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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
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表格10-K
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| (標記一) | | |
| ☒ | | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
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| ☐ | | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告 |
由_至_的過渡期
委託文件編號：001-41477
生物港有限公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
____________________________________________________________________________ | | | | | | | | |
英屬維爾京羣島 | | 不適用 |
(註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區) | | (國際税務局僱主身分證號碼) |
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| C/o Bioaven製藥公司。 | | | |
| 教堂街215號, 紐黑文, 康涅狄格州 | | 06510 | |
| (主要執行辦公室地址) | | (郵政編碼) | |
(203) 404-0410
(註冊人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)節登記的證券： | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易符號 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，無面值 | BHVN | 紐約證券交易所 |
根據該法第12(G)節登記的證券： 無
用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是 ý 不是 o
如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示是。o 不是 ý
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ý 不，不是。o
用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ý不是，不是。o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ | |
| 非加速文件服務器 | ☐ | | 小型報告公司 | ☐ | |
| | | | 新興成長型公司 | ☐ | |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。 ☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
勾選任何錯誤更正是否是重述，需要根據§ 240.10D-1（b）對註冊人的任何高管在相關恢復期內收到的激勵性薪酬進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》規則第12b-2條所定義)。@是 ☐ 不是 ý
截至2023年6月30日註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，即2023年6月30日，註冊人非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為23.92美元，這是根據2023年6月30日註冊人普通股在紐約證券交易所的最後一次報告售價計算的。986.7百萬美元。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬機構。截至2024年2月26日，有81,579,914普通股，每股無面值，已發行。
引用成立為法團的文件
註冊人將根據1934年《證券交易法》第14A條為其2024年年度股東大會提交的最終委託書的部分內容通過引用併入本年度報告第III部分的表格10-K。
除文意另有所指外，本報告中提及的“Bioaven”、“公司”、“我們”、“我們”或“我們”是指Bioaven有限公司及其子公司。
有關前瞻性陳述的注意事項
這份Form 10-K年度報告或本報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。除本報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果和財務狀況、戰略和計劃以及我們對未來經營的預期的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“相信”、“可能”、“將”、“估計”、“繼續”、“預期”、“設計”、“打算”、“預期”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“尋求”、“應該”、“將”或這些術語或其他類似術語的否定意義等術語來識別前瞻性陳述。
這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們正在進行和計劃中的臨牀試驗，包括髮現和概念驗證試驗、我們正在進行的臨牀試驗的狀態、新臨牀試驗的開始日期以及臨牀試驗結果的時間；
•我們計劃進行其他產品的研究和開發；
•預期的未來里程碑、或有和特許權使用費付款以及租賃付款(以及在每種情況下它們對流動資金的預期影響)；
•我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；以及
•我們對未來收入、支出和額外融資需求的估計。
可能導致實際結果與這些前瞻性陳述中反映的結果大不相同的重要因素，在評估我們的前景時應考慮到，包括但不限於以下因素：
•與分拆或我們的業務相關的訴訟和/或監管行動的風險；
•未來的業務合併或處置；
•我們與第三方進行更多合作的能力；
•為我們的候選產品獲得和保持監管批准的時機和能力；
•我們的知識產權地位；
•我們的產品或候選產品的市場接受率和程度，以及我們對候選產品的潛在市場機會的估計；
•我們的競爭地位，包括我們的競爭對手和競爭產品(包括生物仿製藥)；
•經濟狀況的影響，包括利率和通貨膨脹的上升，對原材料、工資、生產和臨牀試驗成本以及借款成本的影響；
•未來税收支付和優惠的時間和預期數額(包括可能確認的未確認税收優惠)，以及完成税務審計的時間；以及
•在本年度報告Form 10-K和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中其他地方確定的其他因素。
本報告中的任何前瞻性陳述反映了我們目前對未來事件和我們未來財務表現的看法，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。除其他外，可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括第一部分第1A項下所述的因素。風險因素，第二部分，第7項。管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析，以及本報告的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴任何前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改任何前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。
本報告包含關於我們的行業、一般商業環境和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括對這些市場的潛在規模以及某些疾病的估計發病率和流行率的估計。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定性和實際事件、情況或數字的影響，包括實際的疾病患病率和市場規模，可能與本報告中反映的信息大不相同。除非另有明確説明，否則我們從市場研究公司和其他第三方、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源準備的報告、研究調查、研究和類似數據中獲得本行業、商業信息、市場數據、流行率信息和其他數據，在某些情況下應用我們自己的假設和分析，這些假設和分析在未來可能被證明不準確。
目錄 | | | | | | | | |
| | | 頁面 |
第I部分 | | |
第一項： | 業務 | 1 |
項目11A： | 風險因素 | 47 |
第1B項： | 未解決的員工意見 | 83 |
第1C項： | 網絡安全 | 83 |
第二項： | 屬性 | 83 |
第三項： | 法律訴訟 | 84 |
第四項： | 煤礦安全信息披露 | 84 |
| | |
第II部 | |
第五項： | 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場 | 85 |
第6項： | 已保留 | 86 |
第7項： | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 87 |
項目7A： | 關於市場風險的定量和定性披露 | 97 |
第8項： | 財務報表和補充數據 | 97 |
第9項： | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 97 |
第9A項： | 控制和程序 | 97 |
項目9B： | 其他信息 | 100 |
| 項目9C： | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 100 |
| | |
第III部 | | |
第10項： | 董事、高管與公司治理 | 101 |
第11項： | 高管薪酬 | 101 |
第12項： | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項 | 101 |
第13項： | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 101 |
第14項： | 首席會計師費用及服務 | 101 |
| | |
第IV部 | | |
第15項： | 展示和財務報表明細表 | 102 |
第16項： | 表10-K摘要 | 103 |
| 簽名 | 104 |
第一部分
第1項：商業銀行業務
概述
Bioaven是一家生物製藥公司，專注於在免疫學、神經科學和腫瘤學等關鍵治療領域發現、開發改變生活的治療方法並將其商業化。我們正在利用我們成熟的藥物開發經驗和多個專有藥物開發平臺，推進我們的創新治療產品組合。我們廣泛的臨牀和臨牀前項目包括針對癲癇和情緒障礙的KV7離子通道調製；針對免疫性疾病的細胞外蛋白質降解；針對偏頭痛和神經病理性疼痛的瞬時受體潛能Melastatin 3(“TRPM3”)拮抗劑；針對神經炎性疾病的酪氨酸激酶2/Janus Kinase 1(“TYK2/JAK1”)抑制劑；針對強迫症(“OCD”)和脊髓小腦性共濟失調(“SCA”)的穀氨酸調節；針對神經肌肉和代謝性疾病(包括脊肌萎縮症(“SMA”)和肥胖症)的肌肉抑制素；以及針對癌症的抗體招募、雙特異性分子和抗體藥物結合物(“ADCs”)。
與生物港醫藥控股有限公司分離。
2022年10月3日，Bioaven製藥控股有限公司(“前母公司”)完成了對其普通股持有人的所有已發行普通股的分配(“分配”)，以及從前母公司(“剝離”)中剝離Bioaven有限公司的所有已發行普通股(“剝離”)，該信息聲明作為經修訂的Bioaven的註冊聲明的附件99.1(REG。第001-41477號)。在整個10-K表格年度報告中，我們將分配和剝離統稱為“分離”。作為分離的結果，Bioaven有限公司於2022年10月3日成為一家獨立的上市公司，並於2022年10月4日開始在紐約證券交易所(NYSE)以“BHVN”的代碼進行常規交易。當我們在本報告中描述歷史業務活動時，我們這樣做時，就好像前母公司與該等資產和負債相關的活動是由本公司進行的一樣。
候選產品
下表總結了我們針對候選產品的計劃。我們擁有幾乎所有候選產品的全球權利。
穀氨酸調節平臺
我們穀氨酸受體拮抗劑平臺最先進的候選產品是曲利魯唑(以前稱為tririluzole和BHV-4157)，目前正處於強迫症和BHV-4157的兩個階段3試驗，該公司
向美國FDA提交了脊髓小腦性共濟失調3型(SCA3)的新藥申請(“NDA”)，向歐洲藥品管理局(“EMA”)提交了上市授權申請(“MAA”)。作為膠質母細胞瘤適應性全球創新學習環境-NCT03970447(“GBM Agile”)的一部分，全球適應性研究聯盟(“gCar”)也在對曲利魯唑進行評估，這是一項革命性的以患者為中心的適應性註冊平臺試驗，旨在測試新診斷和復發膠質母細胞瘤(“GBM”)患者的多種治療方法。其他候選產品包括BHV-5500，它是穀氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑，及其口服前藥BHV-5000。
穀氨酸是一種重要的神經遞質，存在於90%以上的腦突觸中。穀氨酸對正常的大腦功能起着至關重要的作用，它的水平必須受到嚴格的控制。穀氨酸水平的異常會擾亂神經健康和溝通，在極端情況下可能會導致神經細胞死亡。神經細胞功能障礙和死亡會導致破壞性疾病，包括共濟失調、肌萎縮側索硬化症(ALS)和其他神經退行性疾病。穀氨酸清除是正確激活突觸和防止穀氨酸受體過度激活造成的神經元損傷所必需的。興奮性氨基酸轉運體(“EAAT”)有助於調節穀氨酸的清除，並負責大腦中谷氨酸的大部分攝取。
穀氨酸平臺的作用機制如下所示。一旦穀氨酸從突觸前神經元釋放出來，就必須受到嚴格的調控。它作為一種信號神經遞質，通過穀氨酸受體(如NMDA、alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic酸或海人藻酸受體)刺激突觸後神經元。圍繞突觸連接的神經膠質細胞主要負責通過轉運蛋白，特別是EAAT來清除穀氨酸。有五種不同類型的穀氨酸轉運體。下圖描述了受我們的候選產品影響的調製區域。
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|
改編自強迫症患者的穀氨酸異常：神經生物學、病理生理學和治療C.皮滕格， M.Bloch和K.Williams |
(1)如圖中右側的神經膠質細胞所示，曲利魯唑增加了EAAT的活性和表達，從而增加了突觸前神經元釋放的穀氨酸的清除。Troriluzole還抑制突觸前離子通道，該通道可能抑制突觸前神經元釋放穀氨酸。 |
(2)如圖底部突觸後神經元所示，BHV-5500阻斷由突觸後NMDA受體介導的穀氨酸信號。調節穀氨酸也有可能起到神經保護作用，增加神經營養因子的釋放，包括腦源性神經營養因子(BDNF)，它是幫助支持現有神經元生存的內源性分子，並鼓勵新神經元和突觸的生長和分化。 |
穀氨酸轉運蛋白的調節
穀氨酸釋放異常或穀氨酸清除功能障礙可導致穀氨酸受體過度刺激，從而導致一種危險的神經損傷，稱為興奮性毒性，與廣泛的神經退行性疾病有關。FDA已經批准了通過阻斷NMDA受體作用於穀氨酸能系統的抗興奮毒性藥物，例如治療阿爾茨海默病的美金剛(Namenda)，治療癲癇和雙相情感障礙的拉莫三嗪(Lamictal)，以及治療ALS的利魯唑(Rilutek)。儘管這些藥物顯示出穀氨酸受體拮抗劑和其他穀氨酸調節劑在治療一系列神經疾病方面的治療潛力，但這些批准的藥物具有嚴重的副作用和其他缺點，我們試圖通過開發曲利魯唑來解決這些問題。
曲利魯唑
曲魯唑是活性代謝物利魯唑的一種新化學實體(NCE)和三肽前藥。根據其作用機制、臨牀前數據和臨牀研究，曲利魯唑具有治療一系列神經和神經精神疾病的潛力。最初的開發重點是將其用於治療SCA，這是一種孤兒神經指徵，目前還沒有批准的藥物療法，活性代謝物利魯唑在之前由第三方進行的兩次隨機對照試驗中顯示了初步療效。
Ristori等人。報道了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，對象為40名錶現為包括SCA在內的各種病因的小腦性共濟失調的患者。受試者隨機接受安慰劑或利魯唑(50毫克利魯唑片，每天兩次)治療8周。在國際協作性共濟失調評定量表(“iCars”)上，利魯唑組在統計學上有顯著改善。4周後，利魯唑組iCars下降5點的患者數量高於安慰劑組(9/19vs1/19；優勢比[“或”]=16.2；95%可信區間[“CI”]1.8~147.1)和8周(13/19vs1/19；OR=39.0；95%CI4.2~364.2)。利魯唑組ICARs治療後平均變化較治療前降低(P
Romano等人。描述了在被診斷為遺傳性共濟失調(包括SCA)的受試者中進行的第二項隨機、安慰劑對照試驗的結果，這些受試者隨機接受安慰劑或利魯唑(50毫克，每天兩次)治療12個月。60例患者被隨機分為兩組。利魯唑組在共濟失調評定量表(“Sara”)上有顯著改善。利魯唑組28例患者中Sara評分下降14例(50%)，安慰劑組27例中3例(11%)Sara評分下降(OR8.00，95%CI1.95-32.83；p=0.002)。
我們從ALS Biophma，LLC(ALS Biophma)和Fox Chase化學多樣性中心，Inc.(FCCDC)獲得了曲利魯唑，以及300多種前藥的遺產。前藥是一種化合物，在給藥後，在體內代謝為活性藥物。Troriluzole通過腸道內的PepT1轉運體識別其三肽部分而被主動轉運，並負責提高藥物的生物利用度。一旦進入體內，前藥曲魯唑就會被血液中的酶分解到母體利魯唑。為了減輕利魯唑的侷限性，設計、合成了幾類前藥，並通過預測體內藥物水平的多種體外穩定性試驗對其進行了評估。Troriluzole是第三代前藥開發，是六年密集化學努力的產物。
利魯唑目前僅適用於肌萎縮側索硬化症，且具有許多限制其臨牀應用的非理想屬性。利魯唑的主要侷限性包括口服生物利用度差、片劑配方導致吞嚥困難、食物減少療效、肝臟毒性、藥代動力學變異性和口腔麻木。
使用曲利魯唑進行的前藥設計和選定的給藥途徑旨在解決利魯唑的所有這些侷限性。此外，可以設計一種前藥來增強吸收，並防止隨餐服用時吸收減少。Troriluzole的臨牀前開發策略基於優化體內和體外特徵，例如在胃腸道和胃液中的穩定性；在肝微粒體內的穩定性；限制非靶向效應(特別是肝臟效應)；在血漿中的代謝裂解以釋放活性部分；以及增強胃腸道吸收特性。在齧齒類動物的活體研究中，觀察到了這種優化程序的預期好處，包括延遲峯值濃度和更大的暴露。
經過六年的化學開發和臨牀前試驗，化學計劃產生的先導藥物是曲利魯唑。Troriluzole的化學組成是由Riluzole通過酰胺鍵連接到作為PepT1底物的三肽上，這有助於提高其生物利用度。三肽部分被血漿氨基肽酶切割。我們相信，我們收購的化合物資產，加上我們內部開發的知識產權，將為我們的創新提供重要的保護。曲利魯唑的安全性和耐受性現已在大約2000名受試者的早期和晚期臨牀研究中得到證實。
我們治療曲利魯唑的臨牀方案
曲利魯唑的第1階段研究
2016年7月，我們開始了一項第一階段的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，以評估單次和多次遞增劑量曲利盧唑在正常健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學(PK)。58名健康志願者服用曲利魯唑，20名服用安慰劑。200毫克以下的單劑和多劑耐受性良好，沒有新的臨牀顯著安全信號或實驗室異常的證據。關於不良事件(“不良反應”)的頻率或嚴重性，沒有明顯的劑量反應。在盲人組中，包括同時接受安慰劑和曲利魯唑治療的受試者，最常見的不良反應是頭痛(5名受試者，2名中度嚴重，3名輕度嚴重)和便祕(2名受試者)。對於活性代謝物利魯唑，沒有明顯的不良反應類型或實驗室異常來提供特定的警示或提示警示。從2017年12月開始，又進行了一項單次和多次劑量研究，以評估10名健康的青年和老年志願者(8名活躍志願者；2名安慰劑)280毫克劑量的安全性、耐受性和PK。這些結果支持足夠的安全性和耐受性，產生的平均暴露劑量與200毫克劑量的預期相當，200毫克劑量已在臨牀人羣中安全使用，並與隨機對照試驗中對一系列疾病的療效相關(Huntington Study Group Neuroology 2003；Lacomblez Neuroology 1996)。此外，在32名健康志願者中進行了一項生物等效性研究，以連接商業製劑和2/3期製劑。該商業製劑耐受性良好，與2/3期製劑具有生物等效性。
曲利魯唑治療SCA
脊髓小腦性共濟失調是一組以小腦、腦幹和脊髓萎縮為主要特徵的超罕見、顯性遺傳性神經退行性疾病。SCA的病程是一個多年來不斷髮展的過程，不可避免地會導致臨牀運動功能惡化、步態失衡並經常摔倒、嚴重的言語障礙、吞嚥困難和過早死亡。SCA被認為與疾病相關，但已知不同基因型間的病程和腦區域受累程度不同。SCA3，也稱為馬查多-約瑟夫病，是最常見的基因型別，在北美的患病率高達6,000，在歐盟(EU)和日本為4,600，約佔全球SCA的30%至50%。目前，還沒有被批准的對症或神經保護性治療SCA。
根據我們的曲利魯唑和兩項第三方學術試驗(Ristori等人2020年發表在神經學雜誌上，Romano等人2015年發表在《柳葉刀》雜誌上)的第一階段試驗結果顯示，利魯唑對小腦性共濟失調有初步療效，我們將曲利魯唑用於SCA的開發。最初，我們進行了一項2b/3期隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，以評估曲利魯唑在8周內對SCA患者的安全性和有效性(研究BHV4157-201)。2017年10月，我們宣佈每天一次服用140 mg曲利路唑與安慰劑相比，在治療8周後Sara總分從基線開始的平均變化的主要終點上沒有差異。經過8周的治療，曲利魯唑治療的受試者(n=64)表現出-0.81分的改善。[95%可信區間：-1.4至-0.2]論Sara VS-1.05分[95%可信區間：-1.6至-0.4]安慰劑治療後的改善(n=68)，p值=0.52。在這項試驗中，我們觀察到曲利魯唑良好的安全性和耐受性，沒有與藥物相關的嚴重不良事件(“SAE”)，以及由於AEs而導致的低停用率。然而，在開放標籤擴展階段的開放標籤治療期間，接受曲利魯唑治療的受試者確實顯示出疾病進展的放緩，這與美國自然史研究(脊髓小腦性共濟失調臨牀研究聯盟(CRC-SCA))中未治療患者的匹配隊列相比預期的可測量的下降形成了對比。
根據我們從概念驗證研究BHV4157-201中學到的經驗，包括開放標籤推廣階段的分析，我們將曲利盧唑推進到關鍵的第三階段，隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，以評估曲利盧唑在48周內對SCA患者的安全性和有效性(研究BHV4157-206)。隨機分組按基因分組(包括以下三組：SCA1和SCA2；SCA3；以及SCA6、SCA7、SCA8和SCA10)，以確保每個亞組內的平衡。我們用特定的SCA基因型豐富了這項試驗，將試驗的治療週期延長到48周，使用了改良的Sara量表(f-Sara)，並將曲利魯唑的劑量增加到200mgqd。值得注意的是，f-Sara量表是與fda和主要意見領袖合作開發的一種新穎的16分量表，作為本次試驗的主要結果衡量標準；該量表旨在限制量表的主觀性，並將重點放在疾病的功能方面，以便顯著的變化將反映臨牀上有意義的功能變化。
2022年5月，該公司宣佈了第三階段臨牀試驗的主要結果，評估了其研究療法曲利魯唑在成人SCA患者中的有效性和安全性。主要終點在f-Sara上從基線改變到第48周，在整個SCA人羣中沒有達到統計學意義，因為在研究過程中，安慰劑組的疾病進展低於預期。在整個研究人羣(n=213)中，曲利魯唑組和安慰劑組的f-Sara基線平均得分均為4.9，兩組在48周終點的f-Sara得分變化最小，分別為5.1和5.2(p=0.76)。初步的事後分析
按基因型進行療效衡量表明，SCA3型患者具有治療效果。在SCA3人羣中以及在所有SCA基因型中也觀察到跌倒風險的降低。曲利魯唑耐受性良好，不良反應與安慰劑相似。
2023年5月，該公司提出了對BHV4157-206研究的進一步分析(摘要見下圖)，按預先指定的基因層級進行分析，發現曲利魯唑對SCA3的治療效果一致，SCA3是全球最常見的基因，佔研究參與者的41%。在SCA3受試者中，與安慰劑相比，曲利魯唑200 mg qd在48周時對f-Sara有改善作用(LS平均治療差異=-0.56；95%CI=-1.11，-0.01；p=0.0450)。由於所有SCA研究羣體(SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA10)是初步分析的MITT羣體，因此該基因分型分析是在後期進行的。SCA3組的結果基於一個沒有協變量的模型，對治療、訪問和逐個治療的交互作用有固定的影響；p值是描述性的。
除了在f-Sara上觀察到的有益效果外，下面的林地還展示了曲利魯唑在SCA3型受試者中跨越多個預先指定的初級、次級和
探索性研究結果測量。表中臨牀醫生和患者評估的終點的SCA3基因分析代表了研究方案中所有預先指定的終點。
如下圖所示，BHV4157-206研究的安全性數據顯示，在所有SCA和SCA3基因研究人羣中，曲利魯唑治療的受試者跌倒風險顯著降低。使用曲利魯唑治療48周，在所有SCA人羣中，跌倒事件的風險降低了約53%(p=0.005)，在SCA人羣中降低了約54%(p=0.023)，在能活動的SCA3患者中降低了約68%(即基線步態1或2)(p=0.009)。這項分析表明，在基線狀態下，活動能力較強、疾病不那麼嚴重的受試者更有可能從曲利魯唑中受益，這與其他神經退行性疾病的早期治療範例是一致的。
SCA的兩個獨立的自然歷史隊列，一個在美國(CRC-SCA)，一個在歐洲(EUROSCA)，描述了這種基因定義的神經退行性疾病的疾病進展。進行匹配調整的間接比較(“MAIC”)，將自然歷史科目與BHV4157-206中的科目進行匹配。如下圖所示，在第1年、第2年和第3年，曲利魯唑患者與匹配的自然病史參照者(合併CRC-SCA和跨歐洲SCA患者登記)相比，f-Sara評分的變化明顯更好
(“EUROSCA”)數據--所有p值為~0.0004)。這些結果僅對SCA3和所有SCA分析都是一致的。來自f-Sara的驗證指標證實，這些變化具有臨牀相關性，對患者有意義。
如下圖所示，使用長達3年的OLE數據與來自BHV4157-201的受試者進行了另一項比較研究。使用來自相同的兩項獨立自然歷史研究(美國和歐洲)的配對對照，與外部對照1年、2年和3年的預期進展相比，曲利魯唑治療的所有SCA受試者都顯示出臨牀相關的益處。值得注意的是，在BHV4157-201的治療中，在48周的OLE結束和96周開始恢復治療之間存在管理差距。這一差距被觀察到導致f-Sara得分下降。然而，在恢復治療後，患者重新穩定下來(沒有進展)，導致在第二年和第三年估計有令人信服的治療效果。
鑑於這些發現和SCA的衰弱性質，我們在2023年5月宣佈，我們向FDA提交了治療SCA3的曲利魯唑的新藥申請(NDA)。2023年7月，FDA通知我們，考慮到研究的主要終點沒有達到，因此不允許進行實質性審查，它將不審查最近提交的曲利盧唑的NDA申請。作為對NDA申請的監管決定的後續行動，我們與FDA就SCA數據舉行了後續會議。我們繼續與FDA就我們的SCA開發計劃和潛在的未來數據分析進行建設性對話，以解決之前發佈的關於其SCA3保密申請的拒絕備案決定中的監管關切。我們將根據未來監管互動結果的任何持續積極進展，提供有關SCA發展計劃的進一步更新
在這個話題上。2023年10月，歐洲藥品管理局(EMA)通知我們，我們治療SCA的曲利魯唑(DazLuma)的營銷授權申請(MAA)已經生效，目前正在接受EMA人用藥品委員會(CHMP)的審查。我們仍然致力於與衞生當局密切合作，將曲利盧唑帶給SCA3患者，因為目前還沒有批准對這種極其罕見的遺傳疾病進行治療。
曲利魯唑治療強迫症
強迫症是一種慢性神經精神障礙，其特徵是痴迷(侵入性思維)和強迫(重複行為)的症狀，這些症狀會干擾患者的功能能力。根據美國國家心理健康研究所的數據，強迫症12個月的患病率是美國成年人口的1%，其中大約一半的病例是嚴重的。強迫症的一線治療包括認知行為療法、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和非典型抗精神病藥物的輔助使用。儘管如此，高達60%的患者對傳統幹預策略反應不足，一些患者尋求侵入性神經外科手術來緩解症狀。
我們目前正在開發曲利魯唑，作為強迫症患者的潛在治療選擇。儘管公共衞生負擔巨大，但FDA在過去20多年裏沒有批准任何新的行動機制來治療強迫症。在開放標籤和安慰劑對照臨牀試驗中，以及在臨牀前、遺傳學和神經成像研究中，穀氨酸能高活性與強迫症的發病機制有關的臨牀數據支持了曲利魯唑治療強迫症的理論基礎。
在多個病例研究中，利魯唑在難治性強迫症患者中的使用通常與症狀的有意義改善有關。第三方在成人強迫症患者中進行的一項小規模隨機對照試驗顯示，在門診環境中使用利魯唑的趨勢是有利的。另一項隨機對照第三方研究顯示，在50名成人難治性強迫症患者中，輔助性使用利魯唑與輔助性安慰劑相比，有統計學意義的療效。這些臨牀效果與諸如穀氨酸轉運體基因與強迫症的遺傳關聯以及強迫症患者腦和腦脊液中谷氨酸濃度升高等發現一致。綜上所述，我們認為，將利魯唑的前體藥物曲利魯唑推進到強迫症的第二階段概念驗證試驗中是有明確的理由的。
2017年底，我們開始了一項2/3期的雙盲隨機對照試驗，研究曲利路唑在成人強迫症中的應用。第二階段2/3試驗的結果於2020年6月公佈。每天服用一次200毫克的曲利魯唑作為輔助治療，對標準治療無效的強迫症患者顯示，在所有研究時間點(第4周至第12周)，與安慰劑相比，Yale-Brown強迫量表(“Y-BOCS”)的數值有一致的改善，但在第12周沒有達到主要終點。接受曲利魯唑治療的受試者(n=111)的Y-BOCS的平均改善比基線的-3.4分，而安慰劑組(n=115)的改善率為-2.9[差值-0.5%，p值=0.451]在第4周，接受安慰劑治療的受試者(n=108)為-5.1分(n=96)，而對照組為-3.6分(n=108[差值-1.5%，p值=0.041]在第8周，接受安慰劑治療的受試者(n=102)的得分為-5.9分(n=99)[差值-1.0，p值=0.220]12周時，曲利魯唑的安全性與其活性代謝物利魯唑過去的臨牀試驗經驗大體一致。據報道，緊急不良事件(“TEAE”)的強度大多較輕。在曲利魯唑組中，至少有5%的患者出現TEAEs，而且曲利魯唑組比安慰劑組更常見的TEAEs是頭痛、頭暈、疲勞、嗜睡、噁心和鼻咽炎。
鑑於第二階段/第三階段概念驗證研究中的強烈信號，以及在第二階段會議結束時收到FDA的反饋後，我們於2020年12月啟動了第三階段計劃的註冊。第三階段計劃估計每項試驗的參與者總數為700人，主要終點與Y-BOCS總分在第4、8和10周的基線相比有所變化。構成我們的強迫症第三階段計劃的兩個第三階段隨機、雙盲、安慰劑對照試驗目前正在進行中。
2024年1月，我們宣佈計劃進行預先計劃的中期分析(IA)，以評估強迫症兩個第三階段研究中的第一個階段的療效。在350名受試者有機會完成研究後(約佔初步分析人羣中達到主要終點的受試者的70%)，計劃由一個獨立的數據監測委員會進行評估。IA有權檢測曲利魯唑和安慰劑對Y-BOCS初步結果的臨牀意義差異，該差異基於在第二階段概念驗證(POC)研究中觀察到的效果大小。IA的潛在結果包括(1)導致停止研究的高度統計學意義的有效性證據或(2)繼續研究，並可能重新估計樣本量。預計IA的最後一次患者最後一次訪問和數據庫鎖定將於2024年第一季度公佈，IA TOPLINE結果預計將於2024年第二季度公佈。
曲利魯唑治療膠質母細胞瘤
臨牀前和小規模的試點研究正在進行中，以探索曲利盧唑在治療其他指徵的管道中的使用，例如一些被認為是通過穀氨酸傳遞介導擴散的癌症，如黑色素瘤和基底膜。
與約翰·霍普金斯大學合作，我們探索了曲利魯唑對GBM的潛在適用性。與約翰霍普金斯大學的腫瘤學合作建立在一些腫瘤過度表達穀氨酸受體的機制基礎上，穀氨酸可能在癌症新陳代謝中發揮核心作用，以及穀氨酸對腫瘤微環境的影響。
2021年12月，gCar選擇了曲利魯唑作為GBM Agile的評估對象。GBM Agile是一個革命性的以患者為中心的適應性註冊平臺試驗，測試新診斷和復發的GBM患者的多種治療方法，GBM是最致命的腦癌形式。Troriluzole將在試驗的所有患者亞組中進行評估，其中包括新診斷的甲基化O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(MGMT)、新診斷的未甲基化MGMT和復發的GBM。基於令人信服的證據表明，GBM中的穀氨酸放鬆了管制，曲利魯唑被選為GBM Agile的收錄對象。最近對曲利魯唑及其活性部分進行的幾項臨牀和翻譯研究支持了曲利魯唑在GBM和其他腫瘤學適應症中的治療潛力。例如，Medikonda等人。利用一種常用的小鼠腦瘤模型，單獨使用曲利魯唑以及與抗程序性細胞死亡蛋白-1(“PD-1”)免疫療法聯合使用顯示出生存益處。將熒光素酶標記的GL261膠質瘤細胞接種於C57BL/6J小鼠腦內。將小鼠隨機分配到對照組、抗PD-1組、曲利魯唑組或聯合抗PD-1組和曲利魯唑組，評估小鼠的中位總生存期。與對照組相比，曲利魯唑治療組存活率顯著提高(中位存活率分別為36%和0%；p
2022年7月，該公司和gCar宣佈，已經開始在GBM Agile中登記參加對曲利魯唑的評估。GBM Agile是一個多臂、多平臺的試驗。GBM敏捷中的每種治療方法的評估分兩個可能的階段進行。治療的第一階段是一個適應性隨機篩選階段，用於與普通對照比較，評估患者簽名內的治療。如果第一階段的治療達到其最大樣本量，無效而下降，或顯示安全性不足，則將停止積累患者。如果一種療法達到了從第一階段畢業的療效閾值，它將在預期定義的特徵之一內進入第二階段。第一階段的最大樣本量為150名患者。對於逐步進入第二階段的治療，有一個固定的隨機擴展隊列。階段2的最大樣本量是畢業簽名中的50名實驗患者。對方案對總存活率影響的初步分析使用了畢業簽名中試驗中處於兩個階段的所有患者和所有對照患者，並根據任何可能的時間趨勢進行了適當的調整。這項研究的登記工作正在進行中。
肌肉生長抑素平臺
Taldegrobep Alfa(BHV-2000)
2022年2月，我們宣佈與BMS簽署了一項全球許可協議，獲得Taldegrobep Alfa(也稱為BMS-986089)的開發和商業化權利，這是一種新型的第三階段資產。肌肉生長抑制素是肌肉生長的負調控因子，是轉化生長因子(β)超家族的重要成員。Taldegrobep在Myostatin抑制劑領域的新穎性是基於它與myostatin結合的機制，即它既可以降低總的遊離myostatin水平，又可以作為受體拮抗劑來阻止骨骼肌中的myostatin信號。最近產生的數據表明taldegrobepα-myostatin複合體是穩定的，可以阻斷myostatin的信號，並在較小程度上阻斷激活素A的信號，在停止給藥後可能會持續很長一段時間。在一些神經肌肉萎縮的疾病模型中，阻斷肌肉抑制素的活性和信號已被證明可以改善肌肉功能和力量，以及對超重和肥胖患者至關重要的身體和代謝變化。阻斷激活素有助於減少脂肪組織和改善葡萄糖穩態。臨牀研究證實，taldegrobep通過增加收縮肌肉和減少脂肪組織直接改善瘦體重，這在正常健康志願者和Duchenne肌營養不良症(DMD)患者中都得到了證實。增加整體肌肉大小和減少脂肪組織體積的機制為神經肌肉疾病和超重和肥胖患者提供了發展機會。
先進的taldegrobep alfa抗肌肉生長抑素開發計劃提供了廣泛的人類安全數據，特別是在兒科人羣中。
先前的臨牀試驗
之前，Bristol Meyers Squibb(“BMS”)和羅氏公司在4個已完成的健康志願者和DMD受試者的臨牀研究中對Taldegrobep進行了研究。估計有360名受試者接受了taldegrobep；179名健康受試者和181名DMD受試者。
在健康成人受試者中完成的臨牀藥理學研究包括：
•CN001001是一項隨機、安慰劑對照的1期試驗，旨在評估健康成年人皮下單次和多次遞增劑量的taldegrobep(小藥瓶)的安全性、耐受性、PK和PD。
•CN001023是一項隨機、開放標籤、單劑、平行組的1期試驗，旨在比較手臂、大腿和腹部皮下注射的生物利用度，並評估taldegrobep(預填充注射器)在健康成年人中的安全性、耐受性、PK和免疫原性。
已完成的針對DMD受試者的臨牀研究包括：
•CN001006是一項多點、隨機、安慰劑對照、雙盲、劑量範圍為1b/2期的研究，目的是評估塔爾德格羅貝普在5歲至5歲的≥兒童中的安全性、耐受性和PK。
•CN 001016是一項隨機化、雙盲、安慰劑對照、II/III期研究，旨在評估2種劑量的taldefgrobep在年齡≥ 6歲至20歲的非卧牀DMD男孩中的療效、安全性和耐受性。
所有研究都支持每週皮下（“SC”）施用35 mg至180 mg的固定劑量的taldefgrobep的安全性和耐受性。I期研究的藥代動力學和安全性數據支持繼續開發35 mg和50 mg每週SC給藥。
在III期臨牀研究CN 001016中，在約30%的受試者完成48周研究藥物治療後進行的基於該主要終點的無效性分析未顯示任何統計學顯著性
待遇差異。發表了這些研究的發展和結果的總結（Neurol Ther. 2024 Feb;13（1）：183-219）。
神經肌肉疾病（DMD）和神經退行性疾病（SMA）之間存在顯著差異。 SMA中殘餘肌肉的差異以及運動神經元的連續存活（“SMN”）上調治療支持SMA中taldefgrobep alfa的持續發展。
脊髓性肌萎縮
SMA是一種罕見的遺傳性神經退行性疾病，其特徵是運動神經元丟失、四肢和軀幹隨意肌萎縮以及進行性肌無力，通常是致命的，通常在幼兒中診斷。SMA的潛在病理學是由運動神經元存活所必需的運動神經元存活（“SMN”）蛋白的產生不足引起的，並且由兩種基因SMN 1和SMN 2編碼。在美國，SMA影響大約1/11，000的新生兒，大約每50個美國人中就有1個是遺傳攜帶者。新生兒篩查目前在美國48個州提供，覆蓋了94%以上的新生兒。
Taldefgrobep Alfa治療SMA的臨牀試驗
於二零二三年九月，我們完成了一項評估taldefgrobep alfa治療SMA的療效及安全性的III期臨牀試驗的入組。III期安慰劑對照、雙盲試驗旨在評價與安慰劑相比，taldefgrobep作為已服用穩定劑量nusinersen或risdiplam或有onasemnogene abeparvovec-xioi治療史的受試者的連續治療的療效和安全性。研究的主要結果測量將是與安慰劑相比，taldefgrobep alfa在32項運動功能測量（“MFM-32”）總評分從基線至第48周的變化方面的功效。每個項目的評分範圍為0-3分，分數越高表示功能越強。本研究既不限於也不侷限於基於非卧牀狀態或SMA分類的患者，設計在這項隨機化、雙盲、安慰劑對照全球試驗中隨機分配約180例患者。我們預期於二零二四年下半年報告III期研究的頂線數據。
於二零二三年二月，我們獲得FDA對taldefgrobep alfa治療SMA的快速通道認定。快速通道認證通過促進與FDA更頻繁的溝通以及對治療嚴重疾病和滿足未滿足醫療需求的藥物的快速審查，使重要的新藥能夠更早地到達患者手中。於2022年12月，我們獲得FDA對taldefgrobep治療SMA的孤兒藥認定，並於2023年7月獲得歐盟委員會的孤兒藥認定。
Taldefgrobep Alfa在脊髓性肌萎縮症中的作用
在過去三年中，通過上調SMN 1和SMN 2表達，在解決SMA疾病的根本原因方面取得了重大進展，這使得taldefgrobep成為一種潛在的聯合治療方法，以增強肌肉性能。 來自SMA動物模型研究（顯示SMN與taldefgrobep聯合治療的優勢）和DMD中的廣泛臨牀數據的數據支持將taldefgrobep推進至SMA III期研究。 肌肉萎縮性疾病的其他適應症可能是taldefgrobep的快速後續治療以及其他生命週期機會。
代謝紊亂
肥胖症是一種脂肪組織過度和/或異常沉積的疾病，是當前全球公共衞生危機。到2030年，預計將有近10億人患有肥胖症，其中包括50%的成年人和25%的青少年美國人口。肥胖相關的發病率和死亡率的主要驅動因素是代謝活性的內臟脂肪組織和相關的脂肪組織沉積在器官內和周圍，如心臟，肝臟，腎臟和肌肉。
Taldefgrobep阿爾法在超重和肥胖管理中的作用
臨牀前和臨牀數據已經證明瞭抗肌肉生長抑制素療法產生與超重和肥胖個體高度相關的身體和代謝變化的潛力，包括減少全身脂肪和內臟肥胖，改善胰島素敏感性和骨礦物質密度，同時增加瘦肌肉質量。Taldefgrobep的新作用模式和對身體成分的獨特影響表明，它可以作為單一療法或與其他抗肥胖藥物聯合使用。
2023年10月，我們公佈了臨牀前數據，證明taldefgrobep能夠在肥胖小鼠模型中顯著減少脂肪量，同時增加瘦體重。在飲食誘導的肥胖症的小鼠模型中，未處理的小鼠表現出31%的脂肪量增加，而與媒介物（安慰劑）處理的小鼠相比，用taldefgrobep處理的小鼠表現出25%的瘦體重增加（p ≤ 0.001）並且損失了11%的其基線脂肪（p≤ 0.001）。與未治療的小鼠相比，用taldefgrobep治療的小鼠的胰島素和瘦素水平始終較低。在taldefgrobep和未處理的小鼠中，隨着時間的推移食物攝入量沒有差異，與用腸促胰島素模擬物觀察到的相反（例如，Semaglutide），這始終與能量攝入減少相關。
我們的臨牀試驗Taldefgrobep阿爾法在肥胖
在BMS在正常健康志願者中進行的1期MAD研究中，使用預期治療劑量45 mg的taldefgrobep的隊列在29天給藥期間顯示出瘦體重的持續改善和脂肪量的減少，其在給藥後4周的觀察期內持續增加（參見下圖）。
我們計劃於2024年第二季度啟動taldefgrobep用於代謝性疾病管理的第二階段臨牀試驗。 該研究將評估taldefgrobep在超重和肥胖成人中維持瘦體重肌肉的能力，作為標準治療GLP-1治療的補充（預期試驗設計見下圖）。
離子通道平臺
Kv7
KV7平臺收購
2022年2月，我們宣佈與Knopp Biosciences，LLC的子公司Channel Biosciences，LLC達成了一項最終協議，收購了一個針對KV7離子通道的藥物發現平臺，為我們不斷增長的神經科學產品組合增加了離子通道調製方面的最新進展。
KV7的S在癲癇、心境障礙等中樞神經系統疾病中的作用
由於它們在健康中的基礎作用和在疾病中的異常作用，細胞膜上的離子通道代表着一類廣泛而重要的藥物靶點。鈉通道和鉀通道構成了全身帶電細胞動作電位的離子基礎(見下圖)。特別是KV7蛋白形成了一個通道，精細地調節帶電的鉀離子(K+)穿過細胞膜的流動，重新極化神經細胞，並將它們重新設置為正常的動作電位放電。KV7通道包括一系列通道亞型，指定為Kv7.1到Kv7.5，它們由相同或相容的亞基的四聚體形成。這些通道亞型中的一些定位於神經細胞(神經元)，而另一些可以在心肌、平滑肌和其他組織類型中找到。
Kv7亞基Kv7.2和Kv7.3在大腦中廣泛表達，特別是在皮質和海馬區，它們共同形成Kv7.2/7.3異構體通道，產生M-電流(I公里)，神經元興奮性的關鍵調節因子(見下圖)。Kv7.2/7.3通道正常情況下通過調節腦細胞的電興奮性和超興奮性來執行自然的“剎車”功能。由於基因突變或其他因素導致的這些通道的功能障礙會增加癲癇發作的風險，而在電生理學實驗室、動物模型以及最重要的患者中，已經證明增強這些通道的“開放”活性可以減少神經元的過度興奮性和癲癇發作頻率。
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| 《鉀通道離子在癲癇中的作用》，Medscape e.org | |
我們正在合成新的Kv7.2/7.3激動劑，這些激動劑可以改善ezogabine(美國的Potiga和歐洲的Trobalt(Retigabine))的選擇性、有效性和其他特性，ezogabine是一種2011年批准用於治療難治性癲癇的藥物，由於耐受性差和結構相關的毒性限制其臨牀使用，於2017年自願退出市場，同時避免其負面屬性，包括不同大腦離子通道的脱靶活性、伽馬氨基丁酸(GABA)A受體(GABAA-R”).
