美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-39323

VAXCYTE，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 837-0111

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

《農業》雜誌根據註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，即2023年6月30日，註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價，註冊人非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的合計市值約為$4.1十億美元。共享由每位主管人員、董事及持有10%或以上已發行普通股的持有人所持有的註冊人普通股的股東資格已被排除，因為該等人士可能被視為聯營公司。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬公司。

註冊人發行在外的普通股數量2024年2月23日的S是108,407,730.

以引用方式併入的文件

目錄表

除文意另有所指外，本年度報告中所提及的“我們”、“我們的公司”和“Vaxcell”均指Vaxcell，Inc.。

“Vaxcell”、“eCRM”和本報告中出現的我們的其他商標是我們的財產。本報告包含其他公司的其他商號和商標。我們不打算使用或展示其他公司的商號或商標，以暗示這些公司對我們的支持或贊助，或與這些公司中的任何公司有任何關係。

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含關於我們和我們的行業的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。除10-K表格年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果或財務狀況、業務戰略和計劃以及未來經營的管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以識別前瞻性陳述，因為它們包含“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將”或“將”等詞語，“或這些詞語或其他類似術語或短語的否定。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

實際事件或結果可能與前瞻性陳述中表達的不同。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。本年度報告中包含的前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。這些前瞻性陳述中描述的事件的結果受“風險因素”一節和本年度報告Form 10-K中其他部分所述的風險、不確定因素和其他因素的影響。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險和不確定因素時有出現，我們無法預測可能對本年度報告10-K表所載前瞻性陳述產生影響的所有風險和不確定因素。前瞻性陳述中反映的結果、事件和情況可能無法實現或發生，實際結果、事件或情況可能與前瞻性陳述中描述的結果、事件或情況大不相同。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告以Form 10-K的形式提供給我們的信息。雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本質上是不確定的，投資者被告誡不要過度依賴這些聲明。

本年度報告中以Form 10-K格式作出的前瞻性陳述僅涉及截至作出陳述之日的事件。我們沒有義務更新本Form 10-K年度報告中所作的任何前瞻性陳述，以反映本Form 10-K年度報告日期之後的事件或情況，或反映新信息或意外事件的發生，除非法律要求。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。我們的前瞻性陳述不反映任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

影響我們業務的風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括在本年度報告10-K表格中題為“風險因素”的章節中更全面地討論的那些風險和不確定性。這些風險包括但不限於以下風險：

第一部分

項目1.BU天真的。

概述

我們是一家臨牀階段的疫苗創新公司，設計高保真疫苗，保護人類免受細菌疾病的影響。我們正在開發廣譜結合和新型蛋白質疫苗，以預防或治療細菌感染性疾病。我們正在通過現代合成技術重新設計製造高度複雜疫苗的方式，包括先進的化學和XpressCF？無細胞蛋白質合成平臺，該平臺由Sutro Biophma，Inc.(“Sutro Biophma”)獨家授權。與傳統的基於細胞的方法不同，我們生產難以製造的蛋白質和抗原的系統旨在提高我們有效地創造和交付具有增強免疫學益處的高保真疫苗的能力。

疫苗是最成功和最具成本效益的全球衞生幹預措施之一，每年在全球範圍內防止數百萬人死亡。據估計，美國的常規兒科疫苗接種每年可預防2000萬例疾病，從社會角度來看，估計每花費1美元在兒童疫苗接種上就節省了10美元。成人疫苗接種率低於兒童疫苗接種率，但新技術正在推動成人疫苗的發展，這反過來又推動了整個疫苗市場的增長。鑑於疫苗在預防從兒童到成人的疾病方面發揮的關鍵作用，全球疫苗市場巨大、耐用且不斷增長。有一些重大的醫療需求尚未得到滿足，包括可提供比目前市場上銷售的疫苗更廣泛的保護的疫苗，以及針對目前沒有批准的疫苗的病原體的新型疫苗。我們被驅使根除或治療侵襲性細菌感染，如果不加以控制，這些感染會造成嚴重和代價高昂的健康後果。

我們根據以下標準仔細選擇我們的目標疾病地區和候選疫苗：重大未得到滿足的醫療需求領域、明確的商業機會和有效的市場採用、可接受的生物風險以及已建立或可接受的臨牀路徑。我們正在利用我們的可擴展的無細胞蛋白質合成平臺，利用這些標準開發潛在的優秀和新穎的結合和蛋白質候選疫苗，用於成人和兒童的適應症。

我們的管道包括：

我們的現代合成技術，包括先進的化學和XpressCF無細胞蛋白質合成平臺，提供了比傳統基於細胞的蛋白質表達方法更多的優勢，我們相信這些方法使我們能夠生產出更好的、新穎的、更廣泛的和/或更具免疫原性的疫苗。在結合疫苗的背景下，我們相信我們可以在不影響整體免疫反應的情況下添加更多的抗原株。特別是，我們能夠指定包括多糖在內的抗原在蛋白質載體上的附着點，這比傳統技術發生的隨機結合有了顯著的改進。這種定點結合旨在確保B細胞和/或T細胞表位被最佳暴露，最大化免疫反應，而隨機結合則阻止這些關鍵的免疫原性表位，從而抑制免疫反應，並可能導致所謂的載體抑制現象。

我們相信，這種對結合化學的精確控制使我們能夠設計出更廣泛的候選結合疫苗，使用不需要載體的結合物，在不犧牲免疫原性的情況下使用更少的蛋白質載體。我們還能夠設計新的結合疫苗候選，使用標準量的蛋白質載體來產生更高的免疫原性。除了結合疫苗，我們相信我們還可以設計基於廣受好評但高度複雜的抗原的新型蛋白質疫苗候選，這些抗原目前無法使用傳統技術來治療沒有可用的疫苗的疾病。此外，我們的

平臺使我們能夠快速篩選候選疫苗，與傳統化學相比，需要的工作量更少，因為傳統化學允許我們生產和迭代結合候選疫苗，從而大大加快了設計、生產和測試候選疫苗的開發週期。

我們的方法

為了解決重大未得到滿足的醫療需求領域，我們仔細選擇了我們針對的疾病領域，並正在根據以下標準開發候選疫苗：

我們的平臺

我們正在通過現代合成技術重新設計高度複雜的疫苗的製造方式，包括先進的化學和XpressCF 無細胞蛋白質合成平臺，通過利用以下優勢，利用上述標準，開發具有潛在優勢的、新型的成人和兒科適應症候選結合和蛋白質疫苗：

我們的戰略

我們的目標是通過使用我們的無細胞蛋白質合成平臺來開發優質和/或新型疫苗，以預防或治療嚴重的傳染病，從而成為疫苗行業的領導者。我們戰略的關鍵要素包括：

我們的管道

我們已經利用我們的無細胞蛋白質合成平臺產生了一系列候選疫苗，我們相信，如果獲得批准，這些候選疫苗可能會提供比現有疫苗或目前還沒有疫苗的重要優勢。下表總結了我們目前的銷售渠道：

全球疫苗市場(不包括新冠肺炎疫苗)

不包括新冠肺炎疫苗在內的全球疫苗市場在2023年估計約為453億美元，預計從2023年起將以8.9%的複合年增長率增長，到2028年達到約694億美元。世界衞生組織(WHO)報告稱，在過去20年裏，非COVID疫苗收入的增長速度幾乎是治療性產品的兩倍。包括PCV在內的結合疫苗歷來代表着全球非冠狀病毒疫苗市場的最大部分--大約三分之一。輝瑞(“輝瑞”)的Prevnar專營權由Prevnar 13(“PCV13”)和PCV20組成，是2023年全球銷量最高的非冠狀病毒疫苗產品之一，約佔全球非冠狀病毒疫苗銷售額的14%。

兒童疫苗市場在美國和歐盟很大，並且在新興國家不斷增長。北美和歐洲的年度新生兒隊列在2023年接近約1100萬，由於推薦的免疫接種計劃，每年都在推動持續的銷售。在美國，一旦新疫苗獲得FDA批准，ACIP就會考慮是否推薦使用該疫苗。獲得ACIP推薦的新型兒科疫苗幾乎被兒科醫生和家長普遍採用，許多學校也要求接種，這使得此類疫苗針對的疾病的全國免疫接種率達到約90%。

此外，成人疫苗市場正在快速增長。成年人的疫苗接種率歷來較低，並且因疾病而異，儘管正在採取強有力的舉措來提高認識和利用率。不包括COVID-19大流行的影響，研究估計，美國每年有40，000至80，000名成年人死於疫苗可預防的疾病，另有數十萬人住院。近年來，製造商已經開始為成人市場開發更多的疫苗，輝瑞的PCV 13和PCV 20，默克公司，Inc.的Vaxneuvance（“PCV 15”）和GSK plc（“GSK”）的Shingrix各自代表成功的例子。據估計，美國成人肺炎球菌市場的年銷售額約為10億至20億美元，而帶狀皰疹疫苗Shingrix（帶狀皰疹），在獲得ACIP推薦後，於2018年首次亮相，銷售額超過10億美元，因為它取代了默克的現任疫苗Zostavax，並在2023年產生了超過43億美元的銷售額，部分原因是符合條件的美國成年人的覆蓋率增加。輝瑞和葛蘭素史克的預防呼吸道合胞病毒的疫苗已獲FDA批准

ACIP於2023年6月推薦用於60歲以上成年人，六個月內全球銷售額超過20億美元。

疫苗的複雜開發和生產過程造成了很高的進入門檻和很長的產品生命週期。在最近的歷史中，四家跨國公司- GSK，Merck，Pfizer和Sanofi -負責開發和向世界推出大多數新疫苗。由於COVID-19疫情，疫苗市場出現了許多新進入者，包括跨國公司和新興生物製藥公司。

肺炎球菌病

肺炎球菌病是一種由肺炎球菌引起的感染。 細菌。它可導致IPD，包括腦膜炎和菌血症，以及非侵襲性肺炎球菌疾病，包括肺炎、中耳炎和鼻竇炎。肺炎球菌病的全球發病率是由現有疫苗沒有覆蓋的新出現的血清型推動的。在美國，每年約有32萬人患上肺炎球菌肺炎，據估計，這將導致約15萬人住院，5000人死亡。肺炎球菌在美國所有細菌性腦膜炎病例中也佔50%以上。抗生素被用來治療肺炎球菌疾病，但一些細菌菌株已經對治療產生了抗藥性。肺炎球菌病的發病率和死亡率很高，特別是對幼兒和老年人，這突出表明需要更廣泛的疫苗。

肺炎球菌疫苗的研究進展

目前有兩種針對肺炎鏈球菌疾病的疫苗--單純多糖疫苗和多糖結合疫苗。多糖疫苗含有多糖抗原，可誘導抗體(B細胞反應)與細菌的多糖外層結合，清除細菌。PCV通過將多糖抗原附着或結合到非疾病特異性蛋白載體上來改進多糖疫苗。與只誘導B細胞反應的多糖疫苗相比，PCV同時誘導改善的B細胞反應和T細胞反應，導致更強、更持久的免疫反應和更持久的保護。

肺炎鏈球菌單糖疫苗

由默克公司製造和銷售的PPSV23是唯一可以廣泛獲得的肺炎球菌多糖疫苗。PPSV23用於預防成人肺炎球菌疾病，1977年首次在美國獲得批准，當時它含有14種不同的肺炎球菌細菌。1983年，它被包含23種不同菌株的當前版本所取代。PPSV23通常用於成年人，以提供對菌血症的保護，在2020年達到頂峯時，銷售額超過11億美元。在2021年末ACIP的PCV20建議在很大一部分覆蓋人羣中消除了對PPSV23的需求後，PPSV23在美國成人市場的份額從超過50%下降到現在不到10%。

多糖疫苗只誘導B細胞反應，不誘導T細胞依賴的免疫反應。在缺乏免疫記憶反應的情況下，產生的抗體反應是暫時的，無法增強。如果沒有能力提供持久的免疫，多糖疫苗對兩歲以下的兒童無效。此外，抗體反應主要由免疫球蛋白M(“IgM”)抗體組成，由於其大小，這些抗體僅限於血液，無法穿透到肺組織中以預防肺炎。因此，PPSV23等多糖疫苗被認為只能預防血源性感染，如菌血症。下面的圖1説明瞭多糖誘導的T細胞非依賴性抗體反應。

圖1.

改編自Strugnell等人的圖形，瞭解現代疫苗，第1卷，第1期，61-88。

多糖疫苗還會干擾PCV的最佳使用，因為它們會產生低反應的免疫效果。特別是，在缺乏T細胞誘導的情況下，多糖疫苗實際上清除了PCV初次免疫後形成的記憶B細胞，從而消除了後續接種的增強能力。從歷史上看，這是老年人接種疫苗的一個重大缺陷，包括接種有限光譜的PCV，然後接種多糖疫苗。儘管有這些缺點，PPSV23在歷史上一直被廣泛使用，主要是為了提供保護，防止目前可用的PCV中沒有包含的流行毒株。目前成人的常規護理標準包括單獨接種PCV20或PCV15，然後再接種PPSV23，繼續包括替代多糖疫苗。

肺炎球菌結合疫苗

PCV通過將多糖連接到包含T細胞表位的更具免疫原性的蛋白質載體上，克服了多糖疫苗的侷限性。這些T細胞表位提供了CD4+幫助，這對於將傳統的依賴B細胞的免疫反應轉變為更強大的B細胞和T細胞依賴的聯合免疫反應至關重要。T細胞的反應導致B細胞立即從多糖疫苗中普遍存在的更初級的IgM抗體轉變為更精緻的IgG抗體。免疫球蛋白抗體足夠精煉，可以穿透到肺組織中，從而預防肺炎。此外，當多糖鏈附着在蛋白質載體的多個副本上時，它們會創建一種鏈間交叉連接的基質結構，免疫系統很容易識別這種結構是外來的。T細胞依賴的免疫反應還會產生可以重新刺激的記憶B細胞，創造出最好的增強免疫反應，並實現更強大和更持久的免疫反應，使幼兒能夠使用PCV。下面的圖2説明瞭這種免疫反應：

圖2.

第一種PCV Prevnar是一種7價疫苗，於2000年在美國推出。它包括純化的七種血清型的莢膜多糖肺炎鏈球菌(4、6B、9V、14、18C、19F及23F)、

每一種都分別與白喉毒素的一種含有T細胞表位的無毒變體相連，稱為CRM197以產生七種不同的偶聯物。為了獲得批准，進行了一項大規模的現場療效研究，證明瞭疫苗在嬰兒中的有效性。效價與血清免疫終點相關，通過免疫球蛋白滴度(濃度的測量)來衡量，並定義了保護的血清轉換閾值(或參考抗體濃度)。Prevnar在醫療和商業上取得了巨大的成功，極大地減少了兒童的循環疾病。然而，在廣泛使用了幾年後，疫苗中未包含的菌株引起的IPD發病率開始機會性上升，這種現象被稱為血清型替換，這導致了對更廣泛版本疫苗的需求。

在開發比Prevnar更廣光譜PCV的競賽中，成功開發了兩種疫苗：GSK的10價PCV Synflorix和惠氏(Wyeth)的13價PCV PCV13(後來被輝瑞收購)。基於對當時新興毒株的更廣泛覆蓋，PCV13在美國和歐洲被採納為護理標準。Synflorix繼續主要在新興國家使用。

PCV13包含最初包含在Prevnar中的七種血清型，以及另外六種血清型肺炎鏈球菌(1、3、5、6A、7F和19A)，並於2010年在美國獲批並推出。每個多糖都與CRM偶聯197生產13個單獨的結合物，這些結合物混合到最終的疫苗配方中，然後吸附到明礬上。2010年，PCV13獲得FDA批准，基於相對於Prevnar的非劣質免疫球蛋白抗體反應，使用先前Prevnar現場療效研究建立的替代免疫終點，用於預防嬰兒IPD。雖然PCV13在常見的七種毒株中有兩種未能達到相對於Prevnar的非劣勢，但它在所有13種毒株中都獲得了批准。在收到ACIP的首選建議後，PCV13在嬰兒市場上取代了Prevnar，成為護理標準。這也為那些以前接種了Prevnar疫苗的兒童創造了一個“追趕”人羣，以提供對PCV13所覆蓋的增量血清型的保護。

與PPSV23相比，基於OPA的非劣勢反應，PCV13還獲得了在美國預防成人IPD和肺炎的加速批准。為了履行上市後的承諾，荷蘭於2013年完成了一項針對成年人的大規模現場療效研究，該研究顯示了對社區獲得性肺炎的保護作用，以及OPA與社區獲得性肺炎保護之間的一致性。因此，OPA被確立為成人中有效的代理免疫終點，以支持未來的監管批准。隨後，PCV13收到了ACIP對65歲及以上成年人的首選建議，並對護理標準進行了修改，首先接種PCV13疫苗，然後在等待一段時間後接種PPSV23。這種雙重疫苗方案對PCV13以上的流行毒株提供了一些保護，但我們認為造成了覆蓋差距和患者依從性和便利性的挑戰。

PCV13迅速成為全球疫苗市場上銷量最高的產品。然而，在2014年ACIP提出建議時，決定將在四年後重新審議該建議，以評估PCV13對老年人肺炎球菌疾病負擔的影響。2019年6月，鑑於納入的毒株沒有引起疾病，ACIP下調了針對老年人的PCV13建議，轉而開始指示醫生和患者根據個案決定是否接種疫苗，同時由於PPSV23覆蓋範圍更廣，仍建議普遍接種PPSV23。

為了開發比PCV13更廣光譜的PCV，成功地為成年人開發了兩種疫苗：PCV20，輝瑞公司的20價PCV和PCV15，默克公司的15價PCV。

PCV20包含PCV13中包含的13個血清型，以及另外7個血清型肺炎鏈球菌(8、10A、11A、12F、15B、22F和33F)，並於2021年獲得監管部門批准並在美國推出，用於預防成人IPD和肺炎(血清1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F)，基於相對於PCV13的非劣勢OPA反應，無需現場療效研究。雖然PCV20在血清8型上未能達到相對於PPSV23的非劣勢，但它仍然在所有20個菌株中獲得批准。

PCV15包含PCV13中包含的13個血清型，以及另外兩個血清型肺炎鏈球菌(22F和33F)，並於2021年獲得監管批准並在美國推出，基於相對於PCV13的非劣質OPA反應，預防成人IPD，而不需要現場療效研究。

2021年10月，ACIP投票建議單獨使用PCV20或PCV15與PPSV23一起用於65歲及以上成年人以及19至64歲有某些潛在健康狀況或其他風險因素的成年人的常規接種。2022年10月，ACIP投票建議65歲及以上的成年人接種PCV20，對於那些以前沒有接種過PCV20的人，在最後一次肺炎球菌疫苗接種後至少五年。

PCV15於2022年6月獲得監管部門批准，並在美國推出，用於預防嬰兒IPD。輝瑞的PCV20於2023年4月被FDA批准用於嬰兒，2023年6月，ACIP投票建議供應商為嬰兒選擇PCV15或PCV20。

2023年11月，默克公司公佈了一項第三階段研究的積極結果，該研究評估了其在肺炎球菌疫苗-幼稚成年人中的研究21價PCV V116。默克公司報告説，與PCV20相比，V116在常見的10種血清型中激發了非劣勢免疫反應，對11種獨特血清型中的10種產生了更好的反應，並滿足了安全性和耐受性終點。2023年12月，默克公司宣佈，根據這些第三階段的結果，FDA接受了V116的新BLA進行優先審查，並將處方藥用户費用法案(PDUFA)或目標行動日期定為2024年6月17日。

當前PCV的缺點

在美國和其他工業化國家，PCV的常規免疫接種有效地顯著降低了成人和兒童的IPD發病率。然而，由於一種稱為血清型替換的現象，現有疫苗未覆蓋的毒株正在流行。根據2020年公佈的數據，2017年兒童和成人的IPD發病率超過71%是由PCV涵蓋的13種菌株以外的菌株引起的13。努力改善目前的標準護理疫苗的中心是擴大PCV的效價，以解決驅動殘留肺炎球菌疾病的菌株。然而，由於常規綴合化學和載體抑制的限制使這些努力複雜化，並且儘管最近批准了PCV 20和PCV 15，但仍然存在對廣譜PCV的顯著需求，如以下事實所證明的：儘管PCV 20的覆蓋率，但PCV 15和PPSV 23的組合在美國成年人年滿65歲時仍然普遍推薦，作為單獨PCV 20的替代方案，因為與PCV 20相比，這兩種疫苗組合的廣譜覆蓋範圍更廣。

雖然在美國和其他工業化國家，用現有PCV接種疫苗在顯著降低成人和兒童的IPD發病率方面是有效的，但現有PCV存在以下缺點。

血清型替換

自從引入PCV 13以來，疫苗中包含的血清型導致的疾病發生率有所下降。然而，存在一種稱為血清型替換的現象，即在廣泛接種疫苗後，血清型從循環中取出時產生了空白。結果，11種遞增菌株引起的發病率增加，這些菌株現在引起大多數殘留肺炎球菌病。需要更廣譜的PCV來保持對歷史致病菌株的保護，同時擴大覆蓋範圍以解決當前流行和新出現的菌株。這種血清型替換導致了第三代常規PCV的發展，包括PCV 15和PCV 20。儘管取得了這些進展，但這些第三代疫苗的覆蓋範圍僅能解決一半的流行疾病。VAX-24和VAX-31如果獲得批准，將分別增加目前在美國成年人口中流行的疾病的覆蓋率約63%和95%。

迄今為止，美國疾病預防控制中心和英國衞生安全局進行了最全面的肺炎球菌疾病監測。如圖3所示，美國成人中的IPD病例在引入PCV 13後最初有所下降，但此後趨於穩定。根據2020年公佈的數據，2017年兒童和成人的IPD發病率中，非覆蓋血清型佔71%以上。血清型替換率在聯合王國更為顯著。圖4顯示了近似IPD

英國的發病率是由超過PCV 13的11種菌株引起的，PCV 13在過去三年的監測中有所增加。

雖然PPSV 23涵蓋了這11種毒株，但該疫苗只能預防血液傳播感染，而不能預防肺炎，使患者容易受到感染。雖然PCV 20和PCV 15比PCV 13解決更多的致病菌株，但我們認為仍然需要更廣譜的疫苗來解決更多目前流行和新出現的菌株。

載波抑制

由於被稱為載流子抑制的現象，常規綴合化學固有的技術約束限制了當前PCV的覆蓋範圍。特別地，傳統的綴合方法不能控制多糖在蛋白質載體上的何處發生綴合。所有版本Prevnar中使用的蛋白質載體是CRM197，一種白喉毒素，具有使其無毒的單點突變。該CRM197蛋白質含有39個賴氨酸，其中約20%與相關的T細胞表位相鄰。常規的綴合化學將多糖隨機地連接到位於蛋白質載體上的眾多賴氨酸中的任一個。當多糖在與T細胞表位共存的賴氨酸殘基處與蛋白質載體共價結合時，其阻斷T細胞表位向免疫系統的呈遞，從而防止T細胞應答的誘導。這些關鍵表位的掩蔽防止了向T細胞依賴性免疫應答的轉化，並且否定了蛋白質載體的益處。

同時，蛋白質載體和抗原的B細胞表位被呈遞給免疫系統，導致B細胞與各自的免疫原相互競爭由未阻斷的T細胞表位產生的T細胞幫助。這種對T細胞幫助的競爭減少了對感興趣的多糖抗原的免疫應答，導致載體抑制。

載體抑制的結果是對疾病特異性多糖的靶向免疫反應降低，隨着蛋白質載體累積量的增加，這種免疫反應增強。這一現象阻礙了擴大當前PCV覆蓋範圍的能力，當將傳統PCV的廣譜版本與低價版本進行比較時，這種現象表現得始終如一。在一項控制良好的嬰兒3期研究中，將PCV20與PCV13進行比較時，每種疫苗中所有13種常見毒株針對感興趣的多糖的免疫球蛋白抗體反應在PCV20中較低(圖5)。2020年，輝瑞公佈了一項在60歲及以上成年人中進行的受控良好的第三階段研究結果，他們將PCV20與PCV13進行了比較。在這項研究中，針對所有13個常見菌株的OPA對感興趣的多糖的反應在PCV20中較低(圖6)。

1 4-Prevnar 20BLA劑量後免疫球蛋白幾何平均濃度(STN：125731/189.2023年4月27日。

2 PCV20血乳酸臨牀回顧備忘錄。STN：125731/02021年6月8日。

GMR=幾何平均比率

傳統化學

載波抑制的問題因用於製造當前PCV的傳統共軛化學而複雜化，所述PCV包括PCV13、PCV15和PCV20，其需要更大量的CRM197蛋白質載體比多糖抗原更難完成偶聯反應，而且反應時間長，條件苛刻，會破壞多糖抗原上的關鍵表位。這導致蛋白質載體與多糖抗原在其單價結合物中的比例更高(平均約為1.1)，並且與任何給定的多糖抗原量相比，最終配方中累積的蛋白質載體量要高得多。例如，在市場上銷售的PCV20配方中，有51微克的蛋白質載體CRM197，相對於每個多糖2.2微克(血清型6B為4.4微克除外)。由於疫苗中的蛋白質載體比多糖抗原多得多，上述載體抑制效應加劇。

我們的解決方案

我們正在利用我們的無細胞蛋白質合成平臺，為成人和兒童適應症開發具有潛在優勢的結合疫苗。我們對傳統結合疫苗技術缺陷的解決方案代表了我們平臺的三個主要應用中的第一個。

平臺應用一：創造卓越的結合疫苗

利用我們的無細胞蛋白質合成平臺，我們正在開發卓越的、新型的無載體PCV，旨在具有更廣泛的覆蓋範圍，以努力以傳統技術無法解決的當前和未來殘留疾病的方式。我們能夠設計我們的研究PCV，使用位點特定的結合，以努力確保目標免疫原性T細胞表位在蛋白質載體上的最佳暴露。這使我們能夠使用旨在最大限度地減少載體抑制同時保持保護性免疫原性的載體保留結合物來創建更廣泛的候選結合疫苗。

在活的宿主細胞外合成蛋白質為我們在優化的條件下設計和生產特定的感興趣的蛋白質提供了更大的自由。我們將轉錄、翻譯和能量生產所需的精確細胞機械--蛋白質生產的關鍵組件--分成一個大腸桿菌 ((E.Coli)-派生提取物。然後，我們可以通過將編碼該蛋白質的質粒-DNA添加到提取物混合物中來最佳地表達單個蛋白質載體。

特定位點接合

在蛋白質載體中，我們可以在特定的位置用非天然氨基酸(“nnAAs”)代替天然氨基酸。這些插入的nnA作為連接錨，允許包括多糖在內的抗原附着在蛋白質載體上的特定位置，以確保B細胞和/或T細胞表位的最佳暴露，以誘導所需的免疫反應。這種精確的位點特異性連接是不可能使用傳統的與傳統載體蛋白的結合化學的，這為我們的結合疫苗候選者提供了優勢。下面的圖8描述了我們將nnAAs插入到蛋白質載體中的方法，其中DNA序列已經被修改，以允許nnAA在預先選擇的位點上摻入蛋白質中，使用nnAA-RNA允許核糖體中蛋白質的轉錄和翻譯，以產生具有nnAAs位點特異性結合的蛋白質載體，從而促進位點特異性結合。

圖7。

今天可用的大多數結合疫苗使用一種非疾病特異性蛋白載體，即CRM197，以利用T細胞表位來誘導T細胞依賴的免疫反應。這種傳統的方法在一個大的免疫原性交聯的基質結構中產生與封閉和未封閉的T細胞表位不同的結合物的混合物。相比之下，無細胞蛋白表達的精確度和靈活性，加上我們插入nnAA的能力，使我們能夠構建具有預先確定的連接位點的專有增強型蛋白載體(ECRM)。我們的方法產生均一的結合物，提供一致的T細胞表位暴露，並同樣形成一個大的，免疫原性的交叉連接的基質結構。通過將多糖精確地結合到eCRM上，使T細胞表位最佳地暴露在免疫系統中，我們可以提高結合疫苗所能達到的免疫原性。

