目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

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(標記一)

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截至本財政年度止12月31日, 2023

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交易期間由_

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委託文件編號：001-36860

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IOVANCE生物治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(650) 260-7120

(註冊人的電話號碼，包括區號)

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根據該法第12(B)節登記的證券：

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根據該法第12(G)節登記的證券：

無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是  ⌧*不是。◻

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是◻  不是  ⌧

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是  ⌧*不是。◻

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條要求提交和張貼的所有互動數據文件。是  ⌧*不是。◻

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

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用複選標記表示註冊人是否已提交其管理層的報告和證明’S根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其編制或出具審計報告的註冊會計師事務所的財務報告內部控制有效性的評估。☒

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。¨

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用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐*不是。☒

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根據該法第12(B)款登記的證券：

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2023年6月30日，即註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$1.4億董事和執行官以及任何10%或以上的股東及其各自的關聯公司持有的普通股股份不包括在此計算中，因為這些股東可能被視為註冊人的“關聯公司”。這不一定決定其他目的的附屬地位。截至2024年2月22日， 279,307,043註冊人已發行普通股的股份。

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引用成立為法團的文件

註冊人的代理聲明的部分與註冊人的2024年股東年會（“代理聲明”）根據條例14 A提交給證券交易委員會，不遲於註冊人的財政年度結束後120天，通過引用併入表格10-K的本年度報告的第三部分。除本表格10-K年度報告中通過引用特別納入的信息外，代理聲明不被視為本表格10-K年度報告的一部分。

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目錄

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前瞻性陳述和市場數據

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述基於管理層的信念和假設以及管理層目前可獲得的信息。本報告中除有關歷史事實的陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述：“可能”、“將”、“可能”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“繼續”、“正在進行”、“目標”、““預測”、“指引”、“展望”或這些術語的否定或其他類似表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些詞語。

這些表述涉及風險、不確定因素和其他因素，可能導致實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們認為本報告中的每一項前瞻性陳述都有合理的依據，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預測，而我們不能確定這些事實和因素。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

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由於我們業務中固有的風險和不確定性，實際結果可能與本10-K表格年度報告中陳述的結果不同，包括但不限於：FDA可能不同意我們對其臨牀試驗結果的解釋；與FDA的後續發展可能與已完成的FDA會議不一致；正在進行的第二階段和第三階段臨牀試驗的初步臨牀結果，包括療效和安全性結果，可能不會反映在這些臨牀試驗的最終分析中，包括這些臨牀試驗中的新隊列；我們正在進行的臨牀試驗中獲得的結果，例如本10-K年度報告中提到的研究和臨牀試驗，可能不代表在未來的臨牀試驗中獲得的結果或對產品批准的支持；監管機構可能會推遲FDA或其他監管機構批准我們的候選產品的時間，或對我們的候選產品採取其他行動，具體地説，我們對FDA相互作用的描述受FDA的解釋以及FDA要求新的或更多信息的權限的影響；我們可能無法獲得或維持FDA或其他監管機構對其候選產品的批准；我們有能力滿足與我們的臨牀計劃和註冊計劃相關的FDA或其他監管機構的要求，這些要求包括但不限於臨牀和安全要求以及製造和控制要求；與我們加速的FDA審查指定相關的風險；我們獲得和維護與我們的產品流水線相關的知識產權的能力；以及市場對我們的候選產品的接受程度和付款人可能報銷的金額(如果獲得批准)。

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我們提醒您，上述風險、不確定性和其他因素可能不包含對您重要的所有風險、不確定性和其他因素。此外，我們不能保證未來的結果、活動水平、績效或成就。我們在本Form 10-K年度報告中所作的任何前瞻性陳述僅限於本Form 10-K年度報告的日期或截止日期。除非法律另有要求，否則我們沒有義務在本年度報告發布之日之後公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。

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除文意另有所指外，在本報告中，術語“Iovance”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Iovance BioTreateutics，Inc.。

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第I部分

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第一項：商業銀行、商業銀行、商業銀行

概述

我們是一家商業階段的生物製藥公司，通過利用人類免疫系統的能力識別和摧毀不同的癌細胞，採用針對每個患者的個性化治療方法，開創了一種治療癌症的變革性方法。我們的使命是成為為實體瘤患者創新、開發和提供腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)細胞療法的全球領先者。隨着我們的生物製品許可證申請最近獲得批准，我們正在執行在美國推出的amagvi™(Lifileucel)，這是我們的自體TIL細胞治療平臺中的第一個產品，同時也在營銷Proil^®安塔維™治療方案中使用的一種白介素2或白介素2產品(Aldesil)。AMTAGVI™是一種腫瘤衍生的自體T細胞免疫療法，用於治療先前使用PD-1封閉抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成人患者，如果BRAF V600突變呈陽性，則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。這一指徵在基於總體響應率(ORR)終點的加速審批下獲得批准。這一適應症的持續批准可能取決於未來驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。Amagvi™是第一種也是唯一一種一次性、個性化的T細胞療法，獲得了FDA對實體瘤癌症的批准。安塔格維™與白介素原^®是一種治療方案的一部分，該方案還包括淋巴枯竭。

Iovance是在TIL細胞療法的承諾基礎上成立的，此前在包括國家癌症研究所(NCI)在內的學術中心的單中心臨牀試驗中證明瞭這一點。我們的多中心試驗、新穎的TIL產品、製造工藝、設備和生物分析平臺已將TIL細胞療法轉變為一種商業上可行的治療方法，更多的癌症患者可以獲得這種療法。

我們使用集中化、可擴展和專有的22天製造流程來生產AMTAGVI™和我們正在研究的TIL細胞療法，該工藝可使每個患者特有的多克隆T細胞恢復活力並增殖到數十億細胞，併產生冷凍保存的個性化治療。

我們的開發管道包括在實體瘤癌症的其他治療環境中進行TIL細胞療法的多中心試驗。我們正在研究TIL單一療法用於既往接受過標準治療的晚期疾病患者，以及TIL與標準治療的組合，以潛在地改善疾病早期患者的結局。這些試驗包括兩項正在進行的註冊試驗，以支持我們的TIL細胞療法在一線晚期乳腺癌患者中的補充BLA或sBLA。

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黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的標準護理化學免疫療法。我們還在開發使用TIL的下一代療法，例如基因修飾的TIL細胞療法。

企業戰略

成為創新、開發和提供TIL細胞療法的全球領導者

我們的使命是成為實體瘤癌症患者創新、開發和提供TIL細胞療法的全球領導者。我們正在開創這種變革性的方法，通過利用人類免疫系統識別和破壞每個患者體內不同癌細胞的能力來治癒癌症。通過在美國推出Amtagvi™和推進我們的產品線，我們致力於在開發TIL細胞療法和優化TIL治療方案方面不斷創新，從而延長和改善癌症患者的生命。

成功地將我們的主導產品商業化 Amtagvi™用於抗PD-1後晚期黑色素瘤的治療
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我們的首要任務是Amtagvi的商業化^TM在美國用於治療抗PD-1後晚期黑色素瘤患者，我們於2024年2月16日獲得FDA批准。我們擁有經驗豐富的營銷、付款人准入和分銷團隊，以及在腫瘤學和細胞治療領域擁有豐富經驗的銷售隊伍。我們的醫療事務團隊也在現場教育關鍵意見領袖，或KOL，關於Amtagvi™和TIL細胞療法，以及介紹和發表我們的臨牀結果。我們現場團隊中超過一半的成員具有細胞治療經驗。

我們Amtagvi™發佈工作的四個主要領域包括：

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為商業生產做好準備，以滿足預測的需求

我們是第一家獲得FDA批准的TIL細胞治療產品的公司。我們相信，我們是美國唯一一家擁有集中化、可擴展且商業上可行的TIL製造流程的公司。迄今為止，已有700多名患者接受了Iovance TIL細胞治療產品的治療，該產品採用我們的專有工藝製造，適用於多種適應症。Iovance TIL細胞療法在我們的製造工廠Iovance細胞療法中心或 iCTC和合同製造組織（CMO）。

我們正在建設每年治療數千名癌症患者的能力iCTC，這是第一個集中式和可擴展的當前良好製造規範，或cGMP，專門用於生產TIL的製造設施。位於賓夕法尼亞州費城，面積13.6萬平方英尺iCTC也是現有的最大的細胞治療製造設施之一。在以下位置進一步擴展i反恐委員會正在進行中，這將大大提高這一能力。距離最近的地方i多個機場的CTC促進了TIL細胞療法向治療中心的交付，iCTC預計將涵蓋北美和歐洲TIL細胞療法的物流和交付。擁有自己的設施使我們能夠控制製造能力和產品質量，管理供應和交付方面的物流，實施工藝改進，並實現我們可能開發和商業化的TIL細胞療法的潛在成本效益。我們還在探索未來的TIL製造工藝，以及下一代治療和技術，這可能會進一步簡化開發時間表和成本。這個iCTC具有靈活的設計，允許在現有的外殼空間內進行未來的擴展，並可以選擇在相鄰的地塊上進行建設，以支持未來的增長和容量需求。他説：

2018年，我們開始使用我們的第二代TIL製造工藝，在生產冷凍保存TIL產品的同時，將TIL製造時間減少到22天。第二代工藝用於生產安達維^TM：對於支持FDA批准的臨牀試驗，我們正在進行的大多數臨牀試驗使用第二代流程。

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安塔格維^TM已被批准用於商業生產iCTC。此外，我們的CMO獲得批准增加產能，以補充我們的內部製造。我們計劃認真管理我們的成本結構，降低生產我們產品的長期成本。相關協議的詳細信息見本年度報告Form 10-K中的TIL細胞療法的研究、開發、製造和許可協議部分。

美國推出首個治療晚期黑色素瘤的TIL細胞療法

安塔維™。

2024年2月16日，美國食品和藥物管理局批准Amagvi™(Lifileucel)用於治療成人黑色素瘤患者，這些患者以前使用PD-1封閉抗體治療過無法切除或轉移的黑色素瘤，如果BRAF V600突變陽性，則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。批准是基於C-144-01臨牀試驗的安全性和有效性結果。C-144-01臨牀試驗是一項全球性的多中心試驗，研究安塔維™在晚期黑色素瘤患者中的應用，這些患者以前接受過PD-1抗療法和靶向治療，如果適用的話。Amagvi™表現出深刻而持久的反應。初步療效分析集包括來自第4隊列的73名患者，他們從經批准的生產設施獲得推薦的安塔維™劑量。在73名患者中，31.5%的患者達到了實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)的客觀反應，在18.6個月的隨訪中，中位反應持續時間未達到；43.5%的反應持續時間超過12個月。此外，支持集療效集包括來自隊列4和隊列2的153名患者。在153名患者中，31.4%的患者達到了RECIST 1.1的客觀應答，中位應答持續時間在21.5個月時未達到；54.2%的應答持續時間超過12個月。我們於2023年3月完成了BLA提交，FDA於2023年5月接受了該文件進行優先審查。基於抗PD-1晚期黑色素瘤後未得到滿足的需求以及最初的臨牀數據，Amagvi™曾在2018年獲得美國食品和藥物管理局的再生醫學高級治療或RMAT認證。

Amagvi™對與治療相關的死亡率、長期嚴重的細胞減少症、嚴重感染以及心肺和腎臟損害發出了方框警告。警告和預防措施包括與治療相關的死亡率、長期嚴重的細胞減少症、內臟出血、嚴重感染、心臟疾病、呼吸衰竭、急性腎功能衰竭和過敏反應。他説：

AMTAGVI™是使用一種專利工藝製造的，可以從患者腫瘤的一部分收集和繁殖獨特的T細胞。安塔維™將患者體內數十億的T細胞送回體內抗擊癌症。作為治療方案的一部分，ATCS將對患者實施安塔維™，治療方案包括淋巴濾除和短期高劑量前白素治療^®(鹼性粒細胞)。

在安塔維™治療過程中有三個關鍵步驟。

到目前為止，在抗PD-1治療後，沒有FDA批准的這種治療環境下的晚期黑色素瘤的治療方法。

促紅細胞生成素^®

2023年5月，我們獲得了Proil的全球轉播權^®以及從Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited和Clinigen，Inc.(我們統稱為Clinigen)的這些權利和相關業務中產生的製造、供應和商業化收入。前質蛋白的所有權^®提供了額外的收入來源，

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允許Iovance確保其圍繞TIL細胞治療管理的供應鏈和物流，並降低Proil的商品成本和臨牀試驗費用^®與TIL細胞療法一起使用。

促紅細胞生成素^®是一種用於安塔維™治療方案的IL-2產品。促紅細胞生成素^®在美國治療轉移性黑色素瘤和轉移性腎細胞癌的成年人也獲得了監管部門的批准。促紅細胞生成素^®該藥還在全球多個國家獲得許可，用於治療轉移性腎細胞癌和/或轉移性黑色素瘤患者。

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平鋪 細胞 晚期、轉移性或不能切除實體瘤的治療臨牀進展

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TIL細胞治療是一種基於T細胞的免疫治療技術平臺，它利用患者特有的細胞來識別和攻擊每個患者獨特的各種癌細胞。與其他細胞療法不同的是，我們的個性化T細胞療法作用於某些腫瘤常見的單一或少量共享抗原靶點，我們的個性化T細胞療法是多克隆的，或者是針對患者或腫瘤特有的各種新抗原而設計的。我們相信這種多克隆細胞療法可能適用於許多實體腫瘤癌症，其中大多數免疫靶點是患者特有的。我們的TIL細胞治療平臺和製造工藝已通過美國食品和藥物管理局批准的安塔維™初步驗證。

我們研究了TIL細胞治療晚期黑色素瘤、宮頸癌、非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌的全球多中心臨牀試驗。通過正在進行的學術合作，以及政府和其他合作伙伴，我們正在研究TIL細胞治療在其他腫瘤類型和治療環境中的下一個前沿。

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更多信息包括在本年度報告的10-K表格中由Iovance贊助的臨牀試驗部分。

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知識產權

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我們通過建立和擴大內部開發並從第三方獲得許可的領先知識產權組合，在TIL細胞治療領域建立了領先地位。我們目前擁有60多項與TIL細胞療法相關的美國專利，包括針對多種癌症的組合物和治療方法的專利。正在申請和批准的專利涉及TIL細胞治療、基因編輯TIL細胞治療、選擇性TIL細胞治療、小核或活組織TIL細胞治療、

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新鮮或冷凍腫瘤消化來源的TIL細胞治療，TIL和ICI聯合治療，骨髓浸潤性淋巴細胞或MIL治療，以及PBL治療。我們還授權使用與我們的平臺相關的各種技術。有關我們知識產權組合的更多詳細信息包含在這份10-K表格的年度報告中。

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Iovance申辦的臨牀試驗

一線晚期黑色素瘤

黑色素瘤是一種常見的皮膚癌，根據監測，流行病學和最終結果計劃（SEER），2023年美國估計有99，780名患者被診斷，7，650人死亡。在Amtagvi™獲得加速批准後，我們的驗證性試驗旨在支持lifileucel聯合pembrolizumab治療一線晚期黑色素瘤的註冊途徑，以及Amtagvi™在美國的全面批准，Amtagvi™已獲得美國的加速批准，用於抗PD-1後晚期黑色素瘤的初始適應症。

在2023年第二季度，第一例患者隨機接受TILVANCE-301治療，這些患者患有不可切除或轉移性黑色素瘤，既往未接受過轉移性或不可切除疾病治療。TILVANCE-301是一項III期多中心、開放標籤、隨機化、平行組治療臨牀試驗，將隨機分配約670例患者，在實驗組中研究lifileucel聯合pembrolizumab與對照組中pembrolizumab單藥治療的比較。在實驗組中，從每位患者中採集腫瘤樣本，使用Gen 2工藝生產lifileucel。患者在lifileucel方案之前和之後接受pembrolizumab，直至疾病進展。在對照組中，帕博利珠單抗單藥治療每六週給予一次，直到疾病進展，如果患者符合合格標準，則在由盲法獨立審查委員會或BIRC證實的疾病進展後，可選擇交叉至lifileucel單藥治療。

2022年，我們與FDA就TILVANCE-301臨牀試驗設計達成一致，包括ORR的雙重主要終點，以支持加速批准，以及PFS，以支持利非魯塞爾在一線晚期黑色素瘤中的全面批准。雙主要終點將由BIRC使用RECIST 1.1進行評估。

我們的一線黑色素瘤策略得到了我們正在進行的IOV-COM-202臨牀試驗隊列1A的臨牀結果以及先前發表的抗PD-1初治黑色素瘤患者中TIL單藥治療的NCI數據的支持。截至2022年4月隊列1A的最新詳細更新，我們觀察到12例患者的ORR為67%（按照RECIST 1.1）。8例患者有確認的客觀緩解，包括3例完全緩解和5例部分緩解。在數據截止時，6名應答者的應答持續時間超過1年，5名應答者的應答持續時間超過1年。治療後出現的不良事件或TEAE特徵與基礎晚期疾病和帕博利珠單抗、淋巴細胞清除和IL-2方案的已知不良事件特徵一致。2023年1月，我們披露，隊列1A中近20例患者的最新療效和安全性結果與先前報告的隊列1A數據保持一致，並繼續支持我們的一線晚期黑色素瘤策略。

我們的策略也得到了在抗PD-1批准之前進行的幾項NCI TIL細胞治療試驗的支持。在抗PD-1初治黑色素瘤患者中，ORR超過50%，根據RECIST 1.1，約22-24%的患者完全緩解。在3至7年的隨訪中，大多數完整的答覆仍在進行中。

LN-145治療晚期或轉移性或不可切除的NSCLC

根據SEER計劃估計，2023年美國約有238，340人被診斷患有肺癌和支氣管癌，約有127，070人死亡與這些癌症有關。既往接受標準化療免疫治療的患者預後不良，治療選擇有限，實際總生存期不到6個月。

我們正在IOV-LUN-202和IOV-COM-202臨牀試驗中開發我們的TIL細胞療法LN-145，單獨和與已批准的療法聯合治療晚期NSCLC。

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IOV-LUN-202註冊試驗

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IOV-LUN-202是一項單臂、登記試驗，研究LN-145在化療和抗PD-1治療期間或之後進展的晚期（不可切除或轉移性）無表皮生長因子受體或EGFR、ROS原癌基因受體酪氨酸激酶或ROS、間變性淋巴瘤激酶或ALK的NSCLC，基因組突變，並且如果其他可行的腫瘤突變指示，則接受了至少一種FDA批准的靶向治療。IOV-LUN-202包括兩個

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登記患者隊列（隊列1和2）和兩個探索性患者隊列（隊列3和4）。在開始一線治療時，隊列1患者的程序性死亡配體1（PD-L1）、腫瘤比例評分（TPS）小於1%或未知，隊列2患者大於或等於1%。在隊列3中，從核心活檢中提取TIL，並使用我們的Gen 3工藝生產。在隊列4中，患者在疾病進展前接受手術切除以製造TIL。基於FDA收到的關於IOV-LUN-202試驗設計的監管討論和積極的監管反饋，我們計劃在IOV-LUN-202試驗的註冊隊列1和2中招募總計約120例患者。

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2023年7月，我們宣佈了對23名接受LN-145治療的NSCLC患者進行的IOV-LUN-202試驗的初步分析。6例患者的客觀有效率為26.1%/RECIST 1.1，其中1例完全緩解，5例部分緩解，疾病控制率為82.6%。雖然研究仍處於早期階段，但仍未達到應答持續時間的中位數。DOR為1.4個多月~9.8個多月。治療後出現的不良事件與基礎疾病和已知的非清髓性淋巴枯竭和白細胞介素2的不良事件特徵一致。在2023年11月的最新分析中，我們還報告了試驗中71%的確認應答者的額外持續響應以及響應持續時間超過6個月的情況。

我們相信，IOV-LUN-202在先前治療的晚期非小細胞肺癌患者中的結果繼續支持一次性TIL細胞治療的潛在好處，包括獲得比現有二線化療更持久的反應的機會。

在我們的IOV-COM-202實體腫瘤試驗中，LN-145在經過大量預治療的NSCLC患者(Cohort 3B)的臨牀結果也支持了TIL細胞治療NSCLC的機會。2021年11月，在癌症免疫治療學會(SITC)，我們報告了28名在先前的免疫檢查點抑制劑(ICI)治療後或之後進展的患者的3B隊列結果，其中包括接受先前的酪氨酸酶抑制劑(TKI)治療的癌基因驅動的腫瘤患者。每例RECIST 1.1的ORR為21.4%，其中1例完全緩解，5例部分緩解。在2022年11月的後續數據摘錄中進行治療後，完整應答在37個月時仍在進行。隊列3B的所有患者都曾接受過抗PD-1/-L1治療，所有6名有反應的患者也都曾接受過化療。TEAE譜與潛在疾病和已知的非清髓性淋巴枯竭和IL-2的不良事件譜相一致。

2023年12月22日，FDA部分臨牀擱置了IOV-LUN-202試驗，以迴應報道的5級(致命)嚴重不良事件，即SAE，可能與非清髓性淋巴淨化預適應方案有關。在臨牀暫停期間，我們已經暫停了IOV-LUN-202中新患者的登記和LN-145治療方案。在IOV-LUN-202試驗中，以前使用LN-145治療的患者將繼續接受監測，並根據試驗方案進行跟蹤。雖然由於FDA強制的臨牀暫緩，登記目前被暫停，但登記預計將於2025年完成。我們正在與FDA密切合作，儘快在2024年安全地恢復IOV-LUN-202試驗的登記。他説：

前線非小細胞肺癌的發展和監管戰略

我們準備在2024年與FDA會面，討論LN-145在一線晚期非小細胞肺癌患者中的隨機驗證性試驗。這項一線晚期非小細胞肺癌的驗證性試驗預計將在LN-145被批准用於晚期PD-1後非小細胞肺癌的時候進行得很好。我們的目標是改善一線非小細胞肺癌治療，將TIL細胞治療添加到標準護理Pembrolizumab維持治療中，在完成最初的化學免疫治療後進行。這一方法得到了IOV-COM-202實體腫瘤試驗中隊列3A的初步結果的支持。3A隊列正在評估LN-145與培溴利珠單抗聯合應用於包括ICIS在內的未接受過免疫治療的患者。

2023年9月，我們在國際肺癌研究協會(IASLC)2023年世界肺癌會議上的口頭報告中報告了初步的Cohort 3A數據。無論PD-L1狀態如何，在12名未接受治療或化療後患有EGFR野生型疾病的患者中，RECIST 1.1的確認ORR為58.3%。在7名患者中觀察到了15.4+、10.2+、7.1、6.9、6.9+、4.6和3.7個月的應答持續時間，其中3個應答仍在進行中。安全性與Iovance TIL細胞療法與Pembrolizumab聯合使用的其他研究一致。學習報名仍在進行中。

除了Cohort 3A之外，COM-202中的另一個患者隊列Cohort 3C正在研究LN-145與ipilimumab或nivolumab的聯合治療，這些患者以前只接受過一系列批准的系統性ICI單一療法。

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婦科癌症

根據SEER項目的估計，2023年，美國有66,200名婦女被診斷患有子宮癌，大約13,030人死於子宮癌。此外，大約13,960名婦女被診斷患有宮頸癌，美國大約有4,310人死於宮頸癌。

晚期子宮內膜癌是子宮癌中最常見的一種，是TIL細胞治療的重要機會。與其他腫瘤類型類似，TIL細胞治療可能在目前尚無經批准的PD1治療和化療後進展療法的患者的新興治療環境中提供益處。我們計劃在2024年上半年開始Lifileucel在抗PD-1抗體陽性和化療後晚期子宮內膜癌中的第二階段試驗，包括錯配修復，或MMR，缺陷和MMR熟練的患者羣體。基於TIL的作用機制，TIL細胞治療的益處可能延伸到MMR機制缺陷和熟練的腫瘤患者。

TIL細胞治療婦科癌症的潛力也得到了我們的臨牀數據的支持，這些數據僅用於Lifileucel，並聯合Pembrolizumab治療晚期宮頸癌。C-145-04是一項2期多中心關鍵臨牀試驗，包括以前接受化療的患者(隊列1)、以前接受化療和ICIS治療的患者(隊列2)以及以前沒有接受過系統治療的患者(隊列3)。第1組和第2組接受脂肪細胞單一治療，第3組接受脂肪細胞和培溴利珠單抗聯合治療。C-145-04臨牀試驗的初步結果於2019年6月提交給美國臨牀腫瘤學會，SITC於2021年11月報告。

根據我們對目前婦科癌症治療情況的評估，我們優先考慮子宮內膜癌而不是宮頸癌。C-145-04臨牀試驗預計將於2024年結束。我們計劃繼續探索TIL細胞療法在宮頸癌中的應用，包括使用轉基因TIL產品，並將TIL產品與抗PD-1/PD-L1封閉抗體聯合治療一線宮頸癌，目標是在未來重返臨牀開發。

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IOV-4001治療晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌

我們擁有Cellectis的全球獨家許可，使我們能夠使用某些TALEN®技術來處理幾種癌症適應症中的多個基因靶點，以開發經過基因編輯且可能更有效的TIL細胞療法。我們領先的轉基因TIL細胞療法IOV-4001利用這種TALEN®技術來滅活編碼PD-1的基因。我們正在研究IOV-4001在IOV-GM1-201中的安全性和有效性，IOV-GM1-201是一項在兩個患者隊列中進行的多中心、首個人類1/2期臨牀試驗。隊列1包括晚期黑色素瘤患者，他們之前接受了抗PD-1/PD-L1阻斷抗體治療，在那些BRAF突變的患者中，接受了BRAF/MEK抑制劑治療。在隊列2中，我們正在研究轉移性非小細胞肺癌患者的IOV-4001，這些患者接受過不超過三種先前的治療，有或沒有癌基因驅動突變。我們在2022年第三季度用IOV-4001治療了第一名患者，臨牀試驗的第一階段安全部分正在進行中。

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額外的臨牀試驗

我們先前研究了TIL細胞治療轉移性HNSCC的可能性。第二階段C-145-03試驗研究了LN-145作為單一療法，使用各種製造工藝。該試驗於2017年6月開始，在達到預定的招生目標後於2021年1月結束。我們還研究了LN-145聯合培溴利珠單抗在IOV-COM-202隊列2A中未接受抗PD-1治療的HNSCC患者中的應用。來自隊列2A的結果支持了我們的策略，即在實體瘤癌症的早期治療環境中，將TIL細胞療法與培溴利珠單抗相結合。

我們還探索了多克隆T細胞免疫療法治療血癌的可能性。第一項人類臨牀試驗IOV-CLL-01評估了我們的多克隆PBL療法IOV-2001在復發或難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)和小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)患者中的安全性和有效性。

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下一代TIL細胞治療候選產品

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我們的下一代技術平臺旨在通過三個關鍵舉措優化TIL細胞治療的結果：基因修飾、效力和新的治療方案。

製造工藝

Iovance成立的目的是建立在TIL細胞療法的前景基礎上，這一前景以前在學術中心的單中心臨牀試驗中得到了證明。NCI和其他學術中心歷史上曾出於研究目的製造TIL細胞療法；使用尚未擴展或標準化的特定部位過程，以服務於相當大的患者羣體。我們的多中心試驗和製造工藝已經將TIL細胞療法轉變為一種商業上可行的療法，更多的癌症患者可以獲得這種療法。截至2023年底，已有700多名患者使用我們的專利工藝生產的Iovance TIL細胞療法進行治療。

我們的內部研究和工藝開發團隊創新了瓷磚的製造和加工。我們最初的Gen 1製造流程修改了NCI最初的TIL製造和加工，以便可以在cGMP環境中複製。第1代TIL的擴增持續了5到6周，併產生了一種非深低温保存的產品。

在第一代工藝取得初步成功的基礎上，我們專有的第二代技術引入了製造和物流效率，旨在進一步優化處理和簡化分銷流程。第二代製造需要22天時間，並生產出冷凍保存的最終產品。我們目前使用第二代來生產我們的商業產品，安塔維·™，在大多數正在進行的Iovance臨牀試驗中。我們還致力於進一步改進和簡化TIL細胞治療製造和腫瘤樣本採集的流程。例如，我們開發了一種該公司還採用了一項專有工藝進行基因改造，以生產IOV-4001和其他下一代TIL細胞治療候選方案，以及為期16天的第三代TIL工藝，從核心活檢中生產TIL，作為一種侵入性較小的腫瘤樣本採集方法。

第二代製造流程

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在第二代過程中，TIL成倍增加到數十億或100⁹ – 10¹¹直到。這一過程首先通過手術活檢收集患者的腫瘤組織，然後運往中央製造設施，即iCTC或我們的首席營銷官。腫瘤被分割為便於TIL離開腫瘤組織的清晰路徑，並放置在優化TIL生長的介質中，而不是其他類型的細胞。從第0天到第11天，細胞在快速擴增前或擴增前階段生長緩慢。快速擴張期發生在第11-22天。在第11天，細胞被轉移到更大的生物反應器，飼養細胞被引入以進一步激活TIL增殖。在第16天，在保持封閉系統的情況下收集TIL，然後對它們進行計數，並將其放入多個生物反應器中，最後一次孵化。在第22天，TIL經過過濾、洗滌、濃縮和冷凍保存介質配製，然後放入最終產品袋中並運回患者的治療中心。我們的商業產品Amagvi™在運往ATCS之前，經過了額外的分析和質量測試，以滿足商業發佈的某些標準。

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TIL細胞療法的大規模集中生產

我們的TIL細胞療法的細胞處理活動是在cGMP下的中央設施中進行的，使用合格的設備和材料。我們正在我們的內部設施和首席營銷官那裏生產我們的商業產品Amagvi™，以滿足製造能力以及目前和預期的商業化和臨牀試驗需求。這個iCTC是FDA批准的第一個致力於生產TIL細胞療法的集中式和可擴展的cGMP製造設施。通過與無錫先進療法有限公司或無錫簽訂的製造服務協議，無錫與我們的員工密切合作，生產、包裝、運輸和處理我們的商業產品Amagvi™的質量保證和質量控制。

我們研究中的TIL細胞療法的某些臨牀試驗也得到了我們與無錫的MSA以及我們與H.Lee Moffitt癌症中心(Moffitt)的贊助研究協議的支持。這些關係在本年度報告Form 10-K的TIL細胞療法的研究、開發、製造和許可協議部分有更詳細的描述。

我們預計將依靠我們自己的製造能力，與其他第三方一起，製造和加工商業和研究性TIL細胞治療產品，以確保有足夠的產能用於商業目的和臨牀試驗。作為替代方案，我們還相信，如果有足夠的時間僱傭員工並提高產量，我們有能力將我們的商業和研究TIL細胞治療產品的生產完全轉移到內部。我們相信，在最終TIL產品的生產中使用的所有材料和組件都可以從合格的供應商處隨時獲得。

TIL細胞療法的研究、開發、製造和許可協議

無錫先進療法有限公司。

製造業和服務業協議

2016年11月，我們與無錫簽訂了一項為期三年的製造服務協議，即第一個無錫MSA，根據該協議，無錫同意提供製造和其他服務，自那以來，該協議已被修訂並分配給我們的子公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC。根據第一份無錫MSA，我們簽署了兩份工作説明書，由無錫為我們運營兩個cGMP製造套件。其中一份工作説明的期限延長至2022年12月。

