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美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K | | | | | | | | |
| (標記一) | | |
☒ | | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023 |
| 或 |
☐ | | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告 |
的過渡期 至 |
委員會文件編號：0-30739
Insmed Inc.按順序排列
(註冊人的確切姓名載於其章程) | | | | | | | | |
維吉尼亞 (述明或其他成立為法團的司法管轄權或 組織) | | 54-1972729 (税務局僱主身分證號碼) |
| | |
美國駭維金屬加工202/206 布里奇沃特, 新澤西08807 (主要執行辦公室地址) | | (908) 977-9900 (登記人的電話號碼，包括區號) |
根據該法第12(B)節登記的證券： | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易符號 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | INSM | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)節登記的證券：無
用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是 ☒*不是。☐
如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒*不是。☐
用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒*不是。☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、較小的申報公司或新興成長型公司(參見《交易法》規則第12b-2條中的“大型加速申報人”、“加速申報人”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義)。大型加速文件服務器x加速文件管理器☐非加速文件服務器☐規模較小的報告公司☐新興成長型公司☐
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是殼牌公司(如《交易法》規則12b-2所定義)。☐*不是。☒
登記公司的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值2023年6月30日，是美元3.0200億美元(以登記人普通股當日在納斯達克全球精選市場公佈的收盤價計算)。在確定這一數字時，註冊人僅為此目的假定其所有董事、高管、實益擁有註冊人已發行普通股10%或以上的人以及註冊人的某些其他股東可被視為關聯公司。對於此目的或任何其他目的的附屬公司地位，這一假設不應被視為確鑿的結論。
2024年2月19日，有148,491,583 s註冊人的普通股份額，面值0.01美元，未償還。
____________________________________________________________________________
以引用方式併入的文件
註冊人為其2024年年度股東大會提交的最終委託書的部分內容將不遲於提交給美國證券交易委員會早於2024年4月29日和將於2024年股東周年大會期間交付給股東的，在此以引用方式併入本年度報告第III部分的表格10-K中.
Insmed公司
索引
| | | | | | | | | | | |
| | | | 頁 |
| 報告： | 表格10-K | |
有關前瞻性陳述的警示説明 | 4 |
第一部分 | | | 6 |
| | 第1項 | 生意場 | 6 |
| | 第1A項 | 風險因素 | 34 |
| | 項目1B | 未解決的員工意見 | 61 |
| 項目1C | 網絡安全 | 61 |
| | 第2項 | 特性 | 62 |
| | 第3項 | 法律程序 | 62 |
| | 項目4 | 煤礦安全信息披露 | 62 |
第II部 | | | 63 |
| | 第5項 | 註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券 | 63 |
| | 項目6 | [已保留] | 65 |
| | 第7項 | 管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析 | 66 |
| | 第7A項 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 75 |
| | 項目8 | 財務報表和補充數據 | 75 |
| | 項目9 | 會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧 | 75 |
| | 第9A項 | 控制和程序 | 75 |
| | 項目9B | 其他信息 | 76 |
| 項目9C | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 76 |
第三部分 | | | 77 |
| | 第10項 | 董事、行政人員和公司治理 | 77 |
| | 項目11 | 高管薪酬 | 77 |
| | 項目12 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項 | 77 |
| | 第13項 | 某些關係和關聯交易與董事的獨立性 | 77 |
| | 項目14 | 首席會計師費用及服務 | 77 |
第四部分 | | | 78 |
| | 項目15 | 展品和財務報表附表 | 78 |
| 項目16 | 表格10-K摘要 | 82 |
獨立註冊會計師事務所的報告 | 84 |
合併財務報表 | 87 |
除非上下文另有説明，否則本年度報告中提及的10-K表格中的“Insmed InCorporation”指的是位於弗吉尼亞州的Insmed InCorporation，而“Company”、“Insmed”、“We”、“Us”和“Our”指的是Insmed InCorporation及其合併子公司。Insmed、PULMOVANCE、ARIKARES和Arikayce是Insmed Inc.的商標。這份Form 10-K年度報告還包含第三方的商標。本年度報告中的10-K表格中出現的其他公司的每個商標都是其所有者的財產。
有關前瞻性陳述的警示説明
這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。《1995年私人證券訴訟改革法》、《1933年證券法》第27A條和《1934年證券交易法》(《證券交易法》)第21E條中定義的“前瞻性陳述”。, 這些陳述不是歷史事實，涉及許多風險和不確定性。本文中的“可能”、“將”、“應該”、“可能”、“將”、“預期”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“項目”、“預測”、“打算”、“潛在”、“繼續”以及類似的表述(以及涉及未來事件、條件或情況的其他詞語或表述)均為前瞻性表述。
前瞻性表述基於我們目前的預期和信念，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些因素可能會導致我們的實際結果、業績和成就以及某些事件的時間與任何前瞻性表述中討論、預測、預期或表明的結果、業績、成就或時機大不相同。這些風險、不確定因素和其他因素除其他外包括：
•未能繼續成功地將我們唯一批准的產品Arikayce在美國(美國)、歐洲或日本(分別為阿米卡星脂質體吸入混懸劑、脂質體590 mg霧化分散劑和阿米卡星吸入藥物產品)商業化，或未能保持對Arikayce的美國、歐洲或日本批准；
•醫生、患者、第三方付款人和醫療保健社區中的其他人對Arikayce的市場接受程度的不確定性或變化；
•我們無法從美國食品和藥物管理局(FDA)獲得Arikayce的完全批准，包括我們無法成功或及時驗證患者報告結果(PRO)工具並完成完全批准Arikayce所需的驗證性上市後臨牀試驗的風險；
•我們、Pari Pharma GmbH(PARI)或我們的其他第三方製造商無法遵守與Arikayce或LAMIRA®霧化器系統(LAMIRA)相關的法規要求；
•我們無法從政府或第三方付款人那裏獲得並維持對Arikayce的足夠補償或Arikayce的可接受價格；
•與Arikayce、Brensocatib、Treprostinil Palmitil吸入粉相關的意外安全性或有效性問題的研究進展r (TPIP)或我們的其他候選產品；
•我們對Arikayce、Brensocatib、TPIP或我們其他候選產品的潛在市場規模的估計不準確，或我們用來確定醫生、患者吸收預期比率、預期治療持續時間或預期患者依從率或停用率的數據不準確；
•與我們使用由Pharmakon Advisors，LP(Pharmakon)管理的某些資金提供的擔保優先貸款以及我們與OrbiMed Royalty&Credit Opportunities IV，LP(OrbiMed)管理的特許權使用費融資相關的風險和不確定性，以及我們對OrbiMed Royalty&Credit Opportunities IV，LP(OrbiMed)的特許權使用費融資的風險和不確定性，包括我們保持遵守優先擔保貸款和特許權使用費融資協議中的契約的能力，以及根據這些協議對我們業務的限制的影響；
•我們無法創建或維護有效的直銷和營銷基礎設施，或無法與第三方合作，這些第三方為Arikayce或我們未來批准的任何候選產品的分銷提供此類基礎設施；
•未能獲得監管部門的批准，將Arikayce的適應症擴大到更廣泛的患者羣體；
•Brensocatib或TPIP在正在進行的和未來的臨牀研究中被證明對患者無效或安全的風險，包括Brensocatib的Aspen研究；
•我們的競爭對手可能獲得與我們為特定適應症開發的產品本質上相同的孤立藥物獨家經營權的風險；
•未能成功預測新基因治療產品的開發、監管批准和商業化的時間和成本；
•未能成功地為Arikayce、Brensocatib、TPIP和我們的其他候選產品進行未來的臨牀試驗，原因是我們在進行監管批准所需的臨牀前開發活動和臨牀試驗方面的經驗有限，以及我們可能無法招募或保留足夠的患者來進行和完成試驗，或生成監管部門批准我們的候選產品所需的數據，或允許Arikayce在更廣泛的MAC肺部疾病患者中使用，等等；
•我們的臨牀研究將被推遲、在藥物開發過程中發現嚴重副作用或提交的任何方案修正案將被拒絕的風險；
•臨時或部分數據集不能代表完整或更大的數據集的風險，或者盲化數據不能預測非盲化數據的風險；
•未能獲得或延遲獲得美國、歐洲或日本以外的Arikayce或我們在美國、歐洲、日本或其他市場的候選產品的監管批准，包括每個市場和每種用途對Lamira的單獨監管批准；
•我們所依賴的第三方未能生產足夠數量的Arikayce或我們的候選產品以滿足商業或臨牀需求，未能進行我們的臨牀試驗，或未能遵守影響我們的業務或與我們的協議的協議或法律法規；
•我們無法吸引和留住關鍵人員或有效管理我們的增長；
•我們無法成功地整合我們最近的收購，並適當管理管理層投入整合活動的時間和注意力的數量；
•我們獲得的技術、產品和候選產品在商業上不成功的風險；
•無法適應我們競爭激烈和不斷變化的環境；
•無法獲取、升級或擴展我們的技術系統，或在更新現有技術或開發或實施新技術方面遇到困難；
•我們無法維持重要客户的風險；
•政府醫療改革實質性增加我們的成本並損害我們的財務狀況的風險；
•因自然災害或公共衞生危機等災難或其他事件造成的商業或經濟中斷；
•我們目前和未來對人工智能(AI)和機器學習的潛在使用可能不會成功的風險；
•美國、歐洲、日本和全球總體經濟狀況惡化，包括長期通脹的影響，影響到我們、我們的供應商、第三方服務提供商和潛在的合作伙伴；
•無法充分保護我們的知識產權或阻止披露我們的商業祕密和其他專有信息，以及與此類事件相關的訴訟或其他訴訟程序的費用；
•與Arikayce或我們的候選產品相關的協議對我們施加的限制或其他義務，包括我們與Pari和阿斯利康AB(阿斯利康)的許可協議，以及未能履行我們在此類協議下的義務；
•我們作為或可能參與的訴訟所造成的成本和潛在的聲譽損害，包括產品責任索賠；
•如果發生網絡安全攻擊或問題，我們的運營可能會受到實質性中斷；
•我們有限的國際化經營經驗；
•適用於我們業務的法律法規的變化，包括任何價格改革，以及未能遵守此類法律法規；
•我們經營虧損的歷史，以及我們永遠不會實現或保持盈利的可能性；
•商譽減值費用影響我們的經營業績和財務狀況；
•無力償還我們現有的債務，以及我們獲得未來資本的能力存在不確定性；以及
•延遲執行經有關監管當局批准的額外第三方製造設施的計劃，以及與這些計劃相關的意外費用。
我們告誡讀者不要過度依賴任何此類前瞻性陳述，這些陳述僅説明發表日期的情況。任何前瞻性陳述均以截至本年度報告10-K表格的最新信息為基礎，且僅在該陳述發表之日發表。由於各種因素，實際事件或結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果、計劃、意圖或預期大不相同，其中許多因素是我們無法控制的。有關可能導致實際結果與預期結果大不相同的因素的更多信息，請參閲我們不時提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的報告，包括但不限於本年度報告中題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分所描述的那些信息。除非法律和美國證券交易委員會規則特別要求，否則我們不承擔任何義務，公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或此類聲明所基於的事件、條件或情況的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性聲明中所闡述的內容有所不同的可能性。
第一部分
第一項：商業銀行業務
業務概述
我們是一家全球性生物製藥公司，其使命是改變嚴重和罕見疾病患者的生活。我們的第一個商業產品ARIKAYCE在美國被批准為ARIKAYCE®（阿米卡星脂質體吸入混懸液），在歐洲被批准為ARIKAYCE脂質體590 mg霧化分散劑，在日本被批准為ARIKAYCE吸入590 mg（硫酸阿米卡星吸入製劑）。ARIKAYCE於2018年9月在美國獲得加速批准，用於治療 鳥分枝桿菌複合體(MAC)肺部疾病作為聯合抗菌藥物方案的一部分，用於難治性環境中替代治療選擇有限或無替代治療選擇的成人患者。2020年10月，歐盟委員會（EC）批准ARIKAYCE用於治療MAC引起的非結核分枝桿菌（NTM）肺部感染，治療選擇有限的未患有囊性纖維化（CF）的成人。2021年3月，日本厚生勞動省（MHLW）批准ARIKAYCE用於治療MAC引起的NTM肺病患者，這些患者對先前的多藥治療方案沒有充分反應。由MAC引起的NTM肺病（我們稱之為MAC肺病）是一種罕見的慢性感染，可導致不可逆的肺損傷，可能是致命的。
我們的管道包括臨牀階段計劃，brensocatib和TPIP，以及其他早期研究計劃。Brensocatib是一種小分子、口服、可逆的二肽基肽酶1（DPP 1）抑制劑，我們正在開發用於治療支氣管擴張和其他嗜中性粒細胞介導的疾病，包括不伴鼻息肉的慢性鼻竇炎（CRSsNP）患者。TPIP是曲前列環素前藥曲前列環素棕櫚酯的吸入製劑，可為間質性肺病（PH-ILD）相關的肺動脈高壓和肺動脈高壓（PAH）提供差異化的產品特徵。我們的早期研究項目涵蓋廣泛的技術和模式，包括基因治療，人工智能驅動的蛋白質工程，蛋白質製造，RNA末端連接和合成救援。我們的商業和管道產品概述如下：
以下信息總結了我們在2023年的成就以及ARIKAYCE和我們候選產品的預期近期里程碑。
ARIKAYCE
•我們於2023年第三季度公佈了ARISE試驗的正面結果。基於這些結果，我們已向FDA提議，將來自生活質量-支氣管擴張（QOL-B）呼吸域PRO的呼吸評分變化作為ENCORE研究的主要終點，ENCORE研究是我們ARIKAYCE上市後確證性臨牀試驗項目的第二項試驗。我們預計在2024年上半年收到FDA對PRO的反饋。
•2023年12月，我們收到FDA對ARISE研究中產生的PRO數據的書面反饋。我們希望在未來幾個月內與FDA會面，以獲得更多的見解和指導，我們將最終確定ENCORE研究的統計計劃，包括更新研究的入組目標。
•2024年1月，我們在ENCORE試驗中招募了250名患者。本研究的入組仍在進行中，我們正在等待FDA對我們的統計計劃定稿的反饋。我們預計在2025年報告ENCORE的背線數據。
布倫索卡蒂布
•於2023年第一季度，我們完成了在支氣管擴張成人患者中進行的III期ASPEN試驗的入組，我們預計將於2024年第二季度下半年分享背線數據。
•我們計劃探索brensocatib在其他嗜中性粒細胞介導的疾病中的潛力。我們已經在CRSsNP患者中啟動了brensocatib的2b期BiRCh試驗。
•我們正在推進商業準備活動，準備在獲得批准後推出用於支氣管擴張患者的brensocatib。如果成功，我們預計將於2025年年中在美國推出，然後於2026年上半年在歐洲和日本推出。
•我們預計將於2024年下半年在化膿性汗腺炎（HS）患者中啟動Brensocatib的II期研究。
TPIP
•2023年11月，我們完成了第二階段PH-ILD研究的登記，共登記了39名患者。這項研究的背線數據預計將在2024年第二季度公佈。
•多環芳烴中TPIP第二階段研究的登記工作仍在進行中。該公司預計將有99名患者參加這項研究，其中45人已在2023年底之前入選，TOPLINE結果預計將於2025年公佈。
早期研究
•我們將繼續O在廣泛的技術和模式上推進我們的早期研究計劃，包括基因治療、人工智能驅動的蛋白質工程、蛋白質製造、RNA末端連接和合成救援。
為了補充我們的內部研發，我們還積極評估產品、候選產品和技術的許可內和收購機會，包括那些解決嚴重和罕見疾病且有重大未滿足需求的產品。
我們的戰略
我們的戰略側重於嚴重和罕見疾病患者的需求。我們的第一個產品，Arikayce，在美國被批准為Arikayce®阿米卡星脂質體吸入混懸劑)，在歐洲為Arikayce脂質體590 mg霧化分散劑，在日本為Arikayce吸入劑590 mg(硫酸阿米卡星吸入劑產品)。我們不知道有任何其他已批准的吸入療法專門用於治療NOR患者的MAC肺病。美國、歐洲或日本。我們相信Arikayce有可能在其他難治性MAC患者中證明是有益的。我們的候選產品是Brensocatib，這是我們正在為支氣管擴張和其他中性粒細胞介導性疾病患者開發的第三階段候選產品，以及TPIP，我們的第二階段候選產品可能為PH-ILD和PAH患者提供差異化的產品配置文件。我們還在推進我們的早期研究計劃，包括廣泛的技術和模式，包括基因治療、人工智能驅動的蛋白質工程、蛋白質製造、RNA末端連接和合成救援。
我們的主要優先事項如下：
•繼續為合適的患者提供Arikayce，並擴大我們可靠的收入來源；
•製作近期和長期的臨牀數據讀數；
•推進商業準備活動，為更多患有嚴重和罕見疾病的患者提供服務；以及
•控制支出，謹慎地部署資本，以支持產生最佳回報的機會。
Arikayce治療慢性阻塞性肺疾病
目前，Arikayce是我們第一個獲得批准的產品。Arikayce於2018年9月在美國獲得加速批准，用於治療難治性MAC肺病，作為成人患者聯合抗菌藥物方案的一部分，這些患者的替代治療選擇有限或沒有替代選擇。2020年10月，Arikayce在歐洲獲得批准，用於治療由MAC引起的NTM肺部感染，治療選擇有限，沒有CF的成年人。2021年3月，Arikayce在日本獲得批准，用於治療由MAC引起的NTM肺部疾病，這些患者對先前的多藥方案治療沒有足夠的反應。Mac肺病是一種罕見的慢性感染，可導致不可逆轉的肺損傷，並可致命。注射用阿米卡星溶液是一種公認的藥物，對多種NTM具有活性；然而，由於需要靜脈給藥以及對聽力、平衡和腎功能的毒性，其使用受到限制。與靜脈給藥的阿米卡星溶液不同，我們的專利Pulmovance™技術使用電荷中性脂質體將阿米卡星直接輸送到肺部，在肺部，脂質體阿米卡星被MAC感染所在的肺巨噬細胞攝取。這項技術還延長了阿米卡星在肺部的釋放，同時最大限度地減少了全身暴露，從而提供了減少全身毒性的可能性。Arikayce通過使用我們的Pulmovance技術將高水平的阿米卡星直接輸送到肺部和MAC感染部位的能力使其有別於靜脈注射阿米卡星。Arikayce使用由Pari開發和製造的吸入器Lamira每天給藥一次。Lamira是一種便攜式霧化器，可以通過振動穿孔膜實現液體藥物的霧化，並專門為Arikayce遞送而設計。
FDA已將Arikayce指定為治療NTM肺部疾病的孤兒藥物和合格的傳染病產品(QIDP)。孤兒指定藥物有資格獲得七年的孤兒適應症排他性。QIDP指定為指定的適應症提供了額外的五年排他性。FDA批准Arikayce的適應症總共有12年的排他性。
ARIKAYCE也被列入NTM肺病的國際治療指南。美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）、歐洲臨牀微生物學和傳染病學會（ESCMID）和美國傳染病學會（IDSA）發佈的循證指南，我強烈推薦使用ARIKAYCE治療MAC肺病，作為治療轉換失敗的替代治療選擇有限或沒有替代治療選擇的成人患者的聯合抗菌藥物方案的一部分。痰培養結果為陰性。
2020年10月，FDA批准了ARIKAYCE的補充新藥申請，在ARIKAYCE標籤上增加了關於培養轉化持久性和可持續性的重要療效數據。來自ARIKAYCE的3期CONVERT研究的數據表明，與單獨使用GBT相比，在基於指南的治療（GBT）中添加ARIKAYCE與治療結束時的持續培養轉化以及治療後3個月的持久培養轉化相關.
加速審批
2018年3月，我們向FDA提交了ARIKAYCE的新藥申請（NDA），要求加速批准。加速批准允許（i）正在開發的用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物，以及（ii）提供比現有治療有意義的治療獲益的藥物，基本上基於中間終點或替代終點（合理可能預測臨牀獲益）而不是臨牀終點獲得批准
例如存活率或不可逆發病率。2018年9月，FDA根據抗菌和抗真菌藥物的有限人羣途徑（LPAD）加速批准ARIKAYCE用於治療難治性MAC肺病，作為針對替代治療選擇有限或沒有替代治療選擇的成人患者的聯合抗菌藥物方案的一部分。LPAD是作為《21世紀治癒法案》的一部分頒佈的，旨在促進新型抗菌藥物的開發，以治療需求未得到滿足的有限患者人羣中的嚴重或危及生命的感染。根據LPAD途徑批准的藥物的要求，ARIKAYCE的標籤包括某些聲明，以傳達該藥物已被證明僅在有限人羣中使用是安全和有效的。
作為加速批准的一個條件，我們必須進行上市後確證性臨牀試驗。於2020年12月，我們在MAC肺病患者中開展ARIKAYCE的上市後確證性臨牀試驗計劃，包括ARISE試驗（一項旨在驗證PRO工具在MAC肺病中的橫截面和縱向特徵的幹預性研究）和ENCORE試驗，旨在確定ARIKAYCE在未開始使用抗生素的新診斷或復發MAC肺部感染患者中的臨牀獲益並評價其安全性。在ARISE試驗中驗證的PRO工具。2023年9月，我們公佈了ARISE試驗的正面結果。該研究達到了其主要目的，即證明QOL-B呼吸域作為PRO工具在MAC肺病患者中有效發揮作用。基於這些結果，我們已向FDA提議將QOL-B呼吸領域PRO得出的呼吸評分變化作為ENCORE研究的主要終點。在ENCORE試驗中，我們達到了最初招募250例未開始使用抗生素的MAC引起的新診斷或複發性非結核分枝桿菌肺部感染患者的目標。研究入組仍在進行中。我們於2023年12月收到FDA對III期ARISE研究中產生的患者報告結局數據的書面反饋。我們希望在未來幾個月內與FDA會面，以獲得更多的見解和指導，我們將最終確定III期ENCORE研究的統計計劃，包括更新研究的入組目標。
美國以外的監管途徑
2020年10月，EC授予ARIKAYCE上市許可，用於治療MAC引起的NTM肺部感染，治療選擇有限的未患有CF的成人。ARIKAYCE現在可以為歐盟（EU）國家以及英國的患者開處方。ARIKAYCE在法國、比利時、荷蘭、英國和愛爾蘭的國家報銷。我們已與德國國家健康保險基金協會（GKV-SV）合作，就ARIKAYCE的價格達成協議，使我們能夠更好地滿足德國患者的需求;然而，由於我們未能達成協議，德國的ARIKAYCE患者供應已於二零二二年九月從其他歐盟國家進口。我們正在努力確保為德國患者不間斷地供應ARIKAYCE，併為醫生和藥劑師提供通過進口途徑為患者獲得ARIKAYCE所需的信息。於2023年1月，我們與法國當局達成償還條款。到目前為止，我們還無法與意大利藥品管理局（AIFA）就國家報銷價格達成可接受的協議;然而，ARIKAYCE仍然可供醫生在意大利C類下開處方，我們在那裏設定價格並在當地商定資金。
2021年3月，日本厚生勞動省批准ARIKAYCE用於治療MAC引起的NTM肺病患者，這些患者對先前的多藥治療方案沒有充分反應。於二零二一年七月，我們在日本推出ARIKAYCE。
CONVERT研究和312研究
Arikayce的加速批准得到了Convert研究的初步數據的支持。Convert研究是一項全球第三階段研究，評估Arikayce在患有難治性MAC肺部疾病的成年患者中的安全性和有效性，以6個月前痰培養轉換(定義為連續三個月痰培養陰性)為主要終點。在6個月前實現痰培養轉換的患者在第一次每月痰培養陰性後繼續進行12個月的轉換研究，以評估培養轉換的持久性，這是根據已完成治療並在所有治療結束後繼續進行轉換研究3個月的患者所定義的。2019年5月，我們在美國胸科學會會議上公佈，服用Arikayce plus GBT的患者中，41/65(63.1%)的患者在6個月前實現了培養轉換，與僅使用GBT的0/10(0%)相比，在所有治療後，41/65(63.1%)的患者在三個月內保持了持久的培養轉換。
在6個月前沒有培養轉換的患者可能有資格參加312研究，這是一項開放標籤擴展研究，針對這些在轉換研究中完成6個月治療的未轉換的患者。312研究的主要目標是評估Arikayce與標準多藥療法相結合的長期安全性和耐受性。312研究的次要目標包括評估在第6個月前實現文化轉換的受試者的比例(定義與轉換研究相同)，以及在第12個月(即治療結束)之前實現文化轉換的受試者的比例。我們之前報告了312研究中患者截至2017年12月的中期數據，其中28.4%的患者在Convert研究中只接受了GBT(19/67)，12.3%的患者接受了GBT
在皈依研究中接受Arikayce加GBT(7/57)的人在312研究的第6個月實現了文化皈依。312研究已經得出結論，關於文化轉化的最終療效數據與這些臨時數據一致。我們已經分析了312研究的安全性和有效性數據，我們沒有觀察到任何新的安全信號。
RISE研究
ARISE試驗是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的3b期試驗，在新診斷或復發的MAC感染的成年患者中進行，旨在產生證據，證明PRO評分的領域規範、可靠性、有效性和響應性，包括呼吸道症狀評分。ARISE研究達到了它的主要目標，即證明QOL-B呼吸域作為一種PRO工具在MAC肺病患者中有效地發揮作用。基於這些結果，我們向FDA建議將QOL-B呼吸結構域的呼吸評分變化作為Encore研究的主要終點。
在RISE(N=99)的患者被隨機分為Arikayce加大環內酯類背景療法(Arikayce ARM)或安慰劑加大環內酯類背景療法(對照ARM)，每日1次，共6個月，然後停藥1個月。根據QOL-B量表的測量，Arikayce治療組的患者比對照組的患者表現更好，43.8%的患者QOL-B呼吸評分的改善超過了估計的有意義的受試者內評分差異14.8%，而對照組患者的這一比例為33.3%。雖然這項研究並未顯示治療組之間在統計學上的顯著差異，但在第7個月時，觀察到與基線相比有顯著改善的強烈趨勢(12.24vs.7.76，p=0.1073)。在7個月時，Arikayce組的患者在名義上的培養轉換率也顯著高於對照組(78.8%比47.1%，p=0.0010)，而且Arikayce組的培養轉換更快，更有可能持續到第7個月。
基於RISE的結果，我們計劃探索加快向FDA提交Arikayce在新感染的MAC肺部疾病患者中的批准。與我們的預期一致的是，日本的藥品和醫療器械署(PMDA)最近證實，它沒有加速批准的途徑，因此不會考慮僅基於RISE研究的數據來擴展Arikayce的標籤。
興起文化轉型
與之前的臨牀研究一致，Arikayce組患者在6個月前實現培養轉換的比例(定義為5個月和6個月的陰性培養)高於對照組患者(80.6%對63.9%，p=0.0712)。在第6個月實現培養轉換的患者中，Arikayce組在第1個月實現臨牀轉換所需的兩個月陰性培養中的第一個的患者比對照組(74.3%對46.7%)更多。如上所述，在第7個月(停止治療後一個月)，Arikayce組78.8%的患者與對照組的47.1%的患者進行了培養轉換，這表明Arikayce組的患者更有可能保持陰性。
RISE培養轉化與QOL-B成績的相關性
在第6個月和第7個月均實現培養轉換的Arikayce組患者在第7個月的生活質量-B呼吸域評分在名義上顯著高於未實現培養轉換的Arikayce組患者(第6個月為15.74vs.3.53，p=0.0167；第7個月為14.89vs.4.50p=0.0416)。
提高安全性和容錯性
在比較組中，Arikayce或安慰劑的停用率在Arikayce組中為22.9%，在對照組中為7.8%。研究完成率Arikayce組為91.7%，對照組為94.1%。Arikayce組沒有觀察到新的安全事件，兩個治療組的總體安全狀況與預期一致。Arikayce組91.7%的患者報告了治療緊急不良事件(TEAE)，對照組80.4%的患者報告了TEAE。最常見的TEAE是發音困難(Arikayce組為41.7%，對照組為3.9%)、咳嗽(27.1%對7.8%)、腹瀉(27.1%對25.5%)和新冠肺炎(12.5%對9.8%)。在試驗中觀察到的緊急治療嚴重不良事件中，調查人員確定沒有一個與Arikayce有關。
進一步研究和生命週期管理
