目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

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截至本財政年度止12月31日, 2023

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或

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的過渡期至

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委託文件編號：001-41608

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結構治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 457-1978

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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* 不是T用於交易，但僅限於與美國存托股份的登記有關的情況

根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

是☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。

是☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

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用複選標記表示註冊人是否以電子方式提交；在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)，根據S-T規則405(本章232.0405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

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用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

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截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$501.7根據納斯達克全球市場上美國存託憑證代表的註冊人普通股的收盤價為每美國存托股份41.57美元。在確定非聯屬公司持有的有投票權股權的市值時，登記人的普通股不包括由每名董事和高級職員實益擁有的普通股，以及每位擁有登記人已發行普通股10%或以上的人。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

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截至2024年2月29日，註冊人的已發行普通股數量，每股面值0.0001美元，為139,794,124其中129,882,333股普通股以美國存託憑證的形式持有。

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以引用方式併入的文件

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登記人打算在登記人截至2023年12月31日的財政年度後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交的2024年股東周年大會最終委託書的部分內容，通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K。

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關於前瞻性陳述的警示説明

本年度報告為Form 10-K(“年度報告”)，包含前瞻性陳述。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“可以”、“將”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性聲明都包含這些詞語。本年度報告中包含的除歷史事實陳述外的所有陳述，包括但不限於以下陳述：

本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況

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經營狀況、經營結果、經營戰略、短期和長期經營和目標，以及財務需求。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，可能會受到許多已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項下所述的風險、不確定性和假設。“風險因素”和第二部分，項目7。“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及本年度報告的其他部分。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的未來事件和趨勢可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。

由於前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的結果、業績或成就。本年度報告中所作的前瞻性陳述僅涉及截至本年度報告中所作陳述之日的事件或信息。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。我們打算將本年度報告中包含的前瞻性陳述納入修訂後的1933年證券法第27A節(“證券法”)和修訂後的1934年證券交易法第21E節(“交易法”)中關於前瞻性陳述的安全港條款。

彙總風險因素

我們的業務面臨許多風險和不確定因素，包括第一部分所述的風險和不確定因素。本年度報告中的“風險因素”。在投資我們的美國存托股份(“美國存托股份”)時，您應仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

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第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的全球生物製藥公司，旨在開發和提供新的口腔療法，以治療各種慢性疾病的未得到滿足的醫療需求。我們的差異化技術平臺利用基於結構的藥物發現和計算化學專業知識，使我們能夠開發用於治療各種疾病的口服小分子療法，包括那些影響代謝、心血管和肺部系統的疾病。2023年2月，在扣除承銷折扣和佣金以及估計應支付的發售費用後，我們完成了首次公開募股(IPO)，淨收益約為1.667億美元。於2023年9月，吾等與若干機構投資者訂立購股協議(“購買協議”)，據此，吾等發行及出售合共21,617,295股普通股及2,401,920股無投票權普通股，所得款項淨額約為2.815億美元(“私募配售”)。

我們最初的關注點是G蛋白偶聯受體(“GPCRs”)作為一類治療靶點。GPCRs調節許多不同的生理和病理過程，大約每三種上市藥物中就有一種針對GPCRs相關途徑。通過利用我們世界級的GPCR技術，我們的目標是設計差異化的小分子療法，以克服針對這一受體家族的生物製劑和多肽療法的侷限性。我們正在開發GSBR-1290，這是我們的口服小分子產品候選藥物，針對經過驗證的胰升糖素樣肽-1受體(“GLP-1R”)，用於治療2型糖尿病(“T2 DM”)和肥胖。我們於2022年9月完成了GSBR-1290的第一階段單次遞增劑量(SAD)研究。GSBR-1290總體耐受性良好，表現出劑量依賴的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)活性。我們向FDA提交了一份研究用新藥(IND)申請，以支持啟動T2 DM和肥胖症的1b期研究，並於2022年9月獲得FDA補貼。我們啟動了1b期多次遞增劑量(MAD)研究

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GSBR-1290於2023年1月，並於2023年3月完成了對其他健康超重受試者的劑量。2023年5月，我們向FDA提交了一項協議修正案，並啟動了T2 DM和肥胖症2a期概念驗證研究的劑量。我們於2023年9月報告了為期28天的1b期MAD研究的TOPLINE數據，在該研究中，GSBR-1290總體耐受性良好，沒有與不良事件(AE)相關的中斷，並顯示出令人鼓舞的安全概況和高達4.9%的顯著體重減輕，經安慰劑調整後，支持每天一次劑量。2023年12月，我們報告了來自2a期T2 DM隊列的有臨牀意義的背線數據，來自2a期肥胖隊列的中期結果，以及來自日本GSBR-1290種族橋研究的背線數據。這些數據表明，GSBR-1290的耐受性一般良好，在12周內沒有與治療相關的SAE，只有一名參與者因T2 DM隊列中的不良事件而終止研究，而肥胖組中沒有參與者。GSBR-1290還顯示，在肥胖隊列中，8周後體重顯著下降，在T2 DM隊列中，糖化血紅蛋白(“HbA1c”)和體重顯著下降。我們預計將在2024年第二季度下半年報告完整的12周2a期肥胖數據，以及另外24名參與者的數據。我們還參加了一項配方橋接和滴定優化研究，以評估膠囊和片劑PK，並探索不同的GSBR-1290滴定方案。我們預計將在2024年第二季度下半年報告這項研究的背線結果，為2024年下半年啟動的全球肥胖症2b期研究做準備。T2 DM的第二階段研究也計劃在2024年第四季度進行。

GPCR的許多特性有助於其作為藥物靶標類別的重要性，包括與一系列不同的信號分子相互作用，參與大量的生理和病理過程，以及使細胞外藥物結合的細胞表面表達。因此，GPCRs已成為已批准藥物的最大靶標家族，為患者提供了顯著的好處，並在許多治療適應症上取得了轟動一時的銷售，包括糖尿病(Victoza)、躁鬱症(Abilify、Seroquel)、哮喘(Singulair)、高血壓(Diovan、Lopressor)和心血管疾病(Plavix)。儘管取得了這一成功，但在這一目標類別中繼續創新仍然面臨一些挑戰，包括(I)細胞表面低表達水平，(Ii)多亞單位多肽GPCR受體的複雜性，(Iii)獲得相關晶體結構作為藥物設計的基礎的困難，以及(Iv)通過多個細胞內信號通路的非特異性信號傳遞，這一概念被稱為非偏向信號傳遞，這可能限制活性並增加副作用。我們已經開發了一個旨在應對這些關鍵挑戰的平臺，使我們能夠發現小分子藥物，以有效地針對GPCRs。此外，我們的平臺旨在針對傳統藥物發現方法不夠充分的其他目標開發新藥。

我們的下一代基於結構的藥物發現平臺基於我們的創始人經過25年多的發展而產生的技術，這使我們能夠產生旨在克服GPCR藥物開發的歷史限制的小分子候選產品。如下所示，我們相信，我們的洞察力和可視化目標和配體的三維蛋白質結構的能力，再加上我們的聯合創始人和戰略合作伙伴薛定諤的計算化學能力，使我們在高效和合理的藥物設計方面具有顯著的競爭優勢。我們通過將我們對GPCR結構的知識與先進的基於物理的計算方法相結合來設計我們的新型化合物，我們相信這使我們能夠高度準確地預測分子與目標位置的結合親和力。

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GPCR型口服小分子藥物的優勢

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我們相信，我們平臺的優勢使我們能夠開發能夠提供生物樣活性和特異性的口服小分子藥物。口服小分子藥物可以解決生物和多肽藥物的許多關鍵限制，從而顯著改善患者的可及性。我們認為這對於最普遍的慢性疾病尤其重要，包括那些涉及代謝、心血管和肺部系統的疾病。

我們的主要候選產品GSBR-1290是GLP-1R的口服和偏向小分子激動劑，GLP-1R是一種經過驗證的治療T2 DM和肥胖症的GPCR藥物靶點，目前處於第二階段開發。目前有10個以GLP-1R為靶點的上市多肽分子；2023年，這些多肽療法總共在全球產生了650億美元的銷售額。然而，目前還沒有被批准的針對GLP-1R的口服小分子療法。在非人類靈長類動物(NHP)中，研究表明，GSBR-1290依賴於葡萄糖分泌胰島素並抑制食物攝取，從而導致體重減輕。鑑於這些發現和其他令人信服的臨牀前數據，我們於2022年9月完成了針對GSBR-1290的健康志願者的第1階段研究，2023年12月完成了糖尿病2a階段研究的進展，預計將在2024年第二季度下半年完成肥胖2a階段研究。到目前為止，GSBR-1290在臨牀試驗中表現出普遍良好的安全性、耐受性和療效。除GSBR-1290外，我們還在開發新一代GLP-1R候選藥物，包括GLP-1R/葡萄糖依賴型胰島素多肽受體(“GIPR”)激動劑和胰澱素激動劑，每種藥物都具有定製的特性，以實現額外的益處。

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我們還在開發針對其他GPCRs的口服小分子療法，用於治療肺部和心血管疾病。具體地説，我們正在推進ANPA-0073，我們的偏向激動劑，靶向apelin受體(APJR)，一種gpr，已被牽連到特發性肺纖維化(“IPF“)。2022年9月，我們完成了在健康人類志願者中評估ANPA-0073的第一階段SAD和MAD研究，在該研究中，ANPA-0073總體耐受性良好。此外，我們正在開發一種針對溶血磷脂酸1受體(“LPA1R“)，一種參與對組織損傷和促纖維化過程的反應的GPCR。我們已經在纖維化肺部疾病的小鼠模型中證明瞭我們的LPA1R拮抗劑具有顯著的抗纖維化活性，我們在2023年1月選擇了一種開發候選藥物LTSE-2578，並預計在2024年第二季度啟動第一項人類研究。

我們還致力於為我們的管道提供燃料，並尋求藥物發現合作伙伴關係。通過我們的發現引擎，我們利用低温電子顯微鏡(“Cryo-EM”)機器學習和X射線結晶學的能力，作為我們分子設計的基礎。我們採用了最先進的小分子HIT鑑定，包括DNA編碼庫技術和膜蛋白的親和質譜分析。

我們的戰略

我們的使命是通過在基於結構的藥物發現和計算化學方面的進步，發現和開發可廣泛獲得的口腔療法，以治療各種具有未得到滿足的醫療需求的慢性疾病。我們實現這一使命的業務戰略的主要支柱包括：

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我們的渠道和計劃

我們在經過驗證的生物學、安全性、開發可行性和市場潛力的基礎上，尋求針對人類疾病的GPCRs的機會。我們正在建設一條針對慢性疾病的全資口服小分子藥物流水線，這些疾病的醫療需求和商業潛力尚未得到滿足。我們最初的重點是代謝、心血管和肺部疾病領域。

下表總結了我們當前候選產品的主要信息：

代謝性疾病

我們最初正在推進我們的GLP-1R特許經營權作為一種治療對於肥胖和T2 DM, 影響的條件大約7.64億和5.37億人世界範圍內，分別進行了分析。我們相信我們的GLP-1R計劃有展示的品質提供了使他們有別於當前的潛力已批准和發展階段程序。

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肺和心血管疾病

我們正在評估我們的LPA1R程序LTSE-2578，用於IPF和PPF.

我們的LPA1R計劃，LTSE-2578，是一種研究中的口服小分子LPA1R拮抗劑。我們認為LTSE-2578是一個分化的分子，因為它在臨牀前IPF模型中顯示出強大的體外和體內活性，並以抑制組胺釋放為PD標誌物。我們計劃在2024年第二季度啟動一項首次人體研究。

GPCRs作為治療靶點家族

GPCRs形成了最大的人類膜蛋白家族，由大約800個已確定的成員組成，如下所示。GPCRs參與多種重要的生理功能，如免疫系統調節和炎症、自主神經系統傳遞、行為和情緒調節、感覺傳遞和維持體內平衡，使它們成為許多治療的重要靶點。到目前為止，市場上大約有475種藥物作用於100多種獨特的GPCR。此外，220多個GPCR尚未作為臨牀靶點進行探索，因此在滿足全球醫療保健需求方面具有廣泛的尚未開發的治療潛力。

GPCR靶標的系統發育樹

GPCR靶向藥物已經成功地為患者帶來了顯着的好處，在許多治療領域帶來了巨大的市場機會。例如利拉魯肽(治療T2 DM的Victoza)、阿立哌唑(治療精神分裂症、躁鬱症和抑鬱症)、孟魯司特(治療哮喘的Singulair)、valsartan(治療高血壓的代文)、美託洛爾(治療高血壓、心絞痛和心肌梗死)和氯吡格雷(Plavix治療心肌梗死和中風)。GPCR相關藥物是最大的藥物類別，約佔全球藥品銷售額的27%，2011至2015年間的總銷售額估計為8900億美元。

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GPCRs是一種跨越整個細胞膜寬度的蛋白質。它們的主要功能是識別細胞外物質，主要是配體，並將信號穿過細胞膜傳遞到細胞內部。

GPCRa示意圖

如上所述，細胞外配體與GPCRs的結合引起構象變化，影響受體的胞內側，導致與信號轉導，特別是G-蛋白形成GPCR複合體。這些信號轉導繼續與第二信使相互作用，最終刺激或抑制某些細胞過程。

GPCRs不僅通過G蛋白，而且還通過β-arrestins和其他非G蛋白轉導系統發出信號。Β-arrestins在許多生理和病理過程中發揮重要作用，並參與GPCRs的脱敏、內化、封存和運輸。某些GPCR配體能夠同時激活G蛋白和非G蛋白介導的信號通路，從而導致多種生理和病理效應。

GPCR類藥物發現和開發面臨的挑戰

儘管在基於結構的藥物設計和開發方面取得了巨大的進步，但GPCR藥物的發現和開發仍然具有挑戰性。

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針對GPCRs的藥物發現方法已經從傳統的高通量篩選方法發展到合理設計以增強活性、定製信號響應和提高選擇性，從而提高安全性和耐受性。

我們的平臺和方法

我們的平臺基於我們的創始人在25年多的時間裏不斷髮展的技術，這些技術使他們能夠提供多種營銷藥物。我們的方法使我們能夠產生小分子候選產品，旨在克服GPCR藥物開發的歷史限制。

我們的洞察力和能力使我們能夠可視化目標和配體的三維蛋白質結構。我們相信，這種可視化與薛定諤的計算化學能力相結合，使我們在高效和合理的藥物設計方面具有顯著的競爭優勢。我們通過將我們對GPCR結構的知識與先進的基於物理的計算方法相結合來設計我們的新型化合物，我們相信這使我們能夠高度準確地預測分子與目標位置的結合親和力。

如下所示，我們的技術平臺使我們能夠確定可行性，優化設計，並高效地生成有效和高度選擇性的小分子候選家族。

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構建從靶向到產業的治療綜合技術平臺

口服小分子藥物有可能解決生物和多肽藥物的主要侷限性，如成本高和患者不便，從而顯著改善患者的可及性。我們認為這對於最普遍的慢性疾病尤其重要，包括涉及內分泌、心血管和肺部系統的疾病。我們相信，我們技術平臺的優勢將使我們能夠開發能夠提供生物樣活性和特異性的口服小分子藥物。

戰略GPCR目標優先順序

我們從目標優先順序開始，專注於沒有吸引人的小分子解決方案的經過驗證的GPCR目標。然後，我們通過評估針對這些目標的小分子解決方案的可行性以及它們各自的目標指示的市場機會來確定優先級。

基於GPCR結構的藥物發現方面的專業知識

GPCRs由7個跨膜結構域組成，低表達，在細胞膜環境外不穩定，結構上很難確定。雖然基於結構的方法在可溶性蛋白質藥物發現中已經使用了幾十年，但最近在計算化學、人工智能、機器學習和電子顯微鏡方面取得的突破性進展正在重新定義基於GPCR結構的藥物發現領域。

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GPCR結構和結合部位相互作用的可視化研究

如上所述，我們基於結構的技術平臺將蛋白質受體結合相互作用的直接可視化與分子運動和信號轉導的高級模擬結合在一起。位點1被認為是受體激活的正構體或主要結合位點。位點2位於受體的表面，通常被稱為變構位點，可能潛在地調節受體激活信號。通過可視化和分析不同的配體如何結合到特定的靶點和特定的位置並影響它們的構象動力學，我們相信我們能夠有效地將生物製品和多肽轉化為更容易接觸到的、適合患者的口服小分子。此外，我們可以增強我們的小分子的藥學特性，目的是在保持優異藥學特性的同時獲得所需的功能。

無偏向與偏向GPCR型激動劑

此外，GPCR信號可以遵循幾條途徑，分子可以被設計成選擇它們的藥理來創建如上所示的“有偏見的信號”。已知GPCRs不僅通過G蛋白髮出信號，而且還通過β-arrestins發出信號，GPCRs是細胞內的蛋白質，通過受體內化機制“阻止”信號並阻止受體過度刺激。利用GPCR的三維結構和選擇方法，我們可能會設計出高度選擇性的“有偏見的”

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優先激活G蛋白而不是β-arrestin途徑的分子，這可能會提高臨牀活性，並由於劑量要求較低而改善安全性。

GPCR經驗

強大和集成的藥物化學產生和優化GPCR靶的命中

我們在發現和開發針對GPCRs的新分子方面擁有廣泛的藥物化學知識。當再加上我們對GPCR生物學的深入理解，我們有可能為每一種GPCR功能設計合適的化學類型，如下所示。

具有確定結構的家庭成員是

在樹內高亮顯示，並將其與配體捆綁在一起

每幅圖像末尾的四個字符代碼是蛋白質數據庫ID。

由我們在藥物化學方面的卓越表現提供動力的化合物的進一步優化使我們能夠確定有效和選擇性的口服小分子產品候選產品。

與薛定諤合作，利用其尖端的計算化學能力

我們與薛定諤合作，使用各種基於物理的下一代計算技術對GPCR先導化合物進行迭代和優化。薛定諤是化學模擬、精確的基於物理的方法的科學領導者，其中包括自由能微擾(FEP)和電子藥物發現等許多技術。它的計算平臺將基於預測物理的方法與機器學習相結合，以評估數十億種化合物硅片，實現了對結合親和力和溶解度等性質的實驗準確性。通過這個迭代過程，我們可以加速分子的評估和優化硅片在合成和檢測之前，然後通過額外的計算分析循環進一步優化它們。

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結構治療綜合平臺

如上所述，我們與薛定諤在計算和化學模塊方面的合作使我們能夠加快我們的領先優化藥物發現過程，並降低開發成本。在我們與Schrödinger在GPCR藥物發現方面的合作中，我們保留正在開發的化合物的全部產品權利。

安全分析報告

我們積極使用基於細胞和動物的安全性分析，以便在鉛優化的初始階段更好地篩選出不想要的副作用，如肝臟、心血管和中樞神經系統毒性，我們還設計了有助於將每一步的安全風險降至最低的分子。我們對GPCR信號通路的深入瞭解為我們提供了在必要時設計偏向分子的洞察力，以減少任何不必要的風險，同時保持所需的活動。

用於藥物合成和篩選的其他專有內部開發工具

Basecamp Bio專注於技術開發和早期發現，並不斷創新新方法，特別是在熱門發現方面。

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Basecamp Bio早期發現

除了上面顯示的強大的基於迭代結構的藥物發現平臺外，Basecamp Bio還在優化專有的內部藥物發現工具，包括DNA編碼庫技術和親和質譜學技術，以實現以傳統方法無法實現的規模合成和篩選大量小分子候選產品。

我們領先的GPCR項目

通過利用我們獨特的平臺能力，我們正在建立一條口服小分子候選產品的渠道，旨在對患者產生影響，並在傳統上由生物製劑和多肽藥物主導的治療領域提供廣闊的商業機會。我們最初將重點放在慢性代謝、心血管和肺部疾病上，這些疾病的醫療需求尚未得到滿足。

我們專注於GLP-1R的代謝障礙專營權

為了在廣泛的代謝適應症上釋放我們的藥物發現平臺的全部潛力，我們打算擴大我們對GLP-1R的特許經營方法。我們的特許經營方法包括開發下一代GLP-1R候選產品，每個候選產品都展示了定製的特性，以實現額外的好處。我們的主要候選GLP-1R產品GSBR-1290基於臨牀前數據，有可能成為治療T2 DM和肥胖症的差異化治療藥物。

GSBR-1290是一種口服和偏向的GLP-1R激動劑，GLP-1R是一種有效的GPCR藥物靶點，參與各種代謝條件。我們於2022年9月在健康志願者中完成了GSBR-1290的第一階段SAD研究。我們於2023年1月啟動了1b期MAD研究，並於2023年3月完成了對其他健康超重受試者的服藥。2023年5月，我們向FDA提交了一項協議修正案，並啟動了T2 DM和肥胖症2a期概念驗證研究的劑量。我們在2023年9月報告了為期28天的1b期MAD研究的TOPLINE數據，在該研究中，GSBR-1290總體耐受性良好，沒有不良事件相關的中斷，並顯示出令人鼓舞的安全概況和高達4.9%的顯著體重減輕，經安慰劑調整，支持每天一次劑量。2023年12月，我們報告了來自2a期T2 DM隊列的有臨牀意義的背線數據，來自2a期肥胖隊列的中期結果，以及來自我們的日本GSBR-1290民族橋研究的背線數據。這些數據表明

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GSBR-1290一般耐受性良好，12周內沒有與治療相關的SAE，只有一名參與者因T2 DM隊列中的不良事件而終止研究，肥胖組中沒有參與者。GSBR-1290還顯示肥胖隊列中的體重顯著降低，而T2 DM隊列中的HbA1c和體重顯著降低。我們預計將在2024年第二季度下半年報告完整的12周2a期肥胖數據，以及另外24名參與者的數據。我們還參加了一項配方橋接和滴定優化研究，以評估膠囊和片劑PK，並探索不同的GSBR-1290滴定方案。這項研究預計將在2024年第二季度下半年完成，為我們預計在2024年第四季度啟動的全球肥胖2b階段研究做準備。T2 DM的第二階段研究也計劃在2024年下半年進行。根據我們的臨牀前和臨牀數據，我們相信GSBR-1290和我們的下一代候選產品具有與當前批准的療法和正在開發的療法相比具有高度差異化的潛力。

糖尿病背景

糖尿病(DM)是一種與糖調節相關的內分泌紊亂，伴隨着隨後的高血糖或高血糖，在胰腺β細胞被破壞或功能障礙導致胰島素產生嚴重喪失後發展，也稱為1型糖尿病，或β細胞功能障礙和胰島素敏感性喪失，也稱為T2 DM。T2 DM在成人中更為常見，約佔所有糖尿病病例的90%。在T2 DM患者中，胰島素敏感性喪失通常發生在超重或肥胖之前，並伴隨高血壓和血脂異常。無論病因如何，一旦發生高血糖，糖尿病患者都會有共同的病程，其特徵是動脈粥樣硬化性疾病，如冠心病、中風、外周血管疾病和/或微血管疾病，如腎病、視網膜病變和神經病變。此外，高血糖與代謝功能障礙、慢性炎症和感染增加有關。

根據2021年國際糖尿病聯合會糖尿病地圖集，目前全球超過十分之一的成年人患有糖尿病。自2000年以來，20歲至79歲成年人的糖尿病患病率估計增加了兩倍多，從估計的1.51億人(佔當時這個年齡段全球人口的4.6%)增加到今天的5.37億人(10.5%)。如果趨勢繼續下去，到2045年，這一數字將躍升至驚人的7.83億人(12.2%)。2021年，美國成人糖尿病患者達到3220萬人，而中國的糖尿病成人人數最多，為140.9人。2021年，估計約有670萬年齡在20歲至79歲之間的成年人死於糖尿病或其併發症。根據美國糖尿病協會(ADA)的數據，2017年美國診斷糖尿病的總成本估計增加到3270億美元，其中包括2370億美元的直接醫療成本和900億美元的生產力下降。

對於新診斷的T2 DM患者，治療的重點是通過患者教育改善可改變的危險因素，如肥胖、低體力活動和高熱量飲食，其中包括指導保持健康的生活方式，包括營養諮詢，避免過量卡路里和快速吸收碳水化合物，以及體育鍛煉。無法通過減肥和/或改變生活方式實現血糖控制的患者應該開始服用單一或聯合降糖藥物，以減輕他們的血糖負擔，減少心血管和其他併發症的風險。

肥胖症背景

肥胖，定義為身體質量指數(BMI)>30公斤/米²，是T2 DM的主要獨立危險因素。大約90%的T2 DM患者被認為超重，BMI在25.0 kg/m之間²和29.9公斤/米²，或BMI為30公斤/米的肥胖²或者更多。從1975年到2016年，全球範圍內的肥胖症幾乎增加了兩倍。截至2020年，19億成年人(39%)超重，其中超過7.64億人(15%)肥胖。在男性中，輕微超重會使患糖尿病的風險增加7倍，而在女性中，輕微超重會使患糖尿病的風險增加12倍。肥胖使患病風險增加到60倍。

在美國，肥胖影響了近三分之一的成年人，並與一系列共病有關，如T2 DM、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停和癌症。重要的是，甚至

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適度減肥，大約5%至10%，可以顯著減少合併症並改善與健康相關的結果，最近得到了主要科學學會(歐洲糖尿病研究協會(EASD)和ADA)的建議。因此，肥胖症是一個巨大的商業機會，市場上幾乎沒有批准的治療方法。被批准用於T2 DM的GLP-1R激動劑Semagluide也已被批准用於體重管理，其品牌為Wegoy，預計2026年銷售額將達到67億美元的峯值。

2型糖尿病與肥胖的關係

T2 DM和肥胖並不是獨立的疾病，因為大多數T2 DM患者都是肥胖的。觀察到的T2 DM患病率的增加與肥胖患病率的增加有關，已經提出了多種機制，它們可能通過病理生理聯繫在一起。上半身和內臟脂肪與2型糖尿病、代謝綜合徵和心血管疾病有關。肥胖是導致T2 DM患者代謝控制不良的主要原因。

減肥越來越被視為T2 DM患者治療的重要目標。T2 DM治療的第一年體重減輕與預期壽命的增加有關。根據ADA糖尿病醫療護理標準-2022年，肥胖的管理是糖尿病治療的一個重要因素，因為即使是很小程度的體重減輕也可以改善血糖水平的控制，從而減少對降糖藥物的需求。有了這些信息，一種既能降低血糖又能幫助T2 DM患者控制體重的療法可能在短期內對血糖控制有好處，在增加胰島素敏感性和降低心血管風險方面有長期好處。

2型糖尿病和肥胖症的治療現狀

T2 DM患者的一線治療包括改變生活方式和二甲雙胍。如果血糖控制仍不充分，則應添加額外的口服降糖藥物。可供選擇的藥物包括鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、二肽基肽酶-4抑制劑和GLP-1R激動劑。目前的治療算法表明，在二甲雙胍失效後，GLP-1R激動劑應該優先用於那些動脈粥樣硬化性心血管疾病的高危或已確診的患者。包括EASD和ADA在內的幾個科學協會建議將GLP-1R激動劑作為已確定的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者或發展疾病高風險患者的一線治療藥物。根據Global Data，禮來公司(Eli Lilly And Company)、諾和諾德、默克和賽諾菲公司(Sanofi S.A.)在2023年約654億美元的降糖劑市場佔據了相當大的市場份額，預計到2027年這一市場將增長到115.4億美元。

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按類別劃分的全球肥胖症和2型糖尿病藥物銷售歷史和預測

GLP-1R信號通路及靶向生物學研究進展

GLP-1是腸道對食物攝取作出反應時分泌的一種胰島素多肽。GLP-1刺激胰腺β細胞分泌胰島素，抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素。GLP-1受體分佈於多種細胞和組織，包括胰腺β細胞、中樞和外周神經元、腸道細胞、血管平滑肌和內皮細胞、冠狀動脈和心臟的竇房結。通過這些受體的作用，GLP-1和GLP-1R激動劑已經在糖尿病患者中顯示出廣泛的治療效果，包括刺激胰島素分泌和降低血糖水平，減緩胃排空，減少熱量攝入，促進體重減輕，改善脂蛋白代謝，降低收縮壓，改善動脈硬化性心血管疾病的併發症，以及降低心血管疾病的發病率和死亡率，如下所示。

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GLP-1R途徑與靶生物學

內源性GLP-1迅速降解體內DPP-4，半衰期為一到兩分鐘。用於治療糖尿病和肥胖症的GLP-1R激動劑的開發涉及對GLP-1肽的修飾和/或與載體化合物或基質的結合，以延緩皮下給藥後的降解。

