美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

委託文件編號：001-39509

戴恩治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(781) 786-8230

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☒ 不是 ☐

如果註冊人不需要根據《法案》第13條或第15（d）條提交報告，請勾選複選標記。 是的 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

勾選任何錯誤更正是否是重述，要求根據§240.10D-1（b）對註冊人的任何執行官在相關恢復期內收到的激勵性薪酬進行恢復分析. ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ 不是☒

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，通過參考註冊人普通股的價格計算，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$504.0百萬美元(基於截至此日期納斯達克全球精選市場的最新報告售價)。在此計算中，註冊人排除了報告為其執行人員和董事實益擁有的所有普通股的市值；這種排除不應被視為承認任何此等人士是註冊人的關聯公司。

截至2024年2月29日，註冊人已發行普通股的數量為81,958,068.

以引用方式併入的文件

目錄表

有關前瞻性陳述和行業數據的注意事項

本Form 10-K年度報告或本年度報告包含符合《美國私人證券訴訟改革法》和修訂後的《1934年證券交易法》第21E條的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”或這些詞語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

本年度報告中的前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在本年度報告中列入了重要因素，特別是在項目1A中。本年度報告中的“風險因素”，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。此外，我們在競爭激烈和快速變化的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層無法預測所有風險因素和不確定因素，我們也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

閣下應閲讀本年度報告及本公司提交或合併為本年度報告證物的文件，並明白我們未來的實際結果可能與我們預期的大相徑庭。本年度報告中包含的前瞻性陳述是截至本年度報告之日作出的，除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

本年度報告包括我們從獨立的行業出版物和研究、由獨立第三方進行的調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據，以及我們自己對某些疾病和狀況的流行程度的估計。本年報所使用的市場數據涉及多項假設及限制，敬請閣下切勿過分重視此類數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。根據我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查，我們對有可能從我們的任何候選產品治療中受益的患者羣體的估計包括幾個關鍵假設，這些假設可能基於小樣本量，可能無法準確反映可尋址的患者羣體。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。

風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大影響。這些風險在本年度報告的“風險因素”一節中有更全面的論述。這些風險包括但不限於以下風險：

標準桿T I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家臨牀階段的肌肉疾病公司，專注於為患有遺傳性疾病的患者推進創新的改變生活的療法。我們正在利用我們專有的FORCE平臺來克服目前肌肉組織輸送的侷限性，並推動肌肉疾病的現代寡核苷酸療法的發展。我們專有的FORCE平臺療法包括我們合理設計的寡核苷酸有效載荷，以針對我們正在尋求治療的疾病的遺傳基礎，一個經過臨牀驗證的連接子和一個抗原結合片段，或Fab，我們使用連接子將其附加到有效載荷上。有了我們的FORCE平臺，我們可以靈活地部署不同類型的寡核苷酸有效載荷，並具有修改目標功能的特定作用機制。我們利用這種模塊化來專注於具有高度未滿足需求的肌肉疾病，具有病因學目標，並具有明確的轉換潛力，從臨牀前疾病模型到明確定義的臨牀開發和調控路徑。

使用我們的FORCE平臺，我們正在整合廣泛的肌肉疾病治療方案，包括我們針對強直性肌營養不良1型(DM1)、杜氏肌營養不良(DMD)和麪肩肩關節營養不良(FSHD)的治療方案。此外，我們計劃通過專注於罕見的骨骼肌疾病、心臟和代謝性肌肉疾病(包括一些患者人數較多的疾病)以及涉及中樞神經系統(CNS)的疾病的開發工作來擴大我們的產品組合。我們已經為我們處於臨牀前和臨牀開發不同階段的DM1、DMD和FSHD計劃確定了候選產品。下表總結了我們的產品組合：

我們的候選產品Dye-101正在進行評估，這是一項針對DM1患者的正在進行的1/2期全球臨牀試驗。ALABLE是一項註冊試驗，包括24周的多次遞增劑量，或MAD，隨機，安慰劑控制期，24周的開放標籤延期，或OLE，以及96周的長期延期。

我們的候選產品Dye-251正在接受Deliver的評估，這是一項正在進行的1/2期全球臨牀試驗，針對具有可跳過外顯子51的突變的DMD患者。Deliver是一項註冊試驗，由24周的MAD、隨機、安慰劑控制期、24周的OLE和96周的長期延長期組成。

2024年1月，我們宣佈了ACEIVE試驗和Deliver試驗的積極初步臨牀數據，我們認為這些數據驗證了FORCE平臺的承諾。

我們的方法

寡核苷酸療法是一種遺傳醫學方法，它使用核酸，專門旨在通過降解目標基因轉錄本或改變目標蛋白的表達來糾正致病基因的功能。雖然一些寡核苷酸療法已經被批准，但寡核苷酸療法的發展一直受到將寡核苷酸輸送到需要治療的組織的挑戰的限制。為了克服這些限制，我們的FORCE平臺利用在肌肉細胞表面高度表達的轉鐵蛋白受體1或TfR1的重要性，作為我們將治療有效載荷與我們的TfR1結合的Fab聯繫起來的新方法的基礎，以提供針對肌肉疾病的靶向治療。力量傳遞機制是為了利用TfR1的自然生物學而設計的。我們不使用膜不穩定劑進入細胞或逃脱內體。因此，FORCE顯示出明顯的藥代動力學和藥效學特徵，有可能成為廣泛的治療指數。
 

我們利用我們在肌肉生物學和寡核苷酸療法方面的深厚知識設計了我們專有的FORCE平臺。我們的治療藥物由三個基本組件組成：專利FAB、臨牀驗證的連接子和使用連接子連接到FAB上的寡核苷酸有效載荷。我們設計了我們的專有Fab與TfR1結合，使其能夠靶向輸送到骨骼肌、心肌和平滑肌。我們為我們的平臺選擇連接物是基於它在批准的產品中經過臨牀驗證的安全性和有效性、它的血清穩定性以及它在肌肉細胞內釋放治療有效載荷的能力。我們將Fab和連接物連接到治療有效載荷上，該有效載荷可以是反義寡核苷酸(ASO)、小幹擾RNA(SiRNA)、磷酸二氫嗎啉低聚物(PMO)或我們理性選擇的小分子，以靶向疾病的遺傳基礎，以潛在地阻止或逆轉疾病的進展。我們對我們的候選產品使用相同的FAB和鏈接器，從而實現了平臺的模塊化。

我們已經用我們的實現和交付臨牀試驗以及多項臨牀試驗的初始數據證明瞭我們的FORCE平臺的概念體外培養和體內研究。在小鼠和非人類靈長類動物(或NHP)的研究中，我們將ASOS和磷酸二酯嗎啉低聚物(PMOS)輸送到肌肉組織內的遺傳靶點，並在疾病的臨牀前模型中觀察到持久的、改善疾病的功能益處。在ACEBLE的初始數據中，Dyne-101顯示出劑量依賴的剪接校正以及肌肉輸送和DMPK擊倒的增加，同時還顯示出肌強直功能的改善。在Deliver的初始數據中，只需 每4周給藥一次，Dyne-251的dystrophin表達、外顯子跳躍和dystrophin陽性纖維百分比都超過了第三方臨牀試驗中報告的水平，該第三方臨牀試驗針對DMD外顯子51 eteplirsen的當前每週護理標準在6個月時將PMO總劑量降低了24倍。

下圖説明瞭我們的療法的三個組成部分：

原力平臺

專有抗體(Fab)

我們專有的Fabs可與TfR1結合，使核酸和其他分子能夠定向輸送到骨骼肌、心肌和平滑肌。Fab是抗體與抗原結合的區域。我們選擇了Fab抗體而不是單抗，因為當靶向TfR1以實現肌肉傳遞時，它具有潛在的顯著優勢，包括增強組織穿透性，由於較低的蛋白質負荷而增加耐受性，以及由於Fab上缺乏Fc結構域而降低免疫系統激活的風險。Fc結構域是與免疫系統相互作用的抗體的一部分。為了確定我們在候選產品中使用的專有Fab，我們生成並篩選了對TfR1的選擇性專有抗體，以增強肌肉特異性，並在不幹擾受體將鐵輸送到細胞內的功能的情況下與TfR1結合。

臨牀驗證的鏈接器

連接子的作用是連接或結合Fab和寡核苷酸有效載荷。因此，關鍵是連接體在血清中保持穩定，並提供有利於在靶向肌肉細胞中充分積累有效載荷的釋放動力學。我們選擇Val-Cit連接體作為我們的候選產品，是基於它在批准的產品中經過臨牀驗證的安全性和有效性、它的血清穩定性和它的內體釋放屬性。我們認為，血清穩定性對於全身靜脈給藥、血流中結合寡核苷酸的穩定性、肌肉組織的輸送以及肌肉細胞中治療有效載荷的內化是必要的。在臨牀前研究中，我們的Val-Cit連接器促進了多種類型的有效載荷與我們專有的Fabs的精確結合，包括ASO、小幹擾RNAs或siRNAs和PMO。這種靈活性使我們能夠合理地選擇合適的有效載荷類型，以解決每種肌肉疾病的遺傳基礎。此外，我們的接頭和接合化學使我們能夠針對每種類型的有效載荷，優化附着到每個FAB上的有效載荷分子的比率。我們相信，我們的接頭和接合化學將使我們能夠快速設計、生產和篩選分子，以實現新的肌肉疾病計劃。

優化有效載荷

有了我們的FORCE平臺，我們可以靈活地部署具有特定作用機制的不同類型的治療有效載荷，以修改目標功能。利用這種模塊化，我們合理地選擇每個計劃的治療有效載荷，以匹配目標的生物學，目的是解決疾病的遺傳基礎，阻止或逆轉疾病的進展。例如，在我們的DM1計劃中，DM1的遺傳驅動因素是位於細胞核中的突變DMPK前-mRNA，我們決定使用ASO，因為與siRNAs相比，ASO在降解細胞核中的RNA方面具有優勢。在我們的DMD計劃中，我們利用了一個跳過PMO外顯子的有效載荷，目的是增強dystrophin的表達。在某些心臟和代謝程序中，遺傳靶點集中在細胞質中，我們已經設計了專有的siRNA有效載荷來減少這些細胞質靶點的表達。

我們的力量平臺的優勢

我們的FORCE平臺旨在為一系列嚴重的肌肉疾病提供疾病修正療法。我們相信，我們的部隊平臺可能會提供以下潛在優勢：

我們的戰略

我們的目標是通過為基因驅動的疾病提供創新的改變生活的療法，成為領先的肌肉疾病公司。為了實現這一目標，我們打算繼續建立一支與我們對患者的承諾相同的團隊，繼續加強我們的平臺，推進我們的管道。我們戰略的主要內容是：

我們的文化和團隊

我們已經建立了以患者為中心的文化，推動了我們共同的使命，即為患有嚴重肌肉疾病的患者開發改變生活的療法。我們對成功的共同定義很簡單：我們做我們説要做的事情。我們信守對患者、員工和其他戴恩利益相關者的承諾。我們努力以誠信和透明的方式行事。

我們的管理團隊由Joshua Brumm領導，他在生命科學公司擁有超過18年的領導經驗；我們的首席運營官Susanna High在生物技術公司的企業戰略、投資組合管理、業務規劃和運營方面擁有超過20年的經驗；Wildon Farwell醫學博士，他在神經肌肉疾病和寡核苷酸療法的臨牀開發和醫療事務方面擁有豐富的專業知識；Oxana Beskrovnaya博士，我們的首席科學官，他在肌肉骨骼和腎臟研究方面擁有豐富的經驗。我們的組織由141名才華橫溢的人員組成，他們在發現、臨牀前研究、製造、臨牀開發和運營方面擁有豐富的經驗。我們還建立了由肌肉疾病藥物發現和開發以及核酸療法領域的領先專家組成的科學和臨牀諮詢委員會，他們與我們共同承擔着為嚴重肌肉疾病患者提供疾病修正療法的使命。

我們的投資組合

我們正在創建一條候選產品和項目的流水線，以解決具有高度未滿足需求的疾病的病因學目標。我們最初的重點是DM1、DMD和FSHD，在其他罕見的骨骼肌疾病以及心臟和代謝性肌肉疾病以及涉及中樞神經系統的疾病中具有潛在的管道擴展機會。在使用我們的FORCE平臺選擇目標疾病時，我們尋找具有明確轉換潛力的疾病，從臨牀前疾病模型到明確定義的臨牀開發和監管路徑，並且我們相信，我們開發的任何產品都可以商業化，並獲得高效、有針對性的銷售隊伍的批准。我們擁有我們所有節目的全球商業權。

強直性肌營養不良1型(DM1)

概述

我們正在開發我們的候選產品Dyne-101，通過靶嚮導致疾病的有毒核DMPK RNA來解決DM1的遺傳基礎。Dyne-101由我們專有的Fab與我們的ASO連接子結合而成，旨在減少DMPK前-mRNA在細胞核中的積累，釋放剪接蛋白，並有可能阻止或逆轉疾病的發展。在……裏面體外培養和體內臨牀前研究支持我們的DM1計劃，我們觀察到核病灶和有毒核DMPK RNA減少，剪接變化糾正，肌強直逆轉(肌肉鬆弛受損的神經肌肉狀況)，肌肉分佈增強。DYINE-101目前正在進行一項針對成年DM1患者的1/2期全球臨牀試驗--ACEACH試驗。ALABLE是一項註冊試驗，由24周的MAD隨機、安慰劑控制期、24周的OLE和96周的長期延長期組成。2024年1月，我們報告了ALABLE試驗MAD部分的積極初始數據，包括安全性、耐受性、剪接和通過視頻手部打開時間(VHOT)衡量的肌強直。我們預計將在2024年下半年報告ALABLE試驗的多個高劑量隊列的數據。

疾病概況和流行率

DM1是一種單基因、常染色體顯性、進行性疾病，主要影響骨骼肌、心肌和平滑肌。DM1患者可能患有各種疾病表現，包括肌強直、肌肉無力、心律失常、呼吸問題、疲勞、心臟異常、胃腸道疾病、併發症、早期白內障以及認知和行為障礙。

DM1是由DMPK基因某一區域的異常擴張引起的。具體來説，DM1是由DMPK基因3‘非編碼區CTG三聯體重複數增加引起的。重複序列的數量從健康人的大約35個到DM1患者的數千個不等。高於正常數量的三聯體重複形成大的髮夾環，將DMPK前-mRNA困在細胞核中，並給予毒性活性，稱為毒性功能獲得突變。突變的DMPK前-mRNA隔離在細胞核中，形成結合剪接蛋白的核焦點。這抑制了剪接蛋白在引導許多其他基因的基因轉錄物的前mRNA處理的核中發揮正常功能的能力。結果，編碼關鍵蛋白的多個前-mRNAs被錯誤拼接。核內的這種錯誤剪接導致非典型基因的翻譯

最終導致DM1臨牀表現的蛋白質。當核DMPK水平降低時，結合剪接蛋白的核焦點也會減少，從而釋放剪接蛋白，允許正常的mRNA處理和正常蛋白質的翻譯，並有可能阻止或逆轉疾病的進展。這一疾病過程如下所示：

DM1的遺傳基礎和臨牀表現

據估計，在美國和歐洲，DM1的基因流行率為每2500人中有1人到8000人中有1人，美國超過4萬人和歐洲超過7.4萬人受到影響。然而，我們認為，由於缺乏其他罕見疾病的可用治療方法，患者羣體目前被低估了。DM1在疾病嚴重程度、表現形式和發病年齡方面具有很高的變異性。

我們正在推進我們自己的努力，通過我們贊助的一項自然歷史研究，更好地描述實際的DM1患者羣體。我們相信，DM1新療法的引入將導致診斷率的提高，從而增加對該疾病的總體患病率估計。根據發病年齡和症狀的嚴重程度，DM1通常被分為四種重疊的表型：晚發性、經典型(成人發病)、兒童期和先天性(CDM1)：
 

DM1表型概述

除晚髮型外，所有的DM1表型都與高水平的疾病負擔和過早死亡有關。DM1的臨牀病程是進行性的，可能會變得極端殘疾，特別是當出現更廣泛的肢體無力和呼吸肌受累時。全身症狀，如疲勞、胃腸道併發症、白內障和白天過度嗜睡，極大地影響患者的生活質量。因此，DM1導致身體受損、活動受限，減少了對社會活動和工作的參與。不包括先天性DM1死亡，預期壽命從45歲到60歲不等。大約80%的早期死亡是由心肺併發症引起的。由於肌肉無力(尤其是橫隔肌無力)導致的呼吸衰竭至少佔早期死亡的50%，包括猝死在內的心臟異常約佔早期死亡的30%。

當前的方法和限制

目前還沒有獲得批准的治療DM1的疾病修正療法，治療主要集中在症狀管理或姑息療法上。有一些候選產品正在開發中，包括臨牀開發後期的候選產品，這些產品也專注於症狀管理或姑息療法，並不針對有毒的核DMPK RNA，這是疾病的遺傳基礎。對新的疾病修正療法的醫療需求仍然很高，尚未得到滿足。

我們的方法-戴恩-101

我們的計劃旨在通過靶嚮導致疾病的有毒核DMPK RNA來解決DM1的遺傳基礎。我們的候選產品Dye-101由我們專有的針對TfR1的Fab組成，該Fab與ASO結合，以降低細胞核中突變的DMPK RNA的水平，從而釋放剪接蛋白，允許正常蛋白質的正常mRNA處理和翻譯，並有可能阻止或逆轉疾病的進展。ASO是一種缺口寡核苷酸，旨在移位到細胞核，將其互補序列結合到DMPK RNA上，招募RNAseH1來降解DMPK RNA，從而減少有毒的核DMPK RNA。我們選擇用ASO來開發我們的候選產品，因為單鏈ASO優先針對核RNAs，這對於降解有毒的核DMPK RNA是必不可少的。戴恩-101已獲得歐洲藥品管理局和美國食品和藥物管理局(FDA)的孤兒藥物指定，用於治療DM1。

臨牀前數據

我們進行了廣泛的臨牀前研究，支持在多種臨牀前疾病模型中開發DYNE-101。在……裏面體外培養和體內臨牀前研究，我們在我們建立的hTfR1/DMSXL DM1小鼠模型中觀察到了核病灶的減少，疾病模型中肌強直的剪接和逆轉，人核DMPK毒性的減少。在NHP中，Dyne-101表現出良好的安全性，並實現了肌肉分佈的增強，野生型DMPK RNA的減少證明瞭這一點。

來自多個DM1模型的數據表明，力被傳遞到肌肉並推動疾病修改

達因-101在DM1完成1/2期臨牀試驗

DYINE-101目前正在進行AACHORE試驗的評估，這是一項全球性的1/2期臨牀試驗，包括24周的MAD、隨機、安慰劑控制期、24周的OLE和96周的長期延長期。這項試驗旨在進行登記，招募18至49歲的DM1成年患者。主要終點是安全性和耐受性；次要終點是藥代動力學和藥效學，包括剪接時基線的變化，以及肌肉力量和功能的測量。在AACHORE試驗的MAD部分，患者被隨機分為每4周或每8周靜脈注射達因-101或安慰劑，持續24周，具體取決於隊列。患者隊列的劑量將從1.8毫克/公斤到10.2毫克/公斤(大約ASO劑量)。在安慰劑控制期之後，患者在試驗的OLE部分和長期擴展中過渡到Dyne-101治療。

2024年1月報道的DYNE-101 ALABLE試驗的初步療效評估是基於參加該試驗隨機、安慰劑對照MAD部分的32名成年DM1患者的數據，包括1.8 mg/kg(近似ASO劑量)隊列(n=16)的6個月數據和3.4 mg/kg Q4W隊列(n=16)的3個月數據。在這些隊列中的每一箇中，參與者被隨機分成兩組，每4周接受一次Dyne-101(n=6)或安慰劑(n=4)治療，或者恢復組(n=6)的參與者在試驗的其餘部分接受兩劑dyne-101和安慰劑治療。

在ALABLE試驗中，DYNE-101表現出劑量依賴的剪接糾正和肌肉輸送的增加以及DMPK被擊倒，同時還顯示出肌強直的功能改善。ACEIVE的主要初步調查結果包括：

肌肉投放：注射3.4 mg/kg Dyne-101 Q4W 3個月時ASO肌肉平均濃度為21.5 ng/g，注射1.8 mg/kg Q4W 3個月時ASO肌肉平均濃度為10.0 ng/g，6個月時為12.7 ng/g。

DMPK擊倒：在可評估的患者中，3.4 mg/kg Q4W組的DMPK平均基因敲除比基線低40%，相比之下，1.8 mg/kg Q4W組患者在3個月時的平均DMPK基因敲除率為25%，1.8 mg/kg Q4W組的患者在6個月時的平均DMPK基因敲除率為16%。

拼接：3個月後，接受3.4 mg/KgDYNE-101 Q4W治療的可評估患者在廣泛的22基因小組中的平均剪接校正比基線有19%，所有可評估參與者都經歷了改善。服用1.8 mg/kg Q4W的患者在3個月時平均剪接矯正了13%，在6個月時平均剪接增加了7%。