我們目前正在探索和支持Arikayce Beyond治療難治性MAC肺病的研究和生命週期管理計劃，作為成人患者有限或沒有治療選擇的聯合抗菌方案的一部分。如上所述，我們將繼續推進Arikayce的上市後確證MAC肺部疾病臨牀試驗計劃，通過Rise和Enore試驗，旨在滿足FDA的上市後要求，允許Arikayce在美國獲得完全批准，以及支持將Arikayce用作治療麥氏肺病。
Encore試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3b期試驗，旨在評估以Arikayce為基礎的療法對尚未開始使用抗生素的新近診斷或復發的MAC感染患者的有效性和安全性。患者隨機接受Arikayce加背景療法或安慰劑加背景療法，每天一次，為期12個月。然後，患者將停止所有研究治療，並在試驗中停留三個月，以評估培養轉換的持久性。主要終點是呼吸道症狀評分從基線到第13個月的變化。關鍵的次要終點是在第15個月實現持久培養轉換的受試者的比例。我們完成了最初的目標登記，即在Encore試驗中招募250名患者。註冊正在進行中，我們預計將在2025年報告安可的背線數據。
後續的生命週期管理研究也可能使我們能夠接觸到更多的患者。這些計劃可能包括由我們贊助的新的臨牀研究，也可能包括由研究人員發起的研究，這些研究是由醫生或研究機構發起並由我們資助的獨立臨牀研究。
Arikayce在Mac肺部疾病中的市場機會
NTM肺部疾病與發病率和死亡率的增加有關，在美國、歐洲和日本，MAC是NTM肺部疾病的主要致病物種。在過去的二十年裏，非傳染性支氣管炎肺部疾病的患病率有所增加，我們認為這是一個新出現的全球公共衞生問題。基於2017年進行的一項分析，使用來自外部來源的信息，包括由我們和第三方資助的市場研究，以及內部分析和計算，我們估計了潛在的患者人數S一世2019年美國、歐洲五國(包括法國、德國、意大利、西班牙和英國)和日本如下：
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| 潛在市場 | | 被診斷為非傳染性支氣管炎肺部疾病的患者估計數 | 估計接受MAC肺病治療的患者數量 | 難治性肺病患者的估計數量 |
| 美國 | | 95,000-115,000 | 48,000-55,000 | 12,000-17,000 |
| 歐洲區5 | | 14,000 | 4,400 | 1,400 |
| 日本 | | 125,000-145,000 | 60,000-70,000 | 15,000-18,000 |
我們不知道北美、歐洲或日本是否有任何其他已批准的吸入性療法專門用於治療NTM肺部疾病。基於我們在美國與一家主要醫療福利提供商進行的疾病負擔研究，我們之前得出的結論是，NTM肺部疾病患者的醫療保健計劃成本高昂，而美國的一項基於索賠的研究表明，NTM肺部疾病患者的資源利用率和成本高於他們的年齡和性別匹配的對照組。因此，我們認為Arikayce在美國和國際上存在着治療NTM肺部疾病的重要市場機會。
2020年10月，歐共體批准Arikayce用於治療由MAC引起的NTM肺部感染，這些成年人的治療選擇有限，沒有CF。CONVERT研究包括一項在日本受試者中的綜合藥代動力學亞研究，而不是與PMDA達成一致的在日本進行的單獨的本地藥代動力學研究。2021年3月，日本厚生勞動省批准Arikayce用於治療由MAC引起的NTM肺部疾病，這些患者對先前使用多藥方案治療沒有足夠的反應。
產品線
布倫索卡蒂布
Brensocatib是一種小分子、口服、可逆的DPP1抑制劑，我們於2016年10月從阿斯利康獲得許可。DPP1是一種酶，當中性粒細胞在骨髓中形成時，它負責激活中性粒細胞中的絲氨酸蛋白酶(NSPs)。中性粒細胞是最常見的白細胞類型，在病原體破壞和炎症調節中發揮着重要作用。中性粒細胞含有與多種炎症性疾病有關的NSP(包括中性粒細胞彈性蛋白酶、蛋白酶3和組織蛋白酶G)。在慢性炎症性肺部疾病中，中性粒細胞在呼吸道中積聚，導致過度活躍的NSP，從而導致肺破壞和炎症。Brensocatib可能通過抑制DPP1及其對NSP的激活而減輕諸如支氣管擴張等炎症性疾病的損害作用。
基於下面討論的Willow研究的積極結果，我們於2020年12月開始了我們的第三階段試驗，Aspen，該試驗將研究brensocatib在支氣管擴張中的作用。ASPEN是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，旨在評估布倫西布治療成人支氣管擴張患者的有效性、安全性和耐受性。慢性支氣管炎所致的支氣管擴張症患者未被納入研究。患者將隨機接受Brensocatib 10 mg、Brensocatib 25 mg或安慰劑每日一次治療，為期52周。主要終點是52周治療期內肺部惡化的比率。次要終點包括首次肺加重的時間、無肺加重的受試者的百分比、經支氣管擴張劑治療後FEV1較基線的變化、嚴重肺惡化的比率、B型支氣管擴張症QOL-B呼吸症狀域評分較基線的變化以及發病率和
TEAE的嚴重性。這項研究在2023年第一季度完成了成年患者的招募。這項研究在40個國家和地區的大約460個地點招募了1682名成年患者。我們預計在2024年第二季度下半年共享背線數據。
2020年3月，阿斯利康根據我們2016年10月的許可協議行使了第一個選擇權，根據該協議，阿斯利康可以在慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘的適應症上推進brensocatib的臨牀開發。根據協議條款，一旦行使這一選擇權，阿斯利康將獨自負責開發brensocatib的所有方面，直至幷包括治療慢性阻塞性肺疾病或哮喘的2b期臨牀試驗。該協議還包括第二個也是最後一個選項，如果行使該選項，將允許阿斯利康在2b期臨牀試驗之後進一步開發Brensocatib，一旦就雙方滿意的商業條款達成協議，進一步開發Brensocatib治療慢性阻塞性肺疾病或哮喘並將其商業化。我們保留Brensocatib在所有其他適應症和地理位置的完全開發權和商業化權利。
2020年6月，FDA批准Brensocatib用於治療成年非囊性纖維性支氣管擴張(NCFBE)患者的突破性治療指定，以減少病情惡化。FDA的突破性療法指定旨在加快旨在治療嚴重或危及生命的疾病的療法的開發和審查，初步臨牀證據表明，該藥物可能比現有療法有實質性改善。突破性治療指定的好處包括與FDA更頻繁的溝通和會議，符合滾動和優先審查的資格，對有效藥物開發計劃的密集指導，以及FDA涉及高級管理人員的組織承諾。2020年11月，Brensocatib獲得了歐洲藥品管理局(EMA)為NCFBE患者提供的Prime計劃的使用權。
2021年10月，EMA的兒科委員會批准了治療NCFBE患者的Brensocatib兒科研究計劃。隨後，Aspen試驗現在將包括41名年齡在12歲至17歲之間的青少年患者，這將滿足兒科研究要求，以支持美國、歐洲和日本這一患者羣體的營銷應用。
柳樹書房
Willow試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、多國家的2期試驗，目的是評估每天服用一次的Brensocatib在NCFBE患者中的有效性、安全性和耐受性以及藥代動力學。Willow研究在116個地點進行，招募了256名被診斷為NCFBE的成年患者，他們在篩查前12個月內至少有兩次肺部惡化的記錄。患者以1：1：1的比例隨機接受10毫克或25毫克的布倫索替布或匹配的安慰劑。與安慰劑組相比，主要療效終點是在24周的治療期間內布倫索替丁組首次肺部惡化的時間。
柳樹藥效數據
我們在2020年2月公佈了Willow研究的背線數據，並在2020年6月公佈了Willow研究的完整數據。2020年9月，Willow研究的最終結果在線發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。數據表明，與安慰劑相比，Willow研究中10毫克和25毫克劑量組的布倫索替布在24周的治療期間達到了首次肺部惡化的主要終點(分別為p=0.027，p=0.044)。在試驗期間的任何時候，服用10毫克組與安慰劑相比，病情惡化的風險降低了42%(HR0.58，p=0.029)，服用25毫克組與服用安慰劑相比，惡化風險降低了38%(HR0.62，p=0.046)。此外，與安慰劑相比，使用Brensocatib 10 mg的治療顯著降低了肺部惡化的發生率，這是一個關鍵的次要終點。具體地説，與安慰劑相比，接受Brensocatib治療的患者的10毫克組減少了36%(p=0.041)，25 mg組減少了25%(p=0.167)。從基線到治療結束，痰中活性中性粒細胞彈性蛋白酶與安慰劑相比的濃度變化也有統計學意義(10 mg組p=0.034，25 mg組p=0.021)。
柳樹安全性和耐受性數據
在這項研究中，Brensocatib總體耐受性良好。安慰劑組、布倫西布組和布倫西布組的不良反應發生率分別為10.6%、7.4%和6.7%。在接受Brensocatib治療的患者中，最常見的不良反應是咳嗽、頭痛、痰增多、呼吸困難、乏力和上呼吸道感染。分別接受安慰劑、布倫沙替布10 mg和布倫西替布25 mg治療的患者的不良事件發生率如下：皮膚事件(包括角化過度)的發生率分別為11.8%、14.8%和23.6%；牙齒事件的發生率為3.5%、16.0%和10.1%；被認為是特殊興趣不良事件的感染率為17.6%、13.6%和16.9%。
進一步的研究和開發
2019年8月，我們收到FDA的通知，我們獲得了180萬美元的開發撥款，用於在PRO工具上執行特定工作。這筆贈款資金用於開發一種新的PRO工具，用於臨牀試驗，以測量患有和不患有NTM肺部感染的NCFBE患者的症狀。
2023年1月，我們報告了Brensocatib在CF患者中的第二階段、多劑量、藥代動力學/藥效學研究的TOPLINE數據。這項第二階段的研究既包括服用CFTR調節劑藥物的患者，也包括沒有服用CFTR調節劑藥物的患者。研究持續了大約一個月，給CF患者服用安慰劑、10毫克、25毫克和40毫克的布倫沙坦。在本研究中，在接受所有劑量的Brensocatib治療的患者中，觀察到明顯的劑量依賴和暴露依賴的對血NSP的抑制，這與Brensocatib的作用機制一致。安全性和耐受性與在第二階段Willow研究中觀察到的一致，沒有顯著的藥物相關發現。我們的結論是，在該患者羣體中不需要額外的隊列來評估65毫克的布倫索替布劑量。。在Aspen研究結果公佈後，我們將評估CF患者的潛在未來發展.
我們還計劃探索Brensocatib在其他中性粒細胞介導的疾病中的潛力，包括CRSsNP。CRSsNP目前還沒有得到批准的治療方法，許多患者對皮質類固醇或鼻內窺鏡手術沒有反應。我們已經啟動了CRSsNP患者的2b期BIRCH試驗。
Brensocatib治療支擴的市場機會
支氣管擴張症是一種嚴重的慢性肺部疾病，由於感染、炎症和肺組織損傷的循環，支氣管會永久擴張。這種情況的特點是頻繁的肺部惡化，需要抗生素治療和/或住院。症狀包括慢性咳嗽、痰多、呼吸急促和反覆呼吸道感染，這可能會惡化潛在的情況。根據來自外部的信息，包括由我們和第三方資助的市場研究，以及內部分析和計算，我們估計支擴在美國、歐洲5國和日本推出時的潛在市場如下(大致)：
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| 潛在市場 | | 估計診斷為支氣管擴張症的患者數量 |
| 美國 | | 450,000 |
| 歐洲區5 | | 400,000 |
| 日本 | | 150,000 |
今天，在美國、歐洲或日本還沒有批准的治療方法來治療支氣管擴張患者。
曲普替尼棕櫚醇吸入粉
TPIP是一種研究用吸入型曲普替尼前體藥物，有可能解決目前現有前列腺素治療的某些侷限性。我們認為，TPIP延長了療效持續時間，並可能隨着時間的推移為患者提供更一致的肺動脈壓降低。目前的吸入性前列腺素治療必須劑量每天四到九次。降低劑量頻率有可能減輕患者的治療負擔，提高依從性。此外，我們認為，TPIP可能與較少的副作用有關，包括咳嗽、頭痛、咽喉刺激、噁心、潮紅和頭暈的嚴重程度和/或頻率，這些副作用與使用當前吸入前列腺素治療時的高初始藥物水平和局部上呼吸道暴露有關。我們認為，TPIP可能為PH-ILD和PAH提供不同的產品概況。
2021年2月，我們宣佈了在健康志願者中進行的TPIP第一階段研究的TOPLINE結果。這項首次人類單次遞增劑量和多次遞增劑量研究的目的是評估TPIP的藥代動力學和耐受性。研究數據顯示，TPIP的耐受性通常很好，其藥代動力學特徵支持每天一次給藥的持續發展。研究中所有隊列中最常見的不良反應是咳嗽、頭暈、頭痛和噁心。大多數不良反應嚴重程度較輕，性質與其他吸入性前列腺素治療典型的不良反應一致。中度不良反應較少，無重度或重度不良反應。在多劑量組中，採用向上滴定方法的受試者報告的不良反應比從第一次開始每天一次加112.5微克的小組要少。
總體藥代動力學結果表明，曲普替尼的暴露(AUC和Cmax)與劑量成正比，受試者之間存在低到中等的變異性。在所有劑量的24小時和兩個最高劑量的48小時採樣期內，都在血漿中檢測到曲普替尼。與目前可用的吸入曲普替尼治療相比，TPIP顯示出顯著更低的Cmax和更長的半衰期。這項研究的數據在2021年8月歐洲心臟病學會大會的口頭會議上公佈。
我們正在通過兩項正在進行的第二階段研究來推進TPIP的開發。第一項研究旨在使用每日一次的向上滴定給藥方案，評估16周的PH-ILD患者應用TPIP的安全性和耐受性。第二項研究旨在研究在為期16周的治療期間，在PAH患者中使用TPIP對PVR和6分鐘步行距離的變化的影響，並將採用每日一次的向上滴定給藥計劃。第三項研究是2a期研究，旨在研究單劑TPIP在24小時內對PAH患者的直接影響，但由於新冠肺炎大流行期間醫院和重症監護病房的限制，該研究被中止。
都是進行這項研究所必需的。在這項研究中，一名患者被給予112.5微克的劑量。這名患者繼續完成16周的研究延長期，並被滴定到每天一次，這被發現是安全和可耐受的。我們沒有觀察到TPIP的任何安全問題，數據表明在研究期間各種心臟指標有改善的趨勢。
2023年10月，我們分享了某些混合和盲量滴定以及來自PH-ILD和PAH研究的安全性和耐受性數據。在PAH研究中，在24名患者中他們第5周的訪問是研究中可以增加TPIP劑量的最後一個時間點，83%的患者能夠滴定到研究中的最大劑量水平，即640微克或匹配的安慰劑。在PH-ILD研究中，在完成了第5周治療的10名患者中，80%達到了研究中的最大劑量水平，即640微克或匹配的安慰劑。
根據正在進行的PAH研究中22名完成16周治療的患者的混合和盲法回顧，包括接受安慰劑治療的患者，PVR比基線平均減少21.5%。在經歷了PVR減少的64%的患者中，平均減少率為47%，有幾名患者的PVR減少超過65%。到目前為止，這兩項研究都沒有觀察到新的或意想不到的安全問題。到目前為止觀察到的AES與PAH或PH-ILD患者中常見的事件以及吸入前列環素治療的已知效果是一致的。據報道，與咳嗽有關的AES大多是輕微的，沒有觀察到喉嚨刺激或疼痛的情況，這是在臨牀實踐中限制吸入曲普替尼劑量的最常見原因之一。基於這些研究的混合和盲法數據，我們計劃根據研究人員的決定，在某些PAH患者的開放標籤擴展研究中，尋求將TPIP的最大劑量從每天640微克增加到最高1,280微克。
關於上述正在進行的研究的觀察結果，劑量滴定、有效性和安全性分析基於截至8月28日、9月12日和10月23日、2023年。這些發現可能不能代表研究完成並收集和分析所有數據後的結果。因此，這些研究後來的中期數據讀數和最終數據可能與上述觀察結果有實質性的不同，包括在TPIP的有效性、安全性和耐受性方面。
我們將繼續推進PHILD和PAH的第二階段開發工作。我們預計PH-ILD研究的TOPLINE結果將在2024年第二季度分享。
早期研究
我們的早期研究工作由我們的臨牀前計劃組成，通過內部研究和開發推進，並通過業務發展活動得到加強。2021年3月，我們收購了一個專有的蛋白質去免疫平臺，名為De免疫化by Design，專注於治療性蛋白質的重組，以逃避免疫識別和反應。2021年8月，我們收購了Motus Biosciences，Inc.(Motus)和AlgaeneX，Inc.(AlgaeneX)，這兩家臨牀前公司從事罕見遺傳疾病的基因療法的研究、開發和製造。2023年1月，我們收購了Vertuis Bio，Inc.(Vertuis)，這是一傢俬人持股的臨牀前公司，致力於研究和開發罕見遺傳病的基因療法。2023年6月，我們收購了Adrestia Treateutics Ltd.(Adrestia)，這是一傢俬人持股的臨牀前階段公司，使用精確的遺傳模型來尋找治療靶點、精確診斷、新的藥物化合物和現有藥物的新應用。
我們繼續前進我們的早期研究項目涉及廣泛的技術和模式，包括基因治療、人工智能驅動的蛋白質工程、蛋白質製造、RNA末端連接和合成救援。
企業發展
我們計劃繼續開發、收購、授權或共同推廣其他產品、候選產品和技術，包括那些針對嚴重和罕見疾病且有重大未滿足需求的產品、候選產品和技術。我們廣泛關注嚴重和罕見疾病的治療，並優先考慮那些最符合我們核心能力的領域。
製造業
除了小規模的臨牀前開發項目外，我們沒有任何內部製造能力，我們完全依賴於少數第三方製造商和供應商來生產我們用於臨牀試驗的候選產品。我們計劃主要依靠第三方製造商和供應商進行商業化生產和供應我們商業化的大多數候選產品。Arikayce目前由Resilience BioTechnologies Inc.(Resilience)(前身為TreaturBiophma Inc.)製造。在加拿大，200公斤(公斤)的規模。有關我們與Resilience協議的更多信息，請參閲許可證和其他協議--Arikayce相關協議.
於二零一七年十月，我們與賽默飛世爾科技有限公司的全資附屬公司Patheon UK Limited（Patheon）訂立若干協議。（賽默飛世爾），有關增加我們的長期生產能力的ARIKAYCE商業庫存。該協議規定Patheon為我們的長期生產和供應ARIKAYCE
預期的商業需求。根據該等協議，我們須向Patheon交付生產ARIKAYCE所需的原材料（包括活性藥物成分）及若干固定資產。增加長期產能的總投資，包括根據這些協議以及與第三方簽訂的原材料和固定資產相關協議或採購訂單，估計約為1.04億美元。此外，我們與ARIKAYCE的藥物遞送霧化器製造商PARI簽訂了商業化協議，以滿足我們的商業供應需求（商業化協議）。
我們預計未來對brensocatib和TPIP的需求將由合同生產組織（CMO）生產。某些候選產品將使用未來的內部製造能力進行製造。
知識產權
我們在美國和其他國家擁有或許可了900多項已發佈專利和未決專利申請，其中包括300多項與ARIKAYCE相關的已發佈專利和未決專利申請。我們的成功在很大程度上取決於我們對我們的候選產品、技術和專有技術進行專有保護的能力;在不侵犯他人專有權利的情況下運營;以及防止他人侵犯我們的專有權利。我們通過提交專利申請積極尋求專利保護，包括對我們在美國，歐洲，日本，加拿大以及我們認為對我們的候選產品至關重要的選定其他外國市場的業務發展至關重要的發明。這些國際市場通常包括澳大利亞、中國、印度、以色列和墨西哥。
我們的專利戰略包括在可能的情況下獲得物質成分、生產方法、使用方法、劑量和給藥方案以及製劑的專利保護。我們還依靠商業祕密、專有技術、持續的技術創新、許可和合作機會來發展和保持我們的專有地位。
我們監控可能侵犯我們專有權利的活動，以及可能阻礙我們產品或以其他方式幹擾我們業務發展的第三方專利申請的進展。例如，我們知道第三方擁有的美國專利和相應的國際專利，其中包含與使用吸入抗生素治療肺部感染有關的權利要求。如果這些專利中的任何一項對我們提出指控，我們不認為我們的上市產品或開發候選產品會被發現侵犯這些專利的任何有效主張。
為了體現我們對保護專有信息的承諾，我們要求我們的員工、顧問、諮詢師、合作者和其他第三方合作伙伴簽署保密協議，以保護專有材料和信息的交換。我們亦透過維持我們處所的實體安全以及我們資訊科技系統的實體及電子安全，力求維持我們資料及商業機密的完整性及保密性。
ARIKAYCE專利
在與ARIKAYCE相關的專利和申請中，有12項已發佈的美國專利涵蓋了FDA橙皮書中列出的ARIKAYCE組合物及其在治療NTM中的用途。這些專利及其有效期如下：
•美國專利號7，718，189（2025年6月6日到期）
•美國專利號8，226，975（2028年8月15日到期）
•美國專利號8，632，804（2026年12月5日到期）
•美國專利號8，802，137（2024年4月8日到期）
•美國專利號8，679，532（2026年12月5日到期）
•美國專利號8，642，075（2026年12月5日到期）
•美國專利號9，566，234（2034年1月18日到期）
•美國專利號9，827，317（2024年4月8日到期）
•美國專利號9，895，385（2035年5月15日到期）
•美國專利號10,251,900(2035年5月15日到期)
•美國專利號10,751,355(2035年5月15日到期)
•美國專利號11,446,318(2035年5月15日到期)
此外，我們擁有五項未決的美國專利申請，涵蓋Arikayce組合物和/或其在治療包括MAC感染在內的NTM方面的用途。一個或多個專利申請，如果以目前的形式作為專利發佈，可能有資格在Arikayce的FDA橙皮書中列出。我們還擁有一個未決的美國申請，其中包括製作Arikayce的方法。我們預計，在美國，到2035年5月15日，我們將擁有Arikayce的專利覆蓋範圍，並將其用於治療NTM肺部疾病，包括由MAC引起的NTM肺部疾病。
歐洲專利局(EPO)已經授予了10項專利(歐洲專利號1581236、1909759、1962805、2823820、2852391、3067046、3142643、3427742、3466432和3766501)，涉及Arikayce及其在治療非傳染性疾病，包括MAC感染方面的用途。此外，我們還有其他與Arikayce及其在治療NTM肺部疾病中的使用有關的專利申請正在向EPO提交。我們擁有的歐洲專利1909759號(‘759號專利)之前曾遭到通用(英國)有限公司的反對。2015年10月19日舉行了聽證會，在此期間我們提交了修改後的權利要求。歐洲專利局反對部(EPOOD)維持了修改後的專利，Generics(UK)Ltd對這一決定提出上訴。歐洲專利局技術上訴委員會於2019年1月8日聽取了與上訴相關的論點，該專利的產品權利要求被裁定無效。製造方法索賠已轉交環境保護局作進一步審議，歐洲專利局此後一直維持這些索賠的有效性。歐洲1962805號和3067046號專利在‘759號專利(2026年12月5日和2026年7月19日)後大約5個月到期，其中還包括與Arikayce及其在治療非霍奇金肺炎中的使用有關的權利要求。歐洲專利2852391號將於2033年5月21日到期，其中包括與Arikayce相關的權利要求以及具有某些特性的振動網狀噴霧器。歐洲專利號3142643、3466432和3766501將於2035年5月15日到期，其中包括與Arikayce及其用於治療MAC肺部感染有關的權利要求。
在其他主要國外市場，例如日本、中國、韓國、澳大利亞和印度，也頒發了60多項專利，涉及Arikayce和/或使用Arikayce治療各種肺部疾病的方法，包括NTM肺部疾病。30多項與Arikayce組合物和/或其在治療包括NTM肺部疾病在內的各種肺部疾病中的用途有關的外國專利申請正在申請中。
通過我們與帕洛阿爾託研究所的協議，我們擁有到2034年1月18日為止覆蓋Lamira醫療設備的美國和外國專利和應用的許可權。我們已經與帕洛阿爾託研究所簽訂了一項商業供應協議，我們還有權在擴大准入計劃和臨牀試驗中使用這種霧化器。
Brensocatib專利
通過我們與阿斯利康的協議，我們已經許可了美國專利號9,522,894，9,815,805，10,287,258，10,669,245，11,655,221，11,655,222，11,655,223，11,655,224，11,673,871，11,773,069和11,814,359，這些專利要求與Brensocatib以及在某些治療方法中使用Brensocatib的方法有關，包括治療支氣管擴張等呼吸道阻塞性疾病。美國專利號9,522,894將於2035年3月12日到期，而其餘美國專利將於2035年1月21日到期(不考慮任何潛在的專利期延長)。對應專利已在澳大利亞、加拿大、歐洲、中國、日本、韓國、印度、以色列和墨西哥頒發，將於2035年1月21日到期，不包括任何潛在的專利期限延長。此外，與Brensocatib相關的專利申請正在美國和世界各地懸而未決，包括歐洲、中國和日本。
TPIP專利
我們擁有第9,255,064號、9,469,600號、10,010,518號、10,526,274號、10,995,055號和11,795,135號美國專利，每一項專利都將於2034年10月24日到期(不考慮任何潛在的專利期延長或調整)，每一項權利要求都涵蓋了Treprostinil Palmitil、TPIP的Treprostinil前體藥物成分、包含這些成分的組合物和/或其用途。美國專利號9,255,064要求複述十六烷基曲普替尼和其他曲普替尼前體藥物。美國專利號9,469,600要求與TPIP和其他曲普替尼前體藥物配方有關。美國專利號10,010,518要求了使用與TPIP相關的組合物，如曲普替尼前體藥物製劑，治療包括PAH在內的肺動脈高壓的方法。美國專利第10,526,274號要求涉及使用樹突狀棕櫚醇治療肺纖維化的方法。美國專利第10,995,055號已經要求保護包括以乾粉形式存在的曲前列醇棕櫚醇的組合物以及用該組合物治療肺動脈高壓的方法。美國專利第11,795,135號要求使用曲前列丁棕櫚醇治療PH-ILD的方法。這些美國專利的對應專利申請已在歐洲、日本和其他外國司法管轄區頒發。這些美國專利的對應專利申請也在某些司法管轄區待審，包括美國、歐洲和日本。
我們擁有與使用曲普替尼前體藥物的方法和包含該藥物的製劑相關的未決專利申請，包括用於治療PAH和其他疾病患者的TPIP，以及製造這種曲普替尼前體藥物和配方的方法。 如果涉及TPIP製劑和在肺動脈高壓治療方法中使用TPIP的方法的專利申請發佈，這些專利將於2041年10月到期。
商標
除了我們的專利和商業祕密，我們還申請在美國和/或國外註冊某些商標，包括Insmed和Arikayce。目前，我們從美國專利商標局(USPTO)收到了兩份Insmed商標註冊和一份Arikayce商標註冊。我們還在國外一些國家收到了Insmed和Arikayce等商標的許可或註冊通知。EMA已授權使用Arikayce脂質體，FDA已批准我們使用Arikayce作為阿米卡星脂質體吸入混懸劑的商標名稱。我們在某些地理位置獲得和維護商標註冊的能力將取決於在我們產品上或與我們產品相關的商業中使用商標，以及每個國家/地區的監管機構對我們產品商標的批准。
許可證和其他協議
Arikayce相關協定
我們目前依賴並將繼續依賴與一些第三方就Arikayce的開發和製造達成的協議。
平價
我們與PARI簽署了一項許可協議，使用優化的Lamira霧化器系統交付Arikayce，用於治療NTM肺部感染、CF和支氣管擴張患者。根據許可協議，我們有權根據幾項美國和外國頒發的專利和專利申請，改進優化的Lamira霧化器系統，使用Arikayce開發該系統來治療此類適應症，但我們不能製造霧化器，除非得到我們與Pari的商業化協議的許可，該協議將在下文進一步詳細説明。Lamira已被批准在美國(與Arikayce聯合使用)和歐盟使用，並獲準在日本使用。 我們目前還擁有在擴大使用計劃和臨牀試驗中使用霧化器的權利。Lamira必須獲得監管部門的批准，才能在美國、歐盟和日本以外的市場銷售Arikayce，它被貼上了研究的標籤，用於我們在這些地區以外的臨牀試驗。
根據本許可協議，我們對特定的許可適應症負有某些義務。關於非關税壁壘，我們履行了所有義務，在規定的最後期限前實現了某些商業、發展和監管里程碑。關於支氣管擴張，我們有義務使用商業上合理的努力，在設定的最後期限前啟動支氣管擴張的3期試驗。關於CF，我們有義務使用商業上合理的努力，在兩個或更多主要歐洲國家開發、獲得監管和補償批准、營銷和銷售Arikayce，以及實現許可協議中規定的某些里程碑。如果我們未能履行我們的義務，包括向PAI支付特許權使用費，則可能會終止許可協議或失去獨家權利。
根據許可協議，我們向Pari支付了預付許可費和里程碑付款。在FDA接受我們的保密協議以及隨後FDA和EMA批准Arikayce後，我們分別向PAI額外支付了100萬歐元、150萬歐元和50萬歐元的里程碑式付款。2017年10月，我們行使了回購應支付給巴黎投資局的特許權使用費的選擇權。根據許可協議，Pari有權根據Arikayce的年度全球淨銷售額獲得中位數至個位數的特許權使用費，但須遵守某些特定的年度最低特許權使用費。
在最後一個銷售Arikayce的國家支付最後一筆特許權使用費之前，或者在任何一方以其他方式終止協議之前，本許可協議將在每個國家的基礎上保持有效。如果Pari是特定破產或清算事件的標的，或者如果Pari未能履行特定的特定義務，我們有權在書面通知後終止本許可協議。如果我們是特定破產或清算事件的主體，如果我們轉讓或以其他方式將協議轉讓給不同意承擔協議中規定的所有權利和義務的第三方，或者如果我們未能達到特定的里程碑，PARI有權在書面通知我們未治癒的重大違約行為後終止本許可協議。
2014年7月，我們與Pari簽訂了一項商業化協議，生產和供應針對Arikayce使用而優化的Lamira霧化器系統和相關附件(該設備)。根據《商業化協議》，PARI製造設備，但在某些特定供應故障的情況下除外，屆時我們將有權制造設備並由第三方(但不是根據《商業化協議》被視為與PAI競爭的某些第三方)製造。商業化協議的初始期限為15年，從2018年10月開始運行(初始期限)。本公司可將商業化協議的期限再延長五年，方法是在初始期限屆滿前至少一年向巴黎合作伙伴發出書面通知。
復原力
2014年2月，我們與Resilience承擔的Treature Biophma Inc.簽訂了一項合同製造協議，以非獨家方式生產200公斤規模的Arikayce。根據協議，我們與Resilience合作，在Resilience位於加拿大安大略省密西索加的現有製造工廠建造了一個生產Arikayce的生產區。該協議的初始期限為五年，始於
並將自動續展，每次連續兩年，除非任何一方通過向另一方提供所需的兩年事先書面通知而終止。儘管有上述規定，在初始期限開始之前，雙方都有協議規定的權利和義務。根據協議，我們有義務為每一歷年生產的商業Arikayce批次和某些製造活動支付至少600萬美元。該協議允許任何一方在發生某些事件時終止，這些事件包括(I)另一方實質性違反協議的任何條款或雙方預期簽訂的質量協議，以及(Ii)另一方違約或破產。此外，我們可以在不少於180天的提前通知的情況下，以任何理由終止協議。