下圖説明瞭特定部位的結合過程。圖8顯示了多糖與蛋白質載體的特異性結合，避免了T細胞表位。圖9顯示了鏈間交聯基質，它是最終疫苗中包括的每個單價結合物的結構。

我們認為，T細胞表位的持續暴露應該會在重量與重量的基礎上轉化為更高的蛋白質載體效力。為了利用這一潛在的效力優勢，我們選擇構建與傳統PCV相比，蛋白質載體與多糖的比例更低的結合物。我們的VAX-24成人第二階段臨牀研究驗證了我們的攜帶者保護方法，以開發更廣泛的PCV。因此，我們相信我們可以加入更多的單價結合物來創建更廣譜的疫苗，每個結合物的蛋白質攜帶者更少，從而最大限度地減少攜帶者抑制。

更好的化學

我們還使用了一種快速且不那麼苛刻的化學方法，稱為無銅點擊化學，將多糖與eCRM定位連接。我們認為，與用於製造傳統PCV的傳統化學方法相比，這種獨特的技術是一種更好的控制、更有效和更快的結合方法。點擊化學偶聯反應被設計為對蛋白質載體或靶抗原上的關鍵免疫原性表位造成較少的損害。

我們的PCV專營權

我們正在開發廣譜調查性PCV，旨在最大限度地減少載波抑制。

VAX-24

我們的主要候選疫苗VAX-24旨在通過比目前的護理標準PCV額外覆蓋14%-26%的導致美國成年人IPD的菌株來改進護理標準。組成VAX-24的24個血清型使目前所有現有的預防IPD的結合疫苗和多糖疫苗的覆蓋面相形見絀。VAX-24中包含的24個血清型覆蓋了流通中的IPD的很大一部分，並與高病死率、抗生素耐藥性和腦膜炎有關。

2022年10月，我們宣佈了一項臨牀概念驗證研究的第一階段和第二階段的陽性結果，該研究評估了VAX-24在18-64歲健康成年人中的安全性、耐受性和免疫原性。這項1/2期臨牀概念驗證研究的結果發表在2023年12月的《柳葉刀傳染病》雜誌上。2023年4月，我們宣佈了在65歲及以上成年人中進行的VAX-24第二階段研究的積極結果，以及來自65歲及以上成年人第二階段研究和18-64歲成年人前一階段1/2研究的完整六個月安全評估和預先指定的免疫原性分析的數據。2023年7月，我們宣佈正在進行的VAX-24在健康嬰兒中的第二階段研究正在進入研究的第二階段，也就是最後階段。

VAX-24含有24種純化的殼聚糖S. 肺炎(1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F)，每一個與eCRM結合以產生24個單價結合物。這些結合物被混合到最終的疫苗配方中，然後吸附到明礬上。

如下圖10所示，VAX-24與其他目前可用的PCV之間存在與蛋白載體相關的關鍵差異，特別是位點特異性綴合的使用和更温和的反應條件。我們通過插入多個nnAA實現了位點特異性綴合，這對於用於製備其他PCV的常規化學是不可能的。我們用於位點特異性綴合的點擊化學也可以通過更温和和更短的反應來最小化對蛋白質載體和多糖上的關鍵免疫原性表位的損傷，而其他PCV使用涉及更苛刻和更長反應條件的常規化學。

圖10。

此外，相對於PCV 13和PCV 20，VAX-24和VAX-31改善了血清型譜的覆蓋率，但含有相似的蛋白載體聚集量。我們相信，VAX-24和VAX-31的每個綴合物所產生的降低的載體負荷對於最小化載體抑制和在不犧牲免疫原性的情況下生產廣譜肺炎球菌疫苗至關重要。

在適當的情況下，我們利用成熟的臨牀、生產和監管先例的效率，利用傳統方法開發VAX-24。例如，我們的多糖抗原主要使用常規發酵和純化技術製備，並通過常規方法活化。在與eCRM綴合之前，它們還通過常規胺化方法進行標記。此外，我們對分子量和遊離多糖使用了相同的關鍵質量屬性測定，這些測定可作為結合物的理化指標，也可作為其體內免疫原性的預測指標。我們還使用傳統的IgG和OPA血清學測定來測量我們的綴合物的免疫原性，這些綴合物在臨牀研究中用作替代免疫學終點，使得PCV 13、PCV 15和PCV 20能夠獲得批准。

我們利用了與開發獲批PCV所用相同的動物模型。特別是，我們的臨牀前研究使用了公認的兔模型，輝瑞在開發Prevnar、PCV 13和PCV 20時使用了該模型，默克在開發PCV 15時使用了該模型，GSK在開發Synflorix時使用了該模型。我們認為，在家兔中證明結合物樣免疫應答可通過OPA殺死細菌並誘導IgG抗體應答，這是關鍵的開發里程碑，也是PCV開發的關鍵讀數。在我們的臨牀前研究中，兔模型在我們測試我們的綴合物的所有菌株中顯示出一致的免疫應答性，並區分了綴合與未綴合的多糖應答（即，T細胞依賴性應答與T細胞非依賴性應答）。兔子模型還提供了關於VAX-24產生加強反應的潛力的證據。

我們正在尋求迄今為止VAX-24和VAX-31的良好臨牀開發路徑，與其他PCV開發人員一致。我們已經能夠進行更小和更短的針對免疫終點的臨牀試驗（例如，OPA和IgG反應），並預計我們將能夠繼續進行此類研究。輝瑞將這種方法應用於PCV 13和PCV 20的開發，默克將其應用於PCV 15的開發。根據這一標準，作為

作為監管批准的先決條件，我們認為任何研究PCV都必須在臨牀試驗開始時與標準治療進行比較。目前，常規使用的標準治療是單獨使用PCV 20或PCV 15，然後在成人中使用PSV 23，在嬰兒中使用PCV 20或PCV 15。

臨牀前數據

為了獲得概念的臨牀前證明，我們將VAX-24與當時的護理標準PCV 13進行了比較，並使用其他PCV開發人員使用的相同兔模型評估了VAX-24的比較免疫應答。在我們的臨牀前研究中，我們對家兔給藥0.11 mcg，如通過每種綴合物中多糖的量所測量的，對於VAX-24中的24種綴合物中的每一種，以及對於PCV 13中的13種綴合物，給藥0.11 mcg（血清型6 B除外，0.22 mcg），並在免疫原性上將兩種PCV相互比較並與PPSV 23比較，其中23種多糖中的每一種的劑量為1.1mcg。劑量代表了人與兔的體重差異，大致對應於PCV和僅多糖疫苗之間的劑量差異。在人體中，PCV 13的劑量為2.2 mcg/結合物（血清型6 B除外，4.4 mcg）或約為PPSV 23劑量的十分之一，其中每種多糖的劑量為25 mcg。使用的家兔種屬約為北美人類平均體重的5%，因此PCV的0.11 mcg劑量約為2.2 mcg，PPSV 23的1.1 mcg劑量約為25 mcg。

我們在兔身上完成了VAX-24與PCV13和PPSV23的多項臨牀前概念驗證研究。研究的終點是在特定血清型的基礎上測量免疫球蛋白抗體反應和OPA反應，前者是兒科的替代終點，後者是成人的替代終點。在開始向龍沙轉讓技術和擴大生產之前，使用Vaxcell製造的研究級原材料和偶聯物獲得了初步的概念驗證。在隨後的臨牀前研究中，使用龍沙生產的原材料，包括我們專有的eCRM載體和已經技術轉移和放大的所有24種多糖，在Vaxcell小規模地使用優化的工藝和程序製造了連接物。為了迎接臨牀評估和潛在的商業投放，我們進一步擴大了生產規模，完成了VAX-24中24種偶聯物生產的優化工藝和程序的技術轉讓。這些結合物隨後在龍沙生產，規模是Vaxcell之前規模的15倍以上。在每個階段，VAX-24中的所有24種結合物都達到了關鍵的質量屬性，並在兔模型中接種了聯合疫苗。

在我們的每一項臨牀前研究中，VAX-24在不同血清型的基礎上，顯示出與PPSV23劑量相當或優於PPSV23劑量的OPA反應，以及與同等劑量PCV13相當的OPA反應。此外，VAX-24在不同血清型的基礎上顯示出比PPSV23高十分之一劑量的VAX-24更好的免疫球蛋白抗體反應，以及與同等劑量的PCV13相當的免疫球蛋白抗體反應。
 

VAX-24臨牀發展計劃

為了加快我們的上市時間，我們正在進行臨牀開發，首先是針對成人，然後是在兒科人羣中。我們在2022年10月實現了臨牀概念驗證，當時我們宣佈了一項評估VAX-24在18-64歲健康成年人中的安全性、耐受性和免疫原性的1/2階段研究的陽性背線結果。這項1/2期臨牀概念驗證研究的結果發表在2023年12月的《柳葉刀傳染病》雜誌上。2023年4月，我們宣佈了在65歲及以上成年人中進行的VAX-24第二階段研究的積極結果，以及來自65歲及以上成年人第二階段研究和18-64歲成年人前一階段1/2研究的完整六個月安全評估和預先指定的免疫原性分析的數據。

對於成年人，FDA已經批准了VAX-24快速通道和突破療法指定，旨在促進包括疫苗在內的治療或預防嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的開發和加快審查。2023年10月，我們成功地完成了與FDA的第二階段結束會議。會議重點討論了VAX-24成人第三階段臨牀計劃，包括關鍵的非劣勢研究的設計，以及支持BLA提交所需的其他第三階段研究。在第二階段會議結束的基礎上，我們相信與FDA就成人第三階段計劃的臨牀設計達成了一致，包括受試者的大致總數，關鍵的非劣勢研究的主要和次要終點，以及計劃中的免疫原性分析足以支持許可的確認

因此，不需要進行療效研究。在與FDA關於VAX-24成人第三階段臨牀計劃的第二階段會議成功結束後，作為正在進行的以CMC為重點的討論的一部分，我們收到了FDA關於VAX-24成人許可要求的令人鼓舞的意見。我們在VAX-24成人突破性治療指定下獲得了這些討論，並期望在我們準備和實施VAX-24成人第三階段計劃時從FDA尋求更多以CMC為重點的意見。

根據下面描述的VAX-31成人階段1/2研究的背線數據(預計在2024年第三季度)，我們預計將決定是否將VAX-24或VAX-31推進到成人階段3計劃。如果我們推進VAX-24成人第三階段計劃，我們預計將在2024年下半年在50歲及以上的成年人中啟動關鍵的非劣勢研究，並在2025年下半年宣佈這項研究的背線安全性、耐受性和免疫原性數據。我們預計將在2025年和2026年啟動剩餘的VAX-24成人人羣的3期研究，這些研究的持續時間比非劣勢研究要短。如果我們推進VAX-31成人第三階段計劃，我們預計將在2025年和2026年啟動全部潛在的第三階段研究。視乎成人第三階段研究的結果，我們預期會在最後一次第三階段研究完成後，在短期內提交一份工作計劃。

對於兒科人羣，2023年2月，我們宣佈FDA批准了用於預防嬰兒IPD的VAX-24 IND應用。2023年3月，我們宣佈在VAX-24在健康嬰兒中進行的第二階段研究的第一階段給第一批參與者服用VAX-24,2023年7月，我們宣佈正在進行的研究已進入第二也是最後階段。獨立的數據安全監測委員會在對第一階段的安全性和耐受性結果進行審查後，批准進入第二階段的研究。2023年7月，在研究的第二階段，新參與者被招募並服用藥物。此外，在與FDA達成一致後，我們修改了第二階段的研究方案，將研究比較對象改為PCV20，這成為ACIP在2023年6月推薦的最廣泛的PCV。我們預計在2025年第一季度末之前共享這項研究的初級三劑免疫系列的背線數據，隨後在2025年底之前共享加強劑量的背線數據。

成人適應症

我們正在使用OPA滴度作為成人VAX-24計劃的主要免疫原性終點。OPA被認為是預防肺炎球菌疾病的主要保護機制。此外，我們正在測量作為次要終點的免疫球蛋白反應，因為這種反應可以作為免疫原性的支持性證據進行比較。根據我們與FDA的第二階段結束會議，我們相信，如果在第三階段試驗中滿足這些終點，將足以獲得監管機構對VAX-24的批准，我們將不需要進行臨牀現場療效研究。

FDA之前曾在目標人羣中建立的代理免疫終點進行的頭對頭比較的基礎上，在確定非劣勢的基礎上批准了肺炎球菌疫苗。對於成人，PCV13是根據OPA反應相對於PPSV23的非劣勢建立的，在逐株的基礎上，非劣勢被定義為大於或等於OPA幾何平均滴度比的雙側95%可信區間下限的0.50。PCV20和PCV15是基於相同的非劣勢標準被批准的，但與PCV13和PPSV23相比。

18-64歲成人的1/2期臨牀概念驗證研究

我們的首次人體研究是一項隨機、雙盲、劑量發現、對照的1/2期臨牀概念驗證研究，旨在評估VAX-24在18至64歲的健康成年人中的安全性、耐受性和免疫原性。研究的第一階段評估了單次注射VAX-24的安全性和耐受性，分三個劑量水平，分別為1.1mcg、2.2mcg和2.2mcg/4.4mcg，並在64名年齡在18至49歲的健康成年人中與PCV20進行了比較。參與者在四個獨立的組中被平均隨機分配，並在服藥後8天和29天接受安全性評估。第二階段評估了在相同的三個劑量水平下單次注射VAX-24的安全性、耐受性和免疫原性，並與單次注射PCV20進行了比較，研究對象為771名50至64歲的健康成年人。參與者在四個不同的組中被平均隨機分配，並在參與者服藥約28天后，收集樣本以評估免疫原性。研究第二階段的免疫原性目標包括使用OPA對抗體反應的誘導進行評估

對於VAX-24(和PPSV23)中包含的另外四個血清型，而不是PCV20中包含的另外四個血清型，經歷抗體滴度增加四倍的受試者的百分比。這項研究的參與者在接種疫苗後的六個月內接受了安全性評估。

圖11是我們的1/2階段研究的整體研究設計示意圖：

圖11。

2022年10月24日，我們宣佈了研究第一階段和第二階段的積極背線結果。

VAX-24達到了主要的安全性和耐受性目標，在所研究的所有劑量下都表現出了類似於PCV20的安全性。經常報告的局部和全身反應一般是輕微到中度的，在接種疫苗後幾天內消失，在隊列中沒有觀察到差異。沒有嚴重的不良事件或新發的慢性病被認為與研究疫苗有關。

圖12。

在這項研究中，VAX-24對所研究的所有24個血清型(1.1mcg、2.2mcg、2.2mcg/4.4mcg)都顯示出強大的OPA和Ig G免疫應答。在傳統的2.2mcg劑量下，VAX-24達到或超過了所有24個血清型的規定免疫原性標準。我們計劃將其推進到潛在的第三階段計劃。在此劑量下，VAX-24符合PCV20常見的所有20個血清型的OPA反應非劣勢標準，其中16個血清型(3、4、6B、7F、8、9V、10A、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、23F和33F)獲得了較高的免疫應答，其中4個血清型(9V、18C、19F和33F)達到了統計學意義。此外，在所有三種劑量下，VAX-24都符合VAX-24獨有的所有四種血清型(2、9N、17F和20B)的標準優勢標準。與目前的標準PCV相比，VAX-24有可能額外覆蓋14-26%的導致成人IPD的菌株。

圖13。

圖14.

根據這項研究的結果，FDA批准了VAX-24在成人中的突破性治療。FDA的突破性治療流程旨在加快旨在治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的開發和審查。這一指定是基於初步的臨牀證據，該證據表明，該藥物或疫苗可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。有了突破性治療認證，我們可以獲得FDA快速通道計劃的所有要素，並能夠獲得FDA關於高效藥物開發計劃的指導和支持，以及FDA內部高級管理人員的組織承諾。

第二階段 65歲及以上老年人的臨牀研究

為了增加成年人的數據，我們在65歲及以上的成年人中進行了一項單獨的第二階段研究。這項研究是一項隨機、雙盲、劑量發現、對照的第二階段研究，旨在評估單次注射VAX-24的安全性、耐受性和免疫原性，在第一/第二階段研究中評估了相同的三個劑量水平，1.1mcg、2.2mcg和2.2mcg/4.4mcg，以及

相比之下，207名65歲及以上的健康成年人單次注射PCV20。參與者在四個不同的組中被平均隨機分配，並在參與者服藥約28天后，收集樣本以評估免疫原性。這項研究的免疫原性目標包括評估在三種VAX-24劑量中的每一種劑量下，使用OPA和IgG誘導抗體反應的情況，並與PCV20進行比較，以及對於VAX-24(和PPSV23)中包含的另外四種血清型，但不包括PCV20中的其他四種血清型，抗體滴度增加四倍的受試者的百分比。這項研究的目的是為第三階段研究提供動力，而不是為了證明非劣勢。研究參與者還在接種疫苗後六個月內接受了安全性評估。

圖15是我們對65歲及以上的成年人進行的第二階段研究的總體研究設計示意圖：

圖15。

2023年4月17日，我們宣佈了這項針對65歲及以上成年人的VAX-24第二階段研究的積極結果，以及來自65歲及以上成年人第二階段研究和18-64歲成年人前一階段1/2研究的完整六個月安全評估和預先指定的免疫原性分析的數據。

在這項第二階段的研究中，VAX-24在所有研究劑量(1.1mcg、2.2mcg和2.2mcg/4.4mcg)的所有24個血清型中都顯示出強大的OPA免疫反應，證實了先前的第二階段成人研究結果。我們計劃將VAX-24 2.2mcg劑量推進到潛在的第三階段計劃，與PCV20相比，在50-64歲的成年人中，與先前第二階段研究的結果相比，VAX-24 2.2mcg劑量顯示出總體免疫反應的改善。來自兩項成人研究的六個月安全性數據顯示，在所研究的所有劑量下，VAX-24與PCV20相似，具有安全性和耐受性。

圖16。

與之前的第二階段研究一致，2.2mcg劑量顯示20個共享血清型中的16個OPA GMR較高。2.2mcg劑量對所有24個血清型均顯示出較強的免疫反應。

圖17。

圖18。

VAX-24成人第二階段研究數據的預先指定的混合免疫原性分析

此外，我們對來自兩個成人第二階段研究的數據進行了預先指定的彙集分析，以評估VAX-24在50歲及以上和60歲及以上參與者中的免疫原性，這些參與者是潛在的VAX-24第三階段關鍵研究的代表性人羣。來自兩個成人第二階段研究數據的預先指定的混合免疫原性分析表明，VAX-24 2.2mcg劑量滿足PCV20常見的所有20個血清型的OPA非劣性標準，並滿足VAX-24獨有的另外四個血清型的優勢標準。在參與者年齡在50歲及以上的匯合組中，VAX-24符合PCV20常見的所有20個血清型的OPA反應非劣性標準，其中16個獲得了更高的免疫應答，4個達到了統計學意義。在60歲及以上參與者的集合小組中，VAX-24與OPA會面

與PCV20相同的所有20個血清型的應答非劣性標準，其中17個獲得了更高的免疫應答，3個達到了統計學意義。

圖19.

來自兩項成人VAX-24研究的綜合六個月安全數據

2023年4月，我們還報告了針對65歲及以上成年人的VAX-24階段2研究和針對18-64歲成年人的VAX-24階段1/2研究的完整六個月安全性結果。在六個月的時間裏，VAX-24在所有年齡和研究劑量下顯示出與PCV20相似的安全性和耐受性結果。經常報告的局部和全身反應一般是輕微到中度的，在接種疫苗後幾天內消失，在隊列中沒有觀察到明顯的差異。此外，沒有嚴重的不良事件或新發的慢性病被認為與研究疫苗有關。在第二階段研究的VAX-24組中，65歲及以上的成年人中，一名具有多種先前存在的危險因素的參與者在接種疫苗6個月後發生心源性猝死，首席調查員確定，由於參與者有高血壓心血管疾病的病史，這與研究疫苗無關。

圖20。

兒科適應症

我們還在開發VAX-24作為兒科疫苗。2022年8月，我們宣佈成功完成了與FDA關於我們的VAX-24兒科臨牀計劃的IND前會議。我們從FDA收到了積極的書面反饋，支持啟動一項兒科研究，根據VAX-24階段1/2臨牀概念驗證研究對18至64歲成年人的滿意的背線安全性、耐受性和免疫原性結果，直接對嬰兒進行研究，我們後來證明瞭這一點。這種方法為我們提供了一條更快的臨牀路徑，向佔美國肺炎球菌疫苗市場最大份額的兒科人羣提供潛在最佳的PCV VAX-24。2023年2月，我們宣佈FDA批准了用於預防嬰兒IPD的VAX-24 IND應用。2023年3月，我們宣佈在VAX-24在健康嬰兒中進行的第二階段研究的第一階段給第一批參與者服用VAX-24,2023年7月，我們宣佈正在進行的研究已進入第二也是最後階段。在對第一階段的安全性和耐受性結果進行審查後，獨立的dsmb批准進入第二階段的研究。2023年7月，在研究的第二階段，新參與者被招募並服用藥物。此外，在與FDA達成一致後，我們修改了第二階段的研究方案，將研究比較對象改為PCV20，這成為ACIP在2023年6月推薦的最廣泛的PCV。

第二階段，隨機、觀察者盲、劑量發現的兩階段臨牀研究正在評估VAX-24在三個劑量水平(1.1mcg、2.2mcg和2.2mcg/4.4mcg)下的安全性、耐受性和免疫原性，並與健康嬰兒的PCV15和PCV20進行比較。該研究的第一階段採用劑量遞增的方法，以PCV15和VAX-24為對照，評估了單次注射三種劑量水平的VAX-24的安全性和耐受性。第二階段是評估VAX-24在三個劑量水平下的安全性、耐受性和免疫原性，並在大約750名嬰兒中與PCV20進行比較。根據ACIP的建議，該研究設計包括一系列初級免疫接種，包括在兩個月、四個月和六個月齡時接種三劑，然後在12-15個月齡時接種後續加強劑。關鍵的預先指定的免疫原性研究終點包括對所有三種VAX-24劑量的免疫反應進行評估，並與在劑量三(Pd3)和劑量四(Pd4)後30天測量的共享血清型的PCV20進行比較。免疫反應將根據抗肺炎球菌多糖血清型特異性免疫球蛋白應答(參與者達到可接受的免疫球蛋白閾值≥0.35mcg/ml的比例)和免疫球蛋白幾何平均滴度在30天免疫球蛋白3和免疫球蛋白幾何平均滴度比率在30天進行評估。這項研究的所有參與者將在加強劑量後的六個月內接受安全性評估。我們預計在2025年第一季度末之前共享這項研究的初級三劑免疫系列的背線數據，隨後在2025年底之前共享加強劑量的背線數據。

圖21。

我們預計這些數據將告知最終的VAX-24嬰兒配方中每種結合物的劑量水平。與PCV13、PCV15和PCV20在嬰兒中的批准程序一致，我們預計VAX-24在兒科人羣中不需要進行臨牀現場療效試驗。我們預計VAX-24的臨牀開發將遵循與PCV13、PCV15和PCV20相同的方法，即從免疫學相關性推斷針對IPD的疫苗有效性。與成人人羣不同，VAX-24在兒童人羣中的批准預計將基於對PCV20的免疫球蛋白反應的非劣勢比較，PCV20是目前嬰兒護理的標準。

如果我們的第二階段試驗成功完成，我們預計將在兒科人羣中進行關鍵的第三階段試驗，重點是評估PCV20在免疫原性和血清轉換或抗體濃度閾值方面的非劣性；評估美國在同時使用VAX-24後的常規疫苗接種反應；以及產生足夠的嬰兒安全性數據庫。然後，第三階段的非劣勢結果將被用於在兒科人羣中尋求VAX-24的批准。這種方法類似於開發PCV13的方法，其中將PCV13的免疫原性與當時的標準護理產品原始7價Prevnar產品進行比較，並將PCV15和PCV20與PCV13進行比較。

VAX-31

VAX-31是VAX-24的特許經營延伸，如果獲得批准，將把菌株覆蓋範圍從24個菌株擴大到31個菌株，並展示我們可以開發的結合疫苗的可擴展性和模塊化性質。VAX-31包括VAX-24中包含的所有菌株以及增量菌株，這些菌株是根據流行病學證據篩選出來的，這些證據表明它們在IPD的傳播中發揮了作用，旨在保護這些新出現的菌株並幫助解決抗生素耐藥性問題。VAX-31的血清型覆蓋了美國成人中約95%的IPD和英國成人中的98%。

我們已經完成了在兔模型中對VAX-31和PCV13進行的多項臨牀前概念驗證研究，以及31種多糖在明礬上的吸收。兔的免疫球蛋白反應優於多糖/明礬，與PCV13常見的13株相當。我們完成了在Lonza為VAX-31中包含的每個增量共軛過程轉移和縮放的過程，超過了VAX-24中包含的那些。圖22中所示的數據是使用Lonza大規模生產的那些結合物生成的，並確認eCRM和多糖原材料以及VAX-31中每個結合物的免疫原性與PCV13相當，優於多糖/明礬，與之前的VAX-31批量一致。

圖22。

2023年10月，我們宣佈FDA批准了用於預防成人IPD的VAX-31的IND申請。2023年11月，我們宣佈第一批參與者在成人VAX-31的1/2期臨牀研究中接受劑量。VAX-31階段1/2臨牀研究是一項隨機、觀察者盲、主動對照、劑量發現的臨牀研究，旨在評估三種劑量水平(低、中、高)VAX-31的安全性、耐受性和免疫原性，並在1015名50歲及以上的健康成年人中與PCV20進行比較。這項研究的第一階段評估了單次注射三種劑量的VAX-31的安全性和耐受性，並與PCV20進行了比較，研究對象是年齡在50到64歲的64名健康成年人。一個獨立的數據監測委員會對第一階段的安全性和耐受性結果進行了評估，並建議研究按計劃進行到第二階段。第一階段的參與者還將接受免疫原性評估，第一階段的安全性、耐受性和免疫原性數據將與研究第二階段的參與者合併。研究的第二階段將評估在相同的三個劑量水平下單次注射VAX-31的安全性、耐受性和免疫原性，並在951名50歲及以上的健康成年人中與PCV20進行比較。參與者在四個不同的組中被平均隨機分配，在給藥30天后，將收集血清學樣本以評估免疫原性。這項研究的免疫原性目標包括評估在三種VAX-31中的每一劑中使用OPA和IgG誘導抗體反應的情況，並與PCV20比較這20個共同的血清型，以及包含在VAX-31中但不包含在PCV20中的另外11個血清型。這項研究的參與者在接種疫苗後的六個月內正在接受安全性評估。這項研究正在美國大約25個地點進行。2024年1月，我們宣佈完成了1/2階段臨牀研究，評估VAX-31在50歲及以上健康成年人中的應用。我們預計將在2024年第三季度公佈1/2期研究的TOPLINE安全性、耐受性和免疫原性數據。

圖23。

PCV成人計劃下一步

2023年10月底，我們成功地完成了與FDA的第二階段結束會議。會議重點討論了VAX-24成人第三階段臨牀計劃，包括關鍵的非劣勢研究的設計，以及支持BLA提交所需的其他第三階段研究。根據第二階段會議結束，我們

我相信與FDA就成人階段3計劃的臨牀設計達成了一致，包括受試者的大致總數、關鍵的非劣勢研究的主要和次要終點以及計劃中的免疫原性分析足以支持許可，因此不需要單獨的療效研究。2024年1月，我們宣佈，我們從與FDA正在進行的關於VAX-24成人計劃的討論中收到了令人鼓舞的意見，以進一步告知我們的CMC許可證要求，我們預計在準備並可能實施我們的VAX-24成人第三階段計劃時，將從FDA尋求更多以CMC為重點的意見。根據預計在2024年第三季度進行的VAX-31成人階段1/2研究的背線數據，我們預計將決定是否將VAX-24或VAX-31推進到成人階段3計劃。如果我們推進VAX-24成人第三階段計劃，我們預計將在2024年下半年在50歲及以上的成年人中啟動關鍵的非劣勢研究，並在2025年下半年宣佈這項研究的背線安全性、耐受性和免疫原性數據。我們預計將在2025年和2026年啟動剩餘的VAX-24成人人羣的3期研究，這些研究的持續時間比非劣勢研究要短。如果我們推進VAX-31成人第三階段計劃，我們預計將在2025年和2026年啟動全部潛在的第三階段研究。視乎成人第三階段研究的結果，我們預期在最後一次第三階段研究完成後不久提交VAX-24或VAX-31的BLA。