市場上銷售的六種GLP-1R和GLP-1R/GIPR激動劑是合成肽，包括諾和諾德公司銷售的利拉魯肽和賽馬肽；禮來公司銷售的度拉盧肽和替西匹定；主要由阿斯利康(“阿斯利康”)銷售的埃塞那肽；以及賽諾菲公司銷售的利塞那肽。根據Global Data的數據，這六個被批准用於治療T2 DM和肥胖症的GLP-1R和GLP-1R/GIPR肽在2023年總共產生了約654億美元的全球銷售額，預計到2027年將達到1150億美元。

Rybelsus是一種與N-8-(2-羥基苯甲酰基)氨基辛酸鈉共配製的賽馬路德口服制劑，可限制降解並改善口服吸收。到目前為止，還沒有針對這一途徑的口服小分子療法。

GLP-1R和GLP-1R/GIPR激動劑的常見副作用包括噁心、嘔吐和腹瀉，這些副作用在開始治療或增加劑量時最為明顯。一般來説，這些效應與最大藥物濃度的次數有關，並隨着繼續治療而改善。通常，緩慢滴定到所需的劑量可以減輕這些副作用。然而，每週注射一次的GLP-1R和GLP-1R/GIPR激動劑通常需要較長的滴定期才能達到最佳劑量，這可能會推遲治療效果。每天一次的口服小分子療法可以提供滴定的靈活性，並允許與其他口服療法相結合。

改善GLP-1R治療糖尿病和肥胖症的醫療需求尚未得到滿足

GLP-1R激動劑為T2 DM患者提供多種有益效果，包括出色的血糖控制、低血糖風險、減肥以及預防心血管和腎臟併發症。然而，我們認為批准的GLP-1R激動劑在患者方便性、給藥容易和成本方面存在缺陷。

可注射多肽GLP-1R激動肽需要患者自行注射，需要不便的冷藏儲存，而且價格昂貴。此外，長效GLP-1R激動劑通常需要較長的滴定時間來

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達到疾病管理的最佳劑量，以避免治療相關的胃腸道副作用。

口服賽馬路德(Rybelsus)是第一個獲得批准的口服GLP-1R多肽激動劑，為無法或不願自我給藥的患者提供了一種選擇。然而，Rybelsus要求嚴格的劑量方案，在30分鐘內在沒有食物或飲料的情況下使用多達4盎司的水進行劑量。此外，該產品的吸收促進劑可能會影響其他伴隨服用的口服藥物的吸收。

我們認為，口服GLP-1R激動劑的醫療需求尚未得到滿足，這些藥物達到或超過現有藥物的療效和安全性參數，而製備要求不那麼嚴格。這些現有的限制包括嚴格的食品或液體給藥規程、冷藏、在給藥間隔內保持有效濃度，而不幹擾伴隨藥物的吸收，以及提供與其他降糖劑或其他常見聯合給藥療法聯合使用的產品的可能性。

除了血糖控制，體重管理越來越被認為對T2 DM的管理很重要。注射用GLP-1R激動劑利拉魯肽和賽馬路德可在批准用於治療T2 DM的劑量下導致體重減輕，而每種藥物用於慢性體重管理的較高劑量可導致更大的體重減輕。在適當的劑量下，口服GLP-1R激動劑可能在控制血糖和體重方面發揮作用。

我們的解決方案：小分子GLP-1R激動劑

GLP-1和GIPR一起組成胰島素家族，腸內分泌細胞分泌到血液中的多肽激素在血糖控制中發揮作用。我們正在對我們的GLP-1R項目採取特許經營的方式，開發下一代GLP-1激動劑和潛在的GIPR調節劑。利用我們GLP-1R/GIPR結構平臺的深度、專有化合物文庫以及深入的生物學和疾病洞察，我們正在通過先導優化推出多代結構不同的GLP-1R激動劑分子。每個分子都被設計成具有不同的組織滲透特性和其他胰島素活性，以最大化我們內部平臺提供的價值和/或實現其全部潛力。

GSBR-1290選擇性GLP-1R代理程序

我們正在開發GSBR-1290，一種有偏向的口服小分子GLP-1R激動劑，最初用於治療T2 DM和肥胖症。由於其顯著的臨牀前活性和口服可獲得性，我們相信GSBR-1290有潛力成為一種不受飲食或伴隨治療限制的差異化治療。

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GSBR-1290模擬約束GLP-1R低温電磁結構

GSBR-1290是通過我們內部基於結構的藥物發現平臺設計的。如上所述，已經產生了多個與GLP-1R結構結合的小分子來指導迭代化學設計工作。GSBR-1290還被設計為一種有偏向的GPCR激動劑，在治療劑量下只激活G蛋白途徑，而不激活β-arrestin信號，從而避免受體內化和脱敏。在NHP的靜脈葡萄糖耐量試驗(“ivGTT”)中，GSBR-1290增加了依賴葡萄糖的胰島素分泌，達到與批准的注射GLP-1R激動劑利拉魯肽相似的水平。在NHP的重複食物攝入量研究中，GSBR-1290顯示出相對於安慰劑的體重顯著降低，並超過了利拉魯肽。

GSBR-1290臨牀前數據、藥理學和生物標誌物數據

在NHP ivGTT研究中，靜脈注射GSBR-1290(0.05 mg/kg)或利拉魯肽(0.1 mg/kg)後5分鐘注射葡萄糖。在指定的時間點採集血漿樣本，以評估胰島素和血糖水平。GSBR-1290顯示，通過以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，血糖濃度顯著降低，類似於按同等批准的人體劑量服用利拉魯肽。

非人靈長類急性ivGTT研究中的強健活動

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數據以平均數的平均值±標準誤差(“SEM”)表示；採用單因素方差分析，然後進行Dunnett多重比較檢驗。*第

如下所示，在NHP的7天重複口服劑量研究中，GSBR-1290被評估為每天一次的2 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg的口服劑量，並與安慰劑和利拉魯肽進行比較。在研究的前六天裏，每天都要測量食物攝入量，並報告這些測量的平均值。分別於給藥前、給藥後第6天(體重)或第7天(IvGTT)進行IVGTT和體重測定。在所有劑量的GSBR-1290中，血糖降低與賦形劑相比有統計學意義上的差異，與利拉魯肽相當。同樣，除了6毫克/公斤劑量外，所有劑量都顯著增加了胰島素的分泌，由於數據變異性略大，該劑量僅達到0.055的統計p值。在6毫克/公斤和10毫克/公斤時，觀察到在研究的前六天測得的平均食物攝入量與車輛相比有統計學意義的減少。當GSBR-1290劑量為10 mg/kg時，第1天至第6天的平均攝食量僅為利拉魯肽組的59%。與安慰劑相比，6 mg/kg和10 mg/kg的GSBR-1290的體重也有顯著下降，並超過了利拉魯肽，最高劑量的GSBR-1290在一週內使平均體重比基線減少了8%以上。

非人靈長類動物7天重複口服給藥研究

數據採用均數±結構方程、單因素方差分析和Dunnett‘s多重比較檢驗。

*p

在下文和本年度報告其他部分對我們的臨牀試驗和臨牀前研究的描述中，n表示特定組的參與者數量，p或p值表示隨機機會導致結果的概率(例如，p值0.01意味着安慰劑組和治療組之間的差異有0.1%的概率純粹是由於隨機機會造成的)。P值小於或等於0.05是統計意義的常用標準，可能支持監管當局對療效的發現。

此外，我們還進行了GSBR-1290和PF-06882961的臨牀前對比研究，PF-1290是輝瑞公司正在開發的臨牀階段化合物。與GSBR1290不同的是，PF-06882961是一種部分偏向的GLP-1R激動劑，可能導致該受體的脱敏體內。在內部進行的一項實驗中，GSBR-1290證明瞭類似的體內在較低的曝光量下，對PF-06882961的活性。在急性IVGTT研究中，GSBR-1290在平均濃度約為34納摩爾(“NM”)(靜脈注射)時獲得了與利拉魯肽相似的活性，而在室內實驗中，PF-06882961在平均濃度約為442nM(靜脈注射)時獲得了類似的活性。這表明達到完全活性所需的濃度比PF-06882961低得多。PF-06882961已經在SAD和MAD研究中進行了研究，最大劑量為200mgBid，以實現最大的HbA1c活性和體重控制。

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內部數據顯示，在谷胱甘肽捕獲試驗中，PF-06882961呈陽性。GSBR-1290在該檢測中是無效的，這表明長期使用可以降低風險。此外，GSBR-1290也沒有顯示出作為細胞色素P450 3A4(“CYP3A4”)的時間依賴性抑制物(“TDI”)的活性。PF-06882961被報道為CYP3A4TDI，如果在臨牀試驗中得到證實，這表明可能與通過這一途徑代謝的30-50%的上市藥物相互作用。

GSBR-1290 1期健康志願者試驗

2022年9月，我們在48名年齡在18歲至55歲之間的健康成年志願者中完成了首個針對GSBR-1290的人類第一階段SAD研究。目的是評估藥物的安全性、耐受性和PK。這項研究招募了6組8名參與者，他們被分配接受單劑量的GSBR-1290或安慰劑，比例為3：1。六個隊列中的劑量從1毫克到90毫克不等。第四組受試者在飲食條件下和禁食條件下分別給予15毫克，分別用於研究食物對GSBR-1290的PK的影響。我們的第一階段SAD研究方案如下：

我們在健康志願者中進行的GSBR-1290第一階段SAD研究方案

健康志願者GSBR-1290第1相PK和PD數據

在研究中，全身暴露的PK參數，C最大值和AUC，在1-90 mg劑量範圍內，隨着GSBR-1290劑量的增加而增加。GSBR-1290在1 mg到30 mg之間表現出超劑量比例，在30 mg到90 mg之間表現出低於劑量比例。

30毫克劑量的AUC提供了來自非人類靈長類PK/PD數據的血糖控制所需有效AUC0-24小時的兩倍多。食物攝入量(高脂肪食物)與幾何平均C下降約36%相關最大值但與禁食狀態相比，基於AUC的平均AUC值沒有顯著變化，相對生物利用度為80%。

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健康志願者GSBR-1290第1階段安全性數據

在這項第1階段SAD研究中，GSBR-1290在所有劑量水平下都表現出良好的耐受性。

未觀察到SAEs和實驗室檢查(包括血液學、化學和凝血)的不良反應。沒有滿足試驗停止標準。不良事件(“不良反應”)不會導致任何早期終止或受試者中止參與本研究。

據報道，禁食服用GSBR-1290後，36名參與者中有32人(89%)發生了緊急治療不良反應(“TEAE”)，而服用安慰劑後，12名參與者中有7人(58%)發生了治療緊急不良反應(“TEAE”)，總計109例。

在禁食狀態下服用GSBR-1290後，大多數TEAE被歸類為輕度(69/109，或全部TEAE的63%)，34例TEAE(佔全部TEAE的31%)被歸類為中度。6例(6%)為重度TEAE，包括4例嘔吐、1例噁心、1例導管部位感染。單次服用GSBR-1290後，TEAES的嚴重程度有明顯的劑量相關趨勢，在60 mg和90 mg GSBR-1290劑量後報告了嚴重的TEAEs，但在小劑量(1 mg、10 mg和15 mg)之後沒有報道嚴重的TEAEs。在GSBR-1290劑量範圍較大的情況下，中等強度TEAE的發生率也較高。

下表顯示了研究報告中所報告的TEAE的總體摘要。

小劑量GSBR-1290包括禁食1 mg、10 mg和15 mg，大劑量GSBR-1290包括30 mg、60 mg和90 mg禁食。

如果參與者多次出現TEAE，則該參與者在給定首選術語的參與者計數中只出現一次。每一次都會統計發生的次數。

在禁食和餵食15 mg劑量水平的GSBR-1290的情況下，與治療相關的不良反應的總髮生率和嚴重程度沒有顯著差異。禁食後嘔吐和頭痛的相關TEAE發生率(6名參與者中有3名，或50%)高於美聯儲管理(6名參與者中1名，或17%)。

在接受GSBR-1290治療的36名參與者中，至少有4名(>10%)報告了最常見的TEAE，它們是噁心、頭痛、嘔吐、脱水、食慾減退、頭暈和腹瀉。

在不同的劑量水平上，常見TEAE的總髮生率有明顯的劑量相關趨勢。禁食大劑量GSBR-1290(30 mg、60 mg、90 mg)後，上述TEAE的發生率顯著高於小劑量GSBR-1290(1

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10毫克、15毫克)和安慰劑，在至少中度嚴重的噁心、嘔吐、脱水和頭痛的治療相關不良反應中也有類似的觀察。

我們認為，在研究期間觀察到的所有TEAE都符合擬議的治療機制，通常源於對食慾、噁心和嘔吐的影響。GSBR-1290低劑量組(1 mg、10 mg、15 mg)和高劑量組(30 mg、60 mg、90 mg)的心率隨時間有明顯增加的趨勢。這種增加似乎在給藥後12小時達到峯值，並且在高劑量GSBR-1290組中明顯更大。在混合安慰劑組中觀察到心率隨着時間的推移而增加，但幅度要小得多。

總而言之，GSBR-1290單次給藥至90毫克時，顯示出總體耐受性良好。然而，TEAE的發生率、嚴重性和因果關係有劑量相關的趨勢，特別是與胃腸道相關的TEAE，這與先前在涉及GLP-1RA類藥物的臨牀試驗中所報道的一致。在接受安慰劑治療的患者中，沒有報告與治療相關的不良反應。

GSBR-1290在1~90 mg劑量範圍內，全身暴露的PK參數隨劑量增加而增加。

GSBR-1290非臨牀安全性藥理學和毒理學研究

GSBR-1290已經完成了一組標準的非臨牀安全性藥理學研究(中樞神經系統、心血管和呼吸系統)，預計沒有任何與臨牀相關的發現。遺傳毒性評估表明沒有遺傳毒性潛力。

在為期4周和13周的大鼠GLP毒理學研究中，未觀察到的不良反應水平(NOAEL)劑量被認為是1000 mg/kg/天，是被測試的最高劑量。在NHP的4周和13周的GLP毒理學研究中，GSBR-1290顯示出與藥物相關的事件，如食慾不振和體重減輕，這些事件是可逆的，有足夠的恢復期。在研究過程中沒有與GSBR-1290相關的死亡，在服藥和恢復期結束時，器官重量、大體和組織病理學檢查也沒有與GSBR-1290相關的變化。在為期13周的研究中，包括對照組在內的所有劑量組的兩性NHP在肝臟中都有輕微到中度的多灶性壞死/浸潤。這些肝臟異常的根本原因尚未確定，但這些發現被認為與GSBR-1290無關。FDA審查了我們對大鼠和NHP進行的13周GLP毒理學研究，並同意這些肝臟異常不被認為是與GSBR-1290相關的新的非臨牀安全信號。

在非臨牀動物模型中，GSBR-1290顯示血糖濃度顯著降低，胰島素分泌增加。

在最近一項為期6個月的大鼠GLP毒理學研究中，GSBR-1290顯示NOAEL劑量為1000毫克/公斤/天，這支持了估計超過100倍的安全窗口，最高可達120毫克人體劑量。我們還進行了一項為期9個月的非人類靈長類(NHP)GLP毒理學研究，沒有發現與測試物品相關的心率或QTC間期的變化。無論是在大鼠還是在NHP研究中，都沒有觀察到肝酶ALT/AST顯著增加。在大鼠和兔的胚胎-胎兒發育毒理學研究中未發現明顯的結果。

GSBR-1290階段1b MAD研究

1b期MAD研究重點是24名健康超重或肥胖者服用GSBR-1290的安全性和耐受性。參與者被隨機分為3組，分別服用GSBR-1290或安慰劑，目標劑量分別為30 mg、60 mg或90 mg。

GSBR-1290顯示，與基線相比，平均體重減少了4.9公斤，經安慰劑調整後，平均體重減少了4.9%。

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從基線到第28天的權重變化百分比

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GSBR-1290在每日一次給藥後顯示出令人鼓舞的安全性和耐受性。沒有參與者因不良事件而停止服用研究藥物。報告的大多數不良事件都是輕微的，沒有觀察到嚴重或嚴重的不良事件。正如對這一類別的預期一樣，主要的不良事件與胃腸道有關，最常見的兩種胃腸道不良事件是噁心和腹瀉，與安慰劑相比，所有三組患者的發生率都更高。肝功能測試沒有臨牀上有意義的變化。

治療突發不良事件綜述

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糖尿病和肥胖症的GSBR-1290階段2a研究

這項隨機、雙盲、為期12周的安慰劑對照2a期臨牀試驗迄今共招募了94名參與者，其中60名參與者被隨機分配到GSBR-1290。T2 DM隊列納入54名參與者，隨機分為GSBR-1290組，45 mg(n=10)或90 mg(n=26)，或安慰劑(n=18)，每天服用一次。肥胖隊列最初招募了40名參與者，隨機分為GSBR-1290組(n=24)或安慰劑組(n=16)，每天服用一次。正如之前在2023年9月宣佈的那樣，另有24名參與者加入了肥胖小組，以取代那些由於數據收集遺漏而沒有收集12周體重數據的人。這些替代參與者也被隨機分為GSBR-1290組或安慰劑組。

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2a階段研究的主要終點是GSBR-1290的安全性和耐受性。關鍵的次要終點包括肥胖和T2 DM隊列的體重減輕，以及T2 DM隊列的HbA1c降低。

GSBR-1290安全和耐受性結果

GSBR-1290在肥胖症和T2 DM隊列中重複每日服用所有劑量(最高120毫克)後，顯示出令人鼓舞的安全性和耐受性，結果總結如下：

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治療突發不良事件(TEAEs)綜述

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GSBR-1290療效結果s

GSBR-1290在T2 DM和肥胖症隊列中都顯示出有臨牀意義的活性，結果總結如下：

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表1：糖尿病隊列最小二乘平均差異(LSM)從基線到12周的HbA1c變化(%)

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表2：糖尿病隊列LSM體重較基線的變化(%)

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表3：肥胖隊列LSM與基線相比的體重變化(%)8週中期結果

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GSBR-1290第一階段日式橋接研究

這項為期4周的第一階段日本民族橋研究包括健康的瘦日本參與者，隨機分為GSBR-1290(n=9)和安慰劑(n=3)，以及接受GSBR-1290的健康的非日本參與者(n=6)。GSBR-1290顯示日本參與者的體重顯著減輕(服用GSBR-1290的患者體重下降3.91%，服用安慰劑的患者體重下降1.67%)和非日本參與者的體重減輕(未經安慰劑調整的體重下降5.13%)，沒有中斷或劑量減少，也沒有SAE。這些數據將用於日本的監管互動，為未來可能進行的GSBR-1290全球研究做準備。

GSBR-1290為期六個月和九個月的毒理學研究

為了準備更長療程的2b期開發，我們已經完成了為期6個月(齧齒動物)和9個月(非人類靈長類)的毒理學研究，以評估GSBR-1290的安全性。在這兩項研究中都沒有觀察到重大發現，在所有劑量下都沒有觀察到與試驗物品相關的肝臟變化，包括ALT/AST，120毫克治療劑量的安全窗口超過100倍。

胰澱素受體激動劑-聯合GLP-1R程序

胰澱素與胰島素從β胰腺細胞在營養輸送到小腸時共同分泌，作為飽腹感的信號，作用於皮質下平衡和享樂性腦區，減緩胃排空，以及

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抑制餐後高血糖素對餐後的反應。因此，新的藥理胰澱素類似物可以作為潛在的減肥藥物用於超重或肥胖的個體。

胰澱素工具化合物與Semagluide一起使用時表現出附加效應

在與薛定諤的合作中，我們正在採用基於結構的藥物發現方法來識別口服小分子胰澱素激動劑，無論是單獨使用還是與GLP-1R激動劑聯合使用，以治療肥胖和T2 DM。我們已經確定了兩個新的具有潛在效力和PK特徵的鉛系列。我們已經獲得了多個高質量的低温EM結構，並建立了內部體內動物模型，這使我們能夠高效地推進我們的領先優化工作。在一項對大鼠進行的內部概念驗證研究中，我們的小分子胰澱素工具化合物(ACCG-0184)作為GLP-1R激動劑的附加治療顯示出額外的有益效果。我們計劃在2024年下半年選出一個發展候選國。

GIPR調製器-組合GLP-1R方案

在我們的GIPR計劃中，我們已經鑑定了多種GIPR激動劑、GLP-1R/GIRP雙重激動劑和GIPR拮抗劑對小分子GIPR的調節作用。我們相信GLP-1R/GIPR調節有可能為糖尿病和肥胖症提供差異化治療。

最近的第三方臨牀數據顯示，作為GLP-1R/GIPR調節劑的替賽肽在血糖控制方面優於賽格魯特。接受替賽肽治療的T2 DM患者中有27%到46%的患者達到了糖化血紅蛋白水平低於5.7%(正常血糖)的目標，相比之下，接受賽格魯德治療的患者中這一比例為19%。體重減輕和胃腸道相關副作用與GLP-1R激動劑相似。此外，許多接受替賽肽治療的患者被注意到胰島素敏感性的生物標記物有所改善。

我們已經獲得了GIP和替賽肽結合的GIPR結構以及GLP-1R結構來指導我們的小分子設計。

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配體結合的GLP-1R、GIPR、GCGR的多重結構

如上所述，具有代表性的胰島素GPCRs三維結構(例如：、GIPR、GLP-1R、胰高血糖素受體)可用於基於結構的藥物發現。這些結構數據使我們能夠設計這類重要的代謝GPCR的雙重和三重調節器。下面顯示的GIPR模型表明，我們的一種雙重GLP-1/GIPR激動劑可能會擴展到填充我們的GLP-1/GIPR激動劑點擊所佔據的口袋(以顏色突出顯示)。多種方法被應用於命中鑑定，包括我們專有的INS化合物文庫的篩選。確定了微弱的拮抗劑和激動劑。經過幾輪構效關係的進化，一個完整的GLP-1R/GIPR拮抗劑和最初的雙GLP-1R/GIPR激動劑HIT導致了優化的雙GLP-1R/GIPR激動劑的發現。在顯示不同的GIPR活性的同時，兩種化合物仍保持一定水平的GLP-1R活性。我們計劃在2025年上半年選出一名發展候選人。

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GIPR激動劑/雙激動劑/拮抗劑被確定為潛在的GLP-1R組合

我們治療IPF的LPA1R和APJR計劃

我們正在開發一種用於治療IPF的口服小分子LPA1R拮抗劑LTSE-2578。我們認為LTSE-2578是一個分化的分子，因為它在臨牀前IPF模型中顯示出強大的體內外活性，並以抑制組胺釋放為藥效學標誌。我們已經完成了IND的研究，包括28天的狗和大鼠的GLP毒理學研究。

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我們計劃在2024年第二季度在健康志願者中啟動首個人類第一階段單次和多次遞增劑量研究。

此外，我們正在開發一種研究用小分子APJR激動劑ANPA-0073，用於治療IPF。在一項臨牀前研究中，與無偏向的APJR激動劑(Apelin-12)相比，ANPA-0073避免了低血壓。2022年9月，我們完成了一項評估ANPA-0073的第一階段SAD和MAD研究，在該研究中，ANPA-0073在健康的人類志願者中總體耐受性良好。我們預計將進行更多的臨牀前研究，並正在評估在IPF啟動第二階段研究的計劃。

IPF疾病背景

IPF是一種威脅生命的慢性間質性肺疾病，其特徵是肺組織進行性纖維化，導致血液氧合功能受損，肺功能進行性惡化，最終導致呼吸衰竭。IPF主要發生在50歲至70歲的患者中，並與高死亡率有關，確診後中位生存期在3至5年之間。據估計，全世界IPF的患病率為每10萬人13至20人。在美國，大約有10萬人受到影響，每年診斷出3萬至4萬新病例。

正常肺(A)和IPF肺(B)

IPF的病因尚不清楚。IPF是一種進行性疾病，首先是炎症，然後是纖維化的堆積，肺泡周圍受損的上皮細胞被成纖維細胞取代，如上所示。隨着時間的推移，成纖維細胞的堆積會導致肺變厚，變得僵硬，無法正常運作。除了疾病本身的併發症外，IPF還可能導致其他嚴重的並存疾病，包括肺癌、肺血栓、肺炎或PH。

IPF最常見的症狀是呼吸急促、持續咳嗽、乏力和體重減輕，嚴重影響生活質量。鑑於這些症狀的非特異性，IPF的診斷具有挑戰性，特別是在疾病的早期階段。

特發性肺纖維化的治療現狀和未滿足的醫療需求

目前，FDA批准的治療IPF的藥物有兩種，Esbriet(吡非尼酮)和Ofev(Inetedanib)。

吡非尼酮通過下調包括轉化生長因子β在內的促纖維化生長因子，抑制炎性細胞因子的產生和釋放，減少脂質過氧化和氧化應激，從而顯示出抗纖維化、抗炎和抗氧化的作用。在第三階段試驗中，吡非尼酮減緩了IPF患者的疾病進展和功能下降，並顯示出死亡風險降低。吡非尼酮的常見副作用包括胃腸道不耐受，如噁心、腹瀉和消化不良，以及皮膚反應，包括皮疹和光敏。

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9tedanib是一種細胞內抑制劑，針對多種酪氨酸激酶生長因子受體(血管內皮生長因子受體1-3，成纖維細胞生長因子受體1-3，以及血小板衍生生長因子受體α和β)。通過抑制這些受體，9tedanib幹擾了與IPF發病有關的過程，包括肺成纖維細胞的增殖和遷移，以及成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化。9tedanib也可能有死亡率方面的好處。它最常見的副作用是腹瀉和噁心。

這兩種藥物都是2015年以來最新的治療指南推薦的。這些療法延緩了疾病的發展，但並不能提供治癒的方法。治療後的兩年死亡率分別為36%和39%。安全性和耐受性問題，由於副作用導致20%至30%的停藥率，限制了治療使用，IPF患者的醫療需求仍未得到滿足。儘管存在這些限制，這兩種藥物在2020年的總銷售額為36億美元。

LPA1R途徑和靶標生物學研究進展

溶血磷脂酸(LPA)是一種生物活性脂質，它通過與幾個GPCRs相互作用而發揮強大的細胞外信號，介導重要的細胞反應，如增殖、遷移和細胞骨架重組。

LPA/LPA1R在特發性肺纖維化發病機制中的作用

如上所述，當肺中某些細胞受到損傷時，LPA水平增加並激活LPA1R。在已發表的第三方臨牀前研究中，LPA1R激活促進了促纖維化過程，包括成纖維細胞的聚集；基因或PD抑制LPA1R通過介導成纖維細胞募集和血管滲漏來減輕博萊黴素引起的肺纖維化。

我們認為，基於第三方的概念驗證數據，LPA1R已被臨牀驗證為一種LPA1R拮抗劑(BMS-986020)在特發性肺纖維化患者中的第二階段隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。與安慰劑相比，服用600 mg Bid隊列的患者被迫肺活量從基線下降到26周的速度明顯放緩。儘管該化合物總體耐受性良好，但一些患者的劑量相關肝膽毒性導致試驗提前終止。在進行了額外的毒理學調查後，BMS報告説，肝膽毒性可能是由於抑制膽汁酸外流轉運體，如膽鹽出口泵(BSEP)造成的。

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一代LPA1R拮抗劑(BMS-986278)具有最小的BSEP抑制作用，目前正在臨牀開發中。

我們認為，LPA1R也可用於治療進展性肺纖維化(“PPF”)，進展性肺纖維化的定義是至少存在三個標準中的兩個，即在前一年內，因IPF以外的已知或未知原因的放射性肺纖維化的間質性肺病患者的呼吸道症狀惡化、功能下降和放射進展。已提出九替達尼治療PPF的有條件建議，需要對吡非尼酮進行進一步研究。

如下所示，我們利用可用的蛋白質結構信息與薛定諤合作。在驗證和定製了一組用於回顧分析的初始化合物後，使用了薛定諤的FEP，並在前瞻性分析中提出了效力。這種定製模型大大加快了迭代提前期的優化過程，並幫助我們高效地實現了候選人的選擇。

基於迭代LPA1R結構的藥物發現

LTSE-2578臨牀前數據

在一個體內PK和PD實驗，小鼠灌胃給予LTSE-2578，分別於給藥後1小時和12小時給予LPA激發。在LPA激發後2分鐘採集血漿，並測量組胺水平作為藥效學生物標誌物。如下所示，LTSE-2578在劑量BMS0.06 mg/kg時顯示組胺釋放減少，而BMS的第一代(≥-986020)和第二代(BMS-986278)LPA1R拮抗劑的組胺釋放分別為約45 ng/mL和約201 ng/mL。

