KROS-202312310001664710假象財年202318年零4個月00016647102023-01-012023-12-3100016647102023-06-30ISO 4217：美元00016647102024-02-21Xbrli：共享00016647102023-10-012023-12-3100016647102023-12-3100016647102022-12-31ISO 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FT0001664710克勞斯：沃爾瑟姆租賃會員2022-12-3100016647102021-09-070001664710Kros：階段BPremisesMember2023-03-310001664710Kros：階段A優先成員2023-01-012023-03-310001664710克勞斯：沃爾瑟姆租賃會員2023-01-012023-12-310001664710克勞斯：沃爾瑟姆租賃會員2023-12-310001664710美國公認會計準則：許可證成員Kros：HansohShanghai HealthtechCo Ltd.成員2022-01-012022-03-310001664710美國公認會計準則：許可證成員Kros：HansohShanghai HealthtechCo Ltd.成員2023-12-310001664710美國公認會計準則：許可證成員Kros：HansohShanghai HealthtechCo Ltd.成員2021-01-012021-12-31 美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
________________________________________
表格10-K
________________________________________
(標記一)
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | |
☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
對於從日本到日本的過渡期，日本將從日本過渡到日本。
委託文件編號：001-39264
________________________________________
Keros治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
________________________________________
| | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 81-1173868 |
(述明或其他司法管轄權
(註冊成立或組織) | | (税務局僱主 識別碼) |
華鹹街1050號， | 302號套房 | | 02421 |
| 列剋星敦, | 馬薩諸塞州 | | |
| (主要執行辦公室地址) | | (郵政編碼) |
電話：(617) 314-6297
(註冊人的電話號碼，包括區號)
________________________________________
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | | 交易符號 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | | Kros | | 納斯達克股市有限責任公司 |
根據該法第12(G)節登記的證券：無
用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是*☒不是☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)節提交報告。是的，是☐。不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是*☒不是☐
通過勾選標記確認註冊人是否在過去12個月內（或註冊人需要提交此類文件的較短期限內）以電子方式提交了根據法規S-T（本章第232.405條）第405條要求提交的所有交互式數據文件。 是*☒不是☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
大型加速文件服務器 | | ☒ | | 加速文件管理器 | | ☐ |
| | | | |
| 非加速文件服務器 | | ☐ | | 規模較小的新聞報道公司 | | ☐ |
| | | | | | | |
| | | | | 新興成長型公司 | | ☐ |
如果是一家新興成長型公司，請通過複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）節規定的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
通過勾選標記確定這些錯誤更正是否為重述，該重述要求根據§240.10D-1（b）對註冊人的任何高管在相關恢復期內收到的激勵性薪酬進行恢復分析。 ☐
勾選註冊人是否為空殼公司（如交易法第12 b-2條所定義）。是否 ☒
截至2023年6月30日（註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日），註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值為$905.3 根據納斯達克全球市場報告的註冊人普通股收盤價每股40.18美元計算，這種計算並不反映確定某些人為任何其他目的而與登記人有關聯。
截至2024年2月21日，有35,982,628註冊人普通股的流通股，每股票面價值0.0001美元。
以引用方式併入的文件
註冊人的委託書的部分將提交給證券交易委員會根據條例14 A與註冊人的2024年股東年會，這將是提交後的日期，通過引用併入本表格10-K的第三部分。該委託書將在註冊人截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
目錄
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| | 頁 |
| 第一部分： | | |
| 第1項。 | 業務 | 1 |
| 第1A項。 | 風險因素 | 45 |
| 項目1B。 | 未解決的員工意見 | 92 |
項目1C。 | 網絡安全 | 92 |
| 第二項。 | 屬性 | 93 |
| 第三項。 | 法律訴訟 | 93 |
| 第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 93 |
| | |
| 第二部分。 | | |
| 第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 94 |
| 第六項。 | [已保留] | 95 |
| 第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 95 |
| 第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 106 |
| 第八項。 | 財務報表和補充數據合併財務報表 | 107 |
| 第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 107 |
| 第9A項。 | 控制和程序 | 107 |
| 項目9B。 | 其他信息 | 108 |
| 項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 108 |
| | |
| 第三部分。 | | |
| 第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 109 |
| 第11項。 | 高管薪酬 | 109 |
| 第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 109 |
| 第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 109 |
| 第14項。 | 首席會計費及服務 | 109 |
| | |
| 第四部分。 | | |
| 第15項。 | 展示、財務報表明細表 | 110 |
| 第16項。 | 表格10-K摘要 | 112 |
簽名 | |
合併財務報表 | F-1 |
| | |
關於前瞻性陳述的特別説明
本10-K表格年度報告包含1995年《私人證券訴訟改革法案》所指的前瞻性陳述。本年度報告中包含的10-K表格中的歷史事實陳述以外的所有陳述均為前瞻性陳述，包括以下陳述：
•我們正在進行的針對我們的主要候選產品KER-050在骨髓增生異常綜合徵患者中進行的II期臨牀試驗的招募和公佈額外數據的完成時間;
•我們正在進行的KER-050在骨髓纖維化相關血細胞減少症患者中的II期臨牀試驗完成招募和公佈額外數據的時間;
•公佈我們正在進行的第二種候選產品KER-012在肺動脈高壓患者中的2期臨牀試驗數據的時間;
•我們正在進行的Ker-012在射血分數保留的慢性心力衰竭患者和射血分數降低的慢性心力衰竭患者中正在進行的開放標籤第二階段生物標記物臨牀試驗的數據公佈的時機；
•宣佈我們正在進行的第三個候選產品Ker-065在健康志願者中進行的第一階段臨牀試驗的數據的時間；
•與公共衞生危機相關的風險，這可能對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗產生不利影響；
•我們有能力獲得所需的監管批准和許可，以成功營銷和銷售我們的產品，如果在美國和某些其他國家獲得批准的話；
•我們有能力成功推進我們的其他候選產品流水線；
•我們發展銷售和營銷能力的能力；
•我們能夠商業化的任何產品的市場接受率和程度；
•競爭加劇的影響，以及我們市場上新的和現有的競爭對手的創新；
•我們為我們的業務獲得資金的能力；
•我們建立和維持合作的能力；
•我們有效管理預期增長的能力；
•我們維持、保護和加強我們的知識產權和專有技術的能力；
•我們有能力在不侵犯第三方知識產權和專有技術的情況下運營我們的業務；
•與知識產權侵權、產品責任和其他索賠相關的費用；
•美國、澳大利亞、新西蘭、歐洲、英國等外國的監管動態；
•我們吸引和留住合格員工的能力；
•關於未來收入、招聘計劃、費用、資本支出、資本要求和股票業績的報表；
•我們普通股的未來交易價格以及證券分析師報告對這些價格的影響。
在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“應該”、“將”或“將”或這些術語的否定來識別前瞻性陳述，或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。
此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。
您應閲讀本年度報告10-K表第I部分第1A項中題為“風險因素”的部分，以討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述將被證明是準確的。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。
你應該完整地閲讀這份10-K表格的年度報告，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。
有關公司參考資料的特別説明
在本Form 10-K年度報告中，“Keros”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是Keros治療公司及其子公司。
關於商標的特別説明
本年度報告中以Form 10-K格式出現的所有商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發和商業化新的療法，以治療與轉化生長因子-β或轉化生長因子-β蛋白家族信號功能障礙有關的各種疾病患者。我們是瞭解轉化生長因子家族蛋白質作用的領先者，該家族蛋白質是許多組織生長、修復和維持的主要調節者，包括血液、骨骼、骨骼肌、脂肪和心臟組織。通過利用這一理解，我們已經發現並正在開發有可能為患者提供有意義的和潛在的疾病改善益處的蛋白質療法。我們的主要候選產品Ker-050(Elritercept)正在開發中，用於治療骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者和骨髓纖維化患者的低血細胞計數或紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症。我們的第二個候選產品Ker-012正在開發中，用於治療肺動脈高壓或PAH，並用於治療心血管疾病。我們的第三個候選產品Ker-065正在開發中，用於治療肥胖和治療神經肌肉疾病。
KER-050是一種工程配體陷阱，由名為激活素受體IIA或ActRIIA的轉化生長因子受體的修飾配體結合結構域組成，與人抗體的Fc結構域融合。KER-050旨在通過抑制轉化生長因子家族促進造血的蛋白質子集的信號來增加紅細胞和血小板的生成。我們相信Ker-050有潛力為患有紅細胞和血小板分化和成熟缺陷的患者提供益處，這些缺陷發生在造血的早期到晚期，因此可能對許多治療選擇有限或對現有治療方法無效的患者有效。根據我們正在進行的第二階段臨牀試驗的數據，評估Ker-050用於治療極低、低或中等風險MDS患者的貧血和血小板減少症，以及來自多項臨牀前研究的數據，我們相信Ker-050對紅細胞和血小板具有不同的藥理作用，有可能治療無效造血疾病中的多發性紅細胞減少症，同時還可以改善骨骼健康，改變骨髓微環境，以減緩疾病進展。我們預計將在2024年第二季度和第四季度報告我們正在進行的Ker-050第二階段臨牀試驗的更多數據，並計劃在2024年上半年與監管機構就計劃中的針對MDS患者的Ker-050第三階段臨牀試驗的設計進行合作。此外，在2023年12月，我們宣佈了正在進行的評估Ker-050治療骨髓纖維化相關性細胞減少症患者的第二階段臨牀試驗的更多數據，我們稱之為RESTORE試驗。我們預計將在2024年第二季度和第四季度公佈這項試驗的更多數據。
我們的第二個候選產品Ker-012旨在結合和抑制轉化生長因子配體的信號轉導，這些配體刺激血管內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖，包括激活素A、激活素B和肌肉生長抑素(GDF8)。我們認為，Ker-012有可能通過抑制激活素A和激活素B信號通路來增加骨形態發生蛋白(BMP)的信號通路，從而治療與BMP信號減少相關的疾病，如PAH，包括BMP受體的失活突變。我們正在開發用於治療PAH和心血管疾病的Ker-012。我們預計將在2024年上半年提供我們正在進行的評估Ker-012用於PAH患者的第二階段臨牀試驗的最新登記情況，我們稱之為TROPOS試驗。我們還預計在2024年下半年公佈我們正在進行的Ker-012開放標籤第二階段生物標記物臨牀試驗的初步數據，該試驗針對射血分數保留的慢性心力衰竭患者和射血分數降低的患者。
我們的第三個候選產品KER-065旨在結合並抑制TGF-β配體，包括肌肉生長抑制素（GDF 8）和激活素A，它們是肌肉和骨骼質量和強度的負調節劑。通過抑制這些TGF-β配體，我們認為KER-065具有增加骨骼肌、增加能量消耗、減少體脂、改善胰島素抵抗和改善心臟功能的潛力。我們正在開發KER-065用於治療肥胖和神經肌肉疾病。增加身體肥胖，骨骼肌和骨丟失的損失是肥胖的後果。瘦肌肉質量的顯著損失與由胰高血糖素樣肽-1或GLP-1受體激動劑類介導的體重減輕相關。我們已在健康志願者成年人羣中開始KER-065的1期臨牀試驗，並預計將於2025年第一季度公佈該試驗的初步數據。在這項試驗完成後，我們計劃在肥胖患者中啟動KER-065的概念驗證試驗。
我們的策略側重於轉化生長因子家族蛋白成員在許多組織發育中的作用，包括血液，骨，骨骼肌，脂肪和心臟組織。在功能正常的器官中，老化和受損的細胞通常會被新細胞取代。這些新細胞來自幹細胞，當提供適當的信號以維持組織的內環境平衡狀態時，幹細胞具有分化為具有特殊功能的細胞的能力。轉化生長因子家族的成員，包括激活素和骨形態發生蛋白，為自我更新和修復過程提供必要的信號。
我們試圖通過以下方法來解決目前治療疾病的侷限性，這些疾病的表現與轉化生長因子-β信號通路功能障礙有關：
▪利用我們對轉化生長因子信號通路的全面洞察來發現治療方法與功能障礙有關的疾病轉化生長因子發信號；
▪擴大我們的專利分子庫，這些分子經過改造可產生所需的生物效應，如增加血細胞產量、減少體脂、增加肌肉質量和力量；
▪設計專有分子，選擇性地靶向轉化生長因子信號通路中的特定蛋白，以提供治療益處，同時潛在地將安全風險降至最低；
▪開發針對轉化生長因子-β信號通路的疾病的候選治療產品具有臨牀驗證或生物學原理，以提高我們在臨牀上成功的可能性；以及
▪針對在整個進化過程中高度保守的轉化生長因子-ü蛋白家族，允許使用動物模型來高度自信地潛在地預測患者的治療益處。
我們由經驗豐富的管理團隊和科學顧問委員會領導，他們在研究和開發蛋白質轉化生長因子家族的療法方面擁有豐富的經驗和專業知識。
我們的管道
下表列出了我們的候選產品及其當前的開發階段。
我們的戰略
我們的使命是為患有血液病、肺病、心血管疾病、肥胖和神經肌肉疾病的患者提供顯著的臨牀益處。專注於開發旨在改變轉化生長因子-β信號的差異化候選產品，我們的目標是針對對許多組織和器官系統的生長、修復和維護至關重要的途徑。我們戰略的主要內容包括：
▪迅速推進Ker-050、Ker-012和Ker-065的臨牀開發。我們正在繼續進行我們正在進行的第二階段臨牀試驗，評估Ker-050用於治療極低、低或中等風險MDS患者的貧血和血小板減少症，這些患者以前接受過或沒有接受過紅細胞生成刺激劑的治療。我們預計將在2024年第二季度和第四季度報告這項試驗第二部分的更多數據，並計劃在2024年上半年與監管機構就計劃中的Ker-050在MDS患者中進行的第三階段臨牀試驗進行設計。我們還預計在2024年第二季度和第四季度公佈我們正在進行的開放標籤第二階段臨牀試驗的更多數據，評估Ker-050用於治療骨髓纖維化相關性細胞減少症的患者。我們預計將在2024年上半年提供我們正在進行的第二階段臨牀試驗的最新登記情況，評估Ker-012在PAH患者中的應用，並在2024年下半年宣佈正在進行的Ker-012生物標記物開放第二階段臨牀試驗的初步數據，Ker-012在射血分數保留的慢性心力衰竭患者和射血分數降低的患者中使用。我們還開始了Ker-065在健康的成年志願者人羣中的第一階段臨牀試驗，預計將在2025年第一季度公佈這項試驗的初步數據。
▪在我們認為可以獨立或通過戰略合作實現其價值最大化的適應症和地區，尋求我們的候選產品的開發和商業化。我們計劃在我們認為已經明確規定的監管路徑和地區獨立推進我們的候選產品
商業化戰略。我們打算機會主義地評估戰略合作，以最大限度地發揮我們的候選產品和發現計劃的潛在商業價值。
▪利用我們專有的發現方法和知識庫來開發新的療法。我們的發現工作專注於擴大我們的全資資產渠道，用於治療與功能障礙有關的疾病轉化生長因子發信號。因此，我們打算確定和開發候選產品來治療那些以轉化生長因子信號通路為靶點的疾病，這些疾病具有臨牀驗證或生物學基礎。
▪維護動態、數據驅動的運營模式。我們動態管理我們的臨牀計劃，利用數據驅動的方法來確定要開發哪些候選產品和發現階段的資產，其中包括考慮潛在的產品概況和最新數據。我們對我們的資產和藥物開發過程的廣泛瞭解為我們提供了關於何時推進科學和臨牀途徑以進行概念驗證的決策過程，並與保持有效的時間框架和成本效益預算的必要性相平衡。
我們的血液學專營權
KER-050的設計目標是轉化生長因子-B信號通路，以解決因無效造血而引起的疾病。
造血術
血液的主要細胞成分是紅細胞、白細胞和血小板。紅細胞的功能是將氧氣分配給全身的組織，並將廢棄的二氧化碳帶回肺部。白血球負責通過對病原體、感染或異常細胞和細胞碎片的協調監測和靶向來進行免疫反應。血小板是凝血系統的關鍵組成部分，負責通過形成血塊來止血。
造血是指從骨髓中的普通祖細胞或祖細胞產生紅細胞、白細胞和血小板。當造血祖細胞致力於特定的細胞譜系時，這個過程就開始了。這些細胞在成為具有特殊功能的成熟細胞之前，會經歷一系列的中間階段。在任何給定的時間，每個祖細胞的池都被維持和準備好，以迅速對紅細胞、白細胞和血小板的減少做出反應。下圖描繪了紅細胞和血小板的造血期。
不同階段的造血
涉及激活素的轉化生長因子信號通路阻止分化以維持祖細胞處於靜止狀態，而其他涉及BMP的信號通路則促進祖細胞的分化。這一過程的動態平衡對於確保所有類型的細胞在血液中得到適當的補充至關重要。
在許多血液系統疾病中，存在紅血球、血小板和中性粒細胞祖細胞的異常增殖和分化。這種不能產生完全成熟的細胞被稱為無效的造血，可能是由於單個或多個缺陷導致的過度增殖或祖細胞短缺。
這些變化具有臨牀後果：缺乏紅細胞導致貧血，缺乏血小板阻礙凝血，導致出血事件的發生率增加，以及缺乏中性粒細胞增加感染的易感性。失敗者
祖細胞的分化也會導致這些細胞的積聚，導致骨髓衰竭和纖維化疾病。下圖顯示了正常造血和無效造血中所產生的祖細胞和成熟血細胞數量的差異。
紅細胞發育的另一個關鍵成分是產生血紅蛋白，這是一種含鐵的蛋白質，可以向細胞輸送氧氣並清除二氧化碳。血紅蛋白的合成需要骨髓中有足夠水平的鐵，如果鐵水平太低，可能會導致無法產生足夠數量的紅細胞。貧血是疾病的常見後果，在這些疾病中，正常的鐵動員受到阻礙。
KER-050：針對血細胞減少症的無效造血治療方案
我們正在開發Ker-050，這是我們的主要候選產品，用於治療MDS患者和骨髓纖維化患者由於無效造血而發生的紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症。KER-050是為患有紅細胞和血小板分化和成熟缺陷的患者設計的，涵蓋了從造血早期到晚期的各個階段。因此，Ker-050可能對許多治療選擇有限或對現有療法無效的患者有效。
骨髓增生異常綜合徵
MDS是一種以無效造血為特徵的骨髓疾病的集合，通常伴隨無法成熟為正常血細胞的祖細胞的急劇擴張。在美國，每年有60,000至170,000名MDS患者和15,000至20,000例新報告的MDS病例。MDS主要影響老年人，確診時約75%的患者年齡在60歲或以上。中位生存期從極低風險患者的大約九年到高風險患者的不到一年不等。
MDS中的細胞減少症是由造血不同階段的缺陷引起的，從祖細胞的自我更新到早期到晚期的分化。在MDS患者中，貧血是由於紅細胞生成減少而導致的無效造血的最常見後果，90%的MDS患者會受到貧血的影響，其中約40%的患者會依賴輸血。另一個後果是血小板減少，這是血液中血小板的缺乏，這是血液凝結功能受損，可能導致出血。據報道，MDS患者中的血小板減少症的患病率為40%至65%。血液中中性粒細胞缺乏或中性粒細胞減少也會增加MDS患者嚴重感染的風險，據報道，大約20%的MDS患者會受到影響。
為了指導MDS患者的風險分層和治療決策，臨牀醫生通常使用修訂後的國際預後評分系統，或IPSS-R。IPSS-R結合了骨髓原始細胞百分比、核型以及細胞減少症的存在和嚴重程度的信息，以便根據進展為急性髓系白血病的風險將MDS患者分成從極低風險到高風險的組。根據患者接受的輸血紅細胞單位數，進一步將患者分為高輸血負擔和低輸血負擔兩類。
第二個分類系統是世界衞生組織或世衞組織系統，該系統基於形態學、免疫表型、遺傳學和臨牀特徵的組合。WHO的分類系統包括一組MDS患者，他們顯示線粒體周圍存在鐵沉積，即環狀鐵質母細胞。這些患者通常被稱為RS陽性，約佔MDS發病患者的15%，剪接因子突變，如SF3B1，與這些患者高度相關。剪接因子突變的患者經常被觀察到在終末期的紅細胞分化方面存在缺陷。大多數發展為細胞減少症的MDS患者缺乏環狀鐵粒母細胞或單一的、明確的剪接因子突變，被稱為非RS。這些非RS患者的分化和成熟缺陷發生在從早期到晚期的造血過程中。
MDS患者細胞減少症現有治療方案的侷限性
MDS相關性貧血的患者通常使用紅細胞輸注和紅細胞生成刺激劑(ESA)進行治療，這些藥物未獲批准用於此類治療。目前治療MDS相關性血小板減少症的方法是輸注血小板和使用血小板刺激劑。
嚴重的血細胞減少和輸血依賴是MDS患者預後不良的獨立預測因素，與生活質量呈負相關。紅細胞和血小板輸注為MDS患者提供了暫時的好處，但與急性和慢性健康風險有關，包括對捐贈者血液的細菌感染和過敏反應的風險，並給患者和醫療保健系統帶來重大負擔。反覆輸注紅細胞也與鐵超載有關，進一步加劇了對骨髓的損害，並增加了急性髓細胞白血病進展和心血管疾病的風險。此外，血小板輸注的益處通常是短暫的，可獲得性有限。用於治療血小板減少症的血小板刺激劑，目前並不適用於MDS，但存在血栓栓子事件和骨髓纖維化的風險。
ESA是一類通過擴大早期祖細胞庫而作用於紅細胞發育的增殖階段的藥物。雖然ESA已被證明可以緩解一部分MDS患者的貧血，但內源性促紅細胞生成素水平升高的患者不太可能有反應。在評估阿爾法達貝泊丁(Aranesp)和阿爾法促紅細胞生成素(Epogen/Procrit)治療MDS相關性貧血的兩個對照3期臨牀試驗中，分別有15%至31%的患者有反應。然而，這種反應僅限於基線內源性促紅細胞生成素水平較低的患者和基線時輸血負擔較低的患者。這些治療方案對患者來説也是一個巨大的負擔；促紅細胞生成素阿爾法必須每週最多服用三次。此外，ESA的作用僅限於紅細胞譜系，因此，ESA僅治療MDS相關性貧血，對其他細胞譜系的細胞減少症沒有好處，包括血小板減少症和中性粒細胞減少症。
Reblozyl是一種以轉化生長因子為基礎的紅系成熟劑，旨在通過抑制選定的內源性轉化生長因子-β超家族配體來促進紅細胞的終末分化。在對MDS患者進行的Reblozyl的2期臨牀試驗中確定了反應的特徵。與Reblozyl在紅細胞生成終末階段的機制一致，大多數應答者被確定為有SF3B1剪接因子突變。此外，應答者的特徵是骨髓中的紅系祖細胞增加，而骨髓中紅系祖細胞較少的患者沒有實現血液學改善。我們認為這表明Reblozyl僅限於其對紅細胞生成的終末分化的影響，而不影響分化的早期階段。
Reblozyl於2020年4月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，用於治療患有極低至中等風險MDS的成年RS陽性患者的貧血，這些患者未能服用促紅細胞生成劑，需要在8周內採集兩個或更多單位的紅細胞。批准是基於Reblozyl的單期3期臨牀試驗，該試驗是在RS陽性、極低到中等風險的MDS患者中進行的。這項試驗既包括在八週內需要少於四個單位紅細胞的低輸血依賴患者，也包括需要在八週內需要四個或更多單位紅細胞的高度依賴輸血的患者。在這項試驗中，接受Reblozyl治療的RS陽性患者中，37.9%的患者實現了輸血獨立的主要終點，而接受安慰劑治療的患者中，這一比例為13.2%。Reblozyl的應答者比例最高的是那些輸血依賴程度較低的患者，而儘管是RS陽性患者，但只有少數高輸血負擔的患者實現了輸血獨立。FDA還於2023年8月批准Reblozyl用於治療未使用過促紅細胞生成劑的貧血(ESA-NAIVE)，用於患有非常低到中等風險的MDS的成年患者，這些患者可能需要定期輸血。
我們認為，需要更多的治療方案來解決異質性非環狀鐵粒母細胞MDS人羣中的貧血，為RS陽性人羣提供臨牀益處，而不考慮輸血負擔，並解決其他紅細胞減少症，如血小板減少症。
KER-050被設計用來改變紅細胞和血小板在造血分化的多個階段的轉化生長因子-β信號通路。因此，我們相信Ker-050有潛力為更廣泛的MDS患者提供治療益處，這些患者在血液中發現的多種細胞類型的承諾、分化和成熟方面存在不同的缺陷。
骨髓纖維化
骨髓纖維化是一組罕見的骨髓癌，骨髓被疤痕組織取代，無法產生健康的血細胞。結果，脾開始產生細胞來補償這種無效的造血，最終導致脾擴大。骨髓纖維化的特徵是造血無效、脾增大、骨髓纖維化和生存期縮短。患者經常經歷多種疾病相關和治療後出現的紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症。
骨髓纖維化中無效的造血是由Janus kinase2或JAK2-信號轉導和轉錄激活物或JAK-STAT轉錄激活物信號通路的分子異常驅動的。具體地説，JAK2的激活會導致無法成熟為血小板的紅細胞祖細胞和血小板祖細胞或巨核細胞的增殖。此外，巨核細胞異常增生/增殖與骨髓纖維化患者的骨髓纖維化有關。巨核細胞不能完全分化導致促炎和促纖維化因子的釋放，導致骨髓瘢痕形成，從而進一步加重骨髓纖維化相關性細胞減少。
骨髓纖維化是一種相對罕見的疾病，在美國確診的患病率為16,000至18,500名患者。每年約有3000名新患者被診斷為骨髓纖維化，確診時的中位年齡約為60歲。目前，針對骨髓纖維化相關性細胞減少症的治療選擇有限。在確診的一年內，38%的骨髓纖維化患者依賴紅細胞輸注，最終幾乎所有人都會發展成輸血依賴。此外，在確診的一年內，26%的骨髓纖維化患者將發展為血小板減少症，51%將發展為貧血。
骨髓纖維化患者細胞減少症現有治療方案的侷限性
目前批准用於治療骨髓纖維化的產品包括JAK抑制劑ruxolitinib(Jakafi)、fedratinib(Inrebic)和Pacritinib(Vonjo)，觀察到它們會加劇骨髓纖維化相關的細胞減少症。在Jakafi的第三方3期臨牀試驗和Inrebic的第三方3期臨牀試驗中，治療導致脾體積顯著減少
症狀總積分的改善。然而，JAK抑制劑幹擾了正常的造血，在這些3期試驗中，Jakafi和Inrebic的治療也導致了臨牀上顯著的貧血和血小板減少。在Jakafi的3期臨牀試驗中，大約45%的患者出現了與治療相關的3級或4級貧血。在Inrebic的3期臨牀試驗中，分別有大約34%和12%的患者觀察到3級或更高程度的貧血和血小板減少的不良反應。治療相關的細胞減少症導致嚴重的併發症、劑量減少和依從性降低。
2023年9月，莫美洛替尼(Ojjaara)獲得FDA批准，用於治療成人貧血的中危或高危骨髓纖維化。在Ojjaara與Danazol的第三方臨牀試驗中，Ojjaara與Danazol在有症狀和貧血且以前曾接受過批准的JAK抑制劑治療的骨髓纖維化患者中，Ojjaara組中25%的患者實現了總症狀評分下降至少50%的主要終點，而Danazol組中的這一比例為9%。此外，Ojjaara組31%的患者實現了輸液獨立性的次要終點，而達那唑組的這一比例為20%。在JAK-NAYVE患者中使用Ojjaara與ruxolitinib進行的第三方第三階段臨牀試驗中，在貧血患者中，接受Ojjaara治療的患者(25%)在第24周的總症狀積分降低50%或更多，而ruxolitinib(36%)患者的比例要低得多。在這項試驗中，Ojjaara(31%)和ruxolitinib(33%)在脾體積縮小方面觀察到類似的減少。
我們相信Ker-050不僅有可能改善骨髓纖維化相關的細胞減少症，而且還可以單獨或與批准的產品聯合使用，改善脾體積和患者報告的結果，而不管這些產品的潛在作用機制，包括JAK抑制劑和Ojjaara。
我們的解決方案：Ker-050
KER-050是一種配體陷阱，由ActRIIA的一個修飾的配體結合結構域組成，它與人抗體的Fc結構域融合在一起。KER-050的設計目的是結合和抑制參與造血調控的轉化生長因子配體的信號轉導，包括激活素A、激活素B和生長分化因子11，這些配體限制造血祖細胞繼續分化併發育為具有特殊功能的成熟細胞。臨牀前研究表明，Ker-050介導的對這些調節因子的抑制可以刺激祖細胞進展到成熟，從而增加血液中成熟細胞的數量。
我們在健康志願者身上進行的第一階段臨牀試驗和正在進行的兩項第二階段臨牀試驗(一項針對MDS患者，一項針對骨髓纖維化患者)的數據也表明，Ker-050治療增加了紅細胞和血小板的生成。這些數據表明，Ker-050與現有的治療方法不同，因為它似乎對造血途徑中的多個細胞譜系具有持續和快速的影響。我們認為，Ker-050‘S促進早期和晚期祖細胞分化分別有助於這些持續和快速的效果，因此，Ker-050可能對許多現有治療方法無效的患者有效，並可能同時對多種細胞減少症提供益處。
Ker-050的作用機理
與我們的臨牀前研究一致，這些研究表明骨骼健康有所改善，我們觀察到b骨重建的生物標誌物--單特異性鹼性磷酸酶，在我們的健康志願者和我們正在進行的第一階段臨牀試驗中
在服用Ker-050之後，MDS患者的第二階段臨牀試驗。基於這些數據，我們相信Ker-050還具有再生健康骨髓和減緩疾病進展的潛力。
另外，在野生型小鼠的臨牀前研究中，魯索利替尼治療導致紅細胞、血紅蛋白和紅細胞壓積降低，概括了在骨髓纖維化患者中觀察到的貧血。給予Ker-050的小鼠版本RKER-050逆轉了觀察到的Ruxolitinib相關的紅細胞參數下降，我們認為這支持Ker-050緩解Ruxolitinib的劑量限制效應並延長骨髓纖維化患者的治療持續時間的潛力。
我們打算開發Ker-050用於治療MDS和骨髓纖維化相關的細胞減少症。我們相信Ker-050有潛力克服目前MDS和骨髓纖維化相關性細胞減少症治療方案的侷限性。我們認為，與目前的治療方案相比，Ker-050的潛在優勢包括：
•影響紅細胞生成早期和晚期的雙重機制。MDS患者可以在紅細胞生成的分化和成熟譜上的任何地方發生缺陷，並且經常具有導致無效紅細胞生成的多個突變。通過作用於整個紅細胞生成途徑中的細胞類型，Ker-050可能會在具有終末成熟缺陷的RS陽性患者中產生強烈的反應，還可能解決更廣泛的MDS人羣中的貧血問題，包括在早期紅系細胞發育存在缺陷的非RS患者。與紅細胞相關，我們已經在多項臨牀前研究中證明，給予RKER-050可通過刺激紅系前體細胞成熟的多個階段而增加健康小鼠的紅細胞產量。在這些臨牀前研究中觀察到的紅細胞快速和持續增加表明，RKER-050潛在地刺激晚期紅系前體細胞的終末成熟以迅速增加紅細胞，以及早期紅系前體細胞的成熟以增加可動員的祖細胞池，以持續上調紅細胞生成。此外，通過增加早期紅系前體細胞庫和血清促紅細胞生成素，我們相信Ker-050可以潛在地治療骨髓細胞減少的MDS患者。我們還在RKER-050的臨牀前研究中觀察到健康小鼠促紅細胞生成素的增加，我們認為這可能有助於紅細胞產生的持久性，並支持我們在Ker-050在健康絕經後婦女的第一階段臨牀試驗中觀察到的紅細胞增加的持久性。
•血液中的血小板數量增加。在MDS患者和骨髓纖維化患者中，無效的造血會導致血小板減少，從而增加出血事件的風險。我們相信Ker-050的治療有可能解決MDS和骨髓纖維化相關的血小板減少症。此外，通過促進血小板生成，我們相信Ker-050有可能幫助骨髓纖維化患者的巨核細胞分化為血小板，並重新激活骨髓中的造血。我們已經在臨牀前研究中證明，單劑量RKER-050治療後，健康小鼠的血小板迅速和持續增加。我們觀察到給予RKER-050 12小時後血小板的增加，我們認為KER-050可能通過阻斷抑制性的轉化生長因子配體，使巨核細胞能夠完全分化而潛在地促進血小板的產生。此外，劑量後24小時進行的骨髓分析表明，與賦形劑相比，注射rker-050增加了巨核細胞前體細胞的數量，並且這些細胞的倍性增加。這些數據表明，RKER-050促進了早期巨核細胞羣體的成熟，並使巨核細胞為原血小板的產生做好了準備。
•減少祖細胞的積累。MDS患者和骨髓纖維化患者的無效造血可能是由於過度產生無法完成分化並最終成為成熟血細胞的血細胞前體細胞所致。我們相信用Ker-050治療將刺激這些祖細胞進展到成熟，改善導致MDS和骨髓纖維化相關的細胞減少的這些細胞的積累。
•再生骨髓微環境，以潛在地減緩疾病的進展。骨髓微環境由骨細胞、基質細胞、免疫細胞、血管和神經組成。在這個骨造血利基中的串擾決定了造血幹細胞和祖細胞向血細胞的維持、自我更新和最終分化。因此，受疾病影響的骨髓微環境會導致無效的造血和骨丟失。在一項臨牀前研究中，在MDS小鼠模型中給予RKER-050預防了在賦形劑治療的MDS小鼠中觀察到的貧血和骨丟失。我們相信這些數據支持Ker-050改變骨髓微環境的潛力，這種微環境支持MDS和其他血液疾病(包括骨髓纖維化)患者的自我更新和正常造血幹細胞和祖細胞的維持。
▪紅細胞、血紅蛋白和網織紅細胞持續強勁增加，支持每月或更少頻率的劑量。ESA可能需要每週最多服用三次。我們認為，使用Ker-050進行治療有可能將給藥頻率降低到每四周一次或更少，從而減輕患者的負擔，並有可能提高依從性。
骨髓增生異常綜合徵患者正在進行的第二階段臨牀試驗
我們正在進行一項開放標籤、兩部分、多個遞增劑量的第二階段臨牀試驗，以評估Ker-050在患有極低、低或中等風險MDS的患者中的應用，這些患者以前曾或從未接受過ESA治療。這項試驗的主要目的是評估Ker-050在MDS患者中的安全性和耐受性，這些患者要麼有環狀鐵粒母細胞，要麼有RS陽性，要麼沒有環狀鐵粒母細胞，要麼沒有RS。本試驗第2部分的主要目標是
確認所選劑量水平的安全性和耐受性。試驗設計如下圖所示。
第二階段臨牀試驗設計
CMML：慢性粒單核細胞白血病
KER-050每四周皮下給患者一次。在試驗的劑量確認部分，遵循相同的劑量程序，患者開始治療的起始劑量為3.75 mg/kg，即推薦的第二部分劑量，或RP2D，有機會將劑量增加到5.0 mg/kg或根據個別滴定規則進行下降滴定。在第一部分完成後，符合條件的患者有機會升級到RP2D，並接受Ker-050的長期治療，最多額外20個週期，我們將其稱為第一部分延期。
2023年12月，我們在第65屆美國血液學會(ASH)年會和博覽會上公佈了這項正在進行的試驗的額外數據。截至2023年9月1日，也就是數據截止日期，79名患者在RP2D至少接受了一劑Ker-050，我們稱之為安全人羣。其中60名患者已完成至少24周的治療或在數據截止日期停止治療，我們將其稱為手套24病人。通過對這些手套的探索性分析，給出了血液學反應和造血標誌物的數據24病人。
在79例安全人羣中，55.7%(n=44/79)的患者輸血負荷較高，25.3%(n=20/79)的患者輸血負荷較低，19.0%(n=15/79)的患者未輸血。
截至數據截止日期，KER-050總體耐受性良好。沒有患者進展為急性髓系白血病。試驗中有兩個致命的緊急治療不良事件(TEAE)病例，每個病例都被確定與治療無關。有三種與治療相關的TEAE導致停止治療，包括注射部位反應、血小板計數增加和呼吸困難。最常見的TEAE(佔≥患者的15%)是腹瀉、呼吸困難、乏力、噁心和頭痛。
截至數據截止日，手套的50%(n=30/60)24
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◦LTB和NT患者血紅蛋白≥增加1.5g/dL，至少持續八週；或
◦在試驗期間的任何八週期間，與第一週期前的八週相比，在試驗的第一天中，≥減少了4個紅細胞單位。
•在需要在基線時輸注≥2紅細胞單位的輸血依賴患者中，至少持續8周的輸血獨立性或TI。
來自手套的補充數據24截至數據截止日期，患者包括：
•39.1%(n=18/46)可評估TI的患者在治療的前24周內至少達到8周的TI。在這18名患者中，有13名(72.2%)在治療的前48周內至少獲得了24周的感染。
•在HTB患者中，33.3%(n=11/33)的患者在治療的前24周內至少達到了8周的TI。在這11名患者中，有7名(63.6%)在治療的前48周內至少獲得了24周的感染。
對主要是低危MDS患者的研究表明，大多數(~90%)患者的血清促紅細胞生成素水平低於500U/L。此外，≥500U/L的促紅細胞生成素水平與多種治療中較低的紅細胞應答率有關。因此，我們評估了依賴輸血的手套的一個子集24 基線促紅細胞生成素水平低於500U/L的患者(n=38)，並觀察到截至數據截止日的以下情況：
•44.7%(n=17/38)的患者在治療前24周內至少獲得8周的感染。
•拳擊手套的24基線紅細胞生成素水平低於500U/L和HTB的患者，38.5%(n=26)在治療的前24周內至少獲得了8周的TI。
面孔疲勞量表是一種自我報告的疲勞及其對日常活動和功能的影響的衡量標準，用來評估45名手套患者與健康相關的生活質量24可評估TI並進行面部疲勞評估的患者。面部疲勞量表的差異3被認為是臨牀上最小的重要差異。在這組患者中，達到TI的患者在自我報告的疲勞方面有持久的和臨牀上有意義的改善。在第24周，在前24周內達到8周或更長時間TI的患者面部疲勞評分較基線平均變化5.8(n=10)，而未達到TI的患者面部疲勞評分較基線平均變化為-3.2(n=11)，TI應答者和無應答者與基線的平均變化差異為9.0。在第24周，在頭48周內達到或超過24周的TI的患者面部疲勞評分與基線相比平均變化7.8(n=9)，而未達到TI的患者面部疲勞評分的平均變化為-3.9(n=12)，TI應答者和無響應者的面部疲勞評分與基線的平均變化為11.7。
在這項正在進行的試驗中，大多數患者患有HTB或多系發育不良，這表明試驗人羣難以治療。在廣泛的低風險MDS患者中觀察到了持久的TI反應，包括HTB患者，這支持了Ker-050改善MDS患者跨多個譜系的無效造血的潛力。達到TI的患者在面部疲勞評分方面顯示出臨牀上有意義的改善，表明Ker-050可能改善風險較低的MDS患者的生活質量。
我們還提出了一項可能指示MDS疾病修飾的生物標誌物的探索性分析。截至數據截止日期，從這些生物標誌物觀察到的情況包括：
•鐵代謝：在基線鐵蛋白≥為1,000 ng/ml的患者中，48.3%(n=14/29)的鐵蛋白水平下降到
•造血：持續24周的血紅蛋白增加與觀察到的可溶性轉鐵蛋白受體的增加和血清鐵蛋白的下降是一致的，這表明Ker-050導致紅細胞生成的持久恢復和鐵代謝的改善。
•骨轉換：無論血液學反應、基線輸血負荷或RS狀態如何，Ker-050治療都能觀察到骨特異性鹼性磷酸酶(成骨細胞活性的標誌)的增加，這表明Ker-050有可能恢復有利於功能性造血的骨髓微環境。
•心臟應激：心肌應激的生物標誌物腦利鈉蛋白N末端前激素水平在HI-E和/或TI應答者和無應答者中均降低，提示Ker-050可能通過抑制激活素A直接改善心臟應激，並間接通過改善貧血和減輕輸血負擔來改善心臟應激。
總而言之，這些探索性數據表明，Ker-050有可能為MDS患者提供治療貧血以外的好處，例如重建跨多個細胞系的造血，恢復骨造血利基內的動態平衡，以及改善心肌應變。我們預計將在2024年第二季度和第四季度報告這項試驗的更多數據，並計劃在2024年上半年與監管機構就計劃中的Ker-050在MDS患者中進行的第三階段臨牀試驗進行設計。
骨髓纖維化相關性細胞減少症患者正在進行的第二階段臨牀試驗
我們正在進行一項開放標籤、兩部分、多個遞增劑量的第二階段臨牀試驗，以評估Ker-050作為單一療法以及與Ruxolitinib聯合治療骨髓纖維化相關性細胞減少症的療效。這項試驗的主要目的是評估Ker-050對骨髓纖維化相關性細胞減少症患者的安全性和耐受性。本試驗第二部分的主要目的是確認所選劑量水平的安全性和耐受性。這項試驗的次要目標是評估加或不加魯索利替尼的Ker-050的藥代動力學、藥效學和療效。試驗設計如下圖所示。
第二階段臨牀試驗設計
2023年12月，我們在第65屆ASH年會和博覽會上展示了這項正在進行的試驗的更多數據。截至2023年9月14日，也就是數據截止日期，在第一部分(n=41)中，所有接受了至少一劑Ker-050的患者(n=41)的安全性數據都被提供了。從0.75 mg/kg到3.0 mg/kg的劑量等級1到3的12周的造血和貧血標誌物的評估，以及24周的脾體積和症狀評分的測量(通過骨髓纖維化症狀評定表-總症狀評分，或MF-SAF-TSS)，我們稱之為可評價療效的患者。劑量水平4(4.5毫克/公斤)的數據沒有包括在第一部分中評估的最高劑量水平，因為截止數據截止日的暴露有限。
截至數據截止日期，KER-050總體上得到了安全人羣的良好耐受性。在單一治療組的1.5 mg/kg劑量水平下，有一名患者報告了一種劑量限制性毒性。患者的血紅蛋白至少增加了2g/dL，在第一週期結束時達到了劑量減少的方案標準。沒有與此事件相關的不良事件，最大觀察到的血紅蛋白保持在正常範圍內。在這項試驗中，有三例致命的TEAE病例，每一例都被認為與治療無關。最常見的TEAE(佔≥患者的10%)是腹瀉、血小板減少、虛弱(虛弱)、乏力和發熱(發熱)。與治療相關的TEAE相對較少，大多數為輕至中度，有兩名患者出現3級或更高程度的惡化的細胞減少。
截至數據截止日期，可評估療效患者的其他數據包括：
•在兩組非輸血依賴患者中都觀察到了血紅蛋白的增加，這表明Ker-050具有治療骨髓纖維化和魯索利替尼相關性貧血的潛力。
◦此外，大多數患者的輸血負擔有所減輕，包括基線時每12周接受最多15個紅細胞單位的患者。
•非輸血依賴患者在基線時每12周接受3個紅細胞單位的中位數，在單一治療和聯合治療(跨劑量隊列合併)治療的前12周內，血紅蛋白持續增加。
◦此外，觀察到的可溶性轉鐵蛋白受體、網織紅細胞和血紅蛋白的增加通常隨着劑量水平的增加而增加，劑量水平在0.75 mg/kg到3.0 mg/kg之間(在每個劑量水平下，在單一治療和聯合治療中混合使用)。
•在第24周，在基線脾大小為≥450 cm的患者中，57.1%(n=4/7)的患者觀察到脾大小縮小3和24周的脾評估，包括在單一治療組的三名患者中的一名和聯合治療組的四名患者中的三名。
•在24周時，66.7%(n=12)的患者至少有兩種症狀，在基線和24周的MF-SAF-TSS評估中，≥平均得分為3或≥總分平均為10。
這些數據支持Ker-050改善無效的造血和解決與魯索利替尼相關的骨髓纖維化引起的細胞減少的潛力，併為患者提供更廣泛的臨牀益處，從以下方面觀察到
脾大小和症狀的改善。我們預計將在2024年第二季度和第四季度公佈這項試驗的更多數據。
已完成第一階段臨牀試驗
2020年1月，我們在48名健康絕經後女性中完成了一項KER-050的隨機、雙盲、安慰劑對照、兩部分、劑量遞增的I期臨牀試驗。本試驗的主要目的是安全性、耐受性和藥代動力學。我們還研究了本臨牀試驗中血液學和骨生物標誌物的變化。
在該試驗的第1部分中，30名受試者接受單劑量的KER-050，8名受試者接受單劑量的安慰劑，每名受試者皮下施用12周的安全性隨訪。受試者入組序貫單次劑量遞增隊列，每個隊列最多10例受試者。在該試驗的第2部分中，8名受試者接受KER-050，2名受試者接受安慰劑，皮下給藥兩次，間隔28天，第二次給藥後進行12周的安全性隨訪。在本試驗的第2部分中，僅評價了一個劑量水平，因為認為除了試驗第1部分的數據外，該劑量水平還提供了必要的數據，可為在MDS患者和骨髓纖維化患者中進行的KER-050 II期臨牀試驗的設計提供信息。
試驗設計總結見下圖。
觀察到的耐受性數據
在該I期臨牀試驗中，KER-050在高達4.5 mg/kg的劑量水平（測試的最高劑量水平）和0.75 mg/kg的多次劑量下耐受良好。雖然安慰劑組中有1例受試者撤回知情同意書，但沒有因治療相關不良事件而停藥。未報告治療相關嚴重不良事件。在本試驗的受試者中觀察到的最常見的不良事件是噁心、胃腸炎、注射部位紅斑，以及與KER-050的作用機制一致的血紅蛋白增加和高血壓。在血紅蛋白升高約3 g/dL的受試者中觀察到可逆的輕度高血壓事件。
觀察到的半衰期較長，可能支持每月一次或頻率較低的給藥
我們觀察到KER-050藥物水平在本試驗的第1部分中與劑量成比例，平均半衰期約為10至12天。半衰期加上血液學參數中觀察到的藥效學效應支持每月一次或更低頻率給藥的可能性，我們認為這將減輕患者負擔並提高依從性。
觀察到平均網織紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞計數和血小板計數快速和持續增加
在本試驗的第1部分中，我們觀察到平均網織紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞計數和血小板計數快速持續增加。與基礎生物學一致，早期觀察到網織紅細胞增加，隨後血紅蛋白增加。早在第2天就觀察到網織紅細胞增加，並達到峯值
第15天左右早在第2天就觀察到血紅蛋白濃度升高，在第29天左右達到峯值，並持續升高數週。
我們還觀察到血紅蛋白升高至少1.5 g/dL的受試者比例呈劑量依賴性增加。我們認為，在紅細胞計數低的患者中，1.5 g/dL的增加將被認為具有臨牀意義。
除了紅細胞參數的變化外，在單次給藥KER-050後觀察到血小板計數的穩健的劑量依賴性增加。接受4.5 mg/kg劑量KER-050（評估的最高劑量）的所有受試者顯示出30 x 109 細胞/L或更高，我們認為這在血小板計數低的患者中具有臨牀意義。
我們認為，在我們的1期臨牀試驗中觀察到的血紅蛋白和血小板計數增加的快速發生和持久性支持KER-050對早期分化和終末成熟的雙重作用的潛力。
此外，我們觀察到在施用KER-050後促卵泡激素（激活素抑制的生物標誌物）的減少，我們認為這指示靶接合和激活素抑制。我們還觀察到骨特異性鹼性磷酸酶（骨重建的生物標誌物）的增加，我們認為這表明KER-050具有增加骨量的潛力。
我們認為，這項1期臨牀試驗的結果證明瞭生物學作用從齧齒動物到人類的轉化。我們還認為，來自我們的臨牀前研究和臨牀試驗的數據支持用KER-050治療具有解決疾病中的無效造血的潛力，其中多種血細胞減少症是由於祖細胞向成熟血細胞的進展受阻而引起的，例如MDS和骨髓纖維化。
我們的肺和心血管特許經營權
KER-012
KER-012是一種配體陷阱，由活化素受體IIB型或ActRIIB的修飾配體結合結構域組成，其與人抗體的稱為Fc結構域的部分融合。KER-012被設計為通過結合並抑制選擇的TGF-β配體（包括激活素A、激活素B和肌生長抑制素（GDF 8））的信號傳導來使血管厚度和心臟功能正常化，所述TGF-β配體刺激血管內皮細胞和平滑肌細胞以及成纖維細胞的增殖，而沒有紅細胞的劑量限制性增加。我們認為，KER-012具有通過抑制激活素A和激活素B信號傳導來增加BMP途徑的信號傳導的潛力，並因此治療與BMP受體失活突變導致的BMP信號傳導減少相關的疾病，例如PAH。我們正在開發用於治療PAH和心血管疾病的KER-012。
肺動脈高壓
PAH是一種衰弱的疾病，其特徵是由於毛細血管前動脈進行性狹窄和閉塞而導致肺血管阻力升高。這種肺血管阻力的增加導致肺動脈壓力的嚴重升高，導致右室肥厚，最終死於右心衰竭。PAH患者出現呼吸急促、疲勞、昏厥、胸痛、心悸以及四肢和腹部腫脹。我們估計，在美國大約有40,000名可尋址的患者患有這種疾病。儘管有目前的治療選擇，但PAH患者的存活率在五年內僅略高於60%，死亡率通常是由於右室衰竭造成的。
在遺傳性PAH或HPAH中，超過70%的病例存在編碼BMP II型受體或BMPR2的基因功能喪失突變，而在其他HPAH和特發性PAH病例中，某些BMPR2共受體存在功能喪失突變。來自人類和實驗性PAH肺組織的組織學和基因表達研究表明，即使在沒有功能喪失突變的情況下，BMPR2的表達和BMP信號也會減弱，而轉化生長因子-β信號也會增強。與這些配體家族的信號失衡相一致的是，最近發現肝硬變和門脈高壓所致的PAH的顯著特徵是循環中BMP9的嚴重缺乏，而循環中的轉化生長因子、激活素和生長分化因子或GDF在PAH中被發現增加，即使在沒有致病突變的情況下也是如此。多個實驗第三方模型也證實了增強BMP信號或抑制轉化生長因子、激活素或GDF信號的有效性，我們認為這支持內環境失衡的BMP和致病的轉化生長因子、激活素和GDF信號驅動肺血管疾病的發生和發展的觀點。
當前PAH治療方案的侷限性
目前批准的所有治療PAH的藥物都是血管擴張劑，這是一種擴張血管的藥物。這些血管擴張劑分為三類：(I)前列腺素類化合物，它是前列環素信號通路的激動劑；(Ii)內皮素受體拮抗劑，或ERAS；或(Iii)刺激一氧化氮可溶的鳥苷環化酶的治療
鳥苷一磷酸軸，如(A)磷酸二酯酶5抑制劑，或PDE5i，或(B)可溶性鳥苷環化酶激活劑，它們增強cGMP信號，而cGMP信號是肺血管擴張的關鍵介質。
治療早期或輕度PAH的一種常見方法是使用ERA和PDE5i藥物的口服聯合治療。更嚴重的PAH通常需要口服或吸入前列腺素，而嚴重的PAH通常需要持續的非腸道給藥。這些個別療法中的每一種都可以適度改善患者的功能狀態，在某些情況下可能會延長患者的存活率，但受到全身性低血壓、全身性副作用和快速反應的限制，快速反應是在給藥後對產品的反應急劇、突然下降。此外，聯合治療還受到聯合副作用的限制。儘管現有的治療方法可能會略微減緩PAH的進展，但似乎沒有一種方法能完全阻止或逆轉疾病的進展。
PAH的主要病理特徵包括肺動脈壁不同血管細胞(包括平滑肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞)的不受控制的增殖，以及血管周圍炎性細胞的過度浸潤，導致中小肺動脈明顯狹窄。然而，目前大多數被批准的治療方法是通過血管擴張來降低肺血管阻力，並不完全針對閉塞性肺血管重塑。因此，我們認為對主要針對增生性病理過程的治療有重大的未得到滿足的需求，可以單獨使用或與其他PAH治療聯合使用。我們認為，與目前可用的PAH治療方法相比，不表現出快速反應、口服生物利用度或不需要持續輸液治療的有效治療方法將具有優勢。
延緩或逆轉閉塞性肺血管重塑的治療可能對PAH有長期的臨牀穩定作用。我們認為Ker-012有可能通過抑制激活素A和激活素B信號而增加BMP通路的信號，從而治療與BMP受體失活突變導致的BMP信號減少相關的疾病，如PAH。
正在進行的肺動脈高壓患者的2期臨牀試驗
我們正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗，以評估Ker-012與背景療法相結合治療成人PAH患者，我們稱之為TROPOS試驗。這項試驗的主要目標是評估Ker-012對血流動力學的影響，與安慰劑相比，在接受背景PAH治療的患者中，主要終點是第24周時肺血管阻力的變化。這項試驗的關鍵次要目標是評估Ker-012與安慰劑相比對接受背景PAH治療的患者的運動能力的影響，關鍵次要終點是第24周6分鐘步行距離與基線的變化。此外，這項試驗的次要目標還包括評估Ker-012的安全性和耐受性，Ker-012對心肌壓力的生物標誌物N端前體B型利鈉肽(NT-proBNP)的影響，以及與安慰劑相比，Ker-012的功能類別的改善。試驗設計如下圖所示。
第二階段臨牀試驗設計
大約90名被診斷患有PAH並接受穩定的PAH背景治療的患者將被隨機分配到1.5 mg/kg、3.0 mg/kg和4.5 mg/kg Ker-012劑量和安慰劑治療組中，比例為2：2：2：3。
我們預計將在2024年上半年提供TROPOS試驗的最新登記情況。
射血分數保留或減少的慢性心力衰竭患者正在進行的第二階段臨牀試驗
我們已經啟動了一項開放標籤的探索性第二階段臨牀試驗，以評估Ker-012在射血分數保留(HFpEF)或射血分數降低(HFrEF)的成年心力衰竭患者中的療效。本試驗的主要目的是評估Ker-012的耐受性和安全性，該藥每4周皮下注射一次
在慢性心力衰竭患者中。此外，這項試驗還將探索藥代動力學、藥效學效應和NT-proBNP，這是心肌應激的生物標誌物。
在這項試驗的最初階段，6名HFpEF患者將被給予4.5毫克/公斤的Ker-012，每4週一次，持續24周。一旦所有六名患者都完成了第29天的研究，初步的安全性數據將由安全審查委員會審查。如果安全審查委員會建議試驗繼續進行，預計還會有6名HFrEF患者入選。這些患者還將接受4.5毫克/公斤的Ker-012，每4週一次，持續最多24周。在最後一劑Ker-012之後，患者將進入為期8周的安全跟蹤期。
我們預計將在2024年下半年公佈這項試驗的初步數據。
在健康志願者中完成了第一階段臨牀試驗
2022年9月，我們完成了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩部分組成的第一階段臨牀試驗，以評估Ker-012在健康志願者中的單次和多次遞增劑量。該試驗的主要目標是安全性、耐受性和藥代動力學。試驗設計如下圖所示。
第一階段臨牀試驗設計
觀察到的耐受性數據
KER-012在本試驗的第一部分中一般耐受性良好，劑量水平高達5毫克/公斤，這是單次給藥時測試的最高劑量水平，以及0.75毫克/公斤、1.5毫克/公斤和4.5毫克/公斤的多次劑量。在這項試驗的第一部分，一名受試者在接受單次1.5 mg/kg劑量的Ker-012治療後撤回了同意，並且沒有完成安全隨訪。在這項試驗的第二部分，一名受試者在接受兩劑安慰劑後因與治療無關的嚴重不良事件而停止服用，另一名受試者在接受兩劑1.5毫克/公斤的Ker-012後撤回同意。這項試驗中的所有中止試驗都不是由於治療相關的不良事件。在這項試驗的第一部分中，沒有嚴重不良事件的報道。此外，在這項試驗中觀察到的大多數不良事件嚴重程度較輕，並已得到緩解。
血清卵泡刺激素呈劑量依賴性下降
在這項試驗的第一部分和第二部分中都觀察到了卵泡刺激素或FSH的抑制。FSH由腦下垂體分泌，通過激活素受體和促性腺激素釋放激素(GnRH)的信號來控制。大約50%的FSH分泌是通過激活素信號調節的，另外50%是由GnRH調節的。因此，對於FSH水平升高的絕經後婦女，完全抑制激活素信號有望使FSH降低約50%。
在第二部分中，在4.5 mg/kg劑量組中觀察到最大的靶參與，6名接受4.5 mg/kg劑量Ker-012的志願者中有5人血清FSH水平比基線降低了40%以上。
試驗的第二部分：FSH與基線的百分比變化
在測試的最高劑量下，FSH降低的幅度表明Ker-012治療最大限度地抑制了激活素信號。
觀察到的藥效學標誌物的變化與骨骼中BMP信號的增加一致
我們觀察到血清中骨鹼性磷酸酶(BSAP)呈劑量依賴性增加，BSAP是成骨細胞活性的標誌，在本試驗評估的最高劑量下觀察到最大的增加。
KER-012被設計用來抑制骨骼中的激活素和生長分化因子配體，這可能導致SMAD 2/3信號減少和BMP途徑信號增加(SMAD 1/5/9)。我們的臨牀前研究表明，BMP信號的增加可能通過成骨細胞的激活和募集以及破骨細胞的抑制雙重機制促進骨形成。
在這項試驗的第二部分，我們觀察到每一劑量後BSAP的增加，這支持了每一劑量後成骨細胞的激活。
試驗的第2部分：BSAP與基準的百分比變化
多劑量Ker-012不能引起紅細胞生成的改變
在這項試驗中，服用Ker-012沒有引起臨牀上有意義的血紅蛋白或紅細胞變化，在第二次或第三次注射後，也沒有觀察到紅細胞的變化。
觀察到的平均血紅蛋白變化
觀察到的平均紅細胞變化
在這項試驗中觀察到的對紅細胞生成缺乏影響與我們的多個臨牀前模型中觀察到的缺乏影響是一致的。
臨牀前數據
我們已經生成了臨牀前數據，我們認為這些數據證明瞭Ker-012治療PAH和治療心血管疾病的機制。具體地説，在臨牀前研究中，Ker-012：
•顯示了對骨骼的影響，包括：
◦表現出對參與骨穩態調節的配體的高親和力和強烈的抑制作用；
◦增加野生型小鼠和骨質疏鬆小鼠的骨密度和骨小樑體積；
◦接受齧齒動物版本的Ker-012或RKER-012的大鼠受到保護，免受缺氧相關的骨丟失。
•在PAH和心血管疾病模型中顯示了好處，包括：
◦在PAH大鼠模型中，服用RKER-012的大鼠不受右室壁增厚的影響，炎症和纖維化標記物減少；
◦在一種肺動脈縮窄(PAB)的小鼠模型中，觀察到RKER-012可以預防PAB相關的心功能障礙和重構。
臨牀前研究中通過ActRIIA和ActRIIB傳遞信號的KER-012靶向配體
KER-012是一種改良的ActRIIB配體陷阱，包含野生型ActRIIB和野生型ActRIIA的序列。在臨牀前研究中，Ker-012結合並抑制了多個通過這些細胞表面受體傳遞信號的配體，包括激活素A、激活素B和生長分化因子11。這些配體是骨重建的關鍵調節因子，可以抑制骨生長。BMP9是一種通過ActRIIB和骨形態發生受體II傳遞信號的配體。抑制BMP9可以破壞血管重塑，從而導致鼻出血和毛細血管擴張。在臨牀前研究中，Ker-012沒有結合BMP9或抑制BMP9信號轉導。因此，我們認為Ker-012有可能避免對血管重塑的負面影響。
