本展品的部分標記為[**]已根據S-K規則第601(B)(10)條略去。遺漏的信息是(I)不重要的，(Ii)是註冊人視為私人或機密的類型。

修正協議

《製造和供應協議》第二修正案

本修訂協議(“修訂協議”)是總部位於美國馬薩諸塞州伯靈頓購物中心10 Mall Road的Flexion治療公司(以下簡稱“Flexion”)和主要營業地點位於英國威爾特郡SN35BZ科文漢姆翠鳥大道的Patheon UK Limited(以下簡稱“Patheon”)之間的協議(統稱為“當事人”；單獨稱為“當事人”)。本修訂協議日期為2019年6月17日(“修訂生效日期”)。

鑑於，Flexion與Patheon於2015年7月31日訂立經2019年5月8日第一修訂協議修訂的製造及供應協議(統稱“製造及供應協議”)，據此Patheon為Flexion的FX006藥物產品(ZILRETTA)(曲安奈德的緩釋劑)提供製造服務。

鑑於，雙方已同意修改《製造和供應協議》的某些定價條款和其他相關條款。

因此，現在，考慮到前述以及下文和《製造和供應協議》中所述的相互承諾、契諾和協議，並出於其他良好和有價值的代價，雙方特此確認收到並充分履行本協議的義務，意在受法律約束的雙方特此達成如下協議：

1.Definitions

除非另有説明，本修訂協議中定義的術語應與適用的製造和供應協議中的術語具有相同的含義。

2.Amendments

應對《製造和供應協議》進行修改，刪除原《製造和供應協議》的附表2.1(A)，代之以新的附表2.1(A)，如本修訂協議附件1所述。

3.理解的紀念性。

為更清楚起見，雙方理解並同意，就本協議而言，“Patheon不符合合同”的定義包括(I)Patheon根據第2.9(A)(Vi)條對設備和設施進行維護時的疏忽或故意不當行為，以及(Ii)Patheon的疏忽或故意

與按照規範、GMP或適用法律提供(或未提供)製造服務有關的不當行為。

4.修正案的效力

本協議對《製造和供應協議》的修訂自修訂生效之日起生效。

5.一體化；對口單位

除在此特別修訂的《製造和供應協議》的條款或附表外，《製造和供應協議》的所有條款和條件仍然有效，並將繼續完全有效。本修訂協議此後應納入並視為《製造和供應協議》的一部分，未來對《製造和供應協議》的任何提及應包括本修訂協議的條款和條件。本修正協議可以一式兩份簽署，每一份都被視為正本，但所有副本一起被視為一個相同的協議。

6.適用法律和司法管轄權

本修訂協議及其標的或結構(包括非合同糾紛或索賠)所引起或與之相關的任何爭議或索賠，應受管理《製造與供應協議》的法律管轄並根據其解釋，雙方服從《製造與供應協議》中規定的司法管轄權和爭議解決條款。

雙方已由其正式授權的代表簽署本修訂協議，自上次簽署之日起生效，特此為證。

        

《修訂協議》附件1

（取代《製造和供應協議》原附表2.1（a））

Patheon將收取每月基本費用，如下所示：

為免生疑問，基本費用將根據《技術轉讓協議》或本協議（但不同時根據兩項協議）計提。

本協議所述的基本費用已由雙方就2019日曆年達成一致。基本費用將在隨後每個日曆年的1月1日進行調整（首次審查2020年1月1日），以反映英國國家統計局發佈的英國消費者價格指數：所有項目指數（如在www.ons.gov.uk上發佈，具體細節位於http：//www.ons.gov.uk/ons/rel/cpi/consumer-price-indices）在過去12個月內的任何變化（基於12個月期間的每月變化平均值）。

基本費用減免

如果在FDA批准日期之後，經Quaron選擇，生產套件至少連續六（6）個月不用於生產，（適用於第三階段生產車間許可日期之前的第一階段灌裝空間，以及適用於第一階段生產空間，如果Dupon根據第2.10（b）節行使其第一階段選擇權，和第三階段生產套件），則基本費用將按如下方式減少，前提是，Quebon通知Patheon其不打算使用該生產套件，且Patheon同意不使用該生產套件（該同意不得被無理拒絕、附加條件或延遲）（下稱“同意的不使用”）：

•[**]在以下日期（以較晚者為準）後的前三（3）個月內享受%折扣：（i）最後一批產品的生產日期或（ii）約定不使用日期;

•[**]在上述3個月期間之後的每個後續月，從當時的基本費用中獲得%的折扣，有效期至該生產套件恢復生產前三（3）個月。

如果根據前述條款，在該生產車間進行的生產受到協議禁止使用的約束，則如果Patheon希望Patheon在該生產車間恢復生產，則Patheon應提前至少三（3）個月發出通知。在該3個月通知期內及之後，20%的基本費用折扣將不適用，且應根據上述附件2.1（a）第I段中的表格支付該製造套件的基本費用。上述基本費用的減少不應影響任何第一階段填充空間費用的金額。

