美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

過渡時期， 到

委託文檔號001-36276

Ultragenyx製藥公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(415) 483-8800

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據《交易法》第12(B)條登記的證券：

根據《交易法》第12(G)條登記的證券：沒有。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☑no☐

如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是的☐No ☑

用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了《交易所法案》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。YES☑no☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☑no☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☑

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☑

截至2023年6月30日，公司非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為1美元3.110億美元，基於納斯達克全球精選市場當日報告的收盤價。每位高管和董事以及已知擁有已發行普通股10%或以上的每位人士持有的普通股均不包括在內，因為該等人士可能被視為本公司的聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2024年2月15日，公司擁有82,335,687已發行和已發行的普通股。

註冊人關於將於2024年6月18日左右舉行的2024年股東周年大會的最終委託書的部分內容以引用方式併入本年度報告的Form 10-K第三部分(如有説明)。此類委託書將在與本報告相關的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

目錄表

有關前瞻性陳述的警示説明

本年度報告以Form 10-K或年度報告的形式包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本年度報告中除歷史事實陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“預測”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將”、“將”“或這些詞的否定，或其他類似的術語。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。除其他外，可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括第一部分項目1A下討論的因素。風險因素和本年度報告中的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

本年度報告還包含有關我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括有關這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得此類行業、企業、市場和其他數據。

本年度報告中使用的“Ultragenyx”、“我們”、“我們”及類似術語均指Ultragenyx製藥公司及其子公司，除非上下文另有説明。

第一部分

第1項。公共汽車性情

概述

我們是一家生物製藥公司，致力於為患者帶來治療嚴重罕見和極端遺傳病的新產品。我們已經建立了多樣化的已批准療法和候選產品組合，旨在解決具有高度未滿足的醫療需求和明確的治療生物學的疾病，這些疾病通常沒有治療潛在疾病的已批准療法。

我們成立於2010年4月，由我們的總裁和首席執行官Emil Kakkis醫學博士和首席執行官Emil Kakkis博士創立，領導着一支在罕見疾病療法的開發和商業化方面經驗豐富的管理團隊。我們的戰略是以時間和成本效益高的藥物開發為基礎，目標是為最緊迫的患者提供安全有效的治療。

我們的戰略

我們業務戰略的關鍵組成部分包括：

批准的產品和臨牀候選產品

我們目前批准的療法和臨牀階段流水線包括四個產品類別：生物製劑、小分子、AAV基因療法和候選核酸產品。

我們有四個商業批准的產品，Crysvita®(BuroSumab)用於治療X連鎖低磷血癥(XLH)，以及腫瘤誘導的骨軟化症(TIO)，Mepsevii®(Vepsevii®)(Vepsevii®)用於治療粘多糖病VII，MPSVII或Sly綜合徵，Dojolvi®(三庚酸)用於治療長鏈脂肪酸氧化障礙，或LC-FOOD，以及Evkeeza®(Evinacumab)用於治療純合子家族性高膽固醇血癥，或HoFH。下表總結了我們批准的產品和臨牀候選產品的流水線：

獲批產品

Crysvita治療黃褐斑和鈦白斑

Crysvita是一種完全人源性的單抗，通過皮下注射，針對成纖維細胞生長因子23，或FGF23，為治療XLH而開發。XLH是一種罕見的、遺傳性的、進行性的終生肌肉骨骼疾病，其特徵是由於過量產生FGF23而導致腎臟磷酸鹽消耗。在發達國家，大約有48,000名XLH患者，包括大約36,000名成人和12,000名兒童。Crysvita是唯一被批准的治療方法，可以解決XLH的根本原因。Crysvita在美國、歐盟和其他某些地區被批准用於治療一歲及以上成人和兒童患者的XLH。

Crysvita還在美國和其他某些地區獲得批准，用於治療腫瘤誘導的骨軟化症(TIO)中與FGF23相關的低磷血癥，這種腫瘤與磷酸尿間充質腫瘤相關，無法在2歲及以上的成人和兒童患者中進行治療性切除或定位。在發達國家，大約有2,000到4,000名Tio患者。TIO可導致嚴重的低磷血癥、骨軟化、骨折、疲勞、骨骼和肌肉疼痛以及肌肉無力。

我們正在與Kyowa麒麟有限公司(KKC)和KKC的全資子公司Kyowa麒麟合作，在全球範圍內開發Crysvita並將其商業化。

請參閲“-許可和協作協議-批准的產品-Kyowa麒麟Co.，Ltd.”。有關我們與KKC的合作和許可協議的説明。

Mepsevii治療MPS VII

Mepsevii是一種靜脈注射的酶替代療法，取代了缺失的酶(β-葡萄糖苷酸酶)，後者是為治療粘多糖病VII而開發的，也被稱為MPS VII或Sly綜合徵。MPS VII是一種罕見的溶酶體蓄積性疾病，常導致多器官功能障礙、瀰漫性骨骼疾病和死亡。MPS VII型是最罕見的MPS疾病之一，在發達國家估計有200名患者受到影響。Mepsevii在美國、歐盟和其他某些地區被批准用於治療患有MPS VII的兒童和成人。

有關我們與聖路易斯大學之間的許可協議的説明，請參閲“-許可和協作協議-經批准的產品-聖路易斯大學”。

多柔比星治療LC-Fod

Dojolvi是一種高純度的合成7碳脂肪酸甘油三酯，口服給藥，旨在提供中鏈、奇碳脂肪酸作為能源和代謝物替代品，為患有長鏈脂肪酸氧化障礙或LC-FAOD的人開發。LC-FAOD代表一組罕見的代謝性疾病，這些疾病阻止脂肪轉化為能量，並可能導致低血糖、肌肉斷裂以及心臟和肝臟疾病。Dojolvi在美國和其他一些地區被批准作為卡路里和脂肪酸的來源，用於治療分子確認的LC-FAOD兒童和成人患者。發達國家約有8,000至14,000名LC-FOOD患者。

有關我們與貝勒研究所之間的許可協議的説明，請參閲“-許可和協作協議-經批准的產品-貝勒研究所”。

Evkeeza治療HoFH

Evkeeza是一種由靜脈注射的完全人類單抗，它結合並阻斷血管生成素樣3或Angptl3的功能，Angptl3是一種在脂質代謝中發揮關鍵作用的蛋白質，是為治療純合子家族性高膽固醇血癥而開發的，HoFH是一種罕見的遺傳性疾病。當家族性高膽固醇血癥或引起FH的基因的兩個副本被遺傳，父母各一個，導致危險的高水平(>400 mg/dL)的低密度脂蛋白或壞膽固醇時，就會發生HoFH。HoFH患者在十幾歲時就有過早患動脈粥樣硬化性疾病和心臟事件的風險。Evkeeza在美國獲得批准，由我們的合作伙伴Regeneron製藥公司或Regeneron銷售。它還在歐洲經濟區(EEA)獲得批准，作為一種與飲食和其他低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)一起使用的一流療法，降低治療5歲及以上臨牀HoFH的成年人和青少年。在美國以外的發達國家，大約有3,000至5,000名HoFH患者。

有關我們與Regeneron PharmPharmticals之間的許可協議的説明，請參閲“-許可和協作協議-批准的產品-Regeneron”。

臨牀產品候選產品

UX143(Setrusumab)治療成骨不全

UX143(Setrusumab)是一種通過靜脈注射抑制硬化素的完全人類單抗，硬化素是一種通過抑制骨形成細胞的活性和促進骨吸收而作用於關鍵骨信號通路的蛋白質。Setrusumab正在被開發用於治療OI，即脆性骨病，這種疾病是由COL1A1或COL1A2基因，導致膠原蛋白減少或異常，以及骨骼代謝的變化。據估計，發達國家有6萬名患者受到OI的影響。UX143已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)的孤兒藥物稱號，FDA指定的罕見兒科疾病，並被納入EMA的優先藥品計劃(Prime)。Setrusumab受制於我們與Mereo的合作協議，是我們骨內分泌專營權中的主要臨牀資產。

2023年6月，我們與我們的合作伙伴Mereo一起宣佈了2/3階段劑量選擇第二階段的積極數據軌道研究表明，setrusumab能迅速誘導5至25歲OI患者的骨生成。在截止數據截止日評估的所有患者中，setrusumab顯示血清P1NP水平在統計學上顯著上升，P1NP是骨形成的敏感標誌，三個月後骨密度(BMD)有顯著改善。

截至我們2023年6月宣佈的數據截止日期，參加第二階段治療的所有24名患者在至少一個月的治療過程中都可以獲得血清P1NP水平。軌道並證明瞭setrusumab的治療顯著增加了兩個劑量組的血清P1NP，在一到兩週時達到峯值，並如預期的那樣，在兩個月的劑量時間點之後再次達到峯值。在3個月的時間點，24名眼眶患者中有17名獲得了腰椎骨密度數據。使用setrusumab治療3個月後，腰椎骨密度在20 mg/kg(n=10)時較基線增加了9.4%，這意味着Z評分從基線時的-2.12(n=11)顯著增加了+0.65。

2023年10月，在美國骨與礦物研究學會2023年年會(ASBMR)上，我們和Mereo宣佈了2/3期2期部分的額外中期數據軌道研究表明，在至少6個月的隨訪中，UX143治療顯著降低了OI患者的骨折發生率，並繼續顯示腰椎骨密度持續和有意義的改善。截至2023年8月4日的數據截止日，在接受setrusumab至少6個月的治療後，第二階段研究中所有24名患者的年化骨折率降低了67%。在平均9個月的治療期間，治療前兩年的中位年化骨折率由0.72降至0.00(n=24，p=0.042)。這些骨折排除了手指、腳趾、頭骨和麪部的骨折，這與第三階段研究設計一致。截至我們2023年10月公告的數據截止日期，研究中沒有觀察到與治療相關的嚴重不良事件。

的第三階段部分軌道這項研究預計將招募大約150名患者，並在2024年第一季度末左右完全納入。其他更長期的階段2數據，來自軌道這項研究預計將在2024年進行。第三階段宇宙這項研究是一項主動對照研究，評估setrusumab與靜脈注射雙磷酸鹽(IV-BP)治療對2歲至10歲患者年總骨折發生率的影響宇宙該公司的目標是在全球20多個地點招募大約50名或更多的患者，預計將在2024年上半年完成登記。

有關我們與Mereo的許可和協作協議的説明，請參閲“-許可和協作協議-臨牀候選產品-Mereo”。

GTX-102治療Angelman綜合徵

GTX-102是一種反義寡核苷酸，或ASO，通過鞘內注射(IT)來抑制父本基因的表達UBE3A不合常理。GTX-102正在被開發用於治療Angelman綜合徵，這是一種由母親遺傳的等位基因功能喪失引起的一種令人衰弱的罕見的神經遺傳學疾病UBE3A吉恩。據估計，發達國家有6萬名患者受到安傑曼綜合症的影響。GTX-102已獲得FDA的快速通道指定、孤兒藥物指定和罕見兒科疾病指定，並已被EMA的優先藥物計劃或Prime計劃接受。

2023年5月，我們宣佈FDA審查並同意了GTX-102在患有Angelman綜合徵的兒科患者中進行的1/2期研究的一項協議修正案，使我們能夠協調美國的劑量範圍與該研究的前美國隊列中使用的劑量範圍。這項1/2階段的開放標籤劑量遞增研究正在評估GTX-102在確診為母體UBE3A基因完全缺失的Angelman綜合徵兒童患者中的安全性和耐受性。這項研究正在尋求驗證GTX-102的劑量範圍和治療方案，預計將在第三階段計劃中使用。

2023年10月，在公司的分析師日上，我們展示了GTX-102第1/2階段研究中擴展隊列(隊列4-7)的數據，這些數據表明在多個領域有臨牀意義的改善。我們提供了量化數據，顯示了與自然病史數據相比，多個臨牀領域的改善，如果有的話，臨牀變化是

與腦電的數量變化有關。長期數據顯示，停止和重新開始治療的患者在重新服用當前方案時獲得了以前獲得的發展技能。截至數據截止日期2023年10月3日，自2022年11月以來，沒有發生額外的與治療相關的嚴重不良事件。

2024年1月，我們宣佈擴大隊列的登記已經完成，共有53名患者登記。在包括劑量遞增和擴展隊列在內的1/2期研究中，共有74名患者參加了1/2期研究。擴展隊列將評估許多與先前登記的劑量遞增隊列相同的安全性、藥代動力學和療效措施，以及一些新的評估。下一次安全性和有效性數據更新預計將在2024年上半年進行，計劃包括至少20名擴展隊列患者，數據最少為170天。

有關我們與GeneTx的許可協議的説明，請參閲“-許可和協作協議-臨牀候選產品-GeneTx”。

UX111用於治療A型或MPS IIIA綜合徵

UX111(以前的ABO-102)是一種腺相關病毒9，或AAV9，候選基因治療產品，通過一次性靜脈輸注提供交叉校正酶，使硫酸肝素或HS得以分解。UX111正在開發用於治療A型Sanfilippo綜合徵或MPS IIIA患者，這是一種罕見的溶酶體儲存疾病，沒有批准的治療方法，主要影響中樞神經系統。據估計，發達國家有3,000至5,000名患者受到Sanfilippo綜合徵A型的影響。該計劃是通過與Abeona Treeutics(簡稱Abeona)達成的獨家許可協議獲得的，該協議於2022年5月宣佈。UX111計劃在美國獲得了再生醫學高級療法(RMAT)、快速通道、罕見兒科疾病和孤兒藥物稱號，在歐盟獲得了Prime和孤兒藥產品稱號。

Abeona之前宣佈成功地完成了與FDA關於Pivotal的B型會議Transspher A試用以支持UX111的備案和批准。Ultragenyx展示了來自正在進行的PivotalTransspher A第20屆世界MPS IIIA患兒應用UX111的療效和安全性評價研究研討會TM.報告顯示，觀察到的腦脊液中HS暴露的減少可以預測MPS IIIA患者在使用UX111治療後的長期認知功能改善。與FDA尋求加速審查路徑的討論正在進行中。

有關我們與Abeona之間的許可協議的説明，請參閲“-許可和協作協議-臨牀候選產品-Abeona”。

DTX401用於治療Ia型糖原沉積病或GSDIa

DTX401是一種腺相關病毒8，或AAV8，臨牀候選基因治療，通過一次性靜脈輸注，旨在提供G6Pase-α的穩定表達和活性，G6Pase-DNA是糖原和葡萄糖代謝中的關鍵酶。DTX401正在開發用於治療Ia型糖原儲存疾病或GSDIa患者，是最常見的遺傳糖原儲存疾病，在發達國家估計有6000名患者。兒科調查計劃，或稱PIP，被EMA接受。DTX401計劃在美國獲得了RMAT、Fast Track和孤兒藥物名稱，在歐盟獲得了Prime和孤兒藥產品名稱。我們目前計劃將DTX401的生產從第三方轉移到我們的基因治療製造設施，這可能會延長我們提交生物製品許可證申請(BLA)的時間。

2023年5月，我們宣佈了DTX401第三階段研究中的最後一名患者。這項為期48周的研究完全納入了8歲及以上的患者，隨機1：1服用DTX401(1.0 x 10^13 GC/kg劑量)或安慰劑。主要終點是減少口服玉米澱粉的葡萄糖替代，同時保持血糖控制。我們預計在2024年上半年分享這項第三階段研究的結果。

請參閲“-許可和協作協議-臨牀候選產品-Regenxbio Inc.”。有關我們與Regenxbio Inc.的許可協議的説明。

DTX301用於治療鳥氨酸轉氨酶或OTC缺乏症

DTX 301是一種AAV 8基因治療候選產品，通過一次性IV輸注給藥，旨在提供穩定的鳥氨酸轉氨甲酰酶表達和活性，或 場外交易，基因。DTX 301正在開發用於治療OTC缺乏症患者，這是最常見的尿素循環障礙，在發達國家約有10，000例OTC缺乏症患者，我們估計其中約80%被歸類為遲發性，即我們的目標人羣。DTX 301已在美國和歐盟獲得孤兒藥認定，並在美國獲得快速通道認定。

我們目前正在對DTX 301的64周III期研究中的患者進行隨機化和給藥。研究中的患者將以1：1的比例隨機分配至DTX 301（1.7 x 10^13 GC/kg劑量）或安慰劑組。我們計劃入組約50例12歲及以上的患者。協同主要終點是達到緩解的患者百分比，通過停藥或

基線疾病管理和24小時血漿氨水平的降低。我們預期於二零二四年上半年完成III期研究的入組。

請參閲“-許可和協作協議-臨牀候選產品-Regenxbio Inc.”。有關我們與Regenxbio Inc.的許可協議的説明。

UX701治療肝豆狀核變性

UX 701是一種AAV 9型基因療法，通過一次性IV輸注施用，其被設計為遞送截短形式的腺相關病毒載體。 ATP7B基因UX 701正在開發用於治療威爾遜病患者，該疾病影響了發達國家的50，000多名患者。UX 701已在美國和歐盟獲得孤兒藥認定。UX 701已獲得FDA的快速通道認證。

2023年10月，在公司的分析師日，我們宣佈第一個隊列中五分之四的患者（5.0 x 10^12 GC/kg）尿銅減少，並逐漸減少螯合劑和/或鋅治療，包括隊列中三分之二的早期治療患者，然後完全脱離標準治療。截至數據截止日期2023年10月8日，UX 701總體耐受性良好，未發生治療相關SAE。

我們已經在關鍵研究的第一階段的三個劑量遞增隊列中招募並給藥了患者。 塞浦路斯2 +UX 701治療Wilson病的研究在此階段，正在評估UX 701的安全性和有效性，這將使得能夠選擇一個劑量，以便在這項無縫關鍵研究的第二個隨機化安慰劑對照階段進行進一步評估。第1階段的數據預計將於2024年年中獲得，隨後將於2024年下半年開始第2階段的患者給藥。

請參閲“-許可和協作協議-臨牀候選產品-Regenxbio Inc.”。有關我們與Regenxbio Inc.的許可和合作協議的説明。

競爭

在我們針對的適應症的情況下，其他公司可能會生產、開發和商業化可能治療這些疾病的化合物。

關於Crysvita，儘管我們不知道目前有任何其他治療XLH和Tio的產品正在臨牀開發中，但競爭對手可能會生產、開發和商業化療法，或利用其他方法，如基因治療，來治療XLH和Tio。大多數患有XLH的兒科患者使用口服磷酸鹽替代療法和/或維生素D療法進行治療，這種療法相對便宜，因此如果獲得批准，可能會對我們在一些國家將Crysvita商業化的能力產生不利影響。

關於Mepsevii，我們不知道目前有任何其他化合物正在為MPS VII進行臨牀開發，但其他公司可能會生產、開發和商業化可能治療這種疾病的化合物。此外，基因治療和其他治療方法可能會出現用於治療溶酶體疾病。骨髓或幹細胞移植也被用於MPS VII和其他溶酶體儲存疾病，代表了一種潛在的競爭療法。幹細胞移植在治療軟組織儲存和對腦部疾病的影響方面一直有效，但迄今尚未被證明在治療骨骼和結締組織疾病方面有效。通常，當患者及早接受治療時，酶替代療法對其他疾病中的骨骼和結締組織疾病產生了影響。

對於Dojolvi，LC-FAOD通常採用飲食療法和MCT油治療。多約維可能會與這種方法競爭。儘管我們認為Dojolvi應該被認為是一種藥物，並將以這種方式進行監管，但其他公司或個人可能會試圖生產用於LC-FAOD的三庚烷。研究人員正在對包括LC-FOOD在內的多個適應症的臨牀研究中測試三庚烷。其他公司也有可能生產、開發和商業化其他中間單鏈脂肪酸或完全不同的化合物來治療LC-FOOD。其他公司也可能利用其他方法，如基因治療，來治療LC-FOOD。此外，Reneo製藥公司正在開發一種名為ReN001的PPAR Delta激動劑，處於1b階段，用於LC-FAOD和其他遺傳性肌病。

關於Evkeeza，目前對HoFH患者的治療包括各種降脂藥物，以降低血清低密度脂蛋白和總膽固醇水平。藥物治療包括他汀類藥物(例如，羅舒伐他汀、辛伐他汀等)、非諾貝特、依折麥布(Ezetrol)、evocumab(Repatha)和洛米塔胺(Juxapid/Lojuxta)。除了洛米他平，這些藥物還依賴於基於低密度脂蛋白受體的機制來降低膽固醇，這在HoFH患者中可能是不存在的，特別是那些LDLR零突變的患者。此外，箭頭製藥公司正在開發ARO-ANG3，禮來公司/Dicerna公司正在開發LY3561774，這兩種藥物都是基於RNAi的Angptl3抑制劑，正在進行包括HoFH在內的各種適應症的第二階段研究。

關於UX143，目前還沒有批准的治療OI的藥物。大多數兒童OI患者都使用非標籤的雙膦酸類藥物來增加骨密度和減少骨折的頻率。我們知道還有一件事

抗硬化素抗體，romosozumab，即安進公司正在進行的3期臨牀測試。此外，兩種抗轉化生長因子β抗體，fsolimumab和SAR439459，正在由賽諾菲-Genzyme進行第一階段臨牀測試。

關於GTX-102，目前還沒有被批准的治療Angelman綜合徵的藥物。許多患者採取一般治療，試圖控制特定的症狀，如癲癇發作或睡眠障礙，但目前還沒有針對疾病潛在生物學的治療方法。我們知道Angelman綜合徵的其他臨牀前和臨牀開發計劃，包括Biogen與Ionis、ION582(ASO)和Neuren PharmPharmticals(NNZ-2591、IGF-1類似物)合作的第二階段計劃。

關於UX111，目前還沒有批准用於MPS IIIA患者的藥物治療。患者接受支持性或對症治療，但這些方法通常不能防止功能衰退。我們知道其他的基因療法，包括Lysogene的MPSIIIA的2/3階段的Lys-SAF302，以及Esteve的MPSIIIA的1/2階段的EGT-101。此外，Orchard Treeutics正在開發OTL-201，這是一種針對MPSIIIA的1/2階段的體外基因療法。

關於DTX401，目前還沒有針對GSDIa患者的藥物治療。我們知道Moderna對GSDIa進行了一種信使核糖核酸療法，即信使核糖核酸-3745。

關於DTX301，目前對非處方藥缺乏症患者的治療方法是氮清除藥物和嚴格限制飲食蛋白質。藥物治療包括苯丁酸鈉(丁苯基)和甘油苯丁酸甘油(Ravicti)，這兩種氮素清除劑都有助於通過促進氨的排泄來消除過剩的氨氮。宏基治療公司於2022年12月批准了苯丁酸鈉的新配方--宏碁-001。在代謝危機期間，患者通常會接受富含碳水化合物和脂肪的營養，包括通過鼻胃管過夜餵養，以限制身體蛋白質分解和氨的產生。在急性情況下，必須通過透析或血液濾過除去氨。肝移植也可能是治療非處方藥缺乏的一種解決方案。此外，Arcturus治療公司正在開發ARCT-810，這是一種信使RNA療法，處於治療非處方藥缺乏症的第二階段。

