2024年1月，我們報告了在HAE患者中進行的3期OASIS-HAE研究的陽性背線數據。這項研究達到了其主要的療效終點，在接受每4周皮下注射80毫克多尼達洛生或Q4W的患者中，HAE發作率在統計上顯著降低(p

2022年5月，我們啟動了OASIS-Plus，這是一項多中心、開放標籤的全球性研究，對大約110名患者進行了研究，這些患者要麼以前接受過其他預防治療，要麼已經完成了OASIS-HAE。

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在2021年和2022年，我們報告了多尼達洛森在HAE患者中的第二階段臨牀研究的陽性結果。在2022年和2023年，我們公佈了Donidalorsen在HAE患者中進行的2期OLE研究的陽性結果。在為期13周的盲法、安慰劑對照的第二階段研究中，他們每4周服用多尼達生80毫克，固定的13周給藥期後，患者有資格參加OLE研究。在20名第二階段研究參與者中，17人進入OLE研究，並處於固定的13周劑量期，每4周服用80毫克。從第17周到2年，患者進入了靈活的服藥期，他們要麼每4周服用多尼達生80毫克，每8周服用80毫克，要麼每4周服用100毫克。在這兩年中，皮下注射多尼達洛森的患者顯示，在所有劑量組中，HAE發作率總體持續平均下降96%，從每月2.70次減少到0.06次。此外，所有接受多尼達生治療的患者都報告説，在兩年多的時間裏，血管水腫生活質量問卷(AE-QOL)測量的生活質量在臨牀上有了有意義的改善。多尼達洛森在研究中具有良好的安全性和耐受性。

2023年9月和2024年2月，FDA和EMA批准Donidalorsen為孤兒藥物。

2023年12月，我們授予大冢獨家經營權，將donidalorsen在歐洲商業化。

佩拉卡森(Apo(A))(TQJ230) – 佩拉卡森(前IONIS-APO(A)--L_RX) 是一種研究中的LICA反義藥物，我們設計的目的是抑制肝臟載脂蛋白(A)或載脂蛋白(A)的產生，為降低Lp(A)提供一種直接的方法。Lp(A)升高被認為是CVD的一個獨立的遺傳原因。Lp(A)水平是在出生時確定的，生活方式的改變，包括飲食和鍛鍊，不會影響Lp(A)水平。抑制肝臟中載脂蛋白(A)的產生會降低血液中Lp(A)的水平，從而有可能減緩或逆轉高脂蛋白血癥(A)患者的心血管疾病，這種情況下，個體的Lp(A)水平超過50 mg/dL，這是公認的心血管疾病風險閾值。我們認為反義技術非常適合於解決高脂蛋白血癥(A)，因為它專門針對編碼所有形式的載脂蛋白(A) 分子的RNA。據估計，有800多萬人患有心血管疾病和脂蛋白(A)水平升高。

2019年12月，諾華公司於#年啟動了Pelacarsen，LP(A)Horizon的3期研究患者 Lp(A)水平升高和既往心血管事件。LP(A)地平線為一項針對8000多名患者的全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的心血管結局研究，旨在評估貝拉卡森的有效性、安全性和耐受性. 患者被用來治療每月皮下注射80 mg的聚拉卡生。Lp(A)範圍內的主要終點是發生第一個主要不良心血管事件或MACE的時間。2022年7月，我們宣佈LP(A)Horizon研究已經完成招生。

2018年11月，在美國心臟協會(AHA)年會上，我們報告了佩拉卡森在高脂血症(A)患者中的第二階段研究結果。在第二階段研究中，我們觀察到Lp(A)水平較基線有統計學意義的顯著降低，且呈劑量依賴關係。在研究中接受最高劑量治療的患者中，大約98%的患者的Lp(A)水平降低到推薦的心血管事件閾值以下(

2019年2月，諾華公司行使了許可佩拉卡森的選擇權。因此，諾華公司負責全球開發、監管和商業化活動，以及佩拉卡森的成本。

2020年4月，FDA批准佩拉卡森快速通道指定用於治療Lp(A)升高和心血管疾病的患者。2020年12月，中國國家醫藥品監督管理局藥物評價中心批准對Pelacarsen進行突破性治療。

齊爾加納森-Zilganersen (前身為ION373)是我們設計的一種研究反義藥物，旨在抑制膠質纖維酸性蛋白(GFAP)的產生。我們正在開發Zilganersen作為治療AxD的潛在療法，AxD是一種罕見的、進行性的和致命的神經系統疾病，會影響保護神經纖維的髓鞘。AxD是由基因中的功能增益突變引起的GFAP它的特點是漸進性退化，包括喪失技能和獨立性，通常會導致兒童或成年早期死亡。

已經定義了兩種主要類型的AxD。I型發病通常發生在四歲之前，患者可能會經歷頭部增大、癲癇發作、肢體僵硬、認知延遲或下降以及生長髮育遲緩。II型發病通常發生在四歲之後，症狀可能包括説話困難、吞嚥和協調動作。AxD通常是致命的。有一些治療方法可以緩解症狀，但目前還沒有疾病修正療法可供患者使用。

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2021年4月，我們啟動了一項針對AxD患者的Zilganersen關鍵研究，2023年9月，我們將Zilganersen推進到關鍵研究的第三階段。Zilganersen的關鍵研究是一項在大約55名AxD患者中進行的多中心、雙盲、安慰劑對照、多次遞增劑量研究，旨在評估Zilganersen的有效性、安全性和耐受性。患者將接受為期60周的Zilganersen或安慰劑治療，之後研究中的所有患者將接受為期60周的開放標籤治療期。主要終點是10米步行測試(或10 MWT)中與基線的變化。

在……裏面2020年9月和2019年10月，FDA和EMA分別授予Zilganersen孤兒藥物稱號。此外，在2020年8月，FDA授予Zilganersen罕見的兒科稱號。

烏勒夫納森(FUS)-Ulefnersen (前身為ION363)是一種研究用反義藥物，我們設計的目的是減少FUS蛋白的產生，以治療由基因突變引起的ALS患者FUS吉恩。由於在FUS-ALS小鼠模型中反義介導的突變FUS蛋白的減少顯示了防止運動神經元丟失的能力，因此假設FUS-ALS患者的FUS蛋白的減少將逆轉或阻止疾病的進展。據估計，在G7國家中約有350名FUS-ALS患者。

2021年4月，我們啟動了一項針對FUS-ALS患者的烏爾芬森的3期研究。烏利奈森的3期試驗是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在大約75名患者中進行，旨在評估烏利奈森的有效性、安全性和耐受性。試驗的第一部分由患者隨機組成，分別在第一天、第28天和第85天接受烏爾非森或安慰劑的負荷方案，之後患者每季度給藥，共61周，隨後對進入第二部分的參與者進行12周的隨訪，對未進入第二部分的參與者進行40周的隨訪。第二部分是開放標籤期，在此期間，所有參與試驗的患者將在第四周接受烏利奈森或安慰劑的負荷方案，隨後每12週一次，共85周。主要終點是通過聯合秩次分析對修訂的肌萎縮側索硬化症功能評定量表(ALSFRS-R)、總分、因功能惡化而從第一部分搶救或停止進入第二部分的時間和呼吸機免協助生存(VAFs)的綜合評估而測量的基線變化。

2023年8月和2023年9月，FDA和EMA分別授予ulefnersen孤兒藥物稱號。

託菲森(SOD1)(BIIB067) – 託菲森(前身為Ionis-SOD1_RX)是一種研究中的反義藥物，我們設計的目的是抑制SOD1蛋白的產生，這種蛋白是眾所周知的ALS的遺傳原因。正如上面在我們的“上市藥品”部分的“QALSODY”部分中所討論的那樣，Biogen還在評估tofersen用於治療具有SOD1基因突變的症狀前個體.

2021年4月，Biogen啟動了一項名為ATLAS的Tofersen第三階段研究，該研究針對具有SOD1基因突變的症狀前患者。ATLAS是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，招募了大約150名受試者，旨在評估tofersen的有效性、安全性和耐受性。只有當患者達到定義的生物標記物閾值或進展到臨牀表現為SOD1-ALS時，才會給予tofersen治療。

2016年9月和2016年8月，FDA和EMA分別授予tofersen孤兒藥物稱號。

2018年12月，Biogen行使了許可tofersen的選擇權。因此，Biogen負責全球開發、監管和商業化活動，以及tofersen的成本。

比普羅韋森(乙肝病毒)(GSK3228836) – 比普羅韋森(前Ionis-乙肝病毒_RX)是我們設計的一種研究用反義藥物，旨在抑制與乙肝病毒相關的病毒蛋白的產生。這些包括與感染和複製相關的蛋白質，包括乙肝表面抗原，或稱乙肝表面抗原，它存在於急性和慢性感染中，與慢性乙肝感染者的不良預後有關。

乙肝病毒感染是一個嚴重的健康問題，可能導致重大的和潛在的致命健康狀況，包括肝硬變、肝功能衰竭和肝癌。慢性乙肝病毒感染是世界上最常見的持續性病毒感染之一，每年影響近3億人，導致約90萬人死亡。目前可用的治療方法雖然有效地減少了血液中循環的乙肝病毒，但並不能有效地抑制乙肝病毒抗原的產生和分泌，這與不良的預後和增加肝癌的風險有關。

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2023年1月，葛蘭素史克啟動了B井貝比羅韋森第三階段計劃患有疾病的患者慢性乙肝病毒。B井1和B井2是全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，每個研究招募超過500名患者。葛蘭素史克設計這些研究是為了評估貝比羅韋森的有效性、安全性和耐受性。。這些武器將根據篩查時的乙肝表面抗原水平進行分層。主要終點是使用基線乙肝表面抗原實現功能性治癒的患者數量≤1000IU/mL。功能性治癒被定義為對HBVDNA的持續抑制(24周或更長時間)。

2022年6月，葛蘭素史克公佈了貝比羅韋森的2b階段B-Clear研究的陽性結果在慢性乙肝病毒感染患者中。研究結果顯示，部分慢性乙肝患者在貝吡韋森治療結束後，其HBs-Ag和HBVdna持續清除達24周。貝比羅韋森每週給藥300毫克，持續24周，第4天和第11天(治療組1)給予負荷量，結果9%的接受NA治療的患者和10%的未接受NA治療的患者都達到了HBs Ag水平和HBVDNA水平低於LLOQ的初步結果。這被定義為持續應答，並在最後一次給藥後觀察了24周。基線HBs Ag水平較低的患者對貝比羅韋森的治療效果最好，分別有16%和25%的患者在治療組中達到了NA隊列中的一個和非NA隊列中的主要結果。此外，在2023年6月，葛蘭素史克公佈了對2b期B-Clear乙肝患者進行的貝比羅韋森完全應答患者的2期B-Sure長期隨訪研究的持久反應數據。比普羅韋森具有良好的安全性和耐受性，支持持續發展。

2023年10月，葛蘭素史克在AASLD肝臟會議上報告了貝比羅韋森在慢性乙肝感染患者中的B-Together 2b期研究的數據。數據顯示，在沒有新開始的抗病毒治療的情況下，在計劃結束的聚乙二醇化幹擾素序貫治療後24周內，9-15%的患者達到了HBs Ag和HBVDNA低於LLOQ的初步結果。此外，所有達到主要終點的患者的基線乙肝表面抗原≤為3000IU/毫升。比普羅韋森具有良好的安全性和耐受性支持持續發展。

2019年8月，葛蘭素史克在慢性乙肝患者的2a期貝比羅韋森研究取得陽性結果後，行使了許可我們的乙肝計劃的選擇權。因此，葛蘭素史克負責全球開發、監管和商業化活動，以及乙肝病毒計劃的成本。

2024年2月，FDA批准貝比羅韋森快速通道指定用於治療慢性乙肝感染患者。

愛奧尼斯-FB-L_RX（IgAN）（RG6299） –愛奧尼斯-FB-L_RX是一種研究性LICA藥物，我們設計用於抑制補體因子B或FB的產生和替代補體途徑。遺傳關聯研究表明，補體旁路途徑的過度作用與幾種補體介導的包括IgAN在內的疾病。如下文在“IONIS-FB-L_RX在我們的“其他正在開發的藥物”部分，我們也在開發IONIS-FB-L_RX為GA，繼發於年齡相關性黃斑變性或AMD。

IgAN是損害腎臟過濾能力的炎症的最常見原因之一，並且是慢性腎臟疾病和腎衰竭。IgAN也被稱為伯傑病，其特徵在於IgA在腎臟中的沉積，導致炎症和組織損傷。

2023年4月，羅氏啟動了一項 IONIS-FB-L_RX在IgAN患者中，稱為想象。IMAGINATION是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，招募約430例患者，旨在評估IONIS-FB-L的療效、安全性和耐受性_RX. 主要終點是從第37周時尿蛋白/肌酐比值（UPCR）基線。

2022年11月，我們公佈了IONIS-FB-L II期開放標籤研究的積極結果_RX在的IgAN患者中美國腎臟病學會的腎臟周。在II期研究中，包括前10例接受IONIS-FB-L治療的患者的結果_RX，愛奧尼斯-FB-L_RX達到了24小時尿蛋白變化的主要終點，表明從基線到第29周，蛋白尿平均減少了44%。腎功能，以估計腎小球濾過率或EGFR來衡量，在研究中的所有患者中都保持不變。第二階段研究的結果為Ionis-FB-L的潛力提供了概念證明_RX通過抑制補體Fb和替代補體途徑治療IgAN。此外，在2023年11月的ASN腎臟週上，我們公佈了正在進行的第二階段研究的新的積極中期結果，其中包括13名患者的結果。結果表明，愛奧尼斯-FB-L_RX有效和選擇性地降低循環Fb、交替途徑活動或AH50和尿補體BA。此外，愛奧尼斯-fb-L_RX減少治療6個月後IgAN患者已建立的蛋白尿。第二階段開放標籤研究仍在進行中，將評估IONIS-FB-L_RX在大約25名IgAN患者中。愛奧尼斯-FB-L_RX 具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

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2022年7月，羅氏行使了向IONIS-FB-L授權的選擇權_RX在上述積極的第二階段結果之後。因此，羅氏負責IONIS-FB-L的全球開發、監管和商業化活動以及成本_RX，除了針對IgAN患者的開放標籤2期研究和針對GA患者的2期研究，我們正在進行這兩項研究並提供資金。

我們的神經科藥物正在開發中

我們擁有領先的神經學特許經營權，包括三種已獲批准的治療嚴重神經疾病的藥物，以及針對廣泛神經疾病的潛在研究疾病修改療法的流水線。隨着我們尋求擴大我們的全資渠道，我們專注於我們神經學特許經營權的四大支柱。我們首先關注兩個領域：罕見的兒科神經病和痴呆症，並計劃在未來進入神經肌肉和周圍神經疾病和運動性疾病，然後是常見的神經疾病。我們最近將針對普恩病毒疾病的ION717添加到我們的流水線中，並計劃在2024年底之前再增加三種藥物。

齊爾加納森-請參閲上文“我們的第三階段管道”部分下的藥物説明。

烏勒夫納森-請參閲上文“我們的第三階段管道”部分下的藥物説明。

託菲森-請參閲上文“我們的第三階段管道”部分下的藥物説明。

ION717(PRNP) – ION717是我們設計的一種研究反義藥物，旨在抑制PrP蛋白的產生，用於潛在的PrP疾病的治療。PrP病是一種罕見的、致命的神經退行性疾病，由PrP的錯誤摺疊引起，PrP在大腦中積累。Pron病患者通常會經歷漸進性記憶障礙、個性改變、行動困難和喪失獨立性。目前還沒有有效的修改疾病的療法來治療普恩病毒病。在大多數情況下，患者會在症狀出現後一年內死於病毒病。

2023年12月，我們啟動了1/2期PrProfile，ION717在普魯恩病患者中的研究。目前的研究是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，在大約55名患者中進行，旨在評估鞘內注射多劑量ION717的安全性、耐受性和藥代動力學。

IONIS-MAPT_RX (Tau)(BIIB080)-IONIS-MAPT_RX是一種研究中的反義藥物，我們設計的目的是選擇性地抑制大腦中微管相關蛋白tau(MAPT)或tau蛋白的產生。我們正在開發Ionis-MAPT_RX來治療阿爾茨海默病，或稱AD。

AD的主要特徵是記憶力受損和行為改變，導致一個人無法獨立進行日常活動。AD通常發生在生命的晚期，並可能在發病後5至20年內進展至死亡。

2022年12月，Biogen啟動了Ionis-MAPT的第二階段臨牀研究_RX在輕度認知障礙或因AD導致的輕度痴呆患者中。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的研究，在大約735名患者中進行，旨在評估Ionis-MAPT的有效性、安全性和耐受性_RX管理的Intrathecally. 的主要終點是臨牀痴呆症評定量表總和從基線到第76周的變化。

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2023年3月，Biogen呈現NeW數據來自阿爾茨海默氏症和帕金森氏病國際會議上的1/2期研究。數據顯示Ionis-MAPT_RX早期阿爾茨海默病患者腦脊液中可溶性tau蛋白的減少呈劑量依賴性和持續性。IONIS-MAPT_RX通過正電子發射斷層掃描測量，也減少了聚集的tau病變，或寵物,在所有被評估的大腦複合體中。2023年10月，這些數據發表在JAMA。此外，2023年10月，Biogen在阿爾茨海默病臨牀試驗(CTAD)會議上公佈了1/2階段研究的新數據。數據顯示了有利於Ionis-MAPT的數值差異_RX大劑量Ionis-MAPT患者多項認知功能量表的研究_RX與接受安慰劑的匹配的外部對照患者相比，在整個多個遞增劑量和長期延長期間。評估包括：臨牀痴呆評分(CDR-SB)、簡易智力狀態檢查(MMSE)和功能活動問卷(FAQ)。

2021年7月，我們和Biogen報告了Ionis-MAPT 1/2期研究的陽性背線數據_RX在阿爾茨海默病協會國際會議(AAIC)上研究輕度AD患者。1/2期研究是Ionis-MAPT的盲法、隨機、安慰劑對照、劑量遞增研究_RX評價每月一次鞘內注射Ionis-MAPT的安全性和活性_RX在輕度AD患者中。研究表明，Ionis-MAPT_RX達到其在輕度AD患者中的安全性和耐受性的主要目標。這項研究表明，在三個月的治療期間，腦脊液中tau蛋白的下降具有時間和劑量依賴性，並在治療後的六個月內持續下降。IONIS-MAPT_RX具有良好的安全性和耐受性，支持持續發展。

2019年12月，Biogen行使了許可Ionis-MAPT的選擇權_RX。Biogen負責Ionis-MAPT的全球開發、監管和商業化活動以及成本_RX.

ION859(LRRK2)(BIIB094)-ION859是我們設計的一種研究反義藥物，旨在抑制富含亮氨酸重複蛋白2(LRRK2)的產生，作為帕金森氏病(PD)的潛在治療方法。帕金森病是一種進行性神經退行性疾病，其特徵是運動系統中的神經元丟失。帕金森病患者可能會經歷震顫、失去平衡和協調、僵硬、運動減慢、言語改變，在某些情況下還會出現認知能力下降。帕金森病最終是致命的。

2019年8月，Biogen啟動了一項1/2期研究，評估ION859在帕金森氏症患者中的應用。1/2期研究是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在大約80名患者中進行，旨在評估鞘內注射多次遞增劑量的ION859的安全性、耐受性和活性。

ION859是在我們2013年與Biogen的戰略神經學合作下開發的。

ION464(SNCA)(BIIB101)-ION464是一種研究中的反義藥物，我們設計的目的是抑制α-突觸核蛋白的產生，作為治療帕金森病、多系統萎縮或MSA及相關突觸核病的潛在療法。α-突觸核蛋白在PD和MSA患者的大腦中異常積聚，被認為是這些疾病的關鍵驅動因素之一。據信，減少α-突觸核蛋白的產生將減少功能獲得突變的毒性效應。

2020年7月，我們啟動了一項1/2期研究，評估ION464在MSA患者中的應用。目前的研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在大約40名患者中進行，旨在評估鞘內注射多個遞增劑量的ION464的安全性和耐受性。

ION464是在我們2013年與Biogen的戰略神經學合作下開發的。

ION541(ATXN2)(BIIB105)-ION541是一種研究性反義藥物，我們設計的目的是減少ataxin-2或ATXN2蛋白的產生，用於潛在的ALS治療。ATXN2的減少已被證明減少了TDP-43的毒性聚集，TDP-43是一種RNA結合蛋白，在大多數ALS患者中發現，包括大約90%沒有ALS家族史的ALS患者。

2020年10月，生物遺傳公司啟動了一項評估ION541在ALS患者中應用的1/2期臨牀研究。本研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在大約110名患者中進行，旨在評估鞘內注射多個遞增劑量的ION541的安全性、耐受性和藥代動力學。

ION541是在我們2013年與Biogen的戰略神經學合作下開發的。

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ION582(UBE3A)(BIIB121)-ION582是一種研究性反義藥物，我們設計的目的是抑制UBE3A反義轉錄本或UBE3A-ATS的表達，以潛在地治療Angelman綜合徵(AS)。AS是一種罕見的遺傳性神經疾病，由母親遺傳的功能喪失引起UBE3A吉恩。通常出現在嬰兒期，以智力殘疾、平衡問題、運動障礙和衰弱的癲癇發作為特徵。一些患者無法行走或説話。一些症狀可以用現有的藥物來控制；然而，還沒有批准的疾病修正療法。

2021年12月，我們啟動了ION582在AS患者中的1/2期研究，HALOS。這項研究是一項開放標籤劑量遞增研究，招募了大約50名患者，旨在評估鞘內注射多個遞增劑量的ION582的安全性、耐受性和活性。2023年11月，我們宣佈光環研究已經完成招生。

2023年11月，我們在Angelman綜合徵基金會(FAST)峯會上展示了正在進行的1/2期研究的初步觀察結果。數據顯示，大約70%的患者表現出慢波腦電或EEG，增量活動減少，超過80%的患者表現出較快頻率節律的增加。此外，大多數患者在SAS-CGI-C量表的總體功能方面顯示出改善。大多數患者在貝利總評分上也有改善，貝利評分是對臨牀功能的直接評估。

2022年5月和2022年6月，FDA和EMA分別授予ION582孤兒藥物稱號。此外，2022年7月和2022年5月，FDA分別授予ION582快速通道稱號和罕見兒科稱號。

ION582是在我們2012年與生物遺傳公司的神經學合作下開發的。

托米納森(Tominesen) (RG6042) – Tominesen(前身為Ionis-HTT_RX)是一種研究反義藥物，我們設計的目的是針對亨廷頓病(HD)的根本原因，通過減少所有形式的亨廷頓蛋白(HTT)的產生，包括其突變變體，或mHTT。HD是一種遺傳性大腦疾病，會導致智力和身體控制力的進行性喪失。它是由胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤，或CAG，三核苷酸序列在HTT吉恩。由此產生的突變HTT蛋白是有毒的，並逐漸破壞神經元。症狀通常出現在30歲至50歲之間，並在10至25年內惡化。最終，虛弱的個體會死於肺炎、心力衰竭或其他併發症。目前，這種疾病還沒有有效的治療或治癒方法，目前可用的藥物只能掩蓋患者的症狀，但不能減緩潛在的神經元丟失。

2023年1月，羅氏啟動了第二階段，HD2代，在25至50歲患有前驅症狀和早期顯性HD的患者中進行Tominesen的研究。Tominesen的第二階段研究是一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，在大約360名患者中進行，旨在評估Tominesen的有效性、安全性和耐受性。患者將在16個月內每16周接受託馬森或安慰劑治療，之後患者可能會在一項開放標籤研究中接受託馬森。主要終點是綜合統一亨廷頓病分級量表(CUHDRS)中基線的變化(非美國)和總體功能容量，或TFC，(美國)在16個月的時候。

羅氏公司在HD患者中進行了3期研究，HD1代託馬森。第三階段研究是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，共招募了791名參與者。2021年3月，根據獨立數據監測委員會(IDMC)基於總體益處/風險評估的建議，羅氏宣佈將在研究中停止給藥。2022年1月，羅氏宣佈了對HD1代研究的後期分析結果，表明託馬明可能有利於疾病負擔較低的年輕成年患者。

2015年12月和2015年3月，FDA和EMA分別授予託馬森孤兒藥物稱號。此外，2018年8月，EMA授予Tominesen Prime稱號。

2017年12月，羅氏行使了許可Tominesen的選擇權。因此，羅氏負責全球開發、監管和商業化活動，以及Tominesen的成本。

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我們的心血管藥物正在開發中

我們的心血管專營權包括針對心血管疾病主要風險因素的研究藥物。

埃普朗特森-請參閲上文“我們的第三階段管道”部分下的藥物説明。

奧列扎森-請參閲上文“我們的第三階段管道”部分下的藥物説明。

佩拉卡森-請參閲上文“我們的第三階段管道”部分下的藥物説明。

費索莫森(Fesmersen)-Fesmer sen (前身為Ionis-Fxi-L_RX)是我們設計的一種研究用來抑制xi因子產生的山藥。Xi因子是一種在肝臟中產生的凝血因子，對血栓的生長非常重要。血栓形成的特徵是血管內形成血栓，可導致心臟病發作和中風。缺乏xi因子的人血栓栓塞事件的發生率較低，出血風險增加幅度較小。雖然目前可用的抗凝劑可降低血栓形成的風險，但醫生將這些抗凝劑與出血增加聯繫在一起，這可能是致命的。通過抑制xi因子的產生，我們相信，在需要額外的安全和耐受性良好的抗血栓藥物的情況下，異柳汞可用於治療一些非急性形式的血栓形成。

2022年11月，拜耳公佈了在ASN腎臟周血液透析中對終末期腎臟疾病(ESRD)患者進行Fesomsen的RE-THINC 2b期研究的陽性結果。在這項研究中，非索美生達到了它的主要終點，表明在24周的治療中，大出血和臨牀相關的非大出血的發生率沒有增加。在每4周服用一次的40毫克、80毫克和120毫克劑量的非索美生中，穩態FXI水平也實現了劑量依賴性和持續的中位數下降，分別為53.1%、72.2%和86.6%。隨着FXI水平的降低，透析迴路凝血和動靜脈通路或動靜脈通路、血栓形成的發生率顯著降低，這兩者都是探索性療效終點。Fesmersen具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

2022年11月，我們重新獲得了之前於2017年2月授權給拜耳的Fesmersen的所有權利。

ION904(AGT) –ION904是一種研究中的下一代LICA藥物，旨在抑制血管緊張素原的產生，以降低高血壓患者的血壓。ION904是針對AGT的後續藥物，旨在實現與IONIS-AGT-L相比不那麼頻繁的給藥_RX.

在2023年11月的AHA年會上，我們公佈了ION904在輕中度高血壓患者中服用一種或多種降壓藥至少一個月的第二階段臨牀研究的陽性結果。與安慰劑相比，ION904顯著降低了AGT水平。ION904具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

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用於高患者需求的其他藥物正在開發中

我們還擁有心血管和神經專營權之外的其他藥物來滿足患者的高需求，我們認為這些藥物可能會為我們帶來誘人的機會，包括我們的特殊稀有藥物donidalorsen和sanablursen。

¹ 授予大冢在歐洲將Donidalorsen商業化的獨家權利。

多尼達洛森-請參閲上文“我們的第三階段管道”部分下的藥物説明。

Sapablursen(TMPRSS6)-Sapablursen(前身為Ionis-TMPRSS6-L_RX)是我們設計的一種針對Tmprss 6基因調節海普西丁的產生，海普西丁是鐵穩態的關鍵調節因子。通過調節海普西丁的表達，薩布呂森有可能對以缺鐵為特徵的疾病產生積極影響，如真性紅細胞增多症或PV。

PV是一種罕見的疾病，由基因突變引起JAK2一種具有潛在致命性的基因，其特徵是紅細胞過多。這種生產過剩會導致血液變稠，從而增加患者患危及生命的血液凝塊的風險，包括肺、心臟和腦中的血栓。PV患者還會出現嚴重的鐵缺乏以及疲勞和認知功能受損等症狀。目前還沒有批准的針對PV的疾病修正治療方法。

2022年1月，我們啟動了一項第二階段研究，評估Sapablursen對靜脈輸注依賴型PV(PD-PV)患者的療效。第二階段研究是一項多中心、隨機、開放標籤研究，在大約40名患者中進行，旨在評估薩布呂森的有效性、安全性和耐受性。主要終點是37周治療期中，與基線和最後20周相比，抽血頻率的變化。

2018年12月，我們在美國血液病學會年會上公佈了我們在健康志願者中進行的Sapablursen第一階段研究的積極數據。第一階段的研究顯示，血清鐵和血清轉鐵蛋白飽和度隨着劑量的增加而降低。此外，我們觀察到血清海普西丁的增加，並預測了血紅蛋白的變化。薩巴布爾森具有良好的安全性和耐受性，支持繼續開發。

2020年9月，FDA批准Sapablursen治療真性紅細胞增多症的快速通道。

比普羅韋森 – 請參閲“我們的”下的藥物説明三期管道“上一節。

愛奧尼斯-FB-L_RX(IGAN) – 請參閲“我們的產品”下的藥物説明三期管道“上一節。

ION224 （DGAT2） – ION 224是一種研究性LICA藥物，我們設計用於減少二酰基甘油酰基轉移酶2（DGAT 2）的產生，以治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。NASH是一種以肝臟為特徵的常見肝病脂肪變性、炎症和瘢痕形成，並可能導致CVD、肝癌、需要肝移植和過早死亡的風險增加。DGAT 2是一種酶，催化肝臟中甘油三酯合成的最後一步。減少生產因此，DGAT 2的表達應減少肝臟中的甘油三酯合成。在動物研究中，DGAT 2的反義抑制顯著改善了肝臟脂肪變性，降低了血脂水平，並逆轉了飲食誘導的胰島素抵抗。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）描述了從脂肪肝到NASH再到肝硬化到肝細胞癌NASH流行病學研究估計，全球人口中有13%至32%患有NAFLD，1.5%至6.5%患有NASH，高達10%的NASH患者進展為晚期肝病。目前沒有用於治療NASH的市售藥物。

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NASH有時被認為是一種“沉默”的肝臟疾病，因為患有早期NASH的人感覺良好，即使他們開始在肝臟中積累脂肪，可能不知道自己患有這種疾病。然而，NASH可以發展成更嚴重的疾病，如肝硬化和肝衰竭。目前，肝移植是肝硬化患者此外，NASH已被證明是肝癌發展的主要風險因素。

2021年6月，我們啟動了一項在以下患者中進行的ION 224 II期研究：確診為非酒精性脂肪性肝炎2期研究是一項在約160例患者中開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀研究旨在評估多種藥物的療效、安全性和耐受性，皮下劑量的ION 224對NASH組織學改善的影響。

愛奧尼斯-FB-L_RX – 愛奧尼斯-FB-L_RX（RG 6299）是一個我們設計了一種研究性LICA藥物，用於抑制FB的產生和替代補體途徑。遺傳關聯研究表明，替代補體途徑的過度作用與發展相關幾種補體介導的疾病，包括IgAN（參見上文“我們的三期管道用於討論IgAN）和繼發於AMD的GA。

AMD是發達國家中心視力喪失的主要原因。GA是AMD的一種高級形式。

2019年6月，我們啟動了一項II期GOLDEN研究評價IONIS-FB-L_RX繼發於AMD的GA患者。這項研究是一項隨機、隱蔽、安慰劑對照研究，在大約330名患者中進行，旨在評估多次遞增劑量的離子-FB-L的有效性、安全性和耐受性_RX對患有GA的成年人皮下注射。主要終點是49周GA區域與基線的絕對變化。2023年8月，我們宣佈黃金學習已經完成招生。

2022年7月，羅氏行使了向IONIS-FB-L授權的選擇權_RX在IgAN的第二階段結果呈陽性之後。因此，羅氏負責IONIS-FB-L的全球開發、監管和商業化活動以及成本_RX，除了針對IgAN患者的開放標籤2期研究和針對GA患者的2期研究，我們正在進行這兩項研究並提供資金。

ION839(PNPLA3) – ION839(AZD2693)是一種研究中的LICA藥物，我們設計的目的是抑制含有Patatin樣磷脂酶結構域3或PNPLA3蛋白的生產。PNPLA3是一種存在於細胞內脂滴表面的蛋白質。研究表明，PNPLA3的常見基因突變與NASH風險的增加密切相關。突變的PNPLA3蛋白抵抗降解，導致它在脂滴表面堆積，擾亂了正常的脂滴降解過程，導致肝臟脂肪堆積增加，這是NASH的基本病理。

2023年3月，阿斯利康啟動了ION839在以下患者中的2b期研究確認NASH患有纖維化，並攜帶PNPLA3突變。2b期研究是一項對大約180名患者進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀研究旨在評估多種藥物的療效、安全性和耐受性，皮下劑量 ION839。主要終點是在治療52周後，根據組織學，患者達到NASH消退而沒有惡化纖維化的比例。

2018年4月，阿斯利康行使了授權ION839的選擇權。因此，阿斯利康負責ION839的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

我們的技術

三十年來，通過我們在科技方面的創新，我們提升了針對RNA的藥物的知名度，並在新興的基因醫學領域尋求新的機會。我們最近的技術進步使我們能夠推進計劃，有可能延長劑量並將其輸送到新的組織，如肌肉。除了我們的新型反義技術外，我們還增加了利用RNA幹擾(RNAi)和潛在的基因編輯的能力，這使我們有可能向更多患有嚴重疾病的人提供藥物。

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Ionis技術綜述

目前在我們的臨牀流水線中的所有藥物都使用我們的反義技術--一個發現一流和/或最佳藥物的創新平臺。反義藥物針對的是RNA，它是將遺傳信息從基因傳遞到細胞中蛋白質合成機制的中介。通過靶向RNA而不是蛋白質，我們可以使用反義技術來增加、減少或改變特定蛋白質的生產。我們的大多數反義藥物都是為了與mRNA結合並抑制致病蛋白的產生。這些例子包括WAINUA、OLEZARSEN和DONIDALOSEN。SPINRAZA是一種反義藥物，它通過調節RNA剪接來增加SMN蛋白的蛋白質生產，這對脊髓中負責神經肌肉功能的神經細胞的健康和生存至關重要。SMN蛋白在SMA患者中缺乏。我們的反義技術也廣泛適用於許多額外的反義機制，包括減少有毒RNA。

除了反義技術，我們現在還使用小幹擾RNA(SiRNA)技術來開發新藥。與反義一樣，siRNA藥物以RNA為靶標，可以減少與疾病相關的特定蛋白質的產生。對於我們參與的每項計劃，我們都會選擇能夠為我們所追求的指示提供最佳潛在產品配置文件的方法。

我們先進的LICA技術是我們開發的一種化學技術，它涉及到以高度特異的方式將一種名為配體的分子與細胞表面的受體結合在一起。由於這些受體通常只在某些細胞類型上被發現，LICA允許我們增加我們的反義藥物的有效輸送，與非結合的反義藥物相比，我們對錶達這些受體的某些細胞類型具有更高的特異性。我們目前對多個LICA藥物和臨牀項目的數據進行了綜合評估，表明我們針對肝臟靶點的LICA技術可以將效力提高20-30倍，而不是我們的非LICA反義藥物。我們的LICA藥物在臨牀試驗中也一直表現出良好的安全性和耐受性，包括在我們的WAINUA(用於ATTRv-PN)、olzarsen(用於FCS患者)和donidalorsen(用於HAE)的第三階段研究中。

新興技術進步

我們最近的技術進步使我們能夠創造更有效的藥物，以適應更多潛在的靶點和組織類型。我們還實現了多元化我們在設計藥物時可以使用的方法，以便接觸到更多患有嚴重疾病的患者。今天，我們的藥物和那些進入我們流水線的藥物利用了我們的關鍵技術進步，包括我們的自行車LICA技術、siRNA技術和MSPA主幹化學。通過我們的Metagenomi合作，我們增加了使用基因編輯的可能性，這可以修改DNA。

甲苯基磷酰胺主鏈化學

我們設計了MSPA主幹化學物質，以提高治療指數和耐用性。與我們使用的其他主幹化學物質相比，它通過增加代謝穩定性來做到這一點。我們還表明，在某些情況下，它可以提高效力，並減少與蛋白質的非特異性相互作用，這些作用可能會導致不良影響，如促炎效應。我們目前有多個使用我們的MSPA主幹的新計劃，旨在提高臨牀前開發的有效性和耐用性。

自行車協作

2021年，我們與自行車治療公司達成合作，我們預計可以將我們的LICA平臺擴展到針對骨骼和心肌，並有可能跨越血腦屏障提供藥物。自行車是小的雙環肽，對蛋白質靶標具有很高的親和力和選擇性。我們與Bicycle的合作使我們能夠利用與轉鐵蛋白受體1結合的自行車來促進組織特異性的寡核苷酸藥物(反義和siRNAs)的輸送。我們在2023年將我們的第一個自行車LICA計劃推進到臨牀前開發。

基因編輯與元基因組協作

2022年，我們與Metagenomi合作，利用我們在RNA靶向治療方面的廣泛專業知識和Metagenomi多功能的下一代基因編輯系統，追求一系列經過驗證的和新的基因靶點，目標是發現和開發新藥。這些靶點有可能擴大患者的治療選擇。

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基因編輯利用被稱為CaS酶的特定RNA引導的核酸酶來精確和永久地修改DNA序列。正因為如此，基因編輯有望提供長期的、可能是永久的治療益處。

基因編輯與RNA靶向治療具有很強的互補性和協同性。這兩個平臺依靠相同的核酸雜交原理來精確地將核酸酶靶向RNA，在RNaseH和siRNA藥物的情況下，或在簇狀規則間隔短迴文重複序列的情況下，精確靶向DNA，或CRISPR-CAS系統。這使我們能夠利用我們在核酸和修飾核酸化學方面的專業知識，目標是增強基因編輯的能力，以治療那些治療選擇有限的疾病。

協作安排

我們已經與一批領先的全球製藥公司建立了聯盟。我們的合作伙伴包括以下公司，其中包括：阿斯利康、Biogen、葛蘭素史克、諾華、大冢和羅氏。通過我們的合作伙伴關係，我們既獲得了商業收入，也獲得了廣泛和可持續的研發收入基礎，其形式包括許可費、預付款和里程碑付款。此外，我們有資格根據我們的合作伙伴關係獲得版税。下面，我們將介紹我們合作協議中的重要條款。有關其他細節，包括其他財務信息，請參閲第四部分第15項，注4，協作安排和許可協議，在合併財務報表附註中。

戰略夥伴關係

生物遺傳研究

我們與Biogen有幾個戰略合作，重點是使用反義技術來推進神經疾病的治療。這些合作結合了我們在創造反義藥物方面的專業知識與生物遺傳公司在開發神經疾病療法方面的專業知識。我們開發了Biogen SPINRAZA，並授予其許可，這是我們批准的治療SMA患者的藥物。2023年4月，FDA批准加速批准QALSODY(Tofersen)在美國用於治療SOD1-ALS患者。Biogen在我們2013年的戰略神經學合作下開發了QALSODY。此外，我們和Biogen目前正在開發許多其他研究藥物來治療神經退行性疾病，包括治療ALS、SMA、AS、AD和PD患者的藥物。從成立到2023年12月31日，我們從Biogen合作中獲得了超過38億美元的付款。

脊髓性肌萎縮症的協作

SPINRAZA

2012年，我們與生物遺傳公司簽訂了一項合作協議，開發並商業化SPINRAZA，這是一種針對SMA的RNA靶向療法。我們從SPINRAZA的銷售中獲得從11%到15%不等的分級版税。我們從冷泉港實驗室和馬薩諸塞州大學獲得了與SPINRAZA相關的獨家授權專利。我們向冷泉港實驗室和馬薩諸塞大學支付SPINRAZA淨銷售額的較低個位數特許權使用費。根據我們的協議，生物遺傳公司負責SPINRAZA的全球開發、監管和商業化活動以及成本。從一開始到現在2023年12月31日，我們在SPINRAZA 合作下確認了超過20億美元的總收入，其中包括超過16億美元的SPINRAZA特許權使用費收入和超過4.25億美元的研發收入。

治療SMA的反義新藥

2017年，我們與Biogen簽署了一項合作協議，以發現治療SMA的反義新藥。生物遺傳研究公司有權在完成臨牀前研究後對這種合作產生的療法進行許可。獲得許可後，Biogen將負責此類療法的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

2021年，Biogen行使了許可ION306的選擇權。Biogen 將獨自承擔與ION306的開發、製造和未來可能的商業化相關的成本和開支。如果包括ION306在內的新藥獲得上市批准，我們將從生物遺傳公司獲得開發和監管里程碑付款。

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在此合作期限內，我們有資格獲得開發、監管和銷售里程碑付款。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得從十幾歲到20%範圍內的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們通過此協作產生了8500萬美元的支付。

神經學合作

2018戰略神經科

2018年，我們和Biogen進行了戰略合作，為廣泛的神經疾病開發新型反義藥物。我們還簽訂了股票購買協議，或稱SPA。因此，除了在此協作開始時的預付款之外，我們還收到了與SPA相關的付款。作為合作的一部分，Biogen獲得了在10年內使用我們的反義技術開發這些疾病的治療方法的獨家權利。我們負責根據選定的靶點識別反義藥物候選藥物。在大多數情況下，Biogen將負責對所選藥物進行啟用IND的毒理學研究。生物遺傳公司有權在完成啟用IND的毒理學研究後許可所選藥物。如果生物遺傳公司行使其許可藥品的選擇權，它將承擔該藥品的全球開發、監管和商業化責任和成本。

對於此協作下的每種藥物，我們都有資格獲得許可費、開發里程碑付款和監管里程碑付款。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得高達20%範圍的分級版税。我們目前正在此協作下推進多個計劃。從成立到2023年12月31日，我們通過此合作產生了近11億美元的支付。

2013戰略神經病學

2013年，我們和Biogen建立了戰略合作關係，專注於應用反義技術來推進神經退行性疾病的治療。作為合作的一部分，生物遺傳公司獲得了使用我們的反義技術開發神經疾病療法的獨家權利，並有權授權通過這一合作產生的藥物。在大多數情況下，我們負責藥物發現和反義藥物的早期開發，而Biogen在第二階段概念驗證後可以選擇許可反義藥物。2016年，我們擴大了合作範圍，將我們將開展的其他研究活動包括在內。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。

在這一合作下，我們目前正在推進四種正在開發的研究藥物，包括一種治療帕金森氏症的藥物(ION859)、兩種治療ALS的藥物(QALSODY和ION541)以及一種治療多系統萎縮的藥物(ION464)。2018年，Biogen行使了許可我們的藥物QALSODY的選擇權，該藥物於2023年4月獲得FDA的加速批准，用於治療SOD1-ALS成人患者。因此，生物遺傳公司負責QALSODY的全球開發、管理和商業化活動以及成本。

根據協議條款，我們有資格獲得根據此合作開發的所有藥物的里程碑付款、許可費和特許權使用費，具體金額取決於生物遺傳公司先進的分子形態。

在QALSODY的協作期內，我們有資格獲得許可費、開發里程碑付款和監管里程碑付款。此外，我們有資格在QALSODY的淨銷售額上獲得11%至15%的分級版税。

對於在此合作下被選中用於藥物發現和開發的每個其他反義分子，我們有資格獲得許可費、開發里程碑付款和監管里程碑付款。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最多十幾歲的分級版税。從創立到2023年12月31日，我們通過2013年的神經學戰略合作獲得了超過3.25億美元的付款。

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2012神經科

2012年，我們和Biogen達成了一項合作協議，開發並商業化治療神經退行性疾病的新型反義藥物。我們負責通過完成這些藥物的初步第二階段臨牀研究來開發每一種藥物。Biogen有權通過完成每個計劃的第一階段2研究，從每個計劃中獲得藥物許可。在這一合作下，Biogen正在進行Ionis-MAPT_RX對於AD的研究，我們目前正在為AS推進ION582。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。2019年，Biogen行使了許可Ionis-MAPT的選擇權_RX因此，Biogen負責Ionis-MAPT的全球開發、監管和商業化活動以及成本_RX.

