美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件編號001-40489

VERVE治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 603-0070

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒不是☐

如果不要求註冊人根據法案第13條或第15（d）條提交報告，則勾選。 是的 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是☒

由註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值T是$939.9百萬人以註冊人最近完成的第二季度的最後一個工作日，即2023年6月30日，註冊人普通股在納斯達克上的收盤價計算。

截至2024年2月20日註冊人已發行的普通股數量曾經是83,619,279.

以引用方式併入的文件

將提交給2024年股東年會的註冊人最終委託書的部分內容登記人打算在登記人截至2023年12月31日的財政年度後120天內向證券交易委員會提交的，以引用方式併入本年度報告的表格10-K的第III部分.

目錄表

前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包括涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本10-K表格年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將會”、“將會”或這些詞語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性陳述。儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些識別詞語。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份10-K表格年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應該閲讀這份Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K年度報告中引用的文件，這些文件已經作為證據完整地提交給了我們提交給美國證券交易委員會的其他文件，並理解到我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中的Form 10-K中包含的前瞻性陳述是在本年度報告中的Form 10-K中做出的，除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

除文意另有所指或另有指示外，本10-K表格年度報告中的術語“我們”、“我們的公司”和“我們的業務”是指Verve Treateutics，Inc.及其合併子公司。

風險因素摘要

我們的業務面臨着許多風險，在做出投資決定之前，您應該意識到這些風險。以下我們總結了我們認為我們的業務面臨的主要風險，以及本報告中包含的本年度報告第I部分表格10-K中更全面地描述的風險項“風險因素”和其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營結果以及未來的增長前景可能會受到重大不利影響，本報告中作出的前瞻性陳述的實際結果可能與此類前瞻性陳述中預期的結果大不相同：

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，開創了一種治療心血管疾病的新方法，將治療從慢性治療轉變為單療程基因編輯藥物。儘管過去50年在治療方面取得了進展，但心血管疾病仍然是全球主要的死亡原因。目前的慢性護理模式是脆弱的--需要嚴格的患者依從性、廣泛的醫療基礎設施和定期的醫療保健服務--並使許多患者得不到適當的護理。動脈粥樣硬化性心血管疾病，或ASCVD，是最常見的心血管疾病。我們正在開發一系列基因編輯程序，針對導致ASCVD的三種脂蛋白途徑：低密度脂蛋白，或低密度脂蛋白，富含甘油三酯的脂蛋白，以及脂蛋白(A)，或脂蛋白(A)。我們的主要計劃針對的是PCSK9和Angptl3每個基因都被廣泛驗證為降低低密度脂蛋白膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇的目標。我們相信，編輯這些基因可以在ASCVD患者或有ASCVD風險的患者的一生中有效和持久地降低低密度脂蛋白-C。

我們的方法利用21年的多項突破ST世紀生物醫學--人類遺傳分析、基因編輯、信使核糖核酸或信使信使核糖核酸或信使核糖核酸，以及脂納米粒或脂納米粒的傳遞--以靶向在肝臟中主要表達的基因，以幹擾可導致ASCVD的脂蛋白的產生。我們正在推進一條單道課程的管道體內基因編輯程序，每個程序都設計成模擬自然抗病突變並關閉特定基因，以降低血脂，從而降低ASCVD的風險。我們最初打算開發我們的領先項目，用於治療家族性高膽固醇血癥(FH)患者，這是一種遺傳性疾病，會導致終生嚴重升高的血液低密度脂蛋白-C，從而增加早發性ASCVD的風險。如果我們的計劃在FH取得成功，我們相信它們也可以為更廣泛的ASCVD患者提供潛在的治療方法，這些患者繼續受到高LDL-C水平的影響。最終，我們認為這些治療方法可能被開發用於ASCVD高危人羣的管理，作為一種預防措施。

Verve-101，我們最初的候選產品PCSK9，旨在永久關閉PCSK9肝臟中的基因。PCSK9是一個高度有效的靶點，通過調節低密度脂蛋白受體(LDLR)在控制血液低密度脂蛋白-C方面發揮關鍵作用。血液中PCSK9蛋白的減少提高了肝臟從血液中清除低密度脂蛋白-C的能力。Verve-101利用與LDLR結合的LNP介導的遞送來靶向肝臟和鹼基編輯技術，以在PCSK9基因，以擾亂PCSK9蛋白的生產。

我們正在進行心臟1號臨牀試驗，這是一項全球1b期開放標籤臨牀試驗，旨在評估VERVE-101在雜合型家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者中的安全性和耐受性，這些患者已確診為ASCVD和未控制的高膽固醇血癥，並對藥物動力學和血液PCSK9蛋白和低密度脂蛋白-C水平的變化進行了額外分析。試驗包括三個部分--(A)單次遞增劑量部分，隨後是(B)擴大單次劑量隊列，在該隊列中，更多的參與者將獲得選定的潛在治療性劑量；(C)可選的第二劑量隊列，在A部分的低劑量隊列中，符合條件的參與者可以選擇以選定的潛在治療性劑量接受第二次治療。在我們與新西蘭和英國的監管機構以及美國食品和藥物管理局(FDA)的互動中，我們制定了針對不同國家的協議，以考慮到每個國家對資格、設計和行為的各種修改。我們提供了2023年11月心臟1號試驗劑量遞增部分的初步安全性和藥效學數據。單一遞增劑量部分的0.45 mg/kg和0.6 mg/kg隊列的登記正在進行中，我們預計在2024年完成心臟1號臨牀試驗的登記工作。隨着FDA批准了我們用於評估VERVE-101治療HeFH患者的研究用新藥申請(IND)，我們正在努力啟動美國的試驗地點，併為美國的第一個患者提供用於心臟1號試驗的藥物。我們預計將在2024年下半年提供心臟1號臨牀試驗的最新數據。

Verve-102，我們的第二個候選產品PCSK9，使用我們專有的GalNAc-LNP交付技術交付。與VERVE-101類似，VERVE-102旨在永久關閉PCSK9基因在肝臟中存在，也正在初步開發用於治療HeFH。VERVE-101和VERVE-102共享相同的靶向引導RNA或gRNAPCSK9以及表達腺嘌呤鹼基編輯程序的類似的mRNA，或

亞伯。主要的區別在於LNP的交付系統。我們相信，交付我們的PCSK9-通過我們專有的GalNAc-LNP靶向鹼基編輯程序，除與LDLR結合外，還可與去唾液酸糖蛋白受體或ASGPR結合，這可能為解決這一目標提供另一種機會。我們開始臨牀前開發，以支持2022年初對VERVE-102的監管提交。我們計劃最初在美國以外的地方為VERVE-102的心臟2階段1b臨牀試驗尋求一種管理策略。在獲得監管許可的情況下，我們預計將在2024年上半年啟動在HeFH或過早冠狀動脈疾病患者中使用VERVE-102的心臟2臨牀試驗。在對心臟1號和心臟2號試驗的臨牀數據進行評估後，我們計劃在2025年啟動一項隨機的、安慰劑對照的VERVE-101或VERVE-102的第二階段臨牀試驗。

Verve-201，我們的產品候選目標Angptl3，旨在永久關閉Angptl3肝臟中的基因。Angptl3是膽固醇和甘油三酯新陳代謝的關鍵調節劑。抑制Angptl3蛋白已被證明通過與PCSK9不同的機制降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平。我們計劃開發VERVE-201，用於治療純合子家族性高膽固醇血癥，或HoFH，以及難治性高膽固醇血癥患者，這些患者儘管接受最大耐受標準的治療，但仍有高低密度脂蛋白-C的治療。在HoFH患者中，由於LDLR的缺乏，將帶有標準LNP的鹼基編輯送到肝臟是具有挑戰性的，LDLR是已知的介導LNP攝取的途徑。對於Verve-201，我們利用我們專有的GalNAc-LNP交付技術，除了LDLR之外，或者在沒有LDLR的情況下，該技術綁定到ASGPR，以交付針對Angptl3基因進入肝臟。我們正在進行臨牀前研究，以支持啟動VERVE-201臨牀開發的監管文件。我們計劃最初在美國以外的地方對VERVE-201的1b階段臨牀試驗採取監管策略，我們預計將在2024年下半年啟動VERVE-201的1b階段臨牀試驗，這取決於監管部門的批准。

我們專注於打造一家卓越的公司，開發治療ASCVD患者的基因編輯藥物。我們打算利用我們團隊的專業知識和能力，將我們的渠道擴展到PCSK9和Angptl3並將我們的單療程基因編輯方法應用於其他體內肝臟基因編輯治療，例如我們的計劃靶向LPA開發一套單一療程的基因編輯藥物，以解決ASCVD的根本原因。下圖總結了我們的計劃流水線。

改變心血管護理

儘管過去50年來在治療方面取得了進展，但心血管疾病仍然是一種全球流行病。目前的慢性護理模式是脆弱的--需要嚴格的患者依從性、廣泛的醫療基礎設施和定期的醫療保健服務--並使許多患者得不到適當的護理。根據世界衞生組織的數據，心血管疾病仍然是全球主要的死亡原因，幾乎三分之一的死亡是由心血管疾病造成的。它也是導致預期壽命減少的主要原因，也是美國最昂貴的健康狀況之一。根據美國疾病控制和預防中心的數據，心血管疾病每年給美國醫療系統造成的成本和生產力損失超過3500億美元。我們的目標是通過提供一種新的單療程基因編輯治療來顛覆CVD的慢性護理模式。

在ASCVD中，膽固醇是最常見的心血管疾病形式，它會導致動脈粥樣硬化斑塊的形成，這是一種膽固醇、細胞和血管壁上的細胞碎片的混合物，導致動脈硬化。 終生對血液膽固醇的高累積暴露是ASCVD的根本原因。血液膽固醇由三種不同類型的血液載體複合體攜帶，即低密度脂蛋白、富含甘油三酯的脂蛋白或Lp(A)。這三種脂蛋白中的每一種都代表了ASCVD的一個獨立的危險途徑，我們認為同時降低這些途徑中的多個途徑攜帶的血脂應該會為ASCVD的治療提供額外的好處。

降低累積低密度脂蛋白膽固醇暴露和降低ASCVD風險之間的關係是醫學上最瞭解的關係之一。人類遺傳學研究表明，患有遺傳性疾病FH的人終生血液低密度脂蛋白-C嚴重升高，這可能會導致早發性ASCVD風險增加。相反，與生俱來的抗藥性突變會關閉在肝臟中表達的膽固醇升高基因，例如PCSK9，具有一生的低密度脂蛋白-C水平，很少患ASCVD。這些見解指出了早期積極治療的重要性，以減少患者一生中的低密度脂蛋白暴露。對於已經確診的ASCVD患者，例如那些之前經歷過心臟病發作的患者，美國心臟協會(AHA)和美國心臟病學會(ACC)發佈的臨牀治療指南建議將血液低密度脂蛋白-C降至低於70 mg/dL的目標，歐洲心臟病學會(ESC)建議將血液低密度脂蛋白-C降至低於55 mg/dL的目標。如果血液低密度脂蛋白保持足夠長的時間，首次ASCVD事件的風險，包括心臟病發作，可以顯著降低。研究表明，在已確診的ASCVD患者中，在五年內將低密度脂蛋白-C降低39 mg/dL，可將進一步事件的風險降低21%，而一生中類似程度的低密度脂蛋白-C差異可將首次發生ASCVD事件的風險降低高達88%。

目前降低低密度脂蛋白-C的治療方法採用持續、終生治療，由於這種慢性護理模式的侷限性，許多ASCVD患者對低密度脂蛋白-C的累積暴露仍然沒有得到足夠的控制。ASCVD患者最常見的治療方法是每日服用他汀類藥物，同時建議改變治療方式。有幾種非他汀類每日藥片，包括依折麥布、膽汁酸隔離劑和苯巴多酸，可以單獨使用或順序添加到他汀類藥物治療中，以幫助ASCVD患者達到推薦的低密度脂蛋白-C目標。還有兩種商業批准的單抗，即單抗，volocumab和alirocumab，它們靶向並結合PCSK9蛋白，通常每月注射兩次。此外，Inlisiran，一種每年皮下給藥兩次的小幹擾RNA，或siRNA，最近已被商業批准為另一種PCSK9靶向療法。在商業批准的這些藥物的臨牀試驗中PCSK9--靶向治療：這些治療顯示，在HeFH患者中，低密度脂蛋白膽固醇的平均降幅從基線的40%到60%不等。然而，研究表明，對於已批准的治療方案，存在較高的治療中止率、治療缺口和對治療方案的次優堅持，包括兩項研究，這兩項研究表明，在四年內，50%或更少的患者仍在接受PCSK9抑制劑單抗或他汀類藥物的治療。不完全堅持治療可能會導致患者一生中血液低密度脂蛋白水平的顯著波動。

儘管有他汀類和非他汀類藥物可用，但在許多ASCVD患者中，對低密度脂蛋白-C的累積暴露往往沒有得到足夠的控制。因此，很大一部分已確診的ASCVD患者的低密度脂蛋白水平高於臨牀治療指南。在美國全國門診心血管護理登記中，在經歷過ASCVD臨牀事件的260萬名患者中，53%的患者沒有接受任何降膽固醇治療，72%的患者仍高於AHA/ACC建議的低密度脂蛋白水平。此外，在心臟病發作後的一年中對大約6000名患者進行的臨牀試驗數據顯示，在免費提供藥物的大約3000名患者中，只有39%的人報告完全遵守他汀類藥物的治療。

很大比例的ASCVD患者或有ASCVD風險的患者選擇不開始或繼續治療，因為與每日服藥或頻繁注射相關的沉重的終身藥物負擔。鑑於低密度脂蛋白膽固醇升高造成的損害的無聲性質，許多有ASCVD風險的患者沒有正確認識到持續治療的治療益處以及前述治療的巨大風險，而是將重點放在長期治療的沉重、終身的藥物負擔上。

我們治療ASCVD的單療程基因編輯療法的優勢

我們相信，針對ASCVD患者的單療程基因編輯治療有可能解決在慢性護理模式下成為患者的許多挑戰，併為這種高度流行和危及生命的疾病的治療創造一種新的範例。通過有效和持久地控制累積的低密度脂蛋白

我們相信，在患者的一生中，我們的基因編輯藥物可以從根本上解決ASCVD患者或有ASCVD風險的患者在慢性護理模式下面臨的許多挑戰，並減輕患者、提供者和醫療保健系統面臨的重大負擔。

下面的第一個插圖描述了一位假想的FH患者的旅程，他在44歲時心臟病發作後開始標準護理治療，當時患者被診斷為ASCVD，以及由於治療依從性差和醫療保健機會不足而在幾年內不能完全控制低密度脂蛋白-C的潛在後果。下面的第二個插圖描繪了同一個假想的FH患者的旅程 在這種情況下，世衞組織接受了單療程的基因編輯治療，並因此避免了ASCVD事件。

為了實現我們改變ASCVD治療方法的目標，我們正在開發一系列單療程基因編輯治療方法，利用21項技術的多項突破ST世紀生物醫學-人類基因分析，

基因編輯、基於信使核糖核酸的治療和LNP介導的傳遞。我們相信我們的方法受益於以下潛在優勢：

我們的戰略

我們正在執行一項包含以下關鍵要素的戰略：

我們的方法

我們相信，我們方法的以下關鍵要素將幫助我們實現在全球範圍內為數百萬ASCVD患者提供單療程基因編輯治療的目標。

靶基因選擇

我們專注於肝臟-心血管軸的有效基因，這些基因主要在肝臟表達，擾亂蛋白質生產或引入有益突變可能有效治療ASCVD的潛在原因。在考慮我們計劃的目標時，我們評估以下標準：

編輯者選擇

我們選擇基因編輯作為核心技術來開發我們針對ASCVD的單療程基因編輯療法，因為我們相信，與包括基因療法和RNA療法在內的其他遺傳醫學方法相比，它在遺傳修飾類型中提供了持久有效和多功能性的潛力。我們通過獲得許可的技術獲得了多種基因編輯技術，包括鹼基編輯和CRISPR核酸酶。我們還在尋求發現新的基因編輯技術。我們相信，靈活地將不同的基因編輯技術應用於ASCVD的不同單程治療，使我們能夠為任何給定的治療應用確定最佳的潛在選擇。

CRISPR-CAS編輯

CRISPR-Cas是一種基於核酸酶的基因編輯形式，通過評估gRNA序列和DNA序列之間的匹配，能夠在人類細胞中以高度特異性的基因組DNA序列為靶點。GRNA允許Cas蛋白識別DNA序列的互補部分。一旦RNA-DNA配對發生，Cas酶就會導致雙鏈DNA斷裂，細胞的自然DNA修復機制就會進行改變或修復基因組。當修復出現故障時，可能會破壞目標基因，即所謂的基因敲除。CRISPR-Cas通過幹擾有效地敲除或沉默目標基因。然而，標準CRISPR-Cas基因編輯的潛在侷限性包括缺乏遺傳結果的可預測性和與雙鏈DNA斷裂相關的潛在毒性。

基礎編輯

鹼基編輯是一種新一代基因編輯方法，它能夠在基因組的單鹼基水平上進行精確和高效的編輯，而不會造成DNA的雙鏈斷裂。如果説CRISPR-Cas基因編輯方法類似於基因組的“剪刀”，那麼鹼基編輯則類似於“鉛筆”，擦除和重寫基因中的一個字母。

通過ARCLA，我們可以接觸到兩種不同類型的鹼基編輯-ABES和胞嘧啶鹼基編輯，即CBE，每種編輯都有一個修飾的Cas9蛋白與gRNA結合，保持了靶向基因組序列的能力，同時避免了雙鏈DNA斷裂。鹼基編輯通過脱氨酶的種類來區分，脱氨酶是執行化學修飾的鹼基編輯酶，它與Cas9融合。脱氨酶對腺嘌呤或A鹼基或胞嘧啶或C鹼基上的胺基團進行可預測的化學修飾，稱為脱氨作用。

對於Verve-101、Verve-102和Verve-201，我們使用ABE將A：T鹼基對永久轉換為G：C鹼基對。這一單鹼基對在PCSK9或Angptl3基因改變基因的方式是，不產生功能性的PCSK9或Angptl3蛋白，擾亂其維持循環血脂水平升高的作用。

非目標編輯評估

基因編輯可以在基因組中的特定位置進行精確的改變，但也有可能在不受歡迎的位置進行改變，即所謂的非靶標編輯。考慮到在單鹼基對水平進行編輯的精確度和效率，以及在不造成雙鏈DNA斷裂的情況下進行編輯的能力，鹼基編輯固有地比CRISPR-Cas核酸酶編輯具有更低的非靶標編輯風險。

我們最大限度地減少非目標編輯的方法包括使用多個正交分析來全面評估與我們的編輯人員進行非目標編輯的可能性。這些方法包括生物信息學方法以及體外培養通過DNA測序在單核苷酸分辨率下檢測編輯的方法，如

AS One-SEQ，它利用一個經過計算設計的合成DNA文庫，與靶上基因座或Digenome-Seq具有序列相似性，其中從細胞中提取的DNA提供了對編輯的基因座的無偏見評估。這兩種實驗方法都為候選站點提名提供了一個互補和嚴格的工作流程。我們還開發了用於評估這些提名的候選位點的高靈敏度雜交捕獲分析，以及用於評估基因組和轉錄組中的結構變異和非導向獨立效應的分析。我們相信，我們在應用多種創新技術評估非目標編輯方面的內部專業知識使我們在該領域處於領先地位，並有能力迅速推進未來的項目。

脂質納米粒給藥方式的選擇

基因編輯治療需要將mRNA和gRNA分子在細胞內傳遞到靶細胞類型--在我們的案例中，是肝臟中的肝細胞--我們的所有程序都使用非病毒方法LNPs進行傳遞。無論是通過批准的產品還是通過其他人與其他藥物進行的臨牀試驗，LNPs都得到了很好的證實，在全身給藥後優先在肝臟中積累。我們之所以選擇非病毒LNP遞送，是因為與現有的病毒遞送方法相比，LNP具有潛在的更高的安全性，而且由於LNP對肝臟的天然取向，使用LNP可以實現高效的肝臟編輯。

通過LNPs以非病毒方式將LNPs輸送到肝臟具有潛在的優勢，包括：

在逐個目標的基礎上，我們評估來自外部合作伙伴或我們內部LNP發現平臺的最佳LNP交付選項。對於VERVE-101，我們從Acuitas獲得了脂質技術的許可，Acuitas是一家成熟的公司，在合作和開發臨牀使用的LNPs方面有着良好的記錄。對於VERVE-102和VERVE-201，我們已經從諾華公司獲得了脂質技術的許可，並正在使用我們的專有GalNAc-LNP技術進行交付。

我們將我們的內部LNP發現平臺視為我們當前和未來治療計劃的重要交付技術來源。我們正在通過專注於以下方面優化我們的內部LNP發現平臺：

我們相信，我們的內部LNP發現平臺將改進我們當前和未來計劃的候選產品。我們正在繼續投資和建立新的和優化的GalNAc靶向配體的開發能力，最佳的脂錨，最佳的LNP組分的組成和比例，以及與靶向配體的加成和LNP配方的最佳工藝。我們相信GalNAc為這兩種形式的FH患者提供了一個傳遞平臺，並可能適用於其他以肝臟為導向傳遞為優勢的應用。

單療程治療

我們正在設計我們的單療程基因編輯治療，通過靜脈輸液作為單劑量方案進行管理，這得到了我們在NHP的臨牀前研究中產生的數據的支持。然而，使用LNPs的一個優勢是分次給藥的潛力。在我們的基因編輯程序的情況下，我們可能會選擇給患者使用單一的短期療程，其中包括在短時間內進行有限數量的分次劑量，以提高安全性和有效性，或兩者兼而有之。對於那些可能無法通過單一療程獲得足夠療效的患者，我們的方法可能會使重新給藥的選擇成為可能。帕西蘭，一位獲批的

LNP包裹的siRNA是長期使用的，沒有安全性和有效性問題，用於轉甲狀腺素澱粉樣變性患者。這與病毒載體不同，病毒載體在重複注射時面臨安全性和有效性的挑戰。

單療程基因編輯治療的價值將取決於其預期效果的安全性、有效性和持久性。我們相信，我們的Lead計劃的單療程治療可以在ASCVD患者或有ASCVD風險的患者的一生中持續降低低密度脂蛋白-C。我們的基因編輯治療旨在使肝細胞的DNA發生永久性變化。ABE蛋白在肝細胞中的瞬時表達旨在導致對PCSK9和Angptl3適用的基因。因為肝細胞主要通過成熟肝細胞的分裂而翻轉，而成熟肝細胞本身將攜帶PCSK9或Angptl3對於編輯，我們相信這種編輯產生的效果將是持久的。

這與基因療法形成了鮮明對比，基因療法的治療效益因缺乏持久性而受到挑戰。基因治療通常被設計為通過病毒傳遞或病毒表達mRNA來表達外源mRNA。治療效果的持久性可能受到不整合到基因組中的病毒載體的信使核糖核酸表達喪失的限制。這導致要麼依賴於基因組中不可預測的位置上的病毒整合，這可能會導致安全挑戰，要麼依賴重複劑量，這對病毒的傳遞有自己的挑戰。

我們相信，單療程基因編輯治療可以提供持久和變革性的結果，為ASCVD患者帶來持續的健康益處。

可擴展製造

通過將我們的基因編輯治療設計為包裹mRNA和gRNA的LNPs，我們預計將受益於可擴展和具有成本效益的製造工藝的潛力，從而有機會治療數百萬心血管疾病患者。

我們的候選產品類似於兩個經過驗證和批准的藥物類別：LNP包裹的siRNA，如Patisiran，以及LNP包裹的基於信使核糖核酸的新冠肺炎疫苗，這是包含SARS-CoV-2刺突蛋白的長信使核糖核酸的LNP。多個組織進行了大量投資，以加強與信使核糖核酸生產、LNP生產和填充-整理相關的所有部件和工藝的供應鏈。我們相信，在未來幾年，我們最終將受益於LNP包裹的mRNA生產的全球產能的增加。

我們目前正在與GMP供應商合作，為我們的臨牀試驗批次生產我們候選產品的所有組件。這些包括質粒DNA的製備，通過體外培養轉錄反應、固相合成gRNA合成、脂質合成、LNP合成和填充整理。與這些供應商密切合作，我們已經成功地在臨牀規模上執行了批次。

我們還在投資建設RNA生產和LNP配方的內部工藝開發能力，我們相信這將成為我們未來的核心能力之一。這種內部流程開發能力的目標是擴大生產批次，進行改進，以提高質量、一致性和穩定性，並降低成本。此外，我們正在投資於分析方法的開發，包括生物活性和效力分析，這將對進一步的產品開發、批量可比性評估和額外的製造業增長至關重要。

家族性高膽固醇血癥：我們單療程基因編輯治療的首要目標

我們正在開發我們的領先項目，最初用於FH患者的治療，FH是一種遺傳性疾病，會導致終生嚴重升高的血液低密度脂蛋白-C，並增加早發性ASCVD的風險。患有FH的個體通常攜帶一個突變的等位基因，因此在基因上是這種疾病的雜合子，稱為HeFH，或者兩個突變的等位基因，因此在基因上是該病的純合的，稱為HoFH。HoFH通常比HeFH更嚴重。

未經治療的HeFH男性和女性的低密度脂蛋白-C水平通常在200至400 mg/dL之間，並分別在50歲和60歲之前發展為ASCVD。據估計，HeFH的患病率約為每250人中有一人患有HeFH，這意味着美國約有130萬患者，歐盟和英國約為210萬，全球約為3100萬。患有HoFH的男性和女性的低密度脂蛋白水平高於500 mg/dL，通常在20歲之前發展為ASCVD，如果不進行幹預，則會在30歲之前死亡。據估計，HoFH的患病率約為每25萬人中就有一人，這意味着在美國約有1300名患者。

FH可根據多種因素進行臨牀診斷，包括血中低密度脂蛋白濃度、體格檢查、個人或家族高膽固醇血癥史以及ASCVD的早期發病。FH通常是沉默的，直到年輕時心臟病發作，那時唯一的發現往往是ASCVD的家族史和升高的低密度脂蛋白水平。FH表型的一個早期診斷標記物是LDL-C水平大於190 mg/dL。從6項前瞻性隊列研究中分析低密度脂蛋白升高是FH患者的初始特徵，這與30年後ASCVD風險增加5倍相關。在FH表型患者中，ASCVD的發展速度在男性為10~20歲，在女性為20~30歲。在HoFH患者中，患者通常在童年時出現動脈粥樣硬化，最初發生在主動脈根部，導致主動脈瓣上狹窄，然後延伸到冠狀動脈。如果不能有效地降低低密度脂蛋白-C水平，HOFH患者就會過早死於ASCVD。FH患者動脈粥樣硬化的嚴重程度與血低密度脂蛋白水平升高的程度和持續時間成正比。

雖然飲食和生活方式的改變對降低FH患者的低密度脂蛋白-C很重要，但通常需要在患者一生中進行多種藥物治療，以達到並維持推薦的低密度脂蛋白水平。對於許多FH患者來説，儘管有可用的治療方法，他們的低密度脂蛋白-C水平仍然沒有得到充分的控制；在全球登記的HeFH患者中，只有3%的人發現低密度脂蛋白-C水平等於或低於臨牀治療指南。儘管已有批准的治療方法，但長期有效地控制FH和ASCVD高危患者的低密度脂蛋白-C水平仍然是一個重要的未得到滿足的需求。

我們的PCSK9計劃

我們的候選產品VERVE-101和VERVE-102都是單門課程體內靶向基因編輯治療PCSK9吉恩。我們正在戰略性地最初在HeFH患者中開發VERVE-101和VERVE-102，認識到在這些患者中未得到滿足的需求最高，收益-風險分佈可能更有利。對於心臟1號臨牀試驗中的VERVE-101，我們最初專注於HeFH和ASCVD的高危患者子集。如果成功，我們計劃在後期臨牀開發中擴大到更廣泛的ASCVD患者羣體，這些患者繼續受到高低密度脂蛋白水平的影響。最終，我們認為這些治療方法可能被開發出來，作為一種預防措施，用於ASCVD高危人羣的管理。