Ker-012治療可提高骨密度
在野生型小鼠中進行的臨牀前研究中，與賦形劑組小鼠相比，治療31天后，每週兩次20 mg/kg的Ker-012腹膜內注射增加了骨密度。此外，我們觀察到，使用
KER-012在統計學上顯著增加了骨小樑形成和礦物質沉積率，我們認為這與對骨的合成代謝作用是一致的。
小鼠骨密度及典型的MicroCT掃描
*P值
在另一項單獨的臨牀前研究中，我們觀察到Ker-012治療增加了成骨細胞和破骨細胞的比率，破骨細胞是骨吸收細胞，這進一步支持Ker-012通過對骨骼的合成代謝作用發揮作用。我們還觀察到，在對已確診的骨質疏鬆症小鼠進行的臨牀前研究中，每週兩次腹腔注射Ker-012 20 mg/kg劑量的Ker-012在治療46天后與賦形劑治療的小鼠相比骨量增加。
小鼠成骨細胞與破骨細胞比率的研究
**P值
RKER-012預防PAH大鼠缺氧性骨丟失的實驗研究
在PAH大鼠模型中，慢性缺氧導致分解代謝狀態，導致包括骨骼和肌肉在內的組織萎縮。皮下注射RKER-012 10 mg/kg可預防PAH模型大鼠骨丟失。
低氧致大鼠肺動脈高壓模型骨體積的變化
*P值
RKER-012預防PAH大鼠心肌肥厚的實驗研究
我們將血管內皮生長因子受體1/2酪氨酸激酶抑制劑Sugen5416與慢性低氧暴露相結合，總結了PAH的生物學特性。RKER-012在SUGEN/缺氧，或SH，PAH大鼠模型上進行了檢測。成年雄性大鼠給予SH，每週2次，每次10 mg/kg，共3周。在正常氧氣條件下維持的大鼠，或常氧對照組，只接受車輛。
與心臟和肺損傷的發展相一致，賦形劑治療的SH大鼠表現出Fulton指數的增加，該指數衡量右室擴大(p
此外，賦形劑處理的SH大鼠表現出肺炎症/纖維化增加(p
賦形劑處理的SH大鼠也表現出與PAH相關病理髮展相關的基因在肺和右心室的表達增加，這兩個都是PAH病理的標誌，但RKER-012治療後這種表達減少。
在一項評估Ker-012結合活性的臨牀前研究中，觀察到Ker-012可以抑制與內皮功能障礙相關的配體，包括激活素A和B，而Ker-012對BMP-9的親和力較低。
RKER-012預防小鼠PAB模型心功能障礙和重塑
我們使用機械限制小鼠的肺動脈來增加心臟右室的壓力。在該模型中，心室壓力增加導致心功能不全，表現為收縮末期壓力-容量關係(ESPVR)增加和心肌功能指數(MPI)增加。心室壓力的增加也會導致心臟重塑，表現為Fulton指數的增加，右室遊離壁厚度的增加，以及心臟纖維化的增加。觀察到每週兩次皮下注射10 mg/kg的RKER-012可以預防PAB相關的心功能障礙和重構，我們認為Ker-012具有潛在的心臟保護作用，可能對患者的PAH和其他心血管疾病提供益處。
ESPVR、MPI、Fulton指數、RVFWT與心臟纖維化
*P值
我們的肥胖和神經肌肉專營權
KER-065
KER-065是一種新型的配體陷阱，由ActRIIA和ActRIIB衍生的一個修飾的配體結合域組成，它與人抗體的Fc結構域融合在一起。KER-065被設計為配體陷阱，並抑制肌肉生長抑素和激活素A的生物效應，這兩種配體通過激活素受體發出信號，以增加骨骼肌，增加能量消耗，減少體脂，改善胰島素抵抗和改善心臟功能。我們正在開發Ker-065，用於治療肥胖症和神經肌肉疾病。
肥胖
肥胖是一種複雜的慢性疾病，定義為身體質量指數(BMI)大於或等於30，由長期能量攝入和消耗不平衡導致的異常或過度脂肪積累引起。肥胖有許多併發症，包括2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、心臟病、睡眠呼吸暫停和一些癌症，以及死亡風險的增加。根據世界衞生組織的數據，2016年，全球超過19億成年人超重，其中6.5億人被認為肥胖。自1975年以來，肥胖症的流行率增加了兩倍，預計到2030年，全球將有10億人受到影響。根據美國疾病控制和預防中心的數據，按2019年美元計算，美國每年因肥胖而導致的醫療成本估計接近1730億美元。
當前肥胖症治療方案的侷限性
肥胖症的一線治療是通過飲食、鍛鍊和行為治療相結合的方式改變生活方式。雖然改變生活方式可以導致體重減輕，但在臨牀試驗之外，通常很難在臨牀試驗之外實現和維持某些共病條件的臨牀改善所需的幅度(約佔總體重的10%至15%)，包括阻塞性睡眠呼吸暫停和非酒精性脂肪性肝炎。一項對10,000多名參加醫學監督體重管理計劃的肥胖參與者進行的第三方回溯性觀察研究表明，在五年的時間裏，體重比基線平均下降了5.8%。
GLP-1是一種代謝激素，或稱胰島素，GLP-1受體激動劑代表了一種用於減肥的新興療法。使用胰島素靶向療法的第三方臨牀數據顯示，體重顯著和持續減少。GLP-1受體激動劑賽馬路肽(Wegoy)和葡萄糖依賴的GLP-1/葡萄糖依賴胰島素多肽受體激動劑替齊帕肽(Zepound)都在美國被批准用於治療肥胖。
在Wegoy的3期雙盲臨牀試驗中，沒有糖尿病的肥胖成年人按2：1的比例被隨機分配到每週一次的皮下Wegoy(劑量為2.4毫克)或安慰劑治療68周，外加生活方式幹預。在這項試驗中，從基線到第68周，Wegoy組體重的平均變化為−14.9%，而安慰劑組為−2.4%。然而，根據公開報道的數據，我們估計，在通過雙能X射線吸收法(DEXA)評估的亞羣中，近40%的體重損失可歸因於瘦質量的損失，這可能會導致身體虛弱。因此，我們認為有必要選擇一種治療方案，既能減輕體重，又不會導致肌肉損失，也不會導致過早發生骨質疏鬆症。
根據我們的臨牀前數據，我們認為Ker-065具有增加肥胖者骨骼肌的潛力，並通過增加能量消耗、改善胰島素敏感性和改善心功能來減少脂肪質量。此外，我們認為Ker-065與胰島素聯合使用具有直接改善肌肉損失、進一步減少脂肪質量和改善心臟健康的潛力。
健康志願者正在進行的1期臨牀試驗
我們已經啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩部分組成的第一階段臨牀試驗，以評估Ker-065在健康志願者中的單次和多次遞增劑量。本試驗的主要目的是評估Ker-065的安全性、耐受性和藥代動力學。探索性終點包括對骨骼、脂肪、肌肉、心臟組織和纖維化的藥效學效果的評估。為了幫助評估脂肪組織，志願者將被要求在這項試驗的第二部分登記體重指數≥27至≤33 kg/m2。試驗設計如下圖所示。
第一階段臨牀試驗設計
我們預計將在2025年第一季度報告這項試驗的初步數據。在這項試驗完成後，我們計劃在肥胖患者中啟動Ker-065的概念驗證試驗。
臨牀前數據
我們已經生成了臨牀前數據，我們認為這些數據證明瞭Ker-065用於治療肥胖症的機制證據，研究形式為Ker-065或RKER-065，以及另一種與Ker-065密切相關的ActRII配體陷阱的研究形式，我們稱之為RKER-034，用於治療神經肌肉疾病。具體地説，在臨牀前研究中：
•Ker-065和Ker-034對調節肌肉和骨骼動態平衡的配體表現出高度的親和力和強烈的抑制作用；
•在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，RKER-065和RKER-034在骨骼肌中有相同的增加；
•與單獨使用GLP-1受體激動劑治療肥胖小鼠相比，RKER-034和GLP-1受體激動劑聯合治療可增加飲食誘導的肥胖小鼠的瘦體重；
•RKER-065增加了Duchenne肌營養不良症(DMD)小鼠的肌肉質量、握力和骨小樑。
KER-065靶向配體通過ActRIIA和ActRIIB在臨牀前研究中增加骨骼肌和骨骼的信號
KER-065是一種改良的ActRII配體陷阱，包含野生型ActRIIB和野生型ActRIIA的序列。在臨牀前研究中，Ker-065結合並抑制了多個通過這些細胞表面受體發出信號的配體，包括激活素A和肌肉生長抑素(GDF8)。這些配體是肌肉和骨骼生長的關鍵負面調節因子。因此，我們認為Ker-065具有增加骨骼肌和骨量、提高脂肪代謝和減少纖維化的潛力。
Ker-034是一種臨牀前資產，來自我們專有的研究用ActRII配體陷阱庫，與Ker-065密切相關。與Ker-065類似，Ker-034被設計用來結合和抑制多種轉化生長因子配體，包括激活素A和肌肉生長抑素(GDF8)，並在臨牀前研究中增加了骨量和骨骼。
RKER-065治療增加飲食性肥胖小鼠的肌肉質量
在以高卡路里飲食對肥胖小鼠進行的臨牀前研究中，連續四周每週兩次服用10毫克/公斤的RKER-065(一種研究形式的RKER-065)或10毫克/公斤的RKER-034會導致瘦體重的等量增加。
*P值
每週兩次服用0.041毫克/公斤的賽馬汀，可導致服用賽馬多的肥胖小鼠瘦體重減輕。10 mg/kg的RKER-034和0.041 mg/kg的SEMA聯合治療使肥胖小鼠的瘦體重增加，而SEMA治療的肥胖小鼠的瘦體重有所下降。
*P值
與未經治療的肥胖小鼠相比，每週兩次服用0.041毫克/公斤的SEMA和兩次服用10毫克/公斤的RKER-034可以減少肥胖小鼠的脂肪增加。而添加10 mg/kg的RKER-034和0.041 mg/kg的SEMA聯合使用，可顯著降低仔豬的體脂含量。
**P值
此外，每週一次服用0.041毫克/公斤的SEMA可導致經SEMA治療的肥胖小鼠的脛前肌肌肉質量下降。聯合應用10 mg/kg RKER-034和0.041 mg/kg SEMA可增加脛前肌質量，與KER-034組相當。
NS=不顯著；*P值
RKER-065治療增加Duchenne肌營養不良症小鼠模型的肌肉質量、握力和骨小樑
在DMD的MDX小鼠模型中進行的臨牀前研究中，每週一次，與賦形劑治療的小鼠相比，腹腔注射RKER-065 10 mg/kg劑量增加了瘦體重、前肢握力和骨小樑。
我們的臨牀前渠道
我們專有的發現方法
我們相信，基於我們以前使用內源性和野生型序列的ActRII配體陷阱的經驗，在臨牀前齧齒動物模型中的觀察有可能在臨牀上轉化為人類。具體地説，就是：
▪野生型ActRIIA-Fc與齧齒動物和非人類靈長類動物骨骼生長和紅細胞生成增加有關。在ActRIIA-FC的第三方臨牀試驗中，據報道，在健康的絕經後婦女中，骨密度和紅細胞生成增加。在這項臨牀試驗中，也有報道稱，與骨骼相比，較低劑量的藥物對紅細胞產生的影響更大，因此，對紅細胞產生的主導作用阻止了骨丟失疾病的發展。
▪在對齧齒動物和非人類靈長類動物進行的第三方臨牀前研究中，ActRIIB-Fc與骨密度和瘦肉量增加有關，但與紅細胞變化無關。然而，ActRIIB-FC也被觀察到會導致鼻子和牙牀出血，我們認為這是因為它破壞了正常的血管重塑。BMP9信號是正常血管重塑所必需的，但不參與
肌肉或骨組織。ActRIIB-FC有效地抑制BMP9信號，這是ActRIIB-FC治療觀察到的出血事件背後的機制。
我們通過結合ActRIIA和ActRIIB的序列，開發了一個專有的ActRII配體陷阱文庫。我們設計的分子具有其中一種或兩種親本分子的治療特性，而不會像ActRIIA-FC觀察到的對紅細胞的劑量限制效應或野生型ActRIIB-FC觀察到的對血管的負面影響。我們的ActRII計劃已經產生了更廣泛的工程配體陷阱流水線，目前包含20多個臨牀前開發中的獨特變體。這些措施包括：
▪旨在增加骨量的分子，而不會像野生型ActRIIA-Fc那樣對紅細胞產生劑量限制效應；以及
▪分子旨在增加肌肉和骨量，減少BMP9結合，而不影響血管重塑，導致用野生型ActRIIB-Fc觀察到的弱血管。
我們的發現方法建立在這些初步觀察的基礎上，以產生針對ActRII受體的候選產品，而不會在ActRIIA-FC和ActRIIB-FC的第三方臨牀前研究和臨牀試驗中觀察到某些負面影響。
我們相信，如果我們的候選產品得到成功開發和批准，我們將處於有利地位，推進我們的候選產品，並在肌肉和骨骼喪失導致對生存和生活質量產生破壞性影響的疾病領域尋求商業機會。我們對轉化生長因子家族蛋白質的深厚知識和專業知識為篩選和開發血液、肺和心血管疾病的新候選產品提供了一種簡化的方法。
製造業
我們依賴，並預計在可預見的未來繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於商業生產。我們要求我們的CMO生產原料藥和成品藥必須符合現行的良好生產規範或cGMP以及所有其他適用的法律和法規。我們與我們的製造商保持協議，包括保密和知識產權條款，以保護我們與我們的候選產品相關的專有權利。
我們已經聘請CMO生產臨牀前和臨牀使用的供應品。其他CMO用於標籤、包裝和分發臨牀前和臨牀使用的藥物產品。我們以採購訂單的方式從這些CMO獲得供應，沒有任何長期供應安排。我們目前還沒有關於多餘供應的安排。如果需要，我們可能無法找到質量可接受、數量合適、價格可接受的替代供應商。隨着我們開發計劃的擴展和建立新的流程效率，我們預計將繼續評估這一戰略，目標是滿足註冊試驗的需求，如果獲得批准，還將滿足商業產品的製造、銷售和分銷。
競爭
生物技術和製藥業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有權的高度重視。雖然我們相信我們的候選產品、發現計劃、技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們在競爭激烈的市場中競爭，面臨着來自許多來源的激烈競爭，包括製藥和生物技術公司，以及學術機構、政府機構和私營和公共研究機構。
我們在生物技術、製藥和其他相關行業的領域展開競爭，這些行業開發和銷售我們目標適應症的療法。還有許多其他公司，包括大型生物技術和製藥公司，已經商業化和/或正在為我們的候選產品目標相同的治療領域開發療法。例如，FibroGen Inc.和Astellas Pharma Inc.正在開發治療貧血的候選產品，Acceleron Pharma Inc.(於2021年11月被默克公司收購)，或默克、百時美施貴寶公司和Disc Medicine正在開發針對與MDS和包括慢性貧血在內的骨髓纖維化相關疾病的候選產品。此外，2020年4月，默克和百時美施貴寶公司的產品Reblozyl獲得FDA批准，用於治療貧血，這些貧血無法使用促紅細胞生成劑，並且在8周內需要兩個或兩個以上紅細胞，用於患有極低到中等風險的MDS伴環狀鐵粒細胞或骨髓異常增生/骨髓增殖性腫瘤伴環狀鐵粒細胞和血小板增多症的成年患者。2020年6月，默克公司進一步宣佈，歐盟委員會批准Reblozyl用於治療成年MDS或β地中海貧血患者的輸血依賴性貧血，2020年9月，默克公司宣佈加拿大衞生部批准Reblozyl用於治療與β地中海貧血相關的成年患者的紅細胞輸血依賴性貧血。Geron公司正在開發imetelstat作為治療MDS和骨髓纖維化的藥物。2023年8月，百時美施貴寶公司宣佈，FDA批准REBLOZYL用於治療未使用過促紅細胞生成劑的貧血(ESA-NAIVE)，用於治療可能需要定期輸血的極低到中等風險MDS的成年患者。
2022年3月，CTI BioPharma Corp.(於2023年6月被瑞典孤兒Biovitrum AB收購)獲得FDA加速批准其產品Pacritinib(Vonjo)，用於治療血小板低於50×109/L的成人中高危原發性或繼發性(真性紅細胞增多症或原發性血小板增多症後)骨髓纖維化。2023年9月，GSK plc宣佈FDA批准其產品Ojjaara用於治療成人貧血的中高風險骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖維化或繼發性骨髓纖維化(多發性紅細胞增多症後和原發性血小板增多症後)。此外，MorPhoSys AG還在開發一種治療骨髓纖維化的候選產品，Incell公司正在開發一種治療骨髓纖維化的ALK2抑制劑候選產品。
其他正在開發針對轉化生長因子-伯信號通路的候選產品的公司包括Scholar Rock Holding Corporation，Biogen Inc.和Regeneron PharmPharmticals，Inc.。
目前批准的所有治療PAH的藥物都是血管擴張劑，這是一種擴張血管的藥物。然而，Acceleron正在開發一種激活素受體配體陷阱sotatercept，用於治療PAH。Aerovate Treateutics，Inc.和Gossamer Bio，Inc.也在開發臨牀階段的候選產品，分別為治療PAH的AV-101和seralutinib。
GLP-1受體激動劑Wegoy和GLP-1/葡萄糖依賴的雙胰島素樣多肽受體激動劑Zepound都被美國批准用於治療肥胖症。此外，Scholar Rock Holding Corporation正在開發一種用於評估包括肥胖在內的心臟代謝性疾病的候選抗肌肉生長抑制素單抗，Bioaven Ltd.正在開發一種名為taldegrobep alfa的肌肉生長抑制素，作為治療肥胖症的潛在方法，Versanis Bio(於2023年8月被禮來公司收購)正在開發一種用於治療肥胖的候選抗ActRII產品bImagruab，而Regeneron PharmPharmticals，Inc.正在開發一種用於治療肥胖的抗肌抑素單抗候選藥物trevogruab，以及一種候選的抗激活素A產品egtosmab。
我們正在競爭或未來可能與之競爭的許多公司，無論是單獨競爭還是與其戰略合作伙伴競爭，在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的藥物方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟的公司或大學和研究機構的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和為我們的臨牀試驗招募患者以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。
如果我們的競爭對手開發出比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品並將其商業化，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。如果獲得批准，政府和其他第三方付款人的報銷也將顯著影響我們產品的定價和競爭力。我們的競爭對手也可能比我們的產品更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前就建立了強大的市場地位。
合作和許可協議
2021年與漢碩（上海）健康科技有限公司簽訂許可協議，公司
於二零二一年十二月，我們與漢碩（上海）健康科技有限公司訂立許可協議，有限公司，或是漢索 根據與Hansoh簽訂的許可協議或Hansoh協議的條款，我們授予Hansoh在中國大陸、香港和澳門地區（我們統稱為該地區）內開發、製造和商業化KER-050及含有KER-050的許可產品的獨家權利。
關於Hansoh協議，Hansoh將從我們購買Ker-050的臨牀試驗供應，雙方還將真誠談判，以便在領土上任何預期的商業化之前達成商業供應協議。此外，Hansoh將盡商業上合理的努力，在領土內的任何地區開發、獲得監管部門批准的特許產品，並將其商業化。
根據漢碩協議的條款，我們於二零二二年收到預付款。除預付款外，我們有權收取總額最多為（i）於達致指定發展里程碑時及（ii）於達致地區內所有特許產品的指定淨銷售額門檻時的26. 5百萬美元。如果許可產品被批准在區域內銷售，我們將有權根據區域內每個地區年度淨銷售額的分層百分比收取特許權使用費，該百分比從低兩位數到高十位數不等，並受指定的潛在特許權使用費減免的限制。
Hansoh在區域內特定地區為特定許可產品支付特許權使用費的義務將從該許可產品在該地區首次商業銷售之日起開始，並持續至以下時間中的最晚時間：（i）該許可產品在該地區首次商業銷售之日起十年，（ii）某些許可產品的最後一次有效索賠到期，
專利或聯合專利，以及（iii）在該地區的監管排他性到期。在特許權使用期內，任何一方都不得直接或間接地在該區域內將競爭產品商業化。
Hansoh協議將繼續按地區生效，直至特許權使用費期限屆滿。Hansoh可出於方便的目的，在發出通知的情況下終止全部Hansoh協議。我們可能會因Hansoh或其關聯公司或其分許可人提出的專利質疑而終止整個Hansoh協議。倘（i）另一方嚴重違反Hansoh協議且未能糾正有關違約或（ii）另一方破產，則任何一方均可全面終止Hansoh協議。
2016與總醫院公司簽訂的獨家專利許可協議
於二零一六年四月，我們與The General Hospital Corporation（MGH）訂立獨家專利許可協議，該協議其後於二零一七年五月及二零一八年二月修訂。根據與MGH簽訂的許可協議或MGH協議，我們獲得了一項全球獨家許可，並有權根據MGH的若干專利和技術信息進行再許可，以製造、已製造、使用、已使用、銷售、已銷售、租賃、已租賃、進口、已進口或以其他方式轉讓許可產品和工藝，用於治療、診斷、治療緩解和預防人類和動物的疾病和病症。我們必須使用商業上合理的努力來開發和商業化許可的產品和流程，並必須達到某些要求的盡職調查里程碑。
根據MGH協議的條款，吾等支付了100,000美元的初步許可付款，並向MGH償還了約280,000美元與許可專利有關的先前專利訴訟費用。我們還向MGH發行了總計358,674股普通股。此外，在我們的第一個產品或工藝首次商業銷售之前，我們被要求支付低五位數至中五位數的年度維護費，在我們的第一個產品或工藝首次商業銷售後支付中位數至五位數的年度維護費，可抵免版税，前三個產品或適應症的某些臨牀和監管里程碑付款，總計860萬美元，以及前三個產品或適應症的某些商業里程碑付款，以實現此類里程碑，里程碑付款總額為1800萬美元。我們在2020年和2021年分別支付了50,000美元和300,000美元，以實現(I)在第一個國家提交IND和(Ii)完成第一階段臨牀試驗的臨牀和監管里程碑。我們還有義務為授權產品的淨銷售額支付分級版税，範圍從較低的個位數到中位數的個位數。如果我們需要獲得與授權產品相關的任何第三方知識產權的許可，以及仿製藥競爭，則由於缺乏有效索賠，版税費率最高可降低50%。《MGH協議》規定的支付特許權使用費的義務，在該國涵蓋該許可產品的許可專利的最後一個有效權利要求到期之時，以及自該產品在該國首次商業銷售之日起十年內，根據許可產品逐個許可的產品和國家/地區的基礎上到期。我們還有義務支付我們從分許可人那裏收到的相關付款的非特許權使用費的一定百分比，範圍在兩位數之間，以及控制權更改費，相當於作為任何完成交易的一部分收到的付款的一個較低的個位數百分比，最高不超過一個很低的七位數金額。
MGH協議在許可產品或過程的最後剩餘版税義務到期時到期。根據MGH協議，MGH可在我們未治癒的重大違約或資不抵債、吾等對許可專利的挑戰以及某些其他特定違反MGH協議的情況下終止協議。我們可以事先書面通知MGH，以任何理由終止協議。
知識產權
概述
我們努力保護我們認為對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括獲得、維護、執行和捍衞我們的知識產權，包括專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們在一定程度上依賴於與我們的專利技術和候選藥物相關的商業祕密和技術訣竅以及持續的創新來發展、加強和維持我們的專有地位。我們還計劃在一定程度上依賴於數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並維護專利和其他知識產權保護；保護我們的商業祕密的機密性；捍衞和執行我們的專有權，包括我們擁有或未來可能獲得的任何專利；以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和其他知識產權的情況下運營。知識產權未必能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。
截至2024年2月23日，我們的專利組合包括12項已頒發的美國專利、32項未決的美國專利申請、12項已頒發的前美國專利和99項未決的前美國申請，預計截止日期不早於2029年3月13日至2045年2月13日。其中，11項已授權專利和94項專利申請涉及Ker-050、Ker-012和Ker-065，13項已授權專利和37項專利申請涉及其他技術，每一種情況下都有更詳細的描述。我們每一項未決的國際專利申請都是根據《專利合作條約》提交的，尚未進入任何國家的司法管轄區。我們的政策是提交專利申請，以保護可能對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明的改進。
我們為各種技術尋求美國和國際專利保護，並擁有針對ActRIIA配體陷阱、ActRIIB配體陷阱、ActRII嵌合體配體陷阱、GDNF融合多肽、ALK2抗體、ALK2抑制劑的晶體形式及其用途的專利申請。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權利來保護其他可能被用來發現和驗證目標、可能被用來製造和開發新產品的技術。我們是許可協議的一方，這些協議使我們有權在我們的候選產品和製造我們的候選產品時使用特定技術。
針對我們最先進的程序的專利申請摘要如下。
KER-050
KER-050是一種改良的ActRIIA配體陷阱，旨在與不同的轉化生長因子-β配體結合，這些配體通過轉化生長因子-β信號通路傳遞信號。我們擁有4項已授權的美國專利、6項已授權的前美國專利、14項正在申請的美國專利和49項待決的前美國申請，這些申請包含針對ActRIIA配體陷阱及其用於治療肌肉疾病、骨骼疾病、代謝性疾病、貧血、纖維化、肺動脈高壓、血小板減少症和中性粒細胞減少症等的權利要求或支持披露。從這些申請頒發的任何專利的到期日將在2037年11月9日至2045年2月13日之間，不會有任何專利期限調整或延長。
KER-012
KER-012是一種改良的ActRIIB配體陷阱，旨在與不同的轉化生長因子-β配體結合，這些配體通過轉化生長因子-β信號通路傳遞信號。我們擁有一項已頒發的美國專利、15項未決的美國專利申請和23項未決的前美國申請，這些申請包含針對ActRIIB配體陷阱的權利要求或支持披露，並將其用於治療肌肉疾病、骨病、貧血、纖維化、肺高壓、代謝性疾病、血小板減少症和中性粒細胞減少症等。從這些申請頒發的任何專利的到期日將在2039年1月11日至2045年2月13日之間，不會有任何專利期限調整或延長。
KER-065
KER-065是一種配體陷阱，由ActRIIA和ActRIIB衍生的修飾配體結合域組成，旨在與不同的轉化生長因子-β配體結合，這些配體通過轉化生長因子-β信號通路傳遞信號。我們擁有13項未決的美國專利申請和20項未決的前美國申請，這些申請包含針對配體陷阱的權利要求或支持披露，配體陷阱由來自ActRIIA和ActRIIB的修飾配體結合結構域組成，並將其用於治療肌肉疾病、骨病、貧血、纖維化、肺高壓、代謝性疾病、血小板減少症和中性粒細胞減少症等。從這些申請頒發的任何專利的到期日將在2041年3月19日至2045年2月13日之間，不會有任何專利期限調整或延長。
其他
我們計劃為各種額外技術尋求美國和國際專利保護。我們擁有12項未決的美國專利申請和23項未決的前美國申請，這些申請包含與GDNF融合多肽、ALK2抗體、ALK2抑制劑的晶體形式、ActRII嵌合體配體陷阱以及小分子ALK2抑制劑的用途有關的權利要求或支持披露。從這些申請頒發的任何專利的到期日將在2037年11月9日至2043年11月9日之間，不會有任何專利期限調整或延長。
知識產權保護
個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常，在美國，為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早有效的非臨時申請日期起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得美國專利商標局(USPTO)延遲發佈專利的部分時間，以及因FDA監管審查期限而實際上損失的部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外地區的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早的有效申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。
此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。我們還與我們的合作者和顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。我們的合作者、員工和顧問使用智力
在他人為我們工作時擁有的財產，可能會出現關於相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。
我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或者我們的候選產品或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得我們開發或商業化未來候選產品所需的專有權許可，可能會對我們產生不利影響。如果第三方在2013年3月16日之前在美國準備並提交了專利申請，並且也聲稱擁有我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹預程序，以確定發明的優先權。詳情見《風險因素--與知識產權相關的風險》。
政府監管
FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構，除其他外，對我們正在開發的藥物和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行廣泛監管。
我們的候選產品受《食品、藥品和化粧品法》和《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。
美國藥品和生物製品法規
我們的候選產品必須通過新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)獲得FDA的批准。FDA在生物製藥候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
▪根據適用法規，包括FDA的良好實驗室規範或GLP要求，完成廣泛的臨牀前實驗室測試和動物研究；
▪向FDA提交研究用新藥或IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效；
▪在試驗開始前，每個臨牀地點的獨立機構審查委員會或倫理委員會的批准；
▪根據適用的IND法規、良好的臨牀實踐或GCP要求和其他臨牀試驗相關法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定每個建議適應症的研究藥物產品的安全性和有效性，並確定每個建議適應症的研究生物產品候選的安全性、純度和效力；
▪在完成所有關鍵臨牀試驗後，準備並向FDA提交候選小分子產品的NDA或生物製劑的BLA；
▪支付FDA審查NDA或BLA的使用費；
▪FDA在收到NDA或BLA後60天內決定提交複審申請；
▪滿意地完成一個或多個FDA對擬生產產品的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估符合當前良好製造規範或cGMP要求的情況，並確保設施、方法和控制足以保持產品的持續特性、強度、質量和純度；
▪FDA對產生支持NDA或BLA的數據的臨牀前研究和/或臨牀試驗地點的潛在審計；
▪如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；
▪在美國用於特定適應症的產品的任何商業營銷或銷售之前，FDA審查和批准BLA的NDA或許可證，包括考慮任何FDA諮詢委員會的意見；以及
▪遵守任何審批後要求，包括進行審批後研究的潛在要求。
臨牀前和臨牀發展
在美國對任何候選藥物或生物進行人體測試之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。
在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權管理研究新藥產品的請求
對人類來説。IND提交的文件包括總體研究計劃和臨牀前研究和臨牀試驗的方案，以及評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的體外和動物研究結果、化學、製造和控制信息，以及任何支持研究產品使用的可用人類數據或文獻。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對一項或多項擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題，並將試驗擱置臨牀。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。
臨牀開發階段涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供他們參與任何臨牀研究的知情同意。這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或不受試驗贊助商控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的方案下進行的。作為現有IND的一部分，每項議定書以及對該議定書的任何後續修正都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的獨立內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和臨牀研究結果的要求。
希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA。FDA將接受並非在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀試驗，前提是該試驗是根據GCP要求進行的，並且FDA能夠通過現場檢查(如果認為必要)來驗證數據，並且外國的醫學實踐與美國一致。
在美國，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：
▪第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或目標疾病或疾病患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
▪第二階段臨牀試驗涉及在有限的受疾病影響的患者羣體中進行研究，以評估初步療效、最佳劑量和給藥計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。
▪第三階段臨牀試驗通常涉及多個地理上分散的臨牀試驗地點的大量患者，旨在進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計顯著證據，並進一步測試安全性。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比率，併為產品批准提供充分的基礎。
當這些階段重疊或合併時，試驗可稱為1/2期或2/3期。1/2期臨牀試驗是研究研究療法的安全性和初步療效的人體試驗。2/3期臨牀試驗是一項人體試驗，調查初步和確證的有效性和安全性，以潛在地支持向適用的監管機構提交營銷申請。
在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的4期研究用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生有關在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為FDA批准NDA或BLA的條件。
在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，適當的
必須對包裝進行選擇和測試，並進行穩定性研究，以證明候選產品在其保質期內不會發生不可接受的變質。
在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀研究，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀研究不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀研究的批准。FDA要求多樣性計劃，以確保臨牀試驗的目標是包括廣泛的種族和民族暴露數據。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。
FDA審查程序
假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA。NDA或BLA是為一個或多個指定適應症銷售藥物或生物藥物的批准請求，必須包含藥物的安全性和有效性或生物藥物的安全性、純度和有效性的證據。申請必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括臨牀前研究和臨牀試驗的否定或模糊結果，以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。
根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，除非適用豁免或豁免，否則每次提交NDA或BLA都需要向FDA支付大量申請使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不評估NDA或BLA的使用費，除非產品申請也包括非孤兒適應症。
FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前會對它們進行審查，並可能要求提供額外的信息，而不是接受NDA或BLA的提交。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA或BLA備案。這種決定可以包括髮出拒絕提交信函或接受提交NDA或BLA，表明其足夠完整，可以進行實質性審查。
一旦NDA或BLA被接受備案，FDA就開始對NDA或BLA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA的目標是在提交日期起10個月內審查標準申請，在此期間，它將完成對新分子實體NDA或原始BLA的初步審查並回應申請人，或在指定為優先審查的新分子實體NDA或原始BLA提交日期起6個月內。在標準審查和優先審查中，FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。FDA審查申請，除其他事項外，確定產品是否安全有效，或用於其預期用途的生物、安全、純度和效力，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保和保持產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度的標準。
FDA通常接受外國臨牀試驗的數據，以支持NDA或BLA，如果試驗是在IND下進行的，並且除非放棄，否則滿足IND要求。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，但如果試驗是根據GCP進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證數據，則FDA仍可接受支持NDA或BLA的數據。儘管FDA通常要求上市申請由國內臨牀研究的一些數據支持，但在以下情況下，FDA可以接受外國數據作為上市批准的唯一依據：(1)外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐，(2)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，以及(3)數據可被認為是有效的，無需現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行檢查，則FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。
在批准NDA或BLA之前，FDA將對新產品的一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。此外，FDA可以將新產品的申請或提出安全性或有效性難題的產品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它認為
在做出批准決定時提出建議。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。
在FDA對NDA或BLA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。完整的回覆信通常描述FDA在NDA或BLA中發現的所有具體缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會出具完整的回覆函，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆函時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使申請處於批准狀態，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括可能要求進行額外的臨牀研究，包括可能要求進行額外的臨牀試驗(S)和/或完成與臨牀試驗相關的其他重要且耗時的要求，或進行額外的臨牀前研究或生產活動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請或請求聽證機會。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定NDA或BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。
如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨佔，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA或BLA，在七年內銷售相同適應症的同一產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以保證足夠數量的孤兒藥物的供應，以滿足患有該藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免收申請費。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。
審批後要求
新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與監測和記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷要求的遵守有關的要求，其中包括限制將產品推廣用於未經批准的用途或患者羣體，即所謂的“標籤外使用”，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。此外，在批准後，如果批准的產品有任何變化或修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA/BLA或NDA/BLA補充劑的審查和批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。
FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求風險評估和緩解策略，或REMS，以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA不會在沒有批准的情況下批准NDA或BLA
如果需要，請使用REMS。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
▪限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
▪對批准後的臨牀研究處以罰款、警告或無標題信件或擱置；
▪FDA拒絕批准待批准的申請或對已批准申請的補充，或暫停或撤銷現有的產品批准；
▪產品被扣押或扣留，或美國食品藥品監督管理局拒絕允許產品進出口；
▪同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；
▪強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；
▪發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或
▪禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA嚴格監管藥品和生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品和生物製品只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行推廣。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。
生物仿製藥與排他性
經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》（簡稱ACA）包括一個名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》（簡稱BPCI法案）的副標題，該法案為與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。迄今為止，只有少數生物仿製藥根據BPCIA獲得許可，儘管許多生物仿製藥已在歐盟獲得批准。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。
生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效價方面不存在具有臨牀意義的差異，可通過分析研究、動物研究和臨牀研究證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且產品必須證明其預期可產生與參比產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，生物製劑和參比生物製劑可在先前給藥後互換，而不會增加安全性風險或相對於單獨使用參比生物製劑的療效降低風險。然而，與生物製品的更大且通常更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的過程，對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。
根據BPCIA，生物類似藥產品的申請必須在FDA首次批准後四年內才能提交給FDA。此外，FDA對生物類似藥的批准可能要到參比藥物首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨家經營期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含申辦者自己的臨牀前數據以及充分和良好對照的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性，純度和效力，另一家公司仍然可以銷售參比產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥創造了一定的排他性期限。在這個節骨眼上，目前還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否會被藥店取代，藥店受州藥房法的管轄。
生物製品也可以在美國獲得兒科市場獨佔權。如果授予兒科專利權，將在現有專利期限和專利期限的基礎上增加6個月。這六個月的排他性，從其他排他性保護或專利期限結束時開始，可以根據FDA發佈的兒科研究“書面請求”自願完成兒科研究。
外國監管
為了在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量，安全性和有效性的眾多不同監管要求，以及我們產品的臨牀試驗，上市許可，商業銷售和分銷（如果獲得批准）。無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始臨牀試驗或銷售產品。
歐盟的臨牀試驗
與美國類似，歐盟或歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。
在歐盟，臨牀試驗受臨牀試驗法規（EU）No 536/2014（CTR）管轄，該法規於2022年1月31日生效，廢除並取代了前臨牀試驗指令2001/20（CTD）。
CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗監督並提高透明度。具體而言，CTR直接適用於所有歐盟成員國，通過單一入口點（“歐盟門户網站”）、臨牀試驗信息系統或CTIS引入了簡化的申請程序;為申請準備和提交的一套文件;以及簡化的臨牀試驗申辦者報告程序。已經採用了評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩個部分。第I部分評估由試驗申辦者選擇的參考成員國的主管部門領導，涉及被認為在歐盟成員國之間科學協調的臨牀試驗方面。然後將評估結果提交給擬進行試驗的所有相關會員國的主管當局，供其審查。第II部分由各相關歐盟成員國的主管部門和倫理委員會單獨評估。個別歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。
正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的管理，這將取決於個別臨牀試驗的持續時間。對於在2023年1月31日之前根據CTD提出批准申請的臨牀試驗，CTD將繼續以過渡性方式申請，直至2025年1月31日。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。如果相關的臨牀試驗申請是在CTR的基礎上提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日之前已經過渡到CTR框架，則CTR將適用於較早日期的臨牀試驗。
在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。臨牀試驗中使用的藥物，包括ATMP，必須按照cGMP指南生產，並在GMP許可的設施中生產，這些設施可以接受GMP檢查。
歐盟審查和批准程序
在歐盟，藥品只有在獲得相關的上市許可或MA後才能商業化。為了在歐盟獲得產品的MA，申請人必須根據歐洲藥品管理局或EMA管理的集中程序或歐盟成員國主管部門管理的程序之一（分散程序，國家程序或相互承認程序）提交上市許可申請或MAA。MA只能授予在歐盟設立的申請人。
集中程序規定，歐盟委員會授予的單一MA在整個歐洲經濟區（由27個歐盟成員國加上挪威，冰島和列支敦士登組成）有效。根據第726/2004號法規（EC），集中程序對特定產品是強制性的，包括（i）生物技術工藝生產的藥品，（ii）指定為孤兒藥的產品，（iii）先進治療藥品或ATMP，以及（iv）含有新活性物質的產品，適用於治療HIV/AIDS、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病。對於具有新活性物質的產品，適用於治療其他疾病，以及具有高度創新性或集中流程符合患者利益的產品，可在相關批准時選擇通過集中程序進行授權。
在集中程序下，EMA的人用藥品委員會(CHMP)對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如對現有MA的修改或擴展進行評估。在集中程序下，評估MAA的最長時限為210天，不包括補充信息或書面或口頭解釋時的時鐘停頓
將由申請人在回答CHMP的問題時提供。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度，預計一種針對未得到滿足的醫療需求的醫藥產品具有重大利益，則CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受加速評估的請求，210天的時限將減少到150天(不包括時鐘停頓)。然而，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到集中程序的標準時限。
與集中授權程序不同，分散的MA程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公共衞生潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交給藥品機構負責人相互認可和下放程序協調小組-人類，或CMDH-進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。
互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。與權力下放程序一樣，相互承認程序的基礎是歐盟成員國的主管當局接受其他歐盟成員國的主管當局對醫藥產品的認可。國家MA的持有人可以向歐盟成員國的主管當局提出申請，要求該主管當局承認由另一個歐盟成員國的主管當局交付的MA。
原則上，MA的初始有效期為5年。五年後，可根據歐洲金融管理局或原授予該協議的歐盟成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估，續簽該協議。為支持申請，MA持有者必須在MA失效前至少9個月向EMA或主管當局提供通用技術文件的合併版本，該文件提供有關產品質量、安全和功效的最新數據，包括自授予MA以來引入的所有變化。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可根據與藥物警戒有關的正當理由，決定將MA的續展期再延長5年。一經其後最終續期，金融管理專員的有效期為無限期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將醫藥產品實際投放到歐盟市場(進行集中的MA)或授權的歐盟成員國的市場上(所謂的日落條款)。
針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康有重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，如優先藥品計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的醫療產品開發的支持。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新的醫療產品將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。
在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可批准醫藥產品的有條件併購：(I)醫藥產品的效益-風險平衡為正；(Ii)申請人很可能能夠在授權後提供全面的數據；(Iii)醫藥產品滿足未得到滿足的醫療需求；以及(Iv)患者可立即獲得醫藥產品的好處大於仍需要額外數據的固有風險。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。它的有效期為一年，必須每年續簽，直到所有相關條件都滿足為止。一旦提供了任何懸而未決的研究，條件MA就可以轉換為傳統MA。然而，如果這些條件沒有在EMA設定的時間框架內得到滿足並得到歐盟委員會的批准，MA將停止續簽。
在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權和實施特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的療效和安全性的全面數據，也可以授予MA。這些情況尤其可能發生在預期的適應症非常罕見，而且在當時的科學知識狀況下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時。與有條件的MA一樣，在特殊情況下授予的MA是指擬被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，而申請人沒有持有授予標準所需的完整數據集
媽。不過，與有條件收購不同的是，在特殊情況下申請認可的申請人其後無須提供遺失的數據。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但醫藥產品的風險-收益平衡每年都會得到審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。
歐盟的兒科發展
在歐盟，(EC)第1901/2006號條例規定，所有新醫藥產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的醫療產品的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP中規定的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務。
由於該產品可能對兒童無效或不安全，因此該產品所針對的疾病或狀況僅在成人人羣中發生，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得補充保護證書或SPC的六個月延期，如果在授權時任何補充保護證書或SPC是有效的，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場排他性延長兩年。
歐盟的製造業監管
除了MA之外，各種其他要求也適用於製造和投放到歐盟市場的醫藥產品。在歐盟製造醫藥產品需要製造授權，向歐盟進口醫藥產品需要允許進口的製造授權。製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括歐盟cGMP標準。同樣，醫藥產品在歐盟境內的分銷必須遵守適用的歐盟法律、法規和準則，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當的分銷授權。如果不遵守歐盟或歐盟成員國適用於醫藥產品製造的要求，營銷授權持有人和/或製造和進口授權，或MA持有人和/或分銷授權持有人可能受到民事、刑事或行政制裁，包括暫停製造授權。
歐盟的數據和市場排他性