平臺應用二：新的結合疫苗機會

我們還在為其他目前還沒有疫苗的疾病開發新的結合疫苗候選。通過利用我們的平臺，我們已經能夠產生具有特定位點的nnA的新型蛋白質載體，旨在提供B細胞和T細胞表位在載體上的最佳暴露。使用這些新的蛋白載體，我們可以通過抗原(包括多糖)的定點結合來生產高度穩定的結合疫苗候選。在功能上，使用載體的一個顯著優勢可能是蛋白質本身可以提供超越結合抗原本身的額外保護性免疫。

A羣鏈球菌病的背景和市場機遇

化膿性鏈球菌或A組鏈黴菌)細菌引起各種急性和慢性臨牀症狀，導致全球相當大的疾病負擔。據估計，A羣鏈球菌每年導致8億人患病，是全世界與傳染病有關的死亡和殘疾的主要原因之一。據估計，全球有60多萬人死於A羣鏈球菌病，這與麻疹、輪狀病毒和百日咳的影響一致。全球A羣鏈球菌疫苗的年總市場估計約為30億至40億美元。據估計，由於侵襲性疾病和非嚴重的急性上呼吸道感染，A組鏈球菌病在美國人口中每年造成的經濟負擔超過60億美元。此外，A組鏈球菌推動抗生素的大量使用，特別是在兒童中，因此有助於增加抗菌素耐藥性。在美國的老年人(≥65歲)中，A羣鏈球菌引起的侵襲性疾病和死亡率在過去十年中增加了一倍多。A組鏈球菌的一些最嚴重的後果包括侵襲性疾病，如肉食性疾病(壞死性筋膜炎)、敗血癥和後遺症，如風濕性心臟病(RHD)。目前，全球約有4000萬人受到風濕性心臟病的影響。重要的是，大多數A羣鏈球菌感染會導致咽炎，俗稱鏈球菌性咽喉炎，在學齡兒童中非常普遍。在美國，估計有17%的門診抗生素處方是為3至9歲的兒童開的，用於治療疑似A組鏈球菌感染。研究表明，在過去的十年中，對A羣鏈球菌的抗生素耐藥性顯著增加，導致疾控中心將A羣鏈球菌列為令人擔憂的威脅。此外，由於認識到全球疾病發病率不斷上升，以及打擊可避免的抗生素消費的必要性，針對A羣鏈球菌的疫苗開發已成為世衞組織的優先事項。

現已證實，反覆自然感染A羣鏈球菌會導致免疫反應，從而對隨後的A羣鏈球菌感染具有保護作用。我們認為，這一觀察結果證明瞭為A羣鏈球菌開發一種合理設計的疫苗是合理的，該疫苗專注於所有菌株所表達的保守抗原。

VAX-A1

我們已經開發出一種候選結合疫苗，VAX-A1，旨在通過與A組結合的多聚鼠李糖來廣泛保護A組鏈球菌亞型

鏈球菌特異性免疫原蛋白載體使用我們的位點特異性結合技術。由此產生的結合物旨在確保B細胞和T細胞表位在蛋白質載體上的最佳暴露，以提供強大、可增強和持久的保護性免疫反應。我們相信，這種單一的結合物可能會覆蓋所有A組鏈黴菌。該疫苗是這種新型蛋白質-多糖結合物以及另外兩種保守的表面蛋白的組合。

我們最初的臨牀前概念驗證研究發表在該雜誌上。傳染性微生物與疾病2020年12月。在這項研究中，構建了一種新的A羣鏈球菌多糖的蛋白質和多糖結合物，用於包含在對抗病原體感染的通用亞單位疫苗中。VAX-A1候選疫苗基於SpyAD連接到修飾的多鼠李糖骨架(缺乏N-乙酰葡萄糖胺)，包括SLO和C5a肽酶，顯示出對小鼠的皮下和全身攻擊、抗體結合和對多種A組鏈球菌M蛋白基因的吞噬細胞殺傷作用，並且沒有證據表明與人類心臟和腦組織抗原發生交叉反應(圖24)，這是疫苗安全性的關鍵領先指標。這項研究是與加州大學聖地亞哥分校兒科宿主-微生物系統和治療學部、加州大學醫學院和斯卡格斯藥學學院的研究人員合作進行的。

圖24。

我們的VAX-A1疫苗開發計劃目前部分資金來自對抗抗生素耐藥細菌生物製藥加速器(“CARB-X”)的一筆贈款，CARB-X是一個全球非營利性合作伙伴關係，致力於加速抗菌創新，以應對日益增長的全球耐藥細菌威脅。CARB-X贈款規定，在2024年6月之前實現VAX-A1開發里程碑時，潛在資金總額最高可達1,460萬美元(包括自2019年贈款開始以來迄今發放的1,170萬美元)。

我們為我們的VAX-A1計劃提名了最終的候選疫苗，並於2021年啟動了支持IND的活動。我們繼續推進VAX-A1的開發，並打算隨着計劃的進展提供有關IND應用程序預期時間的更多信息。在完成VAX-A1的臨牀前開發計劃和IND使能活動後，我們打算在成人中進行一項多中心、隨機、安慰劑對照的1/2階段研究。初步臨牀試驗的主要目標將是評估安全性和耐受性。第二個探索性終點將是測量對疫苗抗原的免疫球蛋白免疫反應，並評估因接種疫苗而產生的抗體抑制和預防A羣鏈球菌感染的能力。

平臺應用三：蛋白質疫苗機遇

我們相信，我們還可以開發出新的蛋白質疫苗候選方案，這些候選方案使用“難以製造”的蛋白質抗原構建，獨特地能夠使用該平臺表達。特別是，我們平臺中缺乏細胞膜，因此可以通過改變反應條件來添加外源成分來操縱轉錄、翻譯和摺疊。此外，取消維持細胞活力的典型限制也為優化和促進抗原的蛋白質生產創造了獨特的途徑，這些抗原可能對基於細胞的系統具有細胞毒性，或者需要非生理條件才能獲得最佳的蛋白質摺疊。因此，利用這些

我們相信，我們可以表達和純化重要的蛋白質靶標，以產生超出傳統生產系統範圍的獨特候選蛋白質。我們的治療性牙周炎疫苗候選是第一個“難以製造”的基於蛋白質的疫苗。

牙周炎疾病背景與市場機遇

牙周病是一種高度複雜的慢性口腔炎症性疾病，會導致支撐牙齒的軟硬組織遭到破壞。牙齦下的壁龕(在牙齒的牙牀邊緣下)被一種不同的多菌菌斑所填充。越來越多的人認識到，從牙周健康到疾病的轉變與齦下菌斑的微生物組成的變化有關，包括牙齦卟啉單胞菌(P.gigivalis)等細菌的活動。控制這種關鍵病原體的精確方法的發展，如疫苗，可能會對牙周病負擔產生積極影響。

患有牙周炎的人心臟病發作、中風和其他嚴重心血管事件的風險也會增加。除牙周炎和牙病外，牙周炎和牙齦假單胞菌感染也與牙周動脈粥樣硬化性心臟病有關，這些疾病是由牙齦假單胞菌引起的。雖然我們專注於用這種候選疫苗治療牙周病，但如果發現牙齦假單胞菌與其他慢性疾病有關，我們的候選疫苗可能是一種非常有效的治療方法，並允許在疾病的早期階段進行疾病幹預。例如，最近的研究表明牙齦假單胞菌與阿爾茨海默病之間可能存在聯繫。

無論是自然宿主免疫反應還是目前可用的治療方法都不能治癒牙周病。現有的治療方法包括高度侵襲性和侵入性的程序，包括刮除和根面平整以及外科幹預，再加上抗生素的使用。儘管採取了這些積極的治療方法，但病變部位經常進展，導致牙齒脱落。因此，開發一種有效的牙周炎疫苗是非常可取的。

牙周炎是一種高度流行的疾病，影響着超過40%的30歲以上的美國成年人，全球發病率相似。2018年，牙周病在美國和歐洲造成的損失估計約為3300億美元，僅直接成本就超過60億美元。間接費用是直接費用的數倍，這是由於高無牙率(牙齒脱落)和上述許多其他疾病風險增加造成的。

VAX-PG

我們正在開發一種新的蛋白質疫苗候選者，VAX-PG，靶向牙齦假單胞菌它結合了蛋白質抗原，我們認為這種抗原是我們的技術獨一無二的。我們最初的目標是開發一種治療性疫苗來減緩或阻止疾病的發展；然而，臨牀試驗的結果可能會為預防性免疫的潛在採用提供信息。

VAX-PG包括無細胞產生的牙齦假單胞菌毒力因子，包括牙齦痛，在模擬牙周病的臨牀前模型中進行了測試。我們認為，這些結果大體上證明瞭牙周炎蛋白疫苗的臨牀前概念證明，發表在臨牀牙周學雜誌2019年2月。該疫苗在免疫後激發了蛋白質特異性的免疫球蛋白G反應，並保護小鼠免受牙齦假單胞菌引起的口腔骨丟失。圖25顯示了添加明礬、單磷脂A或不添加佐劑的VAX-PG的客觀骨丟失情況。與未接種疫苗的口服挑戰對照組相比，所有劑型的VAX-PG免疫對口腔骨丟失具有顯著的保護作用(p

圖25。

ABC=牙槽骨冠

CEJ=水泥-牙釉質結合部

下面的圖26顯示的是實驗中具有代表性的老鼠下巴的圖片。可以看出，與未接種疫苗和挑戰的對照動物相比，接種疫苗的小鼠的骨丟失要少得多。

圖26。

我們在2022年為我們的VAX-PG計劃提名了最終的候選疫苗，並正在進行大型動物驗證性研究，然後將該計劃推進到潛在的IND使能活動。在完成VAX-PG的臨牀前開發計劃和IND使能活動後，如果成功，我們打算在患有輕到中度慢性牙周病的成年人中進行一項多中心、隨機、安慰劑對照的1/2階段研究。初步臨牀試驗的主要目標將是評估安全性和耐受性。第二個探索終點將是測量免疫球蛋白對疫苗抗原的免疫反應，並評估在接種疫苗後產生的抗體抑制多微生物生物膜形成的能力，這是牙周病的特徵。

VAX-Gi

VAX-GI是一種新的臨牀前候選疫苗，正在開發用於預防由志賀氏菌引起的痢疾和志賀氏菌病。志賀氏菌是一種細菌性疾病，會導致痢疾，症狀包括血性腹瀉、發燒和胃痙攣。目前尚無預防藥物，治療主要是口服補液療法，使用抗生素(主要是環丙沙星和阿奇黴素)來縮短感染持續時間。然而，日益增長的抗生素耐藥性使這一方法變得更加複雜，廣泛耐藥率不斷上升。志賀氏菌每年影響全世界約1.88億人，每年導致約16.4萬人死亡，主要是中低收入環境中五歲以下兒童。此外，在幼兒中，志賀氏菌可導致營養不良，誘發或加劇發育遲緩，導致對身體和認知發育的長期影響。這導致世界衞生組織將志賀氏菌疫苗開發作為優先目標。

VAX-GI包括與福氏志賀氏菌2a多糖偶聯的無細胞產生的IPAB，用於免疫小鼠，評估其產生有效的免疫應答和保護作用。所有組都接受了I.N。(肺部感染模型)在接種後第57天接種強毒福氏2a 2457T或宋內氏莫斯利沙門氏菌。福氏2a志賀氏菌OPS-IPAB結合疫苗免疫對同源福氏2a志賀菌攻擊的保護率為78%(P 98%同源性；因此，交叉保護是可望的。兩個實驗中IPAB療效的輕微差異可能是由於宋內氏葡萄球菌感染的嚴重程度更高(小鼠死亡更快)。未接種疫苗的對照組小鼠的存活率很低，甚至沒有。

圖27。

我們的VAX-GI疫苗開發計劃目前部分資金來自 NIH由巴爾的摩馬裏蘭大學管理。我們從美國國立衞生研究院獲得的第一筆贈款是在2021年4月授予的，它提供了長達五年的潛在資金，總額約為50萬美元。2023年6月，我們收到了來自美國國立衞生研究院的另一筆贈款，該贈款提供了長達五年的潛在資金，總額約為460萬美元。

製造和供應

我們為VAX-24和VAX-31設計和開發了一種專有的、可擴展的和便攜的製造工藝，我們相信這種工藝可以擴大規模，以滿足成人和兒科人口所需的臨牀和商業疫苗供應。

VAX-24和VAX-31進程

我們的VAX-24和VAX-31候選疫苗的製造過程包括四個關鍵成分：(I)我們專有的eCRM蛋白載體；(Ii)24或31個肺炎球菌多糖；(Iii)24或31個結合藥物物質；以及(Iv)將這24或31個藥物物質混合到最終藥物產品中。

ECRM

我們專有的eCRM蛋白質載體是使用我們的無細胞蛋白質合成平臺生產的，該平臺由Sutro Biophma獨家授權用於疫苗領域(定義見Sutro Biophma許可協議(定義如下))。ECRM，含有非天然對疊氮甲基苯丙氨酸(“PAMF”)氨基酸的多個副本。PAMF氨基酸具有特殊的結構，使eCRM能夠參與與活化的肺炎球菌多糖的定點點擊化學反應。

無細胞反應以類似於傳統發酵的方式進行，但沒有細胞。生產eCRM的第一步是製造關鍵的原材料，即含有體外DNA轉錄和翻譯所需的細胞機械的大腸桿菌提取物和裂解物。然後，將這些大腸桿菌提取物和裂解物與氨基酸、礦物質和鹽等經典介質成分結合在一起，通過添加編碼eCRM蛋白質的氨基酸序列的質粒DNA進行體外反應，從而製造出eCRM蛋白質。這種無細胞反應在標準的發酵罐中進行，然後是標準的蛋白質純化層析和過濾過程。製造過程始終能夠生產出所需質量的產品。

肺炎球菌多糖

24或31個肺炎球菌多糖中的每一個都是從肺炎鏈球菌的細菌菌株中單獨分離出來的。每一株肺炎鏈球菌在生物反應器中培養，使用改進的單一標準化補料分批生物反應器工藝和單一標準化下游純化工藝。總體而言，如果我們的候選疫苗獲得批准，這一標準化的上下游流程簡單而流暢，從而降低了商品的製造成本，併為該計劃從過程表徵和驗證到商業化提供了一條有效的進展路徑。

結合物類藥物

通過將24或31個活化的肺炎球菌多糖菌株中的每一個一次一個地連接到eCRM載體蛋白，將24或31個結合藥物物質中的每一個作為單價結合物單獨製造。

點擊化學提供了一種快速、一致和高產率的偶聯反應，我們對其進行了優化，使其在各種多糖中得到了很大程度的標準化。通過統計實驗設計(“DOE”)研究，我們對調整哪些變量以最大限度地提高兔模型的產品質量和免疫原性有了重要的理解。
 

藥品

所有24個或31個結合藥物物質混合，與適當的賦形劑配製，並吸附在明礬上。臨牀劑量裝在瓶子裏，冷藏起來。

主要成就和地位

對於VAX-24，我們已經完成了成人1/2期和2期研究以及嬰兒2期研究的所有24種藥物結合物和最終藥物產品的製造、測試和釋放。我們現在正在進行第三階段的臨牀製造和商業供應活動。

對於VAX-31，我們已經完成了成人1/2期和2期研究的所有31種藥物結合物的製造、測試和釋放，並獲得了FDA對IND申請的批准。我們現在已經完成了成人1/2期臨牀研究的登記。

我們目前沒有擁有或經營任何製造設施，但我們與龍沙和其他代工組織(“CMO”)的戰略合作伙伴關係為我們提供了獲得大量資源的途徑，以促進獨立的市場供應路徑。我們已經與龍沙簽訂了協議，龍沙是一家領先的全球合同製造商，在臨牀和商業階段產品的大小生產方面擁有深厚的領域專業知識和經驗，以確保產能、技術專長和資源，以支持我們的VAX-24和VAX-31第三階段項目生產eCRM、多糖和藥材。我們還與龍沙簽訂了一項新的商業製造協議，以支持VAX-24和VAX-31在成人和兒童人羣中潛在的全球商業化。這項協議補充了我們利用龍沙現有基礎設施推進臨牀開發的計劃，以及預期在美國為成年人推出VAX-24或VAX-31的預期。我們與其他領先的CMO建立了合作關係，生產VAX-24和VAX-31的最終藥物產品，生產我們用於生產eCRM的提取物和裂解物，以及某些原材料。我們與Sutro Biophma達成了一項協議，根據該協議，Sutro Biophma為我們提供提取物和定製試劑，用於生產臨牀前和某些臨牀供應的疫苗組合物。2019年12月，我們行使了我們的權利，要求Sutro Biophma建立第二家提取物和定製試劑供應商，以支持未來的臨牀和商業需求，並隨後啟動了向作為第二家提取物供應商的CMO的技術轉讓。於2022年12月，我們與Sutro Biophma訂立了一項單獨的協議，據此，我們加強了與第二家萃取物供應商的權利，並獲得了一項選擇權，以獲得擴大的開發和製造萃取物的權利，以及其他權利。2023年11月，我們行使了這一選擇權，並簽訂了一項生產權協議，以獲得對我們候選疫苗的無細胞提取物的生產和開發的控制權。

龍沙協定

開發和製造服務協議

於2022年4月，我們與龍沙簽訂了一項自2022年3月22日起生效的非獨家開發和製造服務協議，該協議隨後於2022年5月12日、2022年11月21日和2023年10月31日進行了修訂(修訂後的《2022年龍沙DMSA》)。根據2022年龍沙DMSA，龍沙有義務提供包括製造工藝開發和臨牀製造以及我們專有PCV候選產品的供應在內的服務。根據《2022年Lonza DMSA》中規定的條款和條件，Lonza已向我們授予了非獨家的、全球範圍的、已繳足的、不可撤銷的、可轉讓的許可，包括根據新的一般應用知識產權授予再許可的權利，以研究、開發、製造、使用、銷售和進口產品。除非提前終止，否則2022年龍沙DMSA將保留五年。任何一方可在事先書面通知另一方的情況下，以任何理由終止2022年龍沙DMSA，前提是龍沙在指定的未來日期之前不得行使該權利。此外，任何一方均可在給定時間內終止《2022 Lonza DMSA》(I)在另一方未糾正的任何重大違約情況下終止，或(Ii)在另一方破產時立即終止。我們還可以在發生延長的不可抗力事件時終止2022年龍沙DMSA。在2022年Lonza DMSA和/或任何採購訂單到期和/或終止時，我們將向Lonza支付所提供的所有服務、產生的所有成本、所有未報銷的資本設備和任何取消費用(每個條款定義在2022年Lonza DMSA中)。

2023年2月，我們與龍沙簽訂了另一項自2023年3月1日起生效的非獨家開發和製造服務協議(“2023年龍沙DMSA”)。根據2023年龍沙DMSA，龍沙將進行VAX-24和VAX-31的製造工藝開發和組件製造，包括多糖抗原、我們專有的eCRM蛋白質載體和結合藥物物質。根據《2023年Lonza DMSA》中規定的條款和條件，Lonza已向我們授予非獨家的、全球範圍的、已繳足的、可轉讓的許可，包括根據新的一般應用知識產權授予再許可(受Lonza事先書面同意的約束)的權利，以使用、銷售和進口根據《2023年Lonza DMSA》製造的產品(但不包括其他產品)。除非提前終止，否則2023年Lonza DMSA將保留五年，並應自動續簽一次額外的兩年，除非任何一方在生效日期五週年前至少兩年提供不續簽的書面通知。我們可以在事先書面通知另一方的情況下，逐個項目計劃，以任何理由終止2023龍沙DMSA。任何一方均可在給定的期限內終止《2023 Lonza DMSA》：(I)如果另一方有任何重大違約未予補救，(Ii)如果另一方破產、解散或清算、為其債權人的利益進行一般轉讓、或提交或已經對其提出破產申請或已為其大部分資產指定接管人，(Iii)在延長的不可抗力事件下，或(Iv)如果任何一方在提供服務的任何階段發現，即使雙方盡了最大的商業努力，也不可能出於科學或技術原因完成服務。根據終止原因和發起終止的一方，我們將向Lonza支付所提供的服務、所發生的費用、未報銷的資本設備和/或任何取消費用的某種組合。發生延長的不可抗力事件時，任何一方均不再對另一方承擔任何進一步責任(每個術語在2023年龍沙DMSA中定義)。

根據2022年Lonza DMSA和2023年Lonza DMSA(統稱為“Lonza協議”)，我們向Lonza支付雙方商定的開發和製造服務費用，並轉嫁Lonza為原材料產生的費用，以及慣例採購和手續費。根據每項龍沙協議，我們擁有任何及所有新客户知識產權(如每項龍沙協議所界定)的所有權利、所有權及權益，而龍沙則擁有新一般應用知識產權(如每項龍沙協議所界定)的所有權利、所有權及權益。

商業製造和供應協議

2023年10月13日，我們的全資子公司、瑞士有限責任公司Vaxcell Swiss GmbH(“Vaxcell Swiss GmbH”)與龍沙簽訂了一項商業前服務和商業製造供應協議(“商業製造和供應協議”)。

根據商業製造及供應協議，龍沙將(I)在龍沙位於瑞士威士的設施建造及擴建專用套件(“套件”)，為我們專有的PCV特許經營權制造若干關鍵組件(包括藥物)，以及Vaxcell GmbH可選擇(統稱為“產品”)的任何其他產品或中間體；及(Ii)維護及營運該套件(利用龍沙的員工)以製造產品，作為向Vaxcell GmbH提供的服務，包括進行相關的質量控制及質量保證業務。龍沙將成為Vaxcell GmbH的首選非排他性產品供應商，Vaxcell GmbH保留從產品的一個或多個替代和/或備份製造商(包括在我們自己的工廠)採購產品的權利。

根據《商業製造和供應協議》，在該套件的建造和商業運營認證完成之前，Vaxcell GmbH將承擔建造該套件的資本支出成本(並將擁有該套件中將由Vaxcell GmbH購買或以其他方式收購的某些設備)，並將在商業運營開始之前向Lonza支付固定費率的商業前服務的月度服務費(該月度服務費金額可能會在隨後的幾年中增加)。在Suite開始生產產品的商業運營開始後，Vaxcell GmbH將向Lonza支付(I)Suite費用，該費用基於Lonza維護Suite所在設施以及向Vaxcell GmbH和Lonza在該設施中的其他客户提供共享服務的某些成本的分配，(Ii)基於Lonza實際全職相當於員工(“FTE”)成本的服務費，以及(Iii)包括原材料在內的某些其他傳遞成本。此外，根據商業製造和供應協議，Vaxcell GmbH可能有義務支付或償還Lonza的某些其他費用和開支。龍沙將有資格獲得某些財務獎金，並符合

根據Vaxcell GmbH的商業要求，作為對及時完成某些擴大活動、獲得某些管理部門對套件的批准以及產品生產的獎勵，可對Vaxcell GmbH實施某些經濟處罰。

除非提前終止，否則商業製造和供應協議將一直有效到2038年12月31日，可自動續期最多三次，每次續期五年，除非Vaxcell GmbH選擇不續期(提前24個月通知龍沙)。Vaxcell GmbH被允許終止商業製造和供應協議，以方便或因龍沙未治癒的材料違約，在每種情況下，均受某些通知義務的約束。如果Vaxcell GmbH違反了某些特定的材料規定，包括未治癒的未能支付材料、龍沙無可爭辯的金額，以及在某些通知義務的約束下，龍沙被允許終止商業製造和供應協議。在某些情況下，任何一方在另一方破產的情況下均可終止《商業製造和供應協議》。如果Vaxcell GmbH為了方便而終止協議，或Lonza在Vaxcell GmbH違反某些特定重大事項的情況下終止協議，則可能會觸發某些終止後果，包括(I)Vaxcell GmbH將喪失從Lonza獲得任何未償還的重新用途費用(定義如下)的權利，以及(Ii)Vaxcell GmbH有義務向Lonza支付相當於(A)70,000,000瑞士法郎或(B)自終止之日起分配給Vaxcell GmbH的實際FTE費用的預定月數FTE費用中的較大者。在生效日期的30天內，Vaxcell GmbH向Lonza支付了27,000,000瑞士法郎的再利用費用(“重新利用費用”)，這筆費用將在開始商業生產後的10年內返還給Vaxcell GmbH。如果在某些情況下終止，龍沙有義務向Vaxcell GmbH分別提供長達12個月和24個月的某些清盤和過渡服務。

《經·生物咽協議書》

Sutro Biophma是一家臨牀階段的上市藥物發現、開發和製造公司，使用精確的蛋白質工程和合理的設計(由Sutro Biophma的專有XpressCF平臺技術實現)來推進下一代腫瘤療法。公司成立後，我們獲得了Sutro Biophma專有的無細胞蛋白質合成平臺XpressCF的獨家許可證，用於發現、開發和銷售用於治療或預防傳染病的疫苗，癌症疫苗除外。根據與Sutro Biophma的相關供應協議，我們在我們的領域擁有獨家關係，購買提取物和某些定製試劑，用於生產獨家許可證涵蓋的疫苗組合物，我們使用獨家許可證生產我們的蛋白質載體和某些抗原。根據與Sutro Biophma的單獨協議，我們增強了我們獲得第二家萃取物供應商的權利，並獲得了獲得擴大的開發和製造萃取物的權利以及其他權利的選擇權。2023年11月，我們行使了這一選擇權，並簽訂了一項生產權協議，以獲得對我們候選疫苗的無細胞提取物的生產和開發的控制權。

修訂並重新簽署了與Sutro Biophma的許可協議

我們與Sutro Bioburma訂立日期為二零一五年十月十二日之經修訂及重列許可協議，該協議其後於二零一八年五月九日、二零一八年五月二十九日、二零二三年九月二十八日及二零二三年十一月二十一日修訂（經修訂，“Sutro Bioburma許可協議”）。根據Sutro Biopharma許可協議，我們獲得Sutro Biopharma有關蛋白質無細胞表達的專利及專有技術項下的全球獨家、附帶使用費及可轉授許可，以（i）研究、開發、使用、出售、要約出售、出口、進口及以其他方式開發特定疫苗組合物（該等權利可轉授），用於治療或預防傳染病，不包括癌症疫苗，以及（ii）根據Sutro Bioburma供應協議（如下所述），由Sutro Bioburma供應的提取物生產或由經批准的合同生產組織生產此類疫苗組合物。我們有義務使用商業上合理的努力來開發、獲得疫苗組合物的監管批准和商業化。考慮到根據Sutro Bioburma許可協議授予的權利，我們有責任向Sutro Bioburma支付我們用於人類健康的疫苗產品全球年度淨銷售總額的4%特許權使用費，以及用於動物健康的疫苗產品淨銷售額的2%特許權使用費。此類特許權使用費率受指定的減少限制，包括第三方付款和相關專利權利要求到期時的標準減少。我們也有義務向Sutro Bioburma支付斯坦福大學（上游）的任何版税。

Sutro Bioburma的許可人），只要Sutro Bioburma應向斯坦福大學支付的特許權使用費高於我們應向Sutro Bioburma支付的特許權使用費。特許權使用費應按疫苗組合物和國家支付，直至該疫苗組合物在該國家的許可專利中最後一次有效權利要求到期和該疫苗組合物首次商業銷售後十年（以較晚者為準）。Sutro Bioburma授權專利申請的最遲到期日為2036年，具體國家可能會對專利期限進行調整或延長。此外，我們有義務向Sutro Biopartema支付一定比例的淨轉授權收入，這些收入是在低青少年百分比中獲得的。此外，如果我們在指定日期之前根據Sutro Bioburma許可協議對我們的非製造權進行轉許可，我們有義務向Sutro Bioburma支付我們根據該協議獲得的轉許可收入的一定百分比（低兩位數）。

