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目錄表

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區,20549

表格10-K

(標記一)

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

交易期間由_

委託文件編號:001-36860

IOVANCE生物治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州

75-3254381

(述明或其他司法管轄權

公司或組織)

(國際税務局僱主)

識別號碼)

工業路825號,400號套房, 聖卡洛斯, 加利福尼亞

94070

(主要行政辦公室地址)

(郵政編碼)

(650) 260-7120

(註冊人的電話號碼,包括區號)

根據該法第12(B)節登記的證券:

 

每個交易所的名稱

每個班級的標題

    

交易代碼

    

在其上註冊的

普通股,每股面值0.000041666美元

愛奧瓦

這個納斯達克全球市場

根據該法第12(G)節登記的證券:

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人,請用複選標記表示。  *不是。

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是  不是 

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。  *不是。

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條要求提交和張貼的所有互動數據文件。  *不是。

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器   þ

    

加速文件管理器

非加速文件管理器更新

規模較小的報告公司

 

新興成長型公司

如果是一家新興的成長型公司,用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否已提交其管理層的報告和證明S根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其編制或出具審計報告的註冊會計師事務所的財務報告內部控制有效性的評估。

如果證券是根據該法第12(B)條登記的,應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。¨

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是*不是。

根據該法第12(B)款登記的證券:

每個班級的標題

   

交易代碼

   

註冊的每個交易所的名稱

普通股,面值$0.000041666/價值

 

愛奧瓦

 

納斯達克股票市場

2023年6月30日,即註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日,非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$1.4億董事和執行官以及任何10%或以上的股東及其各自的關聯公司持有的普通股股份不包括在此計算中,因為這些股東可能被視為註冊人的“關聯公司”。這不一定決定其他目的的附屬地位。截至2024年2月22日, 279,307,043註冊人已發行普通股的股份。

引用成立為法團的文件

註冊人的代理聲明的部分與註冊人的2024年股東年會(“代理聲明”)根據條例14 A提交給證券交易委員會,不遲於註冊人的財政年度結束後120天,通過引用併入表格10-K的本年度報告的第三部分。除本表格10-K年度報告中通過引用特別納入的信息外,代理聲明不被視為本表格10-K年度報告的一部分。

目錄表

目錄

 

 

頁面

 

 

 

第I部分

4

第1項。

業務

4

項目1A.

風險因素

32

項目1B。

未解決的員工意見

83

項目1C。

網絡安全

83

第二項。

屬性

84

第三項。

法律訴訟

85

第四項。

煤礦安全信息披露

86

第II部分:

86

第5項。

普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券

86

第六項。

[已保留]

87

第7項。

管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

87

項目7A。

關於市場風險的定量和定性披露

102

第8項。

財務報表和補充數據

103

第9項。

會計與財務信息披露的變更與分歧

103

項目9A。

控制和程序

103

項目9B。

其他信息

104

第三部分:

104

第10項。

董事、高管與公司治理

104

第11項。

高管薪酬

104

第12項。

某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項

104

第13項。

某些關係和相關交易,以及董事的獨立性

105

第14項。

首席會計費及服務

105

第四部分:

105

第15項。

展品、財務報表附表

105

第16項。

10-K摘要

108

簽名

109

2

目錄表

前瞻性陳述和市場數據

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述,這些陳述基於管理層的信念和假設以及管理層目前可獲得的信息。本報告中除有關歷史事實的陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下,您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述:“可能”、“將”、“可能”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“繼續”、“正在進行”、“目標”、““預測”、“指引”、“展望”或這些術語的否定或其他類似表述,儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些詞語。

這些表述涉及風險、不確定因素和其他因素,可能導致實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們認為本報告中的每一項前瞻性陳述都有合理的依據,但我們提醒您,這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預測,而我們不能確定這些事實和因素。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述:

我們臨牀試驗的成功、成本、登記和時機;
我們產品開發活動的成功、成本和時機;
我們或我們的第三方合同製造商根據我們選擇的工藝繼續生產腫瘤浸潤性淋巴細胞或TIL的能力;
我們有能力在預計費用內及時設計、建造和配備我們自己的製造工廠;
已有或可能獲得的競爭性療法的成功;
美國或美國以及其他國家的監管動態;
獲得和維持美國食品和藥物管理局或FDA或其他監管機構對我們的產品和/或候選產品採取其他行動的時間和能力;
我們吸引和留住關鍵科學或管理人員的能力;
我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計的準確性;
我們有能力為我們的運營獲得資金,包括完成我們的候選產品的進一步開發和產品商業化所需的資金;
我們成功將安塔格維商業化的能力TM(Lifileucel)和我們獲得FDA或其他監管部門批准的任何其他產品和/或候選產品;
我們的第三方研究機構合作者繼續與我們的候選產品相關的研究和開發活動的能力和意願;
我們其他研發和戰略合作的潛力;
我們對獲得和維護我們的製造方法和產品和/或候選產品的知識產權保護能力的期望;
我們計劃對我們的產品和/或候選產品進行研究、開發和商業化;
我們產品和/或候選產品的市場規模和增長潛力,以及我們為這些市場提供服務的能力;
我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力以及他們充分履行合同的能力;
我們普通股交易價格的波動;以及
我們對現金和其他資源的使用。

3

目錄表

由於我們業務中固有的風險和不確定性,實際結果可能與本10-K表格年度報告中陳述的結果不同,包括但不限於:FDA可能不同意我們對其臨牀試驗結果的解釋;與FDA的後續發展可能與已完成的FDA會議不一致;正在進行的第二階段和第三階段臨牀試驗的初步臨牀結果,包括療效和安全性結果,可能不會反映在這些臨牀試驗的最終分析中,包括這些臨牀試驗中的新隊列;我們正在進行的臨牀試驗中獲得的結果,例如本10-K年度報告中提到的研究和臨牀試驗,可能不代表在未來的臨牀試驗中獲得的結果或對產品批准的支持;監管機構可能會推遲FDA或其他監管機構批准我們的候選產品的時間,或對我們的候選產品採取其他行動,具體地説,我們對FDA相互作用的描述受FDA的解釋以及FDA要求新的或更多信息的權限的影響;我們可能無法獲得或維持FDA或其他監管機構對其候選產品的批准;我們有能力滿足與我們的臨牀計劃和註冊計劃相關的FDA或其他監管機構的要求,這些要求包括但不限於臨牀和安全要求以及製造和控制要求;與我們加速的FDA審查指定相關的風險;我們獲得和維護與我們的產品流水線相關的知識產權的能力;以及市場對我們的候選產品的接受程度和付款人可能報銷的金額(如果獲得批准)。

我們提醒您,上述風險、不確定性和其他因素可能不包含對您重要的所有風險、不確定性和其他因素。此外,我們不能保證未來的結果、活動水平、績效或成就。我們在本Form 10-K年度報告中所作的任何前瞻性陳述僅限於本Form 10-K年度報告的日期或截止日期。除非法律另有要求,否則我們沒有義務在本年度報告發布之日之後公開更新任何前瞻性陳述,無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。

除文意另有所指外,在本報告中,術語“Iovance”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Iovance BioTreateutics,Inc.。

第I部分

第一項:商業銀行、商業銀行、商業銀行

概述

我們是一家商業階段的生物製藥公司,通過利用人類免疫系統的能力識別和摧毀不同的癌細胞,採用針對每個患者的個性化治療方法,開創了一種治療癌症的變革性方法。我們的使命是成為為實體瘤患者創新、開發和提供腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)細胞療法的全球領先者。隨着我們的生物製品許可證申請最近獲得批准,我們正在執行在美國推出的amagvi™(Lifileucel),這是我們的自體TIL細胞治療平臺中的第一個產品,同時也在營銷Proil®安塔維™治療方案中使用的一種白介素2或白介素2產品(Aldesil)。AMTAGVI™是一種腫瘤衍生的自體T細胞免疫療法,用於治療先前使用PD-1封閉抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成人患者,如果BRAF V600突變呈陽性,則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。這一指徵在基於總體響應率(ORR)終點的加速審批下獲得批准。這一適應症的持續批准可能取決於未來驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。Amagvi™是第一種也是唯一一種一次性、個性化的T細胞療法,獲得了FDA對實體瘤癌症的批准。安塔格維™與白介素原®是一種治療方案的一部分,該方案還包括淋巴枯竭。

Iovance是在TIL細胞療法的承諾基礎上成立的,此前在包括國家癌症研究所(NCI)在內的學術中心的單中心臨牀試驗中證明瞭這一點。我們的多中心試驗、新穎的TIL產品、製造工藝、設備和生物分析平臺已將TIL細胞療法轉變為一種商業上可行的治療方法,更多的癌症患者可以獲得這種療法。

我們使用集中化、可擴展和專有的22天製造流程來生產AMTAGVI™和我們正在研究的TIL細胞療法,該工藝可使每個患者特有的多克隆T細胞恢復活力並增殖到數十億細胞,併產生冷凍保存的個性化治療。

我們的開發管道包括在實體瘤癌症的其他治療環境中進行TIL細胞療法的多中心試驗。我們正在研究TIL單一療法用於既往接受過標準治療的晚期疾病患者,以及TIL與標準治療的組合,以潛在地改善疾病早期患者的結局。這些試驗包括兩項正在進行的註冊試驗,以支持我們的TIL細胞療法在一線晚期乳腺癌患者中的補充BLA或sBLA。

4

目錄表

黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的標準護理化學免疫療法。我們還在開發使用TIL的下一代療法,例如基因修飾的TIL細胞療法。

企業戰略

成為創新、開發和提供TIL細胞療法的全球領導者

我們的使命是成為實體瘤癌症患者創新、開發和提供TIL細胞療法的全球領導者。我們正在開創這種變革性的方法,通過利用人類免疫系統識別和破壞每個患者體內不同癌細胞的能力來治癒癌症。通過在美國推出Amtagvi™和推進我們的產品線,我們致力於在開發TIL細胞療法和優化TIL治療方案方面不斷創新,從而延長和改善癌症患者的生命。

成功地將我們的主導產品商業化 Amtagvi™用於抗PD-1後晚期黑色素瘤的治療

我們的首要任務是Amtagvi的商業化TM在美國用於治療抗PD-1後晚期黑色素瘤患者,我們於2024年2月16日獲得FDA批准。我們擁有經驗豐富的營銷、付款人准入和分銷團隊,以及在腫瘤學和細胞治療領域擁有豐富經驗的銷售隊伍。我們的醫療事務團隊也在現場教育關鍵意見領袖,或KOL,關於Amtagvi™和TIL細胞療法,以及介紹和發表我們的臨牀結果。我們現場團隊中超過一半的成員具有細胞治療經驗。

我們Amtagvi™發佈工作的四個主要領域包括:

授權治療中心(ATC)進行商業上市,目標是在2024年2月24日《BLA處方藥使用者付費法案》(PDUFA)生效後90天內激活50個ATC;
與管理我們產品的醫療保健專業人員或HCP合作;
在上市執行、商業製造和治療交付方面的卓越運營;以及
與付款人就Amtagvi™的價值進行持續不斷的溝通。

為商業生產做好準備,以滿足預測的需求

我們是第一家獲得FDA批准的TIL細胞治療產品的公司。我們相信,我們是美國唯一一家擁有集中化、可擴展且商業上可行的TIL製造流程的公司。迄今為止,已有700多名患者接受了Iovance TIL細胞治療產品的治療,該產品採用我們的專有工藝製造,適用於多種適應症。Iovance TIL細胞療法在我們的製造工廠Iovance細胞療法中心或 iCTC和合同製造組織(CMO)。

我們正在建設每年治療數千名癌症患者的能力iCTC,這是第一個集中式和可擴展的當前良好製造規範,或cGMP,專門用於生產TIL的製造設施。位於賓夕法尼亞州費城,面積13.6萬平方英尺iCTC也是現有的最大的細胞治療製造設施之一。在以下位置進一步擴展i反恐委員會正在進行中,這將大大提高這一能力。距離最近的地方i多個機場的CTC促進了TIL細胞療法向治療中心的交付,iCTC預計將涵蓋北美和歐洲TIL細胞療法的物流和交付。擁有自己的設施使我們能夠控制製造能力和產品質量,管理供應和交付方面的物流,實施工藝改進,並實現我們可能開發和商業化的TIL細胞療法的潛在成本效益。我們還在探索未來的TIL製造工藝,以及下一代治療和技術,這可能會進一步簡化開發時間表和成本。這個iCTC具有靈活的設計,允許在現有的外殼空間內進行未來的擴展,並可以選擇在相鄰的地塊上進行建設,以支持未來的增長和容量需求。他説:

2018年,我們開始使用我們的第二代TIL製造工藝,在生產冷凍保存TIL產品的同時,將TIL製造時間減少到22天。第二代工藝用於生產安達維TM:對於支持FDA批准的臨牀試驗,我們正在進行的大多數臨牀試驗使用第二代流程。

5

目錄表

安塔格維TM已被批准用於商業生產iCTC。此外,我們的CMO獲得批准增加產能,以補充我們的內部製造。我們計劃認真管理我們的成本結構,降低生產我們產品的長期成本。相關協議的詳細信息見本年度報告Form 10-K中的TIL細胞療法的研究、開發、製造和許可協議部分。

美國推出首個治療晚期黑色素瘤的TIL細胞療法

安塔維™。

2024年2月16日,美國食品和藥物管理局批准Amagvi™(Lifileucel)用於治療成人黑色素瘤患者,這些患者以前使用PD-1封閉抗體治療過無法切除或轉移的黑色素瘤,如果BRAF V600突變陽性,則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。批准是基於C-144-01臨牀試驗的安全性和有效性結果。C-144-01臨牀試驗是一項全球性的多中心試驗,研究安塔維™在晚期黑色素瘤患者中的應用,這些患者以前接受過PD-1抗療法和靶向治療,如果適用的話。Amagvi™表現出深刻而持久的反應。初步療效分析集包括來自第4隊列的73名患者,他們從經批准的生產設施獲得推薦的安塔維™劑量。在73名患者中,31.5%的患者達到了實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)的客觀反應,在18.6個月的隨訪中,中位反應持續時間未達到;43.5%的反應持續時間超過12個月。此外,支持集療效集包括來自隊列4和隊列2的153名患者。在153名患者中,31.4%的患者達到了RECIST 1.1的客觀應答,中位應答持續時間在21.5個月時未達到;54.2%的應答持續時間超過12個月。我們於2023年3月完成了BLA提交,FDA於2023年5月接受了該文件進行優先審查。基於抗PD-1晚期黑色素瘤後未得到滿足的需求以及最初的臨牀數據,Amagvi™曾在2018年獲得美國食品和藥物管理局的再生醫學高級治療或RMAT認證。

Amagvi™對與治療相關的死亡率、長期嚴重的細胞減少症、嚴重感染以及心肺和腎臟損害發出了方框警告。警告和預防措施包括與治療相關的死亡率、長期嚴重的細胞減少症、內臟出血、嚴重感染、心臟疾病、呼吸衰竭、急性腎功能衰竭和過敏反應。他説:

AMTAGVI™是使用一種專利工藝製造的,可以從患者腫瘤的一部分收集和繁殖獨特的T細胞。安塔維™將患者體內數十億的T細胞送回體內抗擊癌症。作為治療方案的一部分,ATCS將對患者實施安塔維™,治療方案包括淋巴濾除和短期高劑量前白素治療®(鹼性粒細胞)。

在安塔維™治療過程中有三個關鍵步驟。

第一步:樣本採集。在ATC,直徑至少1.5釐米的腫瘤組織樣本在手術切除期間被取出並收集,然後運往經批准的集中式製造設施。
第二步:製造。患者特定的TIL是使用我們的商業第二代製造工藝製造的。到達該設施後,TIL與患者腫瘤組織樣本中的其他細胞分離。在接下來的22天裏,這些細胞會繁殖成數十億個細胞,這樣它們就可以回到患者體內,對抗癌細胞。在製造完成後,安塔維™經過質量測試,以滿足特定的產品發佈標準。最終產品被冷凍保存,然後送回ATC給患者服用。有關第二代製造工藝的更多詳細信息,請參閲我們年度報告的Form 10-K中的製造工藝部分。
第三步:治療方案。患者的細胞治療始於非清髓性淋巴淨化(NMA-LD)的準備方案,以抑制免疫抑制的腫瘤微環境,我們相信這將增強TIL細胞治療的療效。在NMA-LD後,患者在ATC使用安塔維™進行治療,然後進行一個短療程,最多6劑普羅西林®TIL輸注後促進體內T細胞活性。

到目前為止,在抗PD-1治療後,沒有FDA批准的這種治療環境下的晚期黑色素瘤的治療方法。

促紅細胞生成素®

2023年5月,我們獲得了Proil的全球轉播權®以及從Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited和Clinigen,Inc.(我們統稱為Clinigen)的這些權利和相關業務中產生的製造、供應和商業化收入。前質蛋白的所有權®提供了額外的收入來源,

6

目錄表

允許Iovance確保其圍繞TIL細胞治療管理的供應鏈和物流,並降低Proil的商品成本和臨牀試驗費用®與TIL細胞療法一起使用。

促紅細胞生成素®是一種用於安塔維™治療方案的IL-2產品。促紅細胞生成素®在美國治療轉移性黑色素瘤和轉移性腎細胞癌的成年人也獲得了監管部門的批准。促紅細胞生成素®該藥還在全球多個國家獲得許可,用於治療轉移性腎細胞癌和/或轉移性黑色素瘤患者。

平鋪 細胞 晚期、轉移性或不能切除實體瘤的治療臨牀進展

TIL細胞治療是一種基於T細胞的免疫治療技術平臺,它利用患者特有的細胞來識別和攻擊每個患者獨特的各種癌細胞。與其他細胞療法不同的是,我們的個性化T細胞療法作用於某些腫瘤常見的單一或少量共享抗原靶點,我們的個性化T細胞療法是多克隆的,或者是針對患者或腫瘤特有的各種新抗原而設計的。我們相信這種多克隆細胞療法可能適用於許多實體腫瘤癌症,其中大多數免疫靶點是患者特有的。我們的TIL細胞治療平臺和製造工藝已通過美國食品和藥物管理局批准的安塔維™初步驗證。

我們研究了TIL細胞治療晚期黑色素瘤、宮頸癌、非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌的全球多中心臨牀試驗。通過正在進行的學術合作,以及政府和其他合作伙伴,我們正在研究TIL細胞治療在其他腫瘤類型和治療環境中的下一個前沿。

一線晚期黑色素瘤:在對抗PD-1治療不感興趣的一線晚期黑色素瘤患者中,我們正在TILVANCE-301期臨牀試驗中研究Lifieucel與Pembrolizumab的聯合應用。TILVANCE-301是一項隨機的3期臨牀試驗,旨在支持晚期一線黑色素瘤的註冊,並作為完全批准抗PD-1晚期黑色素瘤後的確認性試驗。TILVANCE-301預計將招募大約670名患者,由一個盲目的獨立審查委員會提供ORR和無進展生存(PFS)的雙重主要終點。
非小細胞肺癌:在NSCLC,我們正在兩個臨牀試驗中研究LN-145 TIL細胞療法在有顯著未滿足需求的NSCLC患者羣體中的作用。IOV-LUN-202是LN-145在化療和抗PD-1治療後進展的晚期NSCLC患者中的註冊臨牀試驗。IOV-COM-202實體腫瘤試驗也包括接受LN-145單一療法和聯合療法治療的非小細胞肺癌患者隊列。
婦科癌症:我們正計劃啟動一項針對子宮內膜癌的脂肪細胞TIL細胞治療的臨牀試驗,以潛在地解決以前接受抗PD-1治療的患者未得到滿足的需求。我們還在C-145-04多中心第二期臨牀試驗中探索脂肪細胞在晚期宮頸癌中的應用。
新一代TIL細胞療法:我們的第一個轉基因的PD-1滅活TIL細胞療法IOV-4001於2022年進入了第一個人類1/2期臨牀試驗IOV-GM1-201,用於以前治療過的晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌患者。IOV-4001利用基因編輯TALEN®這項技術獲得了Cellectis S.A.或Cellectis的許可,可以使編程細胞死亡蛋白-1(PD-1)的編碼基因失活。
其他實體瘤癌症:在Iovance和研究人員贊助的臨牀試驗中,Iovance TIL細胞治療已經在其他實體腫瘤癌症中進行了研究。在第二階段C-145-03和IOV-COM-202臨牀試驗中,LN-145被作為單一療法進行評估,並與培溴利珠單抗聯合用於多個轉移性HNSCC患者隊列。在Iovance支持的研究人員贊助的臨牀試驗中研究的適應症包括軟組織肉瘤、骨肉瘤、胰腺癌和結直腸癌、對鉑耐藥的卵巢癌、間變性甲狀腺癌和三陰性乳腺癌。

更多信息包括在本年度報告的10-K表格中由Iovance贊助的臨牀試驗部分。

知識產權

我們通過建立和擴大內部開發並從第三方獲得許可的領先知識產權組合,在TIL細胞治療領域建立了領先地位。我們目前擁有60多項與TIL細胞療法相關的美國專利,包括針對多種癌症的組合物和治療方法的專利。正在申請和批准的專利涉及TIL細胞治療、基因編輯TIL細胞治療、選擇性TIL細胞治療、小核或活組織TIL細胞治療、

7

目錄表

新鮮或冷凍腫瘤消化來源的TIL細胞治療,TIL和ICI聯合治療,骨髓浸潤性淋巴細胞或MIL治療,以及PBL治療。我們還授權使用與我們的平臺相關的各種技術。有關我們知識產權組合的更多詳細信息包含在這份10-K表格的年度報告中。

Iovance申辦的臨牀試驗

一線晚期黑色素瘤

黑色素瘤是一種常見的皮膚癌,根據監測,流行病學和最終結果計劃(SEER),2023年美國估計有99,780名患者被診斷,7,650人死亡。在Amtagvi™獲得加速批准後,我們的驗證性試驗旨在支持lifileucel聯合pembrolizumab治療一線晚期黑色素瘤的註冊途徑,以及Amtagvi™在美國的全面批准,Amtagvi™已獲得美國的加速批准,用於抗PD-1後晚期黑色素瘤的初始適應症。

在2023年第二季度,第一例患者隨機接受TILVANCE-301治療,這些患者患有不可切除或轉移性黑色素瘤,既往未接受過轉移性或不可切除疾病治療。TILVANCE-301是一項III期多中心、開放標籤、隨機化、平行組治療臨牀試驗,將隨機分配約670例患者,在實驗組中研究lifileucel聯合pembrolizumab與對照組中pembrolizumab單藥治療的比較。在實驗組中,從每位患者中採集腫瘤樣本,使用Gen 2工藝生產lifileucel。患者在lifileucel方案之前和之後接受pembrolizumab,直至疾病進展。在對照組中,帕博利珠單抗單藥治療每六週給予一次,直到疾病進展,如果患者符合合格標準,則在由盲法獨立審查委員會或BIRC證實的疾病進展後,可選擇交叉至lifileucel單藥治療。

2022年,我們與FDA就TILVANCE-301臨牀試驗設計達成一致,包括ORR的雙重主要終點,以支持加速批准,以及PFS,以支持利非魯塞爾在一線晚期黑色素瘤中的全面批准。雙主要終點將由BIRC使用RECIST 1.1進行評估。

我們的一線黑色素瘤策略得到了我們正在進行的IOV-COM-202臨牀試驗隊列1A的臨牀結果以及先前發表的抗PD-1初治黑色素瘤患者中TIL單藥治療的NCI數據的支持。截至2022年4月隊列1A的最新詳細更新,我們觀察到12例患者的ORR為67%(按照RECIST 1.1)。8例患者有確認的客觀緩解,包括3例完全緩解和5例部分緩解。在數據截止時,6名應答者的應答持續時間超過1年,5名應答者的應答持續時間超過1年。治療後出現的不良事件或TEAE特徵與基礎晚期疾病和帕博利珠單抗、淋巴細胞清除和IL-2方案的已知不良事件特徵一致。2023年1月,我們披露,隊列1A中近20例患者的最新療效和安全性結果與先前報告的隊列1A數據保持一致,並繼續支持我們的一線晚期黑色素瘤策略。

我們的策略也得到了在抗PD-1批准之前進行的幾項NCI TIL細胞治療試驗的支持。在抗PD-1初治黑色素瘤患者中,ORR超過50%,根據RECIST 1.1,約22-24%的患者完全緩解。在3至7年的隨訪中,大多數完整的答覆仍在進行中。

LN-145治療晚期或轉移性或不可切除的NSCLC

根據SEER計劃估計,2023年美國約有238,340人被診斷患有肺癌和支氣管癌,約有127,070人死亡與這些癌症有關。既往接受標準化療免疫治療的患者預後不良,治療選擇有限,實際總生存期不到6個月。

我們正在IOV-LUN-202和IOV-COM-202臨牀試驗中開發我們的TIL細胞療法LN-145,單獨和與已批准的療法聯合治療晚期NSCLC。

IOV-LUN-202註冊試驗

IOV-LUN-202是一項單臂、登記試驗,研究LN-145在化療和抗PD-1治療期間或之後進展的晚期(不可切除或轉移性)無表皮生長因子受體或EGFR、ROS原癌基因受體酪氨酸激酶或ROS、間變性淋巴瘤激酶或ALK的NSCLC,基因組突變,並且如果其他可行的腫瘤突變指示,則接受了至少一種FDA批准的靶向治療。IOV-LUN-202包括兩個

8

目錄表

登記患者隊列(隊列1和2)和兩個探索性患者隊列(隊列3和4)。在開始一線治療時,隊列1患者的程序性死亡配體1(PD-L1)、腫瘤比例評分(TPS)小於1%或未知,隊列2患者大於或等於1%。在隊列3中,從核心活檢中提取TIL,並使用我們的Gen 3工藝生產。在隊列4中,患者在疾病進展前接受手術切除以製造TIL。基於FDA收到的關於IOV-LUN-202試驗設計的監管討論和積極的監管反饋,我們計劃在IOV-LUN-202試驗的註冊隊列1和2中招募總計約120例患者。

2023年7月,我們宣佈了對23名接受LN-145治療的NSCLC患者進行的IOV-LUN-202試驗的初步分析。6例患者的客觀有效率為26.1%/RECIST 1.1,其中1例完全緩解,5例部分緩解,疾病控制率為82.6%。雖然研究仍處於早期階段,但仍未達到應答持續時間的中位數。DOR為1.4個多月~9.8個多月。治療後出現的不良事件與基礎疾病和已知的非清髓性淋巴枯竭和白細胞介素2的不良事件特徵一致。在2023年11月的最新分析中,我們還報告了試驗中71%的確認應答者的額外持續響應以及響應持續時間超過6個月的情況。

我們相信,IOV-LUN-202在先前治療的晚期非小細胞肺癌患者中的結果繼續支持一次性TIL細胞治療的潛在好處,包括獲得比現有二線化療更持久的反應的機會。

在我們的IOV-COM-202實體腫瘤試驗中,LN-145在經過大量預治療的NSCLC患者(Cohort 3B)的臨牀結果也支持了TIL細胞治療NSCLC的機會。2021年11月,在癌症免疫治療學會(SITC),我們報告了28名在先前的免疫檢查點抑制劑(ICI)治療後或之後進展的患者的3B隊列結果,其中包括接受先前的酪氨酸酶抑制劑(TKI)治療的癌基因驅動的腫瘤患者。每例RECIST 1.1的ORR為21.4%,其中1例完全緩解,5例部分緩解。在2022年11月的後續數據摘錄中進行治療後,完整應答在37個月時仍在進行。隊列3B的所有患者都曾接受過抗PD-1/-L1治療,所有6名有反應的患者也都曾接受過化療。TEAE譜與潛在疾病和已知的非清髓性淋巴枯竭和IL-2的不良事件譜相一致。

2023年12月22日,FDA部分臨牀擱置了IOV-LUN-202試驗,以迴應報道的5級(致命)嚴重不良事件,即SAE,可能與非清髓性淋巴淨化預適應方案有關。在臨牀暫停期間,我們已經暫停了IOV-LUN-202中新患者的登記和LN-145治療方案。在IOV-LUN-202試驗中,以前使用LN-145治療的患者將繼續接受監測,並根據試驗方案進行跟蹤。雖然由於FDA強制的臨牀暫緩,登記目前被暫停,但登記預計將於2025年完成。我們正在與FDA密切合作,儘快在2024年安全地恢復IOV-LUN-202試驗的登記。他説:

前線非小細胞肺癌的發展和監管戰略

我們準備在2024年與FDA會面,討論LN-145在一線晚期非小細胞肺癌患者中的隨機驗證性試驗。這項一線晚期非小細胞肺癌的驗證性試驗預計將在LN-145被批准用於晚期PD-1後非小細胞肺癌的時候進行得很好。我們的目標是改善一線非小細胞肺癌治療,將TIL細胞治療添加到標準護理Pembrolizumab維持治療中,在完成最初的化學免疫治療後進行。這一方法得到了IOV-COM-202實體腫瘤試驗中隊列3A的初步結果的支持。3A隊列正在評估LN-145與培溴利珠單抗聯合應用於包括ICIS在內的未接受過免疫治療的患者。

2023年9月,我們在國際肺癌研究協會(IASLC)2023年世界肺癌會議上的口頭報告中報告了初步的Cohort 3A數據。無論PD-L1狀態如何,在12名未接受治療或化療後患有EGFR野生型疾病的患者中,RECIST 1.1的確認ORR為58.3%。在7名患者中觀察到了15.4+、10.2+、7.1、6.9、6.9+、4.6和3.7個月的應答持續時間,其中3個應答仍在進行中。安全性與Iovance TIL細胞療法與Pembrolizumab聯合使用的其他研究一致。學習報名仍在進行中。

除了Cohort 3A之外,COM-202中的另一個患者隊列Cohort 3C正在研究LN-145與ipilimumab或nivolumab的聯合治療,這些患者以前只接受過一系列批准的系統性ICI單一療法。

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婦科癌症

根據SEER項目的估計,2023年,美國有66,200名婦女被診斷患有子宮癌,大約13,030人死於子宮癌。此外,大約13,960名婦女被診斷患有宮頸癌,美國大約有4,310人死於宮頸癌。

晚期子宮內膜癌是子宮癌中最常見的一種,是TIL細胞治療的重要機會。與其他腫瘤類型類似,TIL細胞治療可能在目前尚無經批准的PD1治療和化療後進展療法的患者的新興治療環境中提供益處。我們計劃在2024年上半年開始Lifileucel在抗PD-1抗體陽性和化療後晚期子宮內膜癌中的第二階段試驗,包括錯配修復,或MMR,缺陷和MMR熟練的患者羣體。基於TIL的作用機制,TIL細胞治療的益處可能延伸到MMR機制缺陷和熟練的腫瘤患者。

TIL細胞治療婦科癌症的潛力也得到了我們的臨牀數據的支持,這些數據僅用於Lifileucel,並聯合Pembrolizumab治療晚期宮頸癌。C-145-04是一項2期多中心關鍵臨牀試驗,包括以前接受化療的患者(隊列1)、以前接受化療和ICIS治療的患者(隊列2)以及以前沒有接受過系統治療的患者(隊列3)。第1組和第2組接受脂肪細胞單一治療,第3組接受脂肪細胞和培溴利珠單抗聯合治療。C-145-04臨牀試驗的初步結果於2019年6月提交給美國臨牀腫瘤學會,SITC於2021年11月報告。

根據我們對目前婦科癌症治療情況的評估,我們優先考慮子宮內膜癌而不是宮頸癌。C-145-04臨牀試驗預計將於2024年結束。我們計劃繼續探索TIL細胞療法在宮頸癌中的應用,包括使用轉基因TIL產品,並將TIL產品與抗PD-1/PD-L1封閉抗體聯合治療一線宮頸癌,目標是在未來重返臨牀開發。

IOV-4001治療晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌

我們擁有Cellectis的全球獨家許可,使我們能夠使用某些TALEN®技術來處理幾種癌症適應症中的多個基因靶點,以開發經過基因編輯且可能更有效的TIL細胞療法。我們領先的轉基因TIL細胞療法IOV-4001利用這種TALEN®技術來滅活編碼PD-1的基因。我們正在研究IOV-4001在IOV-GM1-201中的安全性和有效性,IOV-GM1-201是一項在兩個患者隊列中進行的多中心、首個人類1/2期臨牀試驗。隊列1包括晚期黑色素瘤患者,他們之前接受了抗PD-1/PD-L1阻斷抗體治療,在那些BRAF突變的患者中,接受了BRAF/MEK抑制劑治療。在隊列2中,我們正在研究轉移性非小細胞肺癌患者的IOV-4001,這些患者接受過不超過三種先前的治療,有或沒有癌基因驅動突變。我們在2022年第三季度用IOV-4001治療了第一名患者,臨牀試驗的第一階段安全部分正在進行中。

額外的臨牀試驗

我們先前研究了TIL細胞治療轉移性HNSCC的可能性。第二階段C-145-03試驗研究了LN-145作為單一療法,使用各種製造工藝。該試驗於2017年6月開始,在達到預定的招生目標後於2021年1月結束。我們還研究了LN-145聯合培溴利珠單抗在IOV-COM-202隊列2A中未接受抗PD-1治療的HNSCC患者中的應用。來自隊列2A的結果支持了我們的策略,即在實體瘤癌症的早期治療環境中,將TIL細胞療法與培溴利珠單抗相結合。

我們還探索了多克隆T細胞免疫療法治療血癌的可能性。第一項人類臨牀試驗IOV-CLL-01評估了我們的多克隆PBL療法IOV-2001在復發或難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)和小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)患者中的安全性和有效性。

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下一代TIL細胞治療候選產品

我們的下一代技術平臺旨在通過三個關鍵舉措優化TIL細胞治療的結果:基因修飾、效力和新的治療方案。

基因修改:我們正在追求幾個利用基因編輯TALEN進行基因改造的目標®平臺獲得臨牀階段生物技術公司Cellectis的許可。單基因和多基因敲除可能進一步利用免疫系統對癌症的反應,並潛在地增加TIL細胞治療的效力。臨牀前開發也在進行中,細胞因子拴系的TIL產品和其他TIL產品和TIL細胞系使用瞬時和穩定的基因插入和失活,這可能會擴大和激活TIL以達到更好的療效,同時避免細胞因子的全身副作用。
效力:我們正在探索通過分選特定的TIL,如CD39/69雙陰性TIL,以及在TIL擴增培養中使用某些抑制劑或其他試劑來提高最終TIL產品效力的潛在方法。我們還製造和研究了使用TIL候選者LN-145-S1治療的患者隊列,LN-145-S1是從為PD-1表達而選擇的TIL中生產的。他説:
新的治療方案:我們正在探索TIL治療方案的潛在改進。支持IND的研究正在調查IOV-3001,一種抗體細胞因子植入蛋白,或IL-2類似物,我們從諾華製藥公司獲得許可。在2020年。

製造工藝

Iovance成立的目的是建立在TIL細胞療法的前景基礎上,這一前景以前在學術中心的單中心臨牀試驗中得到了證明。NCI和其他學術中心歷史上曾出於研究目的製造TIL細胞療法;使用尚未擴展或標準化的特定部位過程,以服務於相當大的患者羣體。我們的多中心試驗和製造工藝已經將TIL細胞療法轉變為一種商業上可行的療法,更多的癌症患者可以獲得這種療法。截至2023年底,已有700多名患者使用我們的專利工藝生產的Iovance TIL細胞療法進行治療。

我們的內部研究和工藝開發團隊創新了瓷磚的製造和加工。我們最初的Gen 1製造流程修改了NCI最初的TIL製造和加工,以便可以在cGMP環境中複製。第1代TIL的擴增持續了5到6周,併產生了一種非深低温保存的產品。

在第一代工藝取得初步成功的基礎上,我們專有的第二代技術引入了製造和物流效率,旨在進一步優化處理和簡化分銷流程。第二代製造需要22天時間,並生產出冷凍保存的最終產品。我們目前使用第二代來生產我們的商業產品,安塔維·™,在大多數正在進行的Iovance臨牀試驗中。我們還致力於進一步改進和簡化TIL細胞治療製造和腫瘤樣本採集的流程。例如,我們開發了一種該公司還採用了一項專有工藝進行基因改造,以生產IOV-4001和其他下一代TIL細胞治療候選方案,以及為期16天的第三代TIL工藝,從核心活檢中生產TIL,作為一種侵入性較小的腫瘤樣本採集方法。

第二代製造流程

在第二代過程中,TIL成倍增加到數十億或1009 – 1011直到。這一過程首先通過手術活檢收集患者的腫瘤組織,然後運往中央製造設施,即iCTC或我們的首席營銷官。腫瘤被分割為便於TIL離開腫瘤組織的清晰路徑,並放置在優化TIL生長的介質中,而不是其他類型的細胞。從第0天到第11天,細胞在快速擴增前或擴增前階段生長緩慢。快速擴張期發生在第11-22天。在第11天,細胞被轉移到更大的生物反應器,飼養細胞被引入以進一步激活TIL增殖。在第16天,在保持封閉系統的情況下收集TIL,然後對它們進行計數,並將其放入多個生物反應器中,最後一次孵化。在第22天,TIL經過過濾、洗滌、濃縮和冷凍保存介質配製,然後放入最終產品袋中並運回患者的治療中心。我們的商業產品Amagvi™在運往ATCS之前,經過了額外的分析和質量測試,以滿足商業發佈的某些標準。

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TIL細胞療法的大規模集中生產

我們的TIL細胞療法的細胞處理活動是在cGMP下的中央設施中進行的,使用合格的設備和材料。我們正在我們的內部設施和首席營銷官那裏生產我們的商業產品Amagvi™,以滿足製造能力以及目前和預期的商業化和臨牀試驗需求。這個iCTC是FDA批准的第一個致力於生產TIL細胞療法的集中式和可擴展的cGMP製造設施。通過與無錫先進療法有限公司或無錫簽訂的製造服務協議,無錫與我們的員工密切合作,生產、包裝、運輸和處理我們的商業產品Amagvi™的質量保證和質量控制。

我們研究中的TIL細胞療法的某些臨牀試驗也得到了我們與無錫的MSA以及我們與H.Lee Moffitt癌症中心(Moffitt)的贊助研究協議的支持。這些關係在本年度報告Form 10-K的TIL細胞療法的研究、開發、製造和許可協議部分有更詳細的描述。

我們預計將依靠我們自己的製造能力,與其他第三方一起,製造和加工商業和研究性TIL細胞治療產品,以確保有足夠的產能用於商業目的和臨牀試驗。作為替代方案,我們還相信,如果有足夠的時間僱傭員工並提高產量,我們有能力將我們的商業和研究TIL細胞治療產品的生產完全轉移到內部。我們相信,在最終TIL產品的生產中使用的所有材料和組件都可以從合格的供應商處隨時獲得。

TIL細胞療法的研究、開發、製造和許可協議

無錫先進療法有限公司。

製造業和服務業協議

2016年11月,我們與無錫簽訂了一項為期三年的製造服務協議,即第一個無錫MSA,根據該協議,無錫同意提供製造和其他服務,自那以來,該協議已被修訂並分配給我們的子公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC。根據第一份無錫MSA,我們簽署了兩份工作説明書,由無錫為我們運營兩個cGMP製造套件。其中一份工作説明的期限延長至2022年12月。

2022年10月,Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC與無錫及其母公司藥明康德股份有限公司簽訂了另外一份為期三年的MSA,即第二份無錫MSA。第二份無錫MSA及其相關工作説明書取代了第一份無錫MSA下關於現有兩個製造套件的商業、臨牀製造和相關測試服務的工作説明書。預計這兩套套房都能夠用於我們產品的商業生產。

美國國立衞生研究院和國家癌症研究所

合作研究與開發協議

2011年8月,我們與NCI簽署了一項為期五年的合作研究和開發協議,即CRADA,致力於開發多種實體腫瘤類型的過繼細胞免疫療法,包括將未經修飾的TIL作為單獨治療或聯合治療,改進產生和選擇具有抗腫瘤反應性的TIL細胞治療的方法,以及開發更有效的TIL的策略。CRADA在2015年和2016年進行了修訂,除其他外,將CRADA的期限延長至2021年8月,包括膀胱癌、肺癌、三陰性乳腺和人乳頭狀瘤病毒(HPV)相關癌症等新適應症,並修改了未修改的TIL作為單獨治療或聯合治療的開發重點。締約方繼續開發改進的方法,以產生和選擇具有抗腫瘤活性的TIL,用於轉移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和HPV相關癌症。

2021年8月,第三修正案將CRADA的任期延長了三年,至2024年8月等。第三修正案中的研究計劃包括在臨牀試驗中評估開發更有效的TIL的策略,例如選擇CD39/69雙陰性細胞,以及在TIL擴增培養中使用某些抑制劑或其他試劑。

根據修訂後的CRADA條款,我們需要每季度向NCI支付50萬美元,以支持研究活動。只要我們許可與基於TIL的候選產品相關的專利權,我們將負責過去和未來與專利相關的所有費用和費用。此外,我們可能需要提供某些測試物品,包括TIL、

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在cGMP條件下生長和加工,適合臨牀試驗使用。吾等或NCI可隨時以任何理由或無故單方面終止CRADA,方法是在預期終止日期前至少60天發出書面通知。

與TIL細胞療法的開發和製造相關的專利許可協議

我們已經從美國國立衞生研究院(NIH)獲得了與自體腫瘤浸潤性淋巴細胞過繼細胞治療產品相關的某些技術的獨家、共同和非獨家許可。

我們於2011年與美國國家衞生研究院簽訂了獨家專利許可協議,或稱專利許可協議,該協議於2015年修訂。根據修訂後的專利許可協議,NIH向我們授予了與自體腫瘤浸潤性淋巴細胞過繼細胞治療產品相關的某些技術的許可,包括獨家、共同和非獨家許可,用於治療轉移性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和HPV陽性癌症。

2021年5月,我們與美國國立衞生研究院簽訂了修訂和重新簽署的專利許可協議,其中包括授予IL-15和IL-21細胞因子依賴的TIL技術適應症的額外獨家全球專利權,並將非獨家全球使用領域擴大到所有癌症。自2022年8月1日起,我們與美國國立衞生研究院簽訂了第二份修訂和重新簽署的專利許可協議,其中包括表達白細胞介素12的TIL產品的額外獨家全球專利權、先前根據下文獨家專利許可協議許可的TIL選擇技術的擴展權利,以及與增強TIL效力相關的某些技術的額外非獨家全球專利權。

第二次修訂和重述的專利許可協議要求我們根據存在專利權的司法管轄區的淨銷售額的百分比支付特許權使用費,該百分比可能會根據某些事件(包括權利的排他性)而低於1%至中等個位數,因此我們預計整體特許權使用費付款會降低。我們還同意根據第二次修訂和重述的專利許可協議,為每個獨家適應症的某些臨牀,監管和商業銷售里程碑以及NIH產生的其他直接成本支付潛在的里程碑付款。根據第二次修訂和重述的專利許可協議,我們已經並預計將支付額外的里程碑付款,包括從幾十萬美元到中等個位數的數百萬美元,以及某些發展里程碑,BLA或其外國等同物的批准,或第二次修訂和重述專利許可協議所涵蓋的任何候選產品的首次美國和外國商業銷售。第二次經修訂及重列專利許可協議的年期持續至據此許可的最後到期專利權屆滿為止,且該協議載有標準終止條文。

與TIL選擇相關的獨家專利許可協議

2015年2月,我們與NIH簽訂了獨家專利許可協議或獨家專利許可協議,根據該協議,我們獲得了選定TIL專利的獨家全球許可。本許可已被第二次修訂和重新簽署的專利許可協議所取代。

H·李·莫菲特癌症中心

研究合作和臨牀資助協議

在2020年6月,我們與Moffitt簽訂了一項贊助研究協議,協議的期限將在完成研究或於2022年7月1日結束時結束,兩者以較早的日期為準。2023年8月,該協議被延長至2023年9月。2023年12月,本協議延期至2024年11月30日晚些時候,或雙方商定的完成《贊助研究協議》的決定。

2016年12月,我們與Moffitt達成了一項臨牀贈款協議,以支持Moffitt正在進行的一項臨牀試驗,該試驗將TIL細胞治療與nivolumab相結合,用於治療轉移性黑色素瘤患者。2017年6月,我們與Moffitt簽訂了第二份臨牀贈款協議,以支持Moffitt的一項新的臨牀試驗,該試驗將TIL細胞療法與nivolumab相結合,用於治療非小細胞肺癌患者,根據該協議,我們獲得了在執行協議過程中做出的任何新Moffitt發明的非獨家、免版税許可。根據與Moffit達成的兩項臨牀贈款協議,我們擁有各自臨牀試驗產生的臨牀數據的非獨家權利,這些試驗現已結束。

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獨家許可協議

我們擁有Moffitt正在申請專利和獲得專利的技術的獨家許可協議,這些技術涉及使用Toll樣受體或TLR激動劑改進TIL用於採用細胞治療的方法,將4-1BB激動劑與TIL製造工藝和療法結合使用,以及將腫瘤消化與TIL製造工藝和療法結合使用。

我們與Moffitt簽訂了許可協議,即第一個Moffitt許可,自2014年6月28日起生效,根據該協議,我們獲得了Moffitt正在申請專利的技術的全球許可,這些技術與使用TLR激動劑改進TIL用於採用細胞治療的方法有關。除非在較早時間終止,否則許可的有效期將延長到與許可技術有關的最後頒發的專利到期或許可協議生效日期後20年,兩者中較早者。

根據第一個Moffitt許可證,我們在發佈第一個涵蓋該主題技術的美國專利時支付了預付許可費和專利發行費。此外,我們同意在完成指定的里程碑時支付里程碑式的許可費、基於淨銷售額特定百分比的慣常使用費(該百分比處於較低的個位數)、分許可付款(如果適用)以及從基於許可技術的產品首次銷售開始的年度最低使用費,最低使用費將從該年度應支付的特定百分比使用費中扣除。我們還將負責與準備、提交、維護和起訴專利申請以及第一個莫菲特許可證所涵蓋的專利相關的所有費用,這些專利涉及在美國、歐洲和日本以及我們與莫菲特達成協議指定的其他國家的任何癌症的治療。

2018年5月,我們與Moffitt簽訂了第二個許可協議,即第二個Moffitt許可,根據該協議,我們獲得了Moffitt與TIL製造工藝和療法相結合使用4-1BB激動劑相關正在申請專利的技術的獨家許可。根據第二個Moffitt許可證,我們預先支付了許可費,從生效日期的一週年開始,我們還需要支付每年的許可證維護費。我們還同意為首次銷售的每個適應症支付年度商業用途付款。

隨後,我們行使了獨家許可Moffitt使用與TIL製造工藝和療法相關的正在申請專利的技術的權利的選擇權,並於2021年10月簽訂了修訂和重述的第二Moffitt許可證,或修訂和重新聲明的第二Moffit許可證,以包括這些權利。根據修訂和重新發布的第二個莫菲特許可證,我們在2021年預付了許可費。我們還同意為許可證涵蓋的與4-1BB激動劑的使用相關的產品和與腫瘤消化劑的使用相關的產品的每個首次銷售的適應症支付年度商業使用費。

德克薩斯大學安德森癌症中心

戰略聯盟協議

2017年4月,我們與MDACC簽署了戰略聯盟協議,根據協議,我們和MDACC同意開展臨牀和臨牀前研究。我們在SAA中同意為SAA下的多年研究提供總額不超過1,420萬美元的資金。作為回報,我們獲得了研究產生的發明的所有權利,並被授予MDACC合理必要的特定背景知識產權的非獨家、可分許可、免版税和永久許可,包括其商業化。我們還被授予了在SAA下進行的臨牀試驗之外MDACC產生的臨牀數據的某些權利。SAA的有效期將持續到SAA成立四週年或完成或終止研究並收到MDACC根據該協議應交付的所有可交付成果之時為止。

Cellectis S.A.

研究合作和獨家全球許可協議

2019年12月,我們達成了一項研究合作和獨家全球許可協議,根據該協議,我們將許可臨牀階段生物製藥公司Cellectis的基因編輯技術,以開發經過基因編輯的TIL細胞療法,包括我們稱為IOV-4001的PD-1滅活產品。許可證的財務條款包括我們向Cellectis支付的年度許可證付款和開發、監管和銷售里程碑付款,以及基於TALEN淨銷售額的特許權使用費付款®改性TIL產品。

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諾華製藥公司

許可協議

2020年1月,我們獲得了諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)的許可,可以開發一種抗體細胞因子植入蛋白並將其商業化,我們稱之為IOV-3001。根據協議,我們已經向諾華公司支付了預付款,並可能支付與在IOV-3001臨牀開發的不同階段啟動患者劑量以及該產品在美國、歐盟或歐盟和日本獲得批准有關的未來里程碑。諾華還有權從該產品的商業銷售中獲得中低個位數百分比的版税。

勃林格-英格爾海姆生物製藥有限公司

2023年5月,作為完成收購普羅萊爾全球權利的一部分®,我們從Clinigen那裏繼承了與勃林格-英格爾海姆生物製藥有限公司(BI)的製造和供應協議,根據該協議,BI將進行PROIL的加工、製造和供應®裝在未貼標籤的瓶子裏。本協議有效期至2025年10月,除非經合同允許終止,否則將自動續簽兩年。根據這項協議,我們必須在每個日曆年購買最低數量的瓶子,價格由瓶子批量確定。

實體瘤中的TIL細胞治療現狀

免疫系統與癌症監測

免疫系統識別危險信號,並在細胞水平上對威脅做出反應。適應性免疫反應的細胞方面最重要的成分是T細胞,或T淋巴細胞,之所以被稱為T細胞,是因為它們在胸腺中成熟,不同於在骨髓中成熟的B細胞。通過T細胞表面存在的T細胞受體可以將T細胞與其他白細胞區分開來。這些受體通過幫助T細胞識別感染細胞和癌細胞,有助於腫瘤監測。T細胞既參與感知和殺死感染細胞或癌細胞,也參與協調免疫反應中其他細胞的激活。

癌症免疫治療面臨的挑戰

根據SEER計劃,實體腫瘤癌症佔美國每年診斷的所有癌症的90%以上。儘管在過去幾十年中取得了進展,但實體腫瘤的有效治療仍然具有挑戰性,原因有幾個,包括:(1)瘤內異質性,(2)大量突變和腫瘤新抗原,

用我們的TIL技術平臺推進免疫腫瘤學

我們認為,過繼細胞療法,特別是利用人類多克隆TIL細胞重新啟動免疫系統,可能是癌症治療的重大進步。我們的TIL技術平臺通過了FDA對TIL細胞療法的第一次批准,並有可能適用於許多實體瘤癌症。該平臺專注於利用患者特定的細胞來識別和攻擊每個患者獨特的不同癌細胞。與作用於某些腫瘤常見的單一或少量共同抗原靶點的細胞療法不同,TIL細胞療法是一種針對患者或腫瘤特有的各種新抗原的個性化、多克隆T細胞療法.