HeFH患者從小血液中的低密度脂蛋白水平就極高。隨着時間的推移，高密度脂蛋白膽固醇在動脈中積聚，導致動脈粥樣硬化斑塊的形成，血液流動減少或堵塞，最終導致心臟病發作或中風。我們認為，失活PCSK9基因將導致較低的PCSK9蛋白水平，導致較低的低密度脂蛋白水平，並降低患ASCVD的風險。其他評估PCSK9抑制劑的臨牀試驗表明，靶向PCSK9有可能在HeFH患者中發揮作用，而不考慮潛在的突變或原因。

PCSK9作為目標

這個PCSK9基因通過對低密度脂蛋白的調節在血低密度脂蛋白的調節中發揮關鍵作用LDLR基因的 PCSK9基因在肝臟中產生一種蛋白質，釋放到血液中。LDLR存在於肝細胞表面，與LDL結合並從循環中清除LDL。與LDLR結合的LDL被肝細胞吸收，以使LDL顆粒分解。然後LDLR再循環回到細胞表面，使LDL攝取過程得以重複。血液中的PCSK 9蛋白中斷了這種LDLR再循環過程。具體而言，血液中的PCSK 9蛋白與LDLR結合並靶向LDLR進行破壞。在這樣做的過程中，PCSK 9蛋白減少了肝細胞表面上LDL受體的數量，從而降低了肝臟從血液中清除LDL的能力。

中報告的 《新英格蘭醫學雜誌》，一項研究發現，成年人與自然發生的功能喪失突變，在 PCSK9該基因的LDL-C水平比沒有突變的成年人低38 mg/dL，而突變的人ASCVD風險降低88%。人類遺傳學研究還表明，在一個或兩個拷貝中攜帶自然發生的功能喪失突變， PCSK9基因與任何明顯的不良健康後果無關。

除了人類遺傳學研究外，人類藥理學研究也證實了 PCSK9作為目標。PCSK 9抑制對心血管結局的影響已通過兩項大型、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（FOURIER試驗和ODYSSEY OUTCOMES試驗）確定，這些研究使用了兩種獲批的mAb，可與PCSK 9蛋白結合並阻斷其活性。FOURIER試驗表明，在中位2.2年的背景他汀類藥物治療基礎上，evolocumab治療可使確診ASCVD患者的主要心血管事件額外減少15%，FOURIER開放標籤擴展研究中額外5年隨訪的持續安全性和心血管事件減少獲益增加的證據。ODYSSEY OUTCOMES試驗表明，在中位2.8年的時間內，alirocumab+背景他汀類藥物治療可降低主要心血管事件

在確診ASCVD的患者中，額外增加15%的事件。與安慰劑治療相比，這些mAb治療在臨牀試驗中平均可使LDL-C降低約60%。值得注意的是，在兩項試驗中，除注射部位反應外，接受安慰劑或藥物治療的患者的總體不良事件發生率相似，未觀察到新發糖尿病增加、血糖控制惡化或神經認知不良事件。

這個PCSK9目標已由inclisiran進一步驗證，該藥物於2020年獲得歐洲藥品管理局（EMA）批准，並於2021年12月獲得FDA批准。在ORION-9試驗（Inclisiran在HeFH患者中的關鍵III期試驗）中，Inclisiran治療組510天后PCSK 9水平的百分比變化較基線降低60. 7%，導致510天后LDL-C較基線降低39. 7%。

我們認為，人類遺傳學研究和PCSK 9抑制劑的人體藥理學提供了大量證據，表明靶向 PCSK9是降低LDL-C和降低ASCVD風險的潛在安全有效方法。

VERVE-101

Verve-101由一個LNP和一個gRNA組成，該LNP包裹着編碼ABE和gRNA的mRNA。四種脂類成分與RNA一起聚集，形成緻密、穩定的LNP。Verve-101被設計為在大約一到兩個小時內靜脈注射到患者體內，然後在肝臟中積累。在服用VERVE-101之前，會給出一個由抗組胺藥物和類固醇組成的預先用藥方案。一旦進入肝臟，VERVE-101就被帶入肝細胞，並逃逸到細胞質中，在那裏鹼基編輯蛋白被瞬時表達。然後，gRNA與鹼基編輯蛋白結合，該複合體被攜帶到細胞核中，以定位由gRNA的20個核苷酸間隔序列指定的基因靶點。Abe綁定到DNA並在目標位置進行一次從A到G的拼寫更改，從而關閉PCSK9吉恩。ABE mRNA結構是密碼子優化的，包含化學修飾以降低mRNA介導的免疫反應的可能性。GRNA序列有幾個化學修飾要增強體內對核酸內切酶和核酸外切酶的穩定性。

心臟一號臨牀試驗

心臟-1臨牀試驗旨在招募已確診ASCVD和未受控制的高膽固醇血癥的HeFH患者，並評估VERVE-101給藥的安全性和耐受性，並對藥物動力學和血液PCSK9蛋白和低密度脂蛋白-C的變化進行額外分析。試驗包括三個部分--(A)單次遞增劑量部分，隨後是(B)擴大單次劑量隊列，在該隊列中，更多的參與者將獲得選定的潛在治療性劑量；(C)可選的第二劑量隊列，在A部分的低劑量隊列中，符合條件的參與者可以選擇以選定的潛在治療性劑量接受第二次治療。在我們與新西蘭和英國的監管機構以及FDA的互動中，我們制定了針對特定國家/地區的協議，以考慮到每個國家/地區對資格、設計和行為的各種修改。

2023年11月，我們公佈了我們的心臟1號臨牀試驗的中期數據。報告的初步安全性數據來自截至2023年10月16日數據截止日期的所有10名患者。一名接受0.45毫克/公斤劑量的患者在數據截止日期還沒有達到第28天，不包括在療效分析中。

在單次注射VERVE-101後，在治療一個月後，觀察到血液PCSK9蛋白水平和低密度脂蛋白(LDL-C)的藥效學指標隨劑量的減少，低密度脂蛋白是該患者羣體臨牀療效的有效指標。在臨時數據集中，6名患者接受亞治療劑量(0.1 mg/kg和0.3 mg/kg)治療，3名患者接受潛在治療劑量(0.45 mg/kg和0.6 mg/kg)治療。服用0.45 mg/kg VERVE-101的兩名患者的血液PCSK9蛋白平均下降59%和84%，低密度脂蛋白下降39%和48%。服用0.6 mg/kg VERVE-101的患者的平均血液PCSK9蛋白下降了47%，低密度脂蛋白下降了55%。在最高劑量組的這一單一參與者中，低密度脂蛋白-C降低55%的情況持續到180天，後續調查仍在進行中。血液PCSK9蛋白和低密度脂蛋白膽固醇的降低被量化為與基線相比的百分比變化，使用從第28天到最後一次可用隨訪的時間加權平均值。

在心臟一號臨牀試驗中觀察到的初步安全狀況支持VERVE-101的繼續開發，不良事件與納入的嚴重的晚期ASCVD患者羣體一致。VERVE-101在兩個較低劑量的隊列中耐受性良好，沒有觀察到與治療有關的不良事件。在兩個較高劑量的隊列中，觀察到與治療相關的不良事件，包括一過性、

輕度或中度輸液反應和一過性、無症狀的轉氨酶升高，平均膽紅素水平低於正常上限。在0.6 mg/kg劑量組中，患者的肝臟轉氨酶升高被歸類為3級實驗室異常。所有輸液反應和肝轉氨酶升高均消失，無臨牀後遺症。兩名患者經歷了嚴重的不良事件，每個患者都是在嚴重的潛在ASCVD的背景下發生的心血管事件。在劑量為0.3 mg/kg的隊列中，有一名患者在治療後大約五週因潛在的缺血性心臟病而發生致命的心臟驟停，這是由研究人員和獨立的數據和安全監測委員會(簡稱DSMB)確定的，與治療無關。劑量為0.45 mg/kg隊列中的一名患者在治療後第二天發生了心肌梗死(3級)。由於接近劑量，這一事件被認為可能與治療有關。這一事件發生在給藥前不穩定的胸痛症狀的背景下，沒有向調查人員報告。事件發生後進行的冠狀動脈造影顯示嚴重的左主幹相當於冠狀動脈病變。同一患者在服藥後四周多還經歷了非持續性室性心動過速(2級)，這被確定與治療無關。所有安全事件都與獨立的DSMB進行了審查，他們建議繼續試驗登記，不需要更改方案。

單一遞增劑量部分的0.45 mg/kg和0.6 mg/kg隊列的登記正在進行中，我們預計在2024年完成心臟1號臨牀試驗的登記工作。隨着FDA批准我們的IND用於VERVE-101，我們正在努力激活美國的試驗地點，併為美國第一個用於心臟1號臨牀試驗的患者提供劑量。我們預計將在2024年下半年提供心臟1號臨牀試驗的最新數據。

臨牀前研究

我們基於對gRNA候選物的大型文庫的廣泛篩選、對多種LNP製劑的評估和ABE mRNA構建體的優化開發了VERVE-101。我們已經測試了VERVE-101的小鼠替代物、VERVE-101的前體制劑和VERVE-101本身 體外培養和體內在多個動物模型中。在這些研究中，我們觀察到以下情況：

我們探索了肝臟編輯的藥效學以及由此對血液PCSK9蛋白水平的影響 大量的NHP迭代研究。我們已經確定了編輯PCSK9肝細胞PCSK9基因和血液中PCSK9蛋白水平。在NHP中，我們實現了更大的減少

PCSK9蛋白含量超過60%，整個肝臟編輯率約為50%至55%。我們認為，在人類中，整個肝臟編輯和PCSK9減少之間的這種關係應該是相似的。我們還從不同劑量的NHP聚合研究數據中確定了血液PCSK9蛋白減少和低密度脂蛋白減少之間的強烈相關性，儘管變異性是常見的。

Verve-102

Verve-102，我們的第二個候選產品，目標是PCSK9使用我們專有的GalNAc-LNP遞送技術交付的基因也正在開發中，最初也用於HeFH的治療。VERVE-101和VERVE-102共享相同的gRNA靶向PCSK9以及表達ABE的類似的mRNA。它們的主要不同之處在於LNP的交付系統。我們相信，交付我們的PCSK9-通過我們的GalNAc-LNP定位鹼基編輯，除了LDLR外，它還綁定到ASGPR，可能提供另一個解決這一目標的機會。在一項在NHP中應用VERVE-102的短期臨牀前研究中(n=3)，在單次給藥4.5 mg/kg後的第8天和第15天，PCSK9蛋白的平均降幅分別為87%和73%。在一項在NHP中使用VERVE-102的長期臨牀前研究中，在單次給藥3毫克/公斤(n=4)後，持續的平均時間平均降低了62%的低密度脂蛋白膽固醇下降了6個月(n=4)。

我們計劃最初在美國以外的地方為VERVE-102的心臟2階段1b臨牀試驗尋求一種管理策略。 在獲得監管許可的情況下，我們預計將在2024年上半年啟動在HeFH或過早冠狀動脈疾病患者中使用VERVE-102的心臟2臨牀試驗。

我們的Angptl3程序

Verve-201，我們的產品候選目標Angptl3，旨在永久關閉Angptl3肝臟中的基因。Angptl3是膽固醇和甘油三酯新陳代謝的關鍵調節劑。我們計劃開發這個項目來治療HoFH以及難治性高膽固醇血癥。最終，我們認為VERVE-201作為一種預防措施，對ASCVD高危人羣也可能是有用的。

對於Verve-201，我們正在利用我們專有的GalNAc-LNP交付技術來交付一個針對Angptl3基因進入肝臟。在HoFH患者中，由於LDLR的缺乏，將帶有標準LNP的鹼基編輯送到肝臟是具有挑戰性的，LDLR是已知的介導LNP攝取的途徑。在我們專有的LNP中加入GalNAc配體，允許LNP在肝臟中與ASGPR結合，或者在沒有LDLR的情況下與ASGPR結合，從而使HoFH患者的肝臟吸收。

我們正在進行臨牀前研究，以支持啟動VERVE-201臨牀開發的監管文件。我們計劃首先在美國以外的地方為VERVE-201的1b階段臨牀試驗尋求監管策略，我們預計將在2024年下半年啟動VERVE-201的1b階段臨牀試驗，這取決於監管部門的批准。

作為目標的Angptl3

這個Angptl3基因已成為治療嚴重高脂血症的一個有希望的靶點。Angptl3蛋白幾乎只在肝臟中產生，並釋放到血液中。通過對一種自然產生的低膽固醇、低甘油三酯和低循環脂肪酸的小鼠的遺傳研究，它首次被確定為膽固醇和甘油三酯代謝的調節劑。Angptl3蛋白的主要功能是抑制脂蛋白脂酶，脂蛋白脂酶是心臟、骨骼肌和脂肪血管表面的一種酶，負責分解和清除循環中的甘油三酯。Angptl3蛋白也被證明通過一種不依賴LDLR表達的機制來調節低密度脂蛋白-C，這與PCSK9調節低密度脂蛋白膽固醇。

由我們的創始人進行的人類遺傳學研究確定，自然發生的功能喪失突變Angptl3基因導致甘油三酯、低密度脂蛋白-C和高密度脂蛋白膽固醇水平極低。隨後的研究確定，在自然缺乏的患者中沒有觀察到明顯的不良健康後果。Angptl3功能。此外，個人完全缺乏Angptl3與匹配的對照組家系成員相比，冠狀動脈計算機斷層掃描評估的基因功能沒有冠狀動脈粥樣硬化斑塊。兩項獨立的羣體遺傳學研究，對攜帶單一突變副本的個體進行研究Angptl3證明瞭部分損失Angptl3功能對ASCVD具有保護作用，與沒有任何功能的人相比，風險分別降低了34%和41%Angptl3突變。總的來説，這些研究提供了強有力的證據Angptl3作為治療高脂血症和降低ASCVD風險的潛在靶點。

多種治療方法靶向Angptl3已在臨牀上開發或正在進行評估，並提供進一步的驗證Angptl3作為一個目標。Evinacumab是一種商業化批准的靶向單抗

Angptl3這已被證明能有效降低HoFH和HeFH患者的低密度脂蛋白-C和甘油三酯。對HoFH患者進行的evinacumab的3期試驗顯示，與安慰劑相比，24周後低密度脂蛋白-C降低了49%，甘油三酯降低了50%。

依維那單抗降低低密度脂蛋白膽固醇的作用與抑制PCSK9的作用是相加的。在一項對由於HeFH導致的難治性高膽固醇血癥患者的晚期臨牀試驗中，在大多數病例中，在PCSK9抑制劑中添加evinacumab，與安慰劑相比，進一步降低了56%的低密度脂蛋白-C。此外，其他調查人員的目標是Angptl3正在對嚴重高甘油三酯血癥或心血管疾病患者進行評估，包括兩種不同的靶向siRNA計劃Angptl3來自箭頭製藥公司，以及禮來公司，以及CRISPR治療公司的一個基因編輯程序。

臨牀前研究

在我們的早期臨牀前研究中，我們評估了多種LNP製劑，以期能夠治療所有形式的FH患者，以及多種編輯程序和gRNA選項。在迄今為止產生的臨牀前數據中，我們觀察到了以下幾點：

LNPs的發現和驗證

在提名VERVE-201作為候選產品之前，我們使用了嚴格的流程來優化臨牀前安全性和有效性。我們進行了多項研究，評估了阿司匹林的前體配方Angptl3-目標基本編輯器以及我們專有的GalNAc-LNPs的多種前體配方，以提供該編輯器。

在HoFH患者中，LNP介導的肝臟轉運比HeFH患者更具挑戰性。這是由於在這方面的不足。LDLR基因通常驅動HoFH的病理生理，LNPs的攝取通常被認為是通過主要依賴LDLR的途徑。繞過LDLR的一種方法是向LNPs添加靶向配體，該配體通過LDLR以外的受體發揮作用。

我們已經篩選和開發了一種專有的GalNAc靶向配體，可以整合到LNPs中。GalNAc配體與肝臟中的ASGPR結合，並已被用於增強siRNAs向肝臟的輸送。ASGPR在肝臟中高度表達，在大約15分鐘內迅速週轉，並具有獨立於LDLR介導攝取到肝臟的高能力。

我們在完全缺乏低密度脂蛋白受體的小鼠身上進行了一項臨牀前研究，以評估我們專有的GalNAc靶向LNPs的療效。在LNP上添加GalNAc配體增加了LDLR-/-小鼠肝臟的編輯。我們觀察到GalNAc靶向的LNPs在野生型、LDLR+/-小鼠和LDLR-/-小鼠中具有類似的表觀效力。

我們相信GalNAc為這兩種形式的FH患者提供了一個傳遞平臺，並可能適用於其他以肝臟為導向傳遞為優勢的應用。

HoFH的NHP模型

為了在NHP中創建HoFH模型，我們編輯了LDLR利用標準LNPs中封裝的Cas9和Dual gRNA策略，在野生型NHP中表達了LDLR基因，並消除了LDLR在肝臟中的表達，這導致了近70%的全肝DNA在LDLR並導致肝臟中LDLR蛋白減少約94%，血液中低密度脂蛋白-C增加6倍。

使用專有的GalNAc-LNPs對HoFH的NHP模型進行驗證

使用這種新的HoFH NHP模型，我們使用我們專有的GalNAc-LNPs的兩種不同配方進行了臨牀前研究，以提供Angptl3-有針對性的基地編輯。在這項研究中，我們觀察到使用標準LNP的基礎編輯的交付並沒有達到有效的效果Angptl3在肝臟中編輯HoFH的NHP模型。在使用AN處理的NHP中Angptl3-與GalNAc-LNP一起提供的靶向鹼基編輯程序，我們觀察到血液Angptl3蛋白分別下降了約94%(n=3)和97%(n=3)，低密度脂蛋白(LDL-C)下降了近100 mg/dL，較基線下降了約35%。

在另一項旨在模擬HoFH患者生理學的LDLR缺陷NHP的臨牀前研究中，我們開發了LDLR缺陷NHP(n=4)，導致平均低密度脂蛋白-C從55 mg/dL增加到458 mg/dL。隨後用3.0 mg/kg劑量的VERVE-201在這些NHP中進行治療，平均在Angptl3基因的60%，意味着血液Angptl3蛋白下降了84%，意味着低密度脂蛋白下降了46%(從458 mg/dL下降到247 mg/dL)，循環中的甘油三酯平均下降了54%。

GalNAc-LNP向正常肝臟的遞送

我們還評估了我們專有的GalNAc-LNP方法用於交付Angptl3-目標為基礎編輯，在一項臨牀前研究中評估了Angptl3在具有正常肝臟的野生型NHP中使用GalNAc-LNP和不使用GalNAc的標準LNP的鹼基編輯。在這些研究中，我們觀察到用An處理野生型NHPAngptl3-通過我們的GalNAc-LNP提供的靶向鹼基編輯程序使Angptl3蛋白減少了約89%，而使用標準LNP處理的野生型NHP蛋白減少了約74%。我們認為這表明GalNAc-LNP遞送可以用於LDLR存在的適應症。

我們已經完成了34個野生型NHP的大型驗證性劑量-反應研究。在本研究中，我們使用1.5 mg/kg(n=6)和3.0 mg/kg(n=16)的GalNAc-LNP來編輯Angptl3鹼基，並與對照組(n=12)進行比較。在1.5 mg/kg和3.0 mg/kg劑量下，我們觀察到平均全肝DNA編輯在Angptl3基因上的55%和63%，以及平均血液Angptl3蛋白從基線的89%和96%下降，持續效果觀察到治療後6個月。我們還觀察到，與賦形劑對照組相比，服用1.5 mg/kg或3.0 mg/kg VERVE-201的NHP患者在治療6個月後進行評估時，肝臟甘油三酯質量降低，這是肝臟脂肪積累的非臨牀替代品。這些劑量耐受性良好，僅對丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶有短暫影響，這兩種酶在第14天就消失了，對總膽紅素水平沒有觀察到影響。靶向的Angptl3編輯主要在肝臟中檢測到，腎上腺和脾組織中的Angptl3編輯程度較低，其他地方的Angptl3編輯程度較低，這與LNPs的生物分佈一致。

LP(A)計劃

我們的LP(A)計劃專注於設計一個體內基因組編輯藥物可以持久地滅活LPA肝臟中的基因與精確的DNA變化。我們計劃使用一種新的基因編輯器，專門針對LPA基因，並計劃最初為ASCVD和高循環Lp(A)濃度的患者開發這一計劃。2023年6月，我們與禮來公司簽訂了一項研究與合作協議，最初專注於推進我們的LP(A)計劃，在全球範圍內開展為期五年的獨家研究合作。

Lp(A)是一種類似低密度脂蛋白的顆粒，其載脂蛋白B與載脂蛋白(A)共價連接，載脂蛋白(A)在肝臟中產生並在血液中循環。這個LPA根據流行病學、人類遺傳學和藥理學研究確定Lp(A)是ASCVD風險的重要原因和可改變的驅動因素，從而確定了基因靶點的優先順序。這種增加的風險在Lp(A)濃度非常高的個體中最為明顯(例如，≥150nmol/L)。據估計，20%的ASCVD患者的Lp(A)濃度超過這一閾值。Lp(A)濃度幾乎完全由遺傳生活方式療法決定，目前批准的降脂療法影響很小或沒有影響。

人類遺傳學和藥理學研究都證實了一種減少Lp(A)的藥物的潛在療效和安全性。導致循環Lp(A)增加的DNA變異是ASCVD和某些心臟瓣膜疾病(如主動脈瓣狹窄)風險的最強遺傳性驅動因素之一。相比之下，自然發生的

一個或兩個拷貝的功能喪失突變LPA基因與對這些疾病的保護有關，並且沒有明顯的不利健康後果。

除了這些人類基因研究外，最近針對研究療法的人類藥理學研究LPA在肝臟中的表達可以有效地降低循環中的Lp(A)濃度80%以上。這些藥物降低高Lp(A)患者ASCVD復發風險的可能性正在進行的心血管結果試驗中得到測試，這些試驗是關於反義寡核苷酸Pelacarsen和siRNA olpasiran的。

我們相信，這些先前的研究--以及我們在開發體內用於治療ASCVD的基因組編輯藥物--為單療程藥物在同時具有高風險和高未滿足需求的患者羣體中降低Lp(A)的潛在效用提供了大量證據。我們的LP(A)計劃正處於研究階段。

序貫給藥

我們認為，具有非常高的低密度脂蛋白水平的患者或同時具有高低密度脂蛋白水平和高甘油三酯水平的高脂血症患者可能受益於針對兩種脂質途徑的基因編輯藥物，例如PCSK9和Angptl3。我們在四個NHP中進行了一項為期90天的臨牀前研究，以評估我們的基礎編輯人員連續給藥的可能性。在這項研究中，我們在第1天注射1.0 mg/kg的VERVE-101前體，然後在第30天注射1.0 mg/kg的VERVE-201前體。我們觀察到順序給藥後PCSK9和Angptl3的血漿蛋白水平顯著降低。我們測量了PCSK9在第15天通過肝活檢進行編輯，並觀察到平均71%的編輯。我們測量 Angptl3在第45天通過肝活檢進行編輯，並觀察到平均52%的編輯。我們在第90天進行了肝臟屍檢，觀察到平均69%的 PCSK9編輯和63% Angptl3編輯.我們還在研究期間監測了血漿PCSK 9和ANGPTL3蛋白水平，並觀察到第一次給藥後血漿PCSK 9蛋白降低超過90%，第二次給藥後血漿ANGPTL3蛋白降低超過90%，並在研究結束時觀察到類似的降低。這些數據表明，序貫給藥 PCSK9基編輯器，後跟一個 Angptl3鹼基編輯器可能能夠編輯控制兩個關鍵脂質途徑的兩個基因。

未來機會

我們正在進行投資， 體內研究人員正在研究肝臟基因編輯治療，並打算開發一套單療程基因編輯藥物，以解決ASCVD的根本原因。我們計劃繼續專注於目標生物學經過人類遺傳學驗證的項目，在許多情況下，通過使用其他模式的臨牀開發項目進行驗證。

製造業

我們目前沒有擁有或經營生產設施。我們目前依賴第三方合同生產組織（CMO）和供應商提供關鍵起始物料、藥物原料（gRNA、mRNA）和我們的藥物產品。我們使用並計劃使用第三方CMO來支持我們的IND研究，併為我們的臨牀試驗和任何未來的商業活動提供支持。隨着我們擴大生產規模，我們打算繼續擴大和加強我們的CMO網絡。我們相信，製造我們的候選產品所需的所有材料都有多個來源，並且有多個CMO可以組裝我們的候選產品的組件。

我們將繼續投資於RNA生產和LNP配方的工藝開發。我們還投資於分析方法開發，包括生物活性和效價測定，這對進一步的產品開發、批次可比性評估和額外的生產增長至關重要。

製造業須遵守廣泛的法規，這些法規規定了程序和文件要求。這些法規管理記錄保存、生產工藝和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的合同管理組織必須遵守這些法規，並通過定期監測和正式審計進行評估。我們的第三方製造商必須根據現行藥品生產質量管理規範（cGMP）要求和其他適用法律法規生產我們開發的任何候選產品。

我們擁有擁有豐富的技術、製造、分析和質量經驗的人員來監督我們的合同製造和測試活動。

競爭

生物技術和生物製藥行業，特別是CVD領域，具有技術進步迅速、競爭激烈、知識產權保護有力的特點。我們成功開發和商業化的任何候選產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們在心血管疾病、基因編輯和製造方面的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果獲得批准，影響我們為治療ASCVD開發的所有候選產品成功的關鍵競爭因素可能是療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。如果我們的候選產品獲得上市批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

有幾種已獲批准的產品可用於降低低密度脂蛋白或降低心血管風險，如他汀類藥物、依折麥布、苯培多酸、洛米替特、米帕莫森和二十碳五烯酸。有幾種批准的產品以PCSK9蛋白為靶點，作為降低低密度脂蛋白和降低ASCVD風險的一種機制。Evocumab是安進以Repatha®的名稱銷售的單抗，已被美國食品和藥物管理局批准用於治療HeFH、HoFH和ASCVD患者。Alirocumab是一種由賽諾菲和Regeneron製藥公司銷售的單抗，名稱為PRALUENT®，已被美國食品和藥物管理局批准用於治療ASCVD患者和治療包括HeFH在內的原發性高脂血症患者。批准的單抗治療是通過細胞外抑制PCSK9蛋白髮揮作用的。Inclisiran是一種小幹擾RNA，諾華公司將其命名為Leqvio®。它在美國被批准用於治療心血管疾病風險較高的ASCVD、HeFH或低密度脂蛋白膽固醇升高的患者，在歐洲被批准用於治療包括HeFH或混合性血脂異常在內的高膽固醇血癥患者。Inclisiran通過抑制肝細胞內PCSK9的合成來發揮作用，這與細胞外蛋白抑制不同。我們還知道，在臨牀發展的不同階段，有兩種口服小分子產品候選藥物以PCSK9蛋白為靶點，作為降低低密度脂蛋白和降低ASCVD風險的一種機制。這些藥物包括默克公司的MK-0616，默克公司最近發佈了針對該藥物的2b期成人高膽固醇血癥試驗數據，並於2023年8月啟動了成人高膽固醇血癥患者的3期關鍵試驗；以及阿斯利康從Dogma治療公司收購的AZD0780，正在進行一項正在進行的第一階段臨牀試驗。

我們知道其他基因編輯和表觀遺傳編輯程序針對的是PCSK9臨牀前發育中的基因。Precision Biosciences，Inc.，或Precision，發佈了臨牀前數據，顯示在以下情況下NHP中PCSK9和LDL-C水平的長期穩定下降體內基因編輯的研究PCSK9基因使用其基因編輯平臺。2021年9月，Precision與iECURE達成合作，iECURE計劃推進Precision的PCSK9指導候選核酸酶產品於2022年進入FH治療的第一階段臨牀試驗。2023年1月，Precision宣佈已決定停止與iECURE合作實施該計劃，並計劃就該藥物未來是否以及何時進入臨牀測試提供更多指導。此外，在2022年，CRISPR宣佈了CTX330，它的研究

舞臺體內基因編輯程序靶向PCSK9。2023年，Tune Treateutics和Chroma Medicine，Inc.都宣佈了他們的每個臨牀前階段表觀遺傳編輯計劃的臨牀前數據，目標是PCSK9.

