美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

(標記 一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告

對於 ，過渡期從_

佣金 文件編號：001-41160 

ALLARITY 治療公司

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

(401)426-4664

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的，☐是這樣的。不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是的，是☐。不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或在發行人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐，不是☒

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一天，註冊人的非關聯公司持有的有投票權股票的總市值為$3,323,760(以納斯達克資本市場報告的註冊人普通股股票在2023年6月30日的收盤價計算)。每位高管和董事 持有的普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為關聯公司。對於其他目的，此附屬公司地位的確定不一定是決定性的 確定。

截至2024年3月7日，有6,178,892註冊人已發行普通股的股份。

通過引用併入的文檔

ALLARITY 治療公司

截至2023年12月31日的Form 10-K年度報告

索引

本文中使用的 除非上下文另有規定，否則所指的“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指特拉華州的Allarity Treateutics，Inc.

有關前瞻性陳述的特別説明

本《Form 10-K年度報告》(以下簡稱《年度報告》)包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。 我們根據美國《私人證券訴訟改革法》、修訂後的《1934年證券交易法》第21E條以及其他聯邦證券法的安全港條款作出此類前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述。包括有關我們的戰略、未來的臨牀前研究和臨牀試驗、未來財務狀況、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。詞語“預期”、“相信”、“設想”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“尋求”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“ ”項目、“目標”、“目標”、“應該”、“將”將，“或這些詞語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些詞語。前瞻性陳述反映了我們對未來事件的當前看法，是基於假設的，受風險和不確定性的影響。如果這些風險因素或不確定性中的一個或多個成為現實，或者如果任何基本假設被證明是不正確的，我們的實際結果、業績或成就可能與這些前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同 。此外，我們在競爭激烈且瞬息萬變的環境中運營。 不時會出現新的風險和不確定因素，我們無法預測可能對本年度報告中包含的前瞻性陳述產生影響的所有風險和不確定因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。本年度報告中有關Allarity的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

這些 前瞻性陳述基於截至本報告日期的可用信息以及當前預期、預測和 假設，涉及許多風險和不確定性。我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務， 因此，前瞻性陳述不應被視為代表我們在任何後續日期的觀點，並且我們不承擔任何義務來更新前瞻性陳述以反映它們作出之後的事件或情況，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因，除非適用的證券法可能要求。

第 部分I

第 項1.業務

概述

Allarity 是一家臨牀階段的精準藥物製藥公司，利用Allarity的核心技術藥物反應預測器(DRP)，積極推進針對難治性癌症患者的特許腫瘤學療法^®)平臺，以確定最有可能從任何個人療法中獲得臨牀益處的患者。2023年第四季度，Allarity對其業務進行了重大 調整，以與當前的財務現實保持一致，並精簡Allarity渠道，以便將資源 集中在最有可能創造中短期價值的臨牀資產上。投資組合中的其他資產，即 dovitinib和Ixempra，分別已被終止或被剝奪權利。外部資產，即2X-111、LiPlaCI和Irofulven， 由合作伙伴自行決定在各種情況下獨家開發，Allarity的支持僅限於DRP^®每項資產的技術。我們的DRP^®這項技術已經在廣泛的治療方法和腫瘤類型中得到了廣泛的驗證，在匹配合適的患者和合適的藥物方面具有高度的準確性。通過識別那些對癌症治療有反應和不有反應的患者，DRP^®配對診斷平臺具有 通過隔離和登記最有可能受益的患者來改變癌症治療發展的潛力。 因此，臨牀試驗可以更小、更有效，並可以提供深刻的臨牀結果，從而提高了 臨牀和監管成功的可能性。Stenoparib(以前稱為E7449或2X-121)是一種新型的聚合ADP核糖聚合酶(PARP)和Tankyrase的雙重抑制劑，這兩種酶在WNT途徑中至關重要。Stenoparib目前正在進行一項第二階段的臨牀研究，研究對象是那些已被預先選擇使用Stenoparib DRP進行登記的晚期復發卵巢癌患者^®。根據2023年12月5日的新聞稿，這項試驗在經過大量預治療的晚期卵巢癌患者中出現的臨牀數據顯示，所有可評估的患者都有良好的臨牀益處，其中包括一名完全緩解的患者(即，沒有活動性疾病)。

2023年，Allarity任命了兩名新的獨立董事進入董事會-勞拉·本傑明博士和Joe·瓦扎諾。董事會主席Jerry·麥克勞克林、本傑明博士和巴扎諾先生決定用託馬斯·詹森取代首席執行官詹姆斯·卡倫先生。延森擔任臨時首席執行官，也是Allarity的聯合創始人。他不僅在DRP方面有豐富的經驗^®平臺 也有資本募集。Jensen先生目前正在精簡組織及其財務，以支持針對卵巢癌的司諾帕利的重點開發。

我們公司使用DRP開發新的癌症治療藥物的方法^®站臺

我們專注於解決腫瘤學中未得到滿足的主要需求的方法利用了我們管理層在抗癌藥物發現和開發方面的專業知識以及在部署Allarity專有DRP方面的專業知識^®用於識別其腫瘤具有特定基因表達的患者的平臺 反映藥物敏感性的高可能性簽名。因此，我們圍繞我們授權的臨牀資產的物質組成創造了大量的知識產權。我們方法的基礎包括：

雖然 我們尚未成功獲得任何候選治療藥物或輔助診斷藥物的監管或營銷批准，但我們相信我們的方法有可能通過識別和選擇更有可能對治療有反應的患者羣體來減少藥物開發的成本和時間，但我們的戰略涉及風險和不確定性，這與其他 生物技術公司不同，後者只專注於沒有臨牀開發歷史的新候選治療藥物。通過利用我們的DRP^®作為為我們的每個候選治療方案生成特定藥物診斷的平臺，我們相信 我們的候選治療方案有潛力通過只選擇最有可能從我們的候選治療方案中受益的患者來推進個性化醫療的目標。此外，此預選擇將不太可能從特定療法中受益的患者排除在外，使這些患者能夠找到更有效的治療方案。正如本報告中所使用的，有關使用我們專有的DRP的聲明^®配套診斷程序或我們專有的DRP^®平臺或我們所觀察到的候選療法可能具有抗癌或抗腫瘤活性或在患者羣體中觀察到耐受性良好 不應被解釋為我們已經解決了任何候選療法或DRP的所有安全性和/或有效性問題^® 伴隨診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

我們的主要臨牀資產，Stenoparib

Stenoparib是一種新的DNA損傷修復酶PARP的抑制劑。與其他PARP抑制劑不同，斯通帕利布還抑制Tankyrase，Tankyrase是WNT途徑中至關重要的酶，該途徑通常在許多不同的癌症中激活，推動癌細胞存活、增殖以及侵襲和轉移。Stenoparib以前是由衞材公司(Eisai)通過第一階段臨牀試驗開發的。我們已經獲得了開發、使用和銷售速效帕利布的知識產權許可。因此，我們必須履行這些許可協議下的所有義務，包括向Esai Pharmticals支付重大開發里程碑的費用 ，以及如果我們獲得司諾帕利的上市批准，未來銷售的特許權使用費。如果我們未能履行我們的許可協議規定的義務，我們可能會失去該候選治療藥物的知識產權，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。我們目前正在推進這種候選治療卵巢癌的第二階段臨牀試驗，在美國和歐洲的試驗地點聯合使用針對狹窄單抗的DRP^®FDA之前已批准研究設備豁免(IDE)申請的伴隨診斷，預期將患者納入臨牀 試驗。

作為一家新興成長型公司和規模較小的報告公司的影響

我們 是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定義的“新興成長型公司”，我們 打算利用適用於其他不是“新興成長型公司”的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案 404(B)節的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務， 並免除就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何黃金降落傘支付進行不具約束力的諮詢投票的要求。此外，《就業法案》第107條還規定，“新興成長型公司”可以利用《證券法》第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期，遵守新的或修訂後的會計準則。

此外， 我們是S-K條例第10(F)(1)項所界定的“較小的報告公司”。即使在我們不再符合 新興成長型公司的資格後，我們仍有可能符合“較小的報告公司”的資格，這將使我們能夠繼續利用許多相同的信息披露豁免，包括在我們的定期報告和委託書中僅列報經審計的財務報表的最近兩個財年，並在高管薪酬方面減少披露義務。 如果(I)非關聯公司持有的我們的股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於1億美元，並且 非關聯公司持有的我們的股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家較小的報告公司。就我們利用這種減少的披露義務而言， 也可能使我們的財務報表難以或不可能與其他上市公司進行比較。

企業信息

我們的前母公司Allarity Treateutics A/S於2004年由我們的首席科學官Steen Knudsen博士以及我們的投資者關係臨時首席執行官董事和高級副總裁Thomas Jensen於2004年在丹麥創立，他們兩人都曾是丹麥技術大學的 學術研究員，致力於推進新穎的生物信息學和診斷方法，以提高癌症患者對治療的反應。2021年5月20日，我們與Allarity收購子公司Allarity收購子公司、我們的特拉華州全資子公司(“收購子公司”) 與根據丹麥法律成立的Aktieselskab公司Allarity Treeutics A/S簽訂了重組計劃和資產購買協議(“資本重組 股份交換”)。根據資本重組股份 交換條款，我們的收購子公司於2021年12月20日以我們普通股的股份 收購了愛立信治療公司A/S的幾乎所有資產和負債，我們的普通股於同一天在納斯達克全球市場開始交易。見第 節“業務-資本重組股份交換、資產收購和融資。”

我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州波士頓學校街24號2樓，郵編：02108，我們的電話號碼是(401)426-4664。我們的公司網站地址是Www.allarity.com。我們網站上包含的或通過我們網站訪問的信息不是本報告的一部分，本報告中包括我們的網站地址僅作為非活動文本參考。

Allarity 及其子公司擁有或有權使用與其業務運營相關的商標、商號和服務標誌。此外，他們的名稱、徽標和網站名稱和地址是他們的商標或服務標誌。本報告中出現的其他商標、商標名和服務標記均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，在某些情況下，本報告中提及的商標、商號和服務標記未列出適用的。^®、™和 SM符號，但它們將根據適用法律在最大程度上維護其對這些商標、商品名稱和服務 標記的權利。

生意場

此 年度報告包含有關我們的行業、我們的業務和我們的候選治療 市場的估計、預測和其他信息，包括有關這些市場的估計規模和某些醫療條件的發生率的數據。我們從我們的內部估計和研究以及由包括政府機構在內的第三方進行的學術和行業研究、出版物、調查和研究中獲得了本年度報告中列出的行業、市場和類似數據。在某些情況下，我們不會明確提及此數據的來源。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定性的影響，實際事件或情況可能與本信息中假定的事件和情況大不相同。雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，但此類研究 尚未得到任何第三方的驗證。

我們的 公司歷史

我們 於2004年由我們的首席科學官Steen Knudsen博士、我們的臨時首席執行官董事 和投資者關係部的高級副總裁(Thomas Jensen)於2004年在丹麥創立，他們兩人都曾是丹麥技術大學的學術研究人員，致力於推進新型生物信息學和診斷方法，以提高癌症患者對治療的反應。於2021年5月20日，我們與Allarity收購子公司、我們的特拉華州全資子公司Allarity收購子公司(“收購子公司”)和根據丹麥法律成立的Aktieselskab公司Allarity Treeutics A/S簽訂了重組計劃和資產購買協議(“資本重組股份交換”)。根據資本重組股份交易所的條款，我們的收購 Sub於2021年12月20日以我們的普通股 換取了Allarity Treeutics A/S的幾乎所有資產和負債，我們的普通股於同一天在納斯達克開始交易。

我們的 業務

我們的 DRP^®伴侶診斷平臺已由我們在35項由其他公司進行或贊助的臨牀試驗中使用回溯性觀察研究進行了回顧性驗證。FDA認為回溯性觀察性研究 是指研究確定人羣並根據歷史數據(即研究開始前生成的數據)以及在設計研究時確定的相關變量和結果來確定暴露/治療。請看， FDA真實世界證據計劃框架，第6頁(2018年12月)，Https://www.fda.gov/media/120060/download。 FDA已接受我們的追溯驗證，以支持兩個IDE應用程序進行臨牀試驗，其中一個是關於LiPlaCis的^®另一種是關於司多帕利布的。然而，雖然回溯性研究指導我們的伴隨診斷的臨牀開發，但為了獲得FDA的PMA，通常需要進行前瞻性臨牀試驗。

我們 於2021年12月21日向FDA提交了一份新藥申請(NDA)，用於我們的dovitinib-DRP選擇的患者的mRCC的三線治療，該候選藥物現已被取消優先順序。dovitinib是一種第二代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)^® 伴隨診斷。隨後，FDA確定我們的保密協議不夠完整，不允許進行實質性審查 ，因此不接受保密協議的備案。FDA斷言的主要拒絕理由涉及我們使用諾華公司在針對索拉非尼(拜耳)的“優勢”終點研究中生成的前期3期臨牀試驗數據，以支持與DRP相關的“非劣勢”終點。^®多維替尼配對診斷。我們預計，FDA將要求進行預期的3期臨牀試驗以及額外的劑量研究，然後才能獲得監管部門批准多維替尼作為單一療法及其伴隨的診斷多維替尼-DRP。我們已經決定，將多維替尼作為mRCC的單一療法進行這些研究的成本、風險和潛在好處不再是獲得監管或商業成功的最佳途徑。

雖然我們因新冠肺炎疫情而受到延誤，但我們繼續擴大正在進行的第二階段臨牀試驗中的患者人數 ，以進行我們的優先計劃：斯奈帕利布，關鍵的DNA損傷修復酶PARP的新型雙重抑制劑，以及Tankyrase，WNT途徑中的關鍵酶 ，與許多癌症類型有關。我們還打算機會性地收購其他有希望的腫瘤學資產， 可以從DRP中受益^®基於平臺的患者身份識別。我們的多維替尼和Ixempra計劃已被取消優先級。 諾華公司已終止多維替尼的許可協議。這些主動削減流水線的決定使我們能夠將所有資源 投入到Statoparib的開發中。

私募(PIPE融資)

與資本重組股份交易所於2021年5月20日籤立的同時，吾等與機構投資者(“投資者”)訂立證券購買協議(“SPA”)及相關協議，其中吾等同意出售，而投資者同意 購買20,000股我們A系列優先股及額外購買我們普通股的認股權證(“PIPE 認股權證”)，總購買價為2,000萬美元，成交條件為完成我們的資本重組 股份交換並將我們的普通股在納斯達克上市。在執行SPA的同時，吾等還與投資者簽訂了登記 權利協議(“RRA”)，其中吾等同意登記的普通股數量等於 轉換A系列優先股時可發行的普通股的最大數量，轉換價格等於80,000,000美元的20%除以當時已發行的普通股數量(“底價”)價格 加上行使PIPE認股權證時可發行普通股的125%。即最多12,618,590股我們的普通股。 該等股票是在2021年9月13日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記書(美國證券交易委員會 檔號333-259484)上登記轉售的，該登記書於2021年12月20日宣佈生效。根據RRA條款，如果我們未能保持註冊聲明的有效性 超過RRA中規定的允許寬限期，我們將在我們未能保持註冊聲明的有效性時產生相當於投資者投資2%的某些註冊延遲付款 ，並在此後每隔 支付一次。未能保持註冊聲明的有效性也構成A系列優先股指定證書下的“觸發事件” ，這將導致應計和支付股息，並使投資者有權贖回其剩餘的A系列優先股，溢價最低為A系列優先股轉換金額的125%，如下所述。