歐盟為與MA相關的數據和市場排他性提供機會。在獲得MA後，創新醫藥產品通常有權獲得8年的數據獨佔權和10年的市場獨佔權。如果授予數據排他性，歐盟的監管機構在自創新產品授權之日起八年內不得參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請，之後可以提交仿製藥或生物相似MAA，並可參考創新者的數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟的首次MA起10年後。如果在這十年的頭八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限偶爾可以再延長一年，最多為11年。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。
在歐盟，對生物仿製藥，即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度。對於此類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，以支持MA的申請。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。
歐盟的孤兒稱號
在歐盟，根據(EC)第847/2000號條例實施的(EC)第141/2000號條例規定，如果一種醫藥產品的贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則該醫藥產品可被歐盟委員會指定為孤兒醫藥產品；(Ii)或者(A)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)沒有孤兒身份帶來好處的產品將不會在歐盟產生足夠的回報，以證明開發該醫藥產品所需的投資是合理的；以及(Iii)沒有令人滿意的授權方法來診斷、預防或治療已在歐盟授權的疾病，或者即使存在這種方法，產品也將對受該疾病影響的人產生重大好處。
(EC)第847/2000號條例對執行將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的標準作出了進一步規定。將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的申請必須在醫藥產品開發的任何階段但在提交MAA之前提交。孤兒藥品的MA只能包括被指定為孤兒的適應症。對於使用相同活性藥物成分治療的非孤兒適應症，必須尋求單獨的上市授權。
孤兒藥品指定使申請者有權獲得諸如費用減免、方案援助和進入集中營銷授權程序等激勵措施。一旦獲得營銷授權，孤兒藥品就有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔期，這意味着EMA不能接受另一種營銷授權申請或接受類似產品的延期申請，歐盟委員會也不能在十年內批准同一適應症的營銷授權。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥品指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒醫藥產品目的地所依據的標準，則市場專營期可縮短至六年，包括能夠根據現有證據證明原始孤兒醫藥產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場專營性是合理的，或者疾病的流行率已超過門檻。此外，在以下情況下，在10年內，可向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)如果申請人同意第二次最初的孤兒醫藥產品申請，(Ii)如果最初的孤兒醫藥產品的製造商無法供應足夠的數量；或(Iii)如果第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但比最初的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好。公司可以自願將一種產品從孤兒產品登記冊中刪除。
歐盟的授權後要求
在歐盟就醫藥產品授予MA時，MA的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列監管要求。與美國類似，醫藥產品的MA持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐洲委員會和/或個別歐盟成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。
所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。
在歐盟，醫藥產品的廣告和促銷都受到歐盟和歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與醫生和其他醫療保健專業人員的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業做法的法律的約束。
歐盟法律確立了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，如處方藥產品的直接面向消費者的廣告。然而，細節受各個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。例如，適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合產品的產品特性摘要，或SmPC，這可能需要與MA相關的國家主管當局的批准。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是標籤外的，在歐盟是被禁止的。
其他醫療保健法律和合規性要求
製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於：美國聯邦《反回扣條例》、《民事虛假索賠法》、美國聯邦1996年《健康保險可轉移性和責任法案》，或HIPAA，以及類似的外國、聯邦和州欺詐和濫用、透明度和隱私法。
除其他事項外，美國聯邦反回扣法規禁止個人和實體故意索取、接受、提供或支付報酬，以引誘或回報個人推薦，或購買或推薦可根據任何聯邦醫療保健計劃支付的物品或服務。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西，包括股票期權。美國聯邦反回扣法規被解釋為一方面適用於製藥商之間的安排
另一方面，處方者、購買者和其他人。有一些法定例外和監管安全港保護一些常見活動不受起訴，但它們的範圍很窄，涉及薪酬的做法，如諮詢協議，可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦，如果它們不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據美國聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，就民事虛假索賠法而言，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》，可通過民事舉報人或魁擔除其他事項外，民事罰金法禁止個人或實體故意向聯邦政府提出或導致提交虛假或欺詐性的向聯邦政府付款的索賠，包括聯邦醫療保健計劃。例如，《民事虛假索賠法》禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意向聯邦政府提出、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為產品向聯邦計劃收費而被起訴。
HIPAA為執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，以及做出與醫療保健事項有關的虛假陳述等行為，創造了額外的聯邦民事和刑事責任。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA對HIPAA涵蓋的實體提出了某些要求，其中包括某些醫療保健提供者、醫療保健結算中心和健康計劃，以及代表其提供涉及個人可識別健康信息的服務的個人和實體(稱為業務夥伴)，以及與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的承保分包商。
美國聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可報銷的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與前一年向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士)和教學醫院，以及這些醫生及其直系親屬持有的某些付款和其他價值轉移有關的信息。
我們還受制於與上述每一項聯邦法律類似的其他美國州和外國法律，如反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於銷售或營銷安排和涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，或適用於無論付款人如何，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，州和當地法律要求製藥公司報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息，要求報告與藥品定價有關的信息的州法律，要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，以及管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，在某些情況下，這些法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而使合規努力複雜化。如果我們的運營被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們業務的指控。
承保和報銷
對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售，如果獲得批准，在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平(如果有的話)。在美國沒有統一的承保範圍和報銷政策，不同支付方的承保範圍和報銷可能有很大差異。關於是否承保我們的任何候選產品的決定，如果獲得批准，承保範圍和報銷金額將按計劃進行-第三方付款人通常
依靠聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制來設置自己的報銷費率，但也有自己的方法和審批流程，除了聯邦醫療保險的確定。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。
對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。
此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方決定不覆蓋產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。沒有監管機構批准基於疫苗方法的個性化癌症免疫療法，也沒有這類產品的報銷模式。
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些歐盟成員國可能批准產品的具體價格，或者轉而對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。
此外，一些歐盟成員國可能要求完成額外的研究，將特定候選醫藥產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。這一衞生技術評估或HTA程序是根據該程序對特定醫療產品在個別國家的國家醫療系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。關於特定醫藥產品的HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。2021年12月，通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，或HTA條例。HTA條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟層面的合作提供基礎。當它在2025年開始應用時，HTA條例將旨在協調整個歐盟對HTA的臨牀效益評估。
醫療改革
美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。
2010年3月頒佈的ACA極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些對製藥和生物技術行業具有特殊重要性的條款，包括但不限於管理聯邦醫療保健計劃登記的條款，一種新的方法，根據該方法計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額計算年費。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政部門的挑戰。例如，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經制定了法律，修改了ACA的某些條款，例如從2019年1月1日開始取消對不遵守ACA購買醫療保險的個人授權的處罰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”已被國會廢除。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了通過ACA市場獲得醫療保險的特殊投保期，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有政策。
以及限制獲得醫療保健的規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，****還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府的任何此類挑戰和額外的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。
自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括向醫療保險提供者支付的醫療保險金額每財年總計減少2%，並減少向幾種類型的醫療保險提供者支付的金額。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，包括《基礎設施投資和就業法案》，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。另一項自動減支，即PAYGO自動減支，隨着美國救援計劃的通過而生效，除非國會採取額外行動，否則2023年醫療保險支出將再減少4%。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施，作為其他改革措施的一部分。
此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，****(IRA)除其他事項外，(I)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，(Ii)對聯邦醫療保險B部分或D部分覆蓋的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。****允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚****將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
附加法規
除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律管理各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於作業，以及由作業產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
美國《反海外腐敗法》
美國《反海外腐敗法》禁止美國公司和個人從事某些活動，以獲得或保留海外業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。FCPA的範圍包括與許多國家的某些醫療保健專業人員的互動。其他國家也通過了同樣的法律，規定了類似的義務。
員工與人力資本資源
截至2023年12月31日，我們有136名全職員工，其中44人擁有博士或醫學學位。在這些全職員工中，108名員工從事研究和開發，28名員工從事管理或一般和行政活動。我們所有的員工都在美國工作。我們的員工不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會代表的約束。我們認為我們與員工的關係很好。
多樣性和包容性
在Keros，多樣性意味着有意識地努力反映外部世界的許多經歷和身份，同時公平和沒有偏見地對待彼此。包容性是我們每天做出的選擇，以營造一個環境，在這個環境中，所有背景的人不僅屬於而且優秀，這樣，作為一家公司，我們才能共同取得成功。Keros努力培養一個包容的社區，無論是在辦公室內外。
留住、培訓和發展
我們員工的發展、吸引和留住是Keros成功的關鍵因素。我們培養學習文化，為各級員工提供正式和非正式的培訓和發展機會。我們積極從內部提拔，並繼續用強大和經驗豐富的管理人才填充我們的團隊。
薪酬和福利
吸引和留住關鍵人才的一個重要部分是具有競爭力的薪酬和福利。為了確保我們的薪酬和福利計劃具有競爭力，我們聘請了一家全國公認的外部薪酬和福利諮詢公司來獨立評估我們計劃的有效性，並與行業內的同行進行比較。我們的績效薪酬理念旨在激勵和獎勵員工，同時實現我們的短期和長期戰略目標。作為我們績效管理流程的一部分，我們會根據員工的成就以及他們管理和指導其他員工的經驗對員工進行評估。年度加薪和獎勵獎金以業績為基礎，包括個人和公司業績因素。
為了鼓勵我們的員工像所有者一樣思考，分享公司的成功，所有員工都被授予股票期權。所有員工都有資格獲得醫療保險、帶薪和無薪假期，包括帶薪育兒假、與僱主繳費匹配的退休計劃、人壽和殘疾/事故保險，以及獲得方便的新冠肺炎測試。此外，為了不斷髮展和促進員工的成長，我們還向所有全職員工提供參加我們的教育援助計劃的選項，在該計劃中，我們將報銷員工的部分學費和符合條件的費用。
《行為與道德》
在Keros，我們致力於培養誠信文化，並確保我們的每一名員工都擁有幫助他們做正確事情的資源。我們認為，董事會和高級管理層強烈支持對工作場所的騷擾、偏見和不道德行為採取絕不容忍的立場，這一點至關重要。所有員工在受僱時和此後每年都必須遵守、審查和確認遵守公司的商業行為和道德準則以及內幕交易政策。
企業信息
我們最初是在2015年12月根據特拉華州的法律以Keros治療公司的名義成立的。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州列剋星敦02421號華瑟姆街1050號302Suit302。我們的電話號碼是(617)314-6297。我們於2020年4月完成首次公開募股，我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼為“Kros”。
可用信息
我們的網站是www.kerostx.com，我們的投資者關係網站是https://ir.kerostx.com.在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交這些材料後，我們將在合理可行的範圍內儘快在我們的投資者關係網站上免費獲取我們的10-K年度報告、10-Q季度報告、8-K當前報告以及根據1934年證券交易法(經修訂)第13(A)和15(D)條或交易法提交或提交的這些報告的修正案。美國證券交易委員會擁有一個互聯網網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是www.sec.gov。
進一步的公司治理信息，包括我們的公司治理準則和董事會委員會章程，也可以在我們的投資者關係網站上的“公司治理”標題下獲得。我們網站的內容並不打算通過引用的方式納入本年度報告(Form 10-K)或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告或文件中，而且對我們網站的任何提及都只是非主動的文字參考。
第1A項。風險因素
我們的業務面臨着許多風險。除了本Form 10-K年度報告中包含的其他信息以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他公開文件中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下描述的風險和不確定性。以下任何風險都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響，並導致我們普通股的交易價格下降。
與我們的業務相關的選定風險摘要
我們的業務面臨重大風險和不確定性。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。一些更重大的風險包括以下風險：
•我們的經營歷史有限，自成立以來每年都出現淨虧損，並預計未來將繼續出現淨虧損。
•我們將需要大量的額外資金，以完成我們的候選產品的開發並開始商業化。如果在需要時未能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、減少或取消某些產品開發或研究業務。
•我們嚴重依賴於我們的候選產品的成功，這些候選產品正在進行臨牀開發。如果我們無法通過臨牀試驗推進我們當前或未來的候選產品，無法獲得營銷批准，並最終將我們開發的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
•我們所有的候選產品都處於臨牀前或臨牀開發階段。臨牀試驗很難設計和實施，它們涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會延遲完成或最終無法完成KER-050、KER-012、KER-065或任何未來候選產品的開發和商業化。
•如果我們不能成功地將我們獲得監管部門批准的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
•我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
•我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。
•我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員、簽約實驗室和合同研究組織，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。
•我們依賴第三方供應和製造我們的候選產品，如果獲得批准，我們預計將繼續依賴第三方生產我們的產品。如果任何第三方未能向我們提供足夠數量的候選產品或產品，或未能以可接受的質量水平或價格提供，或未能保持或達到令人滿意的法規遵從性，則此類候選產品的開發和任何產品的商業化(如果獲得批准)可能會被停止、推遲或利潤下降。
•我們未來的合作對我們的業務將非常重要。如果我們無法進行新的協作，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
•公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們臨牀前研究和臨牀試驗的時間或結果。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們的經營歷史有限，自成立以來每年都出現淨虧損，並預計未來將繼續出現淨虧損。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。自2015年成立以來，我們將大部分資源投入到開發我們的候選產品、建立我們的知識產權組合、發展我們的供應鏈、進行業務規劃、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持。因此，我們沒有有意義的運營來評估我們的業務和對我們的
如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥物產品的歷史，未來的成功或生存能力可能不會像應有的那樣準確。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們還沒有證明有能力使任何候選產品通過後期臨牀試驗，我們還沒有產品被批准用於商業銷售，到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來每個時期都出現了虧損。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們分別報告淨虧損1.53億美元、1.047億美元和5870萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.814億美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的主要候選產品Ker-050、我們的第二個候選產品Ker-012、我們的第三個候選產品Ker-065以及我們可能開發的任何未來產品，我們預計這些損失將會增加。
我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：
▪進展並完成我們正在進行的兩項Ker-050第二階段臨牀試驗，一項評估骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者的紅細胞減少症(包括貧血和血小板減少症)的治療，另一項評估骨髓纖維化患者的紅細胞減少症(包括貧血和血小板減少症)的治療；
▪進展並完成我們正在進行的兩項Ker-012第二階段臨牀試驗，一項用於肺動脈高壓患者，另一項用於射血分數保留的慢性心力衰竭患者和射血分數降低的患者；
▪進展並完成我們正在進行的Ker-065在健康志願者中的第一階段臨牀試驗；
▪繼續研究和開發我們的其他臨牀和臨牀前階段候選產品和發現階段計劃；
▪使用我們專有的發現方法，增加研究和開發活動的數量，以確定和開發候選產品；
▪根據許可內協議或協作協議進行里程碑、版税或其他付款；
▪維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
▪擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；
▪建立銷售、營銷、醫療事務和分銷基礎設施，將我們可能獲得營銷批准並打算單獨或與第三方聯合進行商業化的任何產品商業化；
▪投資或許可其他技術；以及
▪遇到上述任何情況的任何延遲或遇到任何問題，包括但不限於研究失敗、結果複雜、製造挑戰、安全問題或其他監管挑戰。
為了成為並保持盈利，我們、我們的合作者和任何潛在的未來合作者必須開發並最終將具有巨大市場潛力的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和臨牀試驗，獲得候選產品的上市批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的產品，並滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
我們將需要大量的額外資金，以完成我們的候選產品的開發並開始商業化。如果在需要時未能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、減少或取消某些產品開發或研究業務。
到目前為止，我們主要通過私募股權證券、從合作者收到的預付款和費用報銷、2020年4月的首次公開募股（IPO）、2020年11月和2024年1月的普通股公開募股，以及2020年11月和2024年1月的“市場發售”，“關於我們與Leerink Partners LLC或Leerink作為代理的銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過Leerink或ATM發售提供和出售我們的普通股，總髮行價最高為4億美元。我們預計我們的費用將隨着我們正在進行的活動而增加，特別是隨着我們的進展和完成我們的兩項KER-050 2期臨牀試驗，一項在MDS患者中進行，一項在骨髓纖維化患者中進行，我們的2期臨牀試驗
在PAH患者中進行的KER-012試驗、我們的KER-012開放標籤II期生物標誌物臨牀試驗和我們的KER-065健康志願者I期臨牀試驗，並繼續研究、開發和啟動任何其他未來候選產品的臨牀試驗。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的重大商業化費用。此外，我們預計將產生與作為上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續運營有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力。
截至2023年12月31日，我們擁有3.311億美元的現金和現金等價物。我們預計，截至2023年12月31日，我們現有的現金和現金等價物，加上2024年1月公開發行普通股的所得款項淨額約1.51億美元，將使我們能夠為2027年的運營費用和資本支出需求提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期更快地使用我們的資本資源。我們對KER-050、KER-012、KER-065或其他臨牀前項目的未來資本需求將取決於許多因素，包括：
▪我們當前或任何未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的進展、時間安排和完成情況，以及相關成本，包括由於公共衞生危機或其他原因導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲而可能產生的任何不可預見的成本;
▪根據我們與總醫院公司和Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.，或Hansoh各自的許可協議，我們需要支付或有資格獲得的里程碑和特許權使用費的時間和金額；
▪我們確定並決定開發的潛在新產品候選數量；
▪除了我們計劃對我們當前和未來的候選產品進行的研究之外，還需要額外或擴大的臨牀前研究和臨牀試驗；
▪將我們的組織發展到允許我們當前或任何未來候選產品的研究、開發和潛在商業化所需的規模所涉及的成本；
▪提交專利申請、維護和實施專利或對抗第三方提出的侵權或其他索賠所涉及的費用；
▪維護我們現有的許可和合作協議，並簽訂新的許可和合作協議；
▪為我們的候選產品獲得監管批准所涉及的時間和成本，以及我們可能因監管要求的變化或與我們的任何候選產品相關的不利結果而可能遇到的任何延誤；
▪競爭的技術和市場發展的影響；
▪生產Ker-050、Ker-012、Ker-065和未來臨牀試驗候選產品以準備上市批准申請和商業化的成本；
▪為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力的成本，如果我們選擇將我們的產品商業化，如果獲得批准，我們將在這些地區獲得批准；
▪如果獲得批准，我們可以直接或以特許權使用費的形式從未來銷售我們的候選產品中獲得的收入(如果有)；以及
▪市場接受任何已批准的候選產品。
對於我們的發展努力，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持，我們也不能確定是否會以可接受的條件提供額外的資金，或者根本不能。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。
我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和市場狀況以及其他因素，我們可能無法或有限地控制這些因素。整個金融市場的中斷，以及最近由於銀行倒閉而造成的中斷，如硅谷銀行的破產和破產、地緣政治衝突和經濟不穩定，可能會使股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌資需求的能力產生實質性的不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。如果我們無法獲得額外資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃和臨牀開發工作，這將對我們的業務前景產生不利影響，或者我們可能無法繼續運營。
籌集額外資本可能會對我們普通股的持有者造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將用我們現有的現金和現金等價物以及我們合作的收入來為我們的運營提供資金。為了進一步推進我們的候選產品的開發，發現更多的候選產品，並追求我們的其他業務目標，我們將需要尋求額外的資金。
我們不能保證未來的融資將有足夠的金額或商業上合理的條款，如果真的有的話。此外，任何融資條款可能會對我們普通股持有者的持有量或權利產生不利影響，我們發行額外證券(無論是股權還是債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。出售額外的普通股或可轉換或可交換為普通股的證券將稀釋我們所有現有股東的權益，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響。債務的產生可能導致固定支付義務的增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務或宣佈股息的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求在更早的階段為Ker-050、Ker-012、Ker-065或任何未來的候選產品尋找合作伙伴，否則將放棄我們對候選產品或技術的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己。此外，任何額外的籌款努力都可能轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。
如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品或一個或多個其他研發計劃的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。
與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險
我們嚴重依賴於我們的候選產品的成功，這些候選產品正在進行臨牀開發。如果我們無法通過臨牀試驗推進我們當前或未來的候選產品，無法獲得營銷批准，並最終將我們開發的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。我們的產品候選開發工作還處於早期階段，因為Ker-050、Ker-012和Ker-065仍處於臨牀試驗階段。如果KER-050、KER-012或KER-065中的任何一個遇到安全或功效問題、開發延遲或監管問題或其他問題，我們的發展計劃和業務將受到嚴重損害。
我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於Ker-050、Ker-012、Ker-065以及我們未來開發的任何候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。Ker-050、Ker-012、Ker-065和我們未來開發的任何候選產品將需要額外的臨牀前和臨牀開發，臨牀前和製造活動的管理，在美國和其他司法管轄區對特定適應症的營銷批准，向定價和報銷當局證明有效性，為臨牀開發和商業生產獲得足夠的製造供應，建立商業組織，以及大量投資和重大營銷工作，然後我們才能從產品銷售中獲得任何收入。我們當前和未來候選產品的成功將取決於以下幾個因素：
▪成功和及時地完成臨牀試驗和臨牀前研究，美國食品和藥物管理局或FDA或任何類似的外國監管機構同意其設計、終點或實施；
▪我們有足夠的財政和其他資源來完成必要的臨牀前研究和臨牀試驗；
▪獲得監管部門批准或授權進行我們計劃的臨牀試驗或未來的臨牀試驗；
▪在及時的基礎上開始併成功地招募患者並完成額外的臨牀試驗；
▪我們有能力向FDA或任何類似的外國監管機構證明，適用的候選產品是安全有效的，作為我們的靶向適應症的治療方法，或者，如果適用的候選產品是受管制的生物製品，則適用的候選產品對於我們的靶向適應症是安全、純淨和有效的；
▪我們有能力向FDA或任何類似的外國監管機構證明，適用的候選產品對其建議的適應症的風險/收益比率是可接受的；
▪及時收到適用監管機構對我們的候選產品的上市批准；
▪向適用的監管機構作出任何必要的上市後批准承諾的程度；
▪單獨或與第三方製造商建立和擴大為我們的臨牀試驗和商業製造提供臨牀供應的製造能力(如果我們的任何候選產品獲得批准)；
▪在美國和國際上為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護或法規排他性；
▪如果獲得批准，成功擴展銷售和營銷組織，並啟動我們的候選產品的商業銷售；
▪如果患者、醫療界和第三方付款人批准，接受我們的產品候選產品的好處和用途；
▪在獲得批准後，保持我們的候選產品的持續可接受的安全狀況；
▪在我們的候選產品的適應症上，有效地與開發和商業化其他療法的公司競爭；
▪從第三方付款人那裏獲得和維持醫療保險和適當的補償；以及
▪執行和捍衞知識產權和索賠。
如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或完全成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將Ker-050、Ker-012、Ker-065或我們開發的任何未來候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們當前和未來的候選產品沒有獲得營銷批准，我們可能無法繼續運營。
我們所有的候選產品都處於臨牀前或臨牀開發階段。臨牀試驗很難設計和實施，它們涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會延遲完成或最終無法完成KER-050、KER-012、KER-065或任何未來候選產品的開發和商業化。
臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗，我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。我們不能保證我們正在進行和計劃中的任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。此外，即使這些試驗是及時啟動或進行的，也可能會出現可能導致暫停或終止此類臨牀試驗的問題。
到目前為止，我們還沒有完成任何批准我們的候選產品所需的關鍵臨牀試驗。儘管我們已經在健康志願者身上完成了Ker-050的第一階段臨牀試驗和Ker-012的第一階段臨牀試驗，但我們正在進行的臨牀試驗或臨牀前研究可能會出現延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否按時招募患者，是否及時為我們的候選產品提供足夠的藥物供應，或者是否按時完成。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，我們正在進行的和未來的臨牀試驗可能不會成功。在我們的臨牀試驗期間，我們還可能遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將Ker-050、Ker-012、Ker-065或任何未來的候選產品商業化，包括：
▪拖延或未能獲得監管部門的批准以開始審判的；
▪延遲與監管機構就我們臨牀試驗的設計或實施達成共識；
▪延遲或未能與預期合同研究組織或CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，其條款可以進行廣泛的談判，不同的CRO和試驗地點之間可能存在顯著差異；
▪延遲或未能在每個地點獲得機構審查委員會或IRB或道德委員會的積極意見；
▪延遲或未能招募足夠數量的合適患者參加試驗；
▪未能讓患者完成試驗或返回進行治療後跟進，包括由於公共衞生危機而中斷我們治療患者或進行治療後跟進的能力；
▪臨牀站點偏離試驗方案、丟失數據或退出試驗；
▪延遲增加新的臨牀試驗地點；
▪未能及時生產足夠數量的我們的候選產品用於臨牀試驗；
▪與候選產品相關的不良事件的發生，這些不良事件被認為超過了其潛在的益處，或者如果我們或我們的合作者發現參與者面臨不可接受的健康風險，可能會導致我們或我們的合作者(視情況而定)暫停或終止試驗的安全性或耐受性問題；
▪未能按照FDA或任何其他監管機構的良好臨牀實踐、GCP、要求或其他國家的監管指南進行臨牀試驗；
▪監管要求、政策和指導方針的變化；
▪我們的第三方研究承包商未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或根本不遵守；
▪在確定臨牀試驗中適當的劑量水平和劑量頻率方面出現延誤；
▪我們候選產品的質量或穩定性低於可接受的標準；以及
▪地緣政治行動造成的業務中斷，包括戰爭，如目前的俄羅斯-烏克蘭戰爭和以色列戰爭，恐怖主義或認為這種敵對行動可能即將到來，傳染病的另一次爆發，或地震、颱風、洪水和火災等自然災害。
此外，公共衞生危機可能會增加我們在未來遇到更多困難和延誤的可能性。如果臨牀試驗由我們、進行此類試驗的機構的IRBs、FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，或由安全審查委員會建議暫停或終止，我們也可能遇到延遲。暫停或終止可能是由於許多因素，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致
實施臨牀擱置、不可預見的安全問題或不良反應、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。
如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
我們的臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品或任何未來候選產品的安全性和有效性或安全性、純度和效力的實質性證據，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。
為了獲得上市和銷售我們的任何候選產品所需的監管批准，包括Ker-050、Ker-012、Ker-065和任何其他未來的候選產品，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的研究藥物產品對於用於每個靶向適應症是安全有效的，如果我們的候選產品被作為生物製品，如Ker-050、Ker-012和Ker-065，那麼候選產品用於其靶向適應症是安全、純淨和有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。我們可能無法建立適用的監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。此外，獲得監管批准的過程成本高昂，通常在臨牀試驗開始後需要數年時間，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症、患者羣體和監管機構而有很大差異。在獲得批准將Ker-050、Ker-012、Ker-065和任何未來的候選產品在美國或國外商業化之前，我們、我們的合作者或我們未來的潛在合作者必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全和有效的。
我們進行的臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的有效性和安全性。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。如果我們正在進行的或未來的臨牀試驗結果對於我們的候選產品的有效性沒有確定的結果，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在與安全相關的問題，我們可能會推遲獲得上市批准(如果有的話)。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些和其他適應症上獲得監管批准的前景。
即使試驗成功完成，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，我們不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品獲得批准之前，可能需要更多的試驗。我們不能保證FDA或類似的外國監管機構將認為我們的候選產品具有療效，即使在臨牀試驗中觀察到積極的結果。此外，支持一個管轄區批准的可接受結果可能被另一個監管機構視為不足以支持另一個管轄區的監管批准。如果試驗結果不符合FDA或類似的外國監管機構對上市申請的支持，KER-050、KER-012、KER-065和任何未來候選產品的批准可能會被顯著延遲，或者我們可能需要花費大量額外的資源，而這些資源可能對我們來説是不可用的。進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使候選產品獲得監管批准，此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。
我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。我們正在進行的臨牀試驗的初步成功可能並不表明這些試驗完成後或在後期試驗中獲得的結果。
非臨牀和臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。此外，不能保證我們的任何臨牀試驗最終會成功或支持我們任何候選產品的進一步臨牀開發。有一個很高的
通過臨牀試驗的候選產品的不合格率。生物技術和製藥行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。我們臨牀開發中的任何這樣的挫折都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
此外，我們進行的一些臨牀試驗可能包括在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行的開放標籤試驗。例如，我們正在進行的針對Ker-050的第二階段臨牀試驗，一項針對MDS患者，一項針對骨髓纖維化患者，都是開放標籤試驗。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究候選產品，或者是現有的批准產品或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。例如，在我們正在進行的針對MDS患者的Ker-050第二階段臨牀試驗中，第一部分隊列1、2、3、4和5的劑量水平分別為0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、2.5 mg/kg、3.75 mg/kg和5.0 mg/kg。
開放標籤臨牀試驗也受到各種限制，這些限制可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀試驗的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。鑑於Ker-050和Ker-012的開放標籤第二階段臨牀試驗正在進行中，這些臨牀試驗的結果可能不能預測這些或其他候選產品的未來臨牀試驗結果，當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們包括開放標籤臨牀試驗。
我們的候選產品可能與嚴重的不良、不良或不可接受的副作用或其他特性或安全風險有關，這可能會推遲或停止其臨牀開發，或阻止上市批准。如果在我們的候選產品開發過程中發現此類副作用，或在獲得批准後，我們可能會暫停或放棄此類候選產品的開發，任何已批准的標籤的商業形象可能會受到限制，或者我們可能會在上市批准後遭受其他重大負面後果。
我們的候選產品可能引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或類似外國監管機構延遲或拒絕監管批准。儘管迄今為止，KER-050、KER-012和KER-065在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中耐受性良好，但未來的臨牀前研究和臨牀試驗結果（包括我們的其他候選產品）可能會發現我們候選產品的安全性問題或其他不良特性。
我們正在進行的Ker-050和Ker-012的第二階段臨牀試驗、我們計劃的Ker-065第一階段臨牀試驗以及這些和其他候選產品的未來臨牀試驗的結果可能表明，我們的候選產品會導致不良或不可接受的副作用，甚至死亡。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大損害。
此外，如果我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期，如果獲得批准。
此外，其他人進行的藥物和生物製藥產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監管監督機構暫停或終止我們的臨牀試驗，或改變對我們任何候選產品的批准要求。
此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良或不可接受的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
▪監管部門可能會撤回對這類產品的批准，並要求我們將批准的產品退出市場；
▪監管當局可能要求向醫生和藥房添加標籤聲明、具體警告、禁忌症或現場警報；
▪監管機構可能要求提供藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者，或者要求我們實施風險評估和緩解策略或REMS計劃，以確保產品的獲益超過其風險;
▪我們可能被要求進行更多的臨牀試驗，這可能會導致與監管機構的更多互動；
▪我們可能會被要求改變產品的給藥方式，進行額外的臨牀試驗或改變產品的標籤；
▪我們可能會在如何推廣產品方面受到限制；
▪該產品的銷量可能大幅下降；
▪我們可能受到訴訟或產品責任索賠的影響；以及
▪我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一項都可能阻止我們、我們的合作者或我們潛在的未來合作伙伴實現或保持市場對受影響產品的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本和費用，如果獲得批准，這反過來可能會推遲或阻止我們從銷售我們的候選產品中獲得大量收入。
我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續進行我們的候選產品的臨牀試驗，或者以其他方式對其產生不利影響。
確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們的臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的符合條件的患者參加並繼續參與試驗，直到試驗結束。患者可能不願意參加我們的臨牀試驗，因為與新的治療方法相關的不良事件的負面宣傳，類似患者羣體的競爭性臨牀試驗，現有治療方法的存在或其他原因，包括公共衞生危機。任何與患者登記相關的延遲或與患者保留相關的困難都可能導致成本增加、延遲推進我們的候選產品、延遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。患者登記和試驗完成受到許多因素的影響，包括：
▪患者羣體的大小和性質以及識別患者的程序；
▪為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性；
▪患者前往臨牀試驗地點的能力；
▪試驗的資格和排除標準；
▪臨牀試驗設計；
▪到目前為止，正在研究的候選產品的安全概況；
▪接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；
▪我們的方法的可感知的風險和收益；
▪批准目前正在研究的用於治療類似疾病或狀況的競爭候選產品，或針對類似候選產品的競爭臨牀試驗，或針對符合我們患者資格標準的患者羣體；
▪正在調查的疾病的嚴重程度；
▪在登記時和整個臨牀試驗期間患者疾病的進展程度；
▪獲得和維護患者同意的能力；
▪參加試驗的患者在試驗結束前退出的風險；
▪醫生的病人轉介做法；以及
▪有能力在治療期間和治療後充分監測患者。
對於罕見或孤兒疾病的適應症，登記風險會增加，這可能會限制我們計劃的臨牀試驗中可能登記的患者池。此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可在此類臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。
與患者登記相關的延遲和與患者保留相關的困難可能會導致成本增加，或者可能影響我們未來臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。
有時，我們可能會公佈臨牀試驗的中期、背線或初步數據。隨着更多參與者數據的出現，我們臨牀試驗的初步和中期數據可能會發生變化。例如，2021年6月，我們宣佈了我們第二階段臨牀試驗的第1和第2組的初步結果，評估Ker-050用於治療極低、低或中等風險MDS患者的貧血和血小板減少症，其中只包括預期參加試驗的一小部分患者。我們還宣佈了該試驗第一部分和第二部分的額外初步療效結果，最近一次是在2023年12月。我們臨牀試驗的初步或中期數據不一定能預測最終結果。初步和中期數據面臨這樣的風險，即隨着登記的繼續、更多試驗數據的出現以及我們發佈最終臨牀試驗報告，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據、底線數據和初步數據仍需接受審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們之前公佈的初步數據有實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看初步數據、背線數據和中期數據。與中期數據相比，最終數據的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品(如果有)的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定臨牀前研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，並且我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們的業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的初步和中期數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。
臨牀前發展是不確定的。我們的臨牀前計劃可能會延遲或永遠不會進入臨牀試驗，這將對我們及時或根本無法獲得監管批准或將這些計劃商業化的能力產生不利影響，這將對我們的業務產生不利影響。
在我們開始對任何候選產品進行臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前研究，以支持未來在美國或其他司法管轄區的任何研究性新藥或IND申請。到目前為止，我們所有完成的臨牀試驗都是在美國以外的地方進行的。然而，我們在2022年10月向FDA提交併批准了用於MDS患者Ker-050的第二階段臨牀試驗的IND，並於2023年7月提交併批准了用於我們針對PAH患者的Ker-012的第二階段臨牀試驗的IND。進行臨牀前測試是一個漫長、耗時且昂貴的過程，與我們直接進行臨牀前測試和研究的候選產品相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。雖然我們正在進行Ker-050在骨髓纖維化患者中的第二階段臨牀試驗、Ker-012的開放標籤生物標記物第二階段臨牀試驗和Ker-065在美國境外健康志願者的第一階段臨牀試驗，但我們不能確定我們對其他候選產品的臨牀前測試和研究是否及時完成或取得結果，也無法預測FDA是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和外國臨牀試驗的結果是否最終將支持我們其他候選產品的進一步開發。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似的臨牀前計劃申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或類似的外國監管機構允許臨牀試驗開始。
我們的研究和開發活動可能會因為動物供應短缺或動物試驗可能受到限制而受到影響或延遲。
某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。未能訪問或嚴重延遲訪問符合我們需求或滿足法規要求的動物研究模型可能會對我們推進臨牀前和臨牀計劃以及成功開發我們的候選產品的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的業務造成重大損害。
此外，動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些組織的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。
FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到實質性損害。
獲得FDA和類似的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後許多年才能獲得批准，這取決於許多因素，包括
監管當局有很大的自由裁量權。此外，批准政策、法律或法規，或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管批准。
我們的候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管批准，其中包括：
▪FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