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LTSE-2578呈劑量依賴性抑制組胺釋放

LTSE-2578對BSEP、MRP3和MRP4等外排轉運蛋白的抑制作用有限(IC_(50)>50μM)，潛在地降低了外排轉運蛋白抑制引起的肝膽毒性。

LTSE-2578在大鼠和狗身上的GLP毒性研究已經完成了一個月，使即將到來的第一次人類研究成為可能。

APJR途徑和靶標生物學研究進展

載脂蛋白能系統通過調節纖維化、細胞增殖和炎症，在維持血管健康和功能方面發揮關鍵作用。APJR在肺血管內皮細胞中高表達，在IPF患者內皮細胞上表達上調。此外，通過APJR激活apeline能系統已被證明可以保護內皮細胞存活，並對小毛細血管的再生至關重要。這些發現支持APJR激動劑可能在間質性肺疾病中發揮有益作用的可能性。

Apelin與APJR結合可激活G蛋白第二信使信號，導致環磷酸腺苷(CAMP)的生成減少。Apelin與apjr的結合也啟動了一個反饋環，最終通過招募β-arrestin和隨後的apjr內部化來下調apelin-apjr信號。此外，β-arrestin的募集觸發下游通路，誘導血管鬆弛和心肌細胞肥大。因此，設計的G蛋白和β-arrestin信號通路配體的激活程度可能會導致治療的益處和不良反應。

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內皮細胞在肺纖維化中的重要性

如上所述，雖然上皮細胞損傷和炎症反應是纖維化的已知因素，但最近的研究強調了內皮細胞在肺纖維化中的重要性。肺纖維化患者可觀察到微血管損傷。持續的血管滲漏可能支持促炎和促纖維化的環境。IPF患者肺內皮細胞衰老。衰老的內皮細胞可以分泌直接刺激成纖維細胞激活的因子。靶向apelin通路可促進毛細血管再生，改善炎症環境，減少內皮細胞衰老，從而減輕肺纖維化。由於APJR激動劑主要針對內皮細胞，我們認為它可以很容易地與目前的護理標準吡非尼酮和19-丹尼聯合使用，這兩種藥物不針對內皮細胞的抗纖維化途徑。

我們的APJR肥胖治療計劃

APJ在人和小鼠骨骼肌中表達。APELIN和APJ廣泛分佈於體內，參與血壓調節等多種生理功能。根據所研究的細胞類型，APJ的激活增強了細胞外信號調節激酶、AMPK、AKT和p70S6激酶，並抑制了環磷酸腺苷(CAMP)的產生。這些通路的激活將導致骨骼肌蛋白質含量的顯著增加。事實上，阿佩林被證明對保持肌肉有益，並可能抵消與年齡相關的萎縮。

我們正在評估ANPA-0073，它已進入第二階段，將與減肥藥結合使用，用於選擇性或肌肉節約型減肥。

ANPA-0073

我們還在開發ANPA-0073，一種研究、口服、小分子APJR激動劑，用於治療IPF。ANPA0073旨在通過激活G蛋白介導的信號而抑制cAMP的產生，而不顯著激活β-arrestin途徑，以避免apj內化，從而潛在地避免無偏向的apjr激動劑的任何脱敏作用。我們進行了臨牀前研究體外培養對我們的化合物和第三方化合物進行研究，以評估arrestin信號和內化。如下所示，Apelin多肽和臨牀測試的競爭對手化合物包括AMG-986和

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Bms-986224在這些藥物中都是無偏的apjr激動劑。體外培養研究表明，β-arrestin/cAMP和內化/cAMP比值較低。我們的分子，如anpa-0073和anpa-137，被設計成具有比apelin多肽和如下所示的競爭對手化合物更高的β-arrestin/cAMP和內化/cAMP比率。

APJR偏向激動症是ANPA-0073的潛在分化因素

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ANPA-0073臨牀前數據

在一個體外培養研究表明，ANPA0073通過G蛋白介導的信號通路抑制cAMP的產生，半數興奮濃度(EC50值)小於10 nM(n=15)，但觸發β-arrestin途徑和APJR內化的效力較弱。這些數據表明，ANPA-0073具有很強的偏見。不同物種(大鼠、狗和猴子)ANPA-0073的G蛋白激動劑效力相似。

在博萊黴素性肺纖維化模型上評價APJ激動劑ANPA-0137的抗纖維化作用。在博萊黴素挑戰後七天，小鼠接受為期兩週的口服ANPA-137。ANPA-137顯著減少肺纖維化、Ashcroft評分和炎症細胞向肺內的滲透，炎症評分如下所示。

APJR激動劑在治療性IPF小鼠模型中的抗纖維化作用

此外，在博萊黴素誘導的大鼠肺纖維化模型中，ANPA-137也顯示出抗纖維化活性。類似於小鼠博萊黴素的研究設計，博萊黴素激發後7天，大鼠

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接受15MPK的ANPA-137口服，療程2周。ANPA-137顯著減少肺纖維化，通過Ashcroft評分進行量化，如下所示。

APJR激動劑在治療性IPF大鼠模型中的抗纖維化作用

ANPA-0073第一期健康志願者試驗設計

2022年9月，我們在48名年齡在18歲至55歲之間的健康成年志願者中完成了一項由兩部分、96名受試者組成的人類第一階段SAD和MAD研究。目的是評估藥物安全性和PK。這項研究的第一部分是SAD研究，涉及8名參與者的8個隊列，被分配接受單劑量ANPA-0073或安慰劑，比例為3：1。對8個隊列的劑量從2毫克到600毫克進行了評估。試驗的第二部分是一項MAD研究，包括八名受試者的四個隊列，連續七天每天接受連續遞增劑量的ANPA-0073，從每天75毫克增加到500毫克。我們第一階段研究的方案如下：

我們在健康志願者中進行的ANPA-0073第一階段研究方案

ANPA-0073-01部分SAD方案

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ANPA-0073-01 B部分MAD模式

健康志願者的ANPA-0073第一階段安全性數據

在這項第1階段研究的SAD和MAD部分，ANPA-0073在所有劑量水平下總體耐受性良好。

在研究中，全身暴露的PK參數，C最大值和AUC，在75-500 mg劑量範圍內，隨ANPA-0073劑量的增加而增加。

在SAD隊列中，沒有觀察到SAE，也沒有實驗室測試的不良變化。在報告的不良反應中，5例被認為是中度治療的緊急不良事件，其餘的是嚴重程度較輕的。AES沒有導致任何早期終止或受試者停止參與這項研究。沒有滿足試驗停止標準，血液學、血液方面也沒有明顯的變化或趨勢

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記錄化驗、生命體徵或心電圖(“ECG”)測量。下表顯示了報告的所有TEAE：

ANPA-0073第1階段SAD治療突發不良事件

在第一階段研究的MAD部分，沒有觀察到SAE，也沒有實驗室測試的不良變化。在報告的急性腦梗塞中，12例被認為是中度的急性腦梗塞，其餘的是輕度的。AES沒有導致任何早期終止或受試者停止參與這項研究。沒有滿足試驗停止標準，也沒有注意到血液學、血液化學、生命體徵或心電測量的顯著變化或趨勢。下表顯示了報告的所有TEAE：

ANPA-0073第1階段MAD治療突發不良事件

我們將啟動為期26周的大鼠慢性GLP毒理學研究和為期39周的狗研究，我們認為監管機構將要求這些研究機構在第二階段繼續服用超過13周的藥物。我們還在評估ANPA-0073的選擇性或非肌肉減肥。

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知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品以及對我們的業務運營至關重要的其他發現、發明、商業祕密和技術訣竅獲得和維護專有保護。我們的成功還部分取決於我們在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力，以及我們防止他人侵犯我們所有權的能力。一個全面的

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關於與知識產權有關的風險的討論在第一部分第1A項下提供。“風險因素--與我們知識產權相關的風險。”

對於我們的GLP-1R計劃，截至2023年12月31日，我們的全資子公司Gasherbrum Bio，Inc.是阿根廷、非洲地區知識產權組織、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、人民Republic of China、哥倫比亞、哥斯達黎加、多米尼加共和國、埃及、歐亞專利局的1項已授權美國專利和11項未決美國專利申請、14項專利合作條約申請和94項未決外國專利申請的唯一所有者。歐洲專利局(“歐洲專利局”)、危地馬拉、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、巴拿馬、祕魯、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡、泰國、臺灣、烏克蘭、越南和南非。這些專利申請，就其發出的範圍而言(或在優先權申請的情況下，如果是從我們提交的未來非臨時申請發出的)，預計將在2041年至2044年之間到期，這還不包括潛在的專利期限調整或延長。這些專利申請涉及雜環GLP-1激動劑的物質組合物，包括GSBR-1290及其類似物、固體形式和治療與GLP-1R活性相關的條件的方法。我們打算通過更多的專利申請，加強對我們的候選產品以及對我們的業務運營至關重要的其他發現、發明、商業祕密和技術的專利保護。

對於我們的口服小分子APJR計劃，截至2023年12月31日，我們的全資子公司Annapurna Bio，Inc.是阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國大陸、EAPO、香港、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、臺灣和南非的兩項已授權美國專利和三項未決美國專利申請、一項PCT申請、一項已授權歐洲專利和24項未決外國專利申請的唯一所有者，這些專利涉及治療與Apelin受體活性相關的化合物和物質的成分，包括ANPA-0073及其類似物，治療與Apelin受體活性有關的條件的固體形式和方法。從這些專利申請中發放的任何專利(或者在優先申請的情況下，如果是從我們提交的未來非臨時申請中發放的)預計將在2039年至2043年之間到期，這還不包括潛在的專利期限調整或延長。

對於我們的LPA1R計劃，截至2023年12月31日，我們的全資子公司Lhotse Bio，Inc.(“Lhotse”)是阿根廷、中國大陸、歐洲專利局、日本和臺灣的三項未決美國專利申請、四項PCT申請和七項未決外國專利申請的唯一所有者，這些專利申請涉及用於治療與LPA受體活性相關的疾病的化合物和物質的組成，包括LTSE-2578及其類似物，以及治療與LPA受體活性相關的疾病的方法。從這些專利申請中發放的任何專利(或者在優先申請的情況下，如果是從我們提交的未來非臨時申請中發放的)預計將在2041年至2044年之間到期，這還不包括潛在的專利期限調整或延長。

對於我們的口服小分子胰澱素計劃，截至2023年12月31日，我們的全資子公司阿空加瓜生物公司(“阿空加瓜”)是兩項PCT應用的唯一所有者，這兩項申請涉及與胰澱素受體活性相關的治療條件的化合物和物質的成分，以及與胰澱素受體活性相關的條件治療方法。從這些專利申請中發放的任何專利(或者在優先申請的情況下，如果是從我們提交的未來非臨時申請中發放的)預計將於2044年到期，這還不包括潛在的專利期限調整或延長。

除了專利保護，我們還依靠商業祕密、技術訣竅、商標、其他專有信息和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。

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然而，這樣的保密協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。關於與我們的知識產權有關的風險的更多信息，見第一部分，第1A項。“風險因素是--與我們的知識產權相關的風險。”

Lhotse與Schrödinger，LLC的合作協議

2020年10月，我們的全資子公司Lhotse與薛定諤簽訂了一項合作協議(“Lhotse-Schrödinger協議”)，以發現和開發新型的口服生物可用LPA1R小分子抑制劑。根據Lhotse-Schrödinger協議，Schrödinger有義務提供計算建模和設計支持，包括使用其技術平臺執行虛擬屏幕，而Lhotse有義務提供日常化學和生物支持。根據Lhotse-Schrödinger協定，由雙方代表組成的聯合指導委員會監督根據該協定開展的研究。在Lhotse-Schrödinger協議的有效期內以及之後的一段特定時期內，當Lhotse正在積極開發根據Lhotse-Schrödinger協議發現或開發的任何具有抗LPA1R活性的化合物時，Schrödinger有義務專門與Lhotse合作設計、研究、開發和商業化抑制LPA1R的化合物。Lhotse將獨家擁有根據Lhotse-Schrödinger協議產生的針對LPA1R的研究結果、工作產品、發明和其他知識產權。

根據Lhotse-Schrödinger協議，在Schrödinger繼續按照雙方約定開展研究工作的每三個月期間，Lhotse有義務向Schrödinger支付低六位數的季度活躍項目付款，截至2023年12月31日，我們已向Schrödinger支付了總計80萬美元。如果Lhotse開發和商業化包含根據Lhotse-Schrödinger協議發現或開發的化合物(“協作化合物”)的產品(“協作產品”)，Lhotse有義務向Schrödinger支付總計1,700萬美元的開發和監管里程碑付款，無論有多少協作產品達到此類里程碑。Lhotse還有義務根據所有協作產品的全球淨銷售額向Schrödinger支付個位數較低的分級特許權使用費，但須遵守特定的減幅和補償。Lhotse向Schrödinger支付特許權使用費的義務將以逐個協作產品和國家/地區為基礎終止，以下列時間為準：(I)Lhotse擁有的涵蓋此類協作產品中所含協作化合物的組成的最後一個到期專利主張在該國家/地區到期；(Ii)該協作產品在該國家/地區的法規、兒科、孤兒藥物或數據獨佔權到期後；以及(Iii)此類協作產品在該國家/地區首次商業銷售十年後(“特許權使用費條款”)。

除非提前終止，否則Lhotse-Schrödinger協議將持續三年，但須經雙方書面協議延長。任何一方均可因另一方未治癒的實質性違約行為，或因另一方破產或資不抵債而終止Lhotse-Schrödinger協議，但須遵守一定的通知和補救期限。在Lhotse-Schrödinger協議到期或終止後，Lhotse向Schrödinger支付里程碑和特許權使用費的義務(受特許權使用費條款的限制)仍在繼續。

阿空加瓜與薛定諤的合作協議

2023年11月，我們的全資子公司阿空加瓜與薛定諤簽訂了一項合作協議(“阿空加瓜-薛定諤協議”)，以發現和開發針對特定目標的新型小分子調節劑。根據阿空加瓜-薛定諤協定，薛定諤有義務提供計算建模和設計支持，包括使用其技術平臺進行虛擬屏幕，而阿空加瓜有義務提供日常化學和生物支持。根據《阿空加瓜-薛定諤協定》，由雙方代表組成的聯合指導委員會監督根據協定開展的研究。在《阿空加瓜-薛定諤協定》有效期內，或在《阿空加瓜-薛定諤協定》生效之日後的規定年限內，除某些例外情況外，薛定諤有義務專門與阿空加瓜就抑制靶標的化合物的設計、研究、開發和商業化進行合作。阿空加瓜將獨家擁有研究成果、工作產品、發明和其他知識產權

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根據阿空加瓜-薛定諤協議產生，但對薛定諤背景知識產權的改進除外。

在阿空加瓜-薛定諤協議期限內，阿空加瓜有義務每月向薛定諤支付低六位數的活躍計劃付款，其中包括合作中使用的某些薛定諤軟件的應付費用，截至2023年12月31日，我們已向薛定諤支付了總計30萬美元。如果阿空加瓜開發和商業化的產品含有根據阿空加瓜-薛定諤協議發現或開發的化合物(“阿空加瓜協作化合物”)或其衍生產品(“阿空加瓜協作產品”)，則阿空加瓜有義務向施羅丁格支付開發、監管和商業化里程碑付款，總額高達8900萬美元，用於第一個阿空加瓜協作產品實現特定里程碑事件，無論達到該里程碑的阿空加瓜協作產品數量有多少。阿空加瓜還將有義務根據所有阿空加瓜合作產品在全球的總淨銷售額向薛定諤支付個位數較低的分級特許權使用費，但須規定減幅和補償。阿空加瓜向Schrödinger支付特許權使用費的義務將在下列兩種情況下終止：(I)最後到期的阿空加瓜自有專利權要求到期，涵蓋該阿空加瓜合作產品在該國的物質組成；(Ii)該阿空加瓜合作產品在該國首次商業銷售後十年(“阿空加瓜版税條款”)，該阿空加瓜合作產品將逐個按阿空加瓜合作產品和國家/地區終止。

除非提前終止，否則《阿空加瓜-薛定諤協定》將持續三年，但須經雙方書面同意予以延長。任何一方均可在規定期限後為方便起見而終止《阿空加瓜-薛定諤協議》，或因另一方未治癒的實質性違約行為而終止協議。除非阿空加瓜-施羅丁格協議在特定情況下終止，否則在阿空加瓜-施羅丁格協議期滿或終止後，阿空加瓜向施羅丁格支付里程碑和特許權使用費的義務(受阿空加瓜特許權使用費條款的限制)仍在繼續。

製造業

我們沒有擁有或運營用於生產我們的候選產品的製造設施，目前也沒有立即建立我們自己的臨牀或商業規模製造能力的計劃。我們目前與多個地區的第三方合同製造組織(“CMO”)合作生產我們的候選產品。我們依賴並期望繼續與第三方製造商合作生產藥品和成品。我們目前以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得供應，並沒有制定長期的供應安排。如果這些製造商中的任何一家因任何原因無法提供給我們，我們相信有許多潛在的替代品。

競爭

生物技術和醫藥行業具有技術進步快、競爭激烈、知識產權保護強的特點。雖然我們相信我們的平臺以及我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。

如果我們的任何候選產品被批准用於我們預期進行臨牀試驗的適應症，它們將與上述療法和目前上市的藥物以及任何可能正在開發的藥物競爭。我們也有可能面臨來自其他藥物方法以及其他類型療法的競爭。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平和可報銷。

儘管生物製藥行業投入了大量資金，但針對GLP-1R的口服小分子療法尚未被批准用於治療糖尿病或肥胖症。我們知道GLP-1R小分子在

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由Eccogene(阿斯利康於2023年11月許可)Carmot Treeutics(2024年1月被羅氏收購)、Terns PharmPharmticals、輝瑞、禮來和齊魯瑞格治療公司開發。目前已批准的GLP-1R多肽用於輝瑞、禮來和齊魯Regor治療公司。目前已批准的GLP-1R多肽由諾和諾德、禮來、阿斯利康和賽諾菲銷售。據我們所知，禮來公司、江蘇翰森製藥有限公司、伯林格-英格爾海姆公司、Altimmune公司、Carmot治療公司和Sciind生物科學有限公司正在開發其他GLP-1R加雙/三胰島素靶向多肽。此外，還有一些公司利用不同作用機制的方法開發糖尿病和肥胖症的候選產品，包括但不限於鈉-葡萄糖共轉運體-2抑制劑。

我們知道CohBar，Inc.的新冠肺炎急性呼吸窘迫綜合徵、APIE Treeutics的IPF、系統性硬化性間質性肺疾病和腎臟腎病綜合徵以及BioAge Labs，Inc.的肌肉萎縮等APJR靶向產品正在開發中。安進和百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)都有APJR針對心力衰竭的靶向產品。此外，還有一些公司利用具有不同作用機制的方法開發PAH的候選產品，包括但不限於FibroGen，Inc.，Galapagos NV，Galecto，Inc.，Pplant Treateutics，Inc.，Gilead Sciences，Inc.，Roche Holding AG和Boehringer Inglheim。

我們知道BMS、Horizon Treateutics plc(2023年10月被Amgen收購)和DJs Abbs Ltd正在為IPF開發LPA1R靶向產品；以及管道治療公司的髓鞘修復和神經炎症。此外，還有一些公司利用具有不同作用機制的方法為IPF開發候選產品，包括羅氏控股公司和勃林格-英格爾海姆公司。

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。生物製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他適用的監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。目前市場上有針對我們正在追求的某些適應症的仿製藥，預計未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選產品獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

數據隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的和其他個人或敏感信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。例如，《歐洲聯盟一般數據保護條例》(以下簡稱《歐盟一般數據保護條例》)對個人資料的處理施加了嚴格的要求

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歐洲經濟區(“EEA”)。必須遵守歐盟GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，自2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR以及英國(“UK”)GDPR(“UK GDPR”)，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國內法律中保留了GDPR。英國GDPR反映了GDPR下與罰款相關的罰款，最高可達1750萬英鎊或全球營業額的4%。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

監管

政府對藥品開發和審批的監管

美國藥品開發和審批條例

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)及其實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得營銷批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州和地方規章制度的過程需要花費大量的時間和財力。我們的候選藥物必須通過NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究和臨牀試驗

臨牀前開發階段一般包括合成活性成分、開發配方和確定製造工藝、評估純度和穩定性以及進行

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實驗室中的非人類毒理學、藥理學和藥物代謝研究，支持後續的臨牀測試。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規，包括適用的GLP。贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是人體試驗的總體調查計劃和議定書(S)。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不遵守規定的原因，對候選藥物實施臨牀擱置。因此，提交IND並不保證FDA將允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，就不會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。

臨牀開發階段涉及在合格調查人員的監督下，根據GCP向人類受試者或患者服用藥物產品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生，GCP為進行臨牀試驗、記錄數據和報告臨牀試驗結果建立了標準，旨在確保研究參與者的權利、安全和福祉得到保護。GCP還包括要求所有研究對象以書面形式提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者的選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。在IND處於活動狀態且獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，以及必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物對人類有重大風險、動物試驗或體外試驗結果表明對人類有重大風險、以及任何臨牀重要的疑似不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，每一項臨牀試驗都必須由進行臨牀試驗的每個機構審查和批准。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。

IRB還審查和批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

臨牀試驗通常分三個順序進行，可能會重疊或合併，稱為第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗。

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批准後試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行第四階段臨牀試驗，作為NDA批准的條件。

FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥物的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他事項外，cGMP還規定了廣泛的程序、實質性和記錄保存要求，以確保和保持最終藥物產品的長期穩定性和質量。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

NDA提交和FDA審查流程

假設按照所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息，包括廣泛的製造信息和關於藥物成分的信息和擬議的標籤，將以保密協議的形式提交給FDA，請求批准將藥物用於一個或多個指定的適應症。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。根據修訂後的《處方藥使用費法案》(“PDUFA”)，每份保密協議必須附有申請使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對人類藥物徵收處方藥計劃年費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交申請，FDA的目標是在提交日期起十個月內完成對一種新分子實體藥物的NDA的標準審查。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA大約有2個月的時間來提交“申請”

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決定之後，提交申請。FDA審查NDA，除其他外，確定建議的藥物對於其預期用途是否安全有效，以及該藥物是否根據cGMP生產，以確保和保持藥物的身份、強度、質量和純度。

FDA可以將提出安全性或有效性難題的新藥或候選藥物的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA之前，FDA將對新藥的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP。FDA將不會批准該藥物，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保在所要求的規格內一致地生產該藥物。此外，在批准NDA之前，FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，也可能審計臨牀試驗數據，以確保符合GCP要求。

FDA在對藥品和/或原料藥的生產申請、生產工藝和生產設施進行評估後，可以簽發批准信或完整的回覆信(“CRL”)。批准信授權藥品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表示申請的審查週期已完成，申請尚未準備好審批。CRL通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。CRL可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵臨牀試驗(S)，和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。如果發放了CRL，申請人可以重新提交保密協議，解決信件中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。

如果一種藥物獲得上市批准，這種批准將被批准用於特定的適應症，並可能顯著限於特定的疾病、劑量或患者羣體。此外，FDA可以要求在藥品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者可以將對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行上市後測試或臨牀試驗和監測以監測批准藥物的效果作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行所謂的第四階段測試，該測試涉及旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監測已商業化的批准藥物的安全性。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求風險評估和緩解策略(“REMS”)，以確保藥物或生物製品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制藥品的商業推廣、分銷、處方或分發。藥品審批可能會因不符合監管標準或在最初上市後出現問題而被撤回。

兒科試驗

根據《兒科研究公平法》，保密協議或其附錄必須包含足夠的數據，足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。計劃為包括新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑的藥物提交營銷申請的贊助商還必須在第二階段結束後60天內提交初步的兒科研究計劃(PSP

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會議或贊助商與FDA之間可能達成的協議。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交保密協議之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病的特定有效成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准同一產品的相同適應症的任何其他申請，包括完整的NDA，除非在某些有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保足夠數量的孤兒藥物的供應，以滿足患有該藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

上市後要求

在新藥獲得批准後，NDA贊助商和批准的藥物將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄活動，向適用的監管機構報告藥物的不良反應，向監管機構提供最新的安全性和有效性信息，藥品抽樣和分銷要求，以及遵守適用的宣傳和廣告要求。對藥物或其標籤的修改或增強，或生產地點的更改，往往需要得到FDA和其他監管機構的批准，這可能會收到，也可能不會收到，或者可能會導致漫長的審查過程。

FDA的法規還要求，批准的藥品必須在批准的上市申請中確定的特定設施中生產，並符合cGMP。使用合同製造商、實驗室或包裝商的保密協議持有人負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些製造商必須遵守cGMP法規，其中要求質量控制和質量保證，以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何

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與cGMP的偏差。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

營銷排他性

FDCA下的市場排他性條款可能會推遲FDA接受某些營銷申請的審查或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受簡化的新藥申請(“ANDA”)進行審查，或者

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根據第505(B)(2)條或第505(B)(2)條提交的保密協議，由另一家公司根據相同的活性部分為另一種藥物提交的保密協議，無論該藥物是用於與原始參考藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或擁有參考批准所需的所有數據的合法權利。然而，如果申請包含對FDA列出的參考藥物專利之一的專利無效或未侵權的證明，則可以在四年後接受審查。

FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或者如果申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，則為NDA或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的縮寫NDA或505(B)(2)NDA。

五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。兒科排他性規定，如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，則在另一段排他期內附加額外六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。

其他美國監管事項

藥品批准後的製造、銷售、推廣和其他活動也受到除FDA之外的許多監管機構的監管，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部的其他部門、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。在美國，製藥商的活動受到聯邦和州法律的約束，旨在防止醫療保健行業的欺詐和濫用。這些法律一般限制製造商與醫療保健提供者或醫療保健行業其他參與者之間的財務互動，和/或要求向政府和公眾披露此類互動。其中許多法律法規的要求含糊不清，或者需要行政指導才能實施。

製藥商還被要求根據政府醫療保健計劃或向某些政府和私人購買者提供折扣或回扣，以便獲得聯邦醫療保健計劃(如醫療補助)的保險。參與這類計劃可能需要跟蹤和報告某些藥品的價格。如果沒有準確地報告這樣的價格，製造商將受到罰款和其他處罰。藥品必須符合美國《毒物預防包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

藥品的分銷須遵守額外的要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售藥品。

未能遵守監管要求使製造商面臨可能的法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款、民事罰款或其他處罰、禁令、召回或扣押藥品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、額外的監管監督和誠信監測、被排除在政府醫療保健計劃之外或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。此外，即使一家公司遵守

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FDA和其他要求，有關產品安全性或有效性的新信息可能導致FDA修改或撤回產品批准。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

中國藥品開發和審批管理條例

自2001年中國加入世界貿易組織以來，中國政府在規範法規、建立藥品監管體系、加強知識產權保護等方面做出了重大努力。

2017年10月，中國藥品監管體制進入新的重大改革期。國務院辦公廳、中國共產黨中央辦公廳聯合印發《關於深化監管審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》或《創新意見》，這是進一步深化審評審批制度改革、鼓勵藥品醫療器械創新的指令性方案。根據創新意見和最近的其他改革，加快規劃和其他優勢鼓勵藥品製造商首先在中國尋求上市批准，並在高優先級疾病領域開發藥物，如腫瘤學或罕見病。

為落實創新意見引入的監管改革，中國全國人民代表大會常務委員會(“常委會”)和國家醫療產品管理局(“國家醫藥品監督管理局”)修訂了管理醫藥產品和醫藥行業的基本法律、法規和規則，包括修訂被稱為“人民Republic of China藥品管理法”(“”中華人民共和國藥品管理法“”)的框架性法律，並於2019年12月1日起施行。國家市場監管總局公佈了《中華人民共和國藥品管理法》的兩個重要實施條例：(一)修訂後的《藥品註冊管理辦法》和(二)修訂後的《藥品生產監督管理辦法》。這兩項規定都於2020年7月1日起生效。

世界其他地區對藥品開發和批准的監管

對於亞洲和美國以外的其他國家，例如歐洲、拉丁美洲或亞洲其他地區的國家，對進行臨牀試驗、藥物許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗必須根據適用的GCP要求以及適用的法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

