美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止

十二月三十一日，2023

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

關於從到的過渡期

佣金文件編號001-34375

Plus Treateutics公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(737) 255-7194

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

沒有。

用複選標記標明註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。是☐ 不是 ☒

如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

註明註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所完成的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

在2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為$5.8根據納斯達克資本市場上報道的註冊人普通股在2023年6月30日的收盤價，每股2.02美元。

截至2024年2月26日，有4,276,082已發行和已發行的註冊人普通股的股份。

通過引用併入的文件：

沒有。

Plus Treateutics公司

截至2023年12月31日的10-K表格年度報告

目錄

關於前瞻性陳述的警告性聲明

本報告包含的某些陳述可能被認為是美國證券法所指的“前瞻性陳述”。除有關歷史事實的陳述外，所有涉及我們打算、預期、預測、相信或預期的活動、事件或發展的陳述，以及類似的表述或未來條件動詞，如將、應該、將、可能或可能在未來發生的，均屬前瞻性陳述。該等陳述乃基於管理層根據其經驗及對歷史趨勢、現狀、預期未來發展及他們認為適當的其他因素的看法而作出的若干假設及評估。

這些陳述包括但不限於關於我們的預期支出的陳述，包括研究和開發以及一般和行政費用；我們的戰略合作和許可協議、知識產權、美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局的批准和互動以及政府監管；我們候選產品的潛在市場規模；我們的研發努力；我們的臨牀前和臨牀研究結果以及這些結果對我們候選產品的療效或安全性的影響；我們候選產品和配方的安全性、途徑和有效性；我們候選產品相對於市場上現有的和正在開發的其他產品的預期優勢；將從我們的候選產品和每個候選產品將追求的適應症中受益最大的人羣；我們當前和未來臨牀試驗的預期進展；創建新技術的計劃和戰略；我們的知識產權戰略；競爭；我們候選產品和療法在我們市場的未來開發和/或擴展；我們任何候選產品的競爭來源；我們正在開發的產品；我們產生產品或開發收入的能力和這種收入的來源；我們獲得和保持監管批准的能力；對我們未來業績的預期；本報告“流動性和資本資源”部分，包括我們對額外融資的需求和可用性；這些風險包括：我們作為持續經營的企業繼續經營的能力；我們繼續在納斯達克資本市場(“納斯達克”)上市的能力；我們償還或再融資部分或全部未償債務的能力以及未來籌集資金的能力；我們將藥品生產轉移到合同藥品製造機構的能力；通過開發、營銷和許可安排提高我們的現金狀況的潛在能力；以及影響我們的業務和財產的重大安全漏洞或網絡安全攻擊。本報告中包含的前瞻性陳述還會受到其他一些重大風險和不確定因素的影響，包括但不限於“風險因素摘要”中所述的風險和下文所列的“風險因素”。

我們建議您仔細閲讀本報告中“風險因素”和其他部分中描述的風險。我們告誡你不要過度依賴本報告所載的前瞻性陳述。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅説明截至本報告的日期(除非指明瞭更早的日期)，除非法律要求，否則我們不承擔更新或修改聲明的義務。這種前瞻性陳述並不是對未來業績的保證。

風險因素摘要

以下是可能影響我們的業務、財務狀況和經營結果的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能對我們未來的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。對本風險因素摘要中風險的進一步討論，以及我們面臨的其他風險，可以在下面的“風險因素”標題下找到，應該與本10-K表格年度報告(“10-K表格”)中的其他信息以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息一起仔細考慮。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

與我們的商業和工業有關的風險

與我們的知識產權有關的風險

與證券市場相關的風險和對我們普通股的投資

部分 I

項目1.B有用性

所提及的“Plus Treateutics”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”指的是Plus Treateutics，Inc.。提及的“附註”指的是本文所包括的財務報表附註(參見第8項)。

一般信息

Plus Treateutics，Inc.是一家美國製藥公司，利用先進的平臺技術開發針對中樞神經系統(“CNS”)癌症的定向放射療法。我們的新型放射性藥物配方和治療候選藥物旨在向腫瘤提供安全有效的輻射劑量。為了實現這一目標，我們開發了創新的藥物配方方法，包括用納米脂質體和微球包裹放射性核素，如Re同位素。我們的配方旨在提高患者吸收的輻射劑量並延長保留時間，以便在顯著且基本上完全的輻射衰變之後清除同位素，這將有助於減少正常組織/器官的暴露，並提高安全邊際。

傳統的癌症放射治療方法，如外照射，有許多缺點，包括連續治療4至6周(這對患者來説是繁重的)，輻射損害健康的細胞和組織，以及提供的輻射量非常有限，因此往往不足以完全摧毀癌症。

我們的靶向放射治療平臺和獨特的研究藥物有可能通過在單一治療中將更高、更強大的輻射劑量引導到腫瘤--並且只針對腫瘤--來克服這些缺點。通過最大限度地減少對健康組織的輻射暴露，同時最大化局部傳遞，從而達到療效，我們希望降低患者的輻射毒性，改善他們的生活質量和預期壽命。我們的放射治療平臺，結合外科、核醫學、介入放射學和放射腫瘤學的進步，為我們提供了針對各種癌症類型的機會。

我們的主要放射治療候選者，Re(186Re)obisbemeda(以前，“186RNL“)是專門為中樞神經系統癌症設計的，包括復發的膠質母細胞瘤(”GBM“)、軟腦膜轉移瘤(”LM“)和兒童腦癌(”PBC“)，通過使用經批准的護理標準組織通路直接局部遞送，例如使用對流增強遞送(”CED“)和腦室內(Ommaya水庫)導管。我們獲得的放射治療候選藥物--Re-188納米脂質體生物可降解海藻酸鹽微球(188RNL-BAM“)旨在通過動脈內注射治療許多實體器官癌症，包括原發性和繼發性肝癌。

我們的總部和製造設施位於德克薩斯州，靠近世界級的癌症研究機構和研究人員。我們由工程師、醫生、科學家和其他專業人員組成的敬業團隊致力於推進我們的靶向放射治療技術，以造福世界各地的癌症患者和醫療保健提供者，我們目前的生產線專注於治療具有重大未滿足醫療需求的罕見和難以治療的癌症。

除了我們在奧斯汀的總部外，我們在德克薩斯州聖安東尼奧還有一個經過GMP認證的成熟的研發和製造設施，專為生產當前的良好製造規範(CGMP)Re(186Re)obisbemeda。我們通過戰略合作伙伴關係建立了強大的供應鏈，使我們的產品能夠進行開發、製造和未來的潛在商業化。我們目前的供應鏈和主要合作伙伴定位於供應cGMP Re(186Bobisbemeda，用於正在進行和計劃中的GBM、LM和PBC患者的2期和3期臨牀試驗。

管道

我們最先進的研究藥物--Re(186Re)obisbemeda，是一種可能對中樞神經系統和其他癌症患者有用的專利放射治療。臨牀前研究數據描述了 鈹(Re)186Re)幾個癌症靶點的obisbemeda已經發表在同行評議的期刊上，並在各種醫學會同行評議會議上報告。除GBM、LM和PBC外，Re(186據報道，obisbemeda有治療頭頸癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜轉移的潛在應用。

Re(186Re)obisbemeda技術是我們於2020年5月7日從NanoTx公司(“NanoTx”)收購的獲得許可的放射治療組合的一部分。這種獲得許可的放射治療劑已經在幾個癌症靶點的臨牀前研究中進行了評估，我們從美國國立衞生研究院/國家癌症研究所獲得了一筆300萬美元的現成獎金，預計將為Re的繼續臨牀開發提供資金支持(186Re)通過完成第二階段臨牀試驗，包括招募多達55名患者，為復發的GBM提供obisbemeda治療。

2022年8月29日，我們宣佈了與美國食品和藥物管理局(FDA)就化學、製造和控制(CMC)實踐舉行的C類會議的反饋。會議的重點是我們的cGMP臨牀和商業製造過程，用於我們的鉛研究靶向放射治療，BMEDA-螯合Re(186Re)obisbemeda，用於復發的GBM。

FDA表示同意我們建議將cGMP指南應用於放射治療、小分子藥物製品和脂質體藥物製品，用於我們的新型Re(186Re)obisbemeda，以支持正在進行的和未來的GBM臨牀試驗、生產規模和商業化。與FDA保持一致，包括支持我們對新藥物質和新藥產品提出的控制和釋放戰略。由於該產品對復發的GBM、LM和PBC是相同的，我們相信Re(186Re)Obisbemeda用於其他臨牀開發計劃，包括LM和PBC。

鈹(Re)186Bobisbemeda與外照射治療複發性GBM的比較

鈹(Re)186Re)obisbemeda是一種新型的可注射放射療法，旨在以安全、有效和方便的方式將靶向、高劑量輻射直接輸送到GBM腫瘤，最終可能延長患者的生存時間。鈹(Re)186Re)obisbemeda由放射性核素Re-186和納米脂質體載體組成，通過精確的腦圖和CED導管以高度靶向、可控的方式直接注入腫瘤。Re(含Re)的潛在好處186Re)與標準外放射治療或EBRT相比，obisbemeda包括：

REPORT-GBM試驗治療複發性GBM

複發性基底膜是成人最常見、最複雜、最具侵襲性的原發腦癌。在美國，每年確診的GBM病例超過13,000例，約有10,000名患者死於這種疾病。GBM患者的平均總生存期(OS)為8個月，一年生存率為40.8%，五年生存率僅為6.8%，這些估計值各不相同，一些出版物中的估計值較低。GBM通常表現為頭痛、癲癇發作、視力改變和其他嚴重的神經系統併發症，並嚴重影響生活質量。儘管有最好的治療方法，但這種疾病仍然無法治癒。即使在努力控制出現的體徵和症狀並完全切除最初的腦瘤後，一些顯微鏡下的疾病幾乎總是保留下來，腫瘤在幾個月內重新生長。大約90%或更多的原發基底膜患者經歷了腫瘤復發。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往對大多數現有的和研究中的治療方法產生耐藥性或很快產生耐藥性。即使在今天，GBM的治療仍然是一個巨大的挑戰，距離FDA批准這種疾病的新療法已經近十年了，而這些最近的批准在過去幾十年裏並沒有改善GBM患者的操作系統，一個重大的未得到滿足的醫療需求仍然存在。

對於複發性GBM，目前批准的治療方法很少，總的來説，只能提供邊際生存益處。此外，這些療法與顯著的副作用有關，這些副作用限制了劑量和延長使用時間。

雖然EBRT已被證明是安全的，對包括GBM在內的許多惡性腫瘤都有暫時的療效，但這種最大可能的放射劑量總是受到對惡性腫瘤周圍正常組織的毒性的限制，而且因為EBRT需要分割來管理毒性，並且EBRT通常在達到長期療效之前就達到了最大EBRT限值。由於這一侷限性，EBRT不能治癒或長期控制GBM，而且GBM總是在EBRT後的幾個月內復發。相比之下，當地給藥和靶向的放射性藥物精確地以貝塔粒子的形式傳遞輻射，如治療甲狀腺癌的碘-131，眾所周知是安全有效的，而且最大限度地減少了輻射。

暴露於正常細胞和組織，特別是最佳給藥劑量和最大限度地減少對正常組織的暴露。本地交付的Re(186Re)obisbemeda是為患者設計的，提供患者的耐受性和安全性。雖然不含Re(186Re)已經進行了與化療、免疫、EBRT或全身放射藥物產品的Bobisbemeda面對面試驗，患者的耐受性和安全性考慮因素已如預期那樣被報告。

我們正在進行的第1/2a期尊重-GBM試驗(ClinicalTrials.gov NCT01906385)的中期結果表明，我們的主要研究藥物Re(186Bobisbemeda在治療GBM和潛在的其他惡性腫瘤方面提供了初步的積極數據和實用價值。更具體地説，我們第一階段/2a方面-GBM試驗的初步數據表明，以高能β粒子或電子形式的輻射可以有效地對抗GBM。到目前為止，我們已經能夠向人類腫瘤組織傳遞高達740GY的吸收輻射，而沒有顯著或劑量限制的毒性，並且我們認為有能力在需要時提高輻射劑量。相比之下，目前治療複發性GBM的EBRT方案通常建議總的最大輻射劑量約為30-35格雷。

在2020年9月，FDA同時批准了Re(186Re)Obisbemeda用於治療GBM患者。2021年11月，FDA批准了Re(186Re)Obisbemeda用於治療LM。

鈹(Re)186Re)Obisbemeda正在進行一項多中心、順序隊列、開放標籤、體積和劑量遞增研究的臨牀研究，研究Re的安全性、耐受性和分佈(186Re)經標準手術、放療和/或化療後復發或進展的惡性膠質瘤患者使用CED導管給藥(NCT01906385)。這項研究使用標準的3x3斐波納契劑量遞增，然後計劃在最大耐受劑量(MTD)/最大可行劑量(MFD)或非劑量限制毒性(DLT)(如果未達到MTD)下進行第二階段擴大試驗，以確定療效。該試驗通過第二階段提供資金，很大程度上是由國家衞生研究所/國家癌症研究所(“NIH/NCI”)撥款資助的。這些研究還沒有達到DLT或MTD/MFD，這項研究已經進入第八個劑量給藥隊列。由於觀察到初步的療效信號，我們根據目前資助的NIH/NCI贈款，平行啟動了一項非DLT的第2階段劑量試驗。這一審判將在目前的非DLT Re(186Re)觀察輻射劑量，並將擴大探索更大體積的更高輻射劑量，以治療更大的腫瘤。此外，兩個或兩個以上的Re(186Re)如果有指示，將對obisbemeda管理進行評估，並與FDA一起審查，以及擴展的安全性、成像和有效性數據，以支持計劃中的未來註冊試驗。

2022年9月6日，我們宣佈了與FDA的C型臨牀會議的總結，會議的重點是尊重-GBM試驗。FDA同意我們的意見，即尊重-GBM臨牀試驗應繼續進行計劃中的第二階段。第二階段試驗的臨牀研究的重點領域將是(1)進一步的劑量探索，包括增加劑量和多次劑量，以及(2)收集更多的安全性和有效性數據，為未來註冊試驗的設計提供信息。因為沒有觀察到DLT的劑量，FDA和我們也同意繼續給8個隊列劑量。與FDA進一步達成一致，在計劃中的未來登記試驗中，應將總體存活率作為主要終點。我們同意FDA舉行未來的會議(S)，考慮使用外部數據來增加註冊試驗中對照藥物的使用。

2023年1月18日，我們宣佈了第一位患者已經在Aspect-GBM 2b期劑量擴展臨牀試驗中獲得劑量，該臨牀試驗評估了Rhenobisbemeda治療複發性GBM的療效。2b期試驗預計將招募多達31名中小型腫瘤患者，目標是在2024年底之前全面納入，並計劃增加更多的臨牀地點來支持試驗，並在2024年底之前讀出初步數據。

2023年6月，我們提交了關於我們的1/2期臨牀試驗的安全性和可行性結果的數據186RNL(Re-186納米脂質體)(186Re)Obisbemeda治療複發性膠質瘤：在核醫學和分子成像學會年會上進行的REPORT-GBM試驗。

2023年11月20日，我們宣佈了正在進行的Aspect-GBM第二階段試驗的積極數據，該試驗評估了我們的鉛放射治療藥物Re(186Re)於2023年11月15日至19日在加拿大温哥華舉行的第28屆神經腫瘤學會年會上，治療複發性膠質母細胞瘤的obisbemeda。

主要發現包括：

於二零二二年三月三十一日，我們與Medidata Solutions，Inc.訂立銷售訂單（“銷售訂單”）。（“Medidata”），據此Medidata建立了一個合成控制臂®平臺，便於使用歷史臨牀數據納入我們的II期臨牀試驗，186Re）obisbemeda在GBM中。銷售訂單的期限為六（6）個月。本銷售訂單項下的工作已完成。 作為此次合作的一部分，我們與Medidata共同向美國臨牀腫瘤學會（ASCO）提交了一份歷史臨牀試驗對照組方法學摘要（HCA），該摘要已被接受發表，進一步加強了合作，並允許應用程序推進GBM開發。我們計劃將HCA用於突破性治療認定和II期和/或關鍵或註冊III期試驗。

LM的ReSPECT-LM臨牀試驗

LM是一種罕見的癌症併發症，其中疾病擴散到大腦和脊髓周圍的膜（腦膜）。LM的發病率正在增長，大約5%或更多的晚期癌症患者發生，或每年在美國有110，000人。它是高度致命的，平均一年生存率僅為7%。所有實體癌，特別是乳腺癌、肺癌、胃腸道癌和黑色素瘤，都有可能擴散到軟腦膜。

ReSPECT-LM 1期臨牀試驗（ClinicalTrials.gov NCT 05034497）之前進行了臨牀前研究，其中對劑量的順鉑（186在LM動物模型中顯示高達1，075 Gy的Re）obisbemeda，未觀察到顯著毒性。此外，治療導致C6和MDA-231 LM模型中腫瘤負荷顯著降低。

在收到FDA對我們的研究性新藥申請和快速通道指定的接受後，186為了治療LM，我們啟動了試驗，並於2021年第四季度開始篩選ReSPECT-LM 1期臨牀試驗的患者。

ReSPECT-LM是一項多中心、序貫隊列、開放標籤、劑量遞增研究，旨在評估單劑量應用順鉑（186在標準手術、放療和/或化療治療後，通過鞘內輸注給予LM患者的腦室（Re）obisbemeda。研究的主要終點是不良事件和劑量限制性毒性的發生率和嚴重程度，以及確定最大耐受和推薦的2期劑量。預計到2024年底，I期試驗將全部入組，並計劃增加額外的臨牀試驗中心以支持試驗。

於2022年9月19日，我們與得克薩斯州癌症預防研究所（“CPRIT”）訂立癌症研究資助合約（“CPRIT合約”），自2022年8月31日起生效，據此，CPRIT將於三年期內向我們提供最多1，760萬美元的資助（“CPRIT資助”），以資助持續發展癌症研究所（“癌症研究所”）。186Re）obisbemeda通過ReSPECT LM臨牀試驗的2期治療LM患者。CPRIT資助受CPRIT資助條件的約束，包括但不限於匹配資金要求（CPRIT每獎勵兩美元，我們就提供一美元），商業化後的收入分享義務（186根據具體的美元門檻，直到CPRIT收到根據CPRIT贈款授予的收益的400%的總額，以及某些報告要求。

中期結果顯示，單次治療與順鉑（186Re）obisbemeda顯示出一致的降低的腦脊液（“CSF”）腫瘤細胞計數/ml，並且被所有LM患者非常好地耐受。錸（186Re）obisbemeda是一種門診給藥和治療，通過標準腦室內導管（Ommaya儲液器）輕鬆安全地給藥，迅速分佈在整個CSF中，並在軟腦膜中持久保留至少到第7天。所有患者均表現出良好的耐受性和持久的耐受性（186分佈於整個蛛網膜下腔。於2023年10月10日，我們宣佈已完成ReSPECT-LM I/IIa期劑量遞增試驗的隊列4。

一次劑量的Re(186在隊列1中，腦室和顱蛛網膜下腔的吸收劑量分別為18.7~29.0Gy.隊列2也完成了13.2 MCI劑量的5ml給藥，而且耐受性也很好。隊列3招募了三名患者，截至2023年4月初，他們給予的劑量為26.4MCI。

2023年8月10日，我們公佈了Re(186Re)obisbemeda在神經腫瘤學會ASCO中樞神經系統癌症會議上。

2023年11月，FDA批准Re(186Re)Obisbemeda用於使用LM治療乳腺癌患者。

2023年12月12日，我們宣佈與K2Bio合作，為腦脊液腫瘤和中樞神經系統癌症的分子生物標誌物實施新的分析。初步的臨牀標本處理和測試將於2024年第一季度開始，我們正在進行的Re(186Re)肌萎縮側索硬化症患者的膽汁淤積。

REPORT-PBC治療兒童腦癌的臨牀試驗

0-14歲兒童因腦部(和其他中樞神經系統)惡性腫瘤的年平均年齡調整死亡率為0.71/10萬，使其成為這一年齡段最常見的死亡和癌症死亡原因。《2021年世界衞生組織中樞神經系統腫瘤分類》將膠質瘤、神經膠質瘤和神經元腫瘤分為六個不同的家族：(1)成人型瀰漫性膠質瘤；(2)兒科瀰漫性低級別膠質瘤；(3)兒科瀰漫性高級別膠質瘤；(4)侷限性星形細胞膠質瘤；(5)神經膠質細胞和神經元腫瘤；(6)室管膜瘤。

2021年8月，我們在2021年美國神經外科醫生協會年度科學會議上宣佈了治療兒童腦癌的計劃。2021年7月，我們報告説，我們收到了FDA關於IND會議前簡報方案的反饋，其中FDA表示，我們不需要進行任何額外的臨牀前或毒理學研究。

自FDA最初反饋並收到重要的成人GBM數據和使用Re的經驗(186Re)和與FDA的後續溝通，我們計劃提交一份兒科腦瘤研究新藥申請(“IND”)，以調查Re(186Re)在2024年第一季度或第二季度對兩種兒童腦癌--高級別膠質瘤和室管膜瘤--進行的Bisbemeda研究。

兒童高級別膠質瘤幾乎可以在中樞神經系統內的任何地方發現；然而，它們最常見的發現在幕上。兒科幕上高級別膠質瘤的發病率最高，似乎發生在15至19歲的兒童中，中位數年齡約為9歲。總體而言，兒童高級別膠質瘤的三年無進展生存率(PFS)為11±3%，三年OS為22%±5%。在最近的試驗中，一年期PFS低至40%。室管膜瘤是生長緩慢的中樞神經系統腫瘤，累及腦室系統。診斷是基於核磁共振和活檢，存活率取決於腫瘤的分級和腫瘤的切除程度。與III級(間變性)病理相比，II級病理與OS顯著改善相關(5年OS=71±5%對57±10%；p=0.026)。與次全切除相比，大部切除與顯著改善OS有關(5年OS=75±5%對54±8%；p=0.002)。