對於此協作下的每個計劃，我們有資格獲得許可費、開發里程碑付款和監管里程碑付款，以及第一階段和第二階段研究成本的加價。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最多十幾歲的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們在此合作下產生了超過2.3億美元的付款。

聯合開發和商業化安排

阿斯利康

WAINUA(Eplontersen)合作

2021年，我們與阿斯利康簽訂了一項聯合開發和商業化協議，以開發和商業化用於治療ATTR的Eplontersen。2023年12月，FDA批准Eplontersen在美國的品牌名稱為WAINUA，用於ATTRv-PN。我們正在與阿斯利康在美國聯合開發和商業化WAINUA。我們最初授予阿斯利康獨家在美國以外的地區商業化WAINUA的權利，但某些拉美國家除外。2023年7月，我們擴大了這些權利，將拉丁美洲包括在內。

這項合作包括針對特定地區的發展、商業和醫療事務費用分擔條款。阿斯利康目前承擔了與正在進行的全球第三階段開發計劃相關的55%的成本。阿斯利康負責美國的大部分商業和醫療成本，以及與將WAINUA推向美國以外市場相關的所有成本。

在合作期間，我們有資格獲得預付款、許可費、開發和審批里程碑付款和銷售里程碑付款。此外，對於在美國的銷售，我們有資格獲得高達20%的版税，對於在美國以外的銷售，我們有資格獲得從中到高的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們在此合作下產生了超過4.25億美元的付款，其中包括在美國批准WAINUA 的里程碑式付款和我們從成本分攤條款中獲得的收入。

研究與開發合作伙伴

阿斯利康

除了我們與WAINUA的合作外，我們還與阿斯利康合作，專注於發現和開發心血管、腎臟和代謝性疾病的治療方法，這是我們在2015年形成的。在我們的合作下，阿斯利康已經從我們那裏獲得了多種藥物的許可。阿斯利康負責全球開發、監管和商業化活動，以及從我們那裏獲得許可的每種藥物的成本。

在合作期間，我們有資格獲得預付款、許可費、開發里程碑付款和監管里程碑付款。此外，我們有資格從阿斯利康根據本合作協議成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最高不超過十分之一的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們通過此協作產生了超過3.4億美元的支付。

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葛蘭素史克

2010年，我們與葛蘭素史克合作，利用我們的反義藥物發現平臺發現和開發針對嚴重和罕見疾病(包括傳染病)的新藥。在我們的合作下，葛蘭素史克正在開發用於治療慢性乙肝病毒感染的貝比羅韋森。2019年，在第二階段取得積極結果後，葛蘭素史克批准了我們的乙肝計劃。葛蘭素史克負責乙肝計劃的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。

在合作期間，如果葛蘭素史克成功開發和商業化貝比羅韋森，我們有資格獲得預付款、許可費、開發里程碑付款、監管里程碑付款和銷售里程碑付款。此外，我們有資格獲得貝比羅韋森淨銷售額的分級版税，最高可達十幾歲。從開始到2023年12月31日，我們已經通過乙肝計劃合作獲得了超過1.05億美元的付款。

諾華公司

佩拉卡森協作

2017年，我們啟動了與諾華的合作，以開發Pelacarsen並將其商業化。諾華負責開展和資助佩拉卡森的開發和監管活動，包括諾華於2019年啟動的全球第三階段心血管結果研究。

在合作期限內，我們有資格收到預付款、授權許可費、開發里程碑付款、監管里程碑付款和銷售里程碑付款。我們還有資格在佩拉卡森的淨銷售額上獲得十幾歲至20%以下的分級版税。從開始到2023年12月31日，wE 在此協作下產生了超過2.75億美元的付款。

治療脂蛋白(A)引起的心血管疾病的新藥

2023年8月，我們與諾華公司簽訂了一項合作和許可協議，以發現、開發和商業化一種用於脂蛋白(A)驅動的心血管疾病患者的新藥。諾華公司獨自負責下一代LP(A)療法的開發、製造和潛在的商業化。

在合作期間，我們有資格獲得預付款、發展里程碑付款、監管里程碑付款和銷售里程碑付款。此外，我們有資格在淨銷售額上獲得10%至20%的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們通過此協作產生了6,000萬美元的支付。

羅氏

亨廷頓病

2013年，我們與Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(統稱為Roche)達成了一項協議，基於我們的反義技術開發HD的治療。根據協議，我們發現並開發了一種針對HTT蛋白的研究藥物Tominesen。我們通過完成對患有早期HD的人進行的1/2期臨牀研究，開發了Tominesen。2017年，在完成1/2階段研究後，羅氏行使了許可Tominesen的選擇權。因此，羅氏負責託馬森的所有全球開發、管理和商業化活動以及成本。

在合作期間，我們有資格獲得許可費、開發里程碑付款、監管里程碑付款和託馬森預付款銷售里程碑付款。此外，每成功開發一種藥物，我們都有資格獲得里程碑式的付款。我們還有資格按此協作產生的任何產品的淨銷售額獲得最多十幾歲的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們通過此合作產生了超過1.5億美元的支付。

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愛奧尼斯-FB-L_RX針對補體介導的疾病

2018年，我們與羅氏達成合作協議，開發IONIS-FB-L_RX用於治療補體介導的疾病。我們目前正在對愛奧尼斯-FB-L的兩種疾病適應症進行第二階段研究_RX，一個用於治療IgAN患者，另一個用於治療乾性AMD晚期的GA患者。2023年4月，羅氏啟動了Ionis-FB-L的第三階段研究_RX在IgAN患者中。

在對IgAN患者進行第二階段臨牀研究的陽性數據後，羅氏公司批准了Ionis-FB-L_RX在2022年。因此，羅氏負責IONIS-FB-L的全球開發、監管和商業化活動以及成本_RX，除了針對IgAN患者的開放式標籤2期研究和針對GA患者的2期研究，我們正在進行這兩項研究並提供資金。

在合作期間，我們有資格獲得預付款、高級許可費、開發里程碑付款、監管里程碑付款和銷售里程碑付款。此外，我們還有資格獲得從高到20%的淨銷售額的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們在此合作下產生了超過1.35億美元的支付。

治療阿爾茨海默病和亨廷頓病的RNA靶向藥物

2023年9月，我們與羅氏達成協議，為治療AD和HD的研究藥物開發兩個未披露的RNA靶向早期計劃。根據協議，我們負責通過臨牀前研究推進這兩個項目，羅氏負責臨牀開發、製造和商業化藥物(如果它們獲得監管部門的批准)。

在合作期限內，我們有資格獲得預付款、發展里程碑付款和銷售里程碑付款。此外，我們有資格在淨銷售額上獲得最高為十幾歲的分級版税。從開始到2023年12月31日，我們通過此協作獲得了6,000萬美元的付款。

商業化合作夥伴關係

大冢

2023年12月，我們與大冢藥業株式會社達成協議，將多尼達洛森在歐洲商業化。我們負責多尼達洛森的持續開發。如果獲得監管部門的批准，我們保留了在美國和世界其他地區將多尼達洛森商業化的權利。

在合作期限內，我們有資格獲得預付款、監管里程碑付款和銷售里程碑付款。此外，我們有資格根據donidalorsen在歐洲的淨銷售額獲得20%至30%的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們通過此協作產生了6,500萬美元的支付。

PTC治療公司

2018年8月，我們與PTC Treeutics簽訂了獨家許可協議，將TegSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和某些加勒比國家商業化。根據許可協議，我們有資格從PTC獲得每種藥物淨銷售額20%左右的版税。在2021年12月和20 23年9月，我們開始分別從PTC 收到TEGSEDI和WAYLIVRA銷售的版税。

瑞典孤兒Biovitrum AB(Sobi)

通過與SOBI的分銷協議，我們於2021年1月在歐洲開始將TEGSEDI和WAYLIVRA商業化，並於2021年4月在北美開始將TEGSEDI商業化。根據我們的協議，我們負責向Sobi提供成品庫存，Sobi負責將每種藥物銷售給最終客户。作為交換，我們從SOBI為每種藥品的淨銷售額賺取經銷費。請參閲標題為概述，瞭解我們與Sobi的分銷協議的進一步細節。

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技術增強協作

自行車治療學

2020年，我們與自行車治療公司或自行車公司簽訂了一項合作協議，並獲得了許可其多肽技術的選項，以潛在地提高我們LICA藥物的輸送能力。2021年，我們行使了許可自行車技術的選擇權。我們向自行車公司支付的技術許可費用包括對自行車公司的股權投資。

Metagenomi

2022年，我們與Metagenomi簽訂了一項合作和許可協議，以研究、開發和商業化最多四個初始基因靶點的研究藥物，並在實現某些開發里程碑後，使用基因編輯技術再開發四個基因靶點。因此，我們向Metagenomi支付了許可其技術的費用，並將向Metagenomi支付選擇基因靶標的一定費用。此外，我們將支付Metagenomi里程碑付款和特許權使用費，這取決於某些開發、監管和銷售活動的實現。我們還將報銷Metagenomi在合作下進行研究和藥物發現活動的某些費用。

Vect-Horus

2023年12月，我們與Vect-Horus簽署了一項許可協議，為我們提供全球獨家許可，使用Vect-Horus的平臺技術“VECTrans”為指定數量的靶點提供全球獨家許可，用於系統地提供RNA靶向療法，這種療法可以跨越血腦屏障並針對中樞神經系統中的靶點。因此，我們向Vect-Horus支付了許可其技術的費用。此外，我們將支付Vect-Horus里程碑付款和特許權使用費，這取決於某些開發、監管和銷售活動的實現。

其他協議

Alnylam製藥公司

根據我們與Alnylam的協議條款，我們(與我們自己)共同向Alnylam授予我們與用於雙鏈RNAi療法的反義基序和機制以及寡核苷酸化學有關的專利權，Alnylam擁有授予雙鏈RNAi平臺子許可的獨家權利。作為對此類權利的交換，Alnylam向我們支付了技術訪問費、參與Alnylam合作計劃的費用以及Alnylam未來的里程碑和特許權使用費。我們保留了單鏈反義治療專利和有限數量的雙鏈RNAi治療靶點的獨家權利，以及單鏈RNAi或單鏈RNAi治療的所有權利。反過來，Alnylam非獨家地向我們授權其與反義基序和機制以及寡核苷酸化學相關的專利權，以研究、開發和商業化單鏈反義治療藥物、單鏈RNAi治療藥物和研究雙鏈RNAi化合物。我們還獲得了在非排他性基礎上開發和商業化針對有限數量的治療靶點的雙鏈RNAi療法的許可證。此外，在2015年，我們和Alnylam建立了一個聯盟，在聯盟中我們交叉許可了知識產權。根據這一聯盟，我們和Alnylam各自獲得了四個治療項目的獨家許可權。Alnylam向我們授予了其化學、RNA靶向機制和針對四個目標的寡核苷酸目標特定知識產權的獨家、版税許可，包括FXI和Apo(A)和另外兩個目標。作為交換，我們向Alnylam授予了我們的化學、RNA靶向機制和針對其他四個目標的寡核苷酸目標特定知識產權的獨家、特許權使用費許可。Alnylam還向我們授予了從2014年5月到2019年4月期間用於單鏈反義治療的新平臺技術的非獨家版税許可。反過來，我們向Alnylam授予了從2014年5月到2019年4月期間用於雙鏈RNAi療法的新平臺技術的非獨家許可。

目錄表

製造業

我們自己生產用於研發或研發活動的大部分活性藥物成分或原料藥。我們還為我們批准的藥物生產原料藥和商業供應。我們投入了大量資源來開發提高製造效率和產能的方法。由於我們可以使用相同核苷酸構建塊的變體和相同類型的設備來生產我們的寡核苷酸藥物，我們發現，我們用於高效製造一種寡核苷酸藥物的相同技術可以幫助改進我們其他藥物的製造工藝。通過開發幾種專利化學工藝來擴大我們的製造能力，我們已經大大降低了生產寡核苷酸藥物的成本。例如，我們通過提高產量效率顯著降低了原材料成本，同時提高了我們的藥品製造能力。通過我們的內部研發計劃和與外部供應商的合作，我們可以實現更高的效率和進一步的成本降低。

我們的製造工廠位於加利福尼亞州卡爾斯巴德26,800平方英尺的建築內。我們在2017年買下了這棟樓。此外，我們還有一座25,800平方英尺的建築，用於支持我們的製造活動。我們租賃此設施的租期將於2026年8月結束，並可選擇將租期再延長五年。我們的製造設施接受FDA和國外同行的定期檢查，以確保其運行符合當前的良好製造規範或cGMP要求。

作為我們合作的一部分，我們可能會同意為我們的合作伙伴製造臨牀試驗材料和/或商業藥物供應。例如，我們過去曾為阿斯利康、生物遺傳、葛蘭素史克和諾華生產臨牀試驗材料，併為生物遺傳提供商業藥物。

我們相信，我們在自己的工廠或合同製造組織(CMO)擁有足夠的製造能力，以滿足我們當前的內部研究、開發和潛在的商業需求，以及我們根據與合作伙伴簽訂的現有研究、開發和商業材料協議承擔的義務。我們和/或我們的CMO生產工藝性能我們的第三階段藥品的資格批次和審批前檢驗批次，可用於監管提交和等待監管批准的商業銷售。我們相信，我們目前的CMO網絡能夠提供足夠的數量來滿足預期的商業需求。此外，我們繼續評估與更多供應商的關係，以提高整體產能並使我們的供應鏈多樣化。雖然我們相信有其他貨源可以滿足我們的商業需求，但如有必要，確定這些貨源並與之建立關係可能會導致重大延誤或材料額外成本。我們目前的CMO也可能出現供應中斷的情況。

CMOs受FDA的cGMP要求和外國監管機構規定的其他規章制度的約束。我們依賴我們的CMO來持續遵守cGMP要求和適用的國外標準。

具體地説，我們為我們的商業藥物和處於第三階段開發的藥物制定了以下條款。

SPINRAZA

生物遺傳公司負責SPINRAZA的藥品供應。

QALSODY

生物遺傳公司負責QALSODY藥品的供應。

懷努瓦

阿斯利康負責WAINUA的商業藥物供應。我們的CMO為WAINUA的第三階段計劃提供原料藥和成品藥物。根據我們與阿斯利康的合作，我們將使用CMO為正在進行的臨牀試驗、工藝性能鑑定批次和審批前檢驗批次製造和供應WAINUA。

Tegsedi和WAYLIVRA

對於TEGSEDI的商業藥品供應，我們正在使用CMO生產原料藥和成品。對於WAYLIVRA的商業藥品供應，我們使用我們製造的原料藥和CMO來生產成品。

目錄表

Olezarsen，Donidalorsen，Zilganersen，Ulefnersen

我們和/或我們的CMO已提供原料藥和成品藥品Olzarsen、donidalorsen、zilganersen和ulefnersen，我們相信通過完成每種藥品的第三階段計劃，包括工藝性能合格批次和審批前檢驗批次，就足夠了。我們計劃利用我們與CMO的關係，在未來以具有競爭力的價格維持長期供應。

佩拉卡森

我們為佩拉卡森的三期計劃提供原料藥和成品藥物。根據我們與諾華公司的合作，諾華公司將負責任何進一步的佩拉卡森藥物供應。

比普羅韋森

我們為貝比羅韋森的第一階段和第二階段計劃提供了API。根據我們與葛蘭素史克的合作，葛蘭素史克負責貝比羅韋森的任何進一步藥物供應。

愛奧尼斯-FB-L_RX

我們為IONIS-FB-L提供了API_RX第一階段和第二階段的免疫球蛋白AN計劃。根據我們與羅氏的合作，羅氏將負責Ionis-FB-L的任何進一步藥物供應_RX程序。

商業運營

我們已經建立了銷售和營銷能力，以支持我們在美國的WAINUA商業發佈，並預計近期將推出olzarsen和donidalorsen的商業發佈。我們首先與阿斯利康建立了WAINUA的聯合商業化合作夥伴關係，將我們在RNA靶向治療方面的經驗和對TTR澱粉樣變性市場的深入瞭解與阿斯利康在藥物開發和商業化方面的全球規模相結合，以實現市場滲透，造福患者。

隨着奧沙生和多尼達生在美國的首次潛在獨立商業推出，我們一直在完善我們的投資組合戰略，並招聘具有銷售、營銷、患者教育、市場準入、投資組合規劃和市場洞察、新產品商業戰略和製藥行業商業運營相關背景的經驗豐富的專業人員。我們專注於開發一種獨特的創新方法，將我們的藥物帶給患有嚴重疾病的患者。我們構建了核心能力和商業平臺，能夠根據需要進行擴展，以滿足我們當前和未來的商業化需求。我們計劃在接近每一次發佈時建立我們的現場銷售團隊。

此外，我們最近與大冢簽訂了在HAE中使用donidalorsen的歐洲許可協議，其中我們將利用大冢強大的商業基礎設施和罕見疾病的經驗來接觸歐洲的HAE患者。

醫療事務

我們建立了醫療事務能力，通過與關鍵利益攸關方的各種溝通渠道傳播我們的藥物信息，並提高對疾病的認識。我們的醫療事務職能負責資助和協調研究人員贊助的試驗，向醫療保健提供者、醫療專業人員和患者傳達科學和臨牀信息，並管理出版物。

知識產權

我們依靠專利、商標、商業祕密和專有技術來開發和保持在RNA靶向療法方面的總體競爭地位，並保護我們在特定產品上的投資。為此，我們將我們的資源集中在知識產權上，為我們的公司帶來價值。

特定產品的IP

我們的每一種藥物在全球範圍內都受到特定產品專利的保護，這些專利聲稱擁有我們藥物的核苷酸序列和化學修飾，以及使用此類寡核苷酸實現細胞或臨牀終點的方法。我們在重要市場和/或國家為每一種正在開發的藥物申請此類專利。我們還尋求最大化專利期。在某些情況下，專利期限可以延長，以彌補在監管審查期間丟失的期限的一部分。以下列出的到期日期不反映任何此類延期。

商業產品也受世界各地申請的商標保護。

目錄表

上市產品

SPINRAZA與生存運動神經元2

專利

我們相信，SPINRAZA(Nusinesen)至少在2035年之前在美國和歐洲至少在2030年之前受到一系列專利的保護，不受仿製藥競爭的影響。這些已頒發的專利包括：(I)獲得馬薩諸塞大學授權的具有SPINRAZA序列的反義化合物(獨立於化學修飾)的專利，以及此類化合物用於治療SMA的用途；(Ii)與冷泉港實驗室的聯合專利，聲稱針對SMN2的完全修飾的2‘-MOE化合物，包括SPINRAZA物質的精確組成和使用該組合物的方法；以及(Iii)使用此類化合物和組合物的劑量和治療方法。有了生物遺傳公司的SPINRAZA許可，我們將這些專利的權益轉讓給了生物遺傳公司。下表列出了在美國和歐洲保護SPINRAZA的一些關鍵專利：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	10,266,822	通過靶向SMN 2剪接位點抑制序列治療脊髓肌萎縮症（SMA）	2025	使用具有序列SPINRAZA的寡核苷酸增加細胞中含有外顯子7的SMN 2 mRNA的方法
美國	8,110,560	通過靶向SMN 2剪接位點抑制序列治療脊髓肌萎縮症（SMA）	2025	使用具有SPINRAZA序列的反義寡核苷酸改變SMN 2的剪接和/或治療SMA的方法
歐洲	1910395	用於調製SMN 2拼接的組合物和方法	2026	SPINRAZA的序列和化學（全2 '-MoE）
歐洲	3308788	用於調製SMN 2拼接的組合物和方法	2026	包含SPINRAZA的藥物組合物
美國	7,838,657	通過靶向SMN 2剪接位點抑制序列治療脊髓肌萎縮症（SMA）	2027	具有SPINRAZA序列的寡核苷酸
美國	8,361,977	用於調製SMN 2拼接的組合物和方法	2030	SPINRAZA的序列和化學（全2 '-MoE）
美國	8,980,853	用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法	2030	施普利沙的給藥方法
美國	9,717,750	用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法	2030	給患者服用司匹拉唑的方法
歐洲	3449926	用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法	2030	包括用於治療SMA的SPINRAZA的藥物組合物
歐洲	3305302	用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法	2030	包括SPINRAZA在內的反義化合物用於治療SMA
美國	9,926,559	用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法	2034	治療SMA的SPINRAZA劑量
美國	10,436,802	脊髓性肌萎縮症的治療方法	2035	SPINRAZA給藥方案治療SMA

目錄表

商標

“SPINRAZA”這個名稱在世界各地受我們的商業合作伙伴生物遺傳擁有的商標的保護。美國和歐洲商標詳情如下：

管轄權	註冊編號	標記
美國	5156572	SPINRAZA	_	(文字標記)
歐洲	013388145	SPINRAZA		(文字標記)
歐洲	014812291和015309941			(設計標誌)

QALSODY與超氧化物歧化酶-1

專利

我們認為，QALSODY至少要到2035年才能在美國和歐洲受到仿製藥競爭的保護。旨在保護QALSODY在其他外國司法管轄區的其他專利申請正在進行中。有了生物遺傳的QALSODY許可，我們將這些專利的權益轉讓給了生物遺傳。下表列出了一些保護QALSODY的關鍵專利在美國和歐洲：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	10,385,341	調節SOD-1表達的組合物	2035	QALSODY的組成
美國	10,669,546	調節SOD-1表達的組合物	2035	應用QALSODY治療SOD-1相關性神經退行性疾病的方法
美國	10,968,453	調節SOD-1表達的組合物	2035	應用QALSODY藥物組合物治療SOD-1相關性神經退行性疾病的方法
歐洲	3126499	調節SOD-1表達的組合物	2035	的組成QALSODY

商標

“QALSODY”這個名稱在全球範圍內受我們的商業合作伙伴Biogen擁有的商標保護。美國和歐洲的商標詳情如下：

管轄權	註冊編號	標記
美國	7164425	QALSODY	_	(文字標記)
美國	7116182			(設計標誌)
歐洲	1542485	QALSODY		(文字標記)
歐洲	018517819			(設計標誌)

目錄表

懷努瓦和轉甲狀腺激素

專利

我們認為WAINUA(Eplontersen)至少要到2034年才能在美國和歐洲受到仿製藥競爭的保護。正在申請更多專利，以在其他外國司法管轄區保護WAINUA。下表列出了在美國和歐洲保護WAINUA的一些關鍵專利：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	10,683,499	用於調節TTR表達的組合物和方法	2034	eplontersen的組成
歐洲	3524680	用於調節TTR表達的組合物和方法	2034	eplontersen的組成

商標

“WAINUA”名稱受我們的商業合作伙伴Astra Zeneca的商標保護。美國商標的詳細信息為下面列出：

管轄權	申請編號：	標記
美國	98054331	懷努瓦	_	(文字標記)
美國	98228658			(設計標誌)

TEGSEDI和甲狀腺素運載蛋白

專利

我們認為，至少在2031年之前，TEGSEDI（inotersen）在美國和歐洲都不會受到仿製藥競爭的保護。下表列出了保護TEGSEDI的一些關鍵專利在美國和歐洲：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	8,101,743	甲狀腺素運載蛋白表達的調節	2025	TEGSEDI的反義序列和化學
美國	8,697,860	診斷和治療疾病	2031	TEGSEDI的組成
美國	9,061,044	甲狀腺素運載蛋白表達的調節	2031	TEGSEDI的鈉鹽組成
美國	9,399,774	甲狀腺素運載蛋白表達的調節	2031	通過給予TEGSEDI治療甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變性的方法
歐洲	2563920	甲狀腺素運載蛋白表達的調節	2031	TEGSEDI的組成

商標

“TEGSEDI”這個名字在世界範圍內受商標保護。以下是美國和歐洲商標的詳細信息：

管轄權	註冊編號	標記
美國	5740635	泰格塞迪	_	(文字標記)
歐洲	017224742	泰格塞迪		(文字標記)

目錄表

WAYLIVRA與載脂蛋白C-III

專利

我們認為WAYLIVRA(Volanesorsen)至少在2034年之前在歐洲受到保護，不受仿製藥競爭。我們已經在美國和歐洲獲得了專利主張，因為使用了與人類apoC-III的廣泛活性區域互補的反義化合物，包括WAYLIVRA的目標部位。我們還獲得了授權專利，要求在美國和歐洲獲得WAYLIVRA的特定序列和化學成分。下表列出了在美國和歐洲保護WAYLIVRA的一些關鍵專利：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
歐洲	1622597	載脂蛋白C-III的表達調控	2024	WAYLIVRA的反義序列和化學
歐洲	2441449	載脂蛋白C-III的表達調控	2024	WAYLIVRA靶向apo-CIII核苷酸區內雜交的反義化合物
歐洲	3002007	載脂蛋白C-III的表達調控	2024	用於治療的與載脂蛋白CIII核酸互補的反義化合物
美國	9,157,082	載脂蛋白C-III(APOCIII)表達的調控	2032	使用apo-CIII反義化合物降低胰腺炎和乳糜粒微球血癥及升高高密度脂蛋白的方法
美國	9,593,333	載脂蛋白C-III在脂蛋白脂酶缺陷型人羣中的表達調控	2034	用降低甘油三酯水平的載脂蛋白CIII特異性抑制劑治療脂蛋白脂肪酶缺乏症的方法
歐洲	2956176	載脂蛋白C-III在脂蛋白脂酶缺陷型人羣中的表達調控	2034	包括WAYLIVRA在內的Apo-CIII特異性抑制劑用於治療脂蛋白脂肪酶缺乏症

商標

“WAYLIVRA”這個名字在歐洲受商標保護。有關歐洲商標的詳情如下：

管轄權		註冊編號		標記
歐洲		016409609		WAYLIVRA		(文字標記)

第三階段計劃

Olezarsen和ApoC-III

我們認為，奧沙生至少在2034年之前不會受到美國和歐洲的仿製藥競爭的影響。在其他外國司法管轄區正在申請更多的專利，以保護奧扎森。下表列出了在美國和歐洲保護olzarsen的一些關鍵專利。

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	9,163,239	調節載脂蛋白C-III表達的組合物和方法	2034	奧扎森的成分
歐洲	2991656	調節載脂蛋白C-III表達的組合物和方法	2034	奧扎森的成分

目錄表

多尼達洛森與****

我們認為，至少在2035年之前，多尼達羅森在美國和歐洲都不會受到仿製藥競爭的影響。在其他外國司法管轄區保護donidalorsen的其他專利申請正在進行中。下表列出了在美國和歐洲保護多尼達羅森的一些關鍵專利。

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	9,315,811	激肽釋放酶(KLKB1)表達的調控方法	2032	血吸蟲病的治療方法
歐洲	2717923	激肽釋放酶(KLKB1)表達的調控方法	2032	用於治療炎症情況的化合物，包括HAE
美國	10,294,477	用於調節PKK表達的組合物和方法	2035	多尼達洛森的成分
歐洲	3137091	用於調節PKK表達的組合物和方法	2035	多尼達洛森的成分

Zilganersen和GFAP

我們相信齊爾甘納森在美國受到保護，不受仿製藥競爭至少到2041年。一項旨在保護Zilganersen的專利申請歐洲正在尋求從仿製藥競爭中獲得專利；從該申請頒發專利的有效期至少到2041年。下表列出了一個關鍵的已頒發專利保護齊爾甘納森在美國，還有一份在歐洲待審的申請：

管轄權	專利號 (專利申請號：)	標題	期滿	索賠説明
美國	11,786,546	用於調製GFAP的化合物和方法	2041	Zilganersen的組成
歐洲	(20846055.0)	用於調製GFAP的化合物和方法	2041	Zilganersen的成分

烏勒夫納森和福斯

旨在保護ulefnersen免受仿製藥競爭的專利申請正在美國和歐洲進行。由這些申請頒發的專利有效期至少到2040年。下表列出了一些旨在保護ulefnersen的關鍵未決專利申請在美國和歐洲：

管轄權	專利申請號：	標題	期滿	索賠説明
美國	17/613,183	降低FUS表達的化合物和方法	2040	烏拉夫納生的成分
歐洲	20815459.1	降低FUS表達的化合物和方法	2040	烏拉夫納生的成分

目錄表

Pelacarsen和Apo(A)

我們相信佩拉卡森在美國和歐洲受到保護，不受仿製藥競爭至少要到2034年。其他外國司法管轄區正在尋求旨在保護佩拉卡森的額外專利保護。下表列出了一些關鍵的已授權專利保護貝拉卡森在美國和歐洲：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	9,574,193	調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物	2033	通過在以p為靶點的Apo(A)的核苷酸區域內互補的寡核苷酸來降低Apo(A)和/或Lp(A)水平的方法埃拉卡森
美國	10,478,448	調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物	2033	靶向apo(A)核苷酸區域內的寡核苷酸互補治療高脂血症的方法埃拉卡森
美國	9,884,072	調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物	2033	靶向Apo(A)核苷酸區域內互補的寡核苷酸
歐洲	2855500	調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物	2033	用於降低載脂蛋白（a）表達的哌拉卡因靶向的載脂蛋白（a）核苷酸區域內互補的寡核苷酸
美國	9,181,550	調節載脂蛋白（a）表達的組合物和方法	2034	P的組成埃拉卡森
歐洲	2992009	調節載脂蛋白（a）表達的組合物和方法	2034	哌拉克生的組成

乙型肝炎病毒（HBV）

我們認為貝匹羅韋生免受仿製藥競爭在美國和歐洲至少要到2032年。目前正在尋求其他外國司法管轄區的專利保護，以保護貝匹羅韋生。在GSK獲得bepirovirsen許可後，我們將這些專利的權益轉讓給GSK。該下表列出了一些關鍵的已授權專利，貝匹羅維爾森在美國和歐洲：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	8,642,752	乙肝病毒的表達調控	2032	貝比羅韋生的組合物
歐洲	3505528	乙肝病毒的表達調控	2032	貝比羅韋生的組合物

愛奧尼斯-FB-L_RX和B因子

我們相信愛奧尼斯-FB-L_RX至少在2035年前不受美國和歐洲仿製藥競爭的影響。額外的專利保護旨在保護愛奧尼斯-FB-L_RX在其他外國司法管轄區也在追查。下表列出了一些關鍵的已授權專利保護愛奧尼斯-FB-L_RX在美國和歐洲：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
歐洲	3043827	補體因子B的調節劑	2034	含有以下物質的反義寡核苷酸部分的化合物愛奧尼斯-FB-L_RX.
美國	10,280,423	調節補體因子B表達的組合物和方法	2035	的組成愛奧尼斯-FB-L_RX.
歐洲	3137596	調節補體因子B表達的組合物和方法	2035	的組成愛奧尼斯-FB-L_RX.

目錄表

平臺IP

除了為特定產品提供專有權的IP外，我們還追求為我們的核心技術提供專有權的IP 在寡核苷酸和RNA靶向治療劑領域更廣泛地應用。我們的核心技術專利包括化學修飾寡核苷酸以及利用這些化學修飾的設計。因為這些核心主張是不依賴於特定治療靶點、核酸序列或臨牀適應症，它們可以達到幾種產品。

化學修飾的核苷和寡核苷酸

我們的專利中最廣泛適用的是要求保護修飾的核苷和包含修飾的我們將核苷摻入藥物中以提高其療效。以下是我們在美國和歐洲的一些此類專利：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	7,399,845	6-修飾的雙環核酸類似物	2027	cEt核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
美國	7,741,457	6-修飾的雙環核酸類似物	2027	cEt核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
美國	8,022,193	6-修飾的雙環核酸類似物	2027	含有cEt核苷類似物的寡核苷酸
歐洲	1984381	6-修飾的雙環核酸類似物	2027	cEt核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
歐洲	2314594	6-修飾的雙環核酸類似物	2027	含有cet核苷類似物的寡核苷酸及其使用方法
美國	7,569,686	雙環核酸類似物的合成方法及化合物	2027	甜菜鹼核苷的合成方法
歐洲	2092065	反義化合物	2027	含2‘-修飾和LNA核苷的Gapmer寡核苷酸
歐洲	2410053	反義化合物	2027	具有由2‘-MoE和雙環核苷組成的翅膀的Gapmer寡核苷酸
歐洲	2410054	反義化合物	2027	5‘-翼含2’-修飾核苷，3‘-翼含雙環核苷酸的Gapmer寡核苷酸
美國	9,550,988	反義化合物	2028	含BNA核苷和2‘-MoE核苷的Gapmer寡核苷酸
美國	10,493,092	反義化合物	2028	含有BNA核苷和2‘-MoE核苷和/或2’-OMe核苷的Gapmer寡核苷酸
歐洲	3067421	含有雙環核苷酸的低聚化合物及其用途	2032	含有至少一個雙環、一個2‘-修飾核苷和一個2’-脱氧核苷的Gapmer寡核苷酸
美國	11,629,348	連接修飾的寡核苷酸及其用途	2040	在GAP中的特定位置具有2-4個甲硫基磷酰胺核苷間連接的Gapmer寡核苷酸

目錄表

配基結合反義(LICA)技術

我們還擁有新化學藥物的專利權利，這些藥物是為了增強反義藥物對特定組織和細胞的靶向性，以改善藥物的性能。我們設計的GalNAc LICA藥物是為了提高肝臟靶點的效力。我們已經成功地獲得了專利聲明，涵蓋了我們的LICA技術與任何修飾的寡核苷酸結合，包括缺口、雙鏈siRNA化合物和完全修飾的寡核苷酸。以下是我們在這一類別中已頒發的專利的一些例子：

管轄權	專利號	標題	期滿	索賠説明
美國	9,127,276	共軛反義化合物及其應用	2034	首選與任何基團的核苷結合的LICA，包括間隙分子、雙鏈siRNA化合物和完全修飾的寡核苷酸
美國	9,181,549	共軛反義化合物及其應用	2034	優選的具有我們的首選連接基和可切割部分的連接物連接到任何低聚化合物或具有2‘-MoE 修飾或CET修飾的核苷
歐洲	2991661	共軛反義化合物及其應用	2034	首選與任何基團的核苷結合的LICA，包括間隙分子、雙鏈siRNA化合物和完全修飾的寡核苷酸

製造業

我們還擁有專利，要求獲得製造和純化寡核苷酸及相關化合物的方法。這些專利要求提供改進寡核苷酸藥物製造的方法，包括大規模寡核苷酸合成和提純的方法。

政府監管

美國和其他國家/地區政府當局的監管是藥品和服務開發、製造和商業化的重要組成部分。除了FDA和相關外國監管機構執行的法規外，我們還受《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》以及其他現有和未來可能的聯邦、州和地方法規的約束。

美國和外國政府當局的廣泛監管管理着我們藥品的開發、製造和銷售。具體地説，我們的藥品受美國FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)和其他法律以及我們開展業務的外國類似機構的一系列批准要求的約束。 FDCA和其他各種聯邦、州和外國法規管理或影響我們藥品的研究、測試、製造、安全、標籤、儲存、記錄保存、批准、促銷、營銷、分銷、審批後監測和報告、抽樣、質量和進出口。州、地方和其他當局也對藥品生產設施和程序進行監管。

我們的製造設施和CMO受到FDA和其他外國同行的定期檢查，以確保它們符合cGMP要求。此外，每種新藥的上市授權可能需要監管部門進行嚴格的生產前審批檢查。批准後，對製造流程的更改有嚴格的規定，根據更改的重要性，更改可能需要事先獲得FDA的批准。FDA的法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

任何新藥必須獲得FDA批准，製造商才能在美國銷售。為了獲得批准，我們和我們的合作伙伴必須完成臨牀研究，準備NDA並提交給FDA。如果FDA批准一種藥物，它將簽發批准信，授權該藥物的商業營銷，並可能需要風險評估和緩解戰略，或 REMS，以幫助確保該藥物的好處超過潛在的風險。對REMS的要求可能會對我們藥品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。在外國司法管轄區，藥品審批流程也同樣苛刻。

目錄表

定價和報銷

對於任何批准的藥品，藥品在國內和國外的銷售在一定程度上取決於可獲得性和承保金額，以及包括政府和私人保健計劃在內的第三方支付者的適當報銷。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可能與設置付款人將為該產品支付的償還率的過程或使用該產品的程序分開。私人健康計劃可能尋求通過實施覆蓋範圍和報銷限制來管理我們藥品的成本和使用。例如，第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括特定適應症的所有美國FDA批准的產品。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，不同支付方的藥品覆蓋範圍和報銷情況可能有很大不同。第三方付款人決定承保某一特定藥品，並不能確保其他付款人也會為該藥品提供承保，或以適當的報銷率提供承保。

除了藥品和服務的安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查藥品和服務的醫療必要性和成本效益。為了獲得可能被批准銷售的任何藥物的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的藥物的醫療必要性和成本效益。這些研究將是獲得監管部門批准所需研究的補充。如果第三方付款人不認為一種藥物與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該藥物作為其計劃下的一項福利支付，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以銷售此類藥物以盈利。

在某些司法管轄區，政府還可能監管或影響我們藥品的承保範圍、報銷和/或定價，以控制成本或影響使用。在歐洲共同體，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品價格，這些系統為消費者支付的大部分藥品費用提供資金。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，藥品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能需要完成臨牀研究，將特定候選藥物的成本效益與當前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和報銷，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何藥品的適銷性可能會受到影響。此外，美國和其他國家對成本控制措施的關注有所增加，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一種或多種藥品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

美國聯邦和州政府以及外國政府繼續提出並通過旨在控制或降低醫療成本的新立法和法規。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份報告，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可能採取的行政行動來推進這些原則。國會還在考慮可能導致報銷減少的額外醫療改革措施，這可能會進一步加劇整個行業要求降低醫療產品價格的壓力。

目錄表

政府還加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了努力提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，2022年8月，總裁·拜登簽署了《2022年通脹削減法案》，其中包括旨在降低處方藥成本的關鍵行動，並允許衞生與公眾服務部談判聯邦醫療保險覆蓋的某些單一來源藥物的價格，併為此類藥物設定價格上限，即所謂的最高公平價格。最高公平價格有重要的豁免，包括僅針對一種罕見疾病指定和批准的孤兒藥物，以及醫療保險和醫療補助服務中心定義的醫療保險支出較低的藥物。具體而言，為了遏制聯邦醫療保險患者購買處方藥的自付成本，根據****重新設計的D部分立法要求，除其他事項外，(1)D部分下的自付藥物支出上限，(2)如果D部分和B部分承保藥品的價格增長快於通貨膨脹率，藥品製造商需向聯邦政府支付回扣；以及(3)藥品製造商通過製造商折扣計劃為D部分藥品的災難性承保階段提供折扣。****允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，衞生與公眾服務部宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前正面臨法律挑戰。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，利用《貝赫-多爾法案》規定的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過入場權，但不確定在新框架下這一權利是否會繼續下去。

聯邦醫療保險和其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人付款人的付款減少。我們未來的產品銷售可能會受到價目表價格的額外折扣，形式為向340B覆蓋的實體提供返點和折扣。聯邦或州級別的340B計劃或Medicare或Medicaid計劃的更改，包括我們行業正在進行的訴訟的結果，可能會影響我們的產品價格和返點責任。

此外，處方藥產品的分銷受《藥品供應鏈安全法》(DSCA)的約束，該法案在聯邦一級監管處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準。DSCA要求確保分銷中的責任，並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上移除。

其他可能影響我們運營能力的醫療法律包括，例如：

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經《經濟和臨牀健康信息技術法》修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》，該法案管理某些電子醫療保健交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私；

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管理健康信息隱私和安全的外國和州法律，如歐盟的一般數據保護條例(GDPR)和加利福尼亞州的加州消費者隱私法(CCPA)，其中一些法律比HIPAA更嚴格，許多法律在重大方面存在差異，可能不會產生相同的效果；以及

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醫生支付陽光法案，要求藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向HHS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健提供者(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

目錄表

銷售和市場營銷

除FDA外，還有許多監管機構，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心、HHS的其他部門、美國司法部以及類似的外國、州和地方政府機構，負責監管藥品審批後的銷售、促銷和其他活動。如上所述，FDA監管其管轄範圍內藥品在批准前和批准後的所有廣告和促銷活動。只有FDA批准的那些與安全性和有效性相關的聲明才可以用於標籤。醫生可能會開出合法獲得的藥物，用於藥物標籤上沒有描述的用途，以及與測試和FDA批准的用途不同的用途。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA的規定確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。如果我們不遵守適用的FDA要求，我們可能會面臨負面宣傳、FDA的執法行動、糾正廣告、同意法令以及FDA可以採取的所有民事和刑事處罰。促進藥品的非標籤使用也可能牽涉到下文所述的虛假聲明法律。

在美國，銷售、營銷和科學/教育項目還必須遵守與醫療保健“欺詐和濫用”有關的各種聯邦和州法律，包括反回扣法和虛假申報法。反回扣法規定，處方藥製造商不得索要、提供、收受或支付任何報酬，以換取或誘導推薦業務，包括購買或開出特定藥物的處方。由於法律規定的廣泛性、有限的法定例外和監管安全港，以及缺乏法規形式的指導和極少的針對行業實踐的法院裁決，我們的做法可能會受到反回扣或類似法律的挑戰。此外，醫療改革立法加強了這些法律。例如，經2010年《醫療保健和教育和解法案》或《平價醫療法案》等修訂的《患者保護和平價醫療法案》修改了聯邦反回扣和醫療欺詐刑事法規的意圖要求，以澄清個人或實體不需要實際瞭解本法規或具體意圖即可違反該法規。此外，《平價醫療法案》澄清，政府可以斷言，就虛假索賠法規而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。虛假報銷法律禁止任何人在知情和自願的情況下向第三方付款人(包括Medicare和Medicaid)提交虛假或欺詐性的報銷藥品或服務索賠、未按索賠提供的物品或服務的索賠，或對醫療上不必要的物品或服務的索賠。根據這些法律，我們與銷售和營銷我們的藥品有關的活動可能會受到審查。此外，除其他事項外，HIPAA還禁止執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述。違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和民事制裁，包括罰款和民事罰款，可能被排除在聯邦醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外，以及公司誠信協議，這些協議對公司施加了嚴格的運營和監督要求。對執行幹事和僱員也可以施加類似的制裁和處罰，包括根據所謂的“負責任的公司幹事”原則對執行幹事實施刑事制裁，即使在執行幹事無意違法和不知道有任何不當行為的情況下也是如此。

鑑於如果被判有罪，公司和個人可能會受到重罰和罰款，因此對此類違規行為的指控往往會導致和解，即使被調查的公司或個人沒有承認有任何不當行為。和解協議通常包括重大的民事制裁，包括罰款和民事罰款、公司誠信協議，還可能包括刑事處罰。如果政府指控或定罪我們或我們的高管違反了這些法律，我們的業務可能會受到損害。此外，私人也可以提起類似的訴訟。由於上述原因以及這些法律的廣泛適用範圍以及執法當局對這些法律的日益重視，我們的活動可能會受到挑戰。如上所述，可能影響我們運營能力的其他醫保法包括管理健康信息隱私和安全的類似州法律HIPAA，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在重大方面彼此不同，可能不會產生相同的效果，以及醫生支付陽光法案。此外，越來越多的州法律要求製造商向州報告定價和營銷信息。其中許多法律對於遵守這些法律所要求的內容含糊不清。鑑於法律及其實施缺乏明確性，我們的舉報行為可能會受到相關國家當局的處罰條款的約束。

即使在那些我們可能不直接負責藥品推廣和營銷的國家，如果我們潛在的國際分銷夥伴從事不適當的活動，可能會對我們產生不利影響。

如上所述，美國聯邦和州政府以及外國政府繼續提出並通過旨在控制或降低醫療成本的新立法和法規，包括旨在降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的新模式，以及利用《貝赫-多爾法案》規定的參與權利控制處方藥價格的舉措。

目錄表

《反海外腐敗法》

美國《反海外腐敗法》禁止包括我們在內的某些個人和實體直接或間接向任何外國政府官員承諾、支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以獲取或保留業務或不正當利益。如果我們違反《反海外腐敗法》，可能會受到鉅額民事和刑事處罰，並對我們的聲譽、運營和財務狀況造成不利影響。我們還可能面臨退市和喪失出口特權等附帶後果。此外，在許多其他國家/地區，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，與這些處方者和購買者的任何交易都可能受到《反海外腐敗法》的監管。不確定所有員工和第三方業務合作伙伴(包括我們的合同研究組織、合同製造組織、分銷商、批發商、代理商、承包商和其他合作伙伴)是否遵守反賄賂法律。重要的是，我們不控制製造商和其他第三方代理的行為，儘管我們可能對他們的行為負責。

競爭

我們的總體業務

我們的一些藥物可能會與現有的療法爭奪市場份額，我們正在開發的一些藥物可能會在臨牀試驗中爭奪患者。此外，還有一些公司致力於基因藥物的開發和利用這些技術開發藥品。這些公司包括獨立或聯合行動的生物製藥公司和大型製藥公司。我們的藥物與傳統的小分子藥物的區別在於它們的化學成分、它們在體內的運動方式、它們在體內的作用方式、給藥技術和配方。

我們的商業藥品和我們正在開發的藥品面向眾多市場。我們的藥物針對的或可能獲得營銷授權的疾病將決定我們的競爭對手。對於我們的一些藥品來説，一個重要的因素可能是競爭產品進入市場的時機。因此，我們能夠開發藥物的相對速度，完成臨牀試驗和上市授權流程，以及向市場供應商業批量的藥物是重要的競爭因素。我們預計將根據各種因素與批准銷售的產品競爭，其中包括產品功效、安全性、作用機制、給藥管理、營銷和銷售戰略與戰術、供應、價格和報銷等。

我們包括競爭對手，已經過了第一階段開發的潛在競爭對手，或者計劃今年開始一項關鍵研究的潛在競爭對手。

SPINRAZA

我們認為以下藥物是SMA適應症的SPINRAZA的競爭對手：

醫學	公司	藥品説明書⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路線⁽¹⁾
佐爾根斯馬 (Onasemnogene Abparvovec)	諾華公司	通過替換缺失或不起作用的SMN1基因進行鍼對SMA遺傳根本原因的基因治療	批准用於2歲以下的兒童SMA患者	靜脈輸液
埃夫雷什迪 (Risplam)	羅氏	一種調節SMN2基因剪接的小分子藥物	批准用於兒童和成人患者的SMA	口頭的
OAV101 (Onasemnogene Abparvovec)	諾華公司	通過替換缺失或不起作用的SMN1基因進行鍼對SMA遺傳根本原因的基因治療	第三階段	鞘內注射

(1)	摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

目錄表

QALSODY

我們認為以下藥物可以在SOD1-ALS中與QALSODY競爭：

醫學		公司		藥品説明書⁽¹⁾		相位⁽¹⁾		管理路線⁽¹⁾
Ni-005/AP-101		神經免疫(AL-S製藥)/禮來公司		一種靶向錯摺疊SOD1的人源性抗體		第二階段		靜脈輸液

