目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：20-F

(標記一)

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或

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截至本財年的12月31日, 2023

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或

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或

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需要這份空殼公司報告的事件日期：

過渡時期， 到

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委託文件編號：001-41359

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貝利特生物科技公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

開曼羣島

(成立為法團的司法管轄權)

12750高崖驅動套房475，

聖地亞哥,鈣92130

(主要執行辦公室地址)

林雨欣

電話：+1-858-246-6240

電子郵件：郵箱：Tomlin@beliteBio.com

寄往上述公司的地址

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

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根據該法第12(B)款登記或將登記的證券：

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*不用於交易，僅與美國存托股份在納斯達克資本市場上市有關。

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根據該法第12(G)款登記或將登記的證券：

無

(班級名稱)

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根據該法第15(D)款負有報告義務的證券：

無

(班級名稱)

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註明截至年度報告所涵蓋的營業時間結束時，發行人所屬各類股本或普通股的流通股數量。

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29,149,444普通股，每股票面價值0.0001美元，截至2023年12月31日。

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用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。

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☐ 是☒ 不是

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如果此報告是年度報告或過渡報告，請用複選標記表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。

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☐ 是☒ 不是

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

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☒ 是 ☐ 不是

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人需要提交和張貼此類文件的較短時間內)以電子方式提交併張貼在其公司網站上(如果有)，根據S-T法規第405條規定必須提交和張貼的每個互動數據文件。

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☒ 是 ☐ 不是

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用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據交易法第(13)(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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†“新的或修訂的fi財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則法典fi出版物的任何更新。

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)節對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示其中是否有任何錯誤更正是需要對任何註冊人收到的基於激勵的補償進行恢復分析的重述’在有關的恢復期內，根據§240.10D-1(B)。☐

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用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

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如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，則用複選標記表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目。

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☐第1項17 ☐項目18

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如果這是一份年度報告，請用複選標記標明註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12B-2條所定義)。

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☐ 是☒ 不是

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目錄表

目錄

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目錄表

關於這份年報

除另有説明或文意另有所指外，本年度報告表格20-F(“年度報告”)中提及：

除另有説明外，本年度報告中提供的所有財務信息均根據美國公認會計準則編制。任何表格中所列金額的合計和總和之間的任何差異都是由於舍入造成的。除另有説明或文意另有所指外，本年度報告中提及的某一會計年度的財務及營運數據，均指本公司截至該年度12月31日止的會計年度。

我們的報告貨幣是美元。公司設在美國和香港的子公司的本位幣為美元。公司位於澳大利亞的子公司的本位幣為澳元，位於中國的公司的子公司的本位幣為人民幣。除特別説明外，本年度報告中所有澳元對美元和美元對澳元的折算均按0.6833澳元至1.00美元的匯率進行，本年度報告中人民幣對美元及美元對人民幣的所有折算均按人民幣7.082元至1.00美元的匯率進行。我們不表示任何澳元或美元金額可能已經或可能以任何特定匯率轉換為美元或澳元。

商標、服務標記和商號

《貝利特傳》和《貝利特傳》倍亮生物名稱和徽標是我們的商標、商號和服務標誌。本年度報告中出現的其他商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。我們不打算使用或展示其他公司的商標和商號，以暗示與任何其他公司的關係，或任何其他公司對我們的支持或贊助。

僅為方便起見，本年度報告中提及的商標、服務標誌、徽標、版權和商號均不含®和™符號。此類引用並不以任何方式表明，我們不會根據適用法律最大限度地主張我們或適用許可人對這些商標、服務標記、徽標、版權和商號的權利，或者適用所有者不會主張其對這些商標、服務標記、徽標、版權和商號的權利。本年度報告包含其他公司的其他商標、服務標誌、徽標、版權和商號，這些都是其各自所有者的財產。據我們所知，本年度報告中出現的所有商標、服務標誌、徽標、版權和商號均為其各自所有者的財產。我們不打算使用或展示其他公司的商標、服務標誌、徽標、版權或商號，以暗示我們與任何其他公司的關係，或任何其他公司對我們的支持或贊助。

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目錄表

有關前瞻性陳述的警告性陳述

本年度報告包含1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述，這些陳述可能涉及重大風險和不確定性。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來的經營結果和財務狀況、業務戰略、預期產品、產品批准、研發成本、未來收入、成功的時機和可能性、未來經營的計劃和目標、預期產品的未來結果和前景、管理計劃和目標的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“計劃”、“應該”、“目標”、“將”或“將”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性聲明都包含這些詞語。

本年度報告中的前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

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這些前瞻性陳述主要基於我們目前對我們的業務、我們經營的行業以及我們認為可能影響我們的業務、財務狀況、經營結果和前景的財務趨勢的預期和預測，這些前瞻性陳述不是對未來業績或發展的保證。這些前瞻性表述僅代表截至最後實際可行日期的情況，受本年度報告第I部分“主要信息-D.風險因素”中所述的大量風險、不確定性和假設以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中概述的其他風險的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。除適用法律另有要求外，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，直到我們發佈本年度報告之後，無論是由於任何新信息、未來事件或其他原因。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於我們截至最後可行日期所獲得的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

市場和行業數據

本年度報告中使用的行業、市場和競爭地位數據來自我們自己的內部估計和研究，以及獨立的市場研究、行業和一般出版物和調查、政府機構和公開可獲得的信息，以及第三方進行的研究、調查和研究。內部估計是根據行業分析師和第三方來源發佈的公開信息、我們的內部研究和我們的行業經驗得出的，並基於我們基於該等數據以及我們對我們的行業和市場的瞭解而做出的假設，我們認為這些假設是合理的。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。此外，雖然我們相信本年報所載的行業、市場和競爭狀況數據是可靠的，並基於合理的假設，但該等數據包含風險和不確定因素，並可能會因各種因素而有所改變，包括“第3項.主要資料--風險因素”所述的因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險的影響，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和流動性產生重大影響。這些風險在標題為“Item”的章節中有更詳細的討論 3.關鍵信息—D.本年度報告的“風險因素”。我們的主要風險包括以下幾點：

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第I部分

第1項。董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

第二項。報價統計數據和預期時間表

不適用。

第三項。關鍵信息

A.[已保留]

B.資本化和負債化

不適用。

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C.提供和使用收益的原因

不適用。

D.風險因素

在評估我們的公司和業務時，除了本年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應該仔細考慮以下風險因素。投資我們的美國存託憑證涉及高度風險。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品Tinlarebant(a/k/a LBS-008)的成功。如果我們無法單獨或通過合作開發、獲得營銷批准或成功實現Tinlarebant的商業化，或者如果我們在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有獲準商業銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們的業務和未來的成功在很大程度上取決於我們開發、獲得監管部門批准，然後成功地將我們的主要候選產品Tinlarebant商業化的能力。這可能會使對我們公司的投資比類似公司風險更大，這些公司有多個候選產品處於活躍的後期開發階段，這些公司可能能夠更好地承受領先候選產品的失敗。

此外，如果替拉貝特沒有獲得治療常染色體隱性遺傳性Stargardt病(STGD1)的批准，這是我們目前正在探索的初步跡象，我們將花費大量時間和財力，而沒有收到投資回報。因此，如果Tinlarebant沒有獲得批准或未能實現盈利並獲得市場認可，我們的業務、運營結果和財務狀況將受到不利影響。

替拉貝特的成功取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

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如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，其中許多因素是我們無法控制的，我們可能會遇到重大延誤，或者無法獲得監管部門的批准或將替拉貝坦商業化。即使獲得了監管部門的批准，我們也可能永遠無法成功地將替拉貝特商業化。因此，我們可能無法通過出售Tinlarebant產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們可能會分配有限的資源來追求特定的候選產品、適應症，包括替拉貝特的任何其他適應症，而不是利用現有或未來的候選產品、適應症或技術，這些候選產品、適應症或技術可能後來被證明更有利可圖，或者成功的可能性更大。

由於我們的財務和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在市場批准方面還是在商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品的機會，或以後可能被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症或技術。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。此外，如果我們沒有準確評估特定候選產品或技術的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品或技術的寶貴權利，而保留該候選產品或技術的獨家開發和商業化權利對我們更有利。例如，我們正在開發我們的主要候選產品替拉貝特，最初用於治療STGD1和萎縮性老年性黃斑變性(AMD)，通常稱為地理性萎縮或GA。我們還在考慮替拉貝特的其他一些適應症，包括治療非酒精性脂肪性肝炎。我們不能保證與其他預期的適應症相反，STGD1或GA的治療將是替拉貝特最有利可圖的適應症。這可能導致我們無法及時或根本無法利用我們主要候選產品的真正市場潛力。

儘管我們的大量努力將集中在現有候選產品的持續臨牀測試、潛在批准、製造和商業化上，但我們業務的成功在一定程度上取決於我們識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品或新技術的能力。確定新產品候選和技術的研究工作需要大量的技術、財力和人力資源。雖然我們目前沒有從事這類活動，但我們今後可能尋求通過許可證內安排擴大我們的毒品管道。我們可能最終會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品和技術上，而這些最終被證明是不成功的。我們的研究和未來的任何許可工作可能無法識別、發現或許可適用於臨牀開發和商業化的新產品候選和技術，原因包括但不限於以下幾點：

因此，不能保證我們將成功識別和開發新的候選產品或技術，或為我們的候選產品提供額外的治療機會，無論是通過內部研究還是未來的許可工作，這可能會對我們未來的增長和前景產生重大不利影響。

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臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究的結果可能不能預測未來的研究結果。

每個候選產品都有失敗的風險。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。很難預測我們的任何候選產品何時或是否會在人體上證明有效和安全，或者是否會獲得監管部門的批准，而且在臨牀前和臨牀開發過程中的任何時候都可能發生失敗。在獲得監管部門對任何候選產品銷售的監管批准之前，我們的候選產品必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。

我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展，儘管研究、設計和實施的科學性很嚴格。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同研究在安全性和/或療效結果上可能存在顯著差異，這些因素包括但不限於個別患者情況的差異，包括遺傳差異，以及其他複合因素，如其他藥物或先前存在的醫療條件。生物製藥行業的許多候選產品在高級臨牀試驗中由於缺乏療效或不良安全性而遭受重大挫折，儘管在早期的研究中取得了良好的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門對其候選產品的批准。

在我們進行的任何研究中，結果可能與早期的研究不同，因為此類研究涉及更多的臨牀試驗地點和更多的國家和語言。臨牀實踐在全球範圍內各不相同，不同地區和國家的不同監管機構就獲得上市批准所需的數據提供的指導缺乏協調，這使得設計全球研究變得越來越複雜。不同國家不同的監管審批要求可能會使我們更難進行統一的全球研究，這可能會導致我們的臨牀試驗增加開發成本和營銷延遲或不可行。此外，FDA可能會認定，在外國受試者身上獲得的臨牀試驗結果不足以代表在美國患者身上獲得的結果，因此不支持在美國批准NDA。

特別是，如果我們在開始、完成或終止任何替拉貝特的臨牀試驗時遇到延誤，替拉貝特的商業前景可能會受到損害，我們從替拉貝特獲得產品收入的能力也將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩替拉貝特的開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素，最終也可能導致丁拉貝特被拒絕獲得監管部門的批准。

我們所有的候選產品都處於臨牀前或臨牀開發階段。如果我們無法完成臨牀開發並獲得監管部門的批准，最終將我們的候選產品商業化，或者如果我們在這方面遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到實質性損害。

我們所有的候選產品仍在開發中。我們從候選產品中創造收入的能力取決於監管部門的批准和此類產品的成功商業化。我們不能保證我們能夠及時或完全獲得現有候選產品的監管批准，即使我們獲得監管批准，我們也可能無法成功地將我們的候選產品商業化。我們的每個候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、多個司法管轄區的監管批准、商業製造供應和產能的發展、大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。

我們候選產品的成功將取決於幾個因素，包括但不限於以下因素：

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在一個或多個司法管轄區為我們現有和未來的候選產品獲得監管批准並最終實現商業成功的任何重大延誤或無法，都將對我們的業務造成實質性損害，我們可能無法產生足夠的收入和現金流來繼續我們的業務，包括因新冠肺炎或其他疫情而導致的延誤，這可能會進一步對我們的業務造成實質性損害。因此，我們的財務狀況、經營結果和前景將受到實質性和不利的損害。

如果我們在臨牀試驗中招募和留住患者時遇到延誤或困難，我們的臨牀開發進度和我們獲得必要的監管批准可能會推遲或受到其他不利影響。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們招募足夠數量的患者的能力，這些患者將留在研究中，直到研究結束。如果我們無法根據FDA、TGA、NMPA、EMA和任何其他適用的類似監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參與這些研究，或者如果由於競爭激烈的臨牀登記環境而導致符合條件的患者的登記延遲，我們可能無法啟動或繼續我們產品候選產品的臨牀試驗。即使一旦登記，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。無法招募足夠數量的符合我們臨牀試驗適用標準的患者將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。如果患者因新冠肺炎或其他流行病、旅行或醫療機構政策限制、與生物製藥行業相關的不良事件的負面宣傳或其他原因而不願參加我們的臨牀試驗，則招募患者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間可能會推遲。即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者登記的延遲也可能導致開發成本增加，推遲我們的候選產品，推遲測試我們候選產品的有效性，或者完全終止臨牀試驗。

患者登記參加我們的臨牀試驗可能會受到其他因素的影響，包括但不限於以下因素：

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此外，我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

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此外，我們的臨牀試驗可能會與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選藥物在同一治療領域的候選藥物，而這一競爭將減少我們可以使用的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。由於合格的臨牀研究人員和臨牀試驗地點的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，新冠肺炎或其他流行病可能會對我們的招生產生影響。例如，由於新冠肺炎或其他流行病而產生的政府訂單和站點政策可能會導致一些患者不願意或無法前往研究地點、參加我們的研究或遵守臨牀試驗協議，如果隔離措施阻礙患者流動或中斷醫療服務，或影響我們所依賴的第三方和CRO的員工隊伍，則可能對我們進行臨牀前研究、招募和留住患者參加我們的臨牀試驗、在預期時間段內對我們的候選產品進行臨牀試驗或完成此類研究的能力以及我們最終獲得監管部門批准的能力產生不利影響。如果我們難以招募足夠數量的患者或找到更多臨牀試驗地點來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。因此，我們公司的價值可能會下降，我們獲得額外融資的能力可能會受到損害。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在獲得監管機構批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多意想不到的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化，包括但不限於：

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如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前計劃的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成對我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些研究或測試的結果不呈陽性或僅呈輕微陽性，或者如果它們引起安全問題，我們可能會(I)延遲獲得對我們的候選產品的監管批准；(Ii)獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；(Iii)根本不能獲得監管批准；(Iv)在獲得監管批准後將該藥物從市場上移除；(V)須遵守額外的上市後測試規定；(Vi)須受藥物分銷或使用方式的限制；或(Vii)無法獲得藥物使用的補償。許多導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。此外，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計或我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在對我們的臨牀試驗設計進行審查和評論後，也可能更改審批要求。

我們的臨牀試驗在多個司法管轄區進行，這可能會使我們受到延誤和費用的影響。

我們目前正通過第三方CRO在多個司法管轄區進行臨牀試驗，如美國、英國、德國、荷蘭、法國、比利時、瑞士、澳大利亞、臺灣、香港和中國等，並預計進一步擴展到其他司法管轄區(有關我們目前的臨牀試驗計劃，請參閲第76頁開始的“本公司-B業務概述”第4項)。在多個司法管轄區進行臨牀試驗存在固有的風險，這可能會使我們受到延誤和費用的影響，例如：

我們的候選產品可能會導致嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，或具有可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象和/或在監管批准後導致重大負面後果(如果有的話)的其他特性。

與藥品的一般情況一樣，我們的候選產品可能會產生嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似監管機構的監管批准延遲或拒絕，或者我們的臨牀方案甚至我們的開發計劃發生重大變化。我們未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能會揭示嚴重不良事件的嚴重程度或流行率很高，令人無法接受。在這種情況下，我們的研究可能會暫停或終止，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與我們的候選產品相關的不良事件可能會影響患者招募或受試者完成研究的能力，並可能導致潛在的責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的聲譽、業務、財務狀況和前景。

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此外，如果發現我們未來批准的任何候選產品所造成的嚴重不良、不良或不可接受的副作用，可能會導致潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對任何獲得批准的特定候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，將我們的候選產品與其他療法一起使用可能會導致獨特的不良事件，與單獨使用我們的候選產品的不良事件相比，這些不良事件可能會加劇。我們的研究結果可能顯示不良事件的嚴重程度或流行率很高，令人無法接受。這些類型的不良事件可能是由我們的候選產品引起的，可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更具限制性的適應症或FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似監管機構的監管批准延遲或拒絕。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定預示着未來臨牀試驗的成功。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持上市批准。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們或任何未來的合作伙伴認為我們候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構也可能不同意，可能不會批准我們的候選產品上市。

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在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。如果我們在候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，我們最先進的候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響，相應地，我們的業務和財務前景也將受到負面影響。

生物製藥產品的製造是一個複雜的過程，需要大量的專業知識和資本投資，如果我們在建立臨牀或商業規模的製造能力或未來產品的製造方面遇到問題，我們的業務可能會受到影響。

我們目前沒有cGMP的製造能力，我們完全依賴第三方承包商來生產我們臨牀試驗的候選產品。生物製藥產品的製造是一個複雜的過程，部分原因是嚴格的監管要求。如果我們不能找到合適的生產地點或合適的合作者來開發我們的製造基礎設施，或者不能及時這樣做，這可能會導致我們候選產品的臨牀供應以及一旦獲得監管和營銷批准後我們候選產品的商業生產出現重大延誤。反過來，這可能會推遲我們的臨牀試驗，對我們最終獲得監管部門批准的能力產生負面影響，並對未來的任何商業化計劃造成實質性損害。

此外，在製造過程中可能會由於各種原因而出現問題，包括但不限於：設備故障、未遵守特定協議和程序、原材料問題(包括短缺)、全球供應鏈問題、與建造新設施或擴建任何未來製造設施有關的延誤、包括因監管要求而改變生產地點和限制製造能力、所生產產品種類的變化、原材料價格上漲、可能阻礙持續供應的實際限制、人為或自然災害以及環境因素。例如，儘管我們沒有經歷過由於新冠肺炎疫情造成的物質供應中斷，但我們不能保證未來不會因為任何其他流行病、流行病或其他公共衞生危機、自然災害或其他災難而發生供應中斷。如果一批未來的產品在生產過程中出現問題，這批未來的產品可能不得不報廢，我們可能會遇到產品短缺或產生額外費用。這以及在製造過程中可能出現的問題，除其他外，可能會導致顯著的額外成本和/或延遲、收入損失、對客户關係的損害、調查原因所花費的時間和費用，以及其他批次或產品的類似損失(視原因而定)。如果在產品投放市場之前沒有發現問題，也可能會招致召回和產品責任成本。

我們從未獲得過候選產品的營銷批准，我們可能無法獲得或延遲獲得任何候選產品的營銷批准。

我們從未獲得過候選產品的市場批准。FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構可能拒絕接受我們為我們的候選產品提交的任何NDA進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得我們的候選產品的上市批准。如果FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構不接受或批准我們的任何候選產品的NDA，可能會要求我們進行額外的臨牀試驗、臨牀前研究或製造驗證研究，並提交數據，然後它才會重新考慮我們的申請。根據這些或任何其他所需試驗或研究的範圍，我們提交的任何保密協議或申請的批准可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們可用的資源更多的資源。FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構也可能認為，如果進行並完成額外的試驗或研究，可能不足以批准我們的NDA。

在獲得營銷批准方面的任何延誤或無法獲得，都將阻止我們將候選產品商業化、創造收入以及實現和維持盈利能力。如果出現上述任何一種情況，我們可能會被迫放棄為候選產品所做的開發工作，這可能會嚴重損害我們的業務。

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即使我們的任何候選產品獲得了營銷批准，我們或其他人也可能會在以後發現該產品不如之前認為的有效，或者引起以前沒有確定的不良副作用，這可能會危及我們或任何未來合作伙伴營銷該產品的能力。

我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗或任何未來合作伙伴的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果在候選產品獲得批准後，我們或其他人發現該產品不如之前認為的有效，或導致先前未確定的不良副作用，則可能發生以下任何不良事件：

任何這些事件都可能損害我們的業務和運營，並可能對我們的美國存托股份價格產生負面影響。

我們的候選產品可能無法獲得醫生、患者、患者權益團體、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、患者權益團體和醫學界其他人的足夠市場接受度。教育醫生、患者、患者權益團體和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功，而且醫生和患者可能更喜歡其他候選藥物或產品。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會從銷售我們的藥物或候選產品中獲得大量收入，也可能無法盈利。

當我們的候選產品被批准用於商業銷售時，市場對它們的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於以下因素：

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我們面臨着激烈的競爭、快速的技術變革，以及我們的競爭對手可能在我們之前或比我們更成功地發現、開發或商業化藥物，或者開發類似、更先進或比我們更有效的療法，每一種都可能對我們的財務狀況以及我們成功地營銷或商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。

新藥的開發和商業化競爭激烈，生物製藥行業受到快速而重大的技術變革的影響。我們在候選產品方面面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品都將面臨來自世界各地各種規模的公司的競爭，包括主要和專業製藥公司以及仿製藥公司。具體地説，我們的一些競爭對手正在對治療與替拉貝特相同適應症的候選產品進行臨牀試驗。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術、人力和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造部門，以及在開發和監管審批過程中更多的經驗。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。因此，這些公司可能會比我們更快地從FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構獲得監管批准，並可能在銷售和營銷他們的產品方面更有效。例如，美國國家藥品監督管理局最近加快了對治療高度未得到滿足的醫療需求的疾病的藥物的市場審批。特別是，國家藥品監督管理局可以審查和批准近十年來在美國、歐盟或日本獲得監管市場批准的藥物，而不需要在中國進行進一步的臨牀試驗。這可能會導致來自已經在其他司法管轄區獲得批准的藥物的潛在競爭加劇。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的藥物開發計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效、更安全或成本更低的產品，或者可能比我們更早實現專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手營銷我們的候選產品。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。

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雖然我們的某些員工在發佈和營銷候選產品方面的經驗有限，但我們可能無法有效地建立和管理銷售網絡，也無法從第三方合作伙伴的銷售網絡中獲益。

我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力。隨着時間的推移，我們可能會發展一支內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他生物製藥公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們不能或決定不為我們開發的任何或所有藥物建立內部銷售、營銷和商業分銷能力，或在特定地區或市場，我們可能會尋求有關此類藥物在該地區或市場的銷售和營銷的合作安排。然而，我們不能保證我們能夠建立或維持這樣的合作安排，或者如果我們能夠做到這一點，他們將擁有有效的銷售隊伍。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能對這些第三方的營銷和銷售活動幾乎沒有控制權，而且我們的產品銷售收入可能比我們自己將候選產品商業化的收入要低。我們在尋找第三方來協助我們的候選產品的銷售和營銷工作時也將面臨競爭，這可能導致合作安排的條款不是最優的。

不能保證我們能夠發展內部銷售和商業分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或維護關係，以成功地將任何產品商業化，因此，我們可能無法產生產品銷售收入。

即使我們能夠將任何經批准的候選產品商業化，我們的候選產品在某些細分市場上的報銷可能會受到限制或無法獲得，並且我們可能會受到不利的定價法規的約束，這可能會損害我們的業務。

監管新治療產品的監管審批、定價和報銷的法規因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市或許可後開始。在一些非美國市場，即使在獲得初步批准後，處方藥定價仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得藥品的監管批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該藥物的商業推出，並對我們在該國家銷售該藥物所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准。

我們成功地將任何藥物商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織對這些藥物和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。全球醫療行業的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何藥物是否可以報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。報銷可能會影響我們獲得監管批准的任何藥物的需求或價格。我們某些藥物的報銷可能特別困難，因為在醫生監督下使用的藥物往往價格較高。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們成功開發的任何候選產品商業化。

在獲得批准的候選產品的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似監管機構批准候選產品的目的更有限。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。付款率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能是基於已經報銷的低成本藥物所允許的付款，並可能被併入其他服務的現有付款中。藥品淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的弱化來降低。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏獲得任何未來批准的產品候選產品的承保範圍和有利可圖的付款費率，這可能會對我們的業務、我們的經營業績和我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

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我們不時宣佈或公佈的初步、中期或“頂線”數據可能會隨着更多數據的出現而發生變化，並受到審計和核實程序的約束，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的初步、中期或“一線”數據。來自這種中期分析的積極的初步數據可能不能預測這種試驗的後續或總體結果。初步數據面臨這樣的風險，即隨着更多數據的出現，一個或多個結果可能會發生實質性變化。此外，初步數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。因此，任何正在進行的臨牀試驗中的陽性初步結果可能不能預測已完成的試驗中的這些結果。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面評估所有數據。因此，我們報告的初步數據可能與相同臨牀試驗的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。初步數據仍需接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步數據。與初步數據相比，最終數據的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們在研發過程中收集的數據和信息可能不準確或不完整，這可能會損害我們的業務、聲譽、財務狀況和運營結果。

我們從我們的臨牀前研究和臨牀試驗中收集、彙總、處理和分析數據和信息。我們還在確定一個有前途的候選產品後進行大量的信息收集。由於醫療保健行業的數據來源分散、格式不一致、通常不完整且發展迅速，因此醫療保健行業收集或訪問的數據的整體質量經常受到挑戰，有意或無意地缺失或遺漏的數據的程度或數量可能是實質性的，而且我們在監控和審計數據質量時經常發現數據問題和錯誤。如果我們在獲取、輸入或分析這些數據時出錯，我們推進候選產品開發的能力可能會受到嚴重損害，我們的業務、前景和聲譽可能會受到影響。

我們還從事為我們的候選產品的開發和商業化所需的監管批准的採購，我們管理這些產品並向政府實體提交數據。這些流程和提交受到複雜的數據處理和驗證政策和法規的管理。儘管有這樣的政策和法規，我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、主要或初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，可能會導致最終數據發生重大變化，在這種情況下，我們可能會對得出結論認為我們存儲、處理、提交、交付或顯示健康信息或其他數據是錯誤或錯誤的客户、法院或政府機構承擔責任。儘管我們維持臨牀試驗的保險範圍，但這一範圍可能被證明是不充分的，或者可能不再以可接受的條款向我們提供，如果有的話。即使不成功的索賠也可能導致大量成本和管理時間、注意力和資源的轉移。對我們提出的未投保或保險不足的索賠可能會損害我們的業務、財務狀況和經營結果。

此外，我們依賴CRO和其他第三方來監控和管理我們正在進行的一些臨牀前研究和臨牀試驗的數據，並僅控制他們活動的某些方面。如果我們的任何CRO或其他第三方在數據準確性或完整性方面沒有達到我們的標準，這些臨牀前研究和臨牀試驗的數據可能會因此受到損害，我們對這些方的依賴不會解除我們的監管責任。有關詳細討論，請參閲下面的“-與我們對第三方的依賴相關的風險 - ”，因為我們依賴第三方進行臨牀前研究、臨牀試驗、代工製造藥物和藥物產品，並提供與產品開發、監管提交和商業化相關的其他重要服務，如果我們失去與這些第三方的關係，或者如果他們未能成功履行合同職責、遵守適用法律或在預期的截止日期前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害“。

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我們候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率是基於估計和第三方來源。如果我們的產品獲得批准，候選產品的市場機會可能比我們預期的要小。

我們預計最初將尋求批准替拉貝特用於STGD1的治療。我們對STGD1患者數量和這些患者中將從Tinlarebant治療中受益的患者比例的預測基於我們的信念和估計，包括第三方發佈的數據，包括科學文獻、患者基礎和公開可用的數據庫，以及內部生成的數據和假設。雖然我們相信我們的市場規模信息總體上是可靠的，但此類信息本質上是不準確的，依賴於我們和第三方對我們目標市場的預測、假設和估計，這些預測、假設和估計必然受到各種因素(包括本年度報告中描述的因素)的高度不確定性和風險的影響。如果這些第三方或內部生成的數據被證明是不準確的，或者我們在基於這些數據的預測、假設或估計中出現錯誤，我們的潛在目標市場機會和/或我們未來的增長率可能會低於我們目前的估計。此外，新的消息來源可能會顯示估計的患者數量發生變化，患者數量可能會低於預期。此外，我們當前計劃或未來產品候選的潛在可尋址患者羣體可能是有限的。因此，本年度報告中包含的有關我們潛在市場機會大小的信息不應被視為我們未來增長的指示。

我們候選產品的最終市場機會將取決於與FDA、TGA、NMPA、EMA和任何其他適用的外國可比監管機構商定的候選產品的最終標籤、醫學界和患者准入的接受度、潛在的競爭以及藥品定價和報銷。即使我們為任何候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在目標人羣很少，如果沒有獲得額外適應症的營銷批准，我們可能永遠無法實現盈利，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔大量責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

儘管我們從臨牀試驗參與者那裏獲得了適當的知情同意，但我們仍面臨着由於我們的候選產品進行臨牀測試而導致的產品責任索賠的固有風險。如果我們或任何未來的合作者商業化銷售我們或他們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。

無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能對我們的業務和前景造成重大負面影響，包括但不限於：

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我們目前為我們的臨牀試驗投保責任保險。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們保險的全部或部分承保範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單還包含各種例外，我們可能會受到特殊責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。此外，如果我們不能成功地為自己辯護，我們可能會招致重大責任，並被要求暫停或推遲我們正在進行的臨牀試驗。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。

非法和/或平行進口和假冒藥品可能會減少對我們未來批准的候選產品的需求，並可能對我們的聲譽和業務產生負面影響。

從政府價格管制或其他市場動態導致價格較低的國家非法進口競爭產品，可能會對我們未來批准的候選產品的需求產生不利影響，進而可能對我們在美國、中國、澳大利亞和其他我們計劃將產品商業化的國家的銷售和盈利能力產生不利影響。根據美國、澳大利亞和中國的現行法律，未經批准的外國進口處方藥是非法的。然而，隨着患者和其他客户獲得這些價格較低的進口產品的能力繼續增長，非法進口可能會繼續發生，甚至增加。此外，從價格較低的市場(稱為平行進口)向價格較高的市場的跨境進口可能會損害我們未來藥品的銷售，並對一個或多個市場的定價造成商業壓力。此外，政府當局可能會擴大消費者從美國、澳大利亞、中國或我們運營或預期運營的其他國家進口我們未來批准的產品或競爭產品的低價版本的能力。未來任何增加消費者從美國、中國、澳大利亞或我們運營的其他國家/地區獲得低價藥品的立法或法規，都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

在藥品市場上分銷或銷售的某些產品可能在沒有適當許可證或批准的情況下製造，或者在其內容或製造商方面被欺詐性地貼上錯誤標籤。這些產品通常被稱為假冒藥品。假冒藥品管制和執法系統，特別是在發展中市場，可能不足以阻止或消除仿製我們產品的假冒藥品的製造和銷售。由於假冒藥品在許多情況下與正品藥品外觀非常相似，但通常以較低的價格出售，因此我們產品的假冒產品可能很快就會侵蝕對我們未來批准的候選產品的需求。

此外，假冒藥品預計不會符合我們嚴格的製造和測試標準。接受假冒藥品的患者可能面臨一系列危險的健康後果。我們的聲譽和業務可能會因為以我們的品牌銷售的假冒藥品而受到損害(S)。此外，倉庫、工廠或運輸途中的庫存被盜，儲存不當，並通過未經授權的渠道銷售，可能會對患者安全、我們的聲譽和我們的業務造成不利影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們記錄了來自經營活動的現金淨流出。儘管我們已經完成了首次公開募股，但我們將需要獲得額外的融資來為我們的運營提供資金。如果我們無法獲得這樣的融資，我們可能無法完成我們候選產品的開發和商業化。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。到目前為止，我們主要通過首次公開發行、後續發行、認股權證、自動取款機發售計劃、私募我們的可轉換優先股和發行可轉換本票的收益來為我們的業務提供資金。截至2021年、2022年和2023年12月31日止年度，我們經營活動中使用的現金淨額分別約為750萬美元、1150萬美元和2980萬美元。

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目錄表

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們對我們的候選產品啟動新的臨牀試驗、啟動新的研究和臨牀前開發工作並尋求營銷批准時。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們可能會產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是未來合作伙伴的責任。此外，作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續產生與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。由於資本市場環境、公司估值或競爭對手的進展，我們為運營提供資金的融資可能會受到不利影響、延遲或無法籌集。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們手頭現有的現金將不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金，也不足以為我們任何候選產品的開發完成提供資金。因此，我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。

我們現有的現金將不足以使我們能夠履行我們的短期義務或長期計劃，包括臨牀流水線產品的商業化，如果獲得批准，或啟動或完成未來的臨牀試驗。我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎多項因素而定，包括：

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我們的經營歷史有限，沒有藥品商業化的歷史，這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。

我們是一家全球臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，沒有藥物產品商業化的歷史。到目前為止，我們的業務僅限於為我們的公司提供資金和人員，開發我們的技術，併為我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們還沒有證明有能力成功地為我們的候選產品獲得營銷批准或將其商業化，或者以足以供應商業市場的規模生產我們的候選產品。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。因此，如果我們有更長的經營歷史和/或市場上批准的產品，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像它們所能做到的那樣準確。