關於UX701，目前還沒有被批准的治療方法來解決威爾遜病的根本原因。許多患者正在接受螯合治療，但這些治療未能解決突變的ATP7B銅轉運蛋白基因。我們知道另一種基因療法VTX-801，它是ViveT治療公司與輝瑞公司合作治療威爾遜病的第一階段。

許可和協作協議

我們的產品和我們目前的一些候選產品要麼是從學術機構獲得的內部許可，要麼是來自與其他製藥公司的合作伙伴關係。以下是對我們重要的許可和協作協議的描述。

獲批產品

京華麒麟股份有限公司

2013年8月，我們與KKC簽訂了協作和許可協議。根據修訂後的合作和許可協議的條款，我們和KKC在美國和加拿大、利潤分享地區以及歐盟、英國、瑞士或歐洲地區合作開發和商業化Crysvita，我們有權在墨西哥、中南美洲或拉丁美洲的孤兒疾病領域開發和商業化此類產品。在孤兒疾病領域，除KKC正在進行的研究外，在適用的過渡日期之前，我們一直是利潤分享領土和歐洲領土發展活動的牽頭方。我們與KKC平分了在適用的過渡日期之前按照發展計劃在利潤分享領土和歐洲領土開展的發展活動的費用。2023年4月，也就是利潤分享領土的過渡日期，KKC成為牽頭方，並負責發展活動的費用。不過，我們會繼續與KKC平均分擔在適用過渡日期前展開的研究的費用。Crysvita於2018年2月在歐盟和英國獲得批准，並於2018年4月獲得FDA批准。如下所述，在2023年4月之前，我們和KKC在利潤分享地區分擔商業責任和利潤，KKC在歐洲地區承擔商業責任，我們負責在拉丁美洲將Crysvita商業化。

在利潤分享區，KKC登記了產品的銷售，我們擁有產品推廣的唯一權利，KKC有權越來越多地參與產品的推廣，直到2023年4月的過渡日期，即商業推出後的五年。2022年，我們簽署了一項合作協議修正案，授權我們有權在符合修正案規定的限制和條件的情況下，繼續支持KKC在美國的商業領域活動，直至2024年4月。雙方隨後同意將我們繼續支持KKC在美國的商業現場活動的權利延長至2024年12月31日，因此，我們將通過成本分攤安排繼續支持在美國的商業現場活動，直至2024年12月。2024年12月31日之後，我們在美國推廣Crysvita的權利將僅限於醫學遺傳學家，我們將獨自承擔在利潤分享地區推廣Crysvita的費用。有關我們在利潤分享地區推廣Crysvita的獨家權利到期所涉及的風險的更多信息，請參閲“I.A.風險因素”。在歐洲地區，KKC預訂產品銷售，並擁有唯一權利推廣和銷售產品，土耳其除外。在土耳其，我們有權將Crysvita商業化，KKC有權在一定的最低期限後承擔此類商業化努力的責任。在拉丁美洲，我們預訂產品銷售，並擁有產品推廣和銷售的獨家權利。

根據合作協議，KKC製造和供應Crysvita用於在拉丁美洲地區的銷售，我們向KKC支付淨銷售額30%的轉讓價格。2022年12月31日之前，淨銷售額上的轉讓價格為35%。我們還向KKC支付拉丁美洲淨銷售額的較低個位數特許權使用費。在利潤分享地區將產品商業化的剩餘利潤或虧損由我們和KKC按50/50的基礎分攤，直至2023年4月。2023年4月，Crysvita在利潤分享領土的商業化責任移交給KKC，KKC在2023年4月及之後負責Crysvita在利潤分享領土的商業化。此後，我們有權獲得兩位數的分級收入份額，範圍從20%的中值到最高30%，旨在接近利潤份額。只要我們或KKC(如果適用)在該國家/地區銷售產品，我們和KKC支付版税的義務將在每個國家/地區的基礎上繼續存在。

2022年7月，我們向OCM LS23 Holdings LP出售了安大略省市政僱員退休制度(OMERS)的投資工具OCM LS23 Holdings LP，從2023年4月開始，我們有權根據Crysvita在美國和加拿大的淨銷售額，獲得未來應支付給我們的特許權使用費的30%，但有上限。KKC根據歐洲地區的淨銷售額向我們支付高達10%的特許權使用費。我們於2019年12月將我們在歐洲領土特許權使用費的權益出售給Royalty Pharma的附屬公司RPI Finance Trust。

只要孤兒疾病領域的產品在利潤分享地區、歐洲地區、土耳其或拉丁美洲銷售，合作和許可協議將一直有效，除非協議根據其條款終止。

KKC可能會因我們未能達到某些里程碑而在某些國家或地區終止協議。此外，任何一方都可以因另一方的實質性違約或破產而終止協議。在KKC終止協議的任何情況下，除非該終止是由於KKC因我們違反協議的某些類型而終止的，否則我們可能會從KKC在一個或多個國家或地區的終止後淨銷售額中獲得較低的個位數到較低的兩位數的版税，具體金額取決於終止的時間和原因。在任何終止的情況下，我們根據協議對Crysvita的權利以及我們分擔開發成本的義務將終止，如果協議整體終止或僅在終止的國家/地區終止，則該計劃將在全球範圍內恢復到KKC，如果協議僅針對某些國家終止。

聖路易斯大學

2010年11月，我們與聖路易斯大學(SLU)簽訂了一項許可協議，其中SLU授予我們與Mepsevii相關的某些知識產權的獨家權利。根據許可協議的條款，SLU向我們授予了製造、製造、使用、進口、提供和銷售與SLU用於治療人類疾病的β-葡萄糖醛酸酶產品相關的治療藥物的全球獨家許可。

根據許可協議，我們有義務就許可產品在美國、歐洲或日本的淨銷售額向SLU支付較低的個位數特許權使用費，但須遵守某些潛在的扣減。我們在這些地區向SLU支付特許權使用費的義務一直持續到任何孤兒藥物專營權到期為止。

貝勒研究所

2012年9月，我們與貝勒研究所(BRI)簽訂了一項許可協議，隨後進行了修改，根據該協議，我們獨家許可了與Dojolvi相關的某些知識產權。該許可證包括與Dojolvi的組成和配方以及用於治療包括LC-Fod在內的許多孤兒疾病有關的專利、專利申請、技術訣竅和知識產權。許可證授予包括開發、製造和商業化用於所有人和動物用途的特許產品的唯一權利。根據許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化特定孤兒適應症的許可產品。如果我們未能履行關於指定的孤兒適應症或孤兒適應症集的盡職義務，BRI可能會將我們的許可證轉換為關於此類孤兒適應症或孤兒適應症集的非排他性許可，直到我們獲得監管機構對適用的孤兒適應症或孤兒適應症集的許可產品的批准。

我們還有義務對BRI的淨銷售額支付個位數的中位數特許權使用費，但要有一定的減免和補償。我們繼續按許可產品和國家/地區向BRI支付使用費，直到在該國就此類產品授予的第一個監管排他性到期或在該國要求此類產品的最後一個許可專利到期時，兩者都與我們從BRI獲得的許可許可覆蓋的LC-Fod或孤兒疾病的批准有關。在截至2022年12月31日的一年中，實現了引發250萬美元付款的銷售里程碑。展望未來，我們可能會根據某些開發里程碑的實現情況支付高達250萬美元的未來付款，如果實現某些銷售里程碑，我們可能會支付500萬美元。

再生

2022年1月，我們宣佈與Regeneron合作，將Evkeeza用於治療HoFH的藥物在美國以外的地區商業化。Evkeeza由Regeneron在美國銷售，並在歐盟和英國作為一流療法與飲食和其他低密度脂蛋白降膽固醇療法一起用於治療12歲及以上的HoFH成人和青少年。根據協議條款，我們獲得了HoFH在美國以外國家開發、商業化和分銷產品的權利。在2022年1月交易完成後，我們向Regeneron支付了3,000萬美元的預付款。在截至2023年12月31日的一年中，實現了1000萬美元的監管里程碑。展望未來，我們有義務向Regeneron支付高達5300萬美元的未來里程碑付款，這取決於某些監管和銷售里程碑的實現。我們可以分擔由Regeneron領導的全球試驗的某些費用，並獲得選擇其他潛在適應症的權利。

根據合作協議，Regeneron提供產品，並向我們收取從最低20%到淨銷售額40%的轉讓價格。

臨牀產品候選產品

Regenxbio Inc.

2013年10月，我們與RegenxBioInc.或ReGenX達成了一項獨家許可協議，根據該協議，我們獲得了開發治療血友病A、非處方藥缺乏症和GSDIa的產品的選擇權。根據2013年的許可協議，ReGenX授予我們全球獨家許可，允許我們製造、製造、使用、進口、銷售和提供與此類疾病適應症有關的許可產品，但須遵守某些例外情況。我們無權控制對許可內專利申請的起訴，我們強制執行許可內專利的權利受到一定的限制。根據2013年許可協議，我們向ReGenX支付或將向ReGenX支付年度維護費和每個疾病適應症的某些里程碑費用、許可產品淨銷售額的低至中個位數的特許權使用費百分比，以及由於我們在2013年許可協議下的活動而欠ReGenX許可人的里程碑和再許可費(如果有)。我們被要求根據某些里程碑開發許可產品。如果我們未能在既定的最後期限內達到特定的里程碑，我們可以通過向ReGenX提供單獨付款來延長相關的最後期限。

2015年3月，我們與ReGenX簽訂了期權和許可協議，該協議隨後進行了修訂，根據該協議，我們擁有全球獨家許可，可以製造、製造、使用、進口、銷售和提供許可銷售的產品，以治療威爾遜病和CDKL5缺乏症。我們無權控制對許可內專利申請的起訴，我們強制執行許可內專利的權利受到一定的限制。根據修訂後的2015年期權和許可協議，我們向ReGenX支付或將向ReGenX支付每種疾病適應症的年度維護費和某些里程碑費用、許可產品淨銷售額的中到高個位數的使用費百分比，以及我們從許可知識產權的再許可中獲得的任何分許可費用的中-個位數到低兩位數的百分比。我們被要求根據某些里程碑開發許可產品。如果我們未能在既定的最後期限內達到特定的里程碑，我們可以通過向ReGenX提供單獨付款來延長相關的最後期限。

2020年3月，我們與ReGenX簽訂了一項許可協議，獲得ReGenX的NAV AAV8和AAV9載體的獨家、可再許可的全球許可，用於開發一種罕見代謝疾病的基因治療並將其商業化。作為對這些權利的回報，我們支付了預付款，並就包含許可知識產權的產品的任何淨銷售額支付或將支付某些年費、里程碑付款和版税，範圍從高個位數到低兩位數。

賓夕法尼亞大學

2016年5月，我們與賓夕法尼亞大學達成了一項研究、合作和許可協議，根據該協議，我們正在合作開發用於治療苯丙酮尿症和肝豆狀核變性的基因治療產品的臨牀前開發，這兩個疾病都是一個子領域。根據協議，我們被授予了研究計劃產生的某些專利權的獨家、全球範圍內的專利權和許可，以及賓夕法尼亞大學的某些知識產權的非獨家的全球範圍內的許可權利和許可，在協議期限內，每種情況下，我們都可以在每個子領域研究、開發、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、商業化和進口許可產品。我們將為研究計劃提供資金，並將負責每個子領域的臨牀開發、製造和商業化。此外，如果隨着時間的推移實現了某些開發里程碑，我們還必須支付里程碑式的付款(每個子油田最高可達500萬美元)。如果實現了某些商業里程碑，我們還將為每個批准的產品支付高達2500萬美元的里程碑式付款，並將為每個子領域許可產品的淨銷售額支付低至中個位數的特許權使用費。

基因Tx

2019年8月，我們與GeneTx BioTreateutics LLC或GeneTx簽訂了計劃協議和單位持有人期權協議，以合作開發GeneTx的GTX-102，這是一種治療Angelman綜合徵的ASO。於2022年7月，根據經修訂的單位持有人購股權協議的條款，吾等行使收購GeneTx的選擇權，並訂立單位購買協議或購買協議，據此，吾等購買了GeneTx的所有未償還單位。根據收購協議的條款，吾等支付購股權行權價75,000,000美元，額外支付15,600,000美元以收購GeneTx的未償還現金，以及營運資金和交易開支調整6,000,000美元，總購買代價為9,120萬美元。我們可能被要求在實現某些里程碑時支付最高1.9億美元，包括在加拿大和英國較早啟動第三階段臨牀研究或產品批准時支付最高3,000萬美元的里程碑付款，為實現美國和歐盟產品批准而支付的額外監管批准里程碑最高8,500萬美元，以及基於全球年度產品淨銷售額支付最高7,500萬美元的商業里程碑付款。我們還將根據授權產品的年淨銷售額支付中高個位數百分比的分級版税。如果我們收到並轉售與新藥申請批准相關的FDA優先審查憑證或PRV，如果我們選擇保留PRV，GeneTx有權從出售PRV或我們的現金付款中獲得部分收益。作為收購GeneTx的一部分，我們與德克薩斯農工大學(TAMU)簽訂了許可協議。根據這項協議，TAMU有資格在實現各種未來里程碑後從我們那裏獲得最高2350萬美元，象徵性的年度許可費，最高可能增加到200萬美元，以及淨銷售額的個位數中位數的特許權使用費。

Mereo

2020年12月，我們與Mereo簽訂了一項許可和合作協議，合作開發setrusumab。根據協議條款，我們將領導未來在兒童和成人OI患者中使用setrusumab的全球開發，並獲得在美國、土耳其和世界其他地區(不包括歐洲經濟區、英國和瑞士或Mereo保留商業權的Mereo地區)開發和商業化setrusumab的獨家許可證。每一方都將負責各自領土上的上市後承諾和商業供應。

在2021年1月完成與Mereo的許可和合作協議下的交易後，我們向Mereo支付了5,000萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，我們向Mereo支付了900萬美元，以實現臨牀里程碑。展望未來，我們可能需要在某些臨牀、監管和商業里程碑實現後支付高達2.45億美元的費用。我們將支付所有全球開發成本以及按Mereo在美國、土耳其和世界其他地區的淨銷售額分級收取的兩位數百分比版税，而Mereo將根據Mereo地區的淨銷售額向我們支付固定的兩位數百分比特許權使用費。

阿貝奧納

2022年5月，我們宣佈與Abeona達成獨家許可協議，使用AAV基因療法治療MPS IIIA或UX111。根據協議條款，我們承擔了UX111計劃的責任，作為回報，我們有義務

向Abeona支付某些與UX111相關的前期開發成本和其他過渡成本。Abeona有資格在淨銷售額上獲得高達10%的分級特許權使用費，並在監管機構批准該產品後獲得高達3000萬美元的商業里程碑付款。此外，我們與Abeona簽訂了一項轉讓和假設協議，轉讓和轉讓全國兒童醫院(NCH)和Abeona之間的獨家許可協議，以獲得與UX111相關的某些權利。根據這項協議，NCH有資格從我們那裏獲得高達100萬美元的開發和監管里程碑，以及淨銷售額較低的個位數的特許權使用費。

臨牀前渠道

Solid Biosciences Inc.

2020年10月，我們與Solid Bioscience Inc.或Solid簽訂了一項戰略合作和許可協議，並獲得了任何表達Solid由AAV8及其變種構建的微肌營養不良蛋白的藥物的獨家許可，用於治療Duchenne肌營養不良症和其他因缺乏功能性肌營養不良蛋白而導致的疾病，包括Becker肌營養不良症。我們正在合作開發將Solid的差異化微肌營養不良蛋白構建、我們的PinnaclePCLTM生產者細胞系平臺或PinnaclePCL平臺、製造平臺和我們的AAV8變體相結合的產品。Solid可能會提供一些開發支持，並被授予在某些地區共同投資於我們為分享利潤而開發的產品的獨家選擇權。我們還於2020年10月與Solid簽訂了股票購買協議，據此，我們購買了Solid普通股的521,719股(經2022年10月反向股票拆分調整後)，總價為4,000,000美元。

專利和專有權利

我們的產品、候選產品、流程和專有技術的專有性質及其保護對我們的業務非常重要。我們的成功在一定程度上取決於我們有能力保護我們的產品、候選產品、流程和專有技術，在不侵犯他人專有權的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權。我們在美國和國際上為我們的產品、候選產品和工藝尋求專利保護。我們的政策是為我們認為對我們的業務發展重要的技術、發明和改進申請專利或授予許可。除了專利保護，我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續創新來發展和保持我們的競爭地位。

我們還使用其他手段來保護我們的產品和候選產品，包括追求營銷或數據獨佔期、孤兒藥物狀態以及某些國家/地區(包括美國、歐洲、日本和中國)根據法規規定享有的類似權利。見“政府監管-美國政府監管-孤兒指定和排他性”、“政府監管-美國政府監管-兒科研究和排他性”、“政府監管-美國政府監管-生物仿製藥和排他性”、“政府監管-美國政府監管-用於仿製藥和新化學實體排他性的縮寫新藥申請”、“政府監管-美國政府監管-專利條款恢復”、“政府監管-歐盟監管-孤兒指定和排他性”，和“政府法規-歐盟法規-新的化學實體排他性”，見下文，以獲取更多信息。

我們為我們的產品和候選產品尋求監管部門的批准，這些領域具有高度未得到滿足的醫療需求、巨大的市場潛力，以及我們希望通過涵蓋我們候選產品的各個方面的專利擁有專利地位的領域，如成分、劑量、配方、用途和製造工藝等。我們的成功在一定程度上取決於知識產權組合，它支持我們未來的收入來源，併為我們的競爭對手設置障礙。我們正在通過提交新的專利申請，起訴現有的申請，以及許可和獲得新的專利和專利申請，來維護和建立我們的專利組合。

儘管採取了這些措施，我們的任何知識產權和專有權利可能會受到挑戰、無效、規避、侵犯或挪用，或者此類知識產權和專有權利可能不足以實現或維持市場排他性或以其他方式提供競爭優勢。我們也不能確定是否會就我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請授予專利，也不能確保我們現有的任何專利或未來授予我們的任何專利在保護我們的產品、候選產品或工藝方面將具有商業用途。有關詳情，請參閲“項目I.A.與我們的知識產權有關的風險因素”。

截至2023年12月31日，我們擁有、共同擁有或獨家擁有250多項已頒發和有效的專利(不包括歐洲專利公約成員國單獨驗證的國家專利)，涵蓋我們的一個或多個產品或候選產品、其使用方法或其製造方法，其中包括美國專利商標局或美國專利商標局頒發的50多項有效專利。此外，截至2023年12月31日，我們擁有、共同擁有或獨家擁有350多項未決專利申請，其中包括50多項未決美國申請。

對於我們在美國和歐洲擁有或授權的已頒發專利，我們可能有權獲得延長專利期限以延長專利到期日。例如，在美國，這一延長的覆蓋期限被稱為專利期限延長，或PTE，只有在我們申請並獲得產品的營銷授權的情況下才能獲得。延展期可以在專利到期後最多五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期。在歐洲，可以使用補充保護證書(SPC)來延長我們產品的某些歐洲專利的有效期；這需要在產品批准後在個別歐洲專利公約(EPC)成員國申請SPC。然而，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應該批准此類延期的評估，即使批准了，也會同意此類延期的期限。在美國，延長的確切期限取決於我們在臨牀研究上花費的時間以及獲得FDA的上市批准。

截至2023年12月31日，我們的商業產品和臨牀階段候選產品的獨家地位摘要如下。

Crysvita(BuroSumab)排他性

我們從KKC獲得了與Crysvita相關的專利和專利申請的許可權，並將其用於治療XLH、TiO和各種其他低磷血癥。根據本許可證，我們有權獲得六項已授權的美國專利，以及已授權的專利和其他司法管轄區的專利申請。美國的專利將在2028年至2035年之間到期。除了上述專利保護外，在美國，Crysvita在2030年前受到監管獨家保護，在2025年和2027年前分別受到治療XLH和TIO的孤兒藥物獨家治療的保護。

Mepse****estronidase Alfa)排他性

我們擁有四項已頒發的美國專利和相應的已頒發的外國專利，涵蓋Mepsevii及其在治療MPS VII等溶酶體儲存障礙方面的用途。這些專利將於2035年到期。在美國，Mepsevii在2029年之前受到監管排他性的保護，在2024年11月之前受到治療MPS VII的孤兒藥物排他性的保護。

Dojolvi(三庚烷)排他性

我們擁有BRI的獨家許可，可以獲得與Dojolvi及其用於治療FAOD相關的專利和專利申請。根據本許可證，我們有權獲得兩項已頒發的涵蓋Dojolvi的美國專利，這兩項專利將於2025年和2029年到期。除了從BRI獲得內部許可的專利組合外，我們還擁有一項未決的美國專利申請和相應的外國專利申請，並在澳大利亞、巴西、加拿大、以色列、韓國、馬來西亞和臺灣頒發了與我們的醫藥級Dojolvi組合物相關的專利；這些擁有的專利以及由這些擁有的申請頒發的任何額外專利預計將於2034年到期。Dojolvi在美國也受到2025年前的監管排他性和2027年前治療Fod的孤兒藥物排他性的保護。

Evkeeza(Evinacumab)排他性

我們從Regeneron獲得了Regeneron的某些專利的獨家許可，可以在美國以外開發Evkeeza並將其商業化，用於治療HoFH和其他高脂血症/高膽固醇血癥的適應症。獲得許可的Regeneron專利組合包括一個專利系列，其中包含幾項已頒發的外國專利，這些專利將於2032年到期，涵蓋Evkeeza抗體；Regeneron已經提交了補充保護證書，以在某些國家將與該系列歐洲專利相關的權利延長至2036年。獲得許可的Regeneron專利組合包含其他五個專利系列，其中一個包括針對包含Evkeeza的穩定藥物配方的幾項未決專利申請；我們預計該專利系列產生的任何專利都將於2040年到期。除了上述專利保護外，Evkeeza在歐洲受到2029年前的數據獨家和2031年前的市場獨家的保護。

