美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549

     

表格10-K

☒
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止2020年12月31日

☐
過渡 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的報告

由_至_的過渡期

佣金文件編號000-19125
     

愛奧尼斯製藥公司.
(註冊人的確切姓名載於其章程)

特拉華州
  
33-0336973
(註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區)
  
(税務局僱主身分證號碼)

2855瞪羚法院, 卡爾斯巴德, 鈣
  
92010
(主要行政辦公室地址)
  
(郵政編碼)

760-931-9200
(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：
每個班級的標題
  
交易符號
  
註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值為.001美元
  
“離子”
  
納斯達克股市有限責任公司

根據該法第12(G)條登記的證券：無
     

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒  不是☐

勾選是否要求登記人根據該法第13條或第15(D)條提交報告。是☐  不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒  不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒  不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器 ☒
  
加速文件管理器☐
     
非加速文件管理器☐
  
較小的報告公司☐
   
新興成長型公司☐

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據證券法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否已根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)對其財務報告內部控制的有效性提交了一份報告，並證明其管理層對編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所的內部控制的有效性進行了評估☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐  不是☒

根據納斯達克全球精選市場報告的普通股的最後銷售價格，註冊人的非關聯公司持有的有投票權普通股的大約總市值為#美元。6,748,320,336截至2020年6月30日。*

截至2021年2月18日，已發行的有投票權普通股的股票數量為140,862,211.

以引用方式併入的文件

註冊人將於2021年4月23日左右向美國證券交易委員會提交的與註冊人將於2021年6月2日舉行的年度股東大會相關的最終委託書的部分內容通過引用納入本報告的第三部分。

   
*
不包括董事和高級管理人員持有的25,033,497股普通股，以及註冊人知道其實益所有權超過2020年6月30日已發行普通股的10%的股東持有的普通股。排除任何人持有的股份，不應被解釋為表明該人有權直接或間接指導或導致註冊人的管理層或政策的指示，或該人由註冊人控制或與註冊人共同控制。



前瞻性陳述
這份Form 10-K報告和通過引用納入本文的信息包括有關我們的業務以及SPINRAZA(Nusinesen)、TegSEDI(Inotersen)、WAYLIVRA(Volanesorsen)和我們正在開發的技術和產品的治療和商業潛力的前瞻性陳述，包括我們全資子公司Akcea Treeutics，Inc.的業務。任何描述我們的目標、期望、財務或其他預測、意圖或信念的陳述都是前瞻性陳述，應被視為風險陳述。此類聲明會受到某些風險和不確定性的影響，包括與新冠肺炎可能對我們的業務產生影響有關的風險和不確定性，尤其是在發現、開發和商業化用於人類治療的安全有效的藥物以及圍繞此類藥物建立業務的努力過程中所固有的那些風險和不確定性。我們的前瞻性陳述還涉及一些假設，如果它們從未實現或被證明是正確的，可能會導致我們的結果與這些前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。可能引起或促成這種差異的因素包括但不限於本報告以表格10-K形式討論的因素，包括題為“風險因素”的項目1A中確定的因素。雖然我們的前瞻性陳述反映了我們管理層的善意判斷，但這些陳述僅基於我們目前已知的事實和因素。因此，我們告誡您不要依賴這些前瞻性陳述。

在本報告中，除文意另有所指外，“Ionis”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Ionis製藥公司及其子公司。

風險因素摘要

與我們的業務和證券相關的風險有很多。以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。重要的是，這一總結並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的進一步討論，見題為“風險因素”的題為“風險因素”的表格10-K項目下的本報告：

●
當前新冠肺炎疫情對我們業務和財務狀況的影響；
●
我們從藥品銷售中獲得可觀收入的能力；
●
我們和我們的合作伙伴有效競爭的能力；
●
我們的藥品是否有足夠的承保範圍和支付費率；
●
我們成功製造藥物的能力；
●
我們成功開發和獲得藥品上市批准的能力；
●
我們確保和維持有效的企業夥伴關係的能力；
●
我們維持現金流和實現持續盈利的能力；
●
我們保護知識產權的能力；以及
●
我們有能力保持我們人員的有效性。

商標

 本報告中出現的Ionis、Ionis徽標以及Ionis PharmPharmticals，Inc.的其他商標或服務標誌均為Ionis PharmPharmticals，Inc.的財產。本報告中出現的Akcea、Akcea標識以及Akcea Treateutics，Inc.的其他商標或服務標誌是Ionis的全資子公司Akcea Treateutics，Inc.的財產。本報告包含其他公司的其他商號、商標和服務標誌，這些都是其各自所有者的財產。僅為方便起見，本報告中提及的商標和商號可能不帶®或TM符號。

企業信息

我們於1989年在加利福尼亞州註冊，1991年1月，我們將註冊州改為特拉華州。2015年12月，我們從Isis PharmPharmticals，Inc.更名為Ionis PharmPharmticals，Inc.我們的主要辦事處位於加利福尼亞州卡爾斯巴德。2014年12月，我們成立了Akcea Treateutics，Inc.，作為特拉華州的一家公司，其主要辦公室位於馬薩諸塞州波士頓。在Akcea於2017年7月首次公開募股(IPO)之前，我們擁有Akcea 100%的股票。2020年10月，我們收購了Akcea的剩餘股份。

我們在我們的網站上免費提供，Www.ionispharma.com，我們關於10-K、10-Q、8-K表格及其修正案的報告，在我們向美國證券交易委員會提交這些材料後，在合理可行的情況下儘快提交。我們定期在我們網站的投資者和媒體頁面的新聞編輯室部分提供關於該公司的最新信息。我們在我們網站上包含或鏈接到我們網站的任何信息都不是本報告的一部分，也不是通過引用納入本報告的任何註冊聲明的一部分。

2
愛奧尼斯製藥公司
表格10-K
截至2020年12月31日的財政年度
目錄表

第一部分
    
   
頁面
第1項。
業務
4
第1A項。
風險因素
47
項目1B。
未解決的員工意見
63
第二項。
屬性
63
第三項。
法律訴訟
64
第四項。
煤礦安全信息披露
64
     
第II部
    
     
第五項。
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券
64
第六項。
選定的財務數據
65
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
65
第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露
78
第八項。
財務報表和補充數據
79
第九項。
會計與財務信息披露的變更與分歧
79
第9A項。
控制和程序
79
項目9B。
其他信息
80
     
第三部分
    
     
第10項。
董事、高管與公司治理
81
第11項。
高管薪酬
81
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項
81
第13項。
某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
82
第14項。
首席會計費及服務
82
     
第四部分
    
     
第15項。
展示、財務報表明細表
82
     
簽名
  
91

3

第一部分

項目1.業務

概述

我們是RNA靶向治療的領先者，相信我們的藥物正在開拓新的市場，改變護理標準，並改變患有毀滅性疾病的人的生活。我們潛在的一流和/或最佳藥物的臨牀流水線應對廣泛的疾病。我們主要專注於兩個核心特許經營：神經學和心臟新陳代謝。我們的商用產品SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA在全球主要市場獲得批准。在我們的後期計劃中，我們有五種藥物正在進行六項第三階段研究：用於SOD-ALS的tofersen，用於亨廷頓病的託馬森，ionis-ttr-LRX對於轉甲腺激素，或TTR，澱粉樣變性，IONIS-APOCIII-LRX

2020年對愛奧尼斯來説是變革性的一年。有了新的領導層和將我們全資擁有的流水線中的藥物商業化的新戰略，我們朝着成為最成功的生物技術公司之一的目標邁出了重要的一步。我們投資於我們的商業能力，並擴大了我們的全資渠道，收購Akcea治療公司或收購Akcea公司加速了這一進程。作為一家公司，我們相信我們會變得更強大、更有效率，有能力在未來取得更大的成功。我們啟動了兩項第三階段研究，並報告了六種藥物的臨牀概念驗證結果。我們還推進了我們的中期研究計劃，啟動了十多項第二階段研究，其中包括四項使用我們全資擁有的藥物的研究。2020年，我們還擴大了我們的技術範圍，展示了我們可以安全有效地將反義藥物輸送到肺部。我們實現了所有這些目標，並實現了2020年的財務指導，收入7.293億美元，年終現金餘額19億美元，即使在具有挑戰性的新冠肺炎大流行環境中。

我們的多個收入來源為我們提供了雄厚的財務實力。我們的財務實力使我們能夠執行我們的資本分配戰略，該戰略側重於三個關鍵領域的內部投資：我們的全資管道，建設我們的商業能力，以及擴大我們的技術覆蓋範圍。我們相信，在這些領域的投資使我們更接近於在2026年實現12種或更多上市產品的目標，並將為患者和股東帶來最大價值。

商業藥品

SPINRAZA是治療所有年齡段的脊髓性肌萎縮症(SMA)患者的全球護理基礎，SMA是一種進行性、衰弱甚至往往是致命的遺傳病。我們負責SPINRAZA全球商業化的合作伙伴Biogen報告稱，截至2020年12月31日，全球市場上有超過11,000名患者在接受SPINRAZA治療。SPINRAZA在50多個國家和地區獲得批准，在40多個國家和地區正式報銷。從成立到2020年12月31日，我們從與SPINRAZA的合作中獲得了13億美元的收入，其中包括超過9.3億美元的SPINRAZA銷售版税。

TEGSEDI是一種每週一次的自我皮下給藥，在美國、歐洲、加拿大和巴西獲得批准，用於治療遺傳性TTR澱粉樣變性(HATTR)引起的多發性神經病患者。hATTR是一種衰弱、進行性和致命性疾病。截至2020年12月31日，TEGSEDI已在15個國家和地區投入商業銷售。2021年，我們開始通過與瑞典孤兒Biovitrum AB或SOBI的分銷模式在歐洲銷售TEGSEDI。在拉丁美洲，PTC治療國際有限公司，或PTC，通過與我們的獨家許可協議，正在巴西將TEGSEDI商業化，並正在努力在更多的拉丁美洲國家獲得TEGSEDI。

WAYLIVRA是一種每週一次的自我管理，皮下藥物我們於2019年第三季度在歐盟推出了WAYLIVRA。2021年，我們開始通過分銷商Sobi銷售WAYLIVRA。通過我們與PTC的獨家許可協議，我們正在努力從巴西開始，在整個拉丁美洲擴大對WAYLIVRA的訪問。2020年第二季度，PTC將WAYLIVRA營銷申請提交巴西審批，以安維薩。

4
第三階段研究中的藥物

我們推進了我們的藥物流水線，我們相信這些藥物將開闢新的市場，並改變護理標準。我們的第三階段藥物包括：

•
Tofersen：Biogen於2020年12月完成了SOD1-ALS患者的Valor 3期研究
•
Tominesen：羅氏於2020年4月完成了針對Tominesen的第三代HD1階段研究
•
愛奧尼斯-Ttr-LRX：正在進行神經T受體轉化和心臟T T受體轉化階段3研究的登記
•
愛奧尼斯-APOCIII-LRX：我們於2020年12月在FCS患者中啟動了BALANCE 3期研究
•
Pelacarsen：諾華公司開始參加Lp(A)Horizon第3期心血管結果研究，美國食品和藥物管理局(FDA)批准Pelacarsen Fast Track被指定為治療因Lp(A)水平升高而有明顯心血管疾病風險的人的潛在療法。

新冠肺炎

作為一家專注於改善世界各地人民健康的公司，在新冠肺炎疫情期間，我們的首要任務是確保我們的員工、他們的家人、與我們合作的醫護人員以及依賴我們藥品的患者的安全。我們還專注於保持我們的研究質量，並將對時間表的影響降至最低。雖然新冠肺炎疫情影響了我們的一些業務領域，但我們相信我們的緩解努力和財務實力將使我們能夠繼續應對疫情並執行我們的戰略舉措。由於情況極不穩定，我們正在繼續評估新冠肺炎可能對我們的業務產生的影響，包括對我們的商業產品和我們正在研發的藥品的影響。

我們的上市藥品--今天為患者帶來價值的變革性藥品

SPINRAZA-鞘內注射SPINRAZA(Nusinesen)是一種存活運動神經元-2，或SMN2，定向反義藥物，用於治療兒童和成人患者的SMA。

SPINRAZA繼續在所有年齡段的SMA患者中顯示出巨大的益處，支持其作為治療SMA的全球護理基礎的地位。我們的全球商業合作伙伴Biogen報告稱，截至2020年12月31日，已有超過11,000名患者在全球50多個國家和地區獲得批准使用SPINRAZA療法。

SMA的特徵是運動神經丟失。脊髓和低位腦幹中的神經元，導致嚴重和進行性的肌肉萎縮和虛弱。最終，如果不進行治療，患有最嚴重的SMA類型的人，即嬰兒起病，或1型SMA，可能會癱瘓，難以執行生命的基本功能，如呼吸和吞嚥。由於遺失或缺陷，SMN1基因方面，SMA患者不能產生足夠的SMN蛋白，而SMN蛋白對運動神經元的維持至關重要。SMA的嚴重程度與患者自身能產生的SMN蛋白的數量有關。1型SMA患者產生的SMN蛋白非常少，無法在沒有支撐的情況下坐着或在沒有呼吸支持的情況下存活兩年以上。較晚發病的患者，或2型或3型SMA患者，患有不那麼嚴重但仍能改變生活的SMA形式。這些患者會產生更多的SMN蛋白，但也會經歷由於疾病而導致的進行性退化。

SPINRAZA的批准是基於多項臨牀研究的安全性和有效性數據，其中包括兩項隨機、安慰劑對照的3期試驗，Ennedee用於嬰兒發病的SMA患者，CREARE用於較晚發病的SMA患者，以及SHIRE，這是一項針對參加過先前SPINRAZA研究的SMA患者的正在進行的開放標籤擴展(OLE)研究。

生物遺傳研究公司正在進行一項2/3期研究，評估與目前批准的劑量相比，使用更高劑量的SPINRAZA來提高療效的安全性和潛力。這項專門的研究招募了所有年齡段的SMA患者，包括成年人。我們和生物遺傳研究公司認為，在11,000多名各個年齡段的SMA患者中觀察到的SPINRAZA良好的長期安全性和耐受性，其中一些患者接受了長達7年的治療，這支持對更高劑量SPINRAZA的評估。

2021年1月，Biogen啟動了全球第四階段反應研究，評估SPINRAZA對基因治療臨牀反應不佳的嬰兒和兒童的益處。新基因阿貝帕沃韋克。RESPONSE是一項為期兩年的開放標籤研究，由生物遺傳研究公司在全球約20個地點進行，預計將有大約60名兒童參加SMA。主要終點是Hammersmith嬰兒神經學檢查的總分。

5
六年多來，Biogen一直在進行第二階段開放標籤培育研究，這是第一項研究，針對在症狀出現之前被基因診斷為SMA(最有可能發展為SMA 1型或2型)的嬰兒進行鍼對SMA潛在原因的治療。Biogen發表了一項對養育數據的中期分析，表明接受SPINRAZA治療的嬰兒在時間線上實現了與正常發育更一致的運動里程碑，而不是在1型SMA患者的自然歷史中觀察到的。在中期分析時，所有患者都還活着，不需要呼吸乾預。研究中的所有患者都能夠在沒有支撐的情況下坐着，96%的患者能夠在幫助下或獨立行走。沒有發現新的安全問題。

2018年11月，SPINRAZA榮獲國際吉林最佳生物技術產品獎。這一久負盛名的榮譽是繼美國、德國、意大利、比利時、盧森堡、荷蘭和英國之後，第七次頒發給SPINRAZA的加連獎。國際獎由加連獎國際委員會成員每兩年頒發一次，以表彰在改善人類健康的科學創新方面的卓越表現。

泰格塞迪-TEGSEDI(Inotersen)是一種RNA靶向藥物，用於治療成人遺傳性甲狀腺激素介導的澱粉樣變性多發性神經病。TEGSEDI在包括美國、許多歐洲國家、加拿大和拉丁美洲在內的15個國家和地區投入商業銷售。

TTR澱粉樣變性是一種全身性、進展性和致命性疾病，由TTR澱粉樣沉積在周圍神經、心臟、腸道和中樞神經系統等各種組織和器官中形成和聚集所致。據估計，全球有25萬人患有TTR澱粉樣變性。

TTR澱粉樣變性是遺傳性突變的結果Ttr基因被稱為hAttr。據估計，全球有5萬人患有hATTR。HATTR主要有兩種表現：多發性神經病和心肌病。許多患有hATTR的人經常同時經歷兩種表現，但通常其中一種表現是首先被診斷出來的，而且更明顯。

在攜帶hAttr的人中，無論是突變型還是野生型，ttr蛋白在周圍神經、心臟、胃腸道系統、眼睛、腎臟、中樞神經系統、甲狀腺和骨髓等組織中以纖維形式積聚。TTR蛋白原纖維的存在幹擾了這些組織的正常功能。隨着TTR蛋白纖維的擴大，會發生更多的組織損傷，疾病惡化，導致生活質量下降，最終導致死亡。我們設計TEGSEDI是為了減少ttr蛋白的產生，ttr蛋白是hAttr的根本原因。

沒有基因突變的人Ttr基因也可以發展成attr，通常被稱為野生型，或wt-attr。這種非遺傳性疾病是由正常的、非突變的、形成纖維的TTR蛋白引起的，主要是在心臟。患有hATTR心肌病和wt-ATTR的患者會經歷持續衰弱的心臟損傷，導致進行性心力衰竭，這會導致在發病後三到五年內死亡。據估計，全世界有20多萬人患有wt-attr。

TEGSEDI在2020年榮獲美國格倫獎最佳生物技術產品獎。TEGSEDI是我們第二個獲得這一殊榮的產品。

TEGSEDI的批准是基於對患有1期和2期多發性神經病的hATTR澱粉樣變性患者進行的3期神經TTR研究的結果。這項研究的結果表明，與接受安慰劑治療的患者相比，接受TEGSEDI治療的患者在兩個共同的主要終點都有顯著的好處：諾福克生活質量調查問卷-糖尿病神經病變，或諾福克QOL-DN，以及修正的神經病變損害評分+7，或mNIS+7，這是一種衡量神經病變進展的指標。2018年7月，神經TTR關鍵研究的最終結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》。

我們還在接受TEGSEDI治療的hATTR患者中進行了一項OLE研究。本研究旨在評價TEGSEDI的長期療效和安全性。我們報告了這項研究的中期數據，顯示患者在兩年後繼續有效，沒有發現新的安全信號。結果還顯示，在OLE研究中，與那些從安慰劑轉向TEGSEDI的患者相比，較早開始治療的患者獲得了更好的長期疾病穩定。這項研究的數據發表在《歐洲神經病學雜誌》2020年5月。

瓦伊利夫拉-WAYLIVRA(Volanesorsen)是一種反義藥物，被認為是遺傳確診的FCS成年患者飲食的補充，並且是胰腺炎的高危患者，他們對飲食和降低甘油三酯的治療反應不足。

WAYLIVRA在六個歐洲國家和地區投入商業銷售。如果獲得批准，我們計劃通過與PTC的獨家許可協議在巴西推出WAYLIVRA。

6
FCS是一種罕見的遺傳性疾病，其特徵是甘油三酯水平極高，據估計全球有3,000至5,000人受到影響。FCS可導致許多慢性健康問題，包括嚴重的、反覆的腹痛、疲勞、威脅生命的胰腺炎的高風險以及肝或脾的異常增大。此外，患有FCS的人往往無法工作，增加了他們的疾病負擔。在嚴重的情況下，患者可能會出現胰腺出血、嚴重的組織損傷、感染和包囊形成，以及心臟、肺和腎臟等其他重要器官的損害。

WAYLIVRA通過抑制載脂蛋白C-III或載脂蛋白C-III的產生來降低甘油三酯水平，載脂蛋白C-III是甘油三酯水平的關鍵調節蛋白。ApoC-III水平低或apoC-III功能降低的人甘油三酯水平較低，心血管疾病或心血管疾病的發生率較低。通過抑制載脂蛋白C-III的產生，WAYLIVRA能夠降低甘油三酯水平高的人的甘油三酯水平。

WAYLIVRA的有條件營銷授權是基於第三階段方法研究的結果，即正在進行的方法OLE研究，並得到第三階段COMPASS研究的支持。這項關鍵的方法研究是一項為期一年的隨機安慰劑對照研究，涉及66名FCS患者(平均基線甘油三酯為2209 mg/dL，或25.0mmol/L)。這項研究在3個月後達到了甘油三酯降低的主要終點，甘油三酯的平均降低了77%，這意味着服用WAYLIVRA的患者的甘油三酯的平均絕對降低了1712毫克/分升(19.3摩爾/L)。我們觀察到50%的接受治療的患者甘油三酯水平低於500 mg/dL，這是公認的胰腺炎風險閾值。此外，在研究前胰腺炎發病率最高的患者中，WAYLIVRA的治療與胰腺炎發作率的統計顯著降低有關，在研究中治療前報告疼痛的患者中，腹痛減輕。2019年8月，該方法的最終結果這項關鍵研究發表在《新英格蘭醫學雜誌》。

對於已經完成或符合入路和COMPASS研究研究標準的FCS患者，OLE研究正在進行中。此外，我們還為WAYLIVRA擴展了訪問計劃或EAP。

藥物發現與開發

藥物發現導論

蛋白質是細胞中必不可少的工作分子。幾乎所有的人類疾病都是由不適當的蛋白質生產、不適當的蛋白質活性或蛋白質丟失引起的。反義藥物可以通過靶向RNA來改變蛋白質的產生。通過這種方式，反義藥物可以抑制致病蛋白質的產生，修飾產生的蛋白質或增加蛋白質的產生，而如果沒有反義藥物，就會導致疾病。反義藥物還可以通過靶向和減少可能導致疾病的RNA(所謂的“有毒RNA”)來治療疾病。RNA是體內自然存在的分子，主要充當信使，攜帶細胞產生蛋白質所需的信息，從脱氧核糖核酸(DNA)到細胞中的蛋白質製造複合體。當反義藥物與特定基因的特定RNA結合時，它們最終將改變目標基因中編碼的蛋白質的生產，或者，在致病RNA的情況下，降解有毒的RNA。

我們的發展項目

我們在發現和開發反義寡核苷酸藥物或反義藥物方面處於領先地位。通過有效地同時篩選多個目標以選擇最佳候選者，並應用我們的理性方法選擇疾病目標，我們建立了強大的藥物組合，旨在治療許多嚴重疾病，如心臟代謝性疾病、神經疾病和其他疾病。 我們正在開發用於全身和局部給藥的反義藥物(例如皮下、鞘內、眼內、口服和氣霧劑)。

我們計劃繼續增加新的研究藥物，創造機會繼續創造可觀的收入。我們還繼續提高我們對藥物的科學理解，包括我們的藥物如何影響我們目標疾病的生物過程。

憑藉我們在發現和表徵新型反義藥物方面的專業知識，我們的科學家可以針對每個特定目標優化我們的反義藥物的性能。我們的科學家在我們的反義藥物中使用的化學修飾方面取得了重大進展，例如我們的第二代+反義藥物，與我們的上一代藥物相比，這些藥物提高了效力，並改善了副作用。我們的科學家通過2.5代化學進一步改進了我們的第二代化學，這一進步進一步提高了我們藥物的效力，從而拓寬了我們藥物發揮作用的器官和組織。我們目前有17種2.5代藥物正在開發中，我們預計未來會有更多的藥物加入我們的2.5代化學物質。

除了改善我們藥物的化學基礎外，我們還創造了配體結合反義技術或LICA技術，我們設計這項技術是為了增強我們藥物在特定組織中的有效攝取和活性。通過我們的LICA技術，我們將特定的化學結構或分子附加到我們的反義藥物上。有了我們的第一個LICA結合物，一種名為N-乙酰半乳糖胺或GalNAc的複雜的糖類分子，我們已經顯示出與非結合的反義藥物相比，對肝臟靶點的藥效增加了20-30倍。我們目前有15種LICA藥物正在開發中，包括三種目前處於第三階段研究的LICA藥物，用於心血管疾病的Pelacarsen，Ionis-Ttr-LRX，適用於所有形式的Attr和Ionis-APOCIII-LRX對於功能界別。我們還有四種研究藥物，它們結合了我們的2.5代化學和LICA技術。

7
我們利用了我們的化學進步，如2.5代和LICA，以擴大我們正在進行的治療和商業機會。與小分子和抗體藥物等其他藥物的早期開發時間相比，這些進步，以及我們所有藥物的製造和分析過程都是相同的，縮短了我們從最初的概念到第一次人體劑量的時間線。

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1.CVDRR：降低心血管疾病風險。2.TG：甘油三酯。3.sHTG：重度高甘油三酯血癥。

下表列出了我們的臨牀流水線中的藥物。我們將患者研究歸類為1/2期，將那些在健康志願者中進行的研究歸類為1期。該表包括疾病適應症、合作伙伴(如果藥物是合作的)以及每種藥物的開發狀態。我們已經在下面介紹了我們在第二階段和第三階段開發的每一種藥物。
8
我們專注於開拓新市場和改變護理標準，創建一條深入而廣泛的渠道，在臨牀試驗中提供30多種可能是一流和/或最佳的藥物。我們相信，我們有潛力為受每種藥物治療的破壞性疾病影響的患者提供重大價值，其中許多疾病的治療選擇有限或沒有治療選擇。

我們的第三階段藥物

截至2020年2月，我們有5種藥物正在進行6項3期研究：託菲森、託馬尼生、愛奧尼斯-Ttr-LRX，IONIS-APOCIII-LRX和Pelacarsen。

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託菲森(Tofersen)(IONIS-SOD1RX或BIIB067) – Tofersen是我們設計的一種研究反義藥物，旨在抑制超氧化物歧化酶1(SOD1)的產生，超氧化物歧化酶1是眾所周知的家族性肌萎縮側索硬化症(ALS)的遺傳原因。SOD--ALS是一種罕見的、致命的神經退行性疾病，由SOD1導致運動神經元進行性喪失的基因。結果，患有SOD1-ALS的人經歷了越來越多的肌肉無力、失去運動、呼吸和吞嚥困難，並最終死於這種疾病。目前SOD1-ALS患者的治療選擇極其有限，沒有顯著減緩疾病進展的藥物。

我們的合作伙伴Biogen進行了一項1/2階段的研究，證明瞭生物學和概念的證明。在測試的最高劑量下，接受tofersen治療三個月後，腦脊液中SOD1蛋白水平顯著降低，並在三個療效終點出現積極的數值趨勢：肌萎縮側索硬化症功能評定量表(ALSFRS-R)修訂後的臨牀下降速度減緩，肺活量測定的呼吸功能下降速度減緩，手持設備測定的肌肉力量下降速度減緩，所有這些都與安慰劑相比。這項研究中的有效性、安全性和耐受性特徵支持tofersen在ALS中的繼續發展。

2020年12月，Biogen完成了tofersen的Valor 3期臨牀研究的登記。在Valor研究中，Biogen正在評估tofersen與安慰劑在大約100名SOD1-ALS患者中的療效和安全性。這項研究的主要終點是基於ALSFRS-R的分析，ALSFRS-R是一種有效的評級工具，用於監測ALS患者的殘疾進展。

2018年12月，Biogen根據1/2階段研究的積極中期分析行使了許可tofersen的選擇權。因此，生物遺傳公司負責tofersen的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

湯明森(Tominesen)(離子-高温超導RX或RG6042) – Tominesen是一種研究反義藥物，我們設計的目的是通過減少有毒突變亨廷頓蛋白(MHTT)的產生來靶向亨廷頓病(HD)的根本原因。HD是一種罕見的遺傳性大腦疾病，會導致精神能力和身體控制能力的進行性惡化。在美國和歐洲主要市場，大約有8萬人患有症狀性HD，而症狀前HD的人數是這個數字的五倍多。HD是身體錯誤重複某些DNA序列的幾種遺傳病之一，通常被稱為三重重複障礙。由此產生的mHTT蛋白是有毒的，並逐漸損害大腦中的神經元。HD的症狀通常出現在30至50歲之間，並在10至25年內持續惡化。最終，虛弱的個體會死於肺炎、心力衰竭或其他併發症。目前，還沒有針對HD患者的疾病修正治療方法，目前的藥物只能治療一些疾病症狀。

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我們完成了一項隨機、安慰劑對照、劑量遞增的託馬森治療早期HD患者的1/2期臨牀研究。在這項研究中，我們觀察到接受託馬森治療的患者的mHTT呈劑量依賴性降低。在這項1/2期臨牀研究中，Tominesen還顯示出良好的安全性和耐受性。2018年3月，我們報告了這項研究的數據，該數據顯示，在腦脊液中觀察到的mHTT大幅降低。在HD的臨牀前模型中，mHTT的降低在產生疾病逆轉的目標範圍內。Tominesen是第一個通過降低HD的根本原因mHTT蛋白來展示疾病修改潛力的藥物。沒有報告嚴重的不良事件，也沒有參與者停止研究。這項研究的數據發表在《新英格蘭醫學雜誌》2019年5月。

根據1/2階段研究的結果，羅氏啟動了託馬因森的第三代HD1研究，並於2020年4月完成登記。HD1是一項在大約800名HD患者中進行的隨機、多中心、盲法、安慰劑對照研究。HD1代研究正在評估兩個月和三年一次的託馬森劑量方案的有效性和安全性，為期25個月。全球主要終點是綜合亨廷頓病分級量表(CUHDRS)中與基線的變化，美國主要終點是總功能容量(TFC)與基線的變化。

除了3期研究外，所有參與1/2期研究的參與者繼續接受託馬森治療，這是OLE研究的一部分，目的是評估託馬森的安全性和耐受性。在OLE的同時，羅氏在與OLE相似的患者羣體中啟動了一項自然歷史研究。這項自然歷史研究計劃為15個月的研究，旨在進一步瞭解mHTT在疾病進展中的作用，包括約100名參與者。在自然史研究中沒有藥物治療，因為目標是瞭解HD的自然發展。

歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)將優先藥物計劃(PRIME)授予託馬森。EMA Prime地位授予那些可能提供比現有治療方法更大的治療優勢，或使沒有治療選擇的患者受益的藥物。FDA和EMA授予託馬森治療HD患者的孤兒藥物稱號。

2013年4月，我們與羅氏公司達成合作，開發並商業化治療HD的反義藥物。2017年12月，羅氏行使了許可Tominesen的選擇權。因此，羅氏負責託馬森的全球開發、管理和商業化活動以及成本。

愛奧尼斯-Ttr-LRX – 愛奧尼斯-Ttr-LRX 是我們設計的一種研究用的LICA藥物為了抑制轉甲狀腺素的產生，同樣的蛋白質也被TEGSEDI(Inotersen)抑制。有兩種類型的attr澱粉樣變性：hattr澱粉樣變和wt-attr澱粉樣變。我們正在開發愛奧尼斯-Ttr-LRX作為每月自我給藥的皮下注射，用於治療所有形式的TTR澱粉樣變性患者。有關hATTR澱粉樣變性和wt-ATTR澱粉樣變性的更多信息，請參閲“我們銷售的藥品”部分下的TEGSEDI摘要。

2019年9月，我們報告了與IONIS-TTR-L進行的第一階段研究的結果RX在美國心力衰竭協會年會上的健康志願者中。在這項研究中，接受離子轉移酶-L治療的受試者RX實現Ttr蛋白的劑量依賴性減少高達94%和離子-Ttr-LRX表現出良好的安全性和耐受性，與我們的其他肝利康藥物一致。

我們正在尋求的兩個適應症中的第一個是用於治療由hATTR澱粉樣變性引起的多發性神經病。我們啟動了Ionis-Ttr-L的全球神經TTR3期研究RX2019年11月。神經轉換術是一項多中心、隨機、開放的研究，旨在評價離子轉移酶-L的療效和安全性RX在多達140名由hATTR澱粉樣變性引起的多發性神經病患者中。目前的研究將與我們於2017年完成的TEGSEDI(Inotersen)神經TTR階段3研究中歷史上的安慰劑ARM進行比較。Neuro-TTRform研究包括多個主要終點，包括與基線相比的百分比變化：血清TTR值、改良神經病變損害評分+7(mNIS+7)和諾福克生活質量問卷-糖尿病神經病變(諾福克QOL-DN)。

我們正在尋求的第二個適應症是用於治療由遺傳性或野生型TTR澱粉樣變性引起的心肌病患者。在2020年1月，我們啟動了全球心臟-T細胞轉化3期心血管結局研究。心臟-T細胞變形器Is 一項針對750名遺傳性或wt-ttr澱粉樣變性所致心肌病患者的隨機、盲法、安慰劑對照研究。這項有氧-T細胞轉化研究包括共同--心血管死亡和心血管臨牀事件發生頻率的主要結果指標。

愛奧尼斯-APOCIII-LRX– 愛奧尼斯-APOCIII-LRX是一種研究中的LICA藥物，我們設計用於抑制因甘油三酯水平升高而面臨疾病風險的患者的載脂蛋白C-III的產生。載脂蛋白-III是一種在肝臟中產生的蛋白質，它調節血液中的甘油三酯代謝。甘油三酯嚴重升高的人，如FCS患者，患急性胰腺炎的風險很高，患心血管疾病的風險增加。載脂蛋白-III也是WAYLIVRA(Volanesorsen)的靶點，WAYLIVRA(Volanesorsen)是唯一被批准用於治療FCS的藥物。有關FCS的更多信息，請參閲“我們銷售的藥品”部分下的WAYLIVRA摘要。
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我們於2020年12月在FCS患者中啟動了一項基於下文描述的第二階段數據的第三階段研究。我們相信，與WAYLIVRA相比，我們的LICA技術提供的增強功能可以更大程度地減少甘油三酯，顯著降低劑量和減少給藥頻率。

2020年1月，我們報道了對患者進行的第二階段臨牀研究的陽性結果有高甘油三酯血癥，並有心血管疾病的高危或確診。多劑量離子-載脂蛋白Ⅲ-L治療患者RX每週、每兩週或每月給藥。愛奧尼斯-APOCIII-LRX在所有劑量水平下，與安慰劑相比，空腹甘油三酯的降低具有統計學意義，呈劑量依賴關係。此外，在每月最高劑量下，91%的患者血清甘油三酯達到≤150 mg/dL，這是公認的心血管風險閾值，而安慰劑組患者的這一比例不到5%。愛奧尼斯-APOCIII-LRX在許多關鍵的次要終點也取得了統計學意義，包括apoC-III、極低密度脂蛋白膽固醇和殘餘膽固醇的顯著降低，以及高密度脂蛋白膽固醇或高密度脂蛋白膽固醇的顯著升高。愛奧尼斯-APOCIII-LRX在研究中顯示了良好的安全性和耐受性。

佩拉卡森(IONIS-APO(A)-LRX或TQJ230) – 佩拉卡森 是一種研究中的LICA反義藥物，我們設計的目的是抑制肝臟中載脂蛋白(A)或載脂蛋白(A)的產生，為降低脂蛋白(A)或脂蛋白(A)提供一種直接方法。Lp(A)升高被認為是CVD的一個獨立的遺傳原因。Lp(A)水平是在出生時確定的，生活方式的改變，包括飲食和鍛鍊，不會影響Lp(A)水平。據估計，有800多萬人患有心血管疾病和脂蛋白(A)水平升高。抑制肝臟中載脂蛋白(A)的產生會降低血液中脂蛋白(A)的水平，從而有可能減緩或逆轉高脂蛋白血癥(A)患者的心血管疾病，高脂蛋白血癥患者的脂蛋白(A)水平超過50 mg/dL，這是公認的心血管疾病風險閾值。

我們認為反義技術非常適合於解決高脂蛋白血癥(A)，因為反義技術專門針對編碼所有形式的載脂蛋白(A)分子的RNA。此外，我們認為解決升高的Lp(A)是降低心血管疾病風險的下一個重要領域。

2019年12月， 諾華公司啟動了佩拉卡森的3期LP(A)水平研究，一項全球性、隨機、盲目、安慰劑對照的結果研究，對大約7500名患有根據下文描述的第二階段數據，Lp(A)水平升高和既往心血管事件。患者將接受治療每月皮下注射80 mg的聚拉卡生。Lp(A)範圍內的主要終點是發生第一個主要不良心血管事件或MACE的時間。

我們在2018年11月舉行的美國心臟協會(AHA)年會上報告了高脂蛋白血癥(A)患者使用Pelacarsen進行的第二階段研究結果。在這項臨牀研究中，我們觀察到與基線相比，Lp(A)水平在統計學上顯著降低，且呈劑量依賴關係。在研究中接受最高劑量治療的患者中，大約98%的患者的Lp(A)水平降至50 mg/dL以下。這項關於佩拉卡森的研究是對既有心血管疾病且Lp(A)水平升高的患者進行的時間最長、規模最大的臨牀研究。當時，這項研究也是我們所有LICA藥物中持續時間最長、規模最大的臨牀研究。佩拉卡森在這項研究中表現出良好的安全性和耐受性。研究中治療組的依從性接近90%，高於我們在安慰劑組中觀察到的結果。

我們在2017年1月啟動了與諾華的合作，以推動佩拉卡森的發展。 2019年2月，諾華公司行使了許可佩拉卡森的選擇權。因此，諾華公司負責佩拉卡森的全球開發、管理和商業化活動以及成本。

正在開發中的神經疾病藥物

我們正在發現和開發反義藥物來治療患有神經疾病的人。我們的神經系統藥物針對大腦主要區域和所有中樞神經系統或中樞神經系統細胞類型的廣泛疾病。我們的反義藥物旨在解決大量和罕見的患者羣體。我們目前正在研究常見神經系統疾病的潛在疾病修改治療方法，包括阿爾茨海默病和帕金森氏病。我們還有多種研究藥物正在進行臨牀試驗，用於治療罕見的神經系統疾病，包括ALS和hATTR多發性神經病。根據美國國立衞生研究院(NIH)的國家神經疾病和中風研究所(NINDS)的數據，在7000種已知的罕見疾病中，有三分之一是神經系統疾病，或被認為包含神經組成部分。

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愛奧尼斯’神經疾病臨牀管道

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全資擁有的藥品

愛奧尼斯-Ttr-LRX-請參閲上文“我們的第三階段藥物”部分下的藥物説明。

合作藥品公司

託菲森-請參閲上文“我們的第三階段藥物”部分下的藥物説明。

托米納森-請參閲上文“我們的第三階段藥物”部分下的藥物説明。

IONIS-C9RX(BIIB078)-IONIS-C9RX是一種研究用的反義藥物，我們設計的目的是選擇性地抑制突變的9號染色體開放閲讀框72的產生，或者C9ORF72、吉恩。該基因的突變導致了一種遺傳性的肌萎縮側索硬化症，稱為C9ORF72-ALS，或C9-ALS，這是全球最常見的ALS遺傳原因。這種突變會導致運動神經元的快速進行性喪失，是一種以肌肉無力、運動障礙、呼吸和吞嚥困難為特徵的致命疾病。

我們和生物遺傳公司正在合作開發Ionis-C9RX治療這種遺傳形式的肌萎縮側索硬化症患者。2018年8月，Biogen啟動了一項評估Ionis-C9的1/2期臨牀研究RX在成人C9ORF72-ALS患者中。目前的研究是一項隨機、盲目、安慰劑對照的研究，旨在評估多次遞增劑量的Ionis-C9的安全性、耐受性和藥代動力學RX鞘內給藥。IONIS-C9RX是我們生物遺傳研究所合作的第二種針對ALS基因形式的藥物。第一種是tofersen，我們設計的治療SOD1相關ALS的藥物，由基因突變引起SOD1吉恩。

IONIS-MAPTRX(BIIB080)-IONIS-MAPTRX是一種研究用的反義藥物，我們設計的目的是選擇性地抑制大腦中微管相關蛋白tau的產生。我們正在與生物遺傳公司合作開發Ionis-MAPTRX用於治療阿爾茨海默病(AD)患者，以及其他潛在的神經退行性疾病，其特徵是tau蛋白在大腦中異常沉積，例如某些形式的額顳部退行性變(FTD)和進行性核上性癱瘓(PSP)。

Tau蛋白是某些神經退行性疾病的貢獻者或原因，這些疾病被稱為tauopathies，其特徵是異常tau蛋白在大腦中的神經元中沉積。AD和FTD的主要特徵是記憶障礙和行為變化，導致一個人無法獨立進行日常活動。PSP的特點是行走和運動控制問題，睡眠障礙，記憶和推理能力喪失。AD通常發生在生命的晚期，並可能在發病後5至20年內進展至死亡。FTD和PSP的疾病進展更快。在美國，大約有500萬人患有AD，大約55,000人患有FTD，大約20,000人患有PSP。

我們和Biogen完成了Ionis-MAPT的盲法、隨機、安慰劑對照、劑量遞增1/2階段研究RX評價每月一次鞘內注射Ionis-MAPT的安全性和活性RX在輕度AD患者中。2021年2月，Biogen報告了這項1/2階段研究的數據，Ionis-MAPTRX總體上耐受性良好，並顯示出劑量和時間依賴性的靶向減少。生物遺傳公司計劃推進Ionis-MAPTRX進入阿爾茨海默病患者的二期臨牀試驗。

2019年12月，Biogen行使了許可Ionis-MAPT的選擇權RX。我們負責完成輕度AD患者的1/2期研究和為期一年的長期擴展研究。Biogen將負責Ionis-MAPT的全球開發、監管和商業化活動以及成本RX.
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ION859(BIIB094)-ION859是一種研究用反義藥物，我們設計的目的是抑制亮氨酸富重複蛋白2(LRRK2)的產生，作為帕金森病(PD)的潛在治療方法。帕金森病最常見的基因突變是在LRRK2蛋白中發現的。LRRK2蛋白活性升高可能是帕金森病發生的關鍵因素之一。

帕金森病是一種進行性神經退行性疾病，其特徵是運動系統中的神經元丟失。帕金森病患者可能會經歷震顫、失去平衡和協調、僵硬、運動減慢、言語改變，在某些情況下還會出現認知能力下降。帕金森病最終是致命的。有一些治療方法可以緩解症狀，但沒有改變疾病的療法。

我們和Biogen正在合作開發ION859來治療帕金森氏症患者。2019年8月，Biogen啟動了一項1/2期臨牀研究，評估ION859在成年PD患者中的應用。目前的研究是一項隨機、盲目、安慰劑對照的研究，旨在評估鞘內注射多個遞增劑量的ION859的安全性、耐受性和藥代動力學。

ION464(BIIB101)-ION464是一種研究中的反義藥物，我們設計的目的是抑制α-突觸核蛋白的產生，作為治療帕金森病、多系統萎縮或MSA及相關突觸核病的潛在療法。α-突觸核蛋白在PD和MSA患者的大腦中異常積聚，被認為是這些疾病的關鍵驅動因素之一。據認為，減少α-突觸核蛋白的產生將減少功能獲得突變的毒性效應，並減少沒有α-突觸核蛋白突變的PD和MSA患者的主要病理。

我們和Biogen正在合作開發ION464來治療PD和MSA患者。2020年7月，生物遺傳公司啟動了一項1/2期臨牀研究，評估ION464在MSA患者中的應用。目前的研究是一項隨機、盲目、安慰劑對照的研究，旨在評估鞘內注射多劑量ION464的安全性和耐受性。

ION541(BIIB105)-ION541是一種研究用的反義藥物，我們設計的目的是選擇性地抑制ataxin-2或ATXN2蛋白的產生。在大約90%的肌萎縮側索硬化症患者中，TDP-43蛋白的聚集體會導致運動神經元的毒性。ATXN2已被證明可以調節TDP-43的毒性，人們認為ATXN2的減少將減少TDP-43的聚集體，逆轉或阻止疾病的進展，為大多數ALS患者提供治療益處。

我們和Biogen正在合作開發ION541來治療大多數形式的ALS患者，而不考慮家族史。2020年10月，Biogen啟動了一項1/2期臨牀研究，評估ION541在這一廣泛的ALS人羣中的應用。目前的研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估鞘內注射多個遞增劑量的ION541的安全性、耐受性和藥代動力學。ION541是我們生物遺傳研究所合作的第一種針對所有形式的ALS的藥物。

IONIS-DNM2-2.5RX(DYN101)-離子-DNM2-2.5RX是一種研究反義藥物，我們設計的目的是抑制Dynamin 2或DNM2蛋白的產生，用於治療中心核肌病(CNM)。CNM是一組罕見的、具有潛在致命性的骨骼肌細胞疾病。它的特點是肌肉無力、肌肉張力下降和肌肉萎縮，從嚴重到輕度不等，並可能危及生命。

在最嚴重的CNM的動物模型中，DNM2的減少顯示出肌肉質量和肌力的改善，並延長了壽命。

我們和Dyacure正在合作開發Ionis-DNM2-2.5RX治療CNM患者。2019年11月，Dyacure啟動了一項評估Ionis-DNM2-2.5的1/2期臨牀研究RX在CNM患者中。目前的研究是一項開放標籤研究，旨在評估多劑量Ionis-DNM2-2.5的安全性和耐受性RX靜脈注射的

心臟代謝性疾病藥物正在開發中

開發針對心血管疾病和代謝紊亂的藥物是我們關注的重要領域。根據世界衞生組織(WHO)的數據，心血管疾病仍然是全球頭號死亡原因。據估計，2016年有1790萬人死於心血管疾病，約佔全球所有死亡人數的30%。我們的心血管藥物針對心血管疾病的主要風險因素，包括膽固醇、甘油三酯和高血壓。代謝紊亂，如非酒精性脂肪性肝炎，或NASH，是影響數千萬人的慢性疾病。對這些人來説，非常需要新的治療方法。根據美國肝臟基金會的數據，非酒精性脂肪性肝病是美國最常見的慢性肝病。據估計，美國約25%的成年人患有非酒精性脂肪肝。在NAFLD患者中，約20%患有NASH，或約5%的美國成年人患有NASH。

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愛奧尼斯’心臟代謝性疾病臨牀流程

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全資擁有的藥品

愛奧尼斯-Ttr-LRX-請參閲上文“我們的第三階段藥物”部分下的藥物説明。

愛奧尼斯-APOCIII-LRX-請參閲上文“我們的第三階段藥物”部分下的藥物説明。

愛奧尼斯-AGT-LRX –愛奧尼斯-AGT-LRX是一種研究用的LICA藥物，我們設計的目的是抑制血管緊張素原的產生，以降低難治性高血壓患者的血壓。儘管有抗高血壓藥物，TRH仍然是心血管和腎臟疾病的主要貢獻者。

全球約有1.4億成年人患有頑固性高血壓，美國約有1000萬成年人患有難治性高血壓，其定義是儘管使用了三種或三種以上的降壓藥，但仍未能達到140/90(收縮/舒張壓)的血壓目標。研究發現，TRH患者發生致命性和非致命性心血管事件的機率是那些控制高血壓的人的三倍。

我們評估了愛奧尼斯-AGT-LRX在兩項第二階段研究中。第一項研究是在患有輕度高血壓的人身上進行的，第二項研究是在患有TRH的人身上進行的，他們目前正在服用兩到三種降壓藥，包括血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)。每項研究都是隨機、盲目、安慰劑對照的，旨在評估愛奧尼斯-AGT-L的安全性和耐受性RX.

2021年1月，我們啟動了IONIS-AGT-L的2b期臨牀研究RX，一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，對大約150名患有TRH或未控制高血壓的患者進行研究，這些患者目前正在服用三種或三種以上的降壓藥，包括ACE抑制劑或ARB。這項研究旨在評估皮下注射每週多次劑量的情況。主要終點是從基線開始的收縮壓(SBP)的變化。該研究還將評估眾多的次級終點，以及IONIS-AGT-L的安全性和耐受性RX.

愛奧尼斯-高雄-LRX--愛奧尼斯--高麗--LRX是一種研究中的山藥，我們設計的目的是抑制生長激素受體(GHR)的產生，以降低循環中胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的水平。IGF-1是一種主要在肝臟產生的激素，在兒童生長髮育中發揮着重要作用。幾種不同的疾病是由於IGF-1水平異常低或高，或對這種激素的不適當反應引起的。IGF-1水平升高會導致肢端肥大症，這是一種慢性、進展緩慢、可能致命的疾病。由於IGF-1介導了GH的大部分促生長作用，減少GHR的產生反過來可以降低IGF-1的水平，併為肢端肥大症患者提供一種潛在的治療方法。

高水平的循環GH和IGF-1會導致多種疾病，以器官過度生長和身體缺陷為特徵，如手、腳和五官肥大。肢端肥大症患者還經歷多種慢性疾病，如2型糖尿病、高血壓和呼吸道併發症，以及過早死亡。目前阻斷IGF-1的治療方法往往不成功。使IGF-1水平正常化的藥物治療也是可用的，但與潛在的嚴重副作用有關。

我們完成了Ionis-GHR-L的1期、盲法、安慰劑對照、劑量-遞增研究RX在健康的志願者中。在這項研究中，Ionis-GHR-LRX表現出良好的安全性和耐受性。

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2018年11月，我們啟動了Ionis-GHR-L的第二期概念驗證臨牀研究RX在肢端肥大症患者中。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，研究對象為肢端肥大症患者，未選擇長效生長抑素受體配體進行控制。

2021年1月，我們啟動了第二階段開放標籤研究評估愛奧尼斯-高雄-LRX作為一種單一療法在肢端肥大症患者中。這項開放標籤研究旨在評估阿司匹林的臨牀療效、安全性和耐受性。愛奧尼斯-高雄-LRX多劑量的每月皮下注射。

合作藥品公司

佩拉卡森-請參閲上文“我們的第三階段藥物”部分下的藥物説明。

瓦帕諾森– Vupanorsen是一種研究中的LICA藥物，我們設計的目的是抑制血管生成素樣蛋白3或Angptl3的產生。Angptl3蛋白水平升高的人低密度脂蛋白和甘油三酯水平較高。研究表明，Angptl3蛋白水平升高的人過早心臟病發作、動脈壁厚度增加和多種代謝紊亂的風險增加，如肝臟脂肪增加引起的疾病。相比之下，Angptl3水平較低的人的低密度脂蛋白-C和甘油三酯水平較低，因此心臟病發作的風險較低，脂肪肝的患病率較低，代謝紊亂的發生率較低。

在臨牀前研究中，一種旨在抑制肝臟中Angptl3蛋白產生的反義藥物的治療結果是，降低了肝臟脂肪堆積，降低了低密度脂蛋白-C、甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇的血液水平。

在甘油三酯升高的健康志願者中進行的Vupanorsen的1/2期研究結果發表在這個 《新英格蘭醫學雜誌》。在這項研究中，我們觀察到甘油三酯升高的人實現了劑量依賴的、統計上顯著的Angpt3平均降低高達83%。使用Vupanorsen治療還與統計上顯著降低甘油三酯高達66%、低密度脂蛋白-C高達35%和總膽固醇高達36%有關。在這項研究中，Vupanorsen表現出良好的安全性和耐受性。

2020年11月，輝瑞公司啟動了Vupanorsen的2b期Translate-TIMI 70臨牀研究，這是一項隨機、盲目、安慰劑對照研究，基於下文描述的第二階段研究，對大約260名正在接受穩定劑量他汀類藥物治療的非高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯升高的患者進行研究。這項研究旨在評估多劑量和給藥方案與安慰劑的對比。主要終點是非高密度脂蛋白-C中基線的百分比變化。這項研究還將評估Vupanorsen的有效性、安全性、耐受性和藥代動力學。

2020年1月，我們報道了對患者進行的第二階段臨牀研究的陽性結果甘油三酯水平升高或高甘油三酯血癥、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。患者接受每週和每月多劑量的Vupanorsen治療。與所有劑量水平的安慰劑相比，Vupanorsen在研究的主要終點空腹甘油三酯方面實現了統計上顯著的劑量依賴性降低。Vupanorsen還在多個次級終點中實現了統計學意義，包括與安慰劑相比，Angptl3、apoC-III、極低密度脂蛋白(VLDL-C)、非高密度脂蛋白和總膽固醇的劑量依賴性降低。Vupanorsen在這項研究中表現出良好的安全性和耐受性。

2019年10月，我們獨家授權瓦帕諾森敬輝瑞。因此，輝瑞負責全球開發、監管和商業化活動，以及上述第二階段研究以外的成本。我們可以選擇在監管機構申請上市批准之前，根據預先定義的條款，在滿足預先定義的標準的基礎上，在未來與輝瑞在美國和某些額外市場一起參與某些商業化活動。

愛奧尼斯-法西-LRX – 愛奧尼斯-法西-LRX是我們設計的一種研究用來抑制xi因子產生的山藥。Xi因子是一種在肝臟中產生的凝血因子，對血栓的生長非常重要。Xi因子水平過高會增加血栓形成的風險。血栓形成的特徵是血管內形成血栓，可導致心臟病發作和中風。缺乏xi因子的人血栓栓塞事件的發生率較低，出血風險增加幅度較小。儘管目前可用的抗凝劑降低了血栓形成的風險，但醫生將這些抗凝劑與出血增加聯繫在一起，這可能是致命的。通過抑制xi因子的產生，我們認為愛奧尼斯-法西-LRX可在許多不同的治療環境中廣泛用作抗血栓藥，需要額外的安全和耐受性良好的抗血栓藥物。

2016年11月，我們完成了母藥Ionis-FXI的第二階段盲法、隨機、安慰劑對照研究RX，對終末期腎病或終末期腎病患者進行血液透析。在這項2期研究中，接受Ionis-FXI治療的患者RX在xi因子活性方面實現了統計學上顯著的劑量依賴性降低。在本研究中，Ionis-FXIRX表現出良好的安全性和耐受性。沒有與治療相關的重大或臨牀相關的非重大出血事件。

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我們進行了IONIS-FXI-L的1期、隨機、安慰劑對照、劑量-遞增研究RX在健康的志願者中。在這項研究中，Ionis-Fxi-LRXFXI活性和FXI抗原顯著降低，沒有出血增加的證據。此外，Ionis-Fxi-LRX在這項研究中顯示出良好的安全性和耐受性。我們和拜耳計劃今年報告這項第一階段研究的數據。

2017年2月，我們授權IONIS-FXI-LRX敬拜耳。因此，拜耳負責全球開發、監管和商業化活動和成本。

2020年8月，拜耳啟動IONIS-FXI-L 2b期RE-THINC臨牀研究RX，一項對大約290名終末期腎病血液透析患者的隨機、盲法、安慰劑對照研究。這項研究旨在評估皮下注射的每月多次劑量。主要終點是大出血和臨牀相關的非大出血的發生率。這項研究還將評估Ionis-Fxi-L的眾多次要終點以及安全性和耐受性RX.