總體而言，兒童HGG和室管膜瘤是極難治療的兒童腦腫瘤，往往具有侵襲性，在復發的情況下，預後極差。

Re-188納米脂質體可生物降解海藻酸鹽微球技術

2022年1月，我們宣佈獲得德克薩斯大學聖安東尼奧分校(UTHSA)健康科學中心(UTHSA)的生物可降解海藻酸鹽微球(BAM)專利和技術許可，以擴大我們的腫瘤靶向能力和精密放射治療流水線。我們打算將Re納米脂質體技術與BAM技術相結合，創造一種新的放射栓塞技術。最初，我們打算利用Re-188同位素，188RNL-BAM用於肝細胞癌、肝轉移癌、胰腺癌等多種實體器官癌的動脈內栓塞和局部大劑量靶向放射治療。

2021年介入放射學會年度科學會議上公佈了一項體外栓塞實驗的臨牀前數據，在該實驗中，Technetium99m-BAM被動脈內輸送到牛腎灌流模型中。這項研究得出的結論是，放射性標記BAM所需的技術可以成功地將輻射輸送、栓塞並保留在目標器官中。188RNL-BAM是一種臨牀前研究藥物，我們打算進一步開發並進入臨牀試驗。具體地説，我們在2022年將188從UTHSA獲得RNL-BAM技術，並開始計劃開發該藥物產品並完成早期臨牀前研究，以支持未來FDA IND提交。我們最初計劃的臨牀目標是肝癌，它是全球第六大常見癌症和第三大最致命的癌症。這是一種罕見的疾病，美國每年的發病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

發牌

2023年9月7日，我們與Biocept，Inc(“Biocept”)簽訂了一項非獨家許可和服務協議(“Biocept協議”)，根據該協議，Biocept授予我們使用Biocept專有細胞計數測試CNside的非獨家許可TM。作為許可證的交換，我們向Biocept發行了53,381股未登記的股票，其公允價值為75,000美元。Biocept協議還規定，如果Biocept將技術完全轉讓給我們，將支付300,000美元的技術轉讓和驗證費。此外，我們還獲得了價值1,000,000美元的全球獨家許可證的選擇權，可在2024年12月31日或之前行使，為包括我們的放射治療藥物在內的其他患者的治療處理和執行細胞計數測試。

2023年10月16日，Biocept根據美國破產法第11章第7章的規定提交了自願救濟請願書，使Biocept技術不太可能完全轉讓給我們。此外，Biocept協議受《破產法》的條款約束。

2021年12月31日，我們與UTHSA簽訂了專利和技術許可協議(“UTHSA許可協議”)，根據該協議，UTHSA向我們授予了不可撤銷的、永久的、獨家的、全額支付的許可，並有權再許可以及製造、開發、商業化和以其他方式利用與開發含有BAM的、裝載成像和/或治療有效載荷的納米脂質體相關的某些專利、訣竅和技術。治療有效載荷可能包括放射治療、化療或熱療。

BAM技術通過常用的標準介入性血管導管和技術直接進入動脈內血管系統，這些導管和技術允許精確放置到供腫瘤生長的動脈血管中。一旦注射，BAM技術就提供了一種潛在的雙重治療方法--通過海藻酸鹽微球腫瘤毛細血管栓塞術阻斷腫瘤的血液流動，同時提供包括輻射在內的極高劑量的細胞毒性化合物，如納米脂質體包裹的雙功能螯合Re-188，持續更長時間。幾周後，交付的BAM被生理代謝，允許從體內排泄。由於其16.9小時的半衰期、2.12 MeV的β衰變和~3.8 mm的組織路徑長度，以及同步的155keVγ衰變，使其能夠與常用的成像設備同時進行SPECT/CT成像，從而輕鬆和非侵入性地監測產品的給藥、給藥和劑量學吸收劑量評估，因此，Re-188是一種有吸引力的理想的治療性同位素。

我們目前預計，我們最初將專注於開發188RNL-BAM作為下一代肝癌放射栓塞術，BAM在阻斷向惡性腫瘤供血的肝動脈段的同時，還提供188RNL直接對腫瘤及周圍組織進行放射治療。根據美國癌症協會的數據，肝癌是一種罕見的疾病，每年的發病率都在增加，五年的總體存活率只有20%。我們估計，對原發性(肝細胞癌)和繼發性(通常是轉移性結直腸癌)肝癌進行局部栓塞術、化療栓塞術和放射栓塞術的全球機會為13億美元。

獨家許可協議的財務條款主要以成功為基礎，里程碑和特許權使用費的支付取決於實現關鍵的臨牀、監管和銷售里程碑。

最初的發明和授權專利和技術背後的工作是由UTHSA的核醫學教授William Phillips MD和團隊開發和領導的。這個188RNL-BAM技術採用Re-188，或188Re是一種用於放射治療栓塞的獨特同位素，因為它發射高能(2.12 Mev)電子(β粒子)，半衰期為16.9小時，衰變路徑長度為3.8 mm。188Re還發射155keV伽馬能量，允許對BAM結構進行高質量的實時成像，並進行定位和確認。BAMS不是永久性的，預計會隨着時間的推移而降解，從而恢復血流，減少輻射抵抗，並允許更安全的生理清除188通過腎臟，這可能將骨髓毒性降至最低。

交易條款包括現金預付款。我們還需要支付開發和銷售里程碑付款(如果實現)以及美國和歐洲銷售的分級個位數特許權使用費。此外，從2024年開始，我們可能有義務支付年度維護費。

2020年3月29日，我們與NanoTx簽訂了專利和專有技術許可協議(“NanoTx許可協議”)，根據該協議，NanoTx向我們授予了不可撤銷的、永久的、獨家的、全額支付的許可，並有權再許可和 製造、開發、商業化和以其他方式利用與開發放射性標記納米脂質體相關的某些專利、技術和技術。

交易條款包括預付40萬美元的現金和30萬美元的有投票權的股票。交易條款還包括取決於關鍵臨牀、監管和銷售里程碑的基於成功的里程碑和特許權使用費支付，以及要求支付從外部機構收到的任何非稀釋貨幣獎勵或贈款的15%，以支持封裝BMEDA螯合放射性同位素的納米脂質體的產品開發，其中包括來自CPRIT的贈款。

獲得許可的NanoTx產品組合受益於專利的納米脂質體封裝技術，該技術可以封裝放射性核素，從而可以直接在當地向幾個癌症靶點輸送。

獲得許可的放射性標記納米脂質體平臺是由德克薩斯州梅斯癌症中心/UTHSA MD Anderson癌症中心的一個多機構財團開發的，由安德魯·布倫納博士領導，安德魯·布倫納博士是科利茨神經腫瘤學研究的主席和實驗和開發治療計劃的聯合負責人。這項技術之前由NanoTx擁有，由NIH/NCI和CPRIT共同資助。NIH/NCI提供了一筆300萬美元的現款，預計將在財務上支持Re(Re)的臨牀開發(186Re)複發性膠質母細胞瘤。

製造業

我們在德克薩斯州聖安東尼奧擁有專門的納米粒子研發設施。該設施和工藝的設計符合美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)關於臨牀試驗、研究和開發候選藥物的生產規定。如下所述，在完成研究和開發階段後

對於候選藥物，可以將該候選藥物的某些製造工藝轉移給合同製造商，以支持臨牀試驗和商業釋放。一旦我們的候選藥物獲得批准，我們預計我們的製造能力將包括經過驗證的藥物產品製造流程以及質量保證產品發佈流程，該流程最終能夠擴大流程以滿足日益增長的市場需求。我們相信，我們對分析、開發和製造能力的戰略投資，包括從藥物發現到藥物開發的專業人員，將使我們能夠更快地推進我們的候選產品。在製造我們的藥物產品方面獲得的專業知識可能會在未來應用於其他配方，進一步利用我們的能力。我們的聖安東尼奧工廠旨在使我們能夠以具有成本效益的方式開發藥物物質和藥物產品，同時保持對開發活動的知識產權、過程和時間的控制。使用合格的合同藥品製造組織有權在我們認為適當的情況下執行各種生產過程，以滿足我們的運營目標。此外，我們還與第三方簽訂了主服務協議(MSA)，其中包括Piramal Pharma Solutions，Inc.(“Piramal”)、ABX Advanced BioicalComplex GmbH、IsoTreateutics Group，LLC和Radiomedex，Inc.，與我們的Re的開發、製造和供應(186Re)Obisbemeda藥物產品。

競爭

我們的業務是在競爭激烈、監管嚴格的市場中開展的。生命科學行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，並高度重視專利療法。我們面臨着來自多個來源的競爭，其中一些可能針對與我們的產品或候選產品相同的適應症，包括小型和大型、國內和跨國、醫療器械、生物技術和製藥公司、學術機構、政府機構以及私營和公共研究機構。競爭對手可能在藥物開發、進行臨牀試驗、獲得監管許可或批准、製造和商業化方面擁有更多的經驗和資源。

我們預計，如果獲得批准，我們正在開發的候選產品將在產品功效和安全性、上市時間、價格、覆蓋範圍和第三方支付者的報銷、不良副作用的程度以及治療程序的便利性等方面進行競爭。

競爭我們的候選產品，特別是Re(186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM未來可能來自單一或聯合治療。

目前，還有許多其他實體正在尋求藥物開發計劃，以獲得我們目前正在尋求的候選產品的適應症。

報告了針對所列各種適應症的不同臨牀階段的藥物開發計劃的重要競爭對手包括但不限於：

複發性膠質母細胞瘤

EnGeneIC、Berg、Istari、AstraZeneca、Novartis、PharmAbine、Kairos、Midatech、Oncovir、Infuseon、Astellas、納米制藥、Erasca、OX2、Crimson BioPharm、TMUNY、Pfizer、Arcus、Photolitec、Samus、DNAtrix、ImmVira、BergenBio、Boston Science、百濟神州、GSK、Bristol Myers Squibb、Lilly、Sumitomo、QED、Chimerix、Accenda、Oblato、VBI、INEC、Sonalasense、VBL、Medicenna、Mimiva、Thera、Gilead、CNS PharmPharmticals、VAXIMM、Incell、Celiciality、Meda、Karyopharm、Nviano、Mercelik、Tx、Neonvation、NuRC、BiRC、Oblato、VBI、INEC、Sonalasense、VBL、Mimiva、Thera、Gilead、CNS PharmPharmics、VAXIMM、Incell、Celiciency、Meda、Nova、Karyopharm、Nviano、Mercelik、Neonvation、NuRC、HTVoasense、VBL、Medicenna、Mimiva、Thera、Gilead、CNS PharmPharmals、VAXIMM、Incell、Nova、Karyopharm、Nerviano、Mercelik、Tx、Neonvation、Nuc、BiRC、Oblato、QED、Chimerix、Accenda、Oblato、VBI、INEC、Sonasense、VBL、Medicenna、Mimiva、Cara、Gilead、CNS製藥、VXIMM、Incell、Celularity、Meda、Karyopharm、Karyopharm、Nviik、Neonvation ation、Nuc、Birc、HTVoasense、Vbl、VbI、INEC、Sonalasense、Vbl、Medicena、Mimiva、Cara、Gil其他人報告了複發性GBM在不同臨牀階段的藥物開發計劃。

軟腦膜轉移瘤

Angiochem公司、Y-mAbbs公司、羅氏公司、百時美施貴寶公司、默克公司、Kazia公司、阿斯利康公司、輝瑞公司、斯隆·凱特林紀念公司、弗吉尼亞大學、維克森林大學、阿拉巴馬大學伯明翰分校和其他公司報告了LM在不同臨牀階段的藥物開發計劃。

兒童腦癌

阿斯利康、百時美施貴寶、Chimerix、Celgene、Eli Lilly、Nektar Treeutics、Istari Oncology、諾華、Novocure、武田、Y-mAbs、Cellectar和其他公司報告了PBC不同臨牀階段的藥物開發計劃。

肝癌

波士頓科學公司、SIR-TEX公司、Terumo公司、ABK Biomedical公司和其他公司已經報告了肝癌的放射栓塞術治療產品開發計劃。

知識產權

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力保護我們的專有技術，以及在不侵犯第三方專有權利的情況下運營。我們依靠專利、商業祕密、版權和商標法以及保密協議、許可協議和其他協議來建立和保護我們的專有權利。我們的成功在一定程度上還取決於我們避免向他人頒發侵權專利的能力。

我們許可納米脂質體包裹的放射性核苷酸的專有配方和專有製造方法。鈹(Re)186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM由美國專利號7,718,160(“160專利”)涵蓋，該專利將於2026年12月到期。《美國法典》第35篇第156節規定的專利期限延長，提供了一種重新獲得在監管批准過程中損失的時間的手段。根據這一規定，我們將申請延長‘160專利的專利期限，延長的時間相當於Re(186Re)obisbemeda。這有可能將該產品的專利覆蓋範圍再延長五年。‘160專利涵蓋了Re(186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM及其製造方法。專利系列還包括加拿大(2,490,959項)、歐洲(1536843項)和澳大利亞(2003241598項)的授權專利，這些專利已在英國、法國和德國生效，已於2023年5月到期。

188RNL-BAM也受到美國專利申請的保護。第17/611,929號，名為放射治療微球，我們有許可證。本申請涉及一種製備含有海藻酸鹽微球的脂質體的方法。本申請於2021年11月17日提交，其授予或聲稱享有優先權的任何專利預計將於2040年5月到期，不包括任何專利期限調整或專利期限延長。除了在加拿大(3140856)(允許)、以色列(288275)、印度(202117000000)、墨西哥(MX/a/2021/014300)、沙特阿拉伯(521430917)、泰國(2101007246)、南非(2021年/09366)、越南(1-2021-08154)、菲律賓(12021552927)、中國(202080037924.2)、歐洲(20809701.4)、巴西(BR11202303608P)、印度尼西亞(P0020211111001333)、馬來西亞(P202202111001333)、澳大利亞(20280044)和新西蘭(782354)的申請外，專利系列還包括在日本(3140856)和新加坡(11202112919W)獲得的專利。

188RNL-BAM也包括在PCT/US2022/018992中，標題為加載海藻酸鹽微球，我們有許可證。本申請涉及一種含有脂質體的水凝膠微球的製造後加載方法。本申請於2022年3月4日提交，從聲稱優先於本申請的申請授予的任何專利預計將於2042年3月到期。以下國家提交了國家階段申請：美國(18/280,427)、澳大利亞(2022228358)、加拿大(3212641)、巴西(112023018053)、韓國(1020230169122)、中國(117241781)、歐洲(4301341)、墨西哥(MX/a/112023018053/010409)和以色列(305730)。

我們共同擁有PCT申請號。PCT/US2021/059969和美國專利申請第17/746,853號，標題為放射性標記脂質體及其使用方法，其涉及治療包括但不限於癌症的疾病的方法，包括給藥186Re和188通過CED法制備Re納米脂質體。這些申請分別於2021年11月18日和2022年5月17日提交，在美國申請的情況下，任何由其頒發的專利或聲稱對其擁有優先權的任何專利預計將於2041年11月到期，不包括任何專利期限調整或專利期限延長。2023年，澳大利亞(2021381376)、巴西(112023009541-7)、加拿大(3198991)、中國(2021800909262)、歐洲(21895620.9)、印度尼西亞(P00202305319)、以色列(302964)、日本(2023年-553170)、韓國(102023年-7020403)、馬來西亞(2023002944)和墨西哥(MX/a/2023/005857)提交了國家階段申請。

我們共同擁有PCT申請號。PCT/US2023/11564，標題為放射性標記脂質體和用於治療軟腦膜轉移的方法，其針對治療軟腦膜轉移的方法，包括給藥186Re和/或188Re納米脂質體通過腦室儲存庫。本申請於2023年1月25日提交，任何要求其優先權的專利預計將於2043年1月到期，不包括任何專利期限調整或專利期限延長。提交國家階段申請的30個月期限要求優先於PCT申請號。PCT/US2023/011564為2024年7月25日。

政府管制與產品審批

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及遵守適用的法規和條例以及其他監管當局的程序，都需要花費大量的時間和財力。 我們的納米顆粒腫瘤學候選藥物在各自管轄範圍內銷售候選產品之前，必須獲得EMA和FDA以及其他政府機構的監管批准。

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。醫藥產品的製造商也可能受到州和地方的監管。除其他事項外，《聯邦食品、藥品和化粧品法》以及其他聯邦和州法規和條例管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及藥品的進出口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA或機構審查委員會(IRB)實施臨牀暫停、FDA拒絕批准未決的新藥申請、NDA或補充劑、撤回批准、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事調查、處罰或起訴。

在美國，新產品的產品開發或批准產品的某些更改通常涉及：

滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估候選產品的特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。一些臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，如適用，包括GLP和動物福利法。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。其他臨牀前試驗，如生殖毒性和致癌性的動物試驗，可在IND提交後繼續進行。在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，給健康志願者或患者服用研究藥物產品。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合GCP，這是一個旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的協議。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。在IND下進行的外國研究通常必須符合適用於在美國進行的研究的相同要求。在患者開始參與臨牀試驗之前，必須獲得每個研究患者的知情書面同意。每個臨牀試驗的研究方案、研究計劃和知情同意書必須由每個臨牀地點的IRB審查和批准，並且研究必須在每個試驗地點的IRB的主持下進行。研究人員和IRBs還必須遵守FDA的法規和指南，包括有關監督研究患者知情同意、遵守研究方案和研究計劃、充分監測臨牀試驗以及及時報告不良事件的法規和指南。

支持藥品上市審批的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。第一階段包括將藥物產品最初引入健康的人體受試者或患者。在第一階段試驗中，

對產品進行測試，以評估安全性、新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段試驗，以獲得關於更多患者的臨牀有效性和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估該藥物的總體效益-風險關係，併為產品的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗來證明藥物產品的療效。在某些情況下，帶有其他確鑿證據的單一第三階段試驗可能就足夠了。

暫停或終止候選產品開發的決定可以由衞生權威機構(如FDA)、IRB或公司出於各種原因在臨牀試驗的任何階段做出。如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。在大多數情況下，除了贊助商的監督外，臨牀試驗還由獨立的數據安全監控委員會或DSMB監督，該委員會是由試驗贊助商組織的一個獨立的、獨立的合格專家小組，負責在指定的時間點評估試驗是否可以推進和/或是否應該修改。這些決定是基於對正在進行的試驗的數據的非盲目訪問，通常涉及對研究患者的益處-風險比以及臨牀試驗的科學完整性和有效性的確定。

此外，對嚴重或危及生命的疾病進行第二階段或第三階段臨牀試驗的研究藥物的製造商必須提供，例如通過在其網站上公佈其關於評估和迴應擴大獲得此類研究藥物的請求的政策。

在完成所需的臨牀測試後，準備藥物產品申請並提交給FDA，以請求特定適應症候選產品的上市批准。該藥物產品在美國開始銷售之前，需要得到FDA的批准。藥物產品必須包括臨牀前、臨牀和其他測試的所有相關結果，以及與候選產品的藥理、化學、製造和對照相關的數據彙編，包括陰性或不明確的結果以及陽性發現。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定候選產品的安全性和有效性，使FDA滿意。準備和提交藥物產品申請的成本是相當高的。根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)，大多數藥物產品申請的提交都要繳納大量的申請使用費，根據批准的藥物產品，申請人還需要繳納每個處方藥的年度計劃費，但可能會有某些有限的延期、豁免和減免。這些費用通常每年都會增加。FDA自收到NDA之日起有60天的時間根據該機構的門檻確定申請是否被接受備案，該機構認為申請足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可以拒絕接受其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何保密協議的備案，在這種情況下，保密協議將不得不更新並重新提交。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。FDA的PDUFA審查目標是在提交後6個月內審查90%的優先申請，並在提交後10個月內審查90%的標準申請。對於FDA確定有可能治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品申請，可以給予優先審查，如果獲得批准，將比現有療法在安全性或有效性方面有顯著改善。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA還可以將提出安全性或有效性難題的候選藥物的申請提交給諮詢委員會-通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組-進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查生產藥品的一個或多個設施。FDA將不會批准該產品，除非符合cGMP令人滿意，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明候選藥物在預期的適應症中是安全有效的。

在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA可能會出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準，並拒絕批准重新提交的NDA。

批准函授權對候選藥物進行商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為批准的條件，FDA可能要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保候選藥物的好處大於潛在風險。RMS可以包括藥物指南、溝通計劃

醫療保健專業人員和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。

一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。例如，質量控制和製造程序必須持續符合cGMP要求，FDA定期檢查生產設施以評估符合cGMP的情況。因此，製造商必須繼續花費時間、金錢和精力來維護cGMP合規性。對已批准申請中確立的某些條件的更改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA附錄並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用與審查NDA相同的程序和行動。

加急項目

在美國，如果一種產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決此類疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則可能被授予快速通道稱號。有了快速通道指定，贊助商可能有資格獲得更頻繁的機會，以獲得FDA的反饋，FDA可能會在申請完成之前啟動對NDA部分的審查。如果申請人提供了滾動審查，並且FDA批准了剩餘信息的時間表，則可以進行滾動審查。即使一種產品獲得了快車道認證，該認證也可以被撤銷，並且不能保證該產品會比其他情況下更快地獲得審查或批准，或者該產品完全會獲得批准。

如果FDA發現候選產品單獨或與一個或多個其他候選產品或批准的產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，則FDA可將該候選產品指定為突破性療法。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和贊助商之間更頻繁的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑。被FDA指定為突破性療法的候選產品也可能有資格接受六個月的優先審查。與根據FDA傳統程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，而且無論如何，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能會決定這些候選產品不再符合指定條件。

根據FDA的規定，加速審批允許根據合理可能預測臨牀益處的中間臨牀終點或替代終點，批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，該產品提供了比現有療法更有意義的治療優勢。此類批准通常包括要求以應有的努力進行驗證性臨牀試驗，以驗證替代終點或以其他方式確認臨牀益處，以及要求所有宣傳材料在傳播前提交FDA審查。