同時，隨着其資本重組股票交易所的關閉，我們根據SPA結束了PIPE投資。2021年12月20日，我們以每股1,000美元的價格發行了20,000股A系列優先股，並向投資者發行了普通股認購權證，以9.9061美元的初始行權價向投資者購買2,018,958股普通股 ，總購買價為2,000萬美元。 A系列優先股的每股有權以9.9061美元的初始固定轉換價轉換為我們的普通股。然而， 如果(I)我們普通股的價格在一段時間內低於9.9061美元(“價格失敗”)；或者 (2)如果我們的普通股在確定日期之前的前一個交易日結束的10個交易日內在納斯達克上的每日美元總交易量(如彭博社報道的) 除以(Y)10，除以(Y)10，小於1,500,000美元(“成交量最大故障”)，A系列優先股的每股股票有權以 至90%的價格轉換，價格等於緊接交割前10個交易日內最低的兩個VWAP之和除以2(“90% 轉換價格”)，但不低於底價，或在該價格失敗或成交量最大失敗時，我們普通股在轉換前10天內的日均美元成交量除以10的總和小於2,000,000美元(“成交量交替失敗”)。則A系列優先股每股有權按固定的 換股價或等於緊接交割前10個交易日內最低的兩個VWAP之和的80%除以2(“80%換股價”)的較低價格(“80%換股價”)轉換，但不低於底價(該等90%換股價或80%換股價，視情況而定，為“替代換股價”)。如果發生指定證書中定義的特定“觸發事件”，例如違反註冊權協議、暫停交易或我們在行使轉換權時未能將A系列優先股轉換為普通股、在行使管道認股權證時未能發行我們的普通股、未能在任何股息日宣佈並向任何持有人支付任何股息、我們的債務或合同義務的某些違約，或“破產觸發事件”(如指定證書中所定義)，那麼，只要觸發事件繼續，我們可能需要支付增加到A系列優先股所述價值的股息，金額為每年18%，但每季度以現金支付，或者贖回A系列優先股，金額至少為A系列優先股轉換金額(如指定證書中定義)的125%或A系列優先股轉換金額的125% ，以替代轉換價格轉換為我們的普通股。如果我們遇到“控制權變更”(在指定證書中定義)，我們還可能被要求 贖回A系列優先股，至少為其轉換金額的125%。此外，如果我們的普通股在納斯達克開始交易後30天 轉換前10天的日均美元成交量除以10的和小於2,500,000美元，那麼A系列優先股將有權獲得相當於A系列優先股聲明價值增加8% 或每股聲明價值增加80美元的一次性股息，即A系列優先股每股聲明價值1,080美元。這筆股息是在2022年第一季度支付的。Alarity治療公司A系列可轉換優先股指定證書於2021年9月13日作為公司註冊説明書的附件3.4以S-1表格的形式提交給美國證券交易委員會。

於2022年5月4日，本公司與投資者簽訂了一份日期為2022年4月27日的容忍協議和豁免，其中投資者確認在2022年4月27日之前沒有發生指定證書中定義的觸發事件，第5(A)(Ii)條下的觸發事件將於2022年4月29日發生，並且由於登記延遲付款， 公司有義務根據RRA支付，以及公司根據指定證書有義務支付的額外金額，以及在簽署容忍協議和豁免時支付的因準備容忍協議和豁免而產生的投資者法律費用，共計538,823美元，只要公司支付在簽署容忍協議和豁免後根據RRA到期並應支付的登記延遲付款，投資者同意不行使因指定證書第5(A)(Ii)節和PIPE認股權證第4(C)(Ii)節下的觸發事件而產生的指定證書項下的任何權利或補救措施，直至(I)緊接破產觸發事件發生日期之前的日期，(Ii)指定證書第(Br)5(A)節下任何其他觸發事件的發生日期(不包括僅因指定證書第(Br)(Ii)節和管道認股權證第4(C)(Ii)節而引起的任何觸發事件)，(Iii)本公司根據容忍協議 任何違約及豁免的時間，(Iv)其中所界定的可轉售日期及(V)2022年6月4日，其後延展至2022年6月20日(該期間為“容忍期”)。倘若本公司並無違反其於轉售可供出售日期後緊接交易日起生效的寬免協議及豁免項下的義務，則投資者同意放棄 因指定證書第(br}5(A)節及管道認股權證第4(C)(Ii)節下的觸發事件而可能於寬限協議及豁免日期之前產生的指定證書項下可能產生的任何權利或補救。轉售可用日期於2022年6月6日實現，導致投資者放棄因指定證書第5(A)節和PIPE認股權證第4(C)(Ii)節下的觸發事件而可能在容忍協議和豁免日期之前產生的指定證書下的任何權利或補救 。

於2022年6月6日，吾等與3i，LP訂立該《容忍協議及豁免第一修正案》(“該修訂”) ，將《容忍協議》第2節第5款下的寬限期及於2022年4月27日(“原協議”)的豁免日期由2022年6月4日延長至2022年6月20日。此外，雙方同意，2022年6月20日的忍耐期也可以再延長15天至2022年7月5日，條件是本公司將於2022年6月20日取消因3i，LP根據日期為2022年5月2日和3i的轉換通知而發行的441,005股公司普通股的限制性圖例。 根據美國證券交易委員會規則144(B)(1)(I)，有限責任公司可以不受限制(包括數量限制)出售轉換股份。

2022年12月9日，本公司與3i，LP簽訂了一項書面協議，該協議規定，根據A系列優先股指定證書的第8(G)節，訂約方同意將兑換價格(定義見指定證書) 修訂為：(I)緊接兑換日期(定義見指定證書)前交易日的收市價(定義見指定證書)及(Ii)緊接兑換日期前五個交易日普通股的平均收市價(定義見指定證書)，直至本公司及3i同意終止該定義為止。

2024年1月14日，根據2024年1月14日3i，LP過橋貸款的條款，本公司將3i交易所權證的轉換價格從1.00美元修改為0.4476美元，從而將未償還的交易所權證數量從2023年12月31日的4,407,221份增加到2024年1月14日的9,846,339份。同樣在2024年1月14日，A系列優先股已發行的1,417股 的轉換價格從1美元修訂為0.4476美元。我們向特拉華州州務卿提交了修訂和重新發布的A系列可轉換優先股指定證書(“第五修正案”)的第五份修訂證書，以反映A系列優先股的新轉換價格為0.4476美元。按A系列優先股每股1,080美元的聲明價值計算，修訂後的每股價格為0.4476美元，截至2024年1月14日，1,417股可轉換為3,419,035股普通股 。

2024年2月13日，根據2024年2月13日3i，LP過橋貸款的條款，本公司將3i交換權證的轉換價格從0.4476美元修改為0.4050美元，從而將未償還的交換權證數量從2024年1月18日的9,846,339份增加到2024年2月13日的10,882,028份。公司還同意儘快將A系列優先股的轉換價格修訂為 相當於0.405美元。我們向特拉華州州務卿提交了A系列可轉換優先股修訂和重新指定證書(“第六修正案”)的第六份修訂證書，以反映A系列優先股的新轉換價格0.405美元。按A系列優先股每股1,080美元的聲明價值計算，每股0.405美元的修訂價格導致1,296股可轉換為3,456,000股普通股。

過渡性貸款

於2022年11月22日，本公司與3i，LP訂立有抵押票據購買協議(“有抵押票據購買協議”) ，以提供過渡性貸款以將本公司的現金流失延長至2022年12月31日以後，以便本公司有更多時間 完成修訂其註冊證書以增加其法定股本及建議拆分反向股票以促進額外資本投資(“過渡性貸款”)。根據擔保票據購買協議，公司 已授權出售和發行三張3i本票，第一張本金總額為350,000美元的票據將於成交時發行(於2022年11月收到)；第二張本金為1,666,640美元的票據將於成交時發行 ，該票據將向3i，LP支付1,666,640美元，金額定義見 指定證書中定義的替代轉換下限金額，於2022年7月14日開始產生；第三筆本金總額為650,000美元的票據，涉及 一筆新貸款，將在本公司向美國證券交易委員會提交與已登記發售相關的登記聲明後獲得資金。截至2022年12月31日，所有票據均已發行並未償還。每張3i期票於2024年1月1日到期，年利率為5%，並根據擔保協議以公司的所有資產為抵押。此外，如果3i，LP在3i本票到期日或其他償還日期之前完成未來的股權融資，則3i，LP可以 將3i本票交換為公司普通股或其他股權證券，交換價格相當於出售給其他購買者的股權證券的最低每股價格，向下舍入到最接近的整股。此外，公司可選擇贖回每張3i本票 及其賺取的利息，如果公司在一次融資中獲得至少500萬美元的總收益，且金額最高可達融資總收益的35%，則持有人可要求贖回。

於2023年4月19日，3i向本公司提供了一筆350,000美元的貸款，並以日期為2023年4月19日的有擔保本票(“4月本票”)為證。

於2023年4月20日，本公司與3i訂立取消債務協議，該協議於4月招股結束時生效。 於完成發售時，根據取消債務協議的條款，本公司於債券項下的所有未償債務(定義見該協議)及本公司欠3i的替代轉換金額(定義見該協議)已悉數清償。 據此，在從4月份發售的部分收益中支付3,348美元現金後，3i 在沒有采取任何額外進一步行動的情況下終止了與此相關的任何和所有義務。

於2023年6月29日，本公司與3i訂立有擔保票據購買協議(“2023年6月底購買協議”)，據此，3i於2023年6月30日購買本金為350,000美元的有擔保本票(“3i 6月期票”)。該票據於2023年7月31日到期，年利率為5%，並根據日期為2023年6月29日的某項擔保協議(“擔保協議”)以本公司所有 資產作抵押。根據2023年6月的購買協議，公司於2023年6月30日向特拉華州州務卿提交了第二份修訂證書。從7月份發行的收益中，公司於2023年7月10日贖回了3i 6月本票，贖回了351,000美元的 現金。

於2024年1月18日，吾等與3i訂立證券購買協議，據此，吾等發行及出售3i於2025年1月18日到期的本金總額為440,000美元的高級可轉換本金票據(“第一張票據”，連同購買協議及“交易文件”)，總購買價為400,000美元，相當於約 10%的原始發行折扣(“交易”)。我們同意將出售票據所得款項淨額用作應付帳款及營運資金用途。除非交易文件另有説明，否則未經買方事先書面同意，吾等不得預付票據本金的任何部分。

於2024年2月13日(“第二次成交”)，雙方簽訂了一份有限放棄協議(“放棄協議”) ，並同意第二次成交可於2024年1月18日之後的第30個日曆日之前完成。雙方還 放棄僅與第二次成交相關的、根據《採購協議》第2.3條可能享有的任何權利或補救措施，包括僅因加速第二次成交而在《採購協議》下觸發的任何終止、違約、修改、加速或取消的權利。於第二次交易完成時，吾等向買方發行及出售本金總額為440,000美元(“本金”)於2025年2月13日到期的高級可轉換 本票(“第二次 票據”)，連同日期為2024年1月18日的第一次票據及購買協議(“第二次交易文件”) ，總購買價為400,000美元，相當於約10%的原始發行折扣(“第二次交易”)。 我們同意將出售第二次票據所得款項淨額用作應付賬款及營運資金。除非交易文件另有説明，否則未經買方事先 書面同意，我們不得預付第二張票據本金的任何部分。

修改A系列優先股指定證書

2022年11月22日，公司修訂了A系列優先股指定證書第12節，規定了投票權 。受9.99%實益持股比例限制的限制，A系列優先股的持有者有權對提交股東批准的所有事項進行表決 與普通股股份一起投票，作為單一類別，按“折算價格”(在任何調整前最初為每股9.9061美元)按“折算價格”進行表決(將 四捨五入至最接近的整數，並使用記錄日期來確定有資格就該等事項投票的公司股東)， 除非法律要求(包括但不限於，公司註冊證書或A系列優先股指定證書另有明文規定。上述投票權於2023年2月28日到期。

於2022年12月9日，本公司與3i訂立書面協議，該協議規定，根據A系列優先股指定證書 第8(G)節，雙方同意將換股價修訂為指以下較低者：(I) 緊接換股日期前一個交易日的收市價及(Ii)緊接換股日期前五個交易日(截至及包括2023年1月19日)普通股的平均收市價 。在持有人的選擇下，發生的任何轉換都應是自願的，持有人應在列出當時最低價格的轉換通知上以書面形式證明其選擇了正在轉換的系列 A。管理層確定，對換股價格所作的調整 不是對換股價的修改，允許本公司隨時調整換股價格，而指定證書的其他條款保持不變。

2023年1月23日，我們和3i修改了2022年12月8日簽訂的信函協議，規定將A系列優先股轉換價格(“A系列優先股轉換價格”)一詞修改為：(I)A系列優先股指定證書(“A系列指定證書”)前一個交易日的收盤價(定義見A系列優先股指定證書) ；(Ii)緊接轉換日期前五個交易日普通股的平均收盤價。交易日(如A系列指定證書中定義的 )將一直有效，直到我們和3i終止為止。

於2023年4月20日，本公司與3i 訂立若干修訂及交換協議(“交換協議”)，據此，雙方同意(其中包括)於四月發售完成後，(I)修訂A系列可轉換優先股(“經修訂COD”)指定證書 ，其中取消A系列優先股 股票贖回權及股息(經修訂COD規定的若干例外除外)，(Ii)以3i實益擁有的50,000股C系列優先股(“C系列股份”)換取5,577股A系列優先股(“交易所股份”)；(3)交換購買於2021年12月20日發行的普通股的認股權證至3i(“原始認股權證”)，以換取新認股權證(“交易所認股權證”)，反映行權價為30.00美元(“新行權價”)，並代表有權收購315,085股普通股(“新認股權證股份”)。

除滿足或豁免交換協議所載的慣常及附加成交條件外，交換協議預期的交易 須受(A)發售完成及(B)向特拉華州州務卿提交經修訂的 COD的約束。2023年4月21日，交換協議預期的交易完成 ，向3i發行了交換權證和交易所股票，原始認股權證和C系列股票被註銷。 此外，2023年4月21日，經修訂的COD已提交給特拉華州國務卿。

於2023年4月20日，本公司亦簽訂《債務註銷協議》。根據該協議，由3i實益擁有的1,550股A系列優先股(“贖回股份”)被悉數贖回，購買價為1,652美元， 贖回價格從4月份發售所得款項中以現金支付。本公司亦於二零二三年五月二十日訂立於二零二三年五月二十日生效的首份註冊權協議修正案(“RRA”)，以修訂RRA項下的若干定義條款，以包括交易所股份、新認股權證股份及票據轉換 股份。

於2023年4月21日，就交換協議項下擬進行的交易，本公司向特拉華州州務卿提交經修訂及重訂的A系列可轉換優先股指定證書(“經修訂及重訂的A系列優先股”)。修訂和重新修訂的A系列優先股贖回權取消了A系列優先股贖回權和股息(除其中規定的某些例外情況外)，並規定將A系列優先股轉換為普通股，轉換價格相當於4月份發行的普通股的價格，每股30.00美元，並基於 每股1,080美元的聲明價值。經修訂及重訂A系列股權後，本公司確定A系列優先股符合權益定義，並將其從夾層權益中重新分類。

於2023年5月30日，本公司向特拉華州州務卿提交經修訂及重訂的A系列優先股指定證書修正案 ，以修訂A系列優先股的投票權，其中包括為A系列優先股提供額外投票權。

根據經修訂的COD，A系列優先股的持有人擁有以下投票權：(1)A系列優先股的持有人 有權就特別會議上提出的所有事項與普通股作為一個單一類別進行表決，其基礎是使用30.00美元的轉換價格，並基於所述價值1,080美元，但受益所有權限制為9.99%，以及(2)此外，A系列優先股的持有人已授予董事會投票權，僅為滿足 滿足法定人數及投下必要的票數以通過本公司已發行及已發行普通股的反向股份拆分(“反向股份拆分方案”)，以及根據特拉華州法律就就反向股份拆分(“延會方案”)而召開的任何股東大會休會，這將“反映”普通股及A系列優先股持有人就反向股份拆分方案及延會方案作為單一類別一起投票的投票。董事會可表決的A系列優先股每股投票數等於(1)(1)A系列優先股最初於2021年12月20日發行時的原始合計聲明價值(根據A系列優先股的原始聲明價值1,000美元乘以20,000股A系列優先股計算)和(2)1,200,000美元，即C系列優先股最初發行時的收購價 ；除以(Y)30.00美元的換算價。如果董事會決定投票，則必須以與普通股和A系列優先股持有人投票的方式和比例相同的方式和比例投票經修訂的COD產生的所有選票， 作為單一類別投票。授予其持有人的與反向股票拆分提案和休會提案2相關的A系列優先股投票權於2023年7月31日自動到期。

於2023年6月6日，3i與本公司訂立單獨的有限豁免及修訂協議，據此，3i(“3i放棄協議”) 同意放棄根據日期為2021年12月20日的A系列優先股證券購買協議、交易所 協議及與4月發售有關的證券購買協議授予的若干權利，以換取(其中包括)修訂A系列優先股的換股價格以相等於7月發售普通股的公開發行價。在7月份發行完成後，A系列優先股的轉換價格降至4.50美元。於2023年7月10日，本公司 提交經修訂及重訂的A系列優先股指定證書第三次修訂證書(“第三次 修訂”)，以更改換股價格。

