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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
_______________________________________________________________________________________________
表格：10-K
_______________________________________________________________________________________________ | | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或 | | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告 |
對於從日本到日本的過渡期，日本將從日本過渡到日本，日本將從日本轉向日本。
委託文件編號：000-30171
_______________________________________________________________________________________________
Sangamo治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_______________________________________________________________________________________________ | | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | | | 68-0359556 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | | | (税務局僱主
識別號碼) |
| | | | |
| 運河大道501號 | | | | |
裏士滿, 加利福尼亞 | | | | 94804 |
| (主要執行辦公室地址) | | (郵政編碼) |
(510) 970-6000
(註冊人的電話號碼，包括區號)
不適用
(前姓名、前地址和前財政年度，如果自上次報告以來發生變化)
根據該法第12(B)節登記的證券： | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | SGMO | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)節登記的證券：無
______________________________________________________________________________________________
用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。*是的，☐是*不是 ☒
如果註冊人不需要根據《交易法》第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。*是的，☐是*不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。這是一個很大的問題。是**☒*☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。這是一個很大的問題。是**☒*☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☐ | | 加速文件管理器 | ☒ |
| 非加速文件管理器 | ☐ | | 規模較小的新聞報道公司 | ☐ |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。*☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對先前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。*☐：*
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。-是-☐--不是--☒
據納斯達克全球精選市場報道，根據普通股在2023年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)的收盤銷售價格，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值為$229,054,076。就這一計算而言，註冊人的董事和高管被視為聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。
截至2024年3月8日，共有178,906,350普通股每股面值為0.01美元，已發行。
以引用方式併入的文件
本表格10-K的第III部分第10-14項所要求的某些信息是通過參考註冊人為2024年股東年會提交的最終委託書而併入的，該委託書將於本表格10-K所涵蓋的財政年度結束後120天內按照第14A條的規定提交給證券交易委員會，但如果該委託書沒有在該期間內提交，則該信息將被包括在將在該120天期間內提交的對本表格10-K的修正案中.
目錄 | | | | | | | | |
| | 頁面 |
| 第I部分 | |
| | |
第1項。 | 業務 | 7 |
項目1A. | 風險因素 | 62 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 94 |
項目1C。 | 網絡安全 | 94 |
第二項。 | 屬性 | 95 |
第三項。 | 法律訴訟 | 95 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 96 |
| | |
| 第II部 | |
| | |
第5項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 97 |
第6項。 | [已保留] | 98 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 98 |
項目7A。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 110 |
第8項。 | 財務報表和補充數據 | 112 |
第9項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 153 |
項目9A。 | 控制和程序 | 153 |
項目9B。 | 其他信息 | 155 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 155 |
| | |
| 第III部 | |
| | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 155 |
第11項。 | 高管薪酬 | 155 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 156 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 156 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 156 |
| | |
| 第IV部 | |
| | |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 157 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 160 |
| | |
| 簽名 | |
關於前瞻性陳述的特別説明
本報告中包含的一些陳述屬於《1933年證券法》(經修訂)第27A節或《證券法》和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E節或《交易法》所指的“前瞻性陳述”。這些陳述與我們未來的事件有關，包括我們預期的運營、研究、開發、製造和商業化活動、臨牀試驗、經營結果和財務狀況。這些前瞻性陳述涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。前瞻性陳述可能包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們對現金資源和支出的充分性、資本需求和大量額外融資需求的估計，以及我們獲得額外融資的能力；
•我們繼續作為持續經營企業的能力，包括我們估計截至2023年12月31日的可用現金、現金等價物和有價證券，再加上未來可能的成本削減，將不足以為本年度報告10-K表格第二部分第8項“財務報表和補充數據”中所列合併財務報表的發佈日期起一年的計劃運營提供資金。
•我們預計的經營和財務業績；
•我們的戰略流水線優先順序，包括推進我們的臨牀前項目的計劃，以及與我們的重組和任何未來成本削減措施相關的預期費用和成本節約；
•候選產品的預期研究和開發，以及由此產生的任何經批准的產品的潛在商業化；
•我們和我們的合作者或戰略合作伙伴的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、範圍、進展速度、登記、劑量、預期結果和時間；
•我們候選產品的治療和商業潛力，包括治療效果的持久性；
•我們在候選產品中使用的技術的治療和商業潛力，包括我們的基因治療和細胞治療技術、鋅指(ZF)技術平臺、鋅指核酸酶(ZFN)和鋅指轉錄調節因子(ZF)轉錄調節因子，其中包括鋅指抑制物(ZFR)和鋅指激活物(ZFas)；
•我們的腺相關病毒或AAV衣殼遞送平臺的潛力，包括我們利用我們的技術發現的衣殼來恢復之前暫停的程序的能力，以等待識別合適的衣殼；
•我們有能力建立和維持合作關係和戰略夥伴關係，並實現此類安排的預期好處，包括我們能夠為以前合作協議的項目以及我們的Fabry病基因治療和嵌合體抗原受體(CAR)、工程調節性T細胞(CAR)、CAR-Treg細胞治療計劃找到潛在的新合作伙伴；
•現有的和新的合作的預期收入及其時間；
•我們對宏觀經濟環境對我們的業務和運營以及我們的合作者的業務和運營的影響的估計，包括臨牀前研究、臨牀試驗和製造，以及我們管理此類影響的能力；
•我們的研發和其他費用；
•我們有能力從現有和潛在的新供應商和製造商或從我們自己的內部製造設施獲得足夠的臨牀前和臨牀候選產品供應；
•Sangamo與我們的合作伙伴和戰略合作伙伴獲得並維持對候選產品的監管批准的能力，以及與獲得監管批准相關的時間和成本；
•我們遵守法規要求、義務和限制的能力及其對我們業務和運營的影響；
•我們在不侵犯他人知識產權的情況下保護我們的知識產權和經營我們的業務的能力，包括我們獲得和維護開發和商業化我們的候選產品所需技術的權利的能力；
•競爭發展，包括競爭產品和候選產品對我們競爭地位的影響，以及我們應對這種競爭的能力；
•我們的運營和法律風險；以及
•我們的計劃、目標、期望和意圖以及任何其他非歷史事實的陳述。
在某些情況下，您可以通過使用未來日期或以下術語來識別前瞻性陳述：“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“尋求”、“應該”、“將會”以及旨在識別前瞻性陳述的類似表達。這些陳述反映了我們目前對未來事件的看法，是基於假設的，受風險和不確定因素的影響。鑑於這些風險和不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。我們在這份10-K表格年度報告中的“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的標題下更詳細地討論了其中的許多風險，除非法律要求，我們沒有義務更新或修改任何前瞻性陳述，以反映新的信息或未來的事件或發展。提醒讀者不要過度依賴前瞻性陳述，這些前瞻性陳述僅在本年度報告以Form 10-K的形式發表之日發表。
風險因素摘要
我們的業務涉及重大風險。以下是我們業務面臨的重大風險的摘要，這些風險使投資我們的普通股具有投機性和風險。本摘要並未涉及所有這些風險。下文在本年度報告表格10-K第I部分第1A項的“風險因素”標題下對這些風險進行了更全面的描述。在對我們的普通股做出投資決定之前，您應該仔細考慮這些風險。發生下列任何事件或事態發展都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。此外，還有一些我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險，這些風險也可能對我們的業務、運營或我們普通股的市場價格造成重大影響。
•我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業運營，這是一個很大的疑問。我們需要大量的額外資金來執行我們的運營計劃，並繼續作為一家持續經營的企業運營。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，或者根本沒有足夠的資金，我們將被要求採取額外的行動來滿足我們的流動性需求，包括額外的成本削減措施，例如進一步降低運營費用和推遲、縮小、停止或改變我們的研發活動，這將對我們的業務和前景產生重大不利影響，或者我們可能被要求完全停止運營，清算我們的全部或部分資產，和/或根據美國破產法尋求保護，您的投資可能會全部或部分損失。未來股權證券的出售和發行也將對我們的股東造成嚴重稀釋。
•我們是一家生物技術公司，重新確定了臨牀前的重點，沒有批准的產品或產品收入。我們的成功在很大程度上取決於臨牀前研究和臨牀試驗的結果，這些結果證明瞭我們候選產品的安全性和有效性，令監管機構滿意。獲得積極的臨牀試驗結果和監管批准是昂貴、漫長、具有挑戰性和不可預測的，對於任何候選產品來説都可能永遠不會發生。
•我們正在為我們的核心臨牀前神經學項目進行早期研究和開發，這些項目是我們目前業務的重點。在將候選產品從研究項目推進到臨牀前和臨牀開發方面，我們可能會遇到困難。
•研究和臨牀前研究的成功或早期臨牀試驗的結果可能並不代表在以後的試驗中取得的結果。同樣，臨牀試驗的初步、初步或中期數據可能與最終數據有很大不同。
•我們的許多候選產品都基於新的ZF技術，這些技術尚未生產出任何經批准的商業可行的治療產品。
•自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來將繼續虧損。我們可能永遠不會盈利。
•生物技術和基因醫學是競爭激烈的行業。我們的競爭對手可能會開發出優於我們的競爭對手的技術和產品，或者比我們的候選技術和產品更快地商業化。
•製造基因藥物是複雜、昂貴、高度監管和有風險的。我們目前在很大程度上依賴於第三方製造商。製造挑戰可能會導致意想不到的成本、供應中斷以及對我們的產品開發工作的損害和延誤。
•即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們批准的產品也可能無法獲得醫生和患者的市場認可，無法從第三方付款人那裏獲得足夠的保險和補償，也可能無法證明其商業可行性。
•我們可能無法在所有預期的司法管轄區為我們的技術和候選產品獲得、維護和執行必要和理想的知識產權保護，這可能會對我們的技術和產品開發工作的價值產生不利影響，並可能增加昂貴、宂長和分散注意力的訴訟的風險，並導致不可預測的結果。
•第三方可能是也可能不是競爭對手，他們可能會聲稱我們正在以未經授權的方式侵犯、挪用或以其他方式行使他們的專利或其他專有權。這類指控可能導致侵權訴訟、其他挪用公款訴訟或威脅採取此類行動，所有這些都可能增加昂貴、宂長和分散注意力的訴訟的風險，併產生不可預測的結果。
•我們最近的重組可能不會帶來預期的節省或運營效率，可能會導致總成本和支出高於預期，並可能擾亂我們的業務。
•我們的成功取決於招聘、整合和留住更多高素質的熟練員工，並留住目前的關鍵高管和員工，考慮到我們的
有能力獲得足夠的額外資金並繼續作為一家持續經營的企業運營，以及眾多生物製藥公司和學術機構之間對擁有這些技能的個人的競爭。
•不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務產生負面影響，這可能會對我們作為持續經營企業繼續運營的能力產生實質性的不利影響，並對我們的業務、財務狀況、運營業績、前景和我們普通股的市場價格產生重大不利影響。
•我們過去，將來也可能無法遵守納斯達克的上市標準。如果我們不遵守這樣的上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。退市可能會對我們普通股的流動性產生不利影響，我們普通股的市場價格可能會下降，我們獲得足夠額外資本為我們的運營提供資金並繼續作為持續經營的企業運營的能力將受到嚴重損害。
•我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動，你可能會損失對我們普通股的全部或部分投資。
•我們已經完全減值了我們的商譽和無限期無形資產，我們的使用權和其他長期資產計入了重大減值，如果我們的長期資產未來進一步減值，我們可能需要記錄重大額外費用。
第I部分
項目1--業務
概述
我們是一家基因藥物公司，致力於將突破性的科學轉化為藥物，改變患有嚴重神經疾病的患者和家庭的生活。我們相信，我們的鋅指表觀遺傳調節器非常適合潛在地解決毀滅性的神經疾病，我們的衣殼工程平臺已經在臨牀前研究中證明瞭將給藥範圍擴大到目前可用的鞘內給藥衣殼之外的能力，包括在中樞神經系統(CNS)。
2023年，我們宣佈了我們的戰略轉型，成為一家專注於神經學的基因組藥物公司，開發旨在解決嚴重神經疾病的表觀遺傳調節療法和新型AAV衣殼遞送技術。這一轉變包括推遲對我們的Fabry基因治療和CAR-Treg細胞治療計劃的新投資，除非我們能夠成功地在這些計劃中獲得合作伙伴或外部投資。此外，我們還進行了業務重組和裁員，包括將包括總部在內的所有美國業務整合到加利福尼亞州里士滿的工廠，並計劃於2024年關閉我們在加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦的工廠。
我們的核心神經學課程
我們的神經學臨牀前開發專注於與我們的戰略轉型相一致的兩個創新領域：(I)開發表觀遺傳調節療法，以治療嚴重的神經系統疾病；(Ii)開發新型工程AAV衣殼，將我們的療法輸送到預期的神經學目標。我們臨牀前全資計劃的初步適應症包括慢性神經性疼痛、Prion病和tauopathy，2024年第四季度預計將提交研究用新藥申請(IND)，Prion的臨牀試驗授權(CTA)預計將於2025年第四季度提交，tau的IND申請預計最早將於2025年第四季度提交，每一項都取決於我們確保足夠資金的能力。
我們的臨牀前開發集中在嚴重神經疾病的表觀遺傳調節療法上。我們的神經學臨牀前項目的適應症包括慢性神經病理性疼痛、肌萎縮側索硬化症、神經退行性疾病，如Pron病和肌萎縮側索硬化症，以及亨廷頓病，其中一些疾病是我們與合作伙伴Alexion製藥公司或Alexion(以前與輝瑞或輝瑞公司合作)和武田製藥有限公司(或武田)共同開發的。目前暫停等待額外資金的臨牀前神經學項目的適應症包括神經發育障礙和神經退行性疾病，其中一些是與我們以前的合作者Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH(我們統稱為Biogen)以及諾華生物醫學研究研究所(Novartis Institutes for Bioedical Research，Inc.)一起取得的進展。
我們還繼續推進新型工程AAV衣殼的開發，增強了對神經學靶點的輸送，並鑑定了一種專有的工程AAV衣殼變異體，該變異體展示了在非人類靈長類動物(NHP)中跨越血腦屏障(BBB)的能力，並在靜脈注射或靜脈給藥後介導強大的轉導、轉基因表達和靶向性表觀遺傳抑制貫穿整個大腦和脊髓。我們相信，這種新型衣殼的鑑定有可能解鎖多個神經學表觀遺傳學調節計劃，這些計劃在確定合適的衣殼之前暫停，包括根據我們之前與生物遺傳公司和諾華公司的合作協議之前正在開發的計劃。Sangamo可能會在內部恢復這些項目的開發，條件是收到足夠的資金，或者與新的潛在合作者合作。
其他全資擁有的候選產品
為了將資源集中在我們的臨牀前神經學管道上，我們推遲了對我們臨牀項目的新投資，其中包括我們的Fabry基因治療計劃和TX200 CAR-Treg細胞治療計劃，除非我們能夠成功地在這些項目中獲得合作伙伴或外部投資。
我們目前的臨牀階段候選產品有：
•我們全資擁有的用於治療Fabry病的基因治療產品Isaralgagene Ciparvovec，也被稱為ST-920，目前正在我們的1/2期STAAR臨牀研究中進行評估；以及
•TX200是我們全資擁有的CAR-Treg細胞治療產品，用於預防人類白細胞抗原A2不匹配腎移植的免疫介導排斥反應，目前正在我們的1/2期堅定臨牀研究中進行評估。
夥伴關係和協作
Giroctocogene fitelparvovec，也被稱為SB-525，是一種治療中重度血友病A的候選基因治療產品，目前正在進行註冊的3期仿製臨牀試驗。我們正在與我們的合作者輝瑞一起開發giroctocogene fitelparvovec。試驗中所有患者的劑量現已完成。Pivotal讀數預計將於2024年年中公佈，輝瑞預計將於2025年初在美國提交生物製品許可證申請(BLA)，並在歐洲提交營銷授權申請(MAA)，如果Pivotal讀數支持的話。
我們與生物製藥公司的合作為我們帶來了重要的財務和戰略利益，並加強了我們的研發努力和我們的ZF技術平臺的潛力。他們利用我們合作者的治療和臨牀專業知識以及商業資源，以期更快地將我們的藥物帶給患者。我們相信，這些合作反映了我們ZF技術平臺的價值，並將潛在地擴大我們候選產品的潛在市場。到目前為止，我們已經收到了大約8.17億美元的預付許可費、里程碑付款和向合作伙伴出售我們的普通股的收益，除了潛在的產品版税外，我們還有機會從我們正在進行的合作中賺取高達19億美元的未來潛在里程碑付款。
我們的新奇科技
我們在鋅指蛋白(ZFP)的研究和開發方面處於領先地位，鋅指蛋白是大量存在的人類蛋白，已進化為通過與DNA和調節蛋白的相互作用來調節基因組。我們的戰略是將我們差異化和多功能的ZF技術平臺轉化為具有最佳或一流臨牀潛力的候選產品。我們相信，我們技術平臺的多功能性和靈活性使我們能夠設計治療方法，以解決潛在的遺傳或細胞疾病原因，使用任何最適合提供這種治療的技術。我們目前的重點領域是利用我們的ZF技術平臺開發針對嚴重神經疾病的表觀遺傳調控療法。
我們還在評估我們的神經學靶向研究療法的幾種可能的給藥途徑，因為向中樞神經系統輸送基因組藥物是開發治療神經疾病的療法的重大障礙。我們已經開發了一個專利的AAV衣殼工程平臺，選擇在體內進行RNA的轉導和表達，或篩子，目的是通過改進的CNS轉導來設計衣殼，並公佈了靜脈注射和腦脊液給藥的衣殼的結果。
除了ZF平臺，我們正在開發整合酶作為一種工具，用於將治療性轉基因整合到體細胞人類基因組中。該計劃的目標是開發一個平臺，允許高效的基因整合，而不需要切割人類基因組或依賴任何天然的細胞DNA修復機制。
在開發這些技術的過程中，我們還積累了大量的科學和開發能力，以及廣泛適用於基因治療領域的製造技術，我們已將其用於開發我們的候選基因組藥物產品。
製造業
在2023年重組我們的業務後，我們預計將在很大程度上依賴外部合作伙伴為我們的神經學產品組合製造臨牀供應。我們將保留我們內部的分析和流程開發能力。
最近的重要業務更新
STAC-BBB衣殼的數據呈現
2024年3月13日，我們宣佈了我們的專有AAV衣殼變異體Sangamo Treateutics AAV衣殼變異體或STAC-BBB的臨牀前數據，它證明瞭在NHP中能夠穿過BBB，並在靜脈注射後介導強大的轉導、轉基因表達和靶向、有效的表觀遺傳抑制。在臨牀前研究中，STAC-BBB還表現出行業領先的腦向性和對NHP的富集性，導致轉基因表達比基準衣殼AAV9高700倍。
由於缺乏強大的基因組靶向貨物和在靜脈注射後廣泛分佈於中樞神經系統的高效非侵入性遞送載體，潛在的變革性、單次輸注治療神經系統疾病的基因組藥物的發展一直受到限制。通過將STAC-BBB與我們專有的ZFR和ZfA配對，我們相信我們擁有了一個基因組醫學平臺，可以潛在地治療一系列神經疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症、亨廷頓病，以及其他神經退行性、神經發育、神經肌肉和神經精神疾病，具有明確的神經遺傳學病因。STAC-BBB衣殼可能會解鎖多個神經學表觀遺傳調控項目，這些項目在確定合適的衣殼之前被暫停，包括之前根據我們與生物遺傳公司和諾華公司針對tauopathy的合作協議而開發的項目。
聯核病、強直性肌營養不良1型、安吉曼綜合徵和自閉症譜系障礙。我們可以在內部恢復這些項目的開發，條件是收到足夠的資金，或者與新的潛在合作者合作。
靜脈注射STAC-BBB衣殼的發現是對我們現有的鞘內注射衣殼的補充，其中包括目前與禮來公司的全資子公司Prevail Treeutics或Prevail達成的研究評估和期權協議的主題。
我們利用我們的篩子平臺設計了衣殼變種STAC-BBB。三輪體內用篩選法對食蟹猴進行文庫篩選。在第三輪篩查中，三隻獼猴被靜脈注射一個由1260個衣殼組成的多路文庫，每個衣殼與至少四個獨特的條形碼相連，這些條形碼由神經元特異性的人類突觸素1或普遍存在的增強子-雞β-肌動蛋白(CMV)啟動子驅動。從中樞神經系統和外周組織中提取核酸，並評估每個衣殼介導的mRNA表達和DNA遞送水平。在研究中評估的所有性能指標中，STAC-BBB被認為是表現最好的CNS傳遞衣殼，與基準衣殼AAV9相比，神經元表達提高了700倍，表現優於研究中評估的其他已知已發表的衣殼。此外，在所有CNS組織和研究中的所有動物中，神經元和普遍存在的轉錄表達的豐富是一致的。如圖2所示，從關鍵腦區收集的150個腦擊中，跨越嘴-尾軸的六個冠狀腦片，以及整個脊柱長度，顯示了CNS的傳遞。STAC-BBB還顯示了所需的背根節和其他外周組織的去靶向，這是一種生物分佈特徵，對於基於AAV的治療神經疾病是最佳的。此外，我們還分析了條形碼複製的衣殼性能，並計算了與每個條形碼相關聯的唯一分子識別符的數量。所有四個STAC-BBB條形碼複製都表現得同樣好，從中樞神經系統組織中提取了數千個唯一的分子識別符。
接下來，我們在食蟹猴的個體衣殼評估中測試了STAC-BBB。第一個研究臂使用一個盒測試STAC-BBB衣殼，該盒由普遍存在的雞β-肌動蛋白(CAG)啟動子驅動核定位綠色熒光蛋白(GFP)報告蛋白的表達，隨後是自切割的2A肽，以及靶向PRNP基因的ZFR。3只食蟹猴按2e13Vg/kg劑量靜脈給藥。免疫組織化學或IHC染色顯示GFP廣泛分佈於整個大腦(圖4)，包括皮質(圖5)和齒狀核(圖6)的牢固覆蓋。轉導模式表明STAC-BBB以神經元為主，單細胞RNAScope分析正在進行中，以量化細胞類型特異性轉導。STAC-BBB在所有三種動物中介導了一致的全腦轉基因表達(圖7)。通過Bulk Pack分析，ZFR的表達導致了所有35個腦區的PRNP抑制(圖8)。
STAC-BBB個體評估的第二個臂使用ZFR靶向MAPT(編碼tau蛋白的基因)來評估靶標參與度。ZFR是由神經元特異性的人突觸素1啟動子表達的。獼猴靜脈注射STAC-BBB的劑量分別為5e12Vg/kg、2e13Vg/kg、1e14Vg/kg，每組3只。在RT-qPCR腦穿孔分析中，觀察到ZFR在整個腦組織中的表達呈劑量依賴性。圖8顯示了橫跨吻尾軸的六個冠狀切片中的轉基因表達水平。STAC-BBB還在外側膝狀體和丘腦腦區顯示出劑量依賴的ZFP表達和神經元MAPT抑制(圖9)。圖10顯示了鋅指表達增加和tau表達減少之間的相似關係，並呈劑量依賴關係。瞭解鋅指在單細胞水平的活性是很重要的，所以除了大量的腦組織分析外，我們還利用多路RNAScope和免疫組織化學方法來可視化ZFR在神經元中的表達和tau抑制。在這裏，我們表明，在表達鋅指的地方，我們看到腦橋中單個細胞水平的tau顯著減少。這些發現在圖11中得到了證實，顯示了ZFR在運動皮質腦區表達的單個神經元中tau mRNA水平的強烈抑制。
STAC-BBB在NHP中耐受性良好，在腦、脊髓和外周組織中沒有明顯的治療相關病理結果。我們相信，STAC-BBB可以使用標準的細胞培養和純化工藝進行商業規模的製造，可以使用已知的輔料進行溶解，並且可以使用現有的分析進行表徵。
圖1：食蟹猴體內文庫篩選發現，STAC-BBB是血腦屏障跨越和整個大腦神經元轉基因表達的最高執行衣殼。
神經元RNA表達(3周研究，hSyn1)
圖2：與基準衣殼AAV9相比，STAC-BBB介導的神經元表達增加了700倍。在所有三隻食蟹猴和跨越吻尾軸的六個大腦水平上，中樞神經系統的豐富是一致的。
神經元RNA表達(3周研究，hSyn1)
方框代表25這是 – 75這是磁帶庫性能的百分位數，鬍鬚是四分位數範圍的1.5倍
圖3：STAC-BBB在所有中樞神經系統區域富含神經元RNA表達，並顯示出所需的背根節(DRG)去靶向。
神經元RNA表達(3周研究，hSyn1)
圖4：STAC-BBB在2e13Vg/kg劑量下，在整個大腦中顯示出廣泛而強勁的轉基因表達。用免疫組織化學方法檢測核定位的綠色熒光蛋白在腦冠狀切片中的表達。未經AAV處理的陰性對照組織無信號。尼氏復染用於細胞核檢測。
圖5：STAC-BBB在所有皮質區域顯示廣泛的轉導。用免疫組織化學方法檢測腦冠狀切片中GFP的核定位。尼氏復染用於細胞核檢測。
2E13Vg/kg STAC-BBB，給藥後19天
圖6：STAC-BBB介導的齒狀核神經元的有效轉導。顯示核定位GFP信號的轉導神經元用綠色箭頭標記。未轉導的神經元被標記為粉紅色。
2E13Vg/kg STAC-BBB，給藥後19天
圖7：STAC-BBB介導的針對PRNP基因的ZFR的全腦表達。RT-qPCR測量了每種動物在跨越10個大腦水平的220個拳擊中ZFR的表達。每個衝頭的顏色與所表示的ZFR的數量成比例。每個衝頭直徑為2毫米，厚度為4毫米。
報告臂，2e13Vg/kg劑量，給藥後19d，RT-qPCR批量腦穿孔分析
圖8：STAC-BBB介導的ZFR在所有35個腦區分析中的表達轉化為全腦範圍的蛋白抑制
對照動物的Prion表達設置為1。STAC-BBB劑量為2e13Vg/kg。每根柱子代表三隻動物的平均數。每個點代表了一隻動物在指定區域多次擊打腦部的平均值。對腦部撞擊的大量分析。
圖9：STAC-BBB介導了針對MAPT的ZFR表達的清晰的劑量反應曲線。在NHP腦內觀察到轉基因表達。每個衝頭的顏色與所表示的ZFR的數量成比例。每個衝頭直徑為2毫米，厚度為4毫米。
給藥後28天，從每個劑量組中抽取一個NHP，進行RT-qPCR整體分析。
圖10：STAC-BBB介導的外側膝狀核和丘腦腦區神經元中有效的tau抑制。ZFR的表達和tau基因的表達呈劑量效應。Tau的表達水平被歸一化到使用過交通工具的動物身上。免疫組織化學圖像是來自記者研究臂的代表性例子。
來自報告ARM的顯色IHC圖像
歸一化到車輛的腦擊的批量分析
圖11：STAC-BBB介導的整體tau抑制轉化為腦橋(PSP的中心區域)中強大的單神經元抑制
左圖：來自報告ARM的顯色IHC圖像。大量分析腦部撞擊，歸一化為車輛。
右圖：多重RNAScope ISH/IHC法檢測NeuN、MAPT和ZFR mRNA。1e14 Vg/kg劑量，給藥後28天。
圖12：單細胞分析也顯示了運動皮質中神經元tau的有效和選擇性抑制。
多重RNAScope ISH/IHC法檢測NeuN、S100B、MAPT和ZFR mRNA
1e14 Vg/kg劑量，給藥後28天
法國重組
與我們向專注於神經學的基因藥物公司的戰略轉型一致，自2023年年中以來，我們一直在積極尋找更多的投資者或合作伙伴，以支持我們位於法國瓦爾邦的CAR-Treg細胞治療項目。由於到目前為止，這一努力未能獲得維持這些計劃的額外資金，Sangamo董事會於2024年3月1日批准了Sangamo法國業務的縮減和相應的勞動力裁減，包括關閉Sangamo在法國Valbonne的細胞療法制造設施和研究實驗室，或法國的重組，預計將於2024年4月開始，不遲於
2024年第四季度。我們預計，法國的重組將導致截至2024年3月1日，法國的所有角色(約93個角色)，或約佔我們全球員工總數的24%。 見本年度報告第II部分第9B項“其他信息”下的10-K表格披露。
財務狀況
根據我們目前的運營計劃，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券預計只能在2024年第三季度之前滿足我們的流動性要求。我們能否繼續作為一家持續經營的企業運營，取決於我們是否有能力籌集大量額外資本，為我們的運營提供資金，並支持我們的研發努力，包括推進我們的臨牀前和臨牀計劃，如本Form 10-K年度報告中所述。我們一直在積極尋求，並將繼續積極尋求大量額外資本，包括通過公共或私人股本或債務融資、特許權使用費融資或其他來源，如戰略合作和對我們項目的其他直接投資。然而，到目前為止，我們一直未能獲得任何此類額外資本。如果我們無法在短期內獲得額外資金，我們可能會根據美國破產法尋求保護。我們一直在探索，並將繼續探索，申請破產保護是否符合我們公司和我們的利益相關者的最佳利益。
產品線更新
核心神經內科管道
慢性神經病理性疼痛-Nav1.7
我們全資擁有的神經學管道中的主要項目之一是一種使用NAV 1.7途徑潛在地治療慢性神經性疼痛的療法。該項目的第一批臨牀前數據是在美國細胞和基因治療學會(ASGCT，26)的平臺演示中公佈的這是2023年5月的年度會議。臨牀前數據顯示，在不影響其他鈉通道的情況下，Nav1.7的表達被有效和特異地抑制，而且ZFR在NHP中的耐受性很好。我們已經確定了人類特有的領先候選ZFR，沒有發現任何偏離目標的活動。支持IND的毒理學研究即將完成，IND預計將在2024年第四季度提交，這取決於我們獲得額外資金的能力。
普恩病毒病
我們全資擁有的神經學流水線中的另一個領先項目是一種表觀遺傳調節療法，可能用於治療普恩病毒病，這是一種致命的、不可治癒的神經退行性疾病，由PrNP基因編碼的普恩蛋白錯誤摺疊引起。為了解決Prion病，我們正在開發ZFR，它以PRNP基因為靶點，並將抑制結構域作為其功能域。我們在2023年10月的Prion 2023會議上展示了該項目的臨牀前數據。臨牀前數據顯示，我們的ZFR顯著減少了腦內Pron蛋白的表達，延長了小鼠的壽命，並限制了有毒Pron聚集體的形成。此外，這一數據表明，通過靜脈注射STAC-BBB新型衣殼而給藥的Prion靶向ZFR導致了NHP中Pron基因的劑量依賴性抑制。總體而言，我們認為這些臨牀前數據支持AAV傳遞的ZFR的進一步發展，用於潛在的Pron疾病的治療，包括獲得性、遺傳性和零星形式。我們預計在2025年第四季度，根據我們獲得額外資金的能力，CTA將在歐洲提交Prion疾病計劃的CTA文件。
牛頓病症
臨牀前數據表明，通過靜脈注射STAC-BBB新型衣殼給藥的tau臨牀先導ZFR導致NHP中tau基因的劑量依賴性抑制。RNAScope對單個腦細胞中基因表達的可視化顯示，在表達鋅指貨物的神經元中，tau在多個大腦區域中受到高度有效的抑制。我們打算恢復我們之前暫停的tau計劃的發展，以利用STAC-BBB衣殼來治療tau病，這取決於我們獲得額外資金的能力。如果我們能夠按計劃恢復這一計劃，我們預計最早可能在2025年第四季度提交TAU的IND。
其他全資擁有的候選產品
伊氏-法布里病
2024年2月5日，我們宣佈了來自我們1/2期STAAR研究的最新臨牀數據，該研究評估了Isaralgagene Ciparvovec，或ST-920，這是一種用於治療Fabry病的全資基因治療產品候選產品，在2024年2月5日的20週年大會上展示之前，我們宣佈了最新的臨牀數據這是年度世界研討會2024年2月7日。以下是數據的摘要。這一聲明包括截至2023年9月19日數據截止日期的24名接受異丙腎上腺素治療的患者的數據。自數據截止日期以來，在1/2期STAAR研究中又有8名患者接受了藥物治療，導致總共有32名患者接受了藥物治療，另有1名患者退出了酶替代療法(ERT)，
導致共有13名患者被撤回。篩查和登記在1/2期STAAR研究中完成，其餘入選患者的劑量預計將在2024年上半年完成。
2024年2月，我們宣佈與美國食品和藥物管理局(FDA)結盟，通過一條簡短的途徑可能批准伊沙拉格尼。FDA建議，一項最多有25名患者參加的單一研究，結合確證證據，可能是提交伊沙拉格尼的BLA的一種可接受的途徑，這將顯著降低預期的複雜性、成本和潛在批准的時間。此外，歐洲藥品管理局(EMA)授予優先藥物或Prime的資格，使其有資格使用isaralgagene cirobvovec，這包括加強監管支持和科學指導。我們還獲得了英國藥物和醫療保健產品監管局的創新許可和准入途徑，該機構旨在加快上市時間並促進藥品的獲得。我們將推遲對潛在註冊試驗進行規劃的額外投資，直到該計劃的合作伙伴關係或融資得到保障。
1/2期伊沙拉格尼-環丙沙星STAAR研究最新臨牀數據摘要
•STAAR研究是一項正在進行的1/2期多中心、開放標籤、劑量範圍的臨牀研究，旨在評估在18歲的有症狀的法布里病患者中單次輸注異丙腎上腺素的安全性和耐受性。患者接受單次靜脈注射，並進行52周的隨訪。一項單獨的長期跟蹤研究正在進行中，以監測在這項研究中接受治療的患者在治療後長達五年的時間。接受穩定ERT治療的患者可以根據患者和研究人員的判斷，以受控和監測的方式在治療後取消ERT。
•劑量遞增階段包括患有典型法布里病的男性。隨後的研究擴展階段於2022年下半年開始，納入男性和女性，包括患有更嚴重的Fabry相關心臟或腎臟疾病的患者。這項研究的主要終點是治療突發不良事件(AES)的發生率。關鍵的研究終點包括疾病嚴重程度(fos-mssi評分)、生活質量、胃腸道症狀和神經病理性疼痛評分的變化，以及對AAV6衣殼和α-半乳糖苷酶A(α-GalA)的免疫反應。
•截至2023年9月19日的數據截止日期，24名年齡在21歲至67歲之間的患者接受了伊沙拉格尼的治療，9名患者處於劑量升級階段，15名患者處於研究的擴展階段。以下表13顯示了這24名患者的基線特徵。截至2023年9月19日，也就是數據截止日期，第一名接受治療的患者在服藥後至少隨訪了36.2個月，而最近接受治療的患者在服藥後隨訪了0.9周。
•截至2023年9月19日的數據截止日期，在24名接受治療的患者的所有劑量隊列中，異丙腎上腺素繼續總體上耐受性良好，大多數不良反應性質為輕度(1級)或中度(2級)。1例患者出現3級發熱性AE。3例患者出現輸液後低血壓：2級激素治療(n=2)，1級生理鹽水團治療(n=1)。沒有出現需要類固醇的肝功能檢測升高。在給藥前沒有使用預防性皮質類固醇或其他免疫調節劑。截至2023年9月19日截止日期報告的與治療相關的不良事件摘要見下表14。有4名患者報告了與治療相關的嚴重不良事件，即SAE：左臂疼痛(0.53×1013Vg/kg)；膿毒症(1.58×1013Vg/kg)；終末病、卒中/缺血性卒中(2.63×1013Vg/kg)。無不良反應導致研究中斷。
•圖15顯示了截至2023年9月19日數據截止的所有24名處於劑量遞增和擴大階段的患者的血漿α-GalA活性結果，並在下文中進行了更詳細的描述。在劑量遞增階段的9名接受治療的患者中，所有9名患者的α-GalA活性持續、升高的表達持續了近3年，截至截止日期，接受治療時間最長的患者。對於處於劑量遞增階段的幼稚和假性幼稚患者，與低劑量組中的幼稚和假性幼稚患者相比，最高劑量隊列4中的患者表現出更高的α-GalA活性水平，這表明存在劑量依賴效應。截至2023年9月19日數據截止日期，所有這些患者的α-GalA活性水平都保持在較高水平。
•截至2023年9月19日數據截止日，接受最高劑量水平(2.63 x 10)的ERT幼稚或偽幼稚患者13如圖16所示，α-GalA活性持續升高伴隨着α-Gb3水平的降低和/或長期穩定，血漿Lyso-Gb3水平下降幅度最大。
•所有12名開始ERT研究並隨後停用ERT的患者，截至2023年9月19日截止日期仍未停用ERT，如圖17所示。停用ERT的時間由研究人員自行決定，停藥時間不得早於服用伊沙利格尼的8周後。在接受ERT治療的12名患者中，11名患者持續表現出α-GalA活性的超生理水平長達19個月，而1名患者保持生理水平。重要的是，接受目標劑量的患者在停用ERT長達一年後，血漿lyso-Gb3水平保持穩定。
•截至2023年9月19日數據截止日，13名患者已被隨訪12個月或更長時間。在這些患者中，腎功能保持穩定，如平均年化EGFR斜率為-0.915毫升/分鐘/1.73平方米/年(95%CI：-4.12.3)。圖18顯示了隨時間變化的單個患者的EGFR值。
•此外，隨訪12個月或更長時間的患者(n=13)在疾病嚴重程度、生活質量和胃腸道症狀方面均有顯著改善。截至2023年9月19日的數據截止日，美因茨嚴重程度評分指數(FOS-MSSI)的Fabry Response Survey Adaption of Mainz Severity Score Index(FOS-MSSI)在統計上均有顯著改善，在第12個月時，69%的患者的MSSI總分較基線有所改善。年齡調整後評分較基線的平均變化為-3.96(95%可信區間：[-7.4.-0.5]，p=0.0269)。重要的是，與基線相比，52周時4名患者的總體FOS-MSSI疾病類別有所改善(例如，與他們的基線類別相比，Fabry病的“中度”到“輕度”類別有所改善)，如表19所示。這些患者中有3人在基線時接受了ERT，這表明了Isaralgagene Cirobvovec比目前批准的護理標準具有潛在的臨牀益處。在此後停止ERT的8名接受ERT治療的患者中，75%的患者的得分提高了-3.5至-14分，38%的患者總體疾病類別有所改善。生活質量簡表-36或SF-36的得分在統計學上有顯著改善，在52周時，一般健康和身體部分得分的平均變化分別為10.5%(p=0.0158)和4.395(p=0.0140)。就背景而言，任何SF-36得分的3到5分的變化都是最小的臨牀重要性差異。胃腸道症狀評定量表(GSR)也顯示出顯著的改善，12個月時的平均變化為-0.26(95%可信區間：[-0.5, -0.0], p=0.0226).
•與免疫原性相關的進行性器官損害仍然是ERT的一個問題。7名患者在基線時有可測量的α-GalA總抗體或中和抗體滴度與ERT相關。如表20所示，在給藥後，所有7名患者的總抗體或中和抗體滴度顯著下降，其中5名患者或71%的患者無法檢測到。治療未誘導血清陰性患者產生抗α-GalA抗體。
表13：基線特徵：劑量遞增和劑量擴大階段
數據截止日：2023年9月19日
EGFR，估計腎小球濾過率(毫升/分鐘/1.73m2)；ERT，酶替代療法
表14：>2名患者的急診不良反應治療摘要
數據截止日：2023年9月19日
報告了四名患者的治療緊急SAE：左臂疼痛(0.53×1013Vg/kg)；膿毒症(1.58×1013Vg/kg)；終末病、卒中/缺血性卒中(2.63×1013Vg/kg)。
圖15：上圖：游泳者圖(n=24；中位隨訪時間：51.1周)。下圖：α-GalA活性隨時間的變化
數據截止日：2023年9月19日
患者14退出了第148天的研究。
圖16：ST-920驅動的血漿α-GalA活性和接受最高劑量水平2.63×10的ERT幼稚/假性幼稚患者的Lyso-Gb3減少13Vg/kg(n=9)
血漿α-GalA活性
血漿溶血素-Gb3
數據截止日：2023年9月19日
用3小時反應時間測定α-GalA活性。健康男性和女性的正常範圍。長期隨訪數據：數據點>學習日365。
α-GalA，α-半乳糖苷酶A；ERT，酶替代療法；lyso-Gb3，球三糖鞘氨醇；Vg/kg，每公斤總體重的載體基因組(由ddPCR評估)
圖17：接受最高劑量水平2.63×10的ERT患者的血漿α-GalA活性和Lyso-Gb3活性13Vg/kg(n=8)
血漿α-GalA活性
血漿溶血素-Gb3
數據截止日：2023年9月19日
使用3小時反應時間測量α—Gal A活性。在健康男性和女性中測定的正常範圍。
α—Gal A，α—半乳糖苷酶A；ERT，酶替代療法；溶血—Gb3，鞘氨醇；vg/kg，載體基因組/kg總體重（通過ddPCR評估）；W，周
圖18：隨訪≥ 12個月患者的系列eGFR值（n = 13）
數據截止日：2023年9月19日
eGFR，估計腎小球濾過率（mL/min/1.73m2根據2009年CKD—EPI肌酐方程；95% CI，95%置信區間界限
表19：隨訪≥ 12個月患者的FOS—MSSI疾病評分（n = 13）
數據截止日：2023年9月19日
對隨訪≥ 12個月的ST—920治療患者的分析（n = 13）。"第12個月"是第52周的研究時間點。所有p值均為未調整的標稱p值。
ERT，酶替代療法；FOS—MSSI，Fabry結局調查對Mainz嚴重程度評分指數的調整；SF—36，簡表—36（任何SF—36評分的3—5分變化是臨牀意義最小的差異）
表20：抗α—Gal A抗體較基線減少或消除
數據截止日：2023年9月19日
α—Gal A，α—半乳糖苷酶A；Ab，抗體；NAb，中和抗體；W，周；（—）表示當總Ab滴度為0時未進行NAb檢測
TX200—HLA—A2錯配腎移植排斥反應
在我們的I/II期STEADFAST臨牀研究中，我們已經給6名患者服用，評估TX200，我們全資擁有的自體CAR—Treg細胞治療產品候選物，以防止來自活體供體的HLA—A2不匹配腎移植中的免疫介導排斥反應。2023年，我們獲得了歐洲監管機構對加速劑量遞增方案的所有必要監管和倫理批准，該方案允許給藥在隊列中可能更快地推進，並且與先前批准的研究方案中的三個隊列相比，該方案還允許新的和最高的第四個劑量隊列。新的第四隊列劑量是第一隊列起始劑量的18倍。因此，三名患者以劑量水平1給藥，一名患者以劑量水平2給藥，一名患者以劑量水平3給藥，第一名患者以新的最高劑量水平4給藥。迄今為止，候選產品在所有6名患者中仍然普遍耐受良好。與先前批准的研究方案下的給藥時間軸相比，該第一個劑量水平4患者的給藥代表了約18個月的加速。我們預計在2024年上半年，在STEADFAST的I/II期研究中，最多可增加兩名患者的劑量，並計劃繼續尋求潛在的合作伙伴或外部投資，以支持我們的自體CAR—Treg細胞治療計劃，包括TX200。
合作伙伴計劃
鉅細胞基因Fitelparvovec-血友病A
我們正在與輝瑞公司共同開發的一種針對中重度血友病A患者的研究性基因療法--鉅細胞癌基因fitelparvovec的3期仿射試驗繼續取得進展。試驗中所有患者的劑量現已完成。關鍵讀數預計將在2024年年中公佈，輝瑞預計將於2025年初在美國提交BLA，在歐洲提交MAA，如果關鍵讀數支持的話。
Affine是一項全球性的3期開放、多中心、單臂試驗，評估在60多名成年(年齡18-64歲)患有中重度至重度血友病A的男性患者中單次輸注原癌基因fitelparvovec的有效性和安全性。主要終點是與在第三階段先導研究期間收集的關於因子VIII或FVIII的ABR替代療法相比，在使用原癌基因fitelparvovec治療12個月後對年出血率(ABR)的影響。我們和輝瑞預計，這項試驗的關鍵數據讀數將基於對所有研究參與者的全面分析，當第一批50名患者在12個月後達到FVIII表達的穩定狀態時。
我們有可能在未來的臨牀、監管和商業里程碑付款中賺取高達2.2億美元的收入，外加未來潛在產品銷售的14%至20%的分級遞增特許權使用費，如果被批准用於商業銷售，受專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付費用的限制。有關我們與輝瑞的合作協議的説明，請參閲“-當前的合作伙伴關係和合作-輝瑞-Giroctocogene Fitelparvovec-血友病A”。
2023年12月，我們和輝瑞公司公佈了對原癌基因fitelparvovec進行的1/2期ALTA研究的最新後續數據。總共有11名男性患者參與了這項研究，其中5名患者屬於3E13-VG/kg最高劑量組。有關基線患者的人口統計數據，請參見下面的表21。
如圖22所示，截至2023年9月8日截止日期，所有患者已完成156周的隨訪，其中4名患者達到了最長的5年隨訪，5名患者達到了4年。兩名患者在三年後離開了研究，一名患者在第五年失去了隨訪。在隊列1-4中評估了四個劑量水平(分別為9e11Vg/kg、2e12Vg/kg、1e13Vg/kg和3e13Vg/kg)。
Giroctocogene fitelparvovec總體耐受性良好，最常見的與治療相關的不良反應如表23所示，在隊列2和4中的肝功能試驗升高。丙氨酸轉氨酶(ALT)升高，5名患者報告了13起事件；天冬氨酸轉氨酶(AST)上升，3名患者報告了5起事件。在隊列4中，5名患者中有4名因ALT/ALS升高(根據實驗室標準)需要7天以上的皮質類固醇治療；所有患者都通過幹預得以解決，並在7至135天(中位數：56天)內逐漸減少皮質類固醇治療。截至截止日期，沒有第4組患者從65周開始需要類固醇，所有患者的ALT值繼續在正常範圍內(隨訪範圍：156-234周)，肝臟核磁共振結果正常(隨訪範圍：104-208周)。在隊列4中，有4名患者在給藥後一天內報告了與輸液相關的反應：心動過速(1級，n=2)、發熱(1級和2級，n=3)和低血壓(3級，n=1)。隊列4中的一名患者在完成向量輸注後約6小時出現了與治療相關的3級低血壓和2級發熱的SAE；這兩種症狀都通過治療得以緩解。值得注意的是，沒有確證的FVIII抑制劑的出現，也沒有血栓事件、腫瘤事件、異常甲胎蛋白和/或肝臟腫塊的報道。
截至2023年9月8日截止日期，在最高劑量隊列的5名患者中，有4名患者的FVIII活性持續到208周，如圖24所示(1名患者不同意在第3年/第156周後進行隨訪)。中心實驗室髮色凝血法測定208周FVIII平均活性為26.6%。2例隨訪4年半的患者FVIII活動輕度(6.8%)至正常(90.9%)。對於兩名截至截止日期有四年隨訪的患者，一名患者顯示輕度(8.4%)FVIII活性，另一名患者FVIII活性低於量化極限，即BLOQ。三年後離開研究的患者顯示輕微的FVIII活動(11.8%)。
在最高劑量的隊列中，輸液後第一年沒有發生出血事件，如圖25所示。ABR指的是從輸液後三週開始的所有出血發作次數除以以年為單位的觀察期，截至2023年9月8日截止日期的總隨訪時間(5名隨訪>3年的患者)為1.4。60%(3/5)的患者沒有出血，而兩名患者出現出血事件，需要使用外源性FVIII治療。所有出血事件均發生在輸液後67周後。截至2023年9月8日截止日期，一名患者經歷了25次出血事件(11次外傷性、8次自發性、6次不明原因)，一名患者經歷了一次目標關節的出血事件。截至截止日期，這一最高劑量隊列中沒有患者恢復預防。還需要進一步的隨訪來評估原癌基因fitelparvovec的治療效果和其他長期效果的持久性，例如對整體患者肝臟健康的影響。
表21：ALTA：參與者的人口統計特徵
數據削減時間：2023年9月8日
MAX=最大；MIN=最小；VG=載體基因組
圖22：ALTA：後續持續時間
數據削減時間：2023年9月8日
ǂ參與者未能獲得隨訪。
*參與者不同意在第3年(第156周)後繼續隨訪。#參與者較早結束學習(在第4年)。
(A)在隊列4中，2/5的參與者完成了4.5年(第234周)，2名完成了4年(208周)，1名在3年後離開了研究(第156周)。VG=載體基因組。
表23：ALTA：與治療相關的不良事件
(A)1名參與者出現3級低血壓和2級發熱，被認為是與研究藥物有關的SAE，並在24小時內通過治療緩解。
(B)表示具有特殊意義的AE。
AE=不良事件；ALT=丙氨酸轉氨酶；AST=天冬氨酸氨基轉移酶；SAE=嚴重不良事件；VG=載體基因組
圖24：ALTA：FVIII活動(第4組參與者)
温和範圍：>5%至50%。
2023年9月數據削減的最新可用FVIII值。
FVIII=因數VIII。
圖25：ALTA：ABR和AIR(隊列4參與者)
ABR計算公式為：(研究用藥後3周開始的所有出血次數)/(觀察期，以年為單位)。
AIR計算如下：(研究藥物輸注後3周開始輸注FVIII替代療法的次數)/(觀察期(以年為單位))。
ABR=年出血率；AIR=年輸液率。
我們的技術
我們的戰略是將我們差異化和多功能的ZF技術平臺轉化為具有最佳或一流臨牀潛力的候選產品。我們相信，我們技術平臺的多功能性和靈活性使我們能夠設計治療方法，以解決潛在的遺傳或細胞疾病原因，使用任何最適合提供這種治療的技術。我們目前的重點領域是開發創新的表觀遺傳調節療法，旨在利用我們的ZF技術平臺治療嚴重的神經疾病。
ZF平臺為開發新的人類治療學提供了機會
我們相信，我們的ZF平臺為潛在的廣泛的新型藥物提供了獨特的專利基礎，這些藥物具有與小分子藥物、蛋白質藥物、基於RNA的治療方法、傳統基因治療方法以及其他基因和基因組編輯平臺相比的差異化技術優勢，從而使我們能夠開發滿足廣泛未滿足醫療需求的治療方法。我們特別相信，我們的ZF基因藥物具有將嚴重疾病的治療策略從症狀管理轉變為持久治療的潛力。
我們的平臺旨在使用一系列專有方法生成用於基因組編輯的高度特異性ZFN和用於表觀遺傳調控的ZF轉錄調控因子。我們正在開發應用這些療法的遞送策略，包括使用信使核糖核酸、腺病毒、腺病毒、質粒、脂質納米粒和直接注射到腦組織或腦脊液。隨着更多的基因和DNA序列與特定疾病聯繫在一起，我們相信我們ZF治療試劑的臨牀廣度和範圍將繼續擴大。
ZFPS：人類天然存在的序列特異性DNA結合蛋白
ZFP是人類自然產生的序列特異性DNA結合蛋白，它識別並結合特定基因內或附近的特定DNA序列，並導致該基因的表達“開啟”(激活)或“關閉”(抑制)。ZFP是從酵母到人類的各種生物體中最常見的一類自然產生的蛋白質。功能域可以被添加到ZFP中，從而能夠在由ZFP和DNA確定的特定基因組位置進行基因組編輯(使用諸如核酸酶或整合酶之類的酶)或表觀遺傳調節(使用激活劑和抑制物‑結合結構域。
圖26：鋅指DNA結合域及其功能域的雙域結構示意圖
與天然ZFP的結構一致，我們採用模塊化的方法來設計我們設計的蛋白質。我們設計的蛋白質的DNA識別部分通常由四到六個鋅指組成。每個單獨的手指識別並結合到三個或四個鹼基對的DNA序列，多個手指可以連接在一起，形成識別更長DNA片段的鋅手指陣列，從而提高特異性。通過修改ZFP的氨基酸序列，我們可以設計出新型的鋅指陣列，能夠識別所選基因組目標的獨特DNA序列。
圖27：ZFP和由6個ZFP組成的鋅指陣列示意圖
然後將設計好的DNA結合鋅指陣列連接到一個功能結構域。DNA結合的鋅指陣列將這個功能結構域帶到感興趣的靶點。我們能夠使用高度特異的ZFP將DNA序列精確地定位到感興趣的基因，這為我們提供了一系列可應用於多種細胞類型的基因組編輯和表觀遺傳調節功能。
圖28：我們的ZF平臺可以提供的基因組工程工具示例
我們設計的鋅指可以連接到限制性內切酶的裂解區域上，這種酶可以切割DNA，產生ZFN。當ZFN以正確的方向和間距與DNA結合時，在ZF結合位點之間的DNA序列中引入一條切割。DNA的這種斷裂觸發了細胞內DNA修復的自然過程。這種內源性DNA修復過程可能被利用來實現幾種可能在治療上有用的結果之一(圖27)。如果只用ZFN處理細胞，修復過程會將斷裂DNA的兩端連接在一起，並經常導致斷裂部位少量遺傳物質的丟失(缺失)或增加(插入)。這些插入和刪除事件統稱為“INDELS”。它們擾亂了目標DNA序列，導致目標基因的截短或無功能蛋白的表達，有效地“敲除”了基因功能。ZFN介導的基因組編輯可以用來幹擾與疾病病理有關的基因。我們正在使用ZFN介導的BCL11A紅系特異性增強子的基因組編輯，在CD34陽性的造血幹細胞中作為潛在的長期和一次性治療鐮狀細胞病或SCD的基礎(SAR445136)。
我們還在評估ZF-轉錄調控因子，它有可能調節目標基因的表達(圖29)。ZFas是通過將鋅指陣列連接到激活結構域來創建的，目的是相對於未處理的細胞增加目標基因的表達。或者，ZFR是通過將鋅指陣列連接到抑制結構域以下調或完全關閉基因來創建的。ZFR也可以被設計成選擇性地抑制突變等位基因的表達，同時允許健康等位基因的表達。我們有幾個臨牀前項目評估ZFR的潛力，這些項目旨在下調或上調基因的表達，作為神經系統疾病的潛在治療方法，包括與武田合作治療亨廷頓病，以及與Alexion(之前與輝瑞公司)合作治療ALS。我們的Lead全資神經學項目專注於下調Nav1.7鈉通道以治療慢性神經病理性疼痛，以及抑制Pron基因表達以治療Pron病。
圖29：ZFR具有調節靶基因表達的潛力
Sangamo的ZF技術的一個新變種目前正在與Chroma Medicine合作部署，旨在實現神經學以外的適應症的單劑表觀遺傳編輯。有關更多信息，請參閲“-當前合作伙伴關係與協作-色度醫學”。
用ZF阻遏子進行多重細胞工程
ZF-轉錄調節劑也可以用來抑制單個細胞中的幾個基因。為此，我們設計了幾個ZFR。監管的程度是可調的，提供了部分或完全擊倒的可能性。由於其緊湊的尺寸，多個ZFR可以結合在一個單一的病毒構建物中，在單個轉導事件中實現有效的多基因調控，而不需要雙鏈斷裂。慢病毒的交付利用了一種成熟的方法，不需要對現有的製造工藝進行重大更改。
作為這個新平臺的概念證明，我們使用在一個慢病毒中編碼的多個ZFR來工程原代人類T細胞，包括CAR和沒有CAR，以抑制幾個同種異體工程靶點或檢查點抑制劑的表達。我們證明瞭ZFR在RNA和蛋白質水平上對所選擇的靶基因具有高效和特異性的作用。
我們認為，ZFR平臺可能是T細胞核酸酶編輯方法的有效替代或補充，具有顯著擴大產生優化T細胞產品的選擇的潛力。
圖30：使用ZFR的多路複用細胞工程
以中樞神經系統(CNS)為目標的工程化AAV
我們正在評估我們的中樞神經系統靶向研究療法的幾種可能的給藥途徑，因為向中樞神經系統輸送基因組藥物是開發治療神經疾病的潛在療法的重大障礙。
圖31：靶向中樞神經系統的潛在給藥途徑
幾種AAV血清型，最著名的是基準衣殼AAV9，分佈到大腦，但需要高劑量才能實現有限的表達。我們已經開發了一個專有的AAV衣殼工程平臺，SIFTER，目的是利用改進的中樞神經系統轉導來設計衣殼。我們正在應用SIFTER來篩選數千萬個獨特的衣殼，以便識別某些衣殼，這些衣殼介導了對中樞神經系統的更好的輸送。進行連續幾輪篩查，以找到可重複顯示所需治療概況的衣殼。
圖32：Sangamo的專有篩子平臺用於開發針對CNS的新型AAV衣殼
2022年5月，我們的科學家公佈了使用SIFTER平臺進行腦脊液給藥的結果。值得注意的是，這一平臺使我們能夠確定新的衣殼蛋白：STAC-102和STAC-103(STAC=Sangamo Treateutics AAV衣殼蛋白)，與基準衣殼蛋白AAV9相比，鞘內給藥效果更好。
2024年3月，我們公佈了我們專有的AAV衣殼變異體STAC-BBB的數據，它顯示了在NHP中跨越BBB的能力，並在靜脈注射後介導了強大的轉導、轉基因表達和靶向、有效的表觀遺傳抑制遍及NHP的大腦和脊髓。STAC-BBB還表現出行業領先的大腦趨向性和對NHP的濃縮，導致轉基因表達比基準衣殼AAV9高700倍，並優於在臨牀前研究中評估的所有其他已公佈的嗜神經衣殼變體。對這種新型衣殼的識別可能會解鎖多個神經學表觀遺傳調控計劃，這些計劃在確定合適的衣殼之前暫停，包括我們之前與生物遺傳公司和諾華公司達成的合作協議下之前正在開發的計劃。我們可能會在內部或與新的潛在合作伙伴恢復這些計劃的開發。
總體而言，我們認為，具有更高的靶向組織遞送效率和特異性的改良AAV衣殼具有創造安全有效的基因組藥物治療中樞神經系統疾病的強大潛力。
基因組工程--鹼基編輯
我們的ZF平臺還可以用於執行鹼基編輯，這是基因組醫學領域的一種新方法，允許將特定的目標DNA鹼基轉換為另一個DNA鹼基，而不需要雙鏈斷裂。鹼基編輯依賴於可以直接改變DNA序列的酶的使用，例如脱氨酶，它改變了DNA單鏈中的特定鹼基。
我們已經開發了一種緊湊的鹼基編輯器體系結構，可以使用ZF以高精度和特異性進行靶向，足夠小，可以打包到相關的病毒載體中，並實現高水平的編輯，這可能適合於治療應用。
圖33：緊湊型ZF基礎編輯架構
ZF鹼基編輯非常適合一次敲除多個基因，因為在同時的DNA雙鏈斷裂之間發生染色體易位事件的可能性降低。值得注意的是，我們ZF的緊湊結構-
鹼基編輯使得將所有這三種成分包裝在一個AAV載體中成為可能，這表明了潛在的治療應用體內.