我們有限的經營歷史以及我們尚未將藥品商業化的事實，特別是考慮到我們經營的藥物研發行業的快速發展以及我們遇到的不斷變化的監管和市場環境，可能會使我們很難評估我們未來的業績前景。因此，對我們未來業績或生存能力的任何評估都會受到重大不確定性的影響。在我們尋求向能夠支持商業活動的公司轉型的過程中，我們將遇到快速發展領域中處於早期階段的公司經常遇到的風險和困難。

隨着我們繼續發展業務，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而逐個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何特定半年度或年度期間的結果作為未來經營業績的指標。

我們自成立以來一直出現淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續出現淨虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。如果我們無法實現或維持盈利，我們的美國存託憑證的市場價值可能會下降。

自成立以來，我們每年都發生重大的淨運營虧損。我們預計至少在未來幾年內，淨營業虧損將繼續大幅增加。截至2021年、2022年及2023年12月31日止年度，我們的淨虧損分別約為970萬美元、1260萬美元及3160萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為7150萬美元。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，也沒有完成任何候選產品的開發，也可能永遠不會有候選產品被批准商業化。到目前為止，我們主要通過私募和在首次公開募股中出售我們的美國存託憑證來為我們的業務提供資金。我們將幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

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目錄表

為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，並獲得營銷批准，直接或通過合作製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的候選產品。我們可能不會在任何一項或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。在試圖成為並保持盈利的過程中，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率、我們產生收入的能力以及我們從第三方收到或支付的付款時間和金額。如果我們的任何候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗期間失敗，或者沒有獲得監管部門的批准，或者即使獲得批准，也無法獲得市場認可，我們的業務可能無法盈利。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在之後的幾個時期保持盈利。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的營運資本和我們公司的價值產生不利影響。這可能會削弱我們籌集未來資本、保持我們的研發努力、繼續商業化努力、擴大我們的業務或以其他方式繼續運營的能力，並可能損害我們在市場上的競爭地位。我們公司價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們使用淨營業虧損結轉的能力可能會受到限制。

截至2021年12月31日、2022年12月31日和2023年12月31日，我們的子公司在美國聯邦和州税收方面的淨營業虧損分別約為400萬美元、670萬美元和500萬美元。在2018年1月1日之前發生的聯邦淨營業虧損60.3萬美元將於2036年至2037年開始到期。其餘300萬美元的聯邦淨營業虧損結轉，不得超過應税收入的80%，不會到期。本公司結轉的國家淨營業虧損約為140萬美元，將於2036年至2038年開始到期。我們利用淨營業虧損的時間和方式可能會受到有關所有權變更的税收規則的限制，而未來應税收入的缺乏可能會對我們在淨營業虧損到期前利用淨營業虧損的能力產生不利影響。一般來説，一個國家的淨營業虧損不能用來抵消任何其他國家的收入，一個州的淨營業虧損不能用來抵消任何其他州的收入。因此，我們可能會在某些司法管轄區繳税，即使我們在其他司法管轄區有未使用的淨營業虧損。此外，在我們開展業務的每個司法管轄區，我們利用該司法管轄區產生的淨營業虧損或税收抵免結轉的能力可能有其自身的限制。這些限制可能會增加我們在美國聯邦、州或外國的所得税負擔。

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目錄表

籌集額外資本可能會對我們的美國存託憑證持有者和股東造成稀釋，限制我們的運營，或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們可能會通過股票發行、債務融資、合作、許可安排、戰略聯盟、政府撥款或補貼的組合來尋求額外資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們美國存託憑證持有人的權利產生不利影響。產生額外債務或發行某些股權證券可能會導致固定支付義務增加，還會導致某些限制性契約，例如我們產生額外債務或發行額外股本的能力受到限制，我們獲取或許可知識產權的能力受到限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。此外，額外股權證券的發行或此類發行的可能性可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌。

如果我們為了籌集資金而達成合作或許可安排，我們可能被要求接受不利條款，包括以不利條款向第三方放棄或許可我們對技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的某些權利，否則我們將尋求自行開發或商業化，或為未來可能達成更有利條款的潛在安排預留。

與我們候選產品的監管審批和營銷相關的風險以及其他法律合規性問題

FDA、TGA、NMPA、EMA和其他類似監管機構的監管審批過程非常耗時，而且可能會隨着時間的推移而演變，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、TGA、NMPA、EMA和其他類似監管機構的批准所需的時間本質上是不確定的，取決於許多因素，包括監管機構的大量自由裁量權。通常，此類批准需要數年時間才能在臨牀前研究和臨牀試驗開始後獲得，時間可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，其中每一項都可能導致監管審查的延誤。但是，對於我們現有的候選產品或我們可能發現、許可或收購併尋求在未來開發的任何候選產品，我們不能保證我們能夠及時或根本獲得監管部門的批准。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有嚴重的不良、不良或不可接受的副作用、毒性或其他可能阻止監管批准或阻止或限制商業使用的特徵。

我們的候選產品可能會因為許多原因而延遲或無法獲得FDA、TGA、NMPA、EMA或類似監管機構的監管批准，包括但不限於以下原因：

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FDA、TGA、NMPA、EMA或類似的監管機構可能需要更多信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據，以支持批准，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃。即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，批准與否取決於昂貴的上市後臨牀試驗的表現，或者批准某個候選產品的跡象不符合該候選產品成功商業化的要求。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

醫藥產品的研究、開發、製造和商業化的所有實質性方面都受到嚴格監管。

我們打算開展製藥行業活動的所有司法管轄區都對這些活動進行了非常深入和詳細的監管。我們最初打算將業務重點放在美國、英國、澳大利亞、臺灣、歐洲和中國等主要市場。這些司法管轄區嚴格監管制藥業，在這樣做的過程中，它們採用了大致相同的監管策略，包括對產品開發和批准、製造、營銷、銷售和分銷的監管。然而，監管制度存在差異，這給我們這樣計劃在這些地區開展業務的公司帶來了更復雜、成本更高的監管合規負擔。

獲得監管批准和遵守適當的法律和條例的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程和審批過程中的任何時候，或在批准之後的任何時候，如果申請人沒有遵守適用的要求，可能會受到行政或司法處罰。這些制裁可能包括：拒絕批准待決申請；撤回批准；吊銷執照；臨牀持有；自願或強制性產品召回；產品扣押；完全或部分暫停生產或分銷；禁令；罰款；拒絕政府合同；提供歸還；接受退還；或其他民事或刑事處罰。不遵守這些規定可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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FDA、TGA、NMPA、EMA和任何其他監管機構可以積極執行禁止推廣用於標籤外用途的藥物的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA、TGA、NMPA、EMA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准。特別是，產品不得用於未經FDA、TGA、NMPA、EMA或其他監管機構批准的用途，如產品在適用司法管轄區的批准標籤中所反映的(S)。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。例如，美國聯邦政府成功地對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司進行了鉅額民事和刑事罰款和懲罰，並禁止幾家公司從事標籤外推廣。美國聯邦政府還成功地執行了同意法令、暫緩起訴協議和禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為被改變或限制，並密切監測合規情況。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

即使我們在一個司法管轄區獲得我們的候選產品的批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將其商業化，這將限制我們實現我們候選產品的最大市場潛力的能力。

我們不能在美國、澳大利亞、中國、歐洲或美國以外的其他司法管轄區將候選產品商業化，除非首先獲得FDA、TGA、NMPA、EMA或類似的外國監管機構的監管批准。在美國國內外，開發、獲得監管部門對候選產品的批准並將其商業化的過程漫長、複雜、成本高昂，可能不會獲得批准。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，在一個國家獲得監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。即使我們的候選產品在一個司法管轄區成功獲得監管批准，我們仍需要在我們計劃銷售該產品的任何其他司法管轄區尋求批准。任何與在一個司法管轄區批准和銷售的產品有關的安全問題、產品召回或其他事件都可能影響這些產品在其他司法管轄區的批准。此外，在一個司法管轄區未能獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。

尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括在國際市場，我們的大多數員工在獲得國際市場監管批准方面的經驗有限。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們候選產品的目標市場將會減少，我們實現我們開發的任何候選產品的最大市場潛力的能力將受到不利影響。

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在美國以外產生的臨牀數據的適用性取決於FDA對其在美國支持批准的適用性。如果FDA或類似的監管機構不接受此類試驗的數據，我們的開發計劃可能會被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們支持我們的主要候選產品的某些臨牀試驗已經並將繼續在澳大利亞、中國和臺灣等其他國家或地區進行，我們或任何未來的合作伙伴可能會選擇為我們的候選產品在美國以外進行一項或多項臨牀試驗或此類臨牀試驗的一部分。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)這些數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員進行的，並符合CGCP規定；以及(Iii)如果數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使外國研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並根據CGCP要求進行了良好的操作，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

我們或任何未來的合作伙伴可能無法獲得我們候選產品的孤兒藥物指定或孤兒藥物獨家經營權，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。Tinlarebant已經在美國和歐洲獲得了孤兒藥物指定，這分別規定了STGD1獲得批准的7年和10年的市場排他性。丁拉貝蘭特還在美國獲得了罕見的兒科疾病稱號。我們或任何未來的合作伙伴可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但可能無法獲得此類指定。

即使我們或任何未來的合作伙伴獲得候選產品的孤兒藥物指定，我們或他們也可能無法獲得該候選產品的孤兒藥物排他性。通常情況下，具有孤兒藥物名稱的產品只有在獲得其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准時才有權獲得孤兒藥物獨家經營權，在這種情況下，FDA將被禁止批准同一產品在該適應症下的另一次營銷申請，EMA將被禁止在適用的專營期內接受“類似醫藥產品”的申請或授予其營銷授權。適用的專營期在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

即使我們或任何未來的合作者獲得了一種產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的條件，並且只有第一個獲得批准的申請者才能獲得市場排他性的好處。此外，如果競爭對手的藥物在歐洲比我們更早獲得上市批准，並且被EMA視為我們任何候選產品的“類似醫藥產品”，則我們可能無法獲得該候選產品的孤立藥物獨家經營權。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。此外，在美國和歐洲，如果一種不同的藥物隨後被批准上市，與我們獲得上市批准的任何候選產品的適應症相同或相似，我們可能會面臨更激烈的競爭，失去市場份額，而不考慮孤立藥物的排他性，這隻會防止相同適應症的“相同”藥物獲得批准。

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我們已經從FDA獲得了用於治療STGD1的替拉貝特的快速通道指定。然而，指定替拉貝坦的快速通道實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

2022年5月，我們獲得了治療STGD1的替拉貝特的快速通道指定。如果一種產品用於治療嚴重疾病，而非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以申請FDA快速通道認證。儘管我們已經獲得了用於治療STGD1的Tinlarebant的快速通道指定，但快速通道指定並不確保我們將獲得上市批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准過程，因為指定機架的速度更快。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。此外，快速通道指定本身並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

儘管我們已經並可能進一步在美國為我們的某些候選產品尋求快速的監管審批途徑，但他們可能沒有資格獲得加速開發，或者如果他們確實有資格獲得加速開發，這實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程。

除了Tinlarebant治療STGD1的快速通道指定之外，儘管我們相信可能有機會通過FDA的一個或多個快速計劃加快我們某些候選產品的開發，並且我們可能會執行一個或多個這些快速計劃，但我們不能確定任何此類候選產品是否有資格參加此類計劃，或者我們是否能夠保持此類資格。

如果我們為我們的任何候選產品申請任何加速計劃，FDA可能會確定該候選產品、其建議的適應症或我們臨牀開發計劃的其他方面不符合此類加速計劃的條件。即使我們成功地獲得了任何加速計劃的認證或訪問權限，我們也可能不會體驗到比傳統FDA程序更快的開發時間或更快的審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，或者如果FDA以其他方式發現不再滿足相關標準，則FDA也可能撤回對加速計劃的訪問。此外，任何快速審查程序的資格並不確保我們最終將獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

即使在獲得FDA、TGA、NMPA、EMA或類似監管機構的監管批准後，我們的候選產品仍將受到持續的監管要求的約束，這些要求涉及製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、記錄數據管理和提交安全性、有效性和其他上市後信息。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊、隨機質量控制測試、遵守任何CMC、變化、繼續遵守cGMP和cGCP，以及為續簽許可證而進行的潛在批准後研究。違反與處方藥推廣相關的聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)可能會導致FDA採取執法行動並進行調查，指控其違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該藥物可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後研究的要求，包括監測和監測藥物安全性和有效性的第四階段研究。

此外，一旦一種藥物獲得FDA、TGA、NMPA、EMA或類似的上市監管機構的批准，隨後可能會發現該藥物存在以前未知的問題，包括第三方CMO或製造工藝的問題，或未能遵守監管要求。如果上述任何一種情況發生在我們的藥品上，除其他事項外，可能導致：

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政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源，並可能產生負面宣傳。此外，監管政策可能會改變，或可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們已經獲得的監管批准，可能無法實現或維持盈利，這反過來可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和類似的監管機構(在某些司法管轄區是醫院)接受申請、審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，近幾年來，該機構的平均審查時間一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和類似監管機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，最近幾年，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，FDA等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對外國製造設施和產品的大部分檢查，推遲了對國內製造設施的例行監督檢查，並只召開了電話會議。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，作為一家上市公司，未來政府的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

此外，為了應對新冠肺炎疫情，多家公司在2020年和2021年宣佈收到完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其申請的規定檢查。截至2021年5月，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户收費性能目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長，因此FDA可能無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。

2023年1月30日，拜登政府宣佈，將於2023年5月11日終止與新冠肺炎相關的公共衞生緊急聲明。2023年1月31日，美國食品藥品監督管理局表示，將很快發佈聯邦登記通知，描述公共衞生突發事件的終止將如何影響該機構的新冠肺炎相關指南，包括臨牀試驗指南及其更新。目前，尚不清楚這些發展將如何影響我們開發和商業化我們的候選產品的努力。

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如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何未來的合作伙伴獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和某些其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制審批後的活動，並影響我們銷售任何獲得營銷審批的候選產品的盈利能力。

例如，經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，統稱為ACA，是一項全面的法律，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。ACA中對我們的候選產品具有重要意義的條款如下：

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，限制藥品的銷售和促銷活動，並控制藥品不斷上漲的市場價格。我們不能確定是否會頒佈額外的立法變化，或FDA的法規、指導或解釋是否會改變，這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有的話)可能產生什麼影響，或者定價策略是否會受到限制。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後條件和其他要求的約束。

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與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選產品獲得並維護專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的此類知識產權的範圍不夠廣泛，第三方可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，並與我們直接競爭，我們成功將任何產品或技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們通過獲得、維護、捍衞和執行我們的知識產權(包括專利權)來保護我們的專有技術和產品免受競爭的能力。截至最後實際可行日期，我們擁有、共有和授權的專利組合包括23項已授權的美國專利(包括允許的申請)、6項待決的美國專利申請、21項已授權的外國專利(包括允許的申請)和33項待決的外國專利申請，為美國和中國等地區提供保護。我們通過提交專利申請，並要求我們的許可方依靠商業祕密或藥品監管保護或採用這些方法的組合，在美國、歐盟、中國、日本、韓國、臺灣、加拿大、澳大利亞、印度和其他國家或地區提交許可專利申請，尋求並打算尋求保護我們認為具有商業重要性的候選產品和技術。這一過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們擁有、共同擁有和授權的未決和未來專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。專利審查過程可能要求我們縮小我們擁有的、共同擁有的和許可中的未決和未來專利申請的權利要求範圍，這可能會限制可能獲得的專利保護範圍。我們不能保證與我們擁有的、共同擁有的和許可內的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利申請作為專利發佈。

即使這些申請中的任何一項確實頒發了專利，也不能保證第三方不會質疑它們的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致專利權利要求縮小或無效，也不能保證我們將在這些專利中獲得足夠的權利要求範圍，以防止第三方與我們的候選產品競爭。我們可能會受到幹擾，各方間審查、授權後審查、單方面複審、派生、反對或類似的其他挑戰我們或他人專利權的程序。任何此類訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並與我們直接競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們的候選產品。因此，即使我們擁有、共同擁有和許可的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。

我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或候選產品來繞過我們擁有的、共同擁有的和許可中的專利。專利的頒發對於其範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的、共同擁有的和許可內的專利可能會在美國和其他國家的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致專利主張縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的候選技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類資產的專利可能在此類資產商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。

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美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們擁有的、共同擁有的和許可內的專利的價值，或者縮小我們的專利保護範圍。根據2011年頒佈的《美國發明法》，美國在2013年初採用了這種先提交申請的制度，而不是之前的制度，根據這種制度，最先做出所要求的發明的人可以獲得專利。假設滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的人就有權獲得專利。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個半月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個在我們擁有、共同擁有和許可內的專利或未決專利申請中提出所要求的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。

我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們當前和未來的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可終止或出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。

我們依賴於從別人那裏獲得許可的專利、技術訣竅和專有技術。我們與哥倫比亞大學簽署了一項獨家許可協議，根據該協議，我們獲得了對我們的業務所必需的知識產權的權利，我們可能會在未來簽訂其他許可協議。我們與哥倫比亞大學的現有許可協議對我們施加了，我們預計未來任何我們許可知識產權的許可協議都將對我們施加各種開發、監管和/或商業盡職調查義務，要求我們及時實現開發里程碑，我們有義務定期報告我們的進展情況，並及時支付里程碑付款和/或版税和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，並且我們的許可方不同意調整必須達到里程碑的最後期限，或者我們受到破產相關程序的約束，許可方可能有權將我們的獨家許可轉換為非獨家許可，無權再許可或終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售許可涵蓋的產品。

如果我們或我們的許可方未能充分保護我們獲得許可的知識產權，我們將候選產品商業化的能力可能會受到影響。我們無法完全控制我們的授權內專利和專利申請的維護、起訴和訴訟，並可能對未來可能授權內的知識產權進行有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可人的維護和起訴等活動已經或將會按照我們的觀點或符合適用的法律和法規進行，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。只要我們不質疑任何許可專利或申請的有效性、範圍或可執行性，我們的許可方必須與我們協商，並隨時向我們通報所有許可專利和申請的狀態。我們的許可人的侵權訴訟或辯護活動也有可能不如我們自己進行的那樣激烈，或者可能不符合我們的最佳利益。

此外，我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關專利、專有技術和專有技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。根據許可協議，我們與我們的許可人之間可能發生的知識產權糾紛可能包括以下方面的糾紛：

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如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以合理條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的技術或候選產品並將其商業化。因此，我們知識產權許可證的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的候選產品的能力，或者我們可能會失去其他重要的權利，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們與哥倫比亞大學簽署了一項獨家許可協議，根據該協議，我們對關鍵專利和專利申請進行許可，以進行我們候選產品的營銷和銷售。我們與哥倫比亞大學簽訂的現有許可協議對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行這些義務，我們的許可人可以選擇將許可從獨家許可轉換為非獨家許可，但無權再許可或對第三方專利侵權者提起法律訴訟或終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利的能力，可能會阻礙、推遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

我們可能對這些許可內專利和專利申請、活動或可能與我們許可內知識產權相關的任何其他知識產權的維護和起訴擁有有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利和其他知識產權。

通過美國政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們已獲得許可的和共同擁有的專利以及未決的專利申請都是通過使用美國政府資金產生的，我們可能會在未來獲得或許可通過使用美國政府資金或贈款產生的知識產權。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(1)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(2)為了滿足公共衞生或安全需求，政府行動是必要的；或(3)政府行動是必要的，以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果美國政府在我們未來的知識產權中行使通過使用美國政府資金或贈款產生的進行權，我們可能會被迫許可或再許可我們開發的知識產權，或者我們以對我們不利的條款許可，並且不能保證我們會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。最近，政府發佈了一份框架草案，機構在決定行使其遊行權利徵求公眾意見時可能會使用該草案，因此，決定何時行使遊行權利的框架可能會改變。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

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我們在某些專利方面只享有有限的地理保護，可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在全球所有國家提交和起訴我們的專利申請以及保護我們的候選產品專利的費用可能高得令人望而卻步。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的候選產品，此外，還可以將其他侵權候選產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法權沒有美國那麼強。這些候選產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們擁有的、共同擁有的和許可內的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國的法律或規章制度，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞此類權利時遇到了重大困難。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，在專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行方面不如其他司法管轄區，這可能使我們難以阻止在某些司法管轄區普遍、特別是在某些司法管轄區侵犯我們擁有的、共同擁有的和許可內的專利或營銷競爭產品候選產品的行為。在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們擁有、共同擁有和授權的專利申請可能不會作為專利發佈，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因而無法有效保護對我們的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。

一些國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低這類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害。

對第三方強制執行我們的知識產權也可能導致這些第三方對我們提起其他反訴，這可能會導致辯護成本高昂，並可能要求我們支付鉅額損害賠償、停止銷售某些藥物或簽訂許可協議並支付使用費(這在商業上合理的條款下可能是不可能的，或者根本不可能)。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。此外，美國專利商標局和其他外國專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，我們依賴我們的許可方採取必要的行動來遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。雖然在許多情況下，疏忽不支付此類費用或不遵守此類規定可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式予以補救，但在某些情況下，這種不遵守將導致專利或專利申請的放棄或失效，以及在相關法域中專利權的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的時限內對官方行動作出迴應，以及未支付費用和未能在規定的時限內適當地使正式文件合法化和提交。如果我們或我們的許可人未能保留涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，或者如果我們或我們的許可人允許放棄或失效我們擁有、共同擁有或許可的專利或專利申請，我們的競爭對手可能會進入市場，這將損害我們的競爭地位，並可能削弱我們在任何跡象下成功將我們的候選產品商業化的能力。

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新冠肺炎或其他流行病可能會削弱我們和我們的許可人遵守政府專利機構施加的這些程序、文件提交、費用支付和其他要求的能力，這可能會對我們為我們的產品和候選產品獲得或維護專利保護的能力產生實質性的不利影響。

我們未來擁有的、共同擁有的或許可中的專利的條款可能不足以在某些司法管轄區有效保護我們的候選產品和業務。

在我們提交專利申請的許多國家，已發佈專利的有效期通常是自適用國家非臨時專利申請的最早要求提交日期起20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們獲得了涵蓋我們候選產品的專利，我們仍然可能對來自其他公司的競爭持開放態度，以及一旦一種藥物的專利有效期到期，我們仍可能面臨仿製藥的競爭。舉例來説，雖然中國就含有新化學成分的新藥的監管數據保護訂立專利規例，但目前並無其他明確機制為中國其他藥物提供專利期延長或專利聯繫。因此，一種成本更低的仿製藥可能會更快地上市。有關我們產品在中國的仿製藥競爭的更多信息，請參閲下面的“與我們的知識產權相關的風險 - 專利鏈接、專利期限延長和數據的不確定性以及NMPA批准的藥品的市場排他性可能會增加與我們產品在中國的早期仿製藥競爭的風險”。這些因素可能導致我們在與中國類似的司法管轄區對仿製藥競爭的保護弱於我們在其他司法管轄區(如美國)的保護。此外，我們預計將在中國或類似司法管轄區獲得的專利，可能沒有資格因在臨牀試驗和監管審查過程中丟失的專利期而獲得延長。

如果我們無法獲得專利期限的延長，或者如果此類延長的時間少於要求的時間，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會因此受到實質性損害。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥版本，或者這些機構在批准我們產品的仿製藥版本之前沒有給予我們的產品適當的數據獨佔期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品將成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”或橙皮書中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考清單藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考清單藥物相同的有效成分(S)、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或標籤，並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性，即其在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比參考上市的藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些產品。因此，在推出仿製藥之後，任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額的很大一部分通常可能會流失到仿製藥。

FDA可能不會批准仿製藥的ANDA，直到參考清單藥物的任何適用的非專利專有期到期。聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)為含有新化學實體(NCE)的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的材料附有第四段證明，證明涵蓋參考清單藥物的專利要麼無效，要麼不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。目前尚不清楚FDA是否會將我們候選產品中的活性成分視為NCE，因此，如果它們獲得批准，將給予它們五年的NCE數據排他性。如果我們開發的任何產品沒有獲得五年的NCE排他性，FDA可以在批准日期三年後批准該產品的仿製藥版本，條件是ANDA申請人必須證明我們的產品在橙皮書中列出的任何專利。製造商可能會在適用的營銷排他期到期後尋求推出這些非專利產品，即使我們的產品仍然擁有專利保護。

我們的產品可能面臨來自仿製版產品的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。

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國家藥品監督管理局批准的藥品的專利鏈接、專利期限延長和數據以及市場排他性的不確定性可能會增加我們在中國與我們的產品早期仿製藥競爭的風險。

在美國，經藥品價格競爭和專利期限恢復法案或哈奇-瓦克斯曼法案修訂的聯邦食品、藥物和化粧品法案提供了專利期限恢復的機會，這意味着專利期限最多延長五年，以反映在產品開發和FDA監管審查過程的某些部分丟失的專利期限。《哈奇-瓦克斯曼法案》也有專利關聯的程序，根據該程序，FDA將在後續申請人與專利持有人或被許可人之間的訴訟懸而未決期間暫停批准某些後續申請，通常為期30個月。最後，《哈奇-瓦克斯曼法案》規定了可以阻止提交或批准某些後續營銷申請的法定排他性。例如，聯邦法律規定，第一個獲得新化學實體批准的申請人在美國境內有五年的排他期，如果申請人被要求進行新的臨牀研究以獲得修改的批准，則有三年的排他期，以保護先前批准的活性成分的某些創新。同樣，美國《孤兒藥物法》為治療罕見疾病的某些藥物提供了七年的市場排他性，FDA將候選產品指定為孤兒藥物，該藥物被批准為指定的孤兒適應症。這些條款旨在促進創新，可以在FDA批准創新產品上市後的一段時間內阻止競爭對手的產品進入市場。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市審批程序的時間、持續時間和細節，我們擁有的、共同擁有的或授權內的一項或多項美國專利，如果獲得批准，可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利展期最長為五年，作為對臨牀試驗和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自藥品批准之日起共計1400年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。延長專利期限的申請需要得到美國專利商標局(USPTO)和FDA的批准。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得特定專利的專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的藥物的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更早獲得競爭藥物的批准，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

然而，在中國，關於專利期延長、專利聯動和數據獨佔性(簡稱監管數據保護)的法律仍在制定中。因此，一種成本更低的仿製藥可以更快地上市。中國監管機構提出了將專利關聯和數據獨佔性納入中國監管制度的框架，以及建立專利期限延長試點計劃的框架。根據美國政府與Republic of China人民政府於2020年1月15日簽訂的《經濟貿易協定》，中國政府承諾提供專利期延長，以補償在授予專利或醫藥產品上市審批過程中出現的不合理延誤。2020年10月，全國人民代表大會常務委員會頒佈了新修訂的《中華人民共和國專利法》，並於2021年6月起施行。新修訂的《中華人民共和國專利法》增加了專利銜接和專利期延長的規定。然而，考慮到新修訂的《中華人民共和國專利法》相對較新，如何實施尚不清楚，當局對其解釋和實施存在很大的不確定性。這些因素導致我們在中國的仿製藥競爭中對我們的保護弱於我們在美國的保護。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

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專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利權。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了對一旦獲得專利的價值(如果有的話)的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。

例如，美國發明法包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們擁有的、共同擁有的和許可中的專利權利要求無效，如果第三方首先作為地區法院訴訟中的被告提出質疑，這些權利要求不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有、共同擁有和許可的專利申請的起訴以及這些專利申請的專利申請的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

儘管我們不認為我們目前擁有的、共同擁有的和授權中的專利以及可能從我們擁有的、共同擁有的和授權中的針對我們的候選產品的待決專利申請中發佈的任何專利，如果以其當前懸而未決的形式發佈，將根據美國國會、聯邦法院和USPTO最近的任何決定被認定為無效，但我們無法預測他們未來的決定可能如何影響我們專利權的價值。外國司法管轄區的法律可能會有類似的變化，可能會影響我們專利權或其他知識產權的價值。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護這一商業祕密和機密信息，部分是通過與能夠接觸到這些信息的各方簽訂保密協議，如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、贊助研究人員、CMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。然而，這些各方中的任何一方都可能違反此類協議並披露我們的專有信息，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們的任何商業祕密被競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭，我們的競爭地位將受到損害。此外，我們還面臨着網絡犯罪的風險。例如，有人可以侵入我們的信息網絡，非法獲取我們的專有信息，包括我們的商業祕密。即使我們成功地起訴了這類索賠，所判給的任何補救措施也可能不足以完全補償我們的不當披露或挪用。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

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我們還可能受到以下指控：我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露其前僱主所謂的商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和顧問，包括我們的高級管理層，都曾受僱於其他生物技術或製藥公司或與之簽約，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些員工、顧問和顧問，包括我們的高級管理層成員，簽署了與以前的僱傭相關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或這些員工使用或披露了任何此類個人的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們不知道有任何與這些事項或與我們高級管理層的協議有關的威脅或懸而未決的索賠，但未來可能需要提起訴訟來抗辯此類索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與事實上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，此外，知識產權轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，每一項協議都可能導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯此類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，分散我們的管理層和科學人員的注意力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因為顧問或其他參與開發我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術的人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰發明權或我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，這可能損害我們的聲譽並導致我們的美國存託憑證的市場價格下降，而此類訴訟的任何不利結果可能會限制我們的研發活動和/或我們將候選產品商業化的能力。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會公佈聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們候選產品、未來藥物、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們的美國存託憑證的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們候選產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果發生知識產權訴訟，我們不能保證我們會勝訴，即使對我們不利的案件是軟弱或有缺陷的。如果第三方成功地向我們主張他們的知識產權，可以通過法院或我們與原告之間的和解協議來禁止使用某些技術或禁止將我們的候選產品商業化。此外，如果我們不能成功地就我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人專利或其他知識產權的指控進行辯護，我們可能會被迫向原告支付鉅額損害賠償金。此外，我們可能需要獲得知識產權所有者的許可，才能繼續我們的研究和開發活動或將任何由此產生的產品商業化。我們可能無法以商業上可接受的條款獲得必要的許可證，或者根本無法獲得。這在技術上或商業上可能是不可行的，可能會降低我們的產品的競爭力，或者可能會推遲或阻止我們的產品投放市場。上述任何一項都可能限制我們的研發活動，限制我們將一個或多個候選產品商業化的能力，或者兩者兼而有之。

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我們的大多數競爭對手都比我們大，擁有更多的資源。因此，他們很可能比我們更長時間地承受複雜的知識產權訴訟的費用。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集進行臨牀試驗所需資金、繼續我們的內部研究活動、獲得未來所需技術的許可或達成戰略合作以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

此外，未來的任何知識產權訴訟、幹預或其他行政訴訟都將導致我們人員的額外費用和分心。此類訴訟或訴訟中的不利結果可能使我們或任何未來的戰略合作伙伴失去我們的專有地位，使我們承擔重大責任，或要求我們尋求可能無法按商業上可接受的條款獲得的許可證，如果根本沒有的話，每一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷我們的產品和候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國和海外與我們當前和未來的產品和候選產品商業化相關或必要的每一項第三方專利和未決專利申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或未決專利申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品或候選產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方未決的專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的，如果我們不能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

關於我們的候選產品或我們未來產品的銷售或使用侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方專利或其他知識產權的索賠可能導致代價高昂的訴訟，或者可能需要大量時間和金錢來解決，即使訴訟得以避免。

我們不能保證我們的候選產品或我們未來產品的銷售或使用不會、也不會在未來侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方專利或其他知識產權。第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利權或盜用了他們的商業祕密，或者我們以其他方式侵犯了他們的知識產權，無論是在我們進行研究的方式上，還是在我們已經開發或正在開發的化合物的使用或製造方面。我們計劃在其中運營的各個市場都面臨着頻繁和廣泛的專利和其他知識產權訴訟。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。第三方可能對我們或我們同意賠償的其他方提起訴訟，這些訴訟可能基於現有的知識產權，也可能基於未來出現的知識產權。

我們也有可能未能識別或未來可能無法識別第三方持有的涵蓋我們候選產品的相關專利或專利申請。在科學或專利文獻中發表的發現往往落後於實際的發現。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個發明或第一個就我們的候選產品或其用途提交專利申請的人，或者我們的候選產品不會侵犯目前已發佈或未來發布的專利。如果第三方也提交了涉及我們的候選產品或類似發明的專利申請，則我們擁有的、共同擁有的或許可中的專利申請可能被視為競爭申請，最終可能不會發布。此外，已公佈的待決專利申請可以在受到某些限制的情況下，在以後進行修改，以涵蓋我們的產品或其用途。

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如果第三方對我們提出專利侵權索賠，即使我們認為此類第三方索賠沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可執行的和被侵犯的，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將適用產品商業化的能力，除非我們獲得了適用專利的許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的組合物、配方或治療、預防或使用方法的方方面面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。此外，如果我們被發現侵犯了第三方的專利權，為此類索賠辯護將導致我們產生大量費用，並可能導致我們支付大量損害賠償。如果我們被發現故意侵犯這些權利，這些損害可能包括增加的損害賠償和律師費。為了避免或解決與第三方的任何專利或其他知識產權有關的潛在索賠，我們可能選擇或被要求向第三方尋求許可，並被要求支付許可費或使用費或兩者兼而有之，這可能是一筆可觀的費用。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利或其他知識產權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將候選產品商業化，或通過法院命令或其他方式被迫修改或停止我們業務運營的某些或全部方面。此外，我們可能會被判對侵犯知識產權的索賠造成的重大金錢損失負有責任。