ION449-ION449(愛奧尼斯-AZ4-2.5-L-Rx) 是一種研究中的甘草藥物，我們設計的目的是減少肝臟中前蛋白轉換酶枯草桿菌/可信9型，或PCSK9的產生。PCSK9與低密度脂蛋白膽固醇的調節密切相關。遺傳學研究表明，由於PCSK9功能降低而導致低密度脂蛋白終生降低的個體，患心血管疾病的風險大大降低。

2020年10月，我們報告了ION449在健康志願者中的一期臨牀研究的陽性結果。參與者接受了單次皮下劑量的治療，ION449顯示循環血漿PCSK9和LDL-C水平的平均降幅與劑量相關，分別大於90%和高達70%。

2020年11月，阿斯利康啟動了2b期隨機、盲法安慰劑對照臨牀研究，將納入大約110名低密度脂蛋白水平在70至190 mg/dl之間並接受他汀類藥物治療的患者。這項研究旨在評估每月多次皮下注射劑量與安慰劑的比較。該研究還將評估安全性和耐受性，以及多個次要終點。

IONIS-GCGRRX-IONIS-GCGRRX是一種研究性反義藥物，旨在抑制胰高血糖素受體或GCGR的產生，以治療2型糖尿病患者。GCGR是一種激素胰高血糖素的受體。高血糖素是一種荷爾蒙，可以對抗胰島素的作用，刺激肝臟產生葡萄糖，特別是在2型糖尿病患者。在晚期糖尿病患者中，不受控制的胰高血糖素作用會導致血糖水平顯著升高。此外，減少GCGR會產生更活躍的胰高血糖素樣肽，或GLP-1，一種保護胰腺功能和增強胰島素分泌的激素。

糖尿病是一種血糖水平過高的慢性疾病。雖然葡萄糖是你身體的重要能量來源，對你的健康至關重要，但不加控制的血糖增加可能會導致嚴重的健康問題，如糖尿病。糖尿病分為1型和2型。在1型糖尿病中，身體不會產生胰島素。在2型糖尿病中，更常見的類型是身體對胰島素的反應不正確，因此，血糖水平沒有得到充分控制。

我們和蘇州瑞博正在合作開發IONIS-GCGRRX治療2型糖尿病患者。2019年10月，蘇州-Ribo啟動了一項評估Ionis-GCGR的第二階段臨牀研究RX在2型糖尿病患者中。

正在開發中的其他藥物

我們繼續推進我們核心特許經營範圍以外的臨牀開發藥物，如針對肺部疾病、癌症和傳染病的藥物。

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愛奧尼斯’臨牀流水線中的其他藥物

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全資擁有的藥品

IONIS-ENAC-2.5RX – IONIS-ENAC-2.5RX 是我們設計的一種反義藥物，用於選擇性減少上皮鈉通道，用於治療囊性纖維化和慢性阻塞性肺疾病。囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳病，由囊性纖維化跨膜傳導調節因子基因突變引起。CFTR是一種氯離子通道，表達於上皮細胞，包括肺上皮細胞。與現有的治療方法不同，靶向ENaC可以治療所有形式的CF，而不考慮CFTR突變。慢性阻塞性肺疾病是一種多系統疾病，主要影響肺部，由於粘液積聚而阻塞呼吸道，導致炎症和感染。這種疾病的特徵是肺功能進行性下降，並伴有急性加重的症狀，稱為肺惡化。儘管在其他治療方法上取得了進展，但仍然需要更多有效的治療方案。

在小鼠CF模型的臨牀前研究中，針對ENaC的反義藥物治療特異性地抑制了ENaC的表達，導致CF粘液病理標誌物的減少和肺功能的改善。治療不僅防止了疾病的表現，而且還逆轉了動物模型中現有的疾病表現。

2018年12月，我們啟動了一項1/2期盲法安慰劑對照劑量遞增研究，以評估Ionis-ENAC-2.5的安全性和有效性RX通過噴霧器直接進入肺部。這項研究由三部分組成：健康志願者的單次遞增劑量(SAD)方案和多次遞增劑量(MAD)方案，隨後是CF患者的MAD方案。

2020年10月，我們報告了1/2階段研究的健康志願者部分的積極結果。IONIS-ENAC-2.5RX顯示ENaC的表達顯著減少，具有良好的安全性和耐受性，代表了反義藥物直接肺內遞送的概念驗證。2020年11月，我們完成了CF患者MAD部分的登記。

COPD是一種進行性慢性炎症性肺部疾病，導致肺部氣流阻塞，是全球第三大死亡原因。據估計，在美國大約有1600萬人受到影響。靶向ENaC被認為可以增加呼吸道表面的水合作用，改善肺清除。

在臨牀前木煙小鼠模型中，通過氣霧劑給藥的ENaC靶向反義藥物治療導致肺內廣泛分佈，並改善肺功能。

2020年12月，我們啟動了一項針對COPD合併慢性支氣管炎患者的1/2期研究。目前的研究是一項評估Ionis-ENAC-2.5安全性和有效性的盲法、安慰劑對照、單劑研究RX通過噴霧器直接進入肺部。

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愛奧尼斯-****-LRX – 愛奧尼斯-****-LRX是我們設計的一種研究用LICA藥物，用於抑制前激肽釋放酶(PKK)的產生，用於治療遺傳性血管性水腫症(HAE)。這是一種罕見的遺傳性疾病，其特徵是手、腳、四肢、面部、腹部、喉部和氣管發生快速而痛苦的炎症發作，如果喉部出現腫脹，可能是致命的。PKK在HAE急性發作相關炎性介質的激活中起重要作用。通過抑制PKK的產生，離子-PKK-LRX可能是預防或減輕HAE攻擊嚴重程度的有效預防性方法。

2019年8月，我們啟動了第二階段研究評估愛奧尼斯-****-LRX 在HAE患者中。目前的研究是一項隨機、盲目、安慰劑對照的研究，旨在評估阿司匹林的臨牀療效、安全性和耐受性。愛奧尼斯-****-LRX 皮下注射的皮下注射的

健康志願者的第一階段研究和Ionis-PKK的同情使用研究的結果RX和愛奧尼斯-****-LRX在患有嚴重緩激肽介導的血管水腫的患者中，於2020年9月發表於這個 《新英格蘭醫學雜誌》。在這項研究中，我們觀察到這些藥物降低了血漿前激肽釋放酶活性水平，並顯示出臨牀有效性的證據，在治療過程中減少患者每月的突破性發作次數，包括1型HAE患者的完全緩解，這是一種最常見的疾病形式。

丹瓦蒂爾森-Danvatirsen(前身為IONIS-STAT3-2.5RX)是一種研究用的反義藥物，我們設計的目的是抑制信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)的產生，以治療癌症。STAT3是一種蛋白質，參與翻譯對腫瘤細胞生長和存活至關重要的關鍵因子。STAT3在多種癌症中過度活躍，包括腦癌、肺癌、乳腺癌、骨癌、肝癌和多發性骨髓瘤。STAT3的過度活性可防止癌細胞死亡，促進腫瘤細胞生長。

2018年10月，我們公佈了Danvatirsen聯合Durvalumab治療復發轉移性頭頸癌的1/2期研究數據。聯合治療導致7%的患者腫瘤完全緩解，23%的患者部分或完全腫瘤緩解。根據以前在這一難以治療的患者羣體中的研究，這種應答率估計是單獨使用度伐盧單抗的兩倍。這項研究的結果表明，安全性和耐受性狀況支持持續發展。

IONIS-TMPRSS6-LRX-愛奧尼斯-TMPRSS6-LRX是一種研究中的地塞米松藥物，我們設計的目的是抑制跨膜蛋白水解酶絲氨酸6或TMPRSS6的產生，以治療β地中海貧血患者的貧血和鐵中毒，這是一種由β珠蛋白吉恩。Tmprss 6是一種在肝臟中產生的蛋白質，通過控制鐵調節蛋白海普西丁，在調節人體鐵的動態平衡方面發揮重要作用。抑制TMPRSS6會導致海普西丁的產生增加，從而導致骨髓中更有效的紅細胞產生，並由於改善了對鐵可獲得性的控制而減少了對多個器官的鐵毒性，包括肝臟。

β-地中海貧血患者可能會經歷嚴重的貧血、骨髓擴張、骨骼畸形以及鐵中毒。雖然貧血的嚴重程度因人而異，但鐵中毒是一種常見的併發症，由於鐵在心臟和肝臟等主要器官中積聚，導致高死亡率。目前的護理標準是通過輸血來控制患者的症狀，以及旨在去除血液中多餘鐵的鐵絡合藥物。

β-地中海貧血可進一步細分為輸血依賴型地中海貧血和非輸血依賴型地中海貧血，包括β-中間型地中海貧血。儘管NTDT患者不需要輸血來維持生命，但與這種疾病相關的併發症是嚴重的，往往是致命的。

臨牀前和臨牀研究結果表明，在β-地中海貧血的情況下，降低TMPRSS6水平可能是控制鐵供應、減少肝臟鐵毒和增加紅細胞生成的有效策略。在一項在健康志願者中進行的隨機、盲目、安慰劑對照、劑量遞增的第一階段研究中，我們證明瞭血清鐵和血清轉鐵蛋白飽和度的劑量依賴性降低。此外，我們觀察到血清海普西丁的增加，並預測了血紅蛋白的變化。IONIS-TMPRSS6-LRX表現出良好的安全性和耐受性。2018年12月，我們在美國血液病學會年會上提交了積極的第一階段數據。

在2020年8月，我們啟動了2a階段開放標籤研究評估IONIS-TMPRSS6-LRX 患者 β-中間型地中海貧血。這項開放標籤研究旨在評估阿司匹林的臨牀療效、安全性和耐受性。IONIS-TMPRSS6-LRX 每月皮下注射。

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合作藥品公司

離子-乙肝病毒RX – 離子-乙肝病毒RX是一種研究反義藥物，我們設計的目的是抑制與乙肝病毒或乙肝病毒相關的病毒蛋白的產生。這些包括與感染和複製相關的蛋白質，包括乙肝表面抗原，或稱乙肝表面抗原，它存在於急性和慢性感染中，與慢性乙肝感染者的不良預後有關。

乙肝病毒感染是一個嚴重的健康問題，可能導致重大的和潛在的致命健康狀況，包括肝硬變、肝功能衰竭和肝癌。慢性乙型肝炎是世界上最常見的持續性病毒感染之一。目前可用的治療方法雖然有效地減少了血液中循環的乙肝病毒，但並不能有效地抑制乙肝病毒抗原的產生和分泌，這與不良的預後和增加肝癌的風險有關。

葛蘭素史克報告了Ionis-HBV2期研究的結果RX 在2019年11月舉行的美國肝病研究協會年會上，對慢性乙肝病毒感染患者進行了研究。在Ionis-HBV2期研究中RX在一個月內，該藥物顯示出與劑量依賴的乙肝表面抗原下降的靶向接觸，乙肝表面抗原下降高達3log，其中包括兩名患者，他們實現了乙肝表面抗原和HBVDNA下降到檢測水平以下。此外，Ionis-HBVRX 表現出良好的安全性和耐受性。

2019年8月，在上述積極的第二階段結果之後，葛蘭素史克行使了許可我們的乙肝病毒計劃的選擇權。因此，葛蘭素史克負責乙肝病毒計劃的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

2020年8月，葛蘭素史克啟動了廣泛的第二階段計劃，並啟動了第二階段B-Clear臨牀研究RX在慢性乙肝病毒感染者中。2b期B-Clear研究是一項隨機、盲目、安慰劑對照研究，涉及大約440名慢性乙肝病毒感染患者。主要終點是患者實現乙肝表面抗原和HBVDNA低於定量下限的百分比。這項研究還將評估多個次級終點以及Ionis-乙肝病毒的安全性和耐受性RX.

在2020年第四季度，葛蘭素史克啟動了兩項開放標籤第二階段研究，B-Fine和B-Together，用於慢性乙肝病毒患者。離子乙肝病毒的B級精細臨牀研究RX旨在調查乙肝病毒表面抗原並評估肝活檢樣本的表型。B-Together研究旨在調查Ionis-乙肝病毒的治療RX其次是聚乙二醇化幹擾素治療可以增加患者乙肝病毒表面抗原丟失率，進行穩定的核苷類似物治療。

IONIS-AR-2.5RX –IONIS-AR-2.5RX是一種研究反義藥物，我們設計的目的是通過減少所有已知形式的雄激素受體(AR)的產生來治療前列腺癌患者，包括雄激素受體的變體Ar吉恩。前列腺癌是美國男性癌症死亡的第二大原因。前列腺癌的生長、增殖和進展都是雄激素依賴性的，AR功能參與了前列腺癌所有階段的疾病進展。對於被診斷為轉移性前列腺癌的患者，目前的治療主要包括通過阻斷雄激素受體或清除循環中的雄激素來對抗雄激素的作用。對當前治療方法的耐藥性是常見的，並可通過多種機制發生，包括通過擴增、過度表達和突變激活腫瘤細胞中的AR信號Ar吉恩。

Ionis-AR-2.5開放標記、劑量遞增、1/2期臨牀研究RX在患有晚期腫瘤的患者中完成，雄激素受體途徑可能是其中的一個促成因素。這項研究主要是在前列腺癌患者中進行的，並在其中一些患者中顯示了持久的反應。這項研究的結果表明，安全性和耐受性狀況支持持續發展。

2017年3月，我們獲得了Ionis-AR-2.5的許可RX到蘇州-裏波開發中國的藥材並實現商業化。

愛奧尼斯-FB-LRX – 愛奧尼斯-FB-LRX是我們設計的一種研究用來抑制補體B因子或FB產生的山藥。Fb主要在肝臟中產生，並在整個血管系統中高水平循環，在先天免疫原性下跌中發揮關鍵作用。

AMD是發達國家中心視力喪失的主要原因。據估計，到2026年，美國將有300多萬人感染這種疾病。AMD被認為是一種全身性疾病，在老化的視網膜黃斑表現為局部疾病。由於視網膜的進行性損害，AMD逐漸破壞視野中心的視力。地理性萎縮，或GA，是AMD的一種高級形式，約佔所有AMD的15%。

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IGAN是最常見的炎症原因之一，損害腎臟的過濾能力，是慢性腎臟疾病和腎功能衰竭的重要原因。也被稱為Berger病，IgAN的特徵是腎臟中IgA沉積，導致炎症和組織損傷。臨牀表現、疾病進展和組織學結果差異很大。

2017年5月，我們報告了一項評估IONIS-FB-L的隨機、安慰劑對照、劑量遞增階段1研究的數據RX在54名健康志願者中。單劑離子-FB-L治療受試者RX實現了高達50%的血漿Fb劑量依賴性降低。多劑量離子-FB-L治療RX在六週的時間內，循環中的Fb水平得到了更大的降低。在這項研究中，愛奧尼斯-FB-LRX表現出良好的安全性和耐受性。

我們和羅氏正在合作開發愛奧尼斯-FB-LRX用於治療補體介導的疾病。2019年6月，我們啟動了評估IONIS-FB-L的第二階段研究RX在繼發於老年性黃斑變性的地理萎縮患者中。這項研究是一項隨機、掩蔽、安慰劑對照研究，旨在評估多個遞增劑量的離子-FB-L的安全性、耐受性和藥代動力學RX對患有地理萎縮的成年人皮下注射。

2019年9月，我們啟動了IONIS-FB-L的第二階段研究RX在免疫球蛋白A腎病患者中。目前的研究是一項單臂開放研究，旨在評估IONIS-FB-L的安全性、耐受性和藥代動力學RX皮下注射治療成人原發性IgA腎病。

ION357-ION357(愛奧尼斯-RHO-2.5RX)，是我們設計的一種反義藥物，用於治療遺傳形式的常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性患者，方法是抑制眼睛中視紫紅質P23H突變蛋白的產生，同時允許正常蛋白的表達。

視網膜色素變性，或RP，是一組罕見的遺傳性眼部疾病，導致光感受器退化，導致進行性視力喪失。光感受器是眼睛視網膜中的細胞，負責將光轉換成信號發送到大腦。光感受器為我們提供顏色和夜視。受影響的患者首先在青春期或青年時期經歷暗適應缺陷，然後是周圍視野的喪失。患者最終殘留的中心視力有限，最終導致60歲左右的完全失明。

我們和ProQR正在合作開發ION357對RP患者進行治療。2019年11月，ProQR啟動了1/2期臨牀研究評估ION357在RP患者中。目前的研究是一項隨機、掩蔽、安慰劑對照研究，旨在評估阿司匹林的安全性和耐受性。ION357在成人RP患者中。

臨牀開發中的第一階段藥物

我們技術的效率和廣泛適用性使我們能夠開發治療各種疾病的藥物。2020年，我們啟動了6項1期或1/2期研究。

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愛奧尼斯’第一階段和臨牀前渠道

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反義技術

我們的反義技術是發現一流和/或最佳藥物的創新平臺，代表着我們治療疾病方式的重要進步。反義藥物針對的是RNA，它是將遺傳信息從基因傳遞到細胞中蛋白質合成機制的中介。通過靶向RNA而不是蛋白質，我們可以使用反義技術來增加、減少或改變特定蛋白質的生產。與傳統的藥物發現技術相比，反義技術的獨特性質提供了幾個優勢。

這些優勢包括：

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通過靶向RNA在基因水平上直接幹預疾病過程：反義技術代表了從基因到藥物的直接途徑。基因組信息和RNA生物學的爆炸性增長導致了許多新的致病蛋白質和RNA的發現，並創造了通過反義技術唯一可獲得的新機會。
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精確的特異性：我們設計針對單個RNA的反義藥物，這最大限度地減少了與意外靶點結合的可能性，這可能會導致不想要的副作用。
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良好的藥物特性：反義藥物在體內分佈良好，不需要特殊的配方或載體。它們的半衰期也很長，從幾周到幾個月不等，這意味着患者和/或醫療保健提供者可以根據藥物和目標組織的不同，每週、每月甚至更低頻率地給我們的藥物服藥。
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與其他藥物結合的能力：由於反義藥物不與代謝或分解其他藥物的酶相互作用，醫生可以將我們的藥物與其他藥物聯合使用。
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高效的發現和早期開發：由於我們反義技術的效率，我們的藥物發現和早期開發的成本和成功率比小分子或抗體藥物的發現和開發更有利。

我們開發反義藥物，我們相信將開闢新的市場，並改變一系列疾病的護理標準，包括神經和心臟代謝性疾病。

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技術概述

基因包含產生蛋白質所需的信息。基因是由含有核苷鹼基的核苷酸組成的：腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤和胞嘧啶，俗稱A、T、G和C，它們連接在一起形成一個類似於扭曲梯子的雙鏈結構，即DNA。根據特定規則，梯子一側的核苷酸與另一條鏈上的互補核苷酸弱結合；例如，A對與T，G對與C，形成梯級(圖1)。科學家稱這種高度特異的核苷酸配對雜交。這些核苷酸的序列或順序建立了細胞製造蛋白質的食譜。每種蛋白質的指令都駐留在被稱為基因的DNA的相應片段中。

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圖1：DNA圖解。

製造蛋白質的指令是從基因或DNA轉錄成另一種稱為信使RNA的遺傳分子。一條鏈作為模板，儲存在DNA模板鏈中的信息被一種名為RNA聚合酶或RNAP的酶複製到互補RNA(圖2)中。

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圖2：基因或DNA中包含的信息轉錄成RNA。

核糖體是細胞製造蛋白質的工廠，它將信使核糖核酸轉化為蛋白質。

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圖3：將信使核糖核酸中的蛋白質編碼信息翻譯成蛋白質。

我們主要使用我們的反義技術來中斷細胞的蛋白質生產過程，阻止mRNA指令到達核糖體，從而抑制蛋白質的生產。我們還可以設計反義藥物，以增加因缺乏特定蛋白質而引起的疾病的蛋白質產量，或者修改信使核糖核酸的加工(或剪接)，這可以改變蛋白質的組成。攜帶蛋白質產生信息的核苷酸的信使核糖核酸序列被稱為“正義”鏈。科學家稱與正義鏈特異結合的互補核酸鏈為“反義”鏈。我們使用信使核糖核酸中包含的信息來設計化學結構，我們稱之為反義寡核苷酸，或反義藥物，它們類似於DNA和RNA，是RNA的補充。我們的反義藥物與其設計目標的mRNA具有高選擇性結合。由於每個mRNA編碼一種特定的蛋白質，我們可以設計反義藥物，選擇性地抑制蛋白質家族的致病成員，而不幹擾蛋白質家族的其他成員，這些成員可能是正常細胞或身體功能所必需的。這種獨特的特異性意味着反義藥物可能比傳統藥物毒性更小，因為我們可以設計它們來最大限度地減少對非預期目標的影響。
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我們繼續推進我們的反義技術，以創造更有效的藥物，我們可以用在更多的組織和針對更多的靶點。今天，我們的藥物和那些進入我們流水線的藥物利用了我們的關鍵技術進步，包括我們的下一代化學、2.5代和我們的LICA技術。

第2.5代化學，用於我們正在開發的幾種藥物，與使用我們早期化學成分的藥物相比，其效力最高可提高10倍。這種增強的效力使其能夠在全身廣泛分佈，並靶向多種組織，包括肝、腎、肺、肌肉、脂肪、腎上腺、周圍神經和腫瘤組織。我們的2.5代藥物是我們最近添加到我們產品線中的一些新藥。

LICA是我們開發的一種化學技術，它涉及到連接一種名為配體的分子，該分子以高度特異的方式與細胞表面的受體結合。由於這些受體通常只在某些細胞類型上發現，LICA允許我們增加反義藥物的有效輸送，相對於非結合的反義藥物，我們對錶達這些受體的某些細胞類型具有更高的特異性。截至2020年12月，我們對多種LICA藥物和1200多名接受我們LICA藥物治療的受試者的數據進行了綜合評估，這表明我們針對肝臟靶標的LICA技術可以將效力提高到非LICA反義藥物的20-30倍。

除了效力的增加，LICA平臺一直表現出良好的安全性和耐受性。佩拉卡森就是這些改進的例證。我們設計這種藥物來減少肝臟中載脂蛋白(A)的產生，為降低Lp(A)提供了一種直接的方法。Pelacarsen是第一種也是唯一一種在幾乎所有患者中有選擇地、有力地將與心血管疾病相關的Lp(A)水平降低到臨界值以下的藥物，並在第二階段研究中顯示出良好的安全性和耐受性。這項研究包括280多名患者，高劑量組98%的患者達到了低於50 mg/dL的水平，這是公認的心血管疾病風險閾值。

我們還可以將我們的LICA技術與我們的2.5代化學物質相結合，進一步提高效力。這種效力的增加可能會使我們的反義藥物能夠口服。除了針對肝臟靶點的LICA技術外，我們還在開發LICA結合技術，我們可以使用該技術來靶向其他組織，如肌肉，初步結果是有希望的。

反義靶點和反義機制

我們的反義技術可以利用十幾種不同的反義機制。我們正在研發的大多數藥物都與mRNAs結合，並抑制致病蛋白的產生。然而，我們的反義技術廣泛適用於許多不同的反義機制，包括調節RNA剪接、RNA幹擾或RNAi，以及增強蛋白質翻譯以增加蛋白質產量。

當使用反義技術來抑制致病蛋白的產生或降低有害RNA的水平時，我們的反義藥物通過高度特異的核苷酸配對或雜交與目標RNA結合，並招募一種名為核糖核酸酶H1或RNaseH1的細胞酶來降解目標RNA。反義藥物本身在這一過程中保持不變，因此它可以保持對額外的目標RNA分子的活性，並反覆引發它們的降解(圖4)。我們使用RNaseH1機制減少疾病蛋白質產生的反義藥物的例子包括TEGSEDI、WAYLIVRA、Tominesen、Pelacarsen等。

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圖4：使用RNaseH作用機制的反義藥物。

SPINRAZA是一種反義藥物的例子，它調節RNA剪接以增加SMN蛋白的蛋白質生產(圖5)，這對脊髓中負責神經肌肉功能的神經細胞的健康和生存至關重要。SMN蛋白在SMA患者中缺乏。還有許多其他疾病，包括囊性纖維化和杜氏肌營養不良，可以通過使用反義技術調節剪接來治療。

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圖5：反義藥物改變SMN2mRNA的剪接。

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我們在設計反義藥物方面也取得了進展，以針對長的非編碼RNA，或LncRNAs和在人類疾病中具有有毒功能的RNAs。其中許多RNA，如lncRNAs，不生成蛋白質，但通常通過調節其他基因或蛋白質的功能而導致疾病。2014年，我們在《紐約時報》上發表了一篇論文自然界在這項研究中，我們第一次證明瞭用反義化合物靶向減少lncRNA可以改善Angelman綜合徵(AS)小鼠模型的某些認知缺陷。此外，這些研究證明瞭反義藥物治療AS的潛在治療益處。

由於我們核心技術平臺的效率可以支持多個基於靶點的反義研究計劃，我們可以開發針對廣泛疾病的反義藥物，高效地生產大量和廣泛的專有藥物組合。我們目前正在進行反義藥物發現計劃，重點是神經系統、心臟代謝和其他疾病。

協作安排

我們已經與一批領先的全球製藥公司建立了聯盟。我們的合作伙伴包括以下公司：阿斯利康、拜耳、生物遺傳、葛蘭素史克、揚森、諾華、輝瑞和羅氏。通過我們的合作伙伴關係，我們既獲得了商業收入，又以許可費、預付款和里程碑付款的形式獲得了廣泛和持續的研發收入基礎。2020年，我們確認了近7.3億美元的收入，其中大部分來自我們合作的藥品和項目。我們有可能從目前的合作伙伴關係中賺取超過200億美元的未來里程碑付款、許可費和其他付款，這還不包括潛在的特許權使用費。下面，我們將介紹我們合作協議中的重要條款。更多細節，包括其他財務信息，見附註6，協作安排和許可協議，在合併財務報表附註中。

戰略夥伴關係

生物遺傳研究

我們與生物遺傳公司有幾個戰略合作，重點是使用反義技術來推進神經疾病的治療。這些合作結合了我們在創造反義藥物方面的專業知識與生物遺傳公司在開發神經疾病療法方面的專業知識。我們開發並授權了Biogen SPINRAZA，這是我們批准的治療脊髓性肌萎縮症(SMA)患者的藥物。在這些合作下，我們和Biogen目前正在開發八種治療神經退行性疾病的研究藥物，包括治療ALS和阿爾茨海默病的藥物正在開發中 和帕金森氏症。除了這些藥物外，我們與生物遺傳公司的合作還包括一項實質性的研究管道，以解決廣泛的神經疾病。從成立到2020年12月，我們已經從Biogen合作中獲得了28億美元。

脊髓性肌萎縮症的協作

SPINRAZA

2012年1月，我們與生物遺傳公司簽訂了一項合作協議，開發並商業化SPINRAZA，這是一種治療SMA的RNA靶向療法。SPINRAZA在全球50多個國家和地區獲得批准。從創立到2020年12月，我們創造了超過1.3根據我們的SPINRAZA合作，我們的總收入超過10億美元，其中包括超過9.3億美元的SPINRAZA特許權使用費收入和超過4.35億美元的研發收入。我們從SPINRAZA的銷售中獲得從11%到15%不等的分級版税。我們從冷泉港實驗室和馬薩諸塞州大學獲得了與SPINRAZA相關的獨家授權專利。我們向冷泉港實驗室和馬薩諸塞州大學支付SPINRAZA淨銷售額的低個位數特許權使用費。生物遺傳研究公司負責SPINRAZA的全球開發、管理和商業化活動以及成本。

治療SMA的反義新藥

2017年12月，我們與生物遺傳公司簽訂了合作協議，以識別治療SMA的新型反義藥物. 生物遺傳公司有權在完成臨牀前研究後許可這種合作產生的治療方法。在獲得許可後，Biogen將負責此類療法的全球開發、監管和商業化活動以及成本。根據合作協議，我們收到了一個2500萬美元2017年12月預付款。如果新藥獲得上市批准，我們將收到來自生物遺傳公司的開發和監管里程碑付款。在我們的合作期限內，我們有資格獲得高達12億美元的許可費、里程碑付款和其他付款。此外，我們有資格獲得分級版税從十幾歲到十幾歲中檔20%在此合作下，Biogen成功實現商業化的任何產品的淨銷售額。

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神經學合作

2018戰略神經科

2018年4月，我們和Biogen達成戰略合作，為一系列神經疾病開發新型反義藥物，並達成了股票購買協議，簡稱SPA。作為合作的一部分，生物遺傳公司獲得了使用我們的反義技術開發這些疾病的療法的獨家權利，為期10年。我們負責根據選定的靶點識別反義藥物候選。生物遺傳研究公司負責對所選藥物進行啟用IND的毒理學研究。Biogen將擁有許可所選藥物的選項在它完成啟用IND的毒理學研究之後。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。在2018年第二季度，我們收到了來自Biogen的10億美元，其中包括美元625以大約25%的現金溢價和3.75億美元的預付款購買我們的股票。我們有資格獲得最高$270獲得上市批准的每種藥物的里程碑式付款為100萬美元。此外，我們有資格獲得分級版税一直到20%的範圍在此合作下，Biogen成功實現商業化的任何產品的淨銷售額。 W我們在此合作下推進了八個項目，截至2020年12月，我們已經產生了超過10.5億美元的付款。

2013戰略神經病學

2013年9月，我們和生物遺傳公司建立了長期戰略合作關係，專注於應用反義技術來推進神經退行性疾病的治療。作為合作的一部分，生物遺傳公司獲得了使用我們的反義技術開發神經疾病療法的獨家權利，並有權授權通過這一合作產生的藥物。我們通常負責反義藥物的藥物發現和早期開發，生物遺傳公司將有權在第二階段概念驗證後許可反義藥物。2016年10月，我們擴大了合作範圍，包括我們將開展的其他研究活動。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。在這一合作下，我們目前正在推進六種正在開發的研究藥物，包括一種治療帕金森氏病的藥物，三種治療ALS的藥物，一種治療多系統萎縮的藥物，以及一種針對未披露目標的藥物。2018年12月，Biogen行使了授權我們最先進的ALS藥物tofersen的選擇權，因此Biogen現在負責tofersen的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

根據協議條款，我們收到了1億美元的預付款，並有資格獲得根據該合作開發的所有藥物的里程碑式付款、許可費和特許權使用費，具體金額取決於生物遺傳公司先進的分子的形態。根據這項合作，對於每個被選擇用於藥物發現和開發的反義分子，我們有資格在每個項目中獲得高達約2.6億美元的許可費和里程碑付款。此外，我們有資格在淨銷售額上獲得最高為十幾歲的分級版税來自生物遺傳公司在此合作下成功商業化的任何產品。截至2020年12月，我們通過這項合作創造了超過2.7億美元的收入，其中包括2020年Biogen啟動ION464(我們治療MSA和帕金森病的研究藥物)和ION541(我們治療ALS的研究藥物)的1/2階段試驗時從Biogen獲得的2800萬美元。

2012神經科

2012年12月，我們和Biogen達成了一項合作協議，開發並商業化治療神經退行性疾病的新型反義藥物。我們負責通過完成這些藥物的初步第二階段臨牀研究來開發每一種藥物。生物遺傳公司有權通過完成每個計劃的第一階段2研究，從每個計劃中獲得一種藥物的許可。在這一合作下，我們目前正在推進Ionis-MAPTRX治療阿爾茨海默氏症和安傑曼綜合症的ION582。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。2019年12月，Biogen行使了許可Ionis-MAPT的選擇權RX因此，Biogen現在負責Ionis-MAPT的全球開發、監管和商業化活動以及成本RX.

根據協議條款，我們收到了3000萬美元的預付款。在合作期間，我們有資格獲得每個項目高達2.1億美元的許可費和里程碑付款，外加第一階段和第二階段研究成本估計的加價。此外，我們有資格從Biogen在此合作下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得高達15歲左右的分級版税。到2020年12月，我們通過合作創造了超過1.55億美元的收入，其中包括我們從Biogen獲得的1,950萬美元，用於推進Ionis-MAPTRX2020年間。

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研發和商業化合作夥伴

阿斯利康

我們與阿斯利康有兩項合作，一項專注於心血管、腎臟和代謝性疾病的治療，另一項專注於腫瘤疾病的治療。我們和阿斯利康目前正在根據這些合作開發幾種藥物，包括正在開發的治療心血管疾病的藥物，心血管疾病是一種基因相關的腎臟疾病，非酒精性脂肪性肝炎或NASH與癌症。從成立到2020年12月，我們從阿斯利康的合作中獲得了超過3.8億美元的收入。

心血管、腎臟和代謝疾病協作

2015年7月，我們和阿斯利康合作發現和開發用於治療心血管、腎臟和代謝性疾病的反義療法。在我們的合作下，阿斯利康已經從我們那裏獲得了四種藥物的許可：

●
ION449(前IONIS-AZ4-2.5-LRX)，這是我們設計的一種研究藥物，旨在減少肝臟PCSK9的產生，降低血漿低密度脂蛋白-C水平，從而降低心血管疾病的風險；
●
ION532，一種研究藥物，我們設計的目的是減少APOL1的生產治療與載脂蛋白1相關的慢性腎病；
●
ION839，一種我們設計用來抑制PNPLA3蛋白的產生，PNPLA3是Nash進展的主要遺傳決定因素及
●
ION455，一種研究藥物，我們設計用於治療NASH的潛在藥物。

阿斯利康負責全球開發、監管和商業化活動，以及其許可的每種藥物和未來阿斯利康許可的任何藥物的成本。

根據協議條款，我們收到了6500萬美元的預付款。我們有資格獲得許可費和高達55億美元的里程碑式付款，作為這項合作預付款下的藥品。此外，我們有資格從阿斯利康根據本合作協議成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最高不超過十分之一的分級版税。截至2020年12月，我們已經產生了超過2.35億美元的付款，其中包括2020年阿斯利康授權ION455時獲得的3,000萬美元，以及2020年阿斯利康推進ION532和ION449開發時獲得的3,000萬美元里程碑式付款。

腫瘤學協作

2012年12月，我們與阿斯利康達成了一項合作協議，以發現和開發治療癌症的反義藥物。我們和阿斯利康還建立了一個腫瘤學研究計劃。阿斯利康有權對該計劃產生的藥物進行許可，如果阿斯利康行使其許可藥物的選擇權，它將負責此類藥物的全球開發、監管和商業化活動以及成本。2020年，阿斯利康批准了ION736，這是一種正在開發的研究藥物，目標是FOXP3用於治療癌症。

根據這項協議的條款，我們收到了3100萬美元的預付款。隨着協作的推進，我們有資格獲得最高超過2.65億美元的許可費和里程碑付款。此外，我們有資格從阿斯利康根據本合作協議成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最高不超過十分之一的分級版税。到2020年12月，我們通過此合作產生了超過1.4億美元的付款，其中包括2020年阿斯利康授權ION736時獲得的1,300萬美元.

拜耳

2015年5月，我們與拜耳簽訂了獨家許可協議，以開發Ionis-FXI並將其商業化RX用於預防血栓形成，我們收到了1億美元的預付款。2017年2月，我們修改了協議，拜耳獲得了Ionis-FXI-L的許可RX。與修正案一起，我們收到了7500萬美元的付款。2019年10月，拜耳決定推進愛奧尼斯-FXI-LRX遵循陽性的臨牀結果。拜耳現在負責FXI項目的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。隨着FXI計劃走向市場，我們有資格獲得額外的里程碑付款。在合作期間，我們有資格獲得最高3.85億美元的許可費、里程碑付款和其他付款。此外，我們有資格獲得這兩種藥物加在一起的毛利率從低到高20%的分級版税。到2020年12月，我們通過此合作創造了超過1.85億美元的收入。

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葛蘭素史克

2010年3月，我們與葛蘭素史克結成聯盟，利用我們的反義藥物發現平臺，發現和開發針對嚴重和罕見疾病的新藥，包括傳染病和一些導致失明的疾病。在合作下，我們收到了3500萬美元的預付款。我們與葛蘭素史克的合作涵蓋了乙肝病毒，包括離子乙肝病毒RX，我們設計這種藥物是為了減少與乙肝病毒感染相關的病毒蛋白的產生。2019年第三季度，在第二階段結果呈陽性後，葛蘭素史克批准了我們的乙肝病毒計劃。葛蘭素史克負責乙肝病毒計劃的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。

根據我們的協議，如果葛蘭素史克成功開發這些藥物並實現預先商定的銷售目標，我們可能會獲得高達2.62億美元的許可費和里程碑付款。此外，我們有資格從GSK在該聯盟下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得高達15歲左右的分級版税。截至2020年12月，我們的合作產生了超過1.85億美元的支付。

揚森生物科技公司

2014年12月，我們與Janssen Biotech，Inc.達成了一項合作協議，以發現和開發可在當地使用的反義藥物，包括口服，以治療胃腸道自身免疫性疾病。在我們的合作下，Janssen目前正在推進ION253，用於治療免疫介導的胃腸道疾病。揚森於2017年11月批准了ION253。在Janssen獲得ION253許可之前，我們負責識別開發候選者的發現活動。根據我們的協議，Janssen負責ION253的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

根據協議條款，我們收到了3500萬美元的預付款。此外，我們有資格在淨銷售額上獲得高達近十幾歲的分級版税來自Janssen在此合作下成功商業化的任何產品。我們有資格獲得最高2.85億美元的里程碑付款和許可費購買ION253。截至2020年12月，我們通過合作創造了超過8,000萬美元的收入，其中包括2020年第三季度Janssen啟動ION253第一階段試驗時獲得的500萬美元。

諾華公司

2017年1月，我們啟動了與諾華公司的合作，以開發佩拉卡森並將其商業化。我們在2017年第一季度收到了7500萬美元的預付款。2019年2月，諾華授權佩拉卡森我們還賺取了1.5億美元的許可費。諾華公司負責開展和資助佩拉卡森的未來開發和監管活動，包括諾華於2019年12月發起的全球第三階段心血管結果研究。 關於諾華公司對佩拉卡森的許可，我們和諾華公司建立了一個更明確的框架，根據該框架，兩家公司將就佩拉卡森在選定市場的共同商業化進行談判。在這一框架中包括一個選項，即諾華公司可以將佩拉卡森單獨商業化，以換取諾華公司根據佩拉卡森的銷售額向我們支付更多的銷售里程碑付款。

根據這項合作，我們有資格獲得與佩拉卡森相關的高達6.75億美元的里程碑付款。我們還有資格在佩拉卡森淨銷售額的20%至20%的範圍內獲得分級版税。到2020年12月，w在我們的合作下，我們在預付款、里程碑付款、許可費和此協作的其他付款方面創造了約2.5億美元的收入。

在這次合作中，我們與諾華公司達成了SPA。作為SPA的一部分，諾華在2017年第一季度以1億美元購買了160萬股我們的普通股，並在2017年7月Akcea首次公開募股的同時以IPO價格購買了5000萬美元的Akcea普通股。

輝瑞公司

2019年10月，我們與輝瑞達成了Vupanorsen的許可協議，Vupanorsen是一種正在開發中的研究藥物，用於治療某些心血管疾病的患者。我們完成了Vupanorsen在患者中的第二階段研究甘油三酯水平升高，或高甘油三酯血癥，2型糖尿病和NAFLD。輝瑞負責Vupanorsen的全球開發、監管和商業化活動，但必須遵守我們在美國和某些其他市場共同商業化的權利。

根據協議條款，我們收到了2.5億美元的預付許可費。我們還有資格獲得最高13億美元的開發、監管和銷售里程碑付款，以及按全球年淨銷售額20%至20%左右的分級版税。在監管機構申請上市批准之前，我們有權根據自己的選擇，以預先定義的條款和滿足預先定義的標準為基礎，參與輝瑞在美國和其他某些市場的某些商業化活動。到2020年12月，w我們已經產生了超過3.3億美元的收入，其中包括我們在2020年輝瑞開始對Vupanorsen進行2b期研究時獲得的7500萬美元的里程碑式付款。
29
PTC治療公司

2018年8月，我們與PTC簽訂了獨家許可協議，將TEGSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和某些加勒比國家商業化。根據許可協議，我們有資格獲得最高2600萬美元的付款。我們還有資格從PTC獲得每種藥物在拉丁美洲和某些加勒比國家/地區淨銷售額的20%左右的版税。PTC向美國支付特許權使用費的義務始於產品在巴西首次商業銷售後12個月的較早日期，或PTC在拉丁美洲確認至少1000萬美元收入的日期。到2020年12月，我們通過此合作創造了超過2000萬美元的收入。

羅氏

亨廷頓病

2013年4月，我們與Hoffman-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd.結成聯盟，統稱為羅氏，基於我們的反義技術開發HD的治療方法。根據協議，我們發現並開發了一種針對HTT蛋白的研究藥物Tominesen。我們通過完成對早期HD患者的1/2期臨牀研究而開發了Tominesen。2017年12月，在完成第1/2階段研究後，羅氏行使了許可Tominesen的選擇權 現在負責Tominesen的全球開發、監管和商業化活動以及成本。

根據協議條款，我們在2013年4月收到了3000萬美元的預付款。我們有資格獲得高達3.65億美元的許可費和託馬森預付款。此外，我們有資格為每成功開發一種藥物獲得高達1.365億美元的里程碑付款。我們還有資格從該聯盟產生的任何產品的淨銷售額中獲得高達15歲左右的分級版税。到2020年12月，我們通過合作創造了1.5億美元的收入。

愛奧尼斯-FB-LRX針對補體介導的疾病

2018年10月，我們與羅氏達成合作協議，以開發愛奧尼斯-FB-LRX用於治療補體介導的疾病。我們目前正在進行兩種疾病適應症的第二階段研究愛奧尼斯-FB-LRX一個用於治療乾性AMD晚期的GA患者，另一個用於治療IgA腎病患者。羅氏可以選擇許可Ionis-FB-LRX在這些研究完成時。在獲得許可後，羅氏將負責全球開發、監管和商業化活動和成本。

根據該協議的條款，我們收到了一份7500萬美元2018年10月預付款。我們有資格獲得最多6.84億美元里程碑付款和許可費。此外，我們也有資格獲得分級版税，從十幾歲到20%關於淨銷售額。到2020年12月，我們的合作創造了超過7500萬美元的收入。

其他協議

Alnylam製藥公司

根據我們與Alnylam達成的協議條款，我們向Alnylam獨家授權了我們與反義基序和機制以及用於雙鏈RNAi療法的寡核苷酸化學有關的專利權，以換取技術訪問費、參與Alnylam合作項目的費用以及Alnylam未來的里程碑和特許權使用費支付。我們保留了有限數量的雙鏈RNAi治療靶點的權利，以及單鏈RNAi或單鏈RNAi治療的所有權利。反過來，Alnylam非獨家地向我們授權其與反義基序和機制以及寡核苷酸化學相關的專利權，以研究、開發和商業化單鏈反義治療藥物、單鏈RNAi治療藥物和研究雙鏈RNAi化合物。我們還獲得了在非排他性基礎上開發和商業化針對有限數量的治療靶點的雙鏈RNAi藥物的許可證。此外，在2015年，我們和Alnylam建立了一個聯盟，在聯盟中我們交叉許可了知識產權。根據這一聯盟，我們和Alnylam各自獲得了四個治療項目的獨家許可權。Alnylam向我們授予了其化學、RNA靶向機制以及針對包括FXI和Apo(A)和另外兩個目標在內的四個目標的寡核苷酸的獨家、特許權使用費許可。作為交換，我們向Alnylam授予了我們的化學、RNA靶向機制和針對其他四個目標的寡核苷酸目標特定知識產權的獨家、特許權使用費許可。Alnylam還向我們授予了2014年5月至2019年4月期間用於單鏈反義治療的新平臺技術的非獨家許可。反過來，我們向Alnylam授予了從2014年5月到2019年4月期間用於雙鏈RNAi療法的新平臺技術的非獨家版税許可。

在2020年第四季度，我們完成了與Alnylam的仲裁程序。仲裁小組裁定，Alnylam就Alnylam與賽諾菲Genzyme達成協議而欠我們的款項支付了4,100萬美元。我們將Alnylam支付的4100萬美元確認為2020年第四季度的研發收入。
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路德維希神經學研究中心

我們與路德維希研究所、神經學研究中心和研究人員合作，發現和開發治療ALS和其他神經退行性疾病的反義藥物。根據這項協議，我們同意向路德維希研究所和神經研究中心支付適度的里程碑式付款和由合作產生的任何反義藥物的特許權使用費。

製造業

我們用於研發活動的大部分藥物產品都是我們自己製造的。我們還為我們批准的藥物製造商業供應。我們投入了大量資源來開發提高製造效率和產能的方法。由於我們可以使用相同核苷酸構建塊的變體和相同類型的設備來生產我們的寡核苷酸藥物，我們發現，我們用來高效製造一種寡核苷酸藥物的相同技術可以幫助改進我們反義藥物的製造工藝。通過開發幾種專利化學工藝來擴大我們的製造能力，我們已經大大降低了生產寡核苷酸藥物的成本。例如，我們通過提高產量效率顯著降低了原材料成本，同時提高了我們的藥品製造能力。通過我們的內部研發計劃和與外部供應商的合作，我們可能會實現更高的效率和進一步的成本降低。

我們的製造工廠位於加利福尼亞州卡爾斯巴德26,800平方英尺的建築內。我們在2017年買下了這棟樓。此外，我們還有一座25,800平方英尺的建築，為我們的製造活動提供支持功能。我們租賃該設施的租期將於2026年8月結束，並可選擇將租期再延長五年。我們的製造設施接受FDA和國外同行的定期檢查，以確保其運行符合當前的良好製造規範或cGMP要求。

作為我們合作的一部分，我們可能會同意為我們的合作伙伴製造臨牀試驗材料和/或商業供應。例如，我們過去曾為阿斯利康、拜耳、生物遺傳、葛蘭素史克和諾華製造臨牀供應材料，併為生物遺傳生產商業供應材料。

我們相信，我們在自己的工廠或合同製造組織(CMO)擁有足夠的製造能力，以滿足我們目前的內部研發和潛在的商業需求，以及我們根據與合作伙伴達成的現有協議為研發和商業需求承擔的義務。我們相信，我們目前的CMO合作伙伴網絡能夠提供足夠的數量來滿足預期的商業需求。此外，我們繼續評估與更多供應商的關係，以提高整體產能並使我們的供應鏈多樣化。雖然我們相信有其他貨源可以滿足我們的商業需求，但如有必要，確定這些貨源並與之建立關係可能會導致重大延誤或重大額外成本。我們目前的CMO合作伙伴也可能出現供應中斷的情況。

CMOs受FDA的cGMP要求和外國監管機構規定的其他規章制度的約束。我們依賴我們的CMO合作伙伴繼續遵守cGMP要求和適用的外國標準。

具體地説，我們已經為我們批准的藥物SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們的藥物第三階段開發準備了以下藥物：託馬森、託菲森、佩拉卡森、離子-TTR-LRX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX:

SPINRAZA

自2018年9月以來，生物遺傳已為SPINRAZA提供藥品供應。生物遺傳公司擁有一家寡核苷酸合成製造設施，這使其有能力製造SPINRAZA。

Tegsedi和WAYLIVRA

對於TEGSEDI的商業藥品供應，我們正在使用CMO來生產定製的原材料、活性藥物成分或原料藥，以及成品。對於WAYLIVRA的商業藥品供應，我們生產定製的原料和原料藥。我們正在使用CMO為WAYLIVRA生產成品。我們的CMO合作伙伴擁有廣泛的技術專業知識和cGMP經驗。我們相信，我們目前的CMO合作伙伴網絡能夠提供足夠的數量來滿足預期的商業需求。

托米納森

根據我們與羅氏的合作，羅氏負責託馬森藥物的供應。

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託菲森

我們在2015年向Biogen提供了第一批用於tofersen的原料藥，以支持根據我們與Biogen的合作協議進行的第一項人類研究。根據我們與生物遺傳集團的合作，生物遺傳集團負責託弗森藥品的供應。Biogen擁有一個寡核苷酸合成製造設施，使其有能力為所有後續的臨牀研究和潛在的商業化生產tofersen，包括為當前的第三階段研究提供原料藥。

佩拉卡森

我們為佩拉卡森的3期研究提供了原料藥和成品。根據我們與諾華公司的合作，諾華公司負責任何進一步的佩拉卡森藥物供應。

全資擁有的三期藥品：IONIS-TTR-LRX, 愛奧尼斯-APOCIII-LRX

我們已經為您提供了原料藥和藥品成品愛奧尼斯-Ttr-LRX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX我們相信這將是通過完成每種藥物的第三階段計劃就足夠了。我們計劃利用我們與CMO的關係，在未來以具有競爭力的價格採購長期的原材料和藥品供應。

LICA藥品公司

我們已經制造並使用CMO來製造我們的LICA藥物，用於我們的臨牀前和臨牀研究。與未結合的寡核苷酸相比，LICA的劑量更低。憑藉我們在優化寡核苷酸製造方面的專業知識，我們相信我們可以以具有商業競爭力的價格擴大我們LICA藥物的生產規模，或者使用CMO的藥物。

專利和專有權利

我們的成功在一定程度上取決於我們能否在美國和其他國家為我們的產品獲得專利保護。我們擁有或獨家許可了大量的專利權，在全球範圍內擁有大量已頒發的專利，保護我們的產品，更廣泛地説，保護我們的寡核苷酸療法的開發和商業化平臺。我們將資源集中在為公司創造價值的專利和新專利申請上。

我們擁有或控制為我們正在開發的產品提供排他性的專利，以及更廣泛地説，為我們在反義領域的核心技術提供排他性的專利。我們的核心技術專利包括化學修飾的核苷和寡核苷酸的權利主張，以及利用這些化學修飾的核苷的反義藥物設計。這些核心主張與特定的治療靶點、核酸序列或臨牀適應症無關。我們還擁有大量專利，聲稱反義化合物具有與治療靶核酸互補的核酸序列，而不依賴於反義化合物中加入的特定化學修飾。最重要的是，我們尋求並獲得已發佈的專利聲明，以專門保護我們的每一種藥物。例如，我們提交併尋求獲得關於每種藥物的核酸序列和精確的藥物設計的聲明。總而言之，我們通過保護我們的核心平臺技術，併為我們開發中的每一種特定藥物創造多層專利保護，保持了我們在反義技術領域的競爭優勢。

專利權利要求的類型
(廣泛適用於特定的)
    
● 化學修飾的核苷和寡核苷酸(靶標和序列無關)
● 反義藥物設計基序(靶標和序列無關)
● 治療方法(與順序和化學無關)
● 反義序列(化學不依賴)
● 藥物組成
  
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化學修飾的核苷和寡核苷酸

我們最廣泛適用的專利是那些要求將含有修飾核苷的修飾核苷和寡核苷酸加入我們的反義藥物中以提高其治療效果的專利。核苷和化學修飾的核苷是我們反義藥物的基本組成部分。因此，任何含有我們專有的修飾核苷的寡核苷酸的聲明都可以適用於一系列反義作用機制以及幾個治療靶點。特別值得注意的是，我們的專利涵蓋了我們專有的2‘-O-(2-甲氧基)乙基或“MOE”修飾核苷，它們被納入我們的許多第二代開發化合物中，以及我們的約束乙基核苷或“CET”核苷被納入我們的2.5代化合物中。以下是我們在關鍵司法管轄區(美國、歐洲和日本)在這一類別中的一些專利：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
7,101,993
  
含2‘-O-修飾嘌呤的寡核苷酸
  
2023
  
某些MOE核苷和含有這些核苷酸的寡核苷酸
美國
  
7,399,845
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
cEt核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
美國
  
7,741,457
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
cEt核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
美國
  
8,022,193
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
含有cEt核苷類似物的寡核苷酸
歐洲
  
1984381
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
cEt核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
歐洲
  
2314594
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
含有cet核苷類似物的寡核苷酸及其使用方法
日本
  
5342881
  
6-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
cEt核苷和含有這些核苷類似物的寡核苷酸
美國
  
7,569,686
  
雙環核酸類似物的合成方法及化合物
  
2027
  
甜菜鹼核苷的合成方法

反義藥物設計基序

我們還擁有專利，聲稱含有反義藥物設計基序的寡核苷酸，或寡核苷酸中特定位置的核苷修飾模式。涵蓋我們反義藥物設計基序的專利主張獨立於核酸序列，因此它們涵蓋具有所述基序的寡核苷酸，而無論細胞靶標或臨牀適應症。所要求保護的基序通常賦予針對特定反義作用機制優化寡核苷酸的性質，例如核糖核酸酶H(RNaseH)、RNAi或剪接。我們設計了含有基序的寡核苷酸，我們稱之為嵌合化合物或缺口分子，以利用RNaseH機制來實現靶RNA還原。我們幾乎所有臨牀開發中的藥物，包括TegSEDI和WAYLIVRA，但不包括SPINRAZA，都含有這個缺口較大的反義藥物設計基序。我們擁有一項美國專利，涵蓋我們的第二代Moe Gapmer反義藥物，直到2023年3月。

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此外，我們還擁有含有雙環核苷的反義藥物設計基序的專利，其中包括鎖定的核酸，或“LNA”和CET。在歐洲，我們已經批准了某些含有雙環核苷的缺口寡核苷酸的索賠，其中包括翅膀上的鎖定核酸。我們還成功地獲得了發佈的專利主張，涵蓋了我們的2.5代Gapmer反義藥物設計主題，其中包含了我們的CET修飾核苷。以下是我們在主要司法管轄區(美國、歐洲和日本)頒發的這類專利的一些例子：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
7,015,315
  
縫隙寡核苷酸
  
2023
  
含2‘-O-烷基-O-烷基核苷的Gapmer寡核苷酸
美國
  
7,750,131
  
5‘-修飾的雙環核酸類似物
  
2027
  
含5‘-甲基BNA核苷的寡核苷酸
歐洲
  
2092065
  
反義化合物
  
2027
  
含2‘-修飾和LNA核苷的Gapmer寡核苷酸
歐洲
  
2410053
  
反義化合物
  
2027
  
具有由2‘-MoE和雙環核苷組成的翅膀的Gapmer寡核苷酸
歐洲
  
2410054
  
反義化合物
  
2027
  
5‘-翼含2’-修飾核苷，3‘-翼含雙環核苷酸的Gapmer寡核苷酸
日本
  
5665317
  
反義化合物
  
2027
  
具有由2‘-MoE和雙環核苷組成的翅膀的Gapmer寡核苷酸
美國
  
9,550,988
  
反義化合物
  
2028
  
含BNA核苷和2‘-MoE核苷的Gapmer寡核苷酸
美國
  
10,493,092
  
反義化合物
  
2028
  
含有BNA核苷和2‘-MoE核苷和/或2’-OMe核苷的Gapmer寡核苷酸
歐洲
  
3067421
  
含有雙環核苷酸的低聚化合物及其用途
  
2032
  
含有至少一個雙環、一個2‘-修飾核苷和一個2’-脱氧核苷的Gapmer寡核苷酸

配基結合反義(LICA)技術

我們還對新的化學物質提出了專利要求，這些化學物質是為了增強反義藥物對特定組織和細胞的靶向性，以改善藥物的性能。我們設計了我們的N-乙酰-半乳糖胺，或GalNAc，LICA藥物，以增加對肝臟靶點的效力。我們已經成功地獲得了專利聲明，涵蓋了我們的LICA技術與任何修飾的寡核苷酸結合，包括Gapmer、雙鏈siRNA化合物和完全修飾的寡核苷酸。以下是我們在這一類別中已頒發的專利的一些例子：

管轄權
  
專利
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
9,127,276
  
共軛反義化合物及其應用
  
2034
  
首選與任何基團的核苷結合的LICA，包括間隙分子、雙鏈siRNA化合物和完全修飾的寡核苷酸
美國
  
9,181,549
  
共軛反義化合物及其應用
  
2034
  
優選的具有我們的首選連接體和可切割部分的連接物連接到任何低聚化合物或具有2‘-MOE修飾或CET修飾的任何核苷
歐洲
  
2991661
  
共軛反義化合物及其應用
  
2034
  
首選與任何基團的核苷結合的LICA，包括間隙分子、雙鏈siRNA化合物和完全修飾的寡核苷酸

治療方法與反義藥物序列

除了我們廣泛的核心專利外，我們還在全球擁有數百項專利，要求具有特定序列的反義化合物和針對使用這些反義化合物實現細胞或臨牀終點的特定治療重要目標或方法的化合物。這些“目標”專利還包括列舉我們產品使用的特定核酸序列的權利要求，與化學修飾和基序無關。此外，我們的產品特定專利通常包括將特定核酸序列與核苷修飾和基序相結合的權利要求。通過這種方式，除了上述更廣泛的核心反義專利之外，我們還尋求專門為保護我們的產品而量身定做的專利主張。