DTX401(Pariglasgene Brecparvovec)排他性

我們有兩個專利和專利申請的許可證，涵蓋了我們的DTX401候選產品的要素。首先，我們已經授權了賓夕法尼亞大學(UPenn)擁有的一項已發佈的美國專利，該專利由ReGenX分許可給我們，該專利與DTX401中使用的AAV8衣殼有關，已於2024年1月到期。其次，我們擁有美國國家衞生研究院(NIH)頒發的一項將於2034年到期的美國專利(不包括任何可用的PTE)和相應的外國專利的非獨家許可，該專利涵蓋DTX401中使用的重組核酸結構，其中包括G6Pase基因的密碼子優化版本。

DTX301(Avalotcagene Ontparvovec)排他性

我們有兩個專利系列的許可證，涵蓋我們的DTX301候選產品的要素。這些專利家族由賓夕法尼亞大學擁有，並由ReGenX再授權給我們。UPenn大學授權的專利組合包括一項與DTX301中使用的AAV8衣殼相關的已發佈美國專利，該專利已於2024年1月到期，以及三項已發佈的美國專利將於2035年到期(不包括任何可用的PTE)，以及相應的外國專利和專利申請，涵蓋DTX301中使用的OTC基因的密碼子優化版本。

UX143(Setrusumab)排他性

我們從Mereo獲得了與setrusumab及其用於治療OI相關的專利和專利申請的許可權。根據我們從Mereo獲得的許可，我們擁有在歐洲以外的Mereo專利系列的獨家權利，其中包括三項已頒發的美國專利和相應的已頒發的外國專利，這些專利涉及setrusumab抗體、setrusumab編碼的核酸、setrusumab的生產方法以及setrusumab的藥物用途。來自該專利系列的專利將於2028年到期(不包括任何可用的PTE)。我們還在歐洲以外擁有另外兩個Mereo專利家族的獨家權利，其中包括一項將於2037年到期的美國專利(不包括任何可用的PTE)，該專利涉及使用包括setrusumab在內的抗硬化素抗體治療OI的方法。除了這些Mereo專利和專利申請之外，我們還與Mereo共同擁有一個專利系列，涉及使用包括setrusumab在內的抗硬化素抗體治療OI的劑量方案；我們預計該專利系列的任何專利將於2042年到期(不包括任何可用的PTE)。

UX111排他性

我們擁有美國國家兒童醫院(NCH)的獨家專利申請，該專利申請涵蓋了一種通過靜脈注射重組AAV9載體治療MPS IIIA的方法，該重組AAV9載體包含U1a啟動子和編碼N-磺基葡萄糖磺基水解酶(SGSH)的多核苷酸序列；我們預計該申請產生的任何專利都將在2032年到期(不包括任何可用的PTE)。

GTX-102獨家專利

我們擁有TAMU在美國和幾個外國司法管轄區提交的與UBE3A反義寡核苷酸(包括GTX-102)及其用於治療Angelman綜合徵相關的專利家族的獨家許可。授權中的TAMU專利系列包括三項將於2038年到期的已頒發美國專利(不包括任何可用的PTE)。

UX701排他性

我們有兩個專利和專利申請許可證，涵蓋我們的UX701候選產品的要素。首先，我們擁有UPenn擁有的、由ReGenX再許可給我們的與UX701中使用的AAV9衣殼相關的授權內專利，這些專利在美國將於2024年9月至2026年到期，在外國將於2024年9月到期。其次，我們從賓夕法尼亞大學獲得了在美國和幾個外國司法管轄區提交的專利家族的獨家許可，該專利家族涉及包含UX701中包裝的某些調控和編碼序列的AAV載體；該專利家族包括一項將於2039年到期的已頒發的美國專利(不包括任何可用的PTE)。除了這些許可外，我們還擁有一個專利系列，涵蓋表達由UX701生產的ATP7B蛋白質的新型截斷版本的AAV載體；我們預計該專利系列產生的任何專利都將在2040年到期(不包括任何可用的PTE)。

商標

我們在美國和其他多個司法管轄區擁有覆蓋Ultragenyx單詞商標的註冊商標。此外，我們在美國還有一項懸而未決的商標申請，涉及我們Ultragenyx標誌的風格化設計。我們還在美國和其他地區擁有與我們的Mepsevii和Dojolvi品牌名稱相關的註冊商標，分別用於Vstronidase ALFA和THIPTANOIN。此外，我們還擁有KKC和Regeneron在我們有權將這些產品商業化的地區分別涉及Crysvita和Evkeeza品牌名稱的註冊商標的許可證。

其他

我們依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求通過一個積極的法律機制項目來保護我們對專有技術和商業祕密的所有權，這些法律機制包括轉讓、保密協議、材料轉讓協議、研究合作和許可證。

製造業

雖然我們目前與第三方簽訂了製造和測試我們的大多數產品和用於臨牀前、臨牀和商業應用的候選產品的合同，但我們於2023年6月在馬薩諸塞州貝德福德開設了第一家GMP製造工廠。該設施專注於AAV基因治療產品的藥物物質和藥物產品的製造，並將支持我們的臨牀和商業流水線。這一新能力將與我們在馬薩諸塞州沃伯恩附近的現有基因治療流程、分析開發和QC實驗室能力相結合，形成一個完全集成的基因治療開發、製造和測試單位。

從歷史上看，合同製造的使用和對合作夥伴的依賴使我們在開發初期對製造設施和額外員工的直接投資降至最低。雖然我們依賴合同製造商，但我們有具有豐富製造經驗的人員來監督我們的合同製造商。我們的所有第三方製造商都要接受定期審計，以確保符合適用的法規，並且必須通過檢查，然後我們才能生產用於商業銷售的藥物。

對於其他非基因療法，我們主要使用第三方製造商來滿足我們對商業製造的預期需求。目前與我們合作的第三方可能需要擴大他們的生產規模，否則我們將需要尋找替代供應商。我們相信，有其他供應來源可以滿足我們的臨牀和商業需求，儘管我們不能確定，如有必要，確定並與這些來源建立關係不會導致重大延誤或重大額外成本。

產品

梅普塞維

Mepsevii藥物由Rentschler Biophma SE或Rentschler根據非獨家商業供應和服務協議製造，分別於2017年12月和2018年1月生效。《毒品協定》的初始期限為五年，在初始期限之後自動延長五年，除非提前終止，否則將在其期限內繼續全面生效。根據最初的條款，我們和Rentschler可以在事先通知的情況下，在指定的期限內無故退出協議。此外，如果任何一方違反了重大條款，並且在違約方收到違反規定的書面通知後一段時間內仍未得到糾正，則任何一方均可終止協議。如果Rentschler失去協議下的經營權，我們也可以終止協議。如果Rentschler在不可抗力事件的情況下在一段時間內無法交付其商定的服務，任何一方也可以終止協議。生產Mepsevii的細胞系是該產品特有的，由我們控制並儲存在多個安全地點。所有其他原材料都可以在商業上買到。我們將製造Mepsevii藥物產品的填充和完成活動轉移到位於意大利拉蒂納的BSP PharmPharmticals S.p.A.或BSP，因為位於德國Laupheim的Rentschler製造基地已停止生產。2022年5月5日，包括FDA在內的全球相關機構批准了這一地點變更。在將Mepsevii的填充和完工活動轉移到戰略規劃編制局期間，維持了足夠的庫存水平。

克里斯維塔

布洛蘇單抗的藥物物質和藥物產品由日本的KKC根據與KKC的合作和許可協議製造。生產布洛蘇單抗的細胞系是該產品特有的，由KKC控制。所有其他原材料都可以在商業上買到。

多霍爾維

Dojolvi的藥用級藥物物質由德國IOI Oleo GmbH或IOI Oleo根據2012年簽署的受某些限制限制的全球獨家供應協議製造，隨後於2023年修訂和重述。該協議有一個無限期的期限，但任何一方都可以提前36個月通知終止。此外，如果一方實質上違反了協議規定的義務，但在收到非違約方的違約通知後60天內仍未予以糾正，則非違約方可在書面通知違約方後立即終止協議。

2023年3月，Dojolvi藥物產品(DP)製造商Aenova Haupt Pharma Wolfrathausen GmbH(Haupt Pharma GmbH)通知我們，他們打算在2023年底之前關閉工廠。作為對這一信息的迴應，我們在2023年底工廠關閉之前生產了額外的DP批次，並確定了一家新的DP製造商。我們目前正在對新的DP製造商進行資格鑑定和進行轉讓活動，預計在2024年底之前完成這些活動。我們目前的DP庫存預計將至少支持需求到2025年底。

埃夫基扎

2022年1月7日，我們宣佈與Regeneron達成許可和合作協議，允許我們在美國以外的國家臨牀開發、商業化和分銷Evkeeza。Evkeeza是一種完全人類的單抗，可以結合並阻斷血管生成素樣3或Angptl3的功能，Angptl3是一種在脂質代謝中發揮關鍵作用的蛋白質。

Evkeeza藥物物質由Regeneron公司在其位於紐約倫斯勒的製造廠生產，藥物產品由Baxter製藥解決方案公司製造。在印第安納州布魯明頓的製造工廠。藥物產品的釋放測試由Regeneron和第三方供應商執行。

我們利用第三方供應商根據Evkeeza的需要進行包裝、貼標籤、分銷和測試。

候選產品

我們候選產品的藥物物質和藥物產品是使用我們的GMP合同製造組織(CMO)網絡生產的，這些組織經過精心挑選和積極管理，以提供高質量、可靠的臨牀供應。CMO位於西歐或北美。

商業化和產品支持

我們在北美、歐洲、拉丁美洲和日本建立了自己的商業組織，以有效地支持我們的產品和候選產品的商業化，如果獲得批准的話。我們的意圖是通過繼續開發我們的專有管道或通過戰略合作伙伴關係來擴大我們的產品組合及其地理可及性。我們可以選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同管理組織來幫助我們的產品在某些地區實現商業化。罕見病產品的商業基礎設施通常由一個有針對性的專業現場組織組成，該組織由現場管理和內部支持團隊(包括營銷、患者支持服務、分銷和市場準入)支持的有限和專注的醫生羣體進行培訓。罕見疾病的商業化治療所獨有的一個挑戰是，由於患者人數很少，有時甚至是異質性的，加上確認診斷的臨牀或基因測試往往不明確，因此很難確定符合條件的患者。我們的商業和醫療團隊專注於為罕見疾病的臨牀開發和商業化目的最大限度地識別患者。

對美國罕見病市場非常重要的其他功能包括管理醫療機構、專業藥店、專業分銷商和政府付款人等關鍵利益相關者的管理。在美國以外的許多國家，單一的國家支付者對於提供報銷渠道至關重要。為了開發適當的商業基礎設施，我們將不得不投入大量的財務和管理資源，其中一些資源將在監管機構批准它們打算支持的產品之前投入。

我們繼續支持北美、歐洲、拉丁美洲和日本的商業和醫療組織以及其他能力，以滿足罕見疾病社區醫療保健提供者和患者的教育需求，專注於在我們的產品組合中提供準確的疾病狀態信息和平衡的產品信息，以適當管理罕見疾病患者。

醫療事務由以下能力組成，以支持我們的使命：醫療信息、患者倡導、患者診斷聯絡、醫學科學聯絡、研究和教育補助金。醫療事務將最早在第一階段投入工作，並將根據每個治療領域的特定科學需求，在每個產品和候選產品的整個生命週期中繼續工作。

政府監管

美國政府當局(包括聯邦、州和地方當局)和其他國家的政府當局對藥品的製造、研究和臨牀開發、營銷、標籤和包裝、儲存、分銷、批准後的監測和報告、廣告和促銷、定價以及我們正在開發的藥品的進出口等進行廣泛的監管。我們必須獲得美國和外國監管機構的必要批准，然後才能開始在這些國家進行臨牀研究或銷售該產品。因此，我們的業務正在並將受到各種法規和其他要求的約束，這些法規和要求因國家而異。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力，這對我們的資本支出和運營結果有重大影響。

臨牀研究的全球監管

臨牀研究涉及在合格研究人員的監督下，根據協議、良好臨牀實踐或GCP、起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則和適用的法規要求，對人類受試者進行研究用藥。每項臨牀研究的方案和任何後續方案修正案通常作為研究新藥申請(IND)或臨牀試驗申請(CTA)的一部分提交給FDA或其他適用的監管機構。此外，在啟動研究之前，還必須獲得每個臨牀研究地點的機構審查委員會(IRB)或倫理委員會(EC)的批准，並且IRB或EC必須監督研究直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

一種藥物的臨牀研究一般分為三到四個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。

關鍵研究是一項臨牀研究，它充分滿足監管當局對候選藥物的有效性和安全性的評估要求，從而可以用來證明該產品的批准是合理的。一般來説，關鍵研究是第三階段研究，但如果研究設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠評估，特別是在存在未滿足的醫療需求且結果足夠穩健的情況下，監管機構可能會接受第二階段研究的結果。

美國政府監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管，根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。任何新藥或劑型，包括以前批准的藥物的新用途，在美國上市之前都需要得到FDA的批准。藥物和生物製品還受其他聯邦、州和地方法規的約束。

FDA在候選產品可以在美國上市或銷售之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

向FDA提交NDA或BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則將以NDA或BLA的形式向FDA提交詳細的研究性新藥產品信息，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。根據聯邦法律，除非免除，否則大多數NDA和BLAS的提交都需要繳納一筆可觀的申請使用費。

根據聯邦法規第21條，FDA在收到NDA後60天內對NDA進行初步審查。FDA的程序規定，FDA將在收到FDA提交的申請後第74天通知贊助商，以確定申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可以要求提供額外的信息，而不是接受保密協議的備案，在這種情況下，申請必須與所要求的額外信息一起重新提交。重新提交的申請在被接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。

一旦NDA或BLA被接受，FDA的目標是在接受申請後10個月內審查申請，或者，如果申請涉及嚴重或危及生命的疾病治療中未滿足的醫療需求，則在FDA接受申請後6個月內審查申請。FDA要求提供更多信息或澄清，可以顯著延長審查過程。

FDA關於NDA或BLA的決定

如果FDA發現該應用程序對商業營銷有足夠的支持，它可能會發出批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA或BLA批准的條件，FDA可能會施加額外的要求，如上市後研究和/或風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、評估計劃、醫療保健專業人員的溝通計劃以及確保安全使用的要素。FDA也可以發出完整的回覆信，表明申請的審查週期已經完成，但申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵第三階段臨牀研究，和/或與臨牀研究、臨牀前研究或製造相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。如果滿足完整回覆信中規定的條件，FDA可能會批准該產品上市。

加速審批和加速審批計劃

贊助商可以根據旨在加快FDA對NDA和BLAS的審查和批准的計劃，尋求其產品候選的批准。例如，一種用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物可能被授予快車道稱號，而數據表明其有潛力解決該疾病或病症未得到滿足的醫療需求。快速通道指定的主要好處是有資格獲得優先審查、滾動審查(在提交完整的營銷申請之前提交部分申請)，以及在滿足相關標準的情況下加速批准。FDA可以授予NDA或BLA優先審查指定，該指定將FDA對申請採取行動的目標日期定為FDA接受申請後六個月。如果有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善，則給予優先審查。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

FDA可以根據加速審批計劃批准NDA或BLA，如果該藥物治療嚴重疾病，提供了相對於現有療法的顯著優勢，並顯示出對以下兩種情況的影響：(1)合理地很可能預測臨牀益處的替代終點，或(2)可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可獲得性或缺乏，合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。上市後研究或在上市批准後完成正在進行的研究通常需要驗證藥物的臨牀益處與替代終點的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。FDA可視情況要求此類研究在批准之前進行，或在已獲得加速批准的產品獲得批准之日後的特定時間段內進行。如果贊助商未能進行所需的上市後研究，或者如果此類研究未能驗證預測的臨牀益處，FDA還有權加快程序，撤回對最初在加速批准下批准的產品或適應症的批准。此外，作為加速批准的條件，FDA目前還要求預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

此外，食品和藥物管理局安全和創新法案，或FDASIA，建立了突破療法的稱號。贊助商可以尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果該藥物旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。如果一種藥物被指定為突破性療法，FDA將對藥物開發計劃提供更深入的指導，並加快審查。

此外，FDA還向已被指定為再生醫學高級療法(RMAT)的再生醫學療法的贊助商提供了快速計劃。再生醫學療法包括細胞療法、治療性組織工程產品以及人類細胞和組織產品。如果贊助商的再生醫學產品旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，再生醫學療法有可能解決此類疾病未得到滿足的醫療需求，則贊助商可尋求RMAT指定。指定RMAT的優勢包括及早與FDA互動，討論候選產品的開發計劃，包括潛在的替代或中間終點，以及滾動和優先審查的資格。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、通過收集更大的驗證性數據集或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足其批准後要求。

孤兒指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以對用於治療在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病的藥物，或者如果在美國影響超過20萬人，並且沒有合理預期此類疾病或疾病的藥物在美國的銷售將收回開發和製造成本的藥物，授予孤兒藥物稱號。在提交NDA或BLA之前，必須申請孤兒藥物稱號。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀研究費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。此外，第一個獲得特定藥物的孤兒藥物指定的NDA或BLA申請者有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他在美國銷售相同適應症的相同藥物的申請，除非在有限的情況下。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。

FDA對孤兒藥物排他性範圍的解釋存在一些不確定性。從歷史上看，排他性僅限於該藥物被批准用於的孤立適應症。因此，排他性的範圍被解釋為阻止批准競爭產品。然而，在2021年，聯邦法院在Catalyst PharmPharmticals，Inc.訴Becera案中提出，孤兒藥物的排他性涵蓋了孤兒指定的“疾病或狀況”的全部範圍，無論一種藥物是否獲得了狹義使用的批准。

兒科研究和排他性

NDAS和BLAS必須包含數據，以評估所有相關兒科人羣中聲稱的適應症的研究新藥產品的安全性和有效性，以便支持該藥物對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或在滿足某些標準的情況下批准全部或部分豁免。兒科發展計劃可以在任何時候與FDA討論，但通常發生在第二階段會議結束和提交NDA或BLA之間的任何時間。除非法規另有要求，否則對兒科數據的要求不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症的藥物。

在美國，兒科專有權是另一種類型的非專利專有權，如果符合FDA的某些要求，例如FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能會產生健康益處，並且申請人同意在一定時間範圍內執行和報告FDA要求的研究，則可以授予該類型的非專利專有權。兒科專營權增加了六個月的專有期，結束了贊助商為該主動部分擁有的所有現有的營銷專營權和專利。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能根據NDA或BLA贊助商的數據接受或批准另一項申請的監管期限。

生物仿製藥與排他性

2010年的患者保護和平價醫療法案，或平價醫療法案，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCI法案，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。

從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予十二年的獨家經營權。根據簡化批准途徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一個生物製品對根據簡化批准途徑提交的其他生物製品具有排他性，以較短的時間為準：(I)在第一次商業營銷後一年，(Ii)如果沒有法律挑戰，(Ii)在批准後18個月，(Iii)如果已經提交了申請，則在有利於申請人的訴訟的18個月後，或(Iv)如果在42個月期間內訴訟正在進行，則在申請被批准後42個月。

《2022年通脹削減法案》(IRA)旨在促進仿製藥和生物相似的競爭，並降低藥品和生物成本。****為醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)提供了重要的新權力。CMS能夠直接談判處方藥價格，並限制自付成本。每年，CMS將選擇和談判預設數量的高價藥物和生物製品，這些藥物和生物製品包括在聯邦醫療保險B部分和D部分中，缺乏仿製藥或生物相似的競爭。價格談判始於2023年。從2023年起，****提供了一項新的“通脹回扣”，覆蓋了醫療保險患者，旨在應對處方藥的某些價格上漲。通脹回扣要求，如果聯邦醫療保險B或D部分下的藥物或生物的價格增長快於通貨膨脹率，藥品製造商必須向聯邦政府支付回扣。為了支持生物相似競爭，從2022年10月開始，符合條件的生物仿製藥可能會在五年內獲得聯邦醫療保險B部分的增加。另外，如果一種不存在生物相似物的生物藥物推遲了生物相似物的市場進入時間超過兩年，CMS將被授權讓生物製品製造商進行旨在確保公平競爭的價格談判。儘管有這些規定，****對競爭和商業化的影響在很大程度上仍然不確定。

仿製藥和新化學實體排他性的縮寫新藥申請

1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》授權FDA批准與先前批准的品牌藥物具有生物等效性(即相同)的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請者必須向FDA提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴對先前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物，或RLD。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型、質量和性能特徵、藥物強度和預期用途方面與RLD具有生物等效性。

FDCA為含有新化學實體的新藥提供了五年的非專利專有期。在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。FDCA還規定，如果NDA或附錄包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。

當ANDA申請人向FDA提交申請時，它必須證明，除其他事項外，新產品不會侵犯已經批准的產品的上市專利，或者這些專利是無效或不可執行的，這被稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出質疑，或表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月。

第505(B)(2)條新藥申請

作為FDA批准根據NDA對先前FDA批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為哈奇-瓦克斯曼修正案的一部分制定的，允許在至少需要批准的部分信息的情況下提交保密協議

來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考的權利。如果第505(B)(2)條的申請人能夠證明依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上和法律上是適當的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的橋接研究或測量，包括臨牀試驗，以支持與之前批准的參考藥物的變化。然後，FDA可以為所有或部分已批准參比藥物的標籤適應症以及第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。

如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以被擱置，直到要求引用產品的所有列出的專利已經到期，直到橙皮書中列出的對引用產品的任何非專利專有權(例如，獲得新化學實體的批准的排他性)已經過期，並且在第四款認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到訴訟和解或侵權案件中對第505(B)(2)條申請人有利的裁決的較早30個月。

專利期恢復

根據哈奇-瓦克斯曼修正案，我們的一些美國專利可能有資格獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND生效日期和NDA或BLA提交日期之間的時間的一半，加上提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，延期申請必須在專利期滿之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。因此，對於每個批准的產品，我們可以申請恢復我們擁有或許可的其中一項相關專利的專利期，以延長原定到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀研究的預期時長以及相關NDA或BLA的提交所涉及的其他因素。

歐盟法規

在歐盟、冰島、挪威和列支敦士登，以及歐洲經濟區(EEA)，在完成所有必需的臨牀測試後，藥品只有在獲得營銷授權(MA)後才能投放市場。要獲得MA，我們必須提交營銷授權申請，或MAA。MAA的內容類似於在美國提交的NDA或BLA，但不同的是，除其他外，特定於國家的文件要求。