於2023年9月28日，我們與Sutro Bioproma修訂了Sutro Bioproma許可協議的若干條款，包括有關（i）在相關專利權利要求到期的情況下適用的特許權使用費減免條款，這將導致我們在若干情況下應付Sutro Bioproma的特許權使用費減少，（ii）所有權、起訴、維護及執行Sutro Bioproma許可協議（包括期權協議（定義見下文）同意修訂的內容）項下許可或產生的若干知識產權，及（iii）特許權使用費付款計算的財務報告時間及形式。

本許可協議在終止前將一直有效。協議可由任何一方終止，如果另一方的重大違約在60天內未得到糾正，我們可以在60天內通知，或者如果我們質疑Sutro Bioburma的專利，或者如果我們與Sutro Bioburma的指定競爭對手發生控制權變更，則Sutro Bioburma可以終止協議。
 

供應商：Sutro Bioburma

於2018年5月，我們與Sutro Bioburma訂立供應協議，該協議其後於2021年2月22日及2023年11月21日修訂（經修訂，根據該協議，我們從Sutro Bioburma購買提取物和定製試劑用於生產非臨牀和某些臨牀供應的疫苗組合物，採用根據Sutro Bioburma許可證許可的技術，價格不超過Sutro Bioburma完全負擔的生產成本的指定百分比。如果任何浸提液或定製試劑不符合所提供的質量標準和保證，則我們沒有義務為不合格產品支付費用，Sutro Bioburma有義務在最短時間內用合格產品更換不合格產品，費用由我們承擔。Sutro Bioburma供應協議的期限自簽署之日起至（i）2022年7月31日，或（ii）或我們與Sutro Bioburma訂立第3階段/商業供應協議且Sutro根據第3階段/商業供應協議向我們供應每種產品之日（以較遲者為準）（各條款定義見Sutro Bioburma供應協議）。Sutro Bioburma供應協議可由任何一方因另一方的重大違約而於60天通知內未能解決而終止，或由我們於60天通知後隨意終止，或經雙方同意終止。於二零一九年十二月，我們行使權利要求Sutro Bioproma建立提取物及定製試劑的第二家供應商，以支持我們預期的臨牀及商業需求。
 

與Sutro Bioburma的期權協議

於2022年12月，我們與SutroBiopolima訂立購股權授出協議（“購股權協議”）。根據期權協議，我們從Sutro Bioburma獲得（i）授權與獨立替代CMO訂立協議，以直接採購Sutro Bioburma的無細胞提取物，使我們能夠直接監督與CMO關係的財務和運營方面;及（ii）一項權利，但並非一項義務，獲得某些獨家權利，在內部製造和/或或從某些CMO的源提取和獨立開發和改進提取的權利（包括對提取物生產工藝以及細胞系進行改進的權利）用於與某些疫苗組合物的開發有關的用途（“選項”）。吾等與SutroBioburma同意就吾等行使購股權時將訂立的正式協議的條款及條件進行磋商，該等條款及條件將包括吾等與SutroBioburma之間經簽署的條款清單（“條款清單”）所載的條款及條件，以及使條款清單所載的各項條款及條件生效所需的條款（“表格

協議”）。購股權期限為自購股權協議日期起計五年，惟倘我們的控制權發生變動，則可能會加速。

作為期權以及根據期權協議授予我們的其他權利和授權的代價，我們向Sutro Bioburma支付了2250萬美元的前期代價，包括（i）1000萬美元現金和價值750萬美元的普通股（股份數目將根據本公司普通股於三個月內在納斯達克交易的每日成交量加權平均價的算術平均值計算。（ii）500萬元，須於吾等與Sutro Bioburma就格式認購協議互相達成書面協議後五個營業日內支付。發行的167，780股普通股於結算日（2022年12月22日）以800萬美元的公允價值入賬。如果我們選擇行使期權，我們同意分兩次向Sutro Bioburma支付7500萬美元的現金期權行使價，並在發生某些監管里程碑時，支付總額高達6000萬美元的現金。

於2023年9月28日，我們與Sutro Bioburma以書面形式相互協定，於我們行使選擇權時生效，並於2023年10月2日，我們支付了500萬美元的應計承諾。

於2023年11月21日（“期權行使日期”），我們透過向Sutro Bioburma提交書面通知行使期權，並同時向Sutro Bioburma支付現金50. 0百萬元，作為期權行使價的兩期付款的第一期。根據期權協議，我們有義務在期權行使日的六個月內向Sutro支付額外的2500萬美元現金，作為期權行使的兩筆分期付款中的第二筆。在某些監管里程碑事件發生後，我們將有義務向Sutro Bioburma支付某些額外的里程碑付款，總額高達6000萬美元。如果我們的控制權發生變化，某些權利和付款可能會加速。

與Sutro Bioburma的生產權協議

在根據期權協議支付期權行使價的第一期款項的同時，於二零二三年十一月二十一日，我們與SutroBioproma訂立的製造權協議（形式為表格認購協議）（“製造權協議”）生效。根據製造權協議，我們獲得了獨家（Sutro Biopolyma除外）、永久（可終止）、全球許可，無需額外的特許權使用費（即，根據Sutro Bioburma的相關專利和專有技術，生產或已生產提取物和提取物的改進，（以任何形式）僅用於研究、開發、使用、生產、銷售、提供銷售、出口、進口，疫苗組合物的商業化或其它開發（定義見Sutro Biobiomma許可協議）（以及關於與提取物及其與此類疫苗組合物有關的使用的某些監管事項的某些權利）。我們有權將我們在製造權協議下的權利和義務擴展到我們的關聯公司，並將我們製造摘錄和改進摘錄的權利轉許可給某些第三方CMO和其他承包商（為了我們的利益，而不是為了該第三方的獨立商業用途）。為清楚起見，我們不允許製作摘錄出售給第三方供該等第三方獨立使用。根據生產權協議，我們有義務保護提取物生產技術的機密性，而Sutro Bioproma擁有與此相關的若干審計權。

根據生產權協議，應我方要求並由我方承擔費用，Sutro Bioburma將支持向我方（或我方的關聯公司或我方指定的某些第三方CMO）轉讓最多兩次Sutro Bioburma專有技術、材料和信息，以使我方能夠生產或已生產提取物。在某些情況下，Sutro Bioproma可能會從我們或某些第三方CMO處獲取提取物，但需支付技術轉讓費用。

製造權利協議包含某些條款，涉及根據製造權利協議許可或產生的某些知識產權的所有權、追訴、維護和執行，這些條款通常與Sutro Biophma許可協議一致。

除非提前終止，否則製造權利協議將永久有效。Sutro Biophma僅可在以下情況下終止《製造權協議》：(I)未治癒、故意、實質性違反某些保密條款，導致Sutro Biophma的業務受到實際、實質性損害；(Ii)未治癒、故意重大違反與在疫苗領域之外使用Sutro Biophma的某些專有技術有關的某些條款；(Iii)非故意、重大違反與在疫苗領域以外使用Sutro Biophma的某些專有技術有關的某些條款，且我們未盡合理最大努力及時停止和(在合理可治癒的範圍內)治癒，或(Iv)未能在到期時按購股權協議支付購股權行權價或任何無爭議的里程碑付款。我們可以在60天的書面通知後自行決定終止《製造權利協議》，經雙方書面同意後，雙方可以終止《製造權利協議》。

加州大學聖地亞哥分校許可協議

我們是2019年2月4日與加州大學聖地亞哥分校簽訂的許可協議的締約方，該協議隨後於2019年8月16日進行了修訂(修訂後的“UCSD許可”)，根據該協議，我們是與非交叉反應A羣鏈狀碳水化合物抗原和生產該抗原的方法相關的已發佈和未決的美國專利申請的獨家被許可人。我們授權這項技術用於我們的A羣鏈球菌候選疫苗的開發。

在執行加州大學聖迭戈分校的許可證時，我們預付了10,000美元，在此期間，我們每年有義務支付以個位數數千計的年度許可證維護費。根據協議，我們還有義務向UCSD支付最高約100萬美元的開發和監管里程碑付款。此外，我們有義務向UCSD支付許可產品淨銷售額為較低個位數的固定版税。這種特許權使用費費率是第三方付款的標準降幅。在最後一項許可專利到期之前，應支付版税。此外，如果我們根據UCSD許可再許可商業權利，我們有義務向UCSD支付收到的所有再許可收入的20%的百分比，不包括任何賺取的特許權使用費或研發費用的報銷，最高可達250萬美元。

我們有義務使用商業上合理的努力，勤奮地開發、製造和銷售授權產品，並實現特定的研究和臨牀開發里程碑事件。如果我們無法履行我們的盡職調查義務，並且不同意UCSD修改此類義務或不解決此類義務，則UCSD可以終止許可證或將許可證轉換為非獨家許可證。

UCSD許可證將一直有效，直到最後一項獲得許可的專利到期。加州大學伯克利分校的專利和專利申請如果發佈，將於2032年到期，這取決於美國可能存在的任何專利期限的調整或延長。UCSD許可可由我們在90天通知後隨意終止，或因我們的違規行為在90天通知內未得到糾正或如果我們挑戰許可的專利而被UCSD終止。

其他合作伙伴

除了上面列出的那些，我們還尋求根據需要與各種學術、政府和公共或私人研究機構合作，以推進我們候選疫苗的發現或開發。

競爭

在近代史上，全球疫苗市場一直高度集中在少數跨國製藥公司手中。輝瑞、默克、葛蘭素史克和賽諾菲負責開發和向世界推出大多數新疫苗。由於新冠肺炎大流行，疫苗市場出現了一些新的進入者，包括跨國公司和新興的生物製藥公司。其他製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私營研究機構也在努力尋求新的解決方案，因為全球仍有未得到滿足的醫療需求。

在目前的肺炎球菌疫苗市場中，輝瑞、默克和葛蘭素史克佔據了相當大的市場份額和銷售額，其中輝瑞的PCV13和PCV20、默克的PPSV23和PCV15以及葛蘭素史克的Synflorix在2023年的全球肺炎球菌疫苗銷售額總計78億美元(分別約佔這三種產品此類銷售額的82%、14%和4%)。雖然PCV13比PPSV23覆蓋的肺炎球菌株少，但它們提供的是T細胞依賴的免疫反應，導致比PPSV23更強大和更持久的免疫反應。

現有的疫苗製造商以及新進入者都在競相開發下一代肺炎球菌疫苗。對於成人使用，默克的PCV15於2021年7月獲得批准，輝瑞的PCV20於2021年6月獲得FDA的批准。由於這些批准，目前成人的常規護理標準包括單獨給藥PCV20或PCV15，然後再給PPSV23。2023年6月，ACIP投票建議對已完成推薦的PCV13和PPSV23疫苗系列的65歲及以上成年人使用補充PCV20劑量的共享臨牀決策。

2022年6月，默克公司宣佈FDA批准PCV15用於預防嬰兒和兒童的IPD，ACIP一致投票臨時推薦使用PCV作為嬰兒和兒童肺炎球菌疫苗的一種選擇。2022年9月，默克公司宣佈收到了人用藥品委員會(CHMP)的積極意見”)用於嬰兒和兒童的PCV15。2023年4月，輝瑞宣佈FDA批准PCV20用於預防嬰兒和兒童的IPD。2023年6月，ACIP投票建議提供者為嬰兒選擇PCV15或PCV20。2024年1月，輝瑞宣佈，它收到了針對嬰兒和兒童的PCV20的CHMP正面意見。

2022年4月，默克公司宣佈，其成人研究用21價PCV V116獲得了FDA的突破性療法稱號。2023年11月，默克公司公佈了評估肺炎球菌疫苗V116的第三階段研究的積極結果-幼稚的成年人。默克公司報告説，與PCV20相比，V116在常見的10種血清型中激發了非劣勢免疫反應，對11種獨特血清型中的10種產生了更好的反應，並滿足了安全性和耐受性終點。2023年12月，默克公司宣佈，根據這些第三階段的結果，FDA接受了V116的新BLA進行優先審查，並將PDUFA或目標行動日期定為2024年6月17日。

賽諾菲和SK化學公司已經合作開發一種21價的嬰兒PCV，而收購Affinivax的GSK正在開發一種親和力結合的肺炎球菌疫苗，其中包括24種肺炎球菌血清型。葛蘭素史克還表示，它在臨牀前開發中有一種30多價的PCV候選藥物。生物技術公司InventEnterprises正在開發一種25價PCV(“PCV25”)，目前正在加拿大進行一項針對年輕人的1/2期臨牀研究。2024年1月，Invententure宣佈，它在18-49歲的成年人中完成了PCV25第二階段研究的劑量，在該研究結果出來之前，它預計將在2024年年中啟動針對嬰兒的第二階段研究，並在2024年下半年啟動針對老年人的第二階段研究。

我們相信，成功最終將基於幾個因素的組合，包括最廣泛的血清型覆蓋、免疫原性、可推進性、安全性和耐受性。便利性和價格也可能是因素。其他正在開發的疫苗可能會在VAX-24或VAX-31之前獲得FDA的批准並投入商業使用。然而，如果獲得批准，我們相信VAX-24或VAX-31可能獲得ACIP首選的推薦，並有可能在成人和兒童人羣中取代這兩種肺炎球菌疾病預防的現任者。

因為它的覆蓋面更廣，在第二階段表現出更好的免疫應答，基於我們獨特的位點特定結合和載體保留技術，作為一種24價或31價的候選PCV，應該會比這些候選PCV更有利。

三十多年來，A羣鏈球菌疫苗開發的競爭格局一直處於休眠狀態。然而，FDA在2005年解除了對A羣鏈球菌疫苗臨牀試驗長達30年的禁令，研究已經慢慢開始重新浮出水面，主要是在學術機構。然而，我們不知道其他正在臨牀開發的A組鏈黴菌疫苗可以覆蓋所有菌株。葛蘭素史克全球衞生疫苗研究所目前正在研究一種臨牀前候選疫苗。我們不知道有任何其他正在臨牀開發的治療牙周炎的疫苗。我們相信，我們的候選疫苗在這些領域的成功將基於潛在的有效性、安全性、耐受性、便利性和定價。我們知道，一些公司正在開發其他疾病的治療方法，這些疾病針對的是導致A羣鏈球菌、牙周炎和志賀氏菌的相同潛在病原體。

如果我們的競爭對手開發和商業化比VAX-24、VAX-31或我們可能開發的任何其他疫苗更安全、更有效、更方便、更便宜或標籤更優惠的疫苗，我們的商業機會可能會減少或消失。與我們競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有比我們多得多的財務資源和專業知識。

知識產權

我們已經開發並將繼續開發與疫苗應用相關的全面知識產權組合，包括製造、配方和工藝應用以及對我們特定候選疫苗的保護。

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選疫苗、技術和訣竅獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運作，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們的政策是通過在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進和候選疫苗相關的專利保護等方法來保護我們的專有地位，這些專利技術、發明、改進和候選疫苗對我們業務的發展和實施至關重要。我們的專利組合旨在涵蓋我們的候選疫苗及其組件、它們的使用方法和製造工藝，以及對我們的業務具有重要商業意義的任何其他發明。我們也可能依靠商標、商業祕密和專有技術來發展和維護我們的專有地位。

一般來説，已頒發的專利的有效期為自最早要求的非臨時申請日起20年。在某些情況下，可以調整專利期限，以彌補美國專利商標局(“USPTO”)在審查專利申請時延遲的一部分，或延長專利期限，以説明因FDA監管審查期限而實際失去的期限，或兩者兼而有之。此外，我們不能保證我們的待決或未來的申請將授予任何專利，或任何已頒發的專利將充分保護我們的候選疫苗。

截至2024年2月27日，我們的專利組合包括兩項已發佈的美國專利、兩項已發佈的歐亞專利、一項已發佈的韓國專利、三項已發佈的日本專利、一項已發佈的墨西哥專利、八項未決的美國專利申請和兩項尚未完成的專利合作條約申請，以及這些專利申請子集在外國的某些外國同行，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、以色列、日本、韓國、臺灣、墨西哥、新西蘭、菲律賓、新加坡、南非以及歐洲專利公約和歐亞專利組織的國家。對於我們的肺炎球菌疫苗，這些專利申請針對的是疫苗配方、蛋白質-抗原結合物、製造蛋白質-抗原結合物的方法和與疫苗生產相關的其他工藝，以及使用蛋白質-抗原結合物和疫苗促進免疫原性。對於我們的A羣鏈球菌疫苗，這些專利申請針對的是疫苗配方、蛋白質-抗原結合物、疫苗及其成分以及它們的製造方法。對於我們的牙周炎疫苗，專利和應用涉及疫苗配方、蛋白質抗原和疫苗的使用方法。如果發行，我們的20年期到期日期

專利將在2037年至2043年之間到期，不包括某些司法管轄區可能獲得的任何專利期延長。我們繼續尋求最大限度地擴大我們所有項目的專利保護範圍。

除了專利，我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們維護並正在尋求註冊商標和普通法商標。普通法對商標的保護通常在商標使用的地方和時間內繼續進行。只要商標註冊，註冊商標就會在每個國家/地區繼續存在。我們相信，我們擁有與我們的技術和候選疫苗相關的某些技術訣竅和商業祕密。我們依靠商業祕密來保護我們技術的某些方面，這些方面與我們目前和未來的候選疫苗有關。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，包括商業祕密，部分是通過使用與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。我們還與我們的商業合作伙伴和選定的顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。我們還通過維護我們的辦公場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全，來維護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。如果我們的商業合作伙伴、合作者、僱員和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

獲得專利並不保證我們實踐專利技術或將專利產品商業化的權利。第三方可能擁有或獲得可能被用來阻止或試圖阻止我們將候選疫苗商業化的專利的權利。如果第三方在美國或其他司法管轄區準備和提交專利申請，這些司法管轄區也聲稱我們有權使用我們的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹擾或派生程序或其他司法管轄區的類似訴訟程序，以確定發明的優先權。

承保和報銷

我們的產品在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人支付產品成本的程度，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。確定第三方付款人是否將為藥品或生物製品提供保險的過程通常與確定此類產品的價格或確定一旦保險獲批後付款人將為產品支付的償還率的過程分開。因此，第三方付款人決定為藥品或生物製品提供保險並不意味着報銷率將是足夠的。經2010年《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《ACA》)修訂的某些患者保護和平價醫療法案和其他私人付款人計劃必須包括對某些預防性服務的承保範圍，包括ACIP建議的疫苗接種，而不對計劃成員承擔費用分攤義務(即共同支付、免賠額或共同保險)。未參加其他醫療保險的18歲以下兒童可能有資格通過疾控中心的兒童疫苗計劃(VFC)免費接種此類疫苗。對於聯邦醫療保險受益人，疫苗可能包括在B部分計劃或D部分計劃中，具體取決於幾個標準，包括疫苗類型和受益人的承保資格。如果我們的候選疫苗一旦獲得批准，僅在D部分計劃下覆蓋，醫生可能不太願意使用我們的產品，因為與D部分計劃相關的索賠裁決過程和收取共同付款相關的索賠裁決成本和時間。

此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，一個第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級政府當局以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、安全、有效性、製造、質量控制、批准、批准後的監測和報告、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。一種新的生物製品必須通過BLA的批准獲得FDA的許可，然後才能在美國合法上市。

在美國，藥品受FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》和其他法律進行監管，就生物製品而言，這些法律包括《公共衞生服務法》(“PHS法”)。

在產品批准之前和之後，如果不遵守FDA的要求，我們或我們的合作伙伴、合同製造商和供應商可能面臨行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准申請、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、罰款和/或刑事起訴。

在美國批准一種生物製劑上市之前所需的步驟一般包括：

在進行人體研究之前，必須進行產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估生物候選藥物潛在安全性和有效性的動物研究。對動物進行的臨牀前毒理學研究必須符合FDA的規定。

臨牀前試驗的結果，連同生產信息，即CMC，以及分析數據，作為IND申請的一部分提交給FDA。即使在IND申請提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。除了包括臨牀前測試的結果外，IND應用程序還將包括一項協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及如果臨牀試驗的第一階段或多個階段適合進行療效確定時將進行評估的有效性標準。IND申請將在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內出於對候選疫苗的安全擔憂或IND申請中包括的臨牀方案中描述的試驗的進行而將IND申請置於臨牀擱置狀態。IND申請贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND申請可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

所有新藥和生物製品的臨牀試驗必須根據GCP在一名或多名合格首席研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究對象對參與任何臨牀試驗提供知情同意。它們必須在詳細説明試驗適用階段的目標、給藥程序、研究對象的選擇、排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的協議下進行。每個方案必須作為IND申請的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進展報告必須每年提交給FDA。贊助商還必須在規定的時間範圍內向FDA報告嚴重和意想不到的不良反應，任何臨牀上嚴重可疑不良反應比率比方案或研究人員手冊中列出的比率顯著增加，或來自其他研究或動物或體外試驗的任何發現，表明暴露在候選疫苗下的人類存在重大風險。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准方案，批准有關試驗的信息和必須提供給每個研究對象或對象的法律代表的同意書，並監督試驗直到完成。

臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，但這些階段可能會重疊，在相似或不同的患者羣體中，可能會在相同的開發階段內使用相同的候選疫苗啟動不同的試驗。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究也可能成為批准《法案》的一個條件。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件，必須及時向FDA和調查人員提交書面的IND應用安全報告，任何來自其他研究、實驗室動物試驗或體外試驗的發現表明，對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應的發生率相比，臨牀上有任何相關的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND申請安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須通知FDA任何

在發起人最初收到信息後七個歷日內，發生意外的致命或危及生命的疑似不良反應。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監督委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

假設根據適用的法規要求成功完成所有要求的測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息，包括候選疫苗的製造和成分信息，將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將候選疫苗推向市場，以獲得建議的一個或多個適應症。BLA必須包括從臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的CMC和擬議的標籤有關的詳細信息等。根據《處方藥用户費用法案》，應向FDA支付的審查BLA的費用以及批准產品的年度計劃用户費用可能會很高，但可能會受到某些有限的延期、豁免和減免的限制。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。在FDA收到申請後60天內，對每一份提交FDA批准的BLA進行管理完整性和可審查性審查。如果發現BLA完成，FDA將提交BLA，從而觸發對申請的全面審查。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA。FDA的既定目標是在申請被接受後6個月內審查90%的優先BLAS，並在接受日期後10個月內審查90%的標準BLAS，從而做出審查決定。優先審查將把全部注意力和資源集中到對產品申請的評估上，這些產品如果獲得批准，將顯著改善嚴重疾病的治療、診斷或預防的安全性或有效性。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會發出完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果產品獲得批准，批准可能會對該產品可能上市的用途施加限制，可能要求在產品標籤中包括警告聲明，可能需要額外的

研究將在批准後進行，作為批准的一項條件，並可能對產品分銷、以風險評估和緩解策略(“REMS”)形式的處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。在大多數情況下，FDA必須批准一種BLA補充劑或一種新的BLA，然後才能將產品推向其他用途，或者在對批准的產品進行特定製造或其他更改之前。作為批准的一項條件，FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。此外，如果沒有遵守監管標準，或者在最初的營銷後出現安全或製造問題，產品審批可能會被撤回。此外，可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選疫苗。

在FDA批准產品之前和之後，製造商和該產品的BLA持有人都受到全面的監管監督。例如，質量控制和製造程序必須持續符合cGMP要求，FDA定期檢查生產設施以評估符合cGMP的情況。因此，製造商必須繼續花費時間、金錢和精力來維護cGMP合規性。

審批後要求

我們或我們的合作伙伴根據FDA批准生產或分銷的任何藥品都將受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括記錄保存要求、藥物不良反應的報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、分銷要求、遵守個人電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。一旦獲得批准，如果沒有保持符合監管標準或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症、特定的製造更改和額外的標籤聲明，都需要接受FDA的進一步審查和批准。生物製造商、其分包商和其他參與生產和分銷批准的藥品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和其他法律法規。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或未能遵守適用的監管要求，可能會導致限制產品的營銷或將該產品從市場上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回或暫停批准或執照、臨牀封存、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、安全警報、親愛的醫療保健提供者信件、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制糾正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤、同意法令或民事或刑事處罰。

FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息，並對藥品製造商提出要求和限制，如與

對於直接面向消費者的廣告，禁止宣傳產品的用途或住院人羣中沒有在產品的批准標籤(稱為“標籤外使用”)中描述的產品，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在其產品的標籤外使用問題上的溝通。

生物製品的其他控制措施

為了幫助降低引入外來劑的增加風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHS法案還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求的情況下準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

在BLA獲得批准後，作為批准的條件，該產品還將接受正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行特定的測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次執行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對一些產品(如疫苗)進行特定的驗證性測試，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還就生物製品的安全性、純度、效力和有效性進行與監管標準相關的實驗室研究。與藥品一樣，在生物製品獲得批准後，製造商必須解決出現的任何安全問題，召回或暫停生產，並在獲得批准後接受定期檢查。

加快發展和審查計劃

贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃，尋求對其候選疫苗的批准。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道產品，FDA可以在提交完整的申請之前考慮滾動審查BLA的部分，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分，並確定時間表是可接受的，贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。快速通道指定的候選疫苗也有資格接受優先審查，根據優先審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA接受申請後六個月。當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況的安全性或有效性方面有顯著改善時，將給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

根據加速審批計劃，FDA可以根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，批准BLA，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。上市後研究或在上市批准後完成正在進行的研究通常需要驗證生物的臨牀益處與替代終點的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批宣傳材料，這可能會對時間安排產生不利影響

該產品的商業發佈。例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可能會撤回對加速批准下批准的藥物或適應症的批准。

此外，贊助商可尋求FDA將其候選疫苗指定為突破性療法，如果候選疫苗旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。如果FDA將一種產品指定為突破性療法，它可能會採取適當的行動來加快申請的開發和審查，其中可能包括在整個治療開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議；就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科審查；為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人；並在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的試驗或更有效的試驗，這些試驗需要更少的時間完成，並可能最大限度地減少面臨潛在較低療效治療的患者數量。突破性的治療指定伴隨着快速通道指定的所有好處。

即使一種藥物或生物符合這些計劃中的一個或多個，FDA稍後也可能決定該藥物不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段將縮短。

生物仿製藥與排他性

ACA包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的批准途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

美國醫療改革

在美國，關於醫療保健系統的幾項立法和監管改革以及擬議的改革已經並將繼續進行，這些改革可能會阻止或推遲候選疫苗的上市批准，限制或規範批准後的活動，並影響候選疫苗的有利可圖的銷售。

在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA除其他事項外：(I)增加了製造商在Medicaid藥品回扣計劃下所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在Medicaid管理的保健組織中登記的個人；(Ii)創建了一種新的方法，用於計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下對吸入、輸液、滴注、植入或注射的某些藥物和生物製品的回扣；(Iii)對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體，根據其在特定政府醫療保健計劃中的市場份額，設立不可扣除的年度費用；(Iv)擴大了Medicaid計劃的資格標準；(V)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，併為此類研究提供資金；(Vi)創建了一個新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商現在必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；以及(Vii)在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥。

ACA的某些方面受到了司法和政治方面的挑戰。例如，2017年《減税和就業法案》(《税法》)簽署成為法律，其中包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的特定個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。2018年兩黨預算法修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以彌補大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。在美國最高法院於2021年1月28日做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《2022年通脹削減法案》，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，****還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府的任何額外醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月2日，《2011年預算控制法案》簽署成為法律，除其他事項外，該法案導致向醫療保險提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%，並於2013年4月1日生效，由於對該法案的後續立法修訂，包括《基礎設施投資和就業法案》，除非國會採取進一步行動，否則該法案將一直有效到2032年。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，發佈了總統行政命令，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。在聯邦一級，拜登政府於2021年7月發佈了一項行政命令，名為《促進美國的競爭