關於2023年9月的誘因函件及其中擬進行的交易，本公司與3i，LP訂立了一份 有限豁免協議(“豁免”)，根據該協議，3i，LP同意準許提交轉售登記聲明 本公司與3i，LP的若干協議並不準許提交轉售登記聲明。作為加入豁免的考慮，公司同意在可行的情況下儘快將A系列可轉換優先股的“轉換價格”修訂為相當於1.00美元。2023年9月22日，公司向特拉華州州務卿提交了修訂後的A系列可轉換優先股指定證書(“第四修正案”)的第四次修訂證書，以反映A系列優先股的新轉換價格 1.00美元。此外，由於發行誘導權證，根據交換權證的條款，於2023年9月，可行使的股份數目及交換權證的行使價分別調整為9,452,667股普通股及每股1.00美元。

2024年1月14日，根據2024年1月14日3i，LP過橋貸款的條款，本公司將3i交易所權證的轉換價格從1.00美元修改為0.4476美元，從而將未償還的交易所權證數量從2023年12月31日的4,407,221份增加到2024年1月14日的9,846,339份。同樣在2024年1月14日，A系列優先股已發行的1,417股 的轉換價格從1美元修訂為0.4476美元。我們向特拉華州州務卿提交了第五修正案，以反映A系列優先股的新轉換價格0.4476美元。按A系列優先股每股1,080美元的聲明價值計算，修訂後的每股價格為0.4476美元，截至2024年1月14日，1,417股可轉換為3,419,035股普通股 。

2024年2月13日，根據2024年2月13日3i，LP過橋貸款的條款，本公司將3i交換權證的轉換價格從0.4476美元修改為0.4050美元，從而將未償還的交換權證數量從2024年1月18日的9,846,339份增加到2024年2月13日的10,882,028份。公司還同意儘快將A系列優先股的轉換價格修訂為 相當於0.405美元。我們向特拉華州州務卿提交了第六修正案，以反映A系列優先股的新轉換價格0.405美元。按A系列優先股每股1,080美元的聲明價值計算，修訂後每股0.405美元的價格導致1,296股可轉換為3,456,000股普通股。

修改A系列優先股的轉換價格

2022年12月9日，本公司與A系列優先股流通股持有人3i，LP簽訂了一項書面協議 ，該協議規定，根據指定證書第8(G)節，雙方同意將轉換價格(在該指定證書中定義的)修改為以下較低的價格：(I)緊接轉換日期(在指定證書中定義的)之前的交易日的收盤價(在指定證書中定義的)和(Ii)在緊接轉換日期之前的五個交易日(在指定證書中定義的)至2023年1月19日(包括該日)的普通股的平均收盤價。LP修訂了Letter協議，規定轉換價格將一直有效，直至本公司和3i，LP終止。

設立B系列優先股

2022年11月22日，公司董事會設立了B系列優先股，每股票面價值0.0001美元(“B系列優先股”)。B系列優先股每股有400票，並受某些贖回權和投票權的限制 。見圖中標題為“股本説明--B系列優先股。”

發行B系列優先股股息

自2022年12月5日起，公司向截至2022年12月5日收盤時登記在冊的股東發放股息如下：(I)每股已發行普通股換0.016股B系列優先股；及(Ii)每股A系列優先股換1.744股B系列優先股。總計發行190,786股B系列優先股 作為股票股息。

年度股東大會和B系列優先股的贖回

2023年2月3日，我們召開了之前休會的年度股東大會(“年會”)。九項提案 提交給我們的股東在年度會議上進行表決，其中包括增加授權股份數量的提案 和實施反向股票拆分的提案。於股東周年大會結束時，所有190,786股B系列優先股 全部自動贖回，B系列優先股持有人只有權收取贖回收購價 ，即B系列優先股每股0.01美元。此外，增加授權股份數量和實施反向股票拆分的建議沒有在股東周年大會上獲得必要的股東投票通過。鑑於我們的融資需求和我們作為A系列優先股和PIPE認股權證持有人對3i，L.P.的義務，我們進行了私募發行 ，據此我們發行了50,000股C系列優先股。

設立C系列優先股並出售C系列優先股

2023年2月24日，該公司向特拉華州州務卿提交了一份C系列可轉換可贖回優先股(“C系列優先股”)的優先股、權利和限制指定證書，指定50,000股其授權和未發行的優先股為C系列優先股，聲明價值為每股27.00美元。2023年2月28日，本公司提交了一份C系列COD修正證書(“COD修正案”)，以澄清基於C系列COD(COD修正案，連同C系列COD，“COD”)中提供的定義的轉換價格和底價的條款。B系列優先股的每股 有620個投票權，並受某些贖回權和投票限制的限制。見圖 中標題為“股本説明--C系列優先股。”

於2023年2月28日，吾等與3i，L.P.訂立SPA，買賣50,000股C系列可轉換可贖回優先股 每股面值0.0001美元的C系列優先股，收購價為每股24美元，認購總額相當於總收購價120萬美元的認購 (“C系列發售”)。該等股份 可轉換為本公司普通股，但須受COD條款規限。C系列優先股的轉換價格最初等於以下較低者：(I)0.182美元，即普通股在納斯達克 全球市場(反映在納斯達克網站上)在緊接原始發行日期 (定義於交易價格)之前的交易日(如交易價格)的官方收盤價；和(Ii)以下較低者：(X)緊接轉換日期或其他決定日期前一個交易日，納斯達克全球市場普通股的官方收市價(如在納斯達克反映的 )；以及(Y)緊接轉換日期(定義見交易及結算價格)或其他釐定日期之前5個交易日，納斯達克全球市場普通股的正式收市價(如納斯達克反映)的平均 ，或有待本協議調整的其他決定日期(“轉換 價格”)，轉換價格不低於0.0370美元(“底價”)。如果轉換日期的轉換價格 低於適用的底價(如果不是前一句)，則在任何此類轉換日期，公司將根據持有人以書面形式向公司提交的電匯指示，以現金形式向持有人支付現金，從合法的資金中電匯，並立即可用於支付。等於乘積 乘以(A)較高的(I)普通股在緊接上述轉換日期前一個交易日的交易價格和(Ii)適用轉換價格和(B)減去(I)在適用的股票交割日已交付(或將交付)給持有人的普通股數量從(Ii)除以(X)持有人所選擇的適用轉換金額所得的商數所得的乘積 成為C系列優先股適用轉換的標的，通過(Y)適用的轉換價格，但不影響該定義的第(X)款。此次發行於2023年2月28日結束。

就C系列發售而言，與SPA同時，本公司與3i，L.P. (“RRA”)訂立登記權協議，根據該協議，本公司須向美國證券交易委員會提交登記聲明，登記因股份可能轉換而發行的普通股以供轉售 。根據RRA的條款，如果吾等未能在其提交日期(定義見RRA)或之前提交 初始註冊聲明(定義見RRA)，或未能維持註冊聲明的有效性超過RRA規定的定義允許寬限期，我們將產生某些註冊 延遲支付現金和作為部分違約金，而不是作為懲罰，相當於3i，L.P.S根據SPA認購股份的2.0%。此外，如果我們未能在付款之日起7天內全額支付任何部分違約金，我們將不得不按18.0%的年利率支付利息，從該部分違約金到期之日起按日計算，直至該等金額連同所有該等利息全額支付為止。該公司還同意支付與RRA業績相關的所有費用和開支，但任何經紀人或類似佣金除外。關於C系列發售，本公司與3i，L.P.訂立了一項有限豁免協議，根據該協議，3i，L.P.確認，根據與3i，L.P.的現有協議，出售及發行股份不會 產生或觸發任何終止、違約、修訂、反攤薄或類似的調整、加速或註銷的權利 。

股東特別會議

根據美國證券交易委員會於2023年3月6日左右提交的委託書(以下簡稱“委託書”)，本公司將於2023年3月20日在網上召開股東特別大會(“股東特別大會”)。在2023年3月3日(“記錄日期”)登記在冊的普通股和C系列優先股流通股的股東將有權獲得關於特別會議的通知，並有權在特別會議上投票。普通股和C系列優先股的股東將就以下建議進行投票：(1)批准經修訂的公司註冊證書修正案，將授權股數從30,500,000股增加到750,500,000股， 並將我們的普通股數量從30,000,000股增加到750,000,000股，基本上採用作為附錄A的委託書 所附的形式(“增持建議”)；及(2)批准對本公司註冊證書的修訂，修訂後的形式大體上與委託書所附附錄B的形式相同，經本公司董事會(“董事會”)酌情決定，對本公司已發行及已發行普通股進行反向股票拆分，每股面值0.0001美元，比例介於20股1股與35股1股(“範圍”)之間。在該範圍內的比率將由董事會酌情決定(“反向股票分拆建議”)幷包括在公告中。根據C系列優先股的條款 ，其持有人只能就方案1(增股方案)和方案2(反向股票 拆分方案)投票，不得就其他事項投票。假設已發行50,000股C系列優先股，持有一股C系列優先股的股東有權獲得620票，相當於總計31,000,000票。

Allarity 候選治療組合

我們優先考慮的治療候選藥物是關鍵的DNA損傷修復酶PARP和Tankyrase的雙重抑制劑，Tankyrase參與WNT信號通路的關鍵酶，通常在許多癌症中被激活。DNA損傷修復機制對哺乳動物細胞的生存和複製至關重要。抑制關鍵的DNA損傷修復酶，如PARP，已被臨牀證明在治療癌症方面有益，包括卵巢癌。Tankyrase是細胞複製過程中參與穩定和維持端粒(染色體DNA末端)的酶，抑制Tankyrase可能提供另一種阻止癌細胞生存和生長的機制。Tankyrase還在WNT信號通路中發揮關鍵作用，該通路在大多數實體癌症中被激活，並推動細胞增殖、存活和轉移能力。

目前有四種PARP抑制劑被批准用於治療癌症，主要是卵巢癌和乳腺癌，但現在也有胰腺癌和前列腺癌。這些批准的PARP抑制劑大多使用BRCA基因突變作為患者是否對PARP抑制劑有效的生物標誌物，BRCA基因編碼另一種重要的DNA損傷修復酶。其理論是，BRCA中已經有缺陷的腫瘤，然後用PARP抑制劑治療，將遭受比活躍的、未突變的BRCA細胞更高的細胞/腫瘤死亡， 有效地導致多個DNA損傷修復途徑的協同抑制。與目前批准的其他PARP抑制劑相比，Stenoparib已經顯示出不同的治療和毒性特徵。除了Naroparib的雙重PARP和tankyrase抑制活性外，臨牀前數據表明，Naroparib可能會跨越血腦屏障(BBB)-有可能導致原發腦癌和其他癌症腦轉移的治療機會。重要的是，截至目前的臨牀證據表明，司諾帕利耐受性良好，不會引起其他批准的PARP抑制劑典型的骨髓毒性。

此外， 我們已經開發並追溯驗證了我們的Stenoparib-DRP^®使用該候選治療方案之前的第一階段臨牀試驗中的臨牀試驗活組織檢查進行伴隨診斷。在這項試驗的回顧分析中，我們觀察到使用我們的Stenoparib-DRP選擇的患者^®與DRP相比，總體存活率提高了四倍^® 陰性患者。我們推定的Stenoparib-DRP^®伴隨診斷確定了比BRCA突變或同源修復缺陷確定的患者亞羣更廣泛的患者 ，從而潛在地使更多的患者能夠接受治療。 我們計劃使用我們的Stenoparib- DRP申請在美國初步上市批准狹窄利鉑用於晚期卵巢癌的治療^®輔助診斷以選擇和治療可能從狹窄利巴比林獲得臨牀益處的患者。我們目前正在美國和歐洲的試驗地點，利用Stenoparib特定的DRP，推進Stenoparib治療晚期複發性卵巢癌的第二階段臨牀試驗^®配對診斷以預先選擇要登記的患者。此前已通過FDA的研究設備豁免(IDE)申請批准使用特定於狹窄泛素的DRP配對診斷。

合作伙伴關係 和外包許可利用DRP^®其他癌症治療的平臺

我們 還建立了外部合作伙伴關係和外部許可安排，以支持其他候選治療方案的發展，LiPlaCis^®、2X-111和Irofulven，利用DRP^®每種藥物的配對診斷。LiPlaCis^®是順鉑的高級靶向脂質體制劑。雖然我們之前擁有從LiPlatome Pharma APS開發該藥物的獨家許可，但在2022年3月28日，我們同意將我們的獨家開發權轉讓給Smerud醫學研究國際公司的附屬公司Chosa APS，並已超過我們的DRP許可^®LiPlaCis的配套診斷^®敬喬薩。具體的LiPlaCis^® 該製劑利用專有的磷脂酶A(sPLA2-IIA)裂解底物，在腫瘤細胞存在的情況下進行受控的選擇性水解、破壞和釋放藥物有效載荷。這種給藥載體可能導致藥物直接在腫瘤部位蓄積，從而潛在地增加了針對腫瘤的藥物靶向性，並減少了眾所周知的順鉑的負面、偏離目標的藥物效應和毒性 。我們之前已經開發並回溯驗證了DRP^®順鉑特有的配對診斷，我們認為它使我們能夠識別和治療最有可能對該治療候選藥物有反應的患者。

2X-111是一種先進的阿黴素靶向脂質體制劑，它仍然是世界上使用最廣泛的化療藥物之一。 我們從2BBB Medicines B.V.獨家授權了這種治療候選藥物。這種特殊的2X-111配方使用了谷胱甘肽 增強型聚乙二醇脂質體遞送系統，我們相信可能會使2X-111能夠通過BBB，從而有可能治療原發性腦腫瘤，如多形性膠質母細胞瘤(GBM)，以及源於腦外癌症的繼發性腦腫瘤，如轉移性乳腺癌。這類腦瘤的治療在癌症護理中是一個重要的未得到滿足的需求，因為患有原發腦瘤和轉移瘤的患者幾乎沒有有意義的治療選擇。我們之前開發並回溯驗證了DRP^®配對診斷對錶柔比星具有特異性，這可能使我們能夠識別和治療最有可能對該治療候選藥物有反應的患者。2X-111之前在第二階段試驗(未使用DRP)中顯示了令人鼓舞的結果^® 伴隨診斷)，用於治療基底膜和腦轉移的MBC。2020年6月，我們將此計劃的許可授予了我們在歐洲的長期CRO合作伙伴Smerud Medical Research International，該計劃隨後於2022年3月28日終止，原因是我們的DRP未獲得許可^®LiPlaCis的配套診斷^®給上面討論過的喬薩。

伊洛富文(Irofulven)(6-羥甲基酰基富烯)是一種獨特的脱氧核糖核酸損傷劑，是從香菇中分離到的天然毒素S的半合成倍半萜衍生物。白紋伊蚊)。在2021年7月23日之前，我們獨家授權了Lantern Pharma，Inc.的這種治療性候選藥物。Irofulven有兩個主要的抗腫瘤作用機制：第一，它產生巨大的單鏈DNA加合物，只能通過轉錄偶聯核苷酸切除修復(TC-NER)途徑修復；第二，它使RNA聚合酶II停滯，導致轉錄和細胞週期停滯和細胞凋亡。該候選藥物以前是在1995年至2007年期間開發的，在41個不同的臨牀試驗中，包括通過第三階段臨牀試驗，證明瞭Irofulven的單一製劑在一系列適應症中的活性，包括去勢抵抗前列腺癌(CRPC)、卵巢癌、肝癌和胰腺癌， 針對CRPC、結直腸癌和甲狀腺癌的聯合治療的臨牀活性。我們之前已經開發並申請了專利 推定的DRP^®Irofulven的配對診斷專用，我們認為這使我們能夠識別和治療最有可能對該候選治療方案做出反應的患者 ，儘管我們尚未向FDA提交針對該伴隨診斷的PMA。 為了將更多的開發資源用於我們的優先候選治療方案，我們於2021年7月23日終止了針對Irofulven的藥物開發協議，並將我們的API庫存、我們的臨牀數據和記錄以及與Irofulven 相關的技術知識出售給Lantern Pharma，並向Lantern Pharma授予了使用我們可能的DRP的非獨家許可^®Irofulven特定的配套診斷 ，以換取100萬美元以及未來額外的里程碑和版税。儘管我們可能有權獲得未來的里程碑付款和特許權使用費，但如果Lantern Pharma在使用或不使用我們推定的DRP的情況下推進Irofulven的開發，我們可能有權獲得未來的里程碑付款和版税^® Irofulven專用的配套診斷，我們將不再投入任何開發資源來推進這一候選治療方案。