34
SPINRAZA與存活運動神經元

我們相信，SPINRAZA至少在2030年之前會受到一系列專利的保護，在美國和歐洲不受仿製藥競爭的影響。這些已頒發的專利包括：(I)馬薩諸塞大學授予的具有SPINRAZA序列的反義化合物的專利，該專利獨立於化學修飾和此類化合物用於治療SMA的用途，以及(Ii)與冷泉港實驗室的聯合專利，該實驗室聲稱針對SMN2的完全修飾的2‘MOE組合物，包括SPINRAZA物質的精確組成和使用該組合物的方法。我們已經申請了專利期限延長，可能會將期限延長到2030年以後。有了生物遺傳公司的SPINRAZA許可，我們將這些專利的權益轉讓給了生物遺傳公司。下表列出了在美國和歐洲保護SPINRAZA的一些關鍵專利：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
10,266,822
  
通過靶向SMN 2剪接位點抑制序列治療脊髓肌萎縮症（SMA）
  
2025
  
使用具有序列SPINRAZA的寡核苷酸增加細胞中含有外顯子7的SMN 2 mRNA的方法
美國
  
8,110,560
  
通過靶向SMN 2剪接位點抑制序列治療脊髓肌萎縮症（SMA）
  
2025
  
使用具有SPINRAZA序列的反義寡核苷酸改變SMN 2的剪接和/或治療SMA的方法
歐洲
  
1910395
  
用於調製SMN 2拼接的組合物和方法
  
2026
  
SPINRAZA的序列和化學（全2 '-MoE）
歐洲
  
3308788
  
用於調製SMN 2拼接的組合物和方法
  
2026
  
包含SPINRAZA的藥物組合物
美國
  
7,838,657
  
通過靶向SMN 2剪接位點抑制序列治療脊髓肌萎縮症（SMA）
  
2027
  
具有SPINRAZA序列的寡核苷酸
美國
  
8,361,977
  
用於調製SMN 2拼接的組合物和方法
  
2030
  
SPINRAZA的序列和化學（全2 '-MoE）
美國
  
8,980,853
  
用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法
  
2030
  
施普利沙的給藥方法
美國
  
9,717,750
  
用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法
  
2030
  
給患者服用司匹拉唑的方法
歐洲
  
3449926
  
用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法
  
2030
  
包括用於治療SMA的SPINRAZA的藥物組合物
歐洲
  
3305302
  
用於調節受試者中SMN2剪接的組合物和方法
  
2030
  
包括SPINRAZA在內的反義化合物用於治療SMA

35
TEGSEDI和甲狀腺素運載蛋白

我們認為，TegSEDI至少要到2031年才能在美國和歐洲受到仿製藥競爭的保護。在其他外國司法管轄區，旨在保護TEGSEDI的其他專利申請正在進行中。下表列出了保護TEGSEDI的一些關鍵專利 在美國和歐洲：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
8,101,743
  
甲狀腺素運載蛋白表達的調節
  
2025
  
TEGSEDI的反義序列和化學
美國
  
8,697,860
  
診斷和治療疾病
  
2031
  
TEGSEDI的組成
美國
  
9,061,044
  
甲狀腺素運載蛋白表達的調節
  
2031
  
TEGSEDI的鈉鹽組成
美國
  
9,399,774
  
甲狀腺素運載蛋白表達的調節
  
2031
  
通過給予TEGSEDI治療甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變性的方法
歐洲
  
2563920
  
甲狀腺素運載蛋白表達的調節
  
2031
  
TEGSEDI的組成

WAYLIVRA與載脂蛋白C-III

我們已經在美國和歐洲獲得了專利主張，因為使用了與人類ApoC-III的廣泛活性區域互補的反義化合物，包括WAYLIVRA的靶點。我們還獲得了授權專利，要求在美國和歐洲獲得WAYLIVRA的特定序列和化學成分。我們認為，發佈的聲明至少分別在2023年和2024年之前保護WAYLIVRA在美國和歐洲免受仿製藥競爭。我們正在申請更多的專利申請，以保護WAYLIVRA在全球範圍內的安全。下表列出了在美國和歐洲保護WAYLIVRA的一些關鍵專利：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
9,624,496
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2023
  
WAYLIVRA靶向的APOCIII核酸區內可特異雜交的反義化合物
美國
  
7,598,227
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2023
  
WAYLIVRA治療高脂血症、降低膽固醇水平或降低甘油三酯水平的方法
美國
  
7,750,141
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2023
  
WAYLIVRA的反義序列和化學
歐洲
  
1622597
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2024
  
WAYLIVRA的反義序列和化學
歐洲
  
2441449
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2024
  
WAYLIVRA靶向的APOCIII核酸區內可特異雜交的反義化合物
歐洲
  
3002007
  
載脂蛋白C-III的表達調控
  
2024
  
用於治療的與APOCIII核酸互補的化合物
美國
  
9,157,082
  
載脂蛋白C-III(APOCIII)表達的調控
  
2032
  
APOCIII反義寡核苷酸降低胰腺炎和乳糜粒微球血癥及升高高密度脂蛋白的方法
美國
  
9,593,333
  
載脂蛋白C-III在脂蛋白脂酶缺陷型人羣中的表達調控
  
2034
  
用APOCIII特異性抑制劑治療脂蛋白脂肪酶缺乏症的方法，其中甘油三酯水平降低
歐洲
  
2956176
  
載脂蛋白C-III在脂蛋白脂酶缺陷型人羣中的表達調控
  
2034
  
包括WAYLIVRA在內的APOCIII特異性抑制劑用於治療脂蛋白脂酶缺乏症或家族性乳糜粒微球血癥綜合徵

36
托米納森與亨廷頓

我們認為，託曼森至少在2030年前不會在美國和歐洲受到仿製藥競爭的影響。其他外國司法管轄區正在申請更多旨在保護Tominesen的專利申請。下表列出了一些保護Tominesen的關鍵專利 在美國和歐洲：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
7,951,934
  
針對狩獵的組合物及其用途
  
2027
  
託馬紐森反義序列
美國
  
8,952,145
  
針對狩獵的組合物及其用途
  
2027
  
託馬森靶向HTT的核苷酸區域內可特異雜交的反義化合物
歐洲
  
2161038
  
針對狩獵的組合物及其用途
  
2027
  
託馬紐森反義序列
美國
  
9,273,315
  
亨廷頓蛋白的表達調控
  
2030
  
託馬紐森的成分
美國
  
8,906,873
  
亨廷頓蛋白的表達調控
  
2030
  
託馬紐森治療亨廷頓病的方法
歐洲
  
2475675
  
亨廷頓蛋白的表達調控
  
2030
  
託馬紐森的成分

託菲森與超氧化物歧化酶-1

我們認為，至少在2035年之前，tofersen在美國和歐洲都不會受到仿製藥競爭的影響。其他外國司法管轄區正在申請更多旨在保護tofersen的專利申請。有了Biogen的tofersen許可，我們將這些專利的權益轉讓給了Biogen。下表列出了一些關鍵的已授權專利，以保護歐菲森在美國和歐洲：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
8,993,529
  
超氧化物歧化酶1的反義調控，可溶性表達
  
2021
  
包括可在tofersen靶向的SOD-1的核苷酸區域內特異雜交的反義化合物的藥物組合物
歐洲
  
2270024
  
超氧化物歧化酶1的反義調控，可溶性表達
  
2022
  
TOFERSEN靶向的SOD-1核酸區內可特異雜交的反義化合物
美國
 
  
10,385,341
 
  
調節SOD-1表達的組合物
  
2035
  
託菲森的成分
美國
 
  
10,669,546
 
  
調節SOD-1表達的組合物
  
2035
  
應用託費生治療一種與SOD-1相關的神經退行性疾病的方法
歐洲
  
3126499
  
調節SOD-1表達的組合物
  
2035
  
託菲森的成分

37
Pelacarsen和Apo(A)

我們相信佩拉卡森在美國和歐洲至少在2034年之前不受仿製藥競爭的影響。其他外國司法管轄區正在尋求額外的專利保護，以保護佩拉卡森。下表列出了一些關鍵的已授權專利保護貝拉卡森在美國和歐洲：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
9,574,193
  
調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物
  
2033
  
通過在以p為靶標的Apo(A)的核苷酸區域內互補的寡核苷酸來降低Apo(A)和/或Lp(A)水平的方法埃拉卡森
美國
 
  
10,478,448
  
調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物
  
2033
  
靶向apo(A)核苷酸區域內的寡核苷酸互補治療高脂血症的方法埃拉卡森
美國
 
  
9,884,072
  
調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物
  
2033
  
靶向Apo(A)核苷酸區域內互補的寡核苷酸
歐洲
  
2855500
  
調節載脂蛋白(A)表達的方法和組合物
  
2033
  
用於降低載脂蛋白（a）表達的哌拉卡因靶向的載脂蛋白（a）核苷酸區域內互補的寡核苷酸
美國
 
  
9,181,550
  
調節載脂蛋白（a）表達的組合物和方法
  
2034
  
P的組成埃拉卡森
歐洲
  
2992009
  
調節載脂蛋白（a）表達的組合物和方法
  
2034
  
哌拉克生的組成

愛奧尼斯-Ttr-LRX和促甲狀腺激素

我們相信艾奧尼斯-特雷爾-LRX在美國和歐洲至少在2034年之前不受仿製藥競爭的影響。更多專利申請以保護愛奧尼斯-Ttr-LRX在其他外國司法管轄區也在追查。下表列出了一些關鍵的已授權專利保護愛奧尼斯-Ttr-LRX 在美國和歐洲：

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
10,683,499
  
用於調節TTR表達的組合物和方法
  
2034
  
離子-Ttr-L的組成RX
歐洲
  
3524680
  
用於調節TTR表達的組合物和方法
  
2034
  
離子-Ttr-L的組成RX

愛奧尼斯-APOCIII-LRX

我們相信愛奧尼斯-APOCIII-LRX在美國和歐洲至少在2034年之前不受仿製藥競爭的影響。更多專利申請以保護愛奧尼斯-APOCIII-LRX在其他外國司法管轄區也在追查。下表列出了保護愛奧尼斯-APOCIII-L的一些關鍵已授權專利RX在美國和歐洲。

管轄權
  
專利號
  
標題
  
期滿
  
索賠説明
美國
  
9,163,239
  
調節載脂蛋白C-III表達的組合物和方法
  
2034
  
離子-APOCIII-L的組成RX
歐洲
  
2991656
  
調節載脂蛋白C-III表達的組合物和方法
  
2034
  
離子-APOCIII-L的組成RX

38
我們為研發中的每一種藥物在重要市場和/或國家尋求專利保護。我們還尋求最大限度地延長專利期限。在某些情況下，專利期限可以延長，以彌補FDA監管審查期間丟失的部分期限。藥品的專利專有期將阻止仿製藥進入市場。專利排他性取決於許多因素，包括初始專利期和基於監管審批過程造成的延遲而可用的專利期延長。

製造專利

我們還擁有專利，聲稱可以製造和提純寡核苷酸。

我們還依靠商業祕密、專有技術和持續的技術創新來發展和保持在反義療法方面的競爭地位。

政府監管

美國和其他國家政府當局的監管是藥品和服務開發、製造和商業化的重要組成部分。除了FDA和相關外國監管機構執行的法規外，我們還受到《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》以及其他現有和未來可能的聯邦、州和地方法規的監管。

美國和外國政府當局的廣泛監管管理着我們藥品的開發、製造和銷售。州、地方和其他當局也對藥品生產設施和程序進行監管。

此外，每種新藥的上市授權可能需要監管部門進行嚴格的生產前審批檢查。FDA的法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

任何新藥在製造商可以在美國上市之前，都必須得到FDA的批准。為了獲得批准，我們和我們的合作伙伴必須完成臨牀研究，準備NDA並向FDA提交。如果FDA批准了一種藥物，它將發出一封批准信，授權該藥物的商業營銷，並可能需要一項風險評估和緩解戰略，即REMS，以幫助確保該藥物的好處大於潛在風險。例如，TEGSEDI有一個REMS計劃。對REMS的要求可能會對我們藥品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。在外國司法管轄區，藥品審批程序也同樣苛刻。

對於任何經批准的藥品，藥品在國內和國外的銷售在一定程度上取決於第三方付款人，包括政府和私人保健計劃的可獲得性和承保金額以及適當的報銷。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程或利用該產品的程序分開。私人健康計劃可能尋求通過實施覆蓋範圍和報銷限制來管理我們藥品的成本和使用。例如，第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括特定適應症的所有美國FDA批准的產品。在某些司法管轄區，政府還可能監管或影響我們藥品的覆蓋範圍、報銷和/或定價，以控制成本或影響使用。在歐盟內部，支付藥品的人多種多樣，政府是主要的支付來源。與政府當局談判定價可能會推遲商業化。這種定價和報銷因素可能會影響我們和我們的商業合作伙伴成功地將批准的藥品商業化的能力。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

39
在美國和其他司法管轄區，立法格局繼續演變。醫療保健系統的立法和監管方面的一些變化可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級以及外國政府一直並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本。政府還加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了提高藥品定價透明度的努力，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例以及《藥品供應鏈安全法》(DSCA)的約束，後者在聯邦一級規範處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準。PDMA及其實施條例和州法律限制處方藥產品樣品的分銷，DSCA要求確保分銷中的責任，並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上清除。

其他可能影響我們運營能力的醫療法律包括，例如：

●
●
管理健康信息隱私和安全的外國和州法律，如歐盟的一般數據保護條例(GDPR)和加利福尼亞州的加州消費者隱私法案(CCPA)，其中一些比HIPAA更嚴格，許多在很大程度上不同，可能不會產生相同的效果；以及
●
醫生支付陽光法案，該法案要求藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部報告與向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

銷售和市場營銷

除FDA外，還有許多監管機構，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門、美國司法部以及類似的外國、州和地方政府機構，負責監管藥品批准後的銷售、促銷和其他活動。如上所述，FDA監管其管轄範圍內藥品的所有廣告和促銷活動，無論是在批准之前還是之後。只有FDA批准的那些與安全性和有效性相關的聲明才可以用於標籤。醫生可能會開出合法可用的藥物，用於藥物標籤上沒有描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種非標籤使用在醫學專科中很常見，通常反映了醫生的信念，即非標籤使用是對患者最好的治療。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA的規定確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。如果我們不遵守適用的FDA要求，我們可能會面臨不利的宣傳、FDA的執法行動、糾正廣告、同意法令以及FDA可以採取的各種民事和刑事處罰。促進藥品的非標籤使用也可能牽涉到下文所述的虛假聲明法律。

在美國，銷售、營銷和科學/教育項目還必須遵守與醫療保健“欺詐和濫用”有關的各種聯邦和州法律，包括反回扣法和虛假申報法。反回扣法規定，處方藥製造商索要、提供、收受或支付任何報酬，以換取或誘使業務推薦，包括購買或開出特定藥物的處方，都是非法的。由於法律規定的廣泛性、有限的法定例外情況和監管安全港，以及缺乏針對行業慣例的法規形式的指導和極少的法院裁決，我們的做法可能會受到反回扣或類似法律的挑戰。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。例如，PPACA除其他外，修改了聯邦反回扣和刑事醫療欺詐法規的意圖要求，以澄清個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反它的具體意圖。此外，PPACA澄清，政府可以斷言，就虛假索賠法規而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。虛假索賠法律禁止任何人在知情和自願的情況下向第三方付款人(包括聯邦醫療保險和醫療補助)提交虛假或欺詐性的報銷藥品或服務索賠、未按索賠提供的物品或服務的索賠，或對醫療上不必要的物品或服務的索賠。根據這些法律，我們與藥品銷售和營銷有關的活動可能會受到審查。違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和民事制裁，包括罰款和民事罰款，可能被排除在聯邦醫療計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外，以及公司誠信協議，這些協議對公司施加了嚴格的運營和監督要求。對執行幹事和僱員也可以施加類似的制裁和處罰，包括根據所謂的“負責任的公司幹事”原則對執行幹事實施刑事制裁，即使在執行幹事無意違法和不知道有任何不當行為的情況下也是如此。

40
如果被判有罪，可能會對公司和個人施加鉅額罰款，鑑於這種違規行為的指控往往會導致和解，即使被調查的公司或個人沒有承認有任何不當行為。和解協議通常包括重大的民事制裁，包括罰款和民事罰款，以及公司誠信協議。如果政府指控或定罪我們或我們的高管違反了這些法律，我們的業務可能會受到損害。此外，私人也可以提起類似的訴訟。由於上述原因以及這些法律的廣泛範圍以及執法當局對這些法律的日益重視，我們的活動可能會受到挑戰。其他可能影響我們運作能力的醫療保健法律包括1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案，或HIPAA，經《經濟和臨牀健康健康信息技術法案》修訂，該法案管理某些電子醫療交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私；管理健康信息隱私和安全的類似州法律，其中一些法律比HIPAA更嚴格，許多法律在重大方面存在差異，可能不會產生相同的效果；以及醫生支付陽光法案，該法案要求藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部報告與向醫生和教學醫院支付和以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。其中許多法律對於遵守這些法律所要求的內容含糊不清。
在歐盟和其他國家，對藥品的推廣和營銷也施加了類似的嚴格限制。

美國《反海外腐敗法》禁止包括我們在內的某些個人和實體直接或間接向任何外國政府官員承諾、支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以獲取或保留業務或不正當利益。如果我們違反了FCPA，可能會導致鉅額的民事和刑事處罰，以及對我們的聲譽、運營和財務狀況的不利影響。我們還可能面臨退市和喪失出口特權等附帶後果。

競爭

我們的總體業務

我們的一些藥物可能會與現有的療法爭奪市場份額，我們正在開發的一些藥物可能會在研究試驗中爭奪患者。此外，還有一些公司致力於開發基於寡核苷酸的技術，並利用這些技術開發藥物。這些公司包括獨立或聯合行動的生物製藥公司和大型製藥公司。我們的藥物與傳統的小分子藥物的區別在於它們的化學成分、它們在體內的運動方式、它們在體內的作用方式、給藥技術和配方。

我們已批准的產品和正在開發的產品面向眾多市場。我們的藥物針對的疾病，我們已經或可能獲得營銷授權，將決定我們的競爭對手。對於我們的一些產品來説，一個重要的因素可能是競爭產品進入市場的時機。因此，我們能夠開發產品、完成臨牀試驗和上市授權過程以及向市場提供商業批量產品的相對速度是重要的競爭因素。我們預計將基於各種因素與批准銷售的產品競爭，其中包括產品功效、安全性、作用機制、給藥便利性、營銷和銷售戰略與戰術、供應、價格和報銷。

下面我們列出了我們認為市場上的藥物和我們目前處於第三階段試驗的藥物的競爭格局。我們已經包括了我們認為與我們的藥品直接競爭或可能直接競爭的藥品。我們包括競爭對手，已經過了第一階段開發的潛在競爭對手，或者計劃今年開始一項關鍵研究的潛在競爭對手。我們不是b相信任何藥物都符合這些標準，可以與貝拉卡森競爭。

41
SPINRAZA

對於SMA的適應症，我們認為以下藥物是SPINRAZA的競爭對手和未來的潛在競爭對手：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
Onasemnogene abparvovec
  
諾華公司
  
通過替換缺失或不起作用的SMN1基因進行鍼對SMA遺傳根本原因的基因治療
  
批准用於兩歲以下的1型嬰兒
  
靜脈輸液
Risplam
  
PTC/羅氏/SMA基金會
  
一種調節SMN2基因剪接的小分子藥物
  
在美國獲得批准
  
口頭的

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

2019年5月，onasemnogene abparvovec被批准用於治療兩歲以下的SMA兒童患者，包括那些在診斷時出現症狀前的患者。

2020年8月，FDA批准risplam用於治療2個月及以上成人和兒童的SMA。

Tegsedi和Ionis-Ttr-LRX

我們認為以下藥物是泰格迪和愛奧尼斯-L的競爭對手和未來潛在的競爭對手RX對於hATTR澱粉樣變性和/或attr心肌病的適應症：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
耐心
  
阿爾尼拉姆
  
一種含脂納米粒抑制TTRmRNA的RNAi藥物
  
批准的hAttr/
第3階段屬性-CM
  
靜脈輸液
他法米和他法米葡胺
  
輝瑞公司
  
一種穩定TTR蛋白的小分子藥物
  
在美國、歐盟、日本和選定的其他市場批准用於hATTR-PN和/或ATTR-CM；適應症因地區而異
  
口頭的
Vutrisiran
  
阿爾尼拉姆
  
一種與GalNAc偶聯的抑制TTRmRNA的RNAi藥物
  
3
  
皮下注射
阿克拉米迪斯
  
布里奇比奧
  
結合並穩定血液中Ttr的小分子
  
3
  
口頭的

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

我們對TEGSEDI的主要競爭對手是由Alnylam製藥公司銷售的Patisiran。儘管Patisiran需要醫療保健提供者每三週靜脈注射一次，並使用類固醇進行預治療，但它沒有TEGSEDI那樣的盒裝警告或REMS。

我們相信Alnylam的耐心Vutrisiran可以直接與Ionis-Ttr-L競爭RX，給出了它們的跨甲狀腺激素沉默圖譜。雖然他們批准的適應症因市場而異，但由輝瑞公司銷售的轉甲腎上腺素穩定劑他法米迪/他法米迪葡胺是目前唯一獲準用於治療ATTR-CM的產品。

42
WAYLIVRA和IONIS-APOC III-LRX

我們認為以下藥物可以與WAYLIVRA和IONIS-APOCIII-L競爭RX在FCS中：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
洛米塔比特
  
Amryt Pharma
  
微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)抑制劑
  
2
  
口頭的
ARO-APOC3
  
箭頭製藥公司
  
利用靶向RNAi分子平臺靶向APOCIII
  
1/2
  
皮下注射
GemCabene
  
NeuroBo製藥
  
具有降血脂活性的二元酸
  
2
  
口頭的

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

托米納森

我們認為，以下藥物可能會與託馬森競爭治療亨廷頓氏病：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
WVE-120101/WVE-120102
  
浪潮生命科學
  
針對mHTT SNP-1和SNP-2的反義藥物
  
1b/2a
  
鞘內
輸液
穩定的
  
AOP孤兒
  
一種口服活性、選擇性的SIRT1抑制劑
  
2
  
口頭的
VX15
  
Vaccinex
  
一種能阻斷SEMA4D活性的單抗
  
2
  
靜脈
輸液
AMT-130
  
UniQure
  
HTT沉默的microRNA基因治療
  
1/2
  
MRI引導下的立體定向輸液

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

我們相信，浪潮生命科學公司的WVE-120101和WVE-120102正在為亨廷頓病開發，可以直接與託馬森競爭。這些藥物是鞘內注射的反義藥物，分別針對mHTT SNP-1和SNP-2。浪潮生命科學公司目前正在進行兩項同時進行的1b/2a期臨牀試驗，招募在SNP1和SNP2位置攜帶單核苷酸多態(SNP)的早期表現為亨廷頓病的成年人。

UnQure一直在開發AMT-130，這是一種治療亨廷頓病的基因療法，由攜帶靶向mHTT基因的人造微型RNA的AA5載體組成。

託菲森

我們認為以下藥物可能會與tofersen競爭：

醫學
  
公司
  
藥品説明書 (1)
  
相位 (1)
  
管理路線 (1)
阿利莫洛莫
  
Orphazyme
  
通過激活分子“伴侶”蛋白來修復或降解受損的蛋白，從而保護細胞免受異常蛋白的傷害。
  
3
  
口頭的
烏托米里斯
  
亞歷克西翁
  
抗C5單抗
  
3
  
靜脈
輸液
馬西替尼
  
AB Science
  
選擇性酪氨酸激酶抑制劑
  
3
  
口頭的
海藻糖
 
  
西洛斯
  
一種雙糖，能穩定蛋白質並激活自噬以清除受損細胞中的物質
  
2/3
  
靜脈
輸液

(1)
摘自公開文件，包括各自的公司新聞稿、公司演示文稿和科學演示文稿。

43
員工與人力資本

截至2021年2月18日，我們僱傭了757人，其中絕大多數居住在美國。我們的管理層和專業員工中有相當一部分曾在製藥、生物技術或醫療產品公司工作過。根據Radford-an怡安休伊特公司發佈的一項調查，我們2020年的平均員工流失率為11.5%，不包括與Akcea收購相關的裁員，而同期生命科學/醫療器械公司的流動率為21%。鑑於我們技術的獨特性和複雜性，留住優秀長期服務員工的知識和經驗至關重要。我們員工的經驗和資歷對我們未來的成功至關重要，對我們迄今取得的成功也是如此。

集體談判協議不包括我們的任何員工，管理層認為與我們的員工關係良好。我們相信，未來將由優秀的人才決定，我們將致力於招聘、發展、激勵和獎勵他們。

我們鼓勵您訪問我們的網站，瞭解有關我們的人力資本計劃和計劃的更多詳細信息。我們網站上的任何內容不得被視為通過引用而納入本Form 10-K年度報告。

優勢

員工根據他們的責任和成就單獨獲得獎勵。我們為員工提供公平、有競爭力的薪酬和福利。除了工資和獎金計劃外，我們還提供：

●
全面的醫療、牙科和視力保險；
●
401(K)匹配；
●
股票期權、RSU和員工股票購買計劃，或ESPP
●
休假、節假日、病假和帶薪志願服務；
●
健康計劃
●
靈活的支出滿足了健康和日託護理的需要；
●
人壽保險、AD&D保險和長期傷殘保險覆蓋範圍；以及
●
員工援助計劃，或稱EAP

我們通過加薪、股票獎勵、晉升和獎金機會來表彰成就。

薪酬公平

我們致力於為員工支付公平的薪酬，無論他們的性別、種族或其他個人特徵。為了確保實現我們的承諾，我們根據市場數據對薪酬進行基準和評估，並考慮員工的角色和經驗、員工的表現和內部公平等因素。我們還定期審查我們的薪酬做法，包括我們的整體員工和個別員工，以確保我們的薪酬是公平和公平的。

2018年，我們聘請了一位獨立的第三方專家進行薪酬公平分析，按性別和種族審查了薪酬公平。我們計劃繼續聘請第三方專家，根據我們確定的需要，每兩到三年審查一次薪酬公平。

多樣性、公平性和包容性

在IONIS，我們鼓勵員工隊伍的多元化。對人類潛力和生產力的偏見障礙與我們的價值觀格格不入。我們認識到，為了充分發揮我們員工的潛力，我們必須培養一種包容的文化，在這種文化中，所有員工都感到有權在一個重視不同觀點的環境中做出充分貢獻，從而產生更好的​​​​​​​想法和更多的創新。

培訓與發展

我們設計了我們的培訓和發展計劃，以幫助員工獲得重要的Ionis知識並培養成功所需的技能。我們從新員工到高級領導者的所有培訓都集中在IONIS文化和核心原則上，並學習我們所説的“以IONIS方式工作”的含義。

在鼓勵員工個人和專業成長的YES文化的推動下，我們讓我們的員工能夠在IONIS建立有價值的職業生涯。IONIS提供強大的培訓機會，為每個員工提供課程和活動，無論其級別或職能如何。此外，員工還可以訪問IONIS的學習和發展圖書館，其中包含有關職業發展和規劃的重要信息。通過支持我們的員工，我們知道每一個職業發展里程碑都能使我們繼續取得成功。
44
新冠肺炎迴應

作為一家專注於改善世界各地人民健康的公司，在新冠肺炎疫情期間，我們的首要任務是確保我們的員工、他們的家人、與我們合作的醫護人員以及依賴我們藥品的患者的安全。為了確保員工的安全，Ionis的大部分員工從2020年3月開始遠程工作，而且工作效率很高。我們亦在有需要時為員工提供靈活的工作安排。

關於我們的執行官員的信息

以下是截至2021年2月18日有關我們高管的某些信息：

名字
  
年齡
  
職位
斯坦利·T·克魯克醫學博士
  
75
  
董事會執行主席
佈雷特·P·莫尼亞博士
  
59
  
首席執行官
C.Frank Bennett，博士
  
64
  
常務副主任總裁，首席科學官
Onaiza Cadoret-Manier
  
56
  
執行副總裁總裁，首席企業發展和商務官
理查德·S·蓋裏，博士。
  
63
  
常務副總監總裁，首席開發官
伊麗莎白·L·霍根
  
59
  
常務副財務兼首席財務官總裁
帕特里克·R·奧尼爾，Esq.
  
47
  
常務副總裁法律與總法律顧問、首席合規官兼公司祕書
尤金·施奈德醫學博士
  
48
  
常務副主任總裁，首席臨牀開發官
埃裏克·E·斯威茲博士
  
55
  
總裁常務副研究員，研究

斯坦利·T·克魯克醫學博士

愛奧尼斯公司董事會執行主席

克魯克博士是IONIS的創始人之一，並於2020年1月成為我們董事會的執行主席。克魯克博士曾在1989年1月至2020年1月期間擔任首席執行官和董事首席執行官。他於1991年2月當選為董事會主席。在創立IONIS之前，從1980年到1989年1月，Crooke博士受僱於製藥公司SmithKline Beckman Corporation，他在該公司的職務包括SmithKline研發和法國實驗室的總裁。

2021年6月，克魯克博士將從愛奧尼斯和我們的董事會退休。退休後，克魯克博士將繼續擔任愛奧尼斯的科學顧問。

佈雷特·P·莫尼亞博士

首席執行官

莫妮亞博士於2020年1月晉升為首席執行官。2018年1月至2019年12月，莫妮亞博士擔任首席運營官。2012年1月至2018年1月，莫妮婭博士擔任高級副總裁。2009年2月至2012年1月，莫尼婭博士擔任總裁副主任，負責藥物研發和企業發展；2000年10月至2009年2月，擔任總裁副主任，負責臨牀前藥物研發。從1989年10月到2000年10月，他在我們的分子藥理學部門擔任過各種職位。

C.Frank Bennett，博士

常務副主任總裁，首席科學官

貝內特博士自2020年4月以來一直擔任IONIS的執行副總裁總裁，擔任首席科學官。2020年1月，班尼特博士被提升為首席科學官。2006年1月至2019年12月，班尼特博士擔任高級副總裁，反義研究。1995年6月至2006年1月，貝內特博士擔任我司副研究員總裁。從1993年3月到1995年6月，他是董事，分子藥理學；從1992年5月到1993年3月，他是我們分子和細胞生物學部門的董事副研究員。在1989年加入Ionis之前，Bennett博士曾受僱於SmithKline和法國實驗室擔任各種研究職位。他是新加坡實驗治療中心和遺傳病基金會科學顧問委員會的外部成員。

45
ONAIZA Cadoret-Manier

執行副總裁總裁，首席企業發展和商務官

卡多雷特-馬尼爾女士曾擔任愛奧尼斯執行副總裁總裁，首席企業發展和商務官 自2020年4月以來。Cadoret-Manier女士於2020年1月加入IONIS，擔任首席企業發展和商務官。在加入Ionis之前，從2018年到2019年，Cadoret-Manier女士是早期檢測基因組公司Grail Biosciences的首席商務官。在加入Grail之前，卡多雷特-馬尼爾是基因泰克呼吸專營部的總裁副總裁，她於2011年至2018年在那裏工作。Cadoret-Manier女士還擔任過多個高級管理職位，負責監管Genentech、輝瑞和Amylin製藥公司眾多疾病領域的公司戰略、聯盟以及營銷和銷售。

理查德·S·蓋裏，博士。

常務副總監總裁，首席開發官

Geary博士自2021年1月起擔任IONIS執行副總裁兼首席開發官總裁。2020年4月至2020年12月，Geary博士擔任我們的執行副總裁總裁開發部；2008年8月至2020年3月，Geary博士擔任我們的高級副總裁開發部執行副總裁。2003年8月至2008年8月，Geary博士擔任我們的副總裁，臨牀前開發。從1995年11月到2003年8月，他在臨牀前開發部擔任過各種職位。在1995年加入IONIS之前，Geary博士是西南研究院應用化學系生物分析和臨牀前藥物動力學小組的高級研究科學家和小組組長。

伊麗莎白·L·霍根

常務副財務兼首席財務官總裁

胡根女士自2020年4月以來一直擔任IONIS執行副總裁總裁和首席財務官。2013年1月至2020年3月，侯根女士擔任我們的財務兼首席財務官高級副總裁。2007年1月至2012年12月，侯根女士擔任我司副財務兼首席會計官總裁；2000年5月至2007年1月，任我司財務副總裁。在2000年加入IONIS之前，霍根女士是上市生物技術公司分子生物系統公司的董事財務主管兼首席財務官。

帕特里克·R·奧尼爾，Esq.

常務副總裁法律、總法律顧問、首席合規官兼公司祕書

奧尼爾先生曾擔任IONIS的執行副總裁、法律和總法律顧問總裁。奧尼爾先生還擔任我們的首席合規官和公司祕書。2013年1月至2020年3月，奧尼爾先生擔任我司法律總顧問高級副總裁。2010年9月至2013年1月，奧尼爾先生擔任我司副法律顧問總裁，2009年1月至2010年9月，任我司副總裁法律及高級交易顧問。從2001年10月到2009年1月，他在我們的法律部擔任過各種職務。在加入IONIS之前，奧尼爾先生是Cooley LLP的合夥人。

尤金·施奈德醫學博士

常務副主任總裁，首席臨牀開發官

施耐德博士於2021年1月晉升為IONIS執行副總裁總裁兼首席臨牀開發官。2018年8月至2020年12月，施耐德博士擔任我們的臨牀開發負責人高級副總裁。2015年4月至2018年7月，施耐德博士擔任我們的副主任總裁，臨牀發展，重症和罕見病。施耐德博士於2013年12月加入IONIS，擔任董事臨牀開發部主管。施奈德博士在臨牀開發方面有20年的經驗，主要是在罕見疾病領域。在加入IONIS之前，施耐德博士是新奧生物製藥公司和Biovail Technologies Ltd.的董事高級醫務人員。

埃裏克·E·斯威茲博士

總裁常務副研究員，研究

斯韋茲博士自2020年4月以來一直擔任IONIS執行副總裁總裁研究，負責領導臨牀前反義藥物發現和反義技術研究。2020年1月，斯威茲博士晉升為研究院高級副總裁。在此之前，斯韋茲博士是IONIS化學和神經科學藥物研發部門的總裁副總裁，負責監督多個項目進入臨牀開發的進展。他於1994年加入Ionis，併為關鍵技術進步做出了貢獻，包括Ionis的2.5代化學和LICA技術。

46
第1A項。風險因素

投資我們的證券涉及高度風險。在評估我們的業務時，您應該仔細考慮以下關於以下描述的風險的信息，以及本報告和我們其他公開文件中包含的其他信息。如果實際發生以下任何風險，我們的業務可能會受到重大損害，我們的財務狀況和經營業績可能會受到重大不利影響。因此，我們證券的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與新冠肺炎疫情相關的風險

我們的業務可能會受到衞生流行病影響的實質性不利影響。到目前為止，我們相信最近的新冠肺炎疫情對我們業務的影響是有限的，也是可控的。

在我們或我們的合作伙伴正在將我們的藥品商業化、臨牀試驗地點或其他業務運營集中的地區，我們的業務可能會受到衞生流行病的實質性不利影響，並可能對我們所依賴的第三方製造商和合同研究組織的運營造成重大中斷。例如，自2019年12月以來，一種新型冠狀病毒株--SARS-CoV-2，引起一種被稱為新冠肺炎的疾病，在全球範圍內傳播。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行，即新冠肺炎大流行，美國政府對美國、歐洲和其他一些國家之間的旅行實施了限制。此外，我們和阿克薩辦公室所在的加利福尼亞州州長和馬薩諸塞州州長分別宣佈與新冠肺炎傳播有關的緊急狀態，併發布行政命令，指示居民呆在家裏。

為了響應這些公共衞生指令和命令，我們在全球範圍內對大多數員工實施了在家工作的政策，並普遍暫停了與商務相關的旅行。出於高度的謹慎和保護員工的健康和福利，我們繼續為大多數員工維持在家工作的政策。我們相信，到目前為止，這些在家工作和旅行政策的影響對我們的業務影響有限。

這些公共衞生指令和命令也影響了我們和我們合作伙伴的銷售努力。例如，一些已實施的醫生和醫院政策由於新冠肺炎大流行通過以下方式限制面對面訪問第三這在某些情況下影響了我們對TEGSEDI和WAYLIVRA的商業化努力。另外，生物遺傳研究公司報告稱，由於新冠肺炎疫情，思普瑞的銷售收入下降，部分原因是由於新冠肺炎大流行的直接或間接原因，SPINRAZA的劑量已經推遲，持續的劑量延遲可能會對未來的SPINRAZA銷售收入產生不利影響。 我們或我們合作伙伴商業運營中的這些以及類似的、可能更嚴重的中斷可能會對我們未來的業務、運營業績和財務狀況產生實質性影響。

隔離、就地避難、行政命令和類似的政府命令，或者認為此類命令、關閉或其他對業務運營行為的限制可能會發生，可能會影響美國和其他國家的第三方製造設施的人員，或者材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈。

我們已經經歷了新冠肺炎疫情對我們臨牀試驗業務的影響；然而，我們相信這種影響是有限的和可控的。這些影響的一些例子包括：

●
由於新冠肺炎大流行造成的限制，我們已經經歷了一些對臨牀站點啟動和患者登記的影響；
o
例如，2020年3月，我們暫停了Ionis-TTR第三階段研究的新科目的招生-LRX根據我們審判諮詢委員會的建議；然而，註冊已經恢復。
●
一些患者無法滿足方案要求，因為隔離阻礙了患者的行動並中斷了醫療服務；
●
我們在現場啟動方面遇到了一些延誤，這是由於主要調查人員和現場工作人員專注於並優先考慮新冠肺炎患者護理；以及
●
由於員工資源的限制或政府或承包商人員的被迫休假，我們在與監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商進行必要互動方面遇到了一些延誤。

新冠肺炎的傳播在全球範圍內造成了廣泛的影響。雖然新冠肺炎疫情帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但它可能導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎擴散導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務產生實質性影響，並已經並可能繼續影響我們證券的價值。
全球新冠肺炎大流行繼續快速演變。雖然我們還沒有經歷新冠肺炎疫情對我們業務造成的實質性不利影響，但新冠肺炎疫情或類似的衞生流行病的最終影響高度不確定，可能會發生變化。因此，我們還不知道延遲或影響我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎疫情。

與我們藥品商業化相關的風險

作為一家公司，我們在藥品商業化方面的經驗有限，我們可能不得不投入大量資源來發展這些能力。如果我們無法建立有效的營銷、銷售和分銷能力，或與第三方達成協議來營銷、銷售和分銷我們的藥品，我們可能無法從我們的藥品中產生收入。

作為一家公司，我們在醫藥產品的營銷、銷售和分銷方面的經驗有限，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們招聘、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。如果不能有效地管理我們的內部銷售、營銷和分銷能力，將對我們藥品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。即使我們能夠聘請第三方來營銷、銷售和分銷我們的藥品，但如果我們依賴這些第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力可能會低於我們自己履行這些職能的情況。此外，我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法將必要的資源和注意力投入到有效地營銷、銷售和分銷我們的藥品上。如果我們不能成功地將我們的藥品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法從我們的藥品中產生收入。

如果市場不接受我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，我們就不太可能產生大量收入或持續盈利。

即使我們的藥品被授權上市，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，我們的成功也將取決於醫學界、患者和第三方付款人是否接受我們的藥品具有醫療用途、成本效益、安全和方便。即使FDA或外國監管機構批准我們或我們合作伙伴的藥物商業化，醫生也不能給我們的藥物開處方來治療患者。我們和我們的合作伙伴可能不會成功地將更多的藥物商業化。

此外，在我們或我們的合作伙伴未來可能銷售我們的藥品的許多市場中，如果我們或我們的合作伙伴不能就我們的藥品可以收取的價格與政府或其他第三方付款人達成一致，那麼我們可能無法在該市場銷售我們的藥品。同樣，政府或第三方付款人的成本控制舉措可能會降低我們藥品的價格，或將患者共同保險提高到使我們的藥品(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥品在經濟上不可行的水平。

市場對我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們正在開發的藥物的接受程度取決於許多因素，包括：

●
上市許可的接收和範圍;
●
在醫療界和病人中建立和展示我們藥物的功效和安全性，以及它們相對於競爭產品的潛在優勢;
●
與其他可用療法相比，我們的藥物的成本和有效性;
●
我們藥物給藥方案的患者便利性;以及
●
政府和第三方付款人的報銷政策。

根據我們的藥物概況，醫生、患者、患者權益倡導者、付款人或醫學界一般不得接受或使用我們可能開發的任何藥物。

47
例如，TEGSEDI在美國的產品標籤上有針對血小板減少症和腎小球腎炎的盒裝警告，需要定期監測血液和尿液，而TEGSEDI只能通過風險評估和緩解策略(REMS)計劃獲得。我們在美國市場上對TEGSEDI的主要競爭對手是由Alnylam製藥公司銷售的Patisiran。雖然Patisiran需要靜脈給藥和類固醇預治療，但它沒有盒裝警告或REMS。此外，歐盟的WAYLIVRA產品標籤要求定期進行血液監測。在每一種情況下，這些標籤要求都可能對我們吸引和留住患者購買這些藥物的能力產生負面影響。我們相信，我們實施的加強監測，以支持這些問題的早期發現和管理，可以幫助管理這些安全問題，使患者能夠繼續治療。自實施加強監測以來，嚴重的血小板事件一直很少見。雖然我們相信，通過我們以患者為中心的商業方法，我們計劃與醫生和患者有更多的參與，我們可以更好地維持TEGSEDI和WAYLIVRA的患者，但如果我們不能有效地維持TEGSEDI或WAYLIVRA的患者，包括由於目前的新冠肺炎疫情，我們對患者進行定期血液和尿液監測的能力受到限制或限制，我們可能無法從TEGSEDI或WAYLIVRA的銷售中獲得可觀的收入。

如果我們或我們的合作伙伴不能有效競爭，我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，將不會貢獻大量收入。

我們的競爭對手在世界各地從事藥物發現，數量眾多，其中包括大型製藥公司和專業生物製藥公司。其他公司也在致力於開發反義技術。我們的競爭對手可能會成功地開發出以下藥物：

●
價格比我們的藥品低；
●
由政府和其他第三方付款人報銷比我們的藥品更優惠；
●
比我們的藥物更安全；
●
比我們的藥物更有效；或
●
比我們的藥用起來更方便。

這些競爭性的發展可能會使我們的藥物，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，過時或沒有競爭力。

我們的某些合作伙伴正在單獨或與包括我們的競爭對手在內的其他合作伙伴合作開發其他技術或開發其他藥物，以治療我們自己的合作計劃所針對的相同疾病。競爭可能會對合作夥伴對我們藥品的關注和承諾產生負面影響，因此，可能會推遲或以其他方式負面影響我們藥品的商業化，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。此外，許多競爭對手在進行新藥品的臨牀前測試和人體臨牀研究、獲得FDA和其他監管授權以及將此類產品商業化方面比我們擁有更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能會比我們更早成功地獲得產品的監管授權。

有幾家製藥和生物技術公司在某些地理市場從事產品的開發或商業化，目標也是我們正在開發的產品的目標。例如：

●
奧奈莫諾明、阿貝帕沃韋克和利斯匹蘭與司匹拉沙競爭；
●
帕西蘭、他法咪和他法米葡胺與Tegsedi競爭；
●
Vutrisiran和AG10可以與Tegsedi和Ionis-Ttr-L競爭RX;
;●
ARO-APOC3、洛米他胺和吉卡賓可與WAYLIVRA和IONIS-APOCIII-L競爭RX;
●
WVE-120101/WVE-120102、SELISAT、VX15和AMT-130可與託馬森競爭；
●
阿莫氯莫爾、烏爾托米斯、馬斯替尼和海藻糖可與託菲森競爭。

具體地説，SPINRAZA面臨着來自onasemnogene abeparvovec的競爭，這是一種治療SMA的新基因治療產品，於2019年5月在美國獲得批准，並於2020年5月在歐盟獲得批准，以及risplam，這是一種治療SMA的新口服產品，於2020年8月在美國獲得批准。生物遺傳公司透露，SPINRAZA公司的收入減少，部分原因是競爭加劇導致銷售量下降，而SPINRAZA公司未來的銷售可能會受到競爭產品商業化的不利影響。鞘內注射SPINRAZA是一種反義藥物，已被50多個國家批准用於治療所有年齡段的SMA患者。

此外，正在開發與我們正在開發的藥物針對相同患者羣體的藥物的公司可能會與我們競爭，以招募此類藥物的臨牀試驗參與者，這可能會使我們更難完成這些臨牀試驗的登記。

48
我們的某些藥物可能會與其他藥物競爭，這可能會減少我們的預期收入。

我們的某些藥物會抑制同樣蛋白質的產生。例如，WAYLIVRA抑制與Ionis-APOCIII-L相同的蛋白質的產生RX和TegSEDI抑制相同蛋白質的產生愛奧尼斯-Ttr-LRX。我們相信我們在IONIS-APOCIII-L中加入的增強功能RX和愛奧尼斯-Ttr-LRX與WAYLIVRA和TEGSEDI相比，分別允許顯著更低的劑量和更少的給藥頻率，從而為患者提供更大的便利。因此，醫生和患者選擇使用IONIS-APOCIII-L的程度RX或愛奧尼斯-Ttr-LRX它將分別減少我們從這些藥物中獲得的收入，而不是WAYLIVRA或TEGSEDI。此外，在Vupanorsen，Ionis-APOCIII-LRX和WAYLIVRA使用不同的作用機制，如果Vupanorsen和Ionis-APOCIII-LRX能有效降低包括FCS、WAYLIVRA、Vupanorsen和Ionis-APOCIII-L在內的患者的甘油三酯水平RX可能會相互競爭。

我們的藥品在獲得批准後可能會受到監管限制。

藥品獲得批准後，我們和我們的合作伙伴必須遵守有關藥品製造、營銷和分銷的全面政府法規。有關處方藥的宣傳信息必須與產品批准的標籤中的信息一致。我們或我們的合作伙伴可能無法獲得成功將我們的藥物(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥物商業化所必需或需要的標籤聲明。

FDA和外國監管機構有權通過產品標籤對批准的藥品以及廣告、促銷和分銷活動施加重大限制。例如：

●
在美國，TEGSEDI的標籤包含對血小板減少症和腎小球腎炎的方框警告；
●
TEGSEDI需要定期監測血液和尿液；
●
在美國，TEGSEDI只能通過REMS計劃獲得；以及
●
我們預計，如果在美國獲得批准，WAYLIVRA將要求定期血液監測。

處方藥只能按照批准的標籤，按照批准的適應症進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，一旦獲得批准，FDA或外國監管機構可能會以批准後臨牀研究或患者監測的表現為條件，這可能既耗時又昂貴。例如，在歐盟有條件地批准WAYLIVRA上市的情況下，我們需要進行一項授權後的安全性研究，以評估WAYLIVRA對服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板減少和出血的安全性。如果此類上市後研究的結果不令人滿意，FDA、EC或其他外國監管機構可能會撤回營銷授權，或者可能會以我們或我們的合作伙伴的承諾為條件繼續營銷，這些承諾的履行可能既昂貴又耗時。

如果我們或其他人在我們的任何藥物上市後發現副作用，或者如果我們、我們的製造商或我們的合作伙伴在監管批准後出現製造問題，或者如果我們、我們的製造商或我們的合作伙伴未能遵守監管要求，我們或我們的合作伙伴可能會失去監管批准並被迫從市場上撤回產品，需要進行額外的臨牀研究，導致產品的營銷、分銷或製造受到限制，和/或更改我們的藥品的標籤，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA。

我們依賴於與生物遺傳公司的合作來開發SPINRAZA並將其商業化。

我們已經與生物遺傳公司達成了一項合作安排，以開發和商業化SPINRAZA。我們參與此協作主要是為了：

●
為我們的SPINRAZA開發活動提供資金；
●
尋求並獲得SPINRAZA的監管批准；以及
●
成功地將SPINRAZA商業化。

我們正在依靠生物遺傳公司為SPINRAZA獲得額外的監管批准，製造SPINRAZA併成功地將其商業化。一般來説，我們無法控制Biogen為我們的合作投入的資源的數量和時間。如果生物遺傳公司未能進一步開發SPINRAZA、獲得SPINRAZA的額外監管批准、生產SPINRAZA或將其商業化，或者如果生物遺傳公司的努力無效，我們的業務可能會受到負面影響。

49
由於各種原因，我們與生物遺傳公司的合作可能不會繼續下去。生物遺傳可以隨時終止我們的合作。如果生物遺傳公司停止開發或商業化SPINRAZA，我們將不得不尋求或花費額外的資金，SPINRAZA的商業化可能會受到損害或推遲。

我們與生物遺傳公司的合作可能不會導致SPINRAZA繼續成功的商業化。如果生物遺傳公司不能繼續成功地將SPINRAZA商業化，我們將從SPINRAZA獲得有限的收入。

如果我們不能優化和保持有效的營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售TEGSEDI和WAYLIVRA，我們可能無法從TEGSEDI或WAYLIVRA獲得顯著的產品收入。

為了成功地將TEGSEDI和WAYLIVRA商業化，我們必須有效地管理我們的營銷、銷售和分銷能力，或者與第三方安排提供這些服務。我們這樣做可能不會成功。為了在我們正在尋求的初步適應症中實現WAYLIVRA的商業化，並繼續TEGSEDI的商業化，我們將需要在我們目前營銷或預期營銷TEGSEDI和WAYLIVRA的全球地區優化和保持專業銷售隊伍，並得到病例經理、報銷專家、與專業藥房的合作伙伴關係、注射培訓、常規血液和尿液監測以及醫療事務團隊的支持。

儘管我們管理團隊的某些成員和其他員工有藥品商業化的經驗，但作為一個整體，我們在營銷、銷售和分銷藥品方面的經驗有限，而且還有在構建、定製、優化和管理商業基礎設施時涉及重大風險。我們預計最近的阿克薩收購將導致大量營業額，這可能會削弱我們管理Akcea業務的能力。如果我們在收購Akcea後將Akcea的關鍵員工整合到Ionis的努力不成功，可能會削弱我們將TEGSEDI和WAYLIVRA商業化的能力。

*對我們來説，維護自己的銷售隊伍和相關的合規協議以營銷TEGSEDI和WAYLIVRA是昂貴和耗時的。我們可能永遠不會成功地優化或管理這一能力，任何失敗都可能損害WAYLIVRA的商業發佈或對TegSEDI的銷售造成不利影響。此外，我們和我們的合作伙伴將不得不與其他公司競爭，以招聘、聘用、培訓、管理和留住營銷和銷售人員。

我們已經花費了發射的費用， 優化和管理TEGSEDI在歐洲、加拿大和美國以及WAYLIVRA在歐洲的營銷和銷售基礎設施。如果法規要求或其他因素導致TEGSEDI或WAYLIVRA在重要市場的商業化不如預期成功，我們將因在TEGSEDI或WAYLIVRA的銷售實現任何重大收入之前投資於這些功能而產生額外費用。我們的銷售隊伍和營銷團隊可能無法成功地將TEGSEDI或WAYLIVRA商業化。

如果我們決定依賴第三方在特定的地理市場將TEGSEDI或WAYLIVRA商業化，我們對銷售活動的控制就會比我們自己商業化TEGSEDI或WAYLIVRA時少，可能獲得的收入也會減少。我們已與第三方達成協議，將我們的藥品商業化如下：

●
2020年12月，我們與Sobi簽訂了經銷協議，將TegSEDI和WAYLIVRA在歐洲商業化；
●
2018年8月，我們授予PTC獨家經營權，將TEGSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和某些加勒比國家商業化；以及
●
2018年8月，我們與Accredo Health Group，Inc.或Express Script的子公司Accredo達成協議，成為我們在美國分銷TEGSEDI的專業藥房合作伙伴。

如果SOBI或PTC未能成功地將TEGSEDI或WAYLIVRA商業化，包括由於當前新冠肺炎疫情造成的延誤或中斷，我們可能會在歐洲、拉丁美洲或某些加勒比國家獲得TEGSEDI或WAYLIVRA的有限收入。

如果我們不能有效地建立和管理我們的分銷、醫療事務、市場準入、營銷和銷售基礎設施，或找到合適的第三方來履行這些職能，TEGSEDI和WAYLIVRA的銷售可能會受到不利影響。任何此類事件都可能導致銷售額下降和收入下降，這可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，為了響應與新冠肺炎疫情相關的公共衞生指令和命令，我們在全球範圍內為員工實施了在家工作的政策，並暫停了與商務相關的旅行。我們相信，到目前為止，政府訂單以及我們為應對新冠肺炎疫情而制定的在家工作和旅行政策對泰格迪和WAYLIVRA的生產率、業務和商業化努力的影響有限，但這些訂單和政策的影響在未來可能會變得更加顯著。

50
我們的業務受到額外的醫保法的約束。

我們的業務必須遵守額外的醫保法，包括聯邦和州反回扣法、虛假申報法、透明度法，如聯邦陽光法案，以及醫療信息隱私和安全法。確保我們的運營符合適用的醫療法律和法規的努力涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。違反適用的醫療保健法律和法規的處罰可能包括重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及如果我們簽訂公司誠信協議或類似協議以解決對不遵守這些法律的指控，則需要額外的報告要求和監督。此外，違規行為還可能導致聲譽損害、利潤減少和未來收益。

如果政府或其他第三方付款人不能為我們的藥品(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)以及我們正在開發的藥品提供足夠的保險和付款費率，我們的收入將受到限制。

在國內和國外市場，我們當前和未來產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供保險和報銷。在美國，符合我們的藥物目標患者羣體的大多數患者的醫療保健得到了聯邦醫療保險覆蓋範圍、其他政府健康計劃(如聯邦醫療補助計劃)、管理型醫療保健提供者、私人醫療保險公司和其他組織的支持。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代藥物已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥。假設保險獲得批准，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們的藥品負擔得起。因此，在歐盟用於FCS的SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，以及在美國或加拿大獲得批准的WAYLIVRA，以及用於其他適應症的WAYLIVRA，以及我們正在開發的藥物，將面臨來自其他療法和藥物的競爭，資金有限。我們或我們的合作伙伴可能需要進行營銷後研究，以證明任何未來產品的成本效益，以滿足第三方支付者。這些研究可能需要我們投入大量的管理時間、財政和其他資源。第三方付款人可能永遠不會認為我們未來的產品具有成本效益。可能無法獲得足夠的第三方保險和報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

第三方支付者，無論是國外的還是國內的，或者是政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，不同支付方的藥品覆蓋範圍和報銷情況可能有很大不同。例如，2010年3月通過的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，或統稱為《平價醫療法案》(Affordable Care Act)，經2010年的《醫療保健和教育協調法案》(Health Care And Education Harciliation Act)修訂，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。《平價醫療法案》的某些方面仍然面臨司法和國會的挑戰，廢除或取代《平價醫療法案》的某些方面的努力也依然存在。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定《平價醫療法案》的其餘條款是否也無效。然而，在2020年3月，在地區法院可以對《平價醫療法案》的剩餘條款做出裁決之前，美國最高法院同意對此案進行審查。2020年11月，美國最高法院聽取了口頭辯論，預計將在2020年10月開始的本屆會議上對此案做出裁決。儘管美國最高法院尚未就《平價醫療法案》的合憲性做出裁決，但在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動從2021年2月15日至2021年5月15日的特別投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。目前尚不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟和醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。

