10-K

財年錯誤0001865494Http://fasb.org/us-gaap/2023#AccountingStandardsUpdate201613Member0001865494iobt：證券購買會員SRT：管理成員US-GAAP：PrivatePlacementMembers2023-08-092023-08-0900018654942021-11-090001865494國家：DKiobt：會員2023-01-012023-12-310001865494美國公認會計準則：保修成員2023-01-012023-12-310001865494美國-美國公認會計準則：普通股成員2021-12-3100018654942021-11-012021-11-300001865494美國-GAAP：國內/地區成員美國-公認會計準則：研究和開發費用成員SRT：最大成員數2023-12-310001865494US-GAAP：PrivatePlacementMembers2023-08-090001865494SRT：最大成員數2023-01-012023-12-310001865494iobt：證券購買會員US-GAAP：PrivatePlacementMembers2023-08-092023-08-090001865494iobt：用户和用户組成員STPR：紐約2023-01-012023-12-310001865494iobt：用户和用户組成員STPR：MD2023-01-012023-12-3100018654942022-01-010001865494美國公認會計準則：保修成員2023-01-012023-12-310001865494美國公認會計準則：保修成員2021-01-012021-12-310001865494iobt：證券購買會員US-GAAP：PrivatePlacementMembers2023-01-012023-12-310001865494美國-GAAP：國內/地區成員美國-公認會計準則：研究和開發費用成員2023-01-012023-12-310001865494IOBT：首選類CMember2021-11-012021-11-3000018654942022-12-310001865494IOBT：辦公室成員國家：DK2023-01-012023-12-310001865494US-GAAP：DiviendPaidMembers2023-01-012023-12-310001865494Iobt:TwoThousandAndTwentyOneEquityIncentivePlanMember2021-11-042021-11-040001865494IOBT：未指定的首選存儲成員2023-12-310001865494美國公認會計準則：保修成員2022-01-012022-12-310001865494美國-公認會計準則：保留預付款成員2022-12-310001865494美國公認會計準則：保修成員2021-12-310001865494IOBT：AtTheMarketEquityProgramMembersIOBT：SalesAgreement 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如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一天，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$31.1百萬美元。

截至2024年2月28日，註冊人普通股的流通股數量為每股面值0.001美元65,880,914.

我們的業務受到許多重大和其他風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這些風險和不確定性。這些風險包括但不限於以下風險：

這份Form 10-K年度報告包含符合聯邦證券法的前瞻性陳述。除10-K表格年度報告中包含的歷史事實陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來經營結果和財務狀況、業務戰略和計劃以及未來經營管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“應該”、“將”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅在本Form 10-K年度報告發布之日發表，可能會受到題為“風險因素”一節以及本Form 10-K年度報告其他部分所述的一系列風險、不確定性和假設的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。可能導致實際結果與我們的預期不同的一些關鍵因素包括：

這些表述與未來事件或未來財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括以下第II部分第1A項“風險因素”中列出的因素，以及本年度報告中以Form 10-K格式在其他地方描述的因素。本年度報告Form 10-K中的任何前瞻性陳述都反映了我們對未來事件的當前看法，並受到與我們的運營、運營結果、行業和未來增長相關的這些和其他風險、不確定性和假設的影響。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些藥物的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模、它們的預計增長率和某些醫療條件的發生率的數據。基於估計、預測、預測或類似方法的信息本身就會受到不確定性的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、企業、市場和其他數據。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。

除文意另有所指外，在本Form 10-K年度報告中，“我們”、“IO Biotech”和“公司”是指IO Biotech，Inc.及其合併子公司。

我們已經申請了與我們的業務運營相關的各種商標。這份Form 10-K年度報告包括我們或其他公司擁有的商標、服務標記和商號。本Form 10-K年度報告中包含的所有商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本報告中的商標和商號可能不帶®和？符號，但此類提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指標。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，基於我們的T-Win®平臺開發新型的免疫調節治療性癌症疫苗。我們的T-WIN候選產品旨在通過刺激T細胞對IDO+和/或PD-L1+靶陽性細胞的激活和擴張來殺死腫瘤微環境(TME)中的腫瘤細胞和免疫抑制細胞，從而調節TME，創造更有利於炎症的環境，並通過釋放效應器T細胞的腫瘤殺傷作用來增強抗腫瘤活性。我們認為，這可能代表着癌症管理的範式轉變，我們的候選產品有潛力推進腫瘤學治療範式，擴大黑色素瘤和其他腫瘤類型的治療效果。我們的主要治療性癌症候選疫苗IO102-IO103旨在針對吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和程序性死亡配體1(PD-L1)介導的免疫抑制機制。在對30名轉移性黑色素瘤患者進行的單臂1/2期臨牀試驗中，IO102-IO103與抗程序性細胞死亡1(PD-1)檢查點抑制劑nivolumab聯合使用，通過提高報道的僅使用抗PD-1抗體的總體應答率(ORR)，證明瞭概念的正確性。這種聯合療法誘導了有意義的腫瘤消退，並以良好的耐受性實現了快速、深入和持久的反應，而不會增加在該患者羣體中使用抗PD-1單一療法所看到的全身毒性。安全性是本試驗的主要終點，免疫反應是次要終點，臨牀療效是第三終點。臨牀療效終點包括客觀反應(OR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。在這項試驗中，根據RECIST 1.1，我們觀察到確認的ORR為73%，完全緩解率(CRR)為50%，PFS為25.5個月。基於這些結果，IO102-IO103聯合培溴利珠單抗被FDA批准用於治療不可切除/轉移性黑色素瘤，我們啟動了一項全球3期試驗。

2022年5月，我們招募了第一名患者參加IO102-IO103聯合培溴利珠單抗作為晚期黑色素瘤潛在一線治療藥物的潛在註冊第三階段試驗，即IOB-013/KN-D18試驗。我們在2023年6月隨機選擇了225名患者，並在2023年11月完全納入了試驗。2023年6月14日，我們宣佈修改了方案，並將參加第三階段試驗的患者數量從最初的300名患者增加到修訂後的380名患者，這可能會加快達到PFS主要終點的時間，這是一種基於事件的分析，將在試驗中登記226個事件(進展或死亡)時進行評估。主端點以89%供電，以檢測0.65的危險比。第三階段試驗方案計劃在225名患者隨機後12個月進行ORR中期分析；如果研究組與對照組相比ORR在統計學上有非常顯著的改善，p值為

我們的T-WIN平臺是癌症疫苗的一種新方法，旨在激活預先存在的T細胞，以靶向免疫抑制機制。我們的T-Win候選產品旨在採用雙重作用機制：(1)直接殺傷免疫抑制細胞，包括TME中的腫瘤細胞和遺傳穩定的細胞，這些細胞表達IDO和/或PD-L1(IO102-IO103)、精氨酸酶1(IO112)或轉化生長因子β1(IO170)，以及(2)將TME調節為更促炎、更抗腫瘤的環境。我們的T-WIN平臺建立在我們的團隊對TME和腫瘤逃避免疫系統監視和破壞的能力的深刻理解的基礎上。我們的方法與以前的方法不同，以前的方法要麼試圖阻止單一的免疫抑制途徑，要麼試圖引導免疫系統對抗腫瘤細胞表達的特定識別抗原。

我們正在開發一系列候選產品，利用我們的T-WIN平臺來解決TME內的目標。除了黑色素瘤，我們目前正在評估IO102-IO103在多種實體腫瘤適應症中的應用，以潛在地擴大IO102-IO103的市場機會。我們還專注於在免疫抑制中發揮關鍵作用的其他靶點，以及在廣泛的實體腫瘤中表達的靶點。下表總結了我們目前的候選產品和預期即將到來的里程碑。

我們的主要候選產品IO102-IO103結合了我們的兩種全資擁有的新型免疫調節疫苗IO102和IO103，這兩種疫苗分別針對IDO+和PD-L1+靶細胞。IDO和PD-L1通常在多種實體腫瘤中表達異常和過度表達，導致機體在TME內的自然促炎抗腫瘤反應受到抑制。IO102-IO103的設計採用了我們新的雙作用機制方法。這與以前的方法不同，以前的方法試圖阻斷單一的免疫抑制途徑，或引導免疫系統對抗腫瘤細胞表達的特定識別抗原。通過將IO102和IO103結合在一個治療方案中，我們的目標也是為腫瘤提供協同治療效果。

2020年12月14日，FDA根據1/2期臨牀試驗MM1636的數據，批准了IO102-IO103癌症疫苗與pembrolizumab聯合治療無法切除或轉移性黑色素瘤患者的BTD。BTD使我們能夠就如何實施IO102-IO103的有效開發計劃從FDA獲得更頻繁和更深入的指導。MM1636試驗是一項由研究人員發起的單臂1/2期試驗，對象是30名接受IO102-IO103和nivolumab治療的轉移性黑色素瘤的抗PD-1/PD-L1初治患者。在這項試驗中，研究人員最初觀察到的ORR為80%(30名患者中有24名)，並根據RECIST 1.1確認了73%的最佳ORR。50%的患者腫瘤完全緩解(CR)或完全消除。總體耐受性良好，與已報道的單獨使用nivolumab相比，沒有顯著的全身毒性增加。雖然共有5名患者(17%)經歷了與治療相關的高級別不良事件(3-5級)，17%的患者同時停止了使用nivolumab和IO102-IO103的治療，但這項試驗的數據表明，患者的耐受性是可控的。此外，我們還觀察了有反應的患者治療後CD3+/CD8+T細胞向腫瘤部位的滲透，並在相關生物標誌物數據中檢測到治療後腫瘤中IO102和/或IO103特異性T細胞。與早先報道的數據一致，加上另外15個月的患者隨訪，這項研究發表在2023年5月癌症免疫治療雜誌上的2023年1月5日數據削減的結果繼續令人鼓舞。截至數據截止日期，30名PD-1幼稚患者入選，最短隨訪時間為49.8個月。未達到中位OS，中位PFS為25.5個月，50%(15/30)的患者腫瘤達到CR或完全消失，ORR為80%(根據RECIST 1.1確認ORR為73%)。在這項研究的隊列B中，抗PD-1抗體治療耐藥的患者對治療沒有反應，我們認為這表明我們的疫苗在一線轉移性黑色素瘤患者中效果最好，正如我們在這種情況下所預期的那樣。

2023年11月，我們完全登記了IO102-IO103的第三階段潛在註冊試驗，IOB-013/KN-D18試驗，與培布羅利珠單抗聯合用於治療患有無法切除或轉移性黑色素瘤的幼稚患者。當MM1636試驗研究IO102-IO103與nivolumab聯合使用時，我們已經做出了商業決定，在第三階段試驗中聯合使用Pembrolizumab研究IO102-IO103。Nivolumab和pembrolizumab都是針對PD-1受體的免疫球蛋白G4(IgG4)亞類抗體。在Moser(Annals Of Oncology 2020)的一項比較數據分析中，研究人員發現一線pembrolizumab和nivolumab對晚期黑色素瘤患者的療效沒有差異。第三階段試驗還包括對初始參與者的同時評估，以允許對IO102-IO103和Pembrolizumab的組合進行安全性評估(安全磨合)。本試驗的pembrolizumab由默克公司根據我們於2021年9月簽訂的臨牀試驗合作和供應協議提供。IOB-013/KN-D18試驗的獨立數據監測委員會於2023年9月召開了第三次會議，該委員會建議繼續進行試驗，不作任何修改。

我們還在研究IO102-IO103癌症疫苗在其他幾種實體腫瘤適應症中的應用。我們正在進行一項2期籃子試驗，即IOB-022試驗(KN-D38)，這將使我們能夠研究治療轉移性疾病的幼稚患者的多個一線實體腫瘤適應症。本籃子試驗旨在研究IO102-IO103聯合培溴利珠單抗治療轉移性非小細胞肺癌、腺癌組織學、PD-L1TPS≥為50%的患者(A隊列)或復發和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌合併CP≥20的患者(B隊列)的安全性和有效性。我們於2022年4月啟動IOB-022試驗，截至2023年8月21日，42名患者入選(A組28人，B組14人)。與早先報道的數據一致，IOB-022/KN-D38關於IO102-IO103聯合培布羅珠單抗治療轉移性非小細胞肺癌或復發和/或轉移性SCCHN的1/2期研究的初步結果繼續令人鼓舞，這一結果在2023年10月舉行的歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)會議上公佈。在納入A組的28名患者中，18名患者在接受了至少兩個完整週期的治療後，根據方案可以評估療效。在18例可評價的患者中，10例部分有效，5例穩定，3例進展。在隊列B中登記的14名患者中，有6名患者接受了至少兩個完整週期的治療後，根據方案可評估療效。在6例可評價的患者中，3例部分有效，3例進展性疾病。到目前為止，在這項研究中觀察到的安全性與先前使用IO102-IO103的臨牀經驗一致。

除了一線癌症適應症外，我們還啟動了一項試驗，研究IO102-IO103與培溴利珠單抗在圍手術期的聯合應用，並在手術前或手術後用作新的輔助/輔助治療。2023年4月，FDA批准了該公司的研究新藥(IND)申請，用於評估IO102-IO103與培溴利珠單抗聯合使用，在可切除的黑色素瘤和頭頸部鱗狀細胞癌患者手術前(新佐劑)和術後(佐劑)，IOB-032試驗(PN-E40)。我們預計這項研究將招募大約15名黑色素瘤患者和15名SCCHN患者，他們中的每一位都將是具有治癒意圖的手術切除的候選者，並且沒有經歷過研究中的腫瘤的先前系統治療。我們預計，進入研究的患者將在手術前4-9周開始接受新輔助治療，以適應各自的腫瘤適應症。在4-9周的新輔助期間，患者將接受IO102-IO103聯合培溴利珠單抗，每3週一次(Q3W)，共3個週期(黑色素瘤)或2-3個週期(SCCHN)。患者術後康復後，將接受IO102-IO103聯合培溴利珠單抗Q3W的輔助治療，最多15個週期。主要終點是新輔助治療後切除腫瘤組織的主要病理反應(MPR)；次要終點將是病理性CR和ORR；其他終點將是無病生存(DFS)、無事件生存(EFS)和安全性。我們在2023年12月21日發佈的新聞稿中宣佈，IOB-032試驗中的第一名患者已入選並服藥。此外，我們還在2023年12月向FDA提交了一項協議修正案，開始在IOB-032試驗的隨機隊列C研究中招募30名新的可切除黑色素瘤患者。C組的患者將以1：1的比例隨機接受IO102-IO103聯合Pembrolizumab或單獨接受Pembrolizumab的新輔助治療，並將在術後階段繼續使用相同的方案。我們目前正在等待FDA的迴應，如果修正案獲得批准，我們預計將在2024年第二季度開始修訂議定書。

我們開發IO102-IO103組合是基於我們之前分別開發的IO102和IO103。IO102是我們全資擁有的新型候選產品，包含單一的IDO衍生多肽序列，旨在結合和激活IDO特異性的人類T細胞。IDO小分子抑制劑在早期臨牀試驗中已顯示出與PD-1抗體聯合使用的臨牀潛力，但在後期臨牀試驗中尚未表現出同樣水平的療效。我們的第一代IDO療法IO101在NSCLC中的第一階段非隨機試驗為我們的方法提供了概念證明，47%的患者顯示出臨牀益處，治療組的OS為26個月，而接受標準護理的組為8個月。沒有發生3級或更高級別的不良事件。

IO112是我們全資擁有的新型候選產品，包含一種精氨酸酶1衍生的多肽，旨在結合和激活精氨酸酶1特異性的人類T細胞。IO112旨在針對識別精氨酸酶1表位的T細胞，精氨酸酶1是一種免疫調節酶，在與高水平髓系衍生抑制細胞(MDSCs)相關的難以治療的腫瘤中高度表達，包括結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌以及胰腺癌和卵巢癌。精氨酸酶過度表達是一種公認的腫瘤逃逸機制。IO112在哥本哈根大學進行的一項研究人員發起的試驗中，在精氨酸酶陽性實體腫瘤患者中進行了單臂首例人類1期試驗。我們計劃在2024年繼續IO112的IND支持活動，並預計在2025年啟動IND申請。

除了IO102、IO103和IO112之外，我們正在評估我們認為有潛力用於實體腫瘤的其他候選產品。我們所有處於臨牀前開發階段的化合物都是針對已知在TME中過表達的免疫抑制分子而設計的，這些分子在各種腫瘤中都有過表達。這些靶點提供了跨越多個癌症適應症的額外機會。

我們相信，通過疫苗方法靶向TME中表達轉化生長因子β1(轉化生長因子β1)的細胞提供了一種新的和有吸引力的方式來調節該途徑，並在癌症環境中推動治療效益。我們正在開發和鑑定能夠誘導強烈免疫反應的轉化生長因子β1選擇性多肽疫苗。在小鼠模型中的初步證據表明，轉化生長因子β1疫苗治療可促進T細胞在三叉神經節的滲透，並可能促進體內靶向細胞殺傷。我們目前正在進行進一步的實驗工作，以闡明轉化生長因子β1疫苗的細胞和分子機制，以支持進一步開發轉化生長因子β1疫苗(IO170)，以調節TME，從而在廣泛的癌症適應症中發揮治療作用。我們計劃在2024年繼續IO170的臨牀前研究。

為了實現我們的目標，我們的目標是利用我們的T-WIN®平臺，通過創建專注於TME內靶點的廣泛癌症疫苗組合來改變癌症治療。

我們的候選產品旨在誘導免疫系統同時靶向和幹擾調節腫瘤誘導的免疫抑制的多條途徑。我們相信，這代表着癌症管理模式的轉變，我們的候選產品有可能成為多種實體腫瘤治療方案的基石。我們的T-WIN平臺建立在我們的團隊對TME和腫瘤逃避免疫系統監視和破壞的能力的深刻理解的基礎上。

免疫系統是一個由細胞和分子組成的動態、自我調節的網絡，它們相互協作，幫助身體抗擊疾病。它能夠檢測病原體，並能區分異常細胞，如腫瘤細胞和健康組織。免疫系統已經進化到通過檢測分子或被稱為抗原的分子結構來檢測對身體的這種危險。當接觸病原體或異常細胞時，免疫系統通過識別抗原做出反應，並激活以防禦它們。生物防禦的第一道防線是先天免疫系統的普遍、快速反應，這對於病原體和腫瘤細胞的即時識別和攻擊至關重要。這種與生俱來的反應隨後激活並觸發適應性免疫系統更有針對性的反應。通過這種適應性免疫反應，人體可以形成對特定病原體和其他威脅的長期免疫或免疫記憶。免疫記憶是通過產生特定的B細胞和T細胞來建立的，使身體能夠識別、抵消和中和病原體和其他威脅，如癌細胞。

在癌症中，免疫細胞如何相互作用並傳播信號以引發免疫反應的複雜系統被稱為腫瘤免疫調節。成功的抗腫瘤免疫需要TME的免疫和非免疫成分之間的最佳相互作用。免疫系統由激活和抑制功能組成，這些功能是由無數不同類型的細胞建立的。這些免疫細胞的功能是激活或抑制免疫活動。下面我們描述了影響抗腫瘤免疫的一些關鍵細胞因子，並將它們歸類為免疫激活劑或免疫抑制物。然而，這些細胞類型中的許多類型可以根據不斷變化的環境分化並獲得不同的功能，稱為細胞可塑性，它允許細胞根據某些免疫觸發因素從免疫激活切換到免疫抑制，或相反。

免疫系統具有檢測腫瘤細胞的能力，並利用各種生物機制或免疫效應功能來特定地靶向和摧毀這些細胞。然而，腫瘤擅長破壞正常的免疫系統功能，使癌細胞能夠逃避這種檢測和破壞。

腫瘤可以產生促進腫瘤生長和抑制免疫系統功能的信號。TME是圍繞腫瘤的免疫抑制環境，包括血管、免疫細胞和信號分子。針對腫瘤的免疫反應的很大一部分發生在TME內。TME和腫瘤本身之間有持續的相互作用，因為來自腫瘤的信號可以促進免疫抑制和腫瘤生長。近年來，對這種相互作用的認識不斷加深，導致了治療方法的成功開發，這些治療方法在TME內調節特定的免疫抑制機制，以激活免疫系統對抗癌細胞。

在TME中，已經確定了幾個在調節免疫功能方面發揮關鍵作用的分子。這些措施包括：

這些免疫標記物經常在多種癌症中失調和過度表達。下圖顯示了這些分子在TME內免疫抑制中的作用：

近年來，對癌症和免疫系統之間相互作用的快速瞭解，即免疫腫瘤學，導致了許多治療方法的發展，旨在對抗TME中腫瘤驅動的免疫抑制，使免疫系統能夠抗擊癌症。這些方法包括：

這些免疫腫瘤學方法通常阻斷腫瘤採用的單一免疫抑制途徑，或引導免疫系統對抗腫瘤細胞表達的抗原或新抗原。我們相信，通過引導免疫系統對抗TME內表達免疫抑制分子(如PD-1或IDO)的腫瘤細胞和其他健康細胞，我們有可能通過改變TME內的免疫平衡來為患者帶來顯著好處。

我們的T-WIN平臺是癌症疫苗的一種新方法，旨在激活預先存在的T細胞，以靶向免疫抑制機制。我們的T-WIN候選產品旨在採用雙重作用機制：(1)直接殺傷免疫抑制細胞，包括TME中表達IDO和PD-L1等關鍵免疫抑制蛋白的腫瘤細胞和遺傳穩定細胞；(2)將TME調節為更促炎、更抗腫瘤的環境。這與以前的方法不同，以前的方法要麼試圖阻止單一的免疫抑制途徑，要麼引導免疫系統對抗僅由腫瘤細胞表達的特定識別抗原。我們相信，我們的雙機制方法有可能誘導腫瘤消退，建立持久和持久的抗腫瘤反應，並實現患者可管理的耐受性。

我們的T-WIN平臺是基於我們發現的自然產生的促炎T細胞，可用於對抗關鍵免疫抑制蛋白介導的免疫抑制機制，如IDO和PD-L1，存在於癌症患者的外周和腫瘤浸潤性淋巴細胞中，在較小程度上存在於健康人中(見下圖2)。當被隔離和培養時體外培養，自身反應性IDO或PD-L1特異性T細胞對錶達IDO或PD-L1的靶細胞表現出促炎和細胞毒反應(下圖3)。

基於這一發現，我們創建了我們的T-WIN平臺，以引導免疫系統針對TME內表達免疫抑制蛋白的腫瘤細胞和遺傳穩定細胞，目標是改變TME內的免疫平衡。

我們的候選產品旨在推動對免疫抑制抗原反應的T細胞的激活和擴張。在將這些T細胞運送到腫瘤部位後，通過雙重作用模式誘導有效的抗腫瘤反應：

我們相信我們的T-WIN平臺提供了一種新的方法，既針對腫瘤細胞，也針對遺傳穩定的宿主免疫抑制細胞，以避免免疫逃逸。通過吸引TME內的促炎細胞對抗免疫抑制，T-WIN候選產品旨在將免疫不利的TME環境改變為促炎環境，從而增強有效的抗腫瘤T細胞反應。我們相信，我們的T-WIN平臺是現有的唯一利用癌症患者自身T細胞的內在能力來靶向TME免疫抑制的平臺。

通過皮下注射給藥我們的T-Win候選產品(圖4，步驟1)可選擇性地激活和擴展預先存在的CD4+和CD8+T細胞對T-Win產物候選靶向抗原的反應，例如來自IDO的抗原，在引流淋巴結中(圖4，步驟2)。由此產生的T細胞遷移到腫瘤部位，在TME中發現T-Win產物候選靶抗原表達升高的靶細胞。在識別和參與目標細胞後，T細胞要麼通過細胞毒性裂解直接消除細胞，要麼通過釋放促炎細胞因子來回應(圖4，步驟3)。免疫抑制靶細胞的消除和伴隨的TME對炎症環境的免疫調節導致T效應器滲透的淨增強和抗腫瘤反應的增強(圖4，步驟4)。

我們相信我們的T-WIN平臺有潛力為新的癌症疫苗鋪平道路，這些疫苗具有更高的治療效果和有限的額外耐受性。我們T-WIN平臺的潛在優勢包括：

根據MM1636試驗的結果，我們招募了IO102-IO103的多中心、國際、開放標籤、隨機、兩臂3期潛在註冊試驗IOB-013/KN-D18試驗，與Pembrolizumab聯合作為治療以前未治療的不可切除或轉移性(晚期)黑色素瘤患者的一線治療。第三階段試驗最初的目標是300名患者隨機分為IO102-IO103聯合Pembrolizumab的試驗組或Pembrolizumab控制組。截至2023年6月，我們隨機選擇了225名患者。此外，2023年6月14日，我們宣佈將IOB-013/KN-D18研究的登記人數增加到380名隨機患者；該試驗於2023年11月達到完全登記。所有患者將每三週靜脈注射Pembrolizumab 200毫克，最多35個週期，相當於大約兩年的治療。被隨機分配到試驗組的患者也將每三週接受一次IO102-IO103治療，並在誘導期第1和第2天額外給予一次劑量。此後，在維持期內每三週皮下注射IO102-IO103。每個患者總共最多可以接受37次治療，相當於大約兩年的治療。第三階段試驗方案有一個基於ORR的計劃中期分析，將在225名患者被隨機分組後12個月進行；如果研究組與對照組相比，ORR在統計學上有非常顯著的改善，p值為

除了上面討論的IOB-013/KN-D18試驗外，我們還在執行第二階段籃子試驗，即IOB-022試驗，這將使我們能夠研究抗PD-1/PD-L1治療轉移性疾病(如NSCLC和SCCHN)的幼稚患者的多種固體一線腫瘤適應症。在試驗的非小細胞肺癌部分，我們正在研究IO102-IO103在PD-L1≥表達為50%的患者中的情況，這一患者羣體類似於我們1/2期試驗中的A隊列，將IO102與培布羅珠單抗聯合作為轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療。

我們的IOB-022試驗是一項非對照、開放標籤、非盲法試驗，研究IO102-IO103與培溴利珠單抗聯合使用的安全性和有效性，旨在調查以下每一種轉移性一線適應症：

這項試驗在三個國家(美國、西班牙和聯合王國)的20個活躍地點進行。

2023年8月21日，該公司在2023年10月舉行的ESMO會議上公佈的第二階段籃子研究(IOB-022/KN-D38)中首次報告了令人鼓舞的初步初步數據，這些患者來自28名肺癌患者和14名頭頸癌患者，評估IO102-IO103與培布羅利珠單抗聯合治療非小細胞肺癌和頭頸癌的效果。在納入A組的28名患者中，18名患者在接受了至少兩個完整週期的治療後，根據方案可以評估療效。在18例可評價的患者中，10例部分有效，5例穩定，3例進展。在隊列B中登記的14名患者中，有6名根據方案可評估療效，至少接受了兩個完整週期的治療。在6例可評價的患者中，3例部分有效，3例進展性疾病。UBC隊列於2023財年關閉，以應對由於UBC相關護理標準的變化而在招募患者參加試驗方面的挑戰。到目前為止，在這項研究中觀察到的安全性與先前使用IO102-IO103的臨牀經驗一致。我們預計將在2024年報告這項研究的更多數據。

關於進一步的臨牀開發和更大的研究計劃的決定將基於對正在進行的NSCLC和SCCHN隊列的數據的評估。根據RECIST 1.1的規定，第二階段試驗的主要終點將是任一ORR的雙重目標。或PFS在6個月時被調查者評估。次要結果指標將包括PFS、反應持續時間、CRR、疾病控制率、OS、反應時間和安全性報告。

*主旨-042.(1L非小細胞肺癌PD-L1≥50%中只有pbro)：orr 39%(Mok et al.柳葉刀2019)

**Keynote-48(僅在1L SCCHN CPS PD-L1≥中使用pbro 20%)：orr 23%(Burness et al.柳葉刀2019年)EudraCT編號2021-003026-69；ClinicalTrials.gov編號。NCT05077709

除了IOB-022試驗外，我們還啟動了第二階段籃子試驗，即IOB-032試驗，以研究IO102-IO103與培布羅珠單抗在圍手術期環境中的聯合應用，並在手術前或手術後作為新輔助/輔助治療用於抗PD-1/PD-L1樸素環境中的多種實體腫瘤適應症，最初側重於黑色素瘤和SCCHN。2023年4月，FDA批准了我們的IOB-032試驗的IND申請。我們預計這項研究最初將招募15名黑色素瘤患者和15名SCCHN患者。

該試驗目前在五個國家(澳大利亞、美國、法國、丹麥和西班牙)的14個活躍地點招募患者。將患者納入以下隊列如下：

研究的主要終點將是新輔助治療後切除的腫瘤組織中出現主要病理反應(MPR)的患者的百分比；次要終點將是病理性CR和ORR；其他終點將是無病生存(DFS)、無事件生存(EFS)和安全性。我們在2023年12月21日發佈的新聞稿中宣佈，IOB-032試驗中的第一名患者已入選並服藥。此外，我們還在2023年12月向FDA提交了一項協議修正案，開始在IOB-032試驗的隨機隊列C研究中招募30名新的可切除黑色素瘤患者。C組的患者將以1：1的比例隨機接受IO102-IO103聯合Pembrolizumab或單獨接受Pembrolizumab的新輔助治療，並將在術後階段繼續使用相同的方案。我們目前正在等待FDA的迴應，如果修正案獲得批准，我們預計將在2024年第二季度開始修訂議定書。

ECOG PS=東方合作腫瘤學小組績效狀況；SCCHN，頭頸部鱗狀細胞癌；ClinicalTrials.gov No.NCT05280314

我們正在開發一條候選產品管道，利用我們的T-WIN®平臺來解決TME內的目標。我們目前正在調查IOB-013/KN-D18試驗、IOB-022試驗和IOB-032試驗中的IO102-IO103。我們還在開發針對更多免疫抑制相關靶點的早期候選產品，這些靶點在廣泛的實體腫瘤中表達，其中包括我們的下一個候選產品IO112，其靶向是精氨酸酶1，以及進一步開發轉化生長因子β1疫苗IO170。我們希望將這些早期候選產品與我們現有的流水線候選產品結合使用。

IO102-IO103目前正在IOB-013/KN-D18中進行測試，用於治療不能切除或轉移性(晚期)黑色素瘤的幼稚患者。無法切除的轉移性黑色素瘤是一種嚴重的、危及生命的疾病，有着明顯的未得到滿足的醫療需求。根據世界衞生組織國際癌症研究機構的數據，據估計，到2020年，全球有32.5萬名患者被診斷患有黑色素瘤，約5.7萬人將死於黑色素瘤。該機構進一步估計，到2040年，全球約有51萬名患者將被診斷為黑色素瘤，約9.6萬人將死於黑色素瘤，這意味着被診斷為黑色素瘤的新患者增加了約57%，與黑色素瘤相關的死亡人數增加了約68%。皮膚黑色素瘤的發病率也在增加，如果不進行治療，晚期黑色素瘤(無法切除或轉移)是致命的。根據Ascierto(JAMA Oncology 2019)、Robert(New England Journal Of Medicine 2019)、Larkin(New England Journal Of Medicine 2019)以及黑色素瘤研究聯盟進行的研究，無論BRAF突變狀態如何，IV期黑色素瘤患者的中位OS在37至39個月之間，五年OS約為22.5%。抗PD-1單藥治療的5年OS約為43-51%，而抗CTLA-4和抗PD-1聯合治療可使5年OS增加約52%，但有相當大的毒性。因此，我們認為有一種明顯的、尚未得到滿足的需求，即改進的聯合療法有可能在不顯著增加毒性的情況下增強抗PD-1的療效。

在歷史上，晚期黑色素瘤患者接受化療時，使用或不使用幹擾素-α(幹擾素-α)或白介素2(IL-2)效果有限。儘管在過去十年中，隨着許多新藥的監管批准，晚期黑色素瘤的治療有所改善，但目前的護理標準對許多患者並不起作用。根據MAIO(臨牀腫瘤學雜誌2015)和Garbe(腫瘤學家2011)的説法，在這些治療方法可用之前，晚期黑色素瘤患者的中位生存期約為10個月。根據羅伯特(《新英格蘭醫學雜誌2019》)和拉金(《新英格蘭醫學雜誌2019》)的研究，根據目前的護理標準，晚期黑色素瘤患者目前的長期生存期至少為37至39個月(無論BRAF突變狀態如何)。

以下是治療不可切除或轉移性黑色素瘤以及患有或不伴有BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的推薦一線治療方案：

對於攜帶BRAF V600突變的腫瘤患者，治療選擇是MAPK或檢查點抑制劑治療。交叉試驗比較表明，MAPK或BRAF加MAPK激酶(MEK)的聯合治療已被證明比檢查點抑制劑療法有更高的有效率。交叉試驗比較的數據表明，檢查點抑制劑療法的起效較慢，但更持久。對於同時接受兩種治療的患者，標準護理指南建議應選擇檢查點抑制劑治療作為一線治療。腫瘤進展不快且不會立即威脅到重要器官功能的患者，應該首先考慮接受檢查點抑制劑治療，為後續的治療保留MAPK。然而，美國臨牀腫瘤學會的指南並沒有建議對BRAF野生型(WT)無法切除和轉移性皮膚黑色素瘤的患者進行特定的治療順序。

由於ipilimumab/nivolumab聯合治療的毒性更大，醫生必須在對臨牀活性和潛在的嚴重毒性進行徹底評估後，決定是聯合治療還是單劑抗PD-1抗體治療。因此，我們認為對於晚期黑色素瘤患者來説，需要新的抗PD-1聯合治療，以改善總體預後。

我們正在開發IO102-IO103，用於潛在治療晚期晚期黑色素瘤患者，他們是CI單一療法的候選者，無論PD-L1表達和BRAF突變狀態如何，快速進展的疾病患者除外。我們還計劃測試IO102-IO103作為手術前使用的新輔助劑，然後在手術後輔助治療，在黑色素瘤患者中，在籃子試驗中，IOB-032試驗，具有多種實體腫瘤適應症。我們在2023年12月21日發佈的新聞稿中宣佈，IOB-032試驗中的第一名患者已經入選並接受了劑量。

MM1636試驗評估了IO102-IO103與抗PD-1單抗nivolumab在30名抗PD-1單純、一線轉移性黑色素瘤患者中的聯合應用。以下是MM1636試驗的簡要總結：

MM1636試驗由A、B和C三個隊列組成，每個隊列內為1/2期單臂、單中心試驗，主要目的是研究安全性和可行性，次要目的是研究免疫原性，第三目的是研究臨牀療效。儘管該試驗的規模被認為足以評估安全性，但作為一項單一的ARM試驗，MM1636試驗的設計並不是為了提供關於其臨牀療效終點的統計上顯著的結果。MM1636名試驗患者接受IO102-IO103與nivolumab聯合治療長達47周，之後根據通常的指南繼續接受nivolumab治療。治療包括100ug碘油、100ug PD-L1龍1、25ug L二甲基亞碸、475ug L磷酸鹽緩衝鹽水和500ug L蒙太尼。治療兩週一次，共6周，然後每4週一次，共41周。患者在一年內或直到病情進展或發生不當的不良事件時，最多接受15次治療。根據批准的黑色素瘤標籤給予nivolumab(每兩週3毫克/公斤，最多兩年)。由於IO102-IO103的臨牀前數據支持我們的IDO和PD-L1靶向候選藥物IO102和IO103的聯合作用，MM1636試驗不是為了評估每個成分抗原的單獨作用而設計的。

對MM1636試驗隊列A中的30名抗PD-1單純轉移性黑色素瘤患者治療前的患者基線特徵的回顧顯示，大多數患者有一個或多個不良預後因素：43%的PD-L1陰性，60%的內臟轉移疾病(M1c)和37%的高LDH。這些預後不良因素的出現頻率表明，患者羣體沒有受到預後良好患者的特定選擇，因為基線特徵與其他試驗中的基本特徵基本相似。

在MM1636試驗隊列A中，77%的患者制定了不良事件通用術語標準(CTCAE)1級和2級注射部位反應，通常表現為一過性不良事件；77%的患者在注射部位出現壓痛，63%的患者出現肉芽腫，23%的患者出現紅腫，13%的患者出現疼痛，13%的患者出現瘙癢，3%的患者出現肌肉疼痛。注射部位的反應很可能與佐劑蒙太尼有關。兩名患者分別在注射8次和11次後停止治療，原因是肉芽腫、壓痛和疼痛限制了日常生活中的器質性活動。其他CTCAE 1-2級不良反應包括皮疹(47%)、乏力(47%)、關節痛(30%)、腹瀉(30%)、噁心(23%)、澱粉酶升高(20%)、皮膚乾燥(27%)、瘙癢(27%)、輸液反應(17%)、口乾(17%)和肌肉疼痛(17%)。

共有5名患者(17%)經歷了高度不良事件(3-5級)；4名患者(13%)經歷了3-4級的CTCAE不良反應，1名患者出現了3級斑丘疹，1名患者出現了3級腎上腺功能不全，2名患者出現了3級關節痛。1例因尿毒症合併多器官功能衰竭和嚴重低鈉血癥死亡(CTCAE 5級)。此外，患者還經歷了多個不良反應，包括3級結腸炎、2級肺炎、3級關節痛、2級血管炎和2級尼伏魯單抗引起的輸液過敏反應。患者死亡時有心肌炎症狀，肌鈣蛋白I水平升高，牀邊超聲心動圖顯示射血分數為15%，基線時為60%。心肌炎從未被病理證實。所有導致停止治療的不良反應都被調查者認為與nivolumab有關。與治療相關的不良事件導致停用nivolumab和IO102-IO103的比率為17%。

MM1636試驗的結果顯示，截止日期為2023年1月5日，ORR為80%(95%可信區間；62.7-90.5%)。在24名有反應的患者中，有兩人在隨後的放射學確認之前進展，因此確認的ORR為73.3%(95%可信區間；54.1%至87.7%)。CRR為50.0%(95%CI：31.3%~68.7%)。

為了證實研究人員評估的療效，臨牀反應數據通過盲目的獨立外部審查得到驗證。這是在較早的截止日期(2020年1月)進行的，報告的ORR為76.7%(CI：57.7%-90.1%)，其中50.0%達到CR，26.7%達到部分緩解(PR)，3.3%病情穩定。

與丹麥國家轉移性黑色素瘤數據庫(DAMMED)中當代抗PD-1治療患者的比較

為了通過事後探索性分析解決關於治療效果的潛在試驗偏差，MM1636試驗中的患者與丹麥黑色素瘤數據庫(DAMMED)中的患者進行了匹配，該數據庫是一個以人羣為基礎的數據庫，回顧地收集了丹麥轉移性黑色素瘤患者的數據。