我們 保留除Ixempra以外的所有候選治療藥物的全球獨家權利^®對於我們在歐洲擁有獨家權利的 和我們推定的DRP^®特定於Irofulven的配套診斷程序，我們已將其授權給Lantern Pharma，Inc.和我們的DRP^®LiPlaCis的配套診斷^®我們已將其授權給Chosa。我們擁有廣泛的知識產權組合，其中包括超過17個授權的DRP^®專利涵蓋70種不同的抗癌藥物和另外27種DRP^®正在申請專利，涉及另外兩種抗癌藥物。我們的滾動專利戰略 允許我們的DRP^®出現在批准標籤上的藥物的專利將列在FDA的橙色手冊中。我們還控制物質的剩餘成分、配方和使用方法，根據相關專利，其專利覆蓋範圍將延長至2028或2032年。

戰略 於2023年第四季度修訂

我們 在我們專有的DRP的指導下，通過開發潛在的突破性 療法，努力為在腫瘤學方面有嚴重未滿足醫療需求的患者提供有意義的好處^®伴隨診斷，以個性化的醫療方法。我們戰略的核心要素 現在包括：

我們的DRP概述 ^®配套診斷平臺

我們的專利DRP^®Platform是一項專有技術，可用於開發特定藥物的伴隨診斷 ，用於識別最可能從特定癌症治療中受益的患者。雖然我們的策略是使用我們的DRP^® 平臺來推進我們自己的治療候選方案，我們相信我們的DRP^®Platform可被許多其他癌症藥物 用於臨牀開發藥物和已上市藥物。

附帶診斷程序是一種體外培養提供安全有效地使用相應治療產品所必需的信息的診斷設備或測試。在FDA批准使用伴隨診斷後，在伴隨診斷和相應治療產品的標籤使用説明中規定了將伴隨診斷與批准的治療產品一起使用。

在癌症治療中，個性化醫學，也被稱為精準醫學，旨在將治療產品與那些將從該治療產品中獲得積極好處的患者(僅為那些患者)相匹配。因此，腫瘤學領域的個性化醫學取決於(1)瞭解癌症的分子病理生理學和(2)伴隨診斷準確和可靠地檢測和測量分子生物標記物的能力。因此，這些伴隨診斷既為治療候選藥物的臨牀開發提供信息，也為治療產品的批准使用提供信息。

我們的 DRP^®Platform通過解決以下關鍵事實來促進癌症患者的個性化醫療：患者體內的特定癌症腫瘤生物學決定患者對特定抗癌藥物是否有效在很大程度上是該患者獨一無二的 ：

我們 相信我們的DRP^® Platform解決了癌症的巨大複雜性，從根本上不同於經典或競爭性 方法，因為我們讓腫瘤告訴我們，哪些細胞機制對其對給定癌症藥物的反應(或耐藥性)非常重要 ：

我們的 DRP^®Platform是一個強大的生物信息引擎，它基於先進的系統生物學和轉錄組學，這意味着它分析所有轉錄的基因(I.e。在腫瘤中以RNA和/或microRNA的形式表達)，以及這些轉錄的 基因是否在用特定批准的藥物或治療候選藥物治療腫瘤(或癌細胞)時受到影響。我們的方法 與簡單的基因測試有很大不同，例如針對單個基因的關鍵突變的測試，並提供了更深層次的 洞察腫瘤對特定批准藥物或治療候選藥物的反應的可能性，這可能無法通過簡單地查看患者的DNA序列信息來觀察 。

當 我們創建新的特定於藥物的DRP時^®使用我們的DRP進行配套診斷^®在這一平臺上，我們從已建立的已用抗癌藥物或候選治療藥物治療的癌細胞株 小組開始，將對藥物或候選治療藥物敏感或耐藥的細胞系的基因表達譜關聯起來。在開發配套的診斷程序時，我們通常使用著名的來自美國國家癌症研究所的60個人類腫瘤細胞株的集合，稱為“NCI-60” 小組，但我們也使用專有的癌細胞系小組。癌細胞系的基因表達譜來自微陣列(商業上可獲得的Affymetrix基因芯片)，以量化從這些細胞中的 基因轉錄而來的mRNA和/或microRNA的水平。高級生物信息學算法是我們DRP的核心^®然後，Platform從所有 信使核糖核酸中識別與藥物或治療候選藥物的反應或耐藥性相關的特定基因，這些 生物標誌物的集合成為對該藥物或治療候選藥物的反應(或耐藥性)的“指紋”。我們的DRP^®然後，平臺應用我們認為是唯一的“生物相關性過濾器”--通過分析來自多種癌症類型的人類臨牀試驗的3,000多個實際活檢樣本而創建--去除與(患者的)腫瘤的實際臨牀反應無關的生物標記物，從而減少我們觀察到的背景噪音。此過程 生成推定的DRP^®配對診斷，特定於藥物或治療候選藥物，確定最有可能對藥物或治療候選藥物有反應的癌症患者的亞羣。通常，50至400個生物標記物(I.e. 表達的基因)包含一個假定的DRP^®針對特定藥物或治療候選藥物的伴隨診斷。

但是， 在我們可以放心地使用DRP之前^®無論是在候選治療藥物的臨牀試驗中，還是在批准的上市藥物的臨牀試驗中，我們都必須回顧驗證DRP的預測能力。^® 通過訪問該藥物或治療候選藥物之前的臨牀試驗的腫瘤活檢(或此類活檢的基因表達數據)，然後回顧預測哪些患者會對該藥物或治療候選藥物有反應。在可能的情況下，我們以“盲目”的方式進行分析，這意味着我們無法訪問患者信息 以及他們對藥物或治療候選藥物是否有效。使用此分析方案，我們相信我們能夠 回溯驗證我們推定的DRP^®配對診斷將正確識別那些對藥物或候選藥物有反應的患者。在此階段，我們還為假定的DRP建立了一個截止分數^® 伴隨診斷，以便捕獲大多數有反應的患者，同時排除測試人羣中的大多數無反應患者。通常，我們會設置DRP^®給定抗癌藥物的截止分數為50%，儘管我們可能會對某些癌症類型或藥物使用更嚴格的截止分數。

如果 我們成功地完成了最後的追溯驗證步驟，那麼我們推定的DRP^®配套診斷已準備好作為IDE提交給FDA，如果獲得批准，將用於臨牀試驗中的實際患者。根據我們臨牀試驗的結果，可以向FDA提出PMA申請，如果獲得批准，還可以向我們的DRP提出申請^®在癌症治療中，伴隨診斷可與經批准的藥物一起使用。下圖顯示瞭如何使用藥物特定的DRP^®在實踐中，伴隨診斷，以測試患者是否對給定的抗癌藥物有反應：

例如，我們可能會在我們的診斷實驗室(或合作診斷實驗室)收到患者正在接受治療的醫院或癌症中心的活檢樣本。通常，這種活檢樣本是福爾馬林固定的石蠟包埋(FFPE)。通常，我們更喜歡最近的活組織檢查而不是較老的(E.g。相關生物標記物(組成DRP的)的表達水平^®伴隨診斷)與DRP進行比較^®參考文獻，以評估患者的生物標記物表達水平與參考文獻的匹配程度。然後我們應用相關的DRP^®該藥物的評分臨界值(例如50%)，以確定患者 是否有足夠高的DRP^®被確定為可能的藥物應答者的分數。

我們的 DRP^®平臺已得到我們在35項臨牀試驗中的回溯性觀察研究的驗證，這些試驗是由其他公司進行或贊助的。FDA認為，回溯性觀察性研究是指研究確定人羣並根據歷史數據(即研究開始前生成的數據)確定暴露/治療情況的研究 以及在設計研究時確定的相關變量和結果。請參閲，FDA真實世界證據計劃的框架，第6頁(2018年12月)，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我們的回顧驗證，以支持兩個IDE應用程序進行臨牀試驗，其中一個是關於LiPlaCis的^®另一種是對斯通帕利布的尊重。我們相信我們的DRP^®平臺已成功生成特定於藥物的推定DRP^®為多種抗癌藥物和具有不同作用機制的候選治療藥物(如激酶抑制劑、化療藥物、HDAC抑制劑、PARP抑制劑、激素受體抑制劑等)提供輔助診斷。以及實體癌和血液癌。 儘管我們推定的DRP^®伴隨診斷尚未獲得FDA的上市批准，下面的圖表説明了我們進行的一些回顧驗證(強烈的臨牀影響表明，推定的DRP的使用^® 伴隨診斷可能會使DRP的治療效益增加3倍至5倍^®-選定的患者，而温和的臨牀影響表明DRP^®伴隨診斷可將治療效益提高2倍)：

雖然這些回溯性觀察研究驗證了DRP的能力^®作為預測可能的應答者的平臺，這些回溯性研究中很少有 符合FDA要求的有效性和安全性證明標準。通常情況下，FDA要求在PMA獲得批准之前，配套診斷必須用於有足夠動力的、預期登記的III期臨牀試驗中。

儘管我們相信我們的DRP^®平臺非常強大且經過回溯驗證，我們並不總是能成功發現推定的DRP^®所有病例均有伴隨診斷。一般來説，我們遇到的失敗數量有限的癌症藥物具有不直接對癌細胞產生細胞毒性的作用機制，如干擾腫瘤微環境中新血管發育的血管生成抑制劑 。此外，我們在開發假定的DRP時遇到了一些失敗^®當活檢材料太舊，或者從最初的活檢時間到當前治療期間進行了太多的介入性治療時，對給定藥物或候選治療的伴隨診斷。

我們的 DRP^®70多種抗癌藥物的配套診斷已獲得專利，涉及廣泛的抗癌藥物。 涉及我們DRP的研究^®平臺，以及由此推定的DRP^®伴隨的診斷學，也被廣泛發表在同行評議的文獻中，並在主要腫瘤學會議上發表。

相對於其他生物標記方法的優勢

癌症護理中個性化藥物的實現一直受到阻礙，部分原因是普遍缺乏FDA批准的輔助診斷 來選擇和治療最有可能對給定藥物有反應的癌症患者(同時避免治療那些可能 無反應的患者)。我們認為，缺乏合適的伴隨診斷在很大程度上是由於對癌症的一種過時和過於簡單化的觀點，未能充分解決單個腫瘤對給定藥物或治療候選藥物反應的巨大複雜性。因此，歷史上和具有競爭力的伴隨診斷方法主要依賴於只關注單個生物標記物而不是更具信息性和可靠性的複雜生物標記物簽名的“知識驅動”方法。

具有競爭力的方法和技術及其缺點的示例 包括：

與其他替代配套診斷技術相比，我們相信我們的DRP^®平臺具有幾個獨特的競爭優勢 ：

我們的新型雙PARP/tankyrase抑制劑Stenoparib概述

Stenoparib的作用機制

PARP 是40多年前發現的一種酶，它能從NAD產生大的、支鏈的聚(ADP)核糖(PAR)。在人類中，PARP基因家族有17個成員，但大多數都沒有得到很好的描述。在17個PARP家族成員中，只有PARP1和PARP 2參與DNA修復。PARP是一種豐富的核酶，可被DNA鏈斷裂激活，從NAD合成聚 (ADP-核糖)。PARP的主要功能是通過BER途徑促進DNA修復來維持基因組的完整性。BER是癌細胞抵消細胞毒劑或輻射引起的DNA損傷從而對化療或放射治療產生耐藥性的一種機制。抑制PARP可能為難治性腫瘤的化療和放療增敏提供了一種新的機制。

PARP抑制在同源DNA修復缺陷腫瘤中顯示出抗腫瘤活性，例如具有BRCA1或BRCA2突變的腫瘤。此外，眾所周知，缺乏同源重組的細胞對DNA交聯劑特別敏感，包括鉑鹽(順鉑和卡鉑)，因為它們對BRCA的選擇性作用與PARP抑制劑的機制相似。 因此，由於鉑鹽經常用於卵巢癌的治療，包括一些BRCA1或BRCA2突變的個體，PARP抑制劑和DNA試劑的組合是一個有趣的組合，應該在臨牀試驗中探索。

正如本報告中使用的那樣，有關使用我們專有DRP的聲明^®配套診斷程序或我們專有的DRP^® 平臺或我們所觀察到的我們的候選治療藥物Stenoparib可能具有抗癌或抗腫瘤活性，或者觀察到患者羣體耐受性良好，不應被理解為我們已經解決了我們的候選治療藥物Stenoparib或我們推定的Stenoparib-DRP的所有安全性和/或有效性問題{br^®伴隨診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題 只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

Stenoparib 是PARP1和PARP2酶的有效抑制劑，這兩種酶都證明瞭這一點體外培養和體內研究。臨牀前研究支持將司諾帕利作為單藥和聯合用藥的開發。Stenoparib抑制來自各種腫瘤的細胞系面板中 細胞亞羣的增殖。Stenoparib作為單一療法，在幾個腫瘤具有潛在DNA修復缺陷的動物模型中顯示出強大的腫瘤生長抑制作用，包括BRCA突變乳腺癌。此外，斯通帕利布還演示了體內在B細胞淋巴瘤和AML模型中作為單一藥物的活性。

在 除了是一種有效的PARP1/2抑制劑外，Statoparib還抑制PARP5a/5b，也被稱為tankyrase1和2(TNKS1和2)， 在維持染色體端粒酶的完整性和調節規範的Wnt/β-catenin信號方面起着重要作用。在結腸癌細胞系 中，斯通帕利布抑制Wnt/Beta-catenin信號轉導，可能反映了對TNKS的抑制。與這種可能性相一致的是，mitoparib 穩定了Axin和TNKS蛋白，導致Beta-catenin失穩，並顯著改變了Wnt靶基因的表達。 這表明Wnt/Beta-catenin信號的異常激活可能是腫瘤發生和腫瘤進展的一部分，有可能用於治療幾種癌症。

替莫唑胺(TMZ)是一種化療藥物，其活性可通過抑制PARP而增強。抑制PARP也被證明可以克服細胞對TMZ的耐藥性。在黑色素瘤和膠質母細胞瘤的原位模型中觀察到TMZ活性的增強。在異種移植模型中，通過使用PARP藥效學測定PAR水平，觀察到狹窄的PARP對腫瘤組織中PARP的抑制作用。

預測生物標記物共濟失調-毛細血管擴張突變(ATM)被選為用於B細胞淋巴瘤的預測生物標記物，因為ATM缺失會增加B細胞淋巴瘤對狹窄抗體的敏感性。已知某些血液學適應症上調P-糖蛋白(P-gp)，P-糖蛋白與多藥耐藥的發生有關，導致治療失敗和不良結局。Stenoparib的活性不受P-gp過度表達的影響，因此在臨牀上具有潛在的優勢。

臨牀前 研究

PARP 以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)為底物，催化聚(ADP-核糖)(PAR) 聚合和轉移到受體蛋白。通過添加PAR的翻譯後修飾導致靶蛋白功能的調節。Stenoparib是一種類似煙酰胺的競爭性PARP抑制劑，可同等地抑制PARP1和PARP2。

在以細胞為基礎的檢測中，斯通帕利布有效地抑制了BRCA1突變的人乳腺癌細胞系MDA-MB-436的增殖。此外，斯通帕利布還能抑制人血液細胞系SR(B細胞淋巴瘤)和MV-4-11-Luc2/AcGFP(急性髓系白血病)的增殖。在小鼠白血病細胞系P388中，P-糖蛋白(P-gp)的過表達對司多巴抑制細胞增殖的影響很小。

口服司諾帕利28天可顯著抑制腫瘤生長體內在皮下移植的MDA-MB-436模型中，沒有任何明顯的體重下降。單劑量給藥後，小鼠移植瘤組織中PARP活性呈現劑量-反應藥效學效應。PARP活性的下降持續了幾個小時。 這些結果表明，在BRCA突變的乳腺癌模型中，斯通帕利布具有單一治療活性。在AML MV-4-11-Luc2/AcGFP生存模型中也觀察到單劑活性。根據熒光素酶 信號的測量，斯通帕利治療導致腫瘤負擔降低，疾病的減少轉化為統計上顯著的生存益處。