2.第一階段場地費

關於第一階段填充空間，應支付或將支付以下額外費用：

此處所述的第一階段填充空間費用由雙方商定，適用於2019日曆年。第一階段填充空間費將在隨後每個日曆年的1月1日進行調整（首次審查於2020年1月1日），以反映英國國家統計局發佈的英國消費者價格指數：所有項目指數（如在www.ons.gov.uk上發佈，具體細節位於http：//www.ons.gov.uk/ons/rel/cpi/consumer-price-indices）在過去12個月內的任何變化（基於12個月期間的每月變化平均值）。第一階段的填充空間費用是在適用的基本費用之外支付的。

3.類製品費

包含費：合格品應支付的產品費用包括IV中定義的所有成本和費用。薪酬結構、基本費用和產品費用。

最低批次費用：

根據協議和本附表的條款，對於每批產品(包括開發或工程批次和任何不合格產品批次，在每種情況下都應支付產品費用)，最低批次費用將以以下瓶數為基礎：

[**]批量處理：[**]小瓶

[**]批量處理：[**]小瓶

儘管如上所述，如果任何大宗批次的產量低於上述批次大小，並且這種降低的產量(全部或部分)是由於Patheon不符合規定所致，則在不限制因該Patheon不符合規定而可用於FRECTION的任何其他補救措施的情況下，雙方同意不適用上述最低數量，而FRANSION僅有義務按上述適用的每瓶費率支付相關批次生產的符合標準的瓶子的實際數量。

例如：

注：以上例子中的瓶裝費用僅供參考，並將根據產品費用的年度通脹機制進行調整。此外，上述每個例子都假定沒有Patheon不符合。

最低批次費用也適用於因Patheon不合格以外的原因而支付的不合格產品的產品費用，如下所述，並且符合本協議和本時間表的條款。

分級定價：

從2020年1月1日起，上表中的費用等級適用於瓶裝產品。此外，為了更清楚地説明(A)，上述費用分級適用於需要支付產品費用的所有瓶裝產品，無論此類產品是用於商業銷售、臨牀使用、開發還是演示套件製造(如生產計劃中所定義的)，以及(B)任何需要支付產品費用的產品應計入完成最低年產量。

瓶子費用僅適用於相關級別中的卷，例如，如果Flexion訂購了總共[**]小瓶（來自 [**]或[**]批次），然後從 [**]第一批散裝 [**]小瓶將收取£ [**]和小瓶， [**]隨後的散裝批次 [**]小瓶將收取£ [**].如在該示例中所描述的，將基於生產小瓶的順序來順序地確定給定小瓶的應付金額。

將根據產品小瓶總數（來自 [**]或[**]在適用的日曆年內，考慮到已付款但未訂購的任何產品（“年度數量”），在約定的交貨日期內， 此外，以下各項將計入年度交易量：

延遲產品;和

基於Patheon不合格項或由Patheon不合格項導致的任何不合格產品;

拒絕任何因任何原因而導致的不合格產品，而不是應支付產品費用的Patheon不合格產品;以及

◦ 應支付產品費用的任何其他產品

對賬

雙方不具約束力的期望是， [**]每個日曆年的產品瓶數。在每個日曆年結束時（從2020年底開始），如果年度數量小於 [**]的百分比[**]小瓶(即少於[**]瓶子)，則Patheon可以開具發票，Flexion將向Patheon支付產品短缺的產品費用，金額計算如下：

欠Patheon的金額=([**]瓶子-年體積)×GB[**]

例如：

注：以上例子中的瓶裝費用僅供參考，並將根據產品費用的年度通脹機制進行調整。

對於不包括整個日曆年的任何計算期，應按比例調整任何應付金額，例如在本協定期滿或終止時。

如果並且在以下情況下，Flexion將無義務根據本對賬程序支付任何款項：(I)Patheon無法提供由於Patheon的行為或遺漏導致的第三階段時間表延遲(見技術轉讓協議附件2.1-E)的採購訂單，(Ii)Patheon未能按照符合本協議條款的Flexion發出的任何採購訂單交付產品，或(Iii)Patheon無法滿足第2.3(A)節中預期的預測的任何部分。如上所述，對於“年度數量”的定義，任何遲交的產品都將計入年度數量。

開發和工程批次

對於通過Flexity訂購的任何開發或工程批次的產品，雙方同意如下：

對於上述產品費用表中列出的所有其他類型的批次（商業或非商業批次，包括PLGA批次），應支付產品費用，並且使用此類批次生產的所有小瓶應計入適用的年度數量。為清楚起見，應支付產品費的所有批次均應計入年度交易量。

不合格產品

1.對於任何非Patheon不合格產品造成的不合格產品，雙方同意如下（並將取代本協議第2.8（d）條的條款）：

2.不合格批次的總成本上限：如果一個批次生產不合格產品(不符合Patheon不合格的原因除外)，雙方同意該不合格產品批次的應付總金額通過(I)產品費用或(Ii)第三方進行終端滅菌的費用和相關運輸費用，在每一種情況下，根據本協議確定的(I)-(Ii)在任何情況下都不應超過如果生產的產品只是上述產品費表中所列的合格產品並受最低批次費用限制，則該批次的產品費用應支付的總金額。