經濟“，針對處方藥的多項規定。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。除其他事項外，****還要求衞生與公眾服務部協商聯邦醫療保險B部分和D部分下某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格，並要求藥品製造商受到民事罰款和潛在的消費税，如果他們不向聯邦醫療保險提供等於或低於根據法律談判的“最高公平價格”的價格，以及(Ii)對根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分銷售的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。除非有例外情況，否則單一來源疫苗可以在其BLA獲得批准11年後有資格參加聯邦醫療保險價格談判，並在兩年後受到****談判的最高公平價格上限的約束。然而，某些疫苗，包括肺炎球菌病毒疫苗，被排除在聯邦醫療保險B部分通脹回扣之外。此外，CMS在2023年2月9日發佈的指導中表示，目前不會對不屬於Medicaid下的“門診藥物”的疫苗和其他藥品和生物製品實施Medicare Part D通脹回扣，或者沒有義務向Medicaid報告藥品定價數據。此外，從2023年1月1日起，****取消了ACIP推薦的FDA批准的成人疫苗的患者費用分擔，並要求所有州的醫療補助計劃從2023年10月1日起不分擔成本，涵蓋ACIP及其管理部門推薦的FDA批准的成人疫苗。然而，****沒有改變VFC或2010年根據ACA增加的相關條款。VFC的成立是為了為那些家庭無法支付疫苗費用的18歲以下的兒童提供第一美元的保險，而ACA則保證為那些有私人保險的美國人或擴大醫療補助範圍的州新覆蓋的美國人提供疫苗保險，而不分擔費用。****允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚****將如何實施，但可能對製藥業產生重大影響。進一步響應拜登政府2022年10月的行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在規範藥品定價的法規，包括價格或報銷限制、折扣、對特定產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購的措施。

美國醫療欺詐和濫用法律及合規要求

聯邦和州醫療保健法律法規限制了生物製藥行業的某些商業行為，包括反回扣和虛假聲明法律法規、數據隱私和安全法律法規以及透明度法律法規。

聯邦反回扣法規禁止個人或實體故意或故意以現金或實物形式直接或間接、公開或祕密地提供、支付、索要或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。

聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括民事虛假索賠法和民事罰款法，除其他外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提出或導致提交虛假索賠，或故意作出、使用或導致作出或

使用虛假記錄或陳述材料向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。私人，俗稱“舉報人”，可以代表政府和這樣的個人提起民事虛假索賠法案的訴訟，並可以分享實體在追回或和解時向政府支付的金額。此外，政府可以主張，根據民事虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案(HIPAA)制定了額外的聯邦民事和刑事法規，其中禁止在知情和故意的情況下實施欺詐任何醫療福利計劃的計劃。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》及其實施條例修訂的HIPAA對HIPAA涵蓋的實體的隱私、安全和受保護健康信息的傳輸提出了具體要求，這些實體包括某些醫療保健提供者、健康計劃和健康信息交換所及其業務夥伴，並涵蓋了為其或代表其進行涉及受保護健康信息的某些活動的分包商。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、教學醫院以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益有關的信息。類似的州、地方和外國醫療保健法律和法規也可能限制製藥行業的商業做法，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業做法，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付款項；州法律和法規要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，或要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬及貴重物品；州和地方法律要求藥品銷售代表註冊；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和地方法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA往往沒有先發制人，從而使合規工作複雜化。

確保遵守適用的醫療法律和法規的努力可能涉及鉅額成本。違反醫保法可能會導致重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在參與聯邦醫療保險、醫療補助和其他美國醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及業務縮減或重組。

外國監管

除了美國的法規外，我們預計還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們候選疫苗的臨牀試驗和商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對候選疫苗的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如歐盟)的可比監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。

美國以外的某些國家有一個要求提交臨牀試驗申請的程序，很像在人體臨牀試驗開始之前的IND。例如，在歐洲，一個

臨牀試驗申請(“CTA”)必須提交給主管的國家衞生當局和公司打算進行臨牀試驗的每個國家的獨立倫理委員會。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以在那個國家進行。在所有情況下，臨牀試驗必須根據GCP和其他適用的法規要求進行。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

在歐盟監管制度下，公司可以通過集中或分散的程序提交營銷授權申請。對於生物技術生產的藥品或含有治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤兒藥物等特定適應症的新活性物質的藥品，集中程序是強制性的，對於其他高度創新的藥物是可選的。在中央程序下，營銷申請提交給歐洲藥品管理局(EMA)，在那裏將由人用藥品委員會進行評估，好評通常會導致歐盟委員會在收到意見後67天內批准對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。最初的營銷授權有效期為五年，但一旦續簽，通常有效期不限。

要在由28個歐盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(“EEA”)銷售一種醫藥產品，我們必須獲得營銷授權(MA)。有兩種類型的營銷授權：

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

附加法規

我們還受《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》以及其他現有和潛在的聯邦、州或地方法規的監管。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物和化學物質的使用、處理和處置，以及我們在運營中產生的廢物。我們的研究和開發涉及危險材料、化學品、細菌和病毒的受控使用。儘管我們相信我們處理和處置此類材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險無法完全消除。如果發生這樣的事故，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。

在過去的幾年裏，聯邦和州政府就藥品和生物製品的定價、政府控制和美國醫療保健系統的其他變化提出了一些建議。目前還不確定將通過什麼立法提案，或者聯邦、州或醫療商品和服務的私人付款人可能採取什麼行動來回應任何醫療改革提案或立法。我們無法預測醫療或醫療改革可能對我們的業務產生的影響，也不能保證任何此類改革都不會產生實質性的不利影響。

隱私和數據保護法

我們正在或可能受制於許多數據隱私和安全義務，包括聯邦、州、地方和外國法律、法規、指南和與數據隱私、安全以及與健康相關的個人數據和其他個人數據保護相關的行業標準。此類義務可包括但不限於《聯邦貿易委員會法》、經《2020年加州隱私權法案》(以下簡稱《CPRA》及統稱《CCPA》)修訂的《2018年加州消費者隱私法》、歐盟《2016/679一般數據保護條例》(簡稱《歐盟GDPR》)、以及《歐盟GDPR》，因為歐盟GDPR根據《2018年歐盟(退出)法案》第3條或《英國GDPR》和《電子隱私指令》構成了英國法律的一部分。此外，美國許多州-包括加利福尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州、猶他州和弗吉尼亞州-在過去幾年裏頒佈了全面的數據隱私法。

外國數據隱私和安全法律(包括但不限於歐盟GDPR和英國GDPR)可能會對受這些法律約束的實體施加重大而複雜的合規義務。例如，歐盟GDPR適用於在歐洲經濟區設立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。不遵守歐盟GDPR和歐盟成員國適用的國家數據保護法的要求可能會導致：暫時或明確禁止處理個人數據和其他糾正行動；高達20,000,000歐元或上一財政年度全球年營業額的4%的罰款(以較高者為準)，以及其他行政處罰；或由經法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的與處理個人數據有關的私人訴訟。

請參閲“與政府監管相關的風險”一節，瞭解我們正在或可能受到的法律和法規的其他信息，以及與這些法律和法規相關的對我們業務的風險。

員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們擁有254名全職員工，其中35人擁有博士學位。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們認識到，發現、吸引、激勵、整合、留住和提拔有才華的員工對我們的成功至關重要，特別是在我們不斷髮展的時候。我們的目標是創造一個公平、包容和賦權的環境，讓我們的員工能夠在其中成長和提升他們的職業生涯，總體目標是發展、擴大和留住我們的員工隊伍，以支持我們目前的渠道和未來的業務目標。我們努力招聘和留住多元化和充滿激情的員工隊伍，包括提供有競爭力的薪酬，包括股權激勵薪酬，以及為幫助員工提供資源的全面福利。

培訓和教育我們的員工是我們組織成功的關鍵。我們努力提供面對面和虛擬培訓，以及通過演示或跟蹤機會進行跨職能接觸的體驗式學習。此外，我們重視員工的意見和想法，並提供虛擬和現場論壇，我們的員工可以在其中就公司計劃提供反饋，認可彼此的貢獻和成就，併為改進我們不斷髮展的工作場所提供其他建議。我們優先考慮員工反饋，並進行員工調查，以衡量員工敬業度，併為未來的人才計劃提供信息。

此外，我們致力於員工的健康、安全和福祉。2020年3月，為應對新冠肺炎疫情，我們調整了工作場所政策，允許員工在家工作，我們將工作模式重塑為靈活的工作模式，旨在適應從辦公室到混合再到完全遠程的一系列工作模式，從而使我們能夠最大限度地提高生產率和績效。我們利用虛擬流程支持的遠程招聘，提供了高度的人際參與，並繼續擴展我們強大的入職計劃，以確保所有新員工都植根於我們的業務和文化。

公司和其他信息

我們的總部設在加利福尼亞州的聖卡洛斯。我們於2013年11月27日在特拉華州註冊為SutroVax，Inc.，並於2020年5月更名為Vaxcell，Inc.。我們的網站位於https://www.vaxcyte.com.我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告(包括其證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(修訂本，“交易法”)第13(A)、14和15(D)節提交或提交的報告的修正案)在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向美國證券交易委員會提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者與媒體”部分免費提供。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用明確地併入本文或其中。此外，我們提交給美國證券交易委員會的文件可以通過美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.獲取我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

第1A項。RISK因子。

風險因素

我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。您應仔細考慮下文所述的風險，以及本年度報告中的其他信息，包括“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”以及合併財務報表和相關附註。發生下述任何事件或發展可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。本10-K表格年度報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果存在重大差異，這是由於下文和本年度報告中其他地方所述的因素。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

我們正處於疫苗開發的臨牀或臨牀前階段，運營歷史非常有限，沒有批准用於商業銷售的產品，這可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度和我們未來的生存能力。

到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的資源來進行研究和開發，進行臨牀前研究，通過臨牀試驗推進我們的候選疫苗，使生產活動支持我們的產品開發工作，收購和開發我們的技術和候選疫苗，組織和配備我們的公司，執行業務規劃，建立我們的知識產權組合並籌集資金以支持和擴大此類活動。作為一個組織，我們尚未證明有能力成功完成臨牀開發，獲得監管批准，生產商業規模的產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動，或安排第三方代表我們進行這些活動。因此，如果我們有更長的經營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們目前的候選疫苗管道包括三個臨牀前項目和兩個臨牀項目。在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延遲和其他已知或未知的因素，包括與我們的候選疫苗有關的因素。我們需要從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。我們可能不會成功地實現這樣的過渡。

自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大的淨虧損。我們目前沒有產品收入來源，可能永遠不會實現盈利。我們的股票是一種高度投機的投資。

我們是一家臨牀階段的生物技術疫苗公司。對臨牀階段公司和疫苗開發的投資具有高度投機性，因為這需要大量的前期資本支出，而且任何潛在的候選疫苗都有可能無法獲得監管批准或商業上可行。我們沒有任何產品獲批銷售，也沒有從產品銷售中產生任何收入。因此，我們沒有盈利，自成立以來每年都出現虧損。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為4.023億元及2.235億元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為9.244億美元。

我們預計將繼續投入大量資源，為我們的候選疫苗的研發提供資金，並尋求監管部門的批准。隨着我們的研究、開發、製造、臨牀前測試和臨牀試驗活動的增加，我們預計在未來幾年將產生大量且不斷增加的運營虧損。因此，我們的累積赤字也將大幅增加。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延遲和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們未來費用的增長率和我們的能力，

產生收入。然而，我們預計不會從商業產品銷售中產生任何收入，除非我們成功完成一種或多種候選疫苗的開發並獲得監管機構的批准，我們預計這將需要數年時間。我們之前的虧損和預期未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資金產生不利影響。即使我們最終產生收入，我們也可能永遠無法盈利，即使我們實現盈利，我們也可能無法在季度或年度基礎上維持或增加盈利能力。

我們將需要大量的額外資金來資助我們的運營，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止某些開發計劃或其他業務。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和投資12.429億美元。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資將為我們目前的運營計劃提供資金，從10-K表格的年度報告提交之日起至少12個月。然而，我們的運營計劃可能會因目前未知的許多因素而發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。此外，我們將需要籌集大量額外資金，以完成我們候選藥物的開發、製造和商業化。我們希望通過公共或私人股本或債務融資、第三方（包括政府）融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或這些方法的任何組合來滿足我們的現金需求。

於二零二一年七月，我們訂立公開市場銷售協議，SM(the本公司與Jefferies LLC（“Jefferies”）簽訂了一份“原始ATM銷售協議”（“原始ATM銷售協議”），該協議規定，根據原始ATM銷售協議中規定的條款和條件及限制，我們可以選擇通過Jefferies作為我們的銷售代理或委託人，不時發行和出售我們的普通股，總髮行價最高為1.5億美元。截至2023年2月27日，我們已根據原始ATM銷售協議以每股27.57美元的平均價格出售了4，995，709股普通股，所得款項總額為1.378億美元。於2023年2月27日，我們與Jefferies訂立原ATM銷售協議修訂本（經修訂，“經修訂ATM銷售協議”），據此，我們可發售及出售我們的普通股股份，總髮售價最高為4億美元，此乃原ATM銷售協議項下總髮售價1. 5億美元以外的價格。原自動櫃員機銷售協議的主要條款及條件在其他方面維持不變。截至2023年12月31日，我們已根據經修訂的ATM銷售協議以每股44.06美元的平均價格出售了1，588，807股普通股，所得款項總額為7000萬美元（扣除佣金和發行費用後為6860萬美元）。

我們籌集額外資本的能力可能會受到潛在全球經濟狀況惡化的不利影響，包括通脹率上升及利率變動，以及美國及全球信貸及金融市場近期因若干國家及地區的內亂及政治動盪而受到幹擾及波動，包括普通股的交易價格。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。我們沒有確定的額外資金來源，如果我們無法籌集足夠的額外資金或按我們可以接受的條件籌集額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選疫苗的開發或商業化或其他研發活動。如果我們無法履行協議下的付款義務或里程碑，我們的許可協議也可能被終止。我們可能被要求在比其他情況更可取的更早階段為我們的候選疫苗尋找合作伙伴，或者以比其他情況下更不優惠的條款為我們的候選疫苗尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或以不利的條款許可我們對我們的候選疫苗的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。

由於開發我們的候選疫苗需要大量資源，並根據我們獲得資金的能力，我們必須優先開發某些候選疫苗。此外，我們可能會將有限的資源花在不能產生成功疫苗的候選疫苗上，而不能利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選疫苗。

由於開發我們的候選疫苗需要大量資源，我們必須決定要追求和推進哪些候選疫苗，以及分配給每個候選疫苗的資源數量。我們關於將研究、開發、管理和財政資源分配給特定候選疫苗的決定可能不會導致任何可行的商業疫苗的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，我們關於某些候選疫苗的延遲、終止、許可或與第三方合作的潛在決定也可能隨後被證明不是最優的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對任何候選疫苗的生存能力或市場潛力做出錯誤的判斷，或者誤讀生物製藥行業的趨勢，特別是疫苗，我們的業務可能會受到嚴重損害。因此，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會，被要求放棄或推遲追求與其他候選疫苗的機會，這些候選疫苗後來可能被證明具有比我們選擇通過合作、許可或其他專利安排追求或放棄此類候選疫苗的寶貴權利的機會，在這種情況下，投資額外資源以保留獨家開發、製造和商業化權利對我們來説是有利的。

與我們的商業和工業有關的風險

我們發現和開發候選疫苗的方法是基於未經驗證的新技術，這些技術可能會使我們面臨不可預見的風險，需要我們修改流程，並使我們難以預測候選疫苗開發的時間和成本以及申請和獲得監管批准的時間。

我們正在利用我們的無細胞蛋白質合成平臺開發候選疫苗的流水線，該平臺由Sutro Biophma，Inc.獨家授權的XpressCF平臺和我們針對傳染病的疫苗應用的專有技術組成，我們未來的成功取決於

這一方法在疫苗開發中的成功應用。我們正處於開發候選疫苗的臨牀或臨牀前階段，不能保證我們未來遇到的任何開發問題不會導致重大延誤或意想不到的成本，也不能保證這些開發問題可以克服。例如，儘管我們已經為我們的VAX-24載體保留方法實現了概念驗證，但我們的方法可能無法在我們的其他候選疫苗或VAX-24的後續試驗中得到驗證。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給製造合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或將我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。此外，由於我們還沒有完成臨牀開發，我們不知道可能在臨牀上有效的具體劑量，或者如果獲得批准，可能在商業上有效的劑量。找到合適的劑量可能會推遲我們預期的臨牀開發時間表。

此外，隨着我們開發候選疫苗並瞭解這些關鍵因素，我們對可伸縮性和製造成本的期望可能會有很大差異。結合疫苗的開發是高度複雜的，廣價PCV的開發因成分的數量、分析分析和調整的可能性而進一步複雜化，包括但不限於原材料、成分、配方、製造方法和劑量的變化，這些變化可能導致藥物物質和/或藥物產品在臨牀前和臨牀研究之間隨着時間的推移而變化。在VAX-24的開發和製造過程中，我們遇到了與工藝有關的問題，要求我們對工藝進行調整。我們在龍沙有限公司(“龍沙”)為VAX-24進行的藥物物質製造活動中遇到了與工藝相關的問題。調整我們的工藝所需時間的累積影響導致我們的藥物物質製造活動因時間表衝突和龍沙的能力限制而延遲。不能保證我們或龍沙在未來能夠及時成功地製造藥物物質，或者根本不能保證。此類工藝更改和生產延遲已導致我們過去研究新藥(“IND”)申請時間表的更改，而未來的更改或延遲可能會影響VAX-24、VAX-31或我們其他候選產品的未來時間表。

此外，FDA、歐洲藥品管理局(“EMA”)和其他監管機構的臨牀前和臨牀試驗要求，以及這些監管機構用來確定候選疫苗安全性和有效性的標準，都是根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場來確定的。FDA和EMA對現有肺炎球菌疫苗的批准，如輝瑞‘S(“輝瑞”)、Prevnar 13(“PCV13”)、Prevnar 20(“PCV20”)和默克公司的S(“Merck”)VAXNEUVANCETM(“PCV15”)和“PPSV23”(“PPSV23”)，可能並不代表這些監管機構可能要求批准我們的候選疫苗。例如，FDA可能會挑戰我們的VAX-24第三階段化學、製造和控制(CMC)戰略，這可能會導致重大延誤或意外成本。此外，我們的候選疫苗和製造工藝的新方面可能會在獲得監管批准方面帶來進一步的挑戰。與其他更知名或經過廣泛研究的藥物或其他候選疫苗相比，我們的新型候選疫苗的監管審批過程可能更復雜，因此成本更高，所需時間更長。更廣泛地説，任何監管機構的批准可能不表明任何其他監管機構可能需要批准什麼，或者這些監管機構可能需要批准什麼與新的候選疫苗有關。此外，我們的候選疫苗在臨牀試驗中可能不會成功。

我們的候選疫苗正處於臨牀或臨牀前開發階段，可能會在開發中失敗或出現延誤，從而對其商業可行性產生實質性和不利的影響。如果我們無法完成候選疫苗的開發或商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的候選疫苗都不是後期或關鍵臨牀試驗的對象。2022年10月24日，我們宣佈了VAX-24在18至64歲成年人中的1/2期臨牀概念驗證研究的陽性背線結果。2023年4月17日，我們宣佈了針對65歲及以上成年人的VAX-24第2階段研究的積極結果，以及來自65歲及以上成年人第2階段研究和18-64歲成年人先前第1/2階段研究的完整6個月安全評估和預先指定的免疫原性分析的數據。我們的VAX-24成人監管策略包括與FDA的幾次互動，以最終確定我們的第三階段臨牀計劃和生物製品許可證申請(BLA)提交要求。2023年10月，我們成功地完成了與FDA的第二階段結束會議。會議重點討論了VAX-24成人第三階段臨牀計劃，包括關鍵的非劣勢研究的設計，以及支持BLA提交所需的其他第三階段研究。根據第二階段結束的會議，我們認為與FDA就

潛在成人第三階段計劃的臨牀設計，包括受試者的大致總數，關鍵的非劣勢研究的主要和次要終點，以及計劃的免疫原性分析足以支持許可的確認，因此不需要進行療效研究。2024年1月，我們宣佈，我們從與FDA正在進行的關於VAX-24成人計劃的討論中收到了令人鼓舞的意見，以進一步告知我們的CMC許可證要求，我們預計在準備並可能實施我們的VAX-24成人第三階段計劃時，將從FDA尋求更多以CMC為重點的意見。即使有FDA的指導，我們仍可能無法成功完成令FDA滿意的開發，任何延誤或無法獲得商業批准都將對我們的業務造成實質性損害。

2023年10月，我們宣佈FDA批准了VAX-31的成人IND申請，VAX-31是一種31價PCV候選藥物，旨在預防IPD。我們於2023年11月啟動了VAX-31成人1/2期臨牀研究，並於2024年1月宣佈完成了在50歲及以上健康成人中評估VAX-31的1/2期臨牀研究的入組。我們預計將在2024年第三季度公佈背線安全性、耐受性和免疫原性結果。

除了PCV特許經營權外，我們的產品線還包括VAX-A1，一種新型結合疫苗候選物，旨在預防A組鏈球菌引起的疾病; VAX-PG，一種新型蛋白質疫苗候選物，靶嚮導致牙周炎的關鍵病原體; VAX-GI，一種新型臨牀前疫苗候選物，正在開發用於預防痢疾和志賀氏菌病，由志賀氏菌引起;和其他探索階段的項目

我們實現和維持盈利能力的能力取決於單獨或與第三方一起獲得監管機構對我們候選疫苗的批准併成功商業化，我們無法保證我們將獲得任何候選疫苗的監管批准。我們在進行和管理獲得監管批准（包括FDA批准）所需的臨牀試驗方面經驗有限。在獲得監管機構批准我們候選疫苗的商業分銷之前，我們必須進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們候選疫苗的安全性和有效性。

如果我們遇到任何延遲或阻止候選疫苗的監管批准或我們商業化候選疫苗的能力的問題，我們可能沒有財政資源繼續開發候選疫苗或為候選疫苗進行新的合作，包括：

特別是，儘管我們相信我們的PCV可以基於明確定義的代理免疫終點獲得監管批准，這與其他PCV過去獲得監管批准的方式一致，而不是要求進行臨牀現場療效研究，但不能保證FDA或類似的外國監管機構將在此基礎上提供批准。此外，護理標準的改變或新疫苗的批准可能會改變使用我們的PCV在臨牀試驗中需要滿足的已建立的代理免疫終點實現非劣勢的門檻。

我們無法完成候選疫苗的開發或商業化，或者由於這些因素中的一個或多個而導致重大延誤，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選疫苗被拒絕上市批准。

我們的業務高度依賴於我們的PCV候選產品VAX-24和VAX-31的成功，這兩種產品都處於臨牀開發階段。如果我們不能成功地開發、獲得批准並有效地將VAX-24或VAX-31商業化，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的業務和未來的成功取決於我們成功開發、獲得監管部門批准，然後將我們的PCV候選疫苗商業化的能力，其中包括我們最先進的候選疫苗VAX-24和我們的31價臨牀PCV候選疫苗VAX-31。雖然VAX-24在臨牀研究中產生了陽性的TOPLINE結果，但在未來的關鍵研究中可能不會顯示同樣的結果。過去和未來的VAX-24結果可能不代表未來的VAX-31結果。VAX-24和VAX-31將需要更多的臨牀前、臨牀和非臨牀開發、多個司法管轄區的監管審查和批准、大量投資、獲得足夠的臨牀和商業製造能力以及重大的營銷努力。

我們才能從產品銷售中獲得任何收入。我們不能保證我們將能夠在開發過程中成功地推進VAX-24或VAX-31。

VAX-24、VAX-31和未來的候選疫苗的臨牀和商業成功將取決於許多因素，包括以下因素：

這些因素，其中許多是我們無法控制的，可能會導致我們經歷重大延誤或無法獲得監管部門的批准或無法將我們的候選疫苗商業化。即使獲得了監管部門的批准，我們也可能永遠無法成功地將我們的任何候選疫苗商業化。因此，我們不能保證我們將能夠通過出售我們的候選疫苗或任何未來的候選疫苗來產生足夠的收入，以繼續我們的業務或實現盈利。

我們的主要競爭對手擁有比我們多得多的資源和經驗，這可能會使我們難以成功開發和商業化我們的候選疫苗，或者可能導致其他人在我們之前或比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

疫苗市場競爭激烈，由少數擁有大量資源的跨國製藥公司主導；在最近的歷史上，輝瑞、默克、葛蘭素史克和賽諾菲負責開發和向世界推出大多數新疫苗。我們還可能面臨來自許多不同來源的競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

我們成功開發和商業化的候選疫苗可能會與現有疫苗和未來可能出現的新疫苗競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、遊説、技術、人力和其他資源，可能更有能力開發、製造和銷售技術優越的疫苗，包括我們的競爭對手可能開發化學工藝或利用新技術開發可能優於我們的疫苗。此外，許多競爭對手在進行新產品的臨牀前研究和臨牀試驗以及獲得監管批准(包括許多疫苗特許經營)方面比我們擁有更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能會成功地獲得FDA的批准或ACIP對其產品的首選推薦。例如，PCV13獲得了FDA的批准，基於相對於Prevnar的非劣質免疫球蛋白抗體反應，使用先前Prevnar現場療效研究建立的替代免疫終點，用於預防嬰兒侵襲性肺炎球菌病(IPD)。輝瑞在開發其20價PCV候選疫苗PCV20時也採用了類似的方法，FDA於2021年6月批准該疫苗用於成人，並於2023年4月批准用於嬰兒和兒童。默克公司於2021年7月批准其15價PCV PCV15用於成人，並於2022年6月批准用於嬰兒和兒童。默克公司於2022年4月宣佈，默克公司的成人研究用21價PCV V116獲得了FDA的突破性治療稱號。2023年7月，默克公司宣佈了評估V116的兩個階段3試驗的陽性背線結果，這些試驗在疫苗幼稚和以前接種過疫苗的個人中進行。2023年11月，默克公司公佈了評估肺炎球菌疫苗V116的第三階段研究的積極結果-幼稚的成年人。默克公司報告説，與PCV20相比，V116在常見的10種血清型中激發了非劣勢免疫反應，對11種獨特血清型中的10種產生了更好的反應，並滿足了安全性和耐受性終點。2023年12月，默克公司還宣佈，根據這些第三階段的結果，FDA接受了V116的新BLA進行優先審查，並將處方藥使用費法案(PDUFA)或目標行動日期定為2024年6月17日。此外，賽諾菲和SK化學公司已經合作開發21價PCV，並於2023年6月宣佈了他們在嬰兒身上的第二階段臨牀試驗的積極結果。葛蘭素史克之前收購了Affinivax，目前正在開發一種24價親和力結合的肺炎球菌疫苗。葛蘭素史克也有一種30多價的肺炎球菌候選疫苗處於臨牀前開發階段。

我們的許多競爭對手已經為其疫苗產品的商業化建立了分銷渠道，而我們沒有這樣的既定渠道或能力。此外，許多競爭對手擁有更高的知名度、更廣泛的合作關係或利用更廣泛的疫苗產品組合的能力。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選疫苗更安全、更有效、更方便、更便宜或標籤更優惠的疫苗，我們的商業機會可能會減少或消失。

由於這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管機構對其產品的批准，這可能會限制我們開發或商業化我們的候選疫苗的能力，或在市場上獲得競爭地位。這將對我們創造收入的能力造成不利影響。我們的競爭對手還可能開發出比我們更安全、更有效、更被廣泛接受或更便宜的疫苗，而且在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。這些優勢可能會使我們的候選疫苗過時或缺乏競爭力，然後我們才能收回這些候選疫苗的開發、製造和商業化的成本。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的受試者登記，以及在獲取補充我們的計劃或為我們的計劃所需的技術方面與我們競爭。

