目錄表

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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委員會文件編號：000-29889

Rigel製藥公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(650) 624-1100

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)節登記的證券：

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根據該法第12(G)節登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。☐ 不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示是。☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是的。☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是的。☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法規則第12b-2條所定義)。☐不是的。☒

根據登記人的普通股在2023年6月30日，也就是登記人最近完成的第二財季的最後一個工作日在納斯達克全球精選上報告的收盤價，登記人的非關聯公司持有的普通股的大約總市值為$222.7百萬美元。每位高管、董事和關聯公司持有的註冊人已發行普通股的股票已被排除在外。就本計算而言，對附屬公司地位的確定不一定是對其他目的的決定性確定。

截至2024年2月28日，有175,377,812註冊人已發行普通股的股份。

以引用方式併入的文件

本10-K年度報告第III部分第10、11、12、13和14項引用了註冊人2024年股東年會的最終委託書中的信息，該最終委託書將於本10-K年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天內按照第14A條提交給美國證券交易委員會(SEC)。.

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前瞻性陳述

本年度報告格式為Form 10-K，包含表示對未來業績的預期的陳述，以及其他前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，涉及風險和不確定因素，包括經修訂的1933年《證券法》(證券法)第227A節、經修訂的1934年《證券交易法》(《交易法》)第21E節和1995年《私人證券訴訟改革法》。我們通常使用諸如“可能”、“將”、“將”、“應該”、“可能”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“相信”、“估計”、“預測”、“打算”或這些術語的否定或類似表述來識別這些前瞻性陳述。這些陳述在本年度報告中以Form 10-K和是關於我們目前的期望、信念或意圖的聲明，主要是關於我們的運營和相關行業發展的聲明。這些聲明的例子包括但不限於：我們的商業和科學戰略；與我們的產品在美國(US)和美國以外的商業化和營銷相關的風險和不確定性；美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)、藥品和保健產品監管機構(MHRA)或其他監管機構可能對我們的產品做出不利決定的風險；我們和我們的合作伙伴的產品開發計劃的進展，包括臨牀測試，以及結果的時間安排；我們的公司合作和從我們的合作中可能收到的收入以及這些潛在付款的時間；我們對監管提交和批准的期望；我們的藥物發現技術；我們的研發費用；對我們知識產權的保護和我們大力執行我們知識產權的意圖；我們的現金和資本資源的充足和額外資本的需求；我們成功識別和收購或許可產品或公司的能力；我們的運營和法律風險；我們的網絡安全風險管理流程的有效性；以及我們對包括GAVRETO權利的某些資產的收購^®(Pralsetinib)在美國。您不應過度依賴這些前瞻性陳述。由於許多原因，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，包括本年度報告表格10-K的“第I部分，第1a項，風險因素”。除適用法律要求外，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映該陳述發表之日之後的事件或情況，或反映意外事件的發生。新的因素不時會出現，我們無法預測會出現哪些因素。此外，我們無法評估每個因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。.

風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度風險。以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的重要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。對本風險因素摘要中的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可以在下面的標題“第1部分第1A項風險因素”下找到，在就我們的普通股做出投資決定之前，應該仔細考慮這些風險，以及本10-K表格中的其他信息和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。

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第一部分

第2項：業務

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概述

我們是一家生物技術公司，致力於開發和提供新的療法，顯着改善血液系統疾病和癌症患者的生活。我們專注於解決對疾病機制至關重要的信號通路的產品。

FDA批准的第一個產品是TAVALISSE（fostamatinib disodium hexahydrate）片劑，這是唯一批准的口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑，用於治療對既往治療反應不足的慢性免疫性血小板減少症（ITP）成人患者。該產品還在歐洲和英國（UK）（作為TAVLESSE）以及加拿大、以色列和日本（作為TAVALISSE）上市，用於治療成人患者的慢性ITP。

我們的第二個FDA批准的產品是REZLIDHIA 用於治療FDA批准的試驗檢測到的易感異檸檬酸脱氫酶-1(IDH1)突變的復發或難治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的成人患者。我們於2022年12月開始將REZLIDHIA商業化。W電子入網許可洛他西尼來自Forma治療公司，現在是諾和諾德(Forma)，擁有其開發、製造和商業化的全球獨家權利。

我們繼續推進我們的白介素受體相關激酶1和4(IRAK1/4)抑制劑計劃的開發，這是一項開放標籤的1b期試驗，以確定該藥在低風險患者中的耐受性和初步療效。骨髓增生異常綜合徵(MDS)對先前的治療有頑固性或抵抗力的患者。

2024年2月，我們與Blueprint簽訂了一項資產購買協議，以購買某些資產，其中包括在美國研究、開發、製造和商業化GAVRETO(Pralsetinib)的權利。GAVRETO(Pralsetinib)是一種每日一次的小分子口服野生型重排激酶抑制劑，在RET和致癌RET融合中重排。GAVRETO被FDA批准用於治療轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)，這是FDA批准的測試結果。根據總有效率和持續有效率的加速批准，GAVRETO還被批准用於治療12歲及以上患有晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌的成人和兒童患者，這些患者需要系統治療，並且是放射性碘難治性患者(如果放射性碘合適)。

我們與德克薩斯大學MD Anderson癌症中心(MD Anderson)有戰略開發合作，以擴大我們對REZLIDHIA(Olutasidenib)在AML和其他血液病癌症中的評估，並與神經腫瘤學臨牀試驗合作網絡(CONNECT)進行第二階段臨牀試驗，以評估REZLIDHIA(Olutasidenib)與替莫唑胺聯合用於新診斷的攜帶IDH1突變的高級別膠質瘤(HGG)患者的維持治療。

我們與我們的合作伙伴禮來公司(Eli Lilly And Company)在臨牀開發中有一個受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(RIPK1)抑制劑計劃。我們還與合作伙伴BerGenBio ASA(BerGenBio)和Daiichi Sankyo(Daiichi)合作開發臨牀候選產品。

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商業動態

ITP中的TAVALISSE

2023年，我們確認TAVALISSE淨產品銷售額為9370萬美元，與2022年的7580萬美元相比增長了24%。我們產品淨銷售額的增長主要是由於接受治療的患者數量增加導致銷售量增加，以及每瓶TAVALISSE價格上漲，但主要是由於政府回扣增加導致收入儲備增加，部分抵消了這一增長。通常，我們第一季度的淨銷售額會受到第一季度報銷問題的影響，例如重新設置自付和聯邦醫療保險甜甜圈漏洞。

雷茲利迪亞在帶有mIDH1的R/R AML中

2023年，我們確認REZLIDHIA淨產品銷售額為1060萬美元，而2022年為90萬美元。增加的主要原因是隨着我們在FDA批准後於2022年12月開始將REZLIDHIA商業化，銷售數量增加。我們的商業努力側重於在關鍵機構以及管理患有mIDH1的R/R AML患者的目標醫療專業人員(HCP)中提高對REZLIDHIA的認識。

W電子入網許可洛他西尼來自Forma，擁有開發、製造和商業化用於任何用途，包括治療急性髓細胞白血病和其他惡性腫瘤的盧他西尼的全球獨家權利。根據許可證和過渡服務協議的條款，我們支付了200萬美元的預付款，在實現指定的開發和監管里程碑時，可能會支付高達6750萬美元的額外付款，在實現某些商業里程碑時，可能會支付高達1.655億美元的額外付款。此外，根據許可和過渡服務協議的條款和條件，Forma將有權對許可產品的淨銷售額按從十幾歲到三十五歲之間的百分比以及我們的再許可收入的某些部分進行分級特許權使用費支付，但須遵守某些標準的減少和補償。2022年，達到了某些里程碑，使Forma得以獲得1750萬美元的里程碑付款。2023年沒有達到新的里程碑。

如需進一步討論，包括有關REZLIDIA(Olutasidenib)的其他最新進展，請請參閲本年度報告10-K表格第1項中的“REZLIDHIA(Voltasidenib)用於AML、其他血液病和腦膠質瘤”和“商業產品-REZLIDHIA用於R/R AML和mIDH1”一節的S。.

GAVRETO(普羅塞替尼)治療轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌和晚期甲狀腺癌

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2024年2月22日，我們與Blueprint簽訂了一項資產購買協議，以購買某些資產，其中包括在美國研究、開發、製造和商業化GAVRETO(Pralsetinib)的權利。根據協議條款，我們同意向Blueprint支付1,500萬美元的收購價，其中1,000萬美元在我們首次商業銷售GAVRETO(Pralsetinib)時支付，另外500萬美元在協議結束日期一週年時支付，但受某些條件的限制。BluePrint還有資格獲得高達9750萬美元的未來商業里程碑付款和高達500萬美元的未來監管里程碑付款，此外還有10%至30%的分級特許權使用費。

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在訂立資產購買協議的同時，吾等亦訂立若干支持協議，包括慣常的過渡協議，根據該協議，在過渡期內，Blueprint將把GAVRETO(Pralsetinib)的監管及分銷責任移交予吾等。我們還同意從Blueprint購買某些藥品庫存。

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我們相信GAVRETO將與我們目前的產品組合高度協同，我們預計將利用我們現有的商業基礎設施，確保現有的和新開的GAVRETO患者繼續獲得這一重要的治療選擇。我們打算分銷和銷售GAVRETO，用於RET融合陽性非小細胞肺癌和晚期甲狀腺癌的批准適應症，我們預計將完成該資產的過渡，並在2024年第三季度開始確認產品銷售。

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GAVRETO(Pralsetinib)是一種每日一次的口服小分子野生型RET和致癌RET融合的激酶抑制劑。目前，GAVRETO(Pralsetinib)是市場上僅有的兩種批准用於患者的RET抑制劑之一。GAVRETO被FDA批准用於治療FDA批准的測試檢測到的轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌成人患者。GAVRETO還被批准用於治療12歲及12歲以上患有晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌的成人和兒童患者，這些患者需要系統治療，並且是放射性碘難治性患者(如果放射性碘合適)。FDA根據總體應答率和反應持續時間加速批准了這一適應症。這一適應症的持續批准可能取決於驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。與FDA關於確認性要求的討論正在進行中。

根據Blueprint和羅氏之間的合作協議，自2020年9月以來，GAVRETO一直由Blueprint和羅氏集團(Roche)的成員Genentech共同向美國的患者銷售，該協議於2024年2月終止。

涵蓋普羅塞替尼的專利組合包含針對普羅塞替尼物質組合物的專利和專利申請，包括固體形式、配方以及使用和製造方法。Pralsitenib作為物質組合物在美國發布的專利中涵蓋，該專利的到期日為2036年11月，並可延期。 已經頒發或預計將頒發的涵蓋普拉塞替尼的專利將在2036年至2041年之間有法定到期日。專利期限調整、專利期限延長和補充保護證書可能會導致更晚的到期日。FDA授予GAVRETO(Pralsetinib)新的化學實體獨家經營權至2025年9月，批准GAVRETO(Pralsetinib)治療經FDA批准的測試檢測為轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌的成人患者的孤兒藥物獨佔權至2027年9月。FDA還批准GAVRETO(Pralsetinib)在2027年12月之前獲得兩種孤兒藥物的獨家經營權，這些藥物用於治療12歲及以上患有晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌的成人和兒童患者，這些患者需要系統治療，並且是放射性碘難治的(如果放射性碘合適)，以及用於治療12歲及以上患有晚期或轉移性RET突變的髓樣甲狀腺癌的成人和兒童患者，他們需要系統治療。

RET參與某些器官系統的生理髮育。RET是一種受體酪氨酸激酶，可激活參與細胞增殖和存活的多種下游途徑。RET可以通過突變或當編碼激酶結構域的RET基因的一部分與另一個基因的一部分連接時被激活，從而產生編碼異常激活的RET融合蛋白的融合基因。RET改變，如融合或突變，驅動多種腫瘤類型的生長。據估計，到2024年，美國將有超過230，000名成年患者被診斷患有肺癌。NSCLC是美國最常見的肺癌類型，佔所有肺癌診斷的80-85%。RET激活融合是NSCLC的關鍵疾病驅動因素。大約1-2%的NSCLC患者涉及RET融合。

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GAVRETO（pralsetinib）面臨來自禮來selpercatinib的RET融合陽性NSCLC和晚期甲狀腺癌的競爭。此外，用於治療RET融合陽性NSCLC的其他市售療法包括卡博他尼和含鉑化療方案，含或不含派姆單抗、阿特珠單抗、納武單抗/伊匹單抗、cemiplimab或tremelimumab-durvalumab。Pralsetinib還可能面臨來自其他候選藥物的競爭，這些候選藥物正在開發用於RET改變的癌症，以及正在臨牀試驗中評估的具有RET活性的多激酶抑制劑。

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R289，一種口服IRAK1/4抑制劑，用於血液學-腫瘤、自身免疫和炎症性疾病

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我們繼續推進我們的IRAK1/4抑制劑計劃的開發，在2021年對R835的新親藥物配方R289進行了單次上升和多次上升劑量研究，得出了陽性的安全性結果。2022年1月，我們獲得了FDA關於我們的臨牀試驗設計的許可，以探索R289在低風險方面的作用MDS。這項開放標籤的1b期試驗將確定R289對先前治療無效或耐藥的低風險MDS患者的耐受性和初步療效。2022年12月，我們宣佈在我們的1b期試驗中，我們給第一位患者注射了R289.這個R289的1b階段試驗預計將招募大約34名患者(最多24名低風險MDS參與者在劑量遞增階段接受研究治療，最多10名低風險MDS參與者在劑量擴大階段接受研究治療)。試驗的主要目的是

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安全性，次級和探索性目標是評估R289的初步療效並表徵其藥代動力學和藥效學特徵。安全來自1b期試驗的療效數據，以及來自已完成的首例健康志願者人體試驗的安全性和藥代動力學/藥效學數據，旨在用於確定針對低風險MDS的R289未來臨牀開發的推薦第二階段劑量。到目前為止，試驗第二個隊列的目標登記已經完成，我們目前正在招募第三個隊列的患者。初步結果預計將於2024年底公佈。

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急性髓系白血病、其他血液病和腦膠質瘤中的瑞利地亞(Oltasidenib)

2023年12月，我們與德克薩斯大學MD安德森癌症中心(MD Anderson)達成了一項戰略合作協議，MD Anderson是一家綜合性癌症研究、治療和預防中心。這項合作將擴大我們對REZLIDHIA(Olutasidenib)在AML和其他血液病癌症中的評估。根據戰略合作協議，我們將與MD Anderson共同領導臨牀開發工作，以評估olutasidenib與其他藥物聯合治療患有AML、高風險MDS和晚期骨髓增生性腫瘤的新診斷和R/R患者的潛力。這項合作還將支持對IDH1突變克隆性紅細胞減少症患者進行單一治療的評估，以及對造血幹細胞移植後患者的維持治療。根據戰略合作協議，我們將向MD Anderson提供研究材料和1,500萬美元的按時間計算的里程碑付款，作為在五年合作期限內為研究提供的服務的補償，除非按照協議的規定提前終止。2023年12月，我們向MD Anderson提供了200萬美元的資金。

2024年1月，我們宣佈與國際兒科癌症中心協作網絡-神經腫瘤臨牀試驗合作網絡(CONNECT)合作，進行一項第二階段臨牀試驗，以評估REZLIDHIA(Olutasidenib)聯合替莫唑胺對新診斷的攜帶IDH1突變的高級別膠質瘤(HGG)患者的維持治療作用。根據這項合作，CONNECT公司將在CONNECT公司的TARGET-D項目中加入洛他西尼，這是一項針對HGG的分子導向的2期傘式臨牀試驗。我們贊助的ARM將研究放射治療後聯合替莫唑胺和單一盧他西尼治療IDH1突變陽性HGG的兒童和年輕成人患者(小於39歲)的維持治療，包括瀰漫性固有橋腦膠質瘤，這是一種治療選擇有限的侵襲性腦瘤。根據這項合作，我們將在為期四年的合作中提供高達300萬美元的資金和研究材料。

與禮來公司建立全球戰略合作伙伴關係

禮來公司正在繼續開發R552，一種研究中的、有效的和選擇性的RIPK1抑制劑。禮來公司已經啟動了2a期試驗，研究R552在患有中度到重度活動期類風濕性關節炎的成年患者中的作用。該試驗計劃在全球範圍內招募100名患者。RIPK1參與了廣泛的關鍵炎症細胞過程，並在腫瘤壞死因子信號轉導中發揮關鍵作用，特別是在誘導炎症性壞死性下垂的過程中。該計劃還包括跨越血腦屏障(中樞神經系統(CNS)滲透劑)的RIPK1化合物，以治療阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症等神經退行性疾病。

根據禮來公司的協議，我們負責美國、歐洲和日本R552開發成本的20%，最高不超過指定的上限。禮來公司負責為R552和其他非中樞神經系統疾病候選開發項目的所有剩餘開發活動提供資金。根據禮來協議，我們有權在兩個不同的指定時間選擇不共同資助在美國、歐洲和日本的R552開發活動，從而從銷售中獲得較少的版税。在我們提供下面討論的第一個選擇退出通知之前，我們被要求為我們在美國、歐洲和日本的R552開發活動提供資金，直到2024年4月1日，我們的最高資金承諾為6,500萬美元。2023年9月28日，我們簽署了禮來協議的修正案，其中規定，如果我們行使我們的第一個選擇退出權利，我們有權選擇加入R552開發的共同資金，只要我們在某些事件發生後30天內按照禮來協議的規定向禮來公司發出通知。如果我們決定行使我們的選擇加入權利，我們將被要求繼續分擔全球發展成本，如果我們稍後(不遲於2025年4月1日)行使我們的第二個選擇退出權利，我們在全球發展成本中的份額將按照禮來協議的規定在2025年12月31日之前達到指定的上限。2023年9月29日，我們提供了

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給禮來公司的第一份選擇退出通知。根據修訂後的禮來協議的規定，我們將繼續為我們在R552開發活動中的份額提供資金，直至2024年4月1日，最高可達2260萬美元。到2023年12月31日，禮來公司向我們收取了1860萬美元的資金開發成本。

福斯塔替尼在新冠肺炎住院患者中的應用

我們此前在2022年11月宣佈了Focus期3期臨牀試驗的主要結果，該試驗旨在評估福斯塔替尼在住院的新冠肺炎患者中的安全性和有效性，這些患者沒有呼吸衰竭，具有某些高危預後因素，在截至第29天的吸氧天數的主要療效終點方面不符合統計學意義。經過進一步分析，我們發現生物統計合同研究組織(CRO)在應用統計分層因子時存在錯誤。生物統計學CRO將隨機前14天收到感興趣的先前新冠肺炎治療(無論隨機後是否繼續)誤解為那些在隨機日期前14天服用並在隨機日期前結束的藥物。在糾正了這一統計錯誤後，研究的主要終點達到了；接受福斯塔替尼治療的患者的平均吸氧天數比接受安慰劑治療的患者低(4.8d比7.6d，p=0.0136)。此外，在糾正錯誤後，與安慰劑相比，福斯塔替尼在降低死亡率和發病率的所有次級終點中顯示出顯著或趨向顯著的趨勢。研究結果於2023年10月11日至15日在馬薩諸塞州波士頓舉行的2023年國際數據週刊上公佈。在我們對住院新冠肺炎患者進行福斯塔替尼的持續分析期間，我們向FDA和我們的合作伙伴美國國防部(DOD)提供了最新的分析結果。vt.給出聯邦新冠肺炎突發公共衞生事件於2023年5月結束，根據FDA、國防部和其他顧問關於該計劃的監管要求、成本、時間表和成功潛力的反饋，我們決定不提交緊急使用授權(EUA)或sNDA。

新冠肺炎治療發明和疫苗加速試驗2/3期試驗(ACTV-4宿主組織試驗)由美國國立衞生研究院/國家心肺血液研究所進行並贊助，是一項針對住院患者對新冠肺炎的宿主反應的隨機安慰劑對照試驗。Activ-4宿主組織試驗評估了福斯塔替尼在大約600名新冠肺炎住院患者中的目標人羣，300名福斯塔替尼與300名安慰劑。2023年第一季度，數據和安全監測委員會(數據安全監測委員會)完成了對試驗的中期分析，並建議繼續試驗。2023年9月，DSMB建議ACTV-4宿主組織試驗平臺的福斯塔替尼研究分支停止登記。基於dsmb對條件功率分析的審查，dsmb確定，在住院和新冠肺炎氧療的患者中，福斯塔替尼提供與主要結果(無氧天數)或其他次要結果相關的益處的可能性極低。沒有發現任何安全問題。NIH/NHLBI同意DSMBS的建議，並已要求試驗調查人員停止登記，完成對已登記的參與者的隨訪，並完成研究結束。將按先前計劃對全部研究數據進行分析和傳播。

專利侵權訴訟

2022年6月，我們收到了Annora Pharma Private Limited(Annora)向FDA提交的關於簡化新藥申請(ANDA)的通知信，請求批准銷售TAVALISSE的仿製版本。在7月份2022年，我們向美國新澤西州地區法院提起訴訟，指控Annora及其子公司侵犯了我們的某些美國專利。訴訟仍在繼續，目前還沒有確定審判日期。有關這一訴訟事項的更詳細討論，請參閲本年度報告中表格10-K的“第I部分，第3項，法律訴訟”。

“新冠肺炎”對我國企業的影響

新冠肺炎疫情對我們的業務和運營造成了不利影響。儘管世界衞生組織在2023年5月宣佈新冠肺炎PHE結束，但另一場全球大流行可能在多大程度上影響我們未來的業務運營和財務狀況，將取決於高度不確定、超出我們知識或控制的事態發展。因此，我們無法確定它對我們業務未來可能產生的影響的全部程度。有關新冠肺炎大流行的風險和不確定性的更多信息，請參閲本年度報告10-K表中的“第I部分，第1A項，風險因素”。

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戰略

我們的目標是將自己打造成一家成功的商業期生物製藥公司，具有顯著的開發能力。我們的目標是通過合作伙伴關係，在美國和全球範圍內擴大我們的商業業務。我們最近通過商業化的產品REZLIDHIA和今年晚些時候即將商業化的GAVRETO擴大了我們的血液和腫瘤學產品組合，我們相信這與我們現有的專注於血液學和腫瘤學的商業基礎設施高度協同和互補。我們繼續在美國保持一支強大的商業和醫療團隊，使我們能夠成功地執行我們的商業化戰略，在慢性ITP中增長TAVALISSE，在mIDH1 R/R AML中增長REZLIDHIA、和GAVRETO在非小細胞肺癌和晚期甲狀腺癌中的表達。為了將福斯塔替尼擴展到美國以外的地區，我們達成了合作伙伴關係。我們繼續開發新的治療方法，旨在顯著改善血液系統疾病和癌症患者的生活。我們將專注於通過我們自己或通過我們的合作伙伴在其他適應症上進一步開發我們的產品。我們的目標是通過我們自己和/或與製藥和生物技術公司以及學術機構和政府組織的合作，為我們的開發流程增加更多的商業產品和/或更多的候選產品，以擴大我們的產品組合。

特別是，我們認為是價值驅動因素的關鍵要素，我們計劃繼續執行包括：

我們的產品組合

下表總結了我們的產品組合：

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商業產品

他伐他利/福司他替尼在ITP中的應用

據估計，美國有81,300名成人患者患有慢性ITP。在ITP患者中，免疫系統攻擊並破壞人體自身的血小板，後者在血液凝結和癒合中發揮積極作用。由於血小板計數低，ITP患者可能會遭受嚴重的瘀傷、出血和疲勞。目前治療ITP的方法包括類固醇、模擬血小板生成素(TPO)的血小板生成增強劑和脾切除術。

福斯塔替尼以片劑形式服用，可阻止免疫細胞內SYK的激活。ITP的典型特徵是身體產生抗體，附着在血流中的健康血小板上。免疫細胞識別這些抗體，並將其附着在它們上，從而激活免疫細胞內的SYK酶，並觸發抗體和附着的血小板的破壞。當SYK被福斯塔替尼抑制時，它會中斷這種免疫細胞功能，使血小板逃脱破壞。在我們的第二階段臨牀試驗中，16名成人慢性ITP患者口服福斯塔替尼，結果發表在血樣研究表明，福斯塔替尼顯著增加了某些ITP患者的血小板計數，包括那些目前可用的其他藥物失敗的患者。

我們的福斯塔替尼治療免疫性血小板減少症(FIT)第三階段臨牀計劃共有150名ITP患者，他們被隨機分成兩個相同的多中心、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗。這些患者被診斷為持續性或慢性ITP，血小板計數始終低於每微升血液30,000。三分之二的受試者口服福斯塔替尼，每天兩次，每次100毫克，另三分之一的受試者接受相同時間表的安慰劑。受試者預計將繼續接受長達24周的治療。在治療的第四周，未能達到某些血小板計數和達到某些耐受性閾值的受試者，可以將他們的福斯塔替尼(或相應的安慰劑)劑量增加到150毫克，每日2次。該計劃的主要療效終點是在24周前出現穩定的血小板反應，在最後6次合格抽血中，至少有4次的血小板計數達到或超過每微升血液50,000。2016年8月，我們宣佈了第一項FIT研究的結果，報告稱福斯塔替尼達到了研究的主要療效終點。研究表明，接受福斯塔替尼治療的患者中有18%的患者實現了穩定的血小板反應，而接受安慰劑對照組的患者中沒有患者。2016年10月，我們公佈了第二項FIT研究的結果，報告了應答率(治療組為16%，安慰劑組為4%)與第一項研究一致，儘管差異不具有統計學意義。在ITP雙盲研究中，至少有5%的服用TAVALISSE的患者報告的最常見的不良反應是腹瀉、高血壓、噁心、頭暈、丙氨酸轉氨酶升高、天冬氨酸轉氨酶升高、呼吸道感染、皮疹、腹痛、疲勞、胸痛和中性粒細胞減少症。在ITP雙盲研究中，服用TAVALISSE的患者中至少有1%出現嚴重不良反應，包括髮熱性中性粒細胞減少症、腹瀉、肺炎和高血壓危象。2020年7月，英國血液學雜誌發表了我們的第三階段臨牀計劃對成年慢性ITP患者的後期分析，強調了在早期治療中使用TAVALISSE的潛在好處。此外，2021年血液學治療進展發表了一篇描述TAVALISSE治療長達五年的長期安全性和持久療效的報告。

2015年8月，FDA批准了我們將福斯塔替尼指定為治療ITP的孤兒藥物的請求。TAVALISSE於2018年4月被FDA批准用於治療對之前的治療反應不足的成年患者的ITP，並於2018年5月在美國成功推出。

2020年1月，歐盟委員會(EC)批准了在英國脱離歐盟後在整個歐盟(EU)和英國有效的福斯塔替尼(TAVLESSE)集中式MA，用於治療對其他治療方法無效的成年患者的慢性ITP。2022年12月，日本藥品和醫療器械署(PMDA)批准了福斯塔替尼治療慢性ITP的NDA。

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TAVALISSE的競爭格局

我們的行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。TAVALISSE正在與其他現有的療法競爭。此外，一些公司正在開發針對我們目標的相同疾病和條件的藥物。例如，現有的治療ITP的療法和候選藥物正在開發中，可能是TAVALISSE的替代療法。

目前，皮質類固醇仍然是ITP最常見的一線治療方法，偶爾與靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或抗Rh(D)聯合使用，以幫助進一步促進血小板計數的恢復，特別是在緊急情況下。然而，據估計，在新診斷的ITP成人中，一線藥物只有一小部分能持久緩解。此外，對類固醇相關副作用的擔憂通常將治療限制在大約四周。因此，許多患者進展為持續性或慢性ITP，需要其他形式的治療幹預。在慢性ITP的長期治療中，患者通常會隨着時間的推移而經歷幾種治療方案，以保持對疾病的充分反應。

其他治療ITP的方法在作用機制上各不相同，對於它們的使用順序也沒有達成共識。選擇包括脾切除術、血小板生成素受體激動劑(TPO-RAS)和各種免疫抑制劑(如利妥昔單抗)。上述方案的應答率標準各不相同，因此無法比較各個療法的應答率。

即使採用了上述治療方案，相當數量的患者在很長一段時間內仍會出現嚴重的血小板減少，並面臨自發性或創傷性出血的風險。在目前可用的治療方案中加入福斯塔替尼可能是有益的，因為它的作用機制與目前可用的任何療法都不同。福斯塔替尼是一種有效的和相對選擇性的SYK抑制劑，它對信號通路的Fc受體和B細胞受體的抑制使其成為一種潛在的廣泛的免疫調節劑。

在美國，FDA批准的通過與巨核細胞前體上的TPO受體結合來增加血小板生成的其他產品包括Promacta^®(諾華國際股份公司(Novartis))^®(安進，Inc.)和DOPTELET^®(瑞典孤兒Biovitrum AB)從長遠來看，我們最終可能面臨來自我們上市產品的仿製藥潛在製造商的競爭，包括建議的TAVALISSE仿製藥，這是Annora向FDA提交的ANDA的主題，如果獲得批准並獲準進入市場，可能會導致TAVALISSE的銷售收入大幅減少，從而對我們的業務和財務狀況造成實質性損害。

商業活動，包括銷售和市場營銷

我們的營銷和銷售工作專注於管理慢性成人ITP患者的美國血液學家和血液腫瘤學家。我們擁有一支由銷售、營銷、市場準入和商業運營職能組成的全面整合的商業團隊。我們的銷售團隊使用製藥公司的慣例在美國推廣我們的產品，我們專注於血液學家和血液學家-腫瘤學家。我們的產品最初通過第三方批發分銷和專業藥房渠道以及團購組織銷售，然後最終開給患者。為了促進我們在美國的商業活動，我們還與各種第三方達成安排，包括廣告公司、市場研究公司和其他有需要的銷售支持相關服務。我們相信，我們的商業團隊和分銷實踐足以確保我們的營銷努力接觸到相關客户，並以及時和合規的方式將我們的產品交付給患者。此外，為了幫助確保美國所有符合條件的患者都能適當地使用我們的產品，我們建立了一項名為裏格爾OneCare(ROC)的報銷和患者支持計劃。通過ROC，我們向符合條件的商業保險患者提供自付協助，幫助將自付成本降至最低，並向符合某些既定臨牀和經濟資格標準的未參保或保險不足的患者提供免費產品。此外，ROC旨在提供報銷支持，如與事先授權、福利調查和上訴有關的信息。

我們已經簽訂了各種許可和商業協議，將福斯塔替尼在全球範圍內商業化，但根據這些許可和商業協議，我們保留在各自領土以外的地區使用福斯塔替尼的全球權利。我們的合作伙伴Grifols S.A.(Grifols)在英國和某些國家推出了TAVLESSE

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歐洲包括德國、法國、意大利和西班牙，並繼續在歐洲其他地區分階段推出。我們的協作合作伙伴Medison Pharma Trading AG(Medison Canada)和Medison Pharma Ltd.(Medison以色列，與Medison Canada一起，Medison)在加拿大和以色列推出了TAVALISSE。此外，我們的協作合作伙伴Kissei製藥有限公司(Kissei)在日本推出了TAVALISSE。

福司他替尼在歐洲/土耳其

我們於2019年1月與Grifols簽訂了商業化許可協議，獨家獲得將福斯塔替尼商業化用於人類疾病的權利，包括慢性ITP和自身免疫性溶血性貧血(Aiha)，以及在其領土上開發福斯塔替尼的非獨家權利。格里夫斯的版圖包括歐洲、英國、土耳其、中東、北非和俄羅斯(含獨聯體)。

我們負責執行和資助ITP和AIHA的福斯塔替尼的某些開發活動，Grifols負責福斯塔替尼在這些地區的所有其他開發活動。根據協議，我們仍然負責為所有開發和商業化活動製造和供應福斯塔替尼。根據協議條款，我們收到了3,000萬美元的預付現金，並將有資格獲得高達2.975億美元的監管和商業里程碑。2020年1月，歐盟委員會批准福斯塔替尼用於治療其他治療無效的成年患者的慢性ITP。通過這一批准，我們收到了2000萬美元的不可退還的里程碑付款，其中包括EMA批准第一個適應症的福斯塔替尼的市場授權申請(MAA)時到期的1,750萬美元，以及EMA批准第一個適應症的福斯塔替尼時應支付的250萬美元的預付使用費。我們還有權獲得基於分級淨銷售額的分步兩位數特許權使用費，這可能達到Grifols地區福斯塔替尼淨銷售額的30%左右。