2024年2月，一篇總結ZF基礎編輯關鍵特徵的研究論文發表在《自然通訊》上。
靶向整合酶
除了ZF平臺，Sangamo還有一個技術開發計劃，研究整合酶作為有針對性地將治療性轉基因整合到體細胞人類基因組中的平臺。該計劃的目標是開發一種工具，允許高效的基因整合，而不需要切割人類基因組或依賴於任何天然的細胞DNA修復機制，而這通常是不可靠的。一個可能滿足這些要求的天然分子平臺是大絲氨酸重組酶，或LSR。
LSR具有糾正許多遺傳疾病的潛力，因為它們能夠有效地將治療性DNA整合到特定的基因組位點中，具有潛在的短期應用，用於更安全地生產細胞療法，以及潛在的治療範圍廣泛的遺傳疾病。Sangamo的方法戰略性地利用了其在蛋白質引導DNA識別的結構生物學方面的深厚經驗，這一經驗經過了20多年的ZF平臺開發的磨練。Sangamo正在應用這些原理，目的是通過直接重新編程天然LSR的DNA識別結構域來創建蛋白質引導的整合酶，以避免增加額外的複雜性和大小。我們相信，這種方法提供了減少治療貨物大小和製造複雜性的RNA引導系統，如定期間隔短迴文重複序列，或CRISPR/Cas，並可能在基礎研究和農業應用的治療應用之外有用。
開發中的治療產品候選
專有程序
核心神經內科管道
慢性神經性疼痛
神經性疼痛是最難管理的疼痛綜合徵之一。為了應對這一挑戰，我們正在開發針對SCN 9A基因的ZFR，該基因編碼Nav1.7蛋白。我們的目標是特異性地靶向並減少背根神經節中Nav1.7的表達，以防止傷害性疼痛信號到達大腦。降低Nav1.7預期可減輕疼痛，而不會對其他感覺功能產生不利影響。
潛在治療慢性神經性疼痛的Nav1.7途徑是我們全資擁有的神經病學管道中的主要項目之一，預計在2024年第四季度提交IND申請。
該計劃的第一批數據在ASGCT 26的平臺演示中被介紹。這是2023年5月年會。數據顯示，我們的工程ZFR有效抑制培養神經元中的SCN 9A基因。另外我們
發現用AAV—ZFR治療神經性疼痛的小鼠模型導致背根神經節中SCN 9A的顯著抑制，並將機械和冷誘導的疼痛反應恢復到正常水平。靶向SCN 9A的ZFR在非人靈長類動物中也耐受良好，在所有測試劑量下，沒有與治療相關的不良發現。
我們已經確定了人類特異性先導候選物ZFR，並且沒有發現脱靶活動。IND使能毒理學研究接近完成。
普恩病毒病
我們繼續推進我們其他領先的完全擁有的臨牀前表觀遺傳調控計劃，朊病毒病是一種致命的和無法治癒的神經退行性疾病，由基因PRNP編碼的朊病毒蛋白的錯誤摺疊引起。
錯誤摺疊的朊病毒蛋白可能會導致其他正常摺疊的朊病毒拷貝錯誤摺疊。這可能會導致大量聚集的蛋白質，這些蛋白質可以像連鎖反應一樣起作用，導致錯誤摺疊的朊病毒的錯誤摺疊、聚集和擴散。
圖34：錯誤摺疊朊病毒蛋白聚集鏈反應
這一過程對神經元是急性毒性的，我們的目標是從神經元中去除一部分朊病毒蛋白，以保護它們免受錯誤摺疊朊病毒蛋白的毒性。我們認為這可能阻止錯誤摺疊朊病毒的傳播和繁殖，因此可能減緩或阻止神經退化和疾病的進展。
為了解決朊病毒疾病，我們正在開發靶向PRNP基因並具有阻遏結構域作為其功能域的ZFR。
圖35：我們使用ZFR治療朊病毒疾病的方法
我們在2023年10月的Prion 2023會議上展示了該項目的臨牀前數據。我們發現，我們的ZFR顯著減少了朊病毒蛋白在小鼠大腦中的表達，延長了壽命，並限制了毒性朊病毒聚集體的形成。該數據還表明，通過靜脈注射STAC—BBB新型衣殼遞送的朊病毒靶向ZFR導致NHP中朊病毒基因的劑量依賴性抑制。總的來説，我們認為這些臨牀前數據支持進一步開發AV遞送的ZFR，用於潛在治療朊病毒疾病，包括獲得性，遺傳性和散發性形式。我們預計將在2025年第四季度提交朊病毒項目的CTA，這取決於我們獲得額外資金的能力。
具有增強傳輸能力的AV Capsips
我們繼續推進新型工程化的AAV衣殼的開發，其增強用於遞送至神經靶點，並且已經鑑定了專有的AAV衣殼變體，其證明瞭在NHP中跨越BBB的能力，並且在IV施用後介導了強大的轉導、轉基因表達和在NHP的整個腦和脊髓中靶向的、有效的表觀遺傳抑制。STAC—BBB還顯示出行業領先的腦嗜性和NHP富集，導致轉基因表達比基準衣殼AAV9高700倍，並且在我們的臨牀前研究中測試的其他公知的神經嗜性衣殼。
2024年3月，我們公佈了數據，證明BBB的強大滲透和廣泛的轉基因表達在NHP的整個大腦，包括神經疾病病理學的關鍵區域，如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，ALS，亨廷頓氏病和其他神經變性，神經發育，神經肌肉和神經精神疾病，具有明確的神經遺傳學病因。STAC—BBB介導的鋅指貨物在神經元中的穩健表達，這是治療神經疾病的靶向細胞類型。此外，所有動物受試者的結果高度一致。鋅指有效載荷的captol啟動遞送導致朊病毒和tau基因跨關鍵腦區域的抑制，為朊病毒疾病和各種tau蛋白病變的疾病進展提供了可能性。通過RNAscope對單個腦細胞中基因表達的可視化也揭示了在多個腦區表達鋅指貨物的神經元中tau的高度有效抑制。STAC—BBB生物分佈富集在中樞神經系統中，並從肝臟、背根神經節或DRG和其他外周器官中脱靶。我們認為，這種生物分佈特徵對於使用基於AAV的治療方法治療神經系統疾病是最佳的。
STAC—BBB在NHP中通常耐受良好，在腦、脊髓和外周組織中沒有明顯的治療相關病理學發現。我們相信STAC—BBB可使用標準細胞培養和純化工藝在商業規模下生產，使用已知輔料可溶，並可使用可用分析方法進行表徵。
我們相信，STAC—BBB可能會解鎖多種神經學表觀遺傳調節程序，這些程序在鑑定合適的衣殼之前暫停，包括之前在我們以前的合作下開發的程序，
與Biogen和Novartis達成協議我們可能會在內部或與新的潛在合作者恢復這些項目的開發。
其他候選產品
艾沙咯根—法佈雷病
Isaralgene civaparvovec是我們正在開發的基因治療產品候選，用於治療法布里病，一種罕見的遺傳代謝疾病。STAAR是一項正在進行的I/II期多中心、開放標籤、劑量範圍探索臨牀研究，旨在評估≥ 18歲症狀性法布里病患者單次輸注硫噴妥鈉的安全性和耐受性。患者單劑量靜脈輸注，隨訪52周。一項單獨的長期隨訪研究正在進行中，以監測在本研究中治療的患者在治療後長達五年，以進一步評估安全性，持久性和療效。研究設計規定每個劑量隊列中至少有2名患者接受給藥，每個隊列中可能會擴大。接受穩定ERT治療的患者可以在治療後以受控和監測的方式退出ERT，由患者和研究者自行決定。
劑量遞增階段包括患有典型法布里病的男性。該研究隨後擴大到男性和女性，包括法布里相關心臟或腎臟疾病患者。研究的主要終點是治療後出現的AE的發生率。其他安全性評價包括常規血液學、生化和肝臟檢查；生命體徵監測；心電圖；超聲心動圖；系列甲胎蛋白檢測和肝臟MRI，以監測任何肝臟腫塊的潛在形成。次要終點包括在一年研究期間特定時間點α—Gal A活性、血漿中的Gb3和lyso—Gb3水平較基線的變化；ERT輸注頻率；通過心臟MRI測量的腎功能和心臟功能（左心室質量）的變化和rAAV2/6載體清除率。關鍵探索性終點包括疾病嚴重程度（FOS—MSSI評分）、生活質量、胃腸道症狀和神經性疼痛評分較基線的變化；以及對AAV6衣殼和α—Gal A的免疫應答。
這項研究的目的是用編碼人α-GalA基因的重組AAV2/6載體消除ERT的需要，從而使α-GalA能夠長期表達。作為一種肝臟導向的基因療法，Iaralgagene ciparvovec被設計為一次性靜脈輸注，不需要患者任何預適應方案。我們相信，伊沙拉格尼有可能在保留腎功能、減少心臟發病率和神經病變的情況下發揮療效。
FDA已經向isaralgagene ciciparvovec授予了孤兒藥物、快速通道和再生醫學高級療法(RMAT)的稱號，該公司還獲得了EMA的孤兒藥物產品稱號和Prime資格，以及英國藥品和醫療保健產品監管機構的創新許可和准入路徑。
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CAR-Treg細胞治療-TX200-HLA-A2不匹配腎移植排斥反應
TX200是我們為防止人類白細胞抗原A2不相合腎移植後免疫介導性排斥反應而開發的自體人類白細胞抗原A2特異性CAR-Treg細胞治療候選產品。我們目前正在評估TX200在我們的1/2期堅定的臨牀研究。
TX200是為接受腎臟移植的終末期腎臟疾病(ESRD)患者開發的，其中腎臟受者的人類白細胞抗原A2陰性，供者的人類白細胞抗原A2陽性。腎臟移植被認為是終末期腎病(ESRD)的最佳治療選擇，ESRD是慢性腎臟疾病的最後階段，當一個人的腎臟不再工作時。人類白細胞抗原失配是ABO血型不合後移植成功的首要障礙，約21-26%的移植器官為人類白細胞抗原A2不合。在人類白細胞抗原A2陽性的腎臟移植到人類白細胞抗原A2陰性患者的情況下，受者的免疫系統可以識別這種不匹配，在沒有長期免疫抑制藥物的情況下，將攻擊攜帶人類白細胞抗原A2蛋白的新腎臟，導致移植排斥反應。終生免疫抑制治療與顯著的發病率和死亡率有關，包括全身感染、惡性腫瘤和心血管疾病的發展，這些都是該患者羣體的主要死亡原因。因此，誘導免疫耐受定義為穩定和可接受的移植物功能而不需要免疫抑制仍然是這一醫學領域的關鍵優先事項。
TX200由自體Treg細胞組成，經工程處理後可表達一種HLA-A2 CAR，使其能夠定位於腎移植，並在識別HLA-A2抗原後激活。我們認為TX200通過與HLA-A2陽性腎臟結合，誘導免疫耐受，具有預防腎排斥反應的作用。
與其他基因工程細胞治療方法類似，患者需要接受白細胞分離程序，從中分離出他們的Treg細胞，並進行工程處理，然後冷凍保存。人類白細胞抗原A2陰性的患者隨後接受移植手術，接受來自其人類白細胞抗原A2陽性活體捐贈者的腎臟。在一段恢復期之後，
移植受者收到他們個性化的TX200候選藥物。作為這一詳細過程的結果，我們預計患者的劑量將在他們登記後幾個月進行。
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當前的夥伴關係和協作
我們已經與更大的生物製藥公司就我們的某些治療計劃達成了戰略合作，並就我們技術的幾個非治療應用建立了其他合作伙伴關係。我們將在適當的時候繼續尋求進一步的合作，為內部研究和開發活動提供資金，並在產品開發、製造、監管批准和商業化方面提供協助。是否合作的決定將基於對我們內部資源、機構知識和商業考慮的審查。
輝瑞公司–Giroctocogene Fitelparvovec–血友病A
2017年5月，我們與輝瑞公司簽訂了一項獨家全球合作和許可協議，以研究、開發和商業化Giroctocogene fitelparvovec，也被稱為SB-525，我們的血友病A候選基因治療產品，以及密切相關的產品，我們在2019年12月對其進行了修訂。我們和輝瑞公司繼續開發原癌基因Fitelparvovec，或SB-525。
根據該協議，我們負責進行原癌基因fitelparvovec的1/2期臨牀研究和某些生產活動，而輝瑞則負責隨後在全球範圍內對原癌基因fitelparvovec的開發、製造、營銷和商業化，包括第三期仿製臨牀試驗。我們還可能合作研究和開發其他基於AAV的血友病A基因治療產品。
Affine是一項全球性的3期開放、多中心、單臂試驗，評估在60多名成年(年齡18-64歲)患有中重度至重度血友病A的男性患者中單次輸注girococogene fitelparvovec的有效性和安全性。主要終點是在使用girococogene fitelparvovec治療12個月後對ABR的影響，與在第三階段引入研究期間收集的使用FVIII替代療法的ABR相比。
根據ALTA研究的初步結果，FDA批准將rmat命名為giroctocogene fitelparvovec。RMAT被授予旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重疾病的再生醫學療法，初步臨牀證據表明，該藥物具有解決未滿足的醫療需求的潛力。RMAT指定包括快速通道和突破性治療指定計劃的所有好處，包括與FDA的早期互動。FDA還授予Giroctocogene Fitelparvovec孤兒藥物和快速通道稱號，EMA授予其孤兒藥物產品稱號。
在符合協議條款的情況下，我們向輝瑞授予了獨家的、全球性的、有版税的許可，有權授予再許可，將我們控制的某些技術用於開發、製造和商業化girococogene fitelparvovec及相關產品。輝瑞向我們授予了非獨家的、全球範圍內的、免版税的全額許可，有權授予再許可，使用根據協議開發並由輝瑞控制的某些製造技術來製造我們使用AAV交付系統的產品。在一段特定的時間內，我們和輝瑞都不允許在合作之外臨牀開發或商業化某些基於AAV的血友病A基因治療產品。
除非在較早前終止，否則該協議的有效期以每種產品和每個國家為基礎，一直持續到(I)涵蓋產品在一個國家的專利權到期，(Ii)一個產品在一個國家的監管排他性到期，和(Iii)一個產品在一個國家首次商業銷售後15年。輝瑞有權在沒有理由的情況下終止整個協議，或按產品或國家/地區終止協議。協議還可以由任何一方基於另一方未治癒的實質性違約或另一方的破產而終止。一旦因任何原因終止，我們授予輝瑞公司開發、製造和商業化giroctocogene fitelparvovec及相關產品的許可證將自動終止。在我們或輝瑞在任何一個或多個國家/地區因原因終止時，輝瑞必須根據輝瑞控制的某些技術自動授予我們獨家的、有版税的許可，以便在被終止的一個或多個國家/地區開發、製造和商業化giroctocogene fitelparvovec。
我們收到了7,000萬美元的預付許可費，並有資格在實現特定的臨牀開發、知識產權和監管里程碑時獲得最高2.085億美元的付款，並有資格在girococogene fitelparvovec和可能的其他產品的首次商業銷售里程碑時獲得最高2.665億美元的付款。到目前為止，已經實現並支付了2,500萬美元和3,000萬美元兩個里程碑。我們有資格從輝瑞公司獲得高達2.2億美元的剩餘里程碑付款，用於giroctocogene fitelparvovec，以及高達1.75億美元的其他可能根據協議開發的產品，但因根據某些第三方知識產權許可證支付的款項而減少。此外，輝瑞同意為根據協議開發的每一種潛在的許可產品向美國支付版税，這些版税佔此類產品全球年淨銷售額的14%-20%，並因專利而減少。
生物相似產品的到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付費用。
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盛行治療學
2023年7月，我們與Prevail簽訂了一項研究評估和期權協議，該協議授予我們評估我們開發的某些專有的由CSF管理的AAV衣殼的權利。根據協議，Prevail有權獲得將衣殼用於某些神經學靶點的獨家許可。如果普惠行使其目標的選擇權，普惠將領導和資助所有進一步研究、開發、製造和商業化納入該目標的許可衣殼的普惠產品。
色度醫學
2023年7月，我們與Chroma Medicine或Chroma簽訂了一項研究評估、選項和許可協議，以開發表觀遺傳藥物，利用我們的ZFP對CNS以外的靶標進行序列特異性DNA識別。如果Chroma對目標行使選擇權，Chroma將領導和資助Chroma產品的所有進一步研究、開發、製造和商業化，這些產品包含針對該目標的許可Sangamo ZFP。
風箏-037–癌
2018年2月，我們與Kite Pharma，Inc.或Kite簽訂了合作和許可協議，Kite是Gilead Sciences，Inc.的全資子公司，該協議於2018年4月生效，並於2019年9月修訂和重述，用於癌症工程細胞療法的研究、開發和商業化。
我們和Kite開發了治療癌症的細胞療法，通過我們的研究設計ZFN和病毒載體來幹擾和插入T細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)中的選定基因，包括插入編碼CARS、T細胞受體(TCR)和NK細胞受體(NKR)的基因，這些基因指向雙方商定的靶點。Kite負責所有臨牀開發、製造、營銷和商業化。
根據本協議的條款，我們根據我們的相關專利和技術，向Kite授予了獨家的、有專利權使用費的、全球範圍內可再許可的許可，以開發、製造和商業化用於治療癌症的特定細胞治療產品，這些產品可能是從研究計劃中產生的，並且是經過改造的。離體使用選定的ZFN和根據研究計劃開發的最終向量(即AAV、RVV)來表達針對候選目標的CAR、TCR或NKR。
在研究計劃期內，除根據本協議，我們被禁止為治療癌症的目的研究、開發、製造和商業化任何細胞治療產品，除非符合本協議的規定。離體基因組編輯，表達針對人類癌細胞上或其中表達的靶點的CAR、TCR或NKR。在研究計劃期限結束後，除根據本協議外，除某些例外情況外，禁止我們為治療癌症的目的開發、製造和商業化任何細胞治療產品，其結果是離體基因組編輯，表達針對候選靶標的CAR、TCR或NKR。
當協議於2018年4月生效時，我們收到了Kite的1.5億美元預付款。此外，Kite還負責支付我們進行聯合研究項目的直接費用，Kite負責所有後續開發、製造和商業化任何授權產品。
在指定的通知期後，Kite有權以任何理由終止本協議，全部或根據每個授權產品或每個候選目標的基礎上。任何一方均有權終止本協議，理由是另一方破產或重大的、未治癒的違約。
於二零二一年五月，我們宣佈，作為其近期投資組合審查的一部分，Kite決定當時不提交KITE—037的IND。KITE—037合作協議將於2024年4月4日到期。
Alexion – ALS與額顳葉變性
我們和Alexion（前輝瑞）於2017年12月簽署了一項獨家全球合作和許可協議，開發臨牀前基因組工程產品候選物，這些產品使用等位基因特異性ZF轉錄抑制因子治療ALS和額顳葉變性（FTLD），這些突變與肌內的突變有關。 C9ORF72基因ALS最常見的遺傳原因是在第一內含子中六核苷酸重複序列或G4C2重複序列的擴增。 C9ORF72基因我們的方法是設計ZFR來抑制疾病等位基因的特異性致病基因表達，同時保留健康等位基因的表達。2020年9月，我們完成了與該合作相關的研究義務，要求我們識別、表徵和臨牀前開發符合預先商定標準的ZFR。輝瑞公司
用於隨後的研究和開發活動以及隨後的開發、製造、營銷和商業化。
2021年5月，我們在ASGCT年會上展示了臨牀前數據，顯示ZFR能夠在寬劑量範圍內選擇性抑制疾病有義和反義同種型的表達，同時保留患者源性神經細胞中正常同種型的表達。未觀察到可檢測的脱靶基因調控。
2023年10月，輝瑞通知我們，它已將Sangamo和輝瑞之間的合作和許可協議分配給Alexion，用於開發和商業化潛在基因治療產品，這些產品使用ZF轉錄調節劑，治療ALS和FTLD與ALS突變相關的FTLD。 C9ORF72基因
根據協議的條款，我們已授予Alexion獨家的，全球性的，使用我們的相關專利和技術訣竅開發，生產和商業化基因治療產品，這些產品使用了符合預先商定的標準的ZF轉錄調節劑。在特定期限內，我們和Alexion均不得在合作範圍外研究、開發、生產或商業化任何與本產品特別結合的ZFP。 C9ORF72吉恩。
除非提前終止，否則協議的期限按每個獲授權產品及每個國家的基準持續至（i）涵蓋獲授權產品的專利聲明在一個國家屆滿，（ii）獲授權產品在一個國家的監管獨佔權屆滿，及（iii）獲授權產品在一個主要市場國家首次商業銷售後15年。Alexion有權無理由地全部終止協議，或根據每個產品或每個國家的情況終止協議。協議的任何一方也可以根據另一方未解決的重大違約或另一方破產而終止。如果我們無法在指定時間內確定任何主要候選人進行開發，或者如果Alexion選擇不在指定時間內推進領先候選人超過特定的開發里程碑，則該協議也將終止。一旦因任何原因終止，我們授予Alexion開發、生產和商業化協議項下的許可產品的許可將自動終止。在我們無故終止或Alexion在任何國家或地區的任何許可產品或許可產品後，我們將有權與Alexion協商，以獲得Alexion控制的某些技術下的非獨佔性、附帶版税的許可，以便在終止的國家或地區開發、生產和商業化許可產品或許可產品。
在我們因Alexion的實質性違約而終止後，任何一方均不得研究、開發、製造或商業化專門與本協議約束的ZFP。 C9ORF72基因一段時間。
我們從輝瑞公司收到了1200萬美元的預付款，並於2020年9月實現了500萬美元的里程碑付款，與完成我們所有的研究活動有關。 C9ORF72協作我們有資格從Alexion獲得高達6000萬美元的開發里程碑付款，取決於特定的臨牀前開發、臨牀開發和首次商業銷售里程碑，以及高達9000萬美元的商業里程碑付款，如果授權產品的年全球淨銷售額達到特定水平。此外，Alexion還將向我們支付授權產品全球年淨銷售額的14%—20%的版税。由於專利到期、生物仿製藥產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付的款項，這些專利使用費可能會減少。每一方均負責其執行研究計劃的費用。Alexion負責許可產品的後續開發、製造和商業化。
Takeda—亨廷頓舞蹈症
2012年1月，我們與武田的全資子公司Shire International GmbH簽訂了一份合作和許可協議，我們於2015年9月修訂並重申了該協議，以基於我們的ZF技術研究、開發和商業化單基因疾病的人類治療和診斷。我們在2012年收到了1300萬美元的預付許可費，並在2014年實現了100萬美元的里程碑。我們和武田開發了基因組工程候選產品來治療亨廷頓舞蹈症，使用ZFR設計來差異下調突變的致病亨廷頓基因或HTT基因，同時保留正常版本基因的表達。根據修訂和重申的協議，武田擁有采埃孚療法治療亨廷頓舞蹈症的全球獨家許可證。
根據經修訂和重申的協議，武田對亨廷頓舞蹈症項目的費用擁有完全控制權，並承擔全部責任，但須遵守某些義務，包括保留我們履行採埃孚設計、優化和評估服務的義務，並向我們償還此類服務的費用。武田沒有任何里程碑付款義務，但須就採埃孚治療亨廷頓舞蹈症產品的商業銷售向我們支付單位數百分比的特許權使用費，最高限額為指定的最高限額。在修訂和重申的協議期限內，我們不得在協議之外研究、開發或商業化某些靶向HTT基因的產品。
根據經修訂和重申的協議，我們對武田返還給我們的血友病A和B項目擁有完全控制權，並承擔全部費用，但須遵守某些盡職調查義務。我們還授予武田在某些情況下獲得該等程序許可的第一次協商權。如果我們繼續將武田返還給我們的特定血友病A和B項目商業化，我們將被要求就返還給我們的項目中的治療產品的商業銷售向武田支付單位數百分比的特許權使用費，最高為規定的最高上限。根據經修訂和重訂的協議，我們沒有向武田支付里程碑付款的任何義務。
（i）我方或武田因另一方未解決的重大違約行為而全部或部分終止經修訂和重述的協議；（ii）我方或武田因另一方的破產或其他無力償債程序而終止經修訂和重述的協議；以及（iii）武田在至少提前90天書面通知後全部終止。
其他合作伙伴關係
除了我們在開發人類治療應用方面的合作伙伴關係外，我們還在其他幾個領域批准了我們的技術，如植物農業和研究試劑，包括生產轉基因動物和細胞線工程。這些許可證合作伙伴包括Corteva Agiscience(前身為Dow AgroSciences LLC或DAS)、Sigma-Aldrich Corporation(現為美國的MillipreSigma和美國以外的Merck KGaA)和Open Monoclon Technology，Inc.(現為Ligand製藥公司)。
知識產權
專利、商業祕密、技術訣竅和授權技術對我們的業務非常重要。我們的戰略包括提交、獲取、維護、許可，並在必要時保護我們的專利和專利申請，以保護我們認為對我們的技術和候選產品的研究、開發和商業化非常重要的技術、發明和改進。我們已經向美國專利商標局(USPTO)和多個外國司法管轄區的專利局提交了大量專利申請。我們的專有知識產權包括與ZFP、轉錄激活因子類效應器或TALE、蛋白質和CRISPR/CAS編輯系統、基因組編輯技術的治療應用、Treg細胞治療平臺和病毒載體傳遞平臺相關的設計方法，使與我們平臺相關的技術成為可能，並在各種應用中使用基因組編輯。我們依靠專利、版權、商標、專有技術、持續技術創新和商業祕密保護，以及保密協議、材料轉讓協議、研究協議和許可協議來建立和保護我們的專有權利。
獲得許可的技術
我們在相關領域獨家授權了許多學術機構設計、選擇和使用ZFP、ZFN和ZF-轉錄抑制物用於基因組編輯和表觀遺傳調控的某些知識產權。雖然沒有任何個人許可對我們對ZFP和ZFN平臺的全面保護起到重要作用，但我們相信，這些許可與我們自己的技術訣竅、專利申請和專利相結合，可以保護我們免受可能試圖複製或使用我們的產品或技術的未經授權的第三方的影響。
此外，關於我們的細胞治療產品，我們的子公司法國Sangamo與不列顛哥倫比亞大學簽署了一項許可協議，根據該協議，Sangamo France在相關領域獨家授權汽車在我們的TX200候選產品中使用。本許可證包括一個專利系列，預計將於2038年9月到期，沒有任何專利期限調整或PTA、專利期限延長或PTE或免責聲明。
我們的知識產權
除了我們授權的專利組合外，我們還擁有大量已批准的專利和正在申請的專利，包括約170個專利家族，涉及ZFP、ZFN、ZF-轉錄抑制物、TALL蛋白和CRISPR/CAS編輯系統、Treg細胞治療平臺、病毒載體傳遞平臺以及其他與我們的計劃相關的技術的設計、組成和用途。
考慮到我們在鋅手指技術方面20多年的歷史，我們投資組合中一些最早的鋅手指專利於2015年開始到期。然而，我們繼續在這一專利組合的基礎上繼續發展，並已獲得更多專利，並正在申請為我們的ZF技術提供保護的申請。此外，我們的待決申請可能頒發的專利將延長我們專利財產的專利專有權。
我們相信，我們授權和擁有的專利和專利申請，再加上我們的技術訣竅和商業祕密，將為我們的基因治療、細胞治療和基因組工程計劃的商業開發提供實質性的保護和專有權。在這方面，向我們頒發的專利，申請
因為由我們或向我們獨家和非獨家許可的，涵蓋我們的商業相關技術，包括以下類型的發明、工藝和產品：
•ZFP和ZFN設計、工程核酸酶和組合物(多項專利頒發，預計到期日從2029年到2036年)，沒有任何PTA、PTE或免責聲明)：這些專利涵蓋的發明包括DNA靶點選擇、鋅指結合結構域設計、核酸酶結構域設計、連接子設計、DNA鎳酶、ZFP文庫數據庫和構建方法，以及提高鋅指結合特異性的方法(參見例如US9982245、US10066242、US10113207)；
•ZFP Treeutics(多項專利頒發，預計到期日從2028年到2031年，沒有任何PTA、PTE或免責聲明)：這些專利涵蓋的發明包括與內源性基因的激活和抑制有關的方法、染色質內可達區域的識別，包括亨廷頓病的治療、艾滋病毒、癌症治療、心臟收縮能力的調節和糖皮質激素受體的調節方法(見例如US9943565)；
•核酸酶治療(頒發的多項專利預計到期日從2031年到2036年，沒有任何PTA、PTE或免責聲明)：這些專利涵蓋的發明包括治療HIV、β地中海貧血和SCD、血友病遺傳性代謝性疾病、基因組編輯、帕金森病、PD1表達的調節；免疫調節療法；囊性纖維化；中樞神經系統疾病；嚴重聯合免疫缺陷、修飾T細胞，包括人類白細胞抗原基因敲除和幹細胞編輯方法(見例如US9877988、US9963715、US10072066、US10081661、US10143760)；以及
•ZFP和核酸酶的非治療性應用(頒發的多項專利的預期到期日從2028年到2035年，沒有任何PTA、PTE或免責聲明)：這些專利涵蓋的發明包括調控序列的鑑定、基因調控、結構和生物功能的分析、農業生物技術的方法、改變細胞分化狀態的方法、用於改進蛋白質生產的細胞系的開發、轉基因動物開發的方法、幹細胞工程、基因組編輯方法(見例如US9890395)。
生物製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則在很大程度上尚未解決，需要行政、司法和監管解釋和完善。在美國和其他國家獲得、維護和執行專利保護仍然不確定，在一定程度上取決於這些國家的專利局、法院、行政機構和立法者的決定。我們也有可能在未來開發出不可申請專利的專有產品或技術。專利申請可能不會導致專利的頒發，在專利頒發之前，專利申請中要求的覆蓋範圍可能會大幅減少。在某些情況下，專利申請可能會被拒絕，我們隨後會放棄這些申請。考慮到相關成本，我們可能會決定已發佈的專利或未決的專利申請為我們提供的競爭優勢很少或根本沒有，在這種情況下，我們可能會放棄或允許該專利或專利申請失效。儘管我們已經就我們技術的某些方面申請了專利，但我們不能保證這些未決申請將獲得專利，或者已經或可能發佈的任何專利都將得到支持。我們現有的專利，或我們以後可能獲得的專利，可能會被成功挑戰、全部或部分無效，或被視為不可執行。一些外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的所有權。
獲得和維持我們的專利保護取決於遵守政府專利機構的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國境外的各種政府專利代理機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依靠我們的外部律師來支付這些應支付給非美國專利機構的費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請專業人士幫助我們遵守規定，在許多情況下，意外失誤可以通過支付逾期費或根據適用規則通過其他方式進行糾正。然而，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。在此情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，而此情況將對我們的業務造成重大不利影響。我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。
在世界各地所有國家申請、起訴和捍衞候選產品的專利將是非常昂貴的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能比在美國的知識產權更廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度並不像美國的聯邦和州法律那樣。競爭對手可能會在我們擁有以下條件的司法管轄區使用我們的技術：
沒有獲得專利保護的國家開發自己的產品，並進一步，可能出口以其他方式侵權的產品到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國強。最終，專利保護必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴且耗時的過程，結果不確定。因此，我們可能選擇不在某些國家尋求或維持專利保護，我們將無法在這些國家享受專利保護。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權保護的實施，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以制止侵犯我們的專利或銷售競爭性產品，從而普遍侵犯我們的所有權。在外國司法管轄區執行我們的專利權的訴訟可能會導致大量成本，並轉移我們的精力和注意力，使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請面臨無法發出的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止對我們知識產權的盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。許多國家都有強制許可法，根據該法律，專利所有人可能被迫向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對第三方的可轉讓性，包括政府機構或政府承包商。在某些國家，專利所有人的補救措施可能有限，這可能會大大降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何授權人被迫就與我們業務相關的任何專利授予第三方許可，我們的競爭地位可能受損，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到不利影響。
未來，第三方可能會對對我們的業務非常重要的技術主張專利、版權、商標和其他知識產權。任何潛在的侵權、無效和不可執行性法律主張之後的結果是不可預測的。任何聲稱我們的產品侵犯或可能侵犯第三方專有權利的索賠，如果被確定為對我們不利，可能會嚴重損害我們的業務。見“風險因素--與我們知識產權有關的風險。”
競爭
我們和我們的生物製藥合作伙伴是使用ZF DNA結合蛋白的基因療法、細胞療法和基因組工程療法研究和開發的領導者。
我們知道，還有其他幾家公司專注於編輯基因和調節基因表達的其他方法，以及少數商業和學術團體致力於ZF基因組工程技術的開發。基因治療、細胞治療和基因組工程領域競爭激烈，我們預計來自許多不同來源的競爭將持續並加劇，包括其他生物製藥公司；學術和研究機構；以及將尋求開發ZF以及將與我們的ZF技術平臺競爭的技術的政府機構，如TALE蛋白質和CRISPR-CAS編輯系統。
因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護、獲得FDA批准或將競爭產品商業化。如果我們開始商業產品銷售，我們可能會與營銷、銷售、分銷和製造能力更強的公司競爭，而我們在這些領域的經驗有限或沒有經驗。此外，我們成功開發的任何候選產品都可能與具有長期安全有效使用歷史的現有產品競爭。
儘管我們正處於運營的臨牀開發階段，目前還沒有治療產品的銷售，但我們相信以下公司、產品和/或技術可能會與我們的技術或我們正在開發的候選產品競爭：
•製藥和生物技術公司正在開發蛋白質藥物，如F.Hoffman-LaRoche Ltd.、Protalix BioTreateutics，Inc.、Sanofi S.A.和許多其他生物製藥公司。
•基因治療公司通過其全資子公司Spark Treateutics、Freeline Treateutics Holdings plc和4D分子治療公司以及許多其他基因治療公司，開發臨牀試驗中基於基因的產品，如BioMarin製藥公司、F.
•開發基於細胞產品的細胞治療公司，包括阿巴塔治療公司、異基因治療公司、AZ治療公司、光束治療公司、藍鳥生物公司、Cellectis S.A.、Cellenkos公司、Cova治療公司、CRISPR治療公司、Editas Medicines公司、GentiBio公司、Kyverna公司、Precision BioSciences公司、Sonoma生物治療公司、TeraImmune公司、Quell治療公司、Vertex製藥公司和許多其他細胞治療公司。
•正在為基因組修改的治療應用開發的核酸酶和鹼基編輯技術包括：Cariou Biosciences，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Editas Medicine，Inc.和Beam Treeutics開發CRISPR/Cas編輯系統，Cellectis S.A.開發故事核酸酶和巨核酸酶，Bluebird Bio，Inc.開發歸宿內切酶和MegaTALs，Precision BioSciences，Inc.開發巨型核酸酶和許多其他基因編輯公司。
•反義治療和RNA幹擾技術，包括RNAi和microRNA，這些技術可能在通過調節基因表達而作用的新治療產品的開發方面與我們競爭。這些技術正在由幾家公司開發，其中包括Alnylam製藥公司、Ionis製藥公司、Moderna公司、Regulus治療公司、Voyager治療公司、浪潮生命科學公司和許多其他公司。
•生物遺傳公司、輝瑞公司、Vertex製藥公司和許多其他公司等製藥公司正在開發的小分子。
•AAV衣殼技術由4D分子治療公司、Affinia治療公司、Capsida BioTreateutics、Dyno治療公司、StrideBio公司、Voyager治療公司和許多其他公司開發。
我們預計將面臨來自其他公司的激烈競爭，包括與生物製藥公司的合作安排，與學術和研究機構的關係，專利技術的許可證，以及我們治療罕見疾病的臨牀試驗的對象。這些競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴合作，都可能成功地開發出比我們更有效或成本更低的技術或產品。
我們成功競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力：
•開發安全、有效和具有商業吸引力的專有產品；
•以商業上合理的條件獲得基因轉移技術；
•獲得所需的監管批准；
•根據批准的適應症獲得我們產品的報銷；
•吸引和留住合格的科學和產品開發人員；
•與包括我們的競爭對手在內的其他公司建立協作和戰略夥伴關係，以開發我們的技術和候選產品；
•為我們的產品和技術獲得並執行專利、許可證或其他專有保護；
•制定、製造、營銷和銷售我們開發的任何產品；
•開發和維護最先進入市場並在技術上優於或低於市場上其他產品的產品；以及
•及時招募患者參加我們的臨牀試驗。
製造業
在重組我們的業務後，我們預計將在很大程度上依賴外部合作伙伴為我們的神經學產品組合生產臨牀前和臨牀供應。我們將保留我們內部的分析和流程開發能力。
我們依靠合同製造組織(CMO)根據FDA和EMA法規生產我們的臨牀前和臨牀AAV候選產品，利用當前的良好製造規範(CGMP)。我們在流程開發、分析開發、質量控制、質量保證、供應鏈、項目管理和外部製造領域僱傭了技術運營人員，以促進對我們CMO的適當轉移和監督，支持我們的監管文件，並提供我們的臨牀試驗。
我們目前利用獨特的製造平臺為我們的基因組工程和基因治療候選產品生產AAV載體。我們使用商業規模的桿狀病毒製造平臺和臨牀規模的HEK293哺乳動物平臺來製造我們的各種AAV載體，用於基因組編輯和基因治療，每個AAV載體包裝一個針對靶適應症或ZFN的不同轉基因。
政府監管
我們在嚴格監管的生物製藥行業內運營，我們的大部分業務，包括非臨牀和臨牀試驗、開發、製造、商業化、營銷和報銷都需要獲得監管部門的批准。相關監管機構包括但不限於FDA、EMA、歐盟委員會、歐盟或歐盟的國家主管機構、成員國和英國藥品和保健品監管機構。
產品監管
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、公共衞生服務法案(Public Health Service Act)或PHSA以及實施這些法律的法規和指南，對包括基因治療和人類細胞治療產品在內的生物產品進行監管。除其他外，FDCA、PHSA及其相應的法規對涉及生物產品的測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷做法進行管理。在進行生物產品的人體臨牀測試之前，需要向FDA提出申請。在生物製品上市前，還必須獲得FDA的批准。在歐盟，在開始臨牀試驗之前，必須獲得歐盟成員國主管部門的批准。此外，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權或MA後才能上市。
獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律、法規和適用指導的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。
美國生物製品開發流程
我們的候選產品必須得到FDA的批准，才能在美國合法上市。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•完成臨牀前實驗室測試和體內根據FDA現行的良好實驗室操作規範(GLP)、法規和實驗動物人道使用的適用要求或其他適用法規進行研究；
•向FDA提交IND申請，允許開始人體臨牀試驗，除非FDA在30天內提出反對；
•在啟動每個臨牀試驗之前，由一個獨立的機構審查委員會或IRB對每個臨牀地點進行審查；
•根據FDA的良好臨牀實踐或GCP法規以及保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬議生物產品候選產品的預期用途的安全性和有效性；
•準備並向FDA提交BLA以供上市批准，其中包括根據非臨牀試驗和臨牀試驗的結果提供的安全性和有效性的實質性證據，以及支付使用費(如果適用)；
•如果適用，由FDA諮詢委員會對產品進行審查；
•令人滿意地完成FDA對生產候選生物製品的一個或多個製造設施的檢查，以評估符合cGMP要求，並確保設施、方法和控制足以保存候選生物製品的身份、安全、強度、質量、效力和純度；
•FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀試驗地點進行檢查；以及
•FDA對BLA的審查和批准，或許可證。
在人體上測試任何生物候選產品，包括基因治療候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及在體內評估候選產品的潛在安全性和活性的研究，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。
在臨牀試驗的同時，公司通常必須完成額外的臨牀前測試，其中可能包括生殖不良事件和致癌性的動物測試，還必須開發關於藥物化學和物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產藥物的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。
人類基因轉移協議受制於FDA的監督和其他臨牀試驗法規，以及美國國立衞生研究院(NIH)指南中規定的地方層面的監督。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。對於接受NIH資金用於涉及重組DNA研究的機構的調查人員來説，遵守NIH指南是強制性的。然而，許多公司和其他機構在其他方面不受NIH指導方針的約束，自願遵循這些指導方針。
臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到IND後30天自動生效，除非FDA將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀研究開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類研究的問題。
歐盟藥品開發進程
與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。某些臨牀前(也稱為“非臨牀”)數據是必需的，以便進行臨牀試驗，並在以後用於MAA的檔案中。所有研究應根據GLP和所有適用的EMA、歐盟委員會和歐洲藥典與臨牀前研究相關的指南進行，包括關於含有轉基因細胞的藥品的質量、非臨牀和臨牀方面的指南。
必要的臨牀前數據量使臨牀試驗的設計得以進行，從第一階段(人類首例臨牀試驗)到第二階段和第三階段，這兩個階段都是質量、安全性和有效性研究。與美國類似的限制和要求也適用於臨牀前數據，以支持使用病毒載體的試驗。臨牀前試驗應確定毒性、藥效學和藥代動力學特性等參數，以及基因治療藥物產品的質量。由於基因治療藥物產品的特殊性質，人們認識到，非臨牀安全性研究可能並不總是符合GLP的原則，如果沒有根據GLP規則進行關鍵的非臨牀安全性研究，則應提交適當的理由。
臨牀研究是獲得所需數據的關鍵，下面將進一步分析指導臨牀試驗進行的要求。
所有藥品和高級療法藥品，或ATMP，必須按照GMP指南生產，並在GMP許可的設施中生產，這些設施可以接受GMP檢查。
人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及在合格調查人員的監督下給患者服用生物候選產品，合格調查人員通常是不受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數，包括確保如果發生某些不良事件將停止臨牀試驗的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。
此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的機構或為其提供服務的機構的IRB審查和批准。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮以下事項：參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與以下方面的關係是否合理
預期收益。IRB還批准必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署的知情同意書的形式和內容，審查和批准研究方案，並必須監督臨牀試驗直到完成。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•第一階段。該生物候選產品最初被引入少量的人體受試者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，以便及早了解其有效性。基因和細胞療法的第一階段臨牀試驗通常在患者身上進行，而不是在健康志願者身上。
•第二階段。生物候選產品在有限的患者羣體中進行評估，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品候選產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和劑量計劃。
•第三階段。第三階段臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，它通常指的是一項研究，它提出了FDA或其他相關監管機構將用來確定是否批准一種生物製品的數據。在第三階段研究中，生物候選產品被用於擴大的患者羣體，通常是在充分和受控的臨牀試驗中的多個地理分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來從統計上確認該產品的有效性和安全性供批准。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險/收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。
批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在初步批准後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。有時，產品的批准取決於上市後臨牀研究的完成。
在臨牀開發的所有階段，監管機構(如FDA、EMA、歐盟成員國的國家主管機構和其他類似的監管機構)需要對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗研究者進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。
書面的IND安全報告必須及時提交給FDA和調查人員：嚴重和意想不到的不良事件；來自其他試驗、體內實驗室測試或體外測試的任何發現，表明對人類受試者有重大風險；或任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。
FDA和類似的外國監管機構或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的安全風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB或類似外國監管機構的要求進行的，或者如果候選生物製品與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB和類似的外國監管機構可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。
FDA和歐盟類似的監管機構通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者長達15年。
在歐盟，臨牀試驗由2022年1月31日生效的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號或CTR管理，廢除並取代了以前的臨牀試驗指令2001/20或CTD。CTR旨在協調和簡化CTA，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督，並增加臨牀試驗的透明度。具體來説，直接適用於所有歐盟成員國的CTR通過單一入口點--臨牀試驗信息系統(CTIS)--引入了簡化的申請程序，這是為申請準備和提交的一套文件，以及簡化了臨牀試驗贊助商的報告程序。已經採用了評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩個部分。第一部分評估由試驗贊助商選擇的參考成員國的主管當局領導，涉及被認為在歐盟成員國之間科學協調的臨牀試驗方面。然後，該評估報告將提交給所有有關成員國的主管當局，供其審查。第二部分由每個有關歐盟成員國的主管當局和道德委員會分別進行評估。個別歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的管理，這將取決於個別臨牀試驗的持續時間。對於在2023年1月31日之前根據CTD提出批准申請的臨牀試驗，
CTD將繼續在過渡期的基礎上申請三年，直到2025年1月31日。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。如果相關的臨牀試驗申請是在CTR的基礎上提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日之前已經過渡到CTR框架，則CTR將適用於較早日期的臨牀試驗。
如果醫藥產品被認為是轉基因生物或轉基因，則還可能需要獲得歐盟成員國國家轉基因主管部門的轉基因批准。歐盟成員國之間在轉基因批准的方法和時間表方面沒有協調一致，這可能導致歐盟成員國之間的要求不同。此外，向歐盟成員國國家主管當局提交轉基因生物批准申請，並不與必須通過CTI提交的臨牀試驗批准申請同時提出。因此，包括需要單獨批准的轉基因生物的臨牀試驗的發起人不能從提交單一申請檔案以批准臨牀試驗以及隨後歐盟成員國的同步迴應中受益。這可能會影響特定國家的研究啟動。
臨牀試驗的進行應遵循批准的臨牀試驗方案、知情同意要求，包括患者知情同意、為此類研究設計和批准的程序和控制程序、公認的標準醫學和科學研究程序，並根據GCP的相關原則和所有適用的法律法規進行。此外，基因治療藥物產品還必須遵守針對ATMP的GCP規則，該規則概述了具體的額外保障措施和要求。提高了對ATMP的記錄保留要求，因為有相關的長期跟蹤以及人的安全和可追溯性要求。
符合cGMP要求
生物製品製造商必須遵守適用的現行cGMP法規，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。製造商和參與制造和分銷此類產品的其他人也必須向FDA和某些國家機構以及包括歐盟成員國主管當局在內的外國當局登記他們的機構。國內和國外製造企業在初次參與制造過程時，必須向FDA以及包括歐盟成員國主管當局在內的外國當局登記並提供額外信息。對經批准的製造地點的製造設備、工藝或位置的任何實質性更改必須向相關機構/當局報告。機構可能會受到政府當局(包括監管機構)的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP要求和其他法律。發現問題可能導致政府實體對批准的BLA的產品、製造商或持有者或臨牀試驗授權施加限制，並可能延伸到要求該產品從市場上撤回、發出警告或類似信件或尋求對該公司實施民事、刑事或行政制裁。FDA和包括歐盟成員國主管當局在內的外國當局將不會批准BLA，除非他們確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內持續生產。
在臨牀試驗的同時，公司開發關於候選產品的物理和生物特徵的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產候選產品的工藝。為了幫助降低引入外來製劑或使用生物產品引起其他不良事件的風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他要求外，贊助商必須開發測試最終生物產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
對於同時是人類細胞或組織產品的候選產品，FDA還要求遵守當前的良好組織實踐，即cGTP。這些是FDA和歐盟的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/P的方法、設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA和歐盟法規還要求紙巾機構向FDA或歐盟成員國主管當局登記和列出其HCT/P，並在適用時通過篩選和測試對捐贈者進行評估。
美國審查和審批流程
臨牀前試驗和臨牀試驗的結果，連同與產品CMC相關的詳細信息，以及建議的標籤等，都作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品在一個或多個適應症上銷售。
根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對批准的生物製品徵收年度計劃費。在某些情況下可以免除或減免費用，包括免除小企業提出的第一次申請或孤兒疾病的產品適應症的申請費。
FDA在提交後60天內對BLA進行審查，以確定在該機構接受其備案之前它是否基本上完成了。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA和補充信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的、實質性的審查。
FDA審查BLA，以確定擬議的候選產品是否安全有效，是否適合其預期用途，以及候選產品是否按照cGMP生產，以確保和保存候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保候選產品的安全使用。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA將檢查生產候選產品的設施。FDA將不會批准候選產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保候選產品在要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。
根據BLA和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可以簽發批准信或完整的回覆信。批准函授權該生物製品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。
如果候選產品獲得了監管部門的批准，批准可能會明顯限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以對產品分銷施加限制和條件，以REMS的形式開出處方或分發，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。
FDA已同意在PDUFA下對BLAS進行審查時設定具體的績效目標。其中一個目標是在FDA接受BLA備案後10個月內審查標準BLAS，並在6個月內審查優先BLAS，從而做出審查決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。
歐盟審查和批准程序
在歐盟，醫藥產品只有在相關MA獲得批准後才能商業化。為了在歐洲經濟區或歐洲經濟區(由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)的產品獲得MA，申請者必須提交MAA，要麼是根據EMA管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互承認程序)。MA只能授予在歐盟成立的申請者。
中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國都有效的單一併購。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括(I)生物技術產品，(Ii)被指定為孤兒藥品的產品，(Iii)抗精神病藥物和(Iv)含有用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的新活性物質的產品，必須進行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中過程有利於患者利益的產品，在相關批准時，通過集中程序的授權是可選的。
在集中程序下，EMA的人用藥品委員會(CHMP)對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如對現有MA的修改或擴展進行評估。評估MAA的最長期限為210天，不包括申請人在回答CHMP問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受加速評估的請求，210天的時限將減少到150天(不包括時鐘停頓)。然而，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到集中程序的標準時限。
與集中授權程序不同，分散的MA程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該評估報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公共健康的潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交給藥品機構負責人相互認可和下放程序協調小組-人進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。
互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。與權力下放程序一樣，相互承認程序的基礎是歐盟成員國的主管當局接受其他歐盟成員國的主管當局對醫藥產品的認可。國家MA的持有人可以向歐盟成員國的主管當局提出申請，要求該主管當局承認由另一個歐盟成員國的主管當局交付的MA。
原則上，MA的初始有效期為5年。五年後，可根據歐洲金融管理局或最初授予該協議的歐盟成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估，續簽該協議。為支持申請，MA持有人必須在MA失效前至少九個月向EMA或主管當局提供電子通用技術文件的合併版本，該文件提供有關產品質量、安全性和有效性的最新數據，包括自授予MA以來引入的所有變化。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可根據與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續為MA延長一個五年的續展期。一經其後最終續期，金融管理專員的有效期為無限期。任何授權在授權失效後三年內沒有將醫藥產品實際投放到歐盟市場(對於集中式MA)或授權歐盟成員國的市場(對於非集中式MA)(所謂的日落條款)。
針對未得到滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格獲得一些加速開發和審查計劃，如Prime Designation。符合Prime條件的產品必須針對有未得到滿足的醫療需求的情況，並展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。
在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可以批准醫藥產品的有條件併購：(I)醫藥產品的利益-風險平衡為正，(Ii)申請人很可能能夠在授權後提供全面的數據，(Iii)醫藥產品滿足未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)患者立即可獲得醫藥產品的好處大於仍需要額外數據這一事實所固有的風險。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。它的有效期為一年，必須每年續簽，直到所有相關條件都滿足為止。一旦提供了任何懸而未決的研究，條件MA就可以轉換為傳統MA。然而，如果這些條件沒有在EMA設定的時間框架內得到滿足並得到歐盟委員會的批准，MA將停止續簽。
在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權和實施特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的療效和安全性的全面數據，也可以授予MA。這些情況尤其可能發生在預期的適應症非常罕見，而且在當時的科學知識狀況下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時。與有條件的MA一樣，在特殊情況下授予的MA是指擬被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，而申請人並不持有授予標準MA所需的完整數據集。不過，與有條件收購不同的是，在特殊情況下申請認可的申請人其後無須提供遺失的數據。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但醫藥產品的風險-收益平衡每年都會得到審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。
歐盟的製造業法規
各種要求適用於醫藥產品的製造和向歐盟市場投放。在歐盟製造醫藥產品需要製造授權，而向歐盟進口醫藥產品需要允許進口的製造授權。製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括歐盟cGMP標準。同樣，醫藥產品在歐盟境內的分銷必須遵守適用的歐盟法律、法規和準則，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當的分銷授權。如果不遵守歐盟或歐盟成員國適用於醫藥產品製造的要求，營銷授權持有人和/或製造和進口授權，或MA持有人和/或分銷授權持有人可能受到民事、刑事或行政制裁，包括暫停製造授權。
審批後要求
FDA和歐盟對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後仍在繼續，特別是在cGMP要求方面。製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的審批後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和療效信息以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能在發佈批次用於分銷之前對一些產品進行某些驗證性測試。此外，FDA還就生物產品的安全性、純度、效力和有效性進行與監管標準相關的實驗室研究。不遵守FDA批准後的規定可能會導致撤銷產品批准和許可。
贊助商還必須遵守FDA或歐盟和/或適用的歐盟成員國管理廣告和促銷要求的法律和要求，例如禁止為產品批准的標籤(或歐盟產品特性摘要)中未描述的用途或患者羣推廣產品(稱為“標籤外使用”)。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA或外國主管監管機構的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要進一步審查和批准。
孤兒和RMAT指定
在美國，用於治療影響不到20萬人的罕見疾病，或影響超過20萬人，但預計無法收回治療藥物的開發和營銷成本的產品，可能有資格被指定為孤兒。在歐盟，如果產品贊助商能夠證明：(I)產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)產品沒有孤兒身份帶來的好處，將不會在歐盟產生足夠的回報，不足以證明開發醫療產品的必要投資是合理的，則該醫藥產品可被歐盟委員會指定為孤兒醫藥產品；以及(Iii)沒有歐盟授權的令人滿意的授權方法來診斷、預防或治療這種疾病，或者即使有這種方法，產品也將對受該疾病影響的人有重大好處。
一旦一種被指定為孤兒的藥品獲得了上市授權，該產品就可以從該藥物在美國被批准的七年期間和在歐盟被批准的長達十年的特定孤兒適應症的市場獨佔期中受益。如果製造商不再能夠斷言產品符合孤兒指定標準，或者不能供應足夠數量的產品，它可能會失去孤兒市場的排他性。在歐盟，如果在第五年結束時確定產品不再符合其獲得孤兒醫藥產品目的地所依據的標準，包括能夠根據現有證據證明原始孤兒醫藥產品是足夠有利可圖的而不足以證明維持市場排他性是合理的，或者如果疾病的流行率已超過門檻，則市場排他性期限可縮短至六年。此外，在以下情況下，在十年期間，可向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)如果申請人同意第二次最初的孤兒醫藥產品申請，(Ii)如果最初的孤兒醫藥產品的製造商無法供應足夠的數量；或(Iii)如果第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但比最初的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好。公司可以自願將一種產品從孤兒產品登記冊中刪除。
RMAT指定旨在加快對細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品的審查，這些產品旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且其初步臨牀證據表明有可能解決此類疾病或狀況的未滿足的醫療需求。
指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及有資格對相關BLA進行滾動審查和優先審查。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。然而，RMAT的指定不會改變FDA的產品批准標準。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。
臨牀試驗數據披露
許多司法管轄區對贊助商負有強制性的臨牀試驗信息義務。在歐盟，CTR確立了與臨牀試驗信息有關的透明度要求，它確立了一項一般原則，根據該原則，除非出於保護個人數據或商業機密信息、保護歐盟成員國之間與準備評估報告有關的機密通信或確保有效監督歐盟成員國進行臨牀試驗的理由而有理由保密，否則應公開CTI中包含的信息。如果披露存在壓倒一切的公共利益，這一保密例外可能會被推翻。與進行臨牀試驗有關的數據和文件的公佈將按照特定的時間表進行。時間表由EMA確定，並根據文件和臨牀試驗的分類確定。
此外，關於查閲文件的第1049/2001號條例，或《ATD條例》，以及歐盟有關查閲文件的政策0043，為歐盟的利害關係方提供了一項廣泛的權利，可以向歐盟有關各方提交查閲文件的請求，以獲取由環境事務管理局掌握的某些信息。只有非常有限的信息免於披露(即商業機密信息，其解釋越來越狹隘並受保護的個人數據)。一旦這些數據進入公共領域，競爭對手就有可能在世界任何地方的自己的研發項目中訪問和使用這些數據。
雖然我們目前在市場上沒有任何產品，但我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。這些法律包括但不限於：
•聯邦醫療保健反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃支付；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括聯邦虛假申報法和民事金錢懲罰法，這些法律禁止個人或實體故意向聯邦政府(包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃)提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；
•1996年的聯邦《健康保險可攜性和責任法案》，或稱HIPAA，對實施欺詐任何醫療福利計劃的計劃施加刑事和民事責任，還制定了聯邦刑法，除其他外，禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款作出任何重大虛假陳述；
•HIPAA，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂，規定了保護某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸的義務，包括強制性合同條款，稱為承保實體，以及為其提供涉及可單獨識別的健康信息的服務的個人和實體，稱為商業夥伴以及承保分包商；
•根據2010年患者保護和平價醫療法案創建的聯邦醫生支付陽光法案，經2010年醫療保健和教育協調法案修訂，或統稱為ACA，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(目前定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院、醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益進行付款和其他價值轉移有關的信息；
•類似的州和外國法律和條例，例如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人，包括私營保險公司報銷的保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠；一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規準則和聯邦政府頒佈的相關合規準則，要求藥品製造商報告與向其他保健提供者和保健實體支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息；和/或確保銷售人員的註冊；和
•國家和外國法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。
如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、削減或重組我們的業務、排除參與聯邦和州醫療保健計劃、監禁、暫停或撤銷我們與商業批准的產品有關的營銷和商業化，以及如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，則我們可能受到額外的報告要求和監督，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和財務業績產生不利影響。對調查做出迴應可能會耗費時間和資源，並可能分散管理層對業務的注意力。任何此類調查或和解都可能增加我們的成本，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。
醫療改革
美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些額外的立法和監管提案，以改變醫療保健系統，如果獲得批准，這些提案可能會影響我們銷售候選產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，其中包括主要的立法舉措，如ACA，通過醫療保健系統的變化來降低醫療成本，包括限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及加強政府對藥品定價的控制。除其他事項外，ACA及其實施條例解決了一種新的方法，即針對某些藥品和生物製品，包括與我們的候選產品類似的產品，計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下的退税，這些產品是吸入、輸液、滴注、植入或注射的，提高了醫療補助藥品退税計劃下製造商欠下的最低醫療補助退税，將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織中登記的個人的處方，對某些品牌處方藥的製造商徵收新的年費和税，創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，該研究所為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供激勵，建立了新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商現在必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件，併為後續生物產品創建了許可框架。
ACA的某些方面受到了法律和政治挑戰，以及廢除或取代ACA的某些方面的努力。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，****還通過新建立的製造商折扣計劃，顯著降低受益人的最大自付成本，從而消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府的額外挑戰和醫療改革措施將如何影響ACA。
自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，由於隨後對法規的立法修訂，包括2018年兩黨預算法和2023年綜合撥款法案，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2032年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》(American納税人救濟法，簡稱ATRA)簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施。
此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，政府最近加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。目前還不清楚這些措施或類似措施是否會在未來實施。此外，****，除其他事項外，(1)指示衞生和公眾服務部談判某些單項的價格-
(2)在聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚****將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這導致了較低的平均銷售價格。此外，美國對管理型醫療保健的日益重視以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品報銷政策和一般定價相關的政府法律法規。
定價、覆蓋範圍和報銷
治療產品的定價和報銷在很大程度上將決定該產品的可負擔性，該產品是否被開出並供應給患者，私營保險公司可能會考慮政府的報銷方法。由於這些擬議和頒佈的法律以及其他行動，對於我們獲得監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性，特別是對於新產品。在國內外市場，任何獲得批准的產品的銷售和報銷都將在一定程度上取決於第三方支付者，如政府醫療計劃、商業保險和託管醫療組織為此類產品提供保險的程度，以及建立足夠的報銷水平。第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。此外，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的成本效益。如果第三方付款人認為我們的產品與其他療法相比不具成本效益，這些付款人可能不會在他們的計劃下被批准為福利後覆蓋我們的產品，或者如果他們這樣認為，報銷水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去。一些國家還可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。衞生技術評估，或稱HTA，是對特定醫療產品在個別國家的國家醫療系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。關於特定醫藥產品的HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。2021年12月，歐盟HTA條例獲得通過。儘管HTA法規已於2022年1月生效，但它將從2025年1月12日開始適用，在此期間將採取與實施相關的準備和步驟。HTA條例旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟一級的合作提供基礎。根據HTA進行的評估結果可能導致歐盟成員國之間醫藥產品報銷水平的平等性提高。見“風險因素--即使我們能夠將任何批准的產品商業化，這些產品也可能無法從美國和我們尋求商業化的其他國家/地區的第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務.”