對專利侵權、挪用商業祕密或其他侵犯知識產權的指控進行辯護，無論結果如何，都可能代價高昂且耗時。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。因此，即使我們最終勝訴，或在早期階段達成和解，此類訴訟也可能給我們帶來大量意想不到的損失。任何針對我們的侵犯、挪用或其他侵犯知識產權的索賠都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果在法庭上受到質疑，涉及我們一個或多個候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

儘管我們採取措施獲取和維護與我們的候選產品相關的專利和其他知識產權，但我們的知識產權可能會受到挑戰或無效。例如，如果我們要對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴我們擁有的、共同擁有的或許可內的專利無效和/或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯、無法實施、缺乏足夠的書面説明或明顯的雙重專利。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局、國家知識產權局或國家知識產權局或適用的外國對應機構隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。儘管我們和我們的許可方認為我們的專利訴訟是按照誠實和善意的義務進行的，但在專利訴訟期間做出無效和不可執行的法律斷言後的結果是不可預測的。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對候選產品的至少部分甚至全部專利保護。即使被告沒有在法律上主張無效和/或不可強制執行，我們擁有的、共同擁有的或未授權的專利主張也可能被解釋為限制我們對被告和其他人執行此類主張的能力。即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢損害賠償，這可能不是足夠的補救措施。此外，如果我們擁有、共同擁有或許可的專利所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對我們當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。任何專利保護的喪失都可能對我們的一個或多個候選產品和我們的業務產生實質性的不利影響。

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即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內獲得或維護我們的開發流程所需的權利。

由於我們的某些候選產品的開發在未來可能涉及使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得和維護許可證或使用這些專有權的其他權利的能力。

我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法或其他知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的競爭地位可能會受到不利影響。

截至最後可行日期，我們擁有一個在美國的註冊商標，一個在歐盟的註冊商標，一個在英國的註冊商標，三個在中國的註冊商標，一個在香港的註冊商標，一個在日本的註冊商標，以及一個在加拿大的註冊商標。我們可能無法在我們認為對我們非常重要的地區獲得商標保護。此外，我們的任何商標或商號，無論是否註冊，都可能被質疑、反對、侵權、取消、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標(如適用)。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們將需要這些權利來建立我們感興趣市場中潛在合作者或客户的知名度。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

知識產權不一定能保護我們免受對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

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目錄表

上述對我們競爭優勢的任何威脅都可能對我們的業務和未來前景產生實質性的不利影響。

與我們的行業、業務和運營相關的風險

如果我們未能實施和維持有效的內部控制制度，我們可能無法準確報告我們的經營結果、履行我們的報告義務或防止欺詐，投資者信心和我們的美國存託憑證的市場價格可能會受到重大不利影響。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404節，我們的管理層必須從我們的第二份年度報告開始提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告。此外，當我們失去“新興成長型公司”的地位，達到加速申報的門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估我們對財務報告的內部控制必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們需要升級我們的信息技術系統，實施額外的財務和管理控制，報告系統和程序，並聘請額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們的美國存託憑證的交易價格可能會下降。

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目錄表

截至2023年12月31日止年度，本公司及其獨立註冊會計師事務所對財務報告的內部控制並無重大弱點或重大缺陷。“重大缺陷”是指財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得公司年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性不會得到及時防止或發現。查明的重大弱點與我們缺乏建立風險評估程序和內部控制框架的正式政策和程序有關。

如果我們未能保持財務報告內部控制的充分性，因為這些標準會不時被修改、補充或修訂，我們可能無法持續地得出結論，即我們根據第404條對財務報告進行了有效的內部控制。由於其固有的侷限性，不能保證內部控制系統能夠檢測出我們公司內的所有錯誤或舞弊事件。如果我們未能維持有效的內部控制環境，可能會導致我們的財務報表出現重大錯報，並可能削弱我們及時遵守適用的財務報告要求和相關監管文件的能力。因此，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景，以及美國存託憑證的交易價格可能會受到不利影響。此外，對財務報告的無效內部控制可能會使我們面臨更大的欺詐或濫用公司資產的風險，並可能使我們面臨從我們上市的證券交易所退市、監管調查和民事或刑事制裁。我們還可能被要求重述我們之前幾個時期的財務報表。

我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高級管理人員和合格的科學員工的能力。

我們高度依賴研發團隊成員以及管理層主要成員的專業知識。我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以在事先書面通知或不事先書面通知的情況下隨時終止與我們的僱用。此外，我們目前沒有為我們的任何高管或其他關鍵人員提供“關鍵人”保險。

招聘、留住和激勵合格的管理、科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和商業化所需技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，考慮到眾多生物製藥公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，作為一家上市公司，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措，這可能需要我們招聘更多的管理人員。

對技術人才的競爭非常激烈，特別是在生物技術行業。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人員競爭。這種競爭可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，或者根本不能。鑑於眾多生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能會被聘用，或者可能會根據與其他實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制我們對他們的可用性。

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目錄表

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現預期的開發和商業化目標，我們的任何候選產品的商業化都可能被推遲，我們的業務將受到損害。

出於計劃的目的，我們有時會估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間。這些里程碑可能包括我們對科學研究和臨牀試驗的開始或完成、監管提交或商業化目標的期望。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間，例如完成正在進行的臨牀試驗、啟動其他臨牀試驗、收到監管部門的批准或產品的商業發佈。其中許多里程碑的實現可能不是我們所能控制的。所有這些里程碑都是基於各種假設，這些假設可能會導致里程碑的實現時間與我們的估計相差很大，包括：

如果我們不能在我們預期的時間框架內實現宣佈的里程碑，我們的任何候選產品的商業化可能會被推遲，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到不利影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨的風險是，我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事欺詐或其他不當行為，包括故意未能遵守FDA或類似非美國監管機構的法規、向FDA或類似的非美國監管機構提供準確信息、未遵守我們制定的製造標準、未遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及由可比非美國監管機構制定和執行的類似法律法規、未能準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律、標準或法規而引起的。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

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目錄表

我們可能需要擴大組織的規模和能力，並且在管理我們的增長時可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們的研發團隊已擴大到13名員工，其中8名員工負責我們的臨牀運營。我們現在只是偶爾諮詢我們最終控股股東的少數幾名員工，就我們公司的一些臨牀操作提供建議。為了執行我們的業務計劃，我們預計將需要大幅增加我們的員工和顧問的數量以及我們的業務範圍，特別是在研發、監管事務和業務發展領域。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力。為了管理我們預期的未來增長，我們將需要繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，我們目前並在可預見的未來將繼續在很大程度上依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務。不能保證這些獨立組織、顧問和顧問的服務在需要時會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式促進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的保險範圍有限，任何超出我們保險範圍的索賠都可能導致我們招致鉅額費用和資源轉移。

我們維持適用法律法規所要求的保險單，以及基於我們對我們的運營需求和行業實踐的評估而提供的保險。我們還為我們的臨牀試驗以及某些其他類型的保險提供責任保險。我們的保險覆蓋範圍可能不足以涵蓋產品責任、固定資產損壞或員工受傷的任何索賠。超出我們保險範圍的對我們的設施或人員的任何責任或損壞，或由其造成的任何責任或損壞，都可能導致我們招致鉅額成本和資源轉移。

金融市場和經濟狀況的混亂可能會影響我們籌集資金的能力。

由於信貸市場惡化和相關的金融危機，以及各種其他因素，包括證券價格的劇烈波動、流動性和信貸供應的嚴重減少、某些投資的評級下調以及其他投資的估值下降，全球經濟可能出現急劇下滑。在過去，各國政府採取了前所未有的行動，試圖通過向金融市場提供流動性和穩定性來應對和糾正這些極端的市場和經濟狀況。如果這些行動不成功，不利的經濟狀況可能會對我們在必要時以可接受的條件或根本不需要的方式籌集資金的能力造成重大影響。

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目錄表

此外，包括美國和中國在內的一些世界主要經濟體的央行和金融當局採取的擴張性貨幣和財政政策的長期效果存在相當大的不確定性。人們一直擔心中東、歐洲和非洲的動亂和恐怖主義威脅，以及涉及烏克蘭、敍利亞和朝鮮的衝突。還有人對美國與中國之間的貿易爭端以及中國與其他亞洲國家之間的關係表示擔憂，這可能會導致或加劇這些國家之間在領土爭端方面的潛在衝突。此外，英國於2016年6月23日就其歐盟成員國身份舉行了全民公投，英國多數選民投票決定退出歐盟(俗稱《脱歐》)。英國退歐可能會對歐洲和全球經濟和市場狀況產生不利影響，並可能導致全球金融和外匯市場的不穩定。

最近，新冠肺炎疫情的爆發引發了全球金融市場的波動，並可能導致全球經濟放緩。有關新冠肺炎疫情的潛在影響的詳細討論，請參閲下面的“-與我們的行業、業務和運營相關的風險 - 業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出”。目前尚不清楚這些挑戰和不確定性以及新冠肺炎疫情引發的問題能否得到遏制或解決，從長遠來看，它們最終可能對全球政治和經濟狀況產生什麼影響。

如果不能續簽我們目前的租約，或為我們的租賃物業找到理想的替代方案，可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們為我們的辦公室和實驗室租用物業。請參閲“項目” 4.有關公司的資料—D.物業、廠房和設備“，從第131頁開始，瞭解我們租賃物業的更多詳細信息。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法在當前期限屆滿時成功延長或續簽此類租約，因此可能被迫搬遷受影響的業務。這可能會擾亂我們的運營並導致鉅額搬遷費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，我們還與其他企業競爭某些地點或合適大小的場所。因此，即使我們可以延長租約或續約，租金支付可能會大幅增加，因為對租賃物業的需求很高。此外，我們可能無法為我們目前的租賃物業找到合適的替代地點，因為我們的業務繼續增長，如果不能重新安置受影響的業務，可能會對我們的業務和運營產生不利影響。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本金要求，稀釋您對我們美國存託憑證的投資價值，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略合作都可能帶來許多風險，包括但不限於：

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目錄表

此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們所在司法管轄區的税法可能會對我們的業務和我們的税務結果產生不利影響。

適用於我們商業活動的税法可能會發生變化，也會有不確定的解釋。我們的税務狀況可能會因税率、法律、慣例、條約或法規的變化或我們所在司法管轄區當局對其解釋的變化而受到不利影響。

此外，我們還通過我們在不同税務管轄區的子公司開展業務。雖然我們相信我們的經營符合適用的轉讓定價法律，並打算繼續這樣做，但我們的轉讓定價程序對適用的税務機關並不具有約束力。如果我們經營業務的任何司法管轄區的税務機關成功挑戰我們的轉讓價格不反映公平交易，他們可能會要求我們調整轉讓價格，從而重新分配我們的收入，以反映這些修訂後的轉讓價格，這可能會導致我們承擔更高的納税義務。此外，税務機關可以斷言，我們在我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區內應納税，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。這種情況可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。

如果我們、我們的CRO或我們的其他承包商或顧問未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和第三方，如我們的CRO或其他承包商或顧問，受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品以及放射性和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

此外，我們可能會被要求支付鉅額費用，以遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或出現安全漏洞，這可能會導致我們對候選產品的開發造成實質性中斷。

儘管採取了安全措施，但我們的內部信息技術系統以及我們的合作者、承包商和顧問的系統很容易受到內部或外部事件的破壞，例如計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電子故障，這些事件危及系統的機密性、完整性和可用性。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何重大的系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的重大中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們部分依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選產品，並依賴其他第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。

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目錄表

在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，其中包括關於我們員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。此外，在進行臨牀試驗時，我們的CRO將收集和存儲敏感數據，如受法律保護的患者健康信息。我們利用現場系統和外包供應商來管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵信息，包括研發信息、商業信息以及商業和金融信息。由於信息系統、網絡和其他技術對我們的許多經營活動至關重要，我們公司或向我們提供信息系統、網絡或其他服務的供應商的關閉或服務中斷會帶來越來越大的風險。此類中斷可能是由計算機黑客、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、計算機病毒、蠕蟲和其他破壞性或破壞性軟件的傳播、拒絕服務攻擊和其他惡意活動以及停電、自然災害(包括極端天氣)、恐怖襲擊或其他類似事件造成的。此類事件可能導致數據丟失、系統和數據損壞，並使我們無法使用關鍵業務系統或訪問運營業務所需的重要數據，包括進行研發、獲得監管機構對我們的候選產品的批准或製造和銷售我們的產品。我們的合作者、承包商或顧問可能面臨類似的風險，他們系統的服務中斷或安全漏洞可能會對我們的安全造成不利影響，使我們無法訪問重要的系統、產品、原材料、組件、服務或信息，或暴露我們的機密數據。此外，系統宂餘可能無效或不足，我們的災難恢復規劃可能不足以涵蓋所有可能發生的情況。重大事件可能導致我們的運營中斷、聲譽受損或收入損失。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來補償與此類事件相關的任何損失。

我們可能會因公司和供應商的信息系統和網絡中維護的信息(包括員工和患者的個人信息以及公司和供應商的機密數據)被盜用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失而面臨風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們或我們供應商的系統，或以欺詐手段誘使我們的人員或我們供應商的人員披露敏感信息，以便訪問我們的數據和/或系統。像其他公司一樣，我們可能會遇到對我們數據和系統的威脅，包括惡意代碼和病毒、網絡釣魚、商業電子郵件泄露攻擊或其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性可能會增加。如果我們的信息技術系統或供應商的信息技術系統發生重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能被要求花費大量的資金和其他資源來應對這些威脅或入侵，修復或更換信息系統或網絡，並可能遭受經濟損失或寶貴的機密信息的損失。此外，我們可能會受到監管行動和/或個人和團體在私人訴訟中提出的索賠，這些訴訟涉及與數據收集和使用做法和其他數據隱私法律和法規有關的隱私問題，包括對濫用或不當披露數據的索賠，以及不公平或欺騙性的做法。我們正在採取措施，並計劃繼續採取措施，開發和維護旨在防止、識別和減輕這些事件發生的系統和控制措施。這些系統、控制和程序的開發和維護費用高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得日益複雜而不斷監測和更新。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，與付款人和患者進行更多的電子交易，以及更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。此外，不能保證我們的內部信息技術系統或我們的合作者、承包商或我們的顧問為實施足夠的安全和控制措施所做的努力，是否足以在系統發生故障時保護我們免受故障、服務中斷、數據惡化或丟失，或在發生網絡攻擊、安全漏洞、工業間諜攻擊或內部威脅攻擊時防止數據被盜或損壞，這些攻擊可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵、專有、私人、機密或其他敏感數據的丟失或暴露，這可能導致我們的財務、法律、商業或聲譽損害。

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目錄表

如果不遵守與隱私或數據安全相關的現有或未來法律法規，可能會導致政府採取執法行動，這可能包括民事或刑事罰款或處罰、私人訴訟、其他責任和/或負面宣傳。遵守或不遵守此類法律可能會增加我們產品的成本，可能會限制產品的使用或採用，否則可能會對我們的經營業績和業務產生負面影響。

全球個人信息的收集、使用、保護、共享、轉移和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。事實上，在我們開展業務的每個司法管轄區，監管當局都已經實施並正在考慮多項關於個人數據保護的立法和監管建議。此外，數據保護法在適用於我們的司法管轄區的解釋和適用往往是不確定和不斷變化的。因此，我們面臨着對任何此類要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。

在美國，有各種各樣的數據保護法律適用於我們的活動，州和聯邦各級的各種執法機構可以根據一般的消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。例如，在州一級，加利福尼亞州頒佈了消費者隱私法，簡稱CCPA，該法案於2020年1月1日生效。CCPA除其他外，為覆蓋的公司創造了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還為某些數據泄露創建了具有法定損害賠償的私人訴權，從而潛在地增加了與數據泄露相關的風險。其他許多州也在考慮類似的立法。在聯邦一級，經《健康信息技術和臨牀健康法》及其實施條例修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法》(HIPAA)對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求。包括安全違規通知法、健康信息隱私法和消費者保護法在內的眾多法律法規規範着與健康有關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。鑑於這些法律的多變性和不斷演變的狀態，我們面臨着對新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施監管機構或法院在其解釋中所要求的所有措施。

歐洲的監管當局已經實施並正在考慮一些關於數據保護的立法和監管建議。例如，於2018年5月生效的《一般數據保護條例》(EU)2016/679，或GDPR，對受GDPR約束的公司(如我們)提出了廣泛的嚴格要求，包括但不限於以下要求：擁有處理與可識別個人有關的個人信息並將此類信息轉移到歐洲經濟區以外(包括美國)的法律依據，向這些個人提供處理其個人信息的細節，確保個人信息安全，與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議，迴應個人對其個人信息行使權利的請求，向主管的國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全漏洞並進行記錄保存。GDPR大幅增加了我們在任何不遵守規定的情況下可能受到的處罰，包括對某些相對較輕的罪行處以高達1000萬歐元或我們全球年營業額總額的2%的罰款，對較嚴重的罪行處以高達2000萬歐元或我們全球年營業額總額的4%的罰款。鑑於新法律，我們面臨着對新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。歐洲聯盟成員國的國家法律正在進行調整，以適應GDPR的要求。由於GDPR在某些事項上特別給予成員國靈活性，國內法可能會部分偏離GDPR，並因國而異地施加不同的義務，導致額外的複雜性和不確定性。

我們還受英國數據保護制度的約束，該制度施加了與GDPR和類似處罰規定的義務不同但類似的義務，包括高達1,750萬GB的罰款或違規公司上一財政年度全球年收入的4%，以金額較大者為準。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

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目錄表

在中國，我們受制於未來可能會變得更加嚴格的患者機密醫療信息的使用和披露的法律法規，包括對醫療數據轉移的限制(例如，個人信息保護法和數據跨境轉移安全評估辦法)。在中國，我們也受中國《網絡安全法》及相關規定的約束。與這些主題相關的中國法律法規不斷演變，並不總是明確的，我們為遵守這些法律、法規和行業標準而採取的措施可能並不總是有效的。如果中國的隱私或網絡安全制度變得更加嚴格，我們可能需要實施額外的保障措施和系統，這可能會代價高昂，並導致我們在中國的業務中斷。

此外，世界其他國家和地區(如澳大利亞和臺灣)的隱私法律和法規正變得更加嚴格，可能會對我們的業務提出額外要求，某些司法管轄區已經實施了可能成本高昂且難以滿足的數據本地化法律。我們不能確定這些法律法規將如何解釋、執行或應用於我們的運營。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們為遵守不斷變化的法律和法規所做的持續努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

我們預計，我們將繼續面臨不確定性，即我們為遵守全球數據保護、隱私和安全法律規定的不斷變化的義務所做的努力是否足夠。如果我們未能或被認為未能遵守適用的法律和法規，可能會導致聲譽受損或政府實體、個人或其他人對我們提起訴訟或採取行動。這些訴訟或行動可能使我們受到重大的民事或刑事處罰、損害賠償、禁令救濟和負面宣傳，導致某些個人信息的延遲或停止轉移或沒收，要求我們改變我們的商業做法，增加我們的成本，並以其他方式對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成實質性損害。此外，我們目前和未來與客户、供應商、藥品合作者和其他第三方的關係可能會受到針對我們的任何訴訟或行動的負面影響，或者根據適用法律強加給他們的當前或未來的數據保護義務。此外，如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，這可能會對我們的候選產品和我們的業務的發展產生不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

自然災害、戰爭或恐怖主義行為或其他我們無法控制的因素可能會對我們開展業務或無論我們進行研究的地區的人民的經濟、基礎設施和生計產生不利影響。我們的業務可能面臨以下威脅：洪水、地震、沙塵暴、暴風雪、火災或乾旱、電力、水或燃料短缺、信息管理系統故障、故障或崩潰、意外維護或技術問題，或者可能受到潛在戰爭或恐怖襲擊的影響，或公共衞生威脅和流行病，包括與新冠肺炎疫情相關的全球健康擔憂。嚴重的自然災害可能導致生命損失、人員受傷、資產破壞以及我們的業務和運營中斷。戰爭或恐怖主義行為或公共衞生威脅也可能傷害我們的員工，造成生命損失，擾亂我們的商業網絡，摧毀我們的市場。任何這些因素和其他我們無法控制的因素都可能對整體商業情緒和環境產生不利影響，在我們開展業務的地區造成不確定因素，導致我們的業務以我們無法預測的方式受到影響，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大和不利的影響。

例如，新冠肺炎疫情導致許多政府採取措施，通過隔離、嚴格的旅行限制、加強邊境審查等措施來減緩疫情的傳播。疫情爆發和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。

我們還可能因新冠肺炎或其他流行病而面臨中斷，這些中斷會影響我們採購研發活動所必需的物品的能力，例如包括製造我們的候選產品所用的原材料以及我們臨牀試驗的實驗室和臨牀用品。如果我們遇到供應問題，我們的臨牀試驗計劃和業務運營可能會受到不利影響。

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目錄表

對新冠肺炎或其他流行病的應對可能會重新分配監管和知識產權事務方面的資源，從而對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和獲得監管批准的障礙，這可能會對監管機構採取所有必要步驟授予監管批准的能力產生不利影響，並可能導致監管機構推遲對我們提交的監管申請採取行動，包括監管機構對設施進行檢查的限制或延遲，這可能會影響審批時間表。

新冠肺炎或其他疫情對我們臨牀試驗中招募或留住患者或我們的供應商為我們的候選產品提供材料的能力產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動的進一步延誤，這可能會對我們獲得監管機構批准並將我們的候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響，增加我們的運營費用，影響我們籌集額外資本的能力，並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。

新冠肺炎疫情或其他流行病或流行病對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，且無法預測，例如疫情的持續時間、新冠肺炎或其他流行病的嚴重性或遏制和治療新冠肺炎或其他流行病的行動的有效性，尤其是在美國及我們或我們的第三方供應商、臨牀試驗地點、CRO和CMO開展業務的其他地區。我們目前無法預測任何潛在業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度。然而，如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性的負面影響，這可能會對我們的業務、我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們受制於有關監管事項、公司治理和公開披露的法律法規的變化，這既增加了我們的成本，也增加了違規風險。

我們正在或將受到各種監管機構制定的規則和法規的約束，例如，因為我們是一家上市公司，美國證券交易委員會或美國證券交易委員會負責保護投資者和監督其證券上市的公司，開曼羣島、臺灣、中國大陸和澳大利亞的各種監管機構，以及適用法律下不斷演變的新監管措施。我們遵守新的和不斷變化的法律法規的努力已經並可能繼續導致一般和行政費用的增加，以及管理時間和注意力從創收活動轉移到合規活動。此外，現有監管要求可能會出現意想不到的變化。任何不遵守現行法規要求的行為都可能嚴重影響我們將候選產品商業化並從中獲得收入的能力。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。

此外，由於這些法律、法規和標準有不同的解釋，隨着新指南的出臺，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這一變化可能會導致合規事項的持續不確定性，以及持續修訂我們的披露和治理做法所需的額外成本。如果我們不處理和遵守這些規定以及任何隨後的變化，我們可能會受到懲罰，我們的業務可能會受到損害。

我們已經並將繼續根據我們的股權激勵計劃授予期權和其他類型的獎勵，這可能會導致我們現有股東和美國存託憑證持有人的基於股票的薪酬支出增加和攤薄。

我們已經通過了Belite Bio，Inc.修訂和重啟的股票激勵計劃，或2020年的股票激勵計劃，以及2022年的績效激勵計劃，目的是向員工、董事和顧問授予基於股票的薪酬獎勵，以激勵他們的業績，並使他們的利益與我們的一致。我們已經終止了根據2020年股票激勵計劃授予額外獎勵的權力，未來所有獎勵將根據2022年業績激勵計劃授予。於最後實際可行日期，合共1,593,389股及2,691,032股普通股的購股權已授出，並已根據2020年股權激勵計劃及2022年業績激勵計劃發行。截至最後實際可行日期，2022年績效激勵計劃尚未授予或未頒發任何獎勵。見“項目6.董事、高級管理人員和僱員--薪酬--份額激勵計劃”。

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目錄表

我們相信，發放股份薪酬對我們吸引和留住關鍵人員和員工的能力具有重要意義，我們將在未來繼續向員工發放股份薪酬。因此，我們與股票薪酬相關的費用可能會增加，這可能會對我們的運營業績產生不利影響。此外，授予以股份為基礎的補償將導致我們現有股東的稀釋，包括我們的美國存託憑證的任何持有人。我們可能會不時重新評估適用於我們現行有效股權激勵計劃下的授予的歸屬時間表、禁售期、行使價格或其他關鍵條款。如果我們選擇這樣做，我們可能會經歷以股份為基礎的薪酬費用的實質性變化。

如果我們不遵守美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規，我們可能會面臨嚴重的後果和鉅額費用，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響，我們的聲譽可能會受到損害。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規，統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。特別是，《反海外腐敗法》一般禁止我們為了獲得或保留業務而向非美國官員付款。我們還受其他司法管轄區的反賄賂和腐敗法律的約束。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還有大量的非美國活動，我們預計這些活動將隨着時間的推移而增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能要為我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到貿易法的監管。

儘管我們有旨在確保我們、我們的員工和我們的代理遵守貿易法的政策和程序，但不能保證這些政策或程序將阻止我們的代理、員工和中介機構從事賄賂活動。不遵守貿易法可能會擾亂我們的業務，並導致嚴厲的刑事和民事處罰，包括監禁、刑事和民事罰款、吊銷我們的出口許可證、暫停我們與政府做生意的能力、拒絕對我們的產品進行政府報銷和/或被排除在參與政府醫療保健計劃之外，以及聲譽損害。其他補救措施可能包括進一步改變或加強我們的程序、政策和控制措施，以及可能的人事變動和/或紀律處分，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生重大不利影響。我們還可能受到任何有關我們違反此類法律的指控的不利影響。

我們的業務可能面臨匯兑風險。

我們在國際上開展業務，並在多個司法管轄區進行臨牀試驗，因此我們在多個司法管轄區以當地貨幣計價的費用與我們贊助的臨牀試驗、為我們的臨牀試驗購買藥物產品、工藝開發以及起訴和維護我們的知識產權組合等相關費用。因此，我們面臨外幣兑換風險，因為我們的經營業績和現金流受到外幣匯率波動的影響。根據我們的業務決策，我們對這類風險的敞口可能會發生變化，具體取決於：

如果這些風險中的任何一個成為現實，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

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目錄表

我們的流動資金、業務和財務狀況可能會因近期銀行業的動盪、金融市場的狀況或金融機構的負面表現而受到不利影響。

2023年3月10日，加州金融保護和創新部關閉了硅谷銀行(SVB)，並任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。2023年3月12日，財政部、美聯儲和FDIC聯合發佈了一份聲明，根據一項系統性風險例外，SVB的儲户將可以提取他們的資金，即使是那些超過標準FDIC保險限額的儲户。截至2023年3月10日，我們的大部分現金和現金等價物餘額都在SVB持有。我們於2023年3月13日重新獲得在SVB的存款，並在董事會的指示下，將SVB的大部分餘額轉移到我們在美國其他較大的全國性銀行和美國以外的其他銀行的銀行賬户。

我們的可用現金和現金等價物存在我們的運營賬户中，存放在信譽良好的金融機構或由信譽良好的金融機構管理。我們運營賬户中的現金金額超過了FDIC的保險限額。雖然我們定期監控我們的賬户並適當調整餘額，但如果基礎金融機構倒閉、資不抵債或受到金融市場其他不利條件的影響，我們對這些賬户的訪問可能會受到負面影響。美國和全球金融服務機構的運營是相互關聯的，特定機構的業績和財務實力受到快速變化的影響，其時間和程度無法得知。到目前為止，我們的經營賬户中持有的現金或存款沒有出現任何損失；然而，我們不能保證我們在經營賬户中持有的現金或我們投資的現金和現金等價物不會受到金融市場不利條件或金融機構負面表現的影響。

此外，如果與我們有銀行關係的任何銀行和金融機構在未來因影響銀行系統的動盪的金融狀況而進入破產或破產，我們可能無法獲得或失去部分或全部現有現金和現金等價物，只要這些資金沒有得到FDIC的保險或以其他方式保護。我們獲取現金和現金等價物的能力的任何延誤(或部分或全部此類資金的損失)可能會對我們的運營和財務狀況產生重大不利影響，並導致我們需要比計劃更早地尋求額外資本。任何此類事件的發生也可能使我們更難獲得股權或債務融資，而且可能無法以合理的條款獲得額外的股權或債務融資；獲得股權或債務融資的困難可能會對我們的財務狀況以及我們繼續增長業務的能力產生重大不利影響。

中國政府的政治和經濟政策或中國與美國的關係的變化可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和我們的美國存託憑證的市場價格產生實質性的不利影響。

2022年9月，我們獲得國家藥品監督管理局批准，在中國啟動丁拉貝特對青少年STGD1期患者的3期臨牀試驗。由於我們已聘請CRO在中國進行替拉貝特的臨牀試驗，我們的財務狀況和經營結果可能會受到中國經濟、政治和法律發展的影響。中國經濟在許多方面與大多數發達國家的經濟不同，包括政府參與的程度、發展水平、增長速度、外匯管制和資源配置。雖然中國政府採取措施強調利用市場力量進行經濟改革，減少生產性資產的國有所有權，並建立完善的企業法人治理結構，但中國的相當大一部分生產性資產仍歸政府所有。此外，中國政府繼續通過實施產業政策在監管產業發展方面發揮重要作用，此類規則和政策的執行做法可能在幾乎沒有事先通知的情況下迅速發生變化。中國政府還通過配置資源、控制外幣債務的支付、制定貨幣政策、監管金融服務和機構以及向特定行業或公司提供優惠待遇，對中國的經濟增長進行重大控制。

雖然中國經濟在過去40年中經歷了顯著的增長，但無論是在地理上還是在不同的經濟部門之間，增長都是不平衡的。中國政府實施了鼓勵經濟增長和引導資源配置的各種措施。其中一些措施可能有利於整個中國經濟，但也可能對我們產生負面影響。我們的業務、財務狀況和經營結果可能會因政府對資本投資的控制或適用於我們的税收法規的變化而受到重大不利影響。

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目錄表

此外，中國政府過去採取了一些措施來控制經濟增長的速度。這些措施可能會導致中國的經濟活動減少，這可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。更廣泛地説，如果從國內或國際投資的角度來看，中國的營商環境惡化，我們在中國的業務也可能受到不利影響。由於我們已經在中國啟動了替拉貝特的臨牀試驗，未來任何中國、美國或其他法律法規如果限制在中國有廣泛業務的公司的融資或其他活動，可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。如果從國內或國際投資的角度來看，中國的商業環境惡化，或者如果中國與美國或其他政府的關係惡化，中國政府可能會幹預我們的運營，我們在中國和美國的業務，以及我們的美國存託憑證的市場價格也可能受到不利影響。

美國和中國法規的變化可能會對我們的業務、我們的經營業績、我們的融資能力以及我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。

美國政府發表的聲明和採取的某些行動導致了美國和國際關係的變化，並將影響與美國或中國有聯繫的公司，包括對中國製造的某些產品徵收幾輪關税，對中國實施某些制裁和限制，並發表聲明，表示加強對在中國有重要業務的公司的審查。目前尚不清楚是否會通過新的立法、行政命令、關税、法律或法規，以及新的立法、行政命令、關税、法律或法規將在多大程度上通過，也不清楚任何此類行動將對與美國或與中國、我們的行業或我們有重大聯繫的公司產生什麼影響。我們在美國和中國都有臨牀活動和業務運營。政府在跨境關係和/或國際貿易方面的任何不利政策，包括對在中國有重要業務的公司加強審查、資本管制或關税，都可能影響我們藥品的競爭地位、科學家和其他研發人員的聘用、對我們藥品的需求、與藥品開發相關的原材料的進出口、我們的融資能力、我們的美國存託憑證的市場價格或阻止我們在某些國家銷售我們的藥品。此外，美國證券交易委員會已經發布了一些聲明，主要針對在中國有大量業務的公司。例如，2021年7月30日，美國證券交易委員會主席加里·詹斯勒就中國最近的事態發展發表了一份關於投資者保護的聲明，根據聲明，詹斯勒表示，他已要求美國證券交易委員會員工對中國業務重大的公司的備案文件進行有針對性的額外審查。聲明還提到了具有可變利益實體(VIE)結構的公司固有的風險。我們沒有VIE結構，也沒有受到限制的外國投資行業。然而，公司提交給美國證券交易委員會的定期報告和其他文件可能會受到美國證券交易委員會的加強審查，這種額外的審查可能會影響我們在美國有效融資的能力。

針對美國證券交易委員會2021年7月30日的聲明，中國證監會於2021年8月1日宣佈，“我們認為，中美兩國監管機構應本着相互尊重、相互合作的原則，繼續加強溝通，妥善解決中國赴美上市公司的監管問題，以形成穩定的政策預期，為市場創造良性的規則和框架。”儘管中國證監會將繼續與包括投資者、公司和相關部門在內的不同利益相關者密切合作，進一步促進政策和實施措施的透明度和確定性，但它強調，它一直以來都是開放的，讓公司根據相關法律法規選擇在國際或國內市場上市。

如果實施任何新的立法、行政命令、關税、法律和/或法規，如果重新談判現有的貿易協定，如果美國或中國政府因最近的美中緊張局勢而採取報復行動，或者如果中國政府對在美國進行的證券發行施加更多監督和控制，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果、我們籌集資金的能力以及我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。