福司他替尼在日本/亞洲的應用

我們於2018年10月與Kissei簽訂了獨家許可和供應協議，在Kissei領土(包括日本、中國、臺灣和韓國)的所有現有和潛在適應症中開發和商業化福斯塔替尼。Kissei是一家總部位於日本的大型製藥公司，通過其研究、開發和商業化努力，以及通過與合作伙伴的合作，解決患者未得到滿足的醫療需求。

根據協議條款，我們收到了3300萬美元的預付款，可能還會有1.47億美元的開發和商業里程碑付款，並將收到基於福斯塔替尼獨家供應的分級淨銷售額的中至上20%範圍的產品轉讓價格付款。Kissei獲得在ITP中使用福斯塔替尼的獨家權利，以及在Kissei的領土上未來的所有適應症。

2019年9月，Kissei在日本啟動了福斯塔替尼在日本成年慢性ITP患者中的3期試驗。在一項隨機、雙盲的研究中，通過將口服福斯塔替尼與安慰劑進行比較，評估了口服福斯塔替尼的有效性和安全性。日本的慢性ITP患病率僅次於美國和歐洲，位居世界第三。2020年2月，Kissei被日本厚生勞動省批准為治療慢性ITP的孤兒藥物R788(福斯塔替尼)。2021年12月，Kissei報告了3期臨牀試驗的正面結果，達到了主要終點。3期臨牀試驗顯示，接受福斯塔替尼治療的患者實現了穩定的血小板反應，明顯高於接受安慰劑對照的患者。基於陽性的3期結果，2022年4月，Kissei向日本PMDA提交了福斯塔替尼治療慢性ITP的NDA。通過這一里程碑式的活動，我們從Kissei獲得了500萬美元的不可退還和不可貸記的付款。2022年12月，日本藥品監督管理局批准TAVALISSE用於治療慢性ITP。在這一里程碑式的活動中，根據我們的合作協議條款，我們從Kissei獲得了2000萬美元的不可退還和不可貸記的付款。2023年4月，Kissei在日本推出了針對慢性ITP的TAVALISSE。

 加拿大/以色列的福司他替尼

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我們於2019年10月與Medison簽訂了兩項獨家商業和許可協議，旨在將福斯塔替尼在加拿大和以色列的所有潛在適應症商業化。根據協議條款，我們收到了500萬美元的預付款，有可能在監管和商業里程碑方面獲得約3500萬美元。此外，我們將收到從淨銷售額的30%開始的版税。*根據我們與Medison就加拿大領土達成的協議，我們有權在

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加拿大對AIHA適應症的監管批准。如果行使回購條款，雙方將需要雙方就我們回購權利的商業合理條款達成一致，並考慮到Medison的投資和權利的價值等因素。根據這份獨家商業化許可協議，我們於2020年8月與美迪生簽訂了商業供應協議。

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2020年11月，加拿大衞生部批准了TAVALISSE的新藥申請，用於治療對其他治療無效的慢性ITP成年患者的血小板減少症。2021年8月，Medison以色列獲得了衞生部的註冊批准許可證，這一活動使我們有權獲得10萬美元的不可退還的里程碑付款。2022年11月，Medison以色列公司首次商業出售TAVALISSE，並於2023年2月獲得國家報銷。

福司他替尼在拉丁美洲的應用

2022年5月，我們與奈特治療國際公司(Knight Treateutics International SA)(在拉丁美洲，包括墨西哥、中南美洲和加勒比地區(騎士領地)，用於批准適應症的福斯塔替尼的商業化。根據此類商業許可協議，我們收到了200萬美元的一次性、不可退還和不可貸記的預付款，並有可能額外獲得高達2000萬美元的監管和基於銷售的商業里程碑付款，並將獲得在騎士領地銷售的產品基於20%至30%的分級、遞增的基於淨銷售額的特許權使用費。根據商業和供應協議，我們還負責為所有未來的開發和商業化活動獨家制造和供應福斯塔替尼。2023年8月，奈特將福斯塔替尼用於治療先前治療無效的ITP成年患者的MAA提交給墨西哥、哥倫比亞和巴西的監管機構批准。

帶有mIDH1的R/R AML中的REZLIDHIA

MIDH1改變見於AML、MDS、膠質瘤、軟骨肉瘤和肝內膽管細胞癌。據估計，大約有1000名成年患者患有mIDH1 R/R AML，這是一個公認的患者羣體。mIDH1 R/R AML是AML市場的一部分，估計在美國的發病率約為2萬例，全球估計為12萬例。儘管已經批准了mIDH1陽性的R/R AML患者的治療方案，但仍有一個未得到滿足的需求。

Olutasidenib是一種口服小分子藥物，旨在選擇性地與mIDH1結合並抑制mIDH1，是一種治療方案，具有持久的緩解、降低的QTC潛力和穩定的藥代動力學特徵，使藥物能夠隨着時間的推移持續暴露。這種靶向製劑有可能通過降低2-羥基戊二酸水平和恢復正常的細胞分化來提供治療益處。IDH1是一種天然酶，是所有細胞正常新陳代謝的一部分。當IDH1活性發生突變時，可以促進血液惡性腫瘤和實體瘤的發生。Olutasidenib被FDA指定為治療AML的孤兒藥物，自2022年12月1日上市批准之時起提供孤兒藥物市場排他性。

REZLIDHIA(Olutasidenib)旨在與mIDH1結合並抑制mIDH1，以降低2-羥基戊二酸水平，恢復骨髓細胞的正常細胞分化。REZLIDHIA是一種新的非強化單一療法，在R/R AML環境中顯示出在90%以上的應答者中完全緩解的患者的CR+CRH率為35%。

2022年12月1日，FDA批准了REZLIDHIA膠囊，用於治療FDA批准的測試中檢測到IDH1突變的R/R AML成人患者。2022年12月22日，我們開始將REZLIDHIA商業化，並將其提供給患者。REZLIDHIA的推薦劑量是每天口服150毫克，兩次，直到疾病進展或不可接受的毒性。FDA的批准是基於NDA提交的用於治療m1DH1 R/R AML的routasidenib表格，有PDUFA的行動日期為2023年2月15日的申請。NDA申請得到了olutasidenib在mIDH 1 R/R AML中的II期註冊試驗的支持。II期註冊試驗的中期結果已於2021年6月的美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會上報告。這項153例患者試驗的中期結果顯示，olutasidenib作為單藥治療，在患有急性白血病的R/R AML患者中表現出良好的耐受性。

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易感mIDH 1，並達到完全緩解（CR）加CR，部分血液學恢復（CRh）率為33.3%（30%CR和3%CRh），主要療效終點。雖然尚未達到CR/CRh的中位持續時間，但敏感性分析（以造血幹細胞移植作為緩解結束）表明CR/CRh的中位持續時間為13.8個月。包括CR、CRh、Cri、部分緩解和形態學無白血病狀態（MLFS）的總緩解率為46%，總緩解率（ORR）的中位持續時間為11.7個月。中位總生存期為10.5個月。對於CR/CRh患者，未達到中位總生存期，但估計18個月生存率為87%。最常報告的治療後出現的不良事件為噁心、便祕、白細胞計數升高、紅細胞計數降低、發熱、發熱性中性粒細胞減少和疲乏。

2022年11月，我們宣佈推出五張海報，重點介紹我們的商業和臨牀血液腫瘤學產品組合在64^這是於二零二二年十二月舉行的美國血液學會（ASH）年會暨博覽會。來自olutasidenib在R/R AML患者中的II期註冊試驗的更新中期分析顯示了穩健的療效和安全性結果。II期試驗的登記隊列入組了153例mIDH 1 R/R AML患者，這些患者接受了olutasidenib單藥治療，150 mg，每日兩次。療效可評價人羣為在中期分析截止日期2021年6月18日之前至少6個月接受首次給藥的147例患者。主要終點是CR/CRh，定義為骨髓中原始細胞低於5%，無疾病證據，外周血計數部分恢復（血小板> 50，000/μ L，中性粒細胞絕對計數>500/μ L）。mIDH 1 R/R AML患者的更新中期分析結果顯示，CR+CRh率為35%，中位持續時間為25.9個月。次要終點ORR為48%，定義為CR、CRh、CR伴血細胞計數不完全恢復（Cri）、部分緩解（需要中性粒細胞和血小板計數恢復與CR一致）或MLFS的發生率。Olutasidenib在廣泛的患者中有效，包括既往接受高強度化療和/或接受維奈托克治療後的患者。摘要得出結論，觀察到的活性具有臨牀意義，代表了該患者人羣治療的治療進展。在該關鍵隊列中，olutasidenib耐受性良好，不良事件特徵主要是接受AML治療的患者所經歷的症狀或病症或基礎疾病本身的特徵。

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2022年11月，我們還公佈了 柳葉刀血液學，總結了魯他西尼1/2期試驗的1期結果。多中心開放標籤第1/2階段試驗的第一階段的目標是評估單獨治療或與阿扎替丁聯合治療IDH1突變的初治或R/R AML或MDS患者的安全性、藥代動力學和藥效學特徵以及臨牀活性。公佈的數據表明，無論加或不加阿扎替丁，洛他西尼布耐受性良好，並與mIDH1 AML患者臨牀療效終點的改善有關。這項試驗表明，routasidenib有可能為mIDH1 AML提供另一種治療選擇。

2023年1月，我們宣佈REZLIDHIA已被國家綜合癌症網絡(NCCN)添加到最新的NCCN AML腫瘤學臨牀實踐指南(NCCN指南)中。REZLIDHIA現在被列為IDH1突變的R/R AML成人患者的推薦靶向治療。

2023年2月，我們公佈了同行評議的出版數據血液進步總結了REZLIDHIA在mIDH1 R/R AML患者中進行的第二階段註冊試驗的臨牀結果。已公佈的數據表明，REZLIDHIA誘導的持久緩解和輸血獨立性具有良好的安全性。觀察到的療效具有臨牀意義，代表着在這一預後較差、治療選擇有限的患者羣體中的治療進步。REZLIDHIA顯示出高應答率和延長的完全反應中值持續時間28.1個月，這比使用護理標準(SOC)報告的時間長一年多。2023年6月，我們宣佈了REZLIDHIA的第二份出版物血液進步，這篇綜述文章檢查了臨牀前和臨牀開發，以及olutasidenib在mIDH 1 AML治療領域的定位。審查得出結論，REZLIDHIA的批准是mIDH 1 AML治療領域的重要補充。此外，現有數據支持將REZLIDHIA用作強化化療或維奈托克+治療失敗的R/R AML患者的單藥治療 低甲基化劑(HMA)聯合治療。

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2023年6月，我們宣佈了來自REZLIDHIA第二階段研究的數據，該研究對17名之前接受萬乃馨治療的mIDH1 AML患者進行了研究。數據出現在歐洲血液學協會2023年雜交大會的海報演示中。這些數據支持在這個預後較差的患者羣體中，洛西地尼誘導mIDH1 AML患者的持久緩解，這些患者對靜脈滴注治療是R/R的。

REZLIDHIA的競爭格局

目前，美國還批准了另一種用於IDH1突變患者的產品。FDA批准TIBSOVO^®口服靶向IDH1突變抑制劑(Ivosidenib)，(I)2018年7月，用於攜帶IDH1突變的成人R/R AML患者，(Ii)2019年5月，用於年齡至少75歲或合併有無法使用強化誘導化療的易感IDH1突變的新診斷的AML，(Iii)2021年8月，用於FDA批准的檢測檢測出IDH1突變的既往治療、局部晚期或轉移性膽管癌的成人患者，(Iv)2022年5月，聯合阿扎替丁(注射用阿扎西丁)適用於新診斷的具有IDH1突變的新診斷AML，根據FDA批准的測試，在75歲或以上的成年人中檢測到，或有不能使用強化誘導化療的合併症，以及(V)2023年10月，通過FDA批准的測試檢測，用於具有IDH1突變的R/R MDS成人患者。此外，一些臨牀醫生可能會對mIDH1 R/R AML患者進行非靶向治療，包括使用萬乃馨聯合、去甲基化藥物、其他化療方案或他們可用的研究藥物。

商業活動，包括銷售和市場營銷

我們相信雷茲利迪亞與我們現有的專注於血液腫瘤學的商業和醫療事務基礎設施高度協同。我們的商業努力側重於在關鍵機構和目標羣體中提高對REZLIDHIA的認識HCP誰在管理合併mIDH1的R/R AML患者。我們計劃與第三方合作，將REZLIDHIA在美國以外的地區商業化。

GAVRETO(普羅塞替尼)治療轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌和晚期甲狀腺癌

請參考上面標題為“GAVRETO”的“業務動態”下的相關討論轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌和晚期甲狀腺癌中的(普拉塞替尼)“在本年度報告表格10-K的第1項中。

臨牀分期方案

R289，一種口服IRAK1/4抑制劑，用於血液學-腫瘤、自身免疫和炎症性疾病

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在2018年第二季度，我們選擇了R835，R289的活性代謝產物，R835是我們IRAK 1/4抑制劑項目的專有分子，用於人體臨牀試驗。該研究候選藥物是一種口服給藥的強效和選擇性IRAK 1和IRAK 4抑制劑，可阻斷炎症細胞因子響應toll樣受體（TLR）和白細胞介素-1受體（IL-1 R）家族信號傳導的產生。TLR和IL-1 R在先天性免疫應答中起關鍵作用，這些途徑的失調可導致各種炎症性病症。R835在體外阻止響應TLR和IL-1 R活化的細胞因子釋放。R835在多種炎性疾病的齧齒動物模型中具有活性，包括銀屑病、關節炎、狼瘡、多發性硬化症和痛風。臨牀前研究表明，R835抑制IRAK 1和IRAK 4信號通路，這兩條通路在炎症和組織損傷的免疫反應中起着關鍵作用。IRAK 1和IRAK 4的雙重抑制允許比單獨抑制任一種更完全地抑制促炎細胞因子釋放。

2019年10月，我們宣佈了R835在健康受試者中的第一階段臨牀試驗結果，以評估安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學。第一階段試驗是一項隨機、安慰劑對照、雙盲試驗，對象為91名年齡在18歲至55歲之間的健康受試者。第一階段試驗顯示出陽性的耐受性和PK數據，並通過展示對內毒素(LPS)攻擊反應的炎性細胞因子產生的抑制來確立機制證明。

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我們繼續推進IRAK 1/4抑制劑項目的開發，繼2021年在單劑量遞增和多劑量遞增研究中評估了R835的新前藥製劑R289後，安全性結果為陽性。2022年1月，我們獲得FDA批准我們的臨牀試驗設計，以探索R289在低風險MDS中的應用。這項開放標籤的1b期試驗將確定R289在難治性或對既往治療耐藥的低風險MDS患者中的耐受性和初步療效。2022年12月，我們 宣佈我們給R289的1b期試驗中的第一名患者開了藥。這個R289的Ib期試驗預計將入組約34例患者（最多24例在劑量遞增階段接受研究治療的低風險MDS受試者，最多10例在劑量擴展階段接受研究治療的低風險MDS受試者）。該試驗的主要目的是安全性，次要和探索性目的是評估初步療效並表徵R289的藥代動力學和藥效學特徵。這項1b期試驗的安全性和療效數據，以及在健康志願者中完成的首次人體研究的安全性和藥代動力學/藥效學數據，預期用於確定R289未來針對低風險MDS的臨牀開發的推薦II期劑量.到目前為止，試驗第二隊列的目標入組已經完成，我們目前正在招募第三隊列的患者。初步結果預計將於2024年底公佈。

福斯塔替尼在新冠肺炎住院患者中的應用

COVID-19是由嚴重急性呼吸道綜合徵冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起的傳染病。SARS-CoV-2主要感染上呼吸道和下呼吸道，可導致急性呼吸窘迫綜合徵。此外，一些患者發生其他器官功能障礙，包括心肌損傷、急性腎損傷、導致內皮功能障礙的休克以及隨後的微血管和大血管血栓形成。SARS-CoV-2的大部分潛在病理學被認為是繼發於與血栓形成風險增加相關的高度炎症免疫反應。SYK參與許多不同免疫細胞的細胞內信號傳導途徑。SYK抑制可通過抑制關鍵Fc γ受體和c型凝集素受體介導的病理驅動因素（如單核細胞和巨噬細胞釋放炎性細胞因子、中性粒細胞產生NET和血小板聚集）改善COVID-19患者的結局。此外，中性粒細胞和血小板中的SYK抑制可能導致血栓炎症減少，從而緩解COVID-19重症患者的器官功能障礙。

Rigel領導的第三階段試驗。 於2020年11月，我們推出FOCUS III期臨牀試驗，以評估福他替尼在具有若干高危預後因素且無呼吸衰竭的COVID-19住院患者中的安全性及療效。2021年1月，我們從國防部化學、生物、輻射和核防禦聯合項目執行辦公室獲得了1650萬美元，用於支持這項3期臨牀試驗。這項多中心、雙盲、安慰劑對照、適應性設計研究將福他替尼+SoC或匹配的安慰劑+SoC（1：1）隨機分配給目標可評價患者。治療每天口服兩次，持續14天，隨訪至第60天。 2021年12月，我們擴大納入標準，納入更嚴重疾病的患者(美國國家癌症協會序貫等級6)，以更準確地反映臨牀上主要的新冠肺炎住院患者羣體，並幫助加快登記速度. 與FDA和國防部合作，我們 還將試驗從進展到嚴重疾病的主要終點在29天內更新為天數關於氧氣一整天29. 這一終點允許將結果與使用福斯塔替尼的NIH/NHLBI第二階段臨牀試驗和各種其他由NIH贊助的試驗的早期結果進行更密切的比較，例如使用類似結果衡量標準作為主要終點的ACTV-4宿主組織試驗。於二零二二年七月，我們完成入組280名患者。該試驗最初共針對308例患者;然而，我們確定該試驗將有足夠的把握度，280例患者可能提供有臨牀意義的結果，並確定福他替尼在住院COVID-19患者中的療效和安全性。我們先前於2022年11月公佈了FOCUS III期臨牀試驗的頂線結果，該試驗旨在評估福他替尼在具有某些高危預後因素的無呼吸衰竭的COVID-19住院患者中的安全性和療效，但其主要療效終點（至第29天的吸氧天數）未達到統計學顯著性。經過進一步分析，我們發現生物統計學CRO在應用統計分層因子時存在錯誤。生物統計學CRO將隨機化前14天接受的既往COVID-19治療（無論隨機化後是否繼續）誤解為隨機化前14天服用並在隨機化前結束的藥物。在糾正這一統計學錯誤後，達到了研究的主要終點;接受fostamatinib的患者的平均吸氧天數低於接受安慰劑的患者（4.8 vs. 7.6天，p=0.0136）。此外，與對照組相比，福他替尼在降低死亡率和發病率的所有次要終點中顯示出顯著性或有顯著性趨勢。

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糾正錯誤後的安慰劑。這些結果最近在2023年10月11日至15日在馬薩諸塞州波士頓舉行的IDWeek 2023上公佈。在我們對住院COVID-19患者進行的關於福他替尼的持續分析中，我們向FDA和我們的合作伙伴國防部提供了最新分析。給定 聯邦新冠肺炎公共衞生政策於2023年5月結束根據FDA、國防部和其他顧問關於該項目的監管要求、成本、時間軸和成功潛力的反饋，我們決定不提交EUA或sNDA。

NIH/NHLBI贊助的第二階段試驗。2020年9月，我們宣佈了一項由美國國立衞生研究院/美國國立衞生研究院贊助的第二階段臨牀試驗，以評估福斯塔替尼治療住院的新冠肺炎患者的安全性。這項多中心、雙盲、安慰劑對照試驗隨機將福斯塔替尼或匹配的安慰劑(1：1)分配給59名可評估的患者。每日口服兩次，持續14天，隨訪期至第60天。這項試驗的主要終點是累積發病率嚴重不良事件(SAE)一直到第29天。該試驗還包括多個次級終點，旨在評估疾病病程的早期療效和臨牀相關終點。該試驗於2021年3月完成招生。2021年4月，wE宣佈第二階段臨牀試驗達到了安全的主要終點。福斯塔替尼將SAE的發生率降低了一半。到第29天時，福斯塔替尼+SoC組有30名患者發生了3次SAE，而安慰劑+SoC組有29名患者發生了6次SAE(p=0.23)。其中，與安慰劑組相比，福斯塔替尼組與疾病相關的低氧SAE降低(分別為1比3；p=0.29)。NIH/NHLBI贊助的2期試驗的數據於2021年9月發表在美國傳染病學會的官方出版物《臨牀傳染病》上。於二零二一年五月，NIH/NHLBI II期臨牀數據已提交，作為FDA就福他替尼作為COVID-19住院患者治療的EUA請求的一部分。於2021年8月，FDA通知我們，NIH/NHLBI贊助的用於治療COVID-19住院患者的福他替尼II期試驗提交的臨牀數據不足以進行EUA。

Activ-4宿主組織2/3期試驗。2021年6月，我們宣佈福斯塔替尼已被選入美國國立衞生研究院Activ-4宿主組織試驗，用於住院的新冠肺炎患者。Activ-4宿主組織試驗由NHLBI發起並資助，是一項隨機、安慰劑對照的治療試驗，包括福斯塔替尼，目標是住院患者對新冠肺炎的宿主反應。這項試驗的主方案被設計成在研究臂的數量、單一安慰劑組的使用以及停止和添加新療法方面是靈活的。符合條件的參與者包括因新冠肺炎入院並經實驗室確認感染SARS-CoV-2的患者，以及新需要氧療的患者。主要結果是從第28天開始的無氧天數。次要結果包括28天的住院死亡率、機械通氣的使用以及由世界衞生組織量表評分衡量的疾病嚴重程度。Activ-4宿主組織試驗正在評估福斯塔替尼在大約600名新冠肺炎住院患者中的目標人羣，300名福斯塔替尼與300名安慰劑。在2023年第一季度，dsmb完成了對試驗的中期分析，並建議繼續試驗。2023年9月，DSMB建議ACTV-4宿主組織試驗平臺的福斯塔替尼研究分支停止登記。基於dsmb對條件功率分析的審查，dsmb確定，在住院和新冠肺炎氧療的患者中，福斯塔替尼提供與主要結果(無氧天數)或其他次要結果相關的益處的可能性極低。沒有發現任何安全問題。NIH/NHLBI同意DSMBS的建議，並已要求試驗調查人員停止登記，完成對已登記的參與者的隨訪，並完成研究結束。將按先前計劃對全部研究數據進行分析和傳播。

倫敦帝國理工學院第二階段試驗。2020年7月，我們宣佈了由倫敦帝國理工學院贊助的一項第二階段臨牀試驗，以評估福斯塔替尼治療新冠肺炎肺炎的療效。這是一項兩階段、開放標籤的對照臨牀試驗，患者隨機(1：1：1)接受福斯塔替尼加SoC、Ruxolitinib加SoC或單獨使用SoC。治療連續14天，每天兩次，患者在第一次服藥後第14天和第28天接受隨訪評估。這項試驗的主要終點是住院患者在14天內從輕度新冠肺炎肺炎進展到重度肺炎(世衞組織新冠肺炎嚴重程度分級3-4)。2022年4月，倫敦帝國理工學院完成了對主要終點的預先計劃的中期分析，在MATIS第二階段試驗中，患者在14天內從輕度或中度(修改後的世衞組織新冠肺炎評分3-4)發展到嚴重疾病(修改後的世衞組織新冠肺炎評分≥5)。獨立數據監測委員會確定，福斯塔替尼加SoC ARM不符合繼續進行下一階段試驗的預先指定的標準。沒有發現安全問題。這項試驗仍然是盲目的，倫敦帝國理工學院計劃在試驗完成後與我們和科學界分享結果。

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福司他替尼在温暖AIHA(WAIHA)中的應用

哎呀哈 是一種罕見的嚴重血液疾病，免疫系統會產生抗體，導致人體自身的紅細胞被破壞。症狀可能包括疲倦、呼吸急促、心跳加速、黃疸或脾腫大。研究表明，用福斯塔替尼抑制SYK可能會減少對紅細胞的破壞。

我們進行了WAIHA福斯塔替尼的3期臨牀試驗，被稱為前瞻性研究，於2019年3月啟動。臨牀試驗方案要求對90名原發或繼發WAIHA患者進行安慰劑對照研究，這些患者至少有一次先前的治療失敗。主要終點是持久的血紅蛋白反應，定義為血紅蛋白比基線和耐久性測量增加>10g/dL和>2g/dL，該反應不歸因於搶救治療。2022年6月，我們公佈了這項研究的主要療效和安全性數據。在整個研究人羣中，這項試驗沒有顯示出持久血紅蛋白反應的主要療效終點有統計學意義。在試驗的所有患者羣體中，福斯塔替尼總體耐受性良好。該產品的安全性與之前的臨牀經驗一致，沒有發現新的安全問題。福斯塔替尼和安慰劑最常見的不良反應(≥為10%)是腹瀉、高血壓、乏力、發熱、噁心和呼吸困難。與治療相關的不良反應發生率福司他替尼為6.7%(3/45)，安慰劑為4.4%(2/45)。試驗中有五人死亡(兩人服用福司他替尼，三人服用安慰劑)，所有這些死亡都被確定與研究藥物無關。這些安全性結果與迄今為止收集的總體安全性數據一致，其中包括多種疾病的5000多名患者。我們對這些數據進行了深入的分析，以更好地瞭解患者特徵和結果的差異，並將這些發現提交給FDA。2022年10月，我們宣佈收到了FDA對這些發現的審查指導。根據試驗結果和FDA的指導，我們沒有為這一適應症提交sNDA。在完成前瞻性研究的90名患者中，71名(79%)參加了開放標籤延伸研究，最後一次患者就診是在2023年12月。

合作的臨牀項目

R552-禮來公司

禮來公司正在繼續推進R552，並已啟動了2a階段試驗，研究R552在患有中度至重度活動期類風濕性關節炎的成人患者中的應用。該試驗計劃在全球範圍內招募100名患者。RIPK1參與了廣泛的關鍵炎症細胞過程，並在腫瘤壞死因子信號轉導中發揮關鍵作用，特別是在誘導炎症性壞死性下垂的過程中。該計劃還包括跨越血腦屏障的RIPK1化合物(中樞神經系統滲透劑)，以治療阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症等神經退行性疾病。

BGB324-BerGenBio

我們與BerGenBio就我們正在研究的Axl受體酪氨酸激酶抑制劑R428(現在稱為bemcentinib(BGB324))達成了全球獨家研究、開發和商業化協議。2023年2月，BerGenBio宣佈了bemcentinib與pembrolizumab聯合用於二線NSCLC患者的第2階段試驗的陽性數據。貝森替尼聯合培溴利珠單抗治療非小細胞肺癌，特別是對AXL TPS>5的患者，具有較長的生存期和持續的疾病控制能力，證實了AXL作為靶點與貝莫替尼的選擇性抑制作用的相關性。同樣在2023年3月，BerGenBio宣佈了其在1B/2A階段試驗中服用貝莫替尼的第一名患者，該試驗評估了攜帶STK11突變的一線NSCLC患者中的貝莫替尼。

DS-3032-第一

DS-3032是Daiichi在實體和血液系統惡性腫瘤的三個第一階段臨牀試驗中研究的小鼠雙分鐘2(MDM2)蛋白的口服選擇性抑制劑，包括AML、急性淋巴細胞白血病、急性期慢性髓細胞白血病、淋巴瘤和MDS。DS-3032 1期試驗的初步安全性和有效性數據表明，DS-3032可能是一種有前途的血液系統惡性腫瘤的治療方法，包括R/R AML和高危MDS。2020年9月，DS-3032(Milademetan)的全球權利

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我們從Daiichi獲得了Rain Oncology Inc.(前身為Rain Treateutics Inc.)的許可。

RAIN於2021年啟動了一項3期試驗，以評估米拉西坦治療無法切除或轉移性去分化脂肪肉瘤患者的療效和安全性。去分化脂肪肉瘤是一種罕見的癌症，起源於身體軟組織中的脂肪細胞。2023年5月，Rain宣佈，與護理標準相比，通過盲目獨立的中央審查，該試驗沒有達到其無進展生存的主要終點。基於TOPLINE的結果，Rain預計不會在去分化脂肪肉瘤中進一步發展米拉西坦。

2023年12月，Rain宣佈已與PATOS Al，Inc.(PATOS)達成最終合併協議，交易於2024年1月完成。帕洛斯繼續有興趣利用其適當的帕洛斯平臺為癌症患者進一步開發米拉西坦。

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研究、臨牀前和臨牀開發計劃

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我們保留了一支精選的藥物發現和臨牀前開發專家團隊，以利用我們現有的專有抑制劑集合、小分子化合物庫和具有治療意義的相關表型和生化分析結果的大型數據庫。我們在特定的操作領域保持領先的專業知識，例如抑制SYK、IRAK1/4、RIPK1和mIDH1激酶，以幫助臨牀開發和商業事務，以及擴大和探索此類抑制劑在臨牀領域的更多機會。我們的臨牀前業務包括與臨牀研究組織的合作，來自世界各地大學和研究組織的領先研究人員，以及與其他製藥公司的戰略合作。他説：

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我們已經組建了一個藥物開發專家團隊來設計和實施臨牀試驗，並分析從這些試驗中得出的數據。臨牀開發小組擁有項目管理和監管事務方面的專業知識。我們與在管理臨牀試驗、藥物配方和臨牀試驗用品製造方面擁有專業知識的外部臨牀研究機構合作，以支持我們的藥物開發努力。

我們還與MD Anderson和Connection進行了戰略開發合作，以進行REZLIDHIA(Rouatasidenib)在AML、其他血液病癌症和膠質瘤中的評估。

商業化和贊助研究及許可協議

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有關我們的商業化和贊助研究與許可的討論，請參閲本年度報告Form 10-K“第二部分，第8項，財務報表和補充數據”中“財務報表附註”中的“注4-贊助研究和許可協議及政府合同”。

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知識產權

我們只能保護我們的技術不被第三方未經授權使用，前提是我們的技術受到有效和可強制執行的專利的保護，或者被有效地作為商業祕密加以保護。因此，專利和其他專有權利是我們業務的基本要素。我們擁有或擁有大量未決專利申請的獨家許可，以及在美國已頒發和有效的專利，以及相應的未決外國專利申請和頒發的外國專利。我們的政策是提交專利申請，以保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明改進。

我們為各種技術尋求美國和國際專利保護，包括與我們屏幕上識別的疾病狀態相關的目標分子，以及可能影響疾病途徑的先導化合物。我們還依靠商業祕密權來保護可能被用來發現和驗證目標以及可能被用來識別和開發新藥的其他技術。我們尋求保護，部分是通過保密和專有信息協議。我們是各種許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發中使用這些技術的權利。

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我們目前在美國擁有一些已頒發的專利，以及允許我們在其他國家追求專利的相應申請，其中一些已經被允許和/或授予，另一些目前正在被起訴，我們預計將獲得授予。具體地説，在我們持有美國頒發的專利的大多數情況下，主題至少由根據《專利合作條約》(PCT)提交的申請涵蓋，然後該申請被用於或已經被用於在某些條約成員國尋求保護。我們的專利根據專利申請或授予的日期以及獲得專利保護的各個國家的專利的法律期限而延長不同的期限。其中一些專利可能有資格延長專利期限，這取決於它們的主題和進行臨牀試驗所需的時間長度。

我們的材料專利涉及口服SYK抑制劑福斯塔替尼，它是TAVALISSE的活性藥物成分，以及魯西地尼，口服mIDH1抑制劑，REZLIDHIA的活性藥物成分。這些專利將在福斯塔替尼的2026年至2032年、盧他西德尼的2035年至2039年和普羅塞替尼的2036年至2041年的不同日期到期。