Evinacumab是一種由Regeneron銷售的針對Angptl3蛋白的單抗，已被FDA批准用於治療HoFH患者，此外還在難治性高膽固醇血癥、ASCVD或HeFH患者以及嚴重高甘油三酯血癥患者的第二階段研究中進行了評估。我們知道在臨牀開發中有幾種候選產品Angptl3作為一種降低低密度脂蛋白和降低ASCVD風險的機制，包括靶向zodasiran的siRNAAngptl3在針對HoFH患者和混合性血脂異常患者的第二階段臨牀試驗中，箭頭公司正在對其進行評估，箭頭公司於2023年11月宣佈了數據。此外，禮來公司正在對針對Angptl3蛋白的siRNA進行評估，這是針對患有混合性血脂異常的成年人的第二階段臨牀試驗。2023年，CRISPR啟動了針對CTX310的第一階段臨牀試驗，這是其針對CTX310的基因編輯程序Angptl3.

幾種旨在減少Lp(A)的研究藥物目前正在開發中。其中包括2019年由諾華公司從Ionis PharmPharmticals獲得許可的反義寡核苷酸Pelacarsen，該藥物正在高Lp(A)和CVD患者的3期LP(A)Horizon心血管結果研究中進行評估，預計2025年將有TOPLINE結果。Olpasiran是一種針對Lp(A)的研究siRNA藥物，由安進公司從箭頭公司獲得許可，該藥物被證明可以降低ASCVD患者和高Lp(A)濃度的患者的Lp(A)濃度。奧帕西蘭對現有ASCVD和高Lp(A)患者減少心血管事件的潛力正在第3階段SEA(A)研究中進行評估，該研究於2022年啟動，計劃在2026年完成研究。Lepodisiran是禮來公司正在進行的第二階段臨牀試驗中評估的GalNAc偶聯siRNA。此外，zerlasiran是Silence Treeutics plc或Silence Treeutics正在進行的一項針對高Lp(A)濃度和ASCVD事件高風險患者的第二階段研究中評估的一種研究性siRNA藥物，Silence Treeutics於2023年11月宣佈了TOPLINE結果。2024年，CRISPR啟動了針對其基因編輯程序CTX320的一期臨牀試驗LPA.

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護專利保護，以涵蓋我們候選產品的組成、它們的使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明。除了專利保護外，我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面，包括我們技術的某些方面。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和保持對具有商業重要性的技術、發明和與我們業務相關的知識的專利和其他專有保護，捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營。

像我們這樣的生物技術和製藥公司的專利狀況通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋甚至挑戰。因此，我們不能保證我們的任何候選產品將受到可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

截至2023年12月31日，我們的專利權涵蓋了我們程序和技術的各個方面，包括我們的基因編輯程序PCSK9和Angptl3目標以及我們的RNA交付和其他流水線計劃和平臺技術。任何已頒發或懸而未決的美國或外國專利都將計劃在2041年至2044年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。關於我們的專利組合的某些部分的進一步詳細信息如下.

PCSK9計劃

關於我們的PCSK9計劃，截至2023年12月31日，我們的專利權包括兩項 正在申請的美國專利申請，一項正在申請的國際PCT申請和超過15項我們擁有或控制的外國專利或專利申請，具體涵蓋了我們PCSK 9計劃的各個方面，包括靶向 PCSK9編碼ABE的基因、mRNA及其組合物，

使用這種組合物用於治療適應症， 體內基因編輯、製劑、給藥方案和組合療法。此外，我們的PCSK9計劃可能還包含在我們的其他平臺技術專利和專利申請中。

Angptl3計劃

關於我們的ANGPTL3計劃，截至2023年12月31日，我們的專利財產包括一項待決的美國專利申請，一項待決的國際PCT申請和超過15項我們擁有或控制的外國專利或專利申請對應物，具體涵蓋我們的ANGPTL3計劃的各個方面，包括靶向靶向 Angptl3編碼ABE的基因、mRNA及其組合物，使用此類組合物用於治療適應症的方法， 體內基因編輯、製劑、給藥方案和組合療法。此外，我們的ANGPTL3計劃可能還涵蓋我們的其他平臺技術專利和專利申請。

許可和合作協議

我們是許多許可協議的一方，根據這些協議，我們從第三方許可專利、專利申請和其他知識產權。許可的知識產權部分涵蓋了CRISPR相關的物質組合物及其用於鹼基編輯的用途。這些許可證對我們施加了各種盡職調查和財務支付義務。我們預計未來將繼續簽訂此類許可協議。

Beam Therapeutics轉讓的與禮來的合作和許可協議

於2019年4月，我們與Beam訂立合作及許可協議（或原始Beam協議），據此，我們獲得Beam若干基本編輯技術以及基因編輯及遞送技術的全球獨家可轉許可，以開發、製造、使用、發售、出售、出售及銷售Beam的產品及服務。銷售和進口使用Beam的CRISPR相關蛋白12b或Cas12b技術的鹼基編輯產品和核酸酶產品，在每種情況下，針對四種基因靶點中的任何一種，包括 PCSK9和Angptl3與冠心病風險增加相關的基因或許可產品。在簽署原始Beam協議後，作為據此授予我們的權利的部分代價，我們向Beam發行了276，075股普通股。

於2022年7月，我們於訂立ARCLA時修訂及重列原Beam協議。根據ARCLA，Beam授予我們在Beam的某些基礎編輯技術下的全球獨家可再授權許可，以開發和商業化針對第三個肝臟介導的CVD靶點的產品， PCSK9和Angptl3根據原始光束協議許可的基因靶點。我們負責開發和商業化針對許可基因靶點的產品，在每種情況下都受Beam的選擇權的限制。除下文所述外，我們全權負責ARCLA下許可產品的開發。

於二零二三年十月，Beam與禮來訂立轉讓及授權協議（TDA），據此，禮來收購Beam先前根據ARCLA持有的若干權利。值得注意的是，這包括選擇加入我們的PCSK 9和ANGPTL 3計劃的權利，以分擔33%的全球開發費用，並在50/50的基礎上共同商業化並分享與美國商業化相關的利潤和費用。此外，對於未披露的第三個CVD基因靶點，禮來獲得了Beam的選擇權，以分享該許可產品開發全球費用的35%，以及共同商業化並分享該許可產品全球商業化的利潤和費用的35%。根據ARCLA，我們保留對所有合作產品的開發和商業化的控制權，並持有美國以外PCSK 9和ANGPTL 3項目的產品權利。

如果禮來對某一特定許可產品行使選擇權（我們將其稱為合作產品），則禮來有義務支付該合作產品開發和商業化成本的特定百分比，並有權從該合作產品的任何銷售中獲得特定百分比的利潤。對於每種合作產品，我們和禮來將在該合作產品預期在美國銷售之前簽訂後續聯合推廣協議，根據該協議，我們和禮來將各自提供推廣該合作產品所需的50%的推廣工作。對於協作產品，在美國以外的產品基礎上，我們有義務支付總計高達560萬美元的臨牀和監管里程碑，以及總計高達750萬美元的銷售里程碑。

我們指的是禮來（i）未選擇行使其選擇權或（ii）如果禮來已行使其選擇權，我們或禮來隨後選擇不支付分攤費用的任何許可產品。

開發和商業化成本，並作為非合作產品參與此類許可產品的商業化。對於此類非合作產品，在全球範圍內，我們有義務支付總計高達1130萬美元的臨牀和監管里程碑費用，以及總計高達1500萬美元的銷售里程碑費用。

如果在美國境外銷售合作產品或在全球範圍內銷售非合作產品，我們將被要求向禮來支付分級特許權使用費，費率範圍為淨銷售額的低至中個位數百分比，但須有規定的減少。該等特許權使用費付款將按國家及產品終止，以較遲者為準：（i）該產品在該國家的專利權下最後一個到期的有效權利要求到期，（ii）該產品在該國家的監管獨佔期，或（iii）該產品在該國家首次商業銷售後10年。

我們和禮來均有權對我們的許可權利進行再許可，但須遵守某些限制，前提是任何再許可協議均符合ARCLA和任何適用許可協議的條款。

根據ARCLA，我們授予Beam一項獨家的、全球性的、可分許可的、完全付清的許可，該許可涉及我們開發的臨牀前項目，涉及我們的知識產權，包括我們專有的GalNAc-LNP輸送技術。Beam擁有由我們控制的專有技術和專利的非獨家許可，並對聯合合作技術感興趣，允許Beam根據商定的研究和開發計劃（如適用）開展活動。

ARCLA授予Beam在逐個目標的基礎上獲得GalNAc-LNP輸送技術的非排他性、全球性、可再許可的許可的選擇權，用於某些基礎編輯器產品的開發和商業化，因此Beam在行使每個選擇權時將欠我們一筆費用，某些監管和商業銷售里程碑以及使用GalNAc-LNP交付技術的基礎編輯器產品的淨銷售額的低個位數版税。這些權利仍屬於Beam，未根據TDA轉讓給禮來。

根據ARCLA，比姆控制着與其基礎編輯技術相關的專利權的起訴，費用由自己承擔。我們有權，但沒有義務，在比姆適用的許可內協議允許的範圍內，申請、起訴和強制執行在ARCLA下授權給我們的特定於產品的專利權，並且我們有獨家權利申請、起訴和維護我們交付技術下的專利權和我們根據ARCLA授權給比姆的任何其他專利權。

對於我們和禮來公司因一方履行協議義務而共同開發的知識產權，根據協議的性質，該知識產權被視為共同合作技術，並由我們和禮來公司共同擁有，我們和禮來公司將本着善意決定由誰負責共同擁有的專利權的申請、起訴和維護。

ARCLA的有效期一直持續到任何許可產品的任何版税期限的最後一個到期為止。我們有權通過向禮來公司發送為期90天的終止通知，終止任何許可產品的ARCLA，但不能終止任何合作產品的ARCLA，前提是禮來公司已選擇不行使其選擇加入權利或行使該選擇加入權利的期限已過。BEAM有權通過向我們發出90天的終止通知來終止某些產品的ARCLA。在下列情況下，ARCLA可由任何一方終止：(I)如果另一方有重大違約行為，且未能在規定的治癒期限內糾正該違約行為，或(Ii)另一方破產或清算。如果另一方直接或間接地對根據ARCLA授予的許可的任何專利權的可執行性、有效性或範圍提出質疑，任何一方都可以立即終止根據ARCLA向其授予的許可。

針對PCSK9基因靶點的Acuitas許可協議

2020年10月，我們選擇了根據與Acuitas的開發和選項協議或Acuitas開發協議進行優化的LNP作為我們的VERVE-101候選產品的組件。關於這一選擇，我們行使了關於使用LNP技術的選擇權，並與Acuitas或Acuitas許可協議簽訂了非獨家全球許可，有權在許可的LNP技術下通過多個層次進行再許可，以研究、開發、開發、製造、製造、保留、使用和使用、銷售、提供銷售、銷售、進口和進出口、出口以及以其他方式商業化和開發使用LNP技術的許可產品PCSK9用於所有人類治療或預防用途的基因靶點。根據Acuitas許可協議，我們有義務勤奮努力開發和商業化許可產品。

Acuitas保留起訴和維護與LNP技術相關的專利的權利，費用由Acuitas承擔。如果Acuitas選擇不提交、起訴或維護與LNP技術相關的專利，它將通知我們，我們有權利但沒有義務要求Acuitas繼續提交、起訴或維護此類專利，費用由我們承擔，我們對此類專利的許可將自動變為不可撤銷、永久、全額支付和免版税，但此後此類專利將不再是該國許可技術的一部分。

我們和Acuitas將根據Acuitas許可協議和Acuitas開發協議的進一步規定，就共同擁有的專利訂立聯合專利起訴和維護協議。

我們向Acuitas支付了200萬美元的預付許可費(減去之前支付的目標預訂費)，並被要求支付每年80萬美元的許可維護費，直到達到某個基於開發的里程碑。我們還有義務每季度向Acuitas報銷與其許可技術轉讓給我們的CMO相關的員工和合理的外部費用。

我們還有義務向Acuitas支付總計980萬美元的臨牀和監管里程碑費用，以及950萬美元的銷售里程碑費用。我們將被要求根據我們、我們的附屬公司或我們的分許可人銷售的許可產品的年淨銷售額，以較低的個位數百分比支付版税。如果我們根據與LNP技術相關的技術從第三方獲得許可，則此類特許權使用費可能會減少。任何此類使用費的支付應按國家/地區和許可產品/許可產品的基礎支付，直至(I)在該國家/地區涵蓋該許可產品的許可技術的有效索賠最後到期之日、(Ii)該國家/地區的法規排他期屆滿之日和(Iii)該許可產品在該國家/地區首次商業銷售之日起十年內。

Acuitas許可協議將根據此類許可產品在該國家/地區的最後一個到期版税期限，逐個許可產品和國家/地區終止。如事先書面通知Acuitas，我們可以無故終止Acuitas許可協議。在下列情況下，任何一方均可終止Acuitas許可協議：(I)如果另一方存在重大違約且未能在指定的補救期限內糾正該違約，或(Ii)在另一方破產或資不抵債的情況下立即發出通知。在書面通知Acuitas後，我們可以選擇不終止協議，而是將適用的里程碑和特許權使用費減少特定的百分比，而不是因Acuitas未治癒的重大違約而終止協議。

諾華許可協議

2021年10月，我們與諾華公司簽訂了一項許可協議，即諾華許可協議，以獲得非獨家的全球許可，並有權通過多個層次對我們用於研究和開發某些候選產品(包括VERVE-102和VERVE-201)的脂類技術進行再許可。根據許可，我們有權研究、開發、製造、製造、使用、進口、提供銷售、銷售和以其他方式將一種或多種使用許可的脂質技術用於預防和治療心血管疾病和代謝性疾病以及某些額外適應症的產品商業化。

作為根據諾華許可協議授予的許可和權利的對價，我們在截至2021年12月31日的年度內一次性支付了80萬美元，不可退還。諾華公司的許可協議要求我們為採用許可的脂類技術的產品支付總計1,000萬美元的臨牀和監管里程碑費用，以及3,500萬美元的銷售里程碑費用。我們將被要求根據我們、我們的附屬公司或我們的分許可人銷售的許可產品的季度淨銷售額，以較低的個位數百分比支付版税。如果我們在與協議項下許可技術相關的技術項下從第三方獲得許可，則此類版税支付可能會減少。任何此類使用費應按國家/地區和許可產品逐個支付，直到許可專利的最後一個有效權利要求到期為止。

諾華公司保留準備、提交、起訴、維護和執行許可專利的唯一權利。

諾華公司的許可協議將在許可專利的最後一項有效權利要求到期時終止。我們可以在提前90天書面通知諾華公司的情況下，無故終止協議。如果另一方有重大違約行為，且未能在規定的補救期限內糾正，任何一方均可在書面通知下終止協議。如果我們破產或資不抵債，諾華公司可能會在接到通知後立即終止協議。

2022年6月，我們修改了諾華許可協議，將多達三個額外的許可領域包括在非獨家許可的範圍內。考慮到額外的許可油田，我們被要求向諾華公司一次性支付280萬美元，不可退還。

與遠大學院和哈佛學院總裁及研究員簽署的CAS9許可協議

2019年3月，我們與遠大和哈佛就特定專利權簽訂了許可協議，2019年12月，我們簽署了對該許可協議或經修訂的Cas9許可協議的修正案。根據Cas9許可協議授予我們的許可包括：(I)由哈佛大學或哈佛Cas9-I專利權獨家擁有的某些專利和專利申請，由麻省理工學院或麻省理工學院和布羅德共同擁有的某些專利和專利申請，洛克菲勒大學或洛克菲勒大學和布羅德共同擁有的某些專利和專利申請，以及麻省理工學院、布羅德和哈佛共同擁有的某些專利和專利申請的權利，我們將根據Cas9許可協議許可的專利和專利申請稱為哈佛/布羅德Cas9-I專利權，以及(Ii)由麻省理工學院布羅德共同擁有的某些專利和專利申請哈佛大學和愛荷華大學研究基金會，或愛荷華州大學，根據Cas9許可協議授權的專利和專利申請，我們稱為哈佛/布羅德Cas9-II專利權，以及哈佛/布羅德Cas9-I專利權，哈佛/布羅德Cas9專利權。

根據Cas9許可協議，遠大和哈佛授予我們哈佛/遠大Cas9專利權的全球性、版税和可再許可許可，允許我們製造、製造、使用、使用、銷售、提供銷售、銷售、進出口針對PCSK9、Angptl3和兩個額外目標的產品，用於預防和治療人類疾病，但受某些限制和保留的權利的限制。關於哈佛/遠大Cas9-I專利權和某些哈佛/遠大Cas9-II專利權或CAS9-II A組專利權，許可證與Editas Medicine，Inc.或Editas共同獨佔。對於其他某些哈佛/遠大CAS9-II專利權，許可證是非排他性的。遠大和哈佛大學還向我們授予了哈佛/遠大Cas9專利權的非獨家、全球範圍內的、有版税的、可再許可的許可，用於內部研究、開發和商業化用於預防或治療人類疾病的產品，而不是在Editas與遠大和哈佛達成的獨家許可協議的範圍內。

布羅德和哈佛根據Cas9許可協議向我們授予的許可受美國政府在哈佛/布羅德Cas9專利權中保留的權利的約束，以及布羅德、哈佛、麻省理工學院、洛克菲勒和愛荷華州代表自身以及其他學術、政府和非營利性實體為研究、教育或教學目的實踐哈佛/布羅德Cas9專利權的權利。此外，根據Cas9許可協議授予我們的哈佛/遠大Cas9-I專利權的某些權利還受霍華德·休斯醫學研究所用於研究目的的非獨家許可的約束。

我們有權在符合某些條件和限制的情況下，以及在再許可協議符合和符合Cas9許可協議的條款的情況下，再許可我們被許可的權利。

我們有義務以商業上合理的努力(I)在許可領域研究和開發Cas9許可產品，(Ii)將許可領域的該等產品引入商業市場，以及(Iii)在該等產品引入市場後在許可領域銷售該等產品，並將該等產品合理地提供給公眾。此外，我們自己或通過我們的任何關聯公司或分被許可人，有義務在特定的時間段內實現某些發展里程碑。如果我們未能實現發展里程碑，遠大和哈佛有權終止Cas9許可協議，但某些例外情況除外，但我們有權根據某些程序延長或修改該里程碑。

根據Cas9許可協議，遠大和哈佛還保留權利，通過其包容性創新戰略，在特定情況下，並在我們有權開發和商業化此類產品的情況下，向希望開發和商業化針對心血管疾病領域以外的特定基因的產品的第三方(指定實體除外)授予進一步許可，否則這些產品將屬於我們從遠大和哈佛獲得的共同獨家許可的範圍。

根據Cas9許可協議，我們向遠大和哈佛支付了10萬美元的預付許可費，並向遠大和哈佛發行了總計138,037股普通股。遠大和哈佛亦擁有反攤薄權利，據此，我們已向遠大和哈佛增發合共(I)優先股融資完成後的309,278股普通股及(Ii)首次公開招股完成後的878,098股普通股。

我們還必須支付每年的許可證維護費，根據歷年的不同，從低到中五位數不等。此年度許可證維護費的一部分可抵扣在支付維護費的同一年所欠的版税。

布羅德和哈佛合計有權獲得：(I)在美國、歐盟和日本，用於預防或治療一種在美國少於一定數量的患者的人類疾病的臨牀和監管里程碑付款，每種特許產品最高可達570萬美元；(Ii)在美國、歐盟和日本，每種特許產品的臨牀和監管里程碑付款，總計最高可達1740萬美元，用於預防或治療一種在美國至少困擾一定數量患者的人類疾病。如果我們在Cas9許可協議期間發生控制權變更，這些臨牀和監管里程碑付款中的某些將增加一定的百分比。我們還有義務在每個授權產品出現某些基於銷售的里程碑時，向布羅德和哈佛支付總計高達5400萬美元的額外款項。

如果我們的平均市值超過指定的門檻，從十位數的中位數美元上升到100億美元，或者市值成功付款，或者如果我們的公司發生控制權變更或出售，代價超過這些門檻，我們也有義務向遠大和哈佛支付總計高達3,130萬美元的分級成功付款，或者公司銷售成功付款。公司銷售成功付款和市值成功付款統稱為成功付款。我們被要求在事件發生後的特定期限內以現金支付任何相關公司銷售成功付款。否則，成功付款可以根據我們的選擇以現金或我們普通股的股票或現金和我們普通股的股票的組合來支付。Success付款是累積性的，根據任何觸發日期的平均市值，可能會有多個Success付款到期。某些成功付款只有在授權產品經過或已經在臨牀試驗中進行評估的情況下才能支付。如果我們發行普通股以滿足此類成功付款，我們將有義務向美國證券交易委員會提交一份登記聲明，以登記遠大和哈佛轉售此類股票。到目前為止，根據Cas9許可協議，我們已向Market Cap Success支付了約630萬美元的現金。

布羅德和哈佛合計有權從用於預防或治療人類疾病的授權產品的淨銷售額中獲得中等個位數百分比的版税，並從我們、我們的附屬公司或我們的分被許可人制造的其他授權產品的淨銷售額中獲得較低的個位數百分比版税。特許權使用費百分比取決於此類產品的淨銷售額的總額。如果我們被法律要求在授權產品的淨銷售額上向第三方支付版税，因為第三方擁有涵蓋該授權產品的專利權，那麼我們可以貸記支付給該第三方的金額的特定百分比，以抵消同期應支付給布羅德和哈佛的版税。在逐個目標的基礎上，如果Editas啟動的計劃使用哈佛/遠大Cas專利權涵蓋的技術，並針對其中一個目標，則該特定目標的里程碑和版税支付應減少一定的百分比。我們支付版税的義務將按產品和國家/地區的情況終止，以下列時間為準：(I)哈佛/遠大CAS9專利權的最後一個有效主張到期，該專利權利涵蓋每個國家/地區所涵蓋的每種產品的組成、製造或使用，或(Ii)許可產品首次商業銷售之日起十週年。如果我們將哈佛/遠大Cas9專利權的任何一項再許可給第三方，遠大和哈佛共同有權獲得10%至20%的再許可收入，在我們達到某些臨牀里程碑後，這一比例應降至較高的個位數。

布羅德和哈佛保留了對各自專利權的起訴控制權。遠大和哈佛必須在哈佛/遠大專利權範圍內維護任何申請或專利，只要我們履行向遠大和哈佛償還與起訴相關的費用的義務，這樣做是有善意的基礎，並且這樣做符合遠大或哈佛的專利起訴戰略。如果我們停止支付起訴任何哈佛/遠大Cas9專利權的費用，那麼授予我們的與該哈佛/遠大Cas9專利權有關的任何許可都將終止。

只要滿足某些條件，我們有第一權利，但沒有義務，對我們的授權產品強制執行哈佛/遠大Cas9-I專利權，例如向遠大和哈佛提供證據，證明對第三方提起訴訟的善意基礎，並與Editas進行協調。

除非提前終止，否則Cas9許可協議的有效期將在哈佛/遠大Cas9專利權的最後一個有效主張到期時到期。然而，我們的特許權使用費和里程碑付款義務可能會在到期或終止後繼續存在。我們有權在提前四個月書面通知布羅德和哈佛後隨意終止協議。我們或布羅德和哈佛可以在以下時間終止協議

在另一方未治癒的實質性違約的情況下的特定通知期，該通知期根據違約的性質而不同。如果我們或我們的關聯公司或再被許可人(S)在我們的能力範圍內對任何哈佛/遠大專利權的可執行性、有效性或範圍提出質疑，或協助第三方這樣做，或者在我們破產或資不抵債的情況下，遠大和哈佛都可以立即終止CAS9許可協議。布羅德和哈佛單獨行動都無權終止Cas9許可協議。但是，遠大和哈佛可能會在發生導致兩家機構共同採取行動終止Cas9許可協議的相同事件時，分別終止授予我們的關於各自專利權的許可。

與Vertex達成協作和許可協議

2022年7月，我們與Vertex簽訂了戰略協作和許可協議，或稱Vertex協作協議，進行為期四年的獨家全球研究合作，重點是開發體內基因編輯有望成為治療單一肝病的未披露目標。此外，於2022年7月，吾等與Vertex訂立購股協議，根據該協議，吾等同意以私募方式向Vertex出售及發行普通股。

根據Vertex合作協議，我們將負責新型藥物的發現、研究和某些臨牀前開發體內基因編輯開發是人們感興趣的目標。我們的研究活動將集中在(I)識別和設計特定的基因編輯系統和體內針對目標的交付系統，以及(Ii)評估和優化候選開發，以實現Vertex協作協議中規定的標準。Vertex將按照商定的預算報銷我們的研究費用。研究期限的初始期限為四年，頂點公司可以將其延長至多一年。

Vertex將獨自負責我們研究工作產生的任何候選產品的後續開發、製造和商業化。我們在2022年7月20日收到了Vertex的2500萬美元預付款。我們有資格獲得(I)達到適用開發標準的每個候選產品最高2200萬美元的成功付款(最高6600萬美元)和(Ii)總計3.4億美元的開發和商業里程碑付款。我們還有資格獲得按淨銷售額分級的個位數特許權使用費，但須按指定的減幅計算。此類使用費的支付將在下列情況發生時按國家/地區和產品終止：(I)根據涵蓋該產品的專利權在該國家/地區的最後一項有效權利要求到期時，(Ii)與該產品在該國家/地區相關的法規排他期，或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售的十年後。

在根據Vertex合作協議開發的第一個候選產品的第一階段臨牀試驗的第一個患者劑量之前，我們也有權選擇加入利潤分享安排，根據該安排，我們將與Vertex分享從合作中產生的所有候選產品的成本和淨利潤。如果我們行使我們的選擇權，而不是里程碑和特許權使用費，我們將有義務支付特定百分比的開發和商業化成本，我們將有權獲得指定百分比的利潤，從任何合作下推進的候選產品的銷售。在我們行使選擇權時，我們可以選擇高達40%的利潤/成本份額(Vertex至少保留60%)。在所有利潤分享方案下，Vertex將控制合作產生的任何候選產品的全球開發和商業化。

Vertex合作協議包括此類交易的慣例陳述和保證、契約和賠償義務。我們和Vertex各自都有權在發出通知後終止另一方實質性違約或破產的協議，如果適用，還有權終止協議。為方便起見，Vertex也可在90天通知後終止Vertex協作協議的全部內容。

就執行Vertex合作協議而言，吾等亦與Vertex訂立股份購買協議，以私募方式向Vertex出售及發行1,519,756股本公司普通股，每股價格為23.03美元，相當於截至2022年7月15日的5日成交量加權平均股價，總購買價為3,500萬美元。此次私募於2022年7月20日完成。

與禮來公司達成協作和許可協議

2023年6月，我們與禮來公司簽訂了一項研究與合作協議，或稱禮來協議，進行為期五年的獨家全球研究合作，最初專注於推進我們的發現階段體內

基因編輯LP(A)程序。2023年7月，根據經修訂的1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法》規定的適用等待期屆滿後，《禮來協議》生效。

根據禮來協議，我們負責最初感興趣的目標的所有研究活動和第一階段臨牀開發-LPA。我們的研究和開發活動將集中在(I)確定和設計特定的基因編輯系統和體內針對相關目標提供技術；(Ii)評估和優化候選開發，以達到禮來協議中規定的標準；以及(Iii)第一階段臨牀開發。禮來公司將按照商定的預算償還我們的研究費用和第一階段臨牀開發費用。最初目標的研究期限為五年，禮來公司可能會將其延長至多一年。在禮來協議下的任何候選許可產品的第一階段臨牀試驗完成後，禮來公司將單獨負責後續開發、製造和商業化我們的研究工作產生的每個此類候選產品。

根據禮來公司的協議，我們在2023年8月從禮來公司收到了3000萬美元的預付款。我們還有資格獲得(I)高達1.9億美元的研發里程碑付款和(Ii)高達2.75億美元的商業里程碑付款。我們還有資格在全球淨銷售額上獲得分級和遞增的高個位數和低兩位數的版税，但必須進行指定的減免。此類專利使用費的支付將以國家/地區和產品為基礎，在下列最晚發生時終止：(I)涵蓋該產品在該國家/地區的專利權項下最後到期的有效權利要求到期，(Ii)與該產品在該國家/地區相關的監管和市場排他期屆滿，或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後10年。