除單用藥外，斯奈帕利布還可增強TMZ、甲磺酸埃布林(E7389)和卡鉑的抗腫瘤作用。在黑色素瘤(小鼠黑色素瘤B16細胞系)和膠質母細胞瘤(人多形性膠質母細胞瘤SJGBM2細胞系)的顱內生存模型中，與單獨使用TMZ相比，加入TMZ後的生存收益顯著增加。

之前的 臨牀試驗

最初計劃進行的首次人體研究(由衞材公司進行)這是一項開放的、多中心的第一階段研究，將PARP抑制劑斯通帕利(以前的E7449)作為單一藥物用於晚期實體腫瘤或B細胞惡性腫瘤，並聯合使用TMZ或卡鉑和紫杉醇治療晚期實體腫瘤。研究的第一部分(第一階段)於2012年1月31日開始，並於2015年7月14日完成最後一次患者探視。由於以下原因，決定停止臨牀開發，因此停止了進一步的臨牀評估。治療首批28名患者後的初步數據已在2014年ESMO會議上公佈。包括回顧/預期Stenoparib-DRP的最終數據^®評選結果已在2018年ASCO大會上公佈。

研究為1期單藥ARM(ARM 1)，標準3+3劑量遞增。在劑量遞增期間，3至6名受試者的序貫隊列(劑量遞增隊列)被給予遞增劑量50毫克、100毫克、200毫克、400毫克、600毫克和800毫克(表5-1)。41名受試者入選，33名完成“治療階段”(接受第一週期治療)，8名受試者停止治療。32名受試者繼續進行“劑量延長階段”。在劑量延長階段，停止研究治療的主要 原因是疾病進展(27名受試者因客觀疾病進展，其定義為治療完成)。600 mg劑量組中有兩名受試者因不良反應而中斷研究治療，病例報告表(CRF)處置頁記錄的主要原因為不良反應(AE)。

所有的41名受試者都接受了至少1劑的司他普利治療，並納入了安全性、PK和藥效學分析。12名受試者在進食和禁食狀態下都接受了600 mg劑量的斯通帕利布，並對食物效應進行了分析。

在單次或多次口服後，斯通帕利布在受試者和劑量組之間的Tmax為0.5~4小時，吸收良好。消除半衰期約為8小時，不到1.5%的給藥劑量在尿中恢復。基於AUC的累積在15天的劑量範圍內最小(不到1.2倍)。

Stenoparib的暴露(Cmax和AUC)在單次或多次口服50 mg至800 mg之間顯示出近似的劑量比例，400 mg和600 mg劑量略有偏差。無論是否進食，患者間的藥代動力學變異性都很大。因此，食物的影響降低了Cmax，增加了AUC。

上圖顯示了治療禁食和進食後平均(+SD)E7449血漿濃度與名義時間(小時)的線性關係圖。

對PARP活性的抑制呈劑量依賴性，表現為PAR水平的百分比變化。對PARP活性的最大抑制在MTD劑量(600 Mg)時出現。在食物效應隊列中，對斯通帕利(600 Mg)MTD劑量下PAR水平的評估表明，PAR水平在服藥後2至4小時出現最大下降，觀察到高達90%的PAR 水平抑制(從基線開始)。觀察到持續的PARP抑制，在給藥後24小時，PAR水平下降了70%或更多。隨着血藥濃度的增加，PAR水平下降幅度更大，最大抑制值對應於第2天和第1週期第15天的峯值血藥濃度。不進食時PAR水平下降幅度更大，相應的Cmax高於進食時。尾巴DNA百分含量無明顯變化。

在完成的第1階段研究中，大多數受試者(35/41；85.4%)接受了最多8個週期的治療，其中26名受試者(63.4%)接受了最多2個週期(

在 完成的第一階段研究中，報告了以下安全結果：

初步的抗癌活性評估是第一階段研究的次要目標。在接受單一藥物治療的41名患者中，有6名患者無法評估最佳總體反應(BOR)，其中5名患者在首次治療後腫瘤評估前停止研究治療，1名患者沒有任何靶病變(即可測量的疾病)。根據使用RECIST 1.1的調查者評估，評估的35名受試者中沒有一人有完全反應(CR)。總的客觀有效率(ORR；CR+部分緩解或PR)為4.9%(n=2)，其中PR 2/41(均為卵巢癌)，31.7%(SD)(13/41)，疾病控制率24.4%(CR+PR+SD：10)。這兩個PR都是由DRP預測的^® 在分析了13名患者的活組織檢查後，對斯通帕利進行了測試。以下是來自安全隊列的35名受試者的個體反應的瀑布圖：

抗癌活性 按劑量分組

整個人羣的PFS 為55天。

這項研究發表在2020年的《英國癌症雜誌》上。然而，衞材決定追求其他優先事項，並出於未披露的原因向我們提供了治療候選藥物，因為我們已經開發出Stenoparib-DRP^®可以識別有反應的患者的反應預測器。

DRP^®-指導的 第二階段試驗

我們 之前已經進行了一項開放標籤的單臂2期研究，以調查轉移性乳腺癌患者對狹窄抗體的耐受性和抗癌活性。患者通過Stenoparib-DRP進行選擇^®得分>80%。Stenoparib(Br)每日口服一次，600毫克，21天為一個週期(研究SMR-3475/2X-1001)。這項研究於2018年6月啟動，由於結果不確定，於2020年6月停止。14例患者接受至少1劑司他濱治療。 既往化療次數的中位數為6次。3例患者在接受治療後病情穩定，其中1例患者病情穩定超過26周。可評估人羣的總體臨牀受益率(CBR)為9.1%，無進展生存期(PFS)為6周，總生存期(OS)為8個月。最常見的不良事件是乏力(n=11；79%)，其次是食慾減退和噁心(n=8；57%)。5例患者共報告8例嚴重不良反應，其中6例與治療無關，1例與治療無關，1例(尿路感染)可能與治療有關。這項MBC試驗的數據表明，診斷活檢不能用於使用Stenoparib-DRP來預測藥物反應的可能性^®伴隨診斷，在經過大量預治療的MBC患者中，需要新的活檢 。通過終止MBC研究，Allarity決定將重點放在成功可能性更高的適應症上，包括卵巢癌和胰腺癌。

我們 目前正在進行DRP^®-指導的第二階段，開放標籤，單臂研究，以調查斯通帕利在晚期複發性卵巢癌患者中的耐受性和抗癌活性。該方案(2X-1002)解決了卵巢癌患者未得到滿足的醫療需求，這些患者在以前的PARPI治療中取得了進展，無需重複鉑類治療，並選擇了同源修復(HR)熟練和HR缺陷且反應可能性高的患者/腫瘤。主要終點是由RECIST 1.1確定的總體響應率(ORR)。次要終端是CBR、PFS和OS。除了在美國和歐洲的其他試驗點外，這項研究還在蓋伊醫院(英國倫敦)進行。使用Stenoparib-DRP選擇患者^® 得分>50%。Stenoparib目前每天服用兩次(早上200毫克，晚上400毫克，總口服劑量600毫克)，28天為一個週期(研究2X-1002)。這項研究於2019年4月啟動，每日單次劑量為600毫克。需要獨立於DRP註冊的10個科目^®SCORE已經接受了至少1劑的斯通帕利，並被包括在安全SAE報告中。Stenoparib-DRP^®-選定的患者於2021年6月開始登記。推遲登記Stenoparib-DRP^®-選定的患者主要是由於新冠肺炎大流行問題。上述每日兩次給藥方案的註冊從2023年第二季度開始。由於第二階段研究目前正在進行中，這些研究的抗癌活性數據 還為時過早，無法從全面研究中報告。然而，截至2023年12月5日的新聞稿，目前的註冊由DRP指導 ^®在可評估的患者中顯示出有希望的新的臨牀益處，包括一名CR患者。

卵巢癌概述

卵巢癌是一種致命性疾病，晚期卵巢癌的5年生存率為20%-30%。它是女性癌症相關死亡的第二大原因。很大一部分OC患者是在腫瘤晚期被診斷出來的。晚期OC化療後的結果在先前治療的基礎上每進行一次新的治療，結果就會變得越來越差。每年約有14,000名OC患者死於疾病進展。

隨着BRCA1和BRCA2基因在20世紀90年代初被克隆，OC(以及乳腺癌(BC))的治療取得了進步，從而能夠識別高危個體。這些基因編碼的蛋白質與DNA同源重組(HR)有關。攜帶生殖系BRCA1/2突變的患者在每個細胞中都攜帶有該基因的缺陷副本，如果剩餘的 副本因體細胞突變或表觀遺傳失活而變得缺陷，則會增加癌症發生的可能性。然而，也有其他HR途徑基因有胚系突變的患者，以及沒有遺傳性胚系突變但有散發性HRD突變的腫瘤患者。來自癌症基因組圖譜(TCGA)的數據顯示，大約50%的高級別漿液性卵巢癌在HR修復過程中存在異常。

流行病學研究表明，胚系BRCA1/2(gBRCA1/2)突變與OC、BC以及較小程度的胰腺癌和子宮內膜癌的發生有關。據估計，被診斷為OC的患者的突變頻率約為15-20%，而被診斷為BC(15)的患者的突變頻率約為5%。最近的一項研究表明，BRCA1和BRCA2攜帶者在80歲時患BC的累積風險分別為72%和69%。對於OC，累積風險分別為44%和17%。

BRCA1和BRCA2突變攜帶者分別以41~50歲年齡組(28.3/1000人年)和51~60歲年齡組(30.6/1000人)為發病高峯。BRCA1攜帶者的OC發病率是BRCA2攜帶者的3.6倍，在61-70歲年齡組的女性中，癌症的發病率最高，無論突變類型如何(BRCA1攜帶者每1000人中有29.4例)。對於BRCA1和BRCA2攜帶者來説，乳腺癌的風險隨着患乳腺癌的一級和二級親屬的數量增加而增加。相比之下，OC的風險並不因這種疾病的家族史而異。涉及BRCA1/2的DNA修復途徑涉及單鏈或雙鏈DNA斷裂， 這可能是由於紫外線、活性氧物種的產生、環境或治療性照射、日常複製錯誤或化學暴露造成的。缺乏功能性BRCA1/2的細胞也缺乏HR，表現出高度的染色體不穩定，以及對導致雙鏈斷裂的電離輻射和化療藥物的敏感性增加。

靶向PARP治療卵巢癌的理論基礎

多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是一類依賴DNA的核酶，催化ADP-核糖部分從細胞內的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)轉移到多種靶蛋白上。通過催化結構域的序列同源性，鑑定出17個PARP家族成員蛋白。PARP_1、PARP_2和PARP_3都與DNA修復有關，其中PARP_1含量最高。PARP抑制劑的設計目的是與NAD+競爭與PARP結合的底物，從而抑制PARP活性。含有功能障礙的BRCA1或BRCA2的細胞被證明對PARP酶活性的抑制變得非常敏感，導致染色體不穩定，細胞週期停滯和隨後的細胞凋亡。PARP抑制被認為可以誘導合成致死性，這描述了一個過程，即至少兩個單獨不致命的遺傳損傷在同一細胞中結合時變得致命。例如，缺乏HR本身並不致命的細胞對PARP抑制劑降低PARP活性高度敏感。 然而，對BRCA以外參與HR DNA修復的其他蛋白質的幹擾可能會對PARP抑制劑的敏感性產生同樣的影響。

PARP抑制的另一個重要作用機制是將PARP1和PARP2酶捕獲在受損的DNA上，導致細胞毒性和細胞死亡。最近的研究揭示了一個更復雜的基本細胞過程網絡，PARP1參與了關鍵的細胞過程，而不是DNA損傷修復，如染色質重塑和細胞週期的轉錄或調節。

有多種PARP抑制劑被批准用於晚期OC患者的單一治療或維持治療或兩者兼而有之。PARP抑制劑作為單一療法或作為維持療法的有效性 顯著提高了OC患者的無進展生存率，並可能對OC患者的總體生存率有希望。PARP抑制劑作為單一藥物或作為引起DNA損傷的細胞毒性藥物的潛在增強劑，如烷化劑和化療，已經在許多研究中進行了研究，包括奧拉帕利、魯卡帕利、尼拉帕利布、維利帕利布和他唑帕利布，後兩種PARPI仍在開發中。截至2022年第三季度，PARP抑制劑已從治療活動性晚期卵巢癌的市場上撤出。

目前，在PARPI治療方面取得進展的OC患者的治療需求尚未得到滿足。我們正在進行的卵巢癌2期研究允許登記以前接受PARPI治療的患者。我們打算用我們的Stenoparib-DRP^®從這組患者中選擇對我們的PARPI Stenoparib有較高反應的患者。

Stenoparib未來的機遇和發展計劃

胰腺導管腺癌(PDAC)概述及在PDAC中靶向PARP的理論基礎

PDAC 是美國癌症相關死亡的第三大原因(2018年)。該病的首發症狀通常為轉移，所有階段的總5年生存率為8%。分子分析揭示了PDAC的四種亞型，使臨牀醫生對這種致命疾病的治療有了進一步的瞭解。其中一個亞型已被闡明並被稱為“不穩定” 是DNA損傷修復缺陷存在的重要原因，可以作為幾種舊的和新興的治療方法的靶點。可以考慮的一種這樣的療法是PARP抑制劑。

有報道稱胰腺癌患者對PARP抑制劑有反應，目前有針對這類患者的臨牀試驗(NCT03140670、NCT02184195、NCT01585805)。FDA於2019年12月批准了一種PARPI(Olaparib)用於治療BRCA1/2突變的PDAC。由於PDAC腫瘤中相對常見的DNA修復途徑突變，抑制PARP可能是HRD表型的晚期PDAC患者的一種潛在的治療選擇。

DRP^® Stenoparib的配對診斷

我們 正在與其經過驗證的DRP一起開發Naroparib^®配套診斷，使我們能夠在臨牀試驗中選擇最有可能對藥物有反應的患者。我們的Stenoparib-DRP集成開發環境^®於2018年獲得FDA(G180165) 批准。Stenoparib-DRP^®，它由414個表達基因組成，最初是使用由61個癌症細胞株(由衞材提供)組成的小組進行開發的，這些細胞系經過斯的帕利布處理。這一推定的DRP^®包含的生物標記物反映了PARP的作用機制，並且可以捕捉未知的腫瘤生物學特性，並且在很大程度上獨立於BRCA突變。

推定的Stenoparib-DRP^®，通過我們的DRP開發^®該平臺使用來自癌細胞的基因表達數據 品系測試數據，使用該藥物(前身為E7449)的第一階段試驗的活檢材料進行了回顧性測試，該試驗由衞材贊助，於2012-2015年間在英國(UK)進行(Clinicaltrial.gov編號NCT01618136)。在參加1期研究的41名患者中，35名接受了反應評估。其中PR 2例(5%ORR)，SD 13例。活檢和BRCA分析是自願的，分別來自16名和7名患者。在16名接受活檢的患者中，有13名在實驗室通過了我們的QC，並在Affymetrix HG-U133Plus2陣列上進行了檢測。

可供活檢的16名1期患者的瀑布圖

在開始對13個樣本進行狹窄性藥物敏感性的回溯性盲法預測之前，完成了統計分析計劃。

在對錫諾帕利I期試驗的混合組織學活檢進行盲法回顧分析之前，有兩個關鍵的選擇：1)使用819例乳腺癌活檢的參考人羣，2)使用1期活檢的人羣中位數作為截止點。事實證明，這兩個選擇都很好，因為第一階段活組織檢查的總體中位數非常接近乳腺癌參考人羣的總體中位數，當應用於第一階段活組織檢查時，兩個中位數將相同人羣中的樣本分開 ，響應率和PFS有明顯差異。

決定將截止為50%的乳腺癌參考人羣用於擬議的第二階段試驗。這還有一個額外的優勢，即與I期試驗的盲法分析所使用的參數完全相同。唯一的區別是DRP在第一階段和建議的第二階段之間已被鎖定並進行了回顧驗證。下圖顯示了劑量調整後的狹窄利培酮預測敏感度和臨牀療效的非盲法比較 (得分最高的SD患者實際上是長期無進展的胰腺癌倖存者(最後一次檢查仍存活406天，最後一次評估為321天無進展))：

Stenoparib-DRP的臨牀應用^®在卵巢癌的預先指定的臨界點50

Stenoparib-DRP的臨牀應用^®在預先指定的所有組織學50的分界點

下面的數字顯示了兩個人羣的總體生存期(OS)和無進展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲線，高於 的人羣(N=6)和低於50的人羣(N=7)的劑量調整臨界值為50(N=7)。風險比為0.26(P=0.04單側)，預測耐藥組(低於臨界值)的中位生存期為208天。在預測的敏感人羣中，超過一半的患者仍然活着。