福司他替尼.  福司他替尼作為物質組合物在美國專利號7,449,458(’458專利)，美國專利商標局於2023年12月21日批准延長專利期限。因此，’458項專利已延長至2031年9月。從2023年至2041年，涵蓋福斯塔替尼物質組成、使用方法、配方、製造方法和中間體的額外專利將於不同日期到期。截至2023年12月31日，我們在美國擁有7項未決專利申請和43項已發佈和有效的專利。外國司法管轄區已根據PCT提出了相應的申請，並正處於不同的起訴階段。值得注意的是，歐洲和日本以及國外的其他司法管轄區都頒發了涵蓋福斯塔替尼作為物質組合物和用於治療各種疾病的組合物的專利。

Olutasidenib。在考慮了專利期限延長規則後，Olutasidenib作為物質成分被涵蓋在美國頒發的專利中，預計到期日為2036年12月。從2035年到2042年，更多的專利將在不同的日期到期，涵蓋物質的成分、使用方法、固體形式、製造方法和中間體。已經根據PCT在外國司法管轄區提出了幾項相應的申請，並處於不同的起訴階段。總體而言，我們獨家許可了routasidenib在美國的9項待決專利申請和17項已頒發和有效的專利，以及相應的待決外國專利申請和已頒發的外國專利。

普拉塞替尼。請參考上面標題為“GAVRETO”的“業務動態”下的相關討論轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌和晚期甲狀腺癌中的(普拉塞替尼)“在本年度報告表格10-K的第1項中。

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們試圖發現的許多藥物將與現有的療法競爭。此外，一些公司正在開發針對我們目標的相同疾病和條件的藥物。

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我們面臨，並將繼續面臨來自制藥和生物技術公司的激烈競爭，以及來自美國和海外的學術、研究機構和政府機構的激烈競爭。其中一些競爭對手正在開發針對與我們的研究項目相同的疾病和條件的藥物。我們的主要競爭對手包括完全整合的製藥公司，它們擁有廣泛的藥物發現努力，並正在開發新型小分子和生物製藥。我們還面臨着來自組織的激烈競爭，這些組織正在尋求相同或類似的技術，包括髮現對化合物篩選有用的靶點，就像我們在藥物發現工作中使用的技術一樣。

競爭也可能來自以下方面：

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我們的競爭對手或他們的合作伙伴可能會利用發現技術和技巧，或者與合作者合作，以便比我們或我們的合作者能夠更快或更成功地開發產品。我們的許多競爭對手，特別是大型製藥公司，比我們擁有更多的財政、技術和人力資源，以及更多的研發人員。此外，學術機構、政府機構和其他進行研究的公共和私人組織可以就潛在的競爭產品或技術尋求專利保護，並可能與我們的競爭對手建立獨家合作或許可關係。

我們相信，我們的競爭能力在一定程度上取決於我們創造、維護和許可科學先進技術的能力，取決於我們和我們的合作者開發和商業化基於該技術的藥品的能力，以及我們吸引和留住合格人員、獲得專利保護或以其他方式開發專有技術或工藝並確保在技術構思和基於我們技術的產品的商業銷售之間預期的大量時間段內獲得足夠資本資源的能力。我們的任何合作者或我們，包括我們的商業團隊，在任何這些領域的失敗都可能阻止我們潛在的藥物靶標的成功商業化。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與其協作合作伙伴一起，都比我們在以下方面擁有更豐富的經驗：

因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護、識別或驗證新的目標或發現新的藥物化合物。

我們的競爭對手可能會開發比我們正在開發的任何技術和藥物更有效或更便宜的技術和藥物，或者會使我們的技術和產品候選過時和缺乏競爭力。此外，我們的競爭對手可能會更快地獲得FDA或其他監管機構對候選產品的批准。在我們之前完成臨牀試驗、獲得必要的監管機構批准並開始藥物商業銷售的公司可能會獲得顯著的競爭優勢，包括某些專利和FDA的營銷排他權，這將推遲或阻止我們銷售某些產品的能力。我們的研發努力或我們與現有或未來合作伙伴的共同努力產生的任何藥物，可能無法與競爭對手現有或未來的產品成功競爭，也無法在美國或其他地方獲得監管部門的批准。

在與製藥和生物技術公司的商業和合作安排、與學術和研究機構建立關係以及獲得更多技術許可證方面，我們面臨並將繼續面臨來自其他公司的激烈競爭。這些競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴合作，都可能成功地開發出比我們更有效的技術或產品。

我們成功競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力：

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ITP

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目前有治療ITP的現有療法和候選藥物正在開發中，它們可能是TAVALISSE的替代療法。目前，皮質類固醇仍然是ITP最常見的一線治療方法，偶爾與靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或抗Rh(D)聯合使用，以幫助進一步促進血小板計數的恢復，特別是在緊急情況下。然而，據估計，在新診斷的ITP成人中，一線藥物只有一小部分能持久緩解。此外，對類固醇相關副作用的擔憂通常將治療限制在大約四周。因此，許多患者進展為持續性或慢性ITP，需要其他形式的治療幹預。

FDA可以批准品牌藥物的仿製藥的ANDA，而無需ANDA申請人進行必要的臨牀測試，以獲得上市新藥的批准。2019年9月，FDA發佈了關於福斯塔替尼二鈉的產品特定生物等效性指南，以讓潛在的ANDA申請者瞭解FDA預計在批准仿製藥TAVALISSE時看到的數據。仿製藥公司最早可能提交的ANDA申請是2022年4月17日。如果有爭議的專利沒有得到支持，或者如果發現仿製藥競爭者沒有侵犯我們的專利，ANDA過程可能會導致仿製藥競爭。

其他治療ITP的方法在作用機制上各不相同，對於它們的使用順序也沒有達成共識。選擇包括脾切除術、TPO-RAS和各種免疫抑制劑(如利妥昔單抗)。上述方案的應答率標準各不相同，因此無法比較各個療法的應答率。根據ASH最新的ITP指南，缺乏證據支持各種管理方法的有力建議。總體而言，避免藥物副作用的策略受到青睞。重點放在共同決策上，特別是在二線治療方面。

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即使採用了上述治療方案，相當數量的患者在很長一段時間內仍會出現嚴重的血小板減少，並面臨自發性或創傷性出血的風險。在治療方案中加入福斯塔替尼可能是有益的，因為它的作用機制與TPO激動劑不同。福斯塔替尼是一種有效的和相對選擇性的SYK抑制劑，它對Fc受體和B細胞受體信號通路的抑制使其成為一種潛在的廣泛的免疫調節劑。

在美國，FDA批准的通過結合巨核細胞前體細胞上的TPO受體和結合增加血小板生成的其他產品包括Promacta(諾華)、Nplate(Amgen，Inc.)和DOPTELET(Dova製藥公司)。

伴有IDH1突變的AML

目前，美國還批准了另一種用於IDH1突變患者的產品。TIBSOVO(Ivosidenib)是一種口服定向IDH1突變抑制劑，是FDA批准的藥物，用於(I)患有IDH1易感突變的R/R AML成人患者，(Ii)新診斷的具有IDH1易感突變的AML患者，他們至少75歲或患有無法使用強化誘導化療的合併症，(Iii)對於通過FDA批准的測試檢測出IDH1突變的成人患者，以及(Iv)與阿扎替丁(注射用阿扎西丁)聯合使用，適用於FDA批准的測試在75歲或以上的成年人中檢測到的IDH1易感突變的新診斷AML，或患有無法使用強化誘導化療的合併症的AML。TIBSOVO是Servier PharmPharmticals LLC的註冊商標，Servier PharmPharmticals LLC是Servier實驗室的全資間接子公司。此外，一些臨牀醫生可能會對mIDH1 R/R AML患者進行非靶向治療，包括使用萬乃馨聯合、去甲基化藥物、其他化療方案或他們可用的研究藥物。

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轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌與晚期甲狀腺癌

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請參考上面標題為“GAVRETO”的“業務動態”下的相關討論在轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌和晚期甲狀腺癌中使用(Pralsetinib)。

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政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、抽樣、跟蹤和追蹤、銷售、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和外國和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法律和法規的遵守情況，例如有關個人信息和信息安全的法規。 需要花費大量的時間和財力。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例批准和監管藥品。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人和/或贊助商未能遵守FDCA和其他適用法律的要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀暫緩、發出警告信和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或民事或刑事調查和處罰。

候選藥品必須通過新藥申請(NDA)獲得FDA的批准。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須履行以下義務：

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在申請者開始測試一種對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括實驗室評估以及體外和動物研究，以評估產品化學、配方和毒性，以及藥物在人體上的安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的新藥在州際商業中運輸用於研究臨牀試驗，並請求FDA授權將研究藥物用於人類。為了支持IND，申請者必須提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻等，都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或恢復之前解決任何懸而未決的問題。代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。IRB可以暫停或終止臨牀試驗的批准。

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。人體臨牀試驗通常是按順序進行的，這些階段可能重疊或合併：

在大多數情況下，FDA需要至少兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效。在極少數情況下，具有其他確認性證據的單一3期試驗可能就足夠了，例如該研究是一項大型多中心試驗，證明瞭內部一致性，而且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義，並可能產生嚴重的後果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據當前的良好製造規範(CGMP)最終確定商業批量生產產品的工藝。

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要求。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA或贊助商或數據監測委員會可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。

歐盟和英國對藥品的審查和批准

管理臨牀試驗的規則與美國類似，適用於歐盟和英國，每項臨牀試驗都需要向每個歐盟成員國的國家主管當局和獨立的道德委員會提交臨牀試驗申請。隨着英國退出歐盟(通常被稱為英國退歐)，以及直到2020年底的過渡期結束，在英國進行的臨牀試驗將被EMA視為在“第三國”進行的試驗，只有在符合歐盟臨牀試驗規定的基礎上進行，才會在營銷授權申請過程中被考慮。自2022年1月31日起，歐盟的臨牀試驗必須按照歐盟臨牀試驗法規(EU)第536/2014號(CTR)的要求進行，該法規修訂了歐盟臨牀試驗的審批制度。根據截至2023年1月31日的CTR，贊助商必須通過臨牀試驗信息系統(CTIS)申請授權，CTIS是新的臨牀試驗門户和數據庫，允許在整個歐盟範圍內協調和簡化臨牀試驗和倫理批准的申請和授權流程。英國尚未應用CTR，目前正在修訂自己的臨牀試驗框架，因此其臨牀試驗監管框架與歐盟CTR不一致。這可能會導致在英國進行的試驗在申請歐盟營銷授權時的權重可能較小。

FDA對保密協議的審查

如果臨牀試驗成功，藥物開發過程的下一步是製備NDA並向FDA提交。NDA是藥品申請者正式建議FDA批准一種或多種適應症的新藥在美國上市和銷售的工具。NDA必須包含對製造過程和質量控制方法的描述，以及臨牀前試驗、毒理學研究、臨牀試驗和擬議的標籤等結果。大多數新開發項目的提交需要繳納申請使用費，而獲得批准的新開發項目的贊助商也需要繳納年度項目使用費。這些費用通常每年都會增加。

在提交NDA後，FDA對NDA進行初步審查，以確定申請是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA在收到NDA後有60天的時間來決定是否接受該申請，並根據該機構的閾值確定該申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，申請必須重新提交補充資料。重新提交的申請在FDA接受申請之前也需要進行審查。一旦申請被接受備案，FDA將開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在提交標準審查NDA後10個月內進行審查並採取行動，並在6個月內對指定為“優先審查”的NDA進行審查並採取行動。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產或將要生產產品的設施。除非FDA確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內持續生產，否則FDA不會批准申請。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP。此外，作為批准的條件，FDA可能要求申請人開發REMS。REMS使用專業標籤之外的風險最小化策略，以確保產品的受益超過潛在風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣規模、藥物治療的疾病或病症的嚴重性、產品的預期獲益、預期治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性以及該產品是否為新的分子實體。

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FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA打算在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

如果FDA批准了產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括可對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的REMS。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都必須遵守進一步的測試要求並提交給FDA的sNDA，這可能需要FDA在實施之前進行審查和批准。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。

快速審批路徑

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。此外，加速批准提供了基於替代或中間臨牀終點的批准的可能性。2014年5月，FDA發佈了一份題為《嚴重疾病藥物和生物製品加速計劃》的行業最終指南，其中提供了FDA旨在促進和加快新藥候選開發和審查的計劃的指導，以及一般適用於得出候選藥物是這些加速開發和審查計劃候選藥物的門檻標準。

如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則FDA可指定該產品進行快速跟蹤審查。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA對快速通道申請的審查時鐘直到申請的最後部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品在一種或多種現有療法上可能顯示出顯著的改善，則該產品可被指定為突破療法。

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臨牀上有意義的終點，如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；滾動審查；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

FDA打算在60天的申請日後10個月內審查標準審查藥品的申請，並在6個月內審查優先審查藥物的申請。優先審查可以適用於FDA確定為治療嚴重疾病的藥物，如果獲得批准，將顯著提高安全性或有效性。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以從以下幾個方面來説明：治療某種疾病的有效性增加，限制產品反應的治療消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。

加速審批路徑

FDA可能會加速批准一種藥物，用於治療嚴重或危及生命的疾病，該藥物為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，考慮到該疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可獲得性或缺乏，FDA還可加速批准該藥物用於此類疾病。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。加速批准途徑最常用於病程較長的環境中，並且需要較長的時間來衡量藥物的預期臨牀益處，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上召回。此外，所有根據加速法規批准的藥物宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

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審批後要求

根據FDA、EMA和MHRA的批准生產或分銷的藥品，須受到FDA、EMA和MHRA以及歐盟其他國家主管當局的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、跟蹤和追蹤、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能針對批准的適應症和與批准的標籤的規定一致的藥物進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。然而，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用的合法可用產品開處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA確實限制了製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例以及《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)的約束，後者在聯邦一級規範處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準。PDMA及其實施條例和州法律限制處方藥產品樣品的分發，DSCA要求跟蹤和追蹤藥品，確保分銷中的責任，並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上清除。

包括歐盟和英國在內的許多司法管轄區要求每個上市許可持有人、國家主管當局和EMA運行藥物警戒系統，以確保所有藥物的安全性在使用過程中受到監控。整個歐盟藥物警戒系統通過歐盟成員國、歐洲藥品管理局和歐共體之間的合作運作。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着，在美國，該藥物產品影響的個人不到20萬人，如果沒有合理的預期，在美國開發和製造可用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回，則FDA可將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交藥物和罕見疾病或疾病的保密協議之前申請孤兒藥物指定。孤兒藥物指定不會縮短監管審查和審批過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除申請費。在FDA批准孤兒藥物指定後，該藥物的名稱及其潛在的孤兒指定用途由FDA公開披露。

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如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品通常將獲得孤兒藥物的排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商針對同一適應症的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙不同藥物對同一罕見疾病或疾病的批准，也不會阻止同一藥物對不同適應症的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。在某些情況下，孤兒專利不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有相同適應症的相同藥物的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物專利的公司無法滿足市場需求。

在歐盟和英國，根據(EC)第141/2000號條例和英國2012年人類藥品條例(修訂)，如果藥品用於治療或預防危及生命或慢性衰弱的疾病，而這些疾病在歐盟/英國影響不超過10,000人中的5人，並且在提出申請時沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者當醫藥產品對受疾病影響的人有重大好處時，則可被授予孤兒藥物指定。此外，用於治療或預防危及生命或慢性衰弱的疾病的藥物可被指定為孤兒藥物，由於經濟原因，如果沒有激勵措施，這些疾病不太可能開發出來。

在申請產品上市授權之前，必須向歐盟的EMA或英國的MHRA提交孤兒指定申請並得到其批准。受益於孤兒地位的藥品，在批准上市授權後成功保持這種地位，可以受益於與批准的適應症有關的長達十年的市場獨家經營權。這阻止了歐盟或英國的監管當局為同一治療適應症的類似醫藥產品授予營銷授權，除非另一申請人能證明有關的類似醫藥產品比指定的孤兒產品更安全、更有效或在臨牀上更好，或者如果營銷許可持有人同意第二次孤兒醫藥產品申請，或者營銷許可持有人無法滿足市場需求。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則十年的市場排他性可以減少到六年。相反，如果兒科研究是根據商定的兒科調查計劃(PIP)進行的，並在完成所有法律要求的情況下，10年的專營期可以再延長2年。

然而，總的藥品立法框架以及適用於歐盟孤兒和兒科藥品的框架正在審查之中。歐共體預計將在2023年3月公佈其對此的立場。雖然最終提案尚未正式公佈，但預計適用的監管排他性將會減少，這將對立法改革生效後將獲得授權的所有醫藥產品產生重大影響，包括減少10年期孤兒市場排他性，這將根據某些參數進行調整。

兒科研究和排他性

根據2003年的《兒科研究平等法》，NDA或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。

這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

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FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦延期審查法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

兒科排他性是美國另一種非專利和營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有監管排他性的條款上附加額外的六個月的營銷保護，包括最新的非專利權和孤兒排他性。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這一為期六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

在歐盟和英國，在某些情況下，在完成商定的兒科調查計劃(PIP)後，可以批准將補充保護證書延長六個月。然而，在歐盟內部，為醫療產品提供的監管保護，如數據獨佔性、營銷保護、孤兒適應症的市場獨佔性和兒科延期，目前正在審查中，未來幾年可能會減少。

用於仿製藥的ANDA

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，允許FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。要獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交ANDA。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴先前根據保密協議批准的藥物產品(稱為參考上市藥物(RLD))先前進行的臨牀前和臨牀測試。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。申請人可以提交ANDA適宜性請願書，請求FDA事先批准為在給藥路線、劑型或強度上與RLD不同的藥物提交簡短申請，或者為固定組合藥物產品中含有不同有效成分的藥物(即具有多種有效成分的藥物產品)提交簡短申請。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師可能會認為一種治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

505(B)(2)保密協議

作為FDA批准根據NDA對先前FDA批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)節提交NDA。第505(B)(2)條是作為Hatch-Waxman修正案的一部分制定的，允許在至少部分批准所需的信息來自非申請人或為申請人進行的研究以及

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而申請人並未取得轉介權。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上和法律上是適當的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的橋接研究或測量，包括臨牀試驗，以支持與之前批准的參考藥物的變化。然後，FDA可以為所有或部分已批准參比藥物的標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的有效期

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的每一項專利。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA的橙皮書中公佈。

當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。在第505(B)(2)節申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究的範圍內，申請人必須向FDA證明橙皮書中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。具體而言，申請人必須證明：(一)未提交所要求的專利信息；(二)上市專利已到期；(三)上市專利未到期，但將於特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(四)上市專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交一份聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或雕刻)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利，即第八節聲明。如果申請人沒有挑戰所列專利，ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。

專利期延長

在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期，這允許恢復專利期，作為對FDA監管過程中失去的專利期的補償。允許的專利期延長通常計算為IND申請的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和NDA批准日期之間的時間，最長不超過五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期自產品批准之日起不得超過14年。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》下的排他性

此外，根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准涉及特定藥物的ANDA或505(B)(2)NDA，直到RLD的任何適用的非專利和排他性期限到期。FDCA為含有新化學實體(NCE)的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，NCE是指不含先前已獲批准的活性部分的藥物

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FDA在任何其他保密協議中。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已授予這種NCE排他性的情況下，ANDA或505(B)(2)NDA在自NDA獲得批准之日起五年內不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE獨家經營權不同，三年的獨家經營權並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，自原始藥物產品獲得批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥版本；然而，它確實阻止FDA在排他性期間批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。

FDA EUA

FDCA(《美國法典》第21編第360bbb-3節)第564條允許FDA授權運輸缺乏所需的藥品、生物製品(包括疫苗)或醫療器械 批准， 執照， 或 淨空 (未經批准 產品)、 或 是 已批准 但 是 至 BE 使用 為 未經批准 途徑 至 診斷， 招待你， 或 防患於未然 嚴重的 疾病 或 條件 在……裏面 這個 活動 的 一個 緊急 申報 通過 美國衞生與公眾服務部(DHHS) 祕書。

2020年2月4日，時任英國衞生部部長亞歷克斯·M·阿扎爾二世確定新冠肺炎存在公共衞生緊急情況，並宣佈這是正當的 授權 的 緊急 使用 的阿司匹林體外診斷新冠肺炎，根據《民主力量法》第564條。2020年3月2日、2020年3月24日和2020年3月27日，阿扎爾部長分別就個人呼吸防護用品、醫療器械(包括用作醫療器械的替代產品)以及藥品和生物製品發佈了相應的聲明。決心這些聲明是已出版 在……裏面 這個 聯邦制 註冊 在……上面 二月 7, 分別為2020年3月10日、2020年3月27日和2020年4月1日。

而當 這個 緊急情況確定和 申報是有效的， 這個 林業局 可能 授權 這個 使用 的 一個 未經批准 產品 或 一個 未經批准 使用 的 一個 已批准 產品 如果 它 結論： 那就是：

被授予EUA的醫療產品只能根據 授權。 FDCA授權FDA對EUA施加必要的條件，以保護公眾健康。因此，不同EUA的上市後要求將有所不同。此外，FDA有時會免除對根據EUA銷售的藥物的要求。

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一般來説，未經批准的產品或批准產品的未經批准用途的EUA要求製造商為醫療保健提供者分發情況説明書，説明重大的已知和潛在的益處和風險，以及益處和風險的未知程度，以及FDA已授權緊急使用的事實；以及為產品的接受者分發情況説明書，説明已知和潛在的重大益處和風險，以及益處和風險的未知程度，接受或拒絕該產品的選擇，拒絕的後果，可用的替代品，以及FDA已授權緊急使用的事實。

一般來説，未經批准的產品的EUA和FDA酌情決定的未經批准的產品用途的EUA包括不良事件監測和報告要求，以及其他記錄保存和報告要求。然而，請注意，經批准的產品已經受到同等要求。

此外，FDA可酌情在EUA中列入保護公眾健康所需的各種要求，包括對哪些實體可以分銷產品以及如何進行分銷的限制(包括要求分銷僅限於政府實體)、對誰可以管理產品的限制、安全性和有效性數據的收集和分析要求、cGMP的豁免以及適用於處方藥或受限制的器械的限制(包括廣告和促銷限制)。

這個 林業局 可能 吊銷 一個 EUA 哪裏 它 是 已確定 那 這個 潛在的 健康狀況 緊急 不是 更長 存在 或 認股權證 這樣的 授權， 如果 不再滿足簽發歐盟許可證的條件，或者如果其他情況使撤銷適用於保護公眾健康或安全。

2023年5月11日，根據《公共衞生服務法》申報的新冠肺炎PHE到期。FDA官員表示，這不會影響FDA授權緊急使用的醫療對策的能力，這樣現有的EUA將繼續有效，當滿足發放標準時，該機構可能會繼續發放新的EUA。儘管如此，這種情況仍有可能發生變化。

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家，因病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。第三方付款人包括聯邦和州政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司、管理式醫療組織和其他組織。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。例如，在美國，最近發生了幾起美國國會調查和擬議的聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。這包括2021年的綜合撥款法案，該法案涉及幾項藥品價格報告和透明度措施，例如要求處方藥計劃發起人和Medicare Advantage組織開發工具來實時顯示Medicare Part D處方藥福利信息，以及要求保險公司和基於僱主的健康計劃向衞生和公共服務部、勞工部和財政部的祕書報告藥房福利和藥品成本的信息。此外，2021年3月11日，國會頒佈了《2021年美國救援計劃法案》，其中的條款包括《患者保護和平價醫療法案》和《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)中限制製藥商在醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)下的回扣責任的條款的日落。根據平價醫療法案，製造商的回扣責任上限為涵蓋的門診藥物平均製造商價格的100%。從2024年1月1日起，製造商的MDRP回扣責任不再有上限，這可能導致製造商在MDRP回扣中支付的金額超過其在銷售某些承保門診藥物時獲得的回扣。 2022年8月，總裁·拜登簽署了2022年通脹降低法案(IRA)，該法案對聯邦醫療保險計劃進行了實質性改革，包括藥品定價改革和聯邦醫療保險D部分福利設計的變化。在其他改革中，****對根據聯邦醫療保險B和D部分報銷的產品的藥品製造商徵收通脹回扣，前提是這些產品的價格增長快於通脹；對聯邦醫療保險D部分福利進行修改，從2025年開始，將受益人的年度自付支出上限設為2,000美元，同時對製藥製造商施加新的折扣義務；從2026年開始，為醫療保險覆蓋的固定數量的藥品和生物產品建立一個“最高公平價格”

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聯邦醫療保險B部分和D部分遵循與聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)的價格談判過程。 CMS還採取了實施《個人退休法案》的措施，包括：2023年2月9日，發佈指導意見，進一步明確聯邦醫療保險B部分和D部分通脹退税的範圍，包括詳細討論哪些B部分和D部分產品有資格享受此類退税，以及如何計算退税；2023年6月30日，發佈指導意見，詳細説明將於2023年至2024年期間進行的第一輪價格談判的要求和參數，適用於將於2026年生效的“最高公平價格”條款；2023年8月29日，公佈接受價格談判的10種藥品的初步清單；2023年11月17日，發佈了指導意見，概述了在適用產品的折扣將低於Medicare Part D製造商折扣計劃所要求的分階段期間，識別某些有資格參與的製造商的方法；並於2023年12月14日發佈了48種Medicare Part B產品的清單，這些產品在2024年1月1日至2024年3月31日期間根據IRA的通脹回扣條款調整了共同保險率。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括限制報銷、折扣、限制某些產品的進入和營銷、成本披露(包括披露某些漲價或推出昂貴藥品的情況)和透明度措施，在某些情況下，鼓勵從其他國家進口和大量購買。因此，即使產品候選獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人為該產品提供保險和建立適當的補償水平的程度。未來可能會採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對製藥製造商產品的需求減少或額外的定價壓力。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的覆蓋範圍和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似營銷批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不覆蓋候選產品可能會減少醫生的使用，一旦產品獲得批准，並對銷售，經營業績和財務狀況產生不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將以涵蓋我們的成本（包括研究、開發、製造、銷售和分銷）的費率批准足夠的報銷。此外，一個付款人決定為藥品提供保險並不能保證其他付款人也將為該產品提供保險和報銷，並且保險和報銷的水平可能因付款人而異。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。政府和第三方付款人對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。越來越多地，向患者或醫療保健提供者(如政府和私人保險計劃)報銷的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並尋求降低醫療產品的收費或報銷金額。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在歐盟，每個成員國的定價和報銷方法可能不同。一些成員國和英國可能要求完成衞生技術評估(HTA)以獲得報銷或定價批准。衞生與環境影響評估的結果是在國家基礎上決定的，一些會員國可能決定不補償藥品的使用，或者可能降低償還率。2021年12月，歐盟通過了一項新的衞生技術評估條例，允許成員國開展聯合臨牀評估和開展聯合臨牀會診。預計新規定將於2025年開始實施。

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醫療保健和隱私權法律和法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、諮詢師、第三方付款人和客户的安排鬚遵守廣泛適用的聯邦和州欺詐和濫用法律、反回扣法、虛假申報法、要求報告向醫生和教學醫生及其他醫療保健提供者支付款項的法律、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律和法規。適用的醫療法律和法規的限制包括：

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一些州、地方和外國法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項，和/或要求藥品製造商報告與向醫生和其他保健提供者或實體或營銷支出支付和轉移價值有關的信息。此外，還有要求銷售代表註冊的州和地方法律；要求藥品製造商報告與藥品定價有關的信息的州法律；外國司法管轄區可能比美國更嚴格的數據隱私和安全法律法規(如2018年5月生效的歐盟一般數據保護條例(EU GDPR))；監管個人信息(包括健康信息)隱私和安全的聯邦和州法律，其中許多法律在重大方面存在差異，可能不具有相同的效力，從而使合規工作複雜化；以及涉及私營保險公司索賠的州法律與保險欺詐有關。

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確保我們的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、個人監禁、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

醫療改革

美國聯邦和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了《平價醫療法案》，其中包括對政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式的變化。這項法律旨在擴大未參保和參保不足個人獲得醫療保險的機會，同時控制總體醫療費用。司法和國會對《平價醫療法案》的某些方面以及廢除或取代《平價醫療法案》的某些方面的努力提出了許多質疑。例如，2017年的減税和就業法案包括一項條款，該條款廢除了《平價醫療法案》對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2020年的綜合撥款法案完全廢除了《平價醫療法案》對某些高成本僱主贊助的醫療保險徵收的卡迪拉克税，以及對非豁免醫療器械徵收的醫療器械消費税，並取消了醫療保險公司税。2018年兩黨預算法案(BBA)修訂了平價醫療法案，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。根據****的規定，這一覆蓋缺口將從2025年1月1日起消除。IRA還要求製藥商在Medicare Part D受益人處於初始承保階段時，支付品牌、生物製品和生物相似產品談判價格的10%，在Medicare Part D承保的災難性階段，支付談判價格的20%。2018年12月，CMS發佈了一項新的最終規則，允許根據《平價醫療法案》風險調整計劃進一步向某些《平價醫療法案》合格的健康計劃和醫療保險發行商收取和支付款項，以迴應聯邦地區法院關於CMS用來確定這一風險調整的方法的訴訟結果。在……上面2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對《平價醫療法案》的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法案的合憲性。目前尚不清楚最高法院未來的行動、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》。

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自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修訂，除非採取額外的國會行動，否則將在2032財年自動減支令的前六個月繼續有效(除了在2022年7月1日到期的新冠肺炎大流行期間實施的臨時暫停，後來又臨時減少)。2013年1月，前總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括進一步減少向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在除其他外，為

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產品定價，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革產品的政府計劃報銷方法。例如，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，其中包括從2024年1月1日起取消單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限設定為藥品平均製造價格的100%。《美國救援計劃法案》也暫時增加了2021年和2022年根據《平價醫療法案》有資格獲得補貼的個人的保費税收抵免援助，並取消了400%的聯邦貧困水平限制，否則適用於有資格獲得保費税收抵免的目的。****將增加的税收抵免援助和取消400%的聯邦貧困限制延長至2025年。 拜登政府還採取了行政行動，解決藥品定價和其他醫療政策變化問題。例如，為了迴應總裁·拜登2021年7月9日發佈的一項行政命令，其中包括幾項處方藥舉措，2021年9月9日，國土安全部發布了一項應對高藥價的綜合計劃，其中確定了國會和該機構可以採取的潛在立法政策和行政工具，以使藥品價格更負擔得起、更公平，改善和促進整個處方藥行業的競爭，並促進科學創新。此外，2022年9月12日，總裁·拜登發佈了推動生物技術和生物製造創新的行政命令。該命令指出了拜登政府將通過幾種方法支持醫療保健領域生物技術和生物製造的進步，並指示國土安全部在命令發佈後180天內提交一份報告，評估如何利用生物技術和生物製造實現醫學突破，減輕總體疾病負擔，並改善健康結果。2022年8月，總裁·拜登簽署了《****》，對醫療保險計劃進行了實質性改革，包括藥品定價改革和醫療保險D部分福利設計的變化。在其他改革中，****對根據聯邦醫療保險B和D部分報銷的產品的藥品製造商徵收通脹回扣，前提是這些產品的價格增長快於通脹；對聯邦醫療保險D部分的福利進行修改，從2025年開始，將福利年度自付支出上限設為2,000美元，同時對製藥商施加新的折扣義務；從2026年開始，在與CMS進行價格談判過程後，為聯邦醫療保險B和D部分涵蓋的固定數量的藥品和生物產品建立一個“最高公平價格”。2022年10月14日，總裁·拜登發佈了一項關於降低美國人處方藥成本的行政命令，指示國土安全部部長考慮是否選擇新的醫療支付和交付模式供CMS創新中心測試，這些模式將降低藥品成本，並促進參加聯邦醫療保險和醫療補助計劃的受益人獲得創新藥物療法。2023年2月14日，國土安全部發布了一份報告，以迴應2022年10月14日的行政命令，其中包括挑選三種潛在的藥物可負擔性和可獲得性模型，由CMS創新中心進行測試。具體地説，該報告涉及：(1)允許D部分贊助商建立“高價值藥物清單”，將某些常見仿製藥的最高共同支付金額設定為2美元；(2)以醫療補助為重點的模式，將在CMS、製造商和州醫療補助機構之間建立合作伙伴關係，從而為某些細胞和基因治療藥物達成基於多個州結果的協議；以及(3)調整聯邦醫療保險B部分加速批准計劃藥物的付款金額的模式，以推進新療法的開發。這些藥品定價舉措將如何影響更廣泛的製藥行業，仍有待觀察。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，最近通過的幾項州法律要求向州機構和/或商業買家披露超過相關法規確定的某些定價門檻的漲價和新產品發佈情況。其中一些法律法規包含政府官員尚未澄清的模稜兩可的要求。鑑於法律及其實施的不明確性，我們的舉報行為可能會受到相關聯邦和州法律法規的處罰條款的約束。一些州還成立了處方藥可負擔性委員會，負責確定可能對消費者和支付者構成負擔能力挑戰的某些高成本處方藥產品，對此類產品進行成本審查，並在某些情況下對此類產品設定支付上限。