在完成第一階段臨牀開發後，我們有權選擇加入成本和利潤率分享安排，根據該安排，我們將與禮來公司分享合作產生的所有候選產品的成本和淨利潤率。如果我們行使選擇權，除了資助40%的開發和商業化成本外，我們還有義務支付選擇加入費用，我們將有權從根據合作推進的任何候選產品的銷售中獲得毛利率的40%減去符合條件的費用，以代替上述里程碑和特許權使用費，禮來公司將保留60%的成本和利潤率份額。儘管有這一選擇權，禮來公司將控制合作產生的任何候選產品的全球開發和商業化。

在最初感興趣的目標之外，在達到某些標準並支付額外的預付對價後，禮來公司有權選擇一個額外的、預先確定的合作目標。此類額外目標的研究、臨牀開發和商業化將受制於禮來協議下與初始目標相同的條款，包括我們有權獲得高達4.65億美元的額外研究、開發和商業里程碑付款，我們有權從全球淨銷售額獲得分級和遞增的高個位數和低兩位數的特許權使用費，以及我們選擇加入成本和利潤率分享安排的權利。

禮來協議包括此類交易的慣例陳述和擔保、契約和賠償義務。我們和禮來公司都有權在發出通知後終止另一方的實質性違約協議，如果適用，還有權終止協議的治療期。禮來公司也可以在180天的通知後為方便而全部終止禮來協議，或在90天的通知後為方便而部分終止研究計劃、許可目標或產品。如果禮來公司直接或間接地挑戰此類專利權的可執行性、有效性或範圍，或者如果此類許可產品在一段時間內停止開發，我們可以在逐個許可產品的基礎上終止禮來協議，部分涉及其許可專利。

於執行禮來公司協議時，吾等與禮來公司訂立股份購買協議，根據協議，吾等以每股19.32美元的價格向禮來公司出售1,552,795股普通股，相當於較執行日期前30個交易日我們普通股的成交量加權平均股價溢價15%，總購買價為3,000萬美元。此次私募於2023年7月31日完成。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國以及其他國家和司法管轄區獲得營銷批准的流程，以及隨後適用的合規

法律法規和其他監管機構，需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，我們可能開發的任何候選產品都將作為生物製品或生物製品受到《公共衞生服務法》(Public Health Service Act，簡稱PHSA)和《聯邦食品、藥物和化粧品法》(Federal Food，Drug and Cosmetic Act，簡稱FDCA)及其實施條例和指南的監管。在產品開發過程中的任何時候，包括臨牀前測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，如果未能遵守適用的美國要求，贊助商可能會在進行研究、監管審查和批准和/或行政或司法制裁方面受到延誤。

FDA必須批准一種治療適應症的候選產品，才能在美國上市。 負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃的公司、機構或組織稱為贊助商。尋求批准在美國銷售和分銷新生物製品的贊助商必須滿意地完成以下每個步驟：

臨牀前研究和研究性新藥應用

在人體上測試任何生物候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。

IND是美國食品藥品監督管理局的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權管理此類產品

對人類的研究產品。在州際運輸和管理任何不屬於批准的BLA標的的候選產品之前，必須獲得這種授權。除了審查IND以確保患者的安全和權利外，FDA還將重點放在調查的質量上，以及調查是否足以允許對藥物的安全性和有效性進行評估。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險，以及CMC是否適合擬議的產品。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，部分臨牀擱置可能聲明特定協議或協議的一部分不能繼續進行，而協議的其他部分或其他協議可以這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非FDA放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。

報告臨牀試驗結果

根據PHSA，包括處方藥和生物製品在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在NIH維護的公共註冊表(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。美國國立衞生研究院關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效。在過去的兩年裏，FDA已經向製造商發出了自願糾正行動的預先通知和幾份不遵守規定的通知。 雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

當考慮IND為了治療一名患者或一組患者而擴大研究產品的使用範圍的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準都適用的情況下確定是否合適：患者(S)有嚴重或立即危及生命的疾病

如果沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且在要治療的情況下潛在的風險並非不合理；將研究藥物擴大用於所要求的治療不會干擾可能支持該產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式影響該產品的潛在開發。

贊助商沒有義務將其藥品提供給更多的人獲得；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》的要求，如果贊助商有關於如何應對擴大獲得的請求的政策，它必須公開該政策。贊助商必須在2期或3期試驗啟動較早的時候，或在研究藥物或生物藥物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或患有疾病或狀況的患者進行治療。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的協議下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行或參與者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，或稱DSMB。該小組可建議按計劃繼續試驗，改變試驗進行，或根據試驗的某些可用數據在指定檢查點停止試驗，這些數據只有dsmb才能獲得。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

在某些情況下，FDA可能會批准一種產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以在批准後進一步評估該產品的安全性和有效性。這類試驗通常被稱為上市後或批准後臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，公司可以使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何上市後或批准後臨牀試驗的全部或部分要求，或者請求更改產品標籤。如果沒有對進行上市後或批准後的臨牀試驗進行盡職調查，可能會導致產品的批准被撤回。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。2024年1月，FDA發佈了指導意見草案，列出了在臨牀試驗中收集種族和民族數據的政策。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外試驗的結果，表明暴露於該產品的人體存在重大風險；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，任何臨牀上嚴重的可疑不良反應的發生增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。當提交臨牀數據以支持營銷申請時，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可以在提交IND或IND前申請會議、在2期臨牀試驗或EOP2會議結束時、在提交NDA或BLA之前、或NDA前或BLA前會議與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND申請前會議和NDA/BLA前會議，以及B類階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的任何有關產品開發和評審的會議。D類會議側重於一系列狹隘的問題(應限於不超過兩個重點議題)，不應要求超過三個學科或分部的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會，併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下提交初步兒科研究計劃。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步要求FDA公開發布PREA不合規信和贊助商的迴應。

除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

關於基因治療產品的特別規定和指南

我們預計，應用於基因治療產品的程序和標準將適用於我們可能開發的任何候選產品。FDA將基因治療產品定義為尋求修改或操縱基因表達或改變活細胞的生物特性以用於治療的產品。該產品可用於修飾細胞體內或在給藥給受者之前在體外轉移到細胞。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，對基因治療和相關產品的審查整合在治療產品辦公室，FDA成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。

FDA已經發布了各種關於基因療法的指導文件。儘管FDA已經表示，這些和之前發佈的其他指導文件沒有法律約束力，但遵守這些文件可能是獲得任何基因治療產品候選批准的必要條件。指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，並涉及以下事項：基因療法的適當臨牀前評估；IND申請中應包括的CMC信息；衡量產品效力以支持IND或BLA申請的測試的適當設計；以及

觀察接受了研究性基因治療的參與者的潛在延遲不良反應的措施，並根據這種影響的潛在風險進行隨訪。

FDA通常建議贊助商在長期跟蹤研究中觀察與潛在基因治療相關的延遲不良事件的受試者，整合載體最長15年，能夠建立潛伏期的皰疹病毒載體最長15年，已知可確定持續感染的微生物載體最長15年，基因編輯產品最長15年，AAV載體最長5年。FDA建議這些長期跟蹤研究至少包括五年的年度體檢，然後對剩餘的觀察期進行年度詢問，無論是面對面的，還是通過電話或書面問卷。

製造和遵守cGMP要求

FDA的規定要求藥品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和經銷批准藥品的製造商和其他實體必須向食品和藥物管理局和一些州機構登記其機構。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

這些機構可能會受到FDA的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和參與生產經批准的產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

為了幫助降低引入外來製劑或使用生物產品引起其他不良事件的風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他要求外，贊助商必須開發測試最終生物產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

接受和審查BLA

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及與產品的CMC、安全更新、專利信息、濫用信息和擬議的標籤有關的信息將作為申請的一部分提交給FDA，以請求批准將該產品候選用於一個或多個適應症。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定藥物產品的安全性和有效性，以及生物製品的安全性、效力和純度，以使FDA滿意。根據PDUFA提交和審查申請所需的費用很高(例如，2024財年，申請費用約為405萬美元)，獲得批准的NDA的贊助商還需繳納年度計劃費用，2024財年，每個合格處方藥的年費超過416,000美元。這些費用通常每年調整一次，其中具有孤兒藥物指定的產品可以免除申請費，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如為了保護公眾健康而有必要豁免，費用將對創新構成重大障礙，或者贊助商是提交其第一個人類治療申請供審查的小企業。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。通常，技術轉讓框架的依據是行政上的不完整，如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學上的不完整，如遺漏評估安全性、純度和有效性或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、介紹或組織不充分，以致無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，則有六個月的時間。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在贊助商提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。

在審查申請的過程中，FDA通常會向贊助商提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND申請和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。隨着FDORA的通過，國會明確允許檢查提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施，以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人，從而明確了FDA進行檢查的權力。為了確保其員工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，贊助商可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

此外，FDA可以將申請，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和贊助商在審查過程中進行廣泛的討論。

FDA還可以要求提交REMS，如果它確定有必要提交REMS，以確保產品的益處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

關於BLAS的決定

FDA審查一項申請，以確定該產品是否安全、純淨和有效。為此，FDA通常需要一個強大的安全數據庫和大量的產品有效性證據。“實質性證據”一詞的定義是“充分和充分的證據”。

由經過科學培訓和經驗的專家進行嚴格控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，根據標籤或建議標籤中規定、推薦或建議的使用條件，該產品將具有或聲稱具有其效果。

FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一做法後來在1998年得到國會的認可，立法在相關部分規定，“如果[林業局]如果根據相關科學確定，來自一項充分和控制良好的臨牀調查的數據和確認性證據(在該調查之前或之後獲得)足以確定有效性，則FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分和良好控制的臨牀調查具有確認性證據，包括對照試驗外的支持性數據，足以確立有效性。2019年12月，FDA發佈了指南草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。該指南尚未最後敲定，但它確實在2023年9月發佈了指南草案，其中概述了依賴驗證性證據而不是第二次臨牀試驗來證明療效的考慮因素。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。為了達到這一結論，FDA必須確定預期的益處大於其對患者的潛在風險。這種“益處-風險”評估是由BLA中關於該產品的安全性和有效性的大量證據提供信息的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。與這項評估相關的是，FDA審查小組將把所有個別審查和其他文件彙編成一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。FDA審查小組然後發佈一項建議，FDA的一名高級官員做出決定。

CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或酌情給予贊助商額外六個月的延期以做出迴應。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交以迴應發佈的CRL，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數和適應症)。此外，根據需要解決的具體風險(S)，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施；進行批准後試驗，包括4期臨牀試驗，以在批准後進一步評估產品的安全性；和/或要求在產品商業化後實施檢測和監督計劃，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥和生物製品後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥和生物製品的決定。到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。

加快審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對BLAS的審查。根據快速通道計劃，候選產品的贊助商可以在IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，如能夠與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track申請的部分進行審查，這一過程稱為滾動審查。

任何提交FDA上市的候選產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，例如突破性治療指定、優先審查、加速批准或再生醫學高級治療指定。

這些加速計劃都不會改變審批標準，但它們可能有助於加快候選產品的開發或審批過程。

審批後法規

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後才會放行這些批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

藥品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行宣傳。儘管醫療保健提供者在他們的專業判斷中可能會為藥物標籤中未描述的用途開出產品，稱為標籤外用途，但禁止藥品製造商招攬、鼓勵或推廣未經批准的產品用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。2021年9月，FDA公佈了最終規定，描述了FDA在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。

在美國，衞生保健專業人員通常被允許為標籤中沒有描述的此類用途開出產品處方，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品實踐。但經批准的產品的贊助商不得將此類產品宣傳為非標籤用途。2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了FDA管理向醫療保健提供者分發未經批准用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但該立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關開發中產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。

如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

最後，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，贊助商可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能要求贊助商開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。確保FDA批准新適應症的過程類似於批准原始適應症的過程，其中需要提交充分和受控的臨牀試驗數據，以證明該產品在新適應症中的安全性和有效性。即使進行了這樣的試驗，FDA也可能不會批准標籤適應症的任何擴展，以便及時使用，或者根本不批准。還有持續的年度使用費要求，現在評估為某些批准的藥物的計劃費用。

孤兒藥物的指定和排他性

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發用於治療罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得營銷

如果批准的適應症比其孤兒藥物申請中指定的適應症範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者在相同情況下使用相同藥物的後續產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒藥物的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。根據總裁·特朗普於2020年12月簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDA重新授權法案頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定排他性範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

兒科專屬

兒科排他性是美國另一種類型的非專利營銷排他性，如果獲得批准，可以在任何現有的監管排他性期限上再附加六個月，包括孤兒排他性。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則涵蓋該產品的任何法定或監管非專利專有期都將延長6個月。

管理生物製品的監管排他性

2010年3月，美國頒佈了經2010年《醫療保健和教育和解法案》(或統稱《PPACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》，其中包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，簡稱《BPCIA》。BPCIA修訂了PHSA，為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥和第一個可互換的生物相似產品。

根據BPCIA，製造商可以提交申請，要求生產與先前批准的生物製品“生物相似”的產品，該產品被法規稱為“參考產品”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。生物相似贊助商可根據分析研究、動物研究和一項或多項臨牀研究的數據，證明其產品與參考產品生物相似，以證明其在一個或多個適當使用條件下的安全性、純度和效力。此外，贊助商必須證明生物相似產品和參比產品在標籤、給藥途徑、劑量和強度上的使用條件具有相同的作用機制，並且生產設施必須符合旨在確保產品安全、純度和效力的標準。

為了FDA批准生物相似產品與參考產品互換，FDA不僅必須發現該產品與參考產品生物相似，而且還必須發現該產品可以產生與參考產品相同的臨牀結果，從而可以在不增加與獨家使用參考生物產品相關的安全風險或降低療效的風險的情況下交換兩種產品。在FDA批准後，可以用可互換的生物相似物替代參考產品，而無需開出參考產品的衞生保健提供者的幹預。在可互換生物相似產品獲得批准後，

在第一個可互換的生物相似產品首次商業銷售一年後，FDA才可以授予任何第二個生物相似產品的互換地位。2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品都在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准。

參考生物製品自產品首次獲得許可之日起12年內被授予獨家經營權，FDA將在參考產品首次獲得許可之日起四年後才接受基於該參考產品的生物相似或可互換產品的申請。然而，即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，該產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州都通過了法律或對法律進行修訂，以解決涉及生物相似產品的藥房做法。

專利期限的恢復和延長

在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新生物產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期延長至多五年。假設申請延期的專利獲得批准，涵蓋產品的專利的恢復期通常是IND申請的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。

聯邦和州數據隱私和安全法律

在我們進行試驗或未來可能開展業務的美國和其他國家/地區，有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。一般來説，在醫療保健行業，根據1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法(HIPAA)，HHS發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗將受HIPAA的共同規則監管，該規則還包括特定的隱私相關條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

在州一級，加利福尼亞州頒佈了被稱為美國第一部類似GDPR的法律的立法。被稱為加州消費者隱私法案，或CCPA，它為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。此外，從2023年1月1日起，加州隱私權法案(CPRA)將對CCPA進行重大修改，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA的權力

和CPRA。CCPA和CPRA可能會影響我們的業務活動，這取決於如何解釋它，並説明我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據和個人可識別健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。除了加州，其他一些州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在強烈考慮將於2025年及以後生效的隱私法。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。這些法律可能會影響我們的業務活動，包括我們研究對象的確定、與業務合作伙伴的關係，以及最終我們候選產品的營銷和分銷(如果獲得批准)。

由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。在某種程度上，我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，就在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

FDA批准配套診斷

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了適用於治療產品和體外伴隨診斷批准的要求。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在就與產品共同開發相關的問題幫助藥物治療和體外伴隨診斷設備的贊助商。

2014年的指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種藥物或生物腫瘤學產品的指定用途。本指南建立在有關伴隨診斷的標籤的現有政策的基礎上。FDA在其2014年的指南中表示，如果有足夠的證據得出伴隨診斷適合與特定類別的治療產品一起使用的結論，則伴隨診斷的預期用途或使用適應症應命名為特定的治療產品組，而不是特定的產品。2020指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議伴隨診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試時考慮一系列因素，或者可以通過補充修改已批准的伴隨診斷的標籤，以支持更廣泛的

標籤聲明，例如與特定的腫瘤治療產品組一起使用（而不是列出單個治療產品）。

根據FDCA，體外診斷，包括伴隨診斷，作為醫療器械進行監管。在美國，FDCA及其實施法規以及其他聯邦和州法規和法規管轄（其中包括）醫療器械的設計和開發、臨牀前和臨牀測試、上市前許可或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口以及上市後監督。除非適用豁免，否則診斷測試需要在商業分銷之前獲得FDA的預先通知營銷許可或批准。

FDA以前要求進行體外伴隨診斷，旨在選擇對候選產品有反應的患者，以獲得上市前批准或PMA，同時批准治療產品候選人。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集以及向FDA提交和審查，可能需要數年或更長時間。它涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申辦者必須準備並向FDA提供器械安全性和有效性的合理保證，以及器械及其組件的相關信息，其中包括器械設計、製造和標籤。PMA申請需繳納申請費。對於2024財政年度，標準費用為483，560美元，小企業費用為120，890美元。

歐盟藥品批准的法規和程序

為了在美國境外銷售任何產品，申辦者還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量，安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及管理，除其他外，臨牀試驗，上市許可，商業銷售和產品分銷。無論是否獲得FDA對產品的批准，申辦者都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始臨牀試驗或銷售產品。歐盟藥品批准的程序通常與美國相同。這需要令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好對照的臨牀試驗，以確定產品對每種擬議適應症的安全性和有效性。它還要求在產品可以在歐盟上市和銷售之前，向相關主管部門提交MAA並獲得這些部門的上市許可。

非臨牀研究

進行非臨牀研究是為了證明新化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀（藥理學-毒理學）研究必須按照歐盟指令2004/10/EC中規定的藥物非臨牀研究質量管理規範原則進行，除非對某些特定藥品另有説明-例如，用於放射性標記目的的放射性藥物前體。特別是非臨牀研究， 體外培養和體內，必須根據藥物非臨牀研究質量管理規範原則進行計劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，該原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些藥物非臨牀研究質量管理規範標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

臨牀試驗批准

2022年1月，新的臨牀試驗法規（EU）No 536/2014生效。《臨牀試驗條例》旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批。根據批准臨牀試驗的新協調程序，在一個以上歐盟成員國進行的臨牀試驗的贊助商只需提交一份批准申請。提交將通過臨牀試驗信息系統進行，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗申辦者、成員國主管部門和公眾使用。

《臨牀試驗條例》包括為申請準備和提交的一套文件，以及臨牀試驗申辦者的簡化報告程序;以及評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩部分。第I部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國（相關成員國）的主管部門進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨分攤。為臨牀試驗申請的評估制定了嚴格的截止日期。相關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續受相關歐盟成員國的國家法律管轄。但是，總體相關時間表將由臨牀試驗法規定義.

《臨牀試驗條例》沒有改變先前的要求，即申辦者必須事先獲得進行臨牀試驗的成員國國家主管部門的批准。如果臨牀試驗在不同的成員國進行，則每個成員國的主管部門必須提供其對臨牀試驗進行的批准。此外，申辦者只能在相關倫理委員會發表贊成意見後，才能在特定臨牀研究中心開始臨牀試驗。

《臨牀試驗條例》預計有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到《臨牀試驗條例》的監管，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商已選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在此日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)將受《臨牀試驗規例》的規定約束。

進行某些臨牀試驗的締約方必須像在美國一樣，在歐盟的臨牀試驗登記冊上公佈歐盟的臨牀試驗信息。

歐盟的頂級稱謂

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

營銷授權

要獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，贊助商必須提交MAA，要麼是根據EMA管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一項或多項措施批准了針對特定產品的豁免、類別豁免或延期。

中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對重大影響評估進行評價的最長時限為210天，不包括贊助方在答覆《氣候變化管理計劃》問題時提供補充資料或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，

210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。

國家授權程序

還有另外兩種可能的途徑來授權幾個歐盟成員國的醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：

根據上述程序，在授予銷售授權之前，歐洲經濟區歐盟成員國或歐洲經濟區主管當局或歐洲經濟區主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險-效益平衡進行評估。

有條件批准

在特定情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經條例(EU)2019/5和條例(EC)第507/2006號修訂))允許贊助商在獲得申請全面銷售授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件銷售授權。在下列情況下，可對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可批准上市授權，前提是有關藥品立即上市的好處超過了仍需要補充數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-收益平衡是積極的，以及(5)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

特殊情況

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，也無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則也可批准上市。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是為待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，而且申請人不持有授予營銷授權所需的合法完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同，申請人不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的上市授權是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，則撤回營銷授權。根據這些程序，在授予營銷授權之前，環境管理專員或

成員國主管部門根據有關產品質量、安全和功效的科學標準，對產品的風險效益平衡進行評估。除有條件營銷授權外，營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

基因治療的專門程序

基因治療產品在歐洲聯盟的銷售授權受關於高級治療藥物產品的第1394/2007/EC號條例管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令通常被稱為歐洲共同體醫療產品守則。第1394/2007/EC號條例包括關於基因治療藥物產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。先進治療藥物產品的製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA提供關於MAA的意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

兒科研究

在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人羣所有子集的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。(EC)第1901/2006號條例，即所謂的《兒科條例》規定了所有銷售授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會，或PDCO，可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人口的疾病。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔性和額外兩年的市場獨佔性。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

授權期和續期

原則上，上市授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，銷售許可持有人必須向環境管理專員或主管當局提供一份

關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自批准上市授權以來，在上市授權失效前至少六個月引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品投放到歐洲聯盟市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放，則該授權無效。

上市授權後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。最後，歐盟根據修訂後的2001/83EC號指令，對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或公眾的廣告，進行了嚴格的管理。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(2)在歐洲聯盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，贊助商必須證明，歐洲聯盟授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

孤兒藥物指定提供了一系列好處，包括費用降低、監管援助和申請歐盟中央營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。

兒科專屬

如果贊助商在所有歐盟成員國獲得營銷授權，或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長補充保護證書(SPC)的期限獲得額外六個月的合格專利保護期。

配套診斷設備的批准

在歐盟，伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟醫療器械條例(條例(EU)2017/745)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求(SPR)，或MDR，該條例於2021年5月生效，取代了以前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)。遵守SPR和適用於配套醫療器械的附加要求是能夠在醫療器械上貼上符合歐洲標準的標誌的先決條件，沒有這一標誌，醫療器械就不能銷售或銷售。為了證明符合SPR，製造商必須接受合格性評估程序，該程序根據醫療類型的不同而有所不同

設備及其分類。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。

另外，歐洲聯盟的監管當局還通過了一項新的體外診斷條例(條例(EU)2017/746)，即IVDR，該條例於2022年5月生效。除其他外，IVDR：

儘管IVDR於2022年5月生效，但在2021年變得明顯的是，歐盟成員國、衞生機構和經濟運營商從那時起還沒有準備好應用IVDR。因此，歐盟委員會提議逐步或交錯推出IVDR規則。目前的過渡期是從2025年5月開始的高風險體外培養診斷至2027年5月，以降低風險體外培養診斷。關於醫療機構製造和使用的設備的某些規定必須從2028年5月起適用。這些過渡期只適用於所謂的“傳統設備”，指的是根據以前的法律框架頒發的證書或符合性聲明所涵蓋的設備。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就貿易與合作協議中的新夥伴關係達成協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和聯合王國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協定力求最大限度地減少貨物貿易壁壘，同時承認，由於聯合王國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，MHRA開始負責監督英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭則繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。

2023年2月，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，用一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，被稱為“温莎框架”。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括聯合王國對醫藥產品的管制。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國境內以單一包裝和單一授權銷售。温莎框架於2023年3月獲得歐盟-英國聯合委員會的批准，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或稱HMR，是聯合王國管理藥品的主要法律文書。HMR已將在聯合王國退出歐盟之前就已存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法，如臨牀試驗條例，將不適用於英國。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷的很大一部分源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對與開發有關的監管制度產生實質性影響。

我們的候選產品在英國的製造、進口、批准和商業化。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。新的國際認可框架自2024年1月1日起實施，根據該框架，MHRA在決定英國新營銷授權的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構做出的關於批准營銷授權的決定。

與與聯合王國退出歐盟有關的其他問題一樣，關於個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，仍存在懸而未決的問題。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與歐盟一般數據保護條例(GDPR)規定的義務平行的義務。雖然英國實施和補充GDPR的2018年數據保護法於2018年5月獲得皇家批准，目前在英國生效，但仍不清楚根據GDPR將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然合法。英國政府已經確定，它認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從英國流向歐盟和歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，聯合王國“基本上足夠”將數據從歐洲聯盟轉移到聯合王國，儘管這一決定今後可能會重新評估。

一般資料保障規例

在歐洲經濟區內機構活動和/或向歐洲經濟區提供商品或服務，和/或監測歐洲經濟區內個人行為，包括健康數據的背景下，收集、使用、披露、轉移或其他處理個人數據的行為，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。

GDPR範圍廣泛，對處理個人數據的公司提出了許多重大而複雜的要求，例如：要求建立處理個人數據的法律基礎；擴大個人數據的定義(包括捕獲在臨牀試驗相關情況下通常處理的“假名”或關鍵編碼數據)；規定在某些情況下管制員和處理者有義務任命數據保護官員；增加對數據主體的透明度義務；對保留個人數據作出限制；為數據主體引入尊重更多權利的義務；正式確定數據主體同意的更高標準；確立實施某些技術和組織保障措施以保護個人數據的安全和機密性的義務；規定在與第三方處理器或聯合控制人合作時同意某些具體合同條款並採取某些措施的義務；規定有義務向有關監管當局和受影響的個人通報某些重大的個人數據違規行為；並規定在某些情況下必須任命駐聯合王國和/或歐洲聯盟的代表。特別是，“特殊類別個人數據”(如與健康和基因信息有關的個人數據)的處理將與我們在臨牀試驗中的業務相關，這增加了GDPR下的合規負擔，是相關監管機構積極感興趣的話題。此外，GDPR規定，歐洲經濟區成員國可以引入與處理特殊類別的個人數據有關的具體要求，例如我們可能會在臨牀試驗或其他方面處理的健康數據。更廣泛地説，歐洲數據保護當局可能會以不同的方式解釋GDPR和國家法律，並施加額外的要求，這導致在歐洲經濟區和/或聯合王國處理個人數據或從歐洲經濟區和/或聯合王國處理個人數據的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。這一事實可能會導致歐洲經濟區和/或英國在適用於個人數據處理的法律上存在更大分歧，這可能會增加我們的成本和總體合規風險。此類針對特定國家的法規還可能限制我們在歐洲經濟區和/或英國業務的背景下處理相關個人數據的能力，這些業務最終會對我們的業務產生不利影響，並損害我們的業務和財務狀況。

GDPR還對將個人數據轉移到歐洲以外的國家，包括向美國轉移實施了嚴格的規則，除非轉移的各方已經實施了保護轉移的個人數據的具體保障措施。根據歐洲聯盟法院最近的一項裁決和隨後的監管指導，以前提供的某些保障措施已經失效，在某些情況下，依賴替代保障措施可能很複雜或不可能。如果我們無法實現有效的

如果從歐洲經濟區和英國轉移個人資料的解決方案，包括例如獲得個人明確同意將其個人資料轉移到美國或其他國家，我們將面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止從歐洲經濟區和英國轉移個人資料的禁令。無法從歐洲經濟區和英國出口個人數據也可能限制我們在歐洲經濟區和英國以外的活動；限制我們與歐洲經濟區和英國以外的合作伙伴以及其他服務提供商、承包商和其他公司的合作能力；和/或要求我們以鉅額費用提高我們在歐洲經濟區和/或英國的處理能力，或以其他方式導致我們改變地理位置或相關係統和運營的分離-任何或所有這些都可能對我們的業務或財務業績產生不利影響。此外，歐洲經濟區和英國以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，這可能會增加我們提供服務和運營業務的成本和複雜性。

GDPR還規定了更強有力的監管執法，並允許監管機構對違規行為施加比以前歐洲數據保護法更高的懲罰，包括可能高達2000萬歐元或上一財年全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。除了行政罰款外，對於潛在和涉嫌違反GDPR的行為，監督當局還擁有廣泛的其他潛在執法權力，包括廣泛的審計和檢查權，以及下令暫時或永久禁止不合規行為者對所有或部分個人數據進行處理的權力。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月通過了充分性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險被批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方支付者可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售產生實質性的不利影響