FDA可以優先審查候選產品，將FDA對申請採取行動的目標日期設定為自FDA提交申請之日起6個月，或贊助商提交後8個月。如果產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，在沒有令人滿意的替代療法或與現有療法相比在安全性或有效性方面有顯著改善的情況下，有可能提供安全有效的療法，則可給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，FDA的標準審查期限為自FDA提交申請之日起10個月或申辦方提交之日起12個月 呈件。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以向候選藥物授予孤兒藥物稱號，這些候選藥物旨在治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。

在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露藥物產品的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。然而，指定孤兒藥物確實使一方有權獲得財政激勵，例如有機會為臨牀試驗費用提供贈款資金，在某些情況下為某些研究提供税收抵免，以及免除使用者費用。此外，如果一種產品

獲得FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准後，該產品有權獲得七年的市場排他性，這意味着FDA在七年內不得批准同一適應症的任何其他生物申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。在某些情況下，FDA可以撤銷一種產品的孤兒藥物排他性，包括當產品贊助商無法保證有足夠數量的產品來滿足患者需求時。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同生物藥物。

罕見兒科疾病優先審查代金券計劃

根據罕見兒科疾病優先審查券計劃，FDA可能會將罕見兒科疾病指定為嚴重和危及生命的疾病，這些疾病主要影響18歲或以下的美國兒童和少於20萬人。FDA可以向批准的治療或預防一種罕見兒科疾病的產品的營銷申請的贊助商頒發優先審查憑單。優惠券使贊助商有權優先審查一項後續的營銷申請。

只有符合以下條件的申請才能獲得代金券：

在NDA或IND批准之前，FDA可以將正在開發的產品指定為治療一種罕見兒科疾病的產品，但這種指定不需要收到憑單。

要獲得罕見兒科疾病優先審查憑單，贊助商必須在提交NDA或IND後通知FDA其申請憑單的意圖。如果FDA確定NDA或IND是一種罕見的兒科疾病產品應用，如果NDA或IND獲得批准，FDA將在NDA或IND批准後向NDA或IND的贊助商頒發代金券。如果獲獎的產品在獲得批准後一年內沒有在美國銷售，FDA可能會撤銷罕見的兒科疾病優先審查券。

該憑證可轉讓給另一保證人，可隨後續申請一起提交，並使持有者有權優先審查該申請。提交優先審查代金券的贊助商必須在提交申請前至少90天通知FDA其提交優先審查代金券的意向，並必須支付優先審查使用費以及任何其他所需的使用費。FDA必須在收到申請後六個月內對優先審查的申請採取行動。

作為2021年冠狀病毒應對和救濟補充撥款法案的一部分，更新了罕見兒科疾病優先審查券計劃，允許在2024年9月30日之前被指定為罕見兒科疾病產品的產品，在2024年9月30日之後獲得合格的NDA後，有資格獲得罕見兒科疾病優先審查券。2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見兒科疾病優先審查代金券。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

兒科信息

根據兒科研究公平法(PREA)，某些NDA必須包括對候選產品在相關兒科人羣中的安全性和有效性的評估，通常基於臨牀試驗數據。FDA可以應公司的要求或主動放棄或推遲對兒科評估的要求，包括對某些不太可能用於大量兒科患者的產品的豁免。具有孤兒藥物指定的產品不受孤兒指定適應症的這些要求的限制，不需要正式的豁免程序。在2020年8月18日或之後為新活性成分提交的任何原始NDA必須包含關於分子靶向兒童癌症研究的報告，除非免除或推遲了這一要求，如果申請的藥物旨在治療成人癌症，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展密切相關的分子靶點。即使成人癌症的適應症沒有出現在兒科人羣中，即使藥物是用於已被授予孤兒稱號的成人適應症，這一要求也適用。

根據兒科研究公平法(PREA)，某些NDA必須包括對候選產品在相關兒科人羣中的安全性和有效性的評估，通常基於臨牀試驗數據。FDA可以應公司的要求或主動放棄或推遲對兒科評估的要求，包括對某些不太可能用於大量兒科患者的產品的豁免。具有孤兒藥物指定的產品不受孤兒指定適應症的這些要求的限制，不需要正式的豁免程序。新活性成分的任何原始NDA必須包含關於分子靶向兒科癌症調查的報告，除非免除或推遲這一要求，如果申請的藥物旨在治療成人癌症，並且針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點。即使成人癌症的適應症沒有出現在兒科人羣中，即使藥物是用於已被授予孤兒稱號的成人適應症，這一要求也適用。

專利期恢復

在獲得批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最多五年的專利延期，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半--IND和NDA提交的生效日期之間的時間--和所有審查階段--NDA提交和批准之間的時間，最長為五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期不得超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，延期申請必須在專利期滿之前提交。美國專利商標局(USPTO)在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每批准一次臨時專利延期，批准後的專利延期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。未提交保密協議的藥物不能獲得臨時專利延期。

市場排他性

在美國和其他地方，某些監管排他性和專利權可以在一段時間內和在一定範圍內為批准的藥品提供保護，使其免受某些競爭對手產品的影響。 在美國，這些保護包括Hatch-Waxman法案下的監管排他性，該法案規定了品牌藥品的排他性期限，該產品將作為根據FD&C法案第505（j）條提交ANDA的仿製藥申請人的RLD或作為根據FD &C法案第505（b）（2）條提交NDA的申請人的上市藥物。如果此類產品是“新化學實體”（“NCE”），通常意味着活性部分以前從未在任何藥物中獲得批准，則從產品批准起五年內，FDA可能不接受任何ANDA或505（b）（2）申請。ANDA或505（b）（2）申請可以在四年後提交，但是，如果申請的申辦者進行了第IV段認證（如上所述）。如果此類非NCE產品的NDA包含新的臨牀數據（生物利用度研究除外），這些數據來自申辦者或為申辦者進行的研究，且是批准所必需的，則該產品可能有資格獲得三年的排他性。在這種情況下，三年的排他性期限並不排除ANDA或505（b）（2）申請的提交或審查;相反，FDA在RLD批准後三年內不得對ANDA或505（b）（2）申請給予最終批准。這三年的排他性僅適用於需要提交臨牀數據的批准條件。

審批後規例

一旦獲得批准，藥物產品將受到FDA的持續廣泛監管。 如果不符合正在進行的監管要求，或者如果產品上市後出現安全問題，FDA可能會採取行動改變產品上市的條件，例如要求修改標籤，限制分銷，甚至撤回批准。除了FDA法規，我們的業務還受到廣泛的聯邦，州，地方和外國法規的約束。

良好的製造規範。從事藥品或其組分生產的公司必須遵守適用的cGMP要求，包括有關人員組織和培訓、建築和設施、設備、組分和藥品容器控制、密封、生產和工藝控制、包裝和標籤控制、保存和分銷、實驗室控制以及記錄和報告的要求。FDA在批准前對設備、設施和製造工藝進行檢查，並在批准後進行定期重新檢查。 如果在獲得批准後，公司對生產設備、地點或工藝進行了重大變更（所有這些都在一定程度上納入了NDA），則可能需要額外的監管審查和批准。不遵守適用的cGMP要求或產品批准條件可能導致FDA採取執法行動，如發出警告信，或尋求制裁，包括罰款，民事處罰，禁令，暫停生產經營，實施經營限制，撤銷FDA批准，扣押或召回產品，以及刑事起訴。 儘管我們定期監測我們依賴生產候選產品的第三方的FDA合規性，但我們無法確定我們目前或未來的第三方製造商是否始終符合cGMP或其他適用的FDA監管要求。

銷售和市場營銷. 一旦產品獲得批准，該產品的廣告，促銷和營銷將受到嚴格的監管，包括向醫療保健從業人員的促銷，直接面向消費者的廣告，有關未經批准用途的通信，行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。 除了FDA對藥品營銷的限制外，州和聯邦欺詐和濫用法律也被應用於限制製藥行業的某些營銷行為。不遵守該領域的適用要求可能會使公司受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室和/或州當局的不利宣傳、調查和執法行動。這可能會使公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款以及實質上限制公司推廣或分銷藥品方式的協議。

其他規定. 根據批准的NDA生產或分銷藥品的公司必須滿足許多其他監管要求，包括不良事件報告，提交定期報告和記錄保存義務。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，我們的活動可能會受到FDA以外的各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）、美國衞生與公眾服務部的其他部門（例如，監察長辦公室）、美國司法部（DOJ）、美國司法部內的各個美國檢察官辦公室以及州和地方政府。例如，銷售，營銷和科學/教育資助計劃必須遵守《社會保障法》的反欺詐和濫用規定，虛假索賠法，《健康保險流通和責任法》的隱私規定，或HIPAA，以及類似的州法律，每一項都經過修訂。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人員之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，《平價醫療法案》(ACA)對《反回扣法規》下的意圖標準進行了修訂，使之達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或有違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦虛假申報法(下文討論)，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

聯邦虛假申報法除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，要求聯邦政府付款或批准，或故意作出、使用或導致作出或

使用虛假記錄或陳述材料向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，理由是據稱向客户提供免費產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司推銷該產品用於未經批准的用途，因此通常是不報銷的，從而導致提交虛假索賠。

HIPAA制定了聯邦刑事法規，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述來偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的信息。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA及其實施條例規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的要求。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，ACA範圍內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(除某些例外情況外)可以支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品製造商報告與向醫生和教學醫院、或應醫生和教學醫院請求或代表其指定的實體或個人進行或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。報告的數據每年以可搜索的形式發佈在公共網站上。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。從2022年1月1日起，我們開始被要求報告價值轉移給醫生助理、護士執業或臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊護士助產士。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在參與政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減和重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管機構批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准列表上的特定產品，也稱為

處方，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和補償規則，以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付了很大一部分藥品成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和報銷，我們獲得商業銷售監管批准的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理式醫療的重視有所增加，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使我們獲得監管批准的一種或多種產品獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。

醫療改革

ACA極大地改變了政府和私營保險公司在醫療融資和提供服務方面的某些方面。ACA影響了現有的政府醫療保健計劃，並導致了新計劃的發展。

在對製藥和生物技術行業具有重要意義的ACA條款中，除了上述其他條款外，還有以下條款：

減税和就業法案於2017年12月簽署成為法律，取消了ACA的某些要求，包括個人強制要求。我們無法預測這些挑戰是否會繼續，或者是否會提出其他建議或

或者這些努力可能會對我們產生什麼影響。目前頒佈或未來可能修改的ACA，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的保險標準和新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的保險和付款以及價格的額外下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。我們不能確定是否會在美國或美國以外實施更多的立法變化，或者監管變化、指導或解釋是否會改變，或者這些變化可能會對我們的候選產品的上市審批產生什麼影響(如果有的話)。

自ACA頒佈以來，美國已經通過了與補償相關的其他立法變化。例如，2011年8月2日，《2011年預算控制法案》等法案成立了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了立法的自動削減。與隨後的立法相一致，這導致到2030年，向提供者支付的醫療保險總金額平均每財年減少2%(但因新冠肺炎大流行而從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外)。該法律規定在2022年第二季度實行1%的聯邦醫療保險自動減支，並允許此後直到2030年的2%的全額自動減支。為了抵消新冠肺炎疫情期間的暫停，2030年，上半年的自動減支將為2.25%，下半年為3%。只要這些削減仍然有效，它們就可能對我們未來可能商業化的任何產品的付款產生不利影響。我們預計未來將採取更多的聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，進而可能大幅降低某些開發項目的預期價值，並降低我們的盈利能力。

可能會採用其他立法變更、法規變更或指導，這可能會影響我們的候選產品的營銷審批和報銷。例如，美國在藥品定價實踐方面的立法、監管和執法方面的興趣一直在增加。國會進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法和監管倡議，旨在提高產品定價的透明度，評估定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府醫療保健計劃的藥品報銷方法。如果採用旨在控制醫療成本的醫療政策或改革，或者如果我們在產品定價或藥品定價方面遇到負面宣傳，我們對任何經批准的產品收取的價格可能會受到限制，我們的商業機會可能會受到限制，和/或我們的產品銷售收入可能會受到負面影響。CMS發佈了最終規定，並於2016年4月1日生效，以實施ACA下的醫療補助藥品退税計劃的變化。2020年12月31日，CMS發佈了一項最終規定，修改了之前的Medicaid藥品回扣計劃規定，允許報告與基於價值的採購安排有關的多個最佳價格數字(從2022年開始)；對“產品線擴展”、“新配方”和相關術語提供定義，其實際效果是擴大被視為受替代回扣公式約束的產品線擴展的範圍(從2022年開始)；並修訂製造商贊助的患者福利計劃的最佳價格和平均製造商價格排除，特別是關於此類排除在藥房福利經理“累加器”計劃的背景下的適用性(從2023年開始)。

聯邦法律還要求參與醫療補助藥物回扣計劃的公司每季度向CMS報告根據醫療保險B部分計劃支付的某些類別藥物的平均銷售價格信息。對於從2022年1月1日開始的日曆季度，製造商必須報告Medicare計劃下某些藥物的平均銷售價格，無論他們是否參加Medicaid藥物回扣計劃。製造商根據法定公式以及CMS對法規的規定和解釋計算平均銷售價格。CMS使用這些提交來確定Medicare Part B下藥物的支付費率。從2023年開始，製造商必須為單一來源藥物或生物製劑或生物仿製藥向Medicare支付退款，根據Medicare Part B報銷幷包裝在單劑量容器或一次性包裝中，用於Medicare Part B報銷的廢棄藥物單位超過Medicare Part B下該藥物允許的總費用的10%。不支付退款的製造商可能會受到退款金額125%的民事罰款。

法規或監管變化或CMS指導可能會影響我們批准產品的定價計算，並可能對我們的經營業績產生負面影響。例如，國會可以頒佈醫療保險B部分通貨膨脹退税，根據該退税，如果藥物的平均銷售價格增長快於通貨膨脹速度，製造商將欠下額外的退税。此外，國會可以制定一項藥品價格談判計劃，根據該計劃，某些高醫療保險支出的單一來源藥物的價格將參照非聯邦平均製造商價格設定上限。這一或任何其他立法變化可能會影響我們產品的市場狀況。我們還預計國會、機構和其他機構將繼續對政府價格報告和定價進行更廣泛的審查。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》（FCPA）禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價物品，以影響外國實體的任何行為或決定，從而幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，其證券在美國上市的公司有義務遵守會計規定，這些規定要求公司保持準確和公正地反映公司包括國際子公司在內的所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和保持適當的內部會計控制制度。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

歐洲/世界其他地區的政府監管

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗以及我們候選產品的任何商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在這些國家開始臨牀試驗或銷售產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在開始人體臨牀試驗之前提交與IND類似的臨牀試驗申請。在歐盟，例如，臨牀試驗申請必須提交給每個國家的國家衞生當局和獨立的倫理委員會，分別類似於FDA和IRB。一旦臨牀試驗申請按照國家要求獲得批准，即可進行臨牀試驗開發。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

獲得歐盟試驗用藥品的監管批准。監管制度，我們必須提交上市許可申請。用於在美國提交製劑的申請與歐盟要求的申請相似，除其他外，國家特定的文件要求除外。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，各國對臨牀試驗的進行、產品許可、定價和報銷的要求各不相同。在所有情況下，臨牀試驗均按照GCP和適用的法規要求以及源於赫爾辛基宣言的倫理原則進行。

如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們有20名全職員工。在這些全職員工中，10人從事研究和開發，10人從事管理、財務和行政。我們亦不時聘用獨立承包商以支持我們的營運。我們的員工沒有任何集體談判協議，我們從未經歷過有組織的罷工。

我們認為，我們必須為員工提供並維持具有市場競爭力的薪酬和福利計劃，以吸引和留住合格的人才。除了現金薪酬，我們還提供股權薪酬、與公司匹配的401（k）計劃、醫療和保險福利、健康儲蓄和靈活支出賬户、帶薪休假、探親假和員工援助計劃。

企業信息

我們最初於1996年7月成立為加利福尼亞州的普通合夥企業，並於1997年5月在特拉華州註冊成立。我們的前身是Cytori Therapeutics，Inc.在此之前，MacroPore Biosurgery，Inc.在此之前是MacroPore公司2019年7月20日，我們更名為Cytori Therapeutics，Inc.。關於Plus Therapeutics，Inc.

我們的公司辦公室位於德克薩斯州奧斯汀馬拉鬆大道4200號200號套房。我們的電話號碼是(737)255-7194。我們在以下地址維護一個網站：www.plusTreateutics.com。本報告並未引用本公司網站上的信息作為參考。根據經修訂的1934年證券交易法(“交易法”)，我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交的某些報告和對這些報告的修訂。這些報告包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告(“Form 10-Q”)以及我們目前的Form 8-K報告。在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們將在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供這些信息。此外，我們經常在我們網站的“新聞發佈”頁面上發佈有關我們的業務和經營結果的新聞稿、公告和其他聲明，其中一些可能包含對投資者而言具有重大意義的信息。因此，我們鼓勵投資者關注我們網站的“新聞稿”頁面，並查看我們在該頁面上發佈的信息。

美國證券交易委員會設有一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息，網址為：http://www.sec.gov.

第1A項。國際扶輪SK因素

下文所述的風險因素，以及本10-K表其他地方所述的聲明，包括我們經審計的財務報表和相關附註以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”，或其他SEC文件中的聲明，描述了可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響的風險，這也可能導致我們股票證券的交易價格下跌。這些風險並不是我們面臨的唯一風險。我們的業務、財務狀況及經營業績亦可能受我們現時未知或我們現時認為對我們的營運並不重大的其他因素影響。

與我們的財務狀況和資本要求相關的風險

我們自成立以來一直虧損，我們預計在可預見的未來將產生重大淨虧損，我們可能永遠不會盈利，我們的經營業績一直並可能繼續波動。

我們從經營中產生了負現金流，自開業以來每年都出現淨經營虧損。截至2023年12月31日止年度，我們產生淨虧損1330萬美元，經營活動所用現金淨額為1290萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.805億美元。我們預計至少在未來12個月內，經營活動將繼續產生淨虧損和負現金流。隨着我們對納米醫學開發和治療應用開發的關注增加，損失主要來自與研發和臨牀試驗相關活動以及一般和行政費用相關的費用。我們預計將繼續在虧損狀態下運營，並預計截至2024年12月31日的年度經常性運營費用將處於較高水平，因為我們為我們的納米藥物候選產品進行臨牀試驗和其他開發活動。

我們從任何產品、候選產品或技術中產生足夠收入以實現盈利的能力將取決於多個因素，包括但不限於：

由於與我們的商業化和產品開發工作相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度，也無法預測何時或是否能夠盈利，而且我們可能永遠不會盈利。如果我們沒有從任何獲得監管批准的候選產品中產生大量銷售，將對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響，進而可能導致我們無法繼續經營。

我們的前景必須根據新興公司經常遇到的風險和困難進行評估，特別是在快速發展和技術先進的生物技術，製藥和醫療器械領域的公司。此外，我們的預算費用水平部分基於我們對未來研發活動的預期。我們可能無法及時減少開支以彌補任何意外事件。因此，突發事件可能對我們的業務及財務狀況產生即時及重大影響。我們不時嘗試更新投資者對我們經營業績的期望。如果我們修改我們可能給出的關於臨牀試驗的任何時間表，這可能會嚴重損害我們的聲譽和市場對我們的看法，並可能導致我們的股價下跌。

與我們至少在未來12個月內為我們的運營提供資金的能力有關的不確定性使人們對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力產生了極大的懷疑。

截至2023年12月31日，我們的累計股東赤字約為4.805億美元，營運資金赤字約為90萬美元，現金及現金等價物約為860萬美元，用於為我們的運營和資本需求提供資金。我們目前沒有足夠的可用流動資金為我們的業務提供至少未來12個月的資金。因此，如果不採取進一步行動，這些事項對我們在本表格10-K中的財務報表發佈之日起一年內繼續作為持續經營企業的能力產生了重大疑問。

我們有產生虧損和負現金流的歷史。我們的財務報表乃根據我們將於未來十二個月繼續持續經營的假設編制。我們能否持續經營取決於我們能否獲得額外債務、股本或其他融資。此外，我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，這可能要求我們放棄對我們的一些知識產權或產品候選人的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款。

如果我們籌集任何此類額外資本的努力不成功，我們將被要求採取可能對我們的業務產生實質性和不利影響的行動，包括大幅削減我們的研究、開發和行政運營(包括減少我們的員工基礎)、可能放棄或以其他方式處置我們對某些技術或產品機會的權利、推遲我們的臨牀試驗或縮減或停止運營。

我們可能會從納斯達克退市，這將嚴重損害我們股票的流動性和我們的融資能力。

納斯達克要求上市發行人必須遵守某些標準，才能繼續在其交易所上市。這些要求包括，將我們普通股的收盤價維持在每股1.00美元(“最低投標價格要求”)，並滿足以下三項要求之一：維持至少250萬美元的股東權益；維持3500萬美元的上市證券市值；或在前兩年或前三年的兩年內獲得50萬美元的淨收益。2022年，我們接到通知，由於我們普通股的收盤價連續30個工作日低於每股1.00美元，我們不再遵守最低出價要求。雖然我們在實施反向股票拆分(定義如下)後於2023年糾正了這一缺陷，但不能保證我們將能夠保持遵守這一標準。截至2023年12月31日，我們的股東赤字為130萬美元。我們上市證券的市值低於3500萬美元，過去三年我們沒有淨收入。因此，我們不再符合納斯達克上市規則第5550(B)(1)條中關於上市證券市值或繼續在納斯達克資本市場持續上市的淨收益的替代合規標準，該規則要求上市公司保持至少250萬美元的股東權益。我們預計會收到納斯達克員工的書面通知，指出我們在2024年3月提交10-K表格後不再符合上市要求，並有一段時間來糾正這種不符合要求的情況。我們打算評估各種行動，以期在納斯達克指定的合規期內重新遵守納斯達克上市規則第5550(B)(1)條。然而，我們不能保證我們能夠在合規期內恢復合規，或者，如果我們重新合規，我們不能保證在未來某個時間點不會不符合納斯達克繼續上市的標準之一，並且在沒有籌集額外資本的情況下，它將繼續下降。

如果由於任何原因，納斯達克將我們的證券從其交易所退市，而我們無法在另一個信譽良好的國家證券交易所上市，則可能會發生以下部分或全部減少，其中每一項都可能對我們的股東產生重大不利影響：