環境監管
有關安全工作條件、環境保護和有害物質的美國聯邦和州法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律和法規，繼續遵守這些法律和法規不會對我們的業務產生實質性影響。然而，我們無法預測這些法律法規的變化可能會如何影響我們未來的運營。
隱私監管
我們正在或可能會受到美國和其他外國司法管轄區眾多隱私和數據安全法律和法規的約束，包括(如果適用)聯邦貿易委員會法案、歐盟一般數據保護法規或歐盟GDPR、歐盟GDPR，因為它憑藉修訂後的2018年歐盟(退出)法案第3條而成為英國法律的一部分，或英國GDPR，以及經2020年加州隱私權法案修訂的2018年加州消費者隱私法案，或統稱為CCPA。
GDPR的範圍很廣，對我們提出了幾項要求，其中包括與個人數據相關的個人對個人數據的控制、我們必須向個人提供有關我們處理其個人數據的通知、我們必須維護的文件、個人數據的安全性和保密性、數據泄露通知以及在處理個人數據時使用第三方處理器。GDPR還對將個人數據轉移到歐盟委員會認為不能提供足夠水平的隱私和數據安全的國家(包括美國)實施嚴格的規則。GDPR授權對違規行為處以鉅額罰款和其他糾正行動，包括可能高達2000萬歐元(750萬GB)的罰款或違規公司全球年收入的4%，以金額較大者為準，最終禁止數據處理或與處理由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的個人數據有關的私人訴訟。與國際數據傳輸相關的GDPR要求不僅適用於第三方交易，也適用於我們與我們的子公司(如法國Sangamo)之間的信息傳輸，包括員工信息。GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和潛在責任，特別是考慮到我們收購了Sangamo France，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，這可能會轉移管理層的注意力，增加我們的業務成本。
在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多隱私和數據安全法律，包括關於數據泄露通知、個人數據隱私和消費者保護的法律。例如，CCPA適用於屬於加州居民的消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知和尊重加州居民行使與其個人數據相關的某些隱私權的請求中提供詳細披露。CCPA規定，每一次故意違規行為最高可處以7500美元的民事罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回重大法定損害賠償。儘管CCPA(與美國其他全面的隱私法一樣)豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA可能會增加合規成本，並可能增加我們可能保留的有關加州居民的其他個人數據的責任。其他幾個州以及聯邦和地方各級也制定或提出了類似的法律。這些法律可能會使合規工作進一步複雜化，並可能增加我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。
遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，法律並不一致，如果發生大範圍的數據泄露，遵守法律的成本也很高。見“風險因素--我們目前和未來與醫療保健提供者、客户和第三方付款人的關係要求我們遵守適用的反回扣、欺詐和濫用、隱私、數據安全和其他醫療保健法律和法規。如果我們不遵守這些規定，我們可能面臨監管機構的調查或行動、訴訟以及鉅額罰款和處罰，我們的業務、聲譽、經營業績、財務狀況和前景可能會受到不利影響。”
人力資本管理
我們的使命和我們的員工
在Sangamo，我們致力於將突破性的科學轉化為改變患者生活的基因組藥物。我們是一羣熱情的生物技術專業人員，擁有多年的經驗和技術專長，致力於開發一流的基因組藥物。我們接受協作、紀律和效率，同時歡迎新的想法和刺激個人發展。我們鼓勵和擁抱多樣性、公平和包容，並相信這將加強我們朝着一個共同目標的工作：改變我們旨在服務的患者的生活。
我們視員工為履行使命的最有價值的資產之一。我們在競爭激烈的生物技術行業競爭，吸引、留住和培養一批有才華的員工對我們的戰略和我們有效競爭的能力至關重要。我們致力於發展和留住我們的勞動力。仍然缺乏具有發現、開發和製造基因組藥物經驗的有技能的個人，這種情況很可能會持續下去。因此，生物製藥公司和學術機構之間繼續存在爭奪擁有這些技能的個人的競爭。
我們的價值觀
我們相信，當我們將我們的核心價值觀與我們的使命相結合時，成功就來了。我們的使命是提供基因組藥物，以取代今天的對症治療，並改變患者的生活。我們的核心價值觀是：
•做對病人正確的事:
◦我們有目的地合作，並以造福患者的結果為動力。
◦我們努力把病人的安全和護理質量放在第一位。
◦病人的需求驅使我們有送藥的緊迫感。
◦我們承擔起從生物倫理學的角度開拓基因組醫學領域的責任。
◦我們採取包容各方的方式來指導我們的發展努力。
•通過團隊合作取得成功:
◦我們的共同願景是，基因組醫學將改變患者的生活和醫療保健領域。
◦我們是一羣充滿激情和敬業的個人，他們積極和開放地合作，執行並推動我們的業務向前發展。
◦我們清楚地定義我們的優先事項，進行溝通，並採取集體責任，為所有利益攸關方交付成果。
◦我們堅韌不拔，決心共同取得成功，因為患者依賴於我們。
•通過明智的決策實現創新:
◦我們勇往直前，堅持不懈，迫切追求在基因組醫學領域取得成功的創新之旅。
◦我們挖掘科學可能性，目標是解鎖嚴重疾病的新治療方案。
◦我們努力通過靈活、包容和高效的決策來實現我們的業務目標。
◦我們從數十年的科學經驗中學習和成長，以開發醫學前沿的治療方法。
◦我們從失敗中吸取教訓，並尋求不斷提高業績，作為實現突破之旅的一部分。
•培養歸屬感:
◦我們制定共同的目標，創造一種歸屬感。
◦我們是一家公司，在這裏，不同的個人可以蓬勃發展，成長和發展他們的專業知識，同時把他們真實的自我帶到工作中。
◦我們感覺與當地社區、我們生活的環境和我們服務的患者社區有聯繫。
◦我們齊聚一堂，瞭解我們的科學知識，推動我們業務的發展。
◦我們擁護多樣性、公平和包容。
◦我們致力於培育多樣化和包容性的環境，以促進醫療公平。
我國的人力資本管理
我們的人力資源職能側重於吸引和招聘候選人、領導力培訓和發展、多元化和包容性努力、包括薪酬和福利在內的整體獎勵方案，以及員工敬業度和留住。截至2023年12月31日，我們的全球人力資源職能由8名全職人力資源專業人員組成。
截至2023年12月31日，我們在美國、法國和英國擁有405名全職員工。在這些員工中，303人位於美國，主要位於舊金山灣區，95人位於法國瓦爾邦，其餘7人位於英國倫敦附近。在這些員工中，有102名員工是2023年11月宣佈的裁員計劃的一部分，預計將在2024年第二季度基本完成。2024年3月1日，我們的董事會批准了我們法國業務的縮減和相應的裁員，我們預計將於2024年底完成。Sangamo預計，此次裁員將導致法國所有職位的取消。
在405名全職僱員中，180人主要從事研究和開發活動，138人主要從事技術業務和製造，87人主要從事一般和行政活動。我們還根據特殊或臨時項目或特定專門知識的需要聘請獨立承包商和顧問提供服務。
為了管理我們的人力資源，我們在內部跟蹤和報告關鍵人才指標，包括按業務部門和國家/地區劃分的員工人數、歷史人數增長、營業額、新員工和離職人數、開放角色和員工人口統計數據(包括性別、種族和民族)。我們的高級管理人員使用這些指標來幫助進行資源規劃、招聘和留住計劃，以及設計我們的薪酬和福利計劃。我們每季度與我們董事會的薪酬委員會分享這些指標，以幫助它履行其職責，建立我們的企業薪酬理念，管理我們的薪酬和福利計劃，評估我們高管和關鍵員工的表現，並審查和監督管理層發展和繼任計劃。
我們的員工全年都會參與員工敬業度調查。這項調查的結果繼續幫助我們更好地瞭解員工的文化、工作動態和總體承諾，並確定將提高員工整體敬業度的重點領域。
我們對多元化、公平和包容的承諾
我們堅信，在一個多元化的工作環境中，Sangamo的所有員工都能在沒有歧視、騷擾、偏見和偏見的包容環境中茁壯成長。我們的目標是尊重和尊重所有人，併為所有Sangamo員工提供平等的機會和基於優點的公平待遇。通過擁抱多樣性和包容性，我們努力創建一個致力於合作開發創新解決方案的組織，以支持與我們的價值觀一致的Sangamo使命。在Sangamo，我們培育了一種文化和環境，在這種環境中，不同的背景和觀點不僅得到尊重和傾聽，而且還得到擁抱和慶祝。多樣化、公平和包容的心態和文化不僅對一個積極參與和盡職盡責的工作場所至關重要，而且在為患者提供創新解決方案方面也是至關重要的。
以下是Sangamo基於自我認同的截至2023年12月31日的美國員工統計數據：
我們通過由來自整個組織的三個專職員工小組領導的協作方法來促進多樣性、公平和包容性，這三個小組是：Dei委員會、Dei倡導者和Dei領軍者。這三個小組共同努力，確定公司的重點領域，並實施戰略性和有影響力的Dei計劃，以加強Sangamo的文化和建立社區。我們繼續與生命科學關懷組織合作，這是一個非營利性組織，其使命是利用生命科學公司的資源來幫助減少貧困的影響。我們還參與了彭博性別平等指數，以更好地使我們的投資和倡議與我們的員工保持一致。
我們的薪酬和福利
鑑於我們行業的高度競爭性以及招聘和留住員工對我們成功的重要性，我們努力為我們的員工提供我們認為非常有競爭力的全面薪酬方案，包括薪酬、福利和發展機會。這一方案包括等於或高於市場水平的薪酬；員工和家庭成員的醫療福利；符合條件的美國員工的健康儲蓄賬户，其僱主繳費高於市場水平；豐厚的帶薪假期福利；探親假；喪親假；靈活的工作時間；退休和/或養老金計劃的繳費；補充長期殘疾計劃；精神健康福利和現場健身房准入。此外，我們還為員工提供每月津貼，用於健康和福祉方面的支出。我們還通過授予股票期權和/或限制性股票單位，為全球每一名全職員工提供Sangamo股權的好處。我們的美國員工還有資格參加員工股票購買計劃，該計劃提供了以至少15%的折扣購買我們的普通股的機會。
屬性
Sangamo總部設在加利福尼亞州里士滿，在加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦設有更多工廠。我們正在關閉2024年在加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦的工廠。
商標和商號
Better Treateutics by Design是美國的註冊商標，表達生命是歐盟和英國的註冊商標，Sangamo是澳大利亞、加拿大、歐盟和英國的註冊商標。Sangamo治療和Sangamo治療設計是澳大利亞、加拿大、歐盟、日本和英國的註冊商標。他們已經被允許，但還沒有在美國註冊。Universal gene Recognition、Universal GENETOOLS和ZFP Treatment的商標在加拿大註冊。本年度報告中以Form 10-K格式提及的所有其他商標或商號均為其各自所有者的財產。
可用信息
我們的網站位於Www.sangamo.com。本年度報告Form 10-K、我們的Form 10-Q季度報告、我們當前的Form 8-K報告以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的這些報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會存檔或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供。在我們網站上找到或通過我們的網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，也不會被納入本年度報告。此外，美國證券交易委員會還設有一個網站www.sec.gov，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。
項目1A--風險因素
我們的業務涉及重大風險，如下所述。在對我們的普通股作出投資決定之前，您應該仔細考慮這些風險，以及本公司10-K年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。發生下列任何事件或事態發展都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。此外，還有下面沒有描述的其他風險，這些風險要麼是我們目前不知道的，要麼是我們目前認為不重要的，這些額外風險也可能對我們的業務、運營或我們普通股的市場價格造成重大損害。
與我們的財務有關的風險
自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。
我們有經常性淨虧損的歷史，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別為2.578億美元和1.923億美元，自1995年開始運營以來，我們還產生了其他方面的運營虧損。這個
我們未來虧損的程度和盈利的時間是不確定的，我們預計在可預見的未來會出現虧損。我們從一開始就致力於開發我們的ZF技術，這已經並將繼續需要大量的研發支出。到目前為止，我們的資金來自發行股票證券、來自合作協議的收入、我們技術的非治療性應用方面的其他戰略合作伙伴關係、聯邦政府研究贈款和研究基金會授予的贈款。隨着我們繼續開發我們的臨牀前核心神經學治療計劃和衣殼工程平臺，我們預計在未來幾年將繼續招致額外的運營虧損。如果產生大量產品收入和實現盈利所需的時間比我們目前預期的要長，或者如果我們無法通過股權融資或其他資金來源產生流動性，我們可能會被迫進一步縮減或暫停或完全停止我們的業務。
我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業運營，這是一個很大的疑問。我們需要大量的額外資金來執行我們的運營計劃，並繼續作為一家持續經營的企業運營。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，或者根本沒有足夠的資金，我們將被要求採取額外的行動來滿足我們的流動性需求，包括額外的成本削減措施，例如進一步降低運營費用和推遲、縮小、停止或改變我們的研發活動，這將對我們的業務和前景產生重大不利影響，或者我們可能被要求完全停止運營，清算我們的全部或部分資產，和/或根據美國破產法尋求保護，您的投資可能會全部或部分損失。未來股權證券的出售和發行也將對我們的股東造成嚴重稀釋。
自成立以來，我們已產生重大經營虧損及負經營現金流，且尚未實現盈利。根據我們目前的運營計劃，我們估計截至2023年12月31日的可用現金、現金等價物和有價證券，加上潛在的未來成本削減，將足以為我們的計劃運營提供資金，直到2024年第三季度。我們的財務狀況令人對我們是否有能力繼續作為一家持續經營企業經營產生重大疑問。我們能否繼續作為一個持續經營的企業運營取決於我們籌集大量額外資金的能力，以資助我們的運營和支持我們的研究和開發工作，包括推進我們的臨牀前和臨牀項目，如表10—K年度報告所述。在這方面，我們一直在尋求，並將繼續積極尋求大量額外資金，包括通過公共或私人股本或債務融資，特許權使用費融資或其他來源，如戰略合作和其他直接投資我們的項目。迄今為止，我們未能取得該等額外資本。如果我們無法在短期內獲得額外資金，我們可能會根據美國破產法尋求保護。我們已探討並繼續探討申請破產保護是否符合本公司及持份者的最佳利益。額外資本可能無法以可接受的條款或根本無法獲得。尤其是，對我們有能力繼續作為持續經營企業經營的看法，可能會使我們更難獲得融資以繼續經營，尤其是鑑於目前具有挑戰性的宏觀經濟及市場狀況。此外，我們可能無法吸引新的投資，因為我們新重新確定了核心神經病學臨牀前項目的投機性質。倘吾等未能及時或根本未能獲得足夠資金，吾等將須採取額外行動以滿足吾等的流動資金需求，包括額外成本削減措施，例如進一步削減營運開支，以及延遲、縮減範圍、停止或更改吾等的研發活動，而這將對吾等的業務及前景造成重大不利影響。或者我們可能被要求完全停止運營，清算我們的全部或部分資產，和/或根據美國破產法尋求保護，您可能會失去全部或部分投資。
在這方面，2023年4月，我們宣佈重組運營並削減人員，大幅減少我們在加州的內部製造和同種異體研究足跡，即2023年11月的重組；2023年11月，我們宣佈進一步重組運營和削減人員，或11月的重組，包括戰略轉型，將資源集中在我們專有的以神經病學為重點的表觀遺傳調節計劃和AAV衣殼蛋白交付技術上，並將包括我們總部在內的所有美國業務轉移到我們位於加利福尼亞州里士滿的設施。2024年3月1日，我們的董事會批准了我們在法國的業務逐步結束，並在2024年底之前關閉我們在法國Valbonne的工廠，或法國的重組。雖然我們預計4月、11月和法國的重組將分別在2024年第三季度、2024年第二季度和2024年第四季度完成，但由於每一次重組可能發生的事件，我們也可能產生目前未考慮到的其他費用或現金支出。此外，我們可能無法在預期的時間表上實現這些成本削減措施和其他成本削減計劃的預期效益，或者我們可能會比預期更快地使用我們的可用資金，否則可能會加速我們的流動性需求，並可能迫使我們進一步削減或暫停或完全停止我們的業務。此外，我們歷來在一定程度上依賴合作伙伴為我們的臨牀前和臨牀項目提供資金，並以其他方式推進。然而，我們與賽諾菲的合作協議於2022年6月終止，我們與Biogen和諾華的合作協議於2023年6月終止，我們與Kite的合作協議將於2024年4月到期，我們預計此類協議不會延期。雖然我們可能會找到新的合作伙伴，他們可以推進這些合作的一些項目，以及我們的Fabry病基因治療計劃和我們的CAR-Treg細胞治療計劃，但我們還沒有，也可能永遠不會成功地以及時、可接受的條款或根本不成功地這樣做，否則我們可能無法籌集足夠的額外資金
在這種情況下，我們在這些項目上的投資將得不到任何回報。無論如何，我們需要大量的額外資金，以推進這些合作的主題項目以及我們的Fabry病和CAR-Treg細胞治療項目，並推進我們的核心神經學項目，否則將執行我們目前的運營計劃。
如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資本，包括根據我們與Jefferies LLC的市場發售計劃進行的出售，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，鑑於我們目前的股價下跌，這種稀釋可能會很大，而且任何新股權證券的條款可能優先於我們的普通股，幷包括高於我們普通股的權利。如果我們通過特許權使用費融資或其他合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排來籌集額外資本，我們可能需要向我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃放棄某些有價值的權利，或者以可能不有利的條款授予許可。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到特定金融契約或契約的限制或限制我們採取特定行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或進行某些交易，任何這些都可能限制我們將候選產品商業化或作為企業運營的能力。
此外，當我們將重點放在專有人類療法上時，我們將需要尋求FDA或其他類似外國監管機構對我們候選產品的監管批准，這一過程可能會使每個產品的成本超過數億美元。由於我們無法控制的外部因素，例如新興生物科技公司的股票市場波動，以及美國和海外的總體經濟和市場狀況，我們在進入資本市場時可能會遇到困難。特別是，我們籌集大量額外資本為我們的業務提供資金的能力可能會受到全球經濟狀況以及美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響，就像最近所經歷的那樣。我們不能確定我們是否能夠以我們可以接受的條款獲得融資，或者根本不能。如果我們不能及時獲得足夠的資金，將對我們繼續經營的能力以及我們開發我們的技術和產品的能力產生不利影響。
如果我們尋求根據《美國破產法》進行重組，我們未來的運營將是不確定的，這樣的重組可能不會成功，和/或導致我們普通股持有者無法恢復。如果我們不能成功重組，我們可能會被迫清算我們的部分或全部資產。
根據我們目前的運營計劃，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券預計只能在2024年第三季度之前滿足我們的流動性要求。儘管我們一直在積極尋求，並將繼續積極尋求大量額外資本，包括通過公共或私人股本或債務融資、特許權使用費融資或其他來源，如戰略合作和對我們計劃的其他直接投資，但到目前為止，我們一直未能獲得任何此類額外資本。因此，我們一直在探索，並將繼續探索，申請破產保護是否符合我們公司和我們的利益相關者的最佳利益。如果我們根據《美國破產法》申請救濟，我們的運營、我們開發我們的候選產品和執行我們的運營計劃的能力以及我們作為持續經營企業繼續經營的能力將受到與破產程序相關的風險和不確定因素的影響，其中包括：我們執行、確認和完善重組計劃的能力；破產程序的額外鉅額成本和相關費用；我們獲得足夠資金使我們能夠擺脱破產並隨後執行我們的業務計劃的能力；以及我們遵守任何此類融資條款和條件的能力；我們在正常過程中繼續運營的能力；我們與我們的合作者、交易對手、員工和其他第三方保持關係的能力；我們以合理可接受的條款和條件獲得、維持或續簽對我們的運營至關重要的合同的能力；我們吸引、激勵和留住關鍵員工的能力；第三方使用美國破產法的某些條款終止合同的能力，而無需首先尋求破產法院的批准；第三方尋求並獲得法院批准以終止或縮短排他期的能力，使我們能夠提出和確認重組計劃，任命受託人，或將根據美國破產法第11章進行的程序轉換為根據美國破產法第7章進行的程序；以及我們的利益相關者和在我們的破產程序中擁有利益的其他第三方的行動和決定，這些行動和決定可能與我們的運營和戰略計劃不一致。我們破產程序的任何延誤都會增加我們可能無法重組業務和擺脱破產程序的風險，並可能增加我們與破產程序相關的成本或導致長期運營中斷。此外，我們需要事先獲得破產法院的批准，才能在任何破產程序過程中進行非正常業務過程中的交易，這可能會限制我們對某些事件做出及時反應或利用某些機會的能力。由於與任何破產程序相關的風險和不確定性，我們無法準確預測或量化在任何此類程序中可能發生的事件的最終影響。不能保證，如果我們根據美國破產法尋求保護，我們將從任何此類程序中脱穎而出，成為一家持續經營的公司，或者我們普通股的持有者將從任何破產程序中獲得任何追回。
如果我們無法根據美國破產法第11章尋求保護，或者如果我們尋求保護，成功地擺脱了此類訴訟，我們可能有必要根據美國破產法第7章尋求保護。
適用於我們全部或部分業務的破產法。在這種情況下，將根據美國破產法確定的優先順序，指定或選舉第7章受託人清算我們的資產進行分配。我們認為，根據破產法第7章進行清算將導致向我們的利益相關者進行的分派比根據破產法第11章可能獲得的分派要少得多，或者根本不進行分派，這主要是因為資產可能不得不在短期內以不良方式出售或以其他方式處置，而不是以受控的方式和作為持續經營的企業。在這種情況下，您可能會損失部分或全部投資。
我們已經完全減值了我們的商譽和無限期無形資產，我們的長期資產已經記錄了重大減值，如果我們的長期資產未來進一步減值，我們可能需要記錄重大的額外費用。
如果環境變化或事件發生表明存在減值，我們每年或更頻繁地測試商譽、無限期無形資產和長期資產的減值。市場狀況的任何重大變化，包括我們股票價格的持續下跌，表明賬面價值下降，可能會在該變化為人所知的期間產生減值。例如，在截至2023年12月31日的年度內，我們確認了155.0美元的減值費用。我們現在已經完全減值了我們的商譽和無限期無形資產，並顯著減值了我們的長期資產。有關這些減值費用的更多信息，請參見附註6-8。商譽、無限期無形資產和其他長期資產的減值在本年度報告10-K表格第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
情況的變化，其中許多是我們無法控制的，或與評估我們長期資產的適當估值所使用的假設和估計相關的眾多變量的變化，可能會在未來導致我們的長期資產產生重大額外減值費用，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。
我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到限制。
雖然我們結轉的一定數額的聯邦淨營業虧損(但受百分比限制)，但我們聯邦和所有州結轉的相當大一部分淨營業虧損將分別從2024年和2029年開始到期，如果不使用的話。到期結轉的淨營業虧損可能到期未使用，無法抵銷未來的所得税負債。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》第382和383條，以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，這通常被定義為在三年期間其股權所有權價值變化超過50個百分點，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵銷變更後收入或税收的能力可能是有限的。我們在過去經歷了所有權的變化，未來我們還可能經歷更多的所有權變化，這是我們隨後股票所有權變化的結果，其中一些可能不是我們所能控制的。如果發生所有權變更，我們使用我們的淨營業虧損結轉的能力受到實質性的限制，這將損害我們未來的經營業績，因為它實際上增加了我們未來的納税義務。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。因此，如果我們賺取應課税收入淨額，我們可能無法使用我們的淨營業虧損的全部或大部分結轉和其他税務屬性，這可能會導致我們未來的納税義務增加，並對我們未來的現金流產生不利影響。
與我們的候選產品和技術的研究、開發、監管批准和商業化相關的風險
我們是一家生物技術公司，重新確定了臨牀前的重點，沒有批准的產品或產品收入。我們的成功在很大程度上取決於支持候選產品進入臨牀的臨牀前研究，以及隨後的臨牀試驗結果，這些結果證明瞭我們候選產品的安全性、有效性和耐用性，令監管機構滿意。獲得積極的臨牀試驗結果和監管批准是昂貴、漫長、具有挑戰性和不可預測的，對於任何候選產品來説都可能永遠不會發生。
我們是一家生物技術公司，沒有經過批准的產品或產品收入。在2023年我們重新調整戰略優先順序後，我們預計將把幾乎所有的努力集中在我們的核心臨牀前神經學項目上。因此，我們可能會發現，我們減少了在候選產品或適應症上的支出和資源，這些產品或適應症後來被證明比我們的核心臨牀前神經學課程具有更大的商業潛力。我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。
如果我們成功地籌集到執行我們的運營計劃所需的額外資金，並繼續作為一家持續經營的企業運營，如果我們的臨牀前研究得到支持，我們預計將在未來對我們的候選產品啟動臨牀試驗。我們現在和將來在很大程度上依賴於我們的臨牀前研究和後續臨牀試驗的結果，不能保證現在或將來對我們的候選產品進行的臨牀試驗的最終結果將
證明我們的任何候選產品的安全性和有效性。此外，我們的候選產品都沒有獲得監管部門的批准。獲得積極的臨牀試驗結果和監管批准是昂貴、漫長、具有挑戰性和不可預測的，對於我們的任何候選產品來説都可能永遠不會發生。如果我們不能從我們的臨牀前研究和隨後的臨牀試驗以及監管部門對我們的候選產品的批准中獲得積極的結果，我們來自候選產品的預期收入和我們的盈利前景將受到不利影響，這可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降。
進行臨牀試驗和獲得監管批准是複雜的，並使我們的業務面臨許多風險，包括潛在的意外成本和延誤。
我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品的安全性和有效性，以使監管機構滿意，以便獲得商業化所需的監管批准。我們在進行後期臨牀試驗方面的經驗有限，可能不具備完成此類試驗所需的資源和專業知識。臨牀試驗費用昂貴、耗時長且不可預測。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何階段。可能推遲或阻止成功或及時完成臨牀開發和監管批准的事件包括：
•延遲與監管部門就臨牀試驗設計達成共識；
•延遲與預期的臨牀研究組織或CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；
•在每個臨牀試驗地點延遲開放臨牀試驗地點或獲得所需的IRB倫理委員會或國家主管當局的批准；
•在招募、篩選和招募合適的患者參與我們的臨牀試驗和給入組患者劑量方面的延遲或中斷，例如輝瑞於2022年3月實施的原癌基因fitelparvovec第三階段仿射試驗中暫停給更多患者劑量，並於2022年9月取消；
•監管當局對我們或我們合作者的臨牀試驗施加臨牀暫停，例如FDA對2021年11月實施並於2022年3月取消的girococogene fitelparvovec 3期仿製試驗施加的臨牀暫停；
•我們、我們聘請的任何CRO或任何其他第三方未能遵守臨牀試驗要求；
•未按照FDA的《良好臨牀操作規範》和《良好實驗室操作規範》，或適用於歐盟和其他國家的可比外國規定執行；
•我們的候選產品的測試、驗證、製造和交付到臨牀現場的延遲，包括與我們簽訂合同執行某些功能的第三方的延遲，或者由於我們候選產品的製造或配方更改的結果；
•延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；
•臨牀試驗地點或患者退出試驗的；
•選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；
•與候選產品相關的嚴重不良事件或其他安全問題的發生，被認為超過了它們的潛在好處，導致審批延遲或其他監管限制，或損害我們的聲譽；
•在其他發起人進行的同類藥物臨牀試驗中發生嚴重不良事件或其他安全問題的；
•未能證明候選產品對其建議的適應症是安全有效的；
•需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化；
•意外成本和開支以及缺乏足夠的資金來開發我們的候選產品；以及
•失去關鍵知識產權的許可證。
我們尚未與監管機構就某些候選產品的完整開發途徑達成協議，這些機構有能力更改有關可批准終點的決策或指導，特別是在這些領域的技術持續發展之際。例如，我們知道另一家公司正在開發一種治療血友病A的基因療法，FDA建議該公司完成其III期研究，並提交所有研究參與者的兩年隨訪安全性和有效性數據，儘管該公司和FDA此前曾
同意支持BLA所需的數據範圍。雖然我們和輝瑞預計III期AFFINE試驗的關鍵數據讀取將基於所有研究參與者的全面分析，但當前50名患者達到FVIII表達穩定狀態12個月後，FDA或其他類似的外國監管機構可以確定我們需要在本試驗中治療比預期更多的患者，或者跟蹤患者的時間比預期更長，以產生所需的本公司認為，本公司的業務、前景和股票市場價格可能會對本公司的競爭地位和商業可行性產生重大不利影響，或本公司需要對試驗進行其他修改，其中任何修改都可能對完成試驗和尋求監管部門批准的能力產生負面影響，進而對本公司的競爭地位和商業可行性造成重大不利影響，從而對本公司的業務、前景和股票的市場價格造成重大不利影響。
由於某些候選產品及其技術的新穎性，支持監管批准所需的終點可能與最初預期的不同。如果無法成功完成候選產品的臨牀前和臨牀開發，或在預期時間內完成此類試驗，可能會導致我們增加成本，或損害我們從產品銷售中獲得收入的能力，或實現監管和商業化里程碑和特許權使用費，或縮短我們可能擁有獨家經營權的任何期限。
即使候選產品成功獲得FDA和類似的國外監管機構的批准，任何批准都可能包含與特定年齡組的使用限制、警告、注意事項或禁忌症相關的重大限制，或者可能受到繁重的批准後研究或風險管理要求的限制。此外，我們候選產品的任何監管批准一旦獲得，可能會被撤銷、更改或暫停。如果我們無法在一個或多個司法管轄區獲得並維持對候選產品的監管批准，或任何批准包含重大限制，我們將無法產生預期收入，並可能難以實現盈利，這將對我們的業務運營和財務狀況造成不利影響。
我們的核心臨牀前神經病學項目的研發工作處於早期階段，這些項目是我們目前研究和開發工作的重點。我們在將候選產品從研究項目推進到臨牀前和臨牀開發時可能遇到困難，並且可能無法利用具有更大商業機會或更有可能成功的候選產品。
我們正在為我們的核心臨牀前神經學項目進行早期研發工作，這些項目是我們目前研發工作的重點。我們還沒有證明我們有能力成功地開始對我們的核心臨牀前神經學項目的任何候選產品進行任何臨牀試驗。我們打算將我們的核心神經學項目候選產品從研究項目推進到臨牀前開發，並提交新的IND、臨牀試驗批准申請和在其他司法管轄區進行人體臨牀試驗評估我們候選產品所需的同等文件。準備和提交進行臨牀試驗的申請需要我們進行嚴格且耗時的臨牀前測試和研究，並準備與我們候選產品的毒性、安全性、製造、化學和臨牀方案等相關的文件。我們可能會遇到無法預見的困難，這些困難可能會推遲或以其他方式阻礙我們成功地執行這一戰略。例如，我們在製造候選產品時可能會遇到問題，並且可能無法證明候選產品配方的一致性。我們的臨牀前試驗可能產生陰性或不確定的結果，這可能會導致我們決定，或者可能導致監管機構要求我們進行額外的臨牀前試驗。如果我們不能在臨牀前試驗中獲得積極的結果，我們可能會決定完全放棄一種候選產品。此外，我們完成並提交此類申請以進行臨牀試驗的能力可能取決於合作者的支持以及他們根據相關合作協議及時履行義務的情況。如果我們的合作者無法履行此類義務，或者如果他們選擇放慢或推遲候選產品的開發，我們可能無法及時提交臨牀試驗申請，甚至根本無法提交。此外，提交進行臨牀試驗的申請涉及巨大的成本和人力，我們可能沒有足夠的資源和人員來完成所有預期申請的提交，這可能迫使我們縮減申請數量或放棄我們認為有希望的潛在申請。我們實施臨牀前和臨牀開發戰略的任何延遲、暫停或減少都可能對我們的業務產生不利影響，並導致我們普通股的市場價格下跌。
此外，如果我們現有的候選產品沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化，那麼我們業務的成功將取決於我們通過發現、授權或收購繼續擴大我們的產品線的能力。我們可能無法做到這一點。如果我們確實確定了用於許可或收購的潛在產品候選，我們可能無法與許可方或賣方達成可接受的條款。此外，可能存在與候選產品相關的風險和責任，而我們的盡職調查工作未能發現、未向我們披露、我們未充分評估或我們無法有效管理。此外，由於各種原因，我們可能無法實現此類許可或收購的預期收益，包括候選產品在臨牀試驗中被證明不安全或有效、我們無法成功地將候選產品整合到我們的運營中，或者預期收益無法在預期時間內實現。
研究和臨牀前研究的成功或早期臨牀試驗的結果可能並不代表在以後的試驗中取得的結果。同樣，臨牀試驗的初步、初步或中期數據可能與最終數據有很大不同。
研究和臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定預示着未來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的初步、初步和中期結果也不一定代表最終結果。我們的候選產品可能無法在臨牀試驗中表現出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中證明瞭積極的結果，或者成功地通過了初步臨牀試驗或臨牀試驗的初步階段。例如，不能保證我們最近在NHPS的臨牀前研究中顯示的STAC-BBB衣殼變異體的效果在任何人類受試者的臨牀試驗中都會轉化為類似的結果。我們無法在使用STAC-BBB衣殼的臨牀試驗中展示陽性結果，可能會導致進一步開發我們的衣殼平臺和結合或依賴使用STAC-BBB衣殼或我們可能發現的其他衣殼的表觀遺傳調節療法的延遲和困難，或者可能需要我們完全停止開發此類療法。
我們不時會公佈或報告初步、初步或中期數據。來自我們和我們的合作者的臨牀試驗的初步、初始或中期數據可能不能指示試驗的最終結果，並且可能會隨着患者登記的繼續和/或更多患者數據的出現而面臨一個或多個臨牀結果可能發生重大變化的風險。在這方面，這些數據可能顯示出臨牀受益的初步證據，但隨着對患者的持續跟蹤和更多患者數據的獲得，存在任何治療效果對患者不持久和/或隨着時間的推移而減少或完全停止的風險。初步數據、初始數據或臨時數據仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與這些初步數據、初始數據或臨時數據大相徑庭。因此，在獲得最終數據之前，應仔細考慮初步數據、初始數據或臨時數據。例如，不能保證輝瑞和我們在2023年12月宣佈的關於giroctocogene fitelparvovec的1/2期ALTA研究的更新數據中顯示的FVIII水平將在未來的後續研究或來自ALTA研究或3期仿射試驗的任何其他數據中持續存在。ALTA研究顯示，FVIII的平均水平在最初達到峯值後，往往會在峯值後降至較低水平，然後趨於穩定。我們無法預測隨着時間的推移，這種趨勢是否會繼續下降，以及下降的程度會有多大。由於這一原因以及潛在的其他原因，在適用的ALTA研究和3期仿製臨牀試驗的最終結果中，girococogene fitelparvovec可能最終無法顯示出令監管機構滿意的持久、安全和有效的臨牀益處，即使監管當局滿意，這種益處也可能不足以生產出商業上可行的產品。
不能保證我們任何懸而未決的臨牀試驗都會成功。我們的許多候選產品目前使用我們的ZF技術平臺，包括ZFN和ZF轉錄調控技術，該技術尚未產生任何批准的治療產品。此外，我們的大多數候選產品仍處於臨牀前開發階段，從未顯示出任何臨牀益處。此外，我們的工程殼體，包括STAC-BBB，還在繼續發展，尚未用於任何經批准的產品。如果使用ZF技術平臺和病毒傳遞系統的我們的候選產品不能展示安全、有效和持久的結果，我們可能會被迫暫停或終止部分或全部候選產品的開發，或者尋求替代技術來開發或交付候選產品。
此外，通過臨牀試驗的候選產品的失敗率很高。生物製藥行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。任何此類挫折都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們的候選產品在尋求批准的每個司法管轄區都要經歷漫長且不可預測的監管批准過程。
任何人類治療產品必須獲得FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構等監管機構的批准，才能在其管轄的司法管轄區內銷售。獲得監管部門批准的過程漫長且不可預測，候選產品可能經受不住這一過程中的嚴格測試。在美國開始人體臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，每項臨牀試驗都必須向贊助商希望進行臨牀試驗的歐盟成員國的每個國家主管當局和相關倫理委員會提交臨牀試驗批准申請。只有在IND生效和/或獲得CTA後，才能開始臨牀試驗。有關適用於我們候選產品的監管審批流程的詳細信息，請參閲《企業-政府監管條例》。雖然有一些重疊，但進行臨牀試驗和尋求上市批准的監管要求因司法管轄區而異。不能保證所生成的安全性研究和其他數據將足以允許我們在計劃或一旦生成的所有司法管轄區進行臨牀試驗，也不能保證此類臨牀試驗數據將足以在我們打算尋求此類批准的所有司法管轄區獲得上市批准。如果我們不能獲得必要的監管批准來進行臨牀試驗並將我們的候選產品商業化，或者
如果此類審批被推遲或暫停，我們的業務、前景和我們普通股的市場價格將受到不利影響。
我們可能無法識別、鑑定和招募足夠的患者進行臨牀試驗，或及時完成臨牀試驗，這可能會延遲或阻止我們繼續進行候選產品的開發。
識別、鑑定和招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗，並完成這些臨牀試驗對我們的成功至關重要。患者入組和試驗完成受以下因素影響：
•患者羣體的規模和識別患者的程序；
•試驗方案的設計；
•資格和排除標準；
•接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；
•基因組方法治療疾病的風險和益處；
•競爭療法和臨牀試驗的可用性；
•與我們或我們合作者的臨牀試驗自願暫停有關的延遲或中斷，例如先前於2022年3月自願暫停在fitelparvovec的III期AFFININE試驗中招募和給藥額外患者，暫停已於2022年9月解除，以及試驗中心的激活；
•監管機構對我們或我們合作者的臨牀試驗實施臨牀擱置，例如FDA先前對Giroctocogene fitelparvovec的III期AFFININE試驗實施的臨牀擱置，該擱置已被解除，以及Sangamo和我們的合作者可能無法及時或以可接受的條款解除監管機構實施的臨牀擱置，或根本無法解除監管機構實施的臨牀擱置；
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•對潛在患者進行基因檢測的可用性；
•為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；
•患者的要求和期望特徵；
•獲得和維護患者同意的能力；
•參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；
•醫生的病人轉介做法；以及
•有能力在治療期間和治療後充分監測患者。
我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與以及完成所需隨訪期的能力。我們的競爭對手還在開發許多其他候選產品，他們爭奪的是相同的有限患者人羣。如果我們無法及時招募必要數量的患者，我們可能無法在預期的時間表內完成臨牀試驗，或根本無法完成臨牀試驗，這可能會對我們候選產品的競爭地位和商業可行性造成負面影響，或延遲或減少我們預期從我們候選產品獲得的產品收入、里程碑付款或專利費付款。
此外，我們和輝瑞此前宣佈，在Giroctocogene fitelparvovec的III期AFFININE試驗中接受治療的部分患者在治療後出現了大於150%的FVIII活性，輝瑞決定自願暫停本試驗中額外患者的篩選和給藥，以實施擬議的方案修正案，旨在為提高FVIII水平的臨牀管理提供指導。在自願暫停後，FDA暫停了這項臨牀試驗，隨後於2022年3月取消。儘管輝瑞啟動的自願暫停已解除，試驗重新啟動，招募、入組和給藥已完成，但我們無法向您保證，此類試驗的數據將及時發佈（如果有的話）。3期AFFINE試驗的持續延遲或額外暫停可能會對進行和完成試驗以及尋求監管部門批准的預計時間表產生負面影響，這反過來又可能對giroctocogene fitelparvovec的競爭地位和商業可行性造成重大不利影響，從而對我們的業務、前景和普通股的市場價格造成重大不利影響。
此外，如果由於與基因藥物相關的不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗或其他原因而願意參加我們的臨牀試驗的患者較少，則對我們的候選產品進行臨牀試驗和提交臨牀數據的時間可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加、臨牀試驗的限制或終止，以及產品開發時間表的延遲。如果我們被迫擴大到更多的司法管轄區來應對這些挑戰，可能會帶來額外的成本、延誤和風險。如果我們不能按計劃成功進行臨牀試驗，將對我們的業務、財務狀況、運營結果、前景和我們普通股的市場價格產生不利影響。
RMAT、孤兒藥物指定、快速通道指定或Prime等特殊監管指定可能不適用於我們的候選產品，或者可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。
我們的候選產品已獲得RMAT認證，用於治療嚴重的血友病A和法布里病。此外，我們的一些候選產品，包括我們治療Fabry病的候選產品，也獲得了FDA的孤兒藥物稱號和EMA的Prime Quality，還有一些產品還被EMA指定為孤兒藥物。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。此外，我們治療法布里病的候選產品於2023年5月獲得FDA快速通道認證。有關這些特殊監管指定的其他信息，請參閲“企業-政府監管”。
如果我們要求我們當前或未來的其他候選產品獲得此類指定，則不能保證FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構會批准我們的任何候選產品獲得此類指定。此外，此類指定並不保證任何監管機構將加快對這些候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得上市批准之前，將此類指定授予其他公司的候選產品的能力，這些公司在我們的候選產品獲得上市批准之前，對待我們的候選產品具有相同的適應症。這樣的指定也可以被撤銷。如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可以被撤銷。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。
我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會推遲或阻止其監管審批、限制已批准的適應症或商業潛力，或在任何潛在的上市審批後導致重大負面後果。
在進行臨牀試驗期間，患者向他們的研究醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況，特別是因為我們正在研究的許多疾病都有複雜的共病。如果臨牀經驗表明候選產品有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，可能會被撤銷，這將嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
在過去，基因治療有幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例，在使用其他基因組療法的其他試驗中看到。基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在顯著延遲不良事件的潛在風險。基因治療產品治療可能出現的副作用包括給藥後早期的免疫反應，雖然不一定對患者的健康不利，但可能會大大限制治療的有效性。未來可能會出現不良副作用，包括SAE，這可能會推遲或阻止適用候選產品的任何進一步開發或潛在商業化。
即使我們的產品開發工作取得成功，即使獲得必要的監管批准，我們的產品也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界的市場認可。
即使我們未來可能開發或收購的任何候選產品獲得監管部門的批准，批准的產品也可能無法獲得醫生、醫療保健付款人、患者或醫學界的市場接受。市場對經批准的產品的接受度取決於許多因素，包括：
•臨牀試驗證明該產品的有效性和安全性；
•該產品獲得批准的臨牀適應症和患者人羣；
•醫生、治療中心和患者接受該產品為安全有效的治療方法；
•醫生、醫院和第三方付款人採用新的基因組療法；
•與替代療法相比，該產品的潛在和可感知的優勢；
•該產品在更廣泛的患者羣體中的安全性，包括在批准的適應症之外使用；
•對產品與其他藥物一起使用的任何限制；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•FDA或其他類似外國監管機構的產品標籤或產品插入要求；
•產品和競爭產品進入市場的時機；
•產品製造和分銷流程的發展；
•與替代治療相關的治療費用；
•提供保險和適當的補償，以及在第三方付款人和政府當局沒有覆蓋或補償不足的情況下，患者是否願意自付費用；
•相對方便和容易管理；以及
•我們的銷售和營銷努力以及我們的合作者的努力的有效性。
如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫療付款人或治療中心的市場接受，我們將無法從批准的產品中產生大量收入，這將損害我們的盈利能力。
即使我們能夠將任何批准的產品商業化，這些產品也可能無法從美國和我們尋求將其商業化的其他國家/地區的第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。
我們成功地將任何產品商業化的能力在一定程度上將取決於這些產品和相關治療的覆蓋範圍和適當補償的程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物並確定報銷水平，這可能會影響對任何批准的產品的需求或價格。考慮到我們正在開發的候選產品的性質，一些患者可能只需要治療一次(例如，單劑給藥)，這類產品的定價結構以及與患者一生中的慢性治療相比，轉向單劑治療的覆蓋範圍和報銷水平存在很大不確定性。如果其他公司建立新的定價結構或商業模式，包括基於長期療效的證明進行支付，我們為產品定價或獲得補償的能力可能會受到不利影響。如果這種定價結構或商業模式不能為我們的研發、製造和商業化努力提供足夠的資金，我們的業務可能會受到不利影響。
除了對我們某些候選產品的潛在定價結構存在不確定性外，成本控制是醫療保健行業的一種反覆出現的趨勢。政府當局和第三方付款人試圖通過限制某些藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確保我們商業化的任何產品都有覆蓋範圍和足夠的報銷，如果有報銷，報銷水平是多少。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們獲得監管部門批准的任何候選產品商業化。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏獲得我們開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生不利影響。
許多歐盟成員國定期審查其醫藥產品的報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。我們預計，歐盟成員國的立法者、政策制定者和醫療保險基金將繼續提出和實施成本控制措施，例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍，以及鼓勵使用更便宜、通常是通用的產品作為品牌產品的替代品，和/或通過平行進口獲得的品牌產品，以降低醫療成本。這些措施可能包括對我們可能成功開發的候選產品收取的價格限制，以及我們可能獲得監管部門批准的候選產品的價格，或者政府當局或第三方付款人為這些產品提供的報銷水平。此外，越來越多的歐盟和其他外國國家使用在其他國家制定的醫藥產品價格作為“參考價格”，以幫助確定本國境內的產品價格。因此，一些國家醫藥產品價格的下降趨勢可能會導致其他國家出現類似的下降趨勢。
此外，為了在一些歐洲國家(包括一些歐盟成員國)獲得我們產品的報銷，我們可能需要彙編額外的數據，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。在一些歐盟成員國，包括代表較大市場的國家，醫療產品的HTA正在成為定價和補償程序中越來越常見的一部分。HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。目前，歐盟成員國之間的定價和補償決定受到特定醫藥產品的HTA影響的程度各不相同。2021年12月，歐盟通過了HTA條例，該條例將於2025年開始實施，旨在協調整個歐盟的HTA臨牀效益評估。然而，個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會和倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。如果我們無法在歐盟成員國對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品保持有利的定價和報銷地位，那麼這些產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。
最近頒佈和未來的立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。
管理新藥產品的監管審批、覆蓋範圍、定價和報銷等方面的法規因國家而異。在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的監管審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們成功銷售我們獲得監管批准的任何候選產品的能力。此外，鑑於處方藥和生物製品成本的上漲，政府最近加強了對生物藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對生物製藥產品的計劃報銷方法。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。有關醫療改革活動和當前定價框架的討論，請參閲“企業-政府監管--醫療改革”和“企業-政府監管--定價、覆蓋範圍和報銷”。
政府、保險公司、管理式醫療機構和其他醫療保健服務支付者為控制或降低醫療保健成本和/或實施價格控制而做出的持續努力可能會對以下方面產生不利影響：
•對我們候選產品的需求，如果我們獲得監管部門的批准；
•我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格；
•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；
•我們須繳交的税項水平；及
•資金的可得性。
聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
此外，FDA、歐盟成員國的主管機構、歐洲藥品管理局、歐盟委員會和其他類似監管機構在臨牀試驗方面的政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。CTR於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。CTR允許贊助商向每個歐盟成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，並採用統一的評估程序，導致每個歐盟成員國做出單一決定。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。目前尚不清楚英國未來將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國決定不將其法規與歐盟將採用的新方法緊密結合，這可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品在英國進行的臨牀試驗基礎上更難在歐盟尋求營銷授權。
如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的審查。