政策變化，包括可能修改或廢除全部或部分《平價醫療法案》或實施新的醫療立法，可能會導致醫療系統發生重大變化，這可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致我們候選產品的需求減少或定價降低，或產生額外的定價壓力。

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在美國以外，確保為我們的產品提供足夠的覆蓋和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品監管批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們候選產品或產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。第三方付款人正在挑戰醫療產品和服務的價格，許多第三方付款人限制了新批准的醫療保健產品的報銷。許多歐盟國家最近的預算壓力也促使各國政府考慮或實施各種成本控制措施，如凍結價格、增加降價和回扣。如果預算壓力持續，各國政府可能會實施額外的成本控制措施。成本控制舉措可能會降低我們可能為我們可能開發或銷售的產品制定的價格，這將導致產品收入或應向我們支付的版税減少。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。

科學和醫療顧問

我們利用科學家、主要意見領袖和醫生就科學和醫療問題向我們提供建議，作為我們正在進行的商業化活動和研究和產品開發努力的一部分，其中包括臨牀試驗設計、臨牀前開發工作、化學、生物學、免疫學、腫瘤學和免疫腫瘤學方面的專家。我們的某些顧問可以獲得購買我們普通股的非員工期權，我們的某些科學和醫療顧問可以獲得幫助我們的時間的酬金。

製造和原材料

我們目前沒有生產我們的產品或任何用於臨牀試驗的候選產品所需的製造能力或經驗。目前，我們的每種產品都使用一家活性藥物成分製造商和一家成品製造商。 我們不擁有或運營製造或分銷設施或資源，用於臨牀或商業生產和分銷我們的產品，用於商業用途或臨牀前和臨牀試驗。根據合同，我們指派內部人員管理和監督代表我們工作的第三方。這些第三方生產用於商業分銷和用於臨牀研究的原材料、活性藥物成分和成品。我們目前依賴並將繼續依賴這些第三方代工製造商生產足夠數量的產品。

人力資本資源

截至2023年12月31日，我們擁有147名全職員工。在這些員工中，83人從事商業活動，37人從事研發活動，27人從事一般和行政活動。我們還聘請臨時員工和顧問。2021年11月，我們退出了早期研究，將資源集中在中後期開發計劃和商業努力上，這導致我們取消了主要在研究組織中的職位。2022年10月，我們又進行了一次裁員，主要是在開發和管理部門。

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我們沒有一名員工代表集體談判安排，我們相信我們與員工的關係是良好的。我們的目標是提供一個激勵和回報的工作環境，承認成就，並提供機會推動我們的員工的職業生涯，同時分享我們的成長和成功的興奮。我們知道，我們的成功有賴於我們充滿幹勁的團隊的經驗、智慧和天賦，我們真心珍視那些讓我們的組織偉大的人。我們提供了一個協作的工作環境，這種環境既能讓個人獲得滿足感，又能讓我們的員工共同努力，實現組織的宗旨和目標。我們的人力資本努力重點是在每個部門保持足夠數量的熟練員工。招募和留住經驗豐富且合格的銷售和營銷人員，以成功地將我們的產品商業化，並在未來繼續進行研發工作，這將是我們業務成功的關鍵。我們招聘、培養和留住高技能人才的能力是我們成功的重要決定因素。為了促進人才的吸引、留住和發展，我們努力成為一個包容、多樣化和安全的工作場所，為員工提供在職業生涯中成長和發展的機會。

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在有競爭力的薪酬、股權機會、持續學習和成長的發展機會以及促進員工生活方方面面福祉的就業方案的支持下，包括醫療保健、退休計劃和帶薪假期。

員工的健康、安全和健康是我們一直投資並打算繼續做的優先事項。我們為我們的員工提供各種創新、靈活和方便的健康和健康計劃。此外，我們還提供幫助員工身心健康的計劃，提供工具和資源，幫助他們改善或保持健康狀態，鼓勵他們參與健康行為，並在可能的情況下提供選擇，以便根據他們的需求進行定製。

我們提供薪酬和福利計劃，以幫助滿足員工的需求。 除了基本薪酬外，這些計劃還包括年度獎金、股票獎勵計劃、員工股票購買計劃、401(K)計劃、醫療和保險福利、帶薪休假、健康和健身福利以及各種額外的員工計劃。我們有健全的年度績效評估程序，以審查員工的績效和薪酬。

環境、社會和治理(ESG)

我們對待ESG因素的方法與我們的使命和我們的企業價值觀是一致的。我們致力於以安全和環境可持續的方式開展業務，促進患者、員工、社區和環境的健康。ESG的監督既在董事會層面上進行，也通過我們的行政領導進行。公司治理、醫療保健合規監督和提名委員會負責監督我們的ESG戰略和政策，並在適當的情況下聽取管理層關於ESG相關事項的簡報。有關我們ESG努力的更多信息和最新情況，請參閲我們將提交給美國證券交易委員會的2024年股東年會的委託書。此外，我們的完整ESG報告可在我們的網站上獲得，網址為Www.rigel.com/Investors/ESG。我們ESG報告中的信息未通過引用併入本10-K表格中。

企業信息

我們的主要執行辦公室目前位於加利福尼亞州舊金山南部，Gateway Boulevard 611Gateway Boulevard，Suite900，CA 94080。在我們之前的租賃協議於2023年1月到期之前，我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州舊金山南部退伍軍人大道1180號，郵編94080。我們的電話號碼是(650)624-1100。

可用信息

我們以電子方式向SEC提交我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告、代理和信息聲明以及根據《交易法》第13（a）或15（d）節提交或提供的此類報告和聲明的修訂。我們在我們的網站上或通過我們的網站免費提供這些報告的副本 www.rigel.com，在我們以電子方式向SEC提交這些報告或將其提供給SEC後，在合理可行的情況下儘快提交。我們網站上的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，也不是通過引用併入本年度報告。

美國證券交易委員會還維護一個互聯網網站，其中包含報告，代理和信息聲明以及有關發行人的其他信息，這些信息以電子方式向美國證券交易委員會提交， Www.sec.gov.

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項目1A.風險因素

在評估我們的業務時，您應仔細考慮以下風險，以及本10-K表格年度報告中包含的其他信息。這些風險因素可能導致我們的實際結果與我們在本年度報告中所作的前瞻性陳述以及我們可能不時作出的前瞻性陳述中所載的結果存在重大差異。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營成果可能會受到損害。下文所述的風險和不確定性並非我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的或我們目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務。

與我們的業務和行業相關的風險

如果我們的產品和候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們的產品和我們正在開發的其他候選產品所針對的某些疾病是服務不足和診斷不足的人羣。我們對患有這些疾病的人數以及將使用我們的產品或候選產品尋求治療的患有這些疾病的人的子集的預測可能不準確。如果我們對患病率或可能接受治療的患者人數的估計被證明是不準確的，我們的產品和我們的其他候選產品的市場機會可能比我們認為的要小，我們產生預期收入的前景可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們可能需要繼續擴大我們組織的規模，在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

雖然我們在2021年第三季度大幅擴大了組織規模，特別是在銷售人員方面，但我們也分別在2021年11月和2022年10月實施了兩次裁員，可能需要增加更多合格的人員和資源，以支持我們的商業活動和預期增長。我們目前的基礎設施可能不足以支持我們的開發和商業化努力以及預期的增長。未來的增長將給管理層成員帶來重大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持和整合更多的員工，並可能會花費時間來運營我們業務的其他方面，包括我們的產品商業化和我們其他候選產品的開發。

我們未來的財務業績和我們維持產品成功商業化的能力，以及我們將可能獲得監管部門批准的其他候選產品商業化的能力，將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。特別是，隨着我們繼續將我們的產品商業化，我們將需要支持我們銷售團隊的培訓和持續活動，並可能需要繼續擴大我們的員工基礎，用於管理、運營、財務和其他資源。為此，我們必須能夠成功地：

我們可能無法完成這些任務或成功管理我們的運營，因此可能無法實現我們的研究，開發和商業化目標。我們未能實現任何該等目標，包括因潛在大流行病或全球經濟放緩而導致業務或其他中斷，可能對我們的業務及營運造成不利影響。

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我們獨自擴大我們的血液學和腫瘤學渠道的戰略，或者通過收購或授權早期或晚期產品或公司，或者通過與製藥和生物技術公司以及學術機構和政府組織建立夥伴關係，可能不會成功。

我們的業務專注於新療法的開發和商業化，這些療法可以顯著改善血液病和癌症患者的生活。在這方面，我們繼續進行內部藥物發現工作，或與製藥和生物技術公司以及學術機構和政府組織建立夥伴關係，目標是確定新的候選產品，以推進臨牀試驗。我們發現候選新產品的努力需要大量的技術、財力和人力資源。這些發現努力最初可能在確定潛在的候選產品方面顯示出希望，但最終由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品。例如，在後期臨牀試驗中，潛在的候選產品可能被證明療效不足、有害副作用、不太理想的藥物概況或其他特徵，表明它們不太可能是商業上可行的產品。

除了我們的發現努力外，我們還繼續尋求通過收購或授權產品來擴大和多樣化我們的產品組合。這一戰略取決於我們成功識別和獲得相關產品候選產品或獲得相關產品許可的能力。2022年7月，我們與Forma簽訂了一項許可和過渡服務協議，獨家許可開發、製造和商業化mIDH1的專利抑制劑olutasidenib，用於全球範圍內的任何用途，包括治療急性髓細胞白血病和其他惡性腫瘤。2022年12月1日，FDA批准REZLIDHIA膠囊用於治療經FDA批准的測試檢測出IDH1突變易感的R/R AML成人患者。REZLIDHIA是我們的第二個商業產品，我們相信它與我們現有的專注於血液腫瘤學的商業和醫療事務基礎設施高度協同。此外，於2024年2月，我們與Blueprint簽訂資產購買協議，以收購某些資產，包括對GAVRETO(Pralsetinib)的研究、開發、製造和商業化的權利。GAVRETO是Blueprint的專有RET酪氨酸激酶抑制劑，用於治療轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌和美國晚期甲狀腺癌。同時，就訂立資產購買協議，吾等亦與Blueprint訂立若干支持協議，包括慣常的過渡協議，根據該協議，Blueprint將在過渡期內將pralsetinib的監管及分銷責任移交予吾等。我們預計將完成資產的過渡，並在2024年第三季度開始確認產品銷售。 產品的授權和收購是一個競爭激烈的領域，許多其他公司正在尋找與我們可能認為有吸引力的產品相同或相似的候選產品。特別是，擁有更完善和多樣化收入來源的大公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、財務資源和更廣泛的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。這一戰略的成功在一定程度上取決於我們識別、選擇和收購或獲得有前景的候選產品和技術的能力。提議、談判和實施候選產品的許可或收購的過程既漫長又複雜，我們可能無法獲得許可內的任何產品、候選產品或技術的權利，原因有幾個。我們也可能無法以可接受的條款授予許可或獲取其他相關候選產品。此外，即使我們確定了收購或許可中的目標，我們也可能無法完成交易，或者我們可能在盡職調查後確定不追求確定的目標。即使我們成功地獲得了合適的候選產品的權利，我們在這些領域的投資取得了成功，我們的投資戰略仍將受到與產品的開發和商業化以及我們運營所處的競爭的商業環境相關的內在風險的制約。

此外，收購和許可內可能涉及許多運營、財務和法律風險，包括：

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藥物發現和開發努力可能不會產生成功的候選產品的風險很高。

我們目前有處於臨牀測試階段的候選產品，並可能進一步擴大我們的臨牀測試努力。在我們的行業中，從統計上看，我們確定為潛在產品候選的有限數量的化合物實際上不太可能導致成功的產品開發努力。我們在臨牀開發上投入了大量的精力和財力。我們創造產品收入的能力將取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化，這要到監管部門批准之後才會發生。

我們臨牀試驗中的化合物和我們未來潛在藥物化合物的領先地位都受到藥品開發過程中固有風險和失敗的影響。這些風險包括但不限於，在選擇正確的藥物和藥物靶標以及避免不想要的副作用方面的固有困難，以及與產品開發、測試、登記、獲得監管批准、在國內市場獲得和保持報銷以及HTA機構的積極建議、維持監管合規、製造、競爭以及可能超過當前估計的成本和費用有關的意想不到的問題。在未來的臨牀試驗中，我們或我們的合作伙伴可能會發現比之前完成的臨牀試驗中觀察到的副作用更多的副作用和/或更高頻率的副作用。初步和中期臨牀試驗的結果不一定預示臨牀或商業成功，較大的後期臨牀試驗可能無法證實先前臨牀試驗中觀察到的結果。類似地，臨牀試驗可能表明，候選產品在特定適應症中對特定患者羣體是安全有效的，但其他臨牀試驗可能無法在該人羣的子集或不同的患者羣體中確認這些結果，這可能限制該產品候選產品的潛在市場。關於我們自己正在開發的化合物，我們已經根據現有的化合物知識建立了啟動臨牀試驗的預期時間表。然而，我們不能保證我們將滿足這些臨牀開發的任何時間表。此外，候選產品已完成的早期臨牀試驗的初步結果不一定能預測最終結果，這些結果可能不會在以後的臨牀試驗中重複。

由於累積的臨牀前證據(PK、藥效學、安全性和/或其他因素)或早期臨牀結果是否會在以後的臨牀試驗中觀察到存在不確定性，我們不能對我們未來臨牀試驗的可能結果或這些結果對我們業務的影響做出保證。例如，我們啟動了我們的前瞻性研究，福斯塔替尼在WAIHA患者中的3期關鍵試驗2019年3月，2021年11月完成入選，2022年4月完成最後一名受試患者的治療期。2022年6月，我們公佈了前瞻性研究的一線療效和安全性數據結果，試驗結果表明，在整個研究人羣中，耐久血紅蛋白反應的主要療效終點沒有統計學意義。. 我們對這些數據進行了深入的分析，以更好地瞭解患者特徵和結果的差異，並將這些發現提交給FDA。2022年10月，我們宣佈收到了FDA對這些發現的審查指導。根據試驗結果和FDA的指導，我們

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沒有為這一跡象提交sNDA。此外，我們在分析我們的臨牀試驗結果時可能會遇到錯誤。例如，我們進行了福斯塔替尼治療住院新冠肺炎患者的安全性和有效性的第三階段臨牀試驗，該試驗於2020年11月啟動，並於2022年7月完成了這項試驗的登記。我們之前在2022年11月宣佈，主要療效終點的頂線結果不符合統計學意義。經過進一步分析，我們發現生物統計CRO在應用統計分層因子時存在錯誤。在校正了這一統計錯誤後，達到了研究的主要終點。然而，鑑於聯邦新冠肺炎PHE於2023年5月結束，並根據美國食品和藥物管理局、國防部和其他顧問關於該計劃的監管要求、成本、時間表和成功潛力的反饋，我們決定不提交EUA或sNDA。

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如果我們的臨牀試驗結果未能達到主要療效終點，或最終不符合FDA批准NDA的要求，我們業務的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力可能會被推遲或取消，或者我們可能被迫採取其他符合股東最佳利益的戰略選擇，包括降低成本措施。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得足夠的資金或進行戰略交易，我們可能需要實施進一步的成本削減戰略，這可能會對我們的商業努力和/或未來產品的研發活動產生重大影響，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。此外，這些成本削減戰略可能會導致我們進一步削減業務或採取其他行動，對我們的股東造成不利影響。

我們受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假申報法以及其他聯邦和州醫療法律的約束，不遵守這些法律可能會導致重大處罰。我們的員工、獨立承包商、顧問、首席調查員、CRO、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排，可能會使我們面臨廣泛適用的聯邦、州和外國欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，包括反回扣和虛假索賠法律、數據隱私和安全法律以及透明度報告法。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們已獲得監管批准的任何產品，或我們未來獲得監管批准的任何產品。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、不當行為、賄賂回扣、自我交易和其他濫用或不適當做法的廣泛法律法規的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括促進我們產品的標籤外使用、某些佣金補償、某些客户激勵計劃、某些患者支持服務，以及一般的其他業務安排。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在招募患者進行臨牀試驗的過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。有關可能影響我們運營能力的醫療法律和法規的更多信息，請參閲本年度報告的10-K表格中的“企業-政府監管-醫療和隱私法及監管和醫療改革”第I部分第1項。

我們還面臨員工、獨立承包商、顧問、首席調查員、CRO、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律；向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規和美國及類似的外國欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

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目錄表

我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。確保我們的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外，合同損害，聲譽損害，利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們受到嚴格和不斷變化的隱私和信息安全法律、法規、規則、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、規則、政策和合同義務的變化以及我們實際或認為未能遵守此類要求可能會使我們面臨重大調查、罰款、處罰和索賠，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

我們受各種聯邦、州和外國法律、規則、指令和條例以及與隱私和信息安全有關的監管指南、政策和合同義務的制約或影響，這些法律、法規、政策和合同義務涉及個人信息和其他有關個人的敏感信息的獲取、收集、訪問、使用、披露、處理、修改、保留、存儲、傳輸、銷燬、保護和安全(統稱為“處理”)。全球隱私和信息安全格局正在迅速演變，在可預見的未來，執行標準和執法做法可能會繼續發展，並可能導致相互衝突或不一致的遵約義務。立法者和監管機構越來越多地採用或修改隱私和信息安全法律、規則、指令和法規，這些法律、規則、指令和法規可能會在我們的業務中造成不確定性，影響我們或我們的合作者、服務提供商和承包商在某些司法管轄區運營或處理個人信息、在國際上傳輸數據的能力，需要接受我們合同中更繁重的義務，導致執法行動、訴訟或其他責任，或給我們帶來額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們或我們的合作者、服務提供商和承包商未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國的法律或法規、我們的內部政策和程序或我們管理個人信息處理的合同，可能會導致負面宣傳、轉移管理時間和精力，以及政府實體或其他人對我們提起訴訟。在許多司法管轄區，不遵守隱私和信息安全法律法規的執法行動、訴訟和其他後果正在上升。遵守適用的隱私和信息安全法律法規以及監管指南、政策和合同義務是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的隱私和信息安全要求。如果我們未能履行任何此類義務，我們可能面臨重大調查、罰款、處罰和索賠，這些可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、處理個人信息的能力和某些業務活動的收入產生重大和不利影響。

在美國，這些義務包括與隱私和數據安全有關的各種聯邦、州和地方法規、規則和法規。聯邦貿易委員會(FTC)根據FTC法案第5條有權監管不公平或欺騙性或做法，並已利用這一權力對違反其外部政策、對隱私和信息安全實施不充分控制的公司發起執法行動。聯邦貿易委員會最近提起了幾起案件，指控在健康信息方面違反了聯邦貿易委員會法案第5條，並提議制定關於隱私和數據安全的規則，包括關於健康違規通知規則的規則。美國聯邦政府還頒佈了法規，以解決影響特定行業或活動的隱私和信息安全問題，包括以下法律和法規：電子通信隱私法、計算機欺詐和濫用法、健康保險可攜帶性和問責法、健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案、電話消費者保護法、CAN-垃圾郵件法案以及其他法律和法規。此外，各州立法機構已經制定了解決隱私和信息安全問題的法規，包括2018年加州消費者隱私法(CCPA)，以及弗吉尼亞州的消費者數據保護法和科羅拉多州隱私法等類似的州法律。例如，CCPA，AS

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2020年修訂的《加州隱私權法案》(CPRA)建立了適用於在加州開展業務的營利性實體的隱私框架，包括對加州居民的個人信息和數據隱私權的廣泛定義，並授權可能嚴重的法定損害賠償，並針對某些數據安全違規行為創建私人訴訟權。CCPA還要求受法律約束的企業向加州居民提供信息披露，併為他們提供有關個人信息的權利，包括選擇不出售此類信息的權利。此外，CPRA還對數據最小化和更正提出了新的要求，並賦予加州居民對其個人信息的額外權利，包括選擇不在在線行為廣告中使用其個人信息的權利，以及選擇退出某些類型的消費者的權利。CPRA還規定了對涉及16歲以下加州居民的CPRA違規行為的處罰，並設立了一個新的加州隱私保護局來實施和執行該法律。儘管CCPA對臨牀試驗和其他研究相關數據的豁免有限，但CCPA和其他類似法律可能會影響我們的業務，這取決於新的加州隱私保護局將如何解釋。隨着我們擴大業務，CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。此外，科羅拉多州、康涅狄格州、猶他州和弗吉尼亞州通過了全面的州隱私法，分別於2023年7月1日、2023年7月1日、2023年12月31日和2023年1月1日生效。幾個州也通過了類似的隱私法，將於2024年或更晚生效，包括特拉華州、印第安納州、愛荷華州、蒙大拿州、新澤西州、俄勒岡州、田納西州和德克薩斯州。其他多個州和聯邦政府也在考慮制定類似的立法。其他州也通過了州隱私法，以加強消費者健康數據的隱私和網絡安全義務，如華盛頓州的《我的健康我的數據法案》和內華達州的消費者健康數據隱私法。許多州還制定了數據安全法，要求公司在處理個人信息方面保持一定的保障措施，所有州都要求公司在發生影響此類信息的數據泄露事件時通知個人或政府監管機構。新的隱私法增加了額外的複雜性、要求、限制和潛在的法律風險。因此，合規計劃可能需要額外的資源投資，並可能影響以前有用的數據的可用性。

在國際上，我們的海外業務也可能受到外國數據保護當局更嚴格的審查或關注。例如，我們在美國以外的臨牀試驗計劃和研究合作可能會牽涉到外國數據保護法，包括歐洲經濟區、瑞士和/或英國(統稱為歐洲)的法律。許多司法管轄區已經或正在建立隱私和數據安全法律框架，我們、我們的合作者、服務提供商(包括我們的CRO)和承包商必須遵守這些框架。例如，在歐盟，個人數據(即識別個人身份的數據或可識別個人身份的數據)的收集、使用、披露、轉移和其他處理受歐盟一般數據保護條例2016/679(歐盟GDPR)管轄，該條例於2018年5月25日起在所有歐盟成員國直接生效。英國將歐盟GDPR實施為英國GDPR，與2018年英國數據保護法(UK GDPR，與歐盟GDPR一起，GDPR)並駕齊驅。如果實體設立在歐洲經濟區(EEA)或英國(視情況而定)，GDPR具有直接效力，並具有治外法權效力，包括在歐洲經濟區或英國以外設立的實體處理與向歐洲經濟區和/或英國的個人提供商品或服務或監控他們的行為有關的個人數據。

GDPR規定了控制人的義務，除其他外包括：

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此外，歐盟GDPR禁止將個人數據從歐洲經濟區國際轉移到歐盟委員會不承認具有“充分”數據保護法律的司法管轄區，除非已經建立了數據轉移機制或可以依賴歐盟GDPR的減損。2020年7月，歐盟法院（CJEU）在其Schrems II判決中限制了組織如何通過使歐盟無效而合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國-美國隱私盾用於國際傳輸，並對標準合同條款（歐盟SCC）的使用施加進一步限制，包括要求公司進行傳輸隱私影響評估（TIA）。除其他事項外，TIA評估接收國管理個人數據訪問的法律，並考慮是否需要實施補充措施，提供歐盟SCC規定的隱私保護，以確保與EEA提供的數據保護“基本等同”。

2022年10月7日，美國總統拜登發佈了一項行政命令，以促進新的跨大西洋數據隱私框架（DPF），2023年7月10日，歐盟委員會通過了其最終實施決定，授予美國充分性（豁免決定），允許歐盟-美國向DPF自我認證的實體轉移個人數據。依賴歐盟SCC向美國轉讓的實體也可以依賴《豁免決定》中的分析，作為其TIA在美國國家安全保障和補救措施等同性方面的支持。這可能會對我們的跨境數據流產生影響，並且已經並可能在未來導致合規成本增加。

英國GDPR也對將個人數據從英國轉移到英國政府認為不充分的司法管轄區（包括美國）施加了類似的限制。英國政府發佈了自己的歐盟SCC形式，稱為國際數據傳輸協議和新歐盟SCC的國際數據傳輸附錄。聯合王國信息專員辦公室還公佈了其版本的電信影響評估和國際轉讓指南，儘管實體可以選擇採用歐盟或聯合王國的電信影響評估。此外，2023年9月21日，英國科學、創新和技術大臣建立了英美數據橋（即，英國充分性決定），並通過了英國法規，以實施英國-美國數據橋（“英國保密性法規”）。英國議會現已通過了《英國隱私條例》，從2023年10月12日起，個人數據可以通過英國-美國數據橋，通過英國擴展到DPF，從英國傳輸到根據DPF進行自我認證的組織。

GDPR對嚴重違規行為處以高達該組織全球年營業額4%或2000萬歐元（根據歐盟GDPR）或1750萬英鎊（根據英國GDPR）的罰款。GDPR確定了在確定數據監管機構的罰款水平時需要考慮的要點清單（包括侵權的性質，嚴重性和持續時間）。數據主體還有權因組織違反GDPR而對其造成的經濟或非經濟損失（例如，危難）。

隱私和數據保護合規已經並可能在未來需要對我們的程序和政策進行重大修訂，這些變化可能會通過增加運營和合規成本或影響商業慣例對我們的業務產生不利影響。此外，修訂後的政策和程序可能無法正確執行，或者企業內的個人可能無法完全遵守新程序。倘違反該等措施，我們可能面臨重大訴訟、政府調查、行政及金錢制裁以及聲譽損害，可能對我們的營運、財務狀況及前景造成重大不利影響。我們可能會受到網絡安全事件的影響，導致個人數據丟失或未經授權的披露，可能導致我們面臨類似於上述的傷害。

此外，歐洲以外的其他國家/地區已經頒佈或正在考慮頒佈類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，對處理個人信息有嚴格的要求和限制，這可能會增加我們提供服務和運營業務的成本和複雜性。例如，巴西頒佈了《一般數據保護法》，新西蘭頒佈了《新西蘭隱私法》，中國發布了《個人信息保護法》，該法於2021年11月1日生效，加拿大

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《數字憲章實施法案》與歐盟GDPR一樣，這些法律範圍廣泛，可能會增加我們的合規負擔，包括強制執行可能繁重的文件要求，並授予個人某些權利，以控制我們如何收集，使用，披露，保留和處理有關他們的個人信息。

我們發佈有關收集、處理、使用和披露個人信息和/或其他機密信息的隱私政策和其他文檔。儘管我們努力遵守我們發佈的政策和其他文檔，但我們有時可能無法遵守，或可能被視為未能遵守。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的員工、合作者、承包商、服務提供商或供應商未能按照我們發佈的政策和文檔行事，我們可能無法成功實現合規。如果這些失敗被發現是欺騙性的、不公平的或歪曲我們的實際做法，可能會使我們面臨潛在的外國、當地、州和聯邦行動。此外，我們或我們的合作伙伴獲取信息的試驗參與者或研究對象，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力，或根據適用的隱私法行使他們這樣做的權利。聲稱我們侵犯了個人隱私權或未能遵守數據保護法或適用的隱私政策和文檔，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

除了數據隱私要求外，歐盟和英國的各種法律也規定了網絡安全要求，其中關鍵的是：(I)GDPR(如上所述)，它要求控制器和處理器實施適當的技術和組織措施，以將個人數據保護到與數據保護風險相適應的安全水平；以及(Ii)英國2018年網絡和信息系統法規(NIS法規)，以及已實施到歐盟成員國法律中的歐盟網絡和信息系統安全1指令(NISD1)(並由歐盟網絡和信息系統安全2指令(NISD2)更新)。

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GDPR沒有規定要實施的一套具體的網絡安全要求或措施，而是要求管制員或處理者根據當時的風險、技術水平、實施成本以及處理的性質、範圍、背景和目的，實施適當的網絡和數據安全措施。然而，GDPR確實明確要求管制員在GDPR所指的個人數據被侵犯的情況下，不得無故拖延，而且無論如何在意識到該行為後72小時內，向有關的數據保護監督當局通報，除非該行為不太可能對個人的權利和自由造成威脅。此外，如個人資料被泄露可能會對個人的權利和自由構成極大的風險，控權人須在沒有不必要延誤的情況下，通知有關人士有關的個人資料被泄露。處理器被要求在意識到個人數據泄露後立即通知控制器。

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在英國，NIS法規適用於‘基本服務運營商’(OES)和‘相關數字服務提供商’(RDSP)，並於2022年1月宣佈，NIS法規將進行更新，以涵蓋‘託管服務提供商’(MSP)以及可能的其他數字服務提供商。《國家信息系統條例》要求實施適當和相稱的技術和組織措施，以管理網絡和信息系統的風險，並對具有重大破壞性影響的事件提出與事件處理和通知相關的要求。根據NIS的規定，英國的數據保護監管機構，信息專員辦公室，可能會開出高達1700萬GB的罰款，並在不遵守規定後採取其他行動。

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在歐盟，NISD1適用於“基本服務運營商”(OES)和“數字服務提供商”(DSP)，NISD1的更新版已被採納，並於2023年1月17日生效，稱為NISD2。NISD2將在歐盟成員國國家法律實施後(即2024年10月17日之前)全面生效。根據《國家信息安全標準第1號文件》，獨立專家辦公室和數字信號處理器必須採取適當和相稱的技術和組織措施，以管理網絡和信息系統的風險，並遵守對具有重大破壞影響的事件的事件處理和通知要求。重要的是，根據NISD2，對“基本”和“重要”實體施加了更嚴格的網絡安全和事件報告要求，包括ICT管理的服務提供商(MSP)、雲服務提供商以及開展醫療產品研究和開發活動的實體，以及某些特定的醫療器械製造商。我們的實體可能在NISD2的範圍內，他們有資格成為NISD2意義上的MSP、雲提供商、研發實體和/或醫療器械製造商，並在歐盟提供這些服務。

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NISD2授權歐盟成員國定義關於適用於侵權行為的懲罰的所有規則，只要這些規則有效、相稱和具有勸阻作用。NISD2指出，就重要實體而言，國家實施法規定的任何最高罰款至少應定為1000萬歐元或全球營業額總額的2%，以較高者為準。其他制裁可能包括(I)暫停在歐盟提供服務(通過暫停相關授權/認證)；(Ii)命令公佈侵權的某些要素和/或通知客户；以及(Iii)立即停止侵權行為的禁令。重要的是，NISD2還規定，高級工作人員可以承擔個人責任，並面臨行政罰款或暫時停止行使法定代表人或首席執行官級別的管理職能。

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此外，歐盟關鍵實體復原力指令(CER)於2023年1月17日生效，並將在歐盟成員國國家法律實施後全面生效(即到2024年10月17日-與NISD2一致)。CER旨在加強關鍵基礎設施對特定威脅的韌性，包括網絡事件、自然危害、恐怖襲擊、內部威脅和破壞。CER的範圍包括根據CER被指定為“危急”的實體，幷包括(除其他事項外)衞生部門和醫療器械製造商作為“基本服務”。CER對網絡安全和彈性提出了要求，特別是針對具有所謂“重大破壞性影響”的事件--即能夠顯著影響歐盟關鍵基礎設施服務提供的持續性的事件。要求包括：(1)查明可能嚴重擾亂基本服務提供的相關風險(即，根據風險評估)；(2)採取適當和相稱的技術、安全和組織措施，以確保復原力(即，根據風險評估結果)；(3)在意識到事件後24小時內，向主管當局通報擾亂事件。CER可由主管當局在歐盟成員國國家一級強制執行，並允許歐盟成員國設定有效、相稱和勸阻的處罰。我們的實體可能在CER的範圍內，如果它們有資格成為CER意義上的關鍵實體。