我們最初的戰略是提供我們的商業產品Amagvi™,以及針對晚期實體瘤患者的研究性TIL細胞療法。輸注後,TIL可以潛在地滲透到腫瘤中以消除癌細胞,進一步在體內增殖,並有可能克服內源性T細胞由於免疫抑制的腫瘤微環境而容易逃逸的幾種機制。

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對於早期幹預,我們正在研究我們的TIL細胞療法與ICIS相結合。這些ICIS尋求克服癌症的主要逃逸機制之一,以對抗免疫系統的攻擊。TIL細胞療法和ICIS可能會聯合作用,靶向和攻擊癌細胞,同時打破免疫系統的障礙,使其產生反應。

競爭

生物技術和製藥行業投入了大量資源來開發治療癌症的新型專利療法。我們與已經開發和正在開發免疫腫瘤學療法的多個實體競爭,包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構,以及開發新型癌症靶向療法的公司。美國和歐洲的大學以及公立和私立研究機構也是潛在的競爭對手。例如,荷蘭癌症研究所、赫列夫哥本哈根大學醫院和曼徹斯特大學正在進行一項3期M14TIL臨牀試驗,比較TIL和標準ipilimumab在轉移性黑色素瘤患者中的療效。M14TIL臨牀試驗的結果於2022年9月在歐洲醫學腫瘤學學會大會上公佈,並於2022年12月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。雖然這些大學以及公立和私立研究機構主要有教育目標,但它們可能會開發專有技術,導致其他FDA批准的療法或我們開發技術和產品可能需要的可靠專利保護。

由於競爭療法在臨牀探索性試驗中具有良好的臨牀治療效果,我們預計將面臨來自其他組織的強大直接競爭,這些組織正在開發針對先前接受過抗PD-1/-L1療法的患者的先進T細胞療法。特別是,我們預計將與其他公司開發的新療法競爭我們的領先適應症,這些公司包括Agenus、萬春醫藥、百時美施貴寶、默克、Nektar治療公司、Checkmate製藥公司、第一三共、衞材、Exelixis、Moderna、Replimune、Regeneron製藥公司、輝瑞公司和Genmab。我們還可能在開發中與Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ Treeutics、Obsidian Treeutics、Immatics、TILT BioTreatetics、WindMIL Treeutics、GRIT Biotech、Lyell免疫抗菌素、細胞生物醫學集團等公司開發的其他TIL細胞療法競爭。此外,我們可能會與基於基因工程T細胞受體的療法以及針對新抗原而設計的TIL細胞療法競爭,前者在給藥前對腫瘤相關抗原產生反應,包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Intima Bioscience、Marker Treateutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司開發的產品。到目前為止,這些技術主要適用於惡性血液病,但它們在實體腫瘤適應症上的應用可能會與我們產生競爭。我們還可能面臨來自安進、阿斯利康、百時美施貴寶、默克、輝瑞、Regeneron製藥、羅氏和BioNTech等公司提供的免疫療法的競爭。我們還可能面臨來自Alkermes、Werewolf、Merck、Sanofi、Neoleukin Treeutics和其他公司正在開發的新型IL-2療法的競爭。這些公司中的許多公司以及我們現有和潛在的其他競爭對手都比我們擁有更強大的研發能力以及財務、科學、監管、製造、營銷、銷售、人力資源和經驗。我們的許多競爭對手都有幾種已經開發、批准併成功商業化的治療產品,或者正在獲得美國和國際監管機構的批准。我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准,這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們的產品組合包括我們的商用產品安塔維™和普羅萊爾®以及我們的研究TIL細胞療法的流水線。目前,有許多公司正在為晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和其他實體腫瘤癌症開發各種替代療法,我們正在尋求解決這些問題,包括那些在之前使用檢查點抑制劑和化療進行治療後病情惡化的患者。因此,我們的TIL細胞療法面臨着來自多家公司的激烈競爭。即使監管部門批准了安塔維™,我們競爭對手的產品的供應和價格也可能會限制我們對我們療法的需求和價格。

生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面,這些各方與我們展開競爭。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護;捍衞和執行我們的專利;對我們的商業祕密保密;以及在不侵犯第三方有效可執行專利和專有權利的情況下運營。

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目錄表

我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。對於許可和公司所有的知識產權,我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利,我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。在某些情況下,我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而,商業祕密可能很難保護。

我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外,我們亦致力維護我們樓宇的實體安全,以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全,以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心,但協議或安全措施可能會被違反,我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外,我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權,則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

知識產權

我們的目標是通過建立和擴大我們專有的TIL技術平臺的專利權,在基於T細胞的免疫療法領域處於領先地位。TIL技術平臺是我們內部開發的,並從第三方獲得許可。知識產權在我們的領域和整個生物技術領域都很重要。我們通過尋求、維護和捍衞專利權,尋求保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還計劃依靠通過孤兒藥物指定或奇怪的、可用的監管排他性和專利期延長提供的監管保護。為了達到這一目標,我們的戰略重點一直是發展自己的知識產權,同時也從提供保護的第三方識別和授權專利,並作為一個最佳平臺來加強我們的知識產權和技術基礎。我們預計將進一步發展我們的專利組合,作為2024年的戰略重點。

我們已經建立了一個領先的知識產權組合,由內部開發並從第三方獲得許可。我們目前擁有60多項與TIL細胞療法有關的美國專利,包括針對多種癌症的組合物和治療方法的專利,例如美國專利號10,130,659;10,166,257;10,272,113;10,363,273;10,398,734;10,420,799;10,463,697;10,517,894;10,537,595;10,639,330;10,646,517;10,656,517;10,653,723;10,695,372;10,894,063;10,905,718;10,918,666;10,925,900;10,933,094;10,946,044;10,946,045;10,93,046;10,953,047;11,007,225;11,007,226;11,013,770;11,026,974;11,013,723;10,695,372;10,894,063;10,933,094;10,946,044;10,946,045;10,933,046;10,953,047;11,007,225;11,007,226;11,013,770;11,036,974;11,040,070;11,932,070;11,933,094;11,946,044;11,946,045;10,953,046;10,953,047;11,007,225;11,007,226;11,013,770;11,026,974;11,040,070;11,932,070;11,933,094;11,946,044;11,946,045;10,953,046;10,953,047;11,007,225;11,007,226 611,304,979;11,304,980;11,311,578;11,337,998;11,344,579;11,344,580;11,344,581;11,351,197;11,351,198;11,351,199;11,364,266;11,369,637;11,384,337;11,433,097;11,517,592;11,529,372;11,541,077;11,713,446;11,819,517;和11,866,688。其中40多項專利與我們的第二代TIL製造工藝有關,我們預計這些專利的期限將延長至2038年1月,這還不包括任何可能的專利期限延長或調整。我們擁有和獲得許可的知識產權組合還包括以下專利和專利申請:TIL、骨髓浸潤性淋巴細胞(MIL)和外周血淋巴細胞(PBL)療法;冷凍腫瘤TIL技術;殘留TIL和消化TIL成分、方法和流程;TIL、MIL和PBL療法的製造方法;共刺激分子和T細胞調節分子在TIL細胞治療和製造中的應用;穩定和瞬時的轉基因TIL細胞療法,包括免疫檢查點的基因敲除;細胞因子依賴的TIL細胞療法;ICIS與TIL細胞療法聯合使用的方法;TIL選擇技術;以及患者亞羣的治療方法。

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政府規章

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的第三方承包商一起,將被要求滿足我們希望進行研究或尋求對我們候選產品的批准或許可的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准以及批准後的要求。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

生物產品由FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和公共衞生服務法案(PHSA)以及FDA的實施條例進行監管。不遵守監管要求可能會導致重大的監管行動。此類行動可能包括拒絕批准待決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、修改宣傳材料或標籤、提供更正信息、施加上市後要求,包括需要額外檢測、根據風險評估和緩解戰略或REMS實施分銷或其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、企業誠信協議、禁止接受政府合同和現有合同下的新訂單,排除參加聯邦和州醫療保健計劃、恢復原狀、退還或民事或刑事處罰,包括罰款和監禁,以及不良宣傳,以及其他不利後果。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面:

完成根據FDA現行良好實驗室操作規範(CGLP)進行的臨牀前實驗室測試和動物研究,以及製造開發和配方研究;
向FDA提交研究新藥申請或IND,該申請必須在臨牀試驗開始之前生效,並且必須每年更新或在發生重大變化時更新;
在臨牀試驗開始之前,由獨立的機構審查委員會或倫理委員會在每個臨牀地點或中央批准;
根據FDA當前的良好臨牀實踐或CGCP規定,進行充分和受控的人體臨牀試驗,以確定擬議生物產品候選產品的安全性、純度和效力,以達到其預期目的;
在關鍵臨牀試驗完成後,準備並向食品和藥物管理局提交BLA(S);
如果適用,令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查;
FDA在收到BLA後60天內決定提交複審申請;
令人滿意地完成FDA對生產擬議產品的一個或多個製造設施的批准前檢查,以評估是否符合cGMP,並確保設施、方法和控制足以保持生物製品的持續安全性、純度和效力,以及選定的臨牀地點,以評估是否符合cGCP;以及
FDA審查和批准BLA,以允許在美國使用的特定適應症的產品進行商業營銷,當發生變化時,必須定期更新。

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力,我們不能確定是否會及時批准我們的產品候選產品。在開始新候選產品的第一次臨牀試驗之前,我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果;化學、製造和控制信息;以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效,除非FDA在最初的30天內對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題。在這種情況下,IND可能被臨牀擱置,IND贊助商,FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。臨牀上也有

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FDA可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間,出於安全考慮或不遵守規定的原因強制實施。因此,提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗,也可能不會。

人類免疫治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新和不斷擴大的新型治療幹預措施領域,因此不能保證臨牀試驗期的長度、FDA為確定免疫療法產品的安全性、有效性、純度和效力而需要納入臨牀試驗的患者數量,也不能保證這些臨牀試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

臨牀試驗涉及根據cGCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品,其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準以及統計分析計劃的情況下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。調查人員還必須向臨牀試驗贊助商提供某些信息,以允許贊助商向FDA披露某些財務信息。

此外,提議進行臨牀試驗或集中進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點臨牀試驗開始之前和臨牀試驗方案修改後審查和批准任何臨牀試驗的計劃、其知情同意文件和流程以及任何受試者通信,並且必須監督臨牀試驗直到完成。IRB考慮的因素包括:參與臨牀試驗的個人面臨的風險是否降至最低,相對於預期的益處是否合理,以及計劃中的人體受試者保護是否足夠。在參與臨牀試驗之前,必須得到每個臨牀試驗受試者的知情同意。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告也必須至少每年提交給FDA和IRB,如果發現嚴重的不良事件或其他重要的安全信息,則更頻繁地提交進度報告。

監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗,包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險、臨牀試驗未按照法規或IRB的要求進行,或臨牀試驗不太可能達到其聲明的目標。贊助商也可能因為許多原因而停止學習或發展計劃,包括改變業務目標。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督,該小組被稱為數據安全監測委員會,該委員會根據對臨牀試驗的某些數據的訪問,就臨牀試驗是否應該在指定的檢查點進行提供建議和評估。經過dsmb的審查後,如果受試者存在不可接受的安全風險或其他原因,如未能證明療效,臨牀試驗可能會暫停。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。例如,我們被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗,並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上,並在我們提交FDA申請時向FDA證明我們遵守了這些要求。未能提交所需的ClinicalTrials.gov,向ClinicalTrials.gov提交虛假或誤導性信息,或向FDA提供虛假證明,可能會導致執法行動,包括民事罰款和不利宣傳。

為了獲得BLA批准,人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。雖然這些都是進展的典型階段和臨牀開發計劃各階段的特點,但某些加速計劃允許基於替代終點、中間臨牀終點或單臂試驗的營銷應用的變化,而不是對照或安慰劑對照研究。

階段1-研究產品最初引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈,以及與增加劑量相關的副作用,並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
第二階段-研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體,以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃,並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前,可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。
第三階段-研究產品在充分和良好控制的研究中用於擴大的患者羣體,以進一步評估劑量,提供臨牀療效的統計顯著證據,並通常在多個地理分散的臨牀試驗地點進行進一步的安全性測試。這些臨牀試驗旨在建立總體上的

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研究產品的風險/利益關係,併為產品批准提供充分的基礎。通常,FDA需要進行兩項第三階段研究才能獲得產品批准。
階段4-在某些情況下,FDA可能要求或公司可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗,以獲得有關該產品的更多信息,分別稱為批准後要求或承諾。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。

其他類型的數據也可能有助於支持BLA,例如真實世界證據和患者體驗數據。第一階段、第二階段和第三階段以及第四階段測試(如果適用)可能無法在指定的時間內成功完成,並且不能保證收集的數據將支持FDA對產品的批准或許可。在臨牀試驗的同時,公司可以完成額外的動物研究,開發關於候選產品生物學特徵的額外信息,並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次,尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度,或者對於生物製品,必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,必須進行穩定性研究,以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質,並且必須驗證製造工藝。

用於進行人體臨牀試驗的研究用生物製品的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的調查性生物製品和活性成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外,調查產品在美國以外的出口受到進口國的監管要求以及美國根據FDCA的出口要求的約束。美國和外國的其他法律法規也可能適用於包括組織樣本在內的生物材料的處理、進口、出口和運輸。

在新療法的開發過程中,贊助商可以申請特殊協議評估或SPA,其目的是與FDA就第三階段臨牀試驗方案設計和分析達成協議,這將成為產品批准和療效聲明的主要基礎,以及臨牀前致癌試驗和穩定性研究。只有在得到FDA和臨牀試驗贊助商的同意,或者FDA審查部門的董事確定在測試開始後發現了對確定產品的安全性或有效性至關重要的重大科學問題的情況下,才能修改SPA。SPA旨在提供保證,在臨牀試驗的情況下,如果遵循商定的臨牀試驗方案,達到臨牀試驗終點,並且存在有利的風險-收益概況,則數據可作為支持BLA的療效聲明的主要基礎。然而,SPA協議並不保證對候選產品的批准或關於候選產品的任何可允許的聲明。特別是,如果在臨牀試驗的執行過程中出現了以前未被認識到的公共衞生問題,出現了關於候選產品的安全性或有效性的其他新的科學問題,或者如果贊助公司未能遵守商定的臨牀試驗方案,則SPA對FDA沒有約束力。

此外,根據兒科研究公平法或PREA,針對新的活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥路線的BLA或補充BLA必須包含足夠的數據,以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性,並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。此外,根據從2020年開始的2017年FDA重新授權法案,贊助商提交用於治療成人癌症的候選產品的申請,如果FDA認為這些候選產品針對的分子靶點與兒科癌症的生長或進展密切相關,則贊助商必須在提交申請時提交分子靶向兒科癌症研究的報告,該報告旨在使用適當的配方產生具有臨牀意義的兒科臨牀試驗數據,以便為潛在的兒科標籤提供信息。FDA可以主動或應申請人的要求,批准推遲提交部分或全部兒科數據,直到批准該產品用於成人,或完全或部分免除兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的限制。

FDA還可能要求提交REMS,以確保生物的好處大於風險。REMS計劃可能包括用藥指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。還必須每隔一段時間對可再生能源管理系統進行評估。在產品批准後,如果發現新的安全信息,FDA也可能要求進行REMS,並且FDA確定有必要進行REMS,以確保生物的好處大於風險。

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BLA審批和審批後要求

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試,則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA,請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據,包括否定或模糊的結果以及積極的發現,以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究,也可以來自許多替代來源,包括研究人員發起的研究。根據PDUFA的規定,提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的使用費,獲得批准的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費用。這些費用通常每年都會增加。在某些有限的情況下,可以獲得用户費用的豁免。

一旦提交了BLA,FDA有60天的時間來決定是否接受申請。如果FDA確定申請基本上完成,可以進行實質性審查,它就會接受申請。FDA可能會要求提供更多信息,而不是接受BLA的備案。在這種情況下,申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受,FDA就開始進行深入的實質性審查。

FDA的目標是在接受申請後10個月內對申請進行審查,或者,如果申請涉及嚴重或危及生命的適應症,如果獲得批准,該產品將在安全性和有效性方面提供顯著改善,在FDA接受申請後6個月內,這被稱為優先審查。如果FDA要求提供更多信息或澄清,審查過程通常會大大延長。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效,以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。有許多FDA人員被指派審查BLA的不同方面,他們在審查過程中行使判斷力和酌處權的能力可能會帶來不確定性。制定和提供FDA在審查BLA期間要求的額外數據和信息可能既耗時又昂貴。

FDA可能會召集一個諮詢委員會,就申請審查問題提供臨牀見解。在批准一種新的生物製品之前,FDA必須將該生物製品提交給外部諮詢委員會,或者在行動信中提供一份FDA沒有將候選產品提交給諮詢委員會的原因摘要。諮詢委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組,他們審查、評估申請,並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前,FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下進行一致的商業生產。此外,在批准BLA之前,FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位,以確保符合CGCP。

如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受,它將在提交中列出不足之處,並經常要求在完整的回覆信或CRL中提供額外的測試、臨牀試驗、應用修改或信息。CRL表示該申請的審查週期已完成,並且該申請尚未準備好審批。如果發出了CRL,申請人可以:重新提交BLA,解決信件中發現的所有不足之處;撤回申請;或請求有機會進行聽證。儘管提交了任何要求的補充信息,FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的,FDA可能會以不同的方式解釋數據,就像申請者解釋相同的數據一樣。

如果FDA發現BLA是可批准的,FDA可能會發出批准信。批准函授權該產品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。然而,即使FDA批准了一種產品,它也可以限制批准的產品使用適應症,要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施,包括方框警告,要求進行批准後的研究,包括第四階段臨牀試驗,以進一步評估批准後的產品的安全性和有效性,要求測試和監督計劃,以監測產品在

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商業化,或施加其他條件,包括分銷限制或REMS下的其他風險管理機制,這些可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA也可能不批准成功商業化和營銷所必需的標籤聲明。

如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守,或者如果產品上市後出現問題,FDA也可能撤回產品批准。此外,如果出現新的安全信息,可能需要額外的測試、產品標籤或FDA通知。

贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃,尋求其產品候選的批准。具體地説,如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病,並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力,則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道指定,如果符合相關標準,FDA可能會在提交完整申請之前考慮對BLA的部分進行滾動審查。快速通道指定的產品也有資格更頻繁地與FDA互動。快速通道指定的候選產品也有資格接受優先審查,根據優先審查,FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA接受申請後六個月。當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善時,給予優先審查。如果不符合優先審查的標準,申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

根據加速審批計劃,FDA可以根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點,或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點,合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響,批准BLA,同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。要獲得加速批准的資格,該產品必須用於治療嚴重疾病,並且通常必須提供比現有療法更有意義的優勢。上市後研究或在上市批准後完成正在進行的研究需要驗證生物的臨牀益處與替代終點的關係,或最終結果與臨牀益處的關係。如果沒有進行臨牀試驗,如果未能驗證其益處,如果其他證據表明該產品不安全、不純或不有效,或者如果申請人傳播虛假或誤導性的宣傳材料,FDA可能會迅速撤回對該申請的批准。在加速審批途徑下的產品的贊助商在傳播之前必須進一步向FDA提交宣傳材料。

此外,2012年頒佈並簽署成為法律的《食品和藥物管理局安全與創新法案》(Food and Drug Administration Safe and Innovation Act,簡稱FDASIA)設立了新的突破療法稱號,簡稱BTD。贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法,如果該候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且初步臨牀證據表明,該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善,例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。贊助商可以要求FDA在提交IND時或之後的任何時間指定一種突破療法,最好是在與FDA的第二階段會議結束之前。如果FDA指定了一種突破性療法,它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查,其中可能包括在整個療法的開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議;就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通,以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效;酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作的跨學科審查;為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人,以促進對開發計劃的有效審查,並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人;以及在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計,這可能會導致較小的臨牀試驗或更有效的臨牀試驗,這些試驗需要更少的時間來完成,並可能最大限度地減少面臨潛在較低療效治療的患者數量。BTD還允許贊助商在滾動的基礎上提交BLA的部分進行審查。

通過21世紀治療法案,國會還建立了另一個快速計劃,稱為再生醫學高級治療,或RMAT指定。治療法案指示FDA促進有效的RMATs開發計劃並加快審查。要符合這一計劃,產品必須是細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或這些產品的組合,而不是僅被監管為人類細胞和組織產品的產品。該產品必須用於治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況,並且初步臨牀證據必須表明該產品具有解決此類疾病或狀況未得到滿足的需求的潛力。RMAT指定的優勢包括快速通道和突破性治療指定計劃的所有好處,包括早期互動

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與食品藥品管理局合作。這些早期交互可用於討論潛在的代理或中間端點,以支持加速審批。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都受到FDA持續監管的約束,其中包括記錄保存要求、產品不良體驗和偏差的報告、年度報告和監測並向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分發要求、某些電子記錄和簽名要求、履行上市後臨牀試驗和REMS承諾,以及遵守FDA的宣傳和廣告要求,其中包括直接面向消費者的廣告標準。對未在產品批准用途或FDA批准的產品標籤中描述的用於或在患者羣體中推廣產品的限制(稱為“標籤外使用”),對行業贊助的科學和教育活動的限制,關於向付款人和處方庫傳達有關生物製藥產品的醫療保健經濟信息的規則,以及涉及互聯網的促銷活動的要求。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外使用,但如果他們認為這種用途在他們的專業醫學判斷中是適當的,製造商不得營銷或推廣這種標籤外用途。在過去的幾年裏,根據第一修正案的考慮,某些法院裁決影響了FDA關於標籤外推廣的執法活動;然而,這一領域仍然存在重大風險,部分原因是可能出現虛假聲明法案。

此外,質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求,以確保產品的長期穩定性。CGMP條例除其他事項外,要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護,並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須在FDA和某些州機構登記其工廠並列出其產品,並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查,以確保其遵守cGMP和其他適用法律。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力,以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或經批准的BLA持有人的限制,其中包括撤回批准、召回或從市場上撤回該產品。此外,對製造工藝的更改受到嚴格監管,根據更改的重要性,可能需要FDA事先批准或通知才能實施。對批准的產品的其他類型的更改,如在產品標籤上增加新的適應症和聲明,也需要FDA進一步審查和批准。

商業產品必須符合《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)的要求,該法案規定了處方生物藥品製造商進行商業分銷的義務,規範了產品在聯邦一級的分銷,併為供應鏈中的實體(包括製造商和分包商、批發分銷商、第三方物流提供商和分銷商)的聯邦或州註冊和合規設定了某些標準。DSCSA先發制人,違反了之前頒佈的州法律和《處方藥營銷法》(PDMA)的血統要求。藥品供應鏈中的貿易夥伴現在必須確保滿足某些產品跟蹤要求,即他們正在與其他授權的貿易夥伴做生意;他們必須交換交易信息、交易歷史和交易對賬單。產品標識信息是產品跟蹤方案的一個方面,是必需的。美國食品藥品監督管理局的要求、標準的制定和產品追溯系統已經並將繼續在一段時間內分階段實施,美國食品和藥物管理局表示,由於新冠肺炎疫情,它將允許某些豁免和排除,並對法律的某些方面行使執法自由裁量權,儘管這種情況可能會繼續發展。產品樣品的分配繼續受到PDMA的監管,一些州還對藥品樣品的分配實施了規定。

如前所述,FDA還可能要求進行第四階段測試和監測,以監測批准產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果,包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤,包括增加新的警告和禁忌症,並可能需要實施其他風險管理措施。此外,可能會建立新的政府要求,包括由新立法產生的要求,或者FDA的政策可能會改變,這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

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監管指定

FDA已批准lifileucel在美國用於治療IIB-IV期惡性黑色素瘤和治療腫瘤直徑大於2 cm的宮頸癌;lifileucel用於治療晚期轉移性黑色素瘤的Fast Track和RMAT稱號;lifileucel用於治療轉移性宮頸癌的Fast Track和BTD;以及lifileucel聯合培溴利珠單抗治療ICI幼稚轉移性黑色素瘤的Fast Track稱號。

孤兒藥物名稱

2015年,我們在美國收到了用於治療IIB-IV期惡性黑色素瘤的Lifileucel的ODD,2018年,我們收到了用於治療腫瘤直徑大於2釐米的宮頸癌的Lifileucel的ODD。如果獲得批准,ODD將在美國提供七年的市場排他性,這意味着FDA可能不會批准任何其他申請,包括完整的BLA,以在七年內銷售相同的生物,因為FDA的法規中定義了相同的適應症,但某些有限的例外情況除外。然而,ODD不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢,也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。ODD的好處和侷限性在本Form 10-K年度報告中的政府法規一節中有更詳細的描述。

快速通道指定

2017年8月,我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療晚期轉移性黑色素瘤的快速通道指定。2019年2月,我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療轉移性宮頸癌的Fast Track稱號。此外,在2021年11月,我們宣佈FDA批准lifileucel與培溴利珠單抗聯合治療ICI幼稚轉移性黑色素瘤的快速追蹤指定。FDA的快速通道程序旨在促進治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的開發和加快審查。快速通道指定允許與FDA更頻繁的會議和溝通,以討論該藥物的開發計劃和審查過程。快速通道的指定還允許FDA對BLA進行滾動審查,在此情況下,FDA可以考慮在完整提交之前開始審查營銷申請的部分,如果滿足某些加速批准的標準,還可以考慮潛在的資格。

再生醫學高級治療指定

2018年10月,我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療轉移性黑色素瘤患者的RMAT指定。RMAT的指定是基於我們C-144-01試驗提供給FDA的數據。RMAT被授予再生藥物的稱號,並允許在開發期間增加獲得FDA的機會。根據這一指定,可以使用代理終端來獲得產品的批准,可以批准加速批准,並可以允許FDA對BLA進行滾動審查。

突破性治療指定

2019年5月,我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療轉移性宮頸癌患者的BTD。BTD是根據我們C-145-04臨牀試驗提供給FDA的數據授予的。根據BTD,FDA可能會採取行動,幫助加快候選產品申請的開發和審查,包括尋求在開發期間向贊助商提供及時的建議和互動溝通,並提供密集的指導,以幫助贊助商設計和實施更有效的開發計劃。具有BTD的候選產品在科學上合適的情況下可能適合於替代臨牀試驗設計,這可能會導致較小的臨牀試驗或需要更少時間完成的更有效的臨牀試驗。BTD還允許贊助商持續提交《BLA》的部分內容,以供滾動審查。此外,BTD狀態允許在提交BLA時請求優先審查我們的BLA(如果有臨牀數據支持)。支持突破性指定所需的臨牀證據是初步的,如果候選產品不再符合資格標準,FDA有權撤銷BTD。

孤兒藥物

根據《孤兒藥法案》,FDA可以向用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑授予ODD,罕見疾病或病症定義為美國患者人數少於20萬人的疾病或病症,或者美國的患者人羣超過20萬人,並且沒有合理的預期開發和提供藥物的成本

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在美國銷售的藥品或生物製品將從該藥品或生物製品在美國的銷售中收回。此外,如果有一種產品已經獲得FDA批准,預期用於相同適應症,並且FDA認為該產品與已經批准的產品相同,則申辦者必須提出合理的臨牀優效性假設,以獲得ODD。必須證明該臨牀優效性假設,以獲得孤兒藥排他性。必須在提交BLA之前請求ODD。在FDA批准ODD後,FDA公開披露了治療藥物的通用身份及其潛在的孤兒用途。

如果具有ODD的產品隨後首次獲得FDA批准用於其具有此類指定的疾病的特定活性成分,則該產品有權獲得孤兒產品排他性,即七年的營銷排他性,這意味着FDA可能不會批准任何其他申請,包括完整的BLA,以銷售相同的生物製品,因為FDA法規中定義了相同性,對於相同的適應症,可以使用7年,但在有限的情況下除外,例如顯示出與具有孤兒藥專營權的產品相比的臨牀優效性,或者如果FDA發現孤兒藥專營權的持有人未能證明其能夠確保足夠數量的孤兒藥的可用性,以滿足患有該藥物指定疾病或病症的患者的需求。孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准用於相同疾病或病症的不同藥物或生物製品,或用於不同疾病或病症的相同藥物或生物製品。ODD的其他好處包括某些研究的税收抵免,某些研究資助的機會,以及BLA申請費的豁免。然而,税收抵免最近通過國會的税收改革努力受到限制。儘管有這些好處,但ODD在監管審查或批准過程中並沒有帶來任何優勢,也沒有縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果指定孤兒藥被批准用於比其獲得孤兒藥認定的適應症更廣泛的用途,則該指定孤兒藥不得獲得孤兒藥排他性。此外,如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷,或者如果製造商無法確保足夠數量的產品以滿足罕見疾病或病症患者的需求,則孤兒藥在美國的獨家營銷權可能會丟失。如果新產品被證明在臨牀上優於前一種產品,FDA也可以批准與已批准的孤兒產品相同的產品,用於相同的孤兒適應症,儘管有獨佔期。

我們計劃在特定孤兒適應症中為我們的部分或所有其他候選產品尋求ODD,其中有使用此類產品的醫學合理依據。

市場和數據獨佔權以及生物仿製藥

雖然根據2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA),FDA最終可能會許可與我們任何已批准的候選產品生物類似的產品,如下文所述,但我們的產品可能會獲得監管獨佔期,與具有ODD的產品的孤兒藥獨佔期分開,提供額外的保護,免受某些形式的競爭。例如,我們的產品可能會獲得12年的參考產品獨家經營權,從首次獲得許可時開始運行。在這12年的市場獨佔期內,FDA可能不會批准生物類似藥產品。此外,FDA可能不會接受生物類似藥申請,直到第一次許可之日起四年後,即數據獨佔期。但是,對已批准的BLA的某些變更和補充,以及由同一申辦者、製造商、許可方、利益的前身或其他相關實體提交的後續申請不符合排他性期限。PHSA還包括管理針對參考產品的專利的專利訴訟的條款。生物類似藥申辦者和參比產品申辦者可以(但不要求)交換某些專利和產品信息,以協商和確定專利訴訟的範圍,包括將被主張和質疑的專利。根據圍繞交換信息的談判結果,參比產品申辦者可以對生物類似藥申辦者提起專利侵權訴訟和禁令訴訟。在某些情況下,生物類似藥申請人也可以就專利提出宣告性判決。

BPCIA為與FDA許可的參考生物製品高度相似或可互換的生物製品創建了簡化的批准途徑。因此,如果我們獲得FDA許可,我們可能會面臨來自生物類似藥產品的競爭。足以參考先前FDA批准產品的生物相似性要求與參比產品具有高度相似性,儘管臨牀非活性組分存在微小差異,並且生物製品與參比產品之間在安全性、純度和效價方面沒有具有臨牀意義的差異。生物相似性必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀試驗來證明,除非FDA豁免。參比製劑和生物類似藥在使用條件、給藥途徑、劑型和規格方面不得存在差異。此外,如果生物類似藥產品滿足證明其可預期產生與參比產品相同的臨牀結果的更高障礙,並且對於多次給藥的產品,生物製劑和參比生物製劑可互換,則生物類似藥產品可被視為與先前批准的產品可互換。

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目錄表

在之前使用一種生物製劑後轉換,相對於單獨使用參比生物製劑,不會增加安全性風險或降低療效的風險。

兒科獨佔權和專利期限延長

兒科獨佔權是美國的另一種非專利營銷獨佔權,如果獲得授權,將在任何現有監管獨佔權的期限內提供額外六個月的營銷保護。根據《兒童最佳藥物法案》,如果申辦者提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面要求,則可以授予6個月的排他性。FDA可主動或應申辦者的要求發佈此類書面請求。數據不需要顯示產品在研究的兒科人羣中有效;相反,如果臨牀試驗被認為是對FDA要求的公平迴應,則授予額外的保護。如果所要求的兒科研究報告提交給FDA並被FDA接受,則已經涵蓋該產品的排他性監管期將延長6個月。因此,兒科專用性是一種“附加”專用性,在FDA提供的各種監管專用性中是獨一無二的。如果FDA確定該產品可能用於大量兒科患者,或者如果該產品將在兒科人羣中提供比現有治療更有意義的益處,則FDA還可以要求在新藥申請中提交的藥物進行兒科研究。在某些情況下,可以免除這一要求,例如,在兒科人羣中沒有發生適應症或預防性不高。

如果獲得批准,生物製品也可能有資格獲得美國專利期限恢復。如果獲得批准,專利期限恢復將延長以前未延長的單個未過期專利的專利期限,最長為五年。延長的產品的總專利壽命也不能超過自產品批准之日起14年。根據先前的限制,延長期的計算方法是將IND生效日期至首次提交上市申請的時間的一半加上提交上市申請至獲得批准的所有時間。如果申請人沒有盡職盡責,這一期限也可以縮短。我們的任何候選產品是否有資格獲得專利期限恢復目前尚不清楚。即使我們的任何候選產品被發現有資格獲得專利期限保護,相關當局隨後也可能確定我們沒有資格獲得此類恢復期。

其他生物學要求

為了幫助降低引入外來製劑的增加風險,PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證,在出現短缺和關鍵公共衞生需求時準備或採購產品,並授權制定和執行法規,以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

BLA獲得批准後,作為批准條件,產品也可能需要進行正式批放行。作為生產過程的一部分,要求生產商在放行分銷前對每批產品進行某些測試。如果產品需要FDA正式放行,則製造商應向FDA提交每批產品的樣品,以及顯示製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。FDA還可能在製造商放行某些產品的批次進行某些確認性測試。

此外,FDA還開展與生物製品安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。生物製品批准後,製造商必須解決出現的任何安全問題,受到召回或停止生產,並在批准後接受定期檢查。

其他醫療保健法律和合規性要求

我們的產品批准後的銷售、促銷、醫療教育和其他活動將受到美國眾多監管和執法機構的監管,除FDA外,這些實體可能包括聯邦貿易委員會、司法部、醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部的其他部門以及州和地方政府。我們的宣傳和科學/教育項目必須符合聯邦反回扣法規(AKS)、反海外腐敗法(FCPA)、虛假申報法(FCA)、退伍軍人醫療保健法、醫生支付透明法、隱私法、安全法以及類似上述的其他州法律。

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目錄表

除其他事項外,聯邦AKS禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接收任何報酬,以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。聯邦AKS被廣泛地解釋為適用於一方面是藥品製造商,另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。“報酬”一詞包括回扣、賄賂或回扣,也被廣泛解釋為包括任何有價值的東西,例如,包括禮物、折扣、免除付款、所有權權益和以低於其公平市場價值提供的任何東西。此外,聯邦AKS下的意圖標準規定,個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外,根據聯邦民事虛假索賠法案,包括因違反聯邦AKS而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見活動免受起訴或其他監管制裁。例外和安全港的範圍很窄,涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法,如果不符合例外或安全港的資格,可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求,並不意味着根據AKS,這種行為本身是非法的。取而代之的是,將根據對其所有事實和情況的累積審查,逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。安全港可能會通過立法和監管行動發生變化,我們可能會決定調整我們的商業做法,或者因此受到更嚴格的審查。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰,除其他外,被確定已提交或導致提交對聯邦醫療保健計劃的付款或批准索賠,而此人知道或應該知道是針對未按索賠提供的項目或服務或虛假或欺詐性的項目或服務。

FCA規定,除其他事項外,故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性付款申請或批准的人,或故意向聯邦政府提出或使用虛假陳述或記錄材料向聯邦政府提出索賠的人,或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的人,將承擔責任。索賠包括對直接或間接提交給聯邦政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。民事FCA已經或可以被用來主張基於回扣和其他不正當推薦、不正確報告的政府定價指標(如最佳價格和製造商平均價格)、在藥品標籤上不當宣傳未經FDA明確批准的用途、與政府撥款相關的虛假陳述、關於所提供服務的失實陳述的指控,以及不準確或欺詐性的付款索賠,即未按聲稱提供的服務或非醫療必要的服務的付款索賠。FCA的索賠可能是基於不遵守隱含認證理論下的監管要求,如果對政府購買或支付藥物的決定具有重要意義。根據民事FCA,欺詐意圖不是確定責任的必要條件。對於因少報退税金額而在發現多付款項後60天內未退還的聯邦醫療保險或醫療補助多付款項,即使多付款項不是由虛假或欺詐性行為造成的,也可能被施加民事FCA責任。根據《反海外腐敗法》提起的訴訟可以由政府提起,也可以由個人以政府的名義提起訴訟。如果政府介入Qui Tam訴訟並勝訴,Qui Tam原告將分享損害賠償和罰款或和解基金的收益。如果政府拒絕幹預,Qui Tam原告可以單獨起訴。違反FCA可能會導致鉅額罰款和三倍的損害賠償。政府可以根據刑事FCA進一步起訴行為,該法案禁止在明知索賠是虛假、虛構或欺詐性的情況下向政府提出或提出索賠。與民事FCA不同,定罪需要提交虛假索賠的意圖證據。此外,聯邦AKS違規行為(可能基於某些營銷做法,包括標籤外促銷的指控)牽涉到FCA。

合規和執法情況以及相關風險由政府訴訟和和解先例、諮詢意見和特別欺詐警報提供信息。我們的遵從性方法可能會隨着時間的推移而根據這些類型的發展而演變。

此外,《反海外腐敗法》和類似的全球反賄賂法律一般禁止公司及其中間人直接或間接向外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權不正當的付款或其他有價值的物品,以獲取或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款,這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄,併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。違反《反海外腐敗法》的活動,即使完全發生在美國以外,也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和禁止獲得政府合同。我們不能向您保證,我們的內部控制政策和程序將保護我們免受員工、未來的分銷商、

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目錄表

合作伙伴、合作者或代理商。違反這些法律或對此類違規行為的指控可能會導致罰款、處罰或起訴,並對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。

通過Medicaid或Medicare支付或報銷處方藥要求藥品製造商向Medicare和Medicaid服務中心(CMS)提交定價信息。醫療補助藥品回扣法規要求製造商計算和報告價格點,這些價格點用於確定各州和聯邦政府之間分享的醫療補助回扣付款,以及藥品的醫療補助支付率。對於根據聯邦醫療保險B部分支付的藥品,製造商還必須計算和報告他們的平均銷售價格或ASP,該價格用於確定藥品的聯邦醫療保險B部分支付率。根據BLA或新藥申請(NDA)批准的藥品,包括505(B)(2)藥品,將受到額外的通脹懲罰,這可能會大幅增加退税支付。此外,對於BLA和NDA藥物,退伍軍人健康護理法案(VHCA)要求製造商計算並向退伍軍人管理局(VA)報告一個不同的價格,稱為非聯邦平均製造價格,用於確定可以向某些聯邦機構收取的最高價格,稱為聯邦最高價格,或FCP。與醫療補助退税金額一樣,FCP也包括通脹處罰。國防部的一項規定要求製造商在由TRICARE計劃支付費用時,對零售藥店分發的藥品提供這種折扣。所有這些價格報告要求都會造成向政府提交虛假信息的風險,並可能導致FCA承擔責任。

VHCA還要求參與Medicaid計劃的承保藥物製造商與VA簽訂聯邦供應計劃合同,通過該合同,他們的承保藥物必須在FCP銷售給某些聯邦機構,並報告定價信息。這需要遵守適用的聯邦採購法律和法規,並使我們受到合同救濟以及行政、民事和刑事制裁。此外,VHCA要求參與醫療補助計劃的製造商同意向某些公共衞生服務受贈者和其他安全網醫院和診所提供不同的強制性折扣。

1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法,或HIPAA,規定了刑事和民事處罰,除其他行為外,禁止故意和故意執行,或試圖執行,欺詐或獲得計劃,通過虛假或欺詐性的藉口,陳述或承諾,任何金錢或財產所擁有的,或在保管或控制下,任何醫療保健福利計劃,無論付款人是公共還是私人第三方,故意和故意貪污或盜竊醫療保健福利計劃,故意阻礙對醫療保健犯罪的刑事調查,以及故意和故意偽造,隱瞞,或以任何詭計或手段掩蓋重要事實,或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或與醫療事項有關的服務有關的重大虛假陳述。一個人或實體不需要實際瞭解法規,或違反法規的具體意圖,就可以犯下違法行為。

我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法律法規的約束。經《健康信息技術和臨牀健康法》(HITECH)及其相應實施條例(包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則)修訂的HIPAA對所涵蓋實體及其商業夥伴持有的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。雖然我們不是HIPAA下的“承保實體”,但我們可能會簽訂服務或業務安排,使我們成為“業務夥伴”,定義為執行某些職能或活動的個人或實體,這些職能或活動涉及使用或披露受保護的健康信息,為承保實體提供服務或代表承保實體提供服務。HITECH還增加了可能對所涵蓋的實體,商業夥伴和其他人施加的民事和刑事處罰,並賦予州檢察長新的權力,可以在聯邦法院提起民事訴訟,要求賠償損失或禁令,以執行聯邦HIPAA法律,並尋求律師費和與追求聯邦民事訴訟相關的費用。此外,州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全,其中許多在很大程度上彼此不同,可能不會產生相同的效果。衞生與公眾服務部民權辦公室(OCR)加大了對合規性的關注,並繼續為執法目的培訓州檢察長。

根據美國聯邦貿易委員會(FTC)的規定,即使對於不被視為HIPAA下的“涵蓋實體”或“商業夥伴”的實體,未能採取適當措施保護消費者個人信息的安全也構成違反《聯邦貿易委員會法》(FTC)第5(a)條或《FTCA》第15 USC § 45(a)條的不公平行為或做法。FTC希望公司的數據安全措施是合理和適當的,考慮到其持有的消費者信息的敏感性和數量,其業務的規模和複雜性,以及可用工具的成本,以提高安全性和減少漏洞。醫療數據被認為是敏感數據,需要更強有力的保障。FTC關於適當保護消費者個人信息的指導與HIPAA安全規則的要求相似。

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目錄表

除上述法律外,我們可能會在二零二一年及以後看到更嚴格的州和聯邦隱私立法,因為疫情期間網絡攻擊的增加提高了美國和其他司法管轄區對數據隱私和安全的關注。我們無法預測新法例可能在何處出現、該等法例的範圍或對我們的業務及營運的潛在影響。

支付給醫生和其他醫療保健提供者,以及其他金融利益,一直是一系列聯邦和州法律的主題。聯邦醫生支付透明度要求,有時被稱為醫生支付陽光法案,或陽光法案,是根據ACA創建的。《陽光法案》規定,藥品製造商必須報告其向醫生和教學醫院支付的款項或其他價值轉移,以及醫生、其他醫療服務提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益。不提交所要求的信息可能導致民事罰款,每年最高總額為150 000美元,並因“故意不提交”而每年最高總額為100萬美元,因為在年度報告中沒有及時、準確和完整地報告所有付款、價值轉移或所有權或投資權益。《陽光法案》經過修訂,要求適用的製造商在2021年開始跟蹤向醫生助理、執業護士和其他中級醫療保健專業人員以及醫生支付的款項和轉移的價值,並在2022年首次報告這些中級從業人員的情況。此外,某些州還強制實施商業合規計劃,對藥品製造商的營銷實踐施加限制和/或要求跟蹤和報告向醫生和其他HCP提供的禮品、補償和其他報酬。

類似的州法律和法規,如州反回扣和虛假索賠法,以及其他針對製藥和醫療保健行業的州法律,這些法律可能適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的項目或服務,並且在某些情況下可能適用於任何付款人,即,即使無法報銷。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南,稱為PhRMA代碼,以及聯邦政府頒佈的相關合規計劃指南,此外還要求藥品製造商報告定價和營銷信息,包括與禮品,付款,或向醫生和其他醫療保健提供者支付的其他報酬或營銷支出,要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律,以及管理健康信息的隱私和安全以及在某些情況下使用處方可識別數據的州法律,其中許多條款彼此之間有很大差異,可能產生不同的效果,從而使遵約工作複雜化。例如,加州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA),該法案於2020年1月1日生效, 最近,加州隱私權法案(CPRA)於2020年11月3日通過,對該法案進行了修訂和擴展。雖然CPRA的大部分實質性條款要到2023年1月1日才生效,但CPRA對“知情權”的擴大將影響2022年1月1日或之後收集的個人信息。在CPRA生效之前的加速期內,公司仍然必須遵守CCPA。除其他外,CCPA和CPRA為所涵蓋的公司制定了新的數據隱私義務,併為加州居民提供了新的隱私權,包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還為某些數據泄露創建了具有法定損害賠償的私人訴訟權,從而可能增加與數據泄露相關的風險。目前還不清楚加州立法機構將對CPRA進行哪些額外修改,以及如何解釋CPRA。因此,CCPA和CPRA的影響是顯著的,可能會要求我們修改我們的數據處理做法,並可能導致我們產生大量的成本和費用來遵守。

如果我們的任何產品在國外銷售,我們可能會受到類似的外國法律法規的約束,例如,可能包括適用的上市後要求,包括安全監督、反欺詐和濫用法律、公司合規計劃的實施以及向HCP支付或轉移價值的報告。

由於這些法律的範圍很廣,而這些法律規定的法定例外情況和避風港的範圍很窄,因此,某些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的,在當前的醫療改革環境下,特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下,可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查,這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保與第三方的業務安排符合適用的醫保法,以及對政府當局可能進行的調查做出迴應,可能會耗費時間和資源,並可能分散管理層對業務的注意力。

如果我們的業務被發現違反了上述任何此類衞生監管法律或適用於我們的任何其他政府法律和法規,我們可能會受到懲罰,包括但不限於民事、行政和刑事處罰、損害賠償、罰款、歸還、削減或重組我們的業務、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃和個人監禁、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟,以及如果我們受到公司誠信協議的約束,則還將面臨額外的報告義務和監督。

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目錄表

或其他協議,以解決有關不遵守這些法律的指控,其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

承保和報銷

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性。第三方付款人包括聯邦和州一級的聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府計劃、管理式醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人決定他們將代表受益人支付哪些藥物,並建立醫療保健的報銷水平。雖然我們目前相信第三方付款人將為我們的候選產品提供保險和報銷,但如果獲得批准,這些第三方付款人正在越來越多地挑戰價格並審查醫療產品和服務的成本效益,最近的重點是優先考慮“同等”、更便宜的替代方案(如果有)。此外,新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的臨牀試驗,以證明我們產品的相對成本效益。我們開發的候選產品可能不被認為具有成本效益。我們向第三方付款人尋求承保和報銷既耗時又昂貴。此外,付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率,特別是對於像我們這樣的候選產品,這些產品用於住院設置,通常不會導致藥品單獨報銷。由於其他外圍政策影響到政府和私人支付者的償還,定價方面存在額外的壓力。非健康特定政策可能會對私人保險補償決策產生下游影響。考慮到這些眾多因素,報銷可能無法或不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。

Medicare是由聯邦政府資助的計劃,由CMS通過當地承包商管理,管理向老年人和殘疾人提供的某些醫療項目和服務的覆蓋範圍和報銷。聯邦醫療保險A部分涵蓋住院治療,聯邦醫療保險B部分涵蓋門診醫療服務。聯邦法律和法規規定了藥品和生物製品的醫療保險覆蓋範圍以及向提供者支付的費率。醫療補助是為某些類別的低收入患者提供的保險計劃,這些患者本來沒有保險,由聯邦和州政府資助並由各州管理。聯邦政府為醫療補助制定了一般指導方針,並要求門診藥物和生物製品退款,包括那些由醫生管理的藥品,如果費用單獨計費的話。每個州都制定了管理其個人計劃的具體規定,包括補充回扣計劃,優先覆蓋州首選藥物清單上的藥物。政府法律法規還對提供醫療保健的政府機構以及某些由聯邦政府資助的醫院門診部和診所購買的處方藥進行價格控制。在美國,私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險或醫療補助計劃為這些產品和服務提供補償的水平來為這些產品和服務提供補償。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。此外,像醫療補助這樣的政府計劃包括對商業價格高於通貨膨脹率的大幅罰款,這可能會影響變現和投資回報。此外,一些利益攸關方最近質疑,處方藥的市場價格是否可能由於政府回扣模式所賦予的內在成本而被抬高,這種模式通常是間接談判的,以換取覆蓋範圍的確定或相關的處方安排。

在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場,政府當局和私人第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格,特別是新的和創新的產品和療法,這往往會導致平均售價低於正常情況下的銷售價格。製造商經常必須將處方價格的一部分返還給第三方付款人作為承保條件,這可能會極大地減少銷售的變現。除了安全性和有效性之外,第三方支付者越來越多地挑戰價格,審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益,並正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。他們可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品,其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品,或者他們可能會通過要求事先授權或在覆蓋某些產品之前施加其他限制來控制成本,特別是對於新的昂貴療法,或者他們可能會根據實現的績效指標來調整付款條件。根據政府計劃,改革醫療保健或降低成本的立法提案可能會導致我們的候選產品獲得更低的報銷,或者將我們的候選產品排除在保險範圍之外。

實現良好的CMS覆蓋和報銷通常是成功推出新產品的一個重要門檻問題,因為Medicare和Medicaid可以代表相當大的市場份額,而且因為私人支付者在提供承保和報銷決定時往往依賴政府支付者的領導。此外,美國對管理醫療保健的日益重視,以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視,可能會帶來額外的

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產品定價、報銷和使用方面的壓力,這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、治療類別內的競爭、仿製藥的可用性、與Medicare、Medicaid和醫療改革相關的司法裁決和政府法律法規、藥品覆蓋和報銷政策,以及總體定價。接受處方治療的患者和提供規定服務的患者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此,我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理式醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付,或由政府健康管理機構(如Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人)報銷。

因此,除了獲得FDA批准所需的費用外,我們可能還需要進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能無法獲得足夠的第三方報銷,以確保接受和使用我們的產品和候選產品,或使我們能夠保持足夠的價格水平,以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃下成本的立法和監管提案可能會導致我們的產品和候選產品的報銷金額較低,或者將我們的產品和候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能顯著減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能保證我們將能夠獲得並維持第三方保險,或為我們的候選產品提供全部或部分足夠的補償。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管建議,以改變醫療保健系統,以影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中,有很大的興趣推動醫療系統的改革,其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國,製藥業一直是這些努力的重點,並受到聯邦和州重大立法倡議的重大影響。

此外,自《反腐敗法》頒佈以來,還提出並通過了其他立法和監管方面的修改。這些變化包括從2013年開始,向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額從2013年開始減少2%,除非國會採取進一步行動,否則這一措施將一直有效到2025年。2013年1月,《2012年美國納税人救濟法》進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付,將政府追回向醫療服務提供者支付的多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2017年,CMS頒佈了一項規定,將根據340B計劃購買的藥品對醫院的聯邦醫療保險B部分報銷減少30%。儘管醫院行業協會對這項規定提起了訴訟,但最終的規定現在已經生效。

近年來,聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議,以控制這些成本,更廣泛地説,改革美國的醫療保健體系。其中某些建議可能會限制我們能夠為我們的產品收取的價格或可用於我們產品的報銷金額。這些法律和未來的法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,如果獲得批准,這可能會對我們的候選產品客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的極大興趣,各國已開始採取行動,通過強制性報告要求提高藥品定價的透明度。我們預計,由於管理型醫療保健的趨勢、管理型醫療保健組織越來越大的影響力以及其他立法提案,製藥業將面臨定價壓力。我們的運營結果可能會受到當前和未來醫療改革的不利影響。雖然我們無法預測未來是否會採用或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施,但宣佈或採用這些建議可能會對我們為候選產品獲得足夠價格和盈利運營的能力產生重大不利影響。

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外國監管

除了美國的法規外,只要我們選擇在美國以外的國家開發或銷售任何產品,我們還將受到有關我們產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。審批過程因國家而異,時間可能比獲得FDA批准所需的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。

在歐盟和英國,成員國在開始臨牀試驗之前,既需要獲得國家主管當局的監管批准,也需要獲得倫理委員會的支持意見。在歐盟監管制度下,營銷授權申請可以通過中央程序提交,也可以通過分散程序提交。集中化程序規定授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於通過某些生物技術過程生產的藥物來説,這是強制性的。因為我們的產品是以這種方式生產的,所以我們將受到集中處理的影響。在集中程序下,製藥公司向歐洲藥品管理局提交單一的營銷授權申請。一旦獲得歐盟委員會的批准,集中營銷授權在所有歐盟成員國以及歐洲經濟區國家都有效。根據法律,一家公司只有在獲得營銷授權後才能開始銷售藥品。

員工與人力資本管理

截至2023年12月31日,我們擁有557名員工,其中425人從事研發活動,132人從事一般和行政支持活動。我們的所有員工都不受集體談判協議的約束。我們的員工技能很高,許多人擁有高級學位。我們的大多數員工都有開發細胞療法的經驗。我們認為我們與員工的關係很好。我們未來的業績在很大程度上取決於我們關鍵的科學、技術和高級管理人員的持續服務,以及我們吸引和留住高技能員工的持續能力。我們為我們的員工提供有競爭力的工資和獎金、擁有股權的機會、支持持續學習和成長的發展計劃、職業機會以及促進他們生活方方面面福祉的穩健的就業方案。除了工資外,這些計劃還包括潛在的年度可自由支配獎金、股票獎勵、員工股票購買計劃、401(K)計劃、醫療和保險福利、健康儲蓄和靈活支出賬户、帶薪假期、探親假和靈活工作時間安排,以及其他福利。我們可能會根據所有適當的政府法規,採取我們認為最符合員工利益的進一步行動。

可用信息

我們在www.iovance.com上有一個網站,並在提交後,在合理可行的情況下儘快在那裏免費提供我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交的定期報告。美國證券交易委員會保留了一個網站,其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他有關我們等以電子方式向美國證券交易委員會提交的發行人的信息。

第1A項。風險因素

下面描述的風險可能並不是與我們公司有關的唯一風險。我們目前認為無關緊要的額外風險也可能損害我們的業務運營。我們的業務、財務狀況和未來前景以及我們普通股的交易價格都可能因任何這些風險而受到損害。投資者亦應參考本年度報告中所載或以參考方式併入本10-K表格的其他資料,包括本公司的財務報表及相關附註,以及本公司不時向美國證券交易委員會提交的其他文件。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響,包括下面詳細討論的那些風險。這些風險包括以下簡要列出的我們的主要風險因素列表,這些因素使得對我們公司的投資具有投機性或風險性。我們鼓勵您仔細閲讀我們對與業務投資相關的重大風險因素的全面討論,以下是我們列出的主要風險因素的簡要項目符號列表:

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與我們的業務相關的風險:

我們有運營虧損的歷史;我們預計將繼續虧損,可能永遠不會盈利;
我們可能需要額外的融資來為我們的運營提供資金,並完成我們各種候選產品的開發和產品的商業化,如果我們無法獲得此類融資,我們可能無法完成我們產品候選產品的開發和產品的商業化。籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東,限制我們的運營,或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利;
我們產品和候選產品的製造是複雜的,我們可能會在生產中遇到困難,特別是在工藝開發、質量控制或擴大我們的製造能力方面。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難,我們為臨牀試驗或患者提供我們的候選產品或產品的能力可能會被推遲或停止,或者我們可能無法保持商業上可行的成本結構;
基於細胞的療法和生物製劑依賴於生物原材料(包括活細胞)、用於製造的化學品和試劑、試劑、專用設備和其他特殊材料的可用性,這些材料可能無法以可接受的條款提供給我們,或者根本無法獲得。對於其中的每一種,我們依賴或可能依賴於治療地點、有限的製造商、獨家來源供應商或有限數量的供應商,這可能會削弱我們製造和供應產品的能力;
由於我們目前的產品代表着,而我們其他潛在的候選產品將代表治療疾病的新方法,關於我們候選產品的開發、市場接受度、第三方報銷覆蓋範圍和商業潛力存在許多不確定性;
不能保證第二代製造工藝或我們選擇的其他工藝將符合FDA或更高效,並將降低TIL產品的製造成本;
我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司以及非營利性機構的激烈競爭;
我們對我們的產品和候選產品的市場機會的預測可能不準確,我們的產品和候選產品的實際市場可能比我們估計的要小;
如果我們的產品和候選產品獲得批准,我們可能無法建立有效的營銷和銷售能力,或者無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品和候選產品,因此,我們可能無法產生可觀的產品收入;
如果我們的產品或候選產品不能獲得廣泛的市場認可,我們從他們的銷售中獲得的收入將是有限的;
我們的產品和候選產品可能會比預期的更早面臨競爭;
作為批准的條件,FDA可能要求我們實施各種上市後要求和進行上市後研究,任何這些都需要投入大量的時間、精力和金錢,這可能會限制我們的商業前景;
我們將需要擴大我們組織的規模和能力,我們在管理這種增長方面可能會遇到困難;
我們可能會依賴第三方為我們商業化的任何產品提供許多基本服務,包括與分銷、政府價格報告、客户服務、應收賬款管理、現金催收和不良事件報告相關的服務。如果這些第三方未能按照預期表現或遵守法律和法規要求,我們當前或未來產品的商業化能力將受到重大影響,我們可能會受到監管制裁;
我們可能無法成功或充分地擴大我們的製造能力,以滿足對我們產品的需求;
我們依賴於我們候選產品的成功,不能保證這些候選產品將成功完成開發、獲得監管批准或成功商業化;
開發擬與已獲批准的產品結合使用的候選產品可能比開發用作單一試劑的候選產品帶來更多或不同的挑戰;
快速通道產品指定、BTD或其他促進候選產品開發的指定可能不會帶來更快的開發或更快的監管審查或審批過程,也不會增加我們的產品候選獲得上市批准的可能性;
雖然lifileucel已經為黑色素瘤IIB-IV期和腫瘤大於2釐米的宮頸癌患者獲得了ODD,但不能保證我們將能夠保持這一稱號,獲得我們任何其他候選產品的這些稱號,或者獲得或維持任何相應的福利,包括專營期;

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我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延遲,或者可能無法在我們預期的時間內進行臨牀試驗,我們可能需要根據從FDA收到的反饋進行更多的臨牀試驗或修改當前或未來的臨牀試驗;
完成我們的臨牀試驗可能需要更長的時間和更多的費用,或者我們可能根本無法完成它們;
我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們的候選產品的安全性和有效性,這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化;
根據我們的許可或與NIH、Moffitt、Novartis、Clinigen和Cellectis的收購協議,我們需要支付大量的版税和一次性基準付款,我們必須達到某些里程碑才能維護我們的許可權;
我們依賴並與政府、學術和企業合作伙伴或機構合作,以批准、改進和開發TIL細胞療法的新適應症,以便與其他療法結合使用,並評估新的TIL製造方法,其結果是,因為製造工藝不在我們的控制範圍內,可能是不正確或不可靠的;
在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區,我們的業務可能會受到衞生流行病的影響,包括新冠肺炎大流行。新冠肺炎疫情可能會對我們的業務產生實質性影響,包括我們在加利福尼亞州聖卡洛斯的總部和我們在賓夕法尼亞州費城的製造設施,這些以前一直受到州行政命令和就地避難命令的約束,我們的臨牀試驗地點,以及我們的其他製造商、合同研究組織或CRO或與我們有業務往來的其他第三方的業務或運營;
我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期,地緣政治不穩定、俄羅斯與烏克蘭、以色列和哈馬斯之間持續的軍事衝突以及創紀錄的通脹都對此產生了重大影響。烏克蘭和中東衝突、地緣政治緊張局勢或創紀錄的通貨膨脹對全球經濟和資本市場造成的任何負面影響,都可能對我們的業務、財務狀況和經營成果產生重大不利影響;
氣候變化或應對氣候變化的法律、法規或市場措施可能會對我們的業務、經營結果、現金流和前景產生負面影響;以及
環境、社會和治理問題可能會影響我們的業務和聲譽。

與政府監管相關的風險:

我們受到廣泛的監管,這可能是昂貴的,耗時的,並可能使我們受到意想不到的延遲;即使在我們的一些產品和/或產品候選獲得監管批准後,這些產品和/或產品候選仍可能面臨監管困難;
FDA的監管審批過程既漫長又耗時,我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤;
在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准,並不意味着我們將在其他司法管轄區成功獲得我們的候選產品的監管批准;
我們的候選產品在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用,這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品;以及
美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制,這可能會對我們的收入產生不利影響,如果有的話。

上述風險因素摘要應與以下標題為“風險因素以及本10-K表格年度報告中列出的其他信息,包括我們的合併財務報表和相關附註,以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的信息。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

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與我們的業務相關的風險

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們有運營虧損的歷史;我們預計會繼續虧損,而且可能永遠不會盈利。

我們是一家商業階段的生物製藥公司,通過利用人類免疫系統的能力識別和摧毀不同的癌細胞,採用針對每個患者的個性化治療方法,開創了一種治療癌症的變革性方法。直到最近,我們還沒有獲得商業銷售許可的產品,也沒有從運營中獲得可觀的收入。隨着對PROIL全球權利的收購的結束®2023年5月,我們開始商業化銷售。截至2023年12月31日,我們的累計赤字為20億美元。此外,在截至2023年12月31日的一年中,我們發生了4.44億美元的淨虧損。雖然我們正在開始我們的產品Amagvi™的商業發佈,但我們預計在2024年晚些時候之前不會產生任何有意義的產品銷售。隨着我們擴大我們的開發和臨牀試驗活動,以支持展示我們產品的有效性,我們預計未來將產生重大的額外運營虧損。

我們實現長期盈利的能力取決於獲得監管機構對我們產品的批准,併成功地將我們的產品單獨或與第三方商業化。然而,即使我們正在開發的任何產品成功開發和生產並隨後商業化,我們的業務也可能無利可圖。

我們可能需要額外的融資來為我們的運營提供資金,並完成我們各種候選產品的開發和產品的商業化,如果我們無法獲得此類融資,我們可能無法完成我們產品候選產品的開發和產品的商業化。籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東,限制我們的運營,或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

自成立以來,我們的業務消耗了大量現金。從我們成立到2023年12月31日,我們累計赤字20億美元。此外,我們的研發和運營成本也很高,預計還會增加。例如,2018年10月,我們完成了普通股的承銷公開發行。扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的其他發售開支後,是次發行所得款項淨額為2.367億元。2020年6月,我們完成了另一次普通股的承銷發行。扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的其他發售開支後,是次發售所得款項淨額為5.67億元。2023年7月,我們完成了普通股的另一次承銷發行。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的其他發售費用後,是次發行的淨收益為1.615億美元。2021年2月,我們與Jefferies LLC或Jefferies簽訂了公開市場銷售協議或2021年銷售協議,其中規定不時出售我們高達3.5億美元的普通股,隨後在與Jefferies簽署最新的公開市場銷售協議或2022年銷售協議後,這一金額在2022年11月增加到5.0億美元。2023年6月,我們與傑富瑞簽署了一項新的公開市場銷售協議,即2023年銷售協議,該協議取代了2022年銷售協議,並規定不時出售我們高達4.5億美元的普通股。截至2023年12月31日,我們擁有3.463億美元的現金、現金等價物、投資和限制性現金(1.149億美元的現金和現金等價物,1.65億美元的短期投資和6640萬美元的限制性現金)。

因此,基於截至本綜合財務報表發佈之日的可用資金,其中包括於2024年2月22日完成的普通股公開發售的估計淨收益(扣除承銷和其他發售費用)約1.971億美元,我們相信我們有足夠的資本為我們在本年度報告中包括的10-K合併財務報表發佈後至少未來12個月的預期運營費用和資本支出提供資金。然而,為了完成我們目前的候選產品的開發,以及為了實施我們的業務計劃,包括建立我們自己的製造設施,我們預計我們將不得不花費比目前可用資金更多的資金。此外,不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度大大快於我們目前的預期,我們可能需要額外的資金來進一步開發我們的候選產品和產品的商業化,如果我們選擇以比我們目前預期更快的速度擴張,可能需要更早地籌集額外資金。此外,我們的固定費用,如租金、對合同製造商的最低付款,以及其他合同承諾,包括我們的研究合作,都是巨大的,預計未來還會增加。