即使我們獲得了司法管轄區的監管批准，主管監管機構仍可能對我們的候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究、上市後監測或患者或藥物限制提出持續要求。例如，FDA通常建議接受基因治療的患者接受為期15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。此外，批准的BLA的持有者必須遵守FDA的規則，並接受FDA的審查和定期檢查，以及其他可能適用的聯邦和州法律，以確保遵守cGMP和遵守BLA中的承諾。
如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求從市場上召回或撤回該產品或暫停生產。此外，任何經批准的產品的產品標籤、廣告和促銷活動將受到監管要求和持續的監管審查的約束。如果在適用的情況下不遵守這些要求，我們可能會面臨一系列行動，從警告信到產品扣押或鉅額罰款，以及其他行動。
政府對涉嫌違反法律或法規的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力。
在授予上市授權之前和之後，不遵守適用於進行臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的上市授權和此類產品的營銷的歐盟和歐盟成員國法律，或其他適用的法規要求，可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或授予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。
有關更多信息，請參閲“企業-政府法規-審批後要求”。
我們的員工或承包商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守研究、開發、製造或監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨員工和承包商的欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA的規定或類似外國監管機構的類似規定、向FDA或類似的外國監管機構提供準確的信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。我們員工和承包商的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或類似的外國計劃之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。
我們可能會使用我們的財務和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而無法利用其他可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。
我們的資源有限，可能會放棄或推遲追求某些後來被證明具有更大商業潛力的研究項目或候選產品。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，或尋求合作，而不是保留唯一的發展責任。我們目前和未來針對核心神經學項目候選產品的研究和開發計劃可能不會產生任何商業上可行的產品。對某一特定產品的商業潛力或目標市場的評估
候選人是前瞻性的，並基於例如但不限於市場演變、疾病護理標準的進步、競爭和報銷等假設。這種對假設的依賴意味着，如果我們的假設被證明是不準確或不完整的，我們可能會尋求一些最終擁有比我們的候選產品更先進的競爭對手的機會，或者我們可能會通過戰略合作、許可或其他版税安排放棄對候選產品的寶貴權利，如果我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。
我們已經實施了幾項戰略決定，以在我們的各種臨牀和臨牀前開發計劃之間重新分配資源，包括最近的重組，包括決定推遲對我們的Fabry病基因治療計劃和我們的CAR-Treg細胞治療計劃的新投資，直到我們能夠成功地在這些計劃中獲得合作伙伴或外部投資。儘管我們正在積極尋求合作伙伴或直接外部投資(視情況而定)，以推進我們的Fabry病和CAR-Treg細胞治療計劃，但不能保證此類努力將及時成功，或者在這種情況下，我們在這些計劃中的投資不會收到任何回報。作為我們重組和相關戰略優先順序調整的一部分，我們決定將我們的所有努力基本上集中在我們的核心臨牀前神經學項目上。對臨牀前項目的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，以及任何潛在的候選產品無法證明足夠的效果和/或可接受的安全性概況的重大風險。此外，我們正在開發，並可能在未來開發某些候選產品，這些產品旨在使用我們新的衣殼遞送技術治療神經系統疾病。如果我們的包裹式開發努力不成功，我們可能被要求推遲或完全停止此類候選產品的開發。在過去的幾年裏，我們還暫停了對我們的BIVV003 SCD項目的進一步投資，直到完成1/2階段的PRECIZN-1研究，以及我們的項目以前是與生物遺傳公司和諾華公司合作的主題。雖然我們可能會找到新的合作伙伴，他們可以推進這些合作的一些項目以及我們的Fabry病和CAR-Treg細胞治療項目，但我們可能無法以及時、可接受的條款或根本不成功地做到這一點，否則我們可能無法籌集足夠的額外資金來推進這些項目。作為這些戰略決策的結果，我們可能會錯過預期的寶貴機會，以利用我們停止和暫停的計劃的潛力。我們還可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，進行合作或事實證明沒有可行的商業機會會更有利。任何未能有效利用我們的財務和人力資源都可能損害我們的業務和運營。
ZF技術是新穎的，從未被用於開發任何經批准的、商業上可行的治療產品。
我們的ZF技術是一項新技術，到目前為止還沒有產生任何經批准的商業可行的治療產品，不能保證我們使用ZF技術的產品開發努力將是富有成效的。我們在這項技術的開發上投入了大量資金，如果我們不能利用ZF技術開發經批准的、商業上可行的產品，將極大地限制我們的業務和前景，並將對我們普通股的市場價值產生不利影響。
與製造業相關的風險
我們製造生物製藥產品的經驗有限，不能保證我們能夠維持合規的製造設施，並按預期生產我們的候選產品。
鑑於我們的重組以及預計將於2024年關閉我們在加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦的工廠，我們預計將完全依賴CMO來生產臨牀用品。轉移製造工藝和專有技術是複雜的，涉及審查和納入可能隨着時間推移而演變的有記錄的和無記錄的過程。此外，將生產轉移到不同的設施可能需要利用新的或不同的工藝和設備來滿足特定設施的具體要求。可能還需要進行額外的研究，以支持某些製造工藝的轉移和工藝改進。在完成旨在證明我們工廠以前生產的材料與我們的CMO生產的材料具有可比性的研究和評估完成之前，我們不能確定所有相關的技術訣竅和數據都已充分納入製造過程。
我們候選產品的製造、儲存和運輸是複雜、昂貴、高度監管和風險的，這可能會阻礙它們的商業生存能力。
製造、儲存和運輸我們的候選產品存在重大風險，包括但不限於cGMP合規性、成本超支、工藝擴大的技術問題、專用設施、工藝重複性、穩定性問題、批次一致性、良率和高度特定的原材料的及時可用性。即使發佈用於臨牀試驗的產品批次要進行抽樣測試，一些缺陷可能要在發佈後才能發現。此外，工藝偏差或經批准的工藝更改的意外影響可能會導致這些中間產品不符合穩定性要求或規範。此外，我們的候選產品必須存儲和運輸在
一定範圍內的温度。如果這些環境條件偏離，我們的候選產品的剩餘保質期可能會受損，或者它們的有效性和安全性可能會受到不利影響，使它們不再適合使用。此外，作為生物製品的候選產品涉及複雜的過程，包括開發細胞系或細胞系統以生產生物製劑，並面臨顯著變異性的挑戰。在大量培養這類細胞、持續和充分地分離某些類型的細胞以及收穫和提純由它們產生的生物方面存在困難。製造生物製品的成本通常比傳統的小分子化合物高得多，而且製造過程很難複製。
此外，我們的候選產品的製造、儲存和運輸都受到嚴格的監管標準，這增加了額外的生產風險。即使我們臨牀試驗的療效和安全性數據將支持候選產品的監管批准，也不能保證我們或我們的CMO能夠生產出符合FDA或其他類似外國監管機構支持或維持監管批准所需的規格的候選產品。
因此，不能保證我們將成功地為我們的候選產品建立更大規模的商業製造流程或獲得所需的製造能力。由於這些製造挑戰，我們的一些候選產品可能會面臨庫存中斷、聲譽損害和產品責任風險，並導致額外的費用和臨牀試驗和商業化的延遲。供應中斷或短缺可能會對我們的業務、前景和我們普通股的市場價格造成潛在的負面影響。
如果我們使用化學、生物或危險材料造成傷害或違反法律，我們可能會承擔損害賠償責任。
我們的研究和開發活動涉及對潛在有害生物材料以及危險材料、化學品和各種通常用於分子和細胞生物學研究的放射性化合物的控制使用。我們經常在培養和基因傳遞載體中使用細胞，並在示蹤實驗中使用少量的放射性同位素。儘管我們保持最新的許可和培訓計劃，但我們不能完全消除因使用、儲存、處理或處置這些材料而造成意外污染或傷害的風險。如果發生污染或傷害，我們可能要對由此造成的損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們目前為因使用這些材料而引起的某些索賠投保。然而，如果我們無法以合理的費用和足夠的承保範圍維持我們的保險範圍，我們的保險可能不會涵蓋可能出現的任何責任。我們受制於聯邦、州和地方法律法規，管理這些材料和特定廢物產品的使用、儲存、搬運和處置。不遵守這些法律法規可能會導致罰款、處罰以及額外的責任和對我們業務的限制。
我們依賴第三方生產我們的候選產品，以進行臨牀前和臨牀開發。如果我們的某個第三方製造商不能充分發揮或滿足我們的需求，我們可能會被要求承擔鉅額成本，並投入大量精力尋找新的供應商或製造商。
隨着我們的重組和我們在加利福尼亞州布里斯班的工廠於2024年關閉，我們現在完全依賴CMO生產臨牀前和臨牀供應。我們打算繼續依賴第三方生產後期臨牀試驗的候選產品，以及任何批准的產品的商業規模生產。按照FDA的cGMP或類似的外國GMP法規生產生物製藥產品，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。生物製藥產品製造商在生產中經常遇到困難，包括生產成本和產量方面的困難，質量控制方面的困難，包括候選產品的穩定性和質量保證測試，合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的cGMP要求、其他聯邦和州監管要求以及外國法規。如果我們的製造商遇到任何這些困難或未能履行他們對我們的義務或根據適用的法規，我們進行臨牀試驗的能力可能會受到威脅。臨牀試驗材料供應的任何延遲或中斷都可能推遲我們的臨牀試驗的完成，增加與開發我們的候選產品相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們開始新的臨牀試驗，支付大量額外費用或完全終止臨牀試驗。
我們和我們的CMO必須遵守FDA通過其設施檢查計劃和類似的外國監管機構執行的cGMP要求。除其他外，這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。我們和我們的CMO可能無法遵守這些cGMP要求以及其他FDA、州和類似的外國監管要求。FDA或類似的外國監管機構也可以隨時實施新的標準，或改變其對產品製造、包裝或測試的現有標準的解釋和執行。我們對製造商遵守這些法規和標準的控制有限。不遵守這些要求可能會導致罰款和民事處罰、停產、暫停、更改或推遲產品批准、產品扣押或召回或撤回產品批准。如果由於我們的製造商未能遵守適用的法律或其他原因，任何供應的產品的安全受到損害
由於某些原因，我們可能無法獲得監管部門對我們產品的批准或將其成功商業化，並且我們可能要對由此造成的任何傷害承擔責任。這些因素中的任何一個都可能導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、批准或商業化的延遲，導致成本上升或損害我們的聲譽。
我們目前與CMO達成的協議沒有規定為所有預期的臨牀試驗或全面商業化提供所需的全部藥物產品。如果我們和我們的CMO不能同意他們為我們的臨牀和商業供應需求提供必要的藥物產品的條款和條件，我們可能無法生產候選產品，直到找到合格的替代製造商，這也可能推遲候選產品的開發，並削弱我們將候選產品商業化的能力。
擁有必要的製造和監管專業知識和設施的第三方CMO的數量有限，安排替代CMO的成本可能很高，而且需要大量時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。任何候選產品的新制造商將被要求根據適用的法規要求獲得資格，並需要根據適用的知識產權法對製造候選產品的方法擁有足夠的權利。根據適用的法規要求獲得必要的批准或其他資格，並確保不侵犯第三方知識產權，可能會導致供應嚴重中斷，並可能需要新制造商承擔可能轉嫁給我們的大量額外成本。
我們及我們所依賴的第三方可能會受到自然災害和災難性事件或其他非我們所能控制的事件的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難或事件的影響。
自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營以及我們的CMO的設施和製造設施，任何中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。如果發生自然災害、流行病或流行病、地緣政治危機，包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突和中東衝突、停電或任何其他我們無法控制的事件，使我們或我們所依賴的第三方無法使用我們或他們的所有或大部分設施，損壞關鍵基礎設施或以其他方式擾亂我們或他們的運營，我們可能很難，或者在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務和運營。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，在發生嚴重災難或類似事件時可能證明不夠充分。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。發生在我們所依賴的第三方設施的此類災難或事件也可能對我們的業務和運營產生負面影響。
與我們的行業相關的風險
我們的候選產品基於新的基因組藥物技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。
我們專注於基因組醫學的研究和開發，包括基因治療、基因編輯細胞治療和基因組工程。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程尚不清楚，可能比其他更知名或更廣泛研究的產品候選產品的審批過程更長、更昂貴。
監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們當前或未來候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到損害。即使我們的候選產品獲得批准，我們預計FDA或類似的外國監管機構將要求我們在獲得批准後提交有關我們的臨牀試驗患者若干年的跟蹤數據。如果這些隨訪數據顯示這些患者的長期安全性或療效結果為陰性，FDA或類似的外國監管機構可能會撤銷他們的批准或更改我們產品的標籤，從而可能對我們的業務產生不利影響。
此外，其他人進行的基因藥物臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他類似的外國監管機構改變對我們候選產品的批准要求。FDA和歐盟委員會在體內基因治療產品的批准方面只有非常新的和有限的經驗。因此，很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能獲得監管部門的批准。
如果我們或我們的競爭對手開發、獲取或營銷比我們更有效的技術或產品，我們的財務狀況以及成功營銷或商業化我們的候選產品或實現盈利的能力將受到不利影響。
生物製藥行業競爭激烈，受到重大而快速的技術變革的影響。我們知道，有幾家公司專注於編輯細胞、編輯基因和調節基因表達的其他方法，越來越多的商業和學術團體致力於基因組工程技術的發展。基因組醫學領域競爭激烈，我們預計未來來自多個不同來源的競爭將持續並加劇，包括生物製藥公司、學術和研究機構以及尋求開發與我們的ZF技術平臺競爭的產品和技術的政府機構。例如，在基因組工程和基因治療產品中，與我們產品開發重點相關的相互競爭的專有技術包括但不限於重組蛋白、其他基因治療/cDNA、核酸酶和鹼基編輯技術、反義治療和RNA幹擾技術、siRNA、RNAi和microRNA方法、外顯子跳過、小分子藥物、克隆抗體、CRISPR/Cas技術和故事蛋白、巨核酸酶和MegaTALs。越來越多的公司也在開發與之競爭的細胞治療技術和候選產品。有關我們可能面臨的競爭的更多信息，請參見“商業-競爭”。
我們或我們的合作伙伴或戰略合作伙伴開發的任何產品都將進入競爭激烈的市場。即使我們能夠生產出對其預期用途安全有效的產品，競爭技術可能會被證明更有效或更便宜，這在一定程度上，這些競爭技術獲得市場接受，將限制我們的收入機會。在某些情況下，相互競爭的技術已被證明是有效的，而且成本更低。與之競爭的技術可能包括調節基因表達或修改基因的其他方法。ZFN和ZF-轉錄調控因子在生命科學行業有廣泛的應用，並與許多公司應用於基因研究的一系列新技術和方法競爭。
除了擁有競爭對手的技術外，我們的競爭對手還包括具有以下特點的生物製藥公司：
•比我們的資本資源多得多；
•擁有比我們更多的研發人員和設施；以及
•在產品開發以及獲得監管批准和專利保護方面有更多經驗。
這些組織還與我們競爭，以吸引合格的人員，吸引各方進行收購、合資或其他合作，並許可與我們的技術競爭的學術和研究機構的專有技術，這可能會阻止我們尋求類似的機會。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護或將產品商業化。即使我們的候選產品更有效，如果它不是第一個推向市場，它也可能處於不利地位。此外，我們開發的任何產品都可能與市場上成熟的現有產品或服務競爭。此外，我們正在開發的一些候選產品是專為一次性使用而設計的。開發一次性使用療法的任何成功都可能導致我們失去設計用於患者一生的療法的潛在經常性收入。
負面輿論和加強對基因藥物的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品安全性的看法，並對我們開展業務或獲得監管機構批准我們的候選產品的能力產生不利影響。
轉基因產品目前正受到公眾的辯論和更嚴格的監管審查。基因治療仍然是一項新技術，只有兩種體內到目前為止，美國批准的用於遺傳病的基因治療產品只有幾個體內迄今為止，歐盟批准了用於遺傳病的基因治療產品。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。例如，關於法國針對患有X連鎖嚴重聯合免疫缺陷或X連鎖SCID的嬰兒進行逆轉錄病毒基因轉移試驗的嚴重不良事件的報道，以及FDA隨後在美國採取的暫停相關試驗的行動，對參與基因治療的某些公司的公眾認知和股價產生了重大負面影響，無論特定公司是否參與了逆轉錄病毒基因轉移，或者特定公司的臨牀試驗是否因這些事件而被擱置。其他不良事件可能發生在基因藥物領域，可能導致加強監管審查、潛在的監管延遲或對公眾認知的基因藥物的負面影響，這可能導致我們的股價下跌。
特別是，我們的成功將取決於專門治療我們候選產品所針對的遺傳病的醫生，他們開出的治療方案涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們熟悉的、可能獲得更多臨牀數據的現有治療方法。
即使利用我們的技術開發的轉基因產品獲得監管部門的批准，我們的成功也將取決於公眾對使用轉基因產品的接受程度，包括藥品、植物和植物。
產品。聲稱轉基因產品不能安全食用或對環境構成危險，可能會影響公眾的態度。我們的轉基因產品可能不會得到公眾的接受。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括使用其他載體的其他試驗中出現的白血病和死亡病例。我們的臨牀試驗或涉及基因治療產品或競爭對手產品的其他臨牀試驗中的嚴重不良事件，即使最終不是相關候選產品所致，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，公眾對我們的負面印象不利，我們候選產品的測試或批准可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選產品的標籤要求更嚴格，對任何此類候選產品的需求都會減少。
我們目前和未來與醫療保健提供者、客户和第三方付款人的關係要求我們遵守適用的反回扣、欺詐和濫用、隱私、數據安全和其他醫療保健法律和法規。如果我們不遵守這些規定，我們可能面臨監管調查或行動、訴訟(包括集體訴訟)和大規模仲裁要求，以及鉅額罰款和處罰，我們的業務、聲譽、經營業績、財務狀況和前景可能會受到不利影響。
醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在推薦和處方我們獲得監管批准的任何候選產品方面發揮主要作用。與醫療保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。作為一家生物技術公司，儘管我們不會控制醫療服務的轉介或直接向聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人收費，但與欺詐和濫用、透明度、健康隱私和安全以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規以及類似的外國法律現在和將來都適用於我們的業務。在美國以外，製藥公司和醫療保健專業人員之間的互動也受到嚴格法律的約束，例如歐盟成員國的國家反賄賂法律、國家陽光規則、法規、行業自律行為守則和醫生職業行為守則。如果我們不遵守這些規定，或者沒有充分或適當地遵守這些規定，我們可能會受到重罰。
有關可能影響我們的運營能力的適用聯邦和州醫療保健法律和法規下的限制的詳細信息，請參閲“企業-政府法規-附加法規”。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。審查也加強了，這導致了醫療行業的一些調查、起訴、定罪和和解。對調查做出迴應可能會耗費時間和資源，並可能分散管理層對業務的注意力。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。如果我們的業務或任何預期與我們有業務往來的醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律或適用法規，我們和他們可能受到重大的民事、刑事和行政執法行動，請參閲“企業-政府法規-附加法規”。
此外，我們必須遵守國內和國際隱私和數據安全法律，如歐盟GDPR和CCPA，這些法律適用於個人數據的收集、使用、披露、傳輸或其他處理，包括我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者的數據。在過去的幾年裏，美國許多州-包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州-已經頒佈了全面的隱私和數據安全法律，對覆蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私通知中提供具體的披露，並向居民提供有關其個人數據的某些權利。在適用的情況下，這類權利可包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，如定向廣告、側寫和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供產品和服務的能力。某些州還對處理某些個人數據，包括敏感信息，提出了更嚴格的要求，例如進行數據隱私影響評估。這些州的法律允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。
某些司法管轄區已經頒佈了數據本地化和跨境數據轉移法，這可能會使跨司法管轄區轉移信息變得更加困難。特別是，歐洲經濟區和英國對向美國和其他他們認為隱私和數據安全法律不完善的國家傳輸個人數據做出了重大限制。儘管目前有多種機制可用於合法地將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區的標準合同條款、英國的S國際數據轉移協議/附錄和歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許轉移到自我認證合規並參與該框架的相關美國組織)，但這些機制受到法律挑戰，並且不能保證我們能夠滿足或依賴這些措施合法地向美國轉移個人數據。如果我們不能實施法律機制來確保我們的個人數據傳輸
如果來自歐洲經濟區或英國的數據是合法的，我們可能面臨不良後果，包括面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理或轉移個人數據的禁令，並可能被要求以鉅額費用增加我們在歐洲經濟區、英國或其他地方的數據處理能力。限制我們從EEA、英國或其他地方傳輸個人數據的能力可能會影響我們在EEA或英國的臨牀試驗活動，並限制我們與CRO和其他第三方合作的能力。有關這些法規的更多信息，請參閲“企業-政府法規-隱私法規”。
我們還受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。例如，某些隱私法，如GDPR和CCPA，要求我們的客户對其服務提供商施加特定的合同限制。我們發佈隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如遵守與數據隱私和安全有關的某些認證或自律原則。如果發現這些政策、材料或聲明對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果的影響。此外，隱私權倡導者和行業團體已經提出，並可能提出我們在法律或合同上必須遵守或可能在未來受到約束的標準。
我們與隱私和數據安全相關的義務(以及消費者對它們的期望)正在迅速變化，並變得越來越嚴格，這帶來了不確定性。這些義務可能受到不同適用和解釋的制約，這些適用和解釋在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和履行這些義務需要我們投入大量資源。這些義務也可能需要改變我們的信息技術、系統和做法，以及我們所依賴的第三方的信息技術、系統和做法。此外，儘管我們做出了努力，我們所依賴的我們的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營和合規狀態產生負面影響。
我們或我們的第三方合作伙伴未能或據稱未能遵守與隱私或數據安全有關的法律、法規、政策、法律或合同義務、行業標準或監管指導意見(包括由於我們的隱私、數據安全、營銷或通信方面的政策、程序或措施存在缺陷)，可能會導致重大後果。這些後果可能包括但不限於政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)、訴訟(包括與階層有關的索賠)和大規模仲裁要求、額外的報告要求和/或監督、禁止處理個人數據、銷燬或不使用個人數據的命令、民事和刑事責任以及對公司管理人員的監禁。特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，還可能帶來巨大的法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於業務運營(包括臨牀試驗)的中斷或停頓、無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營、開發我們的產品或將其商業化的能力有限、花費時間和資源為任何索賠或查詢辯護，或對我們的運營進行修訂或重組。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任風險，如果我們在商業上銷售任何經批准的產品，我們將面臨更大的產品責任風險。參加我們臨牀試驗的患者、患者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對任何候選產品或我們可能開發的產品的需求減少；
•終止臨牀試驗地點或整個試驗項目；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•向臨牀試驗患者提供大量金錢獎勵；
•收入損失；
•從我們的業務運營中分流管理和科學資源；以及
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
我們目前持有產品責任保險的水平，我們認為這是類似情況下公司的慣例，足以為我們提供可預見風險的保險，但可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果我們對正在開發的候選產品獲得監管部門的批准，我們打算擴大產品的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內，但我們可能無法為任何獲得監管部門批准的產品獲得商業上合理的產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務產生負面影響，這可能會對我們作為持續經營企業繼續運營的能力產生實質性的不利影響，並對我們的業務、財務狀況、運營業績、前景和我們普通股的市場價格產生重大不利影響。
政治不穩定和衝突，包括俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突和中東衝突，以及最近和未來可能發生的銀行倒閉或一般健康危機造成的經濟或金融挑戰，造成了市場動盪，包括商品價格大幅波動、信貸和資本市場不穩定，包括無法獲得銀行存款和貸款承諾、供應鏈中斷、利率上升和全球通貨膨脹壓力。這些宏觀經濟因素可能會對我們繼續作為持續經營企業的能力產生實質性的不利影響，否則可能對我們的業務、運營、運營結果和財務狀況以及我們的普通股價格產生重大不利影響。例如，最近硅谷銀行(SVB)、Signature Bank和First Republic Bank的關閉導致了更廣泛的金融機構流動性風險和擔憂。儘管我們能夠獲得我們存放在SVB的所有資金，但未來特定金融機構或更廣泛的金融服務業的不利發展可能會導致整個市場的流動性短缺。如果我們將資金存入的任何一家銀行倒閉，可能會減少我們可用於運營的現金數量，或者推遲我們獲得此類資金的能力。任何此類失敗都可能增加金融市場流動性持續惡化的可能性，或者增加清算、現金管理和/或託管金融機構流動性不足的可能性。如果我們與一家破產或陷入困境的銀行有商業關係，我們可能會在履行財務義務方面遇到延誤或其他問題。如果其他銀行和金融機構未來因應對影響銀行系統和金融市場的金融狀況而倒閉或資不抵債，我們獲得現金和現金等價物和投資的能力可能會受到威脅，我們在需要時籌集額外資本的能力可能會受到嚴重損害，這可能會對我們的業務、運營、經營業績和財務狀況以及我們普通股的價格產生實質性的不利影響。特別是，如果不能以有利的條件及時獲得任何必要的融資，我們可能需要推遲或放棄臨牀開發計劃，或者我們可能被迫進一步縮減或暫停或完全停止我們的業務。此外，任何或所有這些因素都可能擾亂我們和我們的合作者的供應鏈，並對我們和我們的合作者對我們的候選產品進行正在進行的和未來的臨牀試驗的能力產生不利影響。
與我們對第三方的依賴有關的風險
如果與我們的承包商、合作者或其他業務夥伴發生衝突，這些衝突可能會限制我們實施戰略的能力，並可能損害我們的業務和前景。
如果與我們的承包商、合作者或其他業務夥伴發生衝突，對方很可能會出於自身利益行事，這可能會限制我們實施戰略的能力。例如，我們的一些合作者在他們與我們合作的每個領域內進行多個產品開發工作。我們的合作者可以單獨或與其他人一起開發相關領域的候選產品，這些候選產品與他們與我們合作的候選產品具有競爭力。競爭產品，無論是由合作者開發的，還是合作者或擁有權利的，都可能導致他們撤回對我們的候選產品的支持。
我們的一些合作者未來也可能成為我們的競爭對手。我們的合作者可能開發或投資於競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，意外或過早終止或違反他們與我們的協議，或未能為合作涵蓋的候選產品的開發和商業化投入足夠的資源。
此外，我們與我們的合作者之間可能會因有關我們或我們的合作者或戰略合作伙伴在適用協議下的表現產生爭議而產生衝突，包括因涉嫌違反我們與我們的合作者的協議而產生的爭議。
這些衝突中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力，或者對我們的業務和前景產生不利影響。
我們的合作者控制着我們產品開發工作的某些方面，包括臨牀試驗，這可能會導致我們候選產品商業化過程中的意外延遲和其他障礙。
我們在合作中缺乏對產品開發方面的控制，可能會導致我們候選產品的開發和商業化出現延遲或其他困難，這可能會使我們無法根據協議獲得任何里程碑、版税支付和其他好處。例如，輝瑞是原癌基因fitelparvovec第三階段仿射試驗的試驗贊助商，我們依靠輝瑞的努力，努力尋求解除第三階段仿射試驗的臨牀擱置並恢復試驗。雖然仿射試驗中的劑量現在已經完成，但我們不能保證我們在這項試驗中不會遇到未來的延誤，或者試驗將在預期的時間框架內完成，或者根本不能保證。
此外，根據我們各自的協議，我們的第三方合作伙伴有權提前通知我們終止協議，因此，我們根據這些協議可能收到的實際里程碑付款可能大大低於這些協議規定的全部金額。例如，2022年6月，我們與賽諾菲的合作協議終止，2023年6月，我們與生物遺傳研究公司和諾華公司的合作終止，我們與Kite的合作協議到2024年4月到期，我們預計此類協議不會延長。因此，我們將無權從賽諾菲、生物遺傳、諾華或Kite的任何公司獲得任何里程碑式的付款或特許權使用費。
授權我們ZF技術或AAV衣殼技術的合作伙伴可能決定採用替代技術或產品，或者可能無法或不願意使用我們的ZF技術或AAV衣殼技術開發商業上可行的產品，這將對我們的收入和我們開發使用ZF技術或AAV衣殼技術的候選產品的戰略產生負面影響。
我們正在進行的一些合作利用了我們的ZF技術和AAV Capsid技術平臺。這些合作者可能會選擇在未來採用替代技術，這可能會降低我們的ZF技術平臺和AAV Capsid技術平臺中的一種或兩種的價值，並阻礙使用這些平臺的候選產品的開發。此外，因為我們的合作者可能從事多個開發項目，他們可以選擇將他們的資源轉移到他們正在與我們合作的項目之外的項目。如果他們這樣做，這將推遲我們測試和開發我們的ZF技術平臺和AAV Capsid技術平臺的能力，並將推遲或終止我們使用此類平臺的候選產品的開發。此外，我們的合作者可以選擇不開發由我們的合作產生的候選產品，或者不將足夠的資源投入到這些候選產品的開發、製造、營銷或銷售中。如果他們終止或允許他們終止與我們的合作，例如我們與Biogen和Novartis的合作協議因方便而終止，以及我們與Kite的合作協議預計將於2024年4月到期，而我們希望繼續開發候選產品，我們將被要求尋求其他合作伙伴的支持或自行開發產品。特別是由於11月的重組，我們預計內部沒有足夠的資源和專業知識來繼續開發這些候選產品，並且我們可能無法找到合適的合作伙伴或談判有利的合作協議來允許我們繼續開發這些候選產品。
我們技術的商業化將在一定程度上取決於與其他公司的合作。如果我們在未來找不到合作者，或者如果我們的合作者不努力進行產品開發工作，我們可能無法開發我們的技術或候選產品，這可能會減緩我們的增長並降低我們普通股的市場價值。
我們自己沒有財力來充分開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准並將其商業化。我們一直依賴，並預計將繼續依賴與其他生物製藥公司的合作，為我們的研究和開發努力提供資金，包括臨牀前研究和臨牀測試，並預計將在很大程度上依賴此類合作，為我們的候選產品商業化所需的漫長監管審批過程提供資金。
我們與諾華公司簽訂了合作協議，以開發候選產品來治療某些神經發育障礙，包括自閉症和智力殘疾，並與生物遺傳公司合作開發候選產品，以治療阿爾茨海默病、阿爾法-突觸核蛋白相關疾病(包括帕金森氏病)和其他神經疾病。2023年6月，我們與諾華和生物遺傳公司的合作協議終止。我們還與Kite簽署了一項合作協議，開發癌症的工程細胞療法，我們預計該協議將在2024年4月到期，不會延期。由於這些終止和到期，我們不再有權從諾華、生物遺傳或Kite獲得任何里程碑式的付款或特許權使用費，並且這些交易對手沒有進一步的義務來開發或償還適用協議下的任何計劃的費用。關於重組，我們做出了戰略決定，暫停作為這些合作主題的項目的進一步發展。在未來，我們可能會確定其他選項來推進受此類協議約束的一些計劃，包括在內部或與合作伙伴進行潛在開發。然而，我們不能保證我們能夠成功地獲得任何此類選項，包括確定合適的替代協作夥伴或談判有利的替代方案
協作協議。在這種情況下，由於缺乏足夠的資本資源或其他原因，我們可能無法或不願意繼續開發受這些合作協議約束的項目。
如果我們無法獲得更多合作，或者如果我們的合作者不能或不願意努力推進我們候選產品的開發、監管批准和商業化，我們的增長可能會放緩，並對我們為我們的技術和候選產品的開發創造資金的能力以及我們繼續作為持續經營的企業運營的能力產生不利影響，我們可能被要求停止運營。例如，儘管我們已經決定推遲對我們的Fabry病基因治療計劃和Car-Treg細胞治療計劃的新投資，除非我們能夠成功地獲得合作伙伴或這些計劃的外部投資，但不能保證此類努力將及時成功，或者在這種情況下，我們對這些計劃的投資將不會獲得任何回報，我們繼續作為持續經營的企業運營的能力可能會受到實質性和不利的影響。此外，我們正在進行的合作者可能會在幾乎沒有事先通知的情況下再許可或放棄開發計劃，或者我們可能與我們的合作者發生分歧或糾紛，這可能會導致相關產品的開發放緩或停止。此外，我們的協作者的業務或運營可能會通過重組、收購和其他戰略交易發生重大變化，這些交易可能會對他們推進我們計劃的能力產生負面影響。
在典型的合作中，我們希望獲得基於特定里程碑成就的候選產品研發收入，以及基於任何商業化產品銷售額百分比的版税。實現這些里程碑將在一定程度上取決於我們的合作者的努力，我們無法控制這些努力，以及我們自己的努力。此外，業務合併、協作者業務戰略的變化以及財務困難或其他因素可能會導致該協作者放棄或推遲我們與該協作者的協作協議涵蓋的任何候選產品的開發。例如，賽諾菲向我們交還了與BIVV003相關的權利和義務，以及賽諾菲為了方便而終止了我們之前的合作協議，此前賽諾菲的戰略方向發生了變化，將重點放在同種異體通用基因組醫學方法上，而不是自體個性化細胞療法。此外，諾華公司和生物遺傳公司終止各自與我們的合作協議的決定都與最近的一次戰略審查有關。此外，如果我們失敗或任何協作合作伙伴未能達到特定里程碑，則協作協議可能被終止，這將使我們無法根據該協作協議賺取任何額外的里程碑付款，並將減少我們的收入。此外，即使協作候選產品成功開發並獲得相關監管部門的營銷批准，如果商業化產品的銷售未能達到預期，我們也可能獲得低於預期的版税。在任何情況下，與我們的協作相關的里程碑和版税付款機會都涉及很大程度的風險才能實現，而且可能永遠得不到。因此，投資者不應假設我們將收到根據我們正在進行的合作提供的所有潛在里程碑付款，並且我們可能永遠不會收到任何進一步的重大里程碑付款或任何根據我們的合作支付的特許權使用費。
與我們的知識產權有關的風險
由於為我們的技術和候選產品獲取、維護和執行專利保護是困難、耗時和昂貴的，而且第三方可能已經做出了與我們類似的發明，因此我們可能無法確保對我們的技術和候選產品提供最佳的專利保護。
我們的商業成功可能在一定程度上取決於獲得、維護和執行對我們的技術和候選產品的專利保護，併成功地保護我們可能受到挑戰的任何專利。獲得、維護和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和複雜的，我們可能無法在所有期望的司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或者以合理的成本或及時或根本無法維護、執行和許可任何可能從此類專利申請中發佈的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。生物製藥公司的專利地位可能非常不確定，可能涉及複雜的法律和事實問題。關於生物技術專利中允許的權利要求的廣度，到目前為止還沒有出現一致的政策。此外，未來的專利法律、法規、規則和法院裁決可能會影響我們當前和未來專利權利要求的範圍、有效性、可執行性和相關補救措施。因此，我們無法預測我們擁有或許可的任何專利申請可能發出的索賠的廣度，也無法預測是否有任何第三方專利可能會發出與我們的候選產品或技術相關的索賠。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的技術和候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或被視為不可執行。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已被發現，這些技術的存在可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。此外，如果第三方也做出了類似的發明，它們可能會以多種方式影響我們自己的應用程序的覆蓋範圍。
我們是各種許可協議的一方，這些許可協議授予我們特定專利和專利申請的權利。我們也是各種許可協議的一方，根據這些協議，我們向第三方授予特定專利和專利下的權利
申請。我們目前的許可證包含履約義務。如果我們不能履行這些義務，許可證可能會被終止。如果我們無法繼續以商業上合理的條款許可這些技術，或者根本不能，我們可能會被迫推遲或終止我們的產品開發和研究活動的某些方面。
我們無法像對我們內部開發的知識產權行使那樣，對我們從第三方授權的知識產權行使同樣程度的控制。我們不控制對我們從第三方授權的某些專利申請的起訴；因此，專利申請可能不會像我們希望的那樣或及時地進行起訴。
未來對我們所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：
•我們或我們的許可人是第一個構思和/或減少實施我們每一項未決專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們或我們的許可人是第一個為這些發明提交專利申請的人;
•他人的專利不會對我們的經營能力產生不利影響；
•其他人不會獨立開發類似或替代技術，也不會對我們的任何產品、工藝或技術進行逆向工程；
•我們的任何未決專利申請都將導致已頒發的專利；
•向我們、我們的合作者或戰略夥伴頒發或授權的任何專利將為商業上可行的產品提供基礎，或為我們提供任何競爭優勢；
•向我們頒發或授權的任何專利不會受到第三方的質疑和無效；
•美國和外國的法律、法規、規則或法院判決不會改變或解釋為修改我們的專利權或影響我們執行或維護我們的專利權的能力；或
•我們會開發其他可申請專利的產品，工藝或技術。
其他公司已經提交了專利申請，並且在未來可能提交與我們類似的專利申請。我們知道，有學術團體和其他公司正在試圖開發基於鋅指、TALE、CRISPR/Cas和其他DNA結合蛋白的技術，這些團體和公司已經提交了專利申請。已經發布了幾項針對這些技術的專利，儘管我們目前沒有使用所要求保護的發明的計劃。如果這些或其他專利申請以專利形式發佈，則在這些申請中授予的任何專利的持有人可能會對我們、我們的合作者或戰略合作伙伴提起侵權訴訟，要求賠償損失，並尋求禁止與受影響產品和工藝相關的研究、開發或商業活動。無論結果如何，提起訴訟的費用都可能很大。此外，我們無法預測我們、我們的合作者或戰略夥伴是否會在任何行動中獲勝。此外，如果相關專利主張被維持為有效和可執行，並且我們的產品或工藝被發現侵犯了一項或多項專利，我們或我們的合作者可能需要支付大量的損害賠償金，包括三倍的損害賠償金和故意侵權的律師費，並且我們可能會被阻止製造、使用、銷售、提供銷售，或將相關產品或工藝進口到美國，除非我們或我們的合作者能夠獲得許可證或能夠圍繞專利要求進行設計。我們不能保證我們或我們的合作者將以商業上合理的條款獲得此類許可，或者我們將能夠成功地圍繞相關專利要求進行設計。基因組學或細胞治療行業可能會有關於專利和其他知識產權的重大訴訟，這可能會使我們面臨成本高昂、宂長和分散注意力的訴訟，結果無法預測。
我們依靠商業祕密來保護我們認為專利保護不適當或不可獲得的技術。然而，商業祕密很難保護。雖然我們要求員工、學術合作者和顧問簽署保密協議，但我們可能無法充分保護我們的商業祕密或其他專有信息或執行這些保密協議。
我們的合作者、戰略合作伙伴和科學顧問有權發佈我們可能擁有的數據和信息。如果我們不能保持與我們的合作和戰略夥伴關係有關的技術和其他機密信息的機密性，那麼我們可能無法獲得專利保護或保護我們的專有信息。
專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位，並且可能會因管轄權而異。
專利的壽命有限。在美國，專利的自然期滿通常是自其最早的美國非臨時申請日或相應的國際申請日起20年。各種手段
延長此預期到期日可能可用。無論如何，專利的壽命和它提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利壽命到期，我們可能會面臨仿製藥的競爭。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，美國最近的司法判決對那些在沒有專利保護法的情況下頒發的專利保護法授予專利保護法的家庭提出了質疑。因此，我們無法確定PTA未來將如何看待，以及我們的專利到期日是否會受到影響。
如果我們無法保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到不利影響，我們的業務也會受到損害。
我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以強制執行專利的方法以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問、合作者、合作伙伴和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施已經並可能在未來被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。另見題為“如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到損害，我們可能會經歷不利後果，包括但不限於監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們的業務運作中斷和聲譽損害”的風險因素。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。
儘管我們希望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問、合作者、合作伙伴和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。
此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們可能無法通過收購和許可證內許可獲得或維護我們開發流程所需的產品組件、平臺和流程的權利。
目前，我們相信，通過第三方的許可和我們擁有的專利，我們擁有開發我們的基因和細胞治療產品候選產品的知識產權。由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，如TX200和潛在的未來CAR-Treg療法，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、許可或使用這些專有權的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法以商業上合理的條款從第三方獲得或許可我們確定的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取戰略，以許可或收購第三方知識產權，包括我們可能認為有吸引力的其他公司和學術機構。其他公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。一旦我們想要的知識產權被許可給另一家公司，我們可能被排除在獲得此類權利的許可之外。
此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法許可或獲取第三方知識產權，其條款允許我們做出適當的
我們的投資回報。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。
如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們是許多對我們的業務非常重要的知識產權許可協議的締約方，並希望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將對我們施加各種盡職調查、里程碑、特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。
我們可能需要從第三方獲得許可來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。我們不能保證不存在可能對我們當前候選產品或未來產品強制執行的第三方專利，從而導致禁止我們的銷售，或者就我們的銷售而言，我們有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償。
在許多情況下，我們授權的技術的專利訴訟完全由許可方控制。如果我們的許可人未能從他們那裏獲得並維護我們許可的專有知識產權的專利或其他保護，我們可能會失去我們對知識產權的權利或與這些權利相關的排他性，我們的競爭對手可能會使用這些知識產權來營銷競爭產品。在某些情況下，我們控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反了與此類起訴相關的任何義務，我們可能會向我們的許可合作伙伴承擔重大責任。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，並因我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。
我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。例如，Sangamo France從不列顛哥倫比亞省大學(UBC)獲得了在TX200中獨家使用這款車的權利。如果UBC終止此許可協議，我們可能不得不開發或購買適當的汽車，這將延長我們預期的開發時間表並增加費用，這可能導致我們無法實現收購Sangamo France的預期好處。
我們可能會捲入專利或知識產權訴訟或類似的糾紛，涉及我們控制的專利或第三方聲稱侵權的專利，這些訴訟可能昂貴、耗時，並損害或阻止開發和商業化活動。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內外，生物技術和製藥行業中有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、宣告性判決訴訟、無效訴訟、幹擾、異議、單方面或當事雙方複審、授予後複審和向美國專利局和相應的外國專利局提起的當事審查程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。
第三方可能會斷言，我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術，這些方可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。例如，我們知道第三方持有的某些專利與某些載體和載體制造方法相關，這些專利與我們的某些候選產品相關。我們還沒有為我們的任何候選產品敲定商業規模的製造流程。如果我們的商業規模製造過程使用這些矢量製造方法，如果這些第三方
如果專利在商業化時是有效和有效的，我們可能需要挑戰這些專利，使用或開發非侵權替代產品，或者尋求這些專利的許可。在任何情況下，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的候選產品、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止或阻礙我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或直到該等專利到期。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。
在某些情況下，第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利或其他專有權利，即使他們不是競爭對手或有關聯的業務。這些訴訟人會提起侵權訴訟或訴訟威脅，目的是從我們那裏獲得和解款項，而不是進行昂貴和耗時的訴訟。
對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，可能會暴露專有信息，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。
競爭對手也可能侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效，全部或部分不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。此外，如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生不利影響。
由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明或其他庫存事項的優先權。不利的結果可能會使我們面臨重大的金錢損失，導致寶貴的知識產權損失，要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權利。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，或者根本不向我們提供許可，或者如果提供了非獨家許可，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、幹擾、派生或其他程序的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。