授權程序

除其他外，可以通過使用集中或分散的程序來授權藥品。集中授權程序導致歐洲委員會(EC)在歐洲藥品管理局(EMA)對申請進行科學評估後發佈單一營銷授權，該授權在整個EEA有效。對於特定的醫療產品，包括通過某些生物技術開發的藥物、被指定為孤兒醫療產品的產品、高級治療藥物產品或ATMP，以及含有用於治療某些疾病(例如艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫疾病和病毒疾病)的新活性物質的醫藥產品，集中程序是強制性的。不屬於集中程序強制範圍的藥品有三種授權途徑：(I)如果涉及重大的治療、科學或技術創新，或如果其授權將有利於公眾健康，則可以根據中央程序進行授權；(Ii)如果申請人在一個以上的歐盟國家申請同時授權，則可以根據分散程序進行授權；或(Iii)它們可以根據歐盟成員國的國家程序在該國獲得授權，然後在其他歐盟國家通過有關國家同意承認原始的國家營銷授權的有效性的程序(相互承認程序)進行授權。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄預防或最大限度降低產品相關風險的措施。在藥物的整個生命週期內，隨着新信息的出現，RMP會不斷修改和更新。我們需要提交更新的RMP：（i）應EMA或國家主管部門的要求，或（ii）風險管理系統修改時，特別是由於收到可能導致獲益-風險特徵發生重大變化的新信息，或由於達到重要的藥物警戒或風險最小化里程碑。監管當局亦可施加特定責任作為《金融管理協議》的條件。RMP和定期安全性更新報告（PSUR）通常可供請求訪問的第三方使用，但需進行有限的編輯。

特殊規則部分適用於ATMP。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品，這些產品是經過實質性操作的基因、細胞或組織，用於治療、診斷或預防疾病或再生、修復或替換人體組織。根據ATMP法規，高級治療委員會(CAT)與CHMP一起負責ATMP的評估。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南。這些指南就EMA將考慮的與ATMP的開發和評估相關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究。應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。儘管這樣的指導方針沒有法律約束力，但遵守這些指導方針往往是獲得和保持對候選產品的批准所必需的。除了強制性的RMP外，ATMP的MA持有人必須建立和維護一個系統，以確保每個單獨的產品及其起始和原材料，包括與其可能包含的細胞或組織接觸的所有物質，都可以通過採購、製造、包裝、儲存、運輸和交付到使用該產品的相關醫療機構進行追蹤。

在提交MAA之前，需要提交兒科調查計劃或PIP和/或豁免請求(例如，因為相關疾病或情況只發生在成人中)或推遲(例如，直到有足夠的信息證明其在成人中的有效性和安全性)。PIP描述了建議的兒科研究及其相對於成人臨牀研究的時間，MAA必須符合PIP才能得到驗證。

MAA審批時間表和加速評估

根據歐盟的集中程序，在EMA設立的人用藥品委員會(CHMP)負責對藥物進行初步評估。原則上，CHMP評估MAA的最長期限是自收到有效MAA之日起210天。然而，這一時間表不包括時鐘停止，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息，因此整個過程通常需要一年或更長時間。CHMP對申請的好評通常將導致在收到意見後67天內批准上市授權。在特殊情況下，尤其是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品預期具有重大公共衞生利益時，CHMP可能會批准加速評估。在這種情況下，應申請者的要求，CHMP的評估時限縮短至150天，不包括申請者回答問題的時間。

MA有效期

MA的初始期限為五年。五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上隨後續期。一旦續簽，MA的有效期為無限期，除非歐共體或國家主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定僅再續簽一次五年。續期申請必須在五年期限屆滿前至少九個月向環境管理專員提出。

臨牀試驗的進行

臨牀試驗是旨在發現或驗證一種或多種研究藥物效果的研究。臨牀試驗的監管旨在促進對試驗參與者的權利、安全和福祉的保護，以及臨牀試驗結果的可信度。無論在哪裏進行，歐盟或歐洲經濟區人類藥物上市授權申請中包含的所有臨牀試驗都必須符合歐盟法規(例如，除其他外，臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號)和臨牀試驗指令(EC)第2001/20/EC號)。這意味着在歐盟或歐洲經濟區進行的臨牀試驗必須符合歐盟臨牀試驗立法，而在歐盟或歐洲經濟區以外進行的臨牀試驗必須符合與歐洲經濟區規定的倫理原則相同的倫理原則，包括遵守國際良好臨牀實踐和《赫爾辛基宣言》。

特殊情況/有條件批准

在特殊情況下或有條件批准的情況下，孤兒藥物或醫療需求未得到滿足的藥物可能有資格獲得歐盟批准。特殊情況下的批准適用於孤兒產品，當申請人無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據時使用，因為產品預期用於的適應症非常罕見，以至於無法合理地期望申請人提供全面的證據，當目前的科學知識狀況不允許提供全面的信息時，或者當收集此類信息在醫學上不道德時。有條件MA適用於孤兒藥品、治療嚴重衰弱或危及生命的疾病的藥品，或用於應對公認的公共威脅的緊急情況下使用的藥品。在以下情況下，醫療產品可獲得有條件的醫療保險：(I)產品的效益/風險平衡是積極的；(Ii)申請人很可能能夠提供全面的臨牀數據；(Iii)未得到滿足的醫療需求將通過市場準入得到滿足；以及(Iv)有關醫療產品即時上市對公眾健康的好處，超過了仍需要額外數據所固有的風險。有條件的MA只有一年的有效期，必須每年進行審查，但必須遵守某些具體義務。

Prime計劃

Prime是EMA發起的一項計劃，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。該計劃的重點是那些可能提供比現有治療方法更大的治療優勢，或使沒有治療選擇的患者受益的藥物。這些藥物被EMA視為優先藥物。要被Prime接受，一種藥物必須根據早期臨牀數據顯示其潛力，以造福於有未得到滿足的醫療需求的患者。通過Prime，EMA為藥品開發商提供及早和積極的支持，以優化開發計劃，生成有關藥品益處和風險的可靠數據，並加快對藥品應用的評估。優質資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准。

孤兒指定和排他性

與在美國一樣，我們可以在申請上市授權之前，在歐盟申請將一種產品指定為治療特定適應症的孤兒藥物。EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療影響歐盟共同體每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，並且尚未授權對其進行令人滿意的診斷、預防或治療方法(否則該產品將對受影響的人產生重大好處)。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的，則可被指定為該產品。孤兒藥物指定使一方有權獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在藥品獲得批准後授予10年的市場排他性。如果不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會，而且贊助商必須向EMA提交一份年度報告，總結該藥物的開發狀況。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

新的化學實體排他性

在歐盟，新的化學實體，或NCE，有時被稱為新的活性物質，在該產品在歐盟的第一個MA後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨佔權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥(縮寫)申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可以參考，但在兩年內不能獲得批准。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有者獲得了一種或多種新的治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。產品可能不會被授予數據獨佔權，因為不能保證產品會被歐盟監管機構視為包括NCE。即使一種化合物被認為是NCE，而且MA申請者能夠獲得規定的數據獨佔期，如果另一家公司能夠完成完整的MAA，並擁有自己的藥物測試、臨牀前研究和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的MA，則該公司也可以銷售該藥物的版本。

審批後要求

根據監管批准製造或分銷的藥品須受監管當局普遍和持續的監管，其中包括與批准後臨牀試驗和研究的正式承諾、製造、記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、營銷、標籤、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過監管機構的事先審查和批准。

藥品製造商定期接受監管機構和國家或州機構的突擊檢查，以確保其遵守GMP和其他要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得監管部門的批准才能實施。法規還要求對任何偏離GMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合GMP和其他方面的法規遵從性。

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍和第三方付款人的報銷。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與設定付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括特定適應症的所有批准藥物。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為患者支付的大部分藥品成本提供資金。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。其他成員國允許公司確定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

其他醫療保健、隱私和網絡安全法律和合規性要求

我們受到各種法律的約束，這些法律針對的是醫療保健行業的欺詐和濫用，以及個人信息的隱私和保護，包括健康信息。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。可能影響我們運作能力的法律包括：

附加法規

美國《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動，以獲取或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。在其他國家，如英國或歐盟成員國，也存在類似的法律，限制向公共和私人當事人支付不正當款項。許多國家都有法律禁止在各自的國家內進行這類支付。除了這些反腐敗法律外，我們還受到進出口管制法律、關税、貿易壁壘、經濟制裁以及對我們在某些外國市場運營能力的監管限制。

此外，聯邦、州和外國政府機構已經通過、正在考慮或可能通過關於收集、使用、存儲和披露個人身份信息或從消費者和個人那裏獲得的其他被視為機密的信息的法律和法規。

我們還受《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》以及其他現有和潛在的聯邦、州或地方法規的監管。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物和化學物質的使用、處理和處置，這些物質和化學物質用於我們的業務，以及由我們的業務產生的廢物。遵守這些要求可能會對我們的資本支出和運營結果產生重大影響。

顧客

我們的客户包括合作伙伴、藥品批發商和零售藥店分銷商。截至2023年12月31日止年度，我們總收入的一半以上來自我們的合作伙伴KKC。

人力資本

一般信息

截至2023年12月31日，我們共有1，276名員工，其中876名從事研發工作，400名從事銷售、總務和行政工作。此外，1，089名員工位於美國，包括我們在加利福尼亞州諾瓦託、加利福尼亞州布里斯班、馬薩諸塞州劍橋和馬薩諸塞州沃本的工廠，187名員工在我們的國際分支機構工作。截至2023年12月31日止年度，大部分新聘僱員均為支持及擴展我們的臨牀及臨牀前產品線、甘精胰島素的內部製造能力，以及我們的商業化活動，包括商業、臨牀開發及營運、研究、製造以及一般及行政職能。我們相信我們與員工的關係總體上是良好的。我們沒有遇到任何重大的就業相關問題或因勞資糾紛而中斷服務，也不是任何集體談判協議的一方。

我們預計將於二零二四年繼續策略性地增加員工，專注於擴大與維護和運營我們的基因治療生產設施有關的內部生產能力，增加臨牀和臨牀前研發以及商業化活動的專業知識和帶寬，並擴大我們與全球推出我們批准的產品有關的地理覆蓋範圍。我們不斷評估我們的業務需求和機會，並平衡內部專業知識和能力與外包專業知識和能力。目前，我們將大量臨牀試驗工作外包給臨牀研究機構，並將某些藥物生產外包給合同製造商。

員工安全和員工福祉

我們維持以消除工作場所事故、風險及危害為前提的安全文化。我們的健康和安全管理系統包括多個要素，例如納入全球環境、健康、安全和可持續發展（EHSS）標準、特定場地的標準操作程序、事故和安全觀察報告、危害識別和風險評估、工作安全分析、人體工程學評估和工業衞生評估。我們為員工採取了靈活的混合工作安排，允許部分員工在一週的某些日子遠程工作。我們為員工提供健康服務，以支持他們的身心健康，包括我們的“關愛U”計劃，這是一項全球報銷計劃，每年為員工提供高達1，200美元（以當地貨幣計算）的健康和健身活動。

員工留任和敬業度

生物技術行業是一個競爭極其激烈的勞動力市場，我們相信我們公司的成功取決於我們吸引、發展和留住關鍵人才的能力。我們通過各種培訓和發展計劃投資於員工的成長和發展，以建立和加強員工的領導力和專業技能，包括新領導者的領導力發展計劃，六西格瑪認證以及指導計劃。我們亦設有人才管理框架及程序，包括定期進行的活動，如績效管理、繼任及員工隊伍規劃，以支持僱員的成長及發展，並提供學習機會。我們通過外部專業高管教練網絡提供按需職業輔導服務。我們鼓勵所有員工制定個人發展計劃，以確定學習和成長的重點領域。

為定期評估及改善員工留任率及敬業度，我們約每18個月進行一次敬業度調查，期間會進行“脈搏”調查，並與董事會、全體員工會議及個別職能部門討論調查結果。我們採取行動解決就業問題，並定期跟進，與員工分享我們正在做的事情。

多樣性、公平性、包容性和歸屬感

我們致力營造健康、包容的環境，同時培養歸屬感文化，讓所有員工享有平等機會。我們努力創造一個環境，讓我們工作，服務和參與的每個人都感到受到重視，尊重和授權。

截至2023年12月31日，我們董事會的八名成員中，三名董事為女性，三名董事自認為種族或族裔多元化，一名董事自認為LGBTQ+。截至2023年12月31日，女性佔我們全球員工總數的56%，並佔我們副總裁或以上級別領導職位的44%。截至2023年12月31日，46%的美國員工自我報告為種族或民族多元化。我們已在敬業度調查中加入問題，以衡量員工對我們共融文化的看法，並將有關共融及多元化的調查結果納入我們的企業目標。我們的業務部門持續審查與招聘、晉升和留用相關的多元化數據，以促進包容性和平等就業機會。

我們還建立了一個多元化，公平，包容和歸屬，或DEIB行動小組，由整個公司的員工代表組成。2023年，我們舉辦了非現場DEIB工作坊和務虛會，讓我們的DEIB行動小組成員和員工資源小組（ERG）的領導人聚集在一起。這些會議旨在支持團隊建設，培養我們的領導技能，批判性地評估和增強我們的多年DEIB企業路線圖，調整我們的努力，並執行路線圖的行動項目。在我們努力促進多樣性和包容性的過程中，我們還建立或支持了幾個內部ERG，包括UltraProud、LatinX、UltraAPAC、UltraMosaic和Empower X Women in Biotech。

福利和補償

我們致力於營造一個能激勵員工的工作環境，包括提供全面的福利計劃，以支持員工的醫療保健、家庭和財務需求。我們所有的全職員工都有資格獲得現金獎金和股權獎勵，以及其他福利，包括綜合健康保險，人壽和殘疾保險，401（k）匹配，帶薪志願服務，健康計劃和學費報銷。我們將薪酬與市場數據以及員工的經驗、職能和表現掛鈎。我們的薪酬結構包括基於績效的要素，旨在表彰和獎勵卓越的績效。我們定期檢討薪酬政策及慣例，以識別及解決任何差異或不公平的情況。

一般信息

我們的互聯網網址是Www.ultugenyx.com。我們網站的任何部分，或任何其他可能被引用的網站，都不會以引用的方式納入本年度報告。

建議您與我們不時提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他報告和文件一起閲讀本年度報告。特別是，請閲讀我們的最終委託書、我們的Form 10-K年度報告、我們的Form 10-Q季度報告以及我們可能不時提交的任何Form 8-K當前報告。美國證券交易委員會在其網站上維護電子申報人(包括Ultragenyx)的信息Www.sec.gov。我們在以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的互聯網網站上免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前的Form 8-K報告以及對這些報告的修正。

第1A項。風險基金演員

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下重大風險，以及本年度報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表和附註。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的額外風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。如果下列任何風險實際發生，我們的經營業績、財務狀況和流動性可能會受到實質性的不利影響。因此，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失部分或全部投資。我們公司的業務、財務狀況和經營結果可能會受到許多因素的影響，無論是目前已知的還是未知的，包括但不限於以下描述的因素，其中任何一個或多個因素都可能直接或間接地導致我們的實際財務狀況和經營結果與過去或預期的未來、財務狀況和經營結果大不相同。這些因素中的任何一個，全部或部分都可能對我們的業務、前景、財務狀況、經營業績和股票價格產生重大和不利的影響。

由於以下因素以及其他影響我們財務狀況和經營業績的因素，過去的財務業績不應被視為未來業績的可靠指標，投資者不應利用歷史趨勢來預測未來的業績或趨勢。

風險因素摘要

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們有運營虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。

我們是一家有運營虧損歷史的生物製藥公司，預計在可預見的未來將繼續出現運營虧損。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們投入了幾乎所有的財務資源來確定、獲取和開發我們的產品和候選產品，包括進行臨牀研究、開發製造流程、生產用於臨牀研究的候選產品，以及為這些業務提供銷售、一般和行政支持。我們未來的淨虧損數額將部分取決於非重複性事件、我們商業化努力的成功程度以及我們未來支出的比率。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。

我們在從產品銷售中創造收入方面的經驗有限。

我們從產品銷售中獲得可觀收入的能力取決於我們單獨或與戰略協作合作伙伴成功地將我們的產品商業化，以及完成我們的候選產品的開發並獲得商業化所需的監管和營銷批准的能力。我們能否從產品銷售(包括指定患者的銷售)中獲得可觀的未來收入，在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括但不限於：

如果我們可解決的罕見疾病患者的數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇、治療指南或任何其他原因而縮小了合理接受治療的人羣，我們可能無法從我們的產品銷售中獲得大量收入，即使它們獲得了監管部門的批准。

我們可能需要籌集更多的資金來資助我們的活動。這樣的額外融資可能不會以可接受的條件提供，如果有的話。如果在需要時不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他活動。

截至2023年12月31日，我們的可用現金、現金等價物和可出售債務證券為7.771億美元。我們預計，我們將需要額外的資金來繼續將我們的產品商業化，併為我們所有的候選產品開發並獲得監管部門的批准，並將其商業化。此外，由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

任何額外的籌款活動都可能分散我們管理層的注意力，從而影響我們開發候選產品和將產品商業化的能力。此外，我們無法保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款提供，如果有的話，特別是考慮到目前的宏觀經濟狀況，包括整體經濟放緩和潛在的衰退環境。任何融資的條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外證券（無論是股權還是債務）或此類發行的可能性可能導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。如果我們產生債務，則可能導致固定付款義務增加，並且我們可能需要同意某些限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們收購，出售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們過去曾尋求並可能在未來通過出售未來特許權使用費來尋求資金，類似於我們與Royalty Pharma和OMERS的交易，或通過合作伙伴關係、戰略聯盟和許可或其他安排，如我們與Daiichi Sankyo Co.的交易，有限公司，或Daiichi Sankyo，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或候選產品、未來收入流、研究計劃和其他候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、經營業績和前景產生重大不利影響。即使我們相信我們有足夠的資金用於我們目前或未來的運營計劃，如果市場條件有利或如果我們有特定的戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。

此外，由於市場狀況，我們可能無法使用部分現有現金、現金等價物和投資。如果銀行或金融機構在未來進入破產管理或破產，類似於2023年3月硅谷銀行發生的情況，或者如果人們擔心他們可能會這樣做，以應對影響銀行系統和金融市場的金融狀況，我們獲取現有現金的能力，現金等價物和投資可能受到威脅，我們的投資價值可能大幅受損。

如果我們無法使用現有的現金、現金等價物和投資，和/或無法及時獲得資金，或根本無法獲得資金，我們可能需要大幅削減、延遲或停止一項或多項研發計劃，或我們產品和任何已批准候選產品的商業化，或無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商業機會，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大影響。

與我們的候選產品的發現和開發相關的風險

臨牀藥物開發涉及一個漫長、複雜和昂貴的過程，結果不確定，可能會出現重大延誤，早期研究的結果可能無法預測未來的研究結果。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試昂貴、複雜、耗時，而且結果不確定。我們不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成，如果有的話。我們在招募臨牀現場調查員和臨牀工作人員進行研究時也遇到了困難，而且可能會繼續遇到這樣的困難。此外，一項或多項臨牀研究在測試的任何階段都可能失敗，我們未來的臨牀研究可能不會成功。在早期臨牀研究中顯示出有希望的結果的候選產品可能仍然會遭受重大挫折，或者在隨後的臨牀研究中失敗。到目前為止在臨牀研究中產生的安全性或有效性結果並不能確保以後的臨牀研究將顯示類似的結果。此外，我們已經報告並預計將繼續報告我們臨牀試驗的初步或中期數據。我們臨牀試驗的初步或中期數據可能會隨着患者登記的繼續和/或更多患者數據的出現而發生實質性變化。這些數據可能顯示出臨牀受益的初步證據，但隨着對患者的持續評估和更多患者數據的獲得，存在任何治療效果對患者不再持久和/或隨着時間的推移而減少或完全停止的風險。因此，在獲得最終數據之前，應慎重考慮初步或中期數據。研究人員贊助的研究或同情使用研究的結果可能不會在公司贊助的研究中得到證實，或者可能會對我們項目的前景產生負面影響。此外，鑑於我們尋求治療的罕見疾病的性質，我們經常設計新定義的終點在我們的研究中進行測試，這可能導致在解釋研究結果時的主觀性，並可能導致監管機構不同意我們終點的有效性或我們對臨牀數據的解讀，從而推遲或拒絕批准。考慮到我們研究中患者的病情和他們罕見疾病的性質，我們也被要求或已經選擇以開放標籤的基礎進行某些研究。我們過去有過，將來也可能選擇在研究期間的多個時間點審查臨時臨牀數據，這可能會給研究結果帶來偏差，並可能導致拒絕批准。

在生物製藥行業，藥物和生物製品通過臨牀研究的失敗率很高，儘管通過了非臨牀研究和初步臨牀研究，但臨牀研究後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性。儘管在早期的研究中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良安全性，生物製藥行業的一些公司在高級臨牀研究中遭受了重大挫折。

可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的情況包括但不限於：

任何無法成功完成非臨牀和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者對我們的創收能力產生負面影響。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的毒理學、可比性或其他研究，以將我們的修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀研究延遲還可能縮短我們的產品具有商業排他性的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會對我們獲得孤兒排他性和成功將我們的候選產品商業化的能力產生負面影響，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們產品的商業化可能會推遲，我們管理層的可信度可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。

出於計劃的目的，我們估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括科學研究和臨牀試驗的開始或完成、患者給藥的時間、臨牀試驗數據的時間、類型或清晰度、監管文件的提交或接受，以及此類監管文件的可能批准。我們定期公佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都基於各種假設，但這些里程碑的實際時間可能與我們的估計大不相同。如果我們沒有達到這些公開宣佈的里程碑，我們產品的商業化可能會推遲，我們管理層的信譽可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。

我們可能會發現，由於各種因素，包括患有我們的候選產品正在研究的疾病的患者數量有限，以及其他不可預見的事件，我們很難識別和招募患者參加我們的臨牀研究。招募患者的困難可能會推遲或阻止我們的候選產品的臨牀研究。

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀研究的時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們候選產品的速度，如果我們在登記時遇到困難，我們可能會遇到臨牀研究的延遲。

我們計劃評估當前候選產品的每一種情況都是一種罕見的遺傳病。因此，可以用於臨牀研究的患者池有限。例如，我們估計全世界約有6000名患者患有GSDIa，DTX401正在研究中，如果他們對AAV病毒載體具有免疫力，這些患者可能都無法治療。