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目錄表

中國政府可能隨時幹預或影響我們的業務，這可能導致我們的業務發生實質性變化，並對我們的美國存託憑證的價值產生重大不利影響。

中國政府對我們的業務行為擁有重要的監督和自由裁量權，並可能在政府認為適合進一步的監管、政治和社會目標時幹預或影響我們的運營。2021年，中國政府發佈了新政策，對教育和互聯網行業等某些行業產生了重大影響，我們不能排除未來發布有關我們行業的法規或政策，可能要求我們尋求中國當局的許可才能繼續經營我們的業務，對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，中國政府近年來發表的聲明表明，政府有意加強對在中國擁有重要業務的公司在海外市場進行的發行，以及外國投資中國發行人的監督和控制。雖然截至最後實際可行日期，吾等預計不會受到上述聲明的重大影響，但中國政府一旦採取任何此類行動，可能會顯著限制或完全妨礙我們向投資者提供或繼續提供美國存託憑證的能力，並可能導致我們的美國存託憑證的價值大幅下跌或變得一文不值。

我們受制於中國醫藥行業不斷變化的法律和監管要求，中國政府頒佈的新法律、規則和法規可能會對我們的盈利能力產生不利影響，或給我們帶來額外的合規負擔。

根據國家藥品監督管理局的規定，我們在中國設立了一家子公司，目的是作為與我們在中國的候選藥物相關的計劃臨牀試驗的申請人。在2022年9月獲得國家藥品監督管理局批准在青少年STGD1期患者中啟動替拉貝特的3期臨牀試驗後，我們委託CRO在中國進行了替拉貝特的臨牀試驗。由於我們已選擇在中國進行臨牀試驗，因此我們必須遵守與我們的臨牀試驗和相關操作有關的中國相關法律法規。

中國的製藥業受到政府的廣泛監管和監督，並受到政府各部門的監督。特別是，目前的監管框架基本上涉及製藥公司業務的方方面面，包括批准、生產、發牌、認證要求和程序、定期續期和重新評估程序、新藥註冊、質量控制、藥品定價和環境保護。不能保證我們行業的法律框架、許可和認證要求或執法趨勢不會以可能導致合規成本增加的方式發生變化，也不能保證我們會成功地應對這些變化。我們還可能面臨政府有利政策的不利變化以及政府對製藥行業引入不利政策的風險。我們為遵守這些法律法規而產生的成本可能會大幅增加我們的總成本，並減少任何潛在利潤。任何違反這些法律、規則或法規的行為，或者我們未能獲得任何所需的批准或許可，都可能導致鉅額罰款、刑事制裁、吊銷運營許可證、關閉我們的設施以及採取整改措施的義務。

除了適用於生物技術或製藥公司的特定行業法律法規外，我們還可能受到中國其他監管部門頒佈或實施的有關網絡安全和數據保護的法律法規的約束。中國的監管部門已經實施了，並可能考慮實施有關數據保護的額外立法。例如，2017年6月生效的中國的《網絡安全法》，開創了中國首個國家級數據保護法--針對網絡運營商，這可能包括中國內部所有通過互聯網或其他信息網絡提供服務的組織。預計將在《網絡安全法》的框架下采取各種法規、指導方針和其他措施。其中一些措施的草案現在已經公佈，包括中國網信辦2017年和2019年發佈的跨境轉移規則草案，該草案一旦頒佈，可能需要安全審查，然後才能將人類健康相關數據轉移出中國。此外，全國人民代表大會常務委員會Republic of China於2021年6月10日頒佈了《人民Republic of China數據安全法》，並於2021年9月1日起施行。《數據安全法》對從事數據處理活動的實體和個人規定了數據安全和隱私義務，並引入了數據分類和分級保護制度。2021年8月頒佈並於2021年11月1日生效的個人信息保護法也包括了類似的安全評估機制，用於監督某些個人信息的跨境轉移。

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目錄表

根據《網絡安全法》和《數據安全法》，由於我們選擇在中國進行臨牀試驗，(I)我們可能被要求建立和維護一套全面的數據和網絡安全管理系統，使我們能夠監控和適當應對數據安全和網絡安全風險；(Ii)我們可能需要分類並採取適當措施來應對因我們的數據處理活動和網絡使用而造成的風險；以及(Iii)我們可能有義務通知受影響的個人和適當的中國監管機構，並對任何數據安全和網絡安全事件做出迴應。建立和維護這樣的系統需要大量的時間、精力和成本，我們可能無法完全按照需要建立和維護這樣的系統，以確保遵守我們的法律義務。儘管我們進行了投資，但此類系統可能不能完全保護我們，或使我們能夠適當地應對或緩解我們面臨的所有數據安全和網絡安全風險或事件。我們還可能被要求向監管機構披露有關我們處理重要數據的業務敏感或網絡安全敏感細節，並可能需要通過政府安全審查或獲得政府批准，以便與離岸接受者(包括外國許可人)共享重要數據，或與中國以外的司法和執法部門共享存儲在中國中的數據。如果中國以外的司法和執法當局要求我們提供存儲在中國中的數據，並且披露這些數據可能需要經過安全審查或中國政府相關部門的事先批准，我們可能無法滿足外國當局的要求。潛在的法律義務衝突可能會對我們在中國內外的業務產生不利影響。

此外，2021年12月28日，中國的最高網絡空間監管機構中國網絡安全管理局等12個部門聯合發佈了修訂後的《網絡安全審查辦法》，即修訂後的《網絡安全審查辦法》，並於2022年2月15日起施行。根據修訂後的網絡安全審查措施，需要接受網絡安全審查以評估數據處理活動產生的國家安全風險的實體的範圍將擴大到包括所有購買網絡產品和服務的關鍵信息基礎設施運營商，以及所有進行影響或可能影響國家安全的數據處理活動的數據處理者。此外，修訂後的網絡安全審查辦法要求，所有在外國維護或存儲100多萬用户個人信息並進行證券公開上市的實體都將被要求通過網絡安全審查。

此外，2022年7月7日，中國網絡安全管理局發佈了《數據跨境轉移安全評估辦法》，自2022年9月1日起施行，規定數據處理者有下列情形之一的，需申請跨境數據轉移安全評估：(一)數據處理者在境外提供重要數據；(二)數據處理者在境外提供個人信息的數據處理者或者關鍵信息基礎設施運營者提供個人信息；(Iii)自上一年度1月1日至今，數據處理者在境外提供了總計10萬人的個人信息或1萬人的敏感個人信息；或(Iv)中國網絡安全管理局規定的其他需要申報跨境轉移數據的安全評估的情況。

為了遵守這些要求，在中國建立本地數據中心、進行安全評估或獲得中國政府的必要批准，以便將此類受控信息和數據傳輸到中國境外，可能會顯著增加我們的運營成本，或者導致我們在中國內外的業務運營延遲或中斷。我們預計，不斷變化的國家安全法律制度的監管解釋和執行將導致運營和合規成本的增加，並將要求我們持續監控，並在必要時對我們的運營、政策和程序進行更改。

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目錄表

關於中國法律、規則和法規的解釋和執行存在不確定性。

由於我們選擇在中國的青少年STGD1期患者中進行替拉貝特的臨牀試驗，我們的某些臨牀研究和開發活動受到中國相關監管部門的監督。中國法律制度是以成文法規為基礎的大陸法系，與普通法制度不同，以前的法院判決只能作為參考，具有有限的先例價值。此外，中國的成文法規往往是原則性的，需要執法機構做出詳細的解釋，以進一步適用和執行此類法律。自1979年以來，中國政府在外商投資、公司組織和治理、商業、税收和貿易等經濟事務方面發展了一套全面的法律、規則和法規體系。然而，這些法律、規則和法規的解釋和執行存在不確定性，可能不像其他較發達的司法管轄區那樣具有一致性或可預測性。由於這些法律和法規隨着不斷變化的經濟和其他條件而不斷演變，而且由於已公佈的案例數量有限，並且其不具約束力，因此對中國法律和法規的任何特定解釋可能不是最終的。此外，我們無法預測中國法律制度和監管結構未來發展的影響。對我們的合同、財產和程序權利以及我們由主管監管機構許可、批准或授予的權利的這種不可預測性可能會對我們的業務產生不利影響，並阻礙我們繼續運營的能力。此外，中國的法律制度在一定程度上基於政府政策和內部規則，其中一些沒有及時公佈(如果有的話)，並且可能具有追溯效力。因此，我們可能直到這些違規行為發生後才意識到違反了這些政策和規則。此外，根據這些法律、規則和法規為我們和我們的投資者提供的法律保護可能是有限的。

此外，中國的任何行政或法院訴訟都可能曠日持久，造成大量成本和資源分流和管理注意力的轉移。由於中國的行政和法院當局在解釋和實施法定和合同條款方面擁有重大的酌情決定權，因此，評估行政和法院訴訟的結果以及我們享有的法律保障水平，可能比在更發達的法律制度中更難。這些不確定性可能會阻礙我們執行我們已經簽訂的各種合同的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

最近，中國監管機構宣佈了旨在向中國政府提供更多監管的監管行動，以加強對中國經濟部門的監督，包括在中國擁有大量用户的營利性教育部門和技術平臺。儘管生物科技行業在中國已受到嚴格監管，且迄今並無跡象顯示該等行動或監管適用於我們這樣的公司，但中國政府未來可能會採取對中國的商業環境和金融市場產生重大不利影響的監管行動，因為它們涉及我們、我們經營業務的能力、我們的流動資金和我們獲得資本的渠道。

我們可能會受到限制，不能將我們的科學數據轉移到國外。

2018年3月17日，中華人民共和國國務院辦公廳頒佈了《科學數據管理辦法》，即《科學數據辦法》，對科學數據的廣義定義和科學數據管理的相關規則進行了規定。凡涉及國家祕密的科學數據，中國的企業必須報經政府批准，方可轉移到境外或外方。此外，任何進行至少部分由中國政府資助的研究的研究人員，都必須提交相關科學數據，以供該研究人員所屬實體管理，然後才能在任何外國學術期刊上發表該等數據。目前，由於國家祕密的定義不明確，無法保證我們將科學數據(如我們未來在中國內部進行的臨牀前研究或臨牀試驗的結果)發送到國外，或發送給我們在中國的外國合作者，總是能獲得相關批准。

如果我們不能及時獲得必要的批准，或者根本不能，我們未來對候選產品的研究和開發可能會受到阻礙，這可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果相關政府當局認為我們的科學數據傳輸違反了《科學數據措施》的要求，我們可能會受到這些政府當局的具體行政處罰。

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目錄表

與我們對第三方的依賴有關的風險

由於我們依賴第三方進行臨牀前研究、臨牀試驗、合同生產藥物物質和藥物產品，並提供與產品開發、法規提交和商業化相關的其他重要服務，如果我們失去與這些第三方的關係，或者如果他們未能成功履行合同職責、遵守適用法律或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來監控和管理我們正在進行的一些臨牀前研究和臨牀試驗的數據。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並且只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。

如果發生重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。如果我們與第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法(I)與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做，或(Ii)無法滿足我們期望的臨牀開發時間表。此外，當新的CRO開始工作時有一個自然的過渡期，新的CRO可能不會提供與原始提供商相同類型或級別的服務，因此我們的臨牀試驗數據可能會受到影響。還需要將相關技術轉移到新的CRO，這可能需要時間，並進一步推遲我們的開發時間表。

除了根據我們與CRO達成的協議可獲得的補救措施外，我們無法控制CRO是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前研究中。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務或滿足預期的截止日期，或者我們的CRO未能遵守我們的臨牀規程、新冠肺炎或其他大流行對其運營的影響、監管要求或其他原因而導致他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准或將我們的候選產品成功商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加。反過來，我們創造收入的能力可能會被推遲或受到影響。

由於我們依賴第三方，我們履行這些職能的內部能力是有限的。外包這些職能涉及某些風險，第三方可能無法按照我們的標準執行，可能無法及時產生結果，或者可能根本無法執行。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些第三方披露我們的專有信息，這可能會增加此類信息被挪用的風險。我們目前的員工數量有限，這限制了我們可用於識別和監控第三方服務提供商的內部資源。如果我們未來無法識別併成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，而且此類挑戰或延誤可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

由於我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方不遵守適用的法規要求，我們的業務可能會受到損害。

我們和我們的CRO必須遵守CGCP、當前良好的實驗室實踐或cGLP，以及FDA、TGA、NMPA、EMA、國際協調會議或ICH以及類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的其他法規和指南。監管機構通過定期檢查研究贊助商、調查人員和研究地點來執行這些CGCP、cGLP或其他監管要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的CGCP、cGLP或其他法規要求，在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中產生的相關數據可能被認為是不可靠的，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他類似的監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。不能保證在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的臨牀試驗是否符合CGCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用候選產品或根據cGMP要求生產的產品進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀前研究和臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

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目錄表

我們依賴第三方為我們的生產活動提供藥品原料。此類藥物原料缺乏供應或成本大幅增加，可能會損害我們的業務。

生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。目前，我們用於生產活動的藥品原材料由多個來源的供應商供應，我們與其中一家供應商簽訂了長期產能安排。我們相信我們的供應商有足夠的能力滿足我們對藥品原料的需求。此外，我們認為，有足夠的替代來源來提供這種供應。然而，如果供應中斷或此類藥物材料的成本大幅增加，我們的業務將受到實質性損害，這是有風險的。例如，新冠肺炎或其他疫情可能對活性成分或其他原材料的生產和供應產生廣泛影響，並導致潛在的供應短缺。如果我們或我們的第三方製造商遇到有效成分或其他原材料供應短缺的情況，無論是由於新冠肺炎還是其他原因，我們可能無法繼續向客户供應足夠水平的我們的藥品，這將對我們的業務和運營結果產生負面影響。

我們希望尋求建立合作，如果我們不能在商業合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們可能會結成或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或與第三方達成許可協議，我們相信這將補充或加強我們關於我們的候選產品和未來可能開發的任何候選產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生經常性或非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們美國存託憑證價值的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略協作或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性的必要潛力。如果我們與第三方合作開發和商業化候選產品，我們可以預期將對該候選產品未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。

此外，涉及我們候選產品的協作還會面臨其他風險，包括但不限於以下風險：

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目錄表

因此，如果我們達成合作協議或許可我們的藥品，如果我們不能成功地將這些合作或許可與我們現有的運營和公司文化整合在一起，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場併產生產品銷售收入，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們未來達成的任何合作協議可能會對我們進行潛在合作或以其他方式開發特定候選產品的能力進行限制。我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。

與我們美國存託憑證相關的風險

新頒佈的《外國公司問責法》和美國參議院通過的《加快外國公司問責法》都呼籲在評估新興市場公司的審計師資格時，對新興市場公司實施更多、更嚴格的標準，特別是不受PCAOB檢查的非美國審計師。這些事態發展可能會增加我們在納斯達克資本市場上市的不確定性，如果PCAOB確定它無法檢查或全面調查我們的審計師，納斯達克可能會決定將我們的證券退市。

作為美國對獲取審計和其他目前受國家法律保護的信息的持續監管重點的一部分，2019年6月，一個由兩黨議員組成的小組在美國參眾兩院提出了法案，如果該法案獲得通過，將要求美國證券交易委員會保留一份上市公司名單，對於這些發行人，PCAOB無法全面檢查或調查外國會計師事務所的審計工作。擬議的《確保境外上市公司在我們的交易所上市的質量信息和透明度(公平)法》規定了對這些發行人的更高披露要求，並從2025年開始，對連續三年列入美國證券交易委員會名單的發行人從美國證券交易委員會等美國國家證券交易所退市。目前尚不清楚這項擬議的立法是否會獲得通過。此外，美國政府內部最近一直在討論是否可能限制或限制中國的公司進入美國資本市場。

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目錄表

2020年5月20日，美國參議院通過了《外國公司問責法案》，其中包括要求美國證券交易委員會識別其審計工作由審計師執行的發行人，而PCAOB由於審計師當地司法管轄區的非美國當局施加的限制而無法完全檢查或調查這些發行人。美國眾議院於2020年12月2日通過了HFCAA，HFCAA於2020年12月18日簽署成為法律。此外，2020年7月，美國總裁金融市場工作組發佈建議，建議行政部門、美國證券交易委員會、美國上市公司會計準則委員會或其他聯邦機構和部門對在美上市的中國公司及其審計公司採取行動，以保護在美投資者。作為迴應，2020年11月23日，美國證券交易委員會發布了指導意見，強調了與投資中國發行人相關的某些風險(及其對美國投資者的影響)，並總結了美國證券交易委員會建議中國發行人就此類風險進行的加強披露。2021年3月24日，美國證券交易委員會通過了關於實施HFCAA某些披露和文件要求的暫行最終規則。公司將被要求遵守這些規則，如果美國證券交易委員會根據美國證券交易委員會隨後建立的程序將該公司確定為一年(如暫行最終規則中所定義的)為“未檢驗”的公司。美國證券交易委員會正在評估如何落實HFCAA的其他要求，包括上述禁止上市和交易的要求。

根據HFCAA，如果我們的審計師連續三年沒有接受PCAOB的檢查，我們的證券可能被禁止在納斯達克或其他美國證券交易所交易，這最終可能導致我們的美國存託憑證被摘牌。此外，2021年6月22日，美國參議院通過了《加快外國公司問責法案》，如果該法案獲得通過，將修改HFCAA，並要求美國證券交易委員會禁止發行人的證券在任何美國證券交易所交易，前提是其審計師連續兩年而不是三年沒有接受PCAOB的檢查。

2021年9月22日，PCAOB通過了實施HFCAA的最終規則，該規則為PCAOB提供了一個框架，供PCAOB根據HFCAA的設想，確定董事會是否因為位於外國司法管轄區的一個或多個當局的立場而無法檢查或調查位於該司法管轄區的完全註冊的會計師事務所。

2021年12月16日，PCAOB發佈了一份報告，確定由於總部位於中國和香港的PCAOB註冊會計師事務所的職位，它無法完全檢查或調查這兩個司法管轄區的註冊會計師事務所。

2022年12月15日，PCAOB董事會裁定，PCAOB能夠完全進入總部設在中國和香港的註冊會計師事務所進行檢查和調查，並撤銷了先前的相反決定。

我們的前審計師Friedman LLP(“Friedman”)和我們現任審計師Marcum Asia CPAS LLP(“Marcum Asia”)均為美國上市公司會計準則委員會的獨立註冊會計師事務所，且總部設在紐約州紐約，根據美國法律，PCAOB必須接受PCAOB的定期檢查，以評估他們是否符合美國法律和專業標準。弗裏德曼和馬庫姆都接受了PCAOB的定期檢查，弗裏德曼和馬庫姆亞洲公司都不受PCAOB於2021年12月16日宣佈的裁決的約束。然而，PCAOB是否會繼續對總部設在中國和香港的PCAOB註冊會計師事務所進行完全令其滿意的檢查和調查，這存在不確定性，並取決於我們和我們的審計師控制的許多因素，包括中國當局的立場。預計未來PCAOB將繼續要求對總部位於中國和香港的會計師事務所進行全面的檢查和調查，並表示已於2023年初及以後恢復定期檢查。根據HFCAA的要求，PCAOB必須每年就其對中國和香港的會計師事務所進行全面檢查和調查的能力做出決定。如果PCAOB再次因中國或香港的任何當局的立場而阻礙在這兩個司法管轄區的檢查和調查，PCAOB將在適當時根據HFCAA作出決定。

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目錄表

此外，我們不能向您保證，納斯達克或監管機構在考慮了我們的審計師的審計程序和質量控制程序的有效性、人員和培訓的有效性，或者與我們的財務報表審計相關的資源、地理範圍或經驗是否充足後，是否會對我們應用其他更嚴格的標準。審計委員會對中國以外的一家獨立註冊會計師事務所進行的檢查有時會發現這些審計師的審計程序和質量控制程序存在缺陷，這些缺陷可能會作為檢查過程的一部分加以解決，以提高未來的審計質量。行預諮委會沒有對中國進行的審計工作進行檢查，妨礙了行預諮委會定期評價審計員的審計及其質量控制程序。因此，只要我們審計師工作底稿的任何組成部分位於或成為中國，此類工作底稿將不受PCAOB的檢查。因此，投資者將被剝奪這種PCAOB檢查的權利，這可能導致我們進入美國資本市場的限制或限制。

此外，如果PCAOB確定它將來無法檢查或全面調查我們的審計師，納斯達克可能會決定將我們的證券退市。如果我們的美國存託憑證退市，我們的美國存託憑證持有人將被迫出售其美國存託憑證或將其轉換為我們的普通股。我們的美國存託憑證的市場價格可能會受到不利影響，原因是這些行政或立法行動對在美國上市的中國擁有重要業務的公司產生預期的負面影響，以及投資者對這些公司的負面情緒，無論這些行政或立法行動是否實施，也無論我們的實際經營業績如何。

如果我們不能建立和保持對財務報告的適當內部控制，我們編制準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404節，申報公司一般須由其管理層提交一份關於該公司財務報告內部控制的報告，包括由該公司的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制證明報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。財務報告的內部控制存在重大缺陷可能會導致財務報表錯誤，進而可能導致我們的財務報告錯誤和/或財務報告延遲，這可能需要我們重述我們的經營業績。在評估我們遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的情況時，我們可能找不到我們的內部控制中的一個或多個重大弱點。為了保持和提高我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制的有效性，我們將需要花費大量資源並提供重要的管理監督。對我們的內部控制實施任何適當的改變可能需要對我們的董事和員工進行具體的合規培訓，需要大量成本來修改我們現有的會計制度，需要相當長的時間才能完成，並轉移管理層對其他業務事項的注意力。然而，這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性。

如果我們不能得出結論認為我們對財務報告進行了有效的內部控制，投資者可能會對我們的經營業績失去信心，美國存託憑證的價格可能會下降，我們可能會受到訴訟或監管執法行動的影響。此外，如果我們無法滿足薩班斯-奧克斯利法案第404節的要求，美國存託憑證可能無法繼續在納斯達克資本市場上市。

由於我們的主要股東林生物科學國際有限公司S在本公司的重大股份所有權地位，林生物科學國際有限公司能夠影響公司事務，我們的主要股東與我們之間可能會產生利益衝突。

於最後實際可行日期，吾等的主要股東林氏生物科學國際有限公司實益擁有吾等約57.46%的已發行普通股。由於我們在本公司的重大股權地位，我們的主要股東可能對選舉董事和批准重大合併、收購、戰略合作或其他業務合併交易等事項施加重大影響。這種所有權集中也可能阻礙、推遲或阻止本公司控制權的變更，這可能會產生雙重影響，即剝奪我們的股東在出售本公司時獲得普通股溢價的機會，並降低美國存託憑證的價格。即使遭到包括美國存託憑證持有人在內的其他股東的反對，我們也可能採取這些行動。此外，這些人可能會將商業機會從我們那裏轉移到他們自己或其他人身上。

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我們的主要股東和我們之間可能會在一些與我們持續的關係相關的領域出現利益衝突。在本年度報告所述期間，我們對主要股東的財務貢獻並不重大，我們的主要股東可能會不時作出其認為最符合其整體業務利益的戰略決定，這可能與我們自己做出的決定不同。我們的主要股東關於我們或我們的業務的決定可能有利於我們的主要股東，這不一定與我們的利益和我們其他股東的利益一致。我們的主要股東可能會做出決定，或遭遇不利的趨勢，這可能會中斷或中斷我們與主要股東的合作。儘管我們是一家獨立的上市公司，並有一個由獨立非執行董事組成的審計委員會來審查和批准所有擬議的關聯方交易，包括我們的主要股東與我們之間的交易，但我們可能無法解決所有潛在的利益衝突，即使我們這樣做，決議對我們的好處也可能不如我們與非控股股東打交道。

我們的美國存託憑證的市場價格可能會波動，這可能會給您造成重大損失。

自從美國存托股份在納斯達克上市以來，我們的美國存託憑證的交易價從每納斯達克8.87美元到48.01美元不等。我們的美國存託憑證的交易價格可能會隨着各種因素的變化而波動，其中許多因素是我們無法控制的。股票市場，特別是較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關，包括由於機構投資者和散户投資者的賣空。由於這種波動，您可能無法以購買美國存託憑證的價格或高於購買美國存託憑證的價格出售您的美國存託憑證，您可能會損失部分或全部投資。

除了市場和行業因素外，由於特定的商業原因，我們的美國存託憑證的價格和交易量可能會非常不穩定，包括但不限於：

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我們預計，在我們能夠將我們的藥物流水線商業化之前，推動我們ADS市場價格的主要因素可能是我們的研發努力的結果、我們各種測試、研究的結果以及我們的整體臨牀表現。然而，總的來説，股票市場以及製藥和生物技術公司不時經歷極端的價格和交易量波動，這些波動往往與這些公司的臨牀和/或經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們的美國存託憑證的市場價格產生負面影響。此外，目前金融市場的波動和我們無法控制的相關因素可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格迅速和意外地下降。

我們可能面臨證券集體訴訟的風險增加，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

在過去，上市公司的股東經常在公司證券的市場價格出現不穩定時期後對該公司提起證券集體訴訟。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司在最近幾年經歷了大幅的股價波動。如果我們捲入集體訴訟，可能會將我們管理層的大量注意力和其他資源從我們的業務和運營中轉移出來，這可能會損害我們的運營結果，並要求我們產生鉅額訴訟抗辯費用。任何此類集體訴訟，無論勝訴與否，都可能損害我們的聲譽，並限制我們未來籌集資金的能力。此外，如果對我們提出的索賠成功，我們可能被要求支付鉅額損害賠償金。

如果證券或行業分析師沒有發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對美國存託憑證的建議發生了不利的改變，美國存託憑證的市場價格和交易量可能會下降。

美國存託憑證的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們業務的研究或報告的影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了美國存託憑證的評級，美國存託憑證的市場價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致美國存託憑證的市場價格或交易量下降。

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目錄表

賣空者使用的技巧可能會壓低我們美國存託憑證的市場價格。

賣空是指出售賣家並不擁有的證券，而是從第三方借入的證券，目的是在以後回購相同的證券，然後返還給貸款人。賣空者希望從出售借入的證券和購買置換股票之間的證券價值下降中獲利，因為賣空者預計在購買時支付的價格低於在出售中收到的價格。由於股票價格下跌符合賣空者的最佳利益，許多賣空者發佈或安排發佈對相關發行人及其業務前景的負面評論，以製造負面市場勢頭，並在賣空股票後為自己創造利潤。在過去，這些做空攻擊曾導致股票在市場上拋售。

大部分審查和負面宣傳都集中在對財務報告缺乏有效的內部控制的指控上，導致財務和會計違規和錯誤，公司治理政策不充分或缺乏遵守，在許多情況下，還有欺詐指控。因此，其中許多公司目前正在對這些指控進行內部和外部調查，並在此期間受到股東訴訟和/或美國證券交易委員會執法行動的影響。

目前尚不清楚，如果發生這種負面宣傳，會對我們產生什麼影響。如果我們成為任何不利指控的對象，無論這些指控被證明是真是假，我們可能不得不花費大量資源來調查這些指控和/或為自己辯護。雖然我們會強烈防禦任何此類賣空者攻擊，但我們可能會受到言論自由原則、適用的州法律或商業保密問題的限制，無法對相關賣空者進行攻擊。這種情況可能既昂貴又耗時，並可能分散我們管理層的注意力，使其無法發展業務。即使這些指控最終被證明是毫無根據的，針對我們的指控也可能嚴重影響其業務運營和股東權益，對我們美國存託憑證的任何投資可能會大幅減少或變得一文不值。

本公司大量美國存託憑證的出售或可供出售，或預期可供出售或可供出售，可能會對其市場價格產生不利影響。

在公開市場上大量出售我們的美國存託憑證，或認為這些出售可能會發生，可能會對我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響，並可能嚴重削弱我們未來通過股權發行籌集資金的能力。截至最後實際可行日期，已發行的美國存託憑證共有13,887,404股(相當於13,887,404股普通股)。我們無法預測我們的主要股東或任何其他股東持有的證券的市場銷售或這些證券未來可供銷售的情況對我們的美國存託憑證的市場價格會產生什麼影響(如果有的話)。

美國存託憑證是股權，從屬於我們現有和未來的債務以及我們未來可能發行的任何優先股。

美國存託憑證是我們的股權，不構成負債。因此，就可用來償付吾等的債權的資產而言，美國存託憑證排名次於對吾等的所有債務和其他非股權債權，包括在對吾等的清算中。此外，我們美國存託憑證的持有人可能享有我們的優先股或存托股份持有人的優先股息和清算權，這些優先股或存托股份代表當時已發行的優先股。

我們的董事會被授權發行額外類別或系列的優先股，而不需要股東採取任何行動。董事會亦有權在未經股東批准的情況下，釐定任何該等類別或系列可能發行的優先股的條款，包括投票權、股息權，以及有關股息或在我們解散、清盤及清盤時的美國存託憑證的優惠權及其他條款。如果我們在未來發行的優先股在支付股息方面優先於我們的美國存託憑證，或者在我們的清算、解散或清盤時，或者如果我們發行帶有投票權的優先股稀釋我們的美國存託憑證的投票權，我們的美國存託憑證持有人的權利或我們的美國存託憑證的市場價格可能會受到不利影響。

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目錄表

美國存託憑證持有人的權利比股東少，而且美國存託憑證持有人的投票權受到存款協議條款的限制。

美國存託憑證持有人並不擁有與我們股東相同的權利，只可根據存款協議的規定行使與相關普通股有關的投票權。作為本公司美國存託憑證持有人，閣下並無任何直接權利出席本公司股東大會或在該等大會上投票。作為美國存托股份持有人，只能按照存管協議的規定，通過向存託機構發出投票指令，間接行使標的普通股所承載的表決權。根據存款協議，您只能按照存款協議中規定的方式向受託管理人發出投票指示，方可投票。在收到您的投票指示後，託管銀行將盡可能按照您的指示對您的美國存託憑證相關普通股進行投票。如果我們要求您的指示，那麼在收到您的投票指示後，託管機構將嘗試根據這些指示對標的普通股進行投票。如果我們不指示託管人徵求您的指示，託管人仍然可以按照您的指示投票，但它不是必須這樣做。除非閣下於股東大會記錄日期前撤回股份，併成為該等股份的登記持有人，否則閣下將不能就相關普通股直接行使投票權。根據我們第三次修訂及重述的組織章程大綱及細則，召開股東大會所需的最短通知期為歷日的七(7)天；但在特定情況下，可在短時間內召開股東大會。當召開股東大會時，閣下可能未收到足夠的大會預先通知，以撤回閣下的美國存託憑證相關普通股，併成為該等股份的登記持有人，以便閣下出席股東大會，並就將於股東大會上審議及表決的任何特定事項或決議案直接投票。此外，根據吾等第三次經修訂及重述的組織章程大綱及細則，為釐定哪些股東有權出席任何股東大會並於任何股東大會上投票，吾等董事可將股東大會通告發出日期定為記錄日期，而該記錄日期的設定可能會阻止閣下於記錄日期前提取閣下的美國存託憑證相關普通股及成為該等股份的登記持有人，以致閣下將不能出席股東大會或直接投票。如果我們徵求您的指示，寄存人將通知您即將進行的投票，並將安排將我們的投票材料遞送給您。我們已同意在股東大會召開之前充分發出存管通知。然而，我們不能向您保證，您將及時收到投票材料，以確保您能夠指示託管機構投票您的美國存託憑證所代表的標的股票。此外，保管人及其代理人對未能執行投票指示或其執行您的投票指示的方式不承擔任何責任。這意味着您可能無法行使您的權利來指示您的美國存託憑證相關普通股的投票方式，如果您的美國存託憑證相關普通股沒有按照您的要求投票，您可能無法獲得法律補救。此外，以美國存托股份持有者的身份，你將無法召開股東大會。除非在有限的情況下，我們的美國存託憑證的託管人將給予我們一個酌情的委託書，如果您不向託管人發出投票指示，這可能會對您的利益產生不利影響，我們將授權我們對您的美國存託憑證相關的普通股進行投票。

根據美國存託憑證的存託協議，如果您不向託管機構發出投票指示，託管機構將授權我們在股東大會上對您的美國存託憑證相關的普通股進行投票，除非：

這項全權委託書的效果是，您不能阻止您的美國存託憑證所涉及的我們的普通股被投票，除非在上述情況下。這可能會使股東更難影響我們公司的管理層。我們普通股的持有者不受這項全權委託的約束。

此外，如果以舉手方式表決，根據存託協議的條款，託管銀行將按照從提供及時投票指示的大多數美國存託憑證持有人那裏收到的投票指示，對當時存放的所有普通股進行表決(或促使託管人投票)，這可能導致某些美國存托股份持有人持有的美國存託憑證相關普通股以與美國存托股份持有人投票指示相反的方式進行表決。

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目錄表

美國存託憑證的託管機構有權向美國存託憑證持有人收取各種服務的費用，包括年度服務費。

美國存託憑證的託管人有權就各種服務向美國存託憑證持有人收取費用，包括在存放普通股時發行美國存託憑證、註銷美國存託憑證、派發現金股息或其他現金分派、根據股份股息分配美國存託憑證或其他免費股份、派發美國存託憑證以外的證券及支付年度服務費。如果是存託機構向存託信託公司(DTC)發行的美國存託憑證，則DTC參與者將按照DTC參與者當時有效的程序和做法，向適用的受益人賬户收取費用。