Patheon(Thermo Fisher的全資子公司)及相關協議
於二零一七年十月，我們與Patheon訂立若干協議，內容有關增加ARIKAYCE的長期產能。該協議規定Patheon為我們預期的商業需求製造和供應ARIKAYCE。根據該等協議，我們須向Patheon交付生產ARIKAYCE所需的原材料（包括活性藥物成分）及若干固定資產。Patheon的供應義務將在某些技術轉讓和建築服務完成後開始。我們與Patheon的製造和供應協議將在固定的初始期限內保持有效，之後將繼續連續續訂，除非我們或Patheon發出書面終止通知。技術轉讓協議將於訂約方同意技術轉讓服務已完成時屆滿。在某些其他情況下，協議也可終止，包括任何一方因另一方的重大違約行為未得到糾正或另一方破產而終止協議。該等提早終止條款或會減少應付有關人士之款項。為增加我們的長期產能而作出的總投資（包括根據Patheon協議及相關協議或與第三方訂立的原材料及固定資產採購訂單）估計約為 一億零四百萬
囊性纖維化基金會治療公司。
2004年和2009年，我們與Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics，Inc.簽訂了研究資助協議。（CFFT），我們分別獲得了170萬美元和220萬美元的研究資金，用於開發阿里克斯。由於美國批准ARIKAYCE，並根據CFFT協議，經修訂，我們欠截至2025年，向CFFT支付的里程碑付款總額為1340萬美元，其中740萬美元已於2023年12月31日支付.此外，如果某些全球銷售里程碑在ARIKAYCE商業化後的五年內實現，我們將額外欠下390萬美元。我們滿足並支付了這些額外的全球銷售里程碑付款中的170萬美元。
PPD Development，L.P.（Thermo Fisher的全資子公司）
2020年4月，我們與PPD Development，L.P.(PPD)簽訂了一項主服務協議，根據該協議，我們聘請PPD為我們的某些臨牀研究項目提供臨牀開發服務。主服務協議的初始期限為五年。任何一方均可在30天書面通知後，以任何理由終止(I)主服務協議項下的任何項目附錄，(Ii)在另一方違反主服務協議的情況下終止任何項目附錄，或在30天書面通知後終止該項目附錄，前提是該違約在30天期限內未得到糾正。(3)關於另一方的破產事件發生後立即簽訂的總服務協議或任何項目增編，或(4)在發出書面通知30天后提出的任何項目增編，如果(A)在該項目增編下繼續提供服務會給研究參與者帶來重大的道德或安全風險，(B)監管當局為進行適用研究所必需的任何批准被撤銷、中止或到期而不再續期，或(C)該當事方合理地認為，繼續根據該項目增編提供的服務將違反適用法律。我們已經與PPD簽訂了項目附錄，在幾年內為但不限於我們的ARSE、Encore、Aspen研究和其他Brensocatib和TPIP研究提供臨牀開發服務。我們目前預計與這些項目增編有關的費用約為4.301億美元。
Brensocatib相關協議
阿斯利康
於2016年10月，吾等與阿斯利康訂立許可協議(AZ許可協議)，據此，阿斯利康授予吾等獨家全球權利，以開發及商業化AZD7986(更名為brensocatib)。考慮到阿斯利康授予的許可證和其他權利，我們在2016年10月下旬預付了3000萬美元。2020年12月，在Brensocatib的3期臨牀試驗中，我們在第一次劑量時產生了1250萬美元的里程碑式付款義務。在我們早些時候通知阿斯利康我們打算提交保密協議或發佈我們打算提交保密協議的官方公開聲明後，我們將額外欠阿斯利康1250萬美元。在這一里程碑之後，我們還有義務在實現監管申報里程碑時支付一系列額外的或有里程碑付款，總額高達6000萬美元。如果我們如果選擇開發Brensocatib用於第二個適應症，我們將有義務額外支付一系列總計高達4,250萬美元的或有里程碑付款，第一筆付款發生在額外適應症的第三階段試驗開始時。我們沒有義務
為更多的適應症支付任何額外的里程碑付款。此外，我們還同意向阿斯利康支付基於brensocatib的任何獲批產品的淨銷售額，從較高的個位數到十幾歲不等的分級特許權使用費，並在首次實現年淨銷售額10億美元時額外支付3500萬美元。AZ許可協議為阿斯利康提供了與我們談判未來協議的選項，以便將Brensocatib用於慢性阻塞性肺疾病或哮喘的商業化。如果我們未能履行我們與阿斯利康協議規定的義務(其中包括，如果我們未能使用商業上合理的努力來開發基於brensocatib的產品並將其商業化，或者我們將面臨破產或破產)，阿斯利康將有權終止許可。
競爭
生物技術和製藥行業競爭激烈。我們面臨着來自許多不同領域的潛在競爭對手，包括商業製藥、生物技術和設備公司、學術機構和科學家、其他規模較小或處於早期階段的公司和非營利組織，這些公司和非營利組織正在開發抗感染藥物和治療呼吸道、炎症、免疫學、腫瘤學和罕見疾病的藥物。其中許多公司擁有更多的人力和財力，可能會有處於更高級開發階段的候選產品，並可能在我們的候選產品之前進入市場。競爭對手可能會開發更有效、更安全或更便宜的產品，或者具有更好的耐受性或便利性。我們還可能面臨仿製藥的競爭對手，在那裏第三方付款人將鼓勵使用仿製藥產品。儘管我們認為，我們的配方輸送技術、呼吸和抗感染專業知識、經驗和知識為我們提供了競爭優勢，但這些潛在的競爭對手可能會減少我們的商業機會。此外，對於我們正在開發或將來可能選擇開發的某些適應症，目前和未來可能會有已經批准的產品。例如，多環芳烴是與現有產品競爭的指標，包括其他配方的曲普替尼。
在肺部疾病市場，我們的主要競爭對手包括製藥和生物技術公司，這些公司已經批准了治療慢性肺部感染的療法或正在開發的療法。還有其他公司目前正在進行肺部疾病治療的臨牀試驗。雖然目前還沒有批准的治療支擴的方法，但針對這種疾病狀態和特定內型(例如，支擴合併嗜酸性炎症)的臨牀研究已經開始。如果獲得批准，我們的某些競爭對手開發的產品可能會與Brensocatib聯合使用。
關於Arikayce，我們不知道北美、歐洲或日本有任何專門針對難治性NTM肺部感染的已批准的吸入療法，但有一種推薦的治療方案正在使用。由ATS、ERS、ESCMID和IDSA發佈的國際治療指南強烈建議使用Arikayce治療由MAC引起的難治性NTM肺部疾病，作為聯合抗菌藥物方案的一部分，用於治療至少6個月後痰培養陰性的成人患者，這些患者具有有限的或沒有替代治療選擇。
基因治療和蛋白質工程領域發展迅速，競爭激烈。雖然我們相信我們的內部專業知識提供了競爭優勢，但我們預計競爭將會加劇，包括來自其他製藥公司、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。如果我們的任何基因治療或蛋白質工程計劃因其適應症而獲得批准，我們預計將與其他基因治療產品、蛋白質工程技術以及任何其他現有或未來可能出現的新療法或技術展開競爭。
政府監管
孤兒藥物名稱
美國
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病的定義是，在美國，藥物影響少於20萬人的疾病或疾病，或者沒有合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物的成本將從此類藥物的美國銷售中收回，前提是該藥物符合ODA和FDA規定的某些標準。在FDA批准孤兒藥物指定後，該藥物及其獲得指定的特定預期用途(S)由FDA在一個可公開訪問的數據庫中列出。FDA將Arikayce指定為孤兒藥物，用於治療NTM感染、支氣管擴張症假單胞菌銅綠假單胞菌或其他敏感微生物病原體和支氣管肺假單胞菌慢性萎縮性胃炎患者銅綠假單胞菌感染然而，治療支擴患者的孤兒藥物名稱假單胞菌銅綠假單胞菌或其他敏感微生物病原體與支氣管肺假單胞菌應我們的要求，2023年8月，CF患者中的銅綠假單胞菌感染被撤銷。
孤兒藥物指定使贊助商有資格獲得官方發展援助的各種發展激勵措施，包括對合格的臨牀試驗的税收抵免，以及免除PDUFA申請費(除非申請尋求批准未包括在孤兒藥物指定中的適應症)。孤兒藥物指定也可能在藥物批准後為公司提供一段時間的孤兒適應症的排他期。具體地説，第一個保密協議或生物製品許可證申請(BLA)申請人
具有FDA孤兒藥物指定的特定藥物獲得FDA對該藥物的FDA批准的情況下，該孤兒指定所涵蓋的藥物有權在美國享有該適應症藥物的七年獨家營銷期，通常稱為孤兒藥物獨家營銷期。具有多個單獨的孤立標識的產品可能對單獨的孤立指示具有多個單獨的排他性。在孤兒藥物獨佔期內，FDA不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物用於使用，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤立藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或針對不同疾病或狀況的相同藥物，也不會改變監管審查和批准過程的時間或範圍；贊助商仍必須提交足以證明藥物安全性和有效性的臨牀和非臨牀研究證據。
在2021年9月發佈的一項決定中(Catalyst製藥公司訴Becera案)，美國第11巡迴上訴法院認為，FDA錯誤地限制了Firdapse的孤兒藥物獨家範圍®(Amifamprdine)是該產品的批准適應症，FDA根據其解釋ODA的規定採取了這一行動。法院認為，根據官方發展援助，Firdapse的孤兒藥物排他性反而保護了獲得孤兒藥物指定的更廣泛的罕見疾病或疾病。儘管第十一巡迴法院在觸媒，FDA在2023年1月宣佈，它將繼續適用FDA的規定，將孤兒藥物排他性的範圍與產品的批准用途或適應症捆綁在一起。鑑於FDA的聲明，孤兒藥物專有性的範圍以及FDA對先前批准的和未來的產品實施官方發展援助的其他問題可能會成為進一步訴訟或立法行動的主題。
歐盟
EMA批准孤兒藥物指定，以促進藥物或生物製品的開發：(1)在歐盟，影響不超過每10,000人中就有5人患有危及生命或慢性衰弱的疾病，或(2)在歐盟，如果沒有激勵措施，藥物在歐洲經濟區(歐盟加上冰島、利希滕斯坦和挪威)的銷售不太可能足以證明其開發是合理的。如果EEA沒有批准診斷、預防或治療這種疾病的其他令人滿意的方法，或者如果確實存在這種方法，但擬議的孤兒藥物將對患者有重大好處，則可以指定孤兒藥物。
如果一種具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了歐共體的孤兒藥物上市許可，其治療適應症也在該名稱所涵蓋的範圍內，則該藥物有權獲得孤兒專賣權。歐盟委員會已經批准Arikayce治療由MAC引起的NTM肺部感染的孤兒藥物營銷授權，用於治療沒有CFs的治療選擇有限的成年人。孤兒排他性是指EMA或國家藥品管理局不得接受同一治療適應症的同一或類似藥物的另一項授權申請或給予授權。競爭對手可以獲得這樣的營銷授權，儘管孤兒獨家銷售，只要他們證明現有的孤兒產品供應不足，或者第二種藥物或生物製劑在臨牀上優於現有的孤兒產品。第二種藥物可能但不一定也有孤兒稱號。孤兒專營期為10年，如果執行了商定的兒科調查計劃，可以延長兩年。如果不再符合指定標準，包括證明產品有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，則排他性期限也可能縮短至六年。每個孤兒指定的營銷授權都有可能為該指定涵蓋的所有治療適應症提供一個市場排他性。市場排他性是歐共體授予具有孤兒稱號的特定臨牀適應症的孤兒獎勵。每一種被指定為孤兒的適應症都將為該特定適應症授予十年的市場排他性。一種藥物具有針對不同情況的多個孤兒名稱，可能會受益於與其不同的孤兒名稱相關的單獨的市場排他期。
孤兒藥認定還提供了免費方案援助和費用減免的機會，以便進入集中監管程序或免除中小型企業的費用。此外，歐盟成員國可能會為孤兒藥提供國家福利，例如搶先體驗報銷程序或免除對製藥公司徵收的任何流轉税。
在藥物開發過程中，但在申請上市許可之前，可以隨時申請孤兒稱號。在批准上市時，重新審查指定孤兒的標準，歐共體在批准孤兒藥品銷售授權時決定是否保留孤兒指定。不維持孤兒指定意味着該藥物失去孤兒地位，因此不再受益於孤兒排他性、費用減免和國家福利。
日本
厚生勞動省在聽取了藥品事務和食品衞生委員會的意見後，可以對用於治療罕見病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，條件是：(1)日本目標患者人數少於5萬人；(2)從醫學角度來看，指定孤兒藥物的必要性很高；(3)有足夠的理論依據將該藥物用於目標疾病；(4)該藥物的開發計劃
是恰當的。然而，即使一種藥物被授予孤兒藥物稱號，它也並不總是獲得在日本銷售或營銷該藥物所必需的製造和營銷批准。Arikayce沒有資格在日本獲得孤兒藥物指定，因為日本NTM患者的估計數量超過了50,000人。
藥品審批
美國
在美國，藥品受到FDA和其他政府機構的廣泛監管。美國聯邦食品、藥品和化粧品法(FDCA)、公共衞生服務法(PHSA)(就生物製品而言)以及其他聯邦和州法規和規定，除其他外，管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口。在產品開發、批准期間或批准後的任何時候，如果公司未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如實施臨牀封存、FDA拒絕提交或批准NDA或BLAS、警告信、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還、民事處罰和刑事起訴。下面的描述總結了我們的產品和候選產品在美國的當前審批流程。
臨牀前研究
臨牀前研究可能包括對產品化學、配方和毒性、藥理學的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括FDA的良好實驗室規範(GLP)法規和美國農業部實施動物福利法案的法規。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀試驗方案等一起提交給FDA，作為IND的一部分。某些非臨牀試驗，如生殖毒性和致癌性的動物試驗，即使在IND提交後仍可繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。
臨牀試驗
臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下對人類受試者(健康志願者或患者)進行研究新藥的管理。臨牀試驗必須(I)遵守所有適用的聯邦法規和指南，包括那些與良好臨牀實踐(GCP)標準有關的法規和指南，這些標準旨在保護人類受試者的權利、安全和福利，並定義臨牀試驗發起人、研究人員和監督員的角色，以及(Ii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案進行臨牀試驗。每個涉及在美國測試新藥的協議(無論是在患者中還是在健康志願者中)都必須作為提交給IND的文件包括在內，並且必須通知FDA後續的協議修改，包括新的協議。此外，該方案必須由機構審查委員會(IRB)審查和批准，所有研究對象必須提供知情同意。通常，在任何臨牀試驗之前，參與試驗的每個機構都需要在該機構開始試驗之前審查方案。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，而且對某些AE有額外的、更頻繁的報告要求。
研究贊助商可能出於各種原因選擇終止臨牀試驗或臨牀開發計劃。如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗受試者構成不可接受的風險，FDA可以實施臨時或永久的臨牀暫停或其他制裁。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。
支持NDA或BLAS進行上市審批的臨牀試驗通常分三個順序的審批前階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。在第一階段，短期(通常不到幾個月)測試在一小羣受試者(通常為20-100人)中進行，這些受試者可能是目標疾病或狀況的患者或健康志願者，以評估其安全性，確定安全的劑量範圍，並確定副作用。在第二階段，該藥物被給予具有目標條件的更大一組受試者(通常多達數百人)，以進一步評估其安全性並收集初步的療效證據。第三階段的研究通常持續幾個月到兩年。在第三階段，該藥物被給予一大羣患有目標疾病或狀況(通常為數百至數千人)的受試者，通常在多個地理位置，以確認其有效性，監測副作用，並收集數據以支持藥物審批。只有一小部分投資聯合用藥完成所有三個開發階段，並獲得上市批准。
NDA和BLAS
在完成所需的臨牀測試後，可以準備NDA或BLA並提交給FDA。在該產品開始在美國上市之前，需要FDA批准NDA或BLA。NDA或BLA是一份很大的文件，其中必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。申請還包括代表性樣本、擬議產品標籤的副本、專利信息和財務證明或披露聲明。準備和提交保密協議或BLA的成本是相當高的。此外，根據聯邦法律(根據《2022年FDA用户費用重新授權法案》中對《處方藥用户費用法案》(PDUFA VII)的最新修訂)，大多數NDA和BLAS都要繳納鉅額申請費，一旦獲得批准，申請人將被評估每年的處方藥計劃費用，這兩項費用每年都會調整。孤兒藥物的NDA和BLA不收取申請費，除非申請包括孤兒指定適應症以外的適應症。根據FDCA，FDA還有權批准某些用户費用的豁免。
FDA在收到NDA或BLA後有60天的時間來確定申請是否被接受提交，這是基於FDA的門檻確定，即它足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行實質性審查。FDA可以將提出安全性或有效性難題的新藥或生物製品或藥物或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括外部臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應批准該申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。
在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA通常會檢查生產藥物或生物製品的一個或多個設施。FDA將不會批准該產品，除非除其他要求外，符合當前良好的製造規範(CGMP)，並且NDA或BLA包含提供建議適應症有效性的實質性證據的數據，通常由充分和良好控制的臨牀調查組成，並且該藥物在建議標籤中的使用條件下使用是安全的。FDA還審查了與NDA或BLA提交的擬議標籤，通常要求更改標籤文本。
在FDA對NDA或BLA以及製造和測試設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。完整的回覆信通常概述提交中的不足之處，並描述FDA重新考慮申請所需的額外測試或信息。如果在重新提交NDA或BLA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。批准函可以明確批准後的要求，授權藥品或生物製品按照批准的一個或多個適應症和批准的處方信息中規定的其他使用條件進行商業銷售。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。FDA設定了一個目標日期，FDA預計將在該日期之前發佈批准信或完整的回覆信，除非通過FDA與申請人之間的相互協議或由於申請人提交了重大修正案而調整審查期。FDA目前的績效目標要求FDA在60天備案審查期結束後10個月內完成對90%的標準(非優先)NDA和BLA的審查，並在60天備案審查期結束後6個月內(在新分子實體(NME)NDA和原始BLA提交的情況下)完成對優先NDA和BLA的審查。對於非NME NDA/BLAS，FDA目前的績效目標要求FDA在收到後10個月內完成對90%的標準(非優先)NDA和BLAS的審查，並在收到優先NDA和BLAS後6個月內完成審查。
作為NDA或BLA批准的條件之一，FDA可能會要求進行大量的批准後測試，即所謂的第四階段研究，以收集有關該藥物在不同人羣中的效果和任何副作用的更多信息。除了常規的上市後安全監測外，FDA可能要求具體的額外監測來監測藥物的安全性或有效性，並可能施加其他條件，包括可能對該藥物的潛在市場和盈利能力產生實質性影響的標籤限制。作為批准的條件，或在批准後，FDA還可以要求提交風險評估和緩解策略(REMS)或包含確保安全使用的要素的REMS，以緩解任何已確定或懷疑的嚴重風險。REMS可包括用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。下文將討論進一步的核準後要求。
加快符合條件的藥物的審查和批准
根據FDA的加速審批計劃，FDA可能會根據合理地可能預測臨牀益處的替代物或中間終點，批准某些嚴重或危及生命的藥物，這可以大大縮短批准時間。用於加速審批的代理終點是一個標記-實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的測量，但本身不是
臨牀受益的衡量標準。中間臨牀終點是可以比不可逆發病率和死亡率(IMM)更早測量的臨牀終點，它合理地可能預測IMM的影響或其他臨牀益處。FDA根據是否接受擬議的替代物或中間臨牀終點來決定是否接受該終點的科學支持。
作為加速批准的條件，FDA通常要求某些上市後臨牀研究來驗證和描述該產品的臨牀益處，並可能對銷售施加限制，以確保安全使用。上市後研究通常被要求是在加速批准時已經在進行的研究。此外，在批准後的前120天內使用的加速批准藥物的宣傳材料必須在批准前提交給FDA，在這120天期限之後使用的材料必須在首次使用前30天提交。如果所需的上市後研究未能驗證藥物的臨牀益處，或如果申請人未能盡職執行所需的上市後研究，FDA可根據經2022年食品和藥物綜合改革法案修訂的FDCA簡化程序撤回對該藥物的批准。如果產品的宣傳材料虛假或具有誤導性，或其他證據表明該藥品在其使用條件下不安全或有效，該機構也可以撤回對該藥品的批准。
FDA也有各種計劃-快速通道指定、優先審查和突破性指定-旨在加快或簡化符合某些資格的藥物的開發和FDA審查過程。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。每個計劃都有不同的資格標準和提供不同的福利，可以單獨申請，也可以根據申請者的情況合併申請。
快速通道認證適用於預期用於治療嚴重疾病的藥物，其非臨牀或臨牀數據證明有可能解決未滿足的醫療需求。應在IND提交時要求，或最好不遲於NDA或BLA前會議。FDA必須在收到申請後60天內對快速通道認定申請作出迴應。如果獲得批准，申請人有資格採取行動加快開發和審查，例如與審查小組頻繁互動，以及滾動審查，這意味着申請人可以提交申請的可用部分。FDA對這些部分的審查時間取決於許多因素，在FDA收到完整的NDA或BLA提交材料之前，審查時鐘不會開始運行。如果FDA確定快速通道認定不再得到藥物開發過程中出現的數據的支持，則FDA可能會撤銷快速通道認定。
優先審評適用於治療嚴重疾病的藥物申請（包括原始和療效補充申請），如果獲得批准，將顯著改善安全性或有效性。它也適用於根據FDCA第505 A節進行的兒科研究報告提出標籤變更的任何補充。優先審評請求在提交NDA或BLA或補充NDA或BLA時提交。FDA必須在收到申請後60天內作出答覆。如果獲得批准，審查時間將從標準的10個月縮短至6個月，從60天的備案審查期（對於NME NDA和原始NDA提交）或收到日期（對於非NME原始NDA提交）後開始。
突破性治療認定適用於預期用於治療嚴重疾病的藥物，並且初步臨牀證據表明該藥物可能在臨牀顯著終點方面比現有治療有實質性改善。可以在IND提交時要求，最好不遲於2期結束會議。FDA必須在收到申請後60天內作出答覆。如果獲得批准，申請人將獲得有關有效藥物開發的深入指導，高級管理人員和經驗豐富的審查和監管健康項目管理人員的深入參與，積極主動，協作，跨學科審查，滾動審查和其他行動，以加快審查。如果產品不再符合突破性治療認定的標準，則可撤銷認定。
被指定為QIDP的藥物可能有資格獲得優先審評，並將根據申辦者的要求獲得快速通道指定，也可能有資格獲得市場獨佔權。如果產品是用於治療嚴重或危及生命的感染的人用抗菌藥物或抗真菌藥物，則有資格獲得QIDP認定，包括：由抗菌藥物或抗真菌耐藥病原體（包括新型或新興感染性病原體）引起的感染;或由FDA列出的合格病原體引起的感染。藥品申辦者可以在NDA提交前的任何時間要求FDA將其產品指定為QIDP。FDA必須在收到指定請求後60天內做出QIDP決定。ARIKAYCE已被指定為NTM肺病的QIDP。
此外，FDA可以根據LPAD批准符合條件的藥物。如果一種產品預期用於治療需求未得到滿足的有限患者人羣中的嚴重或危及生命的感染，該藥物在其他方面符合批准標準，並且FDA收到了申辦者的書面請求，要求在此途徑下批准該藥物，則該產品符合資格。通過這一途徑獲得批准的抗菌藥物或抗真菌藥物可能會遵循簡化的臨牀開發計劃，涉及更小，更短或更少的臨牀試驗。批准是基於預期有限人羣中的獲益-風險評估，考慮到藥物預期治療的感染的嚴重程度，罕見性或患病率以及替代藥物的可用性或缺乏。
患者羣體的治療。這些藥物在更廣泛的人羣中可能沒有有利的獲益-風險特徵。根據LPAD批准的藥物還需遵守其他監管要求，包括關於有限人羣的標籤和廣告聲明，以及在傳播前至少30天向FDA提交宣傳材料。如果FDA批准該藥物用於更廣泛的人羣，則FDA可能會取消這些額外要求。
獨佔性
在美國，在NDA或BLA批准之前未批准的藥物後，相關藥物專利的所有人可以就單個專利獲得最多五年的專利期延長。允許的專利期限延長通常計算為藥物測試階段（IND生效日期與NDA或BLA提交日期之間的時間）的一半和所有審查階段（NDA或BLA提交日期與批准日期之間的時間），最長不超過五年，只要這些測試階段和批准階段發生在專利發佈日期之後。NDA或BLA批准後的總專利期限（包括延期）不得超過14年。如果FDA確定NDA/BLA申請人沒有盡職盡責地尋求批准，延長期也可以縮短。對於在專利期限延長申請未決期間可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利期限延長。專利權人在專利權人提出專利申請時，應當將該專利權人的專利權人的姓名或者名稱與專利權人的姓名或者名稱相關聯。臨時專利期限的延長最多可以延長四次，直到做出最終決定，並且最多可以延長專利可能有資格延長的時間。對於每一次授予的臨時專利期限延長，最終專利期限延長將減少相應的金額。臨時專利延期也可用於將在藥物預計獲得批准之前到期的專利，但必須提交藥物的NDA或BLA。
FDCA規定了各種非專利獨佔期，可以延遲競爭產品的某些申請的提交或批准。
在美國，第一個獲得新化學實體（NCE）NDA批准的申請人將獲得五年的非專利排他性。NCE是一種不含活性部分（負責原料藥作用的分子或離子）的藥物，該活性部分已在根據FDCA第505（b）節提交的任何其他申請中獲得FDA批准。在NCE的獨佔期內，FDA可能不會接受另一家公司提交的縮寫NDA或ANDA或505（b）（2）NDA進行審查，該NDA引用（即，依賴於FDA對NCE藥物的事先批准。但是，如果ANDA或505（b）（2）NDA包含FDA列出的NCE藥物的每個專利的專利認證（例如，關於FDA列出的NCE藥物專利的專利無效或非侵權證明）。
對於含有先前已批准的活性部分的藥品，如果申請包含由申辦者進行或申辦的新臨牀研究（生物利用度研究除外）的報告，這些研究對批准申請至關重要，例如，現有藥物的新適應症、劑量、強度或劑型，則授予三年的非專利排他性。這一為期三年的排他性僅涵蓋與新臨牀研究相關的使用條件，這意味着FDA可能會批准其他版本的原始未修改藥品的ANDA和505（b）（2）NDA。如果這種形式的排他性適用，它會阻止FDA批准受三年期排他性約束的ANDA或505（b）（2）NDA;但是，FDA可以在三年期內接受和審查ANDA或505（b）（2）NDA。
這些排他性也不排除FDA在排他期內批准批准藥物的複製品的505(B)(1)保密協議，前提是後續申請人進行或獲得證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗的參考權。
具有QIDP指定的產品可以獲得該藥物也有資格獲得的其他非專利專有權的五年延長，但受某些限制。根據延長的非專利專有權的範圍，五年的延長可能不會阻止FDA批准隨後的QIDP指定藥物的更改申請，例如，導致新的適應症、給藥路線、劑量、時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的更改申請。同時被指定為孤兒藥物和同一適應症的QIDP的藥物，如Arikayce，可能有資格獲得該適應症的12年排他性。
根據PHSA，FDA承認參考產品的排他性，從生物製品的第一次許可開始。參考產品排他性影響提交和批准生物相似產品的BLA的時間。根據PHSA第351(K)條，生物相似產品的BLA可基於證明建議的產品與先前獲得許可的產品(稱為參考產品)高度相似，儘管在臨牀上沒有活性成分的微小差異；以及建議的生物相似產品與參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。參考產品的獨佔性禁止FDA在參考產品首次獲得許可之日起4年內接受根據PHSA第351(K)條提交的針對建議生物相似產品的BLA，並阻止FDA在首次獲得許可之日後12年內批准建議生物相似產品的此類BLA。經批准後，不再提供額外的參考產品獨佔期
補充血乳酸。此外，PHSA限制了由生物製品的同一贊助商或製造商(或許可方、感興趣的前任或其他相關實體)提交的後續BLA的參考產品排他性的可用性。
醫療器械監管
醫療設備，如Lamira，可以作為獨立設備銷售，或者在某些情況下，作為組合產品的組成部分銷售。在任何一種情況下，產品都需要滿足並符合FDA的要求。除非適用豁免，否則在美國商業分銷的每個醫療器械都需要FDA批准510(K)上市前通知，批准上市前批准申請(PMA)，或發佈從頭開始分類命令。醫療器械分為三類--I類、II類或III類--取決於風險程度和確保每個醫療器械的安全和有效性所需的控制水平。被認為風險較低的醫療器械通常被歸類為I類或II類。
雖然大多數I類設備不受510(K)上市前通知要求的限制，但大多數II類設備的製造商必須向FDA提交上市前通知。FDA允許商業銷售受510(K)上市前通知約束的設備通常被稱為510(K)許可。被FDA認為構成最大風險的設備，如維持生命的、維持生命的或許多可植入設備，或被發現與合法銷售的I類或II類謂詞設備實質上不等同的設備，被置於III類，需要獲得PMA的批准。從頭分類是一種基於風險的分類過程，將新型醫療器械分類為I類或II類。