2022年10月，Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC與無錫及其母公司藥明康德股份有限公司簽訂了另外一份為期三年的MSA，即第二份無錫MSA。第二份無錫MSA及其相關工作説明書取代了第一份無錫MSA下關於現有兩個製造套件的商業、臨牀製造和相關測試服務的工作説明書。預計這兩套套房都能夠用於我們產品的商業生產。

美國國立衞生研究院和國家癌症研究所

合作研究與開發協議

2011年8月，我們與NCI簽署了一項為期五年的合作研究和開發協議，即CRADA，致力於開發多種實體腫瘤類型的過繼細胞免疫療法，包括將未經修飾的TIL作為單獨治療或聯合治療，改進產生和選擇具有抗腫瘤反應性的TIL細胞治療的方法，以及開發更有效的TIL的策略。CRADA在2015年和2016年進行了修訂，除其他外，將CRADA的期限延長至2021年8月，包括膀胱癌、肺癌、三陰性乳腺和人乳頭狀瘤病毒(HPV)相關癌症等新適應症，並修改了未修改的TIL作為單獨治療或聯合治療的開發重點。締約方繼續開發改進的方法，以產生和選擇具有抗腫瘤活性的TIL，用於轉移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和HPV相關癌症。

2021年8月，第三修正案將CRADA的任期延長了三年，至2024年8月等。第三修正案中的研究計劃包括在臨牀試驗中評估開發更有效的TIL的策略，例如選擇CD39/69雙陰性細胞，以及在TIL擴增培養中使用某些抑制劑或其他試劑。

根據修訂後的CRADA條款，我們需要每季度向NCI支付50萬美元，以支持研究活動。只要我們許可與基於TIL的候選產品相關的專利權，我們將負責過去和未來與專利相關的所有費用和費用。此外，我們可能需要提供某些測試物品，包括TIL、

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在cGMP條件下生長和加工，適合臨牀試驗使用。吾等或NCI可隨時以任何理由或無故單方面終止CRADA，方法是在預期終止日期前至少60天發出書面通知。

與TIL細胞療法的開發和製造相關的專利許可協議

我們已經從美國國立衞生研究院(NIH)獲得了與自體腫瘤浸潤性淋巴細胞過繼細胞治療產品相關的某些技術的獨家、共同和非獨家許可。

我們於2011年與美國國家衞生研究院簽訂了獨家專利許可協議，或稱專利許可協議，該協議於2015年修訂。根據修訂後的專利許可協議，NIH向我們授予了與自體腫瘤浸潤性淋巴細胞過繼細胞治療產品相關的某些技術的許可，包括獨家、共同和非獨家許可，用於治療轉移性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和HPV陽性癌症。

2021年5月，我們與美國國立衞生研究院簽訂了修訂和重新簽署的專利許可協議，其中包括授予IL-15和IL-21細胞因子依賴的TIL技術適應症的額外獨家全球專利權，並將非獨家全球使用領域擴大到所有癌症。自2022年8月1日起，我們與美國國立衞生研究院簽訂了第二份修訂和重新簽署的專利許可協議，其中包括表達白細胞介素12的TIL產品的額外獨家全球專利權、先前根據下文獨家專利許可協議許可的TIL選擇技術的擴展權利，以及與增強TIL效力相關的某些技術的額外非獨家全球專利權。

第二次修訂和重述的專利許可協議要求我們根據存在專利權的司法管轄區的淨銷售額的百分比支付特許權使用費，該百分比可能會根據某些事件（包括權利的排他性）而低於1%至中等個位數，因此我們預計整體特許權使用費付款會降低。我們還同意根據第二次修訂和重述的專利許可協議，為每個獨家適應症的某些臨牀，監管和商業銷售里程碑以及NIH產生的其他直接成本支付潛在的里程碑付款。根據第二次修訂和重述的專利許可協議，我們已經並預計將支付額外的里程碑付款，包括從幾十萬美元到中等個位數的數百萬美元，以及某些發展里程碑，BLA或其外國等同物的批准，或第二次修訂和重述專利許可協議所涵蓋的任何候選產品的首次美國和外國商業銷售。第二次經修訂及重列專利許可協議的年期持續至據此許可的最後到期專利權屆滿為止，且該協議載有標準終止條文。

與TIL選擇相關的獨家專利許可協議

2015年2月，我們與NIH簽訂了獨家專利許可協議或獨家專利許可協議，根據該協議，我們獲得了選定TIL專利的獨家全球許可。本許可已被第二次修訂和重新簽署的專利許可協議所取代。

H·李·莫菲特癌症中心

研究合作和臨牀資助協議

在2020年6月，我們與Moffitt簽訂了一項贊助研究協議，協議的期限將在完成研究或於2022年7月1日結束時結束，兩者以較早的日期為準。2023年8月，該協議被延長至2023年9月。2023年12月，本協議延期至2024年11月30日晚些時候，或雙方商定的完成《贊助研究協議》的決定。

2016年12月，我們與Moffitt達成了一項臨牀贈款協議，以支持Moffitt正在進行的一項臨牀試驗，該試驗將TIL細胞治療與nivolumab相結合，用於治療轉移性黑色素瘤患者。2017年6月，我們與Moffitt簽訂了第二份臨牀贈款協議，以支持Moffitt的一項新的臨牀試驗，該試驗將TIL細胞療法與nivolumab相結合，用於治療非小細胞肺癌患者，根據該協議，我們獲得了在執行協議過程中做出的任何新Moffitt發明的非獨家、免版税許可。根據與Moffit達成的兩項臨牀贈款協議，我們擁有各自臨牀試驗產生的臨牀數據的非獨家權利，這些試驗現已結束。

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獨家許可協議

我們擁有Moffitt正在申請專利和獲得專利的技術的獨家許可協議，這些技術涉及使用Toll樣受體或TLR激動劑改進TIL用於採用細胞治療的方法，將4-1BB激動劑與TIL製造工藝和療法結合使用，以及將腫瘤消化與TIL製造工藝和療法結合使用。

我們與Moffitt簽訂了許可協議，即第一個Moffitt許可，自2014年6月28日起生效，根據該協議，我們獲得了Moffitt正在申請專利的技術的全球許可，這些技術與使用TLR激動劑改進TIL用於採用細胞治療的方法有關。除非在較早時間終止，否則許可的有效期將延長到與許可技術有關的最後頒發的專利到期或許可協議生效日期後20年，兩者中較早者。

根據第一個Moffitt許可證，我們在發佈第一個涵蓋該主題技術的美國專利時支付了預付許可費和專利發行費。此外，我們同意在完成指定的里程碑時支付里程碑式的許可費、基於淨銷售額特定百分比的慣常使用費(該百分比處於較低的個位數)、分許可付款(如果適用)以及從基於許可技術的產品首次銷售開始的年度最低使用費，最低使用費將從該年度應支付的特定百分比使用費中扣除。我們還將負責與準備、提交、維護和起訴專利申請以及第一個莫菲特許可證所涵蓋的專利相關的所有費用，這些專利涉及在美國、歐洲和日本以及我們與莫菲特達成協議指定的其他國家的任何癌症的治療。

2018年5月，我們與Moffitt簽訂了第二個許可協議，即第二個Moffitt許可，根據該協議，我們獲得了Moffitt與TIL製造工藝和療法相結合使用4-1BB激動劑相關正在申請專利的技術的獨家許可。根據第二個Moffitt許可證，我們預先支付了許可費，從生效日期的一週年開始，我們還需要支付每年的許可證維護費。我們還同意為首次銷售的每個適應症支付年度商業用途付款。

隨後，我們行使了獨家許可Moffitt使用與TIL製造工藝和療法相關的正在申請專利的技術的權利的選擇權，並於2021年10月簽訂了修訂和重述的第二Moffitt許可證，或修訂和重新聲明的第二Moffit許可證，以包括這些權利。根據修訂和重新發布的第二個莫菲特許可證，我們在2021年預付了許可費。我們還同意為許可證涵蓋的與4-1BB激動劑的使用相關的產品和與腫瘤消化劑的使用相關的產品的每個首次銷售的適應症支付年度商業使用費。

德克薩斯大學安德森癌症中心

戰略聯盟協議

2017年4月，我們與MDACC簽署了戰略聯盟協議，根據協議，我們和MDACC同意開展臨牀和臨牀前研究。我們在SAA中同意為SAA下的多年研究提供總額不超過1,420萬美元的資金。作為回報，我們獲得了研究產生的發明的所有權利，並被授予MDACC合理必要的特定背景知識產權的非獨家、可分許可、免版税和永久許可，包括其商業化。我們還被授予了在SAA下進行的臨牀試驗之外MDACC產生的臨牀數據的某些權利。SAA的有效期將持續到SAA成立四週年或完成或終止研究並收到MDACC根據該協議應交付的所有可交付成果之時為止。

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Cellectis S.A.

研究合作和獨家全球許可協議

2019年12月，我們達成了一項研究合作和獨家全球許可協議，根據該協議，我們將許可臨牀階段生物製藥公司Cellectis的基因編輯技術，以開發經過基因編輯的TIL細胞療法，包括我們稱為IOV-4001的PD-1滅活產品。許可證的財務條款包括我們向Cellectis支付的年度許可證付款和開發、監管和銷售里程碑付款，以及基於TALEN淨銷售額的特許權使用費付款^®改性TIL產品。

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諾華製藥公司

許可協議

2020年1月，我們獲得了諾華製藥公司(Novartis Pharma AG)的許可，可以開發一種抗體細胞因子植入蛋白並將其商業化，我們稱之為IOV-3001。根據協議，我們已經向諾華公司支付了預付款，並可能支付與在IOV-3001臨牀開發的不同階段啟動患者劑量以及該產品在美國、歐盟或歐盟和日本獲得批准有關的未來里程碑。諾華還有權從該產品的商業銷售中獲得中低個位數百分比的版税。

勃林格-英格爾海姆生物製藥有限公司

2023年5月，作為完成收購普羅萊爾全球權利的一部分^®，我們從Clinigen那裏繼承了與勃林格-英格爾海姆生物製藥有限公司(BI)的製造和供應協議，根據該協議，BI將進行PROIL的加工、製造和供應^®裝在未貼標籤的瓶子裏。本協議有效期至2025年10月，除非經合同允許終止，否則將自動續簽兩年。根據這項協議，我們必須在每個日曆年購買最低數量的瓶子，價格由瓶子批量確定。

實體瘤中的TIL細胞治療現狀

免疫系統與癌症監測

免疫系統識別危險信號，並在細胞水平上對威脅做出反應。適應性免疫反應的細胞方面最重要的成分是T細胞，或T淋巴細胞，之所以被稱為T細胞，是因為它們在胸腺中成熟，不同於在骨髓中成熟的B細胞。通過T細胞表面存在的T細胞受體可以將T細胞與其他白細胞區分開來。這些受體通過幫助T細胞識別感染細胞和癌細胞，有助於腫瘤監測。T細胞既參與感知和殺死感染細胞或癌細胞，也參與協調免疫反應中其他細胞的激活。

癌症免疫治療面臨的挑戰

根據SEER計劃，實體腫瘤癌症佔美國每年診斷的所有癌症的90%以上。儘管在過去幾十年中取得了進展，但實體腫瘤的有效治療仍然具有挑戰性，原因有幾個，包括：(1)瘤內異質性，(2)大量突變和腫瘤新抗原，

用我們的TIL技術平臺推進免疫腫瘤學

我們認為，過繼細胞療法，特別是利用人類多克隆TIL細胞重新啟動免疫系統，可能是癌症治療的重大進步。我們的TIL技術平臺通過了FDA對TIL細胞療法的第一次批准，並有可能適用於許多實體瘤癌症。該平臺專注於利用患者特定的細胞來識別和攻擊每個患者獨特的不同癌細胞。與作用於某些腫瘤常見的單一或少量共同抗原靶點的細胞療法不同，TIL細胞療法是一種針對患者或腫瘤特有的各種新抗原的個性化、多克隆T細胞療法.

我們最初的戰略是提供我們的商業產品Amagvi™，以及針對晚期實體瘤患者的研究性TIL細胞療法。輸注後，TIL可以潛在地滲透到腫瘤中以消除癌細胞，進一步在體內增殖，並有可能克服內源性T細胞由於免疫抑制的腫瘤微環境而容易逃逸的幾種機制。

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對於早期幹預，我們正在研究我們的TIL細胞療法與ICIS相結合。這些ICIS尋求克服癌症的主要逃逸機制之一，以對抗免疫系統的攻擊。TIL細胞療法和ICIS可能會聯合作用，靶向和攻擊癌細胞，同時打破免疫系統的障礙，使其產生反應。

競爭

生物技術和製藥行業投入了大量資源來開發治療癌症的新型專利療法。我們與已經開發和正在開發免疫腫瘤學療法的多個實體競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構，以及開發新型癌症靶向療法的公司。美國和歐洲的大學以及公立和私立研究機構也是潛在的競爭對手。例如，荷蘭癌症研究所、赫列夫哥本哈根大學醫院和曼徹斯特大學正在進行一項3期M14TIL臨牀試驗，比較TIL和標準ipilimumab在轉移性黑色素瘤患者中的療效。M14TIL臨牀試驗的結果於2022年9月在歐洲醫學腫瘤學學會大會上公佈，並於2022年12月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。雖然這些大學以及公立和私立研究機構主要有教育目標，但它們可能會開發專有技術，導致其他FDA批准的療法或我們開發技術和產品可能需要的可靠專利保護。

由於競爭療法在臨牀探索性試驗中具有良好的臨牀治療效果，我們預計將面臨來自其他組織的強大直接競爭，這些組織正在開發針對先前接受過抗PD-1/-L1療法的患者的先進T細胞療法。特別是，我們預計將與其他公司開發的新療法競爭我們的領先適應症，這些公司包括Agenus、萬春醫藥、百時美施貴寶、默克、Nektar治療公司、Checkmate製藥公司、第一三共、衞材、Exelixis、Moderna、Replimune、Regeneron製藥公司、輝瑞公司和Genmab。我們還可能在開發中與Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ Treeutics、Obsidian Treeutics、Immatics、TILT BioTreatetics、WindMIL Treeutics、GRIT Biotech、Lyell免疫抗菌素、細胞生物醫學集團等公司開發的其他TIL細胞療法競爭。此外，我們可能會與基於基因工程T細胞受體的療法以及針對新抗原而設計的TIL細胞療法競爭，前者在給藥前對腫瘤相關抗原產生反應，包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Intima Bioscience、Marker Treateutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司開發的產品。到目前為止，這些技術主要適用於惡性血液病，但它們在實體腫瘤適應症上的應用可能會與我們產生競爭。我們還可能面臨來自安進、阿斯利康、百時美施貴寶、默克、輝瑞、Regeneron製藥、羅氏和BioNTech等公司提供的免疫療法的競爭。我們還可能面臨來自Alkermes、Werewolf、Merck、Sanofi、Neoleukin Treeutics和其他公司正在開發的新型IL-2療法的競爭。這些公司中的許多公司以及我們現有和潛在的其他競爭對手都比我們擁有更強大的研發能力以及財務、科學、監管、製造、營銷、銷售、人力資源和經驗。我們的許多競爭對手都有幾種已經開發、批准併成功商業化的治療產品，或者正在獲得美國和國際監管機構的批准。我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准，這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們的產品組合包括我們的商用產品安塔維™和普羅萊爾^®以及我們的研究TIL細胞療法的流水線。目前，有許多公司正在為晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和其他實體腫瘤癌症開發各種替代療法，我們正在尋求解決這些問題，包括那些在之前使用檢查點抑制劑和化療進行治療後病情惡化的患者。因此，我們的TIL細胞療法面臨着來自多家公司的激烈競爭。即使監管部門批准了安塔維™，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能會限制我們對我們療法的需求和價格。

生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面，這些各方與我們展開競爭。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可執行專利和專有權利的情況下運營。

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我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。

我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

知識產權

我們的目標是通過建立和擴大我們專有的TIL技術平臺的專利權，在基於T細胞的免疫療法領域處於領先地位。TIL技術平臺是我們內部開發的，並從第三方獲得許可。知識產權在我們的領域和整個生物技術領域都很重要。我們通過尋求、維護和捍衞專利權，尋求保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還計劃依靠通過孤兒藥物指定或奇怪的、可用的監管排他性和專利期延長提供的監管保護。為了達到這一目標，我們的戰略重點一直是發展自己的知識產權，同時也從提供保護的第三方識別和授權專利，並作為一個最佳平臺來加強我們的知識產權和技術基礎。我們預計將進一步發展我們的專利組合，作為2024年的戰略重點。

我們已經建立了一個領先的知識產權組合，由內部開發並從第三方獲得許可。我們目前擁有60多項與TIL細胞療法有關的美國專利，包括針對多種癌症的組合物和治療方法的專利，例如美國專利號10,130,659；10,166,257；10,272,113；10,363,273；10,398,734；10,420,799；10,463,697；10,517,894；10,537,595；10,639,330；10,646,517；10,656,517；10,653,723；10,695,372；10,894,063；10,905,718；10,918,666；10,925,900；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10，93,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,013,723；10,695,372；10,894,063；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10,933,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,036,974；11,040,070；11,932,070；11,933,094；11,946,044；11,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,040,070；11,932,070；11,933,094；11,946,044；11,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226 611,304,979；11,304,980；11,311,578；11,337,998；11,344,579；11,344,580；11,344,581；11,351,197；11,351,198；11,351,199；11,364,266；11,369,637；11,384,337；11,433,097；11,517,592；11,529,372；11,541,077；11,713,446；11,819,517；和11,866,688。其中40多項專利與我們的第二代TIL製造工藝有關，我們預計這些專利的期限將延長至2038年1月，這還不包括任何可能的專利期限延長或調整。我們擁有和獲得許可的知識產權組合還包括以下專利和專利申請：TIL、骨髓浸潤性淋巴細胞(MIL)和外周血淋巴細胞(PBL)療法；冷凍腫瘤TIL技術；殘留TIL和消化TIL成分、方法和流程；TIL、MIL和PBL療法的製造方法；共刺激分子和T細胞調節分子在TIL細胞治療和製造中的應用；穩定和瞬時的轉基因TIL細胞療法，包括免疫檢查點的基因敲除；細胞因子依賴的TIL細胞療法；ICIS與TIL細胞療法聯合使用的方法；TIL選擇技術；以及患者亞羣的治療方法。

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政府規章

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求對我們候選產品的批准或許可的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准以及批准後的要求。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

生物產品由FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和公共衞生服務法案(PHSA)以及FDA的實施條例進行監管。不遵守監管要求可能會導致重大的監管行動。此類行動可能包括拒絕批准待決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、修改宣傳材料或標籤、提供更正信息、施加上市後要求，包括需要額外檢測、根據風險評估和緩解戰略或REMS實施分銷或其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、企業誠信協議、禁止接受政府合同和現有合同下的新訂單，排除參加聯邦和州醫療保健計劃、恢復原狀、退還或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，以及不良宣傳，以及其他不利後果。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定是否會及時批准我們的產品候選產品。在開始新候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在最初的30天內對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題。在這種情況下，IND可能被臨牀擱置，IND贊助商，FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。臨牀上也有

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FDA可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間，出於安全考慮或不遵守規定的原因強制實施。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

人類免疫治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證臨牀試驗期的長度、FDA為確定免疫療法產品的安全性、有效性、純度和效力而需要納入臨牀試驗的患者數量，也不能保證這些臨牀試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

臨牀試驗涉及根據cGCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準以及統計分析計劃的情況下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。調查人員還必須向臨牀試驗贊助商提供某些信息，以允許贊助商向FDA披露某些財務信息。

此外，提議進行臨牀試驗或集中進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點臨牀試驗開始之前和臨牀試驗方案修改後審查和批准任何臨牀試驗的計劃、其知情同意文件和流程以及任何受試者通信，並且必須監督臨牀試驗直到完成。IRB考慮的因素包括：參與臨牀試驗的個人面臨的風險是否降至最低，相對於預期的益處是否合理，以及計劃中的人體受試者保護是否足夠。在參與臨牀試驗之前，必須得到每個臨牀試驗受試者的知情同意。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告也必須至少每年提交給FDA和IRB，如果發現嚴重的不良事件或其他重要的安全信息，則更頻繁地提交進度報告。

監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險、臨牀試驗未按照法規或IRB的要求進行，或臨牀試驗不太可能達到其聲明的目標。贊助商也可能因為許多原因而停止學習或發展計劃，包括改變業務目標。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對臨牀試驗的某些數據的訪問，就臨牀試驗是否應該在指定的檢查點進行提供建議和評估。經過dsmb的審查後，如果受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，如未能證明療效，臨牀試驗可能會暫停。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。例如，我們被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上，並在我們提交FDA申請時向FDA證明我們遵守了這些要求。未能提交所需的ClinicalTrials.gov，向ClinicalTrials.gov提交虛假或誤導性信息，或向FDA提供虛假證明，可能會導致執法行動，包括民事罰款和不利宣傳。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。雖然這些都是進展的典型階段和臨牀開發計劃各階段的特點，但某些加速計劃允許基於替代終點、中間臨牀終點或單臂試驗的營銷應用的變化，而不是對照或安慰劑對照研究。

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其他類型的數據也可能有助於支持BLA，例如真實世界證據和患者體驗數據。第一階段、第二階段和第三階段以及第四階段測試(如果適用)可能無法在指定的時間內成功完成，並且不能保證收集的數據將支持FDA對產品的批准或許可。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質，並且必須驗證製造工藝。

用於進行人體臨牀試驗的研究用生物製品的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的調查性生物製品和活性成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外，調查產品在美國以外的出口受到進口國的監管要求以及美國根據FDCA的出口要求的約束。美國和外國的其他法律法規也可能適用於包括組織樣本在內的生物材料的處理、進口、出口和運輸。

在新療法的開發過程中，贊助商可以申請特殊協議評估或SPA，其目的是與FDA就第三階段臨牀試驗方案設計和分析達成協議，這將成為產品批准和療效聲明的主要基礎，以及臨牀前致癌試驗和穩定性研究。只有在得到FDA和臨牀試驗贊助商的同意，或者FDA審查部門的董事確定在測試開始後發現了對確定產品的安全性或有效性至關重要的重大科學問題的情況下，才能修改SPA。SPA旨在提供保證，在臨牀試驗的情況下，如果遵循商定的臨牀試驗方案，達到臨牀試驗終點，並且存在有利的風險-收益概況，則數據可作為支持BLA的療效聲明的主要基礎。然而，SPA協議並不保證對候選產品的批准或關於候選產品的任何可允許的聲明。特別是，如果在臨牀試驗的執行過程中出現了以前未被認識到的公共衞生問題，出現了關於候選產品的安全性或有效性的其他新的科學問題，或者如果贊助公司未能遵守商定的臨牀試驗方案，則SPA對FDA沒有約束力。

此外，根據兒科研究公平法或PREA，針對新的活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥路線的BLA或補充BLA必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。此外，根據從2020年開始的2017年FDA重新授權法案，贊助商提交用於治療成人癌症的候選產品的申請，如果FDA認為這些候選產品針對的分子靶點與兒科癌症的生長或進展密切相關，則贊助商必須在提交申請時提交分子靶向兒科癌症研究的報告，該報告旨在使用適當的配方產生具有臨牀意義的兒科臨牀試驗數據，以便為潛在的兒科標籤提供信息。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。孤兒產品也不受PREA要求的限制。

FDA還可能要求提交REMS，以確保生物的好處大於風險。REMS計劃可能包括用藥指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。還必須每隔一段時間對可再生能源管理系統進行評估。在產品批准後，如果發現新的安全信息，FDA也可能要求進行REMS，並且FDA確定有必要進行REMS，以確保生物的好處大於風險。

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BLA審批和審批後要求

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。根據PDUFA的規定，提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的使用費，獲得批准的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費用。這些費用通常每年都會增加。在某些有限的情況下，可以獲得用户費用的豁免。

一旦提交了BLA，FDA有60天的時間來決定是否接受申請。如果FDA確定申請基本上完成，可以進行實質性審查，它就會接受申請。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受BLA的備案。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。

FDA的目標是在接受申請後10個月內對申請進行審查，或者，如果申請涉及嚴重或危及生命的適應症，如果獲得批准，該產品將在安全性和有效性方面提供顯著改善，在FDA接受申請後6個月內，這被稱為優先審查。如果FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程通常會大大延長。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。有許多FDA人員被指派審查BLA的不同方面，他們在審查過程中行使判斷力和酌處權的能力可能會帶來不確定性。制定和提供FDA在審查BLA期間要求的額外數據和信息可能既耗時又昂貴。

FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准一種新的生物製品之前，FDA必須將該生物製品提交給外部諮詢委員會，或者在行動信中提供一份FDA沒有將候選產品提交給諮詢委員會的原因摘要。諮詢委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，他們審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下進行一致的商業生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位，以確保符合CGCP。

如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交中列出不足之處，並經常要求在完整的回覆信或CRL中提供額外的測試、臨牀試驗、應用修改或信息。CRL表示該申請的審查週期已完成，並且該申請尚未準備好審批。如果發出了CRL，申請人可以：重新提交BLA，解決信件中發現的所有不足之處；撤回申請；或請求有機會進行聽證。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA可能會以不同的方式解釋數據，就像申請者解釋相同的數據一樣。

如果FDA發現BLA是可批准的，FDA可能會發出批准信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。然而，即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後的產品的安全性和有效性，要求測試和監督計劃，以監測產品在

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商業化，或施加其他條件，包括分銷限制或REMS下的其他風險管理機制，這些可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA也可能不批准成功商業化和營銷所必需的標籤聲明。

如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA也可能撤回產品批准。此外，如果出現新的安全信息，可能需要額外的測試、產品標籤或FDA通知。

贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃，尋求其產品候選的批准。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道指定，如果符合相關標準，FDA可能會在提交完整申請之前考慮對BLA的部分進行滾動審查。快速通道指定的產品也有資格更頻繁地與FDA互動。快速通道指定的候選產品也有資格接受優先審查，根據優先審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA接受申請後六個月。當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善時，給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

根據加速審批計劃，FDA可以根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，批准BLA，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。要獲得加速批准的資格，該產品必須用於治療嚴重疾病，並且通常必須提供比現有療法更有意義的優勢。上市後研究或在上市批准後完成正在進行的研究需要驗證生物的臨牀益處與替代終點的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。如果沒有進行臨牀試驗，如果未能驗證其益處，如果其他證據表明該產品不安全、不純或不有效，或者如果申請人傳播虛假或誤導性的宣傳材料，FDA可能會迅速撤回對該申請的批准。在加速審批途徑下的產品的贊助商在傳播之前必須進一步向FDA提交宣傳材料。

此外，2012年頒佈並簽署成為法律的《食品和藥物管理局安全與創新法案》(Food and Drug Administration Safe and Innovation Act，簡稱FDASIA)設立了新的突破療法稱號，簡稱BTD。贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果該候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。贊助商可以要求FDA在提交IND時或之後的任何時間指定一種突破療法，最好是在與FDA的第二階段會議結束之前。如果FDA指定了一種突破性療法，它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查，其中可能包括在整個療法的開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議；就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作的跨學科審查；為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人；以及在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的臨牀試驗或更有效的臨牀試驗，這些試驗需要更少的時間來完成，並可能最大限度地減少面臨潛在較低療效治療的患者數量。BTD還允許贊助商在滾動的基礎上提交BLA的部分進行審查。

通過21世紀治療法案，國會還建立了另一個快速計劃，稱為再生醫學高級治療，或RMAT指定。治療法案指示FDA促進有效的RMATs開發計劃並加快審查。要符合這一計劃，產品必須是細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品或這些產品的組合，而不是僅被監管為人類細胞和組織產品的產品。該產品必須用於治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明該產品具有解決此類疾病或狀況未得到滿足的需求的潛力。RMAT指定的優勢包括快速通道和突破性治療指定計劃的所有好處，包括早期互動

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與食品藥品管理局合作。這些早期交互可用於討論潛在的代理或中間端點，以支持加速審批。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都受到FDA持續監管的約束，其中包括記錄保存要求、產品不良體驗和偏差的報告、年度報告和監測並向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分發要求、某些電子記錄和簽名要求、履行上市後臨牀試驗和REMS承諾，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準。對未在產品批准用途或FDA批准的產品標籤中描述的用於或在患者羣體中推廣產品的限制(稱為“標籤外使用”)，對行業贊助的科學和教育活動的限制，關於向付款人和處方庫傳達有關生物製藥產品的醫療保健經濟信息的規則，以及涉及互聯網的促銷活動的要求。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外使用，但如果他們認為這種用途在他們的專業醫學判斷中是適當的，製造商不得營銷或推廣這種標籤外用途。在過去的幾年裏，根據第一修正案的考慮，某些法院裁決影響了FDA關於標籤外推廣的執法活動；然而，這一領域仍然存在重大風險，部分原因是可能出現虛假聲明法案。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求，以確保產品的長期穩定性。CGMP條例除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須在FDA和某些州機構登記其工廠並列出其產品，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他適用法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或經批准的BLA持有人的限制，其中包括撤回批准、召回或從市場上撤回該產品。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准或通知才能實施。對批准的產品的其他類型的更改，如在產品標籤上增加新的適應症和聲明，也需要FDA進一步審查和批准。

商業產品必須符合《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)的要求，該法案規定了處方生物藥品製造商進行商業分銷的義務，規範了產品在聯邦一級的分銷，併為供應鏈中的實體(包括製造商和分包商、批發分銷商、第三方物流提供商和分銷商)的聯邦或州註冊和合規設定了某些標準。DSCSA先發制人，違反了之前頒佈的州法律和《處方藥營銷法》(PDMA)的血統要求。藥品供應鏈中的貿易夥伴現在必須確保滿足某些產品跟蹤要求，即他們正在與其他授權的貿易夥伴做生意；他們必須交換交易信息、交易歷史和交易對賬單。產品標識信息是產品跟蹤方案的一個方面，是必需的。美國食品藥品監督管理局的要求、標準的制定和產品追溯系統已經並將繼續在一段時間內分階段實施，美國食品和藥物管理局表示，由於新冠肺炎疫情，它將允許某些豁免和排除，並對法律的某些方面行使執法自由裁量權，儘管這種情況可能會繼續發展。產品樣品的分配繼續受到PDMA的監管，一些州還對藥品樣品的分配實施了規定。

如前所述，FDA還可能要求進行第四階段測試和監測，以監測批准產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，並可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

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監管指定

FDA已批准lifileucel在美國用於治療IIB-IV期惡性黑色素瘤和治療腫瘤直徑大於2 cm的宮頸癌；lifileucel用於治療晚期轉移性黑色素瘤的Fast Track和RMAT稱號；lifileucel用於治療轉移性宮頸癌的Fast Track和BTD；以及lifileucel聯合培溴利珠單抗治療ICI幼稚轉移性黑色素瘤的Fast Track稱號。

孤兒藥物名稱

2015年，我們在美國收到了用於治療IIB-IV期惡性黑色素瘤的Lifileucel的ODD，2018年，我們收到了用於治療腫瘤直徑大於2釐米的宮頸癌的Lifileucel的ODD。如果獲得批准，ODD將在美國提供七年的市場排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，以在七年內銷售相同的生物，因為FDA的法規中定義了相同的適應症，但某些有限的例外情況除外。然而，ODD不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。ODD的好處和侷限性在本Form 10-K年度報告中的政府法規一節中有更詳細的描述。