此外，如果我們不再有資格在納斯達克進行交易，我們可能不得不在一個不太被認可或接受的市場進行交易，例如場外交易市場，我們的股票可能會被交易為“便士股”，這將使我們的股票交易更加困難和繁瑣，我們可能無法以優惠的條款獲得資金，或者根本無法獲得資金，由於在另類市場交易的公司可能被視為具有較高相關風險的較低吸引力的投資，因此現有或潛在的機構投資者可能對投資於我們的普通股不太感興趣或被禁止。這也可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們將需要大量額外資金來開發我們的候選產品，開展我們未來的業務，並償還我們的未償債務。如果我們無法獲得所需的資金，我們可能會被要求延遲、縮減或取消我們的產品開發活動，或者可能無法繼續我們的業務運營。

我們一直需要並將繼續需要從外部來源籌集額外的現金，以繼續為我們的運營提供資金，包括我們持續的大量研發費用和潛在的商業化活動。我們目前認為，如果不從可獲得的融資來源籌集額外資金，我們的現金餘額將不足以為實現盈利所需的開發和營銷工作提供資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們未來資金需求的數量和時間將取決於許多因素，包括其臨牀開發工作的速度和結果。

我們歷來通過贈款收入、合作收益以及債務和股權發行獲得資本。為了獲得額外資本，我們可能會實施債務和/或股權發行計劃、戰略公司合作伙伴關係、州和聯邦發展計劃、許可安排以及出售資產或債務或股權證券。我們不能確定是否會以我們可以接受的條件獲得額外的資本，或者根本不能。如果我們籌集任何此類額外資本的努力不成功，我們可能被要求採取可能對我們的業務造成實質性和不利損害的行動，包括可能大幅削減我們的研究、開發和行政運營(包括減少我們的員工基礎)、放棄我們對某些技術或產品機會的權利、推遲我們的臨牀試驗或監管和報銷努力，或者減少或停止運營。

根據我們尋求的任何融資的類型和條款，股東的權利和他們投資於我們普通股的價值可能會減少。融資可能涉及一種或多種證券，包括普通股、可轉換債券或用於收購普通股的認股權證。這些證券的發行價可以等於或低於當時我們普通股的現行市場價格。此外，如果我們發行擔保債務證券，債務持有人將擁有優先於股東權利的我們資產的權利，直到債務得到償還。這些債務證券的利息將增加成本，並對經營業績產生負面影響。如果新證券的發行導致我們普通股持有者的權利減少，我們普通股的市場價格可能會受到負面影響。

2022年8月2日，我們簽訂了購買協議(“2022年購買協議”)和註冊權協議，根據該協議，林肯公園資本基金(“林肯公園”)承諾購買最多5,000萬美元的普通股。根據2022年購買協議的條款和條件，我們有權利但沒有義務向林肯公園出售，林肯公園有義務購買不超過5000萬美元的普通股，前提是根據2022年購買協議，我們不能出售超過5750萬股。我們出售普通股受到某些限制，在滿足某些條件的情況下，我們可以自行決定在2022年8月17日開始的36個月期間內不時發生普通股銷售。作為林肯公園不可撤銷的承諾，即根據購買協議的條款並在滿足購買協議規定的條件下購買我們的普通股，我們支付了10萬美元現金作為初始承諾費，並向林肯公園發行了492,698股承諾股，以換取林肯公園承諾在購買協議下按照我們的指示購買我們的普通股。

於2022年8月17日，一份註冊聲明(“第一註冊聲明”)被宣佈生效，涵蓋最多9,500,000股我們普通股的轉售，其中包括(I)492,698股承諾股，以及(Ii)至多9,007,302股我們

根據購買協議，預留給林肯公園發行和銷售。根據2022年購買協議，我們不能在沒有登記額外股份的情況下出售更多股份。根據第一份註冊聲明，我們出售了大約527,166股。

2023年8月18日，第二份註冊聲明(“第二註冊聲明”)宣佈生效，涵蓋根據2022年購買協議不時向林肯公園發行和出售的額外1,500,000股我們保留的普通股。根據第二份註冊聲明，我們出售了15萬股。根據2022年購買協議，我們不能在沒有登記額外股份的情況下出售比根據第二登記聲明登記的股份更多的股份。

即使有了上述安排，我們也需要完成額外的融資交易才能繼續運營。這些安排在短期內可能也不夠充分。鑑於資本市場的現狀以及我們近期可能追求的股價表現和融資策略可能不足以在短期內為我們的運營提供資金，我們無法保證能夠獲得額外的融資，或者如果有的話，將足以滿足我們的需求或處於有利的條件。此外，我們的資金成本將取決於眾多因素，包括但不限於金融市場的實力、全球市場狀況，包括通脹壓力、利率波動、我們的復甦和財務表現、我們整個行業的復甦和表現，以及我們金融需求的規模、範圍和時機。如果我們無法獲得當前融資或確保未來融資，包括上述任何原因，這將對我們的現金流和我們履行財務義務的能力產生負面影響。如果不能在需要時以有利的條款或根本不籌集資金，將對我們的財務狀況和我們開發候選產品的能力產生重大負面影響。

全球資本市場的波動可能會對我們獲得額外債務融資和修改現有債務安排的能力產生負面影響，並可能增加不遵守現有貸款協議下的契約的風險。

根據與牛津金融有限責任公司(“牛津”)於二零一五年五月二十九日訂立的經修訂的貸款及抵押協議(“貸款及抵押協議”)，牛津向吾等提供本金總額為1,770萬美元的定期貸款(“定期貸款”)，惟須遵守協議所載的條款及條件。截至2023年12月31日，這筆定期貸款的未償還本金餘額為80萬美元。此外，我們有義務在到期日、提速或定期貸款付款中較早的日期支付320萬美元的最後付款費用。

定期貸款按浮息計算，利率為三個月期倫敦銀行同業拆息(下限為1.00%)加7.95%的年利率。從2021年11月1日開始，我們開始按要求按月等額支付本金和應計利息，以攤銷定期貸款，直至2024年6月1日。

作為我們在《貸款和擔保協議》項下義務的擔保，除《貸款和擔保協議》規定的某些例外情況外，吾等對我們的幾乎所有現有和事後收購的資產授予擔保權益，但不包括我們的知識產權資產。如果我們無法履行這些義務，牛津大學可能會取消這些資產的抵押品贖回權，這至少會對我們的業務運營能力產生嚴重的實質性不利影響。

我們欠牛津大學的債務可能會對我們的運營和流動性產生不利影響，其中包括：

經修訂的貸款及抵押協議包括若干報告及其他契諾，當中包括限制吾等(I)處置資產、(Ii)改變吾等進行的業務、(Iii)進行收購、(Iv)進行合併或合併、(V)招致額外負債、(Vi)設定資產留置權、(Vii)維持任何抵押品賬户、(Viii)支付股息、(Ix)進行投資、貸款或墊款、(X)與聯屬公司進行若干交易及(Xi)預付若干其他債務或修訂其他融資安排的能力。如果我們不遵守任何這些契約或限制，這種不遵守可能會導致違約事件，如果不治癒或放棄，可能會導致牛津大學導致未償還貸款金額立即到期和支付。如果我們的債務加速到期，我們可能沒有或能夠及時獲得足夠的現金資源來償還我們的債務義務，這種加速將對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

全球市場經歷了大幅波動，持續低迷可能會影響我們的業務、流動性狀況和財務業績。這反過來可能會對我們繼續遵守貸款和擔保協議下的財務和運營契約的能力產生負面影響，並可能限制我們獲得契約豁免、重組或修改現有債務條款或獲得額外債務融資的能力。如果我們的債務到期速度加快，或如果我們無法修改條款，或無法根據我們的債務安排獲得任何必要的豁免，或無法獲得額外的債務或其他融資，則將嚴重和

對我們的流動性狀況和為我們的運營提供資金的能力造成不利影響。這反過來又會對我們的業務和財務狀況造成實質性的損害。

我們在金融機構持有現金，餘額通常超過聯邦保險的限額。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或其他不利發展的實際事件，影響到金融機構或金融服務業或整個金融服務業的其他公司，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。我們的大部分現金都存在美國銀行機構的賬户中，我們認為這些賬户質量很高。存款賬户中持有的現金可能超過聯邦存款保險公司(FDIC)25萬美元的保險限額。如果這樣的銀行機構倒閉，我們可能會損失超過保險限額的全部或部分金額。例如，FDIC於2023年3月10日控制了硅谷銀行(SVB)。同樣，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理程序。儘管SVB的儲户可以使用他們的資金，但整個金融服務業的不確定性和流動性擔憂依然存在。通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會宣佈了一項計劃，向金融機構持有的此類政府證券擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的損失風險。然而，廣泛的客户取款需求或金融機構對即時流動性的其他需求可能會超出此類計劃的能力。不能保證美國財政部、FDIC和聯邦儲備委員會在未來其他銀行或金融機構及時關閉或根本不關閉的情況下，提供獲得未投保資金的途徑。此外，在未來，與我們有安排的金融機構直接面臨流動性限制或倒閉，可能會嚴重削弱我們獲得足以為我們的運營提供資金的現金的機會。我們未來可能遇到的任何重大損失都可能對我們的財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們支付運營費用或支付其他款項的能力產生重大影響。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們預計在不久的將來不會盈利。根據1986年修訂的《國內税收法》第382條，如果公司經歷了“所有權變更”，（通常定義為三年內股權價值變化超過50%），公司利用其變更前淨經營虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消其變更後的能力，改變應税收入和税收可能是有限的。由於過去股權的轉移，我們經歷了“所有權變更”，這大大限制了我們使用淨經營虧損結轉和其他變更前税收屬性的能力。第382條定義範圍內的任何其他所有權變更都將進一步限制我們使用淨營業虧損結轉和其他税收屬性的能力。這一變化可能要求我們在未來幾年支付聯邦所得税，儘管在以前幾年產生了聯邦所得税的損失。

與我們的商業和工業有關的風險

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們遵守《證券交易法》、《薩班斯-奧克斯利法案》和納斯達克規則和條例的報告要求。《薩班斯-奧克斯利法案》要求，除其他事項外，我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。我們必須對財務報告的內部控制進行系統和流程評估和測試，以便管理層能夠按照《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，在10-K表和10-Q表中報告財務報告內部控制的有效性。

在截至2023年6月30日的季度，我們確認了與2022年第四季度和2023年第一季度發生的可償還開發成本相關的非重大贈款收入，這些費用在各自的前期有資格確認收入。這些費用符合我們的CPRIT補助金的報銷條件，但由於管理層認為ReSPECT -LM臨牀試驗進展不足，儘管補助金中沒有超出報銷費用合理性測試的具體績效里程碑，因此沒有在前期補助收入中正確確認。管理層的結論是，對前期補助收入的更正不會導致我們的財務報表出現重大錯報。

我們沒有足夠的控制措施，對重大和不尋常的贈款收入交易應用適當的會計原則。具體而言，對需要進行技術分析的重大和（或）異常交易的識別控制沒有有效運作。管理層評估了該缺陷對我們的披露控制和程序的影響，並得出結論認為，控制缺陷是一個重大缺陷。重大缺陷是指財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得公司年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時預防或發現。

雖然我們已採取補救措施，但該等檢討程序太新，無法進行全面測試，因此我們無法向投資者保證該等措施將顯著改善或補救上述重大弱點。

我們日後可能會發現內部財務及會計控制系統及程序存在其他弱點，可能導致財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會防止或發現所有錯誤和所有欺詐行為。一個控制系統，無論其設計和運作如何良好，都只能合理而非絕對地保證控制系統的目標得以實現。由於所有控制制度都有固有的侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或欺詐而造成的誤報，或絕對保證所有控制問題和欺詐事件都將被發現。

如果我們無法遵守《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，或者如果我們無法維持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、SEC或其他監管機構的制裁或調查。

此外，如果我們對重大缺陷的補救措施無效，或者如果我們在未來遇到其他重大缺陷，或者在未來無法維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營業績，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們成功開發納米醫學平臺並將Re(Re)商業化的能力。186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM和任何未能做到這一點可能會嚴重損害我們的業務和前景。

我們成功開發和商業化的能力，186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM面臨許多風險，包括：

如果我們不能成功地與其他公司合作，將我們的候選產品商業化，我們的業務可能會受到重大影響。

我們業務戰略的一個關鍵部分是利用戰略合作伙伴關係和協作來將我們的候選產品商業化。我們沒有必要的財力、人力或其他資源在我們目標的所有地區開發、商業化、推出或銷售我們的治療產品，因此，我們必須確定並與擁有必要資源的第三方合作，將我們的候選產品推向市場。我們預計，任何此類合作伙伴都將提供監管和報銷/定價專業知識、銷售和營銷資源，以及對我們的產品在其領土上的成功至關重要的其他專業知識和資源。我們還期望，但不能保證，任何此類合作安排將包括向我們預付現金，以換取我們在特定地區開發、製造和/或銷售我們的候選產品的權利，以及以里程碑付款和特許權使用費的形式獲得的下游收入。如果我們不能成功地與其他公司合作，將我們的候選產品商業化，我們的業務可能會受到嚴重影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力為我們的RNL候選產品獲得監管批准。然而，我們不能確定我們是否會獲得監管部門對這些候選產品或我們其他候選產品的批准。

我們正在開發的候選產品數量有限，我們的業務在很大程度上取決於它們的成功開發和商業化。我們的候選產品將需要在多個司法管轄區進行開發、監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，才能從我們候選產品的銷售中獲得任何收入。研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、

在美國和其他國家，產品的營銷和分銷受到FDA和其他監管機構的廣泛監管，這些監管機構的監管因國家而異。

在我們獲得FDA的批准之前，我們不允許在美國銷售我們的候選產品，或者在我們獲得這些國家監管機構的必要批准(包括EMA的集中營銷授權)之前，我們不能在任何其他國家或地區銷售我們的候選產品，而且我們可能永遠不會獲得這樣的監管批准。為候選產品獲得監管部門的批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程，而且可能無法獲得。如果我們的任何候選產品未能獲得監管部門的批准，將限制我們未來創造收入的能力(如果我們認為合適的所有適應症和標籤聲明未能獲得此類批准，可能會減少我們的潛在收入)，可能會損害我們候選產品的發展前景，並將對我們的業務產生重大和不利的影響。

即使我們成功地獲得了監管部門的批准來營銷我們的候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於我們將此類產品商業化的能力以及我們獲得監管部門批准的地區的市場規模。如果我們候選產品的市場沒有我們估計的那麼大，我們的業務和前景將受到損害。

如果候選產品沒有以商業上可行的條款及時獲得批准，或者如果任何候選產品的開發因監管審批過程中遇到的困難或延誤而終止，可能會對我們的業務產生重大不利影響，我們可能會變得更加依賴其他專有產品的開發和/或我們成功獲得其他產品和技術的能力。不能保證任何候選產品都會及時獲得監管部門的批准，或者根本不能。

如果我們或關鍵合作、許可、開發、收購或類似安排的任何一方未能履行此類安排下的重大義務或違約，或任何安排因任何原因終止，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們目前是某些許可、合作和收購協議的締約方，根據這些協議，我們可能會以里程碑付款、維護費、版税和/或最低產品購買量的形式支付或接收未來的付款。我們的合作者可能不會將注意力和資源投入到這樣的努力中才能取得成功。我們的其中一個協作者終止關鍵協作協議可能會對我們以優惠條款與新協作者簽訂額外協作協議的能力產生重大影響。

2020年3月29日，我們與NanoTx簽訂了一項獨家許可協議，獲得NanoTx的膠質母細胞瘤治療藥物Rhenium(186Re)obisbemeda。根據與NanoTx的許可協議，我們必須使用商業上合理的努力來開發Re(186Re)根據許可協議獲得的obisbemeda候選產品。此外，我們還需要向NanoTx支付未來的里程碑、收益和其他付款，所有這些都與我們針對候選產品的商業化和銷售活動有關。如果我們開發這些資產的努力不成功，或者如果NanoTx和我們就協議條款發生糾紛，那麼我們的業務可能會受到嚴重損害。

2021年12月31日，我們與位於聖安東尼奧的UT健康科學中心簽訂了一項獨家許可協議，獲得開發和商業化Re-188納米脂質體可生物降解藻酸鹽微球的全球權利(188RNL-BAM)。根據與UTHSA的許可協議，我們必須使用商業上的合理努力來開發188根據許可協議獲得的RNL-BAM候選產品。此外，我們必須向UTHSA支付未來的里程碑、收益和其他付款，所有這些都與我們針對候選產品的商業化和銷售活動有關。如果我們開發這些資產的努力不成功，或者如果UTHSA和我們就協議條款發生糾紛，那麼我們的業務可能會受到嚴重損害。

如果我們違反了任何協議，我們根據這些協議向我們的候選產品或第三方技術授權使用、開發和商業化的權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，或者根本不能，我們可能無法成功地開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，如果在許可知識產權的所有權方面出現爭議，我們追求或執行許可專利權的能力可能會受到損害。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們目前的業務戰略風險很高，可能不會成功。

我們目前的業務戰略是積極開發我們的納米醫學平臺，同時控制費用，這是一個高風險的戰略，原因包括以下幾點：

依賴政府資助我們的計劃可能會限制我們採取某些行動的能力，並使其受到潛在的經濟處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們的資金的很大一部分將來自CPRIT的贈款。CPRIT贈款包括反映政府實質性權利和補救措施的條款，其中許多權利和補救措施通常在商業合同中找不到，包括政府可能要求償還全部或部分贈款獎勵收益的權力，在某些情況下，如果我們違反了與各種事項有關的某些契約，包括任何可能的搬遷到德克薩斯州以外的地方。在CPRIT贈款結束後，未經CPRIT批准，我們不得保留任何未使用的贈款獎勵收益，但如果實現商業化，我們有義務支付CPRIT基於銷售的特許權使用費，以及其他義務，包括我們有義務在某些情況下償還已支付的贈款收益，以保留某些記錄和文件，通知CPRIT某些非預期不良事件，以及我們有義務盡合理努力確保與我們的CPRIT項目任何方面相關的任何新的或擴展的臨牀前試驗、臨牀試驗、商業化或生產在德克薩斯州進行，在協議終止後繼續有效。

我們從CPRIT獲得的獎勵要求我們向CPRIT支付我們銷售某些產品的收入的一部分，或從我們的許可證持有人或分許可證持有人處獲得的收入，按收入的低至中個位數的分層百分比支付，直至該等付款的總額等於獎勵收益的400%，此後只要我們保持政府獨家經營權，則按0.5%的比率支付，在某些情況下，我們有權向CPRIT一次性支付指定金額以終止此類付款義務。此外，授出合約亦載有一項條文，規定在涉及將我們的主要營業地點遷往德克薩斯州以外的若干特定情況下，須向CPRIT償還不超過授出所得款項全額的若干款項。

作為一家總部位於德克薩斯州的公司，CPRIT贈款要求我們滿足某些標準，其中包括我們將總部設在德克薩斯州，並使用位於德克薩斯州的某些供應商、顧問和員工。如果我們未能遵守現在或將來可能適用於我們的任何此類要求，我們可能會承擔潛在責任並終止我們的合同，並可能全額償還CPRIT補助金。

如果我們的競爭對手銷售或開發的產品比我們的候選產品更有效，更快獲得批准，或者證明比我們的候選產品更安全或更有效，我們的商業機會可能會減少或消除。

生命科學行業的特點是技術快速發展，競爭激烈，並高度重視專有療法。我們面臨着來自多個來源的競爭，其中一些可能針對與我們的產品或候選產品相同的適應症，包括小型和大型，國內和跨國，醫療器械，生物技術和製藥公司，學術機構，政府機構以及私人和公共研究機構。

競爭對手可能在開發藥物、進行臨牀試驗、獲得監管許可或批准、製造和商業化方面擁有更多經驗。競爭對手可能會比我們更早獲得FDA的專利保護、批准或許可，或者更早實現商業化，這任何一種情況都可能對我們的業務產生實質性的負面影響。我們的許多潛在競爭對手擁有更大的優勢：

我們預計，如果獲得批准，我們正在開發的候選產品將在產品功效和安全性、上市時間、價格、覆蓋範圍和第三方支付者的報銷、不良副作用的程度以及治療程序的便利性等方面進行競爭。我們的一個或多個競爭對手可能會開發與我們競爭的其他產品，在需要時比我們更快地從FDA、EMA、衞生、勞工和福利部或其他機構獲得此類產品的必要批准，或者開發比我們開發的任何產品更安全、更有效和/或更具成本效益的替代產品或療法。我們在獲得必要的監管批准和分類並投放市場的任何候選產品方面遇到的競爭可能會對我們的產品價格、市場份額和運營結果產生影響。我們可能無法將我們能夠銷售的任何產品與競爭對手的產品區分開來，無法成功開發或推出比競爭對手成本更低或提供更好結果的新產品，也可能無法向我們產品的購買者提供與競爭對手提供的產品一樣優惠的付款和其他商業條款。

由於這些因素，我們的競爭對手可能比我們能夠或可能獲得專利保護或其他知識產權更快地獲得對其產品的監管批准，從而限制或阻止我們開發或商業化我們的候選產品。我們的競爭對手也可能開發出比我們更有效、更有用、更耐受、副作用更少或更不嚴重、更廣泛的處方或接受的產品，或者比我們更便宜的產品，而且在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。如果我們無法有效地與競爭對手的市場療法競爭，或者如果這些競爭對手成功地開發了與我們的任何已獲批准的候選產品競爭的產品，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到實質性的不利影響。

產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。

我們候選產品的臨牀測試是一個漫長、昂貴和不確定的過程，臨牀試驗的失敗或延遲可能發生在任何階段。目前已知和未知的許多因素可能會對臨牀試驗和評估候選產品療效的能力產生不利影響。在治療過程中，患者可能會死亡或遭受其他不良事件，原因可能與正在測試的擬議產品有關，也可能與之無關。即使臨牀前和非臨牀研究的初步結果或臨牀試驗結果是有希望的，我們可能會在隨後的試驗或研究中獲得不同的結果，而這些試驗或研究未能顯示出所需的安全性和有效性水平，或者我們可能因為各種其他原因而無法獲得適用的監管批准。