使用基於結構的方法，輔之以電子模擬，我們已經確定了對KV7激活至關重要的分子的結構特徵。我們將這些分析應用於產生在結構上與已知的KV7激動劑不同的專利化學導聯，包括ezogabine和flupirtin，這是歐洲批准用於治療急性疼痛的唯一另一種經批准的KV7調節劑。我們的團隊已經合成了一個龐大的KV7激活分子文庫，並正在根據嚴格的標準推進它們，這些標準要求改進ezogabine，包括化學穩定性、合成可操作性、避免與產生反應性代謝物相關的結構基序以及其他不想要的、脱靶的活性，包括GABAA-R激活。
癲癇、嚴重抑鬱障礙(“MDD”)和躁鬱症是我們KV7平臺的激活劑的最初跡象。除了在治療癲癇方面的作用外，抗癲癇藥物(“ASM”)通常
用於治療雙相情感障礙，KV7激活劑最近在MDD的治療中顯示出巨大的前景。雖然ASM的使用通常伴隨着劑量限制的副作用，但我們的KV7激活劑是專門針對KV7鉀通道的亞型而設計的，而不需要GABA的參與A感受器。缺乏GABAA-R活性可能為我們KV7平臺的激活劑提供廣泛的治療窗口，並有望導致副作用的改善，限制接受ASM治療的患者經常出現的嗜睡和疲勞。
BHV-7000
BHV-7000(以前稱為KB-3061)是KV7平臺的主要資產，是一種有效的Kv7.2/7.3離子通道激活劑，來自一種新型的雙環咪唑類化合物，它在結構上有別於其他KV7調節劑(例如，ezogabine和相關的苯胺化合物)，具有顯著的體內抗驚厥活性和廣泛的治療指數。在最廣泛使用和積極預測的癲癇臨牀前模型中，最大電擊(“MES”)模型、BHV-7000和ezogabine的數據是在獨立的實驗中收集的(見下圖)，測量這兩種化合物在預防癲癇發作中的活性(ED50)，並在MES測試前五分鐘記錄神經功能缺陷，以計算耐受指數(“TI”)。神經功能障礙是一種行為指標，範圍從正常活動(0分)到翻正反射喪失(3分)。如下所示，BHV-7000被證明具有ED50=0.5 mg/kg，對產生TI>40倍的行為幾乎沒有影響。在另一項臨牀前耐受性的單獨旋轉棒實驗中，BHV-7000對大鼠的運動行為沒有影響，達到30 mg/kg，這是測試的最高劑量。相比之下，在具有狹窄TI的MES模型中，ezogabine的效力要低40倍(ED50=20 mg/kg
第一階段臨牀開發
2022年第二季度，我們的BHV-7000臨牀試驗申請獲得加拿大衞生部的批准，隨後我們開始了第一階段的臨牀開發。人類首例單次上升劑量(“SAD”)和多次上升劑量(“MAD”)研究現已完成。在SAD和MAD隊列中，77名受試者接受BHV-7000(N=58)或安慰劑(N=19)治療。39名SAD受試者被隨機分為BHV-7000組和安慰劑組，38名MAD受試者
隨機服用BHV-7000或安慰劑。在接受BHV-7000和安慰劑治療的受試者中，MedDRA系統器官類別在SAD和MAD隊列中的不良事件(“AEs”)比率如下表所示。
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表1：在≥隊列中接受BHV-7000治療的2名受試者發生的緊急不良事件(TEAE) |
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| 在SAD隊列中報告的所有AEs都是輕度的。 |
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表2：≥-2受試者在MAD隊列中接受BHV-7000時發生的TEAE |
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| 在MAD隊列中報告的所有AEs都是輕度的，除了1例背部疼痛(中度，40 mg)和1例頭暈(中度，80 mg)。 |
a 數據來自一項評估較高MAD劑量的單獨研究。 |
b 數據彙集在不同的研究中。 |
2023年，我們啟動了一項第一階段開放標記腦電(EEG)研究，旨在評估BHV-7000對健康成年人腦電參數的影響。這項研究的目的是證明BHV-7000靶點在大腦皮層中的參與，並幫助改進第三階段試驗的劑量選擇。研究措施包括連續腦電監測，時間鎖定藥代動力學(PK)採樣，以及劑量後腦電頻譜功率的變化。
第一階段EEG研究旨在評估11名健康成年男性和女性志願者在單次注射BHV-7000(10、25或50 mg)後腦電頻譜功率的定性變化。EEG頻譜功率是從對EEG信號的定量分析中得出的一種測量方法，用於評估不同頻段的節律活動量，包括增量[1-3.5赫茲]，theta[3.5-7.5赫茲]，Alpha[7.5-13赫茲]，測試版[13-30赫茲]和伽馬[30-100赫茲]。光譜功率的變化已被用於評估癲癇發作的風險、發病和進展，評估認知和行為障礙，以及表徵抗癲癇藥物(ASM)的效果；它們還可能在ASM臨牀試驗中改進劑量選擇。頻譜分析由Epiog(比利時根特)進行，該公司是腦電分析的全球領先者。
第一階段EEG研究的中期數據於2023年12月在佛羅裏達州奧蘭多舉行的美國癲癇學會會議上公佈。BHV-7000在所研究的所有劑量下耐受性良好，沒有與其他ASM相關的典型中樞神經系統AEs，如嗜睡或認知/情緒障礙，EEG數據顯示健康受試者腦譜功率隨劑量增加而增加(見下圖1)。與以前的報告不同的是，Kv7.2/7.3激活劑的腦電效應在Delta頻段顯示出最大的功率增加(Biondi等人。2022年)，在阿爾法、貝塔和伽馬頻段，BHV-7000的頻譜功率增加最多(見下圖2)。雖然在BHV-7000的所有頻段都觀察到了頻譜功率的變化，但對較慢頻率(即增量)的最小影響與BHV-7000階段1中看到的中樞神經系統不良事件，特別是嗜睡的低發生率是一致的
悲傷/瘋狂的學習。EEG Delta活動與嗜睡有關，這是一種常見於其他ASM的不良中樞神經系統不良事件。
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圖1：BHV-7000顯示出所有大腦區域的光譜功率隨劑量的增加而增加。 | | 圖2：BHV-7000對靜息腦電頻譜功率的影響。觀察到對阿爾法頻率的影響最大，對德爾塔和西塔頻率的影響最小。 |
初步的腦電研究結果證實了BHV-7000在預計治療濃度下的中樞神經系統活性，腦電頻譜功率的劑量依賴和時間依賴變化，並與其他被批准用於治療癲癇的ASM觀察到的定量腦電效應一致。
基於EEG研究的結果和SAD/MAD試驗的安全性，以及一種新的每日一次緩釋(ER)配方的PK數據，Bioaven計劃在癲癇和情緒障礙的2/3期臨牀試驗中探索三種口服劑量的BHV-7000(每天一次25毫克、每天一次50毫克和每天一次75毫克)。這
使用KV7激活劑的給藥方法將允許在大範圍內評估不同的目標濃度，高於和低於預計有效的EC50藥物濃度(圖3)，這在以前對此類藥物是不可行的。
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圖3：BHV-7000 ER的預測PK曲線，25 mg ER、50 mg ER和75 mg ER的平均預測濃度與時間曲線-相對於EC20和EC50(臨牀前MES模型的EC值)，每天一次穩定給藥。 |
癲癇
根據世界衞生組織(WHO)的數據，大約有350萬美國人患有癲癇，或者説超過1.2%的美國成年人和0.6%的兒童，以及全球超過5000萬患者。這是第四種最常見的神經疾病，許多患者努力擺脱癲癇發作，超過三分之一的患者需要兩種或兩種以上的藥物來控制他們的癲癇。雖然抗癲癇藥物的使用通常伴隨着劑量限制的副作用，但我們的臨牀候選BHV-7000是專門針對不涉及GABA的KV7鉀通道亞型而設計的A感受器。缺乏GABAA-R活性可能會給BHV-7000提供一個廣泛的治療窗口，並有望導致副作用的改善，限制接受抗癲癇藥物治療的患者經常出現的嗜睡和疲勞。我們在健康志願者中進行的BHV-7000 SAD/MAD第一階段試驗的安全性數據支持了這種臨牀前試驗，該試驗顯示出良好的中樞神經系統耐受性。我們的目標是將這種鉀通道調節劑作為一種潛在的解決方案，用於那些在目前的治療方案中仍未得到控制的癲癇患者。
其中一項局部癲癇研究將評估25毫克和50毫克劑量的BHV-7000，第二項研究將評估50毫克和75毫克劑量的BHV-7000(見下圖)。
除了局灶性癲癇計劃，我們預計在2024年第二季度啟動BHV-7000在特發性全面性癲癇(“IGE”)中的2/3期研究。這項評估BHV-7000與免疫球蛋白E的療效的關鍵研究計劃作為一項隨機、雙盲、安慰劑對照的24周事件間隔時間試驗，主要終點是在患有免疫球蛋白E的成人和青少年中第二次全身發作的時間(見下圖)。
情緒障礙
在美國，大約五分之一的成年人患有神經精神疾病，這些疾病與治療不足、生活質量差、殘疾以及可觀的直接和間接成本有關。有大量未得到滿足的需求
新穎而有效的治療方案，不受長潛伏期、低應答率和重大風險和副作用的限制。來自動物模型和臨牀試驗的越來越多的證據現在表明，Kv7.2/7.3靶向藥物提供了治療一系列神經精神疾病的潛力，包括但不限於情緒障礙，如嚴重抑鬱障礙、雙相情感障礙和焦慮。
重度抑鬱障礙
嚴重的抑鬱障礙是發病率的主要原因。美國MDD發病率估計為7.1%；因此，迫切需要更有效的治療方法。在目前的治療手段中，近三分之一的患者沒有反應。KV7激活已經成為一種治療和預防抑鬱發作的新策略，並具有巨大的潛力作為MDD患者的新療法。KV7激活在MDD中的治療作用得到了廣泛的表觀遺傳學、機制、臨牀前和臨牀證據的支持。多種抑鬱模型已經證實了增強鉀通道活性的抗抑鬱作用。最近的KV7激活劑的隨機對照臨牀試驗證明瞭對MDD的療效。總之，這些數據，再加上迄今為止BHV 7000表現出的良好的臨牀安全性和耐受性，為評估BHV-7000在MDD中激活KV7提供了令人信服的理由。
我們計劃在2024年上半年啟動BHV-7000治療MDD的第二階段臨牀試驗。我們預計這項研究將是一項為期6周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在大約300名受試者中進行，主要終點是蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)。有關預期試驗設計的詳細信息，請參見下文。
雙相情感障礙
雙相情感障礙影響着大約700萬到1100萬美國人，據估計，4.4%的美國成年人一生中都患有雙相情感障礙。雙相情感障礙與顯著的發病率、生活質量下降和經濟負擔有關。治療指南建議患者接受雙相情感障礙的終身治療。然而，在這一人羣中，服藥依從性通常非常低，這在很大程度上是由於患者難以耐受的不良副作用。治療的主要藥物包括情緒穩定劑，這些藥物也被用作抗癲癇藥物(即丙戊酸、拉莫三嗪和託吡酯)。臨牀前和試點臨牀數據同樣表明，KV7激活對雙相情感障礙具有潛在的治療作用，預計與其他抗癲癇藥物相比，這將導致副作用的改善。
我們正在推進BHV-7000作為雙相情感障礙患者的潛在治療方法，並打算在2024年上半年開始針對這一適應症的2/3期臨牀試驗。我們預計這項研究將是一個為期3周的隨機雙倍-
在大約256名受試者中進行了盲目的安慰劑對照試驗，測量的主要終點是青年躁狂症評定量表(YMRS)。有關預期試驗設計的詳細信息，請參見下文。
發育性癲癇腦病
KCNQ2發育性癲癇腦病是一種罕見的兒童癲癇腦病， 於2012年首次描述，原因是KCNQ2基因中 顯性陰性的 突變 。癲癇腦病包括一組癲癇綜合徵，在這些綜合徵中，反覆發作和藥物難治性癲癇發作與認知和更廣泛的發育延遲或退化有關。雖然直到最近才被描述，但KCNQ2的雜合子從頭開始變異是早發性癲癇腦病的高度證實的原因，KCNQ2-Dee已經成為一種明確的臨牀實體，具有典型的新生兒表現，包括低眼壓、難治性強直髮作、嚴重異常的腦電，最常見的是中度至嚴重的全球發育延遲。因此，KCNQ2-Dee既是一種癲癇障礙，也是一種由致病的KCNQ2突變引起的發育障礙。
遺傳病因學的確定不僅創造了治療KCNQ2-Dee症狀的機會，包括癲癇發作，而且還創造了治療潛在原因的機會，包括減弱或逆轉致病變體的影響。除了在MES模型中的活性外，我們還探索了BHV-7000逆轉與KCNQ2-DeE相關的減少電流密度的能力，並支持將其用於潛在的疾病治療)。為了確定BHV-7000對顯性-陰性KCNQ2突變中毒的Kv7.2和Kv7.2/7.3通道功能的影響，我們在體外測定了表達致病蛋白的細胞的電流密度，評估了4個已知導致KCNQ2-DeE的人類高度重複的錯義變異。
下圖顯示了BHV-7000對wt/wt Kv7.2通道電流密度的影響，以及wt KCNQ2基因與四種致病KCNQ2變體(T274M、A294V、R581L、R210H)1：1共表達所形成的影響。在對照條件下，所有致病變異體都使電流密度顯著降低到wt/wt以下。BHV-7000在0.3微米或1.0微米時恢復所有突變通道中的電流密度，達到或超過wt控制電流密度(**
BHV-7000已被美國食品和藥物管理局(FDA)授予治療KCNQ2-Dee的罕見兒科疾病稱號。
神經病理性疼痛
根據國際疼痛研究協會的定義，神經性疼痛是由軀體感覺神經系統的病變或疾病引起的疼痛，包括一系列通常是慢性的、使人虛弱的異質性疾病，長期治療是困難的。在美國，估計有超過3000萬成年人患有神經病理性疼痛。神經性疼痛的藥物治療根據患者的需要而有所不同，但仍在使用世衞組織止痛階梯、美國疾病控制中心(CDC)和FDA指南等建議。神經性疼痛的初始或一線治療包括非阿片類止痛藥，特別是抗抑鬱藥、抗驚厥藥、類固醇和抗焦慮藥。持續劇烈疼痛的二線治療可能需要升級為鴉片類藥物，通常一開始效果較差，然後是更有效的阿片類藥物來治療強烈的頑固性疼痛。
因此，迫切需要有效的、不會上癮的疼痛療法。氟平是一種非選擇性KV7激動劑，此前已在幾個歐洲國家獲得批准，並被用於治療疼痛。
我們的KV7項目研究部分得到了美國國立衞生研究院(NIH)的資助，以推動用於治療慢性疼痛的新型KV7非阿片類藥物的開發。NIH的資金是由NIH幫助結束成癮長期倡議(NIH Hear Initiative)提供的，該倡議旨在改善慢性疼痛的治療，遏制阿片類藥物使用障礙和過量的比率，並實現阿片成癮的長期康復。我們KV7項目的目標是發現一種Kv7.2/7.3電壓門控鉀通道的小分子激活劑來治療神經病理性疼痛。與我們的癲癇治療計劃類似，我們的目標是具有以下特徵的化合物：
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•選擇性地對抗GABAA受體將潛在的耐受性問題降至最低
•選擇性抗Kv7.1/KCNE1(Iks)和HERG(Ikr)將心臟副作用降至最低
•在神經病理性疼痛的動物模型中有效和有效
神經病理性疼痛的軸突興奮性和神經遞質釋放改變是由於鈉通道可塑性、脊髓電壓門控性鈣通道增加和背根神經節(DRG)神經元鉀通道活性降低所致。Rose et.在實驗性神經損傷模型中，阿司匹林可下調KV7鉀通道基因的表達，並進一步顯示氟平可減輕神經病理性痛覺過敏。
利用人誘導多能幹細胞(“IPSC”)衍生的背根節感覺神經元，我們通過調節KV7通道的三個電生理參數來評估這些神經元的生理活性：靜息膜電位(Vm)、刺激動作電位所需的電流(“AP”)和由閾值以上刺激(3倍的大變基)所誘發的AP的數量。我們目前正在評估我們的專利系列選擇性Kv7.2/7.3激活劑中的各種化合物在多種神經病理性疼痛的臨牀前模型中的活性。該公司最近啟動了與耶魯大學的一項贊助研究協議，以評估BHV-7000在遺傳性紅斑性肢痛症(一種嚴重的罕見遺傳性神經病)IPSC模型中的活性。
偏頭痛
我們目前正在探索BHV-7000作為偏頭痛的潛在治療方法。Kv7.2/7.3開放劑在偏頭痛的皮質擴散性抑制模型中顯示出顯著的活性。
TRPM3離子通道拮抗劑
庫魯汶協定
2022年1月，我們與KU魯汶簽訂了一項協議(“KU魯汶協議”)，開發和商業化TRPM3拮抗劑，以解決全球慢性疼痛障礙患者比例不斷增長的問題。TRPM3拮抗劑平臺是在魯汶大學藥物設計和發現中心和離子通道研究實驗室發現的。根據KU魯汶協議，我們獲得了開發、製造和商業化KU魯汶的小分子TRPM3拮抗劑組合的全球獨家權利。該產品組合包括主要候選藥物BHV-2100，我們正在幾個臨牀前疼痛模型中對其進行評估，並將於2023年投入臨牀。我們將繼續通過與昆士蘭大學魯汶大學瞬時受體電位(Trp)生物學教授的合作，進一步支持TRPM3在疼痛和其他疾病中的作用的基礎和翻譯研究。
靶向Trp離子通道治療疼痛的研究進展
自從1997年諾貝爾獎獲得者發現辣椒素受體TRPV1以來，Trp陽離子通道家族的成員一直是難以捉摸的治療疼痛的藥物靶點。最初，由於TRPV1拮抗劑具有良好的臨牀前療效和臨牀減輕疼痛的一些證據，人們對TRPV1拮抗劑有很大的興奮和投資。然而，大多數TRPV1拮抗劑的試驗在研究參與者持續引起臨牀顯著體温過高後被終止。幾家公司隨後努力開發出了TRPA1的拮抗劑，它是芥子油的受體。儘管在2a期研究中，格倫馬克的GRC 17536在糖尿病周圍神經病理性疼痛受試者中顯示了令人鼓舞的結果，但它像許多其他TRPA 1拮抗劑一樣，存在較差的物理化學性質和藥代動力學問題。
TRPM3是Trp家族中的一個新靶點。與TRPV1和TRPA1一樣，臨牀前數據和人類基因驗證支持TRPM3的S在神經病理性疼痛和偏頭痛中的作用。與TRPV1拮抗劑不同，TRPM3拮抗劑不太可能具有顯著的熱敏感性，而與TRPA1拮抗劑不同，Bioaven的TRPM3拮抗劑具有理想的物理化學性質和良好的藥動學特徵。
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改編自靶向TRP通道治療疼痛的努力、科維斯托等人。2022年 |
關於TRPM3
TRPM3是Trp陽離子通道家族中的一個新的可用藥靶點。TRPM3在人背根神經節中有功能表達，TRPM3中的幾個單核苷酸多態(SNPs)與中波紫外線(UVB)引起的痛覺改變有關(見下圖)。此外，攜帶TRPM3功能獲得突變的人體驗到了改變的痛感(De Sainte Agathe 2020，Dyment 2019，Van Hoeymissen 2020)。在動物模型中敲除或拮抗TRPM3可以減緩各種疼痛狀態的發展，包括與神經損傷、化療和糖尿病周圍神經病變相關的疼痛狀態，進一步表明TRPM3是一個有希望的靶點
治療神經病理性疼痛。最後，臨牀前證據表明，拮抗TRPM3可以避免靶向體温效應和TRPV1拮抗劑誘導的惡性體温升高。
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| Vangeel等人，2020 | Lotsch等人，2020 |
BHV-2100
BHV-2100是一種口服生物利用型TRPM3小分子拮抗劑。TRPM3在神經病理性疼痛的相關組織類型中表達，臨牀前模型和人類遺傳學都表明TRPM3參與疼痛信號轉導。
我們用BHV-2100進行的第一階段研究
我們在加拿大正在進行BHV-2100的第一階段研究。第一階段研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的SAD/MAD研究，在健康受試者中進行，以評估BHV-2100的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。單一上升劑量隊列正在進行中(包括隨機服用安慰劑的受試者)，劑量水平上升。每個劑量隊列將以哨兵劑量開始。後續隊列的劑量水平是基於先前隊列的可用PK、PD、安全性和耐受性來確定的(S)。計劃對多達88名受試者進行評估。
我們研製的治療偏頭痛的BHV-2100
美國有近4000萬人患有偏頭痛，世界衞生組織將偏頭痛列為十大致殘性疾病之一。偏頭痛的特徵是持續4至72小時的衰弱發作，並有多種症狀，包括中到重度的搏動性頭痛，可伴有噁心或嘔吐，和/或對聲音敏感(恐音症)和對光敏感(恐光症)。由於90%以上的偏頭痛患者在發作期間無法正常工作或功能，因此對新療法的需求嚴重不足。我們預計在2024年下半年啟動一項針對急性偏頭痛的BHV-2100第二階段研究。我們正在評估臨牀試驗設計，還沒有最終確定，包括試驗規模以及預期臨牀試驗的主要和次要終點。
我們研製的治療神經病理性疼痛的BHV-2100
BHV-2100也被開發為治療神經病理性疼痛的潛在非阿片類藥物。我們正在評估BHV-2100在幾種神經病理性疼痛的臨牀前模型中減少疼痛行為的能力，包括化療引起的神經病變、糖尿病神經病變和神經損傷。該公司預計在2024年下半年進行神經病理性疼痛的概念驗證研究。
關於TRPM3介導的疾病的進一步研究
根據KU魯汶協議，Bioaven正在支持KU魯汶關於TRPM3在疼痛和其他障礙中的作用的進一步基礎和翻譯研究。除了BHV-2100，我們正在優化其他先導化合物，以治療TRPM3介導的外周和中樞神經系統疾病。
炎症和免疫平臺
TYK2/JAK1
與杭州海萊特藥業有限公司達成協議。
2023年3月，我們與杭州高光藥業有限公司(“高光藥業”)簽訂了全球獨家(不包括人民的Republic of China及其領地和財產)許可協議(“高光藥業協議”)，據此，我們獲得了研究、開發、製造和商業化高光藥業的腦滲透劑DUAL TYK2/JAK1抑制劑計劃的權利。
BHV-8000
免疫系統調節失調與幾種神經退行性疾病和神經炎性疾病有關，包括帕金森氏病、多發性硬化症、阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化症和自身免疫性腦炎。過度活躍的免疫細胞和小膠質細胞驅動慢性神經炎，導致細胞因子的釋放和白細胞的激活，被認為是神經元損傷、死亡、膠質增生和脱髓鞘的原因。酪氨酸激酶2(TYK2)和Janus激酶1(JAK1)信號轉導通路介導高度互補的免疫和炎症信號事件。抑制TYK2或JAK激酶的靶向小分子療法已分別在自身免疫性疾病、皮膚病和胃腸道疾病中顯示出強勁的療效。TYK2是一個有效的免疫靶點，最近一項獲得FDA批准的外周項目證明瞭這一點，而且還有多個額外的外周非中樞神經系統項目正在臨牀開發中。TYK2/JAK1的腦穿透性抑制劑有可能將這種有效的免疫靶點引入大腦疾病。
目前還沒有大腦滲透性、選擇性、雙重TYK2/JAK1抑制劑被批准用於腦部疾病。2023年5月，在一項針對正常健康志願者的第1階段研究中，我們開始使用BHV-8000(以前的TLL-041)。計劃進行的第1階段研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、序貫平行組、單次遞增劑量/多次遞增劑量的健康受試者研究，以評估口服BHV-8000的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。在這項研究中，計劃和正在進行的單次遞增劑量隊列(包括隨機服用安慰劑的受試者)最多有6個劑量水平。每個劑量隊列將以哨兵劑量開始，例如，一名活動患者和安慰劑患者將同時給予劑量。後續隊列的劑量是根據先前隊列的可用PK、PD、安全性和耐受性來確定的(S)。計劃對多達40名受試者進行評估，其中約30名受試者隨機接受活性藥物治療，約10名受試者隨機接受雙盲方式的安慰劑治療。
2023年7月，我們報告説，在正在進行的第一階段研究中，我們成功地使用了BHV-8000單次遞增劑量的三個劑量隊列。根據可獲得的初步數據，BHV-8000達到了預計的治療濃度，耐受性良好，僅報告了輕微的不良反應。
我們預計在2024年下半年開始使用BHV-8000進行臨牀試驗，目標是神經炎性疾病，可能包括帕金森氏症、阿爾茨海默病、阿爾茨海默病和多發性硬化症中的澱粉樣蛋白相關成像異常(ARIA)。我們正在評估臨牀試驗設計，還沒有最終確定，包括試驗規模，以及這些預期臨牀試驗的主要和次要終點。
模式降級器
胞外蛋白的雙特異性分子降解物
胞外蛋白的分子降解物(MODE)是針對病理性循環蛋白的雙特異性分子，並將其定向到肝臟(或其他器官系統)通過內體/溶酶體途徑進行降解。我們的模式平臺正在探索用於廣泛的治療領域，包括免疫介導性疾病、癌症和其他疾病的適應症。我們計劃以靜脈或皮下給藥的方式給藥。我們預計在2024年為降解器計劃啟動總共4個IND。
基於抗體的半乳糖缺陷型IgA(“Gd-IgA”)模式
IgA腎病(“IgAN”)是最常見的可進展為腎功能衰竭的原發腎小球腎炎，其特徵是腎小球系膜中僅有IgA1亞類的免疫球蛋白沉積。IgAN患者的血清IgA1水平升高，其鉸鏈區域含有截短的缺乏半乳糖的O-連接糖(“Gd-IgA”)，並可出現一系列症狀，從血尿或蛋白尿到由於腎臟損害而導致的嚴重高血壓。臨牀進展各不相同，30%-40%的患者在首次臨牀表現後20-30年達到終末期腎臟疾病。患者接受治療性免疫抑制治療，目的是控制血壓和維持腎功能。
我們正在利用我們的模式平臺開發用於治療IgA腎病(“IgAN”)的新型雙特異性分子，以清除患者體內潛在的致病Gd-IgA和相關免疫複合體，從而防止有害的腎臟沉積。我們將已發表的識別Gd-IgA的齧齒類抗體轉化為部分人源化抗體，隨後完成了分子肝靶向降解模式。該化合物通過其ASGPR結合基序與Gd-IgA有效結合，並在人肝細胞中引起其內吞作用。非臨牀開發工作正在進行中，以使其成為一種潛在的IgAN治療方法。
BHV-1400
BHV-1400是一種正在開發的靶向Gd-IgA治療IgA腎病的模式。特異性去除致病的Gd-IgA和相關的循環免疫複合體，同時保留正常的IgA，可能會使疾病緩解，而不會招致感染風險。我們分享了初步數據，證明嵌合抗體-ASGPR配體結合物在與HepG2細胞的內吞試驗中特異性地介導Gd-IgA的內吞作用，而不是正常的IgA，並且模式降解器成功地內化和降解這些免疫複合體。我們預計在2024年下半年啟動BHV-1400的第一階段研究。我們正在評估並尚未最終確定潛在的臨牀試驗設計，包括規模以及主要和次要終點。
治療性泛免疫球蛋白耗竭
與分子降解物耗盡PAN-IgA或dg-IgA類似，肝去唾液酸糖蛋白受體(“ASGPR”)配體降解物能夠識別潛在的致病免疫球蛋白亞型(“Ig G”)，並代表着一個新的競爭平臺，相對於FcRN抑制劑具有差異化和改進的特徵。這些分子是專門為避免IgG3亞類而設計的，以促進更好的宿主防禦。FcRN抑制劑如Efgartigimod(Vyvgart)和nipocalimab也會消耗免疫球蛋白，但不是選擇性的，不會消耗所有的免疫球蛋白亞類。具體地説，循環中高水平的抗體(單克隆性或多克隆性伽馬病)會導致重症肌無力、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡和許多其他疾病。據推測，血液中致病抗體效價的快速和持續降低將顯著減少疾病症狀。正如治療重症肌無力的FcRN抑制劑(Vyvgart)所顯示的那樣，使用Bioaven的專有模式平臺技術治療PAN-IgG預計將對多種疾病產生顯著的潛在益處，包括但不限於上述情況。使用這項技術的候選藥物正在進行非臨牀開發，正在接近IND。
BHV-1300
BHV-1300是我們最初開發的用於治療類風濕性關節炎的IgG1、IgG2和IgG4雙特異性降解物。RA是一種慢性自身免疫性疾病，估計影響全球人口的1%至2%。RA主要影響關節，導致疼痛、腫脹、僵硬和功能喪失。
我們評價了單劑量和多劑量BHV-1300對食蟹猴的影響。2023年9月，我們報告了來自驗證性研究的數據，該數據顯示，單劑注射兩天後，免疫球蛋白水平下降了75%-80%，三次注射後，免疫球蛋白水平下降了90%以上。
在食蟹猴中，FcRN抑制劑分別在單劑或多劑開始使用後約7至21天內，最大降幅為60-80%。相比之下，單劑BHV-1300在大約2天后可將免疫球蛋白降低約75%至80%，快速注射三劑後可使免疫球蛋白降低90%以上。與FcRN抑制劑所需的持續暴露相比，BHV-1300的顯著暴露時間約為劑量間隔內的一天。在動物和人類中發現的FcRN抑制劑的機制相關責任，包括
低蛋白血癥和高膽汁性腸炎不是預期的，BHV-1300在食蟹猴中也不會發生。見下圖比較FcRN抑制劑的下降速度和深度。
2024年1月，我們報道了BHV-1300的臨牀前藥效學單劑量數據，該數據表明Bioaven IgG降解器技術允許與含有FC的生物製品聯合給藥。HUMIRA®的PK在給藥12小時後沒有改變(見下圖)。
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*改編自BLA 761154，IND 116471，研究編號R-FKB327-01 |
檢查健康受試者BHV-1300病毒的第一階段SAD研究於2024年第一季度啟動，我們預計2024年第一季度末或第二季度初將有初步結果。FDA指出，BHV-1300的MAD評估應該在相關的患者羣體中進行。在SAD研究完成後，我們計劃在相關的患者羣體中進行MAD部分的研究，並有可能從BHV-1300中受益。第一階段研究是一項在健康受試者中進行的隨機、開放標籤、安慰劑對照的SAD研究，以評估BHV-1300的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。每個劑量隊列將以哨兵劑量開始。後續隊列的劑量水平將根據先前隊列的可用PK、PD、安全性和耐受性來確定(S)。計劃對多達32名受試者進行評估。
BHV-1300的第二階段研究預計將於2024年啟動。我們正在評估並尚未最終確定潛在的臨牀試驗設計，包括規模以及主要和次要終點。
BHV-1310
BHV-1310是一種新一代雙特異性免疫球蛋白降解劑，與BHV-1300對IgG1、IgG2和IgG4具有相同的特異性，最初是為治療全身性重症肌無力(“GMG”)和潛在的其他急性疾病或急性加重或紅斑而開發的。MG是一種肌肉骨骼系統的慢性自身免疫性疾病，估計在美國約有3.6萬至6萬人受到影響。患有GMG的患者會產生抗體，攻擊神經和肌肉細胞交界處的關鍵信號受體蛋白，抑制神經和肌肉之間的交流，導致骨骼肌無力。GMG影響身體的隨意肌肉，特別是那些控制眼睛、嘴巴、喉嚨和四肢的肌肉。
2024年1月，我們展示了BHV-1310降解器技術的優化，允許在單劑後進一步降低免疫球蛋白(見下圖)。觀察到的深度和快速的下降表明BHV-1310可能在急性情況下有潛在的應用。我們預計在2024年下半年啟動BHV-1310的第一階段研究。我們正在評估並尚未最終確定潛在的臨牀試驗設計，包括規模以及主要和次要終點。
BHV-1600
BHV-1600是一種選擇性模式，旨在通過與肝臟β-1受體結合和肝細胞降解來清除針對心肌β-1腎上腺素能受體(“BAR”)的所有亞型和亞型的循環激動型抗體。這種分子是使用一種模擬大多數患有β-1AR自身抗體的患者共同的抗原表位的多肽創建的。這種多肽與天然序列非常相似，因此循環中的抗體可以有效地被捕獲，然後通過ASGPR受體被肝臟內吞作用清除。由於這些激動性抗體將被顯著耗盡，心肌β-1AR受體不適當激動性的迅速停止應該會導致症狀迅速逆轉，就像血漿置換的先例一樣。
我們正在開發BHV-1600用於治療擴張型心肌病。擴張型心肌病是一種心肌收縮效率降低，心腔擴大，導致心壁變薄的情況。這會導致心臟瓣膜功能不全、心律失常、血栓形成和心力衰竭。我們預計在2024年下半年啟動BHV-1600的第一階段研究。我們正在評估並尚未最終確定潛在的臨牀試驗設計，包括規模以及主要和次要終點。
腫瘤學平臺
CD-38
BHV-1100
抗體募集分子
抗體募集分子(“ARM”)是一種雙特異性分子，它招募內源性抗體來靶向癌症、病毒感染的細胞和致病微生物，以進行免疫介導的清除。這些分子是
設計成易於互換的模塊化組件，為平臺提供了針對各種適應症和治療領域的巨大靈活性。
通過招募抗體覆蓋疾病細胞靶標，ARM將其標記為通過體內固有的抗體介導的免疫機制(抗體依賴的細胞毒性和抗體依賴的細胞吞噬作用)清除。
平臺優勢
與生物製劑類似，ARM通過將目標疾病細胞與免疫系統的組件連接起來，直接與患者的免疫系統接觸，以摧毀疾病細胞。然而，與生物製品不同的是，手臂的尺寸比抗體小，可能會增強腫瘤的穿透和生物分佈，並可能提供包括增強貨架穩定性在內的製造優勢。
ARM™NK聯合療法
ARMS為自然殺傷(NK)細胞療法提供了靶標特異性，而不需要設計嵌合抗原受體(CARS)或其他遺傳操作方法。NK細胞是一種免疫效應細胞，能夠識別和破壞非自身靶點和某些疾病細胞。NK細胞並不像適應性免疫系統中的T細胞那樣針對特定的蛋白質表位。我們的手臂正被用來為NK細胞療法(包括同種異體和自體)提供抗原靶向性，目的是提高療效和安全性。手臂NK聯合療法將NK細胞導向感興趣的疾病靶點。
BHV-1100在初診多發性骨髓瘤患者中的臨牀試驗
我們已經開始在1a/1b期試驗中開始給藥，用於康復的清髓後多發性骨髓瘤患者。我們的手臂，BHV-1100，與自體細胞因子誘導的記憶樣(“CIML”)NK細胞和免疫球蛋白(“Ig”)相結合，有望靶向並殺死表達細胞表面蛋白CD38的多發性骨髓瘤細胞。這項試驗得到了令人信服的臨牀前數據的支持，這些數據表明，BHV-1100增強了自體CIML NK細胞的招募，增加了對多發性骨髓瘤細胞的殺傷。
這項開放標籤的單中心1a/1b期研究評估了新診斷的多發性骨髓瘤患者的安全性和耐受性以及探索性療效終點，這些患者在自體幹細胞移植(ASCT)前首次緩解時微小殘留病(“MRD+”)檢測呈陽性。我們預計將招募30名新診斷的多發性骨髓瘤患者。主要的結果衡量標準是服用聯合產品後的劑量限制毒性(時間框架：聯合產品服用後100天)以及與聯合產品相關的副作用的發生率和嚴重程度(時間框架：聯合產品服用後90至100天)。
BHV-1100結合CD38和LG創造殺傷多發性骨髓瘤細胞的靶向療法
BHV-1100增強NK細胞的募集和對多發性骨髓瘤細胞的殺傷作用
抗體藥物結合物
我們正在使用Mate偶聯技術從天然的IgG1蛋白生成位點特異性抗體藥物偶聯物(“ADC型”S)，並已顯示出與使用當前行業標準的半胱氨酸馬來酰亞胺和CLICK偶聯方法相比具有更高的穩定性。我們的期望是，這些ADC增強的體內穩定性和預期的優異物理化學性質將導致患者治療指數的增加(更多的細胞毒性有效載荷到達癌細胞，而更少的細胞毒性有效載荷到達正常組織，正如在體外、小鼠和食蟹猴中所顯示的那樣)。幾種特定部位的ADC，包括BHV-1500，使用經過充分驗證的Valine-瓜氨酸單甲基金黃色E(“vcMMAE”)有效載荷連接系統，已經被製備出來，並正在進行生物測試，與行業標準的馬來酰亞胺結合ADC進行比較。
BHV-1510
2024年1月，我們通過收購金字塔生物科學公司(“金字塔”)獲得了BHV-1510。BHV-1510是下一代滋養層細胞表面抗原2(“TROP-2”)導向的ADC，採用優化的下一代構建，具有新穎的接頭有效載荷和酶活性，定點結合，靶向TROP2表達的腫瘤。癌是指一種起源於上皮源性的惡性腫瘤。癌症佔所有癌症病例的80%到90%，有幾個例子已經成功地使用ADC進行了治療。在許多癌症亞型中都有大量的trop-2表達。
在臨牀前表達trop-2的腫瘤模型中，BHV-1510已經顯示出比其他trop-2導向的ADC更好的抗腫瘤活性，此外，通過新的TopOIx有效載荷，BHV-1510還表現出更好的血漿穩定性、更強的體外細胞毒性、更好的旁觀者效應和更大的免疫原性細胞死亡。食蟹猴GLP毒理學研究發現，安全性得到了改善和差異化，這表明有一種妻子治療指數。BHV-1510具有與我們專有的Mate結合技術類似的有利特性，該技術應允許高度穩定的位點特定結合，從而產生良好的PK、毒性和可製造性。
2024年1月，FDA批准了BHV-1510的IND。評估BHV-1510在晚期實體腫瘤患者中的首個人體試驗預計將於2024年第二季度開始。這項試驗包括兩個部分：第一階段劑量遞增和第二階段劑量擴大，用於已經進展或對標準治療不耐受的晚期不治之癌患者。第一階段的主要目標是安全性，以確定推薦的擴張劑量(“RDE”)或最大耐受劑量。第一階段劑量遞增將基於貝葉斯最優間隔設計實施，最低劑量作為單個患者隊列開始。預計患者將在不斷增加的隊列中接受劑量，每三週靜脈注射一次。這項研究的第二階段劑量擴展部分將包括非隨機療效發現擴展隊列，這些隊列由特定的腫瘤類型定義，這些類型將在RDE中接受治療，以評估BHV-1510的抗腫瘤活性。計劃對多達170名受試者進行評估。
BHV-1500
BHV-1500是一種新一代CD30導向的ADC，採用Bioaven專有的位點特異性結合(Mate試劑)，靶向CD30表達的腫瘤，如霍奇金和其他淋巴瘤和MMAE有效載荷。霍奇金淋巴瘤，也被稱為霍奇金氏病，是一種起源於間皮細胞的惡性腫瘤。每年大約診斷出9000例新的霍奇金氏病病例。霍奇金氏病和其他表達CD30的淋巴瘤的特徵是惡性淋巴細胞或淋巴母細胞的不受控制的生長。Adcetris已經證明瞭對霍奇金淋巴瘤的治療效果。
在臨牀前表達CD30的小鼠腫瘤模型中，BHV-1500顯示出比Adcetris(Brentuximab Vedotin)更好的抗腫瘤活性，並顯著改善了猴子的安全性、血漿穩定性和藥代動力學。
臨牀階段的里程碑
我們的臨牀階段里程碑包括：
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有藥物的高度重視。雖然我們相信我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。
如果我們的所有候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的安全性、有效性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人提供的保險和補償。
與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能被證明是重要的
競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。
製造業
我們擁有一支經驗豐富的化學和製造領導團隊，負責管理我們與第三方製造商的關係。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方開發和製造我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於我們產品的商業製造。
我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以高成本效益生產的候選產品。
商業化
我們打算開發我們的候選產品，如果得到FDA的批准，我們將在美國將其商業化，我們可能會為其他地區的商業化權利達成分銷或許可安排。關於我們的候選產品，我們目前打算建立一支神經學專業銷售隊伍來管理這些候選產品的商業化，可能與更大的
製藥合作伙伴，以最大限度地擴大美國患者的覆蓋範圍，並支持全球擴張。
我們的管理團隊和董事會成員具有領導神經科學研究的豐富經驗，並參與了Abilify、Opdivo以及最近的Nurtec ODT和Zavzpret等藥物的開發和商業化。
我們的首席執行官Vlad Coric醫學博士從2015年至分居期間一直擔任前母公司的首席執行官，領導前母公司開發Nurtec ODT(Rimeepant)並在美國成功推出商業應用，該藥分別於2020年2月和2021年5月獲得FDA批准用於偏頭痛的急性和預防性治療。在科裏奇博士的領導下，這家前母公司達成了幾項戰略安排，包括它與輝瑞公司的合作和許可協議，以便在美國以外的地方開發Rimeepant和Zavegepant。
知識產權
我們在美國和其他國家擁有或授權專利，以保護我們的產品及其使用和製造方法，以及與我們的科學進步相關的其他創新，以幫助為患者帶來新的治療方法。我們還為我們的產品開發品牌名稱和商標，以使它們在市場上與眾不同。我們認為對我們的專利、商標、許可證和其他知識產權的全面保護具有實質性價值，並採取行動保護這些權利不受侵犯。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和許可內機會來開發、加強和保持我們產品和開發計劃的專有地位。
在生物製藥行業，創新產品的商業價值的很大一部分通常是在產品具有市場排他性的時期實現的。產品的市場排他性通常由兩種形式的知識產權決定：創新公司擁有的專利權和創新藥物有權獲得的任何監管形式的排他性。
專利是大多數藥品市場排他性的關鍵決定因素。專利為創新者提供了將他人排除在與藥物相關的發明實踐之外的權利。專利可能包括活性成分(S)，
藥物產品的各種用途、發現工具、藥物配方、藥物輸送機制和用於產品製造(或在產品製造中有用的中間體)的過程。根據各國專利的到期日，對個別產品的保護期限不同。所提供的保護也可能因國家而異，這取決於專利的類型、其覆蓋範圍以及該國是否有有意義的法律補救措施。
市場排他性也會受到監管數據保護(RDP)的影響。許多發達國家為藥品開發提供了一定的非專利激勵措施。例如，在美國、歐盟、英國、日本和某些其他國家，RDP知識產權被提供給：(I)提供一段時間的數據保護，在此期間，仿製藥公司在尋求批准時不得依賴創新者的數據；(Ii)恢復在藥物開發和批准過程中丟失的專利期；以及(Iii)為治療罕見疾病或孤兒藥物以及治療兒科患者的藥物的研究提供激勵。這些激勵措施可以延長產品的市場專有期，使其超過專利期。
專利和專利申請
我們的產品組合中有許多與我們候選產品的物質組成、使用方法、製造方法或配方相關的美國和外國專利和專利申請，這些專利和專利申請已在世界各地的主要市場提交，包括美國、歐洲、英國、日本、韓國、中國、香港和澳大利亞。
Kv7
於二零二二年四月，我們收購Channel Biosciences，LLC。此次收購包括Channel的Kv 7頻道定位平臺以及相關專利和專利申請。這些專利和專利申請涉及作為Kv7.2/Kv7.3激活劑的化合物的物質組合物及其在治療疾病如癲癇中的用途。2020年12月1日發佈的美國專利10，851，067（“067專利”）特別要求保護BHV-7000，並將於2039年3月到期，不包括可能的專利期限延長。067專利的前美國同行已在澳大利亞和墨西哥獲得授權，067專利的專利申請正在巴西、加拿大、中國、歐盟、英國、香港、以色列、印度、日本、大韓民國、新西蘭、新加坡和南非等待批准。如果獲得批准，這些美國專利和專利申請將於2039年3月到期，不包括在可以延長專利期限的國家可能延長的專利期限。 此外，2016年11月1日發佈的美國專利9，481，653（“653專利”）要求保護包括BHV-7000在內的一類化合物，並將於2035年9月到期，不包括可能的專利期限延長。 653專利的非美國對應專利在比利時、瑞士、德國、
丹麥、西班牙、芬蘭、法國、聯合王國、愛爾蘭、冰島、意大利、荷蘭、挪威和瑞典。 這些非美國專利將於2035年9月到期，不包括在可延長專利期限的國家可能延長的專利期限。此外，針對各種Kv 7激活物化學型的PCT/US 23/10295、PCT/US 23/63111、PCT/US 23/63113和PCT/US 23/63115於2023年1月和2月提交。這些申請正在美國專利合作條約受理局待審，所有國家都被指定提交。這些專利申請如果獲得批准，將於2043年1月/2月到期，不包括在可延長專利期限的國家可能延長的專利期限。2023年8月和9月提交的其他專利申請涉及Kv 7激活劑和N-甲基-D-天冬氨酸（“NMDA”）受體拮抗劑（PCT/US 23/73125）、Kv 7激活劑和穀氨酸調節劑（PCT/US 23/73504）以及Kv 7激活劑和TDP-43結合劑（PCT/US 23/73491）的聯合治療。 這些申請正在美國專利合作條約受理局待審，所有國家都被指定提交。這些專利申請如果獲得批准，將於2043年8月/9月到期，不包括在可延長專利期限的國家可能延長的專利期限。
曲利魯唑
我們在美國和國外擁有針對利魯唑前藥的專利和專利申請組合，其中包括2019年11月26日發佈的美國專利10，485，791，該專利針對曲魯唑和利魯唑的其他前藥。 該專利將於2036年2月到期，不包括可能的專利期限延長。791專利的前美國同行已在阿爾巴尼亞、亞美尼亞、奧地利、澳大利亞、阿塞拜疆、比利時、巴西、保加利亞、白俄羅斯、加拿大、瑞士、中國、塞浦路斯、捷克、德國、丹麥、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、香港、克羅地亞、匈牙利、印度、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、吉爾吉斯斯坦、哈薩克斯坦、立陶宛、盧森堡、拉脱維亞、摩納哥、北馬其頓、澳門、馬耳他、墨西哥、荷蘭、挪威、菲律賓、波蘭、葡萄牙、大韓民國、羅馬尼亞、塞爾維亞、俄羅斯、瑞典、斯洛文尼亞、斯洛伐克、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦、土耳其和南非，新加坡正在申請專利。 美國以外的專利和專利申請將於2036年2月到期，不包括可能延長專利期限的國家。 此外，這些專利和專利申請中描述並要求保護這些化合物用於治療OCD、ALS、SCA、抑鬱症、阿爾茨海默病和其它疾病的用途。這些專利申請須與ALS Bioproma和FCCDC達成協議。此外，我們已經提交了涉及含有曲立魯唑的藥物產品製劑和使用所述製劑治療各種疾病的方法的專利申請，包括例如曲立魯唑與免疫療法一起治療癌症的用途，包括美國專利申請No.