我們和我們的合同製造商可能會面臨滿足FDA和類似的外國監管機構施加的CMC要求的困難。到目前為止，使用無細胞製造平臺開發的產品還沒有獲得FDA的批准或商業化。

雖然我們正在設計和開發一種我們認為可以規模化的製造工藝，以滿足臨牀和商業疫苗供應，但我們沒有擁有或運營任何製造設施。我們依賴合同製造組織(“CMO”)，包括我們與合同製造商龍沙的戰略合作伙伴關係，以獲得資源來促進VAX-24或VAX-31和我們的其他候選疫苗的開發和商業化(如果獲得批准)。推進我們的候選疫苗可能會帶來重大挑戰，包括：

在我們啟動臨牀試驗或將我們的任何候選疫苗商業化之前，我們必須向FDA證明我們候選疫苗的CMC符合適用要求，並且在歐盟（“EU”）授權之前，必須從相應的EU監管機構獲得生產授權。由於在無細胞生產平臺上生產的產品尚未在美國獲得批准，因此沒有生產設施證明有能力符合FDA要求，因此，證明符合FDA要求的時間表不確定。2024年1月，我們宣佈，我們從與FDA就VAX-24成人項目進行的持續討論中收到了令人鼓舞的意見，以進一步瞭解我們的CMC許可要求，並且我們預計在我們準備並可能開展VAX-24成人3期項目時，將向FDA尋求更多以CMC為重點的意見。延遲確定我們的生產工藝和我們用於生產的設施符合cGMP，或中斷我們的生產工藝，實施新技術或擴大規模活動，可能會延遲或中斷我們的開發工作。

即使我們的候選疫苗獲得了監管機構的批准，這些產品也可能無法獲得監管機構、諮詢委員會、醫生、患者、第三方支付者和醫學界其他人的市場認可，而這些都是取得商業成功所必需的。

即使我們的任何候選疫苗獲得上市批准，它們也可能無法獲得推薦疫苗的監管機構或諮詢委員會的使用建議，或獲得醫生，患者，第三方付款人和醫學界其他人的市場認可。如果這些候選疫苗沒有達到足夠的接受程度，我們可能不會產生重大的產品收入，也可能不會盈利。任何候選疫苗的市場接受程度，如果批准商業銷售，將取決於許多因素，包括但不限於：

在美國，CDC和ACIP為兒童和成人制定疫苗建議，世界各地的類似機構也是如此。為了制定其建議，ACIP成立了收集、分析和準備科學信息的工作組。ACIP還考慮了上述許多因素，以及無數其他因素，如疫苗接種對目標人羣的價值，包括結果，衞生經濟數據和實施問題。ACIP的建議也是按類別提出的，例如按年齡組或特定的風險組。例如，ACIP可能會確定，在較小的兒童羣體中推薦的疫苗接種可能比在較大的成人羣體中推薦的疫苗接種更經濟，這可能會對我們的市場機會產生不利影響。

獲得ACIP推薦的新兒科疫苗幾乎被普遍採用，獲得推薦的成人疫苗被廣泛採用。例如，在2014年，ACIP投票建議將PCV 13用於常規使用，以幫助保護65歲及以上的成年人免受肺炎球菌疾病的侵害，這導致PCV 13成為標準護理以及繼續使用PSV 23。ACIP還可以修改其首選建議。例如，在2019年6月，ACIP投票修改了肺炎球菌疫苗接種指南，並根據提供者和患者的共同臨牀決策，而不是首選使用建議，建議65歲及以上的成年人使用PCV 13，這意味着決定接種疫苗

應該在衞生保健提供者和他們的病人之間的個人層面上做出決定。2021年10月，ACIP投票建議將PCV20或PCV15與PPSV23一起使用，用於65歲及以上的成年人以及19至64歲有某些潛在健康狀況或其他風險因素的人的常規使用。2022年6月，ACIP投票建議，根據目前推薦的PCV13劑量和時間表，PCV15可以作為現有PCV13的一種選擇，適用於19歲以下的兒童。2023年6月，ACIP投票建議兩歲以下兒童常規使用PCV15或PCV20，並將其作為24至59個月年齡段未完成PCV疫苗接種狀態的健康兒童以及24至71個月年齡段有某些基礎條件且未完全接種PCV疫苗的兒童的“補種”疫苗。此外，ACIP投票建議，如果2至18歲之間有任何危險情況的兒童在6歲之前接受了所有推薦劑量，如果他們已經接受了至少一劑PCV20，則不需要額外的劑量。如果2到18歲有任何危險情況的兒童接受了PCV13或PCV15，但沒有接受PCV20，ACIP建議他們應該接受PCV20或PPSV23的劑量。ACIP還投票建議，未接種任何劑量PCV13、PCV15或PCV20的6至18歲有任何危險情況的兒童應接種單劑PCV15或PCV20。在這種情況下使用PCV15時，ACIP建議至少在8周後再注射一劑PPSV23，如果以前沒有給過的話。

如果我們的候選疫苗獲得批准，但未能收到CDC和ACIP的建議，或其他類似外國監管和諮詢機構的建議，或獲得醫生、醫療保健提供者、患者、第三方付款人或醫學界其他人的市場接受，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的產品獲得市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

我們使用我們的無細胞蛋白質合成平臺來擴大我們的候選疫苗渠道並開發適銷對路的產品的努力可能不會成功。

我們業務的成功在很大程度上取決於我們識別、開發和商業化基於我們的無細胞蛋白質合成平臺的產品的能力。我們打算在治療IPD的VAX-24和VAX-31之外繼續進行其他候選疫苗的臨牀開發，包括用於A羣鏈球菌的VAX-A1，用於牙周炎的VAX-PG和用於痢疾和志賀氏菌病的VAX-GI。由於多種原因，我們的研究計劃可能無法確定臨牀開發的潛在候選疫苗，或者我們可能會將我們的努力和資源集中在最終證明不成功的潛在計劃或候選疫苗上。此外，我們不能保證我們將能夠在開發過程中成功推進我們現有或未來的任何候選疫苗。

我們潛在的候選疫苗可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。如果發生這些事件中的任何一種，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務造成實質性損害，並可能導致我們停止運營。

即使我們獲得FDA批准銷售更多候選疫苗，我們也不能保證任何此類候選疫苗將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業可用替代品更有效。此外，目前的PCV沒有解決大多數人的問題 引起肺炎鏈球菌病的循環菌株。可歸因於現有疫苗覆蓋的菌株的發病率有所下降，但可歸因於目前導致大多數殘留疾病的未覆蓋菌株的發病率增加。這種變化是由廣泛接種疫苗後菌株被帶出循環所產生的空白推動的，這是一種被稱為血清型替換的現象。由於這種變化，需要更廣泛的PCV來保持對歷史致病毒株的保護，同時擴大對當前流通和新出現的毒株的覆蓋範圍。不能保證我們將能夠開發出更高價的疫苗來解決血清型替換問題。

此外，由於VAX-24是我們最先進的候選疫苗，而且我們的其他候選疫苗也是基於我們的無細胞蛋白質合成平臺，如果VAX-24遇到安全或療效問題、製造問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務將受到嚴重損害。

我們目前依賴第三方製造和供應合作伙伴，包括龍沙和Sutro Biophma，為我們的臨牀前和臨牀用品以及我們的候選疫苗提供原材料和組件，以及製造。我們無法採購必要的原材料或擁有足夠數量的臨牀前和臨牀用品，或無法生產我們的候選疫苗，包括第三方製造商的延誤或中斷，或我們未能遵守適用的法規要求，或未能以可接受的質量水平或價格供應足夠數量的疫苗，這些都將對我們的業務造成實質性的不利影響。

高效和可擴展的製造和供應是我們業務戰略的重要組成部分。我們不擁有或經營任何製造設施。我們正在設計和開發一種製造工藝，我們相信這種工藝可以規模化，以滿足臨牀和商業疫苗供應的需求。然而，我們對我們的能力和我們的CMO生產疫苗的能力的假設可能被證明是錯誤的，這些疫苗的規模是臨牀開發、製造和商業需求所需的，特別是我們的PCV。如果我們在生產過程中或在擴大規模以滿足商業疫苗供應的能力方面遇到重大問題，我們的業務將受到實質性的不利影響。與我們的製造工藝或我們的規模能力相關的潛在問題的例子包括生產成本、產量和質量控制方面的困難，包括藥物或藥物產品的穩定性。

我們依賴第三方合同製造商來生產臨牀前和臨牀試驗產品、材料和用品，以滿足我們的需求。不能保證我們的臨牀前和臨牀開發產品供應不會受到限制或中斷，或具有令人滿意的質量，或繼續以可接受的條款供應。在VAX-24的開發和製造過程中，我們遇到了與工藝有關的問題，要求我們對工藝進行調整。我們在龍沙為VAX-24進行的藥物物質製造活動中遇到了與工藝有關的問題。調整我們的工藝所需時間的累積影響導致我們的藥物物質製造活動因時間表衝突和龍沙的能力限制而延遲。不能保證我們或龍沙在未來能夠及時成功地製造藥物物質，或者根本不能保證。此類工藝更改和製造延遲導致我們過去的IND時間表發生更改，未來的更改或延遲可能會影響VAX-24、VAX-31或我們其他候選產品的未來時間表。由於我們使用第三方製造商，我們也要遵守龍沙對其他客户的日程安排承諾。與龍沙其他客户的調度衝突在過去曾導致製造延遲，不能保證未來的調度衝突或相關的產能限制不會影響我們的製造活動和相關的時間表。我們臨牀試驗產品材料和用品的製造過程中的某些方面也受到了宏觀經濟因素的不利影響，如新冠肺炎疫情，未來可能會受到地震和其他自然或人為災難、設備故障、勞動力短缺、衞生流行病、電力故障和許多其他因素的不利影響。

候選疫苗的製造過程要接受FDA或類似的外國監管機構的審查。我們的供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如cGMP。

如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或類似的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，我們可能無法依賴他們的製造設施來生產我們候選疫苗的成分。此外，我們不控制合同製造商的製造過程，完全依賴他們來遵守當前的法規要求。如果我們的任何製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面的義務，或者如果我們的組件或其他材料的供應因其他原因而受到限制或中斷，我們可能被迫自己製造材料或與另一第三方達成協議，而我們可能根本無法以合理的條款這樣做。在某些情況下，生產我們的候選疫苗所需的技術技能、原材料或技術可能是原始製造商或供應商獨有的或專有的，我們可能難以應用此類技能或技術或自行採購此類原材料，或將此類技能、技術或原材料轉讓給另一方，或者此類轉讓可能受制於對龍沙的某些同意義務和付款條款。這些因素將增加我們對這些製造商的依賴或要求

為了使我們或讓其他第三方生產我們的候選疫苗，我們需要從這些製造商那裏獲得許可證。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南，並且我們可能被要求重複一些開發程序。與新制造商驗證相關的延誤可能會對我們及時或在預算內開發候選疫苗的能力產生負面影響。

如果我們獲得監管部門對任何PCV或任何其他候選疫苗的批准，我們預計將繼續依賴第三方製造商和供應商，包括龍沙。例如，2023年10月，我們的全資子公司、瑞士有限責任公司Vaxcell Swiss GmbH(“Vaxcell GmbH”)與Lonza簽訂了一份商業前服務和商業製造供應協議(“商業製造和供應協議”)，根據該協議，Lonza將(I)在Lonza位於瑞士Visp的設施中建造和建造專用套件(“Suite”)，為我們專有的PCV特許經營權生產某些關鍵部件(包括藥物)，以及Vaxcell GmbH可以選擇的任何其他產品或中間體(統稱為“產品”)，以及(Ii)維護和運營套件(利用龍沙的員工)以製造產品，作為向Vaxcell GmbH提供的服務，包括進行相關的質量控制和質量保證操作。根據商業製造和供應協議，龍沙將成為Vaxcell GmbH的優先非獨家產品供應商，Vaxcell GmbH保留從產品的一個或多個替代和/或備份製造商(包括在我們自己的設施)採購產品的權利。

在我們與第三方已有或將來達成製造安排的範圍內，我們將依賴這些第三方以符合合同和監管要求的方式及時履行其義務，包括與質量控制和保證有關的要求。2019年12月，我們行使了我們的權利，要求Sutro Biophma建立第二家提取物和定製試劑供應商，以支持我們預期的臨牀和商業需求。於2022年12月，吾等與Sutro Biophma訂立期權協議(“期權協議”)。根據購股權協議，吾等向Sutro Biophma收購(I)授權與獨立的替代CMO訂立協議，以直接採購Sutro Biophma的無細胞提取物，使吾等可直接監督與該CMO的關係的財務及營運方面；及(Ii)有權(但無義務)取得若干獨家權利於內部製造及/或從若干CMO採購提取物，以及獨立開發及改進提取物的權利(包括改善提取物的製造工藝及細胞系的權利)，以供開發若干疫苗組合物使用(“期權”)。吾等及Sutro Biophma同意就吾等行使購股權時將訂立的最終協議的條款及條件進行磋商，該協議將包括吾等之間簽署的條款説明書(“條款説明書”)所載的條款及條件，以及使條款説明書所載的各項條款及條件生效所需的條款(“形式最終協議”)。2023年9月28日，我們和Sutro Biophma共同書面同意了格式最終協議，在我們行使選擇權的情況下生效。於2023年11月，吾等行使選擇權並與Sutro Biophma訂立製造權利協議(“製造權利協議”)，以取得對無細胞提取物的開發及製造的控制權。根據製造權協議，我們獲得了獨立或通過某些第三方開發、改進和生產與我們的候選疫苗相關的無細胞提取物的獨家權利。如果Sutro Biophma、獨立的替代CMO或指定的第三方無法提供足夠的無細胞提取物供應，我們的第三方製造商可能會推遲中間體成分的生產，這可能會導致我們的藥物物質製造活動的延遲。

如果我們無法獲得額外的候選疫苗或維持第三方對候選疫苗的生產，或者無法以商業合理的條款這樣做，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選疫苗。如果我們或第三方未能執行我們的製造要求並遵守cGMP，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

此外，由於VAX-24、VAX-31和我們的其他候選疫苗也是基於我們的無細胞蛋白質合成平臺，如果我們的候選疫苗遇到安全或療效問題、製造問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務將受到嚴重損害。

此外，我們和我們的合同製造商可能會因為有限的疫苗製造經驗、資源限制或勞資糾紛或不穩定的政治環境而遇到製造困難。如果我們或我們的合同製造商遇到任何這些困難，我們為臨牀前研究和臨牀試驗生產足夠的疫苗供應，或在獲得批准後為患者提供產品的能力將受到威脅。

我們的候選疫苗可能會導致不良的副作用或具有其他特性，包括與現有疫苗方案的相互作用，這可能會阻止它們的臨牀開發，阻止它們的監管批准，限制它們的商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的候選疫苗引起的不良反應或其他不良或不可接受的副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他類似外國監管機構的監管批准。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。在這種情況下，我們的臨牀試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的候選疫苗。這種副作用還可能影響試驗招募或受試者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。數據安全監測委員會還可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究志願者面臨不可接受的健康風險。與疫苗相關的副作用也可能影響招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，任何要在兒科人羣中獲得批准的疫苗都可能需要接受廣泛的疫苗-疫苗幹擾研究，並採用標準護理兒科疫苗方案。此外，在需要進行現場療效研究的情況下，預防性疫苗通常需要在數千至數萬名健康志願者中進行臨牀測試，以確定可批准的益處-風險概況。在給健康人服藥時，需要表現出高度的安全性和耐受性，這可能會導致罕見的甚至虛假的安全發現，在商業啟動之前或之後對計劃產生負面影響。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們所依賴的新技術的負面發展和負面公眾輿論可能會損害公眾對我們候選疫苗的看法，或者對我們開展業務或獲得監管部門批准我們候選疫苗的能力產生不利影響。

對我們所依賴的新技術或現有技術的負面發展和負面公眾輿論可能會損害公眾對我們候選疫苗的看法，或者對我們開展業務或獲得監管部門批准我們候選疫苗的能力產生不利影響。公眾的認知可能會受到疫苗不安全的説法的影響，而採用新疫苗技術的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募受試者參加臨牀試驗的能力產生負面影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者是否願意接種我們的候選疫苗，以取代或補充現有的更熟悉的疫苗，這些疫苗可能有更多的臨牀數據可用。對我們所依賴的技術的任何負面看法的增加都可能導致更少的醫生開出我們的產品，或者可能降低患者使用我們的產品或參與我們的候選疫苗的臨牀試驗的意願。

我們可能無法在我們預期的時間內提交IND申請以開始臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

我們為候選產品提交IND申請的時間取決於臨牀前和製造成功，如果我們遇到更多延遲，我們可能無法滿足預期的時間表。此外，我們不能確定提交IND申請或IND申請修正案將導致FDA允許開始測試和臨牀試驗，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND或臨牀試驗申請中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。

我們可能會在臨牀試驗中遇到很大的延遲，或者可能無法在我們預期的時間線上進行試驗。

臨牀測試是昂貴的，耗時的，並受到不確定性。我們不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或按時完成（如果有的話）。即使這些試驗按計劃開始，也可能出現可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括但不限於：

例如，根據VAX-24階段1/2概念驗證研究的陽性背線結果，該研究評估了VAX-24在18-64歲成年人中的安全性、耐受性和免疫原性，FDA支持在嬰兒中啟動一項兒科研究。這項研究可能會揭示該研究人羣中可能在兒童和/或幼兒研究中發現的風險，這可能會推遲臨牀開發的完成。任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選疫苗進行生產或配方更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們的修改後的候選疫苗與更早的版本連接起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的產品擁有專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選疫苗商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們在招募受試者參加我們可能進行的任何臨牀試驗時遇到困難，包括可能需要的任何現場療效試驗，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們在招募受試者參加任何臨牀試驗時可能會遇到困難。根據他們的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的受試者留在研究中，直到研究結束。科目招生取決於許多因素，包括但不限於：

鑑於美國普遍的疫苗接種率，特別是在兒科人羣中，就要求我們進行任何實地療效研究的程度而言，招募足夠數量的受試者可能需要額外的時間和資源。因此，我們可能被要求在美國以外的地方進行任何此類試驗，這可能會導致額外的複雜性和延誤。延遲註冊可能會導致成本增加或

可能會影響我們可能進行的任何臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選疫苗開發的能力產生不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀前或臨牀試驗的臨時背線或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的臨時背線數據受到這樣的風險，即隨着更多的患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性的變化。我們也作出假設、估計、計算和結論，作為我們分析數據的一部分，我們在發佈這些數據時可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。初步數據或底線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們可能公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選疫苗的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當的信息包含在我們的披露中。我們決定不披露的任何信息最終可能會被您或其他人認為對未來關於特定候選疫苗或我們業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的背線數據與最終結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得候選疫苗批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們過去已經並可能在未來為我們的一個或多個候選疫苗尋求FDA的突破性治療指定或快速通道指定，但我們可能無法獲得我們尋求的指定，即使我們獲得了，此類指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選疫苗獲得上市批准的可能性。

我們過去已經並可能在未來為我們的一些候選疫苗尋求突破性治療或快速通道指定。例如，2022年8月，我們宣佈FDA批准18歲及以上成年人使用VAX-24快速通道療法；2023年1月，我們宣佈FDA批准VAX-24用於預防成人IPD的突破性療法。贊助商可尋求FDA將其候選疫苗指定為突破性療法，如果候選疫苗旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。對於已被指定為突破性療法的疫苗，FDA可能會採取行動加快申請的開發和審查，FDA與試驗贊助商之間的互動和溝通有助於確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。

被FDA指定為突破性療法的疫苗也有資格獲得快速審查和批准。如果候選疫苗用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀或臨牀前數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選疫苗有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。

即使我們獲得了一個或多個候選疫苗的快速通道指定，與非加速的FDA審查程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。例如，儘管FDA已經批准了成年人使用VAX-24的快速通道，但與傳統程序相比，我們可能不會經歷更快的開發、審查或批准過程。此外，如果FDA認為快速通道指定不再受支持，它可能會從VAX-24或我們未來可能獲得該指定的任何其他候選疫苗中撤回該指定。快速通道指定本身並不能保證符合FDA的優先審查程序。

是否授予突破性治療或快速通道指定由FDA自行決定。因此，即使我們認為我們的候選疫苗之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的候選疫苗相比，收到候選疫苗的這些指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選疫苗有資格獲得這些指定，FDA稍後也可能決定該候選疫苗不再符合資格條件，並撤銷這些指定。

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一個組織，我們沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選疫苗，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，作為一個組織，我們沒有營銷產品的經驗。如果我們發展內部營銷組織和銷售隊伍，我們將需要大量的資本支出、管理資源和時間，我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們將尋求關於我們產品的銷售和營銷的合作安排；然而，不能保證我們能夠建立或保持這種合作安排，或者如果我們能夠這樣做，他們將擁有有效的銷售隊伍。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售活動，我們產品銷售的收入可能低於我們自己將候選疫苗商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選疫苗時也面臨着競爭。

不能保證我們能夠發展內部銷售和分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或保持關係，將任何在美國或海外獲得監管批准的產品商業化。如果我們不能發展內部銷售和分銷能力，或以可接受的條款或根本不能與第三方合作伙伴建立關係，我們可能無法成功地將我們的產品商業化。如果我們不能成功地將我們的產品或任何未來的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法產生任何未來的產品收入，我們將招致重大的額外損失。

與可能在國外進行研究和臨牀試驗以及在國際上推銷我們的候選疫苗相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

隨着我們在海外為我們的候選疫苗尋求批准和商業化，並在海外進行CMC和其他業務，我們將受到與在外國運營相關的額外風險的影響，包括但不限於：

與我們的國際業務以及我們與總部位於瑞士的龍沙的合作相關的這些和其他風險，可能會對我們獲得或維持盈利業務的能力產生實質性的不利影響。

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能留住我們管理團隊的這些成員，或者招聘和留住高素質的人員，我們可能無法成功實施我們的業務戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員，包括我們的首席執行官、總裁和首席財務官、我們的研究副總裁和我們的執行副總裁兼首席運營官。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。

我們幾乎所有的業務都在舊金山灣區的設施中進行。該地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了股票期權和隨時間推移授予的限制性股票單位(RSU)。隨着時間的推移，股票期權和RSU對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理和科學開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們不維持“關鍵人物”保險。

關於這些個人或我們任何其他員工的生活的保單。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

我們發展迅速，需要繼續擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

隨着我們的發現、開發、製造和商業化計劃和戰略的發展，我們已經迅速擴大了我們的員工基礎，並預計將繼續增加管理、運營、銷售、研發、營銷、財務和其他人員。當前和未來的增長要求管理層成員承擔更多的重大責任，包括但不限於：

我們未來的財務業績和我們將候選疫苗商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理我們增長的能力。我們的管理層還可能不得不將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選疫苗所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發、製造和商業化目標。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選疫苗的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選疫苗的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選疫苗的監管批准並不能保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准候選疫苗上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選疫苗在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管當局接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選疫苗必須獲得報銷批准，才能在該司法管轄區獲準銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管當局對候選疫苗的批准有要求，在這些司法管轄區上市之前，我們必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現候選疫苗完全市場潛力的能力將受到損害。

我們可能會在未來形成或尋求戰略聯盟或達成額外的許可安排，但我們可能沒有意識到這種聯盟或許可安排的好處。

我們可能會結成或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於我們的候選疫苗和我們可能尋求開發的任何未來候選疫苗的發現、開發、製造和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選疫苗建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於合作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選疫苗具有展示安全性和有效性的必要潛力。與我們的候選疫苗相關的新戰略合作伙伴協議的任何延誤都可能推遲我們在某些地區針對某些適應症的候選疫苗的開發、製造和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

如果我們許可產品或業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明此類交易合理的結果、收入或特定淨收入。

隨着更多的患者接種疫苗，任何“追趕”機會的收入可能會隨着時間的推移而下降。

我們打算最初尋求我們的VAX-24或VAX-31候選疫苗在成人中獲得批准。如果獲得批准，我們相信它可能會成為那些以前接種過PPSV23或低價PCV的成年人的一種“追趕”或助推器。以前有“追趕”機會的疫苗的初始接種率很高，但隨着時間的推移，銷售可能會下降，因為仍未接種新疫苗並有資格獲得“追趕”機會的人數減少。隨着時間的推移，這種下降可能會對我們的收入產生不利影響。

如果我們的信息技術系統或我們所依賴的第三方的信息技術系統受到損害，我們可能會經歷這種損害導致的不利後果，包括但不限於鉅額罰款或其他責任；監管調查或行動；我們的開發計劃或業務運營中斷；我們的聲譽受損，以及其他不利後果。

在我們的正常業務過程中，我們和我們依賴的第三方收集、接收、使用、保留、保護、披露、共享、傳輸、訪問、處置、傳輸或以其他方式處理專有、機密和敏感信息，包括個人數據(包括密鑰編碼數據、健康信息、我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者的數據和其他特殊類別的個人數據)、知識產權、商業祕密、由我們或其他方擁有或控制的專有業務信息，以及其他敏感第三方數據(統稱為“敏感信息”)。

我們可能會使用第三方服務提供商和子處理器，包括我們的CRO，來幫助我們在各種環境中運營我們的業務並參與處理，包括但不限於基於雲的基礎設施、數據中心設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能。我們還可能與我們的合作伙伴或其他第三方共享與我們的業務相關的敏感信息。我們監控這些第三方的網絡安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施到位。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動威脅到我們的敏感信息和信息技術系統以及我們所依賴的第三方的保密性、完整性和可用性。這種威脅很普遍，而且還在繼續增加，越來越難以發現，其來源多種多樣，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅行為者、人員(通過盜竊或濫用)以及複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們服務的能力。

我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於軟件漏洞；惡意代碼(如病毒和蠕蟲)；社會工程攻擊(包括通過深度偽裝、攻擊和釣魚攻擊)；員工錯誤、盜竊或誤用；拒絕服務攻擊(如填充憑據)；惡意軟件(包括由高級持續性威脅入侵造成的)；自然災害；恐怖主義；戰爭；電信和電子故障；供應鏈攻擊；勒索軟件攻擊；人工智能增強或促成的攻擊；以及其他類似的威脅。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊，包括由有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者實施的攻擊，正變得越來越普遍，可能導致我們的行動嚴重中斷、數據和收入損失、聲譽損害和資金挪用。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。我們還可能成為服務器故障、軟件或硬件故障、供應鏈網絡攻擊、數據或其他計算機資產丟失和其他類似問題的主題。

隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家裏、途中和公共場所工作，遠程和混合工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們採取措施來檢測、緩解和補救我們信息系統(例如我們的硬件和/或軟件，包括我們所依賴的第三方的硬件和/或軟件)中的漏洞。然而，我們可能無法檢測和補救所有此類漏洞，包括及時發現和補救這些漏洞。儘管我們努力識別和補救我們的信息技術系統中的漏洞，但我們的努力可能不會成功。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。漏洞可能被利用並導致安全事件。

任何先前確定的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷。安全事件或其他中斷可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問數據，並可能擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)提供產品或運營業務的能力。

我們可能需要花費大量資源，從根本上改變我們的業務活動和做法，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動或信息技術，以努力防範安全漏洞，並緩解、檢測和補救實際或潛在的漏洞。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遇到不良後果，包括我們的運營中斷，這可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷。例如，損失

來自臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選疫苗的進一步開發、製造和商業化可能會被推遲。此外，實際或被認為的安全漏洞的後果可能包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理數據(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據的可用性)；財務損失；以及其他類似損害。安全事件和隨之而來的後果可能會導致客户停止使用我們的平臺/產品/服務，阻止新客户使用我們的產品，並對我們的業務增長和運營能力產生負面影響。

此外，適用的數據隱私和安全義務，包括但不限於法律、法規、指導以及我們的內部和外部政策以及我們的合同義務，可能要求我們通知相關利益相關者安全違規行為，包括受影響的個人、合作伙伴、合作者、監管機構、執法機構、信用報告機構和其他人。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能導致訴訟或其他責任、罰款、對我們聲譽的損害、鉅額成本或其他重大不利影響。不能保證我們合同中的任何責任限制或免除將是可強制執行的或充分的，或保護我們免受責任或損害。