快速通道指定

2017年8月，我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療晚期轉移性黑色素瘤的快速通道指定。2019年2月，我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療轉移性宮頸癌的Fast Track稱號。此外，在2021年11月，我們宣佈FDA批准lifileucel與培溴利珠單抗聯合治療ICI幼稚轉移性黑色素瘤的快速追蹤指定。FDA的快速通道程序旨在促進治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的開發和加快審查。快速通道指定允許與FDA更頻繁的會議和溝通，以討論該藥物的開發計劃和審查過程。快速通道的指定還允許FDA對BLA進行滾動審查，在此情況下，FDA可以考慮在完整提交之前開始審查營銷申請的部分，如果滿足某些加速批准的標準，還可以考慮潛在的資格。

再生醫學高級治療指定

2018年10月，我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療轉移性黑色素瘤患者的RMAT指定。RMAT的指定是基於我們C-144-01試驗提供給FDA的數據。RMAT被授予再生藥物的稱號，並允許在開發期間增加獲得FDA的機會。根據這一指定，可以使用代理終端來獲得產品的批准，可以批准加速批准，並可以允許FDA對BLA進行滾動審查。

突破性治療指定

2019年5月，我們宣佈FDA已批准lifileucel用於治療轉移性宮頸癌患者的BTD。BTD是根據我們C-145-04臨牀試驗提供給FDA的數據授予的。根據BTD，FDA可能會採取行動，幫助加快候選產品申請的開發和審查，包括尋求在開發期間向贊助商提供及時的建議和互動溝通，並提供密集的指導，以幫助贊助商設計和實施更有效的開發計劃。具有BTD的候選產品在科學上合適的情況下可能適合於替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的臨牀試驗或需要更少時間完成的更有效的臨牀試驗。BTD還允許贊助商持續提交《BLA》的部分內容，以供滾動審查。此外，BTD狀態允許在提交BLA時請求優先審查我們的BLA(如果有臨牀數據支持)。支持突破性指定所需的臨牀證據是初步的，如果候選產品不再符合資格標準，FDA有權撤銷BTD。

孤兒藥物

根據《孤兒藥法案》，FDA可以向用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑授予ODD，罕見疾病或病症定義為美國患者人數少於20萬人的疾病或病症，或者美國的患者人羣超過20萬人，並且沒有合理的預期開發和提供藥物的成本

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在美國銷售的藥品或生物製品將從該藥品或生物製品在美國的銷售中收回。此外，如果有一種產品已經獲得FDA批准，預期用於相同適應症，並且FDA認為該產品與已經批准的產品相同，則申辦者必須提出合理的臨牀優效性假設，以獲得ODD。必須證明該臨牀優效性假設，以獲得孤兒藥排他性。必須在提交BLA之前請求ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療藥物的通用身份及其潛在的孤兒用途。

如果具有ODD的產品隨後首次獲得FDA批准用於其具有此類指定的疾病的特定活性成分，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，即七年的營銷排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，以銷售相同的生物製品，因為FDA法規中定義了相同性，對於相同的適應症，可以使用7年，但在有限的情況下除外，例如顯示出與具有孤兒藥專營權的產品相比的臨牀優效性，或者如果FDA發現孤兒藥專營權的持有人未能證明其能夠確保足夠數量的孤兒藥的可用性，以滿足患有該藥物指定疾病或病症的患者的需求。孤兒藥排他性並不妨礙FDA批准用於相同疾病或病症的不同藥物或生物製品，或用於不同疾病或病症的相同藥物或生物製品。ODD的其他好處包括某些研究的税收抵免，某些研究資助的機會，以及BLA申請費的豁免。然而，税收抵免最近通過國會的税收改革努力受到限制。儘管有這些好處，但ODD在監管審查或批准過程中並沒有帶來任何優勢，也沒有縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果指定孤兒藥被批准用於比其獲得孤兒藥認定的適應症更廣泛的用途，則該指定孤兒藥不得獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的產品以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則孤兒藥在美國的獨家營銷權可能會丟失。如果新產品被證明在臨牀上優於前一種產品，FDA也可以批准與已批准的孤兒產品相同的產品，用於相同的孤兒適應症，儘管有獨佔期。

我們計劃在特定孤兒適應症中為我們的部分或所有其他候選產品尋求ODD，其中有使用此類產品的醫學合理依據。

市場和數據獨佔權以及生物仿製藥

雖然根據2009年生物製品價格競爭和創新法案（BPCIA），FDA最終可能會許可與我們任何已批准的候選產品生物類似的產品，如下文所述，但我們的產品可能會獲得監管獨佔期，與具有ODD的產品的孤兒藥獨佔期分開，提供額外的保護，免受某些形式的競爭。例如，我們的產品可能會獲得12年的參考產品獨家經營權，從首次獲得許可時開始運行。在這12年的市場獨佔期內，FDA可能不會批准生物類似藥產品。此外，FDA可能不會接受生物類似藥申請，直到第一次許可之日起四年後，即數據獨佔期。但是，對已批准的BLA的某些變更和補充，以及由同一申辦者、製造商、許可方、利益的前身或其他相關實體提交的後續申請不符合排他性期限。PHSA還包括管理針對參考產品的專利的專利訴訟的條款。生物類似藥申辦者和參比產品申辦者可以（但不要求）交換某些專利和產品信息，以協商和確定專利訴訟的範圍，包括將被主張和質疑的專利。根據圍繞交換信息的談判結果，參比產品申辦者可以對生物類似藥申辦者提起專利侵權訴訟和禁令訴訟。在某些情況下，生物類似藥申請人也可以就專利提出宣告性判決。

BPCIA為與FDA許可的參考生物製品高度相似或可互換的生物製品創建了簡化的批准途徑。因此，如果我們獲得FDA許可，我們可能會面臨來自生物類似藥產品的競爭。足以參考先前FDA批准產品的生物相似性要求與參比產品具有高度相似性，儘管臨牀非活性組分存在微小差異，並且生物製品與參比產品之間在安全性、純度和效價方面沒有具有臨牀意義的差異。生物相似性必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀試驗來證明，除非FDA豁免。參比製劑和生物類似藥在使用條件、給藥途徑、劑型和規格方面不得存在差異。此外，如果生物類似藥產品滿足證明其可預期產生與參比產品相同的臨牀結果的更高障礙，並且對於多次給藥的產品，生物製劑和參比生物製劑可互換，則生物類似藥產品可被視為與先前批准的產品可互換。

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在之前使用一種生物製劑後轉換，相對於單獨使用參比生物製劑，不會增加安全性風險或降低療效的風險。

兒科獨佔權和專利期限延長

兒科獨佔權是美國的另一種非專利營銷獨佔權，如果獲得授權，將在任何現有監管獨佔權的期限內提供額外六個月的營銷保護。根據《兒童最佳藥物法案》，如果申辦者提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面要求，則可以授予6個月的排他性。FDA可主動或應申辦者的要求發佈此類書面請求。數據不需要顯示產品在研究的兒科人羣中有效;相反，如果臨牀試驗被認為是對FDA要求的公平迴應，則授予額外的保護。如果所要求的兒科研究報告提交給FDA並被FDA接受，則已經涵蓋該產品的排他性監管期將延長6個月。因此，兒科專用性是一種“附加”專用性，在FDA提供的各種監管專用性中是獨一無二的。如果FDA確定該產品可能用於大量兒科患者，或者如果該產品將在兒科人羣中提供比現有治療更有意義的益處，則FDA還可以要求在新藥申請中提交的藥物進行兒科研究。在某些情況下，可以免除這一要求，例如，在兒科人羣中沒有發生適應症或預防性不高。

如果獲得批准，生物製品也可能有資格獲得美國專利期限恢復。如果獲得批准，專利期限恢復將延長以前未延長的單個未過期專利的專利期限，最長為五年。延長的產品的總專利壽命也不能超過自產品批准之日起14年。根據先前的限制，延長期的計算方法是將IND生效日期至首次提交上市申請的時間的一半加上提交上市申請至獲得批准的所有時間。如果申請人沒有盡職盡責，這一期限也可以縮短。我們的任何候選產品是否有資格獲得專利期限恢復目前尚不清楚。即使我們的任何候選產品被發現有資格獲得專利期限保護，相關當局隨後也可能確定我們沒有資格獲得此類恢復期。

其他生物學要求

為了幫助降低引入外來製劑的增加風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

BLA獲得批准後，作為批准條件，產品也可能需要進行正式批放行。作為生產過程的一部分，要求生產商在放行分銷前對每批產品進行某些測試。如果產品需要FDA正式放行，則製造商應向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。FDA還可能在製造商放行某些產品的批次進行某些確認性測試。

此外，FDA還開展與生物製品安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。生物製品批准後，製造商必須解決出現的任何安全問題，受到召回或停止生產，並在批准後接受定期檢查。

其他醫療保健法律和合規性要求

我們的產品批准後的銷售、促銷、醫療教育和其他活動將受到美國眾多監管和執法機構的監管，除FDA外，這些實體可能包括聯邦貿易委員會、司法部、醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部的其他部門以及州和地方政府。我們的宣傳和科學/教育項目必須符合聯邦反回扣法規(AKS)、反海外腐敗法(FCPA)、虛假申報法(FCA)、退伍軍人醫療保健法、醫生支付透明法、隱私法、安全法以及類似上述的其他州法律。

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目錄表

除其他事項外，聯邦AKS禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接收任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。聯邦AKS被廣泛地解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。“報酬”一詞包括回扣、賄賂或回扣，也被廣泛解釋為包括任何有價值的東西，例如，包括禮物、折扣、免除付款、所有權權益和以低於其公平市場價值提供的任何東西。此外，聯邦AKS下的意圖標準規定，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，根據聯邦民事虛假索賠法案，包括因違反聯邦AKS而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見活動免受起訴或其他監管制裁。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據AKS，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。安全港可能會通過立法和監管行動發生變化，我們可能會決定調整我們的商業做法，或者因此受到更嚴格的審查。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，被確定已提交或導致提交對聯邦醫療保健計劃的付款或批准索賠，而此人知道或應該知道是針對未按索賠提供的項目或服務或虛假或欺詐性的項目或服務。

FCA規定，除其他事項外，故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性付款申請或批准的人，或故意向聯邦政府提出或使用虛假陳述或記錄材料向聯邦政府提出索賠的人，或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的人，將承擔責任。索賠包括對直接或間接提交給聯邦政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。民事FCA已經或可以被用來主張基於回扣和其他不正當推薦、不正確報告的政府定價指標(如最佳價格和製造商平均價格)、在藥品標籤上不當宣傳未經FDA明確批准的用途、與政府撥款相關的虛假陳述、關於所提供服務的失實陳述的指控，以及不準確或欺詐性的付款索賠，即未按聲稱提供的服務或非醫療必要的服務的付款索賠。FCA的索賠可能是基於不遵守隱含認證理論下的監管要求，如果對政府購買或支付藥物的決定具有重要意義。根據民事FCA，欺詐意圖不是確定責任的必要條件。對於因少報退税金額而在發現多付款項後60天內未退還的聯邦醫療保險或醫療補助多付款項，即使多付款項不是由虛假或欺詐性行為造成的，也可能被施加民事FCA責任。根據《反海外腐敗法》提起的訴訟可以由政府提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟。如果政府介入Qui Tam訴訟並勝訴，Qui Tam原告將分享損害賠償和罰款或和解基金的收益。如果政府拒絕幹預，Qui Tam原告可以單獨起訴。違反FCA可能會導致鉅額罰款和三倍的損害賠償。政府可以根據刑事FCA進一步起訴行為，該法案禁止在明知索賠是虛假、虛構或欺詐性的情況下向政府提出或提出索賠。與民事FCA不同，定罪需要提交虛假索賠的意圖證據。此外，聯邦AKS違規行為(可能基於某些營銷做法，包括標籤外促銷的指控)牽涉到FCA。

合規和執法情況以及相關風險由政府訴訟和和解先例、諮詢意見和特別欺詐警報提供信息。我們的遵從性方法可能會隨着時間的推移而根據這些類型的發展而演變。

此外，《反海外腐敗法》和類似的全球反賄賂法律一般禁止公司及其中間人直接或間接向外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權不正當的付款或其他有價值的物品，以獲取或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和禁止獲得政府合同。我們不能向您保證，我們的內部控制政策和程序將保護我們免受員工、未來的分銷商、

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目錄表

合作伙伴、合作者或代理商。違反這些法律或對此類違規行為的指控可能會導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。

通過Medicaid或Medicare支付或報銷處方藥要求藥品製造商向Medicare和Medicaid服務中心(CMS)提交定價信息。醫療補助藥品回扣法規要求製造商計算和報告價格點，這些價格點用於確定各州和聯邦政府之間分享的醫療補助回扣付款，以及藥品的醫療補助支付率。對於根據聯邦醫療保險B部分支付的藥品，製造商還必須計算和報告他們的平均銷售價格或ASP，該價格用於確定藥品的聯邦醫療保險B部分支付率。根據BLA或新藥申請(NDA)批准的藥品，包括505(B)(2)藥品，將受到額外的通脹懲罰，這可能會大幅增加退税支付。此外，對於BLA和NDA藥物，退伍軍人健康護理法案(VHCA)要求製造商計算並向退伍軍人管理局(VA)報告一個不同的價格，稱為非聯邦平均製造價格，用於確定可以向某些聯邦機構收取的最高價格，稱為聯邦最高價格，或FCP。與醫療補助退税金額一樣，FCP也包括通脹處罰。國防部的一項規定要求製造商在由TRICARE計劃支付費用時，對零售藥店分發的藥品提供這種折扣。所有這些價格報告要求都會造成向政府提交虛假信息的風險，並可能導致FCA承擔責任。

VHCA還要求參與Medicaid計劃的承保藥物製造商與VA簽訂聯邦供應計劃合同，通過該合同，他們的承保藥物必須在FCP銷售給某些聯邦機構，並報告定價信息。這需要遵守適用的聯邦採購法律和法規，並使我們受到合同救濟以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求參與醫療補助計劃的製造商同意向某些公共衞生服務受贈者和其他安全網醫院和診所提供不同的強制性折扣。

1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法，或HIPAA，規定了刑事和民事處罰，除其他行為外，禁止故意和故意執行，或試圖執行，欺詐或獲得計劃，通過虛假或欺詐性的藉口，陳述或承諾，任何金錢或財產所擁有的，或在保管或控制下，任何醫療保健福利計劃，無論付款人是公共還是私人第三方，故意和故意貪污或盜竊醫療保健福利計劃，故意阻礙對醫療保健犯罪的刑事調查，以及故意和故意偽造，隱瞞，或以任何詭計或手段掩蓋重要事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或與醫療事項有關的服務有關的重大虛假陳述。一個人或實體不需要實際瞭解法規，或違反法規的具體意圖，就可以犯下違法行為。

我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法律法規的約束。經《健康信息技術和臨牀健康法》（HITECH）及其相應實施條例（包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則）修訂的HIPAA對所涵蓋實體及其商業夥伴持有的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。雖然我們不是HIPAA下的“承保實體”，但我們可能會簽訂服務或業務安排，使我們成為“業務夥伴”，定義為執行某些職能或活動的個人或實體，這些職能或活動涉及使用或披露受保護的健康信息，為承保實體提供服務或代表承保實體提供服務。HITECH還增加了可能對所涵蓋的實體，商業夥伴和其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州檢察長新的權力，可以在聯邦法院提起民事訴訟，要求賠償損失或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求律師費和與追求聯邦民事訴訟相關的費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果。衞生與公眾服務部民權辦公室（OCR）加大了對合規性的關注，並繼續為執法目的培訓州檢察長。

根據美國聯邦貿易委員會（FTC）的規定，即使對於不被視為HIPAA下的“涵蓋實體”或“商業夥伴”的實體，未能採取適當措施保護消費者個人信息的安全也構成違反《聯邦貿易委員會法》（FTC）第5（a）條或《FTCA》第15 USC § 45（a）條的不公平行為或做法。FTC希望公司的數據安全措施是合理和適當的，考慮到其持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用工具的成本，以提高安全性和減少漏洞。醫療數據被認為是敏感數據，需要更強有力的保障。FTC關於適當保護消費者個人信息的指導與HIPAA安全規則的要求相似。

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除上述法律外，我們可能會在二零二一年及以後看到更嚴格的州和聯邦隱私立法，因為疫情期間網絡攻擊的增加提高了美國和其他司法管轄區對數據隱私和安全的關注。我們無法預測新法例可能在何處出現、該等法例的範圍或對我們的業務及營運的潛在影響。

支付給醫生和其他醫療保健提供者，以及其他金融利益，一直是一系列聯邦和州法律的主題。聯邦醫生支付透明度要求，有時被稱為醫生支付陽光法案，或陽光法案，是根據ACA創建的。《陽光法案》規定，藥品製造商必須報告其向醫生和教學醫院支付的款項或其他價值轉移，以及醫生、其他醫療服務提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益。不提交所要求的信息可能導致民事罰款，每年最高總額為150 000美元，並因“故意不提交”而每年最高總額為100萬美元，因為在年度報告中沒有及時、準確和完整地報告所有付款、價值轉移或所有權或投資權益。《陽光法案》經過修訂，要求適用的製造商在2021年開始跟蹤向醫生助理、執業護士和其他中級醫療保健專業人員以及醫生支付的款項和轉移的價值，並在2022年首次報告這些中級從業人員的情況。此外，某些州還強制實施商業合規計劃，對藥品製造商的營銷實踐施加限制和/或要求跟蹤和報告向醫生和其他HCP提供的禮品、補償和其他報酬。

類似的州法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法，以及其他針對製藥和醫療保健行業的州法律，這些法律可能適用於任何第三方付款人（包括商業保險公司）報銷的項目或服務，並且在某些情況下可能適用於任何付款人，即，即使無法報銷。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南，稱為PhRMA代碼，以及聯邦政府頒佈的相關合規計劃指南，此外還要求藥品製造商報告定價和營銷信息，包括與禮品，付款，或向醫生和其他醫療保健提供者支付的其他報酬或營銷支出，要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及管理健康信息的隱私和安全以及在某些情況下使用處方可識別數據的州法律，其中許多條款彼此之間有很大差異，可能產生不同的效果，從而使遵約工作複雜化。例如，加州頒佈了《加州消費者隱私法》（CCPA），該法案於2020年1月1日生效， 最近，加州隱私權法案（CPRA）於2020年11月3日通過，對該法案進行了修訂和擴展。雖然CPRA的大部分實質性條款要到2023年1月1日才生效，但CPRA對“知情權”的擴大將影響2022年1月1日或之後收集的個人信息。在CPRA生效之前的加速期內，公司仍然必須遵守CCPA。除其他外，CCPA和CPRA為所涵蓋的公司制定了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還為某些數據泄露創建了具有法定損害賠償的私人訴訟權，從而可能增加與數據泄露相關的風險。目前還不清楚加州立法機構將對CPRA進行哪些額外修改，以及如何解釋CPRA。因此，CCPA和CPRA的影響是顯著的，可能會要求我們修改我們的數據處理做法，並可能導致我們產生大量的成本和費用來遵守。

如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，例如，可能包括適用的上市後要求，包括安全監督、反欺詐和濫用法律、公司合規計劃的實施以及向HCP支付或轉移價值的報告。

由於這些法律的範圍很廣，而這些法律規定的法定例外情況和避風港的範圍很窄，因此，某些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保與第三方的業務安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散管理層對業務的注意力。

如果我們的業務被發現違反了上述任何此類衞生監管法律或適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、行政和刑事處罰、損害賠償、罰款、歸還、削減或重組我們的業務、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃和個人監禁、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，以及如果我們受到公司誠信協議的約束，則還將面臨額外的報告義務和監督。

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目錄表

或其他協議，以解決有關不遵守這些法律的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

承保和報銷

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性。第三方付款人包括聯邦和州一級的聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府計劃、管理式醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人決定他們將代表受益人支付哪些藥物，並建立醫療保健的報銷水平。雖然我們目前相信第三方付款人將為我們的候選產品提供保險和報銷，但如果獲得批准，這些第三方付款人正在越來越多地挑戰價格並審查醫療產品和服務的成本效益，最近的重點是優先考慮“同等”、更便宜的替代方案(如果有)。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的臨牀試驗，以證明我們產品的相對成本效益。我們開發的候選產品可能不被認為具有成本效益。我們向第三方付款人尋求承保和報銷既耗時又昂貴。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率，特別是對於像我們這樣的候選產品，這些產品用於住院設置，通常不會導致藥品單獨報銷。由於其他外圍政策影響到政府和私人支付者的償還，定價方面存在額外的壓力。非健康特定政策可能會對私人保險補償決策產生下游影響。考慮到這些眾多因素，報銷可能無法或不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。

Medicare是由聯邦政府資助的計劃，由CMS通過當地承包商管理，管理向老年人和殘疾人提供的某些醫療項目和服務的覆蓋範圍和報銷。聯邦醫療保險A部分涵蓋住院治療，聯邦醫療保險B部分涵蓋門診醫療服務。聯邦法律和法規規定了藥品和生物製品的醫療保險覆蓋範圍以及向提供者支付的費率。醫療補助是為某些類別的低收入患者提供的保險計劃，這些患者本來沒有保險，由聯邦和州政府資助並由各州管理。聯邦政府為醫療補助制定了一般指導方針，並要求門診藥物和生物製品退款，包括那些由醫生管理的藥品，如果費用單獨計費的話。每個州都制定了管理其個人計劃的具體規定，包括補充回扣計劃，優先覆蓋州首選藥物清單上的藥物。政府法律法規還對提供醫療保健的政府機構以及某些由聯邦政府資助的醫院門診部和診所購買的處方藥進行價格控制。在美國，私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險或醫療補助計劃為這些產品和服務提供補償的水平來為這些產品和服務提供補償。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。此外，像醫療補助這樣的政府計劃包括對商業價格高於通貨膨脹率的大幅罰款，這可能會影響變現和投資回報。此外，一些利益攸關方最近質疑，處方藥的市場價格是否可能由於政府回扣模式所賦予的內在成本而被抬高，這種模式通常是間接談判的，以換取覆蓋範圍的確定或相關的處方安排。

在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和私人第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往會導致平均售價低於正常情況下的銷售價格。製造商經常必須將處方價格的一部分返還給第三方付款人作為承保條件，這可能會極大地減少銷售的變現。除了安全性和有效性之外，第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，並正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。他們可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品，或者他們可能會通過要求事先授權或在覆蓋某些產品之前施加其他限制來控制成本，特別是對於新的昂貴療法，或者他們可能會根據實現的績效指標來調整付款條件。根據政府計劃，改革醫療保健或降低成本的立法提案可能會導致我們的候選產品獲得更低的報銷，或者將我們的候選產品排除在保險範圍之外。

實現良好的CMS覆蓋和報銷通常是成功推出新產品的一個重要門檻問題，因為Medicare和Medicaid可以代表相當大的市場份額，而且因為私人支付者在提供承保和報銷決定時往往依賴政府支付者的領導。此外，美國對管理醫療保健的日益重視，以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視，可能會帶來額外的

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產品定價、報銷和使用方面的壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、治療類別內的競爭、仿製藥的可用性、與Medicare、Medicaid和醫療改革相關的司法裁決和政府法律法規、藥品覆蓋和報銷政策，以及總體定價。接受處方治療的患者和提供規定服務的患者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理式醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構(如Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人)報銷。

因此，除了獲得FDA批准所需的費用外，我們可能還需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，以確保接受和使用我們的產品和候選產品，或使我們能夠保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃下成本的立法和監管提案可能會導致我們的產品和候選產品的報銷金額較低，或者將我們的產品和候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能顯著減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能保證我們將能夠獲得並維持第三方保險，或為我們的候選產品提供全部或部分足夠的補償。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管建議，以改變醫療保健系統，以影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州重大立法倡議的重大影響。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法和監管方面的修改。這些變化包括從2013年開始，向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額從2013年開始減少2%，除非國會採取進一步行動，否則這一措施將一直有效到2025年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，將政府追回向醫療服務提供者支付的多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2017年，CMS頒佈了一項規定，將根據340B計劃購買的藥品對醫院的聯邦醫療保險B部分報銷減少30%。儘管醫院行業協會對這項規定提起了訴訟，但最終的規定現在已經生效。

近年來，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制這些成本，更廣泛地説，改革美國的醫療保健體系。其中某些建議可能會限制我們能夠為我們的產品收取的價格或可用於我們產品的報銷金額。這些法律和未來的法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們的候選產品客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的極大興趣，各國已開始採取行動，通過強制性報告要求提高藥品定價的透明度。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、管理型醫療保健組織越來越大的影響力以及其他立法提案，製藥業將面臨定價壓力。我們的運營結果可能會受到當前和未來醫療改革的不利影響。雖然我們無法預測未來是否會採用或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但宣佈或採用這些建議可能會對我們為候選產品獲得足夠價格和盈利運營的能力產生重大不利影響。

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外國監管

除了美國的法規外，只要我們選擇在美國以外的國家開發或銷售任何產品，我們還將受到有關我們產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。審批過程因國家而異，時間可能比獲得FDA批准所需的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。

在歐盟和英國，成員國在開始臨牀試驗之前，既需要獲得國家主管當局的監管批准，也需要獲得倫理委員會的支持意見。在歐盟監管制度下，營銷授權申請可以通過中央程序提交，也可以通過分散程序提交。集中化程序規定授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於通過某些生物技術過程生產的藥物來説，這是強制性的。因為我們的產品是以這種方式生產的，所以我們將受到集中處理的影響。在集中程序下，製藥公司向歐洲藥品管理局提交單一的營銷授權申請。一旦獲得歐盟委員會的批准，集中營銷授權在所有歐盟成員國以及歐洲經濟區國家都有效。根據法律，一家公司只有在獲得營銷授權後才能開始銷售藥品。

員工與人力資本管理

截至2023年12月31日，我們擁有557名員工，其中425人從事研發活動，132人從事一般和行政支持活動。我們的所有員工都不受集體談判協議的約束。我們的員工技能很高，許多人擁有高級學位。我們的大多數員工都有開發細胞療法的經驗。我們認為我們與員工的關係很好。我們未來的業績在很大程度上取決於我們關鍵的科學、技術和高級管理人員的持續服務，以及我們吸引和留住高技能員工的持續能力。我們為我們的員工提供有競爭力的工資和獎金、擁有股權的機會、支持持續學習和成長的發展計劃、職業機會以及促進他們生活方方面面福祉的穩健的就業方案。除了工資外，這些計劃還包括潛在的年度可自由支配獎金、股票獎勵、員工股票購買計劃、401(K)計劃、醫療和保險福利、健康儲蓄和靈活支出賬户、帶薪假期、探親假和靈活工作時間安排，以及其他福利。我們可能會根據所有適當的政府法規，採取我們認為最符合員工利益的進一步行動。

可用信息

我們在www.iovance.com上有一個網站，並在提交後，在合理可行的情況下儘快在那裏免費提供我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交的定期報告。美國證券交易委員會保留了一個網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他有關我們等以電子方式向美國證券交易委員會提交的發行人的信息。

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第1A項。風險因素

下面描述的風險可能並不是與我們公司有關的唯一風險。我們目前認為無關緊要的額外風險也可能損害我們的業務運營。我們的業務、財務狀況和未來前景以及我們普通股的交易價格都可能因任何這些風險而受到損害。投資者亦應參考本年度報告中所載或以參考方式併入本10-K表格的其他資料，包括本公司的財務報表及相關附註，以及本公司不時向美國證券交易委員會提交的其他文件。

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風險因素摘要

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我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括下面詳細討論的那些風險。這些風險包括以下簡要列出的我們的主要風險因素列表，這些因素使得對我們公司的投資具有投機性或風險性。我們鼓勵您仔細閲讀我們對與業務投資相關的重大風險因素的全面討論，以下是我們列出的主要風險因素的簡要項目符號列表：

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目錄表

與我們的業務相關的風險：

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與政府監管相關的風險：

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上述風險因素摘要應與以下標題為“風險因素以及本10-K表格年度報告中列出的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的信息。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

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與我們的業務相關的風險

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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們有運營虧損的歷史；我們預計會繼續虧損，而且可能永遠不會盈利。

我們是一家商業階段的生物製藥公司，通過利用人類免疫系統的能力識別和摧毀不同的癌細胞，採用針對每個患者的個性化治療方法，開創了一種治療癌症的變革性方法。直到最近，我們還沒有獲得商業銷售許可的產品，也沒有從運營中獲得可觀的收入。隨着對PROIL全球權利的收購的結束^®2023年5月，我們開始商業化銷售。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為20億美元。此外，在截至2023年12月31日的一年中，我們發生了4.44億美元的淨虧損。雖然我們正在開始我們的產品Amagvi™的商業發佈，但我們預計在2024年晚些時候之前不會產生任何有意義的產品銷售。隨着我們擴大我們的開發和臨牀試驗活動，以支持展示我們產品的有效性，我們預計未來將產生重大的額外運營虧損。

我們實現長期盈利的能力取決於獲得監管機構對我們產品的批准，併成功地將我們的產品單獨或與第三方商業化。然而，即使我們正在開發的任何產品成功開發和生產並隨後商業化，我們的業務也可能無利可圖。

我們可能需要額外的融資來為我們的運營提供資金，並完成我們各種候選產品的開發和產品的商業化，如果我們無法獲得此類融資，我們可能無法完成我們產品候選產品的開發和產品的商業化。籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。從我們成立到2023年12月31日，我們累計赤字20億美元。此外，我們的研發和運營成本也很高，預計還會增加。例如，2018年10月，我們完成了普通股的承銷公開發行。扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的其他發售開支後，是次發行所得款項淨額為2.367億元。2020年6月，我們完成了另一次普通股的承銷發行。扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的其他發售開支後，是次發售所得款項淨額為5.67億元。2023年7月，我們完成了普通股的另一次承銷發行。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的其他發售費用後，是次發行的淨收益為1.615億美元。2021年2月，我們與Jefferies LLC或Jefferies簽訂了公開市場銷售協議或2021年銷售協議，其中規定不時出售我們高達3.5億美元的普通股，隨後在與Jefferies簽署最新的公開市場銷售協議或2022年銷售協議後，這一金額在2022年11月增加到5.0億美元。2023年6月，我們與傑富瑞簽署了一項新的公開市場銷售協議，即2023年銷售協議，該協議取代了2022年銷售協議，並規定不時出售我們高達4.5億美元的普通股。截至2023年12月31日，我們擁有3.463億美元的現金、現金等價物、投資和限制性現金(1.149億美元的現金和現金等價物，1.65億美元的短期投資和6640萬美元的限制性現金)。

因此，基於截至本綜合財務報表發佈之日的可用資金，其中包括於2024年2月22日完成的普通股公開發售的估計淨收益(扣除承銷和其他發售費用)約1.971億美元，我們相信我們有足夠的資本為我們在本年度報告中包括的10-K合併財務報表發佈後至少未來12個月的預期運營費用和資本支出提供資金。然而，為了完成我們目前的候選產品的開發，以及為了實施我們的業務計劃，包括建立我們自己的製造設施，我們預計我們將不得不花費比目前可用資金更多的資金。此外，不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要額外的資金來進一步開發我們的候選產品和產品的商業化，如果我們選擇以比我們目前預期更快的速度擴張，可能需要更早地籌集額外資金。此外，我們的固定費用，如租金、對合同製造商的最低付款，以及其他合同承諾，包括我們的研究合作，都是巨大的，預計未來還會增加。

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我們將需要獲得額外的資金來資助我們未來的運營，包括完成我們的候選產品的開發和我們的產品的商業化。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