其他醫保法

美國其他醫保法

如果獲得批准，我們還可能受到美國聯邦政府和我們可能銷售我們候選藥物的州的醫療法規和執法的約束。這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及透明度法律，例如：

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我們還可能受到聯邦消費者保護和不正當競爭法律的約束，這些法律廣泛地監管市場活動和可能損害消費者的活動。

確保我們的活動符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。其中許多法律及其實施條例的要求含糊不清，或者需要行政指導才能實施。鑑於法律及其執行缺乏明確性，我們的活動可能會受到挑戰。如果我們的運營被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、額外的監管監督和誠信監督、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。

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承保和報銷

美國保險和報銷

我們的候選藥物在美國市場的成功銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們的藥物將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療計劃或私人醫療保險(包括管理醫療計劃)。作為其醫療治療的一部分，獲得處方的患者通常依賴此類第三方付款人來報銷與其處方相關的全部或部分費用，因此，此類第三方付款人的充分覆蓋和報銷對於新產品和持續產品的接受至關重要。藥品的承保範圍和報銷政策因付款人而異，因為在美國，第三方支付方之間沒有統一的藥品承保和報銷政策。在獲得保險和報銷方面可能會出現重大延誤，因為確定保險和報銷的過程往往既耗時又昂貴。此外，第三方付款人正在越來越多地減少醫療藥品和服務的報銷，並執行控制藥品使用的措施(例如要求事先授權才能承保)。

此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。採用或擴大價格控制和成本控制措施可能會進一步限制我們的淨收入和業績。如果我們的候選藥物獲得批准，減少第三方報銷，或者第三方付款人決定不覆蓋我們的候選藥物，可能會對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

一般的立法成本控制措施也可能影響我們產品的報銷。如果我們獲得在美國上市候選藥物的批准，我們可能會受到影響聯邦醫療保險、醫療補助或其他公共資助或補貼的醫療計劃和/或任何重大税收或費用的支出削減的影響。

美國的醫療改革

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，2010年3月，通過了《平價醫療法案》(“ACA”)，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。ACA包含的條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的醫療計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人的強制性折扣以及基於製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額的年費來降低藥品的盈利能力。ACA的某些方面受到了司法、國會和行政部門的挑戰，包括努力廢除或取代ACA的某些方面。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體違憲，因為國會廢除了個人強制令。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃。從2025年開始，****還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了Medicare Part D計劃下的“甜甜圈漏洞”。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近幾次國會調查、總統行政命令以及聯邦和州政府的提議和頒佈

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立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃產品的報銷方法。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，****除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，以及(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。

影響我們在中國的業務活動的其他重要中國法規

中國對外商投資的監管

中國公司實體的設立、經營及管理受中國人民代表大會於1993年12月通過、1994年7月實施、其後分別於1999年12月、2004年8月、2005年10月、2013年12月及2018年10月修訂的《人民Republic of China公司法》(《中國公司法》)的管轄。根據《中華人民共和國公司法》，公司一般分為兩類：有限責任公司和股份有限公司。《中華人民共和國公司法》也適用於外商投資有限責任公司。根據《中華人民共和國公司法》的規定，外商投資法律另有規定的，從其規定。中國公司法的最新修訂於2023年12月通過，並將於2024年7月1日生效，對現行中國公司法的出資責任、公司治理結構和董事、監事、高級管理人員、控股股東和實際控制人的責任等方面進行了多次更新。

外國投資者在中國的投資活動受2002年2月11日國務院公佈並於2002年4月1日起施行的《外商投資方向指導性文件》和2021年12月27日由中國商務部Republic of China、國家發展改革委公佈並於2022年1月1日起施行的最新一期《外商投資准入特別管理措施(負面清單)》(《負面清單》)管理。負面清單統一列出了外商投資准入的持股比例和管理要求、禁止外商投資的行業等限制性措施。負面清單涵蓋12個行業，凡不屬於負面清單的領域，按照內外資一視同仁的原則進行管理。

《人民Republic of China外商投資法》(以下簡稱《外商投資法》)於2019年3月由全國人大公佈，並於2020年1月起施行。外商投資法施行後，先後出臺了《外商獨資企業法》《Republic of China》、《中外合資經營企業法》《Republic of China》、《中外合作經營企業法》《Republic of China

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已同時被廢除。外國自然人、企業或者其他組織(以下簡稱外國投資者)在中國境內的直接或間接投資活動，應當遵守和適用外商投資法，包括：(一)外國投資者單獨或者與其他投資者共同在中國設立外商投資企業；(二)外國投資者收購中國境內企業的股份、股權、財產股份或者其他類似利益；(三)外國投資者單獨或者與其他投資者共同投資中國新項目；(四)法律、行政法規、國務院規定的其他投資方式。

2019年12月，國務院發佈了《外商投資法實施條例》，並於2020年1月起施行。《外商投資法實施條例》施行後，《中外合資經營企業法實施條例》、《中外合資經營企業期限暫行規定》、《外商獨資企業法實施條例》、《中外合作經營企業法實施條例》同時廢止。

2019年12月，商務部、商務部商務部發布了《外商投資信息申報辦法》，並於2020年1月起施行。《外商投資信息申報辦法》施行後，《外商投資企業設立和變更備案管理暫行辦法》同時廢止。自2020年1月1日起，外國投資者直接或間接在中國開展投資活動的，外國投資者或外商投資企業應當依照本辦法向有關商務管理部門報送投資信息。

我國對商業賄賂的規制

根據修改後的人民Republic of China反不正當競爭法的具體規定，禁止商業賄賂。行賄人和受賄人都要承擔民事和刑事責任。此外，涉及與賄賂有關的刑事調查或行政訴訟的製藥公司被其省衞生和計劃生育行政部門列入商業賄賂不良記錄。根據2014年3月1日起施行的《藥品購銷行業建立商業賄賂不良記錄的規定》，省級衞生計生行政部門制定了《建立商業賄賂不良記錄實施辦法》。醫藥企業首次被列入《商業賄賂不良記錄》的，其產品不需要由公立醫療機構購買。醫藥公司不會僅僅因為與從事賄賂活動的分銷商或第三方推廣者有合同關係而受到中國政府有關部門的處罰，只要該製藥公司及其員工沒有利用分銷商或第三方推廣者實施或與他們一起實施被禁止的賄賂活動。此外，製藥公司沒有法律義務監督其分銷商和第三方推廣者的經營活動，也不會因為沒有監督他們的經營活動而受到中國政府有關部門的處罰或制裁。

我國對產品責任的規制

除了嚴格的新藥審批程序外，中國還頒佈了一些法律，以保護消費者的權利，並加強對中國醫療產品的控制。根據中國現行法律，中國有缺陷產品的製造商和銷售商可能會對此類產品造成的損失和損害承擔責任。根據1986年4月12日公佈並於2009年8月27日修訂的《中華人民共和國民法通則》(以下簡稱《中華人民共和國民法》)，缺陷產品對任何人造成財產損害或者人身傷害的，可以由該產品的製造商或者銷售商承擔民事責任。2020年5月頒佈並於2021年1月1日起施行的《中華人民共和國Republic of China民法典》(以下簡稱《中華人民共和國民法典》)融合取代了包括《中華人民共和國民法》在內的一系列民法領域的專門法律。《中華人民共和國民法典》中關於產品責任的規則與《中華人民共和國民法》中的規則保持一致。

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1993年2月22日，為了保護最終用户和消費者的合法權益，加強對產品質量的監督管理，頒佈了《中華人民共和國Republic of China產品質量法》(以下簡稱《產品質量法》)，作為中華人民共和國民法的補充。產品質量法分別於2000年7月8日、2009年8月27日、2018年12月29日進行了修訂。根據修訂後的產品質量法，生產缺陷產品的製造商可能會被追究民事或刑事責任，並被吊銷營業執照。

《人民Republic of China消費者權益保護法》於1993年10月31日公佈，並於2009年8月27日和2013年10月25日進行修訂，以保護消費者購買、使用商品和接受服務的權利。根據該法，所有經營者在生產或銷售商品和/或向客户提供服務時，必須遵守本法。根據2013年10月25日的修正案，所有經營者應高度重視保護客户隱私，並對其在業務運營中獲得的任何消費者信息嚴格保密。此外，在極端情況下，藥品製造商和經營者如果其商品或服務導致客户或其他第三方死亡或受傷，可能會承擔刑事責任。

中國侵權法

根據2010年7月1日起施行的《人民Republic of China侵權行為法》(以下簡稱《侵權法》)，因提供運輸、倉儲等第三人的過錯造成瑕疵產品給他人造成損害的，產品的生產者、銷售者有權向該第三人追償各自的損失。對投放流通後發現有缺陷的產品，生產者或者銷售者應當及時採取警告、召回等補救措施。生產者、銷售者未及時採取補救措施或者未努力採取補救措施，造成損害的，應當承擔侵權責任。如果產品的生產或銷售存在已知缺陷，造成死亡或嚴重的不良健康問題，被侵權人有權要求懲罰性賠償，以及補償性損害賠償。2021年1月1日生效的《中華人民共和國民法典》合併取代了《侵權行為法》。《中華人民共和國民法典》關於侵權行為的規定與《侵權法》大體一致。

中國的知識產權監管

中國為通過全面的知識產權立法做出了實質性努力，這些知識產權包括專利、商標、版權和域名。

專利

根據最近一次於2008年12月和2020年10月修訂的《人民Republic of China專利法》(下稱《中華人民共和國專利法》)及其實施細則(最近一次修訂於2024年1月)，中國的專利分為三類：發明、實用新型和外觀設計。發明專利授予對產品或方法提出的新技術解決方案或產品或方法的改進。本實用新型是指針對產品的形狀、結構或者兩者相結合而提出的切實可行的新技術方案。外觀設計專利授予某一產品的新設計，其形狀、圖案或兩者的組合，以及在美學上適合工業應用的顏色、形狀和圖案組合。根據《中華人民共和國專利法》，專利保護期自申請之日起計算。與發明有關的專利有效期為二十年，實用新型和外觀設計分別自申請之日起十年和十五年內有效。《中華人民共和國專利法》實行先入先審制度，規定同一發明多人申請專利的，先申請專利的人獲得專利。

現有專利可能會因為各種原因而變得狹窄、無效或無法執行，包括缺乏新穎性、創造力和專利申請方面的不足。在中國看來，專利必須具有新穎性、創造性和實用性。根據《中華人民共和國專利法》，新穎性是指在提交專利申請之前，沒有

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相同的發明或者實用新型已經在中國境內外的出版物上公開披露，或者在中國境內外以其他方式公開使用或者公示，也沒有向專利機關提出描述相同的發明或者實用新型的申請，記載在申請日之後公佈的專利申請文件或者專利文件中。創造性是指，與現有技術相比，一項發明具有突出的實質性特徵並代表顯著進步，而實用新型具有實質性特徵並代表任何進步。實用性是指一項發明或者實用新型可以製造或者使用，並可能產生積極的結果。中國的專利是向中國國家知識產權局(“國家知識產權局”)提交的。通常情況下，國家知識產權局在申請日後18個月內公佈發明專利申請，根據申請人的請求，可以縮短申請期限。申請人必須自申請之日起三年內向國家知識產權局申請進行實質性審查。

《中華人民共和國專利法》第十九條規定，在中國完成的發明或者實用新型，任何申請人(不僅僅是中國公司和個人)在中國境外提出專利申請前，必須首先提交國家知識產權局進行保密審查。不遵守這一要求將導致相關發明的任何中國專利被拒絕。《中華人民共和國專利法》也設立了這一框架，並增加了專利鏈接和專利期延長的規定。

專利執法

未經專利權人同意擅自使用專利，偽造他人專利，或者從事其他專利侵權行為，將追究侵權人的侵權責任。偽造專利等嚴重罪行可能會受到刑事處罰。

當因侵犯專利權人的專利權而產生糾紛時，中國法律要求當事人首先嚐試通過相互協商解決糾紛。但是，糾紛不能通過相互協商解決的，專利權人或者認為專利受到侵犯的利害關係人，可以向有關專利行政管理部門提起民事訴訟，也可以向有關專利行政機關提起行政申訴。中國法院可以根據專利權人或者利害關係人的請求，在提起訴訟之前或者訴訟期間發出初步禁令。侵權損害賠償按照專利權人因侵權所遭受的損失或者侵權人從侵權中獲得的利益計算。如果以這種方式難以確定損害賠償，可以使用合同許可項下許可費的合理倍數來確定損害賠償。在損害賠償不能按上述計算標準確定的情況下，可以判給法定損害賠償金。損害計算方法應按上述順序應用。一般來説，專利權人有責任證明專利受到了侵犯。但是，如果新產品的製造方法的發明專利的所有人聲稱侵犯了其專利，被指控的侵權人負有舉證責任。

中國專利法的最新修正案於2020年10月由中國全國人大頒佈，並於2021年6月生效，描述了仿製藥申請與藥品專利保護掛鈎的一般原則，也稱為專利聯動。2021年7月，國家藥品監督管理局和國家知識產權局聯合發佈了《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)》(《專利聯動辦法》)，為專利聯動提供了運行機制。在通知仿製藥申請和證明後，如果專利權人或利害關係人不同意，專利權人或利害關係人需要在藥品評價中心(CDE)公佈後45個工作日內向法院或CNIPA提出索賠，並必須在案件受理日後15個工作日內向CDE提交案件受理通知的副本。否則，國家藥品監督管理局可以繼續進行技術審查和批准。對於化學藥物，國家藥品監督管理局將在接到通知後啟動9個月的審批暫停期。專利權人或利害關係人在九個月期限內不能從國家知識產權局獲得有利的法院判決或決定的，國家專利局可以在九個月期限屆滿後向仿製藥申請人授予營銷授權。

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醫療專利強制許可

根據《中華人民共和國專利法》，出於公共衞生的目的，國家知識產權局可以對生產專利藥品並出口到中國已加入的有關國際條約所涵蓋的國家或地區授予強制許可。

對未經許可製造、使用、銷售或進口專利產品的豁免

《中華人民共和國專利法》規定了五種例外情況，允許未經授權制造、使用、銷售或進口專利產品。下列情形均不視為侵犯專利權，任何人不得擅自制造、使用、銷售、進口下列專利產品：

但是，以《中華人民共和國專利法》規定的專利藥品未經授權制造、使用、銷售、進口豁免為由使用專利藥品的，未經專利權人授權，不得為任何商業目的製造、使用、銷售或進口專利藥品。

商業祕密

根據中國人民代表大會1993年9月2日頒佈、2017年11月4日和2019年4月23日修訂的《人民Republic of China反不正當競爭法》(統稱為《中華人民共和國反不正當競爭法》)，商業祕密是指具有實用價值，可能為其合法所有人或者持有人創造商業利益或者利潤，並由其合法所有人或者持有人作為祕密保守的公眾不知道的技術和商業信息。

根據《中華人民共和國反不正當競爭法》，禁止商人通過下列方式侵犯他人的商業祕密：(一)以盜竊、賄賂、欺詐、脅迫、電子入侵等不正當手段從合法所有人或者持有者手中獲取商業祕密；(二)泄露、使用或者允許他人使用前款第(一)項非法獲得的商業祕密；(三)泄露、使用或者允許他人使用商業祕密，違反任何合同協議或者合法擁有人或者持有者保密的任何要求；或者(四)指使、誘使、協助他人違反保密義務或者違反權利人對商業祕密保密的要求，泄露、使用或者允許他人使用權利人的商業祕密的。第三人明知或者應當知道該違法行為，卻獲取、使用或者泄露他人商業祕密的，可以認定該第三人侵佔了他人的商業祕密。

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商標和域名

商標。 根據1982年8月中國人民代表大會頒佈的經1993年2月、2001年10月、2013年8月、2019年4月修訂的《人民Republic of China商標法》及其實施細則(統稱為《商標法》)，國家知識產權局商標局負責中國全程商標的註冊管理工作。“商標法”對商標註冊實行“先備案”原則。

域名。 域名受工信部2017年8月發佈的《互聯網域名管理辦法》保護，自2017年11月起施行。工業和信息化部是負責中國互聯網域名管理的主要監管機構。

中國的勞動保護條例

根據1995年1月1日生效並於2009年8月27日和2018年12月29日修訂的《人民Republic of China勞動法》、2008年1月1日生效並於2012年12月28日修訂的《人民Republic of China勞動合同法》以及2008年9月18日生效的《勞動合同法實施條例》，用人單位必須建立全面的職工權益保護管理制度，包括建立職業健康安全管理制度，為職工提供職業安全培訓，防止職業傷害發生，並要求用人單位如實告知潛在員工的職務説明、工作條件、所在地、《人民Republic of China勞動合同法》規定的職業危害、安全生產狀況以及報酬等條件。

根據2002年11月1日生效並於2009年8月27日、2014年8月31日和2021年6月10日修訂的《人民Republic of China生產安全法》，生產企業必須按照適用的法律、法規、國家標準和行業標準，建立確保生產安全的綜合管理體系。不符合相關法律要求的製造商不得開始其製造活動。

根據2011年3月1日起施行的《藥品生產質量管理辦法》，藥品生產企業必須建立與其生產設備和生產工藝操作相關的安全生產和勞動保護措施。

根據中國適用的法律、法規，包括2011年7月1日生效並於2018年12月29日修訂的《社會保險法》、1999年1月22日生效並於2019年3月24日修訂的《社會保障基金徵繳暫行條例》、1995年1月1日生效的《職工生育保險暫行辦法》、2004年1月1日生效並於2010年12月20日修訂的《工傷保險條例》，要求用人單位代表職工繳納若干社保基金。包括基本養老保險、失業保險、基本醫療保險、工傷保險和生育保險基金。用人單位未及時足額繳納社會保險的，社會保險徵收機關將責令用人單位在規定的期限內補繳，並自繳費到期之日起按每日0.05%的費率徵收滯納金。用人單位逾期不繳納的，有關行政部門可以處以滯納金一倍以上三倍以下的罰款。

中國居民境外投資外匯登記有關規定

2014年7月，國家外匯管理局發佈了《國家外匯管理局第37號通知》及其實施指引。根據外管局第37號通告及其實施指南，

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中國(包括中國機構和個人)對境外特殊目的載體(“SPV”)的直接或間接離岸投資，必須向當地外匯局登記，SPV由中國居民以其在境內企業的合法擁有的資產或利益，或其合法擁有的離岸資產或利益，為境外投融資目的直接設立或間接控制。如果特殊目的機構的基本信息發生變化，如中國居民個人股東、特殊目的機構的名稱或經營期限發生變化，或者特殊目的機構發生重大變化，如中國個人居民增加或減少其在特殊目的機構的出資，或者特殊目的機構的任何股份轉讓或交換、合併、分立等變化，該中國居民還必須向外滙局變更登記。不遵守《國家外匯管理局第37號通函》規定的登記程序，可能會導致相關在岸公司的外匯活動受到限制，包括向其離岸母公司或關聯公司支付股息和其他分配、離岸實體的資本流入和外匯資金結算，並可能根據中國外匯管理法規對相關在岸公司或中國居民進行處罰。

關於員工股票激勵計劃的有關規定

2012年2月，外管局公佈了《關於境內個人參與境外上市公司股票激勵計劃有關問題的通知》(《股票期權規則》)。根據股票期權規則和相關規章制度，中國公民或非中國公民在中國連續居住一年以上，參與境外上市公司的任何股票激勵計劃，除少數例外情況外，均需通過境內合格代理人(可以是該境外上市公司的中國子公司)向外滙局登記，並完成一定程序。我們和我們的員工，如果是中國公民或在中國連續居住不少於一年，參加我們的股票激勵計劃的，都受這種規定的約束。此外，中國國家税務總局已經發布了關於員工股票期權或限制性股票的通知。根據這些通告，在中國工作的員工行使股票期權或其限制性股票歸屬將被徵收中國個人所得税。境外上市公司的中國子公司有義務向有關税務機關備案與員工股票期權或限制性股票有關的文件，並扣繳與其股票期權或限制性股票有關的員工的個人所得税。如果員工未按照相關法律、規章制度繳納或扣繳個人所得税，中國子公司可能面臨税務機關或其他中國政府部門的處罰。

有關股息分配的規定

根據《中華人民共和國公司法》、《外商投資法》和《中華人民共和國外商投資法實施條例》的規定，外國投資者可以在中國境內以人民幣或者其他外幣自由匯入或匯出其出資、利潤、資本利得、資產處置所得、知識產權使用費、依法取得的賠償金、賠償金或清算所得等。

2017年1月，外匯局發佈《關於加強真實性和合規性檢查進一步推進外匯管理工作的通知》，對境內機構向離岸機構匯出利潤規定了幾項資本管制措施，包括：(一)在真實交易原則下，銀行應核對董事會利潤分配決議、納税申報記錄原件和經審計的財務報表；(二)境內機構在匯出利潤前應對前幾年的虧損進行收入核算。此外，境內機構在辦理對外投資登記手續時，應詳細説明資金來源和使用安排，並提供董事會決議、合同等證明。

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有關外匯管理的規定

中國管理外幣兑換的主要條例是《外匯管理條例》，最近一次修訂是在2008年8月。根據《外匯管理條例》，利潤分配、貿易和服務相關外匯交易等經常項目的支付可以用外幣支付，符合一定的程序要求，無需外匯局事先批准。然而，如果人民幣要兑換成外幣並從中國匯出以支付償還外幣貸款等資本支出，則需要獲得相應政府部門的批准或登記。

2008年8月，外匯局發佈了《關於完善外商投資企業外幣資本支付結算管理有關操作問題的通知》(《外匯局第142號通知》)，通過限制兑換後的人民幣的使用方式，規範外商投資企業將外幣註冊資本兑換成人民幣。外管局第142號通知規定，外商投資企業外幣註冊資本折算成的人民幣資本，只能用於政府主管部門批准的業務範圍內，不得用於中國內部的股權投資。外匯局還加強了對外商投資企業外幣註冊資本折算人民幣資金流動和使用的監管。未經外匯局批准，不得改變人民幣資本金的用途；未使用人民幣貸款所得的，人民幣資本金無論如何不得用於償還人民幣貸款。2015年3月，外管局發佈了《國家外匯管理局關於改革外商投資企業外匯資金結算管理辦法的通知》(《外匯局第19號通知》)，自2015年6月1日起施行，取代了外匯局第142號通知。儘管外管局第19號通知允許將外幣資本折算的人民幣用於中國的股權投資，但對外商投資企業將折算後的人民幣用於業務範圍外的用途、委託貸款或公司間人民幣貸款的限制繼續適用。外管局於2016年6月9日發佈了《國家外匯管理局關於改革和規範資本項目外匯結算管理政策的通知》(《外管局第16號通知》)，重申了外管局第19號通知的部分規定，但將禁止使用外商投資公司外幣註冊資本轉換成的人民幣資本發放人民幣委託貸款改為禁止使用此類資本向非關聯企業發放貸款。2023年12月4日，外管局發佈了《國家外匯管理局關於進一步深化改革促進跨境貿易投資便利化的通知》(《外匯局28號通知》)，進一步更新了外幣計價資本折算人民幣的使用限制。違反國家外匯管理局第19號通知、第16號通知或第28號通知的行為將受到行政處罰。

《關於進一步完善和調整外商直接投資外匯管理政策的通知》於2012年11月由外匯局頒佈，並於2015年5月修訂，大幅完善和簡化了現行的外匯手續。根據本通知，各種特殊目的外匯賬户(例如：、開業前費用賬户、外匯資本賬户、擔保賬户)、境外投資者取得的合法所得對中國的再投資(例如：外商投資企業因減資、清算、提前匯出、股權轉讓、減資、清算、提前匯出所產生的購滙、匯出不再需要外匯局批准，同一主體在不同省份可能開立多個資本賬户，這在以前是不可能的。此外，外匯局於2013年5月發佈《關於印發境外投資者境內直接投資外匯管理規定的通知》及配套文件，明確外匯局或其地方分支機構對境外投資者對中國的直接投資實行登記管理，銀行憑外匯局及其分支機構提供的登記信息辦理與中國直接投資有關的外匯業務。

2015年2月，外匯局發佈了《關於進一步簡化和完善直接投資外匯管理政策的通知》(《外匯局第13號通知》)，自

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2015年6月1日。外管局第13號通知將根據外管局相關規則實施進出境直接投資外匯登記的權力下放給某些銀行，從而進一步簡化了進出境直接投資的外匯登記手續。

證券境外發行上市管理辦法

2023年2月17日，中國證監會發布了由《境內公司境外證券發行上市試行管理辦法》(《試行辦法》)及5個配套指引組成的新《條例》，並於2023年3月31日起施行，以直接或間接方式規範境內公司境外發行上市活動。

試行辦法及配套指引適用於境內公司境外發行股權、存託憑證、可轉換公司債券或其他類股權證券，以及該證券在境外上市交易。境內公司在境外直接和間接發行和上市的證券均將受到監管，其中，前者是指在境內註冊的股份公司在境外市場發行和上市的證券，後者是指以境外實體的名義在境外市場發行和上市的證券，而證券發行和上市是基於境內主營業務的境內公司的標的股權、資產、收益或其他類似權利。根據試行辦法，發行人符合下列條件的，確定為境內公司境外間接發行上市：(一)發行人最近一個財政年度境內公司的總資產、淨資產、營收或毛利佔同期發行人經審計的合併財務報表相應數字的50%以上；(二)發行人負責業務經營管理的高級管理人員多數為中國公民或慣常居住在中國，或其主要業務經營地點位於中國或主要部分業務活動在中國進行。

根據試行辦法和配套指引，實施了以備案為基礎的監管制度，涵蓋了直接和間接海外發行和上市。間接在境外市場首次公開發行上市，發行人應當自提交境外發行上市申請之日起三個工作日內，指定境內主要經營單位向中國證監會提交備案文件，包括但不限於招股説明書。如果備案文件齊全，符合規定要求，證監會將在20個工作日內完成備案，並在證監會官方網站上公佈備案信息。境外發行上市申請文件的保密備案，指定備案單位可以申請延期公佈。發行人應當在境外發行上市申請文件公開後三個工作日內向中國證監會報告。此外，發行人在其此前發行上市證券的同一境外市場進行的後續證券發行，應在發行完成後三個工作日內向中國證監會備案。

同時，在某些情況下，將禁止境外發行和上市，包括但不限於(I)中國法律、法規和相關規定明令禁止的發行和上市；(Ii)經國務院主管部門依法審查認定，擬在境外發行和上市的證券可能危及國家安全；或(Iii)境內公司控股股東或由控股股東和/或實際控制人控制的其他股東持有的股權存在重大爭議。境內公司在境外上市前屬於禁止境外上市情形的，應當推遲或者終止擬在境外上市，並及時向中國證監會和國務院主管部門報告。

如果境內公司未履行上述備案程序或違反禁止情形在境外市場上市，將受到警告，並處以1000萬元以下的罰款。該境內公司的控股股東和實際控制人組織或指示

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違反上述規定的，處以1000萬元以下罰款，對直接負責的主管人員和其他直接責任人員處以500萬元以下罰款。

其他中國國家和省級法律法規

根據國家、省和市級政府管理的許多其他法律和法規，我們需要改變法規，其中一些法規現在或可能適用於我們的業務。例如，法規控制患者醫療信息的機密性，以及在何種情況下患者醫療信息可以被髮布到我們的數據庫中，或由我們向第三方發佈。這些管理機密患者醫療信息披露和使用的法律法規在未來可能會變得更加嚴格。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們擁有93名全職員工，其中35人擁有博士或醫學博士學位。在這93名員工中，66人從事研發活動，27人從事業務開發、財務、信息系統、設施、人力資源或行政支持。其中四名非研發員工在上海，中國和一名在英國，另外22名居住在美國。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

企業信息

我們是一家獲得開曼羣島豁免的有限責任公司。我們最初於2016年成立為特拉華州的一家公司，名稱為Shti Inc.，並於2019年重組為開曼羣島豁免公司。我們於2023年2月7日完成首次公開募股，我們的美國存托股份於2023年2月3日在納斯達克全球市場開始交易。

我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州南舊金山市，郵編：94080，Suite900，Gateway Blvd.601Gateway Blvd.601Gateway Blvd.，電話號碼是(6282299277)。我們研發業務的主要執行辦公室位於上海市浦東新區金科路2889弄11樓01單元，郵編：Republic of China，201203。我們這個地址的電話號碼是8621 61215839。我們目前在開曼羣島的註冊辦事處位於開曼羣島大開曼KY1-1106喬治城南教堂街103號海港廣場2樓信箱472信箱國際公司服務有限公司的辦公室。