我們有相當大的自由裁量權來決定如何使用我們首次公開募股的淨收益，並可能以您可能不同意的方式使用它們，或者最終可能不會產生有利的回報或提高ADS的價格。

儘管我們目前打算按照本年度報告中“對證券持有人權利的重大修改和收益的使用-E.收益的使用”中所述的方式使用我們首次公開募股的淨收益，但我們的管理層在決定如何應用我們的首次公開募股淨收益時將擁有相當大的自由裁量權，我們可以以美國存託憑證持有人可能不同意或最終不會產生有利回報的方式使用我們首次公開募股的淨收益。由於將決定我們使用首次公開募股的淨收益的因素的數量和可變性，我們對這些收益的使用可能與我們目前的計劃有很大不同。此外，在運用首次公開招股所得款項時，根據中國法律和法規，我們只能通過貸款或出資向我們的中國子公司提供資金。如符合適用的政府註冊及審批規定，吾等可向我們的中國附屬公司提供公司間貸款或向我們的中國附屬公司作出額外出資，以資助其研發、資本開支或營運資金。我們不能向您保證，我們將能夠及時獲得這些政府註冊或批准，如果有的話。此外，如果我們選擇將資金分配給我們的中國子公司，或者如果我們希望重新分配這些資金，我們的中國子公司將必須遵守各種中國法律和法規。

如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。在做出投資決定之前，您將沒有機會評估我們首次公開募股的淨收益是否得到了適當的使用。您必須依賴我們管理層對我們首次公開募股的淨收益的應用做出的判斷。我們不能保證這些淨收益將用於最終產生良好回報或提高我們美國存托股份價格的方式，也不能保證這些淨收益將僅用於產生收入或增值的投資。

您參與未來任何配股發行的權利可能會受到限制，這可能會導致您所持股份的稀釋。

我們可能會不時向我們的股東分配權利，包括購買我們證券的權利。但是，我們不能在美國向您提供權利，除非我們根據證券法登記與權利相關的權利和證券，或者可以豁免登記要求。根據存款協議，除非將分發給美國存托股份持有人的權利和標的證券均已根據證券法登記或根據證券法豁免登記，否則託管銀行不會向您提供權利。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交註冊聲明，或努力使此類註冊聲明被宣佈為有效，並且我們可能無法根據證券法建立必要的註冊豁免。如果保管人不分配權利(如果有的話)，它可以根據保管人協議，在可能的情況下出售這些權利，或者允許這些權利失效。因此，您可能無法參與我們的配股發行，並可能經歷您所持股份的稀釋。

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目錄表

如果存託機構認為向你提供現金股息不切實際，你可能得不到現金股息。

只有當我們決定就普通股派發股息時，託管銀行才會向美國存託憑證支付現金股息，而我們目前沒有任何計劃向我們的普通股支付任何股息。在有分派的情況下，我們的美國存託憑證的託管人已同意向您支付其或託管人從我們的普通股或其他已存款證券上收到的現金股息或任何其他分派，然後根據存款協議扣除其費用和支出。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的普通股數量成比例的這些分配。但是，如果保管人認定向任何美國存託憑證持有人提供分銷是非法的，則該保管人不承擔責任。例如，如果美國存託憑證的持有人發行的證券需要根據《證券法》進行登記，但在適用的豁免登記下並未進行適當登記或分發，則向該證券持有人進行分銷將是違法的。保管人還可以酌情決定，向任何美國存託憑證持有人提供分配是不公平或不切實際的。例如，保管人可以確定通過郵寄分發某些財產是不可行的，或者某些分發的價值可能低於郵寄這些財產的費用。在這些情況下，保管人可能決定不將此類財產分配給您。我們沒有義務根據美國證券法登記任何可能通過此類分配獲得的美國存託憑證、普通股、權利或其他證券的發行。我們也沒有義務採取任何其他行動，允許向美國存託憑證持有人分發美國存託憑證、普通股、權利或任何其他東西。這意味着，如果我們對您進行的普通股分配是非法或不切實際的，您可能不會收到我們對普通股進行的分配或普通股的任何價值。這些限制可能會導致我們的美國存託憑證的價值大幅下降。

您可能會受到轉讓您的美國存託憑證的限制。

您的美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。然而，保管人可在其認為與履行其職責有關的情況下隨時或不時地關閉其賬簿。託管人可能出於多種原因不時關閉賬簿，包括與配股等公司活動有關的情況，在此期間，託管人需要在特定期限內在其賬面上保留確切數量的美國存托股份持有人。託管人還可以在緊急情況下、週末和公共節假日結清賬簿。當我們的股票登記簿或託管人的賬簿關閉時，或者如果我們或託管人認為由於法律或任何政府或政府機構的任何要求、或根據存款協議的任何規定或任何其他原因，我們或託管人認為這樣做是可取的，託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓。

我們的股東獲得的某些對我們不利的判決可能無法強制執行。

我們是一家在開曼羣島註冊成立的豁免有限責任公司。我們的大多數董事和高管以及本年度報告中點名的一些專家都是美國以外國家的國民和/或居民，這些人的很大一部分資產可能位於美國以外。因此，如果您認為您的權利受到美國聯邦證券法或其他方面的侵犯，您可能很難或不可能在美國對我們或這些個人提起訴訟。於最後實際可行日期，本公司並無高級管理人員、董事或其他高級管理人員位於中國。即使您成功提起此類訴訟，開曼羣島的法律也可能使您無法執行鍼對我們的資產或我們董事和高級管理人員的資產的判決。

你可能會面對困難在保護您的利益方面，您通過美國法院保護您的權利的能力可能有限，因為我們是根據開曼羣島法律註冊成立的。

我們是一家根據開曼羣島法律註冊成立的豁免有限責任公司。吾等的公司事務受(其中包括)經不時修訂的本公司組織章程大綱及章程細則、開曼羣島公司法(經修訂)及開曼羣島普通法管轄。根據開曼羣島法律，股東對我們的董事採取行動的權利、我們的小股東的行動以及我們的董事對我們的受託責任在很大程度上受開曼羣島普通法的管轄。開曼羣島的普通法部分源於開曼羣島相對有限的司法判例以及英格蘭的普通法，英格蘭法院的裁決對開曼羣島的法院具有説服力，但不具約束力。根據開曼羣島法律，我們股東的權利和董事的受託責任並不像美國某些司法管轄區的法規或司法先例那樣明確確立。特別是，開曼羣島的證券法體系不如美國發達。與開曼羣島相比，美國的一些州，如特拉華州，擁有更完善的公司法機構和司法解釋。此外，開曼羣島的公司可能沒有資格在美國聯邦法院提起股東派生訴訟。

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目錄表

像我們這樣的開曼羣島公司的股東，根據開曼羣島法律，除了這些公司通過的組織章程大綱和章程細則以及任何特別決議，以及這些公司的抵押和抵押登記簿外，沒有查看公司記錄或獲得這些公司成員登記冊副本的一般權利。開曼羣島公司註冊處處長鬚提供本公司現任董事(及(如適用)本公司現任候補董事)名單，供任何人士在繳付費用後查閲。根據我們的組織章程大綱和章程細則，我們的董事有權決定是否以及在什麼條件下，我們的股東可以查閲我們的公司記錄，但沒有義務向我們的股東提供這些記錄。這可能會使您更難獲得所需的信息，以確定股東動議所需的任何事實，或就委託書競爭向其他股東徵集委託書。

由於上述原因，公眾股東在面對我們的管理層、董事會成員或控股股東採取的行動時，可能比作為在美國註冊成立的公司的公眾股東更難保護自己的利益。

你的權利是追求對作為美國存託憑證持有人的保管人的債權受存款協議條款的限制。

根據存託協議，任何因存託協議或因存託協議或因存託協議而擬進行的交易或因擁有存託憑證而引起或涉及存託憑證的訴訟或法律程序只能在紐約州或紐約州的州或聯邦法院提起，而閣下作為吾等美國存託憑證的持有人，將不可撤銷地放棄對任何該等訴訟提出的任何反對意見，並不可撤銷地接受該等法院在任何該等訴訟或訴訟中的專屬司法管轄權。

儘管仲裁條款並不禁止您根據《證券法》或《交易法》向州或聯邦法院提出索賠，但保管人可自行決定要求提交根據存款協議所述條款進行的仲裁，並最終通過仲裁解決因存款協議而產生的任何爭議或分歧。有關更多信息，請參閲“美國存托股份説明”。

美國存託憑證持有者可能無權對根據存款協議提出的索賠進行陪審團審判，這可能會導致任何此類訴訟中的原告(S)獲得不太有利的結果。

管理代表我們普通股的美國存託憑證的存託協議規定，在託管銀行有權要求將申索提交仲裁的情況下，紐約市的聯邦或州法院擁有專屬司法管轄權來審理和裁決根據存款協議產生的索賠，在法律允許的最大範圍內，美國存托股份持有人放棄對他們可能對我們或託管機構提出的、或與我們的普通股、美國存託憑證或存款協議相關的任何索賠，包括根據美國聯邦證券法提出的任何索賠，進行陪審團審判的權利。

如果我們或保管人反對基於放棄的陪審團審判要求，法院將根據適用的州和聯邦法律，根據案件的事實和情況確定放棄是否可強制執行。據我們所知，合同糾紛前陪審團對根據聯邦證券法提出的索賠的審判豁免的可執行性尚未得到美國最高法院的最終裁決。然而，我們認為，合同規定的爭議前陪審團免審條款一般是可執行的，包括根據管轄保證金協議的紐約州法律。在決定是否執行合同中的爭議前陪審團審判豁免條款時，法院通常會考慮一方當事人是否在知情、明智和自願的情況下放棄了接受陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。建議您在投資美國存託憑證之前，就陪審團豁免條款諮詢法律顧問。

如果您或美國存託憑證的任何其他持有人或實益擁有人就存款協議或美國存託憑證下產生的事項，包括根據聯邦證券法提出的索賠，向我們或託管銀行提出索賠，您或該其他持有人或實益擁有人可能無權就此類索賠進行陪審團審判，這可能會限制和阻止針對我們和/或託管銀行的訴訟。如果根據存款協議對我們和/或託管人提起訴訟，只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果。

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目錄表

然而，如果這一陪審團審判豁免條款不被執行，只要法庭訴訟繼續進行，它將根據陪審團審判的存款協議的條款進行。存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定均不能免除我們或受託人遵守證券法和交易法的義務。

我們的組織章程大綱和章程細則包含反收購條款，可能會對我們普通股和美國存託憑證持有人的權利產生重大不利影響。

我們的組織章程大綱和章程細則包含某些條款，可能會限制其他人獲得對我們公司的控制權，包括授權我們的董事會不時設立一個或多個系列優先股而無需我們的股東採取行動，並就任何系列優先股確定該系列的條款和權利。這些規定可能會阻止第三方尋求在要約收購或類似交易中獲得對我們公司的控制權，從而剝奪我們的股東以高於當前市場價格的溢價出售其股份的機會。

我們是一家國外規則所指的私人發行人受《交易法》管轄，因此，我們不受適用於美國國內上市公司的某些條款的約束。

由於我們根據《交易法》有資格成為外國私人發行人，因此我們不受美國證券規則和法規中適用於美國國內發行人的某些條款的限制，包括：

我們將被要求在每個財政年度結束後的四個月內以Form 20-F的形式提交年度報告。此外，我們打算每半年發佈一次我們的業績作為新聞稿，根據納斯達克股票市場的規則和規則發佈。有關財務業績和重大事件的新聞稿也將以Form 6-K的形式提供給美國證券交易委員會。然而，與美國國內發行人要求向美國證券交易委員會提交的信息相比，我們被要求向美國證券交易委員會備案或提供的信息將沒有那麼廣泛和及時。因此，您可能無法獲得與您投資美國國內發行人時相同的保護或信息。

我們可以輸掉我們的外國私人發行人的地位，這可能會導致大量的額外成本和開支。

如上所述，我們是一家外國私人發行人，因此，我們不需要遵守《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。外國私人發行人地位的確定每年在發行人最近完成的第二財季的最後一個營業日進行，因此，將在2024年6月30日對我們進行下一次確定。例如，如果在適用的確定日期，超過50%的普通股由美國居民直接或間接持有，而我們未能滿足維持我們的外國私人發行人地位所需的額外要求，我們將失去外國私人發行人地位。如果我們在2024年6月30日失去外國私人發行人身份，我們將被要求從2025年1月1日起向美國證券交易委員會提交美國國內發行人表格的定期報告和註冊聲明，這些表格比外國私人發行人可用的表格更詳細、更廣泛。我們還必須強制遵守美國聯邦委託書的要求，我們的高管、董事和主要股東將受到《交易法》中短期利潤披露和追回條款的約束。此外，我們將失去依賴豁免《納斯達克股票市場上市規則》某些公司治理要求的能力。作為一家非外國私人發行人的美國上市上市公司，我們將產生大量額外的法律、會計和其他費用，否則我們作為外國私人發行人就不會產生這些費用。

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目錄表

作為在開曼羣島註冊成立的獲豁免公司，我們獲準在企業管治事宜上採用某些與納斯達克企業管治上市標準大相徑庭的母國慣例。與我們完全遵守納斯達克公司的做法相比，這些做法為股東提供的保護可能會更少治理上市標準。

作為開曼羣島豁免在納斯達克上市的公司，我們受到納斯達克公司治理上市標準的約束。然而，納斯達克允許像我們這樣的外國私人發行人遵循其母國的公司治理做法。開曼羣島(我們的祖國)的某些公司治理做法可能與納斯達克公司治理上市標準有很大不同。例如，我們不需要：

如果我們選擇在公司治理要求方面遵循本國的做法，如上述事項，我們的股東獲得的保護可能會少於適用於美國國內發行人的納斯達克公司治理上市標準。

作為一家“受控公司”，我們不受納斯達克某些公司治理要求的約束，這可能導致我們的獨立董事不像我們不是受控公司時那樣有影響力。

我們是納斯達克證券市場規則所定義的“受控公司”，因為我們的一位股東持有我們超過50%的投票權。因此，只要我們仍然是該規則定義的受控公司，我們就可以豁免、我們的股東通常沒有享受到納斯達克的一些公司治理要求，包括：

我們打算利用受控公司可以獲得的公司治理豁免。因此，您可能得不到對受這些公司治理要求約束的公司的股東提供的相同保護。

因為我們預計在可預見的未來不會派發股息，您必須依靠我們的美國存託憑證的價格升值來獲得您的投資回報。

我們目前打算保留大部分(如果不是全部)可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，我們預計在可預見的未來不會派發任何現金股息。因此，您不應依賴對美國存託憑證的投資作為未來股息收入的來源。

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目錄表

根據開曼羣島法律的某些要求，我們的董事會完全有權決定是否派發股息。此外，我們的股東可以通過普通決議宣佈派息，但任何股息不得超過我們董事建議的金額。根據開曼羣島法律，開曼羣島公司可從利潤或股票溢價賬户中支付股息，但在任何情況下，如果這會導致公司無法償還在正常業務過程中到期的債務，則不得支付股息。即使我們的董事會決定宣佈和支付股息，未來股息的時間、金額和形式(如果有)將取決於我們未來的經營業績和現金流、我們的資本需求和盈餘、我們從子公司獲得的分派金額(如果有)、我們的財務狀況、合同限制和董事會認為相關的其他因素。因此，您在美國存託憑證的投資回報可能完全取決於美國存託憑證未來的任何價格升值。不能保證美國存託憑證會升值，甚至維持您購買美國存託憑證時的價格。你在美國存託憑證上的投資可能得不到回報，甚至可能失去你在美國存託憑證上的全部投資。

我們期望 BE被歸類為被動型外國投資公司，這可能會給我們的美國存託憑證或普通股的美國投資者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據目前對我們的總收入和總資產價值(包括商譽)和我們經營業務的方式的估計，雖然我們不認為我們在截至2023年12月31日的納税年度內是美國聯邦所得税目的被動外國投資公司(“PFIC”)，但我們預計本納税年度我們可能是被動外國投資公司。

就美國聯邦所得税而言，非美國公司是指在下列任何課税年度(在計入其擁有至少25%權益的子公司的收入和資產後)：(I)至少75%的總收入是“被動”收入，如來自金融投資的利息和收入(“收入測試”)或(Ii)至少50%的平均資產價值(通常按季度確定)由產生或被持有以產生被動收入的資產組成(“資產測試”)。就資產測試而言，任何現金和現金等價物(如銀行存款)將被視為被動資產，商譽應被視為與產生或打算產生主動收入的活動相關的主動資產。在確定我們總資產的平均百分比價值時，我們資產的總價值通常被視為等於我們的市值(由我們未償還股本的總價值確定)加上我們的負債。例如，如果在我們持有大量現金和現金等價物的同時，我們的市值大幅下降，或者如果我們和我們的子公司從投資我們首次公開募股籌集的現金部分獲得的毛收入與我們業務運營的毛收入相比是可觀的，那麼我們在任何納税年度都可以成為PFIC。

如果我們在任何課税年度被視為PFIC，那麼美國投資者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響(無論我們是否繼續是PFIC)，包括增加處置收益和某些“超額分配”的納税義務，以及額外的報告要求。

由於我們相信我們可能是本課税年度的私人投資公司，我們期望在我們的網站(https://belitebio.com/).)上為我們的股東提供必要的資料，以便就本課税年度進行合格的選舉基金選舉(“優質教育基金選舉”)。就我們的股票進行QEF選舉的美國持有者，無論我們是否進行分配，都必須按比例包括我們當前收入的一部分。對於我們是或可能是PFIC的每個課税年度，我們將努力向您提供一份PFIC年度信息聲明，其中包含您就我們進行QEF選舉所需的信息。或者，美國持有者也可以進行按市值計價的選擇，前提是我們的股票構成了《準則》下的“有價證券”，這通常避免了上文所述的PFIC地位的不利後果，但要求美國持有者每年將我們股票的任何價值增加作為普通收入報告(以及通常允許扣除我們股票價值的任何減少)。

此外，如果我們被確定為PFIC，美國持有人通常將被視為擁有我們在我們的任何直接或間接子公司中擁有的比例數量(按價值計算)的股份，這些子公司也是PFIC，每個都將受到類似的不利規則的約束，涉及從此類較低級別的PFIC的分配或處置，在每種情況下，就像該美國持有人直接持有此類股份一樣(即使該美國持有人沒有直接獲得此類分配或處置的收益)。我們將努力促使任何較低級別的PFIC向美國持有人提供關於較低級別的PFIC進行或維持QEF選舉所需的信息。然而，不能保證我們將及時瞭解任何此類較低級別的PFIC的狀況。

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目錄表

美國投資者應諮詢他們的税務顧問，諮詢我們在任何課税年度的PFIC地位，以及PFIC規則在投資我們的美國存託憑證或普通股方面的潛在應用，包括對我們進行QEF選舉或按市值計價選舉的可用性和可行性，以及PFIC規則對我們的任何子公司的應用。詳情見“項目10.補充資料--美國聯邦所得税考慮事項 - 被動型外國投資公司”。

我們是證券法意義上的新興成長型公司，可能會利用某些降低的報告要求。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，我們可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司要求的某些豁免，包括最重要的是，只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節的審計師認證要求。因此，如果我們選擇不遵守此類審計師認證要求，我們的投資者可能無法獲得他們認為重要的某些信息。

《就業法案》還規定，新興成長型公司不需要遵守任何新的或修訂的財務會計準則，直到私營公司被要求遵守這種新的或修訂的會計準則的日期。根據《就業法案》，我們選擇利用這一延長過渡期的好處，遵守新的或修訂的會計準則。因此，我們的經營業績和財務報表可能無法與採用新的或修訂的會計準則的其他公司的經營業績和財務報表相比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(A)財政年度的最後一天，在此期間，我們的年度總收入至少為12.35億美元；(B)在我們首次公開募股完成五週年後的財政年度的最後一天；(C)在之前的三年期間，我們發行了超過10億美元的不可轉換債務；以及(D)在本財年的最後一天，根據修訂後的1934年《證券交易法》或《交易法》，如果截至我們最近完成的第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的美國存託憑證的市值超過7億美元，我們將被視為“大型加速申報機構”。一旦我們不再是一家新興的成長型公司，我們將無權享受上文討論的就業法案中規定的豁免。

我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的美國存託憑證吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的美國存託憑證吸引力下降，我們的美國存託憑證的交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的美國存託憑證的價格可能會更加波動。

作為一家上市公司，我們的成本增加了，而且在我們不再具備“新興成長型公司”的資格後，還會進一步增加成本。

作為美國的一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司不會發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克股票市場實施的規則，對上市公司的公司治理做法提出了各種要求。作為一家上一財年營收低於12.35億美元的公司，根據《就業法案》，我們有資格成為一家新興成長型公司。新興成長型公司可以利用特定的減少報告和其他一般適用於上市公司的要求。這些條款包括在評估新興成長型公司對財務報告的內部控制時，豁免2002年薩班斯-奧克斯利法案第2404節規定的審計師認證要求，以及允許推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私人公司。

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目錄表

我們預計這些規章制度將增加我們的法律和財務合規成本，並使一些企業活動更加耗時和成本高昂。在我們不再是一家“新興成長型公司”後，我們預計將產生鉅額開支，並投入大量的管理努力，以確保遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節的要求以及美國證券交易委員會的其他規則和規定。例如，作為一家上市公司，我們增加了獨立董事的數量，並在內部控制和披露控制程序方面採取了額外的政策。我們還預計，作為一家上市公司，我們將更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本來獲得相同或類似的承保範圍。此外，我們還產生了與上市公司報告要求相關的額外成本。我們也可能更難找到合格的人來擔任我們的董事會成員或執行董事。我們目前正在評估和監測與這些規章制度有關的發展，我們不能以任何程度的確定性預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。

第四項。關於該公司的信息

A.公司的歷史與發展

2018年3月27日，Belite Bio，Inc.作為一家豁免有限責任公司在開曼羣島註冊成立。我們的法定名稱是Belite Bio，Inc，我們的商業名稱是Belite Bio。我們致力於針對重大未得到滿足的需求的新療法的研究和開發。我們在開曼羣島的註冊辦事處地址位於開曼羣島KY1-1104大開曼Ugland House郵政信箱309號Maples企業服務有限公司辦公室。我們的主要執行辦公室位於12750 High Braff Drive Suite475，加利福尼亞州聖地亞哥，郵編92130。我們在那個地址的電話號碼是+1-858-246-6240。Puglisi&Associates，或Puglisi，是我們在美國的法律程序服務代理。普格利西的地址是特拉華州紐瓦克圖書館大道850號，204號套房，郵編：19711。

2016年6月，我們的最終控股股東(即我們的主要股東林生物科學國際有限公司的唯一股東)臺灣上市公司(股票代碼：6696.TW)在特拉華州成立了Belite Bio Holdings Corp.(前身為Lin BioScience Holdings Corporation)和Belite Bio，LLC(前身為Lin BioScience，LLC)。貝利特生物控股公司是一家中間控股公司，擁有貝利特生物有限責任公司100%的股權，該公司主要從事Tinlarebant(a/k/a LBS-008)和LBS-009的研發。

2018年3月，作為重組的一部分，林生物科學股份有限公司成立了本公司(前身為林生物科學股份有限公司)。在開曼羣島，作為其全資子公司Lin Bioscience International Ltd.的子公司。

2018年6月，作為重組的一部分，林生物科學國際有限公司從林生物科學股份有限公司手中收購了貝利特生物控股公司的全部股權，然後於2018年7月將貝利特生物控股公司的全部股權出讓給我們。此次出資後，貝利特生物控股公司成為我們的全資子公司，後者又擁有貝利特生物有限責任公司100%的股權。

重組前後，我們連同我們的附屬公司實際上由同一股東控制，因此重組被視為根據會計準則編撰(“ASC”)805-50-25對共同控制下的實體進行資本重組。根據美國會計準則第805-50-45-5條，我們和我們子公司的合併已按歷史成本在隨附的合併財務報表中入賬。

2018年8月，Belite Bio Holdings Corp.在澳大利亞成立了RBP4 Pty Ltd，作為其在澳大利亞進行臨牀試驗和退税的全資子公司。

2021年6月，我們在香港成立了百利特生物(香港)有限公司，作為全資子公司，我們於2021年8月在上海成立了百利特生物(上海)有限公司，並於2021年8月成立了中國，目的是在中國對我們的候選產品進行臨牀試驗。

2022年4月，我們將所持美國存託憑證在納斯達克資本市場掛牌上市，代碼為BLTE。

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目錄表

於2022年4月首次公開發售完成後，本公司向Benchmark Company，LLC(“Benchmark”)發出承銷商代表認股權證，以購買相當於150,000股美國存託憑證(“代表認股權證”)的若干美國存託憑證。代表的認股權證的行使價相當於每份美國存托股份7.5美元，可行使至2022年11月3日生效日期後的2027年4月28日。代表的授權書也可以在無現金的基礎上行使。

於2023年6月，吾等完成了(I)2,000,000股美國存託憑證的後續發售，每股相當於本公司一股普通股，每股面值0.0001美元，總所得款項為3,000,000美元；及(Ii)認股權證以購買本公司2,000,000股普通股，行使期為五年，行使價為每股18.00美元。截至本年度報告日期，購買894,022份美國存託憑證的認股權證仍未結清，並可於本年度報告日期行使。

於2023年6月16日，吾等與SVB Securities LLC及Cantor Fitzgerald&Co.(統稱為“銷售代理”)就不時透過“市場發售”(ATM)計劃發售及出售本公司以美國存託憑證代表的普通股訂立銷售協議，以SVB Securities LLC及Cantor Fitzgerald&Co.為銷售代理，總髮行價最高可達1億美元。銷售協議規定，公司向SVB Securities LLC和Cantor Fitzgerald&Co.支付根據銷售協議進行的每筆美國存託憑證銷售總收益的3.0%的佣金。自動櫃員機發售中美國存託憑證的發售是根據本公司於2023年5月30日由美國證券交易委員會宣佈生效的F-3表格的擱置登記聲明、表格中日期為2023年5月30日的基本招股説明書以及日期為2023年6月16日的與自動櫃員機發售相關的招股説明書補編作出的。截至2023年12月31日，我們通過ATM計劃售出了731,843張美國存託憑證，並從此類銷售中獲得了2740萬美元的淨收益。

美國證券交易委員會維護一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息Www.sec.gov。您也可以在我們的網站地址上找到信息Belitebio.com。本公司的網站以及本公司網站所載或可通過本網站獲取的信息不構成本年度報告的一部分。我們在本年度報告中包括我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

B.業務概述

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥藥物開發公司，專注於針對視網膜退行性眼病開發新的療法，這些疾病具有重大的醫療需求，例如(I)萎縮性年齡相關性黃斑變性(AMD)，通常被稱為晚期乾性AMD的地理萎縮(GA)，以及(Ii)常染色體隱性遺傳性Stargardt病1型，或STGD1，這兩種疾病都會導致進行性失明導致永久性失明。我們的藥物開發流程中還包括一種小分子口服化合物，用於治療代謝性疾病，如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病和痛風。

丁拉貝拉寧(LBS-008)

我們的主要候選產品替拉貝特(a/k/a LBS-008)是一種每天口服一次的片劑，旨在為STGD1和GA患者維持視網膜組織的健康和完整性提供早期幹預。目前，沒有FDA批准的治療STGD1的藥物，也沒有批准的口服治療GA的藥物。因此，如果獲得批准，替拉貝特將成為一種新的口服療法，解決了STGD1和GA中未得到滿足的醫療需求。

在STGD1和GA中，雙維A類毒素的積累與視網膜疾病的進展有關。雙維A酸類化合物來源於循環中的視黃醇。因此，在STGD1和GA患者中，假設減少視黃醇向眼睛的輸送可能會減少雙維A類物質的積累，減緩疾病的進展。

將視黃醇輸送到眼睛的唯一載體蛋白是血清視黃醇結合蛋白4，或RBP4。在我們的RBP4知識產權組合或RBP4 IP組合的基礎上開發出來的替拉貝特旨在成為一種強大且可逆的RBP4拮抗劑。作為一種RBP4拮抗劑，替拉貝特減少了進入視覺週期的視黃醇的數量，從而減少了雙維A類毒素的形成，最終將保持視網膜的健康。我們持有哥倫比亞大學RBP4IP組合的全球獨家許可，其中包含針對全球主要製藥市場(包括美國、歐盟、中國、澳大利亞、日本、韓國和印度)受專利保護的400多種結構不同的RBP4拮抗劑的披露。

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目錄表

替拉貝特被設計成以RBP4為靶點，作為一種手段來維持減少的視黃醇向眼睛的輸送，並減少雙維甲酸在眼組織中的積累。我們現有的數據表明，這種治療方法可能會減緩STGD1患者的疾病進展和視力喪失，這種疾病與GA有很強的病理生理學相似之處。在臨牀試驗中，替拉貝特展示了一種靶向特異性和有效性，我們相信這對STGD1和GA患者可能具有臨牀意義。

為了支持替拉貝特的臨牀開發，截至2020年年中，我們已經在美國40名健康成人受試者中完成了一項第一階段單一上升劑量(SAD)研究，在39名健康成人受試者中完成了一項第一階段SAD研究，並在32名健康成人受試者中完成了一項第一階段多劑量上升劑量(MAD)研究澳大利亞。這些研究共涉及111名健康的成年受試者，評估替拉貝特的安全性、毒性、藥代動力學或PK，以及藥效學或PD。

為了支持替拉貝特在STGD1中的臨牀開發，在完成上述研究後，澳大利亞和臺灣地區啟動了一項針對青少年STGD1受試者的開放標籤、劑量發現1b/2階段臨牀試驗。研究設計包括兩個部分：1b階段是一項為期1個月的劑量發現研究，納入了11名青少年STGD1受試者；第2階段是1b階段的兩年延伸部分，其中11名參與1b階段的STGD1受試者滾動到第2階段。在第二階段研究中，另外兩名青少年STGD1受試者被納入，總共有13名青少年STGD1受試者。來自1b期部分的PD數據表明，在重複給藥期間，丁拉貝特可以實現相對於基準值的持續平均RBP4降低70%以上。對於這項研究的第二階段，我們已經獲得了24個月的治療數據，我們認為這些數據顯示持續較低的自體熒光或DDAF，病變生長。有關更多信息，請參閲下面的“-STGD1中的1b/2期臨牀試驗”。

基於1b/2期研究的數據，我們已經在青少年STGD1患者中啟動了名為“Dragon”的3期臨牀試驗。這項研究是一項多中心、隨機、雙掩蔽、安慰劑對照研究，旨在評估替拉貝特治療青少年STGD1期患者的安全性和有效性。這項研究已在美國、英國、德國、荷蘭、法國、比利時、瑞士、中國、中國香港特區、中國臺灣地區和澳大利亞啟動，並已完成了104名受試者的登記。有關更多信息，請參閲下面的“-STGD1中的第三階段臨牀試驗”。我們還可能考慮在青少年STGD1患者中啟動更多的臨牀研究，以期促進我們未來在日本或其他司法管轄區申請NDA，因為當地監管機構要求覆蓋特定人口/類別下的對象，或我們的管理團隊認為必要和適當的情況下。

為了支持替拉貝特在GA中的臨牀開發，除了上述截至2020年年中完成的第1階段研究外，我們最近還完成了針對老年健康成年人的1b階段劑量尋找研究，以確定與GA患者年齡和體重指數相似的受試者的合適劑量。這項研究是一項開放標籤、平行、單劑量的臨牀試驗，旨在評估50歲至85歲的健康受試者服用替拉貝特的PK和PD。我們確定了一個劑量，我們認為該劑量能產生預期的針對RBP4的PD效應。

我們在2022年11月向FDA確認了我們在GA患者中進行的3期研究的臨牀試驗設計。本研究旨在評估替拉貝特治療乾性AMD相關GA患者的安全性和有效性。在2023年1月向FDA提交IND修正案後，我們在2023年7月隨機選擇了這項第三階段研究中的第一個受試者，命名為“Phoenix”。菲尼克斯是一項多中心、隨機、雙掩蔽、安慰劑對照研究。有關更多信息，請參閲下面的“--地理萎縮的3期臨牀試驗”。

STGD1是一種罕見的單基因幼年型黃斑營養不良，其特徵是有毒的維生素A副產物或副產物雙維A類化合物和細胞碎片或脂褐素異常和過度積聚，在視網膜組織死亡和視力喪失之前。雖然STGD1是一種孤兒疾病，但它是最常見的青少年黃斑變性。乾性AMD是一種異質性疾病，由年齡、遺傳和環境因素(如飲食和吸煙)之間的複雜相互作用引起，但其病理和病程與STGD1非常相似，特別是在中晚期。目前，沒有FDA批准的STGD1治療方法，也沒有FDA批准的口服GA治療方法。因此，如果獲得批准，替拉貝特將成為一種新的口服療法，解決了STGD1和GA中未得到滿足的醫療需求。

2022年5月，Tinlarebant在美國獲得了治療STGD1的快速通道指定。

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2017年9月，替拉貝特在美國獲得了治療STGD1的孤兒藥物指定，這使其有權獲得市場獨家經營權，因此美國食品和藥物管理局(FDA)在7年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非在非常有限的情況下。有關更多信息，請參閲“法規 - 美國法規 - 保密協議提交和審查 - 孤兒藥物指定和排他性”。Tinlarebant還獲得了在歐洲治療STGD1的孤兒稱號，這使它有權獲得10年的市場獨佔期，在某些情況下可能會減少。在這段市場獨佔期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受“類似醫藥產品”的申請，也不能批准其上市。有關更多信息，請參閲“法規 - 歐洲法規 - 孤兒指定和排他性”。此外，替拉貝特於2024年2月在日本獲得了治療STGD1的孤兒藥物指定。這使其有權獲得長達10年的複審期，其運作方式類似於現有藥物的市場排他期。有關更多信息，請參閲“法規 - 日本法規 - 孤兒藥物名稱”。