此外，我們認為，未來的保險和報銷可能會在美國和國際市場受到更多限制。例如，在美國，最近的醫療改革措施導致了醫療保險和其他醫療保健資金的減少，美國國會最近進行了幾次調查和立法，旨在改革政府計劃的藥品報銷方法，並提高藥品定價的透明度。這種限制可能包括尋求降低藥品價格的立法建議(例如，通過限制藥品漲價和搭售醫療保險B部分藥品價格與國際藥品價格相比)，增加競爭(例如，允許從加拿大個人進口藥品)，降低患者的自付藥品成本(例如，通過限制Medicare Part D受益人的自付藥房費用)並增加患者獲得成本較低的仿製藥和生物相似藥物的機會。2020年11月，美國衞生與公眾服務部發布了一項最終規則，修改了反回扣法，為計劃、藥店和藥品福利經理提供安全港。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。藥品的第三方承保和報銷可能在美國或國際市場都不可用或不夠用，第三方付款人，無論是國外的還是國內的，或者政府的還是商業的，可能會分配他們的資源來應對當前的新冠肺炎大流行，或者由於新冠肺炎大流行而推遲或中斷他們將資源用於與我們的產品或藥品相關的承保和報銷事宜的能力，這將對我們的產品、我們的收入和利潤的潛在商業成功產生負面影響。

51
如果我們不能生產我們的藥品，或與第三方簽訂合同，以允許我們向買家收取具有競爭力的價格的成本生產我們的藥品，我們就不能有利可圖地銷售我們的產品。

為了成功地將我們的任何藥物商業化，我們需要單獨或通過第三方製造商來優化和管理大規模的商業製造能力。我們依賴第三方製造商為TegSEDI提供藥材和藥物產品，為WAYLIVRA提供藥物產品。我們自身或第三方商業製造能力的任何延誤或中斷，包括當前新冠肺炎疫情導致的我們供應鏈的任何中斷，都可能限制我們藥品的商業成功。

此外，隨着我們藥物開發流水線的增加和成熟，我們將對臨牀試驗和商業製造能力有更大的需求。我們在製造以我們的藥物為代表的化學類別的藥物產品方面經驗有限，這些藥物被稱為寡核苷酸，用於系統給藥的商業規模。我們用來生產藥品的某些資本設備和原材料的供應商為數不多，其中一些供應商將需要擴大生產規模，以滿足我們預計的商業生產需求。此外，我們必須繼續改進我們的製造工藝，以使我們能夠降低藥品成本。我們或我們的合作伙伴可能無法以生產商業上成功的產品所需的成本或數量生產我們的藥品。

此外，包括我們在內的製造商必須遵守FDA的cGMP法規和外國的類似法規，適用的監管機構通過設施檢查計劃執行這些法規。我們、我們的合作伙伴和我們的合同製造商可能不遵守或保持遵守cGMP或類似的外國法規。不合規可能會嚴重延遲或阻止我們的藥品獲得上市授權，包括對SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們正在開發的藥品的授權，或者導致授權後的執法行動，從而可能限制我們的藥品(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)和我們正在開發的藥品的商業成功。

與我國藥品開發和監管審批有關的風險

如果我們或我們的合作伙伴未能獲得監管部門對我們的藥物的批准，以及對SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA的額外批准，我們或我們的合作伙伴將無法在適用的市場上銷售這些藥物。

我們不能保證我們的任何藥物都將被認為是安全有效的，或者將被批准商業化。此外，SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA可能不會在其他市場或其他適應症中獲得批准。我們和我們的合作伙伴必須進行耗時、廣泛和昂貴的臨牀研究，以證明我們每種藥物的安全性和有效性，然後它們才能獲得批准或獲得額外的銷售批准。我們和我們的合作伙伴必須按照FDA的規定和其他國家的類似規定進行這些研究。

我們和我們的合作伙伴可能無法及時獲得必要的監管批准，如果我們的藥物真的獲得了批准的話。監管機構可能不會批准我們的藥品在其他市場或其他適應症銷售或SPINRAZA、TEGSEDI或WAYLIVRA。如果FDA或其他監管機構認為我們或我們的合作伙伴沒有充分證明我們的任何藥物(包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA)或我們正在開發的藥物的安全性或有效性，該機構將不批准特定藥物或要求進行額外的研究，這可能既耗時又昂貴，並將推遲或損害藥物的商業化。例如，2018年8月，我們收到了FDA關於WAYLIVRA新藥申請的完整回覆信，其中FDA確定，在我們的臨牀開發計劃中，WAYLIVRA發現的安全性問題超過了甘油三酯降低FCS患者的預期好處。2018年11月，我們還收到了來自加拿大衞生部的WAYLIVRA非W患者。我們正在與FDA接觸，並計劃與加拿大衞生部合作，確認WAYLIVRA的前進道路。

FDA或其他類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准一種藥物，包括：

●
這些權威機構可能不同意我們臨牀研究的設計或實施；
●
我們或我們的合作伙伴可能無法向FDA或其他監管機構證明一種藥物在任何適應症下都是安全有效的；
●
這樣的當局可能不接受在臨牀實踐不足的臨牀機構進行的研究或在護理標準可能與美國不同的國家進行的臨牀數據；
●
我們或我們的合作伙伴可能無法證明我們的藥物的臨牀和其他益處超過其安全風險以支持批准；
●
這些權威機構可能不同意對臨牀前或臨牀研究數據的解釋；
●
這些主管部門可能會發現我們的製造工藝或設施或為我們的藥品生產臨牀和商業用品的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷，或者可能會由於與新冠肺炎大流行相關的限制而推遲對此類設施的檢查；以及
●
這些機構的批准政策或法規或他們在臨牀開發期間對我們或我們合作伙伴的事先指導可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

52
未能獲得我們藥品的營銷授權，或未能獲得SPINRAZA、TEGSEDI或WAYLIVRA的額外營銷授權，或這些授權的延遲，可能會阻止或推遲藥物的商業推出，因此，可能會對我們從產品銷售中獲得收入的能力產生負面影響。

如果臨牀測試結果表明我們的任何藥物不適合商業使用，我們可能需要放棄一個或多個藥物開發計劃。

藥物發現和開發具有內在風險，藥物歷史失敗率高。反義藥物是一種相對較新的治療方法。如果我們不能證明我們的藥物在預期的適應症中對人類使用是安全和有效的，我們可能需要放棄我們的一個或多個藥物開發計劃。

在過去，我們投資於那些在第三階段研究中沒有達到主要臨牀終點的藥物的臨牀研究。類似的結果也可能出現在我們的藥物的臨牀研究中，包括託馬紐森、託菲森、佩拉卡森、離子的研究。-Ttr-LRX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX。如果我們的任何藥物在臨牀研究中，包括託馬納森、託菲森、貝拉卡森,，Ionis-Ttr-LRX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX，如果這些藥物在有針對性適應症的患者中沒有表現出足夠的療效，可能會對我們的這些藥物的開發和商業化目標產生負面影響，我們的股票價格可能會下跌。

即使我們的藥物在臨牀前和人類臨牀研究中取得成功，這些藥物在後期臨牀研究中也可能不會成功。

臨牀前或最初的人類臨牀研究的成功結果，包括我們正在開發的一些藥物的第二階段結果，可能無法預測後續臨牀研究的結果，包括託馬森、託菲森、佩拉卡森、離子研究。-Ttr-LRX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX。有許多因素可能導致臨牀研究失敗或延遲，包括：

●
臨牀研究可能產生否定或不確定的結果；
●
監管機構可能會要求我們暫停、暫停或終止不符合監管要求的臨牀研究；
●
我們、我們的合作伙伴、FDA或外國監管機構可以因藥物對試驗受試者的不良副作用而暫停或終止臨牀研究；
●
我們或我們的合作伙伴可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前試驗或臨牀研究；
●
我們臨牀研究的入學人數可能比我們預期的要慢；
●
我們或我們的合作伙伴，包括我們依賴的獨立臨牀研究人員、合同研究組織和其他第三方服務提供商，可能無法在足夠數量的研究地點確定、招聘和培訓合適的臨牀研究人員，或在臨牀研究中及時招募足夠數量的研究對象；
●
預期選址的機構審查委員會可能不批准或推遲對該研究的批准；
●
我們臨牀研究的入學人數可能比我們預期的要慢；
●
參加臨牀研究的人後來可能會因為不良事件、對參與研究沒有好處的感覺、對臨牀研究過程的疲勞或個人問題而退出；
●
臨牀研究地點可能偏離研究方案；
●
我們臨牀研究的成本可能比我們預期的要高；
●
我們的合作伙伴可能決定不行使任何現有選項，為我們的藥物授權和進行額外的臨牀研究；以及
●
我們進行臨牀研究所需的藥品或其他材料的供應或質量可能不足、不足或延遲。

目前的新冠肺炎大流行可能會使其中一些因素更有可能發生。

此外，我們目前的藥物，包括SPINRAZA，TEGSEDI和WAYLIVRA，化學上彼此相似。因此，我們遇到的一種藥物的安全性觀察可能會對我們正在開發的另一種藥物產生影響，或者被監管機構認為會產生影響。這可能會導致FDA和其他監管機構提出問題或採取行動，可能會損害或推遲我們開發和商業化藥物的能力，或增加我們的成本。例如，FDA或其他監管機構可以要求，除其他事項外，關於我們的一種藥物的以下任何一項：在我們可以開始或繼續臨牀研究之前的額外信息或承諾，方案修改，加強安全監測，額外的產品標籤信息，以及批准後的承諾。這是在歐盟有條件地批准WAYLIVRA上市時發生的，因為歐盟委員會要求我們進行一項授權後的安全性研究，以評估WAYLIVRA對服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板減少和出血的安全性。我們正在進行WAYLIVRA在FCS患者中的OLE擴展研究和TegSEDI在hATTR患者中的OLE研究，以及WAYLIVRA的早期訪問計劃或EAP。這些研究或EAP的不良事件或結果可能會對我們即將或未來在FCS或hATTR澱粉樣變性患者中應用WAYLIVRA和TEGSEDI的上市批准申請或WAYLIVRA或TEGSEDI的商業機會產生負面影響。
53
-Ttr-LRX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX，可能會降低我們藥品的商業潛力或生存能力。

我們依賴第三方為我們的藥物進行臨牀研究，這些方未能履行其義務可能會對我們的開發和商業化計劃產生不利影響。

我們依賴獨立的臨牀研究人員、合同研究組織和其他第三方服務提供商為我們的藥物進行臨牀研究，並預計未來將繼續這樣做。例如，我們使用臨牀研究組織，如Pharmtics Research Associates，Inc.，Icon Clinic Research Limited，Syneos Health，Inc.，PPD和Medace進行我們藥物的臨牀研究，包括Tominesen，tofersen，Pelacarsen，Ionis-Ttr-LRX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX。我們在很大程度上依賴於這些參與者來成功執行我們的臨牀研究，但不能控制他們活動的許多方面。例如，調查人員不是我們的員工。然而，我們有責任確保這些第三方根據總體研究計劃和批准的研究方案進行我們的每一項臨牀研究。第三方可能無法按計劃完成活動，或可能未按照法規要求或我們規定的方案進行我們的臨牀研究。這些第三方未能履行其義務，包括當前新冠肺炎大流行造成的延遲或中斷，可能會影響第三方對我們的藥物進行臨牀研究的能力，或者，終止我們與這些第三方的關係可能會延遲或阻止我們的藥品的開發、營銷授權和商業化，或者TegSEDI和WAYLIVRA的額外營銷授權。

由於企業合作是我們戰略的重要組成部分，為我們開發計劃的推進和商業化提供資金，如果我們的任何合作伙伴未能為我們的合作計劃提供資金，或者如果我們無法獲得更多合作伙伴，我們可能不得不推遲或停止我們的藥物開發計劃的進展。

到目前為止，企業合作伙伴關係在我們為發展計劃提供資金和增加關鍵發展資源的戰略中發揮了重要作用。我們計劃繼續依靠更多的合作安排來開發我們許多未合作的藥物並將其商業化。然而，我們可能無法就這些藥物項目達成有利的合作安排。如果我們不能繼續獲得更多的合作伙伴，我們的收入可能會減少，我們的藥品開發可能會受到影響。

我們的企業合作伙伴正在開發和/或資助我們開發流程中的許多藥物。例如，我們依賴：

●
羅氏用於託馬森的開發和資金；
●
諾華為佩拉卡森的開發和資金提供資金；以及
●
用於開發和資助託菲森的生物遺傳研究。

如果這些製藥公司中的任何一家停止開發和/或資助這些藥物，我們的業務可能會受到影響，我們可能沒有或不願投入可用的資源來單獨開發這些藥物。我們的合作者可以在某些情況下終止與我們的關係，其中許多情況不是我們所能控制的。例如，作為重新確定流水線的優先順序和對罕見疾病業務進行戰略評估的一部分，葛蘭素史克拒絕了授權泰格賽迪和愛奧尼斯-FB-L的選項RX.

即使有來自企業合作伙伴的資金，如果我們的合作伙伴不能有效地履行我們與他們達成的協議規定的義務，也會推遲或停止我們的藥物開發和商業項目的進展。

除了接受資助外，我們還與第三方達成合作安排，以：

●
進行臨牀研究；
●
尋求並獲得銷售授權；以及
●
製造、營銷和銷售我們的藥品。

一旦我們與阿斯利康、拜耳、Biogen、葛蘭素史克、楊森、諾華、輝瑞和羅氏達成進一步開發和商業化藥物開發計劃的合作安排，這些合作可能不會繼續或導致藥品商業化，或者進展可能不會像我們最初預期的那樣快。

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例如，阿斯利康、拜耳、Biogen、葛蘭素史克、揚森、諾華、輝瑞或羅氏等合作伙伴可以確定以下方面符合其財務利益：

●
尋求替代技術或開發替代產品，這些產品可能與作為與我們合作的一部分的藥物具有競爭力；
●
追求更優先的計劃或改變其自身發展計劃的重點；或
●
選擇將更少的資源投入到我們的藥品上，而不是它自己的藥品。

如果發生其中任何一種情況，可能會影響我們合作伙伴與我們合作的承諾，並可能推遲或以其他方式對我們的藥物商業化產生負面影響，包括SPINRAZA、TOMINERSEN、PERACASEN和TOFERSEN。

如果我們的計劃沒有像預期的那樣取得進展，我們的證券價格可能會下降。

出於規劃目的，我們估計並可能披露各種臨牀、法規和其他里程碑的時間，例如我們預計某種藥物將進入臨牀試驗的時間、我們預計完成臨牀研究的時間、我們預計提交申請或獲得營銷授權的時間，或者我們或我們的合作伙伴計劃將藥物投入商業市場的時間。我們的估計是基於目前的事實和各種假設，其中許多是我們無法控制的，包括當前的新冠肺炎大流行。如果我們沒有實現符合我們或我們的投資者或證券分析師預期的里程碑，包括與SPINRAZA、TEGSEDI、WAYLIVRA、TOMINERSEN、TOFFERSEN、PELACASEN、IONIS相關的里程碑-Ttr-LRX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX，我們證券的價格可能會下降。

與我們的業務整體相關的風險

與我們的財務業績相關的風險

我們已經蒙受了損失，如果我們未來不能持續實現盈利，我們的業務將受到影響。

由於藥物發現和開發在商業化之前需要大量的準備時間和資金，自1989年1月成立以來，我們的支出通常超過了我們的收入。截至2020年12月31日，我們的累計赤字約為12億美元，股東權益約為8億美元。我們的大部分歷史虧損來自與我們的研究和開發計劃相關的成本，以及與我們的運營相關的銷售、一般和行政成本。我們的大部分收入來自合作安排，包括特許權使用費和研發收入的商業收入，以及出售或許可我們的專利的額外收入，以及利息收入。如果我們不能繼續賺取可觀的收入，我們未來可能會出現更多的運營虧損。我們可能不會成功開發任何其他產品，也不會實現或維持未來的盈利能力。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能需要削減或放棄一些計劃。

我們的許多藥物正在進行臨牀研究，或處於研究和開發的早期階段。我們的大多數藥物計劃在成功商業化之前，將需要大量額外的研究、開發、製造、臨牀前和臨牀試驗、營銷授權、臨牀前活動和大量額外資源的承諾。這些活動將需要大量現金。截至2020年12月31日，我們擁有相當於19億美元的現金、現金等價物和短期投資。如果我們或我們的合作伙伴不能實現我們的目標，成功地將我們的藥物商業化，包括SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA，或者許可某些藥物和專有技術，我們未來將需要額外的資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，例如：

●
SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA的成功商業化；
●
WAYLIVRA和TEGSEDI的額外營銷批准；
●
我們藥品的概況和上市時間，包括TegSEDI和WAYLIVRA；
●
託馬森、託菲森、貝拉卡森、陽離子的臨牀研究結果-Ttr-LRX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX;
●
現有協作關係的變化以及我們建立和維持額外協作安排的能力；
●
在我們的研究、藥物發現和開發計劃方面繼續取得科學進步；
●
我們項目的規模以及臨牀前和臨牀研究的進展；
●
取得上市許可所需的時間和費用；及
●
相互競爭的技術和市場發展，包括其他公司推出針對我們市場的新療法。

55
如果我們需要額外的資金，我們可能需要通過公共或私人融資來籌集資金。其他融資可能根本無法獲得，也可能無法以可接受的條款提供。如果我們通過發行股權證券籌集更多資金，現有股東的股份將被稀釋，價格以及我們其他證券的價格可能會下降。如果沒有足夠的資金或不能以可接受的條件提供資金，我們可能不得不削減一個或多個研究、藥物發現或開發項目。或者，我們可以通過與合作伙伴或其他合作伙伴的安排獲得資金，這可能要求我們放棄某些技術或藥物的權利。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能保護我們的專利權或其他所有權，其他人可能會更有效地與我們競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否繼續開發、確保和維護專有產品和服務的知識產權。但是，我們可能無法在美國或其他國家獲得任何未決專利申請的授權專利，並且我們可能無法獲得、維護或執行我們的專利和其他知識產權，這可能會影響我們的有效競爭能力。此外，我們已頒發的任何專利的範圍可能都不夠廣泛，不足以為我們提供競爭優勢。此外，其他方可能會成功挑戰、無效或規避我們已頒發的專利或授權給我們的專利，從而使我們的專利權不會造成有效的競爭障礙或收入來源。

我們不能確定美國專利商標局或美國PTO、美國法院或外國專利局和法院會將我們的專利和申請中的權利主張視為可申請專利，這些專利和申請涵蓋SPINRAZA、TEGSEDI、WAYLIVRA或我們正在開發的任何藥物。使用方法專利保護產品按特定方法使用。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，而且這種侵權很難防止，包括通過法律行動。

如果我們或任何許可方合作伙伴失去或無法獲得SPINRAZA、TEGSEDI、WAYLIVRA或我們正在開發的任何其他藥物的專利保護，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

知識產權訴訟可能代價高昂，並阻止我們繼續進行我們的項目。

我們必須不時地捍衞我們的知識產權。如果我們捲入知識產權糾紛，我們可能需要提起訴訟來捍衞我們的權利或向他人主張這些權利。爭端可能涉及仲裁、訴訟或由美國專利辦公室、國際貿易委員會或外國專利當局宣佈的程序。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

如果第三方聲稱我們的藥品或技術侵犯了其專利或其他知識產權，我們可能不得不停止生產重要的產品或產品線，改變我們的產品和工藝，支付許可費或停止某些活動。我們可能無法以優惠條款獲得所需知識產權的許可，如果有的話。生物技術行業有許多專利已頒發或申請，我們可能不知道其他人持有的專利或專利申請與我們的業務有關。這一點尤其正確，因為美國的專利申請是在前18個月祕密提交的。此外，生物技術專利的有效性和廣度涉及複雜的法律和事實問題，這些問題仍然存在重要的法律問題。

56
與我們的業務戰略和人員相關的風險

如果我們不能成功整合Akcea的業務和運營，可能會對我們未來的業績產生不利影響。

我們相信，收購Akcea將帶來一定的好處，包括由一個團隊領導的單一願景和一套戰略優先事項，加快我們下一階段的增長，並使我們能夠更有效地向患者提供藥物。根據這項交易，Ionis現在將從Akcea的管道和商業產品中保留更多價值，進一步加強我們的財務狀況，並支持對我們未來的持續投資。交易的成功將取決於我們實現這些預期利益的能力。我們可能無法實現收購Akcea的預期收益，原因有很多，包括：

●
未能成功管理與合作伙伴、客户、分銷商和供應商的關係；
●
中斷Akcea的商業運營；
●
技術和系統的潛在不兼容性；
●
未能快速有效地利用合併後公司的能力；
●
整合和協調業務系統和流程的潛在困難；
●
合併結構的税收優惠可能無法獲得或無法達到預期的數額；以及
●
關鍵員工的流失。

如果我們的管理層換屆不成功，我們的業務可能會受到影響。

2020年1月，我們的創始人兼首席執行官克魯克博士從首席執行官過渡到董事會執行主席。作為執行董事長，克魯克博士繼續負責董事會的活動，並繼續活躍在公司中，提供戰略建議，並繼續參與科學活動。從2020年1月開始，Monia博士擔任我們的首席運營官，從2018年1月到2020年1月，自我們30多年前成立以來一直是我們團隊的成員，擔任我們的首席執行官。在我們於6月召開的2021年股東年會之後，克魯克博士將從IONIS及其董事會退休，但將繼續擔任科學顧問。如果轉型不成功，我們的業務可能會受到影響。

關鍵人員的流失，或無法吸引和留住高技能人才，可能會使我們的業務運營變得更加困難，並降低我們成功的可能性。

我們依賴於我們的管理和科學工作人員的主要成員。我們沒有與我們的任何高管簽訂任何阻止他們離開我們的僱傭協議。我們管理層和關鍵科學員工的流失可能會減緩重要研發目標的實現。我們招聘和留住合格的科學人員從事研究和開發工作，這也是我們成功的關鍵。由於許多製藥和醫療保健公司、大學和非營利性研究機構對經驗豐富的科學家的激烈競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住技術和經驗豐富的科學人員。此外，未能在臨牀研究中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。同樣，如果我們不能招聘和留住合格的對於營銷、銷售和分銷人員，我們在收購Akcea後有效實施新商業戰略的能力將受到不利影響。

與税收有關的風險

我們使用淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能會受到限制。

根據修訂後的1986年《國內税法》，一般允許公司從上一納税年度結轉的淨營業虧損或NOL中扣除。根據該條款，我們可以結轉我們的NOL來抵消我們未來的應税收入，如果有的話，直到這些NOL使用或到期。其他未使用的税收屬性也是如此，例如税收抵免。

根據2017年減税和就業法案，或經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修改的税法，美國聯邦2018年及未來幾年發生的淨運營虧損可以無限期結轉，但從2021年開始，此類美國聯邦淨運營虧損的扣除額不得超過應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守聯邦税法或CARE法案。CARE法案還恢復了淨營業虧損結轉條款，根據該條款，2018、2019和2020日曆納税年度發生的淨營業虧損可以結轉，以抵消虧損年度之前五個納税年度的應税收入。

57
在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損，這可能會加速或永久增加州應繳税款。例如，2020年6月，加利福尼亞州頒佈了議會法案85(AB 85)，該法案暫停發放NOL，並將2020、2021和2022納税年度的信貸使用量限制在每年500萬美元。AB 85沒有對我們2020年的税收規定產生實質性影響，但在未來幾年可能會產生影響。

此外，根據《法典》第382和383條以及州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了按價值計算其股權所有權發生超過50%的“所有權變更”，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入或税款的能力可能會受到限制。我們未來可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能不是我們所能控制的。如果發生所有權變更，而我們利用我們的淨營業虧損結轉或其他税務屬性的能力受到實質性限制，則會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。由於對Akcea的收購，我們將受到單獨的回報限制年(SRLY)規則的約束。根據SRLY，我們對Akcea收購前淨營業虧損和税收抵免結轉的使用將限於Akcea貢獻給我們的綜合應税收入的收入金額。Akcea收購前税項屬性不能用於抵消Ionis為我們的綜合應税收入貢獻的任何收入。

我們已經評估了由於收購Akcea而對我們的聯邦和州政府的估值免税額要求，並評估了Akcea是否可以重新加入我們的綜合税務組。關於這些評估的詳情，見附註5，所得税，在合併財務報表附註中。

我們未來的應税收入可能會受到税收法律、法規和條約變化的影響。

税收法律、條約或法規的變化，或它們對我們經營業務的任何國家的解釋，都可能對我們產生重大影響。

我們可能要承擔額外的税負。

我們在美國繳納美國聯邦税、州税、地方税和銷售税，在外國司法管轄區繳納外國所得税、預扣税和交易税。在評估我們的税務狀況和我們在全球範圍內的税收撥備時，需要做出重大判斷。在正常的業務過程中，有許多活動和交易的最終納税決定是不確定的。此外，我們的納税義務和有效税率可能受到相關税收、會計和其他法律、法規、原則和解釋變化的不利影響，包括與所得税關係有關的變化、在我們法定税率較低的司法管轄區確認税損或低於預期收益、在我們法定税率較高的司法管轄區確認高於預期收益、受外幣匯率變化或我們的遞延税項資產和負債估值變化的影響。我們可能會在不同的司法管轄區接受審計，這些司法管轄區可能會評估針對我們的附加税、銷售税和增值税。儘管我們相信我們的税務估計是合理的，但任何税務審計或訴訟的最終決定可能與我們以往的税務撥備和應計項目存在重大差異，這可能會對我們的經營業績或確定期間的現金流產生重大不利影響。

一般風險因素

如果我們證券的價格繼續高度波動，這可能會使您更難清算您的投資，並可能增加您蒙受損失的風險。

我們普通股的市場價格，就像許多其他生物製藥公司的證券一樣，一直並可能繼續高度波動。我們普通股價格的這些波動可能會對我們證券的交易價格產生重大影響。在2020年12月31日之前的12個月裏，我們普通股的市場價格從每股64.34美元到39.32美元不等。許多因素可能會影響我們證券的市場價格，例如，我們經營業績的波動、合作公告、臨牀研究結果、我們或我們的競爭對手正在開發的技術創新或新產品、我們批准的藥品的商業成功、政府法規、營銷授權、付款人報銷政策的變化、專利或其他專有權利的發展以及公眾對我們藥品安全性的擔憂。

目前的新冠肺炎疫情已經造成了這嚴重擾亂了全球金融市場，並導致我們普通股的交易價格波動加劇。另外，無論我們的經營業績如何，廣泛的市場和行業因素也可能對我們普通股的市場價格造成實質性損害。整個股市，尤其是納斯達克，以及生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這種波動往往與受影響的特定公司的經營業績無關或不成比例。這些股票和我們的股票的交易價格和估值可能無法預測。如果投資者對生物技術或製藥股市場或投資者認為與我們相似的其他公司的股票、生物技術和製藥市場或整個股票市場的機會失去信心，可能會壓低我們的股價，無論我們的業務、前景、財務狀況或運營結果如何。

58
我們的公司證書、可轉換票據文件、看漲差價對衝交易文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東從他們的股票中獲得溢價。

我們的公司註冊證書規定了董事會成員的保密條款。我們的證書還包括一項條款，要求至少662/3%的我們有表決權的股東批准與任何持有我們15%或更多有表決權股票的股東的合併或某些其他業務交易，或由任何持有15%或更多有表決權股票的股東提出的合併或其他業務交易，除非某些董事批准了交易或滿足了某些最低價格標準和其他程序要求。

我們的公司註冊證書還要求我們的股東必須在正式召開的年度或特別股東會議上採取任何要求或允許採取的行動，不得通過書面同意採取。此外，只有我們的董事會、董事長或首席執行官才能召集我們的股東特別會議。我們過去實施了股東權利計劃，也被稱為毒丸計劃，這可能會使第三方在敵意的基礎上收購我們的公司是不經濟的。此外，我們的董事會有權確定優先股的權利和偏好，併發行優先股的股票，這可能具有推遲或阻止我們公司控制權變更的效果，而不需要我們的股東採取行動。

我們可轉換優先票據的條款可能會使第三方更難或更昂貴地收購我們。一旦發生構成根本變化的某些交易，票據持有人將有權選擇要求我們回購其全部或部分票據，這可能會阻止某些類型的交易，否則我們的股東可能會因其股票獲得高於當時市場價格的溢價。

2019年12月，我們與某些新投資者和現有1%債券的某些持有人簽訂了私下協商的交換和/或認購協議，將我們1%債券中的3.756億美元交換為我們0.125%債券中的4.393億美元，併發行我們0.125%債券中的1.095億美元。此外，關於我們0.125%債券的定價，我們進行了看漲價差交易，在這些交易中，我們購買了票據對衝並出售了認股權證。終止或解除贖回價差交易可能需要我們根據這些協議向交易對手支付大量款項，或者可能會提高我們的股價。終止或解除此類協議可能產生的成本或股票價格的任何上漲，可能會使收購我們公司的成本對買家來説明顯更高。

這些條款，以及特拉華州法律，包括特拉華州公司法第203條和我們的其他協議，可能會阻止某些類型的交易，否則我們的股東可能會獲得高於當前市場價格的溢價，並可能限制我們的股東批准他們認為可能符合他們最佳利益的交易的能力。

未來我們普通股在公開市場上的銷售可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。

未來在公開市場上大量出售我們的普通股，或認為可能發生這種出售，可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。例如，在轉換我們的可轉換優先票據時，我們可以發行大約1,120萬股我們的普通股，我們可能會發行多達660萬股與我們發行0.125%債券相關的認股權證交易，每種情況下都要遵守慣例的反稀釋調整。這些股票中的任何一種進入公開市場都可能對我們證券的價格產生不利影響。

此外，根據我們就0.125%票據的定價訂立的贖回價差交易，對手方可能會在票據轉換或到期時或之前不時修改其對衝頭寸，買賣我們的普通股、我們的其他證券或他們可能希望在此類對衝中使用的其他工具，包括場外衍生品工具，這可能會對該等票據的轉換價值產生負面影響，並對我們普通股的交易價格產生不利影響。一般情況下，贖回價差交易預計將減少我們普通股持有者在轉換0.125%債券時的潛在攤薄，或抵消我們需要支付的超過轉換後0.125%債券本金的任何現金支付。然而，如果我們普通股的每股市值超過認股權證的適用執行價格，認股權證交易可能會單獨產生稀釋效應。

我們面臨潛在的產品責任索賠，針對這些索賠的保險可能無法在未來以合理的費率提供給我們，甚至根本無法獲得。

我們的業務使我們面臨潛在的產品責任風險，這些風險存在於治療產品的測試、製造、營銷和銷售中，包括與SPINRAZA、TEGSEDI和WAYLIVRA以及我們正在開發的藥物相關的潛在產品責任索賠。我們有臨牀研究保險和商業產品責任保險。然而，此保險範圍可能不足以支付對我們的索賠，或者我們可以接受的費用(如果有的話)。無論其價值或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致對我們藥品的需求減少、我們的聲譽受到損害、臨牀研究志願者退出和收入損失。因此，無論我們是否投保，產品責任索賠或產品召回都可能導致重大損失。

59
我們依賴於信息技術系統、基礎設施和數據，這使我們面臨數據安全風險。

我們依賴我們自己和第三方的信息技術系統、基礎設施和數據，包括移動技術來運營我們的業務。我們計算機系統的多樣性和複雜性可能使它們容易受到服務中斷或破壞、數據完整性破壞、惡意入侵或隨機攻擊。同樣，數據隱私或安全事件或員工或其他人的違規行為可能會導致敏感數據，包括我們的知識產權、商業祕密或員工、患者、客户或其他業務合作伙伴的個人信息，可能會暴露給未經授權的人或公眾。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，尤其是與新冠肺炎疫情有關的第三方網絡釣魚和社交工程攻擊。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅數據的機密性、完整性和可用性。我們的業務合作伙伴面臨着類似的風險，他們的系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全態勢產生不利影響。導致披露或修改患者信息或阻止訪問患者信息(包括個人身份信息或受保護的健康信息)的安全漏洞或隱私違規行為可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和州違規通知法和外國同等法律，使我們受到經濟處罰和強制性且代價高昂的糾正行動，要求我們核實數據庫內容的正確性，並以其他方式使我們面臨訴訟或根據保護個人數據的法律法規承擔其他責任，其中任何一項都可能擾亂我們的業務，並導致成本增加或收入損失。此外，訪問機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息、商業祕密或其他知識產權的損失。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，但我們的努力可能無法防止服務中斷或發現我們系統中的漏洞，這些漏洞可能會對我們的業務和運營產生不利影響，並導致關鍵或敏感信息的丟失，這可能會對我們造成財務、法律、商業或聲譽損害。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關違規行為的索賠。

由於我們使用生物材料、危險材料、化學品和放射性化合物，如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造活動涉及使用可能有害的生物材料以及可能危害人類健康和安全或環境的材料、化學品和各種放射性化合物。我們在加利福尼亞州卡爾斯巴德的設施中儲存了大部分這些材料和使用它們產生的各種廢物，等待最終使用和處置。我們不能完全消除污染的風險，因為污染可能導致：

●
中斷我們的研究、開發和製造努力；
●
傷害我們的員工和其他人；
●
破壞環境，造成昂貴的清理工作；以及
●
聯邦、州和地方法律和法規規定的健康和人類安全責任，以及這些材料和產生的廢物的使用、儲存、搬運和處置。

在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。儘管我們投保的金額和類型在商業上是合理的，但我們沒有承保因污染而中斷我們的研究、開發或製造工作所造成的損失，而且我們保單的承保範圍或承保範圍可能不夠充分。如果我們的損失超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況將受到不利影響。

如果自然災害或人為災難襲擊了我們的研究、開發或製造設施，或者以其他方式影響了我們的業務，它可能會推遲我們開發和商業化我們的藥物的進度。

我們的大部分研究和臨牀用品都在加利福尼亞州卡爾斯巴德的一家制造工廠生產。我們在第三方合同製造商處為TegSEDI和WAYLIVRA生產成品藥物。生物遺傳研究公司為SPINRAZA生產成品藥物。我們、我們的合作伙伴和我們的合同製造商用來研究、開發和製造我們的藥品的設施和設備將是昂貴的更換，並且可能需要大量的準備時間來維修或更換。我們的設施或我們合作伙伴或合同製造商的設施可能會受到自然災害或人為災害的損害，包括但不限於地震、洪水、火災、恐怖主義行為和流行病；如果這些設施受到災難的影響，我們的開發和商業化努力將被推遲。雖然我們有財產損失和業務中斷保險，但該保險可能不足以覆蓋我們所有的潛在損失，並且可能不會繼續以可接受的條款向我們提供保險，或者根本不能。此外，我們的開發和商業化活動可能會因為包括FDA在內的美國政府關門而受到損害或推遲。

60
我們的業務受到不斷變化的公司治理和公開披露法規的約束，這增加了我們的成本和不合規的風險。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，我們每年都要評估我們的內部控制系統，以便管理層報告和我們的獨立註冊會計師事務所證明我們的內部控制。因此，我們繼續產生額外的費用，並將我們管理層的時間轉移到遵守這些規定上。此外，如果我們不能繼續及時遵守第404條的要求，我們可能會受到監管機構的制裁或調查，如美國證券交易委員會、上市公司會計監督委員會或納斯達克全球精選市場。任何此類行動都可能對我們的財務業績和我們普通股的市場價格產生不利影響。

美國證券交易委員會和其他監管機構繼續採用新的規章制度，並對現有規定進行額外修改，要求我們遵守。2010年7月21日，《多德-弗蘭克華爾街改革與保護法》或《多德-弗蘭克法案》頒佈。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採用或在美國證券交易委員會已經採用的情況下，在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們經營業務的方式。

全球信貸市場以及金融服務和其他行業的負面狀況可能會對我們的業務產生不利影響。

全球信貸市場、金融服務業、美國資本市場和整個美國經濟目前正經歷着嚴重的動盪和不確定性，其特點是美國聯邦政府為應對新冠肺炎疫情進行了前所未有的幹預。在過去，各種金融和其他機構的倒閉、破產或出售，在這些市場和行業中造成了類似的動盪和不確定性。全球信貸市場、美國資本市場、金融服務業或美國經濟的危機可能會對我們的業務、供應商和前景以及我們的流動性和財務狀況產生不利影響。更具體地説，我們的保險公司和涵蓋我們業務方方面面的保單可能會變得財務不穩定，或者可能不足以彌補我們的任何或所有損失，可能無法繼續以可接受的條款向我們提供服務，或者根本不能。

與經營我們的業務和在國際上營銷我們的藥品相關的各種風險可能會對我們的業務產生不利影響.

除了我們在美國的業務外，我們還在歐盟和加拿大將TEGSEDI商業化，在歐盟將WAYLIVRA商業化。我們面臨着與我們的國際業務相關的風險，包括可能對我們的業務不利的監管、定價和報銷、政治、税收和勞動力條件，這可能會損害我們的業務。由於我們有國際業務，我們面臨着與國際商業活動相關的許多風險，包括：

●
遵守對我們的藥品和外籍員工的不同或意想不到的法規要求；
●
與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；
●
在人員配置和管理海外業務方面遇到困難；
●
在某些情況下，更加依賴第三方分銷商或戰略合作伙伴的商業化努力和合規；
●
外國政府的税收、法規和許可要求；
●
U美國和外國政府的關税、貿易限制、價格和外匯管制以及其他監管要求；
●
反腐敗法，包括《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》，以及外國司法管轄區的類似法律；
●
經濟疲軟，包括通貨膨脹、自然災害、戰爭、恐怖主義事件、政治不穩定或公眾衞生問題或流行病，如當前的新冠肺炎大流行，特別是外國或全球；
●
貨幣匯率波動，可能導致業務費用增加和收入減少，以及與在另一國開展業務有關的其他義務；
●
遵守税務、就業、隱私、移民和勞工法律、法規和員工在國外居住或旅行的限制；
●
勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性；以及
●
外交和貿易關係的變化。

英國退出歐盟可能會增加這些風險。

61
我們在美國以外的業務活動受《反海外腐敗法》以及我們所在國家的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國的《2010年反賄賂法》。在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，與這些處方者和購買者的任何交易都可能受到《反海外腐敗法》的監管。不能確定所有員工和第三方業務合作伙伴(包括我們的分銷商、批發商、代理商、承包商和其他合作伙伴)是否會遵守反賄賂法律。特別是，我們不控制製造商和其他第三方代理的行為，儘管我們可能對他們的行為負責。違反這些法律可能會導致民事或刑事制裁，其中可能包括罰款、刑事處罰和返還過去的利潤，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

聯合王國投票退出歐洲聯盟對我們的影響是無法預測的。

英國退出歐盟，即通常所説的“英國退歐”，可能會對我們的藥品在歐盟獲得監管批准的能力造成不利影響，導致限制或徵收向歐盟進口我們的藥品的税收和關税，並可能需要我們產生額外的費用，以便在歐盟開發、製造和商業化我們的藥品。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國受到2020年12月31日結束的過渡期的約束，即過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。2020年12月，英國和歐盟達成了一項貿易與合作協議，或稱貿易與合作協議，概述了英國和歐盟之間的未來貿易關係。

由於英國適用於我們的業務和我們的藥品的監管框架的很大一部分來自歐盟的指令和法規，英國退歐已經並可能繼續對我們的藥品在英國或歐盟的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA和獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的藥品將需要單獨的營銷授權。目前尚不清楚英國的藥品和保健產品監管機構是否有足夠的準備來處理它可能收到的越來越多的營銷授權申請。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得，都將推遲或阻止我們的藥品在英國或歐盟進行商業化。

雖然《貿易與合作協議》規定了英國和歐盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易可能會產生過渡期結束前不存在的額外非關税成本。此外，如果英國在與醫藥產品相關的監管角度上與歐盟背道而馳，未來可能會徵收關税。因此，我們現在和將來都可能面臨巨大的額外費用(與過渡期結束前的情況相比)來運營我們的業務。

項目1B。未解決的員工意見

不適用。

項目2.財產

截至2021年2月18日，以下是我們運營的主要設施：

屬性説明
  
位置
  
正方形
素材
  
擁有
或租賃
  
初始租賃
學期結束日期
  
租賃
擴展選項
實驗室和辦公空間設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
176,000
  
擁有
        
辦公和會議空間設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
74,000
  
擁有
        
辦公空間設施
  
馬薩諸塞州波士頓
  
30,175
  
租賃
  
2028
  
延長一年、五年的選項
製造設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
26,800
  
擁有
        
製造支持設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
25,800
  
租賃
  
2026
  
延長一年、五年的選項
辦公和存儲空間設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
18,700
  
租賃
  
2023
  
延長一年、五年的選項
辦公空間設施
  
加利福尼亞州卡爾斯巴德
  
5,800
  
租賃
  
2023
  
延長一年、五年的選項
       
357,275
            

62
項目3.法律訴訟

有關法律程序的詳情，見附註9，法律訴訟，在合併財務報表附註中。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。


第II部

項目5.註冊人的市場’普通股、相關股東事項與發行人購買股權證券

市場信息與紅利

我們的普通股通過納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為“IONS”。截至2021年2月18日，我們普通股的登記股東約有506人。由於我們的許多股票是由經紀人和其他機構代表股東持有的，我們無法估計這些記錄持有者代表的股東總數。

我們從未支付股息，並且預計在可預見的未來不會支付任何股息。

性能圖表（1）

下表比較了2015年12月31日投資於我們普通股、納斯達克綜合指數(總回報)和納斯達克生物技術指數的100美元指數總回報。總回報假設股息進行再投資。

graphic
*2015年12月31日投資於股票或指數的100美元，包括股息的再投資。截至12月31日的財年。

63
五年累計總回報比較
在愛奧尼斯製藥公司中，納斯達克綜合指數，
納斯達克生物技術指數

  
12月-15日
    
12月-16日
    
12月-17日
    
12月-18日
    
12月19日
    
12月-20日
  
愛奧尼斯製藥公司
  
$
100.00
    
$
77.23
    
$
81.22
    
$
87.29
    
$
97.55
    
$
91.30
  
納斯達克綜合指數
  
$
100.00
    
$
108.87
    
$
141.13
    
$
137.12
    
$
187.44
    
$
271.64
  
納斯達克生物技術指數
  
$
100.00
    
$
78.65
    
$
95.67
    
$
87.19
    
$
109.08
    
$
137.90
  
________________
(1)
本節不是“徵集材料”，不被視為已在美國證券交易委員會“存檔”，不受交易法第18條的責任約束，並且不會以引用的方式納入我們根據證券法或交易法提交的任何文件中，無論這些文件是在本文件日期之前還是之後提交的，也不考慮在任何此類文件中使用的任何一般合併語言。

項目6.選定的財務數據

請參閲第7項所載我們的財務數據，管理層的討論與分析、我們的財務報表以及本文件的其他部分。

項目7.管理’關於財務狀況和經營成果的討論與分析

本財務回顧介紹了我們在截至2020年12月31日的兩年中每年的經營業績，以及我們在2020年12月31日的財務狀況。請參閲我們2019年的Form 10-K以瞭解2019年與2018年的運營結果。除本文包含的歷史信息外，以下討論包含受已知和未知風險、不確定性和其他因素影響的前瞻性陳述，這些風險、不確定性和其他因素可能導致我們的實際結果與此類前瞻性陳述明示或暗示的結果大不相同。我們在本報告通篇中，特別是在本報告第一部分“風險因素”的第1A項下討論了這種風險、不確定性和其他因素。此外，以下審查應與我們的合併財務報表中提供的信息以及F-1頁索引的合併財務報表的相關附註一起閲讀。

概述

正如我們在本報告第一部分的業務概述中指出的那樣，30多年來，我們一直是RNA靶向治療的領導者，並相信我們的藥物正在開拓新的市場，改變護理標準，並改變患有毀滅性疾病的人的生活。我們目前有三種上市藥物和一條後期管道，主要專注於兩個核心特許經營：神經學和心臟新陳代謝。我們的科學創新始於並繼續着病人依賴我們的知識，這為我們成為最成功的生物技術公司之一的願景提供了動力。有關我們業務的更多細節，請參閲本報告第一部分的業務部分。

財務亮點

以下是我們的財務業績摘要(單位：百萬)：

   
截至十二月三十一日止的年度：
  
 
2020
    
2019
  
總收入
  
$
729.3
    
$
1,122.6
  
總運營費用
  
$
901.3
    
$
756.7
  
營業收入(虧損)
  
$
(172.1
)
  
$
365.9
  
淨收益(虧損)
  
$
(486.8
)
  
$
303.3
  
Ionis製藥公司普通股股東的淨收益(虧損)
  
$
(451.3
)
  
$
294.1
  
現金、現金等價物和短期投資
  
$
1,892.4
    
$
2,499.5
  

與2019年相比，2020年的商業收入有所增長，這是由於TegSEDI和WAYLIVRA的產品銷售增加，主要來自2020年的主要市場發佈。與2020年相比，我們2019年的研發收入更高，主要是因為我們在2019年確認了許可費。2019年，我們通過將Vupanorsen授權給輝瑞和Pelacarsen授權給諾華獲得了大約4億美元的收入。

64

與2019年相比，我們2020年的運營費用有所增加，這主要是因為我們對IONIS-TTR-L第三階段計劃的投資RX以及我們全資擁有的管道。此外，我們還產生了與收購Akcea和重組歐洲業務相關的大約9000萬美元的成本。費用主要包括2900萬美元的遣散費和留用費用，以及5900萬美元的加速Akcea股權獎勵的基於股票的補償費用。

我們2020年的淨虧損包括3.17億美元的所得税支出，而2019年為4400萬美元。這一增長主要是由於3.13億美元的非現金税費支出，這與我們針對聯邦遞延税項淨資產記錄的估值免税額增加有關。作為對Akcea收購的結果，Ionis和Akcea將從2020年第四季度開始在合併的基礎上申報聯邦税收。我們在2020年第四季度對IONIS的所有聯邦遞延税淨資產計入了估值準備金，這主要是由於Akcea的虧損歷史以及這對IONIS合併的聯邦應税收入的預期影響。我們現在對所有合併的聯邦和州淨遞延税項資產保持估值津貼。見注5，所得税，請參閲綜合財務報表附註，以進一步討論我們的估值免税額評估。

截至2020年12月31日，我們擁有19億美元的現金和短期投資，我們相信我們有財力執行2021年及以後的戰略重點。

業務細分

到2020年，我們有兩個運營部門，我們的Ionis核心部門和Akcea治療公司。Akcea專注於開發和商業化治療患有嚴重和罕見疾病的患者的藥物。我們提供了Ionis Core部門和Akcea治療部門的部門財務信息和結果，這是基於收入和費用的分離，我們的首席決策者審查了這些部門，以評估經營業績並做出2020年前的經營決策。我們將Ionis的開發、研發支持以及一般和管理費用的一部分分配給Akcea，用於Ionis代表Akcea進行的工作，我們向Akcea支付了這些費用。作為2020年第四季度收購Akcea的結果，我們將Akcea的業務整合到IONIS中。從2021年開始，我們的首席決策者開始評估運營業績，並在單一部門的基礎上做出運營決策，我們稱之為Ionis PharmPharmticals。

關鍵會計估計

我們按照美國公認的會計原則編制我們的綜合財務報表。因此，我們根據我們掌握的信息，做出我們認為合理的某些估計、判斷和假設。這些判斷涉及對本質上不確定的事項的影響進行估計，這些事項可能會對我們的季度或年度運營業績和財務狀況產生重大影響。每個季度，我們的高級管理層都會與董事會的審計委員會一起審查此類估計的制定、遴選和披露。在接下來的段落中，我們描述了與這些關鍵會計估計相關的具體風險，我們警告，未來的事件很少會完全像人們預期的那樣發展，最好的估計可能需要調整。我們的重要會計政策概述於附註1，組織結構與重大會計政策，在合併財務報表附註中。

以下是我們的重要會計估計，我們認為這些估計對於全面瞭解和評估我們報告的財務結果是最關鍵的：

●
評估收入確認和相關遞延收入的適當性；
●
確定未開具賬單的臨牀前研究和臨牀開發活動的適當成本估算；以及
●
估算我們的所得税。

以下是對我們的關鍵會計估計的描述。

收入確認

我們從幾個來源獲得收入。我們的判斷和估計因收入來源的不同而不同。以下是我們對每個重要收入來源所做的關鍵會計估計的摘要。

商業收入：SPINRAZA特許權使用費和授權以及其他特許權使用費收入

我們根據每季度從生物遺傳公司收到的報告估計我們從SPINRAZA特許權使用費中獲得的商業收入。我們使用此報告來計算我們的特許權使用費收入，該特許權使用費收入基於指定期間的分級合同特許權使用費費率，並基於年度累計淨銷售額。我們在Biogen銷售SPINRAZA的同一時期記錄了我們的特許權使用費收入。我們還估計了來自許可和其他特許權使用費收入的商業收入。

65

商業收入：產品銷售，淨額

我們在2018年第四季度將TegSEDI的產品銷售額添加到我們的商業收入中，並在2019年第三季度將WAYLIVRA的產品銷售額添加到我們的商業收入中。我們在客户獲得對我們產品的控制權時確認產品銷售。我們以淨銷售額記錄產品銷售額，其中包括根據我們與客户、批發商、醫療保健提供者和其他間接客户之間的合同提供的折扣、退貨、按存儲容量使用計費、回扣、自付援助和其他津貼的估計準備金。實際金額可能與我們的估計不同。我們對歷史儲備的估計與我們的實際數量沒有太大差異。我們在2020年和2019年估計的總儲量對我們的財務業績並不重要。

合作協議下的研究和開發收入

我們確認來自眾多合作協議的研發收入。我們的協作協議通常包含多個要素或性能義務，包括技術許可證或獲取技術許可證、研發服務和製造服務的選項。在簽訂合作協議時，我們需要做出以下判斷：

●
確定協議中包含的履約義務

我們對什麼構成單獨履行義務的評估要求我們作出判斷。具體地説，我們必須確定合同要求我們提供哪些商品和服務是不同的。

●
確定交易價格，包括任何可變對價

為了確定交易價格，我們審查了根據協議我們有資格賺取的對價金額。我們通常不會在初始交易價格中包括未來可能收到的任何付款，因為付款通常是不可能的，因為它們取決於未來的某些事件。

我們被要求在每個報告期重新評估交易總價，以確定我們是否應該在已經成為可能的交易價格中包括額外的付款。例如，在2020年第四季度，根據我們與Biogen的2018年戰略神經學合作，我們實現了750萬美元的里程碑式付款。在實現這一里程碑式的付款之前，我們不認為這筆付款是可能的。在實現里程碑式的付款後，我們重新評估了我們2018年戰略神經學合作的總交易價格。我們在我們的合作下將這筆里程碑式的付款添加到了我們的總交易價格中。

●
將交易價格分配給我們的每一項履約義務

當我們將交易價格分配給多個履約義務時，我們會估計每個履約義務的相對獨立銷售價格，因為我們通常不會在獨立的基礎上銷售我們的商品或服務。相對獨立銷售價格的估計要求我們在某些情況下做出重大判斷。例如，當我們在協議開始時交付許可證時，我們使用評估方法，如版税減免方法來評估許可證的價值。根據這種方法，我們需要做出估計，包括：未來銷售額、未來產品銷售的特許權使用費、合同里程碑、費用、所得税和貼現率。此外，當我們估計研發服務的銷售價格時，我們會做出估計，包括：我們將在服務上花費的內部小時數，我們和第三方將執行的工作成本，以及我們將使用的臨牀試驗材料的成本。

我們在每個時期確認的研發收入包括幾種類型的收入，包括來自預付款、里程碑付款、許可費和其他服務的攤銷。每一種類型的收入都需要我們做出不同的判斷和估計。

從預付款中攤銷

我們在提供研發服務時確認攤銷預付款帶來的收入。我們使用一種輸入法來估計收入的數額，以確認每個時期。該方法要求我們對完成研發服務績效義務預計產生的總成本或完成研發服務績效義務所需的總時間進行估算。如果我們改變我們的估計，我們可能不得不調整我們的收入。參閲附註6，協作安排和許可協議，以進一步討論我們所做的累積追趕調整。

66

里程碑付款

在確認與里程碑付款相關的收入時，我們通常會做出以下判斷和估計：

●
里程碑付款是否可能(在上面的“確定交易價格，包括任何可變對價“)；及
●
無論里程碑付款與我們提供的服務有關，還是與我們的合作伙伴提供的服務有關：
●
如果我們提供服務，我們在我們的估計業績期間確認收入的方式類似於預付款的攤銷(在上文的“預付款攤銷”一節中討論)。
●
相反，當我們的合作伙伴實現里程碑事件時，我們完全認可基於合作伙伴的活動而獲得的里程碑付款，而我們沒有績效義務。

許可證費

當我們為臨牀開發中的藥物授予許可證時，我們通常會將我們在向合作伙伴交付許可證時確定為許可證的相對獨立銷售價格的總金額確認為研發收入。我們在上面的“將交易價格分配給我們的每個履行義務”一節中詳細討論了我們與許可證的相對獨立銷售價格相關的估計。

臨牀開發成本的估計負債

我們在世界各地的臨牀地點有許多正在進行臨牀前研究和/或臨牀試驗的藥物。我們至少每季度評估一次我們對已發生的臨牀前和臨牀開發成本以及我們已收到但尚未開具賬單的服務的負債，並保持應計項目來支付這些成本。這些費用主要涉及第三方臨牀管理費用、實驗室和分析費用、毒理學研究和研究人員補助金。我們使用關於研究和患者活動的假設以及基於與服務提供商簽訂的合同費用確定的這些活動的相關預期費用來估計我們的負債。我們使用的假設代表了我們在計提時對活動和費用的最佳估計，並涉及固有的不確定性和我們判斷的應用。在結算時，這些成本可能與我們合併財務報表中應計的金額存在重大差異。我們的歷史應計項目估計與我們的實際金額沒有實質性差異。

所得税

自Akcea於2017年首次公開募股以來，Ionis和Akcea分別提交了美國聯邦所得税申報單。因此，我們被要求分別評估Ionis的獨立估值津貼和Akcea的估值津貼，即使我們在合併財務報表中合併Akcea的財務業績。然而，由於對Akcea的收購，Ionis和Akcea將從2020年第四季度開始提交一份綜合的美國聯邦所得税申報單，因此我們在綜合的基礎上評估了截至該期間的美國聯邦估值津貼要求。我們繼續在綜合的基礎上評估我們的估值津貼的國家部分。

我們評估了我們的估值撥備要求，並在2020年第四季度將3.13億美元的估值撥備計入IONIS的所有美國聯邦遞延税淨資產，原因是我們實現與這些資產相關的税收優惠的能力存在不確定性。這一決定在很大程度上是基於Akcea於2020年第四季度重新加入Ionis合併的美國聯邦税務集團。由於Akcea的歷史和預計的財務報表虧損，以及這將對IONIS的綜合應税收入產生的預期負面影響，在未來期間產生足夠的綜合税前收入以實現IONIS遞延税收優惠存在不確定性。此外，由於在與我們全資擁有的藥物流水線相關的研究和開發方面進行了大量投資，預計未來Ionis的税前收入可能會較低。我們現在對我們所有合併的美國聯邦和州遞延税淨資產維持估值津貼。