2022年8月2日發佈的11,400,155，將於2037年5月到期，不包括可能的專利期限延長。‘155專利的前美國對應專利已在阿爾巴尼亞、奧地利、澳大利亞、比利時、保加利亞、瑞士、中國、塞浦路斯、捷克、德國、丹麥、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、香港、克羅地亞、匈牙利、以色列、愛爾蘭、意大利、日本、韓國、立陶宛、盧森堡、拉脱維亞、墨西哥、摩納哥、北馬其頓、馬耳他、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、塞爾維亞、瑞典、斯洛文尼亞、斯洛伐克和南非獲得批准，巴西、加拿大、印度、菲律賓和新加坡的專利申請正在審理中。這些不在美國的專利和專利申請將於2037年5月到期，這還不包括那些可以延長專利期的國家可能延長的專利期。此外，2018年11月提交了一項針對使用曲利魯唑治療各種SCA基因類型的專利申請(PCT/US18/60232)，主要司法管轄區正在等待國家申請，日本和墨西哥授予了專利。另一項針對治療SCA3的專利申請(PCT/US23/67326)於2023年5月提交，目前正在美國專利合作條約接受局待決，所有國家都被指定提交。這些專利如果被授予，將於2038年至2043年到期，不包括可獲得此類展期的國家可能的專利期展期。此外，一項針對使用曲利魯唑治療強迫症的專利申請於2021年6月提交(PCT/US21/38789)，主要司法管轄區正在等待國家申請。這些專利如果被授予，將於2041年到期，不包括在可獲得此類展期的國家可能展期的專利。另一項針對治療膠質母細胞瘤的專利申請(PCT/US23/69038)於2023年6月26日提交，目前正在美國專利合作條約接受局等待申請，所有PCT國家都被指定提交。
MoDE平臺、ARM、MATE
於2021年1月，我們與耶魯大學訂立全球獨家授權協議，以開發及商業化新型細胞外蛋白質分子降解劑（Molecular Degrader of Extracellular Protein，MoDE）平臺。該平臺涉及通過使用多功能分子靶向致病蛋白和其他生物分子進行溶酶體降解來清除致病蛋白和其他生物分子。該平臺與現有方法的區別在於它不依賴於泛素連接酶，並且它允許廣泛的靶標被降解。該專利組合涉及雙功能降解劑的物質組成及其在降解循環蛋白質和治療疾病中的用途。2020年10月8日提交的美國序列號17/046221涉及靶向循環蛋白質的選擇性降解的雙功能小分子。 221申請的美國以外的同行已在中國，歐盟和香港提交，如果獲得批准，將於2039年4月到期，不包括可能延長專利期限的國家，
擴展可用。 2022年4月11日提交的美國序列號17/768166涉及作為自身抗體降解劑的雙功能化合物。 166申請的美國以外的對應方已在阿拉伯聯合酋長國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐盟、以色列、日本、大韓民國、墨西哥、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡和南非提交，如果獲得批准，將於2040年10月到期，不包括在可獲得此類延長的國家可能的專利期限延長。2020年10月8日提交併於2023年9月26日作為美國專利號11，767，301發佈的美國序列號17/046192涉及降解循環蛋白質的雙功能分子。 192號申請的美國以外的對應申請已在歐盟和香港提交，如果獲得批准，將於2039年4月到期，不包括在可以延長專利期限的國家/地區可能的專利期限延長。2022年4月11日提交的美國序列號17/768145涉及作為通過細胞受體的分子降解劑的工程化抗體。 145號申請的美國以外的同行已在阿拉伯聯合酋長國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織國家、歐盟、以色列、印度、日本、大韓民國、墨西哥、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、南非和新加坡提交，如果獲得批准，將於2040年10月到期。不包括在可延長專利期限的國家可能延長的專利期限。PCT/US 2022/017319涉及靶向雙功能降解劑，於2022年2月22日提交，美國和全球主要司法管轄區的國家申請正在審理中。這些專利申請如果獲得批准，將於2042年2月到期，不包括在可延長專利期限的國家可能延長的專利期限。PCT/US 2022/019658涉及半乳糖缺陷型免疫球蛋白的雙功能降解劑，於2022年3月10日提交，目前正在美國和全球主要司法管轄區待審。這些專利申請如果獲得批准，將於2042年3月到期，不包括在可延長專利期限的國家可能延長的專利期限。於2022年8月26日提交的PCT/US 2022/075527和PCT/US 2022/075535涉及致病性抗β 1 ECII（β1腎上腺素能受體的第二個細胞外環）自身抗體的雙功能降解劑，正在美國專利合作條約受理局待審，所有國家都被指定提交。
我們還收購了Kleo Pharmaceuticals，Inc。2021年1月。此次收購包括Kleo的專有技術平臺，該平臺採用模塊化設計，能夠快速生成新型免疫療法，這些療法可以針對特定的生物靶標進行優化，並與現有的基於細胞或抗體的療法相結合。其中包括ARM和MATE，它們補充了耶魯大學授權的MoDE技術。 2022年4月18日提交的美國序列號17/769924涉及定向綴合技術。 美國以外的'924申請的對應方已在阿拉伯聯合酋長國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利申請的國家提交。
如果獲得批准，該專利將於2040年11月到期，但不包括可以延長專利期的國家或地區的專利期。2022年9月19日提交的美國序列號17/912563涉及治療冠狀病毒感染的技術。‘563申請的前美國同行已在阿拉伯聯合酋長國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織國家、歐盟、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、南非和新加坡提交，如果獲得批准，將於2041年3月到期，不包括可獲得此類延長的國家可能的專利期限延長。PCT/US2022/015390涉及預防或治療感染的技術，已於2022年2月6日提交，美國和世界各地的主要司法管轄區正在等待國家申請。如果獲得批准，專利申請將於2042年2月到期，不包括可以延長專利期限的國家的專利期限可能延長。PCT/US2022/029533涉及包括結合治療增強劑在內的組合物，已於2022年5月17日提交，美國和世界各地主要司法管轄區的國家申請正在等待中。如果獲得批准，專利申請將於2042年5月到期，不包括可以延長專利期限的國家的專利期限可能延長。PCT/US2022/029535涉及定向結合技術和結合產品的試劑，已於2022年5月17日提交，美國和世界主要司法管轄區的國家申請正在等待中。如果獲得批准，專利申請將於2042年5月到期，不包括可以延長專利期限的國家的專利期限可能延長。PCT/US2022/030070涉及使用Mate技術傳遞細胞毒劑的抗體藥物結合物，已於2022年5月19日提交，美國和世界各地主要司法管轄區的國家申請正在等待中。如果獲得批准，專利申請將於2042年5月到期，不包括可以延長專利期限的國家的專利期限可能延長。
TRPM3
2022年1月，我們簽署了一項獨家全球許可和研究協議，開發TRPM3拮抗劑並將其商業化，以解決全球慢性疼痛障礙患者比例不斷增長的問題。TRPM3拮抗劑平臺是在魯汶Katholieke大學的藥物設計和發現中心(CD3)和離子通道研究實驗室(LICR)發現的。PCT/EP2021/082853涉及用於治療TRPM3介導的疾病的芳基衍生物，已於2021年11月24日提交，在阿拉伯聯合酋長國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織國家、歐盟、以色列、印度、日本、
專利申請如果獲得批准，將於2041年11月到期，不包括在可獲得此類延長的國家/地區可能延長的專利期限。PCT/EP2021/082865涉及用於治療TRPM3介導的疾病的雜環衍生物，已於2021年11月24日提交，在阿拉伯聯合酋長國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐盟、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡、臺灣、南非和美國正在等待國家申請。如果獲得批准，專利申請將於2041年11月到期，不包括在可以延長專利期限的國家。2015年11月24日發佈的美國專利9194,863涉及止痛藥的篩選方法，比利時、瑞士、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、愛爾蘭、意大利、荷蘭和瑞典也獲得了批准。這些專利將於2032年5月到期，不包括可獲得專利期限延長的國家的專利期限可能延長。此外，2023年5月提交了針對不同TRPM3拮抗劑化學類型的7項PCT申請(PCT/EP2023/063992、PCT/EP2023/063994、PCT/EP2023/063996、PCT/EP2023/063997、PCT/US2023/067443、PCT/US2023/067446、PCT/US2023/067448)。如果獲得批准，專利申請將於2043年5月到期，不包括可獲得專利期限延長的國家的專利期限可能延長。
肌肉生長抑素
2021年12月，我們與百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)簽訂了一項全球許可協議，獲得taldegrobep alfa(BHV-2000)的全球開發權和商業化權利，這是一種新型的、第三階段就緒的抗肌生成抑制素依附素。肌肉生長抑制素是一種限制骨骼肌生長的天然蛋白質，而骨骼肌生長是肌肉健康發育的重要過程。
2014年10月7日頒發的美國專利8,853,154,2015年1月13日頒發的美國專利8,933,199,2015年3月31日頒發的美國專利8,993,265,2016年11月15日頒發的美國專利9,493,546,2017年5月30日頒發的美國專利9,662,373,2019年4月2日頒發的美國專利10,245,302,2019年9月10日頒發的美國專利10,406,212，以及2023年11月14日頒發的美國專利11,813,315。美國的專利將於2033年9月到期，不包括可能的專利期限延長。阿根廷、奧地利、澳大利亞、比利時、保加利亞、巴西、加拿大、瑞士、智利、中國、哥倫比亞、捷克、德國、丹麥、阿爾及利亞、埃及、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、香港、克羅地亞、匈牙利、印度尼西亞、愛爾蘭、以色列、印度、意大利、日本、韓國、立陶宛、摩洛哥、澳門、墨西哥、馬來西亞、荷蘭、挪威、新西蘭、祕魯、菲律賓、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、塞爾維亞、俄羅斯、瑞典、新加坡、斯洛文尼亞、斯洛伐克、
泰國、突尼斯、土耳其、臺灣、烏拉圭、委內瑞拉、越南和南非。這些不屬於美國的專利將於2033年9月到期，這還不包括那些可以延長專利期的國家可能延長的專利期。2018年5月3日提交的美國序列號16/607688涉及結合肌肉生長抑素的基於纖維連接蛋白的支架結構域蛋白的穩定製劑。‘688申請的前美國專利已在日本獲得批准，並在澳大利亞、加拿大、中國、歐盟、香港、以色列、韓國、墨西哥、新加坡和臺灣等待批准。如果獲得批准，前美國專利和專利申請將於2038年5月到期，這還不包括可以延長專利期限的國家的專利期限可能延長的情況。
TYK2/JAK1
2023年3月，我們與Highlightll簽訂了全球獨家(不包括人民的Republic of China及其領土和財產)許可協議，根據該協議，我們獲得了Highlightll研究、開發、製造和商業化Highlightll的腦滲透Dual TYK2/JAK1抑制劑計劃的權利
美國專利RE49834(“‘834專利”)，發佈日期為2024年2月13日，針對BHV-8000，將於2037年9月到期，不包括可能的專利期限延長。‘834專利的前美國同行已在澳大利亞、歐盟、以色列、日本、墨西哥和新西蘭獲得授權，’834專利的專利申請在巴西、加拿大、歐亞大陸、印度和韓國正在審批中。這些前美國專利和專利申請如果獲得批准，將於2037年9月到期，這還不包括那些可以延長專利期限的國家的專利期限可能延長的情況。此外，2022年8月22日提交的涉及使用TYK2/JAK1雙重抑制劑治療中樞神經系統疾病的方法的PCT/CN2022/113807正在專利合作條約國家知識產權局接收辦公室等待提交，所有國家都被指定提交。如果獲得批准，專利申請將於2042年8月到期，不包括可以延長專利期限的國家的專利期限可能延長。
許可協議和其他協議
除了我們獨立開發和營銷產品外，我們還簽訂了許可協議、選擇許可協議和戰略合作等協議。除其他條款和條件外，許可和其他協議通常包括不可退還的預付許可費、期權費用和期權行權付款、里程碑付款和特許權使用費。有關我們的許可證和其他協議的更多信息，請參閲本報告中包含的合併財務報表的附註11，“許可證協議”。
政府監管
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案對藥物進行監管
(“FDCA”)及其實施條例。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人和/或贊助商未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括實施臨牀暫停、FDA拒絕批准申請、撤回批准、進出口延遲、發出警告信和其他類型的執行函、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。
我們候選產品的臨牀測試、製造、標籤、儲存、分銷、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口和營銷等，都受到美國和其他國家政府當局的廣泛監管。FDA在FDCA的領導下，對美國的藥品進行監管。在批准一種藥物在美國上市之前，所需的步驟通常包括：
•根據“良好實驗室規範”(“GLP”)進行的非臨牀實驗室測試和動物測試；
•向FDA提交IND人體臨牀試驗申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效；
•在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀站點的獨立機構審查委員會(“IRB”)批准；
•充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定該產品對每個適應症的安全性和有效性，並根據良好臨牀實踐(“GCP”)進行；
•編寫並向食品和藥物管理局提交一份保密協議；
•FDA對NDA的接受、審查和批准，其中可能包括諮詢委員會的審查；
•令人滿意地完成了FDA對生產產品或其組件的製造設施的檢查，以評估是否符合當前的良好製造規範(CGMP)。
測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，任何批准的接收和時間都不確定。FDA可能會隨時暫停各種不同的臨牀試驗
理由，包括髮現受試者或患者暴露在不可接受的健康風險中。
支持NDA的非臨牀和人體臨牀試驗
非臨牀研究包括對候選產品的實驗室評估，以及體外和動物研究，以收集有關候選產品的安全性和有效性的信息。非臨牀試驗的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。非臨牀研究的結果，以及製造信息和分析數據等，作為IND的一部分提交給FDA，IND必須在臨牀試驗開始之前生效。IND將在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在此之前對IND中概述的試驗進行提出擔憂或問題。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，然後才能進行臨牀試驗。儘管如此，FDA仍可在30天后啟動臨牀擱置，例如，如果在IND申請中發現缺陷。
臨牀試驗包括在符合GCP要求的合格研究人員的監督下，給人類受試者服用候選產品。每項臨牀試驗都必須在進行試驗的每個地點由IRB進行審查和批准。資訊科技及廣播局將會考慮多項因素，包括道德因素、人類受試者的安全，以及機構可能須負上的責任。
臨牀試驗通常在批准之前分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。這些階段通常包括以下幾個階段：
第1期第一階段臨牀試驗代表着一種候選產品初步引入人類受試者，通常是健康的志願者。在第一階段，候選產品通常進行安全性測試，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、分佈、代謝、排泄和藥效學。
第二階段。第二階段臨牀試驗通常涉及對患有特定疾病或狀況的有限患者羣體進行研究，以(1)評估特定適應症候選產品的療效，(2)確定劑量耐受性和最佳劑量，以及(3)確定可能的不良反應和安全風險。
第三階段。此外，如果在第二階段臨牀試驗中發現候選產品潛在有效，並具有可接受的安全性，臨牀試驗計劃將擴大到第三階段臨牀試驗，以在地理分散的臨牀試驗地點在擴大的患者羣體中進一步證明臨牀療效、最佳劑量和安全性。這些臨牀研究旨在確定產品的總體風險/收益比，併為產品批准和標籤提供充分的基礎。
第四階段。其他臨牀試驗可以在獲得批准後進行，以從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，並在根據加速審批法規批准的藥物的情況下，或當FDA以上市後要求或承諾的形式提出要求時，記錄臨牀益處。如果不能及時進行任何所需的第四階段臨牀試驗，可能會導致執法行動或撤回批准。
A 2/3期試用設計，我們已經在我們的曲利魯唑開發方案，常用於藥品和生物製品的開發。該試驗包括第二階段元素，例如對安全性或活性的早期中期分析，以及第三階段元素，例如具有較少限制的登記標準的更大患者羣體。臨牀或生理活動和/或安全性的早期中期分析允許在大量患者入選之前停止、改變或繼續研究，同時仍允許來自入選患者的所有數據計入用於支持批准的分析。
提交和審查保密協議
非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及有關該產品的製造、成分、質量、控制和擬議標籤等的詳細信息，將以保密協議的形式提交給FDA，請求批准該產品上市。申請必須伴隨着一筆可觀的使用費支付，這筆費用通常每年都會增加，儘管在有限的情況下可能會獲得豁免。FDA在批准過程中有很大的自由裁量權，如果他們確定數據不足以批准，並需要額外的非臨牀、臨牀或其他研究，可能會拒絕接受申請。
一旦NDA被接受備案，如果真的發生在提交後60天，FDA就會設定一個用户費用目標日期，通知申請人FDA打算完成審查的具體日期。標準審查通常需要10個月的時間，從FDA接受申請提交之日起算，而優先審查通常需要6個月的時間，從FDA接受申請提交之日起算。FDA要求提供更多信息或澄清，可以延長審查過程。FDA審查新藥，以確定擬議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的設施，除非製造設施符合cGMP，否則不會批准該產品。此外，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點以及NDA的贊助商，以瞭解GCP的遵從性和支持安全性和有效性的數據的完整性。
在批准過程中，FDA還將確定是否有必要進行風險評估和緩解戰略(“REMS”)，以確保產品在批准後的安全使用。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准該申請。REMS可能會大幅增加獲得批准的成本。FDA還可以要求在產品標籤中包含特殊警告，即盒裝警告，以突出特定的安全風險。FDA還可以召集一個由外部專家組成的諮詢委員會，就與臨牀試驗數據的風險、益處和解釋有關的某些審查問題提供意見。如果不符合適用的監管標準和/或FDA要求額外的測試或信息，FDA可以推遲批准NDA。FDA可能要求進行上市後測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。
根據FDA對NDA的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA將發佈NDA的批准或完整的回覆函(CRL)，詳細説明提交中的不足之處以及重新考慮申請所需的額外測試或信息。識別出的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改，也可能是重大的，例如，需要額外的臨牀研究。如果發出CRL，申請人可以重新提交NDA，解決信中確定的所有缺陷，撤回申請，或請求舉行聽證會。即使提交了這一補充信息，FDA也可能最終決定該申請不符合批准的監管標準。
審批後要求
根據FDA批准在美國生產或分銷的批准藥物受到FDA的普遍和持續監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及產品不良反應報告有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明以及一些製造和供應商變更，都需經過FDA的事先審查和批准。對於已上市的產品，也有持續的年度計劃用户費要求。
FDA可能會提出一些批准後要求作為NDA批准的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括4期臨牀試驗和監督計劃，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。FDA還可能要求REMS，其中可能涉及藥物等要求，
指南、處方醫生和配藥員的特殊培訓、患者登記和確保安全使用的要素。
此外，涉及經批准藥品的生產和分銷的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。FDA已經頒佈了對藥品cGMP的具體要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。
一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會發出執行函或撤回批准。糾正措施可能會推遲產品的分銷，並需要大量的時間和財務支出。後來發現以前未知的產品問題，包括意料之外的嚴重程度或頻率的不良反應，或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；強制進行上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或生產，暫停批准，從市場上完全撤回產品或產品召回;
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•FDA拒絕批准已批准的申請或對已批准的申請進行補充，或暫停或撤銷產品批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司-
標籤的使用可能會受到重大責任的影響，包括聯邦和州當局的調查。
第505(B)(2)條新發展區
作為FDA批准修改先前經FDA批准的藥物配方或用途的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)節提交NDA。第505(B)(2)條是作為哈奇-瓦克斯曼修正案的一部分制定的。第505(B)(2)條保密協議是一種包含安全和有效性調查的完整報告的申請，但至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行或為其進行的研究，並且申請人尚未從進行調查的公司獲得參考或使用權。這種類型的申請允許根據文獻或FDA對批准的藥物產品的安全性、有效性或兩者兼而有之的發現來獲得此類批准。因此，根據第505(B)(2)條，FDA在批准保密協議時，可以依賴於非申請人開發的數據。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，包括臨牀試驗，以支持從批准的品牌參考藥物的變化。然後，FDA可以批准505(B)(2)申請人所尋求的新適應症的新產品候選。
我們的曲魯唑治療SCA和強迫症的臨牀計劃是基於FDCA第505(B)(2)節下的監管路徑，該路徑允許出於安全評估的目的參考關於利魯唑的數據。
產品獨家經營權-美國
在美國，生物製藥產品受專利保護，根據專利類型和申請日期的不同，專利的期限也不同。然而，在一家創新公司開發新藥並獲得監管部門批准的過程中，產品專利期的很大一部分時間會消失。作為對因監管審查期間而失去的專利期的至少部分補償，創新者可以根據若干因素，向政府申請恢復失去的專利期，方法是將一項專利的到期日延長至最長五年，前提是延長期限不能導致該專利自藥物批准之日起14年以上有效。尋求在美國銷售創新藥物的公司必須向FDA提交一套完整的安全性和有效性數據。如果創新藥物是化學產品，該公司將提交保密協議。如果藥物是生物製品，則應提交生物許可證申請(“BLA”)。申請的類型會影響監管數據保護(RDP)的專有權。
小分子產品
尋求在美國推出小分子藥物的仿製藥替代品的競爭對手必須向
美國食品和藥物管理局。在ANDA中，仿製藥製造商只需證明仿製藥替代品與批准的NDA藥物之間的“生物等效性”。ANDA依賴於創新者之前在其NDA中提交的安全性和有效性數據。創新者公司被要求在FDA的橙皮書中列出其涉及該藥物的某些專利。FDA只有在創新者列出的專利到期後才能批准ANDA，除非有成功的專利挑戰。然而，在創新者將其產品投放市場四年後，仿製藥製造商可以提交ANDA，並聲稱創新者保密協議項下橙書中列出的一項或多項專利無效或未被侵犯(第四段認證)。然後，創新者必須決定是否對仿製藥製造商提起專利侵權訴訟。有時，可能會針對我們的某些產品提交ANDA，包括第四段認證。
除了專利保護外，某些創新藥品還可以獲得一段時間的監管排他期。被指定為孤兒藥物的NDA可以獲得七年的孤兒適應症排他性。在此期間，同一藥品的NDA和ANDA都不能被批准用於相同的孤兒用途。一家公司還可以為一種藥物獲得六個月的額外獨家經營權，其中具體的臨牀研究是應FDA的書面要求進行的，以研究該藥物用於治療兒科患者的情況，並在失去基本獨家經營權之前提交給FDA。根據保密協議批准的藥物也可以獲得幾種類型的RDP。一種創新的化學制藥產品在美國有權獲得五年的RDP，在此期間FDA不能批准仿製藥替代品。如上所述，如果創新者的專利受到挑戰，仿製藥製造商可以在五年RDP期限的第四年之後提交ANDA申請。含有先前已在國家藥品監督管理局批准的有效成分，但在新配方中獲得批准，但不適用於藥物本身或根據新的臨牀研究用於新適應症的藥物藥物產品，可因該配方或適應症獲得三年的RDP。
生物製品
ACA包括一個名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》的副標題，為創新生物製品的生物相似版本開闢了一條以前不存在的審批途徑。在此之前，創新的生物製品基本上具有無限的監管排他性。在新的監管機制下，FDA可以根據不像全面BLA所要求的那樣廣泛的數據來批准類似於創新生物製品(但不是創新生物製品的仿製副本)的產品。在創新者將其產品投放市場四年後，任何製造商都可以申請批准該創新者產品的“生物相似”版本。然而，儘管批准生物相似版本的申請可能是
在創新者產品獲得批准四年後提交申請，合格的創新生物製品將獲得12年的監管排他性，這意味着FDA可能要在創新生物製品首次獲得FDA批准12年後才能批准生物相似版本。該法律還為創新者提供了一種機制，讓他們可以執行保護創新生物產品的專利，並讓生物相似的申請者挑戰這些專利。這種專利訴訟最早可能在這種創新的生物製品首次獲得FDA批准的四年後開始。
在美國，創新者的知識產權面臨仿製藥和生物相似挑戰的可能性增加，這增加了創新者失去市場排他性的風險。首先，仿製藥公司越來越多地尋求挑戰創新者涵蓋主要醫藥產品的基本專利。其次，美國的法律和監管條款限制了創新公司在專利訴訟進行期間阻止仿製藥和生物相似藥物獲得批准和推出的能力。由於所有這些發展，不可能僅僅基於相關專利的到期(S)或當前的監管排他性形式來確定地預測特定產品的市場排他性持續時間。
外國監管
為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。儘管上述有關美國的許多問題在歐洲聯盟和其他地區也同樣適用，但審批程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。
歐盟
創新者公司在歐盟獲得藥品營銷授權的典型途徑是通過“集中程序”。尋求通過集中程序銷售創新藥品的公司必須向EMA提交一套完整的安全數據和療效數據，作為MAA的一部分。在EMA評估MAA之後，它向歐洲委員會(“EC”)提供建議，然後EC批准或拒絕MAA。通過集中程序的監管批准導致對創新藥物產品的營銷授權
在每個歐盟成員國。新的化學產品也可以通過“互認程序”在歐盟獲得上市授權，即向單一成員國提出申請，如果該成員國根據國家程序批准該藥品，則申請者可以將批准提交給其他一些或所有成員國的互認程序。在獲得上市許可批准後，公司必須獲得藥品的定價和報銷，這通常受成員國法律的約束。在某些歐盟國家，這一過程可以在產品上市時同時進行，但在其他歐盟國家，必須先完成這一過程，公司才能銷售新產品。定價和報銷程序可能需要幾個月甚至幾年的時間才能完成。在整個歐盟，所有在2005年10月/11月之後獲得營銷授權的產品都必須遵守“8+2+1”制度。在創新者獲得醫藥產品的第一個社區授權八年後，仿製藥公司可以向衞生當局提交該產品的MAA。如果MAA獲得批准，仿製藥公司在給予創新者最初的營銷授權10年或11年後才能將產品商業化。如果創新者在上市授權的前八年獲得了與現有治療相比具有顯著臨牀益處的額外適應症，則有可能延長到11年。對於2005年10月/11月之前提交的產品，根據中央程序有10年的數據保護期，根據相互承認程序有6年或10年的保護期(取決於成員國)。與美國不同的是，歐盟的專利不在監管機構的名單上。無論創新者是否擁有涵蓋其藥物的專利，藥品的仿製藥版本都可以在數據保護到期後獲得批准。因此，創新者可能正在尋求強制實施其專利，以對抗已經在營銷其產品的仿製藥競爭者。此外，歐洲專利制度有一個反對程序，在該程序中，仿製藥製造商可以在授予專利後九個月內對涵蓋創新者產品的專利的有效性提出質疑。一般來説，歐盟法律在知識產權和數據保護方面對化學合成藥物和生物衍生藥物一視同仁。除了與生物醫藥產品有關的相關立法和附件外，EMA還發布了指導方針，概述了為生物相似產品(也稱為仿製生物製品)提供的額外信息，以審查上市批准申請。
日本
在日本，對於批准的適應症和劑量，新化學實體的藥物通常被提供八年的數據排他性。藥品專利是可以強制執行的。在數據獨佔和專利到期後，仿製副本可以獲得監管部門的批准。與美國一樣，日本的專利可能會延長，以彌補在監管審查過程中失去的專利期。在……裏面
一般而言，日本法律在知識產權和市場排他性方面對化學合成藥物和生物衍生藥物一視同仁。
中國
要獲得中國的藥品上市授權，必須在中國患者的安全性和有效性確定後，向國家醫療產品管理局(“NMPA”)提交NDA。對於進口藥品，這意味着發放進口許可證。申請人必須提交外國批准的證據(藥品證書)，除非它是一種在世界任何地方從未獲得批准的創新藥物。
在中國，新化學實體的藥物通常被給予六年的數據獨佔期，以獲得批准的適應症和劑量。在數據獨佔和專利到期後，仿製副本可以獲得監管部門的批准。
韓國
要獲得藥品在韓國的銷售授權，必須向食品和藥物安全部(“MFDS”)提交銷售申請。申請書必須包含韓國患者的數據、有關安全性和有效性、質量的信息、良好的生產實踐證書，以及在批准的國家/地區的藥品證書，以表明正在進口的藥物正在根據該國的相關規則和條例在批准的國家銷售。
在韓國，對於首次批准的適應症和劑量，新化學實體的藥物通常被提供六年的數據排他性。在數據獨佔和專利到期後，仿製副本可以獲得監管部門的批准。
世界其他地區
在美國、歐盟、日本、中國和韓國以外的國家，關於藥品的知識產權和市場排他性的法律制度多種多樣。大多數其他發達國家使用類似於美國或歐盟的系統。在發展中國家中，一些國家通過了專利法和/或監管排他性法律，而另一些國家則沒有。一些發展中國家已正式通過法律，以遵守世界貿易組織(“世貿組織”)的承諾，但尚未採取措施切實執行這些法律。執行世貿組織的行動是各國政府之間的一個長期過程，沒有結果的保證。
承保、報銷和定價
存在與尋求監管批准的任何產品的覆蓋範圍和補償狀態有關的挑戰。在美國和
在國外市場，任何獲得監管部門批准用於商業銷售的產品的銷售，在一定程度上將取決於承保範圍的可獲得性和第三方付款人的補償是否充分。第三方付款人包括政府當局，如Medicare和Medicaid，以及私人實體，如管理醫療組織、私人健康保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。後者通常由臨牀和經濟審查研究所(“ICER”)等實體提供信息，該研究所根據多因素價值評估提供償還率。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。通常，患者必須“循序漸進”，否則就不能通過仿製藥等價格較低的療法，才能獲得品牌療法的處方。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。例如，付款人的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者自付，而患者認為這一比例高得令人無法接受。此外，產品的覆蓋範圍和報銷範圍在不同的付款人系統之間可能會有很大差異。私營支付者系統根據其特定的模式設定報銷政策。例如，一些付款人系統要求基於價值的定價，其中特定的價格點是以實現特定目標為前提的。這些措施可以包括改善患者的臨牀病程(治療效果)，或減少藥物和醫療保健的使用和成本。因此，第三方付款人決定承保某一特定產品，並不能確保其他付款人也將為該產品提供相同水平的承保，或以適當的報銷率提供承保。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。
第三方付款人需要補充安全和功效監管要求的價值證據，以支持特定價格。為了獲得可能被批准銷售的任何產品的保險和補償，通常需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明治療的醫療必要性(基於疾病負擔和未得到滿足的需求的證據)和成本效益。如上所述，ICER證據審查要求提供此類信息。這些研究將是獲得監管部門批准所需研究的補充。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，他們可能認為基於更大的未得到滿足的需求的一部分符合條件的患者有資格獲得報銷。因此，獲取和維護
報銷狀態可能既耗時又昂貴。然而，藥物開發商接受這些要求作為報銷條件，類似於他們接受獲得監管批准所需的證據水平。
美國和外國政府經常考慮影響醫療保險覆蓋面和成本的改革措施。例如，美國，特別是州立法機構已經實施了成本控制計劃，其中包括價格控制、限制報銷和在獲得品牌處方之前首次使用仿製藥。經《醫療保健和教育協調法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》包含的條款包括：增加銷售給聯邦醫療補助計劃的產品的回扣，將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃，對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費。醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)可能會開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。例如，到2018年底，美國衞生與公眾服務部(HHS)將41%的醫療保險服務費支付轉移到與服務質量或價值掛鈎的替代支付模式(APM)。HHS設定了到2018年底將50%的此類Medicare支付轉移到這些替代支付模式中的目標，但在2019年，這一業績目標被終止，取而代之的是一個新的發展目標，即增加與納入下行風險的APM掛鈎的Medicare醫療保健美元的百分比，2021財年的目標是40%。這些構成了重大挑戰，在許多方面類似於監管障礙，藥物開發商承認這些挑戰是向需要治療的患者提供安全有效治療的途徑。
歐盟承保範圍、報銷和定價
在歐洲聯盟，各國的定價和報銷要求可能差別很大。有些國家將市場授權與報銷決定掛鈎。其他可能需要完成額外的研究，評估成本效益或相對於標準治療的新批准的藥物的比較有效性。這些評估被彙編為衞生技術評估，構成報銷或定價批准的必要條件。例如，歐洲聯盟為其成員國提供選擇，以限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制人用藥品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的特定價格，也可以採用通常針對高度未滿足需求的亞人羣的准入限制制度。
醫療保健法律法規
醫生、其他醫療保健提供者和第三方付款人將在我們獲得營銷批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。Future安排，醫療保健專業人員、主要研究者、顧問、客户和第三方付款人現在和將來都將受到各種聯邦、州和外國欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律和法規的約束。這些法律法規可能會影響參與我們臨牀研究項目以及我們擬定的銷售、營銷、分銷和教育項目的醫療保健專業人員。可能影響我們運營能力的美國聯邦和州醫療保健法律法規包括但不限於以下內容：
•聯邦《反回扣法》，除其他外，禁止任何人故意直接或間接索取、接受、提供或支付現金或實物報酬，以誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何貨物或服務，而這些貨物或服務可以根據聯邦資助的保健方案支付，例如醫療保險和醫療補助。“報酬”一詞被廣義地解釋為包括任何有價值的東西;
•聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括但不限於聯邦民事罰款法和民事虛假索賠法（可由公民個人通過五分訴訟強制執行），禁止個人或實體，除其他外，故意提出或導致提出虛假或欺詐性的聯邦資金支付要求，並故意提出或導致提出，虛假記錄或陳述材料虛假或欺詐性索賠，以避免，減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務;
•1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案（“HIPAA”）規定了執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃的刑事責任，並制定了聯邦刑法，禁止故意和故意偽造，隱瞞或掩蓋重要事實或做出與醫療福利的交付或支付有關的任何重大虛假陳述，物品或服務;
•健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案（Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act）（“HITECH”）作為2009年美國復甦和再投資法案及其實施條例的一部分頒佈，該法案對受法律約束的實體（如醫療保健提供者，健康計劃，和醫療清算所及其各自的業務夥伴，以保護個人身份信息的隱私、安全和傳輸
未經授權使用或披露的健康信息;
•根據ACA制定的“醫生支付陽光法案”，聯邦透明度要求，要求醫療保險，醫療補助和其他計劃（如CHIP）下報銷的藥物，設備，生物製劑和醫療用品的某些製造商向HHS報告有關向醫生和教學醫院提供的付款和其他價值轉移以及醫生所有權和投資利益的信息;以及
•類似的州法律和法規，例如施加類似限制並可能適用於非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的物品或服務的州法律和法規；州法律要求製藥公司實施合規計劃，遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健提供者提供的禮物、補償和其他報酬；以及國家健康信息隱私和數據泄露通知法，這些法律管理與健康有關的信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，其中許多法律在很大程度上彼此不同，其中一些法律沒有被HIPAA先發制人，從而使合規工作複雜化。
我們將被要求花費大量的時間和金錢來確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規。醫療改革立法加強了這些聯邦和州醫療保健法。例如，ACA修訂了聯邦反回扣法規和刑事醫療欺詐法規的意圖要求，以澄清這些法規下的責任不要求個人或實體實際瞭解法規或具有違反法規的具體意圖。此外，《反回扣法》規定，政府可以斷言，就民事虛假索賠法而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。
違反這些法律可能會使我們受到刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁和被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)、額外的報告要求和監督如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及聲譽損害，我們可能被要求縮減或重組我們的業務。此外，我們預計，
將繼續有聯邦和州的法律法規被提出和實施，這可能會影響我們未來的運營和業務。
醫療改革
美國的立法格局仍在繼續演變。醫療保健系統的立法和監管方面的一些變化可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取若干舉措，尋求降低醫療費用。2010年3月，ACA頒佈，其中包括的措施顯著改變了政府和私營保險公司的醫療融資。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。
除其他外，ACA對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下：
•對生產或進口某些品牌處方藥和生物製劑的任何實體徵收不可扣除的年度費用，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額進行分配；
•聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商現在必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；
•要求報告與醫生和某些其他人的某些財務安排，包括報告向處方醫生和其他保健提供者進行或分發的“價值轉移”，以及報告投資利益；
•根據醫療補助藥品回扣計劃，製造商必須支付的法定最低迴扣分別提高到品牌和仿製藥平均製造商價格的23.1%和13.0%；
•一種方法，用於計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣；
•將製造商的醫療補助退税責任擴大到向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的承保藥品；
•擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州向具有以下條件的某些個人提供醫療補助
收入達到或低於聯邦貧困水平的133%，從而潛在地增加了製造商的醫療補助回扣責任；
•擴大公共衞生服務藥品定價方案下有資格享受折扣的實體；
•一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及
•在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
ACA的一些條款尚未實施，ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰。2021年1月，一項題為《關於加強醫療補助和平價醫療法案的行政命令》的行政命令廢除了之前兩項推遲實施ACA某些條款的行政命令。與此同時，國會已經考慮了修改全部或部分ACA的立法。
此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施。這些變化包括根據2011年預算控制法案(稱為聯邦醫療保險自動減支)，每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，以及隨後的延期，該延期始於2013年，將一直有效到2030年(除了從2020年5月1日到2022年3月31日的臨時暫停，隨後的四分之一階段為1%)，除非採取額外的國會行動。
此外，國會已經進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦一級，美國處方藥的成本也一直是相當大的討論主題。上屆政府發佈了降低藥品價格、降低藥品自付成本的《藍圖》。衞生和公眾服務部就一些問題徵求反饋
這些措施的執行情況，同時根據其現有權限執行其他措施。總裁·拜登繼續推動解決高藥價問題的改革。為了迴應總裁·拜登的行政命令，衞生部祕書發佈了一項應對高藥價的全面計劃，其中描述了一些立法方法，並確定瞭解決高藥價的行政工具。民主黨人在2021年底的更廣泛的一攬子支出計劃中納入了反映該計劃內容的藥品定價改革條款，例如限制聯邦醫療保險D部分患者的自付成本，對聯邦醫療保險中漲幅超過通脹的藥品價格建立懲罰，並授權聯邦政府就聯邦醫療保險B部分和D部分下的某些精選高成本藥物的價格進行談判。雖然這些措施和其他擬議的措施中的一些措施需要通過額外的立法授權才能生效，但國會已表示，它將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。2022年8月，國會通過了《2022年通貨膨脹率降低法案》，其中包括一項條款，允許聯邦醫療保險直接與製藥商談判藥品價格。
在州一級，立法機構越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。
《反海外腐敗法》
《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和取消政府合同的資格。
環境、社會、治理和人力資本
治理和領導力
我們致力於在整個組織內整合可持續發展，這始於我們的董事會。董事會的提名和治理委員會負責監督與環境、社會和治理(“ESG”)相關的戰略和風險管理。按照紐約證券交易所的獨立上市標準，我們的八名董事中有六名是獨立的。
商業倫理
我們致力於創造一個環境，使我們能夠在我們的業務中脱穎而出，同時保持最高的行為和道德標準。我們的商業行為和道德準則(“行為準則”)將反映支持這一承諾的商業實踐和行為原則，包括我們關於賄賂、腐敗、利益衝突和我們的舉報人計劃的政策。我們期望董事的每一位高管和員工閲讀、理解和遵守《行為準則》及其在履行業務責任時的應用。
我們鼓勵員工向我們提出意見和投訴，確保我們瞭解事件的嚴重性和頻率，以便進行相應的升級和評估。我們的首席合規官努力確保責任、客觀性和遵守我們的行為準則。如果投訴是財務性質的，審計委員會主席將同時收到通知，這將觸發調查、行動和報告。所有事件每季度向董事會報告一次。
環境承諾
我們致力於保護環境，並試圖減輕我們業務的任何負面影響。我們監控資源使用，提高效率，同時減少排放和浪費。
在外部，我們努力通過採取措施提高我們的藥物物質製造過程的可持續性，以減少我們產品對環境的總體影響。
通過與我們的合同研究機構合作，我們將各種綠色化學方法應用到我們的商業和開發中
輸油管道。我們特別關注使用生物催化，這是一種利用酶而不是化學物質來完成特定化學反應的技術，用於構建有機小分子，如活性藥物成分。
我們還開始從某些反應中去除有害有機溶劑，並用水取而代之。這種綠色技術依賴於膠束的使用，使這種反應能夠在水中發生，而這種反應通常不會發生，部分原因是大多數有機化合物在水中的溶解度非常低。這些更環保的過程不僅產生更少的廢物，而且產生的廢物危害更小，因此減少了製造過程對環境的影響。
社會責任
對於第三方供應商的選擇和監督，我們採用了適用於員工和分包商的標準操作程序，這些員工和分包商代表我們監督和進行FDA監管的研究。我們保留進行受監管的研究、製造和測試的最終權力和責任，我們必須確保合同服務是按照良好實踐指南和所有適用法規進行的。
人力資本管理
我們培養和鼓勵一個為每個人提供可能性的工作環境，承諾尊重和接受，而不帶偏見。
發展和持續反饋是我們組織的優先事項，截至2023年12月31日，該組織由239名員工組成。我們相信每個人都是我們成功的關鍵，我們通過支持持續的培訓計劃和課程來投資於我們的員工。我們鼓勵每位員工與他們的經理進行發展討論，旨在關注反饋而不是評級。
我們人才招聘的一個重要部分是我們為高中生、大學生和研究生提供的強有力的帶薪實習計劃。該計劃為社區中的學生提供機會，併為“入門級”候選人制定路線圖。我們通過招聘時間、錄用接受率、離職率和業務業績等指標來評估我們招聘計劃的成功。
我們努力提供一個包容的工作場所，以促進增長和創新。我們在勞動力中實現性別多樣性的努力得到了大約57%為女性的勞動力的證明，其中包括科學和相關領域的一批強大的女性領導人。
生物港致力於前瞻性的人員政策，以使我們的員工在我們的勞動力中茁壯成長。只有我們的實驗室專業人員才需要定期到辦公室，允許超過50%的
我們的員工可以遠程全職工作。我們的假期政策是無限制的，旨在讓員工能夠根據自己的情況實現工作/生活的平衡。
有關細分市場的信息
我們目前在一個單一的業務部門運營，開發包括神經科學、免疫學和腫瘤學在內的治療領域的治療組合。更多信息見本年度報告第二部分第8項所載我們的財務報表。
企業信息
我們是一家根據英屬維爾京羣島法律組建的股份有限公司。我們的註冊辦事處位於英屬維爾京羣島託爾托拉路鎮173號郵政信箱，我們的電話號碼是+1(284)852-3000。我們美國子公司的辦公室位於康涅狄格州紐黑文市丘奇街215號，郵編：06510，電話號碼是20340440410.我們的網站地址是www.Biohaven.com。本公司網站所載信息並非以引用方式併入本年度報告，閣下不應將本公司網站所載或可透過本公司網站查閲的任何信息作為本年度報告的一部分，或在作出有關本公司普通股的投資決定時考慮。2022年9月16日，公司更名為“生物港研究有限公司”。致“生物港灣有限公司”
可用信息
我們的網址是www.Biohaven.com。除了本年度報告中包含的關於我們和我們的子公司的信息外，還可以在我們的網站上找到關於我們的信息。我們的網站和網站中包含或鏈接到我們網站的信息不是本年度報告的組成部分。
我們的年度報告Form 10-K、Form 10-Q季度報告Form 10-Q、Form 8-K的當前報告以及根據1934年《證券交易法》(1934年)第13(A)或15(D)節提交或提交的對該等報告的修訂，在以電子方式提交給或提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費提供。這些報告的副本也可以在美國證券交易委員會的網站(www.sec.gov)上找到。
項目1A.不包括風險因素
對於與我們的證券有關的任何投資決定，您應仔細考慮以下描述的風險，以及一般經濟和商業風險以及本10-K表格年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。下列任何事件或情況或其他不利事件的發生，可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並可能導致我們普通股的交易價格下跌。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險或不確定性也可能損害我們的業務。
摘要
對我們普通股的投資受到許多風險的影響，包括與我們的候選產品相關的風險、與我們的業務相關的風險以及與我們的普通股相關的風險。以下風險因素列表並不詳盡。請閲讀“風險因素”一節中的信息，以更全面地描述這些風險和其他風險。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
•我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大運營虧損。
•美國和全球總體經濟狀況的惡化，包括長期通脹對我們的供應商、第三方服務提供商和潛在合作伙伴的影響，可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。
•無法在需要時或以對我們有利的條款籌集資金，可能會迫使我們削減計劃中的運營和增長戰略。
•與我們的投資或我們存放資金的金融機構有關的信用風險可能會對我們產生不利影響。
與我們的候選產品開發相關的風險
•我們完全依賴於有限數量的候選產品的成功。
•臨牀試驗非常昂貴、耗時，難以設計和實施，涉及不確定的結果，而且可能無法預測未來試驗的結果。
•美國和外國司法管轄區的監管審批過程漫長、耗時且不可預測。
•我們的候選產品可能無法在臨牀試驗中證明安全性和有效性，或者可能導致嚴重的不良反應或不可接受的副作用。
•我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，這可能不在保險範圍內。
與我們候選產品商業化相關的風險
•我們從未將候選產品商業化，可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功將任何可能獲得監管批准的候選產品商業化。
•我們在一個競爭激烈、變化迅速的行業中運營。
•如果不能為我們批准的候選產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
•我們的候選產品如果獲得批准，將受到持續的監管監督。
•我們批准的候選產品可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度。
與我們對第三方的依賴相關的風險
•我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們的候選產品供應、製造和分銷臨牀藥物供應，這可能會使我們的業務面臨風險。
•我們可能不會與第三方建立或保持合作以開發或商業化候選產品。
與合規相關的風險
•制定和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。
•我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的關係受聯邦和州醫療保健及其他法律的約束。
•我們可能不會獲得或維護我們的候選產品的孤立藥物指定或獨家經營權。
與我們的知識產權有關的風險
•我們可能會比預期更早地失去市場獨家經營權。
•如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可，或失去我們獲得許可的知識產權的權利，我們可能無法繼續開發我們的候選產品或將其商業化。
•專利條款可能不會在足夠長的時間內為我們的候選產品提供排他性，以實現足夠的商業利益。
•第三方可能尋求使我們的專利無效。
•第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。
與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險
•我們未來的增長和競爭能力，除其他外，取決於留住關鍵人員和招聘更多合格人員，以及我們打入國外市場的能力。
•管理我們國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品和產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。
•我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
•我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO和供應商可能從事不正當活動。
•如果發生計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響。
與我們普通股所有權相關的風險
•我們幾乎所有的流通股都可以在市場上自由出售。這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。
•由於我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
•我們普通股的交易價格可能會波動，可能會波動。
•如果我們是或成為一家被動的外國投資公司，可能會給美國持有人帶來不利的美國聯邦所得税後果。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們的經營歷史有限，從未產生過任何產品收入，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。
我們於2022年5月2日成立，成為前母公司的直接全資子公司。到目前為止，我們的業務主要集中在組織和人員配備、籌集資金以及授權和推進我們的候選產品的開發，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們尚未證明有能力為任何候選產品獲得營銷批准、以商業規模製造產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。
我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。我們最終需要從一家專注於研發的公司轉型為一家有能力開展商業活動的公司。我們可能會遇到意想不到的費用、困難、複雜和拖延，這樣的過渡可能不會成功。
美國和全球總體經濟狀況的惡化，包括長期通脹對我們的供應商、第三方服務提供商和潛在合作伙伴的影響，可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。
我們的業務和經營結果可能會受到國家或全球經濟狀況變化的不利影響。這些情況包括但不限於高通脹和不斷上升的通脹、高利率和不斷上升的利率、資本市場的任何波動、能源供應和成本、流行病和公共衞生危機的負面影響(包括新冠肺炎的任何揮之不去或反覆出現的不利影響)、俄羅斯和烏克蘭軍事衝突造成的負面影響、以及政府管理經濟狀況舉措的影響。這些條件的影響可能會以更高的勞動力和材料成本、更高的調查員費用、整個製藥行業研發和收購支出的可能減少以及更高的資本成本的形式傳遞到我們的業務中。
自我們作為前母公司的業務成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大運營虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
自從我們作為前母公司的企業成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們的淨虧損為4.082億美元，截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分別為5.703億美元和2.138億美元。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們的任何候選產品都沒有在美國或任何其他司法管轄區獲得上市批准，而且可能永遠不會獲得這樣的批准。我們可能需要幾年時間，如果有的話，才能有商業化的產品來產生可觀的收入。因此，我們不確定何時或是否能夠實現盈利，如果是的話，我們是否能夠維持盈利。我們造成的淨虧損在過去已經發生，未來可能會隨着季度和年度的變化而大幅波動。我們的費用增加了，我們預計我們的費用將進一步大幅增加，因為我們：
•啟動、繼續或完成我們當前候選產品的計劃或正在進行的臨牀試驗，包括相關的支持活動；
•繼續啟動和推進監管機構批准我們的候選產品所需的其他輔助研究，包括長期安全性研究、藥物-藥物相互作用研究、臨牀前毒理學和致癌性研究；
•根據許可協議支付所需的里程碑和特許權使用費，根據該協議，我們獲得了我們的產品候選產品的部分權利；
•啟動臨牀前研究和臨牀試驗，為我們目前的候選產品和我們可能追求的任何未來候選產品提供任何額外的適應症；
•繼續通過收購或授權其他候選產品或技術來構建我們的候選產品組合；
•繼續發展、維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•為我們目前和未來成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管批准；
•最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，以將我們可能獲得營銷批准的任何候選產品商業化;
•僱用更多的臨牀、醫療、商業和開發人員;以及
•在作為一家上市公司運營時產生額外的法律、會計和其他費用。
為了實現並保持盈利，我們必須開發並最終商業化一個或多個具有巨大市場潛力的候選產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成候選產品的臨牀試驗，開發商業規模的生產工藝，獲得上市批准，生產，營銷和銷售我們可能獲得上市批准的任何當前和未來候選產品，以及滿足任何上市後要求。這些活動大多數還處於初步階段，有些活動還沒有開始。
我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們做到了，我們也可能永遠不會產生足夠的收入來實現盈利。
由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或何時或是否獲得營銷批准，將我們的任何候選產品商業化。如果FDA或其他監管機構（如EMA）要求我們在目前預期的研究和試驗之外進行研究和試驗，或者如果我們目前或未來候選產品的開發或任何計劃或未來臨牀前研究或臨牀試驗的完成出現任何延遲，我們的費用可能會增加，盈利能力可能會進一步延遲。
即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法在季度或年度基礎上維持或增加盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能損害我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。公司價值的下降也可能導致您損失全部或部分投資。
我們將需要大量的額外資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時或以對我們有利的條款籌集資金，我們可能被迫削減計劃中的業務和追求增長戰略。
識別潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年才能完成，我們可能永遠無法生成獲得監管批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。我們預計我們的費用將增加與我們正在進行的活動，特別是因為我們繼續開發我們的候選產品。如果FDA要求我們進行臨牀試驗和其他研究，我們的費用可能會超出我們目前的預期。
此外，我們的候選產品，如果獲得批准，可能不會取得商業上的成功。我們的收入，如果有的話，將來自我們所做的產品的銷售，
如果有的話，預計在幾年內不會商業化。此外，如果我們獲得候選產品的營銷批准，我們預計將產生與製造、營銷、銷售和分銷相關的重大費用，以及就我們的某些候選產品支付里程碑和專利費。此外，我們預計將產生與作為上市公司運營相關的額外成本。
截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為3.818億美元，不包括370萬美元的受限制現金。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們自本報告提交之日起至少12個月的計劃運營支出、財務承諾和其他現金需求提供資金。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以使用我們的可用資本資源比我們預期的更快。可能發生超出我們控制範圍的變化，導致我們在該時間之前消耗我們的可用資本，包括我們開發活動的變化和進展以及監管的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行和計劃進行的候選產品臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本;
•根據我們的許可協議，我們需要支付的里程碑和特許權使用費的時間和金額;
•我們許可或收購其他候選產品和技術的程度;