職能：根據vHOT的測量，服用1.8 mg/kg Dyne-101 Q4W的患者在6個月後肌強直平均受益3.8秒。

患者報告的結果：服用Dyne-101 1.8 mg/kg Q4W組的患者在6個月後強直性肌營養不良健康指數(包括疲勞分)有了全面改善，這表明Dyne-101對中樞神經系統有潛在的益處。

安全性和耐受性數據在這項初步評估的ACELE試驗中 是基於通過MAD部分5.4 mg/kg Q8W隊列入選的45名患者。截至數據截止日 2023年12月6日，戴恩-101表現出良好的安全狀況。此外，大多數緊急治療不良事件是輕度或中度的，沒有發現相關的嚴重緊急治療不良事件。此外，沒有參與者表現出治療後出現的貧血，腎臟或肝臟參數也沒有觀察到有臨牀意義的變化。此外，沒有參與者表現出腎臟損傷。在大約18%的參與者中觀察到肝酶升高，對肝功能沒有影響。由於潛在的肝病和高達正常上限約2.5倍的基線升高，解釋變得複雜。所有完成ACENTAGE MAD部分的參與者都參加了為期24周的OLE。

註冊通過以下方式完成 ALABILE試驗的5.4 mg/kg Q8W隊列(共納入48名患者)，我們目前正在登記6.8 mg/kg Q8W隊列。這些初步的臨牀數據使我們能夠優化Dyne-101的劑量和劑量方案，目標是在2024年底之前啟動試驗的登記隊列。我們預計在2024年下半年報告來自ALABLE試驗的多個更高劑量隊列的數據。

杜氏肌營養不良症(DMD)

概述

我們正在根據我們的DMD計劃開發候選產品，通過將PMO傳遞到肌肉組織來解決DMD的遺傳基礎，以促進跳過細胞核中特定的DMD外顯子，使肌肉細胞能夠創造更完整、更有功能的Dstrophin蛋白，並有可能阻止或逆轉疾病的進展。我們認為PMO由於其優先針對核機制，是解決核外顯子跳過問題的最佳有效載荷。在……裏面體外培養和體內臨牀前研究表明，當我們的PMO與靶向TfR1的Fab結合時，顯示了更多的外顯子跳過，增加了dystrophin的表達，減少了肌肉損傷，提高了肌肉功能。我們正在尋求建立一個全球DMD特許經營權，最初專注於為具有可跳過外顯子51的突變的患者開發我們的候選產品DYNE-251，隨後為具有可跳過其他外顯子的突變的患者開發候選產品，包括外顯子53、45和44。Dyne-251目前正在接受Deliver試驗的評估，這是一項針對突變可跳過外顯子51的男性的1/2期全球臨牀試驗。Deliver試驗包括24周的MAD隨機、安慰劑控制期、24周的開放標籤延期和96周的長期延期。2024年1月，我們報告了Deliver試驗MAD部分的積極初步數據，包括安全性、耐受性和抗肌營養不良蛋白的表達。我們預計在2024年下半年報告來自多個更高劑量的Deliver試驗隊列的數據。

疾病概況和流行率

DMD是一種單基因、X連鎖的疾病，由編碼抗肌營養不良蛋白的基因突變引起。肌營養不良蛋白對維持肌肉細胞的結構完整性和正常的行走、呼吸和心臟功能是必不可少的。在DMD患者中，dystrophin基因突變導致某些外顯子被誤讀，導致dystrophin蛋白功能喪失。這個

肌營養不良蛋白的減少或缺失會導致肌肉細胞膜的損傷，導致肌肉細胞死亡和肌肉功能的進行性喪失。

DMD症狀通常開始表現為虛弱和肌肉功能的進行性喪失，從生命的最初幾年開始。年輕男孩會經歷漸進性肌肉萎縮，站起來、爬樓梯、跑步、呼吸和執行日常功能都有困難。隨着疾病的發展，骨骼肌和心肌受損的嚴重程度導致患者在十幾歲前或十幾歲早期完全喪失行走能力。上肢功能的進行性喪失通常發生在青少年的中後期，隨後是呼吸和/或心力衰竭，導致在30歲之前死亡。下圖突出顯示了健康個體和DMD患者中外顯子跳過和由此導致的Dstrophin表達的機制，以及我們的DMD計劃是如何設計來解決DMD的遺傳基礎的。

靶向DMD的遺傳基礎

我們估計，大約每3,500至5,000名男嬰中就有一名患有DMD，美國約有12,000至15,000名患者，歐洲約有25,000名患者患有DMD。大約80%的DMD患者存在DMD突變，可導致細胞核內的外顯子跳躍。外顯子51、53、45和44代表了在DMD中觀察到的可跳過外顯子的全部突變的近一半，如下圖所示。

DMD可跳過外顯子的研究概況

當前的方法和限制

目前，DMD患者接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。FDA批准的基於PMO的裸核苷酸療法有四種，每種療法都針對一種特定的突變：EXONDYS 51(Eteplirsen)，獲準用於治療可跳過外顯子51的DMD患者；VYONDYS 53(Golodirsen)，獲準用於治療可跳過外顯子53的DMD患者；VILTEPSO(Vitolarsen)，獲準用於治療DMD患者可跳過外顯子53的；以及AMONDYS 45(Casimersen)，獲準用於治療可跳過外顯子45的DMD患者。然而，每種藥物都需要每週靜脈輸液。Eteplirsen、golodirsen和casimersen在臨牀試驗中顯示dystrophin的平均增加不到1%，Vitolarsen在臨牀試驗中顯示dystrophin的平均增加約3%。FDA批准的所有四種藥物的標籤都指出，臨牀益處尚未確定，是否繼續批准可能取決於在驗證性臨牀試驗中對此類臨牀益處的驗證。在歐洲，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)以臨牀療效證據不足為由，拒絕了批准eteplirsen的申請。此外，第四種藥物Translarna(Ataluren)只在歐盟、冰島和韓國有條件地獲得批准，用於治療五歲及以上門診患者的DMD無義突變。這些批准的產品中的每一種都試圖通過我們正在追求的跳過外顯子的方法來解決DMD，但我們認為它們有限的療效是由於肌肉攝取和生物分佈不良所致。有一些候選產品正在開發中，包括臨牀開發後期的候選產品，它們試圖通過我們正在追求的外顯子跳過方法來解決DMD，包括裸露寡核苷酸、靶向寡核苷酸和與帶電多肽結合的PMO，以及尋求通過基因編輯和基因替換、病毒基因療法和其他方法來解決DMD的候選產品。我們認為，這些方法中的每一種目前都有很大的侷限性，而且對新的疾病修正療法的醫療需求仍然很高，尚未得到滿足。

我們的方法

我們的DMD計劃旨在通過促進細胞核中特定DMD外顯子的跳過來解決DMD的遺傳基礎，允許肌肉細胞創造更完整、更有功能的Dstrophin蛋白。在我們的DMD計劃下，我們正在開發候選產品，將我們針對TfR1的專有Fab與PMO結合，旨在促進特定DMD外顯子在細胞核中的跳過。其他人產生的現有臨牀數據支持利用單鏈ASO或PMO跳過DMD患者細胞核中有缺陷的外顯子的好處。我們相信，我們針對TfR1的Fab可以更有效地將PMO輸送到骨骼、心肌和平滑肌細胞，創造機會增加dystrophin的表達，減少給藥頻率，並與目前的治療方法相比提供更大的臨牀益處。我們計劃開發我們的帶有PMO的DMD候選程序，最初是外顯子51，未來是其他外顯子突變，包括外顯子53、45和44。

戴恩-251

我們正在評估DYNE-251在全球1/2期臨牀試驗中的應用，該試驗適用於易跳過外顯子51的DMD患者。Dye-251由與Fab結合的PMO與TfR1結合組成。Dye-251已被FDA授予快速通道、孤兒藥物和罕見兒科疾病的稱號，用於治療可跳過外顯子51的DMD突變。

臨牀前數據

我們已經進行了多次體外培養和體內我們的FORCE平臺治療DMD的臨牀前研究表明，DMD患者的外顯子跳躍增加，dystrophin表達增加，肌肉損傷減少，肌肉功能增強。我們相信這些數據支持DYNE-251有可能成為一種治療容易跳過外顯子51的DMD患者的疾病修正療法。

在對MDX小鼠DMD模型的研究中，我們觀察到單次靜脈注射外顯子23靶向PMO與靶向TfR1的Fab結合，我們稱為FORCE-M23D，在單次給藥後，心肌和骨骼肌中實現了健壯、持久的外顯子跳躍。在NHPS中，Dyne-251表現出良好的安全性，並實現了強大的外顯子跳躍，特別是在心臟和橫隔肌，隨着時間的推移，這些外顯子會減弱，導致DMD患者的死亡率。

達因-251治療DMD的1/2期交付臨牀試驗

Dyne-251目前正在接受Deliver試驗的評估，這是一項1/2階段的全球臨牀試驗，包括24周的MAD隨機安慰劑控制期、24周的OLE和96周的長期延長期。這項設計為登記的試驗招募了患有DMD的流動和非流動男性，他們的年齡在4歲到16歲之間，具有可跳過第51外顯子的突變。主要終點是安全性、耐受性和免疫印跡法檢測的抗肌營養不良蛋白水平較基線的變化。次要終點包括肌肉功能、外顯子跳躍和藥代動力學的測量。

在Deliver試驗的MAD部分，根據隊列的不同，患者被隨機分為每四周或八週靜脈注射達因-251或安慰劑一次，持續24周。患者隊列的劑量將從0.7毫克/公斤到40毫克/公斤(近似PMO劑量)。在安慰劑控制期之後，患者在試驗的開放標籤部分和長期延期中過渡到Dye-251治療。

2024年1月報道的Dye-251 Deliver試驗的初步療效評估基於6名符合第51外顯子跳躍的DMD男性患者的6個月數據，這些患者參加了試驗的隨機、安慰劑對照的MAD部分的5 mg/kg(近似PMO劑量)隊列。患者被隨機分為兩組，分別接受Dye-251(n=4)或安慰劑(n=2)治療，每4週一次。一次 在Deliver試驗中，每4周給藥一次的dyne-251達到了dystrophin表達、外顯子跳躍和dystrophin陽性纖維百分比的水平，超過了目前DMD外顯子51 eteplirsen目前每週護理標準的第三方臨牀試驗中報告的水平，在6個月時PMO總劑量減少了24倍。Deliver試驗的主要初步發現包括：

肌肉投放：Dye-251在6個月時顯示PMO肌肉藥物平均濃度為657 ng/g。

外顯子51跳過：在6個月時，Dyne-251的平均絕對外顯子跳躍水平為0.90%，與基線相比有0.80%的變化。在eteplirsen試驗中，每週給藥的eteplirsen在6個月時顯示出0.59%的平均絕對外顯子跳躍水平和0.40%的變化。

免疫印跡法檢測抗肌營養不良蛋白的表達：接受Dyne-251治療的患者在6個月時的平均絕對抗肌營養不良蛋白水平為正常水平的0.88%，較基線水平變化0.28%。在eteplirsen試驗中，eteplirsen在6個月時達到了平均絕對dystrophin水平，為正常的0.30%，與基線相比變化了0.06%。

抗肌營養不良蛋白陽性纖維百分比：Dye-251在6個月時顯示出22.2%的抗肌營養不良蛋白陽性纖維或PDPF的平均水平，與基線相比變化了19.8%。在eteplirsen試驗中，eteplirsen在6個月時顯示出PDPF的平均水平為19.6%，與基線相比變化了10.7%。

Deliver試驗沒有將Dye-251與eteplirsen進行比較，也沒有進行過將dye-251與eteplirsen進行正面比較的試驗。由於試驗方案、給藥方案和患者羣體的不同，eteplirsen數據可能無法直接與Deliver數據進行比較。因此，這些交叉試驗比較可能並不可靠。

DELIVE試驗中的安全性和耐受性數據基於通過20 mg/kg的MAD部分隊列入選的37名患者。截至2023年12月6日的數據截止日，戴恩-251表現出良好的安全狀況。此外，大多數出現在治療中的不良事件都是輕微或中度的，沒有發現相關的嚴重不良事件。此外，沒有參與者表現出治療後出現的貧血，也沒有觀察到腎臟參數或電解質(包括鎂)有臨牀意義的變化。所有完成了DELIVER的MAD部分的參與者都已經報名參加了為期24周的OLE。

通過Deliver試驗的20 mg/kg Q4W隊列(共納入40名患者)完成登記，我們目前正在登記40 mg/kg Q8W隊列。這些初步的臨牀數據使我們能夠優化Dyne-251的劑量和劑量方案，目標是在2024年底之前啟動登記隊列。我們預計在2024年下半年報告來自多個更高劑量的Deliver試驗隊列的數據。

面肩肩周炎(FSHD)

概述

我們正在開發一種候選產品，通過減少肌肉組織中DUX4的表達來解決FSHD的遺傳基礎。2022年9月，我們宣佈將把重點和資源優先放在我們的臨牀項目上，DYNE-101用於DM1，DYNE-251用於DMD。因此，我們宣佈推遲提交DYNE-301 FSHD的IND申請，我們原計劃在2022年下半年提交。我們繼續評估以DUX4為靶點的最佳方法，並將我們的臨牀前工作轉化為易於處理的臨牀開發途徑，我們計劃在2024年提供FSHD計劃的最新情況。

疾病概況和流行率

FSHD是最常見的肌肉營養不良症之一，男女患者影響均等，通常發病於青少年和年輕人。FSHD的特徵是進行性骨骼肌喪失，最初導致面部、肩部、手臂和軀幹的肌肉無力，並進展到下肢和骨盆腰帶的肌肉無力。骨骼肌無力導致嚴重的身體限制，包括面部肌肉逐漸喪失，可能導致無法微笑或溝通，日常生活活動中使用手臂困難，以及下牀困難，許多患者最終變得依賴使用輪椅進行日常活動。我們估計美國的患者人數在16,000到38,000之間，大約

在歐洲有3.5萬人。我們認為，可能還有更多的患者沒有被正式診斷，因為人們認為很難獲得診斷，而且沒有批准的治療方法。大約三分之二的病例是常染色體顯性遺傳的家族遺傳，三分之一的病例是隨機發生的或由於環境因素而發生的。FSHD影響所有民族，其發病率和流行率相似。

FSHD是由於DUX4基因在肌肉中的異常表達導致DUX4蛋白的不適當存在，DUX4蛋白是一種導致其他基因表達的轉錄因子。正常情況下，DUX4驅動的基因表達僅限於早期胚胎髮育，之後DUX4基因就會沉默。在FSHD患者中，基因突變導致DUX4蛋白在胚胎髮育後繼續表達。DUX4蛋白調節編碼其他蛋白質的多個基因的表達，其中一些對肌肉有毒性。DUX4及其激活的基因，包括ZSCAN4、MBD3L2和TRIM43異常表達的證據，是區分FSHD肌肉和健康肌肉的主要分子特徵。DUX4在FSHD中的異常表達導致肌肉死亡和脂肪替代，從而導致進行性肌肉無力和殘疾，這是該病的特徵，如下圖所示。

FSHD：遺傳基礎和疾病過程

當前的方法和限制

目前還沒有批准的治療FSHD的方法，患者需要進行疼痛管理和物理治療。臨牀開發中有許多候選產品，包括洛斯帕莫特，一種p38 MAPK抑制劑，旨在調節DUX4的表達，目前正在進行3期臨牀試驗。為了幫助開發FSHD的治療方法，我們正在贊助一項正在進行的自然歷史研究，尋求驗證新的臨牀結果評估和評估生理生物標記物，以支持未來臨牀試驗的設計和實施。

發現計劃和管道擴展機會

我們打算通過實施其他適應症的計劃來擴大我們的力量組合，包括其他罕見的骨骼肌疾病，以及心臟和代謝性肌肉疾病以及涉及中樞神經系統的疾病。通過合理選擇治療有效載荷與我們專有的FAB和鏈接器相結合，我們計劃開發候選產品來解決其他肌肉疾病的遺傳基礎。在選擇這些有效載荷時，我們計劃將ASO優先用於核遺傳靶標驅動的適應症，將siRNAs優先用於細胞質靶標驅動的適應症。我們已經完成了篩選，並針對一些心臟和代謝靶點確定了有效的ASO和siRNA有效載荷。我們可以有選擇地為這些項目中的某些項目建立戰略合作，在這些項目中，我們相信我們可以從其他生物製藥公司的資源或能力中受益。我們還可能尋求戰略上的

我們相信我們可以利用我們的FORCE平臺來增強第三方有效載荷到肌肉組織的交付的協作。
 

我們已經在臨牀前研究中證明瞭FORCE平臺實現了對中樞神經系統的交付。靜脈或靜脈注射FORCE JONGATE，我們的專利Fab抗體與ASO結合，在NHP和我們的hTfR1/DMSXL小鼠模型中，通過TfR1實現了向中樞的傳遞。我們開發的hTfR1/DMSXL模型表達人TfR1，並攜帶一個人DMPK基因，該基因有1000多個CTG重複，代表嚴重的DM1表型。在這些研究中，力共軛總體上耐受性良好。在NHP中，當兩者都靜脈給藥時，強制結合獲得了比未結合ASO更好的釋放。此外，在我們的臨牀前研究中，靜脈給藥與鞘內給藥相比，靜脈給藥在整個大腦中的分佈更廣泛。FORCE結合物也被輸送到hTfR1/DMSXL小鼠的大腦中，並顯示出對有毒的人核的強有力的擊倒DMPKHTfR1/DMSXL小鼠的RNA和病灶減少。

製造業

我們不擁有或運營製造設施。我們目前依賴第三方合同製造組織(CMO)和供應商提供我們的Fab抗體、連接子和寡核苷酸有效載荷，這些有效載荷包括我們的候選計劃和這些組件的結合。我們計劃使用第三方CMO來支持我們的IND使能研究，並全面供應我們的臨牀試驗和商業活動，但也可能最終尋求建立我們自己的製造設施，用於長期商業供應。隨着我們擴大製造規模，我們打算繼續擴大和加強我們的CMO網絡。我們相信，製造我們的候選產品所需的所有材料都有多個來源，以及可以組裝抗體、連接子和有效載荷的多個CMO，這些抗體、連接物和有效載荷構成了我們的計劃候選。

製造受到廣泛的法規約束，這些法規強制執行程序和文檔要求。這些規定管理記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的CMO必須遵守這些規定，並通過定期監測和正式審計進行評估。我們的第三方製造商必須根據當前的良好製造規範或cGMP要求和其他適用的法律法規生產我們開發的任何候選產品。

我們有豐富的技術、製造、分析和質量經驗的人員來監督所有合同製造和測試活動。我們已經成立了CMC顧問委員會來支持我們的製造人員。

知識產權

我們致力於保護我們的專有技術、發明、改進、平臺、候選程序、候選產品及其組件、它們的使用方法以及我們認為對我們的業務非常重要的製造過程，包括在美國和其他司法管轄區獲取、維護、保護和執行上述專利和其他知識產權。我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的機密信息和專有技術以及我們業務的其他方面，這些方面不符合或我們認為不適合專利保護。

我們未來的商業成功在一定程度上取決於我們的能力：

截至2023年12月31日，我們在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、歐亞大陸、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡和南非擁有59個與我們業務相關的專利申請家族，其中包括4個美國臨時專利申請、22個美國專利申請、44個美國非臨時專利申請、18個正在申請的專利合作條約或PCT專利申請以及232個正在申請的外國專利申請。兩項未決的美國專利申請和一項已在比利時、瑞士、德國、丹麥、西班牙、法國、英國、愛爾蘭、意大利、荷蘭和瑞典驗證的歐洲專利。

我們擁有和授權的專利權涵蓋了我們計劃和技術的各個方面，包括我們的FORCE平臺、專有抗體、寡核苷酸結合物、治療方法和製造方面。從我們的PCT專利申請的國家階段備案中頒發的任何美國或外國專利，以及我們可能提交的與我們的臨時專利申請相關的非臨時申請頒發的任何美國專利，都將計劃在2039年至2044年的不同日期到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。關於我們的專利組合中某些部分的進一步詳細信息如下。

原力平臺

關於我們的FORCE平臺，截至2023年12月31日，我們在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、歐亞大陸、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新加坡和南非擁有3項美國專利、11項美國非臨時專利申請和66項外國專利申請。這些應用涉及我們的FORCE平臺的各個方面，包括專利抗體、寡核苷酸結合物、製造方法和治療方法。這三項已頒發的美國專利預計將於2042年到期，不考慮任何可能的專利期限延長。這些申請頒發的任何專利預計都將在2039年至2042年到期；然而，專利期限可能會延長。

DM1計劃

關於我們的DM1項目，截至2023年12月31日，我們在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、歐亞大陸、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡和南非擁有3項未決的PCT專利申請、1項未決的美國臨時專利申請、8項未決的美國非臨時專利申請和56項未決的外國專利申請。這些應用涉及物質的組成和治療疾病的方法，涉及我們在DM1背景下的部隊平臺。這八項已頒發的美國專利預計將於2039年和2042年到期，不考慮任何可能的專利期限延長。這些申請頒發的任何額外專利預計將從2039年到期到2044年；然而，專利期限可能會延長。