我們的網站是www.structuretx.com。本公司網站包含或可通過本網站獲取的信息不應被視為已納入本年度報告，也不應被視為本年度報告的一部分。我們在本年度報告中僅將我們的網站作為非活躍的文本參考。

可用信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)或15(D)條提交或提交的這些報告的修正案在以電子方式提交或提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快免費在我們的網站上查閲。美國證券交易委員會在www.sec.gov上有一個網站，其中包含我們以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。

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目錄表

第1A項。風險因素。

投資我們的證券，涉及高度的風險。你應仔細考慮以下所述的風險和不確定因素，以及本年度報告中所載的所有其他信息，包括本年度報告其他部分和第二部分中所列的我們的合併財務報表及其相關附註。投資決策前的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況可能會受到重大影響，我們的美國存託憑證的交易價格可能會下降，您的投資可能會全部或部分損失。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，擁有有限的運營歷史y,這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。自2016年成立以來，我們主要專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、建立我們的知識產權組合、籌集資金、開發我們基於結構的藥物發現平臺、確定和開發我們的候選產品、進行臨牀前研究和最近的臨牀試驗，併為這些運營提供一般和管理支持。我們基於我們的基於結構的藥物發現平臺來發現和開發候選產品的方法是未經驗證的，我們不知道我們是否能夠開發出任何在臨牀開發或商業上成功的候選產品。此外，我們的T2 DM和肥胖症候選產品GSBR-1290和IPF候選產品ANPA-0073處於早期臨牀開發階段，我們的其他候選產品和計劃處於臨牀前開發或發現階段。因此，我們尚未證明有能力成功獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

到目前為止，我們還沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有產生任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來一直蒙受重大虧損，預計至少在未來幾年內將繼續蒙受重大且不斷增加的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度，我們的淨虧損分別為8960萬美元和5130萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.066億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得營銷批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求任何候選產品的營銷批准並可能將其商業化、招聘和維護關鍵人員以及尋求識別、評估、收購、授權或開發其他候選產品，我們的費用將大幅增加。

即使我們成功開發並獲得了一個或多個候選產品的營銷批准，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力，我們將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的產品

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目錄表

候選人。我們未能實現並保持盈利可能會降低我們的美國存託憑證的價值，並削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

我們將需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，這些資金可能無法以可接受的條款獲得，或者根本無法獲得。如果在需要時未能獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止某些產品開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。我們預計，與我們正在進行和計劃中的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們進行正在進行和計劃中的GSBR-1290、ANPA-0073、LTSE-2578以及我們可能開發的任何未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗時。如果我們的候選產品成功完成早期臨牀和其他研究，我們的費用將大幅增加，如果FDA或外國當局要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用也可能超出預期。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。此外，我們已經並預計將繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。此外，如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額費用。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以滿足我們至少到2026年的運營費用和資本支出需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過股權發行、債務融資或其他資本來源，包括潛在的贈款、合作、許可證和其他類似安排。即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資本，如果市場狀況有利或如果我們有特定的戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。

任何額外的融資努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們當前和未來的候選產品的能力產生不利影響。額外的資金可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。由於利率和經濟通貨膨脹的實際或預期變化，以及俄羅斯/烏克蘭衝突和以色列-哈馬斯戰爭的影響，全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少，消費者信心下降，經濟增長下降，失業率上升，以及經濟穩定的不確定性。如果股票和信貸市場惡化，包括未來銀行倒閉的結果，可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以優惠條件獲得，成本更高或稀釋程度更高。

我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括：

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目錄表

如果我們無法在需要時籌集額外資本，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利，我們發展和支持我們的業務以及應對市場挑戰的能力可能會受到極大的限制，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的贈款、合作、許可或其他類似安排)為我們的運營提供資金。例如，在2023年10月，我們在定向增發中發行和出售了總計21,617,295股普通股和2,401,920股新指定的無投票權普通股。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們美國存托股份持有人的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如限制我們產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息的能力。如果我們通過與第三方合作或許可安排籌集資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。

與候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

我們基於我們的技術平臺發現候選產品的方法未經驗證，我們也不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品。

我們業務的成功主要取決於我們有能力根據我們基於結構的藥物發現平臺識別新的候選產品，併成功開發這些候選產品並將其商業化。雖然我們的某些開發項目已經取得了良好的臨牀前研究結果，

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目錄表

我們還沒有，也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在獲得營銷批准或將這些候選產品商業化方面取得成功。我們也可能無法使用我們的平臺識別其他候選產品，我們的任何候選產品可能被證明具有有害的副作用，或可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。特別是，因為我們所有的候選產品都來自我們基於結構的藥物發現平臺，我們的任何一個開發計劃的失敗都可能造成這樣一種看法，即我們的其他計劃不太可能成功或我們的發現平臺不可行。同樣，其他公司試圖使用與我們的方法類似的方法的不利發展可能會對我們的發現平臺和最終候選產品的實際或預期價值和潛力產生不利影響。

如果發生這些事件中的任何一種，我們成功發現、開發和商業化任何候選產品的能力可能會受到損害，我們公司的價值可能會大幅下降。

我們的開發工作還處於早期階段，只有兩種候選產品GSBR-1290和ANPA-0073處於早期臨牀開發階段。我們所有的其他開發項目都處於臨牀前或發現階段。如果我們無法在臨牀開發中推進我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們正處於開發工作的早期階段，有兩種候選產品GSBR-1290和ANPA-0073處於早期臨牀開發階段。我們於2022年9月在健康志願者中完成了針對T2 DM和肥胖症的GSBR-1290的第一階段SAD研究。此外，我們於2023年1月啟動了1b期MAD研究，並於2023年3月完成了對其他健康超重受試者的劑量。我們還在2023年5月啟動了2a期研究的劑量。我們在2023年9月報告了為期28天的1b期MAD研究的TOPLINE數據，其中GSBR-1290總體耐受性良好，沒有不良事件相關的中斷，並顯示出令人鼓舞的安全概況和顯著的體重減輕，經安慰劑調整後高達4.9%，支持每天一次劑量。我們還報告了2023年12月為期12周的2a期臨牀試驗的TOPLINE數據，在該試驗中，GSBR-1290總體耐受性良好，沒有治療相關的SAE，肥胖症沒有與AE相關的停藥，T2 DM只有一次不良事件相關的停藥。此外，在T2 DM患者中，GSBR-1290在12周時顯示出顯著的糖化血紅蛋白和體重下降。 我們進一步報告了中期2a期肥胖隊列數據，在這些數據中，GSBR-1290在8周時顯示體重顯著減輕。我們預計將在2024年第二季度下半年報告完整的12周肥胖數據。我們還報告了一項日本民族橋研究的結果，以及6個月和9個月毒理學研究的結果，表明鼓勵安全性支持進入2b期開發。評估GSBR-1290片劑配方的額外配方過渡研究預計將於2024年第二季度下半年完成。在等待這項過渡研究的支持性數據之前，該片劑將用於未來的GSBR-1290研究，從肥胖症的2b期研究和T2 DM的額外2期研究開始，我們預計這兩項研究都將在2024年下半年啟動。此外，我們於2022年9月在IPF的健康志願者中完成了ANPA-0073的第一階段SAD和MAD研究。我們預計將進行更多的臨牀前研究ANPA-0073在選擇性減肥方面的效果。我們的其他候選產品仍處於臨牀前或發現階段。我們將需要通過臨牀前研究取得早期候選產品的進展，並在開始臨牀開發之前向FDA提交IND或向適用的外國當局提交適當的監管文件。

我們創造產品收入的能力，我們預計這在很多年內都不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

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目錄表

我們還沒有，也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在隨後獲得上市批准。考慮到我們的早期開發階段，我們需要幾年的時間才能證明候選產品的安全性和有效性足以保證批准商業化，如果我們真的能做到這一點的話。如果我們無法開發我們的候選產品，或無法獲得營銷批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

臨牀和臨牀前藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和結果。以前的臨牀試驗和臨牀前研究的結果不一定預示着未來的結果，也可能不是有利的，或者可能不會及時獲得監管部門的批准。

臨牀藥物開發成本高昂，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們的臨牀試驗可能不會按計劃進行或按時完成，而且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能失敗。例如，我們依賴非人類靈長類動物(“NHP”)的可用性來進行某些臨牀前研究，這些研究要求我們在提交IND和啟動臨牀開發之前完成。目前，可用於藥物開發的NHP在全球範圍內短缺。這導致為我們的臨牀前研究獲得NHP的成本急劇增加，如果短缺持續下去，也可能導致我們的開發時間表延遲。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高。此外，候選產品的臨牀試驗或臨牀前研究的結果可能不能預測該候選產品後來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果不一定代表最終結果。例如，在2023年12月，我們報告了為期12周的2a期臨牀試驗的TOPLINE數據，該試驗重點關注GSBR-1290在迄今總共94名參與者中的安全性和耐受性，其中包括60名隨機使用GSBR-1290的參與者。結果顯示，GSBR-1290總體耐受性良好，沒有治療相關的SAE，肥胖症患者沒有不良事件相關停藥，T2 DM患者只有一例不良事件相關停藥。此外，GSBR-1290還展示了

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目錄表

T2 DM患者12周時血紅蛋白A1c和體重顯著降低。 我們進一步報告了中期2a期肥胖隊列數據，其中GSBR-1290在8周時顯示體重顯著減輕。由於這些結果的初步性質以及研究的時間和樣本量，這些結果不一定指示我們針對GSBR-1290的臨牀試驗的最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。特別是，雖然我們已經或正在對我們的候選產品進行某些臨牀前研究，但這些研究對於未來的人體試驗的預測價值是有限的，特別是在動物模型開發較少的適應症中。

即使我們的臨牀試驗完成了，結果也可能不足以使我們的候選產品獲得市場批准。在基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的臨牀試驗中，觀察到意想不到的結果並不少見，許多候選產品在臨牀開發中失敗，儘管早期結果非常有希望。此外，臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響。生物製藥行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。此外，在某些情況下，外部專家或監管機構不同意這些公司對早期臨牀前研究或臨牀試驗的數據和結果的看法和解釋。當我們研究GSBR-1290用於T2 DM和肥胖症以及ANPA-0073用於IPF時，我們可能會遇到新的和不可預見的困難。同樣，我們可能開發的任何未來候選產品可能無法從臨牀前發展到第一階段臨牀開發。由於上述原因，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。上述任何情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們計劃的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

為了獲得FDA批准將我們的候選產品推向市場，我們必須證明我們候選產品在人體上的安全性和有效性，以使FDA滿意。為了滿足這些要求，我們將必須進行充分和良好控制的臨牀試驗。臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。根據計劃的類型、複雜性和新穎性，時間長度可能會有很大不同，每個計劃通常可以是幾年或更長時間。與我們直接進行臨牀前研究的項目相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。

臨牀試驗可能不會按計劃進行或按計劃完成，如果有的話。例如，在2023年9月，我們報告了一個臨牀地點發生的數據收集遺漏，該數據收集遺漏影響了GSBR-1290 2a階段研究的肥胖隊列(120毫克劑量水平)，其中40名登記參與者中的24人在最後一次(第12周)訪問時沒有收集體重。其他安全和實驗室評估在所有訪問中進行測量，包括按照協議進行的第12周訪問。我們已經完成了在2a階段肥胖隊列中招募更多參與者的工作，以取代那些沒有收集12周體重數據的人。替代參與者將遵循相同的研究方案，不改變滴定方案或目標劑量(每天一次120毫克)。然而，由於這一數據收集遺漏，我們在2023年12月報告了中期2a期肥胖隊列數據，我們預計將在2024年第二季度下半年報告完整的12周肥胖數據。

可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

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目錄表

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或適用的外國當局暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或適用的外國機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新審查和批准，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

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目錄表

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管要求相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治、貨幣兑換和其他經濟風險。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，調查人員和患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招聘和留住患者、首席研究人員和現場工作人員的能力，反過來可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。此外，由於聯邦或州政府、僱主和其他人出於公共衞生考慮而強加或建議的旅行、隔離或社會距離協議方面的限制，我們可能會遇到關鍵臨牀試驗活動的中斷，如臨牀試驗地點監測。在滿足我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的預期時間表方面，我們已經並可能繼續面臨延誤。我們遇到了患者登記和我們的供應鏈延遲，直接原因是我們的供應商有能力及時製造和運輸某些供應品，如試劑和其他實驗室消耗品，以及如上所述的臨牀站點的數據收集遺漏。這些延遲以前曾影響並可能在未來對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從未來的產品銷售以及監管和商業化里程碑中創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的測試，以將我們修改後的候選產品連接到更早的版本。例如，為了促進潛在的商業規模生產，我們預計將在後期臨牀試驗中從用於早期臨牀試驗的我們候選產品的膠囊製劑過渡到包括添加輔料在內的片劑配方。雖然這些配方轉換對於小分子候選藥物來説是常見的，但我們不能保證在銜接研究或對製造過程進行必要的更改時不會遇到延遲或意外的結果。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有獨家商業化候選產品權利的任何期限(如果獲得批准)，或者允許我們的競爭對手在我們之前將類似產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

在臨牀試驗中招募和保留患者是一個昂貴且耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而變得更加困難或變得不可能，這可能會對我們的業務、運營結果和前景產生不利影響。

患者登記是影響我們臨牀試驗持續時間的重要因素，以及治療持續時間和所需隨訪期的完成。臨牀試驗可能會延長，或者如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與FDA或適用的外國當局的要求，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。對於我們的某些候選產品，包括ANPA-0073，我們可能會評估的條件包括可供提取的患者池有限的罕見疾病。在某些情況下，罕見疾病的患者羣體位於專注於此類適應症的特定學術地點，往往有多個相互競爭的臨牀試驗。任何計劃的臨牀試驗的潛在患者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。我們在確定和招募適合我們計劃的臨牀試驗的疾病階段的患者以及在治療期間和治療後對這些患者進行充分監測方面也可能遇到困難。如上所述，其他針對這些疾病的製藥公司正在從這些患者羣體中招募臨牀試驗患者，這可能會使我們的臨牀試驗更難完全登記。此外，發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。

我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，可能會進一步限制可用的試驗參與者。如果這些疾病的實際患者數量比我們預期的要少，我們在招募患者參加臨牀試驗時可能會遇到困難，從而延遲或阻止發展和

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目錄表

批准我們的候選產品。即使一旦登記，我們也可能無法保留足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。

根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記或保留方面的困難。臨牀試驗中患者的入選和保留取決於許多因素，包括：

此外，我們與患者社區建立關係的努力可能不會成功，這可能會導致我們臨牀試驗中患者登記的延遲。如果我們在招募這些額外的參與者時遇到任何延誤，這可能會進一步推遲我們的臨牀試驗。此外，我們可能在候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果可能會使我們難以或不可能在同一候選產品的其他臨牀試驗中招募和留住患者。計劃中的患者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之，這可能會對我們開發候選產品的能力產生有害影響，或者可能使進一步開發變得不可能。例如，公共衞生流行病的影響可能會推遲或阻止患者根據協議和所需的時間表進行登記或接受治療，這可能會推遲我們的臨牀試驗，或者根本阻止我們或我們的合作伙伴完成我們的臨牀試驗，並損害我們獲得此類候選產品批准的能力。此外，如果患者退出我們的臨牀試驗，錯過預期的預定劑量或後續訪問，或以其他方式未能遵循臨牀試驗方案，來自我們的臨牀試驗數據的完整性可能會受到損害，或不被FDA或適用的外國當局接受，這將是適用計劃的重大挫折。此外，我們可能依賴CRO和臨牀試驗站點來確保我們未來臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們強制他們實際表現的能力將是有限的。此類延誤或故障可能會對我們的業務、經營業績和前景產生不利影響。

我們的候選產品在開發期間或批准後可能會發現嚴重的不良事件、不良副作用或其他意想不到的特性，這可能會導致我們的臨牀開發計劃中斷，監管機構拒絕批准我們的候選產品，如果在上市批准後發現，可能會撤銷營銷。

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目錄表

使用我們的候選產品的授權或限制，其中任何一項都會限制該候選產品的商業潛力。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定，如果它們發生了。此外，當我們在更大、更長時間和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者當這些候選產品獲得上市批准後使用變得更廣泛時，參與者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良反應，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多情況下，只有在研究候選產品在大規模第三階段試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。如果更多的臨牀經驗表明，我們目前的任何候選產品和任何未來的候選產品都有嚴重的或危及生命的副作用或其他副作用，超過了潛在的治療益處，候選產品的開發可能會失敗或推遲，或者，如果候選產品獲得了市場批准，這種批准可能會被撤銷，這將損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。特別是，由於我們正在開發慢性適應症的候選產品，FDA和適用的外國當局可能會要求我們的候選產品在較長時間內表現出比短期使用的候選產品更高的安全性。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們候選產品的任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們通過銷售產生收入的能力可能會被推遲或取消。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用或具有意想不到的特徵有關，我們可能會選擇放棄它們的開發，或將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業價值。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的試驗計劃。在我們完成的GSBR-1290第1階段SAD和1b階段MAD研究中，發生了以下不良事件，並被認為可能或可能與研究藥物有關：噁心、頭痛、嘔吐、脱水、食慾下降、頭暈和腹瀉。在我們完成的GSBR-1290的2a階段研究中，發生了以下不良事件，並被認為可能與研究藥物有關：噁心、頭痛、嘔吐、食慾下降、消化不良和腹瀉。在我們完成的ANPA-0073的第一階段SAD和MAD研究中，發生了以下不良事件，並被認為可能或可能與研究藥物有關：血肌酸磷酸酶升高、頭暈、心電圖T波倒置、腹瀉、頭痛、嗜睡、噁心、嘔吐、寒戰、心悸和竇性心動過速。然而，進一步的分析可能會發現AEs與觀察到的安全結果不一致。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們在標籤中加入黑盒警告或採用REMS，以確保益處大於其風險，其中可能包括概述藥物分發給患者的風險的藥物指南，以及向醫療從業者發佈的溝通計劃。例如，FDA要求針對GLP-1R的已批准藥物的產品標籤包括一個黑框警告，該警告與基於齧齒動物致癌性研究的甲狀腺C細胞腫瘤的風險有關。雖然我們還沒有對GSBR-1290進行致癌性研究，因為它也針對GLP-1R，但如果沒有令人信服的相反數據，FDA和適用的外國當局可能會同樣要求對GSBR-1290進行黑匣子警告，如果批准上市的話。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致其他幾個潛在的重大負面後果，包括：

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目錄表

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

作為一個組織，我們從來沒有進行過後期臨牀試驗或提交過保密協議，也可能無法為我們的任何候選產品這樣做。

我們正在為我們的候選產品進行早期開發工作，我們將需要成功完成關鍵的臨牀試驗，以便尋求FDA或適用的外國當局的批准來銷售GSBR-1290、ANPA-0073和我們可能開發的任何未來候選產品。進行臨牀試驗和提交非處方藥是很複雜的。我們於2022年9月在健康志願者中完成了GSBR-1290的第一階段SAD研究。我們在2023年9月報告了1b期MAD研究的背線數據。我們還報告了2023年12月為期12周的2a期臨牀試驗的背線數據。 我們進一步報告了中期2a期肥胖隊列數據，在這些數據中，GSBR-1290在8周時顯示體重顯著減輕。我們預計將在2024年第二季度下半年報告完整的12周肥胖數據。我們還報告了一項日本民族橋研究的結果，以及6個月和9個月毒理學研究的結果，表明鼓勵安全性支持進入2b期開發。評估GSBR-1290片劑配方的額外配方過渡研究預計將於2024年第二季度下半年完成。此外，我們於2022年9月在IPF的健康志願者中完成了ANPA-0073的第一階段SAD和MAD研究。我們沒有進行任何後期或關鍵的臨牀試驗，作為一家公司，在準備、提交和起訴監管文件方面經驗有限，以前也沒有為任何候選產品提交保密協議或其他適用的外國監管文件。我們還計劃在未來幾年內並行進行多個候選產品的臨牀試驗。在我們有限的資源下，這可能是一個難以管理的過程，並可能轉移管理層的注意力。此外，我們還沒有與FDA或適用的外國當局進行任何互動，無法確定需要對我們的候選產品進行多少臨牀試驗，或者必須如何設計此類試驗。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致監管部門提交和批准我們的任何候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的營銷批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或延誤我們提交候選產品的NDA並將其商業化。

FDA和相關外國機構的營銷審批過程漫長、耗時、昂貴，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得上市審批，我們的業務將受到實質性損害。

FDA和適用的外國當局獲得批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後數年才能獲得批准，並取決於許多因素，包括監管當局的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量在產品過程中可能會發生變化

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目錄表

候選人的臨牀發展，可能在不同的司法管轄區有所不同。我們還沒有獲得任何候選產品的上市批准，而且我們未來可能尋求開發的任何產品候選產品都可能永遠不會獲得上市批准。在我們獲得FDA的NDA營銷批准之前，我們或任何未來的合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選產品。

在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，我們或我們的合作者必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或適用的外國當局滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。FDA批准所需的非臨牀研究和臨牀試驗的數量取決於候選產品、候選產品針對的疾病或疾病以及適用於任何特定候選產品的法規。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA和適用的外國當局還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的內容。

FDA或適用的外國當局可以延遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，或要求我們進行額外的非臨牀或臨牀測試，或出於各種原因放棄計劃，包括以下原因：

在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功完成了FDA或外國上市審批程序並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得營銷批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

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目錄表

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、適應症和發現計劃。由於潛在候選產品的廣度以及我們相信可以使用我們的平臺技術來追求的跡象，正確地確定我們的研究和開發活動的優先順序對我們來説尤為重要。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。此外，近年來，一些公司利用不同的人工智能方法進入了藥物發現行業。其他此類人工智能方法在藥物發現方面的成功可能會為我們帶來更多競爭。我們相信，我們必須繼續在我們的平臺技術上投入大量的時間和資源，以保持和提高我們的競爭地位。

我們可能無法獲得或維護我們候選產品的孤立藥物名稱或獨家經營權，這可能會限制我們候選產品的潛在盈利能力。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果一種藥物是用於治療一種罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期認為僅在美國的銷售就能收回開發藥物的成本。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政獎勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和申請費減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。然而，指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得針對目標適應症的第一次上市批准，則該藥物有權享有七年的市場排他期，這使得適用的監管當局不能在排他期內批准同一化學實體的相同適應症的另一種營銷申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。對於小分子藥物，FDA將“同一藥物”定義為含有相同活性部分並與所述藥物具有相同用途的藥物。指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒藥物指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。

我們打算為我們的一個或多個候選產品以及潛在的其他未來候選產品尋求孤兒藥物指定。獲得孤兒藥物名稱對我們的商業戰略很重要；然而，獲得孤兒藥物名稱可能很困難，我們可能無法成功做到這一點。即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物指定，我們也可能無法獲得孤兒獨佔，這種獨佔可能無法有效地保護該藥物免受相同情況下不同藥物的競爭，而不同藥物可能會在排他期內獲得批准。此外，在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以批准同一藥物的另一項相同適應症的申請。如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足這種罕見疾病患者的需求，那麼孤兒藥物在美國的獨家營銷權也可能喪失。

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目錄表

條件。未能為我們可能開發的任何候選產品獲得孤立藥物指定，無法在適用期間內保持該指定，或無法獲得或維持孤立藥物獨家經營權，可能會降低我們對適用候選產品進行足夠銷售以平衡開發費用的能力，這將對我們的運營業績和財務狀況產生負面影響。

我們已經或計劃對GSBR-1290、ANPA-0073、LTSE-2578和我們在美國以外的其他候選產品進行初步臨牀研究。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們已經在澳大利亞對GSBR-1290和ANPA-0073進行了初步臨牀研究，並可能在澳大利亞對其他候選藥物進行第一階段研究。FDA或適用的外國當局接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)這些數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)這些試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員進行的，並符合良好臨牀實踐(GCP)法規；以及(Iii)如果數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何適用的外國當局會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何適用的外國機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

我們相信，在澳大利亞產生的臨牀數據將被FDA和澳大利亞以外的外國同等機構接受；然而，不能保證FDA或適用的外國當局會接受我們可能在澳大利亞進行的任何其他臨牀研究的數據。如果FDA或適用的外國當局不接受任何此類數據，我們可能會被要求進行額外的第一階段臨牀研究，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們的開發計劃的某些方面，這可能會損害我們的業務。

在美國境外進行臨牀試驗會使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

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我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、主要和中期數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的中期、初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線和初步數據仍須接受審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們先前公佈的背線或初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看背線和初步數據。我們還可能不時地披露臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。背線、初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。例如，在2023年12月，我們報告了為期12周的2a期臨牀試驗的有臨牀意義的背線數據，該試驗重點關注GSBR-1290在迄今總共94名參與者中的安全性和耐受性，其中包括60名隨機使用GSBR-1290的參與者。結果顯示，GSBR-1290總體耐受性良好，沒有治療相關的SAE，肥胖症患者沒有不良事件相關停藥，T2 DM患者只有一例不良事件相關停藥。此外，在T2 DM患者中，GSBR-1290在12周時顯示出顯著的糖化血紅蛋白和體重下降。 我們進一步報告了中期2a期肥胖隊列數據，在這些數據中，GSBR-1290在8周時顯示體重顯著減輕。由於這些結果的初步性質以及研究的時間和樣本量，這些結果不一定指示我們針對GSBR-1290的臨牀試驗的最終結果。如果最終數據與報告的初步背線數據有實質性差異，這可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的上市批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的營銷批准。

在一個司法管轄區獲得和保持我們候選產品的上市批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持營銷批准。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，並不意味着外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准該候選產品在這些國家的製造、營銷、推廣和報銷。然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得上市審批，可能會對其他司法管轄區的上市審批流程產生負面影響。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。

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在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

獲得外國營銷批准以及建立和維持對外國法規要求的遵守可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或任何未來的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現候選產品完全市場潛力的能力將受到損害，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和適用的外國當局審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，FDA的平均審查時間近幾年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府多次關閉，FDA等某些監管機構讓關鍵員工休假，並停止了關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA和適用的外國當局及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或適用的外國當局進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或適用的外國當局及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方生產我們的臨牀前和臨牀開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀前和臨牀開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。這種依賴增加了風險，即如果獲得批准，我們將沒有足夠數量的候選產品或產品，或者無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的產品，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。我們為我們的候選產品提供的活性藥物成分和藥品目前由單一來源供應商無錫STA提供，我們預計在可預見的未來將依賴該供應商。然而，某些中國生物技術公司和CMO可能會受到美國政府的貿易限制、制裁和其他監管要求，這可能會限制甚至禁止我們與這些實體合作的能力，從而可能中斷對

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我們。我們已經或正在尋求與中國以外的替代供應商或製造商簽訂合同，為我們的候選產品提供我們的活性藥物成分和藥物產品。雖然我們相信我們目前的生產計劃將為我們提供此類供應的替代來源，但如果供應中斷，或者由此類替代來源提供的成分質量不符合我們的規格，將導致我們供應鏈的延遲，並增加我們藥品的製造成本，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

此外，我們不能完全控制生產過程的所有方面，並依賴於我們的合同製造合作伙伴在生產活性藥物物質和成品時遵守cGMP法規。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格以及FDA和其他機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的上市批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或適用的外國當局不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果FDA或適用的外國當局在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或藥物的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

如果我們的任何製造商未能遵守適用的要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的零部件或其他材料的供應因其他原因(包括未來全球流行病的影響)變得有限或中斷，我們可能被迫自己製造材料，而我們目前沒有能力或資源，或者與另一方達成協議，而我們可能根本無法以商業合理的條款這樣做。特別是，我們製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。此外，我們的某些候選產品和我們自己的專有方法從未在公司以外生產或實施過，因此，如果我們嘗試為這些候選產品或方法建立新的第三方製造安排，我們的開發計劃可能會遇到延遲。這些因素將增加我們對第三方製造商的依賴，或者要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求或自願更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，新制造商生產的任何產品是否等同於以前工廠生產的產品。與新制造商和同等產品的驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

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如果我們或第三方未能在商業上合理的條款和時間內執行我們的製造要求，並不遵守cGMP要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

此外，我們與第三方製造商沒有任何長期承諾或供應協議。我們可能無法與我們的第三方製造商建立任何供應協議或以可接受的條款這樣做，這增加了及時獲得足夠數量的候選產品或以可接受的成本獲得此類數量的風險，這可能會損害我們的業務和運營結果。

我們依賴第三方進行、監督和監督我們的發現研究、臨牀前研究和臨牀試驗。我們過去曾經歷過因第三方行為而導致的延誤，如果未來第三方不能令人滿意地履行其合同職責或未能在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃可能會被推遲或增加成本，每一項都可能對我們的業務和前景產生不利影響。