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我們將需要獲得額外的資金來資助我們未來的運營,包括完成我們的候選產品的開發和我們的產品的商業化。我們未來的資金需求將取決於許多因素,包括但不限於:

我們臨牀試驗的進度、時間、範圍和成本,包括在我們正在進行的、計劃中的和潛在的未來臨牀試驗中,及時啟動臨牀站點、招募受試者和為患者製造TIL治療的能力;
獲得監管機構執行臨牀試驗或將我們的產品商業化可能需要的監管批准所需的時間和成本;
如果獲得批准,我們成功地將我們的候選產品商業化的能力;
我們有能力成功生產符合FDA和歐洲藥品管理局(EMA)法規的臨牀和商業產品;
我們可能商業化的候選產品的銷售額和其他收入(如果有的話),包括此類潛在產品的銷售價格以及患者是否獲得足夠的第三方保險和補償;
與我們的產品商業化相關的銷售和營銷成本,如果獲得批准,包括建立我們的營銷和銷售能力的成本和時機;
建造、人員配備和驗證我們在美國的製造設施的成本;
我們目前和未來任何潛在的合作、許可或我們已經建立或可能建立的其他安排的條款和時間;
未來收購或開發其他候選產品所需的現金;
上市公司的運營成本;
應對技術、監管、政治和市場發展所需的時間和成本;
提交、起訴、辯護和執行任何專利權利要求和其他知識產權的費用;以及
與任何潛在的業務或產品收購相關的成本(如收購普羅萊爾®)、戰略合作、許可協議或我們可能建立的其他安排。

除非我們能夠產生足夠的收入,否則我們可能會通過公開或私募股權發行、許可協議、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。當我們需要額外的資金時,我們可能無法以我們可以接受的條款獲得這些資金,或者根本沒有。我們沒有承諾的額外資本來源,如果我們無法以我們可以接受的條件或足夠的金額籌集額外資本,我們可能被要求推遲或縮小我們的一個或多個研究或開發計劃或我們的商業化努力。如果我們無法履行這些協議下的付款義務,我們當前的許可和協作協議也可能被終止。因此,我們可能會在條件有利的時候尋求進入公共或私人資本市場,即使那時我們並不迫切需要額外的資本。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下,您的所有權權益將被稀釋,條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。出現債務將導致固定支付義務增加,並可能涉及某些限制性公約,例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制,以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金,我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利,或者以對我們不利的條款授予許可。

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根據董事會批准的各種支出水平,我們的管理層將在使用我們的資本募集所得淨額方面擁有廣泛的酌處權,包括我們2023年7月、2020年6月、2018年10月和2018年1月的公開募股以及根據我們與Jefferies LLC的“按市場”銷售協議進行的銷售所得資金,並且可能無法有效使用這些資金。

我們的管理層將有權酌情應用我們的融資淨收益,包括我們的2023年7月、2020年6月、2018年10月和2018年1月的公開發行,以及根據與傑富瑞的2023年銷售協議銷售的收益,該協議規定不時出售最多4.5億美元的我們的普通股,我們的股東將沒有機會作為他們投資決策的一部分來評估我們的融資淨收益是否得到了適當的使用。您可能不同意我們的決定,我們使用我們的融資收益可能不會給股東帶來任何回報。由於決定我們使用募集資金淨額的因素的數量和變化性,它們的最終用途可能與目前的預期用途有很大不同。我們未能有效地運用我們的資本籌集淨收益,可能會損害我們實施增長戰略的能力,而且我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報(如果有的話)。股東將沒有機會影響我們關於如何使用我們籌集資本的淨收益的決定。在使用之前,我們可以將募資所得的淨收益投資於利息和無息現金賬户、短期、投資級、計息工具和美國政府證券。這些臨時性投資不太可能產生顯著回報。

我們的淨經營虧損結轉和研究税收抵免的使用可能受到限制。

我們的淨營業虧損結轉和任何未來的研究和開發税收抵免可能到期而不被使用。截至2023年12月31日,我們結轉的美國聯邦淨運營虧損約為12億美元。我們在截至2017年12月31日或之前的納税年度產生的淨營業虧損結轉,如果我們在此之前沒有使用過,將於2027年開始到期。在截至2017年12月31日的課税年度內結轉的淨營業虧損,根據修訂後的1986年國內税法或該準則不再到期。此外,根據守則第382條和第383條,如果我們在三年內的所有權累計變動超過50%,我們未來使用任何淨營業虧損和信用結轉分別抵銷應納税收入或税款的能力將受到限制。

在2023年12月31日之前,我們經歷了多次所有權變更。因此,與淨營業虧損和信貸遞延税項資產相關的聯邦和州結轉減去了估計在各自結轉期內到期的税項屬性金額。此外,由於我們將需要籌集大量額外資金來資助我們的運營,我們未來可能會經歷進一步的所有權變更。任何此類年度限制都可能大大減少結轉和研究税收抵免到期前淨營業虧損的使用率。根據我們未來的税務狀況,我們在繳納所得税的州使用淨營業虧損結轉的能力受到限制,可能會對我們的運營業績和財務狀況產生不利影響。

美國最近頒佈的税改立法、現行税法的變化或對我們税收狀況的挑戰可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

近年來,各種税收立法相繼簽署成為法律。2017年12月22日,2017年減税和就業法案或税法簽署成為法律,對美國國税法進行了重大修改。

2020年3月27日,為應對新冠肺炎疫情,頒佈了冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案,或稱CARE法案。CARE法案的某些條款修改或暫停了税法的某些條款。例如,CARE法案下針對企業的税收減免措施包括連續五年淨營業虧損結轉、暫停從2017年12月31日之後的納税年度產生的淨營業虧損中扣除80%的年度應税收入的年度扣除限制、改變利息扣除、加快替代最低税收抵免退款、工資税減免,以及允許對合格的改善物業進行加速扣除的技術更正。2020年6月15日,加利福尼亞州通過了議會第85號法案,該法案暫停使用淨營業虧損,並限制某些公司使用信貸。現有聯邦和州税法的變化可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響,因為最近税法的影響尚不確定。他説:

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此外,美國聯邦、州和地方税法極其複雜,受到不同解釋的影響。儘管我們相信我們的税務估計和立場是合理的,包括我們決定建立i為了利用該地點被指定為Keystone Opportunity Zone、Keystone Opportunity Expansion Zone或Keystone Opportunity Improvation Zone或統稱為Koz的優勢,以及賓夕法尼亞州聯邦、費城市政府和費城工業發展公司提供的某些其他財政激勵措施,我們不能保證我們的納税狀況不會受到相關税務機關的質疑,或者我們將在任何此類挑戰中取得成功。此外,對該網站被指定為Koz的挑戰或對賓夕法尼亞州KOZ計劃的更廣泛挑戰可能導致該網站被指定為Koz以及與此相關的税收優惠。如果我們在這樣的挑戰中失敗,或者如果網站的KOZ地位被撤銷,相關税務機關可能會評估額外的税收,這可能會導致調整或影響應税收入、扣除或其他税收分配的時間或金額,這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

與我們的產品和候選產品的製造和商業化相關的風險

即使我們的主導產品Amagvi™獲得批准並商業化,我們也可能無法盈利。

我們的主導產品Amagvi™最初針對的是一小部分患有轉移性黑色素瘤的難治性患者。即使FDA批准了安塔維™,即使我們獲得了顯著的市場份額,因為難治性患者使用安塔維™的潛在目標人羣可能很少,如果沒有獲得監管部門對額外適應症的批准,我們可能永遠不會實現盈利。FDA通常最初只批准對復發或難治性轉移性疾病患者使用的新療法。我們預計最初將在這種情況下尋求我們的候選產品的批准,目前正在對這些患者羣體進行臨牀試驗。自從普羅萊爾®是一款成熟的產品,還有競爭對手的產品在開發中,普羅萊爾的成功®與安塔維™密切相關,並與其他細胞療法一起使用。批准對某一上市產品的批准,如普羅寧®,可能會被FDA或其他監管機構撤回,並擾亂兩種細胞因子®和Amagvi™,因為它們相互依存。此外,促紅細胞生成素®收入取決於Iovance和其他細胞治療公司在製造和臨牀環境中的持續使用。

我們產品和候選產品的製造是複雜的,我們可能會在生產中遇到困難,特別是在工藝開發、質量控制或擴大我們的製造能力方面。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難,我們為臨牀試驗或患者提供我們的候選產品或產品的能力可能會被推遲或停止,或者我們可能無法保持商業上可行的成本結構。

我們的產品和候選產品是生物製劑,我們產品的製造過程複雜,受到嚴格監管,並受到多重風險的影響。我們產品和候選產品的製造涉及複雜的過程,包括從患者身上採集腫瘤碎片,從腫瘤碎片中分離T細胞,增殖T細胞以獲得所需的劑量,最後將T細胞重新注入患者體內。製造細胞治療產品的複雜性要求與治療中心進行廣泛的合作,包括提供用於製造的患者腫瘤組織。製造取決於許多因素,包括患者腫瘤組織的質量、治療中心的培訓,以及可能危及產品批准、推出、規模和產能的自體細胞治療製造的獨特因素。由於複雜性,生物製品的製造成本一般比傳統的小分子化合物高,而且製造工藝更不可靠,更難複製。我們的製造過程將容易受到產品損失或故障的影響,原因是與從患者那裏收集腫瘤碎片或原始材料、將此類材料運送到製造地點、將最終產品運回患者和向患者輸注產品的物流相關的問題、與患者初始材料差異相關的製造問題、製造過程中的中斷、污染、設備故障、檢測失敗、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、細胞生長不一致、滿足預先指定的釋放標準以及產品特性的多變性。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果由於任何原因,我們丟失了患者的起始材料或後來開發的產品,或者如果任何產品不符合適用的規格,則該患者的製造過程將需要重新啟動,包括切除適量的腫瘤碎片,由此導致的延遲可能會對該患者的預後產生不利影響。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒、環境或其他污染,則此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。

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因為我們的產品和候選產品是專門為每個患者製造的,所以我們將被要求在患者的腫瘤從患者移動到製造設施、通過製造過程再回到患者的過程中,維護與患者相關的身份鏈和監護鏈。維護這樣的身份鏈和監護鏈是困難和複雜的,如果做不到這一點,可能會導致不利的患者結果、產品損失或監管行動,包括將我們的產品從市場上撤回。此外,隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀試驗以獲得批准和商業化,開發計劃的各個方面,如製造方法,在優化過程和結果的過程中進行更改是常見的。此類更改可能無法實現這些預期目標,並且這些更改中的任何更改都可能導致我們的候選產品表現不同,並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果,或以其他方式需要進行額外的研究。

目前,我們的產品和候選產品是使用由我們或我們的第三方研究機構合作者開發或修改的工藝生產的,我們可能不打算將其用於更高級的臨牀試驗或商業化。第2代是美國食品和藥物管理局批准的安塔維™的商業製造工藝,已被選為所有正在進行的和未來公司贊助的臨牀試驗。儘管我們相信第二代技術在商業上是可行的,但擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平也存在風險,其中包括成本超支、過程放大的潛在問題、過程的重複性、穩定性問題、批次一致性和原材料的及時可獲得性。由於這些挑戰,我們可能會在臨牀開發和/或商業化計劃方面遇到延誤。此外,我們最終可能無法將我們候選產品的商品成本降低到這樣的水平,即如果這些候選產品商業化,將允許獲得誘人的投資回報。

2019年5月,我們簽訂了一項租賃協議,建設一個商業規模的製造設施,i位於賓夕法尼亞州費城的CTC,用於商業和臨牀生產自體TIL產品,包括我們的產品Amagvi™。這個iCTC目前正在為我們正在進行的臨牀試驗製造TIL,並準備在潛在的BLA批准後提供商業供應;截至2021年底,我們已經完成了iCTC併成功啟動了臨牀批次的Lifileucel和LN-145的生產,這是我們的第一個內部製造的TIL產品,因為我們將繼續我們的投放準備活動,在潛在的BLA批准後提供商業TIL。我們預計,我們的製造設施將為我們提供對臨牀試驗和商業市場材料供應的加強控制,使工藝更改能夠更快地實施,並允許更好的長期利潤率。我們已經建立了每年可能治療數千名癌症患者的能力。然而,我們可能不會成功地最終確定我們自己的製造設施或能力的發展。隨着我們將商業足跡擴展到多個地區,我們可能會建立多個製造設施,這可能會導致監管延遲或被證明是代價高昂的。即使我們成功了,我們的製造能力也可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響,這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處,並對我們的業務產生實質性的不利影響。

細胞治療產品的製造需要大量的專業知識和資本投資,包括開發先進的製造技術和工藝控制。細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難,特別是在擴大初步生產方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難,質量控制方面的困難,包括候選產品的穩定性和質量保證測試,合格人員的短缺,以及遵守嚴格執行的聯邦、州、地方和外國法規。FDA在監管可能導致延遲、產品發佈挑戰、短缺或產能限制的細胞療法制造設施時,可能會採取限制性方法。

我們目前的製造策略包括結合使用CMO和iCTC。目前,我們的產品和候選產品也是由無錫和之前的莫菲特製造的。此外,我們與美國紅十字會或ARC合作,利用他們獲得GMP批准的設施,並運營我們自己的設施,為TIL製造生產飼養層細胞。TIL的製造過程嚴重依賴於生物原料的供應和GMP設施的維護,GMP設施能夠為我們的製造設施提供高質量的細胞來製造最終產品。TIL細胞治療製造商所需的材料只有有限數量的這些類型的設備和來源。這個iCTC和我們的CMO是無菌製造設施,運營TIL細胞療法生產的潔淨室,TIL細胞療法受到污染、勞動力、職業安全、監管、氣候和環境風險的影響,可能會干擾生產。我們或我們的CMOS在準備產品、候選產品或其組件的商業規模製造過程中遇到的任何問題或延遲都可能導致FDA對其批准的延遲,或者對於產品而言,可能會削弱我們以可接受的成本生產商業批量或此類數量的能力,這可能會導致我們候選產品的臨牀開發和產品商業化的延遲、阻止或損害,並可能對我們的業務產生不利影響。此外,如果我們或我們的商業製造商不能以合理的成本及時交付我們候選產品所需的商業數量,我們很可能無法滿足對我們產品的需求,我們將損失潛在的收入。

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此外,如果我們繼續使用CMO,我們可能無法成功維持與現有CMO的關係,也無法與其他或替代CMO建立關係。我們的產品和候選產品可能會與其他產品和候選產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限,它們都有能力為我們製造產品,並願意這樣做。如果我們的CMO停止為我們生產,我們將在獲得足夠數量的候選產品用於臨牀試驗和商業供應(如果獲得批准)方面遇到延誤。此外,我們的CMO可能會違反、終止或不續簽這些協議。如果我們需要尋找替代的製造設施,這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品的能力,如果獲得批准的話。任何新安排的商業條款可能不如我們現有的安排優惠,與轉讓必要技術和工藝有關的費用可能會很高。

依賴第三方製造商會帶來風險,如果我們自己製造候選產品,我們就不會受到這些風險的影響,包括:

無法在商業上合理的條件下與第三方談判製造和質量協議;
由於將第三方製造商用於製造活動的所有方面,減少了對我們候選產品製造過程的日常控制;
減少對保護我們的商業祕密和專有技術不被挪用或無意披露的控制;
終止或不續訂與第三方的製造協議的方式或時間可能會對我們造成代價高昂或造成損害,或導致我們的產品和/或候選產品的開發或商業化延遲;
由與我們的業務或運營無關的條件造成的第三方製造商或供應商的運營中斷,包括製造商或供應商的破產。
與我們範圍以外的業務活動有關的國際或跨國活動,但可能會影響CMO以符合政府或我們的監管和道德標準的方式開展業務的能力;以及
我們能夠同步操作和標準,以確保製造的所有方面都是一致的,不會在不同的設施之間出現偏差。

此外,我們可能開發的任何產品的製造工藝和設施iCTC和/或我們的CMO要接受FDA和外國監管機構的審批流程,我們或我們的CMO需要持續滿足所有適用的FDA和外國監管機構的要求,包括cGMP。CGMP要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。FDA和其他監管機構通過檢查設施來執行這些要求。製造設施必須接受FDA的預先批准檢查,這些檢查將在我們向FDA提交我們的營銷申請(包括BLAS)後進行。製造商還受到FDA和其他監管機構的持續監管,包括上市批准後的檢查。此外,我們必須與我們的CMO合作,及時提供所有必要的化學、製造和控制文件,以進行批准前檢查,以支持BLA。不能保證我們或我們的CMO能夠成功通過FDA或其他外國監管機構的審批前檢查的所有方面。

我們的製造設施或CMO的製造設施可能無法符合我們的規範、cGMP以及其他FDA、州和外國法規要求。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物,或在無意中改變候選產品的性能或穩定性,而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產符合FDA或其他監管機構可接受的規格的產品,或根據嚴格的監管要求,我們可能無法獲得或保持我們將此類產品商業化所需的批准。即使在獲得監管部門批准後,對於我們的產品,即使我們獲得了監管部門的批准,對於我們的候選產品,也不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產批准的產品,生產足夠數量的產品,以滿足產品可能推出的要求,或滿足未來的潛在需求。如果偏離製造要求,可能還需要採取補救措施,這些措施對我們或第三方的實施來説可能是昂貴和/或耗時的,可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售,或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

即使在我們使用並繼續使用CMO的範圍內,我們對我們的產品和候選產品的製造也負有最終責任。不遵守這些要求可能會導致針對我們的製造商或我們的監管執法行動,包括罰款以及民事和刑事處罰,這可能導致監禁、暫停或限制生產,

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禁令、延遲或拒絕批准產品或已批准產品的補充劑、臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告或未命名信件、監管當局就生物安全問題警告公眾的通訊、拒絕允許產品進出口、產品扣押、扣留或召回、操作限制、根據民事虛假聲明法提起的訴訟、公司誠信協議、同意法令或撤回產品批准。

這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成,需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗,增加臨牀試驗成本,推遲我們候選產品的批准,損害商業化努力,增加我們的商品成本,並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

基於細胞的療法和生物製劑依賴於生物原材料(包括活細胞)、用於製造的化學品和試劑、試劑、專用設備和其他特殊材料的可用性,這些材料可能無法以可接受的條款提供給我們,或者根本無法獲得。我們依賴或可能依賴於治療場所、有限的製造商、獨家供應商或數量有限的供應商,這可能會削弱我們製造和供應產品的能力。

製造我們的產品和候選產品需要活細胞以及用於製造的其他生物原材料、化學品和試劑。許多試劑,即在我們的製造過程中用於引起化學反應或生物反應的物質,以及其他特殊材料和設備,其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的,以支持商業生物製劑的生產。我們目前依賴有限數量的供應商提供用於製造我們候選產品的某些材料和設備。其中一些供應商可能沒有能力支持生物製藥公司在cGMP下生產的臨牀試驗和商業產品,或者可能裝備不足,無法支持我們的需求。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂供應合同,可能無法以可接受的條件或根本無法獲得供應合同。因此,我們可能會在接收支持臨牀或商業製造的關鍵材料和設備方面遇到延誤。

對於每一種生物原料(包括活細胞)、用於製造的化學品和試劑、設備和材料,我們依賴於並可能在未來依賴於治療地點、有限的製造商、唯一來源的供應商或有限數量的供應商。無法繼續從這些供應商中的任何一個採購產品,這可能是由於許多問題,包括影響供應商的監管行動或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題,可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響,這可能對我們的產品銷售和運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響,其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

隨着我們繼續發展和擴大我們的製造過程,我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應,以作為這一過程的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料的權利,或者根本無法獲得這些材料的權利,如果我們無法以商業上可行的方式改變我們的工藝以避免使用此類材料或找到合適的替代品,這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的過程以使用其他材料或設備,這種改變也可能導致我們的臨牀開發和/或商業化計劃的延遲。如果已經在臨牀測試的候選產品發生這樣的更改,則更改可能需要我們同時執行這兩項操作。離體在進行更高級的臨牀試驗之前,進行可比性研究並從患者那裏收集更多數據。

由於我們目前的產品代表着疾病治療的新方法,而我們其他潛在的候選產品將代表治療疾病的新方法,因此關於我們候選產品的開發、市場接受度、第三方報銷覆蓋範圍和商業潛力存在許多不確定性。

人類免疫治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域,我們的候選產品在開發、營銷、報銷和商業潛力方面存在許多不確定性。不能保證臨牀試驗期的長度、FDA為確定免疫療法產品的安全性、有效性、純度和效力而要求參加臨牀試驗的患者數量,也不能保證這些臨牀試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更長的時間來對我們提交的任何BLA做出決定,並可能最終確定我們的候選產品沒有足夠的數據、信息或經驗來支持批准決定。FDA還可能要求我們進行額外的上市後研究或實施風險管理計劃,如REMS,直到獲得與我們的候選產品更多的經驗。最後,在增加使用後,我們可能會發現我們的候選產品沒有預期的效果或具有意想不到的副作用,可能會危及最初或持續的監管批准和商業前景。

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我們還可能發現,我們的候選產品的製造比預期的更困難,導致無法生產足夠數量的我們的候選產品用於我們的臨牀試驗或商業供應(如果獲得批准)。此外,由於我們製造工藝的複雜性和新穎性,有能力生產我們的候選產品的製造商數量有限。如果我們的任何合同製造商不再生產我們的候選產品,如果我們能夠找到替代品,我們可能需要大量的時間來尋找替代品。

不能保證我們的產品提供的方法會得到醫生或患者的廣泛接受,也不能保證政府機構或第三方醫療保險公司願意為推薦的候選產品提供報銷保險。此外,我們沒有關於我們候選產品的潛在商業市場規模的可核實的內部營銷數據,也沒有獲得當前的獨立營銷調查來核實我們當前候選產品或任何未來候選產品的商業市場的潛在規模。由於我們目前的候選產品和未來的任何候選產品都將代表着治療各種疾病的新方法,因此無論如何,可能很難準確估計這些候選產品的潛在收入。因此,我們可能會花費大量資金,試圖為商業市場不確定的候選產品獲得批准。我們成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。

即使我們從付款人那裏為我們的產品獲得保險,治療中心的保險也需要支付涉及手術、調理化療以及其他人員配備和住院需求的總護理費用。這將需要授權治療中心和其他付款人之間的協調,包括可能只支付部分費用的政府付款人。如果我們的治療中心沒有及時成功地獲得覆蓋,我們的治療可能會吸收緩慢,或者不穩定或有限,如果有的話。

我們還沒有足夠的信息來可靠地估計將商業製造我們目前的候選產品的成本,而製造這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生重大和不利的影響。我們的目標是降低製造和提供我們療法的成本。然而,除非我們能夠將這些成本降低到可以接受的水平,否則我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。如果我們不根據我們的方法成功地開發產品並將其商業化,或為生產我們產品的材料找到合適和經濟的來源,我們將無法盈利,這將對我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

我們的TIL細胞療法和我們的其他療法可能會與第三方提供的其他藥物一起提供給患者。這種聯合治療的費用可能會增加治療的總成本,並可能導致我們的治療與其他代理之間的報銷分配問題,所有這些都可能影響我們從政府或私人第三方醫療保險公司獲得聯合治療的報銷範圍的能力。

不能保證第二代製造工藝或我們選擇的其他工藝將符合FDA或更高效,並將降低TIL產品的製造成本。

我們已經開發並正在開發改進的產生和選擇自體TIL的方法,以及大規模生產符合當前cGMP程序的自體TIL的方法。我們已經開發了一種新的、更高效的TIL製造工藝,我們相信這種工藝比以前的工藝更高效、更具成本效益,而且自動化程度更高。我們產品的物理和/或化學屬性在cGMP設施中的生產和控制受到許多不確定性和困難的影響。作為一種新的治療方法,TIL的製造和產品發佈是複雜的,必須隨着行業範圍的自體細胞治療挑戰和可能導致延遲和意外拒絕的新的監管要求而發展。我們從來沒有在商業規模上生產過我們的採用細胞療法候選產品,我們的合作伙伴也是如此。因此,我們不能保證第二代工藝或我們選擇的任何未來工藝將是能夠以使產品在商業上可行所需的成本或數量生產符合適用法規要求的製造工藝。此外,我們和我們的第三方製造商將不得不繼續遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的現行cGMP法規。如果我們的工廠或這些製造商的任何工廠在審批前檢查中不能證明符合FDA標準的充分保證,將不會批准FDA批准我們的產品。為了遵守cGMP和國外法規的要求,我們和我們的任何第三方製造商都有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力,以確保我們的產品符合適用的規格和其他要求。如果我們或我們的任何第三方製造商未能遵守這些要求,我們可能會受到監管行動的影響。我們不能保證我們將能夠開發這樣的製造工藝,或者我們的合作伙伴此後將能夠建立和運營這樣的生產設施。

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我們的業務有很大的產品責任風險。如果對我們提起產品責任訴訟,無論是否有正當理由,我們可能會招致重大責任,並可能被要求限制或停止我們的產品和/或候選產品的商業化。

由於我們的候選人體試驗產品的臨牀測試和製造,我們面臨着固有的產品責任風險,目前我們面臨着更大的風險,因為我們將產品商業化,並參與產品的質量測試和發佈。例如,如果我們的產品和/或候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致、被察覺或被指控造成傷害或被發現在其他方面不適合,我們可能會被起訴,無論試驗參與者或患者是否容易出現不良後果。此外,如果醫生和/或醫院在使用我們的產品或療法方面沒有經過足夠的培訓,無論是臨牀上的還是商業化的,他們可能會濫用或無效地將我們的產品或相關產品用於我們的療法,這可能會導致患者不滿意的結果或患者受傷。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、質量控制措施缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和/或違反保修的指控。根據州消費者保護法,索賠也可以主張。在基於治療學的集體訴訟中也做出了大量判決,這些訴訟具有意想不到的副作用。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護,我們可能會招致重大責任,或者被要求限制或停止我們的產品和/或候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何,賠償責任可能會導致:

對我們的產品和/或候選產品的需求減少或中斷;
損害我們的聲譽;
臨牀試驗參與者或地點的退出以及臨牀試驗地點或整個臨牀計劃的可能終止;
由監管機構發起調查(包括對我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性的調查)、拒絕批准營銷申請或補充劑、警告、撤回或對產品審批的其他限制;
相關訴訟的準備和辯護費用;
轉移管理層的時間和資源;
給予臨牀試驗參與者或患者大量的金錢獎勵;
產品召回、撤回或對標籤、營銷或促銷活動的限制;
收入損失;
媒體的顯著負面關注;
股票價格和公司整體價值下降;
耗盡我們可用的保險範圍和我們的資本資源;和/或
延遲或無法將我們的候選產品商業化或從我們的產品中獲得足夠的收入。

我們無法以可接受的成本和/或承保範圍獲得足夠的產品責任保險,以防範潛在的產品責任索賠,這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。我們的保險單也可能有各種免賠額和/或免賠額,我們可能會受到我們沒有承保範圍或保險公司對承保範圍有爭議的產品責任或人身傷害索賠的約束。此外,任何針對我們的產品責任索賠,無論是否合理,都可能導致我們的產品責任保險費率增加或無法確保未來的保險範圍。雖然我們目前有產品責任保險,我們認為適合我們的開發階段,但我們可能需要獲得更高的水平,以涵蓋我們任何批准的產品的營銷。此外,我們可能不得不支付法院裁決的或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額,而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。我們預計,隨着我們開始更多的臨牀試驗,以及我們將已經或可能獲得批准的候選產品商業化,我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。如果我們確定增加我們的產品責任保險是謹慎的,我們可能無法以可接受的條款獲得這種增加的保險,或者根本無法獲得。保險覆蓋市場越來越昂貴,隨着我們的臨牀項目和商業化努力的規模擴大,保險覆蓋的成本將會增加。此外,即使我們與公司合作者的協議使我們有權獲得產品責任損失的賠償,如果出現任何索賠,這種賠償可能是不可用的或足夠的。

任何針對我們的索賠,無論其是非曲直,都可能嚴重損害我們的財務狀況,給我們的管理層和其他資源帶來壓力,對任何此類索賠標的產品的商業化或銷售前景產生不利影響,並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

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我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司以及非營利性機構的激烈競爭。

癌症治療領域的競爭是激烈的,技術發展的快速步伐加劇了競爭。其他人的研究和發現可能會導致突破,這可能會使我們的產品在產生任何收入之前就過時了。有一些產品已經獲得批准,目前正在開發中,這些產品可能會與我們正在開發的產品競爭。我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的研發能力和審批、製造、營銷、財務和管理資源和經驗。我們的競爭對手可能:

開發更安全、更方便或更有效的免疫療法和其他治療產品;
開發更便宜的療法,或者從私人或公共支付者那裏獲得更好的補償;
更快地進入市場,減少我們產品的潛在銷售;或
建立優越的專有地位。

由於競爭療法在臨牀探索性試驗中具有良好的臨牀治療效果,我們預計將面臨來自其他組織的強大直接競爭,這些組織正在開發針對先前接受過抗PD-1/PD-L1療法的患者的先進T細胞療法。特別是,我們預計將與其他公司開發的新療法競爭我們的領先適應症,這些公司包括Agenus、萬春醫藥、百時美施貴寶、默克、Nektar治療公司、Checkmate製藥公司、Daiichi Sankyo、衞材、Exelixis、Moderna、OncoSec Medical、Replimune、Regeneron製藥公司、輝瑞和Genmab。我們還可能在開發中與Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ Treeutics、Obsidian Treeutics、Immatics、TILT BioTreatetics、WindMIL Treeutics、GRIT Biotech、Lyell免疫抗菌素、細胞生物醫學集團等公司開發的其他TIL細胞療法競爭。我們還可能與基於基因工程T細胞受體的療法以及針對新抗原而設計的TIL細胞療法競爭,這些T細胞受體在給藥前對腫瘤相關抗原產生反應,包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Intima Bioscience、Marker Treateutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司開發的產品。到目前為止,這些技術主要適用於惡性血液病,但它們在實體腫瘤適應症上的應用可能會與我們產生競爭。我們還可能面臨來自安進、阿斯利康、百時美施貴寶、默克、輝瑞、Regeneron製藥、羅氏和BioNTech等公司提供的免疫療法的競爭。我們還可能面臨來自Alkermes、Werewolf、Nektar Treeutics、Merck、Sanofi、Neoleukin Treeutics和其他公司正在開發的新型IL-2療法的競爭。這些公司中的許多公司以及我們現有和潛在的其他競爭對手都比我們擁有更強大的研發能力以及財務、科學、監管、製造、營銷、銷售、人力資源和經驗。我們的許多競爭對手都有幾種已經開發、批准併成功商業化的治療產品,或者正在獲得美國和國際監管機構的批准。我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准,這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

美國和歐洲的大學以及公立和私立研究機構也是潛在的競爭對手。例如,荷蘭癌症研究所、哥本哈根赫列夫大學醫院和曼徹斯特大學正在進行一項3期M14TIL臨牀試驗,比較TIL和標準ipilimumab在轉移性黑色素瘤患者中的療效。M14TIL臨牀試驗的結果於2022年9月在歐洲醫學腫瘤學學會大會上公佈。雖然這些大學以及公立和私立研究機構主要有教育目標,但它們可能會開發專有技術,導致FDA批准的其他療法或我們開發技術和產品可能需要的可靠專利保護。

我們的主導產品Amagvi™是一種被批准用於治療轉移性黑色素瘤的療法,也是治療其他癌症的候選藥物。目前,有許多公司正在開發各種替代療法來治療黑色素瘤和其他癌症,包括那些在之前使用檢查點抑制劑和化療進行治療後病情惡化的患者。因此,安塔維™在黑色素瘤和其他癌症治療領域面臨着來自多家公司的激烈競爭。即使在獲得監管機構對安塔維™的批准之後,我們競爭對手的產品的供應和價格也可能會限制我們對我們的療法的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從其他治療方法轉向我們的產品,或者如果醫生轉向其他新療法、藥物或生物製品,或選擇將我們的產品保留為在有限情況下使用,我們可能無法實施我們的業務計劃。

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製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們競爭。

我們對我們產品和候選產品的市場機會的預測可能不準確,我們產品和候選產品的實際市場可能比我們估計的要小。

我們對患有我們目標的晚期癌症的人數以及轉移性或無法切除癌症的亞羣以及有可能從我們的產品或候選產品的治療中受益的人數的預測都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源,包括科學文獻、診所調查、患者基金會或第三方的市場研究,可能被證明是不正確的。此外,新的研究或新療法的批准可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外,我們的產品和候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的,或者可能無法接受使用我們的產品或候選產品進行治療,還可能受到我們的治療成本以及第三方付款人對這些治療成本的報銷的限制。例如,我們預計安塔維™最初的目標是患有轉移性黑色素瘤的一小部分患者。即使我們的產品或候選產品獲得了相當大的市場份額,因為潛在的目標人羣很少,如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准,我們可能永遠不會實現盈利。

如果我們的產品和候選產品獲得批准,我們可能無法建立有效的營銷和銷售能力,或者無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品和候選產品,因此,我們可能無法產生可觀的產品收入。

我們目前有一個專注於我們的商業戰略的小型商業團隊,但我們沒有用於營銷、銷售和分銷生物製藥產品的大型商業基礎設施。為了將我們的產品商業化,我們必須建立我們的營銷、銷售和分銷能力,或者與第三方安排執行這些服務,這將需要時間和大量的財務支出,而且我們可能無法成功做到這一點。即使我們能夠有效地建立一支銷售隊伍並建立營銷和銷售基礎設施,我們的銷售隊伍和營銷團隊也可能無法成功地將我們當前或未來的候選產品商業化。在一定程度上,我們依賴第三方將我們獲得監管批准的任何產品商業化,我們對他們的銷售活動的控制將較少,如果他們未能遵守適用的法律或監管要求,我們可能會被追究責任。

除了營銷我們的產品,我們還需要建立授權的治療中心,這些中心將能夠從更廣泛的社區獲得患者,並提供使用我們的治療方法的途徑。即使我們能夠獲得候選產品的批准,我們也可能無法批准足夠的治療中心向廣大患者提供我們的產品。此外,某些地區沒有擁有安全實施我們治療的設施的醫院。因此,我們可能只能在有限的治療中心推出我們的產品,這最終可能會減少我們的產品的接受度。雖然我們有一個團隊被分配來授權和監督我們的治療中心,但可能需要我們和每個治療中心提供大量資源和投資。此外,治療中心的入職流程可能很複雜,需要廣泛的培訓、技術設備和流程協調。一旦獲得授權,治療中心將被要求確保其培訓、設施和治療能力得到充分維護。

我們在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面的經驗有限,商業基礎設施的建設和管理涉及重大風險。建立和開發商業能力,包括全面的醫療合規計劃,以營銷我們可能開發的任何產品,將是昂貴和耗時的,可能會推遲任何產品的發佈,而我們可能無法成功開發這一能力。我們或我們的合作者將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭,以招聘、聘用、培訓、管理和留住營銷、銷售和商業支持人員。如果我們無法開發商業基礎設施,我們可能無法將當前或未來的候選產品商業化,這將限制我們創造產品收入的能力。可能會阻礙我們將當前或未來的產品和候選產品商業化併產生可觀產品收入的因素包括:

如果新冠肺炎疫情持續或再次發生,可能會對我們建立商業運營、教育醫療保健專業人員並與其互動以及及時成功推出我們的產品的能力產生負面影響;

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目錄表

銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出我們當前或未來的候選產品;
我們無法有效地監督分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊;
就法律和法規合規事項對銷售和營銷人員進行初步和持續培訓並監測他們的行動的相關費用和時間;
無法確保政府和私人健康計劃提供足夠的保險和補償;
該產品獲得批准的臨牀適應症以及我們可能對該產品提出的聲明;
產品經批准的標籤中包含的限制或警告,包括分發或使用限制;
FDA施加的或我們同意作為強制性REMS或自願風險管理計劃的一部分的任何分發和使用限制;
未能遵守適用的法律和法規要求的銷售或營銷人員的責任;
缺乏銷售人員提供的配套產品,這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢;以及
與創建獨立的銷售和營銷組織或聘用合同銷售組織相關的不可預見的成本和費用。

如果我們的產品或候選產品不能獲得廣泛的市場接受,我們從他們的銷售中產生的收入將是有限的。

直到PROIL會議結束®在2023年5月收購時,我們從未將任何候選產品商業化。即使在我們的產品和候選產品獲得適當的監管機構批准用於營銷和銷售後,它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管機構批准的任何產品或候選產品沒有獲得足夠的市場接受度,我們可能無法產生顯著的產品收入或實現盈利。醫學界、患者和第三方付款人對我們的產品和候選產品的市場接受度將取決於許多因素,其中一些因素是我們無法控制的。例如,醫生通常不願更換患者,患者可能也不願從現有療法中切換,即使新的、可能更有效或更安全的療法進入市場也是如此。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的產品和候選產品的好處可能需要大量資源,而且可能不會成功。如果我們的任何產品或候選產品沒有達到足夠的市場接受度,我們可能不會產生顯著的收入,我們也可能無法盈利。我們的任何產品和候選產品的市場接受度將取決於許多因素,包括:

我們產品的功效和候選產品;
與此類產品或候選產品相關的不良事件的流行率和嚴重程度;
批准該產品的臨牀適應症和我們可以對該產品提出的批准的索賠;
批准產品FDA要求的標籤中包含的限制或警告,包括可能比其他競爭產品更具限制性的此類產品的潛在限制或警告;
此類產品和候選產品的目標適應症護理標準的變化;
這類產品和候選產品的管理相對困難;
與替代療法或療法相關的治療成本與經濟效益和臨牀效益的比較;
第三方,如保險公司和其他醫療保健付款人,以及政府醫療保健計劃,包括聯邦醫療保險和醫療補助,是否有足夠的保險或補償;
我們對此類產品和候選產品的營銷和分銷的範圍和實力;
安全性、有效性和其他潛在優勢,超過已經使用或以後可能被批准用於我們的任何預期適應症的替代療法;
FDA對此類產品和候選產品實施的分銷和使用限制,或我們同意作為強制性風險評估和緩解戰略或自願風險管理計劃的一部分的此類產品和候選產品;
此類產品和候選產品以及競爭產品的上市時間;
我們有能力提供此類產品和候選產品以具有競爭力的價格出售;
目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願;
我們第三方製造商和供應商支持的範圍和力度;
批准其他相同適應症的新產品;
對該產品的負面宣傳或對競爭產品的正面宣傳;

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目錄表

潛在的產品責任索賠。

我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的產品和候選產品的好處的努力可能需要大量資源,而且可能永遠不會成功。即使醫學界接受我們的產品和候選產品對其批准的適應症是安全有效的,醫生和患者也可能不會立即接受此類產品或候選產品,並可能緩慢地將其作為批准適應症的接受治療。如果我們當前或未來的產品和候選產品獲得批准,但在醫生、患者和第三方付款人中沒有達到足夠的接受度,我們可能無法從我們的候選產品中獲得有意義的收入,我們也可能無法盈利。

我們的產品和候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

BPCIA的頒佈為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡短的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威,包括根據生物相似物與現有品牌產品的相似性,可能將其指定為“可互換”的生物相似物。根據BPCIA,FDA不能批准生物相似產品的申請,直到最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能生效。但是,由同一贊助商、製造商、許可方、利益的前身或其他相關實體提交的某些變更和對批准的BLA的補充,以及隨後提交的申請不符合12年的排他期。

我們的產品和候選產品可能有資格獲得BPCIA的12年專營期。然而,FDA可能不會考慮我們的產品和 候選產品將成為競爭產品的參考產品,有可能比預期更早地創造生物相似競爭的機會。此外,這段監管排他期並不阻止公司通過自己的傳統BLA尋求監管批准,而不是通過簡化的途徑。作為未來立法的結果,也可能對這一排他性期限作出改變,因為一直在努力縮短排他性期限。即使我們第一個獲得許可的產品獲得了BPCIA的一段時間的獨家專利期,如果後續產品沒有對產品結構進行影響安全性、純度或效力的修改,我們也可能不會獲得這些產品的額外獨家經營期。此外,一旦獲得批准,生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品,其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代,目前尚不清楚,這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。聯邦醫療保險B部分通過向提供商支付參考產品的相同百分比、平均銷售價格或ASP作為加價,鼓勵使用生物仿製藥,無論哪種產品得到報銷。也有可能的是,在沒有互換性確定的情況下,付款人甚至會優先考慮生物仿製藥而不是參考生物製品。

我們需要獲得FDA對任何擬議的專有品牌產品名稱的批准,與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

無論我們是否獲得了美國專利商標局(USPTO)的正式商標註冊,我們打算為我們的產品和候選產品使用的任何名稱都需要獲得FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查,包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為某個產品名稱不適當地暗示了醫學主張或導致誇大了療效,它也可能反對該產品名稱。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱,我們可能會被要求為我們的產品和/或候選產品採用替代名稱。如果我們採用替代名稱,我們將失去該產品和/或候選產品的任何現有商標申請的好處,並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品名稱。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識,這將限制我們將產品和候選產品商業化的能力。

作為批准的條件,FDA可能會要求我們實施各種上市後要求和進行上市後研究,任何這些都需要投入大量的時間、精力和金錢,這可能會限制我們的商業前景。

作為生物許可的一項條件,FDA有權要求獲得批准的BLAS的贊助商執行各種上市後要求,包括REMS和第4階段研究。例如,我們與FDA達成了一項驗證性試驗,以支持Lifileucel在抗PD-1晚期黑色素瘤後的完全批准,我們稱之為TILVANCE-301。我們於2022年第四季度開始了隨機第三階段TILVANCE-301試驗的啟動活動。如果我們的候選產品獲得批准,FDA可能會決定需要類似或額外的審批後要求,以確保我們的候選產品是安全、純淨和有效的。在一定程度上,我們需要建立和實施任何審批後

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目錄表

要求,我們可能需要投入大量的時間、精力和金錢。這種審批後的要求也可能限制我們產品和候選產品的商業前景。

我們將需要擴大我們組織的規模和能力,我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

我們的運營依賴於我們的高管和從事研發的員工的服務。失去高管或高級研究人員的服務可能會推遲我們的產品開發計劃和研發工作。為了根據我們的業務計劃發展我們的業務,我們將不得不招聘更多的合格人員,包括研究、製造、臨牀試驗管理、監管事務以及銷售和營銷方面的人員。我們正在繼續努力招聘和聘用必要的員工,以支持我們近期計劃的運營。

例如,我們繼續招聘新的首席執行官。然而,生物技術和生物製藥行業的公司之間對合格員工的競爭非常激烈,無法保證我們能夠吸引、聘用、留住和激勵我們所需要的高技能員工。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任,包括:

識別、招聘、整合、維護和激勵更多的員工;
有效管理我們的內部開發工作,包括對我們的候選產品的臨牀和FDA審查過程,同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務;以及
改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力,我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來,以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前,在可預見的未來,我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務在需要時會繼續及時提供給我們,也不能保證我們能找到合格的替代者。此外,如果我們無法有效地管理我們的外包活動,或者如果顧問提供的服務的質量、合規性或準確性因任何原因而受到影響,我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止,我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織,我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務,因此,我們可能無法及時或根本無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們可能會依賴第三方為我們商業化的任何產品提供許多基本服務,包括與分銷、政府價格報告、客户服務、應收賬款管理、現金催收和不良事件報告相關的服務。如果這些第三方的表現不符合預期或不遵守法律和法規要求,我們當前或未來產品的商業化能力將受到重大影響,我們可能會受到監管制裁。

我們可能會保留第三方服務提供商,以執行與我們當前或未來產品的銷售和分銷相關的各種功能,這些功能的關鍵方面將不受我們的直接控制。這些服務提供商可以提供與分銷、客户服務、應收賬款管理和現金收款相關的關鍵服務。如果我們保留一家服務提供商,我們將在很大程度上依賴它以及其他為我們提供服務的第三方提供商,包括將我們的產品庫存委託給他們照顧和處理。如果這些第三方服務提供商未能遵守適用的法律法規、未能在預期的最後期限前完成、或未履行其對我們的合同義務、或在其設施遭遇有形或自然損害,我們交付產品以滿足商業需求的能力將受到嚴重損害,我們可能會受到監管執法行動的影響。

此外,我們可能會聘請第三方為我們提供與不良事件報告、安全數據庫管理、滿足有關我們候選產品的醫療信息請求以及相關服務相關的各種其他服務。如果這些服務提供商維護的數據的質量或準確性不足,或者這些第三方未能遵守與不良事件報告相關的監管要求,我們可能會受到監管制裁。

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目錄表

此外,我們可能會與第三方簽訂合同,計算和報告各種政府計劃規定的定價信息。如果第三方未能按要求及時報告或調整價格,或在根據我們財務記錄中的交易數據計算政府定價信息時出錯,可能會影響我們的折扣和回扣責任,並可能使我們受到監管制裁或虛假索賠法案的訴訟。

我們可能無法成功或充分地擴大我們的製造能力,以滿足對我們產品的需求。

如上所述,我們從未在商業規模上生產過我們的採用細胞療法候選產品,我們的合作伙伴也是如此。我們預計將擴大ICTC工廠和/或我們的合同製造商無錫的製造能力。擴大生產規模可能需要額外的驗證研究,包括產能論證和/或可比性研究,每項研究都要經過FDA的審查、潛在的檢查和批准。此外,目前與中國的地緣政治緊張關係可能會影響我們擴大合同製造商無錫製造能力的能力。最近,拜登政府簽署了多項針對中國的行政命令。2022年9月12日簽署的一項名為《推進生物技術和生物製造創新,構建可持續、安全和可靠的美國生物經濟》的行政命令可能會影響製藥業,鼓勵美國國內製造藥品。此外,美國國會還提出了一些立法建議,比如最近出臺的《生物安全法案》,旨在阻止與中國公司就醫藥產品的開發或製造簽訂合同。最後,在2024年2月,眾議院中國共產黨特別委員會主席和資深成員、眾議員Mike·加拉格爾和拉賈·克里希納莫奧蒂以及參議員加里·彼得斯和比爾·哈格蒂致函拜登政府,要求將無錫的母公司藥明康德股份有限公司和附屬公司藥明生物列入國防部的中國軍事公司名單(1260H名單)、商務部的工業和安全局實體名單以及財政部的非SDN中國軍工企業名單。雖然拜登政府尚未對這封信採取行動,但將之前提到的無錫實體中的任何一家或兩家添加到上述任何一份或所有名單上,可能會對我們與無錫的MSA產生實質性影響。

無論如何,我們的製造能力的任何擴展都將需要我們投入大量的額外資金來僱用和留住具有必要製造經驗的技術人員。因此,我們可能無法成功或充分地提高我們的候選產品的製造能力或修改我們的製造工藝。如果我們無法成功提高候選產品的製造能力(由於缺乏FDA的批准或施加的產能限制,或其他原因),由此產生的產能限制可能會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外,如果我們無法成功或充分地提高ICTC工廠的製造能力,以及時或經濟的方式滿足需求,或者根本無法滿足需求,我們可能會依賴第三方製造商的表現和產能。因此,我們面臨第三方製造商的產能限制、困難、成本增加和性能中斷的風險,如果發生這種情況,可能會對我們未來產品的可用性、推出和/或銷售以及我們的運營結果和財務狀況產生負面影響。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們依賴於我們候選產品的成功,不能保證這些候選產品將成功完成開發、獲得監管批准或成功商業化。

我們目前有兩種產品獲準商業銷售。我們已經投入了大量的精力和財力來開發我們目前的產品和/或候選產品,包括安塔維™、LN-145、IOV-4001、IOV-2001和IOV-3001,並預計我們將繼續在我們現有的候選產品以及我們可能開發的任何未來候選產品上投入大量資金。我們的業務依賴於我們候選產品的成功開發和商業化。我們未來創造收入的能力在很大程度上取決於我們開發、獲得監管部門批准,然後成功地將我們的候選產品商業化的能力。我們目前沒有從銷售任何正在開發的產品中獲得收入,我們可能永遠無法開發這些潛在的產品或將其商業化。

我們的候選產品將需要更多的臨牀和非臨牀開發、監管批准、商業製造安排、建立商業組織、重大營銷努力和進一步投資,才能從產品銷售中獲得任何收入。我們不能向您保證,我們將遵守當前或未來臨牀試驗的時間表,這些試驗可能會因多種原因而推遲或未完成,包括新冠肺炎大流行的負面影響。此外,由於治療時間的長短和在治療過程中向患者提供的支持性治療,與開發細胞治療產品相關的成本可能會很高。支持性治療可能會影響成本和患者的生存能力,並可能限制可獲得性。

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目錄表

在我們獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前,我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品,而且我們可能永遠不會獲得對我們的許多候選產品的監管批准,或者允許我們成功地將我們的候選產品商業化的監管批准。如果我們沒有獲得FDA的批准,不具備成功商業化的必要條件,然後成功地將我們的候選產品商業化,那麼在可預見的未來,我們將無法在美國從這些候選產品中獲得收入,甚至根本無法獲得收入。在我們的候選產品獲得批准和商業化方面的任何重大延誤都將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們的產品依賴於與治療中心的協調與合作,這些治療中心執行手術程序,獲得並提供淋巴消耗化療,併為因癌症晚期而往往健康狀況不佳的患者提供其他護理。這種護理協調在臨牀試驗環境和商業環境中都是複雜的。由於短缺,我們的治療中心可能無法獲得必要的供應,如淋巴耗竭的化療藥物。如果商業化,我們的產品將在很大程度上依賴於我們培訓中心的能力,以及中心選擇合適患者和提供複雜治療方案的能力。我們可能依賴於在TIL產品和相關療法方面經驗有限的醫生。雖然我們將努力培訓醫院並提供必須精確遵循的流程,但無法確保所有機構在護理協調的各個方面都能發揮高水平的作用。患者在接受或等待我們的治療時,可能會在疾病的進程中進展,或者可能會經歷我們的產品或支持性療法帶來的嚴重不良事件。

在我們於2023年3月完成關於lifileucel的滾動BLA提交併於2023年5月被FDA接受之前,我們之前沒有向FDA提交過任何候選產品的BLA,或向可比外國當局提交過類似的營銷申請,我們不能確定我們目前或未來的任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外,儘管我們沒有提交與現有或更成熟的療法進行比較的BLA,同樣也不希望FDA根據這些比較來確定產品批准,但FDA可能會將這些比較納入其是否批准我們的TIL細胞療法的決定中。FDA還可能考慮其對競爭產品的批准,這可能會在他們審查我們的BLA文件的同時改變治療格局,並可能導致FDA審查要求的變化,這些要求之前已經傳達給我們和我們的解釋,包括對臨牀數據或臨牀試驗設計要求的變化。這些挑戰和變化可能會推遲批准或有必要撤回我們的BLA備案文件。

我們的候選產品容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響,包括出現意想不到的不良事件或未能在臨牀試驗中達到主要終點。此外,我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功,也可能得不到監管部門的批准。

如果相關監管機構批准上市,我們從候選產品中獲得收入的能力將取決於我們的以下能力:

為我們的候選產品提供具有競爭力的價格,以便第三方和政府報銷導致產品的廣泛採用;
為我們的產品管理準備廣泛的臨牀研究中心網絡;
培訓和監控現場的產品交付和適當患者的持續流動;
通過我們自己的營銷和銷售活動以及任何其他安排,為我們的候選產品創造市場需求,以推廣我們可能建立的這些候選產品;
獲得監管部門對目標患者人羣(S)的批准,並提出成功營銷所必需或需要的主張;
獲得必要的監管批准,以便將療法提供給足夠大的患者羣體;
有效地將我們的產品商業化;
通過合同製造組織或在我們自己的製造工廠以足夠的數量、可接受的質量和製造成本製造候選產品,以滿足上市時及之後的商業需求;
與批發商、分銷商、藥房和集團採購組織以商業上合理的條款建立並維持協議;
為我們的候選產品維護專利和商業祕密保護以及法規排他性;
啟動我們候選產品的商業銷售;

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目錄表

遵守適用的法律、法規和商業化指南,包括與醫療保健專業人員、患者倡導團體的互動,以及向付款人和處方集傳達醫療保健經濟信息;
使我們的候選產品獲得患者、醫療界和第三方付款人的市場認可;
為我們的產品候選人實現適當的報銷;
以使市場能夠採用我們的產品並使研究中心能夠向患者提供整個治療的費率獲得支付方覆蓋;
與第三方物流供應商合作,成功分銷我們的產品;
維持一個分銷和物流網絡,能夠在我們的質量標準和監管指南範圍內儲存產品,並能夠及時將產品交付給商業臨牀研究中心;
與其他療法或競爭對手有效競爭;以及
在上市後,確保我們的產品將按照指示使用,並且不會出現額外的意外安全風險。

與開發用作單藥的候選產品相比,開發與已獲批產品聯合使用的候選產品可能會帶來更多或不同的挑戰。

我們目前正在開發lifileucel作為使用IL-2的方案的一部分。我們和我們的合作者也在臨牀試驗TIL細胞療法以及其他產品,如pembrolizumab,ipilimumab和nivolumab。開發與另一種產品聯合使用的候選產品可能會帶來挑戰。例如,FDA可能要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計,以評估每個產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這些臨牀試驗的結果可能表明,任何陽性結果都可歸因於已批准的產品。此外,在產品批准後,FDA可能會要求相互結合使用的產品交叉標記以供組合使用。此外,FDA對組合產品的審查過程可能更加複雜,並可能導致延遲,特別是如果涉及複雜的治療方法。如果我們對已批准的產品沒有權利,這可能需要我們與另一家公司合作以滿足此類要求。此外,如果我們獲得上市批准,與已批准產品相關的發展可能會影響我們的臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括已批准產品的安全性或有效性特徵的變更、已批准產品可用性的變更以及治療標準的變更。

快速通道產品指定、BTD或其他促進候選產品開發的指定可能不會加快開發或加快監管審查或批准流程,也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

我們被FDA授予快速通道資格,用於轉移性黑色素瘤和轉移性宮頸癌的lifileucel,以及lifileucel與pembrolizumab聯合治療晚期黑色素瘤。我們獲得了lifileucel治療轉移性宮頸癌的BTD和lifileucel治療晚期黑色素瘤的RMAT認定。我們可能會為我們目前或未來的其他候選產品尋求快速通道或突破性指定。FDA可自行決定是否接受促進候選產品開發的指定。因此,即使我們認為我們的候選產品之一符合指定標準,FDA也可能不同意。在任何情況下,與根據FDA常規程序考慮批准的候選產品相比,候選產品獲得此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准,並且不能確保最終獲得FDA的上市批准。此外,FDA可能會在稍後決定這些產品不再符合指定條件。

雖然lifileucel已獲得ODD用於治療IIB-IV期黑色素瘤和腫瘤大於2 cm的宮頸癌患者,但不能保證我們能夠保持這一指定,也不能保證我們的任何其他候選產品能夠獲得這些指定,或者獲得或保持任何相應的利益,包括排他性。

我們在美國接受了lifileucel的ODD治療IIB-IV期惡性黑色素瘤和腫瘤大於2 cm的宮頸癌患者。我們也可能為我們的其他候選產品尋求ODD,如適用。然而,如果我們開發的指定候選產品的適應症不符合孤兒標準,則ODD可能會丟失。此外,在產品批准後,如果FDA確定指定請求存在重大缺陷,或者如果製造商無法確保足夠數量的產品以滿足罕見疾病或病症患者的需求,則可能會失去孤兒藥排他性。即使我們獲得了孤兒獨佔權,這種獨佔權也可能無法有效地保護產品免受競爭,因為不同的產品可以以相同的條件獲得批准,而同一產品可以以不同的條件獲得批准。即使在孤兒產品獲得批准後,FDA也可以隨後批准含有相同主要分子特徵的產品,

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如果FDA得出結論認為後一種產品在臨牀上更好,因為它被證明是更安全或更有效的,或者對患者護理有重大貢獻的情況。

此外,FDA可能會為同一適應症的多個相同產品授予賠率。如果另一個贊助商在我們之前獲得了FDA對與我們的候選產品相同的指定產品的批准,並打算用於相同的適應症,我們將被禁止在至少7年的時間內在美國推出該適應症的產品。作為對法院關於《孤兒藥品法》排他性條款明確含義的裁決的迴應,FDA可能會對其孤兒藥物法規和政策的各個方面進行重新評估。我們不知道FDA是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策,也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

與臨牀試驗相關的風險

由於需要依賴第三方,包括臨牀試驗地點,我們可能面臨風險。

我們嚴重依賴第三方進行臨牀試驗。我們進行臨牀試驗的歷史有限,作為一家公司,我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗。為了獲得上市批准,需要向監管機構提交針對每個治療適應症的廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息,以確定候選產品對該適應症的安全性、純度和效力。確保上市批准還需要向適用的監管機構提交有關產品製造過程的信息,並由適用的監管機構檢查製造設施和臨牀試驗地點。臨牀測試費用昂貴,可能需要數年時間才能完成,其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中,任何時候都可能發生失敗。由於新冠肺炎大流行,目前正在進行臨牀試驗的機構和研究站點可能在一段時間內無法恢復正常的臨牀試驗運行,或者未來可能不再選擇參與研究。此外,臨牀試驗可能會被推遲,或者在未來可能更難執行。