此外，關於臨牀試驗的進行和結果，在美國、歐洲、日本和其他司法管轄區，由於許多原因，臨牀試驗的進行和結果可能會被推遲、限制、暫停或以其他方式產生不利影響，其中包括：

我們還面臨與臨牀試驗相關的風險，因為我們在執行許多臨牀試驗職能時依賴其他第三方，包括幫助執行我們臨牀試驗的CRO、進行試驗的醫院和診所、試驗地點的臨牀研究人員以及其他第三方服務提供商。如果任何第三方服務提供商在進行我們的一項臨牀試驗時未能遵守適用的試驗協議、法律和法規，可能會對此類試驗的進行和結果產生不利影響(包括可能的數據完整性問題)，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們、FDA、美國以外的其他監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停臨牀試驗，包括臨牀試驗似乎使參與者面臨不可接受的健康風險，或者FDA或美國以外的一個或多個其他監管機構發現我們的IND或美國以外的類似應用程序或試驗的進行中存在缺陷。如果我們的任何候選產品的臨牀試驗延遲完成或終止，該候選產品的商業前景將受到損害，我們從該候選產品獲得產品收入的能力將被推遲或抑制。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果、現金流和前景造成重大損害。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

我們候選產品的臨牀前研究以及初步和中期臨牀試驗數據不一定能預測我們候選產品正在進行的或未來的臨牀試驗的結果或成功。

我們的候選產品臨牀試驗的臨牀前研究和任何積極的初步和中期數據可能不一定預測正在進行的或以後的臨牀試驗的結果。製藥和生物技術行業的許多公司，包括我們和許多其他比我們擁有更多資源和經驗的公司，在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在之前的臨牀前研究和臨牀試驗中看到了有希望的結果。即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃中的候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的初步積極結果可能不會在後續的臨牀試驗中複製。我們後期臨牀試驗的設計可能在很大程度上不同於前期臨牀試驗(例如，納入和排除標準、終點、統計分析計劃)，這可能導致後期試驗的結果與我們早期臨牀試驗的結果不同。如果我們

如果我們計劃的任何候選產品的臨牀試驗沒有產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表和監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景可能會受到重大不利影響。如果我們未能在任何候選產品的計劃臨牀試驗中產生積極的結果，這些候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，可能會受到重大不利影響。

由於我們的資源有限，我們可能會決定追求特定的候選產品，而無法推進後來證明臨牀和商業成功機會更大的候選產品。

我們是一家處於早期階段的公司，資源和收入有限。我們目前正在開發的候選產品在商業化之前將需要大量的開發、臨牀前和臨牀測試以及大量資金的投資。正因為如此，我們必須就資源分配和追求哪些產品做出戰略決策。不能保證我們將能夠開發出我們可能確定的所有潛在的有前景的候選產品。根據初步結果，我們可以選擇推進後來失敗的特定候選產品，同時放棄或推遲對其他候選產品的進一步投資，這些候選產品後來被發現在臨牀和商業成功方面表現出更大的前景。如果我們做出後來被證明是不準確的資源分配決策，我們的業務和前景可能會受到損害。

臨牀試驗結果可能無法支持我們的候選產品獲得批准。

即使我們的臨牀試驗按計劃成功完成，根據FDA或美國以外其他監管機構的法律法規，結果可能不支持我們的候選產品獲得批准。臨牀試驗過程可能無法證明我們的候選產品對於其預期用途是安全和/或有效的。臨牀前和臨牀數據和分析通常能夠以不同的方式進行解釋。即使我們認為我們的結果是有利的，如果監管機構有不同的看法，我們仍然可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准。這反過來將對我們的業務前景產生重大不利影響。

如果我們聘請的第三方無法成功執行，我們可能無法成功完成臨牀開發，獲得監管批准或將我們的候選產品商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們依賴第三方履行許多臨牀試驗職能，包括幫助執行臨牀試驗的CRO、進行臨牀試驗的醫院和診所、試驗中心的臨牀研究者以及其他第三方服務提供商。任何第三方服務提供商在進行我們的臨牀試驗時未能遵守適用的試驗方案、法律和法規，可能會對該試驗的進行和結果產生不利影響（包括可能的數據完整性問題），這可能會嚴重損害我們的業務。因此，我們的臨牀試驗結果可能會延遲，這反過來會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生重大不利影響，並損害我們成功完成臨牀開發、獲得監管批准或將我們的候選產品商業化的能力。這反過來又會嚴重損害我們的業務和運營。

我們還依靠第三方專業知識在這方面為我們提供支持。我們已與第三方製造商訂立合約，以製造、供應、儲存及分銷供我們進行臨牀試驗的候選產品。如果我們的任何候選產品獲得FDA批准，我們希望依靠第三方承包商來生產我們的藥物。我們目前沒有計劃為任何候選產品建立內部製造能力，我們也沒有長期供應安排。

我們對第三方製造商的依賴使我們面臨潛在風險，例如：

這些風險中的每一個都可能延遲我們的臨牀試驗以及我們候選產品的批准和商業化，或對其產生其他不利影響，可能導致成本增加，收入減少或兩者兼而有之。

我們可能難以招募患者或無法招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會延遲或阻止我們候選藥物的臨牀試驗。

識別和招募患者參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們的臨牀試驗時間部分取決於我們招募患者參與候選產品臨牀試驗的速度，如果我們在招募方面遇到困難，我們的臨牀試驗可能會延遲。我們計劃的臨牀試驗的合格性標準可能會進一步限制可用的合格試驗參與者，因為我們要求患者具有我們可以測量或符合標準的特定特徵，以確保其病情適合納入我們的臨牀試驗。 我們可能無法及時識別、招募和入組足夠數量的患者以完成我們的臨牀試驗，原因是研究候選藥物的風險和獲益、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性以及醫生參與我們計劃的臨牀試驗的意願。如果患者出於任何原因不願意參加我們的臨牀試驗，則進行試驗和獲得我們候選藥物的監管批准的時間軸可能會延遲。

如果我們的候選藥物臨牀試驗延遲完成或終止，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被推遲或阻止。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都可能增加我們的總體成本，損害候選產品的開發，並危及我們獲得相對於我們當前計劃的監管批准的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的不利影響。

如果特定候選產品導致重大不良事件，則我們可能無法獲得監管部門對該候選產品的批准或市場認可。

在測試過程中或測試過程中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的任何候選產品的商業化，包括在臨牀試驗中發生重大不良事件。此類重大不良事件可能導致臨牀試驗挑戰，例如患者招募、保留和遵守方面的困難、潛在的產品責任索賠，以及我們、監管機構和/或IRB或倫理委員會可能終止試驗。這些類型的臨牀試驗挑戰可能會推遲或阻止監管部門批准我們的候選產品。重大不良事件也可能導致監管機構要求在此類產品的標籤上附加警告，要求我們進行額外的昂貴的上市後研究，要求我們制定風險評估和緩解策略(“REMS”)，以及其他可能的要求。如果候選產品已經被批准，這種批准可以被撤回。對我們的候選產品之一的任何延遲、拒絕或撤回營銷批准都將對我們的財務狀況造成不利影響。即使我們的候選產品獲得市場批准，不良的副作用也可能限制產品的商業生存能力。患者可能不希望使用我們的產品，醫生可能不會開我們的產品處方，我們的聲譽可能會受到影響。這些事件中的任何一個都可能嚴重損害我們的業務和財務前景。

如果我們的候選產品和技術獲得監管機構的批准，但沒有獲得廣泛的市場認可，特別是醫生，我們產生的收入將受到限制。

我們批准的任何產品或技術的商業成功將取決於醫生、患者和醫學界對這些產品和技術的接受程度。市場對這些產品和技術的接受程度將取決於許多因素，其中包括：

我們預計，當我們試圖通過我們未來的產品獲得市場滲透時，醫生的惰性和懷疑主義也將成為一個重大障礙。我們相信，我們將繼續需要資助漫長和耗時的臨牀研究，以提供我們產品和由此產生的療法的醫療益處的證據，以克服這種惰性和懷疑。

總體而言，我們教育醫學界瞭解我們的任何產品或技術的好處，這些產品或技術獲得了FDA或其他監管機構的上市批准並獲得廣泛的市場認可，我們的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。如果我們的產品和技術沒有達到醫生、藥劑師和患者足夠接受的水平，我們可能無法從這些產品中產生足夠的收入來實現或保持盈利。

我們候選產品的所有潛在應用都是研究性的，這使我們面臨開發和營銷風險。

我們的候選產品處於不同的開發階段。我們的產品的成功開發和市場接受度受到發展風險的影響，包括當前和預期試驗的臨牀數據陰性風險、發明想象力的失敗、無效、缺乏安全性、不可靠性、製造障礙、未能獲得必要的監管批准或批准、高昂的商業成本、第三方專有權或優越或同等產品導致的排除或過時、來自仿製產品的競爭，以及影響採購模式的總體經濟狀況。不能保證我們或我們的合作伙伴將成功地開發我們的候選產品並將其商業化，也不能保證我們的競爭對手不會開發出更優越或更便宜的競爭技術。如果不能成功地開發和銷售我們的候選產品，將對我們的運營結果和財務狀況產生重大負面影響。如果我們無法從第三方付款人那裏為任何未來的候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，則這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。

我們和我們的候選產品受到廣泛的監管，在美國和其他司法管轄區獲得監管批准的要求可能是昂貴、耗時和不可預測的。如果我們或我們的合作伙伴不能及時獲得監管部門對我們候選產品的批准，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們的納米藥物候選藥物在全球範圍內的監管過程可能既漫長又昂貴，而且無法保證獲得批准。

在任何新藥可以推向美國市場之前，製造商通常必須通過非專利仿製藥的簡化新藥申請(ANDA)程序或較長的NDA程序獲得FDA的批准，ANDA程序允許與現有參考上市藥物(RLD)生物等效性，NDA程序通常需要多次成功和連續的臨牀試驗來產生支持安全性和有效性的臨牀數據，並進行廣泛的藥效學和藥代動力學臨牀前測試以證明安全性。我們的RNL候選產品必須遵守FDA的505(B)(1)保密協議程序。由於臨牀前和臨牀試驗的要求，NDA藥物可能需要很長時間。

監管我們的納米藥物產品會產生許多風險，候選產品包括：

我們將受制於持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致鉅額費用，如果我們或我們的合作者未能遵守這些要求，監管機構可能會對我們或他們採取行動，這可能會嚴重損害我們的業務。

經批准的藥品受持續的監管要求和監督，包括與製造、質量控制、進行上市後研究、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監督、進出口、廣告、促銷、記錄保存和報告有關的要求。監管機構對上市產品、其製造商和製造設施進行持續審查和定期檢查。我們、我們的合作者及其各自的承包商、供應商和供應商將遵守持續的法規要求，包括遵守有關產品廣告、促銷和銷售的法規和法律(包括適用的反回扣、欺詐和濫用及其他醫療法律法規)、要求提交安全和其他上市後信息和報告、註冊要求、臨牀良好生產規範(包括與質量控制和質量保證以及相應的記錄和文檔維護相關的要求)，以及關於向醫生分發樣本和記錄保存要求的要求。監管機構可能會改變現有的要求或採用新的要求或政策。我們、我們的合作者以及我們和他們各自的承包商、供應商和供應商可能適應得很慢，或者可能無法適應這些變化或新要求。

如果不遵守監管要求，可能會導致下列任何一種情況：

不斷變化的、新的和/或正在出現的政府法規，包括醫療保健立法改革措施，可能會對我們產生不利影響。

我們的納米粒子和微粒子技術以及管道腫瘤學產品是根據現有的政府標準開發的，這些標準未來可能會發生變化。臨牀和/或臨牀前標準和cGMP生產要求可能會改變，可能會施加額外的監管負擔。任何監管審查委員會和諮詢小組以及任何預期的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們可能被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的候選產品。延遲或未能獲得將候選產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們創造足夠收入以維持業務的能力。國際司法管轄區不同監管機構的監管標準不同，可能會導致臨牀研究和/或臨牀前研究重複，以滿足當地的要求，從而導致研究重複和/或監管過程延遲。一些地區可能需要其土著人口的臨牀數據，導致全部或部分臨牀研究重複進行。一些地區可能會反對最終成品中的配方成分，並可能要求重新配方以修改或刪除令人反感的成分；導致監管審批的延誤。此類令人反感的重新配製包括但不限於人或動物成分、牛海綿狀腦病和/或傳染性海綿狀腦病風險、違禁包裝成分、違禁化學品和違禁物質。不能保證FDA或外國監管機構會接受我們的臨牀前和/或臨牀數據。

FDA或其他監管機構監管產品或產品類別和組的方式或方式的預期或意外變化可能會延遲、進一步加重或緩解曾經適用於其他產品的監管途徑。不能保證FDA或其他監管機構在監管過程中的這種改變不會對我們的一些或所有候選產品或產品應用產生有害影響。

在美國和其他一些司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選藥物的上市批准，限制或規範批准後的活動，或影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得上市批准的任何候選藥物的能力。此外，對FDA藥品和生物製品審批程序的任何更嚴格的審查都可能顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。還有一些與藥品定價相關的州和地方立法和監管努力，包括適用於製藥商的藥品價格透明法，這可能會對我們的業務產生影響。

此外，2013年頒佈的《藥品供應鏈安全法》對藥品製造商施加了與產品跟蹤和追蹤相關的義務。2019年12月，《2020年進一步綜合撥款法》簽署成為法律(第116-94號法律)，其中包括一項兩黨立法，名為《2019年創建和恢復平等獲取同等樣本法案》(“Creates Act”)。Creates Act旨在解決FDA和其他行業人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以阻止仿製藥和生物相似產品開發商獲得品牌產品的樣品。Creates Act確立了一項私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其按“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對Creates Act條款的任何法律挑戰可能產生的結果，仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。還提出了其他立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者fda的條例、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們藥品的上市批准有什麼影響(如果有的話)。

候選人，這些變化可能或是否會對我們的業務產生任何其他影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後條件和其他要求的約束。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品商業化的盈利能力。除了持續的價格壓力和成本控制措施外，歐盟或歐盟的立法進展也將影響到全球經濟。在會員國一級，可能會導致大量額外的要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。

我們預計，未來可能採取的其他立法或醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷，以及我們將收到的任何批准產品價格的額外下行壓力。 醫療保險或其他政府資助項目的任何付款減少都可能導致私人付款人的付款減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們產生收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

我們的產品可能無法從第三方付款人那裏獲得足夠的保險和報銷，我們可能無法成功地從藥房福利經理和其他組織那裏獲得保險；相反，為了從這些組織獲得保險，我們可能被要求支付回扣或其他折扣或其他報銷限制，這兩種情況中的任何一種都可能會減少我們的銷售額或對我們銷售產品的盈利能力產生不利影響。

在美國和非美國市場，我們的產品成功商業化和獲得市場認可的能力在很大程度上取決於足夠的財務覆蓋和第三方付款人的報銷，包括政府付款人（如美國的醫療保險和醫療補助計劃），管理式醫療機構和私人健康保險公司。如果沒有第三方支付或報銷，患者可能無法獲得或負擔得起處方藥。此外，第三方付款人向處方醫生提供的報銷指南和激勵措施可能會對處方醫生開具我們產品的意願和能力產生重大影響。 如果美國或其他地方的州醫療補助計劃、醫療保險計劃、其他醫療保健計劃或美國或其他地方的第三方商業付款人拒絕對我們的產品進行報銷、限制我們的產品將報銷的適應症或僅以不利的條款提供報銷，則對我們產品的需求和盈利能力可能會受到重大損害。

作為成本控制的整體趨勢的一部分，第三方支付者通常需要事先授權，並需要重新授權繼續使用處方產品或實施步驟編輯，這需要在批准新的或更昂貴的產品之前使用另一種藥物，通常是通用或首選品牌。這種限制性的報銷條件和與報銷有關的活動的增加可能會延長配藥所需的時間，並可能使病人不願尋求治療。我們無法預測第三方付款人可能採取的行動，或者他們是否會限制我們產品的訪問和報銷水平，或者拒絕提供任何批准或覆蓋範圍。有時，第三方付款人拒絕為我們的產品提供報銷，其他人可能會在未來這樣做。

第三方支付者在做出承保和報銷決定時，除了安全性和有效性外，還越來越多地審查藥品的成本效益。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學和/或臨牀研究，以證明我們產品的成本效益。如果我們的競爭對手以據稱比我們的產品更低的治療成本提供其產品的價格，或以其他方式暗示其產品比我們的產品更安全，更有效或更具成本效益，這可能導致他們的產品相對於我們的產品更容易獲得，這將減少我們的銷售並損害我們的經營業績。 例如，在某些情況下，第三方支付者試圖通過其處方福利覆蓋範圍和報銷以及共同支付政策來鼓勵使用較便宜的仿製藥。由於我們的一些產品在市場上與品牌和仿製藥競爭，因此獲得和維持我們產品的准入和報銷範圍可能比不存在治療替代品的新化學實體產品更具挑戰性。

我們已授權的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能會受到聯邦法規的約束，例如“進入”權利、某些報告要求和美國優先權。基於公司。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們已授權的部分知識產權是通過使用美國政府資金產生的，因此受某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的Bayh-Dole法案或Bayh-Dole法案及其實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中包含的知識產權擁有某些權利。這些美國政府對在政府資助的項目下開發的某些發明的權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們或我們的許可人向第三方授予任何這些發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：（i）尚未採取足夠的步驟將發明商業化;（ii）政府行動是滿足公共健康或安全需求所必需的;（iii）我們的許可人有權要求我們或我們的許可人向第三方授予任何這些發明的獨家、部分獨家或非獨家許可。或（iii）政府行為是滿足聯邦法規下的公共使用要求所必需的（也稱為“進入權”）。如果我們或適用的許可人未能向政府披露發明，並且未能在規定的期限內提交知識產權註冊申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。

時間限制。這些時間限制最近已被監管機構改變，未來可能會改變。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

孤兒藥物指定可能不能確保我們將在特定市場享有市場排他性，如果我們未能獲得或保持某些候選產品的孤兒藥物指定或其他監管排他性，我們的競爭地位將受到損害。

獲得孤兒藥物指定的候選產品可以在獲得批准後受益於潛在的商業利益。根據美國《孤兒藥物法》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病的定義是，在美國，影響的患者人數低於20萬人，或者在美國，如果沒有合理的預期，開發藥物的成本將從美國的銷售中收回，則該疾病或疾病的患者人數超過20萬人。在歐洲聯盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種影響歐洲聯盟不超過10,000人的危及生命或慢性衰弱的疾病。目前，這一指定在美國和歐盟分別提供七年和十年的市場獨家經營權，如果一種產品是第一個被批准用於此類孤立適應症的產品。然而，這種市場排他性並不涉及該藥物在批准中特別指定的那些適應症之外的其他適應症，也不阻止其他類型的藥物在這些相同的適應症中獲得孤立的指定或批准。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為新藥在臨牀上優於孤兒產品或出現市場短缺，FDA仍可隨後批准具有類似化學結構的藥物用於相同條件。在歐盟，如果藥物不再滿足最初的指定標準，或者如果上市授權持有者同意第二次申請孤兒藥物或不能提供足夠的藥物，或者第二個申請者證明其藥物在臨牀上優於最初的孤兒藥物，則孤兒排他性可能會減少到六年。在2020年9月，FDA同時批准了Re(186Re)Obisbemeda用於治療GBM患者。2021年11月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准Re(186Re)Obisbemeda用於治療LM患者。

如果我們遇到材料獨家供應商的供應中斷，我們的業務可能會受到損害。

我們的一些零部件和其他原材料都是從獨家供應商那裏採購的。如果我們的原材料供應因任何原因而中斷，我們不能保證我們能夠在合理的時間內或以商業上合理的價格獲得足夠數量的原材料。由於價格、時間、可獲得性或我們唯一來源供應商的其他問題而導致的供應中斷可能會對我們製造產品和候選產品的能力產生負面影響，這反過來可能對我們候選納米藥物產品的開發和商業化產生不利影響，並導致我們可能違反我們與某些其他交易對手達成的協議下的供應或其他義務。

我們依賴唯一來源供應商來生產活性藥物成分（“API”）和我們的納米藥物候選產品的某些其他成分。 概不保證該等唯一來源供應商將與我們訂立供應協議，就供應及定價向我們提供合約保證。無論唯一來源供應商是否與我們達成書面供應安排，該供應商仍可能因多種原因延遲、暫停或終止向我們供應原材料，包括製造或質量問題、與我們的付款糾紛、破產或資不抵債或其他情況。

我們的承包商和供應商在製造或質量保證方面遇到困難，供應商或合同製造商未能或拒絕供應合同數量，或對能力有限的供應商的需求增加，可能導致我們產品和/或候選產品的製造、分銷和銷售延遲和中斷，導致收入損失或市場機會減少。供應限制亦可能導致一個或多個市場的暫停、停產或其他產品供應問題，這可能對我們的綜合經營業績和現金流產生重大不利影響。此外，成本上漲和全球運輸和物流挑戰，以及勞動力市場緊張，已經導致並可能在未來導致延遲，並增加與我們產品分銷、建設或其他額外製造能力的收購、採購活動以及供應商或合同製造商安排相關的成本。這些中斷和挑戰可能是由於實際或感知的質量、監督或法規遵從性問題、自然災害（包括自然災害或其他可能因氣候變化而引起的事件的次數或嚴重程度增加）、公共衞生爆發、流行病或大流行病;經濟增長不平衡或衰退時期;國際緊張局勢和衝突的出現或升級以及應對措施;設備、機械、數據或信息技術系統（“IT系統”）漏洞，如系統缺陷、控制或程序不足、操作故障、未經授權的訪問、服務中斷或故障、安全漏洞、惡意入侵、盜竊、滲透、勒索軟件或來自各種來源的其他網絡攻擊;勞動力短缺;製造新藥的挑戰和複雜性