我們目前沒有能力為我們的候選產品獨立進行某些發現研究、臨牀前研究和臨牀試驗。我們依賴CRO和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗的適當和及時進行，我們預計對它們的實際表現的影響有限。我們依靠CRO來監控和管理我們臨牀項目的數據，以及未來非臨牀研究的執行。我們希望只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究或臨牀試驗都是根據適用的方案、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。

我們和我們的CRO將被要求遵守良好實驗室操作規範(GLP)和GCP，這是FDA和適用的外國當局以國際協調會議指南的形式執行的法規和指南，適用於我們處於臨牀前和臨牀開發階段的任何候選產品。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行GCP。儘管我們將依靠CRO進行符合GLP的臨牀前研究和符合GCP的臨牀試驗，但我們仍有責任確保每個

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普洛斯的大部分臨牀前研究和臨牀試驗是根據其研究計劃和方案以及適用的法律和法規進行的，我們對CRO的依賴並不解除我們的監管責任。如果我們或我們的CRO未能遵守GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或適用的外國當局可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。例如，2023年9月，我們宣佈GSBR-1290 2a期試驗肥胖隊列的背線數據將被推遲，因為一個臨牀站點遺漏了數據收集，其中40名登記參與者中的24人在最後一次(第12周)訪問時沒有收集體重。我們預計將在2024年第二季度下半年報告完整的12周肥胖數據。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定，或未能招募足夠數量的參與者，或未能確保臨牀站點收集必要的數據，我們可能需要招募更多參與者或重複臨牀試驗，這將延誤上市審批過程。

雖然我們會有管理他們活動的協議，但我們的CRO不會是我們的員工，我們也不會控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們未來的臨牀和非臨牀項目中。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們業務的藥物開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得我們開發的任何候選產品的營銷批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。

此外，隔離、就地避難和類似的政府命令，或者認為可能會發生此類命令、關閉或其他對業務運營行為的限制，可能會擾亂我們的臨牀時間表，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。如果我們與這些CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生負面影響。儘管我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但我們未來可能會遇到挑戰或延誤，我們不能向您保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生負面影響。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或適用的外國當局報告其中一些關係。FDA或適用的外國當局可能會得出結論，認為我們與主要調查員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA或適用的外國當局可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或適用的外國機構延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們當前和未來的候選產品被拒絕上市批准。

我們已經並可能在未來加入合作協議和戰略聯盟，以最大限度地發揮我們基於結構的藥物發現平臺和候選產品的潛力，而我們可能無法實現此類合作或聯盟的預期好處。我們希望在未來繼續就我們的候選產品進行合作，但可能無法這樣做或無法實現此類交易的潛在好處，這可能會導致我們改變或推遲我們的開發和商業化計劃。

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我們業務戰略的一部分是探索與第三方的更多合作，以進一步加強我們的平臺能力，並利用我們的平臺獲得外部機會，在這些機會中，合作伙伴帶來更多的疾病生物學理解、開發和商業專業知識、地區洞察力或其他互補能力。因此，我們可能會結成或尋求進一步的戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這將補充或加強我們關於基於結構的藥物發現平臺或我們的候選產品以及我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力，包括在美國以外的地區或某些適應症。這些交易可能會帶來許多運營和財務風險，包括承擔未知債務、中斷業務、轉移管理層的時間和注意力以管理合作或開發收購的產品、候選產品或技術、為支付交易對價或成本而產生的鉅額債務或稀釋發行的股權證券、高於預期的合作、收購或整合成本、資產減記或商譽或減值費用、攤銷費用增加、促進合作或合併任何收購業務的運營和人員的困難和成本、與主要供應商的關係受損。由於管理層和所有權的變化以及無法留住任何被收購企業的關鍵員工，任何被收購企業的製造商或客户。因此，如果我們達成收購或許可協議或戰略合作伙伴關係，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現導致我們達成協議的收入或其他預期利益。

研發合作面臨許多風險，其中可能包括以下風險：

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們可能無法成功地為我們基於結構的藥物發現平臺或產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排

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候選產品可能被認為處於協作開發的早期階段，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性的必要潛力。如果我們與第三方合作開發和商業化候選產品，我們可以預期將對該候選產品未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。我們就合作達成最終協議的能力將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對我們的技術、候選產品和市場機會的評估。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。根據任何許可協議，我們也可能受到限制，不能以某些條款或根本不與潛在的合作者簽訂協議。

由於這些風險，我們可能無法實現現有合作或任何未來合作或我們可能簽訂的許可協議的好處。此外，最近大型製藥和生物醫藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少，合併後公司的戰略也發生了變化。因此，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。此外，我們在完成這類交易時可能會面臨監管障礙。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少該候選產品的開發，減少或推遲我們的一個或多個其他開發計劃，推遲該候選產品的潛在商業化或縮小任何計劃的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發、製造或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發、製造或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發基於結構的藥物發現平臺或候選產品，或將它們推向市場併產生收入。

此外，我們有時可能會與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。如果發生合作，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

我們的產品需要特定的成員有效和高效地工作，這些成員的權利現在是，將來也可能是其他人持有的。我們還可能尋求授權第三方技術來增強我們基於結構的藥物發現平臺。我們可能無法從我們確定的第三方獲得來自構成要素、使用方法、過程或其他第三方知識產權的任何權利。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，這可能會損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術，以建立或保持我們在市場上的競爭地位。與我們的候選產品或我們基於結構的藥物發現平臺相關的新合作或戰略合作協議的任何延遲都可能推遲我們候選產品在某些地區的開發和商業化，或者限制我們發現和開發新候選產品的能力，這可能會損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

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我們與薛定諤現有的發現合作對我們的業務非常重要。如果我們無法維持這些協作，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

2020年10月，我們的全資子公司Lhotse簽訂了Lhotse-Schrödinger協議。2023年11月，我們的全資子公司阿空加瓜簽訂了阿空加瓜-薛定諤協議。根據這兩項協議，薛定諤使用其技術平臺對目標類別的人類整合素成員進行虛擬篩選，我們和薛定諤合作幫助確定目標的優先順序，執行目標驗證和分析，識別線索並進行線索優化。薛定諤已經向我們授予了與我們根據這兩項協議發現的候選產品相關的某些知識產權的獨家許可。見第一部分第1項的討論。“與薛定諤的商貿合作協議”和第一部分項目1。“商務-阿空加瓜與薛定諤的合作協議。”

由於我們目前在很大程度上依賴薛定諤的發現能力，如果薛定諤推遲或未能履行其在洛瑟-薛定諤協議或阿空加瓜-薛定諤協議下的義務，不同意我們對合作條款或我們的發現計劃的解釋，或者終止洛瑟-薛定諤協議或阿空加瓜-薛定諤協議，我們的候選產品線將受到不利影響。薛定諤也可能無法妥善維護或捍衞我們從他們那裏獲得的知識產權，甚至侵犯我們的知識產權，導致我們的知識產權可能無效，或使我們面臨訴訟或仲裁，任何這些都將是耗時和昂貴的。此外，任何一方均有權根據《洛瑟-薛定諤協定》或《阿空加瓜-薛定諤協定》的條款終止合作。如果我們與薛定諤的任何一項合作被終止，特別是在我們的發現階段，我們候選產品的開發將被實質性地推遲或損害。

依賴第三方要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

依賴第三方製造或商業化我們當前或任何未來的候選產品，以及依賴與其他第三方合作開發我們當前或任何未來的候選產品，都要求我們與這些第三方共享商業祕密。我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、服務協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密可能會損害我們的業務。

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與員工和第三方達成的保密協議可能無法阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品的任何其他元素、涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的技術和產品發現和開發過程。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工或我們聘請進行研究、臨牀試驗或製造活動的第三方顧問和供應商的任何有意或無意的披露，或第三方對我們的商業祕密或專有信息的挪用(例如通過網絡安全漏洞)，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。因為我們希望在我們的候選產品的開發和製造中依賴於第三方，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

然而，商業祕密和機密信息可能很難保護。我們尋求保護我們的商業祕密、技術訣竅和機密信息，包括我們的專有流程，部分是通過與我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議。對於我們的顧問、承包商和外部科學合作者，這些協議通常包括髮明轉讓義務。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者可能會有意或無意地泄露我們的商業祕密信息，包括向競爭對手泄露。此外，競爭對手或其他第三方可能以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發基本上相同的信息和技術。儘管我們做出了努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，或第三方挪用我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

在我們和任何第三方合作伙伴的運營中採用和部署人工智能(“AI”)，特別是我們和任何第三方合作伙伴為探索新目標和開發有效產品而進行的研發(“R&D”)努力，可能不會有效，並可能使我們面臨風險。

我們競爭的行業的特點是技術進步迅速，新產品不斷推出，競爭激烈。新產品和目標的發現對我們的成功以及我們和任何第三方人工智能技術和流程合作者的實施仍然至關重要，這些技術和流程包括先進的預測分析、藥物發現的計算方法和所謂的“生成性”人工智能，有可能在這些領域提供顯著的好處。由於人工智能方法固有的操作問題，在我們的努力中使用人工智能可能很難成功部署。特別是，人工智能算法利用機器學習和預測分析，這可能會導致有缺陷、有偏見和不準確的結果，這可能導致無效的產品或目標候選人，並暴露在競爭和聲譽損害中。我們面臨着來自其他公司的日益激烈的競爭，這些公司正在使用人工智能和相關方法進行藥物發現，其中一些公司擁有比我們更多的資源，並且可能比我們和任何第三方合作者開發出更有效的方法，這可能會降低我們和任何第三方合作者在識別潛在目標和吸引其他合作伙伴方面的效率

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與我們合作的合作者。即使人工智能成功實施，我們也可能無法正確識別適應症和有效分配資源，這可能會對我們的渠道和有效競爭的能力產生不利影響。

此外，人工智能帶來了額外的風險和挑戰，特別是隨着時間的推移，這些技術的使用對我們的運營變得更加重要。生成性人工智能可能被不當使用或不當使用，這可能會導致我們的專有信息受到污染，並使我們無法獲得專利保護的資格。包括我們的供應商、員工、供應商和承包商在內的能夠訪問我們的專有和機密信息(包括商業祕密)的人對這些信息的使用可能會繼續增加，並可能導致此類信息的泄露，這可能會影響我們實現知識產權利益的能力。我們使用多產人工智能平臺可能會導致新的和緊迫的網絡安全風險，這可能會對我們的運營和聲譽以及任何第三方合作者的運營產生不利影響。新出現的倫理問題圍繞着人工智能的使用，如果我們對人工智能的部署或使用變得有爭議，我們可能會面臨聲譽和法律風險。監管機構可能會限制我們或任何第三方合作伙伴開發或實施基於人工智能的技術的能力，作為針對我們或任何第三方合作伙伴的措施的一部分，特別是作為更廣泛立法的結果，這可能會對我們或任何第三方合作伙伴的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。法律監管制度的不確定性可能需要大量資源來修改和維護業務做法，以符合美國和非美國法律，目前無法確定這些法律的性質。

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

即使我們目前或未來的候選產品獲得了任何上市批准，此類批准也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及安全和其他上市後信息提交的持續監管要求的約束。這些要求包括為我們可能在批准後進行的任何臨牀試驗提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及持續遵守cGMP和GCP。我們為當前或未來的候選產品獲得的任何上市批准也可能受到REMS、對該藥物可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段試驗，以及監測藥物質量、安全性和有效性的監測。

此外，藥品製造商及其設施必須支付使用費，FDA和其他監管機構必須持續審查和定期檢查是否符合cGMP要求，以及是否遵守在保密協議或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種藥物存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應，或該藥物的生產設施存在問題，或者如果監管機構不同意該藥物的推廣、營銷或標籤，監管機構可能會對該藥物、該生產設施或我們施加限制，包括要求召回或要求將該藥物從市場上召回或暫停生產。

如果我們在當前或未來的候選產品獲得批准後未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會採取其他措施：

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此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管審查。FDA嚴格監管可能對藥品進行促銷的聲明。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。政府還要求公司簽訂同意法令和/或實施永久禁令，根據這些法令改變或限制特定的促銷行為。

FDA的政策以及同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，可能會導致藥品審查過程的變化或延遲，或者暫停或限制我們候選產品的上市批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們當前或未來的候選產品獲得市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人或醫療社區中商業成功所必需的其他人的市場接受。

即使我們當前或未來的候選產品獲得市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果他們沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。市場對我們當前或未來候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括但不限於：

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我們教育醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們候選產品的複雜性和獨特性，此類工作可能需要比通常需要的資源更多的資源。因為我們預計，如果獲得批准，我們候選產品的銷售將在可預見的未來產生基本上所有的收入，如果我們的候選產品未能獲得市場接受，將損害我們的業務，並可能需要我們尋求額外的融資。

我們當前或未來的候選產品可能無法獲得覆蓋範圍和足夠的報銷，如果獲得批准，這可能會使我們難以盈利銷售。

我們商業化的任何候選產品的市場接受度和銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於這些藥物和相關治療的保險範圍和足夠的補償將從第三方付款人那裏獲得，包括政府衞生行政部門、管理性醫療組織和其他私人健康保險公司。第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用，並建立報銷水平。商業付款人在設置自己的覆蓋範圍和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。然而，關於我們開發的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。一個第三方付款人決定為一種藥品提供保險，並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險和適當的補償。此外，第三方付款人決定為治療提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。每個第三方付款人決定是否為治療提供保險，將為治療向製造商支付多少金額，以及將被放置在其處方的哪一層。第三方付款人的承保藥品清單或處方清單上的位置通常決定了患者獲得治療所需支付的共同費用，並可能對患者和醫生採用此類治療產生強烈影響。根據自己的病情接受處方治療的患者和開這種服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的藥物，除非提供保險，並且報銷足以支付我們藥物成本的很大一部分。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確保我們商業化的任何藥物都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。不充分的保險和報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何藥物的需求或價格。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們開發的當前和任何未來候選產品商業化，這可能會對我們的運營業績和整體財務狀況產生不利影響。此外，承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。因此，即使我們獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

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我們面臨着激烈的競爭，這可能導致其他人在我們之前或比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們能否通過我們基於結構的藥物發現平臺保持競爭地位。如果我們不能在利用我們的平臺創造和開發候選產品方面保持在技術變革的前沿，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手可能會因為現有技術方法的進步或新方法或不同方法的開發而使我們的方法過時，這可能會消除我們認為從我們的研究方法和平臺中獲得的藥物發現過程中的優勢。

此外，我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何其他候選產品也將面臨競爭，這些競爭來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司。目前有許多大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售產品，或正在為我們正在尋求的適應症的治療開發候選產品。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們知道輝瑞、禮來和齊魯瑞格治療公司正在開發GLP-1R小分子。目前，諾和諾德、禮來、阿斯利康和賽諾菲銷售的GLP-1R多肽已被批准用於治療糖尿病和肥胖症。我們還知道其他GLP-1R加雙/三胰島素靶向多肽正在開發中，開發中的有禮來公司、江蘇翰森製藥有限公司、勃林格-英格爾海姆公司、Altimmune公司、Carmot治療公司(2024年1月被羅氏集團收購)和Sciind生物科學有限公司。此外，我們還知道Cohbar，Inc.公司正在開發APJR靶向產品，用於治療新冠肺炎急性呼吸窘迫綜合徵；IPF，系統性硬化性間質性肺病和腎臟腎病綜合徵；和肌肉萎縮由BioAge Labs，Inc.開發。安進和BMS都有APJR針對心力衰竭的候選產品。此外，我們知道BMS公司、最近被安進公司收購的Horizon Treateutics公司和DJs抗體有限公司正在為IPF開發LPA1R靶向產品；管道治療公司正在開發髓鞘修復和神經炎症。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了對任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、這些產品的營銷批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的受試者註冊以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。任何未能有效競爭的情況都可能損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

此外，我們和任何第三方合作者都面臨着來自利用人工智能和其他計算方法進行藥物發現的公司日益激烈的競爭。這些競爭對手中的一些人與毒品有關

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其他人利用人工智能開發可直接或間接用於藥物發現的軟件或其他工具。如果這些其他人工智能藥物發現方法被證明是成功的，或者比我們和任何第三方合作者的方法更成功，我們的業務、財務狀況和運營業績可能會受到不利影響。

如果我們的任何候選產品的市場機會比我們估計的要小，即使假設某個候選產品獲得批准，我們的收入也可能受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們致力於通過我們的產品候選解決所有情況的確切發病率和流行率尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的信息可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。我們所有候選產品的總潛在市場最終將取決於，除其他事項外，我們每個獲準銷售的候選產品的最終標籤中包含的診斷標準，替代療法的可用性，以及我們候選產品相對於這些替代療法的安全性、便利性、成本和有效性，醫學界和患者的接受度，藥品定價和報銷。美國、其他主要市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有將產品商業化的經驗，我們可能會投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，作為一家公司，我們也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得市場批准，我們將被要求建立一個具有技術專業知識和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在我們目標市場上將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場將產品商業化的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在收到我們的任何候選產品之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品

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外國市場相關監管機構的監管批准，我們的任何候選產品可能永遠也不會獲得這樣的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管。如果我們獲得監管機構對我們的候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

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這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們的美國存託憑證的價格可能會大幅下降。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這種價格下跌也可能發生。

我們高度依賴我們高級管理團隊的服務，如果我們不能留住這些管理團隊成員，並招聘和留住更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務將受到損害。

我們高度依賴我們的高級管理團隊。我們與這些人員簽訂的僱傭協議，並不阻止他們隨時終止受僱於我們。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。此外，我們將需要吸引、留住和激勵更多高素質的管理、臨牀和科學人員。如果我們不能保留我們的管理層，並以我們可以接受的條件吸引更多合格的人才來繼續發展我們的業務，我們可能無法維持我們的運營或增長。

由於生物技術、製藥等行業對人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住人才。與我們競爭合格人才和顧問的許多其他製藥公司，比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業運營歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的候選人和顧問。如果我們不能吸引、留住和激勵高素質的人員和顧問來實現我們的業務目標，我們發現和開發候選產品和業務的速度和成功率將受到限制，我們的發展目標可能會受到限制。

我們未來的業績還將在一定程度上取決於我們能否成功地將新聘用的高管納入我們的管理團隊，以及我們能否在高級管理層之間建立有效的工作關係。我們未能整合這些人並在他們和其他管理層成員之間建立有效的工作關係，可能會導致我們候選產品的開發和商業化效率低下，損害未來的營銷審批、我們候選產品的銷售和我們的運營結果。此外，我們目前不為我們的高管或任何員工的生命維持“關鍵人物”人壽保險。

我們將需要擴大我們的組織，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們有93名全職員工。隨着我們研發計劃的推進，我們可能需要進一步增加我們的員工數量和業務範圍，特別是在臨牀開發、發現生物學、化學、製造、與上市公司相關的一般和行政事務、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。要管理未來的增長，我們必須：

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我們未來的財務業績以及我們開發、製造和商業化候選產品的能力(如果獲得批准)將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將財務和其他資源以及不成比例的大量注意力從日常活動轉移到管理這些增長活動上。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們通過我們在澳大利亞的全資子公司進行某些研發業務。如果我們失去在澳大利亞經營的能力，或如果我們的任何子公司無法獲得澳大利亞法規允許的研發税收抵免，或被要求退還之前收到的任何研發税收抵免，或在我們的財務報表中為此類抵免預留資金，我們的業務和運營結果可能會受到影響。

2021年，我們成立了兩家澳大利亞全資子公司，Annapurna Bio Pty Limited(“Annapurna AU”)和Gasherbrum Bio Pty Limited(“Gasherbrum AU”)，為我們在澳大利亞的產品和開發候選人開展各種臨牀前和臨牀活動。由於地理距離遙遠，目前在澳大利亞缺乏員工，以及我們在澳大利亞缺乏運營經驗，我們可能無法有效或成功地在澳大利亞監測、開發我們的領先產品並將其商業化，包括進行臨牀試驗。此外，我們不能保證我們在澳大利亞為我們的候選產品進行的任何臨牀試驗的結果將被FDA或適用的外國當局接受。

此外，澳大利亞現行税收法規規定，可退還的研發税收抵免相當於合格支出的43.5%。儘管我們之前申請了可退還的研發税收抵免，但我們可能無法申請此類抵免，或者我們可能有資格獲得較低的抵免。如果我們失去在澳大利亞經營Annapurna AU或Gasherbrum AU的能力，或者如果我們將來沒有資格或無法獲得研發税收抵免，或者如果我們被要求退還之前收到的研發税收抵免，或者必須在我們的財務報表中為此類抵免預留資金，或者如果澳大利亞政府大幅減少或取消税收抵免，我們的業務和經營業績可能會受到不利影響。

我們與客户、醫生和其他醫療保健提供者以及第三方付款人的關係可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、其他醫療法律和法規以及健康數據隱私和安全法律法規、合同義務和自我監管計劃的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

美國和其他地方的醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排可能會使我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及通常被稱為醫生支付陽光法案和法規的法律。這些法律將影響我們的臨牀研究，以及我們擬議的銷售和營銷計劃。此外，我們可能會受到聯邦政府的健康信息隱私和安全法律的約束

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我們可以在哪些州和其他司法管轄區開展業務。可能影響我們運營的法律包括但不限於：

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由於這些法律的廣泛性以及有限的法定例外和監管安全港，我們的一些商業活動，包括與醫生達成的某些科學諮詢委員會協議，可能會受到一項或多項此類法律的挑戰，這些醫生除了現金對價外，還以普通股或股票期權的形式獲得補償。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，經醫療保健和教育和解法案(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，大大改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政部門的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州以程序為由對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃。從2025年開始，****還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了Medicare Part D計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA未來可能會受到司法或國會的挑戰。

此外，最近政府對藥品製造商為其銷售的產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查、總統行政命令，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在增加產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法

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產品。例如，在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，****(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS談判聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。目前尚不清楚****將如何實施，但它可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助創新中心將測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。

美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(“SIP”)的提案，從加拿大進口某些藥物，用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及該計劃是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施。

我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的藥物的價格施加額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

如果我們或我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商在醫療、放射性和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置方面受美國和其他司法管轄區的聯邦、州和地方法律法規的約束。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療、放射性或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。如果發生事故，我們可能要承擔損害賠償責任，或被處以

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罰款，而責任可能超出我們的資源。我們不為醫療、放射性或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與臨牀試驗中當前和任何未來候選產品的測試相關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何候選產品商業化，可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對任何此類候選產品造成傷害的指控，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前總共持有約1,000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額獲得或維持保險，以滿足可能出現的任何責任。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

如果我們的信息技術系統或數據，或我們所依賴的第三方的信息技術系統或數據受到損害，或經歷了我們的信息技術系統或數據安全事件的重大中斷，我們可能會經歷不利後果，包括但不限於重大的財務、法律、監管、商業和聲譽損害；訴訟；罰款和處罰；我們業務運營的中斷；收入或利潤的損失；客户或銷售的損失；或其他不利後果。

我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施，包括移動和基於雲的第三方技術來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們可能會收集、存儲、處理和傳輸大量敏感信息，包括知識產權、專有業務信息、個人信息和其他機密信息。至關重要的是，我們

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以安全的方式這樣做，以維護此類敏感信息的機密性、完整性和可用性。我們還將我們的運營要素(包括我們的信息技術基礎設施要素)外包給第三方，因此，我們管理着許多第三方供應商，他們可能或可能訪問我們的計算機網絡或我們的敏感信息。此外，這些第三方中的許多人又將其部分責任分包或外包給第三方。雖然所有信息技術業務天生就容易受到無意或故意的安全漏洞、事件、攻擊和暴露的影響，但我們的信息技術系統的可訪問性和分佈式特性，以及這些系統上存儲或在這些系統之間傳輸的敏感信息，使這些系統可能容易受到我們技術環境的無意或惡意、內部和外部利用，包括具有廣泛動機(包括但不限於工業間諜活動)和專業知識的有組織團體和個人，包括有組織犯罪團體、“黑客活動”、民族國家和其他人。此外，由於新冠肺炎疫情，我們允許所有員工遠程工作，這可能使我們更容易受到網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、持續時間、複雜程度和強度都在增加，而且是由動機廣泛(包括但不限於工業間諜活動)和專業技能的有組織團體和個人實施的，包括有組織犯罪團體、“黑客活動人士”、民族國家和其他組織。除了提取敏感信息外，此類攻擊還可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、供應鏈攻擊、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性，威脅信息的機密性、完整性和可用性。數據安全事件和其他不適當的訪問也可能很難檢測到，可能是那些有權訪問我們網絡的人故意或無意的行為或不作為造成的，在識別它們方面的任何延誤都可能導致更大的危害。此外，移動設備的普遍使用增加了數據安全事件的風險。

針對我們或我們的第三方供應商和/或業務合作伙伴的信息技術系統的重大中斷或網絡事件可能會對我們的業務運營產生不利影響，和/或導致敏感信息的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能會導致各種不利影響，包括對我們的財務、法律、監管、商業和聲譽的損害。此外，信息技術系統的中斷，無論是來自對我們技術環境的攻擊，還是來自計算機病毒、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電子故障，都可能導致我們的發展計劃和業務運營受到實質性破壞。例如，已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的市場審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，竊取我們的知識產權或專有業務信息可能需要花費大量費用才能補救。如果我們或我們的第三方合作者、顧問、承包商、供應商、供應商或服務提供商遭受實際或可能的攻擊或入侵，例如，涉及未經授權訪問、使用或披露我們負責的個人或健康信息，我們可能不得不通知消費者、合作伙伴、合作者、政府當局和媒體，並可能受到調查、民事處罰、行政和執法行動(包括強制性糾正措施或驗證數據庫內容正確性的要求)，以及消耗、分散注意力和昂貴的訴訟，其中任何一項都可能導致我們增加成本。並導致重大的法律和財務風險，或對我們的業務和聲譽造成其他損害。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們沒有理由相信到目前為止我們受到了任何重大的系統故障、事故或安全漏洞的影響，但攻擊者在隱藏對系統的訪問權限方面已經變得非常老練，許多受到攻擊的公司並不知道自己受到了攻擊。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。雖然我們已經實施了旨在保護我們的信息技術系統和基礎設施的安全措施，但這些措施可能無法成功防止服務中斷或安全事件。

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我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或其他司法管轄區適用的法規，向FDA和適用的外國當局提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中或與FDA或適用的外國當局互動過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到候選產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。各國採用的參考定價以及低價和高價國家之間的平行分配或套利，可以進一步降低價格。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，這既耗時又昂貴。如果我們的候選產品無法獲得保險和報銷，或者在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、行業標準、合同義務、政策和其他與數據安全和隱私相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致政府執法行動，其中可能包括民事、刑事或行政處罰、訴訟(包括集體索賠)和仲裁要求、罰款和處罰、我們業務運營的中斷、聲譽損害、不良宣傳和/或其他不利的業務後果，並可能對我們的經營業績和業務、財務狀況、經營業績和前景產生負面影響。

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在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、提供、保護、處置、傳輸和共享(集體處理)個人數據和其他敏感信息，包括專有和機密的商業數據、商業祕密、知識產權、我們可能收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者數據、敏感第三方數據、商業計劃、交易和財務信息。

全球數據保護格局正在迅速發展，我們正在或可能受到不斷變化的聯邦、州和外國數據保護法律和法規的影響，例如涉及隱私和數據安全的法律和法規。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、州數據泄露通知法以及聯邦和州消費者保護法，如聯邦貿易委員會法第5條，管理着健康信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，並可能適用於我們的運營。這些法律和法規有不同的解釋，在不同司法管轄區之間可能不一致，關於執行和合規做法的指導意見經常被更新或以其他方式修訂，這增加了處理個人信息的複雜性。HIPAA經HITECH修訂後，除其他事項外，還規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。我們不認為我們目前作為HIPAA下的承保實體或商業夥伴行事，因此不直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，我們可能會從第三方獲取健康信息，包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構，這些機構受HIPAA的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，我們可能面臨重大刑事處罰。

在過去的幾年裏，美國許多州-包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州-都頒佈了全面的隱私法，對覆蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私通知中提供具體的披露，並向居民提供有關其個人數據的某些權利。如果適用，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供產品和服務的能力。