除非我們能夠產生足夠的收入，否則我們可能會通過公開或私募股權發行、許可協議、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。當我們需要額外的資金時，我們可能無法以我們可以接受的條款獲得這些資金，或者根本沒有。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法以我們可以接受的條件或足夠的金額籌集額外資本，我們可能被要求推遲或縮小我們的一個或多個研究或開發計劃或我們的商業化努力。如果我們無法履行這些協議下的付款義務，我們當前的許可和協作協議也可能被終止。因此，我們可能會在條件有利的時候尋求進入公共或私人資本市場，即使那時我們並不迫切需要額外的資本。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。出現債務將導致固定支付義務增加，並可能涉及某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

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根據董事會批准的各種支出水平，我們的管理層將在使用我們的資本募集所得淨額方面擁有廣泛的酌處權，包括我們2023年7月、2020年6月、2018年10月和2018年1月的公開募股以及根據我們與Jefferies LLC的“按市場”銷售協議進行的銷售所得資金，並且可能無法有效使用這些資金。

我們的管理層將有權酌情應用我們的融資淨收益，包括我們的2023年7月、2020年6月、2018年10月和2018年1月的公開發行，以及根據與傑富瑞的2023年銷售協議銷售的收益，該協議規定不時出售最多4.5億美元的我們的普通股，我們的股東將沒有機會作為他們投資決策的一部分來評估我們的融資淨收益是否得到了適當的使用。您可能不同意我們的決定，我們使用我們的融資收益可能不會給股東帶來任何回報。由於決定我們使用募集資金淨額的因素的數量和變化性，它們的最終用途可能與目前的預期用途有很大不同。我們未能有效地運用我們的資本籌集淨收益，可能會損害我們實施增長戰略的能力，而且我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報(如果有的話)。股東將沒有機會影響我們關於如何使用我們籌集資本的淨收益的決定。在使用之前，我們可以將募資所得的淨收益投資於利息和無息現金賬户、短期、投資級、計息工具和美國政府證券。這些臨時性投資不太可能產生顯著回報。

我們的淨經營虧損結轉和研究税收抵免的使用可能受到限制。

我們的淨營業虧損結轉和任何未來的研究和開發税收抵免可能到期而不被使用。截至2023年12月31日，我們結轉的美國聯邦淨運營虧損約為12億美元。我們在截至2017年12月31日或之前的納税年度產生的淨營業虧損結轉，如果我們在此之前沒有使用過，將於2027年開始到期。在截至2017年12月31日的課税年度內結轉的淨營業虧損，根據修訂後的1986年國內税法或該準則不再到期。此外，根據守則第382條和第383條，如果我們在三年內的所有權累計變動超過50%，我們未來使用任何淨營業虧損和信用結轉分別抵銷應納税收入或税款的能力將受到限制。

在2023年12月31日之前，我們經歷了多次所有權變更。因此，與淨營業虧損和信貸遞延税項資產相關的聯邦和州結轉減去了估計在各自結轉期內到期的税項屬性金額。此外，由於我們將需要籌集大量額外資金來資助我們的運營，我們未來可能會經歷進一步的所有權變更。任何此類年度限制都可能大大減少結轉和研究税收抵免到期前淨營業虧損的使用率。根據我們未來的税務狀況，我們在繳納所得税的州使用淨營業虧損結轉的能力受到限制，可能會對我們的運營業績和財務狀況產生不利影響。

美國最近頒佈的税改立法、現行税法的變化或對我們税收狀況的挑戰可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

近年來，各種税收立法相繼簽署成為法律。2017年12月22日，2017年減税和就業法案或税法簽署成為法律，對美國國税法進行了重大修改。

2020年3月27日，為應對新冠肺炎疫情，頒佈了冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或稱CARE法案。CARE法案的某些條款修改或暫停了税法的某些條款。例如，CARE法案下針對企業的税收減免措施包括連續五年淨營業虧損結轉、暫停從2017年12月31日之後的納税年度產生的淨營業虧損中扣除80%的年度應税收入的年度扣除限制、改變利息扣除、加快替代最低税收抵免退款、工資税減免，以及允許對合格的改善物業進行加速扣除的技術更正。2020年6月15日，加利福尼亞州通過了議會第85號法案，該法案暫停使用淨營業虧損，並限制某些公司使用信貸。現有聯邦和州税法的變化可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響，因為最近税法的影響尚不確定。他説：

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此外，美國聯邦、州和地方税法極其複雜，受到不同解釋的影響。儘管我們相信我們的税務估計和立場是合理的，包括我們決定建立i為了利用該地點被指定為Keystone Opportunity Zone、Keystone Opportunity Expansion Zone或Keystone Opportunity Improvation Zone或統稱為Koz的優勢，以及賓夕法尼亞州聯邦、費城市政府和費城工業發展公司提供的某些其他財政激勵措施，我們不能保證我們的納税狀況不會受到相關税務機關的質疑，或者我們將在任何此類挑戰中取得成功。此外，對該網站被指定為Koz的挑戰或對賓夕法尼亞州KOZ計劃的更廣泛挑戰可能導致該網站被指定為Koz以及與此相關的税收優惠。如果我們在這樣的挑戰中失敗，或者如果網站的KOZ地位被撤銷，相關税務機關可能會評估額外的税收，這可能會導致調整或影響應税收入、扣除或其他税收分配的時間或金額，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

與我們的產品和候選產品的製造和商業化相關的風險

即使我們的主導產品Amagvi™獲得批准並商業化，我們也可能無法盈利。

我們的主導產品Amagvi™最初針對的是一小部分患有轉移性黑色素瘤的難治性患者。即使FDA批准了安塔維™，即使我們獲得了顯著的市場份額，因為難治性患者使用安塔維™的潛在目標人羣可能很少，如果沒有獲得監管部門對額外適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。FDA通常最初只批准對復發或難治性轉移性疾病患者使用的新療法。我們預計最初將在這種情況下尋求我們的候選產品的批准，目前正在對這些患者羣體進行臨牀試驗。自從普羅萊爾^®是一款成熟的產品，還有競爭對手的產品在開發中，普羅萊爾的成功^®與安塔維™密切相關，並與其他細胞療法一起使用。批准對某一上市產品的批准，如普羅寧^®，可能會被FDA或其他監管機構撤回，並擾亂兩種細胞因子^®和Amagvi™，因為它們相互依存。此外，促紅細胞生成素^®收入取決於Iovance和其他細胞治療公司在製造和臨牀環境中的持續使用。

我們產品和候選產品的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發、質量控制或擴大我們的製造能力方面。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或患者提供我們的候選產品或產品的能力可能會被推遲或停止，或者我們可能無法保持商業上可行的成本結構。

我們的產品和候選產品是生物製劑，我們產品的製造過程複雜，受到嚴格監管，並受到多重風險的影響。我們產品和候選產品的製造涉及複雜的過程，包括從患者身上採集腫瘤碎片，從腫瘤碎片中分離T細胞，增殖T細胞以獲得所需的劑量，最後將T細胞重新注入患者體內。製造細胞治療產品的複雜性要求與治療中心進行廣泛的合作，包括提供用於製造的患者腫瘤組織。製造取決於許多因素，包括患者腫瘤組織的質量、治療中心的培訓，以及可能危及產品批准、推出、規模和產能的自體細胞治療製造的獨特因素。由於複雜性，生物製品的製造成本一般比傳統的小分子化合物高，而且製造工藝更不可靠，更難複製。我們的製造過程將容易受到產品損失或故障的影響，原因是與從患者那裏收集腫瘤碎片或原始材料、將此類材料運送到製造地點、將最終產品運回患者和向患者輸注產品的物流相關的問題、與患者初始材料差異相關的製造問題、製造過程中的中斷、污染、設備故障、檢測失敗、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、細胞生長不一致、滿足預先指定的釋放標準以及產品特性的多變性。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果由於任何原因，我們丟失了患者的起始材料或後來開發的產品，或者如果任何產品不符合適用的規格，則該患者的製造過程將需要重新啟動，包括切除適量的腫瘤碎片，由此導致的延遲可能會對該患者的預後產生不利影響。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒、環境或其他污染，則此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。

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因為我們的產品和候選產品是專門為每個患者製造的，所以我們將被要求在患者的腫瘤從患者移動到製造設施、通過製造過程再回到患者的過程中，維護與患者相關的身份鏈和監護鏈。維護這樣的身份鏈和監護鏈是困難和複雜的，如果做不到這一點，可能會導致不利的患者結果、產品損失或監管行動，包括將我們的產品從市場上撤回。此外，隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀試驗以獲得批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在優化過程和結果的過程中進行更改是常見的。此類更改可能無法實現這些預期目標，並且這些更改中的任何更改都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果，或以其他方式需要進行額外的研究。

目前，我們的產品和候選產品是使用由我們或我們的第三方研究機構合作者開發或修改的工藝生產的，我們可能不打算將其用於更高級的臨牀試驗或商業化。第2代是美國食品和藥物管理局批准的安塔維™的商業製造工藝，已被選為所有正在進行的和未來公司贊助的臨牀試驗。儘管我們相信第二代技術在商業上是可行的，但擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平也存在風險，其中包括成本超支、過程放大的潛在問題、過程的重複性、穩定性問題、批次一致性和原材料的及時可獲得性。由於這些挑戰，我們可能會在臨牀開發和/或商業化計劃方面遇到延誤。此外，我們最終可能無法將我們候選產品的商品成本降低到這樣的水平，即如果這些候選產品商業化，將允許獲得誘人的投資回報。

2019年5月，我們簽訂了一項租賃協議，建設一個商業規模的製造設施，i位於賓夕法尼亞州費城的CTC，用於商業和臨牀生產自體TIL產品，包括我們的產品Amagvi™。這個iCTC目前正在為我們正在進行的臨牀試驗製造TIL，並準備在潛在的BLA批准後提供商業供應；截至2021年底，我們已經完成了iCTC併成功啟動了臨牀批次的Lifileucel和LN-145的生產，這是我們的第一個內部製造的TIL產品，因為我們將繼續我們的投放準備活動，在潛在的BLA批准後提供商業TIL。我們預計，我們的製造設施將為我們提供對臨牀試驗和商業市場材料供應的加強控制，使工藝更改能夠更快地實施，並允許更好的長期利潤率。我們已經建立了每年可能治療數千名癌症患者的能力。然而，我們可能不會成功地最終確定我們自己的製造設施或能力的發展。隨着我們將商業足跡擴展到多個地區，我們可能會建立多個製造設施，這可能會導致監管延遲或被證明是代價高昂的。即使我們成功了，我們的製造能力也可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

細胞治療產品的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大初步生產方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制方面的困難，包括候選產品的穩定性和質量保證測試，合格人員的短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州、地方和外國法規。FDA在監管可能導致延遲、產品發佈挑戰、短缺或產能限制的細胞療法制造設施時，可能會採取限制性方法。

我們目前的製造策略包括結合使用CMO和iCTC。目前，我們的產品和候選產品也是由無錫和之前的莫菲特製造的。此外，我們與美國紅十字會或ARC合作，利用他們獲得GMP批准的設施，並運營我們自己的設施，為TIL製造生產飼養層細胞。TIL的製造過程嚴重依賴於生物原料的供應和GMP設施的維護，GMP設施能夠為我們的製造設施提供高質量的細胞來製造最終產品。TIL細胞治療製造商所需的材料只有有限數量的這些類型的設備和來源。這個iCTC和我們的CMO是無菌製造設施，運營TIL細胞療法生產的潔淨室，TIL細胞療法受到污染、勞動力、職業安全、監管、氣候和環境風險的影響，可能會干擾生產。我們或我們的CMOS在準備產品、候選產品或其組件的商業規模製造過程中遇到的任何問題或延遲都可能導致FDA對其批准的延遲，或者對於產品而言，可能會削弱我們以可接受的成本生產商業批量或此類數量的能力，這可能會導致我們候選產品的臨牀開發和產品商業化的延遲、阻止或損害，並可能對我們的業務產生不利影響。此外，如果我們或我們的商業製造商不能以合理的成本及時交付我們候選產品所需的商業數量，我們很可能無法滿足對我們產品的需求，我們將損失潛在的收入。

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此外，如果我們繼續使用CMO，我們可能無法成功維持與現有CMO的關係，也無法與其他或替代CMO建立關係。我們的產品和候選產品可能會與其他產品和候選產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，它們都有能力為我們製造產品，並願意這樣做。如果我們的CMO停止為我們生產，我們將在獲得足夠數量的候選產品用於臨牀試驗和商業供應(如果獲得批准)方面遇到延誤。此外，我們的CMO可能會違反、終止或不續簽這些協議。如果我們需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品的能力，如果獲得批准的話。任何新安排的商業條款可能不如我們現有的安排優惠，與轉讓必要技術和工藝有關的費用可能會很高。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

此外，我們可能開發的任何產品的製造工藝和設施iCTC和/或我們的CMO要接受FDA和外國監管機構的審批流程，我們或我們的CMO需要持續滿足所有適用的FDA和外國監管機構的要求，包括cGMP。CGMP要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。FDA和其他監管機構通過檢查設施來執行這些要求。製造設施必須接受FDA的預先批准檢查，這些檢查將在我們向FDA提交我們的營銷申請(包括BLAS)後進行。製造商還受到FDA和其他監管機構的持續監管，包括上市批准後的檢查。此外，我們必須與我們的CMO合作，及時提供所有必要的化學、製造和控制文件，以進行批准前檢查，以支持BLA。不能保證我們或我們的CMO能夠成功通過FDA或其他外國監管機構的審批前檢查的所有方面。

我們的製造設施或CMO的製造設施可能無法符合我們的規範、cGMP以及其他FDA、州和外國法規要求。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或在無意中改變候選產品的性能或穩定性，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產符合FDA或其他監管機構可接受的規格的產品，或根據嚴格的監管要求，我們可能無法獲得或保持我們將此類產品商業化所需的批准。即使在獲得監管部門批准後，對於我們的產品，即使我們獲得了監管部門的批准，對於我們的候選產品，也不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產批准的產品，生產足夠數量的產品，以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。如果偏離製造要求，可能還需要採取補救措施，這些措施對我們或第三方的實施來説可能是昂貴和/或耗時的，可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

即使在我們使用並繼續使用CMO的範圍內，我們對我們的產品和候選產品的製造也負有最終責任。不遵守這些要求可能會導致針對我們的製造商或我們的監管執法行動，包括罰款以及民事和刑事處罰，這可能導致監禁、暫停或限制生產，

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禁令、延遲或拒絕批准產品或已批准產品的補充劑、臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告或未命名信件、監管當局就生物安全問題警告公眾的通訊、拒絕允許產品進出口、產品扣押、扣留或召回、操作限制、根據民事虛假聲明法提起的訴訟、公司誠信協議、同意法令或撤回產品批准。

這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

基於細胞的療法和生物製劑依賴於生物原材料(包括活細胞)、用於製造的化學品和試劑、試劑、專用設備和其他特殊材料的可用性，這些材料可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。我們依賴或可能依賴於治療場所、有限的製造商、獨家供應商或數量有限的供應商，這可能會削弱我們製造和供應產品的能力。

製造我們的產品和候選產品需要活細胞以及用於製造的其他生物原材料、化學品和試劑。許多試劑，即在我們的製造過程中用於引起化學反應或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生物製劑的生產。我們目前依賴有限數量的供應商提供用於製造我們候選產品的某些材料和設備。其中一些供應商可能沒有能力支持生物製藥公司在cGMP下生產的臨牀試驗和商業產品，或者可能裝備不足，無法支持我們的需求。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂供應合同，可能無法以可接受的條件或根本無法獲得供應合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業製造的關鍵材料和設備方面遇到延誤。

對於每一種生物原料(包括活細胞)、用於製造的化學品和試劑、設備和材料，我們依賴於並可能在未來依賴於治療地點、有限的製造商、唯一來源的供應商或有限數量的供應商。無法繼續從這些供應商中的任何一個採購產品，這可能是由於許多問題，包括影響供應商的監管行動或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響，這可能對我們的產品銷售和運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

隨着我們繼續發展和擴大我們的製造過程，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，以作為這一過程的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料的權利，或者根本無法獲得這些材料的權利，如果我們無法以商業上可行的方式改變我們的工藝以避免使用此類材料或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的過程以使用其他材料或設備，這種改變也可能導致我們的臨牀開發和/或商業化計劃的延遲。如果已經在臨牀測試的候選產品發生這樣的更改，則更改可能需要我們同時執行這兩項操作。離體在進行更高級的臨牀試驗之前，進行可比性研究並從患者那裏收集更多數據。

由於我們目前的產品代表着疾病治療的新方法，而我們其他潛在的候選產品將代表治療疾病的新方法，因此關於我們候選產品的開發、市場接受度、第三方報銷覆蓋範圍和商業潛力存在許多不確定性。

人類免疫治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，我們的候選產品在開發、營銷、報銷和商業潛力方面存在許多不確定性。不能保證臨牀試驗期的長度、FDA為確定免疫療法產品的安全性、有效性、純度和效力而要求參加臨牀試驗的患者數量，也不能保證這些臨牀試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更長的時間來對我們提交的任何BLA做出決定，並可能最終確定我們的候選產品沒有足夠的數據、信息或經驗來支持批准決定。FDA還可能要求我們進行額外的上市後研究或實施風險管理計劃，如REMS，直到獲得與我們的候選產品更多的經驗。最後，在增加使用後，我們可能會發現我們的候選產品沒有預期的效果或具有意想不到的副作用，可能會危及最初或持續的監管批准和商業前景。

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我們還可能發現，我們的候選產品的製造比預期的更困難，導致無法生產足夠數量的我們的候選產品用於我們的臨牀試驗或商業供應(如果獲得批准)。此外，由於我們製造工藝的複雜性和新穎性，有能力生產我們的候選產品的製造商數量有限。如果我們的任何合同製造商不再生產我們的候選產品，如果我們能夠找到替代品，我們可能需要大量的時間來尋找替代品。

不能保證我們的產品提供的方法會得到醫生或患者的廣泛接受，也不能保證政府機構或第三方醫療保險公司願意為推薦的候選產品提供報銷保險。此外，我們沒有關於我們候選產品的潛在商業市場規模的可核實的內部營銷數據，也沒有獲得當前的獨立營銷調查來核實我們當前候選產品或任何未來候選產品的商業市場的潛在規模。由於我們目前的候選產品和未來的任何候選產品都將代表着治療各種疾病的新方法，因此無論如何，可能很難準確估計這些候選產品的潛在收入。因此，我們可能會花費大量資金，試圖為商業市場不確定的候選產品獲得批准。我們成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。

即使我們從付款人那裏為我們的產品獲得保險，治療中心的保險也需要支付涉及手術、調理化療以及其他人員配備和住院需求的總護理費用。這將需要授權治療中心和其他付款人之間的協調，包括可能只支付部分費用的政府付款人。如果我們的治療中心沒有及時成功地獲得覆蓋，我們的治療可能會吸收緩慢，或者不穩定或有限，如果有的話。

我們還沒有足夠的信息來可靠地估計將商業製造我們目前的候選產品的成本，而製造這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生重大和不利的影響。我們的目標是降低製造和提供我們療法的成本。然而，除非我們能夠將這些成本降低到可以接受的水平，否則我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。如果我們不根據我們的方法成功地開發產品並將其商業化，或為生產我們產品的材料找到合適和經濟的來源，我們將無法盈利，這將對我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

我們的TIL細胞療法和我們的其他療法可能會與第三方提供的其他藥物一起提供給患者。這種聯合治療的費用可能會增加治療的總成本，並可能導致我們的治療與其他代理之間的報銷分配問題，所有這些都可能影響我們從政府或私人第三方醫療保險公司獲得聯合治療的報銷範圍的能力。

不能保證第二代製造工藝或我們選擇的其他工藝將符合FDA或更高效，並將降低TIL產品的製造成本。

我們已經開發並正在開發改進的產生和選擇自體TIL的方法，以及大規模生產符合當前cGMP程序的自體TIL的方法。我們已經開發了一種新的、更高效的TIL製造工藝，我們相信這種工藝比以前的工藝更高效、更具成本效益，而且自動化程度更高。我們產品的物理和/或化學屬性在cGMP設施中的生產和控制受到許多不確定性和困難的影響。作為一種新的治療方法，TIL的製造和產品發佈是複雜的，必須隨着行業範圍的自體細胞治療挑戰和可能導致延遲和意外拒絕的新的監管要求而發展。我們從來沒有在商業規模上生產過我們的採用細胞療法候選產品，我們的合作伙伴也是如此。因此，我們不能保證第二代工藝或我們選擇的任何未來工藝將是能夠以使產品在商業上可行所需的成本或數量生產符合適用法規要求的製造工藝。此外，我們和我們的第三方製造商將不得不繼續遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的現行cGMP法規。如果我們的工廠或這些製造商的任何工廠在審批前檢查中不能證明符合FDA標準的充分保證，將不會批准FDA批准我們的產品。為了遵守cGMP和國外法規的要求，我們和我們的任何第三方製造商都有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保我們的產品符合適用的規格和其他要求。如果我們或我們的任何第三方製造商未能遵守這些要求，我們可能會受到監管行動的影響。我們不能保證我們將能夠開發這樣的製造工藝，或者我們的合作伙伴此後將能夠建立和運營這樣的生產設施。

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我們的業務有很大的產品責任風險。如果對我們提起產品責任訴訟，無論是否有正當理由，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制或停止我們的產品和/或候選產品的商業化。

由於我們的候選人體試驗產品的臨牀測試和製造，我們面臨着固有的產品責任風險，目前我們面臨着更大的風險，因為我們將產品商業化，並參與產品的質量測試和發佈。例如，如果我們的產品和/或候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致、被察覺或被指控造成傷害或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴，無論試驗參與者或患者是否容易出現不良後果。此外，如果醫生和/或醫院在使用我們的產品或療法方面沒有經過足夠的培訓，無論是臨牀上的還是商業化的，他們可能會濫用或無效地將我們的產品或相關產品用於我們的療法，這可能會導致患者不滿意的結果或患者受傷。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、質量控制措施缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和/或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。在基於治療學的集體訴訟中也做出了大量判決，這些訴訟具有意想不到的副作用。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們的產品和/或候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本和/或承保範圍獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。我們的保險單也可能有各種免賠額和/或免賠額，我們可能會受到我們沒有承保範圍或保險公司對承保範圍有爭議的產品責任或人身傷害索賠的約束。此外，任何針對我們的產品責任索賠，無論是否合理，都可能導致我們的產品責任保險費率增加或無法確保未來的保險範圍。雖然我們目前有產品責任保險，我們認為適合我們的開發階段，但我們可能需要獲得更高的水平，以涵蓋我們任何批准的產品的營銷。此外，我們可能不得不支付法院裁決的或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。我們預計，隨着我們開始更多的臨牀試驗，以及我們將已經或可能獲得批准的候選產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。如果我們確定增加我們的產品責任保險是謹慎的，我們可能無法以可接受的條款獲得這種增加的保險，或者根本無法獲得。保險覆蓋市場越來越昂貴，隨着我們的臨牀項目和商業化努力的規模擴大，保險覆蓋的成本將會增加。此外，即使我們與公司合作者的協議使我們有權獲得產品責任損失的賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能嚴重損害我們的財務狀況，給我們的管理層和其他資源帶來壓力，對任何此類索賠標的產品的商業化或銷售前景產生不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

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我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司以及非營利性機構的激烈競爭。

癌症治療領域的競爭是激烈的，技術發展的快速步伐加劇了競爭。其他人的研究和發現可能會導致突破，這可能會使我們的產品在產生任何收入之前就過時了。有一些產品已經獲得批准，目前正在開發中，這些產品可能會與我們正在開發的產品競爭。我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的研發能力和審批、製造、營銷、財務和管理資源和經驗。我們的競爭對手可能：

由於競爭療法在臨牀探索性試驗中具有良好的臨牀治療效果，我們預計將面臨來自其他組織的強大直接競爭，這些組織正在開發針對先前接受過抗PD-1/PD-L1療法的患者的先進T細胞療法。特別是，我們預計將與其他公司開發的新療法競爭我們的領先適應症，這些公司包括Agenus、萬春醫藥、百時美施貴寶、默克、Nektar治療公司、Checkmate製藥公司、Daiichi Sankyo、衞材、Exelixis、Moderna、OncoSec Medical、Replimune、Regeneron製藥公司、輝瑞和Genmab。我們還可能在開發中與Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ Treeutics、Obsidian Treeutics、Immatics、TILT BioTreatetics、WindMIL Treeutics、GRIT Biotech、Lyell免疫抗菌素、細胞生物醫學集團等公司開發的其他TIL細胞療法競爭。我們還可能與基於基因工程T細胞受體的療法以及針對新抗原而設計的TIL細胞療法競爭，這些T細胞受體在給藥前對腫瘤相關抗原產生反應，包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Intima Bioscience、Marker Treateutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司開發的產品。到目前為止，這些技術主要適用於惡性血液病，但它們在實體腫瘤適應症上的應用可能會與我們產生競爭。我們還可能面臨來自安進、阿斯利康、百時美施貴寶、默克、輝瑞、Regeneron製藥、羅氏和BioNTech等公司提供的免疫療法的競爭。我們還可能面臨來自Alkermes、Werewolf、Nektar Treeutics、Merck、Sanofi、Neoleukin Treeutics和其他公司正在開發的新型IL-2療法的競爭。這些公司中的許多公司以及我們現有和潛在的其他競爭對手都比我們擁有更強大的研發能力以及財務、科學、監管、製造、營銷、銷售、人力資源和經驗。我們的許多競爭對手都有幾種已經開發、批准併成功商業化的治療產品，或者正在獲得美國和國際監管機構的批准。我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得監管部門對其產品的批准，這可能會導致競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

美國和歐洲的大學以及公立和私立研究機構也是潛在的競爭對手。例如，荷蘭癌症研究所、哥本哈根赫列夫大學醫院和曼徹斯特大學正在進行一項3期M14TIL臨牀試驗，比較TIL和標準ipilimumab在轉移性黑色素瘤患者中的療效。M14TIL臨牀試驗的結果於2022年9月在歐洲醫學腫瘤學學會大會上公佈。雖然這些大學以及公立和私立研究機構主要有教育目標，但它們可能會開發專有技術，導致FDA批准的其他療法或我們開發技術和產品可能需要的可靠專利保護。

我們的主導產品Amagvi™是一種被批准用於治療轉移性黑色素瘤的療法，也是治療其他癌症的候選藥物。目前，有許多公司正在開發各種替代療法來治療黑色素瘤和其他癌症，包括那些在之前使用檢查點抑制劑和化療進行治療後病情惡化的患者。因此，安塔維™在黑色素瘤和其他癌症治療領域面臨着來自多家公司的激烈競爭。即使在獲得監管機構對安塔維™的批准之後，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能會限制我們對我們的療法的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從其他治療方法轉向我們的產品，或者如果醫生轉向其他新療法、藥物或生物製品，或選擇將我們的產品保留為在有限情況下使用，我們可能無法實施我們的業務計劃。

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製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們競爭。

我們對我們產品和候選產品的市場機會的預測可能不準確，我們產品和候選產品的實際市場可能比我們估計的要小。

我們對患有我們目標的晚期癌症的人數以及轉移性或無法切除癌症的亞羣以及有可能從我們的產品或候選產品的治療中受益的人數的預測都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或第三方的市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究或新療法的批准可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們的產品和候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的，或者可能無法接受使用我們的產品或候選產品進行治療，還可能受到我們的治療成本以及第三方付款人對這些治療成本的報銷的限制。例如，我們預計安塔維™最初的目標是患有轉移性黑色素瘤的一小部分患者。即使我們的產品或候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。

如果我們的產品和候選產品獲得批准，我們可能無法建立有效的營銷和銷售能力，或者無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品和候選產品，因此，我們可能無法產生可觀的產品收入。

我們目前有一個專注於我們的商業戰略的小型商業團隊，但我們沒有用於營銷、銷售和分銷生物製藥產品的大型商業基礎設施。為了將我們的產品商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售和分銷能力，或者與第三方安排執行這些服務，這將需要時間和大量的財務支出，而且我們可能無法成功做到這一點。即使我們能夠有效地建立一支銷售隊伍並建立營銷和銷售基礎設施，我們的銷售隊伍和營銷團隊也可能無法成功地將我們當前或未來的候選產品商業化。在一定程度上，我們依賴第三方將我們獲得監管批准的任何產品商業化，我們對他們的銷售活動的控制將較少，如果他們未能遵守適用的法律或監管要求，我們可能會被追究責任。

除了營銷我們的產品，我們還需要建立授權的治療中心，這些中心將能夠從更廣泛的社區獲得患者，並提供使用我們的治療方法的途徑。即使我們能夠獲得候選產品的批准，我們也可能無法批准足夠的治療中心向廣大患者提供我們的產品。此外，某些地區沒有擁有安全實施我們治療的設施的醫院。因此，我們可能只能在有限的治療中心推出我們的產品，這最終可能會減少我們的產品的接受度。雖然我們有一個團隊被分配來授權和監督我們的治療中心，但可能需要我們和每個治療中心提供大量資源和投資。此外，治療中心的入職流程可能很複雜，需要廣泛的培訓、技術設備和流程協調。一旦獲得授權，治療中心將被要求確保其培訓、設施和治療能力得到充分維護。

我們在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面的經驗有限，商業基礎設施的建設和管理涉及重大風險。建立和開發商業能力，包括全面的醫療合規計劃，以營銷我們可能開發的任何產品，將是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈，而我們可能無法成功開發這一能力。我們或我們的合作者將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓、管理和留住營銷、銷售和商業支持人員。如果我們無法開發商業基礎設施，我們可能無法將當前或未來的候選產品商業化，這將限制我們創造產品收入的能力。可能會阻礙我們將當前或未來的產品和候選產品商業化併產生可觀產品收入的因素包括：

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如果我們的產品或候選產品不能獲得廣泛的市場接受，我們從他們的銷售中產生的收入將是有限的。

直到PROIL會議結束^®在2023年5月收購時，我們從未將任何候選產品商業化。即使在我們的產品和候選產品獲得適當的監管機構批准用於營銷和銷售後，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管機構批准的任何產品或候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能無法產生顯著的產品收入或實現盈利。醫學界、患者和第三方付款人對我們的產品和候選產品的市場接受度將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。例如，醫生通常不願更換患者，患者可能也不願從現有療法中切換，即使新的、可能更有效或更安全的療法進入市場也是如此。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的產品和候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何產品或候選產品沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，我們也可能無法盈利。我們的任何產品和候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

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我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的產品和候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。即使醫學界接受我們的產品和候選產品對其批准的適應症是安全有效的，醫生和患者也可能不會立即接受此類產品或候選產品，並可能緩慢地將其作為批准適應症的接受治療。如果我們當前或未來的產品和候選產品獲得批准，但在醫生、患者和第三方付款人中沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從我們的候選產品中獲得有意義的收入，我們也可能無法盈利。

我們的產品和候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

BPCIA的頒佈為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡短的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有品牌產品的相似性，可能將其指定為“可互換”的生物相似物。根據BPCIA，FDA不能批准生物相似產品的申請，直到最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能生效。但是，由同一贊助商、製造商、許可方、利益的前身或其他相關實體提交的某些變更和對批准的BLA的補充，以及隨後提交的申請不符合12年的排他期。