來自MM1636試驗的患者的ORR顯著高於歷史對照組，這表明聯合治療方法觀察到的高應答率和長期有效不太可能是由於患者選擇偏差。

圖6顯示了目標皮損與基線相比的百分比變化。影響是二元的，因為患者要麼有反應(30人中有24人)，要麼經歷了疾病的進展(30人中有6人)。無一例病情穩定(SD)。這些圖標描述了黑色素瘤的風險因素。在有淋巴結轉移的患者中，顯示CR的綠色條表示腫瘤沒有100%縮小，因為淋巴結不會消失，但大小正常。100%的藍條和綠條表示靶區病變消失，而根據RECIST 1.1，一些非靶區病變可能仍然存在。定義。30名患者中有6名經歷了疾病進展(橙色條)。

下面圖7中的游泳者圖顯示了個體患者水平的數據，包括PR、CR、PD和死亡的發病情況。此外，截至2023年1月5日截止日期持續應答的患者用箭頭標記。截至2023年1月5日截止日期，10名患者仍有反應。大多數獲得CR的患者有一個或多個高危因素(用圖標標記)，如PD-L1陰性腫瘤表達、M1c分期/內臟轉移和高LDH指示嚴重疾病。

在最初治療15個月後觀察CRS，截至2023年1月5日截止日期，CRR已改善到50%，最新納入的患者至少隨訪30個月。我們認為這些數據表明大多數患者的反應質量良好，反應深刻而持久(圖8)。

在MM1636試驗中，截至2023年1月5日截止日期的中位有效時間(DOR)為27個月，在22名放射學確認有效的患者中，有20名患者的有效時間超過182天，持久有效率為66.7%(20/30)(圖7和圖8)。

在MM1636試驗中，反應的快速開始、隨時間加深的反應和反應的持久性顯示在針對個別患者的蜘蛛圖中。綠線、藍線和紅線分別表示CR、PR和PD。在用紅線標記的第一個成像時間點(12周)，30名患者中只有6人經歷了進展性疾病(圖8)。

基於以下觀察結果，來自MM 1636試驗的相關生物標誌物數據支持IO 102-IO 103在治療患者中的作用機制：

表4：對IO 102（IDO）和/或IO 103（PD-L1）的治療特異性T細胞應答

圖12：治療後在TME中檢測到IO102-IO103擴增T細胞克隆的頻率增加

圖中顯示了一例CR患者治療前後IO102-IO103特異性TCR重排的累積頻率。

圖13：在有反應的患者中，治療誘導的T細胞對TME的滲透增加，免疫效應增強

(A)在CR患者(PD-L1陰性，LDH高，BRAF WT，M1c)中，治療前腫瘤切片的免疫組織化學(IHC)分析顯示，浸潤性T細胞(左側)增加了三倍以上，其中大多數是抗原經歷過的(PD-1/LAG-3/T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域包含蛋白3(Tim-3)陽性)，+CD8+“)CD8+T細胞(右)。(B)伴隨着效應T細胞激活的特徵增加，伴隨而來的是促腫瘤基因的減少。

研究對象為2019年5月至2022年9月間接受抗PD-1治療的轉移性黑色素瘤患者10例。對MM1636試驗隊列B中的10名難治性(抗PD-1治療)黑色素瘤患者的基線特徵的回顧顯示，所有患者都患有BRAF野生型腫瘤，可用PD-L1狀態(n=8)的患者有50%是PD-L1

截至2023年1月5日的數據截止日期，所有患者都因疾病進展而退出試驗治療。被認為與nivolumab有關的最常見的不良事件是CTCAE 1-2級疲勞(30%)、噁心(30%)和皮膚乾燥(30%)。40%的患者出現局部注射部位反應。

就療效而言，最好的總體反應是2例(20%)患者病情穩定，8例患者病情進展。MOS為16.7個月，MPFS為2.4個月。

總而言之，在這項研究中納入隊列B的PD-1難治性患者對治療沒有反應，我們認為這表明我們的疫苗在一線轉移性黑色素瘤患者中效果最好，正如我們在此設置中預期的那樣。

根據美國癌症協會(ACS)的數據，肺癌是癌症死亡的主要原因。肺癌的兩種主要類型是非小細胞肺癌和小細胞肺癌。在世界範圍內，肺癌是第二大確診癌症，據估計，非小細胞肺癌佔所有肺癌診斷的85%。根據世界衞生組織國際癌症研究機構的數據，據估計，到2020年，全球有187.5萬名患者被診斷為非小細胞肺癌，約有152.6萬人將死於非小細胞肺癌。該機構進一步估計，到2040年，約3,084,000名患者將被診斷為非小細胞肺癌，約2,557,000人將死於非小細胞肺癌，這意味着新診斷的非小細胞肺癌患者和非小細胞肺癌相關死亡患者分別增加了64%和68%。根據該組織的説法，高度晚期、轉移性(IV期)肺癌患者的五年存活率估計為28%。預計NSCLC市場在2022年將產生455億美元的收入，到2028年將增長到814億美元，複合年增長率(CAGR)為10%。

在不顯著增加毒性的情況下，有大量未得到滿足的改進聯合療法的需求，以增強抗PD-1的療效。直到最近，對轉移性非小細胞肺癌患者的標準護理是以鉑為基礎的化療。最近，抗PD-1治療，如pembrolizumab，無論加或不加化療，改變了轉移性非小細胞肺癌一線治療的標準做法。根據Mok(《柳葉刀》2019)和Gandhi(2018年新英格蘭醫學雜誌)的研究，接受培溴利珠單抗治療且PD-L1表達達到或超過50%的轉移性非小細胞肺癌患者的ORR為39%，而培溴利珠單抗聯合化療的ORR為61%。在高PD-L1的患者中，大約40%的患者在接受培溴利珠單抗治療30個月後仍活着。在低PD-L1的患者中，大約45%的患者在接受培溴利珠單抗加化療的24個月時仍活着。

我們第一代IDO化合物IO 101的1期試驗的觀察結果為我們的IO 102-IO 103開發策略提供了基礎支持。我們已經開始開發IO 102-IO 103加抗PD-1一線治療高PD-L1表達的轉移性實體瘤。NSCLC是我們IOB-022籃子試驗的適應症之一。與先前報告的數據一致，並如2023年10月ESMO會議上所述，IO 102-IO 103聯合派姆單抗治療轉移性NSCLC的IOB-022/KN-D38 I/II期研究的初步結果繼續令人鼓舞。截至2023年8月21日，在入組隊列A的28例患者中，18例患者至少接受了2個完整週期的治療，根據方案可評價療效。在18例可評價患者中，10例患者的最佳總體緩解為部分緩解，5例患者疾病穩定，3例患者疾病進展。

LU 1006是一項由製藥商發起的I期單組、首次人體試驗，主要目的是研究安全性，次要目的是研究免疫原性，第三目的是研究在接受過大量預治療的人類白細胞抗原-A2（HLAA 2）陽性III至IV期NSCLC患者中的臨牀獲益。患者在標準治療（包括化療和靶向治療）後病情穩定。該試驗是一項非隨機比較，與在研究中心接受標準治療、化療且HLAA 2陰性的患者進行比較。15名患者用IO 101治療，IO 101作為在900微升Montanide和咪喹莫特軟膏中配製的皮下注射劑。平均治療持續時間為7.9個月（95% CI：4.6 - 11.3）。

在LU 1006試驗中，90%的患者發生CTCAE 1 - 2級短期局部注射部位反應（即，發紅、腫脹或瘙癢）。用類固醇軟膏局部治療消除了症狀。15例NSCLC患者在基線時存在高頻率的疲乏、呼吸短促、咳嗽和咯血。認為這些事件很可能與基礎肺癌相關。觀察到噁心和頭痛與腦轉移的發展有關，而消化不良、腹痛和腹瀉可能與治療有關，因為IDO在胃腸道的上皮細胞中表達（表5）。在接受IO 101單藥治療的15例患者中未觀察到3級或3級以上AE。

臨牀獲益定義為治療開始後至少8.5個月的OR或SD，對應於至少9次注射和至少3次連續CT掃描證明SD。根據這一定義，15例患者中有7例（47%）有臨牀獲益。1例患者在治療15個月後達到PR（ORR為7%），6例患者獲得SD（40%）。

無進展生存期（PFS）見下圖14。“刪失”代表存活且無疾病進展的患者。中位PFS為5.2個月。接受IO 101治療的15名患者的總生存期為26個月，而接受醫院標準治療（包括化療和靶向治療）的患者為8個月。這些觀察結果為我們的IO 102-IO 103發展戰略提供了基礎支持。

SCCHN包括口腔癌、口咽癌、下嚥癌和喉癌，是全球第六大確診癌症。根據世界衞生組織的國際癌症研究機構的數據，估計2020年全球有744，000名患者被診斷患有SCCHN，約364，000人將死於SCCHN。該機構估計，到2040年，約有1，109，000名患者將被診斷為SCCHN，約有556，000人將死於SCCHN，這意味着診斷為SCCHN和SCCHN相關死亡的新患者分別增加了49%和52%。據該組織稱，SCCHN患者的五年生存率估計為50%。局部SCCHN的治療目的是治癒，但以功能障礙和局部復發或轉移性疾病為代價。

十多年來，不適合局部治療的複發性或轉移性（R/M）疾病的標準一線治療是西妥昔單抗（一種抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體）加鉑和5-氟尿嘧啶化療（EXTREME方案），其提供約10個月的mOS，並與大量不良事件相關，根據Vermorken（新英格蘭醫學雜誌2008）。

根據Burtness（Lancet 2019），在KN-048 III期臨牀試驗中，聯合陽性評分（CPS）> 1%的患者使用pembrolizumab的mOS為12.3個月，CPS > 20%的患者使用pembrolizumab的mOS為14.9個月，而EXTREME方案為10.7個月和10.3個月。在總體人羣中，pembrolizumab+化療的mOS為12.3個月，EXTREME為10.7個月。基於上述，帕博利珠單抗聯合鉑類和5-氟尿嘧啶是R/M SCCHN的適當一線治療，帕博利珠單抗單藥治療是PD-L1陽性複發性或轉移性SCCHN的適當一線治療。與EXTREME相比，Pembrolizumab聯合或不聯合化療均未改善ORR。pembrolizumab組的ORR範圍為17 - 23%，EXTREME組為35-36%，有待CPS。

很大一部分癌症患者對免疫調節劑沒有反應，不管PD-L1的表達如何，可能是因為腫瘤抵抗免疫攻擊的機制。根據Burness(Lancet 2019)的數據，一線R/M SCCHN的兩年OS從38%到27%不等，有待CPS。因此，在不增加毒性的情況下，有大量未得到滿足的改進聯合療法的需求，以增強抗PD1的療效。

除了抗PD-1外，對SCCHN免疫狀況的研究為測試針對其他免疫調節途徑的藥物提供了強有力的理由，如IDO和精氨酸酶，無論是作為單一療法還是與其他療法聯合使用。

在美國，頭頸部癌症市場預計在2022年產生29億美元的收入，預計到2028年將增長到47億美元，反映出8%的複合年增長率。

正在進行的和計劃中的由研究人員發起的試驗將提供我們可以在我們自己的IO102-IO103開發中使用的經驗。有關這些試驗的更多細節，請參閲“-其他一線適應症和新佐劑及佐劑設置的其他試驗”。

在抗PD-1單抗療效有限或耐受性和毒性問題有限的各種癌症環境中，存在多種潛在的適應症擴展機會。IDO和PD-L1在許多其他實體腫瘤適應症中都高度表達，其中抗PD-1-mAb也被批准。因此，我們相信，IO102-IO103雙表位候選產品與抗PD-1-MAb聯合使用的潛力遠遠超出了晚期黑色素瘤的一線治療--既作為一線治療，也作為新的輔助(術前)/輔助(術後)治療。一系列由研究人員發起的試驗已經完成，其他試驗正在進行中，這些試驗將為我們自己的發展提供信息。這些試驗的安全數據包含在下表中。

上表10中所列的臨牀試驗是由研究人員發起的試驗，因此我們無法控制此類試驗的時間。

IO112是我們全資擁有的新型候選產品，包含一種精氨酸酶1衍生的多肽，旨在結合和激活精氨酸酶1特異性的人類T細胞。IO112旨在針對識別精氨酸酶1表位的T細胞，精氨酸酶1是一種免疫調節酶，在與高水平MDSCs相關的難以治療的腫瘤中高度表達，包括結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌以及胰腺癌和卵巢癌。

精氨酸酶1通過分解和限制精氨酸的可獲得性來參與免疫調節，精氨酸是免疫效應細胞生存和生長所必需的氨基酸。免疫抑制細胞如髓系來源的抑制細胞和耐受性樹突狀細胞過度產生精氨酸酶是一種公認的腫瘤逃逸機制。在幾種實體腫瘤類型的腫瘤和免疫細胞上檢測到精氨酸酶水平升高。

IO112旨在選擇性地結合並激活癌症患者自身的T細胞，以攻擊表達精氨酸酶1的靶細胞。激活後，T細胞會分泌促炎細胞因子，如干擾素和腫瘤壞死因子從而有助於微環境的免疫調節。

在多種表達精氨酸酶1的腫瘤模型中觀察到了小鼠精氨酸酶1肽療法(MIO112)的免疫治療活性。精氨酸酶1處理導致精氨酸酶1+細胞減少，T細胞增加流入TME。這種治療方法增強了抗PD-1抗體治療在結腸腺癌模型MC38中的抗腫瘤效果。

精氨酸酶1治療和apd-1治療相結合的治療在小鼠結腸癌模型MC38(A)中產生協同反應。在該模型中，mIO112治療(與APD-1聯合使用)導致免疫細胞流入TME的增加，同時促進M1巨噬細胞(B)的濃縮。在另一種模型(纖維肉瘤，MCA205)中，觀察到精氨酸酶1治療(以卵清蛋白(OVA)作為無關肽對照)治療的小鼠TME中T細胞內流增加(CD3染色)和精氨酸酶1表達細胞減少(C)。

我們希望探索的下一個適應症是難以治療的癌症，因此，在哥本哈根大學進行的研究人員發起的試驗中，精氨酸酶1在精氨酸酶陽性實體瘤患者中進行了單臂首例人類1期試驗。

從長遠來看，我們正在考慮研究我們的候選產品，用於治療通常表達高水平精氨酸酶的腫瘤，如結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌。這些都是巨大的適應症，具有重大的未得到滿足的醫療需求和巨大的商業潛力。

除了IO102、IO103和IO112之外，我們正在評估我們認為有潛力用於實體腫瘤的其他潛在靶點。我們在臨牀前開發的所有化合物都針對有充分證據的免疫抑制分子，這些分子在TME中廣泛的腫瘤中過度表達。與正常組織相比，這些靶點在腫瘤上有不同的表達，並涵蓋了多種癌症適應症。例如，我們正在評估一種使用轉化生長因子衍生多肽(IO170)的新型免疫調節癌症療法在小鼠腫瘤模型中的潛在抗腫瘤效果。轉化生長因子是免疫抑制的關鍵分子之一，在TME中不僅由癌細胞產生大量的轉化生長因子，而且由抑制和調節細胞產生。

我們已經與丹麥的Herlev簽訂了一系列協議，授予我們獲得與我們的項目相關的某些知識產權的選擇權。管轄這些權利的主要協議是我們於2016年5月與Herlev簽訂的框架轉讓協議(框架轉讓協議)。根據框架轉讓協議，Herlev授予我們獲得數據許可證的選擇權，以及與激活或增強T細胞有關的某些發明的專利權轉讓，這些發明與Mads Hald Andersen博士和Inge Marie Svane博士開發的用於治療和預防癌症(領域)的調節免疫細胞起反應。在Herlev披露任何適用的發明後，我們有三個月的時間在該領域對此類發明行使我們的選擇權。在行使任何選擇權時，我們將真誠地與Herlev就該領域此類發明的轉讓協議條款進行談判。如果我們不能在行使選擇權後六個月內同意此類轉讓的條款，Herlev將沒有進一步的義務繼續就此類發明進行談判。

框架轉讓協議將繼續有效，直至任何一方終止。根據框架轉讓協議，任何一方都可以(1)為方便起見，在六個月前發出書面通知，或(2)因另一方未治癒的重大違約行為而終止協議。因任何原因終止《框架轉讓協議》不會影響在終止前簽訂的任何轉讓協議。

我們已經行使了根據框架轉讓協議授予的期權以及與Herlev的其他期權協議，並獲得了與某些發明相關的轉讓和許可，包括與我們的主要候選產品IO102、IO103、IO112和IO170相關的發明。

2015年1月、2017年1月和2018年12月，我們分別行使了赫列夫授予的期權，並獲得了赫列夫在與用於癌症疫苗的吲哚胺2，3-雙加氧酶免疫療法、PD-L1免疫療法和PD-Li多肽相關的專利申請中的權利和所有權，例如我們的T-Win®候選產品和精氨酸酶特異性T細胞。在此類收購中，Herlev還向我們授予了與Herlev產生的此類專利權相關的任何臨牀數據的非獨家許可，目的是開發發明和專利權並將其商業化。我們獲得這些權利和許可所依據的協議(轉讓協議)是不可終止的。

根據與Herlev的轉讓協議及其他類似協議，吾等已支付並有責任支付未來或有付款及特許權使用費，包括在取得潛在監管里程碑及銷售包含已收購專利權的產品的淨銷售額及已收購專利權所產生的其他收入的較低個位數許可使用費後。一旦發生控制權變更、股票或資產出售或首次公開募股，此類協議下的某些未償還里程碑付款將立即到期，總額約為1320萬丹麥克朗(根據2023年12月31日6.75丹麥克朗兑1美元的匯率計算，約為190萬美元)。這是由我們在2021年11月首次公開募股引發的，隨後得到了支付。我們有權隨時通過向Herlev支付2000萬丹麥克朗(PD-L1技術和IDO技術)或1000萬丹麥克朗(精氨酸酶技術)，買斷轉讓協議下的所有剩餘付款義務。

根據轉讓協議，我們控制所涵蓋專利的所有權利，對於PD-L1和精氨酸酶技術，我們必須盡我們最大的合理努力來管理、起訴、維護和強制執行(我們不被允許放棄)某些市場，包括丹麥和某些其他歐盟國家、英國、美國、加拿大、日本和中國。

關於框架分配協議，我們於2017年1月與Herlev簽訂了框架合作協議(框架合作協議)，並於2018年12月修訂，其中我們同意與Herlev合作，通過共同資助的研究或贊助研究，開發某些商定的研究計劃，以開發旨在激活或增強對調節免疫細胞起反應的T細胞的療法，以治療和預防癌症(領域)。根據框架合作協議，我們將有權根據框架轉讓協議的條款，獲得在任何研究計劃過程中開發的發明的所有知識產權。框架合作協議沒有固定的到期日，但可由任何一方(1)為方便起見，在六個月前發出書面通知後終止，或(2)因另一方未治癒的實質性違約而終止。

框架合作協議下的每個研究項目將在單獨的合作協議(每個合作協議)下進行。我們目前在該領域參與了六個共同資助或贊助的研究項目，每個項目都有單獨的合作協議。每項合作協議將持續到適用的研究計劃完成，任何一方均可(1)為方便起見，提前三個月書面通知終止該合作協議，或(2)因另一方未治癒的重大違約行為而終止該合作協議。

此外，我們還與Herlev簽訂了一項單獨的協議，根據該協議，我們有義務在發生控制權變更、股票或資產出售或IPO時支付500萬丹麥克朗的現金費用(根據2023年12月31日6.75丹麥克朗對1美元的匯率約為70萬美元)。這是由我們在2021年11月首次公開募股引發的，隨後得到了支付。

2022年11月，我們與默克的附屬公司MSDIG和默克的另一家附屬公司MSD International Business GmbH(統稱為MSD)進行了一項臨牀合作，以評估IO102-IO103與KEYTRUDA®聯合用於治療轉移性黑色素瘤和系統性紅斑狼瘡患者的新輔助/輔助治療。根據與MSD的合作條款，我們將進行一項國際第二階段研究，以評估IO102-IO103和KEYTRUDA®的聯合治療。我們將贊助臨牀試驗，MSD將免費提供KEYTRUDA®用於臨牀試驗。我們和MSD將負責我們自己的內部費用和支持這項研究的費用，我們將承擔與進行這項研究相關的所有其他費用，包括提供IO102-IO103供研究使用的費用。臨牀試驗數據的權利將由我們和MSD共享，我們將維護IO102-IO103的全球商業權。

2021年12月，我們與MSD簽訂了臨牀試驗協作和供應協議(CTCSA)。根據CTCSA，我們將與MSD合作，為我們的化合物IO102和IO103進行國際第二階段試驗，結合MSD的人源化抗人PD-1單抗pembrolizumab，用於治療轉移性NSCLC、SCCHN或UBC(試驗)。根據CTCSA，我們將自費作為試驗的贊助商，MSD將提供用於試驗的Pembrolizumab。除某些違約或提前終止事件外，任何一方都沒有義務償還另一方因試驗或供應培布羅利珠單抗而產生的費用。

CTCSA將一直有效，直到我們在試驗完成後立即向默沙東提供頂線結果和結果的最終報告，除非任何一方因另一方的重大違約而提前終止，如果該方未能在指定的補救期內糾正該違約行為，或發生CTCSA規定的某些其他事件。

於2021年9月，我們與MSDIG及MSDIB訂立額外臨牀試驗合作及供應協議（MSD協議），以合作進行本公司化合物IO 102-IO 103聯合MSD抗PD-1療法Keytruda治療晚期黑色素瘤的國際III期試驗（MSD研究）。各方應盡商業上合理的努力，自費提供用於MSD研究的化合物。根據默沙東協議，吾等將擔任默沙東研究的贊助商，費用由吾等承擔（默沙東供應Keytruda的費用及默沙東進行默沙東研究產生的若干其他內部費用除外）。

根據默沙東協議，除默沙東研究組（僅涉及Keytruda）產生的數據外，所有臨牀數據將由我們和默沙東共同擁有。默沙東研究產生的與IO 102-IO 103和Keytruda聯合使用有關的所有發明也將由我們和默沙東共同擁有。我們無權根據這些共同擁有的發明研究、開發或商業化任何PD-1拮抗劑，默沙東無權根據這些共同擁有的發明研究、開發或商業化任何肽疫苗，如我們的T-win®候選產品，含有IDO或PD-L1衍生肽。我們擁有強制執行此類共同擁有的專利的優先權。我們將擁有MSD研究產生的任何發明或改進的所有權利，這些發明或改進僅涉及或僅涵蓋IO 102-IO 103或任何肽疫苗化合物，例如我們的T-win候選產品，含有IDO或PD-L1衍生肽，默沙東將擁有默沙東研究產生的任何發明或改進的所有權利，這些發明或改進僅涉及或僅涵蓋Keytruda或任何PD-1個拮抗劑。雙方同意，MSD研究的陽性臨牀數據可用於獲得各方各自化合物的標籤變更，以增加聯合治療的適應症。

根據默沙東協議，默沙東有權在有限時間內優先與我們就IO 102或IO 103的開發及商業化訂立最終協議。倘默沙東於行使期內並無行使其優先磋商權，或倘訂約方未能於磋商期內訂立協議，則我們可自由與第三方就IO 102或IO 103的權利進行磋商。

默沙東協議將持續有效，直至我方向默沙東交付默沙東研究的最終分析，除非任何一方提前終止：（1）另一方的重大違約，如果該方未能在指定的補救期限內糾正該違約;（2）終止方善意地確定默沙東研究存在患者安全問題;（3）如果任何監管機構採取任何行動阻止終止方為默沙東研究提供其化合物;（4）如果終止方決定撤銷對其化合物的任何監管批准或停止其化合物的開發;或（5）另一方未能遵守其反腐敗義務。當默沙東因我們的重大違約或未能履行任何與反腐敗法律相關的義務而終止協議時，我們須向默沙東償付默沙東為默沙東研究交付化合物所產生的直接及間接製造成本。

2018年2月，我們簽訂了臨牀試驗合作和供應協議。（《默克合作協議》）與默克的子公司MSDIG合作，就公司化合物IO 102與MSDIG抗PD-1療法Keytruda聯合進行公司國際I/II期試驗進行合作（pembrolizumab），用於治療非小細胞肺癌（研究）。各方應盡商業上合理的努力，自費提供用於研究的化合物。根據默克合作協議，我們將作為本研究的申辦者，費用由我們承擔（MSDIG提供Keytruda的費用和MSDIG在開展本研究過程中產生的某些其他內部費用除外）。

根據默克合作協議，研究產生的所有臨牀數據以及研究產生的與IO 102和Keytruda聯合使用相關的所有發明將由我們和MSDIG共同擁有。我們無權根據這些共同擁有的發明將任何PD-1拮抗劑商業化，MSDIG無權根據這些共同擁有的發明將任何含有IDO衍生肽的肽疫苗（如我們的T-win®候選產品）商業化。雙方共同負責起訴和維護聯合專利，我們擁有執行聯合專利的優先權。我們將擁有因研究產生的任何發明或改進的所有權利，這些發明或改進僅與IO 102或任何肽疫苗化合物（如我們的T-win候選產品，含有IDO衍生肽）相關或僅涵蓋IO 102或任何肽疫苗化合物，MSDIG將擁有因研究產生的任何發明或改進的所有權利，這些發明或改進僅與Keytruda或任何PD-1拮抗劑相關或僅涵蓋Keytruda或任何PD-1拮抗劑。

在默克合作協議的有效期內及之後的六個月內，各方有權就IO 102和Keytruda聯合治療非小細胞肺癌的註冊研究提出默克合作協議的修訂或新協議。如果任何一方提出這樣的建議，另一方有義務本着誠意就這樣的修正或協議的條款進行談判。此外，在我們與任何第三方達成協議，進行IO 102聯合PD-1拮抗劑治療非小細胞肺癌的註冊研究之前，我們有義務向MSDIG提供參與IO 102聯合Keytruda治療非小細胞肺癌的註冊研究的選擇。

默克合作協議將持續有效，直至公司交付研究的最終研究報告，除非任何一方終止：（1）由於另一方的重大違約，如果該方未能在規定的補救期內糾正該違約;（2）終止方善意地確定存在與研究有關的患者安全問題;（3）如果任何監管機構採取任何行動阻止終止方為研究提供其化合物;（4）如果終止方決定撤銷對其化合物的任何監管批准或停止其化合物的開發;或（5）另一方未能遵守其反腐敗義務。在MSDIG因我們的重大違約或我們未能履行與反腐敗法律相關的任何義務而終止本協議時，我們須向MSDIG償付MSDIG在為研究交付其化合物時產生的直接和間接製造成本。

於二零一九年十一月，我們與比利時的Cliniques Universitaires Saint-Luc（Saint-Luc）訂立臨牀試驗研究協議（臨牀試驗協議），以進行一項由製藥商發起的研究，內容有關以肽為基礎的免疫療法在頭頸部鱗狀細胞癌患者的術前環境中的活性及安全性（Saint-Luc研究）。Saint-Luc研究被設計為一項總括試驗，在單藥治療環境中對IO 102進行初步測試後，可以測試我們的多種化合物，包括IO 102、IO 103和IO 112。我們負責按照商定的預算支付與聖呂克研究相關的費用。

Saint-Luc是Saint-Luc研究的申辦者，擁有Saint-Luc研究產生的所有發明以及產生的數據和結果，並同意授予我們Saint-Luc研究期間產生的所有數據和結果的獨家許可。此外，我們擁有評估、準備、提交、起訴和維護與任何發明相關的專利權的專有權，我們將擁有所有此類專利發明。聖陸克必須採取一切必要行動，將任何此類專利的權利轉讓給我們。

臨牀試驗協議將在Saint-Luc研究期間繼續有效，除非任何一方出於方便或另一方嚴重違約而提前終止，但須遵守適用的通知和補救期。此外，我們有權根據臨牀試驗協議中規定的與聖呂克研究開展相關的各種原因終止臨牀試驗協議。

我們的行業競爭激烈，並受到迅速和重大的技術變革的影響。雖然我們相信我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自大型製藥公司和生物技術公司、學術機構、政府機構以及其他公共和私營研究組織的激烈競爭，這些組織開展研究，尋求專利保護，並建立了癌症免疫療法研究、開發、製造和商業化的合作安排。我們的許多競爭對手擁有更強大的財務、技術和人力資源。小型和早期公司也可能成為重要的競爭者，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。因此，我們的競爭對手可能比我們更早發現、開發、許可或商業化產品。

我們目前的候選產品面臨競爭，未來的候選產品也將面臨競爭，這些競爭來自制藥、生物技術和其他相關市場的免疫腫瘤治療領域。

具體而言，有許多公司商業化或正在開發癌症的免疫腫瘤治療，包括大型製藥和生物技術公司，如安進，阿斯利康，BMS，默克，諾華，輝瑞，Moderna，Regeneron，羅氏和羅氏的子公司Genentech。

具體而言，在黑色素瘤中，佔主導地位的市場參與者是由BMS和Ono銷售的nivolumab，由BMS和Ono銷售的nivolumab和ipilimumab的組合，由BMS銷售的nivolumab和relatlimab（LAG-3阻斷抗體）的組合以及由Merck銷售的pembrolizumab。我們也知道有幾家公司正在測試他們的化合物與納武單抗或派姆單抗的組合。在中期開發階段，Moderna和Merck正在研究個性化mRNA癌症疫苗，並與pembrolizumab聯合使用。在早期開發階段，還有BioNTech與NEO-PV-01和Karyopharm與selinexor。

我們不知道有任何針對TME的人肽目前處於黑色素瘤、非小細胞肺癌或其他實體腫瘤的晚期開發階段。

我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或可能比我們獲得專利保護或其他知識產權的速度更快，這限制了我們開發或商業化我們候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們的產品更有效、更方便、更廣泛使用和成本更低的藥物，或者具有更好的安全性，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。我們的競爭對手還可能在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

此外，我們還面臨更廣泛的市場競爭，以獲得具有成本效益和可報銷的癌症治療。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療，或者這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的輔助手段使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。

我們競爭對手的一些藥物可能是品牌藥物，受專利保護，而其他藥物則是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥，包括品牌仿製藥。因此，對於我們成功推向市場的任何候選產品，獲得市場接受度並獲得相當大的市場份額可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

醫藥產品的收購或許可也非常激烈。如果我們尋求收購或許可產品，我們可能會面臨來自一些更成熟公司的激烈競爭，其中一些公司已經承認了許可或收購產品的戰略，其中許多公司比我們規模更大，擁有比我們更多的機構經驗和更大的現金流。與我們相比，這些更成熟的公司可能具有競爭優勢，其他採取類似或不同方式進行產品許可和/或收購的新興公司也是如此。此外，一些成熟的以研究為基礎的製藥和生物技術公司可能會在開發的後期階段收購產品，以增強其內部產品線，這可能會為這些公司提供更大的競爭優勢。

我們的化合物是線狀多肽，製成凍乾粉以確保長期保質期，並在皮下給藥前與注射用水重組和佐劑乳化。與其他免疫腫瘤化合物相比，我們化合物的製造工藝具有多種優勢。製造過程基於眾所周知的固態多肽合成過程，數據證明我們的化合物在易於管理的温度下可以長期穩定。用於試驗和商業用途的商品銷售成本預計將相對較低。

我們目前沒有擁有或經營任何製造設施，也沒有在可預見的未來這樣做的任何計劃。我們依賴並預計將繼續依賴第三方合同開發和製造組織來繼續開發和優化我們的候選產品，並確保為我們候選產品的當前規模和未來商業規模的生產提供合適的製造工藝。這確保我們負責製造的所有產品都符合相關法規要求和批准，包括那些用於我們的臨牀前和臨牀試驗以及商業生產的產品材料。

我們相信，我們的戰略和員工隊伍使我們能夠保持高效的基礎設施，並確保我們不需要投資於昂貴的製造設施和設備。我們在組織內的人員使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們候選產品的開發和第三方的管理上。

到目前為止，我們已經從具有相關專業知識的合格設施中獲得了活性藥物成分(API)來生產我們的藥物物質。同樣，我們也使用了具有相關經驗的合格設施來生產我們的藥品。所有第三方都根據我們的質量體系和適當的質量協議進行評估，以確保合規。我們與我們的製造商保持協議，並確保保密和知識產權條款到位，以保護與我們的候選產品相關的專有權利。

我們正在為我們的每一種候選產品進一步優化和發展供應鏈，以確保供應的連續性和預期商業規模的能力。

我們擁有我們治療癌症疫苗計劃流水線的全球開發權和商業權，如果獲得批准，我們打算將我們的候選產品在關鍵地區商業化。我們目前沒有自己的營銷、銷售或分銷能力。要將IO102-IO103商業化，如果被批准用於商業銷售，我們必須在內部或通過合作者建立營銷和銷售能力。

在獲得營銷批准後，我們計劃通過建立一個專注的營銷和銷售組織來開始商業化活動。營銷組織將負責制定和實施營銷戰略和戰術。銷售組織將負責監督和支持銷售隊伍。如果我們相信這些合作可以最大化我們候選產品的價值，我們可以有選擇地與獲得營銷批准的任何候選產品的第三方達成分銷、營銷或其他商業安排。

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方轉讓的。我們擁有與我們產品組合中所有化合物相關的已頒發專利和專利申請。我們的政策包括尋求保護我們的專有地位，方法包括在美國和美國以外的司法管轄區提交專利申請，針對我們的專有技術、發明、改進和對我們業務的發展和實施至關重要的候選產品。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和許可機會來發展、加強和保持我們在免疫療法領域的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和補充保護證書/專利期限延長(SPC/PTE)(如果有)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並維護專利和其他專有保護；保護我們的商業祕密和專有技術的機密性；獲得並維護使用第三方擁有的知識產權的許可證；捍衞和執行我們的專有權，包括我們未來可能擁有的任何專利；以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可執行的專利和其他專有權利的情況下運營。詳情見《風險因素--與知識產權相關的風險》。

我們的專利組合目前由17個獨立的專利系列組成。它們被編號為系列1到系列17，並在下面更詳細地討論。這些家庭根據治療目標被分成幾組。有些家族跨越不止一個目標，特別是關於我們針對目標IDO(化合物IO102)和目標Pd-L1(化合物IO103)的先導化合物的專利。

在收到每個國家/地區的上市批准後，我們將根據需要提交補充保護證書/專利期限延長(SPC/PTE)申請。對於每個延長的專利，這些條款將提供長達5年的額外保護期，儘管不能保證我們將能夠獲得這樣的SPC/PTE。有關更多信息，請參閲“風險因素--如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期延長，從而可能延長我們候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到損害。”

我們在歐盟(註冊號017871048)、美國(註冊號5754675)、中國(註冊號33152486)、日本(註冊號6107125)和英國(註冊號00917871048)擁有T-Win®商標。T-WIN的商標註冊在第5類(包括用於醫療目的的藥品和其他製劑)和第42類(包括科學和/或醫學研究服務)。

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、跟蹤、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的供應商、協作合作伙伴、CRO和CMO將被要求滿足我們希望進行研究或尋求我們候選產品批准的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得生物製品的監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財政資源。

在美國，我們最初專注於產品開發，FDA根據修訂後的聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)和修訂後的公共衞生服務法案(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。我們的候選產品處於早期階段，尚未獲得FDA批准在美國上市。

我們的候選產品必須通過BLA獲得FDA批准的治療適應症，然後才能在美國上市。這一過程通常涉及以下內容：

在人體試驗任何生物製品之前，候選產品必須經過嚴格的非臨牀試驗體外和體內.此類非臨牀體外和體內動物研究評估安全性，在某些情況下確定治療用途的基本原理。非臨牀研究的開展應遵守聯邦和州法規和要求，包括安全性和毒理學研究的GLP要求。在開始人體臨牀研究之前，必須將非臨牀研究的結果以及生產信息、擬定的臨牀試驗方案和分析數據作為IND的一部分提交給FDA。但是，在IND提交後，可能會繼續進行一些長期的非臨牀試驗。

評價支持BLA上市批准的治療適應症的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊。

批准後試驗，有時稱為4期臨牀試驗，可在首次上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，通常用於生成關於產品在臨牀環境中的風險、獲益和最佳使用的額外信息。在某些情況下，FDA可能會要求進行4期臨牀試驗作為批准BLA的條件。

IND是FDA授權將研究性生物製品用於人體並在州際貿易中運輸此類產品用於研究性臨牀試驗的請求。IND必須在美國開始臨牀試驗之前生效。IND提交的中心重點是一般研究計劃和臨牀研究方案。IND還包括評估產品毒理學、致癌性、製劑、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果;化學、生產和對照信息;支持使用試驗用產品的任何可用人體數據或文獻;以及擬定的臨牀試驗方案。

IND在收到FDA提交的文件後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始試驗，也可能不會。在候選產品的產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗也必須單獨提交給現有的IND，並且FDA必須在每個臨牀試驗開始之前以不反對的方式明確或隱含地給予許可。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下向健康志願者或患者服用候選產品，這些調查人員通常是根據GCP要求，非試驗贊助商僱用或控制的醫生，其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並與預期利益合理相關。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。

FDA、IRB或贊助商可以隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露在不可接受的健康風險中。

一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。

還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關適用的臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，IND安全報告必須在試驗贊助商確定這些信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良反應、其他研究或動物或體外試驗的結果表明暴露於藥物或生物製品的人類參與者存在重大風險，以及任何臨牀上嚴重可疑不良反應發生率高於方案或研究人員手冊中列出的信息後15天內提交給FDA和調查人員。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下不得晚於贊助商首次收到信息後七個歷日。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。FDA將接受並非在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀研究，前提是該研究是根據GCP進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證數據。

假設成功完成了所需的臨牀測試，則必須向FDA提交申請批准將該產品用於一個或多個適應症的BLA。BLA是為一個或多個指定適應症銷售新生物製品的批准請求。BLA必須包括從相關的非臨牀和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、對照和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括由非公司研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究生物製品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。在產品可以在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA的批准。

此外，根據兒科研究公平法(PREA)，BLA的某些BLA和某些補充劑必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助商已收到延期或豁免。贊助商如果計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請，必須在第二階段會議結束後60天內或FDA與贊助商商定的其他時間內提交初步兒科研究計劃(IPSP)。如果沒有第二階段結束會議，IPSP應在可行的情況下儘快但在第三階段研究開始之前提交，或如果第三階段研究或第二階段和第三階段合併研究將不進行或將進行但不在IND下進行，則應在營銷申請前210個歷日內提交。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的產品。

FDA在接受提交的BLA之前會審查所有提交的BLA，並可能要求提供更多信息，而不是接受BLA的提交。FDA必須在收到BLA後60天內做出是否接受BLA備案的決定，這一決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查BLA以確定產品是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保持續安全、質量和純度的標準。根據FDA根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月，完成對原始BLA的初步審查並回應申請人，以及自提交優先審查的原始BLA提交日期起六個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先BLAS的目標日期，FDA要求提供更多信息或澄清可能會延長審查過程。

此外，根據PDUFA，每個BLA必須附有使用費，而批准的BLA的贊助商也需要每年支付計劃費用。林業發展局每年調整PDUFA使用費。在某些情況下可以減免費用，包括免除小企業提交的第一個BLA的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥的產品，BLA不徵收用户費用，除非產品申請人還尋求批准非孤兒適應症。