方式;與我們的供應商和合同製造商的合同糾紛;競爭對手在我們的供應鏈中進行縱向整合;或無法獲得單一來源或其他原材料或中間材料。

如果單一來源供應商停止供應所需的原材料，我們不能保證我們將以我們可接受的條款找到所需原材料的替代供應商，或者根本不能保證。由於地緣政治發展或其他原因，在必要時尋找替代供應商可能不可行，或可能需要大量時間，並因我們產品和候選產品的性質而涉及大量費用。此外，新供應商的資格認證過程可能需要數月或數年時間，任何此類資格認證日都可能嚴重損害我們的業務。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並給我們的管理層帶來重大分心。

我們可能會不時考慮戰略交易，例如公司收購、資產購買以及產品、候選產品或技術的外部許可或內部許可。納米醫藥業務的增長將需要大量的管理時間和注意力。此外，我們業務的未來增長將部分取決於我們獲得許可或以其他方式獲得其他候選產品或技術的權利的能力。我們無法向您保證，我們將能夠以可接受的條款或根本無法從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的業務安排，包括分拆、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、剝離、業務合併和投資。任何此類交易可能要求我們產生非經常性或其他費用，可能增加我們的近期和長期支出，並可能帶來重大的整合挑戰或擾亂我們的管理或業務，這可能對我們的運營和財務業績產生不利影響。例如，這些交易可能帶來許多運營和財務風險，包括：

這些技術的許可和收購是一個競爭激烈的領域，一些更成熟的公司也在尋求許可或收購我們認為有吸引力的候選產品或技術的戰略。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願意將權利許可給我們。此外，我們可能無法在我們關注的領域內找到合適的候選產品或技術。如果我們無法成功獲得合適候選產品或技術的權利，或無法成功完成上述性質的任何額外交易，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。此外，即使我們能夠成功完成上述性質的任何額外交易，我們完成的任何額外交易可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們必須保持質量控制並遵守制造標準。

我們候選產品的生產，以及未來任何藥物和/或細胞相關治療產品的生產，都將受到監管機構和分銷合作伙伴的定期檢查。供人使用的藥品和器械產品的製造不時受到FDA的監管和檢查，以符合FDA的cGMP、質量體系法規(“QSR”)以及州和非美國監管機構的同等要求和檢查。不能保證FDA或其他當局不會在檢查現有或新設施的過程中發現他們認為我們在遵守QSR或其他要求和要求方面存在的缺陷，或尋求補救措施。

不遵守這些法規或可能延遲達到合規可能會對我們的製造活動產生不利影響，並可能導致禁令、民事處罰、FDA拒絕對未來或待定的產品提交進行上市前批准或批准、罰款、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產以及刑事起訴。不能保證在發生此類事件後，我們將能夠及時獲得額外的必要監管批准或許可(如果有的話)。延遲收到或未能收到此類批准或許可，或失去之前收到的批准或許可，可能會對我們的運營結果和財務狀況產生重大負面影響。

如果我們無法確定、聘用和/或留住關鍵人員，我們可能無法維持或發展我們的業務。

我們擁有一支規模較小的高管團隊。我們成功運營和管理未來潛在增長的能力在很大程度上取決於我們吸引、留住和激勵高技能和合格的研究、技術、臨牀、監管、銷售、營銷、管理和財務人員的能力。我們與許多公司、大學和非營利性研究機構爭奪人才。在未來，我們可能會聘請大量的科學家、質量和監管人員以及其他具有必要專業知識的技術人員來支持和擴大我們的納米醫學業務。我們腫瘤學藥物資產的製造是一個高度複雜的過程，需要豐富的經驗和技術訣竅。如果我們不能吸引具有必要技能和經驗的人員來重建和擴大我們的納米醫學業務，這項業務目前在我們位於德克薩斯州聖安東尼奧的工廠進行，我們的業務可能會受到影響。

我們未來的成功還有賴於我們的高級管理人員和科學人員的主要成員的個人努力和能力，以提供戰略方向，管理我們的運營，並保持一個團結穩定的環境。特別是，我們高度依賴我們的高管，特別是我們的首席執行官馬克·海德里克醫學博士。鑑於他的領導力、廣泛的技術、科學和金融專業知識以及管理和運營經驗，如果我們因任何原因無法保留Hedrick博士的服務，將對我們的業務和運營產生重大和不利的影響。此外，失去Hedrick博士或任何其他高管的服務可能會導致產品開發延遲或我們與當前和未來的合作者的合作失敗，這反過來可能會損害我們開發和商業化產品以及創造收入的能力。我們不為任何高級管理層成員的生命保有關鍵人物人壽保險。由於任何原因失去關鍵人員，或者我們無法在未來僱用、留住和激勵更多的合格人員，都可能阻止我們維持或發展我們的業務。包括Hedrick博士在內的任何我們的人員失去服務，特別是在很長一段時間內，可能會導致產品開發延遲或我們與當前和未來的合作者的合作失敗，這反過來可能會阻礙或推遲我們開發和商業化產品並創造收入的能力。此外，這也可能導致難以為我們的產品開發和未來的運營獲得額外資金。

我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，如果我們對這些索賠的保險覆蓋範圍不夠充分，我們可能會招致重大責任。

我們的候選產品的臨牀使用使我們面臨產品責任索賠的風險。即使產品或候選產品被適用的監管機構批准用於商業銷售，並在受這些監管機構監管的設施中生產，這種風險也是存在的。我們的候選產品旨在影響重要的身體功能和過程。與我們的候選產品相關的任何副作用、製造缺陷、誤用或濫用都可能導致患者受傷甚至死亡。例如，Re(186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM具有細胞毒性，或對活細胞有毒性，如果錯誤或有缺陷地製造或標記，或錯誤地劑量或以標籤未考慮到的其他方式使用，可能會導致患者傷害甚至死亡。此外，即使我們的候選產品看起來只是造成了傷害，也可能會對我們提出責任索賠。

消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們的產品或候選產品(如果獲得批准)的人可能會向我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們將承擔大量責任。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們已經為臨牀試驗獲得了產品責任保險，每次發生的保險金額為1000萬美元，年總承保限額為1000萬美元。我們的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們所有與產品責任相關的費用或損失，也可能不包括我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，在未來，我們可能無法以合理的成本、足夠的金額或足夠的條款維持保險範圍，以保護我們免受產品責任造成的損失。如果我們確定增加我們的產品責任保險是謹慎的，我們可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得這種增加的產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟或個人訴訟中，大額判決被判。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

未能充分保護私人健康信息可能會對我們的聲譽造成嚴重損害，並使我們承擔重大責任，每一項責任都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

在整個臨牀試驗過程中，我們可能會獲得試驗對象的私人健康信息。有許多州、聯邦和國際法律保護健康信息和個人數據的隱私和安全。《醫療信息可攜帶性和責任法案》(HIPAA)對醫療服務提供者、醫療計劃和醫療信息交換中心及其“業務夥伴”--代表醫療實體提供特定服務或履行職能而創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的某些個人或實體--規定了隱私、安全、違規報告義務和強制性合同條款。如果我們、我們的附屬公司或我們的代理人故意以未經HIPAA授權或允許的方式使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。大多數州都有法律要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和州監管機構(違反通知法)，這是比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。許多州的法律規定了重要的數據安全要求，如加密或強制性合同條款，以確保對個人信息的持續保護。此外，在加利福尼亞州，《加州消費者隱私法》(CCPA)對數據的使用和共享透明度確立了某些要求，併為加州居民創造了新的數據隱私權。CCPA及其實施條例自頒佈以來已經進行了多次修改。2020年11月，加州選民批准了加州隱私權法案(CPRA)投票倡議，該法案對CCPA提出了重大修訂，並建立並資助了專門的加州隱私監管機構--加州隱私保護局(CPPA)。CPRA提出的修正案於2023年1月1日生效。不遵守CCPA可能會導致重大的民事處罰和禁令救濟，或法定或實際損害賠償。此外，加州居民有權就某些類型的事件提起私人訴訟。這些索賠可能會導致重大責任和損害。美國以外的活動牽涉到當地和國家的數據保護標準，施加了額外的合規要求，併為不遵守產生了額外的執法風險。歐盟的一般數據保護條例對違規公司處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以數額較大者為準；加拿大的個人信息保護和電子文件法案以及其他數據保護、隱私和類似的國家、州/省和地方法律也可能限制患者健康信息在國外的訪問、使用和披露。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律，防止安全漏洞和黑客，或緩解此類漏洞造成的問題。遵守這些法律是困難的、不斷演變的、耗時的，並且需要靈活的隱私框架和大量資源。合規努力在未來可能會帶來越來越大的成本。

我們和我們的合作者必須遵守環境法律和法規，包括與在我們的業務中使用危險和生物材料有關的法律和法規，如果不遵守這些法律和法規，我們可能會承擔重大責任。

我們和我們的合作者受到各種聯邦、州和地方環境法律、規則和法規的約束，包括與向空氣、水和地面排放材料有關的法規，與危險和生物材料的製造、儲存、使用、運輸和處置有關的法規，以及與開發我們的產品和活動所需的實驗室活動相關的員工健康和安全法規。特別是，我們的納米藥物產品和工藝涉及對某些細胞有毒或對活細胞有毒的材料的受控儲存、使用和處置。即使我們和這些供應商和合作夥伴遵守法律法規規定的標準，也不能完全消除意外污染或危險材料傷害的風險，或其他違反適用環境法律、規則或法規的風險。在任何違反此類法律、規則或法規的情況下，我們可能被要求對由此造成的任何損害負責，並且任何責任可能超過我們可能獲得的任何保險的限額或超出我們可能獲得的任何保險的覆蓋範圍，並可能超出我們的財力。我們可能不能在可接受的條件下維持保險，或者根本不能。我們在遵守環境法律、規則和法規方面可能會產生巨大的成本。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。

我們的成功在一定程度上取決於我們能否獲得並保持對我們的平臺技術和當前候選產品的專利、商標和商業祕密保護，包括但不限於我們的納米藥物候選產品，包括Re(186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM，以及成功地保護我們的知識產權免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的平臺技術和/或我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

製藥、生物製藥和醫療器械公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則仍未解決。到目前為止，美國還沒有就這些領域的專利所允許的權利要求的廣度制定一致的政策。關於如何解釋專利法，最近發生了一些變化，美國專利商標局和國會最近都對專利制度進行了重大改變。美國最高法院的三項裁決現在顯示出最高法院對專利明顯持負面態度的趨勢。這些決定的趨勢，以及USPTO正在實施的專利性要求的變化，可能會使我們越來越難以獲得和維護我們候選產品的專利。我們無法準確預測未來專利法解釋的變化或專利法可能制定為法律的變化。這些變化可能會對我們的專利、我們獲得專利的能力和/或我們的合作者和許可人的專利和應用產生重大影響。美國以外這些領域的專利情況更加不確定。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。因此，我們無法預測在我們擁有或我們擁有許可證的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。

美國以外的知識產權法是不確定的，許多國家目前正在進行審查和修訂。一些國家的法律對我們的專利和其他知識產權的保護程度不如美國法律。第三方可以通過發起反對程序，試圖反對在外國向我們頒發專利。在外國對我們的任何專利申請提起的反對程序可能會對我們在美國已頒發或待批的相應專利產生不利影響。我們可能有必要或有用地參與訴訟程序，以確定我們的專利或我們競爭對手的專利的有效性，這些專利已在美國以外的國家頒發。這可能導致大量成本，將我們的努力和注意力從業務的其他方面轉移，並可能對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

由於任何原因(或第三方對我們的專利、商業祕密或專有權利的索賠，或我們捲入關於我們的專利、商業祕密或專有權利的糾紛，包括參與訴訟)，未能獲得或維持專利保護或保護商業祕密，可能會對我們的運營結果和財務狀況產生重大負面影響。

我們可能無法保護我們的商業祕密。

我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術，特別是在納米醫學產品方面，以及在我們認為不適合或不能獲得專利保護的領域。商業祕密很難保護，我們對合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意將我們的信息泄露給競爭對手。強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國各州的法律各不相同，他們的法院以及美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。此外，我們的競爭對手可以獨立開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或專有信息泄露給第三方，或被包括我們的競爭對手在內的第三方獲取，我們在市場上的競爭地位將受到損害，我們成功滲透目標市場的能力可能會受到嚴重影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

就像在設備、生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他設備、生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力，這將對我們的財務狀況產生不利影響。

我們可能會因與專利和其他知識產權有關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的候選產品和技術的權利。

可能需要訴訟來強制執行或確認向我們發放或許可的任何專利的所有權，或確定第三方專有權的範圍和有效性，這將導致我們的鉅額成本和我們的工作分心。如果我們的競爭對手聲稱擁有我們也聲稱擁有的技術，並在美國準備和提交專利申請，我們可能不得不參與美國專利商標局或外國專利局宣佈的幹預程序，以確定發明的優先權，這可能導致大量成本和工作分流，即使最終結果對我們有利。任何此類訴訟或幹預程序，無論結果如何，都可能既昂貴又耗時。

通過異議、複審程序或幹擾程序成功挑戰我們的專利可能會導致相關司法管轄區的專利權喪失。如果我們對其他方的專利提起的訴訟不成功，並被確定我們侵犯了第三方的專利，我們可能會受到訴訟，被阻止在相關司法管轄區將潛在產品商業化，和/或可能被要求獲得這些專利的許可證或開發或獲取替代技術，其中任何一項都可能損害我們的業務。此外，如果對我們專利權的此類挑戰不能以對我們有利的方式解決，我們可能會被推遲或阻止進行新的合作或將某些產品商業化，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

競爭對手或第三方可能會侵犯或侵犯我們的專利。我們可能會被要求提出專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者第三方的技術實際上沒有侵犯我們的專利。對任何訴訟或辯護程序的不利裁決可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們相關的未決專利申請面臨無法發佈的風險。

訴訟可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。我們可能無法防止我們的專有權被盜用，特別是在美國以外的國家，因為在這些國家，專利權可能更難執行。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，如果發生訴訟，我們的一些機密或敏感信息可能會因披露而受到損害。此外，在訴訟過程中，可能會公佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這將是昂貴和耗時的，訴訟中的不利結果將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的商業成功還將在一定程度上取決於我們是否有能力避免侵犯他人頒發的專利。可能存在我們目前不知道的、被我們的候選產品或專有技術侵犯或被指控侵犯的第三方專利。由於在美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他人沒有就我們擁有和授權的已頒發專利或我們正在審理的申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或如果適用的話許可方是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交了專利申請，並可能在未來提交，涵蓋我們的候選產品或類似於我們的技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請或專利，這可能進一步要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。

我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方的未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。這些訴訟代價高昂，可能會對我們的運營結果產生不利影響，並轉移管理和技術人員的注意力。法院有可能判定我們或我們的商業化合作夥伴侵犯了第三方的專利，並命令我們或我們的合作伙伴停止專利涵蓋的活動。此外，法院有可能會命令我們或我們的合作伙伴向對方支付侵犯對方專利的損害賠償金。

如果第三方的專利被發現涵蓋了我們的候選產品、專有技術或其用途，我們可能會被法院禁止並支付損害賠償金，並且可能無法將我們的候選產品商業化或使用我們的專有技術，除非我們或他們獲得了專利許可證。我們可能無法以可接受的條款獲得許可證(如果有的話)。此外，在訴訟期間，專利持有人可以獲得初步禁令或其他公平救濟，禁止我們在對案情進行審判之前製造、使用或銷售我們的候選產品、技術或方法，這可能需要數年時間。

與證券市場相關的風險和對我們普通股的投資

如果我們增發股本，我們的股東可能會經歷其投資價值的大幅稀釋，包括與 將我們的普通股出售或發行給林肯公園，出售林肯公園獲得的普通股，並由加拿大公司出售我們的普通股。

我們的公司註冊證書允許我們發行最多100,000,000股普通股，並在沒有股東批准的情況下發行和指定最多5,000,000股優先股的權利。為了籌集額外資本，我們可能在未來以低於現有股東支付的價格出售我們普通股的額外股份或其他可轉換為普通股或可交換為我們普通股的證券，而未來購買股票或其他證券的投資者可能擁有高於現有股東的權利，這可能導致現有股東的利益大幅稀釋。

2022年8月2日，我們與林肯公園簽訂了2022年購買協議，根據該協議，林肯公園承諾購買不超過5000萬美元(“承諾金額”)的普通股，但受某些限制。作為林肯公園不可撤銷的承諾，即根據2022年購買協議的條款並在滿足2022年購買協議規定的條件下購買我們的普通股，我們同意在2022年購買協議簽署時向林肯公園支付相當於承諾額1.5%的初始承諾費。初始承諾費在簽署2022年購買協議時通過發行492,698股普通股和10萬美元現金支付。如果我們根據2022年購買協議出售超過2500萬美元的普通股，則將支付相當於承諾金額剩餘部分2.5%的額外承諾費。額外的承諾費可以現金、普通股或現金和普通股的組合支付。

根據2022年購買協議可能發行的我們普通股的剩餘股份，我們可以在滿足某些條件的情況下，在2022年8月17日開始的36個月期間內，由我們隨時酌情出售給林肯公園。根據2022年購買協議，我們可能出售給林肯公園的股票的購買價格將根據我們普通股的價格波動。根據當時的市場流動性，出售這類股票可能會導致我們普通股的交易價格下跌。

如果我們真的向林肯公園出售股份，在林肯公園收購股份後，林肯公園可以隨時或不時酌情轉售全部或部分股份。因此，我們向林肯公園出售股份可能會導致我們普通股的其他持有者的利益被大幅稀釋。此外，將我們的大量普通股出售給林肯公園，或者預期會發生這樣的出售，可能會使我們在未來更難在我們原本希望出售的時間和價格出售股權或與股權相關的證券。

未來出售我們的普通股可能會壓低我們的股價。

截至2023年12月31日，我們已發行4,522,656股普通股，其中4,444,097股已發行。在公開市場上出售一些普通股可能會導致我們普通股的市場價格下跌。我們還可能在隨後的公開或非公開發行或其他交易中出售額外的普通股或可轉換為普通股或可行使或可交換為普通股的證券，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們普通股的市場價格可能會波動很大，這可能會給股東造成重大損失。

我們普通股的市場價格一直並可能繼續受到重大波動的影響。在可能導致我們普通股市場價格波動的因素中，有這一“風險因素”部分描述的風險和其他因素，包括：

此外，金融市場可能會經歷投資者信心的喪失，或者經歷持續的波動和惡化。投資者信心的喪失可能導致我們普通股的極端價格和成交量波動，這些波動與我們業務的經營業績、我們的財務狀況或經營結果無關或不成比例，這可能會對我們普通股的市場價格造成實質性損害，並導致股東的重大損失。此外，儘管我們的普通股在納斯達克上交易，但目前我們的普通股市場有限，一個活躍的市場可能永遠不會發展。我們普通股的活躍交易市場可能不會發展。

我們可能成為或成為證券訴訟的目標，這是昂貴和耗時的辯護。

在過去，在一家公司的證券價格出現市場波動、報道不利消息或公司股價持續下跌後，證券持有人往往會提起集體訴訟。過去幾年，我們證券的市值一直在穩步下降，原因多種多樣，在本“風險因素”一節的其他部分進行了討論，這增加了我們的訴訟風險。如果我們面臨這樣的訴訟，我們可能會招致鉅額法律費用，我們管理層的注意力可能會從我們的業務運營中轉移，導致我們的業務受到影響。任何此類訴訟中的任何不利裁決，或為了結任何此類實際或威脅的訴訟而支付的任何金額，都可能要求我們支付鉅額款項。

我們可以發行債務和股權證券或可轉換為股權的證券，其中任何一種證券在分配和清算過程中都可能優先於我們的普通股，這可能會對我們的普通股的價值產生負面影響。

未來，我們可能會嘗試通過進行債務或債務類融資來增加資本資源，這些債務或債務類融資最多可由我們的所有資產擔保或擔保，或通過發行額外的債務或股權證券，其中可能包括髮行有擔保或無擔保的商業票據、中期票據、優先票據、次級票據、擔保、優先股、混合證券或可轉換為或可交換為股權證券的證券。在我們清算的情況下，我們債務和優先證券的貸款人和持有者將在分配給我們普通股持有人之前獲得我們可用資產的分配。由於我們在未來發行中產生債務和發行證券的決定可能受到市場狀況和其他我們無法控制的因素的影響，我們無法預測或估計我們未來發行或債務融資的金額、時間或性質。此外，市場狀況可能要求我們接受未來發行證券時不太有利的條款。

我們的憲章文件包含反收購條款。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的某些條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更。這些規定還可能阻止或挫敗我們的股東試圖更換或罷免我們的董事會成員(“董事會”)。希望參與這些交易的股東可能沒有機會這樣做。這些規定包括：

我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，除非符合某些標準，否則可以禁止大股東，特別是那些擁有我們普通股15%或更多投票權的股東，在規定的時間內與我們合併或合併。

我們目前不打算為我們的普通股支付現金股息。

我們過去從未支付過現金股息，目前我們預計在可預見的未來不會對普通股支付現金股息。此外，我們與牛津的貸款和擔保協議目前禁止我們發放現金股息。這可能會使投資我們的普通股對一些投資者來説是不合適的，並可能有助於縮小我們潛在的額外資本來源。雖然我們的股息政策將基於業務的經營業績和資本需求，但預計所有收益(如果有的話)將保留下來，為我們未來的業務擴張提供資金。

如果證券和/或行業分析師未能繼續發表關於我們業務的研究報告，如果他們改變了他們的建議，或者如果我們的運營結果沒有達到他們的預期，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能會受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。此外，在未來的某個時期，我們的經營業績很可能會低於證券分析師或投資者的預期。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者如果我們的運營結果沒有達到他們的預期，我們的股價可能會下跌。

一般風險因素

信息技術安全威脅的增加以及更復雜和更有針對性的計算機犯罪可能會對我們的系統、網絡和產品構成風險。

不斷增加的全球信息技術安全威脅以及更加複雜和有針對性的計算機犯罪對我們的系統和網絡的安全以及我們的數據和通信的保密性、可用性和完整性構成了風險。雖然我們試圖通過採取一系列措施來降低這些風險，包括員工更新、監控我們的網絡和系統以及維護備份和保護系統，但我們的系統、網絡和產品仍然可能容易受到高級持續威脅的攻擊。根據其性質和範圍，此類威脅可能會導致機密信息和通信的泄露、我們的系統和網絡的不當使用、數據的操縱和破壞、有缺陷的產品、生產停機和運營中斷，這反過來可能對我們的聲譽、競爭力和運營結果產生不利影響。