▪我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明候選產品是安全有效的，作為我們的目標適應症的治療方法，或者，如果候選產品被監管為生物製品，則候選產品對於其建議的適應症是安全、純淨和有效的；
▪所研究的人羣可能不夠廣泛或具有足夠的代表性，無法確保我們尋求批准的人羣的安全性或有效性；
▪臨牀試驗結果可能不符合美國食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構批准的統計意義水平；
▪我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
▪FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
▪FDA或類似的外國監管機構可能要求在我們目前預期的基礎上進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗；
▪從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA或其他地方提交新藥申請或NDA或生物製品許可證申請或BLA(視情況而定)或獲得美國或其他地方的監管批准；
▪FDA或類似的外國監管機構可能會發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷或無法批准；以及
▪FDA或任何類似的外國監管機構的批准政策或法規或他們執行的法律可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以批准。
這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得我們任何候選產品的監管批准。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA或類似的外國監管機構的批准。如果疫情等全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或類似的外國監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍，可能不批准我們打算為我們的產品收取的價格(如果有的話)，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。
FDA和任何類似的外國監管機構不得接受在其管轄範圍以外的地點進行的試驗數據。
FDA或任何類似的外國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐，(Ii)試驗由具有公認能力並符合當前GCP要求的臨牀研究人員進行，以及(Iii)FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。國外臨牀試驗數據的可接受性方面的類似要求和限制可能適用於其他國家。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括研究的患者羣體的充分性和統計能力。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何適用的外國監管機構會接受在其適用管轄權之外進行的試驗的數據。如果FDA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的候選產品在適用司法管轄區無法獲得商業化批准。
即使我們獲得了候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或遇到該候選產品的意外問題，我們可能會受到懲罰。
如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息方面的持續監管要求，包括美國聯邦和州的要求以及類似外國監管機構的要求。此外，對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，我們將繼續遵守當前的良好製造規範(CGMP)和GCP要求。
製造商及其工廠必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何NDA或BLA、其他營銷申請和之前對檢查意見的迴應中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。
我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括監控候選產品的安全性和有效性的第四階段臨牀試驗和監測。FDA還可能要求將REMS計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對患者的長期隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。類似的外國監管機構可能會對FDA的REMS計劃施加類似的要求。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們將必須遵守包括提交安全和其他上市後信息以及報告和註冊在內的要求。
如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA或類似的外國監管機構可以實施同意法令或類似要求，或撤回批准。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括意想不到的嚴重或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃或類似的外國計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
▪對業務的限制或暫停，包括我們產品的營銷或製造，如果獲得批准，產品從市場上召回，或自願或強制召回產品；
▪罰款、警告函或暫停臨牀試驗的；
▪FDA或類似的外國監管機構拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或吊銷許可證批准；
▪扣押或扣留產品，或拒絕允許進口或出口我們的候選產品；以及
▪禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA和類似的外國監管機構嚴格管理市場上投放的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，其中包括不良宣傳、警告信、糾正廣告以及可能的民事和刑事處罰。醫生可根據其獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中未説明且與我們測試並經FDA或類似的外國監管機構批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA和類似的外國監管機構不監管醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA和類似的外國監管機構確實限制製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。美國聯邦政府對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外推廣。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與產品批准的標籤一致的真實且不具誤導性的信息。
保密協議或BLA的持有者必須提交新的或補充的申請，並獲得對批准的產品、產品標籤或製造過程的某些更改的批准。我們還可能被要求進行上市後臨牀試驗，以確認我們的產品的安全性和有效性，如果獲得批准，一般或特定患者亞組。如果是原創
如果通過加速審批途徑獲得上市批准，我們可能被要求進行成功的上市後臨牀試驗，以確認我們的產品的臨牀療效，如果獲得批准。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致撤回上市批准。
FDA和類似的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局已經演變。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。CTR允許試驗發起人向每個歐盟成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個歐盟成員國做出一項決定。臨牀試驗授權的評估程序也得到了統一，包括由進行試驗的所有歐盟成員國對申請的某些要素進行聯合評估，以及每個歐盟成員國針對與其領土有關的具體要求單獨進行評估，包括道德規則。每個歐盟成員國的決定通過一個集中的歐盟門户網站--臨牀試驗信息系統(CTIS)傳達給贊助商。此外，CTR確立了一項一般原則，根據這一原則，CTI中包含的信息應向公眾開放，除非出於保護個人數據或商業機密信息的理由而有理由保密，這些數據或商業機密信息是保護歐盟成員國之間與編寫評估報告有關的機密通信所必需的，或者是確保有效監督歐盟成員國進行臨牀試驗所必需的。如果披露存在壓倒一切的公共利益，這一保密例外可能會被推翻。與進行臨牀試驗有關的數據和文件的公佈將按照特定的時間表進行。時間表由歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)制定，並根據文件和臨牀試驗的分類確定。此外，臨牀試驗的發起人目前可以在提交初步臨牀試驗申請時申請推遲公佈某些文件。推遲公佈的申請應以正當理由為基礎，幷包括一個合理的擬議延期期限。推遲公佈的申請須經有關歐盟成員國批准。CTR規定了三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制各不相同。對於在2023年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》申請批准的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年，直至2025年1月31日。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。我們遵守CTR要求和我們的第三方服務提供商(如CRO)的要求可能會影響我們的開發計劃。
此外，2023年4月26日，歐盟委員會通過了一項新指令和法規的提案，以修訂現有的製藥立法。如果以提議的形式通過，歐盟委員會最近提出的修改現有歐盟或歐盟藥品授權法律的提案可能會導致我們候選產品在歐盟的數據和市場獨佔性減少。
如果我們對現有要求的變化或新要求或政策的採用反應遲緩或無法適應，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力。
如果獲得批准，我們作為生物製品監管的研究產品，包括Ker-050、Ker-012和Ker-065，可能面臨通過簡化監管途徑批准的生物仿製藥的競爭。
我們正在開發KER-050用於治療MDS和骨髓纖維化患者的血細胞減少症，包括貧血和血小板減少症，KER-012用於治療PAH和治療心血管疾病，KER-065用於治療肥胖和治療神經肌肉疾病，我們預計每種藥物都將作為生物製品進行監管。經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》（簡稱ACA）包括一個名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》（簡稱BPCIA）的副標題，該法案為生物類似物或可與FDA許可的參考生物製品互換的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。根據BPCIA，生物類似藥產品的申請必須在FDA首次批准後四年內才能提交給FDA。此外，FDA對生物類似藥的批准可能要到參比藥物首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨家經營期內，如果FDA批准了競爭產品的BLA，其中包含申辦者自己的臨牀前數據以及充分和良好對照的臨牀試驗數據，以證明另一家公司產品的安全性，純度和效力，另一家公司仍然可以銷售參比產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。
我們認為，根據BLA批准為生物產品的任何候選產品都應符合12年的排他性。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能影響BPCIA的排他性條款，也一直是訴訟的主題。此外，生物類似藥一旦獲得許可，將在多大程度上以類似於傳統仿製藥的方式替代我們的任何一種參比產品。
非生物產品的替代品尚不明確，將取決於仍在發展中的一些市場和監管因素。
如果競爭對手能夠獲得涉及我們產品的生物仿製藥的上市批准，如果獲得批准，我們的產品可能會受到來自此類生物仿製藥的競爭，伴隨着競爭壓力和後果。
歐盟為與上市許可相關的數據和市場獨佔提供了機會。在獲得上市許可後，創新藥品通常有權獲得8年的數據獨佔權和10年的市場獨佔權。如果授予數據獨佔權，歐盟的監管機構將在自創新產品授權之日起的八年內無法引用創新者的數據來評估仿製藥申請或生物類似藥申請，之後可以提交仿製藥或生物類似藥上市許可申請，並且可以引用創新者的數據。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物類似藥申請人在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟首次上市許可後10年。如果在這十年的前八年，上市許可持有人獲得了一種或多種新治療適應症的許可，並且在其許可之前的科學評價期間，認為與現有療法相比具有顯著的臨牀獲益，則總體十年期限偶爾可以再延長一年，最長為11年。但是，不能保證產品將被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體，並且產品可能不符合數據排他性。
在歐盟，對生物仿製藥，即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度。對於此類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，以支持上市授權申請。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。
我們還認為，我們在歐盟的候選產品應該從這些數據和市場排他性中受益。與美國一樣，但是，如果競爭對手獲得其生物類似藥產品的上市許可，我們的產品可能會受到這些生物類似藥的競爭，並伴隨着競爭壓力和後果。
我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在診所測試我們的候選產品時還是在商業階段，我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。
我們面臨着潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是生物製藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。目前，我們沒有被批准用於商業銷售的產品；但是，我們和我們的合作者在臨牀試驗中當前和未來對候選產品的使用，以及未來任何經批准的產品的潛在銷售，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司、我們的合作者或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們的候選產品的市場或我們候選產品的任何商業化前景產生實質性的不利影響。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：
▪如果獲得批准，由於公眾的負面看法，對我們產品的需求減少；
▪損害我們的聲譽；
▪臨牀試驗參與者退出或難以招募新的試驗參與者；
▪由監管機構發起調查；
▪為相關訴訟辯護或和解的費用；
▪轉移管理層的時間和資源；
▪對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
▪產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
▪產品銷售收入損失；以及
▪如果獲得批准，我們的任何候選產品都無法商業化。
儘管我們相信我們為我們的候選產品提供了足夠的產品責任保險，但我們的責任可能會超出我們的保險範圍。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。如果發生上述任何事件，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
由於我們有限的資源和獲得資金的渠道，我們必須，而且在過去已經決定，優先開發某些候選產品，而不是其他潛在的候選產品。這些決定可能被證明是錯誤的，可能會對我們開發自己項目的能力、我們作為商業合作伙伴的吸引力產生不利影響，並可能最終對我們的商業成功產生影響。
因為我們只有有限的資源和資本來資助我們的運營，我們必須決定追求哪些候選產品以及分配給每個產品的資源量。例如，在2023年11月，我們宣佈了
取消我們的小分子產品候選Ker-047，它是激活素受體樣激酶-2(一種轉化生長因子超家族受體)的有效和選擇性抑制劑，包括我們決定暫停與這一資產相關的所有開發活動。我們關於將研究、協作、管理和財政資源分配給我們的庫、候選產品或治療領域中的特定專利分子的決定可能不會導致可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，我們在某些產品開發計劃上推遲、終止或與第三方合作的決定也可能被證明不是最佳的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對候選產品的市場潛力做出不正確的判斷或誤讀生物製藥行業的趨勢，特別是對Ker-050、Ker-012和Ker-065，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。
我們可能會為我們開發的候選產品尋求孤兒藥物指定，並且我們可能不成功或可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。
作為我們商業戰略的一部分，我們可能會為我們開發的任何候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能不會成功。包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據美國的《孤兒藥物法案》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為某些臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。
一般來説，在美國，如果一種被指定為孤兒藥物的藥物隨後獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該藥物有權獲得一段市場排他期，這使得FDA在七年內不能批准同一藥物和適應症的另一次上市申請，除非在有限的情況下。
即使我們為我們的任何候選產品獲得了孤立藥物獨家經營權，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的療法可以被批准用於相同的疾病，相同的療法可以被批准用於不同的疾病，但在標籤外使用。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。雖然我們可能會為我們當前和任何未來的候選產品尋求適用適應症的孤立藥物指定，但我們可能永遠不會獲得這樣的指定。即使我們確實收到了這樣的稱號，也不能保證我們會從這些稱號中受益。
與我們候選產品商業化相關的風險
如果我們不能成功地將我們獲得監管部門批准的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
如果我們成功地獲得了適用監管機構對Ker-050、Ker-012、Ker-065或任何其他候選產品的上市批准，我們從任何此類產品中創造收入的能力將取決於我們在以下方面的成功：
▪單獨或與他人合作開展此類產品的商業銷售；
▪獲得批准的標籤，其聲稱是成功營銷所必需或可取的，並且不包含會阻礙我們營銷此類產品的能力的安全或其他限制；
▪通過市場營銷、銷售、促銷活動創造市場需求；
▪僱用、培訓和部署銷售隊伍或與第三方簽訂合同將此類產品在美國商業化；
▪與第三方建立戰略合作關係，或向第三方提供許可證，以便在我們獲得營銷批准的國外市場推廣和銷售此類產品；
▪以足夠的數量、可接受的質量和成本製造此類產品，以滿足投放市場及以後的商業需求；
▪以商業上合理的條件與批發商、分銷商和團購組織建立和維護協議；
▪維護對這類產品的專利和商業祕密保護以及監管排他性；
▪實現患者、醫學界和第三方付款人對此類產品的市場接受；
▪為這類產品實現第三方支付方的覆蓋和適當補償；
▪在沒有這種保險和第三方付款人的足夠補償的情況下，患者是否願意自付費用；
▪有效地與其他療法競爭；以及
▪在投放市場後，保持此類產品的持續可接受的安全狀況。
如果我們不能做到上述任何一項，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景都將受到實質性的損害。
我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學等研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，以及完善的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是當它們開發治療疾病的新方法時，我們的候選產品也專注於治療。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或獲得專利保護。我們相信，將影響我們候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。
我們在生物技術、製藥和其他相關行業的領域展開競爭，這些行業開發和銷售我們目標適應症的療法。還有許多其他公司，包括大型生物技術和製藥公司，已經商業化和/或正在為我們的候選產品目標相同的治療領域開發療法。例如，FibroGen Inc.和Astellas Pharma Inc.正在開發治療貧血的候選產品，Acceleron Pharma Inc.(於2021年11月被默克公司收購)，或默克、百時美施貴寶公司和Disc Medicine正在開發針對與MDS和包括慢性貧血在內的骨髓纖維化相關疾病的候選產品。此外，2020年4月，默克和百時美施貴寶公司的產品Reblozyl獲得FDA批准，用於治療貧血，這些貧血無法使用促紅細胞生成劑，並且在8周內需要兩個或兩個以上紅細胞，用於患有極低到中等風險的MDS伴環狀鐵粒細胞或骨髓異常增生/骨髓增殖性腫瘤伴環狀鐵粒細胞和血小板增多症的成年患者。2020年6月，默克公司進一步宣佈，歐盟委員會批准Reblozyl用於治療成年MDS或β地中海貧血患者的輸血依賴性貧血，2020年9月，默克公司宣佈加拿大衞生部批准Reblozyl用於治療與β地中海貧血相關的成年患者的紅細胞輸血依賴性貧血。Geron公司正在開發imetelstat作為治療MDS和骨髓纖維化的藥物。2023年8月，百時美施貴寶公司宣佈，FDA批准REBLOZYL用於治療未使用過促紅細胞生成劑的貧血(ESA-NAIVE)，用於治療可能需要定期輸血的極低到中等風險MDS的成年患者。
2022年3月，CTI BioPharma Corp.(於2023年6月被瑞典孤兒Biovitrum AB收購)獲得FDA加速批准其產品Pacritinib(Vonjo)，用於治療血小板低於50×109/L的成人中高危原發性或繼發性(真性紅細胞增多症或原發性血小板增多症後)骨髓纖維化。2023年9月，GSK plc宣佈FDA批准其產品Ojjaara用於治療成人貧血的中高風險骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖維化或繼發性骨髓纖維化(多發性紅細胞增多症後和原發性血小板增多症後)。此外，MorPhoSys AG還在開發一種治療骨髓纖維化的候選產品，Incell公司正在開發一種治療骨髓纖維化的ALK2抑制劑候選產品。
其他正在開發針對轉化生長因子-伯信號通路的候選產品的公司包括Scholar Rock Holding Corporation，Biogen Inc.和Regeneron PharmPharmticals，Inc.。
目前批准的所有治療PAH的藥物都是血管擴張劑，這是一種擴張血管的藥物。然而，Acceleron正在開發一種激活素受體配體陷阱sotatercept，用於治療PAH。Aerovate Treateutics，Inc.和Gossamer Bio，Inc.也在開發臨牀階段的候選產品，分別為治療PAH的AV-101和seralutinib。
GLP-1受體激動劑Wegoy和GLP-1/葡萄糖依賴的雙胰島素樣多肽受體激動劑Zepound都被美國批准用於治療肥胖症。此外，學者巖石控股公司正在開發一種抗肌抑素單抗候選藥物，用於評估包括肥胖在內的心臟代謝障礙。
Bioaven有限公司正在開發一種myostatin抑制劑taldegrobep alfa，作為治療肥胖症的一種潛在方法；Versanis Bio公司(於2023年8月被禮來公司收購)正在開發一種用於治療肥胖症的抗ActRII候選產品bImagruab；Regeneron製藥公司正在開發一種用於治療肥胖症的抗yoostatin單抗候選trevogruab和一種用於肥胖症的抗激活素A產品候選藥物gartosmab。
我們預計，隨着新的治療方法進入市場和先進技術的出現，我們將繼續面臨激烈和日益激烈的競爭。我們不能保證我們的競爭對手目前或未來不會開發與我們當前或未來的任何候選產品同等或更有效或更具經濟吸引力的產品。競爭產品可能比我們的產品獲得更快或更大的市場接受度(如果有的話)，而競爭對手的醫學進步或快速技術發展可能會導致我們的候選產品在我們能夠收回研發和商業化費用之前變得不具競爭力或過時。如果我們或我們的候選產品不能有效競爭，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有生物製藥產品的銷售或營銷經驗。為了使任何經批准的產品獲得商業成功，我們必須開發或收購一個銷售和營銷組織，將這些職能外包給第三方或進行戰略合作。
如果獲得美國或其他司法管轄區的監管批准，我們可能會決定建立自己的銷售和營銷能力，並推廣我們的候選產品。如果我們決定建立自己的銷售和營銷能力，或者與第三方達成安排來提供這些服務，就會涉及風險。即使我們建立了銷售和營銷能力，如果獲得批准，我們也可能無法有效地推出我們的產品，或者無法有效地營銷我們的產品，因為我們沒有生物製藥產品的銷售和營銷經驗。此外，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果任何此類發佈被推遲或由於任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。如果獲得批准，可能會阻礙我們將產品商業化的因素包括：
▪我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
▪如果獲得批准，銷售人員無法接觸到足夠數量的醫生或就我們產品的益處對他們進行培訓；
▪缺乏銷售人員提供的互補產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；
▪與建立一個獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用；以及
▪營銷和促銷的成本超出了我們的預期。
如果我們與第三方達成銷售和營銷服務的安排，我們的產品收入或這些產品收入對我們的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品的情況。與合作伙伴的這種合作安排可能會使我們的產品商業化(如果獲得批准)不在我們的控制範圍之內，並將使我們面臨許多風險，包括我們可能無法控制我們的合作伙伴為我們的產品投入的資源的數量或時間(如果有的話)，或者我們的協作者履行其義務的意願或能力，以及我們在安排下的義務可能會受到業務合併或我們的協作者業務戰略的重大變化的不利影響。此外，如果獲得批准，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。可接受的第三方可能無法投入必要的資源和注意力來有效銷售和營銷我們的產品(如果有的話)。
如果我們沒有成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，這反過來將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。我們從他們的銷售中獲得的收入可能是有限的，我們可能永遠不會盈利。
我們從未將任何候選產品商業化過。即使我們的候選產品被適當的監管機構批准用於營銷和銷售，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管部門批准的任何候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能會被阻止或大大推遲實現盈利。醫學界、患者和第三方付款人對我們候選產品的市場接受度將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。例如，醫生通常不願更換患者，患者可能也不願從現有療法中切換，即使新的、可能更有效或更安全的療法進入市場也是如此。
教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能會被阻止或大大推遲實現盈利。我們獲得上市批准的任何產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：
▪我們的候選產品獲得批准的臨牀適應症；
▪醫生、醫院和患者認為我們的產品是一種安全有效的治療方案；
▪我們的候選產品相對於替代療法的潛在和可感知的優勢；
▪任何副作用的流行率和嚴重程度；
▪FDA或類似的外國監管機構的產品標籤或產品插入要求；
▪FDA或類似的外國監管機構批准的標籤中包含的限制或警告；
▪相對於其他潛在競爭產品，我們的候選產品進入市場的時機；
▪我們的候選產品與替代療法相關的成本；
▪醫生管理我們的候選產品所需的前期成本或培訓金額；
▪第三方付款人和政府當局提供的保險和適當的補償；
▪在沒有第三方支付者和政府當局的全面覆蓋和報銷的情況下，患者願意自付;
▪相對方便和容易給藥，包括與替代療法和競爭性療法相比；
▪我們的銷售和營銷努力以及分銷支持的有效性；以及
▪潛在產品責任索賠的存在或意識到的風險。
頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加我們推進臨牀計劃以及獲得候選產品的營銷批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。
在美國和其他司法管轄區，已經有，我們預計將繼續有，一些立法和監管變化，並建議改變醫療保健系統，可能會影響我們未來的經營業績。特別是，在美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療保健成本和提高醫療保健質量。例如，2010年3月頒佈了《醫療保險法》，大大改變了政府和私人保險公司為醫療保健提供資金的方式。在《反腐敗法》的規定中，對製藥和生物技術行業最重要的規定包括：
▪製造或進口某些品牌處方藥和生物製劑(被指定為孤兒藥品除外)的任何實體應支付的不可扣除的年度費用，根據它們在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤；
▪一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品的回扣；
▪擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；
▪後續生物製品的許可框架；
▪一個以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；以及
▪在醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
自頒佈以來，司法、國會和行政部門對《反腐敗法》的某些方面提出了挑戰。 例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為ACA完全違憲，因為“個人授權”已被國會廢除。然而，ACA在未來可能會受到更多的司法或國會挑戰。
此外，ACA還受到了各種醫療改革措施的影響。例如，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，****還通過顯著降低受益人的最大自付費用和通過
新設立的製造商折扣計劃。目前尚不清楚拜登政府的任何額外醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。
自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年預算控制法導致向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額每財年減少2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，包括基礎設施投資和就業法案和2023年綜合撥款法案，除非國會採取進一步行動，否則這些法案將一直有效到2032年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者的醫療保險支付，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律或未來引入的任何其他類似法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生負面影響。
此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾項美國總統行政命令、國會調查以及旨在提高藥品定價透明度、降低聯邦醫療保險下處方藥成本以及審查定價與製造商患者計劃之間關係的聯邦立法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中包括多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則。該計劃列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。此外，****(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。****允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚****將如何實施，但它可能會對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。
在美國以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐盟為歐盟成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准醫藥產品的特定價格，可以拒絕按製造商設定的價格償還產品，或者轉而對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。許多歐盟成員國還定期審查其醫藥產品的報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。我們預計，歐盟成員國的立法者、政策制定者和醫療保險基金將繼續提出和實施成本控制措施，例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍，以及鼓勵使用更便宜、通常是通用的產品作為品牌產品的替代品，和/或通過平行進口獲得的品牌產品，以降低醫療成本。
此外，為了在一些歐洲國家(包括一些歐盟成員國)獲得我們產品的報銷，我們可能需要彙編額外的數據，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。醫療產品的健康技術評估，或稱HTA，正在成為定價中越來越常見的部分
在一些歐盟成員國，包括那些代表較大市場的國家，開展了更廣泛的合作和補償程序。HTA過程是評估特定醫療產品在單個國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。目前，歐盟成員國之間的定價和補償決定受到特定醫藥產品的HTA影響的程度各不相同。2021年12月，歐盟通過了關於HTA的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。該規定自2022年1月起施行，自2025年1月起施行。它旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟層面的合作提供基礎。該法規將允許歐盟成員國使用歐盟範圍內通用的HTA工具、方法和程序，以及早確定有前景的技術，並在其他領域繼續自願合作。歐盟各成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷作出決定。如果我們無法在歐盟成員國對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品保持有利的定價和報銷地位，那麼這些產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。
我們無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會對我們的運營產生負面影響。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。
如果FDA、SEC和其他政府機構或類似監管機構因資金短缺或全球健康問題而受到幹擾，可能會阻礙其僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，否則會阻礙新產品和服務的及時開發、批准或商業化，或者根本無法開發、批准或商業化。或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA或類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA或類似的外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，美國證券交易委員會或美國證券交易委員會，以及我們的業務可能依賴的其他政府機構或類似的外國監管機構的政府資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治過程的影響，而政治過程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA、其他機構或類似的外國監管機構的中斷也可能會減緩新藥審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在2023年，美國政府處於停擺的邊緣，此前已多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或類似的外國監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府停擺或拖延可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地利用資本並繼續我們的業務。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係可能會受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。這些法律包括：
▪美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接地索要、提供、收受或提供任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，而這些商品、設施、物品或服務可根據美國聯邦和州醫療保險和醫療補助計劃進行全部或部分付款。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為；
▪美國聯邦民事和刑事虛假申報法，包括民事虛假申報法，可由私人代表政府通過民事舉報人或法定訴訟強制執行，以及民事罰款法律，除其他事項外，禁止個人或實體故意向美國聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或故意作出虛假陳述以避免，減少或隱瞞向美國聯邦政府支付資金的義務。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法而言，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品和服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
▪美國聯邦1996年《健康保險攜帶和責任法案》，或HIPAA，其中規定了額外的聯邦民事和刑事責任，其中包括明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
▪經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法》（HITECH）修訂的《健康保險和責任法案》（HIPAA）及其實施條例，規定了某些義務，包括強制性合同條款，涉及保護隱私、安全和在未經受規則約束的所涵蓋實體（如健康計劃）適當授權的情況下傳輸個人可識別的健康信息，醫療信息交換所和某些醫療服務提供者及其商業夥伴，執行涉及使用或披露個人可識別健康信息的某些服務的受保實體的獨立承包商，以及受保分包商;
▪《聯邦食品、藥品和化粧品法》，除其他事項外，禁止在藥品、生物製品和醫療器械上摻假或貼錯品牌；
▪《美國公共衞生服務法》，除其他事項外，禁止將生物製品引入州際商業，除非該產品的生物製品許可證有效；
▪《美國醫生支付陽光法案》及其實施條例，要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商在聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃下可得到補償，但具體例外，每年向CMS報告與前一年向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、以及這些醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益有關的某些付款和其他價值轉移的信息；以及
▪類似的美國州和外國法律法規，包括：可能適用於我們的商業慣例的反回扣和虛假索賠法律，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的索賠;要求製藥公司遵守制藥行業自願合規指南以及美國聯邦政府或外國監管機構頒佈的相關合規指南的法律，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉診來源支付的款項;要求藥品製造商提交與藥品定價和營銷信息相關的報告的法律和法規，這要求跟蹤向醫療保健專業人員和實體提供的禮品和其他報酬以及有價值的物品;要求藥品銷售代表註冊的法律;以及在某些情況下管理健康信息的隱私和安全的法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，並且通常不受HIPAA的影響，因此使合規工作複雜化。
此外，我們的活動還受到某些聯邦、州消費者保護和外國不正當競爭法律的約束，這些法律廣泛地監管市場活動和可能損害消費者的活動。
確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及削減或重組我們業務的指控。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外，這可能會影響我們的業務運營能力。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。
如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，即使假設候選產品獲得批准，我們的業務也可能會受到影響。
我們對潛在目標適應症內受疾病影響的人數以及這些有可能從我們的候選產品治療中受益的人的子集的預測都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、醫療保健利用數據庫和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。同樣，我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們開發的任何候選產品可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。
第三方付款人，包括政府衞生行政當局、私人健康保險公司、管理性醫療組織和其他第三方付款人，其承保範圍和範圍以及適當的報銷對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們的任何候選產品獲得營銷批准的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付和報銷，無論是在美國還是在國際上。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。
與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，關於新產品報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。然而，一個第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。這一過程將要求我們為使用我們的產品提供科學和臨牀支持，如果獲得批准，我們將分別向每個第三方付款人提供支持，但不保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。
越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。在獲得新批准的藥物的保險和補償方面，可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定候選產品，即所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益(如果有的話)。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。
此外，由於此類藥物的價格往往較高，在醫生監督下管理的產品可能特別難以獲得保險和適當的補償。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場法規的約束，我們認為歐洲、加拿大和其他國家對成本控制措施的日益重視已經並將繼續對治療藥物（如我們的候選產品）的定價和使用施加壓力。在許多國家，特別是歐洲聯盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在產品獲得上市批准後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們的候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較。一般來説，在這種制度下的產品價格大大低於美國。其他國家允許公司自行確定產品價格，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠為我們的候選產品收取的金額。因此，在美國以外的市場，如果獲得批准，
與美國相比，可能會減少，並且可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
如果我們無法從第三方付款人那裏為任何未來的候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，則這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
與我們的知識產權有關的風險
我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。
我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護對我們的專利技術和我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利的程度。如果我們無法為我們開發的任何產品或技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。
專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交、起訴和維護所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場追求、獲得或維持專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方獲得許可或許可給第三方並依賴於我們的許可人或被許可人的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。
生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。
由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權的美國申請，可以由第三方發起幹預程序，或由美國專利商標局或USPTO提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。
我們不能確定我們是第一個發明未決專利申請所涵蓋的發明的人，如果我們不是，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能有我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性，我們可能需要向美國專利商標局提交第三方預先發布的現有技術。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以針對我們的候選產品自由運營，但我們的競爭對手可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這阻礙了我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯了此類索賠。如果獲得批准，其他公司可能會在不侵犯我們的專利或其他知識產權的獨立基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們產品的專利的權利要求進行設計。
最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。根據2013年頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Invents Act)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：
▪其他人可能能夠製造或使用與我們候選產品的生物成分相似但不在我們專利權利要求範圍內的化合物或細胞；
▪我們目前候選產品中的活性生物成分最終將在生物相似藥物產品中投入商業使用，並且可能沒有關於配方或使用方法的專利保護；
▪我們或我們的許可人，視情況而定，可能無法履行我們對美國政府的任何授權內專利和由美國政府撥款資助的專利申請的義務，導致專利權的損失；
▪我們或我們的許可人，可能不是第一個為這些發明提交專利申請的人；
▪其他公司可以獨立開發類似或替代技術，或複製我們的任何技術；
▪我們正在處理的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
▪我們的或我們的許可人的專利(視情況而定)或我們或他們的部分專利可能會因事先的公開披露而失效；
▪其他人可能會繞過我們擁有的或授權的專利；
▪有可能存在未公佈的申請或專利申請，這些申請或專利申請可能在以後涉及我們的產品(如果有的話)或類似於我們的技術的索賠；
▪外國法律可能不會像美國法律一樣保護我們或我們的許可人的專有權利；
▪我們擁有或未授權的已授權專利或專利申請的權利要求，如果和當被髮布時，可能不包括我們的候選產品；
▪我們擁有的或未授權的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，可能會縮小範圍，或因第三方的法律挑戰而被認定為無效或不可執行；
▪我們擁有或許可的專利或專利申請的發明人可能與競爭對手打交道，開發圍繞我們的專利進行設計的產品或工藝，或對我們或他們被指定為發明人的專利或專利申請懷有敵意；
▪我們擁有的或許可中的專利或專利申請可能遺漏了應被列為發明人的個人或包括不應被列為發明人的個人，這可能會導致這些專利或從這些專利申請中頒發的專利被認定為無效或不可強制執行；
▪我們過去參與了科學合作，未來也將繼續這樣做。這樣的合作者可能會開發與我們相鄰或競爭的產品，而這些產品不在我們的專利範圍之內；
▪不得開發可以獲得專利保護的其他專有技術；
▪我們開發的候選產品或診斷測試可能受第三方專利或其他獨家權利的保護；或
▪他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。
我們依賴從第三方授權的知識產權，終止這些授權中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。
我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。有關我們的許可協議的其他信息，請參閲本年度報告的Form 10-K中第一部分第1項中標題為“業務-協作和許可協議”的部分。
根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：
▪根據許可協議授予的權利的範圍和其他與解釋相關的問題；我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可人的知識產權；
▪我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
▪與我們的候選產品的開發和商業化有關的使用許可技術的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；以及
▪由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明權或所有權。
此外，知識產權許可協議很複雜，這類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。
如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。
我們是許可協議的一方，根據該協議，我們為我們的產品候選產品提供關鍵專利和專利申請的許可。這些現有的許可證對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利的能力，可能會阻礙、推遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。
我們可能對這些許可內專利和專利申請、活動或可能與我們許可內知識產權相關的任何其他知識產權的維護和起訴擁有有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利和其他知識產權。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了專利保護外，我們嚴重依賴專有技術和某種程度上的商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。除了合同措施外，我們還試圖使用物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，此類措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索權可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，商業祕密可能是由其他人以阻止我們進行法律追索的方式獨立開發的。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密，被泄露或挪用，或者如果任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。
此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。
因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如
作為實物和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。我們還制定了政策並進行了培訓，為我們在保護商業祕密方面的期望提供指導，並就最佳做法提供建議。
第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、當事各方之間的審查、授權後複審和在美國專利商標局的複審程序，或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方的未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與我們的候選產品和計劃相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。我們知道，在美國和國外，已頒發的專利涉及治療PAH患者的方法和治療DMD的方法。如果任何此類專利被主張不利於我們，我們相信我們有針對任何此類訴訟的抗辯，包括這些專利不會被我們的候選產品侵犯和/或這些專利無效。然而，如果針對我們主張這些專利，並且我們對此類訴訟的抗辯不成功，除非我們獲得這些專利的許可，而這些專利可能無法以商業合理的條款獲得，否則我們可能會承擔損害賠償責任，並被禁止在某些適應症中將Ker-012或Ker-065商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、現金流或運營結果產生重大不利影響。