DMD程序(外顯子51、53、44、45和其他)

關於我們的DMD項目，截至2023年12月31日，我們在澳大利亞、巴西、中國、加拿大、歐洲、歐亞大陸、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新加坡和南非擁有9項未決的PCT專利申請、1項未決的美國臨時專利申請、13項已頒發的美國專利、6項未決的美國非臨時專利申請和41項未決的外國專利申請。這些專利申請涉及物質的組成和治療疾病的方法，涉及我們在DMD背景下的部隊平臺。已頒發的13項美國專利預計將於2039年和2042年到期，不考慮任何可能的專利期限延長。由以下公司頒發的任何額外專利

這些申請預計將於2039年、2041年、2042年、2043年和2044年到期；不過，專利期限可能會延長。

FSHD計劃

關於我們的FSHD計劃，截至2023年12月31日，我們在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、歐亞大陸、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新加坡和南非擁有3項未決的PCT專利申請、11項已頒發的美國專利、1項未決的美國臨時專利申請、6項未決的美國非臨時專利申請和47項未決的外國專利申請。這些專利申請涉及物質的組成和治療疾病的方法，涉及我們在FSHD背景下的部隊平臺。已頒發的11項美國專利預計將於2039年和2042年到期，不考慮任何可能的專利期限延長。這些申請頒發的任何額外專利預計將在2039年、2041年、2042年、2043年和2044年到期；不過，專利期限可能會延長。我們還授權蒙斯大學(UMONS)的專利系列，其中包括兩項已頒發的美國專利、一項未決的美國專利申請和一項已在比利時、瑞士、德國、丹麥、西班牙、法國、英國、愛爾蘭、意大利、荷蘭和瑞典驗證的歐洲專利。已頒發的專利將於2031年到期；然而，專利期限可能會延長。

發現計劃

關於我們的發現項目，截至2023年12月31日，我們在加拿大、歐洲和日本擁有兩項正在審理的PCT專利申請，一項正在審理的美國臨時專利申請，三項正在審理的美國非臨時專利申請，以及五項正在審理的外國專利申請。這些應用涉及物質的組成和治療疾病的方法，這些疾病涉及我們的部隊平臺，在各種其他罕見的骨骼肌疾病以及心臟和代謝肌肉疾病以及涉及中樞神經系統的疾病的背景下。這些申請頒發的任何專利預計都將在2039年、2041年和2042年到期；然而，專利期限可能會延長。

專利訴訟

PCT專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在我們尋求專利保護的司法管轄區提交一項或多項國家階段專利申請，並在PCT申請的優先日期的規定時間內這樣做。這些規定的時限一般為30個月、31個月或32個月，視司法管轄區而定。如果我們沒有及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去關於我們的PCT專利申請的優先日期，以及該PCT專利申請中披露的發明的任何潛在專利保護。

此外，臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利。臨時專利申請可以作為我們在臨時專利申請後12個月內提交的非臨時專利申請的優先申請。如果我們不及時提交非臨時專利申請，我們可能會失去關於我們現有臨時專利申請的優先權日期，以及我們臨時專利申請中披露的發明的任何潛在專利保護。

雖然我們打算及時提交額外的臨時專利申請以及與我們的PCT專利申請相關的國家階段和非臨時專利申請，但我們無法預測我們的任何專利申請是否會導致專利頒發。如果我們沒有成功地獲得專利保護，或者如果我們或我們的許可人就我們的候選產品或技術獲得的專利保護範圍不足，我們將無法利用專利保護來阻止其他人使用我們的技術，或開發或商業化與我們或其他類似競爭產品和技術類似或相同的技術和產品。我們是否有能力阻止第三方直接或間接地製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何技術、發明和改進商業化，這在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、維護、辯護和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。專利提供的保護因產品而異，因管轄範圍而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、專利期調整和與管理有關的專利期延長的可用性、特定管轄區的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。美國以外的不同司法管轄區的專利法和相關執法是不確定的，可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。美國和其他司法管轄區專利法律和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決還是監管解釋，都可能產生不確定的影響，可能會提高或降低我們保護我們的發明以及獲得、維護、捍衞和執行我們的專利權的能力，因此可能會以不確定的方式影響我們的業務價值。

生物技術中的專利和其他知識產權領域正在發展，存在許多風險和不確定性，第三方可能擁有阻止我們將我們的平臺和候選產品商業化以及實踐我們的專有技術的專利和其他知識產權。我們的專利權可能會受到挑戰、縮小、規避、無效或裁定為不可執行，這可能會限制我們阻止第三方營銷和商業化相關平臺或候選產品的能力，或者限制覆蓋我們平臺和任何候選產品的專利的期限。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供針對具有類似技術的第三方的保護或競爭優勢，第三方可以獨立開發類似的技術。

此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而削弱專利提供的任何競爭優勢。有關上述與我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選產品以及知識產權有關的這一風險和其他風險，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

專利期

個別專利的期限取決於獲得這些專利的司法管轄區的法律。在我們提交申請的大多數司法管轄區，專利期是自專利要求優先的第一個非臨時專利申請的最早提交日期起20年。但是，由於遵守FDA要求或因美國專利商標局或USPTO在起訴過程中遇到的延遲而導致的延遲，美國專利的有效期可能會延長或調整。例如，在美國，根據1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法》，要求一種新的生物製品、其使用方法或其製造方法的專利有資格獲得有限的專利期延長，最長可超過專利的正常到期日五年。專利期限的延長不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。在延期期間，如果被批准，專有權的範圍僅限於經批准的用於經批准的用途的產品。包括歐洲和日本在內的一些外國司法管轄區也有類似的專利期限延長條款，允許延長涵蓋經適用的外國監管機構批准的藥物的專利的期限。關於專利期延長的更多信息，見第1項。本年度報告表格10-K中的“企業-政府監管--專利期限的恢復和延長”。未來，如果我們可能開發的任何候選產品獲得FDA批准，我們預計將為涵蓋這些候選產品的已頒發專利申請延長專利期限。此外，我們打算在任何司法管轄區為我們頒發的任何專利尋求專利期限的調整和延長，只要有這樣的調整和延長就可以。然而，不能保證包括USPTO和FDA在內的適用當局會同意我們的

評估是否應批准這種調整和延長，以及即使批准，這種調整和延長的期限。

商業祕密

除了專利保護，我們還依靠商業祕密、專有技術、非專利技術等專有信息來加強我們的競爭地位。我們目前並可能在未來繼續依賴第三方幫助我們開發和製造我們的產品。因此，我們有時必須與他們分享商業祕密、技術訣竅、非專利技術和其他專有信息，包括與我們的平臺相關的信息。我們未來還可能與第三方進行研發合作，這可能需要我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密、技術訣竅、非專利技術和其他專有信息。然而，我們採取措施保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息，並防止未經授權披露前述信息，包括通過與能夠接觸到我們的商業祕密或其他機密和專有信息的各方簽訂保密和發明轉讓協議，例如員工、顧問、外部科學合作者、合同研究和製造組織、贊助研究人員和其他顧問，在他們與我們的僱傭、諮詢或其他關係開始時。此外，我們亦採取其他適當的預防措施，例如維持我們物業的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以防止第三方盜用或未經授權披露我們的商業祕密及其他機密和專有資料。

儘管有這些努力，第三方仍可獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或其他機密或專有信息。此外，我們不能保證上述所有保密協議和發明轉讓協議均已正式執行，此類協議的任何對手方都可能違反這些協議，泄露我們的商業祕密和其他機密和專有信息。儘管我們對我們為保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息而採取的措施有信心，但這些措施可能不夠充分，我們的協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對此類違規行為。此外，如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就我們在此類工作中產生的任何專有技術或發明的權利產生爭議。有關詳情，請參閲“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”一節。

與蒙斯大學簽訂的許可協議

2020年4月，我們與UMONS或UMONS協議簽署了一項許可協議，根據該協議，UMONS向我們授予了FSHD計劃中與寡核苷酸相關的某些專利和專利應用的全球獨家許可，以及現有相關專有技術的非獨家全球許可。根據UMONS協議授權給我們的每一項已頒發專利都計劃於2031年到期。UMONS協議下的許可證賦予我們研究、開發和商業化我們稱為許可產品的產品的權利，以及在每種情況下實踐許可專利和現有相關技術所涵蓋的過程的權利。

根據《UMONS協定》，我們有義務以商業上合理的努力開發至少一種許可產品，並在獲得此類司法管轄區監管批准的情況下，在美國和英國或歐盟成員國將至少一種許可產品商業化。除非提前終止，否則《UMONS協定》將保持有效，直到最後一個到期的許可專利權，其基礎是逐個許可產品和逐個國家。如果我們發生重大違約，並且我們未能在規定的時間內糾正此類違約，UMONS可能會終止UMONS協議。我們可以在事先通知UMONS的情況下自願終止UMONS協議。

關於我們加入《聯合國監測網絡協定》，我們向聯合國監測網絡支付了50000歐元的預付款。我們還同意在實現指定的目標後向聯合國維和行動支付里程碑式的款項

為實現這些里程碑，第一個許可產品的開發和監管里程碑總額最高可達400,000歐元，後續每個許可產品實現每個里程碑的最高許可產品總額最高可達200,000歐元，我們、我們的附屬公司和分被許可人對許可產品的淨銷售額收取較低的個位數百分比版税。這些特許權使用費義務繼續在逐個許可產品和逐個國家的基礎上進行，直到這些國家涵蓋此類許可產品的最後一項許可專利權到期。此外，如果我們根據UMONS協議再許可權，我們需要向UMONS支付較低的兩位數百分比的再許可收入。此外，如果我們選擇提交、起訴或維護UMONS協議下許可專利權中包括的任何專利，我們將被要求承擔準備、提交、起訴和維護任何此類專利的全部成本和費用。

競爭

生物技術和生物製藥行業，特別是肌肉疾病領域，具有技術進步迅速、競爭激烈、知識產權保護有力的特點。我們成功開發和商業化的任何候選產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們在肌肉疾病、寡核苷酸療法和製造領域的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

目前還沒有批准的治療方法來治療DM1的根本原因。目前正在開發中的治療DM1的候選產品包括：AMO製藥有限公司針對DM1先天性表型的晚期臨牀開發的GSK3？？抑制劑tidelusib；正在進行的針對DM1非肌肉症狀的選擇性組胺3受體拮抗劑/反向激動劑的Pitolisant；由Audentes治療公司進行的臨牀前開發中的AAV反義候選藥物AT466；Avitity Bioscience，Inc.或Avidity正在進行的1/2期臨牀試驗中的抗體連接siRNA；Vertex製藥公司或Vertex正在進行的臨牀前開發中的基因編輯療法；Expansion治療公司在臨牀前開發中與RNA相互作用的小分子；Design治療公司在臨牀前開發中的基因定向嵌合體小分子；Pepgen公司正在第一階段臨牀試驗中評估的多肽連接PMO的EDODM1；以及Entrada治療公司與Vertex製藥公司合作正在加拿大和英國進行的1/2階段臨牀試驗中評估的帶有CUG空間阻滯劑寡核苷酸的內體逃逸載體技術VX-670。

目前，DMD患者接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。EMFLAZA是一種FDA批准的皮質類固醇，由PTC治療公司或PTC銷售。此外，還有四種FDA批准的外顯子跳過藥物：EXONDYS 51(Eteplirsen)、VYONDYS 53(Golodirsen)和AMONDYS 45(Casimersen)，它們分別是被批准用於治療符合外顯子51、外顯子53和外顯子45跳過的DMD患者的裸PMO，並由Sarepta Treateutics，Inc.或Sarepta和VILTEPSO(Vitolarsen)銷售，VILTEPSO是一種裸質PMO，由Nippon Shinyaku Co.Ltd.銷售，專注於開發針對營養不良機制的DMD治療方法，與我們的DMD計劃一樣，包括Sarepta with SRP-5051，VILTEPSO(Vitolarsen)Entrada Treateutics，Inc.，Entrada Treateutics，Inc.，Entra Treateutics Inc.，ENTR-601-44是一種用於治療可跳過外顯子44的DMD患者的體內逃逸載體技術，目前正在進行一項第一階段臨牀試驗，Pepgen，Inc.，與EDO51，一種用於能夠跳過外顯子51的患者的多肽連接PMO，目前正在第一階段臨牀試驗中進行評估；BioMarin製藥公司與BMN 351聯合使用，這是一種針對Dstrophin產生的寡核苷酸療法，處於臨牀前開發階段，AOC 1044是一種抗體寡核苷酸結合物，目標是為易跳過外顯子44的患者產生Dystrophin，正在進行1/2期臨牀試驗評估。此外，幾家公司正在開發治療DMD的基因療法，包括米洛生物技術公司(AAV1-FS344)，輝瑞。

(PF-06939926)、Sarepta(SRP-9001和GARGT2基因治療計劃)、Solid Biosciences Inc.(SGT-003)和Regenxbio Inc.(RGX-202)。Vertex和Sarepta也在研究處於臨牀前開發階段的基因編輯治療。我們還知道有幾家公司瞄準了治療DMD的非肌營養不良蛋白機制。

目前還沒有治療FSHD的根本原因的療法。目前正在開發中的治療FSHD的產品包括：Aro-DUX4，一種由箭頭製藥公司在1/2期臨牀試驗中進行評估的siRNA療法，AOC-1020，一種抗體寡核苷酸結合物，正在由Avidity公司在1/2期臨牀試驗中進行評估，MC-DX4，由miRecule公司(與賽諾菲公司合作)在臨牀前開發的一種微RNA靶向療法，一種增強肌肉性能的補充劑，正由默多克兒童研究所在2期臨牀試驗中進行評估，AAV-介導的臨牀前方法，由Kate治療公司，以及losmapimod，。一種可能調節DUX4表達的p38 MAPK抑制劑，Fulcrum治療公司正在進行一項3期臨牀試驗。

我們還將與其他開發替代科技方法來治療肌肉疾病的公司展開更廣泛的競爭，包括其他致力於開發與寡核苷酸的結合物用於肝外遞送的公司，包括Alnylam製藥公司、Aro BioTreateutics，Inc.、箭頭製藥公司、Avidity、Denali治療公司、諾和諾德A/S、DTX製藥公司、Gennao Bio，Inc.、Ionis製藥公司和Sarepta，以及基因治療和基因編輯方法。

我們的許多競爭對手，無論是獨立的還是與戰略合作伙伴合作的，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得治療的監管批准以及獲得廣泛的市場接受方面比我們更成功。生物技術和生物製藥行業的併購活動可能會導致資源集中在我們的少數競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用其他藥物的影響。影響我們可能開發的所有產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格和報銷的可用性。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，我們可能開發的任何候選產品都將作為生物製品或生物製品受到《公共衞生服務法》(Public Health Service Act，簡稱PHSA)和《聯邦食品、藥物和化粧品法》(Federal Food，Drug and Cosmetic Act，簡稱FDCA)及其實施條例和指南的監管。

負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃的公司、機構或組織稱為贊助商。尋求批准在美國銷售和分銷新藥或生物製品的贊助商通常必須確保以下事項：

臨牀前研究和研究性新藥應用

在對包括抗體在內的任何生物候選產品進行人體測試之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險或對候選產品的CMC的擔憂。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照發起人在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天內或在IND獲得批准後的任何時間提出擔憂或問題，它可以選擇實施部分或全部臨牀擱置。只要擔心患者安全，可能是由於臨牀、臨牀前和/或CMC方面的新數據、發現或發展，或者存在不符合監管要求的情況，FDA就會強制實施臨牀暫停。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀試驗或導致正在進行的試驗暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，FDA已通知該公司調查可能繼續進行。這可能會導致我們及時完成計劃中的臨牀試驗或未來的臨牀試驗的重大延誤或困難。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

當考慮以治療患者或一組患者為目的的試驗用藥品擴大使用IND申請時，申辦者和治療醫生或研究者將在以下所有標準均適用時確定適用性：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或病症，並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷，監測，或治療疾病或病症;潛在的患者受益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在待治療的背景或病症中並非不合理;研究藥物在所要求治療中的擴展使用不會干擾研究藥物的啟動、實施或完成可能支持產品上市批准或以其他方式損害產品潛在開發的臨牀研究。

贊助商沒有義務將其藥品提供給更多的人。然而，製藥和生物公司必須公開他們的政策，擴大個人患者獲得用於嚴重疾病的產品的機會。贊助商必須在2期或3期試驗啟動較早的時候，或在研究藥物或生物藥物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或患有疾病或狀況的患者進行治療。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的協議下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行或參與者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或數據監測委員會。該小組可建議按計劃繼續試驗，改變試驗進行，或根據試驗的某些現有數據在指定的檢查點停止試驗，這些數據只有dsmb或dmc才能訪問。最後，根據NIH關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南，涉及感染劑、危險化學品、重組DNA和轉基因生物和製劑的研究活動可能需要接受機構生物安全委員會(IBC)的審查和批准。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

在某些情況下，FDA可能會批准一種產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以在批准後進一步評估該產品的安全性和有效性。此類試驗通常被稱為批准後臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，該公司可能能夠使用這些臨牀試驗的數據來滿足所有或部分批准後的臨牀試驗要求或

要求更改產品標籤。沒有對進行批准後的臨牀試驗進行盡職調查可能會導致產品的批准被撤回。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些多樣性行動計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，多樣性行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。2024年1月，FDA發佈了指導意見草案，列出了在臨牀試驗中收集種族和民族數據的政策。

此外，2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和實施現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

最後，臨牀試驗的贊助商被要求在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。美國國立衞生研究院關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效。儘管FDA歷來沒有執行這些報告要求，因為美國衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施規定方面拖延了很長時間，但在過去兩年中，FDA已經發布了幾份自願糾正行動的預先通知和幾份不遵守規定的通知。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。對於嚴重和意想不到的不良事件，任何來自其他試驗、體內實驗室測試或體外測試的發現表明對人類受試者有重大風險，或者與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應的發生率相比，任何臨牀上重要的可疑不良反應發生率的增加，必須迅速向FDA、IRB和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可以在提交IND或IND前申請會議、在II期臨牀試驗結束或EOP2會議、以及在提交BLA之前或BLA前會議與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND申請前會議和BLA前會議，以及B類階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的任何有關產品開發和評審的會議。D類會議側重於一系列狹窄的問題(應限制在不超過兩個重點議題)，不應要求超過三個學科或分部的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

美國境外支持FDA批准的臨牀研究

關於我們的臨牀開發計劃，我們正在進行試驗，並可能在未來在美國以外的地點進行試驗。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

對於預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的產品，FDA必須應申辦者的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期與申辦者開會討論兒科研究計劃，並且FDA必須在不遲於嚴重或危及生命疾病的I期結束會議之前和FDA收到研究計劃後90天內與申辦者會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。現在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步要求FDA公開發布PREA不合規信和贊助商的迴應。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品，儘管FDA最近已採取措施限制其認為濫用這一法定豁免的行為。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

製造和遵守cGMP要求

在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的臨牀前研究，還必須開發關於候選生物產品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產候選產品的工藝。為了幫助降低引入外來製劑或使用生物產品引起其他不良事件的風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他要求外，贊助商必須開發測試最終生物產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。

2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也要遵守註冊和上市要求。

提交和提交一份BLA

產品候選開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA請求許可銷售該產品的一部分提交給FDA。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。根據聯邦法律，提交大多數BLAS需要繳納應用程序使用費，2024財年，需要臨牀數據的應用程序的使用費為405萬美元。獲得許可的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費，2024聯邦財政年度的費用約為416,734美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

審查和批准已備案的BLA

一旦提交的BLA被接受備案，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對贊助商做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出要求，或者如果贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

在審查申請時，FDA通常會檢查生產候選產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。此外，在批准申請之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。隨着FDORA的通過，國會明確允許檢查提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施，以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人，從而明確了FDA進行檢查的權力。

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且將生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。為了達到這一結論，FDA還必須得出結論，即研究產品是有效的，其預期益處大於對患者的潛在風險。這種“益處-風險”評估是由BLA中關於該產品的安全性、純度和效力的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有治療方法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理這些特定風險。

根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對製造設施的檢查結果以及FDA為確保符合GCP而對臨牀前和臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請不被批准，FDA將發佈一份完整的回覆信，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下，概述贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。收到完整回覆信的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整回覆的信息。在PDUFA項下，這類重新提交分為1類或2類。重新提交的分類是基於贊助商在答覆行動函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下達成的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查1類重新提交，有6個月的時間審查2類重新提交。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。

通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制批准的適應症(S)使用該產品。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括批准後的臨牀試驗，以進一步評估批准後該產品的有效性和/或安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於關於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道、突破性治療、優先審查和再生醫學高級治療指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和再生醫學高級治療或RMAT指定。這些指定並不是相互排斥的，候選產品可能符合其中一個或多個計劃的資格。雖然這些計劃旨在加快產品開發和批准，但它們不會改變FDA批准的標準。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。對於快速通道產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對快速通道產品申請部分的審查。這