我們每季度評估我們的遞延税項資產，以確定由於事實或情況的變化，如預期未來税前收益、税法、與税務機關的互動以及判例法的發展，對估值準備的調整是否合適。在進行這一評估時，我們依賴於我們最近的税前收益歷史。我們的重大假設是我們對未來税前收益的預測，以及遞延税項資產和負債所代表的未來扣除和收入的性質和時間，所有這些都涉及行使重大判斷。儘管我們相信我們的估計是合理的，但我們必須使用重大判斷來確定針對我們的遞延税項資產記錄的適當估值撥備金額。

67
經營成果

下面我們列出了2020年與2019年相比的運營結果。請參閲我們2019年的Form 10-K以瞭解2019年與2018年的運營結果。

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度

收入

2020年總收入為7.293億美元，而2019年為11億美元，其構成如下(百萬美元)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
收入：
            
商業收入：
            
SPINRAZA版税
  
$
286.6
    
$
293.0
  
產品銷售，淨額
    
70.0
      
42.3
  
許可和其他特許權使用費收入
    
8.1
      
17.2
  
商業總收入
    
364.7
      
352.5
  
研發收入：
                
從預付款中攤銷
    
79.6
      
146.2
  
里程碑付款
    
182.6
      
114.9
  
許可證費
    
86.0
      
489.7
  
其他服務
    
16.4
      
19.3
  
研發總收入
    
364.6
      
770.1
  
總收入
  
$
729.3
    
$
1,122.6
  

2020年，我們的商業收入與2019年相比有所增長，主要是由於TegSEDI和WAYLIVRA產品銷售的增長，主要來自2020年的主要市場發佈。

我們的研發收入來自多個來源。我們的研發收入可能會隨着活動的時間而波動。我們2020年的研發收入包括超過1.65億美元的心臟代謝疾病特許經營權，其中包括我們在2020年第四季度從輝瑞獲得的7500萬美元的里程碑式付款。我們還從我們的神經疾病特許經營權中賺取了超過1.25億美元，這主要是由幾個與Biogen合作的項目推動的。此外，在2020年11月，我們完成了與Alnylam的仲裁程序。仲裁小組裁定，Alnylam就Alnylam與賽諾菲Genzyme達成協議而欠我們的款項支付了4,100萬美元。我們將Alnylam支付的4100萬美元確認為2020年第四季度的研發收入。

我們2019年的研發收入包括來自許可費的大量收入，包括輝瑞獲得vupanorsen許可的2.46億美元和諾華獲得Pelacarsen許可的1.5億美元。此外，我們2019年的預付款攤銷比2020年更高，因為它包括我們在2019年完成研發服務績效義務的合作的攤銷。

68

運營費用

2020年的運營費用為9.013億美元，與2019年的7.567億美元相比有所增加。增加的主要原因是與收購Akcea和重組歐洲業務有關的8,960萬美元的運營費用，包括非現金股票薪酬支出5,930萬美元，與阿克薩加速股權獎勵的所有股票薪酬支出以及遣散費、留任和其他費用3,030萬美元有關。不包括與收購Akcea和重組歐洲業務相關的費用，我們的運營費用主要增加了由於我們對IONIS-TTR-L第三階段計劃的投資RX以及我們全資擁有的管道。

我們按部門劃分的運營費用如下(單位：百萬)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
Ionis核心
  
$
412.2
    
$
374.0
  
阿克薩治療公司
    
310.9
      
450.7
  
消除公司間活動
    
(51.9
)
    
(214.6
)
小計
    
671.2
      
610.1
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
230.1
      
146.6
  
總運營費用
  
$
901.3
    
$
756.7
  

為了分析和比較我們與其他類似公司的運營結果，我們認為，將與股權獎勵相關的非現金薪酬支出從我們的運營費用中剔除是很重要的。我們認為，與股權獎勵相關的非現金薪酬支出並不代表我們的經營業績或運營現金流。此外，我們還對不包括它的運營業績進行內部評估。

產品銷售成本

我們銷售產品的成本包括製造成本，包括某些固定成本、運輸和運費、與製造和分銷TEGSEDI和WAYLIVRA相關的間接間接管理成本以及某些相關期間成本。在監管機構批准TEGSEDI和WAYLIVRA之前，我們將生產TEGSEDI和WAYLIVRA的成本中的很大一部分作為研發費用，用於商業發射。我們預計，隨着這些庫存的耗盡，銷售產品的成本將會上升。

我們按細分市場銷售的產品成本如下(以百萬為單位)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
Ionis核心
  
$
—
    
$
—
  
阿克薩治療公司
    
18.9
      
12.8
  
消除公司間活動
    
(8.9
)
    
(8.9
)
小計
    
10.0
      
3.9
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
1.9
      
0.4
  
產品銷售總成本
  
$
11.9
    
$
4.3
  

與2019年相比，我們在2020年銷售產品的成本增加，這是因為同期相關產品銷售的增長。在產品銷售成本中，Akcea包括它向我們支付的與美國和歐洲批准TEGSEDI相關的里程碑式付款的攤銷。我們在合併業績中剔除了這一攤銷。所有金額均不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出。

我們在2018年第三季度TEGSEDI獲得批准時開始確認TEGSEDI的產品銷售成本，並在2019年第二季度WAYLIVRA獲得批准時開始確認WAYLIVRA的產品銷售成本。與2019年相比，我們2020年的產品銷售成本增加，這主要是由於TegSEDI和WAYLIVRA的產品銷售增加。所有金額均不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出。

69

研究、開發和專利費用

我們的研究、開發和專利費用包括反義藥物發現費用、反義藥物開發費用、製造和開發化學費用以及研發支持費用。

下表列出了有關研究、開發和專利費用的信息(單位：百萬)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
研究、開發和專利費用，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用
  
$
419.5
    
$
370.3
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
115.6
      
95.4
  
研究、開發和專利費用總額
  
$
535.1
    
$
465.7
  

我們的研究、開發和專利支出按部門如下(以百萬為單位)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
Ionis核心
  
$
325.4
    
$
295.0
  
阿克薩治療公司
    
137.1
      
281.0
  
消除公司間活動
    
(43.0
)
    
(205.7
)
小計
    
419.5
      
370.3
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
115.6
      
95.4
  
研究、開發和專利費用總額
  
$
535.1
    
$
465.7
  

反義藥物的發現

我們使用我們專有的反義技術來產生有關基因功能的信息，並確定基因作為藥物發現目標的價值。我們使用這些信息來指導我們自己和我們合作伙伴的反義藥物發現研究。反義藥物發現也是負責推進我們反義核心技術的功能。這一職能還負責對互補技術進行投資，以擴大反義技術的覆蓋範圍。

隨着我們繼續推進我們的反義技術，我們正在投資於我們的藥物發現計劃，以擴大我們的流水線。

我們的反義藥物發現費用是Ionis核心業務部門的一部分，如下所示(以百萬為單位)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
反義藥物發現費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
  
$
89.2
    
$
83.5
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
24.2
      
20.9
  
反義藥物研發總費用
  
$
113.4
    
$
104.4
  

與2019年相比，2020年反義藥物發現費用略高，這是因為我們在推進研究計劃和投資互補技術以擴大反義技術覆蓋範圍方面發生了相關費用。所有金額均不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出。

70

反義藥物研究進展

下表列出了藥品開發費用，包括我們上市藥品的費用和我們為此產生了重大成本的第三階段開發費用(單位：百萬)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
泰格塞迪
  
$
14.7
    
$
16.8
  
WAYLIVRA
    
5.6
      
7.4
  
愛奧尼斯-Ttr-LRX
  
$
34.0
    
$
14.1
  
愛奧尼斯-APOCIII-LRX
    
5.6
      
7.6
  
其他反義開發項目
    
86.9
      
86.6
  
開發管理費用
    
85.9
      
74.0
  
反義藥物開發總額，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
    
232.7
      
206.5
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
63.7
      
45.9
  
反義藥物研發費用總額
  
$
296.4
    
$
252.4
  

與2019年相比，我們在2020年的開發費用有所增加，這主要是因為我們針對IONIS-TTR-L的廣泛的第三階段計劃RX，我們於2019年底推出，以及我們全資擁有的其他藥物。這些增加被TEGSEDI、WAYLIVRA、IONIS-FXI-L費用的減少略微抵消RX，IONIS-APOCIII-LRX還有沃帕諾森。我們完成了Ionis-Fxi-L的第二階段研究RX2019年，我們完成了IONIS-APOCIII-L的第二階段研究RX和Vupanorsen在2020年初。所有金額均不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出。

我們的反義藥物開發費用按細分如下(以百萬為單位)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
Ionis核心
  
$
174.5
    
$
145.0
  
阿克薩治療公司
    
95.7
      
261.5
  
消除公司間活動
    
(37.5
)
    
(200.0
)
小計
    
232.7
      
206.5
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
63.7
      
45.9
  
反義藥物研發費用總額
  
$
296.4
    
$
252.4
  

我們可以對一個候選藥物進行多個臨牀試驗，包括我們可能正在研究的各種適應症的多個臨牀試驗。此外，隨着我們從試驗中獲得結果，我們可能會選擇停止對某些適應症的某些候選藥物的臨牀試驗，以便將我們的資源集中在更有前途的候選藥物或適應症上。我們的第一階段和第二階段計劃是為我們的第三階段流水線提供燃料的臨牀研究計劃。當我們的藥物處於一期或二期臨牀試驗時，它們處於一種動態狀態，在這種狀態下，我們可以針對每種藥物調整發展戰略。雖然我們可以將一種藥物描述為“在第一階段”或“在第二階段”，但這並不意味着我們正在進行一項專門資源的單一、明確的研究。取而代之的是，我們根據當時每種藥物的特殊需求，在共享的基礎上將我們的內部資源分配給許多藥物。這意味着我們正在不斷地在藥物之間轉移資源。因此，我們在特定時期內在每種藥物上的花費通常是保持藥物在臨牀開發中進步所需的功能，而不是我們認為哪些藥物是最重要的。例如，開始一項新研究所需的人數很多，維持一項研究所需的人數不多，完成一項研究所需的人數很多。然而，這種波動並不表明我們的重點從一種藥物轉移到另一種藥物，也不能用來準確預測每種藥物的未來成本。而且，由於我們在臨牀前和早期臨牀研究中總是有許多藥物，從藥物到藥物的費用波動在很大程度上相互抵消。如果我們配對一種藥物，它可能會影響試驗的規模、時間、總成本和相關成本的時間。

71

製造與開發化學

我們在製造和開發化學功能方面的支出主要包括人員成本、用於製造寡核苷酸的專用化學品、實驗室用品和外部服務。我們的製造和開發化學部門負責為反義藥物開發和我們的合作伙伴提供藥物供應。我們的製造程序包括測試，以滿足良好的實驗室和良好的製造實踐要求。

我們的製造和開發化學費用如下(以百萬為單位)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
製造和開發化學品費用，不包括與股權獎勵相關的非現金補償費用
  
$
55.9
    
$
42.5
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
10.9
      
9.6
  
生產和開發化學品總費用
  
$
66.8
    
$
52.1
  

與2019年相比，2020年的製造和開發化學費用有所增加。製造和開發化學費用的增加主要與製造IONIS-TTR-L原料藥有關RX和愛奧尼斯-APOCIII-LRX用於我們的第三階段研究。所有金額均不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出。

我們按部門劃分的製造和開發化學費用如下(以百萬為單位)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
Ionis核心
  
$
42.6
    
$
36.8
  
阿克薩治療公司
    
18.6
      
11.2
  
消除公司間活動
    
(5.3
)
    
(5.5
)
小計
    
55.9
      
42.5
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
10.9
      
9.6
  
生產和開發化學品總費用
  
$
66.8
    
$
52.1
  

研發支持

在我們的研究、開發和專利費用中，我們包括支持成本，如建築物和設備的租金、維修和維護、公用事業、實驗室設備和設施的折舊、我們知識產權的攤銷、信息成本、採購成本和廢物處理成本。我們稱這些成本為研發支持費用。

下表載列研發支持開支的資料（百萬元）：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
人員成本
  
$
14.7
    
$
15.2
  
入住率
    
10.2
      
9.4
  
專利費
    
4.1
      
4.2
  
保險
    
2.4
      
1.8
  
計算機軟件和許可證
    
2.9
      
1.1
  
其他
    
7.4
      
6.1
  
研發支持費用總額，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬費用
    
41.7
      
37.8
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
16.8
      
19.0
  
研發支持費用總額
  
$
58.5
    
$
56.8
  

與2019年相比，2020年的研發支持費用有所增加，這主要是由於我們的業務增長帶來的成本。所有金額均不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出。

72

我們的研發支持費用按細分市場如下(單位：百萬)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
Ionis核心
  
$
19.2
    
$
29.7
  
阿克薩治療公司
    
22.7
      
8.3
  
消除公司間活動
    
(0.2
)
    
(0.2
)
小計
    
41.7
      
37.8
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
16.8
      
19.0
  
研發支持費用總額
  
$
58.5
    
$
56.8
  

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用，或SG&A費用，包括與我們藥品的商業化前和商業化活動相關的人員和外部成本，以及支持我們公司、我們的員工和我們的股東的成本，包括法律、人力資源、投資者關係和財務。此外，我們在銷售、一般和行政費用中包括我們支持上述公司職能所需的租金、維修和維護建築物和設備、折舊和水電費等成本。我們還包括我們根據與SPINRAZA相關的內部許可協議所欠的費用。

下表列出了有關SG&A費用的信息(單位：百萬)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
銷售、一般和行政費用，不包括與股權獎勵有關的非現金補償費用
  
$
241.8
    
$
235.8
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
112.5
      
50.8
  
銷售、一般和行政費用合計
  
$
354.3
    
$
286.6
  

SG&A費用略高一些，2020與2019年主要是由於與Akcea收購相關的成本，包括遣散費和留任成本以及與Alnylam仲裁相關的法律成本。這些增長大部分被新冠肺炎疫情導致的旅行和營銷活動減少所抵消。所有金額均不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出。

我們按部門劃分的SG&A費用如下(以百萬為單位)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
Ionis核心
  
$
86.8
    
$
78.9
  
阿克薩治療公司
    
155.0
      
156.9
  
小計
    
241.8
      
235.8
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
112.5
      
50.8
  
銷售一般費用和行政費用合計
  
$
354.3
    
$
286.6
  

73

阿克薩治療公司

下表列出了我們Akcea治療業務部門的運營費用信息(以百萬為單位)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
產品銷售成本
  
$
18.9
    
$
12.8
  
開發和專利費用
    
99.6
      
81.0
  
向IONIS支付的再許可費
    
37.5
      
200.0
  
銷售、一般和行政費用
    
155.0
      
156.9
  
TegSEDI商業化活動的利潤(虧損)份額
    
(16.2
)
    
(37.3
)
總運營費用，不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
294.8
      
413.4
  
與股權獎勵相關的非現金薪酬支出
    
94.8
      
37.1
  
Akcea治療公司運營費用總額
  
$
389.6
    
$
450.5
  

見上文營業費用部分關於Akcea營業費用波動的討論。所有金額均不包括與股權獎勵相關的非現金薪酬支出。

投資收益

2020年的投資收入為3060萬美元，而2019年為5200萬美元。投資收入減少的主要原因是，與2019年相比，2020年的利率有所下降。

利息支出

下表列出了有關利息支出的信息(單位：百萬)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
可轉換優先票據：
            
債務貼現和債務發行成本的非現金攤銷
  
$
38.7
    
$
39.3
  
應付現金利息支出
    
3.8
      
6.7
  
初級研發和製造設施的抵押利息
    
2.4
      
2.4
  
其他
    
0.1
      
0.4
  
利息支出總額
  
$
45.0
    
$
48.8
  

與2019年相比，我們2020年以現金支付的利息支出減少，因為我們在2019年12月將1%的債券中的很大一部分換成了0.125%的債券。

投資收益

2020年的投資收益為1650萬美元，而2019年為20萬美元。在2020年第二季度和第四季度，我們對我們在三傢俬人持股公司--Dyacure、蘇州-Ribo和Aro BioTreateutics的投資進行了重新估值，因為這三家公司出售了與我們擁有的股權類似的額外股權證券。由於這些可觀察到的價格變化，我們在2020年的綜合經營報表中確認了我們在Dyacure的投資收益630萬美元，我們在蘇州-Ribo的投資收益300萬美元，我們對Aro BioTreateutics的投資收益550萬美元，因為銷售價格高於我們的記錄價值。

提前清償債務

由於我們於2019年12月完成債務交換，我們因提前償還債務而錄得2,190萬美元的非現金虧損，反映我們的1%債券的一部分提前償還。我們提前償還債務的非現金損失是指我們為交換1%票據而支付的金額與我們完成債務交換時負債組成部分的賬面淨餘額之間的差額。

74

所得税支出(福利)

我們2020年的所得税支出為3.167億美元，而2019年的所得税支出為4350萬美元. 我們2020年的所得税支出主要涉及與增加相關的3.13億美元的非現金税收支出 在2020年第四季度針對IONIS美國聯邦遞延税項淨資產記錄的估值津貼中。我們現在對我們所有合併的美國聯邦和州遞延税淨資產維持估值津貼。請參閲標題為的部分下關於我們估值津貼的討論，所得税，在我們討論我們的關鍵會計估計時。

淨收益(虧損)

我們在2020年產生了4.868億美元的淨虧損，而2019年的淨收益為3.033億美元。我們2020年的淨虧損主要是由於我們因收購Akcea而計入的估值撥備，如上文所得税費用部分所述。我們2020年淨虧損的另一個原因是收入同比減少，如上文收入部分所述，以及運營費用同比增加，如上文運營費用部分所述。

可歸因於Akcea治療公司非控股權益的淨收益(虧損)

在2020年的營業報表中，我們在Akcea的非控股權益淨虧損3550萬美元，而2019年的淨收益為910萬美元。 在截至2020年12月31日的年度內，可歸因於Akcea非控股權益的淨虧損佔Akcea從2020年1月1日至我們於2020年10月收購Akcea 100%的期間第三方擁有的淨虧損部分。在我們於2020年10月收購Akcea後，我們不再就Akcea的淨虧損記錄任何與非控股權益相關的調整。Akcea在2019年產生了淨收入，主要是因為它從諾華和輝瑞獲得了可觀的許可費收入。

可歸因於Ionis製藥公司普通股股東的淨收益(虧損)和每股淨收益(虧損)

2020年，我們的普通股股東淨虧損4.513億美元，而2019年的淨收益為2.941億美元。年度每股基本及攤薄淨虧損2020每個人都是$3.23。2019年基本和稀釋後每股淨收益為#美元2.12及$2.08，分別為。

流動性與資本資源

我們的運營資金主要來自研發合作協議。我們還從SPINRAZA特許權使用費和產品銷售的商業收入中為我們的運營提供資金。從我們成立到12月31日，2020年，我們的收入約為50億美元在收入方面。我們還通過出售股權證券和發行長期債務為我們的業務提供資金。從我們成立到12月31日，2020，我們已經籌集了大約美元的淨收益2.0 10億美元，來自出售我們的股權證券。此外，我們還借了大約$1.5根據長期債務安排，為我們在同一時期的部分業務提供資金。

我們的關鍵流動性指標和資本資源包括我們的現金、現金等價物和短期投資、營運資本和債務。在2020年間，我們使用了一部分現金來完成對Akcea的收購。截至2020年12月31日，我們手頭有19億美元的現金和短期投資。我們相信我們的現金和短期投資餘額足以在短期內為我們的運營提供資金-長期(即未來12個月)和長期(即未來12個月以後). 2020年，我們的營運資本減少，因為我們的現金和投資減少，我們1%的票據變成了流動負債。

75

下表彙總了我們截至2020年12月31日的合同義務。該表提供了債務到期時間的細目。我們在下表各段中更詳細地説明瞭我們的債務的主要組成部分：

合同義務
  
按期間到期的付款
(單位：百萬)
  
(所選餘額如下所述)
  
總計
    
不到1年
    
1年以上
  
1%債券(應付本金和利息)
  
$
313.0
    
$
313.0
    
$
—
  
0.125釐債券(應付本金及利息)
    
551.6
      
0.7
      
550.9
  
建築抵押貸款還款
    
75.8
      
2.4
      
73.4
  
其他債務(應付本金和利息)
    
0.9
      
0.1
      
0.8
  
經營租約
    
23.3
      
3.3
      
20.0
  
總計
  
$
964.6
    
$
319.5
    
$
645.1
  

我們的合同義務主要由我們的可轉換債務組成。此外，我們還有設施抵押、設施租賃、設備融資安排和其他義務。由於與我們的未確認税務優惠相關的未來現金流出的時間存在不確定性，我們無法與各自的税務當局就現金結算期做出合理可靠的估計。因此，我們已將未確認的税收優惠總額從上表的合同義務中剔除。我們沒有，目前也沒有任何表外安排(如美國證券交易委員會規則所定義)。

0.125%可轉換優先票據和贖回利差

2019年12月，我們與某些新投資者和現有1%債券的某些持有人簽訂了私下協商的交換和/或認購協議，將我們1%債券中的3.756億美元交換為我們0.125%債券中的4.393億美元，併發行我們0.125%債券中的1.095億美元。我們完成了這一交換，以減少我們的現金利息支付，提高我們的轉換價格，並延長我們大部分債務的到期日。此外，我與2019年12月的交易所一起，我們達成了一項認購價差交易，其中包括購買票據對衝和出售認股權證，以最大限度地減少潛在的經濟稀釋對轉換我們的0.125釐債券：進一步提高0.125釐債券的換股價格. 我們使用主題815中包含的實體自身股權會計指南中的衍生品和對衝合同來核算我們的看漲價差交易。我們確定，贖回價差交易符合衍生品的定義，與我們的股票掛鈎，並符合歸類為股東權益的標準。

認購價差花費了我們5260萬美元，其中1.087億美元用於票據對衝購買，抵消了我們因出售認股權證而收到的5610萬美元。我們將有效轉換價格提高到123.38美元，標的股票數量與我們的0.125%債券相同。

類似於我們的0.125%債券，我們的票據對衝可能會進行調整。此外，我們的票據套期保值可在轉換0.125%債券.票據對衝將於 0.125%債券，或2024年12月。票據套期保值和權證是獨立的交易，不是我們0.125%債券.持有人 0.125%債券對票據對衝和認股權證沒有任何權利。

我們在綜合資產負債表中記錄了為票據對衝支付的總金額和為認股權證收到的額外實收資本總額。請參閲注1中的我們的呼叫價差會計政策，組織結構與重大會計政策，在合併財務報表附註中。我們重新評估我們在每個報告期繼續對股東權益中的票據對衝和認股權證進行分類的能力。我們將票據套期保值下的股票排除在稀釋後每股收益的計算之外，因為它們具有反攤薄作用。當報告期內我們普通股的平均市場價格超過認股權證的執行價格時，我們將把認股權證下可發行的股票計入我們計算的稀釋後每股收益。

截至2020年12月31日，我們有以下0.125%的未償還債券(除每股價格數據外，以百萬美元計)：

  
0.125%債券
  
未償還本金餘額
  
$
548.8
  
到期日
  
2024年12月
  
利率
  
0.125%
  
每股換股價格
  
$
83.28
  
需轉換的普通股總股份
    
6.6
  
76

債券利率為0.125釐，每半年派息一次。在某些條件下，0.125%的債券可由債券持有人選擇轉換。我們可以根據我們的選擇，以現金、我們普通股的股票或兩者的組合來結算0.125%債券的轉換。我們可能不會在到期前贖回0.125%的債券，也不會為它們提供償債基金。0.125%債券的持有者可要求我們在發生某些根本性變化時購買部分或全部債券，如管理0.125%債券的契約所述，購買價格相當於將購買的債券本金的100%，外加應計和未付利息。

1%可轉換優先票據

2014年11月，我們完成了5億美元可轉換優先票據的發行，這些票據將於2021年到期，利息為1%。2016年12月，我們額外發行了1.855億美元的1%債券，以換取贖回部分先前未償還的2%債券。2019年12月，我們將1%債券的一部分換成了新的0.125%債券。

截至2020年12月31日，我們有以下1%的未償還票據(除每股價格數據外，以百萬美元計)：

  
1%附註
  
未償還本金餘額
  
$
309.9
  
到期日
  
2021年11月
  
利率
  
1%
  
每股換股價格
  
$
66.81
  
需轉換的普通股總股份
    
4.6
  

債券每半年支付一次利息，利率為1%。在某些條件下，1%的債券可以由債券持有人選擇轉換。我們根據自己的選擇，以現金、普通股或兩者的組合來結算1%債券的轉換。我們不會在債券到期前贖回1%的債券，也不會為它們提供償債基金。1%票據的持有者可要求我們在發生某些根本性變化時購買部分或全部票據，如管理1%票據的契約所述，購買價格等於將購買的票據本金的100%，外加應計和未付利息。

研發和製造設施

2017年7月，我們以7940萬美元購買了我們主要研發設施所在的大樓，並以1400萬美元購買了我們的製造設施。我們用總計6,040萬美元的按揭債務為購買這兩個設施提供了資金。我們的主要研發設施抵押貸款的利率為3.88%。我們的生產設施抵押貸款的利率是4.20%。在這兩種抵押貸款的頭五年，我們只需要支付利息。這兩筆抵押貸款都將於2027年8月到期。

其他義務

除了合同義務外，截至2020年12月31日，我們還有未完成的採購訂單，用於購買服務、資本設備和材料，作為我們正常業務過程的一部分。

我們可能會與合作伙伴進行更多的合作，這可能會為我們帶來額外的收入，我們可能會產生與我們可能簽訂的任何新協議下的義務相關的額外現金支出。我們目前打算使用我們的現金、現金等價物和短期投資為我們的活動提供資金。然而，我們也可能尋求其他融資選擇，如發行額外的普通股、發行債務工具、為現有債務再融資或獲得信用額度。我們是否使用現有的資本資源或選擇融資，將視乎多方面的因素，包括我們業務未來的成功、當時的利率環境，以及整體金融市場的狀況。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨利率變化的風險，主要是因為我們對某些短期投資的投資。我們主要將多餘的現金投資於美國財政部以及信譽良好的金融機構、公司和信用評級較高的美國政府機構的高流動性短期投資。我們通常在各自票據的期限內持有我們的投資。我們不利用衍生金融工具、衍生商品工具或其他對市場風險敏感的工具、倉位或交易來管理利率變動的風險敞口。因此，我們相信，雖然我們持有的證券會受到該等證券發行人財務狀況的影響，但我們不會因利率、外幣匯率、商品價格、股票價格或其他影響市場風險敏感型工具的市場變化而產生任何重大風險。.

77

項目8.財務報表和補充數據

我們將本項目所需的合併財務報表和補充資料作為附件提交，並將其列在第15(A)(1)和(2)項下，並將其併入本文作為參考。

項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

沒有。

第9A項。控制和程序

披露控制和程序

吾等維持披露控制及程序(定義見1934年證券交易法(經修訂或交易法)下第13a-15(E)及15d-15(E)規則)，旨在確保吾等須在交易法報告中披露的信息在美國證券交易委員會規則及表格指定的時間段內被記錄、處理、總結及報告，並累積此類信息並傳達至我們的管理層，包括首席執行官及首席財務官(視情況而定)，以便及時就所需披露作出決定。我們設計和評估我們的披露控制和程序，認識到任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能提供合理的保證，而不是實現預期控制目標的絕對保證。

截至本報告所涵蓋的10-K表格期末，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，對我們的披露控制和程序進行了評估。根據我們的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序自2020年12月31日起有效。

管理’S關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，如交易法規則13a-15(F)所定義。我們對財務報告的內部控制是在我們的首席執行官和首席財務官的監督下設計的，旨在為財務報告的可靠性提供合理保證，並根據美國公認會計原則為外部目的編制我們的財務報表。

截至2020年12月31日，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)發佈的2013年“內部控制-綜合框架”下的財務報告有效內部控制標準，評估了我們財務報告內部控制的有效性。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2020年12月31日，我們對財務報告保持了有效的內部控制。

獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計了截至2020年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性，這在他們的認證報告中有所説明，該報告包括在本報告的其他部分。

財務報告內部控制的變化

上述評估並未發現本公司財務報告內部控制於最近一個財政季度內發生任何變化，而該等變化已對或合理地可能對本公司財務報告內部控制產生重大影響。

78

獨立註冊會計師事務所報告

致Ionis製藥公司的股東和董事會。

財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013年框架)》(COSO標準)中確立的標準，對愛奧尼斯製藥有限公司截至2020年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。我們認為，根據COSO標準，截至2020年12月31日，Ionis PharmPharmticals，Inc.(本公司)在所有重要方面都保持着對財務報告的有效內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的綜合資產負債表，以及截至2020年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、綜合收益(虧損)、股東權益和現金流量，2021年2月24日的相關附註和我們的報告就此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/S/安永律師事務所

加利福尼亞州聖地亞哥
2021年2月24日


79
項目9B。其他信息

不適用。

第三部分

項目10.董事、高級管理人員和公司治理

我們從“董事選舉”標題下的信息中，特別包括我們的最終委託書中“提名、治理和審查委員會”和“審計委員會”項下的信息，以參考方式納入本項目要求的關於董事和審計委員會的信息，我們將在財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該最終委託書。2020年12月31日，或委託書。

我們通過引用將委託書聲明中“道德和商業行為準則”標題下的信息合併為有關我們的道德準則的所需信息。我們的道德和商業行為準則張貼在我們的網站上，網址是：www.ION ispharma.com(1)。我們打算在我們的網站上披露未來對我們的道德和商業行為準則的修訂或豁免。
________________
(1)
包含在我們網站上或鏈接到我們網站的任何信息都不是本表格10-K的一部分。

拖欠款項第16(A)條報告

本報告第一部分項目1載有關於我們執行幹事的資料。通過引用，我們從委託書聲明中包含的“拖欠條款16(A)報告”項下的信息中納入了本條款所要求的有關遵守《交易所法案》第16(A)條的信息。

項目11.高管薪酬

吾等將此項目所需資料納入委託書聲明中“高管薪酬”、“薪酬委員會聯鎖及內部人士參與”及“薪酬委員會報告”等標題下的資料。

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項

我們通過引用將本項目要求的信息併入委託書聲明中“某些實益所有人和管理層的擔保所有權”標題下的信息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

下表列出了截至2020年12月31日根據我們的股權補償計劃為未來發行預留的未償還期權和股票的信息。

計劃類別
  
股份數量
在鍛鍊時發放
未完成選項的數量
  
加權平均
行使價格：
未平倉期權
  
股份數量
保持可用
對於未來的發行
  
股東批准的股權補償計劃(A)
  
12,394,777
  
$
54.11
  
8,325,343
(b)
總計
  
12,394,777
  
$
54.11
  
8,325,343
  
________________
(a)
由五個IONIS計劃組成：1989年股票期權計劃、修訂和重新修訂的2002年非員工董事股票期權計劃、2011年股權激勵計劃、2020年股權激勵計劃和員工股票購買計劃，或ESPP。
(b)
截至2020年12月31日，這些股票中，662,511股仍可根據ESPP購買。

關於我們的股權補償計劃的更多細節，包括對每個計劃的説明，見附註4，股東權益，在合併財務報表附註中。

80

第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性

吾等將本項目所需資料併入委託書聲明內“董事會獨立性”及“若干關係及關連交易”項下的資料。

項目14.主要會計費用和服務

我們通過引用將本項目所需的信息併入委託書中“批准挑選獨立審計師”的標題下的信息。

第四部分

項目15.物證、財務報表附表

(A)(1)財務報表索引

我們在本報告F-1頁開始的單獨一節中提交了本項目所需的合併財務報表。

(A)(2)財務報表明細表索引

我們省略了這些附表，因為它們不是必需的，或者不適用，或者所需的信息顯示在合併財務報表或附註中。

（a）（3）展品索引
81


展品索引

展品編號
  
文件説明
2.1
  
Akcea Therapeutics，Inc.之間的合併協議和計劃，日期為2020年8月30日，Ionis Pharmaceuticals，Inc. Avalanche Merger Sub，Inc.，作為2020年8月31日提交的註冊人表格8-K當前報告的附件提交，並通過引用併入本文。
     
3.1
  
1991年6月19日提交的修訂和重述的公司註冊證書，作為註冊人截至2017年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
3.2
  
重新註冊證書的修訂證書, 於2014年6月17日提交。-作為2014年股東年會註冊人通知和委託書的證物，於2014年4月25日提交給美國證券交易委員會，並通過引用併入本文。
     
3.3
  
重新註冊證書的修訂證書, 於2015年12月18日提交。-作為註冊人於2015年12月18日提交的8-K表格當前報告的證據提交，並通過引用併入本文。
     
3.4
  
修訂及重新制定附例，作為註冊人於2015年12月18日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.1
  
C系列初級參與優先股指定證書作為2000年12月13日提交的註冊人8-K表報告的證物提交，並通過引用併入本文。
     
4.2
  
普通股證書樣本，作為註冊人截至2017年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.3
  
註冊人與作為受託人的全國富國銀行協會之間的契約，日期為2014年11月17日，包括2021年到期的1.00%可轉換優先票據的形式，作為註冊人於2014年11月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.4
  
作為受託人的愛奧尼斯製藥公司和美國銀行全國協會之間的契約，日期為2019年12月19日，包括2024年到期的0.125%可轉換優先票據的形式，作為註冊人於2019年12月23日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.5
  
2024年到期的Ionis製藥公司可轉換優先票據的交換和/或認購協議格式，作為註冊人於2019年12月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.6
  
可轉換票據對衝交易確認表格，作為註冊人於2019年12月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.7
  
認股權證交易確認書表格，作為註冊人於2019年12月12日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
4.8
  
註冊人的證券説明，作為註冊人截至2019年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.1
  
註冊人與其董事及高級職員訂立的彌償協議格式及有關附表，作為註冊人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.2*
  
註冊人的1989年股票期權計劃，經修訂，作為註冊人股東周年大會通知和2012年股東周年大會委託書的證物，於2012年4月16日提交給美國證券交易委員會，並通過引用併入本文。
     
10.3*
  
註冊人修改和重新制定的2000年員工股票購買計劃，作為註冊人於2019年3月26日向美國證券交易委員會提交的當前8-K表格報告的證物，並通過引用併入本文。
82

10.4
  
《員工保密信息與發明協議書》格式，作為註冊人截至2017年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.5
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2011年5月11日簽署的《研究、開發和許可協議》的第1號修正案，作為註冊人截至2011年6月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.6
  
修訂和重新簽署了註冊人和反義治療有限公司於2008年2月8日簽署的合作和許可協議，作為註冊人截至2008年3月31日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.7
  
阿克薩治療公司和諾華製藥股份公司之間的戰略合作、期權和許可協議，日期為2017年1月5日，作為證據提交給阿克薩治療公司的S表S-1，於2017年3月27日提交，並通過引用併入本文。
     
10.8
  
阿克薩治療公司與諾華製藥公司於2019年2月22日簽訂的戰略合作、期權和許可協議的第1號修正案，作為提交給阿克薩治療公司的S截至2019年3月30日的季度10-Q表格季度報告的證據，並通過引用併入本文。
     
10.9
  
註冊人、Akcea治療公司和諾華製藥公司之間的股票購買協議日期為2017年1月5日，作為註冊人截至2017年3月31日的季度10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.10
  
註冊人和拜耳股份公司2017年2月10日的第1號修正案，作為註冊人截至2017年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.11
  
註冊人於2013年9月12日修訂和重訂的10b5-1交易計劃，作為註冊人截至2013年9月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.12*
  
註冊人修訂並重新啟用經修訂的2002年非僱員董事股票期權計劃，作為註冊人2020年股東年會通知和委託書的證物，於2020年4月24日向美國證券交易委員會提交，並通過引用併入本文。
     
10.13*
  
根據Ionis PharmPharmticals，Inc.授予的限制性股票單位的限制性股票單位協議格式。修訂和重新制定2002年非僱員董事股票期權計劃，作為2020年8月7日提交的註冊人表格S-8的證物，並通過引用併入本文。
     
10.14
  
註冊人與Biogen MA Inc.之間的研究合作、選擇權和許可協議。日期為2017年12月19日，作為註冊人截至2017年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.15*
  
修訂和重新啟動Ionis製藥公司2011年股權激勵計劃，作為2019年4月26日提交給美國證券交易委員會的註冊人2019年股東周年大會通知和委託書的證物，並通過引用併入本文。
     
10.16*
  
2011年股權激勵計劃下的期權協議格式，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.17*
  
2011年股權激勵計劃授予的限制性股票單位的時間授予限制性股票單位協議的格式作為2011年8月8日向美國證券交易委員會提交的註冊人註冊説明書S-8表格的證物，並通過引用併入本文。
     
10.18*
  
2011年股權激勵計劃下授予的基於業績的限制性股票單位的業績限制性股票單位授予通知和業績限制性股票單位協議的形式。
83

10.19*
  
Ionis製藥公司2020年股權激勵計劃，作為2020年12月31日提交的註冊人表格S-8的證物，並通過引用併入本文。
     
10.20*
  
根據Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股權激勵計劃授予的期權的全球期權協議格式，作為證物提交給註冊人表格S-8於2020年12月31日提交，並通過引用併入本文。
     
10.21*
  
根據Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股權激勵計劃授予的限制性股票單位的全球限制性股票單位協議格式，作為證物提交給註冊人表格S-8於2020年12月31日提交，並通過引用併入本文。
     
10.22*
  
根據Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股權激勵計劃授予的期權的限制性股票單位授予通知、股票期權授予通知和股票期權行使通知的格式, 作為證物提交給註冊人表格S-8於2020年12月31日提交，並通過引用併入本文。
     
10.23
  
Ionis Gazelle，LLC與UBS AG於2017年7月18日簽署的貸款協議，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.24*
  
1989年股票期權計劃下的期權協議格式，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.25*
  
根據2002年非僱員董事股票期權計劃授予的期權的期權協議格式，作為2020年8月7日提交的註冊人表格S-8的證物，並通過引用併入本文。
     
10.26
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2010年3月30日簽訂的研究、開發及許可協議，作為註冊人截至2010年3月31日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.27
  
Ionis Faraday LLC與UBS AG之間的貸款協議日期為2017年7月18日，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.28
  
註冊人與CHDI基金會公司於2011年8月10日簽署的研究協議，作為註冊人截至2011年9月30日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.29
  
註冊人與瑞銀集團之間的擔保日期為2017年7月18日，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.30
  
註冊人與Biogen IDEC International Holding Ltd.於2012年1月3日簽訂的開發、選擇權及許可協議，作為註冊人截至2012年3月31日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.31
  
註冊人與Biogen IDEC MA Inc.於2012年6月27日簽訂的DMPK研究、開發、選項和許可協議，作為註冊人截至2012年6月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.32
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2012年10月30日簽訂的研究、開發和許可協議修正案2，作為註冊人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.33
  
註冊人與阿斯利康公司於2012年12月7日簽署的合作、許可和開發協議，作為註冊人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
84

10.34
  
2012年12月10日註冊人和Biogen IDEC MA Inc.之間的神經病學藥物發現和開發合作、選項和許可協議，作為註冊人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.35
  
註冊人、F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc.於2013年4月8日簽署的HTT研究、開發、期權和許可協議，作為註冊人截至2013年6月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.36
  
註冊人與CHDI基金會，Inc.於2013年4月8日簽署的信函協議，作為註冊人截至2013年6月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.37
  
註冊人與阿斯利康公司之間的合作、許可和開發協議修正案1，日期為2013年8月13日，作為註冊人截至2013年9月30日的季度10-Q表季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.38
  
註冊人與Biogen IDEC國際控股有限公司於2014年1月27日簽署的信函協議修正案，作為註冊人截至2014年3月31日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.39
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2013年7月10日簽訂的研究、開發和許可協議的第3號修正案，作為註冊人截至2014年6月30日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.40
  
註冊人與葛蘭素史克集團有限公司於2014年4月10日簽訂的研究、開發和許可協議修正案4，作為註冊人截至2014年6月30日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.41
  
註冊人、葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權開發有限公司於2014年6月27日簽訂的研究、開發和許可協議修正案5，作為註冊人截至2014年6月30日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.42
  
註冊人與馬薩諸塞大學於2010年1月14日簽訂的獨家許可協議，作為註冊人截至2014年9月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.43
  
修訂和重新簽署了2011年10月26日註冊人與冷泉港實驗室之間的合作和許可協議，作為註冊人截至2014年9月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.44
  
2014年3月14日修訂和重新簽署的註冊人與冷泉港實驗室之間的合作和許可協議修正案，作為註冊人截至2014年9月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.45
  
註冊人與Biogen Idec International Holding Ltd.於2014年12月15日簽署的開發、選擇權和許可協議修正案1，作為註冊人截至2014年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
85

10.46
  
註冊人與Janssen Biotech Inc.於2014年12月22日簽訂的研究合作、選擇和許可協議。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.47
  
註冊人與阿斯利康公司於2014年10月15日簽署的合作、許可和開發協議的第2號修正案，作為註冊人截至2014年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.48
  
註冊人與阿斯利康公司於2015年7月31日簽署的戰略合作協議，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.49
  
註冊人葛蘭素史克集團有限公司與葛蘭素史克知識產權開發有限公司於2015年9月2日簽訂的研究、開發和許可協議修正案#6，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.50
  
2015年7月13日註冊人與Alnylam製藥公司之間的第二份修訂和重新簽署的戰略合作和許可協議的第一號修正案，作為註冊人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.51
  
註冊人與拜耳製藥股份公司於2015年5月1日簽訂的許可協議。本展品的部分內容已被省略，並已單獨提交給美國證券交易委員會，作為註冊人截至2015年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.52
  
註冊人與Alnylam製藥公司於2015年1月8日簽訂的第二次修訂和重新簽署的戰略合作和許可協議，作為註冊人截至2015年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.53
  
註冊人F.Hoffmann-La Roche Ltd與Hoffmann-La Roche Inc.於2015年1月9日簽署的HTT研究、開發、期權和許可協議修正案1，作為註冊人截至2015年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.54
  
註冊人與阿斯利康公司於2016年1月18日簽署的合作、許可和開發協議的第3號修正案，作為註冊人截至2016年3月31日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.55
  
註冊人、葛蘭素史克集團有限公司和葛蘭素史克知識產權開發有限公司於2016年3月4日簽署的研究、開發和許可協議修正案7，作為註冊人截至2016年3月31日的季度10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.56
  
註冊人與Janssen Biotech Inc.於2016年12月21日簽訂的研究合作、期權和許可協議第一修正案。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.57
  
註冊人與Biogen MA Inc.於2016年10月28日簽署的信函協議，作為註冊人截至2016年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
86

10.58
  
註冊人與瑞銀股份公司於2017年7月18日簽署的擔保，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.59
  
註冊人、Ionis Gazelle、LLC和UBS AG之間的環境賠償協議日期為2017年7月18日，作為註冊人於2017年7月21日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.60*
  
註冊人2018年10月18日的福利計劃和彙總計劃説明，作為註冊人於2018年10月18日提交的8-K表格當前報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.61
  
登記人和B·林恩·帕希爾之間於2021年2月22日第三次修訂和重新簽署的《戰略諮詢服務協定》
     
10.62
  
註冊人和Akcea治療公司之間的開發、商業化、合作和許可協議。於2018年3月14日提交，作為註冊人截至2018年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.63
  
註冊人和Akcea治療公司之間的修訂和重新簽署的服務協議。於2018年3月14日提交，作為註冊人截至2018年3月31日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.64
  
註冊人和Biogen MA Inc.之間的新戰略神經學藥物發現和開發合作、選項和許可協議。於2018年4月19日提交，作為註冊人截至2018年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.65
  
註冊人與Biogen MA Inc.之間的股票購買協議。於2018年4月19日提交，作為註冊人截至2018年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.66
  
註冊人和Janssen Biotech Inc.之間的研究、合作、選擇和許可協議的第二修正案。於2018年8月7日提交，作為註冊人截至2018年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.67
  
註冊人F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.之間的B因子開發合作、選擇權和許可協議，日期為2018年10月9日，在註冊人截至2018年12月31日的年度10-K表格年度報告中作為證物提交，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.68
  
第二次修訂和重新修訂了註冊人和Biogen MA Inc.之間的戰略神經學藥物發現和開發合作、選擇權和許可協議，於2018年10月17日提交，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.69
  
註冊人與阿斯利康公司之間的戰略合作協議修正案1，日期為2018年10月18日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.70
  
註冊人與阿斯利康公司之間的合作、許可和開發協議修正案4，日期為2018年10月18日，作為註冊人截至2018年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展覽的部分內容已被遺漏，並單獨向美國證券交易委員會提交了保密處理請求。
     
10.71
  
對註冊人和Biogen MA Inc.之間的第二次修訂和重新修訂的戰略神經學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議的修正案#1，日期為2019年5月2日，作為註冊人截至2019年6月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
87

10.72
  
註冊人和Biogen MA Inc.之間的新戰略神經學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議的修正案#1，日期為2019年8月16日，作為註冊人截至2019年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.73
  
註冊人葛蘭素史克集團有限公司與葛蘭素史克知識產權開發有限公司的研究、開發和許可協議修正案8，日期為2019年7月29日，作為註冊人截至2019年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.74
  
登記人，Ionis Gazelle，LLC，Wells Fargo Bank，National Association，作為受託人同意為UBS商業抵押信託2017-C3，商業抵押直通證書，2017-C3系列的登記持有人增加抵押品和修訂貸款文件，日期為2019年8月1日，作為註冊人截至2019年9月30日季度的Form 10-Q季度報告的證物，並通過引用併入本文。
     
10.75
  
Akcea治療公司和輝瑞公司之間的許可協議，日期為2019年10月4日作為證據提交給阿克薩治療公司的S截至2019年12月31日的10-K表格年度報告，並通過引用併入本文。
     
10.76
  
註冊人阿克薩治療公司與輝瑞的書面協議，日期為2019年10月4日，作為註冊人截至2019年12月31日年度10-K表格年度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.77
  
2020年6月11日致註冊人和Biogen MA Inc.於2018年10月17日簽署的第二份修訂和重新修訂的戰略神經病學藥物發現和開發合作、選擇和許可協議的附函，作為註冊人截至2020年6月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.78
  
註冊人與阿斯利康公司之間於2020年4月30日簽署的戰略合作協議第2號修正案，日期為2015年7月31日，作為註冊人截至2020年6月30日季度的10-Q表格季度報告的證物，並通過引用併入本文。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.79
  
註冊人與阿斯利康公司之間於2020年12月17日簽署的戰略合作協議的第3號修正案，日期為2015年7月31日。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
     
10.80
  
登記人和斯坦利·T·克魯克之間的《戰略諮詢服務協定》，2020年12月17日。
     
10.81
  
2020年12月31日致註冊人和Biogen MA Inc.於2018年4月19日簽署的新戰略神經學藥物發現和開發合作、選項和許可協議的附函。本展品的部分被省略，因為它們(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露，將會對競爭造成傷害。
88

21.1
  
註冊人的子公司名單。
     
23.1
  
獨立註冊會計師事務所同意。
     
24.1
  
授權書-包括在本年度報告的10-K表格簽名頁上。
     
31.1
  
首席執行官根據18 U.S.C.根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的第1350條。
     
31.2
  
首席財務官根據18 U.S.C.根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的第1350條。
     
32.1+
  
認證依據18 U.S.C.根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的第1350條。
     
101
  
     
104
  
封面交互數據文件(格式為iXBRL，包含在圖101中)

*
表示根據第14（c）項的要求，作為本報告附件提交的管理補償計劃和安排。
+
本證書不視為為1934年修訂的《證券交易法》第18條的目的而提交，或以其他方式承擔該條款的責任，也不應被視為通過引用而併入根據修訂的第133號證券法案或1934年修訂的證券交易法提交的任何文件。

89

簽名

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，登記人已於24日正式授權以下籤署人代表其簽署本表格10-K報告這是2021年2月1日。

 
愛奧尼斯製藥公司
     
 
發信人：
/s/ Brett P. MONIA
   
佈雷特·P·莫尼亞博士
   
首席執行官(首席行政官)

授權委託書

以下簽名的每個人構成並任命Brett P.Monia和Elizabeth L.Hougen，或他們中的任何一人，他們中的任何人都有權以任何和所有身份替代他或她，簽署對本報告的任何修訂，並將其連同證物和其他相關文件提交給美國證券交易委員會，在此批准並確認所有上述事實律師，或他或她的替代律師，可以或導致憑藉本報告進行。

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。

簽名
  
標題
  
日期
         
/s/ Brett P. MONIA
  
董事和首席執行官
  
2021年2月24日
佈雷特·P·莫尼亞博士
  
(首席行政官)
    
         
/S/伊麗莎白·L·霍根
  
常務副財務兼首席財務官總裁
  
2021年2月24日
伊麗莎白·L·霍根
  
(首席財務會計官)
    
         
/S/斯坦利·T·克魯克
  
董事會執行主席
  
2021年2月24日
斯坦利·T·克魯克醫學博士
        
         
/S/B.林恩·帕肖爾
  
董事與高級戰略顧問
  
2021年2月24日
B.林恩·帕肖爾，J.D.
        
         
/s/ Spencer R.貝瑟爾森
  
董事
  
2021年2月24日
斯賓塞河Berthelsen，醫學博士
        
         
/S/布魯·卡斯特爾曼
  
董事
  
2021年2月24日
布魯克斯·卡斯特爾曼
        
         
/s/ Michael Hayden
  
董事
  
2021年2月24日
Michael Hayden，CM OBC MB ChB PhD FRCP（C）FRSC
 
        
/s/ Joan E.赫爾曼
  
董事
  
2021年2月24日
瓊·E赫爾曼
        
         
約瑟夫·克萊因
  
董事
  
2021年2月24日
約瑟夫·克萊恩，第三部
        
         
/發稿S/約瑟夫·洛斯卡爾佐
  
董事
  
2021年2月24日
Joseph Loscalzo，醫學博士，博士
        
         
/S/弗雷德裏克·T·穆託
  
董事
  
2021年2月24日
弗雷德裏克·T·穆託，Esq.
        