運營和財務狀況。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個支付者為一種產品提供保險的決心並不能保證其他支付者也會為該產品提供保險和報銷，而且不同支付者的保險和報銷水平可能會有很大差異。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，任何伴隨的診斷測試都需要單獨的承保和報銷，並且不包括其相伴的藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰將適用於任何伴隨的診斷。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

如果我們將來獲準在美國銷售我們可能開發的任何候選產品，我們可能需要根據政府醫療保健計劃或向某些政府和私人購買者提供折扣或回扣，以便獲得聯邦醫療保健計劃(如Medicaid)的保險。參與此類計劃可能需要我們跟蹤和報告某些藥品價格。如果我們沒有準確地報告這樣的價格，我們可能會受到罰款和其他處罰。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律和法規的約束。

適用的聯邦和州衞生保健法律法規的限制包括聯邦反回扣法規，其中禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、支付、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦保健計劃進行全部或部分付款；聯邦民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》和民事罰款法，禁止個人或實體故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；HIPAA制定了額外的聯邦刑法，其中禁止任何人明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述；《反海外腐敗法》，或FCPA，禁止公司及其中間人為獲得或保留業務或尋求其他優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾支付不正當款項；以及聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向HHS內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，並將從2022年起要求適用的製造商報告前一年向醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師支付和轉移價值的信息。麻醉師助理和註冊護士助產士。

此外，一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

2010年3月，美國國會頒佈了PPACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少了高達2%，於2013年4月生效。根據目前的立法，聯邦醫療保險支付的實際降幅可能高達4%。綜合撥款法案於2022年12月由總裁·拜登簽署成為法律，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。綜合撥款法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法或PAYGO自動減支推遲兩年，至2024年底。由2021年美國救援計劃法案的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。綜合撥款法案的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032年，並降低2030年和2031年的支付減免百分比。

2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，

否則會影響我們可能獲得監管機構批准的任何候選產品的價格，或任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，税法廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助計劃和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞健康保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助計劃和泛美政治行動計劃的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

藥品價格

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。最近，美國國會進行了幾次調查，發佈了總統行政命令，並提議並頒佈了州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品價格。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥價格的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，自2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。已有九個州通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，2020年11月，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港。 該法案的實施被通脹削減法案(IRA)推遲到2032年1月1日。

IRA對Medicare Part D有影響，Medicare Part D是一項計劃，有權享受Medicare Part A或參加Medicare Part B的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

IRA包括一項條款，規定孤兒藥物不受聯邦醫療保險價格談判的影響，但CMS在2023年7月發佈的最終指導中將這一排除解釋為僅適用於那些具有單一罕見疾病或疾病的批准適應症(或多個適應症)的孤兒藥物。最終指南澄清，CMS在評估排除藥物時將只考慮有效的名稱/批准，因此在選定的藥物公佈日期之前撤回的名稱/適應症將不會被考慮。CMS還澄清説，如果一種藥物失去了孤兒藥物排除狀態，該機構將使用最早的批准或許可日期來確定該產品是否為符合條件的單一來源藥物，但需要進行價格談判。

2023年6月，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償索取。隨後，包括美國商會和製藥公司在內的其他一些各方也向不同法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們有255名全職員工，其中76名擁有醫學博士、藥學博士或博士學位。在這些全職僱員中，212人從事研究和開發活動，43人從事一般和行政活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們在發現、臨牀前研究和臨牀開發以及基因編輯技術和基因藥物的製造和交付方面吸引了不同的專家團隊。我們的團隊建立在幾個核心價值觀的基礎上，這些價值觀推動了我們的日常活動，並激勵了我們的長期願景：

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們致力於在組織的所有方面實現多樣性、公平性和包容性，包括在我們的招聘、晉升和發展實踐中。每年，我們都會審查員工人口統計信息，以評估我們在所有職能和級別上的多元化努力

公司。我們對每位員工進行年度績效和發展評估，討論個人的優勢和發展機會、職業發展目標和績效目標。我們還定期對員工進行調查，以評估員工的敬業度和滿意度。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工和董事。我們重視我們的員工，並定期將我們提供的總薪酬(如短期和長期薪酬、401(K)繳費、健康、福利和生活質量福利、帶薪休假和個人假期)與行業同行進行比較，以確保我們保持競爭力和對潛在新員工的吸引力。

我們的公司信息

我們於2018年3月9日根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Endcadia，Inc.。2019年1月15日，我們更名為Verve Treateutics，Inc.。

我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州波士頓布魯克林大道201601Suit601，波士頓，郵編：02215，電話號碼是(6176030070)。我們的網站地址是http://www.vervetx.com.本公司網站上包含或可通過本網站獲取的信息不構成本年度報告的一部分。我們在本年度報告中包括我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

可用信息

我們的互聯網地址是http://www.vervetx.com.我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會存檔或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費提供。我們網站上的信息不是本年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用明確地併入本報告。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為http://www.sec.gov.我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

第1A項。風險因素。

由於下面描述的風險和不確定性，我們未來的經營業績可能與本10-K表格年度報告中描述的結果大不相同。在評估我們的業務時，您應該仔細考慮以下有關風險的信息。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。此外，我們不能向投資者保證我們的假設和預期將被證明是正確的。重要因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中表明或暗示的結果大不相同。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本年度報告10-K表的第3頁。可能導致或促成這種差異的因素包括下文討論的那些因素。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失，沒有任何產品獲準銷售。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們將幾乎所有的財務資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究和臨牀試驗，併產生了重大的運營虧損。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為20010萬美元、1.574億美元和1.203億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.443億美元。我們沒有批准的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們主要通過私募我們的優先股和普通股以及在公開發行中出售普通股以及2022年7月與Vertex製藥公司或Vertex公司以及與禮來公司或禮來公司於2023年7月生效的戰略合作與許可協議或Vertex協議以及與禮來公司或禮來公司的研究與合作協議或禮來協議相關的付款為我們的業務提供資金。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額運營費用和淨虧損。我們的運營費用和淨虧損可能會在不同季度和年度之間大幅波動。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

此外，在以下情況下，我們的支出將進一步增加：

即使我們獲得了一個或多個候選產品的營銷批准，併成功地將其商業化，我們預計也會產生大量額外的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品和/或擴大任何上市產品的批准適應症。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會實現或保持盈利。

我們在2022年開始了我們的第一個候選產品的臨牀開發，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能有一個準備好商業化的候選產品。為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發、獲得必要的監管批准，並最終將產生大量收入的一個或多個產品商業化。實現這一成功的能力將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中保持有效，包括：

我們無法保證在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。我們尚未完成任何候選產品的臨牀試驗。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者何時或是否能夠產生收入或實現盈利。

即使我們能夠從銷售任何批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，並可能需要獲得額外的資金來繼續運營。我們的收入將部分取決於我們獲得監管批准的地區的市場規模，產品的可接受價格，

獲得保險和報銷的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權利。如果我們的目標患者數量不如我們估計的那麼多，監管機構批准的適應症比我們預期的要窄，或者治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，那麼即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們希望投入大量的財政資源，我們正在進行和計劃的活動，特別是當我們進行我們正在進行的1b期臨牀試驗的VERVE-101，啟動我們計劃的1b期臨牀試驗的VERVE-102和VERVE-201，每一個受監管許可，完成臨牀前研究的VERVE-201，繼續研究，開發和臨牀前測試，啟動額外的臨牀試驗，並可能尋求VERVE-101或VERVE-102和VERVE-201以及我們可能開發的任何其他候選產品的上市批准。我們預計我們的費用將大幅增加與我們正在進行的和計劃的活動，特別是當我們推進我們的臨牀前活動和我們正在進行的和計劃的臨牀試驗。此外，如果我們獲得任何候選產品的營銷批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的重大商業化費用。此外，我們預計將繼續產生與作為上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續運營有關的大量額外資金。我們目前沒有信貸安排或任何承諾的資本來源。如果我們無法在需要時或在可接受的條款下籌集資金或獲得足夠的資金，我們可能被迫延遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們寧願自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

識別潛在候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年才能完成，我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，即使我們成功識別和開發候選產品並獲得批准，我們也可能無法取得商業成功。我們

即使有商業收入，也可能不足以維持我們的業務。因此，我們將需要繼續依賴額外的融資來實現我們的業務目標。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券6.24億美元。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2026年底的運營開支和資本支出需求提供資金。然而，我們的估計基於可能被證明是錯誤的假設，我們的運營計劃可能會因我們目前未知的許多因素而改變。因此，我們的資本資源可能會比我們目前預期的更快耗盡，並可能被迫比計劃更早地尋求額外資金。

任何額外的籌款活動都可能使我們的管理層從日常活動中分心，這可能會對我們開發和商業化任何候選產品的能力產生不利影響。我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本無法確定。例如，經濟和其他因素最近對全球金融市場造成了重大幹擾，這種幹擾可能會持續下去，並將降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。我們並無額外資本或外部資金的承諾來源，且倘我們無法按足夠金額或我們可接受的條款籌集額外資本，我們可能須大幅延遲、縮減或終止我們的候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。我們可能會被要求在比預期更早的階段為我們可能開發的候選產品尋找合作者，或者以比預期更不利的條款進行開發，或者放棄或以不利的條款許可我們可能在我們自己尋求開發或商業化的市場中開發的候選產品的權利。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排等方式為我們的現金需求提供資金。我們沒有任何承諾資本或外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們的股東權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們的股東作為普通股股東的權利產生不利影響的優先權。任何債務融資和優先股融資（如果可用）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如承擔額外債務，出售或許可我們的資產，進行資本支出，宣佈股息或抵押我們的資產以確保未來債務。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時或按我們可接受的條款通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來商業化努力，或授予開發和營銷我們寧願自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們有限的經營歷史可能使股東難以評估我們迄今為止的業務成功情況，並評估我們未來的生存能力。

我們於2018年開始運營，是一家臨牀階段的公司。迄今為止，我們的業務僅限於組織和配備公司人員，業務規劃，籌集資金，開發技術，確定潛在的候選產品，保護知識產權，以及進行臨牀前研究和早期臨牀試驗。我們於2022年7月開展了第一項臨牀試驗，即VERVE-101的1b期臨牀試驗。我們的其他研究項目，包括我們的候選產品VERVE-102和VERVE-201，仍處於研究或臨牀前開發階段，失敗的風險很高。我們尚未證明我們有能力完成任何臨牀試驗、獲得上市批准、生產臨牀開發或商業規模產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功產品商業化所需的銷售和營銷活動。部分由於缺乏經驗，我們無法確定我們正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗是否會按時完成，或者計劃的臨牀前研究和臨牀試驗是否會按時開始或完成。因此，任何預測

如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化基因編輯產品的歷史，股東對我們未來成功或可行性的看法可能不會那麼準確。

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的遺傳藥物領域，可能會使我們難以評估我們的技術和行業並預測我們未來的表現。作為一家運營公司，我們有限的歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。

此外，隨着業務的增長，我們可能會遇到不可預見的費用、限制、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們使用我們的淨營業虧損和研發税收抵免結轉來抵消未來應納税收入或税款的能力可能會受到某些限制。

我們有累計虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續產生重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時將產生必要的應税收入，以利用我們的淨運營虧損、NOL或研發税收抵免結轉。截至2023年12月31日，我們有1.882億美元的聯邦NOL結轉和1.861億美元的州NOL結轉。

一般而言，根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條，或該法典以及州法律的相應條款，公司經歷了“所有權變更”，一般定義為某些股東在三年內其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，其利用變更前的NOL和研發税收抵免結轉以抵消變更後的應納税所得額或税款的能力受到限制。我們還沒有進行一項研究，以評估是否發生了此類所有權變更。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來可能會因為我們股票所有權的後續變化(這可能不是我們所能控制的)而經歷這種所有權變化。因此，如果我們賺取了應納税所得額淨額，我們使用變動前的NOL和研發税收結轉抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。根據州法律，我們的NOL或研發税收抵免也可能受到損害。

還有一種風險是，由於法規變化，如暫停使用NOL或其他不可預見的原因，我們現有的NOL和研發税收抵免結轉可能到期或無法用於抵消未來的所得税負債。如下文所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，減税和就業法案，或經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修訂的税法，包括美國聯邦税率和NOL結轉管理規則的變化，這可能會顯著影響我們未來利用NOL抵消應税收入的能力。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。

與發現和開發相關的風險

我們的臨牀開發工作還處於早期階段，我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗。因此，我們預計，如果我們將任何候選產品商業化，也需要很多年時間。如果我們無法通過臨牀試驗推進我們當前或未來的候選產品，無法獲得營銷批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的臨牀開發工作還處於早期階段。我們於2022年7月啟動了我們的第一次臨牀試驗，即VERVE-101的1b階段臨牀試驗，但我們尚未完成任何候選產品的臨牀試驗。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發、營銷批准和最終商業化，這可能永遠不會發生。我們預計產品收入在很多年內都不會發生。我們還沒有從產品銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在美國開始臨牀試驗取決於FDA接受新藥或IND的申請，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。FDA在過去和未來可能再次要求我們完成額外的臨牀前研究，並滿足我們臨牀試驗的其他要求，導致此類試驗的開始或進展被推遲。

例如，2022年11月，FDA要求我們的IND在美國暫停評估VERVE-101的臨牀試驗，並要求提供解決暫停所需的各種信息，包括臨牀前和臨牀數據。2023年10月，我們宣佈FDA已經解除了臨牀限制，並批准了我們的IND。我們正在啟動美國的臨牀試驗地點。我們不能確定我們的VERVE-101的IND在未來不會再次被臨牀擱置。

我們也不能確定監管部門是否會允許我們在2024年上半年啟動計劃中的VERVE-102或VERVE-201的臨牀試驗。

即使我們收到並納入了這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構仍可能確定我們沒有滿足他們開始臨牀試驗的要求，或者改變了他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成更多的臨牀前研究或臨牀試驗，推遲我們的臨牀試驗的登記，或者施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括新西蘭和歐洲國家，臨牀試驗申請也有同樣的過程和風險。

我們可能開發的任何候選產品的商業化將需要臨牀前和臨牀開發；需要在多個司法管轄區獲得監管和營銷批准，包括FDA、藥品和保健產品監管機構或MHRA和EMA；製造供應、能力和專業知識；商業組織；以及重大的營銷努力。VERVE-101、VERVE-102、VERVE-201和我們可能確定和開發的任何其他候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們無法通過臨牀開發推進我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

體內基因編輯，包括鹼基編輯，是一種新的技術，尚未被臨牀驗證為安全和有效的人類治療用途。我們正在採取的發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們專注於開發藥物利用體內基因編輯技術，這是一項新的技術，在很大程度上未經證實。我們已獲得許可並正在與VERVE-101、VERVE-102和VERVE-201一起使用的基礎編輯技術尚未在任何已完成的臨牀試驗中進行評估，我們也不知道有任何臨牀試驗已由第三方使用我們的基礎編輯或類似技術完成。支持基於基因編輯技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。我們候選產品的成功開發將需要我們安全地將基因編輯程序輸送到目標細胞，優化此類候選產品的效率和特異性，並確保此類候選產品的治療選擇性。不能保證鹼基編輯技術或其他基因編輯技術會導致基因藥物的發展，也不能保證我們會成功地解決任何或所有這些問題。

我們未來的成功高度依賴於基因編輯技術、傳遞技術方法和該技術的治療應用的成功開發。我們可能會決定改變或放棄我們最初的計劃，因為有了新的數據，我們在開發基因編輯療法方面獲得了經驗。我們不能確定我們的技術將產生令人滿意的產品，在我們的初始適應症或我們追求的任何其他適應症中，這些產品是安全有效、可擴展或有利可圖的。其他基因編輯技術公司的臨牀開發工作的不利發展可能會對我們的努力或投資者對我們候選產品的看法產生不利影響。

同樣，其他尚未被發現的新基因編輯技術可能是由第三方開發的，可能被確定為比基礎編輯更具吸引力，因為我們正在使用基礎編輯技術追求基因靶標。

我們還在尋求開發新的基因編輯開發候選方案，作為我們與Vertex和禮來公司合作的一部分，包括尋求識別和設計針對感興趣目標的特定基因編輯系統和輸送系統。我們可能會尋求為未來的程序開發新的基因編輯技術。我們以前沒有自己開發過新的基因編輯技術，也沒有從第三方獲得許可的基因編輯技術。根據我們與Vertex和禮來公司的協議，我們不能確定我們是否能夠成功地為目標開發新的基因編輯系統，或者為任何其他目標開發新的基因編輯系統。

此外，我們不能確定我們是否能夠獲得開發其他基因編輯技術所需的任何權利。儘管我們目前在基礎編輯技術領域向我們提供諮詢和諮詢服務的所有創始人都就他們為我們提供的服務向我們轉讓了發明義務，但這些發明義務的轉讓受到限制，不適用於他們在其他領域的工作，也不適用於他們受僱於各自的學術和研究機構所產生的知識產權。為了獲得這些創始人分配給這些機構的知識產權，我們需要與這些機構簽訂許可協議，這些協議可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

基因編輯領域的開發活動目前面臨與某些知識產權的所有權和使用有關的一些風險，這些風險在美國受到專利干涉程序的影響，在歐洲受到反對程序的影響。有關可能適用於我們和我們的許可人知識產權的風險的更多信息，請參閲標題為“-與我們的知識產權相關的風險”一節以瞭解更多信息。

此外，與採用新療法或新的治療方法有關的公眾看法和相關媒體報道，以及與基因編輯特別相關的倫理關切，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果任何治療方法獲得批准，醫生和患者可能會接受這些新的和個性化的治療。醫生、醫療保健提供者和第三方付款人採用新產品、新技術和新治療方法的速度往往很慢，特別是那些可能還需要額外的前期成本和培訓的產品、技術和治療方法。醫生可能不願意接受採用這些新穎的和潛在的個性化療法的培訓，可能會認為特定的療法太複雜或可能有風險，不能在沒有適當的培訓的情況下采用，並且可能選擇不實施該療法。此外，由於健康狀況、基因特徵或其他原因，某些患者可能不適合接受治療。此外，聯邦和州機構、國會委員會和外國政府對公眾負面看法、道德關切或財務考慮的反應可能會導致新的立法、法規或醫療標準，這可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維護

監管機構批准或以其他方式實現盈利。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。基於這些和其他因素，醫療保健提供者和付款人可能會決定這些新療法的好處不會或不會超過它們的成本。

基因編輯領域是一個相對較新的領域，正在迅速發展。我們的主要候選產品的研發重點是使用鹼基編輯技術的基因編輯，但可能會發現其他基因編輯技術提供了比鹼基編輯更大的優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

到目前為止，我們的主要候選產品主要集中在使用鹼基編輯的基因編輯技術上。其他公司此前曾使用鋅指核酸酶、工程巨核酸酶和轉錄激活物樣效應核酸酶進行基因編輯技術的研究和開發，但到目前為止，還沒有一家公司獲得候選產品的上市批准。不能肯定鹼基編輯技術將導致基因藥物的開發，或者其他基因編輯技術不會被認為對藥物開發更好或更具吸引力。例如，麻省理工學院的張峯和布羅德，以及哥倫比亞大學的塞繆爾·斯特恩伯格分別宣佈發現了轉座子的使用，即“跳躍基因”。轉座子可以將自己插入基因組的不同位置，並可以被編程為將特定的DNA序列攜帶到特定的位置，而不需要在DNA中造成雙鏈斷裂。BEAM治療公司，或稱BEAM，使用主編輯技術，該技術利用CRISPR蛋白來靶向DNA中的突變位置，並切割目標DNA的單鏈。引導RNA允許CRISPR蛋白質識別與引導RNA互補的DNA序列，並攜帶用於反轉錄的引物和替換模板。逆轉錄酶複製缺口部位的模板序列，安裝編輯。

其他公司正在開發一些替代方法，例如Intellia Treateutics，Intellia Treateutics Inc.，它已經報告了NTLA-2001的1b期試驗的臨牀數據，這是一種基於CRISPR/Cas9的基因編輯產品候選方案，用於治療遺傳性跨甲狀腺素澱粉樣變性伴多發性神經病和治療跨甲狀腺激素(ATTR)澱粉樣變性伴心肌病。Chroma Medicine，Inc.和Tune Treeutics，Inc.使用表觀遺傳編輯，通過將DNA結合域與表觀遺傳效應域偶聯來靶向基因和控制染色質構象的設計。同樣，其他尚未被發現的新基因編輯技術可能比鹼基編輯更具吸引力。此外，我們不能確定我們是否能夠獲得開發或使用其他基因編輯技術的權利。這些因素中的任何一個都可能減少或消除我們的商業機會，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們在尋找和開發潛在候選產品的努力中可能不會成功。如果這些努力不成功，我們可能永遠不會成為一家商業舞臺公司，也不會產生任何收入。

我們業務的成功主要取決於我們使用基因編輯技術識別、開發和商業化候選產品的能力。由於多種原因，我們的研究計劃可能無法確定臨牀開發的潛在候選產品。我們的研究方法可能不能成功識別其他潛在的候選產品，我們的潛在候選產品可能被證明在臨牀前有有害的副作用。體外培養在實驗或動物模型研究中，它們可能不會在此類實驗或研究中顯示出有希望的治療效果信號，或者它們可能具有其他特徵，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。

公共衞生流行病或大流行可能會影響我們啟動和完成當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的能力，擾亂監管活動，或對我們的業務和運營產生其他不利影響。此外，公共衞生流行病或大流行可能會對世界各地的經濟產生不利影響，這可能會對我們的業務、運營和前景產生不利影響。

我們的業務和運營可能會受到公共衞生流行病或流行病的不利影響，包括最近的新冠肺炎疫情，影響到我們和我們的合作者經營的市場和行業。我們和我們的合同製造組織(CMO)和合同研究組織(CRO)經歷了進行研究規模生產和執行一些臨牀前研究的能力的下降，我們已經並可能在未來面臨影響我們啟動和完成能力的中斷

臨牀前研究和臨牀試驗，以及採購對我們的研究和開發活動至關重要的項目的中斷，包括：

我們和我們的CRO和CMO未來可能面臨與獲得必要的機構審查委員會(IRB)、機構生物安全委員會(IBC)或其他必要的現場批准的能力相關的製造中斷和中斷，以及臨牀試驗地點的其他延誤。

此外，拜登政府於2023年5月終止了與新冠肺炎疫情相關的公共衞生緊急聲明，FDA也終止了多項與新冠肺炎相關的政策。美國食品藥品監督管理局保留了一些與新冠肺炎相關的政策，但根據需要進行了適當的修改。目前還不清楚這些政策將如何影響我們開發和商業化我們的候選產品的努力。

我們未來可能會因任何大流行措施而面臨監管會議和批准的障礙或延誤。我們不能確定此類疫情對我們業務的整體影響，儘管由於上述原因，此類疫情有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務將受到嚴重損害。

我們每個候選產品的失敗風險都很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得上市批准。從FDA、EMA或其他類似的外國監管機構獲得批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。我們只在新西蘭和英國啟動了VERVE-101的臨牀試驗，並正在啟動美國的臨牀試驗地點，但我們尚未完成任何臨牀試驗。臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的，並對指定用途有效。即使我們可能開發的任何候選產品的初始臨牀試驗都是成功的，我們可能開發的這些候選產品可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經成功地通過了臨牀前研究和初步臨牀試驗。正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。此外，即使臨牀試驗成功，開發期間上市審批政策的變化、額外法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或對每一項提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。

在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們計劃在美國和國外提交的IND和其他監管文件。我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也不能預測我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持我們當前或未來候選產品的進一步開發，或者監管機構是否會接受我們提議的臨牀計劃。因此，我們可能無法在我們預期的時間內提交美國的IND或類似的外國申請來啟動臨牀開發，並且這些申請的提交可能不會導致監管機構允許臨牀試驗開始。例如，2022年11月，FDA要求我們的IND在美國暫停評估VERVE-101的臨牀試驗，並要求提供解決暫停所需的各種信息，包括臨牀前和臨牀數據。2023年10月，我們宣佈FDA已經解除了臨牀限制，並批准了我們的IND使用VERVE-101。

此外，候選產品還需要繼續進行臨牀前安全性研究，這些研究可能與我們的臨牀測試同時進行。這些安全性研究的結果可能會推遲未來臨牀試驗的啟動或登記，並可能影響我們繼續進行臨牀試驗的能力。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們不能保證我們的任何臨牀試驗都將按計劃進行或按計劃完成，或者根本不能。一項或多項臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，這可能是由多種因素造成的，包括但不限於研究設計的缺陷、劑量選擇問題、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。

臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。此外，如果我們的任何候選產品未能在任何臨牀試驗中證明安全性和有效性，可能會對我們其他候選產品的觀感產生負面影響，和/或導致FDA、EMA或其他監管機構在批准我們的任何候選產品之前要求進行額外的測試。

我們當前和未來的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這一漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管機構的批准，以銷售我們開發的任何候選產品，這將嚴重損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

FDA、EMA和其他類似的外國監管機構在批准過程中有很大的自由裁量權，並決定我們開發的任何候選產品何時或是否獲得監管批准。即使我們認為從我們正在進行的或未來的候選產品臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA、EMA或任何其他類似的外國監管機構的批准。

即使我們獲得了批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品的適應症比我們要求的更少或更有限，可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現授予批准，或者可能批准標籤上不包括候選產品成功商業化所必需或所需的標籤聲明的候選產品。此外，在美國境外，監管機構可能不會批准我們打算對產品收取的價格。上述任何情況都可能嚴重損害我們候選產品的商業前景。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測未來的結果或後期臨牀前研究和臨牀試驗的成功。

我們只是在2022年才啟動並開始進行臨牀試驗。因此，我們對我們項目潛力的信念建立在研究和臨牀前研究的基礎上。然而，臨牀前研究的結果可能不能預測後來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果，任何早期臨牀試驗的結果也可能不能預測後來的臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。我們已經對我們的候選產品在非人類靈長類動物身上進行了幾次臨牀前研究，但我們不能確定在這些研究中觀察到的結果是否會在我們的候選產品在人類身上的臨牀試驗中轉化為類似的結果。我們正在進行的或未來的臨牀試驗可能最終不會成功，也不會支持我們可能開發的任何候選產品的進一步臨牀開發。通過臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的結果。我們臨牀開發中的任何這樣的挫折都可能對我們的業務和運營結果造成實質性的損害。

我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生意外成本或遇到延遲。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或其倫理委員會、此類試驗的數據審查委員會或數據安全監測委員會或FDA、EMA或其他外國監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA或其他外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，包括與我們的候選產品所屬產品類別相關的問題。

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或在獲得上市批准方面遇到延誤，我們的開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。我們還可能決定更改一個或多個臨牀試驗的設計或方案，包括增加更多的患者或手臂，這可能會導致成本和費用的增加和/或延遲。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

臨牀前藥物的開發是不確定的。我們的部分或全部臨牀前計劃可能會延遲或可能永遠不會進入臨牀試驗，這將對我們及時獲得市場批准或將這些候選產品商業化的能力產生不利影響，這將對我們的業務產生不利影響。

為了獲得FDA批准銷售一種新的生物製品，我們必須證明產品的純度(或產品質量)以及對人體的安全性和效力或功效的證明。為了滿足這些要求，我們將必須進行充分和良好控制的臨牀試驗。在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持美國的IND。我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，我們也不能預測FDA是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持這些候選產品的進一步開發。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似的臨牀前計劃申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。例如，2022年11月，FDA要求IND在美國進行一項臨牀試驗，評估VERVE-101臨牀擱置，並要求提供解決擱置所需的各種信息，包括臨牀前和臨牀數據。2023年10月，我們宣佈FDA已經解除了臨牀限制，並批准了我們的IND。

進行臨牀前試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途，時間長度可能會有很大不同，並且每個候選產品通常可以是幾年或更長時間。與我們自己進行臨牀前測試和研究的候選產品相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。此外，我們可能會受到與我們的潛在合作伙伴進行的某些候選產品的臨牀前測試和研究相關的延遲的影響，而我們對此無法控制。的開始和速度