某些州還對處理某些個人數據，包括敏感信息，提出了更嚴格的要求，例如進行數據隱私影響評估。這些州的法律允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。例如，經2020年加州隱私權法案(CPRA)修訂的2018年加州消費者隱私法(CCPA)(統稱為CCPA)適用於屬於加州居民的消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重此類個人行使某些隱私權的請求。CCPA規定，每一次故意違規最高可處以7500美元的罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA增加了合規成本，並增加了我們維護的有關加州居民的其他個人數據的潛在責任。其他幾個州以及聯邦和地方各級也在考慮類似的法律，我們預計未來會有更多的州通過類似的法律。雖然這些州和CCPA一樣，也豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但這些事態發展進一步使合規努力複雜化，並增加了我們作為我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全。例如，歐盟的GDPR、英國的GDPR(“UK GDPR”)和韓國的“個人信息保護法”對處理個人數據施加了嚴格的要求。根據歐盟GDPR，公司可能面臨臨時或最終的數據處理和其他糾正行動的禁令；最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準；或由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的與處理個人數據有關的私人訴訟。

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在正常的業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。雖然目前有多種機制可用來根據法律將個人資料從歐洲經濟區(下稱“歐洲經濟區”)及英國(下稱“英國”)轉移至美國，例如歐洲經濟區及英國的標準合約條款，但這些機制會受到法律挑戰，亦不能保證我們能符合或依賴這些措施將個人資料合法地轉移至美國。然而，英國最近實施了一項國際數據傳輸協議/附錄，並引入了歐盟-美國數據隱私框架(後者允許自行認證合規並參與該框架的相關美國組織傳輸個人數據)，但這些機制受到法律挑戰，並且不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法地傳輸到美國。

如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨重大不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移我們業務所需的個人數據。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些資金轉移出歐洲，理由是它們涉嫌違反了GDPR的跨境數據轉移限制。

歐盟還提出了一項關於隱私和電子通信的條例(“電子隱私條例”)，如果獲得通過，將對在電子通信中使用個人數據施加新的義務，特別是在在線跟蹤技術和直接營銷方面。此外，歐盟還通過了歐盟臨牀試驗條例，該條例於2022年1月31日生效。這一規定對臨牀試驗產生的數據的使用施加了新的義務，並使歐洲患者有機會獲得有關臨牀試驗的信息。

開曼羣島數據保護法規定了數據控制人在處理個人數據方面的義務，併為數據主體引入了權利(可能受到各種豁免)，除其他外，包括：(A)個人數據必須得到公平處理，並基於《數據保護法》規定的處理理由之一；(B)個人數據必須為特定的合法目的而獲得；(C)個人數據必須充分、相關，並且與處理目的無關；(D)個人數據必須準確，並在必要時保持最新；(E)個人數據的保存時間不得超過必要的時間；(F)個人數據必須按照數據當事人的權利進行處理；(G)必須採取適當的技術和組織安全措施，防止未經授權或非法處理、意外丟失或破壞個人數據；以及(H)不得將個人數據轉移到一個國家，除非該國家確保對數據當事人的權利和自由提供足夠的保護。

近年來，中國當局在信息安全、數據收集和隱私保護方面頒佈了一些法律法規，包括《中華人民共和國網絡安全法》、《電信和互聯網用户個人信息保護規定》、2021年9月1日生效的《中華人民共和國數據安全法》和2021年11月1日生效的《中華人民共和國個人信息保護法》。根據《中華人民共和國個人信息保護法》，對個人信息進行處理的，除《個人信息保護法》明確規定的其他情形有相反規定外，必須徵得個人事先同意。此外，不允許與14歲以下青少年的敏感個人信息(如生物識別、醫療健康和個人信息)有關的任何數據處理活動，除非此類活動具有特定目的、非常必要並已採取嚴格的保護措施。

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除了數據隱私和安全法律外，我們在合同上可能受到行業組織採用的行業標準的約束，並可能在未來受到此類義務的約束。我們還受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。特別是，遵守美國和外國的數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，增加我們的合法合規成本，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們或我們的合作伙伴供應商在某些司法管轄區運營的能力。我們或我們的服務提供商和供應商實際或被認為未能遵守美國和外國的數據保護法律和法規，可能會導致受到威脅的或實際的政府調查和/或執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們或我們的第三方服務提供商侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

我們發佈有關收集、使用和披露個人信息和/或其他機密信息的隱私政策、自我認證和其他文檔。儘管我們努力遵守我們發佈的政策、認證和文檔，但我們有時可能無法遵守，或可能被視為未能遵守。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的員工或供應商未能遵守我們發佈的政策、認證和文檔，我們可能無法成功實現合規性。如果這些失敗被發現是欺騙性的、不公平的或對我們的實際做法的歪曲，我們可能會受到國際、地方、州和聯邦的行動。

報告我們與子公司之間的跨境安排和活動存在税務風險。

我們是根據開曼羣島的法律註冊成立的，目前在內地中國、香港、澳大利亞、開曼羣島和美國設有子公司。如果我們的業務成功增長，我們預計將根據我們與子公司之間的轉讓定價安排，通過我們在不同税務司法管轄區的子公司開展更多業務。如果兩個或兩個以上的關聯公司位於不同的國家，每個國家的税法或條例通常會要求轉讓價格與無關公司之間的轉讓價格保持距離，並保存適當的文件以支持轉讓價格。雖然我們相信我們的經營符合適用的轉讓定價法律，並打算繼續這樣做，但我們的轉讓定價程序對適用的税務機關並不具有約束力。

如果其中任何一個國家的税務機關成功挑戰我們的轉讓價格，認為它沒有反映公平交易，他們可能會要求我們調整轉讓價格，從而重新分配我們的收入，以反映這些修訂後的轉讓價格，這可能會導致我們承擔更高的納税義務。此外，如果收入重新分配的來源國不同意重新分配，兩國可能會對相同的收入徵税，導致雙重徵税。如果税務機關將收入分配到更高的税務管轄區，對我們的收入進行雙重徵税或評估利息和罰款，將增加我們的綜合納税義務，這可能對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。

税務當局可以斷言，我們在一個我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，這種聯繫通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。税務機關可能認為我們應支付重大所得税債務、利息和罰款，在這種情況下，我們預計我們可能會對這種評估提出異議。對這樣的評估提出異議可能會耗費很長時間和成本，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會在適用的情況下提高我們預期的實際税率。

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税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論，從而導致意外的成本、税收或無法實現預期的利益。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，美國國税局或其他税務機關可能會根據我們的公司間安排和轉讓定價政策，對我們按税收管轄範圍進行的收入分配以及我們關聯公司之間支付的金額提出質疑，包括與我們的知識產權開發相關的金額。同樣，税務當局可以斷言，我們在一個我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，這種聯繫通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。税務機關可能認為我們應支付重大所得税債務、利息和罰款，在這種情況下，我們預計我們可能會對這種評估提出異議。對這樣的評估提出異議可能會耗費很長時間和成本，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會在適用的情況下提高我們預期的實際税率。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的税收法律、法規、規則、規章或條例可以隨時頒佈。此外，現有的税收法律、法規、規則、條例或條例可以隨時以不同的方式解釋、更改、廢除或修改。任何此類制定、解釋、更改、廢除或修改都可能對我們產生不利影響，可能具有追溯力。例如，最近頒佈的《降低通貨膨脹法案》(IRA)除其他規定外，對某些大公司的賬面收入徵收15%的最低税，對某些公司的股票回購徵收1%的消費税。經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案修訂的2017年減税和就業法案(TCJA)對修訂後的1986年美國國內收入法(以下簡稱該法)進行了重大改革，降低了美國聯邦企業所得税税率，改變了未來淨營業虧損結轉的使用方式，允許某些資本支出的支出，取消了目前扣除研發支出的選項，並要求納税人分別在5年和15年內對美國和非美國的研發支出進行資本化和攤銷。並對美國對國際商業活動的税收進行重大改革。在美國以外，各國政府和組織越來越關注税制改革和其他立法或監管行動，以增加税收收入，包括經濟合作與發展組織(OECD)的基礎侵蝕和利潤轉移項目(BEPS 2.0)。IRA、TCJA、BEPS 2.0或任何未來的税收改革立法可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響，導致大量的一次性費用，並增加我們未來的税收支出。

在中國做生意的相關風險和我們的國際業務

中國與美國的政治和經濟政策或關係的變化可能會影響我們的業務、財務狀況、經營業績和我們的美國存託憑證的市場價格。

由於我們在中國的業務，我們的業務、經營結果、財務狀況和前景可能會在一定程度上受到中國的經濟、政治、法律和社會條件的影響，或者中國與美國或其他國家政府關係的變化。中國政府可能會幹預或影響我們的業務，這可能會導致我們的業務發生變化，並影響我們的美國存託憑證的價值。任何經濟衰退，無論是實際的還是預期的，經濟增長率的進一步下降或其他不確定的經濟前景都可能影響我們的業務、財務狀況和運營結果，以及我們的美國存託憑證的市場價格。此外，全球宏觀經濟環境面臨挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和不確定性能否得到遏制或解決，以及它們可能對全球政治和經濟狀況以及我們的長期商業運營產生什麼影響。在貿易政策、條約、政府法規和關税方面，美國和中國之間的未來關係存在重大不確定性。中國政府採取各種措施鼓勵經濟發展，引導資源配置。其中一些措施可能會使中國整體經濟受益，但可能會產生

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對我們的負面影響。由於我們在中國的業務，未來任何中國、美國或其他法律法規對在中國有業務的公司的融資或其他活動施加限制，都可能影響我們的業務和運營結果。如果從國內或國際投資的角度來看，中國的商業環境惡化，或者如果中國與美國或其他政府的關係惡化，中國與美國之間的地緣政治緊張局勢加劇，我們在中國和美國的業務，以及我們的美國存託憑證的市場價格可能也會受到影響。

美國和中國法規的變化可能會影響我們的業務、我們的經營業績、我們的融資能力以及我們的美國存託憑證的市場價格。

包括美國證券交易委員會在內的美國政府發表聲明並採取行動，導致美國和國際關係發生變化，將影響與美國或中國有聯繫的公司，包括對在中國製造的某些產品徵收多輪關税，對中國實施某些制裁和限制，以及發佈聲明，表示加強對在中國有某些業務的公司的審查。目前尚不清楚是否會通過新的立法、行政命令、關税、法律或法規，以及新的立法、行政命令、關税、法律或法規將在多大程度上通過，也不清楚任何此類行動將對與美國或與中國、我們的行業或我們有重大聯繫的公司產生什麼影響。我們在美國和中國都有研究活動和業務運營。政府在跨境關係和/或國際貿易方面的任何不利政策，包括對在中國有某些業務的公司加強審查、資本管制或關税，都可能影響我們藥品的競爭地位、科學家和其他研發人員的聘用、對我們藥品的需求、與藥品開發相關的原材料的進出口、我們的融資能力、我們的美國存託憑證的市場價格或阻止我們在某些國家銷售我們的藥品。此外，美國證券交易委員會已經發布了聲明，主要針對在中國有某些業務的公司，如我們。例如，2021年7月30日，美國證券交易委員會主席加里·詹斯勒就中國最近的事態發展發表了一份關於投資者保護的聲明，根據聲明，詹斯勒表示，他已要求美國證券交易委員會的員工對在中國有一定業務的公司的備案文件進行有針對性的額外審查。聲明還談到了可變利益實體(VIE)結構公司的內在風險。我們沒有VIE結構，也不處於一個受中國限制的外資所有權限制的行業。然而，我們提交給美國證券交易委員會的定期報告和其他備案文件可能會受到美國證券交易委員會的加強審查，這種額外的審查可能會影響我們在美國有效融資的能力。

針對美國證券交易委員會2021年7月30日的聲明，中國證券監督管理委員會(以下簡稱證監會)於2021年8月1日宣佈。[i]我們認為，中美兩國監管機構應繼續本着相互尊重、合作的原則加強溝通，妥善解決中國赴美上市公司監管相關問題，形成穩定的政策預期，為市場創造良性的規則和框架。儘管中國證監會將繼續與包括投資者、公司和相關部門在內的不同利益相關者密切合作，進一步促進政策和實施措施的透明度和確定性，但它強調，它一直以來都是開放的，讓公司根據相關法律法規選擇在國際或國內市場上市。

如果實施任何新的立法、行政命令、關税、法律和/或法規，如果重新談判現有的貿易協定，或者如果美國或中國政府因最近的美中緊張局勢而採取報復行動，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果、我們籌集資金的能力以及我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。

遵守中國新的《數據安全法》、《網絡安全法》、《網絡安全審查辦法》、《個人信息保護法》、與網絡安全多層次保護方案相關的法規和指南，以及未來的任何其他法律法規，可能會產生鉅額費用，並可能影響我們的業務。

中國已經或將實施規則，並正在考慮與數據保護相關的多項額外建議。中國新的《數據安全法》於2021年9月生效。《數據安全法》

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規定，出於數據保護的目的，數據處理活動必須基於“數據分類和分級保護體系”進行，並禁止中國的實體在未經中國政府事先批准的情況下，將存儲在中國的數據轉移給外國執法機構或司法機關。

此外，2016年11月全國人大常委會公佈並於2017年6月施行的中國網絡安全法，以及2007年6月公安部、國家保密總局、國家密碼管理局等政府部門頒佈的《信息安全分級保護管理辦法》，要求企業採取一定的組織、技術、行政措施和其他必要措施，確保其網絡和存儲在網絡上的數據的安全。具體而言，《網絡安全法》規定，中國採取多級保護方案(MLP)，要求網絡運營者履行安全保護義務，確保網絡不受幹擾、中斷或未經授權訪問，防止網絡數據被泄露、竊取或篡改。根據多邊行動計劃，經營信息系統的實體必須對其信息和網絡系統的風險和條件進行徹底評估，以確定實體的信息和網絡系統的水平。根據一系列關於網絡安全等級保護分級和實施的國家標準，這些級別從最低級別1到最高級別5不等。評級結果將確定實體必須遵守的一套安全保護義務。二級以上單位應當將等級報有關政府部門審批。

2021年7月10日，中國網信辦公佈了現行《網絡安全審查辦法》修訂草案(《修訂草案》)，徵求公眾意見。2022年1月4日，CAC會同中國其他12個監管部門發佈了修訂後的CAC辦法(《修訂後的CAC辦法》)定稿，並於2022年2月15日起施行。根據修訂後的《CAC辦法》，採購網絡產品和服務的關鍵信息基礎設施運營者、開展影響或可能影響國家安全的數據處理活動的網絡平臺運營者(相對於修訂後的《CAC辦法》草案中的數據處理者)，應當按照《辦法》的規定進行網絡安全審查。此外，擁有100多萬用户個人信息的在線平臺運營商尋求在外國股市上市，必須申請網絡安全審查。2021年11月14日，CAC進一步發佈了《網絡數據安全管理條例(徵求意見稿)》(《管理條例草案》)，其中數據處理者是指根據其自由裁量的目的和方法確定數據處理活動的個人和組織。管理條例草案重申，數據處理者如果(一)處理100萬人以上的個人信息，並計劃在外國證券市場上市，或者(二)其數據處理活動影響或可能影響中國國家安全，應接受網絡安全審查。《管理條例》草案還要求，尋求在境外上市的數據處理商每年應自行或通過數據安全服務機構對其數據安全進行評估，並將評估報告提交相關主管部門。由於《管理條例》草案僅公開徵求意見，其最終版本和生效日期可能會有所變化。

截至本年度報告發布之日，本公司尚未收到任何中國監管機構的通知，將本公司列為“關鍵信息基礎設施運營商”、“在線平臺運營商”或“數據處理商”，或要求本公司根據修訂後的CAC辦法和管理條例草案辦理網絡安全審查程序。基於我們對修訂後的CAC措施和管理條例草案的理解，如果按照目前的建議制定，我們預計不會因向外國投資者發行證券而受到CAC的網絡安全審查，因為：(I)我們在業務運營中處理的臨牀和臨牀前數據，無論其性質或規模，通常不會引發對中國國家安全的重大擔憂；以及(Ii)如果我們沒有處理，也不預期在可預見的未來處理超過100萬用户或人員的個人信息。然而，修訂後的食典委措施和《管理條例》草案如果按照目前的提議頒佈，將如何解釋或執行仍然存在不確定性；例如，修訂後的《食典委措施》和《管理條例草案》都沒有對標準作進一步澄清或解釋

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以確定那些“影響或可能影響國家安全”的活動，中國有關監管部門可以對其進行廣義的解釋。此外，中國監管部門是否可能通過新的法律、法規、規則，或關於修訂後的CAC辦法和管理條例草案的詳細實施和解釋，仍存在不確定性。雖然我們打算密切關注這一領域不斷髮展的法律法規，並採取一切合理措施來降低合規風險，但我們不能保證我們的業務和運營不會受到修訂後的CAC措施、管理條例草案或其他與隱私、數據保護和信息安全相關的法律法規的潛在影響。

此外，全國人大發布了個人信息保護法，並於2021年11月1日起施行。《個人信息保護法》規定了一整套適用於個人信息處理的數據隱私和保護要求，並將數據保護合規義務擴大到包括中國境內的組織和個人對個人信息的處理，以及對中國境內個人信息的處理，如果處理的目的是向中國境內的個人提供產品和服務，或者分析和評估中國境內的個人行為。個人信息保護法還規定，關鍵信息基礎設施運營商和個人信息處理實體處理的個人信息達到中國網絡空間監管機構設定的數量門檻時，還必須將中國生成或收集的個人信息存儲在中國中，並通過中國網絡空間監管機構對此類個人信息的安全評估。最後，個人信息保護法包含了對嚴重違規行為處以高達5000萬元人民幣或前一年年收入5%的鉅額罰款的建議，並可能被主管部門責令暫停任何相關活動。我們不維護，將來也不打算維護中國患者的個人可識別健康信息。

此外，某些特定行業的法律和法規會影響中國境內數據的收集和傳輸。《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》(《HGR條例》)於2019年5月由國務院頒佈，自2019年7月起施行。它規定，禁止外國組織、個人以及外國組織、個人設立或者實際控制的單位收集、保存和出口中國的人類遺傳資源。外國組織和外國組織或個人設立或實際控制的實體必須滿足《人類基因組條例》和其他適用法律的所有要求，如：(I)中國的人類遺傳資源在完成必要的審批或向政府主管部門備案後，才能用於與中國科研機構、大學、醫療機構和企業進行科學研究和臨牀試驗的國際合作；(Ii)在履行必要的備案和信息備份程序後，才能利用和提供中國的人類遺傳資源信息。2020年10月，全國人大常委會頒佈了《中華人民共和國生物安全法》，重申了《生物安全條例》規定的監管要求，但可能會加大對違反適用法律收集、保存、出口或用於國際合作的中國人類遺傳資源的行政處罰。2023年5月，科技部公佈了2023年7月起施行的《人類遺傳資源管理條例實施細則》(《HGR實施細則》)。《實施細則》進一步明確了中國人類遺傳資源信息的範圍，完善了適用審批、備案和安全審查的程序規則，細化了禁止外國組織、個人和外國組織、個人設立或實際控制的單位收集、保存和出口中國人類遺傳資源的規定。關於如何解釋和實施《HGR條例》和相關法律和條例的各項規定，仍存在重大不確定性。鑑於這種不確定性，儘管我們已盡了很大努力遵守法律和政府當局在這方面的強制性要求，但我們不能向您保證，在我們利用和處理中國的人類遺傳資源時，我們將被視為在任何時候都被視為完全遵守《人類基因組條例》、《中華人民共和國生物安全法》、《人類基因組實施細則》和其他適用法律。因此，我們可能面臨《HGR條例》、《中華人民共和國生物安全法》和《HGR實施規則》下的合規風險。

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這些法律、規則和條例的解釋、適用和執行不時發生變化，其範圍可能會通過新立法、對現有立法的修正或執行方面的變化而不斷變化。遵守中國新的《網絡安全法》和《數據安全法》可能會大幅增加我們提供服務的成本，要求我們的運營發生重大變化，甚至阻止我們在我們目前或未來可能開展業務的司法管轄區提供某些服務。儘管我們努力遵守與隱私、數據保護和信息安全相關的適用法律、法規和其他義務，但我們的做法、產品或平臺可能無法滿足《網絡安全法》、《數據安全法》和/或相關實施條例對我們施加的所有要求。我們未能遵守此類法律或法規或與隱私、數據保護或信息安全有關的任何其他義務，或任何導致未經授權訪問、使用或泄露個人身份信息或其他數據的安全損害，或任何前述類型的失敗或妥協已經發生的感知或指控，都可能損害我們的聲譽，阻止新的和現有的交易對手與我們簽訂合同，或導致中國政府當局進行調查、罰款、停職或其他處罰，以及私人索賠或訴訟，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。即使我們的做法不會受到法律挑戰，對隱私問題的看法，無論是否有效，都可能損害我們的聲譽和品牌，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，《數據安全法》、修訂後的《反海外腐敗法》措施以及中國政府最近採取的行動帶來的法律不確定性可能會對我們以有利條件籌集資金的能力產生不利影響，包括在美國市場進行後續的證券發行。

根據中國法律，向外國投資者發行證券可能需要獲得中國證監會或其他中國監管機構的批准、備案或其他程序，如果需要，我們無法預測我們是否能夠或需要多長時間才能獲得此類批准或完成此類備案或其他程序。

《境外投資者併購境內企業條例》(以下簡稱《併購規則》)要求，境外特殊目的載體由中國公司或個人控制，以收購中國境內公司或資產換取境外特殊目的載體的股份在境外證券交易所上市，必須經中國證監會批准後方可在境外證券交易所上市。

2021年7月6日，中國政府有關部門發佈了《關於依法嚴厲打擊非法證券活動的意見》。這些意見要求加強對中國境外上市公司非法證券活動的監管，並提出要採取有效措施，如推進相關監管制度建設，規範中國境外上市公司面臨的風險和事件。

此外，中國證監會於2023年2月17日發佈了一套由試行辦法和五項配套指引組成的新規定，並於2023年3月31日起施行，以直接或間接方式規範境內公司的境外證券發行和上市活動。根據試行辦法，我們可能被要求向中國證監會提交與未來向外國投資者發行我們的股權證券有關的備案文件。詳情見第一部分第1項。“商業法規--影響我們在中國的商業活動的其他重要中國法規。”

截至本年度報告之日，本公司尚未收到中國證監會或其他對我公司業務有管轄權的中國監管機構就本公司此前向外國投資者發行證券的審批、完成備案或其他程序的任何查詢、通知、警告或處罰。基於上述情況以及我們對新發布的試行辦法和配套指引的理解，自2023年3月31日起施行後，本公司將不再被要求立即向中國證監會申請向中國證監會申請向外國投資者發行證券。但是，如果我們打算在同一境外市場進行任何後續的證券發行，而根據試行辦法被確定為境內公司在境外間接發行和上市，我們將

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可能被要求在該後續證券發行完成後三個工作日內向中國證監會備案。然而，關於海外證券發行和其他資本市場活動的監管要求的解釋和實施仍存在不確定性，我們不能向您保證，包括中國證監會在內的相關中國監管機構將得出與我們相同的結論。如果未來確定我們之前向外國投資者發行證券需要向中國證監會或任何其他監管機構批准、備案或其他程序，或者如果我們需要為我們隨後在同一海外市場發行證券完成相關程序，儘管我們盡了最大努力，我們是否能夠獲得批准或完成備案或其他程序或獲得豁免，仍不確定我們是否能夠以及需要多長時間。如果吾等因任何原因未能取得或完成所需的相關批准(S)、備案(S)或其他程序(S)，或在取得或完成所需程序方面出現重大延誤，監管部門可能會對吾等在中國的業務處以罰款和處罰，限制吾等在中國的經營特權，吊銷吾等的營業執照，延遲或限制將證券發行所得款項匯回中國，或採取其他可能對吾等的業務、財務狀況、經營業績和前景以及美國存託憑證的交易價格產生不利影響的行動。有關上述批准(S)、備案或其他程序(S)、對現有法律法規的解釋和實施、或未來可能發佈和通過的任何進一步法律、法規或解釋的任何不確定性和/或負面宣傳，都可能對美國存託憑證的交易價格產生重大不利影響。

在中國經營的製藥公司被要求遵守廣泛的規定，並持有一些許可證和執照才能開展業務。我們獲得並保持這些監管批准的能力尚不確定，未來的政府監管可能會給我們目前和計劃中的中國業務帶來額外的負擔。

中國的醫藥行業受到政府廣泛的監管和監督。監管框架涉及製藥行業經營的方方面面，包括產品開發活動、臨牀試驗、註冊、生產、分銷、包裝、標籤、儲存和運輸、廣告、許可和批准後的藥物警戒認證要求和程序、定期更新和重新評估程序、數據安全和數據隱私保護要求以及合規和環境保護。特別是，我們受到其中許多法律法規的約束，因為我們的全資子公司Basecamp Bio主要在中國運營，我們通過該子公司進行技術開發和早期發現活動。違反適用的法律和法規可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。中國對醫藥行業的監管框架不時會發生變化和修改。任何此類變更或修訂都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。近年來，中國政府對中國的醫療體系進行了各種改革，並可能繼續這樣做，總的目標是擴大基本醫療保險覆蓋範圍，提高醫療服務的質量和可靠性。各種改革舉措下的具體監管變化仍不確定。即將發佈的執行措施可能不足以實現所述目標，因此，我們可能無法從這種改革中受益到我們預期的程度，如果我們真的受益的話。此外，各項改革措施可能會帶來監管發展，例如更繁瑣的行政程序，這可能會對我們的業務和前景產生不利影響。

作為一家在美國以外擁有業務和業務關係的公司，我們的業務受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

作為在中國有業務的公司，我們的業務受到在美國以外開展業務的相關風險的影響。除了我們通過位於中國的Basecamp Bio進行的技術開發和早期發現活動外，我們幾乎所有的供應商和臨牀試驗關係都位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

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如果我們不遵守中國的環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些關於實驗室程序、消防安全以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的技術開發和早期發現作業主要發生在中國，涉及使用危險材料，包括化學材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。因此，在我們的過程中，包括與產品開發相關的過程中，我們必須遵守中國關於廢水、氣體廢物和固體廢物排放的法律法規。我們聘請了合格的第三方承包商來轉移和處置這些材料和廢物。儘管我們努力完全遵守環境和安全法規，但任何違反這些法規的行為都可能導致鉅額罰款、刑事制裁、吊銷運營許可證、關閉我們的設施並招致採取糾正措施的義務。我們不能完全消除這些材料和廢物造成污染或傷害的風險。如果因使用或排放危險材料而造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事、行政或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工傷保險，以支付僱員因工受傷而產生的成本和開支，並維持公共責任保險，以支付因第三者在我們的財產上受傷而可能產生的成本和開支，但此類保險可能不足以應付潛在的責任。此外，中國政府可能會採取措施，採取更嚴格的環境法規，由於可能出現意想不到的監管或其他事態發展，未來環境支出的金額和時間可能與目前預期的有很大不同。如果環境法規有任何意外的變化，我們的第三方

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製造商和其他服務提供商可能會產生鉅額資本支出，用於安裝、更換、升級或補充其製造設施和設備，或進行運營更改，以限制對環境的任何不利影響或潛在的不利影響，以遵守新的環境保護法律和法規。如果此類成本變得高得令人望而卻步，我們可能會被迫停止某些方面的業務運營，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

中國法律制度的發展可能會對我們產生實質性的不利影響。

我們在中國的運作受到中國法律法規的管轄，中國法律體系是以成文法規為基礎的民法體系。與普通法制度不同，大陸法系以前的法院判決可供參考，但其先例價值有限。由於法律和法規相對較新，而中國的法律制度也在不斷髮展，在實施這些法律和法規時可能有酌情決定權的空間。由於這些法律法規是隨着經濟和其他條件的變化而演變的，與這些法律法規的應用和實施相關的因素可能會影響我們的業務和經營結果。

我們可能面臨美國《反海外腐敗法》(“反海外腐敗法”)以及中國和我們所在其他國家/地區類似的反腐敗和反賄賂法律，以及美國和某些外國出口管制、貿易制裁和進口法律法規的責任。遵守這些法律要求可能會限制我們在海外市場的競爭能力，任何確定我們違反了這些法律的行為都可能對我們的業務或我們的聲譽產生實質性的不利影響。

我們的業務受《反海外腐敗法》以及中國和我們所在國家/地區類似的反賄賂或反腐敗法律、法規或規章的約束。《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的官員、我們的員工和中介機構直接或間接地向非美國政府官員提供、授權或支付不正當的款項，目的是獲得或保留業務或其他利益。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。隨着我們業務的擴大，《反海外腐敗法》和其他反賄賂法律對我們業務的適用性將會增加。如果我們監督反賄賂合規的程序和控制措施不能保護我們免受員工或代理的魯莽或犯罪行為的影響，或者如果我們或我們的員工、代理、承包商或其他合作者未能遵守適用的反賄賂法律，我們的聲譽可能會受到損害，我們可能會招致刑事或民事處罰、其他制裁和/或鉅額費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，包括我們的財務狀況、運營結果、現金流和前景。