除了這些疾病的罕見之外，我們的臨牀研究的資格標準將進一步限制可用的研究參與者的池，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，或者確保他們的疾病足夠嚴重或不太嚴重而不能將他們納入研究。尋找和診斷患者的過程既昂貴又耗時，特別是因為我們正在研究的罕見疾病通常被低估了。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的合適患者來完成我們的臨牀研究，這是因為潛在患者的人口統計標準、被研究產品候選的感知風險和好處、潛在患者臨牀研究地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。競爭療法和臨牀研究的可用性和有效性也可能對註冊產生不利影響。如果患者出於任何原因(如與藥物相關的副作用)不願參與我們的研究，我們招募患者、進行研究和獲得監管機構批准的潛在產品的時間表和成功可能會被推遲或損害，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中創造產品銷售的能力可能會被推遲或阻止。延遲完成我們的臨牀研究將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。即使我們在臨牀前和臨牀研究中取得了積極的結果，如果我們最終無法及時獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務也將受到嚴重損害。

我們未來的成功取決於我們能否成功地將我們的產品商業化，並開發、獲得監管批准，然後成功地將一種或多種候選產品商業化。在獲得FDA或類似外國監管機構的監管批准之前，我們不得銷售或推廣我們的任何候選產品。我們只獲得了我們開發的三種產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能無法獲得監管批准。此外，由於監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於確定候選產品的安全性和有效性的標準根據候選產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途以及市場而存在很大差異，因此新候選產品（例如我們的基因治療候選產品）的監管批准過程，可能比其他候選產品更昂貴，需要更長的時間，從而導致更少的產品批准。到目前為止，很少有基因治療產品在美國或歐洲獲得監管批准。對基因治療產品開發的監管框架和監督已經發展，並可能在未來繼續發展。在FDA內部，生物製品評估和研究中心（CBER）負責管理基因治療產品。在CBER內，基因治療和相關產品的審查由細胞、組織和基因治療辦公室統一進行，FDA還成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，為CBER的審查提供諮詢。CBER與美國國立衞生研究院（NIH）密切合作。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指南。例如，2020年1月，FDA發佈了最終指南，規定了基因療法的開發、審查和批准框架。最終指南涉及用於治療特定疾病類別（包括罕見疾病）的基因療法的開發，以及與基因療法相關的生產和長期隨訪問題等。與此同時，FDA發佈了指南，描述了FDA確定兩種基因治療產品是否相同或不同的方法，以評估孤兒藥的排他性。在歐洲藥品管理局（EMA）內部，特殊規則適用於基因治療和相關產品，因為它們被認為是先進的治療藥品（ATMP）。根據ATMP法規，先進治療委員會（CAT）負責與人用藥品委員會（CHMP）共同評估ATMP。CHMP和CAT還負責提供ATMP的指南。這些指南提供了EMA在開發和評價ATMP時將考慮的因素的額外指南，其中包括表徵ATMP所需的臨牀前研究。應在MAA中提交的生產和控制信息;以及監測患者和評價ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些準則不具有法律約束力，但遵守這些準則通常是獲得和保持候選產品批准的必要條件。除了強制性風險管理計劃（RMP）外，ATMP的上市許可持有人必須建立並維護一個系統，以確保每個產品及其起始和原材料，包括與其可能含有的細胞或組織接觸的所有物質，可以通過採購、製造、包裝、儲存、運輸、並交付給使用該產品的相關醫療機構。

為了獲得美國和其他司法管轄區的監管批准，我們必須遵守我們候選產品的安全性、有效性、化學、製造和控制、臨牀研究(包括良好的臨牀實踐)、商業銷售、定價和分銷方面的眾多和不同的要求，如上文“項目1.企業-政府監管”中所述。即使我們成功地在一個司法管轄區獲得批准，我們也不能確保我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規、監管機構對研究設計和/或終點的立場，或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。在審批過程中與監管機構的溝通也是不可預測的；在審批過程的早期進行良好的溝通並不能確保獲得批准，而在早期進行的不利的溝通並不保證會拒絕批准。我們候選產品的申請可能無法獲得監管部門的批准，或可能因許多原因而推遲獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：

此外，我們正在評估的疾病狀態通常沒有明確的監管路徑供批准和/或沒有經過驗證的結果衡量標準。在這種情況下，我們與監管機構密切合作，定義審批路徑，並可能不得不將結果衡量標準作為我們發展計劃的一部分。此外，我們針對的許多疾病狀態本質上是高度異質性的，這可能會影響我們確定潛在療法的治療益處的能力。

這一漫長而不確定的審批過程，以及臨牀和非臨牀研究的不可預測性，可能導致我們無法獲得監管部門對我們的任何候選產品的上市批准，或推遲監管部門的批准。

對於我們的候選產品，如果獲得批准，快速通道、突破療法、優先審查或再生醫學高級療法(RMAT)、FDA的指定或EMA對優先藥物計劃(Prime)的訪問可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如“項目1.企業-政府監管”所述，如果臨牀試驗結果支持，我們為我們的候選產品尋求快速通道、突破性治療指定、RMAT指定、主要方案訪問或優先審查指定。被指定為快速通道產品、突破療法、RMAT、Prime或優先審查產品由相關監管機構自行決定。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合指定為快速通道產品、突破療法、RMAT、Prime或優先審查產品的標準，該機構也可能不同意，並決定不進行此類指定。與根據常規監管程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定也可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能保證該產品最終將獲得監管當局的批准。此外，對於快速通道產品和突破性療法，FDA可能會在以後決定這些產品不再符合快速通道產品、RMAT或突破性療法的資格條件，或者對於優先審查產品，決定不縮短FDA審查或批准的時間。此外，關於EMA的Prime指定，Prime資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准。

FDA罕見兒科疾病優先審查憑證計劃或PRV憑證計劃將優先審查憑證或PRV授予符合特定標準的罕見兒科產品應用的贊助商。根據該計劃，獲得一種罕見兒科疾病產品的批准(由適用的法規確定)的公司可能有資格獲得PRV，該PRV可以贖回，以獲得對不同產品的後續營銷申請的優先審查。PRV也可以由該公司出售給第三方。我們在2018年根據PRV代金券計劃收到了與Mepsevii和Crysvita批准相關的PRV，隨後將這兩個PRV以每輛PRV的平均金額1.053億美元出售給第三方。目前的PRV代金券計劃定於日落，以便FDA只有在2024年9月30日之前收到FDA對候選產品的罕見兒科疾病指定時，才能授予PRV產品申請，FDA將在2026年9月30日之後停止授予PRV。目前的PRV代金券計劃的延長還有待國會的批准，目前還不確定該計劃是否會延長。如果我們的合格候選產品在當前審批截止日期後獲得FDA批准，我們將沒有資格為我們的候選產品獲得額外的PRV，因此，我們將無法將這些PRV用於我們的另一個計劃的優先審查或銷售此類PRV，而這種銷售可能會產生可觀的收益。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)的特性。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀研究或進一步開發，並可能導致更嚴格的標籤、FDA或其他類似外國機構的監管批准延遲或拒絕，或風險評估和緩解戰略(REMS)計劃，其中可能包括概述此類副作用風險的藥物指南，以分發給患者、受限分發、醫療保健提供者的溝通計劃，和/或確保安全使用的其他要素。我們的候選產品正在開發中，安全狀況尚未建立。此外，由於第一階段和/或第二階段臨牀試驗的目標之一是確定可以安全地提供給研究參與者的最高劑量的治療，因此在某些研究中，由於改變了給藥方案，已經發生了包括嚴重不良反應在內的不良副作用，並可能在未來的研究中發生。我們的研究或研究人員贊助的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的研究可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的進一步開發，或拒絕或撤回對我們的候選產品的批准。

此外，儘管我們之前或將來對我們的候選產品進行了監管批准，但如果我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，如果批准的話。

涉及基因治療候選產品的臨牀試驗中的嚴重不良事件可能會損害公眾對我們候選產品的安全性的看法，增加政府監管，並對我們為候選產品獲得監管批准或開展業務的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新技術。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。例如，使用AAV8載體(儘管劑量比我們的基因治療候選產品中使用的劑量高得多)和其他載體的某些基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。癌症或死亡的風險仍然是基因治療的一個問題，我們不能向您保證，在我們計劃或未來的任何臨牀研究中都不會發生這種情況。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。在我們的臨牀試驗或其他涉及基因治療產品，尤其是AAV基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，例如基於與我們候選產品相同的衣殼血清型的候選基因，或者在使用競爭對手的產品時發生的嚴重不良事件，即使最終不能歸因於相關候選產品，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，公眾對我們候選基因治療產品的看法不利，在測試或批准我們的候選基因治療產品方面可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選基因治療產品的標籤要求更嚴格，對任何此類候選基因治療產品的需求減少。

基因治療和候選的mRNA、DNA和siRNA產品是新穎、複雜、昂貴和難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致這些程序的開發和商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

用於生產我們的基因治療、信使核糖核酸、DNA和siRNA候選產品的製造工藝新穎、複雜，尚未經過商業使用驗證。幾個因素可能導致生產中斷，包括設備故障、內部信息技術系統故障、監管檢查、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、地緣政治不穩定、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。此外，鑑於cGMP基因治療、mrna、dna和sirna製造是一個新興行業，有少數cmo具有製造我們的候選基因治療產品所需的經驗，我們可能會

很難找到或維護與這些CMO的關係，也很難聘請內部製造專家，因此，我們的產能可能會受到限制。

我們的基因治療、mRNA、DNA和siRNA產品候選需要比大多數小分子藥物所需的處理步驟更復雜的步驟。此外，與小分子不同，生物候選產品如基因治療、信使核糖核酸、DNA和siRNA的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對候選成品的分析可能不足以確保候選產品在批次之間是一致的，或者將以預期的方式執行。因此，我們採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程可重複運行，並嚴格和一致地按照該過程生產候選產品。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、不符合法規要求、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，滿足FDA、EMA或其他適用的標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時候提交任何批次的任何獲批產品的樣品以及顯示適用檢測結果的方案。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在該機構授權放行之前不得分銷批次。生產過程中的輕微偏差，包括影響質量屬性和穩定性的偏差，可能導致產品發生不可接受的變化，從而導致批次失效或產品召回。批次故障或產品召回可能導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會給我們帶來高昂的成本，並損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍然受到監管部門的審查。

我們的產品和未來獲得批准的任何候選產品仍須遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、儲存、分銷、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息，包括美國的聯邦和州要求以及類似的外國監管機構的要求，如上文第1項.企業-政府監管中所述。

製造商和製造商的設施必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合良好生產規範或GMP法規。因此，我們和我們的合同製造商需要接受持續的審查和檢查，以評估是否符合GMP，以及是否遵守在任何NDA、BLA、MAA或其他司法管轄區的類似批准申請中做出的承諾。雖然我們不參與我們的合同製造商的日常運營，但我們最終負責確保我們的產品按照GMP法規生產。監管機構可隨時審核或檢查涉及製備我們產品、候選產品或相關質量體系的生產設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。由於用於生產我們的產品和候選產品的工藝的複雜性，我們或我們的任何合作者或合同製造商可能無法以具有成本效益的方式遵守GMP法規，並且可能無法最初或繼續通過聯邦，國家或國際監管檢查。如果我們、我們的合作者（如KKC或Regeneron）或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA或其他適用的監管機構可以實施監管制裁，包括警告或無標題信函、罰款、意外合規費用、暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，召回或扣押產品，或暫時或永久關閉設施，或撤銷產品批准，執法行動和刑事或民事起訴。如果一家獲批製造商的供應因未能保持法規合規性而中斷，則需要通過NDA或BLA補充或MAA變更或等效的外國監管備案對替代製造商進行認證，這可能導致產品供應延遲。如果商業生產依賴新的製造商、材料、檢測方法或標準，監管機構也可能要求進行額外的研究。更換製造商、材料、測試方法或標準可能涉及大量成本，並可能導致我們預期的臨牀和商業時間表延遲。因此，我們和其他與我們合作的人需要繼續花費時間，金錢和精力在所有合規領域，包括製造，生產和質量控制。

我們收到的候選產品的任何監管批准可能會受到產品可能上市的批准適應症或其他批准條件的限制，或包含潛在昂貴的上市後測試要求，包括4期臨牀研究，以及監測候選產品的安全性和有效性的監督。我們也可能被要求進行上市後臨牀研究，以驗證我們產品在一般或特定患者亞羣中的安全性和有效性。如果通過加速批准或有條件上市許可途徑獲得原始上市許可，我們將被要求進行成功的上市後臨牀研究，以確認我們產品的臨牀獲益。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能導致撤回上市許可。我們將被要求向FDA和類似的外國監管機構報告某些不良事件和生產問題（如有）。已批准的NDA、BLA、MAA或其他類似申請的持有人必須提交新的或補充申請，並獲得對已批准產品、產品標籤或製造工藝的某些變更的批准。

如果我們未能遵守適用的監管要求，或產品存在安全或有效性問題，監管機構或執法機構可能會：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們批准的產品或候選產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們批准的產品和候選產品有關的固有產品責任風險，以及與我們當前和未來產品的商業化有關的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的任何經批准的產品或候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。不能保證我們的產品責任保險根據我們目前或計劃中的臨牀計劃將是足夠的，該保險提供的總金額為1,500萬美元。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額保持保險範圍，以保護我們免受因責任而造成的損失，或者損失可能超過我們所投保的保險金額。對我們提出的產品責任索賠或一系列索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致我們的商業聲譽受損、臨牀研究參與者退出、相關訴訟造成的成本、管理層對我們主要業務的注意力分散、監管機構發起調查、患者或其他索賠人獲得鉅額金錢獎勵、無法將我們的候選產品商業化，以及如果獲準用於商業銷售，對我們候選產品的需求減少。

如果我們無法識別、採購和開發有效的生物標誌物，或者我們的合作者無法成功開發和商業化候選產品的伴隨診斷，或者在此過程中出現重大延誤，我們可能無法實現候選產品的全部商業潛力。

我們正在開發伴隨診斷測試，以確定我們某些候選產品的正確患者，並監測對治療的反應。在某些情況下，可能需要開發診斷測試作為伴隨診斷，並獲得監管批准，以便將一些候選產品商業化。我們目前使用並希望繼續使用生物標誌物來識別我們某些候選產品的合適患者。我們將來可能還需要開發預測性生物標誌物。我們無法保證任何當前或未來的潛在生物標誌物實際上將被證明具有預測性，可以可靠地測量，或被FDA或其他監管機構接受為療效指標。此外，我們的成功可能部分取決於伴隨診斷的開發和商業化。我們還希望FDA會要求開發

以及監管機構批准伴隨診斷測定作為批准我們的基因治療候選產品的條件。迄今為止，在開發和商業化這些類型的伴隨診斷方面，整個行業的成功有限。伴隨診斷的開發和製造是複雜的，並且具有必要的專業知識和能力的製造商有限。即使我們能夠成功開發配套診斷，我們也可能無法以與我們的候選產品一起使用所需的成本或數量或時間表來製造配套診斷。為了取得成功，我們需要應對一些科學、技術和後勤方面的挑戰。我們目前正在與第三方合作開發伴隨診斷;然而，我們在診斷的開發和商業化方面經驗不足，最終可能無法成功開發和商業化適當的診斷，以配合我們獲得上市批准的任何候選產品。我們依靠第三方來實現我們的生物分析測定、伴隨診斷及其關鍵試劑的自動化、表徵和驗證。

配套診斷作為醫療設備受到FDA和美國以外類似監管機構的監管，在商業化之前需要監管部門的批准或批准。在美國，伴隨診斷通過FDA的510(K)上市前通知或上市前批准或PMA流程獲得批准或批准。開發期間市場審批政策的更改、附加法規或法規的更改或對每個提交的510(K)售前通知、PMA或美國以外司法管轄區的同等申請類型的監管審查的更改，都可能導致申請的審批、審批或拒絕的延遲。鑑於我們在開發和商業化診斷方面的有限經驗，我們預計將部分或全部依賴第三方進行配套診斷設計和商業化。我們和我們的合作者在開發和獲得配套診斷的批准或許可方面可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。我們或我們的合作者在開發或獲得監管機構對配套診斷的批准方面的任何延誤或失敗，都可能推遲或阻止我們的候選產品獲得批准。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行我們的非臨牀和臨牀研究，併為我們執行其他任務。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能會面臨質量不佳和聲譽受損的風險，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或無法將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括CRO、協作合作伙伴和獨立調查人員來分析、收集、監控和管理我們正在進行的非臨牀和臨牀項目的數據。我們依賴第三方執行我們的非臨牀和臨牀研究，以及對完成的成本和努力的估計，我們只控制他們活動的某些方面。我們和我們的CRO以及其他供應商和合作夥伴必須遵守GMP、GCP和GLP，這些都是由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對我們所有正在開發的產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查研究贊助商、主要調查人員、研究地點和其他承包商來執行這些規定。如果我們或我們的任何CRO或其他供應商和合作夥伴，包括進行臨牀研究的地點，未能遵守適用的法規，在我們的非臨牀和臨牀研究中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會拒絕批准和/或要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨牀和臨牀研究，這將推遲批准過程。我們不能保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀研究符合GCP規定，或非臨牀研究符合GLP規定。此外，我們的臨牀研究必須使用GMP法規下生產的產品進行。如果監管機構確定我們未能遵守GLP、GMP或GCP法規，他們可能會拒絕批准我們的候選產品和/或可能要求我們重複臨牀或非臨牀研究，這將推遲監管審批過程。

我們的CRO和其他供應商和合作夥伴不是我們的員工，我們無法控制他們是否為我們正在進行的非臨牀和臨牀項目投入足夠的時間和資源，除非根據我們與此類第三方的協議，我們可以獲得有限的補救措施。如果我們的供應商和合作夥伴未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀研究可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。由於工作範圍的變化或其他原因，CRO和其他供應商和合作夥伴產生的費用也高於預期。因此，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他供應商達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多供應商涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新供應商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。我們努力管理與供應商和合作夥伴的關係，但不能保證我們將來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和業務前景產生實質性的不利影響。

我們還在其他方面依賴第三方，包括努力支持患者診斷和識別患者，幫助我們的財務和法律部門，併為我們的業務提供其他資源。使用這些第三方可能會使我們面臨質量不佳、錯過預期截止日期以及不遵守適用法律的風險，所有這些都可能導致我們的聲譽受損，並對我們的業務產生負面影響。

我們依賴KKC為所有主要市場提供Crysvita的臨牀和商業供應，以及在某些主要市場開發和商業化Crysvita，而KKC未能在這些市場提供充足的Crysvita或將Crysvita商業化，可能會對我們的業務和運營業績造成重大不利影響。

根據我們與KKC的協議，KKC擁有將Crysvita在歐洲以及在某些特定時間在美國、加拿大和土耳其商業化的唯一權利，但須保留某些權利。我們與KKC的夥伴關係可能不會成功，我們可能無法實現這種夥伴關係的預期好處，原因包括但不限於以下幾個重要因素：

由於我們目前缺乏在臨牀或商業規模上生產我們所有產品和候選產品的資源和全部能力，我們依賴第三方來生產我們的產品和候選產品。雖然我們監督合同製造商，但我們不能控制合同製造合作伙伴的製造過程，並且在很大程度上依賴於合同製造合作伙伴遵守法規要求。見“-即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們的產品也仍然受到監管機構的審查。以上風險因素。此外，我們依賴於我們的製造商

從第三方供應商處採購生產我們的產品和候選產品所需的材料。我們用於生產我們的藥物、安慰劑或活性對照的原材料供應商數量有限，可能需要尋找替代供應商，以防止或減輕生產我們的產品和用於臨牀研究的候選產品所需材料生產的可能中斷，如果獲得批准，最終將用於商業銷售。我們對製造商收購這些原材料的過程或時間也沒有任何控制。如果產品或原材料部件不符合我們的質量控制標準或供應商的質量控制標準，我們也可能遇到產品供應中斷的情況。

此外，生產我們的產品和候選產品的製造商可能沒有在商業層面生產我們的產品和候選產品的經驗，並且可能無法以支持有利可圖的商業化所需的成本、質量、數量、地點和時間生產我們的產品和候選產品。我們尚未確保我們所有候選產品的商業批量的製造能力，可能無法與製造商談判具有約束力的協議，以支持我們以商業合理的條款進行商業化活動。即使我們的第三方產品製造商開發了可接受的製造流程，以合規和及時的方式提供必要數量的我們的產品和候選產品，我們為這些第三方製造的產品和候選產品的供應成本可能會很高，並可能限制我們的盈利能力。例如，KKC是我們商業批量Crysvita的唯一供應商。Crysvita在拉丁美洲的商業銷售向我們提供的供應價格，以及該產品在美國和加拿大的商業銷售的轉移價格，在2022年12月31日之前為淨銷售額的35%，此後為30%，這高於專注於罕見疾病的公司的典型銷售成本。

我們的產品和候選產品的製造過程是複雜的、嚴格監管的，並受到幾個風險的影響，包括但不限於下列風險。

任何影響我們產品和候選產品製造運營的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、撤回或召回，或我們的產品和候選產品供應的其他中斷。由於它們的開發階段、小批量需求以及批量生產運行的頻率較低，我們為我們的產品和候選產品攜帶的安全庫存數量有限。我們已經，也可能在未來被要求對不符合規格的產品和候選產品進行庫存註銷，併產生其他費用和費用，進行昂貴的補救努力，或尋求更昂貴的製造替代方案。

我們產品的藥物物質和藥品以及我們的大部分候選產品目前都是從單一來源的供應商那裏獲得的。失去這些供應商，或他們無法向我們供應必要的藥物或藥品，可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們的產品和候選產品的大部分原料藥和製劑均來自單一來源。如果任何單一來源供應商違反與我們的協議，或因我們涉嫌違約而終止協議，或無法或不願履行其供應義務，則在確定合格的替代供應商之前，我們將無法生產和分銷產品或候選產品，這可能會嚴重損害我們將此類產品商業化的能力或延遲此類候選產品的開發。例如，Crysvita和Evkeeza的原料藥和製劑分別由KKC根據許可和合作協議生產，Regeneron根據供應協議生產。Mepsevii的原料藥和製劑目前由Rentschler根據商業供應和服務協議、隨附採購訂單和其他協議生產。Dojolvi的藥用級原料藥由IOI Oleo根據供應協議生產，Dojolvi的製劑由Haupt Pharma AG根據主服務協議製備。單一來源供應商也用於我們的基因治療項目。Haupt Pharma於2023年底關閉了生產Dojolvi藥品的德國Wolfrathshausen工廠。因此，我們正在進行資格審查並向替代供應商進行轉讓活動。我們無法保證Dojolvi製劑或我們任何其他原料藥和製劑的合格替代來源（如有）以及與此類來源建立關係不會導致我們產品商業化或候選產品開發的重大費用、供應中斷或延遲。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法與替代供應商達成供應安排。任何新協議的條款也可能比我們與現有供應商的條款更優惠或更昂貴。我們的產品商業化或候選產品開發的延遲，或不得不與不同的第三方簽訂新協議，其條款不如我們與現有供應商的條款優惠，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