我們不能確定我們的保險覆蓋範圍(如果有)是否足夠或以其他方式保護我們免受或充分減輕因我們的處理活動、隱私和安全實踐或我們可能遇到的安全漏洞而產生的索賠、成本、費用、訴訟、罰款、罰款、業務損失、數據丟失、監管行動或其他重大不利影響的責任或損害。對於超出我們可用保險範圍的一項或多項大額使用索賠的成功主張，或導致我們的保險單發生變化(包括增加保費或強制實施大幅超額或免賠額或共同保險要求)，可能會導致成本大幅增加，或使我們無法以可接受的條款獲得保險。此外，我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。

除了經歷安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感數據，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。此外，公司、其供應商或其合作伙伴的敏感信息可能會因我們的員工、人員或供應商使用生成性人工智能技術而泄露、披露或泄露。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的CMO、CRO和其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。氣候變化的影響可能會增加這些風險，因為天氣模式的變化，如風暴強度增加、海平面上升、永久凍土融化和極端温度對設施或作業造成的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

如果我們或我們供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們生產候選疫苗的能力可能會受到幹擾。我們的公司總部位於加利福尼亞州，靠近主要的地震斷層和火區。位於主要地震斷層和火區附近並整合在某些地理區域對我們、我們的主要供應商和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，但如果發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的運營和財務狀況可能會受到影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們候選疫苗的商業化。

由於我們的候選疫苗的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選疫苗在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選疫苗的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。假設我們為我們的臨牀試驗獲得臨牀試驗保險，我們可能不得不支付法院裁決的或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意失誤、魯莽和/或疏忽的行為或未經授權的活動，違反(I)FDA和其他監管機構的法律和法規，包括要求向該等機構報告真實、完整和準確信息的法律，(Ii)製造標準，(Iii)聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及美國和國外的其他醫療保健法律法規，以及(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用個人可識別信息，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的

臨牀前研究或臨牀試驗或非法挪用藥品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的削減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

税法或税收裁決的變化可能會影響我們的財務狀況。

2017年12月，《減税和就業法案》(簡稱《税法》)簽署成為法律。除其他事項外，《税法》對公司税進行了重大修改，其中包括：(一)對2021年12月31日後開始的納税年度的研發費用支出進行修改，(二)將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，(三)將利息支出的減税幅度限制在調整後收益的30%(某些例外，包括某些小企業)，(Iv)將2017年後經營虧損淨額(“NOL”)扣減至本年度應納税所得額的80%，並取消2017年後NOL的經營虧損淨結轉扣減；(V)即時扣除某些新投資，而不是逐步扣除折舊費用；及(Vi)修改或廢除多項業務扣減和抵免(包括減少某些治療罕見病或病症的藥物測試所產生的某些臨牀試驗開支的營業税抵免)。自2022年1月1日起，我們還必須強制資本化第174條研發支出。對於在美國境內發生的費用和在美國以外發生的費用，資本化費用分別在5年和15年內攤銷。

2020年3月，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(“CARE法案”)簽署成為法律。CARE法案改變了税法的某些條款。根據CARE法案，在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的應税年度產生的NOL可以結轉到此類損失的納税年度之前的五個納税年度中的每一年，但不得結轉在2020年12月31日之後開始的應税年度產生的NOL。此外，CARE法案取消了在2021年1月1日之前的應税年度扣除NOL不得超過本年度應税收入80%的限制，並將2019年或2020年開始的應税年度可扣除的利息支出金額增加到調整後應税收入的50%。儘管企業所得税有所降低，但這些優惠並不影響我們目前的税收規定。

2020年12月21日，美國總裁簽署了《2021年綜合撥款法案》，其中包括進一步減免新冠肺炎經濟和延長部分即將到期的税收條款。一攬子減免方案包括一項税收條款，該條款澄清，擁有被免除的Paycheck保護計劃(PPP)貸款的企業可以扣除用貸款收益支付的常規業務費用。其他大流行緩解税收措施包括擴大員工留任抵免，加強慈善捐款扣除，以及暫時全額扣除餐廳在2021年和2022年提供的食品和飲料的業務費用。

《基礎設施投資和就業法案》於2021年11月15日簽署，其中包含幾項税收條款，包括對員工留任税收抵免的修改和對消費税的修改。這些規定對我們目前的税收規定沒有實質性影響。

根據2017年税法，從2022年開始，國税法第174條下的研究和實驗(“R&E”)費用必須資本化。國內費用要求R&E費用在5年內攤銷，國外費用要求在15年內攤銷。因此，我們在當前的税收撥備中將研究和實驗支出資本化。

2022年的愛爾蘭共和法具體介紹了適用公司在2022年12月31日之後的納税年度對調整後的財務報表收入徵收公司替代最低税的主題。這對我們目前的税收規定沒有任何影響。

《美國救援計劃法案》於2021年3月11日簽署。該法案的其中一項條款包括擴大受IRC 162(M)管轄的受保僱員的定義，以包括在IRC 162(M)所涵蓋的首席執行官、首席財務官和三名目前受保的最高薪酬僱員之外，再增加五名薪酬最高的官員。這一擴大的規定適用於2026年12月31日之後的納税年度。我們認為IRC 162(M)的這一更新不會對我們目前的所得税撥備產生實質性影響，並將繼續監測這一點。

我們無法預測未來可能會頒佈哪些税收變化，或者這些變化將對我們的業務產生什麼影響，但這些變化可能會影響我們的有效税率，並可能對我們未來的整體税收狀況產生不利影響，同時增加税收遵從的複雜性、負擔和成本。

我們利用NOL結轉和某些其他税收屬性的能力可能會受到限制。

自成立以來，我們遭受了鉅額虧損，預計不會在不久的將來實現盈利，如果有的話。截至2023年12月31日，我們有聯邦和州NOL結轉分別為3.519億美元和6.936億美元。結轉的聯邦和州虧損，除在2017年12月31日之後的納税年度產生的聯邦虧損結轉外，除非以前使用，否則將於2034年開始到期。在2017年12月31日之後開始的納税年度中產生的聯邦NOL有一個無限期的結轉期，並且不會過期。截至2023年12月31日，我們還有聯邦和州研究信貸結轉，分別為1280萬美元和460萬美元。聯邦研發税收抵免結轉從2039年開始到期，除非以前使用過，而州研發税收抵免可以無限期結轉。一般而言，根據修訂後的《1986年美國國税法》第382和383條，公司發生“所有權變更”(一般定義為某些股東在三年滾動期間的股權所有權變動超過50個百分點(按價值計算))，其利用變動前的淨資產抵銷未來應納税所得額的能力受到限制。我們在過去經歷了所有權的變化。2023年沒有發現所有權變化，因此，我們已經確定，截至2023年12月31日，沒有任何聯邦研究信用將到期而未使用，也不會被排除在我們的研究結轉之外。隨後的所有權變更可能會影響未來幾年的限制。因此，如果我們賺取了應納税所得額淨額，我們使用變動前的NOL抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。

我們的保險單可能不夠充分，有可能使我們面臨無法挽回的風險。

儘管我們打算維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選疫苗商業化，我們都需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險的可獲得性、承保條款和定價繼續隨着市場狀況的變化而變化。我們努力為我們確定的可保風險獲得適當的保險範圍；但是，我們可能無法正確預測或量化可保風險，我們可能無法獲得適當的保險範圍，並且保險公司可能無法做出迴應，因為我們打算承保可能發生的可保險事件。與傳統公司保險幾乎所有領域相關的保險市場狀況迅速變化，可能導致更高的保費成本、更高的保單免賠額和更低的承保限額。對於某些風險，由於成本或可獲得性的原因，我們可能沒有或沒有保險覆蓋範圍。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴並將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行他們的合同義務或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選疫苗的批准或將其商業化。

我們目前沒有能力獨立進行符合法規要求的臨牀前或臨牀研究，這些要求被稱為良好實驗室實踐和GCP。FDA和其他司法管轄區的監管機構要求我們遵守GCP要求，進行、監控、記錄和

報告臨牀試驗結果，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗對象充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。我們依靠獨立的研究人員和合作者，如大學、醫療機構、CRO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行臨牀前和臨牀試驗。

我們將需要與CRO和研究網站談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守GCP，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選疫苗執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。不能保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMPs下生產的生物製品進行，需要大量的試驗對象。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的受試者可能需要我們重複臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的計劃投入了足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選疫苗的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選疫苗的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲。

如果我們與試驗地點或我們未來可能使用的任何CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代試驗地點或CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗涉及大量成本，需要大量的管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。

我們依賴第三方，包括Sutro Biophma和Lonza，為我們的候選疫苗提供原材料並生產我們的臨牀前和臨牀產品供應，如果獲得批准，我們預計將依賴第三方提供原材料並生產和加工我們的候選疫苗。失去這些供應商，或他們未能遵守適用的法規要求，或未能以可接受的質量水平或價格向我們提供足夠數量的產品，或根本沒有，都將對我們的業務產生重大和不利的影響。

我們內部沒有基礎設施或能力來生產我們的候選疫苗用品或生產我們的候選疫苗用於進行臨牀前研究或臨牀試驗所需的材料，我們缺乏內部資源和能力來生產任何臨牀前、臨牀或商業規模的候選疫苗。我們已經與Sutro Biophma達成協議，為我們提供提取物和定製試劑，用於生產非臨牀和某些臨牀供應的疫苗組合物。根據製造權協議，我們獲得了獨立或通過某些第三方開發、改進和生產與我們的候選疫苗相關的無細胞提取物的獨家權利。我們已經聘請龍沙進行製造工藝開發

以及VAX-24組件的臨牀製造和供應，包括生產多糖抗原、我們專有的eCRM蛋白載體和結合藥物物質。我們還聘請龍沙進行VAX-24成品的製造工藝開發和臨牀製造與供應。

此外，龍沙目前正在臨牀規模生產我們的候選疫苗。於2023年10月，Vaxcell GmbH與Lonza訂立商業製造及供應協議，根據該協議，Lonza將(I)在Lonza位於瑞士Visp的設施建造及擴建一套套房以製造產品，及(Ii)維護及營運該套房(利用Lonza的員工)以製造產品，作為向Vaxcell GmbH提供的服務。根據商業製造和供應協議，龍沙將成為Vaxcell GmbH的優先非獨家產品供應商，Vaxcell GmbH保留從產品的一個或多個替代和/或備份製造商(包括在我們自己的設施)採購產品的權利。我們與龍沙的協議是以瑞士法郎計價的。瑞士法郎匯率的波動可能會增加我們的成本，並影響我們的經營業績。

我們還沒有使我們的候選疫苗實現商業規模的生產，可能無法實現商業規模的生產，也可能無法創建大規模生產的產品庫存，以滿足我們任何候選疫苗的需求。

我們還沒有足夠的信息來可靠地估計我們候選疫苗的商業製造和加工成本，而製造和加工我們候選疫苗的實際成本可能會對我們候選疫苗的商業可行性產生實質性的不利影響。因此，我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。

此外，我們預計對有限數量的第三方供應商和製造商的依賴使我們面臨以下風險，以及其他風險：

這些風險中的每一個都可能推遲我們的臨牀試驗、fda對我們候選疫苗的批准(如果有的話)或我們候選疫苗的商業化，或者導致更高的成本或剝奪我們潛在的產品。

收入。此外，在向患者交付疫苗之前，我們將依賴第三方對我們的候選疫苗進行釋放測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險。

如果我們或我們的第三方供應商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險、非危險、生物或其他材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們和我們的供應商在使用、製造、儲存、搬運和處置醫療和危險材料時，必須遵守美國聯邦、州和當地的法律和法規。儘管我們相信我們和我們的供應商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們和我們的供應商不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，這可能會損害我們的業務前景、財務狀況或運營結果。

與政府監管相關的風險

FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們的候選疫苗的臨牀開發和監管審批可能會出現重大延誤。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷，包括結合疫苗等生物製品，都受到FDA和美國其他監管機構的廣泛監管。我們預計我們的候選疫苗將作為生物製品受到FDA的監管。在獲得FDA的BLA批准之前，我們不被允許在美國銷售任何生物藥物產品。我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的批准文件。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選疫苗對每個所需適應症的安全性和有效性。此外，由於我們的候選疫苗作為生物藥物產品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。BLA還必須包括有關該產品的CMC的重要信息，包括該產品的身份鏈和保管鏈以及各種可比性評估。如果FDA認為我們提交的CMC信息不充分或要求提供額外的CMC信息或數據，則FDA對我們的BLA的審查可能會大大推遲。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選疫苗的臨牀前研究結果可能不能預測早期或後期臨牀試驗的結果，我們候選疫苗的早期臨牀試驗結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。在一組患者或適應症上的臨牀試驗結果可能不能預測在另一組患者或適應症中獲得的結果。在某些情況下，由於許多因素，同一候選疫苗的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選疫苗可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或存在不可接受的安全性問題。大多數開始臨牀試驗的候選疫苗從未獲得監管部門的商業化批准。此外，即使此類臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交BLA或其他營銷申請之前，可能需要進行更多試驗。

我們還可能因為各種原因而延遲完成計劃中的臨牀試驗，包括與以下方面相關的延遲：

如果醫生遇到與招募患者參加我們候選疫苗的臨牀試驗有關的未解決的倫理問題，而不是使用已建立安全性和有效性特徵的現有疫苗，我們也可能遇到延誤。此外，臨牀試驗可能由我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、FDA或其他監管機構因多種原因而暫停或終止，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選疫苗的益處、政府法規或行政措施的變化、缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗或基於數據安全監測委員會的建議。如果我們的候選疫苗臨牀試驗終止或延遲完成，我們候選疫苗的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素可能最終導致我們的候選疫苗被拒絕監管部門的批准。

FDA可能不同意我們的監管計劃，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選疫苗的批准。

FDA批准一種新的生物或藥物的一般方法是贊助商提供相關患者羣體中相關生物或藥物的兩個階段3臨牀試驗的處置數據。3期臨牀試驗通常涉及數百名患者，成本高昂，耗時長。雖然我們仍在與FDA討論我們的第三階段監管計劃，包括關於我們的CMC戰略的討論，但FDA最終可能不同意我們的監管戰略，或者我們可能無法成功完成令FDA滿意的開發。我們相信我們之前報道的VAX-24的TOPLINE結果支持臨牀上不遜於PCV20，但不能保證這種在關鍵研究中的方法足以獲得監管部門的批准，或者某些監管機構不會要求進行現場療效試驗。

我們可能會尋求FDA加速批准我們的候選疫苗，如果獲得批准，FDA可能會要求我們進行上市後研究，作為批准的條件，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果。如果這種上市後研究的結果不是陽性的，或者沒有顯示出預期的效果，該藥物或生物可能會受到FDA的快速停藥程序的影響。此外，在我們正在研究的相同疾病領域，隨着新產品的批准，護理標準可能會發生變化。這可能會導致FDA或其他監管機構

要求進一步研究表明我們的候選疫苗並不比新產品差或更好的機構。

我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准。此外，我們的候選疫苗可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

即使我們獲得了候選疫苗的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選疫苗出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們為候選疫苗獲得的任何監管批准也可能受到對產品可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括上市後臨牀試驗和監測候選疫苗的安全性和有效性的監測。

此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選疫苗，我們候選疫苗的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、上市後研究的進行、儲存、採樣、廣告、宣傳、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告，註冊並繼續遵守我們在批准後進行的任何臨牀試驗的cGMP和GCP。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何BLA、其他營銷申請和之前對檢查觀察的迴應中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括

製造、生產和質量控制。此外，FDA可能會要求我們進行另一項研究，以獲得更多的安全性或生物標誌物信息。此外，我們將被要求遵守FDA的宣傳和廣告規則，其中包括，除其他外，針對直接面向消費者的廣告的標準，限制針對產品的用途或在產品批准用途中未描述的患者羣體推廣產品(稱為“標籤外使用”)，對行業贊助的科學和教育活動的限制，以及對涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的要求。後來發現我們的候選疫苗存在以前未知的問題，包括意想不到的嚴重程度或頻率的副作用，或與我們的第三方供應商或製造工藝有關的副作用，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，以阻止、限制或推遲對我們候選疫苗的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利。

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。

我們預計，我們開發的候選疫苗將作為生物製品或生物製品受到監管，因此它們可能比預期更早受到競爭。

2009年生物製品價格競爭和創新法(“BPCIA”)為批准生物相似和可互換的生物製品建立了一條簡化的途徑。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。根據BPCIA，生物相似產品的申請只有在參考產品根據BLA獲得批准後12年才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可以完全採用這些旨在實施BPCIA的工藝，但任何此類工藝都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大不利影響。

我們認為，我們開發的任何候選疫苗在美國被批准為BLA下的生物產品，都應該有資格獲得12年的排他性。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將受試候選疫苗視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，生物類似藥一旦獲得批准，將在多大程度上以類似於傳統仿製藥的方式替代任何一種參比產品，

非生物製品的市場準入尚不明確，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

我們與客户、醫生和第三方付款人的關係直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商違反這些法律，我們可能面臨重大處罰。

美國和其他地方的醫療保健提供者，包括醫生和第三方支付者，將在我們獲得上市批准的任何候選疫苗的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要研究人員、顧問、客户和第三方付款人的安排使我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律的約束。

這些法律可能會限制我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選疫苗（如果獲得批准）。這些法律包括：

我們也可能受到其他法律的約束，例如1977年修訂的美國《反海外腐敗法》，該法禁止美國公司及其僱員和代理人直接或間接向外國政府官員、國際公共組織和外國政府所有或附屬實體的僱員、外國政黨候選人及其外國政黨或官員授權、承諾、提供或提供腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西，以及聯邦消費者保護法和不正當競爭法，其中廣泛監管了市場活動和可能損害消費者的活動。

確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，成本可能會很高。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，其中一些人因提供諮詢服務而以股票期權的形式獲得補償，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、禁令、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束)，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的削減或重組。

即使解決方案對我們有利，與醫療保健法律法規相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是

如果是負面的，它可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發、製造、銷售、營銷或分銷活動的資源。與適用的醫療法律法規相關的訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。此外，如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們的候選疫苗在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能使我們難以銷售我們的候選疫苗，如果獲得批准，可能會有利可圖。

如果我們的候選疫苗獲得批准，我們候選疫苗的成功銷售取決於第三方付款人是否提供保險和足夠的補償，其中包括政府醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助、管理性醫療組織和商業付款人等。對於我們獲得監管批准的任何候選疫苗的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。

接種疫苗的患者通常依靠第三方付款人來報銷全部或部分相關費用。從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償對新產品的接受度至關重要。

第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。即使我們獲得了特定產品的保險，如果由此產生的報銷率不足，醫院可能不會批准我們的產品在其設施中使用，或者第三方付款人可能要求患者發現無法接受的高得令人無法接受的共同付款。患者不太可能使用我們的候選疫苗，除非提供保險，並且報銷足以支付我們候選疫苗的很大一部分費用。產品本身可能會單獨報銷，也可能不會。相反，醫院或管理醫生可能只會因使用該產品而獲得報銷。此外，CMS不時修訂用於向醫療保健提供者報銷的報銷制度，包括聯邦醫療保險醫生收費表和門診預期付款制度，這可能會導致醫療保險支付的減少。在某些情況下，私人第三方支付者依賴全部或部分聯邦醫療保險支付系統來確定支付率。改變政府醫療保健計劃，減少這些計劃下的付款，可能會對第三方付款人的付款產生負面影響，並降低醫生使用我們候選疫苗的意願。某些ACA市場和其他私人付款人計劃必須包括對某些預防性服務的覆蓋，包括ACIP推薦的疫苗接種，而不需要為計劃成員承擔費用分擔義務(即，共同支付、免賠額或共同保險)。未參加其他醫療保險的18歲以下兒童有資格通過疾控中心的兒童疫苗計劃(VFC)免費接種此類疫苗。對於聯邦醫療保險受益人，疫苗可能包括在B部分計劃或D部分計劃中，具體取決於幾個標準，包括疫苗類型和受益人的承保資格。如果我們的候選疫苗一旦獲得批准，僅在D部分計劃下覆蓋，醫生可能不太願意使用我們的產品，因為與D部分計劃相關的索賠裁決過程和收取共同付款相關的索賠裁決成本和時間。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的候選疫苗。如果我們的候選疫苗在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐洲國家，生物製品的定價受到政府的管制。在這些國家，在獲得候選疫苗的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選疫苗的成本效益與現有疫苗進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和其他第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選疫苗的適銷性可能會受到影響。我們預計藥品價格下行壓力將持續。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化已經發生，我們預計將繼續存在，這些變化可能會阻止或推遲候選疫苗的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市批准的候選疫苗的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。例如，2010年3月，經2010年《醫療和教育協調法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》獲得通過，這極大地改變了美國政府和私人付款人為醫療保健提供資金的方式。ACA除其他事項外：(I)增加了製造商在Medicaid藥品回扣計劃下所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在Medicaid管理的保健組織中登記的個人；(Ii)創建了一種新的方法，用於計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下對吸入、輸液、滴注、植入或注射的某些藥物和生物製品的回扣；(Iii)對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體，根據其在特定政府醫療保健計劃中的市場份額，設立不可扣除的年度費用；(Iv)擴大了Medicaid計劃的資格標準；(V)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，併為此類研究提供資金；(Vi)創建了一個新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商現在必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；(Vii)並在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥。

ACA面臨着行政、司法和國會方面的挑戰。例如，《税法》包括一項條款，從2019年1月1日起廢除以税收為基礎的分擔責任支付

由ACA對未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的某些個人實施，這通常被稱為“個人強制令”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”已被國會廢除。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《個人退休法案》，使之成為法律，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長到2025年。從2025年開始，****還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府的額外醫療改革措施將如何影響ACA。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法，將向提供者支付的醫療保險支付總額減少2%，由於隨後對該法令的立法修訂，包括2015年的兩黨預算法和2023年的綜合撥款法案，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2032年。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了對幾類醫療服務提供者的醫療保險支付，包括醫院和癌症治療中心，並將政府追回多付給提供者的訴訟時效從三年延長到五年。

可能影響我們業務的其他變化包括新計劃的擴展，例如根據2015年《聯邦醫療保險接入和芯片重新授權法案》(“MACRA”)為醫生的績效計劃支付聯邦醫療保險，該法案結束了臨牀醫生支付法定公式的使用，並建立了質量支付激勵計劃，也稱為質量支付計劃。該計劃為臨牀醫生提供了兩種參與方式，包括通過高級替代支付模式(APM)和基於功績的激勵支付系統(MIPS)。在APM和MIPS下，每個績效年度收集的績效數據將影響以後幾年的醫療保險支付，包括可能減少支付。目前，引入聯邦醫療保險質量支付計劃對整體醫生報銷的全面影響仍不清楚。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

此外，在美國，政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品和生物製品定價的透明度，降低政府支付者計劃下的處方藥和生物製品的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外，IRA將除其他事項外，(I)指示HHS就聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於根據法律談判的“最高公平價格”的價格，使藥品製造商受到民事罰款和潛在的消費税，以及(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。然而，****既沒有改變VFC，也沒有改變2010年在ACA下增加的條款。VFC的成立是為了為那些家庭無法支付疫苗費用的18歲以下的兒童提供第一美元的保險，而ACA則保證為那些有私人保險的美國人或擴大醫療補助範圍的州新覆蓋的美國人提供疫苗保險，而不分擔費用。****通過取消成人疫苗的費用分擔，確實幫助了疫苗的獲得

覆蓋在聯邦醫療保險D部分，並要求所有州的醫療補助計劃涵蓋某些成人疫苗及其管理，而不分擔費用。此外，許多疫苗被排除在聯邦醫療保險B部分回扣要求之外。****允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥物談判計劃目前正受到法律挑戰。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。目前尚不清楚****將如何實施，但可能對製藥業產生重大影響。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品、生物製品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統以及公佈折扣和標價越來越感興趣。

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前或任何未來候選疫苗的需求減少或額外的定價壓力。我們無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有或新要求或政策的變化，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們可能開發的當前或任何未來候選疫苗可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或保持盈利。

我們預計，未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格產生額外的下行壓力，這可能會對我們候選疫苗的需求產生不利影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

FDA和其他政府機構的資金變化可能會阻礙我們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力以及接受用户費用的支付以及法定、監管和政策變化。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長時間停擺，可能會嚴重影響

FDA有能力及時審查和處理我們提交的監管文件，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們受到越來越嚴格和迅速變化的美國和外國法律、法規和規則、合同義務、行業標準、政策和其他與隱私和數據安全相關的義務的約束。這些要求施加的限制和成本，或我們實際或認為未能遵守這些要求，可能會導致監管調查或行動；訴訟(包括集體索賠)和大規模仲裁要求；聲譽損害；罰款和罰款；損失或收入或利潤；以及其他不利的業務後果。

在正常的業務過程中，我們處理個人數據和其他敏感信息。我們受制於或受眾多不斷變化的聯邦、州和外國法律和法規以及政策、合同和其他有關個人數據的收集、使用、披露、保留和安全的義務的影響。全球數據保護格局正在迅速演變，在可預見的未來，實施標準和執法做法可能仍然不確定。

例如，經HITECH修訂的HIPAA對健康計劃、醫療信息交換所和某些醫療保健提供者及其各自的承包商和為其提供涉及個人可識別健康信息的服務的承保分包商施加了與個人可識別健康信息的隱私和安全相關的要求。此外，某些州通過了可與HIPAA相媲美的醫療隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。如果我們未能妥善維護HIPAA或類似州法律管轄的個人可識別健康信息的隱私和安全，或者我們對此類信息的未經授權披露或安全漏洞負有責任，我們可能會受到HIPAA或類似州法律的執法行動，以及重大的民事和刑事處罰，並處以罰款。

在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和數據安全法律，超越了HIPAA和其他醫療隱私法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)和其他類似法律(例如，竊聽法)。例如，CCPA對其適用的企業施加了義務，包括但不限於，在隱私通知中提供具體披露，並向加州居民提供與其個人數據相關的某些權利。此外，CPRA擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正個人數據的新權利，並建立了一個新的加州隱私保護局來實施和執行CCPA。某些州還對處理某些個人數據，包括敏感信息，提出了更嚴格的要求，例如進行數據隱私影響評估。這些州的法律允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。例如，CCPA允許對每一次故意違規行為處以最高7500美元的罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。美國其他州最近頒佈了全面的數據隱私法-包括弗吉尼亞州、康涅狄格州、猶他州和科羅拉多州-以及其他地方、州和聯邦法律，目前正在考慮之中。雖然這些州和CCPA一樣，也豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但這些事態發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。如果我們在州一級受到新的數據隱私法的約束，針對我們的執法行動的風險可能會增加，因為我們可能會受到額外義務的約束，可以對我們提起訴訟的個人或實體的數量可能會增加(包括通過私人訴權和國家行為者的個人)。

此外，我們的員工和人員可以使用生成性人工智能(AI)技術來執行他們的工作，在生成性AI技術中披露和使用個人數據受各種隱私法和其他隱私義務的約束。各國政府已經通過並可能會通過更多的法律來規範生成性人工智能。我們使用這項技術可能會導致額外的合規成本、監管調查和行動以及訴訟。如果我們不能使用生成性人工智能，它可能會降低我們的業務效率，並導致競爭劣勢。

隨着我們擴大業務和臨牀試驗活動，我們還可能受到美國以外越來越多的隱私、數據安全和數據保護法律的約束。例如，歐盟GDPR和英國GDPR對分別位於歐洲經濟區和英國(“聯合王國”)的個人數據的處理施加了嚴格的要求。根據這兩項法律，公司可能面臨數據處理和其他糾正行動的臨時或最終禁令，根據歐盟GDPR，公司可能面臨最高2000萬歐元的罰款，根據英國GDPR，公司可能面臨最高1750萬英鎊的罰款，或者在每種情況下，公司可能面臨與處理個人數據有關的私人訴訟，這些罰款由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起，或者是全球年收入的4%。