•我們可能追求的其他候選產品的數量和開發要求，以及我們可能追求的當前產品候選的其他指標；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•未來商業化活動的成本和時間安排，包括我們獲得上市批准的任何候選產品的藥物生產、營銷、銷售和分銷;
•我們獲得上市許可的候選產品的商業銷售收入(如果有的話)；
•我們有能力為我們的一些候選產品的開發或商業化建立戰略合作關係；以及
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為第三方對我們提出的任何與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間。
我們將需要額外的資金來完成我們目前候選產品的臨牀開發計劃，以尋求監管部門的批准。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用。任何額外的籌資努力都可能轉移我們管理層對其日常活動的注意力，如果獲得批准，這可能會對我們開發當前和未來候選產品並將其商業化的能力產生不利影響。
此外，我們不能保證未來的融資將及時、充足的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)可用。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或市場對此類發行可能發生的看法，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。因此，我們可能無法像可比公司那樣頻繁地進入資本市場。如果我們不能在可接受的條件下及時獲得資金，我們可能被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃或任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們知識產權或未來收入來源的權利。
在我們能夠產生可觀的產品收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資以及與未來任何合作相關的許可和開發協議來為我們的運營提供資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們尋求額外的資金，我們可以通過出售股權證券來籌集額外的資本，包括通過我們的“在市場”股權計劃，或可轉換債務證券。在這種情況下，我們的現有股東可能會遭受重大稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能會導致固定支付義務增加，並可能涉及包括限制性契約的協議，例如對我們產生額外債務、進行資本支出、獲取、出售或許可知識產權或宣佈股息的能力的限制，以及其他可能損害我們開展業務能力的運營限制。
此外，如果我們通過合作、戰略聯盟或與第三方的營銷、分銷、許可或融資安排來籌集更多資本，我們可能不得不放棄寶貴的權利。
對於我們未來的知識產權收入流、研究計劃或候選產品，或以可能對我們不利的條款授予許可。
與我們的投資或我們存放資金的金融機構有關的信用風險可能會對我們產生不利影響。
使我們面臨集中信用風險的金融工具包括現金、現金等價物和短期債務證券。市場狀況和不斷變化的環境，其中許多是我們無法控制的，可能會降低我們投資的價值，或者削弱我們獲得現有現金、現金等價物或其他投資的能力。例如，利率上升可能會對未持有至到期的投資價值產生負面影響。
我們在聯邦存款保險公司(“FDIC”)承保的金融機構中維持超過FDIC保險限額的現金存款。如果與我們有銀行關係的任何金融機構將來被接管或破產，我們可能暫時或長期無法獲得我們存放在該機構的部分資金，或者我們可能會損失一部分資金。例如，2023年3月10日和2023年3月12日，硅谷銀行和簽名銀行分別被FDIC接管，導致客户暫時無法訪問這些銀行持有的所有資金。
雖然我們與上述金融機構沒有任何關係，但我們獲取現金、現金等價物和投資的能力的任何延誤，或部分或全部此類資金的損失，都可能導致我們無法及時向員工、供應商或其他人付款，或者根本無法支付，並可能阻礙我們達成對我們有利的商業安排。相反，如果我們的任何交易對手受到任何銀行倒閉的影響，這可能會影響他們與我們進行交易的能力。上述任何一項都可能對我們的業務和運營產生負面影響，可能是實質性的影響。
與我們的候選產品開發相關的風險
我們目前的業務完全取決於有限數量的候選產品的成功，這些產品正在進行臨牀開發。如果我們的一個或多個候選產品沒有獲得或延遲獲得監管部門的批准併成功商業化，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大影響，我們可能永遠不會盈利。
生物技術產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們沒有任何獲得監管批准的產品，因此我們從未從產品銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發獲得監管批准或成功的候選產品
在獲得監管部門批准後商業化。因此，我們業務的創收潛力是未經證實和不確定的。我們預計，在未來幾年中，我們的大部分努力和支出將用於開發我們的候選產品；具體地説，我們完成了曲利魯唑治療強迫症的第三階段臨牀試驗，執行了針對BHV-7000的臨牀試驗，包括針對癲癇和雙相情感障礙的第二階段研究以及針對MDD的第二階段研究，完成了曲利魯唑治療膠質母細胞瘤的第二階段臨牀試驗，執行了針對BHV-2000的臨牀試驗，包括針對SMA的第三階段臨牀試驗和針對代謝紊亂的第二階段臨牀試驗，啟動了針對免疫介導性疾病的BHV-1300的第一階段臨牀試驗，以及針對帕金森氏病的BHV-8000的第二階段臨牀試驗。因此，我們的業務目前在很大程度上依賴於這些候選產品的成功開發、監管批准和商業化。我們不能確定我們能夠在我們預期的時間內為我們的任何候選產品在其他司法管轄區提交新藥申請(“NDA”)、生物製品許可證申請(“BLA”)或類似的申請，或者我們提交的任何NDA、BLA或類似的申請將被FDA或類似的外國監管機構接受，以便及時提交或根本不接受。我們候選產品的研究、測試、製造、安全性、有效性、標籤、批准、銷售、營銷和分銷都將受到FDA和類似外國監管機構的全面監管。我們候選產品的成功將取決於各種因素，包括：
•完成臨牀試驗，證明我們的候選產品的有效性和安全性；
•獲得相關監管部門的上市批准；
•完成適用監管機構要求的任何上市後研究；
•建立商業製造能力；
•開展商業銷售、市場營銷和分銷業務；
•我們的候選產品所經歷的不良事件的流行率和嚴重性；
•患者、醫學界和第三方付款人對我們產品的接受度；
•批准後持續可接受的安全狀況；
•為我們的候選產品獲得並維持醫療保險和足夠的報銷；
•有效地與其他療法競爭，包括在我們候選產品的銷售和營銷方面，如果獲得批准；以及
•有資格獲得、維護、執行和捍衞我們的知識產權和主張。
其中許多因素是我們無法控制的，包括充分完成臨牀測試所需的時間、監管提交程序、對我們知識產權的潛在威脅以及競爭格局的變化。如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性的損害。
臨牀試驗非常昂貴、耗時、設計和實施困難，而且涉及不確定的結果。此外，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。
臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且在臨牀試驗過程中的任何時候都可能出現延遲或失敗。
例如，在2021年9月，我們報告了我們的第三階段臨牀試驗的TOPLINE結果為陰性，評估了與安慰劑治療MSA參與者的比較。2022年9月，我們報告了2/3期Healey ALS平臺試驗的topline陰性結果，評估了verdiperstat與安慰劑治療ALS參與者的比較。目前，我們沒有計劃在ALS中繼續開發verdiperstat，我們正在評估是否進行任何額外的臨牀試驗，評估verdiperstat在其他疾病適應症中的應用。
此外，我們的候選產品到目前為止在臨牀前研究或臨牀試驗中產生的結果並不能確保以後的臨牀前研究或臨牀試驗將顯示類似的結果。此外，我們的許多候選產品的臨牀數據有限。儘管在臨牀前和早期臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。在後期臨牀試驗中，我們可能會受到比已完成的早期臨牀試驗更嚴格的統計分析。
在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對給藥方案的堅持以及臨牀試驗參與者的輟學率。
如果我們未能在我們計劃的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，將受到重大不利影響。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。
有時，我們可能會公佈臨牀試驗的臨時背線或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或底線數據仍需接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。
我們在藥物發現和藥物開發方面的經驗有限。
因為我們從其他公司獲得了我們的一些研究試劑的許可，包括來自BMS的BHV-2000和BHV-5000，所以在簽訂這些許可協議之前，我們沒有參與也無法控制這些候選產品的臨牀前和臨牀開發。此外，我們依賴從我們獲得研究代理許可的其他公司按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行此類研究和開發，準確報告在我們獲得適用候選產品之前進行的所有臨牀試驗的結果，並正確收集和解釋這些研究和試驗的數據。如果其中任何一項沒有發生，我們的預期開發時間和成本可能會增加，這可能會對我們對這些候選產品的營銷批准和未來獲得任何收入的前景產生不利影響。
臨牀試驗可能會因為許多原因而被推遲、暫停或終止，這將增加我們的費用，並推遲開發我們的候選產品所需的時間。
我們可能會在正在進行的或未來的臨牀前研究或臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道未來的臨牀前研究或臨牀試驗是否需要重新設計，是否需要按時招募足夠數量的患者，或者是否需要按時開始或完成。我們候選臨牀產品的臨牀試驗的開始和完成可能會由於許多因素而推遲、暫停或終止，包括：
•FDA或其他監管機構對我們的臨牀試驗的設計、方案或實施意見不一；
•監管機構(包括FDA)或機構審查委員會(“IRBs”)延遲或拒絕授權我們開始臨牀試驗；
•監管機構(包括FDA)、IRBs、正在進行試驗的機構的倫理委員會或此類試驗的數據安全監測委員會要求我們或我們的研究人員因各種原因暫停或終止臨牀研究，包括不符合法規要求(包括FDA當前的良好臨牀實踐(GCP)規定)或我們的臨牀方案、安全問題、不良副作用或缺乏足夠資金繼續臨牀試驗等；
•監管要求、政策和指導方針的變化；
•延遲或未能與預期的臨牀研究機構(“CRO”)和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，其條款可以進行廣泛的談判，並可能在不同的CRO和試驗地點之間存在顯著差異；患者登記的延遲以及可用於臨牀試驗的患者數量和類型的差異；
•無法招募足夠數量的患者參加試驗，特別是在孤兒適應症下，以觀察試驗中統計上顯著的治療效果；
•臨牀站點偏離試驗方案或者退出試驗的；
•正在進行的臨牀前研究或臨牀試驗的陰性或不確定的結果，這可能需要我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者放棄我們預期有希望的項目；
•安全性或耐受性問題(包括由於類似療法測試的報告)，如果我們發現參與者面臨不可接受的健康風險，可能會導致我們暫停或終止試驗；
•監管機構或IRBs因各種原因要求我們或我們的研究人員暫停或終止臨牀研究，包括不符合監管要求或安全問題等；
•患者和志願者在臨牀試驗中的保留率低於預期；
•我們的CRO或臨牀試驗站點未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或者根本沒有偏離方案或退出試驗；
•與增加新的臨牀試驗地點有關的延誤；
•治療後與患者保持聯繫困難，導致數據不完整；
•延遲確定適當的劑量水平；
•候選產品的質量或穩定性低於可接受的標準；
•無法生產或獲得足夠數量的候選產品以開始或完成臨牀試驗;以及
•由於難以準確預測與臨牀試驗相關的成本，因此超出了預算成本。
完成臨牀試驗的任何延誤將增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和從產品銷售中產生收入的能力。任何該等事件均可能嚴重損害我們的業務、財務狀況及前景。此外，導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的許多因素也可能最終導致我們的候選產品的監管批准被拒絕。
FDA和類似的外國監管機構的監管審批流程宂長、耗時且不可預測，如果我們最終無法獲得候選產品的監管批准，我們的業務將受到重大損害。
在我們獲得FDA的NDA或BLA監管批准或EMA、NMPA或其他適用的外國監管機構的批准之前，我們或任何未來的合作者均不得在美國或國外銷售我們的任何候選產品。獲得FDA批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括我們無法控制的因素，例如監管機構的實質性自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量通常是不確定的，在候選產品的臨牀開發過程中可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異。
在任何司法管轄區獲得候選產品商業化的批准之前，我們必須向FDA、EMA、NMPA或任何類似的外國監管機構證明此類候選產品對於其預期用途是安全有效的。FDA、EMA、NMPA或任何類似的外國監管機構可以出於多種原因延遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，或要求我們進行額外的臨牀前或臨牀試驗，或放棄項目，包括：
•FDA、EMA、NMPA或適用的外國監管機構不同意我們臨牀前研究和臨牀試驗的數量、設計、實施或實施;
•我們的臨牀試驗的陰性或不明確結果，或可能不符合FDA、EMA、NMPA或任何類似的外國監管機構批准要求的統計學顯著性水平的結果;
•我們臨牀試驗的參與者或使用與我們的候選產品類似的藥物的個人遇到的嚴重和意想不到的藥物相關副作用；
•我們無法向FDA、EMA、NMPA或適用的外國監管機構證明我們的候選產品對於其擬定適應症是安全有效的，或者我們的候選產品的臨牀和其他獲益超過任何安全性或其他感知風險;
•FDA、EMA、NMPA或適用的外國監管機構不同意對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋;
•我們為開展臨牀前研究和臨牀試驗而聘請的CRO採取的行動，這些行動超出了我們的控制範圍，並對我們的臨牀前研究和臨牀試驗產生重大不利影響;
•FDA、EMA、NMPA或適用的外國監管機構對我們候選產品的配方、標籤或質量標準的異議;
•FDA、EMA、NMPA或適用的外國監管機構未能批准與我們簽訂合同的第三方製造商的製造工藝或設施;以及
•FDA、EMA、NMPA或適用的外國監管機構的批准政策或法規可能發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
例如，關於我們的曲立魯唑治療SCA的隨機對照臨牀試驗，我們與FDA就主要終點和必要的次要終點的可接受性進行了討論，包括我們建議使用改良的SARA量表。在我們的第一個2/3期臨牀試驗中，FDA表示，雖然SARA量表測量的某些項目似乎能夠反映患者的臨牀意義獲益，這取決於這些項目的評分如何定義，但SARA量表的使用不適合作為試驗的主要終點。基於我們對試驗開放標籤擴展期數據的事後分析，我們提出了對SARA量表的修改，我們認為這可能會解決其中的一些缺點。根據從FDA收到的反饋，我們對試驗設計進行了修改，包括使用修改後的SARA量表。然而，儘管我們收到了FDA的反饋，但仍存在FDA或任何外國監管機構可能得出以下結論的重大風險：
使用修改後的SARA量表獲得的結果不足以作為批准的依據。
此外，在我們的第三階段臨牀試驗(“研究BHV4157-206”)中，評估曲利魯唑對成年SCA患者的療效和安全性，主要終點從基線改變到修正的Sara評分第48周，在整個SCA人羣中沒有達到統計學意義，因為在研究過程中，疾病進展少於預期。對SCA3型(“SCA3”)基因型患者進行的療效評估後分析表明，SCA3型對患者有治療效果。FDA、EMA、NMPA或適用的外國監管機構可能不同意對我們數據的解釋的風險很大，並且不能保證任何此類監管機構會認為數據足以支持批准，或者不會要求我們對曲利魯唑的安全性和有效性進行額外的測試。
2023年5月，我們對研究BHV4157-206進行了進一步的分析，按預先指定的基因層級進行分析，發現曲利魯唑在SCA3中的治療效果一致，佔研究參與者的41%。這些結果進一步得到了SCA3亞組中評估的次要和探索性終點範圍內的一致結果的支持。2023年7月，FDA通知我們，考慮到研究的主要終點沒有達到，因此不允許進行實質性審查，它將不審查最近提交的曲利盧唑的NDA申請。2023年10月，EMA通知我們，我們治療SCA的曲利魯唑(DazLuma)的MAA已經有效，目前正在接受EMA CHMP的審查。
我們一般計劃尋求監管機構批准，以便在美國、歐盟和其他主要全球市場將我們的候選產品商業化，這需要遵守其他國家關於我們候選產品的安全性、有效性、化學、生產和控制、臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷的眾多不同監管要求。即使我們成功地在一個司法管轄區獲得批准，我們也不能確保我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。未能在一個司法管轄區獲得批准可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。如果我們未能在任何司法管轄區獲得批准，我們候選產品的地理市場可能會受到限制。
此外，即使我們獲得批准將我們開發的任何候選產品上市，監管機構也可能批准我們的任何候選產品用於比我們要求的更少或更有限的適應症，可能不批准我們打算對產品收取的價格，可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者可以批准具有不包括該候選產品的成功商業化所必需或期望的標籤聲明的標籤的候選產品。上述任何一種情況都可能
對我們候選產品的商業前景造成重大損害。
我們的候選產品可能無法在臨牀試驗中證明安全性和有效性，或可能導致嚴重的不良或不可接受的副作用，可能會阻止或延遲監管批准和商業化，限制已批准標籤的商業形象，增加我們的成本，需要放棄或限制我們的一些候選產品的開發，或導致上市批准後的重大負面後果（如有）。
在獲得監管機構批准我們的候選產品進行商業銷售之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的，並且在測試的任何階段都可能發生失敗。臨牀試驗通常無法證明針對目標適應症研究的候選產品的有效性或安全性。
例如，在2021年9月，我們報告了一項III期臨牀試驗的陰性背線結果，該試驗旨在評估verdiperstat在MSA受試者中的療效和安全性。試驗結果顯示，verdiperstat與安慰劑在預先規定的主要療效指標和關鍵次要療效指標上均無統計學差異。2022年9月，我們報告了HEALEY ALS Platform II/III期試驗的負背線結果，該試驗評估了verdiperstat與安慰劑相比治療ALS受試者的效果。目前，我們沒有計劃進行任何額外的臨牀試驗來評估verdiperstat在ALS中的作用，但我們正在評估其在其他疾病適應症中的潛力。
此外，我們的候選產品引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤、商業潛力的限制或FDA或外國監管機構延遲或拒絕監管批准。我們的臨牀試驗結果可能揭示了高和不可接受的嚴重程度和副作用或意外特徵的患病率。因此，我們可能需要放棄某些候選產品的開發，或將開發限制在某些用途或亞羣中，這些用途或亞羣中的副作用不太普遍，不太嚴重或從風險-受益的角度來看更容易接受。許多最初在臨牀前或早期測試中顯示出希望的化合物後來被發現會引起副作用，限制了它們的使用，並阻止了化合物在測試適應症中的進一步開發。
嚴重治療相關副作用的發生可能會妨礙受試者招募和臨牀試驗入組或入組患者完成試驗的能力，延遲臨牀試驗，並阻止獲得FDA和其他監管機構的監管批准。它們也可能對醫生或
患者接受我們的候選產品或導致潛在的產品責任索賠。任何該等事件均可能嚴重損害我們的業務、財務狀況及前景。
如果我們的任何候選產品獲得了上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者導致了以前沒有發現的不良副作用，我們銷售該藥物的能力可能會受到影響。
我們的候選產品的臨牀試驗本質上是在同意參加臨牀試驗的患者中進行的。因此，我們的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極作用大於實際積極作用（如果有的話），或者無法識別不良副作用。
我們在研究中監測了受試者的某些安全性問題，我們在臨牀試驗中沒有發現顯著安全性問題的證據。但是，如果我們的一種或多種候選產品獲得監管機構的批准，而我們或其他人後來發現它們不如以前認為的有效，或引起以前未發現的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•監管機構撤銷或限制對該產品的批准;
•被監管部門查封的產品；
•產品召回；
•對產品的銷售或其任何部件的製造工藝的限制；
•監管當局要求在標籤上附加警告，如“黑匣子”警告或禁忌；
•要求我們實施REMS或類似計劃，或創建藥物指南，概述此類副作用的風險，以分發給患者;
•承諾在批准前進行昂貴的額外安全性研究或監管機構要求的上市後研究;
•產品可能會變得不那麼有競爭力；
•啟動監管調查和政府執法行動；
•對我們採取法律行動，要求我們對對病人造成的傷害承擔責任；以及
•損害我們的聲譽，並由此損害醫生或患者對我們產品的接受度。
•這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
我們的候選產品依賴於臨牀試驗中的患者登記人數。如果我們不能讓患者參加我們的臨牀試驗，我們的研發工作可能會受到不利影響。
確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。如果我們無法在臨牀試驗中招募足夠數量的患者，我們招募患者、進行臨牀試驗和獲得監管機構對潛在產品批准的時間可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加、推遲我們的產品開發、延遲測試我們技術的有效性或完全終止我們的臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募患者的成功程度。患者入選受到其他因素的影響，包括：
•有關試驗的資格標準；
•候選產品在試用過程中的已知風險和收益；
•臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥或可能在標籤外用於這些適應症的藥物；
•分析試驗的主要終點所需的患者羣體大小；
•為正在進行臨牀試驗的有競爭力的候選產品的患者展開競爭；
•促進及時登記參加臨牀試驗的努力；
•試驗的設計；
•醫生的病人轉診做法；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；
•參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險；
•獲得和維護患者同意的能力；
•正研究該適應症的病人數目；及
•臨牀試驗地點的近似性和對潛在患者的可用性。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
我們的財務和管理資源有限。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。
我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在診所測試我們的候選產品時還是在商業階段，我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。
我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。我們目前和未來在臨牀試驗中使用的候選產品，以及未來任何經批准的產品的銷售，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。此外，我們還同意賠償與我們的候選產品相關的知識產權許可人的某些知識產權侵權索賠。任何針對我們的索賠，或我們有義務提供賠償的索賠，無論其是非曲直，都可能難以抗辯或解決，並可能損害市場對我們候選產品的接受程度或我們候選產品的任何商業化前景(如果獲得批准)。
儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或在候選產品獲得批准後導致不良副作用，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何識別已知潛在不良反應或識別不應使用我們的候選產品的患者的警告。
雖然我們維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋。
我們所有的債務。每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們可能都需要增加我們的保險覆蓋範圍。由於保險範圍的費用在增加，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額來維持保險範圍，以滿足可能出現的任何責任。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。
如果在試用我們的候選產品期間發現嚴重的不良事件或其他不良副作用，可能會對我們開發此類候選產品產生不利影響。
我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止非臨牀研究和臨牀試驗，或者可能使我們更難招募患者參加臨牀試驗。如果在研究人員贊助的試驗中觀察到我們的候選產品的嚴重不良事件或其他不良副作用或意外特徵，則該候選產品的進一步臨牀開發可能會被推遲，或者我們可能根本無法繼續開發該候選產品，而這些事件的發生可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們的候選產品造成的不良副作用還可能導致FDA或其他監管機構推遲或拒絕監管批准，或者導致標籤比我們預期的更嚴格。
與我們候選產品商業化相關的風險
我們從來沒有將候選產品商業化，我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功將我們的任何產品成功商業化，無論是我們自己還是與合適的合作伙伴一起獲得監管批准。
我們從未將候選產品商業化。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲得我們的候選產品的權利以及對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們目前沒有銷售隊伍、營銷或分銷能力。為了使我們的候選產品取得商業成功，如果有任何產品獲得批准，我們將不得不發展我們自己的銷售、營銷和供應能力，或者將這些活動外包給第三方。
可能影響我們將候選產品商業化的因素包括：招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員，接觸或説服足夠數量的醫生為我們的候選產品開處方，以及其他
與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織需要大量投資，非常耗時，而且可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能無法在美國、歐盟或其他關鍵的全球市場建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能難以從這些候選產品中獲得收入，或者能夠實現或保持盈利。
如果我們就任何經批准的產品的營銷、銷售或分銷達成合作協議，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售此類產品的收入。此外，我們獲得的任何收入都將全部或部分取決於這些第三方合作者的努力，而這些努力可能不會成功，通常也不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排，我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。
我們在一個競爭激烈、變化迅速的行業中運營。競爭失敗可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
生物製藥產品開發競爭激烈，並受制於快速和重大的技術進步。我們的成功在很大程度上取決於我們在成本效益的基礎上對新產品和創新產品進行許可、獲取、開發和獲得監管部門批准的能力，以及成功營銷這些產品的能力。在這樣做的過程中，我們面臨並將繼續面臨來自各種企業的激烈競爭，包括已經佔據很大市場份額的大型、全面整合、成熟的製藥公司、專業製藥和生物製藥公司、學術機構、政府機構以及美國、歐盟和其他司法管轄區的其他私營和公共研究機構。
至於曲利路唑，我們目前正在開發用於治療共濟失調和其他神經疾病的藥物，我們最初的適應症是SCA，目前美國還沒有批准的治療SCA的藥物。我們還在開發曲利魯唑，可能用於治療強迫症和其他適應症。如果我們繼續追求這些適應症，我們將面臨來自開發或銷售治療強迫症產品的公司的激烈競爭。關於BHV-5000，我們正在開發用於治療神經精神疾病的BHV-5000，市場規模和競爭將取決於每個適應症。
我們正在競爭的或未來可能競爭的許多公司在以下方面擁有更多的財務資源和專業知識
在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和銷售批准的藥物方面，我們比我們做得更好。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。生物製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。
由於技術商業適用性的進步和更多可用於投資生物製藥業的資本，競爭可能進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或授權比我們可能開發的任何候選產品更有效或成本更低的產品。
老牌生物製藥公司可能會投入巨資加快新化合物的研究和開發，或者授權可能會降低我們候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護，並在發現、開發、獲得FDA批准或將藥物商業化方面取得成功，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。
我們競爭對手的產品的供應可能會限制我們對任何商業化候選產品的需求和價格。無法與現有或隨後推出的藥物競爭將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
我們某些候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的保險範圍、報銷水平和定價政策的程度。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的保險和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷範圍的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品至關重要。如果獲得批准，我們是否能夠實現第三方付款人對產品的可接受覆蓋範圍和報銷水平，將影響我們將候選產品成功商業化的能力，並吸引更多協作合作伙伴投資於我們候選產品的開發。假設我們獲得了保險
對於第三方付款人的特定產品，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。我們不能確保我們可能開發的任何產品都能在美國、歐盟或其他地方獲得保險和足夠的報銷，而且未來可能會減少或取消任何報銷。
第三方付款人越來越多地對藥品和服務的價格提出挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，拒絕為特定藥物提供保險和報銷。我們的競爭對手可能會以更便宜的價格提供他們的產品和服務，以從第三方付款人那裏獲得保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品可以替代價格較低的療法，而只向患者報銷價格較低的產品。即使我們對我們的候選產品表現出更好的療效或更好的管理便利性，現有藥物的定價可能會限制我們一旦獲得批准，就可以對我們的候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。
與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥品和生物製品的保險和報銷政策的典範。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類設備或療法的醫療保健提供者報銷。
獲得和維護報銷狀態既耗時又昂貴。在美國的第三方付款人中，沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。此外，有關報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例很可能會改變。
此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大努力限制或降低醫療成本可能會導致這種情況
組織限制新批准的產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋我們的候選產品或為其提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：
•對我們可能獲得監管部門批准的任何產品的需求；
•我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格；
•我們有能力獲得產品的承保範圍和足夠的報銷批准；
•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；以及
•我們被要求支付的税收水平。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們仍將受到持續的監管監督。
即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，它們仍將受到製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、抽樣和記錄保存等方面的廣泛和持續監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及持續遵守當前的良好生產規範（“cGMP”）法規和GCP，以便我們在批准後進行任何臨牀試驗，所有這些都可能導致鉅額費用並限制我們將此類產品商業化的能力。此外，我們收到的候選產品的任何監管批准也可能受到產品上市的批准適應症或批准條件的限制，或包含潛在昂貴的上市後測試的要求，包括4期臨牀試驗，以及監測候選產品的安全性和有效性的監督。FDA還可能要求將REMS作為批准我們候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或其他元素的要求，以確保安全使用，例如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。
我們無法預測美國或國外未來立法或行政行為可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們可能無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用。如果法律或監管政策的應用發生變化，或者如果發現產品或我們的產品製造存在問題，或者如果我們或我們的經銷商、許可證持有人或合作營銷商未能遵守監管要求，監管機構可能會採取各種行動。這些措施包括：
•發出警告信或者無題信函的；
•申請禁制令或者處以民事、刑事處罰或者罰款的；
•暫停或限制業務，包括產品製造；
•扣押或扣留產品，拒絕允許產品進出口，或要求我們啟動產品召回;
•暫停或撤回我們的營銷授權；
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准我們提交的待決申請或補充申請;
•拒絕準許產品進口或出口;或
•要求我們進行更多的臨牀試驗，更改我們的產品標籤或提交更多的上市授權申請。
此外，FDA嚴格監管可能對藥品做出的促銷聲明。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如產品批准的標籤所示。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會受到重大的民事，刑事和行政處罰。
如果發生任何此類事件，我們銷售此類產品的能力可能會受到損害，我們可能會產生大量額外費用以遵守監管要求，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。
即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
即使FDA批准了我們開發的任何候選產品的上市，醫生，
患者、第三方付款人或醫療界可能不會接受或使用它們。教育醫療界和第三方支付者瞭解我們候選產品的好處可能需要大量資源，並且可能不會成功。由於候選產品的複雜性和獨特性，這些工作可能需要比通常所需更多的資源。如果我們的任何候選產品沒有達到足夠的接受程度，我們可能無法從運營中產生重大的產品收入或任何利潤。由於我們預計候選產品的銷售（如果獲得批准）將在可預見的未來產生我們幾乎所有的產品收入，因此候選產品未能獲得市場認可將損害我們的業務，並可能要求我們尋求額外的融資。我們的候選產品被批准用於商業銷售的市場接受程度將取決於多種因素，包括：
•與替代治療（包括任何類似的通用治療）相比，療效、成本、給藥的便利性和易用性以及其他潛在優勢;
•銷售和營銷工作的有效性；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•有實力的營銷和分銷支持；
•是否有第三方保險和適當的報銷，以及在沒有第三方保險或適當報銷的情況下，患者是否願意自付;
•任何副作用的流行程度和嚴重程度；以及
•任何對我們產品與其他藥物一起使用的限制，如果獲得批准。
此外，我們的候選產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對潛在市場機會的估計基於幾個關鍵假設，如行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設可能是不準確的。如果任何假設被證明是不準確的，那麼我們候選產品的實際市場可能小於我們對潛在市場機會的估計，我們的產品銷售收入可能有限，我們可能無法實現或保持盈利。
如果FDA或類似的外國監管機構批准我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥版本，或者這些機構在批准我們產品的仿製藥之前沒有給予我們的產品足夠的排他性期限，我們產品的銷售可能會受到不利影響。
一旦NDA獲得批准，其所涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”，通常被稱為橙皮書。製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請(ANDA)來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的有效成分(S)、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或標籤，並且仿製藥與參考上市藥物具有生物等效性，即其在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。因此，隨着仿製藥的推出，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額中，有相當大一部分通常會流失到仿製藥。
在參考上市藥物的任何適用的非專利專有期到期之前，FDA不得批准仿製藥的ANDA。美國聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)為含有新化學元素(“NCE”)的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第IV段的證明，證明涵蓋參考上市藥物的專利要麼無效，要麼不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考上市藥物獲得批准四年後提交申請。
雖然我們認為，根據目前FDA的解釋，利魯唑的前體藥物曲利魯唑將被視為非專利藥，因此，如果獲得批准，應該給予五年的數據排他性，但FDA可能不同意這一結論，並可能在不到五年的期限後批准仿製藥。製造商可能會在適用的營銷排他期到期後尋求推出這些非專利產品，即使我們的產品仍然擁有專利保護。
我們的產品可能面臨來自仿製版產品的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響，並極大地限制我們獲得
我們在這些候選產品上所做的投資的回報。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們歷史上一直在進行臨牀試驗，我們打算繼續利用我們自己的臨牀資源進行臨牀試驗，同時也利用醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如適當的合同研究機構)的專業知識和協助。我們依賴這樣的第三方幫助我們正確和及時地對我們的候選產品進行符合GCP的臨牀試驗，並且目前可能沒有這樣做的所有必要的合同關係。一旦我們與這些第三方建立了合同關係，我們對他們實際執行這些活動的控制將是有限的。
我們和我們的CRO和其他供應商必須遵守cGMP、GCP和良好實驗室規範(GLP)，這些規範和指導方針由FDA、歐盟成員國的主管當局和任何類似的外國監管機構在臨牀前和臨牀開發中對我們的所有候選產品執行。監管部門通過對試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗場地和其他承包商進行定期檢查來執行這些規定。儘管我們依賴CRO進行任何當前或計劃中的符合GLP的臨牀前研究和臨牀試驗，並且對其實際表現的影響有限，但我們仍有責任確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗都按照其研究計劃和方案以及適用的法律法規進行，並且我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。如果我們或我們的任何CRO或供應商未能遵守適用的法規，在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或任何類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的所有臨牀試驗都符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的產品進行。我們未能遵守這些要求可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。
雖然我們會就他們的活動達成協議，但我們沒有，也將無法控制我們的CRO是否為我們未來的臨牀前和臨牀工作投入了足夠的時間和資源
程序。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們業務的藥物開發活動。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期的最後期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，我們可能無法獲得監管部門的批准，或無法成功地將我們開發的任何候選產品商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。
如果我們與這些CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，需要管理時間和重點，可能會推遲我們候選產品的開發和商業化。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生負面影響。儘管我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務和財務狀況產生負面影響。
我們完全依賴第三方承包商為我們的候選產品供應、製造和分銷臨牀藥物供應，包括某些獨家供應商和製造商；如果我們的任何候選產品獲得監管批准，我們打算依賴第三方進行商業供應、製造和分銷；我們預計未來任何候選產品的臨牀前、臨牀和商業供應的供應、製造和分銷都將依賴第三方。
我們目前沒有，也不打算獲得供應、製造或分銷臨牀前、臨牀或商業數量的藥物物質或產品的內部基礎設施或能力。
我們開發候選產品的能力，以及我們商業化供應我們產品的能力，在一定程度上取決於我們能否成功地從第三方獲得我們候選產品中使用的活性藥物成分(“原料藥”)和其他物質和材料，以及由第三方根據法規要求製造的成品，以及足夠數量的臨牀前和臨牀試驗和商業化產品。如果我們不能發展和發展
如果與這些第三方保持供應關係，我們可能無法繼續開發我們的候選產品或將其商業化。此外，我們的經營結果和現金流可能會因無法從供應商那裏獲得優惠條款而受到不利影響，包括加快對供應商的付款條件和/或實施更具限制性的信用條款和其他合同要求。
雖然我們對目前的所有制造對手方都有審核權，但我們無法直接控制我們的合同供應商和製造商是否有能力保持足夠的產能和能力來滿足我們的需求，包括質量控制、質量保證和合格的人員。雖然我們最終負責確保遵守cGMP等法規要求，但我們依賴我們的合同供應商和製造商在原料藥和成品的生產中每天遵守cGMP。我們的合同供應商和製造商用於生產用於商業銷售的原料藥和其他物質和材料或成品的設施必須通過檢查，並得到FDA和其他相關監管機構的批准。我們的合同供應商和製造商必須遵守FDA通過其設施檢查計劃和對提交的技術信息進行審查而執行的cGMP要求。如果我們的合同供應商或製造商未能達到並保持遵守適用的法律和法規要求，我們的業務可能會在多種方面受到不利影響，並造成其他方面的不利影響：
•無法啟動或繼續我們正在開發的候選產品的臨牀試驗；
•延遲提交我們的候選產品的監管申請或獲得監管批准；
•對第三方製造設施或我們自己的設施進行監管部門的額外檢查；
•要求停止分銷或召回我們的候選產品批次；
•暫停生產我們的候選產品；
•撤銷已取得的批准；以及
•如果我們的候選產品獲得批准，不能滿足商業需求。
此外，如果任何產品或候選產品或組件的安全因未能遵守適用的法律和法規要求或其他原因而受到損害，我們可能無法成功地將受影響的產品或候選產品商業化或獲得監管部門的批准，並且我們可能要對由此造成的傷害承擔責任。這些因素中的任何一個都可能導致延遲或
終止臨牀前研究、臨牀試驗或監管提交或批准我們的候選產品，可能會導致更高的成本或導致我們無法及時有效地將我們批准的產品商業化，或者根本不能。
我們可能依賴某些第三方作為他們提供的材料或他們製造的成品的唯一來源。我們還可能為我們的一個或多個其他候選產品提供獨家供應商。我們候選產品中使用的一些原料藥和其他物質和材料目前只能從一家或有限數量的國內外供應商和外國製造商那裏獲得，而我們的某些成品候選產品是由一家或有限數量的合同製造商生產的。
如果現有供應商或製造商未能及時或按要求數量供應或製造產品，未能滿足監管要求或我們的規格，因業務中斷或財務破產而不可用，或失去其作為經批准來源的監管地位，或者如果我們或我們的製造商無法在此類協議到期時續簽當前的供應協議，並且我們沒有第二家供應商，我們可能會在確定或鑑定替代供應商、製造商和材料方面產生額外成本和延誤，並且不能保證我們將以可接受的條款或根本不能保證及時提供替代產品。在某些情況下，我們可能需要獲得監管部門的批准才能使用替代供應商和製造商，而這一批准過程可能會無限期地推遲我們產品的生產或候選產品的開發。我們和我們的製造商目前沒有這些原料藥和其他物質和材料的庫存。原料藥或其他物質或材料的供應或成品製造的任何中斷都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。
此外，這些合同製造商正在或可能與其他公司合作，為這些公司供應和製造材料或產品，這也使我們的供應商和製造商面臨生產此類材料和產品的監管風險。因此，未能滿足生產這些材料和產品的監管要求也可能影響合同供應商或製造商設施的監管審批。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於供應或製造我們的候選產品，或者如果它在未來撤回批准，我們可能需要尋找替代的供應或製造設施，這將對我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。
我們預計將繼續依賴第三方合同供應商和製造商提供
但供應和製造安排並不保證合同供應商或製造商將提供足夠的服務來滿足我們的需求。我們和我們的合同供應商和製造商可能會嘗試改進生產流程，其中某些方面是複雜和獨特的，我們可能會在新的或現有的流程中遇到困難。雖然我們試圖在這些第三方供應商和製造商身上加入某些合同義務，但我們可能無法確保這些第三方遵守這些義務。根據遇到的困難程度，我們可能會遇到臨牀或商業供應中斷，導致我們候選產品的開發、監管批准或商業化可能被推遲或中斷。此外，第三方供應商和製造商可能有能力提高我們為供應我們的候選產品中使用的原料藥和其他物質和材料而應支付的價格，在某些情況下，無需我們的同意。
此外，對我們的第三方製造商或供應商的設施或設備的任何損壞或破壞可能會嚴重影響我們及時生產候選產品的能力。此外，如果合同製造商或供應商陷入財務困境或資不抵債，或因任何其他原因在任何現有協議期限外終止與我們的關係，這可能導致大量管理時間和費用用於識別、鑑定和將工藝轉移給替代製造商或供應商，並可能導致臨牀或商業供應中斷。
此外，我們的某些供應商的生產設施位於美國境外。這可能會導致我們的產品或候選產品或其組件難以進口到美國或其他國家，原因包括監管機構的批准要求或進口檢查、不完整或不準確的進口文件或有缺陷的包裝。
我們或我們所依賴的第三方製造商可能無法成功擴大我們候選產品的生產規模，達到足夠的質量和數量，這將延遲或阻止我們開發候選產品和商業化批准的產品（如有）。
隨着我們為後期臨牀試驗和潛在商業化做準備，我們將需要採取措施增加候選產品的生產規模，其中可能包括將生產轉移到新的第三方供應商或製造商。為了對我們的候選產品進行更大規模或後期規模的臨牀試驗，並提供足夠的商業數量的最終藥品及其組分，如果候選產品被批准銷售，我們的合同製造商和供應商將需要以更大的規模生產我們的候選產品。
數量，更具成本效益，在某些情況下，產量比目前更高。我們或我們的製造商可能無法以及時或具有成本效益的方式成功地提高我們任何候選產品的生產能力，或者根本無法提高生產能力。此外，由於候選產品本身或候選產品與生產和包裝過程中或API或成品運輸和儲存期間添加的其他組分的固有特性，在規模擴大活動期間可能會出現質量問題。如果我們或我們的任何製造商無法成功擴大候選產品的生產規模，使其達到足夠的質量和數量，則該候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會延遲或不可行，任何最終產品的監管批准或商業發佈可能會延遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。如果我們無法獲得或維持第三方製造以商業供應我們的候選產品，或以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。
我們將來可能會與第三方合作，開發和商業化我們的候選產品。如果這些合作不成功，或者我們無法建立或維持這些合作，我們的業務可能會受到損害。
我們的產品開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要大量的額外資金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與製藥和生物技術公司合作，以促進這些候選產品的未來開發和潛在商業化。此外，我們可能會發現我們的程序需要使用第三方持有的專有權利，我們業務的增長可能部分取決於我們獲得、許可或使用這些專有權利的能力。協作安排的談判、記錄、實施和維護都很複雜，而且耗時。我們可能無法成功地建立和實施合作或其他替代安排，我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利。
我們在尋找合適的合作者方面面臨着巨大的競爭，一些更成熟的公司也可能正在尋求許可或收購我們認為有吸引力的第三方知識產權的策略。這些成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，財務資源和更大的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願意向我們分配或許可權利。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估，以及擬議合作的條款和條件。
協作和擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付該候選產品的成本和複雜性、競爭產品或替代產品、我們對技術所有權的不確定性(如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰)，以及一般的行業和市場狀況。根據現有的許可協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者就某些條款達成協議。即使我們能夠獲得感興趣的知識產權許可，我們也可能無法獲得獨家權利，在這種情況下，其他人可能會使用相同的權利並與我們競爭。
我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作面臨許多風險，例如，協作者可能無法：充分履行其在協作協議下的義務;為協作投入足夠的資源以確保成功;或與我們就協作的戰略或戰術方面達成一致。
如果任何此類潛在的未來合作不能成功開發和商業化候選產品，或者如果我們未來的合作伙伴之一終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金或里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此外，如果我們未來的合作伙伴之一終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作伙伴，我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險都適用於我們未來潛在合作伙伴的活動。
與合規相關的風險
我們被要求遵守各種各樣的法律和法規，並受到各種聯邦、州和外國機構的監管，如果我們不遵守現有和未來的監管要求，可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。制定和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。
我們的業務在全球範圍內受到廣泛的監管要求。我們受聯邦、州、地方、國際和跨國法律和法規的約束，包括FDA的運營、質量和安全標準、美國農業部
衞生與公眾服務部(“HHS”)和其他監管機構，如EMA，以及未來，此類法律和法規的任何變化都可能對我們產生不利影響。特別是，FDA對藥物發現和開發或製造過程監管的變化可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。我們可能被要求向FDA、HHS或其他監管機構(如EMA)註冊許可證和/或許可證，並且不能保證我們能夠維持或續簽現有的許可證、許可證或其他監管批准，或在沒有重大延誤的情況下獲得未來的許可證、許可證或我們業務運營所需的其他批准。如果我們不遵守適用的法律和法規，或未能維持、續期或獲得必要的許可證和執照，都可能對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。
在美國、歐盟和其他外國司法管轄區，我們已經並預計將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管改革以及擬議的改革，這可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取若干舉措，以期降低醫療費用和提高醫療質量。例如，2010年3月，經2010年《醫療保健和教育和解法案》(統稱《ACA》)修訂的《平價醫療法案》頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健籌資的方式。
此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS正在開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。2016年，HHS將30%的醫療保險支付轉移到與服務質量或價值掛鈎的替代支付模式。此外，HHS設定了到2018年底將50%的Medicare支付轉移到這些替代支付模式中的目標，但在2019年，它停止了這一業績目標，代之以一個新的發展目標，即增加與納入下行風險的APM掛鈎的Medicare醫療保健美元的百分比，2021財年的目標是40%。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。衞生和公眾服務部已經開始就一些問題徵求反饋意見
這些措施，同時，正在根據其現有權力立即執行其他措施。例如，2018年9月，CMS宣佈將允許Medicare Advantage Plans從2019年1月1日起選擇對B部分藥物使用階梯療法，2019年5月，CMS敲定了一項新規則，要求處方藥和生物製品的直接面向消費者的電視廣告，這些廣告可以通過Medicare或Medicaid或根據Medicare或Medicaid進行支付，廣告中必須包括該藥物或生物製品的批發收購成本或標價。然而，這一規定在生效前被一家聯邦法院推翻。儘管其中一些提案和其他提案需要通過額外的立法授權才能生效，但國會議員和拜登政府表示，他們將繼續尋求新的立法和行政措施來控制藥品成本。為了迴應總裁·拜登的行政命令，衞生部祕書發佈了一項應對高藥價的全面計劃，其中描述了一些立法方法，並確定瞭解決高藥價的行政工具。2021年末，民主黨人在更廣泛的一攬子支出計劃中納入了反映該計劃內容的藥品定價改革條款--例如限制聯邦醫療保險D部分患者的自付成本，對聯邦醫療保險B部分和D部分下增長快於通脹的藥品價格建立懲罰，並授權聯邦政府就聯邦保險B部分和D部分下的某些精選高成本藥物進行價格談判。在州一級，立法機構正在越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們產品的最終需求或給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。
2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為患者提供了一個聯邦框架，允許患者獲得已經完成第一階段臨牀試驗的某些研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA批准的情況下尋求治療。
在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將任何候選產品商業化的能力，如果獲得批准的話。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上希望開發和營銷產品的歐盟和國家監管負擔，這可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們將任何獲得上市審批的產品商業化的能力。在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。
我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們的協作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的協作者無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係將直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。
雖然我們目前還沒有任何產品上市，但如果我們的候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的運營可能會直接或間接地通過我們的處方者、客户和第三方付款人，遵守美國聯邦和州醫療保健法律法規，包括但不限於美國聯邦反回扣法規、美國聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及醫生支付陽光法案和法規。
在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中，醫療保健提供者、醫生和其他人扮演着主要角色。除其他事項外，這些法律可能會影響我們當前的業務運營，包括我們的臨牀研究活動、擬議的銷售和營銷以及教育計劃，並約束我們通過其營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排以及與醫療保健提供商、醫生和其他方的關係。此外，我們可能受到美國聯邦政府和我們開展業務所在州的患者數據隱私和安全法規的約束。最後，在我們開展業務的司法管轄區，我們可能受到額外的醫療保健、法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。可能影響我們運營能力的美國法律包括：
•美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接地索要、提供、收受或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，而這些商品、設施、物品或服務可根據美國聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)進行全部或部分支付。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為；
•美國聯邦虛假索賠和民事罰款法律，包括民事虛假索賠法案，其中包括對故意向美國聯邦政府提交或導致向美國聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用虛假或欺詐性索賠的虛假記錄或報表，或故意做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向美國聯邦政府付款的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或刑事訴訟。此外，政府可以斷言，違反美國聯邦反回扣法規而產生的包括物品和服務的索賠，就《虛假索賠法》而言，構成虛假或欺詐性索賠；
•美國聯邦1996年《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)，該法案對明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述等行為，施加刑事和民事責任；類似於美國聯邦反回扣法案
法規，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為；