我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。
我們僱用的人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
我們可能無法許可基因轉移技術，如果獲得批准，我們可能需要這些技術來將我們的ZF技術和潛在產品商業化。
為了調節或修飾細胞中的基因，必須將ZFP有效地輸送到細胞中。我們已經為我們正在研究的ZFP獲得了某些基因轉移技術的許可，包括AAV和mRNA技術，我們正在評估這些系統和其他可能需要用於將ZFP輸送到細胞中的技術，以便在體外和體內應用。我們還沒有完全開發我們自己的基因轉移技術，我們依靠我們達成許可協議的能力來為我們提供必要的基因轉移技術的權利。我們的方法一直是根據需要許可適當的技術。例如，除了我們目前在候選產品中使用的我們自己的矢量製造方法之外，我們還知道第三方持有的某些專利與某些矢量製造方法相關，這些方法目前正在我們的某些候選產品中使用。我們還沒有為我們的任何候選產品敲定商業規模的製造流程。如果我們的商業規模製造過程使用這些矢量製造方法，並且如果這些第三方專利在商業化時有效，我們可能需要使用或開發一種非侵權制造方法或尋求這些專利的許可。然而，我們可能無法以合理的條款許可基因轉移技術，如果有的話，這是開發我們的候選產品並將其商業化所必需的。如果不能以合理的商業條款獲得與擁有此類技術的實體使用基因轉移技術的許可證，可能會推遲或阻止我們候選治療產品的臨牀前評估、藥物開發合作、臨牀測試和/或商業化。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界上所有國家提交、起訴和保護所有當前和未來的專利和專利申請的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛或更難執行。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用、製造、銷售或進口我們的技術，以開發他們自己的產品，並進一步可能向我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多外國的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的執行，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。例如，一些外國國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。此外，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性有所增加。在歐洲，2023年6月生效的新的單一專利制度將對歐洲專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，歐洲的申請將有權在授予專利後成為單一專利，受新成立的統一專利法院(UPC)的管轄。由於最高法院是一種新的法院制度，沒有先例或既定的判例法可供法院作出裁決，因此增加了向最高法院提起的任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利將可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。
我們，我們的許可人和合作者可能會受到前僱員、顧問、獨立承包商、合作者或其他第三方作為所有者、共同所有人、發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中的利益的索賠。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行或無效。發明權糾紛可能源於以下方面的相互矛盾的觀點：被指定為發明人的不同個人的貢獻、外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響、參與開發我們候選產品的第三方的義務衝突或作為
關於潛在共同發明的共同所有權的問題的結果。此外，雖然我們的政策要求我們的員工、顧問、顧問、承包商和其他可能參與知識產權構思或開發的第三方簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們、我們的許可人和合作者可能無法成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署或完成此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者範圍不夠大，或者可能違反轉讓協議。此外，與我們簽署協議的個人可能對第三方(如學術機構)負有相互競爭的義務，因此與我們或我們的許可人達成的協議可能在完善該個人開發的發明的所有權方面無效。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如對有價值的知識產權的獨家所有權，或使用或對第三方強制執行的權利。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
與我們的業務運營相關的風險
我們最近的重組可能不會帶來預期的節省或運營效率，可能會導致總成本和支出高於預期，並可能擾亂我們的業務。
我們最近的重組旨在降低成本，並加強對我們關鍵戰略優先事項的關注。由於與裁員相關的事件，我們可能會產生目前沒有考慮到的額外費用，我們的重組活動可能會使我們面臨聲譽風險和訴訟風險和費用。由於不可預見的困難、中斷、延誤或意外成本，我們可能無法充分實現這些重組的預期收益和節省，這可能對我們的財務狀況產生不利影響。此外，我們未來可能需要進行更多的裁員或重組活動。
此外，我們的重組可能會擾亂我們的運營。例如，關於11月份的重組，我們預計將於2024年關閉位於加利福尼亞州布里斯班的工廠，並將包括我們總部在內的所有美國業務轉移到位於加利福尼亞州里士滿的工廠；關於法國的重組，我們預計將於2024年關閉位於法國瓦爾邦的工廠，並取消在法國的所有93個職位。我們在完成某些研究和其他操作的過渡時可能會遇到延遲或其他困難，這可能會導致我們的業務嚴重中斷，並導致我們的開發努力和相關時間表的延遲。此外，我們的裁員可能會產生意想不到的後果，例如超出計劃裁員的自然減員、我們日常運營中的困難增加、機構知識和專業知識的喪失以及我們內部控制和披露控制的風險增加。我們的裁員還可能損害我們吸引和留住對我們的運營至關重要的合格人員的能力。
如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們業務運營的中斷、聲譽損害和其他不利後果。
我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務，這些系統和基礎設施既龐大又複雜。在我們的正常業務過程中，我們和我們依賴的第三方可能收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、獲取、保護、保護、處置、共享和傳輸大量專有、機密和敏感信息，包括知識產權、商業祕密和個人數據(如與健康有關的信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類敏感信息的機密性、完整性和可用性。我們還將我們的業務要素(包括信息技術基礎設施的要素)外包給第三方，因此，我們管理着許多第三方供應商，他們可能可以訪問我們的計算機網絡或我們的機密信息。這些第三方中的許多人將他們的一些責任轉包或外包給其他第三方。我們監控第三方信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。
儘管所有信息技術業務天生就容易受到無意或故意的安全漏洞、事件、攻擊和暴露的影響，但我們的信息技術系統的規模、複雜性、可訪問性和分佈式性質，以及這些系統上存儲的大量敏感信息，使這些系統可能容易受到對我們的技術環境的無意或惡意的內部和外部攻擊。這種性質的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加。對信息系統和數據的威脅越來越難以檢測，其來源多種多樣，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為者現在從事並預計將繼續參與網絡攻擊，包括出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭時期和其他重大事件中
在衝突中，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這可能會實質性地擾亂我們的系統、業務和供應鏈。我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續威脅入侵的結果)、拒絕服務攻擊(如憑據填充)、憑據竊取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產的丟失、廣告軟件、電信故障、自然災害(如地震、火災、洪水)、戰爭、恐怖主義、由人工智能或AI以及其他類似威脅增強或協助的攻擊。勒索軟件攻擊正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的運營嚴重中斷、數據和收入損失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。此外，我們最新的在家工作政策加劇了我們對信息技術系統的依賴，並可能增加我們的網絡安全風險，因為我們的許多關鍵業務活動目前都是利用我們房地或網絡外的網絡連接、計算機和設備遠程進行的，而且我們越來越依賴在家中、在途中和在公共場所工作的人員。
雖然我們已經實施了旨在防止數據安全事故的安全措施，但不能保證這些措施將有效。我們過去並不總是能夠，將來也可能無法發現我們的信息技術系統中的漏洞。我們採取了旨在檢測、緩解和補救我們的信息安全系統(例如我們的硬件和/或軟件，包括我們所依賴的第三方的硬件和/或軟件)中的漏洞的步驟，但我們可能無法及時檢測、緩解和補救所有此類漏洞。例如，2018年4月，我們宣佈了一起數據安全事件，涉及一名高管的公司電子郵件賬户泄露。我們對事件的調查沒有發現任何證據表明，我們的系統在其他方面與事件有關，或者有關患者或高管以外的其他個人的個人數據被訪問或披露。然而，我們和其他實體的專有、機密和其他敏感信息被訪問，並可能因該事件而被泄露。與這一事件相關的意外事態可能會發生，這可能會對我們產生進一步的不利影響。此事件引發的任何訴訟或監管審查或調查都可能導致我們面臨重大法律風險。安全事件或其他中斷也可能導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。
雖然我們知道上述公司電子郵件事件，但無法確定我們是否經歷了任何尚未發現的其他數據安全事件。雖然我們沒有理由相信情況會是這樣，但攻擊者在隱藏系統訪問權限的方式上已經變得非常老練，許多受到攻擊的公司並不知道自己受到了攻擊。發現攻擊的任何延遲都可能導致費用增加，並可能損害我們的聲譽。我們或我們依賴的第三方經歷的任何安全事件或中斷(包括上述公司電子郵件事件)都可能導致不良後果，包括政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)、額外的報告要求和/或監督、對處理敏感數據(包括個人數據)的限制、訴訟(包括類別索賠)、賠償義務、損害我們的聲譽、貨幣資金轉移、轉移管理層的注意力、我們運營中的中斷(包括數據的可用性)和經濟損失。適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户、監管機構和投資者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。此外，未能維持與安全漏洞和網絡安全有關的有效內部會計控制，可能會影響我們編制及時和準確的財務報表的能力，並使我們受到監管機構的審查。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動，以努力防範安全事件或其他中斷。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。雖然如果我們的第三方合作伙伴未能履行他們對我們的隱私或數據安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。此外，我們不能確定我們的保險範圍(如果有)是否足以或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款提供，或者根本不能確定，或者此類保險將支付未來的索賠。
除了經歷安全事件外，第三方可能會從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。此外，我們的敏感信息可能會被泄露，
由於我們的員工、人員或供應商使用生成性人工智能技術或與此相關而披露或透露的信息。
我們在法國和英國有業務運營，這使我們面臨額外的成本和風險。
我們在法國和英國的業務運營使我們面臨與在美國以外開展業務相關的某些額外成本和風險，包括：
•在地理位置不同的地點管理國際業務所固有的複雜性和成本增加；
•遵守各種法規、財務和法律要求的挑戰，這些要求隨時可能發生變化；
•潛在的不利税收後果，包括適用的税收法律和法規的變化；
•潛在代價高昂的貿易法、關税、出口配額、關税或其他貿易限制，以及對它們的任何改變；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•對我們國際業務的活動或與之相關的責任；
•有效管理不同地理位置的員工所固有的挑戰，包括需要使系統、政策、福利和合規計劃適應不同的勞工和其他法規；
•自然災害、政治和經濟不穩定，包括戰爭、恐怖主義和政治動亂，包括俄羅斯與烏克蘭和中東的衝突、衞生流行病的爆發以及由此造成的全球經濟和社會影響；
•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；以及
•與數據安全以及未經授權使用或訪問商業和個人信息有關的不同法律法規。
此外，我們在法國和英國的國際業務使我們受到歐元與美元以及英鎊與美元之間貨幣匯率波動的影響。鑑於貨幣匯率的波動性，不能保證我們將能夠有效地管理貨幣交易和/或兑換風險。到目前為止，我們還沒有簽訂衍生工具來抵消外匯波動的影響，因為外匯波動可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。無論如何，這些風險以及與我們在美國以外的業務相關的其他風險造成的困難可能會使我們面臨更高的費用，損害我們的發展努力，對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響，並損害我們的競爭地位。儘管我們打算根據法國的重組結束我們的業務並關閉我們在法國的設施，但我們預計這種重組要到2024年底才能完成。此外，與法國重組相關的是，我們必須遵守當地有關工廠關閉和裁員的法律，任何不遵守此類法律的行為都可能推遲我們實施法國重組的計劃，和/或導致與我們的法國重組相關的額外成本。
我們在招聘、整合和留住合格的熟練員工方面遇到了困難，而且可能會繼續遇到困難。
我們組織的穩定性和潛在的增長對我們成功實現戰略目標的能力至關重要。我們可能無法招聘、整合和留住足夠數量的具有適當經驗和技能的合格員工來實現我們的增長目標。
目前缺乏具有發現、開發和製造基因組藥物經驗的熟練個人，這種情況可能會持續下去。因此，對這些人的競爭非常激烈，離職率可能很高。考慮到我們是否有能力獲得足夠的額外資金並繼續作為一家持續經營的企業運營，以及眾多生物製藥公司和學術機構之間對擁有這些技能的個人的競爭，我們已經並可能繼續經歷以可接受的條件招聘、整合和留住擁有這些技能的員工的困難。在這方面，由於4月和11月的重組，我們公司約有272個職位被取消，而由於法國的重組，93個職位將被取消。因此，我們過去和現在都是在資源短缺的情況下運營，可能無法在大幅減少的員工數量下有效地開展運營。此外，我們實施大規模裁員的歷史，以及未來裁員的可能性，可能會對我們留住或吸引有才華的員工的能力產生負面影響。此外，我們的臨牀前研究或臨牀試驗或營銷批准申請中的任何負面或意想不到的結果都將使僱用和留住合格的熟練員工變得更具挑戰性。如果我們不能在短期內獲得足夠的額外資金，以便我們能夠繼續作為一家持續經營的企業運營，並有可能
如果我們無法實現我們的增長目標，我們的研發、製造和監管工作的進展將放緩或完全停止，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響，我們可能被要求停止運營。
我們依賴於我們管理團隊的某些關鍵成員以及我們的某些科學、臨牀開發和製造人員，失去他們的服務可能會阻礙我們的研究、開發和監管工作的進展。例如，2024年，我們的前高級副總裁和首席人事官和我們的前首席醫療官從桑加莫辭職，與我們的重組相關的是，我們的前執行副總裁總裁(技術運營)、執行副總裁總裁(首席運營官)和高級副總裁(首席科學官)的聘用被終止。鑑於我們能否獲得足夠的額外資金並繼續作為一家持續經營的企業運營，以及生物技術行業對人才的激烈競爭，特別是在舊金山灣區，我們未來可能會遇到其他高管和員工辭職的情況。更多的辭職或裁員可能會導致更嚴重的幹擾，並對我們的穩定和潛在增長構成威脅。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。我們沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。
與我們的普通股和公司組織有關的風險
我們過去，未來也可能無法遵守納斯達克的上市標準，即納斯達克。如果我們未來不符合上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。退市可能會對我們普通股的流動性產生不利影響，我們普通股的市場價格可能會下降，我們獲得足夠額外資本為我們的運營提供資金並繼續作為持續經營的企業運營的能力將受到嚴重損害。
我們的普通股目前在納斯達克全球精選市場上市，該市場對公司必須滿足的最低要求才能繼續上市。這些要求包括維持每股1.00美元的最低收盤價，即連續30個交易日以上期間收盤價不能低於每股1.00美元，或買入價要求。於2023年10月27日，我們收到納斯達克上市資格審核人員或新浪納斯達克的員工發出的欠缺通知，通知我們在過去30個工作日內，我們普通股的買入價已連續30個工作日收於每股1.00美元以下，從而未能滿足納斯達克上市規則第5450(A)(1)條關於繼續上市規定中的買入價要求。2024年3月1日，我們收到納斯達克員工的通知，通知我們，在此前連續10個工作日，我們普通股的買入價已收於每股1.00美元或更高，從而滿足了納斯達克上市規則第5450(A)(1)條關於繼續上市的要求。然而，自收到此類合規通知以來，我們在納斯達克上的普通股收盤價已波動至1.00美元以下，因此，無法保證我們將能夠保持遵守投標價格要求。如果我們未來未能遵守上市標準，並且我們在合規期屆滿前沒有重新遵守投標價格要求，除非納斯達克行使酌情權延長這一期限，否則我們的普通股可能會受到納斯達克退市行動的影響。
如果我們再次未能滿足投標價格要求，反向股票拆分可能使我們能夠滿足投標價格要求，但我們不能向您保證反向股票拆分將得到我們的股東的批准，或者任何反向股票拆分(如果實施)將足以使我們能夠維持在納斯達克上市。此外，如果實施反向股票拆分，不能保證反向股票拆分後我們普通股每股新股的市場價格將保持不變，或將隨着反向股票拆分前我們普通股流通股數量的減少而按比例增加。我們普通股的流通性可能會受到任何反向股票拆分的不利影響，因為在這種反向股票拆分後，我們普通股的流通股數量將減少。此外，在任何反向股票拆分之後，我們普通股的市場價格可能不會吸引新的投資者，也可能無法滿足這些投資者的投資要求。
如果我們的普通股因我們未能遵守買入價要求、納斯達克沒有批准延期、納斯達克委員會沒有給予我們有利的決定、或者我們沒有繼續遵守繼續在納斯達克上市的任何其他要求而被從納斯達克退市，我們的普通股可以在場外交易市場或為非上市證券設立的電子公告板(如粉單或場外交易公告板)進行交易，但不能保證我們的普通股將有資格在該替代交易所或市場進行交易。
此外，如果我們的普通股從納斯達克退市，我們普通股的流動性將受到不利影響，我們普通股的市場價格可能會下降，我們獲得足夠額外資本為我們的運營和繼續作為持續經營的企業運營的能力將受到嚴重損害，我們普通股的交易可能會失去聯邦政府對州證券法的優先購買權。此外，證券分析師、新聞媒體和經紀交易商的報道也可能進一步減少，可能會阻止在市場上做市或以其他方式尋求或
產生對我們普通股的興趣，這可能導致我們普通股的價格進一步下跌。此外，退市還可能對我們的合作者、供應商、供應商和員工對我們的信心和員工士氣產生負面影響。
我們的股價一直在波動，而且可能會繼續波動，這可能會導致投資者的鉅額損失，並可能對我們提起集體證券訴訟，並可能受到公眾對基因藥物和生物技術行業的看法的影響。
我們的股價一直在波動，而且可能會繼續波動，這可能會導致股東遭受重大損失。我們普通股的活躍公開市場可能無法持續，我們普通股的市場價格可能會繼續波動。我們普通股的市場價格因各種因素而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括但不限於以下因素：
•由我們或合作者發佈的公告，提供候選產品的最新進展或開發狀態或臨牀試驗數據；
•啟動或終止臨牀試驗；
•同類公司的市場估值變化；
•整體市場和經濟狀況，包括新興生物技術公司的股票市場；
•我們的經營結果與我們給出的指導方針的偏差；
•我們或我們的競爭對手宣佈新的或增強的產品或技術或重大合同、收購、戰略關係、合資企業或資本承諾；
•宣佈我們的協作者在業務和運營方面的變化，或我們現有的合作協議的變化；
•基因組藥物輿論的變化；
•監管方面的發展，包括加強對基因組藥物的監管審查；
•我們的一名或多名證券分析師對我們股票的推薦、評級或覆蓋範圍的變更；
•關鍵人員的增加或離職;以及
•我們、高級職員或董事出售我們的普通股或其他證券，清算包括大量持有我們股票的機構基金，以及我們的現金餘額減少。
此外，新興生物技術股票最近經歷了極端的價格和數量波動，影響並繼續影響許多生物技術公司股票證券的市場價格，導致許多新興生物技術公司的股票價格下跌，儘管其基本業務模式或前景沒有根本性變化。這些波動往往與這些生物技術公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素，包括惡化的宏觀經濟條件和其他不利影響或與當前政治，地緣政治，監管和其他市場條件有關的發展，可能會對我們普通股股票的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。
此外，我們的股票持有人可能會因我們的股價波動而尋求對我們提起集體訴訟證券訴訟。倘任何股東對我們提起此類訴訟，即使訴訟毫無根據，我們仍可能會招致大量的訴訟費用，而管理層的時間和注意力可能會被轉移到其他業務上，而這兩種情況均可能嚴重損害我們的業務。
實際或潛在的大量我們普通股股票進入市場可能導致我們普通股的市場價格下跌或阻止其上漲，原因有很多。
我們的大量普通股股票在公開市場上的出售隨時可能發生。這些出售，或市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。本公司的普通股一般可隨時在公開市場自由出售，但須經修訂的1933年證券法或證券法第144條和第701條所允許的範圍內，或已根據證券法登記並由本公司的非關聯公司持有。於二零二二年，適用於出售我們向Biogen發行的股份的限制失效，因此，可無限制地於公開市場出售。我們同意，在某些限制的情況下，根據證券法登記轉售我們發行給Biogen的與我們之前的合作有關的任何股份。我們還提交了登記聲明，登記我們可能根據股權補償計劃發行的普通股股份。該等股份可於發行時在公開市場自由出售，但須遵守適用於聯屬公司的數量限制和禁售期。此外，我們是締約方，
與Jefferies LLC簽訂銷售協議，允許我們不時酌情在公開市場以現行市價出售最多3.25億美元的普通股。
此外，根據1934年《證券交易法》（經修訂）第10b5—1條規定的指導方針，或《交易法》，以及我們有關股票交易的政策，我們的某些員工、高管和董事已經採納並可能繼續採納，股票交易計劃，根據該計劃，他們已安排在未來不時出售我們的普通股。一般而言，我們的執行人員和董事根據該等計劃進行的銷售需要公開披露。我們的員工、執行官、董事和關聯股東也可以購買或出售規則10b5—1計劃以外的額外股份，當他們不擁有重要的非公開信息時。這些人實際或潛在的銷售我們的普通股可能會被其他投資者視為負面，並可能導致我們的普通股價格下跌或阻止其上漲。
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
我們從未宣佈或支付任何現金股息我們的普通股。我們目前預期，我們將保留未來盈利用於發展、經營及擴展業務，並預期於可見將來不會宣派或派付任何現金股息。因此，股東的任何回報將限於其股票的升值。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的市場價格將部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果報道我們的證券或行業分析師下調我們的股票評級，或發佈不準確或不利的關於我們業務的研究，我們的股價可能會下跌。如果其中一名或多名分析師停止對本公司的報道，或未能定期發佈有關本公司的報告，對本公司股票的需求可能會減少，這可能會導致本公司股價和交易量下降。
我們的公司註冊證書、特拉華州法律和我們的章程中的反收購條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，並可能阻止我們的股東試圖罷免或更換現任管理層。
特拉華州法律和我們的公司註冊證書和公司章程中的反收購條款可能會阻止、延遲或阻止我們公司控制權的變更，即使控制權的變更對我們的股東有利。此外，這些條款可能會挫敗或阻止我們的股東更換或罷免我們現有管理層的任何企圖，使股東更難更換董事會成員。特別是，根據我們的公司註冊證書，我們的董事會可以發行最多5，000，000股優先股，其權利和特權可能比我們的普通股優先，而無需普通股持有人的同意。此外，無需股東進一步投票或採取行動，董事會將有權決定優先股的價格、權利、優先權、特權和限制。這種優先股，如果發行的話，可能比普通股持有人擁有優先權，並損害普通股持有人的權利。雖然發行該優先股將為我們提供與可能的收購和其他公司目的有關的靈活性，但該發行可能會使第三方更難收購我們的大部分已發行有表決權的股票。
同樣地，我們的授權但未發行的普通股可以在未經股東批准的情況下供將來發行。我們的公司註冊證書進一步規定，股東不得以書面同意的方式採取行動。
此外，本公司經修訂及重訂的附例：
•規定提名進入董事會或提出可在股東會議上採取行動的事項的事先通知要求；以及
•禁止股東召開股東特別會議。
我們還受特拉華州公司法第203條的約束，該條款規定，除某些例外情況外，如果某人獲得我們有投票權的股票的15%，則該人是“利益股東”，自該人獲得15%或更多的股份或我們的有表決權股票之日起三年內不得與我們進行“業務合併”。在某些情況下，第203條的適用可能會阻止或阻止我們公司控制權的變更，即使這種變更可能對我們的股東有利。
我們修訂和重述的章程為某些糾紛的裁決指定了專屬論壇，這可能會限制我們的股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛的司法論壇上提出索賠的能力。
我們修訂和重述的附例規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院或如果該法院沒有事由管轄權，特拉華州聯邦地區法院將是以下唯一和獨家法院：
•代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
•任何聲稱違反董事、高級職員或其他僱員或股東對我們或我們的股東所承擔的受託責任的訴訟；
•根據特拉華州《公司法總則》、我們的章程或本章程的任何規定，根據特拉華州《公司法總則》賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟；以及
•任何主張受內政原則管轄的主張的行為。
我們修訂和重述的附例進一步規定，美國聯邦地區法院是根據修訂後的《1933年證券法》提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。這些規定進一步規定，任何個人或實體獲得我們股本股份的任何權益，將被視為已知悉並同意這些規定。
這些條款可能會限制股東在司法法庭上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現這些條款中的任何一項在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決糾紛而產生額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。
項目1B--未解決的工作人員意見
沒有。
項目1C--網絡安全
風險管理和戰略
我們已實施和維護各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據(包括知識產權、專有、戰略性或競爭性的機密信息)構成的網絡安全威脅的重大風險(“信息系統和數據”)。
我們的網絡安全風險管理計劃包括一種風險評估方法，旨在將網絡安全風險升級到我們組織內的適當渠道，以幫助識別我們的關鍵系統、信息、產品、服務和更廣泛的企業IT環境所面臨的重大網絡安全風險。信息技術和法律部門幫助識別、評估和管理Sangamo的網絡安全威脅和風險。信息技術部與法律部門協調，通過使用各種方法監測和評估我們的威脅環境和Sangamo的風險狀況，確定和評估來自網絡安全威脅的風險，這些方法包括評估向我們報告的威脅、進行審計、進行威脅評估以及進行漏洞評估以確定漏洞。
根據環境的不同，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和緩解網絡安全威脅對我們的信息系統和數據造成的重大風險，例如：事件響應計劃，其中包括應對網絡安全事件和將網絡安全事件上報給跨職能團隊、管理層和董事會的程序、業務連續性計劃、數據加密、網絡安全控制、系統監控、員工培訓和網絡安全保險。
我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理被整合到我們的風險管理協議中。我們的網絡安全風險管理計劃共享通用的方法、報告渠道和治理流程，這些方法、報告渠道和治理流程在整個企業風險管理計劃中適用於其他法律、合規、戰略、運營和金融風險領域，包括跨職能團隊的參與，以及根據事件的性質和嚴重性，通知我們的執行和高級管理團隊和董事會的上報途徑。例如，
信息技術部門與管理層合作，確定風險管理流程的優先順序，並緩解更有可能對我們的業務產生實質性影響的網絡安全威脅。
我們使用第三方服務提供商幫助我們不時識別、評估和管理網絡安全威脅帶來的重大風險，例如：專業服務公司，包括法律顧問、網絡安全軟件提供商和託管網絡安全服務提供商。
我們使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，如應用程序提供商、託管公司、合同研究機構、合同製造機構和供應鏈資源。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及提供商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，旨在幫助確定與提供商相關的網絡安全風險，並將與網絡安全相關的合同義務強加給提供商。
關於可能對我們產生重大影響的網絡安全威脅的風險以及它們可能如何做到這一點的説明，見第一部分第1A項所列的風險因素。本年報10-K表格中的“風險因素”，包括“風險因素-如果我們的信息技術系統或數據，或我們所依賴的第三方的系統或數據受到損害，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們業務運營的中斷、聲譽損害和其他不利後果。“
治理
我們的董事會將Sangamo的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。董事會審計委員會負責監督公司的網絡安全風險管理流程，包括監督緩解來自網絡安全威脅的風險。
我們的網絡安全風險評估和管理流程由某些公司管理層實施和維護，包括我們的信息技術副總裁總裁，他擁有20多年的技術經驗，包括廣泛的網絡安全實施和監督。
我們的信息技術副總裁總裁負責招聘合適的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入我們的整體風險管理戰略，並將關鍵優先事項傳達給相關人員。我們的信息技術副總裁總裁負責幫助準備網絡安全事件，批准網絡安全流程，審查安全評估和其他安全相關報告。我們的首席財務官負責批准與上述有關的預算。
我們的網絡安全事件響應和漏洞管理協議旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括執行領導團隊。行政領導團隊與事件響應團隊合作，幫助我們緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，我們的事件響應和漏洞管理協議包括就某些網絡安全事件向董事會審計委員會報告。
我們董事會的審計委員會定期收到信息技術部總裁副主任關於桑加莫的重大網絡安全威脅和風險以及我們為應對這些威脅和風險而實施的流程的報告。董事會還可以查閲與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種報告、摘要或演示文稿。
項目2--財產
根據2031年8月到期的租約，我們的公司總部佔用了大約59,485平方英尺的研究和辦公空間，根據2026年8月到期的租約，我們在加利福尼亞州里士滿佔用了大約7,700平方英尺的辦公空間。根據2029年5月到期的租約，我們還在加利福尼亞州布里斯班租賃了約103,089平方英尺的辦公和研發實驗室設施。根據2025年6月至2030年1月到期的租約，我們還在法國瓦爾邦租賃了約28,070平方英尺的辦公和研發空間。我們相信，我們目前的設施足以滿足我們的需要。我們預計將於2024年關閉位於加利福尼亞州布里斯班和法國瓦爾邦的工廠。
項目3--法律訴訟
我們不是任何等待法律程序的重大事項的一方。有時，我們可能會捲入正常業務過程中出現的法律訴訟。
項目4--礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5--註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“SGMO”。
持有者
截至2024年3月8日，我們普通股的登記持有者有53人。這一數字不包括銀行、經紀商、金融機構和其他被提名者持有的“街頭名字”或受益持有人的股份。
分紅
我們沒有支付普通股的股息，目前也不打算在可預見的未來支付任何現金股息。
股票表現圖表
下圖描繪了從2018年12月31日到2023年12月31日，相對於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的表現，股東獲得的總回報。該圖表假設在2018年12月31日向我們的普通股和每個指數投資100美元，以及自該日以來支付的股息的再投資。圖表中顯示的股票表現並不一定預示着未來的價格表現。
上述股票表現圖表和相關信息不應被視為“徵求材料”或向SEC“提交”，也不應通過引用將此類信息納入任何未來根據《證券法》或《交易法》（各自經修訂）提交的文件中，除非我們特別通過引用將其納入此類文件中。
第6項--[已保留]
根據美國證券交易委員會第33-10890號新聞稿中包含的對S-K法規第301項的修正，未提供針對第6項的數據。
項目7--管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中的討論包含趨勢分析、估計和其他前瞻性陳述，符合修訂後的證券法第27A節和修訂後的交易法第21E節的含義。這些前瞻性陳述包括但不限於，包含“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”等詞語的陳述。
“計劃”、“尋求”、“應該”、“將會”以及其他類似意義的詞語或這些術語或表達的否定。此類前瞻性陳述會受到已知和未知的風險、不確定性、估計和其他因素的影響，這些風險、不確定性、估計和其他因素可能會導致我們的實際結果、表現或成就或行業結果與此類前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。由於但不限於本年度報告10-K表格第I部分第1A項中描述的“風險因素”，實際結果可能與此類前瞻性陳述中陳述的結果大不相同。你應該閲讀以下討論和分析以及合併財務報表和附於這些報表的附註，這些報表包括在本報告其他地方。
此外，本《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析》的《經營成果》部分一般討論2023年和2022年的項目，以及2023年和2022年的同比比較。2022年與2021年之間2021年項目的討論和同比比較不包括在本年度報告Form 10-K中，可以在我們於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的財年Form 10-K年度報告的第二部分中的《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析》中找到。
概述
我們是一家基因藥物公司，致力於將突破性的科學轉化為藥物，改變患有嚴重神經疾病的患者和家庭的生活。我們相信，我們的鋅指表觀遺傳調節器非常適合潛在地解決毀滅性的神經疾病，我們的衣殼工程平臺已經在臨牀前研究中證明瞭將給藥範圍擴大到目前可用的鞘內給藥衣殼之外的能力，包括在中樞神經系統(CNS)。有關本公司業務的其他資料，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1項中的“業務”。
最近的業務亮點
企業動態
法國重組
與我們向專注於神經學的基因藥物公司的戰略轉型一致，Sangamo自2023年年中以來一直在積極尋找更多的投資者或合作伙伴，為其位於法國瓦爾邦的嵌合抗原受體(CAR)、工程調節性T細胞(CAR-Treg)細胞治療計劃尋找合作伙伴。 由於到目前為止，這一努力未能獲得維持這些計劃的額外資金，Sangamo董事會於2024年3月1日批准了Sangamo法國業務的縮減和相應的勞動力裁減，包括關閉Sangamo在法國瓦爾邦的細胞療法制造設施和研究實驗室，或法國的重組，預計將於2024年4月開始，不遲於2024年第四季度完成。 Sangamo預計，法國的重組將導致法國所有93個職位的取消，截至2024年3月1日，約佔其全球員工總數的24%。 見本年度報告第II部分第9B項“其他信息”下的10-K表格披露。
財務狀況
根據我們目前的運營計劃，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券預計只能在2024年第三季度之前滿足我們的流動性要求。我們能否繼續作為一家持續經營的企業運營，取決於我們是否有能力籌集大量額外資本，為我們的運營提供資金，並支持我們的研發努力，包括推進我們的臨牀前和臨牀計劃，如本Form 10-K年度報告中所述。我們一直在積極尋求，並將繼續積極尋求大量額外資本，包括通過公共或私人股本或債務融資、特許權使用費融資或其他來源，如戰略合作和對我們項目的其他直接投資。然而，到目前為止，我們一直未能獲得任何此類額外資本。如果我們無法在短期內獲得額外資金，我們可能會根據美國破產法尋求保護。我們一直在探索，並將繼續探索，申請破產保護是否符合我們公司和我們的利益相關者的最佳利益。
臨牀前神經學核心課程和技術
新型AAV衣殼遞送技術
•2024年3月，我們宣佈了我們的新型專利嗜神經性腺相關病毒(AAV)衣殼的第一個數據，該衣殼展示了行業領先的血腦屏障(BBB)在非人類靈長類動物(NHP)中的滲透和腦轉導。
•新的STAC-BBB衣殼顯示出BBB在NHP中的強大穿透力，與基準衣殼AAV9相比，轉基因在神經元中的表達高出700倍，並且優於我們研究中評估的所有其他已公佈的衣殼變體。
•STAC-BBB衣殼變異體介導了鋅指貨物在NHP神經元中的強健表達，並在關鍵腦區觀察到有效而廣泛的抑制普恩和tau基因，展示了在人類患者的普恩疾病和各種tauopathy疾病中改變疾病進展的潛力。
•RNAScope對單個腦細胞基因表達的可視化顯示，在表達鋅指貨物的神經元中，跨越多個大腦區域的tau被高度有效地抑制。
•我們認為，STAC-BBB的衣殼生物分佈圖最適合於以AAV為基礎的治療神經疾病，突出表現為觀察到中樞神經系統的濃縮和肝臟、背根節或DRG和其他外圍器官的去靶向。
•STAC-BBB在NHP中耐受性良好，在腦、脊髓和外周組織中沒有明顯的治療相關病理結果。
•我們相信，STAC-BBB有可能使用標準的細胞培養和純化工藝進行商業規模的製造，使用已知的輔料是可溶的，並且可以使用現有的分析進行表徵。
慢性神經病理性疼痛-Nav1.7
•自我們上一次在2023年11月進行更新以來，用於治療慢性神經性疼痛的研究新藥應用或IND，使我們的Nav1.7計劃毒理學研究接近完成。
•IND預計將在2024年第四季度提交該項目，這取決於我們獲得足夠資金的能力。
普恩病毒病
•使能CTA的活動繼續推進我們的表觀遺傳調控計劃在普里恩病。
•我們證明，通過靜脈注射我們的新型STAC-BBB衣殼，我們的Prion靶向鋅指抑制物，導致了NHP中的Prion基因的劑量依賴的抑制。
•CTA預計將在2025年第四季度提交該項目，這取決於我們獲得足夠資金的能力。
牛頓病症
•我們打算恢復我們之前暫停的tau計劃的發展，利用我們新發現的STAC-BBB衣殼變異體，開發針對tau病的表觀遺傳調節療法。
•我們證明，我們的tau臨牀-鉛鋅指抑制物，通過靜脈注射STAC-BBB新型衣殼，導致NHP中tau基因的劑量依賴性抑制。RNAScope對單個腦細胞中基因表達的可視化顯示，在表達鋅指貨物的神經元中，tau在多個大腦區域中受到高度有效的抑制。
•IND最早可能在2025年第四季度提交該項目，這取決於我們獲得足夠資金的能力。
臨牀方案
法布里病
•自我們上一次在2023年11月進行更新以來，在我們用於治療Fabry病的研究性基因療法--isaralgagene Citizparvovec的1/2期STAAR研究中，又有7名患者接受了藥物治療，迄今為止總共有32名患者接受了藥物治療。另有一名患者已退出酶替代療法(ERT)，導致迄今共有13名患者退出ERT。截至2024年3月12日，所有退出ERT的患者仍將停止ERT。
•2024年2月5日，我們在2024年20週年大會上公佈了我們的1/2期STAAR研究的最新初步臨牀數據這是年度世界研討會2024年2月7日。數據顯示，截至2023年9月19日的數據截止日期，接受治療時間最長的患者的α-GalA活性持續升高的表達保持了長達三年的時間。截至2023年9月19日數據截止日，所有12名退出ERT的患者仍在接受ERT，並觀察到α-GalA活性持續升高長達19個月。在所有7名抗體陽性的患者中，α-GalA的總抗體或中和抗體效價顯著下降
在基線時與ERT相關，並在5個月內變得不可檢測。在治療後隨訪12個月或更長時間的13名患者中，腎功能保持穩定，總體疾病嚴重程度、生活質量和胃腸道症狀與基線相比有顯著改善。ST-920繼續顯示出良好的安全性，治療後肝功能檢測沒有升高需要類固醇的情況。
•篩查和登記已經完成，我們預計在2024年上半年完成1/2期研究中剩餘入選患者的劑量。
•2024年2月，我們與美國食品和藥物管理局(FDA)達成一致，以一條簡短的途徑可能批准伊沙拉格尼。FDA在一次D型會議上同意，來自一項單一、充分和良好控制的研究的數據可能構成批准異丙腎上腺素的生物製品許可證申請或BLA的主要基礎。這項擬議的研究將招募多達25名患者，包括男性和女性，不需要對照手臂。與ERT進行正面比較不是FDA認為可接受的擬議研究設計的一部分。這種方法使提交BLA的途徑可能比最初預期的更快、更有效、更具成本效益。
•此外，歐洲醫學署(EMA)授予優先藥物或Prime的資格，使其有資格獲得isaralgagene ciparvovec的資格。PRIME是一項旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持的計劃，旨在優化開發計劃並加快審查和批准過程，以便這些藥物可以儘早到達患者手中。
•英國藥品和保健品監管局還向isaralgagene ciphopvovec授予了創新的許可和准入途徑，旨在加快上市時間和促進藥品的獲得。Isaralgagene Ciparvovec已經獲得了EMA的孤兒藥物產品稱號以及美國FDA的孤兒藥物、快速通道和再生醫學高級療法(RMAT)稱號。
•我們正在積極為我們的Fabry病項目尋找潛在的合作伙伴。我們將推遲計劃註冊試驗的額外投資，直到該計劃獲得合作伙伴關係或融資。
腎移植排斥反應
•自從我們上一次在2023年11月更新以來，我們已經在評估TX200的1/2階段STESTAST研究中額外給了兩名患者劑量，TX200是我們全資擁有的用於腎移植排斥反應的自體CAR-Treg細胞治療候選藥物，總共給了六名患者劑量。2023年，我們從歐洲監管機構獲得了加速劑量升級協議的所有必要的監管和倫理批准，該協議允許劑量在隊列中更快地推進，並且與之前批准的研究協議中的三個隊列相比，還允許新的和最高的第四劑量隊列。新的第四組劑量是第一組起始劑量的18倍。結果，總共有3名患者服用了劑量水平1，1名患者服用了劑量水平2，1名患者服用了劑量水平3，第一名患者服用了新的最高劑量水平4。到目前為止，該候選產品在所有6名患者中繼續保持良好的耐受性。
•我們預計在1/2期Stestfast研究中再給兩名患者劑量，並預計在2024年上半年完成該研究的劑量。我們計劃繼續在我們的自體CAR-Treg細胞治療計劃中尋找潛在的合作伙伴或外部投資。
合作伙伴計劃
血友病A
•我們正在與輝瑞或輝瑞共同開發一種針對中重度血友病A患者的研究性基因療法--原癌基因fitelparvovec的3期仿射試驗仍在繼續推進。試驗中所有患者的劑量現已完成。
•關鍵讀數預計將在2024年年中公佈，輝瑞預計，如果關鍵讀數支持，將在2025年初提交BLA和營銷授權申請(MAA)。
•我們和輝瑞公司通過在65號會議上的口頭報告，展示了原癌基因fitelparvovec的1/2期ALTA研究的最新數據這是2023年12月11日，美國血液病學會年會暨博覽會。這些數據在本年度報告表格10-K的第I部分第1項的“概覽”中有詳細描述
•如果原癌基因fitelparvovec獲得批准並商業化，我們有資格在達到某些監管和商業里程碑後，從輝瑞獲得高達2.2億美元的里程碑付款，如果原癌基因fitelparvovec獲得批准並商業化，我們有資格從輝瑞獲得14%-20%的產品版税，但由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據特定許可證支付第三方知識產權費用，我們有資格從輝瑞獲得高達2.2億美元的里程碑付款。
持續經營的企業
根據我們目前的運營計劃，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券預計只能在2024年第三季度之前滿足我們的流動性要求。我們的重大虧損、運營現金流為負、目前手頭的流動資金資源有限，以及對我們獲得額外融資為我們的運營提供資金的能力的依賴，導致管理層評估，自本Form 10-K年度報告中包含的綜合財務報表發佈之日起至少未來12個月內，我們作為一家持續經營企業的能力存在很大疑問。我們能否繼續作為一家持續經營的企業運營，取決於我們是否有能力籌集大量額外資本，為我們的運營提供資金，並支持我們的研發努力，包括推進我們的臨牀前和臨牀計劃，如本Form 10-K年度報告中所述。在這方面，我們一直在積極尋求，並將繼續積極尋求大量額外資本，包括通過公共或私人股本或債務融資、特許權使用費融資或其他來源，如戰略合作和對我們項目的其他直接投資。我們可能無法吸引新的投資，因為我們新調整了優先順序的核心神經學臨牀前項目的投機性。到目前為止，我們一直未能獲得這樣的額外資本。如果我們無法在短期內獲得額外資金，我們可能會根據美國破產法尋求保護。我們一直在探索，並將繼續探索，申請破產保護是否符合我們公司和我們的利益相關者的最佳利益。額外資本可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，或者根本沒有足夠的資金，我們將被要求採取額外的行動來滿足我們的流動性需求，包括額外的成本削減措施，例如進一步降低運營費用和推遲、縮小、停止或改變我們的研發活動，這將對我們的業務和前景產生重大不利影響，或者我們可能被要求完全停止運營，清算我們的全部或部分資產，和/或根據美國破產法尋求保護，您的投資可能會全部或部分損失。
經營成果的某些組成部分
我們的收入主要來自正在進行的合作協議的收入，其中包括預付許可費、研究服務報銷、里程碑成就和研究撥款資金。2022年，我們與賽諾菲公司的合作協議終止。2023年，我們與Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH(我們統稱為Biogen)以及諾華生物醫學研究研究院(Novartis Institutes for Bioedical Research，Inc.)的合作協議終止，而吉利德科學公司的子公司Kite Pharma，Inc.或Kite，合作協議將根據其條款於2024年4月4日到期。我們預計收入將繼續在不同時期波動，不能保證新的合作或合作伙伴報銷將在其初始條款之後繼續存在，也不能保證我們能夠達到這些協議中規定的里程碑。有關我們正在進行和終止的合作協議條款的更多信息，請參見附註4-大客户、夥伴關係和戰略聯盟在本年度報告Form 10-K第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
自成立以來，我們已出現淨虧損，預計至少在未來幾年內，隨着我們繼續我們的研究和開發活動，還將出現虧損。到目前為止，我們主要通過發行股權證券以及合作和研究贈款的收入來為我們的業務提供資金。
儘管我們預計，由於4月份宣佈的業務重組和勞動力減少以及我們在加州的內部製造和同種異體研究足跡的大幅減少，或者4月份宣佈的重組、11月份宣佈的進一步運營重組和相應的勞動力削減，或者11月份的重組和法國的重組，研發費用在短期內將減少，但我們預計未來將繼續在研發方面投入大量資源，如果我們成功地將我們的候選產品從研究階段推進到臨牀試驗，那麼未來幾年的研發費用將會增加。根據我們與賽諾菲的終止和過渡協議的條款，與研發活動相關的某些費用可以償還給我們。賽諾菲提供的任何報銷資金都將減少我們的研發費用。
一般及行政開支主要包括行政人員、財務及行政人員的薪金及人事相關開支、股票薪酬開支、專業費用、分配的設施及資訊科技開支、專利訴訟開支及其他一般公司開支。儘管我們預計與4月、11月和法國重組相關的一般和管理費用在短期內將減少，但我們預計隨着我們繼續將我們的候選產品推向診所並通過診所，我們的業務增長將需要增加一般和管理費用。
關鍵會計政策和估算
我們的綜合財務報表及相關披露乃根據美國公認會計原則編制。編制這些合併財務報表需要我們
作出影響綜合財務報表及附註中報告金額的估計、假設和判斷。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們認為以下政策對於瞭解我們的財務狀況和經營結果是最關鍵的，因為它們要求我們對本質上不確定的事項做出估計、假設和判斷。
我們相信，我們與收入確認和長期資產(包括商譽和無形資產)估值相關的關鍵會計政策和估計是編制綜合財務報表時使用的最重要的估計和假設。
有關我們的重要會計政策的完整説明，請參閲注1-重要會計政策的組織、列報依據和摘要在本年度報告Form 10-K第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
收入確認
我們的收入主要來自合作安排，主要包括許可知識產權和提供研發服務。當我們的客户在合同中獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其金額反映了我們期望從這些商品或服務中獲得的對價。
對於我們的大多數安排，授予我們知識產權的許可與提供相關的研發服務沒有什麼不同，這種結合的履行義務會隨着時間的推移而履行。這類協議還可包含被視為實質性權利的額外貨物和服務的選項。對於這些協議，我們需要估計交易價格，然後根據每個不同履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格。我們的大部分績效義務都是隨着時間的推移而交付的。我們一般使用基於輸入方法的進度度量來確認收入(例如，累計實際工作量，包括我們的研究人員實際發生的時間加上第三方成本報銷相對於總估計工作量的價值，或累計實際發生時數相對於總估計時數)，我們認為這最能説明我們對相關績效義務的滿意程度。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
估計物質權利的獨立銷售價格，包括其行使的可能性，需要做出重大判斷。估計進展的措施也很複雜，涉及重大判斷，並受到我們對履行各自履行義務所需總成本的估計的影響。這些估計的變化可能會對我們的收入確認產生實質性影響。
有關我們收入確認的進一步説明，請參閲附註4-大客户、夥伴關係和戰略聯盟在本年度報告Form 10-K第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
包括商譽和無形資產在內的長期資產的估值
我們至少每年或更頻繁地審查商譽和無限期無形資產的減值，如果事件或環境變化更有可能使該等資產的公允價值低於其賬面價值。截至2023年12月31日，我們已經完全減值了我們的商譽和我們無限生存的無形資產。有關減值的進一步説明，請參閲附註6-商譽、無限期無形資產和其他長期資產的減值在 合併財務報表附註載於本年度報告第II部分第8項“財務報表及補充數據”。.
長壽資產，包括物業及設備及有限年限無形資產，於任何事件或情況顯示該等資產的賬面價值可能無法收回時，均會檢討該等資產是否可能減值。評估是在可確認現金流基本上獨立於其他資產和負債現金流的最低水平進行的。這些資產的可回收性是通過賬面金額與資產預期從使用和最終處置中產生的未來未貼現現金流量的比較來衡量的。如該等審核顯示長期資產的賬面價值不可收回，則該等資產的賬面價值將減至公允價值。我們在截至2023年12月31日的年度內記錄了減值費用。有關減值的進一步説明，請參閲附註6-商譽、無限期無形資產和其他長期資產的減值在 合併財務報表附註載於本年度報告第II部分第8項“財務報表及補充數據”。.
近期會計公告
關於最近的會計聲明和對我們的綜合財務報表的預期影響的摘要，請參閲注1-重要會計政策的組織、列報依據和摘要在 合併財務報表附註載於本年度報告第II部分第8項“財務報表及補充數據”。.