此外，還考慮了BRCA突變狀態，但僅適用於試驗中的7名患者(NCT01618136)，其中6名患者發生BRCA突變。在這6例患者中，1例對司諾普利有反應，在BRCA突變人羣中的應答率為1/6或16%。這等於通過DRP分析的未選擇的13名患者的應答率^®得分。因此，在這項小規模試驗中，BRCA突變似乎不是反應的預測因子。

總而言之，我們對Stenoparib-DRP進行了回顧測試^®配對診斷正確地將應答患者識別為狹窄抗體 ，我們計劃使用此DRP^®為我們所有的臨牀項目提供配套診斷，以推進斯通帕利布，包括我們正在進行的卵巢癌第二階段研究。

現有的PARP抑制劑和我們的機會

多種PARP抑制劑，包括Lynparza^®(拉帕里布)，魯布拉卡^®(羅卡帕利)，Zejula^® (Niraparib)和Talzenna^®(他唑苯磺酸鹽)已被FDA批准用於多種腫瘤適應症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。這些FDA批准的PARP抑制劑的銷售額在2019年約為17億美元，預計2025年將超過70億美元，Lynparza^®分別佔2019年和2025年總額的12億美元和40億美元。

儘管PARP抑制劑在商業上取得了成功，但其高GI和骨髓/骨髓毒性比率限制了更廣泛的採用，而GI和骨髓毒性在很大程度上是非靶標細胞殺傷的結果。這類藥物的3-4級不良反應包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和脱髮。其他常見的不良反應包括噁心、嘔吐、腹瀉、乏力和食慾下降。

我們 相信Stenoparib在PARP類藥物中的區別在於以下特點和優勢：

此外， 我們的Stenoparib-DRP^®伴隨診斷只識別和治療那些最有可能從藥物中受益的患者(同時排除那些不太可能從藥物中受益的患者)，這使我們在提高患者受益率 、避免患者不太可能從我們的藥物中受益的不良事件以及提供醫療經濟優勢方面具有顯著優勢。

此外，我們的DRP^®與僅評估BRCA 1和BRCA 2突變狀態以選擇和治療患者的競爭性生物標誌物方法相比，Naroparib可以識別更廣泛的潛在應答者患者羣體。《DRP》^®因為狹窄抗體由414個基因組成，包括Wnt-beta-catenin和一些DNA修復途徑，因此比確定一個或兩個BRCA基因的突變更能評估腫瘤對藥物的反應。

其他 治療計劃現在被取消優先順序或終止

Allarity高級管理層的變動於2023年12月開始實施。在新任命的臨時首席執行官Thomas Jensen的領導下，目前正在實施重大改革，以使業務與當前的財政現實保持一致，並將公司的資源集中在公司最有希望的臨牀資產Stenoparib上。鑑於此次領導層更迭是最近才發生的，因此，即使暫停或終止這些資產的進一步開發，仍將包含10K的以下 部分以供參考。

Ixempra概述 ^®(微管抑制物)-剝奪

行動機制

Ixabilone (Ixempra^®)是Epothilone B的半合成衍生物，具有更好的體外代謝穩定性。它是一種新型的抗腫瘤藥物，穩定微管動力學，導致癌細胞在細胞分裂過程中有絲分裂受阻，導致細胞死亡。伊克沙比隆通過激活caspase-2誘導細胞凋亡，而其他微管蛋白藥物，如紫杉烷，則通過caspase-9發揮作用。伊克沙比隆對於多藥耐藥相關蛋白(MRP1)和P-糖蛋白(P-gp)等參與耐藥機制的外排轉運蛋白來説是一個很差的底物。Epothilones具有不同於其他微管穩定劑的微管蛋白結合模式。Ixabpione的微管蛋白結合模式對多發性骨髓瘤微管動力學的影響^®-微管蛋白 亞型，包括^®-微管蛋白(^®-III微管蛋白)，其表達已被認為與臨牀紫杉烷耐藥有關。正如本報告的這一部分所使用的，描述我們的治療候選Ixempra^®， 有關使用我們專有的DRP的聲明^®配套診斷程序或我們專有的DRP^®平臺 或我們的觀察，我們的治療候選Ixempra^®可能具有抗癌或抗腫瘤活性，或者在患者羣體中觀察到耐受性良好，不應被解釋為我們已經解決了我們的候選治療藥物Ixempra的所有安全性和/或有效性問題{br^®或者我們推定的Ixempra^®-DRP^®伴隨診斷。 任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

伊克沙比隆 在體內對多種腫瘤類型具有抗腫瘤活性，包括過度表達P-gp並對紫杉烷、蒽環類藥物和長春花鹼等多種藥物具有耐藥性的腫瘤。

使用伊克沙比隆進行的非臨牀藥代動力學(PK)研究旨在初步評估藥物的吸收、分佈、代謝和排泄。伊克沙比隆在小鼠、大鼠和狗體內的口服生物利用度為8%至40%；(B)廣泛分佈於血管外；(C)與血清蛋白適度結合；(D)廣泛代謝為多種代謝物，包括人類的代謝物譜相似；i由CYP3A4/5代謝；(F)主要通過氧化代謝清除，然後主要在糞便中排泄；(G)在臨牀相關濃度下，既不是CYP抑制劑，也不是CYP誘導劑。

臨牀前 研究

這些結果來自對大量人體組織特異性、紫杉烷敏感和紫杉烷耐藥(包括MDR，^®體外的效果與體內觀察到的同樣廣譜的活性相平行。在紫杉烷敏感和紫杉烷耐藥的人癌細胞異種移植模型中，伊克沙比隆顯示了廣泛的體內抗腫瘤活性。頻率較低的給藥計劃允許給予更高劑量的伊克沙比隆，並且比更頻繁的劑量計劃表現更好。在小鼠體內生長的總共35個人腫瘤異種移植瘤中，代表了廣泛的腫瘤類型，ixabpione顯示出抗腫瘤活性，在35個腫瘤中有33個產生了1LCK或更高的抗癌活性。伊克沙比隆在體內證明瞭克服由於Pgp介導的多藥耐藥(MDR)表型而產生的耐藥性的能力，逆轉了2種已建立的MDR模型：16C/ADR乳腺癌模型和HCT116/VM46結腸癌模型。伊克沙比平在體外和體內也顯示了對過度表達MRP1(PAT-7)的人類腫瘤模型的抗腫瘤活性，體外IC90值為7.4 nM(紫杉醇為150 nM)，體內活性為2.9LCK(紫杉醇為0.8LCK)。

伊克沙比隆可抑制®-III型微管和®-II型微管的動態不穩定性。^®-III微管蛋白。在此基礎上，由於紫杉醇的過度表達，預計ixabpione對紫杉醇耐藥的腫瘤將更加有效。^®-III微管蛋白。

體外和體內的心血管安全性藥理學研究表明，在預期的血藥濃度下，ixabpione不太可能影響患者的心電圖參數。Ixabpione引起的與齧齒動物周圍神經病變相一致的藥物相關臨牀體徵。在一項對大鼠的對比研究中，ixabpione和紫杉醇引起了性質相似的外周神經病變，其特徵是感覺和運動最大神經傳導速度下降，感覺和複合神經反應幅度下降。沒有與伊克沙比隆相關的中樞神經系統或呼吸系統的發現。

Ixabpione與許多經批准的抗癌治療藥物的組合產生的抗腫瘤活性明顯高於單獨使用單一藥物在MTD時可達到的最佳反應。卡培他濱、西妥昔單抗、貝伐單抗或曲妥珠單抗也觀察到了這種治療協同作用。當與伊立替康聯合使用時，觀察到抗癌活性略有增強。

伊克沙比隆在小鼠、大鼠和狗體內的藥代動力學特徵與人類相似，表明這些物種可接受伊克沙比隆的毒理學評估。伊克沙比隆在大鼠、狗和人血清中的蛋白結合率為中等。

在動物和人體內，伊卡比隆主要通過氧化代謝代謝，並主要通過排泄物被清除。動物和人體內僅發現通過氧化生成的代謝物。在人體中發現的所有代謝物都存在於用於伊克沙比隆毒理學評估的物種中。在所研究的所有物種中，代謝物總量佔排泄物(尿液和糞便)總放射性劑量的百分比都很高。在不同物種的血漿和排泄物中檢測到已知的伊克沙比隆降解劑BMS-249798、BMS-326412和BMS-567637。人、大鼠和狗在血漿中的代謝物和降解物分佈相似，不變的伊克沙比隆是最豐富的藥物相關成分。雖然單獨的代謝物的藥理活性尚不清楚，但體外細胞毒性試驗中，混合的體外代謝產物並不具有活性。

伊克沙比平是細胞色素P3A4和細胞色素P3A5的底物。聯合應用抑制或誘導細胞色素P3A4的藥物可能會影響伊克沙比隆的PK。伊克沙比隆是一種CYP3A4的抑制劑，但它不抑制任何其他常見的CYP酶。體外實驗中，伊克沙比隆不是CYP酶的誘導劑。基於有效的血藥濃度和體外抑制和誘導特性，ixabpione 不會影響由CYP酶代謝的聯合給藥藥物的PK。

非臨牀毒性研究確定了伊克沙比隆的主要靶器官、遺傳和發育毒性。伊克沙比隆主要影響細胞分裂迅速的組織，包括胃腸道、造血和淋巴系統，以及男性生殖系統。在小鼠和大鼠中，周圍神經病變也是顯著的影響。在1個月的劑量恢復期後，伊克沙比隆引起的毒性一般是可逆的，除了對大鼠和狗的延遲性睾丸效應和對大鼠和小鼠的周圍神經病變。 在大鼠中，雌性受到的影響通常比雄性更嚴重，這與雌性更高的全身暴露相一致。連續2周每日給藥或連續6或9個月每21天給藥一次，除大鼠股骨生長板骨小樑丟失外，其餘毒性與單次給藥、5天給藥、1個月間歇給藥(QWx5)的毒性相似。在老鼠身上觀察到的生長板厚度增加不太可能對成人人羣中的癌症治療構成安全風險，因為在老鼠中，與人類不同，生長板在達到性成熟時不會融合。

在Ames細菌誘變試驗中，伊克沙比隆 無致突變作用。體外細胞遺傳學分析顯示，伊克沙比隆對原代培養的人淋巴細胞無分裂作用，但在高濃度時可增加多倍體淋巴細胞的發生率。然而，在體內的大鼠微核研究中，伊克沙比隆是碎裂性的 (誘導微核)。這些發現與其他微管穩定藥物類似，並在指定的患者羣體中進行了收益-風險分析，支持將這些藥物用於癌症適應症。在大鼠繁殖研究中，伊克沙比隆不影響交配或生育，僅在同樣引起母體毒性的劑量下對大鼠和兔子造成胚胎-胎兒毒性。由於臨牀應用伊克沙比隆的劑量與臨牀副作用極小至輕微相關，因此在懷孕期間使用可能會對胎兒造成毒性風險。

單劑量和重複劑量的ixabpione IV毒性研究充分預測了隨後在人類身上觀察到的臨牀毒性 。在實驗動物和人類中，ixabpione的毒性主要表現在胃腸道、造血和外周神經系統。這些效果是預期的，並與其他穩定微管的抗癌藥物產生的毒性一致。 總的來説，非臨牀物種對ixabpione誘導的毒性比人類更敏感。在體外，長春新鹼和紫杉醇對培養的胎兒背根神經節線粒體軸突運輸的抑制作用強於伊克沙比隆，而在小鼠和大鼠中，紫杉醇和伊克沙比平引起的軸突變性或神經傳導速度減慢的性質和嚴重程度相似。基於ixabpione用於治療晚期乳腺癌和其他實體腫瘤的預期用途，非臨牀藥理學、藥代動力學、毒性和暴露研究的範圍和結果支持在該患者羣體中持續靜脈注射ixabpione，每21天一次。

之前的 臨牀試驗

Ixempra^® 最初是通過3期臨牀試驗開發的，並由百時美施貴寶(BMS)推向市場。在單藥治療的第一階段臨牀試驗中，各種腫瘤類型均有客觀療效，包括乳腺癌、結腸癌、頭頸部、卵巢癌、子宮內膜癌、外陰和腹膜癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤。

劑量限制 在單藥治療的第一階段臨牀試驗中觀察到的毒性包括感覺神經病變、中性粒細胞減少、肌肉疼痛和疲勞。 在與其他化療藥物聯合使用的第一階段研究中報告了不良事件(AES)。E.g.， 卡鉑[CA163007]、阿黴素[CA163008]和伊立替康[CA163025])在質量和頻率上與單一療法研究中觀察到的相似；沒有報道聯合療法特有的毒性。

在15 mg/m劑量範圍內，基於一致的全身清除量和明顯的終末消除半衰期，ixabpione的pk是線性的²至57毫克/米²。酮康唑的聯合給藥增加了患者體內的ixabpione暴露。應避免使用酮康唑或其他有效的細胞色素P3A4抑制劑，如伊曲康唑、克拉黴素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、替利紅黴素、利托那韋、氨丙那韋、吲哚那韋、奈非那韋、地拉韋林或伏立康唑。如果不能進行替代治療，應考慮調整劑量，並密切監測患者的急性毒性。藥代動力學結果顯示，輕度、中度和重度肝功能不全的患者暴露於ixabpione的劑量分別增加了22%、30%和81%。 聯合使用ixabpione和卡培他濱後，PK差異很小，預計不會影響ixabpione或capecitabine的耐受性或抗癌活性。

在一項1/2期臨牀試驗(CA163031)中，評估了伊克沙比隆聯合卡培他濱治療轉移性乳腺癌(MBC)的療效，常見的毒副作用包括乏力、噁心、手足綜合徵和感覺神經病變。

2期臨牀試驗表明，ixabpione在晚期乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胃癌和其他惡性腫瘤中具有活性。在作為單一療法的ixabpione的第二階段試驗中，報告的最顯著的毒性是外周神經病、中性粒細胞減少、肌肉痛、關節痛、脱髮和疲勞。周圍神經病變主要是感覺性的，本質上是累積性的，停用伊克沙比隆後是可逆的。

根據獨立放射學審查委員會(IRRC)的研究，在一項大型的國際3期臨牀試驗(CA16304612)中，在紫杉烷耐藥且經蒽環類藥物預治療或耐藥的轉移性或局部晚期乳腺癌患者中，與卡培他濱單一療法相比，ixabilone與卡培他濱聯合治療在無進展生存率(PFS)和應答率(RR)方面有統計學意義的改善。另一項類似的大型、多中心、國際隨機3期臨牀試驗(CA16304813)比較了賽克沙比隆與卡培他濱聯合與單用卡培他濱治療轉移性或局部晚期乳腺癌患者的療效。以OS為主要終點的CA163048在PFS和改善RR方面表現出統計學上顯著和臨牀上有意義的優勢，這轉化為總體生存率(OS)的適度改善 傾向於不符合統計學意義的組合。這些研究在29個國家和地區進行，有300多名臨牀研究人員和1200多名接受治療的患者。這些研究包括分佈在歐洲各國的數十個試驗點。

基於3期臨牀試驗，2007年FDA批准在以下情況下用於治療轉移性乳腺癌：

儘管3期臨牀試驗結果呈陽性，導致伊克沙比隆在美國獲得批准，但該藥物尚未在歐洲獲得批准。 原因是歐洲藥品管理局認定，在歐洲社會化藥物定價結構下，伊克沙比隆的風險效益不足。 隨後，伊克森普拉^®授權我們使用我們的Ixempra在歐洲尋求批准^®-DRP^®-選擇 患者羣體，以便在進一步的臨牀試驗中顯示統計意義，表明根據歐洲標準，候選治療方案具有足夠的風險收益，以支持適當的定價結構。

截至2009年3月，已有超過3144名患者在BMS贊助的1、2和3期臨牀試驗中接受了ixabpione的治療。此外，美國國家癌症研究所(NCI)的癌症治療評估計劃(CTEP)獨立進行了多項臨牀研究。這些研究證明瞭ixabpione在各種腫瘤類型中的活性，包括乳腺癌、激素不敏感的前列腺癌、胰腺癌、腎癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌，以及非霍奇金淋巴瘤。