分銷商和專業藥房的行為可能會影響我們銷售或營銷產品的盈利能力。這些分銷商和專業藥房的購買或分銷模式的波動可能會對我們的收入、財務狀況或經營業績產生不利影響。

我們依賴商業分銷商和專業藥房進行相當一部分的產品銷售，這些銷售集中在少數分銷商和專業藥房。任何一方的財務失敗都可能對我們的收入、財務狀況或經營業績產生不利影響。我們的收入、財務狀況或經營業績也可能受到該等分銷商和專業藥房的購買或分銷模式波動的影響。這些波動可能由季節性、定價、批發商庫存目標或其他因素引起。

與我們的產品和候選產品商業化相關的風險

如果我們的產品和候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們的產品和候選產品的目標患者人羣很小，可尋址的患者人羣可能更小，我們必須能夠成功識別患者並獲得重要的市場份額，以實現盈利和增長。

我們專注於治療罕見和極端遺傳性疾病的研究和產品開發。鑑於患有我們目標疾病的患者數量很少，我們繼續成功地識別出患有這些罕見和極端遺傳性疾病的患者，這對我們的增長和盈利能力至關重要。我們目前的一些產品或臨牀計劃可能也最適合患有更嚴重疾病的患者。例如，雖然成人佔XLH患者的大多數，但他們通常患有不太嚴重的疾病，這可能會降低Crysvita在成人人口中的滲透率，而不是兒童人口。考慮到我們針對的疾病的總體罕見程度，很難預測更嚴重的形式或可能最適合我們的產品和候選產品解決的其他患者亞羣的流行程度，這可能會進一步將可尋址的患者羣體限制在一小部分。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及有可能從我們的產品和候選產品的治療中受益的這些疾病患者子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外，我們每種產品和候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的產品和候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸到。此外，即使我們的產品和候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，我們可能永遠不會盈利或保持盈利，也不會產生足夠的收入增長來維持我們的業務。

我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出與我們類似、更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況和我們成功將候選產品商業化的能力產生不利影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們目前意識到各種現有的治療方法可能會與我們的產品和候選產品競爭。見上文“項目1.商業競爭”。

我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、初創公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的更多合併和收購往往會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。因此，這些公司獲得監管批准的速度可能比我們更快，在銷售和營銷他們的產品方面也可能更有效。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效或成本更低的產品，或者比我們更早實現專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在產品和候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地針對競爭對手營銷我們的產品和候選產品。

我們可能無法有效地管理我們組織的擴張，包括建立一個綜合的商業組織。如果我們無法擴大現有的商業基礎設施，或與第三方簽訂協議，根據需要營銷和銷售我們的產品和候選產品，我們可能無法增加收入。

我們預計需要更多的管理、運營、營銷、財務、法律和其他資源來支持我們的開發和商業化計劃和戰略。為了成功地將我們的產品以及我們的開發計劃可能產生的任何其他產品或我們從第三方獲得或許可的任何其他產品商業化，我們正在擴大我們在歐洲、拉丁美洲和亞太地區的商業基礎設施。這一基礎設施由擁有技術專長的辦公室團隊和現場團隊組成，隨着我們開發計劃產生的其他產品的潛在批准日期的臨近，這一基礎設施將得到擴大。我們的管理層可能需要將過多的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們的業務擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱、運營錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

作為一家公司，我們最近銷售和營銷我們的產品的經驗有限，只有我們的一些員工在受僱於其他公司時有過推廣其他類似產品的經驗。隨着我們商業化產品的數量和範圍的增加，我們可能會在銷售過程和戰略中遇到額外的複雜性，並可能在分配足夠的資源用於某些產品的銷售和營銷方面遇到困難。此外，隨着我們推出更多產品或對我們產品的需求發生變化，我們對所需現場部隊規模的初步估計可能會大大高於或低於有效地將我們的候選產品商業化所需的現場部隊規模。因此，我們可能需要僱傭更大的團隊來充分支持我們的產品和候選產品的商業化，否則我們可能會在努力優化商務人員招聘的過程中產生額外的成本。對於某些地理市場，我們可能會與其他實體合作，以利用他們在當地的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條款達成此類協議，如果有的話。如果我們未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們未來的產品商業化(如果有的話)，並且我們無法自行開發必要的營銷能力，我們將無法產生足夠的產品銷售來維持我們的業務。我們面臨着來自目前擁有廣泛且資金雄厚的營銷和銷售業務的公司的競爭。如果沒有龐大的內部團隊或第三方的支持來履行關鍵的商業職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

我們在美國和加拿大推廣Crysvita的獨家權利過渡回了KKC，而Crysvita在這些地區的成功取決於KKC商業化努力的有效性。

根據我們與KKC的合作和許可協議的條款，或合作協議，我們有權在指定的一段時間內在美國和加拿大或利潤分享地區推廣Crysvita，KKC將越來越多地參與產品的推廣，直到2023年4月的過渡日期。在過渡日期，Crysvita在利潤分享地區的商業化責任過渡到KKC，KKC承擔了該產品在該地區的商業化責任。在過渡日期之後，Crysvita在利潤分享領域的商業成功取決於KKC的努力和資源分配，而KKC並不受我們的控制。KKC未能在美國成功營銷和銷售Crysvita可能會對我們的財務業績產生不利影響。

任何當前或未來產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

即使獲得了FDA和類似的外國監管機構的必要批准，我們當前和未來產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和付款人是否接受我們當前和未來的產品在醫療上有用、成本效益高和安全。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、付款人和醫學界其他人的市場接受。市場對我們目前和未來任何產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

即使潛在產品在非臨牀和臨牀研究中顯示出良好的療效和安全性，但在上市之前，該產品的市場接受度無法完全確定。我們努力教育醫療界和支付者瞭解候選產品的好處，這需要大量資源，而且可能永遠不會成功。如果我們目前和未來的產品未能獲得醫生、患者、付款人和醫療界其他人士的足夠認可，我們將無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。

新批准產品的保險範圍和報銷情況不確定。未能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的覆蓋範圍和報銷可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們產生收入的能力。

我們的目標患者人羣很小，因此，我們的產品和候選產品（如果獲得批准）的定價、覆蓋範圍和報銷必須足以支持我們的商業基礎設施。我們的每位患者價格必須足以收回我們的開發和製造成本，並有可能實現盈利。我們預計，如果基因治療產品獲得監管機構的批准，單次給藥的成本（例如我們正在開發的產品）將是可觀的。因此，政府和私人支付者的覆蓋和報銷的可用性和充分性對於大多數患者負擔得起昂貴的治療（假設獲得批准）是至關重要的。我們的產品和候選產品的銷售（如果獲得批准）將在很大程度上取決於國內外的健康維護、管理式醫療、藥房福利和類似醫療保健管理組織支付的費用，或政府機構、私人醫療保險公司和其他付款人報銷的費用。如果覆蓋範圍和報銷不可用，僅限於有限的水平，或不能及時提供，我們可能無法成功地商業化我們的產品和候選產品，如果批准。例如，某些拉丁美洲國家和土耳其的經濟狀況惡化和政治不穩定繼續導致我們在獲得產品報銷批准方面出現重大延誤，從而影響了我們在這些地區的產品商業化時間表。即使提供保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們建立或維持足以維持我們整體企業的定價。此外，我們不知道報銷率，直到我們準備好銷售產品，我們實際上談判的利率。

新批准產品的保險範圍和報銷存在重大不確定性。在美國，醫療保險和醫療補助服務中心，或CMS，美國衞生和人類服務部的一個機構，決定一種新藥是否以及在多大程度上將在醫療保險下得到承保和報銷。私人支付者往往在很大程度上遵循CMS制定的保險報銷政策。很難預測CMS或私人付款人將決定如何報銷我們的產品，特別是我們的基因治療產品候選人，因為基因治療產品的既定實踐和先例有限。

在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視將給我們產品和候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫藥產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。在每個國家完成談判進程的時間都非常不確定，在美國以外的一些國家，我們預計談判進程將超過幾個月。即使可以通過談判達成價格，隨着時間的推移，各國也經常要求或要求降低價格和其他讓步，包括有追溯性的“追回”降價。此外，歐盟成員國定期對藥品實施新的或額外的成本控制措施，如批量折扣、成本上限、追回和在預期治療期的一段時間內提供免費產品。例如，在法國，我們根據當前法規、我們在批准Dojolvi時對定價的估計以及其他因素來估計Dojolvi的回收儲量。然而，如果定價被批准的水平低於預期，或者如果監管框架有進一步的變化，我們可能需要償還高於追回準備金的金額，並逆轉之前記錄的收入。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的產品和候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力、額外的立法變化(包括2022年通脹削減法案的影響)以及民選官員的聲明，我們的任何產品和候選產品的銷售都將面臨定價壓力。例如，已經討論了將美國藥品價格與其他國家的成本掛鈎的建議，美國幾個州已經立法要求製藥公司披露其成本，以證明其產品的價格是合理的。藥品定價預計仍將是現任總統政府和國會的重點。醫療費用總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療方面的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得和維護我們的產品、候選產品或任何未來候選產品的有效專利權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術、我們的產品和我們的候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家/地區就我們的專有技術、我們的產品和我們的候選產品獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力。

我們試圖通過在美國和海外提交與我們的新技術、產品和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些技術、產品和候選產品對我們的業務非常重要。這一過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，其法律原則仍未確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他國家/地區的產品或候選產品。不能保證與我們的專利和專利申請相關的所有潛在先前技術都已找到，這可能會阻止專利從未決的專利申請中頒發，或為第三方質疑已頒發專利的有效性提供依據。第三方可以質疑任何已頒發專利的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利被縮小、發現不可強制執行或無效。此外，即使我們擁有或許可的專利和專利申請沒有受到挑戰，它們也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的產品或候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。這些結果中的任何一種都可能削弱我們阻止來自第三方競爭的能力。

我們獨立或與我們的許可方一起提交了多項專利申請，涵蓋我們產品或候選產品的各個方面。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。對這些專利的任何成功反對都可能損害我們產品的獨家地位，或剝奪我們成功將任何獲得批准的候選產品商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

我們目前的專利或應用包括使用方法和某些物質成分，並不能在所有地區為我們的產品和候選產品提供完整的專利保護。例如，在拉丁美洲，我們有權將這種產品商業化，但沒有頒發涵蓋Crysvita物質組成的專利。因此，競爭對手可以開發相同的抗體或類似的抗體，以及其他針對FGF23的方法，在拉丁美洲潛在的商業化，取決於授予我們的任何知識產權或監管排他性。如果我們不能獲得並保持我們產品或候選產品的有效專利權，我們可能無法有效競爭，我們的業務和運營結果將受到損害。

我們可能沒有足夠的專利條款來有效保護我們的產品和業務。

專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是自其最早的非臨時申請日期起20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的產品或候選產品獲得了專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥或生物相似藥物的競爭。

根據美國《哈奇-瓦克斯曼法案》和歐洲補充保護證書的專利期限延長可能無法延長我們的產品和候選產品的專利專有期，我們不能保證將獲得任何此類專利期限延長，以及如果獲得，延長多久。此外，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們沒有足夠的專利條款或監管排他性來保護我們的產品，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

專利法和規則的變化可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個在我們擁有和許可中的專利或未決申請中要求保護該發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。

2011年，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律，並對美國專利申請的起訴和挑戰美國專利的程序進行了重大改革。由於法律的演變性質以及與法院系統審查和解釋有關的漫長時間表，這些變化的影響仍然不清楚。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

在美國以外，某些司法管轄區的專利法發生了變化，可能會削弱我們在這些地區獲得、維護或執行專利的能力。例如，歐洲新的單一專利制度和統一專利法院(“UPC”)可能會給我們針對歐洲競爭對手保護和執行我們的專利權的能力帶來不確定性。2012年，作為歐洲專利包(“歐盟專利包”)的一部分，通過了法規，目的是為涉及歐洲專利的訴訟提供一個單一的泛歐洲統一專利制度和一個新的UPC。歐盟專利一攬子計劃於2023年6月開始實施。根據UPC，所有歐洲專利，包括在批准歐洲專利包之前發佈的專利，默認情況下將自動歸入UPC的管轄範圍。UPC將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，在這個論壇上尋求集中撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令的可能性。我們將需要幾年時間才能瞭解UPC將承認的專利權的範圍和將提供的專利補救措施的力度。根據歐盟專利套餐，我們將有權在法院存在的前七年選擇將我們的專利退出UPC，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。

如果我們不能對我們的產品、候選產品或任何未來的候選產品保持有效的專有權，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的方法以及我們產品的任何其他元素，或涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的產品候選發現和開發過程。然而，商業祕密可能很難保護。與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和其他第三方簽訂的保密協議可能不足以保護我們的專有技術和流程，這些協議可能不足以保護我們的專有技術和流程，從而增加了此類商業祕密可能被我們的競爭對手知道或無意中被納入其他公司技術的風險。

我們場所的實體安全以及我們信息技術系統的實體和電子安全可能不會保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。這些個人、組織和系統、協議或安全措施可能被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

我們與我們的員工和顧問簽訂的轉讓協議將他們的發明轉讓給我們，以及我們與我們的員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂的保密協議可能沒有得到適當的執行，我們不能保證我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者我們的競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發基本上相同的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。

侵犯知識產權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯他人的專利和專有權利。在生物技術和製藥業中，涉及專利和其他知識產權的訴訟和其他程序很多，包括專利侵權訴訟、幹預、當事各方之間的審查、授權後審查、反對和向美國專利商標局和相應的外國專利局提起的複審程序。在我們開發候選產品的領域中，存在着許多由其他各方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的產品或候選產品可能會受到侵犯這些其他方專利權的指控的風險增加。

其他方可能會斷言，我們未經授權使用了他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的產品或候選產品相關的專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。我們只對我們的產品和我們的某些候選產品進行了自由操作分析，因此我們不知道是否有任何其他方的專利會損害我們將所有候選產品商業化的能力。我們也不能保證我們的任何分析都是完整和徹底的，也不能確保我們已經確定了美國和國外與我們的產品或候選產品商業化相關或必要的每一項專利和待定申請。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會在以後導致與我們的產品或候選產品相關的已頒發專利。

我們知道由第三方擁有的某些美國和外國專利，法院可能會將其解釋為與我們的一個或多個候選基因治療產品、某些可能用於其製造或交付的方法或包含一個或多個候選基因治療產品的某些配方有效和相關。關於我們的抗硬化素抗體候選產品setrusumab，我們知道涉及第三方OssiFi-Mab LLC(OMab)擁有的專利的訴訟，涉及將硬化素拮抗劑與抗吸收藥物聯合使用以促進骨生長、骨形成和/或骨密度的方法。具體地説，在美國，基於安進公司將抗硬化素抗體Evenity®商業化，用於治療骨折風險高的絕經後女性的骨質疏鬆症，奧瑪單抗對安進公司聲稱某些專利將於2027年或2028年到期；安進公司否認侵權，並聲稱奧瑪單抗專利無效。在歐洲，omab獲得了兩項與主題相關的專利；第一項專利已被撤銷，第二項專利已遭到安進、聯合信貸銀行和兩家匿名方的反對。存在一個或多個第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張其專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可以裁定這些專利中的一項或多項是有效的、可強制執行的和受到侵犯的，在這種情況下，任何此類專利的所有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得許可，或直到此類專利到期。然而，這樣的許可可能不會以商業合理的條款或根本不存在。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們繼續將我們的產品商業化，或阻止我們開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品，或者從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。

由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。

我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相應的方案。

我們可能會面臨來自生物仿製藥的競爭，這可能會對我們生物製品和候選產品的未來商業前景產生實質性的不利影響。

即使我們成功地獲得監管部門的批准，比我們的競爭對手更快地將候選產品商業化，我們也可能在我們的生物製品(Crysvita、Mepsevii和Evkeeza)和我們的生物製品候選物方面面臨來自生物仿製藥的競爭。在美國，2009年的《生物製品價格競爭與創新法案》，或稱BPCI法案，被納入《平價醫療法案》，為那些被證明與FDA批准的生物製品“高度相似”或“可互換”的生物製品開闢了一條簡短的審批途徑。BPCI法案禁止FDA批准引用品牌生物製品的生物相似或可互換產品，直到參考產品獲得許可後12年，但允許在參考產品首次獲得許可四年後向FDA提交生物相似或可互換產品的申請。BPCI法案並不阻止另一家公司開發與創新產品高度相似的產品，生成自己的數據，並尋求批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。此外，法院仍在評估和解釋法律的各個方面。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。BPCI法的修改，或BPCI法的解釋或實施的改變，可能會對我們生物製品和候選產品的未來商業前景產生重大不利影響。

在歐洲，歐盟委員會根據過去幾年發佈的一套關於生物相似批准的一般和特定產品類別的指導方針，批准了幾種生物仿製藥的營銷授權。在歐洲，競爭對手可以參考支持批准創新生物產品的數據，但直到創新產品獲得批准後10年才能進入市場。如果在這10年中的前8年，營銷授權持有者獲得批准，批准一種或多種新的治療適應症，與現有療法相比，帶來顯著的臨牀益處，則這10年的市場排他期將延長至11年。此外，公司可能會在其他國家開發生物仿製藥，與我們的產品競爭。

如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。

競爭對手可能會以仿製版的Dojolvi或我們的小分子候選產品進入市場，這可能會導致受影響產品的銷售額大幅下降。

根據哈奇-瓦克斯曼法案，製藥製造商可以提交一份簡短的新藥申請，或ANDA，尋求批准批准的創新者產品的仿製藥。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，製造商還可以根據第505(B)(2)條提交一份NDA，其中提到了FDA對先前批准的藥物的安全性和有效性的發現。505(B)(2)保密協議產品可以是原始創新者產品的新版本或改進版本。創新小分子藥物可能符合特定的法規排他期(例如，新的化學實體為五年，需要進行新的臨牀研究的已批准藥物的變更為三年，孤兒藥物為七年)，這將使FDA無法批准(或在某些情況下，FDA提交和審查)ANDA或505(B)(2)NDA，這取決於FDA對創新藥物的安全性和有效性的發現。除了監管排他性的好處外，創新者NDA持有者可能擁有聲稱該藥物的有效成分、產品配方或批准用途的專利，這些專利將與該產品一起列在《橙皮書》中。如果有Orange Book中列出的專利，在專利到期之前尋求銷售其產品的非專利申請人必須在ANDA或505(B)(2)中包括所謂的“第四段認證”，質疑列出的一項或多項專利的有效性或可執行性，或聲稱沒有侵權。認證通知也必須發給創新者，如果創新者在收到通知後45天內提起訴訟，要求強制執行其專利，ANDA的批准將暫停30個月，或被法院延長或縮短。

因此，競爭對手可以為我們的小分子產品Dojolvi的仿製版本或引用Dojolvi的505(B)(2)NDA申請ANDA。對於橙皮書中為Dojolvi列出的專利，這些ANDA和505(B)(2)NDA將被要求包括關於每個列出的專利的證明，表明ANDA申請人是否打算挑戰該專利。我們無法預測任何仿製藥競爭對手將如何處理此類專利，我們是否會就任何此類專利提起訴訟，或任何此類訴訟的結果。

最近有一些監管和立法倡議旨在鼓勵小分子藥品的仿製藥競爭。例如，2019年12月頒佈了《創造和恢復平等獲取同等樣品法案》，該法案提供了一項立法定義的私人訴訟權利，根據該法案，符合條件的產品開發商可以對拒絕以商業合理的、基於市場的條款銷售足夠數量的品牌產品以支持此類合格產品開發商的營銷申請的公司提起訴訟。我們的政策是評估對我們品牌產品樣品的要求，並提供樣品以迴應善意的，創建來自合格第三方的符合法案的請求，包括仿製藥製造商。我們已經收到了索取Dojolvi樣品的請求，在適當的時候，我們已經根據Creates Act的要求將Dojolvi的樣品出售給了符合條件的產品開發商。

對於我們開發或許可的產品和技術，我們可能無法獲得或維護專有專利保護。此外，如果被授予並列在橙皮書中的任何專利通過第四段認證和隨後的訴訟成功地受到挑戰，受影響的產品可能更直接地面臨仿製藥競爭，其銷售額可能會大幅下降。例如，如果競爭對手開發仿製版的Dojolvi並能夠進入市場，我們的Dojolvi的銷售額可能會大幅下降，這可能會對我們的財務業績產生不利影響。

我們的一些產品和候選產品的專利保護和專利起訴依賴於第三方。

雖然我們通常尋求並獲得完全起訴與我們的產品或候選產品相關的專利的權利，但有時與我們的產品或候選產品相關的專利可能由我們的許可人控制。我們與KKC和Regeneron的許可協議就是這種情況，他們主要負責分別涵蓋Crysvita和Evkeeza的某些專利和專利申請的起訴。

此外，我們還授權了賓夕法尼亞大學擁有的與我們的DTX301、DTX401和/或UX701候選產品相關的各種專利和專利申請。其中一些專利和專利申請由ReGenX許可或再授權，然後再授權給我們。我們無權控制這些專利申請的起訴或這些專利的維護。此外，根據我們與ReGenX的協議，我們沒有強制執行許可專利的優先權利，我們的強制執行權受到某些限制，這可能會對我們使用許可專利排除其他競爭產品商業化的能力產生不利影響。此外，ReGenX和賓夕法尼亞大學在決定是否強制執行和以何種方式強制執行此類專利方面可能與我們的利益不同。

如果KKC、Regeneron、賓夕法尼亞大學、ReGenX或我們未來的任何許可合作伙伴未能對我們的任何產品或候選產品的專利進行適當的起訴、維護和執行專利保護，我們開發和商業化這些產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們現在有權控制我們從第三方獲得許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍然可能受到我們的許可人及其律師在我們控制專利起訴之前的行動或不作為的不利影響或損害。

如果我們未能履行我們在協議中的義務，我們根據這些協議從第三方許可知識產權和其他權利，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是許多對我們的業務非常重要的知識產權許可協議的締約方，並希望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議要求我們承擔各種盡職調查、里程碑付款、版税和其他義務，我們預計未來的許可協議也將如此。如果我們未能履行這些協議下的義務，或者我們面臨破產，我們可能被要求向許可方支付某些款項，我們可能會失去許可的排他性，或者許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售許可涵蓋的產品。此外，與這些許可證相關的里程碑和其他付款將降低我們開發候選產品的利潤。

在某些情況下，我們控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反了與此類起訴相關的任何義務，我們可能會向我們的許可合作伙伴承擔重大責任。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的糾紛，包括但不限於：

如果有關我們許可的知識產權和其他權利的糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們可能捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，或者受到挑戰我們的專利或其他知識產權的發明權或所有權的索賠，這可能是昂貴、耗時的，並導致不利的結果。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的產品或候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們的產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴司空見慣。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。