此外，Tinlarebant在美國獲得了罕見的兒科疾病稱號，可能有資格獲得優先審查代金券。如果贊助商開發了一種治療罕見兒科疾病的藥物，並且該藥物獲得批准，則可以向贊助商授予優先審查優惠券。優先審查憑證允許任何候選產品的後續NDA或生物許可證申請的贊助商將FDA的審查目標從10個月加快到6個月。優先審查券可能會出售給其他尋求加快藥品審查的公司。有關更多信息，請參閲“法規 - 美國法規 - 保密協議提交和審查 - 罕見兒科疾病指定和優先審查憑證”。在過去三年中，優先審查代金券以大約1.03億美元的中等價格出售。如果我們或被再許可人選擇出售優先審查憑證，我們或該再被許可人將有義務向哥倫比亞大學支付我們或該再被許可人根據哥倫比亞許可協議從任何此類銷售中獲得的收入的較低兩位數百分比。如果我們或再被許可人在收到優先審查券後一年內沒有銷售，我們有義務根據許可產品的淨銷售額向哥倫比亞大學支付賺取的版税將增加1%。有關更多信息，請參閲“ - 知識產權 - Patents - 與紐約市哥倫比亞大學受託人的專利許可協議”。

替拉貝特於2011年被美國國立衞生研究院(NIH)神經治療藍圖網絡(BPN)選為治療乾性AMD的有前景的候選藥物。BPN成立於2004年，旨在促進小分子神經治療開發，根據一項里程碑式的合作協議計劃，將贈款資金、行業標準科學專業知識和合同資源獨特地結合在一起。BPN選擇臨牀候選藥物的標準基於申請者藥物開發計劃的多個特徵，包括：1)強大的生物學基礎，2)治療疾病的新靶點，3)目標與疾病的強有力的數據聯繫，4)臨牀前藥效學效果和有效性的展示，5)臨牀的可行路徑，以及6)無障礙的知識產權。替拉貝特由BPN資助，從早期發現到美國的SAD臨牀試驗第一階段。

在英國國家健康研究所(NIHR)2018年發表的一份系統評估報告中，替拉貝特使用的作用機制已被確認為STGD1和乾性AMD臨牀開發的優先事項，並被推薦為臨牀開發的優先事項。NIHR由英國衞生和社會保障部資助，專注於早期翻譯研究、臨牀研究和應用健康和社會護理研究，目的是支持和提供世界領先的健康和社會護理研究，以改善人們的健康和福祉，促進經濟增長。NIHR在2018年篩選了7948篇文章，對乾性AMD和STGD1的治療進行了系統審查。它的主要發現包括，研究重點應該放在這兩種疾病的早期階段(在視力受損之前)，而且兩種疾病最有希望的治療方法似乎是預防脂褐素和雙維A酸類積聚。因此，NIHR推薦了替拉貝特使用的RBP4抑制機制，作為一種有前景的乾性AMD和STGD1的治療方法。

目前，沒有FDA批准的STGD1治療方法，也沒有FDA批准的口服GA治療方法。STGD1和GA的治療競爭格局包括幾家正在為其候選產品進行臨牀開發的公司。根據Clinicaltrials.gov上提供的信息，截至最後可行日期，我們瞭解到Tinlarebant 3期STGD1臨牀研究是STGD1正在進行的唯一3期臨牀試驗。在GA，還有另外三家美國公司正在推進治療，其中一家公司目前處於第三階段開發，兩家公司已經完成第三階段開發，並獲得FDA對玻璃體內注射治療劑的藥物批准。

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健康成人受試者的臨牀試驗

為了支持替拉貝特的臨牀開發，我們在美國的40名健康成人受試者中完成了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1期SAD研究，在39名健康成人受試者中完成了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1期SAD研究，在澳大利亞的32名健康成人受試者中完成了1項隨機、雙盲、安慰劑對照的MAD研究。這些研究是為了確認在禁食/餵養條件下，在單次遞增劑量(美國為10-50毫克；澳大利亞為25-400毫克)/多個遞增劑量(澳大利亞為5-25毫克)範圍內，替拉貝特在健康成年受試者中的安全性、毒性、PK和PD。

在美國的SAD研究中，我們發現單劑10-50毫克的替拉貝特耐受性良好，平均血清RBP4水平比基線降低了約70%。RBP4血藥濃度的降低程度隨替拉貝特劑量的增加而增加。這項研究還比較了在進食和不進食的情況下服用替拉貝特的劑量，這些劑量沒有顯示出劑量對食物的影響。

在澳大利亞的SAD研究中，我們發現單劑25-400毫克的替拉貝特耐受性良好，平均RBP4水平比基線降低了70%以上。在100毫克的隊列中，有一名受試者經歷了與藥物有關的輕度一過性黃視的不良事件。那次事件在48小時內得到了解決。丁拉貝拉特的血藥濃度與RBP4抑制呈正相關。

在澳大利亞的MAD研究中，我們發現所有劑量水平都可以很好地耐受，並確定了將血清RBP4從基線水平降低70%以上的最佳每日劑量。報告的大多數藥物相關不良事件嚴重程度較輕，最常見的藥物相關不良事件是無症狀延遲暗適應，即DDA，它沒有顯示出劑量比例，反映了眼睛中維生素A水平的下降，這是替拉貝蘭的預期效果。沒有死亡、嚴重或嚴重不良事件的報告。安全審查委員會(SRC)在審查了每個劑量水平的安全數據概況後，批准了劑量升級。

此外，為了進一步支持替拉貝特在GA中的臨牀開發，我們還完成了一項開放標籤、平行、單劑的1b階段劑量發現研究，以評估澳大利亞16名年齡在50歲至85歲之間的健康成年人的PK和PD。通過這項研究，我們確定了年齡和體重指數與GA患者相似的受試者的最佳劑量。

斯塔加特病

在STGD1中，我們正在開發替拉貝特，作為一種口服、每天一次的片劑療法，通過破壞維生素A(視黃醇)與RBP4的結合來靶向RBP4，從而減少視黃醇向眼睛的輸送，並減少有毒維生素A副產物的積累。

STGD1是一種遺傳性幼年型黃斑變性，目前還沒有批准的治療方法。這種疾病是由ABCA4基因突變引起的，這種突變導致有毒的維生素A副產物雙維A類化合物加速形成和積累。在人體組織中發現的最顯著的雙維A酸被稱為A2E(N-視黃醛-N-視黃乙醇胺)。A2E在眼組織中的積聚會導致視網膜細胞進行性死亡和永久性失明。已經在STGD1患者中發現了500多個ABCA4基因突變。一些STGD1患者在20歲時出現嚴重的視力障礙。STGD1的患病率估計為每10,000人中有1人。根據這一估計，大約有3萬美國公民受到STGD1的影響。這一估計既包括成人也包括兒童。雖然沒有關於STGD1在其他國家流行的全面流行病學數據，但其他國家，如歐洲和亞洲國家的流行病學文獻引用了STGD1患病率的估計為每10,000人中有1人。

STGD1的1b/2期臨牀試驗

我們已經完成了在11名青少年STGD1受試者中進行的1b/2階段開放標記劑量發現研究的1b階段部分，該研究已經擴展到臺灣和澳大利亞的13名青少年STGD1受試者的為期兩年的第二階段研究。

1b階段是一項劑量發現研究，旨在確定丁拉貝特的最佳劑量，並評估青少年STGD1受試者的安全性、耐受性、PK和PD，治療週期為兩個週期，每天服用丁拉貝特14天(每天治療28天)，並進行14天的隨訪期。與基準值相比，確定了有效的日劑量，可使RBP4平均減少70%以上。

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對於這項研究的第二階段，我們已經獲得了截至最後可行日期的12名受試者的24個月治療數據。最終的24個月數據繼續證明Tinlarebant的安全性，並顯示在兩年的治療期間，與ProgStar參與者相比，DDAF皮損增長持續較低。視網膜成像顯示，12名受試者中有5名在接受替拉貝特治療24個月後仍未出現視網膜萎縮性病變(指的是肯定的自體熒光降低或DDAF)。在研究期間，大多數受試者的視力穩定下來，經過24個月的治療後，平均失去了5個字母(失去了

注：

*進步之星隊列中只有50名患者(18歲的≤)被納入分析，因為有一名受試者有不可分級的篩查FAF數據

1.Strauss RW，Ho A，Muñoz B等人。進步之星報告第1號：眼科。2016；123(4)：817-28。

2.Strauss RW，Muñoz B，Ho A等人。進步之星第9號報告《美國醫學會眼科雜誌》。2017；135(11)：1232-1241。

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STGD1中的3期臨牀試驗

基於1b/2期研究的數據，我們已經在青少年STGD1患者中啟動了名為“Dragon”的3期臨牀試驗。這項研究是一項多中心、隨機、雙掩蔽、安慰劑對照研究，旨在評估替拉貝特治療青少年STGD1期患者的安全性和有效性。這項研究已在美國、英國、德國、荷蘭、法國、比利時、瑞士、中國、中國香港特區、中國臺灣地區和澳大利亞開始。這項研究包括篩查期、治療期和隨訪期。在我們於2023年3月27日與FDA舉行的C型會議上，我們與FDA確認，至少有90名年齡在12歲至20歲之間的受試者將以2：1隨機(主動：安慰劑)的方式進入這項研究。與安慰劑相比，Dragon試驗的主要終點將基於DDAF病變增長率從基線到第24個月的放緩。安全性和耐受性也將在臨牀研究期間進行評估。預計將在研究的中期進行療效和安全性的中期分析。截至最後可行日期，我們已經完成了本次試驗的招募工作，共招募了104名受試者。請參閲項目3-關鍵信息-D.風險因素-與我們的行業、業務和運營相關的風險，以進一步討論我們在成功開發和商業化我們的候選產品時所面臨的風險。

在我們正在進行的臨牀試驗中，我們打算將重點放在青少年患者身上，因為使用這種患者羣體 - 會帶來幾個好處，即在更嚴重和快速進展的疾病的背景下建立概念驗證(即，與成人或較晚發病的患者相比，青少年患者的STGD1疾病進展更快)，以及獲得批准後很容易擴展到更大的成年STGD1人羣的能力(即，成人可以接受兒科和/或青少年的藥物批准，但兒科和/或青少年人口出於安全考慮不接受成人藥物批准)。

地理性萎縮

由於STGD1和GA的病理生理學非常相似，我們預計替拉貝特對GA患者的治療效果與STGD1患者觀察到的療效相當。

AMD是一種與年齡相關的黃斑變性。AMD最常用的分類系統是年齡相關眼病研究或AREDS分類系統，該系統指定以下類別：

“濕性”AMD約佔所有AMD病例的10%。AMD的其他階段，包括GA，統稱為乾性AMD，約佔所有AMD病例的90%。目前，沒有FDA批准的口服治療GA，也沒有FDA批准的除GA之外的其他乾性AMD的治療方法。重要的是，乾性AMD是老年人視力喪失的主要原因。因此，在治療乾性AMD患者方面有一個重要的未得到滿足的醫療需求。據估計，美國有2000萬AMD患者，全球AMD患者超過1.96億人，全球直接醫療成本估計為2550億美元。

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早期乾性AMD的疾病進展非常緩慢。美國驗光協會報告稱，大多數人在大約10年的時間裏經歷了從診斷到法律失明的過程。因此，研究療法一直針對乾性AMD的中晚期治療，進展比早期進展更快。與STGD1不同，乾性AMD被認為具有非常不同的病因，已經探索了各種治療方法來減緩乾性AMD的疾病進展。中間型AMD的一個重要特徵是脂褐素和雙維A酸類毒素的異常和過度積聚，類似於STGD1。在乾性AMD的這些階段，視網膜病變(即GA)在所有側面都被自體熒光環環繞，該環以離心式的方式擴張，隨後病變擴張到自體熒光區。活體內對中間AMD眼睛的自體熒光區的分析顯示，激發峯值和熒光發射與雙維A類毒素的光譜特性一致。因此，中晚期乾性AMD的臨牀表現和生化特徵表明，針對降低雙維A類毒素水平的治療可能有效地減緩疾病的進展。

地理萎縮的第三階段臨牀試驗

我們於2022年11月與FDA確認了我們在GA患者中進行的3期研究的臨牀試驗設計。在2023年1月向FDA提交IND修正案後，我們已經在最後可行的日期啟動了這項名為“菲尼克斯”的第三階段研究。菲尼克斯是一項多中心、隨機、雙掩蔽、安慰劑對照研究，旨在評估替拉貝特在GA受試者中的安全性和有效性。

菲尼克斯試驗包括篩查期、治療期2年和隨訪期。大約430名受試者以2：1的隨機化方式進行登記(有效：安慰劑)。與安慰劑相比，菲尼克斯試驗的主要終點將基於萎縮性病變增長速度從基線到第24個月的放緩。安全性和耐受性也將在臨牀研究期間進行評估。預計將在研究的中期進行療效和安全性的中期分析。這項研究的第一個受試者於2023年7月登記。截至最後可行日期，我們已為這項試驗招募了56名受試者。請參閲項目3-關鍵信息-D.風險因素-與我們的行業、業務和運營相關的風險，以進一步討論我們在成功開發和商業化我們的候選產品時所面臨的風險。

健康成人受試者的1b期臨牀試驗(澳大利亞的單劑量遞增研究)

2022年11月，我們獲得批准，開始在澳大利亞健康成人受試者中開始一項開放標籤、平行、單劑量、1b期劑量發現研究。截至最後可行日期，我們已經完成了這項1b期研究，旨在評估16名年齡在50歲至85歲之間的健康成年受試者對替拉貝特的PK和PD。通過這項研究，確定了年齡和體重指數與GA患者相似的受試者的最佳劑量。

LBS-009

LBS-009是一種針對肝臟疾病的抗RBP4口服療法，包括NAFLD、NASH和T2D。

當過多的脂肪積累損害肝臟時，就會發生非酒精性脂肪肝。根據聯合國人口司公佈的數據，我們認為，據估計，全球約有18億成人患者患有非酒精性脂肪肝。隨着時間的推移，肝臟損傷和相關的炎症可能會導致NASH的發展，據估計，僅在美國就有900多萬成人患者受到影響。隨着疾病的發展，它可能會導致肝硬化，最終導致完全肝功能衰竭。NAFLD和NASH是一種日益增長的未得到滿足的需求，目前還沒有FDA批准的治療方法。

T2D是一種慢性疾病，當身體不能有效利用胰島素時發生，胰島素是一種調節血糖水平的激素。T2D對健康的影響是深遠的，可能會對眼睛、心臟、血管、腎臟和神經造成損害。根據國際糖尿病聯合會的數據，T2D正在上升，2021年全球約有5.36億成人患者。

LBS-009是一種旨在與視黃醇競爭RBP4結合的小分子。當與LBS-009結合時，RBP4不能再與轉甲狀腺激素或TTR形成大分子量複合體。

因此，RBP4/LBS-009複合體將通過腎過濾從循環中去除。我們相信，用LBS-009系統地調節RBP4的濃度對於治療患有代謝相關疾病的患者具有顯著的治療潛力，包括NAFLD、NASH和T2D。

LBS-009目前處於臨牀前開發階段。

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我們的管理和臨牀諮詢委員會

我們的管理團隊和眼科臨牀顧問委員會在多個治療領域和新藥開發方面擁有豐富的經驗和能力。我們的眼科臨牀諮詢委員會成員包括黃斑變性領域的主要意見領袖，如斯坦福大學眼科教授權阮，醫學博士Hendrik P.N.Scholl，醫學博士，巴塞爾大學分子和臨牀眼科研究所教授兼眼科主任Hendrik P.N.Scholl，醫學博士，Moorfield眼科醫院眼科顧問兼倫敦大學學院眼科教授Michel Michaelides，醫學博士，墨爾本大學眼科教授兼澳大利亞眼科研究中心副主任Frank Holz，醫學博士Robyn Gumer和澳大利亞眼科研究中心副主任Frank Holz。波恩大學。我們的管理團隊和眼科臨牀顧問委員會與我們的獨家技術平臺相結合，將使我們的藥物能夠針對美國和世界各地的高危患者量身定做，這些患者在黃斑變性領域無法獲得必要的治療。

我們的節目

我們的主要候選產品替拉貝坦(a/k/a LBS-008)是一種RBP4拮抗劑。我們正在開發替拉貝特作為STGD1和GA的日常口服治療藥物。

下表彙總了有關替拉貝特臨牀計劃的主要信息：

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研發與技術

視網膜是一層薄薄的神經組織，位於眼睛的後部內壁。視網膜內有兩種類型的光敏細胞，稱為光感受器。視杆和視錐細胞賴以正常運作的感光化學分子是由一種名為視網膜色素上皮(RPE)的底層組織提供的。RPE通過從血液中提供其他營養物質，並通過吞噬過程中攝取廢棄的桿狀和錐體末端來維持光感受器的健康和生存能力。吞噬過程特別重要，因為它有助於清除維生素A和其他細胞物質的有毒代謝物，這些物質由於長期光照而變得嚴重氧化。在正常的生理條件下，這些代謝物從光感受器中被移除，並轉移到RPE進行解毒和回收。理論上，在傾向於患AMD的個體的子集內，移除和/或回收過程可能會受到損害。在這種情況下，維生素A代謝物停留在光感受器內，並自發地與其他細胞物質反應，產生化學穩定的有毒實體。這些毒素然後通過吞噬的正常生理過程進入RPE，不可避免地毒害RPE。RPE內積累的毒素主要來自維生素A。因此，降低眼睛內循環的維生素A水平有望減輕RPE上的毒性負擔。利用一種證明脂褐素和基於維生素A的毒素過度積累的動物模型，即A2E，來確定調節維生素A進入RPE是否將是一種有效的治療方法。

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行動機制

STGD1和乾性AMD的特徵都是早期異常積聚脂褐素和細胞毒性雙維A酸。已在人類脂褐素中發現的最豐富的自體熒光雙維A酸被稱為A2E(N-視黃醛-N-視黃乙醇胺)，這是一種自發形成的複合體，由兩個視網膜分子和一個乙醇胺分子組成。細胞和動物模型對A2E潛在毒性的研究表明，這種化合物具有很高的毒性，並能通過多種機制以濃度依賴的方式殺死RPE細胞。由於A2E和相關的雙維A類化合物來自維生素A(即它們是正常視覺週期功能的副產品)，治療方法側重於降低眼睛中維生素A(視黃醇)的水平。一種已經有效地減少STGD1(即ABCA4)小鼠模型中的A2E和脂褐素的方法^−/−/Rdh8^−/−(老鼠)是基於減少飲食中的視黃醇向眼睛的輸送。在小鼠模型中，替拉貝特(a/k/a LBS-008)顯著減少了雙維A類毒素積聚，這種毒素已知會導致STGD1，並與乾性AMD的進展有關。重要的是，ABCA4的治療^−/−/Rdh8^−/−服用替拉貝特的小鼠還防止了光感受器的丟失，據信這是由過量的雙維A毒素引起的。

替拉貝特是一種有效的口服小分子RBP4拮抗劑，專門設計用於減少視黃醇向眼睛的輸送，作為一種治療方法，以減少細胞毒性雙維A類物質的積累，保持視網膜組織的完整性，最終減緩或防止視力喪失。視黃醇輸送到RPE需要RBP4，RPE表達一種特定的RBP4受體(STRA6)來調節維生素A的攝取。其他肝外組織不需要輸送與RBP4結合的視黃醇，也不表達RBP4受體。這些組織能夠吸收與脂蛋白、甘油三酯和白蛋白等非特異性載體結合的維生素A。

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STGD1和中晚期乾性AMD的病理生理學相似性

早期 體內STGD1患者的脂褐素檢測顯示出一種定位於RPE的本徵自體熒光。對STGD1患者死後視網膜組織的全面生化分析表明，含有高濃度的雙維A類化合物(基於維生素A的二聚體)，由於這些化合物的光吸收和發光特性，這些化合物可能會向脂褐素髮出自發熒光。因此，STGD1中脂褐素固有的自身熒光特性可以歸因於脂褐素顆粒中含有高濃度的熒光維生素A副產物。重要的是，這一獨特的功能允許臨牀醫生使用眼底自發熒光或Faf攝影來診斷和監測STGD1患者視網膜疾病的程度。在最近一項關於兒童期發病的STGD1(n=71名受試者；平均發病年齡9.6±3.4歲)的前瞻性隊列研究中，FAF攝影被發現是一種強有力的結構性結果衡量標準。在同一項研究中，在兒童期發病的疾病中觀察到了很高的進展率，使得這種STGD1亞型非常適合作為臨牀試驗的優先考慮因素。

另一個正在考慮的替拉貝特適應症是GA用於乾性AMD。這一額外的適應症是基於STGD1和GA之間強烈的病理生理學相似性而選擇的，其中包括以維生素A為基礎的毒素和細胞碎片在眼組織中的異常和過度積累。

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下圖顯示了一組來自晚發性STGD1患者(上圖)和一名GA患者(下圖)的FAF圖像。這些圖像是在基線和隨後的4個時間點拍攝的，分別為STGD1和GA的57個月和55個月。在STGD1患者和GA患者的每一張圖像中，中心病變周圍都有自體熒光，這與A2E和相關的雙維A酸類化合物的激發/發射特性一致。在每個患者中，從基線開始的疾病進展模式顯示，隨着自體熒光強度和麪積的增加，受損組織也隨之增加。此外，在GA患者中，可以清楚地看到自體熒光區進入受損組織的‘進化’。同樣重要的是要注意，在每種疾病中，視力的喪失並不伴隨着受損組織的擴張。這是由於在這兩種疾病中都出現了中心凹節制的現象，這種現象保留了視網膜中央的一小塊組織，這一區域負責賦予高視力。此外，當病變侵入中心凹時，STGD1和GA患者傾向於使用“偏心固定”，即中心凹周邊區域(非病變視網膜)用於閲讀和高視力。

芬雷替尼的概念驗證

我們對降低血清RBP4將是STGD1和GA的可行治療方法的信心來自於對這些疾病自然疾病進展史的前瞻性臨牀分析，以及在患有GA的乾性AMD患者中進行的為期2年的第二階段概念驗證研究的結果。之所以選擇Fenretinide進行研究，是因為在各種臨牀腫瘤學研究中，在接受Fenretinide治療的受試者中觀察到了一種顯著的副作用--血清RBP4-視黃醇的劑量依賴性降低，這是因為它的結構和化學結構與視黃醇相似。

芬維奈德(N-(4-羥基苯基)維甲酰胺；也稱為4-HPR)是所有-運輸維甲酸(ATRA)於20世紀60年代末首次合成，是一種抗腫瘤藥物。GA Fenretinide第二階段研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，246名受試者隨機分為三個治療組之一：安慰劑、100毫克或300毫克。在這項研究中，在300毫克組的受試者中，當≤的RBP4水平達到1微米，相當於RBP4減少了大約70%時，受試者的平均下降幅度為0.33毫米²與安慰劑組受試者相比，每年皮損增長率為1.70 mm²/年vs.2.03毫米²/年)。然而，由於其生物利用度較差，與替拉貝特相比，對RBP4的親和力顯著降低，因此效力較弱，只有一小部分GA受試者達到了標準。基於這一數據，我們認為RBP4在基線基礎上持續下降70%將提供最大的治療收益潛力，因此，代表着未來臨牀研究中要達到的“治療門檻”，旨在減少A2E和相關的雙維甲酸的積累，作為保護視網膜組織和功能視力的一種手段。

長期抑制RBP4的安全性

1987年3月，啟動了第三階段試驗，以評估使用非維甲酸的為期5年的治療方案在減少30-70歲早期乳腺癌患者對側或第二同側乳腺癌方面的效果，這些患者在初次治療後沒有接受系統治療。截至1998年7月，共有2867名可評估對象完成了幹預期。

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女性被隨機分配到不接受治療(1435名受試者)或接受5年非維甲酸治療(1432名受試者)。芬維替尼是在明膠膠囊(200毫克)中服用的，在週末有兩天的禁藥假期，每天在晚餐時服用。與基線相比，服用非維甲酸期間，血漿視黃醇水平平均下降約71%(範圍：61% - 88%)(P

在乳房疾病復發方面，該試驗顯示，該化合物對絕經前女性可能有好處，而在絕經後女性則有相反的趨勢。安全性評估的終點是發生延遲暗適應或DDA、皮膚病、胃腸道症狀、眼表疾病和實驗室指標異常。

對安全性數據的綜合分析顯示，最常見的不良事件是DDA(累積發生率19.0%)和皮膚病(18.6%)。較少見的不良反應是胃腸道症狀(13.0%)和眼表疾病(10.9%)。相比之下，對照組的DDA發生率為2.9%，皮膚病為2.9%，胃腸道症狀為5.4%，眼表疾病為3.2%。在非維甲酸治療期間出現的症狀往往會隨着時間的推移而恢復。在實驗室數據異常的發生方面，組間沒有差異。總體而言，只有63例(4.4%)的治療中斷是由不良事件引起的。

這項研究的研究人員指出，鑑於研究涉及的受試者數量眾多，而且該藥物的長期(即超過5年)服用，可以認為芬維甲尼耐受性的經驗是合理的令人放心的。觀察到的臨牀症狀通常不太重要，傾向於自發恢復，在少數病例中需要永久停止治療。

斯塔加特病

背景

常染色體隱性遺傳性STGD1是一種少見的單基因幼年型黃斑營養不良，其特徵是有毒的維生素A副產物和細胞碎片異常和過度積聚，導致視網膜組織死亡和視力喪失。STGD1是最常見的遺傳性視網膜營養不良，大約每10,000人中就有1人受到影響。這一患病率計算出美國約有30,000名STGD1患者。這種疾病通常在很小的時候就被診斷出來，通常從兒童或青春期開始，其特點是視網膜組織內的損害會導致嚴重的不可逆轉的視力喪失，在很小的時候就會逐漸導致法律定義的失明。發病年齡較大(>20歲)與疾病進展較慢有關。目前還沒有FDA批准的治療STGD1的方法。

受STGD1影響的個體在視網膜特異的ATP結合盒或ABC轉運蛋白基因中存在突變，稱為。ABCA4。這個ABCA4該基因編碼一種依賴於ATP的轉運蛋白，稱為ABCA4，或稱Rim蛋白。這種蛋白質駐留在視杆和視錐感光盤膜的邊緣，在那裏它從視網膜中移除光活化或“漂白”的視覺生色團(全反式視網膜)，允許視網膜脱氫酶(RDH8)解毒，這反過來又允許在潛在的RPE中循環。RPE的主要功能是提供新陳代謝和營養支持，以維持視網膜的健康和完整。RPE與視杆和視錐感光細胞外部節段的密切聯繫促進了這一功能。

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目錄表

RPE將食物中的維生素A從血液循環中傳遞，以及在光照後從視網膜釋放的回收視黃醇，轉化為視覺發色團(11順式視網膜)。然後視覺生色團被轉移到視網膜，以維持視網膜的光敏感度和功能。飼料中維生素A的酶促轉化為光敏的視覺發色團是一個獨特的過程，只發生在視網膜色素上皮細胞中，而ABCA4蛋白在這一過程中起着關鍵作用 - 見下圖。

維生素A(又名視黃醇或全反式視黃醇)在視覺週期中的處理始於循環中的視黃醇輸送到RPE。RBP4-視黃醇-TTR三元複合體被呈現給位於RPE基底面的RBP4受體。RBP4-TTR載體用於溶解視黃醇併產生大分子尺寸的複合體，該複合體在腎臟中抵抗消除。進入RPE後，視黃醇經歷一系列的酶反應，產生視覺發色團11-順式視網膜。視覺生色團被輸送到視網膜，在那裏它與視蛋白結合形成光敏感的視覺色素--視紫紅質。視紫紅質的光激活釋放了由ABCA4蛋白運輸出視網膜的全反式視網膜。

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目錄表

在缺乏功能ABCA4蛋白的情況下，視網膜在光感受器外節內聚集，在那裏產生破壞膜的活性氧物種，也會自發地與細胞脂和其他視黃醛分子反應。這些被稱為雙維A酸的視網膜-視網膜物種和氧化膜通過正常的晝夜吞噬過程進入RPE，在那裏它們逐漸積累。據推測，這些化合物在RPE吞噬素體中達到臨界質量，導致RPE代謝活動的功能障礙，導致脂褐素早期加速積累，從而嚴重損害RPE滋養視網膜的能力。

STGD1型的症狀

消息來源：https://makariwellness.com/stargardt-disease/

臨牀前概念驗證

ABCA4−/−/RDH8−/−STGD1型小鼠模型

在ABCA4−/−/Rdh8−/−雙基因敲除小鼠模型中，每天給藥約25 mg/kg，連續12周。與未經治療的雙基因敲除小鼠相比，接受Tinlarebant治療的雙基因敲除小鼠的RBP4平均減少了約90%，並導致A2E減少了約80%，A2E已知會導致STGD1，並與乾性AMD的進展有關。

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目錄表

重要的是，未經治療的ABCA4-/-/RDH8-/-小鼠的外核層(ONL)厚度顯著低於接受替拉貝特治療的雙基因敲除小鼠。乾性AMD和STGD1的黃斑變性與ONL變薄有關，這表明光感受器細胞的丟失，這被認為是由過量的雙維甲酸毒素引起的。

臨牀發展

截至最後可行日期，我們已經完成了來自美國、英國、德國、荷蘭、法國、比利時、瑞士、中國、香港、臺灣和澳大利亞的青少年STGD1期臨牀試驗的招募工作。我們已經獲得了我們在青少年STGD1受試者中進行的替拉貝特第二階段臨牀試驗的24個月數據。此前，我們於2021年底在青少年STGD1受試者中完成了替拉貝特的1b期臨牀試驗，並於2020年年中在健康成人受試者中完成了兩次替拉貝特的1期臨牀試驗。

STGD1中的第三階段臨牀試驗

基於1b/2期研究的數據，我們已經在青少年STGD1患者中啟動了名為“Dragon”的3期臨牀試驗。這項研究是一項多中心、隨機、雙掩蔽、安慰劑對照研究，旨在評估替拉貝特治療青少年STGD1期患者的安全性和有效性。這項研究已在美國、英國、德國、荷蘭、法國、比利時、瑞士、中國、中國香港特區、中國臺灣地區和澳大利亞開始。這項研究包括篩查期、治療期和隨訪期。在我們於2023年3月27日與FDA舉行的C型會議上，我們與FDA確認，至少有90名年齡在12歲至20歲之間的受試者將以2：1隨機(主動：安慰劑)的方式進入這項研究。與安慰劑相比，Dragon試驗的主要終點將基於DDAF病變增長率從基線到第24個月的放緩。安全性和耐受性也將在臨牀研究期間進行評估。預計將在研究的中期進行療效和安全性的中期分析。截至最後可行日期，我們已為這項試驗招募了104名受試者。請參閲項目3-關鍵信息-D.風險因素-與我們的行業、業務和運營相關的風險，以進一步討論我們在成功開發和商業化我們的候選產品時所面臨的風險。

STGD1中的1b/2期臨牀試驗

我們於2020年年中在澳大利亞和臺灣啟動了一項開放標籤、劑量發現的1b/2期臨牀試驗，用於青少年STGD1患者。研究設計包括兩個部分：階段1b和階段2。我們已經完成了對11名青少年STGD1受試者的1b階段研究，這是一項為期兩年的第二階段研究，包括13名澳大利亞和臺灣的青少年STGD1受試者。本研究預計招收10名受試者。截至最後可行日期，已完成1b階段治療的11名受試者和已完成24個月治療的12名受試者的數據可供參考。

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目錄表

第1b階段是一項劑量發現研究，旨在確定丁拉貝特的最佳劑量，並評估青少年STGD1患者的安全性、耐受性、PK和PD，治療週期為兩個週期，每天服用丁拉貝特14天(每天治療28天)，並進行14天的隨訪期。第二階段包括為期2年的治療期和1個月的隨訪期。在研究的第二階段，除了監測安全性和耐受性，我們的目標是監測PK和PD生物標記物(RBP4和視黃醇)以及使用各種視網膜成像方式(包括DDAF、QDAF、SD-OCT和微視野)的治療效果、BCVA的變化，以及RBP4水平的變化與病變生長速度之間的關係。此外，成立了一個安全審查委員會(SRC)和一個獨立的數據和安全監測委員會(DSMB)來監測這項研究的第1b階段，以評估所有的安全性、毒性和劑量反應數據，併為第二階段使用的適當劑量提供建議。該委員會在整個第二階段研究中監測了安全性和有效性的趨勢。

功效結果

青少年STGD1受試者在1b階段的PD曲線顯示，與基準值相比，RBP4平均減少了約80%。這種PD效應在28天的每日給藥期內一直保持不變。停藥14天后，平均RBP4水平恢復到基線水平。在本研究中，血漿中替拉貝特的濃度與RBP4的降低呈正相關。在相同劑量方案下，從健康成人和青少年STGD1受試者身上獲得的藥效學曲線顯示，RBP4的劑量依賴關係相似，停藥後RBP4恢復到基線水平。