如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

第二，2012年，美國國會通過了《食品和藥物管理局安全與創新法案》。這項法律建立了一個新的監管方案，允許加快對被指定為“突破性療法”的產品的審查。如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。對於突破性療法，FDA可能會採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。如果產品不再符合資格標準，突破性指定可能會被撤銷。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。如果產品不再符合資格標準，優先指定可能會被撤銷。

隨着2016年12月《治療法》的通過，國會授權FDA加快對被指定為再生醫學先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得RMAT稱號。再生醫學高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性治療的好處，優先審查的潛在資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。如果產品不再符合資格標準，RMAT資格可能會被撤銷。

加速審批路徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，代理終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀的測量

收益，但本身並不是臨牀收益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種產品的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有基礎得出結論，治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀益處。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。不進行必要的批准後研究，在上市後研究期間確認臨牀益處，或者傳播虛假或誤導性的宣傳材料，將使FDA能夠迅速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA：要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)；以及在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用加速程序撤回對NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼批准後研究不合適或不必要的理由”。2023年3月，FDA發佈了指南草案，概述了其目前對加速批准的想法和方法，以設計、進行和分析旨在支持加速批准的試驗數據。

審批後法規

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性、效力和純度信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須提交每個批次的樣品以及放行協議。

向FDA顯示該批次的製造歷史和製造商對該批次進行的所有測試的結果的摘要。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

藥品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行宣傳。儘管醫療保健提供者在他們的專業判斷中可能會為藥物標籤中未描述的用途開出產品，稱為標籤外用途，但禁止藥品製造商招攬、鼓勵或推廣未經批准的產品用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定生物的預期用途時將考慮的證據類型。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關開發中產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了FDA管理向醫療保健提供者分發未經批准用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、美國司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發用於治療罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者隨後的產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒藥物的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。根據2020年通過的立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在法院命令範圍以外的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨家經營權與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

兒科專屬

在美國，兒科排他性是另一種類型的非專利營銷排他性，如果獲得批准，它將規定在任何現有的監管排他性條款(包括孤兒排他性)的基礎上再附加六個月的監管排他性。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此的書面請求，則可以授予這六個月的排他性

數據。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則涵蓋該產品的任何法定或監管排他性期限都將延長六個月。

生物仿製藥與排他性

2010年3月簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》，經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂，或統稱為《ACA》，包括一個副標題，稱為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，簡稱BPCIA。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。生物相似是指與現有FDA許可的“參考產品”高度相似的生物製品。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，第一個可互換的生物相似產品於2021年7月30日獲得批准，第二個以前被批准為生物相似的產品於2021年10月被指定為可互換的。FDA還發布了許多指導文件，概述了其根據PHSA審查和許可生物仿製藥和可互換生物仿製藥的方法。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品都在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准。

生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。政府曾提議縮短12年的參考產品專營期，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似和可互換生物相似產品的藥房做法。

聯邦和州數據隱私和安全法律

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行試驗或未來可能開展業務的其他國家/地區。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業，一般而言，根據1996年聯邦健康保險可攜帶性和問責法(HIPAA)，HHS發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。經2009年《經濟和臨牀衞生信息技術法案》或HITECH修訂的HIPAA及其條例，包括2013年1月25日公佈的最終綜合規則，也對承保實體及其分包商的業務夥伴施加了某些義務

在向承保實體或代表承保實體提供服務時獲取受保護的健康信息。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受“共同規則”的監管，該規則還包括特定的隱私相關條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多適用於我們業務的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦行政、民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。因此，州總檢察長已經提起民事訴訟，尋求禁令和因涉嫌違反HIPAA隱私和安全規則而產生的損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

此外，加利福尼亞州最近頒佈了一項立法，被稱為美國第一部類似GDPR的法律。被稱為加州消費者隱私法案，或CCPA，它為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。此外，從2023年1月1日起，加州隱私權法案(CPRA)將對CCPA進行重大修改，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。CCPA和CPRA可能會影響我們的業務活動，這取決於如何解釋它，並説明我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。

由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。在某種程度上，我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，就在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

專利期限的恢復和延長

在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新生物產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期延長至多五年。假設申請延期的專利獲得批准，涵蓋產品的專利的恢復期通常是涉及人類的IND的生效日期與《商業行為法》提交日期之間的時間的一半，再加上《商業行為法》提交日期與最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。

歐盟藥品批准的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，贊助商都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請，並由這些主管部門授予營銷授權，然後該產品才能在歐洲聯盟銷售和銷售。

非臨牀研究

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室做法或歐盟GLP的原則(除非對某些特定醫藥產品--例如用於放射性標籤目的的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照歐盟GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，該原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些歐盟普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，或CTR在歐盟生效，取代了先前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的發起人將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管當局和公眾使用。

除了簡化程序外，CTR還包括為申請準備和提交的一套文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序，以及臨牀試驗申請評估的統一程序，該程序分為兩部分。第一部分由所有歐盟成員國的主管當局進行評估，在該部分中，

已提交臨牀試驗授權(有關會員國)。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由CTR定義。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。

與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的締約方必須在歐盟臨牀試驗登記冊上公佈歐盟的臨牀試驗信息。

歐盟的頂級稱謂

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

營銷授權

要獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，贊助商必須提交營銷授權申請，或MAA，由歐洲市場管理局管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互承認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一項或多項措施批准了針對特定產品的豁免、類別豁免或延期。

中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括通過某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，必須實行集中程序。

疾病，包括治療癌症的產品。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對重大影響評估進行評價的最長時限為210天，不包括贊助方在答覆《氣候變化管理計劃》問題時提供補充資料或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。

分權程序規定，由一個或多個其他有關歐盟成員國批准對一個歐盟成員國--稱為參考歐盟成員國--進行的銷售授權申請的評估。根據這一程序，贊助商向參考歐盟成員國和有關歐盟成員國提交銷售授權申請。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該評估報告和相關材料。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔性和額外兩年的市場獨佔性。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

有條件的營銷授權

在特定情況下，歐盟關於人用藥品有條件營銷授權的立法，或有條件營銷授權，允許贊助商在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件營銷授權。這種有條件的批准可授予候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)如果候選產品的風險-收益平衡是肯定的，贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，該產品滿足未滿足的醫療需求，並且相關藥品立即上市對公共衞生的好處超過了仍需要補充數據這一事實所固有的風險。有條件的銷售許可可以包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括與完成正在進行的或

新的研究，以及在藥物警戒數據的收集方面。 有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改的條件和/或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

特殊情況

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明其在正常使用條件下，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，也不能提供關於有效性和安全性的全面數據，則也可以批准上市授權。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是為待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，而且申請人不持有授予營銷授權所需的合法完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同，申請人不必提供丟失的數據，也永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的上市授權是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，則撤回營銷授權。根據這些程序，在批准銷售授權之前，EMA或成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。除有條件營銷授權外，營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

授權期和續期

原則上，上市授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，銷售許可持有人必須在銷售許可失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予銷售許可以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品投放到歐洲聯盟市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放，則該授權無效。

上市授權後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。

此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。最後，歐盟根據修訂後的2001/83EC號指令，對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或公眾的廣告，進行了嚴格的管理。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(2)在歐洲聯盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，贊助商必須證明，歐洲聯盟授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

孤兒藥物指定提供了一系列好處，包括費用降低、監管援助和申請歐盟中央營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就貿易與合作協議中的新夥伴關係達成協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。貿易與合作協議主要關注自由貿易，確保對商品貿易不徵收關税或配額，包括醫療保健產品，如醫藥產品。歐盟和英國形成了兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。《貿易與合作協議》尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時承認，由於英國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭則根據北愛爾蘭議定書受歐盟規則的約束。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，被稱為“温莎框架”。這一新框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現有制度，特別是在英國對醫藥產品的監管方面。MHRA負責批准所有運往英國市場(即英國和北愛爾蘭)的醫藥產品，而EMA不再負責批准運往北愛爾蘭的醫藥產品。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在全英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠以單一包裝銷售，並

在整個英國的單一授權下，温莎框架於2023年3月24日獲得歐盟-英國聯合委員會的批准，並將於2025年1月1日生效。

《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或稱《人類藥品條例》，是英國監管藥品的主要法律文書。《人類藥品條例》將在英國S退出歐盟之前就存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書納入國內法律。通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的歐盟立法，如CTR，將不適用於英國。

由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。

此外，根據英國一般數據保護條例，歐盟一般數據保護條例(GDPR)繼續以基本不變的形式在英國適用，並得到2018年英國數據保護法的補充，該法案於2018年5月23日獲得皇家批准，經修訂後仍在英國有效。英國已經確定，它認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從聯合王國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。然而，根據GDPR和適用的歐盟成員國和英國隱私法，我們可能會因採取任何措施遵守這些法律而招致責任、費用、成本和其他運營損失。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理歐盟內個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，並於2023年7月10日通過了該決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國的數據隱私

但也進一步限制了標準合同條款和其他數據傳輸機制的可行性。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。

有關這些事項和GDPR的更多信息，請參閲題為“風險因素-與監管批准和其他監管和法律合規事項相關的風險-我們受與數據隱私和安全相關的嚴格隱私法、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化，如果不遵守這些要求，我們可能會受到鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。”

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險被批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方支付者可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個支付者為一種產品提供保險的決心並不能保證其他支付者也會為該產品提供保險和報銷，而且不同支付者的保險和報銷水平可能會有很大差異。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，任何伴隨的診斷測試都需要單獨的承保和報銷，並且不包括其相伴的藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰將適用於任何伴隨的診斷。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，公司或其

協作者獲得營銷批准，未來可能會實施不太優惠的覆蓋政策和報銷費率。

如果我們未來獲得批准在美國銷售我們可能開發的任何候選產品，我們可能會被要求根據政府醫療保健計劃或向某些

政府和私人購買者，以便獲得聯邦醫療保健計劃(如醫療補助)的保險。參與此類計劃可能需要我們跟蹤和報告某些藥品價格。如果我們沒有準確地報告這樣的價格，我們可能會受到罰款和其他處罰。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選產品提供足夠的覆蓋範圍和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫院支付款項的報告以及患者隱私法律和法規以及其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律和法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付費用、藥品定價或營銷支出有關的信息。此外，某些州和地方法律要求藥品製造商註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、監禁、誠信監督和報告義務，以及削減或重組我們的業務。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，

其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。

自ACA頒佈以來，ACA的某些方面已經並將繼續受到許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。目前尚不清楚ACA是否會被推翻、廢除、取代或進一步修改。我們無法預測ACA的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響。

此外，美國國會已經進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議的州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。

例如，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，或稱****。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判更低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭性仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可能會從2026年開始談判由Medicare Part D支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Part D藥物，2028年的15種Part B或Part D藥物，以及2029年及以後的20種Part B或Part D藥物。該規定適用於已批准至少9年的藥品和已獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或病症的藥物和生物製品。此外，該立法規定，如果藥品製造商未能遵守立法，提供的價格不等於或低於法律規定的談判“最高公平價格”，或價格上漲超過通貨膨脹，則藥品製造商將受到民事罰款和可能的消費税。該立法還要求製造商為醫療保險D部分中價格上漲超過通貨膨脹的藥物支付回扣。新法律還將醫療保險的自付藥物費用限制在2024年估計每年4,000美元，此後從2025年開始，每年2,000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱****針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃違反了憲法第五修正案，構成了無償獲取。隨後，其他一些當事人也在不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健支付的金額

產品和服務，這可能導致對我們可能開發的任何候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

員工和人力資本

截至2024年2月29日，我們擁有141名全職員工，其中包括46名擁有醫學博士學位的員工。在這些全職員工中，有113名員工從事研發工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括，如適用，識別、招聘、培訓、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

我們的公司信息

我們於2017年12月1日根據特拉華州法律註冊成立，名稱為戴恩治療公司。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆特拉佩洛路1560號，郵編：02451，電話號碼是(7817868230)。

我們擁有或有權使用與我們的業務運營相關的商標、服務標記和商品名稱，包括我們的公司名稱、徽標和網站名稱。我們擁有的服務標誌和商標包括戴恩治療公司的®和FORCE？本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式列出的一些商標、服務標記和商號沒有使用®和？符號，但我們將根據適用法律最大程度地維護我們對我們的商標、服務標記和商號的權利。

可用信息

根據修訂後的1934年《證券交易法》或《交易法》的要求，我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交報告和其他信息。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子歸檔報告和其他信息

我們的網站地址是https://www.dyne-tx.com.我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者和媒體”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。

上述對本公司網站的引用，並不是有意也不應被視為將本公司網站上的信息以引用方式納入本Form 10-K年度報告中。我們在這份10-K表格年度報告中包含了我們的網站地址，作為不活躍的文本參考。

第1A項。國際扶輪SK因素。

我們的業務面臨着許多風險。在評估我們的公司時，您應該仔細考慮以下描述的風險和不確定因素，以及本10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的合併財務報表及其相關注釋。下面描述的風險並不是我們公司面臨的唯一風險。發生以下任何風險，或我們目前不知道或我們目前認為不重要的額外風險和不確定因素，可能會導致我們的業務、前景、經營業績和財務狀況受到重大影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

自我們成立以來，我們已經發生了重大虧損，沒有任何產品獲準銷售，我們預計在可預見的未來將出現虧損。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日的年度，我們的淨虧損為2.359億美元，截至2022年12月31日的年度，淨虧損為1.681億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.325億美元。到目前為止，我們的運營資金來自出售股權證券所得的資金。我們幾乎把所有的財政資源和努力都投入到了研究和開發上。我們仍處於計劃和候選產品開發的早期階段。我們的候選產品處於臨牀前和臨牀開發的不同階段，我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的運營費用和淨虧損可能會在不同季度和年度之間大幅波動。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

即使我們獲得了監管部門的批准，併成功地將我們可能開發的一個或多個候選產品商業化，我們仍將繼續產生大量的研發和其他成本，以開發和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會實現或保持盈利。

我們的候選產品處於臨牀前和臨牀開發的不同階段。我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗，我們預計還需要幾年時間，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。為了成為並保持盈利，我們

必須成功地開發、獲得必要的監管批准，並最終將產生可觀收入的一個或多個產品商業化。實現這一成功的能力將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中保持有效，包括：

我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。我們的候選產品處於臨牀前和臨牀開發的不同階段，我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確估計或知道完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發和商業化所需努力的性質、時間或成本，或者我們何時或是否能夠產生收入或實現盈利。

如果我們成功獲得監管部門的批准，銷售我們的一個或多個產品，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、獲得保險和報銷的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得大量收入。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，可能會削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發活動或商業化努力。

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進DYNE-101和DYNE-251的臨牀開發、我們的FSHD計劃和其他研究計劃的開發以及安排我們可能開發的任何候選產品的製造和可能尋求市場批准的情況下。此外，如果我們可能開發的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時以有吸引力的條件或根本不能籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

截至2023年12月31日，我們擁有1.231億美元的現金、現金等價物和有價證券。此外，在2024年1月，我們以每股17.50美元的公開發行價發行和出售了總計19,722,500股我們的普通股，扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的發售費用後，我們的淨收益為3.239億美元。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為我們的運營提供資金

截至2025年的支出和資本支出要求。然而，我們的這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的運營計劃可能會因許多目前我們未知的因素而發生變化。因此，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源，並可能被迫比計劃更早地尋求額外資金。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，即使我們成功地確定和開發了候選產品並獲得批准，我們也可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，可能不足以維持我們的運營。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們的運營產生不利影響。我們不能確定在需要或根本不需要的情況下，是否會以可接受的條件提供額外的資金。我們沒有確定的額外資本來源，如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下籌集足夠的額外資本，我們可能被要求大幅縮減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或我們可能開發的任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。我們可能被要求在比其他情況下更早的階段為候選產品尋找合作伙伴，或者以不如其他方式有利的條款尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們在市場上的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。任何債務融資或優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如產生額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出、宣佈股息或扣押我們的資產以確保未來的債務。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或取消我們的部分或全部研發計劃、管道擴展或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們於2017年開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開展研發活動以及提交和起訴專利申請。我們的候選產品處於臨牀前和臨牀開發的不同階段，他們失敗的風險很高。我們尚未證明我們有能力完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、以商業規模生產產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們有限的運營歷史可能會使我們很難評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。作為一家運營公司，我們有限的歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。

此外，隨着業務的增長，我們可能會遇到不可預見的費用、限制、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。我們正在從一家主要專注於研究的公司過渡到一家主要專注於開展開發活動的公司。未來，我們將需要轉型為一家能夠支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們利用淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能會受到限制。

我們有累計虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續產生重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時將產生必要的應税收入，以利用我們的淨運營虧損、NOL或研發税收抵免結轉。截至2023年12月31日，我們有2.735億美元的聯邦NOL結轉和2.795億美元的州NOL結轉。

總體而言，根據修訂後的《1986年美國國税法》第382和383條，或該法典以及州法律的相應條款，公司經歷“所有權變更”，通常定義為某些股東在三年內其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，其利用變更前NOL和變更前研發税收結轉來抵消變更後應納税所得額的能力受到限制。我們完成了對截至2021年1月25日的股票交易的第382條研究，並得出結論，自成立以來，我們經歷了所有權變更，我們認為，根據準則第382條和第383條，我們使用某些變更前的NOL和信用的能力將受到限制。此外，自2021年1月25日以來，我們可能經歷了額外的所有權變化，並可能由於股票發行或股票所有權的其他變化而經歷未來的所有權變化，其中一些變化不是我們所能控制的。因此，如果我們賺取應税收入淨額，我們使用NOL結轉和研發税收結轉抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。

還有一種風險是，由於法規變化，如暫停使用NOL或其他不可預見的原因，我們現有的NOL可能到期或以其他方式無法抵消未來的所得税債務。如下文“税收法律或法規的變化或其實施或解釋可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響”中所述，2017年頒佈的非正式名稱為減税和就業法案或税法，經冠狀病毒援助、救濟和經濟保障法案或CARE法案修訂後，包括對美國聯邦税率和NOL結轉管理規則的更改，這可能會顯著影響我們未來利用NOL抵消應税收入的能力。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。

與發現和開發相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段。我們的候選產品處於臨牀前和臨牀開發的不同階段，我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗。因此，我們需要幾年時間才能將候選產品商業化，如果有的話。如果我們無法通過臨牀前研究和臨牀試驗確定和推進候選產品，無法獲得營銷批准並最終將其商業化，或者在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的開發工作還處於早期階段，到目前為止，我們的努力重點是開發我們的平臺，確定我們的計劃，並開始我們候選產品的臨牀開發。我們的候選產品處於臨牀前和臨牀開發的不同階段，我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們預計幾年內不會出現這種情況。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在美國開始臨牀試驗取決於美國食品和藥物管理局(FDA)對IND的接受，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，任何未來臨牀試驗的開始都可能被推遲。即使在我們收到並納入FDA的指導之後，FDA也可能不同意我們已經滿足了他們開始任何臨牀試驗的要求，或者改變了他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。

例如，FDA暫停了我們的IND申請，啟動了一項針對易跳過外顯子51的DMD患者的Dyne-251臨牀試驗。我們在2022年1月14日星期五收到了FDA的臨牀暫停信，要求提供Dye-251的額外臨牀和非臨牀信息，這是在FDA最終於2022年7月批准IND之前提交的。

在其他國家，包括歐盟國家，也有同樣的程序和風險適用於臨牀試驗申請。

我們可能開發的任何候選產品的商業化將需要臨牀前和臨牀開發；我們尋求將這些候選產品商業化的任何司法管轄區的監管和營銷批准，例如FDA和歐洲藥品管理局(EMA)；製造供應、能力和專業知識；商業組織；以及重大的營銷努力。我們可能開發的候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們無法推動我們的候選產品進入並完成臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們可能會在臨牀試驗的開始、登記或完成方面遇到重大延誤，或者我們可能無法證明令相關監管機構滿意的安全性和有效性，這可能會阻止我們及時將任何候選產品商業化(如果有的話)。

開發候選產品失敗的風險很高。不可能預測何時或是否有任何候選產品在人體上被證明有效或安全，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗。臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的，並對指定用途有效。即使臨牀試驗成功，上市審批的變化

在開發期間的政策、附加法規、法規或指導意見的變更或頒佈，或對每一項提交的產品申請的監管審查的變更，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。

在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們的INDS和其他監管文件。我們無法確定候選產品的及時識別或我們的臨牀前測試和研究的完成或結果，也無法預測FDA是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持任何候選產品的進一步開發。進行臨牀前試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。時間長度可以根據程序的類型、複雜性和新穎性而有很大的不同，並且每個程序通常可以是幾年或更長時間。因此，我們不能確定我們將能夠在我們預期的時間表上提交我們的臨牀前候選產品的IND，如果可以的話，我們也不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始。

此外，候選產品還需要繼續進行臨牀前安全性研究，這些研究可能與我們的臨牀測試同時進行。這些安全性研究的結果可能會推遲臨牀試驗的啟動或登記，並可能影響我們繼續進行臨牀試驗的能力。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或按計劃完成，或者根本不能保證。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，這可能是由多種因素導致的，包括但不限於試驗設計中的缺陷、劑量選擇問題、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。