         
/S/彼得·N·雷克斯
  
董事
  
2021年2月24日
彼得·N·雷克斯
        
         
/S/約瑟夫·H·文德
  
董事
  
2021年2月24日
約瑟夫·H·温德
        

90
愛奧尼斯製藥公司
合併財務報表索引
頁面
獨立註冊會計師事務所報告
F-2
截至12月31日的綜合資產負債表，2020和2019
F-3
12月31日終了年度綜合業務報表，2020, 2019和2018
F-4
截至12月31日止年度的綜合全面收益(虧損)表，2020, 2019和2018
F-5
截至12月31日止年度股東權益綜合報表，2020, 2019和2018
F-6
12月31日終了年度合併現金流量表，2020, 2019和2018
F-7
合併財務報表附註
F-9

F-1


獨立註冊會計師事務所報告

致Ionis製藥公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了隨附的Ionis PharmPharmticals，Inc.(“貴公司”)截至2020年12月31日和2019年12月31日的綜合資產負債表、截至2020年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、全面收益(虧損)、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司於2020年12月31日和2019年12月31日的財務狀況，以及截至2020年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2020年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2021年2月24日發佈的報告對此發表了無保留意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的金額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來提供關於關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露的單獨意見。
   
遞延納税資產的變現能力
有關事項的描述
  
如綜合財務報表附註1所述，本公司根據對本公司遞延税項資產變現能力的評估記錄估值準備。如果根據所有現有證據的權重，管理層判斷部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現，則遞延税項資產減值準備。截至2020年12月31日止年度，本公司的遞延税項淨資產為6.334億美元，相關估值撥備為6.334億美元，如附註5所述。
 
審計管理層對其遞延税項資產可變現能力的評估涉及重大判斷，因為評估過程複雜，並基於可能受到未來市場或經濟狀況影響的假設。
     
我們是如何在審計中解決這個問題的
  
我們評估和測試了對公司所得税流程的控制的設計和操作有效性，包括對管理層對未來扭轉現有應税臨時差異的安排的控制，對可用税務籌劃策略的識別和使用，以及對未來應税收入(損失)的預測。
 
在執行的其他審計程序中，我們評估了本公司用來制定現有應税臨時差異未來沖銷時間表的假設、税務籌劃策略以及本公司分析中使用的當前收益和預期未來收益(虧損)，以司法管轄區為基礎確定估值撥備。我們測試了公司預測中使用的基礎數據的完整性和準確性。例如，我們將管理層的預測與當前和歷史時期的實際結果進行了比較。此外，我們評估了以未來預測財務信息為基礎的假設的適當性，以及管理層對當前運營、行業和經濟趨勢的考慮。我們還將未來應納税所得額(虧損)的預測與公司編制的其他預測財務信息進行了比較。此外，我們還邀請我們的税務專家評估税法在預測未來應納税所得額(損失)中的應用。

/S/安永律師事務所

我們自1989年以來一直擔任本公司的審計師

加利福尼亞州聖地亞哥
2021年2月24日

F-2
愛奧尼斯製藥公司
合併資產負債表
(單位：千，共享數據除外)

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
  
資產
            
流動資產：
            
現金和現金等價物
  
$
397,664
    
$
683,287
  
短期投資
    
1,494,711
      
1,816,257
  
應收合同
    
76,204
      
63,034
  
盤存
    
21,965
      
18,180
  
其他流動資產
    
140,163
      
139,839
  
流動資產總額
    
2,130,707
      
2,720,597
  
財產、廠房和設備、淨值
    
181,077
      
153,651
  
專利，淨額
    
27,937
      
25,674
  
長期遞延税項資產
    
—
      
305,557
  
存款和其他資產
    
50,034
      
27,633
  
總資產
  
$
2,389,755
    
$
3,233,112
  
負債和股東’股權
                
流動負債：
                
應付帳款
  
$
17,199
    
$
16,067
  
應計補償
    
65,728
      
37,357
  
應計負債
    
90,161
      
66,769
  
應付所得税
    
1,324
      
32,514
  
1可轉換優先票據百分比
    
293,161
      
—
  
長期債務的當期部分
    
7,301
      
2,026
  
遞延合同收入的當期部分
    
108,376
      
118,272
  
流動負債總額
    
583,250
      
273,005
  
長期遞延合同收入
    
424,046
      
490,060
  
0.125可轉換優先票據百分比
    
455,719
      
434,711
  
1可轉換優先票據百分比
    
—
      
275,333
  
長期債務，減去流動部分
    
23,409
      
15,543
  
長期抵押貸款債務
    
59,984
      
59,913
  
總負債
    
1,546,408
      
1,548,565
  
股東權益：
                
普通股，$0.001票面價值；300,000,000授權股份，140,365,594和140,339,615分別於2020年12月31日和2019年12月31日發行和發行的股份
    
140
      
140
  
額外實收資本
    
2,113,646
      
2,203,778
  
累計其他綜合損失
    
(21,071
)
    
(25,290
)
累計赤字
    
(1,249,368
)
    
(707,534
)
   
843,347
      
1,471,094
  
阿克薩治療公司的非控股權益。
    
—
      
213,453
  
股東權益總額
    
843,347
      
1,684,547
  
總負債和股東權益
  
$
2,389,755
    
$
3,233,112
  


請參閲隨附的説明。

F-3
愛奧尼斯製藥公司
合併業務報表
(以千為單位，每股金額除外)

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
收入：
                  
商業收入：
                  
SPINRAZA版税
  
$
286,583
    
$
292,992
    
$
237,930
  
產品銷售，淨額
    
69,999
      
42,253
      
2,237
  
許可和其他特許權使用費收入
    
8,117
      
17,205
      
14,755
  
商業總收入
    
364,699
      
352,450
      
254,922
  
合作協議下的研究和開發收入
    
364,565
      
770,149
      
344,752
  
總收入
    
729,264
      
1,122,599
      
599,674
  
                         
費用：
                        
產品銷售成本
    
11,947
      
4,384
      
1,820
  
研究、開發和專利
    
535,077
      
465,688
      
414,604
  
銷售、一般和行政
    
354,322
      
286,644
      
244,622
  
總運營費用
    
901,346
      
756,716
      
661,046
  
                         
營業收入(虧損)
    
(172,082
)
    
365,883
      
(61,372
)
                         
其他收入(支出)：
                        
投資收益
    
30,562
      
52,013
      
30,397
  
利息支出
    
(44,990
)
    
(48,768
)
    
(44,789
)
投資收益(虧損)
    
16,540
      
192
      
(210
)
提前清償債務的損失
    
—
      
(21,865
)
    
—
  
其他費用
    
(62
)
    
(686
)
    
(182
)
                         
所得税前收益(虧損)收益(費用)
    
(170,032
)
    
346,769
      
(76,156
)
                         
所得税優惠(費用)
    
(316,734
)
    
(43,507
)
    
291,141
  
                         
淨收益(虧損)
    
(486,766
)
    
303,262
      
214,985
  
                         
可歸因於Akcea治療公司非控股權益的淨(收入)損失。
    
35,480
      
(9,116
)
    
58,756
  
                         
Ionis製藥公司普通股股東的淨收益(虧損)
  
$
(451,286
)
  
$
294,146
    
$
273,741
  
每股基本淨收益(虧損)
  
$
(3.23
)
  
$
2.12
    
$
2.09
  
用於計算每股基本淨收益(虧損)的股份
    
139,612
      
139,998
      
132,320
  
每股攤薄淨收益(虧損)
  
$
(3.23
)
  
$
2.08
    
$
2.07
  
用於計算每股攤薄淨收益(虧損)的股份
    
139,612
      
142,872
      
134,056
  


請參閲隨附的説明。

F-4
IOnis製藥公司
綜合全面收益表(損益表)
(單位：千)

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
                   
淨收益(虧損)
  
$
(486,766
)
  
$
303,262
    
$
214,985
  
投資未實現收益(虧損)，税後淨額
    
3,729
      
6,633
      
(280
)
貨幣換算調整
    
617
      
93
      
23
  
對購買Akcea治療公司非控股權益造成的其他綜合損失的調整。
    
(127
)
    
—
      
—
  
綜合收益(虧損)
    
(482,547
)
    
309,988
      
214,728
  
可歸因於Akcea治療公司非控股權益的全面收益(虧損)
    
(35,480
)
    
9,118
      
(58,781
)
Ionis製藥公司普通股股東的全面收益(虧損)
  
$
(447,067
)
  
$
300,870
    
$
273,509
  


請參閲隨附的説明。

F-5
愛奧尼斯製藥公司
股東合併報表’股權
截至2020年、2019年和2018年12月31日的年度
(單位：千)

  
普通股
    
其他內容
    
累計其他
    
累計
    
總離子數
股東’
    
非控制性
對Akcea的興趣
    
總計
股東’
  
描述
  
股票
    
金額
    
實收資本
    
綜合損失
    
赤字
    
權益
    
治療公司
    
權益
  
2017年12月31日餘額
    
124,976
    
$
125
    
$
1,553,681
    
$
(31,759
)
  
$
(1,241,034
)
  
$
281,013
    
$
84,267
    
$
365,280
  
淨收入
    
—
      
—
      
—
      
—
      
273,741
      
273,741
      
—
      
273,741
  
未實現虧損變動，税後淨額
    
—
      
—
      
—
      
(280
)
    
—
      
(280
)
    
—
      
(280
)
外幣折算
    
—
      
—
      
—
      
23
      
—
      
23
      
—
      
23
  
生物遺傳股票購買
    
11,502
      
11
      
447,954
      
—
      
—
      
447,965
      
—
      
447,965
  
發行與員工股票計劃相關的普通股
    
1,451
      
2
      
27,898
      
—
      
—
      
27,900
      
—
      
27,900
  
基於股票的薪酬費用
    
—
      
—
      
131,312
      
—
      
—
      
131,312
      
—
      
131,312
  
阿克薩治療公司的非控股權益。
    
—
      
—
      
(113,595
)
    
—
      
—
      
(113,595
)
    
54,814
      
(58,781
)
2018年12月31日的餘額
    
137,929
    
$
138
    
$
2,047,250
    
$
(32,016
)
  
$
(967,293
)
  
$
1,048,079
    
$
139,081
    
$
1,187,160
  
淨收入
    
—
      
—
      
—
      
—
      
294,146
      
294,146
      
—
      
294,146
  
未實現收益變動，税後淨額
    
—
      
—
      
—
      
6,633
      
—
      
6,633
      
—
      
6,633
  
外幣折算
    
—
      
—
      
—
      
93
      
—
      
93
      
—
      
93
  
發行與員工股票計劃相關的普通股
    
3,100
      
3
      
119,654
      
—
      
—
      
119,657
      
—
      
119,657
  
1可轉換優先票據報廢百分比、權益部分、税後淨額
    
—
      
—
      
(77,331
)
    
—
      
—
      
(77,331
)
    
—
      
(77,331
)
0.125可轉換優先票據、股權部分的百分比，扣除發行成本和税收後的淨額
    
—
      
—
      
81,877
      
—
      
—
      
81,877
      
—
      
81,877
  
發行認股權證
    
—
      
—
      
56,110
      
—
      
—
      
56,110
      
—
      
56,110
  
購買票據套期保值，税後淨額
    
—
      
—
      
(85,860
)
    
—
      
—
      
(85,860
)
    
—
      
(85,860
)
普通股回購和註銷
    
(535
)
    
(1
)
    
—
      
—
      
(34,387
)
    
(34,388
)
    
—
      
(34,388
)
基於股票的薪酬費用
    
—
      
—
      
146,574
      
—
      
—
      
146,574
      
—
      
146,574
  
支付與歸屬員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
    
(154
)
    
—
      
(19,242
)
    
—
      
—
      
(19,242
)
    
—
      
(19,242
)
阿克薩治療公司的非控股權益。
    
—
      
—
      
(65,254
)
    
—
      
—
      
(65,254
)
    
74,372
      
9,118
  
2019年12月31日的餘額
    
140,340
    
$
140
    
$
2,203,778
    
$
(25,290
)
  
$
(707,534
)
  
$
1,471,094
    
$
213,453
    
$
1,684,547
  
淨虧損
    
—
      
—
      
—
      
—
      
(451,286
)
    
(451,286
)
    
—
      
(451,286
)
未實現收益變動，税後淨額
    
—
      
—
      
—
      
3,729
      
—
      
3,729
      
—
      
3,729
  
外幣折算
    
—
      
—
      
—
      
617
      
—
      
617
      
—
      
617
  
發行與員工股票計劃相關的普通股
    
1,721
      
1
      
52,033
      
—
      
—
      
52,034
      
—
      
52,034
  
收購Akcea治療公司的非控股權益，包括c取消Akcea治療公司股權獎勵的ASH付款
    
—
      
—
      
(324,022
)
    
301
      
—
      
(323,721
)
    
(220,965
)
    
(544,686
)
普通股回購和註銷
    
(1,478
)
    
(1
)
    
—
      
—
      
(90,548
)
    
(90,549
)
    
—
      
(90,549
)
基於股票的薪酬費用
    
—
      
—
      
230,117
      
—
      
—
      
230,117
      
—
      
230,117
  
支付與歸屬員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
    
(217
)
    
—
      
(13,410
)
    
—
      
—
      
(13,410
)
    
—
      
(13,410
)
因購買Akcea治療公司的非控股權益而進行的遞延税負調整。
    
—
      
—
      
7,714
      
—
      
—
      
7,714
      
—
      
7,714
  
阿克薩治療公司的非控股權益。
    
—
      
—
      
(42,564
)
    
(428
)
    
—
      
(42,992
)
    
7,512
      
(35,480
)
2020年12月31日餘額
    
140,366
    
$
140
    
$
2,113,646
    
$
(21,071
)
  
$
(1,249,368
)
  
$
843,347
    
$
—
    
$
843,347
  


請參閲隨附的説明。

F-6
愛奧尼斯製藥公司
合併現金流量表
(單位：千)

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
經營活動：
                  
淨收益(虧損)
  
$
(486,766
)
  
$
303,262
    
$
214,985
  
將淨收益(虧損)調整為經營活動提供的現金淨額：
                        
折舊
    
13,365
      
12,540
      
10,706
  
經營性租賃使用權資產攤銷
    
1,731
      
1,542
      
—
  
專利的攤銷
    
2,064
      
1,912
      
1,822
  
投資溢價(折價)攤銷淨額
    
11,521
      
(7,485
)
    
(1,013
)
債務發行成本攤銷
    
2,578
      
1,942
      
1,810
  
可轉換優先票據攤銷折價
    
36,157
      
37,338
      
33,363
  
基於股票的薪酬費用
    
230,117
      
146,574
      
131,312
  
提前清償債務的損失
    
—
      
21,865
      
—
  
(收益)投資虧損
    
(16,540
)
    
(192
)
    
210
  
遞延所得税，包括估值免税額的變化
    
313,272
      
(7,096
)
    
(290,516
)
與專利有關的非現金損失
    
1,948
      
2,226
      
802
  
經營性資產和負債變動情況：
                        
應收合同
    
(13,170
)
    
(47,674
)
    
47,595
  
盤存
    
(1,261
)
    
(5,411
)
    
1,400
  
其他流動和長期資產
    
(9,975
)
    
(44,659
)
    
(29,348
)
長期應收所得税
    
—
      
8,418
      
(223
)
應付帳款
    
(2,755
)
    
(16,343
)
    
(655
)
所得税
    
(31,279
)
    
31,656
      
(710
)
應計補償
    
28,371
      
8,089
      
4,117
  
應計負債和遞延租金
    
32,424
      
16,406
      
(17,005
)
遞延合同收入
    
(75,910
)
    
(119,283
)
    
494,254
  
經營活動提供的淨現金
    
35,892
      
345,627
      
602,906
  
投資活動：
                        
購買短期投資
    
(1,570,410
)
    
(1,946,726
)
    
(1,794,735
)
出售短期投資所得收益
    
1,885,935
      
1,951,734
      
882,824
  
購買房產、廠房和設備
    
(35,120
)
    
(30,905
)
    
(13,608
)
許可證和其他資產的購置，淨額
    
(5,928
)
    
(5,377
)
    
(4,044
)
購買戰略投資
    
—
      
(10,000
)
    
—
  
投資活動提供(用於)的現金淨額
    
274,477
      
(41,274
)
    
(929,563
)
融資活動：
                        
股權收益，淨額
    
52,036
      
119,657
      
27,900
  
支付與歸屬員工股票獎勵和行使員工股票期權有關的預扣税款
    
(13,411
)
    
(19,242
)
    
—
  
發行債券所得收益0.125可轉換優先票據百分比
    
—
      
109,500
      
—
  
0.125可轉換優先票據發行成本百分比
    
—
      
(10,428
)
    
—
  
發行認股權證所得款項
    
—
      
56,110
      
—
  
購買票據套期保值
    
—
      
(108,684
)
    
—
  
普通股回購和註銷
    
(90,548
)
    
(34,392
)
    
—
  
收購Akcea治療公司的非控股權益，包括c取消Akcea治療公司股權獎勵的ASH付款
    
(544,686
)
    
—
      
—
  
按信用額度支付本金
    
—
      
(12,500
)
    
—
  
向生物遺傳公司發行普通股所得款項
    
—
      
—
      
447,965
  
融資活動提供的現金淨額(用於)
    
(596,609
)
    
100,021
      
475,865
  
匯率對現金的影響
    
617
      
93
      
(18
)
現金及現金等價物淨(減)增
    
(285,623
)
    
404,467
      
149,190
  
年初現金及現金等價物
    
683,287
      
278,820
      
129,630
  
年終現金及現金等價物
  
$
397,664
    
$
683,287
    
$
278,820
  
F-7
愛奧尼斯製藥公司
合併現金流量表
(單位：千)

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
現金流量信息的補充披露：
                  
支付的利息
  
$
6,247
    
$
9,870
    
$
9,592
  
已繳納的所得税
  
$
25,855
    
$
9,041
    
$
—
  
非現金投資和融資活動的補充披露：
                        
以租賃負債換取的使用權資產
  
$
2,149
    
$
14,178
    
$
—
  
資本和專利支出的應計金額
  
$
4,059
    
$
3,126
    
$
4,428
  
購買列入長期債務的財產、廠房和設備
  
$
—
    
$
—
    
$
3,350
  
0.125與我們2019年12月的債務交換/發行相關的可轉換優先票據本金的發行百分比
  
$
—
    
$
439,326
    
$
—
  
1與我們2019年12月債務交換相關的可轉換優先票據本金已清償百分比
  
$
—
    
$
375,590
    
$
—
  


請參閲隨附的説明。


F-8
愛奧尼斯製藥公司
合併財務報表附註

1.組織機構和重大會計政策

陳述的基礎


在我們的合併財務報表中，我們包括了Ionis製藥公司的賬目以及我們的子公司Akcea治療公司及其全資子公司(“我們”、“我們”或“我們的”)的合併結果。我們在2014年12月成立了Akcea。2017年7月，Akcea完成了首次公開募股(IPO)。在Akcea於2017年7月首次公開募股之前，我們擁有100百分比阿克薩的。2020年10月，我們收購了我們不擁有的Akcea普通股。在本文件的其餘部分中，我們將此交易稱為Akcea收購。見注7，Akcea收購，請參閲綜合財務報表附註，以瞭解更多詳情。我們在財務報表中反映了我們所有權比例的變化，這是對發生變化期間的非控股權益的調整。

組織和商業活動



我們於1989年1月10日在加利福尼亞州註冊成立。隨着我們的首次公開募股，我們於1991年4月重組為特拉華州的一家公司。我們被組織起來主要是為了利用反義技術開發人類治療藥物。2015年12月，我們從ISIS製藥公司更名為Ionis製藥公司。

每股基本和稀釋後淨收益(虧損)


每股基本淨收益(虧損)


我們計算每股基本淨收益(虧損)的方法是，將普通股股東應佔淨收益(虧損)總額除以該期間已發行普通股的加權平均數。


在計算每一年我們普通股股東應佔的淨收益(虧損)總額時，考慮了我們在獨立基礎上的Ionis淨收益(虧損)加上我們在Akcea當期淨收益(虧損)中所佔的份額。為了計算Akcea每年可歸因於我們所有權的淨收益(虧損)部分，我們將Akcea的每股收益(虧損)乘以我們在Akcea期間擁有的加權平均股份。這一計算的結果是，Ionis普通股股東可用於計算每股淨收益(虧損)的總淨收入(虧損)不同於Ionis製藥公司普通股股東在我們每年的綜合經營報表中的淨收入(虧損)。


我們的每股基本淨收益(虧損)計算如下(除每股金額外，以千計)：

截至2020年12月31日的年度
  
加權
普通股
在阿克薩擁有
    
阿克薩’s
淨虧損
每股
    
基本淨虧損
每股
計算
  
Akcea在收購前期間的淨虧損可歸因於我們的所有權
    
77,095
    
$
(1.45
)
  
$
(111,775
)
Akcea在收購後的淨虧損可歸因於我們的所有權
                    
(85,987
)
Akcea的全部淨虧損可歸因於我們的所有權
                  
$
(197,762
)
Ionis的獨立淨虧損
                    
(253,725
)
Ionis普通股股東可獲得的淨虧損
                  
$
(451,487
)
加權平均流通股
                    
139,612
  
每股基本淨虧損
                  
$
(3.23
)

截至2019年12月31日的年度
  
加權
普通股
在阿克薩擁有
    
阿克薩’s
淨收入
每股
    
基本淨收入
每股
計算
  
普通股
    
70,100
    
$
0.49
    
$
34,073
  
Akcea的淨收入可歸因於我們的所有權
                  
$
34,073
  
Ionis的獨立淨收入
                    
262,490
  
Ionis普通股股東可獲得的淨收入
                  
$
296,563
  
加權平均流通股
                    
139,998
  
每股基本淨收入
                  
$
2.12
  
F-9

截至2018年12月31日的年度
  
加權
普通股
在阿克薩擁有
    
阿克薩’s
淨虧損
每股
    
基本淨收入
每股
計算
  
普通股
    
59,812
    
$
(2.74
)
  
$
(163,938
)
Akcea的淨虧損可歸因於我們的所有權
                  
$
(163,938
)
Ionis的獨立淨收入
                    
440,806
  
Ionis普通股股東可獲得的淨收入
                  
$
276,868
  
加權平均流通股
                    
132,320
  
每股基本淨收入
                  
$
2.09
  


稀釋後每股淨收益


於截至2020年12月31日止年度，本公司錄得淨虧損；因此，我們並未將稀釋性普通股等值股份計入每股攤薄淨虧損，因為這會產生反攤薄的影響。以下普通股將對每股淨虧損產生反稀釋作用：

●
0.125百分比可轉換優先票據；
●
1百分比可轉換優先票據；
●
稀釋性股票期權；
●
未授予的限制性股票單位，或RSU；以及
●
員工股票購買計劃，或ESPP。


截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我們向IONIS普通股股東提供淨收益。因此，我們使用每期已發行普通股和稀釋等值普通股的加權平均數來計算每股攤薄淨收益。我們計算每股攤薄後的淨收入如下(除每股金額外，以千計)：

截至2019年12月31日的年度
  
收入
(分子)
    
股票
(分母)
    
每股
金額
  
Ionis普通股股東可獲得的淨收入
  
$
296,563
      
139,998
    
$
2.12
  
稀釋性證券的影響：
                        
行使股票期權時可發行的股份
    
—
      
2,090
          
在限制性股票獎勵發行時可發行的股票
    
—
      
766
          
與我們的ESPP相關的可發行股票
    
—
      
18
          
   
$
296,563
      
142,872
    
$
2.08
  

截至2018年12月31日的年度
  
收入
(分子)
    
股票
(分母)
    
每股
金額
  
Ionis普通股股東可獲得的淨收入
  
$
276,868
      
132,320
    
$
2.09
  
稀釋性證券的影響：
                        
行使股票期權時可發行的股份
    
—
      
1,216
          
在限制性股票獎勵發行時可發行的股票
    
—
      
514
          
與我們的ESPP相關的可發行股票
    
—
      
6
          
   
$
276,868
      
134,056
    
$
2.07
  


對於所呈現的每一年，計算不包括我們的可轉換優先票據，因為這對稀釋後每股收益的影響是反稀釋的。

收入確認


我們的收入來源


我們一般在履行所有合同義務併合理保證收回由此產生的應收賬款時確認收入。我們通常有權在確認收入之前向客户開具賬單並從客户那裏收到付款。在確認收入之前收到客户付款的情況下，我們將遞延收入金額計入綜合資產負債表。
F-10


商業收入：SPINRAZA特許權使用費和授權以及其他特許權使用費收入


我們主要以SPINRAZA淨銷售額的特許權使用費支付的形式賺取商業收入。我們還將確認銷售里程碑付款和我們在其他合作伙伴關係下賺取的特許權使用費為商業收入。


商業收入：產品銷售，淨額


我們在2018年第四季度將TegSEDI的產品銷售額添加到我們的商業收入中，並在2019年第三季度將WAYLIVRA的產品銷售額添加到我們的商業收入中。在美國，我們通過與擁有TEGSEDI所有權的第三方物流公司或3PL達成的獨家經銷協議來分銷TEGSEDI。3PL是我們在美國的唯一客户。然後，3PL將TEGSEDI分銷給一家專業藥店和一家專業分銷商，我們統稱為批發商，後者隨後將TEGSEDI分銷給醫療保健提供者和患者。


在歐洲，到2020年，我們將TegSEDI和WAYLIVRA出售給醫院和藥店，使用3PL作為分銷商。從2021年開始，我們將通過與瑞典孤兒Biovitrum AB或Sobi達成分銷協議，將TegSEDI和WAYLIVRA在歐洲商業化。Sobi是一家專注於罕見疾病的國際生物製藥公司。根據這項協議的條款，我們保留了這兩種藥物在歐洲的營銷授權。


從2020年開始，我們在拉丁美洲將TEGSEDI和WAYLIVRA出售給我們的合作伙伴PTC治療公司。根據我們與PTC的合作協議，PTC正在拉丁美洲和加勒比國家將TEGSEDI和WAYLIVRA商業化。


合作協議下的研究和開發收入


我們經常簽訂合作協議，以獨家或非獨家的方式許可和銷售我們的技術。我們的協作協議通常包含多個要素或性能義務，包括技術許可證或獲取技術許可證、研發或研發、服務和製造服務的選項。


我們在附註6中提供了有關我們的協作協議的詳細信息，協作安排和許可協議。 在每個協作筆記下，我們討論我們的具體收入確認結論，包括我們在每個協作下的重要業績義務。


確認收入的步驟


我們使用五個步驟來確定我們應該確認的收入金額以及我們應該在什麼時候確認它。這五個步驟的過程如下：

1.
確定合同


會計規則要求我們首先確定我們是否與合作伙伴簽訂了合同，包括確認我們滿足以下每一項標準：

●
我們和我們的合作伙伴批准了合同，我們都承諾履行我們的義務；
●
我們已經確定了我們的權利、我們合作伙伴的權利和付款條件；
●
我們已經得出結論，合同具有商業實質，意味着我們未來現金流的風險、時間或金額預計將因合同而發生變化；以及
●
我們相信對價是有可能收回的。

2.
確定履約義務


接下來，我們確定我們的履約義務，它代表了合同要求我們提供的不同的商品和服務。我們通常只有一合同開始時的履約義務，即履行研發服務。
F-11


我們經常簽訂合作協議，向合作伙伴提供未來許可藥物的選項。我們還可能向我們的合作伙伴提供一個選項，要求我們在未來提供其他商品或服務，如活性藥物成分或原料藥。我們在協議開始時評估這些選項是否為實質性權利。如果我們確定一項期權是一項實質性權利，我們將把該期權視為單獨的履行義務。從歷史上看，我們的結論是，我們授予合作伙伴未來許可藥品或提供其他商品和服務的選擇權不是實質性權利，因為這些項目取決於未來可能不會發生的事件，並且定價不會有很大折扣。當合作夥伴行使其許可藥品的選擇權或要求額外的商品或服務時，我們將為該項目確定新的履行義務.


在某些情況下，我們在協議開始時提供許可證。如果我們確定我們的合作伙伴完全使用了許可證，並且我們在交付後沒有與許可證相關的任何額外的實質性履行義務，則我們將許可證視為單獨的履行義務。

3.
確定成交價


然後，我們通過審核我們根據協作協議有資格獲得的對價金額(包括任何可變對價)來確定交易價格。根據我們的協作協議，對價通常包括預付款形式的固定對價和潛在里程碑付款、許可費和版税形式的可變對價。在協議開始時，我們的交易價格通常只包括預付款。我們通常不會將未來可能收到的任何付款包括在我們的初始交易價格中，因為付款是不可能的，並且取決於未來的某些事件。我們在每個報告期重新評估交易總價，以確定我們是否應該在交易價格中包括額外的付款。


里程碑付款是我們最常見的可變考慮類型。我們使用最可能的金額方法來確認里程碑付款，因為我們要麼會收到里程碑付款，要麼不會，這使得潛在的里程碑付款是一個二元事件。最可能的金額方法要求我們確定賺取里程碑付款的可能性。我們包括在交易價格中的里程碑付款，一旦我們有可能實現的里程碑事件。大多數情況下，在我們或我們的合作伙伴實現里程碑事件之前，我們不認為我們的里程碑付款是可能的，因為我們的大多數里程碑付款取決於我們無法控制的事件和/或通常基於內在不確定的科學進步。例如，在第四1/42020，我們賺到了 a $20百萬阿斯利康啟動階段時來自阿斯利康的里程碑式付款2離子的B研究449，我們針對PCSK的藥物正在開發中9來降低低密度脂蛋白-膽固醇。在阿斯利康實現里程碑事件之前，我們並不認為有可能獲得里程碑式的付款，因為Advance ION449取決於阿斯利康啟動一個階段2B學習，不在我們的控制範圍內。我們在里程碑事件實現期間全額確認了里程碑付款，因為我們沒有任何與里程碑付款相關的剩餘履約義務.

4.
分配成交價


接下來，我們將交易價格分配給我們的每一個履約義務。當我們不得不將交易價格分配給超過一對於履約義務，我們對每項履約義務的相對獨立銷售價格進行估計，因為我們通常不會獨立銷售我們的商品或服務。然後，我們根據相對獨立銷售價格將交易價格分配給每個履約義務。我們不會在協議開始後重新分配交易價格，以反映獨立銷售價格的後續變化。


我們可能會與一名第三一方，獨立的評估專家，幫助我們確定我們在協議開始時交付許可的協作的獨立銷售價格。我們使用估值方法估計這些許可證的獨立售價，例如免版税方法。在這種方法下，我們估計許可證的收入(扣除税收)。然後，我們將預期收入折現為現值。我們用來確定許可證的預計收入的重要輸入可能包括:

●
預計未來產品銷售額；
●
估計我們可能從未來的產品銷售中獲得的版税；
●
估計我們可能收到的合同里程碑付款；
●
我們預計將產生的費用；
●
估計的所得税；以及
●
折扣率。
F-12


我們通常通過使用內部對執行特定服務的成本的估計來估計研發服務的銷售價格。我們用來確定研發服務銷售價格的重要投入包括：

●
我們估計我們將花費在這些服務上的內部小時數；
●
我們將進行的工作的估計成本；
●
我們將會與第三者簽訂合約進行工程的預計成本；及
●
我們將使用的API的預計成本。


為了確定我們執行的研發服務和我們將提供的原料藥的獨立售價，會計準則要求我們包括合理利潤率的加價。

5.
確認收入


我們確認的收入是一的二方式，隨着時間的推移或在某個時間點。當我們隨着時間的推移履行我們的績效義務，而我們的合作伙伴隨着時間的推移獲得收益時，我們就會隨着時間的推移確認收入。例如，我們在提供研發服務時會隨着時間的推移確認收入。我們在合作伙伴在特定時間點收到對某一物品的全部使用時確認收入。例如，我們在向合作伙伴交付許可證或API時確認收入。


對於我們隨着時間的推移認識到的研發服務，我們使用輸入法來衡量我們的進展。我們使用的輸入方法是基於我們為履行履行義務所花費的努力或產生的成本。我們估計我們花費的工作量，包括我們估計完成活動所需的時間，或我們在給定時期內產生的成本，相對於為履行履行義務而估計的總工作量或成本。這就是我們乘以交易價格的百分比，以確定我們在每個時期確認的收入金額。這種方法要求我們作出許多估計，並作出重大判斷。如果我們的估計或判斷在合作過程中發生變化，它們可能會影響我們在當前和未來期間確認的收入的時間和金額。參閲附註6，協作安排和許可協議，以進一步討論我們所做的累積追趕調整。


以下是我們通常根據收到的付款類型確認收入的示例。


商業收入：SPINRAZA特許權使用費和授權以及其他特許權使用費收入


我們在交易對手銷售相關產品的期間確認特許權使用費收入，包括來自SPINRAZA銷售的特許權使用費，並確認相關收入，這在某些情況下可能需要我們估計特許權使用費收入。.


商業收入：產品銷售，淨額


我們在客户獲得對我們產品的控制權期間確認產品銷售，這發生在所有權轉移給客户後的某個時間點。我們將向客户或分銷渠道中以公允價值定價的客户或其他方的付款歸類為綜合運營報表中的銷售、一般和行政費用或SG&A費用。否則，對分銷渠道中不符合這些標準的客户或其他方的付款被歸類為收入減少，如下所述。我們不包括從客户那裏收取的與產品銷售有關並匯給政府當局的税款。.


產品銷售準備金


我們以淨銷售價或成交價記錄產品銷售額。我們在交易價格中包括我們與客户、批發商、醫療保健提供商和其他間接客户之間的合同中提供的折扣、退貨、按存儲容量使用計費、回扣和其他津貼的估計準備金。我們使用我們賺取的金額或我們可以從關聯銷售中索賠的金額來估計我們的儲量。當我們不需要付款時，我們將我們的準備金歸類為應收賬款的減少，或者當我們被要求付款時，我們將其歸類為流動負債。在某些情況下，我們的估計包括一系列可能的結果，這些結果是根據相關因素進行概率加權的，例如我們的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，我們的儲備反映了我們在各自合同條款下的最佳估計。在計算我們的儲備和相關產品銷售額時，我們只確認我們認為有可能在未來期間不必沖銷我們先前確認的累計銷售額的大量金額。我們收到的實際數量最終可能與我們的儲量估計不同。如果未來的實際金額與我們的估計不同，我們將調整這些估計，這將影響我們在相應時期的產品淨銷售額.
F-13


以下是與產品銷售相關的可變對價的組成部分：

按存儲容量使用計費在美國，我們估計與政府和其他實體的合同承諾產生的義務，即以低於向美國客户收取的標價的價格向合格的醫療保健提供者銷售產品。我們的美國客户向我們收取購買產品的費用與合格醫療保健提供者的銷售價格之間的差額。我們還估計了報告期末與我們估計的產品在分銷渠道中剩餘的費用相關的金額，我們預計我們的客户將在未來期間向醫療保健提供商銷售這些產品。我們將這些準備金記為綜合資產負債表上的應收合同減值。.

政府退税: 我們受政府計劃(包括美國的Medicaid和Medicare計劃)的折扣義務約束，我們根據法定貼現率和估計使用率記錄政府回扣準備金。我們根據一系列可能的結果來估計醫療補助和醫療保險回扣，這些結果是對估計的支付者組合進行概率加權的。我們將這些準備金作為應計負債記錄在我們的綜合資產負債表上，並進行相應的抵銷，在確認相關銷售的同時減少我們的產品銷售。對於聯邦醫療保險，我們還估計了處方藥覆蓋缺口中根據聯邦醫療保險D部分計劃我們將承擔額外責任的患者數量。在季度的基礎上，我們更新我們的估計，並記錄在我們確定調整期間的任何調整.

管理型醫療服務返點：與某些商業合同付款人簽訂的協議，我們可以獲得回扣。我們在確認相關收入的同時，將這些回扣作為負債記錄在我們的綜合資產負債表上。我們根據估計的付款人組合和適用的合同返點比率來估計我們的管理型醫療返點.

交易折扣：我們向我們的美國客户提供產品銷售的常規發票折扣，以便及時付款。我們將這一折扣記錄為確認相關產品收入期間產品銷售額的減少。.

分銷服務: 我們從我們的美國和歐洲客户(在我們與SOBI達成協議之前)和美國批發商那裏接收並支付各種分銷服務。我們將我們獲得的服務的成本歸類為與產品銷售沒有區別的服務，或者我們無法合理估計其公允價值的服務成本是產品銷售的減少。在我們接受的服務與產品銷售不同的程度上，我們將這類服務的成本歸類為SG&A費用。

產品退貨：我們的美國客户有退貨權利，而批發商有有限的退貨權利，主要與產品的有效期有關。我們估計客户可能退貨的產品銷售量。我們將退貨估計作為應計退款負債記錄在我們的綜合資產負債表上，並在確認相關銷售的同一時期減少了我們的產品銷售。根據我們的產品銷售分銷模式、與客户和批發商簽訂的合同庫存限制以及產品價格，到目前為止，我們只有最低限度的回報，我們相信我們在美國將繼續有最低迴報。我們的歐洲客户通常只在收到訂單後才獲得產品所有權，因此他們不會維持我們產品的超額庫存水平。因此，我們在歐洲的回報風險有限，我們不估計在歐洲的回報。.


合作協議下的研發收入：


預付款


當我們簽訂預付款的協作協議時，如果我們唯一的履約義務是未來將提供的研發服務，我們通常會將整個預付款記錄為遞延收入。我們在提供研發服務時，將預付款攤銷到收入中。例如，根據我們與羅氏的合作協議，開發愛奧尼斯-FB-LRX對於補體介導的疾病的治療，我們收到了一美元752018年第四季度預付款為100萬美元。我們將預付款分配給我們的單一履約義務，研發服務。我們正在攤銷這筆美元75在我們提供研發服務的預計時間段內，使用輸入法預付百萬美元.


里程碑付款


如果可能的話，我們需要在成交價中包括額外的對價。我們通常將研發服務的里程碑付款包括在實現它們的交易價格中。我們在實現這些里程碑式的付款時將其包括在內，因為觸發這些付款的研發過程通常存在相當大的不確定性。同樣，一旦藥品獲得相關監管機構的批准，我們就會在交易價格中包括批准里程碑付款。我們將根據會計規則允許的基於銷售的特許權使用費例外，在我們實現里程碑的期間確認基於銷售的里程碑付款。
F-14


我們承認與我們在績效期間的持續績效義務有關的里程碑付款。例如，在第四1/42020，我們實現了 $7.5 當我們預付款時，來自生物遺傳的百萬里程碑付款 a 我們2018年戰略合作的目標。我們將這筆款項加到交易價格中，並將其分配到我們的研發服務履約義務中。我們正在確認與我們估計的業績期間的這一里程碑付款相關的收入。.


相反，當我們的合作伙伴實現里程碑事件時，我們完全認可基於合作伙伴的活動而獲得的里程碑付款，而我們沒有績效義務。例如，在2020年第三季度，我們確認了18當Biogen啟動1/2階段試驗時，里程碑付款為百萬美元ION464，我們正在開發的針對α-突觸核蛋白的藥物，用於治療多系統萎縮患者. 我們的結論是，里程碑式的付款與我們的研發服務業績義務無關。因此，我們在2020年第三季度全額確認了里程碑式的付款。


許可證費


當我們將許可證交付給我們的合作伙伴時，我們通常將確定為許可證的相對獨立銷售價格的總金額確認為收入。這是因為我們的合作伙伴完全使用了許可證，並且我們在交付後沒有任何與許可證相關的額外履行義務。例如，在第四1/42020，我們贏得了一個 $30 當阿斯利康獲得許可時，阿斯利康向其收取百萬元許可費455，一種正在開發中的治療非酒精性脂肪性肝炎或NASH的研究藥物。


再許可費


我們在已經許可我們的技術的一方將技術進一步許可給另一方的期間確認從屬許可費收入，因為我們沒有任何與從屬許可相關的履行義務。例如，在2020年第四季度，我們賺了一美元41.2Alnylam製藥公司將我們的技術再許可給賽諾菲Genzyme的再許可費。


對協議的修訂


我們會不時修改我們的合作協議。當出現這種情況時，我們需要評估以下項目，以確定修正案的會計處理：

1)
如果額外的貨物和/或服務有別於原協議中的其他履約義務；以及
2)
如果商品和/或服務的售價是獨立的。


如果我們得出結論，修正案中的商品和/或服務與原始協議中的履行義務不同，並且是以獨立的銷售價格計算的，我們將把修正案作為一個單獨的協議來處理。如果我們得出結論認為商品和/或服務不是獨立的，並且以獨立的銷售價格出售，那麼我們就會評估剩餘的商品或服務是否與已經提供的商品或服務不同。如果貨物和/或服務不同於我們已經提供的貨物和/或服務，則我們將原始協議中的剩餘交易價格和修改後的額外交易價格分攤到剩餘的貨物和/或服務中。如果貨物和/或服務與我們已經提供的沒有區別，我們將更新我們單一履約義務的交易價格，並將我們估計收入的任何變化確認為累積調整。


例如，2015年5月，我們與拜耳簽訂了開發Ionis-FXI並將其商業化的獨家許可協議RX用於預防血栓形成。作為協議的一部分，拜耳向我們支付了1美元100百萬美元的預付款。在協議開始時，我們負責完成Ionis-FXI的第二階段研究RX用於終末期腎病患者的血液透析和提供最初的原料藥供應。2017年2月，我們修改了與拜耳的協議，以推進Ionis-FXIRX並啟動IONIS-FXI-L的開發RX，拜耳授權的。作為2017年修正案的一部分，拜耳向我們支付了75百萬美元。我們還有資格按Ionis-FXI的毛利率獲得里程碑付款和分級版税RX和Ionis-Fxi-LRX。根據2017年的修正案，我們得出結論，我們與三履行義務。這些履行義務是為了交付IONIS-FXI-L的許可證RX，提供研發服務和提供原料藥。我們分配了$75這些履約義務的交易價格為百萬美元。參閲附註6，協作安排和許可協議, 在我們截至2019年12月31日的年度報告Form 10-K中包含的經審計財務報表中關於拜耳合作的進一步討論。
F-15


多個協議


有時，我們可能會在同一時間或幾乎同時與同一合作伙伴簽訂不同的協議。我們對這些協議進行評估，以確定我們是否應該將它們單獨作為不同的安排進行説明，或者是否應該將單獨的協議合併在一起進行説明。我們評估以下各項以確定協議的會計處理：

●
談判達成的協議是否只有一個目標；
●
一份合同中的對價金額是否取決於另一份協議的價格或履行情況；或
●
協議項下承諾的貨物和/或服務是否為單一履約義務。


我們的評估涉及重大判斷，以確定一組協議是否可能如此密切相關，以至於會計準則要求我們將它們作為一個合併安排進行核算。


例如，2018年第二季度，我們進入了二同時與Biogen簽署單獨的協議：一項新的戰略神經學合作協議和一項股票購買協議，或SPA。我們評估了生物遺傳協議，以確定我們是應該單獨對待這些協議，還是應該將它們合併。我們認為，這些協議是同時談判達成的，並考慮到一又一個。根據這些事實和情況，我們得出結論，我們應該綜合評估協定的規定。.


應收合同


我們的合同應收餘額是指我們向我們的合作伙伴或客户開出的賬單，以及我們無條件地為我們交付的貨物或我們提供的服務而欠我們的金額。當我們根據時間推移向我們的合作伙伴或客户收取付款條件時，我們認為應收合同是無條件的。我們通常在一小時內收到付款季向我們的合作伙伴或客户付款.


未開票的SPINRAZA版税


我們未開票的SPINRAZA特許權使用費代表我們有權在我們有資格為SPINRAZA特許權使用費向生物遺傳研究公司開具賬單之前，提前獲得生物遺傳研究公司的考慮。我們將這些未開賬單的金額計入我們綜合資產負債表中的其他流動資產中。


遞延收入


在我們向合作伙伴提供服務或轉移貨物的義務之前，我們通常有權向客户開具賬單並從客户那裏收到付款。在這些情況下，我們將遞延收入金額包括在我們的合併資產負債表中。於截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度內，我們確認100.4百萬美元和美元159.5每一期間從我們的期初遞延收入餘額中獲得的收入為百萬美元。有關進一步討論，請參閲上文我們的收入確認政策。

產品銷售成本


我們銷售產品的成本包括製造成本、運輸和運輸成本以及與產品製造和分銷相關的間接間接管理成本。我們還可能包括與製造服務相關的某些期間成本和銷售產品成本中的庫存調整。在2018年7月獲得監管機構對TEGSEDI和2019年5月對WAYLIVRA的批准之前，我們將每種藥物的初始商業投放供應所產生的成本的很大一部分作為研發費用支出。


研究、開發和專利費用


我們的研發費用包括工資、福利、設施、用品、外部服務、臨牀試驗和製造成本，以及與我們的研發業務直接相關的其他費用。我們在產生研發成本時會支出這些成本。當我們在提供服務之前為研發服務付款時，我們將這些金額作為預付資產記錄在我們的合併資產負債表中，並在提供服務時支出它們。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，研發費用為531.0百萬，$461.5百萬美元和美元411.9分別為100萬美元。研發費用中包括的部分成本是與我們的合作伙伴協議相關的成本。截至2020年12月31日、2019年和2018年的年度，研發成本約為49.8百萬，$83.2百萬美元和美元58.7分別有100萬美元與我們的合作伙伴協議有關。
F-16


我們將主要由外部法律費用和與獲得專利相關的申請費組成的成本資本化。我們在專利的有效期內攤銷專利成本，從美國專利商標局或外國同類機構發佈專利之日開始計算。我們已發行專利的加權平均剩餘可攤銷壽命為10.3截至2020年12月31日。


截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們合併資產負債表上的專利成本為37.0百萬美元和美元34.0分別為100萬美元。與專利有關的累計攤銷為#美元9.1百萬美元和美元8.3分別為2020年12月31日和2019年12月31日。


根據我們現有的專利，我們估計未來五年每年與專利相關的攤銷費用如下：

截至十二月三十一日止的年度：
  
攤銷
(單位：百萬)
  
2021
  
$
2.1
  
2022
  
$
2.0
  
2023
  
$
1.9
  
2024
  
$
1.7
  
2025
  
$
1.6
  


我們定期審查我們的資本化專利成本，以確保它們包括具有未來價值的專利和專利申請的成本。當我們確定我們沒有積極追求的專利和專利申請時，我們就註銷了任何相關成本。在2020年、2019年和2018年，專利費用為4.1百萬，$4.2百萬美元和美元2.6分別為100萬美元，幷包括與將我們的專利成本減記至其估計的可變現淨價值#美元有關的非現金費用1.9百萬，$2.2百萬美元和美元0.8分別為100萬美元。

應計負債


我們的應計負債包括以下(以千計)：

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
  
臨牀費用
  
$
39,477
    
$
24,461
  
許可內費用
    
8,264
      
10,289
  
商業費用
    
11,559
      
6,020
  
其他雜項費用
    
30,861
      
25,999
  
應計負債總額
  
$
90,161
    
$
66,769
  

阿克薩治療公司的非控股權益。


自Akcea於2017年7月首次公開發行以來，在Akcea於2020年10月收購Akcea之前，Akcea第三方擁有的普通股股份代表了我們不控制的Akcea股權的權益。在此期間，我們的所有權範圍從68百分比至77百分比。然而，由於我們通過我們的投票權權益保持對Akcea的全面控制，我們在我們的合併財務報表中反映了Akcea的資產、負債和運營結果。自Akcea於2017年7月首次公開募股以來，通過完成對Akcea的收購，我們在我們的運營報表上單獨一行反映了Akcea普通股的其他所有者應佔的非控股權益，並在我們的綜合資產負債表中在股東權益中單獨一行反映了非控股權益。此外，通過完成對Akcea的收購，我們記錄了一項非控股權益調整，以計入Akcea授予的股票期權，如果行使，將稀釋我們在Akcea的所有權。這一調整是在股東權益內從額外的實收資本重新分類為Akcea的非控股權益，與Akcea確認的基於股票的薪酬支出金額相等。此外，wE在我們的財務報表中反映了我們所有權百分比的變化，這是對發生變化期間的非控股權益的調整。

F-17
信用風險集中


可能使我們面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金等價物、短期投資和應收賬款。我們將現金等價物和短期投資放在信譽良好的金融機構。我們主要將多餘的現金投資於美國財政部、金融機構、企業和美國政府機構的商業票據和債務工具，這些機構的信用評級很高，穆迪、標準普爾、S和惠譽的投資級評級分別為A-1、P-1或F-1或以上。我們已經制定了與多樣化和期限相關的指導方針，以保持安全性和流動性。我們定期審查和修改這些指導方針，以最大限度地提高收益率和利率的趨勢，而不會損害安全性和流動性。

現金、現金等價物和投資


當我們購買期限在三個月或以下的流動性投資時，我們將其視為現金等價物。我們的短期投資的初始到期日從購買之日起超過三個月。我們將我們的短期債務投資歸類為“可供出售”，並根據相同或類似項目在會計期間最後一天的價格，以公平市場價值計價。我們將債務證券的未實現收益和虧損作為全面收益(虧損)的單獨組成部分進行記錄，並在我們的綜合經營報表中包括投資的已實現淨收益和淨收益(虧損)。我們使用特定的識別方法來確定證券出售的成本。


我們還擁有不到20%的股權投資，這些股權是作為技術許可或合作伙伴協議的一部分，在上市和私有的生物技術公司中獲得的。於2020年12月31日，我們持有股權投資於二上市公司，ProQR治療公司，或ProQR，和反義治療有限公司，或ATL。我們還持有股權投資於七這些非上市公司包括Aro BioTreateutics、大西洋製藥有限公司、Dyacure SAS、Empirico，Inc.、Flamingo Treateutics BV、SEVENSE SENSE生物系統公司和蘇州力博生命科學有限公司。


我們必須按公允價值計量和記錄我們的股權投資，並在我們的綜合經營報表中確認公允價值的變化。我們對私人持股公司的股權投資按其成本減去減值，加上或減去同一發行人相同或相似投資的有序交易中可觀察到的價格變化而產生的變化進行會計處理。例如,在2020年第二季度和第四季度，我們重新評估了我們在三由於這些公司出售了額外的股權證券，與我們擁有的股權類似，因此這些公司是私人持股的公司，如Dyacure、蘇州-Ribo和Aro BioTreateutics。這些可觀察到的價格變化導致我們確認了一美元6.3我們在Dyacure的投資收益為100萬美元，3.0我們在蘇州-Ribo的投資收益為100萬澳元5.5在我們2020年的綜合經營報表中，我們對Aro BioTreateutics的投資獲得了100萬美元的收益，因為與我們記錄的價值相比，銷售價格更高。

存貨計價


根據先進先出法，我們在合併資產負債表上以成本或可實現淨值中的較低者反映我們的庫存。我們利用購買用於生產藥品的原材料的成本，因為在我們使用這些原材料之前，它們在未來有其他用途，我們稱之為臨牀原材料。我們在庫存中包括我們根據合同條款為我們的合作伙伴製造的藥品的原材料成本，這些藥品主要用於我們的臨牀開發活動和藥品。我們可以將我們的每種原材料用於多種產品，因此，無論任何一種藥物的開發狀況如何，每種原材料都具有未來的經濟價值。例如，如果我們的一種藥物失敗了，我們可以使用該藥物的原材料來生產我們的其他藥物。當我們開始為一種特定藥物生產原料藥時，如果該藥物沒有被監管機構批准上市，我們就會將這些成本作為研發費用支出。


我們於2018年7月獲得了TEGSEDI的第一次監管批准，並於2019年5月獲得了WAYLIVRA的第一次監管批准。截至2020年12月31日，我們對TEGSEDI和WAYLIVRA的實物庫存包括我們在獲得監管批准之前生產的原料藥。因此，這項宣傳短片並無成本基礎，因為我們先前已把成本列為研發開支。


我們定期審查我們的庫存，並根據預測需求與手頭數量相比，將我們認為移動緩慢或過時的項目的賬面價值降低到其估計的可變現淨值。我們在估計可變現淨值時考慮了幾個因素，包括庫存的保質期、我們藥品在開發中的替代用途以及歷史註銷。我們錄製了一段微不足道的截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度的存貨核銷金額。我們做到了不是不記錄截至2018年12月31日的年度的任何庫存沖銷。
F-18


我們的庫存包括以下內容(以千計)：

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
  
原材料：
            
原材料--臨牀
  
$
9,206
    
$
9,363
  
原材料-商業
    
7,502
      
6,520
  
原材料總量
    
16,708
      
15,883
  
Oracle Work in Process
    
2,252
      
2,039
  
成品
    
3,005
      
258
  
總庫存
  
$
21,965
    
$
18,180
  

物業、廠房及設備


我們按成本計入財產、廠房和設備，並在其估計使用年限內按直線折舊，估計使用年限包括以下各項(以千計)：

  
估計可用壽命
    
十二月三十一日，
  
   
(單位：年)
    
2020
    
2019
  
計算機軟件、實驗室、製造和其他設備
  
3至10
    
$
68,990
    
$
60,965
  
建築、建築改良和建築系統
  
15至40
      
137,879
      
119,830
  
土地改良
    
20
      
8,391
      
2,853
  
租賃權改進
  
5至15
      
17,263
      
13,600
  
傢俱和固定裝置
  
5至10
      
12,871
      
7,354
  
             
245,394
      
204,602
  
減去累計折舊
            
(87,379
)
    
(74,013
)
             
158,015
      
130,589
  
土地
            
23,062
      
23,062
  
*總計
          
$
181,077
    
$
153,651
  


我們使用估計使用年限或剩餘租賃期限中較短的一個來折舊我們的租賃改進。

金融工具的公允價值



我們已經估計了我們金融工具的公允價值。報告的現金、應收賬款、應付賬款和應計費用由於到期日較短，接近公允價值。我們根據相同或類似工具的報價市場價格，按其估計公允價值報告我們的投資證券。

租契


我們在一開始就確定一項安排是否包含租約。我們目前只有運營租約。對於超過一年的經營租賃，我們在綜合資產負債表中確認使用權經營租賃資產及相關的短期和長期經營租賃負債。我們的使用權資產代表我們在租賃期內使用標的資產的權利，我們的租賃負債代表我們因租賃安排而產生的支付租賃款項的義務。我們根據未來最低租賃付款的現值確認我們的使用權經營租賃資產和租賃負債，我們將在租賃期內支付。 我們在每次租賃開始時確定租賃期，在某些情況下，如果我們得出結論，我們合理地確定我們將行使續期選擇權，我們的租賃期可能包括續訂選擇權。當我們行使之前未包括在初始租賃期內的租賃選擇權時，我們會重新評估我們在新租賃期的使用權資產和租賃負債。


由於我們目前的租賃沒有提供租賃中隱含的利率，我們使用遞增借款利率，基於我們採用主題842(2019年1月)之日、租賃開始日或租賃選擇權延期日的現有信息來確定未來付款的現值。我們在預期租賃期限內以直線方式確認最低租賃付款的租金費用。我們在產生費用的期間確認期間費用，如公共區域維護費用。

F-19
長壽資產



我們至少按季評估長期資產(包括物業、廠房及設備及專利成本)的減值，並在事件或環境變化顯示我們可能無法收回該等資產的賬面金額時評估減值。我們記錄的費用是$1.9百萬，$2.2百萬美元和美元0.8截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，分別為與專利減記有關的100萬歐元。

預算的使用


按照美國公認的會計原則編制合併財務報表要求管理層作出影響合併財務報表和附註中報告金額的估計和假設。實際結果可能與這些估計不同。

基於股票的薪酬費用


我們根據授予日獎勵的估計公允價值來衡量股權分類獎勵的基於股票的薪酬支出，主要與我們ESPP項下的股票期權、RSU和股票購買權有關。我們確認在我們的綜合經營報表中，我們最終預計將在必要的服務期內作為基於股票的補償費用授予的部分獎勵的價值。我們在授予時減少估計沒收的基於股票的補償費用，如果實際沒收與估計的不同，我們會在隨後的時間段進行修改。


我們使用布萊克-斯科爾斯模型來估計根據我們的ESPP授予的股票期權和股票購買權的公允價值。在授予日，我們使用我們的股票價格和關於一些變量的假設來確定基於股票的支付獎勵的估計公允價值。這些變量包括但不限於，我們在獎勵期限內的預期股價波動，以及實際和預期的員工股票期權行使行為。授予的股票期權的預期期限代表我們預計它們將未償還的時間段。我們根據歷史行權模式估計所授予期權的預期期限。


我們使用加速多重期權方法確認期權獎勵和RSU的補償費用。根據加速多重選擇權方法(亦稱為分級歸屬方法)，吾等確認每個單獨歸屬獎勵的必要服務期內的補償費用，猶如該獎勵實質上是多個獎勵一樣，這導致費用在歸屬期間預先承擔。


RSU的公允價值是基於我們普通股在授予之日的市場價格。我們每年授予背心的RSU四年制句號。2020年6月後授予我們董事會的RSU每年授予一次。


見注4，股東權益，有關我們基於股票的薪酬計劃的更多信息。

累計其他綜合損失


累計其他全面虧損包括投資未實現損益、扣除税項和貨幣換算調整後的淨額。下表彙總了截至12月31日的年度累計其他綜合虧損的變動情況。2020, 2019和2018(單位：千)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
期初餘額累計其他綜合損失
  
$
(25,290
)
  
$
(32,016
)
  
$
(31,759
)
證券未實現收益(虧損)，税後淨額(1)
    
3,729
      
6,633
      
(280
)
貨幣換算調整
    
617
      
93
      
23
  
對購買Akcea治療公司非控股權益造成的其他綜合損失的調整。
    
(127
)
    
—
      
—
  
當期其他綜合虧損淨額
    
4,219
      
6,726
      
(257
)
期末餘額累計其他綜合損失
  
$
(21,071
)
  
$
(25,290
)
  
$
(32,016
)
________________
(1)
我們做到了不是I don‘我們沒有將税費計入截至2020年12月31日的年度的其他全面虧損。截至2019年12月31日止年度和2018年，我們有一項税收優惠1.4百萬美元和美元0.3百萬美元，分別計入其他綜合虧損。 

F-20
可轉債


在發行時，我們計入了我們的可轉換債務工具，包括我們的0.125優先可轉換票據的百分比，或0.125%備註，以及1優先可轉換票據的百分比，或1%票據，可在轉換時以現金結算(包括部分現金結算)，方法是將票據的負債部分和權益部分分開，以反映票據發行當日我們的不可轉換債務借款利率。在審核債務發行時，我們未能找出任何在發行可轉換票據時發行不可轉換債務工具的可比公司。因此，我們通過使用市場參與者在為債務工具定價時使用的假設來估計票據負債部分的公允價值，這些假設包括市場利率、信用狀況、收益率曲線和波動性。


我們為可轉換票據的債務部分分配了一個價值，相當於沒有轉換功能的類似債務工具的估計公允價值，這導致我們以折扣價記錄我們的債務。我們將在可轉換票據的有效期內將我們的債務發行成本和債務折價攤銷為額外的非現金利息支出，採用有效利息法。關於更多信息，見附註3，長期債務和承諾.