FDA可以將生物製品的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是一個由獨立專家組成的小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保在所需的質量標準內進行一致的生產。此外，在批准BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗中心，以確保符合GCP和其他要求，以及提交給FDA的臨牀數據的完整性。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略（REMS）作為批准BLA的條件，以確保產品的受益超過其風險。REMS可包括用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如限制分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。

在評估申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議（如有）以及關於生產設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會發出批准函，或在某些情況下，發出完整回覆函。完整回覆函表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好進行審批。完整回覆函通常將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，除非FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，並且FDA可以在不首先進行所需檢查、測試提交的生產批次和/或審查擬議標籤的情況下發布完整回覆函。在發佈完整回覆函時，FDA可能會建議申請人為使BLA處於批准狀態而可能採取的行動，包括要求提供額外信息或澄清。即使提交了這些額外信息，FDA最終也可能決定申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到FDA的滿意滿足，FDA通常會發出批准函。批准函授權該產品的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。

即使FDA批准了一種生物製品，根據要解決的具體風險，FDA可能會限制批准的適應症，要求在批准的標籤中包括禁忌症、警告或注意事項，要求進行批准後研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估批准後產品的安全性，要求測試和監督計劃，以在商品化後監測產品，或施加其他條件，包括REMS下的分銷和使用限制或其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後研究或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、製造變更和額外的標籤聲明，需要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的生物製品孤兒藥認定（ODD），罕見疾病或病症定義為美國患者人羣少於20萬人或患者人羣超過200人的疾病或病症，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供該藥物或生物製品的成本將從該藥物在美國的銷售中收回，生物製品。必須在提交BLA之前請求ODD。在FDA批准ODD後，FDA將公開披露治療藥物的身份及其孤兒藥名稱。

一種產品獲得了ODD，並隨後成為FDA批准的第一個針對其具有此類指定的疾病的生物製品，有權獲得批准適應症的孤立產品獨家經營權。該指定不會在監管審查或批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。孤兒排他性是指FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在自BLA批准之日起七年內銷售相同適應症的相同藥物或生物製品，除非在有限情況下，例如顯示出相對於孤兒排他性產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒排他性產品的持有人沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒產品可用，以滿足患有疾病或產品被批准的患者的需求。孤兒排他性並不妨礙FDA批准另一種藥物

或針對相同疾病或狀況的生物製品，或針對不同疾病或狀況的相同產品。ODD的其他好處包括為某些研究提供税收抵免，以及免除BLA申請用户費用。

已獲得ODD的產品如果被批准用於比其獲得ODD的指示更廣泛的用途，則不得獲得孤兒排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

FDA維持着幾個旨在促進和加快新生物產品的開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定(FTD)、突破性治療指定(BTD)、優先審查(PR)和加速批准(AA)。

如果一種新的生物製品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得FTD。FTD適用於生物製品，或藥物和生物製品的組合，以及正在研究的特定適應症。FTD可能會為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供更多機會，此外還可能在提交營銷申請後進行滾動審查，這意味着FDA可能會在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持該指定，它可能會撤銷FTD。

此外，如果一種新的生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品單獨或與其他生物製品或多個其他生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果，則該新生物製品可能符合BTD資格。BTD提供了FTD的所有功能，此外還提供了關於早在第一階段就開始的高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下，讓高級管理人員和經驗豐富的審查和監管人員參與主動、協作、跨學科的審查。

任何提交給FDA批准的生物製品，包括帶有FTD或BTD的產品，也可能有資格接受優先審查。如果一種產品旨在治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。對於最初的BLAS，PR指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(相比之下，標準審查下的10個月)。

此外，被研究的生物產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療效果的生物產品，可能有資格獲得加速批准，並可能基於充分和受控的臨牀試驗，確定對替代終點的影響，該終點合理地可能預測臨牀益處，或者基於可以在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的此類產品的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期影響，並且該產品可能需要進行加速停藥程序。獲得AA認證的產品必須符合與獲得傳統認證的產品相同的安全和有效性法定標準。此外，FDA目前要求作為AA預先批准促銷材料的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。FTD、BTD、PR和AA不會改變批准的科學或醫學標準，也不會改變支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或審查過程。

根據fda批准製造或分銷的生物製品，須受fda廣泛和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應、遵守促銷和廣告有關的要求。

要求，包括限制推廣產品用於未經批准的用途或患者羣體(標籤外使用)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。

FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，參與制造和分銷批准產品的產品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守持續的法規要求，包括cGMP，這對我們和我們的CMO施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的改變受到嚴格的監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對贊助商和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。如果不遵守法律和法規要求，製造商可能會面臨法律或法規行動，例如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令以及民事或刑事處罰。對於任何市場產品，還需要支付持續的年度計劃費。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

經2010年《醫療保健和教育協調法》(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》包括一個副標題，稱為《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性，即要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，可以通過分析研究、動物研究和

一項或多項臨牀研究，除非衞生與公共服務部部長放棄一項或多項必需要素。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物產品和參考產品可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於參考產品的獨家使用而降低療效的風險。與生物製品較大且往往更為複雜的結構有關的複雜性，以及製造這類產品的工藝，對批准生物相似和可互換的生物相似產品構成重大障礙。

參考產品自第一次獲得許可時起被授予12年的排他性，而生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可的日期後四年內不得向FDA提交。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的BLA，該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和有效性，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

在這一點上，尚不清楚FDA認為可互換的產品實際上是否會很容易被受州藥劑法管轄的藥房取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他專有性保護或專利期結束時開始，可根據部長的要求，根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”，自願完成兒科研究。然而，延期不適用於在該期限屆滿前9個月之後提出的申請。

如下文進一步描述的，在產品批准和公司其他相關活動之後，候選產品的製造、銷售、商業化和推廣，如果適用，除FDA外，還受美國許多監管機構的監管，這些監管機構可能包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、司法部(DoJ)、藥品監督管理局(DEA)、消費品安全委員會(CPSC)、聯邦貿易委員會(FTC)、職業安全與健康管理局(OSHA)、環境保護局(EPA)以及州和地方政府以及政府機構。

醫生、其他醫療保健提供者和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於：

這些法律的全部範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構繼續加強對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為，包括與獲得股票、認股權證或股票期權作為向我們提供的服務的補償的醫生的某些安排，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者和醫療保健提供者不太可能使用我們的產品，除非提供第三方付款人保險，並且該付款人的報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。FDA和其他類似政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。

根據《醫療補助藥品退税條例》，我們預計將被要求參加醫療補助藥品退税計劃，以便聯邦政府支付我們在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的產品。醫療補助是一項政府醫療保險計劃，面向符合條件的低收入成年人、兒童、家庭、孕婦和某些殘疾人士。它由聯邦政府和州政府共同出資，由各州在聯邦政府設定的參數範圍內進行管理。因此，藥品和生物製品的覆蓋範圍和報銷要求因州而異。例如，藥品和生物製品可能被納入醫療或藥房福利，州醫療補助計劃可能會實施不同的使用管理控制，如事先授權、階梯療法或對藥品和生物製品的數量限制，但受聯邦政府對此類控制的限制。但是，如果製造商參加了醫療補助藥品返點計劃，所有州的醫療補助計劃通常都必須為製造商承保的門診藥物提供保險和報銷，這一術語由適用的法律定義。

根據醫療補助藥品退税計劃，除其他事項外，我們將被要求向每個州的醫療補助計劃支付退税，用於我們在門診基礎上使用的產品的數量(某些例外情況除外)，這些產品分發給醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付。醫療補助藥品返點計劃使用法定公式、州報告的利用率數據和定價數據計算，並由我們按月和季度向CMS報告。這些數據包括製造商的平均價格，以及在單一來源和創新者多來源產品的情況下，每種藥物的最佳價格。

除了參加醫療補助藥品回扣計劃外，聯邦法律還要求製造商參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的製造商的藥品。340B藥品定價計劃要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥物的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體僅包括具有某些聯邦指定資格或從特定聯邦計劃獲得資金的醫療保健組織，包括聯邦合格的健康中心、瑞安·懷特艾滋病毒/艾滋病計劃受資助者、某些類型的醫院和專科診所，以及某些為低收入患者提供不成比例的服務的醫院。ACA擴大了340B計劃，將其他類型的覆蓋實體包括在內：某些兒童醫院、某些獨立的癌症醫院、關鍵通道醫院、某些農村轉診中心和某些唯一的社區醫院，每個都由ACA定義。然而，“孤兒藥品”，即根據FDCA第526條指定的藥品，不受ACA對這些合格實體增加的最高價格要求的限制(某些兒童醫院除外)。340B上限價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據醫療補助藥品返點計劃計算的涵蓋門診藥物的平均製造商價格和返點金額，一般情況下，受醫療補助藥品返點計劃影響的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。

此外，在多次推遲後，對製造商多收340B覆蓋實體費用的民事罰款的最終規則於2019年1月1日生效。因此，如果我們有一個經過批准的產品，如果政府發現我們故意和故意向340B覆蓋的實體收取過高的費用，我們可能會受到這樣的處罰。

聯邦法律要求，一家公司要有資格在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分計劃下用聯邦資金支付其產品，以及被某些聯邦機構和受贈人購買，它還必須參加退伍軍人事務部(VA)聯邦供應表(FSS)定價計劃。為了參與，我們將被要求與退伍軍人管理局就我們的產品簽訂FSS合同和其他協議，這些產品可能有資格被稱為“承保藥物”。根據這些協議，我們需要向四大聯邦機構-退伍軍人管理局、國防部(DoD)、公共衞生服務(包括印度衞生服務)和海岸警衞隊-提供我們的產品，價格是根據1992年《退伍軍人醫療法案》(VHCA)第603節規定的聯邦法定最高價格或FCP公式設定的。FCP基於加權平均非聯邦平均製造商價格(Non-FAMP)，製造商被要求每季度和每年向退伍軍人管理局報告這一價格。根據VHCA，明知提供與非FAMP申請相關的虛假信息可能會使製造商因每一項虛假信息而受到懲罰，並可能導致其他潛在的責任，包括《虛假索賠法》下的責任。

FSS合同是聯邦採購合同，包括標準的政府條款和條件、每種產品的單獨定價以及廣泛的披露和認證要求。FSS合同上的所有項目都受標準FSS合同條款的約束，該條款要求在某些情況下降低FSS合同價格，其中定價降至商定的“跟蹤客户”。此外，除了“四大”聯邦機構外，所有其他聯邦機構和一些非聯邦實體都有權購買FSS合同。FSS承包商被允許向四大機構以外的FSS購買者收取不受FCP限制的承保藥品的“協商定價”，此類定價是基於強制性披露承包商的商業“最惠國客户”定價進行協商的。

此外，根據國防部為實施2008財年國防授權法案第703條而發佈的規定，我們的每一種承保藥物都將列在與國防衞生局(DHA)的協議中，根據該協議，當我們的產品由TRICARE零售網絡藥店分發給TRICARE受益人時，我們將同意遵守“四大”定價。更具體地説，我們將同意為此類使用提供回扣(或退款)。公司必須為“承保藥物”產品簽訂DHA協議，以使承保藥物有資格納入國防部處方，並在沒有事先授權的情況下提供給TRICARE受益人。確定返點的公式是在法規和我們的DHA協議中建立的，並基於年度非FAMP和FCP之間的差額(如上所述，這些價格點需要由我們根據VHCA計算)。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，對於商業支付者，不同支付者的藥品覆蓋範圍和報銷可能會有很大差異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，檢查醫療必要性，並審查醫療產品和服務的成本效益。他們還越來越多地實施控制措施來管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。此外，對於在醫生監督下管理的產品，由於此類藥物往往價格較高，獲得保險和適當的補償可能特別困難。此外，產品本身可能會單獨報銷，也可能不會。相反，醫院或主管醫生可能只會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得保險和足夠的報銷。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方保險和報銷可能無法使我們能夠維持足以支付我們成本的價格水平，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。

承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。很難預測聯邦醫療保險覆蓋範圍和報銷政策將如何應用於公司未來獲得營銷批准的產品，而且不同聯邦醫療保健計劃的覆蓋範圍和報銷政策並不總是一致的。此外，私人支付者通常遵循根據聯邦醫療保險建立的保險和補償政策。如果無法獲得報銷或只有有限級別的報銷，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的產品商業化。

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。ACA包括對我們的潛在產品候選產品非常重要的條款：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但兩項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律，其中包括從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，這些州辯稱，如果沒有個人授權，整個ACA是違憲的。最高法院駁回訴訟並未具體裁定《ACA》的合憲性。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響ACA或我們的業務。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改，以減少醫療支出。這些變化包括2011年的預算控制法案，其中包括每財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額削減2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將在2032財年自動減支令的前六個月內繼續有效，除非國會採取進一步行動，但國會暫停2020年5月1日至2022年3月31日期間聯邦醫療保險支出2%的削減除外，由於新冠肺炎公共衞生緊急情況，聯邦醫療保險支出將在2022年3月31日至2022年7月1日期間削減1%。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，根據新的醫療保健立法和監管舉措，支付方法可能會發生變化。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。此外，最近政府對製造商為其商業產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的補償方法。例如，2021年綜合撥款法案包括幾項藥品價格報告和透明度措施，例如要求某些聯邦醫療保險計劃開發工具實時顯示聯邦醫療保險D部分處方藥福利信息，並要求團體和醫療保險發行者向衞生與公眾服務部部長、勞工部長和財政部長報告藥房福利和藥品成本信息。此外，2022年8月，總裁·拜登簽署了《2022年通脹降低法案》(IRA)，該法案對醫療保險計劃進行了實質性改革，包括藥品定價改革和創建新的醫療保險通脹回扣。即，如果根據聯邦醫療保險B和D部分報銷的產品的價格增長快於通脹，愛爾蘭共和軍將對這些產品的藥品製造商徵收通脹回扣；對聯邦醫療保險D部分福利進行修改，從2025年開始，將受益人的年度自付支出上限設為2,000美元，同時對製藥製造商施加新的折扣義務；從2026年開始，在與CMS進行價格談判過程後，為聯邦醫療保險B和D部分涵蓋的固定數量的高支出藥品和生物產品建立一個“最高公平價格”。CMS還採取了實施《利率協議》的步驟，包括：2023年6月30日，發佈指導意見，詳細説明2023年至2024年期間進行的第一輪價格談判的要求和參數，適用於2026年生效的“最高公平價格”條款的產品；2023年8月29日，發佈十種需要進行價格談判的藥物的初始清單；2023年11月17日，發佈指導意見，概述在適用產品折扣低於Medicare Part D製造商折扣計劃要求的分階段階段中，確定某些製造商有資格參與的方法；並於2023年12月14日公佈了一份名單，其中包括48種聯邦醫療保險B部分產品，這些產品在2024年1月1日至2024年3月31日期間，根據愛爾蘭共和軍的通脹回扣條款調整了共同保險費率。此外，2022年10月14日，總裁·拜登發佈了關於降低美國人處方藥成本的行政命令，指示HHS部長考慮是否選擇新的醫療支付和交付模式供CMS創新中心測試，這些模式將降低藥品成本，並促進參加聯邦醫療保險和醫療補助計劃的受益人獲得創新藥物療法。2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，以迴應2022年10月14日的行政命令，其中包括選擇三種潛在的藥物可負擔性和可獲得性模型，由CMS創新中心進行測試。具體地説，該報告涉及：(1)允許D部分贊助商建立“高價值藥物清單”，將某些常見仿製藥的最高共同支付金額設定為2.00美元；(2)以醫療補助為重點的模式，將在CMS、製造商和州醫療補助機構之間建立合作伙伴關係，從而產生基於多個州結果的協議或某些細胞和基因治療藥物；以及(3)調整聯邦醫療保險B部分加速批准計劃藥物的付款金額以推進新療法開發的模式。此外，2022年2月2日，拜登政府表示將繼續致力於癌症登月計劃，該計劃最初於2016年啟動。政府在聲明中指出，該倡議的新目標包括解決不平等問題，以確保更廣泛地獲得尖端癌症療法，並投資於強有力的新治療渠道。為了配合總裁·拜登的癌症登月計劃，2023年6月27日，CMS醫療保險創新中心宣佈了一個新模式-增強腫瘤學模型，旨在讓患者和醫療保險都更容易負擔得起高質量的癌症護理。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府涵蓋特定醫療產品和服務的範圍，並可能限制美國聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額。這可能會導致對我們的候選產品的需求減少或額外的定價壓力。在州一級，各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將任何最終獲得批准的產品商業化。

2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其歐盟成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易，即低價和高價歐盟成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

如果我們可能開發的任何產品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，以及我們可能受到的其他要求。

此外，醫藥產品的分銷還須遵守額外的要求和條例，包括旨在防止未經授權銷售醫藥產品的廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求。

如果我們不遵守任何這些法律或法規要求，我們可能會面臨法律或法規方面的訴訟。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新標記或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制營銷、銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的銷售和製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤或包裝；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權(MA)後才能上市，此外，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

例如，在歐盟，臨牀試驗申請(CTA)必須提交給每個歐盟成員國的主管當局和一個獨立的倫理委員會，分別類似於FDA和IRB。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。一旦CTA獲得歐盟成員國主管當局的批准，並且倫理委員會根據歐盟成員國的要求對在相關成員國(S)進行的試驗給予了肯定的意見，臨牀試驗開發就可以繼續進行。

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和歐盟成員國的法規和國際協調會議(ICH)關於GCP的指南，以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。來自歐盟委員會的額外GCP指南，特別注重可追溯性，適用於先進治療藥物的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定歐盟內的一個實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

在歐盟，《臨牀試驗條例》((EU)第536/2014號)自2022年1月31日起實施，取代和廢除了《臨牀試驗指令》(2001/20/EC)。根據(歐盟)第536/2014號臨牀試驗條例，有一個集中的申請程序，一個歐盟成員國的主管當局帶頭審查申請的第一部分，其中包含科學和醫藥產品文件，而其他國家當局只有有限的參與。第二部分包含國家和患者層面的文件，將由每個歐盟成員國單獨評估。臨牀試驗只有在獲得相關歐盟成員國通過歐盟臨牀試驗信息系統(CTIS)授權(可能有條件)後才能在歐盟成員國啟動。另外，贊助商必須獲得相關的、獨立的道德委員會(S)的積極意見。在從《臨牀試驗指令》到《臨牀試驗條例》的過渡期間，將有一段過渡期，在此期間，以下情況適用：(A)從2023年1月31日起，臨牀試驗贊助商需要使用CTI申請在歐盟/歐洲經濟區啟動新的臨牀試驗；以及(B)從2025年1月31日起，根據《臨牀試驗指令》批准並繼續進行的任何試驗都需要遵守《臨牀試驗條例》，並且其贊助商必須在CTI中記錄有關這些試驗的信息。

對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照GMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

在醫藥產品的開發過程中，EMA和歐盟成員國的主管當局提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式完成的，這是由CHMP提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀試驗以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。對於相關產品未來的任何MAA，建議不具有法律約束力。

我們正在申請延長我們作為中小型企業(SME)在EMA的地位。如果我們成功地保持了目前在EMA的中小企業地位，它將提供行政、監管和財務支持，包括降低科學建議和監管程序的費用。

在歐盟，醫藥產品只有在獲得碩士學位後才能投放市場。為了獲得歐盟監管部門對研究用生物製品的批准，我們必須提交MAA。在美國用於提交《BLA》的申請與在歐盟要求的類似，但除其他外，具體國家的文件要求除外。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。

集中程序產生了一個單一的MA，由歐洲委員會(根據EMA的意見)發佈，在整個歐盟領土上有效。集中程序對以下人類藥物是強制性的：(1)源自生物技術過程，如基因工程；(2)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫。

功能障礙和病毒性疾病，(3)指定的孤兒藥物和/或(4)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。在某些其他情況下，應申請人的請求，也可以使用集中程序。因此，對於我們正在開發的產品，集中化程序將是強制性的。

CAT與CHMP共同負責對ATMP進行評估。禁止酷刑委員會主要負責對非專利藥品管理計劃進行科學評價，並就提交MAA的每個非專利藥品管理計劃的質量、安全性和有效性起草意見草案。考慮到所確定的利益和風險的平衡，CHMP在給出關於產品授權的最終建議時，將考慮禁止酷刑委員會的意見。儘管禁止酷刑委員會的意見草案提交給CHMP進行最終批准，但如果CHMP提供了詳細的科學理由，CHMP可能會偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，併發布了許多指南，包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南就EMA將考慮的與開發和評估ATMP有關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究；應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。

根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。這不包括所謂的計時停頓，在此期間，申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答EMA提出的問題。在審查期結束時，EMA向歐盟委員會提供意見。如果這一意見是有利的，歐盟委員會可能會通過一項決定，授予MA。

MA的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。一旦續期，MA的有效期為無限期，除非歐盟委員會或歐盟成員國主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續展。

在特殊情況下，EMA可能會在不超過150天的時間內(不包括時鐘停頓)對MAA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能有資格獲得一系列快速開發和審查計劃，例如優先藥品(Prime)計劃，該計劃提供類似於美國BTD的激勵措施。Prime是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這並不能得到保證。指定Prime的好處包括在提交MAA之前從EMA任命一名報告員，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程中更早地對產品進行資格鑑定以進行加速審查。

歐盟委員會可能會在獲得完整MA申請所需的全面臨牀數據之前授予所謂的“有條件上市許可”。此類有條件的MA可授予候選產品（包括指定為孤兒藥的藥物），如果（1）候選產品的風險-獲益平衡是積極的;（2）申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據;（3）產品滿足未滿足的醫療需求;以及（4）有關藥品立即上市對公眾健康的益處超過了仍需要額外數據的事實所固有的風險。有條件的MA可能包含MA持有人應履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件的併購協議有效期為一年，如果風險-收益平衡仍然為正，並在評估是否需要增加或修改條件和/或具體義務後，可每年續簽。一旦MA持有人履行了規定的義務，並且完整的數據證實該藥物的益處繼續超過其風險，MA可以轉換為標準MA。上述集中程序的時間表也適用於EMA對有條件MA申請的審查。

歐盟委員會也可以在特殊情況下授予所謂的“銷售許可”。此類MA適用於申請人能夠證明其無法提供正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據的產品，即使在產品獲得批准後也是如此，因為（1）所述產品的預期適應症非常罕見，無法合理地期望申請人提供全面的證據;（2）以目前的科學知識水平，未能提供全面的資料;或（3）收集這些資料會違反普遍接受的醫學道德原則。因此，在特殊情況下，可在遵守某些具體義務的前提下授予併購，這些義務可包括：

在特殊情況下，併購須接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與效益的平衡。授權的延續與年度重新評估掛鈎，負面評估可能導致MA被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，藥品的MA續期遵循與“正常”MA相同的規則。因此，在特殊情況下授予的MA最初為期五年，之後授權將無限期有效，除非EMA決定安全理由值得再延長一次五年。在特殊情況下，不應批准併購，而有條件的併購更為合適。

歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有特定類型人類或動物細胞（如胚胎幹細胞）、由特定類型人類或動物細胞組成或源自特定類型人類或動物細胞（如胚胎幹細胞）的藥品。雖然我們正在開發的產品不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能會禁止或限制我們將我們的產品商業化，即使這些產品已獲得MA。

歐盟還提供了市場排他性的機會。仿製藥的MAA不需要包括臨牀前和臨牀試驗的結果，而是可以參考監管數據專有權已過期的參比產品的MA中包含的數據。在獲得MA後，新的化學實體通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物類似藥申請。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市許可，也可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期滿前，仿製藥或生物類似藥產品不得上市。如果在前八年內批准了比現有療法具有顯著臨牀獲益的新治療適應症，則整體十年市場獨佔期可延長至最長十一年。但是，不能保證產品將被歐盟監管機構視為新的化學實體，產品可能不符合數據排他性。

2023年4月26日，歐盟委員會公佈了修改現行歐盟藥品立法的建議(《歐盟醫藥法評論》)。這些建議包括一項新的指令和一項新的法規(歐盟醫藥法建議)，它將取代目前關於人用醫藥產品的立法，包括關於孤兒醫療產品和兒童用醫藥產品的立法。歐盟藥法審查可能對歐盟創新藥品的監管數據排他性保護(RDP)產生重大影響。如果以目前的形式獲得通過，歐盟醫藥法提案將把目前的數據排他性基線從8年降至6年，並在某些條件下可延長。這種RDP的減少可能導致仿製藥和生物仿製藥更快地進入歐盟市場。

在歐盟獲得孤兒藥物指定的產品一旦被授權為孤兒藥物，就可以獲得十年的市場排他性。在十年的市場專營期內，環保局不能就類似的醫藥產品接受另一項市場專營權申請，或就相同的治療適應症批出專營權或接受延長現有專營權的申請。孤兒藥品還可以在歐盟的兒科研究中獲得額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。在以下情況下，醫藥產品可被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)(A)提出申請時，此類疾病在歐盟影響的比例不超過10,000人中的5%，或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟上市，或者如果存在這種方法，產品將對受這種疾病影響的人產生重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用。孤兒藥物指定申請必須在MAA之前提交。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果當時該指定仍在等待中，則不會

MA已提交。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則可以將十年的市場排他性減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時就相同的適應症向類似產品授予MA：

歐盟藥品法審查可能會對歐盟孤兒藥品的指定以及為開發這些產品提供的激勵措施產生重大影響。如果以目前的形式通過，歐盟醫藥法提案將使歐盟委員會有可能以授權行為的方式減損當前的流行標準，並根據這些條件的特點或其他科學原因對某些條件施加具體標準。歐盟醫藥法提案還建議改變目前的孤兒市場排他性(OME)方法。如果以目前的形式通過，歐盟藥法提案將在大多數情況下縮短OME的持續時間，併為每個新的適應症用單獨的OME週期取代當前系統，以使每個活性物質都有單獨的OME週期。

與美國類似，醫藥產品的銷售授權持有人和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管當局的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和定期提交安全更新報告(PSURs)。

所有新的MAA必須包括一份RMP，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

在授予MA之前和之後，如果不遵守適用於進行臨牀試驗、製造批准、醫藥產品的MA和此類產品的營銷的歐盟和歐盟成員國法律；醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用的法規要求，可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

醫藥產品的廣告和促銷也要遵守有關醫藥產品促銷、與醫生互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業慣例的法律。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性概要一致，因此禁止所有標籤外促銷。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然歐盟指令規定了藥品廣告和促銷的一般要求，但具體要求由每個歐盟成員國的法規管轄，並且可能因國家而異。

與美國的反回扣法令禁令非常相似，歐盟也禁止向醫療保健專業人員提供利益或優勢，以誘使或鼓勵處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。向醫生提供福利或好處受歐盟成員國的國家反賄賂規則管轄。違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。

向某些歐盟成員國的醫療保健專業人員支付的款項必須公開披露。此外，與醫療保健專業人員的協議通常必須事先通知醫療保健專業人員的僱主、其主管專業組織和/或歐盟各成員國的監管機構並獲得其批准。這些要求在歐盟成員國適用的國家法律、行業守則或專業行為守則中有所規定。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政或刑事處罰，包括罰款或監禁。

即使藥品在歐盟獲得了MA，也不能保證該產品的報銷將及時或完全得到保證。政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些醫療保健系統為消費者支付了這些產品的大部分費用。歐盟成員國可以自由限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制人用藥品的價格和報銷水平。一些司法管轄區實行肯定和否定清單制度，根據該制度，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格或報銷水平，或者對負責將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，以便將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他歐盟成員國可能允許公司自行確定藥品價格，但監督和控制公司利潤。總體上，醫療保健成本的下行壓力，特別是處方藥，已經變得非常強烈。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對國內定價造成商業壓力。於二零二一年十二月，有關HTA的規例（EU）2021/2282（HTA規例）獲採納。HTA法規將於2025年1月12日起生效。它取代了目前基於國家當局自願網絡的系統，新框架涵蓋聯合臨牀評估、聯合科學諮詢、確定新興衞生技術以及國家當局的自願合作。HTA法規旨在為歐盟的衞生技術評估提供一個透明和包容的框架，它將幫助歐盟國家確定新技術的有效性和價值，並決定醫療保險公司或衞生系統的定價和報銷。

在歐盟，新藥品的MAA通常必須包括根據EMA兒科委員會（PDCO）同意的兒科研究計劃（PIP）在兒科人羣中進行的研究結果。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症的時間和措施。PDCO可以推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該藥品在成人中的療效和安全性。此外，如果因為產品可能對兒童無效或不安全、產品預期治療的疾病或病症僅發生在成人人羣中，或產品與兒科患者的現有治療相比不具有顯著治療獲益，因此不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據，則PDCO可以免除提供兒科臨牀試驗數據的義務。一旦在歐盟所有成員國獲得MA，並且產品信息中包含了試驗結果，該產品就有資格獲得6個月的補充保護證書延期。

歐盟藥法審查可能會對兒科醫療產品產生重大影響。如果以目前的形式通過，歐盟醫藥法提案將為某些類型的開發引入一個新的循序漸進的兒科調查計劃(PIP)系統，允許提交初始的高水平PIP，隨後在開發的精確階段完成。這種循序漸進的方法所帶來的更大靈活性，可能會被環境管理專員對私營投資夥伴進行更嚴格的審查所抵消。此外，歐盟醫藥法提案可能規定有義務將授權用於兒科適應症的醫藥產品推向已經上市的所有歐盟成員國的市場。

歐洲經濟區個人數據(包括健康數據)的收集和使用受歐盟一般數據保護條例(GDPR)和歐洲經濟區成員國的國家執行立法的管轄。歐盟GDPR適用於在歐洲經濟區成立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。歐盟GDPR確立了適用於個人數據處理的嚴格要求，包括與數據當事人同意的有效性有關的嚴格要求，關於如何使用個人數據的擴大披露，要求對“高風險”處理進行數據保護影響評估，對保留個人數據的限制，處理“特殊類別的個人數據”(包括數據對象的健康和基因信息)的特別規定，強制性數據泄露通知(在某些情況下)，“設計隱私”要求，以及作為處理者的服務提供商的直接義務。歐盟GDPR還禁止將個人數據從歐洲經濟區向歐洲經濟區以外的國家進行國際轉移，除非向歐盟委員會認為擁有足夠數據隱私法的國家進行轉移，或者數據轉移機制已經到位。不遵守歐盟GDPR和歐洲經濟區成員國的相關國家數據保護法的要求可能會導致高達2000萬歐元的罰款或公司上一財年全球年收入的4%，以較高者為準。此外，歐盟GDPR賦予個人在某些情況下的各種數據保護權利(例如，刪除個人數據的權利)，以及數據主體有權要求因違反歐盟GDPR而造成的物質和非物質損害。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，維持對歐盟GDPR的遵守將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守不斷變化的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。這些要求和風險在本年度報告題為“風險因素-與我們的行業和業務運營相關的風險-我們受各種隱私和數據安全法律約束，我們不遵守這些法律可能會損害我們的業務”的章節中有更詳細的闡述。

對於歐盟(或在某些情況下，歐洲經濟區)和美國以外的其他國家，如英國、東歐、拉丁美洲或亞洲國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

截至2023年12月31日，我們有68名全職員工，其中22人擁有博士或醫學學位。在這些全職員工中，52名員工從事研發活動，16名員工從事財務、法律、人力資源、投資者關係、IT、設施和一般管理。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們的員工。我們還高度重視我們團隊的多樣性，包括性別、背景和專業知識，以培養創新文化。我們股權激勵計劃的主要目的是使我們的股東和有資格獲得獎勵的人的利益保持一致，留住並激勵高管、董事、員工和其他服務提供商，並鼓勵他們按照我們的長期最佳利益行事。我們重視我們的員工，並定期評估我們提供的總薪酬，包括養老金繳款、帶薪休假時間和其他福利，以確保我們保持競爭力和對潛在新員工的吸引力。

我們租用了一個擁有約622平方米辦公空間的設施作為我們的主要辦公室，該辦公室位於丹麥哥本哈根北部DK-2200，Ole Maaløes Vej 3號。租約將於2027年12月到期。我們還租用了位於丹麥哥本哈根北部DK-2200的Ole Maaløes Vej 3的實驗室空間。租約將於2027年12月到期。

在美國，我們在紐約租用了一個辦公空間設施，位於紐約州東29街430號，在馬裏蘭州租用了一個實驗室空間設施，位於馬裏蘭州羅克維爾C套房菲捨爾5640號。紐約租約將於2027年1月到期，馬裏蘭州租約將於2027年5月到期。

對於我們的英國團隊，我們租用了位於英國紐波特朗斯通商業園1號的辦公空間。租約將於2025年5月到期。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需求，並將根據需要以商業合理的條件提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴張。

我們於2021年5月25日根據特拉華州法律成立，名稱為IO Biotech，Inc.。我們完成了與首次公開募股(IPO)相關的公司重組，根據該公司重組，IO Biotech APS的所有已發行和已發行股票被交換為IO Biotech，Inc.的A類股票和優先股。作為公司重組的結果，IO APS成為IO Biotech，Inc.的全資子公司。我們是一家控股公司。我們幾乎所有的業務都通過我們的子公司進行。我們的子公司IO Biotech APS是一家在丹麥註冊的公司，最初成立於2014年12月，持有我們的知識產權資產。我們的行政辦公室位於丹麥哥本哈根北部DK-2200，Ole Maaløes Vej 3，我們的電話號碼是+45 7070 2980。我們的網站地址是iobiotech.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，您不應將我們網站上的信息視為本Form 10-K年度報告的一部分。

我們的業務面臨着許多風險。您應仔細考慮本年度報告中包含的以下風險和所有其他信息，以及一般經濟和商業風險，以及我們提交給美國證券交易委員會的任何其他文件。如果以下任何事件實際發生或風險實際發生，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並導致我們普通股的交易價格下降。

我們的經營歷史有限，自成立以來一直出現淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，可能無法持續下去。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，這可能會使我們很難評估到目前為止我們業務的成功，也很難評估我們未來的生存能力。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發和優化我們的技術平臺、確定潛在的候選產品、為我們的候選產品進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗、建立和加強我們的知識產權組合，以及為這些業務提供一般和行政支持。IO102-IO103處於臨牀開發階段，IO112處於臨牀前開發階段，我們的候選產品均未獲準商業化銷售。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，自開始運營以來每年都出現淨虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為8,610萬美元和7,150萬美元。我們預計，如果有的話，也需要幾年時間，才能有一個產品候選產品準備好供監管部門批准和商業化。我們預計在未來幾年和可預見的未來，隨着我們通過臨牀開發來推進我們的候選產品，我們將招致越來越多的運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。

為了實現並保持盈利，我們必須開發一個或多個具有巨大市場潛力的產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，為這些候選產品獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到意想不到的費用、困難、複雜、延誤等已知和未知的挑戰。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力，我們將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們將需要獲得大量的額外資金來完成我們候選產品的開發和商業化。如果我們無法在需要時籌集到這筆資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或其他業務。

自成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，並預計未來幾年我們的支出將大幅增加。生物製藥候選產品的開發，特別是免疫腫瘤學候選產品的開發，是資本密集型的。隨着我們的候選產品進入臨牀前研究和臨牀試驗並取得進展，我們將需要大量額外資金來擴大我們的臨牀、監管、質量和製造能力。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與營銷、銷售、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。

截至2023年12月31日，我們擁有1.432億美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們估計我們現有的現金和現金等價物將足以支付我們到2025年第四季度的運營費用和資本支出需求。然而，我們現有的現金和現金等價物可能不足以通過監管機構的批准為我們的任何候選產品提供資金，我們將需要籌集大量額外資本來完成我們候選產品的開發和商業化。

我們的這些估計是基於可能被證明是不正確的或需要因商業決策而進行調整的假設，我們可以比目前預期的更快地利用我們的可用資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，其中一些因素不是我們所能控制的，包括：

我們將需要額外的資金來實現我們的業務目標。額外的資金可能不會及時、以優惠的條件或根本不能獲得，而且如果籌集到這些資金，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化以及最近美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響。如果我們無法籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫削減我們計劃的業務和我們增長戰略的追求。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的贈款、合作、許可或其他類似安排)為我們的運營提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們普通股持有人的權利產生不利影響。如果有額外的債務融資，可能涉及的協議包括進一步限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如進一步限制我們產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息的能力。

如果我們通過與第三方合作或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們所有的候選產品都處於臨牀開發或臨牀前開發中。如果我們無法通過臨牀開發推進我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

不能保證IO102-IO103的臨牀試驗或我們候選產品的任何其他未來臨牀試驗將成功或將產生積極的臨牀數據，我們可能不會獲得FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或其他監管機構對我們任何候選產品的上市批准。我們向FDA提交IND的經驗有限。不能保證FDA會允許我們未來的任何IND，包括IO112的任何IND，及時生效或根本不生效。如果沒有候選產品的IND，我們將不被允許在美國進行該候選產品的臨牀試驗。

生物製藥開發是一個困難、漫長、耗時、昂貴和不確定的過程，在我們臨牀試驗的任何階段都可能出現延遲或失敗。例如，在我們的臨牀試驗中，我們經歷了比預期更長的臨牀試驗站點激活和患者登記的準備時間。如果我們的候選產品未能獲得監管部門的批准，我們將無法對我們的候選產品進行商業化和營銷。我們候選產品的開發是否成功將取決於許多因素，包括：

其中許多因素是我們無法控制的，包括充分完成臨牀測試所需的時間、監管提交程序以及對我們知識產權的潛在威脅。即使我們花費大量時間和資源尋求監管部門的批准，我們的候選產品也可能永遠不會獲得監管部門的批准。如果我們沒有及時實現這些因素中的一個或多個，或者根本沒有達到這些因素，或者沒有任何其他影響生物製藥產品成功開發的因素，我們可能會經歷重大延誤或無法成功開發我們的候選產品，這將對我們的業務造成實質性損害。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。我們在臨牀試驗中推進的任何候選產品，包括IO102-IO103，可能不會在以後的臨牀試驗中獲得有利的結果，如果有的話，也不會獲得上市批准。

藥物和生物製品的研發風險極大。在進入開發過程的候選產品中，只有一小部分獲得了市場批准。在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試的結果還不確定。我們的候選產品開發戰略可能面臨不可預見的挑戰，我們不能保證我們最終將在當前和未來的臨牀試驗中取得成功，或者我們的候選產品將能夠獲得監管部門的批准。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。例如，候選產品在人體試驗中表現出不可預見的安全性或有效性問題並不少見，儘管在臨牀前動物模型中取得了良好的結果。特別是，雖然IO102-IO103聯合抗PD-1單抗在哥本哈根赫列夫大學醫院的30名轉移性黑色素瘤患者的1/2期試驗中進行了研究，但我們不知道IO102-IO103在我們正在進行的將IO102-IO103與抗PD-1單抗聯合治療晚期黑色素瘤患者的第三階段臨牀試驗中將如何表現，我們也不知道正在進行的第二階段籃子試驗IOB-022、我們的正在進行的第二階段籃子試驗IOB-032或未來的臨牀試驗中的候選患者將如何表現。我們候選產品的臨牀前和臨牀測試的未來結果也不太確定，因為我們T-Win®平臺的方法具有新穎性和相對未經測試的性質。一般來説，臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括研究設計、劑量選擇、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。因此，臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。生物製藥行業的一些公司，包括免疫腫瘤學公司，由於缺乏療效或不良安全性狀況，在臨牀試驗的推進方面遇到了挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。