其他可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

任何無法成功完成臨牀前研究和臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。此外，如果我們對任何候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究或試驗，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能獨家擁有將我們可能開發的任何候選產品商業化的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果我們可能開發的任何候選產品存在安全問題或嚴重的不良事件，我們可能會：

特別是，我們計劃開發產品候選的每一種情況都是罕見的遺傳性疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。此外，由於在沒有基因篩查的情況下很難診斷這些疾病，我們可能很難找到符合條件的患者參與我們的研究。我們臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的研究參與者。此外，發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的。在我們的臨牀試驗中，治療醫生也可以使用他們的醫療自由裁量權，建議參加我們臨牀試驗的患者退出我們的研究，嘗試替代療法。

此外，如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。例如，2022年12月，隨着《食品和藥物綜合改革法案》的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。同樣，監管機構

與歐盟臨牀試驗相關的格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。如果我們不能滿足這些新的要求，我們進行臨牀試驗的能力可能會被推遲或停止。

我們基於我們的FORCE平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們在識別、發現或開發潛在候選產品的努力中可能不會成功。

我們業務的成功取決於我們基於我們專有的FORCE平臺識別、開發和商業化產品的能力。我們的治療藥物由三個組件組成：一個專有的Fab，一個經過臨牀驗證的連接子和一個使用連接子連接到我們的Fab上的寡核苷酸有效載荷。Fab被設計成與TfR1結合，使核酸和其他分子能夠定向輸送到骨骼肌、心肌和平滑肌。

我們所有的候選產品仍處於臨牀前和臨牀開發的不同階段，我們治療肌肉疾病的方法尚未得到證實。由於多種原因，我們的研究計劃可能無法確定用於臨牀開發的其他候選產品。我們的研究方法可能不能成功地確定其他潛在的候選產品，我們的潛在候選產品可能在臨牀前有有害的副作用。體外培養實驗或動物模型研究。此外，我們的候選產品可能在此類實驗或研究中沒有顯示出良好的療效信號，或者它們可能具有其他特徵，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。此外，由於我們的所有候選產品和計劃都基於我們的FORCE平臺，因此我們其中一個候選產品和計劃的不利發展可能會對我們其他候選產品和計劃的實際或預期成功可能性和價值產生重大不利影響。

此外，我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗或成功開發出任何候選產品，我們識別和開發候選產品的能力可能永遠不會實現。我們確定和開發候選產品的過程可能會因為一些原因而無法產生臨牀開發的候選產品，包括這些風險因素中討論的那些原因。此外，還有：

如果我們無法確定和發現適合臨牀開發的候選產品，這將對我們的業務戰略、我們的財務狀況和股價產生不利影響，並可能導致我們停止運營。

臨牀前研究的結果和早期臨牀試驗的初始數據可能不能預測臨牀試驗的最終結果或未來結果或後來的臨牀試驗的成功。

我們正處於開發我們的平臺、計劃和候選產品的早期階段，尚未完成任何候選產品的臨牀試驗。因此，我們對我們平臺的能力的信念，包括我們相信我們已經證明瞭我們的FORCE平臺的概念證明，是基於早期研究、臨牀前研究和我們候選產品的早期臨牀試驗的初始數據。然而，臨牀前研究的結果可能不能預測後來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果，任何臨牀試驗的初步結果，如我們報告的ACEIVE和Delivery的初步結果，可能不能預測這些試驗的最終結果或任何後來的臨牀試驗的結果。此外，在臨牀試驗中的初步成功，例如在獲得和交付的初始數據中，可能並不表明這些試驗完成後所獲得的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。此外，我們關於我們的候選產品與替代療法和治療方法相比的潛在益處的某些假設是基於對不是從面對面臨牀試驗得出的結果的交叉試驗比較。由於研究方案、條件和患者羣體的不同，此類臨牀試驗數據可能不具有直接可比性。因此，這些交叉試驗比較可能不是我們候選產品與之前可能已獲批准的其他候選產品相比的相對療效或其他益處的可靠預測指標。

我們的臨牀試驗可能最終不會成功，也不會支持我們可能開發的任何候選產品的進一步臨牀開發。通過臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的結果。我們臨牀開發中的任何這樣的挫折都可能對我們的業務和運營結果造成實質性的損害。

如果我們在臨牀試驗中遇到患者登記的延遲或困難，我們完成臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

確定並使患者有資格參與我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。影響患者登記和試驗完成的因素包括：

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。此外，我們依賴並預計將繼續依賴CRO和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們對它們的表現的影響將是有限的。

即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持我們的臨牀試驗中的患者。許多最終接受安慰劑的患者可能會意識到他們沒有收到正在測試的候選產品，他們可能會決定退出我們的臨牀試驗，以尋求其他替代療法，而不是繼續試驗，認為他們正在接受安慰劑。如果我們難以招募或維持足夠數量的患者進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止臨牀試驗，其中任何一項都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們開發的任何候選產品可能導致不良副作用或具有其他意想不到的不良特性，這些副作用或特性可能會推遲或阻止監管部門的批准，限制商業潛力，或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果。

我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗。我們無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否會被證明對人類是安全的。我們不能保證我們的技術不會造成不良的副作用。

雖然其他寡核苷酸療法已經獲得監管部門的批准，但我們的方法將寡核苷酸與Fab結合起來，是一種新的寡核苷酸治療方法。因此，與更成熟的療法或寡核苷酸療法相比，我們可能開發的候選產品的安全性存在不確定性。此外，只有有限數量的臨牀試驗涉及使用結合寡核苷酸療法，沒有一項涉及我們的FORCE平臺使用的專利技術。

如果我們開發的任何候選產品與嚴重不良事件、不良副作用或意想不到的特徵相關，我們可能需要放棄其開發，或將其開發限制在嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險效益角度來看更容易接受的特定用途或人羣中，任何這些都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。許多在早期測試中最初顯示出希望的候選產品後來被發現會導致副作用，阻礙候選產品的進一步臨牀開發。

如果將來我們無法證明這些副作用是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的任何候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使我們能夠證明未來的任何嚴重不良事件與產品無關，並且監管機構沒有命令我們停止進一步開發我們的候選產品，此類事件也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的計劃、候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃、候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在研究項目和候選產品上，這些項目和產品是我們在許多潛在選擇中確定的特定適應症。因此，我們

我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象，或者我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在候選產品上。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們候選產品的商業化。

我們將面臨與在臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有的臨牀試驗和產品責任暴露的風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。雖然我們目前還沒有被批准用於商業銷售的候選產品，但我們在臨牀試驗中使用候選產品，以及未來銷售任何獲得批准的產品，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們已經增加了我們在計劃進行臨牀試驗的國家/地區的保險覆蓋面，如果我們在其他國家或更多候選產品進行臨牀試驗，或者如果我們開始將任何候選產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋面。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們不希望獨立進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的所有方面。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括合同製造組織或CMO，製造我們在臨牀前或臨牀開發中測試的任何候選產品，以及我們部分動物試驗、臨牀前研究和臨牀試驗的CRO。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保我們的每一項啟用IND的研究和臨牀試驗都按照研究計劃和協議進行。此外，FDA要求我們遵守cgcp進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定。確保數據和報告的結果可信和準確，並確保審判參與者的權利、完整性和保密性得到保護。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。如果我們或我們的任何CRO或其他第三方，包括試驗地點，未能遵守適用的CCCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合CGCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須在符合FDA當前良好製造規範的條件下生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

儘管我們為我們的候選產品設計臨牀試驗，但CRO進行部分或全部臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，也會導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制比完全依賴我們自己的員工的情況要少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。此外，進行我們臨牀試驗的任何第三方都不是我們的員工，除了根據我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果CRO和其他第三方沒有以令人滿意的方式進行臨牀前研究和臨牀試驗，如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程而受到影響，或者如果他們違反了他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們可能開發的任何候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO和其他第三方收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要更大的支出。

如果第三方未按照法規要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成支持未來IND提交和批准我們可能開發的任何候選產品所需的臨牀前研究和臨牀試驗。

我們目前依賴於少數第三方供應商來製造我們的FAB、連接子和寡核苷酸有效載荷。失去這些或未來的第三方供應商，或者他們無法為我們提供足夠的供應，可能會損害我們的業務。

我們不擁有或運營製造設施，目前也沒有發展自己的臨牀或商業規模製造能力的計劃。我們依靠少數第三方供應商製造我們的FAB、連接子和寡核苷酸有效載荷。我們預計將繼續依賴第三方供應商生產我們在臨牀前研究和臨牀試驗中評估的任何候選產品，以及如果這些候選產品獲得市場批准的話用於商業生產。第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA和任何類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA提交生物製品許可證申請或向外國監管機構提交任何類似的文件後進行。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP要求生產產品。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。

我們的候選產品包括一種專有的Fab，它與寡核苷酸的連接物結合在一起。我們的FAB是從存儲在細胞庫中的細胞開始製造的。如果我們失去多個細胞庫，我們的製造業將受到更換細胞庫的需要的不利影響。

此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們可能開發的任何候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們可能開發的任何候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。此外，向我們供應藥物成分的某些中國生物技術公司和CMO 可能會受到美國政府的貿易限制、制裁和其他監管要求，這可能會限制甚至禁止我們與此類實體合作的能力，從而可能擾亂對我們的材料供應。這種幹擾可能會對我們候選產品的開發和我們的業務運營產生不利影響。

我們還可能尋求最終建立自己的製造設施，為我們可能開發並獲得監管部門批准的任何候選產品提供長期商業供應。如果我們決定建立自己的製造設施並自行製造我們的產品，我們將需要獲得資源和專業知識，以建立這樣的製造能力和進行這樣的製造操作。此外，我們從事此類製造業務將受到我們的第三方供應商所面臨的廣泛法規和操作風險的約束。如果我們不能成功地建設這些能力或遵守法規或以其他方式運營我們的製造職能，我們的商業供應可能會中斷，我們的業務可能會受到實質性損害。

如果我們或第三方未能以商業上合理的條款執行我們的製造要求並遵守cGMP，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

我們與許多第三方製造商簽訂了製造協議。我們可能無法維持這些協議，或無法與第三方製造商建立任何附加協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商保持或建立協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們可能會與第三方爭奪製造設施的使用權。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們目前沒有安排為所有所需的原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們現有的或未來的第三方製造商不能按協議執行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。

此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，可能會出現嚴重的供應中斷。替代製造商將需要通過補充BLA獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究或試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將我們的產品商業化。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

我們目前和預期的未來對第三方生產我們開發的任何候選產品的依賴可能會對我們的開發計劃和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們可能會不時地依賴單一來源的供應商提供我們可能開發的候選產品中使用的一些零部件和材料。

我們可能會不時地依賴單一來源的供應商提供我們可能開發的任何候選產品所使用的一些零部件和材料。例如，我們目前為我們的每個FAB、鏈接器和有效負載使用一個供應商。我們不能確保這些供應商或服務提供商將繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保它們不會被我們的競爭對手或其他對繼續與我們合作感興趣的公司收購。我們使用原材料、零部件、關鍵工序和成品的單一來源供應商，可能會使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。總的來説，有以下幾種

替代部件的替代供應來源相對較少。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件、材料和工藝建立額外的或替代供應商可能需要大量時間，而且可能很難建立符合監管要求的替代供應商。來自任何單一來源供應商或服務提供商的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不得不更換供應商，我們可能開發的任何候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，這可能會對我們的業務造成不利影響。如果需要，建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們試圖保持我們產品中使用的單一來源組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們滿足研究藥物需求的能力。

我們可能會與第三方合作，對我們可能開發的某些候選產品進行研究、開發和商業化。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們可能開發的某些候選產品的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作給我們帶來了許多風險，包括：

如果我們的合作沒有導致候選產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本“風險因素”一節中描述的與產品開發、監管審批和商業化有關的所有風險均適用於我們的合作者的活動。

這些關係，或類似的關係，可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。如果我們許可我們或我們的合作者可能開發的任何候選產品的權利，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

如果我們和我們的潛在合作者之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們和我們的潛在合作者之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的合作者可以單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與我們可能開發的候選產品具有競爭力，而這些候選產品是與我們合作的主題。競爭產品，無論是由合作者開發的或合作者有權使用的，都可能導致撤回對我們的候選產品的支持。

我們未來的一些合作者也可能成為我們的競爭對手。我們的合作者可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，未能為產品的開發和商業化投入足夠的資源，或與可能做任何這些事情的第三方合併或被收購。這些進展中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力。

如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的研究計劃和候選產品以及我們可能開發的任何候選產品的潛在商業化都需要大量額外的現金來支付費用。對於我們可能開發的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和

生物技術公司為這些候選產品的開發和潛在商業化提供資金。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA、EMA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的跡象，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們自己在候選產品開發上的支出。

我們依賴第三方供應商提供某些許可證、產品和服務，我們的業務和運營，包括臨牀試驗，可能會因我們重要的第三方供應商的任何問題而中斷。

我們聘請多家第三方供應商和服務提供商提供關鍵商品和服務，如合同研究服務、合同製造服務和IT服務。這些供應商和服務提供商的業務、財務穩定或運營中斷，包括罷工、勞資糾紛或其他對勞動力的幹擾，或他們以滿足當局提出的要求或滿足我們自己的要求的方式生產或交付此類產品或提供此類服務的意願和能力，可能會影響我們及時開發和營銷我們未來的候選產品的能力。如果這些供應商和服務提供商不能或不願意繼續以預期的方式提供他們的產品或服務，或者根本不願意，我們就很難找到替代供應商。即使我們能夠及時獲得合適的替代供應商，此類產品或服務的成本也可能大幅增加。這些事件中的任何一項都可能對我們的運營結果和業務產生不利影響。

與商業化相關的風險

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人在我們之前發現、開發或商業化產品，或者比我們更成功。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們面臨着來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司開發的任何候選產品的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們正在進行研究和開發計劃的許多疾病的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、申請專利的公共和私人研究組織

保護和建立研究、開發、製造和商業化的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何候選產品過時或沒有競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。

對於我們的每一個項目和候選產品，我們都希望在開發過程中面臨來自現有產品和候選產品的競爭。目前還沒有批准的治療方法來治療DM1的根本原因。目前正在開發中的治療DM1的候選產品包括：AMO製藥有限公司針對DM1先天性表型的晚期臨牀開發的GSK3？？抑制劑tidelusib；正在進行的針對DM1非肌肉症狀的選擇性組胺3受體拮抗劑/反向激動劑的Pitolisant；由Audentes治療公司進行的臨牀前開發中的AAV反義候選藥物AT466；Avitity Bioscience，Inc.或Avidity正在進行的1/2期臨牀試驗中的抗體連接siRNA；Vertex製藥公司或Vertex正在進行的臨牀前開發中的基因編輯療法；Expansion治療公司在臨牀前開發中與RNA相互作用的小分子；Design治療公司在臨牀前開發中的基因定向嵌合體小分子；Pepgen公司正在第一階段臨牀試驗中評估的多肽連接PMO的EDODM1；以及Entrada治療公司與Vertex製藥公司合作正在加拿大和英國進行的1/2階段臨牀試驗中評估的帶有CUG空間阻滯劑寡核苷酸的內體逃逸載體技術VX-670。

目前，DMD患者接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。EMFLAZA是一種FDA批准的皮質類固醇，由PTC治療公司或PTC銷售。此外，還有四種FDA批准的外顯子跳過藥物：EXONDYS 51(Eteplirsen)、VYONDYS 53(Golodirsen)和AMONDYS 45(Casimersen)，它們分別是被批准用於治療符合外顯子51、外顯子53和外顯子45跳過的DMD患者的裸PMO，並由Sarepta Treateutics，Inc.或Sarepta和VILTEPSO(Vitolarsen)銷售，VILTEPSO是一種裸質PMO，由Nippon Shinyaku Co.Ltd.銷售，專注於開發針對營養不良機制的DMD治療方法，與我們的DMD計劃一樣，包括Sarepta with SRP-5051，VILTEPSO(Vitolarsen)Entrada Treateutics，Inc.，Entrada Treateutics，Inc.，Entra Treateutics Inc.，ENTR-601-44是一種用於治療可跳過外顯子44的DMD患者的體內逃逸載體技術，目前正在進行一項第一階段臨牀試驗，Pepgen，Inc.，與EDO51，一種用於能夠跳過外顯子51的患者的多肽連接PMO，目前正在第一階段臨牀試驗中進行評估；BioMarin製藥公司與BMN 351聯合使用，這是一種針對Dstrophin產生的寡核苷酸療法，處於臨牀前開發階段，AOC 1044是一種抗體寡核苷酸結合物，目標是為易跳過外顯子44的患者產生Dystrophin，正在進行1/2期臨牀試驗評估。此外，幾家公司正在開發基因療法來治療DMD，包括Milo Biotech(AAV1-FS344)、輝瑞(PF-06939926)、Sarepta(SRP-9001和GART2基因治療計劃)、Solid Biosciences Inc.(SGT-003)和Regenxbio Inc.(RGX-202)。Vertex和Sarepta也在研究處於臨牀前開發階段的基因編輯治療。我們還知道有幾家公司瞄準了治療DMD的非肌營養不良蛋白機制。

目前還沒有治療FSHD的根本原因的療法。目前正在開發的治療FSHD的產品包括：Aro-DUX4，一種由箭頭製藥公司在1/2期臨牀試驗中評估的siRNA療法，AOC-1020，一種抗體寡核苷酸結合物，正在由Avidity公司在1/2期臨牀試驗中進行評估，MC-DX4，一種臨牀前的微RNA靶向療法

由miRecule，Inc.(與賽諾菲公司合作)開發，一水肌酸是一種增強肌肉性能的補充劑，正由默多克兒童研究所在第二階段臨牀試驗中進行評估，由Kate Treeutics公司開發，是一種臨牀前AAV介導的減少DUX4表達的方法，以及losmapimod，一種可能調節DUX4表達的p38 MAPK抑制劑，正由Fulcrum治療公司在第三階段臨牀試驗中進行評估。

我們還將與其他開發替代科技方法來治療肌肉疾病的公司展開更廣泛的競爭，包括其他致力於開發與寡核苷酸的結合物用於肝外遞送的公司，包括Alnylam製藥公司、Aro BioTreateutics，Inc.、箭頭製藥公司、Avidity、Denali治療公司、諾和諾德A/S、DTX製藥公司、Gennao Bio，Inc.、Ionis製藥公司和Sarepta，以及基因治療和基因編輯方法。

我們競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。因此，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得治療批准和獲得廣泛的市場接受方面比我們更成功，從而使我們的治療方法過時或沒有競爭力。

此外，製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。有競爭力的產品或技術方法可能會在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，使我們開發的任何產品或我們的力量平臺過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

即使我們可能開發的任何候選產品獲得了上市批准，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受程度，這是商業成功所必需的。

如果我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。醫療產品的銷售在一定程度上取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的治療方法相比是安全的、治療有效的和成本效益的。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們可能開發的任何候選產品的好處可能需要大量資源，也可能

成功。如果我們可能開發的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。如果我們開發的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場對該產品的接受程度將取決於多個因素，包括：

如果我們開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們計劃的目標患者人數很少，而目標患者人數甚至更少，我們必須能夠成功識別患者並佔據相當大的市場份額，才能實現盈利和增長。

我們專注於治療罕見疾病的研究和產品開發。鑑於患有我們目標疾病的患者數量很少，我們繼續成功地識別出患有這些罕見疾病的患者，這對我們的增長和盈利能力至關重要。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及有可能從我們可能開發的任何候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或我們進行的市場研究，可能被證明是不正確的或包含錯誤。新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外，我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

我們的目標患者人數相對較少，目前還沒有針對我們的一些目標適應症的護理治療標準，如FSHD。因此，我們可能開發的任何候選產品的定價和報銷(如果獲得批准)都是不確定的，但必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售候選產品的能力將受到不利影響。

新獲批產品的定價、保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。未能為我們的未來獲得或維持足夠的保險和補償

產品候選如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們正在籌備的最初目標平臺是患者人數較少的適應症。對於旨在治療較小患者羣體的候選產品在商業上是可行的，這些候選產品的報銷金額必須相對較高，以解決數量不足的問題。因此，我們將需要為任何考慮到較小潛在市場規模的經批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略。如果我們無法從第三方付款人那裏為任何未來的候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，這些候選產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。

我們預計，第三方支付者的覆蓋和報銷將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們未來候選產品的銷售將在很大程度上取決於國內和國際上，我們候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，政府當局關於新產品報銷的主要決定通常由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，因為CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。然而，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。歐盟的報銷機構可能比CMS更保守。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給治療藥物的定價和使用帶來壓力，例如我們可能開發的任何候選產品。在許多國家，特別是歐洲聯盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲甚至阻止我們產品的商業發佈，可能會持續很長一段時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低很多。其他國家允許公司自行定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們可能開發的任何候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，在美國和國際上，政府和第三方付款人越來越努力地限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們可能開發的任何候選產品提供保險或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、某些第三方支付者(如醫療保健組織)的影響力越來越大，以及額外的立法變化，我們可能會在銷售我們可能開發的任何候選產品時面臨定價壓力。總體來説，醫療成本的下行壓力，