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在歐盟，多項與數字數據和人工智能相關的新法律最近也已生效，預計將在可預見的未來生效，或已提出並正在考慮中。我們仍在評估最近這些歐盟法律對我們業務的適用範圍、影響和風險，並將繼續評估這一進展，例如：(I)歐盟的《數據法》--預計將於2024年第一季度至第二季度生效--除其他外，旨在規範通過連接(或物聯網)設備產生的數據的使用和訪問，併為公共部門機構引入訪問、使用和重新使用私營部門數據的新手段；以及(Ii)擬議的歐洲健康數據空間法規(EHDS)--預計將於2024年第三季度達成一致--該法規旨在為個人提供對其電子健康數據(EHD)的更多控制，允許歐盟各國醫療系統之間跨境共享EHD，並促進共享EHD用於二次研究目的。

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歐盟還制定了一項獨立的法律，以管理在歐盟提供和使用人工智能系統(人工智能法案)，該法案於2023年12月8日達成政治協議，預計將於2024年第一季度至第二季度通過並生效。《人工智能法案》根據人工智能系統所涉及的風險水平(“不可接受的”、“高的”、“有限的”和“最小的”風險)，對人工智能系統的供應商、進口商、分銷商和用户提出了監管要求。歐盟禁止提供和使用不可接受的風險人工智能系統，高風險人工智能系統(包括在某些情況下用作醫療器械一部分的人工智能)受到《人工智能法案》規定的一系列監管要求的約束，包括建立質量和上市後監測和風險評估系統，與人工智能系統和培訓數據培訓相關的要求，以及與人類監督相關的要求。有限風險的人工智能系統主要受透明度要求的限制，最小風險的人工智能系統不受《人工智能法案》規定的義務的約束。在人工智能法案文本的最新迭代中，通用人工智能系統也受到了一些要求--主要類似於人工智能法案下適用於高風險人工智能系統的要求。

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目前，《人工智能法案》預計將以循序漸進的方式應用(即可執行)--取決於相關的監管要求，時間跨度為《人工智能法案》通過和生效後的6至36個月(即2024年第四季度至2027年第一季度)。不遵守人工智能法案的人可能會被處以高達全球年營業額7%的監管罰款。與此同時，歐盟提出了對歐盟產品責任指令的修訂，並推出了新的歐盟人工智能責任指令，以便利歐盟人工智能系統用户提起的損害索賠。

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英國對人工智能的監管採取了“軟法律”的方法，這意味着它沒有通過正式的立法來監管人工智能，但以白皮書的形式採用了軟法律指導方針。

此外，許多司法管轄區強制要求贊助商提供臨牀試驗信息。在歐盟，此類義務產生於1049/2001號透明度條例、EMA政策0043、EMA政策0070和臨牀試驗條例536/2014，所有這些規定贊助商有義務公開來自臨牀研究的某些信息。在歐盟，透明度框架使歐盟締約方有權向EMA提交查閲文件的請求，以獲得MAA批准的醫藥產品檔案中包含的信息。只有非常有限的信息免於披露，即商業機密信息(其解釋越來越狹隘)和受保護的個人數據。一旦這些數據進入公共領域，競爭對手就可以在世界任何地方的自己的研發項目中訪問和使用這些數據。

加強政府和公眾對藥品製造商向患者援助計劃捐款的調查或訴訟，可能需要我們修改我們的計劃，並可能對我們的商業實踐產生負面影響，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，並增加我們的費用。

為了幫助患者負擔得起我們的產品，我們有一個由製造商贊助的患者援助計劃，幫助美國經濟困難的患者獲得我們的療法。近年來，這類項目已成為執法審查的對象。例如，一些製藥商在訴訟中被點名，挑戰其患者援助計劃根據各種聯邦和州法律的合法性。此外，某些州和聯邦執法機構已經進行了調查和和解，國會議員已經開始詢問製造商贊助的患者支持計劃，例如，包括製造商贊助的患者援助計劃、共同付款援助計劃和製造商對獨立慈善患者援助計劃的捐款。此外，DHHS，監察長辦公室繼續發佈關於患者援助主題的諮詢意見和其他機構指導，這反映了政府對製造商贊助或支持的患者援助計劃的持續審查。包括製藥製造商在內的許多組織一直受到與其患者支持計劃相關的持續訴訟、執法活動和和解的影響，其中某些組織已經與適用的執法當局達成或以其他方式同意達成重大民事和解。未來可能會提出立法，規定對這些計劃和/或支持的要求或限制，這將影響製藥商。

我們的患者援助計劃可能成為類似調查、訴訟、執法和/或立法提案的目標。如果我們被認為在這些程序的運作或與這些程序的互動中沒有遵守法律或法規，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事或行政處罰或執法行動。我們不能確保我們的合規控制、政策和程序足以防止我們的員工、業務合作伙伴或供應商的行為違反我們所在司法管轄區的法律或法規。政府的調查可能會對我們的商業行為產生負面影響，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，並增加我們的費用。

如果製造商獲得我們產品的仿製版本或與我們競爭的產品的批准，我們的業務可能會受到損害。

根據FDCA，FDA可以批准品牌藥物的仿製藥的ANDA，而無需ANDA申請人進行必要的臨牀測試，以獲得上市新藥的批准。一般來説，ANDA申請人通常只需提交數據，證明其產品具有相同的有效成分(S)、強度、劑型和給藥途徑，並與品牌產品具有生物等效性，而不是進行此類臨牀研究。2019年9月，FDA發佈了關於福斯塔替尼二鈉的產品特定生物等效性指南，讓潛在的ANDA申請者瞭解FDA希望看到的數據，以批准我們產品的仿製藥版本。

美國食品藥品監督管理局要求申請批准品牌藥品仿製藥的申請人證明其仿製藥不侵犯該品牌藥品所有人在FDA批准的帶有治療等效性評價的藥物產品(稱為“橙色手冊”)或者這些專利是不可強制執行的。這一過程被稱為第四段挑戰。在接到第IV段挑戰的通知後，專利

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所有者有45天的時間向聯邦地區法院提起專利侵權訴訟，起訴該公司尋求ANDA批准所有者的一項專利所涵蓋的產品。如果這類訴訟開始，FDCA將在FDA批准競爭對手的申請後提供30個月的暫停期。如果訴訟得到了有利於ANDA申請人的解決，或者被質疑的專利在30個月的緩釋期內到期，暫緩執行被取消，FDA隨後可以根據ANDA的批准標準批准申請。一旦ANDA獲得FDA的批准，仿製藥製造商就可以營銷和銷售品牌藥物的仿製藥，與品牌藥物競爭。

如果有爭議的專利沒有得到維護，或者如果發現仿製藥競爭者沒有侵犯所有者的專利，ANDA過程可能會導致仿製藥競爭。如果這種情況發生在我們的產品或與之競爭的產品上，我們的業務將受到損害。

2022年6月，我們收到了Annora向FDA提交的關於ANDA的通知信，請求批准銷售TAVALISSE的仿製版本。通知函包括關於我們的美國專利號7,449,458、8,263,122、8,652,492、8,771,648和8,951,504的第四段認證，這些專利列在橙色手冊中。通知信聲稱，這些專利不會受到Annora提出的產品的侵犯，是無效的和/或不可強制執行的。Annora的通知信沒有提供針對Orange Book中列出的我們的其他專利的第四段認證。在……上面2022年7月25日，我們向美國新澤西州地區法院提起訴訟，指控Annora及其附屬公司Hetero Labs Ltd.和Hetero USA，Inc.侵犯了Annora第四段認證中確定的我們的美國專利。2022年9月21日，Annora及其附屬公司對‘458、’122、‘492、’648和‘504項專利的不侵權和無效的聲明判決進行了答覆和反訴。我們於2022年10月12日提交了對阿諾拉反訴的答覆。Annora於2022年12月31日發出無效和不侵權爭辯。我們在2023年3月提交了對Annora的無效和不侵權爭辯的答覆。訴訟仍在繼續，目前還沒有確定審判日期。我們打算大力執行和保護我們與TAVALISSE相關的知識產權。我們不能保證這樣的訴訟將在任何特定的時間長度內阻止TAVALISSE的仿製版本的引入，或者根本不能。如果Annora或任何其他仿製藥製造商的ANDA獲得批准，並推出TAVALISSE的仿製藥版本，無論是在我們的專利到期、任何訴訟導致我們的專利無效，還是確定擬議的仿製藥沒有侵犯我們的專利，我們的TAVALISSE的銷售都將受到不利影響。此外，我們無法預測Annora或其他潛在的仿製藥競爭對手可能會提交哪些額外的ANDA，以請求批准我們產品的仿製藥上市，這將要求我們產生大量額外費用，並導致我們的管理團隊分心，如果獲得批准，將導致我們營銷產品的銷售收入大幅減少，從而對我們的業務和財務狀況造成重大損害。

我們的產品可能會出現不可預見的安全問題，可能需要我們更改處方信息以添加警告、限制產品使用和/或導致訴訟。這些事件中的任何一件都可能對我們的業務產生負面影響。

發現不可預見的安全問題或對已知問題的更多關注可能會影響我們將產品商業化的能力，並可能導致對其允許使用的限制，包括將藥物從市場上召回。

如果我們或其他人在批准後發現我們的產品引起的其他不良副作用：

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對我們產品的接受程度，並可能大幅增加我們的運營成本和支出，這反過來又可能推遲或阻止我們從產品銷售中獲得可觀的收入。

與我們產品相關的副作用和毒性，以及我們產品處方信息中列出的警告、預防措施和要求，可能會影響醫生開我們產品的意願，以及患者使用我們產品的意願，從而損害我們產品的商業銷售。例如，對於REZLIDHIA，FDA批准的標籤包含一個方框警告，描述了接受該藥物的患者出現區分綜合徵的風險，這種風險可能是致命的。這一限制和其他限制可能會限制該產品的商業成功。

如果在批准後出現安全問題，我們可能會受到客户、他們的患者或付款人提起的代價高昂的產品責任訴訟。產品責任索賠可能會轉移管理層對我們核心業務的注意力，辯護成本高昂，並導致針對我們的鉅額損害賠償，這些賠償可能不在保險範圍內。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的產品造成了傷害，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前持有1,000萬美元的產品責任保險，這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的成本或足夠的金額獲得保險，以滿足未來可能出現的任何責任或相關成本。這些事件可能會損害我們的業務和運營結果，並導致我們的股價下跌。

疫情可能會對我們的銷售隊伍和商業化努力、供應鏈、監管、臨牀開發和企業發展活動以及其他業務運營造成潛在影響，加上全球經濟放緩的影響，因此我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

大流行可能導致延長旅行和其他限制，以減少疾病的傳播。政府為應對疫情而採取的措施可能會對我們的商業和商業產生直接和間接的重大影響，因為與商業相關的活動可能會大幅減少，供應鏈可能會中斷，製造和臨牀開發活動可能會減少或暫停。

例如，在新冠肺炎大流行期間，我們觀察到患者與醫生的互動減少，我們的代表與醫療保健提供者的就診次數減少，這對我們的產品銷售產生了負面影響。執業受到新冠肺炎大流行或未來大流行嚴重影響的醫生，目前正在開我們產品的處方，最終可能決定關閉他們的獨立診所，加入更大的醫療組織

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他們的做法並不符合我們的產品規定。此外，包括新冠肺炎在內的大流行或其任何死灰復燃，都可能影響與商業相關的活動，如我們的營銷計劃、發言人辦事處和市場準入計劃，這些活動可能需要實際進行、推遲或取消，所有這些都是由於新冠肺炎大流行而發生的。在新冠肺炎大流行期間，E必須部署資源，使我們的外地員工能夠繼續與醫療保健提供者進行混合虛擬和麪對面的互動，這在未來發生大流行的情況下可能需要。

在臨牀開發方面，為應對新冠肺炎疫情，我們採取措施實施遠程和虛擬方法，包括儘可能進行遠程患者監測，並與我們的調查人員合作，以安全的方式適當護理這些患者。由於新冠肺炎大流行的影響，我們經歷了許多臨牀試驗研究人員暫停、推遲或推遲新患者登記，並限制對現有登記患者的現場訪問。如果未來發生全球大流行，或新冠肺炎大流行死灰復燃，我們可能需要在各國的基礎上做出決定，以將患者和臨牀試驗地點的風險降至最低。考慮到網站確保患者安全或數據完整性的能力，我們還可能嚴重依賴我們的臨牀試驗研究人員告知我們關於恢復登記/篩查的最佳行動方案。由於新冠肺炎大流行的不良影響，我們一些臨牀試驗的入選速度慢於預期，未來我們可能會遇到全球大流行對我們的臨牀試驗產生不利影響的情況，包括疫情的時機，或者我們根據研究方案繼續治療參加試驗的患者、招募和評估新患者、供應研究藥物和獲取完整數據點的能力。

流行病可能會嚴重擾亂我們商業產品的供應鏈。我們依賴第三方為我們的臨牀試驗製造和運輸我們的商業產品、原材料和產品供應，進行質量測試，並提供其他商品和服務，以幫助管理我們的商業活動、我們的臨牀試驗和我們在正常業務過程中的運營。雖然我們已經積極與供應鏈和分銷渠道的各個要素(包括我們的客户、合同製造商以及物流和運輸提供商)接觸，以滿足對我們產品的需求，並隨時瞭解我們供應鏈中的任何挑戰，但我們可能會面臨供應鏈和運營的中斷，以及產品製造和供應的相關延遲。此類供應中斷將對我們的產品銷售和收入產生不利影響，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到不利影響。

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大流行可能會影響我們在全球產品商業化方面的合作和許可合作伙伴，以及我們推進各種臨牀階段計劃的能力。我們無法預測S的影響我們的合作伙伴推進我們的產品在市場上商業化的能力，以及我們的合作伙伴正在進行的各種臨牀試驗的登記和完成時間的中斷。

全球衞生監管機構可能會因疫情而長期中斷業務。例如，為了應對新冠肺炎疫情，FDA推遲了對某些藥品製造設施和臨牀研究場所的檢查和評估我們無法預測衞生監管機構是否以及何時會決定因疫情暫停或恢復檢查。任何因此類中斷而導致的臨牀試驗優先級降低或監管審查延遲，都可能對我們臨牀試驗的完成產生實質性影響。

此外，正如新冠肺炎疫情所見，疫情可能導致全球金融市場嚴重混亂。我們可能會體驗到無法訪問追加資本金或對流動性的影響，這可能會在未來對我們進行某些公司發展交易的能力或我們進行其他重要的機會主義投資的能力造成負面影響，或我們可能無法滿足我們與MidCap Financial Trust(MidCap)之間的信用和安全協議(Credit Agreement)的要求。雖然我們期待着大流行到負面影響我們的未來期間的業務、財務狀況、運營結果和增長前景，對我們獲得批准的產品的銷售和收入能力的影響程度，我們繼續確保與合作伙伴進行新的合作並支持現有合作努力的能力，我們的臨牀開發和監管努力，我們的企業發展目標以及我們普通股的價值和市場，將取決於未來的情況高度不確定的和無法預測目前，我們對疫情的最終持續時間和嚴重程度、旅行限制、隔離、社會距離和關閉企業的要求，以及全球採取的控制和治療疾病的行動的有效性等問題充滿信心。在一定程度上

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除了流行病對我們的業務和業務結果產生不利影響外，它還可能增加本“風險因素”一節其他部分所述的許多其他風險和不確定性。

如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或美國其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到其他法律規定的額外回扣或折扣要求、罰款、制裁和風險敞口的影響，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們參與了由CMS管理的Medicaid藥品回扣計劃、由衞生資源和服務管理局管理的340B藥品定價計劃，以及美國聯邦和州政府的其他藥品定價計劃，我們未來還可能參與其他政府定價計劃。這些計劃通常要求我們向政府付款人支付與分發給這些計劃的受益人/接受者的藥品相關的回扣或其他折扣。在某些情況下，例如醫療補助藥品返點計劃，返點是基於我們每月和每季度向管理該計劃的政府機構報告的定價指標。定價要求和返點/折扣計算很複雜，因產品和計劃而異，通常會受到政府或監管機構和法院的解釋。這些方案的要求，包括例如它們各自的條款和範圍，經常變化。應對當前和未來的變化可能會增加我們的成本，而合規的複雜性將非常耗時。退税發票是以欠款形式提供的，從退款通知相關的銷售到我們收到這些通知之間通常會有長達幾個月的時間間隔，這進一步降低了我們準確估計和累積與各州實施的醫療補助計劃相關的退款的能力。因此，不能保證我們能夠確定所有可能導致我們的折扣和回扣支付義務在不同時期有所不同的因素，我們的實際結果可能與我們估計的折扣和回扣津貼有很大差異。估計和假設的變化可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

此外，國土安全部、監察長辦公室和其他政府執法和行政機構加大了對產品定價要求的關注，包括但不限於製造商用來計算製造商平均價格和符合醫療補助藥品回扣計劃報告要求的最佳價格的方法。我們對與我們提交的定價數據相關的錯誤以及對政府付款人的任何多收費用負責。未能進行必要的披露和/或識別多付款項可能會導致根據聯邦虛假索賠法案和其他法律法規對我們提出指控。任何要求退還給美國政府的退款或對政府調查或執法行動的迴應都將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。此外，如果CMS終止我們的回扣協議，則在Medicaid項下，我們承保的門診藥物將不能獲得聯邦付款，或者在Medicare B部項下，可以報銷的任何產品將不能獲得聯邦付款。

最後，我們可能會受到與340B藥品定價計劃相關的發展的影響。最近，多家制造商實施了政策，以減少與340B合格實體相關的合同藥店對摺扣和回扣的轉移和不當要求。國土安全部已向其中幾家製造商發出信函，聲稱這些政策違反了340B法案，並要求製造商採取可能的執法行動。製造商已經在聯邦法院對這些信件提出了質疑，美國第三巡迴上訴法院已經做出了有利於幾家製造商的裁決；其他挑戰仍在審理中。此外，阿肯色州和路易斯安那州最近頒佈了法律，要求製造商向某些合同藥店運送340B種藥物，並對不遵守規定的製造商施加懲罰。這兩項法律都在聯邦法院受到了挑戰。其他州也在考慮類似的法律。目前尚不清楚這起懸而未決的訴訟、最近和擬議的立法，或未來與340B計劃相關的行政行動將如何影響我們的業務。

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即使對於那些已經或可能獲得監管部門批准的候選產品，它們也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，在這種情況下，我們可能不會產生顯著的收入或盈利。

對於已經或可能獲得監管部門批准的我們的候選產品，它們可能無法獲得醫生、醫院管理人員、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們的候選產品被批准用於商業銷售，市場接受程度將取決於許多因素，包括以下因素：

教育醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法持續盈利。

我們未來將需要額外的資金，為我們的運營和研究提供足夠的資金。

到目前為止，我們在繼續我們的研究和開發活動時消耗了大量資本，包括臨牀前研究和臨牀試驗，以及我們產品的商業化。我們可能會在未來尋找其他合作伙伴或被許可人，以進一步開發我們的產品並將其商業化，以及我們可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得的其他臨牀項目。我們相信，我們現有的資本資源將足以支持我們目前和預計的資金需求，包括至少在未來12個月內繼續將我們的產品商業化。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。由於與商業推出、候選產品的開發以及其他研究和開發活動相關的許多風險和不確定性，我們無法確切地估計我們未來的產品收入、我們當前和未來合作伙伴的收入、與我們當前和預期的臨牀試驗和其他研究和開發活動相關的增加的資本支出和運營支出的金額。

我們將繼續需要額外的資本，未來所需的資本數額將在很大程度上取決於我們產品商業化的成功，以及我們內部開發的計劃在較晚和更昂貴的臨牀試驗中的成功，包括我們可能決定對我們的產品進行的任何額外的臨牀試驗。雖然我們打算通過公共或私人機會尋求獲得額外資金

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對於股權發行或債務融資，我們不知道是否會在需要時獲得額外的融資，或者如果有的話，我們將以合理的條件獲得融資。我們籌集更多資本的能力，包括我們確保新合作伙伴和繼續支持與合作伙伴現有合作努力的能力，也可能受到全球經濟狀況潛在惡化的不利影響，以及最近美國和全球信貸和金融市場因新冠肺炎疫情以及俄羅斯-烏克蘭戰爭和哈馬斯-以色列戰爭導致的全球緊張局勢的中斷和波動。除非我們能夠產生足夠的產品、特許權使用費或里程碑收入(這可能永遠不會發生)，否則我們預計將通過公開和/或私募股權證券、債務融資或合作和許可安排，以及通過行使股票期權的收益和通過投資我們的現金餘額和短期投資賺取的利息收入，為未來的現金需求提供資金。如果我們未來通過發行股權證券來籌集額外資本，我們的股東屆時可能會經歷嚴重的稀釋。此外，我們還有相當數量的未償還股票期權。在已行使或可能行使已發行股票期權或發行其他股票的情況下，我們的股東可能會遭受進一步稀釋。此外，由於市場狀況或戰略考慮，我們可能會選擇籌集額外資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。我們與MidCap的信貸安排包括某些可能限制我們業務的契約，而我們未來能夠獲得的任何其他債務融資可能涉及限制我們業務的運營契約。在我們通過任何新的合作和許可安排籌集額外資金的範圍內，我們可能被要求退還向我們支付的某些款項，向我們的技術或產品候選放棄一些權利，或以對我們不利的條款授予許可。

根據與MidCap的信貸協議，我們有定期貸款形式的債務，這可能會對我們的財務狀況和我們應對業務變化的能力造成不利影響。此外，如果我們無法滿足信貸協議的某些條件，我們將無法提取貸款的剩餘部分。

我們於2019年9月27日與MidCap簽訂了信貸協議，並於2021年3月29日、2022年2月11日和2022年7月27日進行了修訂。信貸協議規定60.0美元。百萬定期貸款信貸安排。截至2023年12月31日，貸款的未償還本金餘額為6,000萬美元，定期貸款信貸安排下沒有剩餘資金可用。根據信貸協議，當定期貸款發生違約事件，導致本金、保費(如有)及利息(如有)在定期貸款到期日之前到期時，吾等須償還到期款項。《信貸協定》還載有其他一些肯定和限制性的契約。見“財務報表附註”的“附註10-債務”。載於本年度報告的“財務報表及補充資料”第II部分第8項。有關信貸協議的其他詳情，請參閲。信用協議中的這些條款和其他條款必須受到密切監督，以確保合規，並可能限制我們發展業務或達成我們認為對我們的業務有利的交易的能力。我們的業務未來可能不會從運營中產生足夠的現金流來償還債務和支持我們的增長戰略。如果我們無法產生這樣的現金流，我們可能被要求採用一個或多個替代方案，例如重組我們的債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外的股本。我們對債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們目前的財務狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們目前的債務違約。此外，我們不能確保在需要時會有額外的融資，或者如果有的話，會以我們滿意的條件提供。此外，即使我們能夠獲得額外的融資，我們也可能被要求用這些收益來償還部分債務。

我們的負債可能會產生其他不利影響，例如：

我們與MidCap的信貸協議包含一項強制性預付款條款，該條款為MidCap和/或其

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代理人有權在發生違約時要求支付未償還的本金和額外的利息和費用。我們可能沒有足夠的可用現金或能夠在我們被要求償還定期貸款時獲得融資，並在到期前支付額外的利息和費用。

我們依靠並可能繼續依靠兩個分銷設施來銷售我們的產品和我們的任何候選產品的潛在銷售。

我們銷售產品的配送業務目前集中在第三方物流提供商擁有的兩個配送中心。此外，如果我們將來推出任何候選產品，我們的分銷業務也可能集中在第三方物流提供商擁有的此類配送中心。庫存水平管理中的任何錯誤和不可預見的庫存短缺都可能對我們的業務造成不利影響。此外，由於自然災害或惡劣天氣，或火災、事故、停電、系統故障或其他不可預見的原因等事件造成的設施運營的任何重大中斷，都可能使我們的庫存貶值或損壞很大一部分，並可能對我們的產品分銷和銷售產生不利影響，直到我們能夠獲得替代設施。此外，氣候變化可能會增加極端天氣條件和自然災害的頻率和嚴重性，這可能會影響我們的業務運營。如果我們的任何分銷設施遇到困難，無論是由於全球大流行的潛在未來影響(包括全球航運和產品運輸中斷)或其他原因，或者出現其他問題或災難，我們無法確保關鍵系統和運營將及時恢復或完全恢復，這將對我們的業務產生不利影響。此外，增長可能要求我們進一步擴大現有設施，這可能會以我們無法預測的方式對我們產生不利影響。

預測我們任何候選產品的潛在銷售都將是困難的，如果我們的預測不準確，我們的業務可能會受到損害，我們的股價可能會受到不利影響。

我們的業務規劃要求我們對任何候選產品的產品需求和收入進行預測或做出假設，如果它們在許多不確定性的情況下獲得批准。如果我們依賴我們的合作者或其他第三方在某些地區進行商業活動，並向我們提供準確和及時的信息，這些不確定性可能會增加。由於各種原因，實際結果可能與預期結果大不相同，其中包括以下原因以及其他風險因素中確定的風險：

我們預計，我們任何產品的銷售收入將繼續部分基於估計、判斷和會計政策。任何不正確的估計或與監管機構或其他人就此類估計或會計政策的分歧可能會導致我們的指導，預測或先前報告的結果發生變化。我們對銷售折扣、退貨及折讓撥備作出估計。我們的估計是基於從專業藥房和分銷商收到的可用客户和付款人數據，以及第三方市場研究數據。在

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部分，我們的估計取決於我們的分銷渠道和付款人組合。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們會調整這些估計，這將影響我們的淨產品收入和在這些差異已知期間的收益。預期和實際產品銷售額以及季度和其他結果可能會有很大波動，包括在短期內，這種波動可能會對我們普通股的價格、對我們預測需求和收入的能力的看法以及我們維持和資助我們運營的能力產生不利影響。

我們沒有也不會獲得有關福斯塔替尼和我們授權給禮來公司、Kissei、Grifols、Medison和Knight的候選產品的所有信息。

我們不會也不會獲得有關福斯塔替尼和其他候選產品的所有信息，包括有關商業化計劃、醫療信息戰略、臨牀試驗設計和執行、臨牀試驗的安全性報告、安全報告、監管事務、工藝開發、製造和禮來、基賽、Grifols、Medison和Knight已知的其他領域的潛在重大信息。此外，根據我們與禮來公司、基賽公司、格里福爾斯公司、梅迪森公司和奈特公司的協議，我們有保密義務。因此，我們讓股東瞭解福斯塔替尼和其他候選產品的情況的能力將受到禮來公司、Kissei、Grifols、Medison和/或Knight讓我們瞭解並允許我們向公眾披露此類信息的程度的限制。如果禮來、Kissei、Grifols、Medison和/或Knight未能讓我們隨時瞭解與福斯塔替尼相關的商業化努力，或獲得許可的其他候選產品的臨牀開發或監管批准途徑的狀態，我們可能會做出如果我們完全瞭解就不會做出的運營和/或投資決定，這可能會對我們的業務和運營產生不利影響。

我們未來的資金需求將取決於許多不確定因素。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的，包括但不限於：

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資金不足可能需要我們推遲、縮減或取消我們的部分或全部商業努力和/或研發計劃，減少人員和運營費用，失去現有許可證下的權利，或者在開發的早期階段或以不太有利的條款放棄對候選產品的更大或全部權利，或者可能對我們作為持續經營企業的運營能力產生不利影響。

由於我們經營虧損的歷史和未來盈利能力的不確定性，我們作為一家公司的成功是不確定的。

在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了2050萬美元的運營虧損，這主要是由於運營和非運營費用增加，但部分被我們的產品淨銷售和協作收入所抵消。自1996年6月成立以來，除2010財年外，我們每年的運營都會出現虧損，這在很大程度上是因為識別和驗證新產品候選產品並進行我們的開發工作所需的鉅額研發支出，以及我們產品持續的商業努力的成本。我們預計，至少在未來12個月內，我們的運營將繼續虧損，而且無法保證我們在可預見的未來將產生年度運營收入。目前，根據我們的合作協議，我們的潛在收入來源是我們產品的銷售、預付款、研發或有付款和特許權使用費付款，如果我們的協作者不能完成某些活動或產生這些或有付款所依賴的淨銷售額，這些收入可能永遠不會實現。如果我們未來的候選藥物失敗或沒有獲得監管部門的批准，或者如果我們的藥物沒有獲得可持續的市場接受，我們可能無法盈利。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為14億美元。我們未來的虧損或盈利(如果有的話)的程度非常不確定。

如果我們的公司合作或許可協議不成功，或者如果我們未能形成新的公司合作或許可協議，我們的研發工作可能會被推遲。

我們的戰略取決於現在和未來與第三方的多種合作安排和許可協議的形成和可持續性。我們不僅依靠這些安排獲得財政資源，而且還依賴於我們現在和未來所需的與臨牀試驗、製造、銷售和營銷有關的專業知識，以及獲得技術權利的許可證。到目前為止，我們已經與企業合作伙伴達成了幾項這樣的安排；然而，我們不知道這些合作或與第三方的額外合作(如果有的話)是否會投入足夠的資源，或者第三方的任何開發或商業化努力是否會成功。此外，我們的公司合作伙伴可能會推遲臨牀試驗、為臨牀試驗計劃提供足夠的資金、停止臨牀試驗或放棄候選藥物或開發計劃。如果合作伙伴因任何原因(包括公司重組)未能開發或商業化其有權從我們那裏獲得的化合物或產品，這種失敗可能會推遲我們正在進行的研發工作，因為我們可能不會收到任何未來的付款，我們也不會收到與該化合物或產品相關的任何版税。我們未來可能會為我們的產品以及其他臨牀項目的臨牀開發和商業化尋找另一家合作伙伴或被許可方，我們可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得這些項目。如果我們無法形成新的合作或達成新的許可協議，我們的研發工作可能會被推遲。此外，我們的一些合作藥物發現和開發計劃的繼續可能取決於我們公司合作的定期更新。

*我們的每一次合作都可能隨時被對方終止，我們可能無法以可接受的條款續訂這些合作(如果有的話)，或者以可接受的條款談判額外的公司合作(如果有的話)。如果這些協作終止或不續訂，則這些協作的任何收入損失或我們協作合作伙伴的資源和專業知識的損失都可能對我們的業務產生不利影響。

在某些化合物的所有權問題上，也可能與合作伙伴發生衝突。雖然我們現有的合作協議通常規定，我們保留與從某些化合物或衍生化合物開發的藥物有關的里程碑付款、特許權使用費和/或收入分成，但任何此類付款或特許權使用費可能會降低，並且可能會因將付款條款或衍生付款條款應用於此類藥物而產生爭議，我們可能無法在此類爭議中獲勝。 例如，2018年9月，BerGenBio向我們送達了一份仲裁通知，尋求與條款解釋有關的宣告性救濟。

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根據我們2011年6月的許可協議，特別是當它們涉及到雙方的權利和義務的情況下，許可或銷售的產品在計劃中的BerGenBio和/或銷售BerGenBio給第三方。仲裁小組駁回了BerGenBio要求的六項聲明中的四項，我們隨後同意了BerGenBio要求的其餘聲明之一。2019年2月27日，仲裁小組發佈了一項裁決，批准了BerGenBio就剩餘問題尋求的聲明，並認為如果BerGenBio的股東出售股份，BerGenBio沒有貨幣利益，我們將無權獲得此類出售的部分收益。 在這種情況下，收入分成條款沒有被觸發，里程碑和特許權使用費條款仍然有效。 雖然我們不相信該決定將對我們的運營、現金流或財務狀況產生不利影響，但我們無法保證任何此類影響。此外，我們合作伙伴的管理團隊可能會因各種原因而發生變化，包括被收購。不同的管理團隊或我們合作者的收購公司可能有不同的優先事項，這可能對與我們的合作產生不利影響。

我們也是各種許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發過程中使用特定技術的權利。我們擁有內部許可技術所依據的協議允許我們的許可方在某些情況下終止協議。如果我們不能繼續以商業上合理的條款許可這些和未來的技術，我們的產品開發和研究可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們的合作者或顧問與我們之間發生衝突，他們中的任何一個都可能為了自己的利益而行事，這可能會損害我們股東的利益。