•HIPAA，經作為2009年《美國復甦和再投資法案》一部分頒佈的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(“HITECH”)及其實施條例修訂，並經根據HITECH和《遺傳信息非歧視法》對HIPAA隱私、安全、執行和違反通知規則的修改再次修訂；對HIPAA規則的其他修改，通常稱為2013年1月發佈的HIPAA綜合規則，該規則對受HIPAA約束的承保實體(即健康計劃、醫療保健票據交換所和某些醫療保健提供者)及其商業夥伴施加了某些義務，包括強制性合同條款，這些實體為他們或代表他們提供涉及使用或披露個人可識別健康信息的某些服務，以保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸不受任何未經授權的使用或披露；
•FDCA，除其他外，禁止在藥品、生物製品和醫療器械上摻假或貼上錯誤的品牌；
•作為ACA的一部分而頒佈的美國聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例，要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可報銷的某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院的某些付款和其他價值轉移有關的信息，以及上述醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•類似的州法律和法規，包括：州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；
•州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和美國聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；
•國家法律法規要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，這要求跟蹤禮品和
提供給保健專業人員和實體的其他報酬和價值項目；
•要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律；以及
•管理個人信息隱私和安全的州法律，包括在某些情況下的個人健康信息，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。
確保我們的內部運營以及目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。
我們可能無法獲得或維護我們的候選產品的孤立藥物指定或獨家經營權。
我們已經在美國獲得了SCA中的曲利魯唑和SMA中的taldegrobep alfa的孤兒藥物名稱，並在歐盟獲得了SMA中的taldegrobep alfa的孤兒藥物名稱。我們可能會在未來為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種產品指定為孤兒藥物
如果它是一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物，在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人。
一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一藥物的同一適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。
我們不能向您保證，未來針對任何其他候選產品的孤兒藥物指定申請將被批准。如果我們無法獲得美國其他候選產品的孤兒藥物指定，我們將沒有資格獲得因孤兒藥物指定而導致的市場獨佔期，也沒有資格獲得與孤兒藥物指定相關的經濟激勵。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後仍可以批准後一種藥物治療相同的疾病。
我們受制於有關監管事項、公司治理和公開披露的法律法規的變化，這既增加了我們的成本，也增加了違規風險。
我們受制於各種監管機構的規章制度，包括負責保護投資者和監督證券上市公司的美國證券交易委員會，以及適用法律下不斷演變的新監管措施，包括英屬維爾京羣島的法律。我們遵守新的和不斷變化的法律法規的努力已經並可能繼續導致一般和行政費用的增加，以及管理時間和注意力從創收活動轉移到合規活動。
此外，由於這些法律、法規和標準有不同的解釋，隨着新指南的出臺，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這種演變可能會導致
在合規事項方面的持續不確定性，以及持續修訂我們的披露和治理做法所需的額外成本。如果我們不處理和遵守這些規定以及任何隨後的變化，我們可能會受到懲罰，我們的業務可能會受到損害。
英屬維爾京羣島的立法或條例的變化可能會導致我們遵守額外的監管和報告要求的成本增加。
隨着全球監管和税收環境的演變，我們可能會受到新的或不同的法律和監管要求的約束。例如，2019年1月1日，英屬維爾京羣島2018年經濟實體(公司和有限合夥)法案(“經濟實體法案”)生效，並於2019年10月1日和2021年6月29日進行了修訂，目前仍有待監管機構的進一步修訂、額外法規和解釋指導。我們努力以符合《經濟實體法》的方式開展業務。然而，由於這些法律的進一步修訂、額外法規或新的指導方針而施加的額外要求可能會產生額外的成本，這些成本可能由我們承擔或以其他方式影響我們的管理和運營。
與我們的知識產權有關的風險
我們可能會比預期更早地失去市場獨家經營權。
我們在美國和其他國家擁有或授權專利，以保護我們的產品及其使用和製造方法，以及與我們的科學進步相關的其他創新，以幫助為患者帶來新的治療方法。我們還為我們的產品開發品牌名稱和商標，以使它們在市場上與眾不同。我們認為對我們的專利、商標、許可證和其他知識產權的全面保護具有實質性價值，並採取行動保護這些權利不受侵犯。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和許可內機會來開發、加強和保持我們產品和開發計劃的專有地位。
在生物製藥行業，創新產品的商業價值的很大一部分通常是在產品具有市場排他性的時期實現的。一種產品的市場獨佔性是
通常由兩種形式的知識產權決定：創新者公司擁有的專利權和創新藥物有權獲得的任何監管形式的排他性。
專利是大多數藥品市場排他性的關鍵決定因素。專利為創新者提供了將他人排除在與藥物相關的發明實踐之外的權利。除其他外，專利可能涵蓋有效成分(S)、藥物產品的各種用途、發現工具、藥物配方、藥物給藥機制和產品製造(或對產品有用的中間體)的過程。根據各國專利的到期日，對個別產品的保護期限不同。所提供的保護也可能因國家而異，這取決於專利的類型、其覆蓋範圍以及該國是否有有意義的法律補救措施。
市場排他性也會受到監管數據保護(RDP)的影響。許多發達國家為藥品開發提供了一定的非專利激勵措施。這些激勵措施可以延長產品的市場專有期，使其超過專利期。
產品獨家經營權-美國
在美國，生物製藥產品受專利保護，根據專利類型和申請日期的不同，專利的期限也不同。然而，在一家創新公司開發新藥並獲得監管部門批准的過程中，產品專利期的很大一部分時間會消失。尋求在美國銷售創新藥物的公司必須向FDA提交一套完整的安全性和有效性數據。如果創新藥物是化學產品，該公司將提交保密協議。如果藥物是生物製品，則需要提交BLA。申請的類型影響RDP專有權。
小分子產品
尋求在美國推出小分子藥物的仿製替代品的競爭對手必須向FDA提交ANDA申請。在ANDA中，仿製藥製造商只需證明仿製藥替代品與批准的NDA藥物之間的“生物等效性”。ANDA依賴於創新者之前在其NDA中提交的安全性和有效性數據。創新者公司被要求在FDA的橙皮書中列出其涉及該藥物的某些專利。FDA只有在創新者列出的專利到期後才能批准ANDA，除非有成功的專利挑戰。然而，在創新者將其產品投放市場四年後，仿製藥製造商可以提交ANDA，並聲稱創新者保密協議項下橙書中列出的一項或多項專利無效或未被侵犯(第四段認證)。然後，創新者必須決定是否對仿製藥製造商提起專利侵權訴訟。對於我們的某些產品，不時會提交ANDA，包括第四段認證。
除了專利保護外，某些創新藥品還可以獲得一段時間的監管排他期。被指定為孤兒藥物的NDA可以獲得七年的孤兒適應症排他性。在此期間，同一藥品的NDA和ANDA都不能被批准用於相同的孤兒用途。一家公司還可以為一種藥物獲得六個月的額外獨家經營權，其中具體的臨牀研究是應FDA的書面要求進行的，以研究該藥物用於治療兒科患者的情況，並在失去基本獨家經營權之前提交給FDA。根據保密協議批准的藥物也可以獲得幾種類型的RDP。一種創新的化學制藥產品在美國有權獲得五年的RDP，在此期間FDA不能批准仿製藥替代品。如上所述，如果創新者的專利受到挑戰，仿製藥製造商可以在五年RDP期限的第四年之後提交ANDA申請。含有先前已在國家藥品監督管理局批准的有效成分，但在新配方中獲得批准，但不適用於藥物本身或根據新的臨牀研究用於新適應症的藥物藥物產品，可因該配方或適應症獲得三年的RDP。
生物製品
2010年頒佈的美國醫保法為創新生物製品的生物相似版本創造了一條批准途徑，這是以前不存在的。在此之前，創新的生物製品基本上具有無限的監管排他性。在新的監管機制下，FDA可以根據不像完整的生物製品許可證申請所要求的那樣廣泛的數據來批准類似於創新生物製品(但不是仿製藥)的產品
(“BLA”)。在創新者將其產品投放市場四年後，任何製造商都可以申請批准該創新者產品的“生物相似”版本。然而，儘管生物相似版本的批准申請可能會在創新者產品獲得批准的四年後提交，但符合條件的創新生物製品將獲得12年的監管排他性，這意味着FDA可能要在創新生物製品首次獲得FDA批准後12年才能批准生物相似版本。該法律還為創新者提供了一種機制，讓他們可以執行保護創新生物產品的專利，並讓生物相似的申請者挑戰這些專利。這種專利訴訟最早可能在這種創新的生物製品首次獲得FDA批准的四年後開始。
在美國，創新者的知識產權面臨仿製藥和生物相似挑戰的可能性增加，這增加了創新者失去市場排他性的風險。首先，仿製藥公司越來越多地尋求挑戰創新者涵蓋主要醫藥產品的基本專利。其次，美國的法律和監管條款限制了創新公司在專利訴訟進行期間阻止仿製藥和生物相似藥物獲得批准和推出的能力。由於所有這些發展，不可能僅僅基於相關專利的到期(S)或當前的監管排他性形式來確定地預測特定產品的市場排他性持續時間。
外國監管
為了在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量，安全性和有效性以及管理（其中包括）臨牀試驗，上市許可，商業銷售和分銷我們產品的眾多和不同的監管要求。儘管上述關於美國的許多問題同樣適用於歐盟和其他地區，但批准流程因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。
歐盟
創新公司在歐盟獲得藥品上市許可的一個典型途徑是通過“集中程序”。尋求通過集中程序銷售創新藥品的公司必須向EMA提交一套完整的安全性數據和療效數據，作為MAA的一部分。後
EMA評估MAA，向EC提供建議，然後EC批准或拒絕MAA。新的化學產品也可以通過“相互承認程序”在歐盟獲得上市許可，在該程序中，向單一成員國提出申請，如果該成員國根據國家程序批准該藥品，則申請人可以將該批准提交給部分或所有其他成員國的相互承認程序。在獲得上市許可批准後，公司必須獲得藥品的定價和報銷，這通常受成員國法律的約束。在某些歐盟國家，這一過程可以在產品上市的同時進行，但在其他歐盟國家，這一過程必須在公司銷售新產品之前完成。定價和報銷程序可能需要數月甚至數年才能完成。在整個歐盟，2005年10月/11月之後提交上市許可的所有產品均受“8+2+1”制度的約束。在創新者首次獲得藥品的社區授權八年後，仿製藥公司可以向衞生當局提交該產品的MAA。如果MAA獲得批准，仿製藥公司不得將該產品商業化，直到從授予創新者的首次上市許可開始的10年或11年之後。如果創新者在上市許可的前8年內獲得了與現有治療相比具有顯著臨牀獲益的額外適應症，則可以延長至11年。對於在2005年10月/11月之前提交的產品，根據集中程序有10年的數據保護期，根據相互承認程序有6年或10年的數據保護期（取決於成員國）。與美國相比，歐盟的專利沒有在監管機構列出。藥品的仿製藥版本可以在數據保護到期後獲得批准，無論創新者是否擁有涵蓋其藥物的專利。因此，一個創新者可能正在尋求對已經在銷售其產品的仿製藥競爭者實施其專利。此外，歐洲專利制度有一個反對程序，仿製藥製造商可以在授予後9個月內對涉及創新產品的專利的有效性提出質疑。一般來説，歐盟法律在知識產權和數據保護方面對化學合成藥物和生物衍生藥物一視同仁。除了與生物藥品相關的相關立法和附件外，EMA還發布了指南，概述了生物類似藥（也稱為仿製生物製劑）需要提供的額外信息，以審查上市批准申請。
日本
在日本，新化學實體的藥物通常享有八年的批准適應症和劑量數據專有權。專利
藥品是可強制執行的。在數據獨佔和專利到期後，仿製副本可以獲得監管部門的批准。與美國一樣，日本的專利可能會延長，以彌補在監管審查過程中失去的專利期。一般來説，日本法律在知識產權和市場排他性方面對化學合成藥物和生物衍生藥物一視同仁。
世界其他地區
在美國、歐盟和日本以外的國家，關於藥品的知識產權和市場排他性，有各種各樣的法律制度。大多數其他發達國家使用類似於美國或歐盟的系統。在發展中國家中，一些國家通過了專利法和/或監管排他性法律，而另一些國家則沒有。一些發展中國家已正式通過法律，以遵守世界貿易組織(“世貿組織”)的承諾，但尚未採取措施切實執行這些法律。執行世貿組織的行動是各國政府之間的一個長期過程，沒有結果的保證。
我們的業務依賴於授權的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可，或失去對此類許可知識產權的權利，或者如果我們的權利被確定為比我們理解的範圍更窄，我們可能無法繼續開發我們的候選產品或將其商業化。
我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務重要的知識產權權利，例如，與ALS Biophma和Fox Chase化學多樣性中心，Inc.的協議，根據該協議，我們獲得了與曲魯唑相關的知識產權；與耶魯大學的許可協議，根據該協議，我們獲得了開發和商業化基於利魯唑的產品的某些專利權；與耶魯大學的另一項許可協議，根據該協議，我們獲得了耶魯大學針對其模式平臺的獨家全球知識產權；與Highlightll的許可協議；與百時美施貴寶簽訂的許可協議、與阿斯利康簽訂的獨家許可協議、與阿斯利康簽訂的與BHV-5500和verdiperstat有關的獨家許可協議、與阿斯利康的許可協議、與阿斯利康的許可協議、與KU Leuven的許可協議，根據該協議，我們獲得了對TRPM3拮抗劑平臺的獨家許可。我們可能會在未來簽訂其他許可協議。我們現有的許可協議強制，我們預計未來的許可協議將強制我們進行各種開發、監管和/或商業
勤勉義務、里程碑和/或特許權使用費的支付以及其他義務，例如某些合作目標的非競爭期限以及某些項目開發的第一次談判的權利。通常，在我們的許可中，我們對許可知識產權的備案、起訴、維護和執行擁有控制權。然而，在某些情況下，我們不控制對許可知識產權的起訴，或者沒有優先執行此類知識產權的權利。在這些情況下，我們可能無法充分影響專利的起訴或執行，或防止因未能支付維護費而導致的意外承保失誤。
如果我們未能履行當前或未來許可協議下的任何義務，許可方可能會指控我們違反了許可協議，並可能要求終止我們的許可。終止我們當前或未來的任何許可可能會導致我們失去使用許可知識產權的權利，這可能會對我們開發、製造或商業化候選產品或產品(如果獲得批准)的能力產生重大不利影響，並損害我們的競爭業務地位和業務前景。根據某些許可協議，終止還可能導致轉讓或授予我們某些知識產權下的權利，以及與根據許可開發的候選產品相關的信息，如法規信息。如果我們的許可人未能履行其在這些協議下的義務，例如，未能維護或強制執行許可給我們的專利，則與許可所涵蓋的產品相關的排他性可能會減弱或喪失。我們在許可協議下的權利可能會被確定為比我們所理解的更窄。此外，如果發現我們的許可人不是被許可知識產權的原始發明人，或者不是第一個提交專利申請的人，那麼我們可能會失去對被許可知識產權的權利。
知識產權許可對我們的業務非常重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。我們和我們的許可方之間的糾紛已經發生，並且可能在未來發生。例如，根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生關於知識產權的糾紛，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋相關的問題，包括我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們在使用與我們的候選產品的開發和商業化有關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•我們的許可人和我們以及我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的所有權；
•我們轉讓或轉讓許可證的權利；以及
•終止合同的影響。
如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發、製造或商業化受影響的候選產品。
我們可能有必要或希望使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將尋求從這些第三方獲得許可。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售或支付版税和/或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。
專利條款可能不會在足夠的時間內為我們的候選產品提供排他性，以便我們實現商業利益。
專利的壽命是有限的。在美國和世界上大多數國家，一項專利的法定有效期一般是自第一次申請之日起20年。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭，包括仿製藥產品。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類候選產品的專利可能不會為我們提供足夠的時間來實現商業利益。
根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期恢復。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最長延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償，受監管批准後法定最長十四(14)年和額外六個月的兒科專有權(如果有)的限制。關於專利期延長或補充保護的類似規定
證書，在一些國家，如歐盟，英國，日本和韓國都有。
但是，如果我們不能滿足適用的要求，我們可能不會獲得專利期恢復、補充保護證書或延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期恢復、補充保護證書或延期，或者期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，進入競爭產品市場。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。
第三方可能尋求使我們的專利無效。
一旦授予，專利可在准予或授予後的一段時間內繼續接受無效質疑，包括反對、幹擾、重新審查、授予後複審、當事各方之間的複審、在法院或專利局或類似程序中的無效或派生訴訟，在此期間第三方可對此類授予提出異議。在可能持續很長一段時間的這種訴訟過程中，專利權人可能被迫限制作為質疑標的的允許或准予權利要求的範圍，或者可能完全失去允許或准予的權利要求。
尋求在美國推出小分子藥物的仿製藥替代品的仿製藥製造商通常會面臨專利挑戰。我們預計，最早在我們的產品獲得批准四(4)年後，一家或多家仿製藥製造商可能會聲稱，根據我們的保密協議，橙皮書中列出的一項或多項專利無效或未被侵犯(第四段認證)。然後我們必須決定是否對這樣的仿製藥製造商(S)提起專利侵權訴訟。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。
第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為這樣的主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將這些候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得了許可，或者直到
此類專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們技術的各個方面，如我們的成分、配方或治療、預防或使用的方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選產品並將其商業化，除非我們獲得了許可證。
對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。如果在根據第505(B)(2)條為我們的候選產品尋求批准的情況下，我們被要求提交針對第三方任何專利的第四款認證，如果發起訴訟，我們還將面臨自動暫停的風險，從而可能推遲我們的批准或進入市場。為這些索賠辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的資源。
如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能不得不支付大量損害賠償、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。
除了第三方對我們提出的侵權索賠外，我們過去曾對侵犯或挪用我們的專利和/或商業機密或許可人的專利和/或商業機密的第三方提出侵權和/或商業祕密挪用索賠，未來也可能再次提起訴訟。這可以作為針對我們的侵權訴訟中的反索賠，也可以作為針對第三方的直接索賠。我們在這些訴訟程序中的對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對第三方提出索賠也可能導致第三方對我們提出反索賠，例如聲稱我們的專利無效或不可強制執行的索賠，或對我們擁有或控制的知識產權範圍提出質疑的索賠。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。
在任何知識產權訴訟過程中，可能會公佈聽證結果、對動議的裁決或訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或
投資者認為這些聲明是負面的，我們候選產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低，我們普通股的市場價格可能會下跌。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們還面臨與我們的知識產權相關的其他風險。
除上述風險因素外，吾等認為在評估本公司的知識產權狀況時，下列項目須予考慮。
•美國或其他國家的知識產權法律或法規的變化可能會對我們的業務產生負面影響。同樣，此類法律或法規的解釋變化可能會對我們的業務產生影響。例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，如Impression Products，Inc.訴Lexmark International，Inc.，分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，Mayo Collaborative Services訴Prometheus實驗室，Inc.，以及Alice Corporation Pty。在某些情況下縮小了專利保護的範圍，或者在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，法院的裁決可能會導致立法影響我們獲得或執行我們知識產權的能力。
•我們在美國境外執行知識產權的能力取決於指控侵權發生的司法管轄區法律、進行證據發現以獲取證據的能力以及有意義的賠償的可用性，例如損害賠償和禁令。某些國家的法律，特別是某些發展中國家的法律，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生物技術產品有關的專利，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。因此，我們通過在美國以外的某些國家強制執行我們的知識產權來保護我們的技術的能力受到限制，可能會損害我們的業務。
•美國政府可能會尋求在接受政府資助的項目中行使1980年貝赫-多爾法案規定的權利。這種權利的行使可能需要我們將這些發明中的任何一項授予第三方獨家、部分獨家或非獨家許可。美國政府確定：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動滿足要求
根據聯邦法規(也稱為“遊行權利”)供公眾使用。
•我們依靠商業祕密，包括非專利的技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與有權訪問這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、第三方合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。未經授權披露或使用我們的商業祕密可能會對我們的業務產生不利影響。
•其他創新者公司可以獨立開發我們技術的替代技術，而不會侵犯我們的知識產權，例如，通過開發根據與我們的化合物相同的作用機制起作用的化合物，但在化學上與我們的不同，並且不在我們擁有或控制的專利權利要求的範圍內。
•涉及知識產權的訴訟通常既耗時又昂貴。與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的估值產生重大不利影響。
與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的增長和競爭能力取決於留住我們的關鍵人員和招聘更多的合格人員。
我們高度依賴我們高級管理層的管理、開發、臨牀、財務和業務發展經驗。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。
生物製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能科學、技術和管理員工的能力。我們面臨着對其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他機構人員的競爭
組織。如果我們未來的招聘和留住努力不成功，我們可能難以實施業務戰略，這可能會損害我們的業務。
此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發展和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。
我們未來的增長在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。
我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們在美國和歐盟以外的市場將我們的候選產品商業化的能力。如果我們將我們的候選產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定因素，包括：
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特定經濟體和市場的政治不穩定；
•遵守複雜和不斷變化的外國監管、税收、會計和法律要求的負擔，其中許多要求因國家而異；
•國外不同的醫療實踐和風俗習慣影響市場接受度；
•關税和貿易壁壘；
•美國或外國政府採取的其他貿易保護措施、進出口許可要求或其他限制措施；
•應收賬款收款時間較長；
•運輸交貨期更長；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•在勞工騷亂普遍存在的國家，勞動力的不確定性；
•技術培訓的語言障礙;
•一些外國對知識產權的保護減少，以及治療藥物的仿製藥普遍存在；
•外幣匯率波動和貨幣管制；
•不同的外國報銷格局；
•我們產品的報銷不確定或可能不足；以及
•在發生合同糾紛時，受外國法律管轄的合同條款的解釋。
我們產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。
如果發生計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響。
儘管我們採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的CRO、CMO和其他第三方的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡攻擊、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。如果發生這樣的事件並中斷我們的運營，可能會導致我們的發展計劃受到實質性的破壞。例如，正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。儘管到目前為止，我們尚未經歷重大安全漏洞或中斷，但如果此類安全漏洞或中斷導致我們的數據或應用程序丟失或損壞、商業機密丟失或機密或專有信息(包括可單獨識別的健康信息或員工或前員工的個人數據)的不當披露、訪問我們的臨牀數據或製造過程中斷，我們未來可能會經歷重大安全漏洞或中斷。我們還容易受到黑客的網絡攻擊、用户錯誤、網絡釣魚詐騙或其他違規行為的網絡安全事件，以及涉及我們的員工、業務合作伙伴、合作者或其他第三方的網絡安全事件。此類對我們網絡安全的破壞可能會危及我們的機密信息或我們的財務信息，並對我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果造成不利影響，或導致法律訴訟。
此外，收集、使用、披露、轉移或其他處理關於歐盟個人的個人數據，包括與健康有關的日期，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。《個人資料披露條例》範圍廣泛，並對處理個人資料的公司施加多項規定，包括與處理與健康及其他敏感資料有關的資料、取得與個人資料有關的人士的同意以處理其個人資料、向個別人士提供有關資料處理活動的資料、實施保障措施以保障個人資料的保安及保密性、提供
數據泄露的通知，並在使用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰，包括可能高達2000萬歐元或全球年營業額4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。
美國各州和世界各地的其他政府當局已經實施或正在考慮實施類似類型的法律和法規、數據泄露報告以及對違規行為的懲罰和不斷增加的安全要求。這些法律和法規的範圍很廣，可能會受到不斷演變的解釋的影響，我們過去一直需要，將來也可能需要支付鉅額費用來監測遵守情況或改變我們的做法。此外，這些新的法律法規在某些方面可能會出現分歧和相互衝突。隨着新的隱私相關法律和法規的實施，我們遵守這些法律和法規所需的時間和資源，以及我們在數據泄露情況下不遵守和報告義務的潛在責任，已經增加，並可能進一步增加。
管理我們國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品和產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。
隨着我們將我們的業務擴展到美國以外的地區，我們將被要求投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。我們受制於管理國際商業活動的美國法律，包括美國的經濟制裁、出口管制和反腐敗法，包括《反海外腐敗法》(FCPA)，遵守這些法律既昂貴又困難，特別是在腐敗問題公認的國家。因此，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果我們的員工或代理人違反了我們的政策，或者我們未能保持足夠的記錄保存和內部會計慣例來準確記錄我們的交易，我們可能會受到監管部門的制裁。如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。違反美國經濟規則
制裁、出口管制和反腐敗法律，或對此類行為的指控，可能會損害我們的聲譽，使我們在美國和其他司法管轄區面臨民事或刑事調查，以及相關的股東訴訟，可能導致重大的民事和刑事、金錢和非金錢處罰，並可能導致我們產生鉅額法律和調查費用，這可能對我們的業務、綜合財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售，營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
隨着我們臨牀開發的進展，我們預計我們的員工數量和業務範圍將會增長，特別是在臨牀運營、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、主要調查人員、CRO和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。
這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，違反(1)FDA、EMA和其他類似監管機構的法律和法規，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律，(2)製造標準，(3)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，以及(4)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。
其他濫用職權的行為。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些各方的不當行為還可能涉及不當使用個人可識別信息，包括在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造欺詐性數據，或非法挪用候選產品，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。
儘管我們制定了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務)。
我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。
我們的股價可能會波動，而在過去，經歷過股票市場價格波動的公司曾受到證券集體訴訟的影響。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術公司近年來經歷了大幅的股價波動。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的活躍交易市場可能無法持續，或者流動性不足以讓投資者迅速或按市價轉售我們的普通股。
我們的普通股於2022年10月4日在紐約證券交易所開始交易。儘管我們普通股的交易已經發展，但我們不能向您保證活躍的交易市場將持續或任何交易
市場將繼續保持流動性。如果我們普通股的活躍市場不能持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售股票，或者根本不出售他們的股票。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售普通股籌集資金以繼續為運營提供資金的能力，並可能削弱我們以普通股為代價收購其他公司或技術的能力。
由於我們無法控制的因素，我們普通股的交易價格過去一直是波動的，未來也可能是波動的，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。
我們的股價過去一直不穩定，未來也可能不穩定。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東和投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
•我們、戰略合作伙伴或競爭對手報告的臨牀前研究和臨牀試驗的陽性或陰性結果，包括初步結果或背線結果；
•臨牀試驗的開始、登記和最終完成過程中的任何進展或延遲；
•我們或競爭對手的技術創新或商業產品引進；
•未能成功開發和商業化我們的任何候選產品；
•與藥品有關的政府法規的發展、公告或變化，包括與藥品定價、報銷和醫療保險有關的法規；
•在許可內或獲得額外的補充候選產品方面出現延誤；
•有關所有權的發展，包括專利和訴訟事項;
•公眾對我們任何候選產品的商業價值或安全的擔憂；
•融資或其他公司交易，或無法獲得額外資金;
•有關我們與戰略合作伙伴安排的公告;
•未能達到或超過投資界的期望;
•我們經營業績的實際或預期變化；
•我們或任何可能涉及我們股票的證券分析師的財務估計發生變化;
•治療藥物產品供應商關於治療藥物定價的公告;
•我們或我們的競爭對手宣佈重大許可、收購、戰略合作伙伴關係或合資企業;
•證券或行業分析師發表研究報告或評論;
•未能吸引或留住關鍵人員;
•出售我們的普通股，包括我們的董事和高管或特定股東的出售;
•製藥行業或整個經濟的一般市場或監管條件;
•其他事件和因素，其中許多是我們無法控制的;以及
•本“風險因素”部分和本年度報告表格10-K中其他地方所述的其他因素。
這些以及其他市場和行業因素可能會導致市場價格和對我們證券的需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者以或高於購買股票的價格出售其普通股，並可能對我們普通股的流動性產生負面影響。
一些股票交易價格波動的公司成為證券集體訴訟的對象。我們作為一方的任何訴訟，無論是否有價值，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額賠償金或罰款，損害我們的聲譽或對我們的產品或業務實踐產生不利影響。為訴訟辯護是昂貴和耗時的，並可能轉移我們管理層的注意力和資源。此外，在訴訟過程中，可能會有關於聽證結果、動議或其他臨時程序或發展的負面公告，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。
如果證券或行業分析師不發佈關於我們業務的研究報告，或發佈不準確或不利的研究報告，我們的普通股價格和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。股票研究分析師可以選擇不發起，我們目前的股票研究分析師可能不會選擇繼續提供我們的研究覆蓋範圍，
普通股，這種缺乏研究的報道可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。即使我們確實有股票研究分析師的報道，我們也無法控制分析師或他們報告中包含的內容和觀點。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
我們經修訂的組織章程大綱及章程細則(“經修訂的組織章程大綱及細則”)中的反收購條款可能會令收購我們變得更加困難，這可能會對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層，並限制我們普通股的市場價格。
我們經修訂的組織章程大綱和細則中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們的普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們的管理團隊成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他外，這些條款包括：
•建立一個分類的董事會，使董事會的所有成員不是一次選舉產生的；
•只有經董事會決議，才能更改本公司授權的董事人數；
•限制股東從董事會罷免董事的方式；
•為股東大會和董事會提名可以採取行動的股東提案設定提前通知要求；
•要求股東行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
•限制成員要求和召開成員大會的能力；以及
•授權我們的董事會發行一個或多個系列的優先股，並指定該等優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而無需進一步投票或採取任何行動
我們的成員在未經股東批准的情況下，可以用來制定一項股東權利計劃，即所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購。
我們修訂的組織章程大綱或英屬維爾京羣島法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東獲得普通股溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
我們幾乎所有的流通股都可以在市場上自由出售。這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。
在公開市場上出售我們幾乎所有的普通股，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們幾乎所有的普通股都可以自由交易，不受證券法下的限制或進一步註冊，但受證券法下規則第3144條所定義的適用於我們聯屬公司持有的股票的某些限制的約束。
由於我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們普通股的任何股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。向股東派發未來股息的決定將由我們的董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的業務前景、現金需求、財務業績和新產品開發。因此，投資者不能依賴我們普通股的股息收入，投資我們普通股的任何回報可能完全取決於我們普通股價格未來的任何升值。
自2023年12月31日起，我們是一個大型加速申報公司，不再符合較小的報告公司或新興成長型公司的資格，這將增加我們的成本和對管理的要求。
根據公司截至2023年6月30日的公開上市情況，我們於2023年12月31日成為“大型加速申報公司”，失去了“新興成長型公司”的地位。此外，由於公司於2023年6月30日上市，我們不再有資格成為“較小的報告公司”。然而，我們沒有被要求反映我們的“較小的報告公司”地位的變化，或遵守相關的增加
披露義務，直到我們截至2024年3月31日的三個月季度報告。由於這一即將到來的過渡，我們正在投入大量時間和努力來實施和遵守適用於我們的附加標準、規則和法規，這些標準、規則和法規將適用於我們成為大型加速申報公司並失去我們的較小報告公司和新興成長型公司地位，從而將這些時間從我們的日常業務運營中轉移出來。截至年底，遵守作為大型加速申報機構的額外要求增加了我們的法律、會計和財務合規成本，這些成本將繼續增加。這些要求包括但不限於：
•在評估我們的財務報告內部控制時，遵守審計師的認證要求；
•遵守上市公司會計監督委員會通過的關於強制輪換審計公司或補充審計師報告提供有關審計和財務報表的補充信息的任何要求；
•在我們的定期報告和委託書中全面披露高管薪酬的義務；以及
•遵守就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何黃金降落傘付款舉行不具約束力的諮詢投票的要求。
由於實施適用於大型加速申報機構的標準、規則和法規的複雜性和後勤困難，我們可能被發現不遵守此類標準、規則和法規或在財務報告的內部控制方面存在重大缺陷或重大弱點的風險增加。任何未能對財務報告保持有效的披露控制和內部控制都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並可能導致我們普通股的交易價格下降。
我們是一家英屬維爾京羣島股份有限公司，我們普通股的持有者作為我們公司的股東可能得到的保護較少，因為在英屬維爾京羣島法律下關於股東權利的司法先例比在美國法律下更有限。
本公司的公司事務受經不時修訂及重述的經修訂的組織章程大綱及細則、英屬維爾京羣島商業公司法(經修訂)(下稱“英屬維爾京羣島法”)及英屬維爾京羣島的普通法管轄。根據英屬維爾京羣島法律，股東對我們的董事採取法律行動的權利、少數股東的訴訟以及我們董事的受託責任在很大程度上受英屬維爾京羣島的普通法管轄。平凡的
英屬維爾京羣島的法律部分源於英屬維爾京羣島相對有限的司法判例，以及英國普通法，後者對英屬維爾京羣島的法院具有説服力，但不具約束力。因此，我們股東的權利和我們董事在英屬維爾京羣島法律下的受託責任並不像美國某些司法管轄區的法規或司法先例那樣明確確立。特別是，與美國相比，英屬維爾京羣島的證券法體系不那麼詳盡，一些州，如特拉華州，擁有比英屬維爾京羣島更全面的公司法機構和司法解釋。英屬維爾京羣島對在美國獲得的判決沒有法定承認，儘管英屬維爾京羣島的法院在某些情況下會承認和執行具有管轄權的外國法院的非刑事判決，而不會根據案情進行重審。
由於上述原因，我們普通股的持有者可能比作為美國公司的股東更難通過對我們的管理層、董事或控股股東採取行動來保護他們的利益。他們可能比美國和州法律更難獲得有關英屬維爾京羣島法律的法律意見，而英屬維爾京羣島證券法相對較不發達的性質可能會讓投資者對他們認為可能對我們提出的任何索賠的有效性和力度不那麼確定。此外，英屬維爾京羣島和美國法律之間的其他差異，以及我們修訂後的備忘錄和公司章程的條款，可能會導致股東在高管和董事行動、合併和收購、資產處置、收購努力和其他公司決策等事項上具有不同於美國各州法律規定的潛在影響力。
英屬維爾京羣島商業公司的股東可能無法發起股東派生訴訟，從而剝奪了股東保護其利益的能力。
雖然英屬維爾京羣島法律確實存在關於在某些情況下提起派生訴訟的法定規定，但英屬維爾京羣島商業公司的股東可能沒有資格在美國聯邦法院提起股東派生訴訟。可以提起任何此類訴訟的情況，以及針對任何此類訴訟可能採取的程序和抗辯措施，可能導致英屬維爾京羣島商業公司股東的權利比在美國組織的公司股東的權利受到更多限制。因此，如果股東認為公司發生了不當行為，他們可以選擇的選擇可能會更少。英屬維爾京羣島法院也不太可能：(I)根據美國證券法的某些民事責任條款，承認或執行美國法院對我們的判決；或(Ii)在向英屬維爾京羣島提起的原始訴訟中，根據美國證券法的某些民事責任條款，對我們施加責任，這些條款具有刑法性質，或與税收或類似的財政或收入義務有關，或將
被視為違反英屬維爾京羣島公共政策或獲得判決所依據的程序是違反自然正義的。
英屬維爾京羣島不承認在美國獲得的判決。然而，英屬維爾京羣島的法院在某些情況下將承認這種外國判決，並將其本身視為訴因，可根據普通法將其作為債務提起訴訟，因此無需重審這些問題，但條件是：
•作出判決的美國法院對此事有管轄權，該公司要麼服從該管轄權，要麼在該管轄權範圍內居住或開展業務，並被正式送達法律程序文件；
•判決為終局判決，判決金額為一筆違約金；
•美國法院的判決不涉及該公司的罰款、税收、罰款或類似的財政或收入義務；
•在獲得判決時，判決勝訴的當事人或法院沒有欺詐行為；
•在英屬維爾京羣島承認或執行判決不會違反公共政策；以及
•獲得判決所依據的訴訟程序並不違反自然正義。
英屬維爾京羣島法院不太可能：
•承認或執行美國法院根據美國證券法的民事責任條款作出的判決；以及
•根據美國證券法的某些民事責任條款對公司施加責任，只要這些條款施加的責任是懲罰性的。
英屬維爾京羣島關於保護少數股東的法律不同於美國法律，在某些情況下，可能提供的保護較少。
英屬維爾京羣島法案包括公司少數股東可以依賴的下列法定補救措施：
•如果該公司或公司的董事從事或打算從事違反英屬維爾京羣島法或我們經修訂的組織章程大綱和章程細則的行為，股東可以向英屬維爾京羣島法院申請命令，指示該公司或其董事(S)遵守或禁止該公司或其董事從事違反英屬維爾京羣島法或我們經修訂的組織章程大綱的行為。
•根據英屬維爾京羣島法，少數股東有法定權利以下列名義提起衍生訴訟
並在公司有針對其董事的訴訟因由的情況下代表公司。英屬維爾京羣島法院在批准或拒絕給予相關股東繼續進行訴訟的許可之前，可酌情考慮若干因素，包括此類訴訟是否符合公司利益、此類訴訟的費用，以及有關股東是否可依賴其他補救辦法。
•公司股東可以因違反股東義務對公司提起訴訟。在股東因違反公司的組織章程大綱和公司章程細則規定的權利或權利而受到公司侵害的情況下，這通常是相關的。
•公司的股東如果認為公司的事務已經、正在或可能以一種方式進行，或公司的任何一項或多項行為曾經或可能以這種身份對他造成壓迫、不公平的歧視或不公平的損害，可向英屬維爾京羣島法院申請命令，以糾正這種情況。同樣，這是一種酌情補救措施，英屬維爾京羣島法院只有在他們認為這樣做是公正和公平的情況下才會作出裁決。
•在某些情況下，股東可以根據《2003年英屬維爾京羣島破產法》(經修訂)(《英屬維爾京羣島破產法》)申請任命清算人來處理公司事務。如果英屬維爾京羣島商業公司有償付能力，股東也可以通過決議根據英屬維爾京羣島法指定該公司的清算人，如果該公司破產，則根據英屬維爾京羣島破產法指定該公司的清算人。
除了上述法定權利外，還可以援引普通法保護股東的權利，這些權利在很大程度上取決於英國普通法。根據一般規則，根據英國普通法在福斯訴哈博特案中所稱的規則，法院一般會在少數股東的堅持下拒絕幹預公司的管理，這些股東對多數股東或董事會對公司事務的處理表示不滿。但是，每個股東都有權依照法律和公司章程妥善處理公司事務。因此，如果控制公司的人一直無視公司法的要求或公司經修訂的組織章程大綱和章程細則的規定，法院將給予救濟。一般來説，法院將介入的領域如下：(1)被投訴的行為不在授權業務的範圍內，或者是非法的，或者不能得到多數人的認可；(2)在違法者控制公司的情況下，對少數人構成欺詐的行為；(3)侵犯股東人身權利的行為，如投票權；(4)公司沒有遵守要求股東批准的規定，這是更多的
比美國許多州的法律賦予少數股東的權利要有限。
考慮到上述情況，英屬維爾京羣島法律對少數股東的保護可能比美國某些司法管轄區的法律更為有限。
可能很難執行美國或外國對我們、我們的董事和我們的官員在美國境外的判決，或者在美國境外主張美國證券法的索賠。
作為一家英屬維爾京羣島商業公司，股東可能很難在美國境內向我們、我們的董事和高級管理人員送達訴訟程序，或對我們或他們執行在美國法院獲得的判決，包括基於美國或其中任何州證券法的民事責任條款的判決。此外，在最初在美國境外提起的訴訟中，可能很難主張美國證券法的索賠。外國法院可能會拒絕審理美國證券法的索賠，因為外國法院可能不是提起此類索賠的最合適場所。即使外國法院同意審理索賠，它也可以確定適用於該索賠的是外國法院所在司法管轄區的法律，而不是美國法律。此外，如果認定美國法律適用，則必須證明適用的美國法律的內容是事實，這可能是一個耗時和昂貴的過程，而且某些程序事項仍將由外國法院所在司法管轄區的法律管轄。因此，如果您認為您在美國證券法下的權利受到侵犯，您可能很難或不可能在英屬維爾京羣島對我們提起訴訟。此外，英屬維爾京羣島的法院是否會承認或執行美國法院對我們或基於美國或任何州證券法民事責任條款的此類個人的判決存在不確定性，也不確定這些英屬維爾京羣島法院是否會聽取在英屬維爾京羣島針對我們或基於美國或任何州證券法的此類個人提起的原始訴訟。
税法的變化、税務機關的決定或我們有效税率的變化可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響。
根據現行法律，出於美國聯邦所得税的目的，我們預計將被視為非美國公司。然而，適用於我們商業活動的税法可能會發生變化，也會有不確定的解釋。我們的税務狀況可能會因税率、税法、税務慣例、税務條約或税務法規的變化或我們所在司法管轄區税務機關對其解釋的變化而受到不利影響。我們的實際税率可能與我們的預期不同，這種差異可能是實質性的。一些因素可能會提高我們未來的實際税率，包括：(1)確定利潤應在哪些司法管轄區賺取和徵税；
(2)與各税務機關進行任何未來税務審計所產生的問題的解決；(3)我們遞延税項資產和負債估值的變化；(4)我們使用經營虧損淨結轉抵銷未來應納税收入的能力以及我們可以利用的經營虧損淨額的任何調整；以及(5)税法或税法解釋的變化，以及公認會計原則的變化。由於我們的活動和業務，我們還可能在司法管轄區繳納所得税、預扣税或其他税，這些司法管轄區的税務當局可能會斷言，我們需要繳納的税款比我們目前預期的要高。自2017年以來，二十國集團/經合組織包容性框架一直致力於應對經濟數字化帶來的税收挑戰，並提出了兩支柱税收辦法，其中支柱一提到重新分配徵税權，解決應在哪裏納税以及在什麼基礎上納税等問題(即在哪裏開展持續和重要的業務，無論其實體存在如何)，支柱二確保跨國企業繳納的最低税款。我們無法預測包容性框架協議將於何時以及如何在我們開展業務的國家頒佈為法律，當我們落入規則的範圍時，包容性框架協議的實施，包括全球最低公司税率，可能會對我們的公司税負債和我們的綜合有效税率產生實質性影響。
如果我們是或成為一家被動的外國投資公司，可能會給美國持有人帶來不利的美國聯邦所得税後果。
如果我們在任何課税年度是或成為被動外國投資公司(“PFIC”)，而美國持有人持有我們的股票，則無論我們是否繼續符合PFIC資格，美國持有人都將受到不利的税收後果，包括不符合資本利得或實際或被視為股息的任何優先税率，某些被視為遞延的税項的利息費用，以及額外的報告要求。
根據守則，我們將在以下任何應納税年度成為PFIC：(1)75%或以上的總收入由被動收入組成，或(2)我們的資產的平均季度價值的50%或以上由產生被動收入的資產或為產生被動收入而持有的資產組成。就這些測試而言，被動收入包括但不限於股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，為了上述計算的目的，除某些例外情況外，直接或間接擁有另一家公司至少25%股份的非美國公司被視為持有其按比例持有的資產份額，並直接獲得該另一公司的按比例收入份額。
儘管我們認為，出於美國聯邦所得税的目的，我們的普通股目前不應成為PFIC的股票，也不希望在可預見的未來成為PFIC，但我們不能就當前或未來任何納税年度的PFIC地位提供任何保證。關於我們是否為私人投資委員會的決定是每年依據大量事實作出的決定，適用的原則和方法在某些情況下是不清楚的，可能會有不同的解釋。特別是，確定我們是否為私人投資公司以及將我們的資產定性為主動或被動可能在一定程度上取決於(I)我們當前和計劃中的未來業務計劃可能會發生變化，以及(Ii)某些“透視”規則的應用。對於我們當前和未來的課税年度，我們用於PFIC測試目的的資產總價值可能會不時波動很大，這取決於我們對相關估值假設和方法的應用(這本身就涉及判斷因素)。根據收入測試，我們作為私人投資公司的地位取決於我們的收入構成，在我們當前和未來的納税年度，我們可能無法完全控制，例如，從我們擁有25%或更多的實體歸因於我們的收入。我們的收入和資產的構成也受到我們如何以及以多快的速度使用我們在任何發行中籌集的現金的影響。因此，我們不能為過去、當前或未來的任何納税年度提供任何關於我們的PFIC地位的保證。
在某些情況下，持有PFIC股票的美國人可以通過進行“合格選舉基金”(“QEF”)選舉，在收入中包括其按比例計算的公司當前收入份額，從而減輕上述一些不利的税收後果。然而，只有在我們同意每年向美國持有人提供適用的美國財政部法規規定的PFIC年度信息報表的情況下，美國持有人才可以就我們的普通股進行QEF選擇。如果我們在任何課税年度被視為PFIC，我們目前不打算準備或提供使美國持有者能夠進行QEF選舉的信息，我們普通股的美國持有者應假設QEF選舉將不可用。
美國持有者應根據自己的具體情況，就PFIC規則的運作和相關的報告要求諮詢他們自己的税務顧問，包括做出任何可能的選擇是否明智。
寄給我們的郵件可能不會及時到達。
寄往本公司並在其註冊辦事處收到的郵件將原封不動地轉發到本公司提供的轉發地址進行處理。本公司、其董事、高級管理人員、顧問或服務提供商(包括在英屬維爾京羣島提供註冊辦公室服務的組織)不對郵件到達轉發地址時因任何原因造成的任何延誤承擔任何責任。該等風險將由本公司股東獨自承擔。
我們經修訂的組織章程大綱及細則規定，除非吾等以書面形式同意選擇另一法院，否則英屬維爾京羣島法院將成為吾等與吾等股東之間某些糾紛的唯一及獨家法院，這可能會限制吾等股東就與吾等或吾等董事、高級職員或僱員之間的糾紛獲得有利的司法法院的能力。
吾等經修訂的組織章程大綱及章程細則規定，除非吾等以書面形式同意選擇另一法庭，否則英屬維爾京羣島法院應為以下案件的唯一及排他性法庭：(I)代表本公司提起的任何衍生訴訟或法律程序；(Ii)任何聲稱本公司任何董事、高級職員或其他僱員違反對本公司或本公司成員的受信責任的訴訟；(Iii)根據英屬維爾京羣島法律或經修訂的組織章程大綱及章程細則的任何規定而產生的任何訴訟；或(Iv)任何針對本公司提出受內部事務原則管限的申索的訴訟，且各股東同意英屬維爾京羣島法院對所有該等申索或爭議擁有專屬司法管轄權。《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對根據《證券法》或根據證券法頒佈的規則和條例提起的訴訟具有同時管轄權。此外，《交易法》第27條規定，聯邦政府對為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟享有專屬聯邦管轄權。因此，本公司經修訂的組織章程大綱及章程細則中的選址條款將不適用於為執行證券法、交易法所產生的任何責任或責任而提出的訴訟或訴訟，或就美國法律而言，美國聯邦地區法院是裁定該等索償的唯一及排他性法院的任何索償。
這種法院條款的選擇可能會增加股東的成本，施加額外的訴訟成本，並限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟，儘管我們的股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和法規的遵守，因此可能會在另一個適當的論壇提出某些索賠。任何個人或實體購買或以其他方式收購我們的任何股份或其他證券，無論是通過轉讓、出售、法律實施或其他方式，應被視為已知悉並已不可撤銷地同意和同意這些規定。法院可能會發現這種論壇條款的選擇不適用或不可執行，如果法院發現我們修訂的組織章程大綱和章程中的這一條款不適用於或無法在
如果我們採取行動，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們普通股的市場價格和交易量可能會波動。
我們普通股的市場價格可能會因多種原因而大幅波動，包括對本10-K年度報告中列出的風險因素的反應，或與我們的具體業績無關的原因，如行業分析師的報告、投資者的看法、我們的客户、競爭對手或供應商的負面事態發展，以及總體經濟和行業狀況。
如果我們無法滿足薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者我們對財務報告的內部控制無效，我們的財務報表的可靠性可能會受到質疑，我們的股價可能會受到影響。
薩班斯-奧克斯利法案第404條要求任何符合美國證券法報告要求的公司對其及其合併子公司的財務報告內部控制進行全面評估。為了遵守這一法規，我們被要求記錄和測試我們的內部控制程序，我們的管理層被要求評估併發布關於我們的財務報告內部控制的報告，我們的獨立審計師被要求就公司的財務報告內部控制發表意見。管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施才能滿足規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大缺陷或缺陷，這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在《薩班斯-奧克斯利法案》規定的最後期限內完成。如果我們的管理層不能積極評估我們對財務報告的內部控制的有效性，或者我們的審計師發現我們的內部控制存在重大弱點，投資者對我們財務結果的信心可能會減弱，我們的股價可能會受到影響。
項目1B.未解決的工作人員意見。
沒有。
項目1C：網絡安全問題
風險管理和戰略
我們已將網絡安全風險管理戰略性地整合到更廣泛的風險管理框架中，以促進全公司的網絡安全風險管理文化。我們的網絡安全計劃符合行業標準和最佳實踐，如美國國家標準與技術研究院（“NIST”）網絡安全框架。我們預防、檢測和緩解網絡威脅的措施包括員工培訓、多因素
身份驗證、備份服務器、威脅監測、由第三方諮詢公司進行的定期戰略審查和滲透測試，以及信息安全風險保險政策的覆蓋範圍。作為供應商入職流程的一部分，我們會對第三方供應商進行預先篩選，以評估其網絡安全計劃並評估風險。作為我們預篩選流程的一部分，我們評估每個供應商相對於他們為Biohaven提供的服務的整體網絡安全風險狀況，包括與網絡安全保險，安全操作以及訪問和管理我們數據有關的問題。 涉及第三方供應商系統的網絡安全事件會評估其對本公司的影響，並通過我們的網絡事件管理流程進行管理。此外，我們的員工須完成通過我們的內部合規培訓系統管理的年度網絡安全培訓。
治理
董事會深明網絡安全對維持持份者、病人及僱員的信任及信心的重要性。我們的審計委員會是董事會監督網絡安全的核心，並承擔監督與我們的信息系統和技術相關的風險的主要責任，包括網絡安全。
我們的首席技術官（“首席技術官”）負責向董事會及審核委員會提供有關網絡安全風險的最新資料。我們的首席技術官每季度向審核委員會提供有關我們管理及減輕網絡安全及技術相關風險的策略的全面簡報。從2024年開始，我們的首席技術官也將每年向董事會提供全面的簡報。我們的首席技術官已經在這個職位上工作了三年多，擁有超過35年的行業經驗，專注於利用技術，網絡安全和技術運營卓越的大規模業務轉型。在加入公司之前，我們的首席技術官曾在其他公司擔任過各種高級技術領導職務。
網絡安全風險
儘管網絡安全風險迄今尚未對我們造成重大影響，包括我們的業務策略、經營業績或財務狀況，但我們仍面臨各種網絡安全風險，這些風險在未來可能會變得重大。有關我們所面對的網絡安全風險的更多信息，請參閲第1A項“風險因素”中題為“如果發生計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響”的風險因素。“
第2項：中國房地產
我們的美國總部位於康涅狄格州紐黑文。我們租賃和自有設施的詳細信息，包括我們的美國總部，
辦公室、實驗室、研究、化學和探索設施如下：
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| 位置 | 類型 | 近似值
平方英尺 | 租賃
期滿 |
| 康涅狄格州紐黑文 | 辦公空間 | 42,000 | 不適用 |
| 馬薩諸塞州坎布里奇 | 辦公和實驗室空間 | 27,000 | 2032年10月 |
| 亞德利，賓夕法尼亞州 | 辦公空間 | 21,000 | 2027年9月 |
| 匹茲堡，賓夕法尼亞州 | 辦公和研究空間 | 20,000 | 2024年10月 |
| 康涅狄格州紐黑文 | 辦公空間 | 10,000 | 不適用 |
| 康涅狄格州紐黑文 | 化學與發現設施 | 10,000 | 2024年12月 |
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| 愛爾蘭都柏林 | 辦公空間 | 6,000 | 2027年4月 |
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我們相信，我們現有的設施是適當和足夠的，足以滿足我們目前的需要，我們相信，根據需要，將會有適當的額外或替代空間，以適應未來的任何擴建。
第三項：提起法律訴訟
在正常業務過程中，公司不時會受到訴訟和監管審查，以及收集信息的要求、查詢和調查。吾等目前並無參與任何重大法律程序，吾等並不知悉任何針對吾等的未決或受威脅的法律程序，而吾等相信該等訴訟可能會對吾等的業務、經營業績、現金流或財務狀況產生重大不利影響。
第四項：煤礦安全披露情況
不適用。
第II部
第五項登記人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場
市場信息
我們的普通股於2022年10月4日在紐約證券交易所開始交易，交易代碼為“BHVN”。
股票表現圖表
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*2022年10月4日投資於股票或指數的100美元，包括股息的再投資。截至12月31日的財年。
股東