我們的產品和候選產品可能有資格獲得BPCIA的12年專營期。然而，FDA可能不會考慮我們的產品和 候選產品將成為競爭產品的參考產品，有可能比預期更早地創造生物相似競爭的機會。此外，這段監管排他期並不阻止公司通過自己的傳統BLA尋求監管批准，而不是通過簡化的途徑。作為未來立法的結果，也可能對這一排他性期限作出改變，因為一直在努力縮短排他性期限。即使我們第一個獲得許可的產品獲得了BPCIA的一段時間的獨家專利期，如果後續產品沒有對產品結構進行影響安全性、純度或效力的修改，我們也可能不會獲得這些產品的額外獨家經營期。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。聯邦醫療保險B部分通過向提供商支付參考產品的相同百分比、平均銷售價格或ASP作為加價，鼓勵使用生物仿製藥，無論哪種產品得到報銷。也有可能的是，在沒有互換性確定的情況下，付款人甚至會優先考慮生物仿製藥而不是參考生物製品。

我們需要獲得FDA對任何擬議的專有品牌產品名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

無論我們是否獲得了美國專利商標局(USPTO)的正式商標註冊，我們打算為我們的產品和候選產品使用的任何名稱都需要獲得FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為某個產品名稱不適當地暗示了醫學主張或導致誇大了療效，它也可能反對該產品名稱。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能會被要求為我們的產品和/或候選產品採用替代名稱。如果我們採用替代名稱，我們將失去該產品和/或候選產品的任何現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品名稱。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們將產品和候選產品商業化的能力。

作為批准的條件，FDA可能會要求我們實施各種上市後要求和進行上市後研究，任何這些都需要投入大量的時間、精力和金錢，這可能會限制我們的商業前景。

作為生物許可的一項條件，FDA有權要求獲得批准的BLAS的贊助商執行各種上市後要求，包括REMS和第4階段研究。例如，我們與FDA達成了一項驗證性試驗，以支持Lifileucel在抗PD-1晚期黑色素瘤後的完全批准，我們稱之為TILVANCE-301。我們於2022年第四季度開始了隨機第三階段TILVANCE-301試驗的啟動活動。如果我們的候選產品獲得批准，FDA可能會決定需要類似或額外的審批後要求，以確保我們的候選產品是安全、純淨和有效的。在一定程度上，我們需要建立和實施任何審批後

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要求，我們可能需要投入大量的時間、精力和金錢。這種審批後的要求也可能限制我們產品和候選產品的商業前景。

我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

我們的運營依賴於我們的高管和從事研發的員工的服務。失去高管或高級研究人員的服務可能會推遲我們的產品開發計劃和研發工作。為了根據我們的業務計劃發展我們的業務，我們將不得不招聘更多的合格人員，包括研究、製造、臨牀試驗管理、監管事務以及銷售和營銷方面的人員。我們正在繼續努力招聘和聘用必要的員工，以支持我們近期計劃的運營。

例如，我們繼續招聘新的首席執行官。然而，生物技術和生物製藥行業的公司之間對合格員工的競爭非常激烈，無法保證我們能夠吸引、聘用、留住和激勵我們所需要的高技能員工。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量、合規性或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此，我們可能無法及時或根本無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們可能會依賴第三方為我們商業化的任何產品提供許多基本服務，包括與分銷、政府價格報告、客户服務、應收賬款管理、現金催收和不良事件報告相關的服務。如果這些第三方的表現不符合預期或不遵守法律和法規要求，我們當前或未來產品的商業化能力將受到重大影響，我們可能會受到監管制裁。

我們可能會保留第三方服務提供商，以執行與我們當前或未來產品的銷售和分銷相關的各種功能，這些功能的關鍵方面將不受我們的直接控制。這些服務提供商可以提供與分銷、客户服務、應收賬款管理和現金收款相關的關鍵服務。如果我們保留一家服務提供商，我們將在很大程度上依賴它以及其他為我們提供服務的第三方提供商，包括將我們的產品庫存委託給他們照顧和處理。如果這些第三方服務提供商未能遵守適用的法律法規、未能在預期的最後期限前完成、或未履行其對我們的合同義務、或在其設施遭遇有形或自然損害，我們交付產品以滿足商業需求的能力將受到嚴重損害，我們可能會受到監管執法行動的影響。

此外，我們可能會聘請第三方為我們提供與不良事件報告、安全數據庫管理、滿足有關我們候選產品的醫療信息請求以及相關服務相關的各種其他服務。如果這些服務提供商維護的數據的質量或準確性不足，或者這些第三方未能遵守與不良事件報告相關的監管要求，我們可能會受到監管制裁。

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此外，我們可能會與第三方簽訂合同，計算和報告各種政府計劃規定的定價信息。如果第三方未能按要求及時報告或調整價格，或在根據我們財務記錄中的交易數據計算政府定價信息時出錯，可能會影響我們的折扣和回扣責任，並可能使我們受到監管制裁或虛假索賠法案的訴訟。

我們可能無法成功或充分地擴大我們的製造能力，以滿足對我們產品的需求。

如上所述，我們從未在商業規模上生產過我們的採用細胞療法候選產品，我們的合作伙伴也是如此。我們預計將擴大ICTC工廠和/或我們的合同製造商無錫的製造能力。擴大生產規模可能需要額外的驗證研究，包括產能論證和/或可比性研究，每項研究都要經過FDA的審查、潛在的檢查和批准。此外，目前與中國的地緣政治緊張關係可能會影響我們擴大合同製造商無錫製造能力的能力。最近，拜登政府簽署了多項針對中國的行政命令。2022年9月12日簽署的一項名為《推進生物技術和生物製造創新，構建可持續、安全和可靠的美國生物經濟》的行政命令可能會影響製藥業，鼓勵美國國內製造藥品。此外，美國國會還提出了一些立法建議，比如最近出臺的《生物安全法案》，旨在阻止與中國公司就醫藥產品的開發或製造簽訂合同。最後，在2024年2月，眾議院中國共產黨特別委員會主席和資深成員、眾議員Mike·加拉格爾和拉賈·克里希納莫奧蒂以及參議員加里·彼得斯和比爾·哈格蒂致函拜登政府，要求將無錫的母公司藥明康德股份有限公司和附屬公司藥明生物列入國防部的中國軍事公司名單(1260H名單)、商務部的工業和安全局實體名單以及財政部的非SDN中國軍工企業名單。雖然拜登政府尚未對這封信採取行動，但將之前提到的無錫實體中的任何一家或兩家添加到上述任何一份或所有名單上，可能會對我們與無錫的MSA產生實質性影響。

無論如何，我們的製造能力的任何擴展都將需要我們投入大量的額外資金來僱用和留住具有必要製造經驗的技術人員。因此，我們可能無法成功或充分地提高我們的候選產品的製造能力或修改我們的製造工藝。如果我們無法成功提高候選產品的製造能力(由於缺乏FDA的批准或施加的產能限制，或其他原因)，由此產生的產能限制可能會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，如果我們無法成功或充分地提高ICTC工廠的製造能力，以及時或經濟的方式滿足需求，或者根本無法滿足需求，我們可能會依賴第三方製造商的表現和產能。因此，我們面臨第三方製造商的產能限制、困難、成本增加和性能中斷的風險，如果發生這種情況，可能會對我們未來產品的可用性、推出和/或銷售以及我們的運營結果和財務狀況產生負面影響。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們依賴於我們候選產品的成功，不能保證這些候選產品將成功完成開發、獲得監管批准或成功商業化。

我們目前有兩種產品獲準商業銷售。我們已經投入了大量的精力和財力來開發我們目前的產品和/或候選產品，包括安塔維™、LN-145、IOV-4001、IOV-2001和IOV-3001，並預計我們將繼續在我們現有的候選產品以及我們可能開發的任何未來候選產品上投入大量資金。我們的業務依賴於我們候選產品的成功開發和商業化。我們未來創造收入的能力在很大程度上取決於我們開發、獲得監管部門批准，然後成功地將我們的候選產品商業化的能力。我們目前沒有從銷售任何正在開發的產品中獲得收入，我們可能永遠無法開發這些潛在的產品或將其商業化。

我們的候選產品將需要更多的臨牀和非臨牀開發、監管批准、商業製造安排、建立商業組織、重大營銷努力和進一步投資，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們不能向您保證，我們將遵守當前或未來臨牀試驗的時間表，這些試驗可能會因多種原因而推遲或未完成，包括新冠肺炎大流行的負面影響。此外，由於治療時間的長短和在治療過程中向患者提供的支持性治療，與開發細胞治療產品相關的成本可能會很高。支持性治療可能會影響成本和患者的生存能力，並可能限制可獲得性。

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在我們獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得對我們的許多候選產品的監管批准，或者允許我們成功地將我們的候選產品商業化的監管批准。如果我們沒有獲得FDA的批准，不具備成功商業化的必要條件，然後成功地將我們的候選產品商業化，那麼在可預見的未來，我們將無法在美國從這些候選產品中獲得收入，甚至根本無法獲得收入。在我們的候選產品獲得批准和商業化方面的任何重大延誤都將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們的產品依賴於與治療中心的協調與合作，這些治療中心執行手術程序，獲得並提供淋巴消耗化療，併為因癌症晚期而往往健康狀況不佳的患者提供其他護理。這種護理協調在臨牀試驗環境和商業環境中都是複雜的。由於短缺，我們的治療中心可能無法獲得必要的供應，如淋巴耗竭的化療藥物。如果商業化，我們的產品將在很大程度上依賴於我們培訓中心的能力，以及中心選擇合適患者和提供複雜治療方案的能力。我們可能依賴於在TIL產品和相關療法方面經驗有限的醫生。雖然我們將努力培訓醫院並提供必須精確遵循的流程，但無法確保所有機構在護理協調的各個方面都能發揮高水平的作用。患者在接受或等待我們的治療時，可能會在疾病的進程中進展，或者可能會經歷我們的產品或支持性療法帶來的嚴重不良事件。

在我們於2023年3月完成關於lifileucel的滾動BLA提交併於2023年5月被FDA接受之前，我們之前沒有向FDA提交過任何候選產品的BLA，或向可比外國當局提交過類似的營銷申請，我們不能確定我們目前或未來的任何候選產品將在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，儘管我們沒有提交與現有或更成熟的療法進行比較的BLA，同樣也不希望FDA根據這些比較來確定產品批准，但FDA可能會將這些比較納入其是否批准我們的TIL細胞療法的決定中。FDA還可能考慮其對競爭產品的批准，這可能會在他們審查我們的BLA文件的同時改變治療格局，並可能導致FDA審查要求的變化，這些要求之前已經傳達給我們和我們的解釋，包括對臨牀數據或臨牀試驗設計要求的變化。這些挑戰和變化可能會推遲批准或有必要撤回我們的BLA備案文件。

我們的候選產品容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響，包括出現意想不到的不良事件或未能在臨牀試驗中達到主要終點。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。

如果相關監管機構批准上市，我們從候選產品中獲得收入的能力將取決於我們的以下能力：

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與開發用作單藥的候選產品相比，開發與已獲批產品聯合使用的候選產品可能會帶來更多或不同的挑戰。

我們目前正在開發lifileucel作為使用IL-2的方案的一部分。我們和我們的合作者也在臨牀試驗TIL細胞療法以及其他產品，如pembrolizumab，ipilimumab和nivolumab。開發與另一種產品聯合使用的候選產品可能會帶來挑戰。例如，FDA可能要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每個產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這些臨牀試驗的結果可能表明，任何陽性結果都可歸因於已批准的產品。此外，在產品批准後，FDA可能會要求相互結合使用的產品交叉標記以供組合使用。此外，FDA對組合產品的審查過程可能更加複雜，並可能導致延遲，特別是如果涉及複雜的治療方法。如果我們對已批准的產品沒有權利，這可能需要我們與另一家公司合作以滿足此類要求。此外，如果我們獲得上市批准，與已批准產品相關的發展可能會影響我們的臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括已批准產品的安全性或有效性特徵的變更、已批准產品可用性的變更以及治療標準的變更。

快速通道產品指定、BTD或其他促進候選產品開發的指定可能不會加快開發或加快監管審查或批准流程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

我們被FDA授予快速通道資格，用於轉移性黑色素瘤和轉移性宮頸癌的lifileucel，以及lifileucel與pembrolizumab聯合治療晚期黑色素瘤。我們獲得了lifileucel治療轉移性宮頸癌的BTD和lifileucel治療晚期黑色素瘤的RMAT認定。我們可能會為我們目前或未來的其他候選產品尋求快速通道或突破性指定。FDA可自行決定是否接受促進候選產品開發的指定。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合指定標準，FDA也可能不同意。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的候選產品相比，候選產品獲得此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保最終獲得FDA的上市批准。此外，FDA可能會在稍後決定這些產品不再符合指定條件。

雖然lifileucel已獲得ODD用於治療IIB-IV期黑色素瘤和腫瘤大於2 cm的宮頸癌患者，但不能保證我們能夠保持這一指定，也不能保證我們的任何其他候選產品能夠獲得這些指定，或者獲得或保持任何相應的利益，包括排他性。

我們在美國接受了lifileucel的ODD治療IIB-IV期惡性黑色素瘤和腫瘤大於2 cm的宮頸癌患者。我們也可能為我們的其他候選產品尋求ODD，如適用。然而，如果我們開發的指定候選產品的適應症不符合孤兒標準，則ODD可能會丟失。此外，在產品批准後，如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的產品以滿足罕見疾病或病症患者的需求，則可能會失去孤兒藥排他性。即使我們獲得了孤兒獨佔權，這種獨佔權也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的產品可以以相同的條件獲得批准，而同一產品可以以不同的條件獲得批准。即使在孤兒產品獲得批准後，FDA也可以隨後批准含有相同主要分子特徵的產品，

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如果FDA得出結論認為後一種產品在臨牀上更好，因為它被證明是更安全或更有效的，或者對患者護理有重大貢獻的情況。

此外，FDA可能會為同一適應症的多個相同產品授予賠率。如果另一個贊助商在我們之前獲得了FDA對與我們的候選產品相同的指定產品的批准，並打算用於相同的適應症，我們將被禁止在至少7年的時間內在美國推出該適應症的產品。作為對法院關於《孤兒藥品法》排他性條款明確含義的裁決的迴應，FDA可能會對其孤兒藥物法規和政策的各個方面進行重新評估。我們不知道FDA是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

與臨牀試驗相關的風險

由於需要依賴第三方，包括臨牀試驗地點，我們可能面臨風險。

我們嚴重依賴第三方進行臨牀試驗。我們進行臨牀試驗的歷史有限，作為一家公司，我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗。為了獲得上市批准，需要向監管機構提交針對每個治療適應症的廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定候選產品對該適應症的安全性、純度和效力。確保上市批准還需要向適用的監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由適用的監管機構檢查製造設施和臨牀試驗地點。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。由於新冠肺炎大流行，目前正在進行臨牀試驗的機構和研究站點可能在一段時間內無法恢復正常的臨牀試驗運行，或者未來可能不再選擇參與研究。此外，臨牀試驗可能會被推遲，或者在未來可能更難執行。

我們招募了一支在臨牀試驗和開發轉化為臨牀試驗的臨牀前資產方面具有經驗的團隊；然而，作為一家公司，我們完成細胞治療產品的關鍵臨牀試驗或開發臨牀前免疫治療產品的經驗有限。部分由於缺乏經驗，我們不能確定我們正在進行的關鍵臨牀試驗是否會按時完成，是否會根據我們的計劃或預期取得進展，或者我們計劃中的臨牀試驗是否會及時啟動或啟動，根據我們的計劃或預期取得進展，或者是否按時完成(如果完成的話)。

大規模臨牀試驗需要大量的財務和管理資源，並依賴第三方臨牀研究人員、CRO、CMO或顧問。依賴第三方臨牀研究人員、CRO或CMO可能會迫使我們遇到我們無法控制的延誤和挑戰。除了在TIL上製造TILiCTC，我們依靠美國和歐洲的一家CMO生產TIL，用於我們的臨牀試驗和批准後用於商業用途。我們可能無法證明在不同設施生產的產品之間有足夠的可比性，以允許使用這些不同設施的產品或我們自己的製造設施治療的患者的臨牀結果包含在我們的產品註冊中，或允許使用i發射時的四氯化碳。此外，我們的CMO可能無法生產TIL或以其他方式履行其對我們的義務，因為他們的業務中斷，包括失去關鍵員工或原材料供應中斷。

我們依靠第三方CRO和臨牀試驗站點來進行、監督和監控我們的候選產品的臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、獨立審查組織和臨牀調查人員來進行我們的臨牀試驗。雖然我們對他們的活動有協議，但我們對他們的實際表現影響有限，只能控制他們活動的某些方面。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期期限內完成，可能會嚴重損害我們的業務，因為我們可能會延遲完成或無法完成支持我們的候選產品未來審批所需的臨牀試驗，或者我們可能無法及時或根本無法獲得候選產品的營銷批准或商業化。此外，這些協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動，並對我們的業務產生不利影響。

我們在發展活動中對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制。然而，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行，我們對CRO、臨牀試驗地點和其他第三方的依賴不會免除我們的這些監督責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照一般規定進行。

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目錄表

臨牀試驗的研究計劃和協議，並確保我們的臨牀前研究根據適當的良好實驗室實踐或GLP進行。此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。監管機構通過對臨牀試驗贊助商、臨牀研究人員、臨牀試驗地點和包括CMO在內的某些第三方進行定期檢查(包括在完成向FDA提交的BLA文件後的批准前檢查)來執行這些要求。如果我們、我們的CRO、臨牀試驗地點或其他第三方未能遵守適用的GCP或其他法規要求，我們或他們可能會被強制執行或採取其他法律行動，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。

此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP生產的候選產品進行。我們未能遵守或我們的CMO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做，可能會導致執法行動和負面宣傳。

此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP生產的候選產品進行。我們未能遵守或我們的CMO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將某些已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。如果不這樣做，可能會導致執法行動和負面宣傳。

我們的CRO、臨牀試驗站點和其他第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他治療開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，這些第三方不是我們的員工，除了根據我們與他們的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前計劃中。如果這些第三方未能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，如果它們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的規程、法規要求或其他原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會重複、延長、延遲或終止，我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延遲我們的候選產品成功商業化的努力。或者我們或他們可能會受到監管執法行動的影響。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們未來無法成功識別和管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法達成替代安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多承包商涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。儘管我們謹慎地管理與第三方服務提供商的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況以及運營前景或結果產生重大不利影響。

我們還依賴其他第三方為我們進行的臨牀試驗製造和運輸我們的產品。這些第三方的任何表現失敗都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者如果獲得批准，我們候選產品的商業化，造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

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目錄表

我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延遲，或者可能無法進行我們的 在我們預期的時間線上進行臨牀試驗，我們可能被要求進行額外的臨牀試驗，或者根據我們從FDA收到的反饋修改當前或未來的臨牀試驗。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證任何當前或未來的臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，或者我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准。我們與第三方合作，啟動了轉移性黑色素瘤、頸部、頭頸部和非小細胞肺癌患者的臨牀試驗，以及其他適應症的臨牀試驗。我們完成了針對黑色素瘤的關鍵臨牀試驗C-144-01的登記，並在2022年6月宣佈，獨立審查委員會(IRC)讀取的初始Cohort 4數據達到了該臨牀試驗的主要終點。2023年3月，我們完成了向FDA提交我們的BLA用於治療轉移性黑色素瘤的成年患者的審批，FDA於2023年5月接受了BLA。我們於2024年2月16日獲得了BLA的批准。我們計劃在新的適應症和現有的臨牀試驗中啟動新的臨牀試驗。即使隨着這些臨牀試驗的進展，可能會出現要求我們暫停或終止此類臨牀試驗的問題，或者可能導致一個隊列的結果與之前的隊列不同。例如，我們的其他關鍵臨牀試驗的登記速度可能比預期慢，這可能會推遲向FDA提交BLA，或者允許競爭對手獲得可能改變我們BLA提交策略的批准。此外，出於各種原因，我們的臨牀試驗可以暫時或永久地暫停。例如，2023年12月22日，FDA暫停了IOV-Lun-202試驗，以迴應最近報道的可能與非清髓性淋巴淨化預適應方案有關的5級(致命)嚴重不良事件，在臨牀暫停期間，我們暫停了IOV-Lun-202新患者的登記和LN-145治療方案。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時啟動或完成臨牀開發或產品審批的事件包括：

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我們還可以與其他學術、製藥、生物技術和生物製藥實體合作進行臨牀和臨牀前研究，在這些實體中，我們將我們的技術與我們的合作者的技術相結合。由於臨牀試驗的管理、合同談判、需要獲得多方同意，以及聯合臨牀試驗中使用的治療藥物需要獲得額外批准，此類合作可能會受到額外的延誤。這些聯合療法將需要額外的測試和臨牀試驗將需要額外的FDA監管批准，並將增加我們未來的費用成本。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來。這些變化可能需要FDA的批准或通知，可能不會產生預期的效果，或者FDA可能不接受該產品以前版本的數據來支持應用程序，從而推遲我們的臨牀試驗或計劃，或者需要進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。例如，雖然我們第一次提交的BLA包括我們的Gen 2製造工藝，但未來我們可能會尋求將其他製造工藝商業化，例如我們的Gen 3製造工藝或我們的PD-1選定TIL製造工藝。我們可能會發現，這些製造工藝的商業化具有意想不到的後果，需要額外的開發和製造工作或額外的臨牀試驗和臨牀前研究，或者導致不批准BLA。

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目錄表

臨牀試驗延遲可能會縮短我們的產品獲得專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。監管批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型也因候選產品、候選產品針對的疾病或情況以及適用於任何特定候選產品的法規而異。批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠無法獲得我們或任何未來合作伙伴開始產品銷售所需的適當監管批准。任何延遲完成開發、獲得或未能獲得所需批准也可能對我們或我們的任何合作者從任何此類候選產品獲得收入的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

完成我們的臨牀試驗可能需要更長的時間和更多的成本，或者我們可能根本無法完成。

出於預算和規劃的目的，我們預測了未來臨牀試驗的開始日期，以及我們正在進行的臨牀試驗的繼續和完成日期。然而，許多因素，包括與參與試驗的臨牀醫生和臨牀機構的日程安排衝突，在識別和招募符合臨牀試驗資格標準的患者方面的困難，以及正在進行的新冠肺炎大流行，可能會導致重大延誤。我們可能不會按計劃開始或完成涉及我們任何產品的臨牀試驗，或者可能不會成功地進行這些試驗。

我們目前正在招募七項由公司贊助的臨牀試驗，以評估Iovance TIL單一療法和TIL聯合療法在晚期和早期治療環境中對黑色素瘤、宮頸癌、頭頸部和肺癌患者的總體安全性和有效性，以及我們的轉基因TIL細胞療法IOV-4001和我們的外周血淋巴細胞(PBL)技術治療血液惡性腫瘤的療效。然而，由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。我們在其他研究中招募或治療患者的能力，或這些研究的持續時間或成本，可能會受到多種因素的影響，包括初步臨牀結果，其中可能包括我們正在進行的第二階段研究的有效性和安全性結果，但可能不會反映在這些臨牀試驗的最終分析中。

例如，我們目前的臨牀試驗採用“開放標籤”試驗設計。開放標籤試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受測試物品，或者是現有的批准藥物或安慰劑，這可能會在研究人員中造成選擇偏見。在我們的第二階段開放標籤研究中，研究人員對患者參與者的選擇有很大的自由裁量權。儘管某些臨牀試驗的初步數據總體上是積極的，但這些數據不一定代表中期或最終結果，因為新患者需要通過適用的治療方案進行循環。隨着臨牀試驗的繼續，研究人員可能會根據初始人羣的成功或感知成功，優先選擇比初始患者羣體進展更快的癌症患者。癌症進展較快的患者可能對治療反應較差，因此，中期療效數據可能顯示患者響應率或其他評估指標下降。隨着試驗的繼續，研究人員可能會將他們的方法轉向患者羣體，這可能最終導致初步數據中的中期和最終療效數據都下降，或者相反，隨着進展較快的癌症患者被臨牀試驗淘汰，取而代之的是較不晚期的癌症患者，中期療效數據下降後最終療效數據會增加。在我們的臨牀試驗中，由於開放標籤設計而導致的研究人員選擇偏差的機會可能得不到充分的處理，並可能導致我們初步結果的臨牀試驗數據下降或扭曲。根據我們的開放標籤研究的結果，我們可能需要進行一項或多項後續或支持性研究，以成功開發我們的產品供FDA批准。

此外，根據臨牀試驗規程及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們招募足夠數量的患者直至臨牀試驗結束的能力，包括我們或我們的合作者在新冠肺炎大流行的限制下進行臨牀試驗的能力。此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的臨牀試驗。因此，我們不能保證臨牀試驗將按計劃或按計劃進行。患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響時間或

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目錄表

我們正在進行的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗的結果可能會阻礙這些臨牀試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們希望依靠醫療機構、學術機構或CRO來進行、監督或監控涉及我們產品的臨牀試驗的某些或全部方面。與完全靠我們自己進行臨牀試驗相比，我們對這些臨牀試驗的時間和其他方面的控制將會更少。如果我們未能開始或完成任何計劃中的臨牀試驗，或遇到延誤，我們的股票價格和我們按目前計劃開展業務的能力可能會受到損害。

我們目前預計，我們將不得不依賴我們的CMO來補充iCTC生產我們用於臨牀試驗的過繼細胞療法和生物製品。如果他們未能開始或完成，或在生產我們的採用細胞療法和其他生物產品方面遇到延誤，我們計劃的臨牀試驗將被推遲，這將對我們的股票價格和我們按目前計劃開展業務的能力產生不利影響。

臨牀試驗昂貴、耗時且難以設計和實施，我們的臨牀試驗成本可能高於更傳統的治療技術或藥物產品。

臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。由於我們的候選產品包括基於新的細胞治療技術的候選產品，並針對不同的患者生產，我們預計它們將需要廣泛的研究和開發，並具有可觀的製造成本。此外，治療復發/難治性癌症患者以及治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本可能會很高。一些臨牀試驗站點可能不會向聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人收取參加我們臨牀試驗的患者的部分或全部費用，也不能從這些第三方付款人那裏獲得承保範圍，這些臨牀試驗站點可能會要求我們支付此類費用。因此，我們每名患者的臨牀試驗成本可能比更傳統的治療技術或藥物產品高得多。此外，我們建議的個性化產品候選涉及幾個複雜且成本高昂的製造和加工步驟，其成本將由我們承擔。我們還負責為可能接受腫瘤切除但最終沒有接受輸液的患者支付產品的製造成本。根據我們最終篩選和納入臨牀試驗的患者數量，以及我們可能需要進行的臨牀試驗數量，我們的總體臨牀試驗成本可能高於更傳統的治療方法。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明我們候選產品的安全性和有效性，這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管部門的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。由於我們的候選產品作為生物藥物產品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。例如，使用我們的候選產品的響應率可能不足以獲得監管部門的批准，除非我們還能證明足夠的響應持續時間。監管機構可能最終不同意我們選擇的終點，或者可能發現我們的研究或臨牀試驗結果不支持產品批准。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。患者人數較少的我們的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果，也不能預測適用的臨牀試驗完成後的結果。來自臨牀試驗的初步、單一隊列或頂線結果可能不能代表最終的臨牀試驗結果。在一組患者或一系列治療中的研究結果可能不能預測在另一組患者或治療路線中獲得的結果，科學和醫學文獻中報告的各種人類臨牀試驗的結果可能不能指示我們在臨牀試驗中獲得的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。臨牀前研究也可能揭示不利的候選產品特徵，包括安全性問題。

我們預計，像我們的候選產品預期的那樣，以患者為基礎處理和管理的產品的結果可能會比像許多其他藥物一樣的現成產品的結果有更大的變異性。通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。臨牀試驗後期候選產品

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儘管通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但可能無法顯示出預期的安全性和有效性。儘管在早期的臨牀試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不可接受的安全性問題，生物製藥行業的許多公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。

在某些情況下，由於多種因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者人羣的規模和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和依從性以及臨牀試驗參與者的脱落率。我們目前和未來的臨牀試驗結果可能不會成功。此外，如果臨牀試驗中存在缺陷，可能直到臨牀試驗進展良好時才變得明顯。此外，由於我們目前計劃測試我們的候選產品與其他腫瘤產品一起使用，因此上市批准所需的臨牀試驗的設計，實施和解釋可能比我們單獨開發候選產品更復雜。

此外，即使這些臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品獲得批准之前，可能需要更多的臨牀試驗。如果臨牀試驗的結果不符合FDA或外國監管機構對上市申請的支持，我們可能需要花費大量資源（我們可能無法獲得這些資源）進行額外的臨牀試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

我們已經報告了候選產品臨牀試驗的初步結果，包括治療轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、宮頸癌和頭頸癌的TIL。這些初步結果包括療效評估（如ORR），由於樣本量小，可能會有很大的變化風險，並且可能會隨着對患者的評價或這些臨牀試驗中招募更多患者而發生變化。這些結果可能是不利的，偏離我們先前的報告，和/或延遲或阻止我們的候選產品的監管批准或商業化，包括我們已經報告了初步療效結果的候選產品。在預期分階段擴展的臨牀試驗中，例如使用Simon兩階段設計的研究，這些結局可能導致無法滿足第一階段的初始療效閾值。此外，這些臨牀試驗和候選產品的其他療效指標可能不那麼有利。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者，或從第二階段臨牀試驗到關鍵計劃的類似患者，他們將一直留在臨牀試驗中，直到臨牀試驗結束。我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難或延遲，原因有很多，包括：

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此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在與競爭對手相同的臨牀試驗地點進行一些臨牀試驗，這將減少在此類臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療和批准的免疫療法，而不是讓患者參加任何未來的臨牀試驗。此外，潛在的參與者可能會選擇參加其他臨牀試驗，因為從他們的腫瘤切除到TIL重新注入患者之間的時間長度。我們臨牀方案的修改可能會影響我們試驗的登記或結果，包括我們為進一步定義要研究的患者羣體而做出的修改。

即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者登記的延遲或人口規模較小可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些臨牀試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們、IRBs、DSMB或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構推遲或拒絕監管批准。即使我們獲得產品批准，這種批准也可能取決於我們的產品標籤中是否包含不利信息，例如對產品可能上市或分銷的使用適應症的限制、帶有重大安全警告(包括盒裝警告、禁忌症和預防措施)的標籤、沒有成功商業化所必需或需要的聲明的標籤，或者成本高昂的上市後測試和監控要求，或其他要求，包括風險評估和緩解策略或REMS，以監控產品的安全性或有效性，進而阻止我們將當前或未來的候選產品商業化並從銷售中獲得收入。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的毒副作用，我們、IRB、DSMB或FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗，命令我們的臨牀試驗暫停臨牀，或拒絕批准我們的產品候選用於任何或所有目標適應症。如果出現不可接受的毒性，FDA或類似的外國監管機構也可能要求額外的數據、臨牀或臨牀前研究。我們可能需要放棄開發或將該候選產品的開發限制在某些用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險/收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與我們的臨牀試驗和產品相關的毒性也可能對我們在更大的患者羣體中使用TIL細胞療法進行臨牀試驗的能力產生負面影響，例如在尚未用其他療法治療或尚未在其他療法上取得進展的患者中。

與治療相關的副作用也可能影響患者招募或登記受試者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。TIL細胞療法(包括聯合療法)可能引起的此類毒性包括，例如，血小板減少症、寒戰、貧血、發熱、發熱、中性粒細胞減少症、腹瀉、中性粒細胞減少症、嘔吐、低血壓和呼吸困難。例如，2018年10月C-144-01臨牀試驗的更新包括兩個5級治療緊急不良事件。此外，未能控制毒副作用、不良事件或副作用，以及未採取建議或其他預防措施，可能會導致患者死亡或受傷。此外，對患者的傷害可能沒有被治療的醫生適當地認識到或處理