如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：
▪侵權和其他知識產權索賠，無論案情如何，提起訴訟可能既昂貴又耗時，並可能轉移我們管理層對核心業務的注意力；
▪侵權的實質性損害賠償，如果法院裁定爭議產品或技術侵犯或侵犯第三方的權利，我們可能不得不支付，如果法院發現侵權是故意的，我們可能被勒令支付三倍損害賠償金和專利權人的律師費；
▪法院禁止我們開發、製造、營銷或銷售我們的候選產品，或使用我們的專有技術，除非第三方將其產品權利許可給我們，而第三方並不需要這樣做；
▪如果第三方提供許可，我們可能需要支付大量使用費、預付費用和其他金額，和/或授予我們產品的知識產權交叉許可(如果有的話)；以及
▪重新設計我們的候選產品或流程，使它們不會侵權，這可能是不可能的，或者可能需要大量的金錢支出和時間。
我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。一般而言，在美國進行臨牀試驗和其他開發活動受《美國法典》第35篇第271節規定的安全港豁免保護。如果Ker-050、Ker-012、Ker-065或我們的其他候選產品獲得FDA的批准，該第三方可能會通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行其專利。雖然我們不相信任何可能對我們候選產品的商業化產生實質性不利影響的專利主張(如果獲得批准)是有效和可執行的，但我們可能對這種看法是不正確的，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服的”證據才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的結構或分子，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化，除非我們獲得了
適用專利下的許可，或直到此類專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行為止。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。即使有這樣的許可，它也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
最後，我們可能需要賠償我們的客户和分銷商因與我們的候選產品Ker-050、Ker-012和Ker-065相關的第三方侵犯知識產權而提出的索賠。第三方可能會對我們的客户或分銷商提出侵權索賠。這些索賠可能需要我們代表我們的客户或經銷商發起或辯護曠日持久且代價高昂的訴訟，而不管這些索賠的是非曲直。如果其中任何索賠成功，我們可能被迫代表我們的客户、供應商或分銷商支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的候選產品或服務的許可證。如果我們不能以商業上合理的條款獲得所有必要的許可，我們的客户可能會被迫停止使用我們的產品或服務(如果獲得批准)。
第三方可能聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。
就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物製藥或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。
我們可能無法成功地獲得或保持必要的權利，以便以可接受的條款開發任何未來的候選產品。
由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權的能力。
我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能會開發含有我們的化合物和現有藥物化合物的產品。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們提供一個或多個與我們的候選產品配套的診斷測試。這些診斷測試或測試可能由其他人持有的知識產權涵蓋。我們可能無法獲得或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權
來自我們認為對我們的業務運營必要或重要的第三方。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。
此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。
我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審、各方間審查或授權後審查程序中審查專利權利要求，來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在外國專利局的專利異議程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。
此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就我們擁有和授權的已頒發專利或我們正在審理的申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或如果適用的話許可方是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交了專利申請，如果獲得批准，可能會在未來提交涵蓋我們產品或與我們類似的技術的專利申請。任何此類專利申請可能優先於我們擁有的和授權內的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已發佈專利的權利。如果另一方就類似於由我們擁有或向我們許可的發明提交了美國專利申請，則我們或許可人可能必須參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。如果我們或我們的許可人之一是涉及美國專利申請的干涉程序的一方，該程序涉及我們擁有的發明或向我們授權的發明，即使我們成功了，我們也可能會招致鉅額成本，轉移管理層的時間並花費其他資源。
由第三方挑起或由美國專利商標局提起的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。
如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、贈款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張獲勝，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。
此外，我們的專利組合中包含的專利可能會在我們的第一個產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。例如，我們從總醫院公司獲得許可的專利系列中與新型ALK2抑制劑相關的專利預計將於2038年4月到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。當我們當前或未來擁有或許可的專利到期時，我們可能會失去將他人排除在實施這些發明之外的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生類似的重大不利影響。我們擁有正在處理的專利申請，涵蓋我們的專有技術或我們的候選產品，如果作為專利發佈，預計將從2037年到2045年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。然而，我們不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局會批准其中任何一項專利申請。
如果獲得批准，美國和前美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國或前美國司法管轄區的專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴和已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下安進訴賽諾菲，聯邦巡迴法院認為，特徵良好的抗原不足以滿足針對僅由功能定義的抗體類別的某些權利要求的書面描述要求；在ASSOC的情況下。為分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。我們無法預測這些決定或任何未來
法院、美國國會或美國專利商標局的裁決可能會影響我們專利的價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
我們通過政府資助的項目發現的一些授權內的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求和對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，使我們不得不在報告要求方面花費資源，並限制我們與外國製造商簽訂合同的能力。
我們於2023年11月取消優先級的KER-047候選產品的授權專利案件中，至少有一項由美國政府提供部分資金，因此須遵守1980年Bayh-Dole法案或Bayh-Dole法案的若干聯邦法規。我們將來可能選擇授權的其他專利申請也可能受到類似規定的約束。特別是，聯邦政府為自己的利益保留了一個“非排他性的，不可轉讓的，不可撤銷的，繳足的許可證”，用於在其財政援助下產生的發明。《貝赫-多爾法案》還規定聯邦機構享有“遊行權”。在特定情況下，政府可以要求承包商或專利權繼承人向“負責任的申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利權人拒絕這樣做，政府可以自行授予許可。在政府資助的計劃下發現的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或我們的許可方花費大量資源。此類知識產權也受到美國工業的優先權，這可能會限制我們與外國產品製造商就此類知識產權所涵蓋的產品簽訂合同的能力。此外，我們有時會與學術機構合作，以加速我們的臨牀前研究或開發。雖然我們的政策是避免讓我們的大學合作伙伴參與有聯邦資金可能混合的風險的項目，但我們不能確定任何共同開發的知識產權將不受政府根據Bayh-Dole法案的權利。此外，我們可能會選擇在未來許可知識產權，根據Bayh-Dole法案，這些知識產權可能會受到政府權利的限制。如果將來，我們共同擁有或許可對我們的業務至關重要的技術，該技術是根據Bayh-Dole法案全部或部分使用聯邦資金開發的，我們執行或以其他方式利用涉及此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。
我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。
我們在美國以外的知識產權有限。在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。此外，競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。如果獲得批准，這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利且我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止其競爭的司法管轄區與我們的產品競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的專有權。第三方在外國司法管轄區發起訴訟，挑戰我們專利權的範圍或有效性，可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
我們可能會因為與專利有關的訴訟或其他訴訟而招致鉅額費用，而且如果我們的產品和技術獲得批准，我們可能無法保護我們的權利。
如果我們或我們的許可人選擇向法院起訴，以阻止第三方使用我們擁有或許可的專利中聲稱的發明，該第三方可以要求法院裁定該專利無效和/或不應對該第三方強制執行。這些訴訟費用高昂，而且會消耗時間和其他資源，即使我們或他們，視情況而定，
成功地阻止了對這些專利的侵犯。此外，法院可能會裁定這些專利無效，我們或他們(視情況而定)無權阻止其他人使用這些發明。
還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會以第三方的活動沒有侵犯我們擁有的或授權內的專利為由拒絕阻止第三方。此外，美國最高法院最近改變了一些影響專利申請、授予專利和評估這些專利的資格或有效性的法律原則。因此，根據新修訂的資格和有效性標準，頒發的專利可能被發現包含無效權利要求。根據修訂後的標準，我們擁有的或授權中的一些專利可能會在USPTO的訴訟程序中或訴訟期間面臨挑戰和隨後的無效或要求範圍的大幅縮小，這也可能使獲得專利變得更加困難。
我們或我們的許可人可能無法檢測到對我們擁有的或許可中的專利的侵權行為，這可能對製造工藝或配方專利特別困難。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或許可中的專利，我們或我們的許可人也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴該第三方，第三方可能有某些法律辯護可用，否則除了首次檢測到侵權行為和提起訴訟之間的延遲外，這些辯護是不可用的。此類法律辯護可能使我們或我們的許可人無法針對該第三方強制執行我們擁有的或許可內的專利(視具體情況而定)。
如果另一方質疑我們在我們擁有或許可的美國專利中的任何權利要求的專利性，第三方可以請求美國專利商標局審查專利權利要求，例如在各方間回顧、單方面複試或授予後複審程序。這些訴訟費用高昂，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。除了潛在的USPTO審查程序外，我們還可能成為外國專利局專利異議程序的一方，在那裏，我們擁有的或授權的外國專利受到挑戰。
未來，我們可能會捲入挑戰他人專利權的類似訴訟，而此類訴訟的結果極不確定。任何此類訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。專利期限調整和/或延長等各種延長可能是可用的，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。
根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年《哈奇-瓦克斯曼修正案》的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。此外，對於我們許可的專利，我們可能無權控制起訴，包括根據《哈奇-瓦克斯曼法案》向美國專利商標局提出延長專利期的請願書。因此，如果我們的一項許可專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得專利期延長，我們可能無法控制是否向USPTO提交或獲得專利期限延長的請願書。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商號或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商號或商標包含我們的未註冊商號或商標的變體。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員、簽約實驗室和CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。
我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立臨牀研究人員、簽約實驗室和第三方CRO，根據適用的法規要求進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監控和管理數據。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都按照適用的議定書、法律和法規要求以及科學標準進行，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守適用的良好實驗室實踐或GLP以及GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構在進行、記錄和報告臨牀試驗結果時執行的法規和指導方針，以確保數據和報告的結果是可信的、可重複的和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。監管當局通過定期檢查進行普洛斯研究的實驗室、試驗贊助商、主要調查員和試驗地點來執行這些GLP和GCP。如果我們、我們的研究人員或我們的任何CRO或合同實驗室未能遵守適用的GLP和GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗符合適用的GLP或GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用符合適用的cGMP法規生產的產品，包括生物製品。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀前研究或臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。
此外，這些實驗室、研究人員和CRO不是我們的員工，除合同外，我們無法控制他們用於我們的候選產品和臨牀試驗的資源數量，包括時間。如果獨立實驗室、調查人員或CRO未能投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不達標，可能會推遲或影響我們開發的任何候選產品的批准和商業化前景。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。
如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。
公共衞生危機和政府採取的應對措施也會影響我們的CRO，並可能影響我們啟動和完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力。
專門從事或擁有實現我們業務目標所需專業知識的第三方服務提供商數量有限。如果我們與這些第三方實驗室、CRO或臨牀研究人員的任何關係終止，我們可能無法與其他實驗室、CRO或研究人員達成安排，或無法以及時或商業合理的條款這樣做。如果實驗室、CRO或臨牀研究人員未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀前或臨牀規程、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀前或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。
更換或增加更多的實驗室或CRO(或調查人員)涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當一個新的實驗室或CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與我們簽約的實驗室和CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
此外，臨牀研究人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA或類似的外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了對臨牀前研究或臨牀試驗的解釋，則在適用的臨牀前研究或臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀前研究或臨牀試驗本身的效用可能會受到損害，這可能會導致FDA或類似的外國監管機構的延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將臨牀階段的候選產品或任何未來的候選產品商業化。
我們依賴第三方供應和製造我們的候選產品，如果獲得批准，我們預計將繼續依賴第三方生產我們的產品。如果任何第三方未能向我們提供足夠數量的候選產品或產品，或未能以可接受的質量水平或價格提供，或未能保持或達到令人滿意的法規遵從性，則此類候選產品的開發和任何產品的商業化(如果獲得批准)可能會被停止、推遲或利潤下降。
如果我們的產品獲得批准，我們目前在內部沒有基礎設施或能力來生產我們的候選產品，用於進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，或用於商業供應。我們依賴，並預計將繼續依賴合同製造組織或CMO。任何更換我們的CMO都需要大量的努力和專業知識，因為合格的CMO可能數量有限。在我們依賴單一來源供應商的情況下，這可能特別成問題，就像目前生產Ker-050、Ker-012和Ker-065的情況一樣。
與我們自己製造候選產品相比，依賴第三方供應商可能會讓我們面臨更大的風險。我們依賴我們的CMO來生產我們的候選產品，符合相關法規，如cGMP，其中包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行可能損害我們競爭地位的產品開發活動。
如果我們遭遇意外的供應損失，或者如果任何供應商無法滿足我們對任何候選產品的需求，我們的研究或計劃中的臨牀試驗或商業化可能會出現延誤。我們可能無法找到質量可接受、數量合適、成本可接受的替代供應商。此外，我們的供應商經常受到嚴格的製造要求和嚴格的測試要求的約束，這可能會限制或推遲生產。監管要求、政策和指導方針的任何變化，包括對一般製造和測試要求或特別是我們的技術施加額外的監管監督，也可能限制或推遲生產。如有必要，更換製造商和供應商所需的漫長過渡期可能會大大推遲我們的臨牀研究和產品的商業化，如果獲得批准，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
為了遵守FDA和類似的外國監管機構適用的製造法規，我們和我們的第三方供應商必須在設計和開發、測試、生產、記錄保存和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他法規要求。我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施將受到FDA或類似的外國監管機構的審查，審查將在我們向FDA提交我們的NDA或BLA或向類似的外國監管機構提交類似申請後進行。我們不控制藥品和生物製品生產的cGMP要求，並完全依賴於我們的合同製造合作伙伴的生產過程。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，我們將無法確保或保持在這些製造設施生產的我們的候選產品獲得監管部門的批准。此外，我們對我們的合同製造商維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限。儘管我們努力審核和驗證監管合規性，但我們的一個或多個第三方製造合作伙伴可能在FDA或其他類似的外國監管機構的監管檢查中發現不符合cGMP規定。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果任何監管機構在未來撤回其批准，我們和他們可能需要尋找替代製造設施，這將對開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力產生負面影響(如果獲得批准)。如果我們的製造商未能遵守監管要求，也可能導致針對我們的執法行動，包括扣押產品和停產。如果我們的任何第三方供應商未能遵守cGMP
或其他適用的製造法規，我們開發和商業化產品的能力可能會受到嚴重幹擾。我們面臨依賴單一CMO的固有風險，因為任何中斷，如火災、自然災害或CMO的破壞都可能嚴重中斷我們的製造能力。我們所有的CMO目前都沒有替代生產計劃，也沒有可用的災難恢復設施。在中斷的情況下，我們將不得不建立替代的製造來源。這將需要我們方面的大量資金，而我們可能無法以商業上可接受的條件或根本無法獲得這些資金。此外，我們可能會經歷數月的製造延誤，因為CMO正在建造或尋找替代設施，並尋求並獲得必要的監管批准。如果發生這種情況，我們將無法及時滿足製造需求，如果有的話。
我們依賴與漢索現有的第三方合作，在大陸中國、香港和澳門的領土內將KER-050商業化，如果漢索不能在這些地區成功地將KER-050商業化，我們將失去一個重要的潛在收入來源。
我們目前與Hansoh簽訂了許可協議，Hansoh將在實現指定的開發和商業里程碑時向我們支付里程碑式的付款。此外，若KER-050或含有KER-050的特許產品獲準在內地中國、香港及澳門地區(我們統稱為地區)內銷售，我們將有權收取按地區內各地區年淨銷售額的分級百分比計算的專利權使用費，該百分比由低至高的兩位數字至十幾歲不等，但須受指定的潛在許可使用費削減的規限。我們依賴Hansoh在該地區將Ker-050商業化，如果Hansoh無法在這些國家將Ker-050商業化，或決定不在這些國家開發或商業化Ker-050，我們將不會根據協議獲得任何里程碑或特許權使用費付款。
我們未來的合作對我們的業務將非常重要。如果我們無法進行新的協作，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
我們戰略的一部分是對戰略進行評估，並在被認為適當的情況下，在未來具有戰略吸引力的時候進行更多的戰略合作，包括可能與主要的生物技術或製藥公司進行合作。我們的產品開發能力有限，還沒有任何商業化的能力。因此，我們可能會與其他公司進行合作，為我們的計劃和技術提供重要的技術和資金。如果我們未能以合理的條款或根本不參與或維持合作，我們開發現有或未來研究計劃和候選產品的能力可能會被推遲，我們產品的商業潛力可能會改變，我們的開發和商業化成本可能會增加。此外，我們可能會發現，我們的程序需要使用第三方持有的知識產權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲得或許可這些知識產權的能力。
我們未來進行的任何合作都可能帶來許多風險，包括但不限於：
▪合作者在決定他們將應用的努力和資源方面有很大的自由裁量權；
▪合作者可能未按預期履行其義務；
▪協作者不得對獲得監管部門批准的任何候選產品進行開發和商業化，也不得基於臨牀試驗結果、協作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(例如可能轉移資源或創建競爭優先級的戰略交易)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃或許可安排；
▪合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求臨牀試驗候選產品的新配方；
▪合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品競爭的產品(如果獲得批准)，如果合作者認為競爭產品更有可能成功開發或可以以比我們的更具經濟吸引力的條款商業化，則可以開發候選產品；
▪與我們合作發現的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品競爭，這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化；
▪合作者可能無法遵守有關候選產品或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求；
▪對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分發權並獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品或產品；
▪與合作者的分歧，包括在專利權、合同解釋或首選開發過程上的分歧，可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
▪合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而引發訴訟，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨潛在的訴訟；
▪合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；
▪如果我們的合作者參與了業務合併，則該合作者可能會降低或終止任何經我們許可的候選產品的開發或商業化；以及
▪協作者可以終止合作，如果終止，我們可能需要籌集更多資金，以進一步開發或商業化適用的候選產品。
如果我們的合作沒有成功地發現、開發和商業化候選產品，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會在此類合作下獲得任何未來的研究資金或里程碑或特許權使用費。本年度報告Form 10-K中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們的治療合作者的活動。
此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。
我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於對合作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀前研究或臨牀試驗的設計或結果、監管批准的可能性、候選受試產品的潛在市場、製造和向患者提供此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、與我們的技術所有權有關的任何不確定性的存在(如果存在對這種所有權的挑戰，而不管挑戰的是非曲直)，以及行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的跡象，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。
我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。
如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。
我們可能會不時評估各種收購機會和戰略合作，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略合作都可能帶來許多風險，包括：
▪業務費用和現金需求增加；
▪承擔額外的債務或或有負債；
▪發行我們的股權證券；
▪吸收被收購公司的業務、知識產權和產品，包括與整合新人員有關的困難；
▪將管理層的注意力從我們現有的計劃和計劃上轉移到尋求這樣的戰略合併或收購上；
▪關鍵員工的保留、關鍵人員的流失以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性；
▪與此類交易的另一方有關的風險和不確定性，包括該方及其現有產品或候選產品的前景和銷售批准；以及
▪我們無法從收購的技術和/或產品中獲得足夠的收入，以實現我們進行收購的目標，甚至無法抵消相關的收購和維護成本。
此外，如果我們在未來進行收購或尋求合作，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。
與我們的員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的運營相關的其他風險
我們高度依賴我們的關鍵人員，包括我們的首席執行官、首席醫療官和首席運營官。如果我們不能成功地吸引、激勵和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。
我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引、激勵和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的
我們的管理層，特別是我們的科學人員，包括我們的首席執行官Jasbir Seehra博士、西蒙·庫珀、M.B.B.S.和我們的首席運營官Christopher Rovaldi。我們認為，他們的藥物發現和開發經驗以及生物製藥公司的整體管理經驗將是難以替代的。我們的任何高管都可以隨時離職，因為我們所有的員工都是“隨意”的員工。失去我們的關鍵人員和任何其他高管、關鍵員工以及科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代人員，可能會導致我們的研發目標延遲，並損害我們的業務。
為我們的業務招聘和留住合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。對技術人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。鑑於眾多製藥和生物技術公司以及學術機構對技術人才的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才。此外，未能在臨牀前研究、臨牀試驗或上市批准申請中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。
截至2023年12月31日，我們擁有136名全職員工，其中108名員工從事研發，28名員工從事管理或一般和行政活動。隨着我們的臨牀開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計我們將需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務、法律和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：
▪識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；
▪有效管理我們的開發工作，包括臨牀和FDA對Ker-050、Ker-012、Ker-065和任何未來候選產品的審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及
▪改進我們的業務、財務和管理控制、報告系統和程序。
我們未來的財務表現以及我們將KER-050、KER-012、KER-065和我們開發的任何其他候選產品商業化的能力將部分取決於我們有效管理任何未來增長的能力，我們的管理層也可能不得不將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間來管理這些增長活動。
我們目前依賴，並在可預見的未來將繼續依賴，在很大程度上依賴於某些獨立組織，顧問和顧問提供某些服務。這些服務包括臨牀試驗管理和製造的幾乎所有方面。我們無法向您保證，在需要時，我們將繼續及時獲得獨立組織、顧問和諮詢人的服務，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效管理我們的外包活動，或者顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長、延遲或終止，我們可能無法獲得KER-050、KER-012、KER-065和我們其他候選產品的上市批准，或以其他方式推進我們的業務。我們無法向您保證，我們將能夠管理我們現有的顧問或以經濟合理的條件找到其他有能力的外部承包商和顧問，或者根本無法找到。
如果我們不能通過僱傭合格的新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化Ker-050、Ker-012、Ker-065和我們的其他候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。
如果我們的內部計算機系統或我們所依賴的合同研究機構或其他承包商或顧問使用的計算機系統發生故障、發生安全事件、或正在或以其他方式受到危害，我們可能會經歷不良後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售額的損失；以及其他不利後果。
在我們的正常業務過程中，我們和我們所依賴的第三方可能收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享，或集體處理、專有、機密和敏感數據，包括個人數據(如與健康相關的數據)、知識產權和商業祕密，或集體處理敏感信息。
網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動威脅到我們的敏感信息和信息技術系統以及我們所依賴的第三方系統的機密性、完整性和可用性。這類威脅很普遍，而且還在繼續上升，越來越難以檢測，來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅參與者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅參與者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的參與者。一些人
行為者現在從事並預計將繼續參與網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們作為我們所依賴的第三方，可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過深度偽裝，可能越來越難以識別為假冒的攻擊和網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續威脅入侵的結果)、拒絕服務攻擊、憑據填充攻擊、憑據獲取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產的丟失、廣告軟件、電信故障、人工智能增強或促成的攻擊、以及其他類似的威脅。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷、提供產品和服務的能力、敏感數據和收入的損失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。
我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務，特別是由於我們的混合工作政策。隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家裏、途中和公共場所工作，混合工作已變得更加常見，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。
我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能。我們還可能依賴第三方服務提供商提供其他產品、服務、部件或其他方式來運營我們的業務。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。
雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們採取措施檢測和補救信息系統中的漏洞，但我們可能無法及時檢測和補救所有漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和技術經常發生變化，而且本質上往往是複雜的。因此，此類漏洞可能被利用並導致安全事件，但可能要在安全事件發生後才能檢測到。無法補救的高風險或嚴重漏洞會給我們的業務帶來重大風險。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。
任何先前確定的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，從而可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息或我們的信息技術系統或我們所依賴的第三方的信息。安全事件或其他中斷可能會擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)運營業務的能力。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以試圖防範安全事故。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。
應對安全事件和/或緩解可能發現的任何安全漏洞的成本可能會很高，我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外中斷、延遲、服務停止、負面宣傳以及對我們的業務和競爭地位的其他損害。任何影響我們、我們當前和未來的CRO、合作者、承包商、顧問或其他合作伙伴或我們行業的安全事件，無論是真實的還是感知的，都可能損害我們的聲譽，侵蝕人們對我們安全措施有效性的信心，並導致監管審查。同樣，我們可能依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能面臨政府報告義務、罰款、招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會經歷不良後果。此外，我們的敏感信息可能會因我們的員工、人員或供應商使用生成性人工智能技術而泄露、披露或泄露，從而導致不良後果。在每一種情況下，這些後果可能包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括集體訴訟索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；轉移管理層注意力；我們業務中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會阻止或導致個人停止與我們的業務往來，或對我們發展和運營業務的能力產生負面影響。例如，臨牀前或臨牀數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者，包括受影響的個人、客户、監管機構和投資者。大多數司法管轄區都制定了法律，要求公司在涉及某些類型數據的安全事件時通知個人、監管機構和其他人。此外，我們與協作者達成的協議可能要求我們在發生安全事件時通知他們。此類強制性披露代價高昂，披露或未遵守此類要求可能導致負面宣傳等不良後果，可能導致我們的合作者對我們的安全措施的有效性失去信心，並要求我們花費大量資本和其他資源來應對和/或緩解實際或感知的安全事件所造成的問題。
此外，任何實際或感知到的安全事件都可能導致法律索賠或訴訟、監管調查或行動，以及根據保護個人信息隱私和安全的法律(包括聯邦、州和外國數據保護和隱私法規)承擔的其他類型的責任，違反這些法律可能會導致歐盟、英國和美國的重大處罰和罰款。此外，儘管我們尋求檢測和調查所有數據安全事件、安全事件和其他未經授權訪問我們的信息技術系統和數據的事件，但可能很難檢測到，在確定此類違規或事件方面的任何延誤可能會導致上述類型的危害和法律風險增加。
我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。
我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規和規則、合同義務、行業標準、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能會導致政府執法行動，包括行政、民事或刑事罰款或處罰、私人訴訟(包括集體索賠)和大規模仲裁要求；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；其他負債和負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。遵守或不遵守此類法律和法規可能會增加我們產品的成本，可能會限制產品的使用或採用，否則可能會對我們的經營業績和業務產生負面影響。
在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享(集體處理)個人數據和其他敏感信息，包括個人數據、專有和機密商業數據、商業祕密、知識產權以及我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者數據。我們的數據處理活動使我們承擔了許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指導方針、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。
在美國，管理健康信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、州數據泄露通知法、聯邦和州消費者保護法(包括聯邦貿易委員會法第5條)和其他類似法律(例如竊聽法)，可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能會從第三方獲取健康信息，包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構，這些機構受HIPAA(經HITECH修訂)的隱私和安全要求的約束，該協議對個人可識別的受保護健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰和罰款。
此外，某些州和外國的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中一些法律比美國聯邦法律更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。
在過去的幾年裏，美國許多州-包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州-都頒佈了全面的隱私法，對覆蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私通知中提供具體的披露，並向居民提供有關其個人數據的某些權利。如果適用，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供產品和服務的能力。某些州還對處理某些個人數據，包括敏感信息，提出了更嚴格的要求，例如進行數據隱私影響評估。這些州的法律允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。例如，經2020年加州隱私權法案或CPRA修訂的2018年加州消費者隱私法案，統稱為CCPA，適用於屬於加州居民的消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重此類個人行使某些隱私權利的請求。CCPA規定，每一次故意違規最高可處以7500美元的罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。
其他幾個州以及聯邦和地方各級也在考慮類似的法律，我們預計未來會有更多的州通過類似的法律。這些發展可能會使合規工作進一步複雜化，並增加我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。
其他法律法規也可能適用於我們的商業模式。我們可能會受到管理消費者健康數據隱私的新法律的約束。例如，華盛頓的《我的健康我的數據法案》(MHMD)對消費者健康數據進行了廣泛的定義，對消費者健康數據的處理施加了限制(包括對同意施加嚴格的要求)，為消費者提供了有關其健康數據的某些權利，並創建了一項私人訴訟權利，允許個人起訴違法行為。其他州正在考慮並可能通過類似的法律。此外，根據各種隱私法和其他義務，我們可能需要獲得某些同意才能處理個人數據。例如，如果我們通過各種方法從第三方獲得消費者信息，包括聊天機器人和會話重播提供商，或通過第三方營銷像素，我們的一些數據處理做法可能會受到竊聽法律的挑戰。這些做法可能會受到越來越多的集體訴訟原告的挑戰。我們無法或未能就這些做法獲得同意，可能會導致不良後果，包括集體訴訟和大規模仲裁要求。
在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全。例如，歐盟的一般數據保護條例、英國的一般數據保護條例、巴西的一般數據保護法(第13,709/2018號法律)、土耳其的個人數據保護法、韓國的個人信息保護法、臺灣的個人數據保護法和中國的個人信息保護法對個人數據的處理提出了嚴格的要求。例如，根據GDPR，公司可能面臨臨時或最終的數據處理和其他糾正行動的禁令；根據歐盟GDPR，公司可能面臨最高2000萬歐元的罰款；根據英國GDPR，公司可能面臨最高1750萬英鎊的罰款，或者在每種情況下，公司可能面臨與處理個人數據有關的私人訴訟，這些罰款是由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的，或者是全球年收入的4%，以金額較大者為準。
在正常的業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)和英國對向其認為隱私法不完善的國家轉移個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐盟-美國數據隱私框架和英國對歐盟-美國數據隱私框架的擴展，根據這些機制，我們已經自我認證，允許從歐洲經濟區和/或英國向美國轉移個人數據，但這些機制受到法律挑戰，不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨重大不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區(如歐洲)、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據和與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移我們業務所需的個人數據。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些數據轉移出歐洲，原因是這些公司涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據轉移限制。
這樣的法律給我們帶來了一系列日益複雜的合規義務。這些數據保護規則繼續演變，可能會導致監管和公眾審查的不斷加強，以及執法和
制裁和增加的合規成本。我們努力盡可能地遵守這些規則和義務。這樣的遵守是一個嚴格和耗時的過程。
我們還可能受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守此類義務的努力可能不會成功。我們維護隱私政策、營銷材料和其他有關數據隱私和安全的文檔。儘管我們努力遵守我們的政策和其他文件，但我們有時可能無法遵守，或可能被視為未能遵守。如果這些政策材料、聲明或文件被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。
與數據隱私和安全(以及個人數據隱私期望)相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和履行這些義務需要我們投入大量資源。這些義務可能需要對我們的服務、信息技術、系統和做法以及代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和做法進行更改。此外，這些義務可能要求我們改變我們的商業模式。我們有時可能會在遵守我們的數據隱私和安全義務的努力中失敗(或被認為失敗)。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；訴訟(包括集體訴訟索賠)和大規模仲裁要求；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；下令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司管理人員。特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，還可能帶來巨大的法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：我們的業務運營(包括臨牀試驗)中斷或停頓；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們的商業模式或運營的重大變化。
遵守美國和外國的數據保護法律和法規可能會要求我們在合同中承擔更繁重的義務，增加我們的法律合規成本，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們或我們的合作伙伴或供應商在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府調查和/或執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。
我們的員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反FDA和類似外國監管機構規定的未經授權的活動，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦或類似的外國醫療保健計劃之外，其他報告
如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於不遵守這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力、財務狀況和運營結果產生不利影響。
公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們臨牀前研究和臨牀試驗的時間或結果。
由於任何公共衞生危機，我們可能會遇到可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：
▪延遲獲得當地監管部門的批准，以啟動我們計劃的臨牀試驗；
▪延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；
▪臨牀站點啟動的延遲或困難，包括在招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面的困難；
▪臨牀站點接收進行臨牀試驗所需的用品和材料的延遲，包括可能影響臨牀試驗材料運輸的全球運輸中斷；
▪作為應對公共衞生危機的一部分，地方法規的變化可能要求我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止臨牀試驗；
▪將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出來，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方；
▪由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或臨牀試驗受試者訪問和研究程序中斷，可能影響臨牀試驗數據完整性的關鍵臨牀試驗活動中斷，如臨牀試驗地點監測；
▪參加我們臨牀試驗的參與者在臨牀試驗進行期間將感染任何傳染病的風險，這可能會影響臨牀試驗的結果，包括增加觀察到的不良事件的數量；
▪臨牀前研究中斷，原因是我們的研發實驗室設施受到限制或有限的操作，或延遲接收進行臨牀前研究所需的用品和材料；
▪由於僱員資源有限或政府僱員被迫休假，與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動出現延誤;
▪員工資源的限制，否則將專注於我們的臨牀試驗的進行，包括由於員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸；
▪FDA或類似的外國監管機構拒絕接受這些受影響地區的臨牀試驗數據；以及
▪中斷或延遲我們的原始發現和臨牀活動。
就公共衞生危機對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響的程度而言，它還可能增加本“風險因素”部分所述的許多其他風險。
在國際上經營我們的業務存在各種風險，這些風險可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。
我們在澳大利亞、新西蘭、歐洲、英國和其他國家進行某些研發和臨牀業務，未來還可能在美國以外進行某些臨牀試驗。此外，雖然我們還沒有采取任何步驟進入任何非美國市場，但我們未來可能會這樣做。因此，我們在國外經營所面臨的風險包括：
▪不同國家的護理標準不同，這可能會使我們的候選產品評估複雜化；
▪不同的美國和外國藥品進出口規則；
▪某些國家對知識產權的保護減少；
▪關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；
▪經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
▪在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的規定；
▪遵守《反海外腐敗法》及其他反腐敗和反賄賂法律；
▪外國税，包括預扣工資税；
▪外匯波動，這可能導致經營費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；
▪在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
▪因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；
▪不同的付款人報銷制度、政府付款人或患者自付制度和價格管制；
▪外國合作伙伴開展的開發工作可能產生的責任；
▪自然災害、傳染病暴發和其他公共衞生危機造成的業務中斷，或包括戰爭和恐怖主義在內的地緣政治行動，或包括網絡安全破壞在內的系統故障；以及
▪遵守不斷變化和廣泛的外國監管要求，包括數據隱私法（如歐盟GDPR）。
此外，針對俄羅斯和烏克蘭之間持續不斷的戰爭，美國政府和歐盟國家加強了對某些產品的出口管制，並對俄羅斯的某些行業部門和政黨實施了制裁。美國政府還表示，將考慮在不久的將來實施額外的制裁和其他類似措施。儘管我們目前沒有在俄羅斯或烏克蘭進行任何臨牀試驗，但地緣政治緊張局勢的進一步升級可能會產生更廣泛的影響，擴展到我們開展業務或進行某些研發業務的其他市場，這可能會對我們的業務、我們候選產品的供應鏈、我們的合作伙伴或我們進行臨牀試驗的能力產生不利影響。