如果我們與我們的公司合作者或科學顧問之間出現衝突，另一方可能會出於自身利益而不是我們股東的利益行事。我們的一些企業合作伙伴正在每個疾病領域進行多項產品開發工作，這些領域是與我們合作的主題，或者可能被收購或與擁有競爭計劃的公司合併。在我們的一些合作中，我們同意不獨立或與任何第三方進行任何與我們合作下進行的研究相競爭的研究。然而，我們的合作者可以單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與作為這些合作主題的產品或潛在產品具有競爭力。競爭產品，無論是由我們的合作者開發的，還是我們的合作者有權使用的，都可能導致他們撤回對我們的候選產品的支持。

如果我們的任何企業合作伙伴違反或終止了與我們的協議，或未能以其他方式成功和及時地開展合作活動，受影響的候選產品或研究計劃的臨牀前或臨牀開發或商業化可能會被推遲或終止。我們通常不控制公司合作者為我們的計劃或潛在產品投入的資源的數量和時間。我們不知道目前或未來的合作伙伴，如果有的話，是否會單獨或與包括我們的競爭對手在內的其他合作伙伴合作，尋求替代技術或開發替代產品，以此作為開發與我們合作安排所針對的疾病的治療方法的一種手段。

我們的成功有賴於我們和第三方擁有的知識產權，而我們對這些權利的興趣是複雜和不確定的。

我們的成功將在很大程度上取決於我們自己、我們的被許可方和我們的許可方獲得和捍衞各方各自技術和化合物及其他產品（如果有）專利的能力，這些專利是由這些技術的應用產生的。例如，福他替尼在美國發布的專利中作為物質組合物涵蓋，該專利的預期到期日為2031年9月（包括2023年12月21日授予的專利期限延長），lutasidenib作為一種物質組合物包含在美國發布的專利中，考慮到專利期限延長規則，該專利的預期失效日期為2036年12月。

在未來，我們的專利地位可能是高度不確定的，並涉及複雜的法律和事實問題，以及防禦成本 也可能是重要的。例如，我們可能會參與美國專利和商標局的授權後程序。授出後的法律程序複雜而昂貴，我們不能保證在任何該等法律程序中取得成功。授予後的程序可能導致我們失去專利權和/或我們的經營自由和/或要求我們支付大量的特許權使用費。此外，第三方可能會質疑我們已頒發專利的有效性、可撤銷性或範圍，這可能會導致此類專利範圍縮小，

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通過美國專利商標局或非美國專利局的干涉、異議或無效程序而無效或不可執行。任何對我們專利的成功反對都可能剝奪我們的產品或其他候選產品成功商業化所必需的獨家權利。還可以對補充專利提出異議，如配方、製造方法和使用方法，這些專利旨在延長整個組合的專利壽命，使其超過物質組成的專利壽命。對任何此類補充專利的成功反對可能會影響我們將整體組合的壽命延長到相關物質組成專利的壽命之外的能力。

不利的結果可能允許第三方在沒有許可的情況下使用我們的知識產權和/或允許第三方引入仿製藥和其他競爭產品，其中任何一種都會對我們的業務產生負面影響。例如，在2022年6月，我們收到了Annora的一封通知信，通知它已經向FDA提交了TAVALISSE的仿製版本的ANDA申請，並斷言Orange Book中列出的某些與TAVALISSE相關的專利不會被Annora建議的產品侵犯、無效和/或不可執行。2022年7月，我們向美國新澤西州地區法院提起訴訟，指控Annora及其子公司侵犯了這些美國專利。2022年9月，Annora及其子公司對這些專利的不侵權和無效的宣告性判決進行了答辯和反訴。我們於2022年10月12日提交了對阿諾拉反訴的答覆。Annora於2022年12月31日發出無效和不侵權爭辯。 我們於2023年3月就Annora的無效及不侵權爭議提交了答覆。訴訟仍在繼續，目前沒有確定審判日期。 我們打算大力執行和捍衞我們與TAVALISSE相關的知識產權。如果Annora或任何其他第三方獲得FDA批准的關於fostamatinib仿製藥的ANDA或關於fostamatinib的505（b）（2）NDA，以及如果我們涵蓋fostamatinib的專利被認定無效，（或者如果發現此類競爭性非專利版本的fostamatinib未侵犯我們的專利），然後，他們可能會在我們的專利到期之前推出非專利版本的fostamatinib或其他505（b）（2）產品，由此產生的競爭將對我們的業務，財務狀況和運營結果產生負面影響。另請參閲標題為“如果製造商獲得我們產品或與我們競爭的產品的通用版本的批准，我們的業務可能會受到損害”的風險因素。在未來，可能會有其他 存在重大不確定性和無法確定的損害賠償或其他補救措施的索賠，以及抗辯費用這可能也是重要的。

可能會產生額外的不確定性，因為到目前為止，還沒有出現關於生物技術專利中允許的法律權利要求的廣度的一致政策。因此，我們無法預測我們或其他公司的專利中允許的權利要求的廣度。

由於未來對我們所有權的保護程度不確定，我們不能保證：

我們依靠商業祕密來保護我們認為不適合或不能獲得專利保護的技術；然而，商業祕密很難保護。雖然我們要求員工、合作者和顧問簽訂保密協議，但我們可能無法充分保護我們的商業祕密或其他專有技術。

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在他人未經授權使用或披露或合法開發此類信息的情況下。

我們是某些對我們的業務很重要的許可內協議的締約方，我們通常不控制對許可內技術的起訴。因此，我們無法像對我們內部開發的技術那樣對該知識產權行使同樣程度的控制。此外，我們的一些學術機構許可人、研究合作者和科學顧問有權發佈我們有權發佈的數據和信息。如果我們不能對我們的技術和與我們合作相關的其他機密信息保密，我們接受專利保護或保護我們專有信息的能力可能會受到損害。此外，我們獲得許可的一些技術依賴於使用美國政府資源開發的專利發明。

美國政府在此類專利中保留法律規定的某些權利，並可以選擇行使這些權利。如果我們未能履行指定的義務，我們的某些許可證內可能會被終止。如果我們未能履行這些義務，而我們的任何許可人行使了他們的終止權，我們可能會失去這些協議下的權利。如果我們失去任何權利，可能會對我們經營業務的方式產生不利影響。此外，由於我們的某些許可是從屬許可，許可人的行為可能會影響我們在這些許可下的權利。

如果發生侵犯或挪用他人專有權的糾紛，此類糾紛可能代價高昂，並導致我們的研發活動、合作伙伴關係和商業化活動的延誤。

我們的成功在一定程度上將取決於我們在不侵犯或挪用他人所有權的情況下開展業務的能力。有許多已頒發的專利和第三方提交的專利申請涉及與我們的許可方或我們的許可方相似或相同的產品或工藝，其他專利或專利申請可能會在未來提交。還可能有第三方持有的版權或商標。不能保證我們或我們許可方的活動不會侵犯他人的知識產權。我們認為，行業內可能會有關於專利和其他知識產權的重大訴訟，我們不知道我們的合作者或我們是否會在任何此類訴訟中勝訴。任何針對我們的合作者或我們要求損害賠償或試圖禁止與受影響產品有關的商業活動的法律行動，我們的方法或過程可能：

我們的有效税率可能會波動，我們在税務管轄區產生的債務可能會超過應計金額。

我們在美國許多州和地區都要納税。因此，我們的有效税率是由我們經營的不同地區的適用税率組合而成的。在編制我們的財務報表時，我們估計在每個這樣的地方將需要繳納的税款。然而，由於許多因素，我們的有效税率可能與過去有所不同，包括新頒佈的聯邦所得税法的通過、州與州之間盈利能力組合的變化、對我們税務申報的審查和審計結果、我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議、所得税會計的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們的實際税率與前幾個時期或我們目前的預期有很大不同，並可能導致納税義務超過我們財務報表中的應計金額。

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我們使用淨營業虧損(NOL)和某些其他税收屬性的能力是不確定的，可能是有限的。

我們使用聯邦和州NOL來抵消潛在的未來應税收入和相關所得税的能力取決於我們在NOL到期日期之前產生的未來應税收入，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們所有的NOL。2018年前生成的聯邦NOL將繼續受NOL結轉規則的管轄，就像它們在減税和就業法案(税法)通過之前存在的那樣，這意味着如果在此之前沒有使用，它們通常將在生成後20年失效。許多州都有類似的法律。因此，我們的聯邦和州NOL可能到期時未使用，也無法用於抵消未來的所得税債務。根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE法案)修改的税法，在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的納税年度產生的聯邦NOL可以追溯到此類損失之前的五個納税年度中的每一年，而在2020年12月31日之後開始的納税年度產生的NOL不得追溯。此外，在2017年12月31日之後結束的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2021年1月1日之後的納税年度，此類聯邦NOL的扣除額可能限制在本年度應納税所得額的80%。根據A.B.85，我們的加州NOL結轉在2020、2021和2022納税年度暫停，但使用這些結轉的期限延長了。此外，税法要求納税人根據修訂後的《國税法》(Code)第174節將研究和實驗(R&E)支出資本化，從2021年12月31日之後的納税年度起生效，這將從2022年開始減少我們的NOL。可歸因於美國研究的R&E支出必須在5年內攤銷，而可歸因於在美國以外進行的研究的R&E支出必須在15年內攤銷。

此外，使用NOL抵銷潛在的未來應納税所得額和相關所得税，須受《守則》第382和383條的“所有權變更”條款以及類似的國家規定的年度限制，這可能導致NOL在未來使用之前過期。一般而言，根據該守則，如果一間公司經歷“所有權變更”，一般定義為其股權在三年期間的變動超過50%(按價值計算)，則該公司使用變動前淨額及其他變動前税項屬性(例如研發信貸結轉)抵銷變動後應課税收入或税項的能力可能會受到限制。我們的股票發行和股票所有權的其他變化，其中一些不在我們的控制之下，可能已經或可能在未來導致所有權變化。雖然我們已完成研究，合理地保證所有權變更的限制不會適用，但我們不能肯定税務當局會得出同樣的結論。如果在審查或審計後，適用所有權變更限制，我們國內NOL和税收抵免結轉的使用在未來可能受到限制，部分結轉可能在可用於減少未來所得税負擔之前到期。此外，我們利用NOL的能力取決於我們實現盈利和產生美國聯邦應税收入。

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因為我們預計將依賴於協作和許可協議，所以我們可能無法實現我們的戰略目標。

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我們在短期內產生收入的能力取決於確認某些預付款的時間、我們現有協作協議中某些付款觸發事件的實現情況以及我們與第三方簽訂其他協作協議的能力。我們是否有能力進行新的合作以及在這些合作下可能確認的收入(如果有的話)是非常不確定的。如果我們無法達成一項或多項新的合作，我們的業務前景可能會受到損害，這可能會立即對我們繼續開發化合物的能力和我們股票的交易價格產生不利影響。我們進行合作的能力可能取決於許多因素，例如我們的臨牀試驗結果、競爭因素以及我們的一個項目與另一家公司的風險承受能力的契合度，包括監管問題、專利組合、臨牀流水線、可用數據的階段，特別是如果是早期數據、整體公司目標和財務狀況。

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到目前為止，我們收入的一部分與我們每項合作協議的研究或過渡階段有關。這些收入是特定時期的，這些收入對我們運營結果的影響至少部分被相應的研究成本所抵消。在完成每項合作協議的研究或過渡階段後，額外收入只能來自里程碑事件和/或其他或有事件的實現所觸發的付款，以及特許權使用費，除非滿足某些條件，否則可能根本不會支付特許權使用費。由於不成功的研究工作可能會阻止我們

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接受本協議項下的任何或有付款。我們從協作安排中獲得的收入也受到我們和我們的合作者花費的努力的時機以及鉛化合物識別的時機的重大影響。我們已經收到了目前合作的付款，包括禮來公司、Grifols、Kissei、Medison、Knight、BerGenBio和Daiichi。根據幾項協議，在合作者將候選產品提前進入臨牀測試之前，可能不會獲得未來的付款，這可能永遠不會發生，也可能要到很久以後的某個時候才會發生。如果我們不能根據我們的預期或行業分析師的預期在我們的合作下產生收入，這種失敗可能會損害我們的業務，並立即對我們普通股的交易價格產生不利影響。

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我們的業務要求我們從特許權使用費和許可協議中產生有意義的收入。到目前為止，我們還沒有確認用於藥品商業銷售的特許權使用費收入的實質性金額，我們也不知道未來何時才能產生如此有意義的收入。

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證券集體訴訟或其他訴訟可能導致重大損害賠償，並可能轉移管理層的時間和注意力。

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我們過去一直受到集體訴訟的影響，未來我們可能會受到訴訟，比如如果我們的公司戰略發生變化，可能會發生的訴訟。這些訴訟和其他訴訟受到內在不確定性的影響，與訴訟有關的實際費用將取決於許多未知因素。訴訟的結果必然是不確定的，我們可能會被迫花費大量資源來為此類訴訟辯護，我們可能不會獲勝。監督和防範法律行動對我們的管理層來説是耗時的，並損害了我們將內部資源充分集中在我們的業務活動上的能力。此外，我們可能會招致與任何此類訴訟相關的大量法律費用和費用。我們沒有為與任何此類潛在訴訟相關的任何潛在責任建立任何準備金。我們有可能在將來作出判決或就金錢損害索賠達成和解。在任何此類行動中做出有損我們利益的決定可能導致支付鉅額損害賠償金，或可能被罰款，並可能對我們的現金流、運營結果和財務狀況產生不利影響。

如果我們的競爭對手開發出比我們更有效的技術，我們的商業機會將會減少或消失。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們試圖發現的許多藥物將與現有的療法競爭。此外，一些公司正在開發針對我們目標的相同疾病和條件的藥物。例如，新藥品的商業化競爭非常激烈，我們的產品面臨着巨大的競爭，在我們的產品中，有現有的治療方法和正在開發的治療癌症的候選藥物。血液病與癌症這可能是我們產品的替代療法。我們的許多競爭對手，包括一些與我們直接競爭的大型製藥公司，比我們擁有更多的財力和將批准的產品商業化的專業知識。此外，我們的許多競爭對手都是大型製藥公司，它們將有更大的能力降低競爭對手的藥品價格，以努力獲得市場份額，並破壞我們本來可能能夠向支付者提供的價值主張。我們面臨，並將繼續面臨來自制藥和生物技術公司的激烈競爭，以及來自美國和海外的學術、研究機構和政府機構的激烈競爭。其中一些競爭對手正在開發針對與我們的研究項目相同的疾病和條件的藥物。我們的競爭對手，包括完全整合的製藥公司，有廣泛的藥物發現努力，並正在開發新的小分子藥物。我們還面臨着來自組織的激烈競爭，這些組織正在尋求相同或類似的技術，包括髮現對化合物篩選有用的靶點，就像我們在藥物發現工作中使用的技術一樣。

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競爭也可能來自以下方面：

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我們的競爭對手或他們的合作伙伴可能會利用發現技術和技巧，或者與合作者合作，以便比我們或我們的合作者能夠更快或更成功地開發產品。我們的許多競爭對手，特別是大型製藥公司，比我們擁有更多的財政、技術和人力資源，以及更多的研發人員。此外，學術機構、政府機構和其他進行研究的公共和私人組織可以就潛在的競爭產品或技術尋求專利保護，並可能與我們的競爭對手建立獨家合作或許可關係。

我們相信，我們的競爭能力在一定程度上取決於我們創造、維護和許可科學先進技術的能力，取決於我們和我們的合作者開發和商業化基於該技術的藥品的能力，以及我們吸引和留住合格人員、獲得專利保護或以其他方式開發專有技術或工藝、通過確保有競爭力的定價和相關地區的報銷來確保有效的市場準入、以及確保在技術構思和基於我們技術的產品的商業銷售之間預期的大量時間段內獲得足夠的資本資源的能力。我們的任何合作者或我們在任何這些領域的失敗都可能阻礙我們潛在的藥物目標的成功商業化。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與其協作合作伙伴一起，都比我們在以下方面擁有更豐富的經驗：

因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護、識別或驗證新的目標或發現新的藥物化合物。

我們的競爭對手可能會開發比我們正在開發的任何技術和藥物更有效或更便宜的技術和藥物，或者會使我們的技術和產品候選過時和缺乏競爭力。此外，我們的競爭對手可能會更快地獲得FDA或其他監管機構對候選產品的批准。在我們之前完成臨牀試驗、獲得必要的監管機構批准並開始藥物商業銷售的公司可能會獲得顯著的競爭優勢，包括某些專利和FDA的營銷排他權，這將推遲或阻止我們銷售某些產品的能力。我們的研發努力或我們與現有或未來合作伙伴的共同努力產生的任何藥物，可能無法與競爭對手現有或未來的產品成功競爭，也無法在美國或其他地方獲得監管部門的批准。

在與製藥和生物技術公司的合作安排、與學術和研究機構建立關係以及獲得更多技術許可證方面，我們面臨並將繼續面臨來自其他公司的激烈競爭。這些競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴合作，都可能成功地開發出比我們更有效的技術或產品。

我們成功競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力：

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我們的股價可能會波動，我們股東對普通股的投資可能會縮水。

我們的普通股和其他生物技術公司的證券的市場價格一直非常不穩定，未來可能會繼續非常不穩定。除了本節描述的其他風險因素外，以下因素可能對我們普通股的市場價格產生重大影響：

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如果我們不能繼續達到納斯達克的上市標準，我們的普通股可能會被摘牌，這可能會對我們普通股的流動性產生實質性的不利影響。

我們的普通股目前在納斯達克全球市場上市。納斯達克股票市場有限責任公司(納斯達克)對公司必須滿足的條件提出了要求，才能繼續在納斯達克上市。特別值得一提的是，納斯達克規則要求我們將普通股的最低買入價維持在每股1.00美元(以下簡稱“買入價要求”)。如果我們普通股的收盤價連續30個交易日低於每股1.00美元，或者我們不符合其他上市要求，我們就不符合納斯達克上市標準。不能保證我們將繼續滿足投標價格要求，或未來的任何其他要求。

2022年11月22日，我們收到納斯達克上市資格部的一封補短函，通知我們，在過去的30個工作日裏，我們普通股的投標價格連續收盤低於投標價格要求。2023年1月5日，我們接到納斯達克上市資格部的通知，由於我們普通股的收盤價在2022年12月13日至2023年1月4日連續10個工作日收盤價在1.00美元或更高，我們已重新遵守投標價格要求。

2023年11月27日，我們再次收到納斯達克上市資格部的申報函，通知我們，在過去的30個工作日裏，我們普通股的投標價格連續收盤低於投標價格要求。2023年12月12日，我們接到納斯達克上市資格部的通知，由於我們普通股的收盤價在2023年11月28日至2023年12月11日連續10個工作日收盤價在1.00美元或更高，我們已重新遵守投標價格要求。

雖然我們已經恢復合規，但如果我們再次失去合規，納斯達克未來可能會以通知函啟動退市程序。如果我們收到這樣的通知，我們將獲得180個日曆日的寬限期，以重新遵守投標價格要求。為了重新獲得合規，我們普通股的股票需要在至少連續10個交易日內保持至少每股1.00美元的最低收盤價。我們將被要求通知納斯達克，我們打算解決最低投標價格不足的問題，如有必要，可能包括尋求股東批准實施反向股票拆分。任何反向股票拆分可能不會得到我們的股東的批准，或者如果獲得批准，反向股票拆分後我們普通股的每股市場價格可能不會保持不變，也不會隨着反向股票拆分前普通股數量的減少而按比例增加。

此外，我們可能無法滿足其他適用的納斯達克上市要求，包括維持我們普通股的最低股東權益或市值水平，在這種情況下，我們的普通股可能被摘牌。如果我們的普通股退市，我們普通股的流動性將受到不利影響，我們普通股的市場價格可能會下降。

英國退出歐盟可能會對我們在英國獲得候選產品的監管批准的能力產生不利影響，導致限制或徵收將我們候選產品進口到英國的税收和關税，並可能要求我們產生額外費用，以便在英國開發、製造和商業化我們的候選產品。

在2016年公投結果公佈後，英國脱離了歐盟於2020年1月31日，俗稱英國退歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國受到過渡期的約束，直至2020年12月31日，即過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。勾勒出英國與歐盟未來貿易關係的貿易與合作協議(Trade Agreement)於2020年12月達成，並已獲得歐盟各成員國和英國的批准。

由於英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，英國退歐已經並將繼續對我們在英國或歐盟候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。英國(由英格蘭、蘇格蘭和威爾士組成)不再受EEA的營銷授權授予程序的管轄(北愛爾蘭將受此類程序的管轄)。英國政府和歐盟最近通過了一項新的協議，即“温莎框架”，該協議將

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取代《北愛爾蘭議定書》。根據温莎框架，打算銷往包括北愛爾蘭在內的英國市場的醫藥產品將得到MHRA的授權，並將帶有“僅限英國”的標籤。這意味着，北愛爾蘭市場上投放的藥品將不再需要遵守歐盟法律。這些新措施將於2025年1月1日起實施。

在英國銷售藥品需要單獨的營銷授權。MHRA推出了創新許可和訪問路徑，或ILAP，這是一種針對營銷授權申請的新的加速評估程序，促進了與定價當局和HTA機構的互動，旨在使公司能夠更快地進入英國市場。關於J^一個2024年1月1日，MHRA啟動了針對英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)營銷授權申請的新的國際認可程序，根據該程序，MHRA在考慮此類申請時，將在其簡化評估後認可澳大利亞、加拿大、瑞士、新加坡、日本、美國和歐盟值得信賴的參考監管機構對藥品的批准。任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准都會推遲或阻止我們的候選產品在英國或歐盟進行商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。

雖然《貿易協定》規定了英國和歐盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易可能會產生過渡期結束前不存在的額外非關税成本。此外，如果英國在與醫藥產品相關的監管角度上與歐盟背道而馳，未來可能會徵收關税。因此，我們現在和將來都可能面臨巨大的額外費用(與過渡期結束前的情況相比)運營我們的業務，這可能會對我們產生收入或實現業務盈利的能力造成重大和實質性的損害或延遲。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化可能會給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或者認為其中任何一種都可能發生的看法，可能會顯著減少全球貿易，尤其是受影響國家與英國之間的貿易。英國退歐也有可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是那些來自歐盟的員工。

在英國脱歐後，英國被指定為孤兒的基礎與歐盟基本相同，但基於這種情況在英國的流行程度。因此，目前在英國被指定為孤兒的條件將不再被指定為孤兒，而在歐盟目前未被指定為孤兒的條件將在英國被指定為孤兒。

2023年4月，歐盟委員會通過了一項內容廣泛的新指令和新法規提案。如果成為法律，這項建議將修改和取代現有的一般製藥立法。這一變化可能會給製藥業帶來重大變化。特別是，預計新的指令和條例如果成為法律，將影響為醫藥產品提供監管保護的期限，包括監管數據保護(也稱為“數據獨佔性”)、向孤兒醫藥產品提供的市場排他性，以及符合孤兒指定的條件。

如果針對我們的產品責任訴訟成功，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

醫療產品的測試和營銷，以及我們獲得上市批准的任何產品的銷售，都使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們產品的商業化。我們承保的產品責任保險的範圍和金額有限，可能不足以充分保護我們免受產品責任索賠的影響。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的藥品的商業化。我們或我們的企業合作伙伴可能無法以合理的成本獲得保險，如果有的話。雖然在各種情況下，我們有權就公司合作者的損失獲得賠償，但如果出現任何索賠，我們可能無法獲得或沒有足夠的賠償。

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我們依靠各種科學顧問和顧問來成功和繼續我們的研究和開發工作。

我們與各種科學顧問和顧問進行了廣泛的合作。我們的藥物發現和開發計劃的潛在成功在一定程度上取決於與其中某些顧問和顧問的持續合作。我們以及我們的管理和研究人員中的各種成員，在我們的研究、監管和臨牀工作中依賴這些顧問和顧問中的某些人提供專業知識。我們的科學顧問不是我們的員工，他們可能對其他實體有承諾，或與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。我們不知道我們是否能夠維持這樣的諮詢協議，或者這些科學顧問將不會與競爭對手的製藥或生物技術公司達成諮詢安排，其中任何一項都可能對我們的研究目標產生不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

雖然我們有一個強有力的合規流程來確保我們遵守法律的所有要求，但我們與我們的科學顧問和顧問的諮詢或諮詢合同可能會受到反回扣法規、英國2010年反賄賂法和其他類似的國家和州一級立法的審查，這些法律禁止公司提供或支付任何有價值的東西作為訂購、購買或推薦訂購或購買藥品和生物製品的報酬，而這些藥品和生物製品可能由Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃支付全部或部分費用。雖然有幾個法定例外情況和監管安全港可以保護這些安排免受起訴或監管制裁，但如果我們的諮詢和諮詢合同不完全符合現有的例外情況或安全港，則可能會受到審查。

如果我們以造成傷害或違反法律的方式使用生物和危險材料，我們可能會承擔損害賠償、處罰或罰款的責任。

我們的研究和開發活動涉及對潛在有害生物材料以及危險材料、化學品、動物和各種放射性化合物的控制使用。我們不能完全消除因使用、儲存、處理或處置這些動物和材料而造成意外污染或傷害的風險。如果發生污染或傷害，我們可能要對由此造成的損害或可能施加的懲罰或罰款承擔責任，這種責任可能超出我們的資源範圍。我們還受聯邦、州和地方法律法規的約束，管理這些材料和特定廢物產品的使用、儲存、搬運和處置。遵守或任何潛在違反這些法律和法規的成本可能是巨大的。

我們的信息技術系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭受其他故障、網絡攻擊或信息安全漏洞。

我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。雖然我們相信我們的網絡安全措施是足夠的，但我們的網絡安全風險管理、戰略和治理可能會被發現不充分，可能會損害我們的業務。我們依賴第三方供應商及其信息技術系統。儘管實施了安全措施，我們的恢復系統、安全協議、網絡保護機制和其他安全措施以及我們的CRO和其他承包商和顧問的恢復系統、安全協議、網絡保護機制和其他安全措施很容易受到自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、傳統計算機黑客、惡意代碼(如計算機病毒或蠕蟲)、員工錯誤、盜竊或誤用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者的網絡攻擊，包括勒索軟件或其他系統中斷的影響。我們接收、生成和存儲大量且數量不斷增加的個人(包括健康)、機密和專有信息。不能保證我們或我們的合作者、CRO、第三方供應商、承包商和顧問能夠成功地從所有故障、服務中斷、攻擊或違規中檢測、防止、保護或完全恢復系統或數據。任何故障、網絡攻擊或信息安全漏洞都可能導致我們的藥物開發計劃或我們業務的其他方面中斷。例如，候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任、產生重大補救或訴訟成本、導致產品開發延遲、擾亂關鍵業務運營、導致收入損失並轉移管理和關鍵信息技術資源的注意力。

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黑客和數據竊賊越來越老練，他們進行大規模複雜的自動化攻擊，包括針對醫療保健行業的公司。隨着網絡威脅格局的演變，這些威脅可能會在頻率、複雜性和強度上不斷增長，而且越來越難以檢測。為了跟上我們不斷擴大的行動和防止潛在的攻擊，維護或升級我們的網絡安全系統所需的成本正在增加。網絡威脅可能是一般性的，也可能是針對我們的信息系統的。我們的網絡和存儲應用程序以及我們的合同製造組織、協作者、承包商、CRO或供應商的應用程序可能會受到黑客的未經授權的訪問或處理，或者由於操作員或其他人為錯誤、盜竊、瀆職或其他系統中斷而被攻破。我們可能無法預見或立即檢測到信息安全事件以及此類事件造成的損害。這些數據泄露以及對我們的信息或知識產權的任何未經授權的訪問、處理或披露都可能危及我們的知識產權，並暴露我們的敏感業務信息。此類攻擊，例如在勒索軟件攻擊的情況下，也可能幹擾我們繼續運營的能力，並可能由於可能加密我們或我們的服務提供商或合作伙伴的系統無法使用的攻擊而導致延遲和缺陷。此外，由於我們的服務涉及處理個人信息和其他有關個人的敏感信息，因此我們必須遵守與此類處理相關的各種法律、法規、行業標準和合同要求。任何導致未經授權訪問、處理或披露個人信息(包括有關我們臨牀試驗參與者或員工的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽和業務，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法和外國同等法律，使我們受到調查和強制性糾正行動，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律、法規或合同承擔責任，這可能會擾亂我們的業務，損害我們在利益相關者中的聲譽，導致成本增加或收入損失，導致負面宣傳或導致重大財務風險敞口。特別是，CCPA包括加州消費者的私人訴訟權，他們的個人信息因公司未能保持合理的安全程序而導致的數據安全事件而受到影響，因此如果發生影響這些信息的安全漏洞，可能會導致民事訴訟。此外，美國立法者和監管機構已經制定並正在提出新的、更強大的隱私和網絡安全法律法規，以應對日益廣泛的網絡攻擊，包括《反海外腐敗法》和《紐約盾牌法案》。值得注意的是，2023年7月26日，美國證券交易委員會通過了關於網絡安全風險管理、戰略、治理和事件披露的最終規則(《美國證券交易委員會網絡規則》)。《美國證券交易委員會網絡規則》要求上市公司當前披露重大網絡安全事件，並每年披露有關其網絡安全風險管理、戰略和治理的重大信息。《美國證券交易委員會網絡規則》於2023年9月5日生效。新的數據安全法律增加了額外的複雜性、要求、限制和潛在的法律風險，合規計劃可能需要在資源上進行額外投資，並可能影響以前有用數據的戰略和可用性。

應對安全漏洞和/或緩解任何已識別的安全漏洞的成本可能會很高，我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致中斷、延誤、負面宣傳、失去客户信任，以及對我們的業務和競爭地位的其他損害。補救任何潛在的安全漏洞可能需要花費大量的時間、資源和費用。我們可能被要求從根本上改變我們的業務活動和做法，以應對安全漏洞，我們的系統或網絡可能會被認為不太可取，這可能會對我們的業務產生負面影響，並損害我們的聲譽。

安全漏洞可能會導致我們違反與第三方的合同。我們與相關利益相關者(如合作者)達成的協議可能要求我們使用法律要求的、行業標準的或合理的措施來保護個人信息。安全漏洞可能導致相關利益相關者聲稱我們未能遵守此類合同義務，或要求我們在與安全漏洞相關的合規努力中與這些利益相關者合作。此外，任何不遵守我們合同中的數據隱私義務或我們無法將此類義務從相關利益相關者傳遞給我們的供應商的行為都可能導致我們違反合同。因此，我們可能會受到法律訴訟，或者相關利益相關者可能會終止與我們的關係。不能保證我們合同中的責任限制將是可強制執行的或充分的，或者以其他方式保護我們免受責任或損害。

我們可能沒有為安全事件或違規行為提供足夠的保險。對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠，或導致我們的保險單發生變化(包括增加保費或強制實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會產生

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對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確保我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。

未來的股票發行或出售我們普通股的大量股份可能會導致我們普通股的價格下降。

由於我們未來將繼續需要額外的資本來繼續擴大我們的業務和我們的研發活動，其中，我們可能會進行額外的股權發行。例如,2021年8月3日，我們作為知名經驗豐富的發行商(WKSI)提交了新的自動貨架登記聲明。提交自動擱置登記聲明是為了登記出售我們普通股的最高總髮行價高達1.00億美元的普通股，這些普通股可能會根據我們與Jefferies LLC(Jefferies)的公開市場銷售協議不時發行和出售，和一份基本招股説明書，涵蓋我們不時在一個或多個產品中發行、發行和銷售上述證券。。2022年3月1日，我們在提交截至2021年12月31日的年度報告表10-K之後，立即提交了對自動貨架登記聲明的生效修訂，因為我們在提交該年報時不再具有WKSI的資格。生效後的修正案於2022年5月3日宣佈生效。在生效後的修正案中，除其他證券外，一份基本招股説明書，涵蓋吾等不時於一項或多項發售中識別的證券的發售、發行及出售總額高達2.5億美元，其中包括根據公開市場銷售協議可能發售、發行及出售的普通股總值1.00億美元。

我們還可能在未來與金融機構簽訂承銷或銷售協議，以提供和銷售普通股、優先股、債務證券和認股權證在一個或多個發行中的任何組合。如果我們或我們的股東在公開市場上出售大量普通股，或者如果我們或我們的股東被認為將在公開市場出售大量普通股，我們普通股的市場價格可能會下降。我們普通股的市場價格下跌可能會使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權或與股權相關的證券變得更加困難。此外，我們未來出售普通股可能會稀釋現有股東的權益。此外，如果我們通過信貸安排或通過發行債務或優先證券獲得資金，這些證券很可能擁有優先於我們普通股股東權利的權利，這可能會損害我們普通股的價值。

與臨牀開發和監管審批相關的風險

頒佈或未來的立法，和/或可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得監管部門對我們候選產品的批准和/或將我們的產品或我們的候選產品商業化的難度和成本，一旦獲得批准，並影響我們可能設定或獲得的價格。

管理新藥產品的監管審批、覆蓋範圍、定價和報銷等方面的法規因國家而異。在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲對我們的候選產品的監管批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們成功銷售我們的產品或我們未來獲得監管批准的任何候選產品的能力。特別是，2010年3月頒佈了《平價醫療法案》，該法案極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對《平價醫療法案》的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法案的合憲性。目前尚不清楚最高法院未來的行動、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格控制，可能會產生不利影響，例如：

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目錄表

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在美國、歐盟和我們當前和未來產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方支付者越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這導致了較低的平均銷售價格。在美國，已經有幾次國會調查和聯邦立法，旨在增加藥品定價的透明度，審查定價與製造商贊助的患者援助計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法.