根據《Leahy-Smith Act》，由第三方挑起或由我們提起或由USPTO宣佈或提起的幹擾程序或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。此外，我們的專利的有效性可以通過新的授權後程序之一在美國專利商標局提出質疑(即各方之間的審查或撥款後審查)現在可根據《萊希-史密斯法案》獲得。我們根據《萊希-史密斯法案》對訴訟、幹預訴訟或撥款後訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

我們未來可能還會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利中擁有權益的索賠。此外，我們可能會因參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生所有權糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能成功地對此類訴訟或索賠進行抗辯，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。

即使我們成功地對此類訴訟和索賠進行了辯護，此類訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。由於與知識產權訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因在訴訟期間披露而被泄露。還可能公佈聽證會、動議或其他臨時程序的結果，或與此類訴訟或索賠有關的事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

我們僱傭的某些人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們審查我們的員工、顧問和獨立承包商並防止他們在為我們工作時使用他人的專有信息或技術訣竅的努力可能不會成功，我們未來可能會受到員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或泄露第三方機密信息的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術和製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性。因此，獲得和實施這樣的專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，在某些情況下，縮小了可用的專利保護範圍。此外，最近有人提議修改美國法律，如果被採納，可能會影響我們獲得或保持對我們專有技術的專利保護的能力。根據美國法院、美國國會、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利的能力，縮短我們現有專利和未來可能獲得的專利的有效期，或者損害我們的專利的有效性或可執行性，這些專利可能會針對我們的競爭對手或其他第三方而被斷言。這些結果中的任何一個都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。例如，關於專利期限調整(PTA)，聯邦巡迴法院最近在ReCellect，LLC，《聯邦判例彙編》第4卷第81卷，第1216頁(聯邦CIR.2023)，對已獲得PTA的專利進行明顯類型的雙重專利分析必須基於添加PTA後的專利到期日期，這可能會對我們擁有的或未授權的某些美國專利的有效性和/或期限產生負面影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在全球所有國家/地區對我們的產品或候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。此外，KKC和Regeneron等許可合作伙伴可能不會在我們可能獲得商業權利的某些司法管轄區起訴專利，從而排除了以後在這些國家獲得專利保護的可能性。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，也可以向我們擁有專利保護的地區出口侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

與我們的業務運營相關的風險

作為一家運營我們自己的製造設施的公司，我們的經驗有限，可能會遇到意想不到的成本或挑戰。

我們於2023年完成了位於馬薩諸塞州貝德福德的基因治療製造工廠的建設。在建造這個設施之前，我們之前並沒有作為一家公司運營我們自己的製造設施的經驗，在這一點上，我們不能保證該設施將在任何時候都得到充分利用，特別是由於我們最近才開始製造業務。我們有限的經驗可能會導致不可接受或不一致的產品質量成功率和良率，我們可能無法保持足夠的質量控制、質量保證和合格的人員。我們已經並將繼續招致運營該設施的鉅額費用和成本，如果我們的基因治療計劃不成功，這些費用可能會受到重大損害。在我們可以開始在該工廠商業化生產我們的任何候選產品之前，我們必須獲得FDA對我們的製造工藝和設施的監管批准。為了獲得批准，我們需要確保我們的所有過程、質量體系、方法、設備、政策和程序

符合cGMP。直到最近，由美國cGMP基因治療製造廠生產的基因治療產品很少獲得FDA的批准；因此，我們獲得批准所需的時間框架是不確定的。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。為了遵守cGMP，我們將有義務花費時間、金錢和精力在生產、記錄保存和質量控制上，以確保產品符合適用的規格和其他要求。如果我們不遵守這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何產品。

隨着我們尋求優化和運營我們在工廠的製造流程，我們可能會面臨技術和科學方面的挑戰，相當大的資本成本，以及在工廠招聘和聘用有經驗的合格人員的潛在困難。 這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。在製造活動期間，我們還可能遇到意想不到的技術、法規、安全、質量或操作問題。隨着我們將我們的商業足跡擴展到多個地區，我們可能會建立多個製造設施，這可能會導致監管延遲或被證明成本高昂。即使我們成功了，我們也不能保證需要這樣的額外產能，也不能保證我們的投資會收回。此外，我們的製造能力可能會受到成本超支、意外延誤、設備故障、產能不足、勞動力短缺、自然災害、電力故障、計劃失敗、實際或威脅到的公共衞生突發事件以及許多其他因素的影響，這些因素可能會阻礙我們實現製造戰略的預期好處。

我們未來的成功在一定程度上取決於我們能否留住創始人總裁和首席執行官，以及吸引、留住和激勵其他合格人才。

我們依賴Emil D.Kakkis醫學博士，我們的創始人總裁和首席執行官，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。Kakkis博士可以隨時離開我們的工作，因為他是一名“隨意”的員工。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。我們的行業目前缺乏熟練的人才，這種情況可能會持續下去。因此，對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。此外，未能在臨牀前或臨牀研究中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。在過去的幾年裏，我們也經歷了一些行政領導層的變動。領導層換屆本身就很難管理，造成不確定性和混亂，並可能增加其他關鍵官員和員工離職的可能性。無法招聘和留住合格的人員，或者失去Kakkis博士或我們執行領導團隊的任何其他成員或其他關鍵員工的服務，都可能阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

如果我們不能獲得或維持我們產品的孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會銷售治療同樣疾病的產品，我們的收入將會減少。

我們的業務戰略專注於開發符合FDA和歐盟孤兒藥物指定資格的藥物。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀研究費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售相同的藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於孤兒排他性產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。在歐盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，以及在藥物或生物製品獲得批准後十年的市場排他性。如果不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。

由於我們產品的專利保護範圍和範圍在某些情況下可能是有限的，因此對於可以獲得孤兒藥物名稱的產品來説，指定孤兒藥物尤為重要。對於符合條件的藥物，我們計劃依靠《孤兒藥物法》下的專營期來保持競爭地位。如果我們的藥物產品和沒有廣泛專利保護的生物製品沒有獲得孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會比我們獲得孤兒藥物獨家經營權更快地銷售相同的藥物來治療相同的疾病，我們的收入將會減少。

儘管我們在美國和歐洲有UX111、UX143、DTX301、DTX401和UX701的孤兒藥物名稱，在美國有GTX 102的孤兒藥物名稱，但由於與開發醫藥產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得特定孤兒藥物上市批准的公司。此外，即使我們獲得了一種產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件，或者同一藥物可以被批准用於不同的適應症，除非存在其他排他性，例如阻止這種批准的新的化學實體的排他性。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA或EMA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則FDA或EMA隨後可以針對相同的疾病批准具有相同活性部分的相同藥物。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

如果我們的無形資產減值，我們的經營業績將受到不利影響。

我們在合併資產負債表上記錄了與DTX301和DTX401相關的進行中研發或IPR&D的無形資產，這是我們收購Dimension Treeutics的會計結果。我們還從Regeneron為Evkeeza記錄了一項與我們的許可證相關的無形資產。我們於第四季度每年測試無形資產的減值，如果事件或情況變化表明資產更有可能減值，則會更頻繁地測試無形資產的減值。如果相關的研發工作被放棄，相關資產將被註銷，我們將在我們的綜合經營報表中記錄非現金減值損失。截至2023年12月31日，我們沒有記錄任何與無形資產相關的減值。

我們在確定、許可、發現、開發或商業化其他候選產品方面的努力可能不會成功。

我們業務的成功取決於我們識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品的能力，以及我們現有候選產品的持續臨牀測試、潛在批准和商業化。識別和開發新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。我們的研究計劃或許可工作可能無法產生更多用於臨牀開發和商業化的候選產品，原因有很多，包括但不限於：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，或者我們可能無法識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的產品、候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品、候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將銷售、營銷和研究計劃集中在某些產品、候選產品或特定的適應症上。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與他人的機會

後來被證明具有更大商業潛力的產品或候選產品或其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃和候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定產品或候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄寶貴的權利，在這種情況下，我們可能會保留獨家開發和商業化權利或我們可能會將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。

醫療保健和FDA法律、法規和政策的變化可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

如上所述，“項目1.企業--政府監管”和上文題為“--新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況不確定“已經並將繼續有多項立法倡議，以控制醫療成本，並修改對藥品和生物製品的監管。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施和法規，包括減少對已經獲得批准的生物製品提供的排他性保護，併為生物相似和可互換的生物製品提供更容易獲得批准的途徑。這些措施和法規中的任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力，並影響我們的產品開發、測試、營銷批准和售後活動。

不遵守法律法規可能會損害我們的業務和聲譽。

我們的業務受到各種聯邦、州、地方和外國政府機構的監管，包括負責監督和執行就業和勞動法、工作場所安全、隱私和安保法律法規以及税收法律法規的機構。在某些司法管轄區，這些監管要求可能比美國更嚴格，而在其他情況下，這些要求可能在美國更嚴格。

具體地説，我們的業務直接或間接地通過我們的客户遵守各種聯邦和州欺詐和濫用法律，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法案和醫生陽光法律法規；以及患者和非患者隱私法規，包括GDPR和加州消費者隱私法案，或CCPA，包括對加州隱私權法案或CPRA的修訂，如上文“企業-政府監管”中所述。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。例如，我們為幫助患者獲得準確診斷而贊助的基因檢測項目之一，以前是適用的政府當局對各種欺詐和濫用法律合規性進行審查的主題。我們與政府當局以一筆非實質性的和解金額解決了這一問題，而且沒有承認任何法律責任。我們不能保證我們的其他操作或計劃不會受到政府當局的審查或被發現違反此類法律。

GDPR對處理個人數據的能力規定了一些嚴格的義務和限制，特別是關於特殊類別的個人數據，如健康數據(例如，依賴法律依據、向個人提供信息、在個人數據泄露的情況下通知相關國家數據保護當局和實施適當的安全措施)。歐盟成員國還可以通過本國立法對特殊類別的個人數據施加額外要求。此外，GDPR對向歐洲經濟區以外的國家(包括美國)轉移個人數據施加了具體限制，這些國家不被歐盟委員會視為提供了足夠的保護水平。需要適當的保障措施才能進行這種轉讓(例如，依賴標準合同條款和轉讓風險評估)。根據經《經濟和臨牀健康信息技術法》(HITECH)修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)，還有幾項合規要求，並實施了與受保護健康信息的隱私和安全相關的要求。在許多情況下，這些要求也適用於所涵蓋實體的業務夥伴。在某些情況下，根據我們的業務運營和合同協議，包括通過進行臨牀試驗，我們必須遵守HIPAA的要求。此外，我們可能需要遵守美國其他聯邦、州和地方隱私法律法規，包括新頒佈的和最近頒佈的法律(如CCPA和CPRA)，這些法律現在或將來可能適用於我們和/或我們的服務提供商，這些法律要求我們採取措施，對我們在業務中收集和使用的某些信息(包括個人信息，特別是不受HIPAA約束的個人信息)採取透明措施，尊重其權利，並保護其隱私和安全。

如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁、返還利潤，以及削減或重組我們的業務。如果施加任何政府制裁、罰款或處罰，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、經營業績、財務狀況和我們的聲譽可能會受到損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層的注意力和資源的顯著轉移，以及專業費用的增加。

我們的研究和開發活動，包括我們在質量控制實驗室的過程和分析開發活動，以及我們和我們的第三方製造商和供應商的活動，包括與我們的基因治療製造設施的擴建和運營相關的活動，涉及對危險材料的受控儲存、使用和處置，包括我們候選產品的成分，如病毒和其他危險化合物，這使我們受到管理此類活動的法律和法規的約束。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們或我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們無法消除污染風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，或對環境造成破壞，從而導致成本高昂的清理工作，並根據管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規承擔責任。我們不能保證我們和我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序符合這些法律法規規定的標準，也不能保證消除這些材料的意外污染或傷害風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害負責-這種責任可能超出我們的資源-州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。

此外，隨着我們和我們的員工越來越多地使用社交媒體工具作為與公眾溝通的手段，我們或我們的員工使用社交媒體就我們的產品或業務進行溝通可能會被發現違反了適用的法律，儘管我們試圖通過公司政策和指南來監控此類社交媒體溝通。此外，我們的員工可能會故意或無意地以不符合我們的公司政策或其他法律或合同要求的方式使用社交媒體，這可能會導致責任、導致商業機密或其他知識產權的損失、造成聲譽損害或導致我們的員工、臨牀試驗患者、客户和其他人的個人信息公開。

我們業務的國際擴張使我們面臨與在美國以外開展業務相關的商業、監管、政治、運營、金融和經濟風險。

我們的業務戰略包括國際擴張。我們目前正在進行臨牀研究和監管活動，我們還將美國以外的產品商業化。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：

這些因素中的任何一個都可能嚴重損害我們未來的國際擴張和運營，從而損害我們的運營結果。

如果發生計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響。

網絡安全事件，包括網絡釣魚攻擊和盜用或泄露機密或專有信息或破壞企業IT系統的企圖，正變得越來越頻繁和複雜。在我們的技術系統以及我們的戰略合作伙伴、CRO、合同製造商、供應商、分銷商或我們賴以運營業務的其他第三方的系統中處理和存儲的信息和數據可能容易丟失、損壞、拒絕服務、未經授權訪問或挪用。惡意軟件、黑客攻擊、商業電子郵件泄露、勒索軟件攻擊、網絡釣魚或第三方發起的其他網絡攻擊可能會導致數據安全漏洞。我們以及我們賴以運營業務的某些第三方經歷了網絡安全事件，包括第三方未經授權訪問和挪用金融信息，並可能在未來經歷類似事件。此外，隨着我們的大多數人員以及與我們有業務往來的許多第三方的人員在新冠肺炎疫情之後採用混合工作安排，未經授權訪問和網絡攻擊的風險增加了。員工、承包商和其他有權訪問我們系統的人的不當或疏忽行為，可能會導致敏感數據暴露給未經授權的人或公眾。系統故障或安全漏洞中斷我們的運營或我們的第三方供應商或合作伙伴的運營，可能會導致知識產權和其他專有或機密信息丟失或被盜，或者對我們的藥物開發計劃和商業運營造成重大破壞。例如，正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞、商業祕密丟失或機密或專有信息(包括受保護的健康信息、員工或前員工的個人信息)的不當披露、對我們臨牀數據的訪問或製造過程中斷，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發可能會被推遲。此外，我們可能會產生鉅額成本來調查和緩解此類網絡安全事件。導致未經授權訪問、使用或披露個人信息的安全漏洞還要求我們根據隱私和安全法律法規或其他義務通知個人、政府當局、信用報告機構或其他各方(如適用)。這樣的安全漏洞可能會損害我們的聲譽，侵蝕人們對我們信息安全措施的信心，並導致監管審查，並導致處罰、罰款、賠償要求、訴訟和潛在的民事或刑事責任。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們的公司總部和我們的一個實驗室位於舊金山灣區，我們在Crysvita的合作伙伴KKC位於日本，這兩個國家過去都經歷過嚴重的地震和其他自然災害。我們不投保地震險。地震或其他自然災害可能會嚴重擾亂我們或我們合作伙伴的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。我們還經歷了舊金山灣區野火導致的停電，未來可能會繼續發生。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施(如我們第三方合同製造商的製造設施)，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，在發生嚴重災難或類似事件時可能不夠充分。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會收購公司或產品或進行戰略交易，這可能會分散我們管理層的注意力，導致我們產生各種成本和開支，或者導致此類投資的價值波動，從而影響我們的經營業績。

我們可能會收購或投資於我們認為可以補充或擴大我們的業務或提供增長機會的業務或產品。例如，我們在2017年11月收購了Dimension，並在2022年7月收購了GeneTx。追求潛在的收購或投資可能會轉移管理層的注意力，並可能導致我們在識別、調查和追求它們時產生各種成本和開支，無論它們是否完成。我們可能無法確定可取的收購或投資，或無法成功完成或實現此類交易的預期收益。我們可能會在吸收被收購公司的人員、運營和產品方面遇到困難，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，我們可能會失去被收購公司的關鍵員工。如果我們不能成功或及時地將被收購公司的業務與我們的業務整合在一起，我們可能會產生意想不到的負債，無法實現收購帶來的收入增長、協同效應和其他預期利益，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到重大不利影響。

我們對其他公司或業務的投資價值也可能大幅波動，影響我們每個季度或每年的經營業績。我們在2020年10月購買了7,825,797股Solid普通股。我們對Solid的投資按公允價值入賬，因為公允價值很容易確定。因此，股權投資股票價格的上漲或下跌已經並將導致我們投資的公允價值隨之發生變化，並導致報告期內我們的經營業績出現大幅波動。由於我們對Solid的投資的公允價值取決於Solid的股價，而Solid的股價最近出現了較大的波動，我們投資的價值及其對我們經營業績的影響可能同樣會在不同季度和年度之間大幅波動，因此期間與期間的比較可能不能很好地表明投資的未來價值和我們未來的經營業績。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格可能會非常不穩定。

我們普通股的市場價格一直不穩定，而且很可能繼續波動，包括與我們業務變化無關的原因。我們的股價可能會因各種因素而大幅波動，包括但不限於以下因素：

此外，生物技術和生物製藥公司尤其經歷了極端的價格和數量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

2023年6月，在股東批准了我們的2023年激勵計劃或2023年計劃後，我們通過了該計劃，取代了2014年的激勵計劃。根據我們的2023年計劃，我們的管理層有權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。截至2023年12月31日，根據2023年計劃，可供未來授予的股票為5,359,901股。

根據我們於2023年6月修訂和重述的2014年員工股票購買計劃或A&R ESPP，符合條件的員工可以低於當前市場價格的價格收購我們的普通股。截至2023年12月31日，根據A&R ESPP可供發行的股票有6,609,795股。

我們的董事會已經通過了2023年6月修訂的就業激勵計劃，或激勵計劃，根據該計劃，可供授予的股票最多為850,000股。截至2023年12月31日，根據激勵計劃，可供發行的股票為130,996股。如果我們的董事會選擇根據2023年計劃、A&R ESPP或激勵計劃增加未來可供授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股價下跌。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益，或罷免我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程以及特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們修訂和重述的公司註冊證書和附例包括以下條款：

這些條款單獨或共同可能會推遲、阻止或阻止敵意收購、控制權變更或管理層變動。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。此外，任何股東不得在任何董事選舉中累積投票權，因為這一權利不包括在我們修訂和重述的公司註冊證書中。

我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們經修訂及重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是(1)代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序，(2)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他僱員對吾等或我們的股東負有受託責任的任何訴訟，(3)根據特拉華州一般公司法或我們經修訂及重述的公司註冊證書或附例對我們提出索賠的任何訴訟，或(4)針對我們而聲稱受內部事務原則管轄的任何訴訟的唯一及獨家法庭。法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、經營業績和財務狀況。

一般風險因素

如果我們不能對財務報告保持有效的內部控制，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們股票的市場價格可能會下降。

《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。特別是，根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(A)節的要求，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠報告我們財務報告內部控制的有效性。薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條還要求我們的獨立審計師證明並報告這一管理評估。確保我們有足夠的內部控制措施，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常進行評估。如果我們不能遵守第404條的要求，或者如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所無法證明我們對財務報告的內部控制的有效性，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

我們可能會產生與我們的業務相關的額外税負。

我們有一個跨國税收結構，在美國和各個外國司法管轄區都要繳納所得税。我們的有效税率受到許多因素的影響，包括我們經營結構的變化、我們在不同國家/地區的收益組合的變化、我們在子公司之間的損益分配、我們的公司間轉移定價協議和與轉移定價相關的規則、美國研發税收抵免的可用性以及美國和其他國家未來税收法律法規的變化。在確定我們的納税義務時需要做出重大判斷，包括管理層對不確定的納税狀況的判斷。美國國税局、其他國內税務機關或外國税務機關可能不同意我們對適用於我們業務的税法的解釋。我們報告的有效税率和税後現金流可能會受到超過我們財務報表應計金額的納税評估的重大不利影響。這可能會大幅提高我們未來的有效税率，從而減少淨收入，並對我們未來時期的經營業績產生不利影響。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

在我們的歷史上，我們遭受了巨大的損失。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的應税虧損將在一定的限制下結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到該等未使用的虧損到期。根據修訂後的1986年《國税法》(IRC)第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，通常定義為其股權在三年內發生了超過50%的變化(按價值計算)，公司使用變更前淨營業虧損結轉或NOL結轉以及其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入的能力可能是有限的。我們進行了一項分析，以確定之前發生的所有權變更對我們的NOL結轉和其他變更前税收屬性的限制，導致聯邦和州NOL結轉金額永久性減少720萬美元，聯邦研究税收結轉抵免永久性減少20萬美元。由於這些減少，以及未來所有權變更可能導致的其他情況，我們使用變更前的NOL結轉和其他税務屬性結轉來抵消美國聯邦應税收入和納税義務的能力是有限的，可能會受到更大的限制，這可能會加速或永久性地增加我們未來的聯邦納税義務。此外，可能還有

暫停或以其他方式限制使用州所得税NOL結轉和其他州税收屬性結轉(例如州研究税收抵免)的時期，這可能會加速或永久增加我們未來的州税收負擔。

訴訟可能會大幅增加我們的成本，損害我們的業務。

我們一直是，並可能在未來成為訴訟的一方，訴訟包括但不限於在正常業務過程中與我們的董事、高級管理人員、股東、知識產權以及僱傭事宜和政策有關的訴訟、索賠和法律程序，這將導致我們產生法律費用和其他相關成本，包括根據賠償義務償還高級管理人員和董事的法律費用的潛在費用。針對此類索賠或訴訟進行辯護的費用可能會很高，而且不能保證我們在任何辯護中都會成功。此外，解決此類索賠或訴訟可能需要的時間是不可預測的，這些行動可能會分散管理層對我們業務日常運營的注意力，這可能會對我們的業務、運營結果和現金流產生不利影響。訴訟受到固有不確定性的影響，不時出現的此類事件的不利結果可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

如果我們成為股東激進主義或敵意收購的對象，我們的業務和運營可能會受到負面影響，這可能會導致我們產生鉅額費用，阻礙我們業務戰略的執行，並影響我們的股票價格。

股東積極主義有多種形式，在各種情況下出現，越來越普遍。股票價格下跌也可能增加我們對主動接近的脆弱性。如果我們成為某些形式的股東行動主義的主體，比如代理權爭奪戰或敵意收購，我們管理層和董事會的注意力可能會從執行我們的戰略上轉移。這種股東行動主義可能會導致我們未來戰略的不確定性，對我們與業務合作伙伴的關係產生不利影響，並使我們更難以吸引和留住合格人員。此外，我們可能會產生大量的成本，包括大量的法律費用和其他費用，與激進股東的問題。我們的股票價格可能會受到重大波動或受到任何股東行動的事件、風險和不確定性的不利影響。