這個12021年11月到期的債券百分比。因此，截至2020年12月31日，我們將1%票據作為我們綜合資產負債表上的流動負債。


2020年8月，FASB發佈了簡化可轉換債務工具會計的指導意見。詳情見下文題為“最近發佈的會計準則的影響”一節。

呼叫擴展


在發佈我們的0.125%票據，我們達成了一項認購價差交易，包括購買票據對衝和賣出權證。我們將票據套期保值和認股權證作為獨立的金融工具進行會計處理，並將每種工具作為單獨的會計單位處理。我們使用ASC主題480中的指導確定票據對衝和認股權證不符合負債的定義，因此我們使用ASC主題815中所載的實體自身權益會計指導中的衍生工具和對衝合同來核算票據對衝和認股權證。我們確定票據對衝和認股權證符合衍生品的定義，與我們的股票掛鈎，並符合歸類為股東權益的標準。我們在綜合資產負債表中記錄了票據對衝支付的總金額和認股權證的收到總金額作為額外實收資本。我們重新評估我們在每個報告期繼續對股東權益中的票據對衝和認股權證進行分類的能力。

細分市場信息


到2020年，我們有二運營部門、我們的Ionis Core部門和Akcea Treateutics。Akcea專注於開發和商業化治療患有嚴重和罕見疾病的患者的藥物。我們提供了Ionis Core部門和Akcea治療部門的部門財務信息和結果，這是基於收入和費用的分離，我們的首席決策者審查了這些部門，以評估經營業績並做出2020年前的經營決策。我們將Ionis的開發、研發支持以及一般和管理費用的一部分分配給Akcea，用於Ionis代表Akcea進行的工作，我們向Akcea支付了這些費用。

公允價值計量


我們使用三級公允價值層次結構來確定公允價值計量中使用的投入的優先順序。這些級別包括：級別1，定義為可觀察的輸入，例如相同資產在活躍市場的報價，包括我們的貨幣市場基金和分類為可供出售證券的國庫證券，以及我們對公開持有的生物技術公司的股權證券的投資；級別2，定義為直接或間接可觀察的活躍市場報價以外的輸入，包括我們的固定收益證券和分類為可供出售證券的商業票據；級別3，定義為不可觀察的輸入，其中幾乎沒有市場數據，因此需要我們制定自己的假設。我們將我們的大部分證券歸類為2級。我們從託管銀行或專業定價服務機構獲得2級投資的公允價值。我們通過了解託管銀行或專業定價服務提供商使用的定價模型，並將該公允價值與基於可觀察到的市場價格的公允價值進行比較，從而驗證我們的二級投資的公允價值。
F-21


下表列出了我們在2020年12月31日和2019年12月31日持有的主要安全類型。我們定期以公允價值計量和列賬。截至2019年12月31日，我們的ProQR投資為在2020年第四季度之前受貿易限制，因此我們在評估這項投資時，包括了缺乏適銷性折扣，這是一種3級投入。截至2020年12月31日，我們的ProQR投資不再受交易限制。截至2020年12月31日，我們沒有使用3級投入進行估值的任何投資。下表按我們用來確定各自證券的公允價值(以千計)的估值技術的公允價值層次結構內的水平，將每種證券類型分開：

  
在…
2020年12月31日
    
報價在
活躍的市場
(1級)
    
重要的其他人
可觀測輸入
(2級)
  
現金等價物(1)
  
$
221,125
    
$
221,125
    
$
—
  
公司債務證券(2)
    
846,315
      
—
      
846,315
  
美國政府機構發行的債務證券(4)
    
174,861
      
—
      
174,861
  
美國財政部發行的債務證券(三)
    
358,497
      
358,497
      
—
  
美國各州和各州政治分區發行的債務證券(4)
    
136,309
      
—
      
136,309
  
其他市政債券(4)
    
6,225
      
—
      
6,225
  
對ProQR治療公司的投資(5)
    
2,031
      
2,031
      
—
  
總計
  
$
1,745,363
    
$
581,653
    
$
1,163,710
  

   
在…
2019年12月31日
    
報價在
活躍的市場
(1級)
    
重要的其他人
可觀測輸入
(2級)
    
意義重大
不可觀測的輸入
(3級)
  
現金等價物(1)
  
$
418,406
    
$
418,406
    
$
—
    
$
—
  
公司債務證券(6)
    
1,102,568
      
—
      
1,102,568
      
—
  
美國政府機構發行的債務證券(7)
    
329,404
      
—
      
329,404
      
—
  
美國財政部發行的債務證券(四)
    
363,694
      
363,694
      
—
      
—
  
美國各州和各州政治分區發行的債務證券(4)
    
40,407
      
—
      
40,407
      
—
  
對ProQR治療公司的投資(5)
    
4,506
      
—
      
—
      
4,506
  
總計
  
$
2,258,985
    
$
782,100
    
$
1,472,379
    
$
4,506
  
________________
(1)
包括在我們綜合資產負債表上的現金和現金等價物中。

(2)
$10.0百萬歐元計入綜合資產負債表中的現金及現金等價物，差額計入綜合資產負債表中的短期投資。

(3)
$17.5百萬歐元計入綜合資產負債表中的現金及現金等價物，差額計入綜合資產負債表中的短期投資。

(4)
包括在短期投資中。

(5)
計入我們綜合資產負債表中的其他流動資產。

(6)
$19.0百萬歐元計入綜合資產負債表中的現金及現金等價物，差額計入綜合資產負債表中的短期投資。

(7)
$0.8百萬歐元計入綜合資產負債表中的現金及現金等價物，差額計入綜合資產負債表中的短期投資。 

F-22
所得税


我們採用資產負債法對所得税進行會計處理，該方法要求對我們的財務報表或納税申報表中已確認的事件的預期未來税務後果確認遞延税項資產和負債。此外，遞延税項資產被記錄為利用淨營業虧損和研發信貸結轉的未來利益。我們在必要時記錄估值準備金，以將我們的遞延税項淨資產減少到預期變現的金額。


我們採用權威的會計指引，就報税表中已採取或預期採取的税務狀況的財務確認及計量屬性作出規定的起點及計量屬性。我們根據兩個步驟確認不確定税收頭寸的負債。第一步是通過確定現有證據的權重是否表明該地位更有可能在審計中得到維持，包括相關上訴或訴訟程序的解決(如果有的話)，來評估納税狀況以供確認。第二步要求我們估計和衡量税收優惠，作為最終和解時可能實現的50%以上的最大金額。


我們被要求在評估我們不確定的税收狀況和確定我們的所得税撥備時使用重大判斷。儘管我們相信我們的儲備是合理的，但我們不能保證這些事項的最終税務結果不會與我們以往的所得税撥備和應計項目所反映的結果不同。我們調整這些準備金，以適應不斷變化的事實和情況，例如結束税務審計或改進估計。在這些事項的最終税務結果與所記錄的金額不同的範圍內，該等差異可能會影響作出該等釐定期間的所得税撥備。


我們還被要求使用重大判斷來確定針對我們的遞延税項資產記錄的任何估值撥備。在評估是否需要估值免税額時，我們會考慮所有可用證據，包括遞延税項負債的預定沖銷、過往經營業績、税務籌劃策略的可行性及對未來應課税收入的估計。我們對未來應税收入的估計是基於與我們的計劃一致的假設。我們使用的假設代表我們的最佳估計，涉及固有的不確定性和我們判斷的應用。如果實際金額與我們的估計不同，我們確認的税費和負債金額可能會受到重大影響。我們記錄了一筆估值準備金，以將我們的遞延税淨資產餘額減少到我們認為更有可能實現的金額。


我們沒有為我們的外國子公司的未分配的外國收益規定美國所得税責任和外國預扣税。

新發布的會計準則的影響


2016年6月，FASB發佈了指導意見，改變了大多數金融資產和某些其他工具的信貸損失計量。如果我們有信用損失，這份更新的指導意見要求我們根據新的預期信用損失模型記錄這些工具的撥備。這個模型要求我們估計一種工具在其生命週期內的預期信用損失，這代表了我們不希望收取的攤餘成本基礎部分。新的指引要求我們在發生信貸損失的每個報告期內重新衡量我們的撥備。我們於2020年1月1日採用了這一新指南。這一指引並未對我們的合併財務報表產生影響。


2018年8月，財務會計準則委員會發布了澄清指導意見，説明如何核算與雲服務安排相關的實施成本。指導意見指出，如果這些費用有資格在服務期內資本化和攤銷，則需要在與服務費用相同的項目中支出，並在同一資產負債表類別中確認。更新可追溯或預期適用於在通過之日之後發生的所有執行費用。我們於2020年1月1日前瞻性地採納了這一指導意見。這一指引並未對我們的合併財務報表產生影響。
F-23


2018年11月，FASB發佈了關於協作會計指導與我們於2018年1月1日通過的新收入確認指導之間相互作用的指導意見(主題606)。以下是澄清的指導以及我們如何實施它(斜體)：

1)
當參與者被認為是協作安排中的客户時，應該應用主題606下的所有相關聯的記賬。
●
當我們確定協作安排中的參與者是客户時，我們正在應用主題606下的所有關聯會計。
2)
向協作會計指南添加了“記賬單位”概念，以與主題606保持一致。“會計單位”概念用於確定是否確認收入，或是否根據合作項下收到的對價確認抵銷費用。
●
當我們在合作安排下收到對價時，我們使用“會計單位”的概念來確定我們何時確認收入或沖銷費用。
3)
當我們確定與合作伙伴的交易不是客户且與向第三方的銷售沒有直接關係時，澄清指南禁止我們確認主題606下的收入。
●
當我們斷定協作合作伙伴不是客户且與對第三方的銷售沒有直接關係時，我們不會確認該交易的收入。


我們於2020年1月1日採用了這一新指南。這一指引對我們的合併財務報表沒有任何影響。


2020年8月，財務會計準則委員會發布了指導意見這簡化了可轉換工具的會計處理由於這些變化，修訂了關於實體自身股權合同的衍生範圍例外的指導意見，並修改了關於稀釋每股收益計算的指導意見。根據我們目前未償還的可轉換債務安排，我們預計將產生以下影響：

1)
我們將不再將現有的可轉換債務分離為負債和股權部分。因此，我們將不再確認轉換期權價值的債務折扣，而是將可轉換債務的面值作為負債記錄在我們的合併資產負債表上；
2)
我們將把現金利息支出加上債務發行成本的攤銷計入利息支出。由於我們不會確認債務貼現，我們將不再記錄債務貼現對利息支出的攤銷；以及
3)
我們預計，在此更新下，我們的每股收益計算不會不變。我們計劃繼續使用IF-轉換法來計算稀釋後每股收益。


我們計劃在2021年第一季度以全面追溯的方式採用這一指導方針，這意味着我們將把指導方針應用於從2021年第一季度開始提交的所有時期。

2.投資


下表彙總了截至2020年12月31日我們持有的可供出售證券的合同到期日：

一年或更少
    
73
%
之後一年但在 兩年
    
18
%
之後兩年但在 三年半
    
9
%
總計
    
100
%


如上所述，在2020年12月31日，91我們可供出售的證券中有1%的到期日兩年.


我們所有的可供出售的證券都可以在我們目前的業務中使用。因此，我們將所有這些證券歸類為流動資產，即使某些證券的聲明期限可能比資產負債表日期晚一年或更長時間。


截至2020年12月31日，我們擁有不到20%的所有權權益在……裏面七私營公司和二與我們有業務往來的上市公司。這些私人持股公司是Aro BioTreateutics、大西洋製藥有限公司、Dyacure SAS、Empirico，Inc.、Flamingo Treateutics BV、第七感生物系統公司和蘇州Ribo生命科學有限公司。上市公司是ATL和ProQR。
F-24


以下是我們的投資摘要(單位：千)：

        
未實現總額
    
估計數
  
2020年12月31日
  
成本(1)
    
收益
    
損失
    
公允價值
  
可供出售的證券：
                        
公司債務證券(2)
  
$
514,182
    
$
2,194
    
$
(41
)
  
$
516,335
  
美國政府機構發行的債務證券
    
94,234
      
354
      
(2
)
    
94,586
  
美國財政部發行的債務證券(2)
    
307,576
      
233
      
(9
)
    
307,800
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
104,271
      
196
      
(12
)
    
104,455
  
其他市政債券
    
5,191
      
—
      
(7
)
    
5,184
  
期限不超過一年的證券總額
    
1,025,454
      
2,977
      
(71
)
    
1,028,360
  
公司債務證券
    
325,079
      
4,941
      
(40
)
    
329,980
  
美國政府機構發行的債務證券
    
80,099
      
185
      
(9
)
    
80,275
  
美國財政部發行的債務證券
    
50,318
      
383
      
(4
)
    
50,697
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
31,779
      
91
      
(16
)
    
31,854
  
其他市政債券
    
1,041
      
—
      
—
      
1,041
  
到期日超過一年的證券總數
    
488,316
      
5,600
      
(69
)
    
493,847
  
可供出售證券總額
  
$
1,513,770
    
$
8,577
    
$
(140
)
  
$
1,522,207
  
股權證券：
                                
計入其他流動資產的權益證券總額(3)
  
$
4,712
    
$
—
    
$
(2,681
)
  
$
2,031
  
包括在存款和其他資產中的權益證券總額(4)
    
15,062
      
15,938
      
—
      
31,000
  
總股本證券
  
$
19,774
    
$
15,938
    
$
(2,681
)
  
$
33,031
  
可供出售及股本證券總額
  
$
1,533,544
    
$
24,515
    
$
(2,821
)
  
$
1,555,238
  

       
未實現總額
    
估計數
  
2019年12月31日
  
成本(1)
    
收益
    
損失
    
公允價值
  
可供出售的證券：
                        
公司債務證券(2)
  
$
669,665
    
$
1,451
    
$
(43
)
  
$
671,073
  
美國政府機構發行的債務證券
    
188,216
      
303
      
(43
)
    
188,476
  
美國財政部發行的債務證券(2)
    
327,670
      
232
      
(27
)
    
327,875
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
21,065
      
26
      
(5
)
    
21,086
  
期限不超過一年的證券總額
    
1,206,616
      
2,012
      
(118
)
    
1,208,510
  
公司債務證券
    
428,627
      
2,911
      
(43
)
    
431,495
  
美國政府機構發行的債務證券
    
140,988
      
57
      
(117
)
    
140,928
  
美國財政部發行的債務證券
    
35,822
      
9
      
(12
)
    
35,819
  
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
19,309
      
18
      
(6
)
    
19,321
  
到期日超過一年的證券總數
    
624,746
      
2,995
      
(178
)
    
627,563
  
可供出售證券總額
  
$
1,831,362
    
$
5,007
    
$
(296
)
  
$
1,836,073
  
股權證券：
                                
計入其他流動資產的權益證券總額(3)
  
$
4,712
    
$
—
    
$
(870
)
  
$
3,842
  
包括在存款和其他資產中的權益證券總額(4)
    
10,000
      
—
      
—
      
10,000
  
總股本證券
  
$
14,712
    
$
—
    
$
(870
)
  
$
13,842
  
可供出售及股本證券總額
  
$
1,846,074
    
$
5,007
    
$
(1,166
)
  
$
1,849,915
  
________________
(1)
我們以攤銷成本持有可供出售的證券。

(2)
包括在我們的綜合資產負債表上分類為現金等價物的投資。

(3)
我們的股權證券包括在其他流動資產中，包括我們對上市公司的投資。我們以公允價值確認上市交易的股權證券。

(4)
我們的股權證券包括存款和其他資產，包括我們對私人持股公司的投資。我們在以下位置認可我們的私人公司股權證券成本減去減值，加上或減去因同一發行人相同或相似投資的有序交易中可觀察到的價格變化而產生的變化在我們的綜合資產負債表上。
F-25


這個以下是我們認為暫時減值的投資摘要 2020年12月31日 (以千計)。所有這些投資的暫時性減值都不到12個月。我們認為，這些證券的價值下降是暫時的，主要與購買以來市場利率的變化有關。我們認為，我們更有可能將我們的債務證券持有到到期。因此，我們預計在到期時，我們的債務證券的攤銷成本基礎將全部收回。

  
數量
投資
    
估計數
公允價值
    
未實現
損失
  
公司債務證券
    
54
    
$
121,162
    
$
(81
)
美國政府機構發行的債務證券
    
2
      
29,988
      
(11
)
美國財政部發行的債務證券
    
8
      
76,941
      
(13
)
美國各州發行的債務證券以及各州的政治分區
    
160
      
49,832
      
(28
)
其他市政債券
    
2
      
6,225
      
(7
)
臨時減值證券總額
    
226
    
$
284,148
    
$
(140
)

3.長期義務和承諾


我們長期債務的賬面價值如下(以千計)：

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
  
0.125可轉換優先票據百分比
  
$
455,719
    
$
434,711
  
1可轉換優先票據百分比(1)
    
293,161
      
275,333
  
長期抵押貸款債務
    
59,984
      
59,913
  
租約及其他債務
    
30,710
      
17,569
  
總計
  
$
839,574
    
$
787,526
  
減：當前部分(1)
    
(300,462
)
    
(2,026
)
長期債務總額
  
$
539,112
    
$
785,500
  
________________
(1)
我們把我們的賬面價值歸類為1%票據在2020年12月31日作為流動負債出現在我們的綜合資產負債表上，因為它將於2021年11月到期。

可轉換票據和贖回價差


0.125百分比 可轉換優先票據


2019年12月，我們與某些新投資者和我們現有的某些持有者簽訂了私下談判的交換和/或認購協議1%要兑換的票據$375.6上百萬的我們1%面值$的票據439.3 上百萬的我們0.125%債券，併發行$109.5上百萬的我們0.125%備註。我們完成了這一交換，以減少我們的現金利息支付，提高我們的轉換價格，並延長我們大部分債務的到期日。此外，我與2019年12月的交易所一起，我們達成了一項認購價差交易，其中包括購買票據對衝和出售認股權證，以最大限度地減少潛在的經濟稀釋對轉換我們的0.125%註釋通過進一步提高有效轉換價格。


利息每半年支付一次，日期為每年的6月15日和12月15日0.125%筆記。這個0.125%在2024年8月1日之前，只有在某些條件下，票據持有人才可以選擇兑換票據。在2024年8月1日或之後，0.125%票據最初可轉換為大約6.6百萬股普通股，轉換價約為$83.28每股。我們將根據我們的選擇，以現金、我們普通股的股票或兩者的組合來結算票據的轉換。我們可能不會贖回0.125%到期之前的票據，並且不為它們提供償債基金。如果我們經歷了根本性的變化，持有者可能會要求我們以現金方式購買其全部或部分0.125%買入價等於100將購買的票據本金的百分比，加上基本變化購買日期的應計利息和未付利息，但不包括在內。
F-26


在2020年12月31日，我們擁有以下內容0.125%已發行票據(百萬美元，不包括每股價格數據)：

  
0.125% 備註
  
未償還本金餘額
  
$
548.8
  
到期日
  
2024年12月15日
  
利率
    
0.125
%
每股換股價格
  
$
83.28
  
需轉換的普通股總股份
    
6.6
  


下表彙總了有關我們未償還資產的權益和負債部分的信息0.125%註釋(單位：百萬)。我們根據報價市場價格計量已發行可轉換票據的公允價值，這是12月31日的二級計量，2020和2019:

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
  
未償還票據的公允價值
  
$
564.9
    
$
558.7
  
已發行可轉換票據本金金額
  
$
548.8
    
$
548.8
  
債務貼現的未攤銷部分
  
$
86.0
    
$
105.2
  
長期債務
  
$
455.7
    
$
434.7
  
股權構成的賬面價值
  
$
105.8
    
$
105.8
  



呼叫擴展


此外，我與2019年12月的交易所一起，我們達成了一項認購價差交易，其中包括購買票據對衝和出售認股權證，以最大限度地減少潛在的經濟稀釋對轉換我們的0.125%備註通過進一步提高轉換價格。電話費花了我們一塊錢52.6100萬美元，其中108.7百萬美元用於購買票據對衝，被$抵消56.1我們賣出認股權證賺了一百萬美元。我們將我們的有效轉換價格提高到$123.38標的股票的數量與我們的0.125%備註. 我們使用主題815中包含的實體自身股權會計指南中的衍生品和對衝合同來核算我們的看漲價差交易。我們確定，贖回價差交易符合衍生品的定義，與我們的股票掛鈎，並符合歸類為股東權益的標準。


類似於我們的0.125%備註，我們的票據對衝可能會進行調整。此外，我們的票據套期保值可在轉換0.125%備註。票據套期保值將於下列日期到期0.125%備註，或2024年12月。票據套期保值和權證是獨立的交易，不是我們0.125%備註.持有人 0.125%備註對票據對衝和認股權證沒有任何權利。


我們在綜合資產負債表中記錄了為票據對衝支付的總金額和為認股權證收到的額外實收資本總額。我們重新評估我們在每個報告期繼續對股東權益中的票據對衝和認股權證進行分類的能力。我們將票據套期保值下的股票排除在稀釋後每股收益的計算之外，因為它們具有反攤薄作用。當報告期內我們普通股的平均市場價格超過認股權證的執行價格時，我們將把認股權證下可發行的股票計入我們計算的稀釋後每股收益。


1可轉換優先票據百分比


2014年11月，我們完成了一項500發行100萬可轉換優先票據，將於2021年到期，利息為1百分比。我們使用了發行債券所得款項淨額的很大一部分1要回購的票據百分比$140我們的本金為百萬美元2.75%可轉換優先票據，或2¾%%備註。2016年12月，我們額外發放了1美元185.5百萬美元1%票據，以換取贖回$61.1上百萬的我們2¾%%備註。2019年12月，我們交換了一部分我們的1備註百分比0.125%筆記。因此，本金餘額1%備註為$309.9百萬美元。此外，我們還記錄了一美元21.9因提前償還債務而產生的百萬美元非現金損失，反映了我們很大一部分債務的提前償還12019年12月注意到的百分比。
F-27



在2020年12月31日，我們擁有以下內容1已發行票據百分比(以百萬為單位，不包括每股價格數據)：

  
1%註釋
  
未償還本金餘額
  
$
309.9
  
到期日
  
2021年11月30日
  
利率
  
1百分比
  
每股換股價格
  
$
66.81
  
需轉換的普通股總股份
    
4.6
  



利息每半年支付一次，於每年的5月15日和11月15日到期支付1%備註。這個1在2021年7月1日之前，只有在某些條件下，債券持有人才可以選擇轉換%的債券。在2021年7月1日或之後，1%的票據最初可轉換為大約4.6百萬股普通股，轉換價約為$66.81每股。我們將根據我們的選擇，以現金、我們普通股的股票或兩者的組合來結算票據的轉換。我們可能不會贖回1到期前票據的百分比，且不為其提供償債基金。如果我們經歷了根本性的變化，持有者可能會要求我們以現金方式購買其全部或部分1購買價格等於100將購買的票據本金的百分比，加上基本變化購買日期的應計利息和未付利息，但不包括在內。



下表彙總了有關我們未償還資產的權益和負債部分的信息1%註釋(單位：百萬)。我們根據報價市場價格計量已發行可轉換票據的公允價值，這是12月31日的二級計量，2020和2019:

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
  
未償還票據的公允價值
  
$
338.5
    
$
354.8
  
已發行可轉換票據本金金額
  
$
309.9
    
$
309.9
  
債務貼現的未攤銷部分
  
$
15.8
    
$
32.8
  
經常/長期債務
  
$
293.2
    
$
275.3
  
股權構成的賬面價值
  
$
33.5
    
$
33.5
  


我們使用會計準則對我們的可轉換票據進行會計核算，該準則要求我們為我們的可轉換債務分配一個等於沒有轉換功能的類似債務工具的估計公允價值的價值，並將剩餘部分記錄為權益。因此，我們以折扣價記錄了我們的可轉換票據，我們將在各自債務的預期壽命內將其攤銷為額外的非現金利息支出。我們結合債務現金流的現值和布萊克-斯科爾斯估值模型來確定我們的不可轉換債務借款利率。下表彙總了我們的可轉換票據的不可轉換借款利率、有效利率和債務貼現的攤銷期限：

  
1%註釋
  
0.125%備註
不可轉換債務借款利率
  
7.4百分比
  
4.4百分比
實際利率(1)
  
7.5百分比
  
4.9百分比
債務貼現攤銷期限
  
7年
  
5年
________________
(1)
為我們的1%票據，我們的實際利率代表我們2019年12月債務交換後的實際利率。


截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，我們的未償還優先可轉換票據的總利息支出包括38.7百萬，$39.3百萬美元和美元35.2與我們的可轉換票據的債務折價和債務發行成本的攤銷相關的非現金利息支出分別為100萬歐元。

融資安排


信貸額度安排


2015年6月，我們達成了一項五年制與摩根士丹利私人銀行、全國協會或摩根士丹利達成的循環信貸額度協議，我們於2016年2月修訂了該協議。根據修訂後的信貸協議，摩根士丹利最多提供了#美元。30用於一般營運資金用途的百萬循環信貸。在2019年第三季度，我們償還了未償還的總借款$12.5300萬美元，隨後終止了協議。
F-28


研發和製造設施


2017年7月，我們以1美元的價格購買了我們主要研發設施所在的大樓79.4百萬美元和我們的製造設施14.0百萬美元。我們出資購買了這些東西二抵押貸款債務為$$的設施60.4總計一百萬美元。我們的主要研發設施抵押貸款的利率為3.88百分比。我們的生產設施抵押貸款的利率是4.20百分比。在第一次五年在這兩種抵押貸款中，我們只需要支付利息。這兩筆抵押貸款都將於2027年8月到期。

到期日時間表


截至2020年12月31日，包括固定和可確定利息在內的年度債務和其他債務到期日如下(以千為單位)：

2021
  
$
329,189
  
2022
    
3,495
  
2023
    
4,180
  
2024
    
553,006
  
2025
    
3,494
  
此後
    
60,933
  
小計
  
$
954,297
  
減：當前部分
    
(300,462
)
減去：固定和可確定的利息
    
(21,758
)
減去：債務貼現的未攤銷部分
    
(101,820
)
減去：債務發行成本
    
(8,455
)
另外：租賃負債
    
17,310
  
長期債務總額
  
$
539,112
  

經營租約


卡爾斯巴德租約


我們租用了與我們的製造設施相鄰的設施，該設施有實驗室和辦公空間，我們使用這些空間來支持我們的製造設施。我們以不可撤銷的經營租賃方式出租這一空間。2020年5月，我們行使了延長租期的選擇權，將租期從2021年6月延長至2026年8月。我們有一剩餘選項，可將租約再延長一次五年制句號。


我們還在卡爾斯巴德租用了額外的辦公空間。我們根據不可取消的經營租約租賃這些空間，初始期限將於2023年結束，並有權將每份租約延長至一 五年制句號。


波士頓租賃公司


我們於2018年第二季度簽訂了位於馬薩諸塞州波士頓的辦公空間運營租賃協議。租賃開始日期為2018年8月，我們於2018年9月入駐。我們正在以不可取消的經營租賃方式租賃這個空間，初始租期在以下時間結束123幾個月，並可以選擇將租約延長一段時間五年制學期。根據租賃協議，我們收到了一份三個月自2018年8月15日開始的免租期和租户改善津貼，最高可達$3.8百萬美元。我們向出租人提供了信用證，以保證其在租賃項下的義務，初始金額為#美元。2.4百萬美元，減至$1.8由起租日期起計三週年；及1.2如吾等每次符合租約所載的若干條件，租金起始日起計五週年時，吾等將獲付租金百萬元。


當我們為這些租約的經營租賃使用權資產和租賃負債確定租賃期時，我們沒有在原始租賃期內包括這些租約的延期選項。
F-29


與我們的運營租賃相關的金額如下(以百萬美元計)：

  
2020年12月31日
  
經營性租賃資產使用權(1)
  
$
13.1
  
經營租賃負債(2)
  
$
17.3
  
加權平均剩餘租期
  
7.2年份
  
加權平均貼現率
    
7.0
%
________________
(1)
包括在存款和其他資產在我們的綜合資產負債表上。

(2)
美元的當前部分2.0百萬美元包括在長期債務的當期部分在我們的綜合資產負債表上，差額包括在長期債務.


在截至2020年12月31日、2019年和2018年的年度內，我們支付了3.8百萬，$3.9百萬美元和美元1.7租賃付款，包括在我們的綜合現金流量表的經營活動中。


截至2020年12月31日，我們經營租賃負債的未來付款如下(以千為單位)：

  
運營中 租契
  
截至十二月三十一日止的年度：
   $    
2021
    
3,193
  
2022
    
2,968
  
2023
    
2,707
  
2024
    
2,583
  
2025
    
2,442
  
此後
    
7,038
  
最低租賃付款總額
    
20,931
  
更少：
        
推定利息
    
(3,621
)
經營租賃負債總額
  
$
17,310
  



房租費用是$3.7百萬，$3.6百萬美元和美元2.6截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度分別為百萬美元。

4.股東’權益

優先股


我們被授權發行最多15百萬股“空白支票”優先股。截至2020年12月31日，有不是已發行優先股的股份。我們已指定C系列初級參與優先股，但不是截至2020年12月31日的已發行或流通股。

普通股


在2020年12月31日和2019年12月31日，我們有300授權普通股100萬股，其中140.4百萬美元和140.3已發行和未償還的債券分別為100萬隻和600萬隻。截至2020年12月31日，為未來發行預留的普通股總數為26.1百萬美元。


於截至2020年12月31日、2019年及2018年12月31日止年度內，我們發出1.7百萬，3.1百萬美元和1.5百萬股普通股，分別用於股票期權的行使、限制性股票單位的歸屬和ESPP的購買。我們從這些交易中獲得淨收益#美元。52.0百萬，$119.7百萬美元和美元27.92020年、2019年和2018年分別為100萬人。

股份回購計劃


2019年9月，我們的董事會批准了一項高達1美元的股票回購計劃125百萬股我們的普通股。2019年，我們回購了535,000股票價格為$34.4百萬美元。在2020年第一季度，我們回購了另外一臺1.5百萬股，價值1美元90.5百萬美元。
F-30

庫存計劃


1989年股票期權計劃


1989年6月，我們的董事會通過了一項股票期權計劃，股東隨後批准了該計劃，該計劃經修訂後，規定發行非限制性和激勵性股票期權，用於購買最多20.0向我們的員工、董事和顧問發放100萬股普通股。1989計劃不允許我們發放股票紅利或限制性股票獎勵，並禁止我們重新定價該計劃下任何未償還的期權，除非我們的股東批准重新定價。四年制句號，帶有25年末可行使的百分比一年自授出日期起計，餘額按月按比例歸屬，其後的期限為 七年了。截至2020年12月31日，共有30有數千個期權未償還，其中有要購買的期權301000股可行使，以及50根據1989年的計劃，可供未來授予的股票有1000股。


2011股權激勵計劃


2011年3月，我們的董事會通過了一項股票期權計劃，股東隨後批准了該計劃，該計劃規定向我們的員工、董事和顧問發放股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵和績效現金獎勵。2015年6月、2017年5月和2019年6月，在獲得股東批准後，我們修訂了2011年股權激勵計劃，以增加預留供發行的股票總數。我們增加了2011年股權激勵計劃下的可用股票，從5.5百萬美元至11.02015年6月，從11.0百萬美元至16.0在2017年5月和從16.0百萬美元至23.02019年6月為100萬。該計劃將於2031年6月到期。2011年計劃不允許我們降低任何未償還股票期權或股票增值權的行權價格，或取消任何行使價格或執行價格高於普通股當前公平市價的未償還股票期權或股票增值權，以換取現金或其他股票獎勵，除非我們的股東批准此類行動。目前，我們預計只向我們的員工、董事和顧問授予期權和限制性股票單位獎勵。根據2011年計劃，我們已向員工授予限制性股票單位獎勵，該計劃每年授予超過四年制句號。截至2020年12月31日，共有11.4有100萬份期權未結清，其中6.7百萬是可行使的， 2.2有100萬個限制性股票單位獎懸而未決，以及4.3根據2011年計劃，可供未來授予的股票數量為100萬股。


根據2011年計劃，我們可能會在控制權發生變化時或之後額外加快歸屬和可行使性的股票獎勵。如果沒有這樣的規定，就不會出現這種加速。我們向前首席執行官Stanley T.Crooke博士頒發的股票期權和限制性股票單位獎勵，以及B.Lynne Parshire在她之前擔任首席運營官時頒發的某些股票期權和限制性股票單位獎勵，將在2011年計劃中定義的控制權變更後加速實施。此外，我們實施了控制權變更和遣散費福利計劃，為包括首席執行官和首席財務官在內的高管提供控制權變更和遣散費福利。如果我們終止一如果一名執行官員在開始的這段時間內因正當理由辭職三個月之前和結束12個月隨着公司控制權的變更，受影響的高管的股票期權和RSU將加速授予截至終止日期的未償還期權和RSU。


2020年股權激勵計劃


於2020年10月收購Akcea時，我們假設Akcea 2015股權激勵計劃下的可用股份儲備中的未分配部分。2020年12月，我們修改並重述了Akcea 2015年股權計劃，包括將該計劃重新命名為Ionis PharmPharmticals，Inc.2020年股權激勵計劃，或2020年計劃。2020年計劃規定發放最多2.6100萬股我們的普通股給我們的員工、董事和顧問，他們在收購Akcea之前是Akcea的員工。


該計劃將於2025年12月到期。2020年計劃不允許我們降低任何未償還股票期權或股票增值權的行權價格，或取消任何行使價格或執行價格高於普通股當前公平市場價值的未償還股票期權或股票增值權，以換取現金或其他股票獎勵，除非我們的股東批准此類行動。目前，我們預計只向符合條件的員工、董事和顧問授予期權和限制性股票單位獎勵。根據2020年計劃，我們已向員工授予股票期權，該計劃每年授予超過四年制句號。截至2020年12月31日，共有0.01有100萬份期權未結清，其中無是可以行使的，並且2.6根據2020年計劃，可供未來授予的股票為100萬股。


根據2020年計劃，我們可能會在控制權發生變化時或之後額外加快歸屬和可行使性的股票獎勵。如果沒有這樣的規定，就不會出現這種加速。
F-31


2011年和2020年計劃下的公司交易和控制權變更


在發生某些重大公司交易的情況下，我們的董事會有權對2011和2020計劃下的未償還股票獎勵採取以下一項或多項行動：

●
安排由尚存或收購的實體(或其母公司)承擔、延續或替代股票獎勵；
●
安排將適用於根據股票獎勵發行的任何普通股的任何回購或回購權利轉讓給尚存或收購的公司(或其母公司)；
●
加快股票獎勵在股票獎勵終止後的歸屬和可行使性；
●
安排適用於根據股票獎勵發行的普通股的任何股份的任何回購或回購權利失效；
●
取消或安排取消在公司交易生效日期前未歸屬或未行使的股票獎勵，以換取董事會全權酌情認為適當的現金代價；及
●
安排交出股票獎勵，以換取超過(A)股票獎勵持有人在行使股票獎勵時應獲得的財產價值，超過(B)該持有人因行使股票獎勵而應支付的任何行使價的付款。



2002年度非僱員董事股票期權計劃


2001年9月，我們的董事會通過了1992年非僱員董事股票期權計劃的修訂和重述，股東隨後批准了該計劃，該計劃規定向我們的非僱員董事發行非限制性股票期權和限制性股票單位。由此產生的計劃的名稱是2002年非僱員董事股票期權計劃，或2002年計劃。2015年6月，在獲得股東批准後，我們修改了2002年的計劃，將預留髮行的股票總數從1.2百萬美元至2.0百萬美元。2020年6月，在得到股東的批准後，我們進一步修改了2002年的計劃。修訂內容包括：

●
一個根據該計劃預留供發行的股份總數由2.0百萬美元至2.8百萬股；
●
減少該計劃下的自動補償金額；
●
修訂已批出的新裁決的歸屬附表；及
●
計劃期限的延長。


此計劃下的選項到期10年自授予之日起生效。截至2020年12月31日，共有1.0有100萬份期權未結清，其中0.6百萬是可行使的， 0.1有100萬個限制性股票單位獎懸而未決，以及0.8根據2002年計劃，有100萬股可供未來授予。


員工購股計劃


2009年6月，我們的董事會通過了ESPP的修訂和重述，股東們隨後也批准了，我們保留了一個額外的150,000據此發行的普通股。在隨後的每一年中，直到2019年，我們都額外預留了150,000ESPP的普通股導致總計3.2截至2020年12月31日，根據該計劃授權的股份為100萬股。ESPP允許全職員工通過工資扣減(不能超過10每名僱員薪酬的百分比)以較低者為準85購置期開始或每個購置期結束時公平市場價值的百分比。根據修訂和重述的ESPP，員工必須持有他們購買的股票至少六個月從購買之日起算。在2020年，員工購買並向員工發放0.06根據ESPP計劃，以加權平均價$43.65每股。在2020年12月31日，有0.7根據ESPP可供購買的百萬股。
F-32

股票期權活動


下表彙總了我們股票計劃下截至2020年12月31日的年度的股票期權活動(單位為千，不包括每股和合同期限數據)：

  
數
的股份
    
加權
平均運動量
每股價格
    
平均值
剩餘
合同條款
(年)
    
集料
固有的
價值
  
截至2019年12月31日未償還
    
11,001
    
$
51.48
              
授與
    
2,764
    
$
59.89
              
已鍛鍊
    
(1,069
)
  
$
40.88
              
取消/沒收/過期
    
(361
)
  
$
56.48
              
截至2020年12月31日未償還
    
12,335
    
$
54.14
      
4.16
    
$
55,885
  
可於2020年12月31日行使
    
7,366
    
$
52.45
      
3.16
    
$
43,267
  


已授予期權的加權平均估計公允價值為#美元。29.43, $28.76及$25.49截至2020年12月31日、2019年12月31日及2018年12月31日止年度。截至二零二零年十二月三十一日、二零一九年及二零一八年十二月三十一日止年度內，已行使期權的內在價值總額為15.5百萬，$83.8百萬美元和美元34.8百萬美元，我們在行使之日確定了這一數字。行使股票期權所收到的現金數額為#美元。43.7百萬，$105.9百萬美元和美元18.9截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度分別為百萬美元。截至2020年12月31日止年度，已行使期權之加權平均公允價值為55.33。截至2020年12月31日，與非既得股票期權相關的未確認薪酬成本總額為$54.1百萬美元。我們預計在加權平均期間內確認這一成本1.1好幾年了。我們將調整未確認補償總成本，以應對未來估計沒收的變化。

限制性股票單位活動


下表彙總了截至2020年12月31日的RSU活動(單位為千，不包括每股數據)：

  
數
的股份
    
加權平均
贈與日期交易會
每股價值
  
截至2019年12月31日的未歸屬資產
    
1,866
    
$
55.80
  
授與
    
1,244
    
$
60.86
  
既得
    
(602
)
  
$
53.68
  
取消/沒收
    
(134
)
  
$
58.96
  
2020年12月31日未歸屬
    
2,374
    
$
58.81
  


截至二零二零年十二月三十一日、二零一九年及二零一八年十二月三十一日止年度，已批出單位之加權平均批出日期公平值為60.86, $60.23及$51.06截至2020年12月31日，與RSU相關的未確認補償成本總額為$55.3百萬美元。我們預計在加權平均期間內確認這一成本1.3好幾年了。我們將調整未確認補償總成本，以應對未來估計沒收的變化。

基於股票的薪酬費用和估值信息


下表彙總了截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度基於股票的薪酬支出(單位：千)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
產品銷售成本
  
$
1,991
    
$
438
    
$
160
  
研究、開發和專利
    
115,584
      
95,348
      
76,557
  
銷售、一般和行政
    
112,542
      
50,788
      
54,595
  
總計
  
$
230,117
    
$
146,574
    
$
131,312
  

F-33

我們的非現金股票薪酬費用包括$94.8百萬，$37.1百萬美元和美元44.3百萬截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度阿克薩員工的股票薪酬支出。


2020年10月，作為Akcea收購的一部分，Akcea的未償還股權獎勵根據Akcea的計劃授予。因此，在2020年第四季度，我們確認了所有未確認的基於股票的薪酬(美元59.3根據Akcea的計劃，見注7，Akcea收購，請參閲綜合財務報表附註，以瞭解更多詳情。


在2019年第三季度，三Akcea執行幹事終止了僱用，並與Akcea簽訂了離職協議。因此，在2019年第三季度，Akcea逆轉了$19.1它之前確認的與高管股票期權和不再授予的RSU有關的基於股票的薪酬支出為100萬美元。


確定公允價值


估值。我們根據獎勵的估計公允價值衡量股權分類獎勵的基於股票的薪酬支出，主要與授予日ESPP下的股票期權、RSU和股票購買權有關，並確認員工必需的服務期內的支出。我們根據授予之日普通股的市場價格對RSU進行估值。


我們使用布萊克-斯科爾斯模型來估計根據我們的ESPP授予的股票期權和股票購買權的公允價值。授予的股票期權的預期期限代表我們預計它們將未償還的時間段。我們根據實際和預測的行權模式估計授予期權的預期期限。我們使用加速多重期權方法確認ESPP下授予的股票期權、RSU和股票購買權的補償費用。根據加速多重選擇權方法(亦稱為分級歸屬方法)，吾等確認每個單獨歸屬獎勵的必要服務期內的補償費用，猶如該獎勵實質上是多個獎勵一樣，這導致費用在歸屬期間預先承擔。


在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，我們在布萊克-斯科爾斯計算中使用了以下加權平均假設：


IONIS員工股票期權：

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
無風險利率
    
1.5
%
    
2.3
%
    
2.4
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
58.6
%
    
60.3
%
    
63.0
%
預期壽命
  
4.7年份
    
4.8年份
    
4.6年份
  


IONIS董事股票期權董事會：

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
無風險利率
    
0.5
%
    
1.9
%
    
2.8
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
57.6
%
    
60.7
%
    
61.5
%
預期壽命
  
6.7年份
    
6.6年份
    
6.6年份
  



Ionis ESPP：

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
無風險利率
    
0.8
%
    
2.4
%
    
1.8
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
47.9
%
    
45.6
%
    
47.3
%
預期壽命
  
6個月
    
6個月
    
6個月
  


無風險利率。我們的無風險利率假設是基於與我們的股票期權計劃或ESPP期限相適應的觀察利率。
F-34


股息收益率。我們的股息收益率假設是基於我們的歷史和對股息支付的預期。我們過去沒有分紅，未來也不指望分紅。


波動性。我們使用我們股票的歷史股價波動率的平均值來建立Black-Scholes模型。我們根據獎勵的預期期限計算了歷史股票波動率。


預期壽命。我們授予的股票期權的預期期限代表了我們預計它們將未償還的時間段。我們根據實際和預測的行權模式估計了我們授予的期權的預期期限。


沒收。我們減少了估計沒收的基於股票的補償費用。我們在授予時估計沒收，如果實際沒收與該估計不同，如有必要，我們將在隨後的時間內進行修訂。我們根據歷史經驗來估計罰沒。


除了我們的股票計劃外，Akcea在收購Akcea之前還有自己的股票計劃，稱為Akcea 2015股權激勵計劃，或Akcea計劃。根據Akcea計劃，Akcea授予期權和RSU。


在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，我們在阿克薩計劃的布萊克-斯科爾斯計算中使用了以下加權平均假設：


Akcea員工股票期權：

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
無風險利率
    
1.1
%
    
2.2
%
    
2.8
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
75.0
%
    
75.4
%
    
77.1
%
預期壽命
  
6.08年份
    
6.09年份
    
6.08年份
  


阿克薩董事股票期權董事會：

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
無風險利率
    
0.8
%
    
1.8
%
    
2.9
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
75.3
%
    
73.8
%
    
78.2
%
預期壽命
  
5.67年份
    
6.25年份
    
6.42年份
  


阿克薩ESPP：

  
十二月三十一日，
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
無風險利率
    
1.0
%
    
2.4
%
    
1.9
%
股息率
    
0.0
%
    
0.0
%
    
0.0
%
波動率
    
71.9
%
    
60.0
%
    
64.2
%
預期壽命
  
6個月
    
6個月
    
6個月
  



下面總結了Akcea選項的Black-Scholes輸入方法，該方法與我們用於Ionis選項的方法不同：


波動性。由於Akcea沒有足夠的歷史來估計其普通股的波動性，Akcea根據其歷史波動性和選定上市同行公司的報告數據(可獲得歷史信息)計算其預期波動率。


預期壽命。由於Akcea沒有足夠的歷史資料，它使用簡化方法估計其預期期限。根據簡化方法，Akcea將其預期期限計算為期權的平均歸屬時間和合同期限。
F-35


Akcea RSU的


RSU的公允價值是以授予日Akcea普通股的市場價格為基礎的。Akcea以不同的歸屬條款授予RSU六個月和四年。截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度，授予僱員的加權平均授予日公平價值為$15.57及$21.95分別為每股。

5.所得税


所得税前的收入(虧損)包括(以千計)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
美國
  
$
(172,702
)
  
$
344,280
    
$
(69,576
)
外國
    
2,670
      
2,489
      
(6,580
)
所得税前收入(虧損)
  
$
(170,032
)
  
$
346,769
    
$
(76,156
)


我們的所得税支出(福利)如下(以千計)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
當前：
                  
聯邦制
  
$
(837
)
  
$
35,861
    
$
438
  
狀態
    
3,782
      
14,329
      
(1,442
)
外國
    
518
      
413
      
374
  
當期所得税支出(福利)總額
    
3,463
      
50,603
      
(630
)
                         
延期：
                        
聯邦制
    
313,271
      
(7,096
)
    
(290,511
)
狀態
    
—
      
—
      
—
  
遞延所得税優惠總額
    
313,271
      
(7,096
)
    
(290,511
)
所得税支出(福利)合計
  
$
316,734
    
$
43,507
    
$
(291,141
)


我們的所得税費用(福利)不同於將美國聯邦法定税率應用於税前收入(虧損)所計算的金額。差額的來源和税收影響如下(單位：千)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
税前收益(虧損)
  
$
(170,032
)
        
$
346,769
          
$
(76,156
)
      
                                           
法定費率
    
(35,707
)
    
21.0
%
    
72,822
      
21.0
%
    
(15,993
)
    
21.0
%
扣除聯邦福利的州所得税淨額
    
(39,230
)
    
23.1
%
    
49,119
      
14.2
%
    
(2,202
)
    
2.9
%
外國
    
49
      
0.0
%
    
340
      
0.1
%
    
1,735
      
(2.3
)%
估值免税額淨變動
    
437,597
      
(257.4
)%
    
(37,765
)
    
(10.9
)%
    
(277,924
)
    
364.9
%
淨營業虧損到期
    
—
      
0.0
%
    
—
      
0.0
%
    
8,864
      
(11.6
)%
TEGSEDI許可收益
    
—
      
0.0
%
    
—
      
0.0
%
    
59,583
      
(78.2
)%
外部基礎差異的影響
    
—
      
0.0
%
    
(16,344
)
    
(4.7
)%
    
—
      
0.0
%
税收抵免
    
(18,774
)
    
11.0
%
    
(22,296
)
    
(6.4
)%
    
(73,362
)
    
96.3
%
遞延税額調整
    
(206
)
    
0.1
%
    
646
      
0.2
%
    
9,947
      
(13.1
)%
税率變動
    
(29,131
)
    
17.1
%
    
1,811
      
0.5
%
    
(1,808
)
    
2.4
%
不可扣除的補償
    
7,931
      
(4.7
)%
    
3,361
      
1.0
%
    
3,154
      
(4.1
)%
其他不可扣除的項目
    
193
      
(0.1
)%
    
329
      
0.1
%
    
(569
)
    
0.7
%
基於股票的薪酬
    
17,435
      
(10.3
)%
    
(4,837
)
    
(1.4
)%
    
(4,199
)
    
5.5
%
外國派生的無形收入福利
    
—
      
0.0
%
    
(2,071
)
    
(0.6
)%
    
—
      
0.0
%
收購Akcea的影響
    
(22,032
)
    
13.0
%
    
—
      
—
      
—
      
—
  
其他
    
(1,391
)
    
0.8
%
    
(1,608
)
    
(0.5
)%
    
1,633
      
(2.1
)%
有效率
  
$
316,734
      
(186.4
)%
  
$
43,507
      
12.6
%
  
$
(291,141
)
    
382.3
%


F-36

遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。


截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們遞延税項資產和負債的重要組成部分如下(以千計)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
遞延税項資產：
            
淨營業虧損結轉
  
$
83,681
    
$
20,191
  
税收抵免
    
245,746
      
210,455
  
遞延收入
    
124,452
      
127,763
  
基於股票的薪酬
    
80,055
      
65,703
  
無形資產和資本資產
    
98,443
      
77,861
  
其他
    
13,402
      
12,510
  
遞延税項資產總額
  
$
645,779
    
$
514,483
  
                 
遞延税項負債：
                
可轉債
  
$
(2,920
)
  
$
(6,110
)
固定資產
    
(3,611
)
    
(1,958
)
其他
    
(5,808
)
    
(3,884
)
遞延税項淨資產
  
$
633,440
    
$
502,531
  
估值免税額
    
(633,440
)
    
(196,974
)
遞延税項資產和負債淨額
  
$
—
    
$
305,557
  


我們定期評估我們的遞延税項資產，以確定由於事實或情況的變化，如預期未來税前收益、税法、與税務機關的互動以及判例法的發展，對估值準備的調整是否適當。在進行這一評估時，我們依賴於我們最近的税前收益歷史。我們的重大假設是我們對未來税前收益的預測，以及遞延税項資產和負債所代表的未來扣除和收入的性質和時間，所有這些都涉及行使重大判斷。儘管我們相信我們的估計是合理的，但我們必須使用重大判斷來確定針對我們的遞延税項資產記錄的適當估值撥備金額。


自Akcea於2017年首次公開募股以來，Ionis和Akcea分別提交了美國聯邦所得税申報單。因此，我們被要求單獨評估Ionis和Akcea的估值津貼，儘管我們在合併財務報表中合併了Akcea的財務業績。然而，由於對Akcea的收購，Ionis和Akcea將從2020年第四季度開始提交一份綜合的美國聯邦所得税申報單，因此我們在綜合的基礎上評估了截至該期間的美國聯邦估值津貼要求。我們繼續在綜合的基礎上評估我們的估值津貼的國家部分。


我們評估了我們的估值免税額要求，並記錄了#美元的估值免税額313由於我們實現與這些資產相關的税收優惠的能力存在不確定性，IONIS在2020年第四季度的所有美國聯邦遞延税淨資產中減記了100萬歐元。這一決定在很大程度上是基於Akcea於2020年第四季度重新加入Ionis美國合併聯邦税務集團。由於Akcea的歷史和預計的財務報表虧損，以及這預計將對IONIS的綜合應税收入產生的負面影響，在未來期間產生足夠的綜合税前收入以實現IONIS遞延税收優惠存在不確定性。還預計，由於與我們全資擁有的藥物流水線相關的研究和開發費用增加，Ionis公司未來的税前收入可能會減少。我們現在對我們所有合併的美國聯邦和州遞延税淨資產維持估值津貼。


我們的估價免税額增加了$4362019年12月31日至2020年12月31日。$313如上文所述，增加的100萬美元與年初對IONIS美國聯邦遞延税項淨資產餘額建立的估值撥備有關，這導致我們在2020年確認所得税支出。其餘增加的估值撥備與本年度遞延税項淨資產的變化有關。
F-37


在2020年12月31日，我們有聯邦和州，主要是加利福尼亞州，納税淨營業虧損結轉$243.3百萬美元和美元346.3分別為100萬美元。我們的聯邦税收損失結轉是無限期的。我們的加州税收損失結轉將於2031年開始到期。截至2020年12月31日，我們還擁有聯邦和加州研發税收抵免結轉$210.5百萬美元和美元87.4分別為100萬美元。我們的聯邦研發税收抵免結轉將於2034年開始到期。我們的加州研發税收抵免結轉無限期可用。


由於1986年修訂的《國税法》和類似的國家規定的所有權變更限制，淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能受到年度限制。年度限額可能會導致淨營業虧損和使用前的信用到期。


我們分析我們提交所得税申報單的所有美國聯邦、州和外國司法管轄區的申報頭寸，以及這些司法管轄區的所有開放納税年度，以確定我們的任何所得税申報單是否有任何不確定的納税頭寸。我們認識到不確定的税務狀況對相關税務機關在審計時更有可能承受的最大金額所得税申報單的影響。我們不承認不確定的所得税頭寸，如果他們有低於50%的可能性適用的税務機關維持我們的立場。


下表彙總了我們未確認的税收優惠總額(單位：千)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
未確認税利期初餘額
  
$
69,784
    
$
68,301
    
$
78,014
  
前期税務頭寸減少額
    
(24,154
)
    
(867
)
    
(12,814
)
增加上期税務頭寸
    
7,023
      
736
      
—
  
增加本期税務頭寸
    
1,510
      
1,614
      
3,101
  
未確認税收優惠期末餘額
  
$
54,163
    
$
69,784
    
$
68,301
  


在2020年12月31日和2019年12月31日的未確認税收優惠餘額中包括#美元6.4百萬美元和美元0.4如果我們確認，這可能會影響我們的實際税率，但受我們剩餘的估值免税額的限制。無在2018年12月31日記錄的未確認税收優惠的一部分，如果我們確認的話，將影響我們的有效税率。


我們預計，在未來12個月內，我們的未確認税收優惠總額不會有任何實質性變化。


我們在所得税支出中確認與所得税相關的利息和/或罰款。於截至十二月三十一日止年度內，2020，我們承認了$0.3與未確認税收優惠總額相關的應計利息和罰款。我們做到了不是不記錄截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度的任何應計利息和罰款。


我們在美國、各州和外國司法管轄區都要納税。


我們沒有為我們的外國子公司的未分配的外國收益規定美國所得税責任和外國預扣税，因為我們認為這些收益是永久性的再投資。我們無法計算與這些收益相關的未確認遞延税項負債額。

6.協作安排和許可協議

戰略夥伴關係


生物遺傳研究


我們與生物遺傳公司有幾個戰略合作，重點是使用反義技術來推進神經疾病的治療。這些合作結合了我們在創造反義藥物方面的專業知識與生物遺傳公司在開發神經疾病療法方面的專業知識。我們開發並授權了Biogen SPINRAZA，這是我們批准的治療脊髓性肌萎縮症(SMA)患者的藥物。我們和生物遺傳公司目前正在開發八在這些合作下治療神經退行性疾病的研究藥物，包括正在開發中的治療ALS和阿爾茨海默病的藥物 和帕金森氏症。除了這些藥物外，我們與生物遺傳公司的合作還包括一項實質性的研究管道，以解決廣泛的神經疾病。從成立到2020年12月，我們已經收到了超過2.810億美元，來自我們的生物遺傳研究合作。
F-38


脊髓性肌萎縮症的協作


SPINRAZA


2012年1月，我們與生物遺傳公司簽訂了一項合作協議，開發並商業化SPINRAZA，這是一種治療SMA的RNA靶向療法。SPINRAZA在中國獲得批准50世界各國。從開始到2020年12月，我們賺了超過$1.3在我們的SPINRAZA合作下，總收入達10億美元，其中包括超過10億美元的收入。930來自SPINRAZA特許權使用費的收入為100萬美元，435百萬美元的研發收入。我們收到的分級版税從11百分比至15百分比關於SPINRAZA的淨銷售額。我們從冷泉港實驗室和馬薩諸塞州大學獲得了與SPINRAZA相關的獨家授權專利。我們向冷泉港實驗室和馬薩諸塞州大學支付SPINRAZA淨銷售額的低個位數特許權使用費。生物遺傳研究公司負責SPINRAZA的所有全球開發、管理和商業化活動以及成本。我們在2016年完成了合作下的績效義務.