(1)	摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

WAINUA和TEGSEDI

我們認為以下藥物是ATTRv-PN和/或ATTR-CM的WAINUA和TEGSEDI的競爭對手和潛在的未來競爭對手：

醫學	公司	藥品説明書⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路線⁽¹⁾
Onpattro (帕西蘭)	阿爾尼拉姆	一種含脂納米粒抑制TTRmRNA的RNAi藥物	在美國收到ATTR-CM的CRL ATTRv-PN在美國、歐盟、日本和部分其他市場獲得批准	靜脈輸液
Vyndaqel/VynDamax (他法米地斯和他法米迪斯葡胺)	輝瑞公司	一種穩定TTR蛋白的小分子藥物	在歐盟、日本和選定的其他市場獲得ATTRv-PN、ATTR-CM的批准；適應症因地區而異	口頭的
阿姆武特拉 (Vutrisiran)	阿爾尼拉姆	一種與GalNAc偶聯的抑制TTRmRNA的RNAi藥物	在美國、歐盟和日本批准用於ATTRv-PN，用於ATTR-CM的第三階段	皮下注射
阿克拉米迪斯	橋接生物	結合並穩定血液中Ttr的小分子	在美國、歐盟和日本提交	口頭的
NTLA-2001	英特爾/Regeneron	CRISPR候選治療藥物旨在降低循環TTR蛋白水平	第3階段屬性-CM	靜脈輸液
ALXN2220	阿斯利康	靶向和耗盡TTR蛋白作用的單抗IgG1	第3階段屬性-CM	靜脈輸液
NNC6019-0001	諾和諾德	一種通過抗體介導的吞噬作用清除澱粉樣蛋白的單抗	第2階段屬性-CM	靜脈輸液

(1)	摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

WAYLIVRA和OLEZARSEN

我們認為以下藥物可以在FCS和SHTG方面與WAYLIVRA和OLEZARSEN競爭：

醫學	公司	藥品説明書⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路線⁽¹⁾
ARO-APOC3 (Plozasiran)	箭頭	利用靶向RNAi分子平臺靶向APOCIII	第三階段FCS，二期SHTG	皮下注射
Pegozafermin	89Bio	FGF21模擬	三期SHTG	皮下注射

(1)	摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

目錄表

多尼達洛森

我們認為以下藥物可以與多尼達洛生競爭，作為HAE患者的預防性治療：

醫學	公司	藥品説明書⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路線⁽¹⁾
塔赫日羅 (Lanadelumab-Flyo)	武田	一種抑制血漿激肽釋放酶活性的單抗	批准用於兩歲及以上的HAE患者	皮下注射
辛瑞茲 (C1酯酶抑制劑)	武田	一種調節炎症和凝血的人類血漿蛋白	批准用於六歲及以上的HAE患者	靜脈輸液
奧拉德約 (Berotralstat)	生物晶體	口服血漿激肽釋放酶抑制劑	批准用於12歲及以上的HAE患者	口頭的
海加爾達 (C1酯酶抑制劑)	中超貝林	C1酯酶抑制劑	批准用於6歲及以上的HAE患者	皮下注射
Garadacimab	中超貝林	抗凝血因子XIIa單抗的研製	正在接受美國和歐盟的監管審查	皮下注射

洗滌劑	法爾瓦里斯	口服B2受體拮抗劑	第二階段	口頭的
STAR-0215	阿斯特麗亞	一種血漿激肽釋放酶的單抗抑制劑	第二階段	皮下注射
NTLA-2002	英特爾利亞	CRISPR治療候選藥物旨在使激肽釋放酶B1基因失活	階段1/2	靜脈輸液

(1)	摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

齊爾加納森

我們認為目前還沒有針對AxD的臨牀藥物開發。

烏勒夫納森

我們認為目前還沒有針對FUS-ALS的藥物處於臨牀開發階段。

佩拉卡森

我們認為，在LP（a）升高的CVD患者中，以下藥物可與pelacarsen競爭：

醫學	公司	藥品説明書⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路線⁽¹⁾
奧爾帕西蘭	安進/箭頭	設計用於降低Lp（a）的RNAi治療劑	第三階段	皮下注射
澤拉西蘭	沉默	設計用於降低Lp（a）的RNAi治療劑	第二階段	皮下注射
Lepodisiran	莉莉	設計用於降低Lp（a）的RNAi治療劑	第二階段	皮下注射
Muvalaplin	莉莉	降低Lp(A)的小分子療法	第二階段	口頭的

(1)	摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

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比普羅韋森

我們認為以下藥物可能會在乙肝病毒方面與貝比羅韋森競爭：

醫學	公司	藥品説明書⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路線⁽¹⁾
Elebsiran (VIR-2218)	VIR Biotech/Alnylam	RNAi治療降低乙肝病毒抗原	第二階段	皮下注射
吸入性 (AB-729)	山楊梅	RNAi治療降低乙肝病毒抗原	第二階段	皮下注射
Xalnesiran	羅氏	RNAi治療降低乙肝病毒抗原	第二階段	皮下注射

(1)	摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

愛奧尼斯-FB-L_RX

我們認為以下藥物可以與I競爭ONIS-FB-L_RX在伊甘島：

醫學	公司	藥品説明書⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路線⁽¹⁾
塔佩約(布地奈德)	卡里迪塔斯	一種糖皮質激素可減少成人原發性IgA腎病患者的蛋白尿	已批准用於IgAN	口頭的
菲爾斯帕裏 (斯巴森坦語)	導線	內皮素和血管緊張素II受體拮抗劑減少成人原發性IgA腎病患者的蛋白尿	已批准用於IgAN	口頭的
阿特拉森坦	諾華(Chinook)	內皮素A受體拮抗劑	第三階段(IgAN)	口頭的
伊普塔科潘	諾華(Chinook)	替代補體途徑的B因子抑制物	第三階段(IgAN)	口頭的
日加基巴特	諾華(Chinook)	一種抗APRIL的單抗	第三階段(IgAN)	皮下注射
西貝普利姆單抗	大冢(維斯特拉)	一種抑制APRIL的人源化IgG2單抗	第三階段(IgAN)	靜脈輸液
阿他西普	維拉	BLyS和APRIL雙重抑制因子的重組融合蛋白	第三階段(IgAN)	皮下注射
Ravulizumab	阿斯利康(AstraZeneca)	人源化補體因子5單抗的研製	第二階段(IgAN)	皮下注射
維莫可班	阿斯利康(AstraZeneca)	補體因子D抑制劑	第二階段(IgAN)	口頭的
費爾扎爾塔瑪布	HI-Bio	一種針對CD38的單抗	第二階段(IgAN)	靜脈輸液

(1)	摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

目錄表

我們認為以下藥物可以與I競爭ONIS-FB-L_RX在GA中：

醫學	公司	藥品説明書⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路線⁽¹⁾
艾弗維(阿瓦辛卡普塔)	Iveric Bio	一種補體C5抑制劑被批准用於繼發於AMD的GA	批准(GA)	玻璃體內
賽福瑞(PEGCETACOPLE)	阿佩利斯	一種補體C5抑制劑被批准用於繼發於AMD的GA	批准(GA)	玻璃體內
廷拉邦	貝利特生物	小分子RBP 4拮抗劑	第3階段（GA）	口頭的
丹尼旺	亞歷克西翁	D因子抑制劑	第2階段（GA）	口頭的
PPY988（GT005）	諾華公司	編碼人補體因子I的基因治療	第2階段（GA）	眼內
AVD-104	阿維塞達	一種擬糖化納米顆粒	第2階段（GA）	玻璃體內
ANX007	Annexon Bio	A片段抗原結合(FAB)抗體	第2階段（GA）	玻璃體內

(1)	摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

公司責任和環境、社會和治理倡議

我們相信，負責任和可持續的運營為我們的公司和我們的利益相關者創造了長期價值。我們認識到企業責任(CR)以及環境、社會和治理(ESG)計劃的重要性，因為它與我們的業務戰略和風險評估相關。在2023年，我們繼續發展我們的CR計劃，在我們的基礎上再接再厲，進一步明確我們的戰略方向。這包括完成我們的第一個CR重要性評估，更新我們的CR框架以更好地專注於我們的ESG優先事項，以及制定目標以推動和衡量我們的業績。

我們於2021年開始報告CR指標，並自那時以來一直在擴大披露。2023年，我們確立了三大戰略CR 支柱，我們認為這三大支柱對我們的業務最為重要：

IONIS企業責任戰略支柱

創新，改善生活患有嚴重疾病的人	增強我們的員工和社區	運營中負責任和可持續地
我們在整個行業進行創新，不知疲倦地工作，為患有嚴重疾病的人發現、開發和交付重要的新藥。	我們致力於培養一種包容的文化，推動卓越、擁抱多樣性並支持我們的社區。	我們秉承誠信經營，通過環境管理、負責任的業務實踐和利益相關者互動，幫助所有人創造更美好、更可持續的未來。
• 創新與研發 • 可獲得性和負擔能力 • 患者的倡導和參與	• 職場文化、人才吸引與發展 • 多樣性、公平性和包容性 • 社會影響和社區參與	• 環境可持續性 • 治理與廉潔 • 數據隱私與網絡安全

我們的CR計劃是由我們的首席執行官和執行級CR指導委員會或CR委員會推動的。CR Committee 由公司關鍵職能部門的高級領導組成，包括法律、財務、投資者關係、人力資源、研發、製造、商業、合規和公司事務。2023年，我們擴大了CR委員會，將更廣泛的高層領導包括在內，以確保我們繼續制定正確的計劃和政策。

CR委員會是我們治理框架的一部分，它定義了責任，並確保我們擁有正確的系統和控制來監督整個業務的道德和可持續運營。我們的董事會監督我們的整體CR戰略和重大ESG風險和機會的管理，並至少每年一次從CR委員會收到與公司治理和公司責任相關的最新信息。2023年，提名、治理和審查委員會開始負責公約與建議委員會和ESG的相關事項。

目錄表

我們期待我們的利益相關者和第三方框架，如可持續會計準則委員會、醫療保健-生物技術和製藥標準以及氣候相關財務披露特別工作組，為我們的方法和披露提供信息。

我們將在我們的2023年CR報告中分享更多關於我們更新的CR框架、目標和ESG倡議的詳細信息，該報告將於2024年4月發佈，並可在我們的網站上找到。報告或我們網站上的任何內容不得被視為通過引用而併入本Form 10-K年度報告。

員工與人力資本

截至2024年2月15日，我們擁有927名員工，其中絕大多數居住在美國。我們的大量管理和專業員工都曾在製藥、生物技術或醫療產品公司工作過。根據Radford-an怡安休伊特公司發佈的一項調查，我們2023年的平均員工流失率為7%，而同期生命科學和醫療器械公司的流動率為23%。鑑於我們技術的獨特性和複雜性，留住優秀長期服務員工的知識和經驗至關重要。我們員工的經驗和資歷對我們未來的成功至關重要，對我們迄今取得的成功也是如此。

集體談判協議不包括我們的任何員工，管理層認為與我們的員工關係良好。我們相信，未來將由優秀的人才決定，我們致力於招聘、發展、激勵和獎勵他們。

我們鼓勵您訪問我們的網站，瞭解有關我們的人力資本計劃和計劃的更多詳細信息。我們網站上的任何內容不得被視為通過引用納入本Form 10-K年度報告中。

優勢

我們根據員工的責任和成就對他們進行個人獎勵。我們為員工提供有競爭力的薪酬和福利。除了工資和獎金計劃外，我們還提供：

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全面的醫療、牙科和視力保險；

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401(K)匹配；

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股票期權、RSU和員工股票購買計劃，或ESPP；

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休假、節假日、病假和帶薪志願服務；

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健康計劃；

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靈活的支出滿足了健康和日託護理的需要；

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家庭護理福利；

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人壽保險、AD&D保險和長期傷殘保險覆蓋範圍；以及

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員工援助計劃，或EAP。

我們通過加薪、股權獎勵、晉升和獎金機會來表彰成就。

薪酬公平

我們致力於為員工支付公平的薪酬，無論他們的性別、種族、種族、年齡或其他個人特徵如何。為了確保我們實現承諾，我們根據市場數據對薪酬進行基準和評估，並考慮員工的角色和經驗、員工的績效和內部公平等因素。我們還定期審查我們的薪酬做法，包括員工總數和員工個人，以確保我們的薪酬公平公正。

我們每年監測我們的薪酬公平狀況和市場競爭力，並執行薪酬公平分析，按性別、種族、種族和年齡審查薪酬公平。我們的2023年薪酬公平性分析證實，無論性別、民族、種族或年齡，相同或類似工作的薪酬在統計上沒有顯著差異。

多樣性、公平性和包容性

在IONIS，我們鼓勵員工隊伍的多元化。人類潛能和生產力的偏見障礙與我們的價值觀格格不入。我們認識到，為了充分發揮我們員工的潛力，我們必須培養一種包容的文化，讓所有員工都感到有能力在一個重視不同視角的環境中做出充分貢獻，從而產生更好的想法和更多的創新。我們有幾個由員工領導的資源小組，致力於多元化的不同方面，以及多元化的管理團隊和董事會。

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培訓與發展

我們設計的培訓和發展計劃旨在幫助員工獲取重要的Ionis知識並培養在Ionis取得成功的技能。我們從新員工到高級領導者的所有培訓都集中在IONIS文化和核心原則上，並學習我們所説的“以IONIS方式工作”的含義。

我們使員工能夠在IONIS建立有價值的職業生涯，這是由一種偏向行為的文化推動的，這種文化鼓勵員工的個人和專業成長。IONIS提供強大的培訓機會，為每個員工提供課程和活動，無論其級別或職能如何。此外，員工還可以訪問Ionis的學習和發展庫，其中包含有關職業發展和規劃的重要信息。通過支持我們的員工，我們知道每一個職業發展里程碑都能使我們繼續取得成功。

關於我們的執行官員的信息

以下是截至2024年2月15日有關我們高管的某些信息：

名字	年齡	職位
佈雷特·P·莫尼亞博士	62	首席執行官
約瑟夫·T·巴羅迪	46	執行副總裁兼首席商務官
布萊恩·伯克勒	58	總裁常務副總裁，企業與發展運營部
C.Frank Bennett，博士	67	常務副主任總裁，首席科學官
Onaiza Cadoret-Manier	59	執行副總裁總裁，首席全球產品戰略和運營官
理查德·S·蓋裏，博士。	66	常務副總監總裁，首席開發官
伊麗莎白·L·霍根	62	常務副財務兼首席財務官總裁
帕特里克·R·奧尼爾，Esq.	50	首席法務官、總法律顧問兼公司祕書
尤金·施奈德醫學博士	51	常務副主任總裁，首席臨牀開發和運營官
埃裏克·E·斯威茲博士	58	總裁常務副研究員，研究

佈雷特·P·莫尼亞博士

首席執行官

莫妮亞博士於2020年1月晉升為首席執行官。2018年1月至2019年12月，莫妮婭博士擔任首席運營官。2012年1月至2018年1月，莫妮婭博士擔任高級副總裁。2009年2月至2012年1月，莫尼婭博士擔任我們的副總裁，負責藥物發現和企業發展；從2000年10月至2009年2月，他擔任我們的總裁副主任，負責臨牀前藥物發現。從1989年10月到2000年10月，他在我們的分子藥理學部門擔任過各種職位。

約瑟夫·T·巴羅迪，M.A.，M.B.A.，M.S.

執行副總裁兼首席商務官

巴羅迪先生自2022年1月起擔任IONIS執行副總裁兼首席商務官總裁。在加入Ionis之前，Baroldi先生是Avidity Biosciences的首席運營官，這是一家專注於基於寡核苷酸療法的生物技術公司。在加入Avidity之前，Baroldi先生是IONIS的業務發展副總裁總裁，從2009年到2020年，他在那裏擔任了幾個不斷增加的職責。巴羅迪還曾在Gen-Probe Inc.擔任過戰略規劃和科學研究方面的職位。

布萊恩·伯克勒

總裁常務副總裁，企業與發展運營部

自2022年3月以來，Birchler先生一直擔任IONIS執行副總裁總裁，負責企業和發展運營。2008年1月至2022年3月，伯克勒先生擔任我們的高級副總裁，藥物開發運營。2005年1月至2008年1月，擔任我司藥物開發運營部總裁副主任；2003年1月至2005年1月，任我司開發化學與運營部總裁副主任。Birchler先生於1995年加入Ionis，擔任高級科學家/高級研究助理。在加入IONIS之前，Birchler先生受僱於CIBA Vision Corp.和Burroughs Wellcome PharmPharmticals擔任各種工程、開發和商業職位。

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C.Frank Bennett，博士

常務副主任總裁，首席科學官

貝內特博士自2020年4月以來一直擔任IONIS的執行副總裁總裁，擔任首席科學官。2020年1月，班尼特博士被提升為首席科學官。2006年1月至2019年12月，班尼特博士擔任高級副總裁，反義研究。1995年6月至2006年1月，貝內特博士擔任我司副研究員總裁。從1993年3月到1995年6月，他是董事，分子藥理學，從1992年5月到1993年3月，他是我們分子和細胞生物學系的董事副主任。在1989年加入Ionis之前，Bennett博士受僱於SmithKline和法國實驗室，擔任各種研究職位。他是火烈鳥治療公司的董事會成員和遺傳病基金會的外部成員。

ONAIZA Cadoret-Manier

執行副總裁總裁，首席全球產品戰略和運營官

Cadoret-Manier女士自2022年2月以來一直擔任IONIS執行副總裁總裁，首席產品戰略和運營官。2020年4月至2022年2月，卡多雷特-馬尼爾女士擔任我司常務副總裁，首席企業發展和商務官。Cadoret-Manier女士於2020年1月加入IONIS，擔任首席企業發展和商務官。在加入IONIS之前，從2018年到2019年，Cadoret-Manier女士是早期檢測基因組公司Grail Biosciences的首席商務官。在加入Grail之前，卡多雷特-馬尼爾是基因泰克呼吸專營部的總裁副總裁，她於2011年至2018年在那裏工作。Cadoret-Manier女士還擔任過多個高級管理職位，負責監管Genentech、輝瑞和Amylin製藥公司眾多疾病領域的企業戰略、聯盟以及營銷和銷售。

理查德·S·蓋裏，博士。

常務副總監總裁，首席開發官

Geary博士自2021年1月起擔任IONIS執行副總裁兼首席開發官總裁。2020年4月至2020年12月， Geary博士擔任我們的常務副總裁總裁開發部，2008年8月至2020年3月擔任我們的高級副總裁開發部。2003年8月至2008年8月，Geary博士擔任我們的副總裁，臨牀前開發。從1995年11月至2003年8月，他在臨牀前開發部擔任過各種職位。在1995年加入IONIS之前，Geary博士是西南研究院應用化學系生物分析和臨牀前藥物動力學組的高級研究科學家和小組組長。

伊麗莎白·L·霍根

常務副財務兼首席財務官總裁

胡根女士自2020年4月以來一直擔任IONIS執行副總裁總裁和首席財務官。2013年1月至2020年3月，侯根女士擔任我們的財務兼首席財務官高級副總裁。2007年1月至2012年12月，侯根女士擔任我們的副財務兼首席會計官總裁；2000年5月至2007年1月，她擔任我們的副財務總裁。在2000年加入IONIS之前，霍根女士是上市生物技術公司分子生物系統公司的董事財務主管兼首席財務官。

帕特里克·R·奧尼爾，Esq.

首席法務官、總法律顧問兼公司祕書

奧尼爾自2021年9月以來一直擔任Ionis的首席法務官和總法律顧問。奧尼爾先生還擔任我們的公司祕書。2020年3月至2021年9月，奧尼爾先生擔任我們的執行副總裁總裁、法律總法律顧問兼首席合規官。2013年1月至2020年3月，奧尼爾先生擔任我們的高級副總裁法律和總法律顧問。2010年9月至2013年1月，奧尼爾先生擔任我司副法律顧問總裁，2009年1月至2010年9月，任我司副總裁法律及高級交易顧問。從2001年10月到2009年1月，他在我們的法律部擔任過各種職務。在加入IONIS之前，奧尼爾先生是Cooley LLP的合夥人。

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尤金·施奈德醫學博士

常務副主任總裁，首席臨牀開發和運營官

施耐德博士自2023年9月以來一直擔任IONIS執行副總裁總裁和首席臨牀開發和運營官。 2021年1月至2023年9月，施耐德博士擔任IONIS執行副總裁總裁和首席臨牀開發官。2018年8月至2020年12月，施耐德博士擔任我們的臨牀開發負責人高級副總裁。從2015年4月至2018年7月，施耐德博士擔任我們的副主任總裁，臨牀發展，重症和罕見病。施耐德博士於2013年12月加入IONIS，擔任董事臨牀開發部主管。施耐德博士在臨牀開發方面擁有20年的經驗，主要是在罕見疾病領域。在加入IONIS之前，施耐德博士是新奧生物製藥公司和Biovail Technologies Ltd.的董事高級醫務人員。

埃裏克·E·斯威茲博士

總裁常務副研究員，研究

自2020年4月以來，Swayze博士一直擔任IONIS的執行副總裁總裁研究部，負責領導臨牀前反義藥物發現和反義技術研究。2020年1月，斯威茲博士晉升為研究院高級副總裁。在此之前，Swayze博士是IONIS化學和神經科學藥物研發部門的總裁副總裁，負責監督多個項目進入臨牀開發的進程。他於1994年加入Ionis，併為關鍵技術進步做出了貢獻，包括Ionis的2.5代化學和LICA技術。

第1A項。風險因素

投資我們的證券涉及高度風險。您應仔細考慮以下信息本公司已就下述風險，連同本報告及其他公開文件所載的其他資料，評估本公司的業務。如果實際發生以下任何風險，我們的業務可能會受到重大損害，我們的財務狀況及經營業績可能受到重大不利影響。因此，我們證券的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們藥品商業化相關的風險

作為一家公司，我們在藥品商業化方面的經驗有限，我們將不得不繼續投入大量資源，發展我們的能力。如果我們無法建立有效的營銷、銷售、市場準入、分銷和相關職能，或與第三方簽訂協議以使我們的藥品商業化，我們可能無法產生收入我們的藥物。

我們目前依賴第三方來實現上市藥品的商業化，作為一家公司，我們在我們必須努力實現藥品商業化，並將不得不繼續投入大量財政和管理資源，以發展成功實現藥品商業化所需的基礎設施。構建過程中存在重大風險，管理銷售組織，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理地理位置分散的銷售和營銷團隊。我們還需要繼續擴大現有的內部支持功能，以幫助我們的商業化工作，特別是監管事務和醫療事務。未能有效構建或維護成功地將我們的藥品商業化所需的基礎設施，包括我們的銷售、營銷、市場準入、分銷和相關能力，或擴大我們現有的支持職能，可能會對我們從我們的藥此外，如果我們選擇依賴第三方協助我們將我們的藥物商業化，我們可能無法以可接受的財務條款進行合作或聘請顧問或外部服務提供商，或者根本無法進行合作或聘請顧問或外部服務提供商。如果我們繼續聘請第三方協助我們將我們的藥物商業化，我們的產品收入和盈利能力可能會低於我們自己將這些藥物商業化的情況。

如果市場不接受我們的藥物，包括我們的商業藥物和我們正在開發的藥物，我們不太可能產生可觀的收入或持續盈利。

即使我們的藥品獲得上市許可，我們的成功也將取決於醫學界、患者和第三方付款人接受我們的藥物在醫學上是有用的，具有成本效益，安全和方便。即使FDA或外國監管機構授權我們或我們合作伙伴的藥物進行商業化，醫生也不得開我們的藥物進行治療患者此外，我們和我們的合作伙伴可能無法成功地將其他藥物商業化。

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此外，在我們或我們的合作伙伴將來可能銷售我們的藥品的許多市場中，如果我們或我們的合作伙伴無法達成一致如果我們與政府或其他第三方付款人就我們的藥品價格進行協商，我們可能無法在該市場銷售我們的藥品。同樣，政府或第三方付款人的成本控制舉措可以減少我們的藥品價格或增加患者共同保險的水平，使我們的藥品，包括我們的商業藥品和我們正在開發的藥品，在經濟上不可行。如果我們的任何藥品的價格因任何因為這會減少我們在這類藥物上的收入。例如，Biogen過去曾披露，SPINRAZA收入下降的部分原因是美國和某些世界其他市場的定價較低。

我們的藥品（包括我們的商業藥品和正在開發的藥品）的市場接受程度取決於一些因素，包括：

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上市許可的接收和範圍;

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在醫療界和病人中建立和展示我們藥物的功效和安全性，以及它們相對於競爭產品的潛在優勢;

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與其他可用療法相比，我們的藥物的成本和有效性;

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我們藥物給藥方案的患者便利性;以及

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政府和第三方付款人的報銷政策。

根據我們的藥品概況，醫生、患者、患者權益倡導者、付款人或一般醫學界可能不接受或使用我們或我們的合作伙伴可能開發的任何藥物。

例如，TEGSEDI需要定期進行血液和尿液監測，在美國只能通過風險評估和緩解策略或REMS計劃。此外，在美國，替格賽地的產品標籤中有血小板減少症和腎小球腎炎的黑框警告。TEGSEDI在美國市場的主要外部競爭對手是patisiran和vutrisiran，均由Alnylam Pharmaceuticals，Inc. patisiran和vutrisiran均無黑框警告，也不需要使用REMS程序。此外，歐盟或EU的WAYLIVRA產品標籤要求常規血液監測.在每種情況下，這些標籤要求都對我們吸引和留住這些藥物患者的能力產生了負面影響。

如果政府或其他第三方付款人不能為我們的藥品，包括我們的商業藥品和正在開發的藥品提供足夠的承保範圍和付款費率，我們的收入將受到限制。

在國內外市場，我們當前和未來產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的報銷。在美國，符合我們的藥物目標患者羣體的大多數患者的醫療保健得到了聯邦醫療保險覆蓋範圍、其他政府醫療計劃(如聯邦醫療補助計劃)、管理型醫療保健提供者、私人醫療保險公司和其他組織的支持。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代藥物已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥。假設保險獲得批准，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們的藥品負擔得起。即使獲得了有利的覆蓋狀態和足夠的報銷費率，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。因此，我們的商業藥品和開發中的藥品將面臨來自其他療法和藥品的競爭，爭奪有限的財政資源。此外，我們或我們的合作伙伴可能需要進行上市後研究，以證明任何未來產品的成本效益，以滿足第三方支付者。這些研究可能需要我們投入大量的管理時間以及財政和其他資源。此外，第三方付款人可能永遠不會認為我們未來的產品具有成本效益，並且可能無法獲得足夠的第三方保險和報銷，以使我們能夠保持足以實現產品開發投資適當回報的價格水平。

第三方支付者，無論是國外的還是國內的，或者是政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，不同支付方的藥品覆蓋範圍和報銷情況可能有很大不同。例如，《平價醫療法案》(Affordable Care Act，簡稱ACA)於2010年3月通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰，以及廢除或取代ACA的某些方面的努力。目前尚不清楚未來的訴訟和醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

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此外，我們認為，未來的保險、報銷和定價可能會在美國和國際市場受到更多限制。在美國，最近的醫療改革措施導致了聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的減少，美國國會最近進行了幾次調查、立法和行政命令，旨在降低藥品價格、增加競爭(包括通過加強對仿製藥和生物相似藥的支持)、降低患者的自付藥品成本、減少藥房福利經理的價差定價做法，並促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。此外，《2022年通脹削減法案》(IRA)包括旨在降低處方藥成本的關鍵行動，並允許衞生與公眾服務部就聯邦醫療保險覆蓋的某些單一來源藥物的價格進行談判，併為此類藥物設定價格上限。具體地説，為了遏制醫療保險患者自掏腰包購買處方藥的費用，《愛爾蘭共和法》下的D部分重新設計立法要求，除其他事項外，(1)D部分規定的自付藥品支出上限，(2)如果D部分和B部分涵蓋的藥品價格增長快於通貨膨脹率，製藥商應向聯邦政府支付回扣，以及(3)藥品製造商通過製造商折扣計劃為D部分藥品的災難性承保階段提供折扣。****允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定從2023財年開始逐步生效。 2023年8月29日，衞生與公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前正面臨法律挑戰。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，利用《貝赫-多爾法案》下的引入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。目前尚不清楚這些選定的模式或類似的政策舉措是否或如何影響未來的處方藥定價。

聯邦醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人付款人支付的類似減少。我們未來的產品銷售可能會受到價目表價格的額外折扣，其形式是根據公共衞生服務法案340B藥品定價計劃向承保實體提供的回扣和折扣。340B計劃或聯邦或州級別的聯邦醫療保險或醫療補助計劃的更改，包括我們行業正在進行的訴訟的結果，可能會影響我們的產品價格和返點責任。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(SIP)的提案，即從加拿大進口某些藥物，用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚這一計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及它是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。任何此類批准的進口計劃在實施後，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥品價格更低。第三方承保和藥品報銷可能無法在美國或國際市場獲得或得到足夠的補償，這將對我們產品的潛在商業成功、我們的收入和利潤產生負面影響。

如果我們或我們的合作伙伴不能有效競爭，我們的藥品，包括我們的商業藥品和正在開發的藥品，將不會產生顯著的收入。

我們的競爭對手在世界各地從事藥物研發，數量眾多，其中包括大型製藥公司和專業生物製藥公司。此外，其他公司也在致力於開發針對RNA的技術。我們的競爭對手可能會成功地開發出以下藥物：

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價格比我們的藥品低；

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由政府和其他第三方付款人報銷比我們的藥品更優惠；

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比我們的藥物更安全；

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比我們的藥物更有效；或

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比我們的藥用起來更方便。

這些競爭性的發展可能會使我們的藥品，包括我們的商業藥品和正在開發的藥品，過時或不具競爭力。

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我們的某些合作伙伴正在單獨或與包括我們的競爭對手在內的其他合作伙伴合作開發其他技術或開發其他藥物，以治療我們自己的合作計劃所針對的一些相同的疾病。競爭可能會對合作夥伴對我們藥品的關注和承諾產生負面影響，因此，可能會推遲或以其他方式對我們藥品的商業化產生負面影響，包括我們的商業藥品和正在開發的藥品。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。此外，許多這些競爭對手在進行新藥品的臨牀前測試和人體臨牀研究、獲得FDA和其他監管授權以及將此類產品商業化方面擁有比我們豐富得多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更早成功地獲得產品的監管授權，或者更成功地將他們的產品商業化。

有幾家製藥和生物技術公司在某些地理市場從事產品的開發或商業化目標也是我們正在開發的產品的目標。例如：

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奧奈莫諾明、阿貝帕沃韋克和利斯匹蘭與司匹拉沙競爭；

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Taldegrobep alfa、Evrysdi+GYM329和NMD670可與SPINRAZA競爭；

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PATSISRAN、TAMFAMIDIS、TAMFAMIDIS GROLUMINE和Vutrisiran與TEGSEDI和WAINUA競爭；

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Acoramidis、NTLA-2001和NNC6019-0001可與TegSEDI和WAINUA競爭；

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Aro-APOC3和pegozafermin可與WAYLIVRA和OLEZARSEN競爭；

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Lanadelumab-Flyo，c1酯酶抑制劑，berotralstat，c1酯酶抑制劑皮下，garadacimab，去污劑，NTLA-2002和STAR-0215可與多尼達洛森競爭；

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奧爾帕西蘭Zelsiran、Lepodisiran和Muvalaplin可以與佩拉卡森競爭；

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Ni-005/AP-101可與QALSODY競爭；

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α、VIR-3434±VIR-2218±α、VIR-2218+BRII-179、NI-204VIR-2218+GS-9688+nivolumab、AB-729、imdusiran+peg-ifna-2α+NA、xalnesiran+RG6084+na、xalnesiran+NA、xalnesiran+peGIFN+na、xalnesiran+ro7049389+na、xalnesiran+ruzolimod+na、ro7049389+ruzolimod+na；

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布地奈德、司帕森坦、阿特拉森坦、伊帕科潘、齊加基巴特、西貝普倫利姆單抗、阿替西普、拉維珠單抗、維莫可班、非扎他單抗、泊維替康、阿瓦辛卡普塔、聚乙二醇胺、聚乙二醇胺、替拉貝坦、丹科潘、GT005、AVD-104和ANX007可與愛奧尼斯-L競爭_RX.

鞘內注射SPINRAZA是一種反義藥物，被50多個國家批准用於治療所有年齡段的SMA患者。具體地説，SPINRAZA面臨着來自onasemnogene abeparvovec的競爭，onasemnogene abeparvovec是一種基因療法產品，於2019年5月在美國和歐盟分別於2020年5月和2020年5月獲得批准，Risplam是一種治療SMA的口服產品，分別於2020年8月和2021年3月在美國和歐盟獲得批准。生物遺傳公司過去曾披露，由於競爭加劇導致需求減少，SPINRAZA的收入下降，SPINRAZA未來的銷售可能會受到競爭產品的不利影響。

此外，正在開發與我們正在開發的藥物針對相同患者羣體的藥物的公司可能會與我們競爭，以招募此類藥物的臨牀試驗參與者，這可能會使我們更難完成這些臨牀試驗的登記.

我們的藥品在獲得批准後可能會受到監管限制。

藥品獲得批准後，我們和我們的合作伙伴必須遵守有關藥品生產、營銷和分銷的全面政府法規。有關處方藥的宣傳信息必須與產品批准的標籤中的信息一致。我們或我們的合作伙伴可能無法獲得成功商業化我們的藥品(包括我們的商業藥品和正在開發的藥品)所必需或所需的標籤聲明。

FDA和外國監管機構有權通過產品標籤對批准的藥品以及廣告、促銷和分銷活動施加重大限制。例如：

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在美國，TEGSEDI的標籤包含對血小板減少症和腎小球腎炎的方框警告；

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TEGSEDI需要定期監測血液和尿液；以及

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在美國，TEGSEDI只能通過REMS計劃獲得。

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處方藥只能按照批准的標籤，按照批准的適應症(S)進行推廣。FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，一旦獲得批准，FDA或外國監管機構可能會以批准後的臨牀研究或患者監測的表現為條件進行批准，這可能既耗時又昂貴。例如，關於WAYLIVRA在歐盟的有條件上市批准，我們需要進行一項授權後安全性研究，以評估WAYLIVRA對服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板減少和出血的安全性。如果此類上市後研究的結果不令人滿意，FDA、歐盟或其他外國監管機構可能會撤回營銷授權，或者可能會以我們或我們的合作伙伴的承諾為條件繼續營銷，這些承諾的履行可能代價高昂且耗時。

如果我們或其他人在我們的任何藥品上市後發現副作用，或者如果我們、我們的CMO或我們的合作伙伴在監管批准後出現製造問題，或者如果我們、我們的CMO或我們的合作伙伴未能遵守監管要求，我們或我們的合作伙伴可能會失去監管批准並被迫從市場上撤回產品，需要進行額外的臨牀研究，產品的營銷、分銷或製造受到限制，和/或更改我們藥品的標籤。

我們依賴與生物遺傳公司的合作來開發SPINRAZA和QALSODY並將其商業化。

我們已經與生物遺傳公司達成了單獨的合作安排，以開發SPINRAZA和QALSODY並將其商業化。我們加入這些協作主要是為了：

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為我們的SPINRAZA和QALSODY開發活動提供資金；

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尋求並獲得監管部門對SPINRAZA和QALSODY的批准；以及

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成功地將SPINRAZA和QALSODY商業化。

我們正在依靠生物遺傳公司獲得SPINRAZA和QALSODY的額外監管批准，為SPINRAZA和QALSODY產生額外的臨牀數據，製造SPINRAZA和QALSODY，併成功地將SPINRAZA和QALSODY商業化。一般來説，我們無法控制Biogen為我們的合作投入的資源的數量和時間。如果生物遺傳未能進一步開發SPINRAZA或QALSODY，獲得SPINRAZA或QALSODY的額外監管批准，生產SPINRAZA或QALSODY，或成功將SPINRAZA或QALSODY商業化，或者如果生物遺傳在上述任何方面的努力無效，則SPINRAZA或QALSODY的收入將受到負面影響。

此外，由於各種原因，我們與生物遺傳公司的合作可能不會繼續下去。生物遺傳可以隨時終止我們的合作。如果Biogen停止開發或商業化SPINRAZA或QALSODY，我們將不得不尋求或花費額外的資金，SPINRAZA或QALSODY的商業化可能會受到損害。

我們依賴於與阿斯利康的合作，共同開發WAINUA並將其商業化。

我們已經與阿斯利康達成合作安排，開發WAINUA並將其商業化。根據合作協議的條款，我們和阿斯利康將在美國共同開發和共同商業化WAINUA，阿斯利康將擁有在所有其他國家/地區將WAINUA商業化的獨家權利。作為一家公司，我們沒有共同商業化安排的經驗。我們也無法控制阿斯利康為我們的合作投入的資源的數量和時間，特別是在美國以外。如果WAINUA的聯合商業化安排因任何原因未能成功，WAINUA可能無法達到我們的商業目標，我們對WAINUA的收入可能會受到限制。

此外，由我們和阿斯利康組成的聯合指導委員會或JSC，以及各個小組委員會，根據雙方協議，監督和協調WAINUA在美國的開發、製造、商業化和其他開發活動。如果任何小組委員會不能就其各自職權範圍內的任何事項達成一致意見，可將該事項提交聯委會解決。如果JSC不能就任何特定問題達成共同協議，這可能會推遲我們開發WAINUA或將其商業化的能力。

目錄表

如果我們不能成功地擴大我們的製造能力，或者不能生產我們的藥品，或者無法與第三方簽訂合同，以使我們能夠向買家收取具有競爭力的價格生產我們的藥品，我們就不能有利可圖地銷售我們的產品。

要成功地將我們的任何藥品商業化，我們需要單獨或通過第三方製造商優化和管理大規模的商業製造能力。隨着我們藥物開發和商業流水線的增加和成熟，我們將對臨牀試驗和商業製造能力有更大的需求。而當我們相信我們目前的能力和通過第三方製造商獲得的能力支持我們的製造需求。現在，重要的是在未來擴展我們的製造基礎設施，這可能需要大量支出。如果我們不能成功地執行此擴展，可能會限制我們未來滿足製造要求和商業目標的能力。

此外，我們在製造以我們的藥物為代表的化學類別的藥物產品方面經驗有限，這些藥物被稱為寡核苷酸，用於系統給藥的商業規模。我們用來生產藥品的某些資本設備和原材料的供應商為數不多，其中一些供應商將需要擴大生產規模，以滿足我們預計的商業生產需求。此外，我們必須繼續改進我們的製造工藝，以使我們能夠降低藥品成本。我們或我們的合作伙伴可能無法以生產商業成功產品所需的成本或數量生產我們的藥品。

製造商，包括我們，必須遵守FDA的cGMP法規和外國的類似法規，適用的監管機構通過設施檢查計劃執行這些法規。我們、我們的合作伙伴和我們的合同製造商可能不遵守或保持遵守cGMP或類似的外國法規。不遵守規定可能會顯著延遲或阻止收到我們藥品的上市授權，包括對我們的商業藥品和正在開發的藥品的授權，或者可能導致授權後的執法行動，從而可能限制我們的藥品(包括我們的商業藥品和正在開發的藥品)的商業成功。

我們依賴第三方製造商為TegSEDI和WAINUA提供藥物物質和藥物產品，為WAYLIVRA提供藥物產品。我們自身或第三方商業製造能力的任何延遲或中斷都可能限制我們藥品的商業成功。

與我國藥品開發和監管審批有關的風險

如果我們或我們的合作伙伴未能獲得監管部門對我們的藥品的批准以及我們的商業藥品的額外批准，我們或我們的合作伙伴將無法在適用的市場上銷售這些藥品。

我們不能保證我們的任何藥物都將被認為是安全有效的，或者將被批准商業化。此外，我們的商業藥物可能不會在其他市場或其他適應症獲得批准。我們和我們的合作伙伴必須進行耗時、廣泛和昂貴的臨牀研究，以證明我們每種藥物的安全性和有效性，然後它們才能獲得批准或獲得額外的銷售批准。我們和我們的合作伙伴必須按照FDA的規定和其他國家的類似規定進行這些研究。

我們和我們的合作伙伴可能無法及時獲得必要的監管批准，如果我們的藥物真的獲得了批准的話。監管部門可能不會批准我們的藥品在其他市場上市或我們的商業藥品進入其他市場或用於其他適應症。如果FDA或其他監管機構認為我們或我們的合作伙伴沒有充分證明我們的任何藥物，包括我們的商業藥物或正在開發的藥物的安全性或有效性，當局將不會批准特定藥物或將要求進行額外的研究，這可能會耗時且昂貴，並推遲或損害藥物的商業化。例如，2018年8月，我們收到了FDA關於WAYLIVRA新藥申請的完整回覆信，其中FDA確定，在我們的臨牀開發計劃中，WAYLIVRA發現的安全性問題超過了甘油三酯降低FCS患者的預期好處。我們還在2018年11月收到了加拿大衞生部針對WAYLIVRA發出的不合規撤銷函或非W通知。

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FDA或其他類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准一種藥物，包括：

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這些權威機構可能不同意我們臨牀研究的設計或實施；

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我們或我們的合作伙伴可能無法向FDA或其他監管機構證明一種藥物在任何適應症下都是安全有效的；

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這些機構可能不接受在臨牀實踐不足的臨牀機構進行的研究或在醫療標準可能與美國不同的國家進行的臨牀數據；

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我們或我們的合作伙伴可能無法證明我們的藥物的臨牀和其他益處超過其安全風險以支持批准；

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這些權威機構可能不同意對臨牀前或臨牀研究數據的解釋；

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這些當局可能會發現為我們的藥品生產臨牀和商業用品的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷；以及

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此類機構的審批政策或法規或其在臨牀開發期間對我們或我們的合作伙伴的事先指導可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

未獲得我們正在開發的藥品的營銷授權，或未獲得其他商業藥品的營銷授權，或這些授權的延遲，可能會阻止或推遲藥物的商業推出，因此可能會對我們從產品銷售中獲得收入的能力產生負面影響。

如果臨牀測試結果表明我們的任何藥物不適合商業使用，我們可能需要放棄一個或多個藥物開發計劃。

藥物發現和藥物開發具有內在風險，藥物歷史失敗率較高。反義藥物是一種相對較新的治療方法。如果我們不能證明我們的藥物在預期的適應症中對人類使用是安全有效的(S)，我們可能需要放棄我們的一個或多個藥物開發計劃。

即使我們的藥物在臨牀前和人類臨牀研究中取得成功，這些藥物在後期臨牀研究中也可能不會成功。

臨牀前或初步人類臨牀研究的成功結果，包括我們正在開發的一些藥物的第二階段結果，可能無法預測後續臨牀研究的結果。如果我們在第三階段臨牀研究中的任何藥物在具有目標適應症的患者中沒有顯示出足夠的療效，或者如果此類研究因任何其他原因而停止，可能會對我們這些藥物的開發和商業化目標產生負面影響，我們的股票價格可能會下跌。

在過去，我們曾投資於未達到第三階段研究中主要臨牀終點的藥物的臨牀研究或因其他原因而停止使用的藥物。例如，2021年10月，Biogen報告稱，QALSODY沒有達到3期Valor研究的主要臨牀終點；然而，在疾病活動性和臨牀功能的多項二級和探索性測量中，出現了有利於QALSODY的趨勢。此外，在2021年3月，羅氏決定停止第三代HD1研究中的託馬森在顯性亨廷頓病患者中的劑量，這是基於非盲目獨立數據監測委員會對第三階段研究數據進行的預先計劃審查的結果。類似的結果可能會出現在我們其他藥物的臨牀研究中。

有許多因素可能導致臨牀研究失敗或延遲，包括：

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臨牀研究可能產生否定或不確定的結果；

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監管機構可能會要求我們暫停、暫停或終止不符合監管要求的臨牀研究；

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我們、我們的合作伙伴、FDA或外國監管機構可能會因藥物對受試者的不良副作用或在試驗中缺乏療效而暫停或終止臨牀研究；

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我們或我們的合作伙伴可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前試驗或臨牀研究；

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我們臨牀研究的入學人數可能比我們預期的要慢；

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我們或我們的合作伙伴，包括我們依賴的獨立臨牀研究人員、合同研究組織和其他第三方服務提供商，可能無法在足夠數量的研究地點確定、招聘或培訓合適的臨牀研究人員，或在臨牀研究中及時招收足夠數量的研究對象；

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預期選址的機構審查委員會可能不批准或推遲對該研究的批准；

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參加臨牀研究的人後來可能會因為不良事件、他們對參與研究沒有好處的感覺、對臨牀研究過程的疲勞或個人問題而退出；

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臨牀研究地點可能偏離研究方案；

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我們臨牀研究的成本可能比我們預期的要高；

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我們的合作伙伴可能決定不行使任何現有選項，為我們的藥物授權和進行額外的臨牀研究；以及

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我們進行臨牀研究所需的藥品或其他材料的供應或質量可能不足、不足或延遲。

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此外，FDA或其他監管機構可以要求提供更多信息或承諾，然後我們才能開始或繼續進行臨牀研究、修改方案、加強安全監控、提供更多產品標籤信息和批准後承諾。這與WAYLIVRA在歐盟獲得有條件的上市批准有關，因為歐盟委員會要求我們進行一項授權後的安全性研究，以評估WAYLIVRA對服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板減少和出血的安全性。此外，在加速批准下，FDA要求完成正在進行的QALSODY第三階段試驗，以確認QALSODY的臨牀益處。

此外，我們的商業藥物在化學上彼此相似。因此，我們對其中一種藥物的安全性觀察可能會對我們正在開發的另一種藥物產生影響，或被監管機構認為會對我們正在開發的其他藥物產生影響。這可能會導致FDA或其他監管機構提出問題或採取行動，可能會損害或推遲我們開發和商業化我們的藥物的能力，或增加我們的成本。我們臨牀研究中的任何失敗或延誤都可能降低我們藥物的商業潛力或生存能力。

我們依賴第三方對我們的藥品進行臨牀研究，如果這些方未能履行其義務可能會對我們的開發和商業化計劃產生不利影響。

我們依靠獨立的臨牀研究者、合同研究組織和其他第三方服務提供商來執行我們的我們的藥物的臨牀研究，並希望在未來繼續這樣做。例如，我們使用臨牀研究組織，如Icon Clinical Research Limited，Medpace，Inc.，Parexel International Corporation、Syneos Health，Inc.和 Thermo Fisher Scientific Inc.用於我們藥物的臨牀研究，包括WAINUA治療ATTR-CM、donidalorsen、olezarsen、ulefnersen和zilganersen。我們在很大程度上依賴這些方來成功執行我們的臨牀他們的研究，但不控制他們的活動的許多方面。例如，研究者不是我們的員工，但我們有責任確保這些研究者按照一般研究計劃和批准的研究方案。第三方可能無法按計劃完成活動，或者可能無法按照監管要求或我們規定的方案開展我們的臨牀研究。例如，我們的一些關鍵供應商過去曾經歷過勞動力短缺，這影響了他們為我們的某些臨牀試驗提供服務的能力。這些第三方隨後未能履行其義務，或我們的與此類第三方的關係可能會延遲或阻止我們的藥物的開發、上市許可和商業化。

此外，雖然我們在烏克蘭或加沙沒有任何臨牀試驗地點，但我們在俄羅斯和以色列的臨牀試驗地點數量有限，可能會受到俄羅斯和烏克蘭之間持續的戰爭以及以色列及周邊地區軍事衝突的實質性影響，以及全球各種參與者或東歐和中東集體衝突的相關政治或經濟反應和反制措施，並可能導致在這些地區登記或完成我們的臨牀試驗的困難。此外，美國及其歐洲盟友對俄羅斯實施了重大制裁，包括地區禁運、全面封鎖制裁和其他針對俄羅斯主要金融機構的限制。美國政府還表示，未來將考慮實施額外的制裁和其他類似措施。我們在俄羅斯進行臨牀試驗的能力可能會受到適用制裁法律的限制，這將要求我們尋找替代試驗地點，並可能增加我們的成本並推遲我們某些藥物的臨牀開發。

由於企業合作是我們為推進和商業化我們的開發計劃提供資金的戰略的重要組成部分，如果我們的任何合作伙伴未能為我們的合作計劃提供資金，或者如果我們無法獲得更多合作伙伴，我們可能不得不推遲或停止我們的藥物開發計劃的進展。

到目前為止，企業合作在我們的戰略中發揮了重要作用，以資助我們的發展計劃並增加關鍵的發展資源。我們計劃繼續依靠更多的合作安排來開發我們的一些非合作藥物並將其商業化。然而，我們可能無法就這些藥物項目達成有利的合作安排。如果我們不能繼續獲得更多的合作伙伴，我們的收入可能會減少，我們的藥品開發可能會受到影響。

我們的企業合作伙伴正在開發和資助我們開發流程中的許多藥物。例如，我們依賴：

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阿斯利康聯合開發和資助WAINUA；

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諾華公司為佩拉卡森的開發和提供資金；

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葛蘭素史克用於貝比羅韋森的開發和資金；以及

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羅氏為IONIS開發和提供資金-FB-L_RX.