此外，許多司法管轄區都制定了數據本地化法律和跨境個人數據轉移法律。這些法律可能會使我們更難跨司法管轄區轉移個人數據，這可能會阻礙我們的業務。特別是，歐洲經濟區和英國對向美國和其他其普遍認為隱私法不足的國家傳輸個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋，儘管目前有各種機制可用於根據法律將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄、歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許轉移到自我認證合規並參與該框架的相關美國組織)，但這些機制受到法律挑戰。也不能保證我們能夠滿足或依靠這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們需要但無法實施跨境隱私和安全轉移的有效合規機制，或者如果合規轉移的要求過於繁重，我們可能面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理或轉移來自歐洲或其他地方的個人數據的禁令。無法將個人數據導入美國可能會對我們的業務運營產生重大和負面影響，包括限制我們在歐洲和其他地方進行臨牀試驗活動的能力；限制我們與受歐洲和其他數據隱私和安全法律約束的各方合作的能力；或者要求我們以高昂的成本提高我們在歐洲和/或其他地方的個人數據處理能力。

此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。除了數據隱私和安全法律外，我們在合同上還受到行業組織採用的行業標準的約束，並可能在未來受到此類義務的約束。我們還受到與數據隱私和安全相關的其他合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。

與數據隱私和安全(以及消費者的數據隱私期望)相關的義務正在以越來越嚴格的方式迅速變化，這給未來有效的法律框架帶來了一些不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在不同法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和履行這些義務要求我們投入大量資源(包括但不限於財政和與時間有關的資源)，這可能需要對我們的信息技術、系統和做法以及我們所依賴的任何第三方的信息技術、系統和做法進行改變。此外，這些義務可能要求我們改變我們的商業模式。

儘管我們努力遵守所有適用的數據隱私和安全義務，但我們有時可能未能做到這一點(或被視為未能做到)。此外，儘管我們做出了努力，我們所依賴的我們的人員或第三方可能無法(或被視為未能)履行此類義務，這可能會對我們的業務運營和合規狀態產生負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被認為未能解決或遵守數據隱私和安全義務，我們可能面臨嚴重後果。這些後果可能包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括與階級有關的索賠)和大規模仲裁要求；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；下令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司管理人員。特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，還可能帶來巨大的法定損害賠償，具體取決於數據量和

違規行為。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；我們的業務運營(包括臨牀試驗)中斷或停頓；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們業務的修訂或重組。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的技術和產品獲得和保持專利保護，或者如果我們獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、商標、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的疫苗開發計劃和候選疫苗相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持關於VAX-24、VAX-31和任何未來候選疫苗的專利保護的能力，以及製造我們候選疫苗及其組件的方法。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的開發計劃和候選疫苗相關的專利申請來保護我們的專利地位。專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

我們擁有或許可的專利和專利申請可能無法產生聲稱保護VAX-24或美國或其他外國未來候選疫苗的已頒發專利。不能保證已經找到了與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術，這些技術可以阻止專利從未決的專利申請中頒發，或者被用來使專利無效。即使專利確實成功發放，即使這些專利涵蓋VAX-24或任何未來的候選疫苗，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或不可執行。任何對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪我們成功將任何候選疫苗或我們可能開發的配套診斷方法商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選疫苗的時間可能會縮短。

如果我們持有或授權的與我們的開發計劃和候選疫苗有關的專利申請未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為VAX-24或任何未來的候選疫苗提供有意義的排他性，它可能會阻止公司與我們合作開發候選疫苗，並威脅到我們未來將疫苗商業化的能力。任何這樣的結果都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，一直是並將繼續成為訴訟和新立法的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，許多國家限制人體治療方法的專利性。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個在我們擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中提出要求的發明，還是第一個為此類發明申請專利保護。由於這些和其他因素，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

此外，我們可能受到第三方向美國專利商標局(“USPTO”)提交現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、重新審查、各方之間的審查、授予後審查或幹擾訴訟，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。在發行後的行政訴訟和訴訟中，保護我們的專利或執行我們的專有權利的成本可能是巨大的，結果可能是不確定的。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，從而允許第三方

將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而不向我們付款，或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選疫苗。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。一般來説，已頒發的專利的有效期為自最早要求的非臨時申請日起20年。在某些情況下，專利期限可以調整，以彌補美國專利商標局在審查專利申請時延遲的一部分(專利期限調整)，或延長期限，以説明由於FDA監管審查期限(專利期限延長)而實際上失去的期限，或兩者兼而有之。專利保護的範圍也可能是有限的。如果我們當前或未來的候選疫苗沒有專利保護，我們可能會面臨來自此類產品的仿製藥的競爭。考慮到新候選疫苗的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選疫苗的專利可能會在這些候選疫苗商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們未能履行我們在任何許可、合作或其他協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發和保護我們的候選疫苗所必需的知識產權。

我們已經許可了與XpressCF平臺、我們的PCV候選組件以及Sutro Biophma和佐治亞大學研究基金會公司的VAX-24組件製造方法相關的某些知識產權。我們還許可了與加州大學董事會議的A組無交叉反應鏈狀碳水化合物抗原和相關生產方法相關的某些知識產權。如果由於任何原因，這些協議被終止，或者我們以其他方式失去了這些權利，這可能會對我們的業務產生不利影響。這些協議要求我們承擔各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行或其他義務，我們未來簽訂的任何合作協議或許可協議都可能將這些義務強加給我們。如果我們違反任何實質性義務，或以未經授權的方式使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，許可人(S)可能有權終止許可，這可能導致我們無法開發、製造和銷售許可技術涵蓋的產品，或使競爭對手能夠獲得許可技術。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和其他外國專利機構。美國專利商標局和各種外國國家或國際專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利權被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能根據我們的國際專利申請及時提交國家和地區階段的專利申請，未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋VAX-24或任何未來候選疫苗或XpressCF平臺的專利和專利申請，我們的競爭對手可能能夠進入市場，這將對我們的業務產生不利影響。

第三方索賠或訴訟指控侵犯專利或其他專有權，或試圖使我們的專利或其他專有權利無效，可能會推遲或阻止VAX-24和任何未來候選疫苗的開發、製造和商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權。美國國內外都有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹預、派生和行政法訴訟、各方之間的審查和美國專利商標局的授權後審查，以及外國司法管轄區的異議和類似程序。在我們和我們的合作者正在開發候選疫苗的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，以及我們作為一家上市公司獲得更高的知名度和市場曝光率，我們的候選疫苗或其他商業活動可能受到侵犯第三方專利和其他專有權利的索賠的風險增加。第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利或未經授權使用了他們的專有技術。

此外，可能存在與使用或製造我們的候選疫苗相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選疫苗可能會侵犯已頒發的專利。

此外，第三方可能會在未來獲得專利權，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些權利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選疫苗的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選疫苗商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可證，或直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選疫苗並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。此外，我們可能會受到侵犯其他知識產權(如商標或版權)或盜用他人商業祕密的指控，如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權或專有信息，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

對我們提出索賠的各方可能獲得禁令或其他公平救濟，這可能有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選疫苗。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權或其他知識產權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們受影響的產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。

此外，由於疫苗專利格局擁擠且競爭激烈，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究或允許我們的候選疫苗商業化，我們不時地這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選疫苗，這可能會嚴重損害我們的業務。我們不能提供任何第三方專利不存在的保證，這些保證可能會對候選疫苗強制執行，從而導致禁止我們的銷售，或者就我們的銷售而言，我們一方有義務向第三方支付版税或其他形式的賠償。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的專利、我們許可方的專利或我們的其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出法律索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對第三方發起索賠也可能導致第三方對我們提出反索賠，例如聲稱我們的專利無效或不可強制執行的索賠。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明確性、不可執行性、書面描述或缺乏可申請專利的主題。不可執行性主張的理由可能是，與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關重要信息，或做出了具有重大誤導性的聲明。第三方也可以在授予後的程序中向美國專利商標局提出類似的有效性要求，例如單方面複審、當事各方之間的複審或授予後複審，或在美國境外的反對或類似程序，與訴訟同時進行，甚至在訴訟範圍之外。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。我們不能確定沒有無效的先前技術，我們和專利審查員在起訴期間沒有意識到這一點。對於我們已經許可的專利和專利申請，我們可能有有限的權利或沒有權利參與任何許可專利的辯護，以抵禦第三方的挑戰。如果被告以無效或不可執行的法律主張獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們當前或未來的候選疫苗的任何未來專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。如果在訴訟中勝訴的一方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。任何強制執行我們知識產權的訴訟或其他程序都可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國已經制定並實施了範圍廣泛的專利改革立法。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。例如，最近的裁決提出了對相關專利在沒有專利期限調整(PTA)的情況下頒發專利的家庭中的專利授予期限調整(PTA)的問題。因此，不能肯定地説，未來將如何看待PTA，以及專利到期日是否可能受到影響。同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化，或執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。例如，近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。在歐洲，新的統一專利制度將於2023年6月1日生效，這將對歐洲專利產生重大影響，包括

在引入這種制度之前給予的那些。在單一專利制度下，一旦授予專利，歐洲的申請就可以選擇成為受單一專利法院(“UPC”)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

我們可能獲得的任何商標都可能被侵犯或被成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們任何獲準上市的候選疫苗與我們競爭對手的產品區分開來。我們還沒有為我們的候選疫苗選擇商標，也還沒有開始為我們當前或任何未來的候選疫苗申請註冊商標的過程。一旦我們選擇商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。第三方可能會反對我們的商標申請或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

此外，我們計劃在美國使用的任何專有名稱或任何其他候選疫苗都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適的專有產品名稱。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會損害我們的業務。

申請、起訴和保護覆蓋我們目前的候選疫苗和世界各地任何未來候選疫苗的專利將是令人望而卻步的昂貴。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭，未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

烏克蘭持續的衝突和相關制裁可能會顯著降低我們在俄羅斯驗證的歐亞專利和歐亞專利申請的價值。俄羅斯的法令也可能會大大限制我們執行俄羅斯專利的能力。我們無法預測這種情況將在何時或如何改變。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

因為我們依賴第三方生產VAX-24、VAX-31和未來可能的候選疫苗，我們還與第三方合作開發VAX-24、VAX-31和未來可能的候選疫苗，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還進行聯合研發，這可能需要我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密

被我們的競爭對手所知，被不經意地併入其他人的技術中，或被披露或被違反這些協議使用。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。此外，根據這些協議，可能會出現關於研究和開發期間產生的專有信息的清單或所有權的糾紛。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密有關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了其前僱主或其他第三方的機密信息。

我們僱用的人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司。儘管我們試圖通過確保我們與員工、合作者和與我們有業務往來的其他第三方的協議包括要求此類各方將發明權利轉讓給我們的條款來保護我們的知識產權所有權，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或泄露員工前僱主或其他第三方的機密信息而受到索賠。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。我們不能保證成功地為這些索賠辯護，如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如對寶貴知識產權的專有所有權或使用權。即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的股票價格可能會波動，我們普通股的價值可能會下降。

我們普通股的市場價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括有限的交易量。除了“風險因素”一節和本10-K表格年度報告的其他部分所討論的因素外，這些因素包括但不限於：

此外，整個股市，特別是納斯達克全球精選市場和生物製藥公司，都經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。您在我們的投資可能無法實現任何回報，可能會損失部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

與環境、社會和治理項目相關的期望可能會帶來額外的成本，並使我們面臨新的風險。

某些投資者和其他主要利益相關者越來越關注企業責任，特別是與環境、社會和治理(“ESG”)因素有關的責任。因此，越來越重視企業責任評級，一些第三方提供關於公司的報告，以衡量和評估企業責任績效。此外，評估公司企業責任實踐的ESG因素可能會發生變化，這可能會導致對我們的期望更高，並導致我們採取代價高昂的舉措來滿足這些新標準。或者，如果我們不能滿足這些新標準，投資者可能會得出結論，認為我們關於企業責任的政策不夠充分。如果我們的企業責任、程序或標準不符合各個支持者設定的標準，我們就有可能損害我們的品牌和聲譽。我們可能需要在與ESG相關的事項上進行投資，這可能是重大的，並對我們的運營結果產生不利影響。此外，如果我們的競爭對手的企業責任表現被認為比我們的更高，潛在的或現有的投資者可能會選擇與我們的競爭對手一起投資。此外，如果我們就ESG事項傳達某些計劃和目標，我們可能會在實現此類計劃或目標方面失敗或被視為失敗，或者我們可能會因此類計劃或目標的範圍而受到批評。如果我們未能滿足投資者和其他關鍵利益相關者的期望，或者我們的計劃沒有按計劃執行，我們的聲譽和財務業績可能會受到實質性和不利的影響。

未來大量出售我們普通股的股票，或者認為可能發生這樣的出售，可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或公眾對此類出售可能發生的看法，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的對我們的合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，我們受《特拉華州普通公司法》（“DGCL”）第203條的規定管轄，該規定禁止擁有我們15%或以上已發行有表決權股票的人在收購我們15%或以上已發行有表決權股票的交易日期後三年內與我們合併或合併，但按照規定的方式批准合併的除外。這些規定可能會阻礙潛在的收購建議，並可能會延遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能會阻止其他人對我們的普通股提出要約收購，包括可能符合您最佳利益的交易。這些規定也可能阻止我們管理層的變動，或限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的第三方對我們的索賠，並可能減少我們的可用資金。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，我們將在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事和高級管理人員進行賠償。特拉華州法律規定，公司董事不對違反董事受託責任的任何行為承擔個人賠償責任，但以下責任除外：

這種責任限制不適用於根據聯邦證券法產生的責任，也不影響可獲得的衡平法補救措施，如禁令救濟或撤銷。

我們修訂和重述的章程規定，我們必須在特拉華州法律允許的最大範圍內賠償我們的董事和高級職員，並可能賠償我們的其他員工和代理人。我們修訂和重述的章程還規定，在滿足某些條件時，我們將在任何訴訟或程序的最終處置之前預付董事或高級職員所產生的費用，並允許我們代表任何高級職員、董事、僱員或其他代理人因其行為而產生的任何責任，無論我們是否被允許賠償他或她根據特拉華州法律的規定。我們已訂立並預期將繼續訂立協議，以彌償我們的董事及行政人員。除某些例外情況外，這些協議規定賠償相關費用，包括任何這些個人在任何行動、訴訟或調查中產生的律師費、判決、罰款和和解金額。我們認為，這些修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程規定和賠償協議是必要的，以吸引和留住合格的人作為董事和管理人員。

儘管我們為董事及高級職員投購責任保險，但該等保險可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任，這可能會減少我們應付第三方索償的可用資金，並可能對我們的現金狀況造成不利影響。

經修訂和重述的公司註冊證書規定，在適用法律允許的最大範圍內，特拉華州衡平法院將是我們與股東之間幾乎所有爭議的專屬法庭，這可能會限制我們的股東獲得與我們或我們的董事、管理人員或員工發生爭議的有利司法法庭的能力。

我們的修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院（或者，如果衡平法院沒有管轄權，則由特拉華特區的聯邦地區法院或特拉華州的其他州法院管轄），在適用法律允許的最大範圍內，是特拉華州成文法或普通法下以下類型訴訟或程序的專屬法院：

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，1933年《證券法》(修訂後的《證券法》)第22條賦予聯邦法院和州法院對所有此類證券法訴訟的同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅，以及其他考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書規定，美國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與解決此類問題相關的大量額外成本

在其他司法管轄區採取行動，並且不能保證這些規定將由這些其他司法管轄區的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的專屬論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務。

一般風險因素

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選疫苗的權利。

我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略合作伙伴關係和聯盟以及許可安排的組合來尋求額外資本，包括通過使用我們的“在市場”機制。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。出現債務將導致固定支付義務增加，並可能涉及某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過戰略夥伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選疫苗的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場在過去幾年中經歷了極端的波動和破壞，其結果是全球經濟狀況惡化，包括通貨膨脹率上升和利率變化，以及某些國家和地區的內亂和政治動盪。這種波動和幹擾已經並可能繼續造成流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升以及經濟穩定性的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的一般業務策略可能會受到任何此類經濟衰退的不利影響，包括更高的通貨膨脹率和利率變化、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

我們用來滿足營運資金和運營費用需求的現金和現金等價物以及我們持有的投資由金融機構持有和管理。如果我們持有此類資金的任何金融機構倒閉或在金融或信貸市場面臨重大不利條件，我們可能面臨損失全部或部分此類未投保資金的風險，或延遲獲取全部或部分此類未投保資金。任何此類損失或無法獲得這些資金都可能對我們的短期流動性和履行運營費用義務的能力產生不利影響。例如，2023年3月10日，加州金融保護和創新部接管了硅谷銀行(SVB)，並任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。雖然SVB當時是我們的主要銀行，但我們與其他主要銀行保持着銀行關係。我們在SVB持有的大部分資金，包括現金、現金等價物和投資，都存放在SVB Asset Management擔任顧問的第三方機構的託管賬户(“SVB託管賬户”)。2023年3月12日，FDIC確認

SVB的儲户將可以取用他們所有的資金，因此，我們重新可以取回我們存放在SVB的所有資金。聯邦存款保險公司隨後將SVB的存款和貸款轉移到一家新成立的過橋銀行，名為硅谷橋銀行(硅谷橋銀行)。2023年3月26日，聯邦存款保險公司宣佈，第一公民銀行和信託公司(“第一公民銀行”)已同意購買和接受硅谷橋銀行的所有存款和貸款。我們沒有因為這一市場事件而在這些存款或投資上遇到任何損失。我們繼續與SVB保持銀行關係，這幾乎完全由我們在SVB託管賬户中持有的資金組成。雖然我們能夠從SVB收回所有存款金額，並繼續可以使用SVB託管賬户中的所有投資，但我們不能保證我們現在或未來的銀行不會面臨與SVB類似的風險，也不能保證如果發生類似的倒閉，我們將能夠收回全部存款。如果我們持有營運資金和運營費用需要的一家或任何一家金融機構倒閉，我們不能保證這些政府機構會以類似的方式採取行動保護我們未投保的存款。

我們的財務狀況和經營業績可能會隨着季度和年度的變化而波動，這使得它們很難預測。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的規定，我們必須將由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的證明報告與我們的Form 10-K年度報告一起提供。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了遵守《薩班斯-奧克斯利法案》、《交易所法案》對報告公司的要求以及未來任何複雜的會計規則，我們可能需要升級我們的信息技術系統，實施更多的財務和管理控制，報告系統和程序，並僱用更多的會計和財務人員。隨着業務的發展，我們目前正在招聘更多的會計和財務人員。如果我們無法聘請額外的會計和財務人員來遵守這些要求，我們可能需要保留更多的外部顧問。如果我們或我們的審計師不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們不能保證未來在財務報告的內部控制方面不會出現重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們報告的財務結果可能會受到美國普遍接受的會計原則變化的不利影響。

在美國，公認的會計原則受到財務會計準則委員會、美國證券交易委員會和為頒佈和解釋適當的會計原則而成立的各種機構的解釋。這些原則或解釋的改變可能會對我們報告的財務結果產生重大影響，可能會追溯影響之前報告的結果，可能會導致意外的財務報告波動，並可能要求我們對我們的運營流程和會計系統進行代價高昂的改變。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們無法控制這些分析師。如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，我們股票的交易價格可能會受到負面影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全

網絡安全風險管理與策略

我們實施並維護了各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據(包括知識產權、專有的、戰略性的或競爭性的機密信息)以及與我們的臨牀試驗相關的數據(“信息系統和數據”)的網絡安全威脅帶來的重大風險。

我們的信息安全職能由我們的IT和設施副總裁總裁(“IT和設施副總裁”)監督，並得到我們的IT、法律和財務部門成員以及我們的第三方IT服務提供商的支持，幫助識別、評估和管理公司的網絡安全威脅和風險。該小組通過使用各種方法監測和評估我們的威脅環境，從而識別和評估來自網絡安全威脅的風險，這些方法包括：使用手動和自動監控工具；訂閲識別網絡安全威脅的報告和服務；對我們的威脅環境進行掃描；評估向我們報告的威脅；對某些數據和系統進行內部和外部審計；對內部和外部威脅進行威脅評估；進行漏洞評估以確定漏洞；滲透測試；以及讓第三方進行威脅評估。

根據環境的不同，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和降低網絡安全威脅對我們的信息系統和數據造成的重大風險，例如：維護事件響應流程；進行風險評估；加密我們的某些數據；分離我們的某些數據；實施網絡安全控制；維護訪問和物理安全控制；管理、跟蹤和處置資產的資產管理流程；監控我們的公司系統；為員工提供安全意識培訓；以及維護網絡安全保險。

我們對網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已整合到公司的整體風險管理流程中。例如，我們的高級管理層根據我們的整體業務目標評估來自網絡安全威脅的重大風險，並向董事會審計委員會報告，該委員會評估我們的網絡安全風險。

我們使用第三方服務提供商幫助我們不時識別、評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，例如，包括網絡安全顧問、網絡安全軟件和硬件提供商、外部法律顧問、滲透測試公司、暗網絡監控服務和法醫調查人員。

我們使用第三方服務提供商在整個業務中執行各種功能，例如應用程序提供商、託管公司、合同研究組織和合同製造組織。我們使用某些供應商管理流程來幫助管理與我們使用其中某些供應商相關的網絡安全風險。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及提供商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，旨在幫助識別與提供商相關的網絡安全風險，並將與網絡安全相關的合同義務強加給提供商，例如，包括要求我們的供應商填寫安全問卷和進行與供應商服務相關的漏洞掃描。

有關可能對公司產生重大影響的網絡安全威脅的風險以及如何實現這些風險的説明，請參閲第1部分第1A項下的風險因素。本10-K表格年度報告中的風險因素，包括如果我們的信息技術系統或我們所依賴的第三方的信息技術系統受到損害，我們可能會經歷這種損害所產生的不良後果，包括但不是

僅限於鉅額罰款或其他責任；監管調查或行動；我們開發計劃或業務運營的中斷；對我們聲譽的損害，以及其他不利後果。

網絡安全治理

我們的董事會負責公司的網絡安全風險管理，作為其一般監督職能的一部分。董事會審計委員會負責監督公司的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解來自網絡安全威脅的風險。

我們的網絡安全風險評估和管理流程由公司管理層中的某些人員實施和維護，包括我們的IT和設施副總裁，他擁有超過25年的IT經驗，其中包括10年的信息安全經驗，在生命科學公司的各種IT領導職位上。

我們的IT和設施副總裁負責招聘合適的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。

我們的IT和設施副總裁負責編制預算、幫助準備應對網絡安全事件、批准網絡安全流程以及審查安全評估和其他與安全相關的報告。

我們的網絡安全事件響應流程旨在根據情況將某些網絡安全事件和漏洞上報給管理層成員，包括我們的總裁和首席財務官。我們的總裁和首席財務官與公司的事件響應團隊合作，幫助公司緩解和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，公司的事件響應流程包括就某些網絡安全事件向董事會審計委員會報告。

審計委員會從我們的信息技術和設施副總裁那裏收到關於公司重大網絡安全威脅和風險以及公司為應對這些威脅和風險而實施的程序的季度報告。審計委員會還可以查閲與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種報告、摘要或演示文稿。

項目2.新聞歌劇。

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖卡洛斯94070號工業路825Suite300(“公司總部”)，我們在這裏租賃並佔據了77,498平方英尺的實驗室和辦公空間。於2023年9月，吾等就本公司總部所在大樓(“假設租賃物業”)的額外營運租賃訂立轉讓及承擔租賃協議。我們假設的租賃物業包括我們租賃和使用的總計約36,593平方英尺的實驗室和辦公空間。我們公司總部的租約將於2025年12月31日到期，而我們所承擔的租賃物業的租約將於2031年11月30日到期。我們使用我們的公司總部和假設租賃場所主要用於公司研究、開發、監管、製造和質量職能。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需求。

項目3.法律法律程序。

我們可能會不時捲入法律程序或在我們的正常業務過程中受到索賠。本公司目前並無參與任何法律程序，而本公司管理層認為，如裁定對本公司不利，將會對本公司的業務、財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。無論結果如何，除其他事項外，解決和轉移管理資源的訴訟可能既耗時又昂貴。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

我們普通股的市場信息

我們的普通股於2020年6月12日在納斯達克全球精選市場開始交易，代碼為PCVX。

持有者

截至2024年2月23日，我們的普通股約有11名登記持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們沒有宣佈或支付任何現金股息，我們的普通股。我們打算保留任何未來的收益，並不期望在可預見的未來支付現金股息。未來支付現金股息(如有)將由我們的董事會(“董事會”)酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權薪酬計劃的信息在此併入，以10-K表格形式的本年度報告第三部分第12項為參考。

股票表現圖表

就證券交易法第18條而言，本業績圖表不應被視為“徵求材料”，也不應被視為已在美國證券交易委員會“存檔”，也不應被視為以引用方式納入我們根據證券法提交的任何文件中，除非我們特別通過引用將這些信息合併在其中，無論該文件中的任何一般合併語言如何。

以下股票表現圖表比較了自2020年6月12日(我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易之日)至2023年12月31日期間，我們的累計總股票回報相對於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。下面的數字假設在2020年6月12日，也就是我們首次公開募股的日期，以26.15美元的收盤價向我們的普通股投資100美元，並在同一天在每個指數中投資100美元，並將所有股息全部再投資於普通股；然而，我們的普通股沒有宣佈分紅

目前為止的庫存。以下圖表所示的股東回報是基於歷史結果，並不代表未來的業績，我們不會對未來的股東回報做出或認可任何預測。

股權證券的未登記銷售

沒有。
 

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

第六項。[已保留]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告Form 10-K中其他部分包含的綜合財務報表和相關附註以及其他財務信息一起閲讀。本討論和分析包含基於我們當前信念、計劃和預期的前瞻性陳述，這些陳述涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們的計劃、目標、預期、意圖和信念的陳述。由於各種因素的影響，我們的實際結果和事件發生的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，這些因素包括“風險因素”一節以及本年度報告Form 10-K中其他部分所闡述的那些因素。您應仔細閲讀本年度報告中Form 10-K的“風險因素”部分，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同的重要因素。另請參閲標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節。

概述

我們是一家臨牀階段的疫苗創新公司，設計高保真疫苗，保護人類免受細菌疾病的影響。我們正在開發廣譜結合和新型蛋白質疫苗，以預防或治療細菌感染性疾病。我們正在通過現代合成技術重新設計製造高度複雜疫苗的方式，包括先進的化學和XpressCF？無細胞蛋白質合成平臺，該平臺由Sutro Biophma，Inc.獨家授權。”)。與傳統的基於細胞的方法不同，我們生產難以製造的蛋白質和抗原的系統旨在提高我們有效地創造和交付具有增強免疫學益處的高保真疫苗的能力。

我們的管道包括：

自2013年11月成立以來，我們已將幾乎所有資源投入到研發、臨牀前研究、通過臨牀試驗推進我們的候選疫苗、支持支持我們的產品開發努力的製造活動、獲取和開發我們的技術和候選疫苗、組織和配備我們的公司、執行業務規劃、建立我們的知識產權組合以及籌集資金以支持和擴展這些活動。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售我們普通股的收益，購買我們普通股的預融資認股權證，以及在2020年6月首次公開募股(IPO)之前的可贖回可轉換優先股。我們將繼續需要更多的資金來開發和商業化我們的候選疫苗，並在可預見的未來為運營提供資金。因此，在我們能夠通過銷售我們的候選疫苗產生大量收入之前，如果有的話，我們預計將通過公共或私人股本或債務融資、第三方(包括政府)資金以及營銷和分銷安排，以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的任何組合來為我們的現金需求提供資金。

自成立以來，我們每年都出現淨虧損，預計在可預見的未來還將繼續出現淨虧損。我們的淨虧損可能在季度間和年度間波動很大，這在很大程度上取決於我們的臨牀前研究、臨牀試驗和製造活動的時機，以及我們在其他研究和開發活動上的支出。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為4.023億美元、2.235億美元和1.01億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為9.244億美元，現金、現金等價物和投資為12.429億美元。我們相信，我們的現金、現金等價物和投資將足以支付我們的運營費用和資本支出需求，從本10-K表格年度報告提交之日起至少12個月。

我們預計不會從商業產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成開發並獲得監管部門對我們的一個或多個候選疫苗的批准，

我們預計將需要幾年的時間。我們預計我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：