截至2024年2月26日，我們普通股共有51名登記在冊的股東。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股票可能由其他實體信託持有的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的股息。我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息。所有關於股息支付的決定將由我們的董事會根據適用的法律不時做出。
最近出售的未註冊證券
與杭州海萊特藥業有限公司達成協議。
2023年3月，我們與杭州高光藥業有限公司(“高光藥業”)簽訂了全球獨家(不包括人民的Republic of China及其領地和財產)許可協議(“高光藥業協議”)，據此，我們獲得了研究、開發、製造和商業化高光藥業的腦滲透劑DUAL TYK2/JAK1抑制劑計劃的權利。2023年12月，我們簽署了Highlightll協議的第二項修正案，賦予我們由Highlightll或其附屬公司或代表Highlightll或其附屬公司開發的任何選擇性TYK2抑制劑的獨家選擇權和優先購買權。作為第二項修正案的結果，我們於2023年12月向Highlightll發行了721,136股普通股，價值2180萬美元，這些普通股沒有根據證券法註冊。
Highlightll表示(其中包括)其為證券法規則D第501(A)條所界定的機構認可投資者，而上述股份是根據證券法第4(A)(2)條所規定的私募豁免而發行的。有關這項交易的更多細節，請參閲本報告其他部分的合併財務報表附註11，“許可協議”。
金字塔收購
2024年1月，根據日期為2024年1月7日的合併協議和計劃(“金字塔協議”)，我們收購了金字塔生物科學公司(“金字塔”)。作為對金字塔收購的對價，我們預付了1000萬美元的普通股。我們還同意在達到某些監管里程碑後，以成功為基礎進行額外的支付，最高可達4,000萬美元，我們可以選擇以現金或普通股支付。2024年1月，一筆500萬美元的款項應支付給金字塔，這筆款項與金字塔協議下實現監管里程碑有關，我們選擇以普通股支付。與這兩筆付款相關的股票沒有根據證券法登記。
金字塔表示，除其他事項外，它是《證券法》條例D規則501(A)所界定的機構認可投資者。上述股票的發行應依據證券法第4(A)(2)節規定的非公開發行豁免。有關這項交易的更多詳情，請參閲本報告其他部分的合併財務報表附註6“收購”。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
見本報告第三部分第12項“某些受益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項”。
發行人購買股票證券
在本報告所述期間，我們沒有購買任何註冊的股本證券。
第6項：保留。
項目7.財務管理部門對財務狀況和經營成果的討論分析
您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和在本10-K表格或本年度報告中其他地方出現的相關説明。關於2021年的討論以及截至2022年12月31日的年度與2021年與2021年的年度比較，不包括在本10-K表中，可在截至2022年12月31日的10-K表年度報告中的“第7項.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中找到。除歷史信息外，本討論和分析還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於某些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。我們在下文和本報告的其他部分討論了我們認為可能引起或促成這些差異的因素，包括項目1a所列的因素。在本年度報告中的“風險因素”和“有關前瞻性陳述的警示説明”一欄中。
概述
我們是一家生物製藥公司，專注於在關鍵治療領域發現、開發和商業化改變生活的治療方法，包括免疫學、神經科學和腫瘤學。我們正在利用我們成熟的藥物開發經驗和多個專有藥物開發平臺，推進我們的創新治療產品組合。我們廣泛的臨牀和臨牀前項目包括針對癲癇和情緒障礙的KV7離子通道調節；針對免疫性疾病的細胞外蛋白質降解；針對偏頭痛和神經病理性疼痛的TRPM3拮抗劑；針對神經炎性疾病的TYK2/JAK1抑制劑；針對強迫症和SCA的穀氨酸調節；針對神經肌肉和代謝疾病的肌肉抑制素，包括SMA和肥胖症；以及針對癌症的抗體招募、雙特異性分子和ADCs。
有關我們計劃的全面討論，包括最近的發展，請參閲本年度報告中的“項目1.業務”。
與生物港醫藥控股有限公司分離。
2022年10月3日，前母公司完成了與Bioaven Ltd.的分離。作為分離的結果，Bioaven Ltd.於2022年10月3日成為一家獨立的上市公司，並於2022年10月4日開始在紐約證券交易所以“BHVN”的代碼進行常規交易。
生物港是英屬維爾京羣島(“英屬維爾京羣島”)的一家公司，在分拆前是前母公司的全資子公司。
於分拆前，本公司於分派前的歷史合併財務報表乃以獨立基準編制，並源自前母公司的綜合財務報表及會計記錄。列報的所有時期的財務報表，包括公司在2022年10月3日之前的歷史業績，現在稱為“綜合財務報表”。我們的財務報表是按照美國公認會計原則(“GAAP”)列報的。
本公司的財務狀況、經營業績和現金流量歷來作為前母公司財務狀況、經營業績和現金流量的一部分運作，直至分配。這些歷史合併財務報表可能不代表公司的未來業績，也不一定反映我們在所列期間作為一家獨立的公開交易公司運營時的綜合經營業績、財務狀況和現金流量。
我們在10-K表格的年度報告中描述歷史業務活動時，我們這樣做是因為這些轉讓已經發生，前母公司與這些資產和負債相關的活動已經由Biohaven執行。
有關編制綜合財務報表所用基本基準的進一步討論，請參閲本年報表格10-K其他部分綜合財務報表附註之附註1“業務性質及呈列基準”。
從前母公司轉型和作為獨立公司運營的成本
綜合財務報表反映本公司之經營業績及財務狀況，原因為其於分離前由前母公司經營，而非作為獨立公司經營。我們已經產生並將繼續產生持續的運營費用，作為一家獨立的公司運營。這些費用將包括公司總部各種職能的費用、與信息技術有關的費用以及運作獨立的會計、法律和其他行政職能的費用。我們還將產生非經常性費用和非經常性資本支出。作為一家獨立公司，我們的信息技術運營成本可能高於歷史合併財務報表中分配的成本。估計就上述職能於過往合併財務報表所呈列各期間應產生的成本並不切實可行。如果我們在這些期間作為一家獨立公司運營，將產生的實際成本將取決於各種因素，包括所選擇的組織結構，公司可能直接或外包執行的企業職能以及戰略
本公司可能在執行管理、法律和其他專業服務以及某些公司日常管理職能等領域做出的決策。
與前任父母的協議
我們已與前母公司訂立分銷協議及多項其他有關過渡服務、許可證及若干其他事宜的協議。該等協議規管我們與前母公司的關係，幷包括僱員福利、税項及歸屬於分離之前、之時或之後期間的若干其他負債及義務的分配。有關這些協議的更多信息，請參見本年度報告表格10-K中其他地方出現的綜合財務報表附註的附註14“關聯方交易”。
我們運營結果的組成部分
收入
迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入，我們預計在不久的將來也不會從產品銷售中產生任何收入。如果我們對候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門的批准或與第三方簽訂額外的許可協議，那麼我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。
運營費用
研究和開發費用
研究及開發（“研發”）開支主要包括開發候選產品所產生的成本。我們在發生時將研究和開發成本列為費用。這些費用包括：
•根據與合同研究組織（“CRO”）或合同生產組織（“CMO”）以及開展我們的臨牀試驗、臨牀前研究和其他科學開發服務的研究中心和顧問的協議產生的費用;
•生產規模擴大費用以及獲取和生產臨牀前和臨牀試驗材料和商業材料的成本，包括生產驗證批次;
•與研發相關的費用，包括從事研發工作的員工的工資、福利、差旅費和非現金股份報酬費用;
•與遵守法規要求有關的成本；
•在監管部門批准候選產品之前發生的開發里程碑付款;
•租用實驗室設施和設備所產生的租金和運營費用；以及
•在監管機構批准候選產品之前，根據第三方許可或其他協議以現金、股權證券或其他形式的對價支付。
我們根據臨牀人員的估計和服務提供商向我們提供的信息，根據對完成特定任務的進度的評估，確認外部開發成本。
我們針對候選產品逐個項目跟蹤外部直接研發費用，主要包括外部成本，例如與我們的臨牀前開發、流程開發、製造和臨牀開發活動相關的支付給外部顧問、CRO、CMO和中心實驗室的費用。我們按計劃進行的直接研發費用還包括根據許可協議產生的費用和某些開發里程碑。我們不會將員工成本或其他間接成本分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不會單獨分類。我們主要使用內部資源來監督研究和開發以及管理我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動。
處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，隨着我們增加人員成本，進行後期臨牀試驗，併為我們的候選產品準備監管文件，我們的研發費用在未來幾年仍將保持可觀的水平。我們還預計將向與我們簽訂許可協議以獲得我們候選產品權利的第三方支付與里程碑相關的額外費用。
我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需的努力的性質、時間和成本，也無法知道我們的任何候選產品何時可能開始大量現金淨流入。這種不確定性是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：
•我們臨牀前開發活動、臨牀試驗和其他研究和開發活動的範圍、進度、結果和成本；
•通過支持IND的研究建立適當的安全概況；
•成功的患者登記，以及臨牀試驗的啟動和完成；
•來自適用監管機構的任何上市批准的時間、接收和條款；
•建立商業製造能力或與第三方製造商進行安排；
•開發並及時交付可用於我們的臨牀試驗和商業投放的商業級藥物配方；
•獲得、維護、辯護和執行專利權利要求和其他知識產權；
•重大且不斷變化的政府監管；
•如果我們的候選產品獲得批准，無論是單獨還是與其他公司合作，都將啟動商業銷售；以及
•在批准後，保持候選產品的持續可接受的安全概況。
一般和行政費用
一般及行政(“G&A”)開支主要包括人事成本，包括高管、財務、業務、企業發展及其他行政職能的薪金、福利及差旅開支；以及非現金股份薪酬開支。一般和行政開支也包括設施和其他相關開支，包括租金、折舊、設施維修、保險和用品；以及公共關係、審計、税務和法律服務，包括尋求知識產權專利保護的法律開支。
我們預計，隨着我們繼續支持我們的研究和開發活動，併為我們候選產品的潛在商業化做準備，如果成功開發並獲得批准，我們的一般和行政費用，包括工資和相關費用，在未來仍將是可觀的。我們還預計與一般業務相關的費用將增加，包括與會計和法律服務、董事和高級職員保險費、設施和其他公司基礎設施相關的成本、與辦公相關的成本(如信息技術成本)、將我們建立為獨立上市公司的某些成本，以及作為獨立上市公司運營的持續額外成本。
其他收入(費用)
其他收入(費用)，淨額
截至2023年12月31日的年度內的其他收入(支出)淨額主要包括我們與前母公司簽訂的過渡服務協議的淨投資收入和服務收入。有關與前母公司訂立的協議的進一步討論，請參閲附註14“關聯方交易”。淨投資收入除已實現的損益外，還包括利息收入和投資的淨增值及攤銷。有關我們的投資的進一步討論，請參閲附註3，“有價證券”。
在截至2022年12月31日的一年中，其他收入(支出)淨額主要包括我們的Artisan A-2系列優先股投資在第四季度確認的1,000萬美元減值損失，部分被我們與前母公司簽訂的過渡服務協議的淨投資收入和服務收入所抵消。
所得税撥備
綜合財務報表中的所得税支出按單獨的報税法計算，並被視為本公司的業務在分離之前(包括分離前)是各自司法管轄區內的獨立納税人。現金税款支付、應收所得税和遞延税款，扣除估值津貼後，反映了我們在分離之前和之後的實際税收餘額。
作為一家在英屬維爾京羣島註冊的公司，我們主要在英屬維爾京羣島納税。根據英屬維爾京羣島的現行法律，本公司向非英屬維爾京羣島居民支付的所有股息、利息、租金、特許權使用費、補償及其他金額，以及非英屬維爾京羣島居民就本公司任何股份、債務債務或其他證券而變現的任何資本收益，均獲豁免遵守英屬維爾京羣島所得税條例的所有條文。
根據與Bioaven製藥公司(“BPI”)簽訂的主服務協議，我們歷來將我們項目的所有研究和臨牀開發外包出去。由於根據本協議提供服務，BPI在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內實現盈利，BPI在美國納税。因此，在每個報告期內，税務準備包括公眾宣傳局業務結果的影響。
於2023年12月31日及2022年12月31日，我們繼續對我們的遞延税項淨資產維持全額估值準備，主要包括研發税項抵免結轉和淨營業虧損結轉，這是基於管理層評估遞延税項資產更有可能無法變現。
我們的所得税撥備/優惠主要代表與我們在美國和愛爾蘭的子公司的盈利業務相關的聯邦税和州税。於截至2023年12月31日止年度錄得的所得税優惠，主要由於我們採納了美國國税局於2023年第三季度發出的擬議規則制定通知(下稱“通知”)所載指引。通知指出，BPI有能力立即扣除在美國發生的研發費用，並由我們的外國母公司報銷。此前，這些支出是資本化的，一般認為是根據《減税和就業法案》的要求，該法案在2022年1月1日或之後的納税年度生效。基於這一指導並將其應用於我們的具體事實，我們在2022年的納税申報單上扣除了這些支出，大幅減少了我們在美國的應税收入和資本化研發支出，導致我們的聯邦淨營業虧損增加了5.987億美元，可以無限期結轉。我們在2023年通過的通知還增加了我們州的淨運營虧損，導致2022年記錄的80萬美元的州所得税發生逆轉。
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較
下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| 以千計 | | 2023 | | 2022 | | 變化 |
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| 運營費用： | | | | | | |
| 研發 | | $ | 373,281 | | | $ | 437,072 | | | $ | (63,791) | |
| 一般和行政 | | 62,770 | | | 130,860 | | | (68,090) | |
| 總運營費用 | | 436,051 | | | 567,932 | | | (131,881) | |
| 運營虧損 | | (436,051) | | | (567,932) | | | 131,881 | |
| 其他收入(支出)： | | | | | | |
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| 其他收入(費用)，淨額 | | 26,500 | | | (1,909) | | | 28,409 | |
| 其他收入(費用)合計，淨額 | | 26,500 | | | (1,909) | | | 28,409 | |
| 所得税税前損失(收益)準備 | | (409,551) | | | (569,841) | | | 160,290 | |
| (福利)所得税撥備 | | (1,383) | | | 438 | | | (1,821) | |
| 淨虧損 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | 162,111 | |
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研究和開發費用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| 以千計 | | 2023 | | 2022* | | 變化 |
| | |
| 按計劃直接支付研發費用： | | | | | | |
BHV-7000和BHV-7010 | | $ | 47,327 | | | $ | 131,956 | | | $ | (84,629) | |
BHV-8000 | | 39,025 | | | — | | | 39,025 | |
BHV-2100（TRPM3） | | 12,864 | | | 8,255 | | | 4,609 | |
| 曲利魯唑 | | 73,080 | | | 58,769 | | | 14,311 | |
BHV-2000 | | 40,870 | | | 16,799 | | | 24,071 | |
BHV-1300 | | 22,239 | | | — | | | 22,239 | |
BHV-1100 | | 1,951 | | | 852 | | | 1,099 | |
BHV-1200(冠狀病毒19號) | | — | | | 6,033 | | | (6,033) | |
陽春藤 | | 3,064 | | | 13,654 | | | (10,590) | |
| 其他計劃 | | 600 | | | 668 | | | (68) | |
| 未分配的研究和開發成本： | | | | | | |
| 人員相關(包括非現金股份薪酬) | | 78,608 | | | 170,122 | | | (91,514) | |
| 臨牀前研究計劃 | | 35,093 | | | 18,116 | | | 16,977 | |
| 其他 | | 18,560 | | | 11,848 | | | 6,712 | |
| 研發費用總額 | | $ | 373,281 | | | $ | 437,072 | | | $ | (63,791) | |
*某些上一年的金額已重新分類，以符合本年度的列報方式
在截至2023年12月31日的一年中，包括非現金股份薪酬成本在內的研發費用為3.733億美元，而截至2022年12月31日的一年為4.371億美元。減少6,380萬美元的主要原因是，2022年用於我們KV7平臺採購的BHV-7000和BHV-7010的一次性支出為9,370萬美元，與BHV-7000相關的里程碑費用為2,500萬美元，與人員相關的成本減少了9,150萬美元，以及2023年BHV-1200和Verdiperstat的計劃支出減少
與2022年相比。與上年同期相比，2023年用於額外和推進臨牀試驗(包括晚期2/3研究和臨牀前研究計劃)的直接計劃支出增加，部分抵消了這一減少。2023年增加的計劃支出包括確認一次性支出1,000萬美元現金支付和2,180萬美元非現金髮行普通股，以獲得與我們的Highlightll協議相關的權利。參考
附註11，“許可協議”，進一步討論對Highlightll的付款。
截至2023年12月31日的年度，基於非現金股份的薪酬支出為1600萬美元，與2022年同期相比減少了1.004億美元。截至2022年12月31日的年度的非現金股份薪酬支出包括從前母公司分配的1.087億美元支出，其中包括與2022年第四季度分離生效時結算已發行的前母公司股票期權和RSU相關的6170萬美元支出。截至2022年12月31日止年度的非現金股份薪酬開支較高，主要是因為前母公司權益計劃所分配的開支是基於授予日期公允價值較高的股權獎勵。
一般和行政費用
在截至2023年12月31日的一年中，包括非現金股份薪酬成本在內的併購費用為6280萬美元，而截至2022年12月31日的一年為1.309億美元。減少6810萬美元的主要原因是基於股份的非現金薪酬費用減少。
截至2023年12月31日的年度，基於非現金股份的薪酬支出為1280萬美元，與2022年同期相比減少了6440萬美元。截至2022年12月31日的年度的非現金股份薪酬支出包括從前母公司分配的7060萬美元支出，其中包括與在2022年第四季度分離生效時結算每個未償還的前母公司股票期權和RSU相關的3970萬美元支出。截至2022年12月31日止年度的非現金股份薪酬開支較高，主要是因為前母公司權益計劃所分配的開支是基於授予日期公允價值較高的股權獎勵。
其他收入(費用)，淨額
在截至2023年12月31日的一年中，其他收入(支出)淨額為2650萬美元，而截至2022年12月31日的一年中，其他支出為190萬美元。其他收入(支出)淨額增加2,840萬美元，主要是由於2023年我們與前母公司簽訂的過渡服務協議增加了1450萬美元的淨投資收入和520萬美元的服務收入，以及我們的Artisan系列A-2優先股投資在2022年第四季度確認的1,000萬美元減值損失。
(福利)所得税撥備
在截至2023年12月31日的一年中，我們記錄了140萬美元的所得税福利，而
截至2022年12月31日的年度所得税準備金為40萬美元。與2022年相比，所得税撥備減少的主要原因是本公司採納了通知中所載的指導。見本報告項目7“管理層對財務狀況和業務成果的討論和分析”中“我們業務成果的構成部分”中對該通知的進一步討論。
流動性與資本資源
自從我們作為前母公司的企業成立以來，我們沒有產生任何收入，併發生了重大的運營虧損和運營現金流為負。除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。我們預計至少在未來幾年內，隨着我們將我們的候選產品從發現推進到臨牀前開發和臨牀試驗，並尋求監管部門的批准，並尋求任何批准的候選產品的商業化，我們將繼續產生鉅額費用。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷、監管和商業里程碑以及特許權使用費支付相關的鉅額商業化費用。我們還可能產生與許可內或獲取其他候選產品相關的費用。
從歷史上看，在分拆之前的一段時間裏，我們的運營資金主要來自從前母公司達成的融資安排中分配給我們業務的收益，以及通過一次性發行或有可贖回的非控股權益。
從分拆至2024年2月29日，我們的運營資金主要來自於分拆時從前母公司收到的現金貢獻和我們普通股公開發行的收益。根據分派協議，在緊接分拆前，前母公司向本公司作出現金貢獻，導致截至2022年10月3日的現金結餘約為2.578億美元。我們自成立以來一直遭受經常性虧損，並預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損。
截至2023年12月31日，我們擁有2.484億美元的現金和現金等價物，1.334億美元的有價證券。超過當前需求的現金被投資於有價證券和貨幣市場基金，以期實現流動性和保本。我們不斷評估我們的營運資金需求、資本支出需求以及未來的投資或收購。
現金流
下表彙總了我們每一期的現金流： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： | | | |
| 以千計 | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | | |
| | | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | | $ | (331,725) | | | $ | (297,689) | | | $ | (145,840) | | | | |
投資活動提供(用於)的現金淨額 | | 129,830 | | | (304,790) | | | 944 | | | | |
| 融資活動提供的現金淨額 | | 211,908 | | | 767,597 | | | 138,447 | | | | |
| 匯率變動對現金及現金等價物和限制性現金的影響 | | (497) | | | 429 | | | — | | | | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | | $ | 9,516 | | | $ | 165,547 | | | $ | (6,449) | | | | |
經營活動
2023年用於經營活動的現金淨額為3.317億美元，2022年為2.977億美元，2021年為1.458億美元。2023年用於經營活動的現金淨額增加3,400萬美元，主要是因為用於支持我們收購和後期項目的臨牀操作、臨牀供應、發現操作和人員成本的支付增加，部分抵消了所得税退税、與輝瑞公司過渡服務協議相關的收集以及現金和限制性現金、現金等價物和債務證券的利息的增加。
投資活動
2023年投資活動提供的現金淨額為1.298億美元，2021年為90萬美元，2022年投資活動使用的現金淨額為3.048億美元。2023年投資活動提供的現金淨額增加4.297億美元，主要是由於有價證券的銷售和到期日增加，有價證券購買量減少(見合併財務報表附註3，“有價證券”)，以及用於知識產權研發資產購置的現金支付減少。
融資活動
融資活動提供的現金淨額在2023年為2.119億美元，2022年為7.676億美元，2021年為1.384億美元。2023年融資活動提供的現金淨額減少5.557億美元，主要是由於本公司在截至2023年12月31日的年度內作為獨立實體運營，導致母公司轉賬淨收益減少，以及與簽署美國分銷服務協議有關而持有的限制性現金減少，該協議在法律上應支付給前母公司(見綜合財務報表附註14，“關聯方交易”)。
2023年10月公開發行
2023年10月5日，我們完成了11,761,363股普通股的承銷公開發行，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權，價格為
公開募股每股22.00美元。在扣除承銷折扣及吾等應付的發售開支後，是次發售所籌得款項淨額約為2.424億元。從發行中獲得的淨收益將用於一般企業用途。
股權分配協議
於2023年10月，吾等訂立股權分派協議，根據該協議，吾等可不時透過或向作為吾等代理或委託人的銷售代理(“股權分派協議”)發售總髮行價最高達1.5億美元的普通股。出售我們的普通股，如果有的話，將在被視為“按市場發售”的銷售中進行。銷售代理不需要出售任何特定數量的證券，但將按照銷售代理和我們雙方商定的條款，以符合其正常交易和銷售慣例的商業合理努力擔任我們的銷售代理。我們目前計劃將我們普通股在市場上發行的淨收益用於一般公司用途。
截至2023年12月31日，我們沒有根據股權分配協議發行和出售普通股。
2022年10月公開發行
2022年10月25日，我們完成了28,750,000股普通股的公開發行，包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權，公開發行價為每股10.50美元。在扣除承銷折扣和Bioaven應支付的發售費用後，此次發售產生的淨收益約為2.828億美元。此次發行的淨收益將用於一般企業用途。
資金需求
我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們推進和擴大臨牀前活動、臨牀試驗和
我們候選產品的潛在商業化。我們的成本也將增加，因為我們：
•繼續推進和擴大我們的發現計劃和臨牀階段資產的開發；
•繼續啟動和推進監管機構批准我們的候選產品所需的其他輔助研究，包括長期安全性研究、藥物-藥物相互作用研究、臨牀前毒理學和致癌性研究；
•啟動臨牀前研究和臨牀試驗，為我們目前的候選產品和我們可能追求的任何未來候選產品提供任何額外的適應症；
•繼續通過收購或授權其他候選產品或技術來構建我們的候選產品組合；
•繼續發展、維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•為我們目前和未來成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管批准；
•建立和支持我們的銷售、營銷和分銷基礎設施，以便將我們可能獲得市場批准的任何未來候選產品商業化；
•僱用更多的臨牀、醫療、商業和開發人員;以及
•在作為一家上市公司運營時產生額外的法律、會計和其他費用。
我們預計，截至本年度報告Form 10-K的日期，我們的現金、現金等價物和有價證券將足以支付我們目前預測的一年以上的運營費用、財務承諾和其他現金需求。我們預計，在實現盈利之前，我們將需要籌集更多資本。如果沒有通過公共或私募股權融資、債務融資、戰略關係、聯盟和許可協議或兩者的組合籌集到額外資本，我們可能會推遲、限制或減少與研發活動相關領域的可自由支配支出以及其他一般和行政支出，以滿足我們的運營成本和營運資本需求。
我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。我們預計，我們將需要額外的資金來尋求許可證內或收購其他候選產品。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、
營銷和分銷，取決於我們選擇在哪裏商業化，或者我們是共同商業化還是單獨商業化。
由於與候選藥品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：
•研究和開發我們的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•招聘新員工以支持我們的持續增長的成本和時機；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本；
•我們在多大程度上獲得或許可其他候選產品和技術；
•我們當前或未來的候選產品(如果有)的銷售時間、收據和銷售金額，或與之相關的里程碑付款或專利使用費；以及
•其他資本支出、營運資金要求和其他一般公司活動。
在我們能夠產生足以實現盈利的產品收入之前，我們預計將通過公開和私募股權發行、債務融資、其他第三方融資、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排來為我們的現金需求提供資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們現有股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過其他第三方資金、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。
合同義務和承諾
下表彙總了截至2023年12月31日我們的各種合同義務項下按期限劃分的某些估計未來債務，以及這些債務預計將對我們未來期間的流動性和現金流產生的影響： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 按期間到期的付款 | |
| 以千計 | | 總計 | | 2024 | | 2025-2026 | | 2027-2028 | | 此後 | |
| | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
經營租約(1) | | $ | 39,780 | | | $ | 5,020 | | | $ | 9,687 | | | $ | 8,454 | | | $ | 16,619 | | |
| 購買義務 | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
研究承諾(2) | | 36,539 | | | 36,539 | | | | | — | | | — | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| 總計 | | $ | 76,319 | | | $ | 41,559 | | | $ | 9,687 | | | $ | 8,454 | | | $ | 16,619 | | |
(1)有關不可撤銷經營租賃項下未來最低租金承諾的額外資料，請參閲本10-K綜合財務報表附註12“承擔及或有事項”。
(2)我們的研究承諾主要是可強制執行並對我們具有法律約束力的CRO協議，其中規定了所有重要條款，包括固定或最低購買數量；固定、最低或可變價格條款；以及交易的大致時間。對於有註銷條款的債務，上表所列金額限於協議條款中不可撤銷的部分或最低註銷費用。除上述金額外，截至2023年12月31日，該公司剩餘的最高研究承諾超過一年，約為9025美元，根據試驗參與者的數量和協議涵蓋的臨牀試驗某些里程碑的實現情況而定。由於這些里程碑的實現尚不確定，時間也無法預測，因此本公司沒有在上表中計入額外的研究承諾。如果實現了所有相關的里程碑，公司預計將在大約一年內支付這些金額。
除了上表中的合同義務外，根據與第三方許可方和合作夥伴的各種協議，我們還同意向第三方支付里程碑付款、支付特許權使用費和年度維護費，並根據指定的里程碑滿足盡職調查要求。我們沒有在上表中包括任何或有付款義務，如里程碑、特許權使用費或盡職調查，因為此類付款的金額、時間和可能性尚不清楚。我們沒有在上表中包括任何年度許可證維護費支付，因為雖然知道金額和時間，但我們目前無法確定協議的最終終止日期，因此，我們無法確定根據協議我們將支付的此類付款的總額。我們預計在未來12個月內不會支付與我們的許可協議相關的鉅額年度許可維護費用。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“GAAP”)編制的。在編制我們的合併財務報表和相關披露時，我們需要做出影響合併財務報表日期資產、負債、費用和相關披露報告金額的估計、假設和判斷。我們在持續的基礎上評估我們的估計和判斷。我們根據歷史經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。因此，在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。
雖然我們的重要會計政策在本年度報告末尾的財務報表附註中的附註2“重要會計政策摘要”中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。
應計研究與開發費用
作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計應計研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定已代表其履行的服務，並在尚未開具發票或以其他方式通知實際成本的情況下，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都按照預先確定的時間表或在達到合同里程碑時為所提供的服務開出欠款發票；然而，有些服務提供商需要預付款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認這些估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：
•供應商，包括中心實驗室，與臨牀前開發活動有關；
•與臨牀前和臨牀研究有關的CRO和調查地點；以及
•與臨牀前和臨牀試驗材料的藥物物質和藥物製品配方有關的CMOS。
我們根據我們與代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的多個研究機構和CRO的報價和合同，以及代表我們製造藥物物質和產品的CMO所消耗的服務和材料的估計，來估算與臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。
成本分攤
在2022年10月3日分配之前，我們歷史上一直作為前母公司的一部分運營，而不是作為獨立的上市公司運營。因此，在分配前的期間，某些共享成本和基於非現金份額的補償費用已分配給我們，並作為費用反映在隨附的綜合經營報表中。管理層認為所有列報期間的開支方法及由此產生的分配均屬合理；然而，分配可能並不能反映本公司於列報期間作為獨立上市公司運作所產生的實際開支。如果我們是一家獨立公司，我們可能產生的實際成本將取決於許多因素，包括組織結構、公司可能直接或外包執行的公司職能，以及公司可能在行政管理、法律和其他專業服務以及某些公司間接管理職能等領域做出的戰略決策。
近期發佈的會計公告
對最近發佈的可能影響我們的財務狀況和經營結果的會計聲明的描述，在本年度報告末尾的綜合財務報表的附註2“重要會計政策摘要”中披露。
新興成長型公司的地位
JumpStart Our Business Startups(JOBS)法案(“JOBS法案”)允許“新興成長型公司”利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新的或修訂的財務會計準則，直到這些準則適用於非上市公司。作為一家新興的成長型公司，我們也不受2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)條的約束，該條款要求獨立審計師報告公司對財務報告的內部控制的有效性。
截至2023年6月30日，我們非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元，因此，截至2023年12月31日，當我們成為大型加速申報公司時，我們不再具有新興成長型公司的資格。因此，我們必須遵守新的或修訂的財務會計準則自生效日期起適用於非新興成長型公司的上市公司。此外，我們還必須遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條。
較小的報告公司狀態
根據《交易法》第12b-2條規則的定義，“較小的報告公司”有資格免除適用於不是較小的報告公司的其他上市公司的各種報告要求，包括但不限於減少關於高管薪酬的披露義務。
截至2023年6月30日，我們非關聯公司持有的普通股總市值超過7億美元。結果，我們成了一家“大型加速申報公司”，不再有資格成為一家“較小的報告公司”。然而，在我們截至2024年3月31日的三個月季度報告之前，我們沒有被要求反映我們“較小的報告公司”地位的變化，或遵守相關增加的披露義務。我們可能會通過提交截至2023年12月31日的10-K表格年度報告，繼續利用較小報告公司可獲得的某些減少的披露。
第(7A)項包括關於市場風險的定量和定性披露
外幣折算
我們的業務包括在美國以外的國家的業務。因此，我們的財務業績受到諸如外幣匯率變化或我們業務所在外國市場疲軟經濟狀況等因素的影響。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們合併資產負債表上的貨幣敞口對我們的財務狀況並不重要。
我們不從事任何針對外幣匯率變化的對衝活動。
利率風險
截至2023年12月31日，我們將超額現金結餘投資於高評級金融機構的有價證券及投資級債務工具。我們尋求投資多元化，並限制個別機構、期限及投資類型的投資集中程度。本集團大部分計息證券須承受利率風險，並可能於利率波動時貶值。根據我們持有的證券類型，我們認為利率的變化不會對我們的財務報表產生重大影響。如果利率上升或下降1.00%，我們的投資組合的公允價值將（減少）分別增加約30萬美元和30萬美元。有關我們於有價證券投資的進一步討論，請參閲本年報表格10-K其他部分綜合財務報表附註的附註3“有價證券”。
我們並無就利率變動進行任何對衝活動。
信用風險
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具包括現金、現金等價物和短期債務證券。本公司在政府保險機構的部分現金存款超過政府保險限額。本公司將現金存入其認為具有高信用質量的金融機構，並未在該等賬户上出現任何虧損。該公司的現金管理政策允許投資於美國聯邦政府和聯邦機構證券、公司債券或商業票據、超國家和主權債務、某些合格貨幣市場共同基金、某些回購協議，並按類型和發行人對信用評級、到期日和集中度進行限制。如果持有現金超過政府保險限額的金融機構違約，以及其所持公司和政府違約，本公司將面臨信用風險
現金等價物和短期債務證券投資，計入綜合資產負債表。
我們沒有經歷過任何信貸損失，也沒有記錄任何與我們的現金、現金等價物和短期債務證券相關的信貸損失備抵。
項目8.編制財務報表和補充數據
本項要求的本公司合併財務報表和補充數據從第F-1頁開始列出。
項目9.報告會計和財務披露方面的變化和與會計人員的分歧
沒有。
項目9A：管理控制和程序
信息披露控制和程序的評估
1934年修訂後的《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第13a-15(E)和15d-15(E)條中定義的披露控制和程序是指旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告的控制和程序。披露控制和程序包括但不限於旨在確保積累此類信息並酌情傳達給公司管理層(包括其主要高管和主要財務官)的控制和程序，以便及時做出有關要求披露的決定。
在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，無論披露控制和程序的構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保披露控制和程序的目標得以實現。此外，在設計披露控制和程序時，我們的管理層必須運用其判斷來評估可能的披露控制和程序的成本效益關係。任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功地實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被檢測到。
根據對我們的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至12月
2023年3月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的報告
公司管理層負責建立和維持對《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條規定的財務報告進行充分的內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。
此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》框架對截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據這一評估，管理層得出結論，公司對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。
獨立註冊會計師事務所報告
我們截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，其報告如下所述。
獨立註冊會計師事務所報告
致生物港有限公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013年框架)》(COSO標準)中確立的標準，對生物港有限公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。我們認為，根據COSO標準，截至2023年12月31日，生物港有限公司(本公司)在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表，截至2023年12月31日期間各年度的相關綜合經營報表、綜合虧損、股東權益和現金流量，以及相關附註和我們於2024年2月29日發佈的報告，對此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
康涅狄格州哈特福德
2024年2月29日
財務報告內部控制的變化
在截至2023年12月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(根據外匯法案規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
項目9B：提供其他資料
在截至2023年12月31日的季度內，無我們的董事或高級管理人員採用或終止了“規則10b5-1交易安排”或“非規則10b5-1交易安排”，每個術語在S-K法規第408項中定義。
項目9C.禁止披露妨礙檢查的外國司法管轄區
不適用。
第三部分
我們將根據第14A條的規定，不遲於本財年結束後120天，向美國證券交易委員會提交2024年股東周年大會的最終委託書(“2024年委託書”)。因此，第III部分所要求的某些資料已在一般指示第G(3)條下略去，以形成第III部分。‑K.僅將2024年委託書中具體涉及本文所述項目的部分合併為參考。
項目10.董事會董事、高管和公司治理
本項目所要求的信息在此通過參考將包含在我們的2024年委託書中的信息併入，這些信息將包含在“關於董事會和公司治理的信息”、“董事選舉”、“執行官員”和“拖欠第16(A)條報告”的標題下。
第11項：高管薪酬調整
本項目所要求的信息通過參考將包含在2024年委託書“高管薪酬”和“董事薪酬”標題下的信息併入本文。
項目12. 某些受益所有人的擔保所有權以及管理和相關股東事宜
本條款所要求的信息通過參考將包含在2024年委託書“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”和“根據股權補償計劃授權發行的證券”標題下的信息併入本文。
第13項：建立某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
本項目所要求的信息在此通過參考將包含在2024年委託書中“與相關人士的交易”和“董事會的獨立性”標題下的信息而併入。
第14項：總會計師費用及服務費
本項目所要求的資料在此併入，參考將載於2024年委託書的資料，標題為“批准選定的獨立審計員”。
第四部分
第15項：附表和財務報表附表
a.以下文件作為本報告的一部分提交：
(一)新的財務報表：
本項目要求的財務報表從本報告第F-1頁開始，在單獨的一節中提交。
(二)財務報表明細表：
所有其他財務報表附表都被省略，因為它們不適用、不需要或所要求的信息顯示在合併財務報表或附註中。
(3)展出各類展品。 | | | | | | | | |
展品 數 | | 文件説明 |
| 2.1 | | | 分離和分銷協議，日期為2022年5月9日，由輝瑞、鬥牛犬(英屬維爾京)有限公司和生物港製藥控股有限公司簽訂(通過參考公司於2022年8月10日提交的10號表格(文件編號001-41477)附件2.1合併). |
| 2.2 | | | 輝瑞、鬥牛犬(英屬維爾京)有限公司和生物港藥業控股有限公司之間於2022年5月9日簽署的合併協議和計劃(通過參考2022年8月10日提交的公司10表格附件2.2(第001-41477號文件)合併而成)。 |
| 2.3 | | # | 成員權益購買協議，日期為2022年2月24日，由Bioaven治療有限公司、Knopp Biosciences LLC、Channel Biosciences、LLC和Bioaven Pharmtics Holding Company Ltd.之間簽訂，僅為第9.14節的目的(通過引用2022年8月10日提交的公司10表格(文件編號001-41477)的附件2.3併入)。 |
| 3.1 | | | 經修訂及重訂的生物港口有限公司組織章程大綱及細則(於2022年10月3日提交的本公司現行8-K表格報告(文件編號001-41477)的附件3.1)。 |
| 10.1 | | # | 由註冊人和耶魯大學之間於2019年5月6日修訂和重新簽署的協議(通過參考2022年10月3日提交的公司8-K表格(文件編號001-41477)的附件10.1併入)。 |
| 10.2 | | # | 註冊人和阿斯利康AB之間的許可協議，日期為2018年9月4日(通過引用附件10.2併入公司於2022年8月10日提交的Form 10(文件編號001-41477))。 |
| 10.3 | | # | 生物港治療有限公司之間的許可協議。和百時美施貴寶公司，日期為2021年12月23日(通過參考公司於2022年8月10日提交的10號表格的附件10.3(文件編號001-41477)合併)。 |
| 10.4 | | # | ALS Biophma協議，由註冊人ALS Biophma，LLC和Fox Chase化學多樣性中心公司簽署，日期為2015年8月10日(通過引用公司於2022年8月10日提交的Form 10(文件編號001-41477)的附件10.4併入)。 |
| 10.5 | | | 註冊人、ALS Biophma，LLC、Fox Chase化學多樣性中心和Bioaven Treateutics Ltd之間的修訂和轉讓，日期為2019年5月29日(通過引用2022年8月10日提交的公司Form 10(文件編號001-41477)的附件10.5併入)。 |
| 10.6 | | + | 生物港製藥公司和Vlad Coric之間於2017年5月9日簽訂的僱傭協議(通過參考2022年8月10日提交的公司10號表格(文件編號001-41477)的附件10.6合併而成)。 |
| 10.7 | | + | 2021年12月8日生物港製藥公司和Matthew Buten之間的僱傭協議(通過引用附件10.7併入公司於2022年8月10日提交的Form 10(文件編號001-41477))。 |
| | |
| 10.8 | | + | 生物港製藥公司和金佰利公司之間於2014年2月1日簽訂的僱傭協議(通過參考公司於2022年8月10日提交的10號表格(第001-41477號文件)附件10.9合併而成)。 |
| 10.9 | | + | 生物港藥業控股有限公司與John Tilton之間的僱傭協議，日期為2016年3月29日(通過參考公司於2022年8月10日提交的Form 10(文件編號001-41477)附件10.10合併)。 |
| 10.10 | | + | 2022年股權激勵計劃(參照2022年10月11日提交的公司S-8表格登記説明書附件4.2併入)。 |
| 10.11 | | + | 2022年股權激勵計劃下的限制性股份單位授出通知和限制性股份獎勵協議的表格(通過引用本公司於2022年9月7日提交的表格10(第001-41477號文件)附件10.12併入)。 |
| 10.12 | | + | 2022年股權激勵計劃下的購股權授予通知和購股權協議表格(通過引用本公司於2022年9月7日提交的表格10(文件編號001-41477)附件10.13併入)。 |
| 10.13 | | + | 遺產股權獎勵和解方案(參考附件44.4併入2022年10月11日提交的公司S-8表格登記説明書)。 |
| | | | | | | | |
| 10.14 | | + | 2022年員工購股計劃(參照2022年10月11日提交的公司S-8表格登記説明書附件44.3納入)。 |
| 10.15 | | + | 生物港有限公司和弗拉基米爾·科裏奇公司之間的僱傭協議格式生物港有限公司和馬修·布騰之間的僱傭協議形式(通過引用公司於2022年9月7日提交的表格10(第001-41477號文件)的附件10.16而併入)。 |
| 10.16 | | + | Bioaven Ltd.和Matthew Buten之間的僱傭協議表(通過參考公司於2022年9月7日提交的Form 10(文件編號001-41477)的附件10.17而合併)。 |
| 10.17 | | + | 生物港製藥公司和Bruce Car公司之間的修訂和重新提出的就業要約(通過參考公司於2023年3月23日提交的10-K表格第10.18號文件(文件編號001-41477)合併)。 |
| 10.18 | | # | 杭州海萊特藥業有限公司和生物港治療有限公司之間的開發和許可協議，日期為2023年3月21日。(通過引用本公司於2023年5月12日提交的10-Q表格(文件編號001-41477)的附件10.1併入)。 |
| 10.19 | | # | 杭州海萊特藥業有限公司和生物港治療有限公司之間於2023年3月21日簽署的開發和許可協議修正案，日期為2023年4月14日。(通過引用本公司於2023年5月12日提交的10-Q表格(文件編號001-41477)的附件10.2併入)。 |
| 10.20 | | + | 非法定購股權授予通知(前期行使)和2022年股權激勵計劃下的購股權協議(通過引用本公司於2023年5月12日提交的10-Q表格(文件編號001-41477)附件10.3併入)。 |
| 10.21 | | + | 2022年股權激勵計劃(參照本公司於2023年5月12日提交的Form 10-Q(文件編號001-41477)附件10.4併入)下的股票期權授予通知和期權協議修正案表格。 |
| 10.22 | | # | 杭州海萊特製藥有限公司和生物港治療有限公司於2023年3月21日簽署的《開發和許可協議第二修正案》，修訂日期為2023年12月10日。 |
| 21.1 | | | 註冊人的子公司。 |
| 23.1 | | | 安永律師事務所同意。 |
| 24.1 | | | 授權書(載於本文件簽名頁)。 |
| 31.1 | | | 根據《薩班斯-奧克斯利法案》第302節頒發首席執行官證書。 |
| 31.2 | | | 根據《薩班斯-奧克斯利法案》第302節頒發首席財務官證書。 |
| 32.1 | | * | 根據薩班斯-奧克斯利法案第906條頒發首席執行官和首席財務官證書。 |
| 97 | | | 激勵性薪酬追回政策。 |
| 101 | | | 註冊人截至2023年12月31日止年度的Form 10-K年度報告中的以下材料，以內聯XBRL(可擴展商業報告語言)格式編制：(I)綜合資產負債表，(Ii)綜合經營報表，(Iii)綜合全面損益表，(Iv)綜合股東權益表，(V)綜合現金流量表，(Vi)綜合財務報表附註，以及(Vi)封面，標記為文本塊。 |
| 104 | | | 註冊人截至2023年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告的封面，格式為內聯XBRL(作為附件101)。 |
_______________________________________________________________________________
#由於此類信息(I)不重要，(Ii)如果公開披露，可能會對註冊人造成競爭損害，因此本展品的任何部分(以星號表示)已被省略。
+表示管理合同或補償計劃。
*請注意，根據《美國法典》第18章第1350節，這些證書僅隨本年度報告一起提供，而不是為了1934年修訂的《證券交易法》第18節的目的而提交，也不會通過引用的方式納入註冊人的任何文件中，無論是在本文件的日期之前或之後，無論該文件中的任何一般合併語言。
第16項：表格《10-K摘要》
不適用。
簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式安排由正式授權的簽署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | |
| | 生物港有限公司 |
| 日期：2024年2月29日 | |
| | 發信人： | /S/VLAD Coric，M.D. |
| | | 弗拉德·科裏奇，醫學博士 |
| | | 首席執行官 |
| | | (代表登記人並以首席執行幹事的身份) |
| | | |
| | 發信人： | //S/馬修·布騰 |
| | | 馬修·布騰 |
| | | 首席財務官 |
| | | (首席財務官) |
通過此等陳述認識所有人，以下簽名的每個人構成並任命弗拉德·科裏奇為其真正合法的事實代理人和代理人，具有充分的替代和再代理的權力，以他或她的名義、地點和替代，以任何和所有身份，簽署本生物港有限公司10-K表格年度報告及其任何或所有修訂，並將其連同所有證物和其他相關文件提交給美國證券交易委員會，授予上述事實受權人和代理人充分的權力和權力，以進行和執行在該處所及其周圍必須或必須作出的每一項作為和事情，並在此批准和確認上述事實受權人和代理人或其一名或多名代理人憑藉本條例可合法地作出或安排作出的一切作為和事情。
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求，本報告已由下列人員以登記人的身份和日期在下文中籤署。 | | | | | | | | | | | | | | |
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | | |
| /S/VLAD Coric，M.D. | | 董事首席執行官兼首席執行官 (首席行政主任) | | 2024年2月29日 |
弗拉德·科裏奇，醫學博士
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| //S/馬修·布騰 | | 首席財務官
(首席財務官) | | 2024年2月29日 |
馬修·布騰
| | | | |
| /S/喬治·C·克拉克 | | 首席會計官
(首席會計主任) | | 2024年2月29日 |
喬治·C·克拉克
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| /S/格雷戈裏·H·貝利，醫學博士 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
格雷戈裏·H·貝利醫學博士
| | | | |
| //S/約翰·W·蔡爾茲 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
約翰·W·蔡爾茲
| | | | |
| 文/S/朱莉婭·P·格雷戈裏 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
朱莉婭·P·格雷戈裏
| | | | |
| /作者S/邁克爾·赫弗南 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
邁克爾·赫弗南
| | | | |
| //S/羅伯特·J·胡金 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
羅伯特·J·休金
| | | | |
| /S/王克申·梅赫塔 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
基申·梅赫塔
| | | | |
| 文/S/伊琳娜·安東尼耶維奇 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
伊琳娜·安東尼耶維奇
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生物港灣有限公司。
財務報表
截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度
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| | | 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | | 2 |
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合併資產負債表 | | 4 |
合併業務報表 | | 5 |
合併全面損失表 | | 6 |
合併股東權益報表 | | 7 |
合併現金流量表 | | 8 |
合併財務報表附註 | | 9 |
獨立註冊會計師事務所報告
致生物港有限公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
本公司已審計了所附生物港有限公司(本公司)截至2023年12月31日及2022年12月31日的綜合資產負債表、截至2023年12月31日期間各年度的相關綜合營運報表、全面虧損、股東權益及現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2024年2月29日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
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| 研究和開發成本及相關預付和應計成本的會計 |
有關事項的描述 |
| 正如綜合財務報表附註2所述，本公司根據管理層對研究或臨牀試驗進展情況的分析，包括研究的階段或完成情況、收到的發票和合同成本，確認正在進行的研究的估計成本。2023年，該公司的研發支出為3.733億美元。截至2023年12月31日，該公司記錄的預付費用為3520萬美元，其中包括某些臨牀試驗費用的預付款，並記錄了2950萬美元的應計臨牀試驗費用。
審計管理層對研究和開發成本的會計處理具有挑戰性，這是因為管理層需要進行估計，以確定在資產負債表日期或之前為臨牀前開發活動、臨牀前和臨牀研究以及臨牀前和臨牀試驗材料的藥物物質和藥物製品配方提供的服務所產生的成本。該公司與代表其進行和管理研究的多個臨牀研究組織(“CRO”)以及從事製造活動的合同製造組織(“CMO”)簽訂了合同。這些協議的財務條款有待商議，不同的合同各不相同，可能導致期間的付款不均衡。
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| 我們是如何在審計中解決這個問題的 |
| 我們瞭解、評估了設計，並測試了對公司研發成本會計的相關控制的操作有效性，包括對確定已完成進度、預期里程碑或預期服務期的估計以及確定預付和應計研究和開發費用估計所使用的數據的完整性和準確性的控制。
為評估研發成本及相關預付及應計成本的完整性、計量及估值，我們的審計程序包括閲讀與CRO及CMO簽訂的若干合約以評估財務及其他相關合約條款、測試管理層用以估計已記錄結餘的基本數據的準確性及完整性，以及測試計算應計或預付結餘的數學準確性。為了評估應計研究和開發費用的完整性，我們還檢查了2023年12月31日之後從供應商那裏收到的發票和向第三方服務提供商支付的現金的樣本，前提是這些發票是在財務報表發佈之日之前收到的，或者是在財務報表發佈之前支付的。
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/s/ 安永律師事務所
自2022年以來，我們一直擔任公司的審計師。
康涅狄格州哈特福德
2024年2月29日
生物港灣有限公司。
合併資產負債表
(以千為單位的數額，但份額除外) | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 十二月三十一日， |
| | | 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | | |
| 流動資產： | | | | |
| 現金和現金等價物 | | $ | 248,402 | | | $ | 204,877 | |
| 有價證券 | | 133,417 | | | 260,464 | |
| | | | |
| | | | |
| 預付費用 | | 35,242 | | | 20,945 | |
| 應收所得税 | | 13,252 | | | 46,139 | |
| 代表前母公司持有的受限制現金 | | — | | | 35,212 | |
| 其他流動資產 | | 12,133 | | | 19,331 | |
| 流動資產總額 | | 442,446 | | | 586,968 | |
| 財產和設備，淨額 | | 17,191 | | | 17,512 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 無形資產 | | 18,400 | | | 18,400 | |
| 商譽 | | 1,390 | | | 1,390 | |
| 其他非流動資產 | | 33,785 | | | 37,513 | |
| 總資產 | | $ | 513,212 | | | $ | 661,783 | |
| 負債與股東權益 | | | | |
| 流動負債： | | | | |
| 應付帳款 | | $ | 15,577 | | | $ | 10,703 | |
| 由於前父母 | | — | | | 35,212 | |
| 應計費用和其他流動負債 | | 39,846 | | | 44,106 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 流動負債總額 | | 55,423 | | | 90,021 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 長期經營租賃負債 | | 27,569 | | | 30,581 | |
| | | | |
| | | | |
| 其他非流動負債 | | 2,245 | | | 2,410 | |
| 總負債 | | 85,237 | | | 123,012 | |
承付款和或有事項(附註12) | | | | |
| | | | |
| 股東權益： | | | | |
| | | | |
優先股，不是票面價值；10,000,000授權股份，不是截至2023年12月31日和2022年12月31日的已發行和已發行股票 | | — | | | — | |