此外，我們的產品可能受到美國和外國的出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。政府對我們產品進出口的監管，或我們未能為我們的產品獲得任何必要的進出口授權(如果適用)，可能會損害我們的國際或國內銷售，並對我們的收入造成不利影響。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們的產品在國際市場上的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品出口到一些國家。此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。此外，任何新的出口或進口限制、新立法或在現有法規的執行或範圍內、或在此類法規所針對的國家、個人或產品中的方法轉變，都可能導致我們的產品被現有或具有國際業務的潛在客户使用的減少，或我們向現有或潛在客户出口我們產品的能力下降。任何對我們產品的使用減少或對我們出口或銷售產品能力的限制都可能對我們的業務產生不利影響。

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對貨幣兑換的監管要求可能會限制我們接受和有效使用外幣融資的能力。

我們的中國子公司獲得貨幣兑換的能力受到某些外匯法規的約束，如果是資本項目下的交易，則需要獲得包括國家外匯管理局(SAFE)在內的中國政府部門的批准和/或登記。特別是，如果我們通過從我們或其他外國貸款人那裏借外債為我們的中國子公司融資，金額不允許超過法定限額，而且此類貸款必須在外管局當地分支機構登記。如果我們通過額外出資的方式為我們的中國子公司融資，這些出資必須在國家市場監管總局或其當地分局登記，向人民商務部Republic of China(“商務部”)或其當地分局報告外商投資信息，或向中國的其他政府部門登記。

鑑於中國法規對境外控股公司向總部設在中國的實體的貸款和直接投資提出的各種要求，我們不能向您保證，我們能夠完成必要的政府要求或及時獲得必要的政府批准，如果我們能夠及時獲得必要的政府批准的話，我們將能夠就我們未來向我們的中國子公司提供的貸款或出資額獲得政府批准。如果我們未能遵守這些要求或未能獲得批准，我們利用首次公開募股所得款項以及利用或以其他方式為我們的中國業務提供資金的能力，包括我們通過Basecamp Bio進行的技術開發和早期發現活動，可能會受到負面影響，這可能會對我們為我們的業務提供資金和擴大業務的能力產生重大不利影響。

中國有關中國居民設立離岸特殊目的公司的法規可能會使我們的中國居民實益擁有人或我們在中國的外商獨資子公司承擔責任或受到處罰，限制我們向這些子公司注資的能力，限制這些子公司增加其註冊資本或向我們分配利潤的能力，或者可能以其他方式對我們產生不利影響。

2014年，外匯局發佈了《外匯局第37號通知》，要求中國居民直接設立或間接控制離岸實體，以境外投融資為目的，以此類居民在境內企業中合法擁有的資產或股權或離岸資產或利益為目的，向外滙局地方分支機構登記，在外匯局第37號通知中被稱為“特殊目的載體”。外管局第37號通函下的“控制權”一詞廣義定義為中國居民以收購、信託、委託、投票權、回購、可轉債或其他安排等方式，在離岸特別目的載體或中國公司取得的經營權、受益權或決策權。外匯局第37號通知進一步要求，特別目的載體的基本信息發生變化或與之相關的任何重大變化，如中國居民出資的增減、股份轉讓或交換、合併、分立或其他重大事件，應修改登記。離岸控股公司股東為中國居民，未在當地外匯局分支機構辦理登記的，可禁止中國子公司向離岸母公司分配減資、股份轉讓或清算所得利潤及後續跨境外匯活動，限制離岸母公司向其中國子公司追加出資的能力。此外，不遵守上述外管局登記和修訂要求，可能會導致根據中國法律逃避適用的外匯限制的責任。

中國的某些居民可能在我公司持有直接或間接的利益，我們將要求我們知道在我公司有直接或間接利益的中國居民(如果有)按照外管局第37號通函和其他相關規則的要求提出必要的申請、備案和修改。然而，吾等可能不會在任何時候完全知悉或告知須進行該等登記的吾等股東或實益擁有人的身份，並且吾等不能保證該等居民會遵守吾等作出或取得任何適用登記的要求或遵守外管局第37號通函或其他相關規則下的其他要求。我們的中國常駐股東未能或沒有能力

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遵守本條例規定的登記程序可能會對吾等處以罰款或法律制裁，限制吾等或中國附屬公司的跨境投資活動，並限制吾等在中國的全資附屬公司向吾等分派股息或任何減資、股份轉讓或清算所得款項的能力，此外，吾等亦可能被禁止向該等附屬公司注入額外資本。此外，不遵守上述各種外匯登記要求，根據中國法律，可能會因規避適用的外匯限制而承擔責任。因此，我們的業務運營和我們向您分發產品的能力可能會受到實質性的不利影響。

如果出於中國所得税的目的，我們被歸類為中國居民企業，這種分類可能會對我們和我們的非中國籍股東或美國存托股份持有人造成不利的税收後果。

2007年3月頒佈的《人民Republic of China企業所得税法》(以下簡稱《企業所得税法》)於2008年1月起施行，2017年2月和2018年12月分別進行修訂；2008年1月1日起施行並於2019年4月修訂的《企業所得税法實施條例》，將事實管理機構定位為對企業的經營活動、人員、賬户、資產等進行實質性全面管控的機構。根據企業所得税法，在中國以外註冊成立的企業，其“事實上的管理機構”設在中國，可被視為“居民企業”，並將按其全球收入繳納統一的25%的企業所得税。國家税務總局Republic of China於2009年4月22日發佈的《關於以事實管理機構認定中控離岸法人企業為中國税務居民企業的通知》(《通知82》)，並分別於2013年11月和2017年12月進行了修訂，進一步明確了確定什麼是事實管理機構的某些標準。如果所有這些條件都符合，有關外國企業可被視為其“事實上的管理機構”設在中國，因此被視為中國居民企業。這些標準包括：(I)企業的日常經營管理是否主要在中國進行；(Ii)與企業財務和人力資源事項有關的決策是否由中國的組織或人員作出或批准；(Iii)企業的主要資產、會計賬簿和記錄、公司印章、董事會和股東大會紀要是否在中國所在地或保存；(Iv)企業50%或以上的有表決權的董事會成員或高管經常居住在中國。儘管第82號通知只適用於由中國企業控股的外國企業，而不適用於由外國企業或個人擁有和控制的外國企業，但中國税務機關可以採用第82號通知中提出的認定標準作為認定企業是否為中國税務居民的參考，無論其是否由中國企業控股和控股。

我們認為，就中國税務而言，我們或我們在中國以外的任何子公司都不是中國居民企業。然而，企業的税務居民身份還有待中國税務機關的確定，對於“事實上的管理機構”這一術語的解釋仍然存在不確定性。如果中國税務機關認定我們或我們在中國以外的任何子公司為中國居民企業，則該實體將按其全球收入徵收25%的所得税。如果該實體從其在中國的全資子公司獲得股息以外的收入，對其全球收入徵收25%的企業所得税可能會增加我們的税收負擔。

此外，如果我們被歸類為中國居民企業，我們可能被要求按10%的税率從我們向非居民企業的股東(包括我們的美國存託憑證持有人)支付的股息中預扣税款。此外，非居民企業股東(包括我們的美國存托股份持有人)可能需要對出售或以其他方式處置我們的美國存託憑證或普通股所實現的收益徵收10%的中國預扣税，前提是這些收入被視為來自中國內部。此外，我們的非中國個人股東從出售我們的普通股和美國存託憑證中獲得的收益可能需要繳納20%的中國預扣税。目前尚不清楚，如果我們被確定為中國居民企業，我們的非中國個人股東(包括我們的美國存托股份持有人)是否會對這些非中國個人股東收到的股息繳納任何中國税(包括預扣税)。如果中國對這類股息徵收任何税，通常税率為20%。中國税收

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根據適用的税收條約，責任可能會有所不同。然而，目前尚不清楚，如果我們被視為中國居民企業，我們的非中國股東是否能夠要求他們的税務居住國與中國之間的任何税收協定的好處。

我們和我們的股東在間接轉讓中國居民企業股權方面面臨着中國的不確定性。

非中國居民企業間接轉讓中國居民企業的股權(“間接轉讓”)，如被視為無商業目的且為避税目的，中國可能會按所得收益的10%繳納所得税。近年來，SAT已經發布了幾項規則和通知，以加強對收購交易的審查。國家税務總局《關於非居民企業間接轉讓財產徵收企業所得税若干問題的公告》(《國家税務總局第7號通知》)規定了間接轉讓的範圍，包括集團在境外重組過程中直接或間接持有中國資產的外國企業股東所有權的變化，以及確定間接轉讓是否具有商業目的時應考慮的因素。符合下列所有條件的間接轉讓將被視為缺乏真正的商業目的，根據中國法律應納税：(I)被轉讓的中間企業75%或以上的股權價值直接或間接來自中國的應納税資產；(Ii)在間接轉讓前一年內的任何時候，中間企業90%或以上的資產價值(不包括現金)直接或間接由對中國的投資組成，或者其收入的90%或90%以上直接或間接來自中國；(三)直接或間接持有中國應税資產的中介企業及其子公司履行的職能和承擔的風險有限，不足以證明其經濟實質；(四)間接轉讓中國應税資產所得應納的非中國税款低於直接轉讓該資產的潛在中國所得税。然而，如果一筆交易不符合上一句中的所有四個標準，如果納税人不能從總體上證明這種目的是合理的，並考慮到受讓方的價值、收入、資產構成、結構中的歷史和實質、非中國的税收影響、任何税收條約利益和替代交易的可用性，則可被視為缺乏真正的商業目的。然而，一家非居民企業在公開市場上買賣同一上市外國企業的股份或美國存託憑證，如果該等股份和美國存託憑證也是在公開市場上購買的，則該等股份或美國存託憑證將被納入中國國税局通告7所提供的避風港，而根據中國國税局通告7，該等股份或美國存託憑證將不須繳納中國税項。

我們面臨着關於未來私募股權融資交易、股票交易所或其他涉及非中國居民企業投資者轉讓我們公司股份、或我們出售或購買其他非中國居民公司股份或其他應税資產的交易所需報告及其影響的不確定性。例如，中國税務機關可能認為未來的證券發行涉及我們中國子公司股權的間接變更，因此可能被視為根據SAT通告7進行的間接轉讓。即使我們認為基於此類發行具有商業目的且不是出於避税目的而無需申報SAT通告7，中國税務機關也可能要求我們根據SAT通告7進行報告，並要求我們和我們的中國子公司協助申報。因此，我們和我們的子公司可能需要花費大量資源來提供協助並遵守SAT通告7，或根據SAT通告7確定我們或我們的非居民企業不應根據SAT通告7對此類發行或其他交易徵税，這可能會對我們及其財務狀況和日常運營產生不利影響。

如果我們未能遵守中國有關員工股權激勵計劃註冊要求的法規，我們可能會受到罰款和其他法律或行政處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

2012年2月，外匯局發佈了《關於境內個人參與境外上市公司股票激勵計劃有關問題的通知》(《股票期權規則》)。根據股票期權規則及其他相關規定

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規章制度規定，在中國連續居住不少於一年的中國公民或非中國公民參加境外上市公司的任何股票激勵計劃，除少數例外情況外，必須通過境內合格代理人向外滙局登記，該代理人可以是該境外上市公司的中國子公司，並完成某些程序。我們和我們的員工，如果是中國公民或在中國連續居住不少於一年，參加我們的股票激勵計劃的，都受這種規定的約束。我們計劃幫助我們的員工登記他們的股權獎勵。然而，如果我們的中國個人實益所有人和股權獎勵持有人未能遵守外管局的登記要求，他們可能會受到罰款和法律制裁，並可能限制我們的中國子公司向我們分配股息的能力。我們還面臨監管方面的不確定性，這可能會限制我們根據中國法律為董事和員工實施額外激勵計劃的能力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的平臺技術和候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利、商標、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的產品和技術相關的知識產權，並防止第三方複製和超越我們的成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們的成功在很大程度上取決於我們獲得和維護對我們的候選產品及其預期用途的專利保護的能力，維護我們平臺技術的商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些發現和技術對我們的業務非常重要。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致專利被頒發，或者可能不會導致已頒發的專利能夠充分保護我們的候選產品或其預期用途不受競爭對手的影響，也不能保證所頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效，也不能有效地阻止其他人將競爭技術或產品商業化。

獲得和執行專利既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或合意的專利申請，或維護和/或執行可能基於我們的專利申請頒發的專利，包括由於影響我們或我們的許可人運營的全球流行病造成的延誤。此外，我們可能決定不在所有相關市場尋求或尋求專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發結果的可專利方面。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議並在提交專利申請之前披露這些結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。如果我們推遲提交專利申請，而競爭對手在我們之前提交了相同或類似技術的專利申請，我們可能面臨獲得專利權的能力有限。否則，我們可能根本無法獲得這種技術的專利。即使我們可以為技術申請專利，我們也可能只能為有限範圍的技術申請專利，而有限的範圍可能不足以保護我們的候選產品，或者阻止競爭對手的產品或與我們相似的候選產品。

候選藥品的物質構成專利通常為這些類型的產品提供了一種強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。美國專利商標局(“USPTO”)或外國專利局可能不會認為我們的待決專利申請中針對我們候選產品的成分的權利要求是可申請專利的，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求將被美國或外國法院視為有效並可強制執行。使用方法專利

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保護產品在指定方法下的使用。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物製藥公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，許多法律原則不斷變化。近年來，專利權一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。

我們不能保證與我們未決專利申請中描述和要求的發明相關的專利權將被授予，或者基於我們專利申請的專利不會受到挑戰和無效和/或不可執行。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，我們或我們任何潛在的未來合作伙伴可能無法通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。例如，我們可能不知道可能與我們的候選產品或其預期用途相關的所有第三方知識產權，因此，這些第三方知識產權對我們自己的專利和專利申請的可專利性的影響，以及這些第三方知識產權對我們運營自由的影響，都是高度不確定的。美國和其他外國司法管轄區的專利申請通常要在申請18個月後才會公佈，在某些情況下，甚至根本不會公佈。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中所聲稱的發明的，還是第一個為此類發明申請專利保護的。因此，我們的專利權的發放、庫存、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們或我們任何潛在的未來合作伙伴可能不會成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。我們的投資組合中有未決的美國和外國專利申請；然而，我們無法預測：

我們未決的專利申請中針對我們的候選產品和/或技術的權利要求可能不會被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利。此類專利申請不得作為已授權專利頒發。確定我們發明的可專利性的一個方面取決於“現有技術”的範圍和內容，即曾經或被認為可用於

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在要求保護的發明的優先權日期之前的相關領域的技術人員。可能存在我們不知道的現有技術，這些技術可能會影響我們的專利權利要求的可專利性，或者，如果發佈，可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。我們自己的專利中可能存在重複專利，專利審查員(S)在起訴時沒有提出。即使專利確實是基於我們的專利申請而頒發的，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的產品組合中的專利也可能不足以排除第三方實踐相關技術或阻止其他人圍繞我們的權利要求進行設計。如果我們在候選產品方面的知識產權地位的廣度或實力受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發，並威脅到我們將候選產品商業化的能力。

我們未決的專利申請可能會在美國專利商標局或外國專利局受到挑戰。此外，由於專利的頒發對其範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。例如，我們的待決專利申請可能需要向美國專利商標局或外國專利局提交第三方先前技術的發佈前提交，或者我們已發佈的專利可能需要接受授權後審查(“PGR”)程序、反對意見、派生、重新審查或各方間審查(“知識產權”)程序，在美國或其他地方，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或我們的專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，可能只有有限的保護可用，我們的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。任何未能獲得或維持有關我們候選產品或其用途的專利保護，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們依賴於難以追蹤和執行的商業祕密和專有技術，如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品和技術尋求專利保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。我們候選產品的元素，包括其製備和製造過程，可能涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術，因此，對於這些方面，我們可以將商業祕密和技術視為我們的主要知識產權。我們也可以依賴商業祕密保護作為對未來專利申請中可能包括的概念的臨時保護。我們希望依靠CRO和第三方來產生化學分子和重要的研究數據。我們的員工或第三方顧問、供應商或CRO為執行研究、臨牀試驗或製造活動而進行的任何有意或無意的披露，或第三方(例如通過網絡安全漏洞)盜用我們的商業祕密或專有信息，都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。因為我們希望在我們的候選產品的開發和製造中依賴於第三方，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

然而，商業祕密保護不會保護我們免受競爭對手獨立於我們專有技術開發的創新的影響。如果競爭對手獨立開發了一項我們作為商業祕密保護的技術，並就該技術提交了專利申請，那麼我們未來可能無法為該技術申請專利，可能需要競爭對手的許可才能使用我們自己的專有技術，如果

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如果沒有商業上可行的許可條款，那麼我們可能無法完成我們產品的開發或商業化。儘管我們要求我們的所有員工、顧問、合作者、CRO、合同製造商、顧問和任何可以訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，但我們不能保證我們已經與可能或曾經訪問我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息可能不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，一些國家的法律對專有權的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。我們可能需要與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的專有信息，包括商業祕密，包括通過私人或外國行為者的直接入侵，以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這種情況可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們可能會依賴第三方提供的一個或多個In-許可證。如果我們失去這些權利，我們的業務可能會受到實質性的不利影響，如果與一個或多個許可方發生糾紛，我們可能會面臨未來的訴訟，以及我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力可能會喪失或受到限制。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力。我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證，如果有的話，這將對我們的業務產生不利影響。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的技術，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠在此類知識產權下獲得許可，任何此類許可也可能是非排他性的，並可能允許我們的競爭對手訪問向我們許可的相同技術。第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在尋求許可或收購第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些戰略對於我們的候選產品商業化是必要的或有吸引力的。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。我們可能無法成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求獲得的其他候選產品和技術的知識產權。

我們未來可能會與第三方簽訂許可協議，根據該協議，我們將獲得對我們的業務非常重要的知識產權權利。我們使用我們許可的技術的權利取決於這些協議條款的延續和遵守。這些知識產權許可協議可能要求我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或使用費以及其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，我們以未經授權的方式使用許可的知識產權，或者我們受到與破產相關的訴訟，許可協議的條款可能會受到實質性的損害

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這可能會使我們的許可方有權終止與我們各自的協議，這可能會限制我們執行當前業務計劃的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們也可能在未來與第三方簽訂許可協議，根據該協議，我們是轉被許可人。如果我們的分許可方未能遵守其與許可方簽訂的上游許可協議項下的義務，許可方有權終止上游許可，從而終止我們的分許可。如果發生這種情況，我們將不再擁有適用知識產權的權利，除非我們能夠獲得相關權利所有者的直接許可，而我們可能無法以合理的條款或根本無法做到這一點，這可能會影響我們繼續開發和商業化我們的候選產品的能力。

在某些情況下，我們可能無法控制對我們持有許可的專利的起訴、維護或備案，或對第三方強制執行這些專利。因此，我們的成功在一定程度上將取決於我們的許可人獲得、維護和執行對我們許可的知識產權的專利保護的能力，特別是我們獲得獨家權利的那些專利。我們的許可人可能不會以符合我們業務最佳利益的方式成功起訴我們獲得許可的專利申請。即使就這些專利申請頒發了專利，我們的許可人也可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不如我們那樣積極地提起訴訟。如果沒有對我們許可的知識產權的保護，其他公司可能會提供基本上相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的業務前景。此外，我們可能對這些活動或任何其他可能被許可的知識產權擁有有限的控制權。例如，我們不能確定許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們可能對我們的許可人對第三方知識產權侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或者對我們獲得許可的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈。如果我們的許可方未能充分尋求和維護他們控制的專利和應用的專利保護，並及時將此類起訴的控制權讓給我們，我們的競爭對手可能能夠進入市場，這將對我們的業務產生重大不利影響。

此外，在我們的許可或其他上游協議方面可能會出現爭議，包括：

儘管我們努力遵守我們在許可協議下的義務，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議下的義務，因此可能會終止相關許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果任何此類許可內終止，或者如果許可的專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可以自由地營銷或開發類似於

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我們的。此外，如果沒有根據此類許可協議授予我們的權利，我們可能會侵犯作為這些協議標的的知識產權，我們可能會受到許可方的訴訟，如果許可方的訴訟成功，我們可能會被要求向許可方支付損害賠償金，或者我們可能被要求停止被視為侵權的開發和商業化活動，在這種情況下，我們可能最終需要修改我們的活動或產品以繞過此類侵權行為進行設計，這可能會耗費時間和資源，而且可能最終不會成功。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們未來與第三方達成的某些協議可能會限制或推遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或者可能會限制我們從事某些活動的能力。例如，我們可能在未來簽訂不可轉讓或轉讓的許可協議，或需要許可方明確同意才能進行轉讓或轉讓的許可協議。

我們從第三方授權的知識產權可能會受到保留權利的約束。

根據與我們的協議，我們未來的許可人可能會保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途、發表與該技術相關的研究的一般科學發現以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的許可方是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。

政府機構可以提供資金、設施、人員或其他與開發我們擁有或許可的知識產權有關的援助。這些政府機構可能保留了此類知識產權的權利。美國聯邦政府根據《專利和商標法修正案法》(以下簡稱《貝赫-多爾法案》)，對在其財政援助下產生的發明保留某些權利；其中包括在某些特定情況下向第三方授予或要求我們對此類知識產權授予強制性許可或再許可的權利，包括滿足我們不能合理滿足的健康和安全需求，或滿足聯邦法規規定的公共使用要求，或在美國製造產品的權利。任何此類權利的行使，包括這些許可所需的任何此類再許可，都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將許可產品商業化的能力。雖然我們的政策是避免讓我們的大學合作伙伴參與存在聯邦資金可能被混合的風險的項目，但我們不能確保根據貝赫-多爾法案，任何共同開發的知識產權將不受政府權利的影響。如果在未來，我們共同擁有或許可使用受《貝赫-多爾法案》約束的聯邦資金全部或部分開發的對我們的業務至關重要的技術，我們強制執行或以其他方式利用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有和許可的專利和/或應用程序以及我們未來可能擁有或許可的任何專利權的有效期內，定期維護費、續期費、年金費用和各種其他關於專利和/或應用程序的政府費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們依靠我們的外部法律顧問、專利年金服務提供商或我們的許可合作伙伴向非美國專利代理機構支付這些費用。如果這些費用沒有在到期時向美國專利商標局或非美國專利代理機構支付，我們對此類專利或專利申請的權利可能會被放棄或以其他方式受到實質性損害。

美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序性、文件性和其他類似條款。例如，許多

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包括美國和中國在內的國家要求在發明人或發明人所在國家以外的國家尋求專利保護，需要獲得外國申請許可。每個國家關於外國備案許可證的法律各不相同，甚至可能發生衝突。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們知識產權的這些要求。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間一般是自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。例如，美國可能會有基於監管延遲的專利期延長。然而，每一項上市批准只能延長一項專利，而且一項專利只能延長一次，針對單一產品。此外，專利期延長期間的保護範圍不一定擴大到所有專利權利要求，而只適用於在產品上閲讀的經批准的專利權利要求。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們可能會對競爭持開放態度。

鑑於我們的新產品候選產品(如GSBR-1290、ANPA-0073和我們未來的任何候選產品)的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在專利正常到期後最多延長五年，這僅限於經批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。每個批准的產品只能延長一項專利，展期不能從批准之日起延長總專利期超過14年，只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才可以延長。此外，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對適用的候選產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的候選產品。

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知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能無法充分保護我們的業務。以下示例是説明性的：

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第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們以及我們當前或未來合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們當前和任何未來候選產品的能力，以及在不侵犯第三方專有權利和知識產權的情況下使用我們的專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。由於我們所參與的行業的知識產權格局正在迅速發展，而且是跨學科的，因此很難對我們在不侵犯第三方權利的情況下運營的自由進行最終評估。在與我們的候選產品相關的領域中，存在由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，其他人可能會聲稱我們的候選產品侵犯了其他人的專利權，這一風險增加了。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。

我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術可能會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。我們未來可能會參與或受到與我們當前和任何未來候選產品和技術的知識產權相關的對抗性訴訟或訴訟的威脅，包括幹擾或派生、PGR和知識產權訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此有管轄權的法院不得宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們的候選產品(S)和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫(包括通過法院命令)停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品，或者重新設計我們的候選產品或流程以使其不受侵犯，這可能是不可能的，或者可能需要大量的金錢支出和時間。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們當前或任何未來的候選產品，或者迫使我們停止部分或全部業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

對我們主張其專利或其他知識產權的第三方也可以尋求並獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品或迫使我們停止部分業務運營。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的管理層和其他員工資源，導致開發延遲，並可能影響我們的聲譽。

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此外，如果我們的候選產品被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可能會向我們的被許可方和與我們有業務關係的其他方提出侵權索賠，我們可能會被要求賠償這些當事人因這些索賠而遭受的任何損害。這些索賠可能需要我們代表被許可人和其他各方發起或抗辯曠日持久且代價高昂的訴訟，而不管這些索賠的是非曲直。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能會被迫代表這些當事人支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

此外，在任何知識產權訴訟過程中，可能會公佈訴訟的啟動以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有候選產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們的美國存託憑證的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手或其他第三方可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的專利、商標或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人向美國專利商標局或外國專利局隱瞞了相關信息，或在起訴期間做出了誤導性陳述。第三方也可以在授予後的程序中向美國專利商標局提出類似的有效性要求，例如單方面複審、知識產權或PGR，或在美國境外的反對或類似程序中，與訴訟同時進行，甚至在訴訟範圍之外。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。可能存在無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。我們自己的專利中可能存在重複專利，專利審查員(S)在起訴時沒有提出。對於我們已經許可的專利和專利申請，我們可能有有限的權利或沒有權利參與保護任何許可的專利免受第三方的挑戰。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們當前或未來的候選產品的任何未來專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋專利權利要求，或以我們的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止對方使用所涉發明，或根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)條，裁定對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的安全港。涉及我們專利的訴訟或其他程序中的不利結果可能會限制我們的

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有能力主張我們的專利對抗這些方或其他競爭對手，並可能限制或排除我們的能力，排除第三方製造和銷售類似或競爭產品。此外，如果我們的專利和專利申請或我們未來許可方提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止其他公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標。在任何知識產權訴訟中，即使我們勝訴，我們獲得的任何金錢損害賠償或其他補救措施也可能沒有商業價值。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的價格產生實質性的不利影響。此外，我們不能向您保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常持續數年才能結束。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

此外，由第三方引起或由美國專利商標局或外國專利局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能會導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹擾、派生或其他程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。任何強制執行我們知識產權的訴訟或其他程序都可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能無法針對第三方強制執行我們的知識產權。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們已頒發的專利，但由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能頒發的任何專利，提起和強制執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高或不符合我們公司或我們股東的最佳利益，或者可能以其他方式不切實際或不適宜向某些第三方強制執行我們的知識產權。我們的競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財力和更成熟和發展的知識產權組合。在這種情況下，我們可能會決定，更謹慎的做法是簡單地監測情況，或者發起或尋求其他非訴訟的行動或解決方案。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的內部研究計劃、獲得所需技術或其他候選產品的許可，或達成有助於我們將候選產品推向市場的開發合作伙伴關係的能力。

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美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護當前和任何未來候選產品的能力。

美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會增加不確定性和成本，可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的專利價值或縮小我們的專利保護範圍。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(簡稱《萊希-史密斯法案》)簽署成為法律。在實施時，萊希-史密斯法案包括對美國專利法的幾項重大修改，這些修改影響了如何起訴、執行和捍衞專利權。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後訴訟程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。此外，由於這些USPTO授權後訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定專利權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使專利請求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，根據《萊希-史密斯法案》，美國從“先發明”制度過渡到“先申請”制度，在這種制度下，假設滿足其他法定要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們提交涵蓋同一發明的申請之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中聲稱的任何發明。即使在我們擁有有效且可強制執行的專利的情況下，如果另一方能夠證明他們在我們的申請日期之前將該發明用於商業，或者另一方受益於強制許可，我們也不能排除其他人實踐所要求的發明。

USPTO制定了管理Leahy-Smith法案管理的新法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的專利法許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，於2013年3月16日生效。尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務產生負面影響。

此外，美國最高法院最近幾年對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化或執行這些法律和法規的政府機構的變化，或

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