候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的完成可能會因許多因素而推遲，例如：

此外，即使我們確實啟動了其他候選產品的臨牀試驗，我們的開發工作也可能不會成功，我們或第三方代表我們進行的臨牀試驗可能無法證明產品純度(或質量)以及為我們的任何候選產品或使用我們技術的候選產品獲得必要的營銷批准所需的安全性和有效性或有效性證明。即使我們從臨牀前研究或初步臨牀試驗中獲得了積極的結果，我們也可能不會在未來的試驗中取得同樣的成功。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

確定並使患者有資格參與我們的候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。2022年，我們根據特定國家的協議在新西蘭和英國啟動了VERVE-101的心臟1號臨牀試驗，並對每個國家的資格進行了各種修改。我們還在啟動美國的心臟一號臨牀試驗的臨牀試驗地點。成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法為我們的候選產品啟動或繼續進行額外的臨牀試驗。鑑於動脈粥樣硬化性心血管疾病或ASCVD的患者人數眾多，如果我們擴大用於治療已確診的ASCVD患者的VERVE-101或VERVE-102的臨牀開發，為獲得監管機構對該適應症的批准而進行臨牀試驗所需的患者數量可能非常高，我們可能無法招募足夠數量的患者，因此我們可能無法啟動或完成用於治療已確診的ASCVD患者的VERVE-101或VERVE-102的臨牀試驗。由於純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)的患者人數較少，我們可能難以招募患者，我們可能無法啟動或完成VERVE-201治療HoFH的臨牀試驗。

患者入選受到各種其他因素的影響，包括：

我們無法為我們的臨牀試驗找到和招募足夠數量的患者將導致重大延誤，可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，並可能延遲或阻止我們獲得必要的監管批准。我們臨牀試驗中的入組延遲可能導致我們候選產品的開發成本增加，減緩或停止我們候選產品的開發和批准流程，並危及我們尋求和獲得開始產品銷售所需的營銷批准的能力，

這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

即使我們能夠為未來的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以在臨牀試驗中維持患者。許多最終接受安慰劑的患者可能會認為他們沒有接受正在測試的候選產品，他們可能會決定退出我們的臨牀試驗，以尋求替代療法，而不是繼續試驗。如果我們難以招募或維持足夠數量的患者進行臨牀試驗，我們可能需要延遲、限制或終止臨牀試驗，任何這類措施都會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

如果我們開發的任何候選產品或我們依賴的給藥方式導致嚴重不良事件、不良副作用或非預期特徵，則此類不良事件、副作用或特徵可能會延遲或阻止候選產品的監管批准，限制商業潛力或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果。

我們於2022年7月啟動了VERVE-101的Heart-1臨牀試驗，尚未完成臨牀試驗。此外，涉及使用基因編輯技術的臨牀試驗數量有限，並且還沒有完成涉及與我們在VERVE-101中使用的基因編輯技術類似的基礎編輯技術的臨牀試驗。此外，還沒有任何基因編輯產品候選人獲得監管機構批准用於人類。無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否會在人類中證明安全。不能保證基因編輯技術不會引起不良副作用，因為對患者DNA的不當編輯可能導致淋巴瘤，白血病或其他癌症或其他功能異常的細胞。

任何基因編輯候選產品的一個重大風險是可能發生“脱靶”編輯，這可能導致嚴重的不良事件、不良副作用或意外特徵。我們不能確定脱靶編輯不會發生在我們正在進行或未來的臨牀試驗中，臨牀前研究中沒有觀察到副作用並不能保證這種副作用不會發生在人體臨牀試驗中。由於DNA編輯的潛在持久性或由於用於攜帶遺傳物質的候選產品的其他組分，暴露於基因編輯後也存在延遲或延遲呈現不良事件的潛在風險。此外，由於基因編輯會產生永久性的變化，因此即使在觀察到副作用後，也不能撤回治療。

我們正在使用LNP將我們的基因編輯器輸送到肝臟。LNP最近已被用於在人類中遞送mRNA，包括輝瑞公司開發的COVID-19疫苗，或Pfizer和BioNTech SE以及Moderna，Inc.，並且LNP被用於遞送mRNA以用於臨牀試驗中的治療用途。LNP有可能誘導肝損傷和/或引發全身性炎症反應，其中任何一種都可能是致命的。雖然我們的目標是繼續優化我們的LNP，但不能保證我們的LNP不會產生不良影響。我們的LNP可以全部或部分地促成以下中的一種或多種：肝損傷、免疫反應、輸注反應、補體反應、調理作用反應、抗體反應（包括IgA、IgM、IgE或IgG或其一些組合）或對來自與LNP以其他方式締合的一些脂質或PEG的聚乙二醇或PEG的反應。我們研究藥物的某些方面可能會誘導mRNA或脂質的免疫反應以及肝臟途徑內的不良反應或mRNA或LNP的降解，其中任何一種都可能導致我們正在進行或未來的一項或多項臨牀試驗中的重大不良事件。在其他LNP中觀察到了其中一些類型的不良反應。任何此類不良事件的根本原因可能存在不確定性，這將使得難以準確預測正在進行或未來臨牀試驗中的副作用，並將導致我們的項目嚴重延遲。

我們在VERVE-102和VERVE-201中使用的專有GalNAc-LNP是一種將基因編輯器遞送到肝臟的新型遞送機制，尚未在人類中進行研究。

如果我們開發的任何候選產品與嚴重不良事件、不良副作用或意想不到的特徵相關，我們可能需要放棄其開發，或將其開發限制在嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險效益角度來看更容易接受的特定用途或人羣中，任何這些都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果將來我們無法證明上述任何不良事件是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們能夠針對任何或所有目標適應症開發的任何候選產品。如果發現任何嚴重的安全問題，他們也可以撤銷營銷授權

上市後的跟蹤研究。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品產生產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們識別和開發候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

公眾對基因藥物的負面看法，尤其是基因編輯和鹼基編輯，可能會對我們潛在產品的需求產生負面影響，而加強對基因藥物的監管審查可能會對我們為候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。

我們的計劃包括編輯人類基因組。我們候選產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用基因編輯和基因監管預防或治療人類疾病的理解和接受。公眾的態度可能會受到這樣的説法的影響，即基因編輯和基因監管是不安全、不道德或不道德的，因此，我們的候選產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

此外，美國、州或外國政府對公眾負面看法或道德關切的反應可能會導致新的法律或法規，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。

更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們對候選產品的開發和商業化，或一旦獲得批准，對任何產品的需求。例如，在2003年，使用早期版本的小鼠伽馬逆轉錄病毒載體的試驗，這種載體與宿主細胞的DNA結合，從而改變宿主細胞的DNA，導致了幾個廣為人知的不良事件，包括報道的白血病病例。我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的許可方、合作伙伴或競爭對手的不良事件，或使用基因編輯技術的學術研究人員的不良事件，即使最終不能歸因於我們可能識別和開發的候選產品，由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，潛在的監管延遲，對我們候選產品的測試或批准，對獲得批准的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。第三方或政府利用基因編輯技術開發威脅美國國家安全的生物製劑或產品，也可能給我們帶來同樣的負面影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、初步或主要結果可能會隨着更多參與者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時發佈或報告我們臨牀試驗的中期、初步或最高結果。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果，例如我們於2023年11月報告的正在進行的VERVE-101 Heart-1試驗的中期數據，存在一項或多項臨牀結局可能隨着參與者招募的繼續和更多參與者數據的可用性而發生重大變化的風險。我們還進行假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會充分評估所有數據。初步、中期或頂線數據也仍需經過審核和驗證程序，這可能導致最終數據與我們先前發佈的初步或中期數據存在重大差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待初步、中期或頂線數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能是重大的，可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

基因藥物很複雜，很難製造。我們可能會遇到滿足監管機構要求的延遲或生產問題，這些問題會導致我們的開發計劃延遲，限制我們可能開發的候選產品的供應，或者以其他方式損害我們的業務。

我們可能開發的任何候選產品都可能需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，生物的物理和化學性質，如我們打算開發的候選產品，通常不能完全

特色化的。因此，對候選成品的分析可能不足以確保候選產品將以預期的方式運行。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足，或可能延誤我們潛在的IND申報的進展。如果我們成功地開發了候選產品，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA、EMA或其他類似的適用外國標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。此外，我們可能開發的候選產品將需要複雜的交付模式，例如LNPs，這將在製造過程中引入額外的複雜性。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批次失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們還可能在聘用和留住管理我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員方面遇到問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

鑑於生物製品生產的性質，在生產過程中存在污染風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。我們預計製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。在我們可能開發的任何候選產品的製造中使用生物衍生物質的材料短缺、污染、召回或限制可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

我們的製造流程或與我們簽約的設施中的任何問題都可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力較低的合作伙伴，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。第三方製造工藝或設施中的問題也可能限制我們確保為我們正在進行或計劃進行的任何臨牀試驗提供足夠的臨牀材料的能力，並滿足我們開發和商業化的任何候選產品的市場需求。

如果我們的任何候選產品獲得了上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者導致了以前沒有發現的不良副作用，我們銷售該藥物的能力可能會受到影響。

我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者子集中進行的。因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果我們的一個或多個候選產品獲得了監管部門的批准，而我們或其他人後來發現它們的效果不如之前認為的那樣有效，或者造成了不良的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。如果不能成功地分配資源或利用戰略，將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們正在進行一項臨牀試驗，並計劃在美國以外的地點進行更多的臨牀試驗。FDA可能不接受在這些地點進行的試驗的數據，在美國以外的地方進行試驗可能會使我們面臨額外的延遲和費用。

我們正在並計劃在美國以外的一個或多個試驗地點進行一項或多項額外的臨牀試驗，包括我們正在進行的VERVE-101心臟1號試驗，該試驗正在新西蘭和英國的試驗地點進行。我們還計劃在美國以外的地方進行VERVE-102和VERVE-201的臨牀試驗。儘管FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如，如果來自外國臨牀試驗的數據不打算作為在美國批准的唯一依據，FDA將不會接受這些數據作為上市申請的支持，除非臨牀試驗是按照GCP要求良好地設計和進行的。如果有必要，FDA還必須能夠通過現場檢查來驗證試驗數據。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，這些臨牀試驗受制於進行試驗的司法管轄區適用的當地法律。不能保證FDA會接受在美國境外進行的試驗數據。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，可能會推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。

此外，在美國以外進行臨牀試驗可能會對我們產生重大不利影響。進行國際臨牀試驗所固有的風險包括：

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們不希望獨立進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的所有方面。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行其中的許多活動，包括製造我們在臨牀前或臨牀開發中測試的任何候選產品的CMO，以及進行臨牀試驗、動物試驗和研究的CRO。這些第三方中的任何一方可能隨時終止與我們的合作，或可能面臨供應鏈短缺，或無法獲得必要的資源，例如用於我們的臨牀前試驗的動物，以支持我們計劃的開發活動。如果我們需要修改我們的開發計劃或達成替代安排，這可能會推遲我們的產品開發活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保我們的每一項啟用IND的研究和臨牀試驗都按照研究計劃和協議進行。

儘管我們打算為我們可能開發的任何候選產品設計臨牀試驗，但CRO將進行部分或全部臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。我們依賴第三方進行正在進行和未來的臨牀前研究和臨牀試驗，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制也會減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO和其他第三方沒有以令人滿意的方式進行臨牀前研究以及正在進行的和未來的臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們可能開發的任何候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO和其他第三方收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要更大的支出。

如果第三方未按照法規要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成支持未來IND提交和批准我們可能開發的任何候選產品所需的臨牀前研究和臨牀試驗。

生物產品的製造是複雜的，由於各種原因容易造成產品損失。我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，並預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將不會有足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險

可接受的成本或質量，可能會延遲、阻礙或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產VERVE-101和我們用於臨牀前和臨牀測試的其他候選產品，以及如果我們的任何候選產品獲得市場批准的商業製造。我們還依賴這些第三方進行包裝、貼標籤、殺菌、儲存、配送和其他生產物流。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

由於產能限制或原料或原料藥市場的延遲或中斷，我們或我們的第三方製造商可能會遇到生產我們的候選產品所需的原材料或活性藥物成分或原料藥的短缺，這些原料或原料藥的數量需要我們的臨牀試驗所需的數量，或者，如果我們的候選產品獲得批准，足夠的數量用於商業化或滿足需求的增加，包括我們的競爭對手或其他公司購買該等原材料或原料藥造成的短缺。如果我們或我們的第三方製造商無法獲得生產足夠數量的候選產品所需的原材料或原料藥，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。我們的第三方製造商在我們可以開始製造和銷售我們的任何候選產品之前，都要接受監管機構的檢查和批准，之後還要接受不定期的檢查。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致監管行動，例如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或對我們施加的制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

VERVE-101、VERVE-102和VERVE-201等生物製品的生產是複雜的，尤其是大量生產。生物產品必須始終如一地生產，並符合明確定義的製造工藝。因此，必須能夠驗證和控制製造過程，以確保其可重現性。生物製品的生產極易因污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、產量不一致、產品特性變化以及產品工藝難以規模化而造成產品損失。我們還沒有為我們的任何潛在商業化候選產品擴大製造工藝。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，可能需要關閉此類製造設施很長一段時間以調查和補救污染，這可能會損害我們的運營結果並造成潛在的聲譽損害。我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量藥物物質提供多餘供應或來源的安排，也沒有與第三方製造商就長期商業供應達成任何協議。如果我們未來的任何合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些

製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但我們在確定和鑑定任何此類替代產品時可能會產生額外的成本和延誤，或者無法與替代製造商達成協議。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

如果我們候選產品的任何第三方製造商無法擴大我們候選產品的生產規模，和/或提高其製造的產品良率，那麼我們製造候選產品的成本可能會增加，商業化可能會推遲。

為了生產足夠的數量來滿足臨牀試驗的需求，如果獲得批准，我們可能開發的任何當前或未來的候選產品隨後將實現商業化，我們的第三方製造商將被要求在保持產品質量的同時增加產量和優化製造工藝。向更大規模生產的過渡可能會被證明是困難的。此外，如果我們的第三方製造商不能優化他們的製造流程來提高我們候選產品的產品產量，或者如果他們無法在保持產品質量的同時增加我們候選產品的產量，那麼我們可能無法滿足我們正在進行的或未來的臨牀試驗或市場需求，這可能會降低我們創造利潤的能力，並對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

我們已經與第三方就項目或候選產品的研究、開發、製造和商業化進行了合作，並可能進行更多的合作。如果這些合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

作為我們戰略的一部分，我們已經達成合作，並打算尋求與第三方就我們的一個或多個計劃或候選產品達成更多合作。例如，2019年4月，我們與比姆簽訂了原始合作和許可協議，或原始比姆協議，獨家許可比姆的某些鹼基編輯、基因編輯和針對某些心血管靶的交付技術用於我們的候選產品，該協議於2022年7月修訂和重述，根據該協議，比姆於2023年10月將其某些權利和義務轉讓給禮來公司；2020年10月，我們簽訂了Acuitas協議，從Acuitas獲得許可，許可我們在VERVE-101中使用的LNP交付技術；2021年10月，我們簽署了諾華協議，從諾華公司獲得了我們正在VERVE-102和VERVE-201中使用的某些脂質技術的許可；2022年7月，我們簽署了Vertex協議，進行為期四年的全球研究合作，重點是開發體內基因編輯候選人朝着治療單一肝病的祕密目標邁進；2023年6月，我們簽署了禮來協議，進行為期五年的全球研究合作，最初的重點是推進我們的發現階段體內基因編輯脂蛋白(A)程序。我們任何其他合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。根據ARCLA，我們可能根據我們可能與任何第三方達成的任何其他安排，對合作者致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力可能取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

我們參與的合作可能不會成功，任何成功都將在很大程度上取決於這些合作者的努力和活動。協作會帶來許多風險，包括以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果當前或未來的任何合作沒有成功開發產品並將其商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金或合作下的里程碑或特許權使用費付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。本“風險因素”一節中描述的與產品開發、監管審批和商業化相關的所有風險也適用於我們的合作者的活動。

合作協議可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。例如，於執行原來的Beam協議時，我們向Beam發行了276,075股普通股；就執行Vertex協議而言，我們完成了與Vertex的私募，據此，我們向Vertex發行了1,519,756股普通股；就禮來協議的效力而言，我們完成了與禮來的私募，根據該協議，我們向禮來公司發行了1,552,795股普通股。此外，根據Cas9許可協議，我們向布羅德和哈佛發行了138,037股普通股。遠大和哈佛也擁有反稀釋權利，據此，我們在完成優先股融資後，向遠大和哈佛額外發行了309,278股普通股。我們還增發了878,098股

根據Cas9許可協議，在我們的IPO結束時，向遠大和哈佛出售普通股。如果我們的平均市值超過指定的門檻，從十位數的中位數美元上升到100億美元，或者如果我們的公司發生控制權變更或出售，以超過這些門檻，我們也有義務向哈佛和遠大分級成功付款。如本公司控制權發生變更或本公司被出售，本公司須在事件發生後的指定期間內以現金支付任何相關的成功付款。否則，成功付款可以根據我們的選擇以現金或我們普通股的股票或現金和我們普通股的股票的組合來支付。到目前為止，我們已經根據Cas9許可協議支付了大約630萬美元的現金Success付款。

在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們許可我們或我們的合作者可能開發的任何候選產品的權利，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

此外，在其對我們的合同義務的約束下，如果我們的合作者參與業務合併，則該合作者可能會淡化或終止經我們許可的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。

如果我們不能在商業上合理的條件下建立或維持合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。

我們在吸引合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，一些更成熟的公司可能也在尋求授權或獲得我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。這些老牌公司由於其規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA、EMA或其他監管機構批准的可能性，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點、任何現有合作協議的條款以及一般的行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，則可能存在這種不確定性。協作者還可能有機會就類似適應症的其他候選產品或技術進行協作，並將不得不評估對於我們的候選產品而言，這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

根據現有或未來的許可協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂特定條款的協議。

協作是複雜且耗時的談判、記錄和執行。此外，大型製藥和生物技術公司之間的整合減少了未來潛在合作者的數量。

我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法就更多合作進行談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場。

我們的候選產品中使用的一些零部件和材料依賴於單一來源的供應商。

我們的候選產品中使用的一些零部件和材料依賴於單一來源的供應商。我們不能確保這些供應商或服務提供商將繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保它們不會被我們的競爭對手或其他對繼續與我們合作感興趣的公司收購。我們使用原材料、零部件、關鍵工序和成品的單一來源供應商，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。一般來説，替代部件的替代供應來源相對較少。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件、材料和工藝建立額外的或替代供應商可能需要大量時間，而且可能很難建立符合監管要求的替代供應商。任何單一來源供應商或服務提供商的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不得不更換供應商，我們可能開發的任何候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，這可能會對我們的業務造成不利影響。如果需要，建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持產品中使用的單一來源組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或我們無法以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們滿足候選產品需求的能力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們或我們的許可人無法獲得、維護、捍衞和執行涵蓋我們的基因編輯技術和候選產品的專利權，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力獲得、維護、捍衞和加強對我們可能單獨和與他人共同擁有的知識產權的保護，或者可能就我們開發的專有技術和候選產品從美國和其他國家/地區的其他人那裏獲得許可，特別是專利。保護我們的基因編輯技術和候選產品是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式商業化我們可能開發的候選產品或運營上類似的產品的能力，取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

我們尋求通過在美國和海外提交與我們的業務重要的候選產品相關的專利申請，以及通過授權與我們的技術和候選產品相關的知識產權來保護我們的專有地位。如果我們無法獲得或保持對任何專有技術或候選產品的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。未能獲得保護，包括專利保護，可能是由於特定的法律和事實情況，可能會排除我們的候選產品在美國或任何給定國家/地區獲得保護的可能性。例如，不充分、有缺陷或錯誤的專利訴訟可能會導致充分覆蓋我們產品的專利權的減少、損失或不可用。旨在涵蓋我們的候選產品的專利披露和聲明在一個國家/地區是足夠或允許的，但在另一個國家/地區可能不充分或不允許。在美國提交專利申請的要求可能不足以支持在美國以外的國家或地區提交專利申請。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、辯護或許可所有必要或可取的專利申請。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術可申請專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、執行和捍衞專利，包括

我們從第三方獲得許可的技術。因此，這些許可內的專利和申請不得以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、辯護和執行。

製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。尤其是基因編輯領域，一直是廣泛的專利活動和訴訟的主題。此外，美國以外的專利保護範圍是不確定的，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，反之亦然。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。此外，自2023年6月起，歐洲的申請可以選擇在授予專利後成為受統一專利法院(UPC)管轄的統一專利。這是歐洲專利實踐的一個重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。

對於擁有的和許可內的專利權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的影響。此外，我們可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。

此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們或我們的許可人都不能肯定地知道，我們或我們的許可人是第一個在我們現在或將來擁有或許可中的專利和專利申請中提出要求的發明的，或者是我們或我們的許可人第一個為該等發明申請專利保護的。因此，我們擁有和未授權的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外，我們擁有的和未獲許可的待決和未來專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術和候選產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值以及我們獲得、保護、維護、捍衞和執行我們專利權的能力，縮小我們專利保護的範圍，更廣泛地説，可能會影響或縮小我們專利權的價值或範圍。

此外，我們或我們的許可人可能需要將現有技術提交給美國專利商標局或USPTO的第三方預發行，或參與反對、派生、撤銷、重新審查，各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。即使我們擁有和授權的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和未授權的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，此類訴訟也可能導致鉅額成本，並需要我們的管理層和員工花費大量時間。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或授權的專利。因此，我們擁有和授權的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們的任何候選技術和產品相似或相同的技術和產品商業化。

我們開發和商業化我們的基因編輯技術和候選產品的權利在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可被終止，或者如果出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。

我們已經授權並依賴來自第三方的某些專利權和專有技術，這些專利權和專有技術對我們的基因編輯技術和候選產品的開發非常重要或必要。例如，我們是ARCLA、Cas9許可協議、Acuitas協議、諾華協議和其他許可協議的締約方，根據這些協議，我們獲得了我們的基因編輯技術、LNP技術和候選產品的關鍵專利和專利申請。這些許可協議將各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。如果我們不履行這些義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們可能無法開發或營銷我們的基因編輯技術或產品候選產品，這些技術或產品受這些協議許可的知識產權保護。

這些許可證和其他許可證可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發或商業化我們的基因編輯技術和候選產品的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。授予我們的某些許可和獲得的專利明確受制於許可方或某些第三方所擁有的某些先前存在的權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在某些地區或領域開發競爭產品並將其商業化。如果我們確定這些被排除的領域的權利對於將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得許可，以便繼續開發、製造或營銷我們的候選產品。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得這樣的許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或者讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務重要的技術。

此外，根據Cas9許可協議，在某些特定情況下，哈佛和遠大可將屬於此類許可協議標的的專利授予與我們被許可的領域相同領域的第三方。這樣，第三方可能擁有Cas9許可協議的全部權利，這可能會影響我們的競爭地位，並使第三方能夠將類似於我們潛在的未來候選產品和技術的產品商業化。在這種情況下，任何授予第三方的權利都將縮小我們從哈佛和布羅德獲得授權的專利和專利申請的權利範圍。

我們在專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護方面沒有完全的控制權，這些專利和專利申請涵蓋我們許可或從第三方獲得的技術。我們的許可人針對侵權者執行專利或針對有效性挑戰或可執行性主張進行辯護的力度可能不如我們自己執行，或者可能不符合我們的最佳利益。我們不能確定這些專利和專利申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。如果我們的許可人未能起訴、維護、強制執行和保護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們可能開發的任何產品候選產品的開發和商業化的權利可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方對我們的許可內專利擁有所有權，則在需要共同所有人同意才能授予此類許可的司法管轄區內授予我們的許可可能無效，這些共同所有人可能會將此類專利許可給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們對授權內專利和專利申請的權利在一定程度上依賴於此類授權內專利和專利申請的共同所有者之間的機構間或其他運營協議。如果其中一個或多個共同所有人違反了此類機構間或運營協議，我們對此類授權內專利和專利申請的權利可能會受到不利影響。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們的一些授權專利和專利申請中包含的發明是使用美國政府資金進行的。我們依賴我們的許可方來確保遵守適用的義務。

從這類資金中，例如及時報告，這是一項與我們授權的專利和專利申請相關的義務。如果我們的許可方未能履行其義務，可能會導致相關專利的權利喪失或無法強制執行。例如，美國政府可以對此類許可內專利擁有某些權利，包括授權美國政府使用該發明或讓其他人代表美國使用該發明的非排他性許可。如果美國政府決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。美國政府的權利還可能允許它向第三方披露受資助的發明和技術，並行使使用或允許第三方使用我們使用美國政府資金開發的許可技術的先行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們或我們的許可方未能實現美國政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求或優先考慮美國工業，則美國政府也可以行使其遊行權利。此外，我們對此類獲得許可的美國政府資助的發明的權利可能會受到某些要求的約束，以便在美國製造包含此類發明的候選產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

如果我們的任何第三方許可方認定，儘管我們做出了努力，我們仍嚴重違反了許可協議或未能履行許可協議項下的某些義務，則第三方許可方可以選擇終止適用的許可協議，或者在某些情況下終止適用許可協議下的一個或多個許可(S)，這種終止將導致我們不再有能力開發和商業化該許可協議或許可所涵蓋的候選產品和技術。如果第三方入網許可終止，或者第三方入網許可下的基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品推向市場。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們擁有和許可的專利和專利申請以及其他知識產權可能會受到優先權或發明權糾紛、幹擾和類似程序的影響。如果我們或我們的許可人在任何這些訴訟中失敗，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者停止我們可能開發的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們擁有選擇權的某些美國專利和一項美國專利申請由布羅德和麻省理工學院共同擁有，在某些情況下由布羅德、麻省理工學院和哈佛共同擁有，我們統稱為波士頓許可方，並參與了美國幹擾編號106,048與加州大學、維也納大學和Emmanuelle Charpentier共同擁有的一項美國專利申請，我們統稱為CVC。2018年9月10日，聯邦巡迴上訴法院(CAFC)確認了美國專利商標局(PTAB)的專利審判和上訴委員會，認為沒有事實幹預。幹擾是美國專利商標局內的一種程序，目的是確定由不同當事人提出的專利權利要求的標的的發明優先權。

2019年6月24日，PTAB宣佈CVC共同擁有的14項美國專利申請與波士頓許可方共同擁有的13項美國專利和1項美國專利申請之間存在第二次幹擾(美國幹擾編號106,115)。在已宣佈的幹預中，CVC被指定為初級當事人，波士頓許可方被指定為高級當事人。2022年2月28日，PTAB裁定，波士頓許可方在幹擾的第1項方面優先於CVC：在真核細胞中發揮作用的單個RNA CRISPR-Cas9系統。因此，CVC涉及這一干擾的專利申請被認為是不可申請專利的。2022年9月，CVC對PTAB的決定向CAFC提出上訴，上訴仍在進行中。

2020年12月20日，PTAB宣佈，ToolGen，Inc.擁有的一項美國專利申請與波士頓許可方共同擁有的14項美國專利和兩項美國專利申請之間存在幹擾(美國幹擾編號106,126)。在聲明的幹預中，波士頓許可方被指定為初級方，而ToolGen，Inc.被指定為高級方。

2021年6月21日，PTAB宣佈Sigma-Aldrich Co.，LLC擁有的一項美國專利申請與波士頓許可方共同擁有的14項美國專利和兩項美國專利申請之間存在幹擾(美國幹擾編號106,133)。在宣佈的幹預中，波士頓許可方被指定為初級方，Sigma-Aldrich Co.，LLC被指定為高級方。

PTAB目前已經暫停了對ToolGen和Sigma-Aldrich的後續幹預程序，等待CAFC對CVC和波士頓許可方之間就第二次幹預的結果提出的上訴做出裁決。

作為宣佈干涉的結果，在PTAB之前在美國專利商標局啟動了一項對抗性程序，宣佈這一程序是為了最終確定優先權，具體而言，以及哪一方首先發明瞭所要求保護的主題。幹擾通常分為兩個階段。第一階段稱為運動或初步運動階段，而第二階段稱為優先階段。在第一階段，每一方當事人都可以提出問題，包括但不限於與一方當事人基於現有技術、書面描述和授權的權利要求的可專利性有關的問題。一方當事人還可以尋求較早的優先權利益，或者可以質疑首先宣佈干涉是否適當。在幹擾的第二階段確定優先權，或確定誰最先發明瞭通常要求保護的發明。雖然我們不能確切地預測每個階段實際需要多長時間，但每個階段可能需要大約一年或更長時間才能由PTAB做出決定。在初步動議階段提出的動議有可能被排除在幹擾程序之外，從而不會達到第二優先階段。