我們招募了一支在臨牀試驗和開發轉化為臨牀試驗的臨牀前資產方面具有經驗的團隊;然而,作為一家公司,我們完成細胞治療產品的關鍵臨牀試驗或開發臨牀前免疫治療產品的經驗有限。部分由於缺乏經驗,我們不能確定我們正在進行的關鍵臨牀試驗是否會按時完成,是否會根據我們的計劃或預期取得進展,或者我們計劃中的臨牀試驗是否會及時啟動或啟動,根據我們的計劃或預期取得進展,或者是否按時完成(如果完成的話)。

大規模臨牀試驗需要大量的財務和管理資源,並依賴第三方臨牀研究人員、CRO、CMO或顧問。依賴第三方臨牀研究人員、CRO或CMO可能會迫使我們遇到我們無法控制的延誤和挑戰。除了在TIL上製造TILiCTC,我們依靠美國和歐洲的一家CMO生產TIL,用於我們的臨牀試驗和批准後用於商業用途。我們可能無法證明在不同設施生產的產品之間有足夠的可比性,以允許使用這些不同設施的產品或我們自己的製造設施治療的患者的臨牀結果包含在我們的產品註冊中,或允許使用i發射時的四氯化碳。此外,我們的CMO可能無法生產TIL或以其他方式履行其對我們的義務,因為他們的業務中斷,包括失去關鍵員工或原材料供應中斷。

我們依靠第三方CRO和臨牀試驗站點來進行、監督和監控我們的候選產品的臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方,如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、獨立審查組織和臨牀調查人員來進行我們的臨牀試驗。雖然我們對他們的活動有協議,但我們對他們的實際表現影響有限,只能控制他們活動的某些方面。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期期限內完成,可能會嚴重損害我們的業務,因為我們可能會延遲完成或無法完成支持我們的候選產品未來審批所需的臨牀試驗,或者我們可能無法及時或根本無法獲得候選產品的營銷批准或商業化。此外,這些協議可能會因各種原因而終止,包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排,可能會推遲我們的產品開發活動,並對我們的業務產生不利影響。

我們在發展活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而,我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行,我們對CRO、臨牀試驗地點和其他第三方的依賴不會免除我們的這些監督責任。例如,我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照一般規定進行。

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目錄表

臨牀試驗的研究計劃和協議,並確保我們的臨牀前研究根據適當的良好實驗室實踐或GLP進行。此外,FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐或GCP,以確保數據和報告的結果是可信和準確的,並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。監管機構通過對臨牀試驗贊助商、臨牀研究人員、臨牀試驗地點和包括CMO在內的某些第三方進行定期檢查(包括在完成向FDA提交的BLA文件後的批准前檢查)來執行這些要求。如果我們、我們的CRO、臨牀試驗地點或其他第三方未能遵守適用的GCP或其他法規要求,我們或他們可能會被強制執行或採取其他法律行動,我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的,FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證,在特定監管機構進行檢查後,該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。

此外,我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP生產的候選產品進行。我們未能遵守或我們的CMO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗,這將推遲監管批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗,並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做,可能會導致執法行動和負面宣傳。

此外,我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP生產的候選產品進行。我們未能遵守或我們的CMO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗,這將推遲監管批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗,並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做,可能會導致執法行動和負面宣傳。

我們的CRO、臨牀試驗站點和其他第三方也可能與其他實體有關係,其中一些可能是我們的競爭對手,他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他治療開發活動,這可能會損害我們的競爭地位。此外,這些第三方不是我們的員工,除了根據我們與他們的協議向我們提供的補救措施外,我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前計劃中。如果這些第三方未能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗,如果它們需要更換,或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的規程、法規要求或其他原因而受到損害,我們的臨牀試驗可能會重複、延長、延遲或終止,我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准,並且我們將無法或可能延遲我們的候選產品成功商業化的努力。或者我們或他們可能會受到監管執法行動的影響。因此,我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害,我們的成本可能會增加,我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們未來無法成功識別和管理第三方服務提供商的業績,我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

如果我們與這些第三方的任何關係終止,我們可能無法達成替代安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多承包商涉及額外成本,並需要管理時間和重點。此外,當新的第三方開始工作時,有一個自然的過渡期。因此,可能會出現延誤,這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。儘管我們謹慎地管理與第三方服務提供商的關係,但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤,也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況以及運營前景或結果產生重大不利影響。

我們還依賴其他第三方為我們進行的臨牀試驗製造和運輸我們的產品。這些第三方的任何表現失敗都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准,或者如果獲得批准,我們候選產品的商業化,造成額外的損失,並剝奪我們潛在的產品收入。

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目錄表

我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延遲,或者可能無法進行我們的 在我們預期的時間線上進行臨牀試驗,我們可能被要求進行額外的臨牀試驗,或者根據我們從FDA收到的反饋修改當前或未來的臨牀試驗。

臨牀測試既昂貴又耗時,而且存在不確定性。我們不能保證任何當前或未來的臨牀試驗將按計劃進行或如期完成,或者我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准。我們與第三方合作,啟動了轉移性黑色素瘤、頸部、頭頸部和非小細胞肺癌患者的臨牀試驗,以及其他適應症的臨牀試驗。我們完成了針對黑色素瘤的關鍵臨牀試驗C-144-01的登記,並在2022年6月宣佈,獨立審查委員會(IRC)讀取的初始Cohort 4數據達到了該臨牀試驗的主要終點。2023年3月,我們完成了向FDA提交我們的BLA用於治療轉移性黑色素瘤的成年患者的審批,FDA於2023年5月接受了BLA。我們於2024年2月16日獲得了BLA的批准。我們計劃在新的適應症和現有的臨牀試驗中啟動新的臨牀試驗。即使隨着這些臨牀試驗的進展,可能會出現要求我們暫停或終止此類臨牀試驗的問題,或者可能導致一個隊列的結果與之前的隊列不同。例如,我們的其他關鍵臨牀試驗的登記速度可能比預期慢,這可能會推遲向FDA提交BLA,或者允許競爭對手獲得可能改變我們BLA提交策略的批准。此外,出於各種原因,我們的臨牀試驗可以暫時或永久地暫停。例如,2023年12月22日,FDA暫停了IOV-Lun-202試驗,以迴應最近報道的可能與非清髓性淋巴淨化預適應方案有關的5級(致命)嚴重不良事件,在臨牀暫停期間,我們暫停了IOV-Lun-202新患者的登記和LN-145治療方案。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段,我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀開發或產品審批的事件包括:

監管機構或IRB不得授權我們或我們的研究人員開始臨牀試驗、在預期的臨牀試驗地點進行臨牀試驗或修改臨牀試驗方案,或者監管機構或IRBs可能要求我們修改或修改我們的臨牀試驗方案;
延遲達成共識或無法與監管機構就臨牀試驗設計達成協議;
FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的預期適應症、臨牀試驗設計或我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋,或者發現候選產品的好處沒有超過其安全風險;
FDA或類似的外國監管機構可能不接受來自外國臨牀試驗地點的研究數據;
如果我們不能證明我們的候選產品與相關研究機構在臨牀試驗中使用的候選產品具有可比性,FDA可能不允許我們使用研究機構的臨牀試驗數據來支持IND;
延遲或未能與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議,其條款可能需要進行廣泛的談判,不同的CRO和臨牀試驗地點之間可能存在顯著差異;
在每個臨牀試驗地點延遲獲得所需的IRB批准;
因各種原因由監管機構、IRBs或我們實施臨時或永久的臨牀暫停、暫停或終止,包括不遵守監管要求或發現參與者暴露在不可接受的健康風險、不良副作用或其他候選產品的意外特徵中,或由於發現生物或機械相似的治療或治療候選引起不良影響;
延遲招募合適的患者參與我們的臨牀試驗;
延遲增加新的研究人員或臨牀試驗地點,或者從臨牀試驗中撤出臨牀試驗地點;
由於臨牀試驗隊列之間的結果差異而導致的適應症戰略方向的延遲或改變,例如先前披露的C-145-04臨牀試驗和最終患者羣體的初步結果和結果,包括患者羣體的差異,例如由於現有免疫療法治療格局的影響或由於IRC對研究人員結果的不同解釋而可能出現的差異;
我們的CRO、臨牀試驗地點、患者或其他第三方或我們未能遵守臨牀試驗要求,包括法規、合同或方案要求;
未按照FDA的CGCP要求或其他國家/地區適用的監管指南執行;
我們的候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的多,或者這些臨牀試驗的登記人數可能比我們預期的要慢,這可能會影響我們審批我們候選產品的時間表;

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目錄表

參加我們研究的患者可能虛報他們的資格或可能不遵守臨牀試驗方案,導致需要將這些患者從臨牀試驗中刪除,增加臨牀試驗所需的登記規模或延長臨牀試驗的持續時間;
退出臨牀試驗的患者;
與候選產品相關的不良事件的發生,被認為超過了其潛在的好處;
監管要求和指南的變化,需要修改或向監管機構和IRBs提交新的臨牀方案,這可能會導致我們的開發計劃延遲,或監管審查時間的變化;
可能存在關於數據和結果的解釋的監管問題或分歧,或者可能出現有關我們的候選產品的新信息;
改變臨牀發展計劃所依據的護理標準,這可能需要新的或額外的臨牀試驗;
我們候選產品的臨牀試驗成本比我們預期的要高,或者我們可能沒有足夠的資金進行臨牀試驗,或者我們沒有足夠的資金來支付FDA在提交BLA時要求的大量使用費;
我們候選產品的臨牀試驗產生否定或不確定的結果,可能無法提供足夠的數據和信息來支持產品批准,或者我們的研究可能無法達到統計或臨牀意義的必要水平,這可能導致我們決定或監管機構要求我們進行額外的臨牀試驗研究或臨牀前研究,或放棄產品開發計劃;
我們候選產品的臨牀試驗的早期結果可能會受到療效指標的變化的負面影響,例如隨着更多的患者加入我們的臨牀試驗或測試我們的臨牀試驗的新隊列,總應答率和反應持續時間可能會受到負面影響,如果我們報告的初步結果中包含未確認的反應,如果這些反應後來沒有得到確認,則總體應答率和反應持續時間可能會受到負面影響;
我們可能無法證明一種候選產品比目前的護理標準或當前或未來開發中的競爭性療法具有優勢;
我們結合我們的候選產品實施的療法或其監管狀態可能會發生變化;
由於持續的新冠肺炎大流行,患者招募延遲;
FDA或類似的外國監管機構可能無法批准或隨後發現臨牀和未來商業用品的製造工藝或我們的製造設施有問題;
FDA或類似的監管機構可能需要比我們預期的更長時間來決定我們的候選產品;
將我們的製造過程轉移到我們的CMO或由CMO或我們運營的其他較大規模的設施,以及我們的CMO或我們的延遲或故障,以對該等製造過程進行任何必要的更改;
我們在臨牀試驗中使用不同的製造工藝,包括我們的Gen 1和Gen 2製造工藝,以及使用不同工藝對我們已經報告和將來報告的臨牀數據可能產生的任何影響;以及
延遲生產、測試、發佈、驗證或進口/出口足夠穩定數量的我們的候選產品以用於臨牀試驗,或無法執行上述任何操作,包括與合同製造商相關的任何質量問題。

我們還可以與其他學術、製藥、生物技術和生物製藥實體合作進行臨牀和臨牀前研究,在這些實體中,我們將我們的技術與我們的合作者的技術相結合。由於臨牀試驗的管理、合同談判、需要獲得多方同意,以及聯合臨牀試驗中使用的治療藥物需要獲得額外批准,此類合作可能會受到額外的延誤。這些聯合療法將需要額外的測試和臨牀試驗將需要額外的FDA監管批准,並將增加我們未來的費用成本。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外,如果我們對我們的候選產品進行製造更改,我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究,以將我們修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來。這些變化可能需要FDA的批准或通知,可能不會產生預期的效果,或者FDA可能不接受該產品以前版本的數據來支持應用程序,從而推遲我們的臨牀試驗或計劃,或者需要進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。例如,雖然我們第一次提交的BLA包括我們的Gen 2製造工藝,但未來我們可能會尋求將其他製造工藝商業化,例如我們的Gen 3製造工藝或我們的PD-1選定TIL製造工藝。我們可能會發現,這些製造工藝的商業化具有意想不到的後果,需要額外的開發和製造工作或額外的臨牀試驗和臨牀前研究,或者導致不批准BLA。

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目錄表

臨牀試驗延遲可能會縮短我們的產品獲得專利保護的任何期限,並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場,這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力,並可能損害我們的業務和運營結果。

監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權,可以拒絕接受任何申請,也可以決定我們的數據不足以獲得批准,需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。監管批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型也因候選產品、候選產品針對的疾病或情況以及適用於任何特定候選產品的法規而異。批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化,並可能因司法管轄區而異。我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠無法獲得我們或任何未來合作伙伴開始產品銷售所需的適當監管批准。任何延遲完成開發、獲得或未能獲得所需批准也可能對我們或我們的任何合作者從任何此類候選產品獲得收入的能力產生重大不利影響,這可能會對我們的財務狀況造成重大損害,並對我們的股價造成不利影響。

完成我們的臨牀試驗可能需要更長的時間和更多的成本,或者我們可能根本無法完成。

出於預算和規劃的目的,我們預測了未來臨牀試驗的開始日期,以及我們正在進行的臨牀試驗的繼續和完成日期。然而,許多因素,包括與參與試驗的臨牀醫生和臨牀機構的日程安排衝突,在識別和招募符合臨牀試驗資格標準的患者方面的困難,以及正在進行的新冠肺炎大流行,可能會導致重大延誤。我們可能不會按計劃開始或完成涉及我們任何產品的臨牀試驗,或者可能不會成功地進行這些試驗。

我們目前正在招募七項由公司贊助的臨牀試驗,以評估Iovance TIL單一療法和TIL聯合療法在晚期和早期治療環境中對黑色素瘤、宮頸癌、頭頸部和肺癌患者的總體安全性和有效性,以及我們的轉基因TIL細胞療法IOV-4001和我們的外周血淋巴細胞(PBL)技術治療血液惡性腫瘤的療效。然而,由於各種原因,我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。我們在其他研究中招募或治療患者的能力,或這些研究的持續時間或成本,可能會受到多種因素的影響,包括初步臨牀結果,其中可能包括我們正在進行的第二階段研究的有效性和安全性結果,但可能不會反映在這些臨牀試驗的最終分析中。

例如,我們目前的臨牀試驗採用“開放標籤”試驗設計。開放標籤試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受測試物品,或者是現有的批准藥物或安慰劑,這可能會在研究人員中造成選擇偏見。在我們的第二階段開放標籤研究中,研究人員對患者參與者的選擇有很大的自由裁量權。儘管某些臨牀試驗的初步數據總體上是積極的,但這些數據不一定代表中期或最終結果,因為新患者需要通過適用的治療方案進行循環。隨着臨牀試驗的繼續,研究人員可能會根據初始人羣的成功或感知成功,優先選擇比初始患者羣體進展更快的癌症患者。癌症進展較快的患者可能對治療反應較差,因此,中期療效數據可能顯示患者響應率或其他評估指標下降。隨着試驗的繼續,研究人員可能會將他們的方法轉向患者羣體,這可能最終導致初步數據中的中期和最終療效數據都下降,或者相反,隨着進展較快的癌症患者被臨牀試驗淘汰,取而代之的是較不晚期的癌症患者,中期療效數據下降後最終療效數據會增加。在我們的臨牀試驗中,由於開放標籤設計而導致的研究人員選擇偏差的機會可能得不到充分的處理,並可能導致我們初步結果的臨牀試驗數據下降或扭曲。根據我們的開放標籤研究的結果,我們可能需要進行一項或多項後續或支持性研究,以成功開發我們的產品供FDA批准。

此外,根據臨牀試驗規程及時完成臨牀試驗,除其他外,取決於我們招募足夠數量的患者直至臨牀試驗結束的能力,包括我們或我們的合作者在新冠肺炎大流行的限制下進行臨牀試驗的能力。此外,我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品,這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型,因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。因此,我們不能保證臨牀試驗將按計劃或按計劃進行。患者登記的延遲可能會導致成本增加,或者可能會影響時間或

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目錄表

我們正在進行的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗的結果可能會阻礙這些臨牀試驗的完成,並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們希望依靠醫療機構、學術機構或CRO來進行、監督或監控涉及我們產品的臨牀試驗的某些或全部方面。與完全靠我們自己進行臨牀試驗相比,我們對這些臨牀試驗的時間和其他方面的控制將會更少。如果我們未能開始或完成任何計劃中的臨牀試驗,或遇到延誤,我們的股票價格和我們按目前計劃開展業務的能力可能會受到損害。

我們目前預計,我們將不得不依賴我們的CMO來補充iCTC生產我們用於臨牀試驗的過繼細胞療法和生物製品。如果他們未能開始或完成,或在生產我們的採用細胞療法和其他生物產品方面遇到延誤,我們計劃的臨牀試驗將被推遲,這將對我們的股票價格和我們按目前計劃開展業務的能力產生不利影響。

臨牀試驗昂貴、耗時且難以設計和實施,我們的臨牀試驗成本可能高於更傳統的治療技術或藥物產品。

臨牀試驗費用昂貴,難以設計和實施,部分原因是它們受到嚴格的監管要求。由於我們的候選產品包括基於新的細胞治療技術的候選產品,並針對不同的患者生產,我們預計它們將需要廣泛的研究和開發,並具有可觀的製造成本。此外,治療復發/難治性癌症患者以及治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本可能會很高。一些臨牀試驗站點可能不會向聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人收取參加我們臨牀試驗的患者的部分或全部費用,也不能從這些第三方付款人那裏獲得承保範圍,這些臨牀試驗站點可能會要求我們支付此類費用。因此,我們每名患者的臨牀試驗成本可能比更傳統的治療技術或藥物產品高得多。此外,我們建議的個性化產品候選涉及幾個複雜且成本高昂的製造和加工步驟,其成本將由我們承擔。我們還負責為可能接受腫瘤切除但最終沒有接受輸液的患者支付產品的製造成本。根據我們最終篩選和納入臨牀試驗的患者數量,以及我們可能需要進行的臨牀試驗數量,我們的總體臨牀試驗成本可能高於更傳統的治療方法。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們候選產品的安全性和有效性,這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管部門的批准之前,我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。由於我們的候選產品作為生物藥物產品受到監管,我們需要證明它們是安全、純淨和有效的,可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。例如,使用我們的候選產品的響應率可能不足以獲得監管部門的批准,除非我們還能證明足夠的響應持續時間。監管機構可能最終不同意我們選擇的終點,或者可能發現我們的研究或臨牀試驗結果不支持產品批准。臨牀測試費用昂貴,可能需要數年時間才能完成,其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中,任何時候都可能發生失敗。患者人數較少的我們的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果,也不能預測適用的臨牀試驗完成後的結果。來自臨牀試驗的初步、單一隊列或頂線結果可能不能代表最終的臨牀試驗結果。在一組患者或一系列治療中的研究結果可能不能預測在另一組患者或治療路線中獲得的結果,科學和醫學文獻中報告的各種人類臨牀試驗的結果可能不能指示我們在臨牀試驗中獲得的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展,但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。臨牀前研究也可能揭示不利的候選產品特徵,包括安全性問題。

我們預計,像我們的候選產品預期的那樣,以患者為基礎處理和管理的產品的結果可能會比像許多其他藥物一樣的現成產品的結果有更大的變異性。通常,由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。臨牀試驗後期候選產品

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目錄表

儘管通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展,但可能無法顯示出預期的安全性和有效性。儘管在早期的臨牀試驗中取得了令人振奮的結果,但由於缺乏療效或不可接受的安全性問題,生物製藥行業的許多公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。

在某些情況下,由於多種因素,同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異,包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者人羣的規模和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和依從性以及臨牀試驗參與者的脱落率。我們目前和未來的臨牀試驗結果可能不會成功。此外,如果臨牀試驗中存在缺陷,可能直到臨牀試驗進展良好時才變得明顯。此外,由於我們目前計劃測試我們的候選產品與其他腫瘤產品一起使用,因此上市批准所需的臨牀試驗的設計,實施和解釋可能比我們單獨開發候選產品更復雜。

此外,即使這些臨牀試驗成功完成,我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解釋結果,在我們提交候選產品獲得批准之前,可能需要更多的臨牀試驗。如果臨牀試驗的結果不符合FDA或外國監管機構對上市申請的支持,我們可能需要花費大量資源(我們可能無法獲得這些資源)進行額外的臨牀試驗,以支持我們候選產品的潛在批准。

我們已經報告了候選產品臨牀試驗的初步結果,包括治療轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、宮頸癌和頭頸癌的TIL。這些初步結果包括療效評估(如ORR),由於樣本量小,可能會有很大的變化風險,並且可能會隨着對患者的評價或這些臨牀試驗中招募更多患者而發生變化。這些結果可能是不利的,偏離我們先前的報告,和/或延遲或阻止我們的候選產品的監管批准或商業化,包括我們已經報告了初步療效結果的候選產品。在預期分階段擴展的臨牀試驗中,例如使用Simon兩階段設計的研究,這些結局可能導致無法滿足第一階段的初始療效閾值。此外,這些臨牀試驗和候選產品的其他療效指標可能不那麼有利。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難,我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者,或從第二階段臨牀試驗到關鍵計劃的類似患者,他們將一直留在臨牀試驗中,直到臨牀試驗結束。我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難或延遲,原因有很多,包括:

患者羣體的大小和性質;
正在調查的疾病的嚴重程度;
方案中規定的患者資格標準;
分析臨牀試驗的主要終點所需的臨牀試驗總體規模;
患者與臨牀試驗地點的距離;
臨牀試驗的設計;
我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員;
努力促進臨牀試驗的及時招募和招募宣傳的有效性;
醫生的病人轉診做法;
類似療法或其他不涉及細胞免疫療法的新療法的競爭性臨牀試驗;
臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢和副作用的看法,包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥或療法;
臨牀研究人員招募不符合入選標準的患者,要求將更多的患者納入臨牀試驗;

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目錄表

正在進行的新冠肺炎大流行限制了我們接觸本來有資格登記的患者,包括治療幼稚的患者,他們可能更有可能尋求當地治療中心提供的標準護理療法,而不是在更大的醫院登記參加臨牀試驗;
批准現有療法的新適應症或一般批准新療法;
我們取得和維持病人同意的能力;以及
登記參加臨牀試驗的患者不能完成臨牀試驗、返回治療後隨訪或遵循所需的臨牀試驗程序的風險。例如,患者,包括任何對照組的患者,如果他們的潛在疾病或狀況沒有改善,可以退出臨牀試驗。患者退出我們的臨牀試驗可能會損害我們的數據質量。

此外,我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品,這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型,因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限,我們預計將在與競爭對手相同的臨牀試驗地點進行一些臨牀試驗,這將減少在此類臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。此外,由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同,潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法,如化療和批准的免疫療法,而不是讓患者參加任何未來的臨牀試驗。此外,潛在的參與者可能會選擇參加其他臨牀試驗,因為從他們的腫瘤切除到TIL重新注入患者之間的時間長度。我們臨牀方案的修改可能會影響我們試驗的登記或結果,包括我們為進一步定義要研究的患者羣體而做出的修改。

即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者,患者登記的延遲或人口規模較小可能會導致成本增加,或者可能會影響計劃的臨牀試驗的時間或結果,這可能會阻止這些臨牀試驗的完成,並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性,可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們、IRBs、DSMB或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗,並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構推遲或拒絕監管批准。即使我們獲得產品批准,這種批准也可能取決於我們的產品標籤中是否包含不利信息,例如對產品可能上市或分銷的使用適應症的限制、帶有重大安全警告(包括盒裝警告、禁忌症和預防措施)的標籤、沒有成功商業化所必需或需要的聲明的標籤,或者成本高昂的上市後測試和監控要求,或其他要求,包括風險評估和緩解策略或REMS,以監控產品的安全性或有效性,進而阻止我們將當前或未來的候選產品商業化並從銷售中獲得收入。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的毒副作用,我們、IRB、DSMB或FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗,命令我們的臨牀試驗暫停臨牀,或拒絕批准我們的產品候選用於任何或所有目標適應症。如果出現不可接受的毒性,FDA或類似的外國監管機構也可能要求額外的數據、臨牀或臨牀前研究。我們可能需要放棄開發或將該候選產品的開發限制在某些用途或子羣中,在這些用途或子羣中,從風險/收益的角度來看,不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與我們的臨牀試驗和產品相關的毒性也可能對我們在更大的患者羣體中使用TIL細胞療法進行臨牀試驗的能力產生負面影響,例如在尚未用其他療法治療或尚未在其他療法上取得進展的患者中。

與治療相關的副作用也可能影響患者招募或登記受試者完成臨牀試驗的能力,或導致潛在的產品責任索賠。TIL細胞療法(包括聯合療法)可能引起的此類毒性包括,例如,血小板減少症、寒戰、貧血、發熱、發熱、中性粒細胞減少症、腹瀉、中性粒細胞減少症、嘔吐、低血壓和呼吸困難。例如,2018年10月C-144-01臨牀試驗的更新包括兩個5級治療緊急不良事件。此外,未能控制毒副作用、不良事件或副作用,以及未採取建議或其他預防措施,可能會導致患者死亡或受傷。此外,對患者的傷害可能沒有被治療的醫生適當地認識到或處理

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目錄表

工作人員,因為與個人化細胞治療相關的治療通常不會在普通患者羣體和醫務人員中遇到。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們的試驗不成功,我們的產品將無法商業化。

我們的研究和開發計劃正處於臨牀開發的不同階段,包括早期階段的幾個階段。我們必須通過廣泛的臨牀測試來證明我們的產品在人體上的安全性和有效性。在測試過程中或測試過程中,我們可能會遇到許多不可預見的事件,這些事件可能會延遲或阻止我們產品的商業化,包括但不限於:

科學和醫學文獻中報告的各種人類臨牀試驗的安全性和有效性結果可能不能代表我們在臨牀試驗中獲得的結果;
在審查了測試結果後,我們或我們的合作者可能會放棄我們以前可能認為是有希望的項目;
如果參與試驗的受試者或患者面臨不可接受的健康風險,我們、我們的合作者或監管機構可以暫停或終止臨牀試驗;
我們的潛在產品的效果可能不是預期的效果,或者可能包括不良的副作用或其他特徵,如果獲得批准,就無法獲得監管部門的批准或限制其商業用途;
製造商可能達不到生產候選產品所需的標準,或者可能無法提供足夠數量的候選產品;
監管機構可能會發現我們的臨牀試驗設計或行為不符合適用的審批要求;以及
我們的臨牀試驗,以及我們競爭對手的臨牀試驗,可能會因為重疊的患者羣體、成本和付款人覆蓋範圍或患者需求而減少我們的預期收入。

臨牀測試非常昂貴,可能需要很多年,結果也不確定。我們可能需要長達12個月或更長的時間才能從我們的TIL過繼細胞療法的臨牀試驗中瞭解到結果。從我們的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持FDA批准我們基於TIL的產品候選用於實體腫瘤的治療。我們正在開發的產品的臨牀試驗可能無法如期完成,FDA可能最終不會批准我們的任何候選產品用於商業銷售。如果我們未能充分證明任何正在開發的候選產品的安全性和有效性,我們可能無法獲得監管部門對這些產品的批准,這將阻止我們創造收入或實現盈利。

與第三方有關的風險

我們可能無法從第三方獲得新技術的許可。

我們知識產權組合的一個要素是從包括NIH和其他機構在內的第三方獲得額外的權利和技術許可。我們無法授權我們已經確定或將來可能確定的權利和技術,可能會對我們完成產品開發或開發其他產品的能力產生重大不利影響。不能保證我們將成功地從包括NIH和其他機構在內的第三方獲得任何額外的權利或技術的許可。如果不能獲得更多權利和許可,可能會對我們開發其他候選產品的計劃產生不利影響,並可能增加成本,延長與我們開發此類其他產品相關的時間線。

根據我們與NIH、Moffitt、Novartis、Clinigen和Cellectis的許可或收購協議,我們需要支付大量的特許權使用費和一次性基準付款,我們必須達到某些里程碑才能維護我們的許可權。

根據我們與NIH、Moffitt、Novartis、Clinigen和Cellectis就我們的採用細胞療法和免疫療法技術達成的許可或收購協議,我們目前需要向每個實體支付大量基準付款和特許權使用費,這是基於我們利用許可或收購的技術銷售我們的產品的收入。這些付款可能會對我們根據這些許可協議尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。為了維護我們在NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis許可協議下的許可權,在開發我們的候選產品時,我們需要滿足某些特定的里程碑,但必須遵守某些治癒條款,並且需要在批准lifileucel治療黑色素瘤後向Clinigen支付里程碑付款。不能保證我們將及時或根本不能成功地實現這些里程碑。

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我們依賴第三方來支持我們的研究、開發和製造活動,因此,受制於這些第三方的努力和我們與這些第三方成功合作的能力。

由於我們目前將大部分製造業務外包出去的戰略,我們非常依賴第三方來為我們製造產品和/或候選產品。我們還從其他公司獲得部分技術許可。我們打算依靠我們的合同製造商生產大量臨牀試驗和產品商業化所需的材料。第三方製造商可能無法在時間、數量或質量方面滿足我們的需求。如果我們無法以可接受的條款簽訂合同以獲得足夠的所需材料供應,或者如果我們在與製造商的關係中遇到延遲或困難,我們的臨牀測試和/或商業化工作可能會被推遲,從而推遲提交產品供監管部門批准或我們產品的上市和後續銷售。任何這樣的延遲都可能降低我們的收入和潛在的盈利能力。

此外,為了補充我們改進TIL製造和開發臨牀試驗新適應症TIL細胞療法的努力,我們目前與政府和學術研究機構、醫療機構以及NCI、Moffitt、Cellectis、耶魯大學和諾華公司等企業合作伙伴開展合作。我們還打算在未來繼續簽訂更多的第三方合作協議。然而,我們可能無法成功談判任何額外的合作安排。如果建立了這些關係,這些關係可能不會在科學上或商業上取得成功,或者可能無法招募患者,這在我們之前的一次合作中就發生了。這些和未來的合作和聯合開發安排的成功可能會受到許多風險和不確定性的影響,包括我們的合作伙伴不能或不願意以我們的許可和開發協議下的交易對手的權利、利益和表現履行我們的許可和開發協議的方式或程度。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致適用產品和/或候選產品的開發過程或商業化進程的延遲,在某些情況下,還會終止合作安排。如果合作協議中的任何一方都沒有最終決策權,這些分歧可能很難解決。

關於未來的合作努力,我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議,除其他事項外,將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件,以及擬議的合作者對一些相似或獨特因素的評估。

與生物製藥公司和其他第三方的合作經常被另一方終止或允許終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響,並可能損害我們的商業聲譽。任何協作都可能帶來許多風險,包括以下風險:

合作者可能未按預期履行其義務;
協作者不得開發候選產品和/或將獲得監管批准的產品商業化,或可根據臨牀試驗結果、協作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃,以轉移資源或創造相互競爭的優先事項;
合作者可以推遲臨牀試驗,為臨牀試驗計劃提供足夠的資金,停止臨牀試驗或放棄候選產品,重複或進行新的臨牀試驗,或要求臨牀試驗候選產品的新配方;
合作者可能無法及時提交產品候選的監管申請;
協作者可能沒有遵守所有適用的法規要求,或者可能沒有按照所有適用的法規要求報告安全數據;
合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品和/或候選產品競爭的產品,如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化;
與我們合作發現的產品和/或候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的產品和/或候選產品競爭,這可能會導致合作者停止為我們的產品和/或候選產品的商業化投入資源;
對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分發權並獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷該候選產品或產品;

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與合作者的分歧,包括在專有權、合同解釋或首選開發過程上的分歧,可能會導致產品和/或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止,可能會導致我們對產品和/或候選產品承擔額外的責任,或者可能導致訴訟或仲裁,其中任何一項都將是耗時和昂貴的;
合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權,或可能以某種方式使用我們的專有信息,從而引發訴訟,從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效,或使我們面臨潛在的訴訟;
合作者可能侵犯第三方的知識產權,這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任;
協作者可能參與業務合併,從而減少或終止合作協議所規定的任何候選產品的開發或商業化;以及
終止合作協議可能會使吸引新的合作伙伴變得更加困難,我們和我們的產品或候選產品在醫療、商業和金融界的聲譽可能會受到不利影響。

如果任何第三方合作伙伴違反或終止與我們的協議,或未能及時開展其活動,我們正在開發的候選產品的商業化可能會被推遲或完全阻止。我們的合作者可能會改變他們的戰略重點,尋求替代技術,或開發替代產品,無論是他們自己還是與其他人合作,作為開發我們合作計劃所針對的疾病的治療方法的一種手段。我們的合作者在營銷我們的產品方面的有效性也將影響我們的收入和收益。

我們的合作者還將被要求遵守適用的法規要求,因此面臨與我們相同的風險。如果他們沒有或不能遵守這些要求,我們可能無法使用通過他們的研究產生的數據來支持我們未來的研究或營銷應用。合作者不遵守規定也可能使他們和我們面臨監管執法行動。

不能保證我們將能夠如預期那樣成功地與我們的合作伙伴合作,我們當前或未來的合作將按預期完成,不能支持我們當前候選產品的監管批准,或導致任何可行的其他產品和/或候選產品。例如,如果這些合作者使用與我們不同的製造工藝或使用與我們不同的產品進行研究,他們的研究產生的結果可能不會在我們當前或未來採用我們的製造工藝的研究中看到,他們的研究產生的結果可能不支持我們的候選產品獲得批准。

如果我們不能及時地以可接受的條款獲得或保持合適的合作伙伴,或者根本不能,我們可能不得不減少候選產品的開發,減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃,推遲產品和/或候選產品的商業化,或縮小任何銷售或營銷活動的範圍,或者增加我們的支出,並自費進行開發或商業化活動。

我們依賴政府、學術和企業合作伙伴或機構並與之合作,以批准、改進和開發TIL細胞療法的新適應症,以便與其他療法結合使用,並評估新的TIL製造方法,由於製造工藝不在我們的控制範圍內,結果可能是不正確或不可靠的。

除了我們自己的研究和工藝開發努力外,我們還尋求與政府、學術研究機構和企業合作伙伴合作,以改進TIL的製造並開發適用於新適應症的TIL細胞療法。在2017-2020年,我們宣佈繼續與Moffitt、MDACC和其他公司合作,在臨牀試驗和臨牀前研究中評估用於TIL細胞治療的新的實體腫瘤和血液學適應症,在某些情況下,還評估新的TIL製造方法。這些合作的結果可能被用來支持我們向FDA提交的IND文件,以對我們的候選產品進行更高級的臨牀試驗,或者以其他方式分析或做出關於我們當前或未來的候選產品的預測或決定。然而,由於我們的大部分合作是在外部實驗室進行的,並且我們無法完全控制如何進行或報告研究,或無法完全控制用於製造TIL產品的製造方法,因此,我們可能會將此類研究的結果用作我們對當前或未來產品和候選產品的結論、預測或決定的基礎,這些研究結果可能是不正確或不可靠的,或者如果將此類研究結果歸因於我們的產品或建議的適應症,可能會對我們產生負面影響,即使此類歸罪是不適當的。例如,我們已經與Moffitt和MDACC合作,使用與我們的產品不同的TIL產品進行臨牀試驗,但如果這些臨牀試驗的結果是否定的,可能會對我們的股票價格和我們的產品開發計劃產生不利影響。此外,我們可能會使用第三方數據對我們的候選產品進行分析、得出結論或做出預測或決定,這些可能是不完整、不準確或

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否則就不可靠了。由於這些實體無法加快我們在產品、設施或監管審批過程中的優先事項,因此我們的活動可能會出現延誤或其他限制。

與我們的業務相關的其他風險

我們目前的業務線,以及我們經營的生物技術行業,使得評估我們的商業計劃和前景變得困難。

在我們目前的業務範圍內,我們只有有限的運營歷史,可以根據這些歷史做出投資我們公司的決定。我們公司的未來目前取決於我們執行業務計劃的能力,因為該業務計劃可能會不時被我們的管理層和董事會修改。雖然我們相信我們有合理的業務計劃和研發戰略,但我們只有有限的運營歷史來檢驗我們的計劃和假設,因此投資者無法評估我們成功的可能性。

我們面臨着與擁有大量商業前資產的商業生物製藥公司通常相關的問題、費用、困難、併發症和延誤,其中許多不是我們所能控制的。因此,我們的前景應該考慮到在一個市場進入者眾多、競爭激烈的行業中建立一家開發技術的新企業經常遇到的風險、費用和困難。由於我們的規模和有限的資源,我們可能沒有能力成功克服商業生物製藥公司經常遇到的許多風險和不確定性,這些公司擁有大量的商業前資產,涉及快速發展的免疫治療領域。我們還面臨着以創新技術為基礎的新產品從開發轉向商業化的相關風險。不能保證我們會成功地發展我們的業務。

我們的內部計算機系統,或我們的合同研究組織或其他承包商或顧問使用的系統,可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管採取了安全措施,但我們的內部計算機系統以及我們合同研究組織和其他承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權和授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷,可能會導致我們的藥物開發計劃中斷。例如,候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞,或者不適當地披露機密或專有信息,我們可能會招致責任,任何候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們維護着一個專門的信息技術系統,用於跟蹤TIL細胞治療患者的監護鏈和身份鏈。與其他自體細胞療法一樣,這對患者的安全極其重要,也是我們在BLA提交的文件中概述的一項要求。這就要求我們存儲和維護患者特定的健康信息。與存儲患者健康和個人數據相關的風險可能會增加網絡威脅以及監管責任和審查。儘管我們擁有行業標準的安全系統並保持隱私控制,但仍有可能發生危及這些信息的事件。除了監管和民事訴訟風險外,如果不能正確維護這些數據,可能會導致患者損失或削弱我們提供患者護理的能力。

我們依賴於信息技術、系統、基礎設施和數據。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據。我們的計算機系統的多樣性和複雜性使它們天生就容易受到服務中斷或破壞、惡意入侵和隨機攻擊。同樣,第三方、員工、承包商或其他人的數據隱私或網絡安全漏洞可能會導致敏感數據,包括我們的知識產權、商業祕密或員工、患者或其他業務合作伙伴的個人信息,可能會暴露給未經授權的人或公眾。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加。俄烏衝突還可能在全球範圍內增加網絡安全風險。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務、勒索軟件、社會工程和其他手段,以影響服務可靠性並威脅數據的機密性、隱私、完整性和可用性。我們的業務和技術合作夥伴面臨類似的風險,他們系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全態勢產生不利影響。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施,但不能保證我們或我們的合作伙伴和供應商的努力將防止服務中斷,或識別我們系統中可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感信息丟失的漏洞,這可能會對我們造成財務、法律、商業或聲譽損害。此外,我們的責任是

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保險的類型或金額可能不足以覆蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他網絡安全相關違規行為的索賠。

在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區,我們的業務可能會受到衞生流行病的影響,包括新冠肺炎大流行。新冠肺炎疫情可能會對我們的業務產生實質性影響,包括在我們位於加利福尼亞州聖卡洛斯的總部、在賓夕法尼亞州費城的製造工廠(此前一直受到州行政命令和原地安置令的約束)、在我們的臨牀試驗地點的業務或運營,以及其他製造商、合同研究組織或CRO或與我們有業務往來的其他第三方的業務或運營。

我們的業務可能會在我們設有辦事處、製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區受到衞生流行病的不利影響,並可能導致我們所依賴的臨牀試驗地點、第三方製造商和CRO的運營嚴重中斷。例如,從2019年12月開始,據報道,一種新型冠狀病毒株新冠肺炎在武漢、中國出現,並傳播到多個國家,包括美國和幾個歐洲國家。2020年3月,世界衞生組織宣佈新冠肺炎為全球疫情,美國宣佈新冠肺炎疫情為國家緊急狀態。同樣,在此期間,加利福尼亞州宣佈與新冠肺炎疫情蔓延有關的緊急狀態,舊金山灣區6個縣的衞生官員發佈了就地避難命令,其中包括我們聖卡洛斯總部所在的聖馬特奧縣。此外,2020年3月19日,加利福尼亞州州長、州公共衞生官員和加州公共衞生部董事下令,所有居住在加利福尼亞州的個人在其居住地無限期停留(受某些例外情況限制,以便於授權的必要活動),以減輕新冠肺炎大流行的影響。在2020年和2021年,州和地方政府都發布了類似的行政命令,全美大部分司法管轄區都宣佈進入緊急狀態。就在2022年4月,上海的港口和機場因新冠肺炎的再次爆發而關閉,導致該市封鎖,進出口活動中斷。在美國,其中許多行政命令已被撤銷,但該公司仍保持警惕,並繼續密切關注正在進行的新冠肺炎疫情,以確定是否需要採取更多行動。

由於新冠肺炎疫情或其他傳染性疾病可能會影響美國和其他國家/地區的第三方製造工廠的人員,或者材料的可用性或成本可能會中斷我們的供應鏈,因此可能會發生與隔離、就地避難或類似的政府命令有關的問題,或認為可能會發生此類命令、關閉或其他業務運營限制的情況。此外,我們的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎疫情的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序,臨牀站點啟動、患者登記和患者監測可能會延遲。一些網站可能不再提供給患者進行臨牀試驗的機會。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務,一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。在我們的臨牀試驗期間,患者在接受我們的治療後也可能錯過預期的後續訪問,這可能會也可能不會在未來的患者訪問中得到糾正,這可能會導致此類患者的數據被排除在臨牀試驗數據之外。同樣,我們有能力招募和留住患者、主要研究人員和現場工作人員,他們作為醫療保健提供者,可能增加了對導致新冠肺炎大流行的病毒的暴露,並對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。新冠肺炎疫情還可能會影響我們招募未經治療的患者參加臨牀試驗的能力,因為這些患者可能更有可能尋求當地治療中心提供的標準護理療法,而不是在更大的醫院參加臨牀試驗。

我們繼續監測新冠肺炎疫情對我們當前和未來業務的影響(如果有的話),包括我們的監管申報時間表和戰略以及我們為商業推出做準備的情況。儘管新冠肺炎疫苗隨處可得,但目前尚不清楚新冠肺炎大流行(包括未來的變種)將在多大程度上影響我們的業務、運營結果、財務狀況和我們未來的戰略計劃,因為疫情的未來發展高度不確定,也無法預測。有關新冠肺炎的嚴重性以及遏制新冠肺炎或應對其影響的行動等方面的新信息不斷湧現。隨着新冠肺炎大流行持續很長一段時間,我們或我們的承包商,包括我們的CMO,對旅行和麪對面互動的任何限制或資源限制,都可能對我們的監管戰略或商業發佈準備產生負面影響。新冠肺炎疫情還可能影響美國食品和藥物管理局及其及時審查我們的監管備案文件和進行最終批准BLA所需的批准前檢查的能力。我們目前無法預測FDA的運作是否以及如何在我們計劃的監管提交的相關時間受到影響。

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我們未能遵守國際數據保護法律及法規可能導致政府採取執法行動及對我們施加重大處罰,並對我們的經營業績造成不利影響。

歐洲聯盟(或歐盟)成員國和其他外國司法管轄區(包括瑞士、英國和加拿大)已通過數據保護法律和法規,對我們施加了重要的合規義務。此外,歐盟個人健康數據的收集和使用以前受歐盟數據保護指令的規定管轄,於2018年5月被歐盟通用數據保護條例(GDPR)取代。GDPR範圍廣泛,規定了與個人數據相關的個人同意、向個人提供的信息、個人數據的安全性和機密性、數據泄露通知以及在處理個人數據時使用第三方處理器有關的幾項要求。

GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規定,提供執法機構,並對違規行為處以高額罰款,包括最高2000萬歐元或違規公司全球年收入的4%的罰款,以較高者為準。GDPR要求不僅適用於第三方交易,也適用於我們與子公司之間的信息傳輸。GDPR的實施增加了我們在處理個人數據方面的責任和義務,包括在臨牀試驗中,我們將來可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR,這可能會轉移管理層的注意力並增加我們的業務成本。此外,有關數據隱私和安全的新法規或立法行動(以及適用的行業標準)可能會增加我們的業務成本。如果我們未能遵守任何歐盟成員國或其他司法管轄區的數據保護法律,則該國家或其他司法管轄區的數據保護機構除罰款外,還可能對我們實施制裁,其中可能包括禁止我們在制裁機構確定的期限內轉移和/或處理來自該國家或其他司法管轄區的數據主體的個人數據。我們無法傳輸和/或處理數據主體的個人數據,可能會使我們無法在制裁期間在歐盟成員國或其他司法管轄區對我們的產品進行臨牀試驗。在制裁期間,我們無法在歐盟成員國或其他司法管轄區進行臨牀試驗,這可能會延遲並增加我們產品的開發成本,對我們的業務產生重大不利影響。在這方面,我們預計美國將繼續提出與隱私和數據保護有關的新法律、法規和行業標準,歐盟和其他司法管轄區,我們無法確定這些未來的法律,法規和標準可能對我們的業務產生的影響。

我們未能遵守州及╱或國家數據保護法律及法規可能導致政府採取執法行動及對我們施加重大處罰,並對我們的經營業績造成不利影響。

在聯邦和州一級,還有許多其他法律和立法及監管舉措解決隱私和安全問題,一些州的隱私法適用範圍比《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)和相關法規更廣泛。例如,加利福尼亞州最近頒佈了立法,加利福尼亞州消費者隱私法(CCPA)於2020年1月1日生效,最近又通過加利福尼亞州隱私權法(CPRA)進行了修訂和擴展,該法案將於2023年1月1日生效。除其他外,CCPA和CPRA為所涵蓋的公司制定了新的數據隱私義務,併為加州居民提供了新的隱私權,包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還為某些數據泄露創建了具有法定損害賠償的私人訴訟權,從而可能增加與數據泄露相關的風險。

雖然法律包括有限的例外情況,包括法律規定的作為臨牀試驗一部分收集的某些信息,但它可能會根據上下文來規範或影響我們對個人信息的處理。目前還不清楚加州立法機構將對CPRA進行哪些額外修改,以及如何解釋CPRA。因此,CCPA和CPRA的影響是顯著的,可能會要求我們修改我們的數據處理做法,並可能導致我們產生大量的成本和費用來遵守。

如果我們從事未來的收購或戰略合作,這可能會增加我們的資本要求,稀釋我們的股東,導致我們產生債務或承擔或有負債,並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作伙伴關係,包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險,包括:

業務費用和現金需求增加;
承擔額外的債務或或有負債;
發行我們的股權證券;

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被收購公司或產品的業務、知識產權和產品的同化,包括與整合新人員有關的困難;
將我們管理層的注意力從我們現有的產品計劃和計劃上轉移到尋求這樣的戰略合併或收購上;
關鍵員工的保留,關鍵人員的流失,以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性;
與此類交易的另一方有關的風險和不確定性,包括該方及其現有產品或候選產品的前景和監管批准;以及
我們無法從收購的技術和/或產品中獲得足夠的收入,以實現我們進行收購的目標,甚至無法抵消相關的收購和維護成本。

根據未來戰略收購的規模和性質,我們可能會收購需要我們籌集額外資本的資產或業務,或者經營或管理我們經驗有限的業務。進行更大規模的收購需要我們籌集額外資本來為收購提供資金,這將使我們面臨與融資活動相關的風險。收購併隨後運營更大的新業務也將增加我們的管理、運營和報告成本和負擔。此外,如果我們進行收購,我們可能會發行稀釋性證券,承擔或產生債務,產生鉅額一次性費用,並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外,我們可能無法找到合適的收購機會,這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。此外,即使我們能夠尋求某些戰略收購機會,我們也不能保證此類收購可以及時完成(如果有的話),也不能保證完成此類交易所需的所有條件都將得到滿足,包括獲得所有必要的監管批准。

我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期,地緣政治不穩定、俄羅斯與烏克蘭、以色列和哈馬斯之間持續的軍事衝突以及創紀錄的通脹都對此產生了重大影響.烏克蘭和中東衝突、地緣政治緊張局勢或創紀錄的通脹對全球經濟和資本市場造成的任何負面影響,都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

在地緣政治緊張局勢升級以及俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突開始後,美國和全球市場正在經歷動盪和混亂。2022年2月24日,有消息稱,俄羅斯軍隊發動了對烏克蘭的全面軍事入侵。儘管正在進行的軍事衝突的持續時間和影響高度不可預測,但烏克蘭東部的衝突可能導致市場混亂,包括大宗商品價格、信貸和資本市場的大幅波動,以及導致全球通脹創紀錄的供應鏈中斷。我們正在繼續監測通脹、烏克蘭局勢和全球資本市場,並評估對我們業務的潛在影響。

俄羅斯入侵烏克蘭對全球經濟造成了負面影響,而且可能會繼續受到影響。由於俄羅斯入侵烏克蘭,美國、歐盟、英國和其他G7國家等國對俄羅斯的某些行業和政黨實施了實質性的金融和經濟制裁。對俄羅斯的出口也受到了廣泛的限制。這些措施包括:(I)對俄羅斯主要銀行的全面金融制裁;(Ii)額外指認有重大商業利益和政府關係的俄羅斯個人;(Iii)指認參與俄羅斯軍事活動的個人和實體;(Iv)加強出口管制和貿易制裁,限制俄羅斯進口各種商品的能力。俄羅斯的軍事行動和隨之而來的制裁可能會繼續對全球經濟和金融市場造成不利影響,並導致資本市場不穩定和缺乏流動性,可能會使我們更難獲得更多資金。

此外,2023年10月7日,哈馬斯武裝分子和其他恐怖組織成員從加沙地帶滲透到以色列南部邊境,對平民和軍事目標發動了一系列恐怖襲擊。此後,哈馬斯對以色列與加沙地帶邊界沿線的以色列人口和工業中心發動了大規模火箭彈襲擊。襲擊發生後不久,以色列安全內閣向哈馬斯宣戰,並對加沙地帶內的各種目標發動了空中轟炸。以色列政府隨後呼籲加沙地帶北部100多萬居民撤離,並開始對加沙地帶進行地面入侵。其他恐怖主義組織和/或區域組織也有可能加入敵對行動,包括黎巴嫩真主黨和西岸的巴勒斯坦軍事組織,導致衝突擴大。以色列目前打擊哈馬斯的戰爭的強度和持續時間很難預測,這種戰爭對全球經濟的經濟影響也很難預測。

目前與中國的地緣政治關係也很緊張。最近,拜登政府簽署了多項針對中國的行政命令。其中一項特別的行政命令題為推進生物技術和生物製造創新,以實現可持續發展,

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2022年9月12日簽署的《安全、保障美國生物經濟法案》可能會影響製藥業,以鼓勵美國國內製藥產品的製造。此外,國會還提出了一些立法建議,比如最近出臺的名為《生物安全法》的法案,旨在阻止與中國公司就醫藥產品的開發或製造簽訂合同。與中國的任何額外的行政行動、立法行動或潛在的制裁都可能對我們目前的製造合作伙伴以及我們與他們的協議產生重大影響,包括我們與無錫的MSA。例如,2024年2月,眾議院中國共產黨特別委員會主席和資深成員Mike和眾議員Mike、眾議員拉賈·克里希納莫奧蒂以及參議員加里·彼得斯和比爾·哈格蒂致函拜登政府,要求將無錫的母公司藥明康德股份有限公司和附屬公司藥明生物納入國防部的中國軍事公司名單(1260H名單)、商務部的工業和安全局實體名單以及財政部的非SDN中國軍工企業名單。雖然拜登政府尚未對這封信採取行動,但將之前提到的無錫實體中的任何一家或兩家添加到上述任何一份或所有名單上,可能會對我們與無錫的MSA產生實質性影響。

儘管到目前為止,我們的業務沒有受到俄羅斯與烏克蘭或以色列與哈馬斯之間持續的軍事衝突、地緣政治緊張局勢或創紀錄的通脹的實質性影響,但無法預測我們的業務或我們供應商和製造商的業務在短期和長期內將受到多大程度的影響,或者衝突可能以何種方式影響我們的業務。烏克蘭和中東衝突的程度和持續時間、地緣政治緊張局勢、創紀錄的通脹、制裁以及隨之而來的市場混亂是無法預測的,但可能是巨大的。任何此類中斷也可能放大本文描述的其他風險的影響。

我們面臨貨幣匯率波動的風險,這可能會對我們的財務業績和現金流產生負面影響。

隨着PROIL的獲得®2023年5月,我們的部分業務將在美國以外的地區開展。此外,我們還被要求根據程序支付某些未來的付款®以非美元計價的收購協議,包括在批准治療黑色素瘤的lifileucel時向Clinigen支付里程碑式的付款,以及基於Proil的未來遞延對價和分紅付款®銷售。因此,我們面臨外幣匯率不利變動的風險,包括未來里程碑付款的外幣變動。隨着業務實踐的發展,這些風險敞口可能會隨着時間的推移而變化,它們可能會對我們的運營結果、財務狀況和現金流產生實質性的不利影響。我們目前對外幣匯率變動的主要風險敞口涉及歐洲、英國和亞洲的非美元計價銷售,以及我們運營子公司的非美元計價運營費用和某些資產和負債。

氣候變化或應對氣候變化的法律、法規或市場措施可能會對我們的業務、運營結果、現金流和前景產生負面影響。

我們認為,氣候變化有可能對我們的業務和運營結果、現金流和前景產生負面影響。我們面臨着物理風險(如極端天氣條件或海平面上升)、向低碳經濟過渡的風險(如額外的法律或法規要求、技術變化、市場風險和聲譽風險)以及與氣候變化有關的社會和人類影響(如人口流離失所和對健康和福祉的損害)。這些風險既可以是急性的(短期),也可以是慢性的(長期)。

氣候變化的不利影響包括自然災害和極端天氣事件的頻率和嚴重性增加,如颶風、龍捲風、野火(因乾旱而加劇)、洪水和酷熱。極端天氣和海平面上升對我們的設施以及我們供應商的設施都構成了物理風險。此類風險包括因設施實際損壞、庫存損失或損壞以及此類自然災害和極端天氣事件造成的業務中斷而造成的損失。氣候變化造成的其他潛在物理影響包括某些地區獲得優質水的機會減少以及生物多樣性的喪失,這可能會影響未來的產品開發。這些風險可能會擾亂我們的運營和供應鏈,這可能會導致成本增加。

可以頒佈新的法律或法規要求,以防止、減輕或適應氣候變化的影響及其對環境的影響。這些法規在不同的司法管轄區可能會有所不同,可能會導致我們受到新的或擴大的碳定價或税收、增加的合規成本、對温室氣體排放的限制、對新技術的投資、增加的碳披露和透明度、設施升級以滿足新的建築規範以及公用事業系統的重新設計,這可能會增加我們的運營成本,包括我們使用的電力和能源成本。我們的供應鏈可能會受到同樣的過渡性風險的影響,並可能將任何增加的成本轉嫁給我們。

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環境、社會和治理問題可能會影響我們的業務和聲譽。

政府當局、非政府組織、客户、投資者、外部利益攸關方和僱員對環境、社會和治理或ESG問題日益敏感,如多樣性和包容性、氣候變化、用水、包裝的可回收性或可回收性以及塑料垃圾。這種對ESG問題的關注可能會導致新的要求,這可能會導致與開發、製造和分銷我們的產品相關的成本增加。我們的競爭能力也可能受到客户偏好和要求變化的影響,例如對更環保的產品、包裝或供應商做法的需求不斷增長,或者無法滿足客户的期望或需求。在我們努力改善ESG業績的同時,如果我們不負責任地行事,或者如果我們被認為在關鍵ESG領域沒有負責任地行事,包括公平獲得藥品和疫苗、產品質量和安全、多樣性和包容性、環境管理、對當地社區的支持、公司治理和透明度,以及解決我們運營中的人力資本因素,我們可能會面臨股東的負面反應,包括代理諮詢服務,以及我們的品牌和聲譽受到損害。如果我們沒有達到投資者、客户和其他利益相關者對ESG的期望,我們可能會經歷對我們產品的需求減少、客户流失,以及對我們的業務和運營結果的其他負面影響。

與政府監管相關的風險

我們受到廣泛的監管,這可能是昂貴、耗時的,並可能使我們受到意想不到的延遲;即使在我們的一些產品和/或候選產品獲得監管批准後,這些產品和/或候選產品仍可能面臨監管困難。

我們的產品、潛在產品、細胞加工和製造活動都受到美國FDA和其他國家類似機構的全面監管。獲得FDA和其他所需的監管批准(包括外國批准)的過程成本高昂,通常需要多年時間,而且可能會因所涉及產品的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。此外,監管機構可能對我們的技術和產品缺乏經驗,這可能會延長監管審查過程,增加我們的開發成本,並推遲或阻止它們的商業化。