經營成果
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度
收入 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位為千，百分比值除外) |
| 2023 | | 2022 | | 變化 | | % | | 2022 | | 2021 | | 變化 | | % |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 收入 | $ | 176,232 | | | $ | 111,299 | | | $ | 64,933 | | | 58 | % | | $ | 111,299 | | | $ | 110,701 | | | $ | 598 | | | 1 | % |
收入主要包括從我們的合作協議中賺取的金額。我們預計未來的收入將主要來自我們的合作協議。我們與Biogen和Novartis的合作協議終止於2023年6月生效，此後我們無權從Biogen或Novartis獲得任何進一步的里程碑式付款或特許權使用費，Biogen或Novartis也沒有任何進一步的義務來開發或補償我們之前受Biogen和Novartis合作影響的任何計劃的費用。
與2022年相比，2023年的收入增加了6490萬美元，這主要是由於我們與生物遺傳公司的合作協議帶來的收入增加了1.064億美元，這主要是因為合作協議的終止帶來了比例累積績效衡量標準的增加，與Sigma-Aldrich Corporation的許可協議相關的收入增加了380萬美元，來自其他許可協議的收入增加了360萬美元。
我們與諾華的合作協議於2023年6月終止，與我們的合作協議相關的收入減少了2,750萬美元，我們與Kite的合作協議的收入減少了1,810萬美元，這是因為我們的研發服務的估計未來水平降低了，我們與賽諾菲的合作協議的收入因2022年6月終止而減少了330萬美元，這些增長被部分抵消。
運營費用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (單位為千，百分比值除外) |
| 2023 | | 2022 | | 變化 | | % | | 2022 | | 2021 | | 變化 | | % |
| 運營費用： | | | | | | | | | | | | | | | |
| 研發 | $ | 234,057 | | | $ | 249,898 | | | $ | (15,841) | | | (6) | % | | $ | 249,898 | | | $ | 230,819 | | | $ | 19,079 | | | 8 | % |
| 一般和行政 | 61,167 | | | 62,682 | | | (1,515) | | | (2) | % | | 62,682 | | | 63,219 | | | (537) | | | (1) | % |
| 商譽減值和無限期無形資產減值 | 89,485 | | | — | | | 89,485 | | | 100 | % | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 長期資產減值準備 | 65,528 | | | — | | | 65,528 | | | 100 | % | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 總運營費用 | $ | 450,237 | | | $ | 312,580 | | | $ | 137,657 | | | 44 | % | | $ | 312,580 | | | $ | 294,038 | | | $ | 18,542 | | | 6 | % |
研究和開發費用
研發支出主要包括薪酬相關支出，包括重組費用和股票薪酬、實驗室用品、臨牀前和臨牀研究、生產臨牀用品、合同研究以及分配的設施和信息技術費用。
2023年研發費用比2022年減少1580萬美元主要原因是薪酬和其他人事成本減少1,660萬美元，主要是由於4月份重組導致獎金支出減少和員工人數減少，臨牀前和臨牀費用減少1,410萬美元，主要是由於終止了與生物遺傳公司和諾華公司的合作協議，以及推遲和重新確定某些計劃的優先順序。這些減少額被1,290萬美元的重組費用和較高的折舊費用部分抵銷
250萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，包括在研發費用中的股票薪酬支出分別為1,520萬美元和1,840萬美元。
下表顯示了與我們的臨牀、臨牀前和其他研發計劃相關的研發費用。如下表所示，與2022年相比，2023年我們的研發費用減少了1840萬美元，其中臨牀計劃貢獻了1840萬美元，這主要是由於某些計劃的推遲和重新排序所致。由於我們的CNS合作伙伴計劃減少了1920萬美元，臨牀前和研究計劃減少了20萬美元，這主要是由於我們終止了與生物遺傳研究公司和諾華公司的合作協議，我們的腫瘤學合作伙伴計劃減少了20萬美元，這被我們全資擁有的計劃和早期研究活動增加了1920萬美元所抵消，這是因為我們推進了與我們的臨牀前流水線相關的戰略轉型，使我們成為一家專注於解決嚴重神經疾病和新型AAV衣殼遞送技術的表觀遺傳調節計劃的基因組醫藥公司。臨牀項目以及臨牀前和研究項目的減少被我們其他研發項目增加的280萬美元部分抵消。 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | (單位：千) |
| 節目 | | 2023 | | 2022 | | |
| 臨牀項目： | | | | | | |
| 法布里臨牀項目 | | $ | 46,938 | | | $ | 67,351 | | | |
| | | | | | |
| TX200臨牀程序 | | 28,179 | | | 26,185 | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 小計 | | 75,117 | | | 93,536 | | | |
| 臨牀前和研究計劃： | | | | | | |
| 全資擁有的項目和早期研究活動 | | 122,352 | | | 103,160 | | | |
| CNS合作伙伴計劃 | | 9,052 | | | 28,247 | | | |
| 腫瘤學合作伙伴計劃 | | 2,038 | | | 2,222 | | | |
| | | | | | |
| 小計 | | 133,442 | | | 133,629 | | | |
| 其他研究和開發計劃 | | 25,498 | | | 22,733 | | | |
| 研發費用總額 | | $ | 234,057 | | | $ | 249,898 | | | |
我們預計未來將繼續投入大量資源進行研發。雖然我們預計，由於4月、11月和法國的重組以及相關的某些計劃的優先順序調整和某些新投資的推遲，我們的研究和開發費用在短期內將減少，但如果我們成功推進臨牀計劃，如果我們能夠將臨牀前候選產品進展到臨牀試驗，和/或如果我們成功獲得新的合作或推進臨牀計劃所需的其他資金，我們最終預計未來幾年的研究和開發費用將增加。
完成我們的開發計劃所需的時間長度和這些計劃的開發成本可能會受到以下因素的影響：臨牀前測試的結果、為我們的候選產品參加臨牀試驗的範圍和時間、我們是否決定在其他治療領域進行開發計劃、我們是否與合作伙伴或合作者或獨立開發我們的候選產品，以及我們獲得必要資金以推進我們計劃的開發的能力。例如，我們目前的重點是我們的核心神經學臨牀前計劃，我們還不知道我們是否會將臨牀前計劃中產生的任何候選產品進展到臨牀以及在哪些治療領域取得進展，以及進展到什麼程度。在這方面，關於4月和11月的重組，我們在與Biogen和Novartis的合作結束後暫停了某些臨牀前計劃的進一步開發，並推遲了對我們的Fabry病基因治療計劃和CAR-Treg細胞治療計劃的註冊試驗計劃活動的新投資，直到我們在這些計劃中獲得合作伙伴或外部投資。我們正在積極尋求合作伙伴或直接外部投資，視情況而定，以推進我們的Fabry和CAR-Treg細胞治療計劃。此外，為每個追求的治療領域獲得監管批准所需的臨牀試驗的範圍和數量取決於適用監管機構的意見，我們尚未就我們可能選擇開展的所有潛在治療領域徵求此類意見，即使在提供此類意見後，適用的監管機構可能會在基於我們或其他公司產生的新數據或出於我們無法控制的其他原因批准監管之前要求進行額外的臨牀研究。作為任何監管批准的條件，我們還可能受到上市後開發承諾的約束，包括額外的臨牀試驗要求。由於上面討論的不確定性，我們無法確定與我們的開發計劃相關的持續時間或完成成本。
我們潛在的治療產品受到漫長和不確定的監管過程的影響，這可能不會導致我們獲得任何必要的監管批准。如果不能獲得必要的監管批准，我們將無法將受影響的候選產品商業化。此外，我們候選產品的臨牀試驗可能無法證明
安全性和有效性，這可能會阻止或顯著推遲監管部門的批准。與我們的研究和開發活動有關的風險和不確定性的討論，包括完成我們的候選產品的開發，以及對我們的業務、財務狀況和增長前景的影響，可以在本年度報告10-K表格第I部分的第1A項中的“風險因素”中找到。
一般和行政費用
一般及行政開支主要包括薪酬相關開支，包括重組費用及行政、法律、財務及行政人員的股票薪酬、專業費用、已分配設施及資訊科技開支，以及其他一般公司開支。
與2022年相比，2023年一般和行政費用減少150萬美元，主要原因是薪酬和其他人員成本減少790萬美元，主要是由於4月份重組導致獎金支出減少和員工人數減少。這一減少額被380萬美元的重組費用、由於終止合作協議而產生的180萬美元的生物遺傳合同成本資產攤銷以及80萬美元的外部專業服務增加所抵消。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，包括在一般和行政費用中的股票薪酬支出分別為1220萬美元和1320萬美元。
重組費用
2023年，我們對業務進行了一系列重組，並在4月和11月宣佈了相應的裁員，我們還啟動了與法國瓦爾邦勞資委員會有關計劃縮減法國業務和相應裁員的信息和諮詢程序。與勞資委員會的信息和諮詢程序於2024年第一季度結束，我們的董事會於2024年3月1日批准了法國的重組。這些重組旨在降低總體成本，並推進我們的戰略轉型，成為一家專注於神經學的基因組藥物公司，專注於針對嚴重神經疾病的表觀遺傳調控計劃和新型AAV衣殼遞送技術。在4月、11月和法國的重組中，我們產生了大約1640萬美元的開支，涉及員工遣散費和通知期付款、福利和相關的重組費用，其中1250萬美元包括在研發費用中，400萬美元包括在隨附的綜合經營報表中的一般和行政費用中。
有關詳細信息，請參閲備註：11月11日重組費用在本年度報告10-K表格第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
商譽、無限期無形資產和其他長期資產的減值
在截至2023年12月31日的年度內，我們確認了1.55億美元的減值費用，原因是確定的減值指標，包括我們的股價和相關市值持續下跌，我們終止了與Biogen和諾華的合作協議，以及我們採取的行動，包括推遲和重新安排某些研發計劃的優先順序。由於這些減值指標，我們進行了中期減值測試，得出我們的商譽、無限期無形資產和長期資產(主要包括使用權資產、相關租賃改善和在建項目以及製造和實驗室設備)減值的結論。根據我們的分析，在截至2023年12月31日的年度內，我們確認了3,810萬美元的税前商譽減值費用、5,140萬美元的税前無限期無形資產減值費用以及630萬美元的相關遞延税項負債減少帶來的所得税收益，以及6,550萬美元的税前長期資產減值費用。
有關更多信息，請參閲附註：6月-日商譽、無限期無形資產和其他長期資產的減值在本年度報告10-K表格第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
利息和其他收入，淨額
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，利息和其他收入淨額分別為1110萬美元和940萬美元。與2022年相比，2023年增加了170萬美元，主要是由於反映市場利率上升的利息收入增加了230萬美元，與外幣匯率波動有關的增加了190萬美元，以及研究税收抵免增加了100萬美元。這些增長被2022年根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案從員工留任信用中獲得的300萬美元福利部分抵消。
所得税費用
2023年的所得税優惠為510萬美元。2022年和2021年的所得税撥備分別為40萬美元和30萬美元。截至2023年12月31日止期間的所得税優惠主要是由於減值活着的無限無形資產而減少海外遞延税項負債所致，並由
公司英國子公司的估值免税額的設置。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的所得税支出是由於外國所得税，並被外國遞延税收優惠部分抵消。
從2022年開始，2017年減税和就業法案修改了第174條，取消了本年度研究和實驗(R&E)支出和軟件開發成本(統稱為R&E支出)的扣除，而是要求納税人將其R&E支出計入資本賬户，在五年內攤銷(可歸因於在美國境外進行的R&E活動的支出為15年)。我們為截至2023年12月31日和2022年12月31日的資本化R&E支出產生了遞延税項資產，這一資產通過估值津貼完全抵消。
截至2023年12月31日，我們在聯邦和州所得税方面的淨營業虧損結轉分別約為764.6美元和338.9美元。2018年前產生的聯邦淨運營虧損將於2024年開始到期，如果不加以利用，將持續到期到2037年。2018年產生的聯邦淨營業虧損將無限期結轉。如果不加以利用，結轉的國家淨營業虧損將於2029年開始到期。我們還結轉了聯邦和州研究税收抵免，分別為4530萬美元和3130萬美元。聯邦研究學分將於2024年開始到期，而州研究學分沒有到期日。由於《國税法》和類似國家規定的所有權變更限制，對我們的淨營業虧損結轉和研究税收抵免結轉的利用可能受到重大年度限制。年度限額可能會導致結轉的淨營業虧損和使用前的研究税收抵免結轉到期。由於與淨營業虧損和研發税收抵免相關的結轉，我們預計在不久的將來不會支付任何與收入相關的美國聯邦税。
流動性與資本資源
流動性
自成立以來，我們發生了重大的淨虧損，我們主要通過發行股票證券、公司合作者和戰略合作伙伴的付款以及研究撥款來為我們的運營提供資金。
自.起2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券，總額為8,100萬美元，而截至2022年12月31日。年內，我們最重要的資金運用是用於員工薪酬和外部研發費用，例如與我們的治療計劃相關的製造、臨牀試驗和臨牀前活動。我們的現金和投資餘額以各種計息工具的形式持有，包括美國政府支持的實體債務證券、商業票據證券、貨幣市場基金、公司債務證券、資產支持證券和存單。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，以期實現資本保值和流動性。
2020年8月，我們與傑富瑞有限責任公司簽訂了公開市場銷售協議℠，即銷售協議，根據現有的貨架登記聲明，我們將不時在市場上出售高達150.0美元的普通股。2022年12月，我們簽訂了公開市場銷售協議℠的第2號修正案，將銷售協議下的總髮行價額外增加了175.0美元。截至2023年12月31日，根據銷售協議，仍有約194.5美元可用。在截至2023年12月31日的一年中，我們出售了8,249,261股普通股，淨收益約為1,510萬美元。
根據會計準則編碼主題205-40，財務報表的列報-持續經營，或ASC主題205-40，我們有責任評估條件和/或事件是否對我們履行未來財務義務的能力產生重大懷疑，因為這些債務在本Form 10-K年度報告中包含的綜合財務報表發佈之日起一年內到期。根據ASC主題205-40的要求，管理層的評價最初不應考慮到截至合併財務報表印發之日尚未完全實施的管理層計劃的潛在緩解效果。當存在重大懷疑時，管理層評估其計劃的緩解效果是否足以緩解對公司作為持續經營企業繼續經營的能力的重大懷疑。然而，管理層計劃的緩解效果只有在以下兩種情況下才會被考慮：(I)計劃很可能在財務報表發佈之日起一年內有效實施，以及(Ii)計劃在實施時很可能會緩解相關條件或事件，這些條件或事件令人對實體是否有能力在財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去產生重大懷疑。一般來説，要被認為有可能得到有效實施，這些計劃必須在財務報表發佈之日之前得到公司董事會的批准。
根據我們目前的運營計劃，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券預計只能在2024年第三季度之前滿足我們的流動性要求。我們有重大虧損的歷史，運營現金流為負，目前手頭的流動性資源有限，以及對我們獲得
為我們的運營提供資金的額外資金導致管理層評估，自本年度報告Form 10-K中包含的綜合財務報表發佈之日起至少未來12個月內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。我們能否繼續作為一家持續經營的企業運營，取決於我們是否有能力籌集大量額外資本，為我們的運營提供資金，並支持我們的研發努力，包括推進我們的臨牀前和臨牀計劃，如本Form 10-K年度報告中所述。在這方面，我們一直在積極尋求，並將繼續積極尋求大量額外資本，包括通過公共或私人股本或債務融資、特許權使用費融資或其他來源，如戰略合作和對我們項目的其他直接投資。我們可能無法吸引新的投資，因為我們新調整了優先順序的核心神經學臨牀前項目的投機性。到目前為止，我們一直未能獲得這樣的額外資本。如果我們無法在短期內獲得額外資金，我們可能會根據美國破產法尋求保護。我們一直在探索，並將繼續探索，申請破產保護是否符合我們公司和我們的利益相關者的最佳利益。附加資本可能無法按可接受的條款提供，或者根本不能提供。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，或者根本沒有足夠的資金，我們將被要求採取額外的行動來滿足我們的流動性需求，包括額外的成本削減措施，例如進一步降低運營費用和推遲、縮小、停止或改變我們的研發活動，這將對我們的業務和前景產生重大不利影響，或者我們可能被要求完全停止運營，清算我們的全部或部分資產，和/或根據美國破產法尋求保護，您的投資可能會全部或部分損失。
雖然我們預計4月、11月和法國的重組將分別在2024年第三季度、2024年第二季度和2024年第四季度完成，但由於每一次重組可能發生的事件，我們也可能產生目前未考慮的其他費用或現金支出。此外，我們可能無法在預期的時間表上實現這些成本削減措施和其他成本削減計劃的預期效益，或者我們可能會比預期更快地使用我們的可用資金，否則可能會加速我們的流動性需求，並可能迫使我們進一步削減或暫停或完全停止我們的業務。此外，我們在一定程度上依賴我們的合作伙伴為我們的臨牀前和臨牀項目提供資金，並以其他方式推進這些項目。然而，2022年6月，我們與賽諾菲的合作協議終止，我們與Biogen和諾華的合作協議於2023年6月終止。雖然我們可能會找到新的合作伙伴，他們可以推進這些合作的一些項目，以及我們的Fabry病基因治療計劃和我們的CAR-Treg細胞治療計劃，但我們還沒有、也可能永遠不會以及時、可接受的條款或根本不成功地做到這一點，否則我們可能無法籌集足夠的額外資金來推進這些計劃，在這種情況下，我們對這些計劃的投資將不會收到任何回報。無論如何，我們需要大量的額外資金，以推進這些合作的主題項目以及我們的Fabry病和CAR-Treg細胞治療項目，並以其他方式執行我們目前的運營計劃。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資本，包括根據我們與Jefferies LLC的市場發售計劃進行的出售，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，鑑於我們目前的股價下跌，這種稀釋可能會很大，而且任何新股權證券的條款可能優先於我們的普通股，幷包括高於我們普通股的權利。如果我們通過特許權使用費融資或其他合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排來籌集額外資本，我們可能需要向我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃放棄某些有價值的權利，或者以可能不有利的條款授予許可。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到特定金融契約或契約的限制或限制我們採取特定行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或進行某些交易，任何這些都可能限制我們將候選產品商業化或作為企業運營的能力。
此外，當我們將重點放在專有人類療法上時，我們將需要尋求FDA或其他類似外國監管機構對我們候選產品的監管批准，這一過程可能會使每個產品的成本超過數億美元。由於我們無法控制的外部因素，例如新興生物科技公司的股票市場波動，以及美國和海外的總體經濟和市場狀況，我們在進入資本市場時可能會遇到困難。特別是，我們籌集為我們的業務提供資金所需的大量額外資本的能力可能會受到全球經濟狀況以及美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響，例如最近經歷的情況，部分原因是俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突以及中東的衝突，以及由於銀行倒閉導致獲得銀行存款和貸款承諾的中斷。我們不能確定我們是否能夠以我們可以接受的條款獲得融資，或者根本不能。
現金流
經營活動
2023年用於經營活動的現金淨額為224.8美元，主要原因是：
•增加折價和有價證券減值230萬美元；和
•遞延收入減少1.612億美元，主要原因是我們與生物遺傳公司的合作協議終止和相關合同修改的影響，以及我們與Kite合作協議的估計變化的影響，應計薪酬和員工福利減少1270萬美元，以及租賃負債減少500萬美元。應付賬款和其他應計負債增加560萬美元，預付費用和其他資產減少610萬美元，應收賬款減少280萬美元，部分抵消了上述減少額。
投資活動
2023年，投資活動提供的現金淨額為153.5美元，主要涉及214.5美元的有價證券到期和1,970萬美元的有價證券銷售，但部分被5,960萬美元的有價證券購買和2,120萬美元的財產和設備購買所抵消。
2022年，投資活動提供的現金淨額為5,930萬美元，主要涉及354.6美元的有價證券到期和230萬美元的有價證券銷售，但部分被277.4美元的有價證券購買和2,020萬美元的財產和設備購買所抵消。
融資活動
2023年，融資活動提供的現金淨額為1,460萬美元，主要涉及市場發行收益1,510萬美元，扣除發行費用40萬美元，以及員工股票購買計劃下購買普通股的收益90萬美元，與股票獎勵淨額結算相關的税款減少150萬美元抵消了這一影響。
2022年，融資活動提供的現金淨額為8470萬美元，主要涉及市場發行收益8710萬美元，扣除發售費用220萬美元，以及根據我們的員工股票購買計劃發行普通股收益增加180萬美元，與股票淨結算股權獎勵相關的税款減少210萬美元抵消了這一增長。
營運資本及資本開支要求
我們預計至少在未來幾年內將繼續出現營業虧損，並需要籌集大量額外資本。當前宏觀經濟環境的影響，包括烏克蘭戰爭和中東衝突的影響，與當前和未來銀行倒閉相關的金融和流動性挑戰，通貨膨脹，氣候變化，利率上升和其他經濟不確定性和波動性，已經並可能繼續導致全球金融市場嚴重混亂，這可能會削弱我們以可接受或根本不能接受的條件獲得資本的能力，進而可能對我們的流動性和我們繼續作為持續經營企業運營的能力產生負面影響。2024年第三季度之後的未來資本需求將是巨大的，我們預計在此之前，我們現有的現金和現金等價物，加上未來可能的成本削減，將足以為我們計劃的運營提供資金，我們需要籌集大量額外資本，以繼續作為持續經營的企業運營，併為我們候選產品的開發、製造和潛在商業化提供資金。在這方面，我們一直在積極尋求，並將繼續積極尋求大量額外資本，包括通過公共或私人股本或債務融資、特許權使用費融資或其他來源，如戰略合作和對我們項目的其他直接投資。到目前為止，我們一直未能獲得這樣的額外資本。如果我們無法在短期內獲得額外資金，我們將
可能會根據美國破產法尋求保護。 我們一直在探索，並將繼續探索，申請破產保護是否符合我們公司和我們的利益相關者的最佳利益。額外資本可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，或者根本沒有足夠的資金，我們將被要求採取額外的行動來滿足我們的流動性需求，包括額外的成本削減措施，例如進一步降低運營費用和推遲、縮小、停止或改變我們的研發活動，這將對我們的業務和前景產生重大不利影響，或者我們可能被要求完全停止運營，清算我們的全部或部分資產，和/或根據美國破產法尋求保護，您的投資可能會全部或部分損失。
當我們專注於專利人類療法時，我們將需要尋求FDA對我們的候選產品的批准，這一過程可能會使每個產品的成本超過數億美元。我們未來的資本需求將取決於許多前瞻性因素，包括：
•我們的早期核心神經學項目候選產品的臨牀前測試結果；
•我們的候選產品和潛在候選產品的臨牀試驗的啟動、進展、時間安排和完成；
•監管審批的結果、時間和成本；
•我們合作協議的成功；
•監管要求變化可能造成的延誤；
•我們追求的候選產品的數量；
•專利申請的提交和起訴以及專利權利要求的執行和辯護所涉及的費用；
•未來許可交易和許可交易的時間和條款;
•建立銷售、營銷、製造和分銷能力的成本和時機；
•採購我們候選產品的臨牀和商業用品的成本；
•我們收購或投資於企業、產品或技術的程度，包括與此類收購和投資相關的成本；以及
•潛在糾紛和訴訟的成本。
合同義務
截至2023年12月31日，我們的合同義務主要涉及(I)運營租賃，包括我們在加利福尼亞州布里斯班、加利福尼亞州里士滿和法國瓦爾邦的設施的基本租金，(Ii)與製造、設施和設備相關的購買義務，以及(Iii)與可撤銷許可內專利協議相關的持續許可維護費的許可義務。這些協議是可強制執行和具有法律約束力的，並規定了所有重要條款，包括要使用的固定或最低服務、固定、最低或可變價格，以及根據合同採取行動的大致時間。有關我們截至2023年12月31日的合同義務和承諾的更多信息，請參見附註8-承付款和或有事項在本年度報告10-K表格第二部分第8項“財務報表和補充數據”所載的合併財務報表附註中。
項目7A--關於市場風險的定量和定性披露
我們的市場風險敞口與我們的現金、現金等價物和有價證券有關。我們的投資政策的目標是保本、滿足流動性需求，以及根據我們的投資政策參數和市場狀況獲得市場回報率。我們選擇在這些指導方針下最大限度地增加利息收入的投資。為了實現我們的目標，我們維持着現金等價物和證券投資組合，這些證券具有高信用質量和不同的到期日，以滿足預期的現金需求。
我們投資組合中的證券沒有槓桿化，被歸類為可供出售。這些可供出售的證券大多是短期證券，利率風險微乎其微。我們的投資目前包括美國政府支持的實體債務證券、商業票據證券、公司債務證券、資產擔保證券、美國國庫券和存單。我們的投資政策由董事會批准，限制了我們可以投資於任何一種類型的投資發行人的金額，從而降低了信用風險集中度。所有投資都按市價計價，市價與成本相近。我們在投資組合中不使用衍生金融工具。如果市場利率上升或下降100個基點，我們投資組合的公允價值將增加或下降一個微不足道的數額。
外幣兑換風險
我們在美國和歐洲都有業務。各外資子公司的本位幣為本幣。我們面臨外幣風險，主要是通過我們在歐洲的子公司的業務，這些子公司主要以歐元開展業務。由於子公司的財務報表轉換為美元，我們在股東權益中記錄了收益和虧損。
假設用於轉換我們海外子公司業績的匯率上升/(減弱)10%，將使截至2023年12月31日的年度淨虧損增加/(減少)約1,260萬美元，並可能對我們的合併財務報表產生實質性影響。到目前為止，我們還沒有關於外幣的正式對衝計劃，但如果我們對外幣的敞口變得更大，我們可能會在未來這樣做。
此外，我們還產生了與美國和歐洲之間的活動水平相關的外幣交易收益和損失。2023年，我們發生了120萬美元的外幣交易損失。如果2023年12月31日歐元和美元匯率出現10%的不利變化，將對2023年的外幣交易損失產生無形的影響。
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我們在美國沒有保留任何以外幣計價的現金餘額。
項目8--財務報表和補充數據
Sangamo治療公司
合併財務報表索引 | | | | | |
| 頁面 |
| |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | 113 |
合併資產負債表 | 116 |
合併業務報表 | 117 |
合併全面損失表 | 118 |
股東權益合併報表 | 119 |
合併現金流量表 | 120 |
合併財務報表附註 | 121 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Sangamo治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Sangamo治療公司(本公司)截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日期間每一年的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2024年3月13日發佈的報告對此發表了無保留意見。
公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力
所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註1所述，本公司因經營而蒙受經常性虧損，並表示對本公司作為持續經營企業的持續經營能力存在很大懷疑。附註1還説明瞭管理層對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。
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| | 商譽、無形資產和其他長期資產的減值 |
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| 有關事項的描述 | | 正如綜合財務報表附註1所述，商譽及正在進行的研發(“IPR&D”)無形資產至少每年進行減值測試，並在有減值指標時更頻密地進行減值測試。管理層估計知識產權研發無形資產的公允價值，並估計報告單位的公允價值以測試商譽。正如綜合財務報表附註1所述，當事件或情況變化顯示資產的賬面值可能無法收回時，本公司亦會審核其其他長期資產，包括使用權資產及物業、廠房及設備的減值。就可回收性審查而言，本公司確定其所有長期資產代表一個實體範圍的資產組。本公司將單一資產組的預期未來現金流量與資產的賬面價值進行比較。如預期未來現金流量(未貼現)少於該等資產的賬面值，本公司會就該資產組的賬面值與其估計公允價值之間的差額確認減值虧損，而估計公允價值將按比例按比例分配給本集團的長期資產，並使用該等資產的相對賬面值進行分配。本集團長期資產的賬面價值不得低於其公允價值。於截至2023年12月31日止年度，本公司錄得減值1.55億美元，包括與商譽有關的3,810萬美元、與知識產權研發有關的5,140萬美元及與其他長期資產有關的6,550萬美元。
審計公司對商譽、無限期無形資產和長期資產的減值測試是複雜的，在執行程序時需要高度的審計師判斷力，因為在確定商譽、IPR&D、ROU和其他長期資產的公允價值時存在重大的估計不確定性。管理層作出的有關商譽估值的重大判斷包括估計適用於本公司隱含商業企業價值的控制溢價的合理價值範圍。管理層做出的與知識產權研發估值相關的重要判斷包括某些假設，包括加權平均資本成本、預測的淨銷售額、研發項目臨牀成功的可能性以及獲得監管部門批准的可能性。管理層作出的與淨資產估值有關的重要判斷包括確定貼現率、簽訂轉租的時間長短和市場租金。管理層在估計其機器和設備的基於市場的定價時也做出了重大判斷。
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| 我們是如何在審計中解決這個問題的 | | 我們對管理層對商譽、IPR&D、ROU和其他長期資產減值評估控制的設計進行了瞭解，並對控制的操作有效性進行了測試。例如，我們測試了管理層對控制溢價、加權平均資本成本、預測淨銷售額、研發項目臨牀成功的概率和獲得監管機構批准的可能性、貼現率、轉租時間、市場租賃率和其他用於確定商譽、知識產權研發、淨資產和其他長期資產的公允價值的關鍵假設的控制。
我們的審計程序包括評估所使用的方法和估值模型，以及測試上文討論的關鍵投入和重要假設。我們將上述重大假設與知識產權研發無形資產的可觀察行業數據、外部數據來源、成功基準和監管因素、外部市場數據以及使用權資產和機械設備的可比已執行交易和上市進行了對比評估。我們的程序包括評估管理層在確定其重要假設時使用的數據來源，幷包括對證實或反駁管理層結論的現有信息的評估。我們邀請我們的估值專業人士評估知識產權研發無形資產及其他長期資產(包括使用權及機器設備)的評估方法及估值，包括評估若干重大假設的合理性。
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| | 生物遺傳研究合作協議終止和風箏研究計劃終止 |
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| 有關事項的描述 | | 在截至2023年12月31日的一年中，該公司記錄的協作協議收入為1.762億美元。該公司的收入來自合作安排，其中主要包括許可知識產權和提供研究和開發服務。通過使用投入方法衡量履行相關履約義務的進展情況(即累計實際成本相對於估計總成本)，在一段時間內確認收入。如附註4所述，在2023年第一季度，本公司收到來自Biogen MA，Inc.(“Biogen”)的合同終止通知。終止導致本公司根據合作協議承擔的持續履約義務的範圍和價格減少。Biogen合作的終止條款要求公司在通知日期之後為某些目標提供服務，其中一些服務是不同的，而一些服務與之前提供的服務沒有區別。本公司更新了交易價格，並將其分配給剩餘的履約義務和先前根據剩餘目標的更新進展衡量標準確認的調整後收入。該公司更新了交易價格並計算了迄今為止應確認的總收入，包括累計追趕調整1.271億美元，方法是使用重新評估的進度衡量標準，同時考慮到修訂後的交易價格和修訂後的服務範圍。在截至2023年12月31日的年度內，本公司收到Kite Pharma，Inc.(“Kite”)的來信，終止了兩項研究計劃。研究計劃的終止改變了完成Kite協作項下業績義務所需努力的估計數，從而通過累計追趕調整總額1390萬美元確認了收入。
審計與修改現有合作協議有關的公司收入會計影響了收入確認的金額和時間，由於評估相關修改協議的條款和假設具有複雜和判斷的性質，因此需要更多的努力和高度的審計師判斷力。 |
| 我們是如何在審計中解決這個問題的 | | 我們獲得了理解，評估了設計，並測試了應對與修改其現有合作協議的會計相關的重大錯報風險的控制措施的操作有效性。例如，我們測試了管理層對確定剩餘履約義務的控制，包括任何實質性權利和行使的可能性，以及公司對完成履約義務預期總成本的估計。我們還測試了管理層對基礎計算中使用的數據的完整性和準確性的控制。
為了測試公司對修訂後的合作合同是否適用ASC 606規定的合同修改指南，我們的程序包括檢查解約函和從公司監督合作活動的人員那裏獲取信息，以確認我們對修訂的性質的理解。我們查閲了相關聯合指導委員會的會議記錄和按項目更新的預算，以評估管理層在公司對按項目劃分的預期總成本的估計中所使用的假設，並評估了由於估計的修改或變化而導致的總預期成本的變化。我們還通過檢查用於確定通過累積追趕調整應確認的收入數額的相關模型，評估是否適當地計入了終止準備金，以及確認剩餘履約義務的收入是否適當。 |
/s/ 安永律師事務所
自1997年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖馬特奧
2024年3月13日
Sangamo治療公司
合併資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額) | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 45,204 | | | $ | 100,444 | |
| | | |
| 有價證券 | 35,798 | | | 177,188 | |
| 應收利息 | 403 | | | 794 | |
| 應收賬款 | 923 | | | 3,678 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 12,000 | | | 18,223 | |
| 流動資產總額 | 94,328 | | | 300,327 | |
| 非流通有價證券 | — | | | 29,845 | |
| 財產和設備，淨額 | 26,874 | | | 63,531 | |
| 無形資產 | — | | | 50,729 | |
| 商譽 | — | | | 37,552 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 25,991 | | | 62,002 | |
| 其他非流動資產 | 16,627 | | | 17,023 | |
| 受限現金 | 1,500 | | | 1,500 | |
| 總資產 | $ | 165,320 | | | $ | 562,509 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 15,259 | | | $ | 22,418 | |
| 應計薪酬和僱員福利 | 8,918 | | | 21,506 | |
| 其他應計負債 | 23,554 | | | 16,007 | |
| 遞延收入 | — | | | 51,780 | |
| 流動負債總額 | 47,731 | | | 111,711 | |
| 遞延收入，非流動收入 | — | | | 109,377 | |
| 租賃負債的長期部分 | 33,515 | | | 38,986 | |
| 遞延所得税 | — | | | 6,270 | |
| 其他非流動負債 | 1,187 | | | 1,207 | |
| 總負債 | 82,433 | | | 267,551 | |
| 承付款和或有事項 | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.01面值，5,000,000授權股份，以及不是已發行或已發行股份 | — | | | — | |
普通股，$0.01票面價值；640,000,000授權股份；178,133,548和166,793,320於二零二三年及二零二二年十二月三十一日已發行及流通股 | 1,781 | | | 1,668 | |
| 額外實收資本 | 1,492,077 | | | 1,450,239 | |
| 累計赤字 | (1,406,376) | | | (1,148,545) | |
| 累計其他綜合損失 | (4,595) | | | (8,404) | |
| | | |
| | | |
| 股東權益總額 | 82,887 | | | 294,958 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 165,320 | | | $ | 562,509 | |
請參閲合併財務報表附註。
Sangamo治療公司
合併業務報表
(以千為單位，每股除外) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 收入 | $ | 176,232 | | | $ | 111,299 | | | $ | 110,701 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 234,057 | | | 249,898 | | | 230,819 | |
| 一般和行政 | 61,167 | | | 62,682 | | | 63,219 | |
| 商譽減值和無限期無形資產減值 | 89,485 | | | — | | | — | |
| 長期資產減值準備 | 65,528 | | | — | | | — | |
| 總運營費用 | 450,237 | | | 312,580 | | | 294,038 | |
| 運營虧損 | (274,005) | | | (201,281) | | | (183,337) | |
| 利息和其他收入，淨額 | 11,102 | | | 9,432 | | | 5,346 | |
| 所得税前虧損 | (262,903) | | | (191,849) | | | (177,991) | |
| 所得税(福利)費用 | (5,072) | | | 429 | | | 306 | |
| 淨虧損 | (257,831) | | | (192,278) | | | (178,297) | |
| 非控股權益應佔淨虧損 | — | | | — | | | (11) | |
| Sangamo治療公司股東應佔淨虧損 | $ | (257,831) | | | $ | (192,278) | | | $ | (178,286) | |
| Sangamo治療公司股東每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (1.48) | | | $ | (1.25) | | | $ | (1.23) | |
| 用於計算Sangamo治療公司股東每股基本和稀釋後淨虧損的股份 | 174,444 | | | 154,345 | | | 144,568 | |
請參閲合併財務報表附註。
Sangamo治療公司
綜合全面損失表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 淨虧損 | $ | (257,831) | | | $ | (192,278) | | | $ | (178,297) | |
| 外幣折算調整 | 2,848 | | | (4,606) | | | (8,351) | |
| 養老金淨收益(虧損) | (163) | | | 786 | | | (716) | |
| 可交易證券的未實現收益(虧損)，税後淨額 | 1,124 | | | (597) | | | (339) | |
| 綜合損失 | (254,022) | | | (196,695) | | | (187,703) | |
| 非控股權益應佔綜合損失 | — | | | — | | | (11) | |
| Sangamo治療公司的全面虧損。 | $ | (254,022) | | | $ | (196,695) | | | $ | (187,692) | |
請參閲合併財務報表附註。
Sangamo治療公司
合併股東權益報表
(單位為千，不包括份額) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
赤字 | | 累計
其他
綜合(虧損)收益 | | 非-
控管
利息 | | 總計
股東的
權益 |
| 股票 | | 金額 | | | | | |
| 2020年12月31日的餘額 | 142,063,203 | | | $ | 1,421 | | | $ | 1,269,375 | | | $ | (777,981) | | | $ | 5,419 | | | $ | (868) | | | $ | 497,366 | |
| | | | | | | | | | | | | |
在市場上發行普通股，扣除發行費用 | 2,007,932 | | | 20 | | | 27,079 | | | — | | | — | | | — | | | 27,099 | |
在行使股票期權和歸屬限制性股票單位時發行普通股，扣除税金 | 1,417,288 | | | 14 | | | 2,375 | | | — | | | — | | | — | | | 2,389 | |
員工購股計劃下普通股的發行 | 433,107 | | | 4 | | | 3,366 | | | — | | | — | | | — | | | 3,370 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 32,956 | | | — | | | — | | | — | | | 32,956 | |
收購Sangamo的額外股份
法國和法國之間的關係。 | — | | | — | | | (70) | | | — | | | — | | | (64) | | | (134) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | (8,351) | | | | | (8,351) | |
| 養老金淨損失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (716) | | | — | | | (716) | |
有價證券未實現淨虧損，税後淨額 | — | | | — | | | — | | | — | | | (339) | | | — | | | (339) | |
| 買斷非控股權益 | — | | | — | | | (943) | | | — | | | — | | | 943 | | | — | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (178,286) | | | — | | | (11) | | | (178,297) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 145,921,530 | | | 1,459 | | | 1,334,138 | | | (956,267) | | | (3,987) | | | — | | | 375,343 | |
在市場上發行普通股，扣除發行費用 | 19,300,743 | | | 193 | | | 84,676 | | | — | | | — | | | — | | | 84,869 | |
在行使股票期權和歸屬限制性股票單位時發行普通股，扣除税金 | 994,097 | | | 10 | | | (1,990) | | | — | | | — | | | — | | | (1,980) | |
員工購股計劃下普通股的發行 | 576,950 | | | 6 | | | 1,765 | | | — | | | — | | | — | | | 1,771 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 31,650 | | | — | | | — | | | — | | | 31,650 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | (4,606) | | | — | | | (4,606) | |
| 養老金淨收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | 786 | | | — | | | 786 | |
有價證券未實現淨虧損，税後淨額 | — | | | — | | | — | | | — | | | (597) | | | — | | | (597) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (192,278) | | | — | | | — | | | (192,278) | |
| 2022年12月31日的餘額 | 166,793,320 | | | 1,668 | | | 1,450,239 | | | (1,148,545) | | | (8,404) | | | — | | | 294,958 | |
在市場上發行普通股，扣除發行費用 | 8,249,261 | | | 82 | | | 15,024 | | | — | | | — | | | — | | | 15,106 | |
在行使股票期權和歸屬限制性股票單位時發行普通股，扣除税金 | 1,744,118 | | | 18 | | | (1,471) | | | — | | | — | | | — | | | (1,453) | |
員工購股計劃下普通股的發行 | 1,346,849 | | | 13 | | | 922 | | | — | | | — | | | — | | | 935 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 27,363 | | | — | | | — | | | — | | | 27,363 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | 2,848 | | | — | | | 2,848 | |
| 養老金淨損失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (163) | | | — | | | (163) | |
有價證券未實現收益淨額，税後淨額 | — | | | — | | | — | | | — | | | 1,124 | | | — | | | 1,124 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (257,831) | | | — | | | — | | | (257,831) | |
| 2023年12月31日餘額 | 178,133,548 | | | $ | 1,781 | | | $ | 1,492,077 | | | $ | (1,406,376) | | | $ | (4,595) | | | $ | — | | | $ | 82,887 | |
請參閲合併財務報表附註。
Sangamo治療公司
合併現金流量表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (257,831) | | | $ | (192,278) | | | $ | (178,297) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 商譽減值和無限期無形資產減值 | 89,485 | | | — | | | — | |
| 長期資產減值準備 | 65,528 | | | — | | | — | |
| 折舊及攤銷 | 15,065 | | | 12,108 | | | 9,439 | |
| (遞增折價)有價證券溢價攤銷 | (2,329) | | | (1,242) | | | 2,844 | |
| 經營性租賃使用權資產攤銷 | 7,127 | | | 8,454 | | | 8,199 | |
| 遞延所得税優惠 | (6,335) | | | — | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | 27,363 | | | 31,650 | | | 32,956 | |
| 其他 | 1,119 | | | — | | | (70) | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 與終止贈款有關的CIRM裁決責任的調整 | — | | | — | | | (6,427) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 營業資產和負債的淨變化： | | | | | |
| 應收利息 | 392 | | | (445) | | | 686 | |
| 應收賬款 | 2,755 | | | 2,335 | | | (789) | |
| 預付費用和其他資產 | 6,133 | | | (4,909) | | | (7,175) | |
| | | | | |
| 應付賬款和其他應計負債 | 5,589 | | | 13,348 | | | (7,664) | |
| 應計薪酬和僱員福利 | (12,690) | | | 941 | | | 373 | |
| 遞延收入 | (161,156) | | | (91,331) | | | (84,202) | |
| 租賃負債 | (5,037) | | | (2,249) | | | (4,340) | |
| | | | | |
| 其他非流動負債 | (20) | | | (9) | | | 1,216 | |
| 經營活動使用的現金淨額 | (224,842) | | | (223,627) | | | (233,251) | |
| 投資活動： | | | | | |
| | | | | |
| 購買有價證券 | (59,551) | | | (277,391) | | | (338,159) | |
| 有價證券的到期日 | 214,500 | | | 354,587 | | | 602,885 | |
| 有價證券的銷售 | 19,737 | | | 2,260 | | | 6,870 | |
| 購置財產和設備 | (21,155) | | | (20,171) | | | (23,278) | |
| 購買額外的Sangamo法國股票 | — | | | — | | | (119) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 投資活動提供的現金淨額 | 153,531 | | | 59,285 | | | 248,199 | |
| 融資活動： | | | | | |
| 在市場上發行的收益，扣除發行費用 | 15,106 | | | 84,869 | | | 27,099 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 與股權獎勵的股份淨額結算有關的已支付税款 | (1,453) | | | (2,104) | | | (3,258) | |
| 根據員工購股計劃發行普通股所得款項 | 935 | | | 1,771 | | | 3,369 | |
| 行使股票期權所得收益 | — | | | 124 | | | 5,648 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 14,588 | | | 84,660 | | | 32,858 | |
| 匯率變動對現金和現金等價物以及限制性現金的影響 | 1,483 | | | 1,254 | | | (263) | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | (55,240) | | | (78,428) | | | 47,543 | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 101,944 | | | 180,372 | | | 132,829 | |
| 現金、現金等價物和受限現金，期末 | $ | 46,704 | | | $ | 101,944 | | | $ | 180,372 | |
| 補充現金流披露： | | | | | |
| | | | | |
| 列入未付負債的財產和設備 | $ | 447 | | | $ | 6,539 | | | $ | 1,535 | |
| 租户改善津貼包括在反租賃負債中 | $ | — | | | $ | 243 | | | $ | — | |
| 買斷非控股權益 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 943 | |
| 以租賃義務換取的使用權資產 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,418 | |
見合併財務報表附註
Sangamo治療公司
合併財務報表附註
注1-重大會計政策的組織、列報依據和彙總
業務的組織和描述
Sangamo治療公司(“Sangamo”或“本公司”)於1995年6月在特拉華州註冊成立，並於2017年1月從Sangamo生物科學公司更名。Sangamo是一家基因組藥物公司，致力於將突破性科學轉化為藥物，改變患有嚴重神經疾病的患者和家庭的生活。該公司相信，其鋅指(“ZF”)表觀遺傳調節器非常適合潛在地解決破壞性神經疾病，其衣殼工程平臺已在臨牀前研究中證明瞭有能力將給藥範圍擴大到目前可用的鞘內給藥衣殼之外，包括在中樞神經系統(“CNS”)。
2023年，該公司宣佈其戰略轉型為一家專注於神經學的基因組藥物公司，專注於開發旨在應對嚴重神經疾病的表觀遺傳調控療法和新穎腺相關病毒(“AAV”)衣殼遞送技術。
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表包括公司及其子公司的賬目，並已按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)和美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的規則和規定編制。所有公司間餘額和交易均已在合併財務報表中註銷。對於本公司擁有或面臨低於100%經濟風險的合併實體，本公司在其綜合經營報表中記錄非控股權益應佔淨虧損，相當於各非控制方在該等實體中保留的經濟或所有權權益的百分比。
流動性、持續經營和資本資源
Sangamo目前正在進行一些涉及實驗技術的長期開發項目。這些項目將需要數年時間和大量支出才能完成，最終可能不會成功。近年來，該公司的運營資金主要來自合作和戰略夥伴關係、研究撥款以及發行股權證券。截至2023年12月31日，公司的資本資源為$81.01百萬美元，包括現金、現金等價物和有價證券。
在會計準則編撰(“ASC”)主題205-40下，財務報表的列報--持續經營(“ASC主題205-40”)，公司有責任評估條件和/或事件是否對其履行未來財務義務的能力產生重大懷疑，因為這些債務在合併財務報表發佈之日起一年內到期。根據ASC主題205-40的要求，管理層的評價最初不應考慮到截至合併財務報表發佈之日尚未完全實施的管理層計劃的潛在緩解效果。當存在重大懷疑時，管理層評估其計劃的緩解效果是否足以緩解對公司作為持續經營企業的持續經營能力的重大懷疑。然而，管理層計劃的緩解效果只有在以下兩種情況下才會被考慮：(I)計劃很可能在財務報表發佈之日起一年內有效實施，以及(Ii)計劃在實施時很可能會緩解相關條件或事件，這些條件或事件令人對實體是否有能力在財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去產生重大懷疑。一般來説，要被認為有可能得到有效實施，這些計劃必須在財務報表發佈之日之前獲得公司董事會的批准。
該公司的重大虧損歷史、來自運營的負現金流、目前手頭有限的流動資金資源，以及在現有資源耗盡後對額外融資為其運營提供資金的依賴，使人對其在綜合財務報表發佈後一年內繼續作為持續經營的企業運營的能力產生了極大的懷疑。公司目前的運營計劃、截至2023年12月31日的現金、現金等價物和有價證券預計只能使公司在2024年第三季度滿足其流動性要求，這距離這些合併財務報表發佈之日不到一年。
公司發展計劃的成功完成以及最終實現盈利運營取決於未來的事件，包括獲得足夠的資金支持公司的成本結構
和行動計劃。管理層的計劃包括採取以下一個或多個步驟來籌集額外資本，這些步驟都不能得到保證，也不完全在公司的控制範圍之內：
•通過出售公司普通股籌集資金；
•通過債務或特許權使用費融資籌集資金；以及
•與潛在合作伙伴建立合作關係，以推進公司的產品線。
如果公司無法以可接受的條件籌集資金，或者根本無法獲得合作安排或外部直接投資來推進其計劃，公司將被要求停止部分或全部業務，或制定和實施進一步延長應付賬款、減少管理費用或縮減當前運營計劃的計劃，直到籌集到足夠的額外資本來支持進一步的運營。不能保證這樣的計劃會成功。按可接受或根本不能接受的條款，公司可能無法及時獲得額外資本。特別是，認為本公司有能力繼續作為一家持續經營的企業經營，可能會使其更難獲得繼續經營所需的資金，特別是考慮到目前具有挑戰性的宏觀經濟和市場狀況。此外，由於其新調整的核心神經學臨牀前項目的投機性，該公司可能無法吸引新的投資。如果公司不能及時獲得足夠的資金，或根本沒有足夠的資金，公司將被要求採取額外的行動來滿足其流動性需求，包括額外的成本削減措施，如進一步降低運營費用和推遲、縮小、停止或改變其研發活動的範圍，這將對其業務和前景產生重大不利影響，或者公司可能被要求完全停止運營，清算其全部或部分資產，和/或根據美國破產法尋求保護。
隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業經營，該企業考慮在正常業務過程中變現資產和清償負債。綜合財務報表不包括任何調整，以反映未來可能對資產的可回收性和分類的影響，或因與公司作為持續經營企業的能力相關的不確定性而可能導致的負債額。
重要會計政策摘要
預算的使用
按照美國公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表和附註中報告的金額。管理層持續評估其估計，包括關鍵會計政策或與收入確認、臨牀試驗應計項目、所得税、資產和負債的公允價值(包括收購、長期資產的使用年限和減值)相關的估計，以及基於股票的薪酬。估計乃根據過往經驗及本公司認為在當時情況下屬合理的各種其他特定市場及其他相關假設而作出，其結果構成對資產及負債賬面值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易顯現。實際結果可能與這些估計不同。
在截至2023年12月31日的年度內，公司記錄了與與吉利德科學公司的子公司Kite Pharma，Inc.(“Kite”)的合作協議相關的估計變化相關的額外收入。這些估計的變化是由於2023年3月和9月公司研發服務的估計未來水平減少，從而導致未來項目成本下降。這些變化提高了此協作的按比例累積績效，並使收入增加了13.9百萬美元，淨虧損減少$13.9百萬美元，並將公司每股基本和稀釋後淨虧損減少#美元。0.08截至2023年12月31日的年度。
在截至2021年12月31日的年度內，該公司記錄了與與賽諾菲公司(“賽諾菲”)合作協議相關的估計變化相關的收入調整。這些估計數變動的原因是，2021年9月項目範圍和相關項目費用發生變化，以及隨後於2022年6月28日發出終止合作協議的通知，這導致比例累計執行情況的衡量標準發生變化。這些調整使收入減少了#美元。1.63.8億美元，淨虧損增加$1.62000萬美元，並使公司每股基本和稀釋後淨虧損增加1美元0.01截至2021年12月31日的年度。
收入確認
公司按照ASC主題606的規定對其收入進行會計處理，與客户簽訂合同的收入(“ASC主題606”)。該公司的合同收入來自合作協議，包括許可安排和研究服務。研究和許可協議通常包括不可退還的前期簽署或許可費、公司研究人員按協議費率支付的時間費用、第三方成本補償、額外的目標選擇費用、分許可費、與持續開發和產品相關的里程碑付款
商業化，以及未來被許可方產品銷售的版税。從公司的合作伙伴那裏收到的所有資金一般不予退還。不可退還的預付費用在合同開始時確定。所有其他費用代表合同中的可變對價。對於合同，如果合同規定公司向客户補償其產生的某些費用，並且公司沒有購買任何不同的商品或服務以換取此類付款，則公司將其計入合同交易價格的減值。遞延收入主要是指收到但未賺取的不可退還的預付款或里程碑付款的部分。
在確定公司履行其協議規定的義務時應確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(1)確定合同中承諾的貨物或服務；(2)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(3)衡量交易價格，包括對可變對價的限制；(4)根據估計銷售價格將交易價格分配給履約義務；以及(5)當公司履行每項履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。
該公司在其合作協議中的大部分履約義務代表着不同的知識產權許可和研發服務捆綁，這些組成部分單獨不同。許可公司知識產權和/或獲取研發服務的選項也代表了客户在授予客户物質權利時的履約義務，例如，如果客户沒有根據現有合同購買公司的服務，則客户不會獲得折扣的權利。
來自知識產權和研發服務捆綁許可的收入採用按比例業績法隨時間推移進行確認。根據這一方法，收入是通過衡量履行相關履約義務的進展情況來確認的，採用的衡量標準最能反映履行有關履約義務的進展情況。對於公司的大多數協議，進度的衡量標準是基於所產生的努力水平的投入衡量標準，其中包括公司研究人員的實際時間價值加上第三方成本補償。
分配給包括實質性權利的期權的對價將推遲到期權行使或到期時再進行。這種期權的行使被記為續簽合同，目標選擇費用和估計可變對價包括在當時的交易價格中，並專門分配給各自目標的履約義務。
在決定一項安排所需的努力程度，以及本公司預期在該安排下完成其履約責任的期間內，需要重大的管理層判斷。這些估計的變化可能會對確認的收入產生實質性影響。如果公司不能合理地估計其履行義務何時完成或變得無關緊要，則收入確認將被推遲，直到公司能夠合理地做出該等估計為止。對於可變對價，交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。於其後每個報告期結束時，本公司會重新評估交易價格所包含的估計變動代價及任何相關限制，並於必要時調整其對整體交易價格的估計。然後在本期記錄累計追趕，以反映更新的交易價格和更新的進度衡量標準。估計的績效期間和工作水平，包括公司研究人員的時間價值和第三方成本，每季度審查一次，並根據需要進行調整，以反映公司目前的預期。
作為對這些安排的會計處理的一部分，公司必須制定假設，這些假設需要判斷，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司使用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括預測收入、開發時間表、折扣率和行使技術和監管成功的概率，以及研發服務的預期努力水平。
合同修改發生在價格和/或安排範圍發生變化時。倘該修訂包括增加新的獨立貨品或服務以換取反映該等貨品及服務獨立售價的代價，則該修訂作為與客户的獨立合約入賬。否則，倘餘下貨品及服務有別於先前提供者，則現有合約被視為終止，而餘下代價分配至餘下貨品及服務，猶如該合約為新簽訂合約。倘餘下貨品及服務與先前提供者並無區別，則修訂之影響按與估計進度計量變動之影響相若之方式入賬，並於修訂時記錄收入之累計追收。如果部分剩餘商品和服務與先前提供的商品和服務不同，而其他商品和服務則與修改會計目標相一致，為核算修改的影響。
合作及特許協議收入佔總收入的百分比如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
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| 生物遺傳研究公司 | 77 | % | | 26 | % | | 38 | % |
| Kite Pharma，Inc. | 12 | % | | 35 | % | | 23 | % |
| 諾華生物醫學研究所。 | 7 | % | | 36 | % | | 34 | % |
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| 其他許可協議 | 4 | % | | 3 | % | | 5 | % |
應收帳款
應收賬款包括向公司合作伙伴開具的研究服務成本報銷、分授權收入和版税付款的金額。從合作中獲得的收益通常是無擔保的，集中在生物製藥行業。因此，本公司可能面臨一般與生物製藥公司或其合作協議特定的信貸風險。本公司記錄貿易應收款項（扣除信貸虧損撥備）。本公司應用賬齡法估計信貸虧損，並考慮其歷史虧損資料，並就當前狀況作出調整，以及對影響其客户的未來經濟狀況的合理及有支持性預測。截至2023年12月31日和2022年12月31日的應收賬款為美元0.9百萬美元和美元3.7本公司並無產生任何與應收賬款有關的虧損。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，單獨佔應收賬款10%或以上的協作合作伙伴的應收賬款百分比如下：