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工作人員，因為與個人化細胞治療相關的治療通常不會在普通患者羣體和醫務人員中遇到。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們的試驗不成功，我們的產品將無法商業化。

我們的研究和開發計劃正處於臨牀開發的不同階段，包括早期階段的幾個階段。我們必須通過廣泛的臨牀測試來證明我們的產品在人體上的安全性和有效性。在測試過程中或測試過程中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們產品的商業化，包括但不限於：

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臨牀測試非常昂貴，可能需要很多年，結果也不確定。我們可能需要長達12個月或更長的時間才能從我們的TIL過繼細胞療法的臨牀試驗中瞭解到結果。從我們的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持FDA批准我們基於TIL的產品候選用於實體腫瘤的治療。我們正在開發的產品的臨牀試驗可能無法如期完成，FDA可能最終不會批准我們的任何候選產品用於商業銷售。如果我們未能充分證明任何正在開發的候選產品的安全性和有效性，我們可能無法獲得監管部門對這些產品的批准，這將阻止我們創造收入或實現盈利。

與第三方有關的風險

我們可能無法從第三方獲得新技術的許可。

我們知識產權組合的一個要素是從包括NIH和其他機構在內的第三方獲得額外的權利和技術許可。我們無法授權我們已經確定或將來可能確定的權利和技術，可能會對我們完成產品開發或開發其他產品的能力產生重大不利影響。不能保證我們將成功地從包括NIH和其他機構在內的第三方獲得任何額外的權利或技術的許可。如果不能獲得更多權利和許可，可能會對我們開發其他候選產品的計劃產生不利影響，並可能增加成本，延長與我們開發此類其他產品相關的時間線。

根據我們與NIH、Moffitt、Novartis、Clinigen和Cellectis的許可或收購協議，我們需要支付大量的特許權使用費和一次性基準付款，我們必須達到某些里程碑才能維護我們的許可權。

根據我們與NIH、Moffitt、Novartis、Clinigen和Cellectis就我們的採用細胞療法和免疫療法技術達成的許可或收購協議，我們目前需要向每個實體支付大量基準付款和特許權使用費，這是基於我們利用許可或收購的技術銷售我們的產品的收入。這些付款可能會對我們根據這些許可協議尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。為了維護我們在NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis許可協議下的許可權，在開發我們的候選產品時，我們需要滿足某些特定的里程碑，但必須遵守某些治癒條款，並且需要在批准lifileucel治療黑色素瘤後向Clinigen支付里程碑付款。不能保證我們將及時或根本不能成功地實現這些里程碑。

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我們依賴第三方來支持我們的研究、開發和製造活動，因此，受制於這些第三方的努力和我們與這些第三方成功合作的能力。

由於我們目前將大部分製造業務外包出去的戰略，我們非常依賴第三方來為我們製造產品和/或候選產品。我們還從其他公司獲得部分技術許可。我們打算依靠我們的合同製造商生產大量臨牀試驗和產品商業化所需的材料。第三方製造商可能無法在時間、數量或質量方面滿足我們的需求。如果我們無法以可接受的條款簽訂合同以獲得足夠的所需材料供應，或者如果我們在與製造商的關係中遇到延遲或困難，我們的臨牀測試和/或商業化工作可能會被推遲，從而推遲提交產品供監管部門批准或我們產品的上市和後續銷售。任何這樣的延遲都可能降低我們的收入和潛在的盈利能力。

此外，為了補充我們改進TIL製造和開發臨牀試驗新適應症TIL細胞療法的努力，我們目前與政府和學術研究機構、醫療機構以及NCI、Moffitt、Cellectis、耶魯大學和諾華公司等企業合作伙伴開展合作。我們還打算在未來繼續簽訂更多的第三方合作協議。然而，我們可能無法成功談判任何額外的合作安排。如果建立了這些關係，這些關係可能不會在科學上或商業上取得成功，或者可能無法招募患者，這在我們之前的一次合作中就發生了。這些和未來的合作和聯合開發安排的成功可能會受到許多風險和不確定性的影響，包括我們的合作伙伴不能或不願意以我們的許可和開發協議下的交易對手的權利、利益和表現履行我們的許可和開發協議的方式或程度。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致適用產品和/或候選產品的開發過程或商業化進程的延遲，在某些情況下，還會終止合作安排。如果合作協議中的任何一方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。

關於未來的合作努力，我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些相似或獨特因素的評估。

與生物製藥公司和其他第三方的合作經常被另一方終止或允許終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。任何協作都可能帶來許多風險，包括以下風險：

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如果任何第三方合作伙伴違反或終止與我們的協議，或未能及時開展其活動，我們正在開發的候選產品的商業化可能會被推遲或完全阻止。我們的合作者可能會改變他們的戰略重點，尋求替代技術，或開發替代產品，無論是他們自己還是與其他人合作，作為開發我們合作計劃所針對的疾病的治療方法的一種手段。我們的合作者在營銷我們的產品方面的有效性也將影響我們的收入和收益。

我們的合作者還將被要求遵守適用的法規要求，因此面臨與我們相同的風險。如果他們沒有或不能遵守這些要求，我們可能無法使用通過他們的研究產生的數據來支持我們未來的研究或營銷應用。合作者不遵守規定也可能使他們和我們面臨監管執法行動。

不能保證我們將能夠如預期那樣成功地與我們的合作伙伴合作，我們當前或未來的合作將按預期完成，不能支持我們當前候選產品的監管批准，或導致任何可行的其他產品和/或候選產品。例如，如果這些合作者使用與我們不同的製造工藝或使用與我們不同的產品進行研究，他們的研究產生的結果可能不會在我們當前或未來採用我們的製造工藝的研究中看到，他們的研究產生的結果可能不支持我們的候選產品獲得批准。

如果我們不能及時地以可接受的條款獲得或保持合適的合作伙伴，或者根本不能，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲產品和/或候選產品的商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。

我們依賴政府、學術和企業合作伙伴或機構並與之合作，以批准、改進和開發TIL細胞療法的新適應症，以便與其他療法結合使用，並評估新的TIL製造方法，由於製造工藝不在我們的控制範圍內，結果可能是不正確或不可靠的。

除了我們自己的研究和工藝開發努力外，我們還尋求與政府、學術研究機構和企業合作伙伴合作，以改進TIL的製造並開發適用於新適應症的TIL細胞療法。在2017-2020年，我們宣佈繼續與Moffitt、MDACC和其他公司合作，在臨牀試驗和臨牀前研究中評估用於TIL細胞治療的新的實體腫瘤和血液學適應症，在某些情況下，還評估新的TIL製造方法。這些合作的結果可能被用來支持我們向FDA提交的IND文件，以對我們的候選產品進行更高級的臨牀試驗，或者以其他方式分析或做出關於我們當前或未來的候選產品的預測或決定。然而，由於我們的大部分合作是在外部實驗室進行的，並且我們無法完全控制如何進行或報告研究，或無法完全控制用於製造TIL產品的製造方法，因此，我們可能會將此類研究的結果用作我們對當前或未來產品和候選產品的結論、預測或決定的基礎，這些研究結果可能是不正確或不可靠的，或者如果將此類研究結果歸因於我們的產品或建議的適應症，可能會對我們產生負面影響，即使此類歸罪是不適當的。例如，我們已經與Moffitt和MDACC合作，使用與我們的產品不同的TIL產品進行臨牀試驗，但如果這些臨牀試驗的結果是否定的，可能會對我們的股票價格和我們的產品開發計劃產生不利影響。此外，我們可能會使用第三方數據對我們的候選產品進行分析、得出結論或做出預測或決定，這些可能是不完整、不準確或

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否則就不可靠了。由於這些實體無法加快我們在產品、設施或監管審批過程中的優先事項，因此我們的活動可能會出現延誤或其他限制。

與我們的業務相關的其他風險

我們目前的業務線，以及我們經營的生物技術行業，使得評估我們的商業計劃和前景變得困難。

在我們目前的業務範圍內，我們只有有限的運營歷史，可以根據這些歷史做出投資我們公司的決定。我們公司的未來目前取決於我們執行業務計劃的能力，因為該業務計劃可能會不時被我們的管理層和董事會修改。雖然我們相信我們有合理的業務計劃和研發戰略，但我們只有有限的運營歷史來檢驗我們的計劃和假設，因此投資者無法評估我們成功的可能性。

我們面臨着與擁有大量商業前資產的商業生物製藥公司通常相關的問題、費用、困難、併發症和延誤，其中許多不是我們所能控制的。因此，我們的前景應該考慮到在一個市場進入者眾多、競爭激烈的行業中建立一家開發技術的新企業經常遇到的風險、費用和困難。由於我們的規模和有限的資源，我們可能沒有能力成功克服商業生物製藥公司經常遇到的許多風險和不確定性，這些公司擁有大量的商業前資產，涉及快速發展的免疫治療領域。我們還面臨着以創新技術為基礎的新產品從開發轉向商業化的相關風險。不能保證我們會成功地發展我們的業務。

我們的內部計算機系統，或我們的合同研究組織或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們合同研究組織和其他承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權和授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發計劃中斷。例如，候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，任何候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們維護着一個專門的信息技術系統，用於跟蹤TIL細胞治療患者的監護鏈和身份鏈。與其他自體細胞療法一樣，這對患者的安全極其重要，也是我們在BLA提交的文件中概述的一項要求。這就要求我們存儲和維護患者特定的健康信息。與存儲患者健康和個人數據相關的風險可能會增加網絡威脅以及監管責任和審查。儘管我們擁有行業標準的安全系統並保持隱私控制，但仍有可能發生危及這些信息的事件。除了監管和民事訴訟風險外，如果不能正確維護這些數據，可能會導致患者損失或削弱我們提供患者護理的能力。

我們依賴於信息技術、系統、基礎設施和數據。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據。我們的計算機系統的多樣性和複雜性使它們天生就容易受到服務中斷或破壞、惡意入侵和隨機攻擊。同樣，第三方、員工、承包商或其他人的數據隱私或網絡安全漏洞可能會導致敏感數據，包括我們的知識產權、商業祕密或員工、患者或其他業務合作伙伴的個人信息，可能會暴露給未經授權的人或公眾。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加。俄烏衝突還可能在全球範圍內增加網絡安全風險。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務、勒索軟件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅數據的機密性、隱私、完整性和可用性。我們的業務和技術合作夥伴面臨類似的風險，他們系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全態勢產生不利影響。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，但不能保證我們或我們的合作伙伴和供應商的努力將防止服務中斷，或識別我們系統中可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感信息丟失的漏洞，這可能會對我們造成財務、法律、商業或聲譽損害。此外，我們的責任是

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保險的類型或金額可能不足以覆蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他網絡安全相關違規行為的索賠。

在我們或我們所依賴的第三方擁有重要製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區，我們的業務可能會受到衞生流行病的影響，包括新冠肺炎大流行。新冠肺炎疫情可能會對我們的業務產生實質性影響，包括在我們位於加利福尼亞州聖卡洛斯的總部、在賓夕法尼亞州費城的製造工廠(此前一直受到州行政命令和原地安置令的約束)、在我們的臨牀試驗地點的業務或運營，以及其他製造商、合同研究組織或CRO或與我們有業務往來的其他第三方的業務或運營。

我們的業務可能會在我們設有辦事處、製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區受到衞生流行病的不利影響，並可能導致我們所依賴的臨牀試驗地點、第三方製造商和CRO的運營嚴重中斷。例如，從2019年12月開始，據報道，一種新型冠狀病毒株新冠肺炎在武漢、中國出現，並傳播到多個國家，包括美國和幾個歐洲國家。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎為全球疫情，美國宣佈新冠肺炎疫情為國家緊急狀態。同樣，在此期間，加利福尼亞州宣佈與新冠肺炎疫情蔓延有關的緊急狀態，舊金山灣區6個縣的衞生官員發佈了就地避難命令，其中包括我們聖卡洛斯總部所在的聖馬特奧縣。此外，2020年3月19日，加利福尼亞州州長、州公共衞生官員和加州公共衞生部董事下令，所有居住在加利福尼亞州的個人在其居住地無限期停留(受某些例外情況限制，以便於授權的必要活動)，以減輕新冠肺炎大流行的影響。在2020年和2021年，州和地方政府都發布了類似的行政命令，全美大部分司法管轄區都宣佈進入緊急狀態。就在2022年4月，上海的港口和機場因新冠肺炎的再次爆發而關閉，導致該市封鎖，進出口活動中斷。在美國，其中許多行政命令已被撤銷，但該公司仍保持警惕，並繼續密切關注正在進行的新冠肺炎疫情，以確定是否需要採取更多行動。

由於新冠肺炎疫情或其他傳染性疾病可能會影響美國和其他國家/地區的第三方製造工廠的人員，或者材料的可用性或成本可能會中斷我們的供應鏈，因此可能會發生與隔離、就地避難或類似的政府命令有關的問題，或認為可能會發生此類命令、關閉或其他業務運營限制的情況。此外，我們的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎疫情的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，臨牀站點啟動、患者登記和患者監測可能會延遲。一些網站可能不再提供給患者進行臨牀試驗的機會。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。在我們的臨牀試驗期間，患者在接受我們的治療後也可能錯過預期的後續訪問，這可能會也可能不會在未來的患者訪問中得到糾正，這可能會導致此類患者的數據被排除在臨牀試驗數據之外。同樣，我們有能力招募和留住患者、主要研究人員和現場工作人員，他們作為醫療保健提供者，可能增加了對導致新冠肺炎大流行的病毒的暴露，並對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。新冠肺炎疫情還可能會影響我們招募未經治療的患者參加臨牀試驗的能力，因為這些患者可能更有可能尋求當地治療中心提供的標準護理療法，而不是在更大的醫院參加臨牀試驗。

我們繼續監測新冠肺炎疫情對我們當前和未來業務的影響(如果有的話)，包括我們的監管申報時間表和戰略以及我們為商業推出做準備的情況。儘管新冠肺炎疫苗隨處可得，但目前尚不清楚新冠肺炎大流行(包括未來的變種)將在多大程度上影響我們的業務、運營結果、財務狀況和我們未來的戰略計劃，因為疫情的未來發展高度不確定，也無法預測。有關新冠肺炎的嚴重性以及遏制新冠肺炎或應對其影響的行動等方面的新信息不斷湧現。隨着新冠肺炎大流行持續很長一段時間，我們或我們的承包商，包括我們的CMO，對旅行和麪對面互動的任何限制或資源限制，都可能對我們的監管戰略或商業發佈準備產生負面影響。新冠肺炎疫情還可能影響美國食品和藥物管理局及其及時審查我們的監管備案文件和進行最終批准BLA所需的批准前檢查的能力。我們目前無法預測FDA的運作是否以及如何在我們計劃的監管提交的相關時間受到影響。

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我們未能遵守國際數據保護法律及法規可能導致政府採取執法行動及對我們施加重大處罰，並對我們的經營業績造成不利影響。

歐洲聯盟（或歐盟）成員國和其他外國司法管轄區（包括瑞士、英國和加拿大）已通過數據保護法律和法規，對我們施加了重要的合規義務。此外，歐盟個人健康數據的收集和使用以前受歐盟數據保護指令的規定管轄，於2018年5月被歐盟通用數據保護條例（GDPR）取代。GDPR範圍廣泛，規定了與個人數據相關的個人同意、向個人提供的信息、個人數據的安全性和機密性、數據泄露通知以及在處理個人數據時使用第三方處理器有關的幾項要求。

GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規定，提供執法機構，並對違規行為處以高額罰款，包括最高2000萬歐元或違規公司全球年收入的4%的罰款，以較高者為準。GDPR要求不僅適用於第三方交易，也適用於我們與子公司之間的信息傳輸。GDPR的實施增加了我們在處理個人數據方面的責任和義務，包括在臨牀試驗中，我們將來可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，這可能會轉移管理層的注意力並增加我們的業務成本。此外，有關數據隱私和安全的新法規或立法行動（以及適用的行業標準）可能會增加我們的業務成本。如果我們未能遵守任何歐盟成員國或其他司法管轄區的數據保護法律，則該國家或其他司法管轄區的數據保護機構除罰款外，還可能對我們實施制裁，其中可能包括禁止我們在制裁機構確定的期限內轉移和/或處理來自該國家或其他司法管轄區的數據主體的個人數據。我們無法傳輸和/或處理數據主體的個人數據，可能會使我們無法在制裁期間在歐盟成員國或其他司法管轄區對我們的產品進行臨牀試驗。在制裁期間，我們無法在歐盟成員國或其他司法管轄區進行臨牀試驗，這可能會延遲並增加我們產品的開發成本，對我們的業務產生重大不利影響。在這方面，我們預計美國將繼續提出與隱私和數據保護有關的新法律、法規和行業標準，歐盟和其他司法管轄區，我們無法確定這些未來的法律，法規和標準可能對我們的業務產生的影響。

我們未能遵守州及╱或國家數據保護法律及法規可能導致政府採取執法行動及對我們施加重大處罰，並對我們的經營業績造成不利影響。

在聯邦和州一級，還有許多其他法律和立法及監管舉措解決隱私和安全問題，一些州的隱私法適用範圍比《健康保險攜帶和責任法案》（HIPAA）和相關法規更廣泛。例如，加利福尼亞州最近頒佈了立法，加利福尼亞州消費者隱私法（CCPA）於2020年1月1日生效，最近又通過加利福尼亞州隱私權法（CPRA）進行了修訂和擴展，該法案將於2023年1月1日生效。除其他外，CCPA和CPRA為所涵蓋的公司制定了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還為某些數據泄露創建了具有法定損害賠償的私人訴訟權，從而可能增加與數據泄露相關的風險。

雖然法律包括有限的例外情況，包括法律規定的作為臨牀試驗一部分收集的某些信息，但它可能會根據上下文來規範或影響我們對個人信息的處理。目前還不清楚加州立法機構將對CPRA進行哪些額外修改，以及如何解釋CPRA。因此，CCPA和CPRA的影響是顯著的，可能會要求我們修改我們的數據處理做法，並可能導致我們產生大量的成本和費用來遵守。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

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根據未來戰略收購的規模和性質，我們可能會收購需要我們籌集額外資本的資產或業務，或者經營或管理我們經驗有限的業務。進行更大規模的收購需要我們籌集額外資本來為收購提供資金，這將使我們面臨與融資活動相關的風險。收購併隨後運營更大的新業務也將增加我們的管理、運營和報告成本和負擔。此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。此外，即使我們能夠尋求某些戰略收購機會，我們也不能保證此類收購可以及時完成(如果有的話)，也不能保證完成此類交易所需的所有條件都將得到滿足，包括獲得所有必要的監管批准。

我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期，地緣政治不穩定、俄羅斯與烏克蘭、以色列和哈馬斯之間持續的軍事衝突以及創紀錄的通脹都對此產生了重大影響.烏克蘭和中東衝突、地緣政治緊張局勢或創紀錄的通脹對全球經濟和資本市場造成的任何負面影響，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

在地緣政治緊張局勢升級以及俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突開始後，美國和全球市場正在經歷動盪和混亂。2022年2月24日，有消息稱，俄羅斯軍隊發動了對烏克蘭的全面軍事入侵。儘管正在進行的軍事衝突的持續時間和影響高度不可預測，但烏克蘭東部的衝突可能導致市場混亂，包括大宗商品價格、信貸和資本市場的大幅波動，以及導致全球通脹創紀錄的供應鏈中斷。我們正在繼續監測通脹、烏克蘭局勢和全球資本市場，並評估對我們業務的潛在影響。

俄羅斯入侵烏克蘭對全球經濟造成了負面影響，而且可能會繼續受到影響。由於俄羅斯入侵烏克蘭，美國、歐盟、英國和其他G7國家等國對俄羅斯的某些行業和政黨實施了實質性的金融和經濟制裁。對俄羅斯的出口也受到了廣泛的限制。這些措施包括：(I)對俄羅斯主要銀行的全面金融制裁；(Ii)額外指認有重大商業利益和政府關係的俄羅斯個人；(Iii)指認參與俄羅斯軍事活動的個人和實體；(Iv)加強出口管制和貿易制裁，限制俄羅斯進口各種商品的能力。俄羅斯的軍事行動和隨之而來的制裁可能會繼續對全球經濟和金融市場造成不利影響，並導致資本市場不穩定和缺乏流動性，可能會使我們更難獲得更多資金。

此外，2023年10月7日，哈馬斯武裝分子和其他恐怖組織成員從加沙地帶滲透到以色列南部邊境，對平民和軍事目標發動了一系列恐怖襲擊。此後，哈馬斯對以色列與加沙地帶邊界沿線的以色列人口和工業中心發動了大規模火箭彈襲擊。襲擊發生後不久，以色列安全內閣向哈馬斯宣戰，並對加沙地帶內的各種目標發動了空中轟炸。以色列政府隨後呼籲加沙地帶北部100多萬居民撤離，並開始對加沙地帶進行地面入侵。其他恐怖主義組織和/或區域組織也有可能加入敵對行動，包括黎巴嫩真主黨和西岸的巴勒斯坦軍事組織，導致衝突擴大。以色列目前打擊哈馬斯的戰爭的強度和持續時間很難預測，這種戰爭對全球經濟的經濟影響也很難預測。

目前與中國的地緣政治關係也很緊張。最近，拜登政府簽署了多項針對中國的行政命令。其中一項特別的行政命令題為推進生物技術和生物製造創新，以實現可持續發展，

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2022年9月12日簽署的《安全、保障美國生物經濟法案》可能會影響製藥業，以鼓勵美國國內製藥產品的製造。此外，國會還提出了一些立法建議，比如最近出臺的名為《生物安全法》的法案，旨在阻止與中國公司就醫藥產品的開發或製造簽訂合同。與中國的任何額外的行政行動、立法行動或潛在的制裁都可能對我們目前的製造合作伙伴以及我們與他們的協議產生重大影響，包括我們與無錫的MSA。例如，2024年2月，眾議院中國共產黨特別委員會主席和資深成員Mike和眾議員Mike、眾議員拉賈·克里希納莫奧蒂以及參議員加里·彼得斯和比爾·哈格蒂致函拜登政府，要求將無錫的母公司藥明康德股份有限公司和附屬公司藥明生物納入國防部的中國軍事公司名單(1260H名單)、商務部的工業和安全局實體名單以及財政部的非SDN中國軍工企業名單。雖然拜登政府尚未對這封信採取行動，但將之前提到的無錫實體中的任何一家或兩家添加到上述任何一份或所有名單上，可能會對我們與無錫的MSA產生實質性影響。

儘管到目前為止，我們的業務沒有受到俄羅斯與烏克蘭或以色列與哈馬斯之間持續的軍事衝突、地緣政治緊張局勢或創紀錄的通脹的實質性影響，但無法預測我們的業務或我們供應商和製造商的業務在短期和長期內將受到多大程度的影響，或者衝突可能以何種方式影響我們的業務。烏克蘭和中東衝突的程度和持續時間、地緣政治緊張局勢、創紀錄的通脹、制裁以及隨之而來的市場混亂是無法預測的，但可能是巨大的。任何此類中斷也可能放大本文描述的其他風險的影響。

我們面臨貨幣匯率波動的風險，這可能會對我們的財務業績和現金流產生負面影響。

隨着PROIL的獲得^®2023年5月，我們的部分業務將在美國以外的地區開展。此外，我們還被要求根據程序支付某些未來的付款^®以非美元計價的收購協議，包括在批准治療黑色素瘤的lifileucel時向Clinigen支付里程碑式的付款，以及基於Proil的未來遞延對價和分紅付款^®銷售。因此，我們面臨外幣匯率不利變動的風險，包括未來里程碑付款的外幣變動。隨着業務實踐的發展，這些風險敞口可能會隨着時間的推移而變化，它們可能會對我們的運營結果、財務狀況和現金流產生實質性的不利影響。我們目前對外幣匯率變動的主要風險敞口涉及歐洲、英國和亞洲的非美元計價銷售，以及我們運營子公司的非美元計價運營費用和某些資產和負債。

氣候變化或應對氣候變化的法律、法規或市場措施可能會對我們的業務、運營結果、現金流和前景產生負面影響。

我們認為，氣候變化有可能對我們的業務和運營結果、現金流和前景產生負面影響。我們面臨着物理風險(如極端天氣條件或海平面上升)、向低碳經濟過渡的風險(如額外的法律或法規要求、技術變化、市場風險和聲譽風險)以及與氣候變化有關的社會和人類影響(如人口流離失所和對健康和福祉的損害)。這些風險既可以是急性的(短期)，也可以是慢性的(長期)。

氣候變化的不利影響包括自然災害和極端天氣事件的頻率和嚴重性增加，如颶風、龍捲風、野火(因乾旱而加劇)、洪水和酷熱。極端天氣和海平面上升對我們的設施以及我們供應商的設施都構成了物理風險。此類風險包括因設施實際損壞、庫存損失或損壞以及此類自然災害和極端天氣事件造成的業務中斷而造成的損失。氣候變化造成的其他潛在物理影響包括某些地區獲得優質水的機會減少以及生物多樣性的喪失，這可能會影響未來的產品開發。這些風險可能會擾亂我們的運營和供應鏈，這可能會導致成本增加。

可以頒佈新的法律或法規要求，以防止、減輕或適應氣候變化的影響及其對環境的影響。這些法規在不同的司法管轄區可能會有所不同，可能會導致我們受到新的或擴大的碳定價或税收、增加的合規成本、對温室氣體排放的限制、對新技術的投資、增加的碳披露和透明度、設施升級以滿足新的建築規範以及公用事業系統的重新設計，這可能會增加我們的運營成本，包括我們使用的電力和能源成本。我們的供應鏈可能會受到同樣的過渡性風險的影響，並可能將任何增加的成本轉嫁給我們。

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環境、社會和治理問題可能會影響我們的業務和聲譽。

政府當局、非政府組織、客户、投資者、外部利益攸關方和僱員對環境、社會和治理或ESG問題日益敏感，如多樣性和包容性、氣候變化、用水、包裝的可回收性或可回收性以及塑料垃圾。這種對ESG問題的關注可能會導致新的要求，這可能會導致與開發、製造和分銷我們的產品相關的成本增加。我們的競爭能力也可能受到客户偏好和要求變化的影響，例如對更環保的產品、包裝或供應商做法的需求不斷增長，或者無法滿足客户的期望或需求。在我們努力改善ESG業績的同時，如果我們不負責任地行事，或者如果我們被認為在關鍵ESG領域沒有負責任地行事，包括公平獲得藥品和疫苗、產品質量和安全、多樣性和包容性、環境管理、對當地社區的支持、公司治理和透明度，以及解決我們運營中的人力資本因素，我們可能會面臨股東的負面反應，包括代理諮詢服務，以及我們的品牌和聲譽受到損害。如果我們沒有達到投資者、客户和其他利益相關者對ESG的期望，我們可能會經歷對我們產品的需求減少、客户流失，以及對我們的業務和運營結果的其他負面影響。

與政府監管相關的風險

我們受到廣泛的監管，這可能是昂貴、耗時的，並可能使我們受到意想不到的延遲；即使在我們的一些產品和/或候選產品獲得監管批准後，這些產品和/或候選產品仍可能面臨監管困難。

我們的產品、潛在產品、細胞加工和製造活動都受到美國FDA和其他國家類似機構的全面監管。獲得FDA和其他所需的監管批准(包括外國批准)的過程成本高昂，通常需要多年時間，而且可能會因所涉及產品的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。此外，監管機構可能對我們的技術和產品缺乏經驗，這可能會延長監管審查過程，增加我們的開發成本，並推遲或阻止它們的商業化。

在安塔維™之前，沒有使用TIL的過繼細胞療法被FDA批准上市。因此，基於我們技術的產品成功商業化是沒有先例的。此外，我們在提交和處理獲得監管批准所需的申請方面的經驗有限，這可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力，如果有的話。我們已經完成了FDA對一種採用細胞療法產品的批准程序。在獲得FDA批准之前，我們將無法將我們的任何潛在產品商業化，因此，任何拖延獲得FDA批准或無法獲得FDA批准的情況都將損害我們的業務。

如果我們在獲得上市批准之前或之後的任何階段未能遵守監管要求，我們可能面臨一系列監管後果，包括拒絕批准待定申請、吊銷或吊銷許可證、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告函、無標題信函、修改宣傳材料或標籤、提供更正信息、施加上市後要求，包括需要額外的檢測、根據REMS實施分銷或其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、公司誠信協議、禁止接受政府合同和現有合同下的新命令、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、恢復原狀、退還或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，以及不利的宣傳，以及其他不利後果。此外，我們可能無法獲得宣傳我們的產品或候選產品所必需或需要的標籤聲明。我們還可能被要求進行上市後試驗。此外，如果我們或其他人在我們的任何採用細胞療法上市後發現副作用，或者如果出現製造問題，可能會撤回監管批准，並可能需要重新配製我們的產品。

FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤。

我們在2023年3月完成了第一次向FDA提交滾動BLA以獲取脂肪細胞。FDA接受了我們的安達維的BLA^TM用於2023年5月的晚期黑色素瘤患者，並獲得脂細胞優先審查。FDA最初將2023年11月25日指定為根據PDUFA做出決定的目標行動日期，然而，FDA最近將2024年2月24日重新分配為修訂後的目標行動日期。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定每個所需適應症的候選產品的安全性和有效性。我們對候選產品的BLA提交和預期時間表是基於我們對迄今為止從FDA收到的關於每個候選產品的通信的解釋，並且是

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如果收到來自FDA的其他通信，將進行修訂。因此，我們可能會遇到FDA批准額外BLAS的延遲。

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我們已經宣佈，我們打算分別用我們的LN-145和Lifileucel候選產品進行晚期非小細胞肺癌和宮頸癌的註冊試驗。這些試驗在晚期非小細胞肺癌病例中稱為IOV-LUN-202隊列1和2，在宮頸癌病例中稱為C-145-04隊列2，目前正在進行中，並已成為FDA正式會議和溝通的主題。例如，2023年12月22日，FDA暫停了IOV-Lun-202試驗，以迴應最近報道的可能與非清髓性淋巴淨化預適應方案有關的5級(致命)嚴重不良事件，在臨牀暫停期間，我們暫停了IOV-Lun-202新患者的登記和LN-145治療方案。我們目前對Lifileucel和LN-145候選產品在這些適應症中的註冊途徑的看法是基於我們對迄今與FDA的溝通的解釋以及我們為解決此類溝通所做的努力，這可能是不正確的。我們關於臨牀試驗可能支持BLA提交的聲明也假設我們的調整後的臨牀試驗已經滿足了FDA的額外要求和反饋。此外，可能需要根據FDA未來的反饋、競爭環境的變化或其他監管機構的投入，進一步調整這些臨牀試驗的登記人數。議定書的修訂可能會對迄今報告的結果產生不利影響。這些變化可能導致實施獨立的審查委員會以及化驗驗證和實施，而這些臨牀試驗中的數據最終可能不支持產品批准，所有這些都可能導致我們目前預期的lifileucel和LN-145候選產品的開發和批准時間表出現重大延誤，或者阻止它們獲得批准。他説：

BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。例如，FDA在癌症細胞療法的商業開發方面經驗有限。我們也可能無法成功地利用我們收到的轉移性宮頸癌的BTD指定來成功完成Amagvi的開發和商業化^TM因為有這樣的跡象。我們可能無法與FDA就我們會議的結果達成一致，包括我們與FDA就我們的C-145-04臨牀試驗舉行的會議和未來的會議。此外，如先前披露的那樣，Iovance於2022年底開始啟動Lifileucel與Pembrolizumab聯合治療一線轉移性黑色素瘤的驗證性3期臨牀試驗TILVANCE-301。FDA之前批准了lifileucel與pembrolizumab聯合用於治療免疫檢查點抑制劑幼稚轉移性黑色素瘤的快速跟蹤指定。然而，我們候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，可能無法獲得批准。他説：

我們也可能因各種原因而延遲完成計劃的臨牀試驗，包括因需要增加入組而延遲，包括與以下相關的延遲：

如果醫生招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗，而不是開出已建立安全性和有效性檔案的現有治療方案，如果存在尚未解決的倫理問題，我們也可能遇到延誤。此外，臨牀試驗可能由我們、FDA或其他監管機構正在進行此類臨牀試驗的機構的IRBs暫停或終止，或由DSMB建議暫停或終止，原因包括未能根據法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或臨牀試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停，包括由於基因編輯方法、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的好處，政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們經歷了

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目錄表

終止或延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗，都將損害我們候選產品的商業前景，並將推遲我們創造產品收入的能力。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

為了在美國境外營銷和銷售我們的產品，我們或我們的第三方合作伙伴可能需要獲得或保持單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。審批政策和要求可能因司法管轄區而異。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。我們或我們的合作者可能無法在國際司法管轄區為我們的候選產品申請監管批准，或者無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA或其他監管機構也可能撤回對之前批准的產品的批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

如果我們的候選產品獲得監管機構的批准，我們將繼續接受持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的產品候選問題，我們可能會受到懲罰。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將需要持續的監督，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求REMS批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能要求進行批准後的4期研究。此外，FDA和類似的外國監管機構將繼續密切監測任何產品的安全狀況，即使在批准之後。如果FDA或類似的外國監管機構在我們的任何候選產品獲得批准後意識到新的安全信息，他們可能會撤回批准，要求更改標籤或建立REMS或類似戰略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。任何此類限制都可能限制該產品的銷售。

此外，我們、我們的承包商和我們的合作者將繼續負責FDA的合規性，包括與產品設計、測試、臨牀試驗和臨牀前研究批准、製造過程和質量、標籤、包裝、分銷、不良事件和偏差報告、儲存、廣告、營銷、促銷、銷售、進口、出口、提交安全和其他上市後信息以及報告相關的要求，例如我們候選產品的偏差報告、企業註冊、產品上市、年度用户費用和記錄保存。

我們和我們的任何合作伙伴，包括我們的合同製造商，可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保遵守監管要求。申請持有人必須進一步通知FDA，並根據變更的性質，獲得FDA對產品和製造變更的預先批准。遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

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目錄表

後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括嚴重程度或頻率出乎意料的不良事件，產品不如以前認為的有效，我們的第三方製造商或製造工藝存在問題，或未能遵守監管要求，可能導致：

這些事件中的任何一項都可能進一步對我們的運營和業務產生其他重大和不利的影響，並可能對我們的股票價格產生不利影響，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈其他政府法規，這些法規可能會阻止、限制或延遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測未來美國或國外的立法或行政行為可能引起的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們對現有要求的變化或新要求或政策的採用反應遲緩或無法適應，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，受到其他監管執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利能力。

如果我們不遵守聯邦和州醫療保健和促進法律，包括欺詐和濫用以及信息隱私和安全法律，我們可能面臨重大處罰，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能受到不利影響。

作為一家生物製藥公司，我們必須遵守許多聯邦和州醫療法律，包括聯邦AKS、聯邦民事和刑事FCA、民事罰款法令、醫療補助藥品返點法令和其他價格報告要求、1992年的退伍軍人醫療法案、1996年的聯邦醫療保險攜帶和責任法案(經醫療信息技術經濟學和臨牀健康法案修訂)、1977年的《反海外腐敗法》、2010年的《患者保護和平價醫療法案》以及類似的州法律。即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收費，某些與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。如果我們不遵守所有適用的欺詐和濫用法律，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的強制執行。

法律法規要求計算和報告複雜的處方藥定價信息，合規將要求我們投資大量資源並開發價格報告基礎設施，或依賴第三方計算和報告我們的藥品定價。向CMS報告的定價必須經過認證。不合規的活動使我們面臨FCA風險，如果它們導致向代理機構收取過高的費用、向代理機構支付過低的回扣或導致機構向提供商支付過高的費用。

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目錄表

如果我們或我們的業務被發現違反了任何聯邦或州醫療保健法或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、剝奪政府合同資格、拒絕現有合同下的訂單、禁止參與美國聯邦或州醫療保健計劃、公司誠信協議以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括但不限於被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生重大影響。

特別是，如果我們被發現非法推廣我們的任何候選產品，我們可能會面臨重大責任和政府罰款。我們和我們的任何合作伙伴必須遵守有關我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與治療學有關的宣傳溝通受到各種法律和法規的限制，並受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的持續審查。當FDA或類似的外國監管機構發佈對候選產品的監管批准時，監管批准僅限於產品被批准用於的特定用途和適應症。如果我們的產品和候選產品的預期用途或適應症無法獲得FDA的批准，我們可能不會營銷或推廣我們的產品用於這些適應症和用途，稱為非標籤用途，我們的業務可能會受到不利影響。此外，我們還必須能夠充分證明我們對我們產品的任何聲明，包括將我們的產品與其他公司的產品進行比較的聲明，並必須遵守FDA關於促銷和廣告內容的嚴格要求。

雖然醫生可以選擇為產品標籤中未描述的用途以及不同於在臨牀試驗中測試並經監管機構批准的用途開出產品處方，但我們被禁止為未經FDA特別批准的適應症和用途營銷和推廣產品。這些非標籤用途在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對某些患者的適當治療。美國的監管機構通常不會限制或規範醫生在醫療實踐中選擇治療的行為。然而，監管機構確實限制了生物製藥公司關於標籤外使用的溝通。

FDA和其他機構積極執行有關產品推廣的法律法規，特別是那些禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣產品的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂永久禁令的同意法令，根據這些法令，特定的促銷行為將被改變或限制。因此，我們和我們的任何合作伙伴將不能推廣我們開發的任何產品，用於未經批准的適應症或用途。

在美國，根據聯邦和州法規，在獲得批准後，從事不允許的產品推廣用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假聲明和其他訴訟，包括欺詐、濫用和消費者保護法，這可能導致民事和刑事處罰和罰款，與政府當局達成的協議，這些協議通過公司誠信協議等對我們推廣或分銷治療產品和開展業務的方式進行實質性限制，暫停或排除參與聯邦和州醫療保健計劃，以及禁止政府合同和拒絕根據現有合同未來的訂單。這些虛假索賠法規包括聯邦民事虛假索賠法案，該法案允許任何個人代表聯邦政府對生物製藥公司提起訴訟，指控其提交虛假或欺詐性索賠，或導致他人提交此類虛假或欺詐性索賠，由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦計劃支付。如果政府決定介入並在訴訟中獲勝，個人將分享任何罰款或和解資金的收益。如果政府拒絕幹預，個人可能會單獨起訴。這些針對藥品和生物製品製造商的虛假索賠法案訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了幾項重大的民事和刑事和解，金額高達30億美元，涉及某些銷售行為和促進標籤外使用。此外，虛假索賠法案的訴訟可能會使製造商面臨私人付款人基於欺詐性營銷做法的後續索賠。訴訟的增加增加了生物製藥公司不得不為虛假索賠訴訟辯護、支付和解罰款或恢復原狀以及刑事和民事處罰、同意遵守繁重的報告和合規義務，並被排除在聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦和州醫療保健計劃之外的風險。如果我們或我們未來的合作伙伴不合法地推廣我們批准的產品(如果有的話)，我們可能會受到此類訴訟，如果我們不能成功地對抗此類訴訟，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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目錄表

儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。此外，實現和維持對適用的聯邦和州欺詐法律的遵守可能被證明是代價高昂的。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。

我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品。

在國內外市場，如果我們的候選產品獲得批准，其銷售取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷。此類第三方付款人包括政府健康計劃，如Medicare和Medicaid，管理型醫療保健提供者，私人健康保險公司和其他組織。此外，由於我們的候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計我們候選產品的潛在收入。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。從政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者那裏獲得保險和足夠的補償對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們的候選產品可能在競爭中處於劣勢，而我們或我們的合作者可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們或我們的合作者建立或保持足夠的市場份額，以實現我們或他們的投資的足夠回報。或者，為了獲得有利的補償條款，我們可能需要在定價上做出妥協，並阻止我們實現相對於成本的足夠利潤率。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。此外，上述因素仍然是政策和監管辯論的焦點，到目前為止，這些因素表明有可能走向永久性的政策變化；這一趨勢很容易繼續下去，並可能對定價產生或多或少的有利影響。患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，而且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。

藥物的價格也因交易類別的不同而不同。向政府客户收取的價格受到價格管制，包括最高限額，私人機構通過團購組織獲得折扣。政府醫療保健計劃和私人支付者要求的強制性折扣或回扣可能會進一步降低藥品的淨價。市場情況下，對同一單位的不同客户提供多重摺扣的情況也並不少見，例如對機構護理提供者的購買折扣和向他們支付費用的健康計劃的回扣，這減少了原始銷售的淨變現。

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目錄表

此外，聯邦計劃對以NDA或BLA銷售的藥品製造商施加懲罰，如果商業價格的增長速度超過消費者物價指數-Urban，則以強制性額外回扣和/或折扣的形式進行處罰，這些回扣和/或折扣可能會很大，可能會影響我們提高商業價格的能力。監管機構和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或我們的合作者銷售我們的候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品(如果有)具有成本效益，並且我們的客户或我們的合作伙伴可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以使我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制計劃可能會導致我們或我們的合作伙伴降低、折扣或回扣我們或他們可能為產品制定的價格的一部分，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的實際價格(如果有的話)下降，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供足夠的保險或補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。此外，最近和正在進行的一系列與藥品定價有關的國會聽證會引起了對生物製藥行業的高度關注，造成了政治和公眾壓力的可能性，而由此導致的立法或政策變化的可能性帶來了不確定性。

假設保險獲得批准，由此產生的報銷付款率可能不夠高。如果付款人要求我們的候選產品支付最高金額或施加限制，使其難以獲得報銷，提供商可能會選擇使用與我們的候選產品相比更便宜的療法。此外，如果付款人要求高額共同賠付，受益人可能會拒絕處方並尋求替代療法。我們可能需要進行上市後研究，以證明任何未來產品的成本效益，使醫院和其他目標客户及其第三方付款人滿意。這樣的研究可能需要我們投入大量的管理時間以及財政和其他資源。我們未來的產品最終可能不會被認為具有成本效益。可能無法獲得足夠的第三方保險和報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。此外，第三方付款人要求提供更高水平的證據，證明新技術的好處和臨牀結果，並對所收取的價格提出挑戰。我們和我們的合作伙伴不能確保我們或他們商業化的任何候選產品都可以獲得保險，如果有的話，報銷率是否足夠。此外，如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化，藥品的淨報銷可能會進一步減少。如果我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得保險和足夠的付款率，我們獲得上市批准的任何候選產品可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。對於我們的候選產品來説，一個特別的挑戰來自於這樣一個事實，即它們將主要用於住院環境。住院報銷一般依賴於嚴格的包裝規則，這可能意味着我們的候選產品沒有單獨的付款。此外，用於設置住院費用費率的數據通常是幾年前的數據，不會考慮與我們的候選產品管理相關的所有額外治療成本。如果沒有為免疫療法的報銷制定特殊規則，例如我們的候選產品，醫院可能得不到足夠的報銷來支付他們的治療費用，這將對他們採用我們的候選產品產生負面影響。

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目錄表

我們受制於新的立法、監管建議和醫療保健支付者計劃，這些可能會增加我們的合規成本，並對我們營銷產品、獲得合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們或我們的合作者銷售我們獲得營銷批准的任何產品的盈利能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們的合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

自2010年修訂後的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱ACA)在美國和某些外國司法管轄區頒佈以來，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少2%，自2013年4月1日起生效，並將一直有效到2024年。2015年兩黨預算法案將2%的自動減支延長至2025年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》(American納税人救濟法，簡稱ATRA)獲得批准，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，主要關注醫院的門診設置和輔助服務，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2017年1月20日，特朗普政府簽署了一項行政命令，指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款，因此，一些最終法規尚未生效。2017年12月，國會廢除了ACA要求的個人醫療保險授權，並可能考慮進一步立法廢除ACA的其他內容。2017年底，CMS頒佈了減少支付給醫院的340B計劃門診藥品支付金額的規定，一些州制定了透明度法律，要求製造商報告藥品價格和漲價信息。2021年6月，最高法院在加利福尼亞州訴德克薩斯州一案中發表意見，支持ACA的合憲性。

未來可能會採取更多的聯邦和州醫療改革措施，這可能會導致更嚴格的覆蓋標準，增加監管負擔和運營成本，減少我們藥品的淨收入，減少我們開發努力的潛在回報，以及我們收到的任何批准藥物的價格更大的下行壓力。在州和聯邦兩級，人們也越來越關注藥品的價格，很可能會實施額外的定價控制，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。例如，加利福尼亞州等州已經開始制定旨在遏制藥品價格上漲的透明度法律，隨着政府的更迭，總裁·拜登可能會發布行政命令，有可能改變之前行政部門對藥品定價的一些行動。我們繼續監測提案的潛在影響，最近頒佈了立法，在聯邦和州一級降低處方藥成本。例如，2022年8月，總裁·拜登簽署了《降低通貨膨脹法案》，對聯邦醫療保險計劃下藥品的承保和支付方式進行了重大改革，包括對價格上漲快於通貨膨脹率的藥品設立經濟處罰，重新設計聯邦醫療保險D部分計劃，要求製造商為某些藥品福利承擔更多責任，以及從2026年開始為某些聯邦醫療保險D部分藥物制定政府價格，從2028年開始為聯邦醫療保險B部分藥物設定價格。我們正在評估****可能對我們的業務產生的影響(如果有的話)。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

還可能提出立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市審批可能會產生什麼影響(如果有的話)。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

此外，還有一些旨在改變製藥業的其他政策、立法和監管建議。美國政府、州立法機構和外國政府實體對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷

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目錄表

以及仿製藥替代品牌處方藥的覆蓋面和要求。採取政府控制和措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會將我們的候選產品排除或限制在保險範圍之外，並限制對藥品的支付。我們繼續監測這些和其他降低聯邦和州一級處方藥成本的提案的潛在影響。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向，這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。ACA以及法律或監管框架的任何進一步變化都可能減少我們的收入或增加我們的成本，也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家不同而有很大差異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家，特別是歐盟和英國的國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。不能保證我們的產品會被第三方付款人認為具有成本效益，不能保證有足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們有利可圖地銷售產品的能力產生不利影響。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律，向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國和類似外國欺詐性不當行為法律的醫療欺詐和濫用法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。

我們已經通過了《行為和道德準則》，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們或我們的員工、顧問、合作者、承包商或供應商的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、合規協議、撤回產品審批以及削減我們的業務，以及其他任何可能

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目錄表

對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，我們的任何候選產品在美國境外的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，或者指控我們的產品侵犯專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止製造、使用和營銷我們的產品，或者可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

任何已發佈專利的定期維護費都應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局（USPTO）和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以通過支付滯納金或根據適用規則採取其他手段來糾正無意中的失效，但在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們可能會因與專利和其他知識產權有關的訴訟或其他程序而產生大量費用。

任何與知識產權有關的訴訟或其他程序給我們帶來的成本，即使以有利於我們的方式解決，也可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能更有能力承受複雜的專利訴訟成本，因為他們擁有更多的資源。如果有針對我們的訴訟，我們可能無法繼續經營。

如果第三方提交專利申請或獲得要求我們也使用或主張權利的技術的專利，我們可能需要參與美國專利商標局的干涉程序，以確定發明的優先權。我們可能被要求參與幹擾訴訟，涉及我們已頒發的專利和待處理的申請。由於幹預程序中的不利結果，我們可能會被要求停止使用該技術或從佔優勢的第三方獲得許可權。在這種情況下，勝利方可能不會以商業上可接受的條款向我們提供許可證。

如果在法院或USPTO受到質疑，涵蓋我們候選產品的已發佈專利可能會被視為無效或不可執行。

如果我們或我們的一個許可合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴，涵蓋我們的候選產品的專利（如適用）無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴無效和/或不可撤銷是常見的，第三方可以根據許多理由主張專利無效或不可撤銷。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使是在訴訟範圍之外。這些機制包括重新審查、批准後審查和外國司法管轄區的同等程序（例如，異議程序）。例如，於2021年11月24日，歐洲專利局針對我們的歐洲專利第3601533 B1號發起了異議程序。這一異議程序，或任何可能在美國或外國司法管轄區發生的類似程序，可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上宣佈無效和不可撤銷之後，結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們無法確定是否存在無效的現有技術，而我們、我們的專利顧問和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告或第三人

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目錄表

如果任何一方在無效和/或不可撤銷的法律聲明上佔上風，我們將失去至少部分，甚至全部對我們候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大不利影響。

如果我們無法保護我們的所有權，我們可能無法有效競爭或盈利。

我們的成功部分取決於維護和執行我們已經許可和可能開發的專利和其他專有權利，以及我們避免侵犯他人專有權利的能力。我們的某些知識產權是從另一個實體獲得許可的，因此這些專利和專利申請的準備和申請不是由我們執行的，也不在我們的控制之下。此外，與我們經營的生物技術領域的權利要求範圍有關的專利法仍在不斷髮展，因此，我們行業的專利地位可能不如其他更成熟的領域。生物技術公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，其中重要的法律原則尚未解決。到目前為止，還沒有出現關於生物技術專利所允許的權利要求範圍的一致政策。

專利的頒發並不能確定其有效性或可撤銷性，如果任何一方或我們試圖強制執行專利和/或在法庭或其他訴訟中受到質疑，如異議，這些案件可能會在外國司法管轄區提出，以質疑專利的有效性。第三人可以在專利局頒發專利後對專利的有效性或可撤銷性提出質疑。競爭對手可能會成功挑戰我們的專利，或者挑戰將導致限制其覆蓋範圍。此外，維護專利有效性和防止侵權的訴訟費用可能很高。如果訴訟的結果對我們不利，第三方可能可以使用我們的專利發明而無需向我們付款。此外，競爭對手可能會侵犯我們的專利或通過設計創新成功地避免專利技術。為了阻止這些活動，我們可能需要提起訴訟。這些訴訟費用昂貴，會消耗時間和其他資源，即使我們成功地阻止了對我們專利權的侵犯。此外，法院可能會判定我們的專利無效，我們無權阻止另一方使用這些發明。還有一種風險是，即使我們的專利有效性得到確認，法院也會拒絕阻止另一方，理由是它的活動不受我們專利的保護，即沒有侵犯我們的專利。

如果第三方提交專利申請，或獲得專利，要求我們的許可人或我們在任何未來的專利申請中使用或要求保護的技術，我們可能需要參與美國專利商標局的干涉訴訟，以確定受美國先發明法約束的專利或專利申請的發明優先權，或可能被要求參與美國專利商標局針對受美國第一發明人提交法約束的專利或專利申請的派生訴訟。我們可能被要求參與涉及我們已頒發專利和待決申請的此類干涉或派生訴訟。我們可能會被要求停止使用該技術或許可的權利，從佔主導地位的第三方作為一個不利的結果，在幹擾程序或派生程序。在這種情況下，勝訴方可能不會以商業上可接受的條款向我們提供許可。

我們無法阻止其他公司許可我們已許可的大部分相同知識產權，或以其他方式複製我們的商業模式和運營。

我們用於開發基於TIL的癌症治療產品的某些知識產權是由NIH授權給我們的。美國國立衞生研究院授權給我們的已發佈或正在申請的專利是獨家的，並且針對黑色素瘤、乳腺癌、HPV相關癌、膀胱癌和肺癌。不能保證NIH以前沒有許可，或者NIH以後不會將我們根據NIH許可協議獲得的部分或全部非專有技術許可給其他生物技術公司。此外，NIH許可協議中的一項未決美國專利申請並非由NIH單獨擁有。我們無法保證NIH許可協議中某些未決美國專利申請的共同所有人之前沒有向其他生物技術公司許可我們可用的部分或全部技術，或者共同所有人此後不會向其他生物技術公司許可我們可用的部分或全部技術。這些知識產權的共同所有權將對我們在法庭上執行知識產權的能力產生問題，並將對一個實體對另一個實體的責任產生問題。

由於NCI、Moffitt、MDACC和其他機構已經將TIL細胞療法用於治療轉移性黑色素瘤和其他適應症，因此他們的方法和數據也可供第三方使用，這些第三方可能希望進入我們的業務領域並與我們競爭。除第二代製造工藝外，我們目前對整個產品組合沒有任何獨家權利，可用於防止第三方複製我們的商業計劃或以其他方式直接與我們競爭。雖然根據我們的CRADA開發的其他技術可能會在獨家基礎上授權給我們，但不能保證我們現有的獨家權利足以阻止其他人與我們競爭並開發實質上類似的產品。

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目錄表

使用我們的技術可能會與他人的權利發生衝突。

我們的潛在競爭對手或其他人可能擁有或獲得專利權，他們可以對我們強制執行。如果他們這樣做，那麼我們可能會被要求改變我們的產品，支付許可費或停止活動。如果我們的產品與其他人的專利權發生衝突，第三方可能會對我們或我們的合作者、被許可人、供應商或客户提起法律訴訟，要求賠償損失，並尋求禁止生產、使用和銷售受影響的產品。如果這些法律行動成功，除了任何潛在的損害賠償責任（包括三倍賠償和故意侵權的律師費）外，我們還可能被要求獲得繼續生產、推廣使用或營銷受影響產品的許可證。我們可能無法在任何法律訴訟中獲勝，並且專利所需的許可可能無法以可接受的條款獲得或根本無法獲得。

我們已經對我們的主要候選產品的專利格局進行了廣泛的自由運營（FTO）分析。儘管我們繼續對我們的製造工藝、我們的領先TIL產品以及預期的未來工藝和產品進行FTO分析，但由於專利申請在18個月內不會公佈，而且專利申請的權利要求可能會隨着時間的推移而變化，因此沒有FTO分析可以被認為是詳盡的。此外，生物技術的專利和其他知識產權仍然是一個不斷髮展的領域，有許多風險和不確定因素。因此，我們可能無法確保我們可以在不與他人權利衝突的情況下推銷我們的候選產品。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他細胞療法和生物製藥公司一樣，我們的成功依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業中獲得和執行專利涉及技術和法律的複雜性，因此成本高，耗時長，並且具有內在的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。除了對我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利的價值產生了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。雖然我們不認為我們擁有或許可的任何專利將根據這一決定被認定無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的決定可能會如何影響我們專利的價值。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外擁有有限的知識產權。在世界所有國家/地區申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國國家的法律不像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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目錄表

我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。

我們從第三方以及我們的員工和承包商那裏收到了機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。訴訟可能是必要的，以抗辯或追查這些索賠。例如，我們目前正在進行的訴訟涉及我們提起的與竊取我們的某些商業機密、違反保密規定和相關反訴有關的反訴。即使我們成功地解決了這些索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

與我們的證券相關的風險

我們的高級管理人員、董事和主要股東擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

我們的高級管理人員、董事和主要股東目前實益擁有我們已發行的有表決權股票的很大一部分。因此，這些股東有能力並可能繼續有能力影響我們的公司決策。鑑於目前的所有權水平，這些股東可能能夠決定需要股東批准的部分或全部事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制或影響董事選舉、公司註冊證書或公司章程的修訂，或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這種程度的控制可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東之一的最佳利益。

我們的股票價格可能會波動，我們的股東對我們股票的投資可能會貶值。

我們普通股的市場價格可能會波動，並可能因許多因素而大幅波動，包括但不限於：

你可能會因為未來的股票發行或其他股票發行而經歷未來的稀釋。

我們未來可能不得不籌集額外的資本。為了籌集額外資本，我們可能會在未來以低於普通股當前每股價格的價格提供額外的普通股或其他可轉換為普通股或可交換為普通股的證券。此外，未來購買股票或其他證券的投資者可能擁有高於現有股東的權利。我們在未來交易中出售額外普通股或可轉換或可交換為普通股的證券的每股價格可能高於或低於投資者在之前發行時支付的每股價格。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋。

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目錄表

未來我們的普通股在公開市場上的銷售可能會導致我們的股票價格下跌。

由於大量出售我們普通股的股票或認為這些出售可能發生，我們的股價可能會下跌。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

截至2023年12月31日，我們有256,135,715股普通股流通股。此外，我們擁有25,589,659股普通股等價物，如果這些工具被行使或轉換為根據股票期權的歸屬要求或通過購買員工股票購買計劃或轉換優先股而發行的普通股，將增加已發行普通股的數量。發行和隨後出售這些普通股等價物的股票可能會壓低我們普通股的交易價格。2019年6月10日，我們的公司註冊證書被修改，將我們普通股的授權股份數量從150,000,000股增加到300,000,000股，這是我們的股東在當天批准的。2023年6月16日，我們的公司註冊證書被修改，將我們普通股的授權股份數量從300,000,000股增加到500,000,000股，這一修改於2023年6月6日得到我們股東的批准。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股或其他可轉換為普通股的股票或債務證券，用於融資、收購、訴訟和解、員工安排或其他方面。例如，2023年7月，我們發行了23,000,000股普通股，與承銷的公開發行相關，未來我們可能會根據我們的自動擱置登記聲明提供額外的股票。未來的發行可能會導致我們現有股東的大量稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

如果股票或行業分析師不發表關於我們公司的研究或報告，或者如果他們對我們或我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

雖然我們有股票分析師的研究報道，但如果不保持報道，我們股票的市場價格可能會受到不利影響。如果任何跟蹤我們的分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了不利或錯誤的意見，或者如果我們的臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價也可能下跌。如果一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見性，這可能會導致我們的股價或交易量下降，並可能對我們進行未來融資的能力產生不利影響。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果。因此，我們可能會受到監管機構的制裁或調查和/或股東訴訟，這可能會損害我們的業務，並對我們的股價產生不利影響。

作為一家公共報告公司，我們受到各種監管要求的約束，包括2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》，該法案要求我們的管理層評估和報告我們對財務報告的內部控制。然而，在未來幾年，我們的測試或我們獨立註冊會計師事務所隨後的測試可能會揭示我們內部控制中的缺陷，我們將被要求及時補救，以便能夠每年遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求。如果我們每年都不能遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，我們可能會受到美國證券交易委員會、納斯達克或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。此外，我們的內部控制存在重大缺陷，可能會導致投資者對我們的財務報告失去信心。

我們現在是，將來也可能是，受到聯邦或州證券或相關法律行動的影響，這些行動可能會對我們的經營業績和業務產生不利影響。

聯邦和州證券及相關法律行動可能會導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務或影響我們的聲譽。我們可能不能成功地為未來的索賠辯護，並且不能保證保險收益將足以支付此類索賠下的任何成本或責任。

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例如，2020年12月11日，原告Leo Shumacher向特拉華州衡平法院(Court Of Chancery)提出了一項據稱是股東衍生品的訴訟，指控我們是名義被告，然後是現任董事。起訴書指控違反受託責任和不當得利索賠，涉及對我們某些非執行董事的過度補償，並代表我們公司尋求未指明的損害賠償。各方已同意一項擬議的

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目錄表

和解，於2022年6月15日提交法院。雙方在2022年11月17日的聽證會後繼續努力達成和解，法院在聽證會上要求各方採取更多步驟，然後才能決定是否最終批准和解。這起訴訟和其他未來訴訟的結果還不確定。

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我們的董事會可以在沒有股東批准的情況下額外發行一個或多個系列優先股，其效果是稀釋現有股東並損害他們的投票權和其他權利。

經修訂的公司註冊證書授權發行最多50,000,000股“空白支票”優先股(其中只有17,000股作為A系列可轉換優先股發行，11,500,000股作為B系列可轉換優先股發行)，其名稱、權利和優先選項由我們的董事會不時決定。我們的董事會有權在沒有股東批准的情況下發行一系列或多系列優先股，包括股息、清算、轉換、投票權或其他可能稀釋普通股股東利益或損害其投票權的權利。發行一系列優先股可以被用作阻止、推遲或防止控制權變化的一種方法。例如，我們的董事會可能會發行帶有投票權或其他權利或優惠的優先股，這可能會阻礙任何改變我們公司控制權的嘗試的成功。

我們預計在可預見的未來不會支付現金股息，因此，如果投資者希望獲得現金股息，就不應購買我們的股票。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息或分配。我們目前打算保留我們未來的收益，以支持運營和為擴張提供資金，因此，在可預見的未來，我們預計不會為我們的普通股支付任何現金股息。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層，並阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

經修訂、修訂和重述的公司註冊證書中有條款可能使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如，我們的董事會有權發行最多38,483,000股額外的優先股，並確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而無需我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權交易的變更。因此，我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。

此外，我們受特拉華州公司法第2203節的反收購條款約束，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來監管公司收購。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們的公司註冊證書經修訂後，指定特拉華州衡平法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

經修訂的公司註冊證書規定，除有限的例外情況外，特拉華州衡平法院應在法律允許的最大範圍內，作為(1)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序，(2)任何聲稱違反我們或我們的股東、債權人或其他組成人員的受託責任的訴訟，(3)根據特拉華州公司法、我們的公司註冊證書或我們修訂的章程的任何規定對我們提出索賠的任何訴訟的唯一和獨家論壇，或者(四)受內務主義管轄的其他對我索賠的行為。任何購買或以其他方式取得本公司股本股份權益的人士或實體，應被視為已知悉並同意本公司上述公司註冊證書的規定。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟。此外，這一法院條款的選擇並不排除或合同排他性的範圍。

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目錄表

根據《證券法》或《交易法》提起的任何訴訟的聯邦或同時管轄權。《交易法》第27條規定，聯邦政府對為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟享有專屬聯邦管轄權。因此，排他性法庭條款將不適用於為執行《交易法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。因此，專屬法院條款將不適用於為執行《證券法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院和州法院同時擁有管轄權的任何其他索賠。因此，我們的獨家論壇條款不會解除我們遵守聯邦證券法及其下的規則和法規的責任，我們的股東也不會被視為放棄了我們對這些法律、規則和法規的遵守。

如果法院發現經修訂的公司註冊證書中的這些條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟程序，或不能強制執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類問題相關的額外費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們修訂和重述的章程中的條款可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出訴因的任何投訴的獨家法院。這一條款限制了我們的股東根據證券法向美國聯邦法院以外的任何法院提出索賠的能力，這最終可能對我們的股東不利或成本高昂。儘管如此，對於法院(特拉華州的州法院除外，最近維持了此類條款的有效性)是否會執行此類條款，以及投資者是否可以放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規，仍存在不確定性。此外，專屬法院規定只適用於根據《證券法》提出的索賠，而不適用於根據《交易法》提起的訴訟，後者已經作為專屬法院受聯邦法院管轄。

如果法院發現我們修訂和重述的法律中的這些條款不適用於一種或多種特定類型的訴訟或法律程序，或無法對其執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類問題相關的額外費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