醫療器械也受到某些售後要求的約束。這些要求包括，例如，機構註冊和設備清單；遵守質量體系條例(QSR)的要求；醫療設備報告條例；糾正和移除報告條例；遵守唯一設備標識的要求；以及上市後監督活動和義務。設備製造商還必須遵守FDA關於促銷的要求，其中要求促銷是真實的、不具誤導性的、公平平衡的，並且所有聲稱都是有事實根據的，並禁止促銷未經批准或“非標籤”用途的產品。
醫療器械製造商必須證明並保持遵守FDA的QSR。QSR是一個複雜的監管方案，涵蓋醫療器械的設計、測試、控制、製造、標籤、質量保證、包裝、儲存和運輸的方法和文檔。FDA通過定期檢查和突擊檢查來執行QSR。
FDCA允許用於研究的醫療設備運輸到臨牀現場，前提是此類設備符合規定的程序和條件。所有用於確定安全性和有效性的設備臨牀調查都必須根據FDA的研究設備豁免或IDE進行，該規則管理研究設備標籤，禁止推廣研究設備，並規定了一系列研究審查和批准、知情同意、記錄保存、報告和研究發起人和研究調查人員的監測責任。
不遵守適用的法規可能導致執行行動，例如：警告信；罰款；禁令；民事處罰；無法分銷產品；召回或扣押產品；延遲將產品推向市場；完全或部分暫停生產；FDA拒絕批准或延遲獲得營銷授權；在最嚴重的情況下，將受到刑事處罰。
組合產品
組合產品是包括兩個或兩個以上受監管的成分(例如，藥品和設備)的產品，這些成分被組合成單一產品，共同包裝，或單獨銷售，但打算共同管理，這一點從產品的標籤中可以看出。使用霧化器或其他設備(如Arikayce或TPIP)給藥的藥物是藥物/設備組合產品的例子。
FDA分為不同的中心，每個中心都有權管理一種特定類型的產品。NDA由藥物評估和研究中心的人員審查，而設備申請、上市前通知和從頭授權請求由設備和放射健康中心審查。組合產品，如藥物/裝置組合，通常通過與提供產品主要作用模式(PMOA)的組成部分相對應的營銷提交書進行審查，即提供組合產品最重要治療作用的單一作用模式。如果PMOA不清楚或有爭議，贊助商可以向FDA的組合產品辦公室(OCP)提交指定請求，OCP將做出決定並指定一個鉛中心。OCP通常根據PMOA分配管轄權。如果不能確定哪一種作用模式對組合產品的整體治療效果的貢獻比任何其他作用模式更大，FDA將根據與提出類似類型的安全性和有效性問題的其他組合產品的一致性來決定將該產品分配給哪個中心。當沒有其他組合產品對組合產品整體提出類似的安全和有效性問題時，該機構將把組合產品分配給在評估組合產品提出的最重要的安全和有效性問題方面擁有最專業知識的中心。
在評估組合產品的申請或其他營銷提交時，銷售線索中心可以諮詢其他中心，也可以將申請的特定部分的審查分配給另一箇中心，並將其對該部分的審查權限委派給其他中心。根據組合產品的類型，可以通過提交單一上市申請或通過單獨申請個別組成部分(例如，藥物的保密協議和設備的上市前通知)來獲得批准或批准。FDCA指示FDA在適當的時候對單一營銷申請下的組合產品進行審查。申請人可以選擇為組合產品的組成部分提交單獨的申請(除非FDA確定一項申請是必要的)，在有限的情況下，FDA可能會確定每一種組成部分的申請是必要的。提交多個申請的一個原因是，如果申請人希望獲得一些僅在特定類型的申請下獲得批准的好處，如新藥產品獨家經營權。如果提交了多份申請，中心通常會審查每一份申請，並有權審查每一種申請類型。對於含有批准成分的組合產品(如設備先前已獲得批准的藥物-器械組合產品)，FDA可能要求申請(S)僅包括滿足批准或批准標準所需的信息，採用基於風險的方法，並考慮任何先前對批准成分的安全性或有效性的發現。
與其組成產品--如藥品和器械--一樣，組合產品受到嚴格監管，並受到廣泛的上市後要求，包括cGMP、不良事件報告、定期報告、標籤和廣告以及促銷要求和限制。如果不遵守適用的要求，可能會導致執法行動。
臨牀試驗信息的披露
根據美國和某些旨在提高臨牀試驗透明度的外國法律，臨牀試驗的贊助商可能被要求註冊並披露有關其臨牀試驗的某些信息。這可以包括與研究藥物、患者羣體、研究階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息。然後將這些信息公之於眾。根據美國法規，贊助商有義務在試驗完成後披露試驗結果。在美國，如果贊助商尋求產品的初步批准或新適應症的批准，這些試驗結果的披露可能會推遲至多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。
其他審批後監管要求
一旦NDA或BLA獲得批准，產品將受到一定的批准後要求，包括與廣告、促銷、不良事件報告、記錄保存和cGMP有關的要求，以及註冊、上市和檢查。此外，還有持續的年度使用費要求。
FDA監管處方藥標籤、廣告和促銷的內容和格式，包括直接面向消費者的廣告和促銷互聯網通信。FDA還為行業和醫學界之間允許的非宣傳性溝通建立了參數，包括行業支持的科學和教育活動。FDA和其他機構積極執行禁止推廣與批准的標籤不一致的用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途或以其他方式不符合適用的推廣規則的公司可能根據FDCA、PHSA和其他法規(包括虛假索賠法案)承擔重大責任。
在FDA批准NDA或BLA後，製造商必須遵守不良事件報告和提交定期報告的要求。
藥品生產的所有環節經批准後均須符合cGMP。藥品製造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA的定期突擊檢查，在此期間FDA檢查生產設施，以評估對cGMP的遵守情況。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。
藥品只能按照批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。對批准申請中確立的一些條件進行更改，包括適應症、標籤、產品配方或生產工藝或設施的更改，在某些情況下，需要在更改實施之前提交和FDA批准新的NDA或BLA或NDA或BLA補充劑。新適應症的NDA或BLA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用與審查NDA或BLA相同的程序和行動。
如前所述，FDA還可能要求進行第四階段研究，並可能要求REMS，這可能會限制該產品的分銷或使用。
此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案規範了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。
歐盟
營銷授權應用程序
為了獲得歐盟監管制度下的藥品批准，可以按照集中、分散或國家程序提交上市授權申請。對於某些生物技術過程生產的藥物或孤兒藥物，集中化程序是強制性的，規定授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權，該授權在每個成員國授予與國家營銷授權相同的權利和義務。一般來説，對於通過集中程序批准的藥品，只能授予一次上市授權，而且上市授權也適用於歐洲經濟區國家。
根據中央程序，人用藥品委員會(CHMP)必須在210天內就有效申請通過意見，不包括申請人在回答問題時提供補充信息時的停機時間。更具體地説，在程序的第80天，報告員和聯合報告員編寫評估報告草稿。在第120天之後，向申請人發出正式報告和問題清單。然後，申請者有最多三個月的時間來回答問題(並可以請求延期三個月)。報告員、聯合報告員和CHMP評估申請人的答覆，並在第150天編寫他們的聯合評估報告。在第180天，向申請人提供聯合評估報告以及(根據需要)未解決事項的未決問題清單。然後，申請者有一個月的時間對CHMP做出迴應(並可以請求延長一到兩個月)。在第180天，CHMP還可以請求科學諮詢小組(SAG)的參與，在該小組中，申請人有機會提出支持申請的數據，並解決CHMP向SAG提出的具體問題。如果懸而未決的問題仍然存在，EMA可能會要求口頭解釋，申請人必須出席CHMP全體會議，並處理與批准營銷授權申請(MAA)有關的主要反對意見。然後，CHMP成員可以就關鍵問題向申請人提問。在第210天，一旦完成了科學評估，CHMP就是否批准上市授權給出了贊成或反對的意見。在CHMP意見通過後，歐共體必須在徵求成員國常設委員會的意見後通過一項決定。歐共體準備了一份決定草案，並將其分發給成員國；如果該決定草案與CHMP的意見不同，委員會必須提供詳細的解釋。歐共體在協商程序結束後15天內作出決定。
加速程序、有條件批准和特殊情況下的批准
各種計劃，包括加速評估、有條件批准和特殊情況下的批准，旨在加快或簡化符合某些資格的藥物的批准。這些計劃的目的是比標準審批程序更早地向患者提供重要的新藥。
對於從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，具有重大意義的藥物，申請人可以提交一份證明屬實的加速評估請求。如果CHMP接受這一請求，審查時間將從210天減少到150天。
此外，對於某些類別的醫療產品，為了滿足患者未得到滿足的醫療需求或為了公共健康的利益，可能會根據不完整的數據授予營銷授權。在這種情況下，公司可以請求或CHMP可以建議授予營銷授權，但須遵守某些特定義務；這種營銷授權可能是有條件的，也可能是在特殊情況下。上述集中程序的時間表也適用於有條件的銷售授權或特殊情況下的銷售授權的申請。
如果滿足以下所有條件，被指定為孤兒藥品的產品可以獲得有條件的營銷授權：(1)產品的風險-收益平衡為正，(2)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(3)產品滿足未得到滿足的醫療需求，以及(4)相關藥品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險。
有條件的營銷授權的有效期為一年，在持有者提供全面的數據包之前可以續期。是否授予有條件的銷售許可取決於申請人是否有能力在商定的最後期限內滿足所施加的條件。它們受到“條件”的制約，即持有者是否被要求完成正在進行的研究或進行新的研究，以期確認收益-風險平衡是正的或
履行與藥物警戒相關的具體義務。一旦持有人提供了全面的數據包，有條件的上市許可將被“常規”上市許可取代。
在特殊情況下，如果申請人證明，出於客觀和可核實的原因，他們無法提供有關藥物在正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則可以授予上市許可。此類上市許可受某些條件的限制，特別是與藥物安全性、與其使用有關的事件通知或應採取的行動有關的條件。它們無限期有效，但它們所依據的條件須每年重新評估，以確保風險-受益平衡保持為正值。
獨佔性
如果批准的藥物含有新的活性物質，則從委員會批准上市許可的決定通知起，該藥物將受到8年的數據專有保護，然後再受到2年或3年的上市保護。總的來説，該藥物受到10年或11年的保護，免受仿製藥競爭，並且不對其所含活性物質的任何新開發給予額外的排他性保護。
在八年的數據獨佔期內，競爭對手不得出於監管目的參考已批准藥物的上市許可檔案。在上市保護期內，競爭對手不得銷售其仿製藥。上市保護期通常為兩年，但如果在8年數據獨佔期內批准了一種新的治療適應症，認為該適應症比現有療法具有顯著的臨牀獲益，則上市保護期可能變為3年。
醫療器械法規
2017年5月，歐盟通過了新的醫療器械法規（EU）2017/745（MDR），該法規於2021年5月26日廢除並取代了醫療器械指令93/42/EEC（指令93/42）。MDR及其相關指南文件和協調標準管理器械設計和開發、臨牀前和臨牀或性能試驗、上市前符合性評估、註冊和列名、製造、標籤、儲存、聲明、銷售和分銷、進出口和上市後監督、警戒和市場監督等。
自2021年5月26日起，在器械可以在歐盟上市之前，必須符合MDR要求（即，MDR附錄I中規定的一般安全和性能要求或GSPR），以便在產品上貼上符合歐洲標準的標誌或CE標誌。MDR提供了統一的歐洲標準，以促進對GSPR的遵守。協調標準提供了一種符合《全球安全生產規則》的推定（儘管目前協調的標準數量有限）。然而，根據MDR中規定的過渡性條款，在2021年5月26日之前根據指令93/42發佈的公告機構證書的醫療器械可以在證書的剩餘有效期內繼續投放市場，對於高風險醫療器械，最遲至2027年12月31日，對於其他醫療器械，最遲至2028年12月31日。在每種情況下，只要設計或預期用途沒有重大變化。在任何適用的過渡期到期後，只有根據MDR獲得CE認證的器械才能在歐盟上市。
為了證明符合這些要求，需要符合性評估程序。MDR規定了幾種符合性評估程序，這取決於醫療器械的類型和所涉及的風險。根據風險將器械分為四組：I類、IIa類、IIb類和III類。I類器械的風險水平最低，因此，對於大多數此類器械（無菌和/或具有測量功能的器械除外），製造商可以對產品進行自我認證並貼上CE標誌。對於其他類別，合格評定由EEA成員國指定和監督的組織進行，稱為公告機構。製造商首先對每個設備進行分類。但是，當器械接受公告機構的符合性評估時，公告機構可能會對分類提出異議，並聲稱該器械應納入需要更嚴格符合性評估程序的類別。具體規則適用於定製醫療器械、臨牀試驗中使用的醫療器械以及含有藥用成分的醫療器械。
對於I類以外的器械類別，公告機構進行符合性評估並頒發符合性證書，該證書允許製造商在準備並簽署相關的歐盟符合性聲明後在其器械上貼上CE標誌。貼上CE標誌允許產品在歐盟範圍內自由移動，從而防止歐盟成員國限制器械的銷售和營銷，除非此類措施是基於不合規的證據。最終，製造商負責確保器械符合GSPR要求並貼上CE標誌。Lamira是由PARI認證的CE標誌，即，製造商，在歐盟。
大多數中高風險器械都需要臨牀證據。在某些情況下，可能需要臨牀研究來支持CE認證申請。希望進行涉及器械的臨牀研究的製造商應遵守MDR的臨牀研究要求、歐盟成員國要求以及協調標準和指南文件中定義的現行藥物臨牀試驗質量管理規範。
器械投放市場後，仍需遵守重要的法規要求。MDR禁止關於器械的誤導性聲明，因此器械只能針對其批准的用途和適應症進行銷售（儘管國家立法中可能包含更詳細的銷售規則）。對於CE認證的器械，在將經修改的器械投放市場之前，必須根據所使用的符合性評估程序向公告機構提交對器械或質量體系的某些修改並獲得其批准。
包括器械製造商在內的經濟運營商必須在EUDAMED數據庫中註冊其機構和器械。醫療器械製造商須履行警戒義務，要求報告事件，並要求實施上市後監督系統（用於監測器械數據並確認器械的受益超過風險）。警戒義務要求製造商必須向相關主管部門報告涉及在歐盟上市的器械的嚴重事件以及與在歐盟上市的器械相關的任何現場安全糾正措施（包括在歐盟以外採取的措施）。此外，公告機構定期重新評估醫療器械是否符合GSPR，並可不時對製造商進行審計，必要時可暫停或撤銷製造商的符合性證書。
日本
根據由MHLW和PMDA（在MHLW的監督下負責產品審查和評價）管理的日本監管體系，原則上，所有藥品都需要上市前批准和臨牀研究。《藥品和醫療器械等產品的質量、有效性和安全性保障法》（1960年第145號法案）規定，向日本進口和銷售在其他國家生產的藥品時，必須獲得上市許可證，此類許可證的持有者稱為上市許可證持有者。它還要求外國製造商將其每個生產基地認證為在日本銷售的藥品生產基地。為了獲得銷售許可證，製造商或銷售商至少必須僱用某些製造營銷、質量和安全人員。如果藥品的質量管理方法和上市後安全管理方法不符合厚生省頒佈的條例規定的標準，則不得授予上市許可證。為了獲得新產品的生產/上市批准，公司必須向MHLW提交批准申請，並提供CMC、非臨牀和臨牀研究的結果，以證明候選產品的質量、有效性和安全性。由PMDA進行數據合規性審查、藥物臨牀試驗質量管理規範現場檢查、稽查和詳細數據審查，以確保符合現行藥品生產質量管理規範。然後由藥物事務和食品衞生理事會的委員會討論申請。根據這些審查的結果，由厚生省作出批准的最終決定。批准過程所需的時間因產品而異。PMDA的目標審查期（提交批准）為一年（標準審查）和九個月（優先審查），儘管這不是一個承諾。該產品還需要獲得定價批准，才有資格根據日本國民健康保險制度獲得報銷。醫療產品一經批准並上市，即須遵守《藥品生產質量管理規範》和《藥品質量管理規範》的持續標準，並須根據《藥品警戒管理規範》和《藥品上市後研究質量管理規範》的標準定期接受上市後安全性和質量警戒。在日本，國民健康保險制度維持一份藥品價格表，列明哪些藥品符合報銷條件，厚生省制定該價格表上產品的價格。在獲得上市批准後，將開始與厚生省就報銷價格進行談判。價格將在收到上市批准後的60至90天內確定，除非申請人不同意，這可能導致延長定價談判。政府目前每年都推出降價輪，並要求降低特定產品的價格。然而，被判定為創新或有用的新產品，適用於兒科使用，或針對孤兒或小人羣疾病，可能有資格獲得定價溢價。政府還在有條件的情況下推廣使用非專利藥品。
兒科信息
美國
根據2003年修訂的《兒科研究公平法案》（PREA），某些NDA、BLA和補充資料必須包含足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交數據或全部或部分豁免。除非法規另有要求，並且某些腫瘤藥物例外，PREA不適用於任何已獲得孤兒藥資格的適應症藥物。根據《兒童最佳藥物法案》（BPCA），兒科研究受到六個月兒科獨家經營權的可能性的激勵，如果獲得授權，則在FDA確定申辦者滿足FDA兒科研究的“書面要求”時，將其添加到FDA橙皮書中適用藥物的現有法定和基於專利的獨家經營期。前提是FDA至少在該排他性期限屆滿前9個月做出此類決定。在藥物開發期間，申辦者可尋求協商書面請求的條款。雖然FDA指定藥物的申辦者可以
不被要求根據PREA進行兒科研究，除非上述例外情況之一適用，否則如果FDA發出書面請求，他們有資格參加BPCA下的激勵措施。
歐盟
在歐盟，成人新藥(即含有新活性物質的藥物)也必須在兒童身上進行測試。
這也可以包括兒科藥物形式，在兒科人口的所有亞羣中。強制性兒科測試是通過執行由申請人提出並經EMA批准的兒科調查計劃(PIP)來進行的。PIP包含為支持新藥在所有兒科人羣中獲得批准而進行的所有研究和採取的措施，包括兒科藥物形式。實施PIP是驗證MAA的先決條件。在授予營銷授權後，還會在產品的整個生命週期中對批准後的合規性進行審查，直到完成PIP。PIP可以允許對其中包括的一項或多項研究或措施提供一項或多項豁免或延期，以便不延誤成人對藥物的批准，另一方面，EMA可以針對(成人)疾病/狀況或一個或多個兒科亞組或疾病/狀況給予特定於產品的豁免或類別豁免。如果獲得EMA的批准，當PIP不再可行時，PIP可能會不時進行修改。作為現有營銷授權的變體的任何新的適應症都需要該適應症的新PIP。在孤兒醫藥產品的情況下，完成批准的PIP可以導致市場專營期從10年延長到12年。為了從額外的排他性中獲益，必須完成PIP，並且PIP中的內容必須包括在批准的產品特性摘要中。
日本
在日本，沒有任何法定規則對從事兒科藥物開發的製藥商施加與其他製藥商不同的義務。然而，衞生部的指導方針(複審間隔期內藥品的處理(1999年2月1日第107期)和部級法令的執行部分修訂了《藥品上市後監督標準和藥品複驗上市後監督審查部令》(2000年12月27日第1324號))如下：(I)由於在臨牀試驗中獲得的兒科患者的信息可能有限，衞生部建議製藥商在複審間隔期內進行充分的上市後監督，並儘可能多地收集信息，以便兒童患者正確使用藥物；(二)藥品生產企業為準備生產/上市批准申請，擬進行臨牀試驗確定兒科藥物劑量的，或者在獲得相同批准後，複審間隔期可以延長至十年。此外，自2010年2月以來，厚生勞動省定期召集一個由醫生組成的研究小組，討論並促進已在歐洲和美國獲得批准使用但在日本尚未獲得批准的兒童藥物的開發，以便它們也能儘早在日本使用。
美國、歐洲和日本以外的監管
除了美國、歐洲和日本的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，管理我們候選產品的臨牀研究，包括醫療器械。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須獲得美國以外國家可比監管機構的批准，然後才能在這些國家開始對候選產品進行臨牀研究或營銷。批准的要求和批准程序因國家而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。在美國以外的某些統一的醫療器械審批/清關法規下，參考美國清關許可快速跟蹤市場清關。其他地區與歐盟標準協調一致，因此承認CE標誌是對適用標準的符合性聲明。此外，在批准的國家/地區推出候選產品之前，除了監管批准外，我們還必須獲得任何必要的定價批准。儘管英國不再是歐盟的一部分，但其醫療產品和醫療器械法規仍與歐盟的要求大體一致。
早期訪問計劃(EAP)
某些國家允許在嚴格管制的EAP內供應或使用未經授權的醫藥產品。有些還可以為在緊急情況下提供的藥品提供補償。根據歐盟法律，成員國有權通過國家法律制度，在治療需要的情況下供應或使用未經授權的藥物。最常見的國家法律制度是同情使用計劃和命名患者銷售，但根據成員國的不同，可能還有其他國家的早期獲得制度。對於必須通過集中程序批准的藥物，如孤兒藥物，同情使用計劃也在歐洲層面受到監管。根據這些早期訪問計劃，Arikayce在某些國家/地區可用。
可以設立特別計劃，向有未得到滿足的醫療需求的患者提供一種尚未授權用於其病情的有前景的藥物(同情使用)。一般來説，只有那些希望幫助患有危及生命、持續時間長或嚴重致殘的疾病、目前無法用授權藥物滿意治療的患者或患有沒有藥物治療的疾病的藥物或生物製品，才能實施同情使用計劃。
已經被授權了。對於不能參加正在進行的臨牀試驗的患者來説，同情的使用路線可能是一種獲得潛在救命藥物治療的方式。同情使用計劃由歐盟成員國協調和實施，歐盟成員國根據國家規則和立法自主決定如何以及何時開放此類計劃。一般來説，希望為其重病患者獲得有前景的藥物的醫生需要聯繫各自國家的相關國家當局，並遵循已建立的程序。通常情況下，國家當局會在同情使用計劃內對接受該藥物治療的患者進行登記，並建立一個系統來記錄患者或他們的醫生報告的任何副作用。由於孤兒藥物的性質(罕見疾病是危及生命、持續時間長或嚴重致殘的疾病)，以及批准和有效營銷所需的長時間，孤兒藥物經常受到同情使用計劃的限制。
醫生還可以通過向製造商或位於另一個國家的藥劑師申請供應藥品，以供其直接負責的個別患者使用，從而為其患者獲得某些藥物。這通常被稱為以病人命名為基礎的治療，不同於同情性使用計劃。在這種情況下，負責治療的醫生將直接聯繫製造商或開具處方，由藥劑師履行。雖然製造商或藥劑師確實記錄了他們提供的產品，但沒有以這種方式接受治療的患者的中央登記。
醫藥產品的報銷
在美國，許多獨立的第三方付款人，以及聯邦醫療保險和州醫療補助計劃，向藥品分銷商報銷。聯邦醫療保險是一項聯邦計劃，為老年人以及某些殘疾人和慢性病患者提供醫療福利。醫療補助是由各州管理的基於需求的聯邦和州計劃，為某些人提供醫療福利。
作為獲得聯邦醫療補助的條件之一，如果適用，我們將需要同意向為這些產品提供報銷的州醫療補助機構支付退款，這是我們營銷的藥品獲得聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分保險的條件之一。我們還必須同意與退伍軍人事務部、國防部、公共衞生服務和許多其他聯邦機構以及聯邦法規指定的某些醫院簽訂合同，以顯著低於我們向商業藥品分銷商收取的價格銷售我們的商業產品。這些計劃和合同受到嚴格監管，並將對我們的業務施加限制。不遵守這些法規和限制可能會導致不良後果，如民事罰款、強制實施公司誠信協議和/或失去我們藥品的聯邦醫療保險和醫療補助報銷。
私營醫療保健付款人還試圖通過各種機制控制成本和影響藥品定價，包括通過與製造商談判折扣，以及使用分級處方和其他機制，這些機制提供某些藥物的優先獲得機會，而不是治療類別中的其他藥物。付款人還設定了其他標準來管理藥物的使用，這些藥物將被認為是醫學上合適的，因此得到報銷或以其他方式覆蓋。
國會議員表示對旨在降低藥品成本的立法措施感興趣。拜登政府也表示，降低處方藥價格是優先事項。2022年8月，總裁·拜登簽署了2022年《降低通貨膨脹法案》(P.L.117-169)，使之成為法律。這項法律將首次允許聯邦醫療保險談判某些高支出、單一來源的聯邦醫療保險B部分或D部分藥物的價格。聯邦醫療保險和醫療補助服務中心正在實施一項聯邦醫療保險藥品價格談判計劃，該計劃可能會影響我們未來對藥品的聯邦醫療保險報銷。IRA還要求某些B部分和D部分藥物的製造商根據某些計算和觸發因素(即，當藥品價格上漲並超過通貨膨脹率)向美國衞生與公眾服務部(HHS)發放回扣。藥品定價是聯邦和州兩級監管改革的活躍領域，美國目前的藥品定價和報銷結構可能即將發生更多重大變化。
其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品價格，這些體系為患者支付這些產品的大部分成本提供資金。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售藥品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。其結果是，對新藥進入市場的壁壘越來越高。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。
在日本，如果藥品經過藥品監督管理局的質量、療效和安全性審查，並獲得製造/營銷批准，就可以在市場上銷售。然而，為了將藥品納入國家醫療保險，它們必須包括在藥品價目表中。中央社會保險事業部的“藥品定價機構”
醫療委員會(CSIMC)計算藥品價格，CSIMC大會批准計算價格，衞生部將藥品和計算價格納入藥品價目表。在獲得生產/上市批准後，除非申請人不同意，否則藥品將在60至90天內列入藥品價目表，這可能會導致延長定價談判。衞生部在考慮了藥品實際銷售價格的調查結果並聽取了CSIMC的意見後，每年更新藥品價目表。
欺詐和濫用及其他法律
醫生和其他醫療保健提供者以及第三方付款人(政府或私人)通常在醫療保健產品的推薦和處方中扮演主要角色。在美國和大多數其他司法管轄區，許多詳細的要求適用於政府和私人醫療保健計劃，廣泛的欺詐和濫用法律、透明度法律和其他法律與製藥公司相關。美國聯邦和州醫療保健法律法規在這些領域包括：
•聯邦反回扣法規；
•聯邦民事虛假申報法；
•經《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法案》修訂的1996年《聯邦醫療保險可攜帶性和責任法案》；
•聯邦刑事虛假陳述法規；
•《醫療補助藥品回扣計劃》和《1992年退伍軍人保健法案》中的價格報告要求；
•聯邦醫生支付陽光法案，作為開放支付計劃實施；以及
•類似和類似的國家法律法規。
類似的限制也適用於歐盟和日本的成員國，它們都是由法律或行業行為準則規定的。
員工
截至2023年12月31日，我們共有912名全職員工：研究、臨牀、監管、醫療事務和質量保證方面的442人；技術運營、製造和質量控制方面的70人；一般和行政職能方面的173人；商業活動方面的227人。我們在美國有703名全職員工，在歐洲有124名員工，在日本有85名員工。我們預計在2024年增加員工人數。
我們沒有一個員工是由工會代表的，我們相信我們與員工的關係總體上是良好的。一般來説，我們的美國員工是隨心所欲的員工；然而，我們已經與我們的某些高管簽訂了僱傭協議。
人力資本
員工的吸引、留住和發展
我們致力於吸引和留住最優秀的人才。我們的薪酬計劃，包括短期和長期的激勵和福利，旨在使我們能夠吸引和留住那些技能對我們當前和長期的成功至關重要的個人。總薪酬通常定位在同行市場中值的競爭範圍內，並根據任期、技能、熟練程度和業績進行差異化，以吸引和留住關鍵人才。通過我們的薪酬計劃，我們的目標也是使員工的利益與股東的利益保持一致。
我們相信，持續的增長和發展對我們團隊的職業健康至關重要。我們尋求通過參加培訓、持續學習計劃和其他發展計劃來發展組織內的員工人才。隨着我們的組織和能力的發展，我們的目標是確保為我們的團隊成員提供他們作為專業人員發展所需的指導和資源，並支持我們的業務。
核心價值觀
五大核心價值觀--協作、責任、激情、尊重和正直--為我們的文化定下了基調，並指引着我們每天採取的行動。我們努力確保這些價值觀推動我們所有的人力資本努力，包括我們的年度員工反饋流程、我們的領導能力、我們的認可計劃以及我們新的員工入職計劃。
多樣性和包容性
我們專注於維護一個包容性的工作環境，最好地支持我們所服務的患者社區的不同需求。在招聘的其他因素中，我們會考慮地理、性別、年齡、種族和民族多樣性。截至2023年12月31日，婦女代表新臺幣38% o我們的高管團隊，28%的領導班子(副總裁及以上)，33%的董事會成員和D 53%的O我們的勞動力。我們繼續擴大我們的員工資源組列表，並擴大我們的
尋找新的人才以培養在我們的人才管道中增加多樣性。我們還致力於為所有員工提供公平的薪酬。我們使用行業基準和年度內部公平審查來根據需要進行薪酬調整，以努力確保公平和無偏見的薪酬體系。隨着我們的發展，我們繼續實施各項舉措，以促進多樣化人才的發展，確保我們的員工隊伍和董事會的多樣化繼任計劃，並支持所有人的公平和包容。為了推進我們的倡議，2023年第四季度，我們聘請了一個包容和文化的董事。
環境、社會和治理(ESG)
截至2021年，我們擁有一個跨職能的員工小組，他們與我們的執行領導層成員一起，就ESG考慮和戰略更新我們的提名和治理委員會和董事會。我們認識到我們對環境的影響，目前支持幾項綠色措施和社區服務計劃，並繼續探索各種選擇，以改善和加強我們的可持續發展努力。我們致力於確保員工的健康和福祉，並促進患者的倡導和安全。最後，我們以誠信為驅動力，相信良好的公司治理對於保持道德和合規的商業實踐是重要和必要的。2023年，我們發佈了首份責任報告。
可用信息
我們以電子方式向美國證券交易委員會提交我們的年度報告Form 10-K、季度報告Form 10-Q、當前報告Form 8-K，以及根據1934年證券交易法(交易法)第13(A)或15(D)節提交或提交的這些報告的修正案。我們在提交或提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站http://www.insmed.com，上免費提供這些報告的副本。公眾也可以通過美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.獲取我們向美國證券交易委員會備案的材料
通過我們網站的“投資者-公司治理”頁面，還可以獲得我們董事會的審計、薪酬、提名和治理以及科學和技術委員會的章程，我們的公司治理準則，以及我們的商業行為和道德準則。我們打算通過在我們的網站上公佈有關該等事項的披露，以滿足有關修訂或豁免《商業行為及道德守則》條文的披露要求。
對我們網站和美國證券交易委員會網站的引用僅為非主動文本參考。無論是我們網站中的信息還是可以通過我們網站訪問的信息，或者美國證券交易委員會網站的內容，都不會通過引用的方式納入本年度報告的10-K表格中。