我們的候選產品基於針對高度免疫抑制的腫瘤微環境的新技術，這使得很難預測候選產品開發的結果、時機和成本以及獲得監管批准的可能性。

我們將研發精力集中在使用我們T-WIN平臺的候選產品上，我們未來的成功取決於這種方法的成功開發。我們的候選產品針對的是高度免疫抑制的腫瘤微環境。我們尚未、也可能不會成功地證明基於我們的平臺技術的任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得市場批准時的有效性和安全性，並且使用我們的平臺技術可能永遠不會產生適銷對路的產品。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴或建立我們自己的商業製造能力方面遇到延誤，這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成臨牀試驗或將任何產品商業化。

此外，FDA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更難預測，成本更高，時間也更長。

不能保證我們的產品提供的方法會得到醫生或患者的廣泛接受，也不能保證政府機構或第三方醫療保險公司願意為推薦的候選產品提供報銷保險。由於我們目前的候選產品和未來的任何候選產品都將代表着治療各種疾病的新方法，因此無論如何，可能很難準確估計這些候選產品的潛在收入。因此，我們可能會花費大量資金，試圖為商業市場不確定的候選產品獲得批准。我們成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。我們還沒有足夠的信息來可靠地估計將商業製造我們目前的候選產品的成本，而製造這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生重大和不利的影響。如果我們不根據我們的方法成功地開發產品並將其商業化，或為生產我們產品的材料找到合適和經濟的來源，我們將無法盈利，這將對我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

腫瘤學行業也在快速發展，我們的競爭對手可能會引入新技術，提高對癌症的免疫反應，從而使我們的技術過時或吸引力下降。在我們候選產品的開發週期中的任何時間點都可能出現新技術。

我們正在研究IO102-IO103在黑色素瘤和其他實體腫瘤的臨牀試驗中，我們的第三個候選產品IO112針對的是一種名為精氨酸酶1的免疫耐藥途徑，該途徑在實體癌症適應症中高度表達。如果我們的候選產品在固體腫瘤微環境中沒有表現出任何功能，我們的發展計劃、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

雖然我們計劃開發用於實體腫瘤的候選產品，包括IO102-IO103和IO112，但我們的候選產品可能在實體腫瘤微環境中不顯示任何功能。由於免疫抑制細胞的存在、體液因素和獲取營養物質的限制等因素，實體瘤細胞生長的細胞環境通常對T細胞不利。我們的候選產品可能無法接觸到實體腫瘤，即使他們接觸到了，也可能無法在敵對的腫瘤微環境中發揮抗腫瘤作用。此外，在實體腫瘤環境中，我們候選產品的安全性可能有所不同。因此，我們的候選產品可能不會在實體腫瘤中表現出療效。如果我們不能使我們的候選產品在實體腫瘤中發揮作用，我們的發展計劃、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

我們在臨牀試驗地點的激活以及臨牀試驗中患者的登記和/或保留方面已經並可能在未來遇到延遲或困難，這可能會推遲或阻止我們獲得必要的監管批准。

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者。患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括臨牀試驗地點的激活、患者羣體的規模和性質，以及與競爭對手對有資格進行臨牀試驗的患者的競爭，競爭對手可能正在對正在開發的候選產品進行臨牀試驗，以治療與我們的一個或多個候選產品相同的適應症，或者針對我們正在開發候選產品的條件而批准的產品。

由於患者登記的時間比預期的長或患者撤回，試驗可能會受到延遲的影響。由於公共衞生突發事件以及CRO、預期臨牀試驗地點和其他方面的資源限制，我們在臨牀試驗地點激活和患者登記方面的準備時間可能比預期的要長。此外，我們的臨牀試驗的登記時間可能比預期的要長，因為目前正在一線環境中研究其他單一療法和聯合療法。如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，以充分支持我們的研究，或者FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或類似的外國監管機構的要求，我們可能無法為我們的候選產品啟動或繼續臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。科目收生受其他因素影響，包括：

FDA還可能修改或加強臨牀試驗要求，這可能會影響患者的登記和保留。2023年8月，FDA發佈了一份指導文件，《知情同意，針對IRBs、臨牀研究人員和贊助商的指導意見》，它取代了過去的指導意見，並最終確定了關於知情同意的指導意見草案。FDA的新指南提出了不斷變化的知情同意要求，這可能會影響臨牀試驗中患者的招募和保留。對患者招募和留住的影響可能會阻礙或推遲臨牀試驗，這可能會增加成本並推遲臨牀計劃。

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們對它們的表現的影響將是有限的。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“頂線”和初步結果可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的臨時頂線或初步結果。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或最重要的結果也仍然受到審計和核查程序的制約，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，我們報告的中期和初步數據可能與相同試驗的未來結果不同，或者一旦收到並充分評估了其他數據，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格，應謹慎查看，直到最終數據可用。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)和類似的外國機構的監管批准過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們不能為我們的候選產品獲得所需的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)和類似的外國監管機構獲得批准或其他上市授權所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的酌情決定權。此外，批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選產品的監管批准，而且我們可能永遠不會獲得監管部門對我們未來可能尋求開發的任何產品的批准。在我們獲得FDA的監管批准之前，我們或任何當前或未來的合作伙伴都不能在美國銷售任何候選藥物產品，在我們獲得歐盟委員會的MAA(根據EMA的建議)之前，我們不能在歐盟銷售它，或者在我們獲得藥品和保健產品監管機構(MHRA)的監管批准或其他國家/地區所需的監管批准之前，我們不能在英國銷售它。到目前為止，我們只與FDA和EMA分別就臨牀開發計劃或美國和歐盟境內任何候選產品的監管批准進行了有限的討論。此外，我們還沒有與其他可比的外國當局就臨牀開發計劃或這些司法管轄區以外的任何候選產品的監管批准進行討論。

在獲得批准在美國或國外將任何候選藥物產品商業化之前，我們必須根據嚴格控制的臨牀試驗證據，並使FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或其他外國監管機構滿意地證明，這些候選藥物對於其預期用途是安全有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA、歐盟委員會(基於EMA的建議)和其他類似的外國監管機構的批准。FDA或歐盟委員會(根據EMA的建議)還可能要求我們在批准之前或之後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們臨牀開發計劃的要素。

我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功地完成了FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或外國監管部門的審批程序，並已商業化。漫長的審批和營銷授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准和營銷授權來營銷我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

在歐盟，EMA的高級治療委員會(CAT)負責評估高級治療藥物(ATMP)的質量、安全性和有效性。ATMP包括基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物。CAT的作用是準備一份關於基因治療候選藥物上市授權申請的意見草案，提交給EMA的人用藥品委員會(CHMP)最終通過。在歐盟，ATMP的制定和評估遵循歐盟的相關指導方針。歐盟委員會或EMA可能會發布有關ATMP開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

我們投入了大量的時間和財力來開發我們的臨牀和臨牀前候選產品。我們的業務取決於我們能否及時成功完成IO102-IO103、IO112和任何未來候選產品的臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門的批准，並在獲得批准的情況下成功將其商業化。

即使我們最終完成臨牀測試，並獲得IO102-IO103、IO112或任何未來候選產品的BLA或其他類似的外國營銷申請的批准，FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或其他類似的外國監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現而批准或批准其他營銷授權。FDA、歐盟委員會(基於EMA的建議)或其他類似的外國監管機構也可能批准或授權銷售比我們最初要求的更有限的適應症或患者羣體的候選產品，而FDA、歐盟委員會(基於EMA的建議)或其他類似的外國監管機構可能不會批准或授權我們認為對於候選產品成功商業化所必需或適宜的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他營銷授權方面的任何延誤都會推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

此外，FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或上述其他類似的外國監管機構和監管審查委員會可能會改變他們的政策，發佈額外的法規或修訂現有法規，或採取其他行動，這可能會阻止或推遲我們未來正在開發的產品的批准。此類政策或法規變化可能會對我們施加額外要求，可能會推遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何營銷授權的能力。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性，或者在我們的候選產品的開發過程中可能發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止、推遲或限制我們候選產品的監管批准範圍，限制它們的商業化，增加我們的成本，或者有必要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

為了獲得我們候選產品商業化銷售所需的監管批准，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品用於每個目標適應症都是安全有效的。這些試驗既昂貴又耗時，其結果本身也不確定。在開發過程中，故障隨時可能發生。臨牀前研究和臨牀試驗往往無法證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性或有效性，而且大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得批准。

我們可能無法根據充分和良好控制的試驗證據，並令FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或類似的外國監管機構滿意地證明，我們的候選產品對於其預期用途是安全和有效的。

免疫腫瘤學治療可能發生的不良反應和不良副作用可能是嚴重的。例如，我們已經向FDA報告了IOB-012試驗向FDA報告的一些嚴重的和意想不到的可疑不良反應，涉及肺結核、小腸結腸炎、低血容量性休克和糖尿病酮症酸中毒。作為正在進行和計劃中的試驗的常規安全監測和藥物警戒評估的一部分，我們繼續審查數據並執行額外的評估，這取決於對現有數據的評估，我們可能決定或被要求執行額外的臨牀前研究，或者停止或推遲我們的候選產品的進一步臨牀開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，這些不良副作用或其他特徵不太普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。

我們的臨牀試驗也可能被暫停或終止，FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使這種情況沒有發生，嚴重反應的報告也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們的候選產品在臨牀試驗中與副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將其開發限制在更狹窄的用途上，在這些用途中，副作用或其他特徵從風險-收益的角度來看不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)、機構審查委員會(IRB)或倫理委員會(EC)是當地機構委員會或委員會(視情況而定)，它們審查、批准和監督作為參與臨牀試驗的機構進行的基礎和臨牀研究，或類似的外國監管機構，也可能要求我們基於安全信息暫停、停止或限制我們的臨牀試驗，或者我們對我們的候選產品進行額外的動物或人體研究，這些研究是我們沒有計劃或預期的。這些發現可能會進一步導致監管機構無法為我們的候選產品提供營銷授權，或者限制批准的適應症的範圍(如果獲得批准)。許多在早期測試中最初表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙該候選產品的進一步開發。

作為一個組織，我們從來沒有進行過關鍵的臨牀試驗，我們可能無法對我們可能開發的任何候選產品進行這樣的試驗。

我們需要成功地完成符合FDA或類似外國監管機構批准要求的臨牀試驗，稱為關鍵試驗，將IO102-IO103、IO112、IO170或任何未來的候選產品推向市場。進行併成功完成關鍵臨牀試驗是一個複雜的過程。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致BLA提交和批准IO102-IO103、IO112、IO170或未來的候選產品。為了做到這一點，我們將需要擴大我們的臨牀開發和監管能力，而我們可能無法招聘和培訓合格的人員。我們還預計將繼續依賴第三方進行關鍵的臨牀試驗。我們還可能需要比競爭對手更多的時間和更大的成本，並且可能無法成功獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。

候選產品的一些數據來自在美國、歐盟和英國以外進行的臨牀試驗，FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

雖然我們認為，在30名轉移性黑色素瘤患者中，IO102-IO103聯合抗PD-1單抗進行的1/2期試驗的患者羣體代表了我們打算在美國標記的IO102-103候選產品人羣，但該試驗是在歐洲進行的，我們正在進行的IOB-013/KN-D18和IOB-022試驗包括美國以外的地點，未來我們可能會在美國、歐洲和英國以外的地方進行更多試驗。FDA接受在美國境外或其他司法管轄區進行的臨牀試驗的數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。同樣，歐洲委員會(根據EMA的建議)和其他同等的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的審判的數據。如果來自外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(1)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(2)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合良好臨牀實踐(GCP)規定；(3)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。一般來説，在美國境外進行的任何臨牀試驗的患者羣體必須代表我們打算在美國為其貼上候選產品標籤的人羣。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構對臨牀試驗也有類似的審批要求。此外，此類審判將受制於進行審判的外國司法管轄區所適用的當地法律。不能保證FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或任何類似的外國監管機構會接受在適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的候選產品在適用司法管轄區得不到商業化批准。

FDA對任何候選產品進行突破性治療指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

IO102-IO103聯合抗PD-1單抗治療一線轉移性黑色素瘤患者已獲得FDA批准的BTD。未來，我們還可以為我們的候選產品或計劃申請BTD，或在外國司法管轄區(如果有)申請同等的BTD。突破性療法被定義為一種產品候選，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品候選可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品，如果在提交BLA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

BTD是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合BTD的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，收到產品候選的突破性治療指定，包括在一線轉移性黑色素瘤患者中聯合使用抗PD-1單抗的突破性治療指定IO102-IO103，可能不會導致比根據傳統FDA程序考慮批准的產品更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使在候選產品符合突破性療法的條件後，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或者可能決定不縮短FDA審查或批准的時間段。

我們可能會根據加速審批路徑為我們的候選產品提交BLA。如果我們無法通過美國的加速審批途徑獲得我們的生物候選藥物的許可，我們可能需要進行超出我們目前預期的其他非臨牀和臨牀研究和試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用、降低獲得的可能性和/或推遲獲得必要的上市批准的時間。即使我們通過加速審批計劃獲得了FDA的許可，如果任何所需的驗證性上市後試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤回批准.

我們可以根據加速審批途徑為我們的IO102-IO103、IO112或任何其他候選產品尋求批准。對於任何批准上市的產品，我們必須向FDA和外國監管機構提供臨牀數據，充分證明產品的安全性、有效性、純度和效力符合BLA或其他相應監管文件中申請的適應症。加速審批路徑是FDA使用的幾種方法之一，目的是使處方藥和生物製品更快地用於嚴重或危及生命的疾病的治療。美國食品藥品監督管理局第506(C)條規定，FDA可加速批准“一種嚴重或危及生命的疾病的產品，條件是確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效，且考慮到該疾病的嚴重性、罕見性或流行率以及可用或缺乏替代治療，可合理預測對不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。”然而，通過加速批准途徑獲得批准通常需要申請人進行額外的上市後臨牀試驗，以驗證和描述該產品的臨牀益處。通常，當上市後的臨牀試驗表明該產品提供了具有臨牀意義的積極治療效果時，即對患者的感覺、功能或生存方式的影響時，就會驗證臨牀益處。如果這種驗證性上市後試驗不能確認該產品的臨牀特徵或風險和益處，FDA可能會撤回對該產品的批准。

FDA對通過加速批准途徑的批准擁有廣泛的自由裁量權，即使我們認為加速批准途徑適合我們的候選產品，我們也不能向您保證FDA最終會同意。此外，即使我們確實通過加速審批途徑獲得了批准，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。

即使我們通過加速審批途徑獲得對我們一個或多個候選產品的批准，我們也將受到嚴格的上市後要求，可能包括完成FDA可能要求的一個或多個驗證性上市後試驗，以驗證產品的臨牀益處，並在分發之前向FDA提交所有宣傳材料。FDA可以出於多種原因尋求撤回批准，包括如果我們沒有進行任何必要的盡職調查的驗證性上市後試驗，我們的驗證性上市後試驗沒有確認預期的臨牀益處，其他證據表明產品在使用條件下不安全、有效、純淨或有效，或者我們傳播FDA發現的虛假和誤導性的宣傳材料。

此外，國會最近對加速審批途徑進行了修改，這可能會影響我們獲得加速批准的能力，或者在我們確實獲得加速批准的情況下增加與上市後要求相關的負擔。特別是，FDA必須為獲得加速批准的產品規定所需的批准後研究的某些條件，其中可能包括登記目標和里程碑，包括在生物製劑獲得許可時完成研究的目標日期。FDA還可能要求在加速批准時或在此類生物製品加速批准後的特定時間段內進行批准後研究。

在獲得或無法通過加速審批途徑獲得、批准或許可方面的任何延誤，或在維持加速審批途徑下授予的批准或許可方面的任何問題，都將推遲或阻止我們產品的商業化，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流和前景產生重大不利影響。

即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到上市後研究要求、營銷和標籤限制，如果在批准後發現意外的安全問題，甚至可能會召回或退出市場。此外，如果我們不遵守監管要求，我們可能會受到懲罰或採取其他執法行動。

如果FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、儲存、廣告、促銷、進出口、記錄保存、監控和報告將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和上市，以及繼續遵守我們在批准後進行的任何臨牀試驗的現行良好製造規範要求(CGMP)和GCP要求。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後研究的要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測該產品的安全性和有效性的監測。

FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

在歐盟，歐盟委員會(基於EMA的建議)將要求制定同等的風險管理計劃。FDA、歐盟委員會、EMA和其他類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們預計，我們目前的候選產品和任何未來的候選產品將與第三方藥物或生物製品結合使用，其中一些仍在開發中，我們對此類藥物或生物製品的供應、監管狀態或監管批准的控制有限或沒有控制權。

我們的T-Win®平臺針對TME中的免疫抑制宿主和腫瘤細胞，啟動激活宿主免疫系統的動態過程，這一反應可被同時或後續治療進一步用作檢查點抑制劑，如主要的PD-1單抗、Pembrolizumab和nivolumab。因此，預計我們的候選產品如果獲得批准，將與第三方藥物或生物製品結合使用。例如，在哥本哈根赫列夫大學醫院對30名轉移性黑色素瘤患者進行了1/2期試驗，研究了IO102-IO103與抗PD-1單抗的聯合應用，我們正在進行3期臨牀試驗，即IOB-013/KN-D18試驗，將IO102-IO103與培溴利珠單抗聯合用於一線晚期黑色素瘤患者。我們是否有能力開發和最終商業化我們當前的候選產品以及與培布羅利珠單抗、nivolumab或任何其他檢查點抑制免疫療法聯合使用的任何未來候選產品，將取決於我們以臨牀試驗的商業合理條款獲得此類藥物或生物製品的能力，以及如果獲得批准，這些藥物或生物製品可與商業化產品一起使用的能力。我們不能確定當前或潛在的未來商業關係是否會以商業上合理的條件或根本不為我們提供穩定的此類藥物或生物製品供應。

任何未能維持或進入新的成功商業關係，或在市場上購買Checkpoint Inhibitor免疫療法或其他對照療法的費用，都可能推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將當前候選產品和任何未來候選產品開發為商業可行療法的能力。如果發生其中任何一種情況，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景都可能受到實質性的損害。

此外，與另一種產品或候選產品一起使用的候選產品的開發可能會帶來單一代理候選產品所不面臨的挑戰。我們目前正在開發IO102-IO103和IO112，並可能開發其他未來的候選產品，與檢查點抑制劑和其他療法結合使用。FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這類試驗的結果可能表明，以前任何積極的試驗結果都應歸因於聯合療法，而不是我們目前的候選產品和任何未來的候選產品。如果在不同的試驗中使用不同的組合療法來研究我們的候選產品，那麼我們候選產品的試驗結果也可能有很大的不同--例如，如果我們在一項試驗中使用一種抗PD-1單抗而在另一項試驗中使用不同的抗PD-1單抗來研究我們的候選產品。此外，在產品批准後，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求相互結合使用的產品必須交叉標記以供聯合使用。在我們對其他產品沒有權利的範圍內，這可能需要我們與第三方合作來滿足這樣的要求。此外，如果我們獲得上市批准，與另一種產品相關的開發可能會影響我們對該組合的臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括改變其他產品的安全性或有效性，改變批准產品的可用性、質量、製造和供應問題，以及改變護理標準。

如果我們的任何合作者或供應商不能繼續以商業合理的條款供應他們的產品，我們將需要確定獲得此類檢查點抑制免疫療法的替代方案。此外，如果任何合作者或供應商的產品供應中斷、延遲或無法向我們提供，我們的臨牀試驗可能會被推遲。如果我們無法獲得替代供應，或無法以商業合理的條件這樣做，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景可能會受到實質性損害。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須優先安排我們的研究計劃，並需要將我們的發現和開發重點放在選定的候選產品和適應症上。由於潛在候選產品的廣度以及我們相信可以使用我們的平臺技術來追求的跡象，正確地確定我們的研究和開發活動的優先順序對我們來説尤為重要。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們還可能通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。

我們的成功在很大程度上取決於我們有限數量的候選產品的成功。如果這些候選藥物中的任何一個在臨牀試驗中失敗或未被批准商業化，我們創造收入和實現盈利的能力可能會受到影響。

我們預計最初將專注於我們的領先雙表位IO102-IO103的開發。我們還希望繼續開發我們的其他候選產品IO112和IO170。然而，我們戰略的一個關鍵部分是繼續利用我們的T-Win®平臺進行其他候選產品的臨牀開發。為任何未來的候選產品開發、獲得市場批准並將其商業化將需要大量額外資金，並將面臨藥物產品開發固有的失敗風險。我們不能向您保證，我們將能夠在開發過程中成功推進任何未來的候選產品。

即使我們獲得FDA、歐盟委員會(根據EMA的建議)或類似的外國監管機構的批准，銷售任何未來用於治療腫瘤的候選產品，我們也不能保證任何此類候選產品將成功商業化，被市場廣泛接受，或比其他商業上可用的替代產品更有效。如果我們不能成功地開發和商業化更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景可能會受到實質性的損害。

招募患者的困難可能會推遲或阻止我們當前候選產品和任何未來候選產品的臨牀試驗。我們可能會發現很難招募患者參加我們正在進行的臨牀試驗或我們可能進行的任何後續試驗，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。例如，在我們的臨牀試驗中，我們經歷了比預期更長的臨牀試驗站點激活和患者登記的準備時間。

確定並使患者有資格參與我們目前的候選產品和任何未來候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的完成時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們當前候選產品和任何未來候選產品的速度，如果由於其他不可預見的因素在登記或保留患者方面遇到困難，我們可能會在臨牀試驗中遇到延誤。如果我們無法根據FDA、EMA或美國以外的類似外國監管機構的要求，找到、招募和保留足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們當前的候選產品和任何未來候選產品的臨牀試驗。例如，新冠肺炎影響了我們啟動臨牀站點以及招募、登記和留住患者的能力，或者類似的公共衞生突發事件可能會從臨牀試驗中分流醫療資源。此外，我們的一些競爭對手正在進行候選產品的臨牀試驗，這些候選產品與我們當前的候選產品具有相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以參加我們競爭對手的候選產品或未來候選產品的臨牀試驗。

除了競爭性試驗環境，我們計劃的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的研究參與者池，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，以確保他們的癌症足夠嚴重或不太嚴重，不能將他們納入研究。此外，尋找病人的過程可能會被證明是昂貴的。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，這是因為所研究的候選產品的已知風險和好處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者的臨牀試驗地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究，招募患者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭與我們當前候選產品和任何未來候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭可能會減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加我們的競爭對手正在進行的臨牀試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這可能會減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持這些患者在我們的臨牀試驗中的登記。

如果我們的當前候選產品和任何未來候選產品的臨牀試驗延遲完成或終止，我們當前候選產品和任何未來候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。

我們未來的增長在一定程度上取決於我們滲透多個市場的能力，在這些市場中，我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們是否有能力將我們的候選產品在美國、歐洲、英國和我們保持商業化權利的其他國家/地區的市場上商業化。隨着我們開始在多個市場商業化我們的候選產品，如果獲得批准，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

與國際業務相關的這些和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生不利影響。我們的產品或候選產品（如果獲得批准）的未來銷售將取決於政府衞生行政部門、分銷商和其他組織的採購決定和報銷。由於影響全球經濟、信貸和金融市場的不利條件，包括因政治不穩定、地緣政治衝突或其他原因造成的中斷，這些組織可能會推遲採購，可能無法履行其採購或報銷義務，或可能影響我們產品或我們未來批准商業化的任何候選產品的里程碑付款或特許權使用費。倘任何該等風險成為現實，則可能對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績產生重大不利影響。

我們的候選產品的生產是複雜的，我們可能會遇到生產困難，特別是在工藝開發或擴大我們的生產能力方面。如果我們遇到此類困難，我們為臨牀試驗提供候選產品或為患者提供產品（如果獲得批准）的能力可能會延遲或停止。

我們尚未以商業規模生產或加工我們的候選產品，並且可能無法對我們的任何候選產品進行生產或加工。我們可能會在生產中遇到困難，特別是在擴大或縮小規模、驗證生產過程以及確保製造過程的高可靠性方面。這些問題可能包括物流和運輸的延誤或故障，生產成本和產量的困難，質量控制和產品測試，操作員錯誤，缺乏合格人員，以及未能遵守嚴格執行的聯邦，州和外國法規。

此外，如果在我們的候選產品供應或生產設施中發現污染物，則該等生產設施可能需要關閉一段較長的時間，以調查和補救污染。我們無法向您保證，與我們候選產品的生產有關的任何這些或其他問題將來不會發生。臨牀試驗供應的任何延遲或中斷可能會延遲臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗項目相關的成本，並且根據延遲時間，我們需要以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。

生產設施還需要進行調試和驗證活動，以證明其按設計運行，並接受FDA、歐盟成員國（由EMA協調）和其他類似外國監管機構的政府檢查。如果我們無法按照監管機構可接受的規格可靠地生產產品，我們可能無法獲得或維持生產產品所需的批准。此外，生產設施可能無法在我們的候選產品商業推出之前或之後通過政府檢查，這將導致重大延誤和補救監管機構發現的任何缺陷所需的額外成本。任何這些挑戰都可能延遲臨牀試驗的完成，需要橋接臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，延遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務，財務狀況，經營業績和增長前景產生不利影響。

由於候選產品是通過臨牀前研究到後期臨牀試驗進行開發，以獲得批准和商業化，因此開發計劃的各個方面（如製造方法和配方）通常會在此過程中進行更改，以優化工藝和結果。任何這些變更都可能導致我們當前的候選產品或任何未來的候選產品表現不同，並影響計劃的臨牀試驗或使用變更材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。此類變更還可能需要進行額外的檢測，或通知FDA、歐盟委員會、EMA或類似的外國監管機構或獲得其批准。這可能會延遲臨牀試驗的完成，需要進行橋接臨牀試驗或研究，需要重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，延遲批准我們目前的候選產品和任何未來的候選產品和/或危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

即使我們獲得了FDA、歐盟委員會的上市許可，（根據EMA的建議）或其他類似的外國監管機構，並且能夠啟動我們的臨牀階段候選產品或我們開發的任何其他候選產品的商業化，候選產品可能無法獲得醫生、患者、醫院（包括藥房主任、癌症治療中心）和第三方付款人，最終可能不會取得商業成功。如果我們的候選產品被批准用於商業銷售，其市場接受程度將取決於多個因素，包括：

我們努力教育醫生、患者、第三方付款人和醫療界的其他人瞭解我們候選產品的好處，如果獲得批准，可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於候選產品的複雜性和獨特性，這些工作可能需要比通常所需更多的資源。由於我們預計候選產品的銷售（如果獲得批准）將在可預見的未來產生我們幾乎所有的產品收入，因此候選產品未能獲得市場認可將損害我們的業務，並可能要求我們尋求額外的融資。即使我們的候選產品（如獲批准）獲得市場認可，倘推出的新產品或技術較我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時，我們可能無法維持市場認可度。

由於不利的定價法規或第三方覆蓋和報銷政策，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化（如果獲得批准），這可能使我們難以有利可圖地銷售我們的候選產品。

從政府或其他第三方付款人獲得產品的承保和報銷批准是一個耗時且成本高昂的過程，結果不確定，這可能需要我們向付款人提供使用我們產品的科學，臨牀和成本效益數據。對於新批准的產品，在獲得此類覆蓋和報銷方面可能會出現重大延遲，並且可能無法獲得覆蓋，或者可能比FDA或其他類似的外國監管機構批准的產品的用途更加有限。此外，獲得承保和報銷的資格並不意味着在所有情況下都將為產品支付費用，也不意味着產品的費率將涵蓋我們的成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。新產品的臨時報銷水平（如適用）也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因產品的使用和使用的臨牀環境而異，可能會基於已為較低成本產品設定的報銷水平，也可能會納入其他服務的現有付款。產品的淨價可能會因政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣、任何未來限制藥品價格的法律以及任何未來放寬目前限制從可能以低於美國的價格銷售產品的國家進口產品的法律而降低。

新批准產品的保險範圍和報銷存在重大不確定性。在美國，第三方付款人之間沒有統一的保險和報銷政策。第三方支付者在制定報銷政策時往往依賴於醫療保險覆蓋範圍政策和支付限制，但除了醫療保險覆蓋範圍和報銷決定外，他們也有自己的方法和審批流程。因此，一個第三方付款人決定為產品提供保險並不能保證其他付款人也會為產品提供保險。

第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

我們不能確保我們商業化的任何產品都可以報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何產品的需求和價格。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。為治療自己的病情而服用處方藥的患者及其開處方的醫生，通常依賴第三方付款人來報銷與這些藥物相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，承保範圍和充分的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代產品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新產品。

對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身可能會單獨報銷，也可能不會。相反，醫院或主管醫生可能只會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。此外，負責管理聯邦醫療保險計劃的聯邦機構CMS會不時修訂支付給醫療保健提供者的報銷金額，包括聯邦醫療保險醫生收費表和醫院門診預期付款系統，這可能會導致醫療保險付款減少。

我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療保健成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序以及其他治療。因此，為新產品的成功商業化設置了越來越高的壁壘。此外，通過和實施任何未來的政府成本控制或其他醫療改革舉措，可能會對我們可能收到的任何經批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

在美國以外，許多國家要求產品的銷售價格獲得批准後才能上市，而定價審查期只有在獲得營銷或產品許可批准後才開始。為了在其中一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使這些候選產品獲得了市場批准。

美國以外的國家的報銷和醫療支付制度差異很大，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在歐盟和英國，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。除了繼續對價格和成本控制措施施加壓力外，歐盟、英國或歐盟成員國的立法發展可能會導致大量額外要求或障礙，可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國和聯合王國的醫療預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品的定價和報銷進行了限制。再加上希望在這些國家開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這些對定價和報銷的限制可能會阻止或推遲我們候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。

我們無法預測美國、歐盟、英國或任何其他司法管轄區未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

如果這些司法管轄區的監管機構制定的價格或補償標準對我們或我們的合作者沒有商業吸引力，我們的收入和我們產品在這些國家的潛在盈利能力將受到負面影響。

如果我們的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們專注於癌症治療方法的開發。我們對有可能從我們的候選產品治療中受益的潛在患者羣體的預測是基於估計，包括估計的特定形式癌症的發病率。如果我們的任何估計不準確，我們的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少，並對我們的業務產生不利的實質性影響。

如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們將無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何批准產品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，這將是昂貴和耗時的，或者將這些職能外包給其他第三方。未來，我們可能會選擇建立一個集中的銷售和營銷基礎設施，以便在我們的一些候選產品獲得批准後銷售或與我們的合作伙伴一起參與銷售活動。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。可能會阻礙我們將未來產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，我們不能向您保證，這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或投入必要的資源和注意力有效地銷售和營銷任何未來的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

如果獲得批准，FDA、歐盟委員會(基於EMA的建議)或類似外國監管機構的監管批准僅限於已批准的特定適應症和條件，如果我們被確定為促進將我們的產品用於未經批准的或標籤外的用途，或以與批准的標籤不一致的方式使用我們的產品，導致我們的聲譽和業務受到損害，我們可能會受到鉅額罰款、刑事處罰、禁令或其他執法行動。

我們必須遵守任何獲得上市批准的候選產品的廣告和促銷要求。與治療學有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制，並受到FDA或類似的外國監管和政府當局、司法部、HHS監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的持續審查。當FDA或類似的外國監管機構對候選產品發佈監管批准時，監管批准僅限於該產品已被批准用於的特定用途和適應症。如果我們不能獲得FDA或類似的外國監管機構對我們當前候選產品和任何未來候選產品的預期用途或適應症的批准，我們可能不會營銷或推廣這些適應症和用途，稱為非標籤用途，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景將受到實質性損害。我們還必須充分證明我們對我們產品的任何聲明，包括將我們的產品與其他公司的產品進行比較的聲明，並且必須遵守FDA或類似的外國監管或政府機構關於促銷和廣告內容的嚴格要求。

雖然醫生可以選擇將產品用於產品標籤中未描述的用途，以及與臨牀試驗測試和監管機構批准的用途不同的用途，但我們和代表我們的任何第三方不得營銷和推廣未經FDA或類似的外國監管機構特別批准的產品的適應症和用途。美國的監管機構一般不會限制或規範醫生在行醫過程中選擇治療的行為。然而，監管機構確實限制了生物製藥公司關於標籤外用途的溝通。

如果我們被發現非法促銷我們當前的任何候選產品和任何未來的候選產品，我們可能會面臨重大責任和政府罰款。FDA和其他機構積極執行有關產品推廣的法律法規，特別是那些禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣產品的公司可能會受到重大制裁。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

在美國，根據聯邦和州法規，在獲得批准後，從事不允許的產品促銷活動，用於標籤外用途，也可能使我們面臨虛假聲明和其他訴訟。這些法律包括欺詐、濫用和消費者保護法，這可能會導致民事和刑事處罰和罰款，以及與政府當局達成的協議，這些協議實質上限制了我們推廣或分銷治療產品和開展業務的方式。這些限制可能包括公司誠信協議、暫停或被排除在聯邦和州醫療保健計劃的參與之外，以及暫停和禁止政府合同以及拒絕根據現有政府合同下達的命令。這些針對藥品和生物製品製造商的FCA訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了與某些銷售做法和促進標籤外使用有關的幾項重大民事和刑事和解。此外，FCA訴訟可能會使製造商面臨私人付款人基於欺詐性營銷做法的後續索賠。訴訟的增加增加了生物製藥公司不得不為虛假索賠訴訟辯護、支付和解罰款或恢復原狀以及刑事和民事處罰、同意遵守繁重的報告和合規義務，並被排除在聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦和州醫療保健計劃之外的風險。如果我們不依法推廣我們批准的產品(如果有的話)，我們可能會受到此類訴訟，如果我們不能成功地對抗此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景產生實質性的不利影響。

在美國，生物製藥產品的推廣受到FDA的額外要求和對促銷聲明的限制。如果我們當前或未來的一個或多個候選產品獲得上市批准後，FDA確定我們的促銷活動違反了與產品促銷相關的法規和政策，它可以要求我們修改促銷材料或使我們面臨監管或其他執法行動，包括髮出警告信或無標題信函、暫停或從市場上撤回經批准的產品、請求召回、支付民事罰款、返還資金、實施經營限制、禁令或刑事起訴，以及其他執法行動。同樣，外國司法管轄區的行業守則可能禁止公司從事某些促銷活動，而各國的監管機構可能會強制執行違反這些守則的行為，並處以民事處罰。如果我們成為監管和執法行動的對象，我們的業務、財務狀況、運營結果、股價和前景將受到實質性損害。

此外，在FDA或類似的外國監管機構批准的適應症之外使用我們的產品可能無法有效治療此類疾病。對我們候選產品的任何這種標籤外使用都可能損害我們在醫生和患者中的市場聲譽。如果醫生試圖將我們的產品用於這些未經批准的用途，也可能會增加患者受傷的風險，這可能會導致產品責任訴訟，這可能需要大量的財務和管理資源，並可能損害我們的聲譽。

即使我們在美國或歐盟獲得FDA或歐盟委員會(根據EMA的建議)對我們的任何候選產品的批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。

美國的FDA或歐盟的歐盟委員會(根據EMA的建議)的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。

批准程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本增加，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。監管要求可能因國家而異，可能會延遲或阻止我們的產品在這些國家的推出。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區（包括國際市場）獲批銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和維持所需的批准，或國際市場的監管批准被延遲，我們的目標市場將減少，我們開發的任何產品的全部市場潛力將無法實現。

我們的一些候選產品可能會在由我們以外的組織或機構贊助的臨牀試驗中進行研究，或者在研究人員發起的臨牀試驗中進行研究，這意味着我們對此類試驗的進行幾乎沒有控制。

我們已經並可能繼續提供並以其他方式支持第三方研究，包括研究人員發起的臨牀試驗。研究人員發起的臨牀試驗與本“風險因素”一節中與我們內部贊助的臨牀試驗相關的風險相似，但由於我們可能不是這些試驗的贊助商，我們對這些試驗的方案、管理或進行的控制較少，包括對患者的隨訪和治療後持續收集數據。這些試驗的進行或結果可能會對我們的發展計劃產生負面影響，儘管我們對這些試驗幾乎沒有參與或控制。因此，我們面臨着與調查者發起的試驗進行方式相關的額外風險。特別是，我們可能會在訴訟中被點名，這將導致與法律辯護相關的成本增加。其他風險包括與調查人員或管理人員溝通的困難或延誤、程序延誤和其他時間問題，以及在解釋數據方面的困難或分歧。與我們自己設計的臨牀試驗相比，第三方研究人員可能會設計具有更難實現的臨牀終點的臨牀試驗，或者以其他方式增加臨牀試驗結果為陰性的風險。研究人員發起的臨牀試驗的負面結果可能會對我們為我們的候選產品獲得監管部門批准的努力以及公眾對我們候選產品的看法產生實質性的不利影響。因此，我們缺乏對FDA和其他監管機構關於研究人員贊助試驗的進行和時間以及與其溝通的控制，可能會使我們面臨額外的風險和不確定性，其中許多風險和不確定性是我們無法控制的，而這些風險和不確定性的發生可能會對我們候選產品的商業前景產生不利影響。

我們依賴第三方來進行、監督和監控我們的臨牀試驗，並執行我們的一些研究和臨牀前研究。如果這些第三方不能令人滿意地履行其合同職責或未能在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃可能會被推遲或增加成本，這可能會對我們的業務和前景產生不利影響。

我們沒有能力自己進行臨牀前試驗或臨牀試驗的所有方面。因此，我們正在並預計將繼續依賴第三方來進行我們目前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗。管理我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及臨牀研究人員的CRO和顧問在我們的臨牀前研究和臨牀試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。因此，這些研究和試驗的啟動和完成時間將部分由這些第三方控制，並可能導致我們的開發計劃延遲。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律要求和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會減輕我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守良好實驗室規範(GLP)和GCP要求，這些要求是FDA、EMA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查臨牀前研究地點、試驗贊助商、臨牀試驗研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GLP和GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點，包括研究人員發起的臨牀試驗中的臨牀試驗站點，未能遵守適用的GLP或GCP要求，則在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀前或臨牀試驗。此外，對臨牀試驗數據的要求可能會發生變化。2023年6月，FDA公佈了指南草案“E6(R3)良好臨牀實踐(GCP)”，旨在統一ICH成員國和地區的臨牀試驗數據標準。數據要求的變化可能會導致FDA或其他外國監管機構不同意臨牀前研究或臨牀試驗的數據，並可能需要進一步研究。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，可能會要求我們停止和/或重複臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。