3.共享運營效率：雙方理解並同意，各方將真誠合作，以確定可實施的運營效率或其他節省成本的方法，以降低製造產品的總成本。在不限制前述規定的情況下，如果任何一方確定任何此類效率或方法需要靈活調整以產生與實施該效率或方法相關的額外成本，則雙方將討論並確定實施該效率或方法的可行性以及是否實施該效率或方法，其中可能包括針對因靈活調整而產生的額外成本以及Patheon的當前和預期利潤率對產品費用進行公平調整。如有任何不一致之處，本款將取代本協議第2.6節的條款。

4.薪酬結構

基本費用和產品費用：

以下成本項目包括在最大生產能力為3M台的產品的價格中：

·與產品製造有關的所有成本和支出，包括人員、標準流程監測、產品/流程偏差/調查、設施管理費用、公用事業、廢物處理和用品的成本和開支；

·標準分析證書(“COA”)

·標準合格證書(“COC”)

·GMP要求保留樣品

·偏差報告複印件

·所有批次的批次製造記錄(BMR)副本

·BMR更改

·年度產品評審報告複印件

·產品批准檢驗(“PAI”)和FDA報告副本

·對產品和工藝數據進行簡單、常規的統計審查和趨勢分析

·儲存三批生產測試記錄(“PTR”)批次和其他實驗批次

(3)個月

·登記批次和其他試驗批次儲存兩(2)年或直到產品批准，以先到者為準

負責通過伽馬輻照分包加工灌裝產品瓶

·為正常商業供應儲存設備、原材料、原料藥和製成品

·所有常規設備鑑定、維護和校準

·與設備和產品引進相關的驗證活動，包括協議和報告

·原料藥、輔料和相關包裝組件的即將發佈測試

·粉末產品的Patheon標準人工目視檢查

如果Patheon在合同期限內的任何時候都有理由相信，它將無法及時並符合第6.3節規定的保修(無論是由於不可抗力或其他原因)，向FLEXION供應預計將訂購或實際訂購的全部產品，則：

(1)第2.7(A)條的條款將適用；及

(2)如果同意Patheon無法滿足採購訂單或預測，是由於執行上述基本費用或產品費用中包含的校準、驗證或其他指定活動的資源(或其分配)短缺，則Patheon將自費獲得及時履行此類義務所需的額外資源。如果Flexion和Patheon各自真誠地確定並同意應通過Flexion提供或獲得額外資源，並且事先商定了成本，則Flexion有權提供或獲得此類額外資源。Flexion可能會抵消額外資源的商定成本，外加[**]%，根據未來作為產品應支付的金額

手續費。這項服務的協議必須由Patheon現場業務管理負責人或具有同等或更高資歷的個人以書面形式達成。

材料：

本協定第2.2節和《技術轉讓協議》第2.10節規定了採購材料的費用分攤。

帳單欠款項目：

下列項目應視為未付帳單項目：

·原料藥參考標準和分析參考標準；

·高壓液體色譜柱和氣相色譜柱；

·維修Flexion製造設備和Patheon製造設備的備件或更換部件以及第三方發票(根據第2.9(A)(Vi)節)；

·經雙方同意，Patheon履行服務所必需或需要的任何其他次要服務或小額採購。

其他服務：

以下內容應被視為附加服務，並將按下面給出的價格開具靈活發票。如果此處未提供價格，則Patheon將應Flexion的請求提供所需活動的報價：

未明確包括在上述“基本費用和產品費用”部分中的監管編寫活動--例如，編寫CMC部分、監管支持(本協議第3.11節所述幷包括在基本費用中的報告除外)。[**]/小時；此外，文員小時計費費率為GB[**]如果Flexion要求提供額外的項目文件，而這些文件通常不會作為基本費用的一部分提供，則將收取每小時費用。

·對Patheon供應的材料供應商進行初步審計，目前不在Patheon批准的供應商名單上，如附表1.62所述(按GB收費[**]每名審計師每天；與差旅、業務費用、供應商費用等相關的成本(如果適用)將按成本計算)。

·完成PLGA的質量控制測試

·根據《美國藥典》的要求，在粉狀產品標準人工目視檢查之外，對散裝或成品進行任何特定的人工目視檢查；

·針對特定國家的任何具體裝運準備工作；

·穩定方案

·處理工程批次和非商業批次的產品；

·因與產品或Flexion的製造過程直接相關的適用法律變更而產生的服務。

·雙方共同商定的特殊項目。

雙方已就2019年日曆年的任何額外服務費用達成一致。額外服務費將於每年1月1日調整(第一次審查2020年1月1日)，以反映英國國家統計局公佈的英國消費物價指數：所有項目指數的任何變化(如在www.ons.gov.uk上發佈，具體詳情可在http://www.ons.gov.uk/ons/rel/cpi/consumer-price-indices上查閲)(基於12個月期間每月變化的平均值)。