財務信息
本報告第1項所要求的財務信息通過引用本年度報告表格10-K的第8項併入本報告。
第1A項。 風險因素
我們的業務存在很大的風險和不確定性。下文所述的任何風險和不確定因素，無論是單獨存在還是合併在一起，都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果、增長前景以及對我們普通股的投資價值產生重大不利影響。此外，這些風險和不確定因素可能導致實際結果與本10-K年度報告中的前瞻性陳述所表達或暗示的結果大不相同(請閲讀本年度報告開頭的10-K表格中有關前瞻性陳述的警示説明)。
風險因素摘要
對我們證券的投資面臨各種風險，其中最重要的風險概述如下。
•我們的前景高度依賴於我們唯一獲得批准的產品Arikayce的成功。如果我們不能成功地對Arikayce進行營銷和商業化，或維持對Arikayce的批准，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景以及我們普通股的價值將受到重大不利影響。
•Arikayce的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫療保健社區其他人是否繼續接受市場。
•我們通過加快審批程序在美國獲得了Arikayce的監管批准，完全批准將取決於成功和及時完成確認性上市後臨牀試驗。
•我們可能無法獲得Brensocatib或我們其他候選產品的監管批准，也可能無法在新市場獲得Arikayce的批准。任何此類未能獲得監管批准的情況，特別是在美國對brensocatib的批准，都可能對我們造成實質性的不利影響。
•我們仍然受到與Arikayce相關的大量、持續的監管要求的約束，如果不遵守這些要求，可能會導致執法行動或以其他方式對我們的業務造成實質性損害。
•如果我們無法從政府或第三方付款人那裏獲得或維持Arikayce的足夠補償，或者如果我們無法獲得或維持Arikayce的可接受價格，我們產生收入和實現盈利的前景將受到重大不利影響。
•Arikayce可能會出現意想不到的安全性或療效問題，這將對我們產生實質性的不利影響。
•如果對Arikayce、Brensocatib、TPIP或我們其他候選產品的潛在市場規模的估計被誇大，或者我們用來識別醫生的數據不準確，我們賺取收入支持業務的能力可能會受到實質性的不利影響。
•我們可能無法在臨牀試驗或獲得擴大Arikayce適應症所需的監管批准方面取得成功，這可能會對我們的前景和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。
•藥物研發的成本非常高，而且不確定性很高，我們未來可能無法成功開發出候選產品。
•我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，如果披露其他數據，可能會有不同的解釋，並受到審計和驗證程序的限制，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。
•如果不能獲得或保持對我們的產品設備的監管批准或許可，包括Lamira，作為Arikayce的輸送系統和TPIP的輸送系統，可能會對我們的業務造成實質性的損害。
•如果我們的臨牀研究沒有產生積極的結果，或者我們的臨牀試驗被推遲，或者如果在藥物開發過程中發現嚴重的副作用，我們可能會遇到延誤，產生額外的成本，最終無法在美國、歐洲、日本或其他市場獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化。
•我們可能無法招募足夠的患者來進行和完成我們的臨牀試驗，或在我們的臨牀試驗中保留足夠數量的患者來生成監管部門批准我們的候選產品所需的數據，或允許Arikayce在更廣泛的MAC肺病患者中使用。
•如果另一方獲得了與我們為特定適應症開發的產品基本上相同的產品的孤立藥物排他性，我們可能被排除或推遲將該適應症的產品商業化。
•我們的早期研究活動包括研究和開發新的基因治療候選產品。很難預測開發和隨後獲得任何此類候選產品的監管批准的時間和成本，或者將任何基因治療候選產品商業化需要多長時間。
•如果我們無法與對我們的業務至關重要的第三方服務提供商建立和維持關係，或者如果我們可能達成的任何第三方安排不成功，我們開發和商業化我們產品的能力可能會受到重大不利影響。
•我們可能沒有或無法獲得足夠數量的ARIKAYCE、Lamira或我們的候選產品，以滿足我們商業化或臨牀研究所需的供應，這將對我們的業務造成重大損害。
•如果我們和我們的製造合作伙伴未能遵守適用法規或維持所需的批准，可能會對我們的業務造成不利後果。
•我們依賴於留住和吸引關鍵人員，失去他們的服務可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景以及我們普通股的價值產生重大不利影響。
•我們預計將繼續擴大我們的開發、監管以及銷售和營銷能力，因此，在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
•我們進行的任何收購或我們建立的合作關係可能在臨牀或商業上不成功，並且可能需要融資或大量現金，這可能會對我們的業務產生不利影響。
•我們的業務和運營，包括我們的藥物開發和商業化計劃，可能會在系統故障，安全漏洞，網絡攻擊，我們的網絡安全缺陷，違反數據保護法或數據丟失或我們或第三方損壞的情況下受到嚴重幹擾。
•我們遵守數據隱私法律和法規，這些法律和法規規定了我們如何收集、處理、存儲和傳輸個人數據。
•我們的國際業務經驗有限，受到與我們的國際活動和業務相關的許多風險的影響，並且可能無法成功地進一步擴展國際業務。
•我們在一個高度競爭和不斷變化的環境中運營，如果我們無法適應我們的環境，我們可能無法成功競爭。
•我們的重要客户數量有限，失去任何一位客户都可能對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。
•美國、歐洲、日本和全球的整體經濟狀況惡化，包括長期通脹對我們的供應商、第三方服務提供商和潛在合作伙伴的影響，可能會損害我們的業務和經營業績。
•如果我們不能充分保護我們的知識產權，ARIKAYCE和我們的候選產品的價值可能會大幅降低。
•如果我們未能遵守第三方協議中的義務，我們的業務可能會受到不利影響，包括失去對我們業務至關重要的許可權。
•政府醫療改革可能會大幅增加我們的成本，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景以及我們普通股的價值產生重大不利影響。
•如果我們未能遵守適用的法律，包括“欺詐和濫用”法、反腐敗法和貿易管制法，我們可能會受到負面宣傳、民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景以及我們普通股的價值產生不利影響。
•我們有經營虧損的歷史，預計在可預見的未來將產生經營虧損，可能永遠不會實現或保持盈利能力。
•我們可能需要籌集額外資金以繼續運營，但我們在獲得資金的能力方面面臨不確定性。
•我們有可轉換優先票據、定期貸款和特許權使用費融資安排形式的未償還債務，未來可能會產生額外的債務，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響，阻礙我們實施戰略，並稀釋我們現有股東的所有權權益。
•我們可能無法使用我們的某些淨營業虧損和其他税收資產。
•未來的商譽減值費用可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
•我們的股東可能會因為未來為一般公司目的而增發普通股以及在轉換可轉換票據時，他們的所有權權益被稀釋。
•我們股票的市場價格一直並可能繼續高度波動，這可能會導致股東對我們提起訴訟。
•弗吉尼亞州法律的某些條款、我們的公司章程以及我們和我們員工之間的修訂和重述的法律和安排可能會阻礙第三方收購我們或阻止第三方試圖獲得對我們的控制權。
與Arikayce商業化和繼續批准有關的風險
我們的前景高度依賴於我們唯一獲得批准的產品Arikayce的持續成功，該產品在美國獲得批准為Arikayce(阿米卡星脂質體吸入劑混懸劑)，在歐洲獲得批准為Arikayce脂質體590 mg霧化器分散體，在日本獲得批准為Arikayce吸入劑590 mg(硫酸阿米卡星吸入劑產品)。如果我們不能成功地對Arikayce進行營銷和商業化，或維持對Arikayce的批准，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景以及我們普通股的價值將受到重大不利影響。
我們的長期生存和增長取決於Arikayce的持續成功商業化，這是我們唯一獲得批准的產品。Arikayce在美國被批准用於治療MAC肺病，作為一種聯合抗菌藥物方案的一部分，用於在難治環境中有有限或沒有替代治療選擇的成年患者，即在多藥背景方案治療至少連續六個月後痰培養未呈陰性的患者。隨後，Arikayce在歐洲被批准用於治療由以下原因引起的NTM肺部感染
在日本，MAC用於治療選擇有限的成人誰沒有CF，以及在日本用於治療由MAC引起的NTM肺部疾病的患者，這些患者對先前的多藥方案治療沒有足夠的反應。我們將由MAC引起的NTM肺病稱為MAC肺病。我們已經並將繼續在Arikayce的商業化方面投入大量的努力和財政資源，我們能否繼續從Arikayce獲得收入，將在很大程度上取決於能否成功地將Arikayce商業化，並通過進行適當的驗證性上市後研究，獲得FDA對Arikayce的全面監管批准。Arikayce是我們的第一個商業發射，它的成功商業化和我們獲得美國對Arikayce的完全監管批准面臨許多風險。
為了使Arikayce商業化，我們必須自行建立和保持營銷、市場準入、銷售和分銷能力，或者與第三方就其營銷、銷售和分銷做出安排。我們正在使用我們的銷售隊伍在美國、歐洲和日本將Arikayce商業化，但我們可能不會繼續在這些努力中取得成功。我們自己的銷售隊伍的建立、發展和維持，現在和將來都是昂貴和耗時的。因此，在某些市場獲得相關監管機構的批准後，我們可能會尋找一個或多個合作伙伴來處理Arikayce在這些市場的部分或全部銷售和營銷。在這種情況下，我們將依賴第三方來成功地將Arikayce商業化，並且與我們自己的銷售團隊處理商業化相比，我們對商業化努力的控制將較少。然而，我們可能無法與第三方達成協議，以優惠條款或根本不出售Arikayce。如果我們自己的營銷、市場準入、銷售隊伍或第三方營銷和銷售組織無效，我們的創收能力將受到不利影響。
Arikayce的商業成功取決於醫生、患者、第三方付款人和醫療保健社區其他人對市場的持續接受。
儘管獲得了FDA、EC和日本厚生勞動省對Arikayce的批准，但醫生、患者、第三方付款人或醫療保健社區的其他人對Arikayce的市場接受度可能會有所不同。Arikayce是第一個在美國通過LPAD途徑獲得批准的產品，它在這一途徑下的批准可能會影響該產品的市場接受度。如果Arikayce沒有達到並保持足夠的接受度，我們就不太可能產生可觀的收入或實現盈利。我們於2018年第四季度初在美國推出了Arikayce，2020年第四季度在歐洲推出，2021年第二季度在日本推出，市場對Arikayce的接受程度也取決於其他一些因素，包括以下幾個因素：
•目標患者人羣使用Arikayce的意願，以及醫生開處方的意願；
•Arikayce相對於替代療法的療效和潛在優勢；
•Arikayce的風險和安全概況，除其他事項外，包括醫生和患者對美國盒裝警告和其他安全預防措施的擔憂，因為它與呼吸道不良反應的風險增加有關，以及由於長期使用Arikayce而獲得的任何不良安全信息；
•相對方便和容易管理，包括阿里凱斯醫院管理的任何要求；
•患者對Arikayce的耐受性；
•Arikayce的定價；
•患者自掏腰包支付Arikayce費用的能力和意願(例如，自付費用)；
•足夠的第三方保險覆蓋範圍和報銷；
•有競爭力的產品和治療的營銷和分銷支持的力度以及市場推出的時機；以及
•關於Arikayce或任何潛在競爭產品和治療的宣傳。
我們教育醫生、患者、第三方付款人和醫療保健社區中的其他人瞭解Arikayce的好處的努力已經並將繼續需要大量資源，這些資源可能比將更成熟的技術商業化所需的資源更多，這些努力可能永遠不會成功。
我們通過加快審批程序在美國獲得了Arikayce的監管批准，完全批准將取決於成功和及時完成確認性上市後臨牀試驗。如果不能獲得完全批准或以其他方式滿足我們的上市後要求和承諾，將對我們的業務產生實質性的不利影響。
FDA根據LPAD和加速批准途徑批准了Arikayce，完全批准將基於上市後驗證性臨牀試驗的結果。加速批准允許(I)正在開發的藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，以及(Ii)提供比現有治療更有意義的治療益處基本上基於合理可能預測的中間終點或替代終點而獲得批准
臨牀益處，而不是臨牀終點，如存活率或不可逆轉的發病率。Arikayce的加速批准得到了來自第三階段轉換研究的初步數據的支持，該研究以6個月前痰培養轉換(定義為連續三個月痰培養陰性)為主要終點，評估了Arikayce在患有難治性MAC肺部疾病的成人患者中的安全性和有效性。
作為加速批准的條件，我們必須進行上市後的驗證性臨牀試驗。此外，我們還被要求提交關於這項臨牀試驗進展的定期報告。2020年第四季度，我們啟動了Arikayce患者的上市後確證臨牀試驗計劃S患有MAC肺病。驗證性臨牀試驗計劃包括ARISE試驗，這是一項旨在驗證PRO工具在MAC肺部疾病中的橫斷面和縱向特徵的幹預性研究，以及Encore試驗，旨在確定Arikayce在新診斷或復發的MAC肺部疾病患者中的臨牀益處，並使用在ARSE試驗中驗證的PRO工具評估Arikayce的安全性。驗證性臨牀計劃旨在滿足FDA的上市後要求，允許FDA完全批准Arikayce，而完全批准Arikayce將需要在Enore試驗中對臨牀益處進行驗證和描述。在收到Arikayce的批准信時與FDA達成的試驗完成時間表已被推遲。我們仍然與FDA就ROSE和ENCORE試驗的時間表、狀態和執行情況進行接觸。幾乎沒有E臨牀開發的先例和對治療MAC肺部疾病的藥物的監管期望。2023年9月，我們宣佈了RISE試驗的陽性背線結果。這項研究達到了其主要目標，即證明QOL-B呼吸域作為一種PRO工具在MAC肺病患者中有效地發揮作用。基於這些結果，我們向FDA建議將QOL-B呼吸結構域的呼吸評分變化作為Encore研究的主要終點。如果我們的PRO工具沒有被批准作為Enore研究的主要終點，或者如果需要修改，我們將需要為Enore試驗開發一個新的臨牀終點。我們可能還會遇到大量延遲完成Encore試驗的登記，包括由於基於與FDA的待定討論而增加登記目標以及進行試驗，並且我們可能無法以FDA滿意的方式或在FDA要求的時間段內登記和進行試驗。如果安可試驗不成功，或者如果FDA得出結論認為我們沒有進行盡職調查，其他證據表明Arikayce沒有被證明是安全有效的，或者我們傳播了關於Arikayce的虛假或誤導性宣傳材料，FDA可以使用快速程序撤回對Arikayce的批准。此外，根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》對《食品和藥物綜合改革法案》的修正案，如果我們未能盡職進行安可試驗或沒有及時提交關於安可試驗進展情況的必要報告，FDA可以就違反《食品和藥物綜合改革法案》的行為尋求行政和司法補救。除了驗證性試驗，正在進行的和最近完成的研究的額外結果可能會影響FDA對該產品的益處-風險分析。如果不能履行所有上市後的承諾，可能會帶來額外的監管挑戰。
我們仍然受到大量的、持續的監管要求，如果不遵守這些要求，可能會導致執法行動或以其他方式對我們的業務造成實質性損害。
我們遵守美國、歐洲和日本的各種製造、包裝、儲存、標籤、廣告、促銷和記錄保存要求，包括以下要求：
•在符合聯邦和州法律的前提下進行銷售、市場推廣、科學交流、演講項目、慈善捐贈和教育資助項目；
•在公開的數據庫上向醫療保健專業人員和醫療保健組織披露臨牀試驗信息和付款；
•監督和報告投訴、不良事件和不符合產品規格的情況；
•遵守設備的cGMP和質量體系要求；
•進口和銷售在中國生產的藥品時，為我們的第三方製造商獲得營銷授權和認證的許可證其他國家進入日本；
•與各國政府和其他對手方就定價和償還狀況進行談判；
•開展批准後驗證性臨牀試驗；
•遵守持續的藥物警戒要求ENTS；以及
•向國家監管機構和/或在公開網站上披露向醫療保健專業人員和醫療保健組織支付的款項。
如果我們最終在美國、歐盟和日本以外的司法管轄區獲得Arikayce的批准，我們預計將受到相關外國監管機構類似的持續監管，包括要求與各國政府和其他交易對手就每個新司法管轄區的定價和補償價格進行談判。
如果不遵守這些持續的監管義務，可能會產生嚴重的負面後果，包括：
•FDA發出警告信或無標題信，聲稱我們違反了法律；
•對我們或我們的負責人實施禁令或民事罰款，或由監管機構對我們或我們的負責人提起民事或刑事起訴和罰款；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停或終止正在進行的臨牀試驗，或監管機構拒絕批准待批准的上市申請或已批准申請的補充劑；
•扣押產品，要求召回產品，或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同，或進出口產品；
•執行行動，如產品召回，或因未能滿足某些製造或監管要求而造成的產品短缺，包括質量控制或放行測試的成功完成和結果；
•暫停或對我們的業務施加限制，包括針對Arikayce的代價高昂的新制造要求， Brensocatib、TPIP或我們的任何其他候選產品；以及
•負面宣傳，包括監管機構發佈的信息，這些信息可能會對患者、醫生、第三方付款人或醫療保健社區對我們或Arikayce、Brensocatib、TPIP或我們的任何其他候選產品的看法產生負面影響。
我們為參加商業健康保險計劃的患者提供自付費用的經濟援助。此外，獨立基金會可協助承擔自付財務義務。這些組織向病人提供援助的能力取決於來自外部來源的資金，我們不能保證這種資金將在足夠的水平上可用，如果有的話。患者援助項目，無論是由製造商直接提供還是由慈善基金會提供，最近都受到了政府的審查。如果我們被認為未能遵守與這些項目相關的法律、法規或政府指導，我們可能會受到鉅額罰款或處罰。
如果我們無法從政府或第三方付款人那裏獲得Arikayce的足夠補償，或者如果我們無法為Arikayce獲得可接受的價格，我們產生收入和實現盈利的前景將受到重大不利影響。
我們創造收入和實現盈利的前景在很大程度上取決於美國和其他市場的政府和其他第三方付款人對Arikayce的使用能否獲得足夠的補償。我們目前在美國的Arikayce收入的一部分來自醫療保險報銷，我們預計這一趨勢將繼續下去。第三方付款人的報銷取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
從每個相關的政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍和報銷金額的確定是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持我們的產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。美國的付款人已經對Arikayce進行了評估，將其納入配方書。展望未來，我們可能無法提供足夠的數據來獲得積極的承保和報銷決定，或者我們可能需要進行上市後研究，以證明Arikayce的成本效益，使這些支付者滿意。這樣的研究可能需要我們投入大量的管理時間以及財政和其他資源。
即使付款人確定產品有資格獲得報銷，付款人也可以施加承保限制，以阻止對FDA或非美國監管機構批准的某些用途進行付款，和/或可能設置的報銷率太低，無法支持產品的有利可圖的銷售價格CT例如，在法國，我們與法國當局商定的補償價格低於我們臨時使用授權(Autoration Temporaire d‘Utilation，簡稱ATU)中的價格，並被要求退還差額。因此，我們在2022年第四季度錄得收入逆轉，與前幾個季度的收入相關。此外，2023年，Arikayce在日本的一次性預期價格下降了9.4%。在美國，付款人已經並將繼續限制Arikayce的承保範圍，方法是使用可變的共同支付結構，對患者購買付款人不喜歡的藥物，並要求事先授權或步驟編輯。隨後對競爭產品的批准可能會導致我們產品的報銷發生不利的變化。這些事件的發生可能會對市場對Arikayce的接受度和需求產生不利影響，進而可能影響我們成功地將Arikayce商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生不利影響。
美國醫療保健行業和其他地方非常關注藥品價格和價值，公共和私人支付者正在採取越來越積極的措施來控制他們在藥品上的支出，其中包括談判製造商折扣，限制報銷和患者獲得藥物的機會。這些壓力可能會對我們的業務產生負面影響。我們預計聯邦醫療保險計劃和州醫療補助計劃以及管理醫療組織和其他第三方付款人的變化將繼續給藥品定價帶來壓力。最近立法行動的一個重要例子是****，它於2022年8月16日簽署成為法律。雖然IRA仍在制定規則(更多信息將通過負責的聯邦機構的指導文件提供)，但IRA聲稱賦予HHS直接與製造商談判聯邦醫療保險將為某些高價藥物支付的價格，併為此類藥物的談判價格設定上限等變化。****還要求某些B部分和D部分藥品的製造商根據某些計算和觸發因素(即當藥品價格上漲並超過通貨膨脹率)向HHS發放回扣。目前，雖然我們認為Arikayce將因其孤兒藥物名稱而被排除在談判之外，但我們無法預測****的條款將對我們的業務或任何未來產品的定價產生其他潛在影響。這些類型的法律可能會對我們設定我們認為公平的產品價格的能力產生重大影響，並可能對我們創造收入和實現或保持盈利的能力產生不利影響。我們預計將繼續提出進一步的聯邦和州提案以及醫療改革，這可能會限制我們開發的產品的價格，或者可能會限制我們的商業機會。有關更多信息，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1項中的藥品報銷。此外，對於各種政府項目，我們被要求向政府報告某些定價信息，如果不這樣做，我們可能會受到懲罰。
在美國以外的市場，包括歐洲、日本和加拿大等國，藥品定價受到政府管制。歐洲國家的許多政府機構在定價和報銷時使用的評估標準通常側重於產品的創新程度及其滿足現有療法無法滿足的臨牀需求的能力。患者保護和平價醫療法案(ACA)創建了一個類似的實體-以患者為中心的結果研究所，旨在審查聯邦資助的醫療項目中治療和藥物的有效性。不良結果可能導致一種治療或產品被從聯邦醫療保險或聯邦醫療保險覆蓋範圍中移除。這些政府機構的決定可能會影響我們有利可圖地銷售產品的能力。
我們繼續與第三方付款人討論我們對Arikayce的價格，我們的定價可能會遇到他們和公眾的普遍抵制。如果我們不能在美國、歐洲和日本維持對Arikayce的足夠報銷，醫生和患者對Arikayce的採用可能會受到限制。如果我們無法為Arikayce談判出可接受的價格，我們可能無法產生足夠的收入來實現盈利。這兩個風險反過來又可能影響我們成功地將Arikayce商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生不利影響。
Arikayce可能會出現意想不到的安全性或有效性問題，這可能會對我們產生實質性的不利影響。
Arikayce現在被更多的患者使用，使用時間比我們的臨牀試驗期間(包括在Convert研究中)更長，我們和其他人(包括監管機構和私人付款人)正在通過監測Arikayce在市場上的使用來收集有關Arikayce有效性和安全性的廣泛信息。此外，我們正在進行一項驗證性試驗，以評估和描述Arikayce對MAC肺病患者的臨牀益處，並可能進行與Arikayce生命週期管理計劃相關的額外試驗。來自市場監測和我們的臨牀試驗的新的安全性或有效性數據可能會導致負面後果，包括：
•修改產品標籤或促銷聲明，例如附加的盒裝或其他警告或禁忌症，或向醫療保健專業人員發出附加的“親愛的醫生信”或類似的通信；
•阿里凱斯行政管理方面的必要變化；
•實施額外的上市後監督、上市後臨牀試驗要求、分銷限制或其他風險管理措施，如風險評估和緩解戰略(REMS)或具有確保安全使用要素的REMS；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停或終止正在進行的臨牀試驗，或監管機構拒絕批准待批准的上市申請或已批准申請的補充劑；
•暫停或對我們的業務施加限制，包括針對Arikayce的代價高昂的新制造要求；以及
•自願或強制的產品召回或從市場上撤回，以及代價高昂的產品責任索賠。
這些情況中的任何一種都可能降低Arikayce的市場接受度，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果對Arikayce、Brensocatib、TPIP或我們其他候選產品的潛在市場規模的估計被誇大，或者我們用來識別醫生的數據不準確，我們賺取收入支持業務的能力可能會受到實質性的不利影響。
我們依賴外部資源，包括由我們和第三方資助的市場研究，以及內部分析和計算，以評估Arikayce、Brensocatib、TPIP或我們任何其他候選產品的潛在市場機會。用於編制這些估計的外部來源的信息是從我們認為可靠的來源獲得的，但我們沒有核實來自該等來源的數據，其準確性和完整性無法得到保證。關於Arikayce，我們的內部分析和計算基於管理層對大量投入和市場狀況的理解和評估，包括但不限於，預計MAC肺病患病率的增加，聯邦醫療保險患者人口的增長，以及正在向MAC肺病發病率增加的地區的人口轉移。這些理解和評估必然需要經過重大判斷的假設，並可能被證明是不準確的。因此，我們對Arikayce潛在市場規模的估計可能被證明被誇大了，可能是實質性的。
此外，我們正在依賴第三方數據來確定治療美國大多數MAC肺病患者的醫生，並確定如何將我們的資源部署到這些醫生的市場中；然而，我們可能不會向適當的醫生營銷，因此可能會限制我們的市場機會。
關於Brensocatib，我們估計在美國被診斷為支氣管擴張的患者總數來自外部來源。歐洲5國的估計患病率也是用類似的人均患病率來計算的。然而，研究表明，對患病率缺乏共識。
在未來，我們可能會為我們的其他候選產品制定更多關於市場機會的估計，這些估計也會受到類似風險的影響。此外，如果監管機構限制我們的一種候選產品的擬議治療人羣，潛在的市場機會可能會減少，類似於Arikayce被批准的有限人羣。在任何一種情況下，即使我們獲得監管部門的批准，我們也可能無法將產品商業化到足以從此類候選產品中產生大量收入的規模，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營和前景的結果以及我們普通股的價值產生實質性的不利影響。
我們可能無法在臨牀試驗或獲得擴大Arikayce適應症所需的監管批准方面取得成功，這可能會對我們的前景和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。
FDA批准Arikayce作為聯合抗菌藥物方案的一部分，加速批准Arikayce用於治療MAC肺部疾病，用於在難治環境中有有限或沒有替代治療選擇的成年患者，即在連續至少六個月的多藥背景方案治療後未達到痰培養陰性的患者。我們的Convert研究和312研究專注於這一難治性人羣，我們預計在沒有額外臨牀數據的情況下，不會獲得更廣泛的MAC肺病或任何其他疾病或感染患者的適應症。額外的臨牀試驗將需要額外的時間和費用。雖然我們報告了我們的ARISE試驗的陽性背線結果，但我們正在繼續進行我們的驗證性臨牀試驗計劃，通過我們的Enore試驗在更廣泛的MAC肺病患者中完全批准Arikayce，但該試驗計劃以及Arikayce的任何其他臨牀試驗可能都不會成功。正在進行的和最近完成的研究的額外結果可能會影響FDA對該產品的益處-風險分析。如果我們不能擴大Arikayce的使用範圍，我們的前景和我們普通股的價值可能會受到重大不利影響。
與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險一般
藥物研發的成本非常高，而且不確定性很高，我們未來可能無法成功開發出候選產品。
製藥行業的產品開發是一個昂貴、高風險、漫長、複雜、資源密集型的過程。為了成功地開發產品，我們必須做到以下幾點：
•確定潛在的候選產品；
•提交併獲得監管部門批准進行臨牀試驗；
•根據FDA和其他監管機構的良好實驗室做法和良好臨牀做法以及針對具體疾病的期望，設計和進行適當的臨牀前和臨牀試驗，包括驗證性臨牀試驗；
•為我們的臨牀試驗挑選和招募臨牀研究人員和受試者；
•獲得並正確解釋確定我們的候選產品的足夠安全性的數據，並以統計意義證明我們的候選產品對其建議的適應症是有效的，如預先設定的終點滿意度所示；
•提交併接受監管機構對營銷的批准；以及
•根據cGMP和其他適用的標準和法規制造候選產品和設備部件。
在這個過程中有很高的失敗率，在開發早期階段看起來很有前途的潛在產品可能會因為一些原因而失敗。重要的是，候選產品的臨牀前研究的陽性結果可能不能預測人類臨牀試驗中的類似結果，候選產品的早期臨牀試驗的有希望的結果可能不會在後來的臨牀試驗中複製，並且正在進行的試驗中的觀察，包括基於中期、初步或盲目數據的觀察，可能不能代表試驗完成並收集和分析所有數據後的結果。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在開發的早期階段取得了積極的結果，為了繼續開發，它們放棄了開發努力或尋求合作伙伴關係。
此外，製藥研究和開發中還有許多其他固有的困難和不確定性，可能會顯著推遲或以其他方式實質性地損害我們開發未來候選產品的能力，包括：
•監管機構、倫理委員會或機構審查委員會對臨牀前試驗和臨牀試驗施加的條件，涉及我們臨牀試驗的範圍或設計，包括終點的選擇和所需患者或臨牀地點的數量；
•在設計我們的臨牀試驗以支持潛在的優於當前護理標準或未來競爭療法的主張方面的挑戰；
•對臨牀試驗和臨牀試驗地點施加的限制或與之有關的其他困難，包括由於潛在的安全或倫理問題或不符合法規要求等原因而可能導致的臨牀暫停或臨牀試驗的暫停或終止；
•延遲或減少臨牀試驗的登記、較高的中止率或在特定地理區域過度集中的病人登記；
•第三方承包商、合同研究機構(CRO)、臨牀研究人員、臨牀實驗室或供應商未能及時遵守監管要求或履行合同義務；
•我們的臨牀試驗成本高於預期；以及
•產品供應不足或產品質量不足。