特別是處方藥和外科手術等治療手段，已經變得非常激烈。其結果是，對新產品進入醫療保健市場的壁壘越來越高。已經有過第三方付款人拒絕為FDA批准的產品標籤上註明治療的患者報銷治療的情況。即使我們成功地獲得了FDA的批准，將我們的候選產品商業化，我們也不能保證我們能夠確保對所有使用我們的候選產品進行治療的患者進行報銷。

除了CMS和私人付款人，專業組織，如美國醫學會，可以通過確定護理標準來影響關於新產品報銷的決定。此外，許多私人付款人與銷售軟件的商業供應商簽訂合同，這些供應商提供指導方針，試圖限制某些被認為對現有替代產品提供有限好處的產品的使用，從而限制對這些產品的補償。此類組織可能會制定準則，限制報銷或使用我們的候選產品。即使我們或我們的協作者獲得監管批准的一個或多個候選產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷協議，我們可能無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，如果它們獲得批准的話。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們已獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售、營銷和分銷組織，要麼是我們自己，要麼是通過與第三方的合作或其他安排。

未來，我們可能會建立一個銷售和營銷基礎設施，以營銷我們可能開發的一些候選產品，如果它們獲得批准的話。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，而我們與第三方簽訂了提供這些服務的協議，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。

我們自己。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議，以我們可以接受的條款銷售、營銷和分銷我們可能開發或無法這樣做的任何候選產品。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。

我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

經醫療保健和教育負擔能力協調修正案(ACA)修訂的患者保護和平價醫療法案(ACA)包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。2022年12月，國會通過食品和藥物綜合改革法案澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品在此類產品被批准為可與參考產品互換的第一天獲得批准。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

我們可能開發的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都有可能沒有資格獲得12年的排他性期限，或者由於美國國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會考慮我們可能開發的任何候選產品作為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們或我們的許可人無法獲得、維護和捍衞任何候選產品或技術的專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的專利或其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功開發和商業化我們可能開發的任何候選產品的能力，或者我們的技術可能會因此類競爭而受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他司法管轄區獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力。我們目前擁有和許可與我們的FORCE平臺技術相關的專利和專利申請，包括我們的光纖、寡核苷酸有效載荷和FAB-寡核苷酸結合物，以及我們的製造和治療方法方面。我們和我們的許可方已經並將尋求通過在美國和海外提交更多與某些對我們的業務重要的技術和我們的平臺相關的專利申請來保護我們的專有地位。然而，雖然我們的大部分專利組合還處於早期階段，但我們擁有22項已獲授權的美國專利，並獨家授權了2項已獲授權的美國專利和1項已獲授權的歐洲專利。此外，不能保證我們的專利申請是否或何時會作為已授予的專利頒發。我們有能力阻止第三方製造、使用、銷售、營銷、提供銷售、進口和商業化任何我們可能選擇的產品

開發和我們的技術取決於我們在覆蓋我們的平臺和技術的有效和可強制執行的專利和其他知識產權下擁有的權利的程度。如果我們無法確保、維護、保護和執行與我們可能開發的任何候選產品和技術有關的專利和其他知識產權，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們未決的專利合作條約或PCT專利申請沒有資格成為已頒發的專利，直到我們在我們尋求專利保護的司法管轄區內，根據司法管轄權，在30至32個月內提交國家階段專利申請，才有資格成為已頒發專利。同樣，我們未決的臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在該臨時專利申請提交之日起12個月內提交非臨時專利申請。如果我們不及時提交此類國家階段專利申請或非臨時專利申請，我們可能會分別失去關於此類PCT或臨時專利申請的優先權日期，以及分別失去對此類PCT或臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們和我們的許可人打算分別及時提交與我們的PCT和臨時專利申請有關的國家階段和非臨時專利申請，但我們無法預測是否有任何此類專利申請將導致專利頒發。如果我們或我們的許可人沒有成功地獲得已頒發的專利，或者如果我們或我們的許可人獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，我們將無法阻止其他人使用我們可能開發的任何候選產品或我們的技術，或開發或商業化與我們或其他競爭產品和技術類似或相同的技術和產品。對於我們的候選產品或我們的FORCE平臺，任何未能獲得或保持專利保護的情況都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們和我們的許可人可能無法以合理的成本或及時地提交、起訴、維護、辯護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。由於專利和專利申請中聲稱的標的屬於公有領域，我們和我們的許可人可能無法獲得、維護或捍衞專利和專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。儘管我們與能夠訪問我們研發成果的機密或可申請專利方面的信息的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。因此，我們無法阻止任何第三方使用我們在公共領域中的任何技術與我們可能開發的任何候選產品競爭。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來擁有和許可的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或產品候選、有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化或以其他方式提供任何競爭優勢的專利。事實上，專利申請可能根本不是作為專利發出的，即使這些專利申請確實是作為專利發出的，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、防止其他人與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式或權利要求的範圍來發布。此外，已發佈專利的權利要求範圍在發佈後可以重新解釋，美國和其他司法管轄區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利權的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

第三方開發的技術可能與我們自己的技術和候選產品相關或具有競爭力，並且可能已經提交或可能提交專利申請，或者可能已經獲得

專利，要求的發明可能與我們擁有或許可的專利申請或已頒發的專利中要求的發明重疊或衝突。我們可能不知道可能與我們當前和未來的候選產品和技術相關的所有第三方知識產權。科學文獻中的發現發表往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確定我們擁有或許可的專利和專利申請的發明人是第一個提出任何擁有或許可的專利或未決專利申請中所要求的發明的人，還是我們第一個為此類發明申請專利保護的人。如果第三方能夠證明我們或我們的許可人不是第一個做出或第一個申請專利保護的此類發明，我們擁有或許可的專利申請不得作為專利發佈，即使發佈，也可能被質疑、無效或裁定不可執行。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和其他司法管轄區的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能會受到第三方向美國專利商標局或USPTO提交現有技術的約束，質疑我們擁有或許可的專利的一個或多個權利要求的有效性。此類提交也可以在專利發佈之前提交，從而排除了基於我們擁有的或授權的未決專利申請授予專利的可能性。我們可能會捲入反對，派生，重新審視，各方間審查、授權後審查或幹擾程序以及在外國司法管轄區挑戰我們擁有或許可的專利權的類似程序(例如，反對程序)。此外，第三方可以在訴訟中聲稱我們擁有或許可的專利權無效或不可強制執行。任何訴訟或專利局訴訟中的不利結果可能會使我們擁有的或授權的一個或多個專利面臨被宣佈無效、被裁定不可執行或被狹義解釋的風險，並可能允許第三方將與我們可能開發的任何候選產品相同或相似的產品商業化，並直接與我們競爭，而不向我們付款。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議，挑戰發明的優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰和訴訟可能導致專利權的喪失、排他性或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和我們可能開發的任何候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的挑戰和程序也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序的結果，或與這些質疑和程序有關的事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的有效期一般為自專利要求優先的第一個非臨時專利申請的最早提交之日起20年。專利期限的調整和延長可能是可行的；但是，專利的整體期限及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利和其他知識產權可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們的技術相似或相同的產品以及我們可能開發的任何候選產品商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們開發和商業化任何候選產品的權利受制於並在未來部分受制於第三方授予我們的許可證的條款和條件。如果我們未能履行我們當前或未來知識產權許可協議下的義務，或者我們與當前或任何未來許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們正在並預計將繼續依賴第三方許可方獲得對我們的技術和候選產品的開發非常重要或必要的某些專利和其他知識產權。例如，我們依賴蒙斯大學(UMONS)的許可，獲得UMON的某些專利權和專有技術。我們與UMONS的許可協議規定，我們預計未來的任何許可協議都將對我們施加特定的勤奮、里程碑付款、特許權使用費、商業化、開發和其他義務，並要求我們遵守開發時間表，或盡最大努力或商業上合理的努力來開發和商業化許可產品，以維護許可。有關與UMONS的許可協議條款的更多信息，請參見項目1。《與蒙斯大學的商業-知識產權-許可協議》在本年度報告Form 10-K中。

此外，如果我們嚴重違反協議並且未能在指定時間內糾正此類違規行為，或者在我們經歷某些破產事件時，我們的許可人有權或在未來有權終止許可。儘管我們盡了最大努力，我們當前或任何未來的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議。如果我們的許可協議終止，我們可能會失去開發和商業化候選產品和技術的權利，失去專利保護，在候選產品和技術的開發和商業化方面遇到重大延誤，並承擔損害賠償責任。如果這些許可終止，或者如果基礎知識產權未能提供預期的排他性，我們的競爭對手或其他第三方可以自由尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同或具有競爭力的產品和技術，我們可能被要求停止對我們的某些候選產品和技術進行開發和商業化。此外，我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許包括我們的競爭對手在內的第三方獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款，並與我們可能開發的任何候選產品和我們的技術競爭。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

此外，我們與UMONS的許可協議是複雜的，未來的許可協議也可能是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的勤奮、開發、監管、商業化、財務或其他義務。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛或與我們的許可協議相關的任何其他爭議阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維護當前許可協議的能力，我們可能無法成功地開發受影響的候選產品和技術並將其商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們未來可能簽訂的許可協議可能是非排他性的。因此，第三方也可以從該許可方獲得關於根據該許可協議向我們許可的知識產權的非排他性許可。因此，這些許可協議可能不會為我們提供獨家使用該許可專利和其他知識產權的權利，或者可能不會為我們提供在所有相關使用領域以及我們希望開發或商業化我們的技術和我們未來可能開發的任何候選產品的所有地區使用該專利和其他知識產權的獨家權利。

此外，我們的一些授權專利和其他知識產權在未來可能會受到第三方利益的影響，例如共同所有權。如果我們無法獲得此類第三方共同所有人在此類專利和其他知識產權中的權益的獨家許可，這些第三方共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。我們或我們的許可人可能需要我們許可專利和其他知識產權的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行這些專利和其他知識產權，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。

此外，我們可能無法完全控制我們從第三方授權的專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。我們的許可人對許可專利和專利申請的提交、起訴和維護、針對侵權者的專利執法或針對有效性挑戰或可執行性主張的辯護可能不如我們自己進行，因此，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。如果我們的許可人未能提交、起訴、維護、強制執行和保護這些專利和專利申請，或者失去對這些專利或專利申請的權利，我們已經許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化我們的任何技術和我們可能開發的任何產品的權利可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手或其他第三方製造、使用和銷售競爭產品。

此外，我們擁有的和許可中的專利權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。當在政府資助下開發新技術時，為了確保與技術相關的專利權的所有權，此類資助的接受者必須遵守某些政府規定，包括及時向美國政府披露此類專利權所要求的發明，並及時選擇此類發明的所有權。不履行這些義務可能導致相關專利或專利申請的權利喪失或無法強制執行。此外，美國政府可能對此類專利權擁有某些權利，包括授權美國政府使用該發明或讓其他人代表其使用該發明的非排他性許可。如果美國政府決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。美國政府的權利還可能允許它向第三方披露受資助的發明和技術，其中可能包括我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用使用美國政府資金開發的技術的進行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們或我們的許可方未能實現美國政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府可以行使其遊行權利。此外，我們在美國政府資助的此類發明中的權利可能會受到某些要求的約束，以製造我們可能在美國開發的包含此類發明的任何候選產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在我們的技術和我們可能在世界各地所有司法管轄區開發的任何候選產品上提交、起訴、維護、強制執行和捍衞專利和其他知識產權的費用將高得令人望而卻步，因此，我們在某些司法管轄區以外的知識產權也是如此。

美國可能沒有美國那麼廣泛。在某些情況下，我們或我們的許可方可能無法為美國以外的某些候選技術和產品獲得專利或其他知識產權保護。此外，一些外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們和我們的許可人可能無法在美國以外的所有司法管轄區獲得涵蓋我們可能開發的任何候選產品和我們的技術的已頒發專利或其他知識產權，因此可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們和我們許可人的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。第三方可以在我們和我們的許可人沒有申請和獲得專利或其他知識產權保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步可能向我們擁有專利或其他知識產權保護的地區出口其他侵權、挪用或違規產品，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們可能開發的任何候選產品競爭，我們的技術和我們或我們的許可人的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

此外，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些司法管轄區的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權，或以違反我們的知識產權的方式銷售競爭產品。例如，美國貿易代表辦公室2019年4月的一份報告指出，包括中國、俄羅斯、阿根廷、智利和印度在內的一些國家報告了專利權採購和執法方面的挑戰。在外國司法管轄區強制執行我們或我們許可人的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的專利和其他知識產權面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發放的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們或我們的許可人可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

另一個例子是，近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。在歐洲，新的統一專利制度於2023年6月1日生效，這對歐洲專利產生了重大影響，包括在引入該制度之前授予的專利。在單一專利制度下，一旦授予專利，歐洲的申請就可以選擇成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。現有的歐洲專利和已發表的申請可以在過渡期結束前的任何時候(從2023年6月1日生效的UPC協議起至少七年)被選擇退出UPC的管轄權，除非已經向UPC提起訴訟，在這種情況下不能提交選擇退出請求。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利將可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

許多司法管轄區都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多司法管轄區限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些司法管轄區，專利所有人可能擁有有限的補救措施，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或專利申請有關的各種其他政府費用將在我們擁有或許可的專利權的有效期內支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們依靠我們的外部法律顧問和其他專業人員或我們的許可合作伙伴向USPTO和非美國政府專利機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構還要求在專利申請過程中遵守幾項程序性、文件性和其他類似條款。我們依賴我們的外部法律顧問和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄、喪失優先權或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法成功獲得我們可能通過收購和許可證內開發的候選產品的必要權利。

我們目前通過第三方的許可擁有某些知識產權的權利。由於我們的候選產品可能需要使用第三方持有的額外知識產權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些知識產權的能力。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利或其他知識產權，我們可能需要對這些共同所有人在該專利或其他知識產權中的權益進行獨家許可。但是，我們可能無法獲得此類許可，或無法以其他方式從第三方獲得與成分、使用方法、工藝或其他組件相關的知識產權，而我們認為這些知識產權對於我們可能開發的任何候選產品和我們的技術來説是必要的，或者根本不需要。即使我們能夠對任何此類必要的知識產權授予許可，它也可能是以非排他性條款進行的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同知識產權，並且適用的許可方可能要求我們支付大量許可和使用費。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。

我們有時與非營利性和學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給第三方，可能會阻礙我們繼續我們的研究計劃以及開發我們的候選產品並將其商業化。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們已許可的現有知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們可能開發的任何候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或

商業基礎。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

涵蓋我們可能開發的任何候選產品的已頒發專利，如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，可能會被發現無效或無法強制執行。

我們擁有和許可的專利權可能會受到優先權、有效性、發明權和可執行性的爭議。如果我們或我們的許可人在這些訴訟中的任何一項都不成功，這些專利權可能被縮小、無效或無法執行，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款或根本不能獲得，或者我們可能被要求停止開發、製造和商業化我們的一個或多個候選產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們可能開發的任何候選產品或我們的技術的專利，被告可以反訴覆蓋該候選產品或技術的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、幹預程序、派生程序、撥款後審查、國際 零件審查和同等程序，如在外國司法管轄區的反對、無效和撤銷程序。是這樣的 訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，從而不再涵蓋我們可能開發的任何候選產品或我們的技術，或阻止第三方與我們可能開發的任何候選產品或我們的技術競爭。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們一個或多個候選產品或技術的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和其他能夠獲得此類技術和流程的各方簽訂保密協議。然而，我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果這些協議的任何合作者、科學顧問、員工和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來彌補任何此類違約或違規。因此，我們可能會失去我們的商業祕密，第三方可能會利用我們的商業祕密與我們可能開發的任何產品和我們的技術競爭。此外，我們不能保證我們已經進入

與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成此類協議。

我們還試圖通過維護我們的場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性；但是，這些系統和安全措施可能會被破壞，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何破壞。

此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手或其他第三方知道或獨立發現。競爭對手或第三方可能購買我們可能開發的任何候選產品或我們的技術，並試圖複製我們從我們的開發努力中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們的知識產權進行設計，或開發他們自己的超出我們知識產權範圍的有競爭力的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密得不到足夠的保護，以保護我們的市場不受競爭對手的產品的影響，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大和不利的影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們可能成為對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，在這些訴訟中，第三方可能會對我們提出侵權、挪用或其他侵權索賠，聲稱我們可能開發的任何候選產品、製造方法、配方或管理方法都受他們的專利保護。鑑於我們的技術領域擁有大量的專利和其他知識產權，我們不能確定或保證我們不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯專利或其他知識產權。其他公司和機構已經提交了專利申請，並將繼續提交，這些申請可能與我們的技術有關，更廣泛地説，可能與基因療法和相關製造方法有關。其中一些專利申請已經被允許或發佈，另一些可能在未來發布。由於這一領域競爭激烈，製藥和生物技術公司對此興趣濃厚，未來可能會提交更多專利申請和授予更多專利，以及預計未來會有更多研究和開發項目。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。如果專利持有者認為我們可能開發的任何候選產品的製造、使用、銷售或進口，或者我們的技術侵犯了我們的專利，即使我們為我們的技術授予了其他專利權，專利持有者也可以起訴我們。

我們知道，在美國和第三方擁有的其他司法管轄區，某些專利要求與我們的計劃候選人和FORCE平臺相關的主題。儘管我們認為這些專利是無效的和/或沒有受到侵犯，但這些第三方可能會在美國或其他司法管轄區的訴訟中對我們主張這些專利。任何此類訴訟的結果都是不確定的，即使我們勝訴，此類訴訟的費用也可能對我們的財務狀況產生重大不利影響，導致我們的商業祕密被披露，分散主要人員對我們業務持續發展的注意力，並對我們與合作者、客户或客户建立或保持商業關係的能力產生不利影響。如果我們在這樣的訴訟中不成功，我們可以

被阻止將產品商業化，或可能被要求從這些第三方那裏獲得許可證，而這些許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，如果根本沒有的話。

我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，在提交後可能需要18個月或更長時間的保密，並且可以在發佈前進行修改，因此可能有正在等待的申請可能導致已發佈的專利，這些專利可能會因我們可能開發的任何候選產品或我們的技術的製造、使用、銷售或進口而受到侵犯，而我們可能並不知道此類專利。此外，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請不會在美國境外提交，在專利發佈之前可能會保密。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們可能開發的任何候選產品和我們的技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或可能識別潛在利益的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利申請可能提出與我們的技術相關的索賠的可能性。此外，我們可能會錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們可能開發的任何候選產品或我們可能開發的任何候選產品的使用。

第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們可能開發的任何候選產品或所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們可能開發的任何候選產品和我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們可能開發的任何候選產品，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

知識產權訴訟或其他訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

競爭對手可能質疑我們或我們許可合作伙伴的專利權的有效性和可執行性，侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們或我們的許可人的專利和其他知識產權，或者我們可能被要求對侵權、挪用或其他侵權行為的索賠進行抗辯。與上述任何索賠相關的訴訟和其他程序可能是不可預測的、昂貴的和耗時的。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠有關的訴訟或其他程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的科學、技術和管理人員的正常責任。此外,

可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手或其他第三者可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問或顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或被要求獲得此類知識產權的許可證，這些許可證可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。無法納入此類知識產權將損害我們的業務，並可能阻止我們成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。此外，我們可能會因此類索賠而損失人員，任何此類訴訟或其威脅可能會對我們僱用員工或與獨立承包商簽訂合同的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將我們可能開發的任何候選產品和我們的技術商業化的能力，這將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的科學和管理人員的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。此外，即使我們獲得了向我們轉讓知識產權的協議，知識產權的轉讓也可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此外，與我們簽署協議的個人可能對第三方(如學術機構)負有預先存在的或相互競爭的義務，因此與我們達成的協議可能在完善該個人開發的發明的所有權方面無效。關於我們所擁有的知識產權所有權的糾紛可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，我們或我們的許可人未來可能會受到前僱員、顧問或其他第三方的索賠，這些第三方聲稱對我們擁有的或許可的專利權擁有所有權。在任何此類提交或程序中做出不利裁決可能會導致失去排他性或經營自由，或導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人在不向我們付款的情況下使用類似技術和療法或將其商業化的能力，或者可能會限制我們的技術和我們可能開發的任何候選產品的專利保護期限。這樣的挑戰也可能導致我們無法發展，

在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們的技術和候選產品。此外，如果我們擁有或許可的專利權所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選技術和產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品和我們的技術進行上市批准的時間、期限和細節，我們獲得許可或未來可能擁有的一項或多項美國專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許最長五年的專利延長期，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計十四年的期限，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的產品、其使用方法或者製造方法的權利要求。延期申請必須在申請延期的專利期滿前提出。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。此外，如果我們希望基於我們從第三方獲得許可的專利來尋求專利期延長，我們將需要該第三方的合作。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利權、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可人可能因參與開發我們的候選產品或技術的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰發明權或我們或我們的許可人對我們擁有的或許可內的專利權、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們可能開發的任何產品或我們的技術至關重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已經就我們的公司名稱、徽標和口號向美國專利商標局提出了商標申請，並在外國司法管轄區提交了商標申請。我們目前和未來在美國和其他外國司法管轄區的商標申請可能不被允許或隨後可能被反對。一旦提交併註冊，我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。作為加強我們的商標權和防止侵權的一種手段，我們可能會被要求向第三方提出商標索賠或提起商標異議訴訟。這可能既昂貴又耗時，尤其是對於