我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。
我們目前正在澳大利亞、新西蘭、歐洲、英國和其他國家進行臨牀開發，未來可能會選擇進行更多的國際臨牀試驗。美國《反海外腐敗法》(FCPA)禁止公司及其員工和第三方中間人直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、承諾或授權他人支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，並制定和維護適當的內部會計控制制度。《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府擁有和運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。我們可能要為我們的員工、代表、承包商、業務合作伙伴和代理人的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。違反《反海外腐敗法》和反腐敗法可能使我們面臨舉報人投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票或展開調查，或實施政府或其他制裁，或者如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中不獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。
此外，我們的產品如果獲得批准，可能會受到出口管制、貿易制裁法律和法規的約束。政府對我們產品進出口的監管，或我們未能為我們的產品獲得任何必要的進出口授權(如果適用)，可能會損害我們的國際銷售，並對我們的收入造成不利影響。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們的產品在國際市場上的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品出口到一些國家。此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。此外，任何新的出口或進口限制、新的立法或在現有法規的執行或範圍內、或在這些法規所針對的國家、個人或產品中改變方法，都可能導致我們的產品被現有或具有國際業務的潛在客户使用的減少，或我們向現有或潛在客户出口我們產品的能力下降。任何對我們產品的使用減少或對我們出口或銷售產品能力的限制都可能對我們的業務產生不利影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們須遵守多項環境、健康及安全法律及法規，包括規管實驗室程序以及處理、使用、儲存、處理及處置危險材料及廢物的法律及法規。我們的研發活動涉及使用生物和有害材料，併產生有害廢棄物。我們一般與第三方簽訂合約，以處理該等材料及廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險，這可能會導致我們的商業化工作、研發工作和業務運營中斷，環境損害導致昂貴的清理費用，以及根據適用法律和法規管理這些材料和特定廢物的使用、儲存、處理和處置的責任。儘管我們相信第三方製造商處理和處置這些材料的安全程序通常符合這些法律法規規定的標準，但我們無法保證情況確實如此，也無法保證消除這些材料造成意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能會對任何由此造成的損害承擔責任，這種責任可能超出我們的資源，州或聯邦或其他適用當局可能會限制我們使用某些材料和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律和條例複雜，變化頻繁，而且趨於更加嚴格。我們無法預測這些變化的影響，也無法確定我們未來的合規性。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生大量成本。這些現行或未來的法律法規可能會影響我們的研究、開發或生產工作。未能遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。我們不承保特定的生物廢物或危險廢物保險、工人補償或財產和傷亡及一般責任保險，包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。
對我們不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。
2017年頒佈的立法，非正式名稱為2017年減税和就業法案，或税法，對美國税法進行了許多重大修改。國税局和其他税務機關未來對税法的指導可能會影響我們，税法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，為應對新冠肺炎疫情，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》於2020年3月簽署成為法律。CARE法案修改了税法所做的某些改變。公司税率的變化、與我們美國業務相關的遞延税項淨資產的變現以及根據《CARE法案》修訂的税法或未來税改立法下的費用扣除可能對我們的遞延税項資產的價值產生重大影響，可能導致本納税年度或未來納税年度產生重大一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。上述項目，以及未來税法的任何其他變化，都可能對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。例如，****的條款將影響美國聯邦對公司的所得税，包括對某些大公司的賬面收入徵收最低税率，以及對公司回購這些股票的某些公司股票回購徵收消費税。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守經CARE法案修訂的税法或新頒佈的聯邦税收立法。
我們使用淨經營虧損（NOL）、結轉和某些税收抵免結轉的能力可能受到限制。
截至2023年12月31日，我們有1.352億美元的美國聯邦，1.244億美元的州和沒有外國NOL結轉。根據經CARES法案修訂的税法，在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後開始的納税年度聯邦NOL的可扣除性有限。CARES法案還規定，公司有能力將2017年之後和2021年之前開始的納税年度產生的淨經營虧損轉回最多5年。我們評估了CARES法案的規定，因此，截至2020年12月31日，我們收到了約20萬美元，與我們2019年NOL的結轉有關，以要求退還先前的聯邦税收責任，因此，我們的NOL結轉將減少。
我們的NOL結轉會受到美國和州税務當局的審查和可能的調整。此外，根據《法典》第382和383條以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”，這通常被定義為其股權在三年內發生了超過50%的(按價值)變化，該公司使用變更前的NOL結轉和研發，或研發，或研發，抵銷變更後收入的能力可能會受到限制。這可能會限制我們每年可以用來抵消未來應税收入或納税義務的NOL或研發抵免結轉金額。隨後的所有權變更以及有關NOL使用和研發抵免結轉的美國税收規則的變化可能會進一步影響未來幾年的限制。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。
於2023年第一季度，我們完成了一項研究，以評估自我們成立以來是否發生了所有權變更或是否發生了多次所有權變更。該研究結果顯示，我們於二零一六年及二零二零年經歷了《守則》第382條所界定的所有權變動。這些所有權變更已經並將繼續使我們的NOL結轉受到年度限制，這將大大限制我們在所有權變更後的期間內使用它們來抵消應納税收入的能力。根據研究結果，管理層已確定該等限制可能對我們利用NOL及研發抵免結轉以抵銷未來税務負債的能力產生重大影響。
與我們普通股相關的風險
活躍、流動和有序的交易市場可能無法為我們的普通股發展，因此，您可能很難出售您持有的我們普通股的股票。
在我們2020年4月首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。雖然我們的普通股目前在納斯達克全球市場上市，但我們不能向您保證，我們股票的活躍交易市場將會發展或持續下去。在我們的普通股沒有活躍的交易市場的情況下，投資者可能無法在不壓低普通股市場價格的情況下出售其普通股，或者可能根本無法出售普通股。不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價進行合作或收購其他公司或技術的能力。
我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。
我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：
▪與我們的候選產品以及臨牀前和臨牀開發計劃的持續開發相關的費用水平的變化；
▪臨牀前研究和正在進行的和未來的臨牀試驗的結果，或我們、當前或未來的合作者或許可合作伙伴添加或終止臨牀試驗或資金支持的結果；
▪我們執行任何合作、許可或類似安排，以及我們可能根據現有或未來安排支付或收到付款的時間，或終止或修改任何此類現有或未來安排；
▪我們可能捲入的任何知識產權侵權訴訟或異議、幹擾或撤銷程序；
▪關鍵人員的增減；
▪我們的戰略決策，如收購、剝離、剝離、合資企業、戰略投資或業務戰略的變化；
▪如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，該批准的條款以及市場對該等候選產品的接受和需求；
▪影響我們候選產品的監管發展；以及
▪一般經濟狀況，包括銀行倒閉的結果，以及特別影響生物製藥業的經濟狀況。
如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們普通股的價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。
我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動和大幅波動。
我們普通股的市場價格一直並可能繼續高度波動，並可能因各種因素而大幅波動，其中一些因素以複雜的方式聯繫在一起。我們普通股的市場價格可能會因眾多因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，包括以下列出的因素和本“風險因素”部分描述的其他因素：
▪我們或競爭對手可能開發的Ker-050、Ker-012、Ker-065和任何其他候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗結果；
▪關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
▪開始或終止我們開發項目的合作、許可或類似安排；
▪我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略夥伴關係、合資企業、合作或資本承諾；
▪我們的任何開發計劃失敗或中斷；
▪競爭對手候選產品的臨牀試驗結果；
▪美國和其他國家的法規或法律發展；
▪與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；
▪關鍵人員的招聘或離職；
▪與開發Ker-050、Ker-012、Ker-065和我們可能開發的任何其他候選產品相關的費用水平；
▪我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
▪宣佈或預期我們將作出額外的融資努力；
▪我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；
▪證券分析師對我們股票的估計或建議(如有)的推薦和變更；
▪改變醫療保健支付制度的結構；
▪製藥和生物技術部門的市場狀況；
▪一般經濟、政治和市場狀況以及美國和國外金融市場的總體波動，例如未來由於銀行倒閉而可能中斷銀行存款或貸款承諾;以及
▪投資者對我們和我們業務的總體看法。
股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，經歷了極端的價格和交易量波動，這種波動往往與發行人的經營業績無關或不成比例。此外，其他製藥、生物製藥和生物技術公司的普通股交易價格因公共衞生危機、地緣政治緊張局勢以及由此產生的
全球經濟活動放緩。這些因素對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度不確定性，無法有信心地預測。
這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。
我們可能會受到證券集體訴訟的影響。
在過去，證券集體訴訟經常是在上市公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與生物製藥公司尤其相關，這些公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和現金流。
未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。
未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。
根據我們的2020年以股支薪獎勵計劃（或2020年計劃），我們的管理層獲授權向我們的僱員、董事及顧問授出購股權及其他以股權為基礎的獎勵。根據我們的2020年計劃，我們保留用於發行的普通股數量將在每年1月1日自動增加，為期十年，從2021年1月1日持續到2030年1月1日，增加4.0%我們在上一個日曆年12月31日發行在外的普通股總數，或由董事會決定的更少數量的股份。如果我們的董事會選擇增加每年可供未來授予的最高金額的股份數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能導致我們的股價下跌。
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值，而這可能永遠不會發生，因為這是實現其投資回報的唯一途徑。
我們的高管、董事、股東及其關聯公司實益擁有我們超過5%的普通股，他們有能力對我們的公司施加重大影響，這將限制您影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變化。
截至2023年12月31日，我們的高管、董事和股東及其關聯公司實益持有我們超過5%的普通股，他們實益持有我們已發行普通股的相當大比例。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠對我們的管理和事務以及提交給我們的股東批准的事項的結果施加重大影響，包括選舉董事和任何出售、合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：
▪推遲、推遲或阻止本公司控制權變更；
▪妨礙涉及我公司的兼併、合併、收購或其他業務合併；
▪阻止潛在的收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們公司的控制權。
可能會出現利益衝突，因為我們的一些董事會成員是我們主要股東的代表。
我們的某些主要股東或其附屬公司是風險投資基金或其他投資工具，可以投資於直接或間接與我們競爭的實體。由於這些關係，大股東或其關聯公司的利益與其他股東的利益之間可能會出現衝突，而作為這些大股東的代表的我們的董事會成員可能不會在這種衝突中保持中立。根據本公司經修訂及重述的公司註冊證書的條款，本公司董事會的主要股東或主要股東代表均無須向本公司提供他們知悉的任何交易機會，並可為他們自己或向其其他聯營公司提供任何該等機會，除非該等機會僅以他們作為本公司董事會成員的身份明確提供給他們。
在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。
如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會下降。我們無法預測這種出售，特別是我們的董事、高管和大股東的出售，可能會對我們普通股的現行市場價格產生什麼影響。
2021年5月，我們提交了一份S-3表格的註冊説明書，包括基本招股説明書和銷售協議招股説明書，或註冊説明書，該註冊説明書在備案時自動生效，用於發行和出售最多1.5億美元的普通股，根據證券法的定義，該普通股在銷售中被視為“按市場發售”。2022年12月，我們提交了《註冊説明書》的招股説明書補充文件，用於額外發行和出售高達2.5億美元的普通股。只要我們有資格成為證券法第405條規定的“知名的經驗豐富的發行人”，我們還可以根據註冊聲明發行我們的普通股、優先股、債務證券和認股權證的數量不詳的股票。
此外，我們已提交S-8表格的登記聲明，登記普通股的發行，但須受我們的股權激勵計劃下已發行或預留供未來發行的期權或其他股權獎勵所規限。以S-8表格形式登記的股份可在公開市場出售，但須遵守歸屬安排和行使期權，以及證券法下第144條對我們聯營公司的限制。此外，在某些條件的限制下，我們普通股的某些持有者有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。如果我們登記轉售這些股票，它們就可以在公開市場上自由出售。如果這些額外的股票在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。
如果證券或行業分析師發表對我們業務不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果一個或多個跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。
作為一家上市公司，我們的運營成本將大幅增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家上市公司，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，納斯達克股票市場的上市要求和其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量費用來維持足夠的保險範圍。我們正在評估這些規則和條例，不能預測或估計我們可能產生的額外成本的金額或時間或此類成本的時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。增加的成本可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們服務的價格。此外，這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。
自2023年12月31日起，我們不再是一家“新興成長型公司”，這將增加我們的成本和對管理的要求。
2023年12月31日，我們不再是2012年JumpStart Our Business Startups Act中定義的新興成長型公司或EGC。
由於我們退出了EGC身份，我們必須遵守某些信息披露和合規要求，這些要求適用於之前因我們的EGC身份而不適用於我們的其他上市公司。這些要求包括但不限於：
•要求我們的獨立註冊會計師事務所證明我們根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條或第404條對財務報告進行的內部控制的有效性；以及
•要求我們就高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票，就高管薪酬進行此類諮詢投票的頻率，以及獲得股東批准之前未獲批准的任何金降落傘支付。
我們預計，遵守這些額外要求將增加我們的法律和財務合規成本，並可能導致管理層和其他人員將注意力從運營和其他業務事項轉移到將更多時間投入到上市公司報告要求上。此外，如果我們不能及時遵守不斷變化的要求，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克股票市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。
如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。
根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們必須每年評估我們對財務報告的內部控制的有效性，並對季度的披露控制和程序進行評估。特別是，我們必須根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠報告我們財務報告內部控制的有效性。根據薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們的獨立註冊會計師事務所還必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性，從我們截至2023年12月31日的財年開始。這項評估包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了遵守1934年修訂後的《證券交易法》或《交易法》對報告公司的要求，我們將需要實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序，並僱用額外的會計和財務人員。
我們不能向您保證，我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克股票市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。
我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。
我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能進行必要的關聯方交易披露。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權變化，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會挫敗或阻止我們的股東試圖取代或罷免我們目前的
通過使股東更難更換我們董事會的成員來管理。除其他外，這些條款包括：
▪建立一個分類的董事會，不是所有董事會成員都是一次選舉產生的；
▪經董事會決議後，方可變更本公司授權的董事人數；
▪限制股東從董事會罷免董事的方式；
▪制定股東提議的提前通知要求，可在股東會議和董事會提名中採取行動；
▪要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
▪禁止我們的股東召開股東特別會議；
▪授權我們的董事會在沒有股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一項股東權利計劃，或所謂的“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及
▪要求獲得所有股東有權投票的至少662/3%的股東的批准，以修改或廢除我們章程或章程的某些條款。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票15%或更多的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。
我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院為我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法法庭處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院(或者，如果且僅當特拉華州衡平法院缺乏主題管轄權，位於特拉華州境內的任何州法院，或者，如果且僅當所有此類州法院都沒有主題管轄權，特拉華州聯邦地區法院)將是特拉華州成文法或普通法下下列類型訴訟或程序的獨家法庭：
▪代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
▪任何訴訟或程序，主張我們的任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員違反對我們或我們的股東的受託責任；
▪因或依據特拉華州公司法、公司註冊證書或公司章程的任何規定而對我們或我們的任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員提出索賠的任何訴訟或程序；
▪解釋、應用、強制執行或確定本公司的公司註冊證書或本公司章程的有效性的任何訴訟或程序；以及
▪任何針對我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他受內部事務原則管轄的員工提出索賠的行為。
這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。
此外，我們修訂和重述的公司註冊證書規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的唯一場所，除非我們書面同意選擇替代場所。
這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。例如，特拉華州衡平法院最近裁定，一項規定美國聯邦地區法院是解決任何根據證券法提出的訴因的獨家論壇的條款不可執行。然而，2020年3月18日，這一決定最終被特拉華州最高法院推翻。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的專屬論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目1C。網絡安全
網絡安全風險管理與策略
我們實施並維護了各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據造成的重大風險，包括知識產權、具有專有、戰略性或競爭性的機密信息，以及與我們的候選產品、臨牀前研究和臨牀試驗相關的數據和信息，我們統稱為信息系統和數據。
我們的信息技術和安全，或IT、團隊和風險委員會，以及我們的第三方服務提供商，幫助識別、評估和管理我們的網絡安全威脅和風險。在此過程中，他們通過使用包括使用自動化工具在內的多方面方法來監控和評估我們的威脅環境和公司的風險狀況，從而識別和評估來自網絡安全威脅的風險。 內部和外部IT審計以及IT安全、治理、風險和合規性審查，審查報告和使用識別網絡安全威脅的服務，進行威脅和漏洞評估，以及評估報告的威脅和行業的風險概況。
我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和緩解網絡安全威脅對我們的信息系統和數據造成的重大風險，例如：維護事件響應計劃和策略、事件檢測和響應、維護漏洞管理策略、維護災難恢復和業務連續性計劃、進行風險評估、實施安全標準和認證、維護網絡安全控制、訪問控制和物理安全措施、資產管理、系統監控、對系統和應用程序進行主動隱私和網絡安全審查、使用外部第三方工具和技術進行滲透測試以測試安全控制、進行員工培訓、監測與數據保護和信息安全有關的新出現的法律和法規，並實施適當的變化並對信息系統和數據進行加密。此外，我們還維護網絡安全保險。
我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已整合到公司的整體風險管理流程中。例如，我們的IT團隊與管理層合作，確定風險管理流程的優先順序，並緩解更有可能對我們的業務造成實質性影響的網絡安全威脅。此外，我們的風險委員會根據我們的整體業務目標評估來自網絡安全威脅的重大風險，並向董事會審計委員會報告，後者評估我們的整體企業風險。
我們使用第三方服務提供商幫助我們不時識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，例如包括專業服務公司，包括法律顧問、威脅情報服務提供商、網絡安全顧問和軟件提供商、託管網絡安全服務提供商、滲透測試公司和暗網絡監控服務。
我們的風險管理計劃還評估第三方風險，我們執行第三方風險管理，以識別和緩解來自第三方的風險，如供應商、供應商和其他與我們使用第三方服務提供商相關的業務合作伙伴。在處理或處理我們的信息系統和數據時，將在確定選擇和監督適用的第三方服務提供商時對網絡安全風險進行評估。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及提供商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，旨在幫助確定與提供商相關的網絡安全風險，並將與網絡安全相關的合同義務強加給提供商。
有關可能對公司產生重大影響的網絡安全威脅的風險以及如何實現這些風險的説明，請參閲第1部分第1A項下的風險因素。本10-K表格年度報告中的“風險因素”，包括標題“如果我們的內部計算機系統或我們所依賴的合同研究機構或其他承包商或顧問使用的計算機系統發生故障、發生安全事件、或正在或以其他方式受到危害，我們可能會經歷不良後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售額的損失；以及其他不利後果。”
網絡安全治理
我們的董事會負責公司的網絡安全風險管理，作為其一般監督職能的一部分。我們的審計委員會負責監督我們的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。我們的審計委員會成員定期收到來自高級管理層的最新消息，包括我們IT和法律團隊的領導人關於網絡安全問題的最新消息。這包括現有和新的網絡安全風險、管理層如何處理和/或減輕這些風險的情況、網絡安全和數據隱私事件(如果有)以及關鍵信息安全舉措的情況。
我們的網絡安全風險評估和管理流程由我們的IT、金融和法律團隊的領導實施和維護，其中包括我們的IT主管，他擁有涉及信息技術和網絡安全的各種角色的經驗。這些人員通過管理和參與上述網絡安全風險管理和戰略流程，包括我們的事件響應計劃的運行，瞭解並監控網絡安全事件的預防、緩解、檢測和補救，並就任何適當的項目向我們的審計委員會報告。
我們的IT主管負責招聘合適的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。我們的首席財務官負責批准預算、幫助準備應對網絡安全事件、批准網絡安全流程以及審查安全評估和其他與安全相關的報告。
我們的網絡安全事件應對計劃旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括我們的首席財務官、首席運營官、總法律顧問和人力資源主管。對事件進行評估以確定重要性以及運營和業務影響，並審查對隱私的影響。我們的IT主管與公司的事件響應團隊合作，幫助公司緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，我們的事件應對計劃包括向我們的審計委員會報告某些網絡安全事件。
項目2.財產
2021年9月，我們簽訂了一份約35,662平方英尺的辦公和實驗室空間租賃合同，位於馬薩諸塞州列剋星敦02421號華瑟姆街1050號302室，於2031年2月終止。截至2023年1月23日，我們將主要辦公室搬到了這處房產。在此之前，我們的主要辦公室位於馬薩諸塞州列剋星敦E號樓120號海登大道99號，郵編：02421，提供約15,622平方英尺的辦公和實驗室空間。前主要辦事處的租約於2023年3月31日到期。
我們相信，這些設施將足以滿足我們近期的需要。如有需要，我們相信未來將以商業上合理的條款提供適當的額外或替代空間，以適應我們業務的任何此類擴展。
項目3.法律程序
我們可能會不時地受到仲裁、訴訟或在正常業務過程中提出的索賠的影響。我們目前不是任何重大仲裁或法律程序的一方。未來任何索賠或訴訟的結果都不能肯定地預測，無論結果如何，訴訟都可能因為辯護和訴訟成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。
項目4.礦山安全披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股於2020年4月8日在納斯達克全球市場開始交易，交易代碼為“Kros”。在2020年4月8日之前，我們的普通股沒有公開市場。
持有者
截至2024年2月22日，我們的普通股有15個登記在冊的股東，其中一個是CELDE&Co.，它是存託信託公司(DTC)的提名人。經紀公司、銀行和其他金融機構作為受益人提名人持有的所有普通股都存入DTC的參與者賬户，並被認為是由CEDE&Co.作為一個股東持有的。
分紅
我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們業務的運營和擴展，因此，我們預計在可預見的未來不會宣佈或支付現金股息。股息的支付將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的經營結果、資本要求、財務狀況、前景、合同安排、未來任何債務協議中對股息支付的任何限制，以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。
股票表現圖表
下面的業績圖表不應被視為“徵求材料”，也不應被視為就交易所法案第18節的目的向美國證券交易委員會“備案”，或以其他方式承擔該條款下的責任，並且不應被視為通過引用將這些信息納入本10-K表格年度報告或Keros Treateutics，Inc.根據交易法或證券法提交的任何其他申報文件中，無論該等申報文件中的任何一般納入語言是什麼，除非我們通過引用明確將這些信息納入其中。
下圖比較了2020年4月8日(我們的普通股在納斯達克全球市場開始交易的日期)至2023年12月31日期間我們普通股的股東累計總回報與同期(A)納斯達克綜合指數和(B)納斯達克生物技術指數的累計總回報。此圖表假設在2020年4月8日對我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的投資為100美元，並假設再投資股息(如果有的話)。圖表假設我們在2020年4月8日的收盤價為每股20.08美元，作為我們普通股的初始價值，而不是每股16.00美元的首次公開募股價格。
下圖所示的比較基於歷史數據。我們警告，下圖中顯示的股價表現不一定表明，也不打算預測我們普通股的潛在未來表現。
最近出售的未註冊證券
沒有。
收益的使用
沒有。
發行人及關聯購買人購買股權證券
沒有。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的合併財務報表和本年度報告10-K表格中其他部分的相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發和商業化新的療法，以治療與轉化生長因子-β或轉化生長因子-β蛋白家族信號功能障礙有關的各種疾病患者。我們是瞭解轉化生長因子家族蛋白質作用的領先者，該家族蛋白質是許多組織生長、修復和維持的主要調節者，包括血液、骨骼、骨骼肌、脂肪和心臟組織。通過利用這一理解，我們已經發現並正在開發有可能為患者提供有意義的和潛在的疾病改善益處的蛋白質療法。我們的主要候選產品Ker-050(Elritercept)正在開發中，用於治療骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者和骨髓纖維化患者的低血細胞計數或紅細胞減少症，包括貧血和血小板減少症。我們的第二個候選產品Ker-012正在開發中，用於治療肺動脈高壓或PAH，以及治療心血管疾病。我們的第三個候選產品Ker-065正在開發中，用於治療肥胖和治療神經肌肉疾病。
自2015年成立以來，我們將大部分精力投入到我們的候選產品的業務規劃、研究和開發上，包括進行臨牀試驗和臨牀前研究，籌集資金，並招聘管理和技術人員來支持這些運營。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，因為我們的候選產品都沒有被批准商業化。我們歷來主要通過出售可轉換優先股和普通股以及從許可協議中獲得的現金來為我們的運營提供資金。
2021年自動取款機銷售協議
於二零二一年五月，我們與Leerink Partners LLC（或Leerink，作為銷售代理）訂立銷售協議（我們稱之為ATM銷售協議），據此，我們可不時透過Leerink提呈及出售我們的普通股股份或ATM股份（我們稱之為ATM發售）。2021年5月，我們向美國證券交易委員會（SEC）提交了一份S-3表格的註冊聲明（我們稱之為貨架註冊聲明），包括基本招股説明書和銷售協議招股説明書，該聲明於提交後立即生效，以根據ATM銷售協議發行和銷售最多1.5億美元的普通股。於2022年12月，我們就根據ATM銷售協議發行及銷售（如有）最多額外250. 0百萬美元的普通股提交了招股章程補充文件。根據ATM銷售協議，Leerink可按1934年證券交易法（經修訂）頒佈的規則415（a）（4）所界定的“市場發售”方法出售ATM股份。本公司可根據自動櫃員機銷售協議的條款及條件，按本公司不時釐定的金額及時間出售自動櫃員機股份，但本公司並無義務出售自動櫃員機發售中的任何自動櫃員機股份。截至2023年12月31日，我們根據ATM發售共出售了7，991，990股普通股，扣除銷售代理佣金和估計發售費用後，所得款項淨額總額約為3.233億美元。 截至2023年12月31日，我們可能以ATM發售項下最多7150萬美元的總髮售價發售和出售ATM股份。
2024年1月普通股公開發行
2024年1月8日，我們完成了承銷的公開發行，發行和出售了4,025,000股普通股，其中包括根據承銷商充分行使認購額外股份選擇權而發行和出售的525,000股普通股，公開發行價為每股40美元。在扣除承銷折扣和佣金以及預計發售費用後，我們從公開發售中獲得的淨收益總額約為1.51億美元。
自2015年成立以來，我們出現了經常性的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和商業化。截至2023年、2022年和2021年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為1.53億美元、1.047億美元和5870萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.814億美元。我們預計，在可預見的未來，與我們正在進行的活動相關的運營虧損和負運營現金流將繼續存在。
我們不會從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准。如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，我們預計將產生與發展我們的內部商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。
因此，我們將需要大量的額外資金來支持我們的運營活動，因為我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，尋求監管部門的批准，併為我們的候選產品做準備，如果我們的任何候選產品獲得批准，就開始商業化。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們希望通過股權發行、債務融資以及與未來任何合作相關的許可和開發協議來為我們的運營活動提供資金。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。
如果我們無法獲得資金，我們將被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃、產品組合擴展或商業化努力，這可能會對我們的業務前景產生不利影響，或者我們可能無法繼續運營。儘管我們繼續執行這些計劃，但不能保證我們將成功地以我們可以接受的條件獲得足夠的資金，為持續運營提供資金，如果有的話。
截至2023年12月31日，我們擁有3.311億美元的現金和現金等價物。我們預計，截至2023年12月31日的現有現金和現金等價物，加上2024年1月公開發行普通股獲得的約1.51億美元的淨收益，將使我們能夠為2027年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。見“--流動性和資本資源”。
已知趨勢、事件和不確定性
雖然近期通脹上升的趨勢有所緩和，但物價繼續上漲，這也可能對我們的業務以及相應的財務狀況和現金流產生重大影響。通脹因素，例如與我們的臨牀前研究、臨牀試驗、利率和間接成本相關的材料和用品成本的增加，可能會對我們的經營業績產生不利影響。利率上升也是最近影響美國經濟的一個挑戰，可能會使
美國希望在未來以可接受的條件獲得傳統融資，如果有的話。此外，經濟學家的普遍共識表明，我們應該預計明年將繼續存在更高的衰退風險，再加上上述因素，可能會在短期內導致進一步的經濟不確定性和資本市場的波動，並可能對我們的運營產生負面影響。此外，這種經濟狀況對股價產生了下行壓力。儘管到目前為止，我們不認為通脹或利率上升對我們的財務狀況或運營結果產生了實質性影響，但由於供應鏈限制、公共衞生危機和全球地緣政治緊張局勢(如俄羅斯和烏克蘭之間持續的戰爭和以色列戰爭)、全球宏觀經濟狀況惡化(包括銀行倒閉、員工可用性和工資上漲)，我們的運營成本(包括勞動力成本和研發成本)在不久的將來可能會增加，這可能會對我們的營運資本資源造成額外的壓力。
許可協議
2016與總醫院公司簽訂的獨家專利許可協議
2016年4月，我們與綜合醫院公司(MGH)簽訂了獨家專利許可協議，隨後於2017年5月和2018年2月進行了修訂。根據與MGH的許可協議或MGH協議，我們獲得了獨家的全球許可，有權根據MGH的某些專利和技術信息再許可製造、製造、使用、使用、銷售、出售、租賃、租賃、進口、進口或以其他方式轉讓許可的產品和方法，用於治療、診斷、緩解和預防人類和動物的疾病和疾病。我們被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化許可的產品和過程，並且必須達到某些必要的盡職調查里程碑。
根據MGH協議的條款，我們於2016年支付了10萬美元的初始許可費，並於2017年向MGH償還了約30萬美元與許可專利相關的先前專利訴訟費用。我們還向MGH發行了總計358，674股普通股。此外，我們還需要在我們的第一個產品或工藝首次商業銷售之前支付象徵性的年度維護費，在我們的第一個產品或工藝首次商業銷售之後支付五位數的年度維護費，該費用可用於抵扣特許權使用費，前三個產品或適應症的某些臨牀和監管里程碑付款，以實現這些里程碑，這些里程碑付款總額為860萬美元，以及為實現這些里程碑的前三種產品或適應症支付的某些商業里程碑付款總額為1800萬美元。我們於2020年及2021年分別支付50，000元及300，000元，以分別實現（i）在首個國家提交IND及（ii）完成1期臨牀試驗的臨牀及監管里程碑。我們也有義務支付許可產品淨銷售額的分級特許權使用費，範圍從低個位數到中個位數。如果我們有必要獲得與許可產品相關的任何第三方知識產權的許可，以及仿製藥競爭，則由於缺乏有效的索賠，特許權使用費率最多可減少50%。MGH協議項下支付特許權使用費的責任按許可產品及國家於涵蓋該許可產品的許可專利在有關國家的最後一次有效申索屆滿時及該產品在有關國家首次商業銷售起計十年（以較遲者為準）屆滿時到期。我們還有義務支付我們從分許可證持有人處收到的非特許權使用費相關付款的一定百分比，範圍在12位數以下，並支付控制費變更，該費用相當於作為任何已完成交易的一部分收到的付款的低個位數百分比，最高可達低7位數。
2021年與Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.
於二零二一年十二月十二日，我們與漢碩（上海）健康科技有限公司訂立許可協議，有限公司，或是漢索 根據與Hansoh簽訂的許可協議或Hansoh協議的條款，我們授予Hansoh在中國大陸、香港和澳門地區（我們統稱為該地區）內開發、製造和商業化KER-050及含有KER-050的許可產品的獨家權利。
關於Hansoh協議，Hansoh將從我們購買Ker-050的臨牀試驗供應，雙方還將真誠談判，以便在領土上任何預期的商業化之前達成商業供應協議。此外，Hansoh將盡商業上合理的努力，在領土內的任何地區開發、獲得監管部門批准的特許產品，並將其商業化。
根據漢索協議的條款，我們於2022年1月收到淨預付款1,800萬美元。除預付款外，我們有權在(I)達到指定開發里程碑時獲得總計2,650萬美元，以及(Ii)在實現領土內所有特許產品的指定淨銷售額門檻時獲得1.44億美元。如果許可產品獲準在領土內銷售，我們將有權根據領土內每個地區年淨銷售額的分級百分比獲得版税付款，該百分比從較低的兩位數到較高的十幾歲不等，具體可能會降低版税。
Hansoh有義務為區域內特定區域內的特定授權產品支付版税，從該授權產品在該區域的第一次商業銷售之日開始，一直持續到(I)該授權產品在該區域的第一次商業銷售之日起十年，(Ii)某些授權專利或聯合專利的最後有效主張到期之日起，以及(Iii)該區域的監管排他性到期之日為止。在特許權使用費期限內，任何一方都不會直接或間接在領土上將競爭產品商業化。
自2023年6月起，我們就Hansoh協議與Hansoh訂立製造技術轉讓協議或技術轉讓協議。技術轉讓協議規定向Hansoh轉讓完成製造技術轉讓所需的所有文件和信息。根據技術轉讓協議，由於在技術轉讓協議的期限內提供製造技術轉讓服務，Hansoh有義務按技術轉讓協議規定的費率向我們支付若干款項。技術轉讓協議將於2024年12月30日到期，除非根據其條款延期。截至2023年12月31日止年度，我們確認了與技術轉讓協議有關的20萬美元服務和其他收入。
我們運營結果的組成部分
收入
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中產生任何收入，在可預見的未來也不會產生任何收入。我們僅從研究合作或知識產權許可中獲得收入。我們未來可能會從其他戰略合作中獲得收入。
運營費用
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力以及我們當前和潛在的未來候選產品的臨牀前和臨牀開發，包括：
▪從事研究和開發職能的人員的薪金、福利和其他相關費用，包括基於股票的薪酬費用；
▪與第三方(包括代表我們進行研究、臨牀前和臨牀活動的合同研究組織或CRO，以及生產用於我們的臨牀前研究和臨牀試驗的藥物產品的合同製造組織或CMO)達成的協議下發生的費用；
▪與許可協議有關的許可費；
▪研發用品和服務費；
▪與設施有關的費用，包括直接折舊費用、設施租金和維護的分攤費用以及其他業務費用；
▪從事研究和開發職能的外部顧問的費用，包括他們的費用和相關的旅費；
▪與監管事務有關的費用；以及
▪與我們的科學顧問委員會有關的費用。
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。外部開發活動的成本是根據對完成具體任務的進度的評估，使用我們的供應商提供給我們的信息確認的。這些活動的付款是基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在我們的合併財務報表中作為預付或應計研究和開發費用反映。未來將收到用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被記錄為預付費用，並在相關貨物交付或提供服務時支出。
研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續為我們的候選產品進行和啟動新的臨牀試驗，並繼續發現和開發更多的候選產品，我們的研發費用將繼續增加。我們預計研究和開發費用將根據臨牀試驗活動、臨牀製造和其他開發活動的時間安排而在季度之間波動。如果我們的任何候選產品進入臨牀開發的後期階段，他們的開發成本通常會高於臨牀開發的早期階段，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。與我們未來可能開發的任何候選產品的成功商業化相關的因素很多，包括未來的試驗設計和各種法規要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素將影響我們的臨牀開發計劃和計劃。
一般和行政費用
一般及行政開支主要包括行政、財務、公司及業務發展及行政職能人員的薪金及其他相關成本，包括以股票為基礎的薪酬。一般和行政費用還包括法律、專利、會計、信息技術、審計、税務和諮詢服務的專業費用，以及差旅費用和與設施有關的費用，其中包括直接折舊成本和設施租金和維護的分配費用以及其他運營成本。
我們預計，隨着我們增加員工人數，以支持我們繼續研發和潛在的候選產品商業化，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們已經並預計將繼續增加與上市公司相關的費用，包括會計、審計、法律、監管和税務合規服務的成本，董事和高管保險的成本，以及投資者和公關成本。
其他收入(費用)，淨額
利息支出，淨額
利息支出，淨額主要包括從貨幣市場賬户賺取的利息和與租賃改善債務攤銷有關的利息支出。我們的利息支出，淨額到目前為止還不是很大。
研發獎勵收入
研發激勵收入包括根據研發税收激勵或研發激勵從澳大利亞政府獲得的付款。研發激勵是澳大利亞政府支持澳大利亞創新體系的關鍵要素之一，旨在幫助企業收回在澳大利亞進行研發的部分成本。自2021年7月1日起，這項研發激勵措施根據公司的總收入，為符合條件的從事研發活動的公司提供可退還或不可退還的税收抵免如下：
•每年總收入低於2000萬澳元的公司的可退税税收抵免，最高可高於公司基本税率的18.5%，或
•每年總收入等於或大於2000萬澳元的公司基本税率最高高達16.5%的不可退還税款抵銷。
我們已經評估了我們的研發活動和支出，以確定澳大利亞的哪些活動和支出可能符合研發激勵的條件。我們根據當時可獲得的信息估計可退還或不可退還的税項抵銷。我們的外部税務顧問每年也會審查這一估計。
股息收入
股息收入包括從我們的貨幣市場基金賺取的收入，這些收入在我們的綜合資產負債表上作為現金等價物記錄。
其他收入(費用)，淨額
其他收入(費用)，淨額主要包括未實現和已實現的外幣損益。
所得税(撥備)優惠
我們沒有為所發生的損失記錄任何所得税優惠，因為根據我們的虧損歷史和預期的未來虧損，這些好處實現的可能性並不大。截至2021年12月31日止年度的税務準備來自漢索協定所產生的應税收入。
經營成果
截至2023年12月31日、2022年12月31日及2021
下表彙總了我們截至2023年12月31日、2022年和2021年的運營結果(單位：千)：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 收入： | | | | | |
| 服務和其他收入 | $ | 151 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 許可證收入 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 20,100 | |
| 總收入 | 151 | | | — | | | 20,100 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | (135,258) | | | (87,265) | | | (55,143) | |
| 一般和行政 | (34,834) | | | (27,525) | | | (21,330) | |
| 總運營費用 | (170,092) | | | (114,790) | | | (76,473) | |
| 運營虧損 | (169,941) | | | (114,790) | | | (56,373) | |
| 其他收入(費用)，淨額： | | | | | |
| 利息支出，淨額 | — | | | (1) | | | (4) | |
| 研發獎勵收入 | 2,400 | | | 7,081 | | | — | |
| | | | | |
| 股息收入 | 14,755 | | | 3,644 | | | 27 | |
| 其他收入(費用)，淨額 | (206) | | | (613) | | | (383) | |
| 其他收入(費用)合計，淨額 | 16,949 | | | 10,111 | | | (360) | |
| 所得税前虧損 | (152,992) | | | (104,679) | | | (56,733) | |
| 所得税撥備 | — | | | — | | | (2,011) | |
| 淨虧損 | $ | (152,992) | | | $ | (104,679) | | | $ | (58,744) | |
收入
截至2023年12月31日止年度，我們的收入包括與技術轉讓協議有關的服務及其他收入。我們沒有確認截至2022年12月31日的年度的任何收入。我們於截至2021年12月31日止年度的收入主要包括根據Hansoh協議預付的2,000萬美元費用，據此，我們授予Hansoh在該地區開發、製造及商業化Ker-050及含有Ker-050的特許產品的獨家權利。
研究和開發費用
下表彙總了截至2023年12月31日、2022年、2022年和2021年的研發費用(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | $Change | | |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 | |
| KER-050 | $ | 41,249 | | | $ | 24,492 | | | $ | 16,515 | | | $ | 16,757 | | | $ | 7,977 | | | |
| KER-047 | 2,704 | | | 3,101 | | | 3,135 | | | (397) | | | (34) | | | |
| KER-012 | 20,931 | | | 12,433 | | | 13,072 | | | 8,498 | | | (639) | | | |
| KER-065 | 5,962 | | | 6,010 | | | 2,241 | | | (48) | | | 3,769 | | | |
| 臨牀前和開發費用 | 9,716 | | | 6,120 | | | 3,119 | | | 3,596 | | | 3,001 | | | |
| 人員費用(包括股票薪酬) | 43,408 | | | 27,683 | | | 13,275 | | | 15,725 | | | 14,408 | | | |
| 專業費用 | 3,298 | | | 3,844 | | | 2,671 | | | (546) | | | 1,173 | | | |
| 設施和用品 | 6,135 | | | 2,546 | | | 741 | | | 3,589 | | | 1,805 | | | |
| 其他費用 | 1,855 | | | 1,036 | | | 374 | | | 819 | | | 662 | | | |
| $ | 135,258 | | | $ | 87,265 | | | $ | 55,143 | | | $ | 47,993 | | | $ | 32,122 | | | |
截至2023年12月31日的一年，研發費用為1.353億美元，而截至2022年12月31日的一年為8730萬美元。增加4800萬美元的主要原因是與計劃相關的費用增加，包括(I)與Ker-050相關的費用淨增加1680萬美元，主要原因是(A)臨牀和臨牀前計劃活動增加550萬美元，這是由於我們的兩項Ker-050第二階段臨牀試驗的進展，一項用於MDS患者，一項用於骨髓纖維化患者，以及與我們計劃將Ker-050推進為第三階段臨牀試驗相關的初始費用，以及(B)製造活動增加1130萬美元；(2)與KER-012有關的費用增加850萬美元，原因是
支持項目臨牀進展的活動增加了680萬美元，製造成本和臨牀前活動增加了170萬美元；(Iii)臨牀前流水線和開發活動增加了360萬美元；(Iv)人員成本增加了1570萬美元，包括增加了590萬美元的基於股票的額外補償成本，這是由於增加了支持我們的流水線的員工人數；(V)由於我們組織的持續增長，設施和用品以及其他費用增加了440萬美元。這些增長被(I)與Ker-047相關的費用淨減少40萬美元所部分抵消，這主要是由於我們決定取消Ker-047計劃而導致的臨牀試驗活動減少50萬美元，但被製造和臨牀前成本增加10萬美元所部分抵消；以及(Ii)專業費用減少50萬美元。
截至2022年12月31日的一年，研發支出為8730萬美元，而截至2021年12月31日的一年為5510萬美元。增加3210萬美元的主要原因是與計劃相關的費用增加，包括(I)與Ker-050相關的費用淨增加800萬美元，這主要是由於(A)由於我們的Ker-050兩個第二階段臨牀試驗的進展，臨牀和臨牀前計劃活動增加了500萬美元，一個用於MDS患者，一個用於骨髓纖維化患者，以及(B)製造活動增加了300萬美元；(2)KER-065相關費用增加380萬美元，主要原因是(A)製造成本和臨牀前活動增加360萬美元，(B)臨牀試驗活動增加20萬美元；(3)臨牀前流水線和開發活動增加300萬美元；(4)人員成本增加1,440萬美元，包括增加390萬美元的基於股票的額外補償成本，這是由於增加員工以支持我們的流水線的推進；(V)增加120萬美元的專業費用，以支持我們的組織的增長和我們正在籌備中的不斷進步；以及(Vi)由於我們的組織的持續增長，設施和用品以及其他費用增加了250萬美元。與KER-012相關的費用淨減少60萬美元，這是由於製造成本和臨牀前活動減少了230萬美元，支持該計劃臨牀進展的活動增加了160萬美元，這部分抵消了這些增加。
由於Ker-065計劃進入臨牀，我們於2023年開始單獨披露與Ker-065相關的費用，並更新了2022年和2021年的研發費用表，單獨披露與Ker-065相關的費用，以便提供有意義的同比費用比較。我們預計研究和開發費用將根據臨牀試驗活動、臨牀製造和其他開發活動的時間安排而在季度之間波動。
一般和行政費用
截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用為3480萬美元，而截至2022年12月31日的一年為2750萬美元。730萬美元的增長主要是由於：(I)人事支出增加600萬美元，其中包括420萬美元的額外股票薪酬成本，以支持我們的組織增長和實現公司目標；(Ii)由於我們組織的增長，設施、用品和其他費用增加了150萬美元；(Iii)專業費用增加了70萬美元。這些增長被董事和高級職員保險費90萬美元的下降部分抵消。