不能保證我們所依賴的任何此類CRO、臨牀試驗研究人員或其他第三方將在我們的開發活動中投入足夠的時間和資源，或按照合同要求執行任務。如果這些第三方中的任何一方未能在預期期限內完成、未能遵守我們的臨牀方案或滿足法規要求、以其他方式表現不達標或終止與我們的合作，我們的開發計劃的時間表可能會被延長或推遲，或者我們的開發活動可能會暫停或終止。如果我們的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會失去參與此類臨牀試驗的受試者的後續信息，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點，而這可能是困難或不可能的。此外，我們臨牀試驗或調查員發起的臨牀試驗的臨牀試驗調查員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA或任何類似的外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們由FDA或任何類似的外國監管機構提交的任何營銷申請被推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未按照法規要求或我們聲明的規程成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們可能無法或可能推遲我們的產品成功商業化的努力。

我們依賴第三方生產我們的候選產品，我們預計將繼續依賴第三方提供我們的候選產品和其他未來候選產品的臨牀供應以及未來的任何商業供應。如果任何第三方未能向我們提供足夠的臨牀或商業數量的此類候選產品或產品，未能以可接受的質量水平或價格這樣做，或未能達到或保持令人滿意的法規遵從性，我們當前和未來候選產品的開發以及任何經批准的產品的商業化可能會被停止、推遲或利潤下降。

我們目前沒有，也不打算在內部建立基礎設施或能力，以生產當前的候選產品或任何未來的候選產品，用於進行我們的臨牀試驗，或者如果獲得批准，用於商業供應。我們依賴，並預計將繼續依賴CMO。與我們自己製造候選產品相比，依賴第三方供應商可能會讓我們面臨更大的風險。我們不控制與我們簽約的CMO的製造過程，並根據相關的適用法規，如cGMP，依賴這些第三方生產我們的候選產品，其中包括質量控制、質量保證和記錄和文件的維護。

為了遵守FDA和其他類似外國監管機構的製造法規，我們和我們的第三方供應商必須在設計和開發、測試、生產、記錄保存和質量控制方面花費大量時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他法規要求。如果不遵守這些要求，可能會對我們採取執法行動，包括扣押產品和停產。我們和這些第三方供應商中的任何一個也可能受到FDA、歐盟成員國(由EMA協調)或類似的外國監管機構的檢查。如果我們的任何第三方供應商未能遵守cGMP或其他適用的製造法規，我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到嚴重幹擾。

我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

我們CMO的任何中斷，如火災、自然災害或破壞，或新冠肺炎對我們CMO的任何影響，都可能顯著中斷我們的製造能力。我們目前沒有替代生產計劃，也沒有可用的災難恢復設施。在中斷的情況下，我們將不得不建立替代的製造來源。這將需要我們方面的大量資金，而我們可能無法以商業上可接受的條件或根本無法獲得這些資金。此外，在我們建造工廠或尋找替代供應商並尋求並獲得必要的監管批准時，我們可能會經歷數月的製造延誤。如果發生這種情況，我們可能無法及時滿足製造需求，如果有的話。如果CMO發生變化，則我們的候選產品和未來可能獲得批准的任何產品的新操作設置中的製造流程也可能發生變化。任何此類變化都可能需要進行銜接研究，然後我們才能在臨牀試驗中使用在新設施或新工藝下生產的任何材料，或者在我們的商業供應中使用任何獲得批准的產品。此外，業務中斷保險可能不足以補償我們可能發生的任何損失，在這種情況下，我們將不得不承擔任何中斷的額外成本。出於這些原因，任何CMO的重大破壞性事件都可能產生嚴重後果，包括將我們的金融穩定置於危險之中。

我們的候選產品和我們可能開發的任何藥物都可能與其他候選產品和藥物競爭生產設施。我們不能保證我們能夠與其他根據cGMP法規運營並可能有能力為我們生產的製造商達成類似的商業安排。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。

如果我們遭遇意外的供應損失，或者如果任何供應商無法滿足我們對任何候選產品的臨牀或商業需求，我們可能會推遲計劃的臨牀研究或商業化。例如，未來的突發公共衞生事件可能會影響我們為當前和未來的候選產品的開發獲得足夠供應的能力，而這種影響的程度將取決於這種公共衞生危機的嚴重性和持續時間，以及為遏制這種公共衞生危機或治療其影響而採取的行動。我們可能無法找到具有可接受質量和經驗的替代供應商，這些供應商能夠以可接受的成本或優惠條件生產和供應適當數量的產品。此外，我們的供應商經常受到嚴格的製造要求和嚴格的測試要求的約束，這可能會限制或推遲生產。如有必要，更換製造商和供應商所需的漫長過渡期可能會大大推遲我們的臨牀試驗，以及任何獲得批准的候選產品的商業化，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們依賴第三方供應商提供進行臨牀前研究和生產我們用於臨牀試驗的候選產品所需的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠數量的足夠材料，或無法以可接受的質量水平及時提供這些材料，可能會損害我們的業務。

製造我們的候選產品需要許多試劑，這些試劑是在我們的製造過程中用來引起化學反應或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生物製品生產。我們目前依賴有限數量的供應商提供用於製造我們候選產品的某些材料和設備。例如，我們目前使用外部CMO的設施和設備，以及協作內部的補給來源來提供病媒。我們使用CMO增加了生產延遲或供應不足的風險，因為我們將我們的製造技術轉讓給這些CMO，而他們在我們的供應需求方面積累了經驗。其中一些供應商可能沒有能力支持生物製藥公司在cGMP下生產的臨牀試驗和商業產品，或者可能裝備不足，無法支持我們的需求。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂供應合同，可能無法以可接受的條件或根本無法獲得供應合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業製造的關鍵材料和設備方面遇到延誤。

對於這些試劑、設備和材料中的一些，我們依賴於，並且在未來可能依賴於獨家來源的供應商或有限數量的供應商。生產我們的候選產品所需的試劑和其他特殊材料和設備的供應可能隨時減少或中斷。在這種情況下，尋找和聘用替代供應商或製造商可能會導致延誤，我們可能無法以可接受的條件找到其他可接受的供應商或製造商，或者根本找不到。更換供應商或製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。如果我們為了商業生產而更換供應商或製造商，適用的監管機構可能會要求我們進行額外的研究或試驗。如果失去關鍵供應商或製造商，或者如果材料供應減少或停止供應，我們可能無法以及時和具有競爭力的方式開發、製造和營銷我們的候選產品，甚至根本無法。無法繼續從這些供應商中的任何一個採購產品，這可能是由於許多問題，包括影響供應商的監管行動或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響，這可能對我們的產品銷售和運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

隨着我們繼續發展和擴大我們的製造過程，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，以作為這一過程的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料的權利，或者根本無法獲得這些材料的權利，如果我們無法以商業上可行的方式改變我們的工藝以避免使用此類材料或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的過程以使用其他材料或設備，這種改變也可能導致我們的臨牀開發和/或商業化計劃的延遲。如果已經在臨牀測試的候選產品發生這樣的變化，這種變化可能需要我們進行體外可比性研究，並在進行更高級的臨牀試驗之前從患者那裏收集更多數據。這些因素可能會導致我們開發的候選產品的研究或試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們招致更高的成本，並阻止我們成功地將我們的候選產品商業化。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的某些商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或此類商業祕密被挪用或披露的可能性。

因為我們依賴第三方來研發和製造我們的候選產品，所以我們必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手獨立發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們可能與之合作的任何學術機構可能會被授予發佈此類合作產生的數據的權利，任何聯合研發項目可能會要求我們根據我們的研發或類似協議的條款分享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

我們可能會在未來形成或尋求合作伙伴關係、合作或戰略聯盟，或達成額外的許可安排，但我們可能無法實現此類夥伴關係、合作、聯盟或許可安排的好處。

我們可能會建立或尋求合作伙伴關係或戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或與第三方達成許可協議，我們認為這些安排將補充或加強我們關於候選產品和未來可能開發的任何候選產品的開發和商業化努力。例如，我們已經與默克公司達成合作協議，根據協議，他們提供在我們的某些試驗中使用的pembrolizumab。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，與此類合作者共享數據，限制我們使用由這些合作安排產生的某些數據的能力，發行稀釋我們現有股東的證券，或採取擾亂我們管理和業務的行動。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性並獲得市場批准的必要潛力。

此外，涉及我們的候選產品的協作可能會面臨許多風險，其中可能包括：

因此，如果我們簽訂額外的協作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的候選產品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

新冠肺炎或類似突發公共衞生事件的爆發，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響，包括我們計劃進行的臨牀試驗的執行。

2019年12月，發現了一種新的冠狀病毒株-SARS-CoV-2。這種病毒在包括美國在內的全球範圍內傳播，雖然新冠肺炎緊急公共衞生事件於2023年5月11日到期，美國的病例和住院人數目前正在下降，但不能保證它們不會以目前的速度繼續下去或未來不會增加，特別是考慮到世界各地出現的變種數量。美國和其他地方的政府歷來都會採取嚴厲措施來減緩新冠肺炎的傳播，包括要求某些企業關閉或只進行最低限度的必要操作。大流行和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺，供應鏈中斷，設施關閉，生產暫停，對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。新冠肺炎及類似突發公共衞生事件對我們業務和經營業績的影響程度將取決於未來高度不確定和無法準確預測的事態發展，包括可能出現的有關新冠肺炎及類似公共衞生事件的新信息以及政府採取的應對措施。

我們計劃中的臨牀試驗的站點激活、參與者招募和登記、參與者劑量計算、臨牀試驗材料的分發、研究監測和數據分析可能會由於醫院或大學政策、聯邦、州或地方法規的變化、醫院資源用於大流行工作的優先順序或其他與新冠肺炎或類似的公共衞生突發事件相關的原因而被推遲。此外，鑑於美國和其他外國政府未來施加的限制，一些參與者和臨牀研究人員可能無法遵守臨牀試驗方案。例如，隔離或其他旅行限制(無論是自願的還是必需的)可能會阻礙參與者的行動，影響贊助商進入研究地點，或中斷醫療服務，我們可能無法進行其計劃的臨牀試驗。如果控制新冠肺炎等突發公共衞生事件的全球努力持續很長一段時間，我們可能會像之前預測的那樣，推遲激活網站和招募受試者。例如，在新冠肺炎期間，我們在臨牀試驗站點激活和患者登記方面經歷了比預期更長的交貨期。我們計劃的IO102-IO103臨牀試驗和任何未來臨牀試驗的任何延誤以及與進行臨牀試驗相關的成本增加都可能影響我們現有現金儲備的使用和充分性，我們可能需要比之前計劃的更早籌集額外資本。如果需要，我們可能無法籌集更多資金，這可能會導致我們的發展計劃進一步推遲或暫停。

此外，與新冠肺炎和類似的突發公共衞生事件相關的感染和死亡已經擾亂，並可能在未來擾亂全球某些醫療保健和醫療保健監管體系。這種幹擾可能會將醫療資源從FDA和類似的外國監管機構那裏分流出來，或者實質性地推遲其審查。目前尚不清楚，如果發生這些幹擾，這些幹擾還會持續多久。此類中斷導致我們的臨牀試驗的任何延長或取消優先順序或監管審查的延遲，都可能對其候選產品的開發和研究產生重大不利影響。

我們目前利用第三方來製造原材料和我們的候選產品、組件、部件和消耗品，並進行質量測試。如果我們或其候選產品生產所用材料供應鏈中的任何第三方受到新冠肺炎或類似公共衞生突發事件導致的限制的不利影響，我們的供應鏈可能會中斷，從而限制我們生產用於其臨牀試驗的候選產品的能力。

作為對新冠肺炎的迴應，我們遵守了適用的法規，將所需的現場員工限制為關鍵員工，其餘員工主要在我們的辦公室以外繼續工作。由於就地避難所命令或當地其他強制性旅行限制，進行臨牀或製造活動的第三方無法進入實驗室或製造場所，如果未來的公共衞生緊急情況需要採取類似行動，我們的核心活動可能會受到嚴重限制或減少，可能會持續很長一段時間。

雖然突發公共衞生事件帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但新冠肺炎造成，並可能在未來造成全球金融市場嚴重混亂，生物製藥公司的交易價格因新冠肺炎大流行而高度波動，這可能會降低我們獲得資本的能力，無論是完全還是以有利的條件。此外，由於全球努力控制未來的公共衞生突發事件而導致的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務產生實質性和不利的影響。

新冠肺炎或任何其他衞生流行病的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。對我們的業務、我們計劃的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟的潛在延遲或影響可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

由於資金短缺或全球健康擔憂導致的FDA、EMA、美國證券交易委員會和其他政府機構和監管機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常政府職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA、EMA和其他類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，監管部門和政府機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構(如EMA)在英國退歐後的搬遷和隨之而來的人員變動造成的中斷也可能會減緩新產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。如果未來發生長期的政府停擺，可能會嚴重影響FDA審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的運營。

自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。旅行限制和其他不確定性可能會繼續影響國內和國外的監督行動。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。2022年2月2日，FDA宣佈將於2022年2月7日恢復對所有產品領域的國內監督檢查。

2023年5月11日，根據《公共衞生服務法》宣佈的新冠肺炎突發公共衞生事件到期。目前尚不清楚FDA的政策和指導將如何影響對我們設施的任何檢查，包括我們的臨牀試驗地點。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎，並可能在監管活動中遇到延誤。

如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題影響FDA或其他監管機構的定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們在丹麥有業務，我們產生了部分費用，未來可能會以多種貨幣獲得收入。因此，由於我們的經營結果和現金流受到外幣匯率波動的影響，我們面臨外幣兑換風險。貨幣匯率的波動已經並將繼續對我們以美元表示的業績產生影響。我們目前不從事對衝交易，以防範特定外幣與美元之間未來匯率的不確定性。我們無法預測外幣波動的影響，未來外幣波動可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生不利影響。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA和其他類似外國監管機構的規定，向FDA和其他類似外國監管機構提供準確信息，遵守美國、歐盟、英國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告義務和監督(如果受到公司誠信協議或其他協議的約束)，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。如果使用我們的候選產品傷害了患者或被認為傷害了患者，即使這種傷害與我們的候選產品無關，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們相信，根據我們目前的臨牀計劃，我們的產品責任保險範圍是足夠的；但是，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

我們的候選產品針對的癌症和其他疾病患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會遭受不良事件，包括死亡，原因可能與我們的候選產品有關或被認為與我們的候選產品有關。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會分散我們管理團隊的注意力，中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們未來的成功取決於我們能否留住高級管理層的關鍵成員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們在競爭激烈的生物製藥行業中的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質管理、研發、臨牀、財務和業務發展人員的能力。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的首席執行官Mai Britt Zocca博士、首席財務官Amy Sullivan M.B.A.和我們的首席醫療官Qasim Ahmad醫學博士。我們的高級管理層可以隨時終止他們在我們公司的僱傭關係。我們不為我們的任何員工提供“關鍵人物”保險。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們在任何候選產品的開發方面取得進展，商業化、製造以及銷售和營銷人員將是我們成功的關鍵。失去高級管理層成員或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換我們的高級管理人員和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。從這個有限的候選人人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能在與其他實體的諮詢或諮詢合同中有承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們預計將擴大我們的臨牀開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們可能在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們有68名全職員工。隨着我們的發展，我們預計我們的員工數量和業務範圍將出現顯著增長，特別是在臨牀產品開發、法規事務、製造以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、合規、銷售、營銷和分銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更快地發現、開發或商業化產品，或者比我們更成功地營銷產品。

新產品的開發和商業化競爭激烈。我們預計將在製藥、生物技術和其他尋求腫瘤學治療的相關市場領域展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地從FDA或其他類似的外國監管機構獲得其產品的監管批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場或使我們的開發更加複雜之前建立強大的市場地位。此外，隨着新藥物和療法在腫瘤學中的激增，隨着新技術的出現，我們預計將面臨越來越激烈的競爭。如果我們不能保持在技術變革的前沿，我們可能就無法有效地競爭。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。生物技術和製藥行業的高度競爭性質和快速的技術變化可能會使我們的候選產品或我們的技術過時、競爭力下降或不經濟。

與我們的一些候選產品類似的其他產品已經獲得批准，同一類別的其他產品正在進一步開發中。隨着特定類別的生物製藥產品中更多的候選產品通過臨牀開發進入監管審查和批准，監管機構可能需要的臨牀數據的數量和類型可能會增加或改變。因此，我們對這些類別的候選產品的臨牀試驗結果可能需要顯示與這些產品和候選產品競爭或更有利的風險效益概況，才能獲得市場批准，或者如果獲得批准，則需要顯示有利於商業化的產品標籤。如果風險收益配置文件與這些產品或候選產品不具有競爭力，則我們開發的產品可能在商業上不可行、我們無法盈利銷售或無法實現優惠的定價或報銷。在這種情況下，我們未來的產品收入和財務狀況將受到實質性的不利影響。

具體地説，有許多公司已經商業化或正在開發癌症免疫腫瘤學治療藥物，其中包括大型製藥和生物技術公司，如安進(安進)、阿斯利康(阿斯利康)、百時美施貴寶公司(百時美施貴寶)、默克、諾華製藥(諾華)、輝瑞(輝瑞)、Moderna、Regeneron和F.Hoffman-La Roche AG(羅氏)以及羅氏的子公司基因泰克公司。

特別是在黑色素瘤方面，佔主導地位的市場參與者是由BMS和Ono銷售的nivolumab，由BMS和Ono銷售的nivolumab和ipilimumab的組合，由BMS和Pembrolizumab銷售的nivolumab和relatlimab(LAG-3封閉抗體)的組合。我們還知道有幾家公司正在測試他們的化合物與nivolumab或pembrolizumab聯合使用。在中期開發階段，Moderna和默克公司正在開發一種研究用的個性化mRNA型癌症疫苗，與Pembrolizumab和Regeneron聯合使用，測試他們的fianlimab抗LAG3和cmiplimab anti-PD-1聯合治療一線黑色素瘤。在早期開發階段，還有使用NEO-PV-01的BioNTech和使用Selinexor的Karyopamm。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、臨牀前試驗、臨牀試驗、製造和營銷方面的財力和專業知識都比我們多得多。未來的合作和併購可能會導致資源進一步集中在數量較少的競爭對手中。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還將在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的受試者註冊以及獲得與我們的計劃互補或可能必要的技術方面與我們展開競爭。

影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性和便利性。如果我們不能成功地開發、商業化並實現比競爭對手更高的報銷水平，我們將無法與他們競爭，我們的業務將受到實質性損害。

我們所在司法管轄區的税務機關可能會對我們的轉讓定價程序提出質疑。

我們是一家在丹麥和其他税務管轄區運營的跨國企業，這些司法管轄區的税法一般要求不同司法管轄區的關聯公司之間的特許權使用費和其他支付與無關公司之間的交易保持距離相同，並且此類價格有當時的文件支持。雖然我們相信我們的經營符合適用的轉讓定價法律，並打算繼續這樣做，但我們的轉讓定價程序對適用的税務機關並不具有約束力。如果任何這些司法管轄區的税務機關成功挑戰我們的轉讓價格，認為它不反映公平交易，他們可能會要求我們調整轉讓價格，從而重新分配我們的收入或扣除額，以反映這些修訂的轉讓價格，這可能導致對我們的整體税收負擔更高，可能還會導致利息和罰款。

此外，我們所在司法管轄區的税務機關可能會對我們對公司重組的處理方式提出質疑。根據我們的公司重組，沒有任何資產(無論是有形的還是無形的)從丹麥轉移到美國，也沒有任何現有的業務職能或單位從丹麥的IO Biotech APS轉移到IO Biotech，Inc.作為公司重組的一部分，以構成我們美國業務的一部分。因此，我們不打算將公司重組視為IO Biotech APS將我們的全部或部分業務出售給IO Biotech，Inc.。如果丹麥税務當局不同意我們的立場，並將公司重組或我們此後的任何活動視為將IO Biotech APS擁有的知識產權和/或其他資產全部或部分出售給IO Biotech，Inc.，我們可能需要繳納丹麥税，目前税率為22%，收益計算為資產的公平市值和税值之間的差額。在丹麥税務當局認定的丹麥資產被視為出售時。

最後，我們業務的性質可能會導致不同國家的税務當局對個別國家的利潤徵税的説法相互矛盾。我們開展業務的司法管轄區與其他司法管轄區簽訂了雙重徵税協定，這為減輕雙重徵税對我們收入和資本利得的影響提供了一個框架。然而，為解決這類相互衝突的索賠而開發的機制基本上未經檢驗，預計將非常宂長，而且並不總是包含強制性的爭端解決條款。近年來，世界各地的税務機關加強了對公司税務申報的審查，在行使任何自由裁量權方面變得更加嚴格。

總體而言，税制改革的努力，包括在轉讓定價方面的努力，將要求我們不斷評估我們的組織結構，並可能導致國際税務糾紛的風險增加，我們的有效税率上升，並對我們的財務狀況產生不利影響。

我們有淨營業虧損需要結轉，如果我們未來沒有產生足夠的應税收入，適用的公司税率降低，或者如果我們經歷所有權變更，淨運營虧損可能會貶值。

截至2023年12月31日，我們的遞延税項總資產為5840萬美元。遞延税金總資產包括分別與IO Biotech APS、IO Bio US，Inc.和IO Biotech，Inc.有關的5330萬美元、450萬美元和60萬美元。預計我們的預期活動還將在丹麥導致未來的重大淨運營虧損，從而產生額外的遞延税項資產。大部分遞延税項資產的使用取決於在適當的司法管轄區和/或實體產生足夠的未來應納税所得額。截至2023年12月31日，該公司已為IO Biotech APS、IO Bio US，Inc.和IO Biotech，Inc.的遞延税淨資產分別提供了5310萬美元、430萬美元和50萬美元的估值津貼。根據所有可獲得的證據，認為所有已記錄的遞延税項資產很可能在未來一段時間內不會變現。此外，我們的大部分遞延税項資產是參考丹麥和美國適用的企業所得税税率確定的。因此，如果任何此類企業所得税税率降低，我們某些遞延税項資產的賬面價值將會下降。

此外，如果所有權發生變化，我們利用淨營業虧損和其他遞延税項資產抵消丹麥和美國未來應税收入的能力可能會受到限制。由於我們的首次公開募股或隨後的股票所有權變化，我們未來可能會經歷所有權變化，其中一些變化不在公司的控制範圍內。

就丹麥所得税而言，所有權變更通常發生在一個或幾個股東一起同時或連續收購股本或投票權超過50%的股份時。雖然這種所有權變更不會減少將結轉的淨營業虧損金額，但利用受到限制，以排除對上一個收入年度發生的淨營業虧損的正資本淨收入(例如利息、股息和特許權使用費收入)的抵銷，其中所有權不同50%(根據丹麥公司税法第12D條)。當所有權變更是由於在交易所上市時，這一限制可能會限制未來對淨營業利潤的抵消。

就美國聯邦所得税而言，所有權變更通常發生在一個或多個“5%股東”(如1986年修訂的美國國税法)所擁有的股票的百分比(按價值計算)在過去三年內的任何時間(按滾動計算)的最低百分比上超過50%的情況下。我們預計，在可預見的未來，我們將在美國蒙受與我們的研發活動相關的損失。由於根據守則第382條可能發生的所有權變更，我們利用此類虧損實現税收優惠的能力可能受到限制，無論我們在未來幾年是否實現盈利。

此外，我們利用未來任何淨營業虧損的能力可能會受到Pub的限制。L.115-97，於2017年頒佈，通常被稱為2017年減税和就業法案(TCJA)。根據TCJA，我們在任何課税年度獲準扣除的淨營業虧損金額不得超過該年度應納税所得額的80%，在該年度，應納税所得額的確定不考慮淨營業虧損扣除本身，同時允許無限期結轉未使用的淨營業虧損。

由於這些原因，由於應税收入不足、企業所得税税率降低或所有權變更而導致的遞延税項資產大幅貶值將對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。

即使在沒有任何現金分配的情況下，我們也可能需要對我們的海外子公司的一些收入進行現行税收。

由於我們直接或間接持有包括IO Biotech APS在內的所有外國子公司的股份，因此此類子公司在美國聯邦所得税中被視為受控外國公司(CFC)。因此，出於美國聯邦所得税的目的，IO Biotech，Inc.將需要在其每年的應納税所得額中包括其“全球無形低税收入”和IO Biotech APS的“F部分收入”(如果有的話)，即使沒有進行分配。

我們的海外子公司可能會直接繳納美國聯邦所得税，並在美國繳納分行利得税，這可能會減少我們的税後回報和我們股票的價值。

我們目前打算以這樣的方式開展我們的幾乎所有業務和運營：我們的海外子公司不會被視為在美國從事貿易或業務，也不會受到額外的美國所得税或分支機構利得税的影響。然而，為了美國聯邦所得税的目的，外國子公司在什麼情況下被視為在美國從事貿易或業務並不完全清楚。因此，我們不能向您保證，美國國税局(IRS)不會辯稱，我們的外國子公司在美國從事貿易或業務，或繳納比目前更多的美國所得税，這可能是成功的。被視為從事這種業務的外國公司，其收入被視為與該貿易或業務的開展有效相關的，應繳納美國聯邦所得税，並對其“股息等值金額”繳納分支利得税，除非該公司有權根據適用的税收條約獲得減免，該税收條約是每年確定的。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、透明度法律和其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

醫療保健提供者和其他人在推薦和處方我們獲得市場批准的任何產品方面發揮着主要作用。儘管我們目前沒有任何產品上市，但我們的業務以及與調查人員、醫療保健專業人員、客户和第三方付款人的當前和未來安排可能受到各種美國聯邦和州醫療保健法律法規的約束，包括但不限於美國聯邦反回扣法規、美國聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律可能會影響我們目前的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制我們與醫療保健提供商和其他方的財務安排和關係的業務，我們可以通過這些安排來營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品。此外，在我們開展業務的司法管轄區，我們可能會受到額外的醫療保健、法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。更多細節見第一部分，第1項，“政府條例--其他管理事項--其他醫療保健法律”。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為，包括與獲得股票、認股權證或股票期權作為向我們提供的服務的補償的醫生的某些安排，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及我們業務的延遲、減少、終止或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們目前的候選產品和任何未來候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們的能力有利可圖地銷售我們獲得市場批准的產品。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(1)改變我們的製造安排；(2)增加或修改產品標籤；(3)召回或停產我們的產品；或(4)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品面臨更低成本的生物仿製藥的潛在競爭，解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物退税計劃計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的回扣，提高醫療補助藥物退税計劃下製造商應獲得的最低醫療補助退税，將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理的護理組織中的個人，並對某些品牌處方藥和生物製品的製造商建立年費和税收。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。關於ACA最近面臨的挑戰的更多細節，見第一部分，第1項，“政府監管--醫療改革”。

我們預計，未來可能採取的ACA、新法律和其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。我們無法預測未來可能採取的舉措。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

在某些司法管轄區，即將發生的藥品立法變化可能會對我們產品的數據和市場排他性產生不利影響。

歐盟委員會於2023年4月6日發起的歐盟藥法審查可能會對歐盟創新醫療產品的RDP產生重大影響。如果以目前的形式獲得通過，歐盟醫藥法提案將把目前的數據排他性基線從8年降至6年，並在某些條件下可延長。這種RDP的減少可能導致仿製藥和生物仿製藥更快地進入歐盟市場。

歐盟醫藥法提案還提議改變目前的孤兒市場排他性做法。如果以目前的形式通過，歐盟醫藥法提案在大多數情況下將縮短孤兒市場排他性的持續時間。

我們受到各種隱私和數據安全法律的約束，如果我們不遵守這些法律，可能會損害我們的業務。

我們保存着大量的敏感信息，包括與我們的臨牀試驗進行相關並與我們的員工相關的機密業務和個人信息，我們受法律和法規的約束，這些信息的隱私和安全。在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，隱私和數據保護問題越來越受到關注，包括監管執法和私人訴訟，這可能會影響我們的業務，預計會增加我們的合規成本和責任敞口。在美國，許多聯邦和州法律法規可能適用於我們的業務或我們合作伙伴的業務，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律和法規(例如，聯邦貿易委員會(FTC)法案第5條)，這些法律和法規管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，我們可能從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些信息可能受到HIPAA的隱私和安全要求的約束，HITECH及其頒佈的法規對此進行了修訂。根據事實和情況，如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露有關個人可識別健康信息的實際或據稱的數據泄露，我們可能會受到重大處罰。2023年，美國證券交易委員會敲定規則，要求加強網絡安全風險管理、戰略和治理方面的披露，並及時報告重大網絡安全事件。這些規則要求披露我們識別、評估和管理網絡安全風險的流程、管理層和董事會在監督這些風險方面的角色，以及對我們產生重大影響的特定事件。

在歐洲經濟區，我們受2018年5月生效的歐盟GDPR的約束。歐盟GDPR規範個人數據的收集、使用、披露、傳輸或其他處理（即，識別個體或個體可從其識別的數據），包括臨牀試驗數據，並授予個體各種數據保護權利（例如，刪除個人數據的權利）。歐盟GDPR對企業規定了一系列義務，其中包括：（1）問責制和透明度要求，以及獲得有效同意的強化要求;（2）在開發任何新產品或服務時考慮數據保護的義務，以及限制處理個人數據量的義務;（3）有義務實施適當的技術和組織措施，以保護個人數據，並毫不拖延地向監管機構報告某些個人數據泄露事件（在可行的情況下不遲於72小時）;（4）關於處理特殊類別的個人數據（包括健康數據和遺傳數據）的額外、更繁重的要求。此外，歐盟GDPR禁止將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國和歐盟委員會不承認具有“充分”數據保護法律的其他司法管轄區，除非已建立數據轉移機制。2020年7月，歐盟法院（CJEU）在Schrems II的裁決中限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是使歐盟-美國隱私盾無效，用於國際轉移，並對標準合同條款（SCC）的使用施加進一步限制，包括要求公司進行轉移影響評估，除其他事項外，該委員會還評估了接收國有關訪問個人數據的法律，並考慮是否需要實施補充措施，在SCC規定的隱私保護之外提供額外的隱私保護，以確保數據保護與EEA提供的基本相同。歐盟委員會隨後於二零二一年六月發出新的SCC，以説明歐盟法院的決定及歐洲數據保護委員會的建議，而這些決定及建議相對更為繁重。目前，幾乎沒有什麼可行的替代方案可以取代SCC。然而，在2022年10月7日，拜登政府推出了一項行政命令，以促進新的跨大西洋數據隱私框架，該框架將作為失效的歐盟-美國隱私盾的繼承者。2022年12月13日，歐盟委員會還發布了其充分性決定草案，以反映其認為新的行政命令和跨大西洋數據隱私框架能夠滿足Schrems II提出的擔憂。如果充分性決定草案獲得批准並實施，該協議將促進個人數據的跨大西洋流動，併為將個人數據從歐盟轉移到美國的公司的數據傳輸機制（包括SCC和約束性公司規則）提供額外的保障。然而，在各方依賴新框架之前，美國和歐盟仍必須採取立法和監管措施。歐盟GDPR對違規行為處以鉅額罰款（最高可達2000萬歐元或全球合併年度總收入的4%，以較高者為準），並賦予數據主體和消費者協會向監管機構提出投訴的私人行動權，尋求司法救濟，並就違反歐盟GDPR造成的損害獲得賠償。歐盟GDPR增加了我們處理個人數據的責任和義務，隨着歐盟數據保護的立法和監管環境不斷髮展，必須不斷審查為滿足歐盟GDPR要求而設立的其他機制。

英國脱歐後，歐盟GDPR已在英國實施（作為英國GDPR）。英國GDPR與2018年英國數據保護法一起實施，該法案將歐盟GDPR中的某些減損納入英國法律。根據英國GDPR，未在英國成立但處理與向英國個人提供商品或服務有關的個人數據或監控其行為的公司將受英國GDPR的約束-其要求如下（此時）在很大程度上與歐盟GDPR下的規定保持一致，因此，可能導致類似的合規和運營成本，潛在罰款高達1750萬英鎊或全球營業額的4%。英國政府發佈了自己的SCC格式，稱為國際數據傳輸協議（IDTA）和歐盟SCC的國際數據傳輸附錄（英國附錄）。英國信息專員辦公室也發佈了自己的轉讓影響評估版本和最近修訂的國際轉讓指南，儘管實體可以選擇採用歐盟或英國風格的轉讓影響評估。在英國和美國之間的國際數據傳輸方面，據瞭解，英國和美國也正在談判一項充分性協議。

遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要投入額外的資源並建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護和披露規則。儘管我們努力遵守這些法律法規，但數據安全和網絡威脅的內在複雜性，以及其中一些要求的新穎性，如美國證券交易委員會的網絡安全披露要求，存在不遵守或披露不足的風險，這可能會引發監管審查，並影響我們的運營和財務表現。此外，法律並不一致，如果發生大範圍的數據泄露，遵守法律的成本也很高。此外，各州正在不斷通過新法律或修改現有法律，需要注意經常變化的監管要求。例如，加州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長強制執行，是美國第一部全面的州隱私法。CCPA賦予加州居民更多的權利來訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息共享，並通過要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露(如該術語的廣義定義)，以及為這些消費者提供選擇退出某些個人信息銷售的新方式，來獲得有關其個人信息如何被使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，加州隱私權法案(CPRA)進一步修訂了CCPA，於2023年1月1日生效。經CPRA修訂的CCPA對在加州開展業務的公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分條款於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。儘管CCPA目前豁免了某些與健康相關的信息，包括臨牀試驗數據，但CCPA(經CPRA修訂)可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。其他州也通過了類似的法律，或在其他州和聯邦一級提出了類似的法律，如果獲得通過，這些法律可能會有潛在的衝突要求，這將使合規面臨挑戰。例如，《內華達州互聯網收集消費者信息隱私法案》於2021年10月1日生效，《弗吉尼亞州消費者數據保護法》於2023年1月1日生效，《科羅拉多州隱私法案》於2023年7月1日生效，《康涅狄格州數據隱私法案》於2023年7月1日生效，《猶他州消費者隱私法案》於2023年12月31日生效。此外，新引入的與健康隱私相關的州法律可能會導致額外的合規成本。例如，華盛頓州最近通過了“我的健康我的數據”法案，該法案將對“消費者健康數據”進行監管，該數據被定義為“與消費者鏈接或可合理地鏈接到消費者，並識別消費者過去、現在或未來的身體或精神健康狀況的個人信息”。《我的健康我的數據》法案為在研究中使用或共享的個人數據提供了豁免，包括受45 C.F.R.第46、50和56部分限制的數據。此外，內華達州最近頒佈了一項消費者健康數據隱私法案，其他州可能會通過可能影響我們業務的針對健康的隱私法。

聯邦貿易委員會(FTC)和許多州總檢察長正在解釋現有的聯邦和州消費者保護法，以對與健康有關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、傳播和安全實施不斷演變的標準。例如，聯邦貿易委員會頒佈了公平信息做法標準，涉及消費者的通知、選擇、安全和獲取，並要求在HIPAA範圍外通知某些健康信息泄露。隱私法要求我們發佈聲明，描述我們如何處理個人信息，以及個人可能對我們處理其個人信息的方式的選擇。侵犯個人隱私權、發佈有關安全做法的虛假或誤導性信息，或未能採取適當步驟保護個人信息安全，可能構成違反聯邦貿易委員會法第5條的不公平或欺騙性行為或做法。此外，FTC發佈了一份關於2022年商業監控和數據安全規則制定提案的預先通知，並可能實施新的貿易監管規則或其他監管替代方案，涉及公司以下方面的方式：(1)收集、彙總、保護、使用、分析和保留消費者數據，以及(2)在未來幾年以不公平或欺騙性的方式轉讓、分享、出售或以其他方式將這些數據貨幣化。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師一直並可能繼續活躍在這一領域，如果我們不遵守與患者健康信息相關的現有或新的法律法規，我們可能會受到刑事或民事制裁。

如果我們實際或被認為未能遵守適用的隱私和數據安全法律法規，可能會導致監管調查、聲譽損害、命令停止/更改我們對數據的處理、執行通知和/或評估通知(強制審核)。我們還可能面臨民事索賠，包括代表訴訟和其他集體訴訟類型的訴訟(個人受到傷害)，可能導致鉅額賠償或損害賠償責任，以及相關費用、內部資源轉移和聲譽損害。

如果我們無法為我們的平臺技術和候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們依靠專利、專有技術和保密協議的組合來保護與我們的產品和技術相關的知識產權，並防止第三方複製和超越我們的成果，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

我們的成功在很大程度上取決於我們為我們的T-Win®平臺、候選產品及其用途獲得和維護專利保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些發現和技術對我們的業務非常重要。我們不能保證我們未決的和未來的專利申請將導致專利被頒發，或者已頒發的專利將為我們的候選產品或其預期用途提供足夠的保護，使其不受競爭對手的影響，也不能保證已頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效，也不能保證它們將有效地阻止其他人將競爭技術、產品或候選產品商業化。

獲得和執行專利既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或合乎需要的專利申請，或維護和/或執行可能基於我們的專利申請而頒發的專利。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發結果的可專利方面。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議，並在提交專利申請之前披露這些結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

生物和醫藥產品候選專利的物質構成往往為這些類型的產品提供一種強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。然而，我們不能確定我們的待決專利申請中針對我們候選產品的成分的權利要求將被美國專利商標局(USPTO)或外國專利局視為可申請專利，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求將被美國或外國法院視為有效和可強制執行。使用方法專利保護使用特定方法的產品。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律、科學和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題，導致法院裁決，包括美國最高法院的裁決，這增加了未來執行專利權的能力的不確定性。美國專利商標局及其外國同行用來授予專利的標準並不總是可預測地或統一地應用。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。

專利申請過程存在許多風險和不確定性，無法保證我們或我們任何潛在的未來合作者將通過獲得和捍衞專利成功保護我們的候選產品。例如，我們可能不瞭解可能與我們的候選產品或其預期用途有關的所有第三方知識產權，因此，此類第三方知識產權對我們自己的專利和專利申請的可專利性的影響，以及此類第三方知識產權對我們的經營自由的影響，都是高度不確定的。在美國和其他司法管轄區，專利申請通常在提交後18個月才會公佈，或者在某些情況下根本不會公佈。因此，我們無法確定我們是否是第一個在我們的專利或正在申請的專利申請中提出權利要求的發明，或者我們是否是第一個申請專利保護的發明。因此，我們的專利權的發行、發明人、範圍、有效性、可撤銷性和商業價值具有高度不確定性。我們的未決專利申請可能會在美國和國外的專利局受到質疑。專利的頒發並不決定其發明人、所有權、範圍、有效性或可撤銷性。即使是已頒發的專利，也可能在以後被發現無效或不可執行，或者在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。例如，我們的未決專利申請可能會受到第三方向USPTO提交的現有技術的發佈前提交的影響，或者我們已發佈的專利可能會受到授予後審查（PGR）程序、異議、派生、複審、幹擾或各方間在美國或其他地方，對我們的專利權或他人的專利權提出質疑的複審程序。任何此類質疑中的不利決定可能導致排他性喪失或專利權利要求全部或部分縮小、無效或不可執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，鑑於新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。未來對我們所有權的保護程度尚不確定。只有有限的保護可能是可用的，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能獲得或維持與我們的候選產品或其用途有關的專利保護可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的工藝以及我們發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。我們也可能依賴商業祕密保護作為對可能包含在未來專利申請中的概念的臨時保護。然而，商業祕密保護並不能保護我們免受競爭對手獨立於我們專有技術開發的創新。如果競爭對手獨立開發了我們作為商業祕密保護的技術，並就該技術提交了專利申請，那麼我們將來可能無法為該技術申請專利，可能需要競爭對手的許可才能使用我們自己的專有技術，如果該許可不能以商業上可行的條款獲得，那麼我們可能無法推出我們的產品。儘管我們要求所有員工將他們的發明轉讓給我們，並要求我們的所有員工、顧問、諮詢師和任何能夠接觸到我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，我們無法確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密。或獨立開發實質上等同的信息和技術。此外，一些外國的法律對所有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們在美國和國外保護和捍衞我們的知識產權時可能會遇到重大問題。如果我們無法防止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這種情況可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何這些或類似事件，它們可能會嚴重損害我們的業務，經營業績和前景。