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| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
西格瑪-奧爾德里奇公司 | 78 | % | | — | % |
| Kite Pharma，Inc. | 18 | % | | 19 | % |
| 諾華生物醫學研究所。 | — | % | | 59 | % |
| 生物遺傳研究公司 | — | % | | 14 | % |
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商譽、無限期無形資產和長期資產的減值
商譽是指在企業合併中所取得的資產和承擔的負債所轉移的對價超出公允價值的部分。使用年限不確定的無形資產與收購的正在進行的研發(“IPR&D”)項目有關，並於收購日按各自的公允價值初步計量。商譽和無限期無形資產不攤銷。與知識產權研發項目有關的無形資產被認為是無限期的--在相關研究和開發工作完成或放棄之前一直存在。如果和當開發完成時，通常發生在獲得監管機構批准銷售產品時，相關資產將被視為有限壽命，然後將根據其在該時間點各自的估計使用壽命進行攤銷。
商譽及無限期無形資產按年度及當事件及情況顯示該等資產可能減值時評估減值。本公司評估長期資產(包括物業及設備、租賃權改善及使用權資產)的賬面值，以計提減值，而每當事件或環境變化顯示資產的賬面值可能無法完全收回時。
在商譽減值測試中，本公司可以選擇首先進行定性評估，以確定報告單位的公允價值是否更有可能低於其賬面價值。如果本公司選擇繞過定性評估，或如果定性評估顯示賬面價值很可能超過其公允價值，本公司將進行商譽減值量化測試，以將其報告單位的公允價值與其賬面價值(包括商譽)進行比較。如果包括商譽在內的賬面價值超過報告單位的公允價值，本公司將就賬面金額超過報告單位公允價值(但不超過商譽的賬面價值)的金額確認減值損失。
在對其壽命不定的無形資產進行每項年度減值評估及任何中期減值評估時，本公司決定是否應對其知識產權研發資產的公允價值是否更有可能低於其賬面金額進行定性評估(定性減值測試)。如果本公司得出結論，或選擇不使用定性減值測試，本公司將繼續量化確定知識產權研發資產的公允價值，並將其公允價值與其賬面價值進行比較，以確定減值金額(如有)(量化減值測試)。
在進行定性減值測試時，本公司會考慮最近一次量化減值測試的結果，並確定知識產權研發資產公允價值的最相關驅動因素。已確定的公允價值最相關的驅動因素與知識產權研發資產的量化估計中使用的假設一致。使用這些公允價值驅動因素，本公司確認自上次量化確定知識產權研發資產公允價值以來可能對知識產權研發資產公允價值產生影響的事件和情況。然後，公司權衡這些因素，以確定和得出知識產權研發資產是否更有可能減值的結論。如果知識產權研發資產更有可能減值，本公司將繼續量化確定知識產權研發資產的公允價值。
在進行量化減值測試時，本公司採用收益法來確定其知識產權研發資產的公允價值。這種方法通過估計一個正在進行的項目在其使用年限內應佔的税後現金流量，然後將這些税後現金流量折現回現值來計算公允價值。這一估計包括關於市場參與者在評估知識產權研發資產時將作出的估計的判斷假設，包括成功完成臨牀試驗和獲得監管批准的可能性、完成知識產權研發項目的時間和預期成本、潛在藥物銷售的未來淨現金流，這些估計基於對藥物銷售價格、患者人數和治癒率、其在市場上的競爭地位以及適當的折扣和税率的估計。任何應計入的減值均按本公司綜合資產負債表中知識產權研發資產的估計公允價值與賬面價值之間的差額計算。
如果情況發生變化，表明長期資產可能減值，本公司將資產或資產組的賬面價值與其未貼現的預期未來現金流量進行比較，以進行可回收測試。長期資產評估是在資產組一級進行的，即可識別現金流在很大程度上獨立於其他資產和負債現金流的最低水平。若本次審核顯示該資產組的賬面金額不可收回，則減值損失按資產組的賬面金額超出其公允價值的金額計量。任何減值損失均按有關資產的相對賬面值按比例分配至本集團的長期資產，但個別資產的賬面值不得減至低於其公允價值。
可能表明潛在減值並觸發減值測試的因素包括但不限於：宏觀經濟總體狀況、行業和市場的具體情況、法律因素的不利變化、無限期無形資產的減值、業務環境或業務的經營業績、股票價格和市值相對於賬面淨值的持續下降。
計算報告單位、資產組和單個資產的公允價值涉及重大估計和假設。這些估計和假設包括，預計的未來現金流、經風險調整的貼現率、未來的經濟和市場狀況，以及確定適當的市場可比性。這些因素和所用假設的變化可能會對資產被視為減值期間確認的減值損失金額產生重大影響。
公允價值計量
由現金及現金等價物、應收賬款、應付賬款及其他應計負債組成的金融工具的賬面金額因其短期到期日而接近公允價值。有價證券按其估計公允價值列報。
現金、現金等價物和受限現金
Sangamo將在購買日購買的原始到期日為三個月或更短的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括現金、活期貨幣市場賬户中的存款和美國政府支持的實體債務證券。受限現金由一份金額為#美元的信用證組成。1.52000萬美元，相當於租賃加利福尼亞州布里斯班的辦公室和研發實驗室設施的保證金。
合併資產負債表中報告的現金、現金等價物和限制性現金與合併現金流量表中報告的金額的對賬情況如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 45,204 | | | $ | 100,444 | | | $ | 178,872 | | | |
| | | | | | | |
| 非流動受限現金 | 1,500 | | | 1,500 | | | 1,500 | | | |
| 現金流量表中報告的現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 46,704 | | | $ | 101,944 | | | $ | 180,372 | | | |
有價證券
Sangamo將其有價證券歸類為可供出售，並根據幾乎相同資產的報價市場價格或可觀察到的市場投入，按估計公允價值記錄其投資，未實現持有損益計入累計其他全面收益(虧損)(“AOCI”)。本公司將不需要在當前業務中使用的、在12個月後到期的投資歸類為所附綜合資產負債表中的非流動有價證券。
本公司的投資須接受定期減值審查。本公司在決定是否確認減值費用時會考慮各種因素，包括公允價值低於成本基準的時間長短及程度、本公司的財務狀況及其持有投資的意向及能力足以令市場價值有任何預期的回升。有價證券的已實現收益和損失計入利息和其他收入淨額，採用特定的確認方法確定。與有價證券相關的信貸損失計入利息和其他收入，通過信貸損失準備計入綜合經營報表的淨額，而不是作為證券攤銷成本基礎的減值。
如果本公司打算出售證券，或如果本公司更有可能被要求在收回其攤餘成本基礎之前出售證券，則信貸損失撥備將被註銷，證券的攤銷成本將減記至其公允價值，任何增量減值費用將在收益中確認。這也導致以前包括在AOCI中的這一證券的任何未實現收益和損失被沖銷。減值費用計入利息和其他收入，淨額計入綜合經營報表。
信用風險和其他風險的集中度
現金、現金等價物和有價證券包括可能使公司承受集中信用風險的金融工具，其程度取決於綜合資產負債表中記錄的公允價值。該公司將不需要的現金主要投資於風險最小的高流動性工具。公司制定了有關證券質量、多樣化和到期日的政策，使公司能夠管理其信用風險。若持有本公司現金、現金等價物及綜合資產負債表所記錄的投資的金融機構或發行人違約，本公司將面臨信貸風險。
公司在運營中使用的某些材料和關鍵部件是通過單一供應商獲得的。由於關鍵部件和材料的供應商必須在向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的調查性新藥申請中列出，如果要求新供應商的資格，可能會出現重大延誤。如果公司供應商的材料交付因任何原因而中斷，公司可能無法供應其任何候選產品進行臨牀試驗。
財產和設備
財產和設備按成本減去累計折舊和攤銷列報。折舊是根據相關資產的估計使用年限採用直線法計算的，估計使用年限一般為三至五年。對於租賃改進，根據使用年限或租賃期限中較短的一個，使用直線法計算攤銷。每當事件或情況變化顯示某項資產的賬面金額可能無法收回時，本公司便會審核其物業及設備的減值情況。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括人員費用，包括薪金、福利和基於股票的薪酬、重組費用、合同研究組織進行的臨牀研究、材料和用品以及由各種支助和設施相關費用組成的間接費用分配。研究和開發成本在發生時計入費用。
一般和行政費用
一般和行政費用包括財務、人力資源、法律和其他行政活動。這些費用主要包括人事費用，包括薪金、福利和基於股票的薪酬、重組費用、設施和間接費用、法律費用以及其他一般和行政費用。
基於股票的薪酬
本公司根據獎勵授予日的估計公允價值計量和確認向Sangamo員工和董事支付的所有股票支付獎勵的補償費用，包括員工股票期權、限制性股票單位(“RSU”)和與員工股票購買計劃(“ESPP”)相關的員工股票購買。股票獎勵的公允價值在獎勵的歸屬期間採用直線法攤銷。
為了估計獎勵的公允價值，該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型。該模型需要輸入預期壽命、預期波動率、股票預期股息收益率和無風險利率。這些投入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。雖然對預期壽命和波動性的估計主要來自該公司的歷史數據，但無風險利率是基於授予時有效的美國國債收益率曲線，與預期壽命假設相稱。本公司對發生期間的沒收進行核算。
所得税
所得税費用是用負債法計算的。遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債的税基之間的差額釐定，該差額由當這些差額撥回時生效的已制定税率計量。如果根據現有證據，遞延税項資產不太可能變現，本公司將為遞延税項資產淨值提供估值準備。
本公司只有在税務機關根據税務狀況的技術價值進行審查後，更有可能維持該税務狀況的情況下，才會確認來自不確定税務狀況的税務利益。在公司的綜合財務報表中確認的來自這些職位的税收優惠是根據實現可能性大於50%的最大優惠來衡量的。本公司確認與税務相關的利息和罰款為所得税撥備的一部分，並將應計利息和罰款與相關所得税負債一起計入其綜合資產負債表中的其他應計負債。本公司定期評估不確定的税務狀況，並在事實和情況發生變化時對這些應計項目進行調整，例如結束税務審計或改進估計。
租契
本公司通過評估一項安排是否包含已確認的資產以及其是否有權控制已確認的資產來確定該安排在開始時是否為租賃或包含租賃。使用權資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表公司支付租賃所產生的租賃款項的義務。租賃負債於租賃開始日根據租賃期內未來租賃付款的現值確認。使用權資產以計量租賃負債為基礎，幷包括在租賃開始前或租賃開始時支付的任何租賃款項，並不包括租賃獎勵和最初產生的直接成本(視情況而定)。
由於本公司租約的隱含利率一般未知，本公司根據租約開始日可得的資料，採用遞增借款利率釐定剩餘租賃付款的現值。遞增借款利率是對本公司在租賃開始時因在類似經濟環境下的租賃期限內以抵押為基礎借入相當於租賃付款的金額而產生的利率的估計。本公司在計算其遞增借款利率時，會考慮其信用風險、租賃期限和總租賃付款，並根據抵押品的影響進行必要的調整。租賃條款可包括在合理確定公司將行使任何此類選擇權時延長或終止租約的選擇權。本公司經營租賃的租金支出按租賃期內的直線基礎確認。當事件或情況變化顯示使用權資產的賬面價值可能無法完全收回時，本公司將評估減值租賃安排。在確認使用權資產減值的情況下，本公司將確認租賃減值，並隨後按直線法(除非另一種系統基礎更能代表本公司預期從資產中消耗未來經濟利益的模式)從減值之日起至使用權資產使用年限結束或租賃期結束時(以較早者為準)攤銷剩餘租賃資產。
本公司已選擇不將其房地產和複印機租賃的租賃和非租賃組成部分分開，因此，將任何租賃和非租賃組成部分作為單一租賃組成部分進行會計處理。本公司亦已選擇不將確認要求應用於任何年期為12個月或以下的租約，亦不包括購買本公司合理肯定會行使的標的資產的選擇權。
外幣折算
公司境外子公司的本位幣主要為歐元。以外幣計價的資產和負債按資產負債表日的匯率折算成美元。外幣換算調整在股東權益內記為AOCI的一個組成部分。本公司海外子公司的收入和支出按交易發生期間的每月平均匯率換算。外幣交易損益在本公司的綜合經營報表中計入利息和其他收入淨額。
每股淨虧損
Sangamo治療公司股東應佔每股基本淨虧損的計算方法為：Sangamo治療公司股東應佔淨虧損除以該期間已發行普通股的加權平均數。Sangamo治療公司股東應佔每股攤薄淨虧損的計算方法為：Sangamo治療公司股東應佔淨虧損除以普通股的加權平均數加上在此期間發行的潛在攤薄證券。
在計算Sangamo治療公司股東的稀釋每股淨虧損時，不包括受股票期權和已發行股票單位約束的股票總數以及為發行而保留的ESPP股票，這些股票都是反稀釋的。截至2023年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，已發行的股票期權和已發行股票以及ESPP預留股份包括21,254,556, 18,560,755，以及15,159,908，分別為。
細分市場
該公司在以下地區運營一細分市場。管理層使用一種衡量盈利能力的指標，並不將其業務分開進行內部報告。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司的大部分財產和設備維護在美國。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，公司的所有收入都在美國產生和產生。
重組
本公司根據解僱福利是根據持續福利安排還是根據一次性福利安排提供的，來記錄員工遣散費。根據ASC主題712，本公司對正在進行的解僱福利安排進行核算，例如因僱傭協議、適用法規或過去做法而產生的安排。薪酬--非退休離職後福利(“ASC主題712”)。根據美國會計準則第712條，與過去服務有關的離職後福利負債以及歸屬或隨時間累積的負債，在可能發生債務時入賬，並可合理估計。本公司根據ASC主題420對一次性就業福利安排進行核算，退出或處置成本義務 (“ASC主題420”)。一次性解僱福利在實體通知員工之日支出，除非員工必須在超過最小通知期限的一段時間內提供未來服務，在這種情況下，福利將按比例在未來服務期限內支出。其他相關成本在產生負債的期間確認。
終止合同所產生的費用在合同終止時確認，例如，在向對方當事人發出終止通知時。與沒有未來利益的合同有關的費用在停止使用之日確認。其他與退出有關的費用被確認為已發生。
近期會計公告
最近採用的
沒有。
尚未被採用
2023年11月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新(ASU)2023-07，分部報告(主題280)：改進可報告分部披露(“ASU 2023-07”)，其中要求公共實體披露其應報告分部的重大支出和其他分部項目的中期和年度信息。具有單個可報告分部的公共實體被要求適用ASU 2023-07中的披露要求，以及ASC主題280中的所有現有分部披露和對賬要求，細分市場報告以臨時和每年為基礎。ASU 2023-07在2023年12月15日之後的財年和2024年12月15日之後的財年內的過渡期內有效，並允許提前採用。公司目前正在評估採用ASU 2023-07的影響。
2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09，所得税(專題740)：所得税披露的改進(“ASU 2023-09”)，其中要求公共實體每年在税率調整中披露具體類別，並披露按司法管轄區分列的已繳納所得税。ASU 2023-09在2024年12月15日之後的財年生效，允許提前採用。公司目前正在評估採用ASU 2023-09的影響。
注2-公允價值計量
本公司按公允價值經常性地計量某些金融資產和負債，包括現金等價物和有價證券。公允價值是根據公允價值計量和披露的權威指導下的三級層次結構確定的，公允價值計量和披露的優先順序如下：
第1級：相同、不受限制的資產或負債在計量日可獲得的活躍市場的未經調整的報價；
第2級：在資產或負債的整個期限內，不活躍的市場報價或可直接或間接觀察到的投入；以及
第3級：價格或估值技術需要對公允價值計量有重大意義但不可觀察的投入(即，很少或根本沒有市場活動的支持)。
該公司的現金等價物和有價證券的公允價值計量在公允價值體系內的以下級別確定(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 公允價值計量 |
| 總計 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 2,508 | | | $ | 2,508 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 總計 | 2,508 | | | 2,508 | | | — | | | — | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府支持的實體債務證券 | 22,566 | | | — | | | 22,566 | | | — | |
| 商業票據證券 | 2,826 | | | — | | | 2,826 | | | — | |
| 公司債務證券 | 1,405 | | | — | | | 1,405 | | | — | |
| 資產支持證券 | 2,377 | | | — | | | 2,377 | | | — | |
| 美國國庫券 | 5,593 | | | | | 5,593 | | | |
| 存單 | 1,031 | | | — | | | 1,031 | | | — | |
| | | | | | | |
| 總計 | 35,798 | | | — | | | 35,798 | | | — | |
| 現金等價物和有價證券總額 | $ | 38,306 | | | $ | 2,508 | | | $ | 35,798 | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 公允價值計量 |
| 總計 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 50,820 | | | $ | 50,820 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 總計 | 50,820 | | | 50,820 | | | — | | | — | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府支持的實體債務證券 | 18,417 | | | — | | | 18,417 | | | — | |
| 商業票據證券 | 101,165 | | | — | | | 101,165 | | | — | |
| 公司債務證券 | 11,670 | | | — | | | 11,670 | | | — | |
| 資產支持證券 | 24,792 | | | — | | | 24,792 | | | — | |
| 美國國庫券 | 7,938 | | | — | | | 7,938 | | | — | |
| 存單 | 37,461 | | | — | | | 37,461 | | | — | |
| 機構債券 | 5,590 | | | — | | | 5,590 | | | — | |
| 總計 | 207,033 | | | — | | | 207,033 | | | — | |
| 現金等價物和有價證券總額 | $ | 257,853 | | | $ | 50,820 | | | $ | 207,033 | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
現金等價物和有價證券
本公司一般將其有價證券歸類為二級。當使用在不太活躍的市場交易的相同證券的可觀察市場價格時，工具被歸類為二級。當無法獲得相同證券的可觀察市場價格時，此類工具使用基準曲線、同類證券的基準、行業分組、矩陣定價和估值模型進行定價。這些估值模型是定價提供商或經紀商專有的，包含了許多信息，包括按照大致的優先順序：基準收益率、報告的交易、經紀商/交易商報價、發行人價差、雙邊市場、基準證券、出價、報價和包括市場研究出版物在內的參考數據。對於某些安全類型，可能會使用其他輸入，或者某些標準輸入可能不適用。評估者可以根據市場情況在任何一天對任何證券的投入進行不同的優先排序，並不是列出的所有投入都可用於任何一天的每一項證券評估的評價過程。
注3-現金等價物和有價證券
下表彙總了該公司的現金等價物和有價證券(單位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 攤銷
成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 估計數
公允價值 |
| 2023年12月31日 | | | | | | | |
| 資產 | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 2,508 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,508 | |
| | | | | | | |
| 總計 | 2,508 | | | — | | | — | | | 2,508 | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府支持的實體債務證券 | 22,347 | | | 219 | | | — | | | 22,566 | |
| 商業票據證券 | 2,825 | | | 2 | | | (1) | | | 2,826 | |
| 公司債務證券 | 1,399 | | | 6 | | | — | | | 1,405 | |
| 資產支持證券 | 2,368 | | | 9 | | | — | | | 2,377 | |
| 美國國庫券 | 5,599 | | | — | | | (6) | | | 5,593 | |
| 存單 | 1,026 | | | 5 | | | — | | | 1,031 | |
| | | | | | | |
| 總計 | 35,564 | | | 241 | | | (7) | | | 35,798 | |
| 現金等價物和有價證券總額 | $ | 38,072 | | | $ | 241 | | | $ | (7) | | | $ | 38,306 | |
| | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | | | | | | |
| 資產 | | | | | | | |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 50,820 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 50,820 | |
| | | | | | | |
| 總計 | 50,820 | | | — | | | — | | | 50,820 | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 美國政府支持的實體債務證券 | 18,710 | | | — | | | (293) | | | 18,417 | |
| 商業票據證券 | 101,336 | | | 22 | | | (193) | | | 101,165 | |
| 公司債務證券 | 11,760 | | | — | | | (90) | | | 11,670 | |
| 資產支持證券 | 24,970 | | | 2 | | | (180) | | | 24,792 | |
| 美國國庫券 | 7,950 | | | — | | | (12) | | | 7,938 | |
| 存單 | 37,599 | | | 4 | | | (142) | | | 37,461 | |
| 機構債券 | 5,598 | | | — | | | (8) | | | 5,590 | |
| 總計 | 207,923 | | | 28 | | | (918) | | | 207,033 | |
| 現金等價物和有價證券總額 | $ | 258,743 | | | $ | 28 | | | $ | (918) | | | $ | 257,853 | |
按合同到期日計算的有價證券的公允價值如下(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 在一年或更短的時間內到期 | $ | 10,855 | | | $ | 177,188 | |
| 一年至五年後到期 | 24,943 | | | 29,845 | |
| 總計 | $ | 35,798 | | | $ | 207,033 | |
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，投資銷售的已實現損益並不重要。在截至2023年12月31日的一年中，具有AOCI淨收益的證券的未實現收益總額並不重要。
該公司通過其投資政策管理與其投資組合相關的信用風險，該政策將購買限制在高質量的發行人身上，並限制了其投資組合可投資於單一發行人的金額。“公司”(The Company)
做不是T記錄截至2023年、2023年、2022年或2021年12月31日的年度與其有價證券相關的信貸損失準備金。
該公司在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度中出現了與其有價證券相關的未實現虧損。對於截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日連續未實現虧損超過12個月的有價證券，公司沒有個別和總體的重大未實現虧損。這些未實現虧損並非歸因於信貸風險，而是與市場狀況的變化有關。該公司定期審查其有價證券，以尋找信貸損失的跡象。本公司考慮的因素包括持續時間、價值下降的幅度及原因、潛在的回收期、證券發行人的信譽及其出售意向等。並無重大事實或情況顯示本公司所持證券的發行人的信譽有任何重大惡化。根據公司對這些證券的審查，公司確定不是與其有價證券相關的信貸損失準備金要求在2023年12月31日或2022年12月31日。
本公司亦考慮是否更有可能要求本公司在收回其攤銷成本基準前出售該等債務證券。根據其投資的預定到期日和根據當前運營計劃對其現金流的預測，本公司確定，在截至2023年12月31日的年度內，其更有可能需要在收回其攤銷成本基礎之前出售各種證券。因此，公司對某些非流動有價證券投資進行了重新分類，金額為#美元。34.4截至2023年12月31日止年度的減值費用為1,000萬元，計提減值費用為0.4700萬美元與這些證券相關。在截至2023年12月31日的一年中，隨後出售這些證券的已實現收益和虧損並不重要。不是於截至2022年12月31日止年度錄得減值費用，因本公司當時斷定其有能力及意向持有該等長期投資直至到期。
注4-大客户、合作伙伴關係和戰略聯盟
輝瑞。
Giroctocogene Fitelparvovec全球協作和許可協議
於2017年5月，本公司與輝瑞(“輝瑞”)訂立獨家全球合作及許可協議，據此，本公司就其治療血友病A的基因治療產品Fitelparvovec及其密切相關產品的研究、開發及商業化建立合作關係。
根據這項協議，該公司負責進行1/2期臨牀試驗和某些原癌基因fitelparvovec的製造活動，而輝瑞公司負責隨後在全球範圍內對原癌基因fitelparvovec的開發、製造、營銷和商業化。Sangamo還可能合作研究和開發基於AAV的血友病A基因治療產品。
根據協議條款，公司向輝瑞授予了獨家的全球特許權使用費許可，有權授予再許可，以使用公司控制的某些技術來開發、製造和商業化girococogene fitelparvovec及其相關產品。輝瑞向該公司授予了非獨家的、全球範圍內的、免版税、全額支付的許可，有權授予再許可，以使用根據協議開發並由輝瑞控制的某些製造技術來生產使用AAV交付系統的公司產品。在特定時期內，該公司和輝瑞公司都不得在合作之外的臨牀上開發或商業化某些基於AAV的血友病A基因治療產品。
除非在較早前終止，否則協議的期限以每個產品和每個國家為基礎，直到(I)涵蓋產品在國家/地區的專利權利要求到期、(Ii)產品在國家/地區的監管排他性到期和(Iii)較晚者為止。15在一種產品在一個國家首次商業銷售數年後。輝瑞有權在沒有理由的情況下終止整個協議，或按產品或國家/地區終止協議。協議還可以由任何一方基於另一方未治癒的實質性違約或另一方的破產而終止。一旦因任何原因終止，本公司授予輝瑞公司開發、製造和商業化giroctocogene fitelparvovec及相關產品的許可證將自動終止。當公司在任何一個或多個國家或地區因原因或輝瑞公司終止合同時，輝瑞公司將根據輝瑞公司控制的某些技術自動向公司授予獨家、有版税的許可，以便在被終止的一個或多個國家/地區開發、製造和商業化giroctocogene fitelparvovec。
在執行協議時，公司收到預付費用#美元。70.01000萬美元，並有資格獲得最高$208.5在實現特定的臨牀開發、知識產權和監管里程碑時支付100萬美元，最高可達266.5為giroctocogene fitelparvovec和可能的其他產品的第一個商業銷售里程碑支付2000萬美元。到目前為止，二里程碑：$55.0總計已實現並支付了1.8億歐元。該公司有資格從輝瑞獲得最高可達$220.0為giroctocogene fitelparvovec支付剩餘的里程碑付款，最高可達
$175.0根據該協議可能開發的其他產品的費用為1000萬美元，但由於根據某些第三方知識產權許可證支付的款項可能會減少。此外，輝瑞同意向公司支付根據協議開發的每種潛在許可產品的特許權使用費14% - 20由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可支付費用，此類產品的全球年淨銷售額將有所下降。
該公司根據ASC主題606評估了與輝瑞的協議，並得出結論，輝瑞是客户。本協議項下的交易總價為$134.02000萬美元，包括預付費用和研究服務費#美元79.01000萬美元和與以下項目相關的費用二取得的里程碑總金額為#美元55.01000萬美元。Sangamo負責內部和外部研究費用，作為預付費用的一部分，如果滿足某些條件，Sangamo有權要求輝瑞公司額外報銷。交易價格中沒有任何受限的臨牀或監管里程碑。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括當時里程碑的實現是不確定的，並取決於與可變對價相關的不確定性得到解決的未來期間。
該公司已將協議中的履約義務確定為技術和研究服務的許可證。該公司的結論是，許可證不是獨立的，因為它除了根據協議由公司執行的研究服務外，對輝瑞公司沒有獨立的價值。因此，公司根據研究服務的按比例表現確認預付款的收入，直至2020年，在此期間公司提供研究服務。
C9ORF72研究協作和許可協議
於二零一七年十二月，本公司與輝瑞就潛在基因治療產品的開發及商業化訂立單獨的獨家全球合作及許可協議，該等產品使用鋅指轉錄調節劑(“ZF-轉錄調節劑”)治療肌萎縮側索硬化症及與基因突變有關的額顳葉變性。C9ORF72吉恩。根據這項協議，該公司同意與輝瑞公司合作一項研究計劃，以確定、表徵和臨牀前開發ZF-轉錄調控因子，該調控因子結合並特別減少突變形式的C9ORF72吉恩。
根據本協議的條款，公司根據公司的相關專利和專有技術向輝瑞公司授予了獨家的、有版税負擔的全球許可，用於開發、製造和商業化使用符合預先商定標準的ZF-轉錄調節劑的基因治療產品。在特定期限內，公司和輝瑞公司都不得在合作之外研究、開發、製造或商業化任何與C9ORF72吉恩。
除非在較早前終止，本協議的期限以每個許可產品和每個國家/地區為基礎，直到(I)涵蓋許可產品在國家/地區的專利權利要求到期，(Ii)許可產品在國家/地區的監管排他性到期，和(Iii)15在授權產品在主要市場國家首次商業銷售數年後。輝瑞還有權在沒有理由的情況下終止整個協議，或者按產品或國家/地區終止協議。協議還可以由任何一方基於另一方未治癒的實質性違約或另一方的破產而終止。如果公司無法在特定時間段內確定任何主要候選人進行開發，或者輝瑞公司選擇在特定時間段內不將領先候選人提升到超過特定開發里程碑，則協議也將終止。一旦因任何原因終止，本公司根據協議授予輝瑞公司開發、製造和商業化許可產品的許可證將自動終止。在任何一個或多個國家或地區因任何特許產品或特許產品而被公司或輝瑞無故終止時，公司將有權與輝瑞談判，以獲得由輝瑞控制的特定技術下的非獨家、有版税的許可，以便在被終止的一個或多個國家/地區開發、製造和商業化許可產品。
在輝瑞因重大違約而被公司終止後，輝瑞將不被允許研究、開發、製造或商業化專門與C9ORF72基因有一段時間。在輝瑞因公司的重大違約而終止後，公司將不被允許研究、開發、製造或商業化專門與C9ORF72基因一段時間。
該公司收到了一美元12.0來自輝瑞的預付款，並有資格獲得最高$60.0輝瑞公司根據特定的臨牀前開發、臨牀開發和第一個商業銷售里程碑的實現情況向開發里程碑支付2000萬美元，最高可達美元90.0如果授權產品的全球年淨銷售額達到指定水平，則為商業里程碑付款。此外，輝瑞還將向公司支付14% - 20授權產品全球年淨銷售額的%。由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付的費用，這些特許權使用費可能會減少。每一方都將對其執行研究計劃的費用負責。輝瑞將投入運營並
在財務上負責授權產品的後續開發、製造和商業化。到目前為止，一個里程碑是$5.0然而，已經實現並支付了1.8億美元不是產品已獲批准，因此不是特許權使用費是根據C9ORF72輝瑞的協議。
該公司根據ASC主題606評估了與輝瑞的協議，並得出結論，輝瑞是客户。該公司得出結論，本協議下的交易總價為$17.02000萬美元，相當於預付費用$12.0100,000美元和與實現以下目標有關的費用一具有里程碑意義的金額為$5.01000萬美元。交易價格中沒有任何受限的臨牀或監管里程碑。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括當時里程碑的實現是不確定的，並取決於與可變對價相關的不確定性得到解決的未來期間。
該公司已將本協議中的履約義務確定為技術和研究服務的許可證。該公司的結論是，許可證不是離散的，因為它除了根據協議由公司提供的服務外，對輝瑞公司沒有獨立的價值。因此，公司根據研究服務的按比例表現確認預付款的收入，直至2020年，即公司提供研究服務的期間。
2023年10月，輝瑞通知公司，根據2023年9月20日結束的臨牀前基因治療資產和使能技術的最終購買和許可協議，輝瑞將合作和許可協議轉讓給阿斯利康罕見疾病公司。
Kite Pharma，Inc.
2018年2月，該公司與Kite簽訂了一項全球合作和許可協議，該協議於2018年4月5日(“生效日期”)生效，並於2019年9月進行了修訂和重述，用於研究、開發潛在的癌症工程細胞療法並將其商業化。合作和許可協議涉及鋅指核酸酶(ZFN)和病毒載體的設計，以在T細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)中幹擾和插入某些基因，包括插入編碼嵌合抗原受體(CARS)、T細胞受體(TCR)和NK細胞受體(NKRs)的基因。根據協議，Kite負責所有臨牀開發、製造和任何最終產品的商業化。
根據本協議的條款，公司根據公司的相關專利和專有技術授予Kite獨家的、有版税的、全球可再許可的許可證，以治療癌症為目的，開發、製造和商業化特定的細胞治療產品，這些產品可能由研究計劃產生，並使用根據研究計劃開發的選定ZFN和病毒載體在體外進行工程，以表達針對候選目標的CAR、TCR或NKR。
生效日期後，本公司收到一美元150.0Kite的預付款為100萬美元。此外，Kite還報銷公司開展聯合研究項目的直接費用。Sangamo還有資格獲得基於或有開發和銷售的里程碑付款，總額可能高達$3.0如果實現了本協議中規定的所有里程碑，將達到10億美元。在這筆錢中，大約有$1.31億美元用於特定研究、臨牀開發、監管和第一個商業銷售里程碑的實現，約為8億美元1.810億美元涉及如果特許產品的全球年淨銷售額達到特定水平，實現基於特定銷售的里程碑。每個基於開發和銷售的里程碑付款(I)對於每個許可產品僅支付一次，而不管該許可產品實現相關里程碑事件的次數，以及(Ii)僅針對第一次十實現關聯里程碑事件的次數，而不考慮可能實現此類里程碑事件的許可產品的數量。此外，該公司有權根據未來授權產品的全球年度淨銷售額，獲得按個位數的百分比逐步遞增的專利使用費。由於專利到期、生物相似產品進入市場以及根據某些第三方知識產權許可證支付的費用，這些特許權使用費可能會減少。
協議中的初始研究條款為六年自生效日期起生效，並將於2024年4月到期。Kite可以選擇將研究期限延長到二其他內容一年制期間另行收取預付費用$10.0每年1.6億美元，未行使，於2023年10月到期。本協議項下的所有或有付款，在賺取後，將不退還和不可貸記。通過2019年9月對協議的修改和重述，公司和Kite同意擴大合作計劃的範圍，將Kite提供的慢病毒或逆轉錄病毒載體的使用納入其中。Kite有權在指定的通知期後，以任何理由終止本協議的全部內容或每個許可產品或每個候選目標。任何一方均有權因另一方破產或重大違約行為而終止本協議。
公司根據ASC主題606評估了與Kite的協議，得出Kite是客户的結論。交易價格包括$的預付許可費。150.0在估計執行期內，研究項目的可償還服務費估計數和1000萬美元。臨牀或法規里程碑都沒有包括在
交易價格，因為沒有一個里程碑尚未實現，所有金額都受到充分限制。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括目前里程碑的實現是不確定的，並取決於與可變對價相關的不確定性得到解決的未來時期。
交易價格還包括Kite為公司研究人員的工作支付的實際和估計費用，以及公司與第三方發生的費用的報銷。公司使用期望值方法估計與公司研究人員工作相關的報酬，並考慮到約束的影響。可變對價只有在確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的情況下才包括在交易價格中。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，公司將重新評估交易價格，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。
該公司已確定四Kite協議中的履約義務如下：(1)技術許可證以及將公司的技術應用於Kite選定目標的研究和開發服務的義務；(2)研究材料的生產；以及(3-4)二物質權利，每一項用於延長研究期限的另一項一年制學期。這種延期包含實質性權利，因為它們的行使不需要支付與遞增研究期限的價值相稱的費用。對公司知識產權的許可與相關的研究和開發活動沒有區別，因為在沒有公司提供研究服務的情況下，許可的技術不與Kite共享，也不能由Kite使用。
公司將可變對價(Kite為公司研究人員所做工作和第三方成本支付的款項，以及任何未來的里程碑和特許權使用費)分配給與它們相關的特定業績義務，因為這種分配將滿足ASC主題606中的分配目標。公司分配的固定代價為#美元。150.0根據它們相對獨立的銷售價格，向業績義務支付1000萬美元。可選研究年度的獨立銷售價格與最初一年的價格相似，但另外考慮了行使折扣的內在價值和行使的可能性。
分配給具有實質性權利的期權的費用將推遲到期權行使或到期時支付。期權的行使作為合同延續入賬，目標選擇費用和估計可變對價包括在當時的交易價格中，並專門分配給相應目標的履約義務。
綜合許可和研究服務履約義務的收入隨着時間的推移而確認，因為Kite消費了公司正在履行的此類服務的好處。對於與研發服務履行義務相結合的許可證，公司根據持續研究服務在公司提供服務期間的按比例表現確認收入。對履行這一業績義務和項目成本的進度的估計每季度審查一次，並根據需要進行調整，以反映公司對所需活動估計數量的假設。由於公司有權就這些服務向Kite開具發票，其金額與服務的價值直接對應，因此生產研究材料的履約義務在實際權宜之計的權利項下入賬。
截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司的應收賬款為$0.21000萬美元和300萬美元0.7分別為3.6億美元和遞延收入零1美元和1美元19.4與這項協議相關的資金分別為2.5億美元。截至2023年12月31日止年度內遞延收入結餘的變化涉及根據與Kite的合作協議，公司未來研發服務的估計水平減少、履行義務的持續正常進展，以及延長研究期限的選擇權到期。有待確認的交易價格金額(不包括為生產研究材料履約義務而確認的發票金額)為零及$19.7分別截至2023年12月31日和2022年12月31日。
根據協議確認的收入如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | | |
| 與風箏協議相關的收入： | | | | | | | | |
| 確認許可費固定對價 | $ | 19,423 | | | $ | 37,032 | | | $ | 24,977 | | | | |
| 研究服務可變考慮因素 | 1,097 | | | 1,560 | | | 476 | | | | |
| 總計 | $ | 20,520 | | | $ | 38,592 | | | $ | 25,453 | | | | |
在截至2023年12月31日的年度內，公司錄得與與Kite的合作協議相關的估計變化相關的額外收入。這些估計的變化是由於2023年3月和9月公司研發服務的估計未來水平減少，從而導致未來項目成本下降。這些變化導致此協作的比例累積績效提高，
將收入增加了美元13.9百萬美元，淨虧損減少$13.9百萬美元，並將公司每股基本和稀釋後淨虧損減少#美元。0.08截至2023年12月31日的年度。
諾華生物醫學研究所。
2020年7月27日，該公司與諾華生物醫學研究所(“諾華”)就基因調控療法的研究、開發和商業化達成合作和許可協議，以治療三種神經發育障礙。根據這項自簽署之日起生效的協議，該公司根據諾華公司的相關專利和專有技術，向諾華公司授予了獨家、特許使用費和全球許可，以開發、製造和商業化其某些ZF轉錄調節劑，這些調節劑針對三種未披露的基因，與某些神經發育障礙有關，包括自閉症譜系障礙和智力殘疾。該公司在合作期間為每個基因靶標進行早期研究活動，並製造此類研究所需的ZF轉錄調節劑，其費用由諾華公司提供資金。諾華公司負責其他研究活動、使研究新藥(“IND”)應用成為可能的研究、臨牀開發、監管批准、臨牀前、臨牀和批准產品的製造，以及全球商業化。除協議中規定的某些例外情況外，該公司被禁止開發、製造或商業化任何針對合作主題的三種基因中的任何一種的治療產品。諾華公司還可以選擇許可該公司的某些專有AAV，其唯一目的是開發、製造和商業化合作產生的許可產品。
2023年3月，諾華公司為方便起見通知公司終止合作協議，自2023年6月11日(“諾華終止日期”)起生效。諾華公司曾向該公司表示，終止與最近的一次戰略審查有關。自諾華終止之日起，合作協議已全部終止，在諾華終止之日之後，公司無權再從諾華獲得任何里程碑式的付款或特許權使用費。自諾華終止之日起，雙方不再有義務根據合作協議制定或資助任何合作研究項目的發展。
簽訂協議後，諾華公司向該公司支付了#美元75.01000萬美元的預付許可費。諾華公司還有義務向該公司支付使用其資源的費用，並償還該公司進行早期研究活動所產生的第三方費用。該公司還有資格從諾華公司的開發和商業里程碑中賺取收入，以及從合作產生的特許產品的潛在商業銷售中賺取特許權使用費，這些都不是觸發或賺取的。該協議將在逐個產品和逐個國家的基礎上繼續進行，直到適用的特許權使用費期限屆滿。
根據協議收到的所有款項都不能退還，也不能貸記。成交價為1美元95.12000萬美元包括預付許可費$75.02000萬美元和研究成本20.11000萬美元。在整個協議期限內，所有臨牀或監管里程碑金額都被認為是完全受限的。
該公司根據ASC主題606對與諾華公司的協議進行了評估，得出諾華公司是客户的結論。該公司在這項安排中確定了一項單一的履行義務，作為對技術和持續研究服務的許可。該公司的結論是，許可證不是離散的，因為除了根據協議將進行的研究服務外，它對諾華公司沒有獨立的價值。因此，公司根據持續研究服務在預計研究期間的按比例表現確認了預付款的收入。對履行履約義務和項目成本的進展估計每季度進行一次審查，並根據需要進行調整，以反映公司目前對履行履約義務時間的假設。
終止通知被視為對合同的修改，因為它改變了公司剩餘服務的範圍和公司有權獲得的對價。修改的影響並不重大，因為該公司即將完成其分配的早期研究活動，因此也即將完成其唯一的履行義務。
截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司的應收賬款為零及$2.2分別為3.6億美元和遞延收入零及$9.6 與此相關的，分別有100萬。
根據協議確認的收入如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | | |
| 與諾華協議相關的收入： | | | | | | | | |
| 確認預付許可證費 | $ | 9,568 | | | $ | 31,344 | | | $ | 29,945 | | | | |
| 研究服務 | 2,611 | | | 8,384 | | | 7,999 | | | | |
| 總計 | $ | 12,179 | | | $ | 39,728 | | | $ | 37,944 | | | | |
該公司支付了$1.5在截至2020年12月31日的年度內，財務顧問費為400萬美元，相當於2$的百分比75.0與諾華公司的合作和許可協議相關的預付許可費收到了3.8億美元。該公司確認了$1.51,000,000美元作為合同資產，因為這樣的金額代表獲得協議的成本。這一餘額根據ASC主題第340條的規定，按照向諾華公司轉移服務的規定，按系統攤銷並計入一般和行政費用，其他資產和延期成本(“ASC主題：340”)。該公司攤銷了$0.21000萬，$0.61000萬美元和300萬美元0.6在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內分別為1.2億美元。
生物遺傳研究公司
2020年2月，公司與Biogen MA，Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(連同BIMA，“Biogen”)簽訂了一項合作和許可協議，以研究、開發用於治療神經系統疾病的基因調控療法並將其商業化。兩家公司計劃利用該公司通過AAV提供的專有ZF技術來調節涉及神經疾病的關鍵基因的表達。在執行合作協議的同時，本公司與BIMA訂立股份購買協議，據此BIMA同意購買24,420,157公司普通股(“生物遺傳股份”)，每股價格為$9.2137，購買總價約為$225.01000萬美元。合作協議於2020年4月生效。
2023年3月，生物遺傳公司為方便起見通知公司終止合作協議，自2023年6月15日(“生物遺傳基因終止日期”)起生效。生物遺傳公司已向該公司表示，終止與最近的一項戰略審查有關。自Biogen終止之日起，合作協議已全部終止，自Biogen終止之日起，本公司無權再從Biogen獲得任何里程碑式的付款或特許權使用費。自生物遺傳終止之日起，雙方不再有義務根據合作協議制定或資助任何合作研究項目的發展。
根據合作協議，生物遺傳公司向該公司預付了#美元的許可費。125.02020年5月為1.2億美元。該公司還有資格獲得目標選擇、研究、開發、監管和商業里程碑付款，以及因合作而產生的許可產品的潛在商業淨銷售額的特許權使用費，其中沒有一項是觸發或賺取的。
根據合作協議，該公司根據其相關專利和技術，向生物遺傳公司授予獨家、特許使用費和全球許可證，以開發、製造和商業化針對生物遺傳公司選定的某些神經疾病基因靶標的ZF和/或AAV產品。Biogen已經選擇了四合作過程中的目標，並擁有最多提名七其他目標。這些權利在生物遺傳公司終止之日到期。對於生物遺傳公司選擇的每個基因目標，該公司進行了早期研究活動，費用由兩家公司分擔，目的是開發專有的中樞神經系統遞送載體和針對治療相關基因的ZF轉錄調節器(或潛在的其他ZF產品)的組合。
本公司根據ASC主題606對與Biogen的合作協議進行了評估，並得出結論，Biogen是客户。交易價格包括預付許可費#美元。125.01000萬美元，以及購買股票所產生的額外對價$79.62000萬美元，這代表着兩個月前225.0因購買生物遺傳股份而收到的百萬美元和美元145.4已發行股權的估計公允價值為1000萬歐元。向生物遺傳公司發行的股權是使用期權定價模型進行估值的，以反映某些持有期限制。所有臨牀或監管里程碑都不包括在交易價格中，因為所有此類金額在整個合作協議期限內都受到完全限制。交易價格還包括生物遺傳公司為公司研究人員的工作支付的實際和估計的費用分攤，以及公司與第三方發生的費用的報銷。為使用生物遺傳研究公司的資源而向生物遺傳研究公司支付和預期支付的金額及其費用是支付給客户的對價。由於該公司沒有購買不同的商品或服務以換取這些付款，它們降低了交易價格，並被記錄為收入減少。考慮到限制的影響，公司使用期望值方法估計費用分攤付款。可變對價只有在確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的情況下才包括在交易價格中。當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，公司重新評估交易價格。
本公司的結論是，每個目標的知識產權許可證與相關的研究和開發活動沒有區別，因為如果沒有本公司根據協議提供的研究服務，獲得許可的技術不能與Biogen共享，也不能由Biogen使用。另一方面，適用於特定目標的公司知識產權許可證和相關研發活動的每一個組合都是一個獨立的研究項目，有別於任何其他目標的項目。Biogen可以選擇的目標是向Biogen提供材料權利的期權，因為行使期權不需要支付與增量許可權的價值相稱的費用。因此，這種選擇也代表了履約義務。
在合同開始時，公司分配了固定對價#美元204.6初始交易價格包括現有目標的許可和研究服務履約義務以及包括材料權利的期權的履約義務，這是基於其相對獨立的銷售價格。到2023年6月30日，所有此類實質性權利都已到期。
終止通知被視為對合同的修改，因為它改變了公司剩餘服務的範圍和公司有權獲得的對價。終止通知後本公司將進行的剩餘研究和開發活動與修改相同目標之前進行的相關活動沒有區別，但與其他目標的活動不同。其餘的物質權利也有別於以前的研究和開發活動。考慮到修訂的影響，本公司更新了對交易價格的估計，並根據剩餘不同商品和服務的相對獨立銷售價格分配了剩餘的交易對價。然後使用每項履約義務所需總工作量的最新估計數重新衡量每項正在進行的履約義務的進展情況，並記錄訂正交易價格總額和累積追趕收入情況。這一修改導致交易價格下降到#美元。17.31000萬美元，收入增加500萬美元127.1百萬美元。
截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司的應收賬款為零及$0.5分別為3.6億美元和遞延收入零及$132.2與這項協議相關的資金分別為2.5億美元。截至2023年12月31日的年度內遞延收入餘額的變化主要與合同修改的影響有關。有待確認的交易價格金額為零及$151.3分別截至2023年12月31日和2022年12月31日。
根據協議確認的收入如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | | |
| 與Biogen協議相關的收入： | | | | | | | | |
| 承認許可證和其他固定對價 | $ | 132,165 | | | $ | 21,820 | | | $ | 29,224 | | | | |
| 研究服務的費用分攤付款，淨可變考慮 | 2,684 | | | 6,599 | | | 13,076 | | | | |
| 總計 | $ | 134,849 | | | $ | 28,419 | | | $ | 42,300 | | | | |
該公司支付了$7.0在截至2020年12月31日的年度內，財務顧問費為400萬美元，相當於2$的百分比225.01,000,000股出售股份及2$的百分比125.0預付費用收到400萬美元。產生的費用既與與生物遺傳公司的合作協議有關，也與出售股份的股票購買協議有關。本公司認為，按相對公允價值在兩份協議之間分配費用是合理的。該公司確認了$4.11000萬，這代表着2初始成交價$的百分比204.61000萬美元，作為合同成本資產。根據ASC主題340，這一餘額是根據向生物遺傳研究公司轉移服務的情況系統地撥入一般和行政費用的。3月，由於接到終止通知和由此引起的合同修改，重新計量了每項履約義務的進展情況，公司確認了#美元。2.5作為累積追趕開支的百萬美元。公司確認為費用$2.61000萬，$0.41000萬美元和300萬美元0.6在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內分別為1.2億美元。
賽諾菲公司
2014年1月，該公司簽訂了一項獨家全球合作和許可協議(“2014合作協議”)，以開發針對貝塔地中海貧血和鐮狀細胞病(“SCD”)的治療方法。2014年的合作協議最初是與BIMA簽署的，BIMA隨後將其轉讓給Bioverativ Inc.，後者後來被賽諾菲收購。根據2014年的合作協議，該公司最初是聯合進行二研究計劃：2021年第三季度停止的貝塔地中海貧血計劃，以及導致開發SAR445136(現在稱為BIVV003)的SCD計劃，SAR445136是一種用於治療SCD的ZFN基因編輯細胞治療候選產品。2021年12月，賽諾菲為方便起見通知本公司終止2014年合作協議，自2022年6月28日(“終止日期”)起生效。雙方於2022年9月6日簽署了終止和過渡協定(《終止和過渡協定》)。
在SCD計劃中，該公司和賽諾菲在申請IND之前共同負責研究和開發活動，但賽諾菲負責隨後根據協議開發的特許產品的全球臨牀開發、製造和商業化。在符合協議條款的情況下，該公司已向賽諾菲授予獨家、有權收取特許權使用費的許可，有權授予再許可，以使用由該公司控制的某些ZF和其他技術，用於研究、開發、製造和商業化根據該協議開發的特許產品。該公司還授予賽諾菲在全球範圍內的非獨家、免版税的全額許可，並有權根據該公司在根據該協議開發的某些其他知識產權的權益授予再許可。在協議期限內，除協議外，公司不得研究、開發、製造或商業化某些針對與授權產品相關的基因的基因治療產品。
根據2014年的合作協議，該公司收到了一筆預付許可費$20.0並有資格在達到指定的臨牀開發、監管里程碑和銷售里程碑時獲得額外付款，以及根據每種許可產品的淨銷售額支付特許權使用費。賽諾菲還將償還Sangamo與Sangamo進行的研究和開發活動有關的商定費用。截至終止日期，共計$13.5根據臨牀開發里程碑的成就收到了1.8億美元。不是產品已獲批准，因此不是根據2014年的協作協議，已經或將賺取版税費用。
賽諾菲在給該公司的終止通知中表示，其終止與賽諾菲改變戰略方向有關，將重點放在同種異體通用基因組藥物方法上，而不是自體個性化細胞療法。自終止日起，2014年合作協議已全部終止，自終止之日起，本公司將無權從賽諾菲獲得任何里程碑式的付款或特許權使用費。截至終止日期，賽諾菲根據2014年合作協議沒有進一步的義務來制定或資助2014年合作協議下的任何合作研究項目的發展。根據2014年合作協議授予賽諾菲的許可證已終止，許可權已恢復到公司手中。
作為終止和過渡協議的一部分，賽諾菲向該公司授予了獨家的、全球範圍的、全額支付的、免版税的、永久的、不可撤銷的許可證，有權向其某些知識產權授予再許可，開發、製造、已製造、使用、銷售、提供銷售、進口和以其他方式商業化BIVV003，該產品是SCD計劃下開發的候選產品。該公司同意承擔與BIVV003相關的所有臨牀試驗的責任，包括完成正在進行的臨牀試驗和相關的長期後續研究。該公司還承擔了與BIVV003有關的所有監管責任。賽諾菲轉讓並轉讓與BIVV003相關的所有文件、材料和與第三方簽訂的合同，以及使用賽諾菲擁有或租賃的某些與BIVV003相關的設備的權利。
賽諾菲還同意向該公司補償正在進行的BIVV003臨牀試驗的費用以及截至2023年12月31日的長期後續研究的費用，最高可達#美元。7.01000萬美元。此外，如果公司選擇在2023年12月31日後不繼續開發BIVV003，賽諾菲有義務向公司償還2023年後發生的長期後續研究費用，最高可達$5.31000萬美元。賽諾菲的報銷義務將在某些觸發事件發生時終止，包括該公司與第三方就BIVV003的合作、合作、銷售、許可或剝離簽訂的合同，或者如果FDA允許提前關閉臨牀試驗和/或長期後續研究。
該公司根據ASC主題606評估了2014年的合作協議，並得出結論，根據該安排，賽諾菲是客户。該公司將這一安排中的履約義務確定為與持續的研究服務活動相結合的技術許可。該公司的結論是，許可證並不明顯，因為如果沒有研究服務，它對賽諾菲來説就沒有獨立的價值。因此，公司根據正在進行的研究服務的業績進展確認了預付款和里程碑的收入。在履行履約義務和項目成本方面取得進展的估計每季度審查一次，並根據需要進行調整，以反映公司當時對交付成果時間的當前假設。這些安排下的相關成本和支出歷來接近確認的收入。賽諾菲2021年12月發出的終止2014年合作協議的通知是一項修改，縮小了公司預期的服務範圍和估計交易價格，並縮短了剩餘的履行時間表。與這一變化一致，公司根據2014年合作協議提供的所有服務均於2022年6月28日完成，最終計入交易價格的所有金額均於該日期確認。最終成交價為$96.32000萬美元包括預付許可費$20.02000萬美元，兩筆里程碑式的付款，總金額為$13.51000萬美元，研究費用報銷$62.81000萬美元。截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司的應收賬款為零及$0.6分別與2014年的合作協議相關的1000萬美元。與2014年合作協議相關的遞延收入為零及$1.1分別為2.5億美元和2.5億美元。
本公司的結論是，根據終止和過渡協議，賽諾菲不是客户，因為賽諾菲無權獲得也不能使用正在進行的臨牀試驗或長期後續研究的結果。這種關係
也不是ASC主題808範圍內的協作，協作安排。該公司的結論是，從賽諾菲收購的資產並不代表一項業務，因為這些資產的幾乎所有價值都集中在獲得或重新獲得的知識產權許可上。該公司沒有義務償還賽諾菲正在進行的臨牀試驗或長期後續研究費用。因此，該公司將確認賽諾菲的補償為其研發費用的減少。在截至2023年12月31日的年度內，公司減少了研發費用美元2.11000萬美元，其中0.5100萬美元計入公司截至2023年12月31日的綜合資產負債表中的預付費用和其他流動資產。
根據協議確認的收入如下(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 與賽諾菲協議相關的收入： | | | | | |
| 確認預付費用 | $ | — | | | $ | 677 | | | $ | 34 | |
| 研究服務 | — | | | 2,126 | | | 3,057 | |
| 里程碑式的成就 | — | | | 457 | | | 23 | |
| 總計 | $ | — | | | $ | 3,260 | | | $ | 3,114 | |
在截至2021年12月31日的年度內，該公司記錄了與與賽諾菲合作協議相關的估計變化相關的收入調整。這些估計數變化的原因是，2021年9月項目範圍和相關項目費用發生變化，隨後通知終止合作協議，導致比例累計執行情況計量發生變化。這些調整使收入減少了#美元。1.63.8億美元，淨虧損增加$1.62000萬美元，並使公司每股基本和稀釋後淨虧損增加1美元0.01截至2021年12月31日的年度。
加州再生醫學研究所
2018年5月，加州再生醫學研究所(CIRM)頒發了戰略合作伙伴獎，獎勵美元8.05億美元，用於基於Sangamo的ZFN基因組編輯技術應用於治療β地中海貧血的潛在治癒ZF療法的臨牀研究。這筆贈款提供了匹配的資金來支持ST-400，ST-400是一種針對輸血依賴型貝塔地中海貧血患者的基因編輯細胞治療候選藥物。根據CIRM贈款的條款，該公司有義務根據CIRM資助的候選產品或CIRM資助的技術的淨銷售額的較低個位數專利使用費百分比支付版税和許可費。本公司有權拒絕CIRM授予的任何和所有金額，作為收入分享的替代方案，本公司有權將獎勵轉換為貸款，但截至2020年12月31日尚未做出這樣的選擇。該公司收到了#美元5.2截至2020年12月31日，該獎項下的收入為1.8億美元。該公司已記錄了$6.42000萬美元，包括應計利息#美元1.22000萬美元，作為截至2020年12月31日的綜合資產負債表上其他非流動負債中與這筆獎勵相關的貸款。
由於2021年11月決定停止ST-400的開發，以便優先開發其他候選產品，贈款被終止。關於該方案的終止和中止，公司決定不將獎勵轉為貸款，並確認不予退還的獎勵金額#美元。5.280萬美元，用於減少研發費用，以及1.2在截至2021年12月31日的年度內，該獎勵的應計利息為利息和其他收入，淨額為公司的綜合經營報表。不是截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，與這筆獎勵相關的金額包括在綜合資產負債表中。
與Sigma-Aldrich公司達成協議
2007年，Sangamo與Sigma-Aldrich Corporation(“Sigma”)簽訂了一項許可協議，向Sigma提供Sangamo的ZF專有技術，以及獨家使用該技術開發研究領域的研究試劑產品和服務並將其商業化的權利，不包括Sangamo之前許可給陶氏化學公司全資子公司Dow AgroSciences LLC(“DAS”)的某些農業研究用途。Sangamo利用其ZF技術在一年多的時間裏開發了實驗室研究試劑三年制研究服務期。自那以後，Sangamo將ZF製造技術轉讓給了Sigma。
2009年10月，Sangamo擴大了與Sigma的許可協議。除了許可協議的原始條款外，Sigma還獲得了開發和分銷ZF轉基因細胞系的獨家權利，用於商業生產蛋白質藥物和某些用於商業應用的ZF轉基因動物。根據協議條款，Sigma預付了#美元的現金。20.01億美元，其中包括1美元4.91億美元購買636,133Sangamo普通股，價值$4.91000萬美元，以及一美元15.11000萬美元的預付許可費。Sangamo還有資格獲得#美元的商業許可費。5.0按淨銷售額和再許可收入的百分比計算，此後版税税率降低為10.5淨銷售額和分許可收入的%。此外，在實現一定的累計
商業里程碑，Sigma將向Sangamo支付里程碑式的款項，總額高達$42.01000萬美元。根據協議，Sangamo沒有額外的持續業績義務。
根據與Sigma的協議，截至2023年12月31日、2022年和2021年的年度確認的收入為#美元4.71000萬，$0.91000萬美元和300萬美元1.1分別為2.5億美元和2.5億美元。
注5-收購法國Sangamo公司
2018年，Sangamo達成了各種協議，最終目標是收購100%的法國Sangamo公司的股本，包括與大約477,000Sangamo France的自由股份，據此，本公司有權向持有人購買該等股份(認購期權)，而該等持有人有權不時向本公司出售該等股份至2021年年中(認沽期權)(統稱為“自由股份期權”)。截至2021年12月31日，公司收購了所有477,000免費股票，導致100法國Sangamo的%所有權。
對Sangamo France的收購被視為根據ASC主題805的業務合併，企業合併，作為交換，總代價約為$45.9在收購之日為1.2億美元。法國Sangamo公司在收購日期後的經營業績已包括在公司的綜合經營報表中。根據本公司於截至2023年12月31日止年度進行的減值評估，本公司確認一項税前商譽減值費用為$38.1百萬，因此，截至2023年12月31日，商譽已完全減值，見附註6-商譽、無限期無形資產和其他長期資產的減值。曾經有過不是截至2022年或2021年12月31日止年度的商譽減值。
非控制性權益
在收購所有自由股份之前，剩餘非控股權益的公允價值是根據包括非控股權益和美元的已發行自由股份的數量確定的。2.99截至收購日的每股收購價格。非控股權益在本公司截至2020年12月31日的綜合資產負債表中作為股東權益的一部分列示。截至2023年12月31日和2022年12月31日，收購100法國Sangamo的普通股，非控股權益的賬面價值被記錄為額外支付‑在公司綜合資產負債表上的資本。
注6-商譽、無限期無形資產和其他長期資產的減值
截至2023年3月31日的三個月
在截至2023年3月31日的三個月內，由於公司股價和相關市值的持續下跌，以及與生物遺傳和諾華公司合作協議的終止，公司對商譽、無限期無形資產和長期資產進行了減值評估。
根據其業務和報告結構，該公司作為一個單一的報告單位運營。對於商譽，採用市場法進行量化減值評估，將公司的權益公允價值與其賬面價值進行比較。股權的公允價值是根據本公司的市值和對適用於本公司隱含商業企業價值的控制溢價的合理範圍的估計得出的。控制溢價是根據在可比市場交易中觀察到的控制溢價估計的。這代表了第二級非經常性公允價值計量。根據這一分析，公司確認了一項税前商譽減值費用為#美元38.1在截至2023年3月31日的三個月內。因此，截至2023年3月31日，商譽完全減值。
在完成商譽減值評估之前，本公司還測試了其無限期無形資產，然後測試了其長期資產的減值。根據定性評估，本公司認為其無限期無形資產更有可能沒有減值。本公司確定其所有長期資產代表一個資產組，用於長期資產減值評估。本公司的結論是，資產組的賬面價值不可收回，因為它超過了資產預期從使用和最終處置中產生的未來未貼現現金流量。為了分配和確認減值損失，本公司確定了其長期資產的個別公允價值。本公司應用貼現現金流量法估計其租賃權改善及使用權資產的公允價值，包括建築過程中的租賃權改善及成本重置法以估計其傢俱、固定裝置及實驗室及製造設備的公允價值。這代表了非經常性公允價值計量的第三級。根據這一分析，公司確認了税前長期資產減值費用為#美元。11.2使用權資產，百萬美元5.0百萬美元，用於相關的租賃改進，以及$4.2在截至2023年3月31日的三個月裏，在建工程達到100萬美元。由於剩餘長期資產的賬面價值並未超過其公允價值，因此並無確認減值。
截至2023年6月30日的三個月
截至2023年6月30日止三個月內，本公司股價及相關市值持續下跌。本公司於2023年4月宣佈業務重組及相應減員，見附註11-重組費用。該公司還圍繞旨在降低成本、保持流動性和改善運營業績指標的幾項行動展開了討論。這些行動包括但不限於推遲和重新確定某些研發計劃的優先順序，進一步減少兵力，關閉或縮小其設施。
截至2023年6月30日，該公司重新評估了其無限期和長期資產的減值。鑑於上述考慮的行動，本公司認定其無限期無形資產更有可能減值。因此，本公司使用多期超額收益模型(收益法)對其無限期無形資產的公允價值進行了估計，並得出其無限期無形資產的賬面價值已完全減值的結論。這代表了第三級非經常性公允價值計量。因此，無限期無形資產減值費用為#美元。51.4100萬美元，以及相關的所得税優惠#6.3在截至2023年6月30日的三個月內，由於與無限期生存的無形資產相關的遞延税項負債沖銷而確認了600萬美元。減值費用主要是由於市場參與者認為與資產相關的風險增加而對未來現金流應用了較高的貼現率。
本公司根據上述相同因素以及其無限期無形資產的減值，確定其長期資產組於2023年6月30日存在減值指標。由於這一資產組根據市場法估計的公允價值超過了其賬面價值，不是減值損失已確認。這代表了第三級非經常性公允價值計量。
截至2023年9月30日的三個月
截至2023年9月30日止三個月內，本公司股價及相關市值持續下跌，因此，本公司於2023年9月30日重新評估其長期資產的減值準備。
本公司確定其所有長期資產繼續代表一個資產組，用於長期資產減值評估。本公司的結論是，該資產組的賬面價值不可收回，且該資產組的估計公允價值低於其賬面價值。資產組的公允價值較低，主要是由於本公司股價及相關市值持續下跌所致。為了確認減值損失，本公司確定了其長期資產的個別公允價值。本公司採用貼現現金流量法估計其租賃改進及使用權資產的公允價值，包括建築過程中的租賃改進，並採用市場法估計其傢俱、固定裝置以及實驗室和製造設備的公允價值。這代表了非經常性公允價值計量的第三級。基於這一分析，本公司得出結論，由於租賃、傢俱、固定裝置和設備的市場價格下降，長期資產的公允價值低於其賬面淨值。本公司確認税前長期資產減值費用為#美元17.6使用權資產，百萬美元13.72000萬美元，用於相關的租賃改進和在建項目，以及#美元13.5在截至2023年9月30日的三個月裏，購買了100萬件傢俱、固定裝置、實驗室和製造設備。