在安塔維™之前,沒有使用TIL的過繼細胞療法被FDA批准上市。因此,基於我們技術的產品成功商業化是沒有先例的。此外,我們在提交和處理獲得監管批准所需的申請方面的經驗有限,這可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力,如果有的話。我們已經完成了FDA對一種採用細胞療法產品的批准程序。在獲得FDA批准之前,我們將無法將我們的任何潛在產品商業化,因此,任何拖延獲得FDA批准或無法獲得FDA批准的情況都將損害我們的業務。

如果我們在獲得上市批准之前或之後的任何階段未能遵守監管要求,我們可能面臨一系列監管後果,包括拒絕批准待定申請、吊銷或吊銷許可證、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告函、無標題信函、修改宣傳材料或標籤、提供更正信息、施加上市後要求,包括需要額外的檢測、根據REMS實施分銷或其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、公司誠信協議、禁止接受政府合同和現有合同下的新命令、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、恢復原狀、退還或民事或刑事處罰,包括罰款和監禁,以及不利的宣傳,以及其他不利後果。此外,我們可能無法獲得宣傳我們的產品或候選產品所必需或需要的標籤聲明。我們還可能被要求進行上市後試驗。此外,如果我們或其他人在我們的任何採用細胞療法上市後發現副作用,或者如果出現製造問題,可能會撤回監管批准,並可能需要重新配製我們的產品。

FDA的監管審批過程既漫長又耗時,我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤。

我們在2023年3月完成了第一次向FDA提交滾動BLA以獲取脂肪細胞。FDA接受了我們的安達維的BLATM用於2023年5月的晚期黑色素瘤患者,並獲得脂細胞優先審查。FDA最初將2023年11月25日指定為根據PDUFA做出決定的目標行動日期,然而,FDA最近將2024年2月24日重新分配為修訂後的目標行動日期。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息,以確定每個所需適應症的候選產品的安全性和有效性。我們對候選產品的BLA提交和預期時間表是基於我們對迄今為止從FDA收到的關於每個候選產品的通信的解釋,並且是

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如果收到來自FDA的其他通信,將進行修訂。因此,我們可能會遇到FDA批准額外BLAS的延遲。

我們已經宣佈,我們打算分別用我們的LN-145和Lifileucel候選產品進行晚期非小細胞肺癌和宮頸癌的註冊試驗。這些試驗在晚期非小細胞肺癌病例中稱為IOV-LUN-202隊列1和2,在宮頸癌病例中稱為C-145-04隊列2,目前正在進行中,並已成為FDA正式會議和溝通的主題。例如,2023年12月22日,FDA暫停了IOV-Lun-202試驗,以迴應最近報道的可能與非清髓性淋巴淨化預適應方案有關的5級(致命)嚴重不良事件,在臨牀暫停期間,我們暫停了IOV-Lun-202新患者的登記和LN-145治療方案。我們目前對Lifileucel和LN-145候選產品在這些適應症中的註冊途徑的看法是基於我們對迄今與FDA的溝通的解釋以及我們為解決此類溝通所做的努力,這可能是不正確的。我們關於臨牀試驗可能支持BLA提交的聲明也假設我們的調整後的臨牀試驗已經滿足了FDA的額外要求和反饋。此外,可能需要根據FDA未來的反饋、競爭環境的變化或其他監管機構的投入,進一步調整這些臨牀試驗的登記人數。議定書的修訂可能會對迄今報告的結果產生不利影響。這些變化可能導致實施獨立的審查委員會以及化驗驗證和實施,而這些臨牀試驗中的數據最終可能不支持產品批准,所有這些都可能導致我們目前預期的lifileucel和LN-145候選產品的開發和批准時間表出現重大延誤,或者阻止它們獲得批准。他説:

BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。我們預計,我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。例如,FDA在癌症細胞療法的商業開發方面經驗有限。我們也可能無法成功地利用我們收到的轉移性宮頸癌的BTD指定來成功完成Amagvi的開發和商業化TM因為有這樣的跡象。我們可能無法與FDA就我們會議的結果達成一致,包括我們與FDA就我們的C-145-04臨牀試驗舉行的會議和未來的會議。此外,如先前披露的那樣,Iovance於2022年底開始啟動Lifileucel與Pembrolizumab聯合治療一線轉移性黑色素瘤的驗證性3期臨牀試驗TILVANCE-301。FDA之前批准了lifileucel與pembrolizumab聯合用於治療免疫檢查點抑制劑幼稚轉移性黑色素瘤的快速跟蹤指定。然而,我們候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的,可能無法獲得批准。他説:

我們也可能因各種原因而延遲完成計劃的臨牀試驗,包括因需要增加入組而延遲,包括與以下相關的延遲:

是否有財政資源來開始和完成計劃中的臨牀試驗;
與未來的CRO和臨牀試驗地點就可接受的合同條款達成協議,這些條款可以進行廣泛的談判,不同的CRO和臨牀試驗地點的條款可能會有很大差異;
在每個臨牀試驗地點獲得一個獨立的IRB或中央IRB的批准;
招募合適的患者參加臨牀試驗;
使患者完成臨牀試驗或返回進行治療後隨訪;
臨牀試驗地點偏離臨牀試驗方案或者退出臨牀試驗的;
增加新的臨牀試驗地點;
根據cGMP製造足夠數量的合格材料,並逐個受試者應用於臨牀試驗;或
及時實施或驗證處理FDA反饋所需的製造或質量控制流程和方法的更改。

如果醫生招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗,而不是開出已建立安全性和有效性檔案的現有治療方案,如果存在尚未解決的倫理問題,我們也可能遇到延誤。此外,臨牀試驗可能由我們、FDA或其他監管機構正在進行此類臨牀試驗的機構的IRBs暫停或終止,或由DSMB建議暫停或終止,原因包括未能根據法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或臨牀試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停,包括由於基因編輯方法、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的好處,政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們經歷了

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終止或延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗,都將損害我們候選產品的商業前景,並將推遲我們創造產品收入的能力。此外,完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本,減緩我們的產品開發和審批過程,並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准,並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

為了在美國境外營銷和銷售我們的產品,我們或我們的第三方合作伙伴可能需要獲得或保持單獨的營銷批准,並遵守眾多不同的法規要求。在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准,而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。審批政策和要求可能因司法管轄區而異。例如,即使FDA批准了候選產品的上市,外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異,可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限,包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗,因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區,候選產品必須先獲得報銷批准,然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下,我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。我們或我們的合作者可能無法在國際司法管轄區為我們的候選產品申請監管批准,或者無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA或其他監管機構也可能撤回對之前批准的產品的批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求,我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本,並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准,我們的目標市場將會減少,我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

如果我們的候選產品獲得監管機構的批准,我們將繼續接受持續的監管義務和持續的監管審查,這可能會導致大量額外費用,如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的產品候選問題,我們可能會受到懲罰。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將需要持續的監督,以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求REMS批准我們的候選產品,這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素,如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能要求進行批准後的4期研究。此外,FDA和類似的外國監管機構將繼續密切監測任何產品的安全狀況,即使在批准之後。如果FDA或類似的外國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後意識到新的安全信息,他們可能會撤回批准,要求更改標籤或建立REMS或類似戰略,對產品的指示用途或營銷施加重大限制,或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。任何此類限制都可能限制該產品的銷售。

此外,我們、我們的承包商和我們的合作者將繼續負責FDA的合規性,包括與產品設計、測試、臨牀試驗和臨牀前研究批准、製造過程和質量、標籤、包裝、分銷、不良事件和偏差報告、儲存、廣告、營銷、促銷、銷售、進口、出口、提交安全和其他上市後信息以及報告相關的要求,例如我們候選產品的偏差報告、企業註冊、產品上市、年度用户費用和記錄保存。

我們和我們的任何合作伙伴,包括我們的合同製造商,可能會受到FDA的定期突擊檢查,以監督和確保遵守監管要求。申請持有人必須進一步通知FDA,並根據變更的性質,獲得FDA對產品和製造變更的預先批准。遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

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後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題,包括嚴重程度或頻率出乎意料的不良事件,產品不如以前認為的有效,我們的第三方製造商或製造工藝存在問題,或未能遵守監管要求,可能導致:

對我們候選產品的營銷、分銷或製造的限制,從市場上撤回產品,或自願或強制產品召回;
對候選產品標籤的限制,包括必要的額外警告,如黑框警告、禁忌症、注意事項以及對已批准適應症或用途的限制;
對宣傳片的修改;
產品標籤或產品給藥方式的變更;
對患者或受試者造成損害的責任;
罰款、歸還、沒收、警告信、無標題信、暫停或終止臨牀試驗;
FDA拒絕批准我們提交的未決申請或已批准申請的補充申請,或暫停或撤銷許可證批准;
產品扣押或扣留,或拒絕允許進口或出口我們的候選產品;
禁止令或施加民事或刑事處罰,包括監禁;
FDA禁止、禁止政府合同、拒絕現有合同下的未來訂單、禁止聯邦醫療保健計劃、同意法令或公司誠信協議;
監管機構發佈的安全性警報、致醫療保健提供者的信函、新聞稿或其他包含有關生物製品的警告或其他安全性信息的通信;
如果由於細胞治療的性質而無法追蹤問題的來源,則FDA對生產或分銷的限制;
撤銷Proleukin的監管批准®產品;
名譽損害;或
產品競爭力越來越弱。

這些事件中的任何一項都可能進一步對我們的運營和業務產生其他重大和不利的影響,並可能對我們的股票價格產生不利影響,並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化,並且可能會頒佈其他政府法規,這些法規可能會阻止、限制或延遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測未來美國或國外的立法或行政行為可能引起的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們對現有要求的變化或新要求或政策的採用反應遲緩或無法適應,或者如果我們無法保持監管合規,我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准,受到其他監管執法行動的影響,我們可能無法實現或維持盈利能力。

如果我們不遵守聯邦和州醫療保健和促進法律,包括欺詐和濫用以及信息隱私和安全法律,我們可能面臨重大處罰,我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能受到不利影響。

作為一家生物製藥公司,我們必須遵守許多聯邦和州醫療法律,包括聯邦AKS、聯邦民事和刑事FCA、民事罰款法令、醫療補助藥品返點法令和其他價格報告要求、1992年的退伍軍人醫療法案、1996年的聯邦醫療保險攜帶和責任法案(經醫療信息技術經濟學和臨牀健康法案修訂)、1977年的《反海外腐敗法》、2010年的《患者保護和平價醫療法案》以及類似的州法律。即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收費,某些與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。如果我們不遵守所有適用的欺詐和濫用法律,我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的強制執行。

法律法規要求計算和報告複雜的處方藥定價信息,合規將要求我們投資大量資源並開發價格報告基礎設施,或依賴第三方計算和報告我們的藥品定價。向CMS報告的定價必須經過認證。不合規的活動使我們面臨FCA風險,如果它們導致向代理機構收取過高的費用、向代理機構支付過低的回扣或導致機構向提供商支付過高的費用。

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如果我們或我們的業務被發現違反了任何聯邦或州醫療保健法或適用於我們的任何其他政府法規,我們可能會受到懲罰,包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、剝奪政府合同資格、拒絕現有合同下的訂單、禁止參與美國聯邦或州醫療保健計劃、公司誠信協議以及削減或重組我們的業務,任何這些都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不遵守適用法律,他們可能會受到刑事、民事或行政制裁,包括但不限於被排除在參與政府醫療保健計劃之外,這也可能對我們的業務產生重大影響。

特別是,如果我們被發現非法推廣我們的任何候選產品,我們可能會面臨重大責任和政府罰款。我們和我們的任何合作伙伴必須遵守有關我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與治療學有關的宣傳溝通受到各種法律和法規的限制,並受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的持續審查。當FDA或類似的外國監管機構發佈對候選產品的監管批准時,監管批准僅限於產品被批准用於的特定用途和適應症。如果我們的產品和候選產品的預期用途或適應症無法獲得FDA的批准,我們可能不會營銷或推廣我們的產品用於這些適應症和用途,稱為非標籤用途,我們的業務可能會受到不利影響。此外,我們還必須能夠充分證明我們對我們產品的任何聲明,包括將我們的產品與其他公司的產品進行比較的聲明,並必須遵守FDA關於促銷和廣告內容的嚴格要求。

雖然醫生可以選擇為產品標籤中未描述的用途以及不同於在臨牀試驗中測試並經監管機構批准的用途開出產品處方,但我們被禁止為未經FDA特別批准的適應症和用途營銷和推廣產品。這些非標籤用途在醫學專科中很常見,在不同的情況下可能構成對某些患者的適當治療。美國的監管機構通常不會限制或規範醫生在醫療實踐中選擇治療的行為。然而,監管機構確實限制了生物製藥公司關於標籤外使用的溝通。

FDA和其他機構積極執行有關產品推廣的法律法規,特別是那些禁止推廣標籤外用途的法律法規,被發現不當推廣產品的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款,並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂永久禁令的同意法令,根據這些法令,特定的促銷行為將被改變或限制。因此,我們和我們的任何合作伙伴將不能推廣我們開發的任何產品,用於未經批准的適應症或用途。

在美國,根據聯邦和州法規,在獲得批准後,從事不允許的產品推廣用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假聲明和其他訴訟,包括欺詐、濫用和消費者保護法,這可能導致民事和刑事處罰和罰款,與政府當局達成的協議,這些協議通過公司誠信協議等對我們推廣或分銷治療產品和開展業務的方式進行實質性限制,暫停或排除參與聯邦和州醫療保健計劃,以及禁止政府合同和拒絕根據現有合同未來的訂單。這些虛假索賠法規包括聯邦民事虛假索賠法案,該法案允許任何個人代表聯邦政府對生物製藥公司提起訴訟,指控其提交虛假或欺詐性索賠,或導致他人提交此類虛假或欺詐性索賠,由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦計劃支付。如果政府決定介入並在訴訟中獲勝,個人將分享任何罰款或和解資金的收益。如果政府拒絕幹預,個人可能會單獨起訴。這些針對藥品和生物製品製造商的虛假索賠法案訴訟在數量和廣度上都大幅增加,導致了幾項重大的民事和刑事和解,金額高達30億美元,涉及某些銷售行為和促進標籤外使用。此外,虛假索賠法案的訴訟可能會使製造商面臨私人付款人基於欺詐性營銷做法的後續索賠。訴訟的增加增加了生物製藥公司不得不為虛假索賠訴訟辯護、支付和解罰款或恢復原狀以及刑事和民事處罰、同意遵守繁重的報告和合規義務,並被排除在聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦和州醫療保健計劃之外的風險。如果我們或我們未來的合作伙伴不合法地推廣我們批准的產品(如果有的話),我們可能會受到此類訴訟,如果我們不能成功地對抗此類訴訟,這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險,但這些風險不能完全消除。此外,實現和維持對適用的聯邦和州欺詐法律的遵守可能被證明是代價高昂的。任何因違反這些法律而對我們採取的行動,即使我們成功地進行了辯護,也可能導致我們招致鉅額法律費用,並轉移我們管理層對業務運營的注意力。

我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用,這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品。

在國內外市場,如果我們的候選產品獲得批准,其銷售取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷。此類第三方付款人包括政府健康計劃,如Medicare和Medicaid,管理型醫療保健提供者,私人健康保險公司和其他組織。此外,由於我們的候選產品代表了治療癌症的新方法,我們無法準確估計我們候選產品的潛在收入。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。從政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者那裏獲得保險和足夠的補償對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準,當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時,這些標準不利於新藥產品。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別,我們的候選產品可能在競爭中處於劣勢,而我們或我們的合作者可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險,批准的報銷金額也可能不足以讓我們或我們的合作者建立或保持足夠的市場份額,以實現我們或他們的投資的足夠回報。或者,為了獲得有利的補償條款,我們可能需要在定價上做出妥協,並阻止我們實現相對於成本的足夠利潤率。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素,包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定:

在其健康計劃下有保障的福利;
安全、有效和醫學上必要的;
適用於特定的患者;
具有成本效益;以及
既不是試驗性的,也不是調查性的。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程,這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。即使我們獲得了特定產品的保險,由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利,或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。此外,上述因素仍然是政策和監管辯論的焦點,到目前為止,這些因素表明有可能走向永久性的政策變化;這一趨勢很容易繼續下去,並可能對定價產生或多或少的有利影響。患者不太可能使用我們的候選產品,除非提供保險,而且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。

在美國,第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此,產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此,承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程,需要我們為使用我們的候選產品分別向每個付款人提供科學和臨牀支持,而不能保證獲得承保和足夠的補償。

藥物的價格也因交易類別的不同而不同。向政府客户收取的價格受到價格管制,包括最高限額,私人機構通過團購組織獲得折扣。政府醫療保健計劃和私人支付者要求的強制性折扣或回扣可能會進一步降低藥品的淨價。市場情況下,對同一單位的不同客户提供多重摺扣的情況也並不少見,例如對機構護理提供者的購買折扣和向他們支付費用的健康計劃的回扣,這減少了原始銷售的淨變現。

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此外,聯邦計劃對以NDA或BLA銷售的藥品製造商施加懲罰,如果商業價格的增長速度超過消費者物價指數-Urban,則以強制性額外回扣和/或折扣的形式進行處罰,這些回扣和/或折扣可能會很大,可能會影響我們提高商業價格的能力。監管機構和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本,這可能會影響我們或我們的合作者銷售我們的候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品(如果有)具有成本效益,並且我們的客户或我們的合作伙伴可能無法獲得保險和報銷,或者可能不足以使我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制計劃可能會導致我們或我們的合作伙伴降低、折扣或回扣我們或他們可能為產品制定的價格的一部分,這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的實際價格(如果有的話)下降,或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供足夠的保險或補償,我們的收入和盈利前景將受到影響。此外,最近和正在進行的一系列與藥品定價有關的國會聽證會引起了對生物製藥行業的高度關注,造成了政治和公眾壓力的可能性,而由此導致的立法或政策變化的可能性帶來了不確定性。

假設保險獲得批准,由此產生的報銷付款率可能不夠高。如果付款人要求我們的候選產品支付最高金額或施加限制,使其難以獲得報銷,提供商可能會選擇使用與我們的候選產品相比更便宜的療法。此外,如果付款人要求高額共同賠付,受益人可能會拒絕處方並尋求替代療法。我們可能需要進行上市後研究,以證明任何未來產品的成本效益,使醫院和其他目標客户及其第三方付款人滿意。這樣的研究可能需要我們投入大量的管理時間以及財政和其他資源。我們未來的產品最終可能不會被認為具有成本效益。可能無法獲得足夠的第三方保險和報銷,使我們能夠維持足夠的價格水平,以實現產品開發投資的適當回報。

第三方支付者,無論是國內的還是國外的,或者政府的還是商業的,都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。此外,第三方付款人要求提供更高水平的證據,證明新技術的好處和臨牀結果,並對所收取的價格提出挑戰。我們和我們的合作伙伴不能確保我們或他們商業化的任何候選產品都可以獲得保險,如果有的話,報銷率是否足夠。此外,如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化,藥品的淨報銷可能會進一步減少。如果我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得保險和足夠的付款率,我們獲得上市批准的任何候選產品可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管建議,旨在擴大醫療保健的可獲得性,並遏制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制,可能會產生不利影響:

如果我們獲得監管部門的批准,對我們的產品候選產品的需求;
我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格;
我們創造收入、實現或保持盈利的能力;
我們須繳交的税項水平;及
資金的可得性。

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少,這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。對於我們的候選產品來説,一個特別的挑戰來自於這樣一個事實,即它們將主要用於住院環境。住院報銷一般依賴於嚴格的包裝規則,這可能意味着我們的候選產品沒有單獨的付款。此外,用於設置住院費用費率的數據通常是幾年前的數據,不會考慮與我們的候選產品管理相關的所有額外治療成本。如果沒有為免疫療法的報銷制定特殊規則,例如我們的候選產品,醫院可能得不到足夠的報銷來支付他們的治療費用,這將對他們採用我們的候選產品產生負面影響。

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我們受制於新的立法、監管建議和醫療保健支付者計劃,這些可能會增加我們的合規成本,並對我們營銷產品、獲得合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區,有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批,限制或監管審批後的活動,並影響我們或我們的合作者銷售我們獲得營銷批准的任何產品的盈利能力。我們預計,當前的法律,以及未來可能採取的其他醫療改革措施,可能會導致更嚴格的覆蓋標準,並對我們或我們的合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

自2010年修訂後的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act,簡稱ACA)在美國和某些外國司法管轄區頒佈以來,醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化,可能會影響我們銷售產品的盈利能力。2011年8月,《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字,但該委員會無法達到所需的目標,從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少2%,自2013年4月1日起生效,並將一直有效到2024年。2015年兩黨預算法案將2%的自動減支延長至2025年。2013年1月,《2012年美國納税人救濟法》(American納税人救濟法,簡稱ATRA)獲得批准,其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險,主要關注醫院的門診設置和輔助服務,包括醫院、成像中心和癌症治療中心,並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2017年1月20日,特朗普政府簽署了一項行政命令,指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款,因此,一些最終法規尚未生效。2017年12月,國會廢除了ACA要求的個人醫療保險授權,並可能考慮進一步立法廢除ACA的其他內容。2017年底,CMS頒佈了減少支付給醫院的340B計劃門診藥品支付金額的規定,一些州制定了透明度法律,要求製造商報告藥品價格和漲價信息。2021年6月,最高法院在加利福尼亞州訴德克薩斯州一案中發表意見,支持ACA的合憲性。

未來可能會採取更多的聯邦和州醫療改革措施,這可能會導致更嚴格的覆蓋標準,增加監管負擔和運營成本,減少我們藥品的淨收入,減少我們開發努力的潛在回報,以及我們收到的任何批准藥物的價格更大的下行壓力。在州和聯邦兩級,人們也越來越關注藥品的價格,很可能會實施額外的定價控制,這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。例如,加利福尼亞州等州已經開始制定旨在遏制藥品價格上漲的透明度法律,隨着政府的更迭,總裁·拜登可能會發布行政命令,有可能改變之前行政部門對藥品定價的一些行動。我們繼續監測提案的潛在影響,最近頒佈了立法,在聯邦和州一級降低處方藥成本。例如,2022年8月,總裁·拜登簽署了《降低通貨膨脹法案》,對聯邦醫療保險計劃下藥品的承保和支付方式進行了重大改革,包括對價格上漲快於通貨膨脹率的藥品設立經濟處罰,重新設計聯邦醫療保險D部分計劃,要求製造商為某些藥品福利承擔更多責任,以及從2026年開始為某些聯邦醫療保險D部分藥物制定政府價格,從2028年開始為聯邦醫療保險B部分藥物設定價格。我們正在評估愛爾蘭共和軍可能對我們的業務產生的影響(如果有的話)。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

還可能提出立法和監管建議,以擴大審批後的要求,並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化,或FDA的法規、指南或解釋是否會改變,或者這些變化對我們候選產品的上市審批可能會產生什麼影響(如果有的話)。此外,國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批,並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

此外,還有一些旨在改變製藥業的其他政策、立法和監管建議。美國政府、州立法機構和外國政府實體對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣,以限制政府支付的醫療成本的增長,包括價格控制、限制報銷

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以及仿製藥替代品牌處方藥的覆蓋面和要求。採取政府控制和措施,以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策,可能會將我們的候選產品排除或限制在保險範圍之外,並限制對藥品的支付。我們繼續監測這些和其他降低聯邦和州一級處方藥成本的提案的潛在影響。

在州一級,立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向,這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性,控制或降低醫療保健成本。ACA以及法律或監管框架的任何進一步變化都可能減少我們的收入或增加我們的成本,也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制,這可能會對我們的收入產生不利影響,如果有的話。

在國際市場上,報銷和醫療保健支付制度因國家不同而有很大差異,許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家,特別是歐盟和英國的國家,處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家,在收到產品上市許可後,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得保險和報銷或定價批准,我們可能需要進行一項臨牀試驗,將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。不能保證我們的產品會被第三方付款人認為具有成本效益,不能保證有足夠的報銷水平,也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們有利可圖地銷售產品的能力產生不利影響。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價設定在不令人滿意的水平,我們的業務可能會受到損害,可能是實質性的。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為,包括未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律,向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息,遵守我們制定的製造標準,遵守美國和類似外國欺詐性不當行為法律的醫療欺詐和濫用法律,或準確報告財務信息或數據,或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准,並開始在美國將這些產品商業化,我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加,我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動,以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是,醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷,以及醫療保健行業的某些商業安排,都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。

我們已經通過了《行為和道德準則》,但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為,我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或不可管理的風險或損失,或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟,這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論,我們或我們的員工、顧問、合作者、承包商或供應商的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟,而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利,這些行動可能會對我們的業務產生重大影響,包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、合規協議、撤回產品審批以及削減我們的業務,以及其他任何可能

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對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外,我們的任何候選產品在美國境外的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟,或者指控我們的產品侵犯專利的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用,我們可能會被要求提出侵權索賠,這可能是昂貴和耗時的。此外,在侵權訴訟中,法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行,或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險,並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護,無論其是非曲直,都將涉及鉅額訴訟費用,並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功,我們可能被禁止製造、使用和營銷我們的產品,或者可能不得不支付大量損害賠償,包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品,這可能是不可能的,或者需要大量的時間和金錢支出。

任何已發佈專利的定期維護費都應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局(USPTO)和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下,可以通過支付滯納金或根據適用規則採取其他手段來糾正無意中的失效,但在某些情況下,不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效,從而導致在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。在這種情況下,我們的競爭對手可能會進入市場,這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們可能會因與專利和其他知識產權有關的訴訟或其他程序而產生大量費用。

任何與知識產權有關的訴訟或其他程序給我們帶來的成本,即使以有利於我們的方式解決,也可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能更有能力承受複雜的專利訴訟成本,因為他們擁有更多的資源。如果有針對我們的訴訟,我們可能無法繼續經營。

如果第三方提交專利申請或獲得要求我們也使用或主張權利的技術的專利,我們可能需要參與美國專利商標局的干涉程序,以確定發明的優先權。我們可能被要求參與幹擾訴訟,涉及我們已頒發的專利和待處理的申請。由於幹預程序中的不利結果,我們可能會被要求停止使用該技術或從佔優勢的第三方獲得許可權。在這種情況下,勝利方可能不會以商業上可接受的條款向我們提供許可證。

如果在法院或USPTO受到質疑,涵蓋我們候選產品的已發佈專利可能會被視為無效或不可執行。

如果我們或我們的一個許可合作伙伴對第三方提起法律訴訟,以執行涵蓋我們的候選產品之一的專利,被告可以反訴,涵蓋我們的候選產品的專利(如適用)無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中,被告反訴無效和/或不可撤銷是常見的,第三方可以根據許多理由主張專利無效或不可撤銷。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠,即使是在訴訟範圍之外。這些機制包括重新審查、批准後審查和外國司法管轄區的同等程序(例如,異議程序)。例如,於2021年11月24日,歐洲專利局針對我們的歐洲專利第3601533 B1號發起了異議程序。這一異議程序,或任何可能在美國或外國司法管轄區發生的類似程序,可能導致我們的專利被撤銷或修改,使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上宣佈無效和不可撤銷之後,結果是不可預測的。例如,關於有效性問題,我們無法確定是否存在無效的現有技術,而我們、我們的專利顧問和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告或第三人

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如果任何一方在無效和/或不可撤銷的法律聲明上佔上風,我們將失去至少部分,甚至全部對我們候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大不利影響。

如果我們無法保護我們的所有權,我們可能無法有效競爭或盈利。

我們的成功部分取決於維護和執行我們已經許可和可能開發的專利和其他專有權利,以及我們避免侵犯他人專有權利的能力。我們的某些知識產權是從另一個實體獲得許可的,因此這些專利和專利申請的準備和申請不是由我們執行的,也不在我們的控制之下。此外,與我們經營的生物技術領域的權利要求範圍有關的專利法仍在不斷髮展,因此,我們行業的專利地位可能不如其他更成熟的領域。生物技術公司的專利地位可能非常不確定,涉及複雜的法律和事實問題,其中重要的法律原則尚未解決。到目前為止,還沒有出現關於生物技術專利所允許的權利要求範圍的一致政策。

專利的頒發並不能確定其有效性或可撤銷性,如果任何一方或我們試圖強制執行專利和/或在法庭或其他訴訟中受到質疑,如異議,這些案件可能會在外國司法管轄區提出,以質疑專利的有效性。第三人可以在專利局頒發專利後對專利的有效性或可撤銷性提出質疑。競爭對手可能會成功挑戰我們的專利,或者挑戰將導致限制其覆蓋範圍。此外,維護專利有效性和防止侵權的訴訟費用可能很高。如果訴訟的結果對我們不利,第三方可能可以使用我們的專利發明而無需向我們付款。此外,競爭對手可能會侵犯我們的專利或通過設計創新成功地避免專利技術。為了阻止這些活動,我們可能需要提起訴訟。這些訴訟費用昂貴,會消耗時間和其他資源,即使我們成功地阻止了對我們專利權的侵犯。此外,法院可能會判定我們的專利無效,我們無權阻止另一方使用這些發明。還有一種風險是,即使我們的專利有效性得到確認,法院也會拒絕阻止另一方,理由是它的活動不受我們專利的保護,即沒有侵犯我們的專利。

如果第三方提交專利申請,或獲得專利,要求我們的許可人或我們在任何未來的專利申請中使用或要求保護的技術,我們可能需要參與美國專利商標局的干涉訴訟,以確定受美國先發明法約束的專利或專利申請的發明優先權,或可能被要求參與美國專利商標局針對受美國第一發明人提交法約束的專利或專利申請的派生訴訟。我們可能被要求參與涉及我們已頒發專利和待決申請的此類干涉或派生訴訟。我們可能會被要求停止使用該技術或許可的權利,從佔主導地位的第三方作為一個不利的結果,在幹擾程序或派生程序。在這種情況下,勝訴方可能不會以商業上可接受的條款向我們提供許可。

我們無法阻止其他公司許可我們已許可的大部分相同知識產權,或以其他方式複製我們的商業模式和運營。

我們用於開發基於TIL的癌症治療產品的某些知識產權是由NIH授權給我們的。美國國立衞生研究院授權給我們的已發佈或正在申請的專利是獨家的,並且針對黑色素瘤、乳腺癌、HPV相關癌、膀胱癌和肺癌。不能保證NIH以前沒有許可,或者NIH以後不會將我們根據NIH許可協議獲得的部分或全部非專有技術許可給其他生物技術公司。此外,NIH許可協議中的一項未決美國專利申請並非由NIH單獨擁有。我們無法保證NIH許可協議中某些未決美國專利申請的共同所有人之前沒有向其他生物技術公司許可我們可用的部分或全部技術,或者共同所有人此後不會向其他生物技術公司許可我們可用的部分或全部技術。這些知識產權的共同所有權將對我們在法庭上執行知識產權的能力產生問題,並將對一個實體對另一個實體的責任產生問題。

由於NCI、Moffitt、MDACC和其他機構已經將TIL細胞療法用於治療轉移性黑色素瘤和其他適應症,因此他們的方法和數據也可供第三方使用,這些第三方可能希望進入我們的業務領域並與我們競爭。除第二代製造工藝外,我們目前對整個產品組合沒有任何獨家權利,可用於防止第三方複製我們的商業計劃或以其他方式直接與我們競爭。雖然根據我們的CRADA開發的其他技術可能會在獨家基礎上授權給我們,但不能保證我們現有的獨家權利足以阻止其他人與我們競爭並開發實質上類似的產品。

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使用我們的技術可能會與他人的權利發生衝突。

我們的潛在競爭對手或其他人可能擁有或獲得專利權,他們可以對我們強制執行。如果他們這樣做,那麼我們可能會被要求改變我們的產品,支付許可費或停止活動。如果我們的產品與其他人的專利權發生衝突,第三方可能會對我們或我們的合作者、被許可人、供應商或客户提起法律訴訟,要求賠償損失,並尋求禁止生產、使用和銷售受影響的產品。如果這些法律行動成功,除了任何潛在的損害賠償責任(包括三倍賠償和故意侵權的律師費)外,我們還可能被要求獲得繼續生產、推廣使用或營銷受影響產品的許可證。我們可能無法在任何法律訴訟中獲勝,並且專利所需的許可可能無法以可接受的條款獲得或根本無法獲得。

我們已經對我們的主要候選產品的專利格局進行了廣泛的自由運營(FTO)分析。儘管我們繼續對我們的製造工藝、我們的領先TIL產品以及預期的未來工藝和產品進行FTO分析,但由於專利申請在18個月內不會公佈,而且專利申請的權利要求可能會隨着時間的推移而變化,因此沒有FTO分析可以被認為是詳盡的。此外,生物技術的專利和其他知識產權仍然是一個不斷髮展的領域,有許多風險和不確定因素。因此,我們可能無法確保我們可以在不與他人權利衝突的情況下推銷我們的候選產品。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值,從而削弱我們保護產品的能力。

與其他細胞療法和生物製藥公司一樣,我們的成功依賴於知識產權,特別是專利。在生物製藥行業中獲得和執行專利涉及技術和法律的複雜性,因此成本高,耗時長,並且具有內在的不確定性。此外,美國最近頒佈並正在實施廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍,並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。除了對我們未來獲得專利的能力增加不確定性外,這些事件的組合也對專利的價值產生了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定,管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化,這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。雖然我們不認為我們擁有或許可的任何專利將根據這一決定被認定無效,但我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的決定可能會如何影響我們專利的價值。

我們的外國知識產權有限,可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外擁有有限的知識產權。在世界所有國家/地區申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步,而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外,一些外國國家的法律不像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此,我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品,並進一步向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品,但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭,我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度,特別是某些發展中國家的法律制度,不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行,特別是與生物製藥產品有關的保護,這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本,並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去,可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險,可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此,我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。

我們從第三方以及我們的員工和承包商那裏收到了機密和專有信息。此外,我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。訴訟可能是必要的,以抗辯或追查這些索賠。例如,我們目前正在進行的訴訟涉及我們提起的與竊取我們的某些商業機密、違反保密規定和相關反訴有關的反訴。即使我們成功地解決了這些索賠,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散我們管理層和員工的注意力。

與我們的證券相關的風險

我們的高級管理人員、董事和主要股東擁有我們相當大比例的股票,並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

我們的高級管理人員、董事和主要股東目前實益擁有我們已發行的有表決權股票的很大一部分。因此,這些股東有能力並可能繼續有能力影響我們的公司決策。鑑於目前的所有權水平,這些股東可能能夠決定需要股東批准的部分或全部事項。例如,這些股東共同行動,可能能夠控制或影響董事選舉、公司註冊證書或公司章程的修訂,或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這種程度的控制可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約,您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東之一的最佳利益。

我們的股票價格可能會波動,我們的股東對我們股票的投資可能會貶值。

我們普通股的市場價格可能會波動,並可能因許多因素而大幅波動,包括但不限於:

新冠肺炎大流行導致資本市場的波動和不穩定;
宣佈我們、我們的合作者或我們的競爭對手的臨牀試驗結果,或關於類似產品的負面發展,包括我們的合作者正在開發的產品;
專利或專有權利方面的發展;
由我們或我們的競爭對手宣佈技術創新;
我們或我們的競爭對手發佈新產品或新合同;
由於開發費用水平和其他因素,我們的經營業績存在實際或預期的變化;
股票研究分析師的財務估計的變化,以及我們的收益是否達到或超過此類估計;
製藥、生物技術和其他行業的狀況和趨勢;
收到或沒有收到支持開展業務的資金;
美國國內和國外的監管發展;
訴訟或仲裁;
金融市場普遍波動;
一般經濟、政治和市場狀況及其他因素;以及
發生本10-K表格年度報告中描述的任何風險。

你可能會因為未來的股票發行或其他股票發行而經歷未來的稀釋。

我們未來可能不得不籌集額外的資本。為了籌集額外資本,我們可能會在未來以低於普通股當前每股價格的價格提供額外的普通股或其他可轉換為普通股或可交換為普通股的證券。此外,未來購買股票或其他證券的投資者可能擁有高於現有股東的權利。我們在未來交易中出售額外普通股或可轉換或可交換為普通股的證券的每股價格可能高於或低於投資者在之前發行時支付的每股價格。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋。

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未來我們的普通股在公開市場上的銷售可能會導致我們的股票價格下跌。

由於大量出售我們普通股的股票或認為這些出售可能發生,我們的股價可能會下跌。這些出售,或者這些出售可能發生的可能性,也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

截至2023年12月31日,我們有256,135,715股普通股流通股。此外,我們擁有25,589,659股普通股等價物,如果這些工具被行使或轉換為根據股票期權的歸屬要求或通過購買員工股票購買計劃或轉換優先股而發行的普通股,將增加已發行普通股的數量。發行和隨後出售這些普通股等價物的股票可能會壓低我們普通股的交易價格。2019年6月10日,我們的公司註冊證書被修改,將我們普通股的授權股份數量從150,000,000股增加到300,000,000股,這是我們的股東在當天批准的。2023年6月16日,我們的公司註冊證書被修改,將我們普通股的授權股份數量從300,000,000股增加到500,000,000股,這一修改於2023年6月6日得到我們股東的批准。

此外,在未來,我們可能會發行額外的普通股或其他可轉換為普通股的股票或債務證券,用於融資、收購、訴訟和解、員工安排或其他方面。例如,2023年7月,我們發行了23,000,000股普通股,與承銷的公開發行相關,未來我們可能會根據我們的自動擱置登記聲明提供額外的股票。未來的發行可能會導致我們現有股東的大量稀釋,並可能導致我們的股票價格下跌。

如果股票或行業分析師不發表關於我們公司的研究或報告,或者如果他們對我們或我們的股票發表不利或誤導性的意見,我們的股價和交易量可能會下降。

雖然我們有股票分析師的研究報道,但如果不保持報道,我們股票的市場價格可能會受到不利影響。如果任何跟蹤我們的分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了不利或錯誤的意見,或者如果我們的臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期,我們的股價也可能下跌。如果一位或多位分析師停止對我們的報道,或未能定期發佈有關我們的報告,我們可能會在金融市場失去可見性,這可能會導致我們的股價或交易量下降,並可能對我們進行未來融資的能力產生不利影響。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度,我們可能無法準確地報告我們的財務結果。因此,我們可能會受到監管機構的制裁或調查和/或股東訴訟,這可能會損害我們的業務,並對我們的股價產生不利影響。

作為一家公共報告公司,我們受到各種監管要求的約束,包括2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》,該法案要求我們的管理層評估和報告我們對財務報告的內部控制。然而,在未來幾年,我們的測試或我們獨立註冊會計師事務所隨後的測試可能會揭示我們內部控制中的缺陷,我們將被要求及時補救,以便能夠每年遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求。如果我們每年都不能遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求,我們可能會受到美國證券交易委員會、納斯達克或其他監管機構的制裁或調查,這將需要額外的財務和管理資源,並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。此外,我們的內部控制存在重大缺陷,可能會導致投資者對我們的財務報告失去信心。

我們現在是,將來也可能是,受到聯邦或州證券或相關法律行動的影響,這些行動可能會對我們的經營業績和業務產生不利影響。

聯邦和州證券及相關法律行動可能會導致鉅額成本,並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移,這可能會嚴重損害我們的業務或影響我們的聲譽。我們可能不能成功地為未來的索賠辯護,並且不能保證保險收益將足以支付此類索賠下的任何成本或責任。

例如,2020年12月11日,原告Leo Shumacher向特拉華州衡平法院(Court Of Chancery)提出了一項據稱是股東衍生品的訴訟,指控我們是名義被告,然後是現任董事。起訴書指控違反受託責任和不當得利索賠,涉及對我們某些非執行董事的過度補償,並代表我們公司尋求未指明的損害賠償。各方已同意一項擬議的

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和解,於2022年6月15日提交法院。雙方在2022年11月17日的聽證會後繼續努力達成和解,法院在聽證會上要求各方採取更多步驟,然後才能決定是否最終批准和解。這起訴訟和其他未來訴訟的結果還不確定。

我們的董事會可以在沒有股東批准的情況下額外發行一個或多個系列優先股,其效果是稀釋現有股東並損害他們的投票權和其他權利。

經修訂的公司註冊證書授權發行最多50,000,000股“空白支票”優先股(其中只有17,000股作為A系列可轉換優先股發行,11,500,000股作為B系列可轉換優先股發行),其名稱、權利和優先選項由我們的董事會不時決定。我們的董事會有權在沒有股東批准的情況下發行一系列或多系列優先股,包括股息、清算、轉換、投票權或其他可能稀釋普通股股東利益或損害其投票權的權利。發行一系列優先股可以被用作阻止、推遲或防止控制權變化的一種方法。例如,我們的董事會可能會發行帶有投票權或其他權利或優惠的優先股,這可能會阻礙任何改變我們公司控制權的嘗試的成功。

我們預計在可預見的未來不會支付現金股息,因此,如果投資者希望獲得現金股息,就不應購買我們的股票。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息或分配。我們目前打算保留我們未來的收益,以支持運營和為擴張提供資金,因此,在可預見的未來,我們預計不會為我們的普通股支付任何現金股息。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層,並阻礙獲得我們的控股權的努力,因此我們普通股的市場價格可能會更低。

經修訂、修訂和重述的公司註冊證書中有條款可能使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權,即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如,我們的董事會有權發行最多38,483,000股額外的優先股,並確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制,而無需我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權交易的變更。因此,我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。

此外,我們受特拉華州公司法第2203節的反收購條款約束,該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來監管公司收購。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議,並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果,包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化,或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們的公司註冊證書經修訂後,指定特拉華州衡平法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇,這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

經修訂的公司註冊證書規定,除有限的例外情況外,特拉華州衡平法院應在法律允許的最大範圍內,作為(1)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序,(2)任何聲稱違反我們或我們的股東、債權人或其他組成人員的受託責任的訴訟,(3)根據特拉華州公司法、我們的公司註冊證書或我們修訂的章程的任何規定對我們提出索賠的任何訴訟的唯一和獨家論壇,或者(四)受內務主義管轄的其他對我索賠的行為。任何購買或以其他方式取得本公司股本股份權益的人士或實體,應被視為已知悉並同意本公司上述公司註冊證書的規定。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力,這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟。此外,這一法院條款的選擇並不排除或合同排他性的範圍。

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目錄表

根據《證券法》或《交易法》提起的任何訴訟的聯邦或同時管轄權。《交易法》第27條規定,聯邦政府對為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟享有專屬聯邦管轄權。因此,排他性法庭條款將不適用於為執行《交易法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟,也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

此外,《證券法》第22條規定,聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。因此,專屬法院條款將不適用於為執行《證券法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟,也不適用於聯邦法院和州法院同時擁有管轄權的任何其他索賠。因此,我們的獨家論壇條款不會解除我們遵守聯邦證券法及其下的規則和法規的責任,我們的股東也不會被視為放棄了我們對這些法律、規則和法規的遵守。

如果法院發現經修訂的公司註冊證書中的這些條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序,或不能強制執行,我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類問題相關的額外費用,這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層和其他員工的注意力。

我們修訂和重述的章程中的條款可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的章程規定,除非我們以書面形式同意選擇替代法院,否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出訴因的任何投訴的獨家法院。這一條款限制了我們的股東根據證券法向美國聯邦法院以外的任何法院提出索賠的能力,這最終可能對我們的股東不利或成本高昂。儘管如此,對於法院(特拉華州的州法院除外,最近維持了此類條款的有效性)是否會執行此類條款,以及投資者是否可以放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規,仍存在不確定性。此外,專屬法院規定只適用於根據《證券法》提出的索賠,而不適用於根據《交易法》提起的訴訟,後者已經作為專屬法院受聯邦法院管轄。

如果法院發現我們修訂和重述的法律中的這些條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或法律程序,或無法對其執行,我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類問題相關的額外費用,這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層和其他員工的注意力。

項目1B.未解決的工作人員意見。

沒有。

項目1C.網絡安全問題。

我們經營生物製藥行業,該行業面臨各種網絡安全風險,可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響,包括知識產權盜竊、欺詐、敲詐勒索、對員工、第三方供應商或客户的傷害、違反隱私法和其他訴訟和法律風險,以及聲譽風險。

風險管理和戰略

我們制定了評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的流程,這些流程已整合到我們的整體風險管理流程中。*這些過程包括識別和評估與使用第三方服務提供商相關的網絡安全威脅的風險(如果有)。對檢測到或報告的任何網絡安全事件的響應由我們的計算機安全事件響應小組(CSIRT)領導,以評估事件的性質和規模,並根據我們的內部政策和程序劃分嚴重程度。根據事件的嚴重程度,適當級別的管理層成員,包括我們的首席執行官、首席財務官、外部法律顧問以及財務和投資者關係組織的某些成員,將收到通知並採取適當行動。此外,信息技術團隊根據需要向首席執行官和其他高級管理層成員提供定期報告,並根據需要向董事會審計委員會提供定期報告。這些報告包括我們網絡風險和威脅的最新情況,以及以前發現和/或報告的網絡安全事件的狀態(如果有)。我們還積極與主要供應商接觸,

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目錄表

作為評估和加強我們的信息安全政策和程序的有效性的持續努力的一部分,行業參與者以及情報和執法部門。

我們使用各種工具和方法來評估、識別和管理定期測試的網絡安全威脅帶來的重大風險。我們還通過定期漏洞掃描、滲透測試和使用威脅情報饋送,持續監控和評估我們的網絡安全態勢和性能。這些活動和任何關鍵行動的結果至少每季度報告一次,並根據需要更頻繁地報告給董事會審計委員會、我們的首席執行官和高級管理層的主要成員。我們的員工還需要證明他們理解並完成了針對我們的網絡安全政策的培訓。

截至本報告之日,我們未發現任何網絡安全威脅的重大風險,包括之前的任何網絡安全事件,這些風險對我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生了重大影響。然而,正如本年度報告第一部分第1A項“風險因素”下所討論的那樣,網絡安全威脅對我們構成多重風險,包括對我們的運營結果和財務狀況的潛在影響。“請參閲第1A項-”我們的內部計算機系統,或我們的合同研究組織或其他承包商或顧問使用的系統,可能會出現故障或遭遇安全漏洞“和”我們依賴信息技術、系統、基礎設施和數據,通過引用併入本項目1C中。隨着網絡安全威脅變得更加複雜和協調,我們很可能需要花費更多的資源來繼續修改和加強我們的保護措施,同時我們追求我們的商業戰略。

治理:

董事會

審計委員會根據公司董事會通過的書面章程運作。審計委員會除其他事項外,監督內部控制系統,包括旨在評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的內部控制。審計委員會還負責公司內部控制的充分性和有效性,包括旨在評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的內部控制。關於審計委員會在評估和管理註冊人遭受網絡安全威脅的重大風險方面的作用的進一步信息,見本項目1C下的“風險管理和戰略”。

管理

我們的網絡安全專業團隊由基礎設施和安全副總裁總裁領導,他和IT團隊的其他成員一起在製藥和非製藥行業的網絡安全領域擁有豐富的經驗,其中許多人已經獲得了專業的安全認證。IT團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任,並監督我們的內部網絡安全人員和我們聘請的外部網絡安全顧問。關於管理層在評估和管理註冊人遭受網絡安全威脅的重大風險方面的作用的進一步信息,見本項目1C下的“風險管理和戰略”。

第二項:香港政府、香港政府、香港地產

聖卡洛斯總部租賃

2021年2月8日,我們簽訂了一份租賃協議,將在位於加利福尼亞州聖卡洛斯工業路825號的一棟現有建築的400號套房內建造實驗室和辦公室,即新總部租賃。根據新總部租約,我們在目前用作我們總部房地的大樓中租賃了約49,918平方英尺的可租賃空間。新總部租約於2022年1月開始生效,初始租期為120個月。新總部租約包括延長租期60個月的選擇權,可在某些條件下按新總部租約所述的市價行使。

由於租金減免,自租金生效日期後210天開始,我們根據新總部租約支付的每月基本租金約為30萬美元,按年加幅為3%。我們還負責支付公共區域維護等運營費用。

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目錄表

新總部租賃在整個租賃期內的最低租金支付總額為3,670萬美元,其中不包括與我們一次性選擇再延長五年有關的租金支付。此外,出租人提供了高達820萬美元的租户改善津貼,其中,截至目前,我們已收到與此租户改善津貼相關的補償共計810萬美元。我們預計不會收到與此租户改善津貼相關的任何額外補償。

商業製造設施協議

2019年5月28日,我們簽訂了一項租賃協議,即商業製造設施租賃,租用位於賓夕法尼亞州費城的按需建造的商業製造設施、實驗室和辦公室。根據商業製造設施租賃,我們在賓夕法尼亞州費城Rouse Boulevard 300號的一棟建築中租賃了約136,000平方英尺的空間,該建築被稱為Iovance細胞治療中心,或iCTC。該項目的建設iCTC於2019年7月開始,在2021年第三季度,我們完成了調試活動以及某些租户改進。商業製造設施租賃包括延長租賃期限的選項,方法是在到期日至少18個月前提前向業主發出書面通知,可在商業製造設施租賃中描述的某些條件下行使,即當添加到初始期限時,總期限為359個月。

根據商業製造設施租賃,我們每月的基本租金約為30萬美元,頭十年的年增長率為2%。自此後每個租賃年的第一天開始,在租賃期的剩餘時間內,每月租金的年增幅為十年平均消費物價指數的2%或75%以上。我們還負責支付運營費用,如公共區域維護。

坦帕租賃公司

我們的研發設施佔地8,673平方英尺,位於佛羅裏達州坦帕市的南佛羅裏達大學研究園區。根據一項協議,這些設施的租賃期至2024年12月,每月約20,500美元。2020年6月,我們修改了租賃協議,將可出租空間進一步增加到13,139平方英尺,並將租期延長至2025年6月5日,每月約34,500美元。2021年12月22日,我們簽署了第二項修正案,將額外租賃2731平方英尺的空間,直到2025年6月5日,與現有的租賃空間同時終止。在租户完成房地改造後,每月的租金約為45000美元。

費城寫字樓租賃

2019年5月2日,我們達成了一項協議,在賓夕法尼亞州費城租賃約1,500平方英尺的辦公空間至2019年7月1日,租金為每月2,000美元,然後以每月11,063美元的初始費率租賃約4,500平方英尺的辦公空間,為期三年,年增長率為2.5%。2021年9月1日,我們簽訂了一項協議,將租期再延長三年至2025年7月31日,每月約11,900美元,自2022年6月1日起生效,但年增長率為2.5%。

2020年8月1日,我們達成了一項協議,以每月約6,500美元的價格租賃賓夕法尼亞州普利茅斯會議的一個約2,965平方英尺的培訓設施空間,為期12個月。

荷蘭寫字樓租賃

2023年7月28日,我們達成了一項協議,以每月約5400歐元的價格租賃荷蘭阿姆斯特丹的一個衞星辦公空間,租期為12個月。除非在當前期限結束前不少於三個月的通知取消,否則此類協議將自動續簽。

我們相信現有的設施足以應付目前的需要,而日後亦會以商業上合理的條款,提供合適的額外用地。

第3項:訴訟程序:訴訟程序

本年度報告表格10-K第三部分第15項所載綜合財務報表附註15所載資料,在此併入作為參考。在我們參與的法律程序中,沒有構成重大事項的事項。

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目錄表

本年度報告所載10-K表格所載本公司截至2023年12月31日的綜合財務報表附註11所載併入本項目的項目除外。

第4項:礦場安全信息披露

不適用。

第II部

第5項:上市公司設立普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易,代碼為“IOVA”。

股東

截至2023年12月31日,我們的普通股約有17名登記持有者。

分紅

我們從未宣佈或支付我們的普通股或任何其他證券的任何現金股息。我們預計,我們將保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話),用於我們的業務運營,在可預見的未來不會支付現金股息。未來派發現金股息(如有)將由董事會在考慮各種因素後酌情決定,這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求。

根據我們A系列可轉換優先股的條款,我們不得宣佈、支付或撥備任何類別或系列股本的任何股息(普通股應付普通股的股息除外),除非我們A系列可轉換優先股的持有人首先收到或同時收到A系列可轉換優先股每股已發行股票的等額股息。

根據我們B系列可轉換優先股的條款,當我們的A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股息(普通股形式除外)支付給我們A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股票時,持有者有權獲得相當於我們A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券實際支付的股息(普通股形式的股息除外)的股票的股息,且股息的形式與我們A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股息相同。B系列可轉換優先股股票不得支付其他股息,除非同時符合前一句,否則我們不得對我們A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股票支付股息(普通股形式的股息)。

股權證券的未登記銷售量

沒有。

普通股回購

在截至2023年12月31日的年度內,沒有股票回購。

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目錄表

股票表現圖表

下圖顯示了自2018年12月31日以來我們普通股的總累計股東回報與兩個指數的比較:羅素3000指數和納斯達克生物技術指數。下圖所示的股東回報並不一定代表未來的業績,我們不會對未來的股東回報做出或認可任何預測。

Graphic

股權薪酬計劃信息

有關我們股權薪酬計劃的信息通過引用納入我們為2024年股東年會準備的委託書中,我們將在與本10-K表格年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。

第6項:第一項、第二項。[已保留]

項目7.財務總監管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們的經營結果和財務狀況的討論和分析應與我們的財務報表以及本報告其他部分所列財務報表的附註一併閲讀。我們的討論包括基於當前預期的前瞻性陳述,這些預期涉及風險和不確定因素,如我們的計劃、目標、預期和意圖。由於多種因素的影響,實際結果和事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同,包括“商務”部分和本報告其他部分所述的因素。我們使用“可能”、“將會”、“可能”、“可能”、“將會”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“預期”等詞。 “相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“繼續”、“正在進行”、“目標”、“預測”、“指導”、“展望”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述,儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。本報告中包含的所有前瞻性表述均以本報告發布之日我們掌握的信息為基礎,除非法律另有要求,否則我們不承擔更新任何此類前瞻性表述的義務。

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目錄表

概述

我們是一家商業階段的生物製藥公司,通過利用人類免疫系統的能力識別和摧毀不同的癌細胞,採用針對每個患者的個性化治療方法,開創了一種治療癌症的變革性方法。我們的使命是成為為實體瘤患者創新、開發和提供腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)細胞療法的全球領先者。隨着我們的生物製品許可證申請最近獲得批准,我們正在執行在美國推出的amagvi™(Lifileucel),這是我們的自體TIL細胞治療平臺中的第一個產品,同時也在營銷Proil®安塔維™治療方案中使用的一種白介素2或白介素2產品(Aldesil)。AMTAGVI™是一種腫瘤衍生的自體T細胞免疫療法,用於治療先前使用PD-1封閉抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成人患者,如果BRAF V600突變呈陽性,則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。這一指徵在基於總體響應率(ORR)終點的加速審批下獲得批准。這一適應症的持續批准可能取決於未來驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。Amagvi™是第一個也是唯一一個獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批准的針對實體瘤癌症的一次性個性化T細胞療法。安塔格維™與白介素原®是一種治療方案的一部分,該方案還包括淋巴枯竭。

Iovance是在TIL細胞療法的承諾基礎上成立的,此前在包括國家癌症研究所(NCI)在內的學術中心的單中心臨牀試驗中證明瞭這一點。我們的多中心試驗、新穎的TIL產品、製造工藝、設備和生物分析平臺已將TIL細胞療法轉變為一種商業上可行的治療方法,更多的癌症患者可以獲得這種療法。

我們使用集中的、可擴展的、專有的22天製造流程生產AMTAGVI™和我們正在研究的TIL細胞療法,該工藝可使每個患者特有的多克隆T細胞恢復活力並增殖到數十億細胞,併產生冷凍保存的個性化治療。

我們的開發流水線包括在實體瘤癌症的額外治療環境中進行TIL細胞療法的多中心試驗。我們正在研究TIL單一療法,用於那些以前接受標準護理療法治療的晚期疾病患者,以及TIL與標準護理療法的組合,以潛在地改善疾病早期患者的預後。這些試驗包括正在進行的兩項註冊試驗,以支持我們的TIL細胞療法在一線晚期黑色素瘤和標準護理化療免疫療法後用於晚期非小細胞肺癌的補充BLA或sBLA。我們還在開發使用TIL的下一代療法,例如轉基因TIL細胞療法。

企業戰略

成為創新、開發和提供TIL細胞療法的全球領導者

我們的使命是成為實體瘤癌症患者創新、開發和提供TIL細胞療法的全球領導者。我們正在開創這種變革性的方法,通過利用人類免疫系統識別和破壞每個患者體內不同癌細胞的能力來治癒癌症。通過在美國推出Amtagvi™和推進我們的產品線,我們致力於在開發TIL細胞療法和優化TIL治療方案方面不斷創新,從而延長和改善癌症患者的生命。

成功地將我們的主導產品商業化 安塔格維™用於治療抗PD-1後的晚期黑色素瘤

我們的當務之急是將AMTAGVI™在美國商業化,用於治療抗PD-1後晚期黑色素瘤患者,我們於2024年2月16日獲得美國食品和藥物管理局的批准。我們擁有經驗豐富的營銷、支付者接入和分銷團隊以及一支在腫瘤學和細胞療法方面擁有豐富經驗的銷售隊伍。我們的醫療團隊還在現場培訓關鍵意見領袖,即KOL,瞭解安塔維™和TIL細胞療法,並展示和發佈我們的臨牀結果。我們現場團隊的一半以上成員都有過細胞治療經驗。

我們Amtagvi™發佈工作的四個主要領域包括:

授權治療中心或ATC用於商業啟動,目標是在2024年2月24日BLA處方藥使用費法案生效後90天內激活50個ATC;
與管理我們產品的醫療保健專業人員或HCP合作;
在發射執行、商業製造和提供治療方面的卓越運營;以及
與付款人就Amtagvi™的價值進行持續不斷的溝通。

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目錄表

為商業生產做好準備,以滿足預測的需求

我們是第一家獲得FDA批准的TIL細胞治療產品的公司。我們相信,我們是美國唯一一家擁有集中的、可擴展的、商業上可行的TIL製造流程的公司。到目前為止,已有700多名患者接受了多個適應症的Iovance TIL細胞治療產品的治療,這些產品使用我們的專有工藝生產。Iovance TIL細胞療法是在我們的製造工廠--Iovance細胞治療中心生產的,用於商業用途和臨牀試驗iCTC和合同製造組織(CMO)。

我們正在建設每年治療數千名癌症患者的能力iCTC,這是第一個集中式和可擴展的當前良好製造規範,或cGMP,專門用於生產TIL的製造設施。位於賓夕法尼亞州費城,面積13.6萬平方英尺iCTC也是現有的最大的細胞治療製造設施之一。在以下位置進一步擴展i反恐委員會正在進行中,這將大大提高這一能力。距離最近的地方i多個機場的CTC促進了TIL細胞療法向治療中心的交付,iCTC預計將涵蓋北美和歐洲TIL細胞療法的物流和交付。擁有自己的設施使我們能夠控制製造能力和產品質量,管理供應和交付方面的物流,實施工藝改進,並實現我們可能開發和商業化的TIL細胞療法的潛在成本效益。我們還在探索未來的TIL製造工藝,以及下一代治療和技術,這可能會進一步簡化開發時間表和成本。這個iCTC具有靈活的設計,允許在現有的外殼空間內進行未來的擴展,並可以選擇在相鄰的地塊上進行建設,以支持未來的增長和容量需求。他説:

2018年,我們開始使用我們的第二代TIL製造工藝,在生產冷凍保存TIL產品的同時,將TIL製造時間減少到22天。第二代工藝用於生產用於支持FDA批准的臨牀試驗的安塔維™,我們正在進行的大多數臨牀試驗都使用第二代工藝。

安塔維™已被批准用於商業生產iCTC。此外,我們的CMO獲得批准增加產能,以補充我們的內部製造。我們計劃認真管理我們的成本結構,降低生產我們產品的長期成本。相關協議的詳細信息見本年度報告Form 10-K中的TIL細胞療法的研究、開發、製造和許可協議部分。

美國推出首個治療晚期黑色素瘤的TIL細胞療法

安塔維™。

2024年2月16日,美國食品和藥物管理局批准Amagvi™(Lifileucel)用於治療先前使用PD-1封閉抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成人患者,如果BRAF V600突變陽性,則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。批准是基於C-144-01臨牀試驗的安全性和有效性結果。C-144-01臨牀試驗是一項全球性的多中心試驗,研究安塔維™在晚期黑色素瘤患者中的應用,這些患者以前接受過PD-1抗療法和靶向治療,如果適用的話。我們於2023年3月完成了BLA提交,FDA於2023年5月接受了該文件進行優先審查。根據抗PD-1晚期黑色素瘤後未得到滿足的需求以及最初的臨牀數據,lifileucel曾在2018年獲得FDA的再生醫學高級治療(RMAT)稱號。

AMTAGVI™是使用一種專利工藝製造的,可以從患者腫瘤的一部分收集和繁殖獨特的T細胞。安塔維™將患者體內數十億的T細胞送回體內抗擊癌症。作為治療方案的一部分,ATCS將對患者實施安塔維™,治療方案包括淋巴濾除和短期高劑量前白素治療®白血球(ALDIL)。

在安塔維™治療過程中有三個關鍵步驟。

第一步:樣本採集。在ATC,直徑至少1.5釐米的腫瘤組織樣本在手術切除期間被取出並收集,然後運往經批准的集中式製造設施。
第二步:製造。患者特定的TIL是使用我們的商業第二代製造工藝製造的。到達該設施後,TIL與患者腫瘤組織樣本中的其他細胞分離。在接下來的22天裏,這些細胞會繁殖成數十億個細胞,這樣它們就可以回到患者體內,對抗癌細胞。在製造完成後,安塔維™經過質量測試,以滿足特定的產品發佈標準。最終產品被冷凍保存,然後送回ATC給患者服用。有關第二代製造工藝的更多詳細信息,請參閲我們年度報告的Form 10-K中的製造工藝部分。

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目錄表

第三步:治療方案。患者的細胞治療始於非清髓性淋巴淨化(NMA-LD)的準備方案,以抑制免疫抑制的腫瘤微環境,我們相信這將增強TIL細胞治療的療效。在NMA-LD後,患者在ATC使用安塔維™進行治療,然後進行一個短療程,最多6劑普羅西林®TIL輸注後促進體內T細胞活性。

到目前為止,在抗PD-1治療後,沒有FDA批准的這種治療環境下的晚期黑色素瘤的治療方法。

促紅細胞生成素®

2023年5月,我們獲得了Proil的全球轉播權®以及從Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited和Clinigen,Inc.(我們統稱為Clinigen)的這些權利和相關業務中產生的製造、供應和商業化收入。前質蛋白的所有權®提供額外的收入來源,使Iovance能夠確保其圍繞TIL細胞治療管理的供應鏈和物流,並降低Proil的商品成本和臨牀試驗費用®與TIL細胞療法一起使用。

促紅細胞生成素®是一種用於安塔維™治療方案的IL-2產品。促紅細胞生成素®在美國治療轉移性黑色素瘤和轉移性腎細胞癌的成年人也獲得了監管部門的批准。促紅細胞生成素®該藥還在全球多個國家獲得許可,用於治療轉移性腎細胞癌和/或轉移性黑色素瘤患者。

平鋪 細胞 T晚期、轉移性或不可切除實體瘤的臨牀研究進展

TIL細胞治療是一種基於T細胞的免疫治療技術平臺,它利用患者特有的細胞來識別和攻擊每個患者獨特的各種癌細胞。與其他細胞療法不同的是,我們的個性化T細胞療法作用於某些腫瘤常見的單一或少量共享抗原靶點,我們的個性化T細胞療法是多克隆的,或針對患者或腫瘤特有的各種新抗原。我們相信這種多克隆細胞療法可能適用於許多實體腫瘤癌症,其中大多數免疫靶點是患者特有的。我們的TIL細胞治療平臺和製造工藝已通過美國食品和藥物管理局批准的安塔維™初步驗證。

我們研究了TIL細胞治療晚期黑色素瘤、宮頸癌、非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌的全球多中心臨牀試驗。通過正在進行的學術合作,以及政府和其他合作伙伴,我們正在研究TIL細胞治療在其他腫瘤類型和治療環境中的下一個前沿。

一線晚期黑色素瘤:在對抗PD-1治療不感興趣的一線晚期黑色素瘤患者中,我們正在TILVANCE-301期臨牀試驗中研究Lifieucel與Pembrolizumab的聯合應用。TILVANCE-301是一項隨機的3期臨牀試驗,旨在支持晚期一線黑色素瘤的註冊,並作為完全批准抗PD-1晚期黑色素瘤後的確認性試驗。TILVANCE-301預計將招募大約670名患者,由盲目的獨立審查委員會提供ORR和無進展生存(PFS)的雙重主要終點。
非小細胞肺癌:在NSCLC,我們正在兩個臨牀試驗中研究LN-145 TIL細胞療法在有顯著未滿足需求的NSCLC患者羣體中的作用。IOV-LUN-202是LN-145在化療和抗PD-1治療後進展的晚期NSCLC患者中的註冊臨牀試驗。IOV-COM-202實體腫瘤試驗也包括接受LN-145單一療法和聯合療法治療的非小細胞肺癌患者隊列。
婦科癌症:我們正計劃啟動一項針對子宮內膜癌的脂肪細胞TIL細胞治療的臨牀試驗,以潛在地解決以前接受抗PD-1治療的患者未得到滿足的需求。我們還在C-145-04多中心第二期臨牀試驗中探索脂肪細胞在晚期宮頸癌中的應用。
新一代TIL細胞療法:我們的第一個轉基因的PD-1滅活TIL細胞療法IOV-4001於2022年進入了第一個人類1/2期臨牀試驗IOV-GM1-201,用於以前治療過的晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌患者。IOV-4001利用基因編輯TALEN®這項技術獲得了Cellectis S.A.或Cellectis的許可,可以使編程細胞死亡蛋白-1(PD-1)的編碼基因失活。
其他實體瘤癌症:在Iovance和研究人員贊助的臨牀試驗中,Iovance TIL細胞治療已經在其他實體腫瘤癌症中進行了研究。在第二階段C-145-03和IOV-COM-202臨牀試驗中,LN-145作為單一療法進行評估,並與培溴利珠單抗聯合用於多個轉移性患者隊列

90

目錄表

HNSCC。在Iovance支持的研究人員贊助的臨牀試驗中研究的適應症包括軟組織肉瘤、骨肉瘤、胰腺癌和結直腸癌、對鉑耐藥的卵巢癌、間變性甲狀腺癌和三陰性乳腺癌。

下一代TIL治療產品候選

我們的下一代技術平臺旨在通過三個關鍵舉措優化TIL細胞治療的結果:基因修飾、效力和新的治療方案。

基因修改:我們正在尋求幾個利用臨牀階段生物技術公司Cellectis許可的基因編輯TALEN®平臺進行基因修改的目標。單基因和多基因敲除可能進一步利用免疫系統對癌症的反應,並潛在地增加TIL細胞治療的效力。臨牀前開發也在進行中,細胞因子拴系的TIL產品和其他TIL產品和TIL細胞系使用瞬時和穩定的基因插入和失活,這可能會擴大和激活TIL以達到更好的療效,同時避免細胞因子的全身副作用。
效力:我們正在探索通過分選特定的TIL,如CD39/69雙陰性TIL,以及在TIL擴增培養中使用某些抑制劑或其他試劑來提高最終TIL產品效力的潛在方法。我們還製造和研究了使用TIL候選者LN-145-S1治療的患者隊列,LN-145-S1是從為PD-1表達而選擇的TIL中生產的。他説:
新的治療方案:我們正在探索TIL治療方案的潛在改進。支持IND的研究正在調查IOV-3001,一種抗體細胞因子植入蛋白,或IL-2類似物,我們從諾華製藥公司獲得許可。在2020年。

知識產權

我們已經建立了一個領先的知識產權組合,由內部開發並從第三方獲得許可。我們目前擁有60多項與TIL細胞療法有關的美國專利,包括針對多種癌症的組合物和治療方法的專利,例如美國專利號10,130,659;10,166,257;10,272,113;10,363,273;10,398,734;10,420,799;10,463,697;10,517,894;10,537,595;10,639,330;10,646,517;10,656,517;10,653,723;10,695,372;10,894,063;10,905,718;10,918,666;10,925,900;10,933,094;10,946,044;10,946,045;10,93,046;10,953,047;11,007,225;11,007,226;11,013,770;11,026,974;11,013,723;10,695,372;10,894,063;10,933,094;10,946,044;10,946,045;10,933,046;10,953,047;11,007,225;11,007,226;11,013,770;11,036,974;11,040,070;11,932,070;11,933,094;11,946,044;11,946,045;10,953,046;10,953,047;11,007,225;11,007,226;11,013,770;11,026,974;11,040,070;11,932,070;11,933,094;11,946,044;11,946,045;10,953,046;10,953,047;11,007,225;11,007,226 611,304,979;11,304,980;11,311,578;11,337,998;11,344,579;11,344,580;11,344,581;11,351,197;11,351,198;11,351,199;11,364,266;11,369,637;11,384,337;11,433,097;11,517,592;11,529,372;11,541,077;11,713,446;11,819,517;和11,866,688。其中40多項專利與我們的第二代TIL製造工藝有關,我們預計這些專利的期限將延長至2038年1月,這還不包括任何可能的專利期限延長或調整。我們擁有和許可的知識產權組合還包括以下專利和專利申請:TIL、骨髓浸潤性淋巴細胞(MIL)和外周血淋巴細胞(PBL)療法;冷凍腫瘤TIL技術;殘留TIL和消化TIL成分、方法和流程;TIL、MIL和PBL療法的製造方法;共刺激分子和T細胞調節分子在TIL細胞治療和製造中的使用;穩定和瞬時的轉基因TIL細胞療法,包括免疫檢查點的基因敲除;細胞因子捆綁的TIL細胞療法;ICIS與TIL細胞療法聯合使用的方法;TIL選擇技術;以及患者亞羣的治療方法。

經營成果的構成部分

收入

在收購PROIL之後®2023年5月,或者説收購,我們開始出售普羅萊爾®。促紅細胞生成素®目前正在多個治療領域和適應症的多項積極研究中使用,並與TIL細胞療法一起在一些腫瘤學適應症中進行研究。促紅細胞生成素®也是我們TIL細胞治療方案的一部分,包括安塔維™(Lifileucel),並被用於我們的多項臨牀試驗。截至2023年12月31日的年度收入為普羅萊爾公司的產品銷售額®主要是在美國以外的特許市場,到目前為止,還沒有普羅萊爾的產品銷售®在美國市場上。

91

目錄表

隨着最近的BLA批准,我們預計將從銷售我們的產品Amagvi™中獲得收入。然而,安塔維™和普羅萊爾的這樣的收入®自綜合財務報表發出及本年度報告以10-K表格提交之日起計的12個月內,可能不具重大意義。我們在未來創造收入的能力將取決於我們是否有能力成功地推出安塔維™,集成Proil® 商業和市場計劃®,並完成我們候選產品的開發並獲得監管部門的批准。

成本和開支

銷售成本

銷售成本包括普羅維林成本®與Proil的購買和銷售直接相關的庫存和其他成本®。此外,收購股權公允價值遞增的攤銷費用®與開發的技術有關的存貨和收購的無形資產計入銷售成本。

研發

研究和開發費用包括與人員和設施相關的費用、包括臨牀試驗費用、製造和工藝開發費用、研究費用和其他諮詢服務在內的外部合同服務。研究和開發成本在發生時計入費用。將用於或提供用於未來研發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將在貨物交付或提供相關服務期間延期攤銷,但須視可回收程度進行評估。

臨牀開發費用是研究和開發費用的重要組成部分。我們有與第三方簽訂合同的歷史,這些第三方代表我們執行與我們候選產品的持續開發相關的各種臨牀試驗活動。這些合同的財務條款有待談判,可能因合同而異,並可能導致付款不均衡。我們根據與合同研究機構和臨牀試驗地點簽訂的協議,根據到目前為止完成的單項試驗的估計工作,為第三方進行的臨牀試驗活動應計和支出成本。我們臨牀試驗和候選產品開發的持續時間、成本和時間將取決於多個因素,包括但不限於登記參加試驗的患者數量、每個患者的試驗成本、試驗包括的地點數量、患者的停用率、患者隨訪的持續時間、候選產品的有效性和安全性,以及招募合格患者所需的時間長度。

我們預計在可預見的未來,隨着我們繼續為各種候選產品進行臨牀試驗,研究和開發費用將繼續增加。我們預計,由於Amagvi的批准,我們的研發費用將減少,而商業活動和銷售、一般和行政費用預計將增加TM(Lifileucel)。然而,很難確定我們目前或未來的臨牀前計劃和候選產品的臨牀試驗的持續時間和完成成本。

銷售、一般和行政

銷售、一般和行政費用主要包括行政、財務、採購、法律、投資者關係、設施、業務發展、營銷、商業、信息技術和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用,包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未計入的設施成本、與公司事務和知識產權相關的法律費用、保險、與維持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求有關的上市公司費用、投資者關係成本以及會計和諮詢服務費用。一般及行政成本於發生時計入,而我們就第三方提供的與上述開支相關的服務應計,方法是監察所提供服務的狀況,並從其服務提供者收取估計,並在得知實際成本後調整其應計項目。

我們預計銷售、一般和管理費用將隨着安塔格維™和MARKET PROIL的推出而增加®,以及執行預期的內部一般和行政團隊的擴展,以支持我們業務的整體增長。

92

目錄表

利息收入,淨額

利息收入,來自我們的計息現金和投資餘額的淨收益。

所得税優惠

所得税利益與在英國的業務和相關遞延税項的實現有關。

截至2023年和2022年12月31日止四個年度的經營業績

收入

截至2013年12月31日的年份。

增加(減少)

(單位:千)

    

2023

    

2022

    

$

    

%

 

收入--產品銷售額

$

1,189

$

$

1,189

100

%

截至2023年12月31日的年度收入為120萬美元,完全與Proil的產品銷售有關®在美國以外的特許市場,在完成對Proil的全球權利收購後®2023年5月。到目前為止,還沒有普羅萊爾的產品銷售® 在美國市場,在收購時有足夠的PRIL®現有分銷商的庫存以支持美國市場需求。截至2022年12月31日的財年沒有任何收入。

成本和開支

下表彙總了我們的成本和費用的期間變化:

增加

截至2013年12月31日的年份。

(減少)

(單位:千)

    

2023

    

2022

$

  

%

銷售成本

$

10,755

$

10,755

100

%

研發費用

344,077

294,781

49,296

17

%

銷售、一般和行政費用

 

106,916

 

104,097

2,819

3

%

銷售成本

截至2023年12月30日的年度銷售成本為1070萬美元,其中包括100萬美元的庫存成本和與銷售普羅萊特有關的可盤存成本®以及970萬美元的攤銷費用,用於作為收購的一部分記錄的開發技術無形資產。截至2022年12月31日止年度並無銷售成本。

研發費用

截至2023年12月31日的一年,研發費用比截至2022年12月31日的一年增加了4930萬美元,增幅為17%。增加的主要原因是:(I)薪金及相關開支增加4,000萬元,原因是增加聘用研發人員以支持我們的製造業務。iCTC和臨牀開發活動,(2)製造成本增加1,030萬美元,以支持增加的生產和資格iCTC套件用於商業生產準備,(Iii)臨牀試驗費用增加700萬美元,主要是由於啟動我們的第三階段TILVANCE-301臨牀試驗,(Iv)設施和相關費用增加590萬美元,包括折舊、維護、環境監測和其他主要與iCTC擴建旨在擴大製造能力,以及(V)其他成本增加240萬美元,包括與擴大我們的信息技術基礎設施相關的許可成本,以支持我們的臨牀活動和研究聯盟成本。這些支出被以下兩種情況部分抵消:(1)股票薪酬支出減少1,530萬美元,這主要是由於平均股價下降,以及(2)與旅行和醫療活動有關的費用減少100萬美元,例如出版物和醫療會議。

93

目錄表

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本,這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。我們將我們的研發費用分為兩大類:直接和間接。此外,關於直接研究和開發費用,我們進一步將費用分為以下子類別:“TIL,包括聯合治療”,“下一代”,以及“其他臨牀、臨牀前和正在開發的研究計劃”。對於直接研究和開發費用,我們跟蹤直接歸因於我們的臨牀前和臨牀開發候選對象的特定項目研究和開發費用,這些候選項目已被選中進行進一步開發。此類直接研究和開發費用包括與製造TIL相關的第三方合同費用以及臨牀前和臨牀試驗活動。

所有剩餘的研究和開發費用都歸類為間接研究和開發費用。這種間接的

研發費用包括員工工資和福利、基於股票的薪酬、補充我們內部活動的諮詢和合同服務,以及與我們設施相關的成本。這些費用不直接與任何單個項目捆綁在一起,通常部署在多個項目中。因此,我們不會在特定項目的基礎上保存有關這些成本的信息。

下表按治療領域彙總了我們的研發費用(單位:千):

增加

截至2013年12月31日的年份。

(減少)

2023

    

2022

$

  

%

按候選產品直接支付研發費用

TIL,包括聯合治療

生命力尤賽爾

$

35,487

$

18,489

16,998

92%

LN-145

41,386

34,129

7,257

21%

綜合療法

17,809

26,873

(9,064)

-34%

下一代

9,987

3,895

6,092

156%

其他臨牀、臨牀前和研究項目正在開發中

16,983

17,136

(153)

-1%

間接研發費用

相關人員(不包括股票薪酬)

116,628

84,100

32,528

39%

基於股票的薪酬費用

34,926

50,242

(15,316)

-30%

承包商和外部服務

20,636

14,457

6,179

43%

辦公室和設施

50,235

45,460

4,775

11%

總研究和開發

$

344,077

$

294,781

49,296

17%

銷售、一般和行政費用

截至2023年12月31日的一年,銷售、一般和行政費用比截至2022年12月31日的一年增加了280萬美元,增幅為3%。增加的主要原因是:(1)工資總額和相關費用增加1,260萬美元,原因是為支持整體業務和相關公司基礎設施的增長而增加了員工人數;(2)專業費用和差旅費用增加了500萬美元,包括與Proil有關的費用® 整合。這些增長被以下因素部分抵消:(I)股票薪酬支出減少610萬美元,這主要是由於平均股價下降,(Ii)與知識產權相關的法律費用減少430萬美元,以及(Iii)包括營銷、廣告和軟件許可成本在內的其他成本減少440萬美元。

利息收入,淨額

截至2013年12月31日的年度

    

增加(減少)

(單位:千)

    

2023

    

2022

    

$

    

%  

 

利息收入,淨額

$

13,043

    

$

2,985

    

$

10,058

337

%

利息收入來自我們的計息現金和投資餘額。淨利息收入增加1010萬美元,增幅337%,主要是由於利率上升以及我們的投資組合轉向計息投資,如美國國債和貨幣市場基金。

94

目錄表

所得税優惠

截至2013年12月31日的年度

    

增加(減少)

(單位:千)

    

2023

    

2022

    

$

    

%  

 

所得税優惠

$

3,479

    

$

    

$

3,479

100

%

截至2023年12月31日的一年的所得税優惠為350萬美元,這是實現英國業務相關遞延税項的税收優惠的結果。截至2022年12月31日的年度沒有記錄任何福利或費用。

淨虧損

截至2013年12月31日的年份。

    

(增加)和減少

(單位:千)

    

2023

    

2022

    

$

    

%

 

淨虧損

$

(444,037)

    

$

(395,893)

    

$

(48,144)

12

%

截至2023年12月31日的財年,與截至2022年12月31日的財年相比,淨虧損增加了4810萬美元,增幅為12.0%。我們淨虧損的增加是由於我們的研究和開發活動、正在進行的和新啟動的臨牀試驗的持續擴大,以及我們的勞動力和公司基礎設施的整體增長,以及我們的lifileucel商業化前活動。我們預計,隨着我們進一步投資於我們的臨牀和內部研發計劃以及執行 安塔格維™vt.的.促紅細胞生成素®業務整合,以及臨牀和內部開發計劃。

截至2022年和2021年12月31日止三個年度的經營業績

收入

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度沒有收入記錄。

成本和開支

下表彙總了我們的成本和費用的期間變化:

增加

截至2013年12月31日的年份。

(減少)

(單位:千)

    

2022

    

2021

$

  

%

研發費用

294,781

259,039

35,742

14

%

銷售、一般和行政費用

 

104,097

 

83,664

20,433

24

%

研發費用

與截至2021年12月31日的年度相比,截至2022年12月31日的年度研發支出增加了3570萬美元,增幅為14%。增加的主要原因是:(I)工資及相關費用增加2390萬美元,基於股票的薪酬費用增加940萬美元,這兩個方面都是由於增加了對研究和開發員工的招聘,以支持我們正在進行和計劃中的臨牀開發活動;(Ii)與設施相關的費用增加1620萬美元,包括與ICTC相關的折舊費用和我們新的公司總部辦公室的擴建;(Iii)由於支持臨牀前活動的實驗室用品和消耗品的支出增加,研究和研究聯盟活動增加了350萬美元。(Iv)病人宣傳、醫生外展及差旅增加270萬元,以支持我們計劃的商業推出;及。(V)與擴展我們的資訊科技基礎設施以支持我們的臨牀及製造活動有關的牌照費用增加240萬元。iCTC。包括臨牀試驗藥物成本在內的臨牀試驗成本減少1,740萬美元,以及我們臨牀試驗關鍵隊列的登記完成導致製造成本減少500萬美元,部分抵消了這些增長。

我們將我們的研發費用分為兩大類:直接和間接。此外,關於直接研發費用,我們進一步將費用分為以下幾個子類別:“TIL,包括組合

95

目錄表

“治療”、“下一代”和“其他臨牀、臨牀前和研究項目正在開發中”。對於直接研究和開發費用,我們跟蹤直接歸因於我們的臨牀前和臨牀開發候選對象的特定項目研究和開發費用,這些候選項目已被選中進行進一步開發。此類直接研究和開發費用包括與製造TIL相關的第三方合同費用以及臨牀前和臨牀試驗活動。

所有剩餘的研究和開發費用都歸類為間接研究和開發費用。此類間接研發費用包括員工工資和福利、基於股票的薪酬、補充我們內部活動的諮詢和合同服務,以及與我們設施相關的成本。這些費用不直接與任何單個項目捆綁在一起,通常部署在多個項目中。因此,我們不會在特定項目的基礎上保存有關這些成本的信息。

下表按治療領域彙總了我們的研發費用(單位:千):

增加

截至2013年12月31日的年份。

(減少)

2022

    

2021

$

  

%

按候選產品直接支付研發費用

TIL,包括聯合治療

生命力尤賽爾

18,489

9,453

9,036

96%

LN-145

34,129

35,878

(1,749)

-5%

綜合療法

26,873

52,907

(26,034)

-49%

下一代

3,895

455

3,440

756%

其他臨牀、臨牀前和研究項目正在開發中

17,136

20,623

(3,487)

-17%

間接研發費用

相關人員(不包括股票薪酬)

84,100

61,352

22,748

37%

基於股票的薪酬費用

50,242

40,833

9,409

23%

承包商和外部服務

14,457

10,782

3,675

34%

辦公室和設施

45,460

26,754

18,706

70%

總研究和開發

$

294,781

$

259,037

35,744

14%

銷售、一般和行政費用

截至2022年12月31日的一年,銷售、一般和行政費用比截至2021年12月31日的一年增加了2040萬美元,增幅為24%。增長的主要原因是:(I)工資及相關費用增加1,000萬美元,基於股票的薪酬支出增加480萬美元,這兩個原因都是由於員工人數增加,以支持整體業務和相關公司基礎設施的增長;(Ii)與品牌意識相關的營銷、廣告和差旅成本增加340萬美元,以支持我們計劃的商業推出;(Iii)其他成本增加170萬美元,包括專業費用和與擴建新總部和信息技術基礎設施相關的成本,以支持整個公司的持續增長。以及(Iv)與擴建新公司總部相關的折舊費用和設施相關成本增加50萬美元。

利息收入,淨額

    

截至2013年12月31日的年度

    

增加(減少)

 

(單位:千)

    

2022

    

2021

    

$

    

%

 

利息收入,淨額

$

2,985

$

451

$

2,534

    

562

%

利息收入來自我們的計息現金和投資餘額。淨利息收入增加250萬美元,增幅為562%,這主要是由於利率上升以及我們的投資組合轉向計息投資,如美國國債和貨幣市場基金。

淨虧損

    

截至2013年12月31日的年份。

    

(增加)和減少

 

(單位:千)

    

2022

    

2021

    

$

    

%

 

淨虧損

$

(395,893)

$

(342,252)

$

(53,641)

    

16

%

96

目錄表

截至2022年12月31日的年度淨虧損較截至2021年12月31日的年度增加5360萬美元或16%。我們淨虧損的增加是由於我們的研發活動繼續擴大,以及我們公司基礎設施的整體增長。

流動性與資本資源

自成立以來,我們從運營中蒙受了虧損,產生了負現金流。從歷史上看,我們的運營資金來自各種公開和非公開發行的股本證券,包括普通股和優先股,行使期權和認股權證,以及利息收入。自2017年以來,我們的主要資金來源一直是公開出售我們的普通股。隨着最近我們的BLA的批准,我們預計將從我們的產品Amagvi™(Lifileucel)的銷售中獲得收入。此外,在完成收購世界範圍內的PROILL權利的結束後®2023年第二季度,我們開始從普羅萊爾的銷售中獲得收入®。然而,安塔維™和普羅萊爾的這樣的收入®自綜合財務報表發出及本年度報告以10-K表格提交之日起計的12個月內,可能不具重大意義。截至2023年12月31日,我們擁有3.463億美元的現金、現金等價物、投資和限制性現金(1.149億美元的現金和現金等價物,1.65億美元的短期投資,6640萬美元的限制性現金)。

我們預計將繼續產生鉅額費用,以支持我們執行AMTAGVI™的商業啟動,資助正在進行的臨牀項目,包括我們的非小細胞肺癌註冊研究IOV-LUN202和我們的一線晚期黑色素瘤3期確證試驗TILVANCE-301,繼續開發我們正在進行的候選藥物,並用於其他一般企業用途。根據我們截至2023年12月31日的年度綜合財務報表發佈之日的可用資金,其中包括2024年2月22日完成的普通股公開發行的估計淨收益(扣除承銷和其他發售費用)約1.971億美元,我們相信我們有足夠的資本為我們的預期運營費用和資本支出提供資金,至少在本年度報告中包括的綜合財務報表發佈後的未來12個月內我們有足夠的資本。

企業資本化

截至2023年12月31日,我們擁有面值0.000041666美元的普通股中的256,135,715股,面值0.001美元的A系列可轉換優先股中的194股,以及面值0.001美元的B系列可轉換優先股中的2,842,158股。A系列可轉換優先股的流通股目前可轉換為我們普通股的97,000股,而B系列可轉換優先股的流通股目前可轉換為我們普通股的2,842,158股。A系列可轉換優先股和B系列可轉換優先股的股票沒有投票權或應計股息。

2021年2月8日,我們與Jefferies LLC或Jefferies簽訂了一項公開市場銷售協議,即2021年銷售協議,涉及一項“在市場上”的發售計劃,根據該計劃,我們能夠不時根據我們的全權決定,通過擔任銷售代理的Jefferies發行和出售高達3.5億美元的普通股。

2022年11月18日,我們與傑富瑞簽署了一項新的公開市場銷售協議,即2022年銷售協議,內容是關於在市場上提供服務的計劃。根據2022年銷售協議的條款,我們能夠根據“按市價”發售計劃,不時自行決定發行和出售高達5.0億美元的普通股。2022年銷售協議取代並全部取代由本公司終止的2021年銷售協議。

2023年6月16日,我們與傑富瑞簽署了一項新的公開市場銷售協議,即2023年銷售協議,內容是關於在市場上提供服務的計劃。根據《2023年銷售協議》的條款,吾等可不時根據“按市價”發售計劃,自行決定發行及出售最多4.5億美元的普通股。《2023年銷售協議》取代並全部取代了本公司終止的《2022年銷售協議》。根據2023年銷售協議,我們普通股的發行和出售是或將根據我們S-3ASR表格註冊聲明中日期為2023年6月16日的招股説明書補充文件進行的,該補充文件於2023年6月16日提交給美國證券交易委員會後立即生效。2023年,我們通過出售44,080,226股普通股獲得了3.017億美元的收益,扣除發行成本。

2023年7月13日,我們完成了2300萬股普通股的承銷公開發行,其中包括根據授予承銷商的期權的行使而發行的300萬股,公開發行價為每股7.50美元,未計入承銷折扣和佣金。本公司從是次發售所得的估計淨收益總額,包括行使認購權

97

目錄表

經扣除包銷折扣及佣金及我們應付的估計發售開支後,由包銷商支付的總金額為1.615億元。

2024年2月22日,我們完成了23,014,000股普通股的承銷公開發行,公開發行價為每股9.15美元,未計承銷折扣和佣金。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的估計發行費用後,我們從發行中獲得的估計淨收益總額預計約為1.971億美元。

在未來,我們可能會定期提供一個或多個這些證券的數量,價格和條款將宣佈時,如果證券提供。如果2020年貨架註冊聲明所涵蓋的任何證券被出售,將編制招股説明書補充文件並提交給SEC,其中包含有關當時此類發行條款的具體信息。

現金流

經營、投資和籌資活動產生的現金流量(千):

截至2013年12月31日的年份。

2023

    

2022

    

2021

提供的現金淨額(用於):

  

 

  

 

  

經營活動

$

(361,820)

$

(292,757)

$

(227,941)

投資活動

 

(155,242)

 

256,455

 

132

融資活動

 

462,959

 

190,150

 

239,268

現金、現金等價物和限制性現金淨增加

$

(54,103)

$

153,848

$

11,459

* 不包括匯率變動的影響

經營活動

經營活動所用現金淨額指與我們所有活動(投資及融資活動除外)有關的現金支出。經營現金流是通過調整我們的非現金項目淨虧損以及經營資產和負債的變化得出的。截至2023年12月31日止年度,經營活動所用現金淨額為3. 618億美元,而2022年同期則為2. 928億美元。經營活動所用現金增加6910萬美元,主要是由於與研發成本增加有關的淨虧損增加4810萬美元, 包括我們對新的TIL細胞療法的臨牀試驗的全面擴展,以及我們對lifileucel的商業化前活動,以及我們的員工隊伍和企業基礎設施的整體增長。此外,它反映了非現金費用減少1730萬美元,主要是由於基於股票的薪酬費用減少和投資折扣增加,部分被無形資產攤銷增加所抵消 主要是由於與作為收購一部分而收購的已開發技術無形資產相關的攤銷以及主要來自於 i反恐委員會。 此外,經營資產和負債變動所用現金淨額增加2710萬美元,主要是由於購買 促紅細胞生成素®作為收購的一部分的庫存以及我們租賃安排的租賃支付增加,主要是由於我們的租賃協議在2022年期間充分利用了租户改善津貼。現金使用量的增加被現金使用量淨減少2340萬美元部分抵消,這是由於應付賬款和應計費用增加,這主要是由於供應商開具發票和相關付款的時間安排。

截至2022年12月31日的一年中,用於經營活動的淨現金為2.928億美元,而2021年同期為2.279億美元。用於經營活動的現金增加6,480萬美元,主要是由於研發和商業前活動的成本增加導致淨虧損增加,但被非現金費用增加1,630萬美元部分抵消,非現金費用增加主要是由於基於股票的薪酬支出增加、與辦公室和製造設施相關的運營使用權資產以及嵌入租賃以及折舊費用增加,但投資折扣的增加部分抵消了這一增加。此外,資產和負債使用的現金增加了3140萬美元,這主要是由於勞動力增加、業務和業務的總體增長以及供應商開具發票和相關付款的時間安排導致應計和應付帳款以及預付資產的變化。這些增長被我們的經營租賃負債淨增加所抵消,這主要是由於我們新的公司總部辦公室的租户改善津貼的收入。

截至2021年12月31日的一年中,用於經營活動的淨現金為2.279億美元,而2020年同期為2.051億美元。用於業務活動的現金增加2280萬美元,主要原因是淨虧損增加

98

目錄表

這主要是由於研發和商業前活動的成本增加,但非現金費用增加3830萬美元被部分抵消,這主要是由於基於股票的薪酬支出增加、與我們的辦公和製造設施以及嵌入租賃相關的投資和運營使用權資產的溢價攤銷以及折舊費用。此外,與租賃安排付款相關的經營租賃負債減少了560萬美元,但主要與我們增加的勞動力、業務和運營的整體增長以及供應商發票和相關付款的時間安排有關的應計和應付賬款增加了1600萬美元,抵消了這一減少額。

投資活動

淨現金(用於投資活動)/由投資活動提供,主要涉及用於為收購以及我們的投資和資本支出的購買和到期日提供資金的現金。截至2023年12月31日的年度,用於投資活動的現金淨額為1.552億美元,而2022年同期投資活動提供的現金淨額為2.565億美元。現金使用量增加了4.117億美元,原因是為收購Proil支付了2.126億美元®業務,不包括在業務活動中列報的購進存貨的付款,以及資本支出增加190萬美元,但因投資到期和購買時間的淨增加1.972億美元而被抵銷。

淨現金(用於)/由投資活動提供,主要包括購買、投資到期日和資本支出。截至2022年12月31日的年度,投資活動提供的現金淨額為2.565億美元,而2021年同期投資活動提供的現金淨額為10萬美元。投資活動提供的現金增加2.564億美元,主要是由於投資的到期日和購買時間以及2022年資本支出減少。

截至2021年12月31日的年度,投資活動提供的現金淨額為10萬美元,而2020年同期投資活動所使用的現金淨額為3.179億美元。投資活動提供的現金增加3.18億美元,主要是由於投資的到期日和購買時間以及2021年資本支出減少。

融資活動

截至2023年12月31日的一年,融資活動提供的現金淨額為4.63億美元,而2022年同期提供的現金淨額為1.902億美元。融資活動提供的現金淨額增加2.728億美元,原因是根據2023年6月的包銷公開發售和我們的“按市價”發售計劃,出售普通股所得淨收益增加2.738億美元,以及根據2020員工購股計劃,或2020年的ESPP。這些增加被行使股票期權後發行普通股的收益減少160萬美元部分抵消。

截至2022年12月31日的一年,融資活動提供的現金淨額為1.902億美元,而2021年同期提供的現金淨額為2.393億美元。在截至2022年12月30日的一年中,融資活動提供的現金淨額與我們“在市場上”發售的現金淨收益1.895億美元、根據2020年ESPP發行普通股的現金收入170萬美元以及行使股票期權時發行普通股的現金收入160萬美元有關。這被260萬美元的現金用於支付與既得RSU有關的税款所抵消。

截至2021年12月31日的一年,融資活動提供的現金淨額為2.393億美元,而2020年同期提供的現金淨額為5.764億美元。在截至2021年12月30日的一年中,融資活動提供的現金淨額與我們“在市場上”發售的2.032億美元現金淨收益和行使股票期權時發行普通股的3350萬美元現金收入相關。在截至2020年12月31日的年度內,融資活動提供的現金淨額主要涉及2020年6月公開發行股票時收到的5.67億美元現金淨收益,以及2021年行使股票期權時發行普通股所獲得的970萬美元現金收益。

99

目錄表

合同義務

下表彙總了截至2023年12月31日我們的不可撤銷合同債務,以及這些債務預計將對我們未來時期的流動性和現金流產生的影響(以千為單位):

按期間到期的付款

    

總計

    

2024

    

2025

    

2026

    

2027

    

2028

    

此後

經營租賃義務--設施(1)

$

116,905

$

8,579

$

8,324

$

7,989

$

8,186

$

8,389

$

75,438

購買義務(2)

34,254

8,158

11,418

7,339

7,339

總計(3)

$

151,159

$

16,737

$

19,742

$

15,328

$

15,525

$

8,389

$

75,438

(1)

我們的運營租賃義務包括我們在加利福尼亞州聖卡洛斯、賓夕法尼亞州費城和佛羅裏達州坦帕市的設施的不可撤銷運營租賃義務。

不包括與製造設施首席營銷官的合同義務,以及我們製造合同中包括的最低固定承諾費,如人員、一般支持費用和最低生產或材料費用。這些債務符合ASC 842專題下嵌入租賃的條件,並列入合併資產負債表中的經營租賃負債。然而,這些合同可在事先通知的情況下取消,因此不包括在上表中。

(2)

我們有3,430萬美元的採購義務,與Proil的製造和供應協議有關®根據我們作為收購的一部分繼承的合同。

(3)

我們收購仍在開發中的資產,並與第三方達成研究和開發安排,通常需要根據與資產開發成功相關的某些未來事件的發生向第三方支付里程碑和特許權使用費。可能需要支付里程碑式的付款,這取決於藥品開發生命週期中的一個重要節點的成功實現(例如,監管機構批准該產品上市)。如果安排要求,在獲得監管機構批准上市的情況下,我們可能需要根據藥品銷售額的一定百分比支付專利費。由於這些里程碑付款的或有性質,它們不包括在合同債務表中。

這些安排可能個別是重大的,如果這些安排涵蓋的多個產品在同一時期達到里程碑,則支出的總費用可能對任何一個時期的經營結果產生重大影響。此外,這些安排通常賦予我們單方面終止產品開發的自由裁量權,這將使我們能夠避免支付或有付款。

表外安排

截至2023年12月31日,我們沒有,目前也沒有任何表外安排。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的會計政策在本年報10-K表格所載的綜合財務報表附註2中有更全面的描述。如附註2所述,在編制綜合財務報表時,我們需要作出估計和判斷,以影響我們財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告期內已報告的收入和費用。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種特定市場及其他相關假設作出估計,其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎,而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。估計數在每個期間進行評估並更新,以反映當前的信息。在不同的假設或條件下,實際結果可能與這些估計值不同。

100

目錄表

我們認為,以下關鍵會計政策反映了在編制我們的綜合財務報表時使用的更重要的判斷和估計:

資產收購

我們使用《會計準則彙編》或ASC主題805《企業合併》中的指導意見做出某些判斷,以確定交易是否應計入資產收購或企業合併,方法是首先應用篩選測試來評估收購的總資產的公允價值是否基本上全部集中在單一可識別資產或資產組中。如果符合篩選測試,該交易將作為資產收購入賬。如果未滿足篩選測試,則需要進一步評估以確定我們是否獲得了能夠創建輸出的輸入和流程,這將滿足企業的要求。

如果收購的資產不構成企業,我們使用成本累計和分配法對資產收購進行會計處理。根據這一方法,收購的成本,包括與收購有關的直接成本,按相對公允價值分配給收購的資產。商譽不在資產收購中確認,轉讓對價與收購淨資產的公允價值之間的任何差額根據其相對公允價值分配給收購的可識別資產。

收購資產的基差產生的遞延税項負債是根據ASC 740使用聯立方程方法計算的。所得税並以實際税率為基礎。由此產生的遞延税項負債按相對公允價值計入收購無形資產的賬面金額。

ASC主題815(衍生工具和套期保值)範圍內的或有對價在資產購置之日計入其公允價值。或有對價在“或有事項”主題450的範圍內,在既有可能又可合理估計的情況下予以確認。

無形資產

我們的無形資產最初是根據收購成本在相對公允價值基礎上對收購資產的分配進行計量的,並在扣除累計攤銷後計入淨額。我們在無形資產的估計使用年限內按直線攤銷。

當或有對價是資產收購成本的一部分時,我們將或有對價中與基礎或有事項解決期間獲得的無形資產相關的增量成本金額資本化。當發生這種情況時,我們將確認累計追趕,以反映無形資產的攤銷,如果或有對價的增量成本在收購日已記錄,則應確認的無形資產攤銷。

我們至少每年審核無形資產的減值,並在發生可能表明資產賬面價值無法收回的事件或情況變化時審查無形資產的減值。如果存在此類指標,我們將通過確定資產的賬面價值是否小於資產的未貼現未來現金流的總和來評估受影響資產的可回收性。如果資產被發現無法收回,我們通過比較資產的賬面價值和其公允價值來計量減值金額。我們確定,截至2023年12月31日,沒有任何減值指標。截至2022年12月31日,沒有無形資產存在。

收入確認

我們根據ASC 606確認產品銷售收入。與客户簽訂合同的收入。根據ASC 606,當客户獲得對承諾商品或服務的控制權時,收入被確認,該金額反映了實體預期收到的以換取這些商品或服務的對價。在交易價格包含可變對價的範圍內,我們根據歷史經驗和現有的適用信息,使用最可能的方法估計交易價格中應包括的可變對價金額。

應計研發成本

研究和開發成本在發生時計入費用。臨牀開發成本是研究和開發成本的重要組成部分。我們有與包括CRO、獨立臨牀研究人員和CMO在內的第三方簽訂合同的歷史,這些第三方代表我們執行與我們候選產品的持續開發相關的各種臨牀試驗活動。這些合同的財務條款有待談判,可能會因合同而異,並可能導致

101

目錄表

付款流程不均衡。我們根據與CRO、醫院和臨牀研究人員達成的協議,根據到目前為止完成的每項臨牀試驗的工作,為第三方進行的臨牀試驗活動應計和支出成本。CRO和CMO的應計項目是根據與CRO、CMO和其他外部服務提供商簽訂的協議所收到的服務和花費的努力來記錄的。我們通過與內部臨牀利益相關者和外部服務提供商就臨牀試驗或服務的進度或完成階段以及為此類服務支付的合同費用進行討論來確定我們的成本。

我們的臨牀開發成本中包括研究人員成本,這是與根據每個臨牀試驗方案要求在臨牀地點進行治療相關的成本。我們對臨牀研究人員費用和費用確認時間的估計將取決於多個因素,這些因素包括但不限於:(I)每個單獨地點登記參加試驗的患者總數,(Ii)臨牀試驗登記期間的長度,(Iii)患者的中止和完成率,(Iv)患者安全隨訪的持續時間,(V)包括在臨牀試驗中的地點的數量,以及(Vi)臨牀試驗期間每個參與地點的患者治療合同費用,這可能由於幾個原因而有很大差異,包括但不限於,地理區域,醫療中心或醫生成本,以及管理費用。此外,我們對每個患者的試驗成本的估計將根據許多因素而有所不同,這些因素包括但不限於,調查人員可能因患者健康狀況而實施的額外治療的程度,患者成本通過患者保險公司收回的可能性,以及臨牀試驗治療造成的意外傷害成本。由於付款的時間並不總是與臨牀研究人員實施治療的時間相一致,因此我們根據研究人員現場協議的義務應計估計費用。這些估計通常基於合同金額、患者訪問數據、與內部臨牀利益相關者和外部服務提供商的討論,以及對迄今實際付款的歷史回顧分析。

我們在確定每個報告期的應計餘額時作出判斷和估計。在向CRO、CMO或其他外部服務提供商預付款的情況下,付款記錄在預付費用和其他流動資產中,並在相關服務完成後確認為研發費用。隨着實際成本的瞭解,我們調整了我們的估計、負債和資產。我們在確定上述估計時使用的投入可能與實際情況有所不同,這將導致對未來期間的研究和開發費用進行調整。

最新會計準則

2023年12月,FASB發佈了ASU 2023-09,所得税(主題740):改進所得税披露,加強所得税披露。ASU 2023-09在我們2025財年的前瞻性年度報告中對我們有效。允許及早採用和追溯性報告。我們目前正在評估ASU 2023-09對我們合併財務報表的影響。

2023年11月,FASB發佈了ASU 2023-07,分部報告(主題280):對可報告分部披露的改進,加強了年度和中期合併財務報表中運營分部的披露要求。ASC 2023-07對我們2024財年的年度報告和2025財年開始的中期報告具有追溯效力。允許及早領養。我們目前正在評估ASC 2023-07對我們合併財務報表的影響

第7A項。市場風險的量化和定性披露。

利率風險

我們對市場風險的敞口主要限於利息收入敏感度,這受到美國利率總體水平變化的影響,特別是因為我們的相當大一部分投資是計息現金賬户,包括美國政府發行的短期債務證券。我們投資活動的主要目標是保本。我們堅持一項投資政策,要求我們根據信用評級、到期日、行業組、投資類型和發行人限制證券的投資金額,美國政府發行的證券除外。我們沒有任何衍生金融工具或外幣工具。截至2023年12月31日,我們有1.99億美元投資於到期日不到一年的有價證券。因此,我們認為我們不會面臨任何重大市場風險。如果在截至2023年12月31日的一年中利率變化1%,我們投資組合的公允價值將增加或減少約40萬美元。

102

目錄表

通貨膨脹風險

在截至2023年12月31日、2022年或2021年12月31日的三年中,通脹對我們的業務、財務狀況或運營結果沒有產生實質性影響。

外幣兑換風險

除了我們現有的海外業務外,我們還收購併建立了新成立的外國子公司,以完成我們對普羅萊爾全球權利的收購。®2023年第二季度。因此,我們的財務業績可能會受到外幣匯率變化或我們經銷Proil的國外市場疲軟經濟狀況等因素的重大影響。®。我們的經營業績可能會受到美元與各種外幣之間外幣匯率變化的影響,其中最重要的是英鎊。當美元對這些貨幣走強時,以各自外幣進行的銷售的相對價值就會下降。相反,當美元對這些貨幣走弱時,此類銷售的相對價值就會增加。

在截至2023年12月31日的一年中,我們所有的產品銷售都是以外幣計價的;然而,在截至2023年12月31日的一年中,外幣交易收益並不重要。截至2022年12月31日或2021年12月31日止年度不存在外幣兑換風險。

第8項:財務報表和補充數據

財務報表在財務報表索引中作為10-K表格本年度報告的一部分在第15項中提及,並以此作為參考併入本文。

第9項:會計準則報告與會計人員在會計和財務披露方面的變更和分歧

沒有。

項目9A.管理、管理、控制和程序

(A)對披露控制和程序的評價:

我們維持披露控制和程序,旨在確保在我們的《交易法》報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告,並積累這些信息並傳達給我們的管理層,包括我們的首席執行官和首席財務官,以便及時決定需要披露的信息。在設計和評估披露控制和程序時,管理層認識到,任何控制和程序,無論設計和操作多麼良好,都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證,在達到合理的保證水平時,管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本效益關係。

截至本10-K表格年報所涵蓋期間結束時,我們在管理層(包括首席執行官及首席財務官)的監督及參與下,對我們的披露控制及程序的設計及運作的有效性進行了評估。基於上述情況,我們的首席執行官和首席財務官認為,我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

(b)管理層關於財務報告內部控制的年度報告:

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制,如交易法規則13 a-15(f)和15 d-15(f)中所定義的。在管理層(包括首席執行官和首席財務官)的監督和參與下,我們根據《財務報告內部控制框架》,對截至2022年12月31日財務報告內部控制的有效性進行了評估。 2013年內部控制綜合框架 由特雷德韋委員會贊助組織委員會或COSO發佈。根據該評估,我們的管理層得出結論,我們對財務報告的內部監控於二零二三年十二月三十一日有效。

103

目錄表

獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所(特殊普通合夥)已就我們對財務報告的內部控制出具審計報告。財務報告內部控制審計報告載於本年度報告10-K表。

(c)財務報告內部控制的變化:

在最近一個財政季度,我們對財務報告的內部控制沒有發生變化,這對我們對財務報告的內部控制產生了重大影響,或有合理的可能性對其產生重大影響。

項目9 B. 其他信息

在2023年第四季度,我們的董事或執行官採用或終止規則10 b5 -1交易安排(如S-K法規第408(a)(1)(i)項所定義)或採用或終止非規則10 b5 -1交易安排(定義見第S-K條第408(c)項),用於購買或出售公司證券,無論是否打算滿足《交易法》規則10 b5 -1(c)的積極辯護條件。

2023年第四季度,公司 不是不採用或終止規則10 b5 -1交易安排(定義見規則S-K第408(a)(1)(i)項)購買或出售公司證券,無論是否打算滿足交易法規則10 b5 -1(c)的積極防禦條件。

於2024年2月16日,我們獲得FDA對Amtagvi™的批准,Amtagvi ™是一種腫瘤衍生的自體T細胞免疫療法,適用於治療先前接受PD-1阻斷抗體治療的不可切除或轉移性黑色素瘤成人患者,如果BRAF V600突變陽性,則使用BRAF抑制劑伴或不伴MEK抑制劑。根據總體緩解率終點,該適應症在加速批准下獲得批准。

於2024年2月22日,我們宣佈根據與Jefferies,Barclays Capital Inc.,高盛(Goldman Sachs & Co. LLC)的公開發行價為每股9.15美元,未計承銷折扣和佣金。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的估計發行費用後,我們從發行中獲得的估計淨收益總額預計約為1.971億美元。

第III部

第三部分所要求的某些信息從本年度報告中省略,因為我們將根據1934年證券交易法第14 A條的規定為股東年會提交一份最終的委託書(代理聲明),不遲於10-K表格年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天,並且包括在代理聲明中的適用信息通過引用併入本文。

項目10. 董事、執行官和公司治理

第10條所要求的信息將在委託書“董事選舉”、“管理執行官”、“第16(a)節受益所有權報告合規性”和“董事會和公司治理”中提供,並通過引用併入本文。

項目11. 高管薪酬

本項目所要求的信息通過引用委託書中標題為“高管薪酬”、“高管薪酬-薪酬討論與分析”和“董事薪酬”的章節納入本文件。

項目12. 某些受益所有人的擔保所有權以及管理和相關股東事宜

本項目所要求的信息通過引用委託聲明中標題為“某些受益所有人和管理層的證券所有權”和“股權補償計劃信息”的部分併入本文。

104

目錄表

項目13. 某些關係和關聯交易以及董事獨立性

本項目所要求的信息通過引用併入本委託聲明中標題為“某些關係和相關交易”的部分。

項目14. 主會計師費用和服務

本條款所要求的信息在此通過引用併入委託聲明中標題為“主會計師費用和服務”的部分。

第IV部

項目15. 附件、財務報表附表

本公司的合併財務報表及其相關附註列示幷包括在本年度報告的表格10-K中,從F-1頁開始。以下附件隨本年度報告(表格10-K)提交,或通過引用併入本年度報告。

展品索引

展品

    

描述

2.1

轉換計劃(在此通過引用附件2.1併入註冊人於2017年6月2日提交給委員會的表格8-K的當前報告)。

3.1

轉換條款(通過引用附件3.1併入註冊人於2017年6月2日提交給委員會的當前表格8-K報告中)。

3.2

轉換證書(通過引用附件3.2併入註冊人於2017年6月2日提交給委員會的8-K表格當前報告中)。

3.3

公司註冊證書(在此引用註冊人於2017年6月2日提交給委員會的8-K表格當前報告的附件3.3)。

3.4

A系列可轉換優先股權利、優惠和特權指定證書(本文參考註冊人於2017年7月31日提交給證監會的S-3表格登記説明書生效後修正案第1號(文件第333-214073號)附件33.4)。

3.5

B系列優先股權利、優惠和特權指定證書(通過參考註冊人於2017年7月31日提交給證券交易委員會的S-3表格登記説明書生效後修正案第1號附件33.5(通過引用併入第333-212373號文件))。

3.6

公司註冊證書修訂證書(本文參考註冊人於2017年6月27日提交給委員會的8-K表格當前報告的附件3.1)。

3.7

公司註冊證書修訂證書(本文引用註冊人於2019年6月11日向證監會提交的當前表格8K報告的附件3.1)。

3.8

第三,修訂和重新修訂章程(通過引用註冊人於2022年4月29日向委員會提交的當前表格8-K報告的附件3.1併入本文)。

4.1

股票證書樣本(在此引用註冊人於2018年3月12日提交給證監會的10-K表格年度報告附件4.2)。

4.2

證券説明(在此引用註冊人於2019年3月6日提交給證監會的10-K表格年度報告的附件4.3)。

10.1

Genesis Biophma,Inc.2011年股權激勵計劃(在此引用註冊人於2011年10月20日提交給委員會的當前表格8K報告的附件10.3)。#

10.2

Genesis Biophma Inc.2011年股權激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(本文引用註冊人於2020年2月25日提交給委員會的10-K表格年度報告的附件10.4)。#

10.3

Genesis Biophma Inc.2011年股權激勵計劃下的非限制性股票期權協議表格(本文引用註冊人於2020年2月25日提交給委員會的10-K表格年度報告的附件10.5)。#

10.4

Lion BioTechnologies,Inc.2014年股權激勵計劃,經修訂(合併於此,參考註冊人於2016年7月7日提交給委員會的關於附表14A的最終委託書的附錄A)。

105

目錄表

10.5

Lion BioTechnologies,Inc.2014年股權激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(通過引用註冊人於2020年2月25日提交給委員會的10-K表格年度報告的附件10.7併入本文)。#

10.6

《Lion BioTechnologies,Inc.2014股權激勵計劃》下的非限制性股票期權協議表格(本文引用了註冊人於2020年2月25日向委員會提交的10-K表格年度報告的附件10.8)。

10.7

經修訂的Iovance BioTreateutics,Inc.2018年股權激勵計劃(通過引用註冊人於2023年11月7日提交給委員會的10-Q表格季度報告的附件10.1併入本文)。#

10.8

Iovance BioTreatetics,Inc.2018年股權激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(結合於此,參考註冊人於2020年2月25日提交給委員會的10-K表格年度報告的附件10.10)。#

10.9

Iovance BioTreateutics,Inc.2018年股權激勵計劃下的非限制性股票期權協議表格(在此併入,參考註冊人於2020年2月25日提交給委員會的10-K表格年度報告附件10.11)。#

10.10

Iovance BioTreateutics,Inc.2018年股權激勵計劃下的股票單位通知和股票單位協議的格式,經修訂(2021年6月保留股權獎)(通過引用註冊人於2021年8月5日提交給委員會的10-Q表格季度報告的附件10.2納入本文)。#

10.11

根據經修訂的Iovance BioTreatetics,Inc.2018年股權激勵計劃(2021年6月保留股權獎勵)(通過引用註冊人於2021年8月5日提交給委員會的當前10-Q表格的附件10.3併入)下的非限定股票期權獎勵協議的格式。#

10.12

Iovance BioTreateutics,Inc.2020年員工股票購買計劃(在此引用註冊人於2023年11月7日提交給委員會的10-Q表格季度報告的附件10.2)。

10.13

Iovance BioTreateutics,Inc.修訂和重新制定的2021年誘導計劃(通過參考註冊人於2022年2月24日提交給委員會的10-K表格年度報告的附件10.13併入本文)。#**