項目1B。未解決教育署職員評論

沒有。

項目1C。計算機的安全

網絡安全計劃

我們實施了一項網絡安全計劃，以支持我們的系統的有效性和我們對信息安全風險的準備。該計劃包括一些保障措施，例如：密碼保護；多因素身份驗證；針對內部和外部威脅的監控和警報系統；以及對我們的網絡安全計劃的定期評估。

我們對第三方服務提供商的使用和監督使用基於風險的方法，根據此類第三方服務提供商訪問、處理或存儲的數據的性質和敏感性定製流程。我們使用多種方法來評估與我們的第三方服務提供商相關的網絡風險，包括對新供應商的入職進行盡職調查。我們還尋求在我們的合同中加入適當的安全條款，作為我們對第三方提供商監督的一部分。

評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的流程

我們維持着一個事件響應計劃。在發生網絡安全事件時，指定人員負責評估事件和相關威脅的嚴重性、遏制威脅、補救威脅，包括恢復數據和訪問系統、分析與事件相關的任何報告義務，以及執行事件後分析和計劃增強。我們維持數據泄露響應政策，其中包括在發生重大網絡安全事件時的事件響應計劃(IRP)。如果發生重大網絡安全事件，我們的首席財務官(“CFO”)將領導一個事件響應小組來處理該事件。此類事件響應小組將包括IT、財務(如果適用)、法律、通信、人力資源以及任何受影響的單位或部門的成員。它將與指定的法醫團隊一起，使用IRP來指導應對。

治理

管理監督

評估、識別及管理網絡安全威脅的重大風險所採用的監控及程序由我們的資訊科技及設施總監（“資訊科技及設施總監”）實施及監督。我們的ITFD是一家第三方顧問公司，我們擁有專門從事該行業的專業資源，擁有超過25年的解決網絡安全風險的經驗。我們的ITFD負責網絡安全計劃的日常管理，包括網絡安全威脅和事件的預防、檢測、調查、響應和恢復，並定期參與，以幫助確保網絡安全計劃在面對不斷變化的網絡安全威脅時有效運作。我們的首席財務官負責監督ITFD，並向董事會介紹網絡安全事宜，包括我們網絡安全計劃的性質和設計，以及威脅、事件和計劃增強。

董事會監督

雖然董事會全面負責風險監督，但董事會最近將協助董事會處理網絡安全披露事宜的責任委託給董事會的審核委員會。在履行其監督職責時，董事會應特別考慮與本公司及我們經營所在的一般行業的聲譽有關的風險，包括隱私、信息技術及網絡安全以及對技術基礎設施的威脅。

首席財務官定期向董事會報告網絡安全事宜，包括主要風險、這些風險對公司業務、財務業績、運營和聲譽的潛在影響，以及管理層為監控和緩解風險而實施的計劃和步驟。

網絡安全風險

我們的網絡安全風險管理流程已納入我們的整體風險管理方法。鑑於本公司的性質及規模，我們並無專門的企業風險職能，但我們的行政人員會定期考慮及評估本公司的風險。作為風險管理程序的一部分，我們的行政團隊成員識別、評估及評估影響本公司營運的風險，包括與網絡安全有關的風險，並提出該等風險以供與其他行政人員討論，而在認為適當的情況下，亦會向董事會提出問題以供考慮。

截至本報告日期，我們並不知悉任何網絡安全威脅風險（包括任何過往網絡安全事件導致的風險）已對我們的業務策略、經營業績或財務狀況造成重大影響，或合理地

可能會有這樣的物質效果。雖然我們已經實施了網絡安全計劃，但用於滲透信息技術系統的技術仍在不斷髮展。因此，我們可能無法及時發現威脅或預測並實施適當的安全措施。有關隱私和網絡安全相關風險的更多信息，請參見“第1A項-風險因素”。

項目2.新聞歌劇

我們有一個租賃協議，我們的聖安東尼奧，得克薩斯州的地點。該物業的租約將於二零二五年二月到期。 我們還根據按月經營租賃協議在德克薩斯州奧斯汀租賃了若干辦公空間。 我們還有一份弗吉尼亞州夏洛茨維爾的辦公室租賃協議。我們每月為這些物業支付的租金總額約為16，000美元。

項目3.法律訴訟程序

沒有。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人事項與發行人購買股權證券

市場價格

市場信息

該公司的普通股在納斯達克資本市場上市，股票代碼為“PSTV”。

截至2024年2月26日，該公司約有四名普通股記錄持有人。由於公司的許多流通股是由經紀人和其他機構代表股東持有的，公司無法估計這些記錄持有人所代表的個人股東的總數。

本公司從未向股東支付現金股利。公司打算保留未來的收益用於其業務，並預計在可預見的未來不會支付其普通股的現金股息。任何未來股息政策將由董事會決定，並將基於各種因素，包括本公司的經營業績，財務狀況，目前和預期的現金需求，未來前景，合同限制和董事會可能認為相關的其他因素。

本表格10-K第三部分第12項下的“股權補償計劃信息”副標題下的信息以引用方式併入本文。

發行人及關聯購買人購買股權證券

2023年10月31日，公司宣佈其董事會已批准一項股份回購計劃（“股份回購計劃”），授權回購最多50萬美元的公司普通股流通股。本公司擬以可用現金為股份購回計劃下的任何購回提供資金。回購任何股份的時間和金額將根據公司對市場狀況和其他因素的評估確定，包括公司貸款人的同意。回購可能會在2024年10月31日之前不時在公開市場上進行。

截至2023年12月31日止年度，本公司以約126，000美元購買78，559股普通股作為庫存股。在2024年1月1日至2024年2月26日期間，公司以約340，000美元的價格購買了168，015股普通股作為庫存股。

下表呈列有關截至二零二三年十二月三十一日止三個月購買本公司普通股的資料：

項目 6. [已保留]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析包括以下部分：

概述

Plus Treateutics是一家美國製藥公司，利用先進的平臺技術為中樞神經系統癌症開發靶向放射療法。我們的新型放射性藥物配方和治療候選藥物旨在向腫瘤提供安全有效的輻射劑量。為了實現這一目標，我們開發了創新的藥物配方方法，包括用納米脂質體和微球包裹放射性核素，如Re同位素。我們的配方旨在提高患者吸收的輻射劑量並延長保留時間，以便在顯著且基本上完全的輻射衰變之後清除同位素，這將有助於減少正常組織/器官的暴露，並提高安全邊際。

傳統的癌症放射治療方法，如外照射，有許多缺點，包括連續治療4至6周(這對患者來説是繁重的)，輻射損害健康的細胞和組織，以及提供的輻射量非常有限，因此往往不足以完全摧毀癌症。

我們的靶向放射治療平臺和獨特的研究藥物有可能通過在單一治療中將更高、更強大的輻射劑量引導到腫瘤--並且只針對腫瘤--來克服這些缺點。通過最大限度地減少對健康組織的輻射暴露，同時最大化局部傳遞，從而達到療效，我們希望降低患者的輻射毒性，改善他們的生活質量和預期壽命。我們的放射治療平臺，結合外科、核醫學、介入放射學和放射腫瘤學的進步，為我們提供了針對各種癌症類型的機會。

我們的主要放射治療候選者，Re(186Re)obisbemeda(以前，“186RNL“)是專門為中樞神經系統癌症設計的，包括復發的膠質母細胞瘤(”GBM“)、軟腦膜轉移瘤(”LM“)和兒童腦癌(”PBC“)，通過使用經批准的護理標準組織通路直接局部遞送，例如使用對流增強遞送(”CED“)和腦室內(Ommaya水庫)導管。我們獲得的放射治療候選藥物--Re-188納米脂質體生物可降解海藻酸鹽微球(188RNL-BAM“)旨在通過動脈內注射治療許多實體器官癌症，包括原發性和繼發性肝癌。

我們的總部和製造設施位於德克薩斯州，靠近世界級的癌症研究機構和研究人員。我們由工程師、醫生、科學家和其他專業人員組成的敬業團隊致力於推進我們的靶向放射治療技術，以造福世界各地的癌症患者和醫療保健提供者，我們目前的生產線專注於治療具有重大未滿足醫療需求的罕見和難以治療的癌症。

除了我們在奧斯汀的總部外，我們在德克薩斯州聖安東尼奧還有一個經過GMP認證的成熟的研發和製造設施，專為生產當前的良好製造規範(CGMP)Re(186Re)obisbemeda。我們通過戰略合作伙伴關係建立了強大的供應鏈，使我們的產品能夠進行開發、製造和未來的潛在商業化。我們目前的供應鏈和主要合作伙伴定位於供應cGMP Re(186Bobisbemeda，用於正在進行和計劃中的GBM、LM和PBC患者的2期和3期臨牀試驗。

管道

我們最先進的研究藥物--Re(186Re)obisbemeda，是一種可能對中樞神經系統和其他癌症患者有用的專利放射治療。臨牀前研究數據描述了 鈹(Re)186Re)幾個癌症靶點的obisbemeda已經發表在同行評議的期刊上，並在各種醫學會同行評議會議上報告。除GBM、LM和PBC外，Re(186據報道，obisbemeda有治療頭頸癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜轉移的潛在應用。

Re(186Re）obisbemeda技術是我們於2020年5月7日從NanoTx，Corp.（“NanoTx”）收購的許可放射性組合的一部分。已獲得許可的放射性藥物已在臨牀前研究中對幾種癌症靶點進行了評估，我們獲得了美國國立衞生研究院/國家癌症研究所的300萬美元積極獎勵，預計將為放射性藥物的持續臨牀開發提供財政支持（186Re)通過完成第二階段臨牀試驗，包括招募多達55名患者，為復發的GBM提供obisbemeda治療。

2022年8月29日，我們公佈了與FDA舉行的關於化學、製造和控制（“CMC”）實踐的C類會議的反饋。會議重點討論了我們的cGMP臨牀和商業生產工藝，用於我們的主要研究靶向放射性藥物，BMEDA-chelated nucleotide（186Re)obisbemeda，用於復發的GBM。

FDA表示同意我們建議將cGMP指南應用於放射治療、小分子藥物製品和脂質體藥物製品，用於我們的新型Re(186Re)obisbemeda，以支持正在進行的和未來的GBM臨牀試驗、生產規模和商業化。與FDA保持一致，包括支持我們對新藥物質和新藥產品提出的控制和釋放戰略。由於該產品對復發的GBM、LM和PBC是相同的，我們相信Re(186Re)Obisbemeda用於其他臨牀開發計劃，包括LM和PBC。

鈹(Re)186Bobisbemeda與外照射治療複發性GBM的比較

鈹(Re)186Re)obisbemeda是一種新型的可注射放射療法，旨在以安全、有效和方便的方式將靶向、高劑量輻射直接輸送到GBM腫瘤，最終可能延長患者的生存時間。鈹(Re)186Re)obisbemeda由放射性核素Re-186和納米脂質體載體組成，通過精確的腦圖和CED導管以高度靶向、可控的方式直接注入腫瘤。Re(含Re)的潛在好處186Re)與標準外放射治療或EBRT相比，obisbemeda包括：

REPORT-GBM試驗治療複發性GBM

複發性基底膜是成人最常見、最複雜、最具侵襲性的原發腦癌。在美國，每年確診的GBM病例超過13,000例，約有10,000名患者死於這種疾病。GBM患者的平均總生存期(OS)為8個月，一年生存率為40.8%，五年生存率僅為6.8%，這些估計值各不相同，一些出版物中的估計值較低。GBM通常表現為頭痛、癲癇發作、視力改變和其他嚴重的神經系統併發症，並嚴重影響生活質量。儘管有最好的治療方法，但這種疾病仍然無法治癒。即使在努力控制出現的體徵和症狀並完全切除最初的腦瘤後，一些顯微鏡下的疾病幾乎總是保留下來，腫瘤在幾個月內重新生長。大約90%或更多的原發基底膜患者經歷了腫瘤復發。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往對大多數現有的和研究中的治療方法產生耐藥性或很快產生耐藥性。即使在今天，GBM的治療仍然是一個巨大的挑戰，距離FDA批准這種疾病的新療法已經近十年了，而這些最近的批准在過去幾十年裏並沒有改善GBM患者的操作系統，一個重大的未得到滿足的醫療需求仍然存在。

對於複發性GBM，目前批准的治療方法很少，總的來説，只能提供邊際生存益處。此外，這些療法與顯著的副作用有關，這些副作用限制了劑量和延長使用時間。

雖然EBRT已被證明是安全的，對包括GBM在內的許多惡性腫瘤都有暫時的療效，但這種最大可能的放射劑量總是受到對惡性腫瘤周圍正常組織的毒性的限制，而且因為EBRT需要分割來管理毒性，並且EBRT通常在達到長期療效之前就達到了最大EBRT限值。由於這一侷限性，EBRT不能治癒或長期控制GBM，而且GBM總是在EBRT後的幾個月內復發。相比之下，當地給藥和靶向的放射性藥物精確地以貝塔粒子的形式傳遞輻射，如治療甲狀腺癌的碘-131，眾所周知是安全有效的，而且最大限度地減少了輻射。

暴露於正常細胞和組織，特別是最佳給藥劑量和最大限度地減少對正常組織的暴露。本地交付的Re(186Re)obisbemeda是為患者設計的，提供患者的耐受性和安全性。雖然不含Re(186Re)已經進行了與化療、免疫、EBRT或全身放射藥物產品的Bobisbemeda面對面試驗，患者的耐受性和安全性考慮因素已如預期那樣被報告。

我們正在進行的第1/2a期尊重-GBM試驗(ClinicalTrials.gov NCT01906385)的中期結果表明，我們的主要研究藥物Re(186Bobisbemeda在治療GBM和潛在的其他惡性腫瘤方面提供了初步的積極數據和實用價值。更具體地説，我們第一階段/2a方面-GBM試驗的初步數據表明，以高能β粒子或電子形式的輻射可以有效地對抗GBM。到目前為止，我們已經能夠向人類腫瘤組織傳遞高達740GY的吸收輻射，而沒有顯著或劑量限制的毒性，並且我們認為有能力在需要時提高輻射劑量。相比之下，目前治療複發性GBM的EBRT方案通常建議總的最大輻射劑量約為30-35格雷。

在2020年9月，FDA同時批准了Re(186Re)Obisbemeda用於治療GBM患者。2021年11月，FDA批准了Re(186Re)Obisbemeda用於治療LM。

鈹(Re)186Re)Obisbemeda正在進行一項多中心、順序隊列、開放標籤、體積和劑量遞增研究的臨牀研究，研究Re的安全性、耐受性和分佈(186Re)經標準手術、放療和/或化療後復發或進展的惡性膠質瘤患者使用CED導管給藥(NCT01906385)。這項研究使用標準的3x3斐波納契劑量遞增，然後計劃在最大耐受劑量(MTD)/最大可行劑量(MFD)或非劑量限制毒性(DLT)(如果未達到MTD)下進行第二階段擴大試驗，以確定療效。這項試驗通過第二階段提供資金，很大程度上是由NIH/NCI撥款資助的。這些研究還沒有達到DLT或MTD/MFD，這項研究已經進入第八個劑量給藥隊列。由於觀察到初步的療效信號，我們根據目前資助的NIH/NCI贈款，平行啟動了一項非DLT的第2階段劑量試驗。這一審判將在目前的非DLT Re(186Re)觀察輻射劑量，並將擴大探索更大體積的更高輻射劑量，以治療更大的腫瘤。此外，兩個或兩個以上的Re(186Re)如果有指示，將對obisbemeda管理進行評估，並與FDA一起審查，以及擴展的安全性、成像和有效性數據，以支持計劃中的未來註冊試驗。

2022年9月6日，我們宣佈了與FDA的C型臨牀會議的總結，會議的重點是尊重-GBM試驗。FDA同意我們的意見，即尊重-GBM臨牀試驗應繼續進行計劃中的第二階段。第二階段試驗的臨牀研究的重點領域將是(1)進一步的劑量探索，包括增加劑量和多次劑量，以及(2)收集更多的安全性和有效性數據，為未來註冊試驗的設計提供信息。因為沒有觀察到DLT的劑量，FDA和我們也同意繼續給8個隊列劑量。與FDA進一步達成一致，在計劃中的未來登記試驗中，應將總體存活率作為主要終點。我們同意FDA舉行未來的會議(S)，考慮使用外部數據來增加註冊試驗中對照藥物的使用。

2023年1月18日，我們宣佈了第一位患者已經在Aspect-GBM 2b期劑量擴展臨牀試驗中獲得劑量，該臨牀試驗評估了Rhenobisbemeda治療複發性GBM的療效。2b期試驗預計將招募多達31名中小型腫瘤患者，目標是在2024年底之前全面納入，並計劃增加更多的臨牀地點來支持試驗，並在2024年底之前讀出初步數據。

2023年6月，我們提交了關於我們的1/2期臨牀試驗的安全性和可行性結果的數據186RNL(Re-186納米脂質體)(186Re)Obisbemeda治療複發性膠質瘤：在核醫學和分子成像學會年會上進行的REPORT-GBM試驗。

2023年11月20日，我們宣佈了正在進行的Aspect-GBM第二階段試驗的積極數據，該試驗評估了我們的鉛放射治療藥物Re(186Re)於2023年11月15日至19日在加拿大温哥華舉行的第28屆神經腫瘤學會年會上，治療複發性膠質母細胞瘤的obisbemeda。

主要發現包括：

於二零二二年三月三十一日，我們與Medidata Solutions，Inc.訂立銷售訂單（“銷售訂單”）。（“Medidata”），據此Medidata建立了一個合成控制臂®平臺，便於使用歷史臨牀數據納入我們的II期臨牀試驗，186Re）obisbemeda在GBM中。銷售訂單的期限為六（6）個月。本銷售訂單項下的工作已完成。 作為此次合作的一部分，我們與Medidata共同向美國臨牀腫瘤學會（ASCO）提交了一份歷史臨牀試驗對照組方法學摘要（HCA），該摘要已被接受發表，進一步加強了合作，並允許應用程序推進GBM開發。我們計劃將HCA用於突破性治療認定和II期和/或關鍵或註冊III期試驗。

LM的ReSPECT-LM臨牀試驗

LM是一種罕見的癌症併發症，其中疾病擴散到大腦和脊髓周圍的膜（腦膜）。LM的發病率正在增長，大約5%或更多的晚期癌症患者發生，或每年在美國有110，000人。它是高度致命的，平均一年生存率僅為7%。所有實體癌，特別是乳腺癌、肺癌、胃腸道癌和黑色素瘤，都有可能擴散到軟腦膜。

ReSPECT-LM 1期臨牀試驗（ClinicalTrials.gov NCT 05034497）之前進行了臨牀前研究，其中對劑量的順鉑（186在LM動物模型中顯示高達1，075 Gy的Re）obisbemeda，未觀察到顯著毒性。此外，治療導致C6和MDA-231 LM模型中腫瘤負荷顯著降低。

在收到FDA對我們的研究性新藥申請和快速通道指定的接受後，186為了治療LM，我們啟動了試驗，並於2021年第四季度開始篩選ReSPECT-LM 1期臨牀試驗的患者。

ReSPECT-LM是一項多中心、序貫隊列、開放標籤、劑量遞增研究，旨在評估單劑量應用順鉑（186在標準手術、放療和/或化療治療後，通過鞘內輸注給予LM患者的腦室（Re）obisbemeda。研究的主要終點是不良事件和劑量限制性毒性的發生率和嚴重程度，以及確定最大耐受和推薦的2期劑量。預計到2024年底，第一階段試驗將全部入組，並計劃增加更多的臨牀研究中心來支持該試驗。

於2022年9月19日，我們與得克薩斯州癌症預防研究所（“CPRIT”）訂立癌症研究資助合約（“CPRIT合約”），自2022年8月31日起生效，據此，CPRIT將於三年期內向我們提供最多1，760萬美元的資助（“CPRIT資助”），以資助持續發展癌症研究所（“癌症研究所”）。186Re）obisbemeda通過ReSPECT LM臨牀試驗的2期治療LM患者。CPRIT資助受CPRIT資助條件的約束，包括但不限於匹配資金要求（CPRIT每獎勵兩美元，我們就提供一美元），商業化後的收入分享義務（186根據具體的美元門檻，直到CPRIT收到根據CPRIT贈款授予的收益的400%的總額，以及某些報告要求。

中期結果顯示，單次治療與順鉑（186Re）obisbemeda顯示出一致的降低的腦脊液（“CSF”）腫瘤細胞計數/ml，並且被所有LM患者非常好地耐受。錸（186Re）obisbemeda是一種門診給藥和治療，通過標準腦室內導管（Ommaya儲液器）輕鬆安全地給藥，迅速分佈在整個CSF中，並在軟腦膜中持久保留至少到第7天。所有患者均表現出良好的耐受性和持久的耐受性（186分佈於整個蛛網膜下腔。於2023年10月10日，我們宣佈已完成ReSPECT-LM I/IIa期劑量遞增試驗的隊列4。

一次劑量的Re(186在隊列1中，腦室和顱蛛網膜下腔的吸收劑量分別為18.7~29.0Gy.隊列2也完成了13.2 MCI劑量的5ml給藥，而且耐受性也很好。隊列3招募了三名患者，截至2023年4月初，他們給予的劑量為26.4MCI。

2023年8月10日，我們公佈了Re(186Re）obismeda在神經腫瘤學會ASCO CNS癌症會議上。

2023年11月，FDA批准Re(186Re)Obisbemeda用於使用LM治療乳腺癌患者。

2023年12月12日，我們宣佈與K2Bio合作，為腦脊液腫瘤和中樞神經系統癌症的分子生物標誌物實施新的分析。初步的臨牀標本處理和測試將於2024年第一季度開始，我們正在進行的Re(186Re)肌萎縮側索硬化症患者的膽汁淤積。