截至2022年12月31日的一年，一般和行政費用為2750萬美元，而截至2021年12月31日的一年為2130萬美元。620萬美元的增長主要是由於(I)人員費用增加了520萬美元，其中包括支持我們的組織增長和實現公司目標的基於股票的額外薪酬成本增加了300萬美元；(Ii)由於我們組織的發展，設施、用品和其他辦公費用增加了70萬美元；(Iii)專業費用、董事和官員保險費增加了30萬美元。
其他收入(費用)合計，淨額
截至2023年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額為1,690萬美元，而截至2022年12月31日的年度為1,010萬美元。680萬美元的增長主要是由於股息收入增加1110萬美元，部分被澳大利亞研發激勵收入減少470萬美元所抵消。
截至2022年12月31日的年度，其他收入(支出)總額淨額為1,010萬美元，而截至2021年12月31日的年度淨額為40萬美元。增加1,050萬美元是由於(I)澳大利亞研發獎勵收入增加710萬美元；以及(Ii)股息收入增加360萬美元，但被主要與未實現匯兑損失相關的30萬美元部分抵消。
所得税(撥備)優惠
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，所得税撥備為零。
截至2022年12月31日的一年，所得税撥備為零，而截至2021年12月31日的一年，所得税撥備為200萬美元。所得税撥備減少200萬美元是由於與《漢索協定》2021年產生的應税收入有關的預扣税。
流動性與資本資源
自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.53億美元、1.047億美元和5870萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為3.814億美元和2.284億美元。到目前為止，我們已將大部分精力投入到我們的候選產品的業務規劃、研究和開發上，包括進行臨牀試驗和臨牀前研究、籌集資金以及招聘管理和技術人員來支持這些運營。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們推進我們的候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗時。此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係、董事和高管保險費以及其他費用。
我們沒有任何獲準銷售的產品。我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成開發並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准，我們預計這將需要數年時間。自成立以來，我們主要通過股權融資和研究合作或知識產權許可為我們的業務提供資金。
2021年5月3日，我們提交了貨架登記聲明，允許我們不時提供數額不詳的普通股、優先股、債務證券和認股權證。吾等同時與作為代理的Leerink訂立自動櫃員機銷售協議，以規定吾等不時根據貨架登記聲明(我們稱為自動櫃員機計劃)在市場上發行及出售自動櫃員機股份。截至2023年12月31日，我們已根據自動櫃員機發售出售了總計7,991,990股普通股，扣除銷售代理佣金和估計發售費用後，淨收益總額約為3.233億美元。在截至2023年12月31日的年度內，我們根據ATM發售出售了總計4,061,606股普通股，扣除銷售代理佣金和估計發售費用後，淨收益總額為1.758億美元。截至2023年12月31日，我們有資格不時發行和出售我們普通股的股票，總髮行額最高可達ATM計劃下剩餘的7150萬美元。
截至2023年12月31日，我們擁有3.311億美元的現金和現金等價物。我們相信，我們現有的現金和現金等價物，包括我們在2024年1月公開發行普通股獲得的約1.51億美元的淨收益，將足以滿足我們至少未來12個月的預期流動資金需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於與我們的候選產品和計劃的開發相關的眾多風險和不確定性，以及我們可能在多大程度上與第三方合作開發我們的候選產品，我們無法估計與完成我們候選產品的研究和開發相關的增加資本支出和運營費用的時間和金額。我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎多項因素而定，包括：
▪我們當前或任何未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的進度、時間和完成情況，以及相關成本，包括我們可能因公共衞生危機或其他原因導致的臨牀前研究或臨牀試驗延遲而產生的任何不可預見的成本；
▪根據我們與綜合醫院公司和Hansoh各自的許可協議，我們需要支付或有資格獲得的里程碑和特許權使用費的時間和金額；
▪我們確定並決定開發的潛在新產品候選數量；
▪除了我們計劃對我們當前和未來的候選產品進行的研究之外，還需要額外或擴大的臨牀前研究和臨牀試驗；
▪將我們的組織發展到允許我們當前或任何未來候選產品的研究、開發和潛在商業化所需的規模所涉及的成本；
▪提交專利申請、維護和實施專利或對抗第三方提出的侵權或其他索賠所涉及的費用；
▪維護我們現有的許可和合作協議，並簽訂新的許可和合作協議；
▪為我們的候選產品獲得監管批准所涉及的時間和成本，以及我們可能因監管要求的變化或與我們的任何候選產品相關的不利結果而可能遇到的任何延誤；
▪競爭的技術和市場發展的影響；
▪作為一家上市公司的運營成本；
▪生產Ker-050、Ker-012、Ker-065和未來臨牀試驗候選產品以準備上市批准和商業化的成本；
▪在我們選擇將我們的產品商業化的地區（如果獲得批准），為我們可能獲得監管批准的任何候選產品建立銷售、營銷和分銷能力的成本;
▪如果獲得批准，我們可以直接或以特許權使用費的形式從未來銷售我們的候選產品中獲得的收入(如果有)；以及
▪任何經批准的候選產品的市場接受度。
此外，公共衞生危機、銀行倒閉、地緣政治緊張局勢以及由此造成的全球經濟活動放緩繼續迅速演變，已經對全球金融市場造成嚴重幹擾。如果中斷持續並加深，我們可能無法在需要時獲得額外資本。如果我們無法獲得資金，我們可能被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃和臨牀開發工作，這將對我們的業務前景產生不利影響，或者我們可能無法繼續運營。我們的發展努力沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持，我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本不能肯定。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前（我們可能永遠不會這樣做），我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排的組合來滿足我們未來的現金需求。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們推行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。
現金流
下表概述我們於各呈列期間的現金流量（以千元計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
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| | 截至的年度 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (124,508) | | | $ | (70,062) | | | $ | (62,148) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (2,464) | | | (1,241) | | | (1,024) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 178,956 | | | 120,309 | | | 28,550 | |
| 現金及現金等價物和限制性現金淨增(減) | $ | 51,984 | | | $ | 49,006 | | | $ | (34,622) | |
用於經營活動的現金
截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為1.245億美元，主要是由於淨虧損1.530億美元及經營資產及負債所用現金淨額270萬美元，部分被非現金費用（包括2880萬美元的股票薪酬費用）所抵銷。160萬美元的租賃費用和80萬美元的折舊。經營資產和負債使用的270萬美元現金主要包括：（i）由於我們的研發成本的費用確認時間，預付費用和其他資產增加了980萬美元;（ii）應收賬款增加了10萬美元，這部分被（a）690萬美元的應付賬款和應計費用增加所抵消，以支持我們的計劃的推進，以及（b）40萬美元的經營租賃負債。
截至2022年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為7010萬美元，主要由於淨虧損1.047億美元，部分被經營資產和負債以及非現金費用提供的現金淨額增加1430萬美元、股票薪酬費用1870萬美元、90萬美元的租賃費用和70萬美元的折舊。用於運營資產和負債的1430萬美元現金主要包括：（i）應收賬款減少1800萬美元;（ii）應付賬款和應計費用增加490萬美元，以支持我們的項目推進，這部分被以下因素抵消：（a）由於我們的研發成本的費用確認時間，預付費用和其他資產增加了490萬美元，以及（b）我們的經營租賃負債發生了370萬美元的變化
截至2021年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為6，210萬美元，主要由於淨虧損5，870萬美元及經營資產及負債所用現金1，610萬美元，部分被非現金費用（包括1，170萬美元的股票薪酬開支及40萬美元的折舊）所抵銷。用於經營資產和負債的1610萬美元現金主要包括（i）應收賬款增加1800萬美元，來自根據Hansoh協議的2000萬美元預付款，扣除200萬美元預扣税;及（ii）由於我們的研發成本的費用確認時間，預付費用和其他資產增加了150萬美元，這部分被410萬美元的應付賬款和應計費用增加所抵消，以支持我們的計劃的推進。
用於投資活動的現金
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額分別為250萬美元、120萬美元及100萬美元。於各期間投資活動所用現金乃由於購買物業及設備所致。
融資活動提供的現金
截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為1.790億美元，主要與（i）根據ATM計劃出售我們的普通股所得款項淨額1.757億美元有關，
扣除銷售代理佣金和發行費用;以及（ii）與行使購買普通股的期權有關的320萬美元收益。
截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為1. 203億美元，主要與（i）根據ATM計劃出售我們的普通股所得款項淨額1. 195億美元（扣除銷售代理佣金及發售開支後）有關;及（ii）與行使購買普通股的期權有關的所得款項80萬美元。
截至2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為2，860萬美元，主要與（i）根據ATM銷售協議出售我們的普通股所得款項淨額2，820萬美元有關，扣除銷售代理佣金及扣除發售開支前;及（ii）與行使購買普通股的期權有關的40萬元收益。
合同義務和承諾
我們可能會在我們實現臨牀、監管和商業里程碑（如適用）時產生或有付款，或我們根據MGH協議（根據該協議，我們已獲得某些知識產權的許可）必須支付的特許權使用費。由於該等協議項下要求付款的事件的達成及時間存在不確定性，我們將支付的金額現時並非固定或不可釐定，並不包括在下表內。
根據MGH協議的條款，當任何特許產品達到若干發展里程碑時，我們有責任向MGH支付指定金額。於特許產品開始商業銷售後，我們將於發生若干里程碑事件時支付指定金額。開發里程碑和商業里程碑從5萬美元到1 000萬美元不等，這取決於特定里程碑的重要性。我們亦須就所有特許產品的銷售支付MGH特許權使用費，該等特許權使用費介乎銷售額的低個位數至中個位數，以及分許可收入的低兩位數，視乎授予分許可時相關產品或工藝的開發階段而定。
下表概述我們於2023年12月31日的合約責任，以及該等責任預期對我們未來期間的流動資金及現金流量的影響（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| 按期間到期的付款 |
| 共計 | | 少於
1年 | | 1至3
年份 | | 4至5
年份 | | 多過
5年 |
| 經營租賃承諾額 | $ | 21,361 | | | $ | 2,431 | | | $ | 7,739 | | | $ | 5,554 | | | $ | 5,637 | |
| 總計 | $ | 21,361 | | | $ | 2,431 | | | $ | 7,739 | | | $ | 5,554 | | | $ | 5,637 | |
2021年9月7日，我們與Revation Labs所有者LLC或房東簽訂了一份租賃契約，即1050 Waltham Lease，根據該契約，我們將租賃位於馬薩諸塞州列剋星敦沃爾瑟姆街1050號的約35,662平方英尺的辦公、實驗室和隔間空間，或用於我們新的主要執行辦公室。2022年12月，我們獲得了31,991平方英尺的辦公和實驗室空間，即A期房地，這被認為是一個獨特的租賃組成部分。2023年1月，我們對1050沃爾瑟姆租約或租約修正案進行了第一次修訂。根據租約修訂條款，吾等同意由業主分階段將物業交付予吾等，甲期物業首先交付，而額外約3,671平方尺的可出租空間，即乙期物業將於稍後交付，並據此釐定甲期物業及乙期物業的起租日期。2023年3月，我們獲準進入B期房舍。該房舍的租金於2023年11月開始。1050沃爾瑟姆租約預計將於2031年11月30日到期。
關鍵會計估計
管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要作出估計和假設，以影響我們財務報表中資產和負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制我們的綜合財務報表所使用的判斷和估計最關鍵。
收入確認
到目前為止，我們的收入僅包括與研究合作和知識產權許可有關的付款。我們根據財務會計準則委員會會計準則編撰或ASC，副標題606，與客户的合同收入，或ASC 606，採用完全追溯方法，應用收入確認指南。根據ASC 606，當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。
為確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入金額，我們執行以下五個步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的測量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當(或作為)我們履行每項履約義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。所有可變對價，包括里程碑和特許權使用費，都受到限制，直到與對價有關的累計收入不再可能發生逆轉。
當相關貨物或服務的控制權轉移時，分配給每項履約義務的對價被確認為收入。對於由許可證和其他承諾組成的履約義務，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
我們根據每份合同中建立的賬單時間表從客户那裏獲得付款。預付款和費用在收到或到期時記為遞延收入，直到我們履行這些安排下的義務為止。當我們的對價權是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。
應計研究與開發費用
作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的外部研發費用。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在應計研究和開發費用時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間需要花費的努力水平。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計和預付研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。
基於股票的薪酬
我們按公允價值將授予員工和非員工的所有股票薪酬作為股票薪酬支出進行會計處理。我們的股票支付包括股票期權。獎勵的計量日期為授予之日，基於股票的補償成本以直線方式確認為必要服務期(通常為授權期)的費用。我們的布萊克-斯科爾斯期權定價模型需要輸入主觀假設，包括我們普通股價格的預期波動率。這些估計涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。如果因素髮生變化，這些假設要麼增加要麼減少，我們基於股票的薪酬支出在未來可能會有很大不同。基於股票的補償費用根據提供相關服務的職能在所附業務報表中進行分類。我們確認了已授予部分獎勵的基於股票的薪酬支出。沒收在發生時被記錄下來。每個股票期權授予的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的。
(1)
近期發佈的會計公告
最近發佈的可能影響我們的財務狀況和經營結果的會計聲明的描述，在本年度報告10-K表的其他部分的合併財務報表的附註2中披露。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。市場風險是指由於金融市場價格和利率的不利變化而可能影響我們的財務狀況的損失風險。我們的市場風險敞口主要是利率敏感性的結果。
利率敏感度
截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別擁有3.311億美元和2.79億美元的現金和現金等價物。我們對利率敏感性的敞口受到美國銀行基礎利率變化的影響。我們的盈餘現金不時投資於貨幣市場基金賬户和計息儲蓄賬户。我們沒有以交易或投機為目的進行投資。由於我們的投資組合性質保守，是以短期到期投資的保本為基礎的，我們不認為利率立即變化一個百分點會對我們投資組合的公平市場價值產生重大影響，因此我們預計我們的經營業績或現金流不會受到市場利率變化的重大影響。
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，我們沒有受利率波動影響的未償債務。因此，我們不會受到與債務相關的利率風險的影響。
項目8.財務報表和補充數據
本項目8所要求的信息以表格10-K的形式從本年度報告的F-1頁開始包含，並以引用的方式併入本文。
項目9.會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們維持交易法下規則13a-15(E)和規則15d-15(E)中定義的“披露控制和程序”，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。根據對我們截至2023年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據《交易法》頒佈的第13a-15(F)和15d-15(F)條對財務報告的內部控制的定義是，由我們的主要執行人員和主要財務官設計或在其監督下，由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括下列政策和程序：
•與保存合理、詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照普遍接受的會計原則編制財務報表，並確保公司的收支僅按照公司管理層和董事的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲得、使用或處置公司資產的行為。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
我們的管理層評估了截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了#年特雷德韋委員會贊助組織委員會提出的標準。內部控制--綜合框架(2013年框架)(COSO)。根據其評估，管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。
財務報告內部控制的變化
在截至2023年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這是根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)規則定義的，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。儘管我們的某些員工繼續部分遠程工作，但我們對財務報告的內部控制沒有受到任何實質性影響。我們不斷監測和評估內部控制的混合工作模式，以最大限度地減少對此類控制的設計和運行有效性的任何潛在影響。
控制措施有效性的固有限制
我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制旨在為實現預期的控制目標提供合理的保證。我們的管理層認識到，任何控制系統，無論如何
其設計和運作良好，以某些判斷和假設為基礎，不能絕對保證其目標將會實現。同樣，對控制的評價也不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能保證所有的控制問題和舞弊行為都已被發現。
我們的獨立註冊會計師事務所德勤會計師事務所已審計了我們截至2023年12月31日的財務報告內部控制，其報告如下：
獨立註冊會計師事務所報告
致Keros治療公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們已經審計了Keros治療公司及其子公司(“本公司”)截至2023年12月31日的財務報告內部控制，依據內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布。我們認為，截至2023年12月31日，本公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制，其依據是內部控制--綜合框架(2013)由COSO發佈。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2023年12月31日及截至2023年12月31日年度的綜合財務報表以及我們2024年2月28日的報告，對該等財務報表表達了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，包括在隨附的管理層財務報告內部控制年度報告中。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/德勤律師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月28日
項目9B。其他信息
在截至2023年12月31日的三個月內，董事或公司高管通過或已終止“規則10b5-1交易安排”或“非規則10b5-1交易安排”，每個術語在S-K條例第408(A)項中定義.
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
我們將根據第14A條的規定，不遲於本財年結束後120天，向美國證券交易委員會提交2024年股東年會的最終委託書或2024年委託書。因此，在一般指示G(3)中，表格10-K省略了第三部分所要求的某些資料。只有2024年委託書中具體涉及在此陳述的項目的部分通過引用併入本文。
項目10.董事、執行幹事和公司治理
本項目10所要求的信息將包括在我們2024年委託書的標題“提案1--董事選舉”、“執行人員”和“關於董事會和公司治理的信息”中，並通過引用併入本文。
我們已通過適用於我們所有員工、高管和董事的書面商業行為和道德準則或行為準則，包括我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官。《行為準則》的最新版本可在我們網站的投資者部分www.kerostx.com的“公司治理”下獲得。我們打算在我們的網站上披露根據美國證券交易委員會規則需要披露的對我們的行為準則的任何修改或豁免。
項目11.高管薪酬
第11條所要求的信息將包括在我們2024年委託書的標題“高管薪酬”下，並以引用的方式併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和有關股東事項
本第12條所要求的信息將包括在我們2024年委託書的標題“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”下，並通過引用併入本文。
項目13.某些關係和關聯交易與董事獨立性
第13條所要求的信息將包括在我們2024年委託書的標題“與相關人士的交易”下，並通過引用併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目14所要求的信息將包括在我們2024年委託書的標題“建議2-批准選擇獨立註冊會計師事務所”下，並通過引用併入本文。
第四部分
項目15.證物、財務報表附表
(A)本年報以表格10-K的形式提交下列文件：
(1)本年度報告第8項規定須以表格10-K形式提交併於本項15提交的綜合財務報表如下：
| | | | | |
| 頁 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID34) | F-2 |
合併資產負債表 | F-4 |
合併業務報表 | F-5 |
股東權益合併報表 | F-6 |
合併現金流量表 | F-7 |
合併財務報表附註 | F-8 |
(2)綜合財務報表附表已被略去，因為它們不適用，或所需資料已包括在上文(A)(1)所列的綜合財務報表或附註內。
(3)以下所示的證據以引用的方式併入本文或與本年度報告一起以表格10-K的形式存檔
(B)展品
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展品
不是的。 | | 描述 | | 表格 | | 檔案號 | | 展品 | | 提交日期 |
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| 3.1 | | 註冊人註冊證書的修訂和重訂。 | | 8-K | | 001-39264 | | 3.1 | | 2020年4月13日 |
| | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修訂及重新編訂註冊人附例。 | | 8-K | | 001-39264 | | 3.2 | | 2020年4月13日 |
| | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 由註冊人及其某些股東修訂和重新簽署的《投資者權利協議》，日期為2020年3月2日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 4.1 | | 2020年3月16日 |
| | | | | | | | | | |
| 4.2 | | 普通股證書格式。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 4.2 | | 2020年4月1日 |
| | | | | | | | | | |
| 4.3* | | 註冊人證券的描述。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 10.1 | | 註冊人與其董事和高級管理人員之間的賠償協議格式。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.1 | | 2020年4月1日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.2+ | | 修訂後的2017年度股權激勵計劃。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.2 | | 2020年3月16日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.3+ | | 經修訂的《2017年度股票激勵計劃股票期權授予通知書及期權協議》格式。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.3 | | 2020年3月16日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.4+ | | 2020年股權激勵計劃。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.4 | | 2020年4月1日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.5+ | | 2020年度股權激勵計劃股票期權授予通知、期權協議、行權通知、限制性股票單位授予通知和限制性股票單位獎勵協議的格式。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.5 | | 2020年4月1日 |
| | | | | | | | | | |
| 10.6+ | | 2020年員工購股計劃。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.6 | | 2020年4月1日 |
| | | | | | | | | | |
10.7+ | | 修改和重新設定非員工董事薪酬政策 | | 10-Q | | 001-39264 | | 10.2 | | 2023年5月4日 |
| | | | | | | | | | |
10.8+ | | 註冊人和Jasbir Seehra之間的邀請函協議，日期為2015年12月14日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.7 | | 2020年3月16日 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
10.9# | | 註冊人與馬薩諸塞州綜合醫院d/b/a馬薩諸塞州綜合醫院(MGH)簽訂的獨家專利許可協議，日期為2016年4月5日，經註冊人與布里格姆婦女醫院公司於2017年5月12日通過的第1號修正案以及註冊人與MGH於2018年2月23日通過的第2號修正案進行了修訂。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.10 | | 2020年3月16日 |
| | | | | | | | | | |
10.10# | | 註冊人與Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.Ltd.之間的許可協議，日期為2021年12月12日，註冊人與Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.之間的第1號修正案修訂，日期為2022年2月10日。 | | 10-K | | 001-39264 | | 10.10 | | 2022年3月9日 |
| | | | | | | | | | |
10.11# | | 第2號修正案(日期為2022年3月11日)和第3號修正案(日期為2022年12月11日)，用於註冊人與韓索(上海)醫療技術有限公司之間的許可協議。 | | 10-K | | 001-39264 | | 10.11 | | 2023年3月9日 |
| | | | | | | | | | |
10.12*# | | 日期為2023年4月12日的第4號修正案，由註冊人和Hansoh(Shanghai)Healthtech Co.有限公司簽訂的許可協議。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
10.13 | | 註冊人與列剋星敦春街128號之間的租賃協議，日期為2017年3月20日，經註冊人與列剋星敦128春街有限責任公司於2019年7月1日簽署的租賃協議第一修正案以及註冊人與列剋星敦春街128號公司於2019年8月8日簽署的租賃協議第二修正案修訂。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.12 | | 2020年3月16日 |
| | | | | | | | | | |
10.14 | | 註冊人和99 Hayden LLC之間的租賃協議第三修正案，日期為2021年8月4日。 | | 10-Q | | 001-39264 | | 10.3 | | 2021年8月5日 |
| | | | | | | | | | |
10.15+ | | 註冊人和Keith Regnante之間的邀請函協議，日期為2020年2月7日。 | | S-1 | | 333-237212 | | 10.13 | | 2020年3月16日 |
| | | | | | | | | | |
10.16+ | | 登記人和Jasbir Seehra之間的僱傭協議，日期為2020年3月31日，自2020年4月13日起生效。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.14 | | 2020年4月1日 |
| | | | | | | | | | |
10.17+ | | 註冊人和Keith Regnante之間的僱傭協議，日期為2020年3月31日，自2020年4月13日起生效。 | | S-1/A | | 333-237212 | | 10.17 | | 2020年4月1日 |
| | | | | | | | | | |
10.18+ | | 註冊人和西蒙·庫珀之間的僱傭協議，日期為2021年7月30日，自2021年8月2日起生效。 | | 8-K | | 001-39264 | | 10.2 | | 2021年8月2日 |
| | | | | | | | | | |
10.19+ | | 註冊人和克里斯托弗·羅瓦爾迪之間的僱傭協議，日期為2022年1月28日，自2022年2月1日起生效。 | | 8-K | | 001-39264 | | 10.1 | | 2022年1月31日 |
| | | | | | | | | | |
10.20+ | | 註冊人和Keith Regnante之間的僱傭協議第一修正案，日期為2022年1月1日。 | | 10-K | | 001-39264 | | 10.21 | | 2022年3月9日 |
| | | | | | | | | | |
10.21+ | | 登記人和西蒙·庫珀之間的僱傭協議第一修正案，日期為2022年1月1日。 | | 10-K | | 001-39264 | | 10.22 | | 2022年3月9日 |
| | | | | | | | | | |
10.22 | | 註冊人和革命實驗室所有者LLC之間的租賃契約，日期為2021年9月7日。 | | 10-Q | | 001-39264 | | 10.1 | | 2021年11月4日 |
| | | | | | | | | | |
10.23 | | 第一修正案，由註冊人和革命實驗室所有者LLC之間簽訂，日期為2023年1月6日。 | | 10-Q | | 001-39264 | | 10.1 | | 2023年5月4日 |
| | | | | | | | | | |
| 21.1* | | Keros治療公司的子公司。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 23.1* | | 獨立註冊會計師事務所同意。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 31.1* | | 根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 31.2* | | 根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 32.1** | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
97* | | 激勵性薪酬補償政策。 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.Sch* | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.卡爾* | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.定義* | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.實驗所* | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.前期* | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 104* | | 封面交互數據文件-封面交互數據嵌入內聯XBRL文檔或包含在附件101中 | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
*
**本表格隨函提供，並不被視為已就《交易法》第18條的規定而被“存檔”，且不應被視為已通過參考納入根據1933年《證券法》(經修訂)或《交易法》(無論是在表格10-K的日期之前或之後作出)的任何文件中，無論該文件中包含的任何一般公司語言如何。
+*表示管理合同或補償計劃。
#**本展覽的某些部分(用星號表示)已被省略，因為它們不是實質性的，如果公開披露可能會對Keros Treateutics，Inc.造成競爭損害。
本年度報告以10-K表格形式提交的協議和其他文件作為證物，除了協議或其他文件本身的條款外，不打算提供事實信息或其他披露，您不應依賴它們來實現此目的。特別是，我們在這些協議或其他文件中作出的任何陳述和保證僅在相關協議或文件的特定背景下作出，不得描述截至作出日期或任何其他時間的實際情況。
項目16.表格10-K摘要
不適用。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
| | Keros治療公司 |
| | | |
日期：2024年2月28日 | | 發信人： | /S/Jasbir Seehra |
| | | Jasbir Seehra博士 |
| | | 首席執行官 |
| | | (首席行政主任) |
授權書和簽名
請注意，以下簽名的每個人構成並任命Jasbir Seehra、Ph.D.和Keith Regnante為其真正合法的事實代理人和代理人，有充分的權力以其任何和所有身份以其名義替代他或她，簽署本Form 10-K年度報告的任何和所有修正案，並將其及其證物和其他相關文件提交給美國證券交易委員會，授予上述事實代理人和代理人，以及他們各自，完全有權作出和執行每一項必要和必要的行為和事情，盡其本人可能或可以親自作出的所有意圖和目的，在此批准並確認所有上述事實代理人和代理人，以及他們中的任何一人，其代理人或代理人，可以合法地作出或安排作出憑藉本條例而作出的事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
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| 名字 | | 標題 | | 日期 |
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| /S/Jasbir Seehra | | 董事首席執行官兼首席執行官 (首席行政主任) | | 2024年2月28日 |
Jasbir Seehra博士 | | |
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| /S/基思·雷南特 | | 首席財務官 (首席財務官和首席會計官) | | 2024年2月28日 |
基思·雷南特 | | |
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| /s/ Nima Farzan | | 董事 | | 2024年2月28日 |
尼瑪·法爾贊 | | |
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| /發稿S/卡爾·戈登 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
卡爾·戈登，CFA博士 | | |
| | | | |
| /S/瑪麗·安·格雷 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
瑪麗·安·格雷博士。 | | |
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| /S/託梅爾·卡里夫 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
託梅爾·卡里夫 | | |
| | | | |
| /S/朱利葉斯·諾爾斯 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
朱利葉斯·諾爾斯 | | |
| | | | |
| /發稿S/冉努斯鮑姆 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
Ran Nussbaum | | |
| | | | |
撰稿S/阿爾普娜·塞斯 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
阿爾普納·塞斯 | | |
| | | | |
合併財務報表索引
| | | | | |
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| 頁 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：34) | F-2 |
合併資產負債表 | F-4 |
合併業務報表 | F-5 |
股東權益合併報表 | F-6 |
合併現金流量表 | F-7 |
合併財務報表附註 | F-8 |
| |
獨立註冊會計師事務所報告
致Keros治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Keros Treateutics Inc.及其子公司(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，這些財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據下列標準審計了公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制內部控制--綜合框架(2013)特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的報告和我們2024年2月28日的報告，對公司財務報告的內部控制表達了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會，並且(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露，(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
應計和預付的研發和製造費用--見財務報表附註2、4和6
關鍵審計事項説明
如財務報表附註2所披露，本公司根據個別合約研究及合約製造安排內完成特定任務的進度估計，記錄外部臨牀試驗成本及製造活動的應計及預付研發開支。所發生費用的估計是通過審查供應商提供給公司的信息，並通過與內部人員和供應商就安排中具體任務的狀況進行討論來確定的。發生的費用超過發票金額，記為應計費用。超過所發生費用的付款被記為預付成本。截至2023年12月31日，該公司已記錄的應計外部研究、開發和製造成本為920萬美元，預付外部研究、開發和製造成本為1240萬美元。
我們將審計合同研究和合同製造供應商執行的特定任務的進度估計作為一項關鍵審計事項，原因是(I)管理層要求的判斷水平和此類估計的數量，以及(Ii)審計師判斷的高度主觀性，以及在執行程序以評估管理層對完成進度的估計的合理性方面的努力程度增加。
如何在審計中處理關鍵審計事項
我們與應計和預付的外部研發費用和製造成本相關的審計程序包括以下內容：
·中國：我們測試了對應計和預付研發費用以及製造成本估算的相關控制的有效性。
·除了與進行研發和製造活動的供應商簽訂的合同樣本外，我們執行了以下工作：
◦評價管理層用來估計完成具體任務的進度的方法是否適當。
◦通過檢查公司與供應商之間的合同條款和工作説明書以及測試合同項下的實際開具費用，測試進度估算中使用的基本數據的完整性和準確性。
◦向負責監督公司合同研究和合同製造供應商活動的公司人員進行了確鑿的詢問，其中可能包括供應商對已完成任務的估計或安排內某些任務的完成進度。
/s/ 德勤律師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月28日
自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
Keros治療公司
合併資產負債表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
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| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
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| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 331,147 | | | $ | 279,048 | |
| 應收賬款 | 143 | | | — | |
| 預付費用和其他流動資產 | 16,003 | | | 6,719 | |
| | | |
| | | |
| 流動資產總額 | 347,293 | | | 285,767 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 15,334 | | | 15,548 | |
| 財產和設備，淨額 | 4,134 | | | 2,021 | |
| 受限現金 | 1,212 | | | 1,327 | |
| 其他長期資產 | 2,052 | | | 2,118 | |
| 總資產 | $ | 370,025 | | | $ | 306,781 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 5,450 | | | $ | 3,339 | |
| 經營租賃負債的當期部分 | 1,005 | | | 455 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 17,918 | | | 12,753 | |
| 流動負債總額 | 24,373 | | | 16,547 | |
| 經營租賃負債，扣除當期部分 | 13,439 | | | 12,811 | |
| | | |
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| 總負債 | 37,812 | | | 29,358 | |
| 承付款和或有事項(附註11) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，面值為$0.0001每股；10,000,000分別於2023年12月31日及2022年12月31日獲授權的股份; 不是已發行及已發行股份 | — | | | — | |
普通股，面值$0.0001每股；200,000,000截至2023年12月31日和2022年12月31日授權的股票；31,841,084和27,543,453分別截至2023年12月31日和2022年12月31日的已發行和已發行股票 | 3 | | | 2 | |
| 額外實收資本 | 713,636 | | | 505,855 | |
| 累計赤字 | (381,426) | | | (228,434) | |
| 股東權益總額 | 332,213 | | | 277,423 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 370,025 | | | $ | 306,781 | |
請參閲合併財務報表附註。
Keros治療公司
合併業務報表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 收入： | | | | | |
| 服務和其他收入 | $ | 151 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 許可證收入 | — | | | — | | | 20,100 | |
| 總收入 | 151 | | | — | | | 20,100 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | (135,258) | | | (87,265) | | | (55,143) | |
| 一般和行政 | (34,834) | | | (27,525) | | | (21,330) | |
| 總運營費用 | (170,092) | | | (114,790) | | | (76,473) | |
| 運營虧損 | (169,941) | | | (114,790) | | | (56,373) | |
| 其他收入(費用)，淨額： | | | | | |
| 利息支出，淨額 | — | | | (1) | | | (4) | |
| 研發獎勵收入 | 2,400 | | | 7,081 | | | — | |
| | | | | |
| 股息收入 | 14,755 | | | 3,644 | | | 27 | |
| 其他收入(費用)，淨額 | (206) | | | (613) | | | (383) | |
| 其他收入(費用)合計，淨額 | 16,949 | | | 10,111 | | | (360) | |
| 所得税前虧損 | (152,992) | | | (104,679) | | | (56,733) | |
| 所得税撥備 | — | | | — | | | (2,011) | |
| 淨虧損 | $ | (152,992) | | | $ | (104,679) | | | $ | (58,744) | |
| 普通股股東應佔淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | $ | (152,992) | | | $ | (104,679) | | | $ | (58,744) | |
| 普通股股東每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | $ | (5.20) | | | $ | (4.15) | | | $ | (2.52) | |
| 加權平均已發行普通股-基本和稀釋後普通股 | 29,447,119 | | | 25,241,030 | | | 23,333,914 | |
請參閲合併財務報表附註。
Keros治療公司
股東權益合併報表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
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| | 普通股 $0.0001面值 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
赤字 | | 股東權益總額 |
| |
| | 股份 | | 金額 | |
| 餘額，2021年1月1日 | | 23,192,866 | | | $ | 2 | | | $ | 326,730 | | | $ | (65,011) | | | $ | 261,721 | |
根據自動櫃員機協議發行普通股，扣除佣金和發售成本為#美元475 | | 520,000 | | | — | | | 28,096 | | | — | | | 28,096 | |
| 普通股期權的行使 | | 261,968 | | | — | | | 379 | | | — | | | 379 | |
| 基於股票的薪酬 | | — | | | — | | | 11,722 | | | — | | | 11,722 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | (58,744) | | | (58,744) | |
| 平衡，2021年12月31日 | | 23,974,834 | | | $ | 2 | | | $ | 366,927 | | | $ | (123,755) | | | $ | 243,174 | |
根據自動櫃員機協議發行普通股，扣除佣金和發售成本為#美元1,971 | | 3,410,384 | | | — | | | 119,428 | | | — | | | 119,428 | |
| 普通股期權的行使 | | 158,235 | | | — | | | 818 | | | — | | | 818 | |
| 基於股票的薪酬 | | — | | | — | | | 18,682 | | | — | | | 18,682 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | (104,679) | | | (104,679) | |
| 平衡，2022年12月31日 | | 27,543,453 | | | $ | 2 | | | $ | 505,855 | | | $ | (228,434) | | | $ | 277,423 | |
根據自動櫃員機協議發行普通股，扣除佣金和發售成本為#美元2,708 | | 4,061,606 | | | 1 | | | 175,793 | | | — | | | 175,794 | |
| 普通股期權的行使 | | 236,025 | | | — | | | 3,225 | | | — | | | 3,225 | |
| 基於股票的薪酬 | | — | | | — | | | 28,763 | | | — | | | 28,763 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | (152,992) | | | (152,992) | |
| 平衡，2023年12月31日 | | 31,841,084 | | | $ | 3 | | | $ | 713,636 | | | $ | (381,426) | | | $ | 332,213 | |
請參閲合併財務報表附註。
Keros治療公司
合併現金流量表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (152,992) | | | $ | (104,679) | | | $ | (58,744) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 折舊費用 | 815 | | | 674 | | | 378 | |
| 固定資產處置損失 | 4 | | | 12 | | | 46 | |
| 基於股票的薪酬費用 | 28,763 | | | 18,682 | | | 11,722 | |
| 非現金租賃費用 | 1,552 | | | 941 | | | 520 | |
| | | | | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | (143) | | | 18,000 | | | (18,000) | |
| | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | (9,284) | | | (3,321) | | | (1,548) | |
| 其他資產 | (478) | | | (1,574) | | | — | |
| 應付帳款 | 1,614 | | | (408) | | | 1,485 | |
| 使用權資產和經營租賃負債 | 384 | | | (3,711) | | | (597) | |
| | | | | |
| 應計費用和其他流動負債 | 5,257 | | | 5,322 | | | 2,652 | |
| 其他負債 | — | | | — | | | (62) | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (124,508) | | | (70,062) | | | (62,148) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購置財產和設備 | (2,464) | | | (1,241) | | | (1,024) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (2,464) | | | (1,241) | | | (1,024) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 發行普通股所得收益，扣除發行成本 | 175,825 | | | 119,578 | | | 28,171 | |
| 發行費用的支付 | (94) | | | (87) | | | — | |
| 行使股票期權所得收益 | 3,225 | | | 818 | | | 379 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 178,956 | | | 120,309 | | | 28,550 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | 51,984 | | | 49,006 | | | (34,622) | |