我們不能肯定地説明我們正在開發的候選產品何時或是否會獲得批准或推出；如果最初獲得批准，是否會保持這種批准；我們是否能夠開發、許可或以其他方式獲得更多產品或候選產品；或者我們的產品一旦推出，是否會在商業上取得成功。由於上述任何原因而未能成功開發未來的候選產品，可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景以及我們普通股的價值產生重大不利影響。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，如果披露其他數據，可能會有不同的解釋，並受到審計和驗證程序的限制，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的初步數據或背線數據，這些數據可能基於對當時可用數據的摘要或背線格式的初步分析，結果和相關發現可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，如果稍後披露更多數據，可能會有不同的解釋，並受到審計和驗證程序的約束，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。例如，在2023年9月，我們公佈了Rise試驗的背線數據，我們預計將在2024年第二季度下半年公佈Aspen試驗的背線數據。如果我們的臨牀試驗的額外結果不被看好，我們獲得批准並將我們批准的藥物和候選藥物商業化的能力、我們的業務、經營結果、前景或財務狀況可能會受到損害，我們的股票價格可能會下降。
我們還將假設、估計、計算和結論作為數據分析的一部分，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，一旦披露和/或收到更多數據並進行充分評估，我們報告的初步或背線結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能符合此類結果。這類數據還需遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步數據和背線數據。我們還可能披露我們臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景。
此外，包括監管機構在內的其他各方可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選藥物或產品的批准或商業化，以及我們的總體業務。此外，對於我們公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息，例如TOPLINE數據，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在此類披露中，並且我們決定不披露或在以後的日期(例如在醫療會議上)披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者在以後披露更多數據時被不同地解讀，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得候選藥物並將其商業化的能力、我們的業務、運營結果、前景或財務狀況可能會受到損害，或者我們的股價可能會下跌。
我們可能無法獲得Brensocatib或我們其他候選產品的監管批准，也可能無法在新市場獲得Arikayce的批准。任何此類未能獲得監管批准的情況，特別是對Brensocatib的批准，都可能對我們造成實質性的不利影響。
在人體上研究我們的產品之前，我們需要獲得各種監管批准，然後在我們營銷和分銷我們的產品之前，我們必須獲得各種監管批准，如果不能獲得這些批准，我們將無法將我們的產品商業化，這將對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生重大不利影響。雖然我們已經在美國獲得了Arikayce的加速批准，在歐盟和日本也獲得了批准，但尋求對brensocatib或我們其他候選產品的監管批准，以及對Arikayce在其他司法管轄區的批准，面臨着重大障礙。在美國、歐洲、日本和其他市場的審批程序要求提交廣泛的臨牀前和臨牀數據、有關過程和設施的製造和質量信息、表徵我們產品的科學數據和其他支持數據，以確定安全性和有效性。這些過程複雜、漫長、昂貴、資源密集型和不確定性。監管機構還將對我們打算在產品中使用的任何商品名稱進行嚴格審查。即使在批准商品名稱後，如果不良事件報告顯示可能與其他商品名稱和用藥錯誤混淆，這些監管機構也可能要求我們採用該產品的替代名稱。如果我們被要求採用另一個名稱，Brensocatib或我們其他候選產品的潛在商業化或Arikayce的商業化可能會被推遲或中斷。我們在提交和尋求獲得這些監管批准所需的申請方面經驗有限。
提交給監管機構的數據可能會受到不同的解讀，可能會推遲、限制或阻止監管機構的批准。即使我們認為我們的臨牀試驗結果很有希望，監管機構也可能不同意我們對數據的解釋、研究設計或執行，並可能拒絕接受我們的審查申請或拒絕批准。
此外，FDA或EMA授予的指定或FDA、EC或MHLW的批准並不能確保其他國家的監管機構也會做出類似的決定，一個外國監管機構的決定也不能確保其他國家的監管機構或FDA會同意該決定。例如，儘管Arikayce在美國獲得了孤兒藥物指定，但Arikayce沒有資格在日本獲得孤兒藥物指定，因為日本NTM患者的估計數量超過5萬人。同樣，在一個國家進行的臨牀研究可能不會被其他國家的監管機構接受。批准程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，以及行政審查期。在這些其他地區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。我們可能永遠不會批准Brensocatib或我們在美國或其他司法管轄區的其他候選產品，或者在美國、歐洲和日本以外的Arikayce，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生實質性的不利影響。即使brensocatib或其他候選產品獲得批准，或者Arikayce在美國、歐洲和日本以外獲得批准，監管機構也可能限制該產品可能上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或者要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。
在我們開發產品的期間，由於監管機構政策的變化，以及審查任何監管機構對特定產品的批准申請所需的時間，我們也可能遇到延誤或拒絕。解決此類延誤可能迫使我們或第三方招致鉅額成本，限制我們允許的活動或第三方允許的活動，削弱我們或我們的第三方可能獲得的任何競爭優勢或對我們收取特許權使用費的能力產生不利影響，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生重大不利影響。
我們需要確保每個市場對Lamira作為Arikayce的交付系統的監管批准。任何未能獲得單獨監管部門批准的Lamira作為輸送系統，都將限制我們成功將Arikayce商業化的能力。此外，根據當地法規的規定，我們計劃將TPIP作為藥物/設備組合產品或作為獨立的營銷申請提交保密協議。如果不能獲得或保持對我們產品設備的監管批准或許可，可能會對我們的業務造成實質性損害。
Lamira必須獲得與其將用於管理的每個批准的產品或候選產品相關的單獨監管批准或許可。作為藥物/設備組合產品批准的一部分，FDA批准了Lamira與Arikayce的加速批准，Lamira是歐洲PAI標誌的CE，並授權MHLW在日本使用。然而，在美國、歐洲和日本以外，Lamira被貼上了用於我們臨牀試驗的研究標籤，包括在加拿大和澳大利亞，並且沒有被批准在加拿大或某些我們未來可能尋求將Arikayce商業化的其他市場用於商業用途。
此外，我們計劃按照當地法規的要求，將TPIP作為藥物/裝置組合產品或作為獨立應用提交營銷申請，在我們可以在某些市場營銷和商業化TPIP之前，我們需要尋求與TPIP輸送裝置相關的額外批准。
我們將繼續與PARI密切合作，協調有關監管要求的努力，包括我們擬議的申請。如果我們和帕裏不能成功地在每個市場上獲得Lamira的每一次使用的批准，我們在這些市場上將Arikayce商業化的能力將受到實質性的損害。此外，未能保持對Lamira的監管批准或許可可能會導致開發成本增加、監管批准被撤回、延誤或其他實質性損害我們的業務。最後，如果不能獲得監管部門的批准或批准，將影響我們開發和商業化TPIP的能力。
如果我們的臨牀研究沒有產生積極的結果，或者我們的臨牀試驗被推遲，或者如果在藥物開發過程中發現了嚴重的副作用，我們可能會遇到延誤，產生額外的成本，最終無法獲得監管部門的批准，並在美國、歐洲、日本或其他市場成功地將我們的候選產品商業化。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須自費進行廣泛的臨牀前測試，以證明我們的候選產品在動物身上的安全性，並進行臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。如果我們的臨牀試驗或其他測試出現延誤，或這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅呈輕微陽性，包括在安全性方面，我們可能會：
•體驗產品開發成本增加；
•延遲獲得或無法獲得我們的一個或多個候選產品的監管批准；
•獲得批准的適應症或患者羣體不像預期的那樣廣泛，或者與我們尋求批准的那些適應症或標籤完全不同，或者帶有方框警告或其他警告或禁忌症的標籤；
•需要改變產品的管理方式；
•被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求；
•讓監管機構撤回或暫停對該產品的批准，或實施風險緩解策略，如限制分銷或其他可再生能源管理；
•面臨專利保護期縮短，在此期間，我們可能擁有將我們的產品商業化的獨家權利；
•擁有能夠在我們之前將類似產品推向市場的競爭對手；
•因涉嫌對使用我們產品的患者造成傷害而被起訴；或
•名譽受損。
這種情況將削弱我們將產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。
我們可能無法招募足夠的患者來進行和完成我們的臨牀試驗，或在我們的臨牀試驗中保留足夠數量的患者來生成監管部門批准我們的候選產品所需的數據，或允許Arikayce在更廣泛的MAC肺病患者中使用。
我們臨牀試驗的完成率取決於患者入院率等因素。患者登記是許多因素的函數，包括：
•調查員的確定和徵聘；
•監管部門批准啟動研究地點；
•患者人數；
•將在審判中使用的議定書的性質；
•患者是否接近臨牀位置；
•試驗的資格標準；
•患者願意參與試驗；
•停機率；以及
•來自其他公司針對相同患者羣體的潛在臨牀試驗的競爭。
我們臨牀試驗患者登記的延遲可能會增加成本，推遲我們產品的商業化和銷售(如果有的話)，並且，對於我們的Encore試驗，推遲或限制我們在更廣泛的MAC肺病患者中將Arikayce商業化的能力。一旦登記，患者可以隨時選擇停止參與臨牀試驗。如果患者選擇以高於預期的比率停止參與我們的臨牀試驗，我們可能無法生成監管機構批准我們的候選產品所需的數據。
如果另一方獲得的產品與我們為特定適應症開發的產品本質上相同，則我們可能會被排除或推遲將該適應症的產品商業化。
根據官方發展援助，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物的孤兒藥物名稱。在歐盟，EMA孤兒藥物產品委員會將孤兒藥物指定給旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病或疾病的產品，這種疾病或狀況影響到歐盟每10,000人中不超過5人。獲得FDA對指定罕見病或疾病適應症的指定孤兒藥物的第一次監管批准的公司，通常在七年內獲得針對該適應症的該藥物的市場排他性使用。歐盟也有類似的法律，期限為10年。有關更多信息，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1項中的企業-政府法規-孤兒藥物指定。如果競爭對手為我們面前的相同適應症獲得了相同藥物的批准，而FDA批准了這種孤立藥物的獨家經營權，我們將被禁止在七年或更長時間內獲得對我們產品的批准，除非我們的產品能夠被證明是臨牀上優越的。此外，即使我們獲得孤兒專營權，在某些情況下，FDA也可以在我們的孤兒專營期內批准另一種產品用於相同的適應症。
我們的早期研究活動包括研究和開發新的基因治療候選產品。很難預測開發和隨後獲得任何此類候選產品的監管批准的時間和成本，或者將任何基因治療候選產品商業化需要多長時間。
我們打算確定和開發新的候選基因治療產品，作為我們早期研究工作的一部分。我們在基因治療計劃方面的經驗有限，不能確定我們開發的任何候選基因治療產品將成功完成臨牀前研究和臨牀試驗，或者它們不會導致重大不良事件或毒性。任何這樣的結果都可能影響我們開發候選產品的能力，包括我們招募患者參加臨牀試驗的能力。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，暴露於基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險，這可能對我們獲得和維持監管部門對我們可能開發的任何基因治療產品的批准並將其商業化的能力產生不利影響。
此外，只有少數基因治療產品在美國、歐洲或其他地方獲得批准，基因和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。我們可能會在美國和歐洲以外的地區尋求監管批准，這些地區可能有自己的監管機構，同時要求或指導方針也會經常變化。美國、歐洲和其他地區的監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)監管基因治療產品。在CBER內部，對基因治療和相關產品的審查統一在治療產品辦公室，FDA設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。CBER與美國國立衞生研究院(NIH)密切合作，加快基因療法的發展。FDA已經發布了關於基因治療產品的開發和批准的指導文件。例如，2020年1月，FDA發佈了最終指導文件，更新了最初於2018年7月發佈的指導文件草案，以反映該領域的最新進展，並制定了基因療法的開發、審查和批准的框架。這些最終指導文件涉及針對包括罕見疾病在內的特定疾病類別的治療的基因療法的開發，以及與基因療法有關的製造和長期後續問題等。FDA還在2021年9月發佈了一份最終指導文件，描述了FDA在確定兩種基因治療產品在孤兒藥物指定和孤兒藥物排他性方面是否相同或不同的方法。此外，FDA可以出於幾個原因將用於基因治療研究的IND置於臨牀擱置狀態，包括如果IND中的信息不足以評估研究對象的風險。
當我們提出候選基因治療產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指南。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們創造產品收入的能力。
由於這些因素，我們更難預測基因治療產品候選開發的時間和成本，我們無法預測我們的方法應用於基因治療或任何類似或競爭計劃是否會導致任何候選產品的識別、開發和監管批准，或者我們競爭對手的基因治療計劃不會被認為更好或更具吸引力。不能保證我們未來遇到的與候選基因治療產品有關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。在實現可持續、可再生和可擴展的生產方面，我們可能還會遇到延誤和挑戰。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或臨牀試驗，或將我們可能在及時或有利可圖的基礎上開發的任何候選基因治療產品商業化。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們依賴包括合作者、CRO、臨牀和分析實驗室、CMO和其他提供商在內的第三方提供對我們的業務至關重要的許多服務。如果我們無法形成和維持這些關係，或者如果我們可能達成的任何第三方安排不成功，包括由於這些第三方不遵守我們的協議或適用法律，我們開發和商業化我們產品的能力可能會受到實質性的不利影響。
我們目前並預計將繼續依賴第三方進行重要的研究、分析服務、臨牀前開發、臨牀開發和我們候選產品的製造，以及Arikayce和Lamira的商業規模製造。例如，我們沒有用於臨牀規模或商業生產我們候選產品的設施，我們預計我們未來對Brensocatib和TPIP的供應需求將由CMO生產。我們目前依靠Resilience來提供Arikayce的臨牀和商業供應，並打算在未來也依賴Patheon。我們目前主要依靠雅詩特製藥公司(Esteve PharmPharmticals，S.A.)和Thermo Fisher為我們提供brensocatib的臨牀供應。此外，我們幾乎所有的臨牀試驗工作都是由CRO完成的，例如PPD，我們為起來，再來一次，Aspen、Birch和TPIP審判，和臨牀實驗室。此外，我們依賴第三方為我們的早期研究項目製造臨牀材料。依賴這些第三方會帶來許多風險，包括：
•轉移與製藥業第三方談判、記錄和執行協議有關的第三方顧問的管理時間和費用；
•無法控制第三方是否為我們的計劃或產品投入了足夠的資源，包括在滿足合同期限方面；
•無法控制第三方的監管和合同遵從性，包括其質量體系、流程和程序、用於收集和分析數據的系統以及用於測試藥品和/或臨牀用品的設備；
•無法以有利條件建立和實施合作或其他替代安排；
•與包括CRO在內的第三方發生糾紛，導致知識產權損失、候選產品研究、開發或商業化的延遲或終止，或訴訟或仲裁；
•與我們的合作者簽訂的合同不能充分保護我們的知識產權；以及
•如果這些第三方中的一方不履行義務，我們很難執行合同權利。
我們還依賴第三方進行選擇並與臨牀研究人員簽訂協議，以進行臨牀試驗以支持我們的候選產品的批准，而這些第三方未能適當地進行此類評估和選擇可能會對這些研究的數據質量產生不利影響，並可能對我們產品的批准產生不利影響。特別是，作為未來向FDA提交的藥物批准文件的一部分，我們必須披露參與任何支持批准的臨牀研究的研究人員的某些經濟利益，或必須證明不存在此類經濟利益。FDA對此類披露中包含的信息進行評估，以確定披露的利益是否會對研究的可靠性產生影響。如果FDA確定任何臨牀研究人員的經濟利益引發了嚴重的數據完整性問題，FDA可以啟動數據審計，要求我們提交進一步的數據分析，進行額外的獨立研究以確認可疑研究的結果，或拒絕將可疑研究的數據用作批准的基礎。FDA發現，調查員的財務關係引發了數據完整性的嚴重問題，這可能會推遲或以其他方式對我們產品的批准產生不利影響。
這些風險可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景以及我們普通股的價值造成實質性損害。
我們可能沒有或無法獲得足夠數量的ARIKAYCE、Lamira或我們的候選產品，以滿足我們商業化或臨牀研究所需的供應，這將對我們的業務造成重大損害。
除了小規模的臨牀前開發項目外，我們沒有任何內部製造能力，完全依賴少數第三方製造商和供應商來製造我們的產品
臨牀或商業規模的候選人。例如，我們正在並預計將繼續依賴Resilience，並最終依靠Patheon為我們的臨牀試驗和商業銷售供應Arikayce。Resilience為我們的臨牀試驗和目前供應的Arikayce生產安慰劑。如果獲得批准，我們預計Patheon將顯著提高我們的Arikayce製造能力。然而，我們可能無法保持足夠的數量來滿足未來的需求，包括由於我們的第三方製造商遇到製造和/或質量問題或客户需求高於預期。如果我們在製造過程中遇到延誤或困難，破壞了我們向分銷商和其他人供應Arikayce或我們的候選產品的能力，我們可能會遇到產品缺貨，這可能會對我們的業務和聲譽產生實質性的不利影響。
此外，我們還與Patheon簽訂了關於提高Arikayce商業庫存的長期生產能力的某些協議，儘管Patheon的供應義務只有在某些技術轉讓和建築服務完成後才會開始。Patheon供應義務的任何延遲，無論是由於技術轉讓和建設的延遲，還是將Patheon作為CMO加入我們的NDA，都將增加與Resilience無法向我們提供足夠的Arikayce供應相關的風險。
我們還依賴於PARI能夠為Arikayce的商業銷售、任何正在進行的臨牀試驗以及我們使用Lamira作為其輸送機制的候選產品的未來商業銷售提供充足的霧化器供應，因為Pari是Lamira的唯一製造商。我們沒有替代噴霧器的供應商，而且由於為Arikayce使用的噴霧器的優化花費了大量的精力和時間，我們不打算尋找替代供應商或第二供應商。如果帕洛阿爾託研究所不能向我們提供足夠數量的霧化器，由另一方複製優化的設備可能需要相當長的時間和額外的監管批准。在某些特定供應失敗的情況下，根據我們與巴黎投資局的商業化協議，我們有權制造霧化器，並由某些第三方製造，但根據商業化協議，我們沒有權利與PAI競爭。
我們還預計，我們將依賴CMO生產供應的Brensocatib和TPIP，以滿足我們未來的需求。Esteve和Thermo Fisher生產我們目前臨牀供應的brensocatib。我們計劃與CMO就Brensocatib和TPIP達成商業協議，但不能保證我們能夠找到足夠的合作伙伴或與他們達成有利的協議。
我們正在為我們的基因治療候選產品開發內部臨牀製造能力，但在可預見的未來，我們預計將依賴第三方CMO來製造所有測試材料。用於基因治療的產品新穎、複雜且難以製造。隨着我們轉向基因治療候選產品的內部臨牀製造能力，我們可能會在獲得製造過程的監管批准或遵守持續的製造監管要求和適用的cGMP方面遇到延誤，包括在生產足夠數量的臨牀級材料以一致和可接受的生產產量和成本滿足FDA、EMA、MHLW或其他適用標準或規範方面的挑戰。
我們沒有與所有供應商簽訂長期商業協議，如果我們的任何供應商因任何原因不能或不願履行合同，我們可能無法找到供應商或與他們達成有利的協議。
Arikayce、Lamira、Brensocatib或我們其他候選產品的供應不足可能會損害我們的商業努力，或推遲或損害Arikayce或我們候選產品的臨牀試驗，並對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生不利影響。
我們的第三方製造商的製造設施受到重大的政府法規和審批的約束，如果我們和我們的製造合作伙伴未能遵守法規或維持審批，這些法規和審批往往代價高昂，可能會對我們的業務造成不利影響。
Arikayce、Lamira和我們的候選產品的製造商都受到cGMP、質量體系法規和類似標準的約束。雖然我們已經制定了政策和程序，為我們的產品和候選產品選擇遵守並監督其遵守此類標準的第三方製造商，但他們可能無法做到這一點。同樣，雖然我們已經與帕裏石油公司簽訂了一項商業化協議，生產用於Arikayce的Lamira，但帕裏石油公司可能無法遵守適用的標準。在我們的產品獲得監管部門批准後，這些製造商及其設施將接受FDA和其他監管機構的定期審查和檢查，就像Arikayce一樣。例如，為了監測對適用法規的遵守情況，FDA定期對設施進行檢查，並可能發現潛在的缺陷。FDA發佈了被稱為“表格483”的內容，其中列出了在檢查過程中發現的觀察結果和關注事項。如果未能令人滿意地解決表格483中確定的問題或潛在缺陷，可能會導致發出警告信，這是FDA認為需要立即糾正行動的重大違反法規的問題的通知。未能對警告信做出充分迴應，或未能遵守適用的監管要求，可能會導致FDA或其他監管機構採取執法、補救和/或懲罰性行動。
如果其中一家制造商未能遵守法規要求或遇到供應問題，包括在商業生產的規模擴大方面，Arikayce、Lamira、Brensocatib和我們的其他候選產品的生產可能會中斷，導致我們產品的營銷或銷售受到延誤、額外成本或限制。替代製造商需要通過監管備案獲得資格，這可能會導致進一步的拖延。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管當局還可能要求進行額外的測試。此外，對於我們的候選產品，我們的製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的預先批准的cGMP檢查，cGMP檢查的結果可能導致無法獲得或延遲獲得未來產品候選的監管批准。
與我們的業務運營相關的風險
我們依賴於留住和吸引關鍵人員，失去他們的服務可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景以及我們普通股的價值產生重大不利影響。
我們嚴重依賴我們的管理團隊和我們的主要臨牀和商業人員，他們的服務的喪失可能會顯著推遲或阻礙我們研究、開發或商業化目標的實現。我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住合格的管理、臨牀和商業人員的能力，包括那些通過我們的業務發展活動加入我們的人，以及我們與商業合作伙伴、領先的研究機構和關鍵分銷商發展和保持重要關係的能力。
我們的行業和市場對技術人員的競爭非常激烈，因為許多製藥和生物技術公司都在尋找類似的人員。這些公司可能比我們擁有更多的財務和其他資源，提供更大的職業發展機會，並在該行業擁有更長的歷史。我們還面臨着從大學、研究機構和其他第三方招聘臨牀和商業人員的競爭。我們不能保證我們會吸引和留住這樣的人或保持這樣的關係。我們無法留住和吸引合格的員工，這將對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值造成嚴重損害。
我們預計將繼續擴大我們的開發、監管以及銷售和營銷能力，因此，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
隨着Arikayce在美國、歐洲和日本的商業化，我們不斷的國際擴張努力，以及我們正在進行的Brensocatib、TPIP和其他候選產品的開發和計劃中的商業化，我們預計我們的員工數量和業務範圍將繼續大幅增長，特別是在藥物開發、法規事務、質量、商業合規、醫療事務以及銷售和營銷領域。例如，我們計劃繼續招聘更多的人員來支持Arikayce、Brensocatib的持續開發和預期的商業化以及我們其他流水線項目的推進。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的管理團隊在管理一傢俱有這種預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的實體擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
我們進行的任何收購或我們建立的合作關係可能在臨牀或商業上不成功，並且可能需要融資或大量現金，這可能會對我們的業務產生不利影響。
作為我們業務戰略的一部分，我們可能會進行收購，以獲得更多的業務、產品、技術、能力和人員。例如，我們在2021年8月收購了Motus和AlgaeneX，2023年1月收購了Vertuis，2023年6月收購了Adrestia，這兩家公司都是私人持股的臨牀前公司。收購涉及許多運營風險，包括：
•未能實現預期的協同效應；
•我們獲得的技術、產品和候選產品可能不會在商業上取得成功；
•吸收任何被收購企業的業務、技術和人員的困難和費用；
•無法留住任何被收購企業的管理層、關鍵人員和其他員工；
•無法維持任何被收購公司與關鍵第三方的關係，如聯盟夥伴；
•收購前任何被收購企業的活動所面臨的法律索賠或其他責任；
•轉移管理層對核心業務的注意力；以及
•潛在的無形資產減值，對我們報告的經營業績和財務狀況產生不利影響。
我們還可能建立合作關係，包括我們的合作者實施專有開發計劃。與合作者的分歧可能會在我們的知識產權權利上發展，與我們的合作者的任何衝突都可能限制我們獲得未來合作協議的能力，並對我們與現有合作者的關係產生負面影響。
如果我們進行一項或多項重大收購或達成重大合作，而代價包括現金，我們可能會被要求動用大部分可用現金和/或需要籌集額外資本，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。
我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們只有有限的產品責任保險。
人類治療產品的製造和銷售涉及產品責任索賠的固有風險，特別是當我們現在將Arikayce在美國、歐洲和日本商業化的時候。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對Arikayce和我們可能商業化的任何其他產品的需求減少，以及相應的收入損失；
•向患者或試驗參與者提供鉅額金錢獎勵；
•為相關訴訟;辯護所需的大量時間和成本
•退出或減少臨牀試驗參與者的登記；以及
•聲譽受損和媒體的嚴重負面關注。
我們目前只為我們的產品投保有限責任保險。我們不知道我們是否能夠以可接受的條款維持現有的產品責任保險或獲得額外的產品責任保險，或者是否能夠針對潛在的責任提供足夠的保險。這種類型的保險價格昂貴，而且可能無法按可接受的條款提供。如果我們無法以合理的條款獲得或維持足夠的保險範圍，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，我們可能無法將我們的產品商業化。如果成功的產品責任索賠超出我們的保險範圍(如果有)，可能需要我們支付大量費用，並可能對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生重大不利影響。
我們的業務和運營，包括我們的藥物開發和商業化計劃，如果發生系統故障、安全漏洞、網絡攻擊、網絡安全缺陷、違反數據保護法或我們或第三方的數據丟失或損壞，可能會受到實質性幹擾。
我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，包括知識產權、我們的專有業務信息和供應商的信息，以及臨牀試驗參與者、患者和員工的個人身份信息。儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。這樣的事件可能會對我們的業務運營產生實質性的不利影響，包括對我們的藥物開發和商業化計劃造成重大破壞。