2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，其中包括從2024年1月1日起取消單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造價格的100%。《美國救援計劃法案》還暫時增加了對根據《平價醫療法案》有資格獲得2021年和2022年補貼的個人的保費税收抵免援助，並取消了400%的聯邦貧困水平限制，否則該限制適用於有資格獲得保費税收抵免的目的。****將增加的税收抵免援助和取消400%的聯邦貧困限制延長至2025年。此外，從2013年4月開始，2011年的《預算控制法案》自動將醫療保險支付給醫療服務提供者的金額減少了2%。由於新冠肺炎疫情的影響，2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停了這一降幅，2022年4月1日至2022年6月30日期間降幅降至1%。2%的減税幅度隨後恢復，並自2022年7月1日起生效，除非國會採取額外行動，否則將在2032財年自動減支令的前六個月繼續有效。此外，2022年6月16日，聯邦貿易委員會發表了一份政策聲明，表示打算加強對PBM和其他“排除競爭”的中介機構的“排他性回扣”的執法審查。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《聯邦醫療保險條例》，其中包括允許聯邦醫療保險：從2026年開始，在與CMS進行價格談判後，為聯邦醫療保險B部分和D部分承保的固定數量的藥品和生物製品建立“最高公平價格”；從2023年開始，懲罰那些在聯邦醫療保險B部分和D部分覆蓋的產品提價快於通脹的製藥公司；從2025年開始，對藥品和生物製造商對聯邦醫療保險D部分覆蓋的產品施加新的折扣義務。CMS最近採取措施實施IRA。首先，2023年6月9日，CMS發佈了一份名單，其中包括43種聯邦醫療保險B部分產品，這些產品在2023年7月1日至2023年9月30日期間，根據****的通脹回扣條款調整了共同保險率。此外，2023年6月30日，CMS發佈了指導意見，詳細説明瞭第一輪價格談判的要求和參數，適用於符合最高公平價格條款的產品。2023年8月29日，CMS發佈了10種需進行價格談判的藥品的初步清單。這一談判進程將在2023年至2024年期間進行，併產生從2026年開始生效的最高價格。我們的產品都沒有被列入2023年8月29日宣佈的計劃的前十個產品。2023年11月17日，CMS發佈了指導意見，概述了在適用產品的折扣將低於Medicare Part D製造商折扣計劃要求的分階段階段識別某些製造商的方法。最近一次是在2023年12月14日，CMS發佈了一份包含48種Medicare Part B產品的清單，這些產品根據IRA的通脹回扣條款調整了2024年1月1日至2024年3月31日期間的共同保險費率，併為Medicare Part B和Medicare Part D藥品折扣計劃中的製造商發佈了修訂的指南。雖然****強加的藥品定價條款將如何影響更廣泛的製藥業仍有待觀察，但幾家製藥商和其他行業利益攸關方挑戰了這項法律，包括通過起訴國土安全部、國土安全部祕書、CMS和CMS署長，挑戰IRA藥品價格談判條款的合憲性和行政執行。

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目錄表

這個拜登政府還採取了行政行動，解決藥品定價和其他醫療政策變化問題. 例如，2022年9月12日，總裁·拜登發佈了推動生物技術和生物製造創新的行政命令。該命令指出了拜登政府將通過幾種方法支持醫療保健領域生物技術和生物製造的進步，並指示國土安全部在命令發佈後180天內提交一份報告，評估如何利用生物技術和生物製造實現醫學突破，減輕總體疾病負擔，並改善健康結果。2022年10月14日，總裁·拜登發佈了一項關於降低美國人處方藥成本的行政命令，指示國土安全部部長考慮是否選擇新的醫療支付和交付模式供CMS創新中心測試，這些模式將降低藥品成本，並促進參加聯邦醫療保險和醫療補助計劃的受益人獲得創新藥物療法。2023年2月14日，國土安全部發布了一份報告，以迴應2022年10月14日的行政命令，其中包括挑選三種潛在的藥物可負擔性和可獲得性模型，由CMS創新中心進行測試。具體地説，該報告涉及：(1)允許D部分贊助商建立“高價值藥物清單”，將某些常見仿製藥的最高共同支付金額設定為2美元；(2)以醫療補助為重點的模式，將在CMS、製造商和州醫療補助機構之間建立合作伙伴關係，從而為某些細胞和基因治療藥物達成基於多個州結果的協議；以及(3)調整聯邦醫療保險B部分加速批准計劃藥物的付款金額的模式，以推進新療法的開發。

其他擬議的行政行為可能會影響我國政府的定價責任。例如，CMS發佈了修改現有醫療補助藥品退税計劃條例的建議。此外，與340B藥品定價計劃相關的法律和立法發展尚待解決，包括正在進行的訴訟，挑戰針對製造商的聯邦執法行動，以及最近提出和頒佈的州立法。這些藥品定價舉措將如何影響更廣泛的製藥行業，仍有待觀察。

在州一級，各州在通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規方面越來越積極。具體地説，美國幾個州和地方已經制定了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，提交定期報告，和/或定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動。其他州法律禁止某些與營銷相關的活動，包括向某些醫療保健提供者提供禮物、餐飲或其他物品，並限制製造商為某些處方藥向患者提供自付支持的能力。幾個州的法律要求披露與州機構和/或商業採購者有關的價格上漲和新產品推出超過相關法規確定的某些門檻的情況。州一級的另一個新趨勢是建立處方藥負擔能力委員會，其中一些委員會將前瞻性地允許某些州為州政府確定為“高成本”的藥品設定支付上限。其中一些法律法規包含政府官員尚未澄清的模稜兩可的要求。鑑於法律及其實施的不明確性，我們的舉報行為可能會受到相關聯邦和州法律法規的處罰條款的約束。

此外，美國對受控醫療保健以及歐盟和英國對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們的銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助、醫療改革、藥品報銷政策和一般定價相關的政府法律法規。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。

我們無法預測未來立法或行政行動可能產生的衞生改革舉措的可能性、性質或程度。然而，我們預計這些舉措將增加藥品定價的壓力。此外，某些不針對醫療保健行業的更廣泛的立法可能會對我們的盈利能力產生不利影響。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

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目錄表

見本年度報告的“第I部分，第1項--商業--政府監管--醫療改革”的10-K表格。

FDA、歐盟委員會和其他監管機構對任何批准的產品的監管批准僅限於那些已證明具有臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件，如果確定我們正在促進我們的產品或任何未來候選產品的“標籤外”使用(如果獲得批准)，我們可能會招致重大責任。

任何監管批准都僅限於FDA、歐盟委員會和其他監管機構認為產品對其安全有效的特定疾病、適應症和患者羣體。例如，FDA批准的TAVALISSE標籤僅被批准用於對其他治療反應不足的ITP成人患者，而REZLIDHIA僅被批准用於FDA批准的測試檢測到IDH1突變的R/R AML成人患者。除了新配方需要FDA批准外，任何批准產品的新適應症也需要FDA批准。如果我們無法獲得FDA對我們的產品和候選產品的任何期望的未來適應症的批准，我們有效營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

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雖然醫生可能會選擇為產品標籤中未描述的用途以及與臨牀研究中測試並經監管機構批准的用途不同的用途開出藥物，但我們推廣產品的能力僅限於FDA特別批准的那些適應症和患者羣體。這些“標籤外”的使用在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對一些患者的適當治療。我們已經實施了合規和監督政策和程序，包括對宣傳材料進行內部審查的過程，以阻止將我們的產品推廣用於標籤外用途。我們不能保證這些合規活動將阻止或及時發現銷售代表或其他人員在與醫療保健專業人員、患者和其他人溝通時進行的標籤外促銷，特別是如果這些活動對我們隱瞞的話。美國的監管機構通常不會監管醫生在選擇治療時的行為。然而，監管機構確實限制了製藥公司在非標籤使用問題上的溝通。如果我們的促銷活動不符合FDA或其他國家主管部門的法規或指導方針，我們可能會受到這些監管部門的警告或執法行動。此外，我們不遵守FDA有關促銷和廣告的規則和指南，可能會導致FDA發出警告信或無標題信、暫停或從市場上撤回經批准的產品、要求召回或實施罰款，這可能導致資金返還、運營限制、禁令或民事或刑事執法，以及其他後果，其中任何一項都可能損害我們的業務。

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儘管監管機構對標籤外的促銷活動進行了限制，但FDA和其他監管機構允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷的科學交流。我們從事醫學教育活動，並與研究人員和潛在的研究人員就我們的臨牀試驗進行溝通。如果FDA或其他監管或執行機構認定，我們關於我們上市產品的宣傳不符合相關法規要求，我們不當推廣標籤外用途，或者我們關於調查產品的宣傳不符合相關法規要求，以及我們不當從事審批前促銷，我們可能面臨重大責任，包括民事和行政補救以及刑事制裁。

臨牀測試的延誤可能會增加我們的成本。

如果我們無法根據FDA或其他監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些臨牀試驗，我們可能無法為我們的候選產品啟動或繼續進行臨牀研究或試驗，無論是由於全球大流行、俄羅斯-烏克蘭戰爭和哈馬斯-以色列戰爭或其他因素造成的全球緊張局勢的影響。即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，如果登記的速度比我們預期的要慢，我們候選產品的開發成本可能會增加，臨牀試驗的完成可能會推遲，或者我們的臨牀試驗可能會變得過於昂貴而無法完成。臨牀測試的重大延誤可能會對我們的產品開發成本和時間產生負面影響。我們對時間的估計是基於一些假設，包括基於過去經驗的假設

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目錄表

我們的其他臨牀項目。如果我們不能以預計的速度招募患者參加這些試驗，臨牀計劃的完成可能會推遲，實施該計劃的成本可能會增加，這兩種情況都可能損害我們的業務。

臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括延遲獲得監管部門的批准才能開始研究，延遲擴大研究的規模，延遲與預期的臨牀地點就可接受的臨牀試驗協議條款達成協議，延遲獲得機構審查委員會的批准以在預期的臨牀地點進行研究，或延遲招募受試者參與研究。此外，我們通常依賴第三方臨牀研究人員進行臨牀試驗，並依賴其他第三方組織監督此類試驗的操作並執行數據收集和分析。臨牀研究人員不是我們的員工，我們無法控制他們為我們的項目投入的資源的數量或時間。第三方組織未能履行其義務，無論是由於全球大流行的潛在未來影響、俄羅斯-烏克蘭戰爭和哈馬斯-以色列戰爭引發的全球緊張局勢或其他原因，都可能對我們產品的臨牀開發產生不利影響。因此，如果這些當事方不及時履行義務，我們可能面臨更多我們無法控制的拖延因素。例如，隨着我們的臨牀試驗導致延遲，任何數量的這些問題都可能出現。這類延誤可能是由於上述原因或其他原因造成的。如果我們在進行臨牀試驗或獲得監管批准方面出現延誤，我們的產品開發成本將會增加。例如，我們可能需要向第三方調查人員和組織支付額外費用以保留他們的服務，或者我們可能需要支付招聘激勵。如果延遲很大，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們盈利的能力將被推遲。此外，這些第三方調查人員和組織還可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。如果這些第三方調查人員和組織以犧牲我們的利益為代價協助我們的競爭對手，可能會損害我們的競爭地位。

由於新冠肺炎疫情的影響，在我們的幾個發展項目中，由於員工資源或其他方面的限制，我們在招募和評估患者、維持患者登記、供應研究藥物、報告試驗結果或與監管機構、道德委員會或其他重要機構互動方面遇到了中斷或延遲。此外，如果未來發生全球大流行，如果隔離阻礙患者流動或中斷醫療服務，我們臨牀試驗中的一些患者可能無法或不願意遵守臨牀試驗方案。同樣，如果全球大流行持續並持續很長一段時間，我們招聘和留住患者、首席研究人員和現場工作人員的能力可能會受到不利影響，我們的臨牀開發時間表可能會受到重大幹擾，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景產生不利影響。

我們過去已經進行過，目前正在或未來可能在美國和美國以外的烏克蘭、俄羅斯和以色列進行臨牀試驗。俄羅斯聯邦最近在烏克蘭及其周邊地區採取的行動破壞了該地區的穩定，並導致歐盟、美國和英國等國採取全面制裁，限制與俄羅斯和俄羅斯人以及烏克蘭某些地區的廣泛貿易和金融交易。此外，最近哈馬斯-以色列戰爭引發的全球緊張局勢可能會導致更廣泛的全球經濟環境中斷。此外，如果衝突阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。此外，臨牀試驗地點的啟動和患者登記可能會延遲，我們可能無法訪問受俄羅斯-烏克蘭戰爭或哈馬斯-以色列戰爭影響的地區的啟動和監測地點，包括由於優先考慮醫院資源而不是臨牀試驗，或者是戰爭、暴力、政府強制宵禁或限制行動的事件或其他政府行動的結果。我們還可能遭遇供應鏈中斷，或者限制我們在某些地區為我們的藥品獲得足夠的材料的能力。

公眾對新冠肺炎候選產品風險與收益平衡的看法可能會受到涉及我們候選產品的臨牀試驗或其他新冠肺炎療法的不良事件的影響。

對我們開發的任何研究藥物或與我們正在開發的產品類似的其他產品(如用於治療新冠肺炎的福斯塔替尼)的有效性、安全性或耐受性的負面看法，可能會對我們開展業務、推進我們的研究藥物或獲得監管部門批准的能力產生不利影響。

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目錄表

我們的研究藥物的臨牀試驗或其他開發類似產品(包括其他新冠肺炎療法)的臨牀試驗中的不良事件可能會導致我們一個或多個計劃的預期益處減少、監管審查增加、患者和臨牀試驗合作者對我們的研究藥物信心下降，以及對我們可能開發的任何產品的需求減少。如果在臨牀試驗中使用，我們的候選開發藥物和研究藥物可能會導致更多的可報告不良事件，包括疑似意外的嚴重不良反應、其他應報告的負面臨牀結果、製造可報告的事件或重大臨牀事件，這些事件或重大臨牀事件可能導致臨牀延遲或被FDA或適用的監管機構擱置或其他臨牀延遲，任何這些都可能對我們一個或多個計劃的認知以及我們的整體業務產生負面影響。此外，美國、州或外國政府對公眾負面看法的反應可能會導致新的立法或法規，可能會限制我們開發任何研究藥物或將任何經批准的產品商業化、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法律制度、政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們研究藥物的開發和任何經批准的產品的商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。

我們缺乏製造用於臨牀開發的化合物的能力，我們依賴並打算繼續依賴第三方進行商業供應、製造和分銷，如果我們的任何候選產品獲得監管批准，而我們可能無法以可接受的成本或獲得監管批准所需的質量水平及時獲得所需的材料或產品。

我們目前沒有生產我們的產品或任何用於臨牀試驗的候選產品所需的製造能力或經驗。目前，我們的每種產品都使用一家活性藥物成分製造商和一家成品製造商。我們目前沒有，也不打算獲得供應、製造或分銷臨牀前、臨牀或商業數量的藥物物質或產品的基礎設施或能力。對於我們的非合作候選產品的每一次臨牀試驗，我們依賴第三方製造商提供活性藥物成分，以及各種製造商生產起始成分、輔料和配方藥物產品。我們開發候選產品的能力以及商業化供應我們產品的能力將在一定程度上取決於我們能否成功地從第三方獲得我們候選產品中使用的活性藥物成分和其他物質和材料，並根據法規要求由第三方製造成品，並有足夠數量的產品用於臨牀前和臨牀試驗和商業化。如果我們不能發展和維護與這些第三方的供應關係，我們可能無法繼續開發我們的候選產品或將其商業化。

我們依賴並將繼續依賴某些第三方，包括那些位於美國以外的第三方，作為他們提供的材料或他們製造的成品的有限來源。我們的候選產品中使用的藥物物質和其他材料目前只能從一家或有限數量的供應商或製造商那裏獲得，我們的某些成品候選產品由一家或有限數量的合同製造商生產。這些現有供應商或製造商中的任何一個都可以：

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目錄表

我們目前和預期的未來對這些第三方製造商的依賴可能會對我們在及時和具有競爭力的基礎上開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，這可能會對銷售、運營結果和財務狀況產生不利影響。如果我們被要求將製造過程轉移給其他第三方製造商，並且我們能夠找到替代製造商，我們仍然需要滿足各種監管要求。滿足這些要求可能會導致我們在收到我們的產品和正在開發的產品的充足供應方面遇到重大延誤，而且可能代價高昂。此外，我們可能無法轉移製造商的專有工藝(如果有的話)。這些製造商可能無法及時生產材料或生產符合我們的開發時間表和適用法規要求所需的質量或數量的材料，而且可能還會遇到合格人員短缺的情況。我們的第三方製造商從中國進口某些材料來生產我們的產品。美國和中國之間的緊張關係導致美國對從中國大陸進口的商品徵收一系列關税和制裁，以及其他商業限制。這種緊張關係可能會對我們和我們的第三方製造商產生不利影響。 我們可能無法以可接受的條款維持或更新我們現有的第三方製造安排，或簽訂新的安排，或者根本無法。我們的第三方製造商可以根據他們自己的業務優先順序終止或拒絕續訂我們的製造安排，而此時對我們來説成本很高或不方便。如果我們不能以可接受的條件簽訂合同，以足夠的數量和足夠的質量生產材料，我們計劃的臨牀試驗可能會大大推遲。生產延遲可能會推遲我們研究新藥(IND)申請的提交和/或我們目前計劃或未來可能計劃的臨牀試驗的啟動或完成。

藥品製造商正在接受FDA、藥品監督管理局、歐洲藥品管理局、歐盟和英國國家主管部門以及其他聯邦和州政府和監管機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規以及相應的外國標準。我們無法控制第三方製造商是否遵守這些法規和標準，他們可能無法遵守。更換製造商可能很困難，因為潛在製造商的數量有限。我們可能很難或不可能以可接受的條件迅速找到替代製造商，或者根本不可能。此外，如果我們被要求達成新的供應安排，我們可能無法及時獲得FDA對任何替代供應商的批准，或者根本無法獲得批准，這可能會推遲或阻止任何相關候選產品的臨牀開發和商業化。如果我們的第三方製造商或我們未能遵守適用的法規，無論是由於全球大流行的影響還是其他原因，都可能導致對我們實施制裁，包括罰款、民事處罰、延遲或未能批准我們的候選產品的上市、禁令、延遲、暫停或撤回批准、許可證吊銷、產品和化合物的扣押或召回、運營限制和刑事起訴、警告或類似信件或針對我們的民事、刑事或行政制裁，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。

我們已獲得監管部門批准或將來獲得批准的任何產品，都將受到或將受到FDA、EMA、MHRA和其他類似監管機構的廣泛持續監管要求的約束，如果我們未能遵守監管要求或如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們可能無法從銷售此類產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。

我們在美國將我們的產品商業化，我們已經與第三方簽訂了商業化協議，以便在美國以外的地方將福斯塔替尼商業化。我們已獲得監管批准或將來獲得監管批准的任何產品，以及此類產品的製造工藝和實踐、批准後的臨牀研究、產品標籤、廣告和促銷活動，都必須受到FDA、EMA和其他類似國際監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告，註冊和上市要求，與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的cGMP要求，關於向醫生分發樣品的要求，進口和

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目錄表

出口要求和記錄保存。如果我們或我們的供應商在我們的產品或我們的任何候選產品獲得批准時遇到製造、質量或合規方面的困難，無論是由於全球大流行的影響(包括全球航運和產品運輸中斷)或其他原因，我們可能無法獲得或維持監管批准或滿足對此類產品的商業需求，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。

此外，FDA經常要求上市後進行測試和監測，以監測產品的效果。FDA、EMA和其他類似的國際監管機構可能會以完成此類上市後臨牀研究為條件批准我們的候選產品。這些上市後的研究可能表明，一種產品會引起不良的副作用，或者可能會給患者帶來風險。此外，FDA可能會要求REMS幫助確保該藥物的好處大於其風險。REMS可能需要包括各種要素，如藥物指南或患者包裝插入、教育醫療保健提供者瞭解藥物風險的溝通計劃、對誰可以開出或分配藥物的限制、患者登記或接受某些健康評估的要求，或FDA認為確保藥物安全使用所必需的其他措施。

在我們的任何產品、製造商或製造過程中發現以前未知的問題，或未能遵守法規要求後，可能會採取以下行動：

如果採取這樣的監管行動，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。此外，如果FDA、EMA或任何其他類似的國際監管機構撤回對已批准或可能獲得批准的產品的批准，我們將無法在相關司法管轄區從該產品的銷售中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將增加。因此，我們繼續在所有領域投入大量的時間、金錢和精力。

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目錄表

監管合規性的評估，包括製造、生產、產品監督、上市後研究和質量控制。

如果我們的任何第三方承包商未能履行其遵守FDA規章制度的責任，我們產品的營銷和銷售可能會被推遲，我們可能會受到執法行動的影響，這可能會減少我們的收入。

開展業務需要我們管理與第三方承包商的關係。因此，我們的成功在一定程度上取決於這些第三方能否成功履行其遵守FDA規章制度的責任。儘管我們對承包商進行資格預審，我們相信他們完全有能力履行合同義務，但我們不能直接控制他們應用於這些活動的資源和專門知識的充分性和及時性。

如果我們的任何合作伙伴或承包商未能充分和及時地履行其義務，或未能遵守FDA的規章制度，那麼我們產品的營銷和銷售可能會被推遲。FDA還可能根據與我們承包商發現的合規問題對我們採取執法行動。如果這些事件中的任何一種發生，我們可能會招致鉅額債務，這可能會減少我們的收入。例如，銷售和醫學科學聯絡員或MSL人員，包括承包商，必須遵守FDA對產品廣告和促銷的要求。

如果我們無法獲得在美國和外國司法管轄區銷售產品的監管批准，我們將不被允許將我們或我們的合作伙伴可能開發的產品商業化。

我們無法預測我們或我們的合作伙伴希望開發的任何產品是否會獲得監管批准。滿足監管要求通常需要多年時間，取決於產品的類型、複雜性和新穎性，並需要花費大量資源。對我們來説特別重要的是與研發和測試有關的要求。

在美國開始人體臨牀試驗之前，我們或我們的合作伙伴需要提交IND申請並獲得FDA的批准。臨牀試驗受到機構審查委員會和FDA的監督，並：

雖然我們已經聲明，我們打算為未來的候選產品提交更多IND，但這只是一份意向聲明，我們可能無法這樣做，因為我們可能無法確定潛在的候選產品。此外，FDA可能不會批准我們或我們的合作伙伴可能會及時提交的任何IND，或者根本不批准。

在獲得FDA批准銷售一種產品之前，我們必須用大量的臨牀證據證明該產品在患者羣體中是安全有效的，以及將接受治療的適應症。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據容易受到不同解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間，由於未來立法或行政行動的額外政府法規或FDA政策的變化，可能會遇到延誤或拒絕。不遵守適用的FDA或其他適用的法規要求可能會導致刑事起訴、民事處罰、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產或

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目錄表

禁令、負面宣傳，以及針對我們潛在產品或我們的其他監管行動。此外，我們在進行和管理獲得監管部門批准所需的臨牀試驗方面的經驗有限。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將僅限於那些通過臨牀試驗證明該產品安全有效的適應症或疾病狀態和條件。我們不能保證我們單獨或與其他人共同開發的任何化合物在臨牀試驗中將被證明是安全有效的，並將滿足獲得上市批准所需的所有適用法規要求。

在美國以外，我們或我們的合作伙伴營銷產品的能力取決於是否獲得適當監管機構的營銷授權。這一外國監管審批過程通常包括與上述FDA批准相關的所有風險和成本，還可能包括額外的風險和成本，例如這些外國監管機構通常具有不同的監管和臨牀試驗要求、解釋和FDA的指導，可能需要額外的臨牀試驗或結果才能批准候選產品，其中任何一項都可能導致延遲、顯著額外成本或無法獲得此類監管批准。然而，不能保證我們或我們的合作伙伴在獲得上市候選產品的批准之前，不需要提供更多的信息或分析，或進行更多的臨牀試驗。

我們已經從FDA獲得了用於治療ITP和wAIHA的福斯塔替尼以及用於治療急性髓細胞白血病的魯他西尼的孤兒藥物名稱，但我們可能無法在未來獲得更多的孤兒藥物名稱，或者無法保持用於各自適應症治療的批准藥物的孤兒藥物名稱或排他性，或者我們可能無法保持與孤兒藥物名稱相關的好處，包括潛在的市場排他性。

我們在美國有一個孤兒藥物名稱，用於治療ITP和wAIHA的福斯塔替尼，以及用於治療急性髓細胞白血病的洛西替尼。此外，普羅塞替尼在美國有孤兒藥物名稱，用於治療FDA批准的測試檢測出的轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌成人患者，用於治療12歲及以上患有晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌的成人和兒童患者，他們需要系統治療，並且是放射性碘難治的(如果放射性碘合適)，以及用於治療12歲及以上患有晚期或轉移性RET突變的甲狀腺髓樣癌的成人和兒童患者。我們可能會在未來為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病的定義是，發生在美國患者人數少於20萬人或患者人數超過20萬人的美國，而在美國，沒有合理的期望從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。目前，在可預見的未來，我們沒有也不會尋求在歐盟或英國申請孤兒藥物稱號。

我們不能保證未來針對任何其他候選產品的孤兒藥物指定申請將被批准。如果我們無法獲得美國其他候選產品的孤兒藥物指定，我們將沒有資格獲得因孤兒藥物指定而導致的市場獨佔期，也沒有資格獲得與孤兒藥物指定相關的經濟激勵。儘管我們已經在美國獲得了治療ITP和WAIHA的福斯塔替尼的孤兒藥物稱號，但由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得孤兒指定藥物上市批准的人，或者我們可能無法維持我們的孤兒藥物稱號。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定的適應症存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會限制用於治療ITP、wAIHA或任何未來候選產品的福斯塔替尼在美國的獨家營銷權。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在孤兒產品獲得批准後，

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目錄表

如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效，或者對患者護理有重大貢獻，則FDA可以隨後批准具有相同活性部分的相同藥物用於相同的疾病。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

此外，國會正在考慮對FDCA的孤兒藥物條款進行更新，以迴應一項報告^歐共體進入第11巡回法庭的決定。孤兒藥物條款的任何變化都可能改變我們獲得孤兒藥物獨家經營權的機會或成功的可能性，並將對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流和前景產生重大不利影響。

與商業化相關的風險

我們的前景高度依賴於我們的商業產品。如果我們產品在美國的商業成功程度被削弱或商業上不成功，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響，我們普通股的價格可能會下降。

我們將很大一部分活動和資源集中在我們的產品上，我們相信我們的前景在很大程度上取決於我們在美國維持我們產品成功商業化的能力，我們公司的價值的很大一部分與我們的能力有關。我們還與第三方簽訂了獨家商業化協議，將福斯塔替尼在美國以外的地方商業化，我們計劃進一步與現有或其他第三方建立合作伙伴關係，在未來將我們的產品在美國以外的地方商業化。

我們產品的持續成功商業化受到許多風險和不確定性的影響，包括全球大流行對美國成功商業化的影響，以及通過我們的合作伙伴為我們的產品成功商業化所做的努力。有許多不成功的產品發佈和失敗的例子，以滿足對市場潛力的高期望，包括比我們更有經驗和資源的製藥公司。

有許多因素可能導致我們的產品商業化不成功，包括一些我們無法控制的因素。我們產品的商業成功取決於患者和醫生在多大程度上接受和採用我們的產品來治療相關疾病。我們也不知道醫生、患者和付款人將如何應對我們未來產品的漲價。如果不提供保險或報銷不足以支付很大一部分費用，醫生可能不會開我們的產品，患者可能不願意使用我們的產品。我們的產品與包括仿製藥在內的現有療法和目前正在開發的產品競爭，未來也可能競爭。我們的競爭對手，特別是大型製藥公司，可能會部署更多資源來營銷、銷售和分銷他們的產品。如果我們的努力得不到適當的資源來充分推廣我們的產品，我們銷售的商業潛力可能會降低。此外，在更多適應症的臨牀開發中，我們產品的任何負面發展都可能對福斯塔替尼的商業化和潛力產生不利影響。因此，我們產品的商業潛力仍然存在很大的不確定性。

市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

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目錄表

如果我們無法通過我們的產品維持預期的銷售增長水平，或者如果我們無法實現預期的產品使用費和協作里程碑，我們可能需要減少運營費用、獲得其他現金來源或以其他方式修改我們的業務計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。例如，在2021年，我們的產品銷售額低於預期，原因是新冠肺炎大流行造成的醫生和患者准入問題。有時，我們的產品淨銷售額會受到分銷渠道庫存水平下降的負面影響。

我們也可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的一個或多個候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能無法控制這樣的第三方，包括KISSEI在日本、中國、臺灣和韓國的所有適應症的福斯塔替尼的開發和商業化，Grifols在歐洲和土耳其的福斯塔替尼的商業化，MEDISON關於福斯塔替尼在加拿大和以色列的商業化，以及奈特關於福斯塔替尼在拉丁美洲的商業化。由於我們與Kissei、Grifols、Medison和Knight簽署了許可協議，我們在很大程度上依賴他們的監管、商業、醫療事務、市場準入和其他專業知識和資源，以便在他們各自的美國以外地區實現福斯塔替尼的商業化。我們無法控制我們的合作伙伴用於福斯塔替尼商業化的資源數量，我們能否從我們合作伙伴的福斯塔替尼商業化中獲得收入取決於他們在各自地區實現福斯塔替尼批准適應症的市場接受度的能力。

此外，我們的合作伙伴的福斯塔替尼的海外銷售可能會受到政府實施管制、政治和經濟不穩定、大流行病爆發(如新冠肺炎)、貿易限制或壁壘和關税變化以及全球貿易和政治緊張局勢升級的不利影響。例如，新冠肺炎疫情導致美國和世界各地加大了旅行限制，延長了某些企業的關閉時間。如果我們的合作者不能成功完成臨牀試驗，推遲福斯塔替尼的商業化，或不投入必要的資源在福斯塔替尼已獲批准的國際地區成功商業化，這可能會減少我們根據這些許可協議應獲得的收入，從而損害我們的業務和運營。如果我們不能成功地建立和保持銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

即使我們或我們的任何合作伙伴能夠繼續將我們的產品或我們或他們開發的任何候選產品商業化，產品也可能會受到不利的定價法規、第三方付款人報銷做法或標籤限制的約束，所有這些都可能因國家/地區而異，任何這些都可能損害我們的業務。