10.14

2021年激勵計劃下的股票期權授予通知和股票期權協議的格式(通過引用附件10.2併入註冊人於2021年9月23日提交給委員會的當前8-K表格報告中)。#

10.15

2021年激勵計劃下的限制性股票單位授出通知和限制性股票單位協議的格式(通過引用附件10.3併入註冊人於2021年9月23日提交給委員會的當前表格8-K報告的附件10.3)。

10.16

根據Iovance BioTreateutics,Inc.2018年股權激勵計劃(通過引用附件10.2併入註冊人於2022年8月4日提交給委員會的10-Q表格季度報告)下的遞延股票單位通知和遞延股票單位協議的表格。

10.17

Genesis Biophma,Inc.和美國國立衞生研究院之間的專利許可協議,2011年10月5日生效(本文通過引用註冊人於2011年12月13日提交給委員會的8-K/A表格當前報告的附件10.1而併入)。*

10.18

2011年8月5日由以美國國家癌症研究所為代表的美國衞生與公眾服務部和Genesis Biophma,Inc.(通過引用註冊人於2011年11月29日提交給委員會的當前8-K/A報告的附件10.1(修訂號:第282號)合併而成)簽訂的關於壁內-PHS臨牀研究的合作研究和開發協議。

10.19

董事股票獎勵協議表格#(通過引用註冊人於2013年7月25日提交給證監會的註冊人當前報告的附件#10.2)。

10.20

Lion BioTechnologies,Inc.及其投資者之間的註冊權協議表格(通過引用註冊人於2013年10月31日提交給委員會的當前8-K表格的附件10.2併入本文)。

10.21

《利用Lion BioTechnologies,Inc.‘S在過繼細胞轉移免疫療法方面的業務發展專業知識,在轉移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、三陰性乳癌和HPV相關癌症患者中使用腫瘤浸潤性淋巴細胞開發和評估NCI專有過繼細胞轉移免疫療法的合作研究和開發協議》,由Lion BioTechnologies,Inc.於2015年1月22日執行(本文通過引用註冊人於2015年1月27日提交給委員會的當前8-K表格報告中的附件110.1)。*

10.22

專利許可協議,日期為2015年2月9日,由Lion BioTechnologies,Inc.和美國國立衞生研究院簽訂(本文引用了註冊人於2015年3月16日向委員會提交的Form 10 K年度報告的附件10.47)。

106

目錄表

10.23

專利許可協議,日期為2015年2月10日,由Lion BioTechnologies,Inc.和美國國立衞生研究院簽訂(通過引用2015年3月16日提交給委員會的註冊人年度報告10-K表的附件10.46併入本文)。*

10.24

專利許可協議第一修正案,2015年10月2日生效,由Lion BioTechnologies,Inc.和美國國立衞生研究院(National Institutes Of Health)之間的協議(通過引用2015年11月6日提交給委員會的註冊人季度報告10-Q表的附件10.47併入本文)。*

10.25

修訂和重新簽署的專利許可協議,由Iovance BioTreateutics,Inc.和美國國立衞生研究院之間簽訂(通過參考註冊人於2021年8月5日提交給委員會的Form 10 Q季度報告的附件10.1而併入本文)。*

10.26

Lion BioTechnologies,Inc.及其投資者之間的證券購買協議表格,日期為2016年6月2日(本文通過引用註冊人於2016年6月3日提交給委員會的當前表格8-K的附件10.1併入)。

10.27

註冊權協議的表格,日期為2016年6月2日,由Lion BioTechnologies,Inc.及其投資者之間簽署(通過引用註冊人於2016年6月3日提交給委員會的當前8-K表格的附件10.2併入本文)。

10.28

國家癌症研究所和獅子生物技術公司之間於2016年8月18日簽署的#02734合作研究與開發協議的第2號修正案(通過參考2016年8月31日提交給委員會的註冊人登記聲明表格S 1的第2號修正案的第10.3號修正案合併於此)。

10.29

製造服務協議,日期為2015年11月23日,由無錫先進治療公司和獅子生物技術公司簽訂(通過引用註冊人於2017年3月9日提交給歐盟委員會的10-K表格年度報告附件10.36併入本文)。*

10.30

Lion BioTechnologies,Inc.與德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心之間的戰略聯盟協議,自2017年4月17日起生效(本文引用註冊人於2017年8月3日提交給委員會的Form 10 Q季度報告的附件10.1)。*

10.31

Iovance BioTreateutics,Inc.和德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心之間的戰略聯盟協議第一修正案,於2017年8月2日生效(本文通過參考2018年3月12日提交給委員會的註冊人年度報告10-K表第10.34號附件併入)。

10.32

Iovance BioTreateutics,Inc.和德克薩斯大學M.D.安德森癌症中心之間的戰略聯盟協議第二修正案,2018年2月16日生效(本文通過引用2018年3月12日提交給委員會的註冊人年度報告10-K表的附件10.35併入)。

10.33

由Maria Fardis和Lion BioTechnologies,Inc.簽訂並於2016年6月1日生效的高管聘用協議(合併於此,參考註冊人於2016年8月9日提交給委員會的Form 10 Q季度報告的附件10.3)。*#

10.34

Iovance BioTreateutics,Inc.和Timothy Morris之間的遣散費協議和全面釋放,於2020年7月8日生效(在此併入,參考註冊人於2020年8月6日提交給委員會的10-Q表格季度報告的附件10.4)。*#

10.35

由Frederick G.Vogt和Lion BioTechnologies,Inc.簽訂並於2016年9月30日生效的高管聘用協議(通過參考2018年3月12日提交給委員會的註冊人年度報告Form 10 K的附件10.32併入本文)。#

10.36

高管聘用協議於2019年7月18日生效,由Friedrich-Reinhard Graf Finck von Finckenstein醫學博士和Iovance BioTreateutics,Inc.(通過引用註冊人於2019年8月1日提交給委員會的Form 10-Q季度報告的附件10.1併入本文)。

10.37

讓-馬克·貝勒明和Iovance BioTreateutics,Inc.之間的高管聘用協議,自2020年12月14日起生效(在此併入,參考註冊人於2021年2月25日提交給委員會的10-K表格年度報告的附件10.30)。

10.38

由伊戈爾·比林斯基博士和Iovance BioTreateutics,Inc.簽訂並於2021年3月15日生效的高管聘用協議(合併於此,參考註冊人於2021年5月6日向委員會提交的當前10-K表格報告的附件10.4)。

10.39

辦公室租賃,於2016年8月4日生效,由Lion BioTechnologies,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC(通過引用註冊人於2016年8月8日提交給委員會的當前Form 8K報告的附件10.1合併而成)。

10.40

辦公室租賃,於2018年10月19日生效,由Iovance BioTechnologies,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC(通過引用註冊人於2018年10月25日提交給委員會的當前Form 8K報告的附件10.1併入)。

107

目錄表

10.41

Iovance BioTreateutics,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC之間的辦公室租賃的第一修正案,於2019年6月19日生效(本文通過引用註冊人於2019年11月4日提交給委員會的Form 10-Q季度報告的附件10.1而併入)。

10.42

對辦公室租賃的第二修正案,於2021年2月8日生效,由Iovance BioTreateutics,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC(通過引用註冊人於2021年2月9日提交給委員會的當前8-K表格報告的附件10.2合併在此)。

10.43

對辦公室租賃的第一修正案,於2021年2月8日生效,由Iovance BioTreateutics,Inc.和Hudson Skyway Landing,LLC(通過引用註冊人於2021年2月9日提交給委員會的當前8-K表格報告的附件10.3合併在此)。

10.44

Iovance BioTreateutics,Inc.和300 Rouse Boulevard,LLC之間的租賃協議,於2019年5月28日生效(本文引用註冊人於2019年6月3日提交給委員會的當前8-K表格報告的附件10.1)。

10.45

Iovance BioTreateutics,Inc.與300 Rouse Boulevard,LLC之間於2019年8月20日生效的租賃協議的第一修正案(合併於此,參考註冊人於2019年11月4日提交給委員會的10-Q表格季度報告的附件10.2)。

10.46

Iovance BioTreateutics,Inc.與300 Rouse Boulevard,LLC之間的租賃協議的第二修正案,於2020年6月30日生效(本文引用註冊人於2020年8月6日提交給委員會的Form 10-Q季度報告的附件10.3)。

10.47

Iovance BioTreateutics,Inc.與300 Rouse Boulevard,LLC之間的租賃協議的第三修正案,於2021年11月1日生效(在此併入,參考2022年2月24日提交給委員會的註冊人年度報告Form 10-K的附件10.46)。

10.48

Iovance BioTreateutics,Inc.和ARE-San Francisco No.63,LLC之間簽訂的租賃協議,於2021年2月8日生效(本文引用註冊人於2021年2月9日提交給委員會的當前8-K表格報告的附件10.1)。

10.49

期權協議,由Iovance BioTreateutics,Inc.、Iovance BioTreateutics UK Ltd、Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited和Clinigen,Inc.簽訂,日期為2023年1月23日(通過引用註冊人於2023年1月27日提交給委員會的當前8-K/A報告的附件10.1而合併於此)。

19.1

Iovance BioTreateutics,Inc.內幕交易政策。**

21.1

公司的附屬公司。**

23.1

獨立註冊會計師事務所同意。**

24.1

授權委託書(包括在本年度報告的簽名頁)。

31.1

規則13a-14(A)/15d-14(A)-首席執行官的認證。**

31.2

細則13a-14(A)/15d-14(A)-首席財務官的認證。**

32.1

第1350節首席執行官證書(隨信提供)。**

32.2

第1350節首席財務官證書(隨函提供)。**

97.1

Iovance BioTreateutics,Inc.多德-弗蘭克退税政策。**

101

以下財務信息來自Iovance BioTreateutics,Inc.截至2023年12月31日的年度報告Form 10-K,格式為內聯XBRL(可擴展商業報告語言):(1)截至2023年、2023年和2022年12月31日的資產負債表;(2)截至2023年、2023年和2021年12月31日的年度運營報表;(3)截至2023年、2023年和2021年12月31日的股東權益報表;(4)截至2023年、2023年和2021年12月31日的年度現金流量表;以及(5)財務報表附註。

104

封面交互數據文件-封面交互日期文件不會出現在交互日期文件中,因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。

*

根據我們向歐盟委員會提出的保密處理請求,展品的某些部分已被省略。我們已向委員會另行提交了《證明表》中遺漏的部分。

**現送交存檔。

#

指管理合同或補償計劃或安排。

根據S-K法規第601(B)(10)(Iv)項,展品的某些部分已被編輯。

第16項:《10-K摘要表》。

我們可以自願將10-K表格所要求的信息摘要包括在本項目16下。我們已選擇不包含此類摘要信息。

108

目錄表

簽名

根據1934年《證券交易法》第13款或第15款(D)款的要求,註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。

 

IOVANCE生物治療公司。

 

日期:2024年2月28日

發信人:

/S/弗雷德裏克·G·沃格特

 

姓名:

弗雷德裏克·G·沃格特,博士,J.D.

 

標題:

臨時首席執行官和總裁,以及總法律顧問

授權委託書

通過此等陳述,我知道所有人,以下簽名的每個人構成並任命Frederick G.Vogt和Jean-Marc Bellmin,以及他們中的每個人作為他或她的真實和合法的事實代理人和代理人,有充分的權力以他或她的名義、位置和替代,以任何和所有的身份簽署本年度報告的任何和所有修正案,並將其連同其所有證物和其他相關文件提交給美國證券交易委員會,授予上述事實代理人和代理人,完全有權作出和執行與此相關的每一項必要和必要的作為和事情,盡其可能或可以親自作出的所有意圖和目的,在此批准並確認所有上述事實代理人和代理人,或他們中的任何一人,或他們的替代者或被替代的人,可以合法地作出或安排作出憑藉其而作出的事情。

根據1934年《證券交易法》的要求,本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。

簽名

    

標題

    

日期

 

 

 

/S/弗雷德裏克·G·沃格特

臨時首席執行官和總裁,以及

2024年2月28日

弗雷德裏克·G·沃格特,博士,J.D.

總法律顧問(首席行政幹事)

 

 

 

 

/S/讓-馬克·貝勒曼

首席財務官兼財務主管

2024年2月28日

讓-馬克·貝勒曼

(首席財務主任及會計主任)

 

 

 

 

/S/美林A.麥克皮克

董事

2024年2月28日

梅里爾·A·麥克皮克

 

 

 

 

 

/發稿S/邁克爾·韋澤

董事

2024年2月28日

Michael Weiser,醫學博士,博士

 

 

 

 

 

/S/瑞安·D·梅納德

董事

2024年2月28日

瑞安·D·梅納德

 

 

 

 

 

/S/伊恩·杜克斯

董事

2024年2月28日

伊恩·杜克斯,D·菲爾。

 

 

 

 

 

/S/韋恩·羅斯鮑姆

董事

2024年2月28日

韋恩·羅斯鮑姆

 

 

/S/雅典娜·康圖裏奧蒂斯

董事

2024年2月28日

雅典娜·康圖裏奧蒂斯,醫學博士

/S/温迪·L·雅諾

董事

2024年2月28日

温迪·L·亞諾

109

目錄表

IOVANCE生物治療公司。

財務報表索引

目錄

 

頁面

 

 

獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID:42)

F-1

 

 

獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID:42)

F-4

 

合併財務報表

 

 

合併資產負債表

F-5

 

 

合併業務報表

F-6

 

 

合併全面損失表

F-7

 

 

股東權益合併報表

F-8

 

 

合併現金流量表

F-9

 

 

合併財務報表附註

F-10

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Iovance BioTreateutics,Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Iovance BioTreateutics,Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日期間每一年的相關綜合經營表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為,綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況,以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量,符合美國公認會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準,根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準,對公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計,我們於2024年2月28日發佈的報告對此發表了無保留意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項:(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露;(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見,我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

F-1

目錄表

應計臨牀開發成本

有關事項的描述

2023年,公司產生了3.441億美元的研發費用,截至2023年12月31日,應計臨牀開發成本為1090萬美元。如財務報表附註2所述,公司根據與第三方合同研究組織(“CRO”)簽訂的合同進行的各種臨牀試驗活動確定臨牀開發成本的應計費用,這些活動構成了公司研發費用的重要組成部分。臨牀開發成本乃根據與CRO訂立的協議按已完成工作的百分比計提及支銷。每項安排所要求的付款時間和數額往往不同於實際發生的費用模式。該公司根據與第三方服務提供商簽訂的合同,根據供應商在單個試驗期間完成的試驗或服務的進度或完成階段、入組的受試者數量以及激活的研究中心數量,累計臨牀開發成本。

審計管理層對應計臨牀開發成本的會計核算尤其具有挑戰性,因為評估依賴於第三方服務提供商、內部臨牀人員和公司財務團隊之間交換的大量數據。應計金額的確定基於對各CRO協議中規定的獨特條款和條件的評估。此外,由於臨牀試驗活動的持續時間和從第三方收到發票的時間,確定所發生服務的應計費用需要管理層確保他們從供應商那裏獲得完整和準確的信息。

我們是如何在審計中解決這個問題的

我們評估了公司與應計臨牀開發成本流程相關的內部控制的設計並測試了其運營有效性。

為了測試應計臨牀開發成本,我們的審計程序包括(其中包括)測試管理層分析中用於確定所產生成本的輸入數據的準確性和完整性。我們還檢查了選定的合同研究組織合同和變更單的條款和條件,並將其與跟蹤服務協議進度所使用的成本模型管理進行了比較。我們會見了內部臨牀人員,以瞭解重大臨牀活動的狀態。我們通過了解重大項目的條款和時間軸來評估第三方提供的服務,評估管理層對已完成的工作、入組的受試者、啟動的研究中心和產生的成本的確定,並獲得有關產生的直接成本、公司為選定的CRO執行的合同和變更訂單以及這些合同的關鍵條款和條件的外部確認。此外,吾等檢查於結算日後自第三方收取之選定發票,並評估於結算日前提供之服務是否已適當計入應計成本。

F-2

目錄表

資產購置會計

有關事項的描述

誠如財務報表附註4所述,於二零二三年五月十八日,本公司收購Proleukin®(阿地白介素)的全球製造、供應、商業化及銷售權利(“收購事項”)。本公司釐定所收購資產之絕大部分公平值集中於所收購與Proleukin知識產權有關之已開發技術®.因此,本公司認為收購事項不符合ASC 805對業務的定義,並作為資產收購入賬。收購總代價為2.227億美元,分配於所承擔的負債及所收購的資產,包括2.327億美元所收購的已開發技術無形資產。

所收購已開發技術無形資產之公平值所用之預期財務資料乃使用內部管理層估計得出。公司最重要的假設與預計收入有關。

審計管理層對收購的會計處理尤其具有挑戰性,因為在編制用於估計Proleukin公允價值的前瞻性財務信息時涉及判斷®收購的無形資產,需要使用主觀輸入。

考慮因素包括評估所收購總資產之絕大部分公平值是否集中於單一可識別資產或一組類似可識別資產。尤其是所收購的已開發技術無形資產的公允價值。這需要審計員作出高度的判斷、主觀性和努力,包括使用具有專門技能和知識的專業人員,以執行程序來評估管理層在估計所收購的已開發技術無形資產的公允價值時所使用的預計收入假設的合理性。

我們是如何在審計中解決這個問題的

我們瞭解、評估了設計,並測試了對公司流程控制的運營有效性,以估計用於確定所收購的已開發技術無形資產公允價值的預期財務信息。

我們的審核程序亦包括但不限於評估上述所用方法及重大假設,以及測試貴公司所用相關數據的完整性及準確性。我們邀請策略及估值專家協助評估管理層所用方法的合理性及與預計收益有關的若干重大假設。評估管理層假設的合理性包括(其中包括)考慮(i)相關行業預測;(ii)與外部市場研究及行業數據的一致性;及(iii)向財務職能以外瞭解收入預測的人士作出查詢。我們的程序還包括測試這些估計和預測所依據的數據的完整性和準確性。

/s/ 安永律師事務所

    

自2021年以來,我們一直擔任公司的審計師。

加利福尼亞州聖馬特奧

2024年2月28日

F-3

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Iovance BioTreateutics,Inc.的股東和董事會。

財務報告內部控制之我見

我們已經審計了Iovance Biotherapeutics,Inc.截至2023年12月31日,根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制綜合框架(2013年框架)(COSO標準)制定的標準,對財務報告進行內部控制。我們認為,Iovance Biotherapeutics,Inc. (the截至2023年12月31日,本公司(“本公司”)根據COSO準則在所有重大方面對財務報告保持有效的內部控制。

我們還根據上市公司會計監督委員會的標準進行了審計(美國)上市公司會計監管委員會(PCAOB)、本公司截至2023年12月31日及2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日止三個年度各年的相關合並經營報表、全面虧損、股東權益及現金流量,及相關附註及我們於2024年2月28日出具的報告發表無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制,並負責評估財務報告內部控制的有效性,包括在隨附的《管理層財務報告內部控制年度報告》中。我們的責任是根據審計結果,對貴公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須獨立於公司。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得合理的保證,以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制,評估存在重大弱點的風險,根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性,以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序,旨在根據公認的會計原則,為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序:(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄;(2)提供合理的保證,即交易被記錄為必要的,以便按照公認的會計原則編制財務報表,公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行;(三)提供合理保證,防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外,對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險,或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/S/安永律師事務所

    

加利福尼亞州聖馬特奧

2024年2月28日

F-4

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併資產負債表

(以千為單位,不包括股票和每股信息)

    

12月31日

12月31日

    

2023

    

2022

資產

  

 

  

  

 

  

流動資產

  

 

  

現金和現金等價物

$

114,888

$

231,731

應收貿易賬款

151

短期投資

 

164,979

 

240,114

庫存

10,372

預付費用和其他資產

 

17,458

 

7,271

流動資產總額

 

307,848

 

479,116

 

  

 

  

財產和設備,淨額

114,030

105,232

無形資產,淨額

229,258

經營性租賃使用權資產

62,515

73,015

受限現金

66,430

6,430

長期資產

 

270

 

189

總資產

$

780,351

$

663,982

 

  

 

  

負債和股東權益

 

  

 

  

 

  

 

  

流動負債

 

  

 

  

應付帳款

$

33,123

$

26,603

應計費用

 

69,406

 

52,295

經營租賃負債

7,777

12,587

流動負債總額

 

110,306

 

91,485

 

  

 

  

非流動負債

 

  

 

  

經營租賃負債--非流動負債

 

67,085

 

71,859

遞延税項負債

17,347

長期應付票據

1,000

1,000

非流動負債總額

 

85,432

 

72,859

總負債

 

195,738

 

164,344

 

  

 

  

承付款和或有事項

 

  

 

  

 

  

 

  

股東權益

 

  

 

  

A系列可轉換優先股,$0.001票面價值;17,000指定股份,194截至2023年12月31日和2022年12月31日的已發行和已發行股票

 

 

B系列可轉換優先股,美元0.001票面價值;11,500,000指定股份,2,842,158截至2023年12月31日和2022年12月31日的已發行和已發行股票

 

3

 

3

普通股,$0.000041666票面價值;500,000,000,以及300,000,000股票授權, 256,135,715187,812,072股票已發佈截至2023年12月31日及2022年12月31日,

 

11

 

8

累計其他綜合收益(虧損)

 

2,526

 

(902)

額外實收資本

 

2,594,448

 

2,068,867

累計赤字

 

(2,012,375)

 

(1,568,338)

股東權益總額

 

584,613

 

499,638

總負債和股東權益

$

780,351

$

663,982

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-5

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併業務報表

(單位為千,每股信息除外)

截至2013年12月31日的年度

    

2023

    

2022

    

2021

收入

$

1,189

$

$

產品收入

1,189

總收入

 

  

 

  

 

  

成本和開支

 

  

 

  

 

  

銷售成本

$

10,755

$

$

研發

344,077

294,781

259,039

銷售、一般和行政

 

106,916

 

104,097

 

83,664

總成本和費用

 

461,748

 

398,878

 

342,703

 

  

 

  

 

  

運營虧損

 

(460,559)

 

(398,878)

 

(342,703)

其他收入

 

  

 

  

 

  

利息收入,淨額

 

13,043

 

2,985

 

451

所得税前淨虧損

$

(447,516)

$

(395,893)

$

(342,252)

所得税優惠

3,479

淨虧損

$

(444,037)

$

(395,893)

$

(342,252)

基本普通股和稀釋普通股每股淨虧損

$

(1.89)

$

(2.49)

$

(2.23)

普通股的加權平均流通股、基本股和稀釋股

 

235,131

 

159,259

 

153,406

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-6

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併全面損失表

(單位:千)

截至2013年12月31日的年度

2023

    

2022

    

2021

淨虧損

$

(444,037)

$

(395,893)

$

(342,252)

其他全面虧損:

 

  

 

  

 

  

未實現投資收益/(損失)

940

(301)

(620)

外幣折算調整

 

2,488

 

 

綜合損失

$

(440,609)

$

(396,194)

$

(342,872)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-7

目錄表

IOVANCE生物治療公司

股東權益合併報表

(以千為單位,共享信息除外)

A輪

B系列

敞篷車

敞篷車

其他內容

積累和其他

總計

首選襪子

優先股

普通股

已繳費

全面

累計

股東的

    

股票

    

金額

    

股票

    

金額

    

股票

    

金額

    

資本

    

收入

    

赤字

    

權益

餘額表-2021年1月1日

 

194

$

 

3,581,119

$

4

 

146,874,917

$

6

$

1,486,662

$

19

$

(830,193)

$

656,498

基於股票的薪酬費用

 

69,765

 

69,765

通過員工購股計劃購買時發行的普通股

94,148

1,586

 

1,586

因行使股票期權而發行的普通股

 

2,822,617

 

 

33,526

 

33,526

在公開發行中出售的普通股,扣除發行成本

6,474,099

203,155

 

203,155

通過優先股轉換髮行的普通股

(738,961)

(1)

738,961

1

1

 

1

投資未實現虧損

 

(620)

(620)

淨虧損

 

(342,252)

(342,252)

餘額表-2021年12月31日

 

194

$

 

2,842,158

$

3

 

157,004,742

$

7

$

1,794,695

$

(601)

$

(1,172,445)

$

621,659

基於股票的薪酬費用

 

84,022

 

84,022

通過員工購股計劃購買時發行的普通股

262,701

1,655

 

1,655

為服務而發行的限制性股份的歸屬

 

894,760

 

 

 

與為既有限制性股票單位註銷的股票有關的税款

(342,703)

(2,649)

 

(2,649)

因行使股票期權而發行的普通股

203,579

1,642

 

1,642

投資未實現虧損

 

(301)

(301)

在公開發行中出售的普通股,扣除發行成本

29,788,993

1

189,501

 

189,502

淨虧損

(395,893)

(395,893)

餘額表-2022年12月31日

 

194

$

 

2,842,158

$

3

 

187,812,072

$

8

$

2,068,867

$

(902)

$

(1,568,338)

$

499,638

基於股票的薪酬費用

 

62,625

 

62,625

通過員工購股計劃購買時發行的普通股

435,459

2,410

2,410

為服務而發行的限制性股份的歸屬

 

1,253,465

 

 

 

與為既有限制性股票單位註銷的股票有關的税款

(454,367)

 

(2,795)

 

(2,795)

扣除發行成本後在公開和/或市場發行中出售的普通股

67,080,226

3

463,278

463,281

因行使股票期權而發行的普通股

 

8,860

 

 

63

 

63

投資未實現收益

 

940

 

940

外幣累計折算調整

2,488

2,488

淨虧損

 

(444,037)

 

(444,037)

餘額表-2023年12月31日

 

194

$

 

2,842,158

$

3

 

256,135,715

$

11

$

2,594,448

$

2,526

$

(2,012,375)

$

584,613

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-8

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併現金流量表

(單位:千)

截至2013年12月31日的年度

2023

    

2022

    

2021

經營活動的現金流

  

 

  

 

  

淨虧損

$

(444,037)

$

(395,893)

$

(342,252)

對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整:

 

基於股票的薪酬費用

62,625

84,022

69,765

未實現匯兑收益

70

無形資產攤銷

9,849

使用權資產攤銷

11,710

11,825

10,869

財產和設備的折舊和攤銷

 

11,568

9,310

3,111

遞延税項優惠

(3,479)

投資的折扣和溢價的增加

(3,605)

474

6,013

固定資產核銷損失

 

397

資產和負債變動情況:

 

預付費用、其他資產和長期資產

 

(10,062)

(2,130)

2,775

應收貿易賬款

(149)

庫存

(10,118)

經營租賃負債

(10,794)

(1,942)

(5,882)

應付帳款

 

4,828

5,883

6,976

應計費用和其他負債

 

19,774

(4,703)

20,684

用於經營活動的現金淨額

 

(361,820)

 

(292,757)

 

 

(227,941)

 

  

 

  

 

 

  

投資活動產生的現金流

 

  

 

  

 

 

  

投資到期日

 

285,583

522,696

762,914

購買投資

 

(205,902)

(245,816)

(725,208)

為收購支付的現金,扣除獲得的現金

(212,633)

購置財產和設備

 

(22,290)

(20,425)

(37,574)

投資活動提供/(用於)的現金淨額

 

(155,242)

 

256,455

 

 

132

 

  

 

  

 

 

  

融資活動產生的現金流

 

  

 

  

 

 

  

與為既有限制性股票單位扣繳股份有關的税款

 

(2,795)

(2,649)

員工購股計劃發行普通股所得款項

 

2,410

1,655

1,586

行使期權時發行普通股所得收益

 

63

1,642

33,526

發行普通股所得款項淨額

463,281

189,502

203,156

發行債券所得款項

1,000

融資活動提供的現金淨額

462,959

190,150

239,268

匯率變動的影響

(2,740)

現金、現金等價物和限制性現金淨增加

 

(56,843)

 

153,848

 

 

11,459

期初現金、現金等價物和限制性現金

 

238,161

 

84,313

 

 

72,854

現金、現金等價物和限制性現金期末

$

181,318

$

238,161

 

$

84,313

 

  

 

  

 

 

  

補充披露非現金投資和融資活動:

 

  

 

  

 

 

  

購入淨資產的公允價值

$

222,637

投資未實現淨收益(虧損)

940

$

(301)

(620)

購置列入應付帳款和應計費用的財產和設備

4,062

5,985

12,410

將可轉換優先股轉換為普通股

1

從新租賃中獲得使用權資產所產生的租賃負債

177

553

17,275

因租賃變更取得使用權資產而產生的租賃負債

1,033

15,304

7,800

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-9

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

注1.一般組織、業務和流動資金

一般組織和業務

Iovance BioTreateutics,Inc.(“該公司”)是一家商業階段的生物製藥公司,通過利用人類免疫系統識別和摧毀不同癌細胞的能力,利用針對每個患者的個性化療法,開創了一種治療癌症的變革性方法。該公司的使命是成為為實體腫瘤患者創新、開發和提供腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)細胞療法的全球領先者。隨着最近生物製品許可證申請的批准,該公司正在執行其自體TIL細胞治療平臺內的第一個產品Amagvi™(Lifileucel)和Proil在美國的推出®安塔維™治療方案中使用的一種白介素2(“白介素2”)產品。AMTAGVI™是一種腫瘤衍生的自體T細胞免疫療法,用於治療先前使用PD-1封閉抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成人患者,如果BRAF V600突變呈陽性,則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。根據總體應答率(“ORR”),這一指徵在加速審批下獲得批准。這一適應症的持續批准可能取決於未來驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。安塔維™是第一個也是唯一一個獲得FDA批准用於實體腫瘤癌症的一次性個性化T細胞療法。安塔格維™與白介素原®是包括淋巴清除術在內的治療方案的一部分。

該公司的成立是基於TIL細胞治療的承諾,這一承諾以前在包括國家癌症研究所(NCI)在內的學術中心的單中心臨牀試驗中得到了證明。該公司的多中心試驗、新穎的TIL產品、製造工藝、設施和生物分析平臺已將TIL細胞療法轉變為一種商業上可行的療法,更多的癌症患者可以獲得這種療法。

該公司使用集中的、可擴展的、專有的22天製造流程,生產AMTAGVI™及其研究中的TIL細胞療法,該工藝使每個患者特有的多克隆T細胞恢復活力並增殖成數十億細胞,從而產生一種冷凍保存的個性化治療方法。

該公司的開發流水線包括在實體瘤癌症的額外治療環境中進行TIL細胞療法的多中心試驗。該公司正在研究針對晚期疾病患者的TIL單一療法,這些患者以前曾接受標準護理療法的治療,以及TIL與標準護理療法的組合,以潛在地改善疾病早期患者的預後。這些試驗是兩項正在進行的註冊試驗,以支持補充BLA(“sBLA”),即其TIL細胞療法在一線晚期黑色素瘤和標準護理化療免疫療法後用於晚期非小細胞肺癌。該公司還在開發使用TIL的下一代療法,例如轉基因TIL細胞療法。

流動性

該公司目前致力於開發治療癌症的藥物,特別是實體腫瘤。在最近獲得《法案》的批准後,該公司預計將從銷售其產品Amagvi™中獲得收入。此外,在獲得PROIL的全球權利之後®(如下文附註4--Proil中所討論的®收購)2023年第二季度,公司開始通過銷售普羅萊爾產生收入®在截至2023年12月31日的年度內。然而,安塔維™和普羅萊爾的這樣的收入®自綜合財務報表發出及本年度報告以10-K表格提交之日起計的12個月內,可能不具重大意義。該公司已發生淨虧損$444.0截至2023年12月31日的年度為百萬美元,並使用361.8在截至2023年12月31日的年度內,其經營活動中的現金為百萬美元。截至2023年12月31日,該公司擁有346.3百萬現金、現金等價物、投資和受限現金(美元114.9百萬現金和現金等價物,$165.0百萬美元的短期投資和66.4億元現金)。

該公司預計將繼續產生大量費用,以支持其Amtagvi™的商業推出,資助正在進行的臨牀項目,包括其NSCLC註冊研究IOV-LUN-202和其一線晚期黑色素瘤3期驗證性試驗TILVANCE-301,繼續開發其管道候選藥物,以及其他一般公司用途。根據本公司截至本綜合財務報表發佈之日的可用資金,其中包括估計所得款項淨額(扣除承銷和其他發行費用後)約為美元。197.12024年2月22日完成的普通股公開發售中,本公司認為其有足夠的資本為自這些合併財務報表發佈之日起至少未來12個月的預期運營費用和資本支出提供資金。

F-10

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

風險集中

本公司須承受來自其現金、現金等價物、應收賬款及投資組合的信貸風險。根據其投資政策,公司根據信用評級、到期日、行業集團、投資類型和發行人限制證券投資金額,但美國政府發行的證券除外。本公司並不認為其面臨來自該等金融工具的任何重大集中信貸風險。其投資政策的目標是本金的安全和保全、風險的分散和投資的流動性足以滿足現金流動的需要。

説明2.重要會計慣例概要

現金、現金等價物和投資

公司的現金和現金等價物包括購買時原到期日為三個月或更短的短期投資。公司的投資被歸類為“可供出售”。本公司根據自報告日期起計的到期日長短,將該等流動資產或非流動資產投資計入合併資產負債表,並按公允價值列賬。可供出售證券之未變現收益及虧損於累計其他全面虧損入賬。與信貸虧損有關的減值虧損(如有)記錄為信貸虧損撥備,並於利息收入淨額中抵銷。截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度,概無確認與信貸虧損有關的減值虧損。債務證券之成本乃就溢價攤銷及到期前折讓增加作出調整。該等攤銷及增值計入綜合經營報表之利息收入淨額。出售證券之收益及虧損乃根據特定識別方法記錄,並計入綜合經營報表之利息收入淨額。迄今為止,本公司尚未因出售證券而產生任何已實現收益或虧損。本公司的投資政策將投資限於某些類型的工具,如存款證、貨幣市場工具、美國政府和美國政府機構發行的債券以及公司債務證券和商業票據,並按類型和發行人對到期日和集中度進行限制,但美國政府發行的證券除外。

受限現金

本公司就其信用證於獨立銀行賬户維持規定最低結餘,而本公司使用該等信用證之金額受到限制。目前,該公司的信用證主要包括一個為業主的利益為Iovance細胞治療中心(“iCTC”)用作租賃保證金,金額為5.45(見附註14 -租賃)和一份金額為美元的信用證0.6本公司目前總部租賃(見附註14 -租賃)的業主的利益,以及一份信用證,60.0根據Proleukin購股權協議之條款規定,®收購(見注4 - Proleukin®收購)。本信用證將於2024年5月5日到期,但在沒有書面協議的情況下,將自動延期一年,至隨後每個日曆年的5月,最終到期日為2026年7月20日。此外,如果在年度延期前提前30天發出書面通知,信用證將不會自動延期。美元的信用證5.45然而,最初於2020年5月28日到期的100萬美元,在沒有書面協議的情況下,它自動延長額外的一年期,至每個連續日曆年的5月28日,直至租賃到期日後至少60天。此外,在租賃期第七年期滿時,以及此後的每個週年日,信用證可減少$1.0百萬美元,最低保證金為$1.5在租賃期結束前維持百萬美元。與業主簽訂的本公司目前總部租約的信用證將於2032年2月1日到期,然而,該信用證將在沒有書面協議的情況下自動延期一年,至下一個歷年的2月。截至2023年12月31日和2022年12月31日,受限現金總額為$66.4百萬美元和美元6.4分別為100萬美元。這筆金額已在公司的綜合資產負債表中列為非流動資產。

下表對合並資產負債表內報告的現金、現金等價物和限制性現金進行了對賬,這些現金合計為合併現金流量表中顯示的相同數額的總和(千):

    

12月31日

2023

2022

2021

現金和現金等價物

$

114,888

$

231,731

$

78,229

受限現金

 

66,430

 

6,430

 

6,084

現金總額、現金等價物和限制性現金

$

181,318

$

238,161

$

84,313

F-11

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

資產收購

本公司使用會計準則編纂(“ASC”)主題805,企業合併(“ASC 805”)中的指導來評估資產收購,以確定交易是否應計入企業合併或資產收購,方法是首先應用篩選測試來評估收購的總資產的公允價值是否基本上全部集中在單一可識別資產或資產組中。如果符合篩選測試,該交易將作為資產收購入賬。如果未通過篩選測試,則需要進行進一步評估,以確定公司是否已獲得能夠創建符合業務要求的輸出的投入和流程。

如果收購的資產不構成企業,本公司採用成本累計和分配法對資產收購進行會計處理。根據這一方法,收購的成本,包括與收購有關的直接成本,按相對公允價值分配給收購的資產。商譽不在資產收購中確認,轉讓對價與收購淨資產的公允價值之間的任何差額根據其相對公允價值分配給收購的可識別資產。

因收購資產的基差而產生的遞延税項負債,根據ASC主題740-所得税(“ASC 740”)下的聯立方程方法計算,並根據實際税率計算。由此產生的遞延税項負債記錄在截至2023年12月31日的綜合資產負債表中。

ASC主題815“衍生工具與對衝”(“ASC 815”)範圍內的或有對價,已計入資產收購日期的公允價值。或有對價在或有事項主題450--或有事項(“或有事項”)的範圍內,在既可能又可合理評估的情況下予以確認。他説:

庫存和銷售成本

存貨在先進先出的基礎上,以成本或可變現淨值中較低者為準。成本包括與材料、人工和間接費用有關的金額。可變現淨值是指在正常業務過程中估計的銷售價格減去合理預測的完工、處置和運輸成本。截至2023年12月31日的綜合資產負債表中列報的庫存僅與Proil有關®幷包括因收購Proil的全球權利而增加的庫存公允價值®。已發生的可盤存成本,如公司候選產品的製造成本,包括安塔維™,在監管部門批准之前,作為研究和開發費用計入費用。當產品獲得監管部門的批准並投入商業使用時,公司將開始將與批准的產品相關的製造成本計入庫存。

銷售成本包括普羅維林成本®與Proil的購買和銷售直接相關的庫存和其他成本®。此外,攤銷費用為公允價值的上升®與開發的技術相關的庫存和收購的無形資產計入公司綜合經營報表的銷售成本。

應收貿易賬款

應收貿易賬款是在扣除產品退貨準備和估計的信貸損失後入賬的。信貸損失準備金估計數考慮了各種因素,包括現有的合同付款和客户應收賬款的賬齡。到目前為止,該公司已確定不需要計提壞賬準備。他説:

無形資產

本公司的無形資產最初是根據收購成本在相對公允價值基礎上對收購資產的分配進行計量的,並在扣除累計攤銷後計入淨額。本公司按無形資產的估計使用年限以直線方式攤銷。

當或有對價是資產收購成本的一部分時,本公司將或有對價中與相關或有事項解決期間收購的無形資產相關的增量成本金額資本化。當發生這種情況時,公司將從增量成本資本化之日起,前瞻性地在增量成本上確認攤銷費用。他説:

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目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

本公司至少每年及每當發生可能顯示資產賬面價值不可收回的事件或情況變化時,審查無形資產的減值情況。如果存在該等指標,本公司將通過確定資產的賬面價值是否少於資產的未貼現未來現金流的總和來評估受影響資產的可收回程度。如發現該等資產不可收回,本公司會將該等資產的賬面價值與其公允價值作比較,以計量減值金額。該公司確定,截至2023年12月31日,不存在減值指標。

租契

本公司決定一項安排在開始時是否包括租賃,此後如果進行了修改,是否包括租賃。截至2023年12月31日和2022年12月31日,經營租賃作為經營租賃使用權資產和經營租賃負債計入其合併資產負債表。經營租賃使用權資產是指公司在租賃期內使用標的資產的權利,經營租賃負債是公司支付租賃所產生的租賃款項的義務。經營租賃使用權資產及負債於租賃開始日或修改日按租賃期內租賃付款的現值確認。在釐定租賃付款的淨現值時,本公司採用適用於本公司的估計遞增借款利率,該利率是根據租賃開始日期或修訂日期較晚時可獲得的資料而釐定的。

經營性租賃使用權資產還包括減少租賃獎勵的任何租賃付款。本公司的租約可能包括延長或終止租約的選擇權,當合理地確定本公司將行使任何該等選擇權時,會在租賃期內考慮延長或終止租約。租賃費用在預期租賃期內按直線確認,並在綜合經營報表中計入成本和費用。本公司已選擇不適用於短期租賃的會計準則更新(“ASU”)第2016-02號和第2018-10號(統稱為“主題842”)的確認要求。

對於本公司訂立的租賃協議,包括租賃和非租賃組成部分,這些組成部分通常單獨入賬。

財產和設備,淨額

財產和設備按累計折舊和攤銷後的成本列報。財產和設備的費用在下列估計使用年限內按直線法折舊或攤銷。資本化在建工程成本的折舊或攤銷,是財產和設備的一個組成部分,淨額,一旦基礎資產投入使用並在估計的使用年限內確認:

計算機設備

    

2年

計算機軟件

5年

辦公傢俱和設備

5年

實驗室、流程和驗證設備

5年

機器和設備

57年

公用設備

資產的剩餘經濟壽命或租賃期中較短的一個

租賃權改進

資產的剩餘經濟壽命或租賃期中較短的一個

維護和維修支出在更新和改進資本化時計入已發生的運營費用。出售的收益和損失計入綜合經營報表的營業費用。

每當發生事件或情況變化顯示賬面值可能無法收回時,管理層便會評估物業及設備的賬面值。如果有減值跡象,管理層將對資產的使用和最終處置預計產生的未來未貼現現金流進行估計。如果這些現金流量低於資產的賬面金額,則確認減值損失,以將資產減記至其估計公允價值。在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內,公司沒有確認其財產和設備的任何減值。

公允價值計量

根據ASC主題820,公允價值計量和披露(“ASC 820”),公允價值被定義為資產可以交換的價格,或在交易中在本金或大多數知情、自願的各方之間轉移的負債。

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目錄表

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合併財務報表附註

資產或負債的有利市場。如可用,公允價值以可觀察到的市場價格或參數為基礎,或由該等價格或參數得出。在沒有可觀察到的價格或參數的情況下,應用估值模型。

在公司財務報表中按公允價值記錄的資產和負債根據與用於計量其公允價值的投入相關的判斷水平進行分類。與對這些資產和負債進行公平估值的投入的主觀性直接相關的層級如下:

-第1級-這些投資的價值基於公司有能力進入的活躍市場中相同資產的未調整報價。
-第2級-這些投資的價值是基於非活躍市場的報價市場價格或模型衍生估值,其中所有重要的投入在活躍的市場中都可以觀察到。
-第三級--這些金融工具的價值來源於一項或多項無法觀察到的重要投入的技術。

該公司的金融工具包括現金、現金等價物、短期投資和長期應付票據,所有這些都在其綜合資產負債表上按各自的公允價值或大約公允價值報告。

金融工具在估值層次中的分類是基於對公允價值計量有重要意義的最低投入水平。如果在活躍的市場上有報價,證券被歸類為1級。

當沒有特定證券的市場報價時,本公司使用相同或類似工具的報價來估計公允價值,這些工具在不活躍的市場上使用基於模型的估值技術,其所有重要投入在市場上都可以觀察到,或者可以通過資產整個期限的可觀察市場數據來證實。在適用的情況下,這些模型預測未來現金流,並使用從各種第三方數據提供商獲得的基於市場的可觀察投入,將未來金額貼現為現值,這些投入包括但不限於基準收益率、利率曲線、報告的交易、經紀商/交易商報價和市場參考數據。二級資產包括商業票據、公司證券和政府機構證券。2級估值投入僅限於活躍市場中類似資產或負債的報價,以及資產可觀察到的報價以外的投入。

收入確認

該公司根據ASC主題606,與客户的合同收入(“ASC 606”)確認產品銷售收入。根據ASC 606,當客户獲得對承諾商品或服務的控制權時,收入被確認,該金額反映了實體預期收到的以換取這些商品或服務的對價。在交易價格包括可變對價的情況下,本公司根據歷史經驗和現有的適用信息,使用最可能的方法估計交易價格中應包括的可變對價金額。

從客户處收取並匯給政府機構的與公司產品銷售有關的間接税(主要在歐洲)不包括在收入中。

在完成對Proil的收購之後®2023年5月,公司開始銷售普羅華®到目前為止,在美國以外的特許市場上,還沒有普羅萊爾的產品銷售®在美國市場上。截至2023年12月31日的年度確認的收入對公司的綜合財務報表並不重要。

基於股票的薪酬

公司定期向員工和非員工授予股票期權,作為對所提供服務的補償。本公司根據財務會計準則委員會(“FASB”)提供的權威指引,對支付給員工和非員工的所有股票支付獎勵進行會計處理,包括員工股票購買計劃,其中獎勵的價值是在授予之日計量並在歸屬期間確認的。沒收在發生沒收的期間予以確認。公司向非僱員授予股票期權的會計處理方式與向員工授予股票期權類似,只是在授予日期公允價值中使用的術語不同,因此不再需要在當時的公允價值上重新計量

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目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

於每個報告日期的價值,直至認購權相關股份歸屬為止。包含影響獎勵數量或其他條款的績效條件的非員工獎勵是基於可能的結果進行衡量的。

公司普通股期權授予的公允價值是使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計的,該模型使用了與無風險利率、預期波動率、普通股期權預期期限和未來紅利相關的某些假設。基於股票的薪酬費用是根據布萊克-斯科爾斯期權定價模型得出的價值來記錄的。布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的假設可能會影響未來期間記錄的補償費用。

作為其股權激勵計劃的一部分,公司不定期發行限制性股票單位(RSU)。本公司根據授予日權益工具的估計公允價值來計量發放給員工的RSU的補償成本,該補償成本在要求員工提供服務以換取獎勵的期間被確認為費用。RSU的公允價值以授予日公司普通股的收盤價為基礎。除了具有基於時間的歸屬要求的RSU外,公司可能會不時發放RSU,其中包括基於所述目標(“PRSU”)的滿足程度的某些績效歸屬標準。本公司根據授予日權益工具的估計公允價值來計量與發放給員工的PRSU有關的補償成本,該估計公允價值在與獎勵相關的規定服務期內被確定為可能取得成就的期間內確認為支出。

應計研發成本

研究和開發成本在發生時計入費用。臨牀開發成本是研究和開發成本的重要組成部分。該公司有與第三方簽訂合同的歷史,其中包括代表公司執行與公司候選產品持續開發相關的各種臨牀試驗活動的合同研究機構(“CRO”)、獨立臨牀研究人員和合同製造機構(“CMO”)。這些合同的財務條款有待談判,可能因合同而異,並可能導致付款不均衡。該公司根據與CRO、醫院和臨牀研究人員達成的協議,根據到目前為止完成的每項臨牀試驗的工作,為第三方進行的臨牀試驗活動計提費用和費用。CRO和CMO的應計項目是根據根據與CRO、CMO和其他外部服務提供商訂立的協議而收到的服務和花費的努力來記錄的。本公司通過與內部臨牀利益相關者和外部服務提供商就臨牀試驗或服務的進展或完成階段以及為該等服務支付的合同費用進行討論來確定其成本。

該公司的臨牀開發成本包括研究人員成本,這是與根據每個臨牀試驗方案要求在臨牀地點進行治療相關的成本。公司對臨牀研究人員費用和相關費用確認時間的確定將取決於多個因素,這些因素包括但不限於:(I)每個單獨試驗地點登記的患者總數,(Ii)臨牀試驗登記期間的長度,(Iii)患者的中止和完成率,(Iv)患者安全隨訪的持續時間,(V)臨牀試驗中包括的地點數量,以及(Vi)臨牀試驗期間每個參與地點的患者治療合同費用,這些費用可能因多種原因而有很大差異,包括但不限於,地理區域、醫療中心或醫生成本和管理費用。此外,該公司對每個患者的試驗成本的估計將根據許多因素而有所不同,這些因素包括但不限於,由於患者的健康狀況,調查人員可能實施的額外程序的程度,患者成本通過患者的保險公司可收回的程度,以及臨牀試驗治療造成的意外傷害成本。由於付款的時間並不總是與臨牀研究人員實施治療的時間相一致,該公司應計入根據研究人員現場協議承擔的義務所產生的估計費用。這些估計通常基於合同金額、患者訪問數據、與內部臨牀利益相關者和外部服務提供商的討論,以及對迄今實際付款的歷史回顧分析。

本公司在確定各報告期的應計餘額時作出判斷和估計。

如向CRO、CMO或其他外部服務供應商預付款項,則該等款項於綜合資產負債表中於預付費用及其他流動資產內入賬,並於提供相關服務後於綜合經營報表中確認為研發費用。由於實際成本已知,該公司調整其估計、負債和資產。在確定上述估計數時使用的投入可能與實際情況有所不同,這將導致對未來期間的研究和開發費用進行調整。

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目錄表

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合併財務報表附註

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括行政、財務、採購、法律、投資者關係、設施、業務發展、營銷、商業、信息技術和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用,包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中沒有包括的設施成本。銷售、一般及行政成本於發生時計提,本公司透過監察所提供服務的狀況及收取其服務供應商的估計,並在得知實際成本時調整其應計項目,就與該等支出有關的第三方提供的服務計提應計項目。

所得税

本公司採用資產負債法核算所得税,其中遞延税項資產確認為可扣除的暫時性差異,遞延税項負債確認為應納税暫時性差異。暫時性差異是指報告的資產和負債金額與其税基之間的差異。當管理層認為部分或全部遞延税項資產很可能無法變現時,遞延税項資產減值準備。遞延税項資產和負債在頒佈之日根據税法和税率變化的影響進行調整。

ASC主題740,所得税 (“ASC 740”),澄清了企業財務報表中確認的所得税中的不確定性的會計處理,並規定了財務報表確認和計量納税申報單中所採取或預期採取的税收狀況的確認門檻和計量屬性。ASC 740提供了關於取消確認、分類、利息和處罰、過渡期會計、披露和過渡的指導。公司將把任何利息和罰金歸類為所得税費用。本公司於所呈報的任何報告期內並無重大不確定税務狀況。

每股淨虧損

每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以期內已發行普通股的加權平均數。

每股攤薄淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均股數和稀釋後的普通股等值股數之和。本公司的潛在攤薄普通股等值股份,包括在(I)行使已發行認股權、(Ii)透過2020年員工購股計劃(“2020員工購股計劃”)購買、(Iii)歸屬限制性股票單位及(Vi)轉換優先股時可發行的增量普通股,僅在其影響具攤薄作用時才計入每股攤薄淨虧損的計算中。

截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日,以下已發行普通股等價物已被排除在每股淨虧損的計算之外,因為它們的影響將是反稀釋的。

截至2013年12月31日。

    

2023

    

2022

    

2021

股票期權

18,899,849

 

15,240,197

 

12,520,865

員工購股計劃

296,751

260,859

85,227

限制性股票單位

3,453,901

2,436,764

1,110,010

A系列可轉換優先股*

97,000

97,000

97,000

B系列可轉換優先股*

2,842,158

 

2,842,158

 

2,842,158

25,589,659

 

20,876,978

 

16,655,260

*按折算後的基礎計算

潛在攤薄證券的攤薄效應將通過應用庫存股方法在每股普通股攤薄收益中反映出來。根據庫存股方法,公司普通股公平市值的增加可能會導致潛在攤薄證券產生更大的稀釋效應。

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目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

預算的使用

這個按照公認會計準則編制財務報表要求管理層作出估計和假設,以影響在財務報表之日報告的資產和負債額、披露或有資產和負債以及報告期內報告的費用數額。實際結果可能與這些估計不同。受此類估計和假設約束的重要項目包括無形資產公允價值的假設、作為收購的一部分而獲得的庫存促紅細胞生成素®、股權獎勵和相關的基於股票的薪酬、用於計量經營權資產和經營租賃負債的假設、對潛在負債的核算,包括與臨牀試驗相關的應計項目所固有的估計數,以及公司遞延税項資產的變現能力.

合併原則

隨附的合併財務報表包括Iovance BioTreateutics,Inc.及其全資子公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC、Iovance BioTreateutics GmbH和Iovance BioTreateutics B.V.、Iovance BioTreateutics UK Ltd和Iovance BioTreateutics UK SP Ltd(統稱為“英國子公司”)和Iovance BioTreateutics Canada,Inc.的賬户。所有公司間賬户和交易均已註銷。

這些合併財務報表附註中的某些上一年度金額已重新分類,以便與本年度的列報方式保持一致。這些重新分類對以前報告的合併資產負債表、合併經營表、合併其他全面損失表、合併股東權益表或合併現金流量表沒有影響。

外幣折算

本公司功能貨幣不是美元的子公司的資產和負債按相關的期末匯率折算成美元。按變動率折算該等附屬公司淨資產所產生的美元影響,在綜合資產負債表的累計其他全面收益(虧損)中確認。子公司的淨虧損通過使用適用期間的平均匯率換算成美元。合併財務報表以美元表示,美元是公司的報告貨幣。

細分市場報告

該公司在以下地區運營專注於開發和商業化使用自體TIL治療轉移性黑色素瘤和其他實體腫瘤癌症的治療方法。

濃度

該公司的現金、現金等價物和投資組合面臨信用風險。根據其投資政策,該公司按信用評級、到期日、行業集團、投資類型和發行者限制投資於此類證券的金額,美國政府發行的證券除外。本公司認為,本公司不會因這些金融工具而面臨任何重大的信用風險集中。公司將現金、現金等價物和投資餘額維持在金融機構。管理層認為,持有其現金的金融機構財務狀況良好,因此,信用風險最小。截至2023年12月31日和2022年12月31日,公司的現金餘額超過了金融機構的保險限額。

近期已發佈但尚未採用的會計準則

2023年12月,FASB發佈了ASU 2023-09,所得税(主題740):改進所得税披露,加強所得税披露。ASU 2023-09在公司2025財年預期年報中生效。允許及早採用和追溯性報告。本公司目前正在評估ASU 2023-09對其合併財務報表的影響。

2023年11月,FASB發佈了ASU 2023-07,分部報告(主題280):對可報告分部披露的改進,加強了年度和中期合併財務報表中運營分部的披露要求。ASC 2023-07對公司2024財年的年度報告和從#年開始的中期報告有效

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目錄表

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合併財務報表附註

追溯到2025財年。允許及早領養。本公司目前正在評估ASC 2023-07對其合併財務報表的影響。

附註3.現金等價物和投資

截至2023年12月31日和2022年12月31日的現金等價物和投資的攤餘成本和公允價值如下(以千計):

毛收入

毛收入

攤銷

未實現

未實現

截至2023年12月31日

    

成本

    

收益

    

損失

    

公允價值

美國國債

$

164,940

$

39

$

$

164,979

貨幣市場基金

34,053

34,053

總投資

$

198,993

$

39

$

$

199,032

毛收入

毛收入

攤銷

未實現

未實現

截至2022年12月31日

    

成本

    

收益

    

損失

    

公允價值

美國國債

$

118,570

$

$

(850)

$

117,720

美國政府機構證券

 

11,272

 

 

(7)

 

11,265

公司證券

7,230

7,230

商業票據

148,299

8

(53)

148,254

貨幣市場基金

88,001

88,001

總投資

$

373,372

$

8

$

(910)

$

372,470

截至2023年12月31日和2022年12月31日的現金等價物和投資的公允價值在公司的綜合資產負債表中分類如下(以千計):

12月31日

12月31日

分類為:

2023

    

2022

現金等價物

$

34,053

$

132,356

短期投資

164,979

240,114

總投資

$

199,032

$

372,470

上表中的現金等價物不包括#美元的現金活期存款。80.8百萬美元和美元99.4分別截至2023年12月31日和2022年12月31日。未實現損益計入累計其他綜合(虧損)收入,截至2023年12月31日和2022年12月31日不是可供出售證券的未實現虧損是由信用風險造成的。截至2023年12月31日和2022年12月31日持有的所有可供出售證券的合同到期日都不到一年。不是截至本報告所述期間持有的重大可供出售證券連續12個月以上處於未實現虧損狀態。截至目前,本公司尚未就其投資計入任何減值費用。

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目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

經常性公允價值計量

截至2023年12月31日和2022年12月31日,按公允價值經常性計量的公司金融資產的公允價值,包括現金等價物以及歸類為可供出售證券的短期和長期投資,根據對估值的重要投入的最低水平(以千計),在下表中進行分類:

截至2023年12月31日,資產按公允價值計算

    

第1級

    

二級

    

第三級

    

總計

美國國債

$

164,979

$

$

$

164,979

貨幣市場基金

34,053

34,053

總計

$

199,032

$

$

$

199,032

截至2022年12月31日,資產按公允價值計算

    

第1級

    

二級

    

第三級

    

總計

美國國債

$

117,720

$

$

$

117,720

美國政府機構證券

 

 

11,265

 

 

11,265

公司證券

7,230

7,230

商業票據

148,254

148,254

貨幣市場基金

88,001

88,001

總計

$

205,721

$

166,749

$

$

372,470

第二級資產包括商業票據和政府機構證券。第二級估值輸入數據限於活躍市場中類似資產或負債的報價及資產可觀察的報價以外的輸入數據。

説明4. PROLEUKIN®收購

於二零二三年一月二十三日,本公司及其新成立之全資附屬公司Iovance Biotherapeutics UK Ltd(“買方”)與Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited及Clinigen,Inc.(“Clinigen”)訂立購股權協議(“購股權協議”)。(統稱為“Clinigen”),一家全球性製藥服務公司,據此,買方將獲得Proleukin的全球製造、供應、商業化和銷售權利®(“收購事項”)。

於2023年5月18日,本公司完成收購事項,並特別收購(i)Clinigen SP Limited(“目標”)的所有已發行及流通股,(ii)目標及Clinigen(“Proleukin”)的業務®業務(“業務”),包括製造、供應、商品化及從產品權利產生收入,以及在開發、維護及利用該等權利方面發揮積極作用,及(iii)購股權協議所識別的若干指定資產。根據購股權協議,本公司已向Clinigen(i)支付預付款項英鎊166.9百萬歐元(或約合美元207.2(二)支付一定數額的存貨款,包括適用的印花税;2.4百萬歐元(或約合美元3.0#21040;用手中的現金。期權協議包括潛在的未來或有付款,如下所述。

由於所收購資產之絕大部分公平值集中於所收購與Proleukin知識產權有關之已開發技術,故收購事項入賬列作資產收購®因此,收購不符合ASC 805中的業務定義。Proleukin®自收購之日起,業務運營已計入公司的綜合財務報表。

F-19

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

下表彙總了總現金對價和分配的收購日期、收購資產的公允價值和承擔的負債(單位:千):

金額

現金

$

35

庫存

9,688

發達的技術

232,665

集結的勞動力

636

遞延税項負債

(20,352)

採購總成本

$

222,672

這一美元222.7收購總成本的百萬美元包括:(I)澳元210.2向Clinigen支付百萬美元現金和(Ii)美元12.5本公司產生的直接交易成本為百萬美元。期權協議還規定了或有現金付款,包括:(1)里程碑付款GB41.7百萬美元,約合美元50.0於首次批准晚期黑色素瘤的Lifileucel後,(Ii)按本公司於完成收購後應付予賣方的全球淨銷售額(定義見購股權協議)的兩位數字比率遞延代價十二年及(Iii)於遞延代價期限後,如遞延代價付款等於或大於期權協議所規定的遞延代價金額,則本公司於交易完成後應向賣方支付的溢價付款。這些或有付款被確定在ASC 450的範圍內,並將在它們既可能又可估測時予以確認。截至收購日期或截至2023年12月31日,尚未滿足認可標準。

於收購中收購的淨資產按收購完成日期即2023年5月18日(即收購完成之日)的估計公允價值為基礎,按相對公允價值將收購的總成本分配至收購資產。

開發的技術的公允價值是使用多期超額收益收益法估計的,這種方法通過應用折現率將預期現金流量貼現到現值,貼現率代表市場參與者將用來評估無形資產的估計率。已開發技術的公允價值在預期使用年限內攤銷15年並在公司的綜合經營報表中記為銷售成本。

使用重置成本減去折舊法估計集合勞動力的公允價值。集合勞動力的公允價值將在預期使用年限內攤銷3年並在公司的綜合經營報表中記為銷售、一般和行政費用。

收購存貨的公允價值乃採用市場法的比較銷售法釐定,該方法以存貨的歷史及預期平均售價作為基準金額,並對其適用於完成在製品成本、處置成本及合理利潤撥備的調整。存貨公允價值調整將在出售收購存貨時作為銷售成本攤銷。

遞延税項負債是根據與所收購無形資產的賬面和計税基礎有關的暫時性差異確認的。已購入無形資產的遞延税項負債及由此產生的賬面金額調整乃根據ASC 740採用聯立方程方法計算。使用的税率是基於英國的估計法定税率,因為這是無形資產的註冊地。

F-20

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

附註5.無形資產,淨額

截至2023年12月31日的無形資產賬面總額和賬面淨值如下(單位:千):

2023年12月31日

賬面總值

累計攤銷

無形資產,淨額

無形資產:

發達的技術

$

238,612

$

(9,871)

$

228,741

集結的勞動力

652

(135)

517

無形資產總額

$

239,264

$

(10,006)

$

229,258

*金額使用截至2023年12月31日的外匯匯率折算。

本公司確認攤銷費用為$9.9在截至2023年12月31日的年度內,在截至2023年12月31日的年度綜合經營報表中,已開發的技術和組裝的勞動力的攤銷費用分別計入銷售和銷售成本、一般費用和行政費用。曾經有過不是此類支出記錄在截至2022年12月31日的年度內。

截至2024年12月31日、2025年12月31日、2026年12月31日、2027年12月31日、2028年12月31日、2026年12月31日、2027年12月31日、2028年12月31日、2026年12月31日、2027年12月31日、2028年12月31日、2026年12月31日、2027年12月31日、2028年12月31日、2025年12月31日、2025年12月31日、2026年12月31日、2026年12月31日、2026年12月31日、2027年12月31日、2028年12月31日、2026年12月31日、2025年12月31日、2026年12月31日、2026年12月31日、2027年12月31日、2028年12月31日、2026年12月31日、2027年12月31日、2028年12月31日、2026年12月31日、2025年12月31日、2026年12月31日、20$16.1百萬,$16.1百萬,$16.0百萬,$15.9百萬美元,以及$15.9分別為100萬美元。

注6.庫存

截至2023年12月31日的合併資產負債表中列報的庫存僅與Proil有關®。被歸類為在製品的庫存是未標記的PROIL小瓶®.