像我們這樣規模的公司。我們可能不能保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，第三方可能採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手或其他第三方發現我們的商業祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴某些第三方來生產我們的全部或部分藥物產品並進行質量測試，而且我們與各種組織和學術機構合作以改進我們的產品引擎和流水線，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的

專有技術部分通過在開始研究或披露任何專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工、顧問和承包商簽訂保密協議以及材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議和其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手或其他第三方知道、無意中被納入其他人的技術或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息來發現我們的商業祕密。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手或其他第三方發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與監管批准以及其他監管和法律合規事項有關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得我們可能開發的任何候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們可能開發的候選產品商業化或延遲商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。如果我們可能開發的候選產品未能獲得市場批准，我們將無法在特定司法管轄區將該候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得營銷任何候選產品的批准。作為一家公司，我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面沒有經驗，預計在這一過程中將依賴第三方CRO來幫助我們。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性、純度和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們可能開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我們獲得上市批准或阻止或限制商業使用的特徵。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年的時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的審批程序，並已商業化。即使我們可能開發的任何候選產品在臨牀試驗中證明是安全和有效的，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對臨牀前和臨牀試驗數據的不同解釋可能會延遲、限制或防止

產品候選產品的市場批准。如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

此外，根據《兒科研究公平法》，某些藥物和生物製品的新藥申請或NDA、BLA或NDA或BLA的補充必須包含數據，以評估藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助商收到FDA的延期或豁免。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。歐盟的適用立法還要求贊助商要麼根據EMA兒科委員會批准的兒科調查計劃在兒科人羣中進行臨牀試驗，要麼獲得EMA兒科委員會的豁免或推遲進行這些研究。對於我們在美國或歐盟尋求監管批准的任何候選產品，我們不能保證我們能夠獲得豁免或以替代方式及時完成任何必要的研究和其他要求，這可能導致相關的聲譽損害並使我們受到執法行動的影響。

即使我們最終完成了臨牀測試，並獲得了任何候選產品的BLA或國外營銷申請的批准，FDA或適用的外國監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現而批准或批准其他營銷授權。FDA或適用的外國監管機構也可以批准或授權銷售我們最初要求的更有限適應症或患者羣體的候選產品，而FDA或適用的外國監管機構可能不會批准或授權我們認為對候選產品成功商業化是必要或可取的標籤。這些限制或承諾中的任何一項都可能使經批准的產品在商業上不可行，這將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

最後，我們開發和銷售新產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的威脅。具體地説，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地區法院宣佈FDA對米非司酮的批准無效，米非司酮是一種藥物產品，最初於2000年獲得批准，其分銷受到根據風險評估和緩解戰略(REMS)採取的各種措施的監管。在做出這一裁決的過程中，地區法院做出了許多調查結果，許多製藥和生物技術行業的代表認為，這些調查結果將使美國新藥產品的開發、批准和分銷降温。在其他裁決中，地區法院用其科學判斷取代了FDA的判斷，並認為FDA必須為批准藥物的標籤與藥物臨牀試驗中存在的條件之間的任何差異提供特殊理由。此外，地區法院宣讀了聯邦法院訴訟的管轄權要求，以潛在地允許幾乎任何一方就FDA批准新藥申請或根據REMS建立要求的決定對FDA提起訴訟。

2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。此後，2023年4月21日，美國最高法院暫停審理美國第五巡迴上訴法院或美國最高法院對地區法院裁決的上訴。美國第五巡迴上訴法院於2023年5月17日就此案進行了口頭辯論，並於2023年8月16日發佈了裁決。美國第五巡迴上訴法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，認為對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但美國第五巡迴上訴法院確實認為，FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮使用範圍的變化是武斷和反覆無常的，違反了聯邦法律。2023年9月8日，司法部和一家米非司酮製造商要求美國最高法院審查這一決定。2023年12月13日，最高法院批准了這些申請，要求發出移審令。根據這起訴訟的結果和它所產生的監管不確定性，我們開發新藥產品的能力

因此，對候選藥物和維持現有藥物產品的批准以及根據REMS採取的措施的要求面臨風險，可能會被拖延、破壞或面臨曠日持久的訴訟。

在美國獲得並保持我們的候選產品的營銷批准或商業化，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們的候選產品的營銷批准。如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們可能開發的任何候選產品都將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。

為了營銷和銷售我們可能在歐盟和許多其他外國司法管轄區開發的任何候選產品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得將我們的藥品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們的創收能力。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國尋求營銷批准的更高風險，通常稱為英國退歐。

此外，英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭目前受歐盟規則的約束。然而，聯合王國和歐盟已經同意温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現行制度，包括在聯合王國對醫藥產品的監管方面。一旦實施，温莎框架帶來的變化將使MHRA負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐盟委員會於2023年4月26日公佈了修訂幾項與醫藥產品相關的立法文書的提案，這些文書可能會縮短監管數據保護的持續時間，並修改快速通道的資格。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

由於貿易與合作協議或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們在英國和/或歐盟將任何候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果這些結果中的任何一個發生，我們可能會被迫限制或推遲努力

尋求英國和/或歐盟對我們可能開發的任何候選產品的監管批准，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們正在並打算在全球範圍內進行某些臨牀試驗。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們正在並打算繼續在全球範圍內進行某些臨牀試驗。FDA或其他監管機構接受在其管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合CGCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使外國研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非臨牀試驗設計良好，並根據CGCP要求進行良好操作，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證試驗數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

在美國境外進行臨牀試驗也會使我們面臨額外的風險，包括與額外的外國監管要求相關的風險；外匯波動；遵守外國製造、海關、運輸和儲存要求的風險；醫療實踐和臨牀研究的文化差異；一些國家對知識產權的保護減弱；以及由於戰爭或恐怖主義等地緣政治事件導致的試驗中斷或延遲。

FDA的快速通道指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能保證FDA批准我們可能開發的任何候選產品。

如果我們可能開發的任何候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該候選產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，我們可以申請FDA快速通道認證。2022年10月，FDA批准了Dye-251的快速通道稱號。然而，快速通道指定並不確保候選產品將獲得營銷批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，儘管我們可能會為我們可能開發的任何候選產品尋求並獲得快速通道認證，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA指定的突破性或RMAT療法可能不會帶來更快的監管審查或批准過程，而且無論如何，也不能保證FDA批准我們可能開發的任何候選產品。

如果我們可能開發的任何候選產品，無論是單獨或與一種或多種其他產品聯合使用，旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，以及初步的臨牀證據

表明該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，贊助商可以申請FDA突破性認證或再生醫學高級療法或RMAT認證。然而，突破性指定或RMAT指定都不能保證候選產品將獲得上市批准或在任何特定的時間範圍內獲得批准。因此，儘管我們可能會為我們可能開發的任何候選產品尋求並獲得突破或RMAT認證，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，它可能會撤回突破性或RMAT指定。無論是突破還是RMAT指定都不能保證FDA優先審查程序的資格。

FDA指定的優先審評可能不會導致更快的監管審評或批准流程，並且在任何情況下，都不能確保FDA批准我們可能開發的任何候選產品。

如果FDA確定我們可能開發的候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種沒有足夠治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可以要求優先審查我們可能開發的任何候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此即使我們認為我們可能開發的特定候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與傳統的FDA程序相比，優先審查指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定賦予批准方面的任何優勢。獲得FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。

我們可能無法獲得我們可能開發的候選產品的孤立藥物排他性，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止監管機構批准其他競爭對手的產品。

2023年3月，FDA批准Dye-251為孤兒藥物，用於治療可跳過第51外顯子的患者的DMD。2023年5月和9月，EMA和FDA分別授予Dye-101治療DM1的孤兒藥物稱號。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

為了讓FDA批准我們的一種產品獲得孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品被指定用於治療美國每年患者人數少於20萬人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。特別是，在基因療法的背景下，在孤兒藥物排他性的目的下，什麼構成“同一藥物”的概念仍然在變化，FDA最近發佈的指導意見草案表明，它不會僅僅因為轉基因或載體的微小差異而認為兩種遺傳藥物產品是不同的藥物。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的產品。孤兒藥物的排他性也可能是

如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則該產品將丟失。

2017年，美國國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。

FDA和美國國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。

2023年1月23日，FDA宣佈，在法院命令範圍以外的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨家經營權與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA或國會未來是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們可能開發的任何候選產品獲得營銷批准，批准條款和對我們產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及此類藥物的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA通常建議接受基因藥物治療的患者接受為期15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性。類似的限制也適用於歐盟產品的審批。

因此，假設我們或我們可能合作的任何第三方獲得了我們可能開發的一個或多個候選產品的營銷批准，我們、這些合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和這樣的協作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的協作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，並且我們或這樣的協作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們的

實現或維持盈利的能力。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

如果我們在批准我們可能開發的任何候選產品後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將我們可能開發的任何候選產品商業化併產生收入的能力。

我們可能開發的任何獲得上市批准的候選產品都將受到限制，例如禁止推廣非標籤用途的法律和法規，或者可能需要從市場上撤回，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的藥物遇到了意想不到的問題，當其中任何藥物獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

FDA和其他監管機構密切監管藥品的批准後銷售和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們不按照批准的適應症銷售我們的藥物，我們可能會受到FDA以及包括司法部在內的其他聯邦和州執法機構對非標籤營銷的執法行動的影響。違反《聯邦食品、產品和化粧品法》和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，也可能導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，後來發現我們的藥品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將我們開發的任何候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，如果我們可能開發的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略，以確保好處大於其風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南，以及向醫療從業者發佈的溝通計劃。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

我們和我們的合同製造商受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的候選產品的實體，包括任何合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的cGLP和cGMP規定。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的預批准檢查，作為監管部門批准我們可能開發的任何候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准這些產品。

監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對我們的製造設施或我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新產品申請，或撤銷先前存在的批准。任何此類後果都將嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生鉅額成本。

我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，我們可能會產生鉅額費用。這些現行或未來的法律、法規和許可要求可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或業務中斷。我們僱用的任何第三方合同製造商和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這反過來可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們開發並獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

歐洲聯盟禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或利益也受歐盟成員國和聯合王國的國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於這些法律的廣度，以及法定例外和可用安全港的狹窄，政府當局可能會得出結論，我們的商業實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果獲得批准，法律和法規的變化可能會增加我們和任何未來的合作者為我們的候選產品獲得報銷的難度和成本。

在美國和一些外國司法管轄區，已經有一些立法和監管變化，以及關於醫療保健系統的擬議變化，這些變化可能會阻止或延遲我們可能開發的任何候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響我們或任何未來合作者的能力，以盈利的方式銷售我們或他們的任何產品，獲得上市許可。我們預計，當前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何未來合作者可能獲得的任何批准產品的價格施加額外的下行壓力。

在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》或《聯邦醫療保險現代化法案》改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，這項立法為限制任何治療類別將涵蓋的藥物數量提供了權力。降低成本的舉措和這項立法的其他條款可能會降低我們獲得任何批准的產品的覆蓋範圍和價格。雖然聯邦醫療保險現代化法案只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，醫療保險現代化法案導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

ACA於2010年成為法律，其中包含對我們業務至關重要的條款。我們的商業化能力以及我們可能開發並批准銷售的任何候選產品的價格，可能會受到這些條款的影響，包括但不限於以下內容：

此外，自《ACA》頒佈以來，還通過了其他立法修改。這些變化包括2011年的預算控制法案，該法案除其他外，導致向提供商支付的醫療保險總金額每財年減少高達2%，該法案將一直有效到2031年。然而，由於其他立法的影響，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，一直並將繼續存在許多行政和法律挑戰，以及美國國會廢除和取代該法律條款的行動。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的《税法》的頒佈，美國國會通過將適用的罰款降至零美元，有效地廢除了這一做法。這一條款的修改要求大多數美國人購買最低水平的醫療保險，並於2019年生效。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取行政行動破壞或延遲實施ACA，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄，推遲，授予豁免或延遲實施ACA的任何條款，這些條款將對州，個人，醫療保健提供者，健康保險公司或藥品或醫療器械製造商造成財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種機會。根據該命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對已有疾病的人的保護的政策，包括與COVID-19相關的併發症;醫療補助和ACA下的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求;破壞健康保險市場或其他健康保險市場的政策;使參加醫療補助和ACA變得更加困難的政策;以及降低保險或財政援助負擔能力的政策，包括對受撫養人的政策。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們潛在產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了SIP提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着2022年通脹削減法案(IRA)的通過，國會將該法案推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(1)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統更負擔得起和更公平的藥品價格；(2)通過支持加強供應鏈的市場變革，促進生物仿製藥和仿製藥，並增加透明度，改善和促進整個處方藥行業的競爭；以及(3)通過支持公共和私人研究，並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

最近，在2022年8月16日，《****》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，****要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。****允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，美國國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，然後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，****可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度保險限額和低於災難性時期的服務的個人必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，****包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，其中聲稱****針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反美國憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、Astellas Pharma US，Inc.、Novo Nordisk Inc.、Janssen PharmPharmticals，Inc.、Novartis Pharmtics Corporation、AstraZeneca L.P.和Boehringer Inglheim PharmPharmticals，Inc.在內的其他各方也向不同法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及****這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本。

披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們可能開發的任何候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

此外，在包括歐洲聯盟成員國在內的一些國家，處方藥的定價受到政府的管制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及低價和高價成員國之間的平行分配或套利，可能會進一步降低價格，在某些情況下，從財務角度來看，在某些市場上進行商業化是不可行的或不利的。在某些國家/地區，我們可能需要進行臨牀試驗或其他研究，將我們產品和/或我們的候選產品的成本效益與其他可用產品進行比較，以便獲得或維持報銷或定價審批。第三方付款人或政府當局公佈折扣可能會對價格或補償水平造成進一步壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或報銷範圍或金額有限，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們候選產品的商業發佈可能會推遲，可能會在很長一段時間內，我們或我們的合作者可能根本無法在特定國家/地區推出，我們可能無法收回在一個或多個候選產品上的投資，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出旨在控制或降低醫療成本的立法和監管提案。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

在我們的臨牀試驗中，我們面臨着員工、顧問、合作伙伴和主要研究人員的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。是這樣的

不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接通過第三方向任何外國官員、國際公共組織的官員、政黨官員或候選人支付、提供或授權提供金錢或任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》和其他可能適用於我們業務的反腐敗法律是昂貴和困難的，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，在製藥業，遵守《反海外腐敗法》和其他反腐敗法帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。

美國各種出口和制裁法律、法規和行政命令也限制在美國境外使用和傳播某些產品和與這些產品有關的技術數據，或與某些非美國國民共享。此外，此類出口和制裁法律包括限制或禁止向受美國禁運的國家或受制裁的國家、政府、個人和實體出售或供應某些產品和服務。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地方開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》以及出口和制裁法律可能會導致重大的民事和刑事處罰、監禁、喪失出口或進口特權、被剝奪資格、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害以及其他後果。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會也可能

因違反《反海外腐敗法》的會計規定，暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策和合同義務的變化，如果不遵守這些要求，我們可能會受到鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

我們遵守適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律、法規、政策和合同義務，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。如未能遵守任何此等法律及法規，可能會對本公司採取執法行動，包括罰款、受影響人士要求損害賠償、損害本公司的聲譽及商譽損失，而上述任何事項均可能對本公司的業務、財務狀況、營運結果或前景造成重大不利影響。

有許多美國聯邦和州法律和法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據《健康保險和責任法案》頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露可識別個人的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的保密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，並且可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了這些隱私和安全法律和/或違反了某些合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨重大的民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

除了HHS的潛在執法外，我們還可能受到聯邦貿易委員會(FTC)的隱私執法。聯邦貿易委員會通過其最近的執法行動，特別關注對健康和基因數據的非法處理，並正在擴大其根據聯邦貿易委員會法案第5條解釋為“不公平”的侵犯隱私行為的類型，以及它認為可觸發健康違規通知規則的活動類型，聯邦貿易委員會也有權執行該規則。聯邦貿易委員會還在制定可能影響我們業務的商業監控和數據安全相關規則。我們將需要考慮聯邦貿易委員會不斷演變的規則和適當隱私和數據安全做法的指導，以降低我們可能採取的執法行動的風險，這可能是代價高昂的。如果我們受到潛在的FTC執法行動的影響，我們可能會受到和解命令的約束，該命令要求我們遵守非常具體的隱私和數據安全做法，這可能會影響我們的業務。我們也可能被要求支付罰款，作為和解的一部分，這取決於被指控的違規行為的性質。如果我們違反了我們與聯邦貿易委員會達成的任何同意命令，我們可能會受到額外的罰款和合規要求。

各國還積極制定與個人信息處理有關的具體規則。2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與下文進一步描述的《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，並賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，在某些情況下，請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售他們個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，以及要求更多與通知居民保留信息相關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA和加州其他隱私法，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，至少還有其他12個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年及以後的立法會議上通過了全面的隱私法。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區或歐洲經濟區的個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理，受2018年5月生效的GDPR監管，並對在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面施加義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們的服務提供商的隱私或數據安全措施未能符合GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟尚未發現有足夠數據保護立法的國家(如美國)進行了限制。人們持續關注公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護機制(EU-U.S.Privacy Shield)無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。CJEU的裁決也引發了人們對

另一種數據傳輸方式的可行性，即從歐洲經濟區向美國傳輸個人數據的標準合同條款。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，作為歐盟-美國隱私盾牌的替代品。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。

在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。在數據傳輸方面，英國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定，確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合英國數據保護法和GDPR。英國和美國還同意建立美英“數據橋”，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供額外的法律機制。除英國外，瑞士還在批准與瑞士-美國數據隱私框架有關的充分性決定(在瑞士向美國轉移數據方面，該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美英數據橋)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

除了GDPR和美國的類似法律外，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律可能會影響我們開展業務活動的能力。

雖然我們繼續處理最近數據隱私法規變化的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和應用可能與我們的做法不一致，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦、州和國際法律可能會使我們面臨此類法律規定的罰款和處罰。任何此類不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款、處罰或命令，要求我們改變做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用、聲譽損害、利潤和收益減少、額外的報告要求和/或監督，其中任何一項都可能對我們的業務、我們的運營結果或前景產生不利影響。我們還面臨着與這些法律和個人數據全面保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

與員工事務、管理增長和其他運營事務相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的高管以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的研發、臨牀、財務、運營和其他業務專業知識。儘管我們已經與我們的高管簽訂了聘書

任何人員，他們均可隨時終止受僱於我們。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、會計、法律以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。

失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。作為一家上市公司，我們的成功還取決於實施和維護內部控制以及我們財務報告的準確性和及時性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售，營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2024年2月29日，我們有141名全職員工。隨着我們的發展，我們預計我們的員工數量和業務範圍將出現顯著增長，特別是在藥物開發、臨牀和監管事務領域，如果我們可能開發的任何產品候選獲得營銷批准、銷售、營銷、分銷和覆蓋以及報銷能力。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

作為一家成長型生物技術公司，我們正在許多治療領域和廣泛的疾病領域積極尋求新的平臺和候選產品。成功開發所有這些治療領域和疾病狀態的候選產品，並充分了解所有這些治療領域和疾病狀態的監管和製造途徑，需要大量的人才、資源和公司流程，以便在多個領域同時執行。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理這一同時執行和擴大我們的業務，或招聘和培訓更多的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱、操作錯誤、法律或法規合規失敗、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發我們的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們有效競爭和將我們的候選產品商業化的能力，如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。

未來的收購或戰略聯盟可能會擾亂我們的業務，損害我們的財務狀況和運營結果。

我們可能會收購更多的業務、技術或資產，與第三方結成戰略聯盟或創建合資企業，我們相信這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品或候選產品時，可能會遇到許多困難，推遲或阻止我們實現預期利益或增強我們的業務。我們不能向您保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。我們面臨的與收購相關的風險包括：

我們未能解決這些風險或在未來任何收購或戰略聯盟中遇到的其他問題，可能會導致我們無法實現這些交易的預期好處，導致我們產生意想不到的債務，並總體上損害業務。還有一種風險是，未來的收購將導致債務、或有負債、攤銷費用或增量運營費用，任何這些都可能損害我們的財務狀況或運營結果。

我們的內部信息技術系統或我們的供應商、合作者或其他承包商或顧問的系統可能會出現故障或遭受安全漏洞、數據丟失或泄漏以及其他中斷或危害，這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷，危及與我們業務相關的敏感信息或阻止我們訪問關鍵信息，觸發合同和法律義務，可能使我們承擔責任、聲譽損害或以其他方式對我們的業務和財務業績產生不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。至關重要的是，我們以及我們的供應商、合作者或其他承包商或顧問以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的可用性、安全性、保密性、隱私性和完整性。

儘管實施了安全措施，但考慮到我們內部信息技術系統的規模和複雜性，以及我們當前和未來的任何供應商、合作者和其他

這些信息技術系統容易受到計算機病毒、計算機黑客、惡意代碼、僱員錯誤、盜竊或誤用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障或其他損害的破壞或中斷。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。