| 年初現金、現金等價物和限制性現金 | 280,375 | | | 231,369 | | | 265,991 | |
| 年終現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 332,359 | | | $ | 280,375 | | | $ | 231,369 | |
| 補充披露現金流量信息： | | | | | |
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| 購置的財產和設備仍在應付帳款中 | $ | 599 | | | $ | 75 | | | $ | 11 | |
| 發行成本仍在應計和應付賬款中 | $ | — | | | $ | 63 | | | $ | 75 | |
| 以經營性租賃義務換取的資產使用權 | $ | 1,338 | | | $ | 15,423 | | | $ | — | |
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下表列出了截至上述每個期間的現金和現金等價物以及限制性現金的對賬情況：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 現金和現金等價物 | $ | 331,147 | | | $ | 279,048 | | | $ | 230,042 | |
| 受限現金 | 1,212 | | | 1,327 | | | 1,327 | |
| 現金總額、現金等價物和限制性現金 | $ | 332,359 | | | $ | 280,375 | | | $ | 231,369 | |
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Keros治療公司
合併財務報表附註
1. 業務性質和列報依據
Keros治療公司(“Keros”或“公司”)於2015年註冊為特拉華州的一家公司。其主要辦事處位於馬薩諸塞州列剋星敦。該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發和商業化新的療法，以治療與轉化生長因子-β(“轉化生長因子”)蛋白質家族信號功能障礙有關的各種疾病患者。
該公司的主要候選產品Ker-050(Elritercept)正在開發中，用於治療低血細胞計數(“紅細胞減少症”)，包括貧血和血小板減少症、骨髓增生異常綜合徵(“MDS”)患者和骨髓纖維化患者。該公司的第二個候選產品Ker-012正在開發中，用於治療肺動脈高壓(PAH)和治療心血管疾病。該公司的第三種候選產品Ker-065正在開發中，用於治療肥胖症和治療神經肌肉疾病。
自2015年成立以來，公司將大部分資源用於業務規劃、研發其候選產品，包括進行臨牀試驗和臨牀前研究、籌集資金和招聘管理和技術人員來支持這些運營。到目前為止，該公司還沒有從產品銷售中獲得任何收入，因為它的候選產品都沒有被批准商業化。
2021年5月，本公司以S-3表格形式提交了登記説明書，該説明書自備案之日起自動生效(《貨架登記書》)。根據貨架登記聲明，該公司可以發行最多$150.0銷售中的普通股被視為證券法所定義的“在市場上發行”，只要公司有資格成為證券法第405條所定義的“著名的經驗豐富的發行人”，以及未指明數額的公司普通股、優先股、債務證券和認股權證的股份。2022年12月，本公司提交了一份《貨架登記説明書》的招股説明書補編，要求發行和出售(如果有的話)最高可達$250.0根據證券法的定義，普通股在銷售中被視為“在市場上發行”。
流動性與資本資源
本公司的綜合財務報表乃根據本公司在未來12個月內持續經營而編制。管理層認為，公司現有的現金和現金等價物，包括大約#美元的淨收益151.0從2024年1月公開發行普通股中獲得100萬美元，將使公司能夠在至少未來12個月內繼續運營。在沒有重要的經常性收入來源的情況下，公司在此之後的持續生存能力取決於其繼續籌集額外資本為其運營提供資金的能力。如果公司無法獲得額外資金，公司可能被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃、產品組合擴展或商業化努力，這可能對其業務前景產生不利影響，或者公司可能無法繼續運營。
隨附的綜合財務報表是按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，其中包括公司及其全資子公司Keros Treeutics Australia Pty Ltd(“Keros Australia”)和馬薩諸塞州證券公司Keros Security Corporation的賬目。
2. 重要會計政策摘要
合併原則
隨附的合併財務報表包括本公司、Keros Australia和Keros Security Corporation的賬目。在合併中，所有公司間賬户和交易都已取消。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響截至報告期和報告期內資產、負債、收入和費用的報告金額，以及或有資產和負債的披露。本公司根據過往經驗及其認為在當時情況下合理的各種因素作出估計及假設。這一過程可能導致實際結果與編制財務報表時使用的估計金額大不相同，如果這些結果與歷史經驗不同，或者其他假設被證明不是實質上準確的，即使這些假設在做出時是合理的。這些合併財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於分配給財產和設備的使用年限以及應計和預付的研究和開發費用。本公司持續評估估計數字，但實際結果可能與估計數字大相徑庭。
公允價值計量
某些資產和負債按公允價值按經常性原則報告。公允價值被定義為在計量日市場參與者之間的有序交易中，為資產或負債在本金或最有利的市場上轉移負債而收取或支付的交換價格。用於計量公允價值的估值技術必須最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。按公允價值列賬的金融資產和負債應在公允價值層次的下列三個級別之一進行分類和披露，其中前兩個級別被視為可見，最後一個級別被視為不可見：
級別1-相同資產或負債在活躍市場的報價。
第2級--可觀察到的投入(第1級報價除外)，例如類似資產或負債活躍市場的報價，相同或類似資產或負債不活躍市場的報價，或可觀察到或可由可觀察市場數據證實的其他投入。
第三級-市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入，對確定資產或負債的公允價值具有重要意義，包括定價模型、貼現現金流方法和類似技術。
在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在釐定公允價值時所行使的判斷程度最大的是分類為第3級的工具。公允價值層次內的金融工具的水平是基於對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平。截至2023年12月31日，本公司沒有按3級計量的金融工具。
現金、現金等價物和受限現金
現金和現金等價物包括標準支票賬户和貨幣市場基金。本公司將所有於購買日期原到期日為90天或以下的高流動性投資視為現金等價物。
該公司以與其在馬薩諸塞州列剋星敦的經營租賃有關的存款證形式限制現金，1.2百萬美元和美元1.3於二零二三年十二月三十一日及二零二二年十二月三十一日，本集團分別擁有100，000，000港元及100，000，000港元。與本公司位於馬薩諸塞州列剋星敦海登大道99號的經營租賃有關的存款證已於2023年租賃終止時退還。
信用風險的集中度
可能使本公司承受重大集中信貸風險的金融工具主要包括現金及現金等價物。本公司可在金融機構維持超過政府保險限額的存款。本公司相信，由於其存款存放於管理層認為具有高信貸質素的金融機構，且本公司並無就該等存款出現任何虧損，故並無面臨重大信貸風險。截至2023年12月31日及2022年12月31日，本公司的現金及現金等價物由 三金融機構本公司相信，由於該等證券多為政府支持或具有高信貸評級，故其持有該等金融工具所產生的市場風險已減輕。
財產和設備
財產和設備按成本入賬。維修及保養開支於產生時支銷。當資產報廢或處置時，資產和相關的累計折舊從賬目中註銷，由此產生的任何收益或虧損計入淨虧損。 折舊按相關資產之估計可使用年期以直線法計算如下：
| | | | | |
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| 預計使用壽命 |
| 計算機設備和軟件 | 3年份 |
| 實驗室設備 | 5年份 |
| 辦公傢俱 | 5年份 |
| 租賃權改進 | 使用年限或剩餘租賃期較短的 |
| |
長期資產減值準備
每當事件或環境變化顯示某項資產的賬面價值可能無法收回時，本公司便會評估其長期資產的減值。將持有和使用的資產的可回收性是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的未來未貼現淨現金流量進行比較來衡量的。如該等資產被視為減值，應確認的減值以該資產的賬面價值超過該資產的公允價值的金額計量。待處置資產按賬面值或公允價值減去出售成本中較低者列報。到目前為止，這些資產還沒有確認減值。
租契
本公司根據會計準則編纂(“ASC”)主題842對其租賃進行會計處理，租契(“ASC 842”)。在安排開始時，本公司根據安排中存在的獨特事實和情況確定該安排是否為或包含租約。租期超過12個月的租約在資產負債表上確認為使用權或ROU、資產以及流動和非流動租賃負債(如適用)。本公司已選擇不在資產負債表上確認12個月或以下的租約。該公司在評估租賃安排時通常只包括初始租賃期。除非有合理確定本公司會續期，否則續訂租約的選擇並不包括在本公司的評估內。
經營租賃負債及其相應的ROU資產根據預期剩餘租賃期內未來租賃付款的現值入賬。營運租賃的租賃成本按直線法於租賃期內確認為營運費用。對於租賃預付款或收到的獎勵等項目，可能需要對ROU資產進行某些調整。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司使用其遞增借款利率，該利率反映了本公司在類似經濟環境下以相同貨幣、類似期限、以抵押方式借款的固定利率。
對於其租賃的所有資產類別，本公司已選擇將租賃和非租賃組成部分一起計入現有的標的資產類別。
擔保和彌償
在特拉華州法律允許的情況下，本公司因與本公司的關係或在本公司擔任的職務而發生的某些事件或事件，本公司對其高級管理人員、董事、顧問和員工進行賠償。截至2023年12月31日，公司未經歷任何與這些賠償義務相關的損失，也沒有未決的索賠。該公司預計不會有與這些賠償義務相關的重大索賠，因此得出結論，這些義務的公允價值可以忽略不計，而且沒有確定相關的負債。
研發成本
研究和開發成本在發生時計入費用。研發成本包括進行研發活動所產生的費用，包括工資和福利、材料和用品、臨牀前費用、股票補償費用、設備折舊、與代表公司進行研究、臨牀前和臨牀活動的合同研究機構的合同服務，以及生產用於公司臨牀前研究和臨牀試驗的藥品的合同製造機構、設施和其他外部費用。外部開發活動的成本是根據對完成特定任務的進度的評估，利用供應商提供給公司的信息確認的。這些活動的付款基於個別安排的條款，可能不同於已發生的成本模式，並在合併財務報表中作為預付費用或應計研究和開發費用反映。
未來將收到用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被記錄為預付費用，並在相關貨物交付或提供服務時支出。
研究和開發激勵
研發獎勵收入包括澳大利亞政府根據研發税收獎勵(“R&D獎勵”)支付的款項。研發激勵是澳大利亞政府支持澳大利亞創新體系的關鍵要素之一，旨在幫助企業收回進行研發的部分成本。自2021年7月1日起，這項研發激勵措施根據公司的總收入，為符合條件的從事研發活動的公司提供可退還或不可退還的税收抵免如下：
•每年總收入低於2000萬澳元的公司的可退税税收抵免，最高可高於公司基本税率的18.5%，或
•每年總收入等於或大於2000萬澳元的公司基本税率最高高達16.5%的不可退還税款抵銷。
本公司已評估其研發（“研發”）活動及開支，以確定在澳洲的哪些活動及開支可能符合研發獎勵的資格。本公司根據當時可獲得的信息估計可退還或不可退還的税收抵消。公司的外部税務顧問每年也會對這一估計進行審查。
本公司預計將收到的與研發激勵相關的現金返還計入隨附的合併資產負債表中的其他資產，此類金額在經營報表中記錄為研發激勵收入。本公司在能夠合理保證收到研發激勵收入、相關支出已經發生且對價已經確定時，確認研發激勵收入。
可以可靠地測量。本公司已收到研發獎勵的款項並錄得其他收入$2.4百萬美元和美元7.1截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，與上述研發激勵有關的研發激勵費用分別為人民幣100，000，000元及人民幣100，000，000元。截至2021年12月31日止年度，本公司並無來自研發激勵的收入。
收入確認
公司根據ASC主題606確認收入，與客户簽訂合同的收入（“ASC 606”）。公司簽訂了ASC 606範圍內的某些協議，根據這些協議，公司許可、可以許可或授予公司某些候選產品的許可權，並執行與此類安排有關的研發服務。這些安排的條款通常包括支付以下一項或多項費用：不可退還的預付費;研發費用報銷;開發、臨牀、監管和商業銷售里程碑付款，以及許可產品淨銷售額的特許權使用費。
根據會計準則第606號，實體於其客户獲得承諾貨品或服務的控制權時確認收入，金額反映實體預期就交換該等貨品或服務收取的代價。為確定在ASC 606範圍內確定的安排的適當收入金額，公司執行以下五個步驟：（i）識別合同中承諾的商品或服務;（ii）確定承諾的商品或服務是否是履約義務，包括它們是否是獨特的;（iii）確定合同中承諾的商品或服務是否是履約義務。（iii）計量交易價格，包括可變代價的限制;（iv）將交易價格分配至履約責任;及（v）於本公司履行各項履約責任時確認收入。本公司僅於實體可能就其向客户轉讓之貨品或服務收取其有權換取之代價時對合約應用五步模式。
公司安排中承諾的商品或服務通常包括公司知識產權或研發服務的許可或許可權。本公司就該等安排中的額外項目提供購股權，當客户選擇行使該等購股權時，該等購股權作為獨立合約入賬，除非該購股權向客户提供重大權利則作別論。履約責任為合約中承諾向客户轉讓明確貨品或服務之貨品或服務，並於（i）客户可單獨或連同其他可隨時獲得之資源自貨品或服務獲益及（ii）承諾貨品或服務可與合約中其他承諾分開識別時被視為明確。在評估所承諾的商品或服務是否獨特時，本公司會考慮相關知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力或所需的專業知識是否現成，以及商品或服務是否與合約中的其他商品或服務不可或缺或依賴。
本公司根據合同中承諾的商品或服務的轉讓預期收到的金額估計交易價格。代價可包括固定代價及可變代價。於包括可變代價的各項安排開始時，本公司評估潛在付款金額及收取付款的可能性。本公司採用最可能發生額法或預期價值法，根據哪種方法最能預測預期收到的金額來估計預期收到的金額。計入交易價格的可變代價金額可能受到限制，並僅在已確認累計收入金額很可能不會於未來期間發生重大撥回的情況下計入交易價格。
公司的合同通常包括開發和監管里程碑付款，這些付款根據最可能的金額方法進行評估，如果可能發生重大收入逆轉，則受到限制。不受公司或被許可方控制的里程碑付款（如監管批准）在收到這些批准之前不被視為可能實現。於各報告期末，本公司重新評估該等開發及臨牀里程碑的實現概率及任何相關限制，並於必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累計追趕基準記錄，這將影響調整期間的收入。
對於包括基於銷售的特許權使用費（包括基於銷售水平的里程碑付款）的安排，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司在（i）相關銷售發生時，或（ii）部分或全部特許權使用費已分配的履約義務已履行（或部分履行）時（以較晚者為準）確認收入。迄今為止，公司尚未確認任何來自公司合作或戰略聯盟安排的特許權使用費收入。
本公司根據估計的獨立銷售價格分配交易價格。公司必須建立假設，需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。該公司利用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括其他可比交易、在談判交易中考慮的定價和估計成本。當可變對價的條款與履行義務的履行情況有關時，可變對價具體分配給合同中的一項或多項履約義務，而分配的金額與公司預期為履行每項履約義務而獲得的金額一致。
分配至各履約義務的代價於相關商品或服務的控制權轉移時確認為收入。就包括許可證及其他承諾的履約責任而言，本公司運用判斷評估合併履約責任的性質，以釐定合併履約責任是否隨時間或於某個時間點達成，以及（如隨時間）計量進度的適當方法。本公司於各報告期間評估進度計量，並於必要時調整表現計量及相關收入確認。
本公司根據每份合同中規定的賬單時間表從客户處收取款項。預付款項及費用於收到或到期時記錄為遞延收入，直至本公司履行其於該等安排下之責任為止。當本公司收取代價的權利為無條件時，有關款項記作應收賬款。
外幣交易
本公司全資擁有的外國子公司Keros Australia的功能貨幣為美元。所有外幣交易收益及虧損於綜合經營報表確認。
細分市場信息
營運分部被確認為企業的組成部分，有關該等分部的獨立財務資料可供首席營運決策者(“CODM”)在作出有關資源分配的決定及評估業績時作出評估。CODM是公司的首席執行官。為了評估業績和做出經營決策，該公司將其運營作為一個單獨的部門進行管理。該公司專注於發現和開發針對血液、肺和心血管疾病的突破性療法，這些疾病具有高度未得到滿足的醫療需求。
以股票為基礎補償
本公司將授予員工和非員工的所有股票獎勵按公允價值作為股票薪酬支出進行會計處理。該公司的股票獎勵包括股票期權。員工和非員工獎勵的計量日期為授予日期，基於股票的薪酬成本在必要的服務期(即歸屬期間)內以直線方式確認為費用。基於股票的補償費用在所附的綜合業務報表中根據提供相關服務的職能進行分類。該公司確認已授予部分獎勵的基於股票的薪酬支出。沒收在發生時被記錄下來。
每個股票期權授予的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的。該公司缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率信息。因此，它根據一組上市同行公司的歷史波動率來估計其預期的股票波動率，並預計將繼續這樣做，直到它擁有關於其自身交易股票價格波動性的足夠歷史數據。本公司股票期權的預期期限是利用“簡化”方法確定的，用於獎勵符合“普通”期權資格的股票。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息收益率是基於公司從未對普通股支付過現金股息，並且在可預見的未來不會支付任何現金股息的事實。
所得税
本公司按資產負債法核算所得税，這要求確認已包括在合併財務報表中的事件的預期未來税務後果的遞延税項資產和負債。根據此方法，本公司根據財務報表與資產及負債的税基之間的差異，採用預期差異將撥回的年度的現行税率，以釐定遞延税項資產及負債。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入中確認。
本公司確認遞延税項資產的範圍是這些資產更有可能變現。在作出這項決定時，本公司會考慮所有可獲得的正面及負面證據，包括現有應課税暫時性差異的未來沖銷、預計未來應課税收入、税務籌劃策略及近期經營的結果。如果本公司確定其遞延税項資產未來能夠變現超過其記錄淨額，則將對遞延税項資產估值準備進行調整，這將減少所得税撥備。
本公司根據美國會計準則第740條，根據美國會計準則第740條的規定，分兩步記錄不確定的税務倉位，即(1)本公司根據税務倉位的技術優點決定是否維持該等税務倉位，以及(2)對於符合較可能確認門檻的税務倉位，本公司確認最終與相關税務機關達成和解後可能實現的超過50%的最大税務優惠金額。
本公司在所得税撥備中計入了與不確定税務狀況相關的利息和罰款。截至2023年12月31日，沒有利息或罰款記錄。
綜合損失
綜合損失被定義為企業在一段時期內因非所有者來源的交易和其他事件和情況而發生的權益變化。綜合損失等於所有列報期間的淨損失。
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以加權虧損。本期間已發行普通股的平均數量，不考慮潛在的稀釋證券。每股攤薄淨虧損是根據期內已發行普通股的加權平均數計算的，如果是攤薄的，則是普通股潛在股份的加權平均數。公司的潛在攤薄證券，包括股票期權，已被排除在每股攤薄淨虧損的計算之外，因為這將減少每股淨虧損。因此，用於計算普通股股東應佔基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損的加權平均已發行普通股數量是相同的。該公司在計算截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年的普通股股東每股攤薄淨虧損時不包括以下內容，因為計入它們將產生反稀釋效果：
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| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
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| 購買普通股的期權 | 4,394,807 | | | 3,533,169 | | | 2,810,684 | |
| 總計 | 4,394,807 | | | 3,533,169 | | | 2,810,684 | |
最近採用的會計公告
該公司最近沒有采用任何會計聲明。
近期發佈的會計公告
2023年12月，財務會計準則委員會發布了會計準則更新第2023-09號，所得税(主題740)：改進所得税披露(“ASU第2023-09號”)。ASU第2023-09號要求公共企業實體每年披露使用百分比和貨幣金額的表格式匯率對賬，並將其細分為特定類別，如果某些對賬項目超過特定門檻，則按性質和管轄權進一步細分這些項目。此外，所有實體都必須披露已繳納的所得税，扣除收到的退款後的淨額，以及按司法管轄區分列的已收到退款的淨額，如果金額至少佔所得税支付總額的5%，則扣除已收到的退款。新標準在2024年12月15日之後的年度期間生效，並允許提前採用。一家實體可以前瞻性地應用本ASU中的修訂，提供截至2025年12月31日期間的修訂披露，並繼續提供前幾個時期的ASU前披露，或者可以通過提供所有呈報期間的修訂披露，追溯應用修訂。該公司目前正在評估這一ASU對其合併財務報表和相關披露的影響。
風險和不確定性
全球金融市場受到嚴重幹擾，導致全球經濟普遍放緩。雖然最近通脹上升的趨勢有所緩和，但價格繼續上漲，這可能會對公司的業務以及相應的財務狀況和現金流產生重大影響。通貨膨脹因素，如與公司的臨牀前研究和臨牀試驗有關的材料和用品成本、利率和間接成本的增加，可能會對其經營業績產生不利影響。利率上升是最近影響美國經濟的一個挑戰，可能會使該公司在未來以可接受的條件獲得傳統融資變得更加困難。儘管本公司不認為通貨膨脹或更高的利率到目前為止對其財務狀況或經營業績產生了實質性影響，但由於供應鏈限制、公共衞生危機和全球地緣政治緊張局勢的相關後果，如俄羅斯和烏克蘭之間持續的戰爭和以色列戰爭、全球宏觀經濟狀況惡化和員工可獲得性以及工資上漲，公司的運營成本在不久的將來可能會增加(特別是如果通貨膨脹率上升得更快)，包括勞動力成本和研發成本。截至該等財務報表發出之日，本公司並不知悉有任何特定事件或情況需要本公司更新其估計、假設及判斷或修訂其資產或負債的賬面價值。實際結果可能與這些估計不同，任何此類差異都可能對公司的財務報表產生重大影響。
此外，該公司還面臨與其業務及其執行業務計劃和戰略的能力有關的其他挑戰和風險，以及生物製藥行業從事研究和開發業務的公司常見的風險和不確定因素，包括但不限於與以下方面相關的風險和不確定因素：
這些問題包括：對其候選產品的監管審批；在獲得臨牀供應方面的延誤或問題、失去單一來源供應商或未能遵守制造法規；產品開發和臨牀成功的內在不確定性；保護和加強其知識產權的挑戰；遵守適用的監管要求的挑戰；以及識別、收購或許可其他產品或候選產品。
3. 公允價值計量
下表列出了該公司按公允價值經常性計量的金融資產和負債的信息，並顯示了用於確定此類公允價值的公允價值等級(以千計)：
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| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 描述 | 十二月三十一日，
2023 | | 報價
活躍的市場
對於相同的
資產(第1級) | | 重要的其他人
可觀察到的
投入(第二級) | | 重要的其他人
可觀察到的
投入(第三級) |
| 資產 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 325,898 | | | $ | 325,898 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 金融資產總額 | $ | 325,898 | | | $ | 325,898 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 描述 | 十二月三十一日，
2022 | | 報價
活躍的市場
對於相同的
資產(第1級) | | 重要的其他人
可觀察到的
投入(第二級) | | 重要的其他人
可觀察到的
投入(第三級) |
| 資產 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 271,734 | | | $ | 271,734 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 金融資產總額 | $ | 271,734 | | | $ | 271,734 | | | $ | — | | | $ | — | |
在截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度內，公允價值水平之間沒有轉移。由於這些資產和負債的短期性質，預付費用、其他流動資產、應付賬款和應計費用的賬面價值接近其公允價值。
4. 預付費用和其他流動資產
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
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| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 預付外部研發成本 | $ | 10,116 | | | $ | 3,303 | |
| 預付外部製造成本 | 2,303 | | | 16 | |
| | | |
| 預付銷售税 | 429 | | | 872 | |
| | | |
| | | |
| 預付保險 | 638 | | | 941 | |
| 預付費訂閲 | 568 | | | 470 | |
| 應收利息和股息 | 948 | | | 841 | |
| 其他 | 1,001 | | | 276 | |
| 預付費用和其他流動資產總額 | $ | 16,003 | | | $ | 6,719 | |
5. 財產和設備，淨額
截至2022年12月31日、2023年和2022年的財產和設備淨額包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
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| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 計算機設備和軟件 | $ | 35 | | | $ | 35 | |
| 實驗室設備 | 5,279 | | | 2,652 | |
| 辦公傢俱 | 540 | | | 284 | |
| 租賃權改進 | — | | | 213 | |
| 總計 | 5,854 | | | 3,184 | |
| 減去：累計折舊 | (1,720) | | | (1,163) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 4,134 | | | $ | 2,021 | |
折舊費用為$0.8百萬，$0.7百萬美元，以及$0.4截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。
6. 應計費用和其他流動負債
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的應計費用和其他流動負債包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
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| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 應計外部研發成本 | $ | 3,904 | | | $ | 2,429 | |
| 應計外部製造成本 | 5,288 | | | 4,240 | |
| 應計薪酬和福利 | 7,542 | | | 4,811 | |
| | | |
| 應計法律和顧問 | 519 | | | 523 | |
| 其他 | 665 | | | 750 | |
| 應計費用和其他流動負債總額 | $ | 17,918 | | | $ | 12,753 | |
7. 許可協議
馬薩諸塞州綜合醫院
2016年4月5日，本公司與馬薩諸塞州總醫院(MGH)簽訂了獨家專利許可協議。根據與MGH的許可協議(於2017年5月及2018年2月修訂，“MGH協議”)，本公司獲得獨家的全球許可，並有權根據MGH的若干專利及技術資料再許可製造、製造、使用、使用、銷售、出售、租賃、租賃、進口、進口或以其他方式轉讓許可產品及方法，以用於治療、診斷、緩解及預防人類及動物的疾病及疾病。公司必須使用商業上合理的努力來開發和商業化授權的產品和流程，並且必須達到某些必要的盡職調查里程碑。
根據MGH協議的條款，該公司必須在其第一個產品或方法首次商業銷售之前支付低五位數至中五位數的年度維護費，在其第一個產品或方法首次商業銷售後支付中五位數的年度維護費，該費用可從版税中扣除，第一次支付某些臨牀和監管里程碑付款三達到這種里程碑的產品或適應症，其中里程碑付款為$8.6總計2,000萬美元，並首次獲得某些商業里程碑付款三達到這種里程碑的產品或適應症，其中里程碑付款為$18.0總計2.5億美元。公司支付了#美元。50,000及$300,000分別於2020年和2021年實現臨牀和監管里程碑，分別為(I)在第一個國家提交IND和(Ii)完成第一階段臨牀試驗。該公司還有義務為特許產品的淨銷售額支付分級版税，範圍從低至個位數到中位數至個位數。特許權使用費税率最高可達50在公司需要獲得與許可產品相關的任何第三方知識產權的許可的情況下，由於缺乏有效索賠而減少%，以及仿製藥競爭。《MGH協議》規定的支付許可使用費的義務在許可產品和國家/地區的許可產品的最後一項有效權利要求在該國或十年從這種產品在這個國家的第一次商業銷售開始。該公司還有義務支付其從再被許可人那裏收到的非特許權使用費相關付款的一定百分比，範圍在低至兩位數之間，以及相當於作為任何完成交易的一部分收到的付款的低至個位數百分比的控制權更改費，最高可達七位數的低金額。
MGH協議在許可產品或過程的最後剩餘版税義務到期時到期。根據MGH協議，MGH可在本公司未治癒的重大違約或無力償債、本公司對許可專利的挑戰以及某些其他指定違反MGH協議的情況下終止協議。本公司可在事先書面通知MGH後，以任何理由終止協議。
漢索協定
2021年12月12日，本公司與Hansoh簽訂許可協議。有關本協議的更多信息，請參閲附註12，與客户的合同收入。
8. 普通股
自2023年12月31日起，公司修訂重述的公司註冊證書授權公司發行200,000,000面值為$的普通股0.0001每股。
於2021年5月3日，本公司與Leerink Partners LLC(“Leerink”)作為代理訂立銷售協議(“自動櫃員機銷售協議”)，據此，本公司可不時透過Leerink發售及出售其普通股股份(“自動櫃員機發售”)。於2021年5月3日，本公司向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交了《貨架登記説明書》，包括基礎招股説明書和銷售協議招股説明書，該説明書於備案後立即生效，用於發行和銷售至多$150.02,000,000股自動櫃員機銷售協議項下的公司普通股。2022年12月12日，本公司提交了一份《貨架登記説明書》的招股説明書補編，要求發行和出售(如果有的話)高達$250.0根據自動櫃員機銷售協議，其普通股1,500萬股。
截至2022年12月31日的年度，公司籌集的毛收入為121.4根據自動櫃員機發售通過出售3,410,384普通股的加權平均價為$35.60每股。截至2022年12月31日的年度，自動櫃員機發售的淨收益約為$119.4扣除銷售代理佣金$$後的百萬美元1.8百萬美元，並提供費用為$0.2百萬美元。
截至2023年12月31日的年度，公司籌集的毛收入為178.5根據自動櫃員機發售通過出售4,061,606普通股的加權平均價為$43.95每股。截至2023年12月31日的年度，自動櫃員機發售的淨收益約為$175.8扣除銷售代理佣金$$後的百萬美元2.7百萬美元。
截至2023年12月31日，本公司有資格不時發售其普通股股份，總髮售金額最高可達$71.5在自動取款機服務下可用100萬美元。
2024年1月8日，本公司完成承銷公開發行，其中4,025,000發行和出售普通股，包括525,000根據全面行使承銷商購買額外股份的選擇權而發行和出售的普通股，公開發行價為$40.00每股。公開發售所得款項淨額合共約為$151.0百萬美元，扣除承銷折扣和佣金以及估計發行費用後。
以下是截至2023年12月31日普通股持有人的權利和特權摘要：
清算優先權：在發生清算、解散或清盤的情況下，普通股持有人將有權在償還所有債務和其他債務以及滿足給予任何當時已發行的優先股持有人的任何清算優先權後，按比例分享合法可分配給股東的淨資產。
分紅：在任何當時尚未發行的優先股可能適用的優惠的規限下，普通股持有人有權按比例收取董事會不時從合法可用資金中宣佈的股息(如有)。截至2023年12月31日，不是已宣佈或已支付現金股利。
投票權：普通股的每個持有者都有權一在所有提交股東表決的事項上，包括董事選舉，投票表決每股股份。根據本公司經修訂及重述的公司註冊證書及經修訂及重述的章程，股東將不會擁有累積投票權。因此，有權在任何董事選舉中投票的普通股過半數持有者可以選舉所有參加選舉的董事，如果他們應該這樣做的話。
權利和偏好：普通股持有人沒有優先購買權、轉換權或認購權，也沒有適用於普通股的贖回或償債基金規定。普通股持有人的權利、優先權和特權受制於本公司未來可能指定的任何系列優先股的股份持有人的權利，並可能受到這些權利的不利影響。
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，公司為可能行使股票期權預留了以下普通股：
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| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
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| 購買普通股的期權 | 4,394,807 | | | 3,533,169 | | | 2,810,684 | |
| 總計 | 4,394,807 | | | 3,533,169 | | | 2,810,684 | |
9. 基於股票的薪酬
2017年度股票激勵計劃
董事會於2017年2月通過《2017年度股權激勵計劃》(以下簡稱《2017年度計劃》)，股東於2017年3月通過《2017年度計劃》。2017年計劃最近一次修訂是在2020年3月。
截至2023年12月31日，共有 507,973在2017年計劃下行使未償還期權時可發行的普通股。根據2017年計劃，任何未完成的選擇或獎勵仍未完成和有效。
2020年股權激勵計劃
2020年4月，《2020年股權激勵計劃》(簡稱《2020年計劃》)正式生效，因此，2017年度計劃不再給予進一步獎勵。2020年計劃規定向員工授予符合激勵性股票期權資格的股票期權，並向員工、顧問和董事授予非法定股票期權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵、股票增值權、績效股票獎勵和其他形式的股票薪酬。2020年計劃還規定向員工、顧問和董事發放績效現金獎勵。根據2017年計劃，以前授予的任何獎項都將根據各自的條款繼續懸而未決。
根據2020計劃，從2021年1月1日到2030年1月1日，每年的1月1日都會增加，到4.0占上一歷年12月31日已發行普通股總數的%，或董事會可能決定的較少數量的普通股。2022年1月1日，公司增加了2020年計劃下未來可供授予的股份數量958,993股份。2023年1月1日，公司增加了2020年計劃下未來可供授予的股份數量1,101,738股份。2024年1月1日，公司增加了2020年計劃下未來可供授予的股份數量1,273,643股份。根據2020年計劃授予的獎項通常授予超過四年制句號，並擁有一個10年期合同條款。
截至2023年12月31日，共有 3,886,834在根據2020年計劃行使未償還期權時可發行的普通股。此外，還有一批976,452根據2020計劃為未來發行預留的股份，包括2017年計劃沒收的股份。
股票期權估值
該公司在Black-Scholes期權定價模型中用於確定截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度授予的股票期權授予日期公允價值的加權平均假設如下：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
無風險利率 | 3.96 | % | | 2.24 | % | | 0.88 | % |
| 預期期限(以年為單位) | 6.05 | | 6.06 | | 6.05 |
| 預期波動率 | 81.34 | % | | 83.03 | % | | 83.00 | % |
| 預期股息收益率 | 0.00 | % | | 0.00 | % | | 0.00 | % |
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截至2023年12月31日的年度期權活動摘要如下(除股票和每股數據外，以千計)：
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| 數量
選項 | | 加權的-
平均值
行權價格 | | 加權平均
剩餘
合同
期限(以年為單位) | | 集合體
內在價值 |
| 截至2023年1月1日的未償還款項 | 3,533,169 | | | $ | 30.26 | | | 7.77 | | $ | 72,434 | |
| 授與 | 1,386,295 | | | 49.06 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (236,025) | | | 13.66 | | | | | $ | 6,369 | |
| 取消或沒收 | (258,211) | | | 44.46 | | | | | |
| 過期 | (30,421) | | | 53.97 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 4,394,807 | | | $ | 36.08 | | | 7.31 | | $ | 46,319 | |
| 截至2023年12月31日可行使的期權 | 2,375,136 | | | $ | 26.40 | | | 6.11 | | $ | 43,205 | |
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股票期權的內在價值總額計算為行使價格低於公司普通股公允價值的股票期權的行權價格與公司普通股公允價值之間的差額。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度各年授出的購股權於授出日期的每股加權平均公平值為$35.24, $31.18、和$42.29，分別為。截至2023年12月31日，有1美元57.8與未授予的股票期權相關的未確認的基於股票的薪酬支出為百萬美元。未確認的以股票為基礎的薪酬費用估計將在下列期間確認2.57好幾年了。
基於股票的薪酬費用
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，僱員、董事及非僱員的以股份為基礎的薪酬開支總額分別記錄為研發及一般及行政開支如下（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 11722 | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研發 | $ | 14,082 | | | $ | 8,205 | | | $ | 4,258 | |
| 一般和行政 | 14,681 | | | 10,477 | | | 7,464 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 28,763 | | | $ | 18,682 | | | $ | 11,722 | |
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10. 所得税
截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度的除所得税前虧損包括以下各項（以千計）：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 美國 | $ | (156,571) | | | $ | (112,240) | | | $ | (55,961) | |
| 外國 | 3,579 | | | 7,561 | | | (772) | |
所得税前虧損 | $ | (152,992) | | | $ | (104,679) | | | $ | (56,733) | |
2023年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日終了年度所得税準備金構成如下(以千計)：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
現行所得税規定： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 狀態 | — | | | — | | | 11 | |
| 外國 | — | | | — | | | 2,000 | |
當期所得税撥備總額 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,011 | |
遞延所得税準備總額 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
所得税撥備總額 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,011 | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，公司法定所得税税率與公司實際所得税税率對賬如下：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按美國法定税率計算的收入 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州税 | 1.2 | | | 5.2 | | | 6.7 | |
| 股票薪酬 | (0.6) | | | (2.8) | | | (1.5) | |
| 其他永久性差異 | (3.0) | | | (1.4) | | | — | |
| | | | | |
| 研發學分 | 3.0 | | | 2.5 | | | 4.8 | |
| 海外業務的影響 | (0.1) | | | (0.3) | | | (0.6) | |
| 外國預提税金 | — | | | — | | | (2.8) | |
| 其他 | 3.0 | | | (3.3) | | | (0.3) | |
| 税收抵免 | 0.8 | | | 3.2 | | | — | |
| 更改估值免税額 | (25.3) | | | (24.1) | | | (30.9) | |
| 實際税率 | — | % | | — | % | | (3.5) | % |
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的遞延所得税淨資產餘額涉及以下內容(以千為單位)：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 36,245 | | | $ | 37,687 | |
| 研發税收抵免 | 14,134 | | | 10,459 | |
| 資本化研究與開發費用 | 36,363 | | | 10,822 | |
| 基於股票的薪酬 | 10,794 | | | — | |
| 經營租賃負債 | 3,457 | | | 3,602 | |
| 應計費用 | 1,774 | | | 1,275 | |
| | | |
| | | |
| 無形資產 | — | | | 115 | |
| 其他 | $ | 285 | | | $ | 908 | |
| 遞延税項資產總額 | $ | 103,052 | | | $ | 64,868 | |
| 估值免税額 | (99,390) | | | (60,650) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | 3,662 | | | $ | 4,218 | |
| 遞延税項負債 | | | |
| 經營性租賃使用權資產 | (3,662) | | | (4,218) | |
| | | |
遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | |
截至2023年12月31日，該公司在美國聯邦和州的淨營業虧損(NOL)結轉為$135.2百萬美元和美元124.4分別為100萬美元。在美元中135.2百萬聯邦NOL，$0.22035年將到期，剩餘的200萬美元將到期。135.0億元可以無限期地結轉。國家NOL結轉將於2039年到期。
截至2023年12月31日，公司擁有美國聯邦和州研發税收抵免結轉$10.4百萬美元和美元4.8百萬，分別。税收抵免將於2034年到期。
根據經修訂的1986年《國內税收法》（“該法”）的規定，NOL和税收抵免結轉須接受國內税收署和州税務機關的審查和可能的調整。根據法典第382條（“第382條”），公司所有權的某些重大變化，包括公司的出售或由於出售股權而導致的所有權的重大變化，可能會限制或可能在未來限制每年可用於抵消未來應納税收入的NOL結轉或税收抵免的金額。該公司根據第382條完成了分析，直到2022年12月31日，並確定在2016年4月15日和2020年4月13日，所有權發生了變化。根據本公司的分析，本公司已確定，0.3百萬美元和美元0.3其聯邦和州NOL結轉分別為100萬美元，受到第382條的限制，並已被註銷。其餘未使用的結轉額可供未來期間使用。由於公司股權的後續轉移，公司未來也可能經歷所有權變更，其中一些可能超出公司的控制範圍。因此，其使用變更前NOL或税收抵免來抵消美國聯邦應納税收入的能力可能受到限制，這可能導致未來納税義務增加。此外，在州一級，可能會有一段時間，在此期間，NOL的使用被暫停或以其他方式受到限制，這可能會加速或永久增加所欠的州税。
本公司管理層已評估影響其遞延税項資產可變現性的正面及負面證據，遞延税項資產主要包括NOL、研發税項抵免結轉及資本化研發。根據適用的會計準則，管理層考慮了公司的虧損歷史，並得出結論，公司很可能不會確認聯邦和州遞延所得税資產的收益。因此，於2023年、2022年及2021年12月31日維持全數估值撥備。公司的估值備抵增加了$38.7百萬，$25.2百萬美元和美元17.5截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本集團的遞延税項資產總額分別為200萬美元，主要由於產生額外的NOL及相關的遞延税項資產總額。
《減税和就業法》導致第174條下對研究和開發（“研發”）支出的處理髮生重大變化。對於2021年12月31日之後開始的納税年度，納税人必須將與其貿易或業務有關的所有已支付或發生的研發支出資本化並攤銷。具體而言，美國的成本-總部研發活動的成本必須在5年內攤銷，國外研發活動的成本必須在15年內攤銷-兩者都採用年中慣例。
公司税務負債的計算涉及處理聯邦税收和公司運營或開展業務的各州的複雜税收法律法規應用中的不確定性。 ASC 740指出，如果根據技術優點，不確定的税務狀況更有可能在審查後維持該狀況，包括任何相關上訴或訴訟程序的決議，則可以確認該狀況帶來的税收優惠。
本公司根據ASC 740將不確定的税務狀況記錄為負債，並在其判斷因評估先前不可用的新信息而發生變化時調整這些負債。由於其中一些不確定性的複雜性，最終解決方案可能會導致付款與公司目前對未確認的税收優惠負債的估計有重大差異。該等差額將於有新資料可供查閲之期間內反映為所得税開支之增加或減少。 於2023年、2022年及2021年12月31日，本公司並無於其綜合財務報表中記錄任何不確定税務狀況。
本公司根據其經營所在司法權區的税法規定提交所得税申報表。在正常業務過程中，本公司須接受聯邦、州及外國司法管轄區（如適用）的所得税審查。目前沒有待處理的所得税檢查。公司的納税年度仍然根據法規開放，從2020年12月31日至今，由國內税務局進行所得税審查。目前沒有待處理的所得税檢查。如果公司有税務屬性結轉，則税務屬性產生的納税年度仍可在國內税務局、州和外國税務機關審查後進行調整，以用於未來期間。
11. 承付款和或有事項
經營租約
於2021年9月7日，本公司與Revise Labs Owner LLC(“業主”)訂立租賃契約(“1050 Waltham Lease”)，根據該契約，本公司租賃約35,662位於馬薩諸塞州列剋星敦沃爾瑟姆街1050號的辦公、實驗室和隔間空間(“辦公場所”)，作為其新的主要執行辦公室。2022年12月，該公司獲得了大約31,991與辦公和實驗室空間有關的房地(“A期房地”)的面積為2平方英尺，以便為使用做好準備。因此，A期房地的1050 Waltham租賃被認為是一個單獨的租賃組成部分，被確定為經營租賃，公司記錄了#美元的淨收益資產。15.4百萬美元，租賃負債為$12.9截至2022年12月31日的綜合資產負債表上有100萬美元。ROU資產和租賃負債之間的差額涉及在A階段房地租賃改進開始日期之前支付的被視為出租人擁有的款項。
於2023年1月，本公司訂立對1050華豪租約(“租約修訂”)的第一次修訂。根據《租約修正案》的規定，房東分階段交付房舍如下：(一)A期房舍於2023年1月交付；(二)額外的大約3,6712023年3月，可出租平方英尺的隔間空間(“B期房舍”)。
由於《租賃修正案》，對A期房地的租賃負債進行了重新計量，導致公司經營租賃負債和淨收益資產非現金減少#美元。0.5截至2023年3月31日的季度，於2023年3月交付B期物業後，B期物業被釐定分類為經營租賃，而本公司錄得使用權資產$1.9百萬美元，包括在開始前支付的租賃款和#美元的租賃負債1.4在合併的資產負債表上有100萬美元。在交付B期房舍後，房舍的起租日期確定為2023年11月開始，基本租金最初將定為#美元。0.2每月100萬美元，並將以大約3年利率至1050Waltham租約於2031年11月30日到期為止。本公司有責任向業主償還某些變動成本，包括未計入1050 Waltham Lease負債計量的按比例分攤的税項及營運費用。關於簽訂1050號沃爾瑟姆租約，公司已向業主提供了一份金額約為#美元的信用證。1.2百萬美元，在合併後的其他資產中確認為受限現金
資產負債表。本公司有權將1050華夏租約的租期再延長一年5好幾年了。截至2023年12月31日，本公司無法合理確定這一延期選擇權是否會得到行使。
截至2023年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的租賃成本構成如下(以千計)：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營租賃成本 | $ | 2,950 | | | $ | 1,089 | | | $ | 587 | |
| | | | | |
| 可變支付方式 | 1,317 | | 555 | | 295 |
| 總租賃成本 | $4,267 | | $1,644 | | $882 |
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的其他信息(單位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
為計入租賃負債的金額支付的現金
* | $1,122 | | $913 | | $587 |
| 以新的經營租賃負債換取的使用權資產 | $1,338 | | $15,423 | | $— |
截至2023年、2023年和2022年12月31日的租約的加權平均剩餘租期和貼現率如下： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 加權平均剩餘租賃期限--經營租賃 | 7.9 | | 4.0 |
| 加權平均貼現率-經營租賃 | 10.3 | % | | 10.0 | % |
截至2023年12月31日的經營租賃負債到期日如下(單位：千)：
| | | | | |
| |
| 租賃負債到期 | |
| 2024 | $ | 2,431 | |
| 2025 | 2,504 | |
| 2026 | 2,578 | |
| 2027 | 2,657 | |
| 2028 | 2,736 | |
| 2029 | 2,818 | |
| 2030 | 2,903 | |
| 2031 | 2,734 | |
| 租賃付款總額 | 21,361 | |
| 減去：推定利息 | (6,917) | |
| 經營租賃負債總額 | $ | 14,444 | |
| 包括在綜合資產負債表中： | |
| 租賃負債的流動部分 | $ | 1,005 | |
| 租賃負債 | 13,439 | |
| 經營租賃負債總額 | $ | 14,444 | |
法律訴訟
本公司並非任何訴訟的一方，亦無就任何訴訟責任設立或有儲備。
12. 與客户簽訂合同的收入
Hansoh許可協議
於2021年12月，本公司與Hansoh訂立許可協議(“Hansoh協議”)。根據漢索協議，本公司授予漢索在內地中國、香港及澳門地區(“地區”)內開發、製造及商業化KER-050及含有KER-050的特許產品的獨家權利。
關於Hansoh協議，Hansoh將從本公司購買Ker-050的臨牀試驗供應，雙方還將真誠談判，以便在領土上任何預期的商業化之前達成商業供應協議。此外，Hansoh將盡商業上合理的努力，在領土內的任何地區開發、獲得監管部門批准的特許產品，並將其商業化。
根據Hansoh協議，公司收到一筆一次性淨額$18.01百萬美元的預付許可證付款，還將有資格獲得總計(I)美元26.5在達到指定的發展里程碑後，為100萬美元和(Ii)美元144.0在領土內所有特許產品達到規定的淨銷售額門檻後，淨銷售額將達到600萬美元。如果許可產品獲準在領土內銷售，公司將有權根據領土內每個地區年淨銷售額的分級百分比獲得版税付款，該百分比從較低的兩位數到較高的十幾歲不等，但受指定的潛在版税削減的限制。
Hansoh有義務為領土內特定地區的特定許可產品支付版税，從該地區該許可產品的第一次商業銷售之日開始，一直持續到(I)中最晚的一天。10自該許可產品在該地區首次商業銷售之日起數年內，(Ii)某些許可專利或聯合專利的最後一項有效主張到期，以及(Iii)該地區的監管排他性到期。在特許權使用費期限內，任何一方都不會直接或間接在領土上將競爭產品商業化。
《漢索協定》將按地區繼續有效，直至特許權使用費期限屆滿。為方便起見，Hansoh可在事先通知的情況下終止本協議的全部內容。對於Hansoh或其關聯公司或其分被許可人提出的專利挑戰，本公司可以完全終止Hansoh協議。任何一方均可(I)如果另一方嚴重違反《漢索協議》且未能糾正該違約行為，或(Ii)另一方破產，則可全部終止《漢索協議》。
該公司評估了Hansoh協議，並得出結論認為它受ASC 606的約束，因為公司將Hansoh協議視為與客户的合同。因此，本公司評估了Hansoh協議的條款，並確定了本公司的單一履行義務，即向Hansoh提供獨家許可，以便在該地區開發、製造和商業化Ker-050和含有Ker-050的許可產品，包括與該等許可相關的基礎技術。在《漢索協定》範圍內，所有其他承諾的貨物/服務都被認為無關緊要。根據《漢索協定》，漢索有義務一次性支付淨額#美元。18.02022年第一季度向本公司支付了100萬美元。該公司確認預付毛費為#美元。20.0百萬美元作為收入和美元2.0截至2021年12月31日的年度綜合經營報表的預扣税為100萬美元，截至2021年12月31日的綜合資產負債表扣除預扣税後的應收款。
本公司將在確定可能實現發展里程碑時將發展里程碑付款確認為收入，因為所有業績義務將在里程碑可能發生的時間點上得到履行(即，Hansoh將承擔Hansoh協議下活動的所有責任)。本公司將確認特許權使用費付款和商業里程碑付款，因為授權產品的相關銷售由Hansoh記錄，因為它們主要與Hansoh協議授予的許可證有關。截至2023年12月31日，尚未實現任何里程碑。
關於漢索協議，本公司與漢索簽訂了製造技術轉讓協議(“技術轉讓協議”)，於2023年6月生效。《技術轉讓協議》規定公司向Hansoh轉讓完成製造技術轉讓所需的所有文件和信息。根據技術轉讓協議，由於製造技術轉讓服務是在技術轉讓協議期限內提供的，漢索有義務按技術轉讓協議規定的費率向公司支付某些款項。技術轉讓協議將於2024年12月30日到期，除非根據其條款延長。截至2023年12月31日，技術轉讓協議項下的工作已經開始。該公司確認了$0.2截至2023年12月31日的一年中，服務和其他收入為100萬美元。