REPORT-PBC治療兒童腦癌的臨牀試驗

0-14歲兒童因腦部(和其他中樞神經系統)惡性腫瘤的年平均年齡調整死亡率為0.71/10萬，使其成為這一年齡段最常見的死亡和癌症死亡原因。《2021年世界衞生組織中樞神經系統腫瘤分類》將膠質瘤、神經膠質瘤和神經元腫瘤分為六個不同的家族：(1)成人型瀰漫性膠質瘤；(2)兒科瀰漫性低級別膠質瘤；(3)兒科瀰漫性高級別膠質瘤；(4)侷限性星形細胞膠質瘤；(5)神經膠質細胞和神經元腫瘤；(6)室管膜瘤。

2021年8月，我們在2021年美國神經外科醫生協會年度科學會議上宣佈了治療兒童腦癌的計劃。2021年7月，我們報告説，我們收到了FDA關於IND會議前簡報方案的反饋，其中FDA表示，我們不需要進行任何額外的臨牀前或毒理學研究。

自FDA最初反饋並收到重要的成人GBM數據和使用Re的經驗(186Re)和與FDA的後續溝通，我們計劃提交一份兒科腦瘤IND，以調查Re的使用(186Re)在2024年第一季度或第二季度對兩種兒童腦癌--高級別膠質瘤和室管膜瘤--進行的Bisbemeda研究。

兒童高級別膠質瘤幾乎可以在中樞神經系統內的任何地方發現；然而，它們最常見的發現在幕上。兒科幕上高級別膠質瘤的發病率最高，似乎發生在15至19歲的兒童中，中位數年齡約為9歲。總體而言，兒童高級別膠質瘤的三年無進展生存率(PFS)為11±3%，三年OS為22%±5%。在最近的試驗中，一年期PFS低至40%。室管膜瘤是生長緩慢的中樞神經系統腫瘤，累及腦室系統。診斷是基於核磁共振和活檢，存活率取決於腫瘤的分級和腫瘤的切除程度。與III級(間變性)病理相比，II級病理與OS顯著改善相關(5年OS=71±5%對57±10%；p=0.026)。與次全切除相比，大部切除與顯著改善OS有關(5年OS=75±5%對54±8%；p=0.002)。

總體而言，兒童HGG和室管膜瘤是極難治療的兒童腦腫瘤，往往具有侵襲性，在復發的情況下，預後極差。

Re-188納米脂質體可生物降解海藻酸鹽微球技術

2022年1月，我們宣佈獲得德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心(“UTHSA”)的生物可降解海藻酸鹽微球(“BAM”)專利和技術許可，以擴大我們的腫瘤靶向能力和精密放射治療流水線。我們打算將Re納米脂質體技術與BAM技術相結合，創造一種新的放射栓塞技術。最初，我們打算利用Re-188同位素，188RNL-BAM用於肝細胞癌、肝轉移癌、胰腺癌等多種實體器官癌的動脈內栓塞和局部大劑量靶向放射治療。

最近舉行的2021年介入放射學會年度科學會議上公佈了一項體外栓塞術實驗的臨牀前數據，在該實驗中，Technetium99m-BAM被動脈內輸送到牛腎灌注模型中。這項研究得出的結論是，放射性標記BAM所需的技術可以成功地將輻射輸送、栓塞並保留在目標器官中。188RNL-BAM是一種臨牀前研究藥物，我們打算進一步開發並進入臨牀試驗。具體地説，我們在2022年將188從UTHSA獲得RNL-BAM技術，並開始計劃開發該藥物產品並完成早期臨牀前研究，以支持未來FDA IND提交。我們最初計劃的臨牀目標是肝癌，它是全球第六大常見癌症和第三大最致命的癌症。這是一種罕見的疾病，美國每年的發病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

最新發展動態

Biocept許可協議

2023年9月7日，我們與Biocept，Inc.(“Biocept”)簽訂了一項非獨家許可和服務協議(“Biocept協議”)，根據該協議，Biocept授予我們使用Biocept專有細胞計數測試CNside TM的非獨家許可。作為許可證的交換，我們向Biocept發行了53,381股未登記的股票，其公允價值為75,000美元。Biocept協議還規定，如果Biocept將技術完全轉讓給我們，將支付300,000美元的技術轉讓和驗證費。此外，我們還獲得了價值1,000,000美元的全球獨家許可證的選擇權，可在2024年12月31日或之前行使，為包括我們的放射治療藥物在內的其他患者的治療處理和執行細胞計數測試。

2023年10月16日，Biocept根據美國破產法第11章第7章的規定提交了自願救濟請願書，使Biocept技術不太可能完全轉讓給我們。此外，Biocept協議受《破產法》的條款約束。

最近的融資

有關我們最近融資的信息，請參閲下面的“Liquidly and Capital Resources”部分。

經營成果

贈款收入

2022年9月19日，我們與CPRIT簽訂了於2022年8月31日生效的CPRIT合同，根據合同，CPRIT將在三年內向我們提供高達1,760萬美元的贈款(“CPRIT贈款”)，以資助繼續開發Re(186Re）obisbemeda通過ReSPECT LM臨牀試驗的2期治療LM患者。CPRIT資助受CPRIT資助條件的約束，包括但不限於匹配資金要求（CPRIT每獎勵兩美元，我們就提供一美元），商業化後的收入分享義務（186Re)在CPRIT收到CPRIT贈款下的總收益的400%之前，根據具體的美元門檻和某些報告要求，確定具體金額。在2022年和2023年期間，我們收到了CPRIT贈款項下可用資金中的710萬美元，其中，我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中分別確認了490萬美元和20萬美元的贈款收入。確認的金額代表CPRIT在我們為治療LM患者而開發的Re(186Re)Obisbemeda所產生的費用中所佔的份額。截至2023年12月31日，我們有190萬美元與CPRIT贈款相關的遞延收入。

我們預計在2024年和CPRIT贈款的剩餘期限到2025年8月期間，隨着我們繼續擴大LM臨牀試驗以增加臨牀站點和招募患者，贈款收入將增加。繼續獲得贈款的能力仍然取決於FDA對LM臨牀試驗的額外批准，是否有能力提供更多的藥物供應，以及繼續招募患者。此外，贈款收入數額將根據註冊人數、隊列之間的強制安全期以及與FDA的必要互動而不同.

研發費用

研發費用包括與我們的候選產品的設計、開發、測試和增強相關的成本、支付監管費用、實驗室用品、臨牀前研究和臨牀研究。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的研究和開發費用的組成部分(單位：千)：

截至2023年12月31日止年度的研發支出與2022年同期持平，因cGMP Re的開發減少340萬美元(186Re)obisbemeda，減少了190萬美元的專業和法律費用，但被向NanoTx Corp.支付的170萬美元的許可協議所抵消，我們從NanoTx Corp.獲得了Re的許可(Re)。186Bobisbemeda技術，因為第一名患者在GBM第二階段試驗中接受治療，並有義務支付收到的CPRIT贈款收益的15%的NanoTx(更多信息，請參閲所附財務報表的附註6)，2023年用於治療LM臨牀試驗的患者的300萬美元，以及工資支出增加60萬美元。

我們預計，與截至2023年12月31日的同期相比，2024年的研發支出總額將大幅增長，這是因為尊重--LM臨牀試驗(CPRIT贈款資金可用)，許可證支付的增加，被cGMP開發的研究和開發支出減少所抵消。

一般和行政費用

一般和行政費用包括行政人員費用、法律和其他專業費用以及一般公司費用。下表彙總了2023年12月31日和2022年12月31日終了年度的一般和行政費用(單位：千)：

在截至2023年12月31日的一年中，與2022年同期相比，一般和行政費用減少了約170萬美元。減少的主要原因是，與2022年第四季度解決的訴訟有關的2022年支出相比，法律和專業費用淨減少190萬美元，但人事和相關費用增加10萬美元，差旅、保險和其他費用增加10萬美元。

我們預計，與截至2023年12月31日的同期相比，2024年期間的一般和行政支出大體保持不變。

基於股份的薪酬費用

基於股票的薪酬支出包括與向員工、董事和非員工發放的期權和限制性股票獎勵有關的費用。我們根據授予員工的任何獎勵的授予日期公允價值來衡量基於股份的薪酬支出。此類費用在必要的服務期內確認。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度基於股份的薪酬支出的組成部分(以千為單位)：

我們的股票薪酬支出受到基於股票的期權授予、此類授予的歸屬時間表以及基於股票的獎勵的授予日期公允價值的影響，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度保持一致。

其他收入(費用)

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的利息收入、利息支出和其他收支(單位：千)：

與2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度利息支出減少，主要是由於公司繼續償還其定期貸款而減少了債務本金。

我們預計2024年的利息支出將比2023年減少，因為定期貸款將於2024年6月1日到期。

流動性與資本資源

該公司通過發行證券和接受研究撥款籌集資金，為其研究和開發活動提供資金。截至2023年12月31日，該公司擁有約860萬美元的現金和現金等價物。

短期和長期流動性

以下是我們在2023年12月31日和2022年12月31日的主要流動性措施摘要(單位：千)：

截至2023年12月31日的年度，我們發生了1330萬美元的淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.805億美元。此外，我們使用淨現金1290萬美元為截至2023年12月31日的年度的運營活動提供資金。這些因素使人對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生很大懷疑。

到目前為止，我們的運營虧損主要來自發行我們的普通股和優先股的投資資本的外部來源，我們與牛津大學定期貸款的收益和贈款資金。我們一直有，並將繼續有從外部來源籌集額外資金的持續需求，以資助我們未來的臨牀開發計劃和其他操作。不能保證我們將來能夠繼續籌集更多的資本。我們無法籌集更多現金將對我們的業務產生實質性和不利的影響，並將導致我們拖欠定期貸款。

2022年9月19日，我們簽訂了CPRIT合同，根據合同條款，CPRIT將向我們提供1,760萬美元的CPRIT贈款，為繼續開發Re(186Re)Obisbemeda用於治療LM患者。在2022年和2023年期間，我們收到了CPRIT贈款項下可用資金中的710萬美元，其中，我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中分別確認了490萬美元和20萬美元的贈款收入。確認的金額代表CPRIT在我們為治療LM患者而開發的Re(186Re)Obisbemeda所產生的費用中所佔的份額。截至2023年12月31日，我們有190萬美元與CPRIT贈款相關的遞延收入。

於2022年9月9日，吾等與Canaccel Genuity LLC(“Canaccel”)訂立股權分銷協議(“2022年9月分銷協議”)，根據該協議，吾等可不時以“市價”發行及出售普通股，總髮行價最高可達5,000,000美元，視乎市場需求而定，Canaccel作為銷售代理。在2022年9月9日至2023年12月31日期間，我們根據2022年9月分銷協議發行了68,758股股票，淨收益約為60萬美元。從2023年1月1日至2023年12月31日，我們根據2022年9月的分銷協議發行了1,819,993股股票，淨收益約為430萬美元。根據2022年9月的分銷協議，我們已經達到了出售我們股票的能力。

2022年8月2日，我們簽訂了購買協議(“2022年購買協議”)和註冊權協議，根據該協議，林肯公園承諾購買最多5000萬美元的普通股。根據2022年購買協議的條款和條件，我們有權利但沒有義務向林肯公園出售，林肯公園有義務購買不超過5000萬美元的普通股，前提是根據2022年購買協議，我們不能出售超過5750萬股。我們出售普通股受到某些限制，在滿足某些條件的情況下，我們可以自行決定在2022年8月17日開始的36個月期間內不時發生普通股銷售。根據2022年購買協議，實際向林肯公園出售普通股取決於公司將不時確定的各種因素，其中包括市場狀況、普通股的交易價格以及公司對公司及其運營的適當資金來源的決定。作為林肯公園不可撤銷的承諾，即根據購買協議的條款並在滿足購買協議規定的條件下購買我們的普通股，我們支付了10萬美元現金作為初始承諾費，並向林肯公園發行了32,846股作為初始承諾股，以換取林肯公園承諾在購買協議下按照我們的指示購買我們的普通股。

於2022年8月17日，一份註冊聲明(“第一註冊聲明”)被宣佈生效，涵蓋回售至多633,333股我們的普通股，其中包括(I)32,846股初步承諾股份，以及(Ii)至多600,486股我們根據2022年購買協議為向林肯公園發行和出售而保留的股份。如果我們根據2022年的收購出售超過2500萬美元的普通股，將支付相當於5000萬美元剩餘部分2.5%的額外承諾費

協議。額外承諾費可以現金、普通股或兩者的組合支付。根據第一份註冊聲明，我們出售了大約527,166股。

2023年8月18日，第二份註冊聲明(“第二註冊聲明”)宣佈生效，涵蓋根據2022年購買協議不時向林肯公園發行和出售的額外1,500,000股我們保留的普通股。根據第二份註冊聲明，我們出售了15萬股。在不登記額外股份的情況下，我們不能出售比根據2022年購買協議第二登記聲明登記的股份更多的股份。

在2022年8月17日至2022年12月31日期間，我們根據2022年購買協議發行了266,666股股票，淨收益約為320萬美元。我們根據2022年購買協議發行了410,500股，從2023年1月1日至2023年12月31日的淨收益約為100萬美元。

於2022年1月14日，吾等與Canaccel訂立股權分銷協議(“2022年1月分銷協議”)，根據該協議，吾等可不時以“市價”發行及出售普通股股份，總髮行價最高可達5,000,000美元，視乎市場需求而定，Canaccel作為銷售代理。在截至2023年12月31日的年度內，我們根據2022年1月的分銷協議發行了460,151股股票，淨收益約為480萬美元。2022年1月的分銷協議在所有可用登記股份全部使用後終止。

基於截至2023年12月31日我們的股東赤字130萬美元，我們不符合納斯達克上市規則第5550(B)(1)條規定的在納斯達克資本市場繼續上市的最低股東權益要求。我們預計在提交此10-K表格後，會收到納斯達克員工的書面通知。

我們繼續通過戰略交易和其他融資選擇尋求更多資金。如果沒有額外的資本，目前的營運資金和銷售產生的現金將不能在目前的水平上為研究、銷售和營銷努力以及產品開發活動提供足夠的資金。如果沒有籌集到足夠的資本，我們將至少需要大幅減少或削減我們的研發和其他業務，這將對我們實現公司增長目標的能力產生負面影響。

如果我們無法從外部來源籌集更多資金，這將對我們的運營產生實質性的不利影響。

所附財務報表的編制假設我們將繼續作為持續經營企業運營，該財務報表考慮在正常業務過程中變現資產和清償負債，不包括任何調整，以反映未來可能對資產的可回收性和分類的影響，或可能因與我們作為持續經營企業的能力相關的不確定性而導致的負債金額和分類。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，經營、投資和融資活動提供的現金(用於)摘要如下(以千為單位)：

材料現金負債

根據CPRIT的合同，我們將獲得約三分之二的Re(Re)開發成本的配套資金。186Re)Obisbemeda，用於治療LM患者，取決於各種資助條件。CPRIT合同的有效期為三年，除非根據合同條款另有終止。如果CPRIT合同提前終止，CPRIT可能要求我們償還已支付的CPRIT贈款收益的部分或全部(利息每年不超過5%)。

根據我們與牛津大學的定期貸款，我們有持續的本金和利息支付義務，並被要求在到期時支付最後一筆款項，到2024年6月1日，總共需要大約400萬美元(有關更多信息，請參閲所附財務報表的附註5)。此外，我們有義務為我們的辦公室和實驗室空間支付運營租賃費，根據我們的某些其他合同協議，我們可能需要支付費用。

除上述外，我們沒有購買承諾或長期合同義務 ，截至2023年12月31日的租賃義務除外。有關租賃義務的進一步詳情，請參閲我們的合併財務報表附註6。此外，我們沒有表外安排(定義見美國證券交易委員會的規則和規定)，這些安排對我們的財務狀況、財務狀況、收入或支出、經營業績、流動性、資本支出或對投資者至關重要的資本資源具有或可能產生當前或未來影響。

經營活動

截至2023年12月31日的一年中，用於經營活動的淨現金為1290萬美元，而2022年同期為1300萬美元。總體而言，與2022年同期相比，在截至2023年12月31日的一年中，我們的運營現金使用量略微減少了10萬美元，這主要是由於淨虧損減少了690萬美元，被非現金費用淨變化10萬美元以及運營資產和負債淨變化670萬美元所抵消。

投資活動

截至2023年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額與購買20萬美元的固定資產有關。截至2022年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額主要涉及用於購買固定資產和無形資產的50萬美元的現金支付，以及用於正在進行的研究和開發的30萬美元的現金支付。

融資活動

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額主要與根據2022年9月與加拿大的分銷協議和與林肯公園的2022年購買協議出售普通股所獲得的520萬美元的淨收益有關，但被我們定期貸款項下的160萬美元的本金償還以及購買我們的普通股的10萬美元所抵消。

截至2022年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額主要與普通股銷售有關，即通過與林肯公園公司的購買協議和與Canaccel公司的經銷協議減去發售成本後的1510萬美元，被牛津定期貸款160萬美元的本金償還所抵消。

關鍵會計估計

按照美國公認的會計原則編制財務報表，要求我們做出影響資產、負債、收入和費用報告金額的估計和假設，並影響我們對或有資產和負債的確認和披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與我們的贈款和獎勵的減值評估有關的估計和判斷，無限期居住的無形資產，以及基於股份的補償。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

以下清單並不是我們所有會計政策的綜合清單。我們的重要會計政策在我們的財務報表附註2中描述，該附註2包含在本表格10-K的其他部分。在許多情況下，特定交易的會計處理由美國公認會計原則決定，不需要我們在應用時做出判斷。也有一些領域，我們在選擇可用的替代方案時的判斷不會產生實質性的不同結果。我們已確定以下是我們的關鍵會計政策。

獎助金及獎項

在應用會計準則編纂(“ASC”)主題606“與客户的合同收入”(“ASC 606”)的規定時，我們已確定政府撥款不在ASC 606的範圍內，因為資金實體不符合ASC 606所定義的“客户”的定義，因為我們不認為存在商品或服務控制權的轉移。關於贈款，我們根據ASC主題808，合作安排(“ASC 808”)評估它是否有合作。對於ASC 808範圍以外的贈款，我們採用國際會計準則第20號(“國際會計準則20”)，以此類推，政府補助金的會計和政府援助的披露，當我們產生與贈款相關的費用時，收入將確認為我們根據合同條款有權獲得的金額。

我們還考慮了ASC主題730“研究和開發”中的指導意見，該指導意見要求在贈款開始時評估協議是否為負債。如果無論相關研究和開發活動的結果如何，我們都有義務償還收到的資金，那麼我們就必須估計和確認這一負債。或者，如果我們不需要償還資金，那麼收到的付款在發生費用時被記錄為收入或抵銷費用。延期贈款

負債指截至資產負債表日尚未發生允許支出的已收到或應收贈款資金。

商譽減值

我們在報告單位層面進行商譽減值分析。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們公司只有一個報告單位。我們通過對報告單位的公允價值進行定性評估以確定是否存在潛在減值，或將報告單位的估計公允價值與其賬面價值進行比較來進行年度減值分析。如果進行了量化評估，則評估包括管理層根據內部未來預測和/或通過查看可比公司的市場價值使用市場方法對現金流預測的估計。我們的市值也被視為這一分析的一部分。

根據我們的會計政策，我們使用定性方法完成了截至2023年12月31日的年度商譽減值評估，並確定不存在減值。
 

基於股份的薪酬

與授出購股權有關的補償開支於授出日期根據獎勵的估計公平值計量，並於所需服務期內按加速歸屬法確認。我們採用柏力克-舒爾斯估值模式釐定各購股權於授出日期的估計公平值，該模式使用有關多項複雜及主觀變量的假設。無風險利率乃根據與授出購股權時有效的預期年期一致的期間內的美國國債收益率計算。預期波動率基於對我們普通股歷史波動率的分析。預期期限是指我們預期股票期權尚未行使的期限。預期期限假設是使用SEC員工會計公告110中規定的簡化方法估計的，該方法是期權歸屬日和到期日之間的中點。我們從未宣佈或支付普通股股息，在可預見的未來也沒有這樣做的計劃。這些假設的變化可能導致我們確認的與股票期權相關的股票補償費用金額的變化。

第7A項。定量和合格IVE關於市場風險的披露

不適用。

項目8.財務狀況TS和補充數據

第一部分財務信息

項目1.融資ALI報表

《獨立報》登特註冊會計師事務所

股東和董事會

Plus Treateutics公司

德克薩斯州奧斯汀

對財務報表的幾點看法

我們審計了Plus Treateutics，Inc.(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的資產負債表、截至該年度的相關經營報表、股東權益(虧損)和現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司於2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至該日止各年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

持續經營的不確定性

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註1所述，該公司因經營業務而遭受經常性虧損和負現金流，令人對其作為持續經營企業的能力產生極大懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指當期對財務報表進行審計而產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

與贈款收入記錄相關的研究與開發成本的確定

如財務報表附註9所述，於2022年9月，本公司與德克薩斯州癌症預防研究所(“CPRIT”)簽訂了一份合同，根據該合同，CPRIT將在三年內向本公司提供至多1,760萬美元的贈款(“CPRIT贈款”)。CPRIT補助金受制於CPRIT慣常的資助條件，包括但不限於，為繼續開發Re(186Re)用於治療軟腦膜轉移瘤(“LM”)的患者。在截至2023年12月31日的一年中，該公司從CPRIT贈款中確認了490萬美元的贈款收入。

我們將與CPRIT贈款相關的研究和開發費用的確定確定為一項關鍵的審計事項，因為適當確定此類費用是否滿足供資條件需要主觀性。審計這一要素涉及特別具有挑戰性和主觀性的審計師判斷，這是因為審計師所做的工作的性質和程度

解決這件事。

我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序包括：

/s/ BDO USA，P.C.

自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

德克薩斯州奧斯汀

2024年3月5日

Plus Treateutics公司

B配額單

(以千為單位，股票和麪值數據除外)

見這些財務報表附註

Plus Treateutics公司

OPE的聲明口糧

(以千為單位，不包括每股和每股數據)