青少年STGD1受試者血漿RBP4的平均降低(1b期)

注：這些數據代表了澳大利亞網站上6名受試者的平均資料。由於新冠肺炎在臺灣臨牀現場的限制，無法收集其餘5名臺灣受試者的數據。

在完成1b階段部分後，確定了最佳的每日劑量，與基準值相比，該劑量能夠實現平均RBP4降低70%以上。

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目錄表

對於這項研究的第二階段，我們已經獲得了截至最後可行日期的12名受試者的24個月治療數據。最終的24個月數據繼續證明Tinlarebant的安全性，並顯示在兩年的治療期間，與ProgStar參與者相比，DDAF皮損增長持續較低。視網膜成像顯示，12名受試者中有5名在接受替拉貝特治療24個月後仍未出現視網膜萎縮性病變(指的是肯定的自體熒光降低或DDAF)。在研究期間，大多數受試者的視力穩定下來，經過24個月的治療後，平均失去了5個字母(失去了

注：

*進步之星隊列中只有50名患者(18歲的≤)被納入分析，因為有一名受試者有不可分級的篩查FAF數據

1.Strauss RW，Ho A，Muñoz B等人。進步之星報告第1號：眼科。2016；123(4)：817-28。

2.Strauss RW，Muñoz B，Ho A等人。進步之星第9號報告《美國醫學會眼科雜誌》。2017；135(11)：1232-1241。

第1B階段安全結果

1b期研究的初步安全性結果顯示，報告的唯一與藥物相關的不良事件是DDA(即調整到昏暗環境所需時間的延遲)、黃視/色覺(即視野中的瞬時色調)，均由11名受試者中的7名(或63.6%)報告，以及由11名患者中的1名(或9.1%)報告的夜視障礙，均被評級為輕度。所有這些不良事件都隨着1b期研究結束時停止治療而得到解決。

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目錄表

一過性DDA、夜視障礙和黃視/色視的報道是可以預見的，這與替拉貝特的作用機制是一致的。值得注意的是，大多數DDA病例需要通過實驗室測量(暗適應測量)來確認，因為許多受試者沒有症狀。沒有死亡報告，也沒有嚴重或嚴重不良事件的報告。此外，沒有與生命體徵、體檢或心電圖相關的臨牀顯著發現。

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第二階段安全結果

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第二階段研究的24個月安全性結果顯示，報告的唯一確定和可能與藥物相關的不良事件是DDA，13名受試者中有9名(69.2%)報告了DDA，13名受試者中有10名(76.9%)報告了黃視/色視，13名受試者中有1名(7.7%)報告了夜視障礙，13名受試者中有1名(7.7%)報告了FM100測試(色覺和顏色知覺的測試)的錯誤分數，13名受試者中有1名(7.7%)報告了間歇性頭痛，而且都被評為輕度。沒有死亡報告，也沒有嚴重或嚴重不良事件的報告。此外，沒有與生命體徵、體檢或心電圖相關的臨牀顯著發現。

地理性萎縮

背景

老年性黃斑變性(AMD)是50歲以上人羣中常見的一種眼病。由於黃斑變薄，它會導致中央視力模糊或降低。黃斑是視網膜的一部分，負責在你的直接視線內保持清晰的視力。

乾性黃斑變性的症狀

資料來源：Https://www.ncBi.ie/支持-yOU/EVEryday-living/eye-conditions/age-related-macular-退化--和/

根據AREDS建立的分類系統，AMD有四個階段，所有階段都可能發生在單眼或雙眼：

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目錄表

“濕性”AMD約佔所有AMD病例的10%。AMD的其他階段，包括GA，統稱為乾性AMD，約佔所有AMD病例的90%。目前，沒有FDA批准的口服治療GA，也沒有FDA批准的除GA之外的其他乾性AMD的治療方法。

臨牀發展

2023年1月，我們在澳大利亞完成了一項在健康成人受試者中進行的1b階段劑量發現研究，這是一項開放標籤、平行、單劑量的臨牀試驗，旨在評估15名年齡在50歲至85歲之間的健康成年受試者的替拉貝特的PK和PD。

地理萎縮的第三階段臨牀試驗

我們在2022年11月向FDA確認了我們在GA患者中進行的3期研究的臨牀試驗設計。在2023年1月向FDA提交IND修正案後，我們已經在最後可行的日期啟動了這項名為“菲尼克斯”的第三階段研究。菲尼克斯是一項多中心、隨機、雙掩蔽、安慰劑對照研究，旨在評估替拉貝特在GA受試者中的安全性和有效性。

菲尼克斯試驗包括篩查期、治療期2年和隨訪期。大約430名受試者以2：1隨機化(有效：安慰劑)的方式登記參加這項研究。與安慰劑相比，菲尼克斯試驗的主要終點將基於萎縮性病變增長速度從基線到第24個月的放緩。安全性和耐受性也將在臨牀研究期間進行評估。預計將在研究的中期進行療效和安全性的中期分析。這項研究的第一個受試者於2023年7月登記。請參閲項目3-關鍵信息-D.風險因素-與我們的行業、業務和運營相關的風險，以進一步討論我們在成功開發和商業化我們的候選產品時所面臨的風險。

健康成人受試者的臨牀試驗

健康成人受試者的1期臨牀試驗(澳大利亞的單劑量和多劑量遞增劑量研究)

我們於2020年7月至2020年7月在澳大利亞完成了71名健康成年受試者的隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量遞增劑量丁拉貝蘭的1期試驗。39例(其中安慰劑10例)和32例(其中安慰劑8例)健康成年受試者分別接受單次遞增劑量和多次遞增劑量。樣本量的選擇是基於臨牀和實際的考慮。

我們的主要結果是在禁食條件下評估單劑量遞增劑量(從25-400毫克)和多個遞增劑量水平(從5-25毫克)丁拉貝拉班的安全性和毒性(與藥物相關的不良事件及其嚴重程度/頻率)、PK和PD生物標誌物(RBP4和視黃醇)。

此外，還成立了SRC，以監測和評估第一階段SAD和MAD研究的安全數據。

功效結果

在SAD研究中，我們發現單次服用25-400 mg替拉貝特耐受性良好，平均RBP4水平比基線降低了70%以上。丁拉貝拉特的血藥濃度與RBP4抑制呈正相關。

在研究的MAD部分也觀察到了類似的結果。所有劑量水平的耐受性都很好，與基準值相比，每天的劑量可使RBP4平均減少約80%。

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目錄表

健康成人受試者血漿RBP4的平均降低(1期MAD，不包括安慰劑)

安全結果

所有單一上升劑量水平均耐受性良好，包括高達400毫克的單一上升劑量水平。在100毫克的隊列中，有一名受試者經歷了與藥物有關的輕度一過性黃視的不良事件。那次事件在48小時內得到了解決。

研究中SAD部分與藥物相關的不良事件

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所有多個遞增劑量水平也都耐受性良好。報告的大多數藥物相關不良事件嚴重程度較輕，最常見的藥物相關不良事件是無症狀的DDA，它沒有顯示出劑量比例，反映了眼睛中維生素A水平的下降，這是替拉貝特的預期效果。沒有死亡、嚴重或嚴重不良事件的報告。SRC在審查了每個劑量水平的安全數據概況後，批准了劑量升級。

研究中與藥物相關的不良事件

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健康成人受試者的第一階段臨牀試驗(美國的單劑量遞增研究)

2020年5月，我們在美國40名(包括10名安慰劑)健康成年受試者中完成了丁拉貝蘭的隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量第一階段試驗。我們的主要結果是評估在禁食和進食條件下，在單次遞增劑量範圍內(10-50 mg)丁拉貝拉班的安全性和毒性(與藥物相關的不良事件及其嚴重程度/頻率)、PK和PD生物標記物(RBP4和視黃醇)。

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目錄表

功效結果

我們發現，單劑10-50毫克的替拉貝特耐受性良好，平均血清RBP4水平比基線降低了約70%。口服單劑量替拉貝特後，RBP4水平在服藥後24-48小時內降至最低。此後，RBP4水平增加，與安慰劑受試者相比，一般在服藥後第12天恢復到基線水平。RBP4血藥濃度的降低程度隨替拉貝特劑量的增加而增加。這項研究還比較了在進食和不進食的情況下服用替拉貝特的劑量，這些劑量沒有顯示出劑量對食物的影響。

安全結果

在這項單一的遞增研究中，所有劑量水平都耐受性良好。在這項第1階段的研究中，沒有報告與藥物相關的不良事件。

健康成人受試者的1b期臨牀試驗(澳大利亞的單劑量遞增研究)

2022年11月，我們獲得批准，開始在澳大利亞健康成人受試者中開始一項開放標籤、平行、單劑量、1b期劑量發現研究。截至最後可行日期，我們已經完成了這項1b期研究，旨在評估16名年齡在50歲至85歲之間的健康成年受試者對替拉貝特的PK和PD。通過這項研究，確定了年齡和體重指數與GA患者相似的受試者的最佳劑量。

用於NAFLD/NASH和T2D的LBS-009

LBS-009是一種針對肝臟疾病的抗RBP4口服療法，包括NAFLD、NASH和T2D。

目前，許多正在研究的化合物都集中在與新陳代謝、炎症和纖維化相關的途徑上，但它們表現出不同程度的療效，結果往往相互矛盾。NAFLD和NASH是一種日益增長的未得到滿足的需求，目前還沒有FDA批准的治療方法。

RBP4由肝臟和脂肪組織分泌，最近在胰島素抵抗和肝病的臨牀前模型中被確定為促炎細胞因子。因此，目前正在研究RBP4作為人類代謝性疾病的臨牀生物標誌物。臨牀研究發現，循環中RBP4水平升高、糖耐量受損和NAFLD之間存在顯著關聯。過量表達RBP4的轉基因小鼠有更高的胰島素抵抗發生率，NAFLD和NASH並存，臨牀前報告表明，調節循環中RBP4的水平將改善胰島素抵抗，減少肝臟脂肪堆積。LBS-009是一種旨在與視黃醇競爭結合RBP4的小分子。當RBP4與LBS-009結合後，不能再與轉甲狀腺素形成大分子量複合體。因此，RBP4/LBS-009複合體將通過腎過濾從循環中去除。

使用LBS-009進行的初步帕金森病研究表明，在單次給藥後，健康大鼠的RBP4水平下降了85%。已經在ob/ob高脂飲食誘導的代謝性疾病小鼠模型中進行了療效研究。使用LBS-009治療可顯著降低循環和脂肪組織中的RBP4濃度，從而改善胰島素活性和糖耐量。這些研究中的小鼠每天服用LBS-009長達16周，沒有觀察到任何不良反應。我們認為，通過治療拮抗RBP4並降低其在血液中的濃度，我們可以減輕脂肪組織中RBP4的局部濃度，減少炎症，從而改善代謝表型。在臨牀前研究中，LBS-009已顯示出改善轉基因小鼠脂肪變性的能力，提示RBP4與LBS-009的拮抗作用可能成為治療NASH的潛在藥物。

研究與開發治理

藥品的研發是一個漫長而昂貴的過程。我們通過內部研究項目啟動流程以及臨牀前和臨牀開發計劃，為我們研發活動的所有階段制定了研發政策。我們的研發政策使我們的高級管理層能夠持續監督和監督我們公司的研發活動，以遵守適用的法律、法規、規則、指導方針和內部政策。

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我們的內部發現、研究和開發團隊專注於在我們的黃斑變性和年齡相關代謝性疾病的核心治療領域識別小分子化合物。我們研發過程的啟動是從確定和建立一個研究項目開始的。在這一初步過程結束後，研究項目團隊將生成一份內部項目報告，其中包括項目背景、意義、發展歷史和研究現狀、作用機制、PK、PD、臨牀應用、安全性、藥物相互作用和市場分析等主題。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來監控和管理我們正在進行的一些臨牀前研究和臨牀試驗的數據。我們遵循最高的行業標準來選擇將進行服務的CRO，以滿足FDA和其他監管要求。

製造和供應

我們目前依賴高質量的合同製造商來幫助生產我們的候選產品的臨牀前和臨牀供應。我們組建了一支在化學領域擁有豐富經驗的經驗豐富的內部團隊，以推動和幫助監控我們的CMO流程和任何外部擴大生產。我們的內部團隊監控我們合同製造商的研發學習材料的製造活動，以確保符合當地和國際cGMP和適用的法規。目前的製造流程已經擴大，以支持NDA提交批次的製造。

知識產權

我們的商業成功在很大程度上取決於我們為我們的候選產品、技術、發明、商業祕密和其他訣竅獲取和維護知識產權和其他專有保護的能力，以及我們捍衞和執行我們的知識產權或專有權利(包括我們已經或可能從我們擁有的、共同擁有的或許可的專利申請中頒發的任何專利)的能力，保護我們的商業祕密，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯其他方的有效和可執行的知識產權和專有權利的情況下運營。除其他方法外，我們通過在美國和外國司法管轄區許可或提交與我們的專有技術、發明和改進有關的專利申請來保護我們的專有和知識產權地位，這些專利申請對我們的業務發展和實施至關重要。我們還尋求通過與第三方的合同義務來保護我們的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新。

專利

我們已經開發了我們的主要候選產品Tinlarebant(a/k/a LBS-008)，該技術基於我們從紐約市哥倫比亞大學受託人或哥倫比亞大學獲得獨家許可的技術，該許可協議是我們與哥倫比亞大學簽訂的許可協議，該協議是我們的主要股東林生物科學國際技術有限公司分配給我們的。許可協議已經修改了五次，最近一次修改是在2022年2月4日。截至最後可行日期，根據我們與哥倫比亞大學的許可協議，授權內的知識產權，包括共同所有的專利和專利申請，包括14個有效的專利系列，其中包括23項已頒發的美國專利(包括允許的申請)和5項未決的美國專利申請，包括原始申請、延期申請和分部申請。這些家屬還包括許多外國同行，他們在歐洲、中國、日本、韓國、澳大利亞和其他地方已經批准或懸而未決的索賠。這些許可的專利權涉及物質的使用、製造和組成方法，包括已頒發的專利，這些專利要求列舉一類針對我們的先導化合物Tinlarebant的化合物，特別是Tinlarebant。就我們的物質組成專利的關鍵系列而言，這些專利包括替拉貝特和LBS-009的化合物，以及結構類似的衍生物，以及它們在眼科和代謝適應症中的使用方法。這些已頒發的專利涵蓋Tinlarebant和LBS-009，預計將在2034年至2035年之間到期，不會有任何專利期延長。

除了從哥倫比亞大學獲得許可的知識產權，截至最後可行日期，我們擁有和共同擁有六個有效的專利家族，其中包括五項已頒發的美國專利(包括允許的申請)和三項未決的美國專利申請，包括臨時申請。這些專利家族還包含許多外國同行，在歐洲、中國、韓國、澳大利亞、日本、印度、臺灣和其他地方已批准或正在審理的權利要求。這些專利權涉及使用方法、配方、伴隨診斷和視覺功能評估方法。這些專利申請頒發的任何專利預計都將在2038年至2043年之間到期，而不會對專利期限進行任何調整或延長。

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許可內專利和專利申請

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共同所有的專利和專利申請

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貝利特擁有的專利或專利申請

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個人頒發的專利的期限取決於獲得專利的國家的專利法律期限。在我們提交申請的大多數國家，包括美國，專利期限是自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。因此，專利的有效期及其提供的保護是有限的，一旦我們已頒發的專利的專利期到期，我們可能面臨競爭，包括來自其他競爭技術的競爭。如果FDA批准了因FDA監管審查期間而失去的部分有效期限，則涵蓋藥物或生物製品的專利期限也有資格獲得專利期限延長，但須受某些限制並滿足法定和監管要求。任何此類專利期限的延長不得超過五年，每個經批准的產品只能延長一項專利，展期不得超過自批准之日起14年的總專利期，只有涉及經批准的藥物或生物製品、其使用方法或其製造方法的權利要求才可以延長。如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。未來，我們預計將根據每個候選產品的臨牀試驗時間和其他因素，為涵蓋我們候選產品的某些已頒發專利申請延長專利期限。不能保證我們將從任何專利期限的任何延長或有利的調整中受益。因此，我們擁有、共同擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。更多信息，見題為“第3項--關鍵信息--D.風險因素：與我們的知識產權有關的 - 風險”一節。

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與紐約市哥倫比亞大學受託人達成的專利許可協議

2016年9月，我們的最終控股股東Lin BioScience，Inc.與哥倫比亞大學簽訂了一項協議(經修訂，即《哥倫比亞許可協議》)，根據哥倫比亞大學持有的特定專利權，獲得獨家全球許可，以開發所有領域許可專利權所涵蓋的產品並將其商業化。哥倫比亞許可協議被轉讓給林生物科學國際有限公司，隨後於2018年轉讓給我們。於2022年10月，吾等與全資附屬公司Belite Bio(HK)Limited(“Belite HK”)訂立認購協議，以轉讓吾等根據與紐約市哥倫比亞大學(“Columbia University”)受託人訂立的獨家許可協議項下的權利、所有權、權益及義務，作為認購Belite HK普通股的代價。上述對Belite HK的轉讓旨在優化本公司的税務結構，並在本公司未來訂立任何分許可或合作的情況下，以滿足開曼羣島法律下的經濟實質要求。這項任務不會影響我們的業務和運營。

根據哥倫比亞許可協議授予我們的專利權包括已頒發的專利，這些專利要求背誦一類針對我們計劃中的先導化合物Tinlarebant的化合物，並特別背誦Tinlarebant。

根據哥倫比亞許可協議，我們就協議的執行一次性支付了250萬美元的許可費。我們將有義務每年向哥倫比亞大學支付至少250萬美元的版税：(I)在許可產品首次商業銷售的第二、三和四週年期間每年支付250萬美元；(Ii)從許可產品首次商業銷售的五週年開始，每年支付至少500萬美元。我們還有義務向哥倫比亞大學支付基於我們及其附屬公司和分許可人對每個許可產品的淨銷售額的個位數賺取的版税。最低特許權使用費支付將計入同一日曆年度內應計的應得特許權使用費。許可協議規定，如果實現了某些里程碑，我們有義務使用商業上合理的努力來研究、發現、開發和營銷用於商業銷售和分銷的許可產品，並在一定的時間框架內實現某些開發和監管批准里程碑。我們還有義務定期向哥倫比亞大學通報我們在實現這些里程碑方面的進展。如果不能實現任何這樣的里程碑，將構成對哥倫比亞許可協議的違反。如果我們向哥倫比亞大學支付所需費用，我們將獲準延期6個月。於最後實際可行日期，吾等已遵守哥倫比亞許可協議下的開發及監管審批里程碑，並無要求延期。如果在第一階段試驗完成後，臨牀或法規發展出現我們認為會影響任何里程碑的及時實現的不可預見的變化，我們可能會請求哥倫比亞大學延長該里程碑的期限，該延期不會被無理扣留或推遲。如果哥倫比亞大學不同意延長最後期限以達到里程碑，並且我們因未能及時達到里程碑或支付里程碑或版税而違反規定，哥倫比亞大學可以選擇將我們的許可轉換為非獨家許可，但無權再許可或對第三方專利侵權者提起法律訴訟或終止我們的許可。我們還有義務向哥倫比亞大學支付總額高達2000萬美元的款項，這是基於實現特定的開發和監管批准里程碑，以及根據第一個許可產品達到指定的累計銷售里程碑，金額高達2500萬美元。此外，我們有義務向哥倫比亞大學支付我們從再被許可人那裏獲得的收入的特定部分(特許權使用費除外)，以及我們或再被許可人從我們或再被許可人出售優先審查憑證所獲得的低兩位數收入的一個較低百分比。如果我們或再被許可人在收到後一年內沒有銷售優先審查券，我們有義務根據許可產品的淨銷售額向哥倫比亞大學支付的賺取的版税將增加1%。從成立到2023年12月31日，我們已經向哥倫比亞大學支付了100萬美元，這是由於我們完成了第一階段臨牀試驗而觸發的哥倫比亞許可協議。我們相信我們遵守了許可證的條款。

我們根據《哥倫比亞許可協議》對特定國家/地區的每種許可產品承擔的義務延長至哥倫比亞大學授予的涵蓋該許可產品在該國家/地區的最後一項到期專利到期之日，即該許可產品在該國家/地區首次商業銷售後20年，或監管機構授予的任何市場排他期屆滿後20年。哥倫比亞大學授權的最後一項到期專利預計將於2039年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

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目錄表

如果我們違反協議並且未能在指定的治癒期限內糾正我們的違規行為，或者發生特定的破產、資不抵債和清算事件，或者如果我們發起訴訟質疑任何許可專利的有效性或可執行性，哥倫比亞大學有權終止協議。為方便起見，我們有權在60天前通知哥倫比亞大學隨時終止協議。在終止的情況下，我們已向哥倫比亞大學授予免版税的全球非獨家許可，以製造、使用和銷售我們根據《哥倫比亞許可協議》許可的、或從其材料或技術信息派生的、我們已提交專利申請或獲得專利的專利主張所涵蓋的產品。

商業祕密

除了專利之外，在某些情況下，我們可能會依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求通過與我們的科學顧問、員工、顧問、合作者和其他第三方簽訂保密協議，以及與我們的顧問和員工簽訂發明轉讓協議來保護我們的專有信息。

商標和域名

截至最後可行日期，我們擁有一個在美國的註冊商標，一個在歐盟的註冊商標，一個在英國的註冊商標，三個在中國的註冊商標，一個在香港的註冊商標，一個在日本的註冊商標，以及一個在加拿大的註冊商標。我們在世界其他地方沒有任何商標申請待決。

截至2023年12月31日，我們已經註冊了以下域名：tinlarebant.com、tinlarebant.net、tinlarebant.org、beliteBio.com和beliteBio.com.tw。

競爭

我們的行業競爭激烈，發展迅速，並會發生重大變化。儘管我們相信我們在識別、研究和開發創新療法方面的核心能力以及我們管理團隊的監管和商業化專業知識為我們提供了獨特的競爭優勢，但我們面臨着來自世界各地各種規模的公司的激烈競爭，包括大型和專業製藥公司、仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的資源，包括更多的資金、技術能力和人力資源，以及在開發和監管審批過程中的更多經驗。我們行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果我們的競爭對手開發或銷售比我們當前或未來的候選產品更有效、更安全或成本更低的新型療法或其他產品，或者比我們獲得候選產品批准的速度更快地獲得監管部門的批准，我們的商業機會可能會減少或消失。

目前，沒有FDA批准的STGD1治療方法，也沒有FDA批准的口服GA治療方法。STGD1和GA的治療競爭格局包括幾家正在為其候選產品進行臨牀開發的公司。根據Clinicaltrials.gov上提供的信息，截至最後可行日期，我們瞭解到Tinlarebant 3期STGD1臨牀研究是STGD1正在進行的唯一3期臨牀試驗。在GA，還有另外三家美國公司正在推進治療，其中一家公司目前處於第三階段開發，兩家公司已經完成第三階段開發，並獲得FDA對玻璃體內注射治療劑的藥物批准。

監管

我們受制於美國、歐洲的各種法律(包括在歐盟和英國均適用的法律)以及涉及我們業務多個方面的中國法律、規則和法規。這一部分概述了適用於我們目前在美國、歐盟和中國境內的業務活動並影響向我們股東支付股息的最重要的法律和法規。

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目錄表

美國監管機構

政府管制與產品審批

美國食品和藥物管理局(FDA)和美國聯邦、州和地方各級的其他監管機構對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。與第三方承包商一起，我們被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。在美國和外國司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後遵守適用的法律和法規以及其他監管機構的程序，都需要花費大量的時間和財力。

不遵守適用的法律和法規要求，可能會使贊助商、申請人或營銷者面臨行政或司法執法行動。這些行動可能包括FDA暫停或終止臨牀試驗、FDA拒絕批准待決的申請或補充申請、撤回批准、“警告信”(FDA向製造商或其他組織發出的官方信息，通知其在受聯邦監管的活動中違反了某些規定)或“無題信函”(FDA的初始信函，指出違規行為不符合警告信的監管重要性門檻並要求更正違規行為)、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、進口拘留、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、利潤返還，或由FDA、司法部、司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

藥品許可的審批

FDA主要根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、公共衞生服務法及其相關的實施條例來監管藥品。我們的候選產品必須通過新藥申請或NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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目錄表

除了藥物的具體要求外，不同監管物品的組合，例如藥物和設備(例如，藥物輸送系統或伴隨診斷)也可能導致需要考慮的各種附加要求，如FDCA的設備和組合產品要求及其關於調查、營銷和上市後要求的實施條例。

開發足以支持NDA批准的數據和其他信息需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定我們的候選產品是否會及時獲得批准(如果有的話)。每隔一段時間，當局便會制定新的法例，以顯著改變有關FDA所監管產品的測試、批准、製造和市場推廣的法定條文。除了新的立法外，FDA的法規和政策經常被該機構以可能對我們的業務和我們的候選產品產生重大影響的方式進行修訂或解釋。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，或者FDA的法規、指南、政策或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

臨牀前發展

支持NDA所需的數據是在兩個不同的發展階段產生的：臨牀前和臨牀。對於新的化學實體或NCE，臨牀前開發階段通常涉及合成活性成分、開發配方和確定製造工藝、評估純度和穩定性，以及在實驗室進行支持後續臨牀測試的非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究。臨牀前研究的進行必須符合聯邦法規，包括cGLP。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為其IND的一部分。IND提交的文件的中心焦點是總體調查計劃和人體研究的議定書(S)。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是總體調查計劃和人體研究的議定書(S)。IND作為FDCA的豁免，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸，用於臨牀研究。這種授權必須在州際運輸之前獲得。任何後續的議定書修正案必須作為IND的一部分提交給FDA，FDA必須允許對IND的這些修正案在執行之前生效。通常，贊助商還需要在獲得IND並開始人類臨牀試驗後進行額外的動物研究，這通常被稱為“臨牀前”或“非臨牀”試驗，即使它與臨牀開發階段平行進行。

臨牀發展

在IND生效之前，受FDA管轄的人體臨牀試驗不得開始。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

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目錄表

FDA還可以在IND下的臨牀試驗開始後對此類研究實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置基礎的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。

臨牀研究涉及根據CGCP規定，在合格研究人員的監督下，將研究產品給人類受試者服用。臨牀研究是根據協議進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行外國臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保研究符合CGCP規定，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持，包括獨立倫理委員會的審查和批准以及受試者的知情同意。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並必須監督研究直到完成。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，或稱DSMB。DSMB根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果DSMB確定對受試者存在不可接受的安全風險，或基於其他理由，如沒有療效證明，則可以停止臨牀試驗。可根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他理由。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。

此外，如果在非美國人羣中進行臨牀研究，FDA是否接受臨牀試驗結果將取決於參加研究的非美國人羣是否與指定的美國人羣足夠相似，從而使試驗結果能夠公平地代表美國人羣的預期結果。同樣的問題也可能出現在跨國試驗中，在這些試驗中，非美國網站正在登記的受試者將成為提交給FDA的數據的一部分。

出於藥物審批的目的，臨牀試驗通常按以下順序進行，這些階段可能會重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息，有時被稱為“第四階段”研究。這種批准後研究，如果適用，在初步批准後進行，通常是為了開發與該產品的生物學特性和預期治療適應症患者的治療有關的額外數據和信息。

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目錄表

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，對於下列任何情況，必須向FDA提交IND安全性報告：疑似嚴重和意想不到的不良反應；流行病學研究結果、多項研究的彙集分析、動物或體外試驗或其他臨牀試驗，無論是否在IND下進行，也無論是否由贊助商進行，表明暴露於該藥物的人體存在重大風險；以及嚴重可疑不良反應的發生率高於方案或研究人員手冊中列出的此類比率的任何臨牀重要增加，該手冊是一份綜合文件，概述了在臨牀和非臨牀試驗期間獲得的有關研究產品的信息。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗中的每一項都可能在任何指定的期限內無法成功完成，或者根本不能成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其所在機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。此外，如果臨牀試驗由數據安全監測委員會監督，數據安全監測委員會將根據對研究中某些數據的訪問情況，授權研究是否可以在指定的檢查點進行。

在臨牀開發期間，贊助商通常會改進藥物的適應症和終點。對於基於患者報告的結果(PRO)和觀察者報告的結果(ORO)的終點，過程通常是一個迭代的過程。FDA已經發布了關於評估PRO儀器的框架的指導意見。儘管FDA可能會在臨牀開發過程中提供優化PRO和ORO儀器的建議，但FDA通常會在審查藥物之前保留最終判斷。

在臨牀試驗的同時，公司必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。生產過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，cGMP除其他外，還規定了廣泛的程序、實質性和記錄保存要求，以確保和保持最終藥物產品的長期穩定性和質量。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。在開發過程中，特別是在第二階段之後，藥物產品的任何變化都可能引發關於變化對研究結果的影響的問題，以及是否可以推斷結果以支持批准尋求批准的最終成品劑型。

在臨牀開發過程中，早期階段的藥物結果可能是有希望的，但不能假設後續階段的開發將會成功。事實上，早期數據有希望的藥物最終無法顯示出足夠的有效性或安全性來支持後期開發階段的批准，這是經常發生的情況。

保密協議的提交和審查

研究完成後，分析研究結果和數據以評估安全性和有效性。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為保密協議的一部分提交給FDA，連同藥物的擬議標籤、將用於確保藥物質量的製造工藝和設施的信息、對藥物化學進行的分析測試結果以及其他相關信息。NDA是一份上市藥物的批准申請，必須包含充分的安全性和有效性證據，這一點已被廣泛的臨牀前和臨牀試驗所證明。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種藥物的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。

此外，根據經修訂和重新授權的2003年《兒科研究平等法》，某些新藥或其補充劑必須包含足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持對藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。

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目錄表

根據PDUFA，每一份保密協議通常都必須伴隨着一筆可觀的應用程序使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可豁免或減免費用，包括僱員人數少於500人的小型企業首次提出申請的申請費可獲豁免；在評估一項申請是否符合“首次申請”的資格及計算僱員人數時，會考慮提交保密協議的小型企業的附屬公司。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA申請。FDA在收到NDA後60天內對NDA進行初步審查，並通過74天通知贊助商^這是在FDA收到提交材料的第二天，以確定申請是否足夠完整，允許進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對標準保密協議的初步審查並回應申請人，以及自提交日期起有六個月的時間完成“優先審查”保密協議。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先審查NDA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。

在接受NDA提交以供備案後，FDA審查NDA，以確定建議的藥物對於其預期用途是否安全有效，以及該藥物是否按照cGMP生產，以確保和保存該藥物的身份、強度、質量、純度和療效。FDA可能會將提出安全性或有效性難題的新藥或候選產品的申請提交給諮詢委員會。通常，諮詢委員會由一個小組組成，小組成員包括臨牀醫生和其他專家，他們將審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及如果應該批准，在什麼條件下批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議，並通常遵循這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和我們在審查過程中進行廣泛的討論。

在批准NDA之前，FDA通常會對新藥的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP。FDA將不會批准該藥物，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保在所要求的規格內一致地生產該藥物。此外，在批准NDA之前，FDA還可能審計臨牀試驗的數據，以確保符合CGCP要求。在FDA對將生產該藥品和/或其原料藥的申請、製造工藝和生產設施進行評估後，它可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆函可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵臨牀試驗(S)，和/或與臨牀前研究或臨牀試驗或製造相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

如果一種藥物獲得上市批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制。此外，FDA可以要求在藥品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者可以將對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行上市後測試或臨牀試驗和監測以監測批准藥物的效果作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，其中包括旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監測已商業化的批准藥物的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求REMS以確保藥物或生物製品的好處大於其風險。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的NDA，該機構已確定該機構是可接受的。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制藥物的商業推廣、分銷、處方或分發。藥品審批可能會因不符合監管標準或在最初上市後出現問題而被撤回。

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目錄表

第505（b）（2）節NDA

大多數新藥產品的新開發審批是以兩項或兩項以上充分和控制良好的臨牀試驗為基礎的，這些試驗必須為某一特定適應症的擬議新產品提供充分的有效性證據，並證明其安全性(儘管在某些情況下，新產品開發評估可能基於一項充分且控制良好的臨牀試驗和確認性證據)。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)節，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的申請允許申請人部分依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體地説，第505(B)(2)條適用於藥物的國家發展機構，該藥物的調查旨在表明該藥物是否安全和有效，並由申請人賴以批准申請，而該調查“不是由申請人或為申請人進行的，並且申請人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利”。

第505(B)(2)條授權FDA部分根據FDA之前的決定批准NDA，而不是僅僅根據申請人開發的安全性和有效性數據。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)的申請人能夠確定依賴FDA之前的批准在科學上是合適的，申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。然而，FDA可能會要求申請者進行額外的研究或測量，以支持與之前批准的產品相比的變化(S)。然後，FDA可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品候選，以及申請人第505(B)(2)節尋求的任何新適應症。