不能保證目前的上訴或這些懸而未決的美國幹預程序將以有利於波士頓許可方的方式得到解決。如果第二個幹擾中的上訴有利於CVC，或106,126或106,133幹擾分別做出有利於ToolGen，Inc.或Sigma-Aldrich Co.，LLC的裁決，或者如果波士頓許可方的專利和專利申請被縮小、無效或無法執行，我們將失去許可所選專利和專利申請的能力，如果我們無法獲得涵蓋我們候選產品的相關第三方專利的許可，我們將失去將我們的候選產品商業化的能力。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將我們的基因編輯技術或候選產品商業化，或者此類商業化努力可能會顯著推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

我們或我們的許可人可能還會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的專利申請或許可內專利或專利申請或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利申請中的權益的獨家許可，則此類共同所有人的權利可能受制於或在未來受制於轉讓或許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方。此外，我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以向第三方強制執行從此類專利申請中發佈的任何專利，而此類合作可能不會提供給我們。

如果我們或我們的許可人在我們或他們面臨的任何干擾訴訟或其他優先權、有效性(包括任何專利異議)或發明權糾紛中失敗，我們可能會因為失去我們擁有的一個或多個專利、許可或可選專利而失去寶貴的知識產權，或者此類專利主張可能被縮小、無效或無法強制執行，或者由於失去我們擁有的或許可內的專利的獨家所有權或獨家使用權而失去。如果任何此類糾紛導致專利權喪失，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可，包括參與任何此類幹擾程序或其他優先權或庫存糾紛的各方。此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選產品。排他性的喪失或我們專利主張的縮小可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的候選技術和產品的能力。即使我們或我們的許可人在幹預訴訟、其他類似的優先權糾紛或庫存或所有權糾紛中勝訴，也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成重大不利影響。

如果我們未能履行我們在與第三方的知識產權許可協議中的義務，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們是協議的一方，我們可能會與第三方達成其他安排，可能會將勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。我們有現有的協議，根據這些協議，我們有義務按淨額支付版税。

協議所涵蓋的候選產品或相關技術的產品銷售。如果我們未能履行當前或未來協議下的此類義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議或要求我們授予他們某些權利。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的任何候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。雖然我們仍然面臨與這些協議有關的所有風險，但我們不能阻止第三方也訪問這些技術。此外，我們的執照可能會對我們未來的商業機會施加限制。

根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的技術和候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們當前或未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們許可的知識產權或知識產權的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有知識產權或我們許可的知識產權的所有權，他們可能能夠將此類知識產權或知識產權許可給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的候選產品和技術。如果這些許可內被終止，或者如果基礎知識產權未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品和技術推向市場。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可證，或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。

我們目前擁有知識產權的權利，通過第三方的許可，以確定和開發候選產品，我們預計將尋求擴大我們的候選產品管道，部分通過許可關鍵技術的權利。儘管我們過去成功地從包括哈佛、遠大、比姆、Acuitas和諾華在內的第三方許可方獲得了技術許可，但我們不能向我們的股東保證，我們將能夠以可接受的條款或根本不接受的條款從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

各種第三方在競爭激烈的技術領域開展業務，並可能已經頒發了專利或專利申請，這些專利或申請將在未來作為專利頒發，這可能會阻礙或排除我們將候選產品商業化的能力。對於可能與我們的候選產品相關的任何第三方專利，我們在一定程度上依賴於《美國法典》第35篇第271(E)(1)節規定的“安全港”或研究豁免，它免除了與尋求FDA批准藥物產品相關的專利侵權活動。然而，儘管美國專利法根據這一條款為我們的臨牀候選產品提供了這樣一個“安全港”，但當提交BLA時，這一豁免可能會到期。考慮到臨牀試驗的不確定性，我們不能確定它們完成的時間，我們可能會在一個或多個相關第三方專利生效的時候為我們的一個候選產品提交BLA。

因此，我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令或我們方面支付版税和/或其他形式賠償的義務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。

此外，基因編輯領域存在廣泛的專利申請活動，製藥公司、生物技術公司和學術機構正在基因編輯技術領域與我們競爭或預計將與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請，而且可能會有第三方專利申請，如果發佈，可能會允許第三方繞過我們的專利權。由於在我們的領域中頒發了大量的專利和提交了專利申請，這些和其他第三方可能聲稱他們擁有包括我們的候選產品、技術或方法的專利權。為了營銷我們的候選產品，我們可能會發現從此類第三方知識產權持有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。然而，我們可能無法獲得此類許可，或以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對我們可能開發的候選產品和基因編輯技術所必需的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。我們還可能需要從第三方獲得某些基因編輯技術的許可證，包括我們正在評估或將來可能評估的某些交付和基因編輯組合物和方法，以便與我們可能開發的候選產品一起使用。此外，我們的一些自有專利申請和許可內專利以及專利申請可能被確定為與第三方共同擁有。對於與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要為這些共同所有人對此類專利的利益提供許可。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。

此外，我們可能會與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

此外，第三方知識產權的授權或收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權授權或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們無法獲得所需的第三方知識產權或保持現有的知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的

技術、候選產品或製造它們的方法，或開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的技術和候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們未能履行許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利，可能會導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或阻礙或延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

圍繞基因組編輯技術(包括鹼基編輯和交付)的知識產權格局是高度動態的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能阻止、推遲或以其他方式幹擾我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者研究、開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的能力。基因組編輯領域，特別是在體內基因編輯技術，包括鹼基編輯和遞送技術，仍然是新技術，還沒有這樣的產品候選使用體內基因編輯已經獲得批准。由於包括我們和我們的競爭對手在內的幾家公司在這一領域正在進行緊張的研究和開發，知識產權格局正在演變和變化，未來幾年可能仍然不確定。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛而複雜的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方間美國專利商標局的複審、授權後複審和複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。未來可能會有與知識產權相關的重大訴訟，以及與我們擁有的和未獲許可的以及其他第三方、知識產權和專有權利有關的訴訟。我們可能會受到與我們的基因編輯平臺技術和我們可能開發的任何候選產品有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的影響，並在未來可能成為其中的一方，包括幹擾程序、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及外國司法管轄區的類似程序，如歐洲專利局的反對意見。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請，他們可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而無論其是非曲直。

隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的基因編輯技術和候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的療法、產品或它們的使用或製造方法。我們知道某些第三方專利申請，如果發佈，可能會被解釋為涵蓋我們的基因編輯技術和候選產品。也可能有我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的技術、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

可能是我們未能識別出我們的候選產品和程序可能侵犯的相關第三方專利或應用。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，在提交後可能需要18個月或更長時間的保密，並且可以在發佈前進行修改，因此可能有正在等待的申請可能會導致已發佈的專利，這些專利可能會因我們可能開發的任何候選產品或我們的技術的製造、使用、銷售或進口而受到侵犯，而我們可能不知道這些專利。此外，

在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請不會在美國境外提交，在專利發佈之前可能會保密。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們可能開發的任何候選產品和我們的技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或可能識別潛在利益的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利申請可能提出與我們的技術相關的索賠的可能性。此外，我們可能會錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們可能開發的任何候選產品或我們可能開發的任何候選產品的使用。

第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們的候選產品或所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力造成不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。

在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。我們的候選產品使用基於CRISPR的基因編輯技術，這是一個專利申請非常活躍的領域。與CRISPR和CA相關的大量專利申請使我們很難全面評估相關專利和未決申請的範圍，這些專利和申請可能涵蓋我們的基因編輯技術和候選產品及其使用或製造。可能存在第三方專利或專利申請，包括由我們的競爭對手持有或控制的專利，這些專利對與使用或製造我們的基因編輯技術和候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法擁有權利。

如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們的候選產品，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。個別專利的條款取決於授予專利的國家的專利法律條款。在包括美國在內的大多數國家，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在適用國家的最早非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利

產品組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們的候選產品可能面臨來自生物仿製藥的競爭，這些仿製藥通過一個簡短的監管途徑獲得批准。

患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育協調法案，或統稱為PPACA，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA批准的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在這12年的監管排他期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和受控的臨牀試驗的數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

2022年12月，國會通過《食品和藥物綜合改革法案》澄清，FDA可以批准多個第一可互換生物相似生物製品，只要這些產品在批准該產品與參考產品互換的同一第一天獲得批准，並且排他期可以在多個第一可互換產品之間分享。最近，在2023年10月，FDA根據BPCIA發佈了第一個可互換排他性確定。

我們認為，根據BLA批准為生物產品的任何候選產品都應符合12年的排他性。儘管如此，由於競爭和定價壓力增加，批准引用我們任何候選產品的生物類似藥產品將對我們的業務產生重大不利影響。此外，由於國會的行動或其他原因，我們獲得的任何排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造生物類似藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。生物類似藥一旦獲得批准，將在多大程度上以類似於傳統仿製藥替代非生物產品的方式替代我們的任何一種參比產品，目前尚不清楚，這將取決於仍在發展中的許多市場和監管因素。BPCIA的最終影響、實施和意義存在不確定性，FDA為實施該法律而通過的任何新法規、指南、政策或流程可能對我們生物製品的未來商業前景產生重大不利影響。

如果我們沒有根據《哈奇-韋克斯曼法案》在美國獲得專利期限延長，以及根據類似立法在外國獲得專利期限延長，從而可能延長我們可能開發的任何候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到重大損害。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利的專利期限可能有資格獲得有限的專利期限延長，這允許專利期限恢復，以補償在FDA監管審查過程中失去的專利期限。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，也被稱為《哈奇-韋克斯曼法》，允許專利期限在專利到期後延長五年。專利期限延長的時間長短與藥物進行臨牀開發和監管審查的時間長短有關。專利延期不能將專利的剩餘期限延長超過自產品批准之日起的14年，並且只能延長一項適用於並涵蓋已批准藥物的專利。歐洲也有類似的規定，如補充保護證書，以及某些其他非美國司法管轄區，以延長涵蓋已批准藥物的專利期限。雖然，在未來，如果我們的候選產品獲得FDA批准，我們預計將申請專利期限延長涵蓋這些候選產品的專利，但不能保證適用的當局將同意我們對是否應授予此類延長的評估，即使授予，此類延長的長度。我們可能不會在美國或任何外國獲得延長專利期限的許可，例如，在測試階段或監管審查過程中未能盡職調查，未能在適用的截止日期內申請，未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延長期限以及任何此類延長期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得任何專利期限延長或任何此類延長的期限少於我們的請求，我們的

競爭對手可能在我們的專利權到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到重大損害。

根據《哈奇-韋克斯曼法案》，我們可能無法為涵蓋我們可能確定的任何候選產品的美國專利獲得專利期限延長，即使該專利符合專利期限延長的條件，或者如果我們獲得這樣的延長，可能比我們尋求的時間更短。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的價值，從而削弱我們保護基因編輯平臺技術和候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。

美國專利法或專利法解釋的變化，包括專利改革立法，如《Leahy-Smith美國發明法》或《Leahy-Smith法案》，可能會增加我們擁有和授權專利申請的起訴以及我們擁有和授權專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。Leahy-Smith法案對美國專利法進行了一些重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的規定，重新定義現有技術，為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性，並使第三方能夠在專利起訴期間向USPTO提交現有技術，以及在USPTO管理的授予後程序中攻擊專利的有效性，包括授予後審查， 各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。

假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到先提交申請的制度，在這種制度下，假設對可專利性的其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否是第一個發明該發明的人。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院過去的裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。例如，在這種情況下，阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，某些DNA分子的權利主張不能申請專利。最近，在安進訴賽諾菲，美國最高法院確認了聯邦巡迴法院的裁決，即使用函數性語言的索賠可能會對滿足使用廣泛的函數性語言的索賠的啟用要求構成很高的障礙。我們無法預測法院、美國國會或USPTO的這一決定和未來的裁決將如何影響我們的專利價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴説，覆蓋我們候選產品的專利是

無效的或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括不可申請專利的主題、缺乏新穎性、明顯、不充分的書面描述或不能實施。此外，在某些情況下，專利有效性挑戰可能是基於非法定的明顯型雙重專利，如果成功，可能會導致發現權利要求對於明顯型雙重專利無效，或者如果提交終止免責聲明以排除明顯型雙重專利的裁決，則可能導致專利期的損失，包括美國專利商標局授予的專利期限調整。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、贈款後審查、各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們一個或多個候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

知識產權訴訟或其他與知識產權有關的法律程序可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源，而且由於他們更成熟和發展的知識產權組合，他們在這類訴訟中也可能具有優勢。知識產權訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上競爭的能力。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有和授權的專利和專利申請的有效期內，必須分幾個階段或每年向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護、續展和年金費用以及任何已頒發和待處理的專利申請的各種其他政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。在某些情況下，我們可能會依賴我們的

許可合作伙伴向相關專利代理機構支付這些費用，或遵守其程序和文件規則。關於我們的專利，我們依靠外部公司和外部律師提醒我們到期日，並在我們指示他們這樣做後支付費用。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，潛在的競爭對手可能能夠以類似或相同的產品或技術進入市場。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們擁有有限的外國知識產權，可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界上所有國家對候選產品申請、起訴和捍衞專利的費用都高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律，即使名義上有這種保護，也可能缺乏對這種知識產權的司法和政府執法。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以向我們擁有專利保護或許可證但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。此外，某些司法管轄區並不對構成新治療方法的發明給予同等程度或完全的保護。

在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

此外，美國和外國的地緣政治行動可能會增加不確定性

以及與起訴或維護我們的專利申請或任何當前或未來的專利申請有關的費用

許可人以及維護、強制執行或保護我們已發佈的專利或任何當前或未來的專利

許可證發放人。例如，美國和外國政府與俄羅斯入侵烏克蘭有關的行動

可能限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們許可的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人利用專利權人擁有的發明，這些發明在美國和俄羅斯擁有的其他國家擁有公民身份或國籍，在美國和其他國家註冊，或在美國和其他國家進行主要的商業或盈利活動

未經同意或補償而被認為不友好的。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工、顧問或承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱我們挪用了他們的知識產權，或者聲稱我們對我們自己的知識產權擁有所有權。

我們的許多員工、顧問和承包商以前受僱於大學或其他製藥或生物技術公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們與他們的知識產權轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們未能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能對我們的競爭業務地位和前景產生實質性的不利影響。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化，該許可可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不存在，或者該許可可能是非排他性的。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，但我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術的每一方簽訂了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。偵測商業祕密的泄露或挪用，並要求當事人非法披露或挪用商業祕密，這是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。

除了合同措施外，我們還試圖通過其他適當的預防措施，如物理和技術安全措施，保護我們專有信息的機密性。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，這些措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們可能對此類不當行為採取的任何補救措施可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。此外，商業祕密可能是由其他人以阻止我們獲得法律追索權的方式獨立開發的。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密，被泄露或挪用，或者如果這些信息中的任何信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。

此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

任何註冊商標或商號都可能受到質疑、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與商業化相關的風險

即使我們當前或未來的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，並且任何此類候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能比我們估計的要小。

如果我們當前或未來的任何候選產品獲得市場批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的心血管疾病治療方法，如他汀類藥物、依折麥布、苯培多酸、洛米替特、米帕莫森和二十碳五烯酸乙酯，在醫學界得到了廣泛的認可，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。

即使我們開發的VERVE-101、VERVE-102、VERVE-201或任何其他候選產品在臨牀試驗中達到其安全性和有效性終點，我們也不能確定臨牀試驗的成功將確保作為商業產品的成功。例如，2022年9月，阿斯利康和Ionis製藥公司決定不將每月一次的反義寡核苷酸PCSK9抑制劑皮下注射用於治療高膽固醇血癥的第三階段臨牀開發，此前進行的2b期臨牀試驗達到了其主要終點，並在28周後與安慰劑相比，在統計上顯著降低了低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)62.3%，這是因為結果不符合阿斯利康投資於廣泛的第三階段開發計劃的目標產品概況標準。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們當前或未來的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。如果我們當前或未來的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

我們對當前或未來候選產品的潛在市場機會的評估是基於我們從第三方進行的行業出版物、研究、調查和研究中獲得的行業和市場數據以及我們對這些數據、研究、調查和研究的分析。行業出版物和第三方研究、調查和研究通常表明，其信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證這些信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的，但我們尚未獨立核實這些數據。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物和第三方研究、調查和研究的多項關鍵假設，這些假設可能基於小樣本量，無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立來源證實這些假設。如果我們的任何假設或估計，或這些出版物，研究，調查或研究被證明是不準確的，那麼我們任何候選產品的實際市場可能比我們預期的要小，因此我們的產品銷售收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利能力。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人在我們之前發現、開發或商業化產品，或者比我們更成功。

新藥或生物製品的開發和商業化競爭激烈。它在治療心血管疾病的新產品方面特別具有競爭力，因為心血管疾病的護理標準已經確立。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售產品，或正在開發用於治療許多疾病適應症的產品，我們正在開發候選產品。其中一些競爭產品和療法基於與我們方法相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭者還包括學術機構、政府機構和其他從事研究、尋求專利保護和建立研究、開發、製造和商業化合作安排的公共和私營研究組織。

有幾種批准用於降低LDL-C或降低心血管風險的產品，如他汀類藥物、依折麥布、苯哌多酸、洛美他派、米泊美生和二十碳五烯酸乙酯。

有幾種獲批的產品靶向PCSK 9蛋白作為降低LDL-C和降低ASCVD風險的機制。依洛尤單抗是一種單克隆抗體，或mAb，以Repatha銷售® Amgen Inc.，FDA批准用於治療雜合子家族性高膽固醇血癥或HeFH患者、HoFH患者和ASCVD患者。Alibaba，一種以PRALUENT上市的mAb®賽諾菲和Regeneron製藥公司，或Regeneron，被FDA批准用於治療ASCVD患者和治療原發性高脂血症患者，包括HeFH。獲批的mAb治療通過對PCSK 9蛋白的細胞外抑制發揮作用。Inclisiran是一種小幹擾RNA或siRNA，以Leqvio銷售® 在美國被批准用於治療處於CVD高風險的ASCVD、HeFH或LDL-C升高的患者，在歐洲被批准用於治療高膽固醇血癥（包括HeFH）或混合性血脂異常的患者。Inclisiran通過抑制肝細胞內PCSK 9的合成發揮作用，這與細胞外蛋白抑制不同。我們也知道兩個口頭

在臨牀開發的各個階段，給予靶向PCSK 9蛋白的小分子候選產品作為降低LDL-C和降低ASCVD風險的機制。這些包括來自Merck & Co.的MK-0616，公司，默克最近發佈了一項已完成的高膽固醇血癥成人患者2b期試驗的數據，並於2023年8月啟動了一項針對高膽固醇血癥成人患者的3期關鍵試驗;阿斯利康的AZD 0780正在進行的1期臨牀試驗中進行評估。

我們知道其他基因編輯和表觀遺傳編輯程序針對的是PCSK9基因在臨牀前的發展。Precision Biosciences，Inc.，或Precision，已發表臨牀前數據，顯示非人靈長類動物中PCSK 9和LDL-C水平長期穩定降低， 體內基因編輯的研究PCSK9使用其基因編輯平臺。2021年9月，Precision與iECURE達成合作，iECURE計劃推進Precision的 PCSK9於2022年指導核酸酶候選產品進入治療FH的I期臨牀試驗。2023年1月，Precision宣佈已決定停止與iECURE合作開展該項目，並計劃就該藥物未來是否以及何時進入臨牀測試提供額外指導。此外，在2022年，CRISPR Therapeutics（CRISPR）宣佈了其研究階段的CTX 330， 體內基因編輯程序靶向PCSK9。2023年，Tune Treateutics和Chroma Medicine，Inc.都宣佈了他們的每個臨牀前階段表觀遺傳編輯計劃的臨牀前數據，目標是PCSK9.

Evinacumab是一種由Regeneron銷售的針對Angptl3蛋白的單抗，已被FDA批准用於治療HoFH患者，此外還在難治性高膽固醇血癥、ASCVD或HeFH患者以及嚴重高甘油三酯血癥患者的第二階段研究中進行了評估。我們知道在臨牀開發中有幾種候選產品Angptl3作為一種降低低密度脂蛋白和降低ASCVD風險的機制，包括靶向zodasiran的siRNAAngptl3箭頭製藥公司正在對HoFH患者和混合性血脂異常患者進行第二階段臨牀試驗，箭頭公司於2023年11月宣佈了數據。此外，禮來公司正在對針對Angptl3蛋白的siRNA進行評估，這是針對患有混合性血脂異常的成年人的第二階段臨牀試驗。2023年，CRISPR啟動了針對CTX310的第一階段臨牀試驗，這是其針對CTX310的基因編輯程序Angptl3.

幾種旨在降低脂蛋白(A)或Lp(A)的研究藥物目前正在開發中。其中包括2019年由諾華公司從Ionis PharmPharmticals獲得許可的反義寡核苷酸Pelacarsen，該藥物正在Lp(A)升高和心血管疾病患者的3期Lp(A)Horizon心血管結果研究中進行評估，預計2025年將有TOPLINE結果。Olpasiran是一種針對Lp(A)的研究siRNA藥物，由安進公司從箭頭公司獲得許可，該藥物被證明可以降低ASCVD患者的Lp(A)濃度，並使Lp(A)濃度升高。奧帕西蘭減少已有ASCVD和Lp(A)升高患者的心血管事件的潛力正在第3階段SEA(A)試驗中進行評估，該試驗於2022年啟動，計劃於2026年完成研究。Lepodisiran是禮來公司正在進行的第二階段臨牀試驗中評估的GalNAc偶聯siRNA。此外，zerlasiran是Silence Treeutics plc或Silence Treeutics正在進行的針對脂蛋白(A)濃度升高和ASCVD事件高風險患者的第二階段試驗，Silence Treeutics於2023年11月宣佈了TOPLINE結果。2024年，CRISPR啟動了針對其基因編輯程序CTX320的一期臨牀試驗LPA.

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的生物相似仿製藥。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方簽訂銷售、營銷和分銷協議，那麼如果我們當前和未來的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有作為一家產品商業化公司的經驗。為了使我們已獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售、營銷和分銷組織，要麼是我們自己，要麼是通過與第三方的合作或其他安排。

未來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們希望建立一個銷售和營銷基礎設施，在美國進行營銷。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，而我們與第三方達成協議來提供這些服務，我們的產品收入和我們的盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴CMO來生產我們的候選產品。如果我們無法達成預期的安排，或者如果這些組織不能滿足我們的供應要求，我們候選產品的開發和/或商業化可能會被推遲。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們候選產品的臨牀用品和我們產品的商業用品，如果和當相關監管機構批准上市時，以及包裝、滅菌、儲存、分銷和其他生產物流。如果我們無法按照我們預期的條款或時間表達成此類安排，我們候選產品的開發和/或商業化可能會被推遲。如果這些第三方未能按照法規要求成功履行合同職責、在預期期限內完成或生產我們的候選產品，如果我們與這些方之間存在分歧，或者如果這些方無法擴展能力以支持我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化，則我們可能無法滿足或可能延遲生產足夠的候選產品來滿足我們的供應要求。這些設施還可能受到災難性事件的影響，包括公共衞生流行病或流行病，包括新冠肺炎大流行、恐怖襲擊、戰爭或其他武裝衝突、地緣政治緊張局勢，如以色列和哈馬斯之間正在進行的戰爭以及俄羅斯和俄羅斯之間正在進行的戰爭

在烏克蘭，洪水或火災等自然災害或此類設施可能面臨製造問題，如在對此類設施進行監管檢查後出現污染或監管方面的擔憂。在這種情況下，我們可能需要找到合適的替代第三方設施並建立合同關係，這可能不是現成的或按可接受的條款，這將導致額外的延遲和增加的費用，包括額外要求的FDA批准的結果，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的第三方製造商將接受FDA的檢查和批准，然後我們才能開始製造和銷售我們的任何候選產品，之後將不時接受FDA的檢查。如果我們的第三方製造商未能通過此類檢查並以其他方式圓滿完成FDA對我們候選產品的批准方案，可能會導致監管行動，如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或禁令或吊銷運營許可證。

由於產能限制或原料或原料藥市場的延遲或中斷，包括我們的競爭對手或其他公司購買此類原料或原料藥所導致的短缺，我們或我們的第三方製造商可能還會遇到生產我們的候選產品所需的原材料或原料藥的短缺，這些原料或原料藥的數量需要我們的臨牀試驗所需的數量，或者，如果我們的候選產品獲得批准，足夠的數量用於商業化或滿足需求的增加。如果我們或我們的第三方製造商無法獲得生產足夠數量的候選產品所需的原材料或原料藥，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險或報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

管理新藥上市批准、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會大大改變審批要求，這可能會導致額外的成本，並導致獲得批准的延誤。有些國家要求藥品的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得營銷或產品許可批准後開始。在一些外國市場，處方藥的定價即使在獲得初步批准之後仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的限制，從而延遲我們的產品商業發佈，可能會持續很長時間，並對我們在該國銷售產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個候選產品的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了營銷批准。

我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品覆蓋和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得承保和足夠的報銷。如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷範圍的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品至關重要。如果獲得政府當局、私人健康保險公司和其他組織的批准，我們為候選產品實現可接受的承保和補償水平的能力將具有

影響我們成功商業化的能力，我們的產品候選。假設我們通過第三方付款人為特定產品提供保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者自付費用，患者認為這一費用高得令人無法接受。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。歐洲的報銷機構可能比美國的醫療保險和醫療服務中心(CMS)更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。

此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

不能保證我們的候選產品，即使它們被批准在美國或其他國家/地區銷售，也不能保證我們的候選產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症或第三方付款人來説是必要的，也不能保證第三方付款人提供的保險範圍和足夠的報銷水平，或者第三方付款人的報銷政策不會對我們銷售我們的候選產品的盈利能力產生不利影響。

我們未來的增長在一定程度上取決於我們打入海外市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響，如果這些風險和不確定性成為現實，可能會損害我們的業務。

我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們在美國以外的市場將我們的候選產品商業化的能力。如果我們將我們的候選產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定因素，包括：

如果與這些不確定性中的任何一個相關的風險成為現實，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，並可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們將面臨與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的內在臨牀試驗和產品責任暴露的風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。雖然我們目前沒有被批准用於商業銷售的產品，但我們在臨牀試驗中正在、計劃和未來使用的候選產品，以及未來任何經批准的產品的銷售，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前不承保任何臨牀試驗責任保險。我們可能需要在擴大我們的臨牀試驗或開始將我們的候選產品商業化時獲得保險。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能出現的責任的金額獲得和維持保險。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

基因編輯是新奇的，管理我們可能開發的任何候選產品的監管格局是不確定的，可能會發生變化。因此，對於我們可能開發的任何候選產品，如果我們真的獲得了監管批准，我們無法預測獲得監管批准的時間和成本。

我們開發的任何新的候選基因編輯產品的監管要求並不完全明確，可能會發生變化。在更廣泛的基因藥物領域，我們知道已獲得FDA和EMA營銷授權的基因治療產品數量有限。即使是更成熟的符合基因療法或細胞療法類別的產品，監管格局仍在發展中。基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。此外，負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人員之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。例如，在美國，FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了治療產品辦公室，以整合對基因治療的審查和

相關產品，以及細胞、組織和基因療法諮詢委員會，就CBER的審查提供建議。基因治療臨牀試驗也可能受到IBC的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在參與臨牀試驗的機構進行的基礎和臨牀研究。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。

在歐洲聯盟，基因治療藥物產品的開發和評估必須在相關歐盟指南的背景下進行考慮。EMA可能會發布關於基因治療藥物產品的開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。此外，對於高級治療藥物產品，除了人用藥品委員會(CHMP)的審查外，營銷申請授權還將接受EMA的高級治療委員會(CAT)的審查。因此，應用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何候選產品，但目前仍不確定。

基因治療產品、細胞治療產品或通過應用鹼基編輯或其他基因編輯技術開發的產品的上市後經驗或臨牀試驗中的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改開發或批准我們可能開發的任何候選產品的要求，或限制使用鹼基編輯技術的產品的使用，其中任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，我們可能開發的候選新產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用基本編輯技術生產和銷售產品。此外，監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或最終產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。