我們已經獲得監管批准的任何產品，或者我們未來獲得監管批准的任何產品的商業成功，在很大程度上將取決於我們的產品或產品的成本

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目錄表

候選人正在或將由第三方付款人支付報酬，包括政府醫療保健計劃和私人健康保險公司。在醫療保健行業，公共和私人支付者控制或降低其成本的趨勢很大，其中包括採取以下步驟：減少支付者將承擔的費用部分，不再根據結果為某些產品提供全額付款，和/或根本不覆蓋某些產品。如果付款人對我們的產品執行上述任何一項，將對我們的收入和運營結果產生不利影響。如果覆蓋範圍不可用或報銷有限，我們或我們的任何協作合作伙伴可能無法在某些司法管轄區成功地將我們的產品或我們的任何候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能無法覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策；因此，產品的承保和報銷水平可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們單獨向每個付款人提供使用我們的產品的科學、臨牀或其他支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥品的報銷有關的不確定性很大。新藥產品的上市審批、定價和報銷因國家而異。有些國家要求藥品的銷售價格在上市前獲得批准，這可能會推遲進入市場(或者，如果定價沒有獲得批准，我們可能根本無法在產品獲得監管批准的國家銷售。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。)。此外，一些國家的當局還規定了額外的義務，例如HTA，它通過與成本相比較來評估藥物的性能。HTA評估的結果是以國家為基礎進行評判的，一些付款人可能不會報銷我們產品的使用，或者可能會降低我們產品的報銷率，因此，此類產品的收入可能會減少。

在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們或我們的任何合作伙伴可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該國家/地區銷售產品所產生的收入產生負面影響。特別是，我們無法預測全球大流行的影響程度，這取決於其規模和持續時間，可能會擾亂全球醫療體系和獲得我們產品的途徑，或由於失業、從商業付款人保險向政府付款人保險的轉變或對患者援助和/或免費藥物計劃需求的增加而導致個人健康保險範圍的廣泛損失，任何這些都將對獲得我們產品和我們的淨銷售額的機會和需求產生不利影響。不利的定價限制也可能阻礙我們或任何未來合作伙伴收回我們或他們在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。此外，即使我們或我們的協作合作伙伴獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們以及我們的任何合作伙伴成功地將我們的產品或我們的任何候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於第三方付款人為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和足夠的補償。

此外，對於我們已經或可能獲得監管批准的任何候選產品，最終批准的標籤可能包括對其使用的限制，並可能受到FDA或國際監管機構對標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、廣告、促銷、記錄保存和安全報告及其他上市後信息的持續要求的約束。如果我們或我們的任何合作伙伴沒有及時獲得或遵守FDA或國際監管機構對我們任何候選產品的標籤批准，可能會推遲或抑制我們成功將產品商業化並創造收入的能力。

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目錄表

如果我們不能成功地營銷和分銷我們的產品，並留住有經驗的商業人員，我們的業務將受到實質性的損害。

我們不斷地花費大量的時間和資源來保持一支可信的銷售隊伍，並在營銷我們的產品時遵守適用的法律。此外，我們必須不斷培訓我們的銷售人員，以確保傳遞關於我們產品的適當和合規的信息。如果我們不能有效地培訓我們的銷售隊伍，併為他們配備合規和有效的材料，包括醫療和銷售文獻，以幫助他們適當地告知和教育醫療保健提供者關於我們產品的潛在好處和適當的管理，我們成功地將我們的產品商業化的努力可能會受到威脅，這將對我們創造產品收入的能力產生負面影響。

我們已經建立了我們的分銷、銷售、營銷和市場準入能力，所有這些都將是我們產品成功商業化所必需的。因此，我們將需要花費大量的時間和資源來向血液學家和血液腫瘤學家推銷、銷售和分銷我們的產品。不能保證我們制定的營銷戰略或我們發展的分銷、銷售、營銷和市場準入能力一定會成功。特別是，我們依賴第三方物流、專業藥店和分銷合作伙伴來分銷我們的產品。如果他們不能有效地履行職責，或者如果他們不能有效地向患者分發藥品，我們的業務可能會受到損害。

維持我們的銷售、營銷、市場準入和產品分銷能力需要大量資源，管理我們的商業團隊涉及許多風險，包括我們可能無法成功培訓、留住和激勵足夠數量的合格和有效的銷售和營銷人員。我們還在與許多專注於商業和商業前階段腫瘤學的生物技術公司爭奪人才，這些公司尋求擴大其商業組織，以及其他擁有廣泛、資金充足和更有經驗的銷售和營銷業務的大型製藥組織，由於這種競爭，我們可能無法維持或充分擴大我們的商業組織。如果我們不能保持有效的銷售、營銷、市場準入和產品分銷能力，我們可能無法實現我們產品的商業潛力。此外，如果我們產品的商業機會隨着時間的推移而增長，我們可能無法正確判斷我們當前商業化團隊所需的規模和經驗，或營銷和銷售我們產品所需的分銷水平，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果臨牀測試和審批過程中出現問題，我們可能無法成功開發或商業化我們的候選產品。

與我們的產品和我們正在籌備中的其他候選產品的研究、開發和商業化相關的活動必須經過廣泛的臨牀試驗，這可能需要多年的時間和大量的支出，受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的廣泛監管。在美國和其他外國司法管轄區獲得監管批准的過程既昂貴又漫長--如果真的獲得批准的話。

我們的臨牀試驗可能無法產生令FDA或其他司法管轄區的監管機構滿意的結果。監管過程還需要臨牀前測試，從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據容易受到不同解釋的影響。FDA在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕批准任何NDA或sNDA，並決定我們的數據不足以批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門批准我們的產品用於任何個人的額外適應症。例如，2022年6月，我們宣佈，我們在wAIHA進行的3期試驗的主要結果在總體研究人羣中持久血紅蛋白反應的主要療效終點方面沒有統計學意義。雖然我們對這些數據進行了深入的分析，以更好地瞭解患者特徵和結果的差異，並在2022年10月將這些發現提交給FDA，但我們宣佈，我們收到了FDA對這些發現的指導。根據試驗結果和FDA的指導，我們沒有為WAIHA提交sNDA。

我們也有可能遇到與監管機構互動的時間延遲，原因是政府僱員缺勤，或監管機構的努力轉移，注意力轉移到其他療法的批准上，或其他公共衞生緊急情況，包括全球大流行，這可能會推遲或限制我們的

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目錄表

有能力在預期的時間內提交有計劃的法規申請或開發我們的候選產品並將其商業化。

此外，在產品開發和監管機構審查期間，根據產品審批監管政策的變化，可能會遇到延遲或拒絕，這可能會導致對我們產品或我們其他候選產品的申請的批准或拒絕延遲。

我們候選產品的商業化取決於成功完成廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明其對人類的安全性和有效性。臨牀前試驗和臨牀開發是漫長、昂貴和不確定的過程。

在對我們的候選產品進行臨牀試驗時，我們可能會面臨以下風險：

我們不知道除了已經結束的試驗和目前正在進行的試驗之外，我們是否會被允許對潛在產品進行臨牀試驗。我們或我們的合作伙伴將需要幾年時間才能完成任何此類測試，並且在測試的任何階段都可能發生失敗。試驗的中期結果不一定預測最終結果，早期試驗中可接受的結果可能不會在以後的試驗中重複。製藥行業的一些公司，包括生物技術公司，在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。

此外，不斷髮展的FDA標準可能會造成額外的挫折。2023年，FDA發佈了指導文件和最終規則，所有這些都涉及臨牀試驗要求。2023年6月，FDA發佈了一份指南草案，E6(R3)良好臨牀實踐，旨在為國際人用藥品技術要求協調理事會成員國和地區統一臨牀試驗數據標準。2023年8月，FDA發佈了指導文件《知情同意，針對IRBs、臨牀研究人員和贊助商的指導意見》，取代了過去的指導意見，並最終確定了關於知情同意的指導意見草案。此外，2023年12月，FDA發佈了一項最終規則，即機構審查委員會對最低風險臨牀研究的知情同意豁免或變更，該規則允許在臨牀調查對人類受試者構成不超過最低風險的情況下例外情況下的知情同意要求，幷包括保護人類受試者權利、安全和福利的適當保障措施。

臨牀試驗要求的改變可能會影響患者的招募和保留，並可能阻礙或推遲臨牀試驗。此外，數據要求的改變可能會導致FDA或類似的外國監管機構不同意臨牀前研究或臨牀試驗的數據，並可能需要進一步的研究。更改試驗要求或試驗數據可能會增加成本並延遲產品開發。

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一般風險因素

全球經濟狀況可能會對我們的業務產生不利影響。

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宏觀經濟惡化可能導致我們的客户或供應商虧損或違約，進而可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。全球金融市場和經濟目前並不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、利率和通貨膨脹率上升、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。

美國經濟的任何重大惡化都可能影響我們的業務運營和籌集資金的能力。此外，對美國債務上限和預算赤字的擔憂增加了信用評級進一步下調、經濟放緩或美國經濟衰退的可能性。儘管美國立法者在多個場合通過了提高聯邦債務上限的立法，但評級機構已下調或威脅要下調美國的長期主權信用評級。這一次或任何進一步下調美國政府主權信用評級或其被認為的信譽的影響，可能會對美國和全球金融市場和經濟狀況產生不利影響。

全球金融市場和經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括正在進行的俄羅斯-烏克蘭戰爭、哈馬斯-以色列戰爭、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國和其他國家為應對此類衝突而實施的制裁，包括俄羅斯-烏克蘭戰爭和哈馬斯-以色列戰爭，也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。

​

美國政府已表示，它打算改變其國際貿易政策的做法，在某些情況下，還打算重新談判或可能終止某些現有的與外國的雙邊或多邊貿易協定和條約。此外，美國政府已經啟動或正在考慮對某些外國商品徵收關税。與此相關的是，包括中國在內的一些外國政府已經或正在考慮對某些美國商品徵收關税。目前尚不清楚美國政府或外國政府將會或不會在關税或其他國際貿易協定和政策方面做些什麼。貿易戰或其他與關税或國際貿易協定或政策相關的政府行動可能會擾亂我們的研究活動，影響我們的供應商和/或美國或全球經濟或其中某些行業，從而可能對我們的業務產生不利影響。

銀行倒閉或其他影響金融機構的事件可能會對我們的流動性和其他業務產生不利影響。

金融機構最近經歷了，未來也可能經歷行業不穩定和失敗，導致無法獲得銀行存款或貸款承諾。2023年，硅谷銀行(SVB)和簽名銀行(Signature Bank)的關閉，以及聯邦存款保險公司(FDIC)對它們的接管，以及FDIC對First Republic Bank的沒收和出售，引發了特定銀行和更廣泛的金融機構流動性風險和擔憂。2023年3月12日，聯邦監管機構宣佈，FDIC將以充分保護所有儲户的方式完成對SVB的決議。2023年3月27日，第一公民銀行(FCB)宣佈，已與FDIC達成協議，收購SVB的全部資產和負債。收購後，SVB的客户自動成為FCB的客户。

​

我們與SVB/FCB和其他銀行機構保持着存款關係。我們所有的現金存款都是我們可以使用的，並且我們預計此類基金不會出現任何損失。自2023年3月金融機構倒閉以來，風險上升，人們更多地關注其他銀行未來可能倒閉的問題。如果這些銀行未來倒閉，我們可能無法立即(或永遠)收回超過FDIC保險限額的現金，這將對我們的運營流動性產生不利影響，並可能對我們的運營、運營結果和財務業績產生負面影響。儘管我們相信我們的風險敞口是有限的，但如果未來我們維持存託或貸款關係的任何金融機構被接管，我們可能無法獲得這些資金來滿足我們的營運資金要求。此外，如果我們的任何客户、供應商或與我們有業務往來的其他方無法獲得資金，這些各方向我們支付債務或達成要求向我們支付額外款項的新商業安排的能力可能會受到不利影響。雖然

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我們以我們認為必要或適當的方式評估我們的銀行和客户關係，我們獲得資金來源和其他信貸安排的金額足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本化，這些因素可能會對我們、與我們有直接信貸協議或安排的金融機構、或整個金融服務業或整體經濟產生重大影響。

股東維權和與私人證券相關的訴訟可能會對我們的業務造成實質性破壞。

上市公司越來越多地受到包括投資者在內的利益相關者以及最近的監管組織倡導的企業行動的影響，這些行動涉及ESG事項、氣候變化的影響、財務重組、增加借款、分紅、股票回購，甚至出售資產或整個公司。未來應對此類維權投資者或其他人的委託書競爭和其他行動可能代價高昂且耗時，擾亂我們的運營，並轉移我們董事會和高級管理層對我們業務戰略追求的注意力，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

精選的投資者、監管機構和其他利益相關者越來越重視企業責任，特別是關於ESG因素。一些投資者和倡導團體利用這些因素來制定投資戰略，如果他們認為我們的企業責任政策不充分，可能會選擇退出對我們公司的投資。提供企業責任評級和報告的第三方提供商激增，以滿足日益增長的投資者需求，許多組織就ESG事項對公司進行評估，這些評估受到廣泛關注。此類提供商的ESG或可持續發展評級較低，可能會導致某些投資者忽視我們的普通股，轉而青睞競爭對手。特別是，機構投資者使用這些評級來比較公司，我們ESG努力中的任何被認為滯後的地方都可能促使投票決定或其他行動，以追究我們董事會的責任。此外，不斷髮展的企業責任實踐評估標準可能會提高人們的期望，迫使我們採取代價高昂的舉措來滿足新的標準。如果不能滿足這些不斷變化的標準，可能會強化人們對企業責任政策不足的看法。如果我們的程序或標準達不到利益相關者的期望，不遵守規定也可能導致聲譽損害。

與證券相關的集體訴訟和/或衍生品訴訟經常針對證券市場價格波動的公司，包括生物技術和生物製藥公司。有可能會提起這樣的訴訟，或者股東對此事的指控。這類訴訟和任何其他相關訴訟都受到固有不確定性的影響，實際的辯護和處置成本將取決於許多未知因素。這類訴訟的結果必然是不確定的。我們可能會被迫花費大量資源來為未決的訴訟和任何額外的訴訟辯護，而我們可能不會獲勝。

我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們，即使這樣做會使我們的股東受益。這些規定包括：

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此外，特拉華州公司法(DGCL)第203節對與主要股東的交易施加了某些限制，可能會阻止、推遲或阻止第三方收購我們。

我們的章程指定位於特拉華州的州或聯邦法院作為我們與股東之間幾乎所有糾紛的唯一和獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的現任或前任董事、高管、股東或其他員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的章程規定，除非我們書面同意選擇替代論壇，否則特拉華州衡平法院應是以下唯一和獨家論壇：(I)根據特拉華州法律代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；(Ii)任何聲稱我們的任何現任或前任董事高管或其他員工違反受信責任的訴訟；(Iii)任何針對我們或我們的任何董事、高管、根據本公司或本公司經修訂及重述的公司註冊證書及附例(兩者均可不時修訂)的任何條文或根據本公司或本公司經修訂及重述的公司註冊證書及附例(兩者均可不時修訂)而產生的任何訴訟，(Iv)任何根據內務原則向吾等提出申索的訴訟，或(V)根據DGCL第115條的定義提出“內部公司索賠”的任何其他訴訟。上述規定不適用於根據證券法提出的任何索賠，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出索賠的任何訴訟的唯一和獨家法院。

這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們任何現任或前任董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟。法院是否會強制執行這些條款還存在不確定性，其他公司章程文件中類似選擇的法院條款的可執行性在法律程序中受到了質疑。法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行，如果法院發現選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

越來越多地使用社交媒體可能會導致責任，並可能損害我們的業務。

我們和我們的員工越來越多地使用社交媒體工具和我們的網站作為一種溝通手段。儘管我們努力監控不斷變化的社交媒體傳播指南，並遵守適用的法律、法規以及國家和歐盟的行為準則，但我們或我們的員工未經授權使用社交媒體就我們的產品或業務進行溝通、在其他司法管轄區的非預期受眾中共享出版物、或通過這些方式進行任何無意的促銷活動或披露材料、非公開信息，可能會導致我們被發現違反適用的法律和法規，這可能會引起責任並對我們的業務造成損害。此外，還存在不適當披露敏感信息的風險，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，在社交媒體上發表關於我們或我們產品的負面帖子或評論可能會嚴重損害我們的聲譽、品牌形象和商譽。

我們未來的成功取決於我們吸引和留住關鍵員工和關係的能力。

我們高度依賴高管以及管理層其他主要成員在商業、研發、臨牀、業務發展、財務和法律方面的專業知識。我們期望繼續聘用及挽留合資格的人才，這對我們的成功至關重要。R更換主要員工和執行官可能很困難，並且可能需要很長的時間，因為我們行業中具有成功開發、獲得監管批准和商業化藥物所需的廣泛技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和製藥企業之間的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。

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生物技術公司的類似人員。 特別是，我們的研究計劃取決於我們吸引和留住高技能化學家，其他科學家以及開發，監管和臨牀人員的能力。如果我們失去任何關鍵人員的服務，我們的研究和開發工作可能會受到嚴重的不利影響。我們的員工可以隨時終止與我們的僱傭關係。

我們的設施位於已知的地震斷裂帶附近，地震或其他災難性災難的發生可能會對我們的設施和設備造成損害，這可能需要我們停止或減少運營。

我們的設施位於舊金山灣區，靠近已知的地震斷裂帶，容易受到地震的重大破壞。我們還容易受到其他類型災害的破壞，包括火災、洪水、斷電、通信故障和類似事件。如果發生任何災難，我們在設施中運營業務的能力將嚴重受損，甚至可能完全受損，我們的研究可能會丟失或被摧毀。此外，我們的研究活動和許多設備的獨特性質可能會使我們難以從災難中恢復。我們維持的保險可能不足以彌補我們因災難或其他業務中斷而造成的損失。

項目1B. 未解決的工作人員意見

沒有。

項目1C. 網絡安全

風險管理與戰略

製藥行業的網絡安全和隱私事件越來越頻繁和嚴重，促使企業在人員、流程和技術方面進行大量投資，以增強其網絡安全風險管理能力。

我們評估信息技術和網絡安全平臺的完整性，以幫助確保實施適當的安全措施。我們理解與保護我們的系統和數據相關的廣泛責任。我們評估、識別和管理網絡安全威脅的重大風險的流程包括：

我們依賴於我們的信息技術硬件和軟件基礎設施的容量、可用性和安全性。我們維護全面的合規和安全計劃，旨在幫助保護和確保我們擁有的機密信息的完整性，其中包括組織和技術控制措施。我們定期就重要的信息安全程序對員工進行培訓，並測試和衡量這些安全措施的合規性。此外，我們維持網絡保險政策，以減輕任何潛在事件的財務風險。

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我們聘請顧問、審計師和其他第三方參與此類流程。我們與第三方服務提供商合作，協助我們進行網絡安全風險管理，以識別可能影響我們業務的領域，制定並實施控制框架以減輕此類網絡安全風險，並準備應對和報告（如需要）適用的網絡安全事件。

我們面臨許多風險，包括日益增長的網絡安全攻擊威脅。儘管我們已實施安全措施以應對網絡安全攻擊的威脅，但任何系統故障、事故或安全漏洞都可能導致我們的運營中斷。如果任何中斷、網絡安全攻擊或其他安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞或機密信息的不當披露，我們的業務可能會受到損害。此外，我們可能需要承擔大量成本，以防止未來這些中斷或安全漏洞造成的損害。

儘管截至本10-K表格年報日期，我們尚未經歷對我們、我們的業務策略、我們的經營業績或我們的財務狀況造成重大影響的網絡安全挑戰（包括任何先前的網絡安全事件），但不能保證我們將來不會經歷此類事件。有關網絡安全威脅風險的更多信息，請參見“項目1A.風險因素”的年度報告的形式10-K。

治理

我們的公司治理、醫療保健合規監督和提名委員會監督我們的網絡安全風險管理。該委員會定期檢討及評估我們與數據隱私、技術及信息安全（包括網絡安全）以及信息系統備份有關的風險，並就監察及儘量減少有關評估結果向董事會提出建議。該委員會定期向董事會彙報。

雖然公司治理、醫療保健合規監督和提名委員會監督我們的網絡安全風險管理，但我們的管理層也在網絡安全監督中發揮着不可或缺的作用。我們的管理層負責日常的 風險管理流程。這包括信息技術執行董事的定期更新，他在生命科學行業擁有超過23年的工作經驗，並擁有工業技術本科學位。信息技術執行主任負責管理保護信息技術基礎設施免受潛在威脅和漏洞影響的日常措施，包括監測網絡安全事件的預防、檢測、緩解和補救。此外，我們已成立危機管理小組（CMT），該小組由跨職能參與者組成，隨時準備審查和評估任何潛在的網絡安全事件。CMT團隊由我們的首席財務官和總法律顧問領導，他們將在發生任何事件時向公司治理，醫療保健合規監督和董事會提名委員會提供相應的建議。我們相信這種責任分工是應對網絡安全風險的最有效方法，董事會領導結構支持這種方法。

項目2. 性能

我們與Atara Biotherapeutics，Inc.簽訂了轉租協議。（Atara）於二零二二年十月訂立租賃協議，以分租位於加利福尼亞州南舊金山市611 Gateway Boulevard，Suite 900的約13，670平方呎可出租辦公室空間，該租賃於二零二二年十一月開始，並將於二零二五年五月屆滿。該租賃設施目前作為我們的總部。 我們相信，該租賃設施的經營狀況良好，足以滿足我們目前和短期的所有用途。

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項目3. 法律訴訟

在日常業務過程中，我們可能不時成為法律程序及申索的一方或受其影響，不論申索或未申索。我們未來可能涉及的部分訴訟是存在重大不確定性和無法確定的損害賠償或其他補救措施的索賠。

我們披露涉及政府當局的重大環境法律程序的門檻是100萬美元，其中可能涉及經濟制裁。

於二零二二年六月，我們收到Annora向FDA提交的ANDA通知函，要求批准上市TAVALISSE的仿製藥。該通知函包括關於我們的美國專利號的第四段證明。7，449，458; 8，263，122; 8，652，492; 8，771，648和8，951，504，這些藥物列於FDA批准的具有治療等效性評價的藥物產品（稱為“橙皮書”）中。通知信聲稱，這些專利不會被Annora的擬議產品侵犯，是無效的和/或不可執行的。Annora的通知信沒有提供針對我們在橙皮書中列出的其他專利的第四段證明。2022年7月25日，我們在美國新澤西州地方法院對Annora及其關聯公司Heavy Labs Ltd.提起訴訟，和Hebrew USA，Inc.，侵犯我們在Annora第四段認證中確定的美國專利。2022年9月21日，Annora及其附屬公司就'458，'122，'492，'648和'504專利的非侵權和無效的宣告性判決進行了答辯和反訴。我們於2022年10月就Annora的反訴作出迴應。Annora於2022年12月送達無效及非侵權爭議。我們已於2023年3月就Annora的無效及不侵權爭議作出迴應。訴訟仍在繼續，目前沒有確定審判日期。 我們打算大力執行和捍衞我們與TAVALISSE相關的知識產權。

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項目4. 礦山安全披露

不適用。

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第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股於2000年12月7日開始在納斯達克全球市場公開交易，代碼為“RIGL”。

持有者

截至2024年2月28日，我們的普通股約有89名登記持有者。

分紅

我們沒有為我們的普通股支付任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來支付任何現金股息。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

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性能測量比較

下圖顯示了2018年12月31日對(I)我們的普通股、(Ii)納斯達克綜合指數和(Iii)納斯達克生物技術指數的100億美元投資(以及此後任何股息的再投資)的累計股東總回報。納斯達克生物技術指數是一種修正後的市值加權指數，包括根據行業分類基準歸類為生物技術或製藥類的納斯達克上市公司的證券，這些公司也符合其他資格標準。下圖所示的我們的股價表現是基於歷史數據，並不代表未來的股價表現。

以下圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為已在美國證券交易委員會“備案”，也不應通過引用將此類信息納入未來的任何備案文件，除非我們特別通過引用將其納入此類備案文件。

五年累計總回報比較

參鹿製藥公司中，納斯達克綜合指數

納斯達克生物技術指數

第6項。[已保留]

不適用。

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下討論應與本表格10-K第二部分第8項所載的“財務報表附註”一併閲讀。表格10-K的這一部分討論了2023年和2022年的項目以及2023年和2022年的年度比較。本節不討論2021年的項目以及2022年至2021年的年度比較。有關2021年項目的討論及2022年至2021年的按年比較，請參閲我們截至2022年12月31日止年度的10-K表格年報的“第二部分，項目7管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”。

概述

我們是一家生物技術公司，致力於開發和提供新的療法，顯着改善血液系統疾病和癌症患者的生活。我們專注於解決對疾病機制至關重要的信號通路的產品。

我們的第一個獲得FDA批准的產品是TAVALISSE(六水福斯塔替尼二鈉)片劑，這是唯一獲得批准的口服SYK抑制劑，用於治療對先前治療無效的成人慢性ITP患者。該產品還在歐洲和英國(TAVLESSE)以及加拿大、以色列和日本(TAVALISSE)上市，用於治療成年患者的慢性ITP。

我們的第二個FDA批准的產品是REZLIDHIA 用於治療FDA批准的試驗檢測到IDH1突變易感的R/R AML成人患者的(Lutasidenib)膠囊。我們於2022年12月開始將REZLIDHIA商業化。W電子入網許可洛他西尼從Forma，獨家，全球範圍內的權利，其開發，製造和商業化。

我們繼續推進IRAK 1/4抑制劑項目的開發，在一項開放標籤的1b期試驗中，以確定該藥物在低風險患者中的耐受性和初步療效。 MDS對先前的治療有頑固性或抵抗力的患者。

於二零二四年二月，我們與Blueprint訂立資產購買協議，以購買若干資產，包括在美國研究、開發、生產及商業化GAVRETO（普拉塞替尼）的權利。GAVRETO（pralsetinib）是一種每日一次的小分子口服野生型RET和致癌RET融合蛋白激酶抑制劑。GAVRETO已被FDA批准用於治療通過FDA批准的檢測檢測發現的轉移性RET融合陽性NSCLC成人患者。GAVRETO還根據總體緩解率和持續緩解率獲得加速批准，用於治療需要全身治療且放射性碘難治性（如果放射性碘適用）的12歲及以上晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和兒童患者。

我們與MD Anderson進行了戰略開發合作，以擴大我們對REZLIDHIA（olutasidenib）在AML和其他血液系統癌症中的評估，並與CIMECT進行了2期臨牀試驗，以評估REZLIDHIA（olutasidenib）與替莫唑胺聯合作為新診斷的兒童和年輕成人HGG患者的維持治療，攜帶IDH 1突變。

我們與合作伙伴禮來公司有一項RIPK1抑制劑計劃正在進行臨牀開發。我們還與合作伙伴BerGenBio和Daiichi合作開發了臨牀候選產品。

有關最近業務更新的討論，請參閲本年度報告表格10-K的“第一部分，第1項，業務-業務更新”。

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關鍵會計估計

編制這些財務報表需要我們作出估計和假設，以影響財務報表和附註中報告的數額。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

我們的重要會計政策在本年報10-K表格第II部分第8項“財務報表及補充數據”的“財務報表附註”內的“附註1-業務描述及主要會計政策摘要”中有更全面的描述。我們認為，我們的關鍵會計估計需要主觀和複雜的判斷，包括關於我們產品銷售折扣和折扣的估計；關於合作安排的會計估計；以及 關於研究和開發應計項目的估計。

產品銷售折扣和折扣

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我們的產品銷售收入在我們的客户，即專業經銷商，在向這些專業經銷商交貨後，在某個時間點獲得對我們產品的控制權時，按淨銷售價格確認。根據收入確認指引，我們被要求在與客户的合同中估計交易價格，包括受限制的可變對價。在交易價格中計入可變因素的情況下，確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。來自產品銷售的收入是在扣除某些可變因素後入賬的，其中包括估計的政府強制回扣和按存儲容量使用計費、PBM回扣、分銷費用、估計的產品返還和其他扣除。

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銷售折扣、退貨和減值準備在相關收入被記錄的期間計提。我們的估計是基於從專業藥店和分銷商獲得的可用客户和付款人數據，以及第三方市場研究數據。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們將調整這些估計，這將影響這些差異已知期間的淨產品收入和收益。

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來自協作的合同收入

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在正常的業務過程中，我們獨立並與我們的公司合作者一起進行研究和開發計劃，根據這些計劃，我們將我們的知識產權的某些權利授權給第三方。這些安排的條款通常包括向我們支付以下一項或多項的組合費用：預付許可費；開發、監管和商業里程碑付款；產品供應服務；以及許可產品淨銷售額的版税。

預付許可證費：如果我們的知識產權許可被確定有別於協議中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可方且被許可方能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的預付許可費的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們確定合併的履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到滿足。如果隨着時間的推移，綜合履行義務得到履行，我們將使用判斷來確定衡量進展的適當方法，以便確認來自預付許可費的收入。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

對於需要我們分擔開發成本但我們沒有參與共同開發工作的安排，屬於我們在未來開發成本中的份額的預付費用部分不包括在交易價格中。如果自相應許可證交付之日起12個月後應支付開發成本中的此類份額，則視為存在重大融資部分。如果確定了重要的融資部分，我們將通過在預期承諾期內將預付費用減去我們在未來開發成本中所佔份額的淨現值來調整交易價格。該貼現金額將在資產負債表中報告為負債，並根據預期承諾期內應用的貼現率增加相應的利息支出。

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開發、監管或商業里程碑支付：客户在每項安排開始時，包括基於某些開發、監管和商業或啟動活動的完成情況的付款，我們評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管審批，在與審批相關的不確定性得到解決之前，不被認為是有可能實現的。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每個履約義務，我們將收入確認為或在履行合同下的履約義務時確認收入。於其後每個報告期結束時，吾等會重新評估達成該等發展及監管里程碑及任何相關限制的可能性，並於必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，並作為調整期間合作產生的合同收入的一部分記錄。

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產品供應服務：包括由持牌人酌情決定未來為臨牀開發或商業供應提供藥品的承諾的安排通常被視為備選方案。我們評估這些選項是否為被許可人提供了實質性的權利，如果是，則將其作為單獨的履約義務入賬。

基於銷售的里程碑付款和版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售量的里程碑付款，我們確定許可是否被視為特許權使用費或基於銷售的里程碑所涉及的主要項目，如果是這樣的話，我們將在(I)發生相關銷售時，或(Ii)當部分或全部特許權使用費分配到的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。

研究和開發應計項目

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我們與第三方簽訂了與我們的研發活動相關的各種合同。已發生但截至期末未向我們開具賬單的成本將應計。我們根據我們掌握的資料和我們對產生這類費用的合同活動的性質的瞭解，對每一期間發生的數額作出估計。臨牀試驗合同費用是根據活動單位應計的。與其他研究和開發合同有關的費用，如研究合同、毒理學研究合同和製造合同，估計一般在合同期限內以直線方式發生。第三方為我們購買的與我們批准的藥物無關的原料和研究材料在購買時發生費用。

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我們在確定每個報告期的應計餘額時作出重大判斷和估計。隨着實際成本的瞭解，我們調整了應計項目。儘管我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性的差異，但對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的估計可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。用於估計應計費用的假設的變化，包括但不限於納入的患者數量、患者參保率和實際提供的服務，可能會導致未來一段時期研究和開發應計費用的調整。這些估計的變化導致我們的應計項目發生重大變化，可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大影響。

近期會計公告

關於最近會計聲明的討論，見本年度報告10-K表格“第二部分，第8項，財務報表和補充數據”所載“財務報表附註”中的“附註1--業務説明和重要會計政策摘要”。

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經營成果

收入

下表彙總了我們每個單獨佔產品淨銷售額10%或更多(其中*表示不到10%)的客户的收入和協作收入：

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產品銷售收入與我們在美國的產品銷售有關，扣除按存儲容量使用計費、折扣和費用、政府和其他回扣和退貨。2023年TAVALISSE的產品淨銷售額為9370萬美元，與2022年的7580萬美元相比增加了1790萬美元或24%。這一增長主要是由於接受治療的患者數量增加以及每瓶價格上漲導致銷售量增加，但主要是由於政府回扣增加導致收入儲備增加，部分抵消了這一增長。REZLIDHIA在2023年的產品淨銷售額為1060萬美元，比2022年的90萬美元增加了970萬美元。這一增長主要是由於我們在2022年12月開始將REZLIDHIA商業化後，銷量增加。

下表按協作合作伙伴彙總了我們在本報告期間的收入：