至關重要的是，我們必須以保護其機密性和完整性的方式維護此類機密信息。未經授權披露敏感或機密的患者或員工數據，包括個人身份信息，無論是通過破壞計算機系統、系統故障、員工疏忽、欺詐或挪用或其他方式，還是通過未經授權訪問我們的信息系統和網絡，無論是我們的員工還是第三方，都可能導致負面宣傳、法律責任和我們的聲譽受損。未經授權披露個人身份信息也可能使我們因違反世界各地的數據隱私法律法規而受到制裁。此外，我們候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管提交和審批工作的延遲，並在可能的情況下顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。例如，我們的任何候選產品的臨牀試驗數據(如已完成或正在進行的臨牀試驗)的丟失或損壞可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選藥物或任何未來的候選藥物並進行臨牀試驗，與他們的系統和操作相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響，並導致監管機構採取行動。
我們以前一直是，而且預計仍將是網絡攻擊的目標。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能直到啟動才能被識別，並且可能來自廣泛的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖分子等外部團體
組織，或敵對的外國政府或機構。與安全事件相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，或導致我們在與這些措施相關或與任何實際或疑似安全違規相關的情況下產生大量成本，包括法律和補救成本。雖然我們有一般責任保險，包括對錯誤和遺漏以及潛在的網絡安全漏洞的保險，但我們的保險可能不包括所有索賠，繼續以合理的條款提供保險，或者保險金額足以覆蓋一項或多項大額索賠；此外，保險公司可能會拒絕承保任何索賠。對我們的一項或多項超出或不在我們承保範圍內的大額索賠的成功主張，或我們保單的變化，包括保費增加或實施大額免賠額或共同保險要求，可能會對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生實質性的不利影響。
我們受數據隱私法律和法規的約束，這些法律和法規管理着我們如何收集、處理、存儲和傳輸個人數據。
管理個人數據的法律法規繼續快速發展，世界各地的司法管轄區不斷提出新的立法和規則。例如，美國多個州已經通過了消費者隱私法或消費者健康數據法。美國以外的其他司法管轄區要麼制定了數據保護法，要麼繼續提出類似立法和監管的提案。這些法律對我們如何收集、使用和傳輸個人數據施加了限制，並導致合規和運營成本增加。不遵守數據保護法律和法規可能會導致有意義的處罰、執法和/或聲譽損害，並對我們的運營產生重大影響。
我們無法獲取、升級或擴展我們的技術系統，或在更新現有技術或開發或實施新技術方面遇到困難，可能會對我們的業務或運營結果產生重大不利影響。
我們已經並將繼續擴大、升級和發展我們的信息技術能力，包括2022年通過甲骨文軟件實施的企業資源規劃系統，以及預計將於2024年實施的新的全企業人力資本管理系統Workday。如果我們無法成功地繼續升級或擴展我們的技術能力以支持我們的增長，或者如果該等能力的設計或實施存在缺陷，我們可能無法利用市場機會、有效管理我們的成本、管理我們的庫存、維護安全的數據環境、及時向美國證券交易委員會提交報告，或以其他方式有效管理我們的內部控制。此外，與實施新的或升級的系統和技術有關的費用、潛在問題和中斷，或與現有系統的維護或充分支持有關的費用、潛在問題和中斷，也可能擾亂或降低我們業務的效率。此外，我們的許多供應商通過基於雲的模式向我們提供服務，而不是通過安裝在我們本地的軟件。因此，我們依賴我們的供應商為我們提供始終可用的服務，並且沒有可能導致我們業務流程中斷的錯誤或缺陷。任何此類供應商未能做到這一點，或我們訪問互聯網的任何能力中斷，都可能對我們管理我們的運營的能力產生實質性的不利影響。
我們在國際上的經營經驗有限，面臨着與我們的國際活動和運營相關的許多風險，在我們向國際擴張的努力中可能不會成功。
我們目前在美國以外的業務有限。截至2023年12月31日，我們在歐洲有124名員工，在日本有85名員工，儘管我們在世界各地都有臨牀試驗地點和供應商。為了實現我們的長期目標，我們希望在未來幾年擴大我們的國際業務，包括在歐洲和日本，並繼續從國外採購用於生產我們候選產品的材料。因此，我們正在並將繼續受到與在外國經營有關的風險的影響，包括：
•對國際監管要求的經驗有限；
•無法實現Arikayce的最優定價和補償，如果在另一個司法管轄區獲得批准，或隨後在補償、定價和其他監管要求方面的變化；
•在美國或我們或我們的第三方合作伙伴開展業務的其他國家或地區實施或更改的關税、貿易壁壘和其他進出口法規；
•與Arikayce或我們的產品候選產品相關的意外事件發生在國外市場，我們在美國、歐洲或日本沒有經歷過；
•來自客户、監管機構、投資者和其他利益相關者的審查，涉及我們或我們的第三方合作伙伴所在國家的環境、健康和安全、多樣性、勞動條件、人權和其他關切；
•經濟和政治條件，包括外匯波動和通貨膨脹，可能導致收入減少、業務費用增加或不可預測，以及與設在另一個國家的公司開展業務有關的其他義務；
•地緣政治事件，如衝突、戰爭和恐怖主義，可能對我們的國際行動造成幹擾，包括計劃中的或正在進行的臨牀研究；
•遵守外國或美國的法律、規則和法規，包括數據隱私要求、勞動關係法、税法、反競爭法規、進出口和貿易限制、反賄賂/反腐敗法律、法規或規則，這可能會導致我們或我們的分銷商、製造商、在外國代表我們或與我們有業務往來的其他第三方或我們在國外工作的員工採取行動，根據這些外國或美國法律，我們可能會受到調查或起訴。
與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景以及我們的普通股價值產生重大不利影響。
我們在一個高度競爭和不斷變化的環境中運營，如果我們無法適應我們的環境，我們可能無法成功競爭。
生物技術和相關的製藥技術已經並可能繼續經歷快速和重大的變化。我們未來的成功在很大程度上將取決於我們在這些技術方面保持競爭地位的能力，以及獲得和維持對我們知識產權的保護的能力。在我們收回與其開發相關的任何費用之前，我們開發的化合物、產品或工藝可能已經過時。我們在NTM肺部疾病、支氣管擴張症、PAH和PH-ILD方面面臨來自制藥、生物技術和其他公司、大學和研究機構的激烈競爭，並將在未來我們可能在這些和其他疾病領域開發的產品方面面臨激烈競爭。與我們相比，這些實體中的大多數在進行臨牀研究、獲得監管批准以及製造和營銷藥品方面擁有更多的資本資源、研發人員、設施和經驗。我們的許多競爭對手可能比我們更早實現產品商業化或獲得專利保護。此外，我們認為，我們的競爭對手已經並可能繼續使用訴訟來獲得競爭優勢。我們的競爭對手也可能使用不同的技術或方法來開發類似Arikayce、Brensocatib、TPIP和我們的臨牀前候選產品的產品。
我們預計競爭的成功將取決於我們開發產品、完成臨牀測試和監管批准過程以及向市場供應商業批量產品的相對速度，以及產品的有效性、安全性、可靠性、可用性、監管批准的時間和範圍以及價格。我們預計，隨着技術的進步和商業應用的擴大，競爭將會加劇。有潛在的競爭產品，既有批准的，也有開發中的，其中包括治療慢性呼吸道感染的口服、全身或吸入抗生素產品。例如，某些實體表示有興趣研究他們的產品用於肺部疾病，並正在尋求推進肺部疾病的研究，包括由MAC以外的分枝桿菌引起的NTM肺病。據我們所知，目前沒有任何實體正在進行治療難治性MAC肺部疾病的臨牀試驗，或者北美、歐洲或日本專門針對NTM肺部疾病的任何其他經批准的吸入療法。如果我們的任何競爭對手開發的產品比Arikayce或我們的候選產品更有效、更安全、更可容忍或更方便，或者更便宜，這可能會對我們的創收能力產生實質性的不利影響。如果第三方付款人鼓勵使用我們產品的仿製藥或低價版本，或者如果競爭產品被進口到美國或其他我們可能銷售Arikayce的國家，我們也可能面臨價格更低的仿製藥競爭對手。此外，為了給藥品定價施加下行壓力，國會和FDA正在努力促進仿製藥競爭，這可能會導致我們比其他情況下更早經歷競爭。
還有其他阿米卡星產品已被FDA、MHLW和其他監管機構批准用於其他適應症，醫生可能會選擇開這些產品而不是Arikayce來治療Arikayce獲得批准的適應症，這通常被稱為非標籤使用。儘管法規禁止製藥公司推廣其產品的非標籤使用，但FDA和其他監管機構並不監管藥品實踐，也不能指示醫生給他們的患者開什麼產品。因此，我們將有限的能力來防止任何標籤外使用競爭對手的產品來治療我們已獲得FDA或其他監管機構批准的疾病，即使這種使用違反了我們的專利或FDA可能授予的使用阿米卡星治療此類疾病的任何法定排他性。
此外，部分基於我們成功的治療支擴的2期Willow試驗，某些實體表示有興趣研究其他DPP1抑制劑治療支擴。我們知道，目前至少有兩個實體正在進行使用DPP1抑制劑治療支氣管擴張的臨牀試驗。如果這些競爭對手中的任何一個開發出更有效、更安全、更耐受或更方便的DPP1抑制劑產品，如果brensocatib最終獲得批准，很可能會對我們的創收能力產生實質性的不利影響。如果我們無法成功競爭，將對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生實質性的不利影響。
我們的重要客户數量有限，失去任何一位客户都可能對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。
截至2023年12月31日，我們最大的三個客户分別佔我們截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度總收入的88%和90%。有限數量的客户構成
隨着我們繼續將Arikayce商業化，如果獲得批准，我們的候選產品可能會在更多市場上商業化，因此我們的總收入的很大一部分可能會發生變化。不能保證我們將能夠維持我們的應收賬款或主要客户的總銷售額水平。如果由於任何原因，我們與最大客户的業務量直接或通過我們的經銷商關係失去或減少，我們的財務狀況和運營結果可能會受到負面影響。
美國、歐洲、日本和全球總體經濟狀況的惡化，包括長期通脹對我們的供應商、第三方服務提供商和潛在合作伙伴的影響，可能會損害我們的業務和運營結果。
我們的業務和經營結果可能會受到國家或全球經濟狀況變化的不利影響。這些條件包括但不限於通脹、利率上升、融資渠道有限、能源供應和成本、新冠肺炎疫情和其他公共衞生危機造成的負面影響、俄羅斯與烏克蘭之間的軍事衝突或中東持續衝突造成的負面影響、美國和中國之間的關係，以及政府控制經濟狀況舉措的影響。這些條件的影響可能會以勞動力和材料成本上升、整個製藥行業研發和收購支出可能減少以及資本成本上升的形式轉嫁到我們的業務中。
新冠肺炎疫情死灰復燃或出現另一場疫情，以及減少其傳播的努力，可能會對我們的業務和運營產生負面影響。
我們的全球業務使我們面臨與公共衞生危機和包括新冠肺炎在內的流行病相關的風險，特別是在我們尋求治療的患者患有嚴重和罕見疾病的情況下，這些疾病可能使他們特別脆弱。大流行，包括新冠肺炎的死灰復燃，也可能產生不利影響(I)我們或我們第三方製造商的員工或其他關鍵人員被感染，(Ii)政府和我們以及我們和其他企業，包括我們的第三方製造商正在採取的預防和預防措施，例如邊境關閉、長時間隔離和其他旅行限制，(Iii)Arikayce製造所必需的用品短缺，包括由於政府命令規定需要徵用個人防護裝備和其他醫療用品和設備，以及(Iv)冷鏈存儲和運輸限制，原因是需要優先交付一種或多種新冠肺炎疫苗，這可能會導致我們分銷Arikayce的能力中斷或延遲，因為缺乏足夠的冷鏈存儲和運輸能力。這些情況中的任何一種都可能影響我們生產Arikayce或其組件的第三方的能力，以及我們執行關鍵功能的能力，這可能會顯著阻礙我們向患者供應Arikayce的能力。雖然到目前為止，我們的供應鏈還沒有因為新冠肺炎疫情而中斷，但如果我們在製造過程中遇到延誤或困難，擾亂我們供應Arikayce的能力，我們可能無法滿足患者的需求，或者我們可能會遇到產品缺貨，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
新冠肺炎大流行或另一場大流行的死灰復燃也可能要求我們推遲開始新的臨牀試驗，或者以其他方式削弱我們完成這些試驗的能力。例如，我們招募患者和留住主要調查人員和現場工作人員的能力可能會受到損害，因為他們所在地區的疫情或針對疫情的醫院資源優先順序，或者由於隔離和其他中斷醫療服務的旅行限制的結果。此外，患者、研究人員或現場工作人員可能由於疾病、對大流行的擔憂、隔離或其他阻礙他們行動的旅行限制而不願或無法遵守臨牀試驗方案。此外，研究藥物供應的任何中斷都可能推遲我們開始或完成臨牀試驗的能力。我們的臨牀試驗的時間和完成時間的重大延誤代價高昂，並可能對我們滿足Arikayce的上市後要求以及為我們的候選產品獲得監管批准和商業化的能力產生不利影響。
我們目前和未來對人工智能(AI)和機器學習的潛在使用可能不會成功，並給我們的業務帶來新的風險和挑戰。
我們目前在我們的某些研發活動中整合了人工智能和機器學習，包括識別潛在的候選產品，並正在尋求在我們的業務中進一步整合人工智能和機器學習。我們正在探索更多的機會，將人工智能和機器學習納入我們的藥物發現、藥物開發、藥物商業化以及與我們的賦能職能相關的流程中。例如，我們目前正在評估使用人工智能來產生臨牀研究報告等文件的初稿。這樣的努力可能不會成功。與使用人工智能和機器學習等不斷髮展的新技術相關的問題可能會導致我們經歷品牌或聲譽損害、競爭損害、法律責任以及新的或加強的政府或監管審查，我們可能會產生解決這些問題的額外成本。
與許多創新一樣，人工智能帶來的風險和挑戰可能會破壞或減緩其採用，從而損害我們的業務。由於這類系統所涉及的計算成本的性質，開發、測試和部署人工智能系統也可能增加我們的運營成本，這可能會對我們的業務、財務狀況和業績產生不利影響
手術。我們和我們的業務合作伙伴使用人工智能可能會導致新的和緊迫的網絡安全風險，這可能會對我們的運營和聲譽以及我們任何業務合作伙伴的運營產生實質性的不利影響。我們還可能面臨來自使用人工智能的其他公司的日益激烈的競爭，其中一些公司可能會開發出比我們和我們的任何業務合作伙伴都更有效的方法，這可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況產生實質性的不利影響。此外，我們開發、獲取或集成這些技術的努力將涉及大量的時間、成本和其他資源，並可能分散我們管理團隊的注意力和重點，使其不再專注於執行我們戰略的其他要素。此外，在制定法律和監管要求和標準方面的不確定性可能需要大量資源來修改和維護商業做法，以遵守有關使用人工智能的美國和非美國法律，目前無法確定其性質。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們不能充分保護我們的知識產權，Arikayce和我們的候選產品的價值可能會大幅縮水。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律、技術、科學和事實問題，我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力保護我們的專有技術，為我們的產品獲得和保持專利保護，防止第三方在國內和國際上侵犯我們的專利。我們試圖通過在美國和海外提交與我們的新技術和產品相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些技術和產品對我們的業務非常重要。這一過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的產品和技術。
即使我們擁有和許可的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們可能得出的任何關於第三方的知識產權相對於我們或許可方的專利權的不侵權、不適用或無效的結論，在很大程度上都是基於對公開可用的數據庫和其他信息的審查。可能存在我們無法獲得或未經我們審查的信息，這些信息可能會使這些結論不準確。我們的競爭對手也可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。
此外，頒發給我們或我們的許可人的專利可能會在地區法院、美國國際貿易委員會(ITC)或美國專利局(USPTO)或類似的外國法院和專利局受到挑戰、縮小、無效、被裁定為不可執行或規避訴訟，這可能會限制我們阻止競爭對手銷售類似產品的能力，或者縮短Arikayce或我們的候選產品的專利保護期。美國專利和專利申請也可能受到幹擾或派生程序的影響，美國專利可能受到重新審查程序、重新發布、授權後審查和/或各方間在美國專利商標局進行審查。我們的外國專利已經並可能在未來受到相應外國專利局的反對或類似程序的影響，這可能導致專利喪失或專利申請被拒絕，或者專利或專利申請的一項或多項權利要求的範圍喪失或縮小。看見知識產權--Arikayce專利在本年度報告第一部分的第1項中，請參閲Form 10-K，以瞭解有關我們的歐洲專利的更多信息，這些專利以前曾遭到反對。
美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化也可能降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍，包括使競爭對手更容易挑戰我們的專利。例如，《美國發明法》包括了對既定做法的一些改變，包括向第一發明人到申請制度的過渡，挑戰專利的新程序，以及實施不同的專利無效方法。
如果我們不能充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露，Arikayce和我們的候選產品的價值可能會大幅縮水。
我們依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與我們的員工、顧問、顧問、合作者以及其他第三方和合作夥伴簽訂的保密和限制性契約協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能無法有效防止機密信息的披露，或者在未經授權披露機密信息的情況下可能沒有提供適當的補救措施。此外，第三方可以獨立開發或發現我們的商業祕密和專有信息。在某些情況下，監管機構還可以向第三方披露我們認為是專有的信息，包括迴應第三方根據《信息自由法》或類似法律提出的此類披露要求。此外，作為其透明度倡議的一部分，FDA繼續考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚
目前，FDA的披露政策未來是否會改變，以及如何改變。此外，有幾個州已經限制或禁止使用僱傭後競業禁止協議，聯邦貿易委員會正在評估聯邦一級對此類協議的禁止，這可能會增加保護商業祕密和其他專有信息的難度。在美國以外也有類似的風險，例如外國監管機構向第三方或公眾提供我們認為是專有的信息的風險，以及其他因素導致難以保護商業祕密的風險，例如對離職後競業禁止協議和其他規則和法規的禁止或限制。
我們可能無法在世界各地執行我們的知識產權，這可能會損害我們的業務。
一些國家，特別是發展中國家的法律制度不利於專利和其他知識產權的保護，特別是與生命科學有關的專利和知識產權保護。在這些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。例如，某些外國國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能被要求向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。這種法律環境可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或授權內的專利或挪用我們的其他知識產權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，而我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能是不夠的。
藥物研發行業有知識產權訴訟的歷史，我們可能會捲入代價高昂的知識產權糾紛，這可能會推遲或損害我們的產品開發努力，或阻止我們將Arikayce或任何其他經批准的候選產品商業化，或增加其成本。
第三方可能會聲稱我們侵犯或挪用了他們的專有權。任何現有的第三方專利，或以後可能頒發給第三方的專利，都可能對Arikayce、Brensocatib、TPIP或任何其他獲得監管部門批准的候選產品的商業化產生負面影響。例如，多環芳烴是與現有產品競爭的指標，包括其他配方的曲普替尼。我們的三尖杉酯棕櫚醇的供應依賴於一家供應商，這是TPIP中存在的三尖杉酯前體藥物。供應商擁有其製造工藝和晶體藥物產品的專利，我們已經為TPIP提交了專利申請；然而，PAH適應症中的競爭對手可能會聲稱我們或我們的供應商侵犯或挪用了其專有權。此外，如果我們通過505(B)(2)監管途徑尋求批准TPIP或任何其他候選產品，我們將被要求為我們作為監管提交的一部分參考的第三方藥物提交橙皮書中列出的任何未到期專利的未侵權或無效證明。如果獲得監管機構的批准，這一認證過程可能會導致訴訟，還可能推遲候選產品的發佈。
如果因侵犯或挪用第三方的所有權而對我們提出的訴訟或索賠獲得成功，我們可能會被要求採取以下行動，包括但不限於：
•支付損害賠償，包括高達三倍的損害賠償、特許權使用費和另一方的律師費，這可能是鉅額的；
•停止開發、製造、營銷、銷售侵犯他人專有權的產品或者工藝；
•花費大量資源重新設計我們的產品或流程，以使它們不會侵犯他人的專有權利，這可能是不可能的，或者可能導致與進行額外臨牀試驗或獲得監管批准的其他步驟相關的重大監管延誤；和/或
•從第三方獲得一個或多個許可證，這些許可證可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。
我們還可能不得不進行代價高昂的訴訟或從事其他訴訟，例如干預或各方間審查、強制執行或捍衞向我們發放或許可的任何專利的有效性，確認我們或許可人的專有權利的範圍和有效性，或針對我們侵犯第三方知識產權的指控進行抗辯。任何有關我們知識產權的訴訟都可能非常耗時，可能會轉移管理層對我們業務運營的注意力，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景以及我們普通股的價值產生重大不利影響。
我們是或可能成為與Arikayce和我們的候選產品相關的一方的某些協議對我們的業務或其他實質性義務施加或可能在未來施加限制。如果我們未能履行這些義務，我們的業務可能會受到不利影響，包括失去對我們的業務至關重要的許可權。
我們簽署了與Arikayce和我們的候選產品相關的各種協議，包括與Pari和阿斯利康的許可協議，我們認為這些協議對我們的業務至關重要。，以獲取有關
這些協議的條款，請參閲營業執照和其他協議載於本年度報告表格10-K第I部分第1項。這些協議對我們和我們的業務施加了許多義務，包括限制我們自由開發或商業化我們的候選產品的能力，以及要求在某些情況下向我們的交易對手支付里程碑式的和特許權使用費。例如，根據我們與阿斯利康的許可協議，阿斯利康保留第一次談判的權利，根據該權利，在我們可以與第三方就任何開發或商業化Brensocatib的交易進行談判之前，阿斯利康可以獨家與我們談判，但某些例外情況除外。雖然這種第一談判權不是由控制權的變更觸發的，但它可能會阻礙或推遲我們完成涉及Brensocatib的某些其他交易的能力。
如果我們未能履行這些協議下的義務，我們的交易對手可能有權對我們採取行動，直至終止相關許可證。例如，根據我們與阿斯利康的許可協議，如果我們未能使用商業上合理的努力來開發基於brensocatib的產品並將其商業化，或者我們面臨破產或資不抵債，阿斯利康可能會終止我們對brensocatib的許可。減少或取消我們的許可權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可，並可能對我們的業務造成實質性損害。
與政府監管相關的風險
政府醫療改革可能會大幅增加我們的成本，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景以及我們普通股的價值產生重大不利影響。
我們的行業受到高度監管，法律和法規的變化或修訂可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響，這些變化或修訂使獲得監管批准、報銷和定價變得更加困難，或受到不同標準和標準的約束。
自ACA頒佈以來，已經有了一些法律挑戰和某些變化。2021年1月28日，總裁·拜登發佈行政命令，啟動2021年2月15日至2021年5月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險覆蓋範圍。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2021年2月10日，拜登政府撤回了聯邦政府對推翻ACA的支持。目前尚不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。很難預測醫療保健領域未來的立法格局及其對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景的影響。拜登政府還表示，降低處方藥價格是優先事項，****於2022年8月16日簽署成為法律。有關更多信息，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1項中的藥品報銷。ACA、聯邦醫療保險或醫療補助計劃、聯邦政府談判或以其他方式影響藥品價格的能力或個別州有關醫療保健准入、融資或立法的其他聯邦立法的變化，可能會影響我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值。由於歐盟、日本和Arikayce或我們任何其他候選產品獲得批准的其他司法管轄區的政府醫療改革，我們可能面臨類似的挑戰，以獲得監管批准以及足夠的報銷和定價。目前尚不清楚任何新的法律或法規可能會如何影響我們可能為Arikayce或我們獲得監管批准的任何候選產品獲得的價格。
如果我們被發現違反了聯邦或州的“欺詐和濫用”法律，我們可能會被要求支付罰款，或可能被暫停參加聯邦或州醫療保健計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生不利影響。
在美國，我們受到各種聯邦和州醫療保健“欺詐和濫用”法律的約束，包括反回扣法、虛假申報法和其他旨在減少聯邦和州醫療保健計劃中的欺詐和濫用的法律。儘管我們試圖按照所有適用的要求來構建我們的商業安排，但這些法律是寬泛的，通常很難準確地確定法律在特定情況下將如何適用。因此，我們的做法可能會受到這些法律的挑戰。違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括罰款或被聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)排除或暫停，以及禁止與美國政府簽訂合同，我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值可能會受到不利影響。我們的聲譽也可能受損。此外，根據聯邦《虛假申報法》以及幾個州的虛假申報法，個人有權代表政府提起訴訟。
根據ACA和某些州的法律，我們必須報告向任何美國醫生、醫生助理、護士從業者、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師或註冊護士助產士(在每種情況下，他們都不是報告
支付)和教學醫院，以可搜索的形式發佈在公共網站上。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。
幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向該州進行營銷或價格披露。除了聯邦政府，一些州以及包括法國在內的其他國家也要求披露向醫療保健專業人員支付的某些款項。1996年的《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)、州和外國隱私法可能會限制對識別那些可能是潛在用户的個人的信息的訪問，或者限制向他們進行營銷的能力。其中一些法律是新的或含糊不清的，關於需要什麼來遵守他們的要求，如果我們被確定沒有遵守適用的法律要求，我們可能會受到懲罰。
我們必須遵守反腐敗法和貿易控制法，以及管理我們業務的其他法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到負面宣傳、民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生不利影響。
我們的業務受到反腐敗法律的約束，包括美國《反海外腐敗法》(FCPA)、英國《反賄賂法》和其他適用於我們開展業務的國家/地區的反腐敗法律。《反海外腐敗法》、英國《反賄賂法》和其他法律一般禁止我們、我們的員工和我們的中間人向政府官員或其他人支付被禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得其他一些業務優勢。我們在世界各地的廣泛試驗點進行了各種研究。其中某些司法管轄區存在潛在違反《反海外腐敗法》的風險，我們與第三方有關係，這些第三方的行為可能會使我們根據《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。
我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由美國商務部工業和安全局、美國財政部外國資產管制辦公室和各種非美國政府實體管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和人員的經濟制裁、海關要求、貨幣兑換法規和轉讓定價法規(統稱為貿易管制法律)。
我們可能無法有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律或貿易管制法律，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生不利影響。同樣，即使美國或外國當局對潛在違反《反海外腐敗法》或其他反腐敗法或貿易控制法的行為進行調查，也可能對我們的聲譽、業務、財務狀況、運營和前景以及我們普通股的價值產生不利影響。
我們在Arikayce和我們的候選產品生產中使用的研究、開發和製造活動涉及使用危險材料，這可能會使我們面臨損害、罰款、處罰和制裁，並對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們針對Arikayce和我們的候選產品的研發計劃和製造活動涉及危險材料和化學品的受控使用。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。