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如果這些製藥公司中的任何一家停止開發和資助這些藥物，我們的業務可能會受到影響，我們可能沒有或願意投入可用的資源來自行開發這些藥物。我們的合作者可以在某些情況下終止與我們的關係，其中許多情況不是我們所能控制的。例如，在2022年，輝瑞和拜耳決定分別停止vupanorsen和fesmersen的臨牀開發計劃。

即使有來自公司合作伙伴的資金，如果我們的合作伙伴不能有效地履行我們與他們達成的協議規定的義務，也會推遲或停止我們的藥物開發和商業項目的進展。

除了接受資助外，我們還與第三方達成合作安排，以：

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進行臨牀研究；

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尋求並獲得營銷授權；以及

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製造和商業化我們的藥品。

一旦我們獲得進一步開發和商業化我們的藥物開發計劃的合作安排，例如我們與阿斯利康、Biogen、葛蘭素史克、諾華、大冢和羅氏的合作，這些合作可能不會繼續或導致藥品商業化，或者可能不會像我們預期的那樣快速進展。

例如，阿斯利康、生物遺傳、葛蘭素史克、諾華、大冢或羅氏等合作伙伴可以確定符合其財務利益：

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尋求替代技術或開發替代產品，這些產品可能與作為與我們合作的一部分的藥物具有競爭力；

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追求更優先的計劃或改變其自身發展計劃的重點；或

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選擇將更少的資源投入到我們的藥品上，而不是它自己的藥品上。

如果發生其中任何一種情況，可能會影響我們合作伙伴與我們合作的承諾，並可能推遲或以其他方式負面影響我們的藥物的商業化，包括QALSODY、SPINRAZA、WAINUA、BEPIPROVERSEN、DONIDALOSEN、IONIS-FB-L_RX還有佩拉卡森。

我們可能無法從我們的藥物的孤兒藥物指定中受益。

在美國，根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療美國境內影響少於200,000人的罕見疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間，但它可以提供財政激勵，如税收優惠和用户費用減免，以及更長的監管排他期。FDA已經批准olzarsen用於治療FCS患者，ulefnersen用於治療FUS-ALS患者，ION582用於治療Angelman綜合徵患者的孤兒藥物指定。FDA和EMA已經批准WAINUA用於治療ATTR患者，DONIDALOSEN用於治療HAE患者，TEGSEDI用於治療ATTRv-PN患者，WAYLIVRA用於治療FCS患者，Tominesen用於治療HD患者，ION356用於治療Pelizaeus-Merzbacher病患者。此外，EMA已批准WAYLIVRA用於治療FPL患者的孤兒藥物。即使已被指定為孤兒藥物的藥物獲得批准，如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們不能保證有足夠數量的適用藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果競爭對手能夠以更安全或更有效的形式獲得相同藥物的批准，或者能夠對患者護理做出重大貢獻，我們也可能失去孤兒藥物的獨家經營權。如果我們失去任何一種藥物的孤兒藥物排他性，我們可能面臨更激烈的競爭，並失去此類藥物的市場份額。

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與我們的業務整體相關的風險

與我們的財務狀況有關的風險

如果我們不能及時獲得資金，我們可能需要削減或放棄一些計劃。

我們的許多藥物正在進行臨牀研究，或處於研究和開發的早期階段。我們的大多數項目在成功商業化之前，將需要大量額外的研究、開發、製造、臨牀前和臨牀試驗、營銷授權、臨牀前活動以及大量額外資源的投入。此外，隨着我們將更多的藥品自行商業化，我們將需要投入大量的財政資源來繼續開發成功將我們的藥品商業化所需的基礎設施，包括擴大我們的製造能力。所有這些活動都需要大量現金。截至2023年12月31日，我們擁有總計23億美元的現金、現金等價物和短期投資。如果我們或我們的合作伙伴不能實現我們的目標，成功地將我們的藥品(包括我們的商業藥品)商業化，或許可某些藥品和專有技術，我們未來將需要額外的資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，例如：

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成功地將我們的商業藥品商業化；

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我們正在開發的藥物的概況和推出時間；

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現有協作關係的變化以及我們建立和維持額外協作安排的能力；

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在我們的研究、藥物發現和開發計劃方面繼續取得科學進步；

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我們項目的規模以及臨牀前和臨牀研究的進展；

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獲得上市授權所需的時間和成本；

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相互競爭的技術和市場發展，包括其他國家推出針對我們市場的新療法；以及

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我們的製造要求和滿足這些要求的能力。

如果我們需要額外的資金，我們可能需要通過公共或私人融資來籌集資金。附加融資可能無法在可接受的條款下獲得，或者根本無法獲得。如果我們通過發行股權證券籌集更多資金，現有股東的股份將被稀釋，價格以及我們其他證券的價格可能會下降。如果沒有足夠的資金或不能以可接受的條款提供資金，我們可能不得不削減一個或多個研究、藥物發現或開發計劃或商業運營。或者，我們可以通過與合作伙伴或其他合作伙伴的安排獲得資金，這可能需要我們放棄某些技術或藥品的權利。

我們已經蒙受了損失，如果我們未來不能持續實現盈利，我們的業務將受到影響。

由於藥物發現和開發在商業化之前需要大量的準備時間和資金，自1989年1月成立以來，我們的支出一般都超過了我們的收入。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為18億美元，股東權益約為4億美元。從歷史上看，我們的大部分收入來自合作安排，包括來自版税和研發收入的商業收入，以及來自研究撥款和出售或許可我們的專利的額外收入，以及利息收入。我們現在和在可預見的未來都需要投入大量的財政資源來發展我們自己將藥物商業化的能力，並預計我們未來的收入將主要來自商業銷售。如果我們不能從商業銷售中賺取可觀的收入，我們未來可能會出現更多的運營虧損，這可能會限制我們成功開發更多藥物或維持未來盈利的能力。

根據我們與Royalty Pharma的特許權使用費貨幣化協議，我們可能無權獲得額外的里程碑付款。

2023年1月，我們與Royalty Pharma Investments簽訂了一項特許權使用費購買協議。除了我們在成交時收到的5億美元之外，該協議還向我們提供了高達6.25億美元的里程碑付款。然而，這些額外的里程碑付款取決於與監管部門批准或商業銷售佩拉卡森有關的某些條件的滿足，在某些情況下，需要在特定的最後期限之前完成。如果我們在適用的最後期限前未能滿足這些條件，或者如果我們未能履行本協議下的義務或違約，則向我們支付的實際額外付款金額可能會大大低於本協議項下的最高金額。

目錄表

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能保護我們的專利權或其他所有權，其他人可能會更有效地與我們競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否能夠繼續開發、保護和維護專有產品和服務的知識產權。但是，我們可能無法在美國或其他國家/地區獲得任何未決專利申請的授權專利，並且我們可能無法獲得、維護或強制執行我們的專利和其他知識產權，這些都可能影響我們的有效競爭能力。此外，我們已頒發的任何專利的範圍可能都不夠廣泛，不足以為我們提供競爭優勢。此外，其他方可能會成功挑戰、無效或規避我們已頒發的專利或授權給我們的專利，從而使我們的專利權不會造成有效的競爭障礙或收入來源。

我們不能確定美國專利商標局或美國PTO、美國的法院或外國的專利局和法院會將我們的專利和申請中涉及我們的商業藥物或任何正在開發的藥物的權利要求視為可申請專利。使用方法專利保護產品按特定方法使用。這種類型的專利不會阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，而這一指示超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵權，但這種做法很常見，而且即使通過法律行動也很難防止這種侵權。

如果我們或任何許可方合作伙伴失去或無法獲得我們的商業藥物或正在開發的任何藥物的專利保護，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

知識產權訴訟可能代價高昂，並阻止我們繼續進行我們的項目。

我們必須不時地捍衞我們的知識產權。如果我們捲入知識產權糾紛，我們可能需要提起訴訟來捍衞我們的權利或向他人主張我們的權利。爭端可能涉及仲裁、訴訟或由美國專利辦公室、國際貿易委員會或外國專利當局宣佈的程序。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

如果第三方聲稱我們的藥品或技術侵犯了其專利或其他知識產權，我們可能不得不停止生產重要的產品或產品線、更改我們的產品和流程、支付許可費或停止某些活動。我們可能無法以優惠條款獲得所需知識產權的許可，如果有的話。生物技術行業有許多已頒發或申請的專利，我們可能不知道其他人持有的專利或專利申請與我們的業務相關。這一點尤其正確，因為美國的專利申請是在前18個月祕密提交的。此外，生物技術專利的有效性和廣度涉及複雜的法律和事實問題，這些問題仍然存在重要的法律問題。

產品責任相關風險

我們面臨潛在的產品責任索賠，我們可能無法在未來以合理的費率獲得針對這些索賠的保險。

我們的業務使我們面臨潛在的產品責任風險，這些風險存在於治療產品的測試、製造、營銷和銷售，包括與我們的商業藥物和正在開發的藥物相關的潛在產品責任索賠。我們有臨牀研究保險和商業產品責任保險。但是，此保險覆蓋範圍可能不足以支付對我們的索賠，或者我們可以接受的費用(如果有的話)。無論其優點或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致對我們藥品的需求減少、對我們聲譽的損害、臨牀研究志願者的退出和收入損失。因此，無論我們是否投保，產品責任索賠或產品召回都可能導致重大損失。

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與我們的人員相關的風險

關鍵人員的流失，或無法吸引和留住高技能人才，可能會使我們的業務運營變得更加困難，並降低我們成功的可能性。

我們依賴於我們管理層的主要成員和科學人員，隨着我們自己走向藥品商業化，我們將變得越來越依賴我們商業團隊的主要成員。我們沒有與我們的任何員工簽訂會阻止他們離開我們的僱傭協議。失去我們的管理層、關鍵的科學或商業員工可能會減緩重要研發或商業目標的實現。我們招聘和保留合格的科學人員進行研究和開發工作，以及招聘和保留合格的營銷、銷售、市場準入、分銷和相關人員將我們的藥品商業化，這對我們的成功也至關重要。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住技術和經驗豐富的人員，因為許多製藥和醫療保健公司、大學和非營利性研究機構對經驗豐富的人員進行了激烈的競爭。此外，未能在臨牀研究或將我們的藥品商業化方面取得成功，可能會使招聘和留住合格人員面臨更大挑戰.

與流行病、氣候變化和其他事件有關的風險

我們的業務可能受到流行病、氣候變化、極端天氣事件、地震、戰爭、國內或政治動盪的不利影響，恐怖主義或其他災難性事件。

在我們或我們的合作伙伴將我們的藥品商業化的地區，我們的業務可能會受到流行病的不利影響，臨牀試驗中心或其他業務運營的集中，並可能導致我們所依賴的第三方製造商和合同研究組織的運營中斷。例如，我們的一些臨牀試驗的入組因新型冠狀病毒疫情而延遲。

近年來，極端天氣事件和不斷變化的天氣模式變得更加普遍。因此，我們可能會暴露於各種自然災害或極端天氣風險，如颶風、龍捲風、火災、乾旱、洪水或氣候變化對環境的影響可能導致的其他事件。氣候變化的潛在影響還可能包括與額外的監管要求和減少能源、水使用和温室氣體排放的投資相關的運營成本增加。此外，我們目前的大部分研究和臨牀用品都是在製造業中生產的位於加利福尼亞州卡爾斯巴德的工廠。我們在第三方合同製造商處生產TEGSEDI、WAINUA和WAYLIVRA的成品製劑。Biogen生產SPINRAZA和QALSODY的成品製劑。設施和我們、我們的合作伙伴和我們的合同製造商用於研究、開發和生產我們的藥品的設備更換成本高昂，可能需要大量的準備時間來維修或更換。

我們的設施或我們的合作伙伴或合同製造商的設施可能會受到自然災害或我們無法控制的其他事件的損害，例如地震、戰爭、內亂或政治動亂、蓄意破壞行為、恐怖主義或火災和爆炸等工業事故，無論是由於人為還是設備錯誤，以及如果此類設施受到災難或其他事件的影響，我們的開發和商業化努力將被推遲。雖然我們擁有財產損失和業務中斷保險，但該保險可能不足以覆蓋我們所有的潛在損失，並且可能不會繼續以可接受的條件提供給我們，或者根本不提供。此外，我們的開發和商業化活動可能會受到包括FDA在內的美國政府關閉的損害或延遲。

與網絡安全、社交媒體和人工智能相關的風險

我們依賴於信息技術系統、基礎設施和數據，這使我們面臨數據安全風險。

我們依賴自己和第三方的信息技術系統、基礎架構和數據（包括移動技術），經營我們的生意。我們的計算機系統的數量和複雜性可能使它們容易受到服務中斷或破壞，數據完整性破壞，惡意入侵或隨機攻擊。同樣，數據隱私或安全員工或其他人的事件或違規行為可能會造成敏感數據（包括我們的知識產權、商業祕密或員工、患者、客户或其他業務合作伙伴的個人信息）暴露給未經授權的人或公眾。網絡攻擊的頻率、複雜程度和強度都在增加，尤其是隨着公司（包括我們）在COVID-19疫情期間及之後轉移到更遠程的工作結構。此外，數量在地緣政治緊張或國家之間不穩定的時期，包括東歐和中東正在發生的衝突，全球網絡安全事件的頻率可能會增加。

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網絡攻擊可能包括部署有害惡意軟件、拒絕服務、社會工程和其他影響服務的手段可靠性和威脅數據的機密性，完整性和可用性。我們的業務合作伙伴面臨類似的風險，其系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全狀況產生不利影響。導致披露或修改或阻止訪問患者信息，包括個人身份信息或受保護的健康信息，可能會損害我們的聲譽，延遲我們的藥物開發進度，迫使我們遵守聯邦和州的違規通知法律和外國法律的同等規定，使我們受到經濟處罰和強制性的、昂貴的糾正措施，要求我們驗證數據庫內容的正確性，否則使我們訴訟或保護個人數據的法律法規規定的其他責任，其中任何一項都可能破壞我們的業務並導致成本增加或收入損失。此外，訪問機密信息的移動設備的普遍使用信息的安全增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息、商業祕密或其他知識產權的丟失。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，我們的努力可能無法防止服務中斷或識別我們系統中可能對我們的業務和運營產生不利影響並導致關鍵或敏感信息丟失的漏洞，可能對我們造成財務、法律、業務或聲譽損害。

社交媒體平臺和基於人工智能的軟件的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的藥物和我們的療法旨在治療的疾病。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的，並造成了不符合適用於我們業務的法規的不確定性和風險。此外，還存在以下風險：在社交媒體上不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論。我們也可能在社交媒體上遇到關於我們的公司、管理或藥品的批評。我們的聲譽可能會因負面宣傳或在社交媒體平臺或類似媒體上發佈有關我們的不良信息而受損，我們可能無法逆轉這些信息。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨限制性監管行動或對我們的業務造成其他損害。

此外，基於人工智能或AI的軟件的使用正越來越多地被用於生物製藥行業。使用基於人工智能的軟件可能會導致機密專有信息的泄露，這可能會影響我們實現知識產權利益的能力。

與我們的證券和全球信貸市場有關的風險

如果我們的計劃沒有像預期的那樣取得進展，我們的證券價格可能會下降。

出於規劃目的，我們估計並可能披露各種臨牀、法規和其他里程碑的時間，例如我們預計某種藥物將進入臨牀試驗的時間、我們預計完成臨牀研究的時間、我們預計提交申請或獲得營銷授權的時間，或者我們或我們的合作伙伴計劃將藥物商業化推出的時間。我們的估計是基於目前的事實和各種假設，其中許多都不是我們所能控制的。如果我們沒有實現與我們或我們投資者或證券分析師的預期一致的里程碑，包括與我們的商業藥品和正在開發的藥品相關的里程碑，我們證券的價格可能會下降。

如果我們證券的價格繼續高度波動，這可能會使您的投資更難變現，並可能增加您蒙受損失的風險。

我們普通股的市場價格，就像許多其他生物製藥公司的證券一樣，一直並可能繼續高度波動。我們普通股價格的這些波動可能會對我們證券的交易價格產生重大影響。在2023年12月31日之前的12個月中，我們普通股的收盤價從每股52.27美元到32.69美元不等。許多因素可能會影響我們證券的市場價格，例如，我們經營業績的波動、我們或我們的競爭對手宣佈的合作、臨牀研究結果、技術創新或正在開發的新產品、我們批准的藥品的商業成功、政府法規、營銷授權、付款人報銷政策的變化、專利或其他專有權利的發展以及公眾對我們藥品安全性的擔憂。

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無論我們的經營業績如何，廣泛的市場因素都可能對我們普通股的市場價格造成實質性損害。例如，最近發生的事件，如新冠肺炎疫情、東歐和中東持續的衝突以及硅谷銀行的倒閉，導致全球金融市場中斷，導致我們普通股的交易價格波動加劇。此外，行業因素可能會對我們普通股的市場價格造成實質性損害。納斯達克，尤其是生物技術公司的市場，歷史上經歷過極端的價格和數量波動，往往與受影響公司的經營業績無關或不成比例。這些股票和我們的股票的交易價格和估值可能無法預測。投資者對生物技術或製藥股或投資者認為與我們相似的其他公司的股票、生物技術和製藥市場或一般股票市場的機會失去信心，可能會壓低我們的股價，無論我們的業務、前景、財務狀況或運營結果如何。

我們的公司證書、章程、可轉換票據文件、看漲差價對衝交易文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東從其股票中獲得溢價。

我們的公司註冊證書規定了董事會成員的保密條款。我們的證書還包括一項條款，該條款要求至少662/3%的我們有表決權的股東批准與任何持有我們15%或以上有表決權股票的股東的合併或某些其他業務交易，或由任何持有15%或更多有表決權股票的股東提出的合併或其他業務交易，除非某些董事批准了交易或滿足某些最低價格標準和其他程序要求。

我們的公司註冊證書還要求我們的股東必須在正式召開的年度或特別股東會議上採取任何要求或允許採取的行動，不得經書面同意。此外，只有我們的董事會、董事長或首席執行官才能召集我們的股東特別會議。我們在過去和未來可能會實施股東權利計劃，也被稱為毒丸計劃，這可能會使第三方以敵意基礎收購我們的公司是不經濟的。此外，我們的董事會有權確定優先股的權利和偏好，併發行優先股的股票，這可能會延遲或阻止我們公司控制權的變更，而不需要我們的股東採取行動。

我們可轉換優先票據的條款可能會使第三方更難或更昂貴地收購我們。在發生構成根本變化的某些交易時，票據持有人將有權選擇要求我們回購其全部或部分票據，這可能會阻止某些類型的交易，在這些交易中，我們的股東可能會獲得高於當時市場價格的股票溢價。

2023年，我們完成了5.75億美元1.75%債券的發行，並用發行1.75%債券的淨收益中的4.882億美元回購了我們0.125%債券中的5.044億美元。2021年，我們完成了6.325億美元的0%債券發行，並用發行0%債券的部分淨收益回購了2.479億美元的1%債券，價格為2.57億美元。2019年，我們與某些新投資者和現有1%債券的某些持有人簽訂了私下協商的交換和/或認購協議，將我們1%債券中的3.756億美元交換為我們0.125%債券中的4.393億美元，併發行我們0.125%債券中的1.095億美元。此外，關於我們的0%債券和0.125%債券的定價，我們進行了看漲價差交易，在這些交易中，我們購買了票據對衝並出售了認股權證。終止或解除贖回價差交易可能需要我們根據這些協議向交易對手支付大量款項，或者可能會提高我們的股價。終止或解除此類協議可能產生的成本或股票價格的任何上漲可能會使收購我們公司的成本對購買者來説明顯更高。

這些條款以及特拉華州法律，包括《特拉華州公司法》第203條和我們的其他協議，可能會阻止某些類型的交易，否則我們的股東可能會因其股票獲得高於當時市場價格的溢價，並可能限制我們的股東批准他們認為可能符合他們最佳利益的交易的能力。

未來我們普通股在公開市場上的銷售可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。

未來在公開市場上大量出售我們的普通股，或認為此類出售可能發生，可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。例如，截至2023年12月31日，我們可能會在轉換我們的1.75%債券、0%債券和0.125%債券時發行約2,820萬股普通股。關於發行0.125%債券和0.125%債券，我們達成了若干認購價差交易，分別涉及1,090萬股和660萬股，我們預計將會在任何轉換時抵消普通股持有者的稀釋這些音符。此外，o在預留股份中，有6,100,000股預留供我們已回購並目前由我們以國庫形式持有的0.125%債券轉換時發行(因此不會稀釋)。因此，如果我們選擇轉換我們持有的0.125%的國庫票據，我們預計在結算相關的可轉換票據對衝時，我們將獲得最多610萬股股份(不會因轉換以國庫持有的0.125%的票據而造成任何額外的稀釋)。然而，可轉換票據對衝的反稀釋效果被我們就發行0%和0.125%的票據訂立的某些權證交易所抵消。這些股票中的任何一股加入公開市場都可能對我們的證券價格產生不利影響。

目錄表

此外，根據我們就我們的0%債券和0.125%債券的定價達成的贖回價差交易，交易對手可能會在票據轉換或到期時或之前不時修改其對衝頭寸，通過買賣我們的普通股、我們的其他證券或他們可能希望在此類對衝中使用的其他工具(包括場外衍生品工具)的股票來修改其對衝頭寸，這可能會對該等票據的轉換價值產生負面影響，並對我們普通股的交易價格產生不利影響。贖回價差交易預計將在我們的0%債券或0.125%債券的任何轉換時減少對普通股持有人的潛在攤薄，或抵消我們需要支付的超過轉換後 0%或0.125%債券本金的任何現金付款。然而，如果我們普通股的每股市值超過認股權證的適用執行價格，認股權證交易可能會單獨產生稀釋效應。

全球信貸市場以及金融服務和其他行業的負面狀況可能會對我們的業務、財務狀況或股票價格產生不利影響。

全球信貸和金融市場最近經歷了極端的波動和中斷，包括新冠肺炎疫情、東歐和中東持續的衝突以及硅谷銀行的倒閉。這些中斷可能導致流動性和信貸供應嚴重減少，消費者信心下降，經濟增長放緩，失業率上升，經濟穩定性不確定。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。如果當前的股權和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能以有利的條件及時獲得任何必要的融資，可能會對我們的運營、增長計劃、財務業績或股價產生重大不利影響。此外，我們的保險公司和涵蓋我們業務方方面面的保單可能會變得財務不穩定，或者可能不足以彌補我們的任何或全部損失，並且可能無法繼續以可接受的條款向我們提供服務，或者根本不能。

與經營我們的業務和在國際上營銷我們的藥品相關的各種風險可能會對我們的業務產生不利影響。除了我們在美國的業務外，我們還在歐盟、加拿大、拉丁美洲和某些加勒比國家將TEGSEDI商業化，在歐盟、拉丁美洲和某些加勒比國家將WAYLIVRA商業化。我們面臨着與我們的國際業務相關的風險，包括可能對我們的業務不利的監管、定價和報銷、政治、税收和勞動力條件，這可能會損害我們的業務。由於我們有國際業務，我們面臨着與國際商業活動相關的許多風險，包括:

●

遵守對我們的藥品和外籍員工的不同或意想不到的法規要求；

●

與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；

●

在人員配置和管理海外業務方面遇到困難；

●

在某些情況下，更加依賴第三方分銷商或戰略合作伙伴的商業化努力和合規；

●

外國政府的税收、法規和許可要求；

●

美國和外國政府的關税、貿易和出口限制、價格和外匯管制以及其他監管要求；

●

反腐敗法，包括《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》，以及外國司法管轄區的類似法律；

●

經濟疲軟，包括通貨膨脹、自然災害、戰爭、恐怖主義事件、政治不穩定或公共衞生問題或流行病，特別是外國或全球；

●

貨幣匯率波動，這可能導致運營費用增加和收入減少，以及與在另一個國家開展業務有關的其他義務。

●

遵守税務、就業、隱私、移民和勞工法律、法規和員工在國外居住或旅行的限制；

●

勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性；以及

●

外交和貿易關係的變化。

目錄表

我們在美國以外的業務活動受《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國《2010年反賄賂法》。在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，與這些處方者和購買者的任何交易都可能受到《反海外腐敗法》的監管。不能確定所有員工和第三方業務合作伙伴(包括我們的合同研究組織、合同製造組織、分銷商、批發商、代理商、承包商和其他合作伙伴)是否會遵守反賄賂法律。重要的是，我們不控制製造商和其他第三方代理的行為，儘管我們可能對他們的行為負責。違反這些法律可能會導致民事或刑事制裁，包括罰款、刑事處罰和返還過去的利潤，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

與守法有關的風險

我們的業務受到廣泛的法律和監管要求的影響，影響到醫療保健行業。

我們的業務受到影響醫療保健行業的廣泛法律和監管要求的約束，包括聯邦和州的反回扣法、虛假申報法、透明度法，如聯邦陽光法案，以及醫療信息隱私和安全法律，這些法律隨時可能發生變化。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。對違反適用的醫療保健法律法規的處罰可能包括：重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及額外的報告要求和監督如果我們簽訂公司誠信協議或類似協議來解決有關違反這些法律的指控的話。此外，違規行為還可能導致聲譽損害、利潤減少和未來收益。

由於我們使用生物材料、危險材料、化學品和放射性化合物，如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造活動涉及使用潛在有害的生物材料以及可能危害人類健康和安全或環境的材料、化學品和各種放射性化合物。我們在加利福尼亞州卡爾斯巴德的設施中儲存了大部分這些材料和使用它們產生的各種廢物，等待最終的使用和處置。我們不能完全消除污染的風險，因為污染可能導致：

●

中斷我們的研究、開發和製造努力；

●

傷害我們的員工和其他人；

●

破壞環境，造成昂貴的清理工作；以及

●

聯邦、州和地方法律法規規定的健康和人身安全責任，以及這些材料和由此產生的廢物的使用、儲存、搬運和處置。

在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。儘管我們為污染責任投保了我們認為在商業上合理的金額和類型，但我們保單的承保範圍或承保範圍可能不夠充分。如果我們的損失超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況將受到不利影響。

我們的業務受到不斷變化的公司治理和公開披露法規的約束，這既增加了我們的成本，也增加了違規的風險。

我們每年都需要評估我們的內部控制系統，以允許管理層根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求報告我們的內部控制，並讓我們的獨立註冊會計師事務所證明我們的內部控制。因此，我們繼續產生額外的費用，並將我們管理層的時間轉移到遵守這些規定上。此外，如果我們不能繼續及時遵守第404條的要求，我們可能會受到美國證券交易委員會、上市公司會計監督委員會或納斯達克全球精選市場等監管機構的制裁或調查。任何此類行動都可能對我們的財務業績和我們普通股的市場價格產生不利影響。

美國證券交易委員會和其他監管機構繼續採用新的規章制度，並對現有規定進行額外更改，要求我們遵守。2010年7月，《多德-弗蘭克華爾街改革與保護法》或《多德-弗蘭克法案》頒佈，2022年8月，美國證券交易委員會根據《多德-弗蘭克法案》通過了與“薪酬話語權”和代理訪問相關的額外規章制度。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這已經並可能在未來導致額外的合規成本，並影響我們運營業務的方式。

目錄表

與税收有關的風險

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能會受到限制。

根據修訂後的1986年《國內收入法》或該法典，一般允許公司扣除從上一個納税年度結轉的淨營業虧損(或NOL)。根據守則，我們可以結轉我們的NOL來抵消我們未來的應税收入，如果有的話，直到該等NOL使用或到期為止。其他未使用的税收屬性也是如此，例如税收抵免。

根據當前的美國聯邦所得税法，在2017年12月31日之後的納税年度產生的美國聯邦NOL可以無限期結轉，但此類美國聯邦NOL的扣除額限制在應納税所得額的80%。目前尚不確定各州是否以及在多大程度上將符合當前的美國聯邦所得税法，在此期間，各州可能會暫停或以其他方式限制將NOL用於州所得税目的。

此外，根據《守則》第382條和第383條以及州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了股權所有權按價值計算的超過50個百分點的累計變化，則公司使用變更前淨資產結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入或税款的能力可能受到限制。我們未來可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能不是我們所能控制的。如果所有權發生變更，而我們使用NOL結轉或其他税收屬性的能力受到實質性限制，則會有效增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。由於我們在2020年與Akcea Treateutics，Inc.合併，或Akcea合併，我們受單獨退貨限制年或SRLY規則的約束。根據SRLY規則，我們對Akcea合併前淨資產和税收抵免結轉的使用僅限於Akcea貢獻給我們綜合應税收入的收入金額。Akcea合併前的税收屬性不能用於抵消Ionis為我們的綜合應税收入貢獻的任何收入。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

我們未來的應税收入可能會受到税收法律、法規和條約變化的影響。

税收法律、條約或法規的變化，或它們對我們經營業務的任何國家的解釋，都可能對我們產生重大影響。

我們可能要承擔額外的税負。

我們受到美國聯邦、州、地方和外國的美國的所得税，銷售税外國司法管轄區的預扣税和交易税。在評估我們的税務狀況和我們的全球税項撥備時，需要作出重大判斷。在正常業務過程中，有許多活動和交易的最終税務釐定是不確定的。此外，我們的納税義務和實際税率可能會受到相關税務、會計和其他法律變化的不利影響，法規、原則和解釋，包括與所得税關係相關的法規、原則和解釋，通過在我們的法定税率較低且收益高於預期的司法管轄區確認税收損失或低於預期收益，本公司的遞延税項資產及負債的估值變動，或因外幣匯率變動或因本公司的遞延税項資產及負債估值變動而產生。我們可能會在不同的司法管轄區接受審計，這些司法管轄區可能向我們徵收附加税、銷售税和增值税。雖然我們相信我們的税務估計是合理的，但任何税務審計或訴訟的最終決定可能與我們的歷史税務規定有重大差異，應計費用，這可能對我們的經營業績或現金流在確定期間產生重大不利影響.

項目1B。未解決的員工意見

不適用。

項目1C。網絡安全

風險管理和戰略

我們實施並維護了各種信息安全流程，旨在檢測、響應、恢復和保護我們的技術生態系統免受網絡安全威脅。這些流程旨在識別、評估和管理網絡安全威脅可能導致的重大風險，並適用於我們的關鍵技術，包括網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件、軟件和關鍵數據，包括知識產權和專有、戰略性或競爭性機密信息。

目錄表

我們的信息技術部門由我們的信息技術部門高級副總裁領導，通過在某些環境和系統中使用各種手動和自動化工具以及其他方法來監控和評估我們的威脅環境，從而幫助檢測、響應和管理網絡安全威脅和風險，例如：

●

分析某些威脅和行為者的報告；

●

對威脅環境進行掃描；

●

評估我們和我們行業的風險狀況；

●

評估向我們報告的某些威脅；

●

進行內部和外部審計；

●

對某些內部和外部威脅進行威脅評估；以及

●

進行漏洞評估以識別漏洞。

根據環境和系統的不同，我們實施並維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和減輕網絡安全威脅對我們關鍵技術造成的重大風險，例如：

●

事故應急預案；

●

災難恢復/業務連續性計劃；

●

風險評估；

●

對某些數據進行加密；

●

某些系統的網絡安全和訪問控制；

●

人身安全；

●

資產管理、跟蹤和處置；

●

系統監控；以及

●

員工培訓。

我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已整合到公司的整體風險管理流程中。例如，網絡安全風險被評估為公司企業風險管理計劃的一個組成部分。此外，我們還制定了一套流程，通過該流程，我們的高級管理層將評估網絡安全威脅對我們整體業務目標造成的重大風險，並向董事會審計委員會報告某些網絡安全事件，該委員會將評估我們的整體企業風險。

我們使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，例如應用程序提供商和託管公司。我們使用第三方服務提供商隨時協助我們識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，例如，包括法律顧問、網絡安全顧問、網絡安全軟件提供商、滲透測試公司和法醫調查人員。

有關可能對公司產生重大影響的網絡安全威脅的風險以及如何實現這些風險的説明，請參閲第1部分第1A項下的我們的風險因素。本年度報告中的10-K表格中的風險因素，包括標題為“我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據，這使我們面臨數據安全風險.”

治理

我們的董事會將公司的網絡安全風險管理作為其總體監督職能的一部分。董事會審計委員會負責監督公司的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。

我們的網絡安全風險評估和管理流程是由我們的高級副總裁總裁實施和維護的，他是一名擁有醫療和數字認證的信息技術專業人員，擁有超過25年的相關經驗，以及我們信息技術部門的其他員工，他們是經過認證的安全專業人員，具有相關經驗。

我們的信息技術總監高級副總裁負責聘請合適的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略，向相關人員傳達關鍵的優先事項，幫助準備網絡安全事件，批准網絡安全流程，以及審查安全評估和其他安全相關報告。

我們的網絡安全事件響應計劃旨在根據情況將網絡安全事件上報給我們的高級管理團隊和董事會審計委員會。作為這一過程的一部分，董事會審計委員會定期收到我們的信息技術部高級副總裁關於公司重大網絡安全威脅和風險以及公司為應對這些威脅和風險而實施的流程的報告。

目錄表

項目2.財產

截至2024年2月15日，以下是我們運營的主要設施：

屬性説明	位置	正方形素材	擁有或租賃	初始租賃學期結束日期	租賃擴展選項
實驗室和辦公空間設施	加利福尼亞州卡爾斯巴德	176,300	租賃	2037	延長兩年、五年的選項
辦公和會議空間設施	加利福尼亞州卡爾斯巴德	74,000	租賃	2037	延長兩年、五年的選項
製造設施	加利福尼亞州卡爾斯巴德	26,800	擁有
製造支持設施	加利福尼亞州卡爾斯巴德	25,800	租賃	2026	延長一年、五年的選項
辦公空間設施	馬薩諸塞州波士頓	14,300	租賃	2029	延長一年、五年的選項
辦公空間設施	加利福尼亞州卡爾斯巴德	5,800	租賃	2027	無
倉庫設施	加利福尼亞州卡爾斯巴德	4,200	租賃	2028	無
辦公空間設施	愛爾蘭都柏林	3,900	租賃	2025	無
		331,100

我們相信，在可預見的未來，我們目前和未來的設施將是足夠的。請參閲第四部分第15節附註7長期債務和承諾，在合併財務報表附註有關房地產交易的詳細信息。

項目3.法律訴訟

關於法律程序的詳情，見第四部分第15項附註11法律訴訟，在合併財務報表附註中。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

目錄表

第II部

項目5.註冊人的市場’普通股、相關股東事項與發行人購買股權證券

市場信息與紅利

我們的普通股通過納斯達克全球精選市場公開交易，股票代碼為“IONS”。截至2024年2月15日，我們的普通股約有476名股東。因為我們的許多股票是由經紀人和其他由於這些機構代表股東，我們無法估計這些記錄持有人所代表的股東總數。

我們從未支付股息，並且預計在可預見的未來不會支付任何股息。

性能圖表（1）

下面列出的表格和圖表比較了2018年12月31日在我們共同的納斯達克綜合指數（總回報）和納斯達克生物技術指數。總回報假設股息再投資。

* 2018年12月31日投資於股票或指數的100美元，包括股息再投資。截至12月31日的財政年度。

目錄表

五年累計總回報比較

在愛奧尼斯製藥公司中，納斯達克綜合指數，

納斯達克生物技術指數

	12月-18日		12月19日		12月-20日		12月-21日		12月-22日		12月-23日
愛奧尼斯製藥公司	$	100.00	$	111.75	$	104.59	$	56.29	$	69.87	$	93.58
納斯達克綜合指數	$	100.00	$	136.69	$	198.10	$	242.03	$	163.28	$	236.17
納斯達克生物技術指數	$	100.00	$	125.11	$	158.17	$	158.20	$	142.19	$	148.72

___________

(1)	本節不是“徵集材料”，不被視為在美國證券交易委員會“備案”，不受交易法第18條的責任約束，也不會以引用的方式併入我們根據證券法或交易法提交的任何文件中，無論這些文件是在本文件日期之前或之後提交的，也不考慮在任何此類文件中使用的任何一般合併語言。

項目6.保留

項目7.管理’關於財務狀況和經營成果的討論與分析

本財務回顧展示了我們在截至2023年12月31日的兩年中的每一年的經營業績，以及截至2023年12月31日的財務狀況。請參閲我們的2022年10-K表格，瞭解2022年與2021年相比的經營業績。除本文包含的歷史信息外，以下討論的包含受已知和未知風險、不確定性和其他因素影響的前瞻性聲明，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們的實際結果與此類前瞻性聲明中明示或暗示的結果大不相同。我們在整個報告中，特別是在本報告第一部分項目1A下討論了這種風險、不確定因素和其他因素，風險因素。此外，以下審查應與本報告第二部分第8項所列的合併財務報表所列信息和合並財務報表的相關附註一併閲讀。

概述

正如我們在本報告第一部分的業務概述中指出的那樣，三十年來，我們發明了藥物，我們相信這些藥物會給患有嚴重疾病的人帶來更好的未來。今天，作為RNA靶向藥物的先驅，我們繼續推動RNA療法的創新。我們目前有五種上市藥物：SPINRAZA、QALSODY、WAINUA、TEGSEDI和WAYLIVRA。我們還在神經學、心臟病學和其他患者需求較高的領域擁有豐富的創新後期和中期渠道。我們目前有9種藥物處於第三階段開發，還有多種藥物處於早期和中期開發階段。請參閲第一部分第1項，業務，瞭解更多有關我們的業務和我們藥品的關鍵發展的詳細信息。

經營成果

下面我們列出了2023年與2022年相比的運營結果。有關2022年與2021年的運營結果，請參閲我們的2022年Form 10-K。下表提供了我們2023年和2022年合併業務報表的精選摘要信息(單位：百萬)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022

總收入	$	787.6		$	587.4
總運營費用	$	1,141.4		$	997.6
運營虧損	$	(353.7	)	$	(410.2	)
淨虧損	$	(366.3	)	$	(269.7	)
現金、現金等價物和短期投資	$	2,331.2		$	1,986.9

目錄表

收入

2023年總收入為7.876億美元，而2022年為5.874億美元，包括以下內容(以百萬為單位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
收入：
商業收入：
SPINRAZA版税	$	240.4	$	242.3
其他商業收入：
TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額		34.9		30.1
許可和其他特許權使用費收入		33.3		31.0
其他商業收入總額		68.2		61.1
商業總收入		308.6		303.4
研發收入：
從預付款中攤銷		125.3		68.6
里程碑付款		100.5		74.0
許可證費		116.8		37.0
其他服務		10.0		27.6
協作協議收入		352.6		207.2
WAINUA聯合開發收入		126.4		76.8
研發總收入		479.0		284.0
總收入	$	787.6	$	587.4

與2022年相比，2023年的商業收入相對穩定。2023年的商業收入包括來自SPINRAZA 版税的2.4億美元，與2022年相比相對持平。我們2023年的商業收入還包括QALSODY美國產品銷售的版税。

與2022年相比，我們在2023年的研發收入有所增加，這主要是由於我們的管道和技術繼續取得成功。因此，我們獲得了可觀的合作伙伴付款，包括阿斯利康為FDA批准WAINUA在美國使用ATTRv-PN支付的5,000萬美元，阿斯利康為授權ION826支付的3,600萬美元，以及我們與大冢、羅氏和諾華的新合作支付的款項。

WAINUA(Eplontersen)與阿斯利康合作

我們截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度財務業績反映了我們與阿斯利康合作開發WAINUA並將其商業化用於治療Attr的成本分攤撥備。根據合作協議的條款，阿斯利康目前支付了正在進行的全球第三階段開發計劃相關成本的55%。由於我們正在牽頭並進行第三階段開發計劃，我們將阿斯利康負責的55%的成本分攤資金扣除我們在阿斯利康開發費用中的份額確認為研發收入，同期我們產生了相關的開發費用。

由於阿斯利康負責美國的大部分醫療事務和商業成本，以及與將WAINUA推向美國以外市場相關的所有成本，我們確認從阿斯利康獲得的與這些活動相關的成本分攤資金是我們醫療事務和商業化費用的減少，我們分別將其歸類為研發和銷售、一般和行政費用，或SG&A費用。我們預計，隨着WAINUA在我們與阿斯利康的合作下走向市場，我們的醫療事務和商業化費用將會增加。

下表列出了這項合作下的收入和支出信息(以百萬為單位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
WAINUA聯合開發收入	$	126.4	$	76.8
與WAINUA三期開發費用相關的研發費用		150.8		147.1
WAINUA的醫療費用		4.1		2.0
WAINUA的商業化費用		15.6		2.6

目錄表

我們在2023年的WAINUA聯合開發收入包括從阿斯利康獲得的5000萬美元的里程碑式付款，這筆付款是FDA在美國批准WAINUA用於ATTRv-PN時獲得的。

運營費用

下表列出了有關業務費用的信息(以百萬為單位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
營業費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用	$	1,035.7	$	897.3
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出		105.7		100.3
總運營費用	$	1,141.4	$	997.6

與2022年相比，我們的運營支出(不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出)在2023年有所增加，主要是由於某些一次性成本，包括與租賃退出相關的非現金費用和我們向Vect-Horus支付的許可費。我們的研發費用隨着我們流程的推進而增加，其中包括與我們的臨牀研究相關的成本增加，因為我們的大多數3期研究在2023年底要麼已經完全納入，要麼即將完全納入。由於與WAINUA、olzarsen和donidalorsen的發佈準備活動相關的費用，我們的SG&A費用增加。

為了分析和比較我們與其他類似公司的運營結果，我們認為將與股權獎勵相關的非現金薪酬費用從我們的運營費用中剔除是很重要的。我們認為，與股權獎勵相關的非現金薪酬支出並不代表我們的經營業績或運營現金流。此外，我們內部評估不包括它的運營的績效。

銷售成本

我們的銷售成本包括與我們的商業收入相關的成本，其中包括製造成本，包括某些固定的成本、運輸和運費、與製造和分銷TEGSEDI和WAYLIVRA相關的間接間接管理成本以及某些相關的期間成本。

下表列出了有關銷售成本的信息(單位：百萬)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
銷售成本，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出	$	8.7	$	13.4
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出		0.4		0.7
銷售總成本	$	9.1	$	14.1

研究、開發和專利費用

我們的研發和專利費用包括藥物發現、藥物開發、醫療事務、製造和開發化學和研發支持費用。

下表列出了有關研究、開發和專利費用的信息(單位：百萬)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
研究、開發和專利費用，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用	$	821.7	$	759.4
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出		77.9		73.7
研究、開發和專利費用總額	$	899.6	$	833.1

目錄表

藥物發現

我們使用我們的專有技術來生成有關基因功能的信息，並確定基因作為藥物發現目標的價值。我們使用這些信息來指導我們自己和我們合作伙伴的藥物發現研究。藥物發現也是負責推進我們核心技術的職能。該職能還負責對補充技術進行投資，以擴大我們的技術覆蓋範圍。

下表列出了有關藥物研發費用的信息(以百萬為單位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
藥物發現費用，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用	$	125.6	$	181.3
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出		16.2		16.2
藥物研發總費用	$	141.8	$	197.5

與2022年相比，2023年的藥物發現費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用。2022年，我們為Metagenomi的基因編輯技術授權使用了8000萬美元。

藥物開發

下表列出了藥物開發費用，包括我們銷售的藥品和我們為此產生了重大成本的第三階段開發費用 (以百萬為單位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
懷努瓦	$	115.5	$	103.9
Tegsedi和WAYLIVRA		8.1		10.6
奧列扎森		138.3		68.1
多尼達洛森		24.9		14.1
齊爾加納森		8.4		5.6
烏勒夫納森		10.8		8.4
其他發展項目		101.0		123.5
開發管理費用		123.3		92.0
藥物開發總額，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用		530.3		426.2
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出		34.5		31.5
藥品開發總費用	$	564.8	$	457.7

與2022年相比，我們的開發費用(不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用)在2023年有所增加，這主要是由於我們推進了後期流程，以及我們的許多階段3學習全部或幾乎全部註冊。

此外，隨着我們從試驗中獲得結果，我們可能會選擇停止對某些適應症的某些候選藥物的臨牀試驗，以便將我們的資源集中在更有前途的候選藥物或適應症上。當我們的藥物處於一期或二期臨牀試驗時，它們處於一種動態狀態，在這種狀態下，我們可以針對每種藥物調整發展戰略。儘管我們可能會將一種藥物定性為“處於第一階段”或“處於第二階段”，但這並不意味着我們正在用專門的資源進行單一的、定義明確的研究。這意味着我們正在不斷地在藥物之間轉移資源。因此，我們在特定時期內在每種藥物上的花費通常是保持藥物在臨牀開發中進步所需的函數，而不是我們認為最重要的藥物。例如，開始一項新研究所需的人數很多，繼續進行一項研究所需的人數並不多，而完成一項研究所需的人數很多。然而，這種波動並不表明我們的重點從一種藥物轉移到另一種藥物，也不能用來準確預測每種藥物的未來成本。由於我們總是有許多處於臨牀前和臨牀研究不同階段的藥物，從藥物到藥物的費用波動在很大程度上相互抵消。如果我們與一種藥物合作，它可能會影響試驗的規模、時間、總成本和相關成本的時間。

目錄表

醫療事務

我們的醫療事務職能負責資助和協調研究人員贊助的試驗，向醫療保健提供者、醫療專業人員和患者傳達科學和臨牀信息，並管理出版物。

下表列出了醫療費用信息(單位：百萬)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
醫療費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用	$	19.5	$	15.9
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出		3.4		2.0
醫療事務費用總額	$	22.9	$	17.9

醫療事務費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用，2023年比2022年有所增加，因為我們繼續推進後期流程.