DRP^®-指導的 第二階段臨牀試驗

我們 目前正在進行DRP^®-指導，2期，開放標籤，單臂臨牀試驗-在歐洲-調查Ixempra的耐受性和抗癌活性^®作為轉移性或局部晚期乳腺癌患者的單一治療方案 在蒽環類藥物、紫杉烷和卡培他濱無效後。這項臨牀試驗，登記目標為60個Ixempra^®-DRP^®-選定的 患者正在歐洲的許多地點進行，包括比利時、英國、芬蘭、波蘭和德國。使用假定的Ixempra選擇患者 ^®-DRP^®伴隨診斷得分為67%，Ixempra^® 以40毫克/米的速度給藥²每3周靜脈輸注3小時以上(根據美國藥品標籤)。某些AST、ALT或膽紅素升高的患者需要減少劑量。該試驗於2021年4月啟動。到目前為止，有幾個DRP^®-儘管持續的新冠肺炎大流行造成延誤，但選定的患者已在試驗中入選並服藥。臨牀試驗的目標是為DRP提供更好的臨牀益處^®-選擇接受Ixempra治療的患者 ^®，與使用Ixempra治療的乳腺癌患者的歷史臨牀數據進行比較^® 但未與推定的DRP一起選擇^® 藥物的配對診斷。由於目前正在進行第二階段臨牀試驗，這些試驗的數據尚不能報告。我們已與我們的第二階段臨牀試驗CRO Smerud Medical International達成了成本分擔安排，Smerud已同意接受我們從Ixempra商業化或處置中獲得的任何收益的個位數份額 ^®作為預期成本的交換，我們的CRO將在進行第二階段臨牀試驗時產生不超過商定的最高成本。

轉移性乳腺癌概述

乳腺癌是全世界女性中最常見的惡性腫瘤，也是全球第二常見的癌症，估計每年有180萬例新診斷。在美國，乳腺癌是所有癌症中患病率最高的。美國國家癌症研究所的監測、流行病學和最終結果(SEER)計劃估計，2020年，僅在美國就將有27.6萬例乳腺癌新病例，死亡人數超過4萬人。乳腺癌的治療選擇取決於許多因素，包括癌症的階段。乳腺癌是一種異質性疾病，根據ER、孕激素受體(PR)和HER2蛋白的表達分為幾個臨牀亞型。ER和PR都是激素受體，表達其中一種受體的腫瘤稱為激素受體陽性。美國癌症協會估計，在所有乳腺癌中，大約75%-80%的乳腺癌表達雌激素受體(ER+)，這突顯了ER信號在推動大多數乳腺癌 中的核心作用。雖然早期非轉移性疾病在大約70%-80%的患者中是可以治癒的，但有遠處器官轉移的晚期乳腺癌被認為是目前可用的治療方法無法治癒的。晚期乳腺癌包括不能手術的 局部晚期乳腺癌(未擴散到遠處器官)和轉移性(IV期)乳腺癌；常見的擴散部位是骨、肺、肝和腦。目前，它是一種可治療但幾乎不可治癒的疾病，包括腦轉移在內的轉移是幾乎所有患者的死亡原因，總體生存時間中位數為兩到三年。轉移性乳腺癌患者接受旨在緩解症狀和延長經質量調整的預期壽命的治療。

治療通常持續到癌症再次開始生長，或者直到副作用變得不可接受。如果發生這種情況，可能會 嘗試其他藥物。用於IV期(轉移性)乳腺癌的藥物類型取決於荷爾蒙受體狀態和癌症的HER2狀態。患有激素受體陽性(雌激素受體陽性或孕激素受體陽性)癌症的婦女通常首先接受激素治療(他莫昔芬或芳香酶抑制劑)。這可能與靶向藥物聯合使用，如CDK4/6抑制劑、埃維洛莫斯或PI3K抑制劑。尚未絕經的女性通常使用他莫昔芬或藥物來治療，這些藥物可以防止卵巢與其他藥物一起產生荷爾蒙。由於荷爾蒙療法可能需要幾個月的時間才能奏效，化療通常是癌症擴散後出現嚴重問題的患者的首選治療方案，例如呼吸問題。化療是激素受體陰性(ER陰性和PR陰性)癌症女性的主要治療方法。這些乳腺癌要麼是HER2陽性，要麼是三重陰性。

曲妥珠單抗 (赫賽汀^®)可能會幫助患有HER2陽性癌症的女性活得更長，如果在化療或其他藥物(如激素治療或其他抗HER2藥物)的同時服用。Pertuzumab(Perjeta^®)，另一種靶向藥物，可能也會添加 。其他選擇可能包括靶向藥物，如拉帕替尼(可與某些化療藥物或激素治療一起給予) 或多曲妥珠單抗(Kadcyla)^®)。對於HER2陰性的患者，治療取決於特定的基因突變狀態。 具有BRCA突變的女性通常會接受化療(如果癌症是激素受體陽性的，還會接受激素治療)。 化療後的一個選擇是使用PARP抑制劑，如奧拉帕利布或他唑巴利布。具有PIK3CA突變的婦女通常接受alpelisib治療，這是一種靶向PI3K抑制劑，可與fulvestrant一起用於治療患有晚期激素受體陽性乳腺癌的絕經後婦女 。

對於患有三陰性乳腺癌(TNBC)的女性--HER2陰性、ER陰性和PR陰性--免疫療法使用了阿替唑單抗(Tecentriq^®)如果經常使用，與白蛋白結合紫杉醇(Abraxane)一起使用^®)在腫瘤表達PD-L1蛋白(約佔三陰性乳腺癌的20%)的晚期三陰性乳腺癌患者中。對於患有TNBC和BRCA突變的女性，如果她們的癌症對常見的乳腺癌化療藥物不再有效，可以考慮使用鉑類藥物(如順鉑或卡鉑)。

根據目前的估計，2018年全球乳腺癌治療藥物市場的價值超過190億美元，預計到2026年將達到400億美元以上，年複合增長率為10.6%。例如，2019年，治療ER+乳腺癌患者的內分泌和靶向療法在全球的銷售額總計96億美元。考慮到發病率和治療成本，到2027年，輔助治療、一線治療和二線治療的市場規模可能分別達到250億美元、80億美元和40億美元。因此，治療MBC的潛在市場很大，而且還在不斷增長，其中包括腦轉移瘤的治療(目前還沒有批准的治療方法)。

在MBC中靶向微管的基本原理

Ixempra^® 在以下情況下被批准為轉移性乳腺癌的三線或四線治療藥物，並在美國上市：

因此，Ixempra的臨牀益處^®，一種微管抑制物，在這些患者組中已經得到證實。我們尋求在歐洲獲得該藥物在歐洲的批准，用於相同的MBC患者羣體，與我們推定的Ixempra有關^®-DRP^® 伴隨診斷，用於選擇和治療最可能對藥物有反應的患者，以便在選定的患者中產生更好的治療 益處。此外，使用我們推定的DRP^®伴隨診斷預計將提供改進的 收益與風險比率，我們認為這應支持EMA批准。Ixempra^®之前被EMA拒絕 基於風險與收益比率。

Ixempra的未來 機會和發展計劃^®

潛在的新佐劑MBC設置的發展

由於 Ixempra的追溯驗證^®-DRP^®伴隨診斷顯示，接受Ixempra治療的患者完全緩解率增加58%^®(見下文)作為輔助治療，Ixempra有擴大的潛力^® 藥物加DRP^®作為常用紫杉醇的一種有吸引力的替代方案，該設置的伴隨診斷組合。新佐劑MBC設置比第三或第四線MBC設置有更大的市場機會。

DRP^® Ixempra的配套診斷^®

我們 正在開發Ixempra^®連同其經過追溯驗證的DRP^®伴隨診斷，我們 認為它使我們能夠在臨牀試驗中選擇最有可能對藥物有反應的患者。我們的第二階段臨牀試驗方案，包括使用推定的Ixempra^®-DRP^®我們正在進行臨牀試驗的國家的監管機構正在批准伴隨診斷，並已批准在比利時、芬蘭、英國和波蘭進行臨牀試驗。推定的Ixempra-DRP^®伴隨診斷包括198個表達的基因， 最初是使用BMS(NCT00455533)在新輔助乳腺癌環境下進行的ixabpione 先前的第二階段臨牀試驗中患者活組織的基因表達數據進行的回顧驗證。在這項試驗的回顧分析中，患者選擇了我們推定的Ixempra^®-DRP^®與隨機選擇的接受伊克沙比隆治療的患者相比，伴隨診斷的完全緩解率增加了58%。

總而言之，我們相信我們經過追溯性驗證的推定Ixempra^®-DRP^®伴隨診斷準確且可靠地識別出對該藥物有反應的患者，我們計劃使用此DRP^®為我們所有的臨牀計劃提供配套診斷，以推進Ixempra^®，包括我們正在進行的MBC第二階段臨牀試驗。

現有的微管抑制劑&我們的機會

許多微管抑制劑已被批准上市，用於治療多種癌症類型。這些批准的藥物包括多西紫杉醇(紫杉醇^®)、Eribuin(Halaven^®)、依克沙比隆(Ixempra^®)、紫杉醇(紫杉醇^®， Abraxane^®)和長春瑞濱(諾維本^®)。多西紫杉醇、紫杉醇和白蛋白結合的紫杉醇也稱為紫杉烷。目前上市的微管抑制劑在過去幾年中產生了數十億美元的銷售額。例如， Halaven的銷售額^®僅衞材(Eisai)在2019年的銷售額約為4億美元，長春瑞濱在2018年的銷售額超過1.1億美元。下表(2019年)總結了許多已獲批准的微管抑制劑：

抗微管蛋白藥物首先由FDA(*)、EMA(**)或其他國家/地區批准(*)。ALL：急性淋巴細胞白血病；CML：慢性粒細胞白血病；NSCLC：非小細胞肺癌

根據國家綜合癌症網絡(NCCN)轉移性乳腺癌治療指南，在二線轉移性乳腺癌(MBC)設置中，對於HER2陰性的患者，伊克沙比隆聯合卡培他濱是一種治療選擇， 與其他微管抑制劑，如燈盞花素、環磷酰胺、多西紫杉醇和表阿黴素。選擇一種特定的微管治療是由治療腫瘤學家做出的，目前缺乏合適的輔助診斷來指導治療選擇 阻礙了將個性化藥物引入這一患者羣體。我們目前的伊克沙比隆治療轉移性乳腺癌的臨牀計劃主要集中在選擇伊克西普拉的患者進行三線單一治療。^®-DRP^®伴侶 診斷。

儘管微管抑制劑作為一類藥物在治療癌症方面取得了成功，但這些藥物的擴大使用受到了某些毒性的限制，包括中性粒細胞減少和神經毒性，以及長期使用後腫瘤對這些藥物的耐藥性的產生。例如，對紫杉烷類藥物的主要耐藥性是疾病進展的關鍵因素。超過三分之一的轉移性乳腺癌患者對一線的蒽環類藥物或紫杉烷類藥物沒有反應。已有報道稱，在接受蒽環類藥物預治療的患者中，紫杉烷耐藥率高達55%，而在未接受蒽環類藥物治療的患者中，紫杉烷耐藥率高達三分之一。在第二條線上，同樣的結果是可以預期的。

耐藥性歸因於腫瘤的異質性。每個患者都有自己的腫瘤，具有不同的特徵，因此治療結果也不同。這些變異包括但不限於不同的遺傳、表觀遺傳、轉錄和蛋白質組學特性。基因改變包括突變、基因擴增、缺失、染色體重排、遺傳元素的移位、易位和microRNA改變。基因組的不穩定性在癌症中產生了很大程度的細胞間遺傳異質性。

我們 相信我們的微管抑制劑Ixempra^®以及它的DRP^®伴隨診斷，可以克服當前微管抑制劑的許多侷限性，有可能成為同類藥物中的領先藥物，能夠在治療MBC和其他潛在適應症的市場上取得成功並 競爭。Ixempra的使用^®-DRP^® 伴隨診斷只選擇和治療那些最有可能對藥物有反應的MBC患者(同時排除對可能無應答者的治療 )，可以減少無應答者的毒性事件，同時增加已確定的應答者患者羣體的治療效益。我們Ixempra的成功^®計劃將建立我們的DRP的能力^® 通過使用DRP的個性化藥物方法，為已獲批准的癌症治療藥物擴大腫瘤學市場的平臺^® 伴隨診斷。

外部許可 或合作計劃

以下計劃已獲得授權或屬於業務發展交易的一部分，不需要 Allarity投入大量資源。這些資產的開發在很大程度上是合作伙伴的責任，而Allarity提供的支持有限，以實現DRP^®每項資產的配套診斷。2023年12月成立的新領導層目前正在對每個項目進行評估。由於有關這些項目的關鍵決定尚未最終敲定，這些項目仍保留在10K以供參考。

我們的DRP概述 ^®LiPlaCis的配套診斷^®(靶向、脂質體、順鉑)

行動機制

順鉑(或順鉑或順式-二氯鉑(二)是一種化療藥物，自1970年代以來一直用於治療各種類型的人類癌症，如卵巢癌、肺癌、頭頸部癌、睾丸癌和膀胱癌。順鉑對生殖細胞腫瘤、肉瘤、癌症以及淋巴瘤等多種癌症都顯示出抗癌活性。順鉑的作用機制與與DNA上的尿鹼基交聯形成DNA加合物，阻止DNA修復導致DNA損傷，進而誘導癌細胞內的凋亡(程序性細胞死亡)有關。然而，藥物 表現出一定程度的耐藥性，包括增加受損DNA的修復，減少藥物在細胞內的積聚 ，以及細胞內順鉑的失活。

該藥物還具有噁心、腎毒性、心臟毒性、肝臟毒性和神經毒性等多種毒副作用。由於各種副作用和耐藥性，其他含鉑的抗癌藥物如卡鉑和奧沙利鉑等已與順鉑聯合用於癌症的化療。順鉑除了具有細胞毒性作用外，還具有免疫抑制和放射增敏作用。在本報告的這一部分中描述了我們的候選治療方案LiPlaCis^®，關於使用我們專有的DRP的聲明^®附帶診斷或我們的專有DRP ^®平臺或我們的觀察結果是我們的候選治療藥物LiPlaCis^®可能具有抗癌或抗腫瘤活性 或者在患者羣體中觀察到耐受性良好不應被解釋為我們已經解決了我們的候選治療藥物LiPlaCis的所有安全性和/或有效性問題 ^®或者我們推定的順鉑-DRP^®伴侶 診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

LiPlaCis^® 是一種抗癌藥物順鉑的新型靶向脂質體制劑。脂質體是封閉的球形囊泡，內部有一個被雙層類脂膜包裹的水空間。LiPlaCis^®脂質體內部有順鉑包裹，雙層膜由3種磷脂組成。脂質體作為藥物載體的使用一直受到限制，因為這些載體通過網狀內皮系統快速從血流中清除。在脂質體表面添加聚乙二醇酯聚合物可降低清除率。因此，脂質體的使用現在被認為是一種很有前途的腫瘤靶向藥物輸送策略。由於腫瘤血管的滲漏和腫瘤淋巴引流系統的不完全，長循環脂質體可能會優先被捕獲，從而在腫瘤組織中積聚。脂質體在腫瘤組織中的優先包埋和蓄積也稱為增強滲透性和滯留效應(EPR效應)。 由於脂質體的捕獲，與普通藥物相比，腫瘤部位存在明顯更多的藥物物質。

然而，人們也認識到，脂質體在腫瘤內蓄積後的降解和包封物(S)的釋放是脂質體給藥成功的關鍵因素。這就是親水性藥物，如順鉑，它不容易擴散到脂膜上。這種親水性藥物要求脂質體載體在藥物釋放之前發生腫瘤特異性降解，並對癌細胞起到細胞毒作用。事實上，腫瘤組織中缺乏觸發機制被認為是使用含有隱形物質的順鉑的臨牀試驗中缺乏抗腫瘤活性的原因。^®脂質體(SPI-077)(聚乙二醇化脂質體)。在這些研究中，在脂質體內的腫瘤組織中發現了高水平的順鉑，但它沒有生物利用度。