項目1B.未解決的工作人員意見。

沒有。

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項目1C.網絡安全問題。

我們經營生物製藥行業，該行業面臨各種網絡安全風險，可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響，包括知識產權盜竊、欺詐、敲詐勒索、對員工、第三方供應商或客户的傷害、違反隱私法和其他訴訟和法律風險，以及聲譽風險。

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風險管理和戰略

​

我們制定了評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的流程，這些流程已整合到我們的整體風險管理流程中。*這些過程包括識別和評估與使用第三方服務提供商相關的網絡安全威脅的風險(如果有)。對檢測到或報告的任何網絡安全事件的響應由我們的計算機安全事件響應小組(CSIRT)領導，以評估事件的性質和規模，並根據我們的內部政策和程序劃分嚴重程度。根據事件的嚴重程度，適當級別的管理層成員，包括我們的首席執行官、首席財務官、外部法律顧問以及財務和投資者關係組織的某些成員，將收到通知並採取適當行動。此外，信息技術團隊根據需要向首席執行官和其他高級管理層成員提供定期報告，並根據需要向董事會審計委員會提供定期報告。這些報告包括我們網絡風險和威脅的最新情況，以及以前發現和/或報告的網絡安全事件的狀態(如果有)。我們還積極與主要供應商接觸，

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作為評估和加強我們的信息安全政策和程序的有效性的持續努力的一部分，行業參與者以及情報和執法部門。

​

我們使用各種工具和方法來評估、識別和管理定期測試的網絡安全威脅帶來的重大風險。我們還通過定期漏洞掃描、滲透測試和使用威脅情報饋送，持續監控和評估我們的網絡安全態勢和性能。這些活動和任何關鍵行動的結果至少每季度報告一次，並根據需要更頻繁地報告給董事會審計委員會、我們的首席執行官和高級管理層的主要成員。我們的員工還需要證明他們理解並完成了針對我們的網絡安全政策的培訓。

​

截至本報告之日，我們未發現任何網絡安全威脅的重大風險，包括之前的任何網絡安全事件，這些風險對我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生了重大影響。然而，正如本年度報告第一部分第1A項“風險因素”下所討論的那樣，網絡安全威脅對我們構成多重風險，包括對我們的運營結果和財務狀況的潛在影響。“請參閲第1A項-”我們的內部計算機系統，或我們的合同研究組織或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞“和”我們依賴信息技術、系統、基礎設施和數據，通過引用併入本項目1C中。隨着網絡安全威脅變得更加複雜和協調，我們很可能需要花費更多的資源來繼續修改和加強我們的保護措施，同時我們追求我們的商業戰略。

治理：

審計委員會根據公司董事會通過的書面章程運作。審計委員會除其他事項外，監督內部控制系統，包括旨在評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的內部控制。審計委員會還負責公司內部控制的充分性和有效性，包括旨在評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的內部控制。關於審計委員會在評估和管理註冊人遭受網絡安全威脅的重大風險方面的作用的進一步信息，見本項目1C下的“風險管理和戰略”。

我們的網絡安全專業團隊由基礎設施和安全副總裁總裁領導，他和IT團隊的其他成員一起在製藥和非製藥行業的網絡安全領域擁有豐富的經驗，其中許多人已經獲得了專業的安全認證。IT團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任，並監督我們的內部網絡安全人員和我們聘請的外部網絡安全顧問。關於管理層在評估和管理註冊人遭受網絡安全威脅的重大風險方面的作用的進一步信息，見本項目1C下的“風險管理和戰略”。

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第二項：香港政府、香港政府、香港地產

聖卡洛斯總部租賃

2021年2月8日，我們簽訂了一份租賃協議，將在位於加利福尼亞州聖卡洛斯工業路825號的一棟現有建築的400號套房內建造實驗室和辦公室，即新總部租賃。根據新總部租約，我們在目前用作我們總部房地的大樓中租賃了約49,918平方英尺的可租賃空間。新總部租約於2022年1月開始生效，初始租期為120個月。新總部租約包括延長租期60個月的選擇權，可在某些條件下按新總部租約所述的市價行使。

由於租金減免，自租金生效日期後210天開始，我們根據新總部租約支付的每月基本租金約為30萬美元，按年加幅為3%。我們還負責支付公共區域維護等運營費用。

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目錄表

新總部租賃在整個租賃期內的最低租金支付總額為3,670萬美元，其中不包括與我們一次性選擇再延長五年有關的租金支付。此外，出租人提供了高達820萬美元的租户改善津貼，其中，截至目前，我們已收到與此租户改善津貼相關的補償共計810萬美元。我們預計不會收到與此租户改善津貼相關的任何額外補償。

商業製造設施協議

2019年5月28日，我們簽訂了一項租賃協議，即商業製造設施租賃，租用位於賓夕法尼亞州費城的按需建造的商業製造設施、實驗室和辦公室。根據商業製造設施租賃，我們在賓夕法尼亞州費城Rouse Boulevard 300號的一棟建築中租賃了約136,000平方英尺的空間，該建築被稱為Iovance細胞治療中心，或iCTC。該項目的建設iCTC於2019年7月開始，在2021年第三季度，我們完成了調試活動以及某些租户改進。商業製造設施租賃包括延長租賃期限的選項，方法是在到期日至少18個月前提前向業主發出書面通知，可在商業製造設施租賃中描述的某些條件下行使，即當添加到初始期限時，總期限為359個月。

根據商業製造設施租賃，我們每月的基本租金約為30萬美元，頭十年的年增長率為2%。自此後每個租賃年的第一天開始，在租賃期的剩餘時間內，每月租金的年增幅為十年平均消費物價指數的2%或75%以上。我們還負責支付運營費用，如公共區域維護。

坦帕租賃公司

我們的研發設施佔地8,673平方英尺，位於佛羅裏達州坦帕市的南佛羅裏達大學研究園區。根據一項協議，這些設施的租賃期至2024年12月，每月約20,500美元。2020年6月，我們修改了租賃協議，將可出租空間進一步增加到13,139平方英尺，並將租期延長至2025年6月5日，每月約34,500美元。2021年12月22日，我們簽署了第二項修正案，將額外租賃2731平方英尺的空間，直到2025年6月5日，與現有的租賃空間同時終止。在租户完成房地改造後，每月的租金約為45000美元。

費城寫字樓租賃

2019年5月2日，我們達成了一項協議，在賓夕法尼亞州費城租賃約1,500平方英尺的辦公空間至2019年7月1日，租金為每月2,000美元，然後以每月11,063美元的初始費率租賃約4,500平方英尺的辦公空間，為期三年，年增長率為2.5%。2021年9月1日，我們簽訂了一項協議，將租期再延長三年至2025年7月31日，每月約11,900美元，自2022年6月1日起生效，但年增長率為2.5%。

2020年8月1日，我們達成了一項協議，以每月約6,500美元的價格租賃賓夕法尼亞州普利茅斯會議的一個約2,965平方英尺的培訓設施空間，為期12個月。

荷蘭寫字樓租賃

2023年7月28日，我們達成了一項協議，以每月約5400歐元的價格租賃荷蘭阿姆斯特丹的一個衞星辦公空間，租期為12個月。除非在當前期限結束前不少於三個月的通知取消，否則此類協議將自動續簽。

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我們相信現有的設施足以應付目前的需要，而日後亦會以商業上合理的條款，提供合適的額外用地。

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第3項：訴訟程序：訴訟程序

本年度報告表格10-K第三部分第15項所載綜合財務報表附註15所載資料，在此併入作為參考。在我們參與的法律程序中，沒有構成重大事項的事項。

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目錄表

本年度報告所載10-K表格所載本公司截至2023年12月31日的綜合財務報表附註11所載併入本項目的項目除外。

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第4項：礦場安全信息披露

不適用。

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第II部

第5項：上市公司設立普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼為“IOVA”。

股東

截至2023年12月31日，我們的普通股約有17名登記持有者。

分紅

我們從未宣佈或支付我們的普通股或任何其他證券的任何現金股息。我們預計，我們將保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，在可預見的未來不會支付現金股息。未來派發現金股息(如有)將由董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求。

根據我們A系列可轉換優先股的條款，我們不得宣佈、支付或撥備任何類別或系列股本的任何股息(普通股應付普通股的股息除外)，除非我們A系列可轉換優先股的持有人首先收到或同時收到A系列可轉換優先股每股已發行股票的等額股息。

根據我們B系列可轉換優先股的條款，當我們的A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股息(普通股形式除外)支付給我們A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股票時，持有者有權獲得相當於我們A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券實際支付的股息(普通股形式的股息除外)的股票的股息，且股息的形式與我們A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股息相同。B系列可轉換優先股股票不得支付其他股息，除非同時符合前一句，否則我們不得對我們A系列可轉換優先股、普通股或其他初級證券的股票支付股息(普通股形式的股息)。

股權證券的未登記銷售量

沒有。

普通股回購

在截至2023年12月31日的年度內，沒有股票回購。

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目錄表

股票表現圖表

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下圖顯示了自2018年12月31日以來我們普通股的總累計股東回報與兩個指數的比較：羅素3000指數和納斯達克生物技術指數。下圖所示的股東回報並不一定代表未來的業績，我們不會對未來的股東回報做出或認可任何預測。

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股權薪酬計劃信息

有關我們股權薪酬計劃的信息通過引用納入我們為2024年股東年會準備的委託書中，我們將在與本10-K表格年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。

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第6項：第一項、第二項。[已保留]

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項目7.財務總監管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們的經營結果和財務狀況的討論和分析應與我們的財務報表以及本報告其他部分所列財務報表的附註一併閲讀。我們的討論包括基於當前預期的前瞻性陳述，這些預期涉及風險和不確定因素，如我們的計劃、目標、預期和意圖。由於多種因素的影響，實際結果和事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括“商務”部分和本報告其他部分所述的因素。我們使用“可能”、“將會”、“可能”、“可能”、“將會”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“預期”等詞。 “相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“繼續”、“正在進行”、“目標”、“預測”、“指導”、“展望”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。本報告中包含的所有前瞻性表述均以本報告發布之日我們掌握的信息為基礎，除非法律另有要求，否則我們不承擔更新任何此類前瞻性表述的義務。

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目錄表

概述

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我們是一家商業階段的生物製藥公司，通過利用人類免疫系統的能力識別和摧毀不同的癌細胞，採用針對每個患者的個性化治療方法，開創了一種治療癌症的變革性方法。我們的使命是成為為實體瘤患者創新、開發和提供腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)細胞療法的全球領先者。隨着我們的生物製品許可證申請最近獲得批准，我們正在執行在美國推出的amagvi™(Lifileucel)，這是我們的自體TIL細胞治療平臺中的第一個產品，同時也在營銷Proil^®安塔維™治療方案中使用的一種白介素2或白介素2產品(Aldesil)。AMTAGVI™是一種腫瘤衍生的自體T細胞免疫療法，用於治療先前使用PD-1封閉抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成人患者，如果BRAF V600突變呈陽性，則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。這一指徵在基於總體響應率(ORR)終點的加速審批下獲得批准。這一適應症的持續批准可能取決於未來驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。Amagvi™是第一個也是唯一一個獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批准的針對實體瘤癌症的一次性個性化T細胞療法。安塔格維™與白介素原^®是一種治療方案的一部分，該方案還包括淋巴枯竭。

Iovance是在TIL細胞療法的承諾基礎上成立的，此前在包括國家癌症研究所(NCI)在內的學術中心的單中心臨牀試驗中證明瞭這一點。我們的多中心試驗、新穎的TIL產品、製造工藝、設備和生物分析平臺已將TIL細胞療法轉變為一種商業上可行的治療方法，更多的癌症患者可以獲得這種療法。

我們使用集中的、可擴展的、專有的22天製造流程生產AMTAGVI™和我們正在研究的TIL細胞療法，該工藝可使每個患者特有的多克隆T細胞恢復活力並增殖到數十億細胞，併產生冷凍保存的個性化治療。

我們的開發流水線包括在實體瘤癌症的額外治療環境中進行TIL細胞療法的多中心試驗。我們正在研究TIL單一療法，用於那些以前接受標準護理療法治療的晚期疾病患者，以及TIL與標準護理療法的組合，以潛在地改善疾病早期患者的預後。這些試驗包括正在進行的兩項註冊試驗，以支持我們的TIL細胞療法在一線晚期黑色素瘤和標準護理化療免疫療法後用於晚期非小細胞肺癌的補充BLA或sBLA。我們還在開發使用TIL的下一代療法，例如轉基因TIL細胞療法。

企業戰略

成為創新、開發和提供TIL細胞療法的全球領導者

我們的使命是成為實體瘤癌症患者創新、開發和提供TIL細胞療法的全球領導者。我們正在開創這種變革性的方法，通過利用人類免疫系統識別和破壞每個患者體內不同癌細胞的能力來治癒癌症。通過在美國推出Amtagvi™和推進我們的產品線，我們致力於在開發TIL細胞療法和優化TIL治療方案方面不斷創新，從而延長和改善癌症患者的生命。

成功地將我們的主導產品商業化 安塔格維™用於治療抗PD-1後的晚期黑色素瘤

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我們的當務之急是將AMTAGVI™在美國商業化，用於治療抗PD-1後晚期黑色素瘤患者，我們於2024年2月16日獲得美國食品和藥物管理局的批准。我們擁有經驗豐富的營銷、支付者接入和分銷團隊以及一支在腫瘤學和細胞療法方面擁有豐富經驗的銷售隊伍。我們的醫療團隊還在現場培訓關鍵意見領袖，即KOL，瞭解安塔維™和TIL細胞療法，並展示和發佈我們的臨牀結果。我們現場團隊的一半以上成員都有過細胞治療經驗。

我們Amtagvi™發佈工作的四個主要領域包括：

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目錄表

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為商業生產做好準備，以滿足預測的需求

我們是第一家獲得FDA批准的TIL細胞治療產品的公司。我們相信，我們是美國唯一一家擁有集中的、可擴展的、商業上可行的TIL製造流程的公司。到目前為止，已有700多名患者接受了多個適應症的Iovance TIL細胞治療產品的治療，這些產品使用我們的專有工藝生產。Iovance TIL細胞療法是在我們的製造工廠--Iovance細胞治療中心生產的，用於商業用途和臨牀試驗iCTC和合同製造組織（CMO）。

我們正在建設每年治療數千名癌症患者的能力iCTC，這是第一個集中式和可擴展的當前良好製造規範，或cGMP，專門用於生產TIL的製造設施。位於賓夕法尼亞州費城，面積13.6萬平方英尺iCTC也是現有的最大的細胞治療製造設施之一。在以下位置進一步擴展i反恐委員會正在進行中，這將大大提高這一能力。距離最近的地方i多個機場的CTC促進了TIL細胞療法向治療中心的交付，iCTC預計將涵蓋北美和歐洲TIL細胞療法的物流和交付。擁有自己的設施使我們能夠控制製造能力和產品質量，管理供應和交付方面的物流，實施工藝改進，並實現我們可能開發和商業化的TIL細胞療法的潛在成本效益。我們還在探索未來的TIL製造工藝，以及下一代治療和技術，這可能會進一步簡化開發時間表和成本。這個iCTC具有靈活的設計，允許在現有的外殼空間內進行未來的擴展，並可以選擇在相鄰的地塊上進行建設，以支持未來的增長和容量需求。他説：

2018年，我們開始使用我們的第二代TIL製造工藝，在生產冷凍保存TIL產品的同時，將TIL製造時間減少到22天。第二代工藝用於生產用於支持FDA批准的臨牀試驗的安塔維™，我們正在進行的大多數臨牀試驗都使用第二代工藝。

安塔維™已被批准用於商業生產iCTC。此外，我們的CMO獲得批准增加產能，以補充我們的內部製造。我們計劃認真管理我們的成本結構，降低生產我們產品的長期成本。相關協議的詳細信息見本年度報告Form 10-K中的TIL細胞療法的研究、開發、製造和許可協議部分。

美國推出首個治療晚期黑色素瘤的TIL細胞療法

安塔維™。

2024年2月16日，美國食品和藥物管理局批准Amagvi™(Lifileucel)用於治療先前使用PD-1封閉抗體治療的無法切除或轉移性黑色素瘤的成人患者，如果BRAF V600突變陽性，則使用BRAF抑制劑加或不加MEK抑制劑。批准是基於C-144-01臨牀試驗的安全性和有效性結果。C-144-01臨牀試驗是一項全球性的多中心試驗，研究安塔維™在晚期黑色素瘤患者中的應用，這些患者以前接受過PD-1抗療法和靶向治療，如果適用的話。我們於2023年3月完成了BLA提交，FDA於2023年5月接受了該文件進行優先審查。根據抗PD-1晚期黑色素瘤後未得到滿足的需求以及最初的臨牀數據，lifileucel曾在2018年獲得FDA的再生醫學高級治療(RMAT)稱號。

AMTAGVI™是使用一種專利工藝製造的，可以從患者腫瘤的一部分收集和繁殖獨特的T細胞。安塔維™將患者體內數十億的T細胞送回體內抗擊癌症。作為治療方案的一部分，ATCS將對患者實施安塔維™，治療方案包括淋巴濾除和短期高劑量前白素治療^®白血球(ALDIL)。

在安塔維™治療過程中有三個關鍵步驟。

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目錄表

到目前為止，在抗PD-1治療後，沒有FDA批准的這種治療環境下的晚期黑色素瘤的治療方法。

促紅細胞生成素^®

2023年5月，我們獲得了Proil的全球轉播權^®以及從Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited和Clinigen，Inc.(我們統稱為Clinigen)的這些權利和相關業務中產生的製造、供應和商業化收入。前質蛋白的所有權^®提供額外的收入來源，使Iovance能夠確保其圍繞TIL細胞治療管理的供應鏈和物流，並降低Proil的商品成本和臨牀試驗費用^®與TIL細胞療法一起使用。

促紅細胞生成素^®是一種用於安塔維™治療方案的IL-2產品。促紅細胞生成素^®在美國治療轉移性黑色素瘤和轉移性腎細胞癌的成年人也獲得了監管部門的批准。促紅細胞生成素^®該藥還在全球多個國家獲得許可，用於治療轉移性腎細胞癌和/或轉移性黑色素瘤患者。

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平鋪 細胞 T晚期、轉移性或不可切除實體瘤的臨牀研究進展

TIL細胞治療是一種基於T細胞的免疫治療技術平臺，它利用患者特有的細胞來識別和攻擊每個患者獨特的各種癌細胞。與其他細胞療法不同的是，我們的個性化T細胞療法作用於某些腫瘤常見的單一或少量共享抗原靶點，我們的個性化T細胞療法是多克隆的，或針對患者或腫瘤特有的各種新抗原。我們相信這種多克隆細胞療法可能適用於許多實體腫瘤癌症，其中大多數免疫靶點是患者特有的。我們的TIL細胞治療平臺和製造工藝已通過美國食品和藥物管理局批准的安塔維™初步驗證。

我們研究了TIL細胞治療晚期黑色素瘤、宮頸癌、非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌的全球多中心臨牀試驗。通過正在進行的學術合作，以及政府和其他合作伙伴，我們正在研究TIL細胞治療在其他腫瘤類型和治療環境中的下一個前沿。

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目錄表

下一代TIL治療產品候選

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我們的下一代技術平臺旨在通過三個關鍵舉措優化TIL細胞治療的結果：基因修飾、效力和新的治療方案。

知識產權

我們已經建立了一個領先的知識產權組合，由內部開發並從第三方獲得許可。我們目前擁有60多項與TIL細胞療法有關的美國專利，包括針對多種癌症的組合物和治療方法的專利，例如美國專利號10,130,659；10,166,257；10,272,113；10,363,273；10,398,734；10,420,799；10,463,697；10,517,894；10,537,595；10,639,330；10,646,517；10,656,517；10,653,723；10,695,372；10,894,063；10,905,718；10,918,666；10,925,900；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10，93,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,013,723；10,695,372；10,894,063；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10,933,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,036,974；11,040,070；11,932,070；11,933,094；11,946,044；11,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,040,070；11,932,070；11,933,094；11,946,044；11,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226 611,304,979；11,304,980；11,311,578；11,337,998；11,344,579；11,344,580；11,344,581；11,351,197；11,351,198；11,351,199；11,364,266；11,369,637；11,384,337；11,433,097；11,517,592；11,529,372；11,541,077；11,713,446；11,819,517；和11,866,688。其中40多項專利與我們的第二代TIL製造工藝有關，我們預計這些專利的期限將延長至2038年1月，這還不包括任何可能的專利期限延長或調整。我們擁有和許可的知識產權組合還包括以下專利和專利申請：TIL、骨髓浸潤性淋巴細胞(MIL)和外周血淋巴細胞(PBL)療法；冷凍腫瘤TIL技術；殘留TIL和消化TIL成分、方法和流程；TIL、MIL和PBL療法的製造方法；共刺激分子和T細胞調節分子在TIL細胞治療和製造中的使用；穩定和瞬時的轉基因TIL細胞療法，包括免疫檢查點的基因敲除；細胞因子捆綁的TIL細胞療法；ICIS與TIL細胞療法聯合使用的方法；TIL選擇技術；以及患者亞羣的治療方法。

經營成果的構成部分

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收入

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在收購PROIL之後^®2023年5月，或者説收購，我們開始出售普羅萊爾^®。促紅細胞生成素^®目前正在多個治療領域和適應症的多項積極研究中使用，並與TIL細胞療法一起在一些腫瘤學適應症中進行研究。促紅細胞生成素^®也是我們TIL細胞治療方案的一部分，包括安塔維™(Lifileucel)，並被用於我們的多項臨牀試驗。截至2023年12月31日的年度收入為普羅萊爾公司的產品銷售額^®主要是在美國以外的特許市場，到目前為止，還沒有普羅萊爾的產品銷售^®在美國市場上。

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目錄表

隨着最近的BLA批准，我們預計將從銷售我們的產品Amagvi™中獲得收入。然而，安塔維™和普羅萊爾的這樣的收入^®自綜合財務報表發出及本年度報告以10-K表格提交之日起計的12個月內，可能不具重大意義。我們在未來創造收入的能力將取決於我們是否有能力成功地推出安塔維™，集成Proil^® 商業和市場計劃^®，並完成我們候選產品的開發並獲得監管部門的批准。

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成本和開支

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銷售成本

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銷售成本包括普羅維林成本^®與Proil的購買和銷售直接相關的庫存和其他成本^®。此外，收購股權公允價值遞增的攤銷費用^®與開發的技術有關的存貨和收購的無形資產計入銷售成本。

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研發

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研究和開發費用包括與人員和設施相關的費用、包括臨牀試驗費用、製造和工藝開發費用、研究費用和其他諮詢服務在內的外部合同服務。研究和開發成本在發生時計入費用。將用於或提供用於未來研發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將在貨物交付或提供相關服務期間延期攤銷，但須視可回收程度進行評估。

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臨牀開發費用是研究和開發費用的重要組成部分。我們有與第三方簽訂合同的歷史，這些第三方代表我們執行與我們候選產品的持續開發相關的各種臨牀試驗活動。這些合同的財務條款有待談判，可能因合同而異，並可能導致付款不均衡。我們根據與合同研究機構和臨牀試驗地點簽訂的協議，根據到目前為止完成的單項試驗的估計工作，為第三方進行的臨牀試驗活動應計和支出成本。我們臨牀試驗和候選產品開發的持續時間、成本和時間將取決於多個因素，包括但不限於登記參加試驗的患者數量、每個患者的試驗成本、試驗包括的地點數量、患者的停用率、患者隨訪的持續時間、候選產品的有效性和安全性，以及招募合格患者所需的時間長度。

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我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續為各種候選產品進行臨牀試驗，研究和開發費用將繼續增加。我們預計，由於Amagvi的批准，我們的研發費用將減少，而商業活動和銷售、一般和行政費用預計將增加^TM(Lifileucel)。然而，很難確定我們目前或未來的臨牀前計劃和候選產品的臨牀試驗的持續時間和完成成本。

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銷售、一般和行政

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銷售、一般和行政費用主要包括行政、財務、採購、法律、投資者關係、設施、業務發展、營銷、商業、信息技術和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未計入的設施成本、與公司事務和知識產權相關的法律費用、保險、與維持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求有關的上市公司費用、投資者關係成本以及會計和諮詢服務費用。一般及行政成本於發生時計入，而我們就第三方提供的與上述開支相關的服務應計，方法是監察所提供服務的狀況，並從其服務提供者收取估計，並在得知實際成本後調整其應計項目。

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我們預計銷售、一般和管理費用將隨着安塔格維™和MARKET PROIL的推出而增加^®，以及執行預期的內部一般和行政團隊的擴展，以支持我們業務的整體增長。

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目錄表

利息收入，淨額

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利息收入，來自我們的計息現金和投資餘額的淨收益。

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所得税優惠

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所得税利益與在英國的業務和相關遞延税項的實現有關。

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截至2023年和2022年12月31日止四個年度的經營業績

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收入

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截至2023年12月31日的年度收入為120萬美元，完全與Proil的產品銷售有關^®在美國以外的特許市場，在完成對Proil的全球權利收購後^®2023年5月。到目前為止，還沒有普羅萊爾的產品銷售^® 在美國市場，在收購時有足夠的PRIL^®現有分銷商的庫存以支持美國市場需求。截至2022年12月31日的財年沒有任何收入。

成本和開支

下表彙總了我們的成本和費用的期間變化：

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銷售成本

截至2023年12月30日的年度銷售成本為1070萬美元，其中包括100萬美元的庫存成本和與銷售普羅萊特有關的可盤存成本^®以及970萬美元的攤銷費用，用於作為收購的一部分記錄的開發技術無形資產。截至2022年12月31日止年度並無銷售成本。

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研發費用

截至2023年12月31日的一年，研發費用比截至2022年12月31日的一年增加了4930萬美元，增幅為17%。增加的主要原因是：(I)薪金及相關開支增加4,000萬元，原因是增加聘用研發人員以支持我們的製造業務。iCTC和臨牀開發活動，(2)製造成本增加1,030萬美元，以支持增加的生產和資格iCTC套件用於商業生產準備，(Iii)臨牀試驗費用增加700萬美元，主要是由於啟動我們的第三階段TILVANCE-301臨牀試驗，(Iv)設施和相關費用增加590萬美元，包括折舊、維護、環境監測和其他主要與iCTC擴建旨在擴大製造能力，以及(V)其他成本增加240萬美元，包括與擴大我們的信息技術基礎設施相關的許可成本，以支持我們的臨牀活動和研究聯盟成本。這些支出被以下兩種情況部分抵消：(1)股票薪酬支出減少1,530萬美元，這主要是由於平均股價下降，以及(2)與旅行和醫療活動有關的費用減少100萬美元，例如出版物和醫療會議。

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目錄表

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。我們將我們的研發費用分為兩大類：直接和間接。此外，關於直接研究和開發費用，我們進一步將費用分為以下子類別：“TIL，包括聯合治療”，“下一代”，以及“其他臨牀、臨牀前和正在開發的研究計劃”。對於直接研究和開發費用，我們跟蹤直接歸因於我們的臨牀前和臨牀開發候選對象的特定項目研究和開發費用，這些候選項目已被選中進行進一步開發。此類直接研究和開發費用包括與製造TIL相關的第三方合同費用以及臨牀前和臨牀試驗活動。

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所有剩餘的研究和開發費用都歸類為間接研究和開發費用。這種間接的

研發費用包括員工工資和福利、基於股票的薪酬、補充我們內部活動的諮詢和合同服務，以及與我們設施相關的成本。這些費用不直接與任何單個項目捆綁在一起，通常部署在多個項目中。因此，我們不會在特定項目的基礎上保存有關這些成本的信息。

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下表按治療領域彙總了我們的研發費用(單位：千)：

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銷售、一般和行政費用

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截至2023年12月31日的一年，銷售、一般和行政費用比截至2022年12月31日的一年增加了280萬美元，增幅為3%。增加的主要原因是：(1)工資總額和相關費用增加1,260萬美元，原因是為支持整體業務和相關公司基礎設施的增長而增加了員工人數；(2)專業費用和差旅費用增加了500萬美元，包括與Proil有關的費用^® 整合。這些增長被以下因素部分抵消：(I)股票薪酬支出減少610萬美元，這主要是由於平均股價下降，(Ii)與知識產權相關的法律費用減少430萬美元，以及(Iii)包括營銷、廣告和軟件許可成本在內的其他成本減少440萬美元。

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利息收入，淨額

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利息收入來自我們的計息現金和投資餘額。淨利息收入增加1010萬美元，增幅337%，主要是由於利率上升以及我們的投資組合轉向計息投資，如美國國債和貨幣市場基金。

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所得税優惠

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截至2023年12月31日的一年的所得税優惠為350萬美元，這是實現英國業務相關遞延税項的税收優惠的結果。截至2022年12月31日的年度沒有記錄任何福利或費用。

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淨虧損

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截至2023年12月31日的財年，與截至2022年12月31日的財年相比，淨虧損增加了4810萬美元，增幅為12.0%。我們淨虧損的增加是由於我們的研究和開發活動、正在進行的和新啟動的臨牀試驗的持續擴大，以及我們的勞動力和公司基礎設施的整體增長，以及我們的lifileucel商業化前活動。我們預計，隨着我們進一步投資於我們的臨牀和內部研發計劃以及執行 安塔格維™vt.的.促紅細胞生成素^®業務整合，以及臨牀和內部開發計劃。

截至2022年和2021年12月31日止三個年度的經營業績

收入

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度沒有收入記錄。

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成本和開支

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下表彙總了我們的成本和費用的期間變化：

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研發費用

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與截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度研發支出增加了3570萬美元，增幅為14%。增加的主要原因是：(I)工資及相關費用增加2390萬美元，基於股票的薪酬費用增加940萬美元，這兩個方面都是由於增加了對研究和開發員工的招聘，以支持我們正在進行和計劃中的臨牀開發活動；(Ii)與設施相關的費用增加1620萬美元，包括與ICTC相關的折舊費用和我們新的公司總部辦公室的擴建；(Iii)由於支持臨牀前活動的實驗室用品和消耗品的支出增加，研究和研究聯盟活動增加了350萬美元。(Iv)病人宣傳、醫生外展及差旅增加270萬元，以支持我們計劃的商業推出；及。(V)與擴展我們的資訊科技基礎設施以支持我們的臨牀及製造活動有關的牌照費用增加240萬元。iCTC。包括臨牀試驗藥物成本在內的臨牀試驗成本減少1,740萬美元，以及我們臨牀試驗關鍵隊列的登記完成導致製造成本減少500萬美元，部分抵消了這些增長。

我們將我們的研發費用分為兩大類：直接和間接。此外，關於直接研發費用，我們進一步將費用分為以下幾個子類別：“TIL，包括組合

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“治療”、“下一代”和“其他臨牀、臨牀前和研究項目正在開發中”。對於直接研究和開發費用，我們跟蹤直接歸因於我們的臨牀前和臨牀開發候選對象的特定項目研究和開發費用，這些候選項目已被選中進行進一步開發。此類直接研究和開發費用包括與製造TIL相關的第三方合同費用以及臨牀前和臨牀試驗活動。

所有剩餘的研究和開發費用都歸類為間接研究和開發費用。此類間接研發費用包括員工工資和福利、基於股票的薪酬、補充我們內部活動的諮詢和合同服務，以及與我們設施相關的成本。這些費用不直接與任何單個項目捆綁在一起，通常部署在多個項目中。因此，我們不會在特定項目的基礎上保存有關這些成本的信息。

下表按治療領域彙總了我們的研發費用(單位：千)：