製造與開發化學

我們製造和開發化學功能的支出主要包括人員成本、用於製造寡核苷酸的專用化學品、用於支持監管批准的驗證批次、實驗室用品和外部服務。我們的製造和開發化學部門負責為藥物開發和我們的合作伙伴提供藥品供應。我們的製造程序包括測試，以滿足良好的實驗室和良好的製造實踐要求。

下表載列有關生產及開發化學品開支的資料（以百萬計）：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
製造和開發化學品費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用	$	65.3	$	76.2
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出		8.8		9.9
生產和開發化學品總費用	$	74.1	$	86.1

製造和開發化學費用，不包括與股權獎勵有關的非現金薪酬開支於二零二三年較二零二二年減少。2022年，我們生產了更多的原料藥，以支持WAINUA、olezarsen和donidalorsen的上市準備活動。請參閲節標題，製造業第一部分第1項，業務，以獲取有關我們發生的活動和成本類型的更多詳細信息在我們的生產過程中。

研發支持

在我們的研究、開發和專利費用中，我們包括支持成本，例如建築物的租金、維修和維護，以及設備、公用設施、實驗室設備和設施折舊、知識產權攤銷、信息技術成本、採購成本和廢物處理成本。我們稱這些費用為研發支持費用。

下表載列研發支持開支的資料（百萬元）：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
人員成本	$	27.2	$	21.2
入住率		28.7		19.2
諮詢		4.8		0.8
專利費		4.3		4.7
保險		3.6		3.8
計算機軟件和許可證		2.7		1.9
其他		9.7		8.2
研發支持費用總額，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用		81.0		59.8
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出		15.0		14.1
研發支持費用總額	$	96.0	$	73.9

目錄表

與2022年相比，2023年不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出的研發支持費用有所增加。增加的主要原因是入住率、人員和諮詢成本的增加，以支持我們的管道和技術的發展。2022年10月，我們為位於加利福尼亞州卡爾斯巴德的總部執行了一項出售和回租交易。因此，從2022年第四季度開始，我們的佔用成本增加，因為我們開始產生這些設施的租金費用。

銷售、一般和行政費用

SG&A費用包括與我們藥品的預商業化和商業化活動相關的人員和外部成本，以及支持我們的公司、員工和股東的成本，包括法律、人力資源、投資者關係和財務。此外，我們在SG&A費用中包括支持上述公司職能所需的建築物和設備的租金、維修和維護費用、折舊和水電費。我們還包括我們根據與SPINRAZA和QALSODY相關的內部許可協議所欠的費用。

下表列出了有關SG&A費用的信息(單位：百萬)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
銷售、一般和行政費用，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用	$	205.1	$	124.4
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出		27.5		25.9
銷售、一般和行政費用合計	$	232.6	$	150.3

與2022年相比，2023年SG&A費用(不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用)有所增加，主要原因是與我們的WAINUA、OLEZARSEN和DONIDALOSEN的市場活動相關的費用增加。此外，當我們在2023年8月終止一項針對西裝的建造租賃協議時，我們記錄了一筆2000萬美元的一次性費用。請參閲第四部分第15項注7、長期債務和承諾，在合併財務報表附註有關租賃終止的進一步細節.

投資收益

2023年的投資收入為8900萬美元，而2022年為2530萬美元。投資收入的增加主要是由於與我們的債務證券投資相關的利率上升與2022年相比，2023年我們可用於投資的現金增加。我們的現金餘額增加的原因是，我們在2023年1月從我們與Royalty Pharma(或Royalty Pharma)的特許權使用費購買協議中收到了5.0億美元的預付款，我們在2023年6月從債券發行中獲得的淨收益以及來自合作伙伴的付款。2023年我們的0.125%債券本金回購5.044億美元，部分抵銷了這些增加。

利息支出

下表列出了有關利息支出的信息(單位：百萬)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
可轉換優先票據：
債務發行成本的非現金攤銷	$	5.9	$	5.3
應付現金利息支出		6.4		0.7
初級研發和製造設施的抵押利息		0.4		2.1
利息支出總額	$	12.7	$	8.1

2023年，我們完成了5.75億美元的1.75%債券的發行，並回購了5.044億美元的0.125%債券的本金。因此，從2023年第二季度開始，我們與可轉換票據相關的利息支出增加，因為我們開始為1.75%的票據產生利息支出。

目錄表

與銷售未來特許權使用費相關的利息支出

我們記錄了$68.8由於Royalty Pharma交易，我們向Royalty Pharma出售了我們未來SPINRAZA和Pelacarsen特許權使用費的少數股權，預付款為5億美元，未來潛在付款為6.25億美元，這筆利息支出與2023年銷售未來特許權使用費有關。參考第四部分，第15項，注7，長期債務和承諾，在合併財務報表附註中瞭解更多細節。

投資損失

我們在2023年和2022年分別錄得190萬美元和730萬美元的投資虧損。我們投資損失的期間波動主要是由我們在上市和私人持股的生物技術公司投資的公允價值變化推動的。

房地產銷售收益

2022年，我們完成了與一家房地產投資者的買賣協議，其中我們以2.634億美元的總購買價出售並租回了位於加利福尼亞州卡爾斯巴德的總部的設施，2022年錄得1.501億美元的收益，導致所得税支出880萬美元。請參閲第四部分第15項附註7長期債務和承諾，瞭解有關這筆交易的進一步細節。

其他收入(費用)

2023年，我們完成了5.75億美元的1.75%債券的發行，並用淨收益中的4.882億美元回購了5.044億美元的0.125%債券的本金。作為這些回購的結果，我們在2023年記錄了提前償還債務的1,340萬美元收益，這反映了我們為回購0.125%債券部分支付的金額與我們回購債務時負債的賬面淨餘額之間的差額。參考第四部分第15項附註7長期債務和承諾，在綜合財務報表附註，瞭解有關我們可轉換債務的進一步詳情。

所得税支出(福利)

我們記錄的2023年所得税支出為3230萬美元，而2022年為1170萬美元。

儘管我們全年税前虧損，但我們所得税支出的主要驅動因素涉及要求納税人根據美國國税法(IRC)第174節從2022年開始根據2017年減税和就業法案(TCJA)在五年內攤銷研發支出，以及與Royalty Pharma達成的特許權使用費購買協議的影響，我們將該協議反映為應税銷售，要求我們將銷售所得扣除當前可扣除的發行成本，作為2023年的應税收入。使用我們的研發税收抵免可部分抵消由此產生的納税義務。

與2022年相比，2023年所得税支出的增加主要與Royalty Pharma交易的影響有關。

我們繼續對我們所有的遞延税淨資產保持全額估值津貼。

淨虧損和每股淨虧損

我們在2023年產生了3.663億美元的淨虧損，而2022年為2.697億美元。與2022年相比，我們2023年的淨虧損有所增加，主要原因是以上各節討論的因素. 2023年基本和稀釋後每股淨虧損為2.56美元，而2022年為1.90美元。

目錄表

流動性與資本資源

我們的運營資金主要來自研究和開發合作協議。我們的運營資金也來自SPINRAZA和QALSODY特許權使用費的商業收入以及TEGSEDI和WAYLIVRA的商業收入。此外，我們預計從2024年開始將從WAINUA 版税中獲得商業收入。從我們成立到12月31日，2023年，我們的收入約為72億美元在收入方面。我們還通過出售股權證券、發行長期債券和出售未來的特許權使用費為我們的運營提供資金。從我們成立之日起一直到2023年12月31日，我們已經籌集了大約美元的淨收益2.1 10億美元，來自出售我們的股權證券。此外，從我們的成立到現在2023年12月31日，我們已經借了大約$2.7根據長期債務安排，我們獲得了5億美元的長期債務安排，並從出售未來特許權使用費中獲得5億美元的收益，以資助我們的部分業務。

我們的現金、現金等價物和短期投資、營運資本和長期債務從2022年增加到2023年。如上所述，我們在2023年回購了5.044億美元的0.125%債券本金。2023年第三季度，我們完成了一筆房地產交易，獲得了3240萬美元。2023年第二季度，我們發行了5.75億美元1.75%的債券(將於2028年6月到期)。2023年第一季度，我們與Royalty Pharma簽訂了特許權使用費購買協議，並記錄了與未來特許權使用費銷售相關的相應長期負債，從而收到了5.0億美元的預付款。

下表彙總了截至2023年12月31日的我們的合同義務，不包括我們與未來特許權使用費銷售相關的責任。該表提供了債務到期時間的細目。我們在中更詳細地描述了我們的債務的主要組成部分第四部分第15項附註7長期債務和承諾，在合併財務報表附註.

合同義務	按期間到期的付款 (單位：百萬)
(所選餘額如下所述)	總計		不到1年		1年以上
1.75%債券(應付本金及利息)	$	620.3	$	10.1	$	610.2
0%票據(應付本金)		632.5		—		632.5
0.125釐債券(應付本金及利息)		44.6		44.6		—
房屋抵押貸款付款(應付本金和利息)		10.2		0.5		9.7
經營租約		279.5		20.4		259.1
其他債務(應付本金和利息)		0.8		0.1		0.7
總計	$	1,587.9	$	75.7	$	1,512.2

我們的合同義務主要由我們的可轉換債務組成。此外，我們還有設施抵押、設施租賃、設備融資安排和其他義務。我們相信，我們的現金、現金等價物和短期投資，以及未來的現金計劃，將足以為我們計劃的業務和這些義務提供資金。我們沒有，目前也沒有進行任何表外安排(如美國證券交易委員會規則所定義)。

可轉換債券和看漲期權價差

請參閲我們第四部分第15項附註1中的可轉換債務和催繳價差會計政策。組織結構與重大會計政策，及附註7，長期債務和承諾，在每種可轉換債務工具的重要條款的綜合財務報表附註中。

運營設施

參考第四部分，第15項，注7，長期債務和承諾，在合併財務報表附註有關我們的運營設施的更多詳細信息。

經營租約

參考第四部分，第15項，注7，長期債務和承諾，在合併財務報表附註有關我們經營租約的進一步詳情，請參閲.

目錄表

專利權使用費收入貨幣化

2023年1月，我們與Royalty Pharma簽訂了一項特許權使用費購買協議，將我們未來SPINRAZA和 Pelacarsen特許權使用費的一部分貨幣化，根據我們與Biogen和Novartis的協議，我們有權獲得這些特許權使用費。參考第四部分，第15項，注7，長期債務和承諾，在合併財務報表附註有關此協議的更多詳細信息。

其他義務

除了合同義務外，截至2023年12月31日，我們還有未完成的採購訂單，用於購買服務、資本設備和材料，作為我們正常業務過程的一部分。

我們可能會與合作伙伴進行額外的合作，從而為我們帶來額外的收入，並且我們可能會產生與我們可能簽訂的任何新協議下的義務相關的額外現金支出。我們目前打算使用我們的現金、現金等價物和短期投資為我們的活動提供資金。然而，我們也可能尋求其他融資方式，如增發普通股、發行債務工具、對現有債務進行再融資、確保信用額度或執行特許權使用費貨幣化協議。我們是否使用現有的資本資源或選擇獲得融資將取決於各種因素，包括我們業務未來的成功、當前的利率環境和總體金融市場狀況。

關鍵會計估計

我們按照美國公認的會計原則編制我們的綜合財務報表。因此，我們根據我們掌握的信息，作出我們認為合理的估計、判斷和假設。每個季度，我們的高級管理層都會與董事會的審計委員會一起審查此類估計的制定、遴選和披露。在接下來的段落中，我們描述了與這些關鍵會計估計相關的具體風險，我們警告，未來事件很少會完全按照人們的預期發展，最佳估計可能需要進行調整。中概述了我們的重要會計政策第四部分，第15項，注1，組織結構和重大會計政策，在合併財務報表附註中。

以下是我們的重要會計估計，我們認為這些估計對於全面理解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的：

●

評估收入確認和相關遞延收入的適當性；

●

確定未開具賬單的臨牀前研究和臨牀開發活動的適當成本估算；以及

●

評估我們的專利權使用費購買協議下預期未來專利權使用費支付的適當估計

以下是對我們的關鍵會計估計的描述。

收入確認

我們從幾個來源獲得收入。我們的判斷和估計因收入來源的不同而不同。在合同開始時，我們分析我們的合作安排，以評估此類安排是否涉及雙方進行的聯合經營活動，這些各方既是活動的積極參與者，又面臨重大風險和回報，這取決於此類活動的商業成功，因此屬於會計準則編纂或ASC主題808的範圍，協作安排、或ASC 808。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定協作的哪些元素反映供應商-客户關係並且因此在ASC 606的範圍內，與客户簽訂合同的收入。當我們確定協作的要素不能反映供應商與客户的關係時，我們會始終應用我們通過類比權威會計文獻而做出的合理的策略選擇。

以下是我們對收入做出的關鍵會計估計的摘要。

目錄表

合作協議下的研究和開發收入

我們確認來自眾多合作協議的研發收入。我們的協作協議通常包含多個要素，或性能義務，包括技術許可證或獲取技術許可證、研發服務和製造服務的選項。在簽訂合作協議時，我們需要做出以下判斷：

●

確定協議中包含的履約義務

我們對什麼構成單獨履行義務的評估要求我們適用判斷。具體地説，我們必須確定合同要求我們提供哪些商品和服務是不同的。

●

確定交易價格，包括任何可變對價

為了確定交易價格，我們審查了根據協議我們有資格賺取的對價金額。我們通常不會將未來可能收到的任何付款包括在我們的初始交易價格中，因為付款通常不太可能，因為它們取決於未來的某些事件。我們重新評估每個報告期的總交易價格，以確定我們是否應在交易價格中包含已成為可能的額外付款。

●

將交易價格分配給我們的每一項履約義務

當我們將交易價格分配給多個履約義務時，我們會估計每個履約義務的相對獨立銷售價格，因為我們通常不會單獨銷售我們的商品或服務。相對獨立銷售價格的估計要求我們在某些情況下做出重大判斷。例如，當我們在協議開始時交付許可證時，我們使用評估方法，如免版税方法來評估許可證的價值。根據這種方法，我們需要進行估算，包括：未來銷售額、未來產品的版税、合同里程碑、費用、所得税和貼現率。此外，當我們估計研發服務的銷售價格時，我們會進行估計，包括：我們將在服務上花費的內部小時數、我們和第三方將執行的工作成本以及我們將使用的臨牀試驗材料的成本。

我們在每個期間確認的研發收入包括幾種類型的收入，包括預付款攤銷、里程碑付款、許可費和其他在我們履行業績義務期間立即確認或攤銷的服務。每一種類型的收入都需要我們做出不同的判斷和估計。

預付款的研發服務

我們在提供研發服務時確認攤銷預付款帶來的收入。我們使用輸入法來估計收入金額以確認每個期間。此方法要求我們估計完成我們的研發服務績效義務預計產生的總成本或完成我們的研發服務績效義務所需的總工作量。如果我們改變我們的估計，我們可能不得不調整我們的收入。

里程碑付款

在確認與里程碑付款相關的收入時，我們通常會做出以下判斷和估計：

●

是否有可能進行里程碑式付款(在上面的“確定交易價格，包括任何可變對價“);

●

里程碑付款是否與我們正在提供的服務有關，或者我們的合作伙伴是否正在提供服務；

●

如果我們提供服務，我們在我們的估計業績期間確認收入的方式類似於預付款的攤銷(上文在“預付款的研發服務”一節中討論)；以及

●

相反，當我們的合作伙伴完成里程碑活動並且我們沒有績效義務時，我們會完全確認我們根據合作伙伴的活動獲得的里程碑式付款。

許可證費

當我們為臨牀開發中的藥物授予許可時，我們通常將我們在向合作伙伴交付許可時確定為許可的相對獨立銷售價格的總金額確認為研發收入。請參閲第四部分第15項附註1組織結構與重大會計政策, 在合併財務報表附註我們在上面的“將交易價格分配給我們的每項履行義務”一節中詳細討論了我們對許可證的相對獨立銷售價格所做的估計。

目錄表

臨牀開發成本的估計負債

我們在世界各地的臨牀地點有許多正在進行臨牀前研究和/或臨牀試驗的藥物。這些成本主要涉及第三方臨牀管理成本、實驗室和分析成本、毒理學研究和研究人員補助金。我們使用有關研究和患者活動的假設以及基於與服務提供商簽訂的合同費用確定的這些活動的相關預期費用來估計我們的負債。我們使用的假設代表了我們在計提時對活動和費用的最佳估計，並涉及固有的不確定性和我們判斷的應用。結算後，這些成本可能與我們合併財務報表中的應計金額存在實質性差異。我們的歷史應計項目估計與我們的實際金額沒有實質性差異。

截至2023年12月31日，假設我們對臨牀前和臨牀開發成本的負債增加10%，將導致我們扣除所得税優惠和應計負債前的虧損增加約1,060萬美元。

與銷售未來特許權使用費有關的責任

2023年1月，我們與Royalty Pharma簽訂了一項特許權使用費購買協議，將我們未來SPINRAZA和 Pelacarsen特許權使用費的一部分貨幣化，根據我們與Biogen和Novartis的協議，我們有權獲得這些特許權使用費。根據我們與Royalty Pharma達成的協議，我們使用當前對協議下預期未來專利使用費支付的估計來計算與銷售未來專利使用費、有效利率和相關利息支出相關的負債，並根據負責藥品商業化的合作伙伴的內部預測和信息定期進行重新評估。根據協議，Royalty Pharma將獲得的金額是基於我們目前商業化的藥物SPINRAZA和目前尚未商業化的候選產品Pelacarsen的銷售額。因此，我們估計的與未來Pelacarsen收入預測相關的還款金額包含更多主觀估計，我們認為這可能會導致未來估計的較大變化。如果我們的估計發生重大變化，我們將前瞻性地調整實際利率和相關利息支出。

有許多因素可能會對未來特許權使用費支付的金額和時間產生重大影響，特別是諾華對Pelacarsen的支付，並可能導致我們對未來向Royalty Pharma支付特許權使用費的估計發生變化，其中大多數因素不在我們的控制範圍之內。這些因素包括但不限於監管機構的批准和佩拉卡森的商業銷售、競爭產品或其他重大事件。這些因素和其他事件或情況可能會導致佩拉卡森銷售的特許權使用費支付減少，這將導致我們的非現金特許權使用費收入和協議有效期內的非現金利息支出減少。相反，如果佩拉卡森的銷售額超過我們估計的金額，我們記錄的非現金特許權使用費收入和非現金利息支出在整個安排期限內將更大。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

我們主要因我們對某些短期投資的投資而受到利率變化的影響。我們主要將多餘的現金投資於美國財政部以及信譽良好的金融機構、公司和信用評級較高的美國政府機構的高流動性短期投資。我們通常在各自票據的期限內持有我們的投資。我們不利用衍生金融工具、衍生商品工具或其他市場風險敏感工具、頭寸或交易來管理利率變化的風險敞口。因此，我們相信，雖然我們持有的證券會受到該等證券發行人財務狀況的影響，但我們不會因利率、外幣匯率、商品價格、股票價格或其他影響市場風險敏感型工具的市場變化而產生任何重大風險。2023年12月31日在可預見的將來，不會因這些變化而承擔任何重大風險。.

項目8.財務報表和補充數據

我們將我們的合併財務報表和本項目所需的補充資料作為附件存檔，並將其列在項目 15(A)(1)和(2)下，並將其併入本文作為參考。

項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

沒有。

目錄表

第9A項。控制和程序

披露控制和程序

吾等維持披露控制及程序(定義見1934年證券交易法(經修訂)下的第13a-15(E)及15d-15(E)規則)，旨在確保吾等須在交易法報告中披露的信息在美國證券交易委員會規則及表格指定的時間段內被記錄、處理、彙總及報告，並累積此類信息並傳達至我們的管理層，包括我們的首席執行官及首席財務官(視情況而定)，以便及時就所需披露作出決定。我們設計並評估了我們的披露控制和程序，認識到任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能提供合理的保證，而不是實現預期控制目標的絕對保證。

截至本報告所涵蓋的10-K表格期末，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，對我們的披露控制和程序進行了評估。根據我們的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序是有效的。

管理’S關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，如交易所法案規則13a-15(F)所定義。我們對財務報告的內部控制是在我們的首席執行官和首席財務官的監督下設計的，旨在為財務報告的可靠性提供合理保證，並根據美國公認會計原則為外部目的編制我們的財務報表。

截至2023年12月31日，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)發佈的2013年“內部控制-綜合框架”下的財務報告有效內部控制標準，在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，評估了我們財務報告內部控制的有效性。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告保持了有效的內部控制。

獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性，如其認證報告中所述，該報告包括在本報告的其他部分。

財務報告內部控制的變化

上述評估並未發現我們的財務報告內部控制在最近一個財政季度內發生了任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性產生重大影響。

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Ionis製藥公司的股東和董事會。

財務報告內部控制之我見

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013年框架)》(COSO標準)中建立的標準，對愛奧尼斯製藥有限公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。我們認為，根據COSO標準，截至2023年12月31日，Ionis PharmPharmticals，Inc.(本公司)在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表、截至2023年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註，我們於2024年2月21日的報告就此發表了無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個旨在根據公認會計原則對財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證的過程。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1) 與保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關的政策和程序；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便根據公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；以及(3)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲得、使用或處置公司資產的行為。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測可能會因為條件的變化而出現控制不足的風險，或者對政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/S/安永律師事務所

加利福尼亞州聖地亞哥

2024年2月21日

目錄表

項目9B。其他信息

交易計劃

在截至2023年12月31日的季度內，我們的高級管理人員和董事(定義見《交易法》第16a-1(F)條)或第16條高級管理人員和董事通過或終止了購買或出售我們證券的合同、指示或書面計劃，如下表所示。

*	旨在滿足交易法第10條第5 -1款（c）項規定的積極抗辯條件的合同、指示或書面計劃。

**	《交易法》S-K條例第408(C)項所定義的非規則10b5-1交易安排。

行動

日期

交易安排

總股份數

待售

到期日

規則10B5-1*

非規則10b5-1**

約瑟夫·温德, 董事會成員

收養

2023年11月30日

104,079

2025年2月28日

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

第三部分

項目10.董事、高級管理人員和公司治理

我們從“董事選舉”標題下的信息中引用了這一項目所要求的有關董事和審計委員會的信息，特別是包括我們的最終委託書中包含的“提名、治理和審查委員會”和“審計委員會”下的信息，我們將在財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交這份最終委託書。2023年12月31日，或委託書。

我們將有關我們高管的信息包含在標題為：關於我們的執行官員的信息，在本報告中的表格10-K的第1項標題為“業務”。

我們通過引用將標題為“道德準則 ”的信息中有關我們道德準則的必要信息納入其中。和商業行為”中所載的代理聲明。我們的道德和商業行為準則公佈在我們的網站www.ionispharma.com⁽¹⁾.我們打算就的任何修訂或豁免進行所有必要的披露我們網站上的道德和商業行為準則的規定。

___________

(1)	包含在我們網站上或鏈接到我們網站的任何信息都不是本表格10-K的一部分。

拖欠款項第16(A)條報告

本報告第一部分第1項載有關於我們執行幹事的資料。我們通過引用納入所需信息本項目涉及遵守《交易法》第16（a）條，來自委託書中所載“第16（a）條違規報告”標題下的信息。

項目11.高管薪酬

我們通過引用將此項目所需的信息併入標題為“高管薪酬"的信息中， “薪酬委員會連鎖和內幕參與”和“薪酬委員會報告”包含在委託書中。

目錄表

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項

我們通過引用將此項目所需的信息合併到標題“某些安全所有權 ”下的信息中。受益所有者和管理層”載於委託聲明。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

下表列出了有關未行使的期權和根據我們的權益保留用於未來發行的股份的信息截至2023年12月31日的薪酬計劃。

計劃類別	股份數量在鍛鍊時發放未完成選項的數量	加權平均行使價格：未平倉期權		股份數量保持可用對於未來的發行
股東批准的股權補償計劃(A)	14,090,732	$	48.43	9,976,286	(b)
總計	14,090,732	$	48.43	9,976,286

________________

(a)	包括五個IONIS計劃：1989年股票期權計劃、修訂和重新修訂的2002年非員工董事股票期權計劃、2011年股權激勵計劃、2020年股權激勵計劃和員工股票購買計劃，或ESPP。

(b)	截至2023年12月31日，這些股票中，有386,792股可根據ESPP購買。

關於我們的股權補償計劃的更多細節，包括對每個計劃的説明，請參閲第四部分第15項附註8股東權益，在合併財務報表附註中。

第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性

吾等將本項目所需資料併入委託書聲明內“有關董事會及公司管治的資料”及“若干關係及相關交易”項下的資料，作為參考。

項目14.首席會計師費用和服務

我們通過引用將本項目所需的信息併入委託書中“批准遴選獨立審計員”的標題下的信息。

第四部分

項目15.物證、財務報表附表

(A)(1)財務報表索引

我們在本報告F-1頁開始的單獨一節中提交了本項目所需的合併財務報表。

(A)(2)財務報表明細表索引

我們省略了這些明細表，因為它們不是必需的，或者不適用，或者所需的信息顯示在合併的財務報表或附註中。

（a）（3）展品索引

目錄表

展品索引

展品編號			文件説明
2.1			Akcea Therapeutics，Inc.之間的合併協議和計劃，日期為2020年8月30日，Ionis Pharmaceuticals，Inc. Avalanche Merger Sub，Inc.，作為2020年8月31日提交的註冊人表格8-K當前報告的附件提交，並通過引用併入本文。
3.1			1991年6月19日提交的修訂和重述的公司註冊證書，作為註冊人截至2017年12月31日的10-K表格年度報告的附件提交，並以引用方式併入本文。
3.2			重新註冊證書的修訂證書，已提交作為2014年4月25日提交的2014年度股東大會註冊人年度會議通知和代理聲明的證據，並通過引用併入本文。
3.3			重新註冊證書的修訂證書，作為 2015年12月18日提交的註冊人表格8-K的當前報告的附件，並通過引用併入本文。
3.4			修訂及重新制定附例作為證物提交給註冊人於2021年3月29日提交的表格8-K的當前報告，並以引用方式併入本文。
4.1			註冊人的證券説明作為證物提交給註冊人截至2021年12月31日止年度的10-K表格年度報告，並以引用方式併入本文。
4.2			C系列初級參與優先股指定證書，作為2000年12月13日提交的註冊人的表格8-K上的當前報告的附件提交，並通過引用併入本文。
4.3			普通股證書樣本，作為註冊人截至2017年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
4.4			承諾書，日期為2019年12月19日，由註冊人和作為受託人的美國銀行全國協會之間簽署，包括2024年到期的0.125%可轉換優先票據的格式，作為註冊人於2019年12月23日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
4.5			2024年到期的可轉換優先票據的交換和/或認購協議格式，作為註冊人於2019年12月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
4.6			可轉換票據對衝交易確認表格對於2024年到期的可轉換優先票據，作為註冊人於2019年12月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
4.7			認股權證交易確認書表格2024年到期的可轉換優先票據，作為註冊人於2019年12月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
4.8			債券，日期為2021年4月12日，由註冊人和作為受託人的美國銀行全國協會之間簽署，包括2026年到期的0%可轉換優先票據的形式作為註冊人於2021年4月13日提交的8-K表格當前報告的證據提交，並通過引用併入本文。
4.9			2026年到期的可轉換優先票據認股權證確認書表格，作為註冊人2021年4月13日提交的8-K表格當前報告的證據提交，並通過引用併入本文。
4.10			2026年到期的可轉換優先票據的可轉換票據對衝確認表格作為註冊人於2021年4月13日提交的8-K表格當前報告的證據提交，並通過引用併入本文。
4.11			註冊人和作為受託人的美國銀行信託公司之間的契約，日期為2023年6月12日，包括2028年到期的1.75%全球票據的形式，作為註冊人於2023年6月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
10.1*			第二次修訂非員工董事薪酬政策，作為註冊人截至2023年3月31日季度的10-Q表格季度報告的證據提交，並通過引用併入本文。
10.2*			註冊人於2022年3月17日修訂和重新啟動的離職福利計劃，作為註冊人截至2022年3月31日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。
10.3			註冊人與其董事及行政人員訂立的賠償協議格式及有關附表
10.4			員工保密信息和發明協議表，作為註冊人截至2017年12月31日的10-K表年度報告的證物提交，並通過引用併入本文。
10.5*			註冊人修改和重新制定的2000年員工股票購買計劃，作為註冊人於2019年3月26日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
10.6*			註冊人修訂和重新啟動2002年非僱員董事股票期權計劃，在註冊人截至2023年3月31日的季度10-Q表格中作為證據提交，並通過引用併入本文。
10.7*			根據Ionis製藥公司授予的期權的期權協議格式2002年修訂和重訂的非僱員董事股票期權計劃，作為註冊人截至2022年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。

目錄表

10.8*	根據Ionis PharmPharmticals，Inc.修訂和重新執行的2002年非僱員董事股票期權計劃授予的限制性股票單位授予通知和限制性股票單位協議的格式。作為註冊人截至2023年3月31日的季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
10.9*	修訂和重新啟動Ionis製藥公司2011年股權激勵計劃，作為2021年4月23日提交的註冊人2021年股東年會通知和委託書的證物，並通過引用併入本文。
10.10*		2011年股權激勵計劃下的期權協議格式，在註冊人提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度報告中作為證據提交，並通過引用併入本文。
10.11*		2011年股權激勵計劃授予的限制性股票單位的時間授予限制性股票單位協議的格式，作為註冊人截至2022年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
10.12*		2011年股權激勵計劃下於2023年1月1日前授予的基於績效的限制性股票單位授予通知和績效限制性股票單位協議的格式, 作為註冊人截至2021年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物提交，並通過引用併入本文。
10.13*		根據2011年股權激勵計劃於2023年1月1日開始授予的基於績效的限制性股票單位授予通知和基於績效的限制性股票單位協議的格式，作為註冊人截至2022年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
10.14*		Ionis製藥公司2020年股權激勵計劃，作為2020年12月31日提交的註冊人登記聲明S-8表的證物，並通過引用併入本文。
10.15*		根據Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股權激勵計劃授予的期權的全球期權協議格式，作為2020年12月31日提交的註冊人S-8表格註冊説明書的證物，並通過引用併入本文。
10.16*		根據Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股權激勵計劃授予的限制性股票單位的全球限制性股票單位協議格式，作為2020年12月31日提交的註冊人S-8表格註冊説明書的證物，並通過引用併入本文。
10.17*		Ionis製藥公司2020年股權激勵計劃下授予的期權的限制性股票單位授予通知、股票期權授予通知和股票期權行使通知的表格，作為證據提交於2020年12月31日提交的註冊人S-8表格註冊説明書中，並通過引用併入本文。
10.18		Ionis Faraday LLC與UBS AG之間的貸款協議日期為2017年7月18日，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
10.19		註冊人與瑞銀股份公司於2017年7月18日簽署的擔保，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
10.20		Ionis Gazelle，LLC與2850 2855&2859 Gazelle Owner(DE)LLC之間的買賣協議日期為2022年10月20日，作為註冊人截至2022年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分內容已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)是註冊人視為私人或機密的類型。
10.21		註冊人與Oxford I Asset Management USA Inc.簽訂的買賣協議日期為2022年10月20日，作為註冊人截至2022年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分內容已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)是註冊人視為私人或機密的類型。
10.22		註冊人與Oxford I Asset Management USA Inc.之間的買賣協議的第一修正案，日期為2023年6月15日截至2022年10月20日，提交為註冊人截至2023年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的附件，並通過引用併入本文.
10.23		註冊人與2850 2855和2859瞪羚所有者(DE)有限責任公司於2022年10月20日簽訂的租賃協議，作為註冊人截至2022年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分內容已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)是註冊人視為私人或機密的類型。
10.24		註冊人與第21和22號地段業主(DE)有限責任公司於2023年8月21日簽訂的修訂和重新簽署的租賃協議，作為註冊人截至2023年9月30日的季度10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的某些部分已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)是註冊人視為私人或機密的類型。

目錄表

10.25		日期為2023年11月6日的第一修正案修訂並重新簽署了註冊人與第21和22號地段所有者(DE)有限責任公司之間日期為的租賃協議，日期為2023年8月21日。
10.26		截至2022年10月20日，由Ionis Gazelle，LLC，Wells Fargo Bank，National Association，作為受託人，為UBS商業抵押信託2017-C3，商業抵押直通證書，2017-C3系列和美國銀行信託公司，National Association註冊持有人簽訂的失敗承諾和安全協議，作為註冊人截至2022年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分內容已被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.27		Ionis Gazelle，LLC，DHC UBSCM 17 C3繼承者借款人-R，LLC，Wells Fargo Bank，National Association作為受託人，為UBS商業抵押信託2017-C3，商業抵押直通證書，2017-C3系列，Midland Loan Services，PNC Bank，National Association的分支機構簽訂的截至2022年10月20日的失敗轉讓、假設和解除協議，作為註冊人截至2022年12月31日年度10-K表格的年度報告的證物，並通過引用併入本文。
10.28		Ionis Gazelle，LLC、美國銀行信託公司、全國協會、美國銀行協會之間於2022年10月20日簽署的失敗賬户協議，作為UBS商業抵押信託2017-C3、商業抵押直通證書2017-C3和米德蘭貸款服務(PNC Bank，National Association)的登記持有人的受託人，作為註冊人提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)註冊人視為私人或機密的類型。
10.29		註冊人與馬薩諸塞大學於2010年1月14日簽訂的獨家許可協議，作為註冊人截至2014年9月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.30		註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2010年3月30日簽訂的研究、開發及許可協議，作為註冊人截至2010年3月31日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.31		註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2011年5月11日簽署的《研究、開發和許可協議》的第1號修正案，作為註冊人截至2011年6月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.32		註冊人與葛蘭素史克集團有限公司之間的研究、開發和許可協議修正案2，日期為2012年10月30日，作為註冊人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.33		註冊人與葛蘭素史克集團有限公司之間於2013年7月10日簽訂的研究、開發和許可協議的第3號修正案，作為註冊人截至2014年6月30日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.34		註冊人與葛蘭素史克集團有限公司之間的研究、開發和許可協議修正案4，日期為2014年4月10日，作為註冊人截至2014年6月30日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.35		註冊人葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權發展有限公司之間的研究、開發和許可協議修正案#5，日期為2014年6月27日，作為註冊人截至2014年6月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.36		註冊人葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權發展有限公司之間的研究、開發和許可協議修正案#6，日期為2015年9月2日，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.37		註冊人葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權發展有限公司之間的研究、開發和許可協議修正案#7，日期為2016年3月4日，作為註冊人截至2016年3月31日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。

目錄表

10.38	註冊人葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權發展有限公司之間的研究、開發和許可協議修正案#8，日期為2019年7月29日，作為註冊人截至2019年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.39	修訂和重新簽署了2011年10月26日註冊人與冷泉港實驗室之間的合作和許可協議，作為註冊人截至2014年9月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.40	2014年3月14日修訂和重新簽署的註冊人與冷泉港實驗室之間的合作和許可協議修正案，作為註冊人截至2014年9月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.41	註冊人與Biogen IDEC International Holding Ltd.於2012年1月3日簽訂的開發、選擇權及許可協議，作為註冊人截至2012年3月31日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.42		註冊人與Biogen Idec International Holding Ltd.於2014年12月15日簽署的開發、選擇權和許可協議修正案1，作為註冊人截至2014年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.43		註冊人與阿斯利康公司於2012年12月7日簽署的合作、許可和開發協議，作為註冊人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.44		註冊人與阿斯利康公司之間的合作、許可和開發協議修正案1，日期為2013年8月13日，作為註冊人截至2013年9月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.45		註冊人與阿斯利康公司於2014年10月15日簽署的合作、許可和開發協議的第2號修正案，作為註冊人截至2014年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.46		註冊人與阿斯利康公司於2016年1月18日簽署的合作、許可和開發協議的第3號修正案，作為註冊人截至2016年3月31日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.47		註冊人與阿斯利康公司之間的合作、許可和開發協議的第4號修正案，日期為2018年10月18日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.48		註冊人、F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc.之間的HTT研究、開發、期權和許可協議，日期為2013年4月8日，作為註冊人截至2023年3月31日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)是註冊人視為私人或機密的類型。
10.49		註冊人F.Hoffmann-La Roche Ltd與Hoffmann-La Roche Inc.於2015年1月9日簽署的HTT研究、開發、期權和許可協議修正案1作為註冊人截至2015年3月31日的季度10-Q表的季度報告的證物，並通過引用併入本文。本證物的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.50		註冊人與Alnylam製藥公司於2015年1月8日簽訂的第二次修訂和重新簽署的戰略合作和許可協議，作為註冊人截至2015年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。

目錄表

10.51		註冊人與Alnylam PharmPharmticals，Inc.於2015年7月13日修訂和重新簽署的第二份戰略合作和許可協議的第一修正案，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.52		註冊人與阿斯利康公司於2015年7月31日簽署的戰略合作協議，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.53		註冊人與阿斯利康公司之間的戰略合作協議的第1號修正案，日期為2018年10月18日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並已單獨提交給美國證券交易委員會，並請求保密處理。
10.54		4月30日第2號修正案，2020註冊人與阿斯利康公司之間於2015年7月31日簽署的戰略合作協議，作為註冊人截至2020年6月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。此展品的部分被省略，因為它們(I)不是材料，(Ii)是註冊人視為私人或機密的類型。
10.55		12月17日第3號修正案，2020註冊人與阿斯利康公司之間於2015年7月31日簽署的戰略合作協議，作為註冊人截至2020年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。此展品的部分被省略，因為它們都是 (I)不重要的，(Ii)註冊人視為私人或機密的類型。
10.56		阿克薩治療公司和諾華製藥股份公司之間的戰略合作、期權和許可協議，日期為2017年1月5日，作為證據提交給阿克薩治療公司的S表S-1，於2017年3月27日提交，並通過引用併入本文。
10.57		阿克薩治療公司和諾華製藥股份公司於2019年2月22日簽訂的戰略合作、期權和許可協議的第1號修正案，作為證據提交給阿克薩治療公司截至2019年3月30日的10-Q表格季度報告，並通過引用併入本文。
10.58		註冊人、Akcea治療公司和諾華製藥公司之間的股票購買協議日期為2017年1月5日，作為註冊人截至2017年3月31日的季度10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。
10.59		註冊人與Biogen MA Inc.之間的研究合作、選擇權和許可協議。日期為2017年12月19日，作為註冊人截至2017年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.60		註冊人和Biogen MA Inc.之間的新戰略神經學藥物發現和開發合作、選項和許可協議。，作為註冊人截至2018年6月30日的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本證物的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.61		註冊人與Biogen MA Inc.之間的新戰略神經學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議的第1號修正案，日期為2019年8月16日，作為註冊人截至2019年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.62		12月31日的附函，2020根據註冊人和Biogen MA Inc.於2018年4月19日簽訂的新戰略神經學藥物發現和開發合作、選項和許可協議，作為註冊人截至2020年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.63		註冊人F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.之間的B因素開發合作、選擇權和許可協議，日期為2018年10月9日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。

目錄表

10.64		7月8日的第一修正案，2022B因素註冊人F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.之間的開發、合作、期權和許可協議。，日期為2018年10月9日，作為註冊人截至2022年6月30日的季度10-Q表季度報告的證物。此展品的部分已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)註冊人將其視為私人或機密類型。
10.65		第二次修訂和重新修訂了註冊人與Biogen MA Inc.之間的戰略神經學藥物發現和開發合作、選項和許可協議，日期為2018年10月17日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.66		註冊人與Biogen MA Inc.於2016年10月28日簽署的信函協議，作為註冊人截至2016年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被省略，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
10.67		對註冊人和Biogen MA Inc.之間的戰略神經學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議進行第二次修訂和重新修訂的第1號修正案，日期為2019年5月2日，作為註冊人截至2019年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
10.68		註冊人與諾華製藥公司之間的合作和許可協議，日期為2023年8月2日，提交為註冊人截至2023年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的附件，通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.69		註冊人、F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.之間的研究、開發和許可協議，日期為2023年9月26日，提交為註冊人截至2023年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的附件，通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.70	6月11日的附函，2020對於註冊人和Biogen MA Inc.於2018年10月17日簽署並重新修訂和重新簽署的戰略神經病學藥物發現和開發合作、選擇權和許可協議，作為註冊人截至2020年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.71	註冊人與BicycleTX Limited於2021年7月9日簽訂的合作與許可協議，作為註冊人截至2021年9月30日的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。這個展品的一些部分被省略了，因為它們既不重要，又不重要。註冊人視為私有或機密的類型.
10.72	12月17日第1號修正案，2021於2021年7月9日註冊人與BicycleTX Limited之間的合作及許可協議，提交為註冊人截至2021年12月31日的年度10-K表格年度報告的附件，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.73	7月28日第2號修正案，2022於2021年7月9日註冊人與BicycleTx Limited之間的合作及許可協議，提交為註冊人截至2022年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的附件，通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.74	註冊人與自行車Tx有限公司於2021年7月9日簽訂的合作及許可協議的第3號修正案，日期為2023年4月27日，提交為註冊人截至2023年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的附件，通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.75	修訂和重新簽署了註冊人和Biogen MA Inc.於2021年7月12日簽署的神經病學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議。，作為註冊人截至2021年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.76	Akcea治療公司和阿斯利康公司之間的合作和許可協議，日期為2021年12月6日，提交為註冊人截至2021年12月31日的年度10-K表格年度報告的附件，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。

目錄表

10.77		2023年6月29日的書面協議，涉及Akcea治療公司與阿斯利康公司之間於2021年12月6日的合作和許可協議，提交為註冊人截至2023年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的附件，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
10.78		註冊人與Metagenomi，Inc.之間的合作和許可協議日期為2022年11月10日，作為註冊人截至2022年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。此展品的部分被省略，因為它們都是 (I)不重要的，(Ii)註冊人視為私人或機密的類型。
10.79		註冊人、Akcea治療公司和Royalty Pharma Investments 2019 ICAV之間的特許權使用費購買協議，日期為2023年1月9日，作為註冊人截至2022年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分內容被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)註冊人將其視為私人或機密類型。
10.80		註冊人和大冢製藥株式會社之間的許可協議。日期為2023年12月15日。本展品的部分內容已被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)註冊人將其視為私人或機密類型。
21.1		註冊人的子公司名單。
23.1		獨立註冊會計師事務所同意。
24.1		授權書-包括在本年度報告的10-K表格簽名頁上。
31.1		首席執行官根據18 U.S.C.根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的第1350條。
31.2		首席財務官根據18 U.S.C.根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的第1350條。
32.1+		認證依據18 U.S.C.根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的第1350條。
97		註冊人的修訂和重申的回贈政策
101		以下財務報表來自Ionis Pharmaceuticals，Inc.截至2023年12月31日止年度的10-K表格年度報告，採用擴展商業報告語言（XBRL）格式：（i）合併資產負債表，（ii）合併經營報表， (iii)綜合全面收益（虧損）表，（iv）綜合股東權益表，（v）綜合現金流量表，及（vi）綜合財務報表附註（詳情標記）。
104		封面交互式數據文件（iXBRL格式，包含在附件101中）。

*	表示根據第14（c）項的要求，作為本報告附件提交的管理補償計劃和安排。

+	本證明書被視為未按照1934年證券交易法第18條（經修訂）的規定提交，或第133條，也不應被視為通過引用併入根據133年證券法（經修訂）或1934年證券交易法（經修訂）提交的任何文件。

目錄表

簽名

根據《1934年證券交易法》第13條或第15（d）條的要求，註冊人已於表格10-K須由下述簽署人代其簽署，並於21^ST2024年2月的一天。

	愛奧尼斯製藥公司

	發信人：	/s/ Brett P. MONIA
		佈雷特·P·莫尼亞博士
		首席執行官(首席行政官)

授權委託書

請注意，以下簽名的每個人構成並任命佈雷特·P·莫妮亞和伊麗莎白·L·霍根，或他們中的任何一人，他們中的任何一個都有權以任何和所有身份替代他或她，簽署對本報告的任何修改，並將其連同證物和其他與此相關的文件提交給美國證券交易委員會，在此批准並確認所有上述事實上的律師，或他或她的替代律師，可憑藉本條例作出或安排作出。

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。

簽名	標題	日期

/s/ Brett P. MONIA	董事和首席執行官	2024年2月21日
佈雷特·P·莫尼亞博士	(首席行政官)

/S/伊麗莎白·L·霍根	常務副財務兼首席財務官總裁	2024年2月21日
伊麗莎白·L·霍根	(首席財務會計官)

/發稿S/約瑟夫·洛斯卡爾佐	董事會主席	2024年2月21日
Joseph Loscalzo，醫學博士，博士

/s/ Spencer R.貝瑟爾森	董事	2024年2月21日
斯賓塞河Berthelsen，醫學博士

/s/ ALLENE M.迪亞茲	董事	2024年2月21日
阿琳·M·迪亞茲

/s/ Michael Hayden	董事	2024年2月21日
Michael Hayden，CM OBC MB ChB PhD FRCP（C）FRSC
/s/ Joan E.赫爾曼	董事	2024年2月21日
瓊·E赫爾曼

約瑟夫·克萊因	董事	2024年2月21日
約瑟夫·克萊恩，第三部

/S/B.林恩·帕肖爾	董事	2024年2月21日
B.林恩·帕肖爾，J.D.