上述監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療方案的批准和商業化，或者導致批准後的重大限制或限制。當我們推進我們的研究計劃和開發未來的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行磋商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們確定和開發的任何候選產品的開發。

由於我們正在開發基因藥物領域的候選產品，該領域包括基因治療和基因編輯，在這一領域幾乎沒有臨牀經驗，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們的臨牀試驗的終點來提供臨牀有意義的結果，並且這些結果可能難以分析，這增加了風險。

在監管審查過程中，我們將需要確定成功標準和終點，以便FDA、EMA或其他監管機構能夠確定我們可能開發的任何候選產品的臨牀療效和安全性。由於我們正在尋求確定和開發候選產品來治療沒有使用基因編輯方法的臨牀經驗的疾病，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們提議的臨牀試驗終點，以提供臨牀上有意義的結果(反映對患者的切實好處)，這將增加風險。此外，由此產生的臨牀數據和結果可能很難分析。即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計學意義。此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們也可能產生不可預測的結果，或者與非主要端點的結果或其他相關數據不一致。FDA還會權衡產品的益處和風險，FDA可能會從安全性的角度看待療效結果，認為它不支持監管部門的批准。歐盟和其他國家的其他監管機構可能會對這些端點和數據發表類似的評論。我們可能開發的任何候選產品都將基於一種新技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。FDA最近才批准了第一個離體用於治療鐮狀細胞病的基因編輯治療產品Casgevy。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得我們開發的任何候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們開發的候選產品商業化，或者將推遲商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得營銷任何候選產品的批准。作為一家公司，我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面沒有經驗，預計在這一過程中將依賴第三方CRO來幫助我們。為了獲得監管批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，包括生產信息，以確定每個治療適應症的生物候選產品的安全性、純度和效力。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要更多的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性，以及要治療的特定疾病或狀況。在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的審批程序，並已商業化。即使我們可能開發的任何候選產品在臨牀試驗中證明是安全和有效的，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

此外，我們開發和銷售新產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體地説，2023年4月，美國德克薩斯州北區地區法院擱置了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種藥物產品，最初於2000年獲得批准，其分銷受到REMS下采用的各種條件的約束。在做出這一決定的過程中，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。2023年4月，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。此後，美國最高法院擱置了地區法院的全部決定，等待第五巡迴上訴法院對地區法院裁決的上訴進行處理，並向最高法院處理任何要求發出移審令的請願書。2023年8月，上訴法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，發現對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但上訴法院確實認為，原告很可能會在他們的訴訟中獲勝，他們認為FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮的使用範圍的變化是武斷和反覆無常的。2023年12月，最高法院批准了這些上訴法院裁決的移審令請願書。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們開發的任何候選產品未能獲得批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

在美國獲得並保持我們的候選產品的營銷批准或商業化，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們的候選產品的營銷批准。如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們開發的任何候選產品都將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。

為了營銷和銷售我們可能在歐盟和許多其他外國司法管轄區開發的任何候選產品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的當地法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或我們的合作者可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得將我們的候選產品商業化所需的批准，這將嚴重削弱我們的創收能力。

我們可以面對 由於英國退出歐盟或英國退歐，在英國獲得營銷授權的風險增加。截至2021年1月，MHRA現在是英國藥品營銷授權的唯一決策者，但北愛爾蘭除外，北愛爾蘭受到歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。然而，聯合王國和歐洲聯盟已同意温莎框架，該框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括聯合王國對醫藥產品的管制。一旦實施，温莎框架引入的變化將導致MHRA負責批准所有運往英國市場(包括北愛爾蘭)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。由於英國脱歐，我們預計除了計劃中的EMA營銷授權申請外，我們還需要向MHRA提交一份單獨的申請，以獲得在英國的營銷批准。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐洲委員會於2020年11月發起的“歐洲藥物戰略”倡議的背景下，歐洲聯盟的藥物立法目前正在進行一次全面的審查。歐盟委員會於2023年4月公佈了修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(包括可能縮短監管數據保護的持續時間和修訂快速通道的資格)。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

我們沒有任何在美國以外的產品商業化的經驗。我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括美國的快速通道、突破性治療、再生醫學高級治療和優先審查指定，英國的創新許可和訪問途徑指定，以及歐盟的Prime指定，但我們可能不會收到此類指定，即使我們收到了，此類指定也可能不會帶來更快的發展或監管審查或批准過程。

如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且候選產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以向FDA申請快速通道指定。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。

此外，申請人可尋求將其產品指定為突破性療法，這是一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的重大治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物和生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。

此外，如果產品旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明該候選產品具有解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則該產品有資格獲得再生醫學高級療法或RMAT認證。RMAT指定的好處類似於突破性治療指定，包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。

此外，如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。

我們可能會為我們的候選產品尋求這些和其他稱號。FDA在是否授予候選產品這些稱號方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類稱號或地位，FDA也可能決定不授予它。此外，與傳統的FDA程序相比，快速通道、突破性療法或RMAT指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。因此，雖然我們可能會為我們的候選產品尋求並獲得這些指定，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持這些指定，它可能會撤回這些指定。

在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並能夠加快對具有解決未滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃的重點是針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這種方法，它也可能提供比現有治療方法更大的治療優勢。Prime僅限於正在開發且未在歐洲聯盟獲得授權的藥品，申請人打算通過集中程序申請初步上市授權申請。要被接受為Prime，候選產品必須符合其主要公共健康利益和治療創新方面的資格標準，該標準基於能夠證實聲明的信息。Prime指定的好處包括任命一名CHMP報告員在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着減少審查時間，以便在申請過程中更早發佈關於批准程度的意見。Prime還鼓勵申請者同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們獲得了任何候選產品的優質認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。此外，獲得Prime稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

我們可能同樣會遵循英國退歐後MHRA的一些程序，以優先獲得將使患者受益的新藥，例如150天評估、滾動審查程序和創新的許可和獲取途徑，或ILAP。ILAP旨在加快上市時間，並便利患者獲得藥物，包括新的化學實體、生物藥物、新的適應症和重新調整用途的藥物。我們於2023年2月從MHRA獲得了創新護照，這是進入ILAP的起點。受益於ILAP的產品開發商將獲得臨牀試驗設計方面的建議，以確保為監管批准和衞生技術評估提供最佳的數據生成。

我們可能無法獲得我們可能開發的任何候選產品的孤立藥物排他性，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

為了讓FDA批准我們的一種產品獲得孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品被指定用於治療美國每年患者人數少於20萬人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。特別是，在基因療法的背景下，在孤兒藥物排他性的目的下，什麼構成“同一藥物”的概念仍然在變化，FDA最近發佈了最終指導意見，表明它不會僅僅因為轉基因或載體的微小差異而認為兩種遺傳藥物產品是不同的藥物。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的產品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

2017年，國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。根據總裁·特朗普於2020年12月簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA或國會未來是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA或國會可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們開發的任何候選產品獲得營銷批准，批准條款和對我們產品的持續監管也可能需要大量的

這可能會消耗資源，並可能限制我們或他們製造和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造有關的cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA通常建議接受基因藥物治療的患者接受長達15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。持有者

經批准的BLA還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准才能進行某些更改

與已批准產品、產品標籤或製造工藝的關係。即使獲得候選產品的上市批准，該批准也可能受到產品上市的適應症或批准條件的限制，或包含昂貴的上市後檢測和監督要求，以監測產品的安全性或有效性，包括實施REMS的要求。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得我們開發的一種或多種候選產品的上市批准，我們和此類合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有法規合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監督和質量控制。如果我們和該等合作者無法遵守批准後的監管要求，我們和該等合作者可能會被監管機構撤銷我們產品的上市批准，我們或該等合作者未來銷售任何產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利能力的能力產生不利影響。此外，遵守批准後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

FDA和其他監管機構密切監管藥品的批准後營銷和推廣，以確保它們僅針對批准的適應症並根據批准的標籤規定進行銷售。2021年9月，FDA發佈了最終法規，描述了FDA在確定藥物或生物製品的預期用途時將考慮的證據類型。 儘管醫生可能會根據其專業醫學判斷，將產品用於產品標籤中未描述的用途（稱為標籤外用途），但FDA和其他監管機構對製造商關於標籤外用途的溝通施加了嚴格的限制，如果我們以與其批准的標籤不一致的方式銷售我們的產品，我們可能會受到FDA和其他聯邦和州執法機構（包括司法部或DOJ）對標籤外營銷的執法行動。違反《聯邦食品、產品和化粧品法》和其他法規，包括《虛假聲明法》，與處方產品的促銷和廣告有關，也可能導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

儘管對標籤外推廣有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導和非推廣性的科學傳播。例如，2023年10月，FDA發佈了指南草案，概述了該機構關於向醫療保健提供者分發未經批准用途的科學信息的非約束性政策。該指南草案要求此類通信真實、無誤導、真實和無偏見，幷包括醫療保健提供者解釋未經批准使用信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。 此外，作為2023年綜合撥款法案的一部分，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與付款人的處方委員會成員就未經批准的藥物或已批准藥物的未批准用途的數據進行交談。我們將需要仔細考慮FDA的各種法規、指導方針和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守有關我們產品推廣的限制。

此外，後來發現我們的候選產品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)以及我們的業務可能依賴的其他政府機構提供資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都會受到政治過程的影響，而政治過程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。此外，美國食品藥品監督管理局和其他機構可能會因公共衞生流行病或流行病而受到幹擾，例如美國食品藥品監督管理局在新冠肺炎大流行期間推遲了國內和國外的檢查。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

我們與客户、醫療保健提供者和專業人員以及第三方付款人等之間的任何關係都將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束，這可能使我們面臨懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、罰款、交還、被排除在政府參與之外。

醫療保健計劃、削減或限制我們的業務，以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們能夠獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與醫療保健提供者、第三方付款人和客户達成的任何安排都將使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的影響。法律和法規可能會約束我們進行臨牀研究、營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的任何產品的業務或財務安排和關係。這些措施包括：

努力確保我們與第三方達成的任何業務安排以及我們的業務總體上都符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決以下指控：不遵守這些法律、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害、聲譽損害，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得市場批准並將我們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已有多項關於醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更，這些變更可能會阻止或延遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或任何合作者以盈利方式銷售或商業化我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了PPACA，使之成為法律。此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，這將一直有效到2032年上半年。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

事實上，根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅可能高達4%。綜合撥款法案於2022年12月由總裁·拜登簽署成為法律，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。綜合撥款法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法(PAYGO)自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。綜合撥款法案的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032年，並降低2030年和2031年的支付減免百分比。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，税法廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。然而，在2021年6月，美國最高法院駁回了此案

並維持了PPACA。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普前總統政府還採取了行政行動，破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查破壞對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎相關的併發症；根據聯邦醫療補助和PPACA進行的示威和豁免可能會減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和PPACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。這項行政命令還指示衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特別的投保期，以應對2023年6月結束的新冠肺炎大流行。

2021年12月，歐盟通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。雖然HTA於2022年1月生效，但從2025年1月起才開始適用，在此期間將採取與執行有關的準備和步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。HTA旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品以及某些高風險醫療器械在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的歐盟層面的聯合臨牀評估提供基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。歐盟各成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和補償作出決定。

我們預計，這些醫療改革措施，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何經批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何經批准的產品而獲得的報銷水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，這些改革如果生效，可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，這些行動可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並根據聯邦醫療保險和醫療補助降低藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。通過發佈

根據這一規定，CMS表示，它將探索所有選擇，將價值納入聯邦醫療保險B部分藥品的支付，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。已有九個州通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月，FDA授權從加拿大向佛羅裏達州進口大規模藥物。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港，該安排的實施已被通脹降低法案(IRA)推遲到2032年1月1日。

IRA對Medicare Part D有影響，Medicare Part D是一項計劃，有權享受Medicare Part A或參加Medicare Part B的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(2023年首次到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。該法律還規定，到2024年，聯邦醫療保險的自付藥品成本估計為每年4000美元，此後從2025年開始，每年的上限為2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，****可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度保險限額和低於災難性時期的服務的個人必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，****包含許多條款，旨在通過降低共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及增加對年度自付費用的價格上限來減輕個人的財務負擔，任何這些都可能對定價和報告產生潛在影響。因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。2023年6月，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償索取。隨後，包括美國商會和製藥公司在內的其他一些方面也提起了訴訟

在不同的法院，對HHS和CMS有類似的憲法訴求。我們預計，涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。如未能遵守任何此等法律及法規，可能會對本公司採取執法行動，包括罰款、受影響人士要求損害賠償、損害本公司的聲譽及商譽損失，而上述任何事項均可能對本公司的業務、財務狀況、營運結果或前景造成重大不利影響。

有許多美國聯邦和州法律和法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據《健康保險和責任法案》頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露可識別個人的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的保密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，並且可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了與我們的業務合作伙伴的某些合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

除了HHS的潛在執法外，我們還可能受到聯邦貿易委員會(FTC)的隱私執法。聯邦貿易委員會通過其最近的執法行動，特別關注對健康和基因數據的非法處理，並正在擴大其根據聯邦貿易委員會法案第5條解釋為“不公平”的侵犯隱私行為的類型，以及它認為可觸發健康違規通知規則的活動類型(聯邦貿易委員會也有權執行該規則)。該機構還在制定可能影響我們業務的商業監控和數據安全相關規則。我們將需要考慮聯邦貿易委員會不斷演變的規則和適當隱私和數據安全做法的指導，以降低我們可能採取的執法行動的風險，這可能是代價高昂的。如果我們受到潛在的FTC執法行動的影響，我們可能會受到和解命令的約束，該命令要求我們遵守非常具體的隱私和數據安全做法，這可能會影響我們的業務。作為和解的一部分，我們還可能被要求支付罰款(取決於被指控的違規行為的性質)。如果我們違反了我們與聯邦貿易委員會達成的任何同意命令，我們可能會受到額外的罰款和合規要求。

各國還積極制定與個人信息處理有關的具體規則。2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，以及賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案，並大幅擴大了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加州，其他一些州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在積極考慮在2024年立法會議期間制定全面的隱私法。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區(EEA)的個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、傳輸或其他處理，以及在EEA進行的個人數據的處理，由GDPR進行監管，該GDPR於2018年5月生效，並要求在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面承擔義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年公司集團全球年營業額4%的罰款(以金額較高者為準)，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。

GDPR限制個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟委員會尚未發現提供充分數據保護立法的國家，如美國。人們一直擔心公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院（CJEU）宣佈歐盟-美國隱私盾無效，這是用於使從歐洲經濟區轉移個人數據合法化的機制之一

對美國歐盟法院的決定還對數據傳輸的替代手段--標準合同條款--從歐洲經濟區向美國傳輸個人數據的長期可行性提出了質疑。歐盟委員會的這一決定導致對數據傳輸的審查普遍增加，並可能增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，作為歐盟-美國隱私盾牌的替代品。歐盟委員會於2023年7月通過了充足性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的國際業務。

聯合王國退出歐盟後，聯合王國的《2018年數據保護法》適用於在聯合王國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。關於數據傳輸，聯合王國和歐洲聯盟都通過單獨的“充分性”決定確定，兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合聯合王國2018年數據保護法和GDPR。2023年10月，英國和美國實施了美英數據橋，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

除GDPR外，全球越來越多的國家也制定了隱私和數據安全法。雖然許多法律鬆散地遵循GDPR作為模型，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗以及商業產品的銷售和分銷。

雖然我們繼續處理最近數據隱私法規變化的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方數據保護當局採取執法行動的風險，如果我們被發現違反法律，可能會受到重大處罰。同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會受到此類法律的懲罰。任何這種不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變我們的做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、供應商、顧問和合作夥伴的欺詐或其他不當行為的風險，對於我們的臨牀試驗，我們的主要研究人員和CRO也面臨着欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户

獎勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》（FCPA）禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價物品，以影響外國實體的任何行為或決定，從而幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，其證券在美國上市的公司有義務遵守某些會計規定，這些規定要求公司保持準確和公正地反映公司包括國際子公司在內的所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和保持適當的內部會計控制制度。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》的賬簿和記錄規定。

遵守FCPA和其他可能適用於我們業務的反腐敗法律既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，遵守《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律對製藥行業構成了特殊挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。向醫院支付的與臨牀試驗和其他工作有關的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了FCPA的執法行動。

我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括適用的出口管制法律、對國家和個人的經濟制裁以及海關要求。此外，各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品有關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地方開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

我們不能保證我們將完全有效地確保我們遵守FCPA和其他適用的反腐敗、出口、制裁和海關法律。不遵守有關國際商業慣例的法律可能會受到重大處罰，包括暫停或禁止與政府簽訂合同。違反這些法律，包括FCPA，可能會導致重大的民事和刑事處罰。僅根據FCPA提起的起訴就可能導致暫停與美國政府開展業務的權利，直到未決索賠得到解決。違反FCPA的定罪可能導致長期取消作為政府承包商的資格。因我們未能履行規管國際商業慣例的法律所規定的任何義務而終止政府合約或關係，將對我們的營運造成負面影響，並損害我們的聲譽及取得政府合約的能力。SEC還可以暫停或禁止發行人在美國交易所交易違反FCPA會計規定的證券。

如果我們或我們現在或將來僱用的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能對我們的業務產生重大不利影響的成本或責任。

我們和我們現在聘用的第三方製造商以及我們將來可能聘用的任何第三方製造商都將遵守眾多環境、健康和安全法律法規，包括有關實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的業務涉及使用危險及易燃材料，包括化學品及生物材料。我們的業務亦產生有害廢棄物。我們一般與第三方簽訂合約，以處理該等材料及廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果因我們使用危險材料而導致污染或傷害，我們可能對任何由此造成的損害承擔責任，並且任何責任可能超出我們的資源。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的重大成本。

儘管我們購買了一般責任保險和工傷保險，以保障我們因使用有害材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在責任提供足夠的保障。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠投保。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

此外，對於我們目前和任何未來的第三方合同製造商的運營，如果他們未能遵守適用的環境，健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物，我們可能會對任何由此造成的損害負責，在我們的候選產品或產品的製造和供應過程中遭受聲譽損害或中斷。此外，倘我們的任何第三方合約製造商因不遵守環境、健康及安全法律及法規而受到禁制令或其他制裁，則我們的供應鏈可能受到不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴首席執行官Sekar Kathiresan醫學博士、首席運營官兼總法律顧問總裁、首席財務官Allison Dorval、首席科學官Andrew Bellinger醫學博士和首席醫療官Frederick Fiedorek醫學博士以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的研發、臨牀、財務、運營和其他業務專長。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、會計、法律以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。

失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。我們的成功還取決於實施和維持內部控制以及我們財務報告的準確性和及時性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售，營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

隨着我們的發展，我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥物開發、臨牀、監管事務、製造和質量控制領域，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷的話。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

未來的收購或戰略聯盟可能會擾亂我們的業務，損害我們的財務狀況和運營結果。

我們可能會收購更多的業務、技術或資產，與第三方結成戰略聯盟或創建合資企業，我們相信這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品或候選產品時，可能會遇到許多困難，可能會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們不能向我們的股東保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。我們在收購方面面臨的風險包括：

我們未能解決這些風險或在過去或未來的收購或戰略聯盟中遇到的其他問題，可能會導致我們無法實現這些交易的預期好處，導致我們產生意想不到的債務，並總體上損害業務。還有一種風險是，未來的收購將導致債務、或有負債、攤銷費用或增量運營費用，任何這些都可能損害我們的財務狀況或運營結果。

我們的內部信息技術系統，或我們的合作者、供應商或其他承包商或顧問的信息技術系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞、數據丟失和其他中斷，這可能導致我們的產品開發計劃受到重大幹擾，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，觸發合同和法律風險。

義務，可能使我們承擔責任，聲譽受損或以其他方式對我們的業務和財務業績產生不利影響。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在日常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息，包括但不限於知識產權、專有商業信息和個人信息。我們、我們的供應商、合作者或其他承包商或顧問必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的可用性、安全性、機密性、隱私性和完整性。

儘管實施了安全措施，但我們的內部信息技術系統以及任何合作者、供應商、承包商或顧問的系統仍容易受到計算機病毒、計算機黑客、惡意代碼、員工錯誤、盜竊或濫用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭或其他武裝衝突的破壞或中斷，通信和電氣故障或其它危害。網絡安全攻擊可能會增加，這通常是由於俄羅斯和烏克蘭之間正在進行的戰爭以及美國和歐洲政府實施的制裁，以及他們未來的任何額外製裁或其他行動。

網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難以發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚嘗試或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人，並可能包括使用人工智能和機器學習對目標發起更自動化，有針對性和協調的攻擊。我們可能無法預測所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有此類安全威脅實施有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前無法識別，並且可能來自各種來源，包括外部服務提供商，有組織犯罪分支機構，恐怖組織或敵對外國政府或機構等外部團體。雖然我們沒有經歷任何與網絡攻擊或安全漏洞有關的重大損失，但我們一直是黑客攻擊的目標，導致我們的系統受到有限的破壞。我們無法保證我們迄今為止採取的措施以及我們未來可能採取的行動足以防止任何未來的網絡攻擊或安全漏洞。

如果我們遇到重大系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞，則可能導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾，無論是由於我們的商業祕密或其他專有或機密信息丟失還是其他幹擾。例如，正在進行或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果我們不分配和有效管理必要的資源來建立和維持適當的技術和網絡安全基礎設施，我們可能會遭受重大的業務中斷，包括交易錯誤，供應鏈或製造中斷，處理效率低下，數據丟失或知識產權或其他專有信息的丟失或損壞。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的供應商、合作者或其他承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不當披露，我們可能會承擔責任，包括訴訟風險、處罰和罰款，我們可能會成為監管行動或調查的對象，我們的競爭地位和聲譽可能會受到損害，我們的候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。由於此類事件，我們可能違反了我們的合同義務。此外，任何導致未經授權訪問、使用或披露個人信息（包括有關我們客户或員工的個人信息）的此類事件可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法律以及外國法律的同等規定，使我們受到強制性糾正措施，否則，我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律法規承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損失。上述任何一項均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景產生重大不利影響。

上述事件的財務風險可能無法通過我們所購買的任何保險進行投保或無法完全覆蓋，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景產生重大不利影響。此外，我們無法確定我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕承保任何

未來索賠。不能保證我們合同中的責任限制是可執行的或充分的，或以其他方式保護我們免受上述事件造成的責任或損害。

與我們的普通股所有權和我們作為上市公司的地位有關的風險

我們的執行官、董事及其附屬機構，如果他們選擇共同行動，將有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。

截至2024年2月20日，我們的執行官和董事及其附屬公司總共實益擁有約佔我們普通股19.1%的股份。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將有效地影響提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，可能會對董事選舉以及對我們所有或絕大部分資產的任何合併、整合或出售的批准產生重大影響。

所有權控制的這種集中可能：

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的董事和管理層成員。

我們重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

我們的普通股於2021年6月17日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續下去。因此，我們的股東可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售他們的股票，或者根本就很難。

如果證券分析師不發表或停止發表研究報告，或發表關於我們業務的誤導性、不準確或不利的研究報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們股票的價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。不能保證現有的分析師將繼續跟蹤我們，也不能保證新的分析師將開始跟蹤我們。也不能保證任何報道分析師會提供有利的報道。儘管我們已經獲得了分析師的報道，但如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，或者提供了關於我們競爭對手的更有利的相對建議，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。

我們普通股的價格一直不穩定，可能會大幅波動，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買股票的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。我們作為一方的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的產品或業務實踐產生不利影響。這類訴訟還可能導致我們產生其他鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源。此外，對聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展結果的負面公開公告可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們在使用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層在運用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，可以在不改善我們的經營業績或提高我們普通股價值的情況下使用這些資金。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資這些資金。

出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股份。如果這些人在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，我們的某些高管、董事和與我們董事有關聯的股東已經或可能加入規則10b5-1，規定不時出售我們的普通股。根據規則10b5-1計劃，經紀商根據高管、董事或關聯股東在進入計劃時建立的參數執行交易，而無需高管、董事或關聯股東的進一步指示。規則10b5-1計劃可能在某些情況下被修改或終止。我們的高管、董事和與我們董事有關聯的股東也可以在不掌握重大、非公開信息的情況下，購買或出售規則10b5-1計劃之外的額外股份。

此外，在符合特定條件的情況下，持有相當數量普通股的持有者有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們還提交了S-8表格的登記聲明，登記了我們根據股權補償計劃能夠發行的所有普通股。以S-8表格形式登記的股票在發行時可在公開市場自由出售，但受適用於關聯公司、歸屬安排和行使期權的數量限制。

我們不再符合“新興成長型公司”的資格，不久將不再是一家“較小的報告公司”，因此，我們將不再能夠適用於新興成長型公司和/或較小的報告公司的某些減少的披露要求。

根據截至2023年6月30日非關聯公司持有的普通股的市值，自2023年12月31日起，我們不再有資格成為2012年JumpStart Our Business Startups Act中定義的“新興成長型公司”或EGC，也將不再符合1934年證券交易法(經修訂)或交易法下第12b-2規則所定義的“較小報告公司”的資格，從我們截至2024年3月31日的季度10-Q表格季度報告開始。我們預計，失去我們的EGC和較小的報告公司地位，以及遵守適用於過去不適用於我們的非EGC和非較小報告公司的額外披露要求，將大幅增加我們的法律和財務合規成本。此外，任何未能及時遵守這些附加要求的情況，或

所有這些都可能對我們的業務和運營結果產生不利影響，並可能導致我們普通股的價格下降。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層已經並將繼續被要求投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理做法。

作為一家上市公司，我們正在招致大量的法律、會計和其他費用，這是我們以前作為私人公司沒有發生過的，而且在我們不再被允許利用較小報告公司降低的披露要求後，這些費用可能會進一步增加。2002年薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。一旦我們不再能夠利用適用於較小報告公司的各種報告要求的豁免，我們將被要求遵守更多的披露義務和其他報告要求，這可能會增加我們在本財年的成本。我們的管理層和其他人員致力於並將需要繼續投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，特別是在我們僱用額外的財務和會計員工以滿足上市公司內部控制和財務報告要求的情況下，並將使一些活動與我們還是私人公司時相比更加耗時和成本更高。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

我們正在評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須就我們對財務報告的內部控制提交報告，現在我們不再是EGC，我們的獨立註冊會計師事務所必須證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們的管理層來説，遵守第404條已經並將繼續是昂貴和耗時的。如果我們存在未糾正的重大缺陷，我們將收到獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制的負面意見。如果我們在財務報告內部控制中發現一個或多個重大缺陷，可能會導致金融市場對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，資本增值（如果有的話）將是我們股東的唯一收益來源。

我們從來沒有宣佈或支付現金股息，我們的股本。我們目前打算保留所有未來盈利（如有），以資助我們業務的增長和發展。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值（如果有的話）將是我們股東的唯一收益來源。

我們重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和程序的唯一和專屬論壇，這可能會限制我們的股東獲得與我們或我們的董事，管理人員和員工發生爭議的有利司法論壇的能力。

我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇其他法院，否則特拉華州衡平法院（或者，如果特拉華州衡平法院沒有管轄權，根據特拉華州成文法或普通法，以下類型的訴訟或程序將由特拉華州聯邦地區法院（即特拉華州聯邦地區法院）作為唯一和排他性的法院：

這些對法院條款的選擇將不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國聯邦地區法院應是解決根據證券法產生的任何索賠的唯一和獨家法院。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些專屬法院規定可能會限制我們的股東在司法法院提出索賠的能力，這些股東認為與我們或我們的董事，管理人員或員工的糾紛是有利的，這可能會阻礙對我們和我們的董事，管理人員和員工提起此類訴訟。如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的排他性法院規定在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能對我們的業務，財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

一般風險因素

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息在SEC的規則和表格規定的期限內積累並傳達給管理層、記錄、處理、總結和報告。我們相信，任何披露控制及程序或內部控制及程序，不論其構思及運作如何完善，均只能合理而非絕對地保證達到控制系統的目標。這些固有的侷限性包括決策中的判斷可能是錯誤的，以及由於簡單的錯誤或失誤而可能發生故障。此外，某些人的個人行為、兩個或更多人的合謀或未經授權的控制措施的超馳，都可能規避控制措施。因此，由於我們控制系統的固有侷限性，可能會發生因錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足，而無法被發現。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。