雖然我們尋求保護我們的信息技術系統免受系統故障、事故和安全漏洞的影響，但我們的努力可能不會成功。如果發生這樣的事件，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有或機密信息的損失，還是由於其他中斷。例如，臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果我們的信息系統或數據遭遇嚴重的網絡安全漏洞，與調查、補救和可能向交易對手、數據主體、監管機構或其他人通報違規行為相關的成本可能會很高。此外，我們的補救努力可能不會成功。此外，如果我們的供應商、合作者以及其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的資源來對抗此類第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。如果我們不分配和有效管理建立和維持適當的技術和網絡安全基礎設施所需的資源，我們可能會遭受嚴重的業務中斷，包括交易錯誤、供應鏈或製造中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有信息的丟失或損壞。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的供應商、合作者或其他承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致包括訴訟暴露、處罰和罰款在內的責任，我們可能成為監管行動或調查的對象，我們的競爭地位和聲譽可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。由於這樣的事件，我們可能會違反我們的合同義務。此外，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們客户或員工的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害。以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

上述事件的財務風險可能無法通過我們維持的任何保險進行保險或不能完全覆蓋，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。此外，我們不能確保我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或充分的，或以其他方式保護我們免受上述事件造成的責任或損害。

我們的業務或我們所依賴的第三方的業務可能會受到自然災害、大流行或其他災難性事件的影響。

我們依賴於我們的員工、顧問、CMO和CRO，以及監管機構和其他方面，來繼續我們的業務運營。儘管我們維持着災難恢復計劃，但它們可能無法充分保護我們。儘管我們對自然災害或其他災難性事件採取了任何預防措施，但這些事件，包括恐怖襲擊、大流行、颶風、火災、洪水、冰雪和暴風雪，可能會對我們的研發、臨牀前研究、臨牀試驗以及最終對我們產品的商業化造成重大幹擾。自然災害、戰爭爆發、敵對行動升級和恐怖主義行為或其他“天災”等事件對基礎設施造成的長期中斷，特別是涉及我們設有辦事處、製造廠或臨牀試驗地點的城市，可能會對我們的業務造成不利影響。雖然我們承保業務中斷保險單，並在合同中通常有條款在某些情況下保護我們，但我們的保險範圍可能無法應對或不足以補償我們可能發生的所有損失。任何影響我們、我們的CMO或CRO、監管機構或與我們接觸的其他方面的自然災害或災難性事件都可能對我們的運營和財務業績產生重大負面影響。

與我們的普通股所有權和我們作為上市公司的地位有關的風險

我們普通股的價格波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。股票市場，特別是小型生物製藥公司的市場，經歷了極端的價格波動和成交量波動，這些波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買股票的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。我們作為一方的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的產品或業務實踐產生不利影響。這類訴訟還可能導致我們產生其他鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源。

如果證券分析師不發表或停止發表研究報告，或發表關於我們業務的誤導性、不準確或不利的研究報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們股票的價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們無法控制這些分析師。不能保證現有的分析師將繼續跟蹤我們，也不能保證新的分析師將開始跟蹤我們。也不能保證任何報道分析師會提供有利的報道。如果一個或多個跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，或者提供了關於我們競爭對手的更有利的相對建議，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。

不利的全球經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況、股價和經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，2008年的全球金融危機造成了資本和信貸市場的極端波動和混亂。大流行導致的嚴重或長期的經濟低迷，如新冠肺炎大流行，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們可能開發的任何候選產品的需求減弱。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會削弱我們實現增長戰略的能力，可能會損害我們的財務業績和股價，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前或未來的服務提供商、製造商或其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。我們無法預測當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們的高管和董事及其附屬公司，如果他們選擇共同行動，就有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。

截至2024年2月29日，我們的高管和董事及其關聯公司總共實益擁有的股份約佔我們普通股的23.3%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響，即使其中一些個人或實體可能與您的利益不同。例如，如果這些股東選擇共同行動，他們可能會對董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准產生重大影響。

這種所有權集中可能：

我們在使用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層在運用我們的現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，可以使用這些資金的方式不會改善我們的經營業績或提高我們普通股的價值，或者以我們的股東可能不同意的方式使用。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資這些資金。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值將是我們股東的唯一收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

我們總流通股的很大一部分可能在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為大量股票的持有者打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格，或者削弱我們未來通過出售股權證券籌集資金的能力。截至2024年2月29日，我們有81,958,068股普通股已發行。

根據適用的證券法，我們所有普通股的流通股均可在公開市場出售。

此外，持有相當數量的普通股和行使未行使期權後可發行的普通股的持有者有權在符合特定條件的情況下，要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們還提交了S-8表格的登記聲明，登記了我們根據股權補償計劃能夠發行的所有普通股。以S-8表格登記的股份於發行時可在公開市場自由出售，但須受聯營公司適用的數量限制、歸屬安排及行使購股權。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，或EGC，根據2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定義。我們也是一家“較小的報告公司”，根據1934年《證券交易法》或《交易法》第12b-2條的定義。我們可能會一直是EGC，直到2025年12月31日，儘管如果截至2024年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7.0億美元，或者如果我們在2024年擁有12.35億美元或更多的年毛收入，我們將從適用年份的12月31日起停止成為EGC。如果我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們也將不再是EGC。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，我們可能仍然有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。此外，如果我們是一家年收入低於1億美元的較小的報告公司，我們將不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節或第404節的審計師認證要求。如果非關聯公司持有的普通股市值超過2.5億美元，我們的年收入超過1.00億美元，或者如果非關聯公司持有的普通股市值超過7.0億美元，則我們將不再是一家規模較小的報告公司。

我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

此外，《就業法案》允許EGC利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用延長的過渡期，這意味着當一項標準發佈或修訂時，如果它對公共或私人公司具有不同的應用日期，我們將在私人公司採用新的或修訂的標準時採用新的或修訂的標準，並將一直這樣做，直到我們不可撤銷地選擇“退出”延長的過渡期或不再具有EGC資格。只要允許私營公司提早採用任何新的或修訂的會計準則，我們都可以選擇提早採用。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層已經並將繼續被要求投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理做法。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是EGC或較小的報告公司之後，我們將產生鉅額的法律、會計和其他費用，這是我們以前作為私人公司沒有發生的。2002年薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員致力於並將需要繼續投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，特別是在我們僱用額外的財務和會計員工以滿足上市公司內部控制和財務報告要求的情況下，並將使一些活動與我們還是私人公司時相比更加耗時和成本更高。例如，作為一家上市公司，我們獲得董事和高級管理人員責任保險的難度和成本更高，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生鉅額成本。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

我們無法預測或估計我們作為一家上市公司繼續運營可能產生的成本，也無法預測此類成本的時間。這些規章制度通常要遵守

在許多情況下，由於缺乏特殊性，解釋各不相同，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，這些解釋在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據第404條，我們必須由我們的管理層提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家EGC或年收入低於1億美元的較小報告公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的時間內遵守第404條，我們正在進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續提供內部資源，包括僱用更多的財務和會計人員，可能聘請外部諮詢人，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否按照文件規定的方式運作，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。不良的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會損害我們的業務，並對我們的股票交易價格產生負面影響。

我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是JOBS法案下的EGC或年收入低於1億美元的較小報告公司，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制中未被發現的重大缺陷可能會導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用，這可能會對我們的股票交易價格產生負面影響。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的董事和管理層成員。

我們重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些規定還可能限制投資者可能的價格

願意在未來購買我們普通股的股票，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和程序的唯一和專屬論壇，這可能會限制我們的股東獲得與我們或我們的董事，管理人員和員工發生爭議的有利司法論壇的能力。

我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇其他法院，否則特拉華州衡平法院（或者，如果特拉華州衡平法院沒有管轄權，根據特拉華州成文法或普通法，以下類型的訴訟或程序將由特拉華州聯邦地區法院（即特拉華州聯邦地區法院）作為唯一和排他性的法院：

這些對法院條款的選擇將不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國聯邦地區法院應是解決根據證券法產生的任何索賠的唯一和獨家法院。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的任何一項獨家法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

一般風險因素

美國或全球專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們可能開發的任何候選產品和我們的技術的能力。

美國和世界各地專利法或專利法解釋的變化，包括專利改革立法，如《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》，可能會增加圍繞任何已有或授權內專利申請的起訴以及維護、執行或辯護任何當前授權內已授權專利和我們未來可能擁有或授權內的已授權專利的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來質疑專利的有效性，並允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及在美國專利商標局管理的授予後程序中攻擊專利有效性的額外程序，包括授予後審查、當事各方之間的審查和派生程序。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到先提交申請的制度，在這種制度下，假設對可專利性的其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否是第一個發明該發明的人。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們未來可能擁有或許可的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及額外的程序來攻擊

美國專利商標局管理授權後程序的專利有效性，包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO認定權利要求不可專利的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可以嘗試使用美國專利商標局的程序來審查我們的專利權利要求的專利性，如果在地區法院訴訟中首先被第三方作為被告提出質疑，我們的專利權利要求不會被無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發行專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。作為一個例子，在Assoc的案例中。在分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.一案中，美國最高法院裁定，DNA分子的某些主張不能僅僅因為它們已從周圍材料中分離出來而獲得專利。此外，2012年，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出針對自然規律、自然現象或自然發生的關係或關聯的過程權利要求不包括將自然原理整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原理得到實際應用，並且權利要求本身的數額遠遠超過自然原理本身，應因針對不符合專利條件的主題而駁回。因此，根據指導備忘錄，不能保證我們的專利權中涉及我們可能開發的任何候選產品或我們的技術的權利主張將由美國專利商標局或同等的外國專利局持有，或由美國或外國司法管轄區的法院持有，以涵蓋可申請專利的主題。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。

税收法律法規或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，2017年12月22日，美國政府頒佈了經CARE法案修訂的税法，將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，並在2020年12月31日之後的納税年度將2017年12月31日之後的納税年度產生的NOL的扣除額限制為本年度應税收入的80%(儘管任何此類NOL可以無限期結轉)。此外，從2022年開始，税法取消了目前扣除研發支出的選項，通常要求公司在5年或15年內對其進行資本化和攤銷(用於外國研究的支出)。

此外，作為美國國會應對新冠肺炎疫情的一部分，包含税收條款的經濟救濟立法於2020年和2021年頒佈，引入了一些新税收條款的****於2022年8月簽署成為法律。****特別對上市公司的某些股票回購徵收1%的消費税。税法、****和其他立法下的監管指導正在並將繼續進行，這些指導最終可能會增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守這種立法。

為FDA提供的資金不足 、美國證券交易委員會或美國證券交易委員會或其他政府機構，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和類似的外國監管機構審查和批准或認證新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力以及接受用户費用的支付以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA、其他機構和當局的中斷也可能會減緩新產品候選產品審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA、其他機構和當局的中斷也可能會減緩新產品候選產品由必要的政府機構、外國監管機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全

我們理解預防、識別、評估和管理與網絡安全威脅有關的重大風險的重要性。識別、評估和管理來自網絡安全威脅的風險的網絡安全流程已納入我們的整體風險評估流程，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，保護員工和患者信息免受未經授權的訪問或攻擊，以及保護我們的網絡和系統安全。我們已經在我們的業務中實施了這些網絡安全流程、技術和控制，以識別、評估和管理重大風險。具體地説，我們聘請第三方網絡安全公司協助進行網絡和終端監控、雲系統監控以及對我們的事件響應程序進行評估。此外，我們還定期採用內部和外部

由一家獨立的網絡安全公司進行滲透測試，為我們提供對關鍵、高度、中等和輕微的重大網絡安全威脅的風險識別和評估。

為了管理網絡安全威脅帶來的重大風險，並防範、檢測和準備應對網絡安全事件，我們開展了以下活動：

我們的事件響應計劃協調我們和我們的第三方網絡安全提供商為準備應對網絡安全事件和從網絡安全事件中恢復而採取的活動，包括對事件進行分類、評估嚴重性、調查、上報、遏制和補救的流程，以及遵守可能適用的法律義務和減輕品牌和聲譽損害的流程。

作為上述流程的一部分，我們聘請主題專家顧問來審查我們的網絡安全計劃，以幫助確定需要繼續關注、改進和合規的領域。

我們的流程還包括評估與我們在正常業務使用過程中使用第三方服務提供商相關的網絡安全威脅風險，包括我們供應鏈中的或能夠訪問患者和員工數據或我們的系統的人。第三方風險包括在我們上面討論的風險管理流程中。此外，我們在選擇和監督我們的第三方服務提供商時評估網絡安全考慮因素，包括對能夠訪問我們的系統和存儲系統和數據的設施的第三方進行盡職調查。

我們不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些風險合理地可能對我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。然而，網絡安全威脅可能會影響我們的業務。請參閲“我們的內部信息技術系統，或我們的供應商、合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞、數據丟失或泄漏以及其他中斷或危害，這可能會導致我們的產品開發計劃受到重大幹擾，危及與我們業務相關的敏感信息或阻止我們訪問關鍵信息，觸發合同和法律義務，可能使我們承擔責任、聲譽損害或以其他方式對我們的業務和財務結果產生不利影響。”在本年度報告表格10-K的“風險因素”項中。

董事會審計委員會負責監督我們的網絡安全風險評估、風險管理、事件應對程序和網絡安全風險，並向董事會提供有關此類監督的最新情況。每年，審計委員會都會定期從我們的技術主管總裁副總經理那裏收到我們的網絡安全威脅風險管理和戰略流程的概述，包括對我們的潛在影響、管理層為管理已確定的風險所做的努力以及我們的事件應對準備。董事會成員定期與管理層討論與網絡安全相關的新聞事件，並討論我們網絡安全風險評估、風險管理和戰略計劃的任何更新。

我們的網絡安全風險評估、管理和戰略流程由我們的副技術主管總裁領導。我們的副總裁總裁，技術主管，擁有20多年的各種職位經驗，包括管理信息安全、管理隱私和數據保護、制定網絡安全戰略和實施網絡安全計劃。擁有最新資質的註冊信息安全經理(CSM)技術主管總裁副被告知

通過管理上述網絡安全風險管理和戰略流程，包括我們的事件應對計劃，瞭解和監測網絡安全事件的預防、緩解、檢測和補救。

項目2.專業人員佩爾特斯。

我們的主要設施位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆特拉佩洛路1560號，我們在那裏租賃並佔用了約68,000平方英尺的辦公和實驗室空間。我們目前的租期將於2030年3月到期，我們可以選擇將租期延長兩個連續五年的期限。我們相信我們的設施是足夠的，適合我們目前的需要，如果需要的話，我們將提供合適的額外或替代空間來容納我們的業務。

項目3.法律法律程序。

我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

標準桿T II

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股自2020年9月17日起在納斯達克全球精選市場交易，交易代碼為DYN。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

持有者

截至2024年2月29日，我們有14名普通股持有者。實際股東的數量大於記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

自成立以來，我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的運營結果、財務狀況、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權薪酬計劃的信息在此以10-K表格的形式併入本年度報告的第12項。

股權證券的未登記銷售

沒有。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格末尾的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的肌肉疾病公司，專注於為患有遺傳性疾病的患者推進創新的改變生活的療法。我們正在利用我們專有的FORCE平臺來克服目前肌肉組織輸送的侷限性，並推動肌肉疾病的現代寡核苷酸療法的發展。我們專有的FORCE平臺療法包括我們合理設計的寡核苷酸有效載荷，以針對我們正在尋求治療的疾病的遺傳基礎，一個經過臨牀驗證的連接子和一個抗原結合片段，或Fab，我們使用連接子將其附加到有效載荷上。有了我們的FORCE平臺，我們可以靈活地部署不同類型的寡核苷酸有效載荷，並具有修改目標功能的特定作用機制。我們利用這種模塊化來專注於具有高度未滿足需求的肌肉疾病，具有病因學目標，並具有明確的轉換潛力，從臨牀前疾病模型到明確定義的臨牀開發和調控路徑。

使用我們的FORCE平臺，我們正在整合廣泛的肌肉疾病治療方案，包括我們針對強直性肌營養不良1型(DM1)、杜氏肌營養不良(DMD)和麪肩肩關節營養不良(FSHD)的治療方案。此外，我們計劃通過專注於罕見骨骼肌疾病、心臟和代謝性肌肉疾病以及涉及中樞神經系統(CNS)的疾病(包括一些患者人數較多的疾病)的開發工作來擴大我們的產品組合。我們已經為我們處於臨牀前和臨牀開發不同階段的DM1、DMD和FSHD計劃確定了候選產品。

我們的候選產品Dye-101正在進行評估，這是一項針對DM1患者的正在進行的1/2期全球臨牀試驗。ALABLE是一項註冊試驗，包括24周的多次遞增劑量，或MAD，隨機，安慰劑控制期，24周的開放標籤延期，或OLE，以及96周的長期延期。

我們的候選產品Dye-251正在接受Deliver的評估，這是一項正在進行的1/2期全球臨牀試驗，針對具有可跳過外顯子51的突變的DMD患者。Deliver是一項註冊試驗，由24周的MAD、隨機、安慰劑控制期、24周的OLE和96周的長期延長期組成。

2024年1月，我們宣佈了ACEIVE試驗和Deliver試驗的積極初步臨牀數據，我們認為這些數據驗證了FORCE平臺的承諾。有關臨牀數據的更多信息，請參見項目1。本年報以10-K表格填寫“業務”一詞。

我們於2017年註冊成立並開始運營。自我們成立以來，我們將幾乎所有的財務資源和努力投入到公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、進行研究和開發活動以及提交和起訴專利申請。我們沒有任何產品出售，也沒有從產品銷售或其他方面產生任何收入。到目前為止，我們主要通過出售股權證券籌集資金。

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們能否產生任何產品收入或足以實現盈利的產品收入，將取決於一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至12月31日止年度，

2023年和2022年，我們報告的淨虧損分別為2.359億美元和1.681億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.325億美元。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計，我們的費用和資本支出需求將因我們正在進行的活動而大幅增加，特別是如果我們：

我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門對我們可能開發的任何候選產品的批准。如果我們獲得監管機構對我們可能開發的任何候選產品的批准或以其他方式將其商業化，我們預計將產生與開發我們的商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條件籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或根本無法。如果我們不能在需要時籌集資金或達成協議或安排，我們可能不得不大幅推遲、減少或取消我們可能開發的一個或多個候選產品的開發或未來的商業化。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法籌集資金、維持我們的研發努力、擴大業務或按計劃繼續運營，因此我們可能被迫大幅減少或終止我們的運營。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2025年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們預計我們將能夠在多長時間內為我們的業務提供資金。我們可以比目前預期的更早使用可用的資本資源，在這種情況下，我們將被要求獲得額外的融資，這些融資可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。

我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。見下文“--流動性和資本資源”。

我們運營結果的組成部分

收入

我們自成立以來沒有產生任何收入，也不希望在不久的將來從產品銷售中產生任何收入，如果有的話。如果我們的開發工作取得成功並將產品商業化，或者如果我們與第三方達成合作或許可協議，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入，以及從此類合作或許可協議或其組合中獲得預付款、里程碑和版税。

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動和開發我們的候選產品所產生的成本。這些費用包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的預付款被記錄為預付費用。預付金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

我們的直接外部研發費用包括支付給顧問、承包商、CMO和CRO的費用、報銷材料和其他與我們的開發、製造和臨牀活動相關的成本。我們沒有將我們的直接外部研究和開發成本分配給非臨牀開發中的特定計劃或產品候選。

處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，我們預計，隨着我們通過臨牀試驗推進DYNE-101和DYNE-251，以及如果我們通過臨牀前研究和臨牀試驗推進任何其他候選產品，以及與我們的臨牀前和臨牀開發活動有關，我們的研發費用將大幅增加。目前，我們無法準確估計或知道完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。任何候選產品的成功開發都是高度不確定的。這是由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，包括：

在我們可能開發的任何候選產品的開發方面，這些變量中的任何一個的結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們可能開發的任何候選產品的批准。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與僱員有關的開支，包括行政、財務、公司及業務發展及行政職能僱員的薪金、相關福利及股票薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和行政諮詢服務的專業費用；保險費；行政差旅費用；與設施有關的費用，其中包括設施的租金、折舊和維護以及其他運營成本的分配費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們的增長戰略，未來我們的一般和行政費用將會增加。此外，如果我們獲得了對候選產品的監管批准，而沒有加入第三方商業化合作，我們預計將產生與建立銷售和營銷團隊以支持產品銷售、營銷和分銷活動相關的鉅額費用。

利息收入

利息收入包括從我們的現金、現金等價物和有價證券賺取的利息。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)，淨額包括出售有價證券的已實現損益和外幣損益。

所得税

自我們成立以來，由於我們不確定從這些項目中實現收益，我們沒有為任何一年發生的淨虧損或我們賺取的研發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損分別為2.735億美元和2.795億美元。結轉的聯邦淨營業虧損是無限期的，而結轉的州淨營業虧損將於2038年開始到期。截至2023年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉1710萬美元和290萬美元，分別於2039年和2033年開始到期。

行動的結果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

研發費用

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研發費用：