如果我們未能履行我們未來可能需要的任何第三方知識產權許可強加給我們的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們未來可能需要第三方技術和材料的許可證。此類許可證可能在未來無法獲得，或可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。我們可以依賴我們向其許可專有技術的第三方提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響。我們可能對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權擁有有限的控制權。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動是否符合適用的法律和法規，或是否會產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們可能對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或者對可能被許可給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能沒有我們自己進行的那麼激烈。即使我們獲得了控制與我們的候選產品相關的許可和再許可知識產權的起訴、維護和執行的權利，我們也可能需要我們的許可人和任何上游許可人的合作，但這可能不會實現。因此，我們不能確定這些專利權的起訴、維護和執行是否符合我們業務的最佳利益。如果我們或我們的許可人未能維護這些專利，或者如果我們或我們的許可人失去了對這些專利或專利申請的權利，我們已經許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何產品候選產品的權利可能會受到不利影響。除上述外，我們從第三方授權的專利權的相關風險也將適用於我們未來可能擁有的專利權。此外，如果我們未能遵守我們的許可協議下的勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務，我們可能會失去與此類協議相關的專利權，這將影響我們在全球的專利權。

上述任何一項都可能阻止我們將其他候選產品商業化，這可能會對我們的經營業績和整體財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，我們未來可能授予的知識產權可能是第三方擁有的知識產權下的從屬許可，在某些情況下是通過多個級別。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用我們的再許可知識產權的權利，即使我們遵守了許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行他們在協議下的義務，根據這些協議，他們獲得了轉授給我們的權利，或者如果此類協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到實質性損害。

在未來，我們可能需要獲得第三方技術的額外許可，這些許可可能無法向我們提供，或者只能以商業上不合理的條款獲得，這可能會導致我們以更昂貴或更不利的方式運營我們的業務，這是意想不到的。

我們目前擁有針對我們的候選產品和其他專有技術的知識產權，包括我們的T-Win®平臺。其他製藥公司和學術機構也可能已經或計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。有時，為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能需要從其他第三方獲得技術許可，以進一步開發我們的候選產品或將其商業化。如果我們被要求獲得任何第三方技術的許可，包括製造、使用或銷售我們的候選產品所需的任何此類專利，我們可能無法以商業合理的條款獲得此類許可，或者根本無法獲得此類許可。無法獲得開發或商業化我們的任何候選產品所需的任何第三方許可證可能會導致我們放棄任何相關努力，這可能會嚴重損害我們的業務和運營。

第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。即使我們能夠在此類知識產權下獲得許可，任何此類許可也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手訪問向我們許可的相同技術。

此外，我們擁有和許可的一些專利或專利申請或未來專利可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。此外，我們擁有的和許可中的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，而不侵犯第三方的知識產權和其他專有權利。第三方可能會聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，即使解決方案對我們有利，也可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方，或受到這些訴訟或訴訟的威脅。我們不能確定我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術不會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權索賠。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權的候選產品或產品，包括法院命令。或者，為了使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品或產品，我們可能需要從該第三方獲得許可。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會阻止我們將研究產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析是完整或徹底的，包括但不限於識別相關專利、分析相關專利權利要求的範圍或確定相關專利的到期時間。我們可能不知道已經頒發的專利，以及第三方，例如我們正在開發候選產品領域的競爭對手，可能聲稱我們當前或未來的候選產品侵犯了我們的權利，包括對涵蓋我們候選產品的成分、配方、製造方法或使用方法或處理的索賠。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術無關，也有可能被我們的候選產品侵權。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，在受到某些限制的情況下，已經公佈的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或我們候選產品的使用。。我們對美國、歐洲或其他地方任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭技術上進行了大量投資，它們可能已經申請或獲得了專利，或者未來可能申請並獲得專利，這些專利將阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力。製藥和生物技術行業產生了相當多的專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明其無效性可能很困難。例如，在美國，在法庭上證明無效需要出示明確和令人信服的證據，以推翻已頒發專利享有的有效性的推定，而且不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額成本，我們管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

我們可以選擇挑戰第三方美國專利中權利要求的可執行性或有效性，方法是請求美國專利商標局審查單方面重考，各方間審查或撥款後審查程序。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局(EPO)或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手或其他第三方可能會侵犯我們的專利、商標或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋專利權利要求，或以我們的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止對方使用所涉發明，或根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)條，裁定對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的安全港。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，我們不能向您保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結束。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能無法針對第三方強制執行我們的知識產權。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們已發佈的專利，由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能發佈的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高，或者不符合我們公司或我們的股東的最佳利益。在這種情況下，我們可能會決定，更謹慎的做法是簡單地監測情況，或者發起或尋求其他非訴訟的行動或解決方案。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們僱用或可能僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們未來專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。在為這些索賠辯護時不能保證成功，即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加不確定性和成本，可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。美國和其他國家的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(《萊希-史密斯法案》)，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴和我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序，包括授權後審查，以攻擊專利的有效性，各方間審查和派生程序。此外，由於這些USPTO授予後訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方有可能在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

2013年3月後，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。因此，在2013年3月之後但在我們提交涵蓋同一發明的申請之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們瞭解從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們迅速提交關於我們的發明的專利申請。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。即使在我們擁有有效且可強制執行的專利的情況下，如果對方能夠證明他們在我們的申請日期之前將該發明用於商業，我們也不能排除其他人實踐所要求的發明。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在2013年的案件中阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利和/或專利申請的有效期內，應分幾個階段向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或專利申請的政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構還要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

任何個別專利的期限取決於授予該專利的國家的適用法律。在美國，只要及時支付所有維護費，專利的有效期通常為自其申請提交日起20年或最早要求的非臨時申請日。在某些情況下，可以延長專利期，但專利的有效期是有限的，因此，它提供的保護也是有限的。即使我們或我們的許可方獲得了涵蓋我們候選產品的專利，當涵蓋產品的所有專利的條款到期時，我們的業務可能會受到競爭藥物或疫苗(包括仿製藥或疫苗)的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查批准所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期延長，從而可能延長我們候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到損害。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利可能有資格延長期限，旨在恢復在FDA進行的上市前監管審查過程中丟失的專利期。根據FDA對候選產品上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年修訂的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期限延長，該法案允許涵蓋經批准產品的專利期限延長最多五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起14年的剩餘期限，只能延長已批准的藥品、其使用方法或者製造方法的權利要求。在歐洲，我們的候選產品可能有資格根據類似的法律延長期限。然而，在任一司法管轄區，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到延期。即使我們獲準延期，延期的期限也可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期延長，或者如果任何此類延長的期限少於我們的要求，我們可以對該產品行使專利權的期限實際上將縮短，我們的競爭對手可能會更快獲得市場競爭產品的批准。由此導致的適用產品多年收入的減少可能是相當大的。

對於某些專利，我們只享有有限的地理保護，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各地為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，即使在我們為自己的知識產權尋求保護的國家，這種保護也可能沒有美國那麼廣泛。在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求可能不同，允許的專利權利要求的廣度可能不一致。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。覆蓋我們在世界所有國家的候選產品的許可內專利可能同樣昂貴得令人望而卻步，如果有這樣的機會的話。而且，即使在我們開發或商業化我們候選產品的司法管轄區內，授權或備案、起訴和捍衞專利也可能昂貴得令人望而卻步或不切實際。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護或獲得許可的專利的司法管轄區使用我們和我們許可方的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們和我們的許可方擁有專利保護但執法力度不如美國或歐洲的地區。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們或我們的許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律或法規，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞專有權方面遇到了重大困難。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密或其他形式的知識產權，特別是與生物技術產品有關的專利、商業祕密或其他形式的知識產權，這可能使我們難以阻止某些司法管轄區的競爭對手以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，此外還可能使我們或我們許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能增加我們或我們許可人的專利申請不頒發的風險，或者可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而可能會向敵方支付損害賠償或其他補救措施，這可能具有重大的商業意義。如果我們勝訴，判給我們的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能在這些司法管轄區面臨額外的競爭。

在某些司法管轄區，包括某些歐洲國家，強制許可法迫使專利所有人向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可撤銷性。在這些國家，專利所有人的補救措施可能有限，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可方被迫根據與我們業務相關的專利向第三方授予許可，或者如果我們或我們的許可方被阻止針對第三方執行專利權，則我們在該等司法管轄區的競爭地位可能會受到嚴重損害。

我們可能依賴難以追蹤和執行的商業祕密和專有技術，如果我們無法保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

除了為我們的某些技術和當前候選產品或任何未來候選產品尋求專利外，我們還可能依賴商業祕密，包括未獲得專利的專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們當前候選產品或任何未來候選產品的元素，包括其製備和製造過程，以及我們的T-win®平臺，可能涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術，因此對於這些方面，我們可能會將商業祕密和技術視為我們的主要知識產權。我們的員工、與我們共享設施的第三方的員工或我們聘請進行研究、臨牀試驗或生產活動的第三方顧問和供應商的任何有意或無意的披露，或第三方的盜用（例如通過網絡安全漏洞）我們的商業祕密或專有信息可能使競爭對手能夠複製或超越我們的技術成就，從而削弱我們在市場上的競爭地位。

商業祕密和專有技術可能難以保護。我們要求員工簽訂書面僱傭協議，其中包含保密條款和義務，以將他們在僱傭過程中產生的任何發明轉讓給我們。我們簽訂書面協議，其中包括保密和知識產權義務，以保護各方的財產、潛在的商業祕密、專有技術和信息。我們進一步尋求保護我們的潛在商業祕密、專有技術和部分信息，方法是與有權訪問這些信息的各方（如我們的公司合作者、外部科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方）簽訂保密協議。與我們的顧問、承包商和外部科學合作者簽訂的這些協議通常包括髮明轉讓義務。儘管我們做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違約行為獲得充分的補救措施。執行一方非法披露或盜用商業祕密的主張是困難的，昂貴的和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密被競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或其他第三方或由其獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選產品的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們的許可方不是我們未來可能獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權專利的所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們當前或未來的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標或描述性商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商號授權給第三方，例如分銷商。儘管這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

此外，我們在美國建議與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA(或外國司法管轄區的同等行政機構)反對我們建議的任何專有產品名稱，可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

無論我們的經營業績如何，我們普通股的股價可能會波動或下跌，您可能會損失全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除了“風險因素”一節和本10-K表格年度報告其他部分所討論的因素外，這些因素還包括：

此外，股市經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多免疫腫瘤公司的股權證券的市場價格。許多免疫腫瘤學公司的股價波動與這些公司的經營業績無關或不成比例。由於烏克蘭和中東的高通脹環境和地緣政治衝突，其他生物製藥公司普通股的交易價格也出現了高度波動。過去，在市場波動期間，股東會提起證券集體訴訟。如果我們捲入證券訴訟，可能會使我們承擔鉅額費用，轉移資源和管理層對我們業務的關注，並對我們的業務造成不利影響。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2023年12月31日，我們的高管、董事、5%的股東及其關聯公司實益擁有我們約93.7%的有表決權股票。因此，這些股東將有能力通過他們的所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

如果我們普通股的股票有大量出售，我們普通股的價格可能會下降。

如果我們的普通股大量出售，特別是我們的董事、高管和大股東的出售，或者如果我們的普通股有大量股票可供出售，並且市場認為將會發生出售，我們普通股的價格可能會下降。截至2023年12月31日，我們有65,880,914股普通股流通股。目前，我們幾乎所有的普通股流通股都可以在公開市場上自由出售，但受某些限制的限制，這些限制可能適用於我們的聯屬公司和我們2023年8月定向增發的某些參與者持有的普通股。由於我們普通股的大量股票在公開市場上出售，或者市場認為大量普通股的持有者打算出售他們的股票，我們普通股的市場價格可能會下降。

特拉華州的法律以及我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款可能會使合併、收購要約或代理權競爭變得困難，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中包含的條款可能會壓低我們普通股的交易價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們公司股東可能認為有利的管理層變更。這些規定包括：

我們修訂和重述的公司註冊證書或章程或特拉華州法律中任何具有推遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們修改和重述的公司註冊證書指定位於特拉華州的州或聯邦法院作為我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東選擇司法法庭處理與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意在法律允許的最大範圍內選擇替代法院，否則它是(1)根據特拉華州法律代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的唯一和獨家論壇；(2)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工違反對我們或我們的股東的受託責任的訴訟；(3)根據特拉華州公司法(DGCL)、我們修訂和重述的公司註冊證書或章程的任何規定而產生的任何訴訟；(4)任何其他主張受內部事務原則管轄的主張的訴訟；或(5)任何其他主張DGCL第115條所定義的“內部公司主張”的訴訟，在所有案件中應由特拉華州衡平法院(或，如果衡平法院沒有管轄權，則為特拉華州聯邦地區法院)管轄，該法院對被指定為被告的不可或缺的各方擁有管轄權。這些排他性論壇條款不適用於根據《證券法》或經修訂的1934年《證券交易法》(《交易法》)提出的索賠。

在任何此類索賠可能基於聯邦法律索賠的範圍內，《交易法》第27條對為執行《交易法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟設立了獨家的聯邦管轄權。

《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和條例所規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。然而，我們修訂和重述的公司註冊證書包含一項聯邦法院條款，該條款規定，除非公司書面同意選擇替代法院，否則美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。

任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已知悉並同意本條款。這一排他性法院條款可能會限制股東就其與我們或我們的董事、高管或其他員工的糾紛在司法法院提出索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的專屬法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決爭議相關的額外費用，這可能會損害我們的運營結果。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

根據IO Biotech，Inc.2021年股權激勵計劃(2021年股權計劃)，我們被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。此外，根據IO Biotech，Inc.2023年激勵獎勵計劃(2023年激勵計劃)，我們有資格向員工授予股票期權和其他基於股權的獎勵，作為他們加入我們的激勵。根據2021年股權計劃和2023年激勵計劃授予的股權獎勵將對我們的股東造成稀釋。根據2021年股權計劃為發行預留的普通股數量將於2022年1月1日至2031年1月1日期間的每個日曆年度的1月1日自動增加，增加的金額相當於(1)每次自動增持日期前一個日曆月最後一天我們普通股已發行股票總數的4%；或(2)我們董事會在適用的1月1日之前確定的較少數量的普通股。如果我們的董事會選擇每年以最大金額增加未來可供授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股價下跌。根據2023年激勵計劃，預留供發行的最高股份數量為1,976,427股。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的一些報告豁免要求，包括：

此外，作為一家“新興成長型公司”，JOBS法案允許我們推遲採用適用於上市公司的新的或修訂後的會計聲明，直到此類聲明適用於私營公司，除非我們後來不可撤銷地選擇不利用這一豁免。根據《就業法案》，我們選擇使用這一延長的過渡期。因此，我們的財務報表可能無法與發行人的財務報表相比較，後者必須遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則的生效日期，這可能會使我們的財務狀況與其他上市公司的財務報表進行比較變得更加困難。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到以下最早的一天：(1)我們首次公開募股五週年後的財政年度結束；(2)我們的年度總收入達到12.35億美元或更多的財政年度的最後一天；(3)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期；以及(4)截至該財政年度第二季度末，我們非關聯公司持有的普通股市值超過7.00億美元的任何財政年度結束。

我們也是一家較小的報告公司，這意味着我們非關聯公司持有的股票的市值不到7億美元，我們在最近結束的財年的年收入不到1億美元。規模較小的報告公司可能會利用某些減少的披露義務，其中包括在我們的Form 10-K年度報告中只提供兩年的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。在我們利用這種減少的披露義務的程度上，這也可能使我們的財務報表很難或不可能與其他上市公司進行比較。我們仍將是一家規模較小的報告公司，直到本財年的最後一天：(I)在本財年第二財季結束時，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過2.5億美元，並且我們在該已完成的會計年度中的年收入超過1億美元，或(Ii)截至該財年第二財季結束時，由非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元，無論我們的年收入如何。

投資者可能會發現，如果我們依賴這些豁免，我們的普通股吸引力就會降低。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

作為一家上市公司，我們的運營成本顯著增加，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。此外，經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，以及後來由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則，對上市公司提出了各種要求。2010年7月，《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》(Dodd-Frank Act)頒佈。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，如“薪酬話語權”和代理訪問。最近的立法允許規模較小的“新興成長型公司”在更長的時間內實施其中許多要求，從IPO定價之日起最長可達五年。我們利用了這項新立法，但不能保證我們不會被要求比預算或計劃更早地執行這些要求，從而產生意外費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規計劃。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動比我們還是私人公司時更耗時、更昂貴。例如，這些規章制度讓我們獲得董事和高管責任險變得更加困難和昂貴。

如果不能建立我們的金融基礎設施並改進我們的會計系統和控制，可能會削弱我們遵守上市公司財務報告和內部控制要求的能力。

作為一家上市公司，我們在日益苛刻的監管環境中運營，這要求我們遵守薩班斯-奧克斯利法案、納斯達克的監管、美國證券交易委員會的規章制度、擴大的披露要求、加速的報告要求和更復雜的會計規則。薩班斯-奧克斯利法案要求的公司責任包括對財務報告和披露控制和程序建立公司監督和適當的內部控制。有效的內部控制對我們編制可靠的財務報告是必要的，對幫助防止財務舞弊也很重要。從截至2022年12月31日的財政年度開始，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，在該年度和隨後每一年的Form 10-K文件中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。在我們首次公開招股之前，我們沒有被要求在指定的期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會在滿足這些報告要求方面遇到困難。例如，在對截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度財務報表進行審計時，我們和我們的獨立註冊會計師事務所發現了我們對財務報告的內部控制存在重大弱點。這一重大缺陷以前沒有得到糾正，在編制截至2021年12月31日的年度綜合財務報表時，公司發現了一個錯誤，導致重述，正如我們於2021年12月17日提交的當前8-K表格報告中披露的那樣。在截至2022年12月31日的年度，這一重大弱點已得到補救，截至2023年12月31日的年度沒有發現其他重大弱點，但我們未來在財務報告的內部控制方面可能會遇到進一步的困難。

我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和運營結果可能會受到損害，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他當局的制裁或調查。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

財務會計準則或慣例的未來變化可能會導致不利和意外的收入波動，並對我們報告的經營業績產生不利影響。

未來財務會計準則的變化可能會導致不利的、意想不到的收入波動，並影響我們報告的財務狀況或經營結果。美國的財務會計準則不斷受到審查，過去經常出現新的聲明和對聲明的不同解釋，預計未來還會再次出現。因此，我們可能被要求對我們的會計政策做出改變。這些變化可能會影響我們的財務狀況和經營結果，或者影響報告這種財務狀況和經營結果的方式。我們打算投入資源來遵守不斷髮展的標準，這種投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理時間和注意力從商業活動轉移到合規活動上。見題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--最近的會計聲明”一節。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或法令可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，TCJA對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局和其他税務機關未來對TCJA的指導可能會影響我們，TCJA的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》(CARE法案)修改了TCJA的某些條款。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守TCJA或任何新頒佈的聯邦税收立法。例如，美國政府最近頒佈了愛爾蘭共和法，其中包括大幅改變某些商業實體的税收，包括對某些股票回購徵收1%的消費税，從2023年開始的納税年度生效。如果適用，有可能對股票回購徵收1%的消費税，這可能會導致在給定的一年中，比正常的聯邦公司税負擔更多的税收負擔。任何由此產生的納税義務都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和流動性產生不利影響。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税淨資產的變現、外國收益的徵税以及根據TCJA或未來改革立法對費用的扣除可能會對我們的遞延税項資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。

此外，近期及即將舉行的美國總統及國會選舉亦可能導致直接影響我們及我們業務的税務法例、監管及政府政策出現重大變動及不確定性。例如，美國政府可能會對商業實體的税收進行重大調整，包括（其中包括）永久提高企業所得税率、提高適用於全球無形低税收入的税率及取消若干豁免，以及對若干類別的收入徵收最低税或附加税。這些變化是否會頒佈或實施尚不清楚。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場最近經歷了極端的波動和混亂，包括美國銀行業最近的發展以及烏克蘭和中東的地緣政治衝突，導致通貨膨脹加劇，流動性和信貸供應減少，消費者信心下降，經濟增長下降以及經濟和銀行系統穩定性的不確定性。無法保證信貸及金融市場及對經濟狀況的信心不會進一步惡化。我們的整體業務策略可能會受到任何該等經濟衰退、波動的營商環境或持續不可預測及不穩定的市況的不利影響。如果目前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資更加困難，成本更高，稀釋作用更大。未能及時以優惠條款獲得任何必要的融資可能會對我們的增長戰略、財務業績和股價產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟衰退中生存，這可能直接影響我們按時和按預算實現候選藥物開發目標的能力。

我們將在使用現有現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，並且可能無法有效地使用它們或以增加我們股價價值的方式使用它們。

我們無法確定現有現金及現金等價物的具體用途。我們在運用現有現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，包括營運資金和其他一般企業用途，您和其他股東可能不同意我們如何使用或投資我們的現金和現金等價物。我們的管理層未能有效運用該等資金可能會對我們的業務及財務狀況造成不利影響。在使用現金和現金等價物之前，我們可能以不產生收入或損失價值的方式投資現金和現金等價物。這些投資可能不會給我們的投資者帶來有利的回報。

我們的內部信息技術系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問的信息技術系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，數據丟失或泄漏以及其他中斷，這可能導致我們候選產品的開發計劃嚴重中斷，危及與我們業務相關的敏感信息或阻止我們訪問關鍵信息，可能使我們承擔責任或對我們的業務產生不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在日常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息（包括但不限於知識產權、專有商業信息和個人信息）。至關重要的是，我們以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多可以訪問我們機密信息的第三方承包商。

儘管實施了安全措施，但鑑於其規模和複雜性以及他們維護的機密信息量不斷增加，我們的內部信息技術系統以及我們的第三方CRO和其他承包商和顧問的信息技術系統可能容易受到故障或其他損壞或服務中斷，系統故障，自然災害，恐怖主義，戰爭和電信和電力故障的幹擾，以及我們的員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的無意或故意行為，或惡意第三方的網絡攻擊造成的安全漏洞（包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、勒索、賬户接管攻擊、服務降級攻擊、拒絕服務攻擊、“網絡釣魚”、“或社會工程及其他影響服務可靠性及威脅資料的保密性，完整性及可用性的手段），從而可能危害我們的系統基礎設施或導致資料外泄。我們已制定技術安全措施和災難恢復計劃，以減輕我們對這些漏洞的風險，但這些措施可能沒有充分設計或實施，以確保我們的運營不會中斷或數據安全漏洞不會發生。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不適當披露，我們可能會承擔責任和聲譽損失。

黑客和數據竊賊越來越複雜，他們操作大規模和複雜的自動化攻擊，這些攻擊可能直到發生後才被發現。我們無法向您保證，我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資將防止重大故障、數據泄露、我們系統的違規或其他網絡事件，這些事件可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響。例如，如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的項目嚴重中斷，並可能延遲我們候選產品的開發。此外，我們候選產品的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的上市批准工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們內部信息技術系統的重大中斷或安全漏洞可能導致機密信息（包括商業祕密或其他知識產權、專有業務信息和個人信息）的丟失、盜用和/或未經授權的訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能對我們造成財務、法律、業務和聲譽方面的損害。與所有企業一樣，我們可能會越來越多地受到勒索軟件或其他惡意軟件的影響，這些惡意軟件可能會嚴重破壞我們的業務運營，或禁用或幹擾對重要數據或流程的必要訪問。最近許多這種性質的攻擊還涉及敏感或機密的個人或專有信息或知識產權的泄露和披露，而受害公司沒有向網絡罪犯支付大量贖金。例如，任何此類事件導致未經授權訪問、使用、披露、不可用或損害個人或其他敏感或基本信息（包括有關我們的臨牀試驗受試者或員工的個人信息）的完整性，可能會直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國法律同等規定，使我們受到強制性糾正措施，增加我們為防範此類信息安全漏洞而產生的成本，例如增加技術投資，使關鍵人員無法履行職責或在整個組織內進行溝通，以及根據保護個人信息隱私和安全的法律法規，使我們面臨罰款和其他責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。

減輕網絡安全風險的成本很高，而且未來可能會增加。這些成本包括但不限於保留網絡安全提供商的服務;現有和未來網絡安全、數據保護和隱私法律法規產生的合規成本;以及與維護宂餘網絡、數據備份和其他損害緩解措施有關的成本。我們也不能確定我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或足以覆蓋安全事故或違規行為可能導致的潛在重大損失，或保險公司不會拒絕承保任何未來索賠。

作為一家全球性公司，我們的運營使我們面臨各種風險，我們未能管理這些風險可能會對我們的業務、經營業績、現金流、財務狀況和/或前景產生不利影響。

如果這些風險中的一個或多個實現，它可能會對我們的業務，經營業績，現金流，財務狀況和/或前景產生重大不利影響。

全球經濟和政治不穩定和衝突，如俄羅斯和烏克蘭的衝突以及中東的衝突，可能對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

我們的業務可能會受到美國和外國司法管轄區內不穩定的經濟和政治狀況以及地緣政治衝突的不利影響，例如烏克蘭衝突和中東衝突。雖然我們目前在俄羅斯或烏克蘭沒有任何行動，但目前的軍事衝突和相關制裁，以及出口管制或可能由美國、歐盟或俄羅斯等國家和地區發起的行動(例如，潛在的網絡攻擊、能源流動中斷、供應鏈中斷等)。和其他潛在的不確定性可能會對我們的業務產生不利影響。我們的某些臨牀試驗地點位於以色列，中東的衝突可能會推遲、限制或阻礙正在進行的、計劃中的或未來的試驗，並影響患者的登記和保留。無法招募或留住患者，以及臨牀試驗的限制或延遲可能會增加成本，並導致產品開發方面的挫折。如果地緣政治緊張局勢未能緩解或進一步惡化，可能會頒佈額外的政府制裁措施，對全球經濟產生不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們或我們所依賴的第三方可能受到地震、火災或其他自然災害和/或恐怖主義的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

如果地震、火災、其他自然災害、恐怖主義和類似的不可預見事件使我們無法使用我們總部或其他設施的全部或很大一部分，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們沒有災難恢復或業務連續性計劃，可能會由於我們的內部或第三方服務提供商災難恢復和業務連續性計劃缺失或性質有限而產生鉅額費用，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，氣候變化對一般經濟狀況，特別是藥品製造和分銷行業的長期影響尚不清楚，能源供應、需求或可用能源的變化以及與能源生產和交付相關的監管和其他成本可能會影響我們運營業務所需的商品和服務的可用性和成本，包括原材料和其他自然資源。此外，我們供應鏈中的某些方在單一地點運營，增加了它們在自然災害或其他突發、不可預見和嚴重不良事件中的脆弱性。如果這樣的事件影響到我們的供應鏈，可能會對我們進行臨牀試驗的能力、我們的開發計劃和業務產生實質性的不利影響。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。任何違反此類法律的行為，我們都可能面臨嚴重後果。

美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規(統稱為貿易法)禁止公司及其員工、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計將繼續我們在美國以外的活動，隨着時間的推移，這一活動可能會增加。我們預計將依賴第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他市場批准。我們可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們以及與我們共享設施的第三方必須遵守許多環境、健康和安全法律和法規，包括管理實驗室程序以及處理、使用、儲存、處理和處置危險材料和廢物的法律和法規。我們的每一項行動都涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的每一項業務都會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們或與我們共享設施的第三方使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。儘管我們承保一般責任保險，但我們並不承保與我們儲存或處置生物、危險或放射性材料有關的環境責任或有毒侵權索賠，而且我們的一般責任保險可能不會為任何潛在責任提供足夠的保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究和開發。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師目前不會，也可能永遠不會發表對我們公司的研究。如果沒有或只有極少數證券分析師開始報道我們，或者如果行業分析師停止報道我們，我們普通股的交易價格可能會受到負面影響。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的普通股價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的普通股價格和交易量下降。

未能滿足投資者和利益相關者對環境、社會和公司治理或“ESG”問題的期望，可能會損害我們的聲譽。

某些投資者、員工和其他利益相關者越來越關注ESG問題。此外，與上市公司ESG實踐相關的公眾利益和立法壓力繼續增長。如果我們的ESG實踐未能滿足投資者、員工或其他利益相關者在環境管理、董事會和員工多樣性、人力資本管理、公司治理和透明度等領域對負責任的企業公民不斷變化的期望和標準，我們的聲譽、品牌、對投資者的吸引力和員工留任可能會受到負面影響，這可能會對我們的業務或財務狀況產生重大不利影響。

我們定期評估網絡安全威脅的風險，監控我們的信息系統的潛在漏洞，並根據我們的信息和網絡安全政策、流程和做法測試這些系統。我們維護網絡安全事件響應計劃，該計劃建立了一個由我們的信息技術主管領導的事件響應團隊，並描述了我們對網絡安全事件的響應協議。為了幫助保護我們的信息系統免受網絡安全威脅，我們使用各種安全工具，旨在幫助及時識別、上報、調查、解決安全事件並從安全事件中恢復。對網絡安全威脅的評估是我們整體風險管理流程的一部分。

我們聘請了顧問和其他第三方協助我們評估網絡安全威脅的風險，並評估我們的網絡安全預防和應對系統和程序。有時，我們可能會聘請第三方協助管理和緩解特定威脅。

我們要求我們的每一家重要的第三方服務提供商同意，它將實施和維護與適用法律一致的適當安全措施，實施和維護與我們合作相關的合理安全措施，並及時報告任何可能影響我們公司的可疑違反其安全措施的行為。

我們的董事會作為一個整體並通過審計委員會負責監督風險管理，包括監督來自網絡安全威脅的風險，並與管理層討論我們面臨的主要風險，包括來自網絡安全威脅的風險，它們對我們的潛在影響，以及我們採取的管理步驟。

我們的信息技術主管向首席財務官彙報，負責預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險。目前擔任這一職務的個人在信息技術和網絡安全方面擁有20多年的經驗。我們的信息技術負責人領導一個事件響應團隊，其中包括執行管理層成員，包括我們的法律團隊成員，負責評估和管理重大網絡安全風險，並向我們的執行管理委員會和披露委員會通報潛在的重大網絡安全事件。執行管理層至少每季度向我們的審計委員會提供有關我們網絡安全風險概況的最新信息。

截至本報告日期，我們尚未確定對我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響的網絡安全威脅，包括之前的任何網絡安全事件造成的威脅。然而，我們和我們的第三方服務提供商一直是網絡安全威脅的目標，我們預計這些威脅將繼續下去。有關網絡安全威脅風險的更多信息，請參閲本年度報告表格10-K中的第1A項“風險因素”。

我們租用了一個擁有約622平方米辦公空間的設施作為我們的主要辦公室，該辦公室位於丹麥哥本哈根北部的COBIS，Ole Maaløes Vej 3，DK-2200。租約將於2027年12月到期。我們還在丹麥哥本哈根北部DK-2200的COBIS，Ole Maaløes Vej 3租用實驗室空間。租約將於2027年12月到期。

在美國，我們在紐約租用辦公空間，位於紐約州東29街430號，在馬裏蘭州租用實驗室空間，位於馬裏蘭州羅克維爾C套房菲捨爾5640號。紐約租約將於2027年1月到期，馬裏蘭州租約將於2027年5月到期。

對於我們的英國團隊，我們租用了位於英國紐波特朗斯通商業園1號的辦公空間。租約將於2025年5月到期。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需求，並將根據需要以商業合理的條件提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴張。

有時，我們可能會成為訴訟的一方，或受到正常業務過程中附帶索賠的影響。雖然訴訟和索賠的結果不能確切地預測，但我們目前相信這些普通課程事項的最終結果不會對我們的業務產生實質性的不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

項目5.標記註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的ET。

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，代碼為“IOBT”。

我們從未宣佈或支付過我們普通股的任何股息。我們預計我們將保留我們所有的未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營和擴展，不預期支付現金股息在可預見的未來。

截至2024年2月26日，我們有65,880,914股普通股流通股，由13名登記在冊的持有者持有。實際的股東人數超過了這一記錄持有人的人數，包括作為受益者的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

下表詳細介紹了截至2023年12月31日我們現有股權薪酬的相關信息：

見“項目8.財務報表和補充數據--合併財務報表附註--附註11.基於權益的補償”，以獲得關於授權發行註冊人權益證券的補償計劃的補充資料。

2023年8月9日，我們完成了一項私募交易(私募)，其中我們向買方(認股權證)發行並出售了(I)總計37,065,647股本公司普通股，面值0.001美元(普通股)，以及(Ii)37,065,647股認股權證，以購買最多37,065,647股普通股，面值0.001美元。根據《證券法》第4(A)(2)節的規定，私募中的證券發售和出售被豁免登記為發行人不涉及公開發行的交易。買方購入該等證券僅作投資用途，並不是為了出售或與其任何分銷相關而出售，而在私募發行的證券上已貼上適當的圖示。每個購買者都是經認可的人，並有足夠的機會獲得關於公司的信息。參與此次私募的共同配售代理是摩根士丹利有限責任公司和派珀·桑德勒公司。

在扣除320萬美元的承銷折扣、佣金和其他發行成本後，我們從私募中籌集了7190萬美元的淨收益。本公司並無直接或間接向本公司任何董事、高級職員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券百分之十或以上的人士或任何其他聯營公司支付承銷折扣及佣金或發售費用。

2021年11月9日，我們完成了首次公開募股，發行和出售了8,222,500股普通股，每股面值0.001美元，其中包括根據承銷商行使購買額外普通股選擇權而出售的1,072,500股普通股。本次首次公開發售股份的發售是根據S-1表格登記聲明(文件第333-260301號)根據證券法進行登記的，該登記聲明於2021年10月15日提交給美國證券交易委員會，隨後經修訂並於2021年11月4日宣佈生效，以及其中包含的招股説明書(招股説明書)。此次IPO的承銷商是摩根士丹利公司、傑富瑞公司、考恩公司和凱鵬華盈美國公司。

在扣除800萬美元的承銷折扣和佣金以及我們應支付的380萬美元的其他發售費用後，我們從IPO中籌集了1.033億美元的淨收益。本公司並無直接或間接向本公司任何董事、高級職員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券百分之十或以上的人士或任何其他聯營公司支付承銷折扣及佣金或發售費用。

正如招股説明書所述，我們首次公開募股所得資金的計劃用途沒有重大變化。

你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本年度報告後面包括的綜合財務報表和這些報表的相關附註。除了歷史財務信息外，以下討論還包含前瞻性陳述，反映我們涉及風險和不確定因素的計劃、估計、信念和預期。我們的實際結果和事件的時間可能與這些前瞻性陳述中討論的大不相同。可能引起或促成這些差異的因素包括下文和本年度報告其他部分討論的因素，特別是第一部分第1A項。“風險因素”和“有關前瞻性陳述的特別説明”。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，基於我們的T-Win®平臺開發新型的免疫調節治療性癌症疫苗。我們的T-WIN候選產品旨在通過刺激T細胞對IDO+和/或PD-L1+靶陽性細胞的激活和擴張來殺死TME中的腫瘤細胞和免疫抑制細胞，從而調節TME，創造更有利於炎症的環境，並通過釋放效應器T細胞的腫瘤殺傷作用來增強抗腫瘤活性。我們認為，這可能代表着癌症管理的範式轉變，我們的候選產品有潛力推進腫瘤學治療範式，擴大黑色素瘤和其他腫瘤類型的治療效果。我們的主要治療性癌症候選疫苗IO102-IO103旨在針對IDO和PD-L1介導的免疫抑制機制。在一項對30名轉移性黑色素瘤患者進行的單臂1/2期臨牀試驗中，IO102-IO103與抗PD-1檢查點抑制劑nivolumab聯合使用，通過增加僅用抗PD-1抗體報告的ORR，證明瞭概念的正確性。這種聯合療法誘導了有意義的腫瘤消退，並以良好的耐受性實現了快速、深入和持久的反應，而不會增加在該患者羣體中使用抗PD-1單一療法所看到的全身毒性。安全性是本試驗的主要終點，免疫反應是次要終點，臨牀療效是第三終點。本試驗的臨牀療效終點包括OR、PFS和OS。在這項試驗中，根據RECIST 1.1，我們觀察到確認的ORR為73%，CRR為50%，PFS為25.5個月。基於這些結果，IO102-IO103聯合培溴利珠單抗被FDA批准用於治療不可切除/轉移性黑色素瘤，我們啟動了一項全球3期試驗。

我們能否從產品銷售中獲得足夠的收入以實現盈利，將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。到目前為止，我們的業務資金主要來自發行可轉換優先股、可轉換票據、普通股、首次公開募股和私募的淨收益總計3.606億美元。2023年8月9日，我們完成了私募，在扣除320萬美元的發售費用後，我們籌集了7190萬美元的淨收益。自成立以來，我們一直存在嚴重的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為8,610萬美元和7,150萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.638億美元，現金和現金等價物為1.432億美元。

用於支付運營費用的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的應付賬款和應計費用的變化中。我們預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損，我們預計將繼續產生重大的研發費用以及一般和行政費用。特別是，我們預計隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，以及僱用更多的人員，向外部顧問、律師和會計師支付費用，以及產生與上市公司相關的其他增加的成本，我們的費用將會增加。此外，如果我們尋求並獲得監管機構的批准將任何候選產品商業化，我們還將產生與任何此類產品的商業化和營銷相關的更多費用。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀試驗的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金和現金等價物為1.432億美元，將足以繼續為我們的開發活動提供資金，直至2025年第四季度。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。為了在這一點之後為我們的業務提供資金，我們將需要籌集額外的資本，儘管我們成功地通過私募籌集了額外的資本，但不能保證，而且我們未來可能無法再次成功地追求這一點。