/S/約瑟夫·H·文德		領銜獨立董事		2024年2月21日
約瑟夫·H·温德

/發稿S/邁克爾·楊		董事		2024年2月21日
楊致遠

目錄表

愛奧尼斯製藥公司

合併財務報表索引

	頁面
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID42)	F-2
合併資產負債表在2023年12月31日和2022年12月31日	F-4
合併業務報表截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度	F-5
合併全面損失表截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度	F-6
股東權益合併報表截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度	F-7
合併現金流量表截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度	F-8
合併財務報表附註	F-9

F-1

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Ionis製藥公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Ionis PharmPharmticals，Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日期間每一年的相關合併經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“合併財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2023年12月31日的財務報告進行了內部控制審計，我們於2024年2月21日發佈的報告對此發表了無保留意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對合並財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

		臨牀開發成本的估計負債
有關事項的描述		截至2023年12月31日，該公司累積了1.06億美元的臨牀開發費用。如綜合財務報表附註1所述，本公司根據截至資產負債表日已發生但尚未開具發票的第三方臨牀管理成本、實驗室和分析成本、毒理學研究和研究人員補助金的成本估計，記錄臨牀試驗活動的成本。該公司根據與服務提供商簽訂的合同費用，使用有關研究和患者活動的假設以及這些活動的相關預期費用來估計其負債。審核公司臨牀和合同研究組織成本的應計項目尤其複雜，因為估算應計項目所需的信息來自多個來源。此外，在某些情況下，需要判斷在報告所述期間收到的服務的性質和水平，因為供應商開具發票的時間和模式與提供的服務水平不符，供應商開具發票的時間和模式可能會出現延誤。

F-2

目錄表

我們是如何在審計中解決這個問題的

我們對設計進行了瞭解並對設計進行了評估，並測試了對應計臨牀開發費用進行控制的操作有效性。這包括對管理層對假設的評估以及作為累積臨牀開發費用估計基礎的數據的準確性的控制。

為了測試公司應計臨牀開發費用的準確性，我們執行了審計程序，其中包括：獲取重大臨牀試驗所進行的研究和開發活動的支持證據。我們通過與會計和臨牀項目經理的會議確認了重大臨牀開發費用的狀況。我們將樣本交易的成本與相關發票和合同進行了比較，並檢查了後續付款樣本以評估應計臨牀開發費用的準確性，並將結果與本年度應計費用進行了比較。

		未來特許權使用費交易中特許權使用費醫藥銷售的會計處理
有關事項的描述		如綜合財務報表附註7所述，於2023年1月，本公司訂立一項特許權使用費購買協議，以將本公司根據現有協議有權享有的未來SPINRAZA及Pelacarsen特許權使用費的一部分貨幣化。因此，該公司收到了5億美元的預付款。該公司將未來特許權使用費的銷售作為一項負債進行會計處理。本公司根據對協議期限內未來特許權使用費支付的估計，確定用於記錄利息支出的實際利率。截至2023年12月31日，與銷售未來特許權使用費相關的負債賬面價值為5.14億美元。審計本公司與未來特許權使用費銷售相關的負債是複雜的，這是因為根據協議預測預期特許權使用費支付所需的主觀判斷，以及解決這些問題所需的審計工作的性質和程度。具體地説，由於它與目前尚未商業化的候選產品Pelecarsen有關，這些估計包括市場滲透率、成功概率和銷售價格等重要假設，這些假設受到對未來市場狀況的預期的影響。

我們是如何在審計中解決這個問題的

我們瞭解了情況，對設計進行了評估，並測試了對公司估算未來特許權使用費支付金額和時間的流程進行控制的操作有效性。

為了測試負債餘額和確認的利息支出金額，我們的審計程序包括評估使用的方法以及評估公司在其有效利息模型中使用的重要假設和基礎數據。我們將未來版税支付估計中的重要假設與當前行業和市場趨勢進行了比較。我們根據攤銷時間表和使用有效利息法估計的特許權使用費重新計算了本年度的利息支出，並進行了敏感性分析，以評估假設變化將導致的實際利率和相關利息支出的變化。

/s/ 安永律師事務所

自1989年以來，我們一直擔任該公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

2024年2月21日

F-3

目錄表

愛奧尼斯製藥公司

合併資產負債表

(單位：千，共享數據除外)

	十二月三十一日，
	2023			2022

資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	399,266		$	276,472
短期投資		1,931,935			1,710,397
應收合同		97,778			25,538
盤存		28,425			22,033
其他流動資產		184,449			168,254
流動資產總額		2,641,853			2,202,694
財產、廠房和設備、淨值		71,043			74,294
使用權資產		171,896			181,544
存款和其他資產		105,280			75,344
總資產	$	2,990,072		$	2,533,876
負債及股東’股權
流動負債：
應付帳款	$	26,027		$	17,921
應計補償		67,727			49,178
應計負債		147,894			140,101
應付所得税		2,151			6,249
0.125百分比可轉換優先票據，淨額		44,332			—
遞延合同收入的當期部分		151,128			90,577
其他流動負債		8,831			7,535
流動負債總額		448,090			311,561
長期遞延合同收入		241,184			287,768
1.75百分比可轉換優先票據，淨額		562,285			—
0百分比可轉換優先票據，淨額		625,380			622,242
0.125百分比可轉換優先票據，淨額		—			544,504
與銷售未來特許權使用費有關的負債，淨額		513,736			—
長期租賃負債		170,875			178,941
長期債務		41,836			15,973
總負債		2,603,386			1,960,989
股東權益：
普通股，$0.001 面值；300,000,000授權股份，144,340,526和142,057,736已發行和流通股於12月31日 2023和12月31日，2022，分別為		144			142
額外實收資本		2,215,098			2,059,850
累計其他綜合損失		(32,645	)		(57,480	)
累計赤字		(1,795,911	)		(1,429,625	)
股東權益總額		386,686			572,887
總負債和股東權益	$	2,990,072		$	2,533,876

請參閲隨附的説明。

F-4

目錄表

愛奧尼斯製藥公司

合併業務報表

(以千為單位，每股金額除外)

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021

收入：
商業收入：
SPINRAZA版税	$	240,379		$	242,314		$	267,776
其他商業收入		68,212			61,044			74,619
商業總收入		308,591			303,358			342,395
研發收入：
協作協議收入		352,657			207,222			468,061
WAINUA聯合開發收入		126,399			76,787			—
研發總收入		479,056			284,009			468,061
總收入		787,647			587,367			810,456

費用：
銷售成本		9,133			14,116			10,842
研究、開發和專利		899,625			833,147			643,453
銷售、一般和行政		232,619			150,295			186,347
總運營費用		1,141,377			997,558			840,642

運營虧損		(353,730	)		(410,191	)		(30,186	)

其他收入(支出)：
投資收益		89,041			25,331			10,044
利息支出		(12,660	)		(8,122	)		(9,349	)
與銷售未來特許權使用費有關的利息支出		(68,797	)		—			—
投資收益(虧損)		(1,914	)		(7,333	)		10,103
出售房地產資產的損益		(161	)		149,604			—
其他收入(費用)		14,256			(7,274	)		(9,760	)

所得税前虧損福利(費用)		(333,965	)		(257,985	)		(29,148	)

所得税優惠(費用)		(32,321	)		(11,737	)		551

淨虧損	$	(366,286	)	$	(269,722	)	$	(28,597	)

每股基本和攤薄淨虧損	$	(2.56	)	$	(1.90	)	$	(0.20	)
用於計算每股基本和攤薄淨虧損的股份		143,190			141,848			141,021

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F-5

目錄表

愛奧尼斯製藥公司

綜合全面損失表

(單位：千)

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021


淨虧損	$	(366,286	)	$	(269,722	)	$	(28,597	)
投資未實現收益(虧損)，税後淨額		24,484			(24,395	)		(11,486	)
貨幣換算調整		351			(417	)		(111	)
綜合損失	$	(341,451	)	$	(294,534	)	$	(40,194	)

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F-6

目錄表

愛奧尼斯製藥公司

股東合併報表’股權

(單位：千)

	普通股					其他內容			累計其他			累計			總離子數股東’
描述	股票			金額		實收資本			綜合損失			赤字			權益
截至12月31日的結餘，2020		140,366		$	140	$	1,895,519		$	(21,071	)	$	(1,131,306	)	$	743,282
淨虧損		—			—		—			—			(28,597	)		(28,597	)
未實現虧損變動，税後淨額		—			—		—			(11,486	)		—			(11,486	)
外幣折算		—			—		—			(111	)		—			(111	)
發行與員工股票計劃相關的普通股		1,132			1		11,563			—			—			11,564
發行認股權證		—			—		89,752			—			—			89,752
購買票據套期保值		—			—		(136,620	)		—			—			(136,620	)
基於股票的薪酬費用		—			—		120,678			—			—			120,678
支付與歸屬員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款		(288	)		—		(16,725	)		—			—			(16,725	)
截至12月31日的結餘，2021		141,210		$	141	$	1,964,167		$	(32,668	)	$	(1,159,903	)	$	771,737
淨虧損		—			—		—			—			(269,722	)		(269,722	)
未實現虧損變動，税後淨額		—			—		—			(24,395	)		—			(24,395	)
外幣折算		—			—		—			(417	)		—			(417	)
發行與員工股票計劃相關的普通股		1,194			1		6,372			—			—			6,373
基於股票的薪酬費用		—			—		100,264			—			—			100,264
支付與歸屬員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款		(346	)		—		(10,953	)		—			—			(10,953	)
截至12月31日的結餘，2022		142,058		$	142	$	2,059,850		$	(57,480	)	$	(1,429,625	)	$	572,887
淨虧損		—			—		—			—			(366,286	)		(366,286	)
未實現收益變動，税後淨額		—			—		—			24,484			—			24,484
外幣折算		—			—		—			351			—			351
發行與員工股票計劃相關的普通股		2,283			2		49,439			—			—			49,441
基於股票的薪酬費用		—			—		105,809			—			—			105,809
截至12月31日的結餘，2023		144,341		$	144	$	2,215,098		$	(32,645	)	$	(1,795,911	)	$	386,686

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F-7

目錄表

愛奧尼斯製藥公司

合併現金流量表

(單位：千)

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021

經營活動：
淨虧損	$	(366,286	)	$	(269,722	)	$	(28,597	)
對淨虧損與經營活動提供(用於)現金淨額的調整：
折舊		10,292			14,328			15,487
經營性租賃使用權資產攤銷		9,647			5,362			1,721
其他資產的攤銷		2,559			2,415			2,352
投資溢價(折價)攤銷淨額		(28,885	)		7,389			17,776
債務發行成本攤銷		6,330			5,373			4,958
與銷售特許權使用費相關的非現金特許權使用費收入		(44,628	)		—			—
與出售未來特許權使用費有關的非現金利息		68,238			—			—
基於股票的薪酬費用		105,809			100,264			120,678
提前償還債務的損失(收益)		(13,389	)		—			8,627
與處置財產、廠房和設備有關的非現金損失		16,649			531			—
房地產資產銷售損失(收益)		161			(150,135	)		—
投資損失(收益)		1,589			224			(1,092	)
與其他資產相關的非現金損失		1,661			2,030			2,707
經營性資產和負債變動情況：
應收合同		(72,059	)		36,358			14,308
盤存		(6,392	)		2,773			(2,841	)
其他流動和長期資產		(29,840	)		(24,682	)		(877	)
應付帳款		8,119			1,094			(6,000	)
所得税		(4,098	)		6,213			(280	)
應計補償		18,549			10,368			(26,918	)
應計負債和其他流動負債		(5,506	)		46,695			(8,381	)
遞延合同收入		13,967			(71,248	)		(82,829	)
經營活動提供(用於)的現金淨額		(307,513	)		(274,370	)		30,799
投資活動：
購買短期投資		(1,770,814	)		(1,485,772	)		(1,124,193	)
出售短期投資所得收益		1,584,676			989,152			1,344,185
購買房產、廠房和設備		(23,805	)		(15,721	)		(11,955	)
出售房地產資產的收益		22			254,083			—
許可證和其他資產的購置，淨額		(4,206	)		(4,378	)		(5,946	)
購買戰略投資		—			—			(7,185	)
投資活動提供(用於)的現金淨額		(214,127	)		(262,636	)		194,906
融資活動：
股權收益，淨額		49,442			6,373			11,565
支付與歸屬員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款		—			(10,953	)		(16,725	)
發行債券所得收益1.75百分比可轉換優先票據		575,000			—			—
1.75百分比可轉換優先票據的發行成本		(14,175	)		—			—
回購美元504.4 百萬美元本金0.125百分比可轉換優先票據		(487,943	)		—			—
出售未來特許權使用費的收益		500,000			—			—
支付與銷售未來特許權使用費有關的交易費用		(10,434	)		(29	)		—
房地產交易收益		32,352			—			—
發行債券所得收益0百分比可轉換優先票據		—			—			632,500
0百分比可轉換優先票據的發行成本		—			—			(15,609	)
回購美元247.9 百萬美元本金1百分比可轉換優先票據		—			—			(256,963	)
償還剩餘的本金金額1百分比到期可轉換優先票據		—			—			(61,967	)
發行認股權證所得款項		—			—			89,752
購買票據套期保值		—			—			(136,620	)
債務本金償付		(160	)		(50,686	)		—
融資活動提供(用於)的現金淨額		644,082			(55,295	)		245,933
匯率對現金的影響		352			(418	)		(111	)
現金及現金等價物淨增(減)		122,794			(592,719	)		471,527
年初現金及現金等價物		276,472			869,191			397,664
年終現金及現金等價物	$	399,266		$	276,472		$	869,191

現金流量信息的補充披露：
支付的利息	$	6,512	$	2,898	$	4,778
已繳納的所得税	$	48,334	$	5,010	$	38
非現金投資和融資活動的補充披露：
以租賃負債換取的使用權資產	$	—	$	168,931	$	6,641
資本和專利支出的應計金額	$	172	$	4,767	$	705

請參閲隨附的説明。

F-8

目錄表

愛奧尼斯製藥公司

合併財務報表附註

1.組織機構和重大會計政策

陳述的基礎

在我們的合併財務報表中，我們包括Ionis PharmPharmticals，Inc.的賬目以及我們的全資子公司Akcea Treateutics，Inc.及其全資子公司(“我們”、“我們”或“我們”)的合併結果。

組織和商業活動

我們於1989年1月10日在加利福尼亞州註冊成立。隨着我們的首次公開募股，我們於1991年4月重組為特拉華州的一家公司。我們主要是利用反義技術開發人類治療藥物。2015年12月，我們從ISIS製藥公司更名為Ionis製藥公司。

預算的使用

我們按照美國公認的會計原則編制我們的合併財務報表，該原則要求我們做出影響合併財務報表和附註中報告金額的估計和假設。實際結果可能與我們的估計不同。

收入確認

我們一般在履行所有合同義務併合理確定收回由此產生的應收賬款時確認收入。我們通常有權在確認收入之前向客户開具賬單並從客户那裏收到付款。在確認收入之前收到客户付款的情況下，我們將遞延收入內的金額計入我們的綜合資產負債表。

在合同開始時，我們分析我們的合作安排，以評估此類安排是否涉及雙方進行的聯合經營活動，這些各方都是活動的積極參與者，並面臨重大風險和回報，取決於此類活動的商業成功，因此屬於ASC主題808的範圍。協作安排，或ASC 808。ASC808沒有涉及協作安排的確認和衡量，而是建議公司使用其他權威的會計文獻。適用於ASC範圍內的協作安排808包含多個元素，我們第一確定協作的哪些要素反映了供應商與客户的關係，因此屬於ASC的範圍606, 與客户簽訂合同的收入。當我們確定協作的要素不能反映供應商與客户的關係時，我們通過類比權威會計文獻，始終如一地應用我們做出的合理且合理的策略選擇.

我們根據每個單獨活動的性質，對損益表分類進行評估，以列報與協作安排中的多個活動相關的其他參與者的應付或欠款。例如，在WAINUA與阿斯利康的合作中，我們將從阿斯利康獲得的用於共同開發活動的資金確認為收入；而我們將與共同商業化活動和共同醫療事務活動相關的向阿斯利康支付的成本分攤款項和從阿斯利康支付的成本分攤款項分別確認為銷售、一般和行政、或SG&A、費用和研發、或研發、費用，。

確認收入的步驟

對於我們根據ASC 606核算的合同關係的元素，我們使用五步流程來確定我們應該確認的收入金額以及我們應該確認它的時間。五個步驟的過程如下：

確定合同

會計規則要求我們首先確定我們是否與合作伙伴簽訂了合同，包括確認我們滿足以下每個標準：

●

我們和我們的合作伙伴批准了合同，我們都承諾履行我們的義務；

●

我們已經確定了我們的權利、我們合作伙伴的權利和付款條件；

●

我們的結論是，該合同具有商業實質，這意味着我們未來現金流的風險、時間或金額預計將因該合同而發生變化；以及

●

我們相信對價是有可能收回的。

F-9

目錄表

確定履約義務

接下來，我們確定我們的履約義務，它代表了我們根據合同要求提供的不同商品和服務。

我們可能會簽訂一項協作協議，在該協議中，我們將向我們的合作伙伴提供未來許可藥物的選項。我們還可能向我們的合作伙伴提供一個選項，要求我們在未來提供其他商品或服務，如活性藥物成分或原料藥。我們在協議開始時評估這些選項是否為實質性權利。如果我們確定一項期權是一項實質性權利，我們將把該期權視為單獨的履行義務。當合作夥伴行使其許可藥品的選擇權時，如果該藥品在協議開始時未被確定為實質性權利，或者要求額外的商品或服務，則我們會為該項目確定新的履行義務.

在某些情況下，我們在協議開始時提供許可證。如果我們確定我們的合作伙伴完全使用了許可證，並且我們在交付後沒有與許可證相關的任何額外的實質性履行義務，則我們將許可證視為單獨的履行義務。

確定成交價

然後，我們通過審核根據協作協議有資格獲得的對價金額(包括任何可變對價)來確定交易價格。根據我們的協作協議，對價通常包括預付款形式的固定對價和潛在里程碑付款、許可費和版税形式的可變對價。在協議開始時，我們的交易價格通常只包括預付款。我們通常不會在初始交易價格中包括未來可能收到的任何付款，因為付款是不可能的，並且取決於未來的某些事件。我們在每個報告期重新評估交易總價，以確定我們是否應該在交易價格中包括額外的付款。

里程碑付款是我們最常見的可變考慮類型。我們使用最可能的金額方法確認里程碑付款因為我們要麼會收到里程碑付款，要麼不會，這使得潛在的里程碑付款成為一個二元事件。最可能的金額方法要求我們確定賺取里程碑付款的可能性。一旦我們有可能實現里程碑事件，我們將在交易價格中包括里程碑付款。大多數情況下，在我們或我們的合作伙伴實現里程碑事件之前，我們不認為我們的里程碑付款是可能的，因為我們的大多數里程碑付款取決於不在我們控制範圍內的事件和/或通常基於內在不確定的科學進步。

分配成交價

接下來，我們將交易價格分配給我們的每一項履約義務。當我們不得不將交易價格分配給超過一對於履約義務，我們估計每項履約義務的相對銷售價格，因為我們通常不會單獨銷售我們的商品或服務。然後，我們根據相對獨立銷售價格將交易價格分配給每個履約義務。我們不會在協議開始後重新分配交易價格，以反映獨立銷售價格的後續變化。

我們可能會與一名第三一方，獨立的評估專家，幫助我們確定我們在協議開始時交付許可的協作的獨立銷售價格。我們使用評估方法(如免版税方法)估計這些許可證的獨立售價。在這種方法下，我們估計許可證的收入(扣除税收)。然後，我們將預測收入折現為現值。我們用來確定許可證的預計收入的重要輸入可能包括:

●

預計未來產品銷售額；

●

估計我們可能從未來的產品銷售中獲得的版税；

●

估計我們可能收到的合同里程碑付款；

●

估計我們可能產生的費用；

●

估計的所得税；以及

●

折扣率。

F-10

目錄表

我們通常通過使用執行特定服務的成本的內部估計來估計研發服務的銷售價格。我們用於確定研發服務銷售價格的重要投入包括：

●

預計我們將在內部花費多少小時執行這些服務；

●

我們將進行的工作的估計成本；

●

我們將會與第三者簽訂合約進行工程的預計成本；及

●

我們將使用的API的預計成本。

為了確定我們執行的研發服務的獨立銷售價格和我們將提供的API，會計指導要求我們包括合理利潤率的加價。

確認收入

我們確認的收入是一的二方式，隨着時間的推移或在某個時間點。當我們隨着時間推移履行我們的績效義務，而我們的合作伙伴隨着時間推移而獲得收益時，我們就會隨着時間推移確認收入。例如，我們在提供研發服務時會隨着時間的推移確認收入。我們在合作伙伴在特定時間點收到對某項物品的全部使用的時間點確認收入。例如，我們在向合作伙伴交付許可證或API時確認收入。

對於我們隨着時間的推移認識到的研發服務，我們使用輸入法來衡量我們的進展。我們使用的輸入方法基於我們為履行績效義務而花費的努力或產生的成本。我們估計我們花費的工作量，包括我們估計完成活動所需的時間，或我們在給定時間段內產生的成本，相對於為履行履行義務而估計的總工作量或成本。這就是我們乘以交易價格的百分比，以確定我們在每個時期確認的收入金額。這種方法要求我們做出大量的估計，並使用重要的判斷。如果我們的估計或判斷在合作過程中發生變化，它們可能會影響我們在當前和未來期間確認的收入的時間和金額。

我們在交易對手銷售相關產品期間確認特許權使用費收入，並確認相關收入，在某些情況下，這可能需要我們估計我們的特許權使用費收入。

根據我們與瑞典孤兒Biovitrum AB或Sobi的分銷協議，我們得出結論，我們的履約義務是在協議期限內向Sobi提供服務，其中包括向Sobi提供成品庫存。我們還負責維護TegSEDI和WAYLIVRA在主要市場的營銷授權，並領導每種藥物的全球商業戰略。我們認為這一履行義務是一系列基本相同的截然不同的活動。因此，當我們向SOBI交付成品庫存時，我們將SOBI為庫存支付給我們的價格確認為收入。我們還根據Sobi對TegSEDI和WAYLIVRA的淨銷售額確認分銷費用收入。根據我們與Sobi的協議，Sobi通常沒有返回權。

對協議的修訂

我們會不時修改我們的合作協議。發生這種情況時，我們需要評估以下項目，以確定修正案的會計處理：

如果額外的貨物和/或服務有別於原協議中的其他履約義務；以及

如果商品和/或服務是以獨立售價出售的。

如果我們得出結論，修正案中的商品和/或服務與原始協議中的履約義務不同，並且以獨立的銷售價格計算，我們將把修正案作為單獨的協議來處理。如果我們得出結論認為產品和/或服務不是獨立的，並且以獨立的銷售價格出售，則我們會評估剩餘的產品或服務是否與已提供的產品或服務不同。如果貨物和/或服務不同於我們已經提供的貨物和/或服務，則我們將原始協議中的剩餘交易價格和修改後的額外交易價格分配給剩餘的貨物和/或服務。如果貨物和/或服務與我們已經提供的沒有區別，我們將更新我們的單一履約義務的交易價格，並將我們估計收入的任何變化確認為累積效果調整。

F-11

目錄表

多個協議

有時，我們可能會在同一時間或幾乎同時與同一合作伙伴簽訂不同的協議。我們對此類協議進行評估，以確定我們是否應將它們單獨視為不同的安排，或者是否應將單獨的協議合併在一起進行説明。我們評估以下各項以確定協議的會計處理：

●

談判達成的協議是否只有一個目標；

●

一份合同中的對價金額是否取決於另一份協議的價格或履行情況；或

●

協議項下承諾的貨物和/或服務是否為單一履約義務。

我們的評估涉及重大判斷，以確定一組協議是否可能密切相關，以至於會計指導要求我們將它們作為一項綜合安排進行核算。

請參閲附註4，協作性安排和許可協議，以進一步討論我們與Biogen的2018年戰略神經學合作，其中包括我們同時談判並相互考慮的多項協議。

應收合同

我們的合同應收餘額是指我們已向我們的合作伙伴或客户開出帳單，並無條件地為我們交付的貨物或我們提供的服務而欠我們的金額。當我們根據時間推移向合作伙伴或客户開具付款條款時，我們認為應收合同是無條件的。我們通常在一小時內收到付款季向我們的合作伙伴或客户付款.

截至2023年12月31日，大約87.8我們合同應收賬款的百分比來自一重要客户。截至2022年12月31日，大約82.5我們合同應收賬款的百分比來自一重要客户。

未開票的SPINRAZA版税

我們未開票的SPINRAZA特許權使用費代表我們有權在我們有資格向Biogen 開具SPINRAZA特許權使用費的賬單之前收到Biogen的考慮。我們將這些未開賬單的金額計入我們合併資產負債表中的其他流動資產中。

遞延收入

在我們向合作伙伴提供服務或轉移貨物的義務之前，我們通常有權向我們的客户開具賬單並從客户那裏收到付款。在這些情況下，我們將遞延收入金額包括在我們的合併資產負債表中。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們確認78.2百萬美元和美元73.5每個相應期間從我們的期初遞延收入餘額中獲得的收入的百萬美元。有關進一步討論，請參閲上文我們的收入確認政策。

銷售成本

我們的銷售成本包括與我們的商業收入相關的成本，包括製造成本、運輸和運輸成本以及與我們產品的製造和分銷相關的間接管理成本。我們還可能將與製造服務和庫存調整相關的某些期間成本計入銷售成本。

研究、開發和專利費用

我們的研發和專利費用包括工資、福利、設施、用品、外部服務、臨牀試驗和製造成本、專利和其他與我們的研發業務直接相關的費用。我們在產生研發成本時就會支出這些成本。當我們在提供服務之前為研發服務付款時，我們將這些金額作為預付資產記錄在我們的合併資產負債表中，並在提供服務時計入費用。研發費用中包括的部分成本是與我們的合作伙伴協議相關的成本。在2023年、2022年和2021年，專利費用為4.3百萬，$4.7百萬美元和美元5.3分別為100萬美元。

F-12

目錄表

所得税

我們使用資產負債法來核算所得税，這要求確認遞延税項資產和負債已在我們的財務報表或納税申報表中確認的事件的預期未來税務後果。此外，遞延税項資產計入利用淨營業虧損和研發信貸結轉的未來利益。我們在必要時記錄估值準備金，以將我們的遞延税項淨資產減少到預期變現的金額。

我們採用權威會計準則，規定了財務確認和計量屬性的門檻和計量屬性，並對納税申報表中已採取或預期採取的納税頭寸進行計量。我們根據兩個步驟確認不確定税收頭寸的負債。第一步是評估税務狀況以供確認，方法是確定現有證據的權重是否表明該狀況更有可能在審計中得到維持，包括相關上訴或訴訟程序的解決(如果有的話)。第二步要求我們估計和衡量税收優惠作為最終和解時可能實現的50%以上的最大金額。

我們必須使用重大判斷來評估我們不確定的税務狀況和確定我們的所得税撥備。儘管我們相信我們的準備金是合理的，但我們不能保證這些事項的最終税收結果與我們在歷史所得税撥備和應計項目中反映的結果不會不同。我們調整這些準備金以應對不斷變化的事實和情況，例如結束税務審計或改進估計。如果該等事項的最終税務結果與所記錄的金額不同，該等差異可能會影響我們作出該等釐定期間的所得税撥備。

我們還被要求使用重大判斷來確定針對我們的遞延税項資產記錄的任何估值撥備。在評估估值撥備的需要時，我們會考慮所有可用證據，包括遞延税項負債的預定沖銷、過往經營業績、税務籌劃策略的可行性及對未來應課税收入的估計。我們對未來應税收入的估計是基於與我們的計劃一致的假設。我們使用的假設代表我們的最佳估計，涉及固有的不確定性和我們判斷的應用。如果實際金額與我們的估計不同，我們確認的税費和負債金額可能會受到重大影響。我們記錄了一項估值準備金，以將我們的遞延税淨資產餘額減少到我們認為更有可能實現的金額。

每股基本和稀釋後淨虧損

每股基本淨虧損

我們計算每股基本淨虧損的方法是將淨虧損除以我們在期間發行的普通股的加權平均數量。

稀釋後每股淨虧損

於截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度，本公司錄得淨虧損；因此，我們沒有將稀釋普通股等值股份計入每股攤薄淨虧損，因為這會產生反攤薄的影響。以下普通股將對每股淨虧損產生反稀釋作用：

●

0百分比可轉換優先票據，或0%注：

●

注意與以下項目相關的對衝0%注：

●

0.125百分比可轉換優先票據，或0.125%注：

●

注意與以下項目相關的對衝0.125%注：

●

稀釋性股票期權；

●

未授予的限制性股票單位，或RSU；

●

未歸屬的業績限制性股票單位；以及

●

員工股票購買計劃，或ESPP。

截至2023年12月31日止年度，1.75可轉換優先票據百分比，或1.75%Notes，也會對每股淨虧損產生反稀釋效果。

此外，截至2023年12月31日、2022年和2021年，我們擁有與我們的0%備註和0.125未償還票據百分比。當報告期內我們普通股的每股平均市場價格超過認股權證的執行價格時，我們將把根據這些認股權證發行的股計入稀釋後每股收益的計算中。

F-13

目錄表

基於股票的薪酬費用

我們根據授予日獎勵的估計公允價值來衡量股權分類獎勵的基於股票的薪酬支出，主要與股票期權、RSU、PRSU和我們ESPP項下的股票購買權有關。我們確認在我們的綜合運營報表中，我們最終預計將在必要的服務期間內作為基於股票的薪酬支出授予的獎勵部分的價值。我們在授予時減少估計沒收的基於股票的補償費用，如果實際沒收與估計的不同，我們會在隨後的時間段進行修改。

我們使用加速多期權方法確認ESPP下授予的股票期權、RSU、PRSU和股票購買權的補償費用。根據加速多重期權方法(也稱為分級歸屬方法)，我們確認每個單獨歸屬的獎勵部分在必要服務期內的補償費用，就好像獎勵實質上是多個獎勵一樣，這導致費用在歸屬期間預先承擔。

股票期權和股票購買權：

我們使用布萊克-斯科爾斯模型來估計根據我們的ESPP授予的股票期權和股票購買權的公允價值。在授予日期，我們使用我們的股票價格和有關多個變量的假設來確定股票支付獎勵的估計公允價值。這些變量包括但不限於我們在獎勵期間的預期股價波動，以及實際和預期的員工股票期權行使行為。授予的股票期權的預期期限代表我們預計它們將未償還的時間段。在歷史上，我們根據歷史行權模式估計授予期權的預期期限。2021年，我們的薪酬委員會批准了2011年股權激勵計劃和2020年股權激勵計劃的修正案，將根據這些計劃授予的股票期權的合同期限從七年了至十年適用於2022年1月1日及以後授予的股票期權。我們確定，我們不能依靠我們的歷史行權數據作為估計在此更改後授予員工的股票期權的預期壽命的基礎，因為合同條款發生了變化，而我們沒有其他方法來合理估計未來的行權行為。因此，我們使用簡化方法來確定截至 2023年12月31日和2022年12月31日的年度授予員工的股票期權的預期壽命。在簡化的方法下，我們計算的預期期限是期權的歸屬時間和合同期限的平均值。隨着我們獲得更多歷史信息，我們將過渡到根據我們的歷史練習模式計算我們的預期期限。

RSU的：

RSU的公允價值是基於我們普通股在授予之日的市場價格。我們授予員工的RSU每年在四年制句號。我們在2020年6月之前授予董事會的RSU每年在四年制句號。我們在2020年6月後授予董事會的RSU在一年.

PRSU的：

從2020年開始，我們將PRSU獎勵添加到我們首席執行官Brett Monia博士的薪酬中。從2022年開始，我們在其他第16部門官員的薪酬中增加了個PRSU獎勵。根據我們在2020年至2022年授予的PRSU條款，三分之一其中一個PRSU可以在三不同的表演期分佈在三年批出日期後(即一年制自授予之日起至授予之日一週年止的期間；兩年制自授權日起至授權日兩週年止的期間；三年制自授出日起至授出日三週年止的期間)，以吾等與同業集團相比的相對總股東回報或TSR為基礎，並於適用的履約期結束時計算。根據贈款的條款不是保證要歸屬的PRSU數量，並且在每個績效週期結束時將歸屬的PRSU的實際數量可能在以下任意位置零至150目標數量的百分比取決於我們的相對TSR。這些PRSU獎項還包括一個替代方案三年制支付機制，或替代計算，根據該機制，我們必須在最終結束時計算替代支付三年制測算期假設獎勵下所有股票的唯一測算期為三年制句號。如果備選計算大於三年，然後，這種PRSU獎勵將支付，以實現根據替代計算應支付的股份數量。

根據我們在2023年授予的PRSU條款，100百分比的PRSU可以在年末授予三年制績效期間基於我們與同行公司集團相比的相對TSR，並在績效期間結束時進行衡量。根據贈款條款，不是保證授予的PRSU數量，在每個績效期間結束時將授予的PRSU的實際數量可能在零至200目標數量的百分比取決於我們的相對TSR。

我們使用蒙特卡羅模型來確定PRSU的公允價值，因為業績目標是基於我們的相對TSR，這代表市場狀況。我們將這些獎勵的授予日期公允價值確認為基於股票的補償費用，在歸屬期間採用加速多重期權方法。

F-14

目錄表

請參閲附註8，股東權益，有關我們基於股票的薪酬計劃的其他信息。

信用風險集中

可能使我們面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金等價物、短期投資和應收賬款。我們將現金等價物和短期投資放在信譽良好的金融機構。我們主要將多餘的現金投資於美國財政部、金融機構、公司和美國政府機構的商業票據和債務工具，這些機構的信用評級很高，穆迪、標準普爾、S和惠譽的投資級評級分別為A-1、P-1或F-1或以上。我們已經制定了關於多樣化和到期日的指導方針，以保持安全性和流動性。我們定期審查和修改這些指導方針，以最大限度地提高收益率和利率的趨勢，而不會損害安全性和流動性。

公允價值計量

我們已估計金融工具的公平值。報告的現金、應收賬款、應付賬款和應計費用由於到期日較短，與公允價值接近。我們根據相同或類似工具的市場報價，按其估計公平值報告投資證券。

我們採用三層公平值架構，以區分公平值計量所用輸入數據的優先次序。這些層包括：級別1，定義為可觀察的輸入數據，例如相同資產在活躍市場的報價，包括我們的貨幣市場基金和歸類為可供出售證券的國庫證券，以及我們在公開市場的股本證券投資生物技術公司;第2級，定義為除活躍市場報價以外的直接或間接可觀察的輸入數據，包括我們的固定收益證券和分類為可供出售的商業票據證券;第三級，定義為不可觀察的輸入數據，其中很少或沒有市場數據存在，因此要求我們制定自己的假設。我們將大部分證券歸類為二級證券。我們獲得2級投資的公允價值從我們的託管銀行或從專業的定價服務。我們通過了解託管銀行或專業定價服務提供商使用的定價模型並比較該公允價值來驗證我們的第2級投資的公允價值以可觀察市場價格為基礎的公允價值。

現金、現金等價物和投資

當我們購買時，我們將所有到期日為三個月或更短的流動投資視為現金等價物。我們的短期投資的初始到期日為自購買之日起三個月以上。我們將短期債務投資歸類為“可供出售”，並根據財政期最後一天的價格按公允市值進行計價。相同或相似的物品。我們將債務證券的未實現收益和損失記錄為全面收益（損失）的單獨組成部分，並將已實現收益和損失淨額計入合併報表中的投資收益（損失）。運營我們採用個別確認法確定證券銷售成本。

我們還對公共和私營生物技術公司進行了不到20%的股權投資，這些投資是我們作為技術許可或合作伙伴協議。於二零二三年十二月三十一日，我們持有於三上市公司和七私人控股公司。

我們必須以公允價值計量和記錄我們的股權投資，並在我們的合併業務報表。我們按上市公司的上市股價將我們於上市公司的股權投資入賬。我們對私人控股公司的股權投資按成本減去減值，加上或減去由此產生的變化進行核算同一發行人的相同或類似投資在有序交易中的可觀察價格變動。

盤存

根據先進先出原則，我們在合併資產負債表中以成本或可變現淨值的較低者反映庫存方法或FIFO。我們將購買用於生產藥品的原材料的成本資本化，因為在我們使用這些原材料之前，它們具有替代的未來用途，我們稱之為臨牀原材料。我們在中包括我們根據合同條款為合作伙伴生產的藥品的庫存原材料成本，以及我們主要用於臨牀開發活動和藥品的庫存原材料成本。我們可以在多種產品中使用每種原材料，因此，每一種原料都具有未來的經濟價值，而不依賴於任何一種藥物的發展狀況。例如，如果我們的一種藥物失敗了，我們可以用這種藥物的原材料來製造我們的其他藥物。我們當我們開始為某一特定藥物生產原料藥時，如果該藥物尚未獲得監管機構批准上市，則將這些成本作為研發費用支出。我們的原材料-商業庫存包括用於我們商業的API 藥我們將材料、勞動力和管理費用資本化，作為我們原材料-商業庫存的一部分。

F-15

目錄表

我們定期檢查庫存，並將我們認為滯銷或過時的項目的賬面價值降低到其估計值根據預測需求與現有數量的比較得出的可變現淨值。在估計可變現淨值時，我們考慮了幾個因素，包括庫存的保質期、正在開發的藥物的替代用途以及歷史註銷。

物業、廠房及設備

我們按成本計算物業、廠房及設備，並按其估計使用年期以直線法計提折舊，我們將其確定為（以年為單位）：

	估計數
	有用的壽命
計算機軟件、實驗室、製造和其他設備	3至10
建築、建築改良和建築系統	15至40
土地改良	20
租賃權改進	5至15
傢俱和固定裝置	5至10

我們使用估計可使用年期或剩餘租賃期中的較短者對租賃物業裝修進行折舊。我們評估長期我們會至少每季度及每當有事件或情況變化顯示我們可能無法收回該等資產的賬面值時，就資產（包括物業、廠房及設備）進行減值測試。

應計負債

可轉債

我們將我們的每一個可轉換債務工具作為單一會計單位，負債，因為我們得出結論，轉換功能不需要作為ASC 815-15下的衍生工具進行分叉，並且我們沒有以大幅溢價發行可轉換債務工具。我們記錄債務發行成本於發行時於我們的綜合資產負債表中列為反向負債，並使用實際利率於可換股債務工具的合約期內攤銷。這個於綜合資產負債表呈列的可換股優先票據結餘指各可換股債務工具的本金結餘減債務發行成本。

截至2023年12月31日，我們有三發行在外的可轉換優先票據， 1.75%票據，於二零二八年六月到期，我們的 0%票據，於2026年4月到期，以及我們 0.125%票據，將於2024年12月到期。請參閲注7，長期債務和承諾，瞭解有關我們的可轉換優先票據的更多細節。

呼叫擴展

在發佈我們的0% 備註和0.125%票據分別在2021年4月和2019年12月，我們進行了看漲價差交易，其中包括購買票據對衝和賣出權證。我們將票據套期保值和認股權證作為獨立的金融工具進行會計處理，並將每種工具作為單獨的會計單位處理。我們使用ASC主題480中包含的指導確定票據對衝和認股權證不符合負債的定義；因此，我們使用Derivatives 與套期保值--實體自有權益合約ASC主題815中包含的會計指南。我們確定票據對衝和認股權證符合衍生品的定義，與我們的股票掛鈎，並符合在股東權益中歸類的標準。我們在綜合資產負債表中記錄了票據對衝支付的總金額和認股權證的收到總金額作為額外實收資本。我們重新評估在每個報告期繼續對股東權益中的票據對衝和認股權證進行分類的能力。

F-16

目錄表

與銷售未來特許權使用費有關的責任

2023年1月，我們與Royalty Pharma Investments或Royalty Pharma簽訂了一項特許權使用費購買協議，將我們未來SPINRAZA和Pelacarsen特許權使用費的一部分貨幣化，根據我們與Biogen和Novartis的協議，我們有權分別獲得這些特許權使用費。請參閲注7，長期義務和承諾，以瞭解該協議的進一步細節。

我們按照有效利率法核算相關的利息支出，同時繼續確認交易對手銷售相關產品和確認相關收入期間的全額特許權使用費收入。

我們使用我們對協議下預期未來使用費支付的當前估計，根據負責藥品商業化的合作伙伴的內部預測和信息，定期重新評估與銷售未來特許權使用費、有效利率和相關利息支出相關的負債。如果我們的估計發生重大變化，我們將對實際利率和相關利息支出進行前瞻性調整。

租契

我們在一開始就確定一項安排是否包含租約。我們目前只有運營租約。我們在每次租賃開始時確定租賃期限，在某些情況下，如果我們得出結論認為我們可以合理地確定行使續訂選項，則我們的租賃期限可能包括續訂選項。當我們行使之前未包括在初始租賃期限中的租賃選擇權時，我們會重新評估新租賃期限的使用權資產和租賃負債。

由於我們的租賃不提供隱含在租賃中的利率，因此我們使用遞增借款利率，基於截至租賃開始日期或租賃選項延期日期的可用信息來確定未來付款的現值。我們在預期租賃期限內以直線方式確認最低租賃付款的租金費用。我們的租賃不包括重大可變或或有租賃付款。我們在產生費用的期間確認期間費用，如公共區域維護費用。