普通股，不是票面價值；200,000,000截至2023年12月31日和2022年12月31日授權的股票；81,115,723和68,190,479截至2023年12月31日和2022年12月31日的已發行和已發行股票 | | 887,528 | | | 615,742 | |
| 額外實收資本 | | 39,804 | | | 13,869 | |
| 累計赤字 | | (499,292) | | | (91,124) | |
累計其他綜合(虧損)收入 | | (65) | | | 284 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 股東權益總額 | | 427,975 | | | 538,771 | |
| 總負債和股東權益 | | $ | 513,212 | | | $ | 661,783 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
生物港灣有限公司。
合併業務報表
(以千為單位，不包括每股和每股) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 運營費用： | | | | | | |
| 研發 | | $ | 373,281 | | | $ | 437,072 | | | $ | 181,486 | |
| 一般和行政 | | 62,770 | | | 130,860 | | | 37,414 | |
| 總運營費用 | | 436,051 | | | 567,932 | | | 218,900 | |
| 運營虧損 | | (436,051) | | | (567,932) | | | (218,900) | |
其他收入(支出)： | | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
權益法投資收益 | | — | | | — | | | 5,261 | |
其他收入(費用)，淨額 | | 26,500 | | | (1,909) | | | 1,209 | |
其他收入(費用)合計，淨額 | | 26,500 | | | (1,909) | | | 6,470 | |
所得税税前損失(收益)準備 | | (409,551) | | | (569,841) | | | (212,430) | |
(福利)所得税撥備 | | (1,383) | | | 438 | | | 1,366 | |
| 淨虧損 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | (213,796) | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | | $ | (5.73) | | | $ | (12.75) | | | $ | (5.43) | |
| 加權平均已發行普通股-基本普通股和稀釋普通股 | | 71,200,527 | | | 44,741,316 | | | 39,375,944 | |
| | | | | | |
| | | | | | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
生物港灣有限公司。
綜合全面損失表
(金額以千為單位) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 淨虧損 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | (213,796) | |
其他綜合(虧損)收入，税後淨額： | | | | | | |
| 外幣折算調整 | | (497) | | | 429 | | | — | |
| | | | | | |
與可供出售債務證券相關的未實現淨收益(虧損) | | 148 | | | (145) | | | — | |
其他綜合(虧損)收入 | | (349) | | | 284 | | | — | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 綜合損失 | | $ | (408,517) | | | $ | (569,995) | | | $ | (213,796) | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
生物港灣有限公司。
合併股東權益報表
(以千為單位的數額，但份額除外) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 普通股 | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | 股票 | | 金額 | | 來自前母公司的淨投資 | | 額外實收資本 | | 累計赤字 | | 累計其他綜合(虧損)收入 | | | | | 股東權益總額 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日的餘額 | | | | | — | | | $ | — | | | $ | 16,781 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | | | | | $ | 16,781 | |
| 淨虧損 | | | | | — | | | — | | | (213,796) | | | — | | | — | | | — | | | | | | | (213,796) | |
| 來自前父母的淨轉賬 | | | | | | | | | 231,706 | | | | | | | | | | | | | 231,706 | |
| 截至2021年12月31日的餘額 | | | | | — | | | — | | | 34,691 | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 34,691 | |
| 淨虧損 | | | | | — | | | — | | | (479,155) | | | — | | | (91,124) | | | — | | | | | | | (570,279) | |
| 前父母轉賬淨額，包括與分居有關的調整 | | | | | — | | | — | | | 776,630 | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 776,630 | |
| 與前母公司淨投資分離和重新分類相關的普通股發行 | | | | | 39,375,944 | | | 332,166 | | | (332,166) | | | — | | | — | | | — | | | | | | | — | |
| 發行普通股，扣除發行成本 | | | | | 28,750,000 | | | 282,804 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 282,804 | |
| 2022年股權激勵計劃下普通股的發行 | | | | | 64,535 | | | 772 | | | — | | | (321) | | | — | | | — | | | | | | | 451 | |
| 非現金股份薪酬費用 | | | | | — | | | — | | | — | | | 14,189 | | | — | | | — | | | | | | | 14,189 | |
| 其他綜合收益 | | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 284 | | | | | | | 284 | |
| 截至2022年12月31日的餘額 | | | | | 68,190,479 | | | 615,742 | | | — | | | 13,869 | | | (91,124) | | | 284 | | | | | | | 538,771 | |
| 淨虧損 | | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (408,168) | | | — | | | | | | | (408,168) | |
| 發行普通股，扣除發行成本 | | | | | 11,761,363 | | | 242,425 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 242,425 | |
發行普通股作為許可協議的付款 | | | | | 721,136 | | | 21,814 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 21,814 | |
根據2022年股權激勵計劃和員工購股計劃發行普通股 | | | | | 442,745 | | | 7,547 | | | — | | | (2,852) | | | — | | | — | | | | | | | 4,695 | |
| 非現金股份薪酬費用 | | | | | — | | | — | | | — | | | 28,787 | | | — | | | — | | | | | | | 28,787 | |
其他綜合損失 | | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (349) | | | | | | | (349) | |
截至2023年12月31日的餘額 | | | | | 81,115,723 | | | $ | 887,528 | | | $ | — | | | $ | 39,804 | | | $ | (499,292) | | | $ | (65) | | | | | | | $ | 427,975 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
生物港灣有限公司。
合併現金流量表
(金額以千為單位) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | Year ended December 31, |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動的現金流： | | | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | (213,796) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | | |
| 非現金股份酬金 | | 28,787 | | | 193,556 | | | 65,639 | |
| 收購知識產權和研發資產 | | — | | | 93,747 | | | — | |
| Artizan優先股減值 | | — | | | 10,000 | | | — | |
| 折舊及攤銷 | | 6,912 | | | 1,386 | | | 1,393 | |
| 發行前母公司普通股作為許可證和諮詢協議的付款 | | — | | | 1,779 | | | 7,929 | |
發行普通股作為許可協議的付款 | | 21,814 | | | — | | | — | |
權益法投資收益 | | — | | | — | | | (5,261) | |
| 其他非現金項目 | | (5,683) | | | 726 | | | (3,408) | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | | |
預付費用、應收所得税及其他流動和非流動資產 | | 27,176 | | | (41,336) | | | (9,182) | |
| | | | | | |
| 應付帳款 | | 4,874 | | | 5,928 | | | 1,025 | |
應計費用及其他流動和非流動負債 | | (7,437) | | | 6,804 | | | 9,821 | |
| | | | | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | | $ | (331,725) | | | $ | (297,689) | | | $ | (145,840) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | | |
有價證券到期日收益 | | 322,079 | | | — | | | — | |
出售有價證券所得收益 | | 4,920 | | | — | | | — | |
| 購買有價證券 | | (194,121) | | | (259,716) | | | — | |
| 購置財產和設備 | | (3,048) | | | (6,074) | | | (938) | |
| 支付知識產權研發資產收購費用 | | — | | | (35,000) | | | — | |
| | | | | | |
| 在企業收購中獲得的現金 | | — | | | — | | | 1,882 | |
| 購買Artisan優先股 | | — | | | (4,000) | | | — | |
投資活動提供(用於)的現金淨額 | | $ | 129,830 | | | $ | (304,790) | | | $ | 944 | |
| 融資活動的現金流： | | | | | | |
| 來自前父母的淨轉賬 | | — | | | 449,130 | | | 138,052 | |
| | (35,212) | | | 35,212 | | | — | |
| 發行普通股所得款項 | | 243,225 | | | 283,804 | | | — | |
| | | | | | |
| 發行費用的支付 | | (800) | | | (1,000) | | | — | |
| | | | | | |
根據2022年股權激勵計劃和員工購股計劃發行普通股的收益 | | 4,695 | | | 451 | | | 395 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | | $ | 211,908 | | | $ | 767,597 | | | $ | 138,447 | |
| 匯率對現金、現金等價物和限制性現金的影響 | | (497) | | | 429 | | | — | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | | 9,516 | | | 165,547 | | | (6,449) | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | | 242,604 | | | 77,057 | | | 83,506 | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | | $ | 252,120 | | | $ | 242,604 | | | $ | 77,057 | |
| 補充披露現金流量信息： | | | | | | |
| 支付利息的現金 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 107 | |
繳納所得税的現金(已收到) | | $ | (33,300) | | | $ | 38,165 | | | $ | 16,594 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
目錄表
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
1. 業務性質和列報依據
生物港有限公司(“我們”、“生物港”或“公司”)於2022年5月在英屬維爾京羣島的託托拉註冊成立。Bioaven是一家生物製藥公司，專注於在免疫學、神經科學和腫瘤學等關鍵治療領域發現、開發改變生活的治療方法並將其商業化。該公司正在利用其成熟的藥物開發經驗和多種專利藥物開發平臺，推進其創新的治療產品組合。Bioaven廣泛的臨牀和臨牀前項目包括針對癲癇和情緒障礙的KV7離子通道調製；針對免疫性疾病的細胞外蛋白質降解；針對偏頭痛和神經病理性疼痛的瞬時受體潛能Melastatin 3(“TRPM3”)拮抗劑；針對神經炎性疾病的酪氨酸激酶2/Janus Kinase 1(“TYK2/JAK1”)抑制；針對強迫症(“OCD”)的穀氨酸調節；以及脊髓小腦性共濟失調(“SCA”)；針對神經肌肉和代謝性疾病(包括脊髓性肌萎縮症(“SMA”)和肥胖症)的Myostatin抑制；以及針對癌症的抗體特異性招募、雙功能分子和抗體藥物結合物(“ADCs”)。
該公司受到生物技術行業公司常見的風險和不確定因素的影響，包括但不限於競爭對手對新技術創新的開發、對關鍵人員的依賴、對專有技術的保護、對政府法規的遵守以及獲得額外資本以資助運營的能力。目前正在開發的候選產品在商業化之前將需要大量額外的研究和開發努力，包括臨牀前和臨牀測試以及監管部門的批准。這些努力可能需要額外的資本、額外的人員和基礎設施，以及進一步的監管和其他能力。即使公司的產品開發努力取得了成功，公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。
與生物港醫藥控股有限公司分離。
2022年5月9日，生物港醫藥控股有限公司(“前母公司”)、輝瑞(“輝瑞”)和輝瑞的全資子公司鬥牛犬(BVI)有限公司(“合併子公司”)簽訂了一份合併協議和合並計劃(“合併協議”)，該協議規定輝瑞通過與前母公司合併子公司並併入前母公司(“合併子公司”)的方式收購前母公司(“合併協議”)。
“合併”)。關於合併協議，前母公司與Bioaven簽訂了日期為2022年5月9日的分拆及分派協議(“分派協議”)。關於分銷協議，前母公司董事會批准及指示前母公司管理層分拆(定義見下文)並非降鈣素基因相關肽(“CGRP”)業務(定義見下文)的業務、營運及活動，包括前母公司擁有的KV7離子通道激活劑、穀氨酸調節、髓過氧化酶(“MPO”)抑制及肌肉生長抑素抑制平臺、臨牀前候選產品及若干公司基礎設施。
為落實分拆，前母公司透過一系列內部重組交易，將相關的許可協議、知識產權及公司基礎設施，包括若干非商業性員工協議、基於股份的獎勵及其他公司協議(“業務”)轉讓予Bioaven。本綜合財務報表附註對過往業務活動的描述，猶如該等轉移已經發生，而前母公司與該等資產及負債有關的活動已由本公司進行一樣。
第001-41477號)，並於2022年9月22日被美國證券交易委員會(以下簡稱“美國證券交易委員會”)宣佈生效。在2022年9月26日收盤時，每持有兩股前母公司普通股，每持有一股生物港普通股，前母公司普通股的持有者將獲得一股。在分發中，集合了35,840,459生物港普通股已經發行。與分派有關而發行的普通股總數不包括2,611,392與2022年10月3日行使的前母公司股票期權相關而發行的普通股924,093普通股將與2022年10月3日歸屬的前母公司限制性股票單位相關發行。有關遺產股權獎和解計劃的討論，請參閲附註9，“非現金股份薪酬”。作為分銷的結果，Bioaven成為一家獨立的、公開交易的公司
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
1.業務性質及呈報基礎(續)
公司。在整個10-K表格年度報告中，我們將分配和剝離統稱為“分離”。
分拆一般導致(A)本公司直接或間接擁有、承擔或保留前母公司及其附屬公司與前母公司流水線資產及業務有關的若干資產及負債，及(B)前母公司直接或間接擁有、承擔或保留所有其他資產及負債，包括與前母公司研發、製造及商業化生產降鈣素基因相關受體拮抗劑的平臺有關的資產及負債，包括利美孕酮、扎維孕酮及Heptares Treateutics Limited臨牀前CGRP組合及相關資產(“CGRP業務”)。
關於分拆，本公司與前母公司簽訂了關於過渡服務、許可證和某些其他事項的各種協議。有關這些協議的更多信息，請參閲附註14，“關聯方交易”。
陳述的基礎
各期財務報表，包括本公司在2022年10月3日之前的歷史業績，現稱為“綜合財務報表”，是按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)和美國證券交易委員會的規則和規定編制的。
分居前的期間
2022年10月3日，該公司成為一家獨立的上市公司，其財務報表現在以合併的基礎列報。在2022年10月3日分拆之前，本公司的歷史合併財務報表是獨立編制的，來源於前母公司的合併財務報表和會計記錄。
於分拆前期間，綜合財務報表按歷史基準列報業務的合併資產、負債、開支及直接應佔現金流量，該等資產、負債、支出及現金流量乃根據前母公司的合併財務報表及會計記錄編制，並以獨立方式列報，猶如業務是獨立於前母公司進行一樣。分拆前的綜合營業報表包括與業務直接相關的所有成本，包括公司使用的設施、功能和服務的成本。合併後的
分離前各時期的業務報表還包括與前母公司的公司職能有關的各種費用的分配，包括研發、人力資源、信息技術、設施、税務、共享服務、會計、財務和法律。這些費用是在可明確確定的情況下根據直接使用或收益分配的，其餘費用主要根據員工的工作時間或直接費用按比例成本分配方法分配。管理層認為，分離前各期間合併財務報表所依據的假設，包括費用方法和由此產生的分攤，對列報的所有期間都是合理的。然而，分配可能不包括本公司將發生的所有實際費用，也可能不反映其綜合運營結果、財務狀況和現金流，如果本報告所述期間該公司是一家獨立公司的話。若本公司是一間獨立公司，並在報告期內以獨立實體形式經營，則估計實際成本並不可行。如果本公司是一家獨立公司，可能發生的實際成本將取決於許多因素，包括所選擇的組織結構、本公司可能直接或外包執行的公司職能以及本公司可能在行政管理、法律和其他專業服務以及某些公司間接管理職能等領域做出的戰略決策。
分拆前綜合財務報表內的所得税金額按獨立報税法計算，並猶如本公司的業務是各自司法管轄區內的獨立納税人一樣列報。
分拆前期間的綜合資產負債表包括已被確定為可明確識別或以其他方式歸屬於本公司的資產和負債，包括歷史上在前母公司公司層面持有的某些資產。公司內部的所有交易均已取消。本公司與前母公司之間的所有公司間交易在記錄交易時被視為在綜合財務報表中有效結算。這些被認為已結清的公司間交易的總淨影響反映在融資活動內的綜合現金流量表中，即“來自前母公司的淨轉賬”。見附註14，“關聯方
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
1.業務性質及呈報基礎(續)
有關關聯方交易的其他信息，請參見“交易”。
在分離之前的期間，公司在這些合併財務報表中的權益餘額代表總資產超過負債的部分。來自前父母的淨投資主要受到來自前父母的捐款的影響，這是由前父母提供或分配給前父母的淨資金的結果。作為分離的結果，公司的淨投資從以前的母公司餘額中重新歸類為普通股。2022年第四季度，重新歸類為普通股的前母公司餘額的淨投資包括與分離有關的調整#美元。27,811。這些調整主要涉及分立時轉移給公司的資產和負債額與截至2022年9月30日公司合併資產負債表中報告的轉移資產和負債額之間的差異。
持續經營的企業
根據會計準則彙編(“ASC”)205-40“持續經營”，本公司已評估是否有整體考慮的情況及事件令人對本公司在綜合財務報表發出日期後一年內繼續經營為持續經營企業的能力產生重大懷疑。
截至2024年2月29日，本公司的運營資金主要來自前母公司的資金、公開發行普通股所得款項(請參閲附註7，“股東權益”)，以及在分拆時從前母公司收到的現金捐助(請參閲附註14，“關聯方交易”)。該公司自成立以來一直髮生經常性虧損，預計在可預見的未來將繼續產生運營虧損。
截至這些綜合財務報表發佈之日，公司預計其現有現金、現金等價物和有價證券將足以在這些財務報表發佈之日後至少一年內為運營開支、財務承諾和其他現金需求提供資金。
為了執行其業務計劃，該公司將需要資金來支持其持續運營和實施其增長戰略。在本公司能夠從產品銷售或特許權使用費中獲得大量收入之前，如果有的話，它預計將通過出售公共或私募股權來為其運營融資，
債務融資或其他資本來源，包括與其他公司的合作或其他戰略交易。該公司可能無法以可接受的條款獲得融資，或者根本無法獲得融資。任何融資條款都可能對公司股東的持股或權利產生不利影響。如果公司無法獲得資金，公司可能被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃、產品組合擴展或商業化努力，這可能對其業務前景產生不利影響，或者公司可能無法繼續運營。
2. 重要會計政策摘要
預算的使用
按照公認會計準則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響合併財務報表日期的或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額。這些合併財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於，確定前母公司的成本和費用分配以及研究和開發費用的應計費用。此外，管理層對公司作為持續經營企業的持續經營能力的評估涉及對未來現金流入和流出的金額和時間的估計。根據情況、事實和經驗的變化，定期審查估計數。估計的變化被記錄在它們被知道的時間段。實際結果可能與這些估計不同。
重新分類
上期合併財務報表中的某些項目已重新分類，以符合本年度的列報方式。
現金和現金等價物
本公司將購買日原始到期日為90天或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。該公司的現金等價物由短期貨幣市場基金和可銷售證券組成，這些證券具有很高的流動性，可隨時轉換為已知數額的現金。
受限現金
在合併資產負債表中代表前母公司持有的受限現金是指持有的現金
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
2.主要會計政策摘要(續)
由本公司代表前母公司就簽署《美國經銷服務協議》(“經銷服務協議”)而作出。根據本公司與前母公司就分拆訂立的經銷服務協議的條款，本公司繼續擔任前母公司在美國經銷醫藥產品Nurtec ODT的分銷商及代理商。分銷服務協議於2023年第二季度終止，因此，在綜合資產負債表上代表前母公司持有的限制性現金為#美元0截至2023年12月31日。有關本公司與前母公司就分拆訂立的協議的進一步資料，請參閲附註14，“關聯方交易”。
包括在其他流動資產中的限制性現金主要包括員工對公司員工股份購買計劃的貢獻，該計劃是為未來購買公司流通股而持有的。有關公司員工股份購買計劃的更多信息，請參閲附註9，“非現金股份薪酬”。
綜合資產負債表內其他非流動資產所包括的限制性現金指銀行持有的與賓夕法尼亞州亞德利租賃辦公空間相關的信用證(“LOC”)和與馬薩諸塞州劍橋市租賃辦公空間相關的LOC的抵押品。關於房地產租賃的補充資料，見附註12，“承付款和或有事項”。
下表將合併資產負債表中的現金和現金等價物分別與合併現金流量表中的現金、現金等價物和限制性現金總額進行核對： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 現金和現金等價物 | | $ | 248,402 | | | $ | 204,877 | | | $ | 76,057 | |
代表前母公司持有的受限制現金 | | — | | | 35,212 | | | — | |
| 受限現金(包括在其他流動資產中) | | 1,318 | | | 117 | | | 250 | |
| 受限現金(包括在其他非流動資產中) | | 2,400 | | | 2,398 | | | 750 | |
| 合併現金流量表中的期末現金、現金等價物和限制性現金總額 | | $ | 252,120 | | | $ | 242,604 | | | $ | 77,057 | |
有價證券
我們將多餘的現金餘額投資於評級較高的金融機構的有價證券，這些證券由投資級債務工具組成。我們尋求分散我們的投資，並限制單個機構、期限和投資類型的投資集中度。我們將可出售債務證券歸類為可供出售證券，並相應地在綜合資產負債表中以公允價值記錄此類證券。我們將這些證券歸類為流動資產，因為這些投資旨在供公司用於為當前業務提供資金。
我們的可交易債務證券的未實現收益和虧損被視為暫時的，作為股東權益的一個單獨組成部分計入累積的其他全面收益。如果對公允價值的任何調整反映證券價值大幅下降，我們將評估這種下降被確定為非臨時性的程度，並將通過計入我們的綜合經營報表來計入證券的市價。當我們預計不會收到足夠的現金流來收回證券的攤餘成本基礎時，就會確認信貸損失。如果發生信貸損失，只在經營業績中確認與信貸損失相關的金額，與其他因素相關的損失金額記錄在累計其他全面收益中。
收購
我們的合併財務報表包括收購完成後被收購企業的運營情況。我們採用收購會計方法對收購業務進行會計核算，該方法要求(其中包括)收購資產和承擔的負債應按收購日期的估計公允價值確認，並將收購的正在進行的研究與開發(“IPR&D”)的公允價值計入資產負債表。交易成本在發生時計入費用。轉讓的對價超過取得的淨資產的分配價值的任何部分都記為商譽。企業收購中的或有對價作為轉移對價的一部分計入，並於收購日按公允價值確認。知識產權研發和或有對價的公允價值一般採用概率加權貼現現金流量法進行估計。
財產和設備
財產和設備按成本入賬，並在各自資產的估計使用年限內使用直線法進行折舊或攤銷。截至2023年12月31日和2022年12月31日，
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
2.主要會計政策摘要(續)
公司的財產和設備包括建築和土地、辦公室和實驗室設備、計算機硬件和軟件、傢俱和固定裝置以及租賃改進。
固定資產的使用年限如下： | | | | | | | | |
| 建房 | | 30年份 |
| 辦公設備 | | 3 - 5年份 |
| 計算機硬件和軟件 | | 3 - 5年份 |
| 實驗室設備 | | 3年份 |
| 傢俱和固定裝置 | | 3年份 |
租賃權改進 | | 使用年限或剩餘租賃期較短 |
在報廢或出售時，處置資產的成本和相關的累計折舊將從賬目中扣除，任何由此產生的收益或損失都將計入運營虧損。修理費和維護費在發生時記入費用。當業務環境的事件或變化顯示資產的賬面價值可能不能完全收回時，財產和設備就會定期監測減值情況。
無形資產
收購的正在進行的研究和開發
公司在收購業務的同時收購的知識產權研發是指分配給在收購時尚未達到技術可行性的未完成研究項目的公允價值。這些金額被資本化並作為無限期無形資產入賬，在項目完成或放棄之前接受減值測試。在每個項目成功完成後，資產將被歸類為確定的無形資產，公司將確定無形資產當時的使用壽命，通常由預計產生大部分現金流的時期確定，並開始攤銷。
本公司每年於11月30日，以及每當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，審查作為收購的知識產權研發計提減值的資本化金額。如果存在減值指標，本公司將進行量化測試，將知識產權研發無形資產的公允價值與其賬面價值進行比較。如果公允價值低於賬面金額，則在經營業績中確認減值損失。
截至2023年、2022年或2021年12月31日止年度，本公司並無記錄任何與其收購的知識產權研發有關的減值費用。
如吾等收購一項或一組不符合適用會計準則所指業務定義的資產，所收購的知識產權研發將於其收購日期計入開支，除非該等知識產權研發日後有其他用途。開發這些資產的未來成本在發生時計入研究和開發費用。
2021年1月，在收購Kleo PharmPharmticals，Inc.(“Kleo”)時，我們記錄了由知識產權研發資產組成的無形資產#美元。18,400，包括一名進入第一階段臨牀試驗的腫瘤學候選藥物和一項處於臨牀開發規劃階段的多模式抗體治療增強劑(Mate)結合資產，以及#美元的商譽1,390.
長期資產減值準備
自11月30日起，公司每年審查其長期資產的減值指標，並在任何事件或情況變化表明資產的賬面價值可能無法收回時進行審查。如有該等指標，本公司會評估受影響資產的可收回程度，方法是確定該等資產的賬面價值是否少於該等資產的未貼現未來現金流量總和。如發現該等資產不可收回，本公司會將該等資產的賬面價值與該等資產的公允價值作比較，以計量該等減值的金額，而該等公允價值一般是根據與該等資產有關的預期未來現金流量的現值釐定。
截至2023年、2022年或2021年12月31日止年度，本公司並無記錄任何與其長期資產有關的減值費用。
公允價值計量
本公司若干資產根據公認會計原則按公允價值列賬。公允價值被定義為在計量日市場參與者之間的有序交易中，為資產或負債在本金或最有利的市場上轉移負債而收取或支付的交換價格。用於計量公允價值的估值技術必須最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。按公允價值列賬的金融資產和負債應在公允價值層次的下列三個級別之一進行分類和披露，其中前兩個級別
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
2.主要會計政策摘要(續)
被認為是可觀察的，最後一個被認為是不可觀察的：
•1級--相同資產或負債在活躍市場上的報價。
•第二級--可觀察到的投入(第一級報價除外)，例如類似資產或負債活躍市場的報價，相同或類似資產或負債不活躍市場的報價，或可觀察到或可由可觀察市場數據證實的其他投入。
•第三級--對確定資產或負債的公允價值具有重大意義的市場活動很少或根本沒有市場活動支持的不可觀察的投入，包括定價模型、貼現現金流方法和類似技術。
由於這些資產和負債的短期性質，其他流動資產、應付賬款和應計費用的賬面價值接近其公允價值。
租契
公司在合同開始時確定一項安排是否包含租約。使用權資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表公司支付租賃所產生的租賃款項的義務。使用權資產及租賃負債於開始日期按未來剩餘最低租賃付款的現值確認。如本公司租約所隱含的利率不能輕易釐定，本公司會根據市場來源估計其遞增借款利率，包括根據相關資產類別釐定的類似期限協議的信貸質素相若公司的利率，以貼現租賃付款。使用權資產還包括開工前支付的租賃款，不包括租賃獎勵。本公司的租賃條款可包括在合理確定本公司將行使該選擇權時延長或終止租約的選擇權。初始期限為12個月或以下的租約不計入資產負債表。該等短期租賃的租賃費用按租賃期內發生的費用計提。
某些房地產租賃需要額外支付，包括償還房地產税、公共區域維護和保險，這些費用作為可變租賃成本支出。其他房地產租賃包含一筆固定租賃費，其中包括房地產税、公共區域維護和保險。這些固定付款被認為是
租賃款的一部分並計入使用權資產和租賃負債。
對於作為經營租賃入賬的房地產租賃，本公司已選擇實際權宜之計，將租賃和非租賃組成部分均作為單一組成部分包括在內。此外，本公司為改善標的資產而支付的款項(如該款項與出租人的資產有關)於租賃開始前於綜合資產負債表中記作其他非流動資產內的預付租金，並於租賃開始時重新分類為使用權資產。截至2023年12月31日，該公司已限制現金$2,400計入其他非流動資產和#美元250包括在合併財務報表中的其他流動資產，這是銀行持有的與賓夕法尼亞州亞德利和馬薩諸塞州劍橋租賃辦公空間有關的信用證的抵押品。受限現金一般投資於定期存款和短期貨幣市場基金。有關房地產租賃的更多信息，見附註12，“承付款和或有事項”。
研發成本
研究和開發成本在發生時計入費用。研發開支包括進行研發活動所產生的成本，包括工資、以非現金股份為基礎的薪酬及福利、第三方許可費、租用實驗室設施的租金及營運開支，以及受聘進行臨牀開發活動及臨牀試驗以及製造臨牀試驗材料的供應商的外部成本。將用於未來研究和開發活動的商品或服務的預付款將延期並資本化。這些數額在貨物交付或提供相關服務時確認為費用，或直至不再預期貨物將交付或提供服務為止。
該公司簽訂了各種與研發有關的合同。這些協議是可以取消的，相關費用被記錄為研究和開發費用。該公司記錄估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，公司分析研究或臨牀試驗的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期結束時的應計結餘時，會作出某些判斷和估計。實際結果可能與公司的估計不同。該公司的歷史應計制估計與實際成本沒有實質性差異。
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
2.主要會計政策摘要(續)
外幣
我們子公司的財務報表使用美元以外的功能貨幣，使用資產和負債的期末匯率、股東權益的歷史匯率和經營業績的加權平均匯率來換算為美元。由此產生的換算損益計入累計的其他綜合(虧損)收入，扣除税項後，計入股東權益。
對於美元功能貨幣子公司，外幣資產和負債按期末匯率重新計量為美元，但按歷史匯率重新計量的非貨幣資產負債表賬户除外。收入和支出按各期間有效的平均匯率重新計量，但與按歷史匯率重新計量的非貨幣性資產負債表金額有關的支出除外。外幣重新計量的收益或損失計入合併經營報表中的其他收入(費用)淨額。
在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，該公司的外幣交易損益總額和外幣重新計量的影響並不重要。
基於股份的薪酬
本公司根據授予日的公允價值計量授予僱員、非僱員和董事的購股權和限制性股份單位獎勵，並確認該等獎勵在必要的服務期內的補償費用，該服務期通常是相應獎勵的歸屬期間。沒收是按發生的情況計算的。一般情況下，本公司發行的認股權和限制性股份單位僅帶有服務性歸屬條件，並採用直線法記錄這些獎勵的費用。本公司亦發行附有業績歸屬條件的股票期權，並在本公司得出結論認為有可能達到業績條件時記錄該等獎勵的開支。
本公司在其綜合經營報表中對非現金股份補償費用進行分類的方式與對獲獎者的工資成本進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。
每個股票期權授予的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的。該公司缺乏關於其股票特定於公司的歷史和隱含波動率信息的充分歷史記錄。因此，它
根據上市同業公司的歷史波動率估計其預期股價波動率，並預計將繼續這樣做，直到其擁有關於其自身交易股價波動性的足夠歷史數據。本公司所有購股權的預期期限已採用“簡化”方法確定。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息收益率是基於本公司從未就普通股支付過現金股息，並預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。
管理層評估其獎勵贈款和修改，並將調整公允價值，如果任何被確定為彈簧加載。
離職前一段時間的股份薪酬
在2022年10月3日與前母公司分離之前，公司的某些員工歷來參與了前母公司基於非現金股份的薪酬計劃。分離前期間的非現金股份薪酬支出已根據具體確認和按比例成本分配方法分配給公司。
所得税
本公司採用資產負債法核算所得税，該方法要求確認已在合併財務報表或本公司納税申報表中確認的事件的預期未來税務後果的遞延税項資產和負債。遞延税項資產及負債乃根據綜合財務報表與資產及負債的税基之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。遞延税項資產和負債的變動計入所得税準備。
本公司評估其遞延税項資產從未來應課税收入中收回的可能性，並根據現有證據的權重，認為所有或部分遞延税項資產更有可能無法變現，並通過計入所得税費用建立估值撥備。透過估計預期未來應課税溢利及考慮審慎及可行的税務籌劃策略，評估收回遞延税項資產的潛力。所得税撥備包括
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
2.主要會計政策摘要(續)
適用的税收準備金的影響，或未確認的税收優惠，以及相關的淨利息和罰款。
每股淨虧損
每股普通股基本淨虧損的計算方法是淨虧損除以當期已發行股份的加權平均數。就計算每股攤薄虧損淨額而言，普通股購股權被視為普通股等同物，但由於其於所有呈列期間均具反攤薄影響，故並無計入每股攤薄虧損淨額。因此，所有呈列期間之每股基本及攤薄虧損淨額相同。
每股淨虧損前各期間的分離
於與前母公司分開前期間之每股虧損淨額乃根據 39,375,944於分派時分派予前母公司股東的本公司普通股股份，包括就於二零二二年十月三日行使的前母公司購股權而發行的普通股，以及就於二零二二年十月三日歸屬的前母公司受限制股份單位而發行的普通股。 計算分拆前所有呈列期間之每股基本及攤薄盈利所用股份數目相同。
信用風險的集中度
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具包括現金、現金等價物和短期債務證券。本公司將部分現金存款存放於政府保險機構，超出政府保險限額。本公司將其現金存放於其認為具有高信貸質素的金融機構，且該等賬户並無出現任何虧損。公司的現金管理政策允許投資於美國聯邦政府和聯邦機構證券、公司債券或商業票據、超國家和主權債務、某些合格的貨幣市場共同基金、某些回購協議，並對信用評級、到期日和類型和發行人的集中度進行限制。如果持有現金的金融機構違約超過政府保險限額，以及如果金融機構違約，
本集團持有現金等價物及短期債務證券投資的公司及政府，以綜合資產負債表所記錄者為限。
細分市場信息
該公司將其業務作為一個單一的部門進行管理，開發針對神經科學，免疫學和腫瘤學等領域的療法。以評估表現及作出經營決策。與我們的運營結構一致，公司的首席決策者在綜合層面上管理和分配資源。因此，我們的經營業績按綜合基準呈報，以評估表現及作出經營決策。於2023年及2022年，本公司所有長期資產均於美國持有。
近期發佈的會計公告
於2023年11月，FASB發佈會計準則第2023-07號“分部報告-可報告分部披露的改進”，主要透過加強有關重大分部開支的披露，改善可報告分部披露規定。ASU第2023-07號修訂適用於公共實體，包括具有單一可報告分部的公共實體，並於2023年12月15日之後開始的財政年度以及2024年12月15日之後開始的財政年度內的中期期間生效，並允許提前採用。本公司目前正在評估ASU第2023-07號對其合併財務報表的影響
2023年12月，FASB發佈了會計準則第2023-09號，《所得税（主題740）：所得税披露的改進》，通過要求在税率調節和按司法管轄區分列的已付所得税中對信息進行一致的類別和更大程度的分解，以提高所得税披露的透明度。ASU還包括若干其他修訂，以提高所得税披露的有效性。會計準則第2023-09號之修訂本於二零二四年十二月十五日之後開始的財政年度生效，並允許就尚未刊發或可供刊發的年度財務報表提早採納。本公司目前正在評估ASU第2023-09號對其合併財務報表的影響。
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
3. 有價證券
於2023年12月31日及2022年12月31日，按證券類別劃分的可供出售債務證券的攤銷成本、未變現持有收益總額、未變現持有虧損總額及公平值如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 攤銷成本 | | 信貸損失準備 | | 攤銷淨成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 |
| 2023年12月31日 | | | | | | | | | | | | |
| 債務證券 | | | | | | | | | | | | |
| 美國公司債券 | | $ | 46,228 | | | $ | — | | | $ | 46,228 | | | $ | 7 | | | $ | (24) | | | $ | 46,211 | |
| 外國公司債券 | | 7,180 | | | — | | | 7,180 | | | — | | | (7) | | | 7,173 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 美國國庫券 | | 113,908 | | | — | | | 113,908 | | | 27 | | | — | | | 113,935 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 總計 | | $ | 167,316 | | | $ | — | | | $ | 167,316 | | | $ | 34 | | | $ | (31) | | | $ | 167,319 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | | | | | | | | | | | |
債務證券 | | | | | | | | | | | | |
| 美國公司債券 | | $ | 142,697 | | | $ | — | | | $ | 142,697 | | | $ | 25 | | | $ | (135) | | | $ | 142,587 | |
| 外國公司債券 | | 36,766 | | | — | | | 36,766 | | | 9 | | | (32) | | | 36,743 | |
| 美國國庫券 | | 89,308 | | | — | | | 89,308 | | | 17 | | | (5) | | | 89,320 | |
| 美國機構債券 | | 41,734 | | | — | | | 41,734 | | | — | | | (24) | | | 41,710 | |
| 總計 | | $ | 310,505 | | | $ | — | | | $ | 310,505 | | | $ | 51 | | | $ | (196) | | | $ | 310,360 | |
綜合資產負債表中按分類可供出售的債務證券的公允價值如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 | | 2022年12月31日 |
| 現金和現金等價物 | | $ | 33,902 | | | $ | 49,896 | |
| 有價證券 | | 133,417 | | | 260,464 | |
| 總計 | | $ | 167,319 | | | $ | 310,360 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
於二零二三年十二月三十一日及二零二二年十二月三十一日，可供出售債務證券的攤銷成本淨額及公平值按合約到期日列示如下。實際到期日可能與合同到期日不同，因為證券可能被重組、贖回或預付，或者公司打算在到期前出售證券。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 | | 2022年12月31日 |
| | 攤銷淨成本 | | 公允價值 | | 攤銷淨成本 | | 公允價值 |
| 由於成熟： | | | | | | | | |
| 不到一年 | | $ | 167,316 | | | $ | 167,319 | | | $ | 310,505 | | | $ | 310,360 | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
3.有價證券（續）
下表概述本公司於2023年12月31日及2022年12月31日持有的處於未變現虧損狀況的可供出售債務證券，按投資處於該狀況的時間長度合計：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 少於12個月 |
| | 證券數量 | | 公允價值 | | 未實現虧損 |
| 2023年12月31日 | | | | | | |
| 債務證券 | | | | | | |
| 美國公司債券 | | 6 | | | $ | 29,537 | | | $ | (24) | |
| 外國公司債券 | | 1 | | | 7,173 | | | (7) | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 總計 | | 7 | | | $ | 36,710 | | | $ | (31) | |
| | | | | | |
| 2022年12月31日 | | | | | | |
| 債務證券 | | | | | | |
| 美國公司債券 | | 16 | | | $ | 104,508 | | | $ | (135) | |
| 外國公司債券 | | 3 | | | 31,886 | | | (32) | |
| | | | | | |
| 美國國庫券 | | 1 | | | 9,762 | | | (5) | |
| 美國機構債券 | | 4 | | | 41,710 | | | (24) | |
| 總計 | | 24 | | | $ | 187,866 | | | $ | (196) | |
《公司》做到了不是截至2023年12月31日或2022年12月31日，我對連續12個月以上的未實現虧損頭寸沒有任何投資。
該公司審查了上表中的證券，並得出結論認為，這些證券正在履行資產，產生投資收入，以支持公司的業務需求。在進行本次審查時，本公司考慮了基於外部評級機構進行的研究的投資證券的信用質量以及基於投資當前的回收前景實現證券賬面價值的前景等因素。截至2023年12月31日，該公司不打算出售這些證券，也不認為它更有可能需要在預期的攤銷成本基礎收回之前出售這些證券。
淨投資收益
總投資收入包括可供出售的債務證券、貨幣市場基金、現金和限制性現金的利息收入。包括在2023年12月31日終了年度和2022年12月31日終了年度合併業務報表中的其他收入(支出)淨額的投資收入淨額如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| | 2023 | | 2022 | | |
債務證券(包括已實現損失) | | $ | 10,490 | | | $ | 1,454 | | | |
其他投資 | | 7,432 | | | $ | 1,781 | | | |
總投資收益(包括已實現虧損) | | 17,922 | | | $ | 3,235 | | | |
| 投資費用 | | (236) | | | (27) | | | |
| 淨投資收益 | | $ | 17,686 | | | $ | 3,208 | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
該公司擁有不是截至2021年12月31日止年度的淨投資收入。
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
3.有價證券（續）
我們在計算出售債務證券的已實現損益時使用了特定的識別方法。在截至2023年12月31日的一年中，出售可供出售的債務證券的收益和相關的已實現虧損總額如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| | 2023 | | | | |
銷售收入 | | $ | 4,920 | | | | | |
| | | | | | |
已實現虧損總額 | | $ | 39 | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
在截至2022年12月31日或2021年12月31日的年度內，該公司沒有出售債務證券。
4. 金融資產和負債的公允價值
根據公認會計原則編制本公司的綜合財務報表時，要求某些資產和負債按其公允價值反映，而其他資產和負債則按另一種基準(如調整後的歷史成本法)反映。在本附註中，本公司提供了金融資產和負債的公允價值以及如何確定該等公允價值的詳細信息。
綜合資產負債表中按公允價值計量的金融工具
本公司若干金融工具於綜合資產負債表中按公允價值經常性計量。這些工具的公允價值基於估值，這些估值包括可歸類於GAAP建立的層次結構的三個級別之一的投入。請參閲附註2“重要會計政策摘要”中的公允價值計量，以瞭解符合每一級別金融資產或負債資格的估值信息類型(“估值投入”)的簡要説明。
2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表按公允價值經常性計量的金融資產如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 公允價值計量使用： |
| 資產負債表分類 | | 儀器類型 | | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| 2023年12月31日 | | | | | | | | | | |
| 資產： | | | | | | | | | | |
| 現金等價物 | | 貨幣市場基金 | | $ | 59,199 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 59,199 | |
| 現金等價物 | | 美國國庫券 | | — | | | 27,901 | | | — | | | 27,901 | |
| 現金等價物 | | 美國公司債券 | | — | | | 6,001 | | | — | | | 6,001 | |
| 有價證券 | | 美國國庫券 | | 9,874 | | | 76,160 | | | — | | | 86,034 | |
| 有價證券 | | 美國公司債券 | | — | | | 40,210 | | | — | | | 40,210 | |
| | | | | | | | | | |
| 有價證券 | | 外國公司債券 | | — | | | 7,173 | | | — | | | 7,173 | |
其他非流動資產 | | 貨幣市場基金 | | 1,900 | | | — | | | — | | | 1,900 | |
| 總資產 | | | | $ | 70,973 | | | $ | 157,445 | | | $ | — | | | $ | 228,418 | |
| | | | | | | | | | |
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| | | | | | | | |
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| 2022年12月31日 | | | | | | | | | | |
| 資產： | | | | | | | | | | |
| 現金等價物 | | 貨幣市場基金 | | $ | 72,866 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 72,866 | |
| 現金等價物 | | 美國國庫券 | | — | | | 39,948 | | | — | | | 39,948 | |
| 現金等價物 | | 美國公司債券 | | — | | | 9,948 | | | — | | | 9,948 | |
| 有價證券 | | 美國國庫券 | | — | | | 49,372 | | | — | | | 49,372 | |
| 有價證券 | | 美國公司債券 | | — | | | 132,639 | | | — | | | 132,639 | |
| 有價證券 | | 美國機構債券 | | — | | | 41,710 | | | — | | | 41,710 | |
| 有價證券 | | 外國公司債券 | | — | | | 36,743 | | | — | | | 36,743 | |
| 總資產 | | | | $ | 72,866 | | | $ | 310,360 | | | $ | — | | | $ | 383,226 | |
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
4.金融資產和負債的公允價值(續)
截至2023年12月31日或2022年12月31日，公司沒有按公允價值經常性計量的財務負債。
在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度內，1級、2級和3級之間沒有證券轉讓。
以下是按公允價值經常性計量的金融資產和負債的説明，包括估值方法：
現金等價物
2023年12月31日的現金等價物包括投資於短期貨幣市場基金的現金和購買日原始到期日為90天或更短的債務證券。由於到期日少於三個月，現金等價物的賬面價值接近公允價值。當報價在活躍的市場上可用時，現金等價物被歸類在公允價值層次結構的第一級。不在活躍市場定期交易的現金等值工具的公允價值被歸類為第二級。
有價證券
活躍市場上相同資產的報價被視為1級，由正在運行的美國國庫券組成。本公司二級債務證券的公允價值來自具有類似特徵的債務證券的報價、非活躍市場中相同資產的報價或折現現金流量以估計公允價值。
5. 資產負債表組成部分
財產和設備，淨額
財產和設備，淨額包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 | | |
| 建築和土地 | | $ | 11,728 | | | $ | 12,297 | | | |
租賃權改進 | | 802 | | | — | | | |
| 計算機硬件和軟件 | | 875 | | | 780 | | | |
| 辦公室和實驗室設備 | | 9,961 | | | 5,501 | | | |
| 傢俱和固定裝置 | | 1,550 | | | 1,202 | | | |
| | $ | 24,916 | | | $ | 19,780 | | | |
| 累計折舊 | | (8,283) | | | (4,914) | | | |
| | 16,633 | | | 14,866 | | | |
| 尚未投入使用的設備 | | 558 | | | 2,646 | | | |
| 財產和設備，淨額 | | $ | 17,191 | | | $ | 17,512 | | | |
折舊費用為$3,369, $1,361及$673截至2023年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止年度。
尚未投入使用的設備主要包括截至2023年12月31日或2022年12月31日尚未投入使用的實驗室設備。
其他非流動資產
其他非流動資產包括：
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 | |
| | | | | |
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| | | | | |
| 經營性租賃使用權資產 | | $ | 31,385 | | | $ | 34,928 | | |
| 其他 | | 2,400 | | | 2,585 | | |
| 其他非流動資產 | | $ | 33,785 | | | $ | 37,513 | | |
應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 |
| | | | |
| 應計僱員薪酬和福利 | | $ | 837 | | | $ | 14,603 | |
| 應計臨牀試驗成本 | | 29,501 | | | 17,788 | |
| | | | |
| | | | |
經營租賃負債--本期部分 | | 3,308 | | | 3,019 | |
| | | | |
| | | | |
| 其他應計費用和其他流動負債 | | 6,200 | | | 8,696 | |
應計費用和其他流動負債 | | $ | 39,846 | | | $ | 44,106 | |
6. 收購
KV7平臺收購
根據日期為2022年2月24日的會員權益購買協議(“購買協議”)，本公司於2022年4月完成向Knopp Biosciences LLC(“Knopp”)收購Channel Biosciences，LLC(“Channel”)，後者為Knopp的全資附屬公司，擁有Knopp的KV7渠道目標平臺資產(“KV7平臺收購”)。
作為對收購KV7平臺的對價，本公司於2022年4月4日預付了一筆款項
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
6.收購(續)
由$組成35,000以現金和493,254前母公司的普通股，價值約為$58,747，通過私募發行。該公司還同意支付額外的以成功為基礎的付款，包括(I)最多#美元325,000根據在美國、歐洲、中東和非洲和日本批准的鉛資產BHV-7000(以前稱為KB-3061)的開發和監管里程碑，(Ii)最高可額外增加$250,000根據KV7管道開發在其他適應症和額外國家批准中的開發和監管里程碑，以及(3)最高可達1美元562,500用於BHV-7000的商業銷售里程碑。此外，該公司還同意為BHV-7000和管道項目按比例以現金支付特許權使用費，BHV-7000的使用費從高個位數開始，最高達到十幾歲，管道項目的使用費從中位數到個位數，最高達到低幾十位。
本公司將本次收購計入資產收購，因為收購的總資產的公允價值幾乎全部集中在單一可識別資產IPR&D中，IPR&D資產未來沒有替代用途，涉及與KV7平臺相關的知識產權。沒有對收購中獲得的任何其他資產或負債分配實質性價值。因此，在2022年第二季度，本公司記錄了研究和開發的費用(“研發“)所附合並業務報表的費用為#美元93,747.
截至2022年12月31日止年度，本公司錄得$25,000在合併運營報表中計入研發費用，用於監管里程碑付款，該付款已於2022年到期並支付給Knopp。
除上述里程碑付款外，本公司並未將任何可能向Knopp支付的或有代價付款記入所附綜合資產負債表中的負債，因為任何會觸發里程碑付款的未來事件均不被認為有可能於2023年12月31日發生。
金字塔收購
2024年1月，公司根據日期為2024年1月7日的協議和合並計劃(“金字塔協議”)收購了金字塔生物科學公司(“金字塔”)。作為收購金字塔的對價，Bioaven預付了#美元。10,000為本公司普通股。
Bioaven還同意支付更多基於成功的付款，包括(I)最高可達$10,000基於以下方面的發展和監管里程碑
主要資產，BHV-1510(以前稱為PBI-410)，(2)額外最多#美元30,000根據第二項資產的發展和監管里程碑(以前稱為PBI-200)和(3)最高可達#美元40,000用於BHV-1510的商業銷售里程碑。或有開發和監管里程碑付款可在Bioaven的選舉中以現金或Bioaven普通股支付，基於商業銷售的里程碑將以現金支付。
在2024年第一季度，該公司產生了5,000與根據金字塔協議到期的一個監管里程碑有關的研發費用。
7. 股東權益
為Highlightll協議發行普通股
2023年3月，公司與杭州海萊特藥業有限公司(“海萊特”)簽訂了一份全球獨家(不包括Republic of China及其領地和財產)許可協議(“海萊特協議”)，根據該協議，生物港獲得了海萊特的腦滲透劑DUAL TYK2/JAK1抑制劑計劃的研究、開發、製造和商業化的權利。關於Highlightll協議，公司於2023年12月發佈了721,136價值$的普通股21,814。有關Highlightll協議的更多詳細信息，請參閲附註11，“許可協議”。
為2023年10月的發行發行普通股
2023年10月，該公司Y完成了一項承銷的公開發行11,761,363出售其普通股，包括全面行使承銷商購買額外普通股的選擇權，向公眾公佈的價格為$22.00根據提交給美國證券交易委員會的S-3表格登記聲明，每股。在扣除承銷折扣和本公司應付的發售開支後，是次發行所得款項淨額約為$242,425.
股權分配協議
於2023年10月，本公司訂立股權分派協議，根據該協議，本公司可發售及出售總髮行價最高達$150,000不時透過或向作為其代理或委託人的銷售代理(“股權分配協議”)。公司普通股的出售(如果有的話)將在被視為“在市場上發行”的銷售中進行。銷售代理不需要銷售任何具體數額的證券，但將作為公司的銷售代理
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
7.股東權益(續)
按照銷售代理和公司雙方同意的條款，以符合其正常貿易和銷售做法的商業合理努力。該公司目前計劃將其普通股在市場上發行的淨收益用於一般公司用途。
截至2023年12月31日，本公司並無根據股權分配協議發行及出售任何普通股。
為2022年10月的發行發行普通股
於2022年10月，本公司開始公開發售25,000,000以美元的價格出售其普通股10.50根據美國證券交易委員會提交的S-1表格登記聲明，該聲明於2022年10月20日被美國證券交易委員會宣佈生效。該公司還授予承銷商30天的選擇權，最多購買額外的3,750,000普通股。2022年10月25日，該公司完成發行，包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權。在扣除承銷折扣和本公司應付的發售開支後，是次發行所得款項淨額約為$282,804.