加強對環境、社會及管治常規及披露的審查可能導致額外成本，並對我們的業務及聲譽造成不利影響。

所有行業的公司都面臨着越來越多的關於其環境、社會和治理（ESG）實踐和披露的審查，機構和個人投資者越來越多地使用ESG篩選標準進行投資決策。關注ESG事宜的投資者可能會尋求加強ESG披露或實施對我們業務不利的政策，且無法保證股東不會通過委託書競賽、媒體宣傳或其他公開或私人方式倡導我們進行企業管治變革或參與某些企業行動。我們就該等事宜作出的披露或未能滿足持份者對環境、社會及管治常規及報告不斷變化的期望，可能會損害我們的聲譽，並影響員工留任及獲取資本。此外，如果我們未能或察覺到未能在我們宣佈的時間表內追求或實現我們的目標、指標和目的，或滿足各種報告標準，或根本未能達到這些標準，可能會使我們面臨政府執法行動和私人訴訟。

我們實現任何目標或目的的能力，包括有關環境及多元化措施以及遵守環境、社會及管治報告準則的能力，均受制於眾多風險，其中許多風險是我們無法控制的。這些風險的例子包括符合可持續發展和道德供應鏈標準的技術和產品的可用性和成本，影響ESG標準或披露的不斷變化的監管要求，我們在勞動力市場招聘、培養和留住多元化人才的能力，以及我們制定符合識別、衡量和報告ESG指標的不斷變化的標準的報告流程和控制的能力。隨着環境、社會及管治最佳常規、報告標準及披露規定不斷髮展，除環境、社會及管治監察及報告外，我們可能會產生與維持或實現我們的環境、社會及管治目標有關的成本增加。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目1C：網絡安全

在我們的日常業務過程中，我們收集、使用、存儲和傳輸大量的機密、財務、敏感、專有、個人和健康相關信息。安全維護這些信息和我們的信息技術系統對我們的運營和業務戰略至關重要。為此，我們已實施旨在評估、識別和管理信息技術系統上或通過信息技術系統發生的潛在未經授權事件的風險的流程，這些事件可能會對這些系統及其數據的保密性、完整性和可用性產生不利影響。這些流程由專門的信息技術團隊管理和監控，包括信息安全高級總監，並由我們的高級副總裁、首席信息官或“CIO”領導。我們的流程包括機制、控制措施、技術和系統，旨在防止或緩解數據丟失、盜竊、濫用或影響數據的其他安全事件或漏洞，並維護穩定的信息技術環境。例如，我們進行滲透和漏洞測試、數據恢復測試、安全審計和持續風險評估，包括對我們的關鍵技術供應商以及其他承包商和供應商進行盡職調查和審計。我們亦定期就網絡及信息安全等主題為員工提供培訓。此外，我們會在適當的時候諮詢外部顧問和專家，以協助評估、識別和管理網絡安全風險，包括預測未來的威脅和趨勢，以及它們對公司風險環境的影響。

我們的首席信息官與信息安全高級董事和IT領導團隊的其他成員一起負責評估和管理網絡安全風險。我們的首席信息官擁有十年的信息技術和網絡安全管理經驗。我們的信息安全高級董事擁有超過26年的信息技術和網絡安全事務管理經驗，並獲得認證為認證信息系統安全專業人員(CSSP)。我們在整個企業風險管理框架內考慮網絡安全以及我們面臨的其他重大風險。在截至2023年12月31日的一年中，我們沒有從已知的網絡安全威脅中發現風險，包括任何先前網絡安全事件對我們造成的重大影響，但我們面臨某些持續的網絡安全風險或威脅，如果實現這些風險或威脅，很可能會對我們產生重大影響。關於我們面臨的網絡安全風險的更多信息，見第一部分第1A項“風險因素”，標題為“如果發生計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能受到重大不利影響”。

董事會作為一個整體和委員會層面，對我們面臨的最重大風險以及我們識別、優先處理、評估、管理和緩解這些風險的過程進行監督。審計委員會完全由獨立董事組成，由我們的董事會指定負責監督網絡安全風險。審計委員會定期從我們的首席信息官那裏收到有關網絡安全和信息技術事項以及相關風險暴露的最新信息。審計委員會還至少每年收到審計委員會關於網絡安全風險的最新情況。

第二項。屬性

我們的主要業務是在下表總結的租賃設施中進行的。2023年，我們完成了位於馬薩諸塞州貝德福德的基因治療製造工廠的建設。我們相信我們的設施是足夠的，適合我們目前的需要，我們將能夠在未來有需要時獲得新的或更多的租賃空間。

第三項。法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。然而，在正常業務過程中，我們可能會面臨第三方或政府監管機構提出的各種索賠，我們可能會不時提出索賠或採取法律行動來維護我們的權利，包括與我們的董事、高級管理人員、股東、知識產權、僱傭事宜以及我們產品的安全性或有效性有關的索賠。這些索賠中的任何一項都可能使我們面臨代價高昂的訴訟，儘管我們通常認為我們有足夠的保險來覆蓋許多不同類型的債務，但我們的保險公司可能會拒絕承保，可能沒有足夠的資本金來支付有效索賠，或者我們的保單限額可能不足以完全滿足任何損害賠償或和解。如果發生這種情況，任何此類獎勵的支付都可能對我們的綜合業務、現金流和財務狀況產生重大不利影響。此外，任何此類索賠，無論成功與否，都可能損害我們的聲譽和業務。

第四項。煤礦安全信息披露

不適用。

P藝術二

第五項。註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券

我們的普通股自2014年1月31日起在納斯達克全球精選市場掛牌交易，交易代碼為REARE。截至2024年2月15日，我們有8名普通股持有者。某些股份是以“街道”名義持有的，因此，該等股份的實益擁有人的數目並不為人所知或包括在上述數字內。

股價表現圖

以下股票表現圖表將我們的總股票回報與(I)納斯達克綜合指數和(Ii)納斯達克生物技術指數從2018年12月31日到2023年12月31日的總回報進行了比較。下圖假設以2018年12月31日收盤價43.48美元投資我們的普通股，並於2018年12月31日投資於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數，並將股息再投資於普通股。表中的對比是美國證券交易委員會要求的，並不是為了預測或指示我們普通股未來可能的表現。就1934年證券交易法(經修訂)第18節或交易法而言，此圖表不得被視為“徵集材料”或被視為“已存檔”，或以其他方式受該條款下的責任約束，並且不得被視為通過引用而併入我們根據1933年證券法(經修訂)或證券法提交的任何文件中，無論該文件是在本文件日期之前或之後作出的，且不考慮任何此類文件中的任何一般合併語言。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展、運營和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息。未來是否派發股息，將由本公司董事會或董事會任何授權委員會自行決定。

股權證券的未登記銷售

沒有。

發行人購買股票證券的情況

沒有。

第六項。已保留

ITem 7.管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

管理層的討論與分析

財務狀況和經營成果

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告中其他部分的相關説明。

該討論和分析一般涵蓋我們截至2023年12月31日的年度的財務狀況和經營結果，包括與截至2022年12月31日的年度的同比比較。我們在截至2022年12月31日的年度Form 10-K年度報告中包括對截至2021年12月31日的年度的財務狀況和經營結果的討論和分析，其中包括“第二部分，第7項.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。

概述

Ultragenyx製藥公司，我們或公司，是一家生物製藥公司，致力於為患者帶來治療嚴重罕見和極端遺傳性疾病的新產品。我們已經建立了多樣化的已批准療法和候選產品組合，旨在解決具有高度未滿足的醫療需求和明確的治療生物學的疾病，這些疾病通常沒有治療潛在疾病的已批准療法。我們的戰略是以時間和成本效益高的藥物開發為基礎，目標是為最緊迫的患者提供安全有效的治療。

批准的治療方法和臨牀候選產品

我們目前批准的療法和臨牀階段流水線包括四個產品類別：生物製劑、小分子、AAV基因療法和候選核酸產品。我們有四個商業批准的產品，包括用於治療X連鎖低磷血癥(XLH)的Crysvita®(BuroSumab)，用於治療腫瘤誘導的骨軟化症(TIO)的Mepsevii®(Vetstronidase Alfa)，用於治療粘多糖病VII(MPSVII或Sly綜合徵)的Mepsevii®(Vepsevii®)，用於治療長鏈脂肪酸氧化障礙(LC-FAOD)的Dojolvi®(三庚酸)，以及用於治療純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)的Evkeeza®(Evinacumab)。關於我們批准的產品和我們的臨牀階段流水線產品的描述，請參閲上面的項目1.業務。

財務運營概述

我們是一家生物製藥公司，運營歷史有限。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力和財政資源來確定、獲得和開發我們的產品和候選產品，包括進行臨牀研究，併為這些業務提供銷售、一般和行政支持。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售我們的股權證券、我們商業產品的收入、出售某些未來的特許權使用費以及戰略合作安排。

自成立以來，我們每年都出現淨虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為6.066億美元和7.074億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的銷售、一般和行政成本造成的。

在截至2023年12月31日的一年中，我們的總收入增至4.342億美元，而2022年同期為3.633億美元。收入的增長是由對我們批准的產品的更高需求推動的。

截至2023年12月31日，我們擁有7.771億美元的可用現金、現金等價物和可出售的債務證券。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，該報表是根據美國公認會計原則或GAAP編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。隨着環境、事實和經驗的變化，我們定期審查我們的估計。對估計數進行重大修訂的影響將從估計數變動之日起預期反映在財務報表中。我們的重要會計政策在本年報其他部分的財務報表附註2中有更全面的描述。

我們將我們的關鍵會計政策定義為要求我們對不確定並可能對我們的財務狀況和運營結果以及我們應用這些原則的具體方式產生重大影響的事項做出主觀估計和判斷的GAAP會計原則。我們認為，在編制我們需要重大估計和判斷的財務報表時使用的關鍵會計政策如下：

應計研究與開發費用及研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計和應計費用，其中最大的與應計研究和開發費用有關。這一過程包括審查合同和採購訂單，確定代表我們執行的服務，並在尚未向我們開具發票或以其他方式通知我們實際成本的情況下，估計執行的服務級別和為該服務產生的相關成本。

我們記錄研究、臨牀前和臨牀研究以及製造開發的估計成本的應計項目。這些成本是我們研發費用的重要組成部分。我們正在進行的研發活動有很大一部分是由第三方服務提供商進行的。我們根據與這些第三方簽訂的協議實際完成的工作來計提我們與這些第三方簽訂的協議所產生的費用。我們通過與內部人員和外部服務提供者討論完成服務的進度或階段以及為此類服務支付的商定費用來確定實際費用。我們在確定每個報告期的應計餘額時作出重大判斷和估計。隨着實際成本的瞭解，我們調整了應計項目。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。我們的應計費用在一定程度上取決於從臨牀研究組織和其他第三方供應商收到的及時和準確的報告。

研發成本在發生時計入費用，包括工資和福利、股票薪酬、實驗室用品、材料和設施成本，以及支付給代表我們進行某些研發活動的其他非僱員和實體的費用。與協作和許可協議相關的金額也包括在研發費用中。在收到將用於研究和開發的貨物或服務之前支付的款項，在收到貨物或服務之前予以資本化。

到目前為止，我們的應計估計費用與實際臨牀試驗費用沒有實質性差異；然而，由於估計的性質，我們不能向您保證，當我們瞭解到有關我們的臨牀研究和其他研究活動的狀態或進行的更多信息時，我們不會在未來對我們的估計進行更改。

收入確認

產品銷售

我們通過有限數量的分銷商銷售我們批准的產品。根據ASC 606，產品銷售收入在控制權移交給這些分銷商時確認。我們還確認了某些產品的銷售收入，這是在某些國家/地區允許的，但在產品獲得商業批准之前是允許的。在確認收入之前，我們對交易價格進行估計，包括任何受限制的可變對價。可變對價金額計入交易價格，只要已確認的累計收入金額可能不會發生重大逆轉，且與可變對價相關的不確定性隨後得到解決。產品銷售額是扣除估計的政府強制回扣和按存儲容量使用計費、估計的產品退貨和其他扣除後的淨額。

按照管理層的估計，在相關收入入賬期間為退回和其他調整撥備了準備金。這些準備金是根據對相關銷售所賺取或將索償的金額的估計，並定期審查和必要時進行調整。我們對政府規定的返點、按存儲容量使用計費、預計產品退貨和其他扣減的估計取決於關鍵客户合同條款和條件的確定、協商定價以及對不同類別付款人的銷售額估計。如果實際結果不同，我們可能需要調整這些估計，這可能會對調整期間的收益產生實質性影響。

協作、許可和版税收入

我們有在會計準則編纂或ASC，808範圍內的某些許可和協作協議，合作協議，其中就協作安排的提出和披露提供了指導。一般而言，合作安排下的交易分類是根據安排的合同條款的性質以及參與方的業務性質確定的。如果我們被視為

安排中的代理。當協作合作伙伴在將產品轉移給客户之前控制產品，並有能力指導產品的使用並從產品中獲得基本上所有剩餘收益時，我們被視為代理。在綜合業務報表中，與研發服務和商業化成本相關的資金通常被分別歸類為研發費用和銷售、一般和行政費用的減少，因為為合作伙伴提供此類服務不被視為我們正在進行的主要或核心業務的一部分。

我們還根據我們的某些許可或協作協議記錄版税收入，以換取知識產權許可。

我們利用來自協作合作伙伴的某些信息來記錄協作收入，包括產品銷售收入、相關收入準備金以及開發和銷售活動產生的成本。就所列財務報表所涉期間而言，上期收入和支出估計數沒有實質性變化。

我們向Royalty Pharma的附屬公司RPI Finance Trust或RPI，以及安大略省市政僱員退休制度(OMERS)的投資工具OCM LS23 Holdings LP出售了從Crysvita在某些地區的淨銷售額中獲得某些特許權使用費付款的權利，這一點在下面的“銷售未來特許權使用費的負債”中進一步描述。本公司於適用安排期間於綜合經營報表中按預期基準將Crysvita於適用地區的淨銷售額所得的特許權使用費收入記為非現金特許權使用費收入。

我們的合作和許可協議的條款可能包含多個履行義務，其中可能包括許可和研發活動。我們根據ASC 606評估這些協議，與客户簽訂合同的收入，或ASC 606，以確定不同的履行義務。我們將ASC 606類比為存在客户關係的不同績效義務的會計處理。在確認收入之前，我們對交易價格進行估計，包括受約束的可變對價。可變對價金額計入交易價格，只要已確認的累計收入金額可能不會發生重大逆轉，且與可變對價相關的不確定性隨後得到解決。總對價可能包括不可退還的預付許可費、研發活動的付款、某些第三方成本的報銷、基於特定里程碑實現情況的付款以及基於協作產品銷售額的版税支付。

如果有多個不同的履約義務，我們將根據我們相對獨立的銷售價格將交易價格分配給每個不同的履約義務。獨立銷售價格通常基於向客户收取的價格或使用預期的成本加成利潤率來確定。我們通過使用投入措施衡量完全履行業績義務的進展情況，估計完成業績義務和確認收入所需的努力。

庫存

在獲得監管部門批准之前，我們會承擔與產品製造相關的成本。通常，當我們獲得產品的監管批准後，此類成本就會開始資本化。在我們的產品獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准之前，製造和相關成本都要計入費用。截至2023年12月31日，我們沒有為我們批准的產品持有之前已支出的大量庫存。

經監管部門批准後生產的存貨按成本和可變現淨值中較低者計價，成本採用平均成本法確定。

我們定期檢查我們的庫存是否有超額或過時，並將過時或以其他方式無法銷售的庫存減記到估計的可變現淨值。

銷售未來特許權使用費的負債

2019年12月，我們與RPI簽訂了特許權使用費購買協議。根據協議，RPI向我們支付了3.2億美元，以換取我們有權根據我們與Kyowa麒麟有限公司(KKC)的合作和許可協議條款，從2020年1月1日起在歐盟或歐盟、英國和瑞士獲得Crysvita淨銷售額的特許權使用費付款。如果RPI收到的版税總額等於或大於2030年12月31日之前的上限金額6.08億美元，或者如果RPI在2030年12月31日之前收到的版税總額低於6.08億美元，則與RPI的協議將自動終止，並停止向RPI支付版税。

2022年7月，我們與OMERS簽訂了一項特許權使用費購買協議。根據協議，OMERS向我們支付了5.0億美元，作為根據KKC合作協議的條款，根據KKC合作協議的條款，OMERS有權根據Crysvita在美國和加拿大的淨銷售額獲得KKC未來應向我們支付的特許權使用費的30%的權利。向OMERS支付的特許權使用費的計算

是基於Crysvita從2023年4月開始並一直持續到到期的淨銷售額，即OMERS收到的總付款等於7.25億美元或根據KKC合作協議向我們支付最終特許權使用費的日期中較早的日期。

這些交易的收益被記為負債(具體地説，是綜合資產負債表中未來銷售特許權使用費的負債)。在扣除RPI和OMERS的580萬美元和910萬美元的交易成本後，我們將使用實際利息方法在適用安排的估計壽命內攤銷3.2億美元和5.0億美元。為了確定債務的攤銷，我們需要估計在安排的有效期內，我們將收到並支付給RPI和OMERS的未來特許權使用費的總金額，但受上限金額的限制。向RPI和OMERS支付的未來估計特許權使用費(以上限金額為準)超出分別收到的3.142億美元和4.91億美元的淨收益，在安排的有效期內記為非現金利息支出。因此，我們估計負債的未攤銷部分的推定利息，並記錄與交易有關的利息支出。吾等將Crysvita於適用地區的淨銷售額所產生的特許權使用費收入在安排期間的綜合經營報表中作為非現金特許權使用費收入入賬。

我們結合歷史結果、內部預測和外部來源的預測，定期評估預期的特許權使用費支付。只要該等付款高於或低於我們的初步估計，或該等付款的時間與其原來的估計有重大差異，吾等將對負債攤銷及實際利率作出前瞻性調整。截至2023年12月31日，RPI和OMERS的有效年利率分別為6.2%和7.8%。

有許多因素可能會對KKC在適用地區支付特許權使用費的金額和時間產生重大影響，其中大部分不在我們的控制範圍內。這些因素包括但不限於：KKC銷售和推廣Crysvita的成功，護理標準的變化，宏觀經濟和通脹壓力，推出競爭產品，在不同地區的補償定價，製造或其他延遲，知識產權問題，導致政府衞生當局對Crysvita的使用施加限制的不良事件，由於特許權使用費以美元支付而發生的外匯匯率的重大變化，而Crysvita的大部分基礎銷售是以美元以外的貨幣進行的，以及其他可能導致Crysvita銷售的版税支付減少的事件或情況。所有這些都將導致非現金特許權使用費收入和安排有效期內的非現金利息支出減少。相反，如果Crysvita在相關地區的銷售額超過預期，我們記錄的非現金特許權使用費收入和非現金利息支出將在安排期限內更大。

基於股票的薪酬

與授予員工股權獎勵相關的基於股票的薪酬成本於授予日以獎勵的估計公允價值扣除估計沒收後的淨額計量。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計了期權授予日期的公允價值，以及由此產生的基於股票的補償費用。基於股票的獎勵的授予日期公允價值是在必要的服務期內以直線基礎確認的，所需的服務期通常是各個獎勵的歸屬期間。我們預計未來將繼續發放股權獎勵，如果我們這樣做了，我們的實際股票薪酬支出可能會增加。布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用某些主觀假設來確定股票獎勵的估計公允價值。

期權的執行價格，包括績效股票期權，或PSO，等於我們普通股在授予之日的收盤價。

除了布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的假設外，我們還估計了一個罰沒率，以計算我們獎勵的基於股票的補償。我們將繼續使用判斷來評估預期波動率、預期條款和罰沒率，用於我們基於股票的薪酬計算，並將在隨後的期間進行修訂，如果實際沒收與這些估計不同。

對於限制性股票單位(RSU)和績效股票單位(PSU)，公允價值基於授予日我們普通股的市場價值，但某些具有市場歸屬條件的PSU除外，其公允價值是使用蒙特卡洛模擬模型估計的。RSU的股票補償費用是在必要的服務期限內以直線方式確認的。只有在達到某些特定標準並且員工繼續為公司服務的情況下，PSU才受授予。對於某些PSU，可授予的PSU的數量還取決於某些特定標準的實現情況，包括性能條件和市場條件。只有在授予日期和預期歸屬日期之間認為有可能達到具體標準並按直線方式確認後，才會確認PSU的補償費用，並追趕以前未確認的費用，如果有的話，在認為可能達到業績標準的期間確認。

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度，基於股票的薪酬支出分別為1.352億美元、1.304億美元和1.05億美元。截至2023年12月31日，我們有2.198億美元的未確認股票薪酬成本，扣除估計的沒收，我們預計將在2.2年的加權平均期間確認這些成本。

所得税

我們採用負債法核算所得税。根據這種方法，遞延税項資產和負債是根據財務報告與資產和負債的税基之間的差異來確定的，並使用頒佈的税率和法律進行計量，這些税率和法律將在差異預期逆轉時生效。我們評估由此產生的遞延税項資產變現的可能性。當遞延税項資產的部分或全部很可能無法變現時，提供估值準備。

在2017年收購Dimension Treateutics時，我們記錄了一項遞延税項負債，反映了所收購知識產權研發的賬面基準和税基之間的差異對税務的影響。在分析我們的估值撥備時，此類遞延所得税負債並未用於抵消遞延税項資產，因為所收購的知識產權研發被認為具有無限壽命，直到我們完成或放棄對所收購知識產權研發的開發為止。

我們確認不確定税務頭寸的利益，如果該等頭寸在審查後更有可能僅基於其技術價值而得以維持，則該等頭寸是在最終和解時更有可能實現的最大金額的利益。我們的政策是將與少繳所得税相關的利息和罰款確認為所得税費用或福利的組成部分。到目前為止，還沒有就未確認的税收優惠收取利息或罰款。

截至2023年12月31日，我們的遞延税項總資產為10.418億美元。由於我們沒有盈利歷史，以及圍繞我們未來產生應税收入能力的不確定性，遞延税淨資產已完全被估值撥備所抵消。遞延税項資產主要包括聯邦及州税項淨營業虧損及税項抵免結轉。由於1986年《國税法》規定的歷史或未來所有權百分比變化規則以及類似的國家規定，淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能受到年度限制。年度限額可能會導致某些淨營業虧損和税收抵免結轉在使用前到期。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

收入(以千美元為單位)