LiPlaCis^® 在其脂質體表麪包括腫瘤特異性靶向機制，可觸發順鉑在腫瘤組織中的特異性釋放。分泌型sPLA2是一種分泌型的小分子磷脂降解酶，與正常組織相比，sPLA2在腫瘤組織中高表達。到目前為止，已經鑑定了10種具有催化活性的sPLA2亞型，其中第二組sPLA2亞型似乎是癌症中最主要的形式。在正常組織中，已發現第二組sPLA2在軟骨、消化道(胃、十二指腸、空腸、迴腸和結腸)以及前列腺癌、腮腺和淚腺中表達。這種酶能分解LiPlaCis^® 一旦由於EPR效應，它在癌症組織中積累。麗珠的脂類組成^®被設計為特別容易被sPLA2降解。這會導致包裹的藥物物質在靶向組織中的腫瘤特異性釋放。SPLA2已被證明在多種腫瘤中過度表達，如胃癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌和胰腺癌。已有研究表明，sPLA2的表達隨着癌症的進展而增加，sPLA2的表達增強可能與腫瘤的進展有關。

LiPlaCis^® 能夠有針對性地將高濃度的膠囊抗癌藥物輸送到癌症組織。靜脈注射後，LiPlaCis^®會自然地滲出並積聚在腫瘤組織的細胞外空間。SPLA2分泌到癌症組織的細胞外空間為實現LiPlaCis的腫瘤特異性降解的整體概念提供了進一步的支持^®在滲出後。LiPlaCis實現順鉑對腫瘤的靶向遞送^® 具有將這種突變和有毒的化療藥物輸送到癌細胞，同時避免暴露在健康細胞中的好處。通過過表達的sPLA2對脂質體藥物載體的腫瘤特異性降解提供了一種新的方法，在不事先知道腫瘤的位置和大小的情況下，實現包封藥物在癌症組織中的靶向和觸發釋放，例如：未檢測到 個轉移。

DRP^® LiPlaCI的配套診斷程序^®

LiPlaCis^® 正在由Chosa APS與我們預期驗證的DRP一起進行臨牀開發^®順鉑的配套診斷，使CHSA能夠在臨牀試驗中選擇最有可能對該藥物有反應的患者。2019年8月，FDA批准了我們使用順鉑-DRP的IDE申請^®LiPlaCis計劃的關鍵階段3臨牀試驗中的伴隨診斷^®在MBC。2019年6月，我們宣佈FDA已就我們懸而未決的IND申請提供了反饋，並提議使用順鉑-DRP在MBC進行關鍵的3期臨牀試驗^®。順鉑-DRP^®，它包含205個表達的基因，最初是使用美國國家癌症研究所NCI60癌症細胞系小組的基因表達數據開發的。我們已經獲得了我們推定的順鉑-DRP的許可^®如上所述對Chosa的伴隨診斷。

我們的推定順鉑-DRP^®在兩個非小細胞肺癌隊列中對伴隨診斷進行了回顧性驗證。在單因素(HR=0.138(95%CI：0.035-0.537)，p=0.004)和多因素分析(HR=100.14(95%CI：0.030-0.6)，p=0.0081)中，對非小細胞肺癌患者輔助順鉑抗癌活性的分子生物學預測顯示，手術對3年生存率有顯著預測作用。

總而言之，我們相信我們的回顧和預期驗證的推定LiPlaCI^®-DRP^®伴隨診斷 準確可靠地識別LiPlaCis的響應者患者^®，我們計劃使用此DRP^®為我們所有的臨牀項目提供輔助診斷，以推動LiPlaCI的發展^®，包括我們的許可方Chosa APS正在推進的針對MBC的計劃擴展的第二階段臨牀試驗 。

2X-111(靶向、脂質體阿黴素)概述

行動機制

2X-111是一種先進的阿黴素脂質體配方，阿黴素是世界上使用最廣泛的化療藥物之一。這種特殊的2X-111配方利用了獨特的谷胱甘肽增強型聚乙二醇脂質體給藥系統，使藥物能夠通過血腦屏障，從而能夠治療原發腦腫瘤，如基底膜，以及源於腦外癌症的繼發性腦腫瘤，如轉移性乳腺癌。

阿黴素 是一種被稱為蒽環素的化療藥物。它通過阻斷DNA複製所必需的一種名為Topo異構酶2的酶來減緩或阻止癌細胞的生長。TOPO異構酶2是一種同時切割DNA螺旋的兩條鏈的酶 以管理DNA纏結和超級螺旋。癌細胞需要這種酶來分裂和生長。阿黴素被批准用於多種癌症，包括乳腺癌、膀胱癌、卡波西氏肉瘤、淋巴瘤和急性淋巴細胞性白血病。 它經常與其他化療藥物一起使用。

脂質體 是封閉的球形囊泡，內部水空間被雙層類脂膜包裹。2X-111脂質體將阿黴素 包裹在脂質體的內部水中，雙層膜由3種磷脂組成。脂質體作為藥物載體的使用一直受到限制，因為這些載體通過網狀內皮系統從血流中快速清除。 在脂質體表面添加聚乙二醇(PEG)聚合物會降低清除速率。因此，脂質體的使用現在被認為是一種很有前途的腫瘤靶向藥物輸送策略。由於腫瘤血管的滲漏和腫瘤淋巴引流系統的不完善，長循環脂質體可能會優先被捕獲並積聚在腫瘤組織中。脂質體在腫瘤組織中的優先包埋和積聚也稱為增強通透性和滯留效應(EPR效應)。由於脂質體的捕獲，與普通藥物產品相比，腫瘤部位存在明顯更多的藥物物質 。

大多數聚乙二醇脂質體抗癌藥物不能通過血腦屏障，因此不能用於治療原發或繼發性腦腫瘤。中樞神經系統微妙的代謝動態平衡在很大程度上是由血腦屏障維持的，血腦屏障在排除潛在的神經毒性和外源性化合物方面發揮着關鍵作用，同時仍然允許必要營養的滲透和吸收。許多潛在的高效抗癌藥物目前無法用於治療腦腫瘤，因為它們不能充分跨越血腦屏障，因此無法到達大腦。

谷胱甘肽是一種在腦內具有抗氧化劑樣特性的內源性三肽，其活性(鈉依賴)轉運受體在血腦屏障上高度表達。獨特的2X-111谷胱甘肽修飾的聚乙二醇脂質體使阿黴素等藥物能夠通過血腦屏障轉運，增強了此類藥物向大腦的輸送。正如在本報告的這一部分中所使用的，描述我們的候選治療 2X-111，關於使用我們專有的DRP的聲明^®配套診斷程序或我們專有的DRP^® 平臺 或我們觀察到我們的治療候選2X-111可能具有抗癌或抗腫瘤活性或在患者羣體中觀察到耐受性良好 不應被解釋為我們已經解決了我們的治療候選2X-111的所有安全性和/或有效性問題^®或者我們推定的阿黴素-DRP^®伴隨診斷。任何候選治療或伴隨診斷的安全性和有效性問題 只能由美國FDA或美國以外司法管轄區的其他適用監管機構確定。

臨牀前 研究

在人類臨牀試驗開始之前，已經進行了臨牀前研究，以系統地和在中樞神經系統 確定2X-111的抗癌活性和耐受性。2X-111在患有腦腫瘤的齧齒類動物中顯示出明顯的腫瘤生長抑制和生存益處 與正常的聚乙二醇化阿黴素脂質體(Caelyx)相比^®/Doxil^®)。在系統性乳腺癌動物模型中，2X-111和Caelyx對腫瘤的抑制作用相當^®/Doxil^®。此外， 與Caelyx相比^®/Doxil^®，觀察到2X-111促進了阿黴素在血腦屏障中的釋放，在動物模型中具有良好的藥代動力學和安全性。以下圖表代表了一些臨牀前觀察：

之前的 臨牀試驗

2X-111(以前的2B3-101)以前曾在I/IIa階段進行過評估，這是由2-BBB藥物公司贊助的多中心、開放標籤、劑量遞增的臨牀試驗(NCT01818713；NCT01386580)。荷蘭阿姆斯特丹癌症研究所神經腫瘤科醫學博士Dieta Brandsma是協調研究員。在荷蘭、比利時和法國有許多審判地點。

本研究的目的是確定2X-111作為單藥以及與曲妥珠單抗聯合應用的安全性、耐受性和pk。此外，本研究還旨在探討2X-111作為單藥在實體瘤和腦轉移或復發惡性膠質瘤患者中的初步抗腫瘤活性，以及在Her2+乳腺癌腦轉移患者中聯合應用曲妥珠單抗的初步抗腫瘤活性。這項研究分兩個階段進行：按照標準的“3+3”設計確定劑量限制毒性(DLT)和2X-111的安全劑量(MTD)的劑量遞增階段，然後是四個擴展研究 組，患者在MTD處接受治療，以確認推薦的第二階段劑量(RP2D)。

84名患者參加了這項研究，包括37名處於劑量遞增階段的患者和另外47名處於擴展安全隊列的患者。只有符合所有納入和排除標準的患者才被納入。使用了兩個總體來分析這項研究的數據，包括：

要 有資格參加此研究，考生必須滿足以下資格標準：

2X-111聯合曲妥珠單抗劑量遞增階段：

乳癌腦轉移研究擴張階段的手臂：

SCLC 腦轉移研究擴展階段的ARM：

黑色素瘤 腦轉移研究的擴張期：

複發性惡性膠質瘤擴張期研究組：

在單劑劑量遞增階段，符合研究條件的患者被分配到劑量水平隊列。起始劑量為5毫克/米²相當於2X-111人體等量LD10劑量的1/10。後續隊列的劑量水平分別為10、20、30毫克/米²步數為10毫克/米²之後。患者在每個週期的第一天接受2X-111的單次靜脈注射。為了最大限度地減少輸液反應的風險，在最初的30分鐘內緩慢輸注總劑量的5%的2B3-101(單位為mg)。如果耐受，在接下來的一小時內完成輸液，總輸注時間為90分鐘。每個治療週期為21天。

在曲妥珠單抗聯合劑量遞增階段，患者被分配到2X-111劑量水平隊列。2X-111的起始量為40 mg/m²每3週一次。該劑量的選擇是基於患者在該劑量水平下使用2X-111治療的安全性信息，以及之前使用聚乙二醇化脂質體阿黴素與曲妥珠單抗聯合治療的情況。

在這兩種情況下，劑量遞增都是以10毫克/米為單位進行的²直到2X-111作為單藥測定的MTD水平。 在整個MTD測定過程中，曲妥珠單抗的劑量在第1天保持在8 mg/kg的負荷劑量，在隨後的週期中每3周保持6 mg/kg。所有患者在每個週期的第1天接受2X-111的單次靜脈注射。為了最大限度地減少輸液反應的風險，在最初的30分鐘內緩慢輸注2X-111總量的5%(單位為mg)。如果2X-111耐受性良好，其餘95%的輸液將在接下來的60分鐘內給藥，總輸液時間為90分鐘。曲妥珠單抗的輸注是在2B3-101輸注完成後30分鐘。

在乳腺癌腦轉移研究臂的擴張期，每個治療週期平均也由21天組成。在每個週期的第一天，患者接受單次靜脈注射50 mg/m²2X-111單藥劑量，或2B3-101與曲妥珠單抗合用時的2X-111劑量(如果不同)。為了將輸液反應的風險降至最低，在前30分鐘內緩慢輸注總劑量的5%(單位為mg)。如果2X-111耐受性良好，其餘95%的輸液將在接下來的60分鐘內給予 ，總輸液時間為90分鐘。如果適用，曲妥珠單抗在2X-111輸液完成後30分鐘進行輸注。每個治療週期為21天。

在擴張期的小細胞肺癌腦轉移研究組中，每個治療週期也包括21天。患者接受單次靜脈注射50 mg/m²2X-111劑量，每週期第1天。為了將輸液反應的風險降至最低，2X-111總劑量的5%(單位為mg)在最初30分鐘內緩慢輸注。如果耐受，則在接下來的一小時內完成輸液，總輸液時間為90分鐘。每個治療週期為21天。

在黑色素瘤腦轉移研究的擴張期，每個治療週期也包括21天。患者接受單次靜脈注射50 mg/m²2X-111劑量，每週期第1天。為了將輸液反應的風險降至最低，2X-111總劑量的5%(單位為mg)在最初30分鐘內緩慢輸注。如果耐受，在接下來的一小時內完成輸液，總輸液時間為90分鐘。每個治療週期為21天。

在擴張期的復發惡性膠質瘤研究臂中，每個治療週期由28天組成。患者接受單次靜脈注射60 mg/m²2X-111劑量，每週期第1天。為了最大限度地減少輸液反應的風險，在最初的30分鐘內緩慢輸注2X-111總量的5%(單位為mg)。如果耐受，在接下來的一小時內完成輸液，總輸液時間為90分鐘。每個治療週期為28天。

第一次或隨後的2X-111和/或曲妥珠單抗的輸注或過敏反應是預期的。在發生輸液反應的情況下，建議不僅對於持續輸液，而且對於出現這種反應的患者的所有未來使用2X-111的輸液，建議遵循以下輸液方案：

接受2X-111聯合曲妥珠單抗治療的患者在每個治療週期開始前參加了強化心臟程序，包括心電圖、左心室射血分數、肌鈣蛋白和NT-proBNP 測量。

下表總結了在每個DEP和EPP階段登記的患者的人口統計特徵：

根據RECIST 1.1標準評估實體瘤的初步抗癌活性。根據RANO標準評估復發惡性膠質瘤的初步抗癌活性。為了評估治療的抗癌活性，在每個偶數週期(如週期2、4、6等)的基線、最後一天(第21天或如果復發的惡性膠質瘤患者登記在劑量擴張期第28天)和退出研究治療時進行適當的成像程序以準確地評估腫瘤大小。除非在治療開始前14天內沒有完成，否則將進行腦部核磁共振檢查以評估腦部病變大小。除非在基線前28天內沒有完成，否則要進行胸部/腹部/骨盆的CT/MRI掃描，以評估實體腫瘤的大小。如果在篩查和2X-111的第一個週期之間需要皮質類固醇治療(如地塞米松或甲基強的鬆龍)或增加皮質類固醇治療，則在至少7天穩定或減少劑量的皮質類固醇後重新進行基線MRI檢查。直到進行了基線核磁共振檢查，才開始第一個藥物週期。

胸部/腹部/骨盆的CT/MRI掃描僅來自實體瘤和腦轉移瘤患者。對於復發的惡性膠質瘤患者，這些評估不是必需的。使用在 基線分配的唯一病變編號一致地跟蹤識別出的病變。所有腫瘤測量數據均採用與基線相同的診斷程序。對於每個進行腫瘤評估的療程，應用標準的腫瘤反應標準，並將該療程的反應記錄在患者檔案中。所有在篩查/基線時發現的病變都使用相同的成像程序進行跟蹤。只有在研究期間臨牀提示患者是否出現骨轉移症狀或體徵時，才能進行骨掃描。如果篩查時已知存在骨轉移，在整個研究過程中，除了CT/MRI掃描外，還進行骨閃爍成像檢查。在治療期間對所有病變(即靶病變和非靶病變)進行了跟蹤。所有患者的CT/MRI圖像都以電子方式發送到中央資料庫系統。

通過體格檢查、神經學檢查(如果神經功能障礙導致WHO>2，則還包括腦MRI)、體重、生命體徵、ECOG表現狀態、MMSE、HDS、實驗室評估(血液學、生化、尿液分析和N-末端腦利鈉肽原(NT-proBNP)和心肌肌鈣蛋白T(CTnT))、心電圖(CG)、左心室射血分數(MUGA/ECHO)以及同時患病/治療和不良事件的記錄來評估安全性。

臨牀抗癌活性通過最佳總體反應(OR)通過研究人員和基於計算機的方法進行評估。總體而言，兩種方法報告的結果相似，報告的大多數總存活率(OS)為穩定型疾病(SDS)，同時也觀察到一些部分反應(PR)。

在劑量遞增階段(DEP)組和僅在膠質瘤患者中，計算機和研究者報告的SD分別為26.5%和23.5%的患者記錄的最佳OR。同時，在DEP組和其他實體瘤以及所有單臂和聯合臂上，計算機報告2X-111 50 mg/m有1個PR(2.9%)²+曲妥珠單抗組。然而， 這一反應被調查人員認為是SD。對於另一組(非膠質瘤)實體腫瘤，計算機和研究人員報告的抑鬱發生率分別為23.3%和20.6%。

在擴張期(EPP)組和膠質瘤患者中，計算機方法和調查者方法記錄的最佳OR均為17.8%。在實體瘤組，兩種評估方法報告的SD率也相同，為26.7%。此外，還報告了PR，調查人員報告了2.2%，計算機報告了4.4%。

以下表格按劑量組和隊列總結了最佳總體反應：