到目前為止，我們還沒有任何產品被批准銷售，因此沒有產生任何產品收入。除非我們成功完成一個或多個候選產品的開發並獲得監管部門的批准，否則我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，以及相關的監管和合規成本。因此，在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括合作、許可證或類似安排)來滿足我們的現金需求。然而，我們可能無法在需要時或在優惠條件下籌集額外資金或達成此類其他安排，如果有的話。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響，包括我們的研究和開發活動。如果我們無法籌集資金，我們將需要推遲、減少或終止計劃中的活動，以降低成本。

自成立以來，我們的運營費用主要包括研發費用以及一般和行政成本。

我們的研究和開發費用主要包括開發我們的候選產品和我們的藥物發現努力所產生的成本，其中包括：

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。某些研發活動的成本是根據使用我們的供應商和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。

我們不時地從公共和私人基金獲得撥款，用於我們的研究和開發項目。某一特定期間的贈款收入確認為費用償還，通常是根據我們在該期間在具體項目上花費的時間和費用計算的。

對於每年高達2500萬丹麥克朗的研發成本造成的税收損失，我們歷來符合在丹麥獲得每年高達550萬丹麥克朗的税收抵免的要求。税收抵免在綜合經營報表中作為研究和開發費用的減少列報。

我們在多個研發項目中使用我們的人員和基礎設施資源，旨在識別和開發候選產品。我們通常沒有逐個項目跟蹤我們的研發費用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們幾乎所有的直接研發費用都是IO102-IO103，主要包括外部成本，例如顧問、代表我們進行研發活動的第三方合同組織、與生產臨牀前和臨牀材料相關的成本，包括支付給合同製造商的費用，以及與執行我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗相關的實驗室和供應商費用。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續投資於與開發我們的候選產品相關的研究和開發活動，包括進行臨牀試驗、製造和以其他方式推進我們的計劃，我們將產生鉅額研究和開發費用。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。

由於與產品開發以及我們的候選產品和計劃的當前開發階段相關的眾多風險和不確定性，我們無法合理地估計或知道完成我們候選產品或計劃的剩餘開發所需的性質、時間和估計成本。我們也無法預測我們是否、何時或在多大程度上將獲得批准，並從我們候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們可能會從我們的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得意想不到的結果。我們可能會選擇停止、推遲或修改一些候選產品的臨牀試驗，或者專注於其他產品。這些因素的任何一個結果的變化都可能意味着與我們當前和未來的臨牀前和臨牀候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的完成臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果我們在執行或登記我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀前和臨牀開發。

研發活動佔我們運營費用的很大一部分。隨着我們繼續實施我們的業務戰略，我們預計在可預見的未來將產生鉅額的研發費用，其中包括通過臨牀開發和其他候選產品進一步進入臨牀開發來推進IO102-IO103，擴大我們的研發努力，包括招聘更多的人員來支持我們的研發努力，以及為成功完成臨牀試驗的我們的候選產品尋求監管批准。此外，處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品產生更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，隨着我們的候選產品進入臨牀開發的後期階段，我們預計我們的研究和開發費用將會增加。然而，我們認為目前不可能通過商業化來準確預測特定計劃的總費用。與我們的任何候選產品的成功商業化相關的因素有很多，包括未來的試驗設計和各種法規要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。

我們的一般和行政費用主要包括人員成本、折舊費用和其他外部專業服務費用，包括與專利和公司事務、人力資源、審計和會計服務有關的法律費用，以及未包括在研發費用中的設施相關費用。人員成本包括工資、福利和基於股權的薪酬支出，用於我們的人員在行政、財務和會計、業務運營和其他行政職能方面的支出。我們預計將繼續產生大量的一般和行政費用，以支持我們持續的研發活動、製造活動，並繼續作為一家上市公司運營。這些成本可能包括留住關鍵人員、外部顧問、律師和會計師的費用，以及與上市公司相關的成本，例如與保持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求相關的服務費用、董事和高管保險費以及投資者關係成本。

截至2023年12月31日的一年，研發費用為6780萬美元，而截至2022年12月31日的一年為4700萬美元。2,080萬美元的增加主要是由於我們的IO102-IO103候選治療性疫苗的臨牀前研究和臨牀試驗相關活動的增加，包括繼續執行我們的第三階段臨牀試驗，1380萬美元，與我們的IO102-IO103治療性產品候選產品的製造活動相關的化學、製造和控制活動的成本增加550萬美元，以及主要與一次性股權補償費用相關的220萬美元的增加，但被顧問和其他成本減少60萬美元所抵消。

截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用為2360萬美元，而截至2022年12月31日的一年為2440萬美元。減少80萬美元的主要原因是人事費增加300萬美元，原因是人頭數增加，但被諮詢人和其他費用減少320萬美元所抵銷，減少的主要原因是顧問支出和保險費減少，專業服務費用減少70萬美元，主要原因是與法律和會計費用有關的專業服務支出減少。

截至2023年12月31日的一年，其他收入(支出)淨額為620萬美元，而截至2022年12月31日的一年為120萬美元。增加500萬元，主要是因為貨幣市場基金的利息收入增加。

到目前為止，我們的業務資金主要來自發行可轉換優先股、可轉換票據、普通股、首次公開募股和私募的淨收益總計3.606億美元。2023年8月9日，我們完成了私募，在扣除320萬美元的發售費用後，我們籌集了7190萬美元的淨收益。

2021年11月9日，我們完成了普通股的首次公開募股，以每股14.00美元的公開發行價發行和出售了8,222,500股普通股，其中包括因承銷商行使認購權購買額外普通股而出售的1,072,500股普通股，扣除承銷折扣和佣金以及估計發行費用後的淨收益為1.033億美元。

於2023年8月7日，本公司訂立購買協議，據此，本公司同意出售及發行(I)37,065,647股本公司普通股及(Ii)37,065,647股認股權證。每份買方認股權證可行使的普通股數量相當於買方購買的普通股總數的100%。普通股和認股權證的每股收購價為2.025美元。認股權證可按每股2.47美元的行使價行使，但須按其中所述作出調整。該等認股權證可行使至(I)2027年2月9日及(Ii)收購完成前一天(如認股權證所界定)。如果沒有登記認股權證相關股份的有效登記聲明，則認股權證可在無現金基礎上行使。私募於2023年8月9日結束。在扣除320萬美元的發售費用之前，該公司從私募中獲得了7510萬美元的毛收入。該公司打算將私募所得淨額7,190萬美元用於一般企業用途。

此外，2023年2月15日，我們向美國證券交易委員會提交了新的招股説明書補充文件，涉及我們普通股的招股和出售，每股票面價值0.001美元，總髮行價高達1950萬美元，建立了市場股權計劃。在2023年2月15日，我們還與Cowen and Company，LLC就總髮行價高達75,000,000美元的股票簽訂了銷售協議，我們可以不時通過作為代理和/或委託人的Cowen and Company，LLC出售股票。通過市場股權計劃發行和出售的任何股票將根據公司於2023年2月10日宣佈生效的S-3表格登記説明書(第333-269569號文件)、構成登記説明書一部分的與發行有關的招股説明書補充材料以及未來可能構成登記説明書一部分的任何適用的招股説明書補充材料發行。根據招股章程補編及根據銷售協議有資格出售的股份的總市值將受S-3表格I.B.6一般指示的限制，但以該指示所規定的範圍為限。截至2023年12月31日，我們目前尚未根據我們的市場股權計劃發行任何股票。

自成立以來，我們一直存在嚴重的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為8,610萬美元和7,150萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.638億美元，現金和現金等價物為1.432億美元。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出，其次是一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。

我們目前預計，截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為1.432億美元，將足以支付我們到2025年第四季度的運營費用和資本需求。然而，需要額外的資金來資助我們未來的臨牀和臨牀前活動。如果我們無法獲得資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃、產品組合擴展或商業化努力，這可能會對我們的業務前景和繼續運營的能力產生不利影響。

在截至2023年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金為7,170萬美元，主要是由於我們的淨虧損8,610萬美元，但被我們營運資本賬户增加590萬美元和主要由於基於股權的薪酬而增加的850萬美元的非現金項目部分抵消。

在截至2022年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金為5970萬美元，這主要是由於我們的淨虧損7150萬美元，但被我們營運資本賬户增加420萬美元和主要由於基於股權的薪酬而增加的750萬美元的非現金項目部分抵消。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，用於投資活動的現金分別為30萬美元和70萬美元，與購買財產和設備有關。

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金為7190萬美元，與作為2023年8月非公開配售的一部分發行普通股和認股權證獲得的淨收益有關。在截至2022年12月31日的一年中，我們沒有通過融資活動提供的現金。

我們可能開發的任何候選產品都可能永遠不會實現商業化，我們預計在可預見的未來我們將繼續蒙受損失。我們預計我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。因此，在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資或其他資本來源的組合來滿足我們的現金需求，包括潛在的合作、許可和其他類似安排。我們資本的主要用途是，我們預計將繼續是薪酬和相關費用；與第三方臨牀研究、製造和開發服務相關的成本；與我們總部和其他辦公室、實驗室和製造設施擴建相關的成本；可能出現的許可證付款或里程碑義務；實驗室費用和相關用品的成本；臨牀成本；製造成本；法律和其他監管費用；以及一般管理費用。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的1.432億美元現金和現金等價物將足以繼續為我們的發展活動提供資金，直至2025年第四季度。為了在這一點之後為我們的業務提供資金，我們將需要籌集額外的資本，儘管我們成功地通過私募籌集了額外的資本，但不能保證，而且我們未來可能無法再次成功地追求這一點。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。我們將繼續需要額外的資金，以推動我們目前的候選產品通過臨牀開發，開發、收購或許可其他潛在的候選產品，併為可預見的未來的運營提供資金。我們將繼續通過股票發行、債務融資或其他資本來源尋求資金，可能包括合作、許可證和其他類似安排。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果我們確實通過公開或私募股權發行籌集更多資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如承擔額外債務、進行資本支出或宣佈股息。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法籌集資金，我們可能需要推遲、減少或終止計劃中的活動，以降低成本。

由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

此外，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足臨牀試驗和其他研發活動的運營需求和資本要求。由於與我們候選產品的開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計與我們當前和預期的產品開發計劃相關的增加的資本支出和運營支出的金額。

於二零二一年三月，我們就位於丹麥哥本哈根的辦公室訂立租約，該租約已於二零二二年九月修訂，並將於二零二七年十二月屆滿。丹麥哥本哈根辦公室的租約可於發出六個月通知後終止。於二零二三年一月，我們訂立位於丹麥哥本哈根的實驗室場地租約，租約將於二零二七年十二月屆滿。於2021年8月，我們訂立位於馬裏蘭州羅克維爾的實驗室設施及辦公空間租約，租約將於2027年5月屆滿。於2021年10月，我們訂立了一份位於紐約州紐約市的辦公室租約，該租約將於2027年1月到期。於二零二三年六月，我們訂立一份位於英國紐波特的辦公室租約，租約將於二零二五年五月屆滿。

我們在日常業務過程中與第三方服務供應商就臨牀試驗、臨牀前研究及測試、製造及其他服務及產品訂立合約，以供經營用途。該等合約一般規定於發出30至90日通知後終止，因此，我們認為，我們於該等協議項下的不可撤銷責任並不重大，且我們無法合理估計該等責任是否會發生。但是，如果與CRO或其他機構的任何合同終止，以及對於入組我們臨牀試驗的活躍患者，我們可能會在合同終止通知期後的一段時間內承擔經濟責任。

我們亦可能於未來訂立額外的研究、製造、供應商、租賃及其他協議，這可能需要預付款項，甚至長期承諾現金。

我們的管理層對我們的財務狀況和經營業績的討論和分析是基於我們的財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則編制的。編制該等財務報表需要我們作出估計及假設，而該等估計及假設會影響資產及負債之呈報金額、於財務報表日期或然資產及負債之披露，以及於報告期間產生之呈報開支。我們的估計乃根據我們的過往經驗及我們認為在有關情況下屬合理的多項其他因素作出，有關結果構成對未能從其他來源即時得知的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。我們相信，下文討論的會計政策對了解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及涉及管理層判斷和估計的更重要領域。

我們對持續經營能力的評估要求我們評估未來現金的來源和用途，以足以為我們目前預期的經營活動提供資金，進行研發活動。我們評估與現金資源的每個來源和使用相關的概率，以確定我們的持續經營。醫藥產品的研究和開發本身就存在不確定性。我們目前預計，截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為1.432億美元，足以為我們自財務報表發佈之日起至少12個月的運營費用和資本需求提供資金。

我們產生了與臨牀試驗相關的大量費用。對與CMO、CRO和其他外部供應商進行的活動有關的臨牀試驗進行會計處理，要求管理層對這些費用的時間安排和會計處理進行重大估計。我們估計服務提供商進行的研究和開發活動的成本，包括與進行贊助研究、臨牀前研究、合同製造活動和傳遞成本相關的成本。CRO和其他安排下提供的服務性質不同，每種服務的補償安排不同，以及缺乏與某些臨牀活動相關的及時信息，使CRO和其他供應商提供的與臨牀試驗相關的服務的應計利潤的估計變得複雜。我們根據提供但尚未開具發票的服務的估計金額來記錄研發活動的估計成本，並在資產負債表上的應計和其他流動負債或預付費用以及運營報表上的研發費用中分配這些成本。在估計臨牀研究的持續時間時，我們評估每項臨牀試驗的啟動治療和結束期、補償安排和提供的服務。定期對照付款計劃和試驗完成假設對波動進行測試。

我們根據已完成工作的估計數和提供的預算等因素，並根據與我們的協作夥伴和第三方服務提供商達成的協議來估算這些成本。我們在確定每個報告期的應計負債和預付費用餘額時做出重大判斷和估計。當實際成本已知時，我們會調整應計負債或預付費用。自我們成立以來，我們沒有經歷過應計成本和實際成本之間的任何重大差異。

我們與臨牀試驗相關的費用是基於對臨牀研究人員站點的患者登記和相關費用的估計，以及根據與多個研究機構、CMO和CRO簽訂的合同而收到的服務和花費的費用的估計，這些合同可能用於代表我們進行和管理臨牀試驗、化學以及測試和製造服務。我們通常根據患者登記和活動水平的合同金額應計與臨牀試驗相關的費用。如果根據臨牀試驗方案或要執行的工作範圍的變化修改時間表或合同，我們將在預期的基礎上相應地修改我們對應計費用的估計。

我們通過授予認股權證和股票期權發放了基於股票的薪酬獎勵，通常在四年內授予。在截至2023年12月31日的年度內，我們向某些員工、董事會成員和顧問發行了2,171,841份期權，加權平均行權價為2.02美元。在截至2022年12月31日的年度內，我們向某些員工、董事會成員和顧問發行了1,211,155份期權，加權平均行權價為5.34美元。2023年7月，我們發行了348,153份加權平均行權價為1.86美元的期權，作為有別於2023年激勵獎勵計劃的單獨激勵獎勵。

我們根據ASC 718對基於股權的薪酬進行核算，薪酬--股票薪酬(ASC 718)。根據美國會計準則第718條，補償成本按估計公允價值計量，並按直線基礎計入提供服務以換取獎勵的歸屬期間的補償費用。獎勵的授予完全取決於員工所需的服務條件。本公司將撥回任何先前確認的補償成本，這些補償成本與沒收發生期間被沒收的獎勵有關。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定我們的權證和期權的公允價值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型包括各種假設，包括普通股的公允價值、權證和期權的預期壽命、預期波動率和預期無風險利率。這些假設反映了我們的最佳估計，但它們涉及基於市場狀況的內在不確定性，這些市場狀況通常不受我們的控制。因此，如果使用其他假設，基於股權的薪酬成本可能會受到重大影響。此外，如果我們對未來的贈款使用不同的假設，基於股份的薪酬成本可能在未來一段時間內受到實質性影響。

我們將繼續使用判斷來評估我們在未來基礎上基於股權的薪酬費用計算所使用的假設。除了布萊克-斯科爾斯模型中使用的假設外，我們在財務報表中確認的基於股權的薪酬支出金額包括髮生的權證沒收。

遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面金額與其各自的課税基礎之間的差額，以及營業虧損及税項抵免結轉而產生的未來税項影響予以確認。遞延税項資產及負債按預期適用於司法管轄區的應課税收入的制定法定税率及預期收回或結算該等暫時性差額的年度計量。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入中確認。

根據過往經營業績水平及對未來應課税收入的預測，我們已確定我們的遞延税項淨資產更有可能無法變現。因此，我們已記錄了全額估值津貼，以減少IO Biotech APS、IO Bio US，Inc.和IO Biotech，Inc.的遞延税淨資產。

我們確認來自不確定税收頭寸的税收利益，只有在基於頭寸的技術價值，税務機關審查後更有可能維持税收頭寸的情況下才會確認。在財務報表中確認的來自該等倉位的税務優惠是根據最終結算時可能實現的超過50%的最大金額來計量的。我們在營業報表和全面虧損的税金撥備中確認了與未確認的税收優惠相關的利息和罰款。

我們在丹麥運營，可能會接受不同税務機關的審計。在確定我們的所得税撥備、我們的遞延税項資產和負債、不確定税收頭寸的負債以及根據我們的遞延税項淨資產記錄的任何估值準備時，需要管理層的判斷。我們將監測我們的遞延税項資產可能變現的程度，並相應地調整估值撥備。

根據會計準則編纂(ASC)480-10，對某些兼具負債和權益特徵的金融工具(ASC 480-10)或ASC 815-40，對與公司自有股票掛鈎並可能結算的衍生金融工具(ASC 815-40)進行會計處理，作為與普通股作為負債或權益出售相關的獨立單位發行的認股權證。根據ASC 480-10，如果權證可強制贖回，並且需要以現金或其他資產或可變數量的股票進行結算，則認股權證被視為負債。如果認股權證不符合ASC 480-10下的負債分類，本公司將考慮ASC 815-40的要求，以確定認股權證應歸類為負債還是權益。如果認股權證不要求根據美國會計準則815-40或其他適用的美國公認會計原則進行負債分類，則認股權證應歸類為權益類。

在捆綁交易中出售股權分類認股權證和普通股所得款項，按發行日期後確認的認股權證和股份的相對公允價值不變的權證和普通股的相對公允價值分配。

有關最近發佈的會計準則的討論，請參閲本年度報告Form 10-K中其他部分所附的截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務報表附註中的附註2“重要會計政策摘要”。

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則定義的任何表外安排。

作為JumpStart Our Business Startups(JOBS Act)下的EGC，我們可能會推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些會計準則對上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我們(1)不再是新興成長型公司或(2)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

根據就業法案對企業上市公司的其他豁免和降低的報告要求包括：在首次公開募股的註冊説明書和Form 10-K年度報告中僅展示兩年的經審計財務報表；豁免根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條對財務報告的內部控制提供審計師報告的要求；豁免上市公司會計監督委員會(PCAOB)可能採用的關於強制性審計公司輪換的任何要求；以及對我們的高管薪酬安排的披露較少。

我們可能在2026年12月31日之前仍被歸類為EGC，儘管如果在此之前任何一年的6月30日，非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，或者如果我們在任何財年的年毛收入達到或超過12.35億美元，我們將從適用年度的12月31日起停止成為EGC。如果我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們也將不再是EGC。

我們是S-K法規第10項所界定的較小的報告公司，不需要提供這一項所要求的其他信息。

我們審計了IO Biotech，Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日的兩個年度的相關綜合經營表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

1.業務、組織及流動資金描述

業務

IO生物技術公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，基於T-win®平臺開發新型免疫調節治療性癌症疫苗。除文義另有所指外，本財務報表所提及的“本公司”、“我們”及“我們的”均指IO Biotech，Inc.。及其子公司。

企業重組

IO Biotech ApS於2014年12月在丹麥註冊成立。於二零二一年十一月，我們完成企業重組，IO Biotech ApS成為本公司的全資附屬公司。就公司重組而言，每股已發行及發行在外的A類普通股（美元）0.16面值）在一個一對一將基準轉換為公司普通股($0.001面值)。IO Biotech APS的B類和C類優先股在一對一基數為本公司B類及C類優先股。

IO Biotech APS的全資子公司IO Bio US，Inc.於2021年5月在特拉華州註冊成立。IO Biotech Limited是IO Biotech APS的全資子公司，於2021年8月在英國註冊成立。2021年11月，本公司進行了一系列交易，統稱為公司重組。作為公司重組的結果，IO Biotech APS成為IO Biotech，Inc.的全資子公司。IO Biotech，Inc.是一家成立於2021年10月的控股公司，在我們進行IPO之前，IO Biotech APS沒有名義資產，也沒有負債、或有或有或承諾，在我們IPO之前，除了收購IO Biotech APS的全部已發行和已發行股票外，IO Biotech APS沒有進行任何操作。本公司、IO Biotech APS及IO Biotech APS所有已發行及未償還股權的持有人已訂立一份於2021年10月29日生效的股份出資及交換協議，根據該協議，公司重組已完成。

首次公開募股（IPO）

2021年11月，我們完成了首次公開募股，總共出售了8,222,500普通股，向公眾公佈的價格為$14.00每股，包括1,072,500根據承銷商行使認購權增發普通股而出售的普通股。在扣除承銷折扣、佣金和其他發行成本後，我們從IPO中獲得淨收益為$103.3百萬美元。

緊接IPO完成前，我們所有A類普通股及B類和C類可轉換優先股的所有流通股已轉換為20,592,413普通股。於2021年11月9日首次公開招股結束後，共有28,815,267普通股已發行併發行。我們的普通股於2021年11月5日在納斯達克全球市場開始交易，代碼為“IOBT”。

2021年11月9日，我們修改和重述了IO Biotech，Inc.的註冊證書，授權發行300,000,000普通股和普通股5,000,000優先股的股份。優先股的股票目前未指定。

2023年8月私募

於2023年8月9日，本公司完成一項私募交易(私募)，據此，我們出售了合共37,065,647本公司普通股，面值$0.001每股，以及37,065,647最多可購買的認股權證37,065,647將普通股(認股權證)出售給某些機構投資者和現有股東(購買者)。每份買方認股權證可行使的普通股數量相當於買方購買的普通股總數的100%。普通股和認股權證的每股收購價為1美元。2.025(買入價)。公司從定向增發中獲得淨收益，扣除$3.2承銷折扣和佣金以及其他發行成本，$71.9百萬美元。有關定向增發的更多信息，請參閲我們截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度合併財務報表附註中的附註2“重要會計政策摘要”和附註10“股東權益”。

145

市場上的股票計劃

2023年2月15日，我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交了一份新的招股説明書補編，涉及我們普通股的發售和出售，總髮行價最高可達美元。19,500,000，建立在市場上的股權計劃。於2023年2月15日，本公司與Cowen and Company，LLC還訂立了一份日期為2023年2月15日的普通股銷售協議(“銷售協議”)，出售總髮行價最高可達$75,000,000通過它，我們可以不時地通過Cowen and Company，LLC作為代理和/或委託人出售股票。通過市場股權計劃發行和出售的任何股票將根據公司於2023年2月10日宣佈生效的S-3表格登記説明書(第333-269569號文件)、構成登記説明書一部分的與發行有關的招股説明書補充材料以及未來可能構成登記説明書一部分的任何適用的招股説明書補充材料發行。根據招股章程補編及根據銷售協議有資格出售的股份的總市值將受S-3表格I.B.6一般指示的限制，但以該指示所規定的範圍為限。我們有不是T根據我們的市場股權計劃發行了任何股票，截至2023年12月31日。

風險和不確定性

我們面臨着生物技術行業公司常見的風險，包括但不限於新技術創新、專有技術保護、對關鍵人員的依賴、遵守政府法規以及需要獲得額外融資。目前正在開發的候選產品在商業化之前將需要大量的額外研究和開發工作，包括廣泛的臨牀前和臨牀測試和監管批准。這些努力需要大量額外資本、充足的人員基礎設施和廣泛的合規報告能力。

我們的候選產品是臨牀前研究和臨牀開發。我們不能保證我們的研究和開發將成功完成，我們的知識產權將獲得足夠的保護，所開發的任何產品將獲得必要的政府監管批准，或任何經批准的產品將具有商業可行性。即使我們的產品開發努力取得了成功，我們何時能從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。我們的經營環境是技術的快速變化和來自制藥和生物技術公司的激烈競爭。此外，我們還依賴於員工和顧問的服務。

流動性考量與會計的持續經營基礎

自成立以來，我們將所有的努力都投入到業務規劃、研發、招聘管理和技術人員以及籌集資金上。我們主要通過發行可轉換優先股、可轉換票據、首次公開募股和私募來為我們的業務融資。

我們繼續發現和開發候選產品將需要大量的額外研究和開發工作，包括廣泛的臨牀前和臨牀測試以及商業化之前的監管批准。這些努力需要大量額外資本、充足的人員和基礎設施以及廣泛的合規報告能力。即使我們的產品開發努力取得了成功，我們也不確定何時(如果有的話)能從產品銷售中獲得可觀的收入。

截至2023年12月31日，我們的累計赤字為$263.8萬自成立以來，我們的運營出現了虧損和負現金流，包括淨虧損 $86.1百萬美元和$71.5截至2023年及2022年12月31日止年度，本集團分別錄得約人民幣100，000，000元。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續開發候選產品，我們的經營虧損和負現金流將繼續存在。我們目前預計， $143.2截至2023年12月31日止的200萬美元將足以為我們自財務報表發佈之日起至少12個月的運營開支和資本需求提供資金。在此基礎上，財務報表按持續經營會計基礎編制.然而，需要額外的資金來資助未來的發現研究、臨牀前和臨牀活動。我們將通過公共融資、債務融資、合作協議、戰略聯盟和許可安排尋求額外資金。儘管我們過去曾成功籌集資金，但不能保證我們將以可接受的條款成功獲得該等額外融資，或根本無法獲得，且我們可能無法達成合作或其他安排。如果我們無法獲得資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃、產品組合擴張或商業化努力，這可能會對我們的業務前景，甚至我們繼續運營的能力產生不利影響。

2.主要會計政策摘要

陳述的基礎

所附合並財務報表是按照美國公認會計原則（美國公認會計原則）編制的。這些註釋中對適用指導的任何引用都是指美國公認會計原則，如財務會計準則委員會（FASB）的會計準則編纂（ASC）和會計準則更新（ASU）中所述。

合併原則

該公司的合併財務報表包括其子公司IO Biotech ApS，IO Bio US，Inc.和IO Biotech Limited。IO Bio美國公司是IO Biotech ApS的全資子公司。IO Biotech Limited是IO Biotech ApS的全資子公司。所有公司間交易及結餘已對銷。

預算的使用

編制符合美國公認會計原則的財務報表要求我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響某些資產和負債的報告金額、財務報表日期或有資產和負債的披露以及報告期間的費用報告金額。受此類估計和假設影響的重要項目包括合同研究組織應計費用、基於股票的薪酬獎勵的公允價值、作為私募部分發行的認股權證的公允價值以及公司遞延所得税資產的估值。我們根據過往經驗及我們認為在有關情況下屬合理的多項其他假設作出估計。估計數的變動在得知變動的期間記錄。實際結果可能與這些估計不同。

貨幣和貨幣換算

財務報表以我們的報告貨幣美元列報。IO Biotech ApS和IO Biotech Limited的功能貨幣分別為歐元和英鎊。IO Bio US，Inc.之功能貨幣。和IO Biotech，Inc.是美元。以功能貨幣以外貨幣計值之交易因匯率變動而產生之調整計入綜合經營報表之其他收入及開支。以歐元及英鎊功能貨幣入賬的資產及負債按結算日的匯率換算為美元呈報貨幣。我們以歐元及英鎊為功能貨幣的開支按每月適用的平均匯率換算為美元呈報貨幣。所產生的換算調整計入其他全面收益（虧損）。

現金和現金等價物

本公司將所有於購買日原到期日為三個月或以下的高流動性投資視為現金等價物。現金等價物包括貨幣市場賬户，按公允價值列賬。截至2023年和2022年12月31日，我們的貨幣市場基金為 $131.6百萬和$88.0百萬，分別計入現金及現金等價物並按公允價值列報（附註3）。

信用風險和表外風險的集中度

我們將現金存入銀行存款和支票賬户，有時超過保險限額。我們沒有經歷過此類賬户的任何損失，也相信我們沒有面臨任何重大的信用風險，然而，如果我們維持現金存款的金融機構倒閉，我們可能會面臨未投保存款的潛在損失。

金融工具的公允價值

公允價值被定義為我們在及時交易中出售投資或在及時交易中與獨立買家在本金市場轉移債務時所收到的價格，或者在沒有本金市場的情況下，本金市場是投資或負債最有利的市場。一個框架用於計量公允價值，利用一個三級層次結構，對用於計量公允價值的估值技術的投入進行優先排序。該層次結構對相同資產或負債的活躍市場的未調整報價給予最高優先權(第1級)，對不可觀察到的投入給予最低優先權(第3級)。

公允價值層次的三個層次如下：

1級-活躍市場的未調整報價，在計量日期可獲得相同、不受限制的資產或負債；

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2級-不被視為活躍的市場的報價或所有重要投入的金融工具估值可直接或間接觀察到的；以及

3級-價格或估值需要對公允價值計量具有重大意義且無法觀察到的投入。

金融工具根據對公允價值計量有重要意義的最低投入水平進行整體分類。評估某一特定投入對公允價值計量的重要性需要作出判斷，並考慮投資特有的因素。在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，對於分類為第三級的工具，我們在確定公允價值時所作出的判斷程度最大。

我們監控對公允價值計量具有重要意義的投入的可用性，以評估公允價值體系內金融工具的適當分類。經濟條件或基於模型的估值技術的變化可能需要將金融工具從一個公允價值水平轉移到另一個水平。在這種情況下，我們的政策是在本報告所述期間結束時確認各級之間的重大轉移。根據金融工具的性質和相對於總淨資產的轉移規模，評估不同級別之間轉移的重要性。自.起2023年12月31日和2022年12月31日，本公司分別僅持有1級金融工具。

財產和設備，淨額

財產和設備包括實驗室設備、計算機硬件和辦公室傢俱，按成本入賬。未改善或延長相應資產壽命的維護和維修在發生時計入費用。財產和設備在其估計使用年限內按直線折舊。本公司按資產估算使用年限，一般包括三年對於計算機硬件，五年辦公傢俱和五年用於實驗室設備。

當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司會審核長期資產，例如物業及設備的減值。如果情況需要對長期資產進行減值測試，可回收能力通過將資產的賬面價值與資產預期產生的估計未來未貼現現金流進行比較來衡量。如果一項資產的賬面金額超過其估計的未來現金流量，則就該資產的賬面金額超過該資產公允價值的金額確認減值費用。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度, 不是減值費用已確認。

研究和開發費用

研究和開發成本在發生時計入費用。該公司的研發費用主要包括開發其候選產品所產生的成本，包括根據與合同製造組織、合同研究機構或CRO、研究地點和顧問簽訂的進行臨牀試驗和臨牀前及非臨牀研究的協議產生的費用、為臨牀試驗和其他研究採購、開發和製造用品的成本、工資和相關成本，包括股權補償、折舊和其他已分配的設施相關和管理費用，以及根據產品許可協議產生的里程碑式付款(如果未來沒有其他用途)。

我們可以從公共和私人基金獲得贈款，用於我們的研究和開發項目。某一特定期間的贈款收入確認為費用償還，通常是根據我們在該期間在具體項目上花費的時間和費用計算的。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的幾年中，我們與丹麥創新基金進行了積極的成本補償贈款。這筆贈款根據商學博士和商科博士後計劃，為兩名員工提供了與僱傭相關的部分費用。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，經營報表中的研發費用包括#美元0.02百萬美元和美元0.03分別為補助收入費用報銷百萬元。

我們在歷史上一直符合在丹麥獲得高達5.5每年因研發成本高達600萬丹麥克朗造成的税收損失25.0每年一百萬丹麥克朗。税收抵免在經營報表中報告為研究和開發費用的減少。對於截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度，研發費用包括可退還的税收抵免#美元0.8分別為100萬美元。

148

應計研發成本

我們的大部分臨牀前和臨牀試驗是由第三方實驗室、醫療中心、CMO、CRO和其他供應商進行的。這些供應商通常按月對所提供的服務收費，或根據里程碑式的成就收費。對於臨牀前研究，我們根據已完成工作的估計百分比和剩餘的合同里程碑來應計費用。對於臨牀研究，費用是根據納入的患者數量、研究的持續時間和其他調查費用來累計的。我們通過內部審查CRO向我們報告的數據、與CRO的通信和臨牀現場訪問，儘可能地監測患者登記、臨牀研究的進展和相關活動。我們的估計取決於CRO提供的關於每個計劃的狀態和總計劃支出的數據的及時性和準確性。我們定期評估估計，以根據我們收到的信息確定調整是否必要或適當。

租契

2016年2月，財務會計準則委員會發布了ASU第2016-02號租賃(“ASC 842”)，以提高與租賃安排相關的財務報告的透明度和可比性。根據這一租賃標準，大多數租賃必須在資產負債表上確認為使用權(ROU)資產和租賃負債。使用權模式要求承租人在資產負債表上確認期限超過12個月的所有租賃的ROU資產和相應的租賃負債。租賃分為融資性或經營性租賃，分類影響損益表中費用確認的模式和分類，以及使用權資產的減少。2022年，公司採用了2022年1月1日生效的標準，並選擇以生效日期作為首次申請日期。該標準提供了一些過渡過程中可選的實用權宜之計。採納後，本公司選擇應用“一攬子實際權宜之計”，使本公司無須重新評估(1)現有或到期安排是否包含租約；(2)現有或到期租約的租賃分類；或(3)先前的初始直接成本是否符合新租賃準則下的資本化資格。本公司亦選擇(1)於採納後訂立的新租約適用(1)允許我們不將租賃及非租賃部分分開的實際權宜之計，以及(2)適用於所有原始年期少於12個月的租約的短期租約豁免，以應用新準則的確認及計量要求。

在安排開始時，本公司根據特定事實和情況、已確認資產(S)的存在(如有)以及本公司對已確認資產(S)的使用控制(如適用)來確定安排是否為或包含租賃。經營租賃負債及其相應的ROU資產根據預期租賃期內未來租賃付款的現值入賬。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司將利用遞增借款利率，即在類似經濟環境下以抵押方式借入相當於租賃款項的金額所產生的利率。截至2022年1月1日，ASC 842生效日期，公司的增量借款利率約為6.5%按適用租約的剩餘租期計算。

該公司已選擇將租賃和非租賃組成部分合併為單一組成部分。經營租賃在資產負債表上確認為ROU租賃資產、租賃負債流動和租賃負債非流動。固定租金計入租賃餘額的計算，但不包括為某些經營成本和傳遞成本支付的變動成本。租賃費用以直線方式在預期期限內確認。

基於股權的薪酬

我們根據ASC 718授予的股票期權進行核算，薪酬--股票薪酬。根據ASC 718，薪酬支出按授予日股票期權的估計公允價值計量，並在員工以直線方式提供服務以換取獎勵的歸屬期間作為薪酬支出計入。獎勵的授予完全取決於員工所需的服務條件。

所有授予的股份獎勵均按授予日期的公允價值計量，並在必要的服務期(通常為相應獎勵的歸屬期間)內就該等獎勵確認補償支出。本公司將在沒收發生期間沖銷與沒收獎勵相關的任何先前確認的補償成本。

以權益為基礎的薪酬支出在本公司的綜合經營報表中的分類方式與獲獎者的工資成本分類或獲獎者的服務付款分類的方式相同。每個股票期權授予的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes模型估計的。下面總結了使用的輸入：

149

預期波動率: 本公司根據一組上市同行公司的歷史波動率估計其預期股票波動率，這是因為我們缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率信息，部分原因是我們作為上市公司運營的時間有限。我們預計將繼續這樣做，直到我們擁有關於我們交易的股票價格波動的足夠歷史數據。

預期期限: 本公司股票期權的預期期限已根據預期達到流動資金的時間確定。本公司使用美國證券交易委員會員工會計公告第107號規定的簡化方法--股份支付--來計算授予的期權的預期期限，這是因為我們缺乏公司特定的歷史和隱含的預期期限信息，部分原因是我們作為上市公司運營的時間有限。

無風險利率: 無風險利率是基於固定到期日的美國國債的隱含收益率，剩餘期限等於授予的期權的預期期限。

分紅: 預期股息收益率為零因本公司不派發普通股現金股利，並預期在可預見的未來不會派發任何現金股利。

股價：公司的普通股在納斯達克全球市場代碼為“IOBT”，用於確定公司股票價格的公允價值。

所得税

遞延所得税資產及負債產生於與財務報表及資產及負債的税基之間的差異有關的暫時性差異，以制定税率衡量，預期當這些差異轉回時生效。遞延税項資產和負債根據與之相關的資產或負債的分類，分為流動或非流動。與資產或負債無關的遞延税項資產及負債，根據暫時性差異預期轉回的期間，被分類為流動或非流動。估值免税額在必要時設立，以將遞延税項資產減少到預期變現的金額。

我們遵循ASC 740-10的規定，所得税的不確定性。我們尚未確認因ASC 740-10而產生的責任。尚未提供未確認税收優惠的期初和期末金額的對賬，因為存在不是自採用之日起未確認的收益，且我們未確認因ASC 740-10而產生的利息、費用或罰款。如果存在未確認的税收優惠，我們將在我們的合併經營報表中將與未確認税收優惠相關的應計利息確認為所得税費用。

我們已將丹麥和美國確定為我們的主要税收管轄區。

因出售普通股而發行的認股權證

根據ASC 480-10“負債和權益兼具的某些金融工具會計”(“ASC 480-10”)或ASC 815-40“衍生金融工具會計”(“ASC 815-40”)，作為與作為負債或權益出售普通股相關的獨立單位發行的認股權證。根據ASC 480-10，如果權證可強制贖回，並且需要以現金或其他資產或可變數量的股票進行結算，則認股權證被視為負債。如果認股權證不符合ASC 480-10下的負債分類，本公司將考慮ASC 815-40的要求，以確定認股權證應歸類為負債還是權益。如果認股權證不需要根據ASC 815-40或其他適用的美國公認會計原則進行負債分類，則認股權證應歸類為權益類。

出售股權分類認股權證所得收益捆綁交易中的普通股按認股權證和普通股的相對公允價值分配，發行日期後確認的認股權證公允價值不變。基於我們對上述的分析，本公司在定向增發中發行的認股權證在我們的綜合財務報表中被歸類為股權。

每股淨虧損

每股基本淨虧損的計算方法是，普通股股東應佔淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均股數。每股攤薄淨虧損的計算方法是將普通股股東應佔淨虧損除以當期已發行普通股和稀釋性普通股等價物的加權平均股數，如果計入這些工具是攤薄的，則按庫存股和假設轉換法確定。潛在的稀釋證券包括購買該公司普通股的股票期權和認股權證。在報告的所有期間，公司的已發行股票期權和認股權證沒有計入每股攤薄淨虧損，因為它們的影響是反攤薄的。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，基本每股淨虧損和稀釋後每股淨虧損相等。

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細分市場

經營分部被定義為實體的組成部分，可獲得單獨的財務信息，並由首席運營決策者(CODM)定期審查，以決定如何向單個分部分配資源並評估業績。我們的CODM是我們的首席執行官。該公司得出結論，它有一個單一的報告部門，用於報告財務狀況和經營結果。

其他全面收益(虧損)

保證金被定義為企業在一段時間內因非所有者來源的交易和其他事件和情況而發生的權益變化。我們的OCI包括從歐元和英鎊(IO Biotech APS和IO Biotech Limited的功能貨幣)到美元(我們的報告貨幣)的貨幣轉換。

新興成長型公司的地位

我們是一家新興的成長型公司，正如JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)所定義的那樣。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇使用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私營公司具有不同的生效日期，直到我們(1)不再是一家新興成長型公司或(2)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，這些財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

最近採用的會計準則

2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，金融工具-信用損失：金融工具信用損失的衡量。ASU 2016-13要求對金融資產的預期信貸損失進行衡量和確認。2019年4月，FASB在以下時間內向ASU 2016-13發佈了澄清ASU 2019-04，對主題326，金融工具-信貸損失，主題815，衍生品和對衝，以及主題825，金融工具，或ASU 2016-13的編纂改進。該指導意見適用於2022年12月15日之後的財年。該公司擁有通過有效的標準2023年1月1日。該標準的採用產生了不是沒有對我們的財務報表或財務報表披露產生實質性影響。

近期發佈的會計準則

2020年8月，FASB發佈了ASU第2020-06號，債務--可轉換債務和其他期權(小主題470-20)和實體S自有股權的衍生工具和套期保值合同(小主題815-40)：會計對於實體自有權益中的可轉換票據和合同。ASU 2020-06將通過減少可轉換債務工具和可轉換優先股。限制記帳模型會導致嵌入的轉換功能較少與當前的美國公認會計準則相比，從主機合同中單獨確認。可兑換票據繼續受分離模型影響的有：(1)具有嵌入式轉換功能的模型與宿主合同明確和密切相關，符合衍生產品的定義，但不符合資格不適用於衍生工具會計的範圍和(2)發行的可轉換債務工具將保費記為實收資本的保費。ASU 2020-06還修訂了衍生品範圍例外，適用於實體自有股權的合同，以減少基於形式而不是實質的會計結論。ASU 2020-06將在2023年12月15日之後開始的財年的過渡期內對我們生效。允許提前採用，但不得早於2020年12月15日之後的財政年度，包括在這些財政年度內的過渡期。我們目前正在評估採用 ASU 2020-06年度將對我們的財務報表和披露產生重大影響，但預計不會對財務報表或披露產生實質性影響。

2023年10月，美國財務會計準則委員會發布了ASU 2023-06，會計準則更新2023-06-披露改進：編撰修正案，以響應美國證券交易委員會的披露更新和簡化倡議。ASU2023-06將消除由於美國證券交易委員會披露要求、美國公認會計準則或技術的後續變化而導致的宂餘、重複、重疊、過時或過時的披露要求。ASU2023-06旨在更好地使美國公認會計準則的要求與美國證券交易委員會的要求保持一致，並促進美國公認會計準則的應用。披露要求將在財務報表中預期適用。ASU 2023-06將在美國證券交易委員會從S-X法規或S-K法規中取消相關信息披露要求的生效之日生效，前提是我們已經受到美國證券交易委員會當前的信息披露要求的約束。對於我們目前不受限制的那些披露要求，ASU 2023-06將在美國證券交易委員會刪除此類要求之日起兩年後生效。我們目前正在評估採用ASU 2023-06將對我們的財務報表和披露產生的影響。

151

2023年11月，FASB發佈了ASU 2023-07，分部報告(主題280)：對可報告分部披露的改進。ASU 2023-07將改善可報告部門的披露要求，主要是通過加強對重大部門費用的披露。ASU 2023-07還將加強中期披露要求，澄清實體可以披露多個分部損益的情況，為具有單一可報告分部的實體提供新的分部披露要求，幷包含其他披露要求。加強的分部披露要求追溯適用於財務報表中列報的所有過往期間。ASU 2023-07將在2023年12月15日之後的年度期間對我們生效。我們目前正在評估採用ASU 2023-07將對我們的財務報表和披露產生的影響，但預計不會對財務報表或披露產生實質性影響。

2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09，所得税(主題740)：改進所得税披露。ASU 2023-09將要求披露關於聯邦、州和外國所得税的有效税率與法定税率(税率調節)的具體類別的補充信息。ASU 2023-09還將要求對聯邦、州和外國税收進行分類，並在相關金額超過數量門檻的情況下，按具體司法管轄區進一步分類與已繳納税款(扣除收到的退款)有關的信息。ASU 2023-09將在2025年12月15日之後的年度期間對我們生效。對於尚未印發或可供印發的年度財務報表，允許儘早採用。我們目前正在評估採用ASU 2020-06將對我們的財務報表和披露產生的影響。

除上述項目外，本年度並無尚未生效或採納的新會計聲明對我們的綜合財務報表有重大影響或潛在重大影響.