細分市場信息

我們作為一個單獨的部門運營，因為我們的首席決策者在彙總的基礎上審查運營結果，並且將我們的運營作為單人運營部門。

近期發佈的會計準則

2023年11月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了關於分部報告的最新指導意見。該指導要求具有單一可報告部門的上市公司提供ASC 280要求的所有披露，細分市場報告。此外，指引要求上市公司在中期報告中包括目前年度報告中要求的與可報告部門的損益和資產有關的所有披露。此更新適用於2023年12月15日之後的年度期間和2024年12月15日之後的過渡期。該指導意見在財務報表列報的所有期間都以追溯方式適用，除非這是不可行的。允許儘早採用本指南。我們目前計劃在2024年年報中採用Form 10-K的年度報告要求。我們計劃在2025年第一季度採用Form 10-Q季度報告中的中期報告要求。

2023年12月，FASB發佈了關於所得税披露的最新指導意見。新的指導意見要求公司提供與所得税税率對賬和所得税繳納相關的額外分類信息。此外，該指引取消了與不確定的税務狀況和未確認的遞延税項負債有關的某些現有披露要求。此更新適用於2024年12月15日之後的年度期間。允許儘早採用本指南。我們目前計劃在我們2025年的Form 10-K年度報告中採用這一指導方針。

我們預計最近發佈的任何其他會計準則不會對我們的財務業績產生實質性影響。

F-17

目錄表

2.補充財務數據

盤存

我們的庫存包括以下內容(以千計)：

	十二月三十一日，
	2023		2022
原材料：
原材料--臨牀	$	20,985	$	17,061
原材料-商業		1,809		2,699
原材料總量		22,794		19,760
Oracle Work in Process		5,477		2,109
成品		154		164
總庫存	$	28,425	$	22,033

物業、廠房及設備

我們的財產、廠房和設備包括以下內容(以千計)：

	十二月三十一日，
	2023			2022
計算機軟件、實驗室、製造和其他設備	$	79,885		$	74,351
建築、建築改良和建築系統		41,228			41,158
租賃權改進		28,276			28,357
傢俱和固定裝置		9,844			9,575
		159,233			153,441
減去：累計折舊		(96,759	)		(87,716	)
		62,474			65,725
土地		8,569			8,569
*總計	$	71,043		$	74,294

應計負債

我們的應計負債包括以下(以千計)：

	十二月三十一日，
	2023		2022
臨牀費用	$	105,967	$	116,460
許可內費用		7,454		7,945
商業費用		4,875		3,498
其他雜項費用		29,598		12,198
應計負債總額	$	147,894	$	140,101

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目錄表

3.收入

在截至12月31日的年度內，2023, 2022和到2021年，我們的收入包括以下內容(單位：千)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		2021
收入：
商業收入：
SPINRAZA版税	$	240,379	$	242,314	$	267,776
其他商業收入：
TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額		34,913		30,051		55,500
許可和其他特許權使用費收入		33,299		30,993		19,119
其他商業收入總額		68,212		61,044		74,619
商業總收入		308,591		303,358		342,395
研發收入：
協作協議收入		352,657		207,222		468,061
WAINUA聯合開發收入		126,399		76,787		—
研發總收入		479,056		284,009		468,061
總收入	$	787,647	$	587,367	$	810,456

收入來源

以下是收入來源以及我們通常確認收入的時候。

商業收入：SPINRAZA特許權使用費和授權以及其他特許權使用費收入

我們主要以SPINRAZA淨銷售額的特許權使用費支付的形式賺取商業收入。我們從QALSODY的淨銷售額中賺取版税收入，這包括在許可和其他版税收入中。

商業收入：TegSEDI和WAYLIVRA收入，淨額

根據我們的經銷協議，我們從TegSEDI和WAYLIVRA銷售中獲得商業收入索比。此外，我們還從以下公司獲得版税PTC治療國際有限公司，或PTC，銷售TEGSEDI和WAYLIVRA 。請參閲附註4，協作安排和許可協議，瞭解我們與SOBI和PTC的商業化合作夥伴關係的詳細信息。

合作協議下的研發收入

我們簽訂合作協議，以獨家或非獨家的方式許可和銷售我們的技術。我們的協作協議通常包含多個要素或履行義務，包括技術許可或獲取技術許可、研發服務和製造服務的選項。

預付款：當我們簽訂協作協議並收到預付款時，如果我們唯一的履約義務是我們將在未來提供的研發服務，我們通常會將整個預付款記錄為遞延收入。我們在提供研發服務時，將預付款攤銷到收入中。

里程碑付款：在可能的情況下，我們將可變對價計入交易價格。我們通常在達成交易價格時將研發服務的里程碑付款計入交易價格。我們在實現這些里程碑式的付款時將其包括在內，因為觸發這些付款的研發過程通常存在相當大的不確定性。同樣，一旦藥品獲得適用監管機構的批准，我們會將審批里程碑付款包括在交易價格中。我們將根據會計規則允許的基於銷售的版税例外，在實現里程碑的期間確認基於銷售的里程碑付款。

我們承認與我們在績效期間的持續績效義務有關的里程碑付款。例如，當我們根據協作協議從合作伙伴獲得推進臨牀研究的里程碑付款時，如果里程碑與持續的研發服務績效義務有關，我們會將里程碑付款添加到交易價格中，並在我們的估計績效期間確認與里程碑付款相關的收入。如果我們已經部分完成了履約義務，則在將里程碑付款添加到交易價格中的期間內，我們會記錄累計效果調整。

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目錄表

相反，當我們的合作伙伴達到里程碑事件並且我們沒有績效義務時，我們完全認可我們根據合作伙伴的活動獲得的里程碑式付款。

許可證費：當我們將許可證交付給完全使用許可證的合作伙伴時，我們將確定為許可證的相對獨立銷售價格的總金額確認為收入，並且我們在交付後沒有任何與許可證相關的額外履行義務。

再許可費：我們在已經許可我們的技術的一方將技術進一步許可給另一方的期間確認再許可費收入，因為我們沒有任何與再許可相關的履行義務。

WAINUA(Eplontersen)與阿斯利康合作

2021年12月，我們與阿斯利康簽訂了一項聯合開發和商業化協議，以開發和商業化用於治療轉甲狀腺素澱粉樣變性(ATTR)的WAINUA 。我們與阿斯利康共同開發並準備在美國將WAINUA商業化。我們最初授予阿斯利康在美國以外地區商業化WAINUA的獨家權利，但某些拉美國家/地區除外。2023年7月，我們擴大了這些權利，將拉丁美洲包括在內。根據協議條款，我們收到了一美元200 2021年預付款達到100萬。

我們根據ASC 808評估了我們的WAINUA合作，並確定了四材料組成部分：(I)我們於2021年授予阿斯利康的許可證；(Ii)我們和阿斯利康正在進行的共同開發活動；(Iii)我們和阿斯利康正在進行的共同商業化活動；以及(Iv)我們和阿斯利康正在進行的共同醫療事務活動。

我們確定，對於我們授予阿斯利康的許可證，我們在ASC 606的範圍內存在供應商-客户關係，因此我們有一履行義務。對於我們唯一的履約義務，我們確定交易價格為$200我們收到了一百萬的預付款。我們在2021年確認了全額預付款，因為在我們向阿斯利康交付許可證後，我們沒有任何剩餘的履約義務。

我們還得出結論，共同開發活動、共同商業化活動和共同醫療事務活動屬於ASC 808的範圍，這是因為我們和阿斯利康是合作活動的風險和收益的積極參與者，因此沒有供應商-客户關係。阿斯利康目前負責55與正在進行的全球第三階段開發計劃相關的成本的百分比。由於我們領導的是第三階段開發計劃，我們做出了會計政策選擇，將阿斯利康的成本分攤資金確認為非客户收入，扣除我們在阿斯利康開發費用中的份額，我們在同一時期產生了相關的開發費用。由於阿斯利康負責美國的大部分商業和醫療事務成本，以及與將WAINUA推向美國境外市場相關的所有成本，因此我們做出了一項會計政策選擇，將我們從阿斯利康獲得的與商業和醫療事務相關的成本分攤資金分別確認為我們的SG&A費用和研發費用的減少。

4.協作安排和許可協議

戰略夥伴關係

生物遺傳研究

我們與Biogen有幾個戰略合作，重點是使用反義技術來推進神經疾病的治療。我們開發並授權了Biogen SPINRAZA，這是我們批准的治療脊髓性肌萎縮症(SMA)患者的藥物。在我們2013年的戰略神經學合作下，Biogen開發了我們的藥物QALSODY(Tofersen)，該藥物在美國獲得了加速批准，用於治療超氧化物歧化酶1肌萎縮側索硬化症(SOD1-ALS)患者。此外，我們和Biogen目前正在開發許多其他用於治療神經退行性疾病的研究藥物，包括治療肌萎縮側索硬化症(ALS)、SMA、Angelman綜合徵(AS)、阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的藥物。除了這些藥物外，我們與Biogen 的合作還包括一項針對廣泛神經疾病的實質性研究流水線。從成立到2023年12月31日，我們已收到近3.8從我們的生物遺傳合作中獲得10億美元，包括支付購買我們的股票。

F-20

目錄表

脊髓性肌萎縮症的協作

SPINRAZA

2012年，我們與 Biogen開發並商業化SPINRAZA。從創始到 2023年12月31日，我們賺了超過$2.1在我們的SPINRAZA合作下，總收入達10億美元，其中包括超過10億美元的收入。1.6從SPINRAZA版税中獲得的收入超過10億美元，425億元的R&D收入。我們收到的分級版税範圍為 11百分比至15百分比SPINRAZA的淨銷售額。我們擁有的SPINRAZA相關獨家授權專利冷泉港實驗室和馬薩諸塞大學。我們向冷泉港實驗室和馬薩諸塞大學支付SPINRAZA淨銷售額的低個位數版税。Biogen負責所有全球開發， SPINRAZA的監管和商業化活動及成本。我們在2016年完成了我們合作下的履約義務.

於2023年，我們與Royalty Pharma訂立特許權使用費購買協議，據此Royalty Pharma獲得 25從2023年到2027年，我們的SPINRAZA特許權使用費將增加到 452028年的特許權使用費，最高可達$1.5億元的年銷售額。版税在向Royalty Pharma支付的SPINRAZA特許權使用費總額達到美元后，Pharma在SPINRAZA的特許權使用費權益將歸還給我們。475百萬或$550這取決於美國食品和藥物管理局（FDA）批准諾華正在開發的pelacarsen的時間和發生。參見附註7，長期債務和承諾，以便進一步討論這一協議。

治療SMA的新型反義藥物

2017年，我們與 Biogen至識別治療SMA的新型反義藥物. 在完成臨牀前問題研究獲得許可後，Biogen 將負責此類療法的全球開發、監管和商業化活動以及成本.

在本合作，我們收到了一份 $25百萬Biogen的預付款在 2021、Biogen 行使其選擇權許可ION306，我們在這次合作中發現，我們賺了$60萬元的許可費支付。我們將這筆款項全額確認為收入，Biogen充分使用了許可證，而沒有我們的任何持續參與。Biogen是全權負責與ION 306的開發、製造和未來潛在商業化相關的成本和費用。我們在此合作下並無任何剩餘履約責任。如果有新藥，包括ION，我們將從Biogen獲得開發和監管里程碑付款。306，推進上市審批。

在合作期間，我們有資格獲得高達$555如果Biogen推進ION 306，這是由高達$45從發展里程碑付款中獲得百萬美元，最高可達$110百萬美元的監管里程碑付款，最高可達400百萬美元的銷售里程碑付款。此外，我們有資格獲得分級版税從十幾歲到十幾歲年中-20百分比範圍在此合作下，Biogen成功實現商業化的任何產品的淨銷售額。從開始到2023年12月31日，我們收到了85在此合作下的付款金額為百萬美元。我們將實現高達$的下一次付款45百萬在這項合作下啟動第三階段試驗。

神經學合作

2018戰略神經科

2018年，我們和Biogen達成了戰略合作，為廣泛的神經疾病開發新型反義藥物。我們還簽訂了股票購買協議，或稱SPA。作為合作的一部分，Biogen獲得了使用我們的反義技術為這些疾病開發治療方法的獨家權利10好幾年了。我們負責根據選定的靶點識別反義候選藥物。在大多數情況下，生物遺傳公司將負責對所選藥物進行IND毒理學研究。Biogen擁有許可所選藥物的選項在它完成啟用IND的毒理學研究之後。如果生物遺傳公司行使其許可藥品的選擇權，它將承擔該藥品的全球開發、監管和商業化責任和成本。

在這次合作開始時，我們收到了$1來自Biogen的10億美元，其中包括625百萬美元購買我們的股票25現金溢價百分比和$375一百萬美元的預付款。

F-21

目錄表

對於此合作下的每種藥物，wE有資格獲得最高$270百萬美元，其中包括一美元15百萬許可費，最高可達$105百萬美元的發展里程碑付款，最高可達150百萬美元的監管里程碑付款。此外，我們有資格獲得分級版税一直到20百分比範圍在此合作下，Biogen成功實現商業化的任何產品的淨銷售額。 WE目前正在此協作下推進多個計劃。從成立到2023年12月31日，我們已經收到了近1.1在這一合作下的付款，包括購買我們的股票的付款。我們將實現高達$的下一次付款15如果生物遺傳公司許可一種藥物，將達到100萬在這一合作下。

我們認為協作協議和SPA是同時談判的，並且是在相互考慮的情況下進行的。根據這些事實和情況，我們得出結論，我們應該綜合評估協定的規定。WE已確定一履行義務，即為生物遺傳公司提供研發服務。我們將交易價格確定為$552百萬美元，其中包括$375來自預付款的百萬美元和$177支付Biogen購買我們普通股所支付的溢價。我們通過使用SPA中聲明的保費並應用缺乏適銷性折扣來確定我們收到的保費的公允價值。我們在溢價的估值中計入了缺乏市場適銷性折扣，因為Biogen 收到了我們普通股的限制性股票。我們將交易價格分配給我們的單一履約義務。

從開始到2023年12月31日，我們已包括$623百萬在中的預付款和里程碑付款中，此協作項下我們的研發服務績效義務的交易價格，包括$7.5我們在2023年第四季度實現了百萬級里程碑付款。這筆里程碑式的付款沒有創建新的績效義務，因為它是我們原始研發服務績效義務的一部分。因此，在我們實現里程碑付款期間，我們將這筆金額包括在我們的研發服務履約義務的交易價格中。我們正在確認我們的研發服務績效義務的收入我們根據我們履行績效義務的努力，相對於我們預期履行績效義務的總努力來提供服務。我們目前估計，我們將在2028年6月合同期限結束時履行我們的履約義務。

2013戰略神經病學

我們目前正在推進四在此合作下正在開發的研究藥物，包括a帕金森氏病藥物(ION859)，二ALS藥物(QALSODY和ION541)和a 治療多系統萎縮的藥物(ION464)。2018年，Biogen行使了許可我們的藥物QALSODY的選擇權，該藥物於2023年4月獲得FDA的加速批准，用於治療SOD1-ALS成人患者。因此，生物遺傳研究公司負責QALSODY的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

根據協議條款，我們收到一筆預付款#美元。100根據這一合作開發的所有藥物，他們都有資格獲得里程碑式的付款、許可費和特許權使用費，具體金額取決於Biogen公司先進的分子形態。

在QALSODY的合作期限內，我們有資格獲得近110百萬美元，其中包括一美元352018年Biogen 從我們那裏獲得QALSODY許可時收到的百萬許可費，$18百萬美元的發展里程碑付款，最高可達55百萬美元的監管里程碑付款。此外，我們有資格獲得分級版税，範圍為11百分比至15QALSODY淨銷售額的百分比。我們將實現QALSODY的下一個里程碑付款$20如果歐洲藥品管理局(EMA)批准Biogen的營銷授權申請或MAA， QALSODY申請。

對於在此合作下被選中用於藥物發現和開發的每個其他反義分子，我們有資格獲得最高約$260百萬美元，其中包括一美元70百萬許可費，最高可達$60百萬美元的發展里程碑付款，最高可達130百萬美元的監管里程碑付款。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最多十幾歲的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們已經收到了超過325根據我們2013年的戰略神經學合作，支付了100萬美元。我們將實現下一筆付款$70如果生物遺傳公司在此合作下許可一種藥物，將達到100萬美元。

F-22

目錄表

在我們2013年戰略神經病學合作的開始，我們確定了一履行義務，即為Biogen提供研發服務。在開始時，我們將交易價格確定為100我們收到的預付款為100萬美元，並將其分配到我們的單一履約責任。當我們為研發服務支付里程碑式的款項時，我們會將這些款項納入我們的我們的研發服務履約義務的交易價格。我們確認研發服務履約義務的收入是基於我們履行履約義務的努力相對於我們預期履行履約責任. 2020年，我們完成了剩餘的研發服務和確認與該履約義務相關的剩餘收入。從成立到2020年完成研發服務履約責任，我們計入了$145我們的研發服務履約義務的交易價格中支付的總金額為200萬美元。

在此合作下，我們還產生了額外的我們得出的結論是，這些付款不屬於我們的研發服務履約義務的一部分。我們在產生付款的相應期間全額確認了每筆付款，因為我們對各自的付款。例如，在2023年，我們獲得了 $16 百萬當FDA批准Biogen的新藥申請（或NDA）時，Biogen支付了里程碑付款，我們完全承認了這一點，因為我們沒有任何與此里程碑付款相關的剩餘履約義務。

2012神經科

根據協議條款，我們收到了一筆預付款支付$30萬對於此下的每個計劃，合作，我們有資格獲得高達$210 百萬美元，其中包括高達$的許可費70 百萬，最高可達$10百萬美元的發展里程碑付款，最高可達130百萬美元的監管里程碑付款，外加第一階段和第二階段研究的成本估計加價。此外，我們有資格從每種藥物的淨銷售額中獲得不超過十幾歲的分級版税。二程序。從一開始到現在2023年12月31日，我們已經收到了超過$230此協作下的付款為100萬美元，其中包括392023年，我們從生物遺傳公司獲得了100萬美元的里程碑式付款，用於推動ION582的發展，並獲得了10我們從Biogen獲得了百萬美元的里程碑式付款 IONIS-MAPT_RX在2022年期間。我們將實現下一筆付款$70 如果Biogen在此合作下許可ION582，則為100萬美元。

當我們開始開發Ionis-MAPT時_RX和ION582，我們確定了二作為我們每種藥物的開發工作的單獨的績效義務。我們根據履行履約義務的努力提供的服務確認收入，相對於預期履行履約義務的總努力。2022年，我們完成了Ionis-MAPT的研發服務績效義務_RX。從開始到2023年12月31日，我們已經包括了$57我們的Ionis-MAPT成交價為100萬美元_RX發展履約義務，包括#美元19.5我們在2020年從Biogen獲得了數百萬筆里程碑式的付款，當時我們推出了Ionis-MAPT_RX。從開始到2023年12月31日，我們已經包括了$68ION582開發履約義務交易價格中的里程碑付款百萬美元，包括美元392023年期間，我們從Biogen收到了100萬美元的里程碑式付款，以推動ION582的發展。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我們從與生物遺傳公司的關係中獲得了以下收入(以千為單位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我們與Biogen的關係帶來的收入	$	350,146		$	366,696		$	428,784
佔總收入的百分比		44	%		62	%		53	%

我們的截至12月31日的綜合資產負債表, 2023和2022包括遞延收入 $307.4百萬美元和美元351.2百萬美元，分別與我們與生物遺傳公司的關係有關。

F-23

目錄表

聯合開發和商業化安排

阿斯利康

WAINUA(Eplontersen)合作

在合作期限內，我們有資格獲得最高$3.610億美元，其中包括200百萬美元的預付款，澳元20百萬許可費，最高可達$485百萬美元的開發和審批里程碑付款，最高可達2.910億美元的銷售里程碑付款。該協議包括針對特定地區的開發、商業和醫療事務成本分擔條款。此外，我們有資格獲得最多年中20百分比在美國銷售的版税和在美國以外銷售的分級版税從開始到2023年12月31日，我們已經收到了近100美元360在此合作下的付款金額為百萬美元。我們將實現下一筆付款$30在監管機構批准WAINUA在歐盟進行ATTRv-PN後，根據此合作。

我們根據ASC 808評估了我們的WAINUA合作，並確定了四材料組成部分：(I)我們於2021年授予阿斯利康的許可證；(Ii)我們和阿斯利康將進行的共同開發活動；(Iii)我們和阿斯利康將進行的共同商業化活動；以及(Iv)我們和阿斯利康將進行的共同醫療事務活動。

我們確定，對於我們授予阿斯利康的許可證，我們在ASC 606的範圍內存在供應商-客户關係，因此我們有一履行義務。對於我們唯一的履約義務，我們確定交易價格為$200我們於二零二一年收到的預付款為100萬美元。在2023年，我們賺了$20當我們將WAINUA的拉丁美洲權利授權給阿斯利康時，我們支付了100萬美元的許可費。我們全額確認了這些付款，因為我們沒有任何剩餘績效在我們向阿斯利康交付許可證後，

我們還得出結論，共同開發活動、共同商業化活動和共同醫療事務活動在 ASC 808的範圍，因為我們和阿斯利康是積極參與者，暴露於合作活動的風險和收益。阿斯利康目前負責 55與正在進行的全球第三階段開發計劃相關的成本的百分之。由於我們正在領導第三階段的開發計劃，我們將以下項目確認為收入： 55阿斯利康在我們發生相關開發費用的同一時期負責的成本分攤資金的%。由於阿斯利康負責對於美國的大部分商業和醫療事務成本以及將WAINUA推向美國以外市場的所有相關成本，我們將從阿斯利康獲得的與這些活動相關的成本分攤資金視為我們的商業和醫療費用。在2023年，我們賺了$50當FDA在中批准WAINUA用於ATTRv-PN時，我們將該里程碑付款全額確認為聯合開發收入，因為我們沒有任何與里程碑付款相關的剩餘履約義務。

研究與開發合作伙伴

阿斯利康

在合作期間，我們有資格獲得高達$3.410億美元，其中包括65100萬美元的預付款，最高可達290許可證費用高達100萬美元，865百萬在發展里程碑付款和高達$2.2億美元的監管里程碑付款。此外，我們有資格獲得分層根據本合作協議，阿斯利康成功商業化的任何產品的淨銷售額的特許權使用費最高可達10%。從成立到2023年12月31日，我們已經收到了超過$300在此項下支付的百萬美元協作我們將實現下一次付款$10如果阿斯利康在這項合作下開發出一種藥物，.

F-24

目錄表

在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為阿斯利康提供研發服務。我們把成交價定為美元。65我們收到了一百萬的預付款，我們把它分配給了我們的單一履約義務。我們在履行服務時確認了研發服務績效義務的收入是基於我們履行這一績效義務的努力相對於我們預期履行績效義務的總努力。我們完成我們的履約義務年2021年。隨着我們的研發服務實現了里程碑式的付款，我們將這些金額計入了我們的研發服務績效義務的交易價格中。從開始到完成我們的履約義務，我們已包括$90以百萬美元的交易價格支付我們的研發服務履約義務。

在此合作下，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不是我們研發服務績效義務的一部分。我們在產生付款的相應期間全額確認了每筆付款，因為付款是不同的，我們對各自的付款沒有任何履約義務。例如，在2023年，我們賺取了 $36當阿斯利康從我們那裏獲得ION826許可時，支付了100萬美元。我們在2023年全額確認了這筆付款，因為在我們將許可證交付給阿斯利康後，我們沒有任何剩餘的履約義務。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們從與阿斯利康的關係中獲得了以下收入(以千為單位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我們與阿斯利康的關係帶來的收入	$	202,236		$	79,160		$	254,591
佔總收入的百分比		26	%		13	%		31	%

我們做到了不是截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們與阿斯利康的關係沒有任何遞延收入。

葛蘭素史克

2010年，我們與葛蘭素史克合作，利用我們的反義藥物發現平臺發現和開發針對嚴重和罕見疾病(包括傳染病)的新藥。在啟動協作時，我們收到了$的預付款35 百萬。在我們的合作下，葛蘭素史克正在開發用於治療慢性乙肝病毒感染或乙肝病毒感染的貝比羅韋森。2019年，在第二階段結果呈陽性後，葛蘭素史克批准了我們的乙肝病毒計劃。葛蘭素史克負責乙肝病毒計劃的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。

在合作期限內，我們有資格獲得近260百萬美元，其中包括一美元25百萬許可費，最高可達$42.5百萬美元的發展里程碑付款，最高可達美元120 百萬美元的監管里程碑付款，最高可達70如果葛蘭素史克成功開發和商業化貝培羅韋森，銷售里程碑付款將達到100萬美元。此外，我們有資格獲得貝比羅韋森淨銷售額的分級版税，最高可達十幾歲。從成立到2023年12月31日，我們已經收到了超過105100萬美元的預付款和與乙肝病毒計劃相關的付款。

我們在2015年完成了研發服務績效義務，因此我們與葛蘭素史克的合作沒有任何剩餘的績效義務。然而，隨着葛蘭素史克推進乙肝計劃，我們仍然可以賺取額外的付款和版税。2023年，我們賺了一美元當葛蘭素史克啟動bepirovirsen第三階段計劃時，獲得了100萬美元的里程碑付款。我們在2023年將這筆里程碑付款確認為全額研發收入，因為我們沒有任何與里程碑付款相關的剩餘業績義務。我們將實現下一筆付款$15如果FDA接受貝比羅韋森的NDA申請進行審查，則為100萬美元。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們從與葛蘭素史克的關係中獲得了以下收入(以千為單位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我們與葛蘭素史克關係的收入	$	15,000		$	—		$	—
佔總收入的百分比		2	%		0	%		0	%

我們做到了不是截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們與GSK的關係沒有任何遞延收入。

F-25

目錄表

諾華公司

佩拉卡森協作

2017年，我們啟動了與諾華公司的合作，開發和商業化Pelacarsen。諾華負責開展和資助佩拉卡森的開發和監管活動，包括諾華於2019年啟動的全球第三階段心血管結果研究。

在合作期間，我們有資格獲得高達$900百萬美元，其中包括一美元75百萬美元的預付款，澳元150百萬許可費，一美元25百萬發展里程碑付款，最高可達$290百萬美元的監管里程碑付款，最高可達360百萬美元的銷售里程碑付款。我們也有資格獲得十幾歲到十幾歲以下的分級版税20佩拉卡森淨銷售額的百分比範圍。從創始到 2023年12月31日，我們已經收到了超過$275在此合作下的付款金額為百萬美元。我們將實現下一筆付款$50如果FDA接受佩拉卡森的保密協議申請，就會有100萬美元。

在這次合作中，我們與諾華公司達成了SPA。作為SPA的一部分，諾華購買了1.6百萬股我們的普通股，價格為$100 2017年為100萬。

在這次合作開始時，我們確定了四單獨的履約義務：

●

為佩拉卡森提供研發服務；

●

為奧扎森提供研發服務；

●

空氣污染指數；及

●

Olezarsen的API。

我們確定，每種藥物的研發服務和每種藥物的原料藥都是不同的業績義務。

我們把我們的成交價定為$108.4 百萬美元，包括以下各項：

●

$75從預付款中獲得百萬美元；

●

$28.4為諾華公司在2017年以溢價購買我們的普通股支付的溢價；以及

●

$5.0如果諾華在未來購買我們的普通股，他們將支付潛在溢價。

我們根據每項履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格如下：

●

$64.0100萬美元用於佩拉卡森的研發服務；

●

$40.1百萬美元用於研發服務奧扎森;

●

$1.5交付Pelacarsen原料藥1,000,000美元；以及

●

$2.8Olezarsen API下發費用：百萬。

我們完成了對奧扎森和佩拉卡森的研發服務績效義務2019年。因此，我們確認了分配給奧扎森和佩拉卡森的所有收入截至2019年底的研發服務。

我們在履行服務時確認了與研發服務相關的收入，以履行佩拉卡森和奧扎森的績效義務基於我們履行績效義務的努力相對於我們預期履行績效義務的總努力.

如中所述生物源多殺菌素上一節，我們於2023年1月與Royalty Pharma簽訂了一項特許權使用費購買協議。根據協議，除了SPINRAZA特許權使用費的少數權益外，Royalty Pharma還將獲得25未來對佩拉卡森支付的特許權使用費的百分比。請參閲注7，長期義務和承諾，以便進一步討論這一協議。

治療脂蛋白(A)引起的心血管疾病的新藥

F-26

目錄表

在合作期間，我們有資格獲得高達$730百萬美元，其中包括一美元60100萬美元的預付款，最高可達155百萬美元的發展里程碑付款，最高可達美元105 百萬美元的監管里程碑付款，最高可達410百萬美元的銷售里程碑付款。此外，我們有資格獲得分級版税，範圍為10百分比至20淨銷售額的百分比。從成立到2023年12月31日，我們已經收到了60從我們在此合作下收到的預付款中獲得100萬美元。我們將實現下一筆付款$5如果我們在這項合作下指定一名發展候選者，將達到100萬人。

在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為諾華公司提供研發服務。我們把成交價定為美元。602023年第四季度我們收到了100萬的預付款。我們將交易價格分配給我們的單一履約義務。我們確認研發服務的收入我們根據履行績效義務的努力提供服務，而不是按照預期履行績效義務的總努力提供服務。我們目前估計，我們將在2024年6月研究期限結束時履行我們的履約義務。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我們從與諾華的關係中獲得了以下收入(以千計，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022		2021
我們與諾華公司的關係帶來的收入	$	30,194		$	237	$	25,526
佔總收入的百分比		4	%	少於1%			3	%

我們截至2023年12月31日的綜合資產負債表包括遞延收入$30.0與我們與諾華公司的關係有關的100萬美元。我們做到了不是截至2022年12月31日，我們與諾華的關係沒有任何遞延收入。

羅氏

亨廷頓病

在合作期間，我們有資格獲得高達$395百萬美元，其中包括一美元30百萬美元的預付款，澳元45百萬許可費，最高可達$70從發展里程碑付款中獲得百萬美元，最高可達$170百萬美元的監管里程碑付款，最高可達80隨着Tominesen的進步，銷售里程碑付款達到100萬美元。此外，我們有資格獲得最高$136.5每成功開發一種藥物，就會獲得百萬美元的里程碑式付款。我們還有資格從此協作產生的任何產品的淨銷售額中獲得最多十幾歲的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們已經收到了超過150在此合作下的付款金額為百萬美元。我們將實現下一筆付款$17.5 如果羅氏在此合作下推進一種藥物，則為100萬。

在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為羅氏提供研發服務。我們把成交價定為美元。30我們收到了100萬的預付款，並將其分配到我們的單一履約義務中。隨着我們的研發服務實現了里程碑式的付款，我們將這些金額包含在我們的研發服務履約義務的交易價格中。在截至2017年的業績期間，我們確認了研發服務業績義務的收入。

在此合作下，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不是我們研發服務績效義務的一部分。我們在產生付款的相應期間全額確認了每一筆付款，因為付款是不同的，我們對各自的付款沒有任何履約義務。2021年，羅氏決定根據由非盲目獨立數據監測委員會(IDMC)對第三階段研究數據進行的預先計劃審查的結果，在第三代託馬因森對清單HD患者進行的HD1期研究中停止劑量。

2023年1月，羅氏公司啟動了第二階段，第二代HD2，對患有前驅症狀或早期顯性HD患者的託馬森進行研究。羅氏基於HD1代研究的後期分析，將重點放在早期和年輕患者身上，這些分析表明託馬寧可能會使這些患者受益。根據與羅氏的合作，我們沒有任何與Tominesen相關的剩餘業績義務；但是，隨着羅氏推進Tominesen，我們仍然可以賺取額外的付款和版税。

F-27

目錄表

愛奧尼斯-FB-L_RX針對補體介導的疾病

2018年，我們與羅氏達成合作協議，以開發愛奧尼斯-FB-L_RX用於治療補體介導的疾病。我們目前正在進行多項研究，二疾病適應症愛奧尼斯-FB-L_RX, 一用於治療患有免疫球蛋白A或IgA、腎病或IgAN的患者，和一用於治療GA患者，乾性AMD的晚期。2023年4月，羅氏啟動了IONIS-FB-L的3期研究_RX在IgAN患者中。

在患者中進行的II期臨牀研究獲得了積極數據後對於IgAN，羅氏授權IONIS-FB-L_RX在……裏面2022 為$35萬因此，羅氏負責IONIS-FB-L的全球開發、監管和商業化活動以及成本_RX，除了針對IgAN患者的開放標籤2期研究和針對GA患者的2期研究，我們正在進行這兩項研究並提供資金。2022年，我們修改了我們的 ionis-fb-L_RX與羅氏的合作協議。這項修正案改變了我們在合作下可能收到的未來潛在的里程碑付款。我們確定不存在需要對我們之前確認的收入進行調整的變化。

在合作期限內，我們有資格獲得超過$810百萬美元，其中包括一美元75百萬美元的預付款，澳元35百萬許可費，最高可達$145百萬美元的發展里程碑付款，最高可達美元279百萬美元的監管里程碑付款，最高可達280百萬美元的銷售里程碑付款。此外，我們還有資格獲得從高青少年到20百分比關於淨銷售額。從成立到2023年12月31日，我們已收到超過$135在此合作下的付款金額為百萬美元。我們將實現高達$的下一次付款90如果羅氏晉級愛奧尼斯-FB-L，百萬_RX在這一合作下。

在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為羅氏提供研發服務。從開始到2023年12月31日，我們已經包括了$97百萬美元的預付款和里程碑付款此協作項下我們的研發服務績效義務的交易價格，包括$22我們在2022年實現了一百萬筆里程碑式的付款。我們確認我們的研發服務業績義務的收入，因為我們基於我們履行業績義務的努力，相對於我們預期履行業績義務的總努力，來提供服務。我們目前估計我們將在年履行我們的履約義務2024年第四季度。

治療阿爾茨海默病和亨廷頓病的RNA靶向藥物

2023年9月，我們與羅氏達成了一項協議，將開發二治療AD和HD的RNA靶向研究藥物的早期計劃未披露。根據協議，我們有責任推進二如果這些藥物獲得監管部門的批准，羅氏將負責這些藥物的臨牀開發、生產和商業化。

在合作期間，我們有資格獲得高達$625百萬美元，其中包括一美元60100萬美元的預付款，最高可達167百萬美元的發展里程碑付款，最高可達398 百萬美元的銷售里程碑付款。此外，我們有資格在淨銷售額上獲得最高為十幾歲的分級版税。從成立到2023年12月31日，我們已經收到了60從我們在此合作下收到的預付款中獲得100萬美元。我們將實現下一筆 $7.5如果我們在這一合作下推進一種藥物，將達到100萬美元。

我們確認了二履行本新協議規定的義務，包括二不同的程序。我們確定交易價格為$602023年第四季度我們收到了100萬的預付款。我們根據每個履約義務的估計獨立銷售價格分配了交易價格，如下所示：

●

$45用於AD研究藥物的研發服務費用為100萬英鎊；以及

●

$15百萬美元用於T的研發服務他是HD的調查醫學。

我們正在確認我們的研發服務績效義務的收入，因為我們基於我們為滿足我們的績效義務所做的努力，相對於我們預期履行績效義務的總努力，來提供服務。我們目前估計，我們將在2024年3月和2025年3月分別為治療AD和HD的研究藥物的研究條款結束時履行我們的績效義務。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我們從與羅氏的關係中獲得了以下收入(以千為單位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我們與羅氏的關係帶來的收入	$	48,838		$	67,202		$	17,241
佔總收入的百分比		6	%		11	%		2	%

F-28

目錄表

我們的截至12月31日的綜合資產負債表, 2023和2022包括遞延收入 $36.7百萬美元和美元22.4分別與我們與羅氏的關係有關的100萬美元。

商業化合作夥伴關係

大冢

在合作期間，我們有資格獲得高達$185百萬美元，其中包括一美元65100萬美元的預付款，最高可達50百萬美元的監管里程碑付款，最高可達70 百萬美元的銷售里程碑付款。此外，我們有資格獲得分級版税，範圍為20百分比至30淨銷售額的百分比。從成立到2023年12月31日，我們已經收到了65從我們在此合作下收到的預付款中獲得100萬美元。我們將實現下一筆 $15如果EMA接受根據這一合作在歐盟為Donidalorsen提交的MAA申請，則為100萬歐元。

我們確認了二履行這項新協議下的義務，包括我們向大冢授予donidalorsen的許可和donidalorsen的研發服務。我們把成交價定為美元。652023年第四季度我們收到了100萬的預付款。我們根據每項履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格如下：

●

$56Donidalorsen的許可證為100萬美元；以及

●

$9用於多尼達羅森的研發服務。

我們基於履行績效義務的努力提供服務，相對於預期履行績效義務的總努力，確認研發服務績效義務的收入。我們目前估計，我們將在2026年3月履行我們的業績義務。

在截至2023年12月31日的一年中，我們從與大冢的關係中獲得了以下收入(單位為千，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023
我們與大冢的關係帶來的收入	$	56,480
佔總收入的百分比		7	%

我們的截至12月31日的綜合資產負債表, 2023包括遞延收入#美元8.5 與我們與大冢的關係有關的百萬美元。

PTC治療公司

2018年，我們與PTC Treeutics簽訂了獨家許可協議，將TegSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和某些加勒比國家商業化。根據許可協議，我們有資格在年中從PTC獲得版税。20百分比每種藥物的淨銷售額範圍。在2021年12月和20 23年9月，我們開始分別從PTC收到TEGSEDI和WAYLIVRA銷售的版税.

瑞典孤兒Biovitrum AB(Sobi)

2021年，我們通過與Sobi的分銷協議，開始在歐洲商業化TEGSEDI和WAYLIVRA，在北美商業化TEGSEDI。根據我們的經銷協議，SOBI負責TEGSEDI和WAYLIVRA在歐洲的商業化以及TEGSEDI在北美的商業化。我們負責向SOBI提供成品庫存，SOBI負責將每種藥品銷售給最終客户。根據我們與Sobi的協議，Sobi通常沒有返回權。當我們將成品庫存交付給SOBI時，我們將SOBI為庫存支付的價格確認為收入。此外，我們還從Sobi的淨銷售額中賺取每種藥物的分銷費。

F-29

目錄表

2023年10月，我們在北美的TEGSEDI分銷協議終止。因此，我們目前正在將職責從SOBI移交給我們，以便繼續為受影響的患者社區提供服務。2024年2月，我們開始了撤回TEGSEDI NDA的進程。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我們從與Sobi達成的TEGSEDI在北美的分銷協議中獲得了以下收入(以千為單位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022			2021
我們與Sobi在北美的分銷協議帶來的TEGSEDI收入	$	2,646	$	4,004		$	7,443
佔總收入的百分比	少於1%			1	%		1	%

技術增強協作

自行車治療學

2020年，我們與自行車公司簽訂了一項合作協議，並獲得了許可其多肽技術的選擇權，以潛在地提高我們LICA藥物的交付能力。在2021年，我們支付了42當我們行使我們的選擇權許可自行車的技術，其中包括對自行車的股權投資時，我們的收入達到了100萬美元。作為我們股票購買的一部分，我們與自行車公司達成了一項鎖定協議，限制了我們將所持自行車股份交易為一年。2021年，我們記錄了一美元7.2對我們在自行車公司獲得的股份進行百萬股權投資。我們認出了剩下的$34.82021年的研發費用為100萬美元。

Metagenomi

2022年，我們與Metagenomi簽訂了一項合作和許可協議，以研究、開發和商業化研究中的藥物，最高可達四最初的遺傳目標，以及在實現某些發展里程碑時，四使用基因編輯技術的其他基因靶點。因此，我們支付了$80100萬美元許可Metagenomi的技術，並將向Metagenomi支付某些選擇基因靶標的費用。我們記錄了$802022年，在從Metagenomi獲得正在研究且當前沒有替代用途的知識產權許可證後，作為研發費用支付100萬美元。此外，我們將支付Metagenomi里程碑付款和版税，具體取決於某些開發、監管和銷售活動的完成情況。我們還將報銷Metagenomi在合作下進行研究和藥物發現活動的某些費用。

其他協議

Alnylam製藥公司

根據我們與Alnylam的協議條款，我們(與我們自己)共同向Alnylam授予我們與用於雙鏈RNAi療法的反義基序和機制以及寡核苷酸化學有關的專利權，Alnylam擁有授予雙鏈RNAi平臺子許可的獨家權利。作為對此類權利的交換，Alnylam向我們支付了技術訪問費、參與Alnylam合作計劃的費用以及Alnylam未來的里程碑和特許權使用費。我們保留了單鏈反義治療專利和有限數量的雙鏈RNAi治療靶點的獨家權利，以及單鏈RNAi或單鏈RNAi治療的所有權利。反過來，Alnylam非獨家地向我們授權其與反義基序和機制以及寡核苷酸化學相關的專利權，以研究、開發和商業化單鏈反義治療藥物、單鏈RNAi治療藥物和研究雙鏈RNAi化合物。我們還獲得了在非排他性基礎上開發和商業化針對有限數量的治療靶點的雙鏈RNAi療法的許可證。此外，在2015年，我們和Alnylam建立了一個聯盟，在聯盟中我們交叉許可了知識產權。根據這一聯盟，我們和Alnylam各自獲得了獨家許可權四治療方案。Alnylam向我們授予了其化學、RNA靶向機制和針對特定目標的寡核苷酸知識產權的獨家許可四目標，包括FXI和Apo(A)和二其他目標。作為交換，我們向Alnylam授予了我們的化學、RNA靶向機制和針對目標的寡核苷酸知識產權的獨家、版税許可四其他目標。Alnylam還向我們授予了從2014年5月至2019年4月期間用於單鏈反義治療的新平臺技術的非獨家許可。作為回報，我們向Alnylam授予了從2014年5月至2019年4月期間用於雙鏈RNAi療法的新平臺技術的非獨家版税許可。

F-30

目錄表

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們從與Alnylam的關係中獲得了以下收入(單位為千，不包括百分比)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我們與Alnylam的關係帶來的收入	$	28,426		$	21,389		$	—
佔總收入的百分比		4	%		4	%		0	%

我們做到了不是在2023年12月31日和2022年12月31日，我們與Alnylam的關係沒有任何遞延收入。

5.投資

下表彙總了截至2023年12月31日我們持有的可供出售證券的合同到期日：

一年或更少	68	%
之後一年但在兩年	24	%
之後兩年但在三年半	8	%
總計	100	%

如上所示，2023年12月31日， 92我們可供出售的證券中有1%的到期日兩年.

我們所有的可供出售的證券都可以在我們目前的業務中使用。因此，我們將所有這些證券歸類為流動資產，即使某些證券的聲明期限可能超過資產負債表日期一年或更長時間。

我們投資於信用評級較高的債務證券，標準普爾、穆迪或惠譽的投資級評級分別為A-1、P-1或F-1或以上。

截至2023年12月31日，我們擁有不到20%的所有權權益在……裏面七私營公司和三與我們有業務往來的上市公司.