截至2023年12月31日的三個月
截至2023年12月31日止三個月內，本公司股價及相關市值持續下跌，因此，本公司於2023年12月31日重新評估其長期資產的減值準備。
本公司確定其所有長期資產繼續代表一個資產組，用於長期資產減值評估。本公司的結論是，該資產組的賬面價值不可收回，且該資產組的估計公允價值低於其賬面價值。資產組的公允價值較低，主要是由於本公司股價下跌及相關市值下降所致。為了確認減值損失，本公司確定了其長期資產的個別公允價值。本公司採用貼現現金流量法估計其租賃改進及使用權資產的公允價值，包括建築過程中的租賃改進，並採用市場法估計其傢俱、固定裝置以及實驗室和製造設備的公允價值。這代表了非經常性公允價值計量的第三級。基於此分析，本公司得出結論，由於租賃市場價格下跌，某些與租賃相關的長期資產的公允價值低於其賬面淨值。本公司確認税前長期資產減值費用為#美元0.1使用權資產為百萬美元，美元0.2在截至2023年12月31日的三個月內，相關租賃改善和在建工程費用為1000萬美元。
本公司將繼續評估其長期資產在未來期間是否減值。隨着公司最終確定和實施與削減成本和保持流動性相關的計劃，如果公司改變使用各種長期資產或選擇處置的方式，額外的減值費用將有合理的可能得到確認
與這些資產相關的現金流變得可以單獨識別。在這種情況下，該等資產將與公司剩餘的長期資產分開進行減值測試。
注7-其他資產負債表項目
財產和設備，淨額
財產和設備淨額包括以下各項(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 實驗室設備 | $ | 34,630 | | | $ | 39,080 | |
| 租賃權改進 | 29,809 | | | 30,572 | |
| 傢俱和固定裝置 | 4,610 | | | 5,731 | |
| 製造設備 | 7,784 | | | 9,908 | |
| 在建工程 | 1,087 | | | 14,770 | |
| 77,920 | | | 100,061 | |
| 減去：累計折舊和攤銷 | (51,046) | | | (36,530) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 26,874 | | | $ | 63,531 | |
折舊和攤銷費用為#美元15.12023年為2.5億美元，12.12022年為1000萬美元，2022年為9.42021年將達到2.5億美元。
截至2023年12月31日止年度，本公司錄得減值虧損$23.12000萬美元用於其租賃改進，$8.02000萬美元的實驗室設備，$2.3300萬美元用於其製造設備，$1.6300萬美元，用於傢俱和固定裝置，以及1.6600萬美元用於在建工程。本公司於2022年及2021年並無錄得任何減值虧損。
無形資產
無形資產的變動情況如下(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 年初餘額 | $ | 50,729 | | | $ | 53,760 | |
| | | |
| 外幣折算調整 | 618 | | | (3,031) | |
| | | |
| 活期無限期無形資產減值 | (51,347) | | | — | |
| 年終餘額 | $ | — | | | $ | 50,729 | |
商譽
商譽的變化如下(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 年初餘額 | $ | 37,552 | | | $ | 39,702 | |
| | | |
| 外幣折算調整 | 586 | | | (2,150) | |
| | | |
| 商譽減值 | (38,138) | | | — | |
| 年終餘額 | $ | — | | | $ | 37,552 | |
其他應計負債
其他應計負債包括以下各項（以千計）： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 應計重組費用 | $ | 11,733 | | | $ | — | |
經營租賃負債--流動負債 | 4,589 | | | 4,122 | |
| 應計研究與開發費用 | 3,763 | | | 7,115 | |
| 應計專業費用 | 1,505 | | | 1,704 | |
| | | |
| 其他 | 1,964 | | | 3,066 | |
| 其他應計負債總額 | $ | 23,554 | | | $ | 16,007 | |
注8-承付款和或有事項
租契
Sangamo的公司總部佔據了大約59,485根據2031年8月到期的租約，研究和辦公空間為平方英尺，大約7,700根據一份將於2026年8月到期的租約，位於加利福尼亞州里士滿的辦公空間。Sangamo還佔據了大約103,089根據一份將於2029年5月到期的租約，在加利福尼亞州布里斯班擁有一平方英尺的辦公和研發實驗室設施。此外，該公司還租賃了大約28,048根據2025年6月至2030年1月到期的租約，在法國瓦爾邦擁有一平方英尺的辦公和研發空間。
於2021年1月，本公司對現有租約作出修訂，以收購約5,000位於加利福尼亞州里士滿的一平方英尺的研究和辦公空間。有了這項修訂，現有租約將於2026年8月到期。在本修訂租約的有效期內，租賃支付總額約為$0.91000萬美元。可變租賃付款包括業主在建築物的運營和管理中發生的成本和支出中公司分攤的份額。2021年2月1日，即租賃開始之日，公司記錄了經營性租賃使用權資產和相應的租賃負債#美元。0.71000萬美元。
於2021年1月，本公司亦訂立新租約，收購約5,800位於法國瓦爾邦的一平方英尺研究和辦公空間，將於2030年1月到期。在本修訂租約的有效期內，租賃支付總額約為$0.81000萬美元。可變租賃付款包括業主在建築物的運營和管理中發生的成本和支出中公司分攤的份額。2021年1月29日，即租賃開始之日，公司記錄了經營性租賃使用權資產和相應的租賃負債#美元。0.61000萬美元。
於2021年10月，本公司訂立一項協議，將其位於加利福尼亞州里士滿的研究及辦公空間的租期延長至五年直到2031年8月。該公司還租賃了一家額外的7,997從2021年11月到2031年8月，同一地點的辦公空間面積為2平方英尺。經修訂的租賃於2021年10月1日生效，公司對租賃負債和相應的使用權資產進行了調整，金額為#美元。9.1在此修訂租約開始時，為1,000,000美元。根據經修訂的租約條款，業主同意向公司賠償最多#美元。2.62000萬美元，與租户改善津貼有關。
其中某些租約包括在公司選擇續簽或延長租約以增加五至十年。在釐定與該等租賃有關的使用權資產或租賃負債時，並無考慮該等可選期間，因為本公司並不認為其會合理地肯定其會行使該等選擇權。
該公司對其合同進行了評估，並確定其確定的每個租約都是經營性租約。經營租賃的組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 經營租賃成本 | $ | 9,423 | | | $ | 11,029 | |
| 可變租賃成本 | 3,126 | | | 3,305 | |
| 總計 | $ | 12,549 | | | $ | 14,334 | |
可變租賃費用不計入公司經營性使用權資產和租賃負債的計量。這一可變費用主要由公司按比例分攤的營業費用、財產税和保險組成，由於公司選擇不將租賃和非租賃部分分開，因此被歸類為租賃費用。
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的經營租賃負債計量金額所支付的現金為#美元。7.31000萬，$10.1百萬美元和美元6.9本公司的綜合現金流量表已分別計入經營活動中使用的現金淨額和現金流量表。
與租賃協議有關的租金費用為#美元。9.41000萬，$11.01000萬美元和300萬美元10.8截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為2.5億美元。截至2023年12月31日，租賃義務下的未來最低付款包括以下內容(以千為單位)： | | | | | |
| 總計 |
| 2024 | $ | 6,827 | |
| 2025 | 7,559 | |
| 2026 | 7,538 | |
| 2027 | 7,485 | |
| 2028 | 7,602 | |
| 此後 | 8,213 | |
| 租賃付款總額 | 45,224 | |
| 更少： | |
| 推定利息 | (6,877) | |
| 租户改善津貼包括在反租賃負債中 | (243) | |
| 總計 | $ | 38,104 | |
| |
截至2023年12月31日的報道： | |
| 租賃負債的短期部分(包括在綜合資產負債表的其他應計負債中) | $ | 4,589 | |
| 租賃負債的長期部分 | 33,515 | |
| 總計 | $ | 38,104 | |
截至2023年12月31日，加權平均剩餘租賃期限為6.1年，用於確定經營租賃負債的加權平均增量借款利率為5.6%用於公司的經營租約。
截至2023年12月31日止年度，本公司錄得減值虧損$28.92000萬美元與其使用權資產相關。見附註：6頁-頁商譽、無限期無形資產和其他長期資產的減值以獲取更多信息。
合同承諾
截至2023年12月31日，公司在與製造相關的供應商安排下與荷蘭龍沙公司相關的不可取消材料合同承諾金額為$5.21000萬美元，將於2024年10月到期。該公司還擁有$0.6截至2023年12月31日，與其知識產權相關的許可義務為1.8億美元。
或有事件
本公司不參與任何待決法律程序中的重大事項。本公司不時會，也可能會參與與本公司業務有關的訴訟及監管合規事宜，包括僱傭、工資及工時索償、反壟斷、税務、產品責任、環境、健康及安全、商業糾紛、知識產權、合約及其他與本公司業務正常運作有關的事宜。由於訴訟本質上是不可預測的，可能會出現不利的解決方案，因此評估或有可能是高度主觀的，需要對未來事件做出判斷。
注9-股東權益
優先股
本公司的公司註冊證書授權本公司簽發最多5,000,000優先股，可由公司董事會酌情發行。截至2023年12月31日，不是該公司的優先股已發行或已發行。
普通股
2020年6月，公司股東批准了對公司註冊證書的修正案，以增加公司普通股的授權發行股票總數，從160,000,000共享至320,000,000股份。此外，2023年6月，公司股東批准了對公司註冊證書的修正案，以增加公司普通股的授權發行股票總數，從320,000,000共享至640,000,000股份。截至2023年12月31日，178,133,548該公司的普通股已發行。
在市場上發售協議
於二零二零年八月，本公司與Jefferies LLC(“Jefferies”)就一項市場發售計劃訂立公開市場銷售協議℠，根據該計劃，本公司可不時全權酌情發售合共發行價高達$的本公司普通股股份150.0通過傑富瑞作為公司的銷售代理或委託人。於2022年12月，本公司訂立公開市場銷售協議℠第2號修正案，將在市場發售計劃下的總髮行價額外增加$175.01000萬美元。大約$194.5截至2023年12月31日，根據銷售協議，仍有1.8億美元可用。根據出售協議，本公司並無義務出售任何股份。於截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度，本公司出售8,249,261和19,300,743分別為其普通股，淨收益約為$15.11000萬美元和300萬美元84.9分別為2.5億美元和2.5億美元。
2018年股權激勵計劃
於2020年5月，本公司股東批准修訂及重述2018年度股權激勵計劃(“2018年度計劃”)，以增加2018年度計劃下預留供發行的本公司普通股股份總數9,900,000股份。2022年5月，公司股東批准了對2018年計劃的修訂和重述，其中包括將根據2018年計劃為發行保留的公司普通股股份總數增加7,900,000股份。此外，2023年6月，公司股東批准了對2018年計劃的修訂和重述，其中包括將根據2018年計劃為發行保留的公司普通股股份總數增加10,000,000股份。
根據2018年計劃授予的股票期權的行權價格不得低於100授予股票期權之日，公司普通股公允市值的%，期權期限不超過十年。如果獲得股票期權的人是10%的股東，授予的股票期權符合激勵股票期權的條件，則每股行權價不低於110授予日公司普通股公允市值的%，期權期限不超過五年。一般來説，根據2018年計劃授予的股票期權將在三或四年並且到期了10在授予之日之後數年，或在終止對公司的僱用或服務時更早。
根據2018年計劃預留供發行的普通股數量將減少：(I)增加1-普通股每股1比1的基準，但須受根據該計劃授予的股票期權或股票增值權的限制；(Ii)按固定比率1.33根據該計劃授予的全價值獎勵發行的每股普通股換取普通股。
受2018年計劃下任何未償還股票期權或其他獎勵約束的股票，如果在發行之前到期或以其他方式終止，則受該等股票期權或獎勵約束的股票將可用於根據2018年計劃後續發行。本公司其後根據2018年計劃下的回購權購買的根據2018年計劃發行的任何未歸屬股份，將於日重新加入根據2018年計劃預留供發行的股份數目1-以1為基礎或a1.33-1的基礎(取決於股票儲備在原始獎勵中借記的比率)，並將相應地可用於根據2018年計劃的條款進行後續發行。
截至2023年12月31日，有13,738,867根據公司2018年計劃為未來獎勵預留的公司普通股股份。
2020年員工購股計劃
2021年5月，公司股東批准了公司2020年員工購股計劃(“ESPP”)。ESPP規定了總共5.01,000萬股普通股，根據其保留供發行。符合條件的員工可以在以下位置購買普通股85在適用的第一天，公司普通股公允市值的較小者的百分比兩年制提供期限或適用日期的最後一天六個月購買期限。截至2023年12月31日，有2,858,653根據ESPP為未來發行而保留的公司普通股。
股票期權活動
該公司的股票期權活動摘要如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量
股票 | | 加權的-
平均值
每項鍛鍊
股價 | | 加權平均
剩餘
合同期限 | | 集料
固有的
價值 |
| | | | | (單位：年) | | (單位：萬人) |
| 2022年12月31日未償還期權 | 13,174,995 | | | $ | 9.22 | | | | | |
| 授予的期權 | 5,265,429 | | | $ | 2.38 | | | | | |
| 行使的期權 | — | | | $ | — | | | | | |
| 選項已取消 | (3,578,420) | | | $ | 8.58 | | | | | |
| 2023年12月31日未償還期權 | 14,862,004 | | | $ | 6.95 | | | 5.57 | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 在2023年12月31日可行使的期權 | 8,618,752 | | | $ | 9.12 | | | 4.61 | | $ | — | |
行使期權的內在價值是零, 零及$2.8在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內分別為1.2億美元。
限售股單位
於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度內，本公司4,811,834, 4,349,795和2,140,785分別為RSU。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度內授予的RSU，每個授予的平均授予日期公允價值為#美元。2.29, $5.52及$11.16，分別為。這些獎勵通常授予三年。在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內歸屬的RSU的公允價值總額為17.81000萬，$13.11000萬美元和300萬美元9.0分別為2.5億美元和2.5億美元。
該公司的RSU活動摘要如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量
股票 | | 加權平均
剩餘
合同期限 | | 聚合和本徵
價值 |
| | | (單位：年) | | (單位：千) |
| 截至2022年12月31日未償還的RSU | 5,243,898 | | | | | |
| 受限制股份單位 | 4,811,834 | | | | | |
| 釋放的RSU | (2,532,354) | | | | | |
| 被沒收的RSU | (1,470,455) | | | | | |
| 於2023年12月31日尚未行使的受限制股份單位 | 6,052,923 | | | 0.92 | | $ | 3,289 | |
| | | | | |
於截至2023年12月31日、2023年、2022年及2021年12月31日止年度歸屬的RSU按股份淨額結算，使本公司扣留價值相當於僱員對適用所得税及其他就業税的最低法定責任的股份，並將現金滙往適當的税務機關。被扣留的股份總數約為788,236, 380,917和293,120分別於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，按本公司收市價釐定的RSU於各自發行日期的價值計算。僱員向税務機關繳納的税款總額為#美元。1.51000萬，$2.11000萬美元和300萬美元3.3分別於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度的股份淨額，並在隨附的綜合現金流量表中反映為一項融資活動。這些股份淨額結算具有本公司股份回購的影響，因為它們減少及註銷了本應因歸屬而發行的股份數目，並不對本公司構成開支。
附註10-基於股票的薪酬
下表顯示了在隨附的合併操作報表中確認的基於庫存的報酬費用總額(以千為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研發 | $ | 15,215 | | | $ | 18,404 | | | $ | 19,534 | |
| 一般和行政 | 12,148 | | | 13,246 | | | 13,422 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 27,363 | | | $ | 31,650 | | | $ | 32,956 | |
截至2023年12月31日，與未歸屬股票期權相關的未來期間將確認的基於股票的薪酬支出總額為$13.32000萬美元，預計將在加權平均時期內支出1.9好幾年了。截至2023年12月31日，與未歸屬RSU相關的未來期間將確認的基於股票的薪酬支出總額為$14.42000萬美元，預計將在加權平均時期內支出1.7好幾年了。曾經有過不是截至2023年12月31日、2022年12月31日或2021年12月31日的資本化股票員工薪酬支出。
估值假設
根據員工持股計劃，對股票期權和員工股票購買使用Black-Scholes期權估值模型來確定員工股票薪酬支出。期權估值模型需要輸入主觀假設，而這些假設可能會隨着時間的推移而變化。RSU的公允價值以授予日相關普通股的收盤價為基礎。
該公司通過評估其普通股的歷史波動性來確定預期波動率。本公司依賴其歷史行使和既有終止活動來估計其預期期限，以用於確定這些期權的公允價值。
於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度內授出的購股權之加權平均每股公允價值為$1.53, $3.73及$7.34分別基於布萊克-斯科爾斯估值模型中使用的假設。用於估計員工股票期權公允價值的假設如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 無風險利率 | 3.44-4.00% | | 2.15-3.69% | | 0.95-1.22% |
| 預期期限(以年為單位) | 5.47-5.56 | | 5.46-5.49 | | 5.46-5.52 |
| 股票預期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 預期波動率 | 72.18-76.05% | | 72.38-76.01% | | 77.30-79.77% |
購買的員工1,346,849, 576,950和433,107普通股通過ESPP以加權平均行權價$0.69, $3.07及$7.78分別於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度內每股盈利。截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，根據本公司股東特別提款權計劃購入的股份之加權平均估計公允價值為0.91, $1.85及$4.48分別基於布萊克-斯科爾斯估值模型中使用的假設。
用於估計ESPP購買權公允價值的假設如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 無風險利率 | 4.28-5.37% | | 1.62-4.61% | | 0.01-2.80% |
| 預期期限(以年為單位) | 0.5-2.0 | | 0.5-2.0 | | 0.0-2.0 |
| 股票預期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 預期波動率 | 65.71-100.60% | | 57.97-72.14% | | 32.54-97.88% |
注11-重組費用
4月重組
2023年4月26日，公司進行了業務重組和相應的裁員(“4月重組”)，旨在降低成本並加強對某些戰略重點的關注。4月份的重組導致消除了大約110角色，包括55全職員工和55在美國，簽約員工和取消空缺職位，或大約23包括一次性遣散費和其他與僱員有關的費用，包括額外授予的基於服務的股票補償獎勵。截至2023年12月31日，公司估計將產生$5.04月份重組與僱員遣散費和通知期付款、福利和相關重組費用有關的支出為100萬美元，其中#美元3.8百萬美元已包括在研發費用中，1.2在所附的綜合業務報表中，已將100萬美元列入一般和行政費用。該公司預計，4月份的重組和與4月份重組相關的現金支付將在2024年第三季度基本完成。
11月重組
2023年11月1日，該公司進行了業務重組和相應的裁員(“11月重組”)，旨在降低成本，推進其向專注於神經學的基因藥物公司的戰略轉型。11月份的重組導致消除了大約162角色，包括108全職員工和54在美國，簽約員工和取消空缺職位，或大約40包括一次性遣散費和其他與僱員有關的費用，包括額外授予的基於服務的股票報酬。截至2023年12月31日，該公司估計將產生約美元8.7百萬至美元9.7與11月重組的員工遣散費和通知期付款、福利、布里斯班設施關閉成本和其他相關重組費用有關的費用為100萬美元。該公司產生了$6.7截至2023年12月31日止年度的支出，其中美元5.0百萬美元計入研發費用，1.71000萬已計入隨附綜合經營報表的一般及行政開支。公司預計將產生額外的估計成本，2.0百萬至美元3.0到2024年第二季度，公司預計，11月重組及與11月重組相關的現金支付將於2024年第二季度基本完成。
法國重組
2023年11月，本公司就Sangamo的法國業務計劃逐步縮減及相應裁員（包括計劃關閉本公司位於法國瓦爾邦的細胞療法生產設施及研究實驗室）向工人委員會發起信息及諮詢程序。通過與勞資委員會的信息和協商程序，確定了一套可接受的解僱條款，包括向離職僱員支付工資，這是公司取消在Sangamo France的職位之前的一個必要步驟。勞資委員會的信息及諮詢程序已於二零二四年第一季度完成，董事會於二零二四年三月一日批准裁員及裁員（“法國重組”）。
據估計，法國重組將消除所有 93在法國的角色，或大約 24截至2024年3月1日，佔全球勞動力總數的%。本公司預計將根據法國法律和適用集體談判協議的條款支付遣散費，以及其他與遣散費相關的費用。該公司的結論是，法國重組下的支出是持續的離職後福利計劃的結果，支付是可能的，並可以估計到2023年12月31日。該公司估計，這將產生大約$7.8百萬至美元11.5與僱員遣散費和通知期付款、福利、合同終止成本以及法國重組的其他相關重組費用有關的費用。公司承擔了$4.7截至2023年12月31日止年度的支出，其中美元3.6600萬美元包括在研發費用和美元中1.11000萬已計入隨附綜合經營報表的一般及行政開支。公司預計將產生額外的估計成本，3.1百萬至美元6.8到2024年第四季度，公司預計法國重組及其相關現金支付將不遲於2024年第四季度完成。
下表為截至2023年12月31日公司綜合資產負債表其他應計負債中包含的應計4月、11月和法國重組費用匯總（單位：千）：
| | | | | |
| 截至2023年12月31日的年度 |
| 2022年12月31日的餘額 | $ | — | |
| 重組費用 | 16,364 | |
| 現金支付 | (4,282) | |
| 非現金調整 | (349) | |
| 2023年12月31日的餘額 | $ | 11,733 | |
由於4月、11月和法國重組可能發生的事件，Sangamo還可能產生目前未考慮或無法估計的其他現金支出或費用。
附註12-員工福利計劃
本公司根據《國税法》第401(K)節的規定，發起了一項涵蓋所有全職員工的固定繳款儲蓄計劃(Sangamo 401(K)計劃)。
該公司將員工的繳費與1002023年、2022年和2021年，最高限額為$5,0002023年和$4,0002022年和2021年。配套資金在出資時完全歸屬。對Sangamo 401(K)計劃的貢獻
該公司為$1.81000萬，$1.51000萬美元和300萬美元1.5截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為2.5億美元。
注13-所得税
除所得税前虧損之國內及國外部分如下（以千計）： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 國內 | $ | (173,375) | | | $ | (216,573) | | | $ | (185,216) | |
| 外國 | (89,528) | | | 24,724 | | | 7,225 | |
| 所得税前虧損 | $ | (262,903) | | | $ | (191,849) | | | $ | (177,991) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 所得税支出： | | | | | |
| 當前： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 狀態 | — | | | — | | | — | |
| 外國 | 186 | | | 500 | | | 886 | |
| 小計 | 186 | | | 500 | | | 886 | |
| 延期： | | | | | |
| 聯邦制 | — | | | — | | | — | |
| 狀態 | — | | | — | | | — | |
| 外國 | (5,258) | | | (71) | | | (580) | |
| 小計 | (5,258) | | | (71) | | | (580) | |
| 所得税費用 | $ | (5,072) | | | $ | 429 | | | $ | 306 | |
2023年所得税優惠與2022年和2021年所得税支出之間的差異，以及通過對所得税前虧損適用聯邦法定所得税税率計算的金額之間的差異解釋如下(以千為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按聯邦法定税率徵税 | $ | (55,210) | | | $ | (40,288) | | | $ | (37,372) | |
| 州税，淨額 | (1,372) | | | (6,895) | | | (6,734) | |
| 外幣利差 | (4,273) | | | 309 | | | 362 | |
| 全球無形低税收入 | 791 | | | 1,002 | | | 637 | |
| 不可扣除的股票薪酬 | 4,770 | | | 3,545 | | | 2,770 | |
| 研究學分 | (7,020) | | | (6,694) | | | (5,230) | |
| 更改估值免税額 | 49,016 | | | 44,005 | | | 45,373 | |
| 轉讓定價結算 | — | | | 4,343 | | | — | |
| 商譽減值 | 9,764 | | | — | | | — | |
| 其他 | (1,538) | | | 1,102 | | | 500 | |
| 所得税費用 | $ | (5,072) | | | $ | 429 | | | $ | 306 | |
遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。公司遞延税項資產和負債的重要組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產： | | | |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 196,719 | | | $ | 174,129 | |
| 研究與開發税收抵免結轉 | 54,336 | | | 44,264 | |
| 基於股票的薪酬 | 5,983 | | | 7,695 | |
| 遞延收入 | — | | | 38,700 | |
| 資本化研究 | 71,675 | | | 37,985 | |
| 固定資產 | 17,152 | | | 10,087 | |
| 無形資產 | 101 | | | — | |
| 租賃責任 | 8,559 | | | 10,074 | |
| 應計項目和準備金 | 2,409 | | | 1,603 | |
| 其他 | 259 | | | 283 | |
| 遞延税項資產總額 | 357,193 | | | 324,820 | |
| 估值免税額 | 351,430 | | | 301,840 | |
| 遞延税項資產 | 5,763 | | | 22,980 | |
| 負債： | | | |
| 無形資產 | — | | | (13,512) | |
| 經營性租賃使用權資產 | (5,763) | | | (14,620) | |
| 遞延税項負債 | (5,763) | | | (28,132) | |
| 遞延納税淨負債總額 | $ | — | | | $ | (5,152) | |
基於税務管轄區的遞延税項資產和負債在綜合資產負債表中列示如下(以千計)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產(包括在綜合資產負債表上的其他非流動資產內) | $ | — | | | $ | 1,118 | |
| 遞延税項負債 | — | | | (6,270) | |
| 遞延税項淨負債 | $ | — | | | $ | (5,152) | |
截至2023年12月31日止期間的所得税優惠主要是由於無限期無形資產減值所導致的海外遞延税項負債減少所致，並被Sangamo聯合王國(“英國”)的設立所抵銷。估值免税額截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的所得税支出是由於外國所得税，並被外國遞延税收優惠部分抵消。
當所有或部分遞延所得税資產很可能無法變現時，計入估值準備。本公司定期評估是否需要就其遞延所得税資產計提估值撥備，方法是考慮與本公司遞延所得税資產變現的可能性是否較大有關的正面及負面證據。在評估公司在產生遞延所得税資產的司法管轄區內收回遞延所得税資產的能力時，公司考慮了所有可用的積極和消極證據，包括遞延所得税負債的預定沖銷、預計的未來應納税收入、税務籌劃戰略和最近經營的結果。該公司繼續對其美國聯邦和州遞延税項淨資產以及Sangamo France遞延税項淨額維持全額估值津貼，因為該公司認為這些好處不太可能實現。由於Sangamo英國未來收入預測的不確定性，公司於2023年對英國遞延税項淨資產計入全額估值準備，這蓋過了與Sangamo英國遞延税項資產變現有關的積極證據。49.61000萬，$42.01000萬美元和300萬美元45.5截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為2.5億美元。
截至2023年12月31日，Sangamo在聯邦和州所得税方面的淨營業虧損結轉約為$764.61000萬美元和300萬美元338.9分別為2.5億美元和2.5億美元。2018年前產生的聯邦淨營業虧損將開始
將於2024年到期，如果不利用，將持續到期到2037年。2018年產生的聯邦淨運營虧損將無限期結轉。如果不加以利用，結轉的國家淨營業虧損將分別於2029年開始到期。該公司的法國淨營業虧損結轉餘額為#美元118.71000萬美元，這將無限期延續。該公司還擁有聯邦和州研究税收抵免結轉$45.31000萬美元和300萬美元31.3分別為2.5億美元和2.5億美元。聯邦研究學分將於2024年開始到期，並將持續到2043年，而州研究學分沒有到期日。由於《國税法》和類似國家規定的所有權變更限制，本公司淨營業虧損結轉和研究税收抵免結轉的使用可能受到重大年度限制。年度限額可能會導致結轉的淨營業虧損和使用前的研究税收抵免結轉到期。
該公司的政策是將其非美國子公司的收益再投資於這些業務。該公司不為外國子公司的收益計提美國税，因為該公司打算將這些收益無限期地再投資於海外。然而，如果這些資金被匯回國內，公司將被要求應計和支付適用的美國税和預扣税。由於在國外產生的累積損失，沒有收益可以匯回國內。
政府以可退還研究税收抵免的形式提供的獎勵，在有合理保證將獲得獎勵，並且公司將遵守協議或法定要求中規定的條件時，才被確認。該公司有資格獲得這些獎勵，因為它在政府實體定義的外國司法管轄區從事合格的研究和開發活動。該公司記錄了可退還的研究税收抵免#美元5.9百萬，$5.1百萬美元和美元4.7在截至2023年、2022年和2021年的合併業務報表中，利息收入和其他收入分別為淨額100萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司擁有可退還的研究税收抵免美元3.1百萬美元和美元2.0預付費用和其他流動資產分別為百萬美元和15.3百萬美元和美元12.1分別於綜合資產負債表內的其他非流動資產計提百萬元。
該公司提交聯邦和州所得税申報單，但有不同的限制法規。由於淨營業虧損或税收抵免的結轉，從2003年起的納税年度仍可供審查。該公司還提交英國和法國的所得税申報單，2008年及以後的納税年度仍在英國開放，2019年及以後的納税年度在法國仍有待審查。
本公司的做法是在所得税支出中確認與所得税事項相關的利息和/或罰款。該公司有$0.31000萬美元和300萬美元0.2截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，累計利息和/或罰款分別為100萬英鎊。未確認的税收優惠預計在未來12個月內不會發生實質性變化。如果確認將影響實際税率的未確認税收優惠金額為#美元。1.21000萬，$1.21000萬美元和300萬美元1.2 於二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日，本集團分別為人民幣100，000，000元及人民幣100，000，000元。
下表彙總了與該公司未確認的税收優惠相關的活動(單位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 期初餘額 | $ | 18,179 | | | $ | 15,062 | | | $ | 12,892 | |
| 根據與本年度相關的納税狀況計算的增加額 | 2,805 | | | 3,177 | | | 2,454 | |
| 增加前幾年的納税狀況 | 29 | | | 278 | | | 130 | |
| 前幾年的減税情況 | (2,693) | | | (338) | | | (414) | |
| 期末餘額 | $ | 18,320 | | | $ | 18,179 | | | $ | 15,062 | |
附註14-後續事件
法國重組
2024年3月1日，Sangamo董事會批准了法國的重組，預計將於2024年4月開始，不遲於2024年第四季度完成。桑加莫預計，法國的重組將導致所有93在法國的角色，或大約 24截至2024年3月1日，佔其全球員工總數的百分比。關於法國的重組，Sangamo估計將產生大約#美元的重組費用。7.8百萬至美元11.5支出包括員工遣散費和通知期付款、員工福利、合同終止成本和相關重組成本。該公司產生了$4.7截至2023年12月31日止年度的支出，其中美元3.6600萬美元包括在研發費用和美元中1.1100萬美元包括在隨附的綜合業務報表中的一般和行政費用中。該公司預計，法國的重組及其相關的現金支付將不遲於2024年第四季度完成。由於法國重組可能發生的事件，Sangamo還可能產生目前沒有考慮到的其他現金支出或費用。
項目9--會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧
沒有。
項目9A--控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們維持披露控制和程序，旨在提供合理的保證，確保在我們的交易所法案報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。
在我們首席執行官和首席財務官的監督下，我們評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序(如交易所法案規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義)的有效性。基於這一評估，截至2023年12月31日，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制程序和程序在合理的保證水平下是有效的。
對控制和程序的固有限制
我們的管理層（包括首席執行官及首席財務官）並不預期我們的披露控制及程序以及我們對財務報告的內部控制將防止所有錯誤及所有欺詐。一個控制系統，無論其設計和運行如何良好，都只能合理地保證控制系統的目標得以實現。控制系統的設計反映了資源的限制;控制的好處必須相對於其成本來考慮。由於所有控制系統都存在固有的侷限性，因此任何控制評估都不能絕對保證我們公司的所有控制問題和欺詐事件（如果有的話）已經或將被發現。由於這些固有的侷限性是披露和財務報告程序的已知特點，因此可以在程序中設計保障措施，以減少（儘管不是消除）這些風險。這些固有的侷限性包括決策中的判斷可能是錯誤的，以及由於簡單的錯誤或錯誤而發生的故障。某些人的個人行為、兩個或兩個以上的人的勾結或管理層對控制的否決也可以規避控制。任何控制系統的設計都部分基於對未來事件可能性的某些假設。雖然我們的披露控制和程序以及我們對財務報告的內部控制旨在為實現其目標提供合理的保證，但不能保證任何設計在所有未來條件下都能成功實現其既定目標。隨着時間的推移，由於情況的變化或遵守政策或程序的程度的惡化，控制可能變得不充分。由於具有成本效益的控制系統的固有侷限性，可能會發生因錯誤或欺詐而導致的誤報，而這些誤報卻無法被發現。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責為我們的公司建立和維護充分的財務報告內部控制(該術語在交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義)。我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的“內部控制-綜合框架”(2013年框架)中提出的框架，對我們對財務報告的內部控制的有效性進行了評估。根據該框架下的評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制在合理的保證水平下是有效的。
我們截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，這份報告包含在本文中。
財務報告內部控制的變化
在截至2023年12月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化與交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)所要求的評估有關，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
獨立註冊會計師事務所報告
致Sangamo治療公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》(2013年框架)(COSO標準)中確立的標準，對三甲治療股份有限公司S截至2023年12月31日的財務報告進行了內部控制審計。我們認為，根據COSO標準，截至2023年12月31日，Sangamo治療公司(本公司)在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準對公司2023年綜合財務報表進行了審計，我們於2024年3月13日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永會計師事務所
加利福尼亞州聖馬特奧
2024年3月13日
項目9B--其他資料
法國重組
2024年3月1日，Sangamo董事會批准了Sangamo法國業務的清盤和相應的裁員，包括關閉Sangamo在法國Valbonne的細胞療法制造設施和研究實驗室，或預計將於2024年4月開始的法國重組。
Sangamo預計，法國的重組將導致法國所有93個職位的取消，截至2024年3月1日，約佔其全球員工總數的24%。關於法國的重組，Sangamo估計，它將產生重組費用，其中包括約780萬至1150萬美元的現金支出，包括員工遣散費和通知期付款、員工福利、合同終止成本和相關重組成本。該公司預計法國的重組及其相關的現金支付將在2024年第四季度之前完成。由於法國重組可能發生的事件，Sangamo還可能產生目前沒有考慮到的其他現金支出或費用。Sangamo正在根據適用的法律通知受法國重組影響的員工。
項目9C--關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
沒有。
第III部
項目10--董事、高級管理人員和公司治理
本項目要求的信息將包括在我們的2024年委託書中，如下所示：
•有關我們的董事和董事提名人的信息將包括在標題為“董事選舉”的部分；
•與我們的執行幹事有關的信息將包括在題為“執行幹事”的部分；
•關於我們的審計委員會和審計委員會財務專家的信息將包括在“董事選舉-審計委員會”一節中；
•有關股東向我們董事會推薦被提名人的程序的信息將包括在題為“關於這些代理材料和投票的問答”的部分；以及
•有關遵守《交易法》第16(A)條的信息將包括在題為“拖欠第16(A)條報告”的章節中。
這些信息在此引用我們的2024年委託書，前提是如果2024年委託書沒有在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，則遺漏的信息將被包括在不遲於該120天期間結束前提交的本10-K表格年度報告的修正案中。
行為規範
我們維持董事會批准的行為準則，適用於所有員工，包括我們的高管和董事。我們的行為準則副本可在我們的網站https://investor.sangamo.com/corporate-governance/governance-overview上公司治理下的投資者+媒體部分獲得。如果我們未來對行為準則中根據適用的美國證券交易委員會規則要求披露的條款做出任何修改或批准任何豁免，我們打算在我們的網站上披露此類修改或放棄及其原因。
本10-K表格報告遺漏了第III部分所需的某些資料，因為我們打算根據經修訂的1934年證券交易法第14A條的規定，為我們的下一屆股東周年大會提交最終委託書或2024年委託書，時間不遲於本10-K表格年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天，而將包括在2024年股東委託書中的某些資料通過引用併入本文。
項目11--高管薪酬
本項目所要求的信息將包括在我們的2024年委託書中題為“高管薪酬”、“董事薪酬”、“董事選舉-薪酬委員會聯鎖和
內幕人士參與“及”薪酬委員會報告“，並以引用方式併入本文，但如本年度報告所涵蓋的財務年度結束後120天內未提交2024年委託書，則遺漏的資料將會包括在不遲於該120天期間結束前提交的10-K表格年度報告修正案內。
項目12 -某些受益所有人和管理層的安全所有權以及有關的股東事項
本條款所要求的有關股權補償計劃的信息將包括在我們的2024年委託書中的“股權補償計劃信息”一節下，而本條款所要求的有關某些受益人和管理層的擔保所有權的信息將包括在我們的2024年委託書中的標題為“某些受益人和管理層的擔保所有權”一節下，在每種情況下都通過引用併入本文，前提是如果2024年委託書沒有在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，遺漏的資料將包括在不遲於120天期限結束前提交的本10-K表格年度報告的修正案中。
項目13 -某些關係和有關交易以及董事的獨立性
此項目所要求的資料將包括在我們的2024年委託書中題為“某些關係及相關交易”和“選舉董事-董事會獨立性”的章節中，並以引用的方式併入本文中，但如果2024年委託書沒有在本年度報告所涵蓋的財務年度結束後120天內以Form 10-K表格提交，遺漏的信息將被包括在不遲於該120天期間結束前提交的Form 10-K年報修正案中。
第14項-主要會計費用和服務
此項目所要求的信息將包括在我們的2024年委託書中題為“批准獨立註冊會計師事務所”的部分，並通過引用併入本文，但如果2024年委託書沒有在本年度報告10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，遺漏的信息將被包括在不遲於該120天期間結束前提交的本10-K表格年度報告的修正案中。
第IV部
項目15--物證和財務報表附表
(A)本年報的表格10-K包括下列文件：
1.財務報表--見項目8中的合併財務報表索引。
2.財務報表附表--不適用。
3.展品
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展品 數 | 文件説明 | |
| 2.1 | 本公司與簽名頁上所列出售TxCell股東之間於2018年7月20日簽訂的購股協議(通過參考2018年7月23日提交的公司當前報告8-K表的附件2.1併入)。 | |
| 2.2 | 公司與TxCell S.A.於2018年10月1日簽訂的股份購買協議修訂協議(通過參考2018年11月6日提交的公司當前報告8-K表的附件2.2合併而成)。 | |
| 2.3 | 公司與TxCell S.A.於2018年7月20日簽署的收購要約協議(通過參考2018年7月23日提交的公司當前報告8-K表的附件2.2合併而成)。 | |
| 2.4 | 公司與TxCell S.A.於2018年10月1日簽訂的投標要約協議第1號修正案(通過參考2018年11月6日提交的公司當前報告8-K表的附件2.4合併而成)。 | |
| 3.1 | 重述的公司註冊證書(通過引用本公司2023年6月2日提交的8-K表格當前報告的附件3.3併入)。 | |
| 3.2 | 第五次修訂和重新修訂的章程(通過參考本公司於2022年12月19日提交的8-K表格的當前報告的附件3.1併入)。 | |
| 4.1 | 股本説明 | |
| 4.2 | 普通股證書樣本表格(引用本公司2017年1月6日提交的8-K表格當前報告的附件4.1)。 | |
| 10.1(+) | 修訂並重訂2013年股票激勵計劃(“2013年計劃”)(參照2018年5月10日提交的公司季報10-Q表附件10.2)。 | |
| 10.2(+) | 修訂和重述2018年股權激勵計劃(“2018年計劃”)(通過引用附件10.1併入公司2023年6月2日提交的當前8-K報表的附件10.1)。 | |
| 10.3(+) | 2018年股權激勵計劃法式股票期權子計劃(“法式期權子計劃”)(通過引用公司2019年3月1日提交的10-K表格年度報告的附件10.3併入)。 | |
| 10.4(+) | 2018年股權激勵計劃法國限制性股票單位獎勵子計劃(“法國RSU子計劃”)(通過引用公司2019年3月1日提交的Form 10-K年報附件10.4併入)。 | |
| 10.5(+) | 2020年員工購股計劃(參照本公司於2020年10月15日提交的S-8註冊表附件99.1併入)。 | |
| 10.6(+) | 2013年計劃下的限制性股票獎勵協議表格(通過引用本公司2013年6月14日提交的當前8-K表格中的附件10.2併入)。 | |
| 10.7(+) | 2013年度計劃授予股票期權通知表格(參考2013年6月14日提交的公司當前8-K報表附件10.3併入)。 | |
| 10.8(+) | 2013年計劃下的股票期權協議表格(通過參考2013年6月14日提交的公司當前8-K表格中的附件10.4併入)。 | |
| 10.9(+) | 2013年計劃下授予股票期權通知表格-董事初始授予(合併於公司2013年6月14日提交的當前8-K表格中的附件10.5)。 | |
| 10.10(+) | 2013年計劃下授予股票期權通知表-董事年度授予表(併入2013年6月14日提交的公司當前報告8-K表第10.6號附件)。 | |
| 10.11(+) | 2013年計劃下的自動股票期權協議表格(通過參考2013年6月14日提交的公司當前報告的8-K表格第10.7號附件併入)。 | |
| 10.12(+) | 2018年計劃下的股票期權授予通知格式和期權協議格式(通過引用附件99.2併入公司2018年6月15日提交的當前8-K報表的附件99.2)。 | |
| 10.13(+) | 2018年計劃下的股票期權授予通知表格和期權協議表格(非僱員董事)(通過參考2018年6月15日提交的公司當前8-K表格中的附件99.3併入)。 | |
| | | | | | |
展品 數 | 文件説明 | |
| 10.14(+) | 股票期權授予通知書的格式及期權協議的格式（英國員工）根據2018年計劃（通過引用2018年6月15日提交的公司當前報告的表格8—K中的附件99.4合併）。 | |
| 10.15(+) | 2018年計劃和法國期權子計劃下的股票期權授予通知（法國員工）表格（通過引用2019年3月1日提交的公司年度報告10—K表格的附件10.14納入）。 | |
| 10.16(+) | 2018年計劃和法國期權子計劃下的股票期權協議（法國僱員）格式（通過引用2019年3月1日提交的公司10—K表格年度報告的附件10.15納入）。 | |
| 10.17(+) | 2018年計劃下的限制性股票單位授予通知表格和限制性股票單位授予協議表格（美國僱員）（通過引用本公司於2018年6月15日提交的關於表格8—K的當前報告的附件99.5合併）。 | |
| 10.18(+) | 2018年計劃下的限制性股票單位授予通知表格和限制性股票單位授予協議表格（非僱員董事）（通過引用本公司於2018年6月15日提交的關於表格8—K的當前報告的附件99.6納入）。 | |
| 10.19(+) | 受限制股票單位授出通知書格式及受限制股票單位授出協議格式（英國）僱員）根據2018年計劃（通過引用2018年6月15日提交的公司當前報告的表格8—K中的附件99.7合併）。 | |
| 10.20(+) | 2018年計劃及法國RSU子計劃下的限制性股票單位授出通知表格及限制性股票單位授出協議表格（法國僱員）。（通過引用本公司於2019年3月1日提交的10—K表格年度報告的附件10.19）。 | |
| 10.21(+) | 修訂和重申的離職計劃（通過引用本公司於2019年3月1日提交的10—K表格年度報告的附件10.20）。 | |
| 10.22(+) | Sangamo Therapeutics，Inc.修訂和重申的離職計劃。 （通過引用本公司於2023年11月1日提交的10—Q表格季度報告的附件10.1併入）。 | |
| 10.23(+) | 修訂和重申的激勵薪酬計劃（通過參考2018年5月10日提交的公司季度報告10—Q表格10—2納入）。 | |
| 10.24(+) | 賠償協議的形式（通過引用本公司於2020年5月11日提交的10—Q表格季度報告的附件10.3）。 | |
| 10.25(+) | 本公司與Alexander（Sandy）Macrot之間的僱傭協議，日期為2016年5月17日（通過引用本公司於2016年8月4日提交的10—Q季度報告的附件10.1）。 | |
| 10.26(+) | 公司與Jason Fontenot之間的書面協議日期為2019年1月28日（通過引用2021年5月4日提交的公司10—Q季度報告的附件10.3）。 | |
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| 10.27(+) | 本公司與Prathyusha Duraibabu之間的書面協議日期為2021年5月21日（通過引用本公司於2021年8月5日提交的10—Q表格季度報告的附件10.1）。 | |
| 10.28(+) | 公司與Scott Willoughby之間的書面協議日期為2021年8月2日（通過引用公司於2021年11月4日提交的10—Q表格季度報告的附件10.1納入）。 | |
| 10.29(+) | 本公司與David Mark McClung之間日期為2021年11月1日的書面協議（通過引用2022年2月24日提交的公司年度報告的附件10.34）。 | |
| 10.30(+) | 公司與Nathalie Dubois—Stringfellow之間的書面協議，日期為2022年9月28日（通過引用公司於2022年11月3日提交的10—Q表格季度報告的附件10.1）。 | |
| 10.31(+) | 關於Alexander（Sandy）Macrim Cash Retention Award的書面協議 | |
| 10.32(+) | 關於Prahyusha DuraiBabu現金保留獎的信函協議 | |
| 10.33 | 公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC於1997年5月23日簽訂的Triple Net實驗室租約(通過引用2000年2月24日提交的公司註冊説明書S-1表格的附件10.5合併)。 | |
| 10.34 | 公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC於2004年3月12日簽訂的Triple Net實驗室租約的第一修正案(通過引用2005年2月23日提交的公司年度報告Form 10-K的附件10.20併入)。 | |
| 10.35 | 2007年3月15日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃第二次修正案(通過參考公司2013年11月4日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1而併入)。 | |
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展品 數 | 文件説明 | |
| 10.36 | 2013年8月1日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃第三次修正案(通過引用公司2013年11月4日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.2併入)。 | |
| 10.37 | 2016年6月10日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃第四修正案(通過引用公司2019年3月1日提交的Form 10-K年度報告的附件10.33併入)。 | |
| 10.38 | 公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC於2017年7月10日簽訂的Triple Net實驗室租賃第五修正案(通過引用2019年3月1日提交的公司年度報告Form 10-K的附件10.34合併)。 | |
| 10.39 | 2018年5月11日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃第六次修正案(通過引用公司2018年8月8日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.9併入)。 | |
| 10.40 | 2020年5月20日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃的第七次修正案(通過引用公司於2020年8月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.4併入)。 | |
| 10.41 | 2020年5月29日公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間的Triple Net實驗室租賃的第八次修訂(通過引用公司於2020年8月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.5併入)。 | |
| 10.42 | 公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC於2021年1月4日簽訂的Triple Net實驗室租約第九修正案(通過引用公司2021年5月4日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.2併入)。 | |
| 10.43 | 修訂和重新簽訂了公司與Point Richmond R&D Associates II，LLC之間於2021年10月18日簽訂的辦公室和實驗室租約(通過參考公司於2022年2月24日提交的Form 10-K年度報告的附件10.34合併)。 | |
| 10.44 | 公司與Marina Boulevard Property的租賃協議，日期為2017年11月3日(通過參考2018年3月1日提交的公司年度報告Form 10-K的附件10.21合併)。 | |
| 10.45 | 公司與Marina Boulevard Property的租賃協議第一修正案，日期為2019年1月1日(通過參考2019年3月1日提交的公司年度報告Form 10-K的附件10.37併入)。 | |
| 10.46 | 公司與Jefferies LLC的公開市場銷售協議，日期為2020年8月5日(通過參考公司於2020年8月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件1.1併入)。 | |
| 10.47 | 本公司與Jefferies LLC於2021年5月5日簽訂的《公開市場銷售協議》第1號修正案(通過參考本公司於2021年5月5日提交的S-3表格註冊説明書附件1.3合併而成)。 | |
| 10.48 | 本公司與Jefferies LLC之間的公開市場銷售協議第2號修正案，日期為2022年12月23日（通過引用本公司於2022年12月23日提交的表格8—K當前報告的附件1.1）。 | |
| 10.49 | 本公司與Jefferies LLC之間的公開市場銷售協議第3號修正案，日期為2023年3月7日（通過引用本公司於2023年5月8日提交的10—Q表格季度報告的附件1.1）。 | |
| 10.50† | 公司與Shire International GmbH之間的修訂和重申合作和許可協議，日期為2015年9月1日（通過引用公司於2015年10月30日提交的10—Q表格季度報告的附件10.1）。 | |
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| 10.51⁑ | 本公司與輝瑞公司之間的合作和許可協議，日期為2017年5月10日（通過引用本公司於2023年2月23日提交的10—K表格年度報告的附件10.53）。 | |
| 10.52⁑ | 2019年12月17日，公司與輝瑞公司之間的合作和許可協議的信函修正案，日期為2017年5月10日（通過引用本公司於2020年2月28日提交的10—K表格年度報告的附件10.45）。 | |
| 10.53† | 本公司與輝瑞公司之間的研究合作和許可協議，日期為2017年12月28日（通過引用本公司於2018年3月1日提交的10—K表格年度報告的附件10.40）。 | |
| 10.54† | 公司與輝瑞公司之間的研究合作和許可協議第1號修正案，日期為2019年3月21日（通過引用本公司於2019年5月8日提交的10—Q季度報告的附件10.3）。 | |
| | | | | | |
展品 數 | 文件説明 | |
| 10.55⁑ | 公司與輝瑞公司之間的研究合作和許可協議第2號修正案，日期為2020年7月31日（通過引用本公司於2020年11月4日提交的10—Q季度報告的附件10.3）。 | |
| 10.56† | 公司與風箏製藥公司（Kite Pharma，Inc.）之間的經修訂和重申的合作和許可協議，日期為2019年9月11日（通過引用本公司於2019年11月6日提交的10—Q季度報告的附件10.1）。 | |
| 10.57 | 公司與Biogen MA，Inc.之間的股票購買協議，日期為2020年2月26日（通過引用本公司於2020年5月11日提交的10—Q季度報告的附件10.2）。 | |
| 21.1 | 本公司的附屬公司。 | |
| 23.1 | 獨立註冊會計師事務所同意。 | |
| 24.1 | 授權書(包括在簽名頁上)。 | |
| 31.1 | 第13a—14（a）條首席執行幹事的核證。 | |
| 31.2 | 第13a—14（a）條首席財務幹事的證明。 | |
| 32.1* | 根據18 U.S.C.第1350節 | |
| 97 | 激勵性補償補償政策 | |
| | |
| 101.INS | XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。 | |
| 101.SCH | XBRL分類擴展架構文檔 | |
| 101.CAL | XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | |
| 101.DEF | XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | |
| 101.LAB | XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | |
| 101.PRE | XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | |
| 104 | Sangamo截至2023年12月31日的年度Form 10-K年度報告的封面採用內聯XBRL格式，載於附件101 | |
_______________________† 根據美國證券交易委員會的命令，對本文檔中包含的某些信息給予保密處理。這些信息已被省略，並單獨提交給美國證券交易委員會。
⁑展示了本展品的某些部分(由“[*]“)已根據《聯邦判例彙編》第17章229.601(B)款予以省略。
(+)是指管理合同或補償計劃或安排。
* 根據《美國法典》第18編的規定，本年度報告以10-K表的形式附在附件32.1中的證書 1350，通過後 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節，且不應被視為本公司根據修訂後的1934年《證券交易法》第18節提交的文件。
本年度報告以10-K表格形式提交的協議和其他文件作為證物，除了協議或其他文件本身的條款外，不打算提供事實信息或其他披露，您不應依賴它們來實現此目的。特別是，我們在這些協議或其他文件中作出的任何陳述和保證僅在相關協議或文件的特定背景下作出，不得描述截至作出日期或任何其他時間的實際情況。
項目16--表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已於2024年3月13日正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。 | | | | | | | | | | | |
| 日期：2024年3月13日 | | | |
| | Sangamo治療公司 |
| | 發信人： | / S / ALEXANDER D. MACRAE |
| | | 亞歷山大·D·麥克雷 總裁與首席執行官 |
以下簽名的每個人均以此等身份構成並委任Alexander D.Macrae和Scott Willoughby為其真正合法的事實代理人和代理人，並有充分的權力以其姓名、職位或代理人的名義、職位或替代，以任何和所有身份簽署對本Form 10-K年度報告的任何和所有修正案(包括生效後的修正案)，並將其連同證物和其他相關文件提交美國證券交易委員會，授予上述事實代理人和代理人，而他們中的每一人，完全有權作出和執行在該處所及其周圍所必需和必須作出的每一項作為和事情，盡其可能或可以親自作出的所有意圖和目的，在此批准並確認所有上述事實律師和代理人，或他們的一名或多名代理人，可以合法地作出或安排作出憑藉本條例而作出的一切作為和事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由下列人員以登記人的身份在下列日期簽署： | | | | | | | | |
| 簽名 | 標題 | 日期 |
| | |
/S/記者亞歷山大·D·麥克雷 | 首席執行官總裁：首席執行官
(首席執行官)和董事 | 2024年3月13日 |
| Alexander D.Macrae，M.B.，Ch.B.，Ph.D. |
| | |
| /S/北京：PRATHYUSHA DURAIBABU | 高級副總裁和首席財務官(首席財務會計官) | 2024年3月13日 |
| 普拉秋莎·杜賴巴布 |
| | |
/S/約翰·H·斯圖爾特·帕克 | 董事兼董事會主席 | 2024年3月13日 |
| 斯圖爾特·帕克 |
| | |
S買了考特尼啤酒。 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 考特尼·比爾斯博士 |
| | |
| /記者S/記者羅伯特·F·凱裏 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 羅伯特·F·凱裏 |
| | |
S：肯尼斯·J·希蘭 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 肯尼斯·J·希蘭，M.B.，Ch.B. |
| | |
/ S瑪格麗特·A·霍恩 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 瑪格麗特·霍恩，J.D. |
| | |
《華爾街日報》記者S報道約翰·H·馬克爾斯 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 約翰·H·馬克爾斯博士。 |
| | |
作者：S：詹姆斯·R·邁耶斯 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 詹姆斯·R·邁耶斯 |
| | |
/ S編輯：凱倫·L·史密斯 | 董事 | 2024年3月13日 |
| Karen L.Smith，M.D.，Ph.D.，M.B.A.，L.L. |