3.公允價值計量

公允價值被定義為在計量日市場參與者之間的有序交易中，為資產或負債在本金或最有利的市場上轉移負債而收取或支付的交換價格。用於計量公允價值的估值技術的執行方式是最大限度地利用可觀察到的投入，並最大限度地減少使用不可觀察到的投入。

本公司將其貨幣市場基金歸類於第1級，因為基金的公允價值是根據其在活躍市場中的報價市場價格計算的。

下表提供了按公允價值經常性計量的金融資產和負債的信息，並顯示了用於確定公允價值的公允價值等級。2023年12月31日和2022年12月31日(單位：千)：


	2023年12月31日
	總計		1級		2級		3級
資產
貨幣市場基金(1)	$	131,613	$	131,613	$	—	$	—
按公允價值計量的總資產	$	131,613	$	131,613	$	—	$	—


	2022年12月31日
	總計		1級		2級		3級
資產
貨幣市場基金(1)	$	87,971	$	87,971	$	—	$	—
按公允價值計量的總資產	$	87,971	$	87,971	$	—	$	—

(1)於購買當日到期日為90天或以下的貨幣市場基金，計入所附綜合資產負債表的現金及現金等價物，並按公允價值確認。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司僅持有1級金融工具。

有幾個不是在中的1級、2級或3級類別之間轉移截至2月31日為止的年度023和2022.

8.租契

2022年1月1日，本公司採用ASC 842，採用ASU 2018-11允許的修訂追溯過渡法，使公司不必根據ASC 842提交可比期和相關披露，並要求對採納期內累計赤字的期初餘額進行累積效果調整(附註2)。本公司對截至2022年1月1日的累計赤字期初餘額進行了非實質性累計效果調整。公司是以下協議的一方五實驗室和辦公空間的運營租賃。本公司的融資租賃對個別及整體而言均屬無關緊要。該公司已選擇將短期租賃例外適用於所有一年或更短時間的租賃。此外，本公司已將ASC 842中的指導應用於我們的公司辦公室和實驗室租賃，並已確定這些租賃應歸類為運營租賃。因此，作為2022年1月1日採用ASC 842的結果，我們確認了大約 $2.3百萬美元，相應的租賃負債約為$2.4根據這類租約最低租金付款的現值計算。根據美國會計準則第842條，ROU租賃資產的期初餘額在開始時減去現有遞延租金負債約#美元。0.1百萬美元。於綜合資產負債表內2023年12月31日，公司的ROU資產餘額為$2.3百萬以及流動和非流動租賃負債$0.7百萬和$1.8百萬，分別與ROU租賃資產有關。ROU租賃資產和租賃負債的餘額主要包括公司在紐約、紐約、馬裏蘭州羅克維爾和丹麥哥本哈根租用的辦公室的未來付款。

154

該公司是丹麥哥本哈根寫字樓經營租約的一方，該租約於2021年3月開始，初始租期於2025年1月到期。這份初始租約的基本租金為$。0.1每年一百萬美元。該公司於2022年9月1日修訂了其在丹麥哥本哈根的經營租約，新租約將於2027年12月到期。經修訂的租約的基本租金為$0.2每年一百萬美元。該公司也是丹麥哥本哈根實驗室空間運營租約的一方，該租約於2023年1月開始，租期將於2027年12月到期。租約的基本租金是$。0.04每年一百萬美元。本公司簽訂了一份於2021年10月開始在紐約州紐約經營的辦公空間租賃合同，初始租期將於2027年1月到期。這份租約的基本租金是$0.2每年一百萬美元。該公司是馬裏蘭州羅克維爾辦公和實驗室空間的運營租約的一方，該租約於2021年12月開始，初始期限將於2027年5月到期。這份租約的基本租金是$0.3每年一百萬美元。本公司是2023年6月在英國紐波特開始的一項非實質性經營租賃的訂約方。房租費用截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度為$0.7百萬和$0.8百萬，分別為。

有關公司租約的數量資料截至2023年12月31日的年度情況如下(單位：千)：


	截至十二月三十一日止的年度：
租賃費	2023			2022
經營租賃成本	$	730		$	755
為計入租賃負債的金額支付的經營現金流	$	723		$	419
因取得使用權資產而產生的經營租賃負債	$	235		$	2,600
剩餘租期(年)		3.5			4.5
加權平均貼現率		6.3	%		6.5	%

不可撤銷租賃下的未來租賃付款(未貼現)如下2023年12月31日（千人）：


未來的租賃付款	金額
2024	$	793
2025		792
2026		798
2027		403
2028		—
此後		—
總計	$	2,786

本公司的租約並無提供隱含利率，因此本公司採用基於開始日期所得資料的遞增借款利率來釐定租賃付款的現值。本公司於2022年1月1日對在該日之前開始的經營租賃使用遞增借款利率，該利率是在類似經濟環境下以抵押為基礎在類似期限內借入相當於租賃付款的金額所產生的利率。

11.基於股權的薪酬

2021年股權激勵計劃

2021年11月，我們的董事會通過了2021年股權激勵計劃(2021年股權計劃)，並得到了股東的批准，該計劃於2021年11月4日生效。2021年股權計劃規定授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位和其他以股票為基礎的獎勵。根據2021年股權計劃，我們為發行而預留的普通股數量等於2,496,934，在每年增加的情況下，從2022年12月31日結束的財政年度開始，一直到2031年12月31日結束的財政年度(包括2031年12月31日結束的財政年度)，在每個財政年度的第一天增加，等於(I)4本會計年度首日已發行普通股股數的百分比或(Ii)本公司董事會決定的其他金額。截至2023年12月31日，我們擁有593,468根據2021年股權計劃，可供未來贈款的選項。

2021年員工購股計劃

2021年11月，我們的董事會通過了2021年IO Biotech，Inc.員工股票購買計劃(2021年ESPP)，並得到了股東的批准，該計劃於2021年11月4日生效。根據2021年ESPP為發行預留的普通股數量等於257,272，按年增加，從2023年1月1日開始的每個財政年度的第一天增加，等於(1)中的較小者1會計年度首日已發行普通股股數的百分比；(二)257,272本公司普通股；或(3)本公司董事會決定的其他金額。自.起2023年12月31日，董事會尚未批准2021年ESPP下的任何發行。

2023年激勵獎勵計劃

2023年9月，我局通過了《2023年激勵獎勵計劃》(2023年激勵計劃)，並於2023年9月28日起施行。《2023年激勵計劃》規定，向符合納斯達克全球市場規則激勵授予標準的符合條件的員工授予非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位和其他基於股票的獎勵。根據2023年激勵計劃，我們為發行預留的普通股數量等於1,976,427。自.起2023年12月31日，有幾個1,976,427根據2023年激勵計劃，可供未來授予的股票。

下表彙總了我們的股票期權活動截至2023年和2022年12月31日的年度：

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	數量選項和認股權證			加權的- 平均值鍛鍊價格每股		加權的- 平均值剩餘合同術語 (單位：年)		集料固有的價值 (單位：千)
未清償債務2021年12月31日		3,071,613		$	13.12		8.5	$	—
授與		1,211,155		$	5.34		—	$	—
取消或沒收		(362,596	)	$	12.51		—	$	—
未償債務，2022年12月31日		3,920,172		$	10.77		8.1	$	—
授與		2,519,994		$	1.99		—	$	—
取消或沒收		(588,243	)	$	8.74		—	$	—
未清償，2023年12月31日		5,851,923		$	7.20		8.4	$	102
可於2023年12月31日行使		1,902,547		$	11.26		7.7	$	2

基於股權的薪酬

所有授予的股份獎勵均按授予日期的公允價值計量，並在必要的服務期(通常為相應獎勵的歸屬期間)內就該等獎勵確認補償支出。與基於股權的補償獎勵相關的沒收在發生時予以確認，我們將在沒收發生期間沖銷與沒收獎勵相關的任何先前確認的補償成本。

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，我們錄得基於股權的薪酬開支為$8.1百萬美元和$7.0百萬分別與股票期權和認股權證的發行有關。截至2023年12月31日，有$11.2與基於股票的未歸屬補償安排有關的未確認補償費用，預計將在#年加權平均期內確認2.5好幾年了。

授予期權的公允價值是根據布萊克-斯科爾斯模型估計的，採用以下假設：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023	2022
預期波動率	86.4% - 102.2%	74.0% - 77.3%
無風險利率	3.5% - 4.5%	1.62% - 4.2%
預期期限(以年為單位)	5.5 - 6.1	5.5 - 6.0
預期股息收益率	0%	0%

以股權為基礎的薪酬支出記為研發費用以及一般和行政費用，具體如下(單位：千)：


	十二月三十一日，
	2023		2022
研發	$	4,204	$	2,859
一般和行政		3,855		4,181
基於股權的薪酬總額	$	8,059	$	7,040

我們做到了不是3.I don‘我不承認股票薪酬在截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度.

12.所得税

我們需要繳納美國聯邦、州和外國公司所得税。我們未計提所得税撥備前的虧損截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度包括以下內容(以千計)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
國內	$	2,365		$	(1,885	)
外國		(87,596	)		(68,300	)
總計	$	(85,231	)	$	(70,185	)

158

我們的所得税準備金包括以下內容(以千計)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
當前：
聯邦制	$	439	$	1,059
狀態		374		86
外國		39		52
		852		1,197
延期：
聯邦制		—		76
狀態		—		—
外國		—		—
		—		76
所得税撥備總額	$	852	$	1,273

有效税率對賬

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的實際税率與美國的法定税率不同，主要是由於收入來源不足而對遞延税項資產的估值免税額。法定所得税率與我國實際所得税率的對賬情況如下：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
按法定税率享受所得税優惠		21.0	%		21.0	%
永久性差異		1.0			0.7
税率差異		1.0			1.0
R&D扣除		1.1			4.0
更改估值免税額		(24.7	)		(27.4	)
上期調整		(0.2	)		(1.0	)
其他		(0.2	)		(0.1	)
總計		(1.0	)%		(1.8	)%

遞延税金

延期税項資產及負債指財務報表賬面金額與資產及負債的計税基準之間的暫時性差異以及使用預期將在差異逆轉的年度生效的制定税率結轉的虧損的未來税務後果。估值免税額在更可能的情況下被記錄下來。

159

那部分或全部遞延税項資產將不會變現。該公司遞延税項資產的主要組成部分包括以下內容(以千計)：


	十二月三十一日，
	2023			2022
遞延税項資產：
淨營業虧損結轉	$	50,343		$	31,338
基於股權的薪酬費用		3,602			1,828
應計補償		33			21
RU租賃責任		526			618
資本化R&D		3,348			1,231
其他		529			529
遞延税項資產總額	$	58,381		$	35,565
估值免税額		(57,902	)		(34,984	)
遞延税項淨資產	$	479		$	581
ROU租賃資產		441			567
固定資產		26			13
其他負債		12			1
遞延税項負債總額		479			581
遞延税項淨資產(負債)	$	—		$	—

2017年，美國頒佈了減税和就業法案(2017 Tax Act)，其中包含一項條款，要求從2022年開始將研發費用資本化和攤銷用於税收目的。以前，這些費用可以在發生的當年扣除。這一規定的實施使我們的遞延税項資產和估值撥備增加了大約$2.1百萬及$1.2百萬美元截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度.

當遞延税項資產更有可能變現時，與可歸因於業務的可扣除臨時差額相關的利益確認為所得税支出的減少。當根據所有現有證據，認為部分或全部已記錄的遞延税項資產在未來期間不會變現的可能性較大時，則就遞延税項資產計提估值準備。我們不能確定丹麥未來的收入是否足以變現公司的遞延税項資產。因此，我們已為我們在丹麥的遞延税項淨資產提供了全額估值津貼。我們還為IO Bio US，Inc.提供了針對我們在美國的遞延税淨資產的全額估值津貼。該公司的估值津貼增加了$22.9百萬和$19.9截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別為100萬美元。截至2023年和2022年12月31日止年度的增長主要是由於丹麥的淨營業虧損結轉(NOL結轉)增加所致。

可用結轉税損

截至2023年12月31日，我們有大約$228.5百萬根據丹麥税務局的規定，這可以無限期結轉。

不確定的税收狀況

我們根據我們在納税申報文件中獲得的税收優惠是否以及在多大程度上更有可能在相關所得税機關審查後保持不確定的税收頭寸來確定我們的不確定税收狀況。我們會在審核後決定是否更有可能維持一個税務狀況。如果不是更有可能持倉，則不會確認可歸因於該持倉的任何好處。對於任何符合最有可能確認閾值的税務職位，要確認的税收優惠被計算為超過50%的最大金額。

我們已經審查了丹麥税務當局目前開放審查的所有納税年度的納税申報單中已經或將採取的納税立場。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們有不是沒有記錄一筆不確定的納税頭寸負債。

丹麥的税務申報仍需接受丹麥税務局的審查。截至2023年12月31日，納税年度2020和Forward一般都可以接受丹麥税務當局的審查。

160

税收抵免

截至2023年9月30日，我們已選擇在截至2022年12月31日的年度提交的聯邦所得税申報單上申請研發税收抵免。我們計劃繼續在截至2023年12月31日的年度提交的聯邦所得税申報單上進行選擇根據目前頒佈的法律，並將繼續監測擬議或頒佈的法律修改對進行這次選舉的成本效益的影響。該公司包括$1.0美國研究和開發税收抵免100萬美元截至2023年12月31日的年度。

其他税務事項

該公司在經營報表中將與未確認的税收優惠和罰款相關的應計利息確認為所得税支出。本公司沒有任何重大未確認的税收優惠，如果得到確認，將影響實際税率。本公司沒有任何未確認的税收優惠，這些優惠將在未來12個月內撤銷。

該公司有資格享受丹麥增強的研發税收減免，規定增加某些研發支出金額的可抵扣價值艾斯。2019年，扣除額設定為101.5%。此外，研發費用的扣除額定為130從2020年到2022年，1082023年到2025年的百分比，以及1102026年為%。

免税額在經營報表中報告為研究和開發費用的減少額。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，我們申請退還25.0截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的百萬丹麥克朗應收賬款入賬為#美元。0.8每年分別為100萬美元。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。交易法第13a-15(E)和15d-15(E)條中定義的“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他程序，旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制包括但不限於旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中需要披露的信息被累積並傳達給管理層(包括我們的主要高管和主要財務官)的控制和程序，以便及時做出有關要求披露的決定。

管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。

根據對我們截至2023年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序自2023年12月31日起有效。

重大缺陷是指交易所法案和美國上市公司會計監督委員會對財務報告的內部控制的缺陷或缺陷的組合，因此有合理的可能性我們的年度或中期財務報表的重大錯報將無法得到及時防止或發現。

我們的管理層負責根據修訂後的《1934年證券交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的規定，建立和維護對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個流程，旨在根據公認的會計原則，就財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表向我們的管理層和董事會提供合理的保證，包括以下政策和程序：(1)關於保存記錄，以合理詳細地準確和公平地反映我們資產的交易和處置；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便根據美國公認會計準則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們的管理層和董事的授權進行；以及(3)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述、錯誤或欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。此外，對未來期間進行任何有效性評價的預測可能會因為條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

管理層根據特雷德韋內部控制委員會贊助組織委員會提出的框架--綜合框架，評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。

這份10-K表格的年度報告不包括我們獨立註冊會計師事務所的認證報告，因為就業法案為“新興成長型公司”設立了一項豁免。

在截至2023年12月31日的年度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生變化，這一術語在外匯法案下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義，這對我們對財務報告的內部控制產生了重大影響，或很可能對其產生重大影響。

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

項目12.美國證券交易委員會若干實益擁有人的安全所有權及管理層及相關股東事宜。

#部分展品已經或將被排除在外，因為它既不是材料，也是註冊人視為私人或機密的信息類型。

根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.

下面簽名的每個人組成並任命Mai-Britt Zocca和Amy Sullivan，他們每個人，他或她的真實和合法代理人，代理人和實際律師，有完全的權力代替和重新代替他或她，以他或她的名義，地點和代替，以任何和所有的身份，向證券交易委員會提交本表格10-K及其任何和所有修訂和附件，以及與之相關的所有文件，授予每一位此類代理人和代理人充分的權力和權限，以完成和執行每一項必要或適當的行為和事情，就其本人可能或能夠完成的所有意圖和目的而言，特此批准，批准並確認該代理人、委託人和實際律師或其任何替代人根據本協議可以合法地進行或導致進行的所有事項。

根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。


特拉華州	87-0909276
(述明或其他司法管轄權公司或組織)	(税務局僱主識別號碼)
Ole Maaløes Vej 3 DK-2200 哥本哈根N 丹麥	北美
(主要執行辦公室地址)	(郵政編碼)


		頁面
第一部分		7
第1項。	業務	7
第1A項。	風險因素	67
項目1B。	未解決的員工意見	122
項目1C。	網絡安全風險管理、戰略和治理	122
項目1D。	第16條高級人員及董事規則第10b5-1條計劃	122
第二項。	屬性	122
第三項。	法律訴訟	123
第四項。	煤礦安全信息披露	123

第II部		124
第五項。	註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券	124
第六項。	(保留)	125
第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	126
第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	138
第八項。	財務報表和補充數據	139
第九項。	會計與財務信息披露的變更與分歧	161
第9A項。	控制和程序	162
項目9B。	其他信息	163
項目9C。	關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露	163

第三部分		164
第10項。	董事、高管與公司治理	164
第11項。	高管薪酬	164
第12項。	某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項	164
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事的獨立性	164
第14項。	首席會計費及服務	164

第四部分		165
第15項。	展示、財務報表明細表	165
第16項。	表格10-K摘要	166


細胞類型	免疫活化劑	免疫抑制劑
抗原呈遞細胞（APC) 一組免疫細胞類型，通過處理抗原並將其呈遞給淋巴細胞來介導細胞免疫反應。	巨噬細胞和樹突細胞兩者都被稱為專業APC，因為它們能夠啟動T細胞對新抗原的應答。	腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、致耐受性樹突狀細胞（DC）和髓源性抑制細胞（MDSC）這些是抑制T細胞功能的APC異質羣體的一部分。

T細胞/ T淋巴細胞專門的白細胞，識別並摧毀感染或不健康的細胞，如腫瘤細胞。	效應T細胞效應T細胞由兩大類組成： CD4+ T細胞也稱為輔助性T細胞，CD 4+ T細胞產生細胞因子，幫助最大限度地擴大CD 8+細胞。+ T細胞羣在初次免疫應答中促進特異性記憶CD 8的產生+ T細胞;和 cd 8 + T細胞也被稱為細胞毒性T細胞，CD8+T細胞殺死腫瘤細胞，以及感染和受損的細胞。它們表達T細胞受體(TCR)，識別並結合癌細胞和感染細胞表達的特定抗原，這些抗原出現在細胞表面。	調節性T細胞(Tregs) Treg抑制CD4的激活、增殖和細胞因子的產生+和CD8+T細胞和APC。


或：	總體應答率
CRR：	完全應答率
PFS：	無進展生存
操作系統：	總體存活率
MDOR	響應持續時間中位數


莫：	月份
y:	年份
天然橡膠	未聯繫到
不適用：	不可用
特雷：	與治療相關的不良事件


☒	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告


☐	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從


大型加速文件服務器	☐	加速文件管理器	☐
非加速文件服務器	☒	規模較小的報告公司	☒
		新興成長型公司	☒


數據截斷日期：	2023年1月5日
中位隨訪率	49.8個月
可評估的患者		30
應答者(包括未經確認的應答者)	80.0% (N = 24)
已確認的應答者		22
最佳總體(確認)響應率(Clopper Pearson準確95%CI)	73.3%(N=22/30)54.1%至87.7%
完全應答率(Clopper Pearson準確95%CI)	50.0%(N=15/30)31.3%至68.7%
部分應答率(Clopper Pearson準確95%CI)	23.3%(N=7/30)9.9%至42.3%
按PD-L1狀態劃分的最佳總體(確認)響應率(PD-L1
PD-L1陽性患者(Clopper Pearson Exact 95%CI)	88.2%(N=15/17)63.6%至98.5%
PD-L1陰性患者(Clopper Pearson準確95%可信區間)	53.8%(N=7/13)25.1%至80.8%


	T-win®抗原- 特定響應基線時	T-win抗原特定響應正在接受治療
對IO102的響應	10/30 (33.3%)	27/30 (90%)
對IO103的響應	8/30 (26.7%)	25/30 (83.3%)
對IO102和/或IO103的響應	14/30 (46.7%)	29/30 (96.7%)


計劃類別	行使未償還期權及認股權證時將發行的證券 (單位：千) (a)		未到期期權和權證的加權平均行權價 (b)		根據股權補償計劃剩餘可供發行的證券數量(不包括(A)欄反映的證券) (單位：千) (c)
證券持有人批准的股權補償計劃		5,504	$	7.53		593
未經證券持有人批准的股權補償計劃		348	$	1.86		1,976
*總計		5,852	$	7.20		2,570


	截至十二月三十一日止的年度：						變化
	2023			2022			金額			百分比
	(單位：千)
運營費用
研發	$	67,829		$	46,986		$	20,843			44.4	%
一般和行政		23,614			24,438			(824	)		(3.4	)%
總運營費用		91,443			71,424			20,019			28.0	%
運營虧損		(91,443	)		(71,424	)		(20,019	)		28.0	%
其他收入，淨額		6,212			1,239			4,973			401.4	%
所得税費用前虧損		(85,231	)		(70,185	)		(15,046	)		21.4	%
所得税費用		852			1,273			(421	)		(33.1	)%
淨虧損	$	(86,083	)	$	(71,458	)	$	(14,625	)		20.5	%


	頁面
獨立註冊會計師事務所報告 (PCAOB ID1757)	140
截至2023年和2022年12月31日及截至該年度的經審計財務報表
合併資產負債表	141
合併經營報表和全面虧損	142
股東權益合併報表	143
合併現金流量表	144
合併財務報表附註	145


	普通股				其他內容已繳費		累計其他全面			累計			總計股東的
	股票		金額		資本		損失			赤字			權益
餘額，2022年1月1日		28,815,267		29		319,665		(1,489	)		(106,281	)		211,924
基於股權的薪酬		—		—		7,040		—			—			7,040
外幣折算		—		—		—		(8,652	)		—			(8,652	)
淨虧損		—		—		—		—			(71,458	)		(71,458	)
平衡，2022年12月31日		28,815,267	$	29	$	326,705	$	(10,141	)	$	(177,739	)	$	138,854
基於股權的薪酬		—		—		8,059		—			—			8,059
外幣折算		—		—		—		472			—			472
以私募方式發行普通股和認股權證，扣除發行成本$3,198		37,065,647		37		71,823					—			71,860
淨虧損		—		—		—		—			(86,083	)		(86,083	)
平衡，2023年12月31日		65,880,914	$	66	$	406,587	$	(9,669	)	$	(263,822	)	$	133,162


	截至的年度十二月三十一日，
	2023			2022
經營活動的現金流
淨虧損	$	(86,083	)	$	(71,458	)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整
折舊		215			104
基於股權的薪酬		8,059			7,040
使用權租賃資產攤銷		541			436
外匯收益		(331	)		(130	)
遞延税項撥備		—			87
經營性資產和負債的變動
預付費用和其他流動資產		1,568			4,578
其他非流動資產		(4	)		(44	)
應付帳款		(126	)		77
租賃責任		(604	)		(139	)
應計費用和其他流動負債		5,028			(280	)
用於經營活動的現金淨額		(71,737	)		(59,729	)
投資活動產生的現金流
購置財產和設備		(323	)		(690	)
用於投資活動的現金淨額		(323	)		(690	)
融資活動產生的現金流
發行普通股及認股權證所得款項		75,058			—
普通股和認股權證發行成本		(3,198	)		—
融資活動提供的現金淨額		71,860			—
現金、現金等價物和限制性現金淨減少		(200	)		(60,419	)
匯率變動對現金、現金等價物和限制性現金的影響		803			(8,522	)
現金、現金等價物和受限現金，年初		142,858			211,799
現金、現金等價物和受限現金，年終	$	143,461		$	142,858
現金、現金等價物和受限制現金的組成部分
現金和現金等價物		143,193			142,590
受限現金		268			268
現金、現金等價物和限制性現金共計	$	143,461		$	142,858


	截至十二月三十一日止的年度：				變化
	2023		2022		金額			百分比
	(單位：千)
臨牀前研究和臨牀試驗相關活動	$	33,716	$	19,910	$	13,806			69.3	%
化學、製造和控制		14,865		9,354		5,511			58.9	%
人員		17,276		15,101		2,175			14.4	%
諮詢費和其他費用		1,972		2,621		(649	)		(24.8	)%
研發費用總額	$	67,829	$	46,986	$	20,843			44.4	%


	截至十二月三十一日止的年度：				變化
	2023		2022		金額			百分比
	(單位：千)
人員	$	10,294	$	7,260	$	3,034			41.8	%
專業服務		4,469		5,167		(698	)		(13.5	)%
諮詢費和其他費用		8,851		12,011		(3,160	)		(26.3	)%
一般和行政費用總額	$	23,614	$	24,438	$	(824	)		(3.4	)%


	截至十二月三十一日止的年度：					變化
	2023		2022			金額		百分比
	(單位：千)
貨幣兑換收益，淨額	$	331	$	130		$	201		154.6	%
利息收入		5,881		1,411			4,470		316.8	%
利息支出		—		(302	)		302		(100.0	)%
其他收入，淨額	$	6,212	$	1,239		$	4,973		401.4	%


	十二月三十一日，
	2023			2022
資產
流動資產
現金和現金等價物	$	143,193		$	142,590
預付費用和其他流動資產		4,062			5,629
流動資產總額		147,255			148,219
受限現金		268			268
財產和設備，淨額		847			741
使用權租賃資產		2,259			2,493
其他非流動資產		89			84
非流動資產總額		3,463			3,586
總資產	$	150,718		$	151,805
負債和股東權益
流動負債
應付帳款	$	3,878		$	4,004
租賃負債--流動		655			515
應計費用和其他流動負債		11,184			6,157
流動負債總額		15,717			10,676
租賃負債--非流動負債		1,839			2,275
非流動負債總額		1,839			2,275
總負債		17,556			12,951
承付款和或有事項*(注9)
股東權益
優先股，面值為$0.001每股收益；5,000,000授權的股份，不是截至2023年和2022年12月31日的已發行和已發行股票		—			—
普通股，面值$0.001每股收益；300,000,0002023年12月31日和2022年12月31日授權的股份；65,880,914和28,815,267 分別於2023年12月31日及2022年12月31日已發行及流通股		66			29
額外實收資本		406,587			326,705
累計赤字		(263,822	)		(177,739	)
累計其他綜合損失		(9,669	)		(10,141	)
股東權益總額		133,162			138,854
總負債和股東權益	$	150,718		$	151,805


展品數		描述
3.1		IO Biotech，Inc.修訂和重新註冊的公司證書(作為我們2023年8月11日的10-Q表格季度報告的證物提交，並通過引用併入本文)
3.2		IO Biotech，Inc.修訂和重新制定的章程表格(作為我們於2021年11月1日提交的S-1/A表格註冊聲明第2號修正案的證物，通過引用併入本文)
4.1		普通股股票表格(作為我們於2021年11月1日提交的S-1/A表格註冊説明書第2號修正案的證物，併入本文作為參考)
4.2*		股本説明
4.3		契約(作為我們註冊聲明的證物提交，日期為2023年2月3日的S-3表格，並通過引用併入本文)
4.4		認股權證表格(於2023年8月7日作為我們8-K表格的證物提交，並通過引用併入本文)
10.1		賠償協議書表格(作為我方於2021年11月1日提交的S-1/A表格登記聲明第2號修正案的證物，併入本文作為參考)
10.2		IO Biotech，Inc.2021年股權和激勵計劃及相關表格協議的表格(作為我們於2021年11月1日提交的S-1/A表格登記聲明第2號修正案的證物，通過引用併入本文)
10.3		IO Biotech，Inc.2021年員工股票購買計劃和相關表格協議的表格(作為我們於2021年11月1日提交的S-1/A表格登記聲明第2號修正案的證據，通過引用併入本文)
10.4#		IO Biotech APS和Herlev醫院之間的期權轉讓協議，日期為2015年1月2日(作為我們於2021年10月26日以S-1/A表格形式提交的註冊聲明第1號修正案的證據，並通過引用併入本文)
10.5		IO Biotech APS和Herlev醫院之間的期權轉讓協議附錄I，日期為2016年5月2日(作為我們於2021年10月26日以S-1/A表格形式提交的註冊聲明第1號修正案的證據，並通過引用併入本文)
10.6#		IO Biotech APS和Herlev醫院之間的框架轉讓協議，日期為2016年5月2日(作為我們於2021年10月26日提交的S-1/A表格註冊聲明第1號修正案的證據，通過引用併入本文)
10.7#		IO Biotech APS與Herlev和Gentofte醫院之間的轉讓協議，日期為2017年1月2日(作為我們2021年10月26日的S-1/A表格註冊聲明第1號修正案的現場證據，通過引用併入本文)
10.8#		IO Biotech APS與Herlev和Gentofte醫院之間的期權轉讓協議，日期為2017年3月27日(作為我們於2021年10月26日以S-1/A表格形式提交的註冊聲明第1號修正案的證據，並通過引用併入本文)
10.9#		IO Biotech APS與Herlev和Gentofte醫院之間的第一次期權轉讓協議修正案，日期為2018年12月7日(作為我們於2021年10月26日提交的S-1/A表格登記聲明第1號修正案的證據，通過引用併入本文)
10.10		IO Biotech APS與Herlev和Gentofte醫院之間的第二次期權轉讓協議修正案，日期為2018年12月7日(作為我們於2021年10月26日提交的S-1/A表格登記聲明第1號修正案的證據，通過引用併入本文)
10.11		IO Biotech APS與Herlev和Gentofte醫院之間的特定服務付款協議，日期為2021年1月27日(作為我們於2021年10月26日提交的S-1/A表格註冊聲明第1號修正案的證據，通過引用併入本文)


10.12#		IO Biotech APS、MSD International GmbH和MSD International Business GmbH之間的臨牀試驗合作和供應協議，日期為2021年9月7日(作為我們於2021年10月26日提交的S-1/A表格註冊聲明第1號修正案的證據，通過引用併入本文)
10.13		IO Biotech，Inc.與投資者和密鑰持有者之間於2021年10月29日簽署的《投資者權利協議》(作為我們於2021年11月1日以S-1/A表格形式提交的註冊聲明第2號修正案的證物，通過引用併入本文)
10.14		服務協議，由IO Biotech APS和Mai-Britt Zocca簽署，日期為2017年8月21日(作為我們於2021年10月26日提交的S-1/A表格註冊聲明第1號修正案的證據，通過引用併入本文)
10.15		IO Biotech APS和Mai-Britt Zocca之間的服務協議附錄，日期為2021年4月1日(作為我們於2021年10月26日提交的S-1/A表格註冊聲明第1號修正案的證據，通過引用併入本文)
10.16		服務協議，由IO Biotech APS和Eva Ehrnrooth簽署，日期為2017年8月21日(作為我們於2021年10月26日提交的S-1/A表格註冊聲明第1號修正案的證據，通過引用併入本文)
10.17		IO Biotech APS和Eva Ehrnrooth之間的服務協議附錄，日期為2021年4月1日(作為我們於2021年10月26日以表格S-1/A的形式提交的註冊聲明第1號修正案的證據，並通過引用併入本文)
10.18#		IO Biotech APS、MSD International GmbH和MSD International Business GmbH之間的臨牀試驗合作和供應協議，日期為2021年11月30日(作為我們2021年11月30日的8-K表格的證據提交，通過引用併入本文)
10.19*		信件協議，日期為2022年10月15日，由IO Bio US，Inc.和艾米·沙利文簽署。
10.20		IO Biotech，Inc.和Cowen and Company LLC之間的普通股銷售協議，日期為2023年2月15日(作為2023年2月15日的8-K表格的證據提交，通過引用併入本文)。
10.21		證券購買協議，日期為2023年8月7日，由IO Biotech，Inc.及其買方（作為我方2023年8月7日表格8-K的附件提交，並以引用方式併入本文）
10.22		註冊權協議，日期為2023年8月7日，由IO Biotech，Inc.及其買方（作為我方2023年8月7日表格8-K的附件提交，並以引用方式併入本文）
21.1		子公司名單（作為我們2021年10月26日S-1/A表格註冊聲明第1號修正案的附件提交，並通過引用併入本文）
23.1*		EY Godkendt Revisionspartnerselskab（獨立註冊公共會計師事務所）的同意
31.1*		根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。
31.2*		根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。
32.1*		根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。
32.2*		根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。
97.1*		IO Biotech Inc.於2023年9月20日頒佈的《激勵補償收回政策》。
101.INS		內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。
101.SCH		內聯XBRL分類擴展架構文檔
104		封面交互數據文件(嵌入內聯XBRL文檔中)


	IO生物技術公司

日期：2024年3月5日	發信人：	/s/ Mai-Britt Zocca
		Mai-Britt Zocca博士
		董事首席執行官兼首席執行官 (首席行政主任)


名字	標題	日期

Mai-Britt Zocca博士	董事首席執行官兼首席執行官	2024年3月5日
Mai-Britt Zocca博士	行政主任(首席行政主任)

Amy Sullivan，M.B.A.	*首席財務官	2024年3月5日
艾米·沙利文，工商管理碩士	首席財務官(首席財務官)

/s/ Peter Hirth，博士	*董事會主席	2024年3月5日
彼得·赫斯博士。

Kathleen Sereda Glaub，M.B.A.	董事	2024年3月5日
Kathleen Sereda Glaub，工商管理碩士

/s/ Christian Elling，Ph.D.	董事	2024年3月5日
Christian Elling博士

/s/ Helen Collins，MD	董事	2024年3月5日
Helen Collins，醫學博士

/S/傑克·B·尼爾森	董事	2024年3月5日
傑克·B·尼爾森



/S/David V.史密斯，M.B.A.	董事	2024年3月5日
David·史密斯，工商管理碩士