兒科研究

隨着2012年《食品和藥物管理局安全與創新法案》的頒佈，贊助商如果計劃為一種包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物提交營銷申請(或申請的補充)，也必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA達成一致的情況下提交初步兒科研究計劃或PSP，除非該藥物是為了説明已被授予孤兒資格的藥物。在沒有第2階段結束會議的情況下，贊助商應在可行的情況下儘早但在啟動作為初始PSP主題的藥物的任何第3階段研究或任何第2階段和第3階段合併研究之前提交初步PSP。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交保密協議之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒產品指定不會在監管審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審批流程的持續時間，但該產品將有權獲得孤兒產品獨家經營權，自批准之日起為期七年。然而，如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終獲得了上市批准，其適應症的範圍比其孤兒產品申請中指定的範圍更廣，則該藥物或藥品可能無權獲得獨家經營權。

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目錄表

在孤立產品獨佔期內，根據FDA的規定，競爭對手可能不會獲得相同適應症的相同藥物的批准，除非在有限的情況下。特別是，21 CFR 316.31(B)條規定，孤兒藥物排他性“僅保護經批准的指定藥物的適應症或使用”。然而，在一項法院裁決中，Catalyst Pharms.，Inc.訴Becera (觸媒)，1299年《聯邦判例彙編》第14卷(第11巡回法庭2021年)，關於治療Lambert-Eaton肌無力綜合徵(LEMS)的某些藥物產品，美國第11巡迴上訴法院裁定，《孤兒藥品法》(第21 US C.360cc(A))明確取消了FDA的解釋，根據法規，孤兒排他性將阻止同一藥物被批准用於“相同的疾病或條件”，而不是“相同的適應症”。鑑於一種藥品的適應症可能只包括一種“疾病或狀況”的一個子集(例如，僅某些年齡段)，觸媒該決定表明，孤兒排他性比FDA在法規中的解釋更廣泛。2023年1月24日，FDA在88歲發佈的通知中宣佈《聯邦登記冊》4086儘管它遵循了觸媒要求批准受該案件影響的特定藥物的法院被擱置(由於觸媒法院對孤兒藥物排他性的解釋)，FDA將“繼續適用其將孤兒藥物排他性的範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起的規定，適用於該命令範圍以外的事項”。所反映的明顯的意見分歧觸媒法院和FDA的通知給孤兒產品獨家經營的範圍帶來了一些不確定性。

目前，根據FDA的規定，FDA將在七年的孤立產品排他期內批准競爭對手的產品的情況包括另一讚助商對相同藥物產品和適應症的申請被證明比之前批准的藥物“在臨牀上更好”的情況。在這種情況下，臨牀優勢是指該藥物在更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻方面，在已獲批准的藥物之上提供了顯著的治療優勢。

孤兒藥物指定的其他好處包括相關納税年度合格臨牀試驗費用的25%的税收抵免，以及免除《處方藥使用費法案》(PDUFA)申請費(如果申請需要臨牀數據，2024財年申請費用約為405萬美元)，除非申請還包括非孤兒適應症。此外，在獲得批准後，有可能獲得特定年度的PDUFA年度計劃使用者費用豁免(2024財年約為41.7萬美元)，前提是該藥物符合適用於豁免申請的公共衞生要求，並且該藥物擁有或獲得許可，並由全球總收入低於5000萬美元的公司營銷。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據FDCA的規定，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物，“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，這種疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物的成本將來自在美國銷售此類藥物。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物產品批准日期後獲得後續人類藥物申請的優先審查，稱為優先審查憑證或PRV。贊助商可以在提交NDA之前要求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其NDA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。此外，如果獲獎的罕見兒科疾病產品在批准之日起365天內沒有在美國銷售，FDA可能會弔銷任何罕見兒科疾病優先審查憑單。國會已將PRV計劃延長至2026年9月30日，並有可能在2026年9月30日之後批准PRV。不能保證PRV計劃的重新授權，國會最近決定讓另一個PRV計劃(用於醫療對策)在2023年9月30日失效就是明證。

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審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與監測、記錄保存、註冊和上市、定期報告、報告某些偏差和不良經歷有關的要求，向監管機構提供最新的安全和療效信息，藥品抽樣和分銷要求，以及遵守適用的促銷和廣告要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的審查和批准。還有持續的使用費要求，根據這一要求，FDA對批准的NDA中確定的每種產品進行年度計劃費用評估。

FDA的法規還要求批准的產品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。我們目前使用合同生產組織或CMO來生產我們臨牀試驗中使用的藥物，並預計根據cGMP規定依賴第三方生產我們的產品的商業批量。使用CMO、實驗室或包裝商的NDA持有者負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些製造商必須遵守cGMP法規，其中除其他外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何與cGMP不符的情況。藥品製造商和他們的第三方承包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。這些機構受到FDA和某些州機構的例行和定期突擊檢查，以確保符合cGMP和數據完整性要求，這些要求規定了某些程序和文件要求，以確保製造和產品的質量。在我們公司或在CMOS，任何對FDA檢查活動的幹擾都可能導致重大處罰。FDA在現場檢查期間越來越多地觀察到涉及數據完整性的cGMP違規行為，調查數據完整性要求的遵守情況是其監督的一個重要重點。關於數據完整性的要求除其他外包括：確保數據完整和安全的控制；要求在執行時記錄活動；審計跟蹤功能；要求授權訪問和限制；經驗證的計算機系統；審查記錄的準確性、完整性和遵守既定標準。

批准後對製造過程的更改，包括生產地點的更改，都受到嚴格的監管，並且根據更改的重要性，可能需要FDA批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方CMO提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守、數據完整性、藥物警戒(即、上市後安全報告義務)以及監管合規性的其他方面。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施批准後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

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目錄表

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。一家公司只能提出那些與安全性和有效性、身份、強度、質量、純度和效力有關的聲明，這些聲明是FDA批准的並符合批准的標籤的規定。在藥物獲得批准之前，禁止對產品的安全性或有效性進行促銷宣傳。經批准後，產品通常不能用於未經FDA批准的用途，這反映在產品的處方信息中。在美國，醫療保健專業人員通常被允許開出藥物標籤上沒有描述的此類用途的藥物，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品實踐。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非宣傳、非誤導性傳播，例如根據FDA的良好轉載實踐或主動要求原則分發科學或醫學期刊信息。

如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、美國司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及其他聯邦和州當局的不利公關和行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司促銷或分銷產品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求這些公司簽訂同意法令和永久禁令，根據這些法令改變或限制特定的促銷行為。在其他法律理論中，可以根據一種理論尋求懲罰，即標籤外的促銷會導致提交違反州和聯邦虛假索賠法律的未經批准的使用的索賠。

其他監管事項

藥品批准後的製造、銷售、推廣和其他活動也受到除FDA之外的許多監管機構的監管，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部的其他部門、受控物質藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。製藥商的活動受到聯邦和州法律的約束，這些法律旨在防止醫療保健行業的“欺詐和濫用”。這些法律一般限制製造商與醫療保健提供者或醫療保健行業其他參與者之間的財務互動，要求向政府和公眾披露此類互動，並管理有關醫療保健產品報銷的各種事項。其中許多法律法規的要求含糊不清，或者需要行政指導才能實施。製藥商還被要求根據政府醫療保健計劃或向某些政府和私人購買者提供折扣或回扣，以便獲得聯邦醫療保健計劃(如醫療補助)的保險。參與這類計劃可能需要跟蹤和報告某些藥品的價格。如果沒有準確地報告這樣的價格，製造商將受到罰款和其他處罰。此外，任何受控物質的處理必須符合美國受控物質法案和受控物質進出口法案。藥品必須符合美國《毒物預防包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

處方藥和生物製品的分銷受《藥品供應鏈安全法》的約束，該法要求製造商和其他利益攸關方遵守產品識別、跟蹤、驗證、檢測和響應、通知和許可要求。此外，《處方藥營銷法》及其實施條例和州法律對處方藥產品樣品的分銷進行了限制，《藥品供應鏈安全法》規定了確保分銷責任的要求，並要求從市場上識別和清除可能是假冒、被盜、受污染或其他有害的處方藥和生物製品。

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目錄表

Hatch-Waxman保護和兒科專有性

專利期恢復

在獲得批准後，相關藥物或生物製品專利的所有者可以申請最長五年的專利延期，以恢復在產品開發和FDA審查NDA期間丟失的部分專利期，如果申請獲得批准是根據《哈奇-瓦克斯曼法案》首次允許商業營銷或使用含有原料藥的藥物。允許的專利期限延長按產品測試階段(IND和NDA提交之間的時間)的一半計算，以及所有審查階段(NDA提交和批准之間的時間)的一半計算，最長不超過五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期不得超過自FDA批准該產品之日起14年。只有一項專利聲稱每個批准的產品有資格恢復，專利持有人必須在批准後60天內申請恢復。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准專利期限恢復的申請。

對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每授予一項臨時專利延期，批准後專利延期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在尋求專利延期的專利所涵蓋的候選產品很可能獲得批准。臨時專利延期不適用於尚未提交保密協議的候選產品。

專利清單和橘子書

在通過NDA尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋NDA藥物產品的每一種藥物物質、藥物產品和使用方法專利。一旦國家藥品監督管理局批准，該藥物申請中列出的每一項專利都將在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在競爭對手引用為參考上市藥物(RLD)，以支持簡化新藥申請或ANDA的批准，或505(B)(2)NDA，後者依賴RLD的批准來支持自己的申請。在某些情況下，專利上市的基礎可能會受到第三方的質疑，例如聯邦貿易委員會(FTC)最近採取的行動，質疑某些上市專利的準確性或相關性，以解決FTC認為是反競爭的橙書上市做法。

ANDA規定銷售的藥物產品具有與所列藥物相同強度和劑型的相同活性成分，並已通過生物等效性測試證明在治療上與所列藥物相同。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者不需要進行非臨牀或臨牀測試(潛在的生物等效性研究之外)，也不需要提交結果來證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，並且通常可以由藥劑師根據各種州法律為原始上市藥物開出的處方來替代。A 505(B)(2)非專利藥品通常用於在劑型、標籤或其他性質上與RLD有多一個不同的地方，但申請人仍可依賴FDA關於RLD的事先批准決定來支持505(B)(2)非專利藥品的安全性和/或有效性。

ANDA或505(B)(2)的NDA申請人必須向FDA證明FDA的橙皮書中列出的RLD的任何專利。具體來説，申請人必須證明：(一)未提交所要求的專利信息；(二)上市專利已到期；(三)上市專利未到期，但將於特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(四)上市專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交第八部分聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含或雕刻任何與專利使用方法有關的語言，而不是證明列出的使用方法專利。

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目錄表

如果申請人沒有挑戰所列專利，ANDA或505(B)(2)NDA將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人已向FDA提供了第四段認證，則一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA的備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款證明後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到(I)30個月(或者，如果RLD是NCE，並且專利侵權訴訟是在NCE獨家經營的第五年，自RLD批准之日起7.5年內提起)，或法院可能命令的更短或更長的期限，因為訴訟的任何一方未能合理地配合加快訴訟；(Ii)專利到期；(Iii)訴訟的和解；或(Iv)侵權案件中有利於ANDA或505(B)(2)NDA申請人的決定。

ANDA或505(B)(2)和NDA也將在參考產品的橙皮書中列出的任何適用的非專利市場獨佔權到期之前不會獲得批准。

市場排他性

一旦NDA批准NCE，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的有效部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能獲得任何ANDA或505(B)(2)尋求使用NDA作為其RLD的NDA的批准。藥物的某些變化，例如在包裝插入中增加新的適應症，與FDA不能批准ANDA或505(B)(2)尋求批准使用NDA作為其RLD的NDA的三年排他期有關。

如果提交了第IV段認證，則可以在NCE排他性到期前一年提交ANDA或505(B)(2)NDA。如果Orange Book中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期到期之前，不能提交ANDA或505(B)(2)。

兒科排他性

FDCA的另一項條款為“兒科專有權”提供了一個潛在的機會，如果獲得批准，將使現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。在某些情況下，相同的研究可以同時滿足PREA和兒科排他性要求，而在其他情況下，可能要求研究新的適應症或與正在尋求或已經批准的初始NDA批准的其他差異。

FDA加快項目和特別協議評估

FDA針對嚴重疾病的加速計劃和指定，如快速通道、突破治療、優先審查和加速批准，旨在儘可能快地提供某些藥物。

申請者必須向FDA申請快速通道指定，FDA提供了一個過程，以促進藥物的開發和加快對旨在治療嚴重疾病和滿足未滿足需求的藥物的審查。該請求可以在藥物開發過程中的任何時候發起。FDA將審查這一請求，並在60天內根據該藥物是否在嚴重情況下滿足未滿足的醫療需求做出決定。獲得Fast Track指定資格的藥物有資格獲得以下部分或全部資格：(I)與FDA更頻繁地舉行會議，討論藥物的開發計劃，並確保收集支持藥物批准所需的適當數據；(Ii)FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等問題更頻繁地書面通信；(Iii)加速批准和優先審查，如果滿足相關標準；以及(Iv)滾動審查，根據這一審查，該機構可以在申請完成之前啟動對Fast Track產品NDA部分內容的審查。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA對快速通道申請的PDUFA審查期直到提交NDA的最後一部分才開始。

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目錄表

根據突破性療法授權，如果一種藥物單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，則該藥物可能有資格被指定為突破性療法。向FDA提交的每一項藥物申請都受到優先審查指定的考慮，即使申請人沒有提出要求。FDA在收到原始NDA後60天內通知申請人優先審查指定。將一種藥物指定為“優先”並不改變批准的科學/醫學標準或批准所需的證據的質量。優先審查確實縮短了FDA審查NDA的計劃時間(與10個月的標準審查相比，從6個月縮短了6個月)。

如果FDA發現相關標準不再符合，FDA可能會在任何時候撤銷快速通道、突破療法和優先審查狀態。

根據其加速審批授權，FDA可以批准用於滿足未滿足需求的嚴重疾病或狀況的產品，包括Fast Track產品，如果發現該產品對被認為可預測臨牀益處的標記物中的替代終點有影響。FDA還可以根據加速審批權批准一種產品，如果該產品被發現對治療效果指標中的中間終點有影響，並被認為合理地可能預測臨牀益處。支持加速批准的終點證據可能是流行病學、病理生理學、治療學和藥理學或基於生物標記物的使用。如果研究未能驗證臨牀益處或沒有證明足夠的臨牀益處來證明與藥物相關的風險是合理的，則可以撤回加速批准或改變藥物的標籤適應症。

聯邦食品、藥物和化粧品法案指示FDA根據贊助商的書面請求與贊助商會面，目的是就臨牀試驗的設計和規模達成協議，這些臨牀試驗旨在構成NDA中療效聲明的主要依據。如果達成協議，FDA將把協議簡化為書面形式，並將其納入行政記錄。這項協議被稱為特別協議評估，或SPA。雖然FDA關於spa的指南規定，有文件記錄的spa應被視為對審查部門具有約束力，但如果適用某些例外情況，FDA有權更改其評估。例外包括在方案評估時尚未認識到的公共衞生問題，對後來曝光的安全性或有效性測試至關重要的重大科學問題的確定，贊助商未能遵循商定的方案，或FDA對被確定為錯誤的數據、假設或信息的依賴。

在與FDA舉行第三階段前期會議後，可以請求SPA請求。它允許FDA和贊助商就第三階段研究的研究設計達成一致，其療效結果將成為NDA的基礎。不能保證我們將要求或能夠獲得並維護我們的任何候選產品的快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定、加速批准指定或特別協議評估。

臨牀試驗信息的披露

包括處方藥在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在美國國家衞生研究院維護的公共網站上註冊並披露某些臨牀試驗信息。作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、研究階段、臨牀試驗地點和調查員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息將被公開。如果候選產品最終獲得批准，贊助商也有義務在完成後披露這些臨牀試驗的結果，而這些臨牀試驗的結果將推遲到獲得批准後才公佈。競爭對手可以使用這些公開的信息來獲取有關正在進行的開發計劃的設計和進度的知識。

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美國醫療保健法規

藥品承保和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍和第三方付款人的報銷。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人制定藥品的承保和報銷政策，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性取決於這些支付者的承保政策和報銷費率。第三方付款人可以將承保範圍限制在已批准的列表或配方表上的特定產品，如果獲得批准，這些產品可能不包括我們的一個或多個候選產品。除了成本效益、安全性和有效性之外，第三方支付者與監管機構和其他人一起，越來越多地挑戰藥品和醫療服務的價格。此外，美國沒有統一的保險和報銷政策。第三方支付者在設置自己的承保範圍和報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，不同支付方的承保範圍和報銷費率可能有很大差異。

此外，獲得保險和適當的補償是一個既耗時又昂貴的過程。我們可能被要求單獨向每個第三方付款人提供使用任何產品的科學和臨牀支持，但不保證會獲得批准，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的成本效益。我們不能確定我們的候選產品是否會被第三方付款人視為具有成本效益。這一過程可能會推遲市場對我們可能獲得批准的任何候選產品的接受，並可能對我們未來的收入和經營業績產生負面影響。

其他美國醫保法和合規性要求

我們的業務可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的醫療欺詐和濫用監管和執法，特別是在我們的一個或多個產品獲得第三方報銷的情況下。可能影響我們運營能力的醫療欺詐和濫用法律法規包括但不限於：

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我們將被要求花費大量的時間和金錢來確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規。即使到那時，政府當局可能會得出結論，我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果政府當局發現我們的運營違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並且我們可能被要求縮減或重組我們的業務。此外，我們預計將繼續有聯邦和州法律法規被提出和實施，這可能會影響我們的運營和業務。此外，我們在美國以外開發的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。未來與醫療欺詐和濫用法律或執法有關的立法或法規(如果有的話)可能會在多大程度上獲得通過，或者這些立法或法規將對我們的業務產生什麼影響，目前尚不確定。

醫療改革

在美國，關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革以及擬議的改革已經並將繼續進行，這些改革可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響獲得營銷批准的候選產品的有利可圖銷售的能力。在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。經《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，統稱為2010年3月頒佈的《平價醫療法案》，極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式。除其他外，《平價醫療法案》包括以下條款：

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自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還將對《平價醫療法案》提出更多挑戰和修正案。《平價醫療法案》的各個部分目前正在美國最高法院受到法律和憲法的挑戰，國會議員提出了幾項旨在大幅修訂或廢除《平價醫療法案》的立法。平價醫療法案的實施正在進行中，該法案似乎可能會繼續對藥品定價施加下行壓力，特別是在聯邦醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。與《平價醫療法案》相關的訴訟和立法可能會繼續下去，帶來不可預測和不確定的結果。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月2日，2011年《預算控制法》簽署成為法律，其中除其他外，包括將醫療保險支付給提供者的總減幅為每財年2%，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法案的後續立法修正案，除非國會採取額外行動，否則該法案將在2032年前6個月繼續有效。由於新冠肺炎疫情，這些削減在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停，並於2022年4月1日再次分階段實施(2022年4月1日至2022年6月30日期間，削減1%生效，2022年剩餘時間削減2%)。2023年綜合撥款法案部分緩解了原定於2023年1月1日開始的更嚴重的醫療保險減薪；2023年醫生支付率降低了2%，2024年降低了3.4%。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。此外，最近政府對製造商為其商業產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。值得注意的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《2022年降通脹法案》(IRA)，納入了《重建更好法案》的許多關鍵條款。處方藥價格改革是這項具有里程碑意義的立法的焦點，該立法納入了過去十年提出的許多建議，以全面改革聯邦醫療保險計劃下的藥品成本。該法律的主要條款允許CMS在五年內為越來越多的藥品談判D部分藥品價格，用新的製造商退款計劃取代Medicare承保缺口折扣計劃，以不受談判限制的藥品，並重新設計D部分福利，以消除承保差距，並重新調整支付者、製造商、政府和患者在承保的初始和災難性階段的成本責任(從2025年開始，自付成本上限為2,000美元)。此外，法律還懲罰藥品製造商的價格漲幅超過通貨膨脹率(適用於聯邦醫療保險D/B部分下的產品)。

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在****之前，聯邦政府多年來一直試圖改革和/或控制藥品定價。例如，在聯邦一級，上屆政府的2021財年預算提案包括1350億美元的津貼，以支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低患者自付藥品成本以及增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥物的立法提案。拜登政府表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以獲得某些試驗性新藥產品，這些產品已經完成了第一階段臨牀研究，正在進行調查，等待FDA的批准。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀研究和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。如果我們獲得在美國銷售候選產品的批准，任何對藥品製造商不利的醫療改革，包括但不限於任何可能實施的影響Medicare、Medicaid或其他公共資金或補貼醫療計劃的重大支出削減和/或可能對我們的運營結果徵收的任何重大税收或費用，都可能對我們的運營結果產生不利影響。

進一步醫療改革的另一個潛在領域是340B藥品定價計劃，該計劃由國會於1992年創建，目的是“儘可能擴大稀缺的聯邦資源，接觸到更多符合條件的患者，並提供更全面的服務。”鼓勵藥品製造商參與這一計劃，因為任何希望其藥品納入聯邦醫療補助計劃的製造商還必須向340B覆蓋的實體提供折扣，其中包括必須遵守某些資格標準才能參與的各種醫療保健實體。這項計劃要求藥品製造商以大幅折扣的價格向符合條件的實體提供門診藥品，這可以節省20%-50%或更多。

隨着更多的實體參與該計劃，因此有更多的患者有資格獲得340B藥物，340B計劃的增長速度繼續加快。覆蓋實體通過340B計劃購買的藥品價值同比呈指數級增長，2022年的數據顯示，通過340B計劃購買的折扣藥品達到每年約537億美元。在過去的十年裏，藥品製造商一直公開反對340B計劃，因為該計劃經歷了顯著的增長，這對應着製造商更大的收入損失潛力。由於製造商在訴訟中挑戰了一些咄咄逼人的涵蓋實體做法(成敗參半)，立法改革提案尋求參與實體的更大透明度和問責制，因此有高度的法律、立法和公眾審查。儘管如此，業界的普遍共識是，該計劃將長期有效，並有合理的預期，即隨着計劃的增長進一步侵蝕製造商的收入，它將繼續對製造商的財務業績產生實質性影響。

歐洲法規

政府管制與產品審批

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。歐盟和聯合王國的生物醫藥產品審批程序總體上遵循與美國相同的原則。這類產品在上市前和上市後都受到歐洲聯盟和國家各級監管機構的廣泛監管。

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目錄表

臨牀試驗批准

與美國類似，歐盟和英國的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

根據臨牀試驗法規EU 536/2014(“CTR”)，歐盟已實施臨牀試驗審批和進行制度。根據這一新系統，申請者必須通過名為臨牀試驗信息系統(CTIS)的單一在線平臺提交一份在線申請，以獲得在幾個歐盟成員國進行臨牀試驗的批准。對於在2022年1月31日至2023年1月31日期間申請的新臨牀試驗，該系統是可選的，對於2023年1月31日之後提交的所有新臨牀試驗，該系統是強制性的。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才能在特定地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有一份研究用藥品檔案，其中包含CTR規定的支持信息，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。

CTIS數據庫有一個公共網站，其中包括在新系統下在歐盟進行的每項臨牀試驗的各種細節，包括申請授權進行臨牀試驗，以及監管或道德機構的任何審查。《藥品管制條例》要求數據庫中存儲的所有信息都必須公開，除非根據《條例》獲得豁免，以保護：(A)個人數據；(B)商業機密信息，特別是藥品的上市授權狀況，除非存在壓倒一切的公共利益；(C)成員國之間在編寫評估報告時的保密溝通；或(D)成員國對臨牀試驗的監督。

根據《臨牀試驗規則》，臨牀試驗的贊助商必須在試驗結束後1年內(包括第I期試驗)發表臨牀試驗的摘要結果；以及(B)在臨牀試驗過程中產生的數據的臨牀研究報告在給予相關的上市授權後30個月內發表。特殊規則將適用於CRT以外的兒科研究。特別是，在歐洲聯盟有效的上市授權的持有者是涉及兒科人羣的臨牀試驗的贊助商，必須在有關研究完成後六個月內向主管當局提交所述試驗的結果。

根據舊立法框架批准的臨牀試驗，即臨牀試驗指令2001/20/EC和關於GCP的指令2005/28/EC，都是通過歐盟成員國的國家立法實施的，在2025年1月31日之前將繼續由舊立法框架管理。2025年1月31日之後，CTR將自動開始適用於這些臨牀試驗。

歐盟的頂級稱謂

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥品計劃或Prime計劃旨在鼓勵在未得到滿足的醫療需求領域開發藥物，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。來自中小型企業的產品可以根據令人信服的非臨牀數據和初步臨牀試驗的耐受性數據，申請提前加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

營銷授權

要在歐盟監管制度下獲得生物醫藥產品的營銷授權，申請人必須提交營銷授權申請，或MAA，要麼根據EMA管理的中央程序，要麼根據歐盟成員國主管當局管理的程序之一：分散程序、國家程序或相互承認程序。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。

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中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國以及歐洲經濟區國家冰島、列支敦士登和挪威有效的單一營銷授權。根據第726/2004號(EC)號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療病毒疾病和癌症的產品，必須實行集中程序。對於那些不強制使用集中程序的產品，申請人可以選擇使用集中程序，條件是該產品含有歐盟尚未批准的新活性物質，或者申請人可以證明該產品構成了重大的治療、科學或技術創新，或者對其進行集中程序符合歐盟一級患者的利益。

在中央程序下，CHMP負責對產品是否符合所要求的質量、安全和功效要求，以及產品是否具有積極的益處/風險概況進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對MAA進行評估的最長時限是自收到有效MAA之日起210天，不包括申請人在回答CHMP問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。時鐘停止可能會大大延長評估MAA的時間框架，遠遠超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見與支持文件一起提供給歐盟委員會，後者將在收到EMA的建議後67個月內發出營銷授權的最終決定。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，評估的時間框架將減少到150天(不包括時鐘停頓)，但如果確定申請不再適合進行加速評估，CHMP可能會恢復到集中程序的標準期限。

對於不屬於集中程序的強制範圍的產品，可以獲得國家營銷授權，這些授權由歐盟成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土。如果一種產品已經被授權在歐盟成員國銷售，這種國家營銷授權可以通過相互承認程序在另一個歐盟成員國得到承認。如果該產品在申請時尚未在任何成員國獲得國家營銷授權，它可以通過分散程序在歐盟各成員國同時獲得批准。與集中化程序一樣，歐盟成員國的主管當局在批准銷售授權之前，根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，評估產品的風險-效益平衡。

兒科研究

在歐盟獲得營銷授權之前，開發新藥品的公司必須與EMA的兒科委員會或PDCO就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的MAA必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在商定的較晚日期完成。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品，有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月，即使試驗結果不支持兒科適應症，只要結果包括在產品特徵摘要中，如果合適，也包括在醫藥產品的包裝傳單中。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

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數據和營銷排他性

歐盟還為數據和市場排他性提供了機會。在歐盟獲得營銷授權後，創新醫藥產品一般將獲得八年的數據獨佔和額外的兩年的市場獨家。數據排他性阻止監管當局接受仿製藥、雜交簡化藥或生物相似申請者的MAA，這些申請人在歐盟申請仿製藥、雜交簡化藥或生物相似產品的上市授權時，尋求依賴參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品在歐盟首次獲得授權之日起為期八年。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的MAA，創新者的數據可能會被參考和依賴，但在額外的兩年市場排他期到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，而在授權前的科學評估期間，認為該適應症與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限將延長至最多十一年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有包括臨牀前試驗和臨牀試驗在內的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高人民法院可以將專利的有效期在原定期滿後延長至多五年。在某些情況下，如果獲得兒科獎勵，這些期限可以再延長六個月，下文將詳細説明。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

授權期和續期

原則上，營銷授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估續簽。為此，銷售授權書持有人必須在銷售授權書失效前至少六個月向EMA或成員國主管當局提供關於質量、安全和功效的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品投放歐盟市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放藥品，則無效。

市場認可後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的cGMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。最後，歐盟對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向醫藥產品處方者和/或普通公眾的廣告，都有嚴格的管理。歐盟禁止向患者宣傳僅限處方藥的藥品。

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孤兒指定和排他性

被指定為孤兒提供了一系列好處，包括費用減免、監管援助，以及申請歐盟集中營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的銷售授權將導致十年的市場排他期。在此市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或任何成員國不得接受相同或“類似醫藥產品”的申請，或給予其營銷授權，除非適用減損。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專有性是合理的。

歐盟指定孤兒藥物的標準原則上與美國相似。條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第3847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療以下情況：(1)在提出申請時，歐洲聯盟內每10,000人中就有不超過5人患有危及生命或慢性衰弱的疾病；或(2)在歐洲聯盟，威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請者必須證明，歐洲聯盟授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

孤兒藥物有資格獲得財政獎勵，如歐洲聯盟及其成員國為支持孤兒藥物的研究、開發和獲得而提供的降低費用或減免費用。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果被指定為孤兒，申請人將有資格獲得MAA的全部或部分費用減免。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

兒科排他性

如果申請人在所有歐盟成員國獲得上市授權，或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的上市授權，並且在PIP中商定的針對兒科人羣進行的研究結果包括在產品信息中，即使它們不支持兒科適應症，該藥物也有資格通過延長最高專利保護期限獲得額外六個月的合格專利保護期。如果該醫藥產品是孤兒醫藥產品，則將孤兒市場專營權的十年延長兩年。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，在此期間歐盟法律繼續在英國適用，這段過渡期於2020年12月31日結束。英國和歐盟簽署了歐盟-英國貿易與合作協定，該協定於2021年1月1日暫時適用，隨後得到英國和歐盟的批准，並於2021年5月1日生效。該協議詳細説明瞭英國和歐盟在醫藥產品方面的關係將如何運作，特別是在良好製造規範方面；然而，仍有許多不確定因素。由於英國的醫療產品規管架構涵蓋醫療產品的品質、安全性及療效、臨牀試驗、市場推廣授權、商業銷售及分銷等事宜，均源自歐盟的指示及規例，因此，英國現行的規管架構與歐盟的架構大致相同，只是有一些細小的差異。歐盟臨牀試驗條例(上文詳細描述)於2022年1月31日生效，不適用於英國，但適用於北愛爾蘭(由於《北愛爾蘭議定書》)。

然而，在英國退歐後，英國政府可以自由採用可能與歐盟法律背道而馳的法律。這可能會對英國未來適用於產品的監管制度和產品候選的批准產生實質性影響。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對產品候選和產品的監管要求，仍有待觀察。與此同時，英國藥品和醫療器械監管機構藥品和醫療保健產品監管機構發佈了針對行業和組織的詳細指南。

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定價和報銷環境

即使一種醫藥產品在歐盟或英國獲得營銷授權，也不能保證及時或根本不能保證對該產品的報銷。藥品的定價和報銷是各國的事。每個國家都可以自由地限制其國家健康保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格和報銷水平。每個國家可以批准醫藥產品的具體價格或補償水平，或者對負責將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、回扣、上限和參考定價機制。

《中華人民共和國條例》

《中華人民共和國藥品管理條例》

全國人大常委會頒佈的《中華人民共和國藥品管理法》和國務院公佈的《藥品管理法實施辦法》或《藥品管理法實施辦法》共同確立了中國藥品管理的法律框架，包括新藥的研究、開發和製造。《藥品管理法》適用於從事藥品的開發、生產、貿易、應用和監督管理的單位和個人，對醫療機構的藥品生產企業、藥品貿易公司、藥品製劑以及藥品的開發、研究、製造、分銷、包裝、定價、廣告等方面的管理進行規範，並提供管理框架。而藥品管理法實施辦法則對藥品管理法作出了詳細的實施規定。

最近於2019年12月生效的藥品管理法修正案給藥品監督管理體制帶來了一系列變化，包括但不限於明確了藥品上市授權人制度，根據該制度，每個上市授權人應承擔其藥品的非臨牀試驗、臨牀試驗、製造和營銷、上市後研究、監測、報告和處理其藥品的任何不良反應的責任。修正案還規定，國家支持具有臨牀價值和對人類疾病有特效或特效的藥物創新，鼓勵開發具有新的治療機制和對人體具有多靶點、系統調控和幹預功能的藥物，促進藥物的技術進步。此後，國家藥品監督管理局頒佈了修訂後的《藥品管理法》的兩個關鍵實施條例：(一)修訂後的《藥品註冊管理辦法》和(二)修訂後的《藥品生產監督管理辦法》。這兩項規定都於2020年7月1日生效。國家藥品監督管理局還於2020年6月頒佈了《化學品註冊分類和申請數據要求》，作為藥品分類的實施細則。

我們的非臨牀研究、臨牀試驗和新藥生產都必須遵守上述規定。

監管機構和最近的政府重組

中國的藥品和醫療器械設備由國家藥品監督管理局(前身為中國食品藥品監督管理局)在全國範圍內進行監測和監管，地方省級醫療產品行政主管部門負責本行政區域內的藥品監督管理。根據2018年3月第十三屆全國人民代表大會第一次會議關於全國人大提出的國務院機構改革建議的決定，國家市場監管總局不再是一個獨立機構，由新成立的國家市場監管總局(SAMR)履行職責，負責消費者保護、廣告、反腐敗、價格、公平競爭和知識產權等領域的各種機構已合併為SAMR。

然而，國家藥品監督管理局仍然是藥品監管的首席機構，並執行與中國食品藥品監督管理局相同的法律、法規、規則和指導方針，國家藥品監督管理局監管藥品生命週期的幾乎所有關鍵階段，包括非臨牀試驗、臨牀試驗、上市審批、製造、廣告和促銷、分銷和藥物警戒(即，(上市後安全報告義務)。藥物評價中心，或CDE，仍然隸屬於NMPA，對每種藥物和生物應用的安全性和有效性進行技術評估。