與前母公司分離相關的普通股發行
2022年10月3日，前母公司完成了向其普通股持有人的分配和生物港的剝離。在紐約市時間2022年9月26日收盤時，每持有兩股前母公司普通股，每持有一股生物港普通股，前母公司普通股的持有者將獲得一股。
在分發中，集合了35,840,459發行了公司的普通股。與分派有關而發行的普通股總數不包括2,611,392與2022年10月3日行使的前母公司購股權相關而發行的普通股924,093與2022年10月3日歸屬的前母公司限制性股份單位相關發行的普通股。有關遺產股權獎和解計劃的討論，請參閲附註9，“非現金股份薪酬”。
8. 累計其他綜合(虧損)收入
股東權益包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度累計其他綜合(虧損)收入中的下列活動：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| | 2023 | | 2022 |
| 未實現投資淨收益(虧損)： | | | | |
| 期初餘額 | | $ | (145) | | | $ | — | |
其他全面收益(虧損)1) | | 109 | | | (145) | |
從累計其他全面收益(虧損)中重新歸類的金額(2) | | 39 | | | — | |
其他全面收益(虧損) | | 148 | | | (145) | |
| 期末餘額 | | 3 | | | (145) | |
| | | | |
| 外幣折算調整： | | | | |
| 期初餘額 | | 429 | | | — | |
其他綜合(虧損)收入(1) | | (497) | | | 429 | |
| | | | |
| 期末餘額 | | (68) | | | 429 | |
| | | | |
| 期初累計其他綜合收益合計 | | 284 | | | — | |
其他綜合(虧損)收入合計 | | (349) | | | 284 | |
期末累計其他綜合(虧損)收入合計 | | $ | (65) | | | $ | 284 | |
(1)曾有過這樣的經歷不是其他綜合收益(虧損)税和從期間累積的其他綜合(虧損)收入重新歸類的金額的無形税。
(2)從具體確定的債務證券的累計其他全面(虧損)收入中重新分類的其他金額計入合併經營表中的其他收入(費用)淨額。
不是金額從截至2022年12月31日或2021年12月31日的年度累計其他綜合(虧損)收入重新分類。該公司擁有不是截至2021年12月31日，計入股東權益的累計其他全面(虧損)收入。
9. 非現金股份薪酬
2022年股權激勵計劃
2022年9月，公司股東批准了2022年股權激勵計劃(《2022年計劃》)，並於2022年10月3日生效。這個
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
9.非現金股份薪酬(續)
2022年計劃規定授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵(RSU)、基於業績的股票獎勵和其他基於股票的獎勵。
根據2022年計劃的有效性，有9,190,000根據2022年計劃為發行保留的普通股。截至2023年12月31日，2022年計劃允許最多11,917,619公司普通股將保留並可供授予。同樣截至2023年12月31日，有173,899根據2022年計劃，可用於未來授予的公司普通股。根據2022年計劃為發行保留的股票數量在每個日曆年的1月1日自動增加4從2022年10月3日至2032年1月1日，佔截至前一年12月31日的已發行普通股總數的百分比。2024年1月，根據2022年計劃為未來發行保留的普通股數量自動增加了3,244,628普通股。
遺留股權獎勵和解計劃
2022年9月，公司股東批准了《遺產股權獎勵和解計劃》(《遺產計劃》)，該計劃於2022年9月29日生效。遺留計劃旨在就非法定購股權及RSU的授予及交收事宜作出安排，該等購股權及RSU最初是根據前母公司的2017年股權激勵計劃及2014年股權激勵計劃而授予的。
2022年10月3日，前任父母完成了分配和分居。分配前的前母公司購股權和未償還的RSU被轉換為.5公司的股票期權和RSU。總的來説，4,057,121股票期權和924,093RSU被授予並定居在2,611,392和924,093根據遺產計劃，普通股分別於2022年10月3日。
非現金股份薪酬費用
於與前母公司分離前的期間，根據員工的職能，採用特定確認與基於員工工時或直接確認的運營費用的比例成本分攤法相結合的方式，向公司分配基於非現金股份的薪酬。列報的金額不一定代表未來的獎勵，也不一定反映本公司作為獨立公司在列報期間所產生的成本。
於本公司從前母公司分拆生效後，每一份前母公司購股權及未償還的RSU立即歸屬(“加速”)並轉換為.5公司遺留計劃中的股票期權和RSU。與加速有關的非現金股份補償支出隨後按上述相同方法分配給公司，並立即確認，結果為#美元。101,440已確認的非現金股份薪酬支出與2022年第四季度的加速相關。根據遺留計劃授出的購股權及RSU亦因分拆而即時歸屬及結算，本公司決定不應確認任何與該等獎勵相關的遞增補償。
前父母的非現金股份薪酬計劃下的非現金股份薪酬在授予日以獎勵的公允價值為基礎進行衡量，並確認為獎勵必要服務期內的費用(一般三至四年)使用直線法。
公司在授予日根據獎勵的公允價值衡量非現金股份薪酬，並在獎勵的必要服務期內確認為費用(通常三年)使用直線法。基於非現金股份的薪酬費用，包括股票期權、RSU和2022年員工股份的費用
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
9.非現金股份薪酬(續)
採購計劃(“ESPP”)在合併業務報表中歸類如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研發費用 | | | | | | |
從以前的父項分配，不包括加速 | | $ | — | | | $ | 46,976 | | | $ | 39,381 | |
從與加速相關的前父級分配 | | — | | | 61,749 | | | — | |
| 2022年股權激勵計劃 | | 15,985 | | | 7,654 | | | — | |
| 研發費用總額 | | 15,985 | | | 116,379 | | | 39,381 | |
| 一般和行政費用 | | | | | | |
從以前的父項分配，不包括加速 | | — | | | 30,951 | | | 26,258 | |
從與加速相關的前父級分配 | | — | | | 39,691 | | | — | |
| 2022年股權激勵計劃 | | 12,802 | | | 6,535 | | | — | |
| 一般和行政費用總額 | | 12,802 | | | 77,177 | | | 26,258 | |
| 基於非現金股份的薪酬支出總額 | | $ | 28,787 | | | $ | 193,556 | | | $ | 65,639 | |
| | | | | | |
| | | | | | |
截至2023年12月31日，與未歸屬股份獎勵相關的未確認補償成本總額為$52,190，預計將在加權平均期間內確認2.36三年了。
股票期權
所有購股權於授出日按公允價值授予。股票期權的公允價值為
使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型進行估計。股票期權通常到期10在授予之日後數年。
股票期權的內在價值總額計算為行使價格低於2023年12月31日公司普通股公允價值的股票期權的行權價與公司普通股公允價值之間的差額。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的已發行購股權總內在價值為356,369及$61,639，分別為。截至2023年12月31日止年度已行使購股權的內在價值總額為$7,756。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，行使股票期權的税收優惠不是實質性的。
該公司用來確定根據2022年計劃授予的股票期權的授予日期公允價值的假設如下，這些假設是在加權平均的基礎上提出的：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | |
| 無風險利率 | | 4.32% | | 3.86% | | |
| 預期期限(以年為單位) | | 5.93 | | 5.75 | | |
| 預期波動率 | | 84.60% | | 82.05% | | |
| 預期股息收益率 | | —% | | —% | | |
| 行權價格 | | $24.57 | | $7.00 | | |
| | | | | | |
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
9.非現金股份薪酬(續)
下表為截至2023年12月31日的年度公司股票期權活動摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 數量 股票 | | 加權 平均值 鍛鍊 價格 | | 加權 平均值 剩餘 合同 術語 | | 集料 固有的 價值 |
| | | | | | | (單位：年) | | |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | | 8,959,215 | | $ | 7.00 | | | | | |
授與 | | 2,929,616 | | $ | 24.57 | | | | | |
已鍛鍊 | | (299,756) | | $ | 7.68 | | | | | |
| 被沒收 | | (209,646) | | $ | 8.17 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | | 11,379,429 | | $ | 11.48 | | | 8.99 | | $ | 356,369 | |
| 截至2023年12月31日可行使的期權 | | 4,746,876 | | $ | 9.46 | | | 8.88 | | $ | 158,284 | |
| 已歸屬且預計將於2023年12月31日歸屬 | | 11,379,429 | | $ | 11.48 | | | 8.99 | | $ | 356,369 | |
截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度，根據本公司購股權計劃授出之購股權之加權平均授出日期每股公允價值為$18.01及$4.97，分別為。該公司預計大約6,632,553在必要的服務期內歸屬的未歸屬股票期權。
限售股單位
如上所述，關於分發，2022年10月3日，924,093RSU被授予並定居在924,093遺產股權獎勵和解計劃下的普通股。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度內，沒有根據2022年計劃批准任何額外的RSU。
公司的RSU被認為是非既得性股票獎勵，不需要員工支付。對於每個RSU，員工將獲得一歸屬期末的普通股。員工可以選擇接收一普通股扣除税後的淨額，或單獨繳税並獲得全部份額。補償成本是根據授予日本公司普通股的市場價格記錄的，並在必要的服務期內以直線方式確認。
有幾個不是截至2023年12月31日和2022年12月31日已發行的未歸屬限制股單位。不是在截至2023年12月31日的年度內，授予、沒收或歸屬限制性股份單位。
員工購股計劃
2022年9月，公司董事會批准了公司股東於2022年9月28日批准的2022年員工購股計劃的規則和程序。
ESPP允許每個參與該計劃的合格員工通過授權最高可扣除的工資來購買股票15符合條件的收入的百分比。除非參與計劃的僱員有
先前退出發售的累計薪酬扣減，將用於在發售期間的最後一個營業日以相當於發售期間首個營業日或發售期間最後一個營業日股份公平市值85%的價格購買股份，以較低者為準。根據適用的税收規則，員工在任何日曆年都可以根據ESPP購買價值不超過25美元的普通股，這些普通股在發行期開始時的價值。根據本計劃購買的股票沒有最短持有期。僱員的購買權在僱傭終止時立即終止。
根據ESPP預留供發行的股票數量在每個歷年的1月1日自動增加1從2022年10月3日至2032年1月1日，佔截至前一年12月31日的已發行普通股總數的百分比。自2023年12月31日起，ESPP最多允許1,075,673根據ESPP保留並可供發行的公司普通股。截至2023年12月31日，916,484根據ESPP，未來仍可發行股票。2024年1月，811,157根據ESPP授權發行額外的股票。
該公司根據其特別提款權計劃購買的員工股票，使用授予日期公允價值的估計進行會計核算，公允價值是根據ASC 718股票薪酬確定的。收購價格折扣和回顧功能導致ESPP是補償性的，公司確認補償費用。補償
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(以千為單位，不包括每股和每股)
9.非現金股份薪酬(續)
成本是在必要的服務期限內以直線方式確認的。該公司使用布萊克-斯科爾斯模型對ESPP股票進行估值。公司確認的補償費用為#美元。1,341截至2023年12月31日的年度。本公司未確認截至2022年12月31日的年度與ESPP相關的重大補償費用。
截至2023年12月31日，638與ESPP相關的未確認的非現金股份薪酬支出，預計將在截至2024年5月31日的剩餘發售期間確認。在截至2023年12月31日的年度內，159,189股票是根據ESPP發行的。
10. 每股淨虧損
生物港公司普通股股東應佔每股基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損計算如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 分子： | | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
淨虧損 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | (213,796) | |
| 分母： | | | | | | |
加權平均已發行普通股-基本普通股和稀釋普通股(1) | | 71,200,527 | | | 44,741,316 | | | 39,375,944 | |
每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | | $ | (5.73) | | | $ | (12.75) | | | $ | (5.43) | |
(1)在2022年10月3日從前母公司剝離之前，Bioaven Ltd.不是作為獨立公司運營。在分發時，39,375,944本公司普通股股份分配給前母公司股東，包括與2022年10月3日行使的前母公司購股權相關發行的普通股，以及於2022年10月3日歸屬的與前母公司限制性股份單位相關的普通股。這部分股份用於計算分拆前所有期間的基本每股收益和稀釋後每股收益。
本公司的潛在稀釋性證券包括已從每股攤薄淨虧損的計算中剔除的股票期權，因為這將減少每股淨虧損。因此，用於計算本公司普通股股東應佔基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損的已發行普通股加權平均數是相同的。本公司在計算每股攤薄淨虧損時，不包括下列潛在普通股，這些股份是根據每個期末的已發行金額列報的
由於納入普通股股東會產生反稀釋效應，因此在指定的期限內持有普通股股東：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | |
| 購買普通股的選擇權 | | 11,379,429 | | | 8,959,215 | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
11. 許可協議
以下是該公司已簽訂的所有許可協議的摘要。截至2023年12月31日，根據這些協議，公司未來可能獲得的開發、監管和商業里程碑付款最高可達約美元101,800, $547,350、和$1,270,450，分別為。
耶魯協議
於2013年9月，本公司與耶魯大學訂立獨家許可協議(“耶魯協議”)，以取得若干專利權的許可，以商業開發、製造、分銷、使用及銷售因開發該等專利權而產生的與利魯唑治療各種神經系統疾病(如廣泛性焦慮症、創傷後應激障礙及抑鬱症)有關的產品及工藝。
《耶魯協議》於2019年5月修訂並重述。經修訂後，該公司同意向耶魯大學支付高達$2,000一旦實現了具體的管理里程碑，每年支付的特許權使用費按授權專利的利魯唑產品的淨銷售額或以特魯唑為基礎的產品的淨銷售額計算為低個位數百分比。根據修訂和重述的協議，特許權使用費費率比原來的協議有所降低。此外，根據修訂和重述的協議，該公司可以開發以利魯唑或曲利魯唑為基礎的產品。修改和重述的協議保留了最低每年不超過#美元的特許權使用費。1,000每年，從第一次銷售協議下的產品後開始。如果公司根據耶魯協議授予任何再許可權，它必須向耶魯大學支付其獲得的再許可收入的較低個位數百分比。
於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司並無記錄任何重大開支或根據耶魯協議支付任何里程碑或特許權使用費。
2021年1月，該公司與耶魯大學簽訂了一項全球性的獨家許可協議，用於開發和商業化
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(以千為單位，不包括每股和每股)
11.許可協議(續)
一種新型的胞外蛋白分子降解器(“MODE”)平臺(“耶魯模式協議”)。根據耶魯模式協議，該公司獲得了耶魯大學與其MODE平臺有關的全球獨家知識產權。該平臺涉及通過使用多功能分子將致病蛋白和其他生物分子定位於溶酶體降解來清除致病蛋白和其他生物分子。作為對本許可證的部分對價，該公司向耶魯大學預付了#美元的現金1,000和11,668前母公司的普通股價值約為$1,000.根據Yale MoDE協議，公司可以基於MoDE平臺開發產品。耶魯大學的MODE協議包括支付最低年度版税的義務，最高可達$1,000每年，和低個位數的特許權使用費的淨銷售許可產品。如果公司根據耶魯大學的MoDE協議授予任何分許可權，它必須向耶魯大學支付其收到的分許可收入的低個位數百分比。此外，耶魯大學還將有資格獲得額外的發展里程碑付款，最高可達200萬美元。800和商業里程碑付款高達$2,950. Yale ModE協議於下列日期（以較晚者為準）終止 二十年從生效之日起， 二十年從許可產品的第一個研究性新藥申請的提交日期或許可專利的最後一個到期日期起。
根據耶魯ModE協議，該公司簽訂了贊助研究協議（“耶魯ModE SRA”），其中包括高達$的資金4,000在協議的生命週期內。
該公司記錄了與耶魯大學ModE SRA相關的研究和開發費用，1,333, $2,666及$150截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司並無根據Yale ModE協議支付任何里程碑或特許權使用費。
於2023年5月，本公司與耶魯大學訂立額外贊助研究協議（“2023年耶魯SRA”），其中包括最多$612在協議的生命週期內。截至2023年12月31日止年度，本公司錄得$367與2023年耶魯SRA相關的研發費用。
ALS Bioburma協定
於二零一五年八月，本公司與ALS Biofilma及Fox Chase Chemical Diversity Center Inc.訂立協議（“ALS Biofilma協議”）。（“FCCDC”），據此，ALS Bioproma和FCCDC將其全球專利權轉讓給了一個超過 300穀氨酸前藥
調節劑，包括曲立魯唑，以及其他創新技術。根據ALS Biopharma協議，公司有義務採取商業上合理的努力，為專利產品進行商業化和開發市場。公司有義務支付$3,000在首個獲許可產品達到指定的監管里程碑後，1,000在隨後開發的產品達到指定的監管里程碑時，以及根據ALS Bioproma協議許可的產品淨銷售額支付的低個位數百分比的特許權使用費，按季度支付。
ALS生物製藥協議在每個國家的最後一個專利權到期時終止。如果公司放棄其開發、研究、許可或銷售 一根據ALS Bioproma協議轉讓的任何專利或專利申請的一項或多項權利要求，或如果公司停止運營，則其已同意將適用的專利權重新分配回ALS Bioproma。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，公司不是不記錄任何費用或作出任何里程碑或特許權使用費支付根據ALS Bioburma協議。
2016年阿斯利康協議
於二零一六年十月，本公司與阿斯利康訂立獨家許可協議（“二零一六年阿斯利康協議”），據此，阿斯利康授予本公司若干專利權的許可，以商業開發、製造、分銷及使用開發該等專利權所產生的任何產品或工藝，包括BHV-5000及BHV-5500。作為這些權利的交換，該公司同意根據協議向阿斯利康支付預付款、里程碑付款和許可產品淨銷售的特許權使用費。根據2016年阿斯利康協議到期的監管里程碑取決於正在開發的許可產品的適應症以及獲得監管批准的地區。
根據2016年阿斯利康協議，Rett綜合徵的監管里程碑總計達$30,000，對於Rett綜合徵以外的任何適應症，總計高達$60,000.商業里程碑是基於2016年阿斯利康協議下許可的所有產品的淨銷售額，總銷售額最高為$120,000.本公司亦同意分兩級支付特許權使用費，每級特許權使用費的範圍為 0-10根據2016年阿斯利康協議許可的產品淨銷售額的%。如果公司從轉授權其任何權利中獲得收入，
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(以千為單位，不包括每股和每股)
11.許可協議(續)
根據2016年AstraZeneca協議，該公司還有義務向AstraZeneca支付部分收入。公司還必須償還阿斯利康因申請、起訴、辯護和維護根據2016年阿斯利康協議許可的專利權而產生的任何費用。
2016年阿斯利康協議在協議項下的專利權到期時或按國家劃分的基礎上到期 十年在第一次商業銷售之後，並且如果發生某些事件，例如，重大違約或破產。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，公司不是根據2016年阿斯利康協議，不記錄任何費用或支付任何里程碑或特許權使用費。
2018年阿斯利康許可協議
於二零一八年九月，本公司與阿斯利康訂立獨家許可協議（“二零一八年阿斯利康協議”），據此，阿斯利康授予本公司若干專利權的許可，以商業開發、製造、分銷及使用任何因開發該等專利權而產生的產品或工藝，包括BHV-3241（verdiperstat）。根據2018年阿斯利康協議，本公司向阿斯利康支付預付現金，金額為美元。3,000和109,523價值$的股票4,080並有義務向阿斯利康支付總額高達美元的里程碑付款55,000在達到規定的監管和商業里程碑後，50,000在實現指定的基於銷售的里程碑後。此外，該公司將分三個層次向阿斯利康支付特許權使用費，每個層次的特許權使用費範圍從 0-10指定批准產品淨銷售額的百分比，但須按規定減少。
於二零二一年十一月，本公司完成該候選產品（現稱為verdiperstat）治療肌萎縮側索硬化症（“ALS”）的III期臨牀試驗入組。ALS是一種進行性、危及生命和罕見的神經肌肉疾病，目前治療選擇有限，無法治癒。公司全權負責，並已同意使用商業上合理的努力，與verdiperstat相關的所有開發，監管和商業活動。本公司可將其在本協議項下的權利進行分許可，如果其這樣做，則有義務向阿斯利康支付從分許可中收到的任何里程碑付款的一部分
它本來有義務支付的任何里程碑付款。
2018年阿斯利康協議將在該產品在該國家的特許權使用費期限到期後按國家和產品終止，如果發生某些事件，也可以終止，例如，重大違約或破產。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，公司不是根據2018年阿斯利康協議，不記錄任何材料費用或支付任何里程碑或特許權使用費。
福克斯大通化學多樣性中心公司協議
於2019年5月，本公司與FCCDC訂立協議(“FCCDC協議”)，根據該協議，本公司向FCCDC購買與TDP-43蛋白有關的若干知識產權。FCCDC協議為該公司提供了一個計劃和目標，以確定一個或多個新的候選化學實體進行臨牀前開發，以最終對一種或多種TDP-43蛋白質病的治療進行臨牀評估。作為對價，公司發行了100,000向FCCDC出售前母公司的普通股，價值為$5,646.
此外，公司有義務向FCCDC支付總計高達#美元的里程碑付款3,000帶着$1,000對於每一份額外的保密協議申請。公司還向FCCDC發出認股權證，授予FCCDC購買最多100,000前母公司的普通股，執行價為$56.46每股，取決於在TDP-43開發中實現某些里程碑時的歸屬。關於分拆，向FCCDC發出的認股權證已歸屬及交收，所得款項為$4,245計入截至2022年12月31日的年度的研究和開發費用。
關於FCCDC協議，公司和FCCDC制定了TDP-43研究計劃，該計劃於2020年11月修訂，根據該計劃，公司將向FCCDC支付相當於0%至10具有FCCDC協議中定義的有效權利要求的任何TD-43專利產品的淨銷售額的百分比。本公司亦可許可根據FCCDC協議開發的權利，如果它這樣做了，將有義務向FCCDC支付從該被許可人收到的任何付款的一部分，以及否則將有義務支付的任何里程碑。該公司還負責起訴和維護與TDP-43資產相關的專利。
FCCDC協議在此類產品的使用費期限到期後按國家/地區和產品類型終止
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(以千為單位，不包括每股和每股)
11.許可協議(續)
如果發生某些事件，例如重大違約或破產，也可以被終止。
《公司》做到了不是在截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的綜合經營報表中，不記錄任何重大研發費用或支付與FCCDC協議有關的任何里程碑付款。
康涅狄格州大學
2018年10月，公司宣佈已與康涅狄格州立大學簽署了一項獨家的全球選擇權和許可協議(“康涅狄格州大學協議”)，以獲得針對細胞外金屬硫蛋白的治療性抗體UC1MT的開發權和商業化權利。根據康涅狄格州大學協議，該公司有權獲得UC1MT及其相關專利的全球獨家許可，以便在世界各地開發和商業化所有人類適應症(“康涅狄格州大學選項”)。2022年9月，公司行使了康涅狄格州大學的期權，以換取#美元的付款。400。根據康涅狄格州大學協議，康涅狄格州大學有權在實現指定的發展和監管里程碑時獲得里程碑式的付款，金額最高可達$30,100和商業里程碑，50,000，以及許可產品淨銷售額的低個位數百分比的特許權使用費。
在截至2023年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止年度，不包括因行使康涅狄格州大學購股權而支付的款項，本公司不是不記錄任何研發費用或支付與康涅狄格州大學協議相關的任何里程碑付款。
阿蒂贊協議
2020年12月，本公司與阿蒂桑生物科學公司(“阿蒂贊”)簽訂了一份期權和許可協議(“2020阿蒂贊協議”)。根據2020年的阿蒂贊協議，該公司獲得了從阿蒂贊獲得基於特許權使用費的許可的選擇權(“Bioaven Option”)，以在美國製造、使用和商業化某些用於治療疾病的產品，包括炎症性腸病和其他胃腸道炎症性疾病，如克羅恩病。生物港選擇權可在產品的整個開發階段行使，行使價格約為$4,000至$8,000，根據產品的市場潛力而有所不同。本公司和阿蒂桑還成立了一個聯合指導委員會，監督、審查和協調與我們已經行使(或將在未來行使)Bioaven選項的所有產品有關的產品開發活動。
2020年12月，在簽訂2020年阿蒂贊協議的同時，公司與阿蒂贊簽訂了A-2系列優先股購買協議。根據協議，該公司向Artisan支付了61,494前母公司的普通股價值為$6,000，於2021年1月發佈。作為交換，該公司收購了34,472,031Artisan A-2系列優先股的股票。
2021年6月，公司與阿蒂桑生物科學公司簽訂了一份開發和許可協議(“2021年阿蒂贊協議”)。根據《2021年阿蒂贊協議》，該公司在阿蒂讚的IgA-SEQ專利技術和專有技術下獲得了全球獨家許可證，以開發、製造和商業化某些用於帕金森氏症的阿蒂贊化合物。根據2021年阿蒂贊協議，該公司負責為化合物的開發提供資金，獲得監管部門的批准，製造化合物並將化合物商業化。該公司還負責起訴、維護和執行Artisan的專利。該公司將向Artisan開發里程碑支付$20,000第一個獲得許可的化合物獲得美國上市許可，10,000每次美國批准。 此外，該公司將支付Artizan商業化里程碑總額高達$150,000和版税都在低到中個位數。 《2021年阿爾蒂贊協定》將在以下較晚日期按國家逐一終止： 10自許可產品在該國家首次商業銷售或Artizan在該國家的專利到期後的10年內，如果發生某些事件，也可以終止，例如，重大違約或破產。於二零二三年六月，二零二零年Artizan協議及二零二一年Artizan協議均已終止。
於二零二二年六月，本公司與Artizan訂立A-2系列優先股購買協議的修訂（“修訂”）。根據修訂，本公司支付現金$4,000作為交換22,975,301Artizan的A-2系列優先股的股份， 45,950,601Artizan的A-2系列優先股，總募集資金為美元8,000(the“A2延伸升高”）。與該修訂一起，本公司和Artizan簽署了一份不具約束力的意向書（“Artizan附函”），其中描述了本公司和Artizan將修訂2020年Artizan協議的條款，以取消我們要求的某些里程碑付款，以換取限制我們選擇第一個許可產品的選擇權。 Artizan附函要求Artizan至少承諾 80在A-2延期募集中籌集的資金的%，用於某個項目，並籌集$35,000在一定時間內增加資本。
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
11.許可協議(續)
截至2022年12月31日，由於擔心Artizan無法為其未來運營提供資金，公司確定其對Artizan的投資已全部減值。因此，於二零二二年第四季度，本公司確認減值虧損$10,000在其他收入（支出），淨合併經營報表。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，不包括上述預付款項，本公司已 不是本公司不會就2020年Artizan協議及2021年Artizan協議記錄任何研發開支或作出任何重大里程碑付款。
依賴協議
2021年7月，公司與Relant Glycociences LLC(“Relant”)簽訂了一項開發和許可協議(“Relant協議”)，根據該協議，公司和Relant同意與Bioaven Labs的多功能分子合作一項計劃，開發和商業化結合抗體，用於與IgA腎病相關的治療用途以及其他疾病和病症的治療。根據信實協議，本公司以發行前母公司普通股的形式向信實支付了一筆預付款，價值約為$3,686，公司在其合併經營報表中將其記為研究和開發費用。此外，Relant將有資格獲得高達$的開發和監管里程碑付款36,500，以及許可產品淨銷售額的低個位數百分比的特許權使用費。
除上述預付款項外，截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司不是不記錄與信賴協議有關的任何材料研究和開發費用。
庫魯汶協定
2022年1月，公司與魯汶Katholieke University(“KU魯汶”)簽訂了一項獨家許可和研究合作協議(“KU魯汶協議”)，以開發TRPM3拮抗劑並將其商業化，以滿足全球日益增長的慢性疼痛障礙患者的比例。TRPM3拮抗劑平臺是在魯汶大學藥物設計和發現中心和離子通道研究實驗室發現的。根據KU魯汶協議，該公司獲得開發、製造和商業化KU魯汶的小分子TRPM3拮抗劑組合的全球獨家權利。該組合包括主要候選藥物，此後被稱為BHV-2100，正在對臨牀前疼痛進行評估
模型，並將是第一個推進到第一階段研究。該公司將支持魯汶大學關於TRPM3在疼痛和其他疾病中的作用的進一步基礎和翻譯研究。作為代價，KU魯汶收到了一筆#美元的預付現金。3,000和15,340前母公司的股份價值為$1,779，並有資格獲得額外的開發、監管和商業化里程碑付款，最高可達$327,750。此外，KU魯汶將有資格從合作產生的產品淨銷售額中獲得中位數至個位數的版税。
截至2023年12月31日止年度，本公司錄得3,250在與發展里程碑相關的綜合運營報表中計入研發費用，該費用應於2023年歸入KU魯汶。不包括上述預付款，在截至2022年12月31日的年度內，公司不是沒有記錄任何與KU魯汶協議有關的材料研究和開發費用。
Taldegrobep Alfa許可協議
2022年2月，在知識產權轉讓之後，該公司宣佈，它與BMS就Taldegrobep Alfa(也稱為BMS-986089)的開發和商業化權利達成了一項全球許可協議，Taldegrobep Alfa是一種新型的、第三階段就緒的抗肌生成抑制素依附素(“Taldegrobep Alfa許可協議”)。根據Taldegrobep Alfa許可協議的條款，該公司將獲得taldegrobep Alfa的全球權利，BMS將有資格獲得監管部門批准的里程碑式付款，金額最高可達$200,000以及分級的、基於銷售的版税百分比，從最高的十幾到最低的二十幾。沒有向BMS支付與Taldegrobep Alfa許可協議相關的預付款或或有付款。
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司不是不記錄任何材料費用，或根據Taldegrobep Alfa許可協議支付任何里程碑或特許權使用費。
與杭州海萊特藥業有限公司達成協議。
2023年3月，該公司簽署了Highlightll協議，根據該協議，Bioaven獲得了Highlightll的腦滲透DUAL TYK2/JAK1抑制劑計劃的研究、開發、製造和商業化的權利。關於Highlightll協議，公司有義務向Highlightll支付現金付款#美元。10,000和721,136普通股(統稱為“最重要的預付款”)，在某些交易結束後完成。2023年12月，本公司簽訂了
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
11.許可協議(續)
對Highlightll協議的第二項修訂，賦予本公司對由Highlightll或其聯屬公司或其代表開發的任何選擇性TYK2抑制劑的獨家選擇權和優先購買權，並規定支付Highlightll預付款。因此，該公司賺了一美元10,000現金支付和發放721,136股票，價值$21,814，2023年第四季度至Highlightll，在截至2023年12月31日的年度內記錄為研發費用。
根據Highlightll協議，公司有義務向Highlightll支付總計不超過$的里程碑式付款200,000在達到具體的發展、法規和商業里程碑後，作為第一個適應症，最高可達$100,000在達到第二個適應症的預先指定的開發、法規和商業里程碑後，最高可達$650,000達到指定的基於銷售的里程碑。此外，該公司還同意按淨銷售額的百分比進行分級特許權使用費支付，從個位數的中位數開始，最高達到十幾位數。在特許權使用費期限內，如果本公司提出將中國臨牀站點納入其足以提交給中國國家醫療產品監督管理局的第三階段研究，並且Highlightll全權酌情同意，則Highlightll將在獲得批准後向本公司支付中國銷售的最低幾十位數的特許權使用費。
Highlightll協議在特許權使用費期限到期後逐個國家終止，如果發生某些事件，例如重大違約或破產，也可以終止。
除上文討論的Highlightll預付款項外，截至2023年12月31日止年度，本公司並無記錄任何與Highlightll協議有關的重大里程碑或特許權使用費付款。
12. 承付款和或有事項
前母公司於分拆前期間就下列協議支付的所有代價均記入本公司的綜合財務報表，其中若干協議由前母公司就分拆事宜轉讓予本公司。
租賃協議
該公司的租賃主要包括供其運營使用的實驗室和辦公空間。它的租約通常有1至10幾年，其中一些包括可延長到5至10按年或按月計算。本公司包括合理地確定將作為確定租賃條款的一部分行使的延期選擇權。截至2023年12月31日，本公司的任何租賃條款
由於本公司已確定不太可能行使延期選擇權，因此包括延期選擇權。對於分離前的期間，租賃成本按比例成本分配法分配給本公司。分離前各期間的分攤經營租賃費用和實際經營租賃費用為#美元。5,874, $1,158及$264截至2023年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止年度。
本公司目前有一筆短期房地產租賃，帶有無形的租賃費用。本公司有無形的轉租收入，並無售後回租交易。本公司的租賃協議不包含任何重大剩餘價值擔保或重大限制性契諾。
下表彙總了補充現金流信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
以新的經營租賃負債換取的使用權資產 | | $ | — | | | $ | 31,342 | | | $ | 478 | |
| | | | | | |
| | | | | | |
在分離之前的所有期間，為經營租賃支付的經營現金流都不重要，為#美元4,854及$780截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度。
與租賃有關的補充資產負債表信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 除剩餘租賃期和貼現率外，以千計 | | 2023年12月31日 | | 2022年12月31日 |
資產 | | | | |
其他非流動資產 | | $ | 31,385 | | | $ | 34,928 | |
| 負債 | | | | |
| 其他流動負債 | | $ | 3,308 | | | $ | 3,019 | |
長期經營租賃負債 | | 27,569 | | | 30,581 | |
| | $ | 30,877 | | | $ | 33,600 | |
| | | | |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | | 8.21 | | 9.08 |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 加權平均貼現率 | | 6.47 | % | | 6.55 | % |
| | | | |
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
12.承付款和或有事項(續)
下表概述於二零二三年十二月三十一日經營租賃負債的到期日：
| | | | | | | | | | |
| | | | 經營租約 | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 2024 | | | | $ | 5,020 | | | |
| 2025 | | | | 4,782 | | | |
| 2026 | | | | 4,905 | | | |
| 2027 | | | | 4,509 | | | |
| 2028 | | | | 3,945 | | | |
| 此後 | | | | 16,619 | | | |
| 租賃付款總額 | | | | 39,780 | | | |
| 減去：推定利息 | | | | (8,903) | | | |
| 租賃總負債 | | | | $ | 30,877 | | | |
西棕櫚灘租賃協議
於2022年6月，本公司於佛羅裏達州西棕櫚灘訂立寫字樓租賃協議(“西棕櫚灘租賃”)，該等寫字樓將用作一般辦公用途。租約預計在建築改善工程基本完成後於2024年底開始，租期為120幾個月，並可選擇延長至二額外的期間60每人幾個月。本公司預期將西棕櫚灘租約記錄為經營租約。該公司與西棕櫚灘租約有關的年度承諾由$1,263至$1,649.
研究承諾
該公司已與幾家CRO達成協議，提供與該公司的臨牀前研究和臨牀試驗相關的服務。截至2023年12月31日，該公司剩餘的最高研究承諾超過一年，約為$9,025，根據試驗參與者的數量而變化，並取決於協議涵蓋的臨牀試驗的某些里程碑的實現情況。如果所有相關的里程碑都實現了，公司預計這些金額將支付大約一年.
賠償協議
在正常業務過程中，公司可以就某些事項向供應商、出租人、業務合作伙伴和其他各方提供不同範圍和條款的賠償，包括但不限於因違反此類協議或第三方提出的知識產權侵權索賠而產生的損失。此外，公司還與董事會成員和執行人員簽訂了賠償協議，除其他事項外，將要求公司賠償他們。
免除因其地位或服務而可能產生的某些法律責任。根據這些賠償協議，公司未來可能需要支付的最大潛在金額在許多情況下是無限制的。公司修訂和重述的組織章程大綱和章程細則還規定在特定情況下對董事和高級管理人員的賠償。至目前為止，本公司並無因該等賠償條款而產生任何重大成本。本公司認為，根據賠償安排提出的任何索賠的結果不會對其財務狀況、經營業績或現金流產生實質性影響，截至2023年12月31日或2022年12月31日的綜合財務報表中，本公司並未產生任何與該等債務相關的負債。
許可協議
公司與各方簽訂了許可協議，有義務支付或有或有和非或有付款。有關更多詳細信息，請參閲注11，“許可協議”。
其他協議
根據Moda協議，公司向Moda支付了一筆現金預付款#美元。2,700和37,836前母公司的股份價值約為$3,243。此外，MODA將有資格獲得高達$的額外發展里程碑付款81,612和商業里程碑付款高達$30,171。Moda協議的期限為四年並可能在某些情況下被公司或MODA提前終止，例如，公司停止對模式平臺或違約的研究。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，不包括上述預付款項，本公司已 不是不記錄任何材料研發費用或支付與MODA協議相關的任何里程碑付款。
法律訴訟
在正常業務過程中，公司不時會受到訴訟和監管審查，以及收集信息的要求、查詢和調查。自.起
生物港灣有限公司。
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
12.承付款和或有事項(續)
於2023年12月31日，並無對本公司財務業績有重大影響的事項。
13. 所得税
綜合財務報表內的所得税開支已按獨立報税法計算，並猶如本公司的業務是分離前(包括分離前)各自司法管轄區內的獨立納税人。現金税項付款、應收所得税及遞延税項扣除估值撥備後，反映其在分配前後的實際税項結餘。
作為一家在英屬維爾京羣島(“英屬維爾京羣島”)註冊成立的公司，本公司主要須在英屬維爾京羣島繳税。根據英屬維爾京羣島的現行法律，本公司向非英屬維爾京羣島居民支付的所有股息、利息、租金、特許權使用費、補償及其他金額，以及非英屬維爾京羣島居民就本公司任何股份、債務債務或其他證券而變現的任何資本收益，均獲豁免遵守英屬維爾京羣島所得税條例的所有條文。
該公司，包括分離前的母公司在內，歷來根據與Bioaven製藥公司(“BPI”)的主服務協議，將其項目的所有研究和臨牀開發工作外包出去。由於根據本協議提供服務，BPI在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內實現盈利，BPI在美國納税。因此，在每個報告期內，本公司的税務撥備包括合併BPI經營結果的影響。
於2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司繼續對其遞延税項淨資產維持全額估值準備，主要由資本化的研發扣除、研發税項抵免結轉及淨營業虧損結轉組成，這是基於管理層認為遞延税項資產很可能無法變現的評估。本公司將繼續評估對其遞延税項資產計提估值撥備的必要性，直至有足夠的確鑿證據支持全部或部分撥備的撤銷。
本公司於截至2023年12月31日止年度錄得所得税優惠$1,383和所得税的規定 $438及$1,366在截至2022年和2021年12月31日的年度內，主要代表聯邦税和州税
與公司在美國和愛爾蘭的盈利業務有關。
扣除所得税準備前的虧損包括以下幾項：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 英屬維爾京羣島 | | $ | (424,647) | | | $ | (598,046) | | | $ | (211,334) | |
| 外國 | | 15,096 | | | 28,205 | | | (1,096) | |
| 扣除所得税準備前的虧損 | | $ | (409,551) | | | $ | (569,841) | | | $ | (212,430) | |
所得税準備金包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
現行所得税(福利)撥備： | | | | | | |
| 英屬維爾京羣島 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 外國 | | (1,383) | | | 438 | | | 1,366 | |
當期所得税(福利)撥備總額 | | (1,383) | | | 438 | | | 1,366 | |
| 遞延所得税準備(福利)： | | | | | | |
| 英屬維爾京羣島 | | — | | | — | | | — | |
| 外國 | | — | | | — | | | — | |
| 遞延所得税準備總額(福利) | | — | | | — | | | — | |
所得税總(福利)撥備 | | $ | (1,383) | | | $ | 438 | | | $ | 1,366 | |
英屬維爾京羣島法定所得税率0%與公司實際所得税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 英屬維爾京羣島法定所得税税率 | | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
| 國外税率差異 | | 1.3 | | | (12.6) | | | 0.0 | |
| 税收抵免 | | (12.7) | | | (5.8) | | | (5.0) | |
| | | | | | |
| 更改估值免税額 | | 10.6 | | | 18.5 | | | 7.0 | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 其他 | | 0.5 | | | 0.0 | | | (1.0) | |
| 有效所得税率 | | (0.3) | % | | 0.1 | % | | 1.0 | % |
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
13.所得税(續)
該公司的所得税(福利)條款主要是指與其在美國和愛爾蘭的子公司的盈利業務有關的聯邦税和州税。於截至2023年12月31日止年度錄得的所得税優惠，主要由於採納了美國國税局於2023年第三季發出的擬議規則制定通知(下稱“通知”)所載指引。通知指出，BPI有能力立即扣除在美國發生並由其外國母公司報銷的研發支出。此前，根據《減税和就業法案》的一般要求，這些支出是資本化的，該法案在2022年1月1日或之後的納税年度生效。根據這一指導意見及其對公司具體事實的應用，Bioaven在其2022年納税申報單上扣除了這些支出，大大減少了其在美國的應税收入和資本化研發支出，導致其聯邦淨營業虧損結轉增加了#美元。598.7可以無限期結轉的百萬美元。公司2023年通過該通知還增加了國家淨營業虧損，導致沖銷了#美元。0.82022年記錄的州所得税的100萬。
遞延税項淨資產(負債)包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 12月31日， |
| | | 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 結轉國外淨營業虧損 | | $ | 138,480 | | | $ | 8,895 | |
| 税收抵免 | | 111,660 | | | 60,340 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 研發資本化 | | 887 | | | 142,269 | |
| 其他 | | 15,944 | | | 5,205 | |
| 估值免税額 | | (259,448) | | | (216,061) | |
| 遞延税項資產總額 | | 7,523 | | | 648 | |
| 遞延税項負債： | | | | |
其他 | | (7,523) | | | (648) | |
| | | | |
| 遞延税項負債總額 | | (7,523) | | | (648) | |
| 遞延税項淨資產(負債) | | $ | — | | | $ | — | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司的海外淨營業虧損結轉為美元。847,582及$69,214，分別為。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司擁有聯邦和州研發以及孤兒藥物信用額度為$111,660及$60,340，它們將於2039年開始到期。
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的遞延税項資產估值準備變動，主要是由於產生淨營業虧損及税項抵免結轉所致。截至2022年和2021年12月31日止年度遞延税項資產估值準備的變化主要是由於產生了不可扣除的研究費用和税收抵免結轉。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 年初的估值免税額 | | $ | 216,061 | | | $ | 54,224 | | | $ | 32,970 | |
| | | | | | |
| 從前母公司購買會計和淨投資的記錄增加 | | — | | | 50,905 | | | 6,449 | |
| 計入所得税撥備的增加 | | 43,387 | | | 110,932 | | | 14,805 | |
| | | | | | |
| 截至年底的估值免税額 | | $ | 259,448 | | | $ | 216,061 | | | $ | 54,224 | |
本公司遵循權威性指引，確認和計量在納税申報單中採取或預期採取的納税頭寸的所得税不確定性。
未確認税收優惠的期初和期末金額核對如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 期初餘額 | | $ | 2,200 | | | $ | 3,800 | | | $ | 2,700 | |
| 本期採取的税務頭寸增加 | | — | | | — | | | 50 | |
| (減少)從前母公司記錄的採購會計和淨投資增加 | | — | | | (1,600) | | | 1,050 | |
| | | | | | |
| 期末餘額 | | $ | 2,200 | | | $ | 2,200 | | | $ | 3,800 | |
未確認的税收優惠主要涉及跨國公司普遍存在的問題。所有這些未確認的税收優惠，如果得到確認，都將影響公司的有效所得税税率。本公司的政策是記錄與所得税有關的利息和罰款(如果有的話)，作為其所得税撥備的一部分。截至2023年12月31日和2022年12月31日，應計利息和罰款總額並不顯著。
BPI和Kleo在美國和某些州司法管轄區提交所得税申報單。BPI的美國聯邦和州所得税申報單必須接受截至2019年12月31日的納税年度的税務審查，以及
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
13.所得税(續)
隨後的幾年。截至2019年12月31日期間，BPI的聯邦納税申報單目前正在接受美國國税局的審計。
14. 關聯方交易
與前父母的關係
於分拆於二零二二年十月三日生效後，前母公司不再為本公司關連人士，因此，於二零二二年十月三日後並無報告任何關連交易或結餘。
2022年10月3日，公司與前母公司簽訂了與分居有關的協議，包括：
過渡服務協議。本公司與前母公司訂立過渡期服務協議(“過渡期服務協議”)，根據該協議，本公司或其一間聯屬公司將為前母公司提供過渡期服務，而前母公司或其一間聯屬公司將在有限時間內向本公司提供若干過渡期服務，以確保分拆後的有秩序過渡。本公司與前母公司根據過渡服務協議同意互相提供的服務包括若干財務、資訊科技、臨牀研究支援、人力資源及薪酬、設施、財務報告及會計及其他服務。本公司將按過渡期服務協議所載的協定金額，就前母公司或本公司(視何者適用而定)接受的任何該等服務向前母公司付款，而前母公司將向本公司付款。
與過渡期服務協議有關的已收到款項於綜合經營報表中作為其他收入入賬，因為該等款項超出本公司的正常經營業務。截至2023年12月31日止年度，本公司錄得9,250在其他收入(支出)中，扣除反映向前母公司提供過渡服務的合併業務報表後的淨額，其中#美元396截至2023年12月31日，作為應收賬款計入綜合資產負債表中的其他流動資產。截至2022年12月31日止年度，本公司錄得4,024在其他收入(支出)中，扣除反映向前母公司提供過渡服務的合併業務報表後的淨額，其中#美元2,748截至2022年12月31日，作為應收賬款計入綜合資產負債表中的其他流動資產。
《美國分銷服務協議》。該公司與前母公司簽訂了美國分銷服務協議，根據
由於本公司為前母公司代理根據分銷服務協議提供的服務，因此與根據該協議提供的服務有關的收入或開支並未計入本公司的綜合財務報表內。截至2022年12月31日，公司記錄了代表前母公司持有的限制性現金$35,212並由於$的前父母35,212於綜合資產負債表內，主要與與簽訂分銷服務協議有關而持有的現金有關，而該等現金應依法支付予前母公司。截至2023年12月31日，公司並未代表前母公司持有任何限制性現金。
外包和員工調動協議。該公司與輝瑞公司、前母公司鬥牛犬(英屬維爾京)有限公司(前母公司)和生物天堂製藥公司(“美國僱主”)簽訂了外包和員工調動協議，並與輝瑞、前母公司鬥牛犬(英屬維爾京)有限公司和百信(上海)諮詢服務有限公司(簡稱“中國僱主”)簽訂了外包和員工調動協議，根據這些協議，中國僱主和美國僱主將在分拆後的一段有限時間內向輝瑞公司提供其某些員工的服務，並繼續成為這些員工的僱主。在此期間，輝瑞公司或其附屬公司將向美國僱主支付其員工與員工相關的費用(包括工資和工資成本)，並將根據其員工與員工相關的費用(包括工資和工資成本)向中國僱主支付服務費。
與外包和員工轉移協議相關的收到的金額將計入與其相關的運營費用，因為這些金額是公司代表前母公司發生的運營費用的報銷。
分居前與父母的關係
根據分派協議，緊接分拆前，前母公司向本公司作出現金捐助，
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
14.關聯方交易(續)
導致現金餘額約為#美元。257,799截至2022年10月3日。
在分拆前，本公司歷史上並非作為獨立業務運作，綜合財務報表來自前母公司的綜合財務報表及會計記錄。以下披露概述了分拆前本公司與前母公司之間的活動，包括不屬於分拆一部分的前母公司的關聯公司。
成本分攤
分離前各期間的合併財務報表反映了從前母公司財務報表中分配的某些費用，包括研究和開發費用以及一般和行政費用。這些分配包括但不限於行政管理、員工薪酬和福利、設施和運營、信息技術、業務發展、金融服務(如會計、審計和税務)、法律、保險和非現金股份薪酬。
在分離之前的期間，對公司的這些分配如下反映在綜合經營報表中：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | | | 2022 | | 2021 |
| 研發 | | | | | | | | $ | 146,521 | | | $ | 70,929 | |
| 一般和行政 | | | | | | | | 82,744 | | | 33,928 | |
| 總計 | | | | | | | | $ | 229,265 | | | $ | 104,857 | |
| | | | | | | | | | |
管理層認為，這些成本分配合理地反映了在列報期間向公司提供的服務或從公司獲得的利益。然而，分配可能不表明如果該公司作為一家獨立的上市公司運營將產生的實際費用。如果本公司是一家獨立的上市公司，可能產生的實際成本將取決於許多因素，包括所選擇的組織結構、本公司可能直接或外包履行的公司職能以及本公司可能在行政管理、法律和其他專業服務以及某些公司間接管理職能等領域做出的戰略決策。
非現金股份薪酬
如附註9“基於非現金股份的薪酬”所述，在分拆前，Bioaven員工參加了前母公司的非現金基於股份的薪酬計劃，其成本，包括與加速有關的成本，已分配給公司，並在分拆前的綜合運營報表中的研發以及一般和行政費用中記錄。
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股)
14.關聯方交易(續)
來自前父母的淨轉賬
前母公司轉賬淨額為本公司與前母公司在分拆前交易的淨影響。前母公司淨轉賬的構成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | | 2022(1) | | 2021 |
| 一般籌資活動 | | | | | | | $ | 399,231 | | | $ | 98,834 | |
| 公司成本分配，不包括基於非現金股份的薪酬 | | | | | | | 49,899 | | | 39,218 | |
| 合併現金流量表中反映的前母公司轉賬淨額 | | | | | | | 449,130 | | | 138,052 | |
| 非現金股份酬金 | | | | | | | 179,367 | | | 65,639 | |
| 發行前母公司普通股以回購附屬公司的非控股權益 | | | | | | | 60,000 | | | — | |
| 發行前母公司普通股用於購買房屋 | | | | | | | — | | | 4,871 | |
| 發行前母公司普通股作為知識產權研發資產收購的支付 | | | | | | | 58,747 | | | — | |
| 發行前母公司普通股作為企業收購的付款 | | | | | | | — | | | 10,673 | |
| 發行前母公司普通股作為Artisan投資的支付 | | | | | | | — | | | 6,000 | |
| 發行前母公司普通股作為許可證和諮詢協議的付款 | | | | | | | 1,779 | | | 7,929 | |
與離職相關的調整(2) | | | | | | | 27,811 | | | — | |
| 其他非現金調整 | | | | | | | (204) | | | (1,458) | |
| 綜合權益變動表中反映的前母公司轉賬淨額 | | | | | | | $ | 776,630 | | | $ | 231,706 | |
(1)截至2022年12月31日的年度數額為截至離職之日的活動。
關聯方協議
與耶魯大學達成許可協議
2013年9月30日，本公司與耶魯大學簽訂了《耶魯協議》(詳情見附註11《許可協議》)。本公司首席執行官是本公司從耶魯獲得許可的專利的發明人之一，因此，有權獲得耶魯根據耶魯協議可能收到的與穀氨酸產品相關的特許權使用費收入的特定份額。
2021年1月，本公司與耶魯大學簽訂了耶魯模式協議(詳情見附註11，“許可協議”)。根據許可協議，該公司獲得了耶魯大學針對其MODE平臺的全球獨家知識產權。作為對本許可證的部分對價，該公司向耶魯大學預付了#美元的現金1,000和11,668前母公司的普通股價值約為$1,000。根據耶魯模式協議，公司簽訂了耶魯模式SRA(詳情見附註11，“許可協議”)，其中包括高達#美元的資金。4,000在協議的有效期內。2023年5月，公司與耶魯大學簽訂了一項額外的贊助研究協議(“2023年耶魯SRA”)，其中包括高達#美元的資金612在協議的生命週期內。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司錄得2,942, $3,420及$458分別用於研究和開發費用，包括與耶魯模式協議和耶魯模式SRA、耶魯協議和2023年耶魯SRA(“耶魯協議”)相關的某些行政費用。截至2023年12月31日，公司沒有欠耶魯任何款項。