治療SMA的反義新藥


2017年12月，我們與生物遺傳公司簽訂了合作協議，以識別治療SMA的新型反義藥物. 生物遺傳公司有權在完成臨牀前研究後許可這種合作產生的治療方法。在獲得許可後，Biogen將負責此類療法的全球開發、監管和商業化活動以及成本。根據合作協議，我們收到了一個$25百萬2017年第四季度預付款。如果新藥獲得上市批准，我們將收到來自生物遺傳公司的開發和監管里程碑付款。在我們的合作期限內，我們有資格獲得高達$1.210億美元的許可費、里程碑付款和其他付款，包括高達5億美元80用於實現發展里程碑的百萬美元，最高可達#美元180百萬美元用於實現商業化里程碑，最高可達800百萬美元，用於實現銷售里程碑。此外，我們有資格獲得分級版税從十幾歲到十幾歲年中-20百分比量程關於淨銷售額。我們將實現高達$的下一次付款60百萬在這一合作下獲得藥品許可證。


在這次合作開始時，我們確定了一履行義務，即為生物遺傳公司提供研發服務。我們把成交價定為美元。25當我們加入協作時，我們收到了100萬的預付款。我們將交易價格分配給我們的單一履約義務。在2019年第四季度，我們完成了在此合作下的研發服務績效義務。我們根據履行履行義務的努力，相對於預期履行履行義務的總努力，確認了我們提供的服務的收入。我們比之前估計的更早完成了履行義務，因此，我們確認了#美元8.32019年第四季度的額外收入為100萬美元。在此協作下，我們沒有任何剩餘的績效義務。如果生物遺傳公司將此合作下的開發候選者推向市場批准，我們將收到來自生物遺傳公司的開發和監管里程碑付款。


神經學合作


2018戰略神經科


2018年4月，我們和Biogen達成戰略合作，為廣泛的神經疾病開發新型反義藥物，並達成SPA。作為合作的一部分，生物遺傳公司獲得了使用我們的反義技術開發這些疾病的治療方法的獨家權利10好幾年了。我們負責根據選定的藥物識別反義藥物候選。生物遺傳研究公司負責對所選藥物進行啟用IND的毒理學研究。Biogen將擁有許可所選藥物的選項在它完成啟用IND的毒理學研究之後。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。


在2018年第二季度，我們收到了$1來自Biogen的10億美元，其中包括625百萬美元購買我們的股票25現金溢價百分比和$375一百萬美元的預付款。我們有資格獲得最高$270獲得上市批准的每種藥物的里程碑式付款為100萬美元。此外，我們有資格獲得分級版税一直到20百分比範圍關於淨銷售額。 W我們正在前進八在此協作下的計劃，從開始到2020年12月，我們已經收到了1.05在此合作下的支付金額為10億美元。我們將實現下一筆付款$7.5如果我們推進一項計劃在這一合作下。
F-39


在這次合作開始時，我們確認了一履行義務，即為生物遺傳公司提供研發服務。我們把我們的成交價定為$552百萬美元，其中包括$375來自預付款的百萬美元和$177為生物遺傳為其購買我們的普通股支付的溢價。我們通過使用SPA中聲明的保費並應用缺乏適銷性折扣來確定我們收到的保費的公允價值。我們在溢價的估值中計入了缺乏市場適銷性折扣，因為生物遺傳公司收到了我們普通股的限制性股票。我們將交易價格分配給我們的單一履約義務。


從開始到2020年12月，我們已經包括了608百萬在此合作項下我們的研發服務履約義務的交易價格中的付款，包括$11我們在2020年實現了100萬筆里程碑式的付款，30我們在2019年實現了100萬筆里程碑式的付款。這些里程碑式的付款沒有產生新的績效義務，因為它們是我們最初研發服務績效義務的一部分。因此，在我們實現里程碑付款期間，我們將這些金額包括在我們的研發服務履約義務的交易價格中。我們確認我們的研發服務業績義務的收入，因為我們基於我們履行業績義務的努力，相對於我們預期履行業績義務的總努力，來提供服務。我們目前估計，我們將在2028年6月合同期限結束時履行我們的履約義務。


2013戰略神經病學


2013年9月，我們和生物遺傳公司建立了長期戰略合作關係，專注於應用反義技術來推進神經退行性疾病的治療。作為合作的一部分，生物遺傳公司獲得了使用我們的反義技術開發神經疾病療法的獨家權利，並有權授權通過這一合作產生的藥物。我們通常負責反義藥物的藥物發現和早期開發，生物遺傳公司將有權在第二階段概念驗證後許可反義藥物。2016年10月，我們擴大了合作範圍，包括我們將開展的其他研究活動。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。我們目前正在推進六在這一合作下正在開發的研究藥物，包括a帕金森氏病藥物(ION859)，三治療肌萎縮側索硬化症的藥物(tofersen，IONIS-C9RX和ION541)，a治療多系統萎縮的藥物(ION464)和a為一個未披露的目標提供藥物。2018年第四季度，Biogen行使了許可我們最先進的ALS藥物tofersen的選擇權，tofersen是我們針對SOD1 ALS處於第三階段開發的藥物。因此，生物遺傳公司現在負責tofersen的全球開發、監管和商業化活動以及成本。


根據協議條款，我們收到一筆預付款#美元。100根據這一合作開發的所有藥物，他們都有資格獲得里程碑式的付款、許可費和特許權使用費，具體金額取決於生物遺傳公司先進的分子的形態。根據這項合作，每一個被選中用於藥物發現和開發的反義分子，我們都有資格獲得最高約$260每個程序的許可費和里程碑付款為100萬美元。這一美元260每項計劃100萬美元，約為60百萬美元的開發里程碑，包括與臨牀試驗費用有關的金額，最高可達#億美元130如果Biogen實現了預先指定的監管里程碑，將獲得100萬美元的里程碑付款。此外，我們有資格從在此合作下開發的任何反義藥物的淨銷售額中獲得高達十幾歲的分級版税。從開始到2020年12月，我們已經收到了超過270在此合作下，預付費用、里程碑付款和其他付款為100萬美元。我們將實現高達$的下一次付款10如果我們在這一合作下推進一個項目，將達到100萬美元。


在我們2013年戰略神經病學合作的開始，我們確定了 一履行義務，即為Biogen提供研發服務。在開始時，我們將交易價格確定為100我們收到了100萬的預付款，並將其分配到我們的單一履約義務中。隨着我們為我們的研發服務實現里程碑式的付款，我們將這些金額包括在我們的研發服務績效義務的交易價格中。我們確認研發服務業績義務的收入是基於我們履行業績義務的努力相對於我們預期履行業績義務的總努力。. 在2019年第三季度，我們更新了對履行績效義務預計花費的總努力的估計。因此，我們記錄的累積追趕調整為$16.52019年第三季度收入將減少100萬。在2020年間，我們完成了剩餘的研究和開發服務，並確認與這項業績義務相關的剩餘收入。從開始到完成我們的研發服務績效義務2020，我們包括$145我們的研發服務履約義務的交易價格中支付的總金額為200萬美元。
F-40


根據這一合作，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不是我們研發服務績效義務的一部分。我們在產生付款的相應季度全額確認了每筆付款，因為我們對各自的付款沒有任何履約義務。以下是我們賺得的付款：

●
在2018年第三季度，我們賺了一美元10Biogen啟動Ionis-C9第一階段研究時的百萬里程碑付款RX.
●
在2018年第四季度，我們賺了一美元35當Biogen向我們授權tofersen時，我們支付了100萬許可費，因為Biogen在沒有我們任何持續參與的情況下充分使用了許可證。
●
在2018年第四季度，我們實現了a $5當Biogen啟動了一項關於tofersen的概念驗證研究時，這是一個里程碑。
●
在2019年第三季度，我們的收入為8當Biogen啟動ION859的1/2階段研究時，獲得百萬里程碑付款用於治療帕金森氏症患者在這一合作下。
●
在2019年第四季度，我們賺取了10當Biogen先進Ionis-C9時，獲得百萬里程碑付款RX.
●
在2020年第三季度，我們賺取了18在Biogen啟動時獲得百萬美元的里程碑付款ION464的1/2期試驗，這是一種正在開發的研究藥物，目標是治療多系統萎縮患者的α-突觸核蛋白。
●
在2020年第三季度，wE賺了一美元10當Biogen啟動ION541的1/2期試驗時，100萬裏程碑付款。ION541是一種正在開發中的研究藥物，目標是治療ALS患者的阿塔辛2號。


2012神經科


2012年12月，我們和Biogen達成了一項合作協議，開發並商業化治療神經退行性疾病的新型反義藥物。我們負責通過完成這些藥物的初步第二階段臨牀研究來開發每一種藥物。生物遺傳公司有權通過完成每個計劃的第一階段2研究，從每個計劃中獲得一種藥物的許可。在這一合作下，我們目前正在推進Ionis-MAPTRX治療阿爾茨海默氏症和安傑曼綜合症的ION582。如果生物遺傳公司行使其許可一種藥物的選擇權，它將承擔該藥物的全球開發、監管和商業化責任和成本。2019年第四季度，Biogen行使了許可Ionis-MAPT的選擇權RX。我們負責完成輕度AD患者的1/2期研究一年制長期延展研究。Biogen將負責Ionis-MAPT的全球開發、監管和商業化活動以及成本RX.


根據協議條款，我們收到一筆預付款#美元。30百萬美元。在合作期限內，我們有資格獲得最高$210每個項目的許可費和里程碑付款為100萬美元，外加第一階段和第二階段研究的成本估計加價。這一美元210每個計劃100萬美元，最高可達10百萬美元的開發里程碑付款，外加第一階段和第二階段研究的成本估計加價，最高可達$130如果Biogen實現了預先指定的監管里程碑，將獲得100萬美元的里程碑付款。此外，我們有資格從每種藥物的淨銷售額中獲得不超過十幾歲的分級版税。三程序。從成立到2020年12月，我們已經收到了154此協作下的付款為100萬美元，其中包括19.5我們從Biogen獲得了100萬美元，以實現推進Ionis-MAPT的里程碑RX2020年間。我們將實現下一筆付款$25 如果我們繼續推進Ionis-MAPT，RX.


在我們的合作下，我們確定我們有履行研發服務的義務。我們分配了$40為我們的研發服務履約義務支付總金額為百萬美元的交易價格。2019年第三季度，我們指定了開發候選者，生物遺傳接受了開發候選者，從而完成了我們的研發服務履約義務。Biogen接受開發候選人的決定不在我們的控制範圍內。我們根據履行業績義務的努力，相對於預期履行業績義務的總努力，確認了我們提供服務時的收入。由於Biogen比我們之前估計的時間更早地接受了開發候選，所以我們確認了$6.32019年第三季度收入加速增長。
F-41


當我們開始開發Ionis-MAPT時RX我們將我們的開發工作確定為單獨的績效義務。我們正在認識我們的Ionis-MAPTRX基於完成百分比的開發績效義務。從開始到2020年12月，我們已經包括了57我們的Ionis-MAPT交易價格為100萬美元RX發展履約義務。我們目前估計，我們將在2022年履行我們的績效義務。我們的Ionis-MAPT交易總價RX發展履約義務包括我們在2019年和2020年實現的與我們的發展工作相關的以下報酬：

●
在2019年第二季度，我們實現了7.5當我們推出Ionis-MAPT時，Biogen支付了數百萬美元的里程碑式付款RX.
●
在2019年第四季度，我們實現了12當我們達成協議為Ionis-MAPT進行長期擴展研究時，來自Biogen的百萬里程碑付款RX.
●
在2020年第一季度，我們實現了7.5當我們推出Ionis-MAPT時，Biogen支付了數百萬美元的里程碑式付款RX.
●
在2020年第三季度，我們實現了12當我們推出Ionis-MAPT時，Biogen支付了數百萬美元的里程碑式付款RX在Ionis-MAPT的長期推廣研究中RX.


在2019年第四季度，我們確定了Biogen許可Ionis-MAPT的另一項履行義務RX因為我們授予Biogen的許可不同於我們的其他履行義務。我們認出了美元45Ionis-MAPT的百萬許可費RX作為當時的收入，因為Biogen在沒有我們任何持續參與的情況下充分使用了許可證。此外，在我們將許可證交付給Biogen之後，我們沒有任何與許可證相關的進一步的性能義務。


在2019年第四季度，我們賺了一美元10當Biogen預付ION582時，獲得百萬里程碑付款。我們在2019年第四季度全額確認了這筆里程碑付款，因為我們沒有任何與這筆里程碑付款相關的履約義務。


在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，我們從與Biogen的關係中獲得了以下收入(以百萬計，但百分比除外)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
SPINRAZA特許權使用費(商業收入)
  
$
286.6
    
$
293.0
    
$
237.9
  
研發收入
    
122.0
      
180.6
      
137.1
  
我們與生物遺傳公司的關係帶來的總收入
  
$
408.6
    
$
473.6
    
$
375.0
  
佔總收入的百分比
    
56
%
    
42
%
    
63
%


我們的合併資產負債表位於十二月三十一日，2020和2019包括遞延收入#美元465.8百萬美元和美元525.8百萬美元，分別與我們與生物遺傳公司的關係有關。

研發和商業化合作夥伴


阿斯利康


我們有二與阿斯利康的合作，一專注於心血管、腎臟和代謝性疾病的治療以及第二專注於腫瘤學疾病的治療。我們和阿斯利康目前正在根據這些合作開發幾種研究藥物，包括治療心血管疾病的藥物正在開發中。心血管疾病是一種與基因相關的腎臟疾病，非酒精性脂肪性肝炎或NASH與癌症。從成立到2020年12月，我們已經收到了超過380從我們與阿斯利康的合作中獲得100萬美元。


心血管、腎臟和代謝性疾病合作


2015年7月，我們和阿斯利康合作發現和開發用於治療心血管、腎臟和代謝性疾病的反義療法。在我們的合作下，阿斯利康獲得了四來自我們的藥品：

●
ION449(前IONIS-AZ4-2.5-LRX)，這是我們設計的一種研究藥物，旨在減少肝臟PCSK9的產生，降低血漿低密度脂蛋白-C水平，從而降低心血管疾病的風險；
●
ION532，一種研究藥物，我們設計的目的是減少APOL1的生產治療與載脂蛋白1相關的慢性腎病；
●
ION839，一種我們設計用來抑制PNPLA3蛋白的產生，PNPLA3是Nash進展的主要遺傳決定因素及
●
ION455，一種研究藥物，我們設計用於治療NASH的潛在藥物。
F-42


阿斯利康負責全球開發、監管和商業化活動，以及其許可的每種藥物和未來阿斯利康許可的任何藥物的成本。


根據協議條款，我們收到了一美元65百萬美元的預付款。我們有資格獲得許可費和高達$以上的里程碑付款5.510億美元，作為此合作下的藥品進展，包括高達1.110億美元，用於實現發展里程碑，最高可達1美元2.9億美元用於監管里程碑，最高可達1.510億美元用於商業里程碑。此外，我們有資格從阿斯利康根據本合作協議成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最高不超過十分之一的分級版税。我們將實現高達$的下一次付款30如果阿斯利康在此合作下發展一種藥物，.從開始到2020年12月，我們已經收到了超過235此協作下的預付費用、許可費、里程碑付款和其他付款，包括$30當阿斯利康授權ION455和美元時，我們在2020年賺取了100萬美元302020年，當阿斯利康在開發中推進ION532和ION449時，我們獲得了100萬的里程碑式付款。


在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為阿斯利康提供研發服務。我們把成交價定為美元。65我們收到了一百萬的預付款，我們把它分配給了我們的單一履約義務。我們正在確認我們的研發服務績效義務的收入，因為我們根據我們為履行這一績效義務所做的努力，相對於我們預期履行我們的績效義務的總努力來提供服務。我們目前估計我們將在以下時間履行這一履約義務2021年第三季度。隨着我們為我們的研發服務實現里程碑式的付款，我們將這些金額包括在我們的研發服務績效義務的交易價格中。從開始到12月 2020，我們已經包括了$90以百萬美元的交易價格支付我們的研發服務履約義務。


根據這一合作，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不是我們研發服務績效義務的一部分。我們在產生付款的相應季度全額確認了每筆付款，因為付款是不同的，我們對各自的付款沒有任何履約義務。以下是我們賺到的款項：

●
在2018年第一季度，我們實現了二 $30當阿斯利康授權ION532和ION839時，阿斯利康支付了100萬許可費，因為阿斯利康在沒有我們繼續參與的情況下充分利用了這些許可。
●
在2018年第三季度，我們賺了一美元10當阿斯利康啟動ION449的第一階段研究時，獲得了100萬美元的里程碑付款。
●
在2019年第四季度，我們賺取了10當阿斯利康啟動ION839的第一階段研究時，獲得了百萬美元的里程碑付款。
●
在2020年第一季度，我們賺了一美元10當阿斯利康預付ION532時，獲得了百萬美元的里程碑付款。
●
在2020年第四季度，我們賺了一美元20當阿斯利康預付ION449時，獲得了100萬英鎊的里程碑付款。
●
在2020年第四季度，我們實現了$30當阿斯利康獲得ION455許可時，阿斯利康支付了100萬許可費，因為阿斯利康在沒有我們任何持續參與的情況下完全使用了許可。


腫瘤學協作


2012年12月，我們與阿斯利康達成了一項合作協議，以發現和開發治療癌症的反義藥物。我們和阿斯利康還建立了一個腫瘤學研究計劃。阿斯利康有權對該計劃產生的藥物進行許可，如果阿斯利康行使其許可藥物的選擇權，它將負責此類藥物的全球開發、監管和商業化活動以及成本。2020年，阿斯利康批准了ION736，這是一種正在開發的研究藥物，目標是FOXP3用於治療癌症。


根據這份協議的條款，我們收到了$31一百萬美元的預付款。我們有資格獲得里程碑式的付款和最高超過$265此協作下的100萬美元，包括高達107百萬美元用於實現發展里程碑，最高可達#億美元105百萬美元，用於實現監管里程碑。此外，我們有資格從阿斯利康根據本合作協議成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得最高不超過十分之一的分級版税。從開始到2020年12月，我們已經收到了超過140在此腫瘤學協作下的預付費用、里程碑付款和其他付款，包括$13當阿斯利康獲得許可時，我們賺了100萬美元2020年的ION736。我們將實現下一筆付款$12百萬如果阿斯利康在開發方面推進ION736。


我們在2018年第一季度完成了根據這項合作確定的所有績效義務。
F-43


在這一合作下，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不屬於上文討論的其他履約義務的一部分。我們在產生付款的相應季度全額確認了每筆付款，因為付款是不同的，我們對各自的付款沒有任何履約義務。以下是我們賺到的款項：

●
在2018年第四季度，我們賺了一美元17.5百萬美元的里程碑式付款和10阿斯利康提前支付百萬美元里程碑付款二我們合作下的項目。
●
在2020年第二季度，我們賺了一美元13阿斯利康獲得ION736許可時的百萬許可費因為阿斯利康在沒有我們任何持續參與的情況下完全使用了許可證。


在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，我們從與阿斯利康的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
研發收入
  
$
88.0
    
$
28.1
    
$
120.7
  
佔總收入的百分比
    
12
%
    
3
%
    
20
%


我們的合併資產負債表位於十二月三十一日，2020和2019包括遞延收入#美元10.0百萬美元和美元25.0100萬美元，分別與我們與阿斯利康的關係有關。


拜耳


2015年5月，我們與拜耳簽訂了獨家許可協議，以開發Ionis-FXI並將其商業化RX用於預防血栓形成。我們負責完成Ionis-FXI的第二階段研究RX對終末期腎病患者進行血液透析。根據協議條款，我們收到了一美元1002015年第二季度預付款為100萬美元。2017年2月，我們修改了與拜耳的協議，以推進Ionis-FXIRX並啟動IONIS-FXI-L的開發RX，拜耳授權的。在決定推進這些計劃的同時，我們收到了一美元75拜耳支付的百萬美元。2019年10月，拜耳決定推進愛奧尼斯-FXI-LRX遵循陽性的臨牀結果。拜耳現在負責FXI項目的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。


我們有資格獲得最高$385百萬美元的許可費、里程碑付款和其他付款，包括高達125百萬美元用於實現發展里程碑，最高可達#億美元110100萬美元，用於實現商業化里程碑。此外，我們有資格獲得從低到高的分級版税20這兩種藥物加在一起的毛利率在百分比範圍內。從開始到2020年12月，我們已經收到了超過185從這一合作中獲得數百萬美元。我們將實現下一筆付款$20如果拜耳啟動FXI計劃的第三階段研究，將達到100萬歐元。


在這次合作開始時，我們確定了三性能義務，Ionis-FXI的許可證RX、研發服務和原料藥交付，這些都是我們在2016年完成的。


2017年2月，當我們修改與拜耳的合作時，我們確定二新的履約義務, 一申請IONIS-FXI-L的許可證RX和一用於研發服務。我們把成交價定為美元。75一百萬的付款。我們分配了$64.9百萬美元至Ionis-Fxi-L的許可證RX基於其估計的相對獨立銷售價格，並在我們於2017年第一季度交付許可證時確認相關收入。我們分配了$10.1根據估計的相對獨立銷售價格，向我們的研發服務履行義務支付100萬美元。我們確認了研發服務績效義務的收入，因為我們基於我們履行績效義務的努力，相對於我們預期履行績效義務的總努力，確認了我們提供的服務的收入。我們在2019年第三季度完成了我們的義務。


在2019年第四季度，我們賺取了10拜耳決定墊付Ionis時的百萬里程碑付款-FXI-LRX。我們在2019年第四季度全額確認了這筆里程碑付款，因為我們沒有任何與這筆里程碑付款相關的履約義務。


在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，我們從與拜耳的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
研發收入
  
$
3.2
    
$
14.3
    
$
5.0
  
佔總收入的百分比
    
0
%
    
1
%
    
1
%

F-44

我們截至12月31日的綜合資產負債表，2020做不是不包括與我們與拜耳的關係有關的任何遞延收入。我們的合併資產負債表位於十二月三十一日，2019包括遞延收入#美元2.4與我們與拜耳的關係有關的100萬美元。


葛蘭素史克


2010年3月，我們與葛蘭素史克結成聯盟，利用我們的反義藥物發現平臺，發現和開發針對嚴重和罕見疾病的新藥，包括傳染病和一些導致失明的疾病。根據協議條款，我們收到了#美元的預付款。35百萬美元。我們與葛蘭素史克的合作目前包括二針對乙肝病毒或乙肝病毒的藥物：離子-乙肝病毒RX和愛奧尼斯-乙肝-LRX。我們設計這些藥物是為了減少與乙肝病毒感染相關的病毒蛋白的產生。2019年第三季度，在第二階段結果呈陽性後，葛蘭素史克批准了我們的乙肝病毒計劃。葛蘭素史克負責乙肝病毒計劃的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。


根據我們的協議，如果葛蘭素史克成功開發這些藥物並實現預先商定的銷售目標，我們可能會收到許可費和高達1美元的里程碑付款262百萬美元，包括最高可達$47.5用於實現發展里程碑的百萬美元，最高可達#美元120百萬美元用於實現監管里程碑，最高可達70100萬美元，用於實現商業化里程碑。此外，我們有資格從GSK在該聯盟下成功商業化的任何產品的淨銷售額中獲得高達15歲左右的分級版税。從成立到2020年12月，我們已經收到了超過190在與葛蘭素史克的這一聯盟下支付了100萬美元。我們將實現下一筆付款$15如果葛蘭素史克根據這一計劃啟動一項藥物的第三階段研究，將達到100萬美元。


我們在2015年第一季度完成了合作項下的研發服務績效義務。我們在2019年第三季度向GSK授予了乙肝病毒計劃的許可並分配了相關知識產權時，確定了一項新的履行義務，因為該許可有別於我們的其他履行義務。我們認出了美元25由於葛蘭素史克在沒有我們任何持續參與的情況下充分使用了許可證，因此當時的收入是乙肝病毒項目的100萬許可費。此外，在我們將許可證交付給GSK之後，我們沒有任何與許可證相關的進一步履行義務。


我們與葛蘭素史克的合作沒有任何剩餘的履約義務；但是，隨着葛蘭素史克推進乙肝病毒計劃，我們仍然可以賺取額外的付款和版税。


在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，我們從與葛蘭素史克的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
研發收入
  
$
0.2
    
$
25.4
    
$
1.6
  
佔總收入的百分比
    
0
%
    
2
%
    
0
%


我們做到了不是截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們與葛蘭素史克的關係沒有任何遞延收入。


揚森生物科技公司


2014年12月，我們與Janssen Biotech，Inc.達成了一項合作協議，以發現和開發可在當地使用的反義藥物，包括口服，以治療胃腸道自身免疫性疾病。在我們的合作下，Janssen目前正在推進ION253，用於治療免疫介導的胃腸道疾病。揚森在2017年第四季度獲得了ION253的許可。在Janssen獲得ION253許可之前，我們負責識別開發候選者的發現活動。根據協議，Janssen負責ION253的全球開發、監管和商業化活動以及成本。


根據協議的條款，我們收到了$35一百萬美元的預付款。我們有資格獲得最高超過$285這些計劃的許可費和里程碑付款為數百萬美元，其中包括高達65用於實現發展里程碑的百萬美元，最高可達#美元160百萬美元用於實現監管里程碑，最高可達60100萬美元，用於實現商業化里程碑。從開始到2020年12月，我們已經收到了超過80從這一合作中獲得數百萬美元。此外，我們有資格從此合作產生的任何藥品的淨銷售額中獲得最高近十幾歲的分級版税。我們將實現下一筆付款$5如果Janssen繼續推進ION253的開發，將達到100萬歐元。
F-45


在這次合作開始時，我們確定了一履約義務，即為楊森提供研發服務。我們把成交價定為美元。35我們收到了一百萬的預付款。我們分配了$35百萬我們唯一的履約義務。隨着我們的研發服務實現了里程碑式的付款，我們將這些金額計入了我們的研發服務績效義務的交易價格中。在截至2017年第四季度的業績期間，我們確認了研發服務業績義務的收入。


根據這一合作，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不是我們研發服務績效義務的一部分。我們在產生付款的相應季度全額確認了每筆付款，因為付款是不同的，我們對各自的付款沒有任何履約義務。在2020年第三季度，我們賺了一美元5當Janssen啟動ION253的第一階段試驗時，獲得了百萬美元的里程碑付款.


在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，我們從與Janssen的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
研發收入
  
$
5.0
    
$
0.1
    
$
6.6
  
佔總收入的百分比
    
1
%
    
0
%
    
1
%


我們做到了不是在2020年12月31日和2019年12月31日，我們與Janssen的關係沒有任何遞延收入。


諾華公司


2017年1月，我們與諾華公司展開合作，開發佩拉卡森和愛奧尼斯-APOCIII-L並將其商業化RX. 我們收到了一美元752017年第一季度預付款為100萬英鎊。2019年第一季度，諾華授權佩拉卡森我們賺了一美元150百萬許可證費。諾華負責開展和資助Pelacarsen的未來開發和監管活動，包括諾華於2019年第四季度啟動的全球第三階段心血管結果研究。 關於諾華公司對佩拉卡森的許可，我們和諾華公司建立了一個更明確的框架，根據該框架，兩家公司將就佩拉卡森在選定市場的共同商業化進行談判。在這一框架中包括一個選項，即諾華公司可以將佩拉卡森單獨商業化，以換取諾華公司根據佩拉卡森的銷售額向我們支付更多的銷售里程碑付款。 當諾華公司決定不行使其對愛奧尼斯-APOCIII-LRX，我們保留了IONIS-APOCIII-L的開發和商業化權利RX.


根據合作協議，我們有資格獲得最高$675百萬美元的里程碑付款，包括$25百萬美元，用於實現發展里程碑，最高可達290百萬美元用於實現監管里程碑，最高可達360100萬美元，用於實現商業化里程碑。從成立到2020年12月，我們已經收到了249來自此協作的預付款、里程碑付款、許可費和其他付款為百萬美元。我們也有資格獲得十幾歲到十幾歲以下的分級版税20佩拉卡森淨銷售額的百分比範圍。我們將實現下一筆付款$25如果諾華推進佩拉卡森的話。


在這次合作中，我們與諾華公司達成了SPA。作為SPA的一部分，諾華購買了1.6百萬股我們的普通股，價格為$1002017年第一季度為100萬。作為SPA的一部分，諾華被要求購買$50如果在2018年4月之前沒有IPO，以Akcea的IPO價格出售Akcea的普通股，或以溢價出售Akcea的普通股。根據SPA，諾華在2017年第二季度購買了50在Akcea完成IPO的同時，以相當於IPO價格的每股價格在單獨的私募中出售Akcea的普通股100萬股。


在這次合作開始時，我們確定了四單獨的履約義務：

●
為佩拉卡森提供研發服務；
●
IONIS-APOCIII-L的研發服務RX;
●
空氣污染指數；及
●
愛奧尼斯-APOCIII-L接口RX.


我們確定，每種藥物的研發服務和每種藥物的原料藥都是不同的業績義務。
F-46


我們把我們的成交價定為$108.4100萬美元，包括以下內容：

●
$75從預付款中獲得百萬美元；
●
$28.42017年第一季度諾華公司以溢價收購我們的普通股所支付的溢價100萬美元；以及
●
$5.0如果諾華在未來購買我們的普通股，他們將支付潛在的溢價100萬美元。


我們根據每項履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格如下：

●
$64.0百萬美元用於研發服務Pelacarsen；
●
$40.1百萬美元用於研發服務愛奧尼斯-APOCIII-LRX;
●
$1.5百萬美元，用於Pelacarsen原料藥的交付；以及
●
$2.8百萬美元用於交付IONIS-APOCIII-LRX原料藥。


我們確認了與每項業績義務相關的收入如下：

●
我們完成了對佩拉卡森的研發服務績效義務 2019年第二季度。因此，我們確認了我們分配給佩拉卡森的所有收入 截至2019年第二季度末的研發服務；
●
我們完成了IONIS-APOCIII-L的研發服務績效義務RX2019年第四季度，因為諾華選擇終止與愛奧尼斯-APOCIII-L的戰略合作RX在此期間。因此，我們不需要提供任何進一步的研發服務，因此，我們確認了分配給IONIS-APOCIII-L的所有收入RX截至2019年第四季度末的研發服務；
●
我們在2017年向諾華交付佩拉卡森原料藥時確認了該原料藥的金額；以及
●
我們確認了歸因於愛奧尼斯-APOC III-L的金額RX當我們在2018年第二季度將其交付給諾華時。


我們確認了與佩拉卡森和愛奧尼斯-APOCIII-L的研發服務相關的收入RX我們履行服務時的履約義務基於我們履行績效義務的努力相對於我們預期履行績效義務的總努力.


在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們從與諾華的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
研發收入
  
$
1.0
    
$
187.4
    
$
50.6
  
佔總收入的百分比
    
0
%
    
17
%
    
8
%


我們做到了不是截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們與諾華的關係沒有任何遞延收入。


輝瑞公司


2019年10月，我們與輝瑞達成了Vupanorsen的許可協議，Vupanorsen是一種正在開發中的研究藥物，用於治療某些心血管疾病的患者。我們完成了Vupanorsen在患者中的第二階段研究甘油三酯水平升高，或高甘油三酯血癥，2型糖尿病和NAFLD。輝瑞負責Vupanorsen的所有全球開發、監管和商業化活動和成本，但須遵守我們在美國和某些其他市場共同商業化的權利。


根據協議條款，我們收到了一美元250百萬美元的預付款。我們還有資格獲得開發、監管和銷售里程碑付款，最高可達$1.3十億，包括最高$205用於實現發展里程碑的百萬美元，最高可達#美元250百萬美元用於實現監管里程碑，最高可達850100萬美元，用於實現商業化里程碑。從開始到2020年12月，我們已經收到了超過330百萬美元，其中包括一美元75我們在2020年第四季度獲得了100萬筆里程碑式的付款，當時輝瑞開始了對Vupanorsen的2b階段研究。我們是也有資格在十幾歲到十幾歲之間賺取分級版税20百分比全球年度淨銷售額範圍。在監管機構申請上市批准之前，我們有權根據自己的選擇，以預先定義的條款和滿足預先定義的標準為基礎，參與輝瑞在美國和其他某些市場的某些商業化活動。我們將實現下一筆付款$50如果輝瑞推進Vupanorsen，將獲得100萬美元。
F-47


在許可協議開始時，我們確定了三單獨的履約義務：

●
Vupanorsen許可證；
●
Vupanorsen的研發服務；以及
●
Vupanorsen接口。


我們把成交價定為$250一百萬，我們收到的預付款。我們根據每項履約義務的估計獨立銷售價格分配交易價格如下：

●
$245.6Vupanorsen的許可證為100萬美元；
●
$2.2百萬美元用於研發服務瓦帕諾森及
●
$2.2百萬美元用於交付瓦帕諾森原料藥。


我們確認與我們的每一項業績義務相關的收入如下：

●
我們認出了$245.6我們在2019年第四季度為Vupanorsen的許可支付了100萬美元，因為我們確定我們授予輝瑞的許可不同於我們的其他性能義務，並且輝瑞在沒有我們任何持續參與的情況下充分利用了許可。
●
我們年與研發服務相關的確認收入瓦帕諾森當我們提供服務時基於我們履行履約義務的努力相對於我們履行履約義務的總努力。我們在2004年完成了研發服務。2020年年中.
●
我們確認了#年原料藥供應的數額瓦帕諾森當我們在2019年第四季度將其交付給輝瑞時。


在2020年第四季度，我們賺了一美元75當輝瑞開始對Vupanorsen進行2b階段研究時，獲得了100萬美元的里程碑付款。我們在2020年第四季度全額確認了這筆里程碑式的付款，因為我們沒有任何與這筆里程碑式付款相關的履約義務。


在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們從與輝瑞的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
  
研發收入
  
$
82.1
    
$
248.7
  
佔總收入的百分比
    
11
%
    
22
%


我們做到了不是截至12月31日，我們與輝瑞的關係沒有任何遞延收入，2020。我們的合併資產負債表位於2019年12月31日包括遞延收入$1.3與我們與輝瑞的關係有關的100萬美元。


PTC治療公司


2018年8月，我們與PTC治療公司簽訂了獨家許可協議，將TEGSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和某些加勒比國家商業化。根據許可協議，我們有資格獲得最高$26百萬美元的付款。從成立到2020年12月，我們已經收到了22來自PTC的100萬美元。我們有資格在年中從PTC獲得版税20每種藥物在拉丁美洲淨銷售額的百分比範圍。PTC向美國支付特許權使用費的義務始於12產品在巴西首次商業銷售的幾個月後，或PTC確認收入至少為10在拉丁美洲有100萬人。


2018年第三季度，在此合作開始時，我們確定二性能義務，這是我們授予PTC在拉丁美洲和某些加勒比國家將TEGSEDI和WAYLIVRA商業化的許可證。我們認出了$12當時的許可費收入為100萬美元，因為PTC在沒有我們繼續參與的情況下充分使用了這兩個許可證。根據我們與PTC的合作，我們沒有任何剩餘的績效義務。隨着PTC將TEGSEDI和WAYLIVRA商業化，我們仍然可以賺取額外的付款和版税。
F-48


在這種合作下，我們還產生了里程碑式的付款，我們得出結論，這些付款不是上文討論的業績義務的一部分。我們在實現里程碑付款的相應季度全額確認了每一筆里程碑付款，因為付款是不同的，我們對各自的付款沒有任何履約義務。以下是我們賺到的款項：

●
在2019年第二季度，我們獲得了6當WAYLIVRA獲得EMA批准時，支付了100萬美元。
●
在2019年第四季度，我們的收入為4當TEGSEDI在巴西獲得批准時，這一數字為100萬美元。



在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度內，我們從與PTC的關係中獲得了以下收入(以百萬計，不包括百分比)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
許可和其他特許權使用費收入(商業收入)
  
$
1.6
    
$
10.2
    
$
12.0
  
佔總收入的百分比
    
0
%
    
1
%
    
2
%


我們在2020年12月31日和2019年12月31日的合併資產負債表做到了不是不包括與我們與PTC關係相關的任何遞延收入。


羅氏

亨廷頓病


2013年4月，我們與Hoffman-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd.結成聯盟，統稱為羅氏，基於我們的反義技術開發HD的治療方法。根據協議，我們發現並開發了託馬森，一種針對HTT蛋白的研究藥物，處於第三階段的開發。我們通過完成對早期HD患者的1/2期臨牀研究而開發了Tominesen。2017年第四季度，在完成1/2階段研究後，羅氏行使了許可Tominesen的選擇權。羅氏負責Tominesen的所有全球開發、監管和商業化活動以及成本。


根據協議條款，我們收到一筆預付款#美元。302013年4月為100萬美元，另外32017年支付百萬美元。我們有資格獲得最高$365上百萬美元的許可費和里程碑付款，最高可達70用於實現發展里程碑的百萬美元，最高可達#美元170百萬美元用於實現監管里程碑，最高可達80100萬美元，用於實現商業化里程碑。此外，我們有資格獲得最高$136.5每成功開發一種藥物，就會獲得百萬美元的里程碑式付款。我們還有資格從這一聯盟產生的任何產品的任何淨銷售額中獲得高達15歲左右的分級版税。從成立到2020年12月，我們已經收到了150在此合作下，預付費用、里程碑付款和許可費為100萬美元。我們將實現下一筆付款$15如果羅氏晉級到明尼森，就是百萬美元。


在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為羅氏提供研發服務。我們把成交價定為美元。30我們收到了100萬的預付款，並將其分配到我們的單一履約義務中。隨着我們的研發服務實現了里程碑式的付款，我們將這些金額計入了我們的研發服務績效義務的交易價格中。在截至2017年第三季度的業績期間，我們確認了研發服務業績義務的收入。


根據這一合作，我們還產生了額外的付款，我們認為這些付款不是我們研發服務績效義務的一部分。我們在產生付款的相應季度全額確認了每筆付款，因為付款是不同的，我們對各自的付款沒有任何履約義務。以下是我們賺到的款項：

●
在2017年第四季度，我們賺了一美元45當羅氏授權Tominesen時，羅氏支付了100萬許可費，因為羅氏在沒有我們任何持續參與的情況下完全使用了許可。
●
在2019年第一季度，我們的收入為352019年第一季度，當羅氏給託馬因森3期研究中的第一名患者開藥時，里程碑付款為100萬美元。


根據與羅氏的合作，我們沒有任何與Tominesen相關的剩餘業績義務；但是，隨着羅氏推進Tominesen，我們仍然可以賺取額外的付款和特許權使用費。
F-49


愛奧尼斯-FB-LRX針對補體介導的疾病


2018年10月，我們與羅氏達成合作協議，以開發愛奧尼斯-FB-LRX用於治療補體介導的疾病。我們目前正在進行第二階段的研究。二疾病適應症 愛奧尼斯-FB-LRX, 一用於治療GA患者、乾性AMD晚期患者和第二用於治療IgA腎病患者。羅氏可以選擇許可Ionis-FB-LRX在這些研究完成時。在獲得許可後，羅氏將負責全球開發、監管和商業化活動和成本。


根據該協議的條款，我們收到了一份$75百萬2018年第四季度的預付款。我們有資格獲得最多$684百萬在開發、監管和銷售方面的里程碑付款和許可費。此外，我們也有資格獲得分級版税，從十幾歲到20百分比關於淨銷售額。我們將實現下一筆付款$20百萬，如果我們前進乾性AMD患者的二期研究.


在這次合作開始時，我們確定了一績效義務，即為羅氏提供研發服務。我們把成交價定為美元。75我們收到了100萬的預付款，並將其分配到我們的單一履約義務中。我們確認我們的研發服務業績義務的收入，因為我們基於我們履行業績義務的努力，相對於我們預期履行業績義務的總努力，來提供服務。在2020年第四季度，我們更新了我們為履行此項合作下的績效義務而預期花費的總工作量的估計。 在2020年第四季度，我們錄得累計追趕調整金額為$9.2減少收入，因為我們更新了總成本估計，以完成第二階段研究愛奧尼斯-FB-LRX對於GA患者的治療。我們目前估計我們將在年履行我們的履約義務2023年第四季度。


在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，我們從與羅氏的關係中獲得了以下收入(以百萬計，但百分比除外)：

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
研發收入
  
$
5.9
    
$
57.0
    
$
8.3
  
佔總收入的百分比
    
1
%
    
5
%
    
1
%


我們的合併資產負債表位於十二月三十一日，2020和2019包括遞延收入#美元47.2百萬美元和美元52.3分別與我們與羅氏的關係有關的100萬美元。


其他協議


Alnylam製藥公司


根據我們與Alnylam達成的協議條款，我們向Alnylam獨家授權了我們與反義基序和機制以及用於雙鏈RNAi療法的寡核苷酸化學有關的專利權，以換取技術訪問費、參與Alnylam合作項目的費用以及Alnylam未來的里程碑和特許權使用費支付。我們保留了有限數量的雙鏈RNAi治療靶點的權利，以及單鏈RNAi或單鏈RNAi治療的所有權利。反過來，Alnylam非獨家地向我們授權其與反義基序和機制以及寡核苷酸化學相關的專利權，以研究、開發和商業化單鏈反義治療藥物、單鏈RNAi治療藥物和研究雙鏈RNAi化合物。我們還獲得了在非排他性基礎上開發和商業化針對有限數量的治療靶點的雙鏈RNAi藥物的許可證。此外，在2015年，我們和Alnylam建立了一個聯盟，在聯盟中我們交叉許可了知識產權。根據這一聯盟，我們和Alnylam各自獲得了四個治療項目的獨家許可權。Alnylam向我們授予了其化學、RNA靶向機制以及針對包括FXI和Apo(A)和另外兩個目標在內的四個目標的寡核苷酸的獨家、特許權使用費許可。作為交換，我們向Alnylam授予了我們的化學、RNA靶向機制和針對其他四個目標的寡核苷酸目標特定知識產權的獨家、特許權使用費許可。Alnylam還向我們授予了2014年5月至2019年4月期間用於單鏈反義治療的新平臺技術的非獨家許可。反過來，我們向Alnylam授予了從2014年5月到2019年4月期間用於雙鏈RNAi療法的新平臺技術的非獨家版税許可。
F-50


2020年第四季度，我們完成了與Alnylam的仲裁程序。仲裁小組判給我們1美元。41.2支付Alnylam就Alnylam與賽諾菲Genzyme達成的協議而欠我們的款項。我們認出了美元41.2由於我們對各自的付款沒有任何履約義務，我們在2020年第四季度從Alnylam支付了100萬美元作為收入。

  
截至十二月三十一日止的年度：
  
   
2020
    
2019
    
2018
  
研發收入
  
$
47.9
    
$
24.1
    
$
2.0
  
佔總收入的百分比
    
7
%
    
2
%
    
—
  


我們在2020年12月31日和2019年12月31日的合併資產負債表做到了不是不包括與我們與Alnylam的關係相關的任何遞延收入。

7.收購Akcea


收購Akcea的收購價格和直接交易成本會計


2020年10月，我們收購了Akcea未持有的普通股，增加了我們的持股76百分比至100百分比。根據採購協議，我們購買了24.8百萬股，價格為1美元18.15每股，導致總收購價為$450.6百萬美元。


以反映我們的100根據合併會計準則(ASC主題810)，通過取消股東權益中的非控股權益調整，我們考慮到了我們所有權的增加。我們確認了收購價格和對股東權益中非控股權益的調整之間的差額，作為額外實收資本。請參閲我們的股東權益表獲取詳細的金額。


我們將與Akcea收購相關的交易成本計入股東權益的直接費用。我們招致了$40.6收購Akcea的直接交易成本為100萬歐元，主要包括銀行和法律費用。


與Akcea收購相關的股權獎勵支付


2020年10月，作為收購Akcea的一部分，Ionis取消了Akcea的所有股權獎勵。作為取消獎勵的交換，如果根據收購條款符合條件，我們向持有人支付了現金付款。我們花了$18.15對於每個未完成的RSU。對於行權價低於$的未償還期權18.15，我們付了$18.15減去行權價格。因此，我們支付了$53.42020年第四季度與Akcea取消的股權獎勵相關的100萬美元。我們將這些付款作為2020年第四季度計入股東權益的交易成本的一部分進行了核算。由於我們沒有取代Akcea獎勵，我們確認了所有未確認的非現金股票薪酬($59.3根據Akcea在我們2020年第四季度收購後運營説明書中的計劃。


與收購Akcea相關的遣散費和留任費用


由於對Akcea的收購，我們預計將產生高達$的遣散費9.3百萬美元，保留費用最高可達$19.2百萬美元。在2020年第四季度，我們錄得15.3運營費用中與遣散費和留任相關的成本為百萬美元。到2021年10月，我們將確認剩餘的遣散費和留任費用。


下表按類別彙總了與Akcea收購相關的成本(單位：百萬)：

  
截至三個月
2020年12月31日
  
研發費用
  
$
3.9
  
SG&A費用
    
11.4
  
總計
  
$
15.3
  
F-51


下表彙總了與Akcea收購有關的期間應計報酬中所列的遣散費和留用準備金(單位：百萬)：

  
截至三個月
2020年12月31日
  
遣散費和留存準備金期初餘額
  
$
—
  
期間已支出的遣散費和留職費
    
15.3
  
在該期間內支付的款額
    
(0.6
)
遣散費和留用準備金期末餘額
  
$
14.7
  

8.與重組後的歐洲業務相關的遣散費和留任成本


在2020年第四季度，我們與Sobi簽訂了經銷協議，將TegSEDI和WAYLIVRA在歐洲商業化。根據分銷協議，Sobi於2021年1月底接管了所有材料分銷業務。我們仍然是TEGSEDI和WAYLIVRA在歐洲的營銷授權持有者。我們將繼續維持有限的歐洲業務，包括監管、製造和管理與關鍵意見領袖的關係。我們還將繼續領導TEGSEDI和WAYLIVRA的全球商業戰略。


由於這一變化，我們預計將產生高達$14.8百萬美元的遣散費和留任費用。在2020年第四季度，我們錄得12.5與本協議相關的運營費用中與遣散費和留任相關的成本為百萬美元。我們將確認2021年10月之前的剩餘費用，其中大部分剩餘費用將在2021年第一季度確認。


下表按類別彙總了與我們重組後的歐洲業務相關的成本(單位：百萬)：

  
截至三個月
2020年12月31日
  
研發費用
  
$
4.2
  
SG&A費用
    
8.3
  
總計
  
$
12.5
  


下表彙總了與我們重組的歐洲業務有關的期間應計薪酬中包括的遣散費和留任準備金(以百萬為單位)：

  
截至三個月
2020年12月31日
  
遣散費和留存準備金期初餘額
  
$
—
  
期間已支出的遣散費和留職費
    
12.5
  
在該期間內支付的款額
    
(0.1
)
遣散費和留用準備金期末餘額
  
$
12.4
  

9.細分信息與業務風險集中度


到2020年，我們有二可報告部門、我們的Ionis Core部門和Akcea Treeutics。我們提供了Ionis Core部門和Akcea治療部門的部門財務信息和結果，這是基於收入和費用的分離，我們的首席決策者審查了這些部門，以評估經營業績並做出2020年前的經營決策。分部營業收入(虧損)包括每個分部應佔收入減去營業費用。


在我們的Ionis Core細分市場中，我們正在利用我們的反義技術為我們和我們的合作伙伴生產一流和/或最佳藥物的廣泛管道。我們的Ionis Core部門通過多方面的合作戰略獲得收入。


阿克薩是專注於開發和商業化治療重特大罕見病患者的藥物。Akcea從TegSEDI和WAYLIVRA產品銷售以及合作中獲得收入。
F-52


下表顯示了我們部門的收入和運營收入(虧損)。2020、2019和2018(以千為單位)。

2020
  
Ionis核心
    
阿克薩治療公司
    
消除
公司間活動
    
總計
  
收入：
                        
商業收入：
                        
SPINRAZA版税
  
$
286,583
    
$
—
    
$
—
    
$
286,583
  
產品銷售，淨額
    
—
      
69,999
      
—
      
69,999
  
許可和其他特許權使用費收入
    
11,334
      
—
      
(3,217
)
    
8,117
  
商業總收入
    
297,917
      
69,999
      
(3,217
)
    
364,699
  
合作協議下的研發收入
    
325,024
      
82,321
      
(42,780
)
    
364,565
  
部門總收入
  
$
622,941
    
$
152,320
    
$
(45,997
)
  
$
729,264
  
總運營費用
  
$
563,647
    
$
389,575
    
$
(51,876
)
  
$
901,346
  
營業收入(虧損)
  
$
59,294
    
$
(237,255
)
  
$
5,879
    
$
(172,082
)

2019
  
Ionis核心
    
阿克薩治療公司
    
消除
公司間活動
    
總計
  
收入：
                        
商業收入：
                        
SPINRAZA版税
  
$
292,992
    
$
—
    
$
—
    
$
292,992
  
產品銷售，淨額
    
—
      
42,253
      
—
      
42,253
  
許可和其他特許權使用費收入
    
12,616
      
10,172
      
(5,583
)
    
17,205
  
商業總收入
    
305,608
      
52,425
      
(5,583
)
    
352,450
  
合作協議下的研發收入
    
553,038
      
436,118
      
(219,007
)
    
770,149
  
部門總收入
  
$
858,646
    
$
488,543
    
$
(224,590
)
  
$
1,122,599
  
總運營費用
  
$
523,207
    
$
450,469
    
$
(216,960
)
  
$
756,716
  
營業收入(虧損)
  
$
335,439
    
$
38,074
    
$
(7,630
)
  
$
365,883
  

2018
  
Ionis核心
    
阿克薩治療公司
    
消除
公司間活動
    
總計
  
收入：
                        
商業收入：
                        
SPINRAZA版税
  
$
237,930
    
$
—
    
$
—
    
$
237,930
  
產品銷售，淨額
    
—
      
2,237
      
—
      
2,237
  
許可和其他特許權使用費收入
    
2,755
      
12,000
      
—
      
14,755
  
商業總收入
    
240,685
      
14,237
      
—
      
254,922
  
合作協議下的研發收入
    
401,259
      
50,630
      
(107,137
)
    
344,752
  
部門總收入
  
$
641,944
    
$
64,867
    
$
(107,137
)
  
$
599,674
  
總運營費用
  
$
380,212
    
$
295,683
    
$
(14,849
)
  
$
661,046
  
營業收入(虧損)
  
$
261,732
    
$
(230,816
)
  
$
(92,288
)
  
$
(61,372
)


下表分別顯示了我們在2020年12月31日和2019年12月31日的總資產(以千為單位)。

總資產
  
Ionis核心
    
阿克薩治療公司
    
消除
公司間活動
    
總計
  
2020年12月31日
  
$
2,792,222
    
$
435,824
    
$
(838,291
)
  
$
2,389,755
  
2019年12月31日
  
$
3,478,081
    
$
599,250
    
$
(844,219
)
  
$
3,233,112
  


截至2020年12月31日的應收合同包括99.5百分比來自二重要的合作伙伴。截至2019年12月31日的應收合同包括75百分比來自一重要的合作伙伴。

F-53
10.就業福利


我們有覆蓋所有員工的員工401(K)工資延期計劃。僱員可以扣留工資的一個百分比，最高可達美國國税局每年$的限額。19,500及$26,0002020年分別面向50週歲以下和50週歲及以上職工。我們賺了大約一美元5.7百萬，$6.4百萬美元和美元5.7截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日終了年度的匹配捐款分別為100萬美元。

11.法律訴訟


在正常業務過程中，我們不時會涉及法律訴訟。我們定期評估每個法律問題的狀況，並評估我們潛在的財務風險。如果任何法律訴訟的潛在損失被認為是可能的，並且可以合理地估計金額，我們就估計的損失承擔責任。需要作出重大判斷，以確定損失的可能性以及損失的金額是否可以合理估計。任何訴訟的結果都不能事先確定。因此，對潛在負債的評估和記錄的應計金額僅基於我們當時掌握的信息。隨着獲得更多信息，我們將重新評估與法律程序相關的潛在責任，並可能修改我們的估計。


2020年7月16日，Akcea的一名據稱的股東向特拉華州衡平法院提起訴訟，標題為John Makris等人。訴斯坦利·T·克魯克等人案，C.A.第2020-0587號，或“特拉華州行動”。特拉華州訴訟中的原告針對(I)Akcea董事會現任和前任成員；以及(Ii)Ionis，或集體“被告”提出索賠。原告代表Akcea提出衍生索賠，Akcea是特拉華州訴訟中的名義被告，並代表Akcea所謂的一類股東提出推定的直接索賠。特拉華州訴訟中的原告聲稱，被告違反了與我們和阿克薩就TEGSEDI和IONIS-TTR-L達成的許可交易有關的受託責任RX。原告還主張對Ionis提出不當得利要求。原告的主張與特拉華州衡平法院之前的一起訴訟中的主張類似，該訴訟的標題是劍橋城市退休系統訴克魯克等人案，C.A.編號2019-0905，直到2020年4月8日才被駁回，但對被點名的原告不利。我們認為特拉華州訴訟中提出的索賠是沒有根據的，並預計將提出駁回索賠的動議。


鑑於2020年8月31日對Akcea收購的公開公告，特拉華州訴訟各方達成了一項規定，根據該規定，被告需要對2020年7月16日提交的申訴做出迴應，原告將提交修改後的申訴。修改後的申訴尚未提交。

12.第四季度財務數據（未經審計）


以下財務信息反映了所有正常的經常性調整，管理層認為，這些調整是公平陳述中期結果所必需的。2020年和2019年第四季度數據摘要如下(單位為千，每股數據除外)。

截至12月31日的三個月，
  
2020
    
2019
  
收入
  
$
290,281
    
$
493,680
  
運營費用
  
$
312,945
    
$
233,028
  
營業收入(虧損)
  
$
(22,664
)
  
$
260,652
  
淨收益(虧損)
  
$
(341,426
)
  
$
203,957
  
Ionis製藥公司普通股股東的淨收益(虧損)
  
$
(340,271
)
  
$
184,415
  
每股基本淨收益(虧損)(1)(2)
  
$
(2.44
)
  
$
1.31
  
每股攤薄淨收益(虧損)(1)(3)
  
$
(2.44
)
  
$
1.28
  
________________
(1)
我們獨立計算年內每個季度每股淨收益(虧損)這一年。

(2)
如注1所述，組織結構和重大會計政策，我們計算每股基本淨收益(虧損)的方法是，將普通股股東應佔淨收益(虧損)總額除以該期間已發行普通股的加權平均數。我們在2020年和2019年第四季度的每股基本淨收益(虧損)計算考慮了我們在獨立基礎上的Ionis淨收益(虧損)加上我們在Akcea期間的淨虧損份額。為了計算Akcea應歸因於我們的所有權的淨虧損部分，我們將Akcea的每股虧損乘以我們在該期間持有的Akcea的加權平均股份。作為這一計算的結果，Ionis普通股股東可用於計算每股淨收益(虧損)的總淨收入(虧損)不同於Ionis製藥公司普通股股東在綜合經營報表中的淨收入(虧損)。
F-54

我們參考的季度每股基本淨收益(虧損)計算如下(除每股金額外，以千計)：

截至2020年12月31日的三個月
  
加權
普通股
在阿克薩擁有
    
阿克薩’s
淨虧損
每股
    
基本淨虧損
每股
計算
  
Akcea在收購前期間的淨虧損可歸因於我們的所有權
    
77,095
    
$
(0.05
)
  
$
(3,603
)
Akcea在收購後的淨虧損可歸因於我們的所有權
                    
(85,987
)
Akcea的全部淨虧損可歸因於我們的所有權
                  
$
(89,590
)
Ionis的獨立淨虧損
                    
(250,682
)
Ionis普通股股東可獲得的淨虧損
                  
$
(340,272
)
加權平均流通股
                    
139,956
  
每股基本淨虧損
                  
$
(2.44
)

截至2019年12月31日的三個月
  
加權
普通股
在阿克薩擁有
    
阿克薩’s
淨收入
每股
    
基本淨收入
每股
計算
  
普通股
    
71,342
    
$
0.87
    
$
62,243
  
Akcea的淨收入可歸因於我們的所有權
                  
$
62,243
  
Ionis的獨立淨收入
                    
121,552
  
Ionis普通股股東可獲得的淨收入
                  
$
183,795
  
加權平均流通股
                    
140,583
  
每股基本淨收入
                  
$
1.31
  

(3)
2019年第四季度，我們為Ionis普通股股東提供了淨收益。因此，我們使用期內已發行普通股和稀釋性普通股的加權平均數來計算每股攤薄淨收益。詳情如下(除每股金額外，以千元計)：

截至2019年12月31日的三個月
  
收入
(分子)
    
股票
(分母)
    
每股
金額
  
Ionis普通股股東可獲得的淨收入
  
$
183,795
      
140,583
    
$
1.31
  
稀釋性證券的影響：
                        
行使股票期權時可發行的股份
    
—
      
1,467
          
在限制性股票獎勵發行時可發行的股票
    
—
      
848
          
與我們的ESPP相關的可發行股票
    
—
      
18
          
可發行的股份與我們的0.125可轉換票據百分比
    
644
      
860
          
可發行的股票與我們的1可轉換票據百分比
    
12,046
      
9,527
          
Ionis普通股股東可獲得的收入，外加假設的轉換
  
$
196,485
      
153,303
    
$
1.28
  



F-55