截至2023年12月31日和2022年12月31日,庫存包括以下內容(以千為單位):

12月31日

12月31日

2023

2022

Oracle Work in Process

$

5,749

$

成品

4,623

總庫存

$

10,372

$

注7.收入

截至2023年12月31日的年度產品銷售額為1.2百萬美元,代表普羅萊特的銷售額®主要在美國以外的特許市場製造。到目前為止,已經有不是產品銷售來自普羅萊爾®在美國市場上。

F-21

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

附註8.財產和設備,淨額

財產和設備,淨額由以下部分組成(以千計):

12月31日

12月31日

    

2023

    

2022

租賃權改進

$

76,804

$

74,305

實驗室、流程和驗證設備

23,131

22,136

公用設備

 

5,990

 

5,951

辦公傢俱和設備

 

3,297

 

2,927

計算機軟件

7,772

6,736

計算機設備

 

542

 

695

機器和設備

306

82

在建工程

 

24,101

 

9,118

總資產和設備、成本

 

141,943

 

121,950

減去:累計折舊和攤銷

 

(27,913)

 

(16,718)

財產和設備,淨額

$

114,030

$

105,232

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度折舊費用約為$11.6百萬,$9.3百萬美元和美元3.1分別為100萬美元。在截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度內,本公司2.6百萬美元和美元27.2百萬美元資產與i使用中的四氯化碳,並開始對這些資產進行折舊。

附註9.應計費用

應計費用包括以下各項(以千計):

12月31日

12月31日

2023

    

2022

與員工和顧問相關的費用

$

34,814

$

20,188

臨牀相關

10,911

14,812

與製造業相關

 

10,893

 

4,467

相關設施

2,437

6,510

法律及相關服務

 

1,610

 

3,015

與庫存相關

2,148

其他應計費用

 

6,593

 

3,303

應計費用總額

$

69,406

$

52,295

附註10.股東權益

普通股

公司的公司註冊證書經修訂後,授權發行最多500,000,000本公司普通股的面值$0.000041666。截至2023年12月31日, 256,135,715發行了公司普通股,並傑出的.

公開招股

2023年7月13日,公司完成了承銷的公開發行23,000,000公司普通股的股份,包括3,000,000根據授予承銷商的選擇權的行使而發行的普通股,公開發行價為$7.50每股,在承銷折扣和佣金之前。包括承銷商行使認購權在內,本公司從是次發售所得款項淨額為$161.5在扣除承保折扣和佣金及發售費用後,本公司須支付的費用為百萬元。

F-22

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

在市場促銷計劃中

於二零二二年十一月十八日,本公司與Jefferies LLC(“Jefferies”)訂立公開市場銷售協議(“二零二二年銷售協議”)。根據2022年銷售協議的條款,本公司可不時全權酌情透過Jefferies(作為銷售代理)發行及銷售最多$500.0億股公司普通股。於2023年6月16日,本公司訂立新公開市場銷售協議(“2023年銷售協議”),其取代及全面取代2022年銷售協議,該協議已由本公司終止。根據2023年銷售協議的條款,本公司可不時全權酌情透過Jefferies(作為銷售代理)發行及銷售最多$450.0億股公司普通股。根據2023年銷售協議,公司發行和出售普通股股份(如有)是或將根據2023年6月16日對公司S-3ASR表格註冊聲明的招股説明書補充進行的,該補充於2023年6月16日向SEC提交後立即生效。

根據2023年銷售協議,Jefferies可以通過法律允許的任何方法出售普通股,該方法被視為1933年證券法(經修訂)第415條所定義的“在市場上”發行。傑富瑞將根據公司的指示(包括公司可能施加的任何價格或規模限制或其他慣例參數或條件),不時採取符合其正常交易和銷售慣例的商業上合理的努力出售普通股。該公司將向傑富瑞支付高達 3.0根據2023年銷售協議,通過Jefferies出售的任何普通股的銷售所得款項總額的%。

公司沒有義務根據2023年銷售協議出售任何普通股。根據2023年銷售協議發售普通股將於(i)透過Jefferies發行及銷售2023年銷售協議項下所有普通股及(ii)根據其條款終止2023年銷售協議(以較早者為準)後終止。

截至2023年及2022年12月31日止年度,本公司已收取$301.7百萬美元和美元189.5淨收益100萬美元,扣除發行成本,通過出售 44,080,226股票和29,788,9932023年銷售協議及╱或2022年銷售協議,按每股加權平均價$6.99及$6.52,分別為。

優先股

公司註冊證書授權發行最多 50,000,000“空白支票”優先股。截至2023年12月31日, 17,000股票被指定為A系列可轉換優先股,並11,500,000股票被指定為B系列可轉換優先股。

A系列可轉換優先股

總計17,000A系列可轉換優先股的股票已根據公司的A系列可轉換優先股的指定優先股和權利指定證書授權發行。A系列可轉換優先股的規定價值為#美元。1,000每股,初步可轉換為普通股,價格為$2.00每股,可予調整。A系列優先股的每股最初可轉換為500普通股。

根據每個投資者的選擇,A系列可轉換優先股可以轉換為普通股的全額支付和不可評估的股份。A系列可轉換優先股的持有者對提交給公司股東的事項沒有投票權。在本公司解散或清盤的情況下,收益應按普通股和優先股持有人之間的比例支付,按每個持有人持有的股份數量按比例支付。除非A系列可轉換優先股的持有人首先就A系列可轉換優先股的每股流通股獲得等額股息,否則本公司不得宣佈、支付或撥備本公司股本股份的任何股息(普通股應付普通股股息除外)。

不是A系列可轉換優先股的股票在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內轉換為普通股。截至2023年12月31日和2022年12月31日,194A系列可轉換優先股的股份(可轉換為97,000普通股)仍未發行。

F-23

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

B系列可轉換優先股

總計11,500,000B系列可轉換優先股的股票根據公司的B系列可轉換優先股的權利、優先和特權指定證書授權發行。B系列可轉換優先股的規定價值為$4.75每股,並可按初始轉換價格$轉換為公司普通股4.75每股。B系列優先股的每股最初可轉換為1普通股股份。

根據每個投資者的選擇,B系列可轉換優先股可以轉換為全額支付的、不可評估的普通股。B系列可轉換優先股的持有者對提交給公司股東的事項沒有投票權。在本公司解散或清盤的情況下,收益應按普通股和優先股持有人之間的比例支付,按每個持有人持有的股份數量按比例支付。B系列可轉換優先股的持有者有權在假設轉換的基礎上獲得與A系列可轉換優先股股票或公司普通股實際支付的任何股息相同的股息。只要任何B系列可轉換優先股仍未償還,公司不得贖回、購買或以其他方式收購任何重大金額的A系列可轉換優先股或B系列可轉換優先股之前的任何證券。

不是在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內,B系列可轉換優先股的股票轉換為普通股。在2023年12月31日和2022年12月31日,2,842,158B系列優先股(可轉換為2,842,158普通股)仍未發行。

股權激勵計劃

該公司有多個股權激勵計劃,並根據這些計劃授予獎勵。截至2023年12月31日,有275,625根據2014年股權激勵計劃(“2014計劃”)可授予的股份。他説:

2018年4月22日,公司董事會(以下簡稱董事會)通過了艾萬斯生物治療股份有限公司2018年股權激勵計劃(簡稱《2018年計劃》),該計劃於2018年6月經公司股東批准。經批准的2018年計劃初步授權發行最多6,000,000以激勵性(限制性)股票期權、非限制性期權、普通股、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位、其他股票獎勵、其他現金獎勵或上述任何組合形式的普通股。2020年6月8日,公司股東批准了2018年計劃修正案,將根據2018年計劃行使股票期權時可發行的股票數量從6,000,00014,000,000股票,立即生效。此外,2022年6月10日,公司股東批准了2018年計劃修正案,以增加2018年計劃下行使股票期權時可發行的股份數量,從14,000,00020,700,000股票,立即生效。2023年6月6日,公司股東批准了2018年計劃修正案,將2018年計劃下可供發行的股票數量從20,700,00029,700,000,即日起生效。截至2023年12月31日,9,906,666根據公司2018年計劃,普通股可供授予。

2021年9月22日,董事會通過了《Iovance BioTreateutics,Inc.2021年誘導計劃》(簡稱《2021年誘導計劃》)。2021年激勵計劃規定授予不合格期權、普通股、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位、其他股票獎勵、其他現金獎勵或上述獎勵的任意組合。2021年激勵計劃經董事會薪酬委員會(“薪酬委員會”)建議批准,其後未經股東批准而獲董事會根據納斯達克證券市場有限責任公司規則及規例(“納斯達克上市規則”)第5635(C)(4)條批准及採納。

董事會最初保留1,000,000根據2021年激勵計劃授予的股權獎勵發行的公司普通股,2021年激勵計劃由薪酬委員會管理。2022年1月12日,薪酬委員會批准了對2021年激勵計劃的修正案,僅將2021年激勵計劃下預留供發行的股票數量從1,000,000將公司普通股股份轉讓給1,750,000未經股東根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條批准而持有本公司普通股。

F-24

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

2023年3月13日,薪酬委員會批准了對2021年激勵計劃的額外修正案,僅將2021年激勵計劃下預留供發行的股票數量從1,750,000將公司普通股股份轉讓給2,250,000未經股東根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條批准而持有本公司普通股。根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條,2021年誘導計劃下的股權獎勵只能在僱員開始受僱於本公司或附屬公司時獲得該等股權獎勵,且該等獎勵是其進入本公司或該附屬公司工作的誘因材料。此外,根據2021年獎勵計劃,獎勵只可發放給以前並非董事會僱員或成員(或本公司的任何母公司或附屬公司)的僱員,或在本公司(或本公司的母公司或附屬公司)真正停僱一段時間後的僱員。截至2023年12月31日,349,428根據激勵計劃,普通股可供授予。

股票期權

下表彙總了截至2023年12月31日的股票期權狀況以及當時結束的三年內的變化:

加權

 

加權

平均值

集料

平均值

剩餘

固有的

鍛鍊

合同

價值

    

選項

    

價格

    

生命

    

(單位:千)

截至2022年12月31日未償還債務

15,240,197

 

$

22.45

已發佈

5,379,670

 

7.04

已鍛鍊

(8,860)

 

7.10

已過期/已取消

(1,711,158)

 

17.01

截至2023年12月31日未償還債務

18,899,849

 

$

18.57

 

6.75

$

7,065

截至2023年12月31日已歸屬及預期歸屬

18,899,849

$

18.57

6.75

$

7,065

可於2023年12月31日行使的期權

 

12,160,135

$

23.40

 

5.54

$

1,337

截至2023年12月31日,31.7未確認的補償費用總額為100萬美元,與未歸屬的員工股票期權有關,公司預計將在剩餘的加權平均期限內確認, 1.84好幾年了。

截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度,根據本公司股票期權計劃授予的員工期權的加權平均授予日公允價值為$4.91, $8.29、和$22.28分別為每個選項。

上表中的總內在價值反映了總的税前內在價值(公司截至2023年12月31日止年度最後一個交易日的收盤價與期權行使價之間的差額,乘以價內股票期權的數量),如果所有期權持有人於12月31日行使其期權,2023.公司股票期權的內在價值根據公司普通股的收盤價而變化。

截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度,已行使股票期權的總內在價值為$0.01百萬,$0.04百萬美元,以及$21.3分別為100萬美元。

員工購股計劃

於2020年6月,本公司於2020年6月8日的年度股東大會上經本公司股東批准後採納2020年ESPP。公司保留 500,000根據2020年ESPP發行的普通股股份。於2023年6月6日,本公司股東批准對2020年ESPP的修訂,以增加2020年ESPP下預留髮行的股份數目, 500,000將公司普通股股份轉讓給1,400,000公司的普通股,立即生效。

根據二零二零年僱員優先購股權計劃,本公司僱員可按其薪酬的一定百分比購買本公司普通股股份,惟須受若干限制。每股收購價等於以下兩者中的較低者 85其普通股公平市價的百分比

F-25

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

股票發行日或購買日與六個月的回顧功能。2020年ESPP的購買是用2020年ESPP先前授權和可用的股票池中的普通股結算的。

截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度,與2020年ESPP有關的補償開支為$1.2百萬,$1.3百萬美元和美元1.2分別為100萬美元。根據2020年ESPP,在截至2023年和2022年12月31日的年度內,公司獲得的收益為2.4百萬美元,用於發行435,459股票和美元1.7百萬美元,用於發行262,701分別為股票。截至2023年12月31日,0.6與2020年ESPP相關的未確認補償成本,預計將在5.4月份。

限制性股票單位和業績限制性股票單位

除了具有基於時間的歸屬要求的RSU外,公司可能會不時發佈RSU,其中包括基於所述目標(PRSU)的滿足程度的某些績效歸屬標準。與PRSU相關的補償費用是根據授予日期的公允價值計算的,並從確定有可能取得成就之日起,通過與獎勵相關的規定服務期進行記錄。

下表列出了截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的預算資源單位和預算資源單位的活動:

加權

平均值

授予日期

    

RSU和PRSU

    

公允價值

截至2022年12月31日的未償還、未歸屬

2,436,764

$

14.74

授與

2,729,348

7.19

既得/釋放

(1,253,465)

16.17

取消/沒收

(458,746)

9.35

截至2023年12月31日的未償還債務

3,453,901

$

8.97

截至2023年12月31日已歸屬及預期歸屬

3,453,901

$

8.97

截至2023年及2022年12月31日,共有$19.9百萬美元和美元20.6與未歸屬RSU相關的未確認的基於股票的薪酬支出,公司預計將在剩餘的加權平均期間確認1.651.72分別是幾年。截至2023年12月31日和2022年12月31日,未歸屬RSU和PRSU的未償還內部價值合計為#美元28.1百萬美元和美元14.5分別為100萬美元。

基於股票的薪酬

與公司股票獎勵相關的股票薪酬支出總額在綜合經營報表中記錄如下(以千計):

截至2013年12月31日的年度

2023

    

2022

    

2021

研發

$

34,926

$

50,242

$

40,833

銷售、一般和行政

 

27,699

 

33,780

 

28,932

基於股票的薪酬總支出

$

62,625

$

84,022

$

69,765

F-26

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

按獎勵類型劃分的基於股票的薪酬支出總額如下(以千計):

截至2013年12月31日的年度

2023

    

2022

    

2021

股票期權費用

$

45,340

$

58,308

$

56,305

限制性股票費用

 

16,062

 

24,436

 

12,247

ESPP費用

 

1,223

 

1,278

 

1,213

基於股票的薪酬總支出

$

62,625

$

84,022

$

69,765

下表彙總了與根據公司股權激勵計劃授予的截至2023年12月31日、2022年和2021年的年度的期權相關的假設:

股票期權

ESPP

截至2013年12月31日的年度

截至2013年12月31日的年度

假設:

    

2023

    

2022

    

2021

    

2023

    

2022

    

2021

預期期限(年)

5.18 - 5.37

 

4.94 - 5.12

 

4.94 - 5.28

0.5

0.50

0.50

預期波動率

83.63% - 84.21%

 

73.73% - 83.90%

 

70.35% - 73.88%

72.96% - 83.36%

73.02% - 137.42%

52.04% - 94.56%

無風險利率

3.59% - 4.60%

1.25% - 4.05%

0.36% - 0.97%

5.38% - 5.40%

1.98% - 4.78%

0.06% - 0.13%

預期股息收益率

0%

0%

0%

0%

0%

0%

-預期期限(年)-股票期權授予的預期期限是根據股票期權和已發行期權股票的歷史行使、取消和沒收計算得出的。
-預期波動率-預期波動率是基於公司股票在與期權預期條款相等的一段時間內的歷史波動率。
-無風險利率-無風險利率是根據目前美國國債的市場收益率計算的,這些證券的到期日大約等於期權的預期期限。
-預期股息收益率-公司從未派發過股息,預計在可預見的未來不會派發股息。
-罰沒率-公司在發生沒收時確認沒收。

上面討論的每一項投入都是主觀的,通常需要管理層做出重要的判斷。

注11.員工福利計劃

根據修訂後的1986年《國税法》(下稱《IRC》)第401(K)節,公司有一個固定繳款計劃,涵蓋幾乎所有美國員工。公司對固定繳款計劃的相應繳款為#美元。4.1百萬,$3.0百萬美元,以及美元2.2截至2023年12月31日、2022年和2021年的三個年度分別為100萬美元。

注12.所得税

該公司記錄的所得税優惠為#美元。3.5在截至2023年12月31日的一年中,不是T記錄截至2022年或2021年12月31日的年度的所得税撥備或福利。

收購於2023年5月18日完成後,遞延税項負債為$20.41,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000美元之已購入無形資產之賬面及税基相關暫時性差異予以確認。已購入無形資產的遞延税項負債及由此產生的賬面金額調整乃根據ASC 740採用聯立方程方法計算。使用的税率是基於英國的估計法定税率,因為這是無形資產的註冊地。

該公司記錄了#美元的税收優惠。3.5在截至2023年12月21日的一年中,實際税率為0.78%。有效税率不同於美國法定税率21%由於年計税損失的全額估值免税額

F-27

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

本報告所列期間的美國所得税優惠主要涉及在英國的業務以及遞延税項資產和負債的轉移。

公司遞延税金淨資產和負債的重要組成部分摘要如下(以千計):

截至2013年12月31日。

    

2023

    

2022

遞延所得税資產:

 

  

 

  

淨營業虧損結轉

$

255,639

$

225,904

基於股票的薪酬

 

28,609

 

24,920

税收抵免結轉

 

58,565

 

46,957

租賃負債

16,024

18,017

資本化R&D

99,107

47,755

準備金和應計項目

 

6,540

 

3,997

減值準備前的遞延税項資產

 

464,484

 

367,550

減去:估值免税額

 

(446,853)

 

(350,418)

遞延所得税淨資產

 

17,631

 

17,132

遞延税項負債:

 

 

使用權資產

 

(13,381)

 

(15,578)

折舊及攤銷

 

(21,597)

 

(1,554)

遞延税項淨資產(負債)

$

(17,347)

$

有效所得税率與美國法定税率的對賬如下:

截至2013年12月31日的年度

 

    

2023

    

2022

    

2021

聯邦法定税率

 

21%

21%

21%

孤兒藥物和研究學分

 

2%

 

1%

 

2%

永久性差異和其他差異

 

(1)%

 

(1)%

 

0%

基於股票的薪酬

 

(1)%

 

(1)%

 

0%

扣除聯邦福利後的州税

 

1%

 

1%

 

0%

 

22%

21%

23%

估值免税額

 

(21)%

(21)%

(23)%

實際税率

 

1%

0%

0%

該公司在聯邦和州所得税方面的淨營業虧損結轉(NOL)約為$1.210億美元180截至2023年12月31日,分別為100萬。$142.4從2027年開始,數百萬聯邦NOL將到期,而美元1.0根據《2017年減税和就業法案》(《税法》),最近頒佈的税制改革後產生的10億美元將擁有無限期的生命期。如果在2030年至2043年期間不使用,州NOL將到期。

根據《國税法》第382條以及類似的國家規定,由於之前發生或將來可能發生的所有權變更,本公司對NOL的使用受到年度限制。根據規定,當所有權變更超過50%時,第382節限制NOL的使用。自成立以來,本公司通過發行股本和各種可轉換工具籌集資本,再加上購買股東隨後處置這些股份,導致了第382條所界定的多次所有權變更,並可能導致所有權未來在後續處置時發生變更。該公司對NOL的利用也可能受到聯邦和州税收法律法規未來變化的不利影響。

在評估美國遞延税項資產的變現時,管理層會考慮部分或全部遞延税項資產是否更有可能無法變現。遞延税項資產的最終變現取決於代表未來可扣減淨額的臨時性差異期間的未來應納税所得額。管理層在作出這項評估時,會考慮遞延税項負債的預定沖銷、預計未來應課税收入及税務籌劃策略。在考慮了所有可獲得的信息後,管理層繼續對美國聯邦和州淨遞延税項資產維持全額估值津貼,因為它預計將處於累積虧損狀態,而不是

F-28

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度,估值撥備變動約為$96.4百萬,$82.9百萬美元,以及$78.1百萬,分別。 截至2023年12月31日止年度,本公司錄得約$17.32000萬美元的淨遞延税項負債來自其在英國的業務。 基準差異乃因收購Proleukin業務而產生。

本公司評估了ASC 740中與企業財務報表中確認的所得税不確定性會計處理有關的規定。ASC 740規定了一個全面的模型,説明公司應如何在其納税申報表中識別、呈現和披露公司已經採取或預期採取的不確定立場。為了使這些利益得到承認,税務部門必須在審查時更有可能維持税收狀況。納税申報表中已採取或預期採取的税收狀況與根據該解釋確認和計量的淨效益之間的差額稱為“未確認效益”。確認未確認税收利益的負債(或結轉的淨營業虧損額或應退還税款額減少),因為它代表企業對税務機關的潛在未來義務,因為適用ASC 740的規定而沒有確認税務狀況。

如適用,與未確認税務利益相關的利息成本需要計算,並在合併經營報表中分類為所得税費用。罰款將在合併業務報表中確認為“一般和行政費用”的一個組成部分。

截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度,未確認税項利益的期初及期末結餘對賬如下(以千計):

截至2013年12月31日的年度

    

2023

    

2022

    

2021

未確認的福利-期初

$

21,645

$

18,171

$

14,432

減少額毛額-上一期間税收狀況

 

 

 

(159)

本期税收狀況增加毛額

 

4,462

 

3,474

 

3,898

未確認的福利-期末

$

26,107

$

21,645

$

18,171

不是於截至二零二三年、二零二二年或二零二一年十二月三十一日止年度記錄未繳税款的利息或罰款。本公司預期其不確定税務狀況於本報告日期起計12個月內不會出現任何重大變動。

公司在美國聯邦和州司法管轄區提交納税申報表。美國聯邦和美國州税務機關可能會選擇審計由於以前年度的重大税收屬性結轉而超過法定時效期的納税年度的納税申報表,僅對結轉屬性進行調整。本公司目前未受到聯邦、州或其他外國司法管轄區所得税當局的審查。

《2022年通貨膨脹削減法案》(“法案”)包括若干新税收措施,已於2022年8月簽署成為法律。該法案包含兩項主要税收規定,一項是對某些在三年納税期內平均年度財務報表收入超過10億美元的公司徵收的新的公司替代最低税,另一項是對某些上市公司的股票回購徵收的消費税。 該法適用於2022年12月31日之後的納税年度;然而,該法的規定不會對公司的綜合財務報表產生實質性影響。本公司將繼續監測該法案的效果及其對本公司的影響。

注13.許可證和協議

美國國立衞生研究院(NIH)和國家癌症研究所(NCI)

合作研究和開發協議(“CRADA”)

2011年8月,公司簽署了一份五年制CRADA與NCI合作開發多種實體腫瘤的過繼細胞免疫療法,包括將未經修飾的TIL作為單獨治療或聯合治療,改進產生和選擇具有抗腫瘤反應性的TIL細胞療法的方法,以及設計更有效的TIL以摧毀轉移性黑色素瘤細胞的策略。CRADA在2015和2016年進行了修訂,除其他外,將CRADA的期限延長至2021年8月,包括開發TIL細胞療法用於患者治療的新適應症

F-29

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

對於膀胱癌、肺癌、三陰性乳腺癌和人乳頭瘤病毒(“HPV”)相關癌症,修改重點是開發未經修飾的TIL作為單獨治療或聯合治療。締約方繼續開發改進的方法,以產生和選擇具有抗腫瘤活性的TIL,用於轉移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和HPV相關癌症。

2021年8月,NCI和本公司對CRADA進行了第三次修訂。第三修正案除其他事項外,將CRADA的期限延長了三年至2024年8月。這項修訂中的研究計劃包括在臨牀試驗中評估開發更有效的TIL的策略,例如選擇CD39/69雙陰性細胞,以及在TIL擴增培養中使用某些抑制劑或其他試劑。

根據經修訂的CRADA條款,該公司須每季度支付$0.5向NCI提供100萬美元,以支持研究活動。只要公司許可與基於TIL的候選產品相關的專利權,公司將負責與基於TIL的候選產品有關的過去和未來所有與專利相關的費用和費用。此外,本公司可能被要求提供某些測試物品,包括在當前良好製造規範(“cGMP”)條件下生長和加工的TIL,適合用於臨牀試驗。擴展的CRADA有一個三年制任期將於2024年8月屆滿。公司或NCI可在任何時間以任何理由或無故提供至少書面通知單方面終止CRADA60天在預期的終止日期之前。該公司記錄了與CRADA相關的費用#美元。2.0截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度,分別作為研發費用。

與TIL細胞療法的開發和製造相關的專利許可協議

2011年,公司與美國衞生與公眾服務部下屬的美國國家衞生研究院簽訂了獨家專利許可協議(“專利許可協議”),並於2015年進行了修訂。根據修訂後的專利許可協議,美國國立衞生研究院向該公司授予了某些與自體腫瘤浸潤性淋巴細胞採用細胞療法產品相關的技術許可,包括獨家、共同和非獨家許可,用於治療轉移性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和HPV陽性癌症。

自2021年5月6日起,該公司與美國國立衞生研究院簽訂了一份修訂和重新簽署的專利許可協議,其中包括授予IL-15和IL-21細胞因子依賴的TIL技術適應症的額外獨家全球專利權,並將非獨家全球使用領域擴大到所有癌症。自2022年8月1日起,該公司與美國國立衞生研究院簽訂了第二份修訂和重新簽署的專利許可協議,其中包括表達白細胞介素12的TIL產品的額外獨家全球專利權、先前根據下文獨家專利許可協議許可的TIL選擇技術的擴大權利,以及與增強TIL效力相關的某些技術的額外非獨家全球專利權。

第二次修訂和重新簽署的專利許可協議要求公司根據存在專利權的司法管轄區淨銷售額的百分比支付使用費,根據某些事件(包括權利的排他性),該百分比可能會下降到不到1%到個位數的中位數,公司預計因此支付的總使用費會更低。該公司還同意為NIH根據第二次修訂和重新修訂的專利許可協議為每個適應症和其他直接成本實現某些臨牀、監管和商業銷售里程碑而支付潛在的里程碑付款。該公司預計將支付數十萬美元至中位數數百萬美元的額外付款,與某些開發里程碑、批准BLA或其國外等價物,或第二次修訂和重新修訂的專利許可協議涵蓋的任何我們候選產品的首次美國和外國商業銷售有關。第二個修訂和重新簽署的專利許可協議的有效期一直持續到根據該協議許可的最後到期的專利權到期為止,並且該協議包含標準終止條款。該公司記錄了與第二次修訂和重新簽署的專利許可協議相關的里程碑式成本,特別是完成了第一個由被許可人發起的第二階段試驗,費用為$0.6在截至2023年12月31日的一年中,此外,在獲得Amagvi™的批准後,我們將被要求匯款$1.5百萬內60天根據第二次修訂和重新簽署的專利許可協議的要求確定批准日期。不是分別記錄了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的費用。

F-30

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

與TIL選擇相關的獨家專利許可協議

2015年2月10日,公司與美國國立衞生研究院簽訂了獨家專利許可協議(“獨家專利許可協議”),根據該協議,公司獲得了選定的TIL專利的全球獨家許可。本許可已被第二次修訂和重新簽署的專利許可協議所取代。

H·李·莫菲特癌症中心

與莫菲特公司達成研究合作和臨牀撥款協議

於2020年6月,本公司與H.Lee Moffitt癌症中心(“Moffitt”)訂立一份贊助研究協議(“研究協議”),協議的期限將於研究完成或於2022年7月1日終止,兩者以較早者為準。2022年6月,這項協議被延長到2022年12月19日晚些時候,或者雙方都可以接受的研究協議的完成,預計在2023年年中。2023年8月,該協議被延長至2023年9月,到2023年9月到期。2023年12月,該協議被延長至2024年11月30日晚些時候,或雙方商定的完成研究協議的決定。該公司記錄的研究和開發成本為#美元0.2百萬,$0.6百萬美元和美元0.3分別為2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止的年度。

2016年12月,該公司與Moffitt簽訂了一項臨牀贈款協議,以支持Moffitt正在進行的一項臨牀試驗,該試驗將TIL細胞療法與nivolumab相結合,用於治療轉移性黑色素瘤患者。2017年6月,公司與Moffitt簽訂了第二份臨牀贈款協議,以支持在Moffitt進行的一項新的臨牀試驗,該試驗將TIL細胞療法與nivolumab相結合,用於治療非小細胞肺癌患者,根據該協議,公司獲得了在執行協議時做出的任何新Moffitt發明的非獨家、免版税許可。根據與Moffit達成的兩項臨牀贈款協議,該公司擁有各自臨牀試驗產生的臨牀數據的非獨家權利,這些試驗現已結束。不是截至2023年12月31日的年度記錄了費用,而截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,公司記錄了#美元0.1數百萬美元的研究和開發成本,與Moffitt的研究合作和臨牀撥款協議有關。

與莫菲特簽訂獨家許可協議

本公司與Moffitt簽訂了一項許可協議(“第一份Moffitt許可”),自2014年6月28日起生效,根據該協議,公司獲得了Moffitt正在申請專利的權利,以及與使用Toll樣受體激動劑改進TIL用於過繼細胞治療的方法相關的專利技術的全球許可。除非在較早前終止,否則許可證的有效期將延長至與被許可技術有關的最後頒發的專利到期或20年在許可協議生效日期之後。

根據第一份莫菲特許可證,該公司預付許可費#美元。0.1百萬美元,這被記錄為研發費用。根據第一個Moffitt許可證,還將在第一個涵蓋該主題技術的美國專利發佈時支付專利發佈費。此外,本公司同意在特定里程碑完成時支付里程碑許可費、基於指定淨銷售額百分比(該百分比為較低的個位數)的慣例許可使用費和適用的再許可付款,以及從首次銷售基於許可技術的產品開始的年度最低許可使用費,最低許可使用費將從該年度應支付的許可使用費支付的百分比中扣除。該公司還將負責準備、提交、維護和起訴專利申請以及第一個莫菲特許可證所涵蓋的專利申請的所有費用,這些專利涉及在美國、歐洲和日本以及公司與莫菲特公司達成協議指定的其他國家和地區治療任何癌症的藥物。不是記錄了截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的第一個莫菲特許可證的費用。

本公司與Moffitt簽訂了於2018年5月7日生效的第二份許可協議(“第二Moffitt許可”),根據該協議,公司獲得了Moffitt與TIL製造工藝和療法結合使用4-1BB激動劑的正在申請專利的技術的權利的許可。根據第二份莫菲特許可證,該公司預付許可費#美元。0.12018年達到100萬。從生效日期的一週年開始,每年也要支付許可證維持費。該公司同意為首次銷售的每個適應症支付年度商業用途付款,總計最高可達$0.4一年一百萬美元。該公司記錄了$0.1百萬,$0.2百萬美元和美元0.1截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的研究和開發費用,分別為與本協議相關的研究和開發費用。

F-31

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

該公司隨後行使了一項選擇權,獨家許可Moffitt使用與TIL製造工藝和療法有關的正在申請專利的技術,並於2021年10月簽訂了修訂和重述的第二Moffitt許可證(“修訂和重新發布的第二Moffit許可證”),以包括這些權利。根據修訂和重新發布的第二份莫菲特許可證,公司預付許可費#美元。0.22021年,這筆費用被記錄為研發費用。此外,該公司同意為許可證所涵蓋的與4-1BB激動劑的使用有關的產品和與使用腫瘤消化劑有關的產品的每一個首次銷售的適應症支付年度商業用途付款。

德克薩斯大學安德森癌症中心

戰略聯盟協議

2017年4月17日,公司與德克薩斯大學安德森癌症中心(“MDACC”)簽訂了一項戰略聯盟協議(“SAA”),根據該協議,公司和MDACC同意進行臨牀和臨牀前研究。公司在SAA中同意提供的資金總額不超過約$14.2用於執行《行動綱領》下的多年期研究,其中約#美元5.3截至2023年12月31日,已累計獲得100萬美元的資金,並已記錄為研發費用。作為回報,公司獲得了研究產生的發明的所有權利,並被授予MDACC指定的背景知識產權的非獨家、可分許可、免版税和永久許可,以進行合理必要的開發,包括其商業化。該公司還被授予對MDACC產生的臨牀數據的某些權利,這些數據不屬於將根據SAA進行的臨牀試驗。SAA的有效期將持續到SAA成立四週年或完成或終止研究並由公司收到MDACC根據該協議應交付的所有可交付成果之時。《公司記錄》, $0.2百萬美元和美元0.5截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度與SAA相關的百萬美元,分別作為研究和開發費用。

無錫先進療法有限公司。

首個無錫製造和服務協議

於二零一六年十一月,本公司訂立三年制與無錫先進療法有限公司(“無錫”)訂立製造及服務協議(“首份無錫MSA”),據此,無錫同意提供製造及其他服務,該協議其後經修訂並分配予其附屬公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC。在第一個無錫MSA的領導下,公司簽訂了的工作説明書無錫為公司運營的cGMP生產套件。其中一份工作説明書的條款已於2022年12月到期。

《無錫製造與服務第二協議書》

2022年10月,公司的子公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC簽訂了一份額外的三年制與無錫及其母公司藥明康德股份有限公司簽訂製造及服務協議(“第二無錫MSA”),據此,無錫同意提供商業及臨牀製造服務及相關檢測服務。根據第二次無錫MSA,本公司簽訂了一份工作説明書,無錫為公司運營的cGMP生產套件。這兩套設備預計都能用於該公司產品的商業和臨牀生產。第二個無錫MSA及其相關的工作説明書將取代第一個無錫MSA在商業和臨牀製造以及製造套間。相關服務的某些其他工作説明也將納入第二次無錫MSA。第一個無錫MSA涉及無錫為公司提供的開發服務。在監管部門批准之前,或如果公司發生重大不利事件,公司可以隨時提供至少以下書面通知,單方面終止第二無錫MSA項下的商業和臨牀製造工作説明書120天。經監管機構批准後,本公司可單方面終止商業和臨牀製造的工作説明書,並在任期第一年發出書面通知15個月,在任期第二年發出書面通知9個月,在任期第三年發出書面通知6個月。如果無錫未通過許可前檢查,且未解決以下任何相關問題90天在收到FDA回覆函後,公司可以立即終止第二次無錫MSA項下的商業和臨牀製造工作説明書,或將本工作説明書的期限縮短至2024年6月30日。本公司記錄了與無錫協議相關的成本#美元17.3百萬,$14.2百萬美元,以及$17.5分別在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內,作為研究和開發費用。

F-32

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

Cellectis S.A.

2019年12月31日,公司簽訂了一項研究合作和獨家全球許可協議,根據該協議,公司將許可臨牀階段生物製藥公司Cellectis S.A.(“Cellectis”)的基因編輯技術,以開發經過基因編輯的TIL細胞療法,包括公司稱為IOV-4001的PD-1滅活產品。該許可證的財務條款包括該公司向Cellectis支付的年度許可證付款和開發、管理和銷售里程碑付款,以及基於塔倫®改良TIL產品淨銷售額的特許權使用費付款。該公司記錄了與Cellectis的許可協議有關的費用#美元。0.4截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為研究和開發費用百萬美元。

諾華製藥公司

2020年1月9日,該公司從諾華製藥公司(“諾華”)獲得了開發和商業化一種抗體細胞因子植入蛋白的許可證,該蛋白被公司稱為IOV-3001。根據協議,該公司向諾華公司支付了一筆預付款,並可能支付與IOV-3001臨牀開發的不同階段啟動患者劑量以及該產品在美國、歐盟和日本獲得批准有關的未來里程碑。諾華還有權從該產品的商業銷售中獲得中低個位數百分比的版税。該公司從諾華公司記錄了與許可協議相關的費用#美元10.0百萬美元作為截至2020年12月31日的年度的研發費用。不是記錄了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的費用。

2023年5月18日,作為完成收購的一部分,公司繼承了歷史資產購買協議、一份歷史主蜂窩銀行許可證和工作蜂窩銀行轉移協議以及克林根與諾華製藥、諾華製藥股份公司和諾華疫苗診斷公司簽署的歷史許可協議,根據該協議,除其他事項外,該公司可能被要求根據美國和世界其他地區的淨銷售額(如相關基礎協議中的定義)支付未來的里程碑式付款,其中包括美國以外的任何和所有銷售額。根據這些協議,這些里程碑付款的最高金額為$30.0在美國達到幾個特定的淨銷售額後,15.0百萬美元,在世界其他地區達到一定的淨銷售額,其中25每筆里程碑付款的%將由Clinigen在支付里程碑付款期間從期權協議下到期的遞延對價中扣除。到目前為止,淨銷售額尚未達到里程碑,因此,不是根據這些協議支付了截至2023年12月31日的年度的款項。

勃林格-英格爾海姆生物製藥有限公司

2023年5月18日,作為完成收購的一部分,公司從Clinigen那裏繼承了與勃林格英格爾海姆生物製藥有限公司(“BI”)的製造和供應協議,根據該協議,BI將進行Proil的加工、製造和供應®裝在沒有標籤的小瓶裏本協議的期限至2025年10月,自動續約期為 兩年除非合同允許終止。根據該協議,公司每年必須以固定價格購買最少數量的小瓶,價格由小瓶批量確定。截至2024年、2025年、2026年和2027年12月31日止年度,本協議項下的預計採購義務總額為$8.2百萬,$11.4百萬,$7.3百萬美元,以及$7.3分別為100萬美元。

注14.租賃

經營租約

該公司在加利福尼亞州租賃公司辦公空間,包括 49,918目前公司總部位於加利福尼亞州聖卡洛斯的辦公空間,製造,研發實驗室設施和賓夕法尼亞州費城的辦公空間,包括 136,000平方英尺的商業製造和實驗室空間, iCTC和佛羅裏達州坦帕市的研發實驗室設施。一項安排是否為租賃於開始時釐定,而對於租期超過 12個月,本公司按租期內租賃付款的現值記錄相關使用權資產和租賃負債。許多租約包括固定租金升級條款、續訂選項和/或終止選項,在確定適當的租賃付款時會考慮這些因素。本公司的租賃沒有提供隱含利率,因此本公司在計算租賃付款的現值時估計了遞增借款利率。

F-33

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

本公司的租賃的剩餘租賃期限範圍從少於 一年到大約20年。我們的一些租約包括一個或多個可選擇續訂可延長的續訂條款延長租約年限,或選擇終止租約,均由公司酌情決定。本公司的租約可能包括延長或終止租約的選擇權,當合理地確定本公司將行使任何該等選擇權時,會在租賃期內考慮延長或終止租約。最低租賃付款的租賃費用根據租賃安排的固定組成部分按直線基礎確認。

可變租賃成本是根據合同協議根據性能或使用情況確定的,而不是基於指數或費率。這類本質上不固定的成本被確認為已發生。

該公司還租賃某些傢俱和設備,租期為12個月或者更少。由於租賃協議不包括購買標的資產的選擇權,本公司選擇不對短期租賃適用主題842的確認要求,然而,與短期租賃相關的租賃成本在下文租賃成本構成表中披露。

製造合同

該公司使用合同製造組織(統稱為CMO和每個CMO)來製造和供應用於臨牀和商業目的的TIL。CMO的合同義務包括使用製造設施和最低固定承諾費,如人事、一般支持費用和最低生產或材料費用。除了最低固定承諾費外,CMO合同義務還包括可變成本,如超過每個CMO協議規定的最低數量的生產和材料成本。在每個CMO協議的有效期內,公司可以訪問和控制每個CMO設施中用於製造活動的專用套間的使用。與CMO簽訂的合同一般包含嵌入運營租約,其依據是:用於本公司生產的套間是隱含標識的,在安排的合同期限內由本公司獨家使用,且CMO沒有實質合同權利來替代本公司使用的設施。

此外,公司通過從使用設施中獲得所有經濟利益來控制設施的使用,並在整個使用期內指導設施的使用。CMO合同的條款包括提前五至六個月通知終止租約的選項。在合理確定不會行使這些選擇權的情況下,終止條款和延期條款包括在計算每個CMO的租賃期時。

對於具有多個交付成果的合同,第842主題要求公司首先確定安排中包含的租賃交付成果和非租賃交付成果,然後按相對獨立的銷售價格將固定的合同對價分配給租賃交付成果(S)和非租賃交付成果(S),以確定經營租賃使用權資產和負債的金額。該公司將專用套件的使用確定為單一租賃交付內容,並將相關勞務確定為每個CMO安排中的單一非租賃交付內容。由於無法隨時獲得可觀察到的獨立銷售價格,因此需要判斷以確定每個可交付產品的相對獨立銷售價格。因此,管理層使用估計和假設來確定租賃套房和勞務的相對獨立銷售價格,儘可能使用包括市場和其他可觀察到的投入的信息。

公司使用權資產和租賃負債的資產負債表分類如下(以千計):

    

12月31日

12月31日

2023

2022

經營性租賃使用權資產

    

$

62,515

    

$

73,015

經營租賃負債

 

  

 

計入流動負債的流動部分

 

7,777

 

12,587

計入非流動負債的長期部分

 

67,085

 

71,859

經營租賃負債總額

$

74,862

$

84,446

F-34

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

下表概述了租賃費用的組成部分,包括在公司的綜合經營報表中的總費用,以及與我們的經營租賃有關的其他信息如下(以千計,加權平均剩餘租期和貼現率除外):

在接下來的一年裏

在接下來的一年裏

 

告一段落

告一段落

 

    

2023年12月31日

    

2022年12月31日

 

經營租賃成本

$

17,786

$

17,657

可變租賃成本

7,629

 

5,447

短期租賃成本

335

 

154

總租賃成本

$

25,750

$

23,258

其他信息

計入經營活動現金流量的租賃負債計量所支付的現金

$

16,871

$

14,209

就計入經營現金流量的租賃負債計量所包括的金額收取的租户改善撥備

6,432

訂立新租賃取得的使用權資產

$

177

$

553

租賃修訂產生的使用權資產增加

$

1,033

$

15,304

加權平均剩餘租賃年限(年)

13.09

12.90

加權平均貼現率

7.4

%

7.5

%

截至2023年12月31日,公司的經營租賃負債到期日如下(以千計):

    

CMO

    

設施

嵌入式

截至十二月三十一日止的年度:

租契

    

租契

    

總計

2024

$

8,579

$

4,349

$

12,928

2025

 

8,324

 

 

8,324

2026

 

7,989

 

 

7,989

2027

 

8,186

 

 

8,186

2028

 

8,389

 

 

8,389

此後

 

75,438

 

 

75,438

租賃付款總額

$

116,905

$

4,349

$

121,254

減去:現值調整

 

(46,254)

 

(138)

 

(46,392)

經營租賃負債

$

70,651

$

4,211

$

74,862

對於其公司總部辦公室,租賃協議包括#美元的租户改善津貼。8.2百萬美元。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度,本公司已收到與此租户改善津貼有關的補償及$6.4分別為100萬美元。本公司預計不會收到與此租户改善津貼相關的額外補償。他説:

注15.法律程序

衍生品訴訟。2020年12月11日,原告Leo Shumacher向特拉華州衡平法院(“衡平法院”)提出所謂的股東派生訴訟,起訴名義被告為公司,然後是現任董事(被告)。起訴書指控違反受託責任和不當得利索賠,涉及對公司某些非執行董事的過度補償,並代表公司要求未指明的損害賠償。各方已同意一項擬議的和解方案,該方案於2022年6月15日提交給大法官法院。在2022年11月17日的聽證會後,大法官法院要求各方採取更多步驟,然後才能批准和解。本公司作為名義被告,其現任董事作為被告,於2023年2月3日應訴。

F-35

目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

所羅門資本有限責任公司*2016年4月8日,一場名為《所羅門第一案》的訴訟所羅門資本有限責任公司、所羅門資本401(K)信託公司、所羅門·夏爾巴特和謝爾哈夫·拉夫訴獅子生物技術公司。所羅門資本有限責任公司、所羅門資本401(K)信託公司、所羅門·夏爾巴特和謝爾哈夫·拉夫(“所羅門原告”)向紐約州紐約州最高法院(索引編號651881/2016年)(“法院”)對公司提起訴訟。所羅門原告聲稱,在2012年6月至11月期間,他們向公司提供了#美元。0.1100萬美元,並代表公司墊付了額外的$0.2百萬美元。

起訴書還稱,該公司同意(1)向他們提供總額為#美元的期票。0.2百萬元,外加利息,(Ii)共發行1,110發給所羅門原告的股份(在100人中的1人(Iii)允許所羅門原告在向其他投資者提出的下一次融資中,按向其他投資者提出的相同條款將上述資金轉換為其證券,所羅門原告聲稱,在2013年5月生效的重組中,他們本應有權將其墊款和付款轉換為公司普通股的股份。基於上述,所羅門原告指控違反合同和不當得利的原因,並要求對公司作出判決,數額不詳,超過#美元。1.5一百萬,外加利息。2016年6月3日,該公司在訴訟中提出了答辯和反訴。本公司已就欺詐性引誘、欺詐性失實陳述、欺詐性隱瞞、違反受託責任和違反合同提出反訴,主要指控反訴被告虛報他們的資格,並且沒有披露所羅門·夏爾巴是金融行業監管局(FINRA)調查的對象,該調查導致其FINRA執照被吊銷。

在反訴中,該公司要求賠償超過#美元的賠償金。0.5以及撤銷所羅門原告聲稱有權獲得公司股票的任何和所有協議的命令。2020年5月12日,法院批准了公司要求簡易判決的動議,將所羅門原告對股權索賠的損害賠償金限制在#美元47,420。所羅門原告於2020年6月9日對這一簡易判決提出上訴通知。2020年7月2日,法院批准了公司以未起訴為由駁回第一起所羅門訴訟的動議。2021年1月4日,法院批准了所羅門原告的複議動議,並重新提起訴訟。2021年1月15日,本公司就法院批准所羅門原告的複議動議提出上訴通知。2021年5月11日,上訴分庭維持了法院批准所羅門原告要求重新考慮因缺乏起訴而駁回第一起所羅門訴訟的動議。

2019年9月27日,所羅門原告(通過新的法律顧問)提起了一項新的訴訟(“第二起所羅門訴訟”),題為所羅門資本,有限責任公司,所羅門資本401(K)信託公司,所羅門·夏爾巴特和謝爾哈夫·拉夫訴Iovance BioTreateutics,Inc.,f/k/a/Lion BioTechnologies Inc.f/k/a/Genesis Biophma Inc.,以及Manish Singh紐約州最高法院,紐約州縣(索引編號655668/2019年)。在第二宗所羅門訴訟中,所羅門原告指稱,他們是前管理層於2012年與第三方無牌實體就尋求融資訂立的“尋金協議”的第三方受益人,本公司與原告之間有一項協議或諒解,即如果原告為本公司取得融資,他們將獲得費用及佣金(現金和股票),以及他們直接或間接向投資本公司或願意投資本公司的投資者介紹本公司。最後,所羅門原告聲稱,他們得到了在以色列使用該公司技術的許可證。原告稱,公司違反了上述諒解、承諾和協議,因此,他們有權獲得某些損害賠償。所羅門原告還指控該公司前首席執行官曼尼什·辛格犯有欺詐行為,並拿走了屬於他們的股票。2020年2月18日,本公司向美國紐約南區地區法院(“地區法院”)提交了撤職請願書,並撤銷了所羅門公司的第二起訴訟,該法院已將案件編號1:20-cv-1391分配給該法院。2020年5月22日,公司採取行動駁回第二起所羅門訴訟,理由是缺乏屬人管轄權。2021年3月26日,地區法院駁回了該公司因缺乏人身管轄權而提出的解散動議。該公司於2021年4月30日在所羅門第二起訴訟中對申訴提出了迴應。2021年5月26日,公司和辛格提出動議,要求對第二起所羅門訴訟中針對公司的第二和第三項索賠以及針對辛格的所有索賠的訴狀作出判決。2022年1月5日,地方法院批准了公司對訴狀的判決動議,駁回了針對公司的第二和第三項索賠,並駁回了針對Singh的所有索賠。2023年1月4日,地方法院部分批准了公司要求對所羅門原告違反聯邦民事訴訟規則第11條進行制裁的動議,駁回了所羅門原告對公司的第一項索賠,駁回了所羅門原告要求許可修改訴狀的動議,並命令所羅門原告支付與第11條動議相關的公司律師費。在地區法院就規則11動議作出裁決及命令後,只有所羅門原告分別就不當得利及賠償向本公司提出的第五及第六項申索仍待裁決。2023年10月26日,地方法院批准了公司的簡易判決動議,駁回了所羅門原告的第五和第六項索賠。2023年10月27日,地區法院作出有利於本公司的判決,並結束了第二起所羅門訴訟。2023年11月10日,公司作為訴訟勝訴方提交了律師費動議。2023年12月1日,所羅門原告向

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目錄表

IOVANCE生物治療公司

合併財務報表附註

美國第二巡迴上訴法院,對地區法院的命令提出上訴:(A)批准對代表Singh和公司提出的訴狀的判決動議,(B)批准公司規則第11條的動議,(C)駁回所羅門原告強制透露和重開證據開示的動議,以及(D)批准公司的簡易判決動議。

該公司打算積極為這些投訴辯護,並在適用的情況下提出反訴。在訴訟的當前階段,在第一個所羅門訴訟和第二個所羅門訴訟中,無法估計不利判決或這些事項的和解可能造成的可能損失的數額或範圍。他説:

本公司一直並可能繼續不時參與在其正常業務過程中產生的法律程序及索償。這類問題有許多不確定因素,結果無法有把握地預測。本公司就其認為足以應付與法律訴訟有關的任何負債及其認為將會導致可能虧損的其他或有損失的金額,在其可合理估計的範圍內應計金額。雖然不能保證涉及本公司的任何法律程序或其他或有損失的最終結果,但管理層不相信任何懸而未決的問題將以對其財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響的方式得到解決。

附註16.長期應付票據

2021年1月26日,公司與賓夕法尼亞州非營利公司PIDC-Local Development Corporation(“貸款人”)簽訂了一份貸款票據和隨附的經濟刺激計劃貸款協議,根據該協議,貸款人同意向公司提供本金為#美元的貸款(“創造就業貸款”)。1.0百萬美元。創造就業貸款的期限為五年從2021年2月18日開始,也就是公司在賓夕法尼亞州費城租賃的物業的最終佔用證書頒發之日。創造就業貸款是無擔保的,貝爾斯登不是利息,貸款人將免除利息,金額為#。2,000每名全職或“相當於全職”(定義為兩名或更多兼職僱員,每週工作時間至少35小時),平均工資至少為$80,000(“FT員工”),最高金額等於創造就業貸款的金額,該金額是根據在以下期間受僱於公司辦公場所的FT員工的平均數計算的5年期從到期日前九個月開始到到期日結束的期限。如果在到期日之前沒有全額免除創造就業機會貸款,則未獲免除的貸款餘額將在到期日支付。貸款票據包括慣例違約事件。一旦發生違約事件,貸款人將有權向本公司行使補救措施,包括要求立即支付根據貸款票據到期的所有金額。

該公司的結論是,不能合理地保證截至2023年12月31日將免除全部或部分貸款,因此根據ASC主題470債務(相對於實質上的政府贈款)將創造就業貸款計入債務,並在截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表中列為長期債務。

注17.後續事件

美國食品和藥物管理局批准安塔維™ (Lifileucel)

2024年2月16日,該公司宣佈,美國食品和藥物管理局批准了安塔維™ (Lifileucel)是一種腫瘤衍生的自體T細胞免疫療法,用於治療先前使用PD-1封閉抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成人患者,如果BRAF V600突變呈陽性,則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。這一指示在基於ORR終點的加速審批下獲得批准。

公開發行

2024年2月22日,本公司完成了23,014,000根據與Jefferies、Barclays Capital Inc.和Goldman Sachs&Co.LLC的承銷協議,其普通股的公開發行價為1美元9.15每股,在承銷折扣和佣金之前。預計公司從此次發行中獲得的淨收益總額約為#美元。197.1在扣除承銷折扣和佣金及估計應支付的發售費用後,本公司將支付1,000,000美元。

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