以下是我們的投資摘要(單位：千)：

	攤銷		未實現總額					估計數
2023年12月31日	成本		收益		損失			公允價值
可供出售的證券：
公司債務證券（1）	$	559,967	$	157	$	(2,625	)	$	557,499
美國政府機構發行的債務證券		224,711		64		(611	)		224,164
美國財政部發行的債務證券(1)		513,784		152		(1,889	)		512,047
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區		17,757		42		(113	)		17,686
期限不超過一年的證券總額		1,316,219		415		(5,238	)		1,311,396
公司債務證券		243,151		1,270		(692	)		243,729
美國政府機構發行的債務證券		110,138		547		(21	)		110,664
美國財政部發行的債務證券		294,873		1,239		(480	)		295,632
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區		3,466		7		(4	)		3,469
到期日超過一年的證券總數		651,628		3,063		(1,197	)		653,494
可供出售證券總額	$	1,967,847	$	3,478	$	(6,435	)	$	1,964,890
股權證券：
計入其他流動資產之公開買賣股本證券（2）	$	11,897	$	236	$	(5,832	)	$	6,301
計入按金及其他資產之私人持有證券（3）		23,115		25,001		(5,125	)		42,991
總股本證券	$	35,012	$	25,237	$	(10,957	)	$	49,292
可供出售及股本證券總額	$	2,002,859	$	28,715	$	(17,392	)	$	2,014,182

F-31

目錄表

	攤銷		未實現總額					估計數
2022年12月31日	成本		收益		損失			公允價值
可供出售的證券：
公司債務證券（1）	$	513,790	$	23	$	(4,365	)	$	509,448
美國政府機構發行的債務證券		133,585		—		(1,829	)		131,756
美國財政部發行的債務證券(1)		512,655		23		(5,124	)		507,554
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區		57,484		18		(686	)		56,816
其他市政債券		6,008		—		(14	)		5,994
期限不超過一年的證券總額		1,223,522		64		(12,018	)		1,211,568
公司債務證券		227,631		14		(10,143	)		217,502
美國政府機構發行的債務證券		34,339		—		(1,040	)		33,299
美國財政部發行的債務證券		245,030		—		(4,109	)		240,921
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區		18,314		116		(329	)		18,101
到期日超過一年的證券總數		525,314		130		(15,621	)		509,823
可供出售證券總額	$	1,748,836	$	194	$	(27,639	)	$	1,721,391
股權證券：
計入其他流動資產之公開買賣股本證券（2）	$	11,897	$	—	$	(1,358	)	$	10,539
計入按金及其他資產之私人持有股本證券（3）		23,115		17,257		—			40,372
總股本證券	$	35,012	$	17,257	$	(1,358	)	$	50,911
可供出售及股本證券總額	$	1,783,848	$	17,451	$	(28,997	)	$	1,772,302

________________

(1)	包括在我們的合併資產負債表

(2)	我們的公開交易股票證券包括在其他流動資產我們按公允價值確認公開交易的股本證券。截至2023年12月31日止年度，我們錄得$4.2百萬淨額在我們的合併報表中未實現的損失與我們在上市公司投資的公允價值變動相關的業務。

(3)	我們的私人持有股本證券計入按金及其他資產。我們承認我們的私人持有的股本證券，成本減去減值，加上或減去因同一發行人相同或類似投資的有序交易中可觀察到的價格變化而導致的變化，這是3級投入。在截至2023年12月31日的年度內，我們記錄了一美元2.6由於我們在非上市公司的投資的公允價值變化，我們的綜合經營報表中的未實現淨收益為100萬美元。

以下是我們認為暫時減值的投資摘要。2023年12月31日*(單位：千，投資數量除外)：

			不到12個月的暫時性損害					超過12個月的暫時性損害					臨時合計減損
	數量投資		估計數公允價值		未實現損失			估計數公允價值		未實現損失			估計數公允價值		未實現損失
公司債務證券		297	$	323,708	$	(553	)	$	178,183	$	(2,764	)	$	501,891	$	(3,317	)
美國政府機構發行的債務證券		63		199,372		(246	)		14,777		(386	)		214,149		(632	)
美國財政部發行的債務證券		34		325,966		(1,031	)		131,000		(1,338	)		456,966		(2,369	)
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區		61		8,352		(17	)		7,888		(100	)		16,240		(117	)
臨時減值證券總額		455	$	857,398	$	(1,847	)	$	331,848	$	(4,588	)	$	1,189,246	$	(6,435	)

我們認為，這些證券的價值下降是暫時的，主要與購買以來市場利率的變化有關，而不是與任何發行人的基礎信用惡化有關。我們認為，更有可能的是，我們將能夠持有價值下降到到期的債務證券。因此，我們打算持有這些證券至到期，並預計到期時完全收回我們債務證券的攤銷成本基礎。

F-32

目錄表

6.公允價值計量

下表列出了我們在2023年12月31日、2023年和2022年持有的主要安全類型。我們定期以公允價值計量和列賬。下表按我們用來確定各自證券的公允價值(以千計)的估值技術的公允價值層次中的級別分隔了每種證券類型：

	在… 2023年12月31日		報價在活躍的市場 (1級)		重要的其他人可觀測輸入 (2級)
現金等價物(1)	$	185,424	$	185,424	$	—
公司債務證券(2)		801,228		—		801,228
美國政府機構發行的債務證券(三)		334,828		—		334,828
美國財政部發行的債務證券(三)		807,679		807,679		—
美國各州和各州政治分區發行的債務證券(3)		21,155		—		21,155
包括在其他流動資產中的公開交易股權證券(5)		6,301		6,301		—
總計	$	2,156,615	$	999,404	$	1,157,211

	在… 2022年12月31日		報價在活躍的市場 (1級)		重要的其他人可觀測輸入 (2級)
現金等價物(1)	$	211,655	$	211,655	$	—
公司債務證券(4)		726,950		—		726,950
美國政府機構發行的債務證券(三)		165,055		—		165,055
美國財政部發行的債務證券(三)		748,475		748,475		—
美國各州和各州政治分區發行的債務證券(3)		74,917		—		74,917
其他市政債券(3)		5,994		—		5,994
包括在其他流動資產中的公開交易股權證券(5)		10,539		10,539		—
總計	$	1,943,585	$	970,669	$	972,916

________________

(1)	包括在我們合併資產負債表中的現金和現金等價物。

(2)	$33.0百萬美元包括在現金和現金等價物中，差額包括在我們綜合資產負債表中的短期投資中。

(3)	包括在我們綜合資產負債表的短期投資中。

(4)	$11.0百萬美元包括在現金和現金等價物中，差額包括在我們綜合資產負債表中的短期投資中。

(5)	計入我們綜合資產負債表中的其他流動資產。

可轉換票據

我們的1.75%註釋，0%備註和0.125%票據的公允價值為$661.1百萬，$667.8百萬美元和美元42.4分別為2023年12月31日的百萬美元。我們根據這些票據的報價市場價格來確定票據的公允價值，這是二級衡量標準，因為這些票據不定期交易。

F-33

目錄表

7.長期義務和承諾

我們長期債務的賬面價值如下(以千計)：

	十二月三十一日，
	2023			2022
1.75% 可轉換優先票據	$	562,285		$	—
0% 可轉換優先票據		625,380			622,242
0.125% 可轉換優先票據		—			544,504
與出售未來特許權使用費有關的責任		513,736			—
租賃負債		178,969			186,156
抵押貸款債務		8,859			8,998
其他義務		33,714			7,295
總計	$	1,922,943		$	1,369,195
減：當前部分		(8,831	)		(7,535	)
長期債務總額	$	1,914,112		$	1,361,660

截至2023年12月31日，我們的0.125% 票據被歸類為流動負債，因為它將於2024年12月到期。

可轉換債券和看漲期權價差

1.75% 可轉換優先票據

2023年，我們完成了一項575.0 發行100萬可轉換優先票據，使用美元488.2發行債券所得款項淨額的百萬元1.75要回購的票據百分比$504.4百萬美元的我們的本金0.125%備註。我們預計將用剩餘的淨收益來結清0.125仍未償還的票據百分比。

在2023年12月31日，我們擁有以下內容1.75% 未償還票據(百萬，不包括利率和每股價格數據)：

	1.75%註釋
未償還本金餘額	$	575.0
未攤銷債務發行成本	$	12.7
到期日	2028年6月
利率		1.75	%
實際利率		2.3	%
每股換股價格	$	53.73
需轉換的普通股總股份		10.7

0% 可轉換高級票據和看漲期權價差

2021年，我們完成了一項632.5 發行100萬可轉換優先票據。我們用了$319.0發行債券所得款項淨額的百萬元0%票據支付剩餘$309.9百萬我們的主要結餘 1% 2021年的筆記。

在2023年12月31日，我們擁有以下內容0%未償還票據（以百萬計，利率及每股價格數據除外）：

	0%註釋
未償還本金餘額	$	632.5
未攤銷債務發行成本	$	7.2
到期日	2026年4月
利率		0	%
實際利率		0.5	%
每股換股價格	$	57.84
每股有效轉換價及贖回差價	$	76.39
需轉換的普通股總股份		10.9

F-34

目錄表

結合2021年的發行，我們達成了一項看漲價差交易，該交易包括購買票據對衝和出售認股權證，以儘量減少轉換我們的 0%通過提高有效轉化率獲得的註釋我們的價格 0%註釋。我們把有效轉換價格提高到了美元76.39標的股票的數量與我們的0%備註。呼叫傳播花費了美元46.9100萬美元，其中136.7 百萬美元用於票據對衝購買，抵銷了$89.8我們賣出認股權證賺了一百萬美元。類似於我們的0%票據，我們的票據套期保值可能會有調整。此外，我們的票據套期保值可在轉換0%備註。票據對衝將在到期時到期0% 備註，或2026年4月。票據對衝和權證是單獨的交易，不是我們條款的一部分。0%備註。持有者：0%Notes 對票據對衝和認股權證沒有任何權利。

我們將為票據對衝支付的金額和為認股權證收到的額外實收資本金額記錄在我們的合併資產負債表中。請參閲注1，組織和重大會計政策，用於我們的呼叫價差會計政策。我們重新評估我們在每個報告期繼續對股東權益中的票據對衝和認股權證進行分類的能力。

0.125% 可轉換高級票據和看漲期權價差

2019年，我們與某些新投資者和某些持有者簽訂了私下協商的交換和/或認購協議我們1要交換的票據百分比$375.6 我們的1$的註釋百分比439.3 我們的0.125%債券，併發行$109.5 我們的0.125%備註。

如上所述，在2023年，我們回購了$504.4 我們的0.125%備註。我們持有回購的股票0.125在國庫中到期的票據的百分比。因此，我們的剩餘本金餘額0.125% 備註為$44.5此外，在截至2023年12月31日的一年中，我們錄得13.4提前償還債務帶來的百萬美元收益，我們在綜合經營報表中將其記為其他收入。提前償還債務的收益是回購我們的0.125%票據和我們完成回購時負債的賬面淨餘額。

在2023年12月31日，我們擁有以下內容0.125每半年支付一次利息的未償還票據百分比(單位：百萬，不包括利率和每股價格數據)：

	0.125%註釋
未償還本金餘額	$	44.5
未攤銷債務發行成本	$	0.2
到期日	2024年12月
利率		0.125	%
實際利率		0.5	%
每股換股價格	$	83.28
每股有效轉換價及贖回差價	$	123.38
轉換的普通股總股份，不包括與 0.125%我們已回購並目前持有的債券		0.5

在發佈我們的0.125%注：2019年，我們進行了一項看漲價差交易，該交易為包括購買票據對衝及出售認股權證，以儘量減少轉換我們的債券後潛在經濟攤薄的影響。 0.125% 通過提高我們的有效轉換價格， 0.125%註釋.我們把有效轉換價格提高到了美元123.38標的股票的數量與我們的0.125%Notes.看漲期權價差使我們損失了美元。52.6百萬，哪個$108.7百萬美元用於票據對衝購買，抵消$56.1我們因出售搜查令類似於我們 0.125%註釋，我們的票據對衝是可調整。此外，我們的票據對衝可於轉換 0.125%註釋.票據對衝將於 0.125%註釋，或2024年12月.票據對衝及認股權證為獨立交易，並非本公司 0.125%註釋.持有人 0.125%註釋對票據對衝和認股權證沒有任何權利。

F-35

目錄表

可換股優先票據的其他條款

這個1.75%, 0%和0.125%票據可在在某些條件下，在票據持有人的選擇。我們可以根據自己的選擇，以現金、普通股或兩者的組合來解決票據轉換問題。我們可能不會在到期前贖回票據，並且我們不必提供為他們提供償債基金。票據持有人可能要求我們在發生某些基本變化時購買部分或全部票據，如管理票據的契約所述，購買價格等於 100購買債券本金的百分之，加上任何應計和未付利息。

截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們未償還優先可換股票據的利息開支總額包括$5.9百萬，$5.3百萬美元和美元4.9與我們可轉換票據的債務發行成本攤銷有關的非現金利息支出分別為1,000,000,000美元。

融資安排

運營設施

2017年，我們以1美元的價格購買了我們主要研發設施所在的大樓79.4百萬美元和我們的製造設施14.0百萬美元。我們為購買這些產品提供了資金。二抵押貸款債務為$$的設施60.4共百萬。我們的主要研發設施抵押貸款的利率是3.88百分比。我們的生產設施抵押貸款的利率為4.20百分比。在第一次五年在這兩筆抵押貸款中，我們只被要求支付利息。我們從2022年開始支付本金。我們的製造設施抵押貸款將於2027年8月到期。我們在2022年償還了我們的主要研發設施抵押貸款，同時還進行了銷售和回租交易。

2022年，我們同時進入了二與房地產投資者簽訂的買賣協議。在同一時期，我們完成了第一筆交易，出售了位於加利福尼亞州卡爾斯巴德的總部的設施，其中包括我們的主要研發設施，收購價格為美元263.4百萬美元。因此，我們取消了對相關土地和改善、建築和建築改進的確認，導致淨收益 $150.1我們在綜合經營報表中的其他收入中報告了100萬歐元。我們用銷售所得的一部分償還了我們主要研發設施的未償抵押債務$51.3百萬美元。在這筆交易中，我們回租了我們的總部設施，初始租期為15年，可選擇將租約延長至二附加條款五年每個人。

2023年8月，我們完成了第二筆交易，並轉讓了二我們總部附近的大量未開發土地以美元的價格出售給房地產投資者33百萬美元。在這筆交易中，我們與同一房地產投資者簽訂了一項建造到西裝的租賃協議，以租賃一座新的研發設施。出租人將開發和建設一座由研發和辦公空間組成的新樓。我們將設計和建造租户改造，以定製設施的內部空間。我們將租用該設施，最初租期為#年15年，可選擇將租約延長至二附加條款五年每個人。租約將在這個新設施的結構完成後開始。

由於大樓正在建設中，無法出租，我們無法完成ASC 842，租約項下的回租評估。因此，這塊土地仍然留在我們的綜合資產負債表中，我們將收益作為財務負債入賬。當設施可用於租賃開始時，我們將根據售後回租會計指導重新評估交易。

債務到期日時間表

截至2023年12月31日的年度可轉換和抵押債務到期日(包括固定和可確定利息)如下(以千為單位)：

2024	$	55,298
2025		10,657
2026		643,157
2027		10,509
2028		580,277
此後		8,462
債務總額和抵押貸款到期日	$	1,308,360
減去：列入其他流動負債的流動部分		(157	)
減去：固定和可確定的利息		(47,138	)
減去：債務發行成本		(20,061	)
債務總額	$	1,241,004

F-36

目錄表

經營租約

卡爾斯巴德租約

我們租用與我們的製造設施相鄰的設施，該設施擁有實驗室和辦公空間，用於支持我們的製造設施。我們以不可撤銷的經營租賃方式出租這一空間。2020年，我們行使了延長租期的選擇權，將租期從2021年6月延長至2026年8月。我們有一剩餘選項，可將租約再延長一次五年制句號。

我們還在卡爾斯巴德租用了額外的辦公空間和倉庫空間。我們以不可取消的經營租賃方式出租這些空間。在 2022年，我們行使了延長辦公空間租期的選擇權，將租期從2023年1月延長至2027年5月。我們有不是延長此租約的剩餘選項。我們在卡爾斯巴德的倉庫租賃的初始期限是2028年，不是延長租約的選項。

如上面在標題為的部分中所討論的，融資安排，我們租賃了我們的總部，其中包括我們的主要研發設施，作為2022年完成的銷售和回租交易的一部分。我們總部設施的初始租期為15年，可選擇將租約延長至二附加條款五年每個人。我們在租賃開始時確定，我們不能合理地確定我們是否會行使任何選項來延長租約。我們預計最初的租期租金總額約為#美元。280百萬美元。與該公司合法所有權的轉讓有關二為了將大量未開發的土地轉讓給房地產投資者，我們與同一房地產投資者簽訂了按套建造租賃協議，該投資者將在這些地塊上為我們建造一個新的研發設施。租約將在這個新設施的結構完成後開始。

海濱租賃

2022年，我們簽訂了一項按套建造的租賃協議，租賃將由出租人在加利福尼亞州海濱建造的開發化學和製造設施。我們在合併資產負債表中將與租户改進設計和開發相關的成本資本化為在建項目。2023年8月，我們與出租人達成了終止租賃協議的共同協議。因此，我們記錄了一筆#美元的費用。20百萬美元，主要與在建資產減值有關，SG&A費用在我們的綜合經營報表中。

波士頓租賃公司

我們簽訂了位於馬薩諸塞州波士頓的辦公空間的運營租賃協議，該協議於2018年8月開始生效。我們正在以不可取消的運營租賃方式租賃此空間，初始租期在123幾個月，並可選擇將租期延長個額外五年制學期。根據租賃協議，我們收到了一份三個月免租期。

2022年，我們就位於馬薩諸塞州波士頓的辦公空間簽訂了轉租協議。分租開始日期為2022年1月，當時寫字樓已準備就緒，可供承租人入住。我們以不可撤銷的經營性轉租方式將此空間轉租，轉租期限終止。83分租開始日期後數個月：不是延長子租賃的選項。根據轉租協議，我們提供了七個月免租期，從2022年1月開始。我們將在分租期內收到租賃付款，總額為$9.6百萬美元。

我們簽訂了位於馬薩諸塞州波士頓的另一個辦公空間的運營租賃協議，該協議於2021年開始。我們正在以不可取消的運營租賃方式租賃此空間，租期為初始期限結束91租賃開始日期後的幾個月，以及可選擇將租賃延長至一個其他內容五年制術語。根據租賃協議，我們收到了一份七個月免租期，從2021年11月開始。我們在最初期限內支付的租金總額為$6.8百萬美元。

當我們確定這些租賃的經營租賃使用權資產和租賃負債的租賃期時，我們沒有將這些租賃的延期選擇權包括在原始租賃期內，因為我們不能合理地確定我們是否會行使這些延期選擇權。

與我們的運營租賃相關的金額如下(以百萬美元計)：

	2023年12月31日
經營性租賃資產使用權	$	171.9
經營租賃負債	$	179.0
加權平均剩餘租期	13.0年份
加權平均貼現率		6.9	%

F-37

目錄表

在截至2023年12月31日、2022年和2021年的年度內，我們支付了20.1百萬，$4.0百萬美元和美元3.3我們的綜合現金流量表中包含在經營活動中的租賃付款為100萬歐元。

截至2023年12月31日，我們經營租賃負債的未來付款如下(以千為單位)：

	運營中租契
截至十二月三十一日止的年度：
2024	$	20,398
2025		20,645
2026		20,781
2027		20,800
2028		20,774
此後		176,138
最低租賃付款總額		279,536
減去：推定利息		(100,567	)
減：當前部分(包括在其他流動負債)		(8,094	)
長期租賃負債總額	$	170,875

房租費用是$23.1百萬， $8.3百萬美元和美元3.4截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為百萬美元。

專利權使用費收入貨幣化

2023年1月，我們與Royalty Pharma Investments或Royalty Pharma簽訂了一項特許權使用費購買協議，將我們未來的SPINRAZA和Pelacarsen特許權使用費的一部分貨幣化，根據我們與Biogen和Novartis的協議，我們有權分別獲得這兩項特許權使用費。因此，我們收到了$的預付款。500百萬美元，我們有資格獲得最高$625百萬美元的額外里程碑付款。根據協議條款，Royalty Pharma將獲得25從2023年到2027年，我們的SPINRAZA特許權使用費支付的百分比，增加到452028年的特許權使用費，最高可達$1.510億美元的年銷售額。此外，Royalty Pharma將獲得25對佩拉卡森支付的任何未來版税的百分比。特許權使用費製藥公司在SPINRAZA的特許權使用費權益將在SPINRAZA向特許權使用費製藥公司支付的特許權使用費總額達到或475百萬或$550百萬，取決於FDA批准佩拉卡森的時間和發生情況。

我們記錄了預付款$500 作為與銷售未來特許權使用費有關的負債，扣除交易成本#美元10.4百萬美元，我們將使用實際利率法在安排的預計壽命內攤銷。我們在交易對手銷售相關產品期間確認特許權使用費收入，並確認相關收入。我們記錄向版税支付的版税 Pharma作為減少責任。

我們根據對未來向Royalty Pharma支付的特許權使用費的估計，確定用於記錄本協議下的利息支出的有效利率。自.起2023年12月31日，協議項下的估計實際利率為13.5百分比.

以下是截至本年度的與銷售未來特許權使用費相關的責任摘要2023年12月31日(單位：千)：

出售未來特許權使用費的收益	$	500,000
向Royalty Pharma支付版税		(44,628	)
與銷售未來特許權使用費有關的利息支出		68,238
截至2023年12月31日與銷售未來特許權使用費有關的責任		523,610
與銷售未來特許權使用費相關的發行成本		(10,434	)
截至2023年12月31日與未來特許權使用費銷售相關的發行成本攤銷		560
截至2023年12月31日與銷售未來特許權使用費有關的淨負債	$	513,736

有許多因素(其中大多數不在我們的控制範圍內)可能會對生物遺傳研究公司和諾華公司支付特許權使用費的金額和時間產生重大影響，並導致我們對未來向特許權使用費製藥公司支付特許權使用費的估計發生變化。這些因素包括但不限於SPINRAZA的商業銷售、監管機構的批准和Pelacarsen的商業銷售、競爭產品或其他重大事件。

F-38

目錄表

8.股東’權益

優先股

我們被授權發行最多15 百萬股“空白支票”優先股。截至2023年12月31日，有不是已發行優先股的股份。我們已指定C系列初級參與優先股，但不是截至2023年12月31日的已發行或已發行股份。

普通股

在2023年12月31日和2022年，我們有300授權發行普通股100萬股，其中144.3百萬美元和142.1已發行和未償還的債券分別為100萬隻和600萬隻。截至2023年12月31日，為未來發行保留的普通股總數為49.7百萬美元。

在截至2023年12月31日、2022年和2021年的年度內，我們發佈了2.3百萬，1.2百萬美元和1.1百萬股普通股，分別用於股票期權的行使、限制性股票單位的歸屬和ESPP的購買。我們從這些交易中獲得淨收益美元49.4百萬，$6.4 百萬美元和$11.62023年、2022年和2021年分別為100萬。

庫存計劃

1989年股票期權計劃

1989年，我們的董事會通過了一項股票期權計劃，股東隨後批准了該計劃，該計劃經修訂後，規定發行非限制性和激勵性股票期權，用於購買最多20.0向我們的員工、董事和顧問發放100萬股普通股。該計劃將於2024年1月到期。1989股票期權計劃，或1989計劃，不允許我們授予股票紅利或限制性股票獎勵，並禁止我們重新定價該計劃下任何未償還的期權，除非我們的股東批准重新定價。期權歸屬於四年制句號，帶有25年末可行使的百分比一年從授予之日起和餘額按月按比例歸屬，此後期限為七年了。2023年12月31日，不是選項是未完成的，並且68根據1989年計劃，可供將來授予的股票有4,000股。

2011股權激勵計劃

2011年，我們的董事會通過了股票期權計劃，股東隨後批准了該計劃，該計劃規定向我們的員工、董事和顧問發放股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵和績效現金獎勵。2015年6月、2017年5月和2019年6月，在獲得股東批准後，我們修改了2011年股權激勵計劃，或2011年計劃，增加預留髮行股份總數。我們增加了2011年股權激勵計劃下的可用股票數量，從5.5百萬美元至11.02015年6月，從11.0百萬美元至16.0在2017年5月和從16.0百萬美元至23.02019年6月為100萬。2021年6月，在得到股東的批准後，我們修改了我們的2011年計劃。該修正案將根據2011年計劃授權發行的普通股總數從23.0百萬美元至29.7百萬股，並增加可置換股份計算比率，股份儲備將減少1.7根據全額獎勵發行的每股普通股的股份（即，RSU或PRSU），並增加 1.7每股普通股從全價值獎。 2023年6月，在獲得股東批准後，我們修改了我們的 2011年計劃增加普通股股份總數根據2011年計劃， 29.7 萬 35.2百萬美元。

該計劃將於2031年6月到期。2011年計劃不允許我們降低任何未行使股票期權或股票的行使價增值權或取消任何未行使的股票期權或股票增值權，這些股票期權或股票增值權的行使價或執行價高於普通股的當前公平市場價值，以換取現金或其他股票獎勵，除非我們的股東們贊成這樣的行動。目前，我們預計只授予股票期權，RSU和PRSU獎勵給我們的員工，董事和顧問。期權歸屬於四年制句號，帶有25年末可行使的百分比一年自授出日期起計，餘額按月按比例歸屬，其後的期限為七年了. 2021年12月31日後授出的購股權的年期為十年. 我們已根據2011年計劃向員工授予限制性股票單位獎勵，該獎勵每年在四年制期於2023年12月31日，共有 12.8百萬未完成的期權，其中 8.7百萬是可行使的， 3.3有100萬個限制性股票單位獎懸而未決，以及8.0根據二零一一年計劃，有一百萬股股份可供日後授予。

F-39

目錄表

根據2011年計劃，我們可能會在控制權發生變化時或之後發佈股票獎勵，並進一步加快歸屬和可行使性。如果沒有這樣的規定，就不會出現這種加速。此外，我們實施了控制權變更和遣散費福利計劃，為包括首席執行官和首席財務官以及副總裁在內的高管提供控制權變更和遣散費福利。如果一在開始的這段時間內，我們的執行官員或副總裁中的一位因正當理由被解僱或辭職三個月之前和結束12個月隨着公司控制權的變更，受影響的員工的股票期權和RSU將加速授予截至終止日期的未償還期權和RSU。

2020年股權激勵計劃

就2020年Akcea合併而言，我們假設Akcea 2015股權激勵計劃下的可用股份儲備中的未分配部分。2020年，我們修改並重述了Akcea 2015股權計劃，包括將該計劃重新命名為Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股權激勵計劃，或 2020計劃。2020年計劃規定發放最多2.6向我們在Akcea合併前為Akcea員工的員工、董事和顧問出售我們普通股的100萬股。2021年第二季度，我們的薪酬委員會批准了2020年計劃的修正案。修正案將根據2020年計劃授權發行的普通股總數從大約2.6百萬美元至1.6百萬美元。我們假設2020年計劃與Ionis重新收購Akcea治療公司所有流通股有關，作為Akcea合併的一部分。

該計劃將於2025年12月到期。2020計劃不允許我們降低任何未償還股票期權或股票增值權的行權價，或取消任何行使價格或執行價格高於普通股當前公平市價的未償還股票期權或股票增值權，以換取現金或其他股票獎勵，除非我們的股東批准此類行動。目前，我們預計只向符合條件的員工、董事和顧問授予股票期權和RSU獎勵。期權歸屬於四年制句號，帶有25年末可行使的百分比一年自授出日期起計，餘額按月按比例歸屬，其後的期限為七年了. 2021年12月31日後授出的購股權的年期為十年。根據2020年計劃，我們已向員工授予限制性股票單位獎勵，該計劃每年授予四年制期於2023年12月31日，共有 0.4百萬未完成的期權，其中 0.1百萬是可行使的， 0.2有100萬個限制性股票單位獎懸而未決，以及1.0根據2020年計劃，可供未來授予的股票數量為100萬股。

根據2020年計劃，我們可能會在控制權發生變化時或之後發佈股票獎勵，並進一步加快歸屬和可行使性。如果沒有這樣的規定，就不會出現這種加速。

2011年和2020年計劃下的公司交易和控制權變更

如果發生某些重大公司交易，我們的董事會有權對2011和2020計劃下的未償還股票獎勵採取以下一項或多項行動：

●

安排由尚存或收購的實體(或其母公司)承擔、延續或替代股票獎勵；

●

安排將適用於根據股票獎勵發行的任何普通股的任何回購或回購權利轉讓給尚存或收購公司(或其母公司)；

●

加快股票獎勵在股票獎勵終止後的歸屬和可行使性；

●

安排適用於根據股票獎勵發行的普通股的任何股份的任何回購或回購權利失效；

●

取消或安排取消在公司交易生效日期前未授予或未行使的股票獎勵，以換取董事會全權酌情認為適當的現金代價(如有)；以及

●

安排交出股票獎勵，以換取超過(A)股票獎勵持有人在股票獎勵行使時應獲得的財產價值，超過(B)該持有人因行使股票獎勵而應支付的任何行使價格的付款。

F-40

目錄表

2002年度非僱員董事股票期權計劃

2001年，我們的董事會通過了1992年非僱員董事股票期權計劃的修訂和重述，該計劃規定向我們的非僱員董事發行非限制性股票期權和限制性股票單位，股東隨後批准了這項修訂和重述。由此產生的計劃的名稱是2002年非僱員董事股票期權計劃，或2002年計劃。2015年，在獲得股東批准後，我們修改了2002年的計劃，將預留髮行的股票總數從1.2 百萬到2.0百萬美元。2020年，在得到股東的批准後，我們進一步修改了2002年的計劃。修訂內容包括：

●

根據該計劃預留供發行的股份總數從2.0百萬美元至2.8百萬股；

●

減少該計劃下的自動補償金額；

●

修訂已批出的新裁決的歸屬附表；及

●

計劃期限的延長。

此計劃下的選項到期10年從授予之日起。截至2023年12月31日，共有0.9有100萬份期權未結清，其中0.9百萬是可行使的， 40有1,000個限制性股票單位獎尚未頒發，以及0.5 根據2002年的計劃，可供未來授予的股票有100萬股。

員工購股計劃

2009年，我們的董事會通過了ESPP的修訂和重述，我們保留了一個額外的150,000據此發行的普通股。在2019年之前的每一年，我們都額外預留了 150,000ESPP的普通股導致總計3.2截至2023年12月31日，根據該計劃授權的股份為100萬股。ESPP 允許全職員工通過工資扣減(不能超過10每名員工薪酬的百分比) ，取較低者85購置期開始或每個購置期結束時公平市場價值的百分比。根據修訂和重述的ESPP，員工必須持有他們購買的股票至少六個月從購買之日起算。在2023年，員工購買並向員工發放0.1 ESPP項下的百萬股，加權平均價為$30.53每股。在2023年12月31日，有0.4根據 ESPP可供購買的股票數量為100萬股。

股票期權活動

下表彙總了我們股票計劃下截至2023年12月31日的年度的股票期權活動(單位為千，不包括每股和合同期限數據)：

	數的股份			加權平均運動量每股價格		平均值剩餘合同條款 (年)		集料固有的價值
在2022年12月31日未償還		14,970		$	50.57
授與		2,407		$	38.80
已鍛鍊		(1,444	)	$	45.06
取消/沒收/過期		(1,842	)	$	55.90
截至2023年12月31日的未償還債務		14,091		$	48.43		4.74	$	78,542
可於2023年12月31日行使		9,703		$	52.24		3.20	$	28,349

已授予期權的加權平均估計公允價值為#美元。19.72, $18.66及$24.35截至2023年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止年度。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度內行使的期權總內在價值為$6.0百萬，$1.4百萬美元和美元2.5百萬美元，我們在行使之日確定了這一數字。行使股票期權所收到的現金數額為#美元。65.1百萬，$3.6百萬美元和美元8.5截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。截至2023年12月31日止年度，已行使期權的加權平均公允價值為$49.23。截至2023年12月31日，與非既得股票期權相關的未確認薪酬總成本為$36.6百萬美元。我們預計在加權平均期間內確認這一成本1.1好幾年了。我們將調整未確認補償總成本，以應對未來估計沒收的變化。

F-41

目錄表

限制性股票單位活動

下表彙總了截至2023年12月31日的年度RSU活動(單位為千，不包括每股數據)：

	數的股份			加權平均贈與日期交易會每股價值
截至2022年12月31日未歸屬		2,766		$	48.30
授與		1,707		$	40.51
既得		(1,055	)	$	51.64
取消/沒收		(179	)	$	42.90
截至2023年12月31日未歸屬		3,239		$	43.40

截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度，已批出的回購單位的加權平均批出日期公允價值為$。40.51, $36.14及$57.02分別為每個RSU。截至2023年12月31日，與RSU相關的未確認補償成本總額為$53.7百萬美元。我們預計在加權平均期間內確認這一成本1.3 年。我們將調整未確認補償總成本，以應對未來估計沒收的變化。

業績限制性股票單位活動

下表彙總了截至2023年12月31日的PRSU活動(單位為千，不包括每股數據)：

	數的股份			加權平均贈與日期交易會每股價值
截至2022年12月31日未歸屬		143		$	52.59
授與		158		$	57.43
既得		(75	)	$	52.43
截至2023年12月31日未歸屬		226		$	56.04

截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度，已批出的PRSU的加權平均批出日期公允價值為#美元。57.43, $42.28及$77.17分別根據PRSU。截至2023年12月31日，與PRSU相關的未確認補償成本總額為#美元4.4百萬美元。我們預計在加權平均期間內確認這一成本1.4 年。我們將調整未確認補償總成本，以應對未來估計沒收的變化。

基於股票的薪酬費用和估值信息

下表彙總了截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度基於股票的薪酬支出(單位：千)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		2021
銷售成本	$	499	$	533	$	456
研究、開發和專利		77,826		73,704		87,522
銷售、一般和行政		27,484		26,027		32,700
總計	$	105,809	$	100,264	$	120,678

請參閲注1，組織和重要會計政策，瞭解我們如何根據ESPP確定授予的股票期權、RSU、PRSU和股票購買權的公允價值。

F-42

目錄表

在截至2023年12月31日、2022年和2021年的年度中，我們在布萊克-斯科爾斯計算中使用了以下加權平均假設：

員工股票期權：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
無風險利率		3.8	%		2.1	%		0.6	%
股息率		0.0	%		0.0	%		0.0	%
波動率		46.8	%		54.5	%		54.0	%
預期壽命	6.3年份			6.3年份			4.9年份

董事股票期權董事會：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
無風險利率		3.8	%		2.9	%		1.2	%
股息率		0.0	%		0.0	%		0.0	%
波動率		52.7	%		56.2	%		55.9	%
預期壽命	7.7年份			7.4年份			7.3年份

ESPP：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
無風險利率		5.3	%		1.2	%		0.1	%
股息率		0.0	%		0.0	%		0.0	%
波動率		36.0	%		50.1	%		42.4	%
預期壽命	6個月			6個月			6個月

無風險利率。我們以適用於我們股票期權計劃或ESPP期限的觀察利率為無風險利率假設的基礎。

股息收益率。我們的股息收益率假設基於我們的歷史和對股息支出的預期。我們過去沒有分紅，未來也不指望分紅。

波動性。我們在Black-Scholes模型中使用了股票歷史股價波動率的平均值。我們根據獎勵的預期期限計算了歷史股票波動率。

預期壽命。我們授予的股票期權的預期期限代表我們預計它們將未償還的時間段。在歷史上，我們根據實際和預測的行權模式來估計我們授予的期權的預期期限。2021年，我們的薪酬委員會批准了2011年股權激勵計劃和2020年股權激勵計劃的修正案，將根據這些計劃授予的股票期權的合同期限從七至十年適用於2022年1月1日及以後授予的股票期權。我們確定，我們不能依靠我們的歷史行使數據作為估計此次變更後授予員工的股票期權預期壽命的基礎，因為合同條款發生了變化，而我們沒有其他手段來合理估計未來的行使行為。因此，我們使用簡化方法來確定截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內授予員工的股票期權的預期壽命。在簡化方法下，我們將預期期限計算為期權的歸屬時間和合同期限的平均值。隨着我們獲得更多的歷史信息，我們將過渡到基於我們的歷史練習模式計算我們的預期術語。

沒收。我們減少了估計沒收的基於庫存的補償費用。我們在授予時估計沒收，如果實際沒收與該估計不同，如有必要，我們將在隨後的時間內進行修訂。我們根據歷史經驗來估計罰沒。

F-43

目錄表

9.所得税

所得税前虧損包括(以千計)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
美國	$	(334,707	)	$	(258,493	)	$	(29,966	)
外國		742			508			818
所得税前虧損	$	(333,965	)	$	(257,985	)	$	(29,148	)

我們的所得税支出(福利)如下(以千計)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022		2021
當前：
聯邦制	$	35,861		$	10,522	$	(200	)
狀態		(3,687	)		1,129		(690	)
外國		147			86		339
當期所得税支出(福利)總額		32,321			11,737		(551	)

延期：
聯邦制		—			—		—
狀態		—			—		—
遞延所得税優惠總額		—			—		—
所得税支出(福利)合計	$	32,321		$	11,737	$	(551	)

我們的所得税費用(福利)不同於將美國聯邦法定税率應用於所得税前虧損所計算的金額。差額的來源和税收影響如下(單位：千)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023					2022					2021
税前虧損	$	(333,965	)			$	(257,985	)			$	(29,148	)

法定費率		(70,133	)	21.0	%		(54,177	)	21.0	%		(6,121	)	21.0	%
扣除聯邦福利的州所得税淨額		(22,597	)	6.8	%		(13,622	)	5.3	%		4,278		(14.7	)%
外國		(22	)	0.0	%		(49	)	0.0	%		143		(0.5	)%
估值免税額淨變動		175,388		(52.5	)%		104,951		(40.7	)%		2,885		(9.9	)%
債務交易損失		—		—			—		—			262		(0.9	)%
税收抵免		(67,131	)	20.1	%		(39,729	)	15.4	%		(23,198	)	79.6	%
遞延税額調整		4		0.0	%		(20	)	0.0	%		(24	)	0.1	%
税率變動		1,023		(0.3	)%		(3,091	)	1.2	%		12,838		(44.0	)%
不可扣除的補償		3,814		(1.1	)%		3,023		(1.2	)%		5,085		(17.4	)%
其他不可扣除的項目		327		(0.1	)%		57		0.0	%		84		(0.3	)%
外國派生的無形收入福利		(7,493	)	2.2	%		—		—			—		—
基於股票的薪酬		19,546		(5.9	)%		14,030		(5.4	)%		4,720		(16.2	)%
其他		(405	)	0.1	%		364		(0.1	)%		(1,503	)	5.1	%
有效率	$	32,321		(9.7	)%	$	11,737		(4.5	)%	$	(551	)	1.9	%

遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。

F-44

目錄表

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們遞延税項資產和負債的重要組成部分如下(以千計)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
遞延税項資產：
淨營業虧損結轉	$	77,964		$	87,802
税收抵免		239,962			277,436
遞延收入		71,683			85,700
基於股票的薪酬		77,468			86,983
無形資產和資本資產		104,380			104,649
可轉債		16,849			34,384
資本化研究與開發費用		238,738			119,635
長期租賃負債		43,718			45,612
出售未來的特許權使用費		144,608			—
其他		10,343			15,813
遞延税項資產總額	$	1,025,713		$	858,014

遞延税項負債：
固定資產		(4,166	)		(4,475	)
使用權資產		(42,007	)		(44,504	)
其他		(1,910	)		(313	)
遞延税項淨資產	$	977,630		$	808,722
估值免税額		(977,630	)		(808,722	)
遞延税項資產和負債淨額	$	—		$	—

我們定期評估我們的遞延税項資產，以確定由於事實或情況的變化，如預期未來税前收益、税法、與税務機關的互動以及判例法的發展變化，對估值準備的調整是否合適。在進行這一評估時，我們依賴於我們最近的税前收益歷史。我們的重大假設是我們對未來税前收益的預測，以及遞延税項資產和負債所代表的未來扣減和收入的性質和時間，所有這些都涉及行使重大判斷。儘管我們相信我們的估計是合理的，但我們必須使用重大判斷來確定針對我們的遞延税項資產記錄的適當估值備抵金額。

我們的估價免税額增加了$169從2022年12月31日到2023年12月31日，這一增長主要是由於我們用於資本化研發費用的遞延税項資產的增加和未來特許權使用費的銷售。

截至2023年12月31日，我們有聯邦和州，主要是加利福尼亞州，納税淨運營虧損結轉$242.8百萬美元和美元398.8分別為100萬美元。我們的聯邦税收損失結轉是無限期的。我們的加州税收損失結轉將於2032年開始到期。截至2023年12月31日，我們還擁有聯邦和加州研發税收抵免結轉$169.7百萬美元和美元124.4分別為100萬美元。我們的聯邦研發税收抵免結轉將於2038年開始到期。我們的加州研發税收抵免結轉無限期可用。我們2023年的當前税收支出包括大約5美元的收益3.2與利用州税收損失結轉有關的100萬美元，主要是加利福尼亞州。

淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能受到年度限制，原因是所有權變更經修訂的1986年國內税法規定的限制，以及類似的國家規定。年度限額可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。

我們分析我們在提交所得税申報單的所有美國聯邦、州和外國司法管轄區的申報頭寸，以及這些司法管轄區的所有開放納税年度，以確定我們的任何所得税申報單是否有任何不確定的納税頭寸。我們認識到不確定的納税狀況對相關税務機關在審計時更有可能承受的最大金額所得税申報單的影響。我們不承認不確定的所得税頭寸，如果他們有低於50%的可能性適用的税務機關維持我們的立場。

F-45

目錄表

下表彙總了我們未確認的税收優惠總額(單位：千)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
未確認税利期初餘額	$	56,567		$	55,085		$	54,163
訴訟時效失效減少額		(14,993	)		—			—
前期税務頭寸減少額		(737	)		(267	)		(695	)
增加上期税務頭寸		429			259			263
增加本期税務頭寸		2,032			1,490			1,354
未確認税收優惠期末餘額	$	43,298		$	56,567		$	55,085

2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的未確認税收優惠餘額包括#美元0.3百萬，$6.2百萬美元和美元6.2如果我們確認，這可能會影響我們的有效税率，取決於我們剩餘的估值免税額。

我們估計，我們的未確認税收優惠總額的餘額可能合理地減少約#美元。7.6在未來12個月內，由於基本税收狀況的訴訟時效失效，主要與某些資本化的國家研發支出的攤銷有關。

我們在所得税支出中確認與所得税相關的利息和/或罰款。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們確認了0.1百萬，$0.8百萬美元和美元0.5與未確認税收優惠總額相關的應計利息和罰款分別為100萬歐元。

我們需要在美國和各州納税，外國司法管轄區。2020年至2022年的美國納税年度仍將接受審查，2019年至2022年的納税年度仍將接受主要州税務管轄區（主要是加利福尼亞州）的審查，儘管淨營業虧損和信貸如果這些期間之前產生的結轉已在開放期間使用或在未來期間使用，則仍可以在國內税收署或州税務機關檢查後進行調整.

10.就業福利

我們有員工401（k）工資延期計劃，涵蓋所有員工。員工可以通過預****r}的百分比來進行繳款。他們的工資高達國税局的年度限額$22,500及$30,000在2023年，對於50歲以下的員工和50歲或以上的員工，分別我們大約賺了$7.1百萬，$5.6 百萬美元和$5.5截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的等額供款分別為1，000，000港元。

11.法律訴訟

我們不時涉及日常業務過程中產生的法律訴訟。我們定期評估每項法律事務的狀況，並評估我們的潛在財務風險。倘我們認為任何法律程序可能產生潛在虧損，且我們可合理估計有關金額，則我們就估計虧損計提負債。的結果任何法律程序都不能事先確定。因此，我們須運用重大判斷以釐定虧損的可能性及虧損金額是否可合理估計。我們對潛在負債的評估和我們記錄的應計金額僅基於我們當時可獲得的信息。當獲得更多信息時，我們會重新評估與法律訴訟相關的潛在責任，並可能修改我們的估計。

概無我們作為其中一方或涉及我們的物業的未決重大法律訴訟。

F-46

目錄表

12.第四季度財務數據（未經審計）

以下財務信息反映了管理層認為必要的所有正常的經常性調整以公平地陳述中期業績。2023年和2022年第四季度數據彙總如下（以千計，每股數據除外）。

截至12月31日的三個月，	2023			2022
收入(1)	$	324,505		$	151,890
業務費用（2）	$	330,627		$	359,909
運營虧損	$	(6,122	)	$	(208,019	)
淨虧損（3）	$	(9,263	)	$	(52,430	)
每股基本淨虧損（4）（5）	$	(0.06	)	$	(0.37	)
每股攤薄淨虧損(4)(6)	$	(0.06	)	$	(0.37	)

________________

(1)	與2022年同期相比，截至2023年12月31日的三個月的收入有所增加，主要原因是50當FDA批准WAINUA在美國使用ATTRv-PN時，我們從阿斯利康獲得了百萬美元的里程碑付款，$36我們在阿斯利康授權ION826時獲得的百萬美元付款，以及我們在2023年第四季度從我們與大冢、羅氏和諾華的新合作中收到的預付款中確認的收入。

(2)	與2022年同期相比，截至2023年12月31日的三個月的運營費用較低，主要原因是802022年第4季度，我們為與Metagenomi的合作支付了100萬英鎊的預付款。

(3)	截至2022年12月31日的三個月，我們的淨虧損包括$150.1我們從加州卡爾斯巴德總部的出售和回租交易中確認了100萬美元的收益。

(4)	我們獨立計算年內每個季度每股淨虧損這一年。

(5)	如注1所述，組織結構和重大會計政策，我們計算每股基本淨虧損的方法是將總淨虧損除以期間已發行普通股的加權平均數量。

(6)	我們在2023年第四季度和2022年發生了淨虧損。因此，我們在計算每股攤薄淨虧損時沒有計入稀釋性普通股等值股份，因為這會產生反攤薄的影響。

F-47

特拉華州		33-0336973
(註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區)		(税務局僱主身分證號碼)

2855瞪羚法院, 卡爾斯巴德, 鈣		92010
(主要行政辦公室地址)		(郵政編碼)

每個班級的標題		交易符號		註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值為.001美元		“離子”		納斯達克股市有限責任公司

大型加速文件服務器 ☒		加速文件管理器☐

非加速文件管理器☐		較小的報告公司☐
		新興成長型公司☐

第一部分
		頁面
第1項。	業務	4
第1A項。	風險因素	49
項目1B。	未解決的員工意見	65
項目1C。	網絡安全	65
第二項。	屬性	67
第三項。	法律訴訟	67
第四項。	煤礦安全信息披露	67

第II部

第五項。	註冊人普通股、相關股東市場事項及發行人購買股本證券	68
第六項。	已保留	69
第7項。	管理層對財務狀況的討論和分析經營業績	69
第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	79
第八項。	財務報表和補充數據	79
第九項。	會計師在會計和方面的變化和分歧財務披露	79
第9A項。	控制和程序	80
項目9B。	其他信息	82
項目9C。	關於阻止檢查的外國司法管轄區的披露	82

第三部分

第10項。	董事、高管與公司治理	82
第11項。	高管薪酬	82
第12項。	某些受益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項	83
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事的獨立性	83
第14項。	首席會計師費用及服務	83

第四部分

第15項。	展示、財務報表明細表	83

簽名		91