儘管我們努力遵守所有相關法規，但因意外或不當使用或控制這些材料而造成環境污染、設施損壞或人員傷害的風險仍然存在。除了我們可能對我們濫用危險材料和化學品承擔的任何責任外，我們還可能對我們的CMO或其他第三方的活動負責。任何此類責任，甚至對此類責任的指控，都可能對我們的經營業績和財務狀況產生重大不利影響。我們還可能因民事或刑事罰款和處罰而招致鉅額費用。
此外，我們可能會因遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品、就臨牀試驗和開發計劃提供反饋、與贊助商會面以及以其他方式審查監管提交文件的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平；僱用和留住關鍵人員並接受用户費用支付的能力；以及法律、法規和政策變化等因素。因此，該機構的平均審查時間可能會波動。此外，我們的行動可能依賴的其他政府機構的政府資金也受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准或以其他方式迴應監管機構提交的所需時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們有經營虧損的歷史，預計在可預見的未來將產生經營虧損，可能永遠不會實現或保持盈利能力。
除了2009年，我們將我們的製造設施和某些其他資產出售給默克公司時，我們的業務前一年都出現了虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為34億美元。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的綜合淨虧損分別為7.496億美元、4.815億美元和4.347億美元。我們創造收入的能力取決於Arikayce商業銷售的成功；然而，我們預計出售Arikayce的收入不足以讓我們在不減少運營費用的情況下實現盈利。儘管Arikayce在美國、歐洲和日本商業化，但在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額運營費用和由此產生的運營虧損，因為我們：
•啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀研究，包括我們的Aspen第三階段試驗；
•按照fda;的要求，完成Arikayce的上市後臨牀試驗，包括Rise和Enore試驗。
•尋求發現或授權其他候選產品；
•支持Arikayce繼續商業化所需的銷售和營銷努力；
•擴大未來Arikayce生產的製造能力，包括提高Patheon的生產能力和改進工藝，以實現更大的商業規模;
•尋求批准並可能在美國和其他市場推出Brensocatib商業產品；
•尋求TPIP和其他候選產品在不同市場的批准和潛在的商業投放；
•提交、起訴、辯護和執行與Arikayce、Brensocatib、TPIP和我們的其他候選產品相關的專利主張；以及
•加強運營、合規、財務、質量和信息管理系統，並僱用更多人員，包括支持我們的商業化努力和我們的候選產品開發的人員。
即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。
我們可能需要籌集額外資金以繼續運營，但我們在獲得資金的能力方面面臨不確定性。
自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將花費大量財政資源將Arikayce商業化，為Aspen第三階段試驗和確認性上市後上升和再試提供資金，尋求對Arikayce的全面監管批准，以及繼續研究和開發Brensocatib和TPIP以及我們未來的候選產品，併為Brensocatib的商業化前活動提供資金。我們可能需要籌集更多資本來支持這些活動，包括由於我們產品開發計劃的變化或對預期成本的誤判，為公司發展提供資金，維持我們的知識產權組合或用於其他目的，包括解決訴訟。2023年我們的運營費用和長期投資顯著高於2022年，反映出我們繼續投資於我們的商業組織的建設，以支持Arikayce和商業庫存製造的全球擴張活動，其中包括資本和長期投資，以及對研發以及銷售、一般和管理費用的持續投資。我們不知道在需要的時候是否會有額外的融資，或者如果有的話，條款是否會優惠。如果我們在需要時沒有足夠的資金，我們可能會被迫推遲、限制或取消我們的全部或部分開發計劃或商業化努力。
我們有可轉換優先票據、定期貸款和專利權使用費融資安排等形式的未償還債務。 並可能在未來產生額外的債務，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響，阻止我們實施我們的戰略，並稀釋我們現有股東的所有權權益。
2022年10月，我們與Pharmakon管理的某些基金簽訂了貸款協議(貸款協議)，並與OrbiMed簽訂了收入利息購買協議(特許權使用費融資協議)。
貸款協議規定了一筆3.5億美元的優先擔保定期貸款(定期貸款)，將於2027年10月19日到期。定期貸款的利息以有擔保隔夜融資利率(SOFR)為基礎，受SOFR下限2.5%的限制，另外每年的保證金為7.75%。在我們的選擇下，在定期貸款結束後的前24個月內，最高可支付50%的應付利息。如果當選，支付的實物利息將被資本化並添加到定期貸款的本金金額中。定期貸款將從定期貸款結束後的第13季度開始分8個季度等額償還，但我們可以選擇將還款開始日期再延長4個季度，以便在定期貸款結束後第17個季度開始償還，條件是達到指定的Arikayce數據閾值和某些其他條件。
根據特許權使用費融資協議，OrbiMed支付了1.5億美元，以換取按季度收取相當於Arikayce 2025年9月1日之前全球淨銷售額的4%和2025年9月1日或之後Arikayce全球淨銷售額的4.5%的特許權使用費(特許權使用費融資)，以及如果獲得批准，Brensocatib全球淨銷售額的0.75%(收入利息支付)。如果OrbiMed在2028年3月31日或之前沒有收到等於或大於1.5億美元的總收入利息付款，Arikayce的特許權使用費税率將在隨後的所有會計季度提高到這樣的比率，如果追溯應用，將導致截至2028年3月31日或之前的所有財政季度向OrbiMed支付的總收入利息相當於1.5億美元。此外，我們必須向OrbiMed一次性支付一筆金額，與OrbiMed截至2028年3月31日收到的收入利息支付總額相加，相當於1.5億美元。我們向OrbiMed支付的全部收入利息上限為購買價格的1.8倍，或在某些條件下最高為購買價格的1.9倍。
2021年5月，我們完成了2028年到期的0.75%可轉換優先債券(2028年可轉換債券)的包銷發行。2028年可轉換債券可轉換為普通股，初始轉換率為每1,000美元2028年可轉換債券的本金為30.7692股普通股。我們出售了總計5.75億美元的2028年可轉換票據本金，包括全部行使承銷商購買額外2028年可轉換票據的選擇權，淨收益約為5.593億美元。2028年可轉換票據的持有者只有在某些情況下，才可以在緊接2028年3月1日前一個營業日交易結束前的任何時間選擇轉換他們的2028年可轉換票據。在2028年3月1日或之後，直至緊接到期日之前第二個預定交易日的交易結束為止，持有人可以隨時轉換他們的2028年可轉換票據。在2028年可轉換票據轉換後，我們可以根據自己的選擇交付現金、普通股股票或現金和普通股的組合。
2018年1月，我們完成了2025年到期的1.75%可轉換優先債券(2025年可轉換債券，以及與2028年可轉換債券一起的可轉換債券)的包銷公開發行。2025年可轉換債券可轉換為普通股，初始轉換率為每1,000美元2025年可轉換債券的本金為25.5384股普通股。我們出售了總計4.5億美元的2025年可轉換票據本金，包括全部行使承銷商購買額外2025年可轉換票據的選擇權，淨收益約為4.358億美元。2028年可轉換債券淨收益的一部分用於回購我們未償還的2025年可轉換債券中的2.25億美元。2025年可轉換票據的持有者只有在某些情況下，才可以在緊接2024年10月15日前一個營業日交易結束前的任何時間選擇轉換他們的2025年可轉換票據。在2024年10月15日或之後，直至緊接到期日之前第二個預定交易日的交易結束為止，持有人可以隨時轉換他們的2025年可轉換票據。在2025年可轉換票據轉換後，我們可以根據自己的選擇交付現金、普通股股票或現金和普通股的組合。
我們的償債義務和槓桿化程度可能會對我們的業務產生負面影響，例如：
•我們可能更容易受到經濟衰退的影響，承受競爭壓力的能力更弱，應對不斷變化的經濟狀況的靈活性更低；
•我們未來獲得融資的能力可能是有限的；
•我們可能被要求出售債務或股權證券，或出售我們的一些核心資產，可能是以不利的條款，以履行付款義務；
•與槓桿率較低的競爭對手以及可能更容易獲得資本資源的競爭對手相比，我們可能處於競爭劣勢；
•我們未來營運所得的現金流中，有相當一部分可能需要用於支付貸款協議項下的利息或本金、專利税融資協議項下的收入利息支付，以及可轉換票據到期時的本金或任何額外債務，從而減少可用於其他用途的現金流金額，包括用於臨牀開發或尋求未來商機的資金；以及
•我們可能會選擇在轉換可轉換票據時支付現金，這將減少我們的可用現金。
我們是否有能力支付本金或利息，或如有需要，為我們的債務(包括貸款協議、特許權使用費融資協議和可換股票據)進行再融資，取決於我們未來的表現，這受到經濟、金融、競爭和其他因素的影響，其中一些因素是我們無法控制的。我們的業務未來可能不會產生足夠的現金流來償還貸款協議、特許權使用費融資協議或可轉換票據項下的任何義務或我們在未來可能產生的任何債務項下的義務。如果我們無法產生這樣的現金流，我們可能被要求推遲、限制或取消我們的全部或部分開發計劃或商業化努力，或者以可能繁瑣或高度稀釋的條款進行再融資或獲得額外的股權資本。如果我們不履行我們的債務義務，可能會對我們的運營結果、財務狀況和我們普通股的價值產生重大不利影響。
貸款協議及特許權使用費融資協議均載有限制吾等業務的慣常正面及負面契諾，包括(其中包括)對吾等產生留置權、招致額外債務、進行投資、進行某些合併及收購或出售資產、以及宣佈派息或贖回或回購股本的能力的限制。貸款協議包括某些慣例違約事件。如果違約發生並仍在繼續，我們可能被要求償還貸款協議項下所有未償還的金額。這個版税融資協議賦予OrbiMed終止版税融資協議，並要求吾等在發生破產事件、付款違約、重大違約或控制權變更等列舉事件時回購未來收入利息付款。看跌期權的觸發，包括我們未能遵守這些契約，可能允許OrbiMed宣佈某些金額立即到期和支付。此外，如果我們被清算，Pharmakon和OrbiMed的償還權將優先於我們普通股持有人的權利。根據貸款協議觸發認沽期權或其他違約事件或版税融資協議可能嚴重損害我們的財務狀況、業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。
我們還可能在未來產生額外的債務，這將導致固定支付義務的增加，也可能導致額外的限制性契約，例如我們產生額外債務的能力受到限制，我們獲得、出售或許可資產或知識產權的能力受到限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。
可轉換票據的會計方法可能會對我們報告的財務業績產生不利影響。
只有在某些情況下，持有人才可以在緊接2028年3月1日和2024年10月15日之前的交易日收盤前的任何時間，根據自己的選擇轉換他們的2028年可轉換票據和2025年可轉換票據。例如，在截至2018年3月31日的日曆季度之後開始的任何日曆季度內，如果在截至上一季度最後一個交易日的連續30個交易日內，我們普通股的最後一次報告銷售價格(無論是否連續)大於或等於每個適用交易日轉換價格的130%，持有人可以在任何季度(且僅在該季度期間)選擇轉換其2025年可轉換票據。如果2028年可轉換票據或2025年可轉換票據分別在2028年3月1日或2024年10月15日之前成為可轉換票據，我們可能需要將可轉換票據和相關債務發行成本重新歸類為流動負債和股權以外的某些部分股本為夾層股本，這將對我們該季度報告的財務業績產生不利影響，並可能對我們普通股的市場價格和可轉換票據的交易價格產生不利影響。
我們可能無法使用我們的某些淨營業虧損和其他税收資產。
我們在美國(聯邦和州)、愛爾蘭、英國和瑞士都有大量的税收損失結轉。總體而言，由於圍繞我們實現這些税收優惠能力的不確定性，我們的淨營業虧損和税收抵免已被估值津貼完全抵消。特別是，我們完全使用2010年12月之前記錄的某些美國税收損失結轉和一般營業税抵免結轉來抵消未來收入或納税義務的能力受到修訂後的1986年國税法第382節的限制。我們股票所有權的變化，包括因發行普通股或行使未償還期權而產生的變化，可能會限制或消除我們在未來使用某些淨營業虧損和税收抵免結轉的能力。
我們有效所得税税率的變化以及未來美國和非美國税法的變化可能會對我們的經營業績產生不利影響。
我們在美國和我們在全球開展業務的多個非美國司法管轄區繳納所得税。各種因素可能會對我們的有效税率產生有利或不利的影響，包括税率和法律的變化，
對現行法律的解釋、會計準則的變化、我們税前收益管轄權的變化以及對我們税務申報的審查。
未來的商譽減值費用可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
由於收購，我們在綜合資產負債表上記錄了大量的商譽。我們每年及當事件或情況顯示報告單位的賬面價值可能無法收回時，均會檢討商譽的可收回程度。
減值測試要求我們對報告單位的公允價值做出估計。減值可能會因假設、估計或情況的變化而入賬，其中一些情況是我們無法控制的。由於許多因素可能會影響商譽公允價值的確定，我們無法預測商譽未來是否發生減值，也不能保證持續的條件不會導致未來的商譽減值。未來發生的潛在減值指標可能包括以下事項：(I)預期淨收益下降；(Ii)不利的股市狀況；(Iii)當前市盈率下降；(Iv)普通股價格下降；(V)法律因素或總體商業環境發生重大不利變化；以及(Vi)監管機構採取不利行動或作出不利評估。任何此類減值都將導致我們在合併財務報表中確認非現金費用，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
與我們普通股所有權相關的風險
我們的股東可能會因為未來為一般公司目的而增發普通股以及在轉換可轉換票據時，他們的所有權權益被稀釋。
未來，我們可能會發行額外的股權證券，用於融資目的，與僱傭或留住員工有關，為收購提供資金，或用於其他商業目的。我們以前曾使用我們普通股的股份作為代價為收購提供資金，並預計將繼續為收購提供資金。此外，我們還可以在轉換我們的可轉換票據時發行普通股。部分或全部可轉換票據的轉換將稀釋我們現有股東的所有權權益，達到我們在轉換時交付股票的程度。在這種轉換後可發行的普通股在公開市場上的任何銷售都可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。此外，可轉換票據的存在可能鼓勵市場參與者賣空，因為可轉換票據的轉換可以用來滿足空頭頭寸，或者可轉換票據預期的轉換為我們普通股的股票可能會壓低我們普通股的價格。未來增發普通股將稀釋我們目前的股東，並可能對我們的股票價值造成下行壓力。根據可轉換票據發行我們的大量普通股的可能性可能會造成通常被稱為“懸而未決”的情況，並預期我們的股票的市場價格可能會下跌。溢價的存在，無論是否已經發生或正在發生，也可能阻礙我們以我們認為合理或適當的時間和價格籌集額外股本的能力。
我們股票的市場價格一直並可能繼續高度波動，這可能會導致股東對我們提起訴訟。
我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，股票代碼為“INSM”。我們股票的市場價格一直並可能繼續高度波動，可能會受到各種因素的廣泛波動，包括本文討論的因素，其中許多因素不是我們所能控制的。此外，股市不時經歷極端的價格和成交量波動，這對我們這樣的新興生物技術和製藥公司的市場價格影響尤其大，而且往往與它們的經營業績無關。
從歷史上看，當一隻股票的市場價格波動時，股東更有可能對該股票的發行人提起證券和衍生品集體訴訟。此前，在我們的股價下跌後，我們面臨着股東訴訟。如果未來我們的任何股東對我們提起訴訟，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們有與我們的業務相關的一些風險的保險單，包括董事和高級管理人員的責任保險單；但是，我們的保險範圍可能不夠充分，我們的保險公司可能不會承保特定訴訟中的所有索賠。如果我們未能成功地抗辯股東訴訟中提出的索賠，這些索賠不在保險範圍內，或者超出了我們的保險範圍，我們可能不得不支付損害賠償金，賠償我們的高管、董事和第三方可能對他們進行的損害賠償，並支付我們及其他們的費用和為辯護或任何和解此類索賠而產生的費用。此外，這樣的股東訴訟可能會轉移管理層對我們業務的時間和注意力。
弗吉尼亞州法律的某些條款、我們的公司章程以及我們和我們員工之間的修訂和重述的法律和安排可能會阻礙第三方收購我們或阻止第三方試圖獲得對我們的控制權。
弗吉尼亞州法律的某些條款、我們的公司章程以及與我們員工的修訂和重述的法律和安排可能會阻礙第三方收購我們，或阻止第三方試圖獲得對我們的控制權，或限制投資者可能願意為我們的普通股支付的價格。這些規定或安排包括：
•有能力發行優先股，其權利優先於我們普通股的權利，而無需我們普通股持有者進一步投票或採取任何行動。發行優先股可能會減少可供分配給我們普通股持有人的收益和資產數額，或者可能對我們普通股持有人的權利和權力產生不利影響，包括投票權。在某些情況下，這種發行可能會降低我們普通股的市場價格。
•存在交錯的董事會，其中有三類董事交錯任職三年，從而延長了改變多數董事組成所需的時間。
•要求股東在提名董事候選人進入我們的董事會時提前通知。
•股東未經董事長、總裁或者董事會過半數召集，不能召開股東會的。
•除非符合某些標準，否則禁止在持有10%或更多已發行有表決權股票的實益所有者後三年內與該股東達成業務合併。
•除了與我們的高級職員簽訂的遣散費協議和我們的激勵計劃中允許在控制權變更時加快股權獎勵的條款外，我們還為符合條件的全職員工制定了一項遣散費計劃，為這些員工提供相當於其當時基本工資6個月的遣散費，用於在控制權變更時或在控制權變更後18個月內無故終止僱傭關係。
根據弗吉尼亞州的法律，我們的董事會可以在沒有股東批准的情況下實施股東權利計劃或“毒丸”。即使在沒有具體情況或收購建議的情況下，我們的董事會也會定期考慮這一問題，以促進其未來快速有效地保護股東價值的能力。
項目1B：處理未解決的工作人員意見
沒有。
項目1C：關於網絡安全的問題
我們將對網絡安全計劃的評估納入我們的企業風險管理計劃。企業風險管理計劃評估風險領域，包括但不限於操作風險、知識產權盜竊、欺詐、對員工、患者或第三方的傷害，以及違反隱私或安全相關法律或法規的行為。作為我們緩解網絡風險的努力的一部分，我們實施了旨在識別和管理潛在重大網絡風險的網絡安全流程、技術和控制，並獲得了特定於網絡的保險。
我們使用一系列工具和服務，包括定期網絡和終端監控、受管檢測和響應、系統補丁、受管安全服務、服務器和終端計劃備份、認知培訓和測試、定期漏洞評估和滲透測試，以更新我們持續的風險識別和緩解工作。我們有一個網絡安全評估程序，通過將我們的程序與互聯網安全中心制定的標準進行比較，幫助識別我們的網絡安全風險。我們的流程還評估與我們使用第三方服務提供商相關的網絡安全風險。我們積極主動地與主要供應商、行業參與者和執法部門/網絡威脅情報社區接觸，作為我們評估和提高信息安全政策和程序有效性的持續努力的一部分。
我們的信息安全計劃由一名高級主管管理，他向首席信息官（CIO）彙報，提供例行的安全計劃更新和簡報。現任高級主管在網絡安全，聯邦執法和網絡調查方面擁有超過25年的經驗，同時擁有所需的主題專業知識，技能，經驗和行業認證。我們的信息安全團隊包括CIO和高級總監以及其他專業人員，負責領導企業範圍的網絡安全戰略、政策、標準和流程。我們的首席信息官定期向首席執行官和其他管理層成員提供最新信息。董事會審計委員會負責監督公司的網絡安全風險敞口，首席信息官至少每年向審計委員會以及董事會全體成員提交報告。向管理層和董事會提交的報告包括公司網絡風險和威脅的最新情況、加強信息安全系統的項目狀態、信息安全計劃的評估以及新出現的威脅形勢。
截至二零二三年十二月三十一日止年度，我們並不知悉任何重大網絡安全事件。
項目2.管理所有財產
我們目前租用了117,022平方英尺的辦公空間，作為我們在新澤西州布里奇沃特的公司總部。初始租賃於2019年第四季度開始，為我們提供了一次性選擇，在初始租賃開始五週年之前將租賃物業擴大最多50,000平方英尺。這份租約的初始期限將於2030年到期。
我們租賃了位於布里奇沃特的實驗室空間，我們對該空間行使了續約選擇權，將租期延長至2026年12月。2023年7月，我們將租約面積擴大到46,671平方英尺，並將租期進一步延長至2027年4月。我們還在加利福尼亞州租賃了總面積為54,478平方英尺的設施，並在新罕布夏州租用了一家設施。此外，我們還在法國、愛爾蘭、荷蘭、瑞士和日本租賃美國以外的辦公場所。
項目3.開展法律訴訟
我們不時地參與在正常業務過程中出現的各種訴訟、索賠和其他法律程序。雖然這些問題的結果不確定，但管理層預計解決這些問題的最終成本不會對我們的綜合財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。
項目4.披露煤礦安全情況
不適用。
第II部
項目5. 登記人普通股市場、相關股東事宜及發行人購買股份
我們的交易代碼是“INSM”。我們的普通股目前在納斯達克全球精選市場交易。截至2024年2月19日，大約有Y 176名我們普通股的記錄持有者。
我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們預計，在可預見的未來，我們將保留所有收益，以支持運營併為業務的增長和發展提供資金。未來有關支付股息的任何決定將取決於這些以及我們可能受到的任何合同或其他限制，並且在其允許的範圍內，將由我們的董事會全權酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求和董事會當時認為相關的其他因素。
五年累計總回報比較*
Insmed Inc.中，納斯達克綜合指數，
S指數、納斯達克生物技術指數和SPDR S生物技術ETF指數
_________________________________
*建議於12/31/18投資100美元於股票或指數，包括股息的再投資。
截至12月31日的財年。
版權所有©2022年標準普爾，S全球的一個部門。版權所有。
項目6.合作伙伴關係[已保留]
不適用。
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下討論也應與我們的合併財務報表及其附註一起閲讀，這些附註包含在本年度報告10-K表格的其他地方。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，例如在“風險因素、關於前瞻性陳述的警示説明”一節以及本文其他部分中闡述的那些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。
高管概述
我們是一家全球生物製藥公司，使命是改變嚴重和罕見疾病患者的生活。我們的第一個商業產品Arikayce於2018年9月在美國獲得批准，於2020年10月在歐盟獲得批准，並於2021年3月在日本獲得批准。我們正在籌備的項目包括臨牀階段計劃、Brensocatib和TPIP，以及其他早期研究計劃。Brensocatib是一種DPP1的小分子口服可逆抑制劑，我們正在開發用於治療支氣管擴張和其他中性粒細胞介導的疾病，包括CRSsNP。TPIP是曲普替尼前體藥物曲普替尼棕櫚醇的吸入製劑，它可能為PH-ILD和PAH提供不同的產品概況。我們的早期研究項目涵蓋了廣泛的技術和模式，包括基因治療、人工智能驅動的蛋白質工程、蛋白質製造、RNA末端連接和合成救援。我們在美國、法國、德國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、瑞士、英國和日本都有法人實體。
請參閲第一部分第1項。《商業》，以總結我們正在進行的Arikayce商業和臨牀計劃，以及我們正在進行的Brensocatib、TPIP和早期研究計劃的臨牀活動。
在2019年之前，我們沒有產生大量收入，截至2023年12月31日，我們累積了34億美元的赤字。我們主要通過公開發行股票、債務融資和收入利息融資來為我們的業務提供資金。儘管很難預測我們未來的資金需求，但根據我們目前的運營計劃，我們預計截至2023年12月31日的現金和現金等價物以及有價證券將使我們能夠為至少未來12個月的運營提供資金。
我們減少運營虧損並開始從手術中產生正現金流的能力取決於Arikayce商業化的持續成功和Arikayce驗證性臨牀試驗計劃的積極結果，以便在美國獲得Arikayce的完全批准，並可能接觸到更多的患者。此外，我們的持續成功還取決於將更多的臨牀階段產品推向市場，如Brensocatib、TPIP和我們的早期研究計劃。隨着我們繼續Arikayce驗證性臨牀計劃，進行Aspen Brensocatib的3期試驗，繼續進行TPIP試驗，併為我們早期研究計劃的發展提供資金，我們預計將繼續產生與我們的研究活動相關的鉅額費用。我們還預計將繼續產生與Arikayce商業化和我們的與brensocatib相關的商業化前活動相關的鉅額費用。我們的財務業績可能會因季度而異，這將取決於Arikayce的淨銷售額、我們研發工作的範圍和進展以及某些費用的時間安排等因素。我們無法預測新產品或上市產品的新適應症是否或何時將獲得監管部門的批准，或者如果獲得任何此類批准，我們是否能夠成功地將此類產品商業化，以及它們是否或何時可能盈利。
我們運營結果的關鍵組成部分
產品收入，淨額
產品收入淨額由Arikayce的淨銷售額組成。2018年10月，我們開始向我們在美國的客户發貨Arikayce，其中包括專業藥店和專業分銷商。2020年12月，我們開始在歐洲商業化銷售Arikayce。2021年7月，我們開始確認Arikayce在日本的商業銷售產品收入。我們確認客户收到的產品的收入，扣除對客户積分的補貼，包括即時工資折扣、服務費、估計返點，包括政府返點，如美國的Medicaid返點和Medicare Part D覆蓋缺口報銷，以及按存儲容量使用計費。
產品收入成本(不包括無形資產攤銷)
產品收入成本(不包括無形資產的攤銷)主要包括與銷售的Arikayce的製造相關的直接和間接成本，包括第三方製造成本、包裝服務、運費和間接成本的分配，以及特許權使用費和以收入為基礎的里程碑。在FDA批准Arikayce後，我們開始對庫存進行資本化 2018年9月。
研發(R&D)費用
研發費用包括工資、福利和其他相關成本，包括基於股票的薪酬，服務於我們的研發職能的人員，包括醫療事務和項目管理。研發費用還包括其他內部運營費用、製造候選產品的成本，包括用於臨牀研究的藥物輸送醫療器械、進行臨牀研究的成本，以及進行臨牀前和研究活動的成本。此外，研發費用包括向第三方支付正在開發的產品(在上市批准之前)的許可權，如brensocatib，還可能包括資產收購的成本。我們與生產我們的候選產品和用於臨牀研究的醫療器械相關的研發費用主要與CMOS生產Brensocatib、TPIP和早期研究活動有關。我們與臨牀試驗相關的研發費用主要與CRO代表我們進行和管理臨牀試驗的活動有關。這些與CRO簽訂的合同規定了按每名登記患者的固定費用或金額完成的工作範圍。根據這些與CRO簽訂的合同，付款主要取決於績效標準，如患者的成功登記或臨牀試驗里程碑的完成，以及基於時間的費用。費用是根據合同金額應計的，適用於患者登記水平和根據臨牀試驗方案進行的活動。將用於未來研究和開發活動的商品或服務的押金將遞延並資本化。然後，在交付相關貨物或提供服務時，這些金額被確認為費用。
銷售、一般和行政(SG&A)費用
SG&A費用包括非僱員董事和執行、財務和會計、法律和合規、商業和商業前、公司發展、現場銷售、信息技術和人力資源職能部門的非僱員董事和人員的工資、福利和其他相關成本，包括基於股票的薪酬。SG&A費用還包括法律服務、諮詢服務(包括商業活動)、保險、董事董事會費用、税務和會計服務以及與Arikayce相關的某些里程碑的專業費用。
無形資產攤銷
在Arikayce商業化後，我們的無形資產開始在其估計使用壽命內攤銷。分配給我們無形資產的公允價值是基於我們認為基於現有事實和情況的合理估計和假設。不可預見的事件或情況可能會發生，需要我們對資產進行減值審查。
遞延及或有對價負債的公允價值變動
在我們於2021年8月收購Motus和AlgaeneX(業務收購)時，我們記錄了與潛在的未來里程碑付款相關的遞延和或有對價負債。對公允價值的調整是由於以下方面的變化：實現里程碑的可能性；我們的股票價格；或某些其他估計假設。遞延負債和或有對價負債的公允價值變動按季度計算，並在綜合全面損失表中記錄損益。
投資收益和利息支出
投資收入包括從我們的現金和現金等價物以及有價證券中賺取的利息和股息收入。利息支出主要包括合同利息成本、特許權使用費融資協議非現金利息支出以及與我們的債務相關的債務發行成本的攤銷。債務發行成本按實際利率法在債務期限內攤銷為利息支出。我們的資產負債表反映了債務，扣除債務貼現、支付給貸款人的債務發行成本和其他第三方成本。與已清償債務有關的未攤銷債務發行費用在清償期間列支。
更改中利率互換的公允價值
我們根據美國公認會計原則(GAAP)記錄衍生品和對衝交易。2022年第四季度，我們簽訂了名義價值3.5億美元的利率互換合同(互換合同)，以經濟地對衝我們基於浮動利率的定期債務，期限為三年，有效地將定期債務下的可變利率改為固定利率。出於會計目的，我們的利率互換並未被指定為對衝工具。因此，掉期合同公允價值的所有變動都在綜合全面損失表中作為淨虧損的組成部分報告。
行動的結果
截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比較
概述-經營業績
我們截至2023年12月31日的年度經營業績包括：
•由於Arikayce銷售額的增長，產品淨收入比上一年增加了5990萬美元，增幅為24.4%；
•由於Arikayce銷售額增加，產品收入成本(不包括無形資產攤銷)比上年增加1040萬美元；
•與上一年相比，研發費用增加了1.735億美元，主要是由於收購Adrestia和Vertuis的非現金成本；
•SG&A費用比上一年增加7870萬美元，主要原因是專業費用和其他外部費用增加；
•無形資產攤銷與上一年一致；
•遞延和或有對價負債的公允價值變化增加4950萬美元，主要是由於我們的股價變化；以及
•由於於2022年第四季度簽訂定期貸款及特許權使用費融資協議，利息支出較上年增加5520萬美元。
產品收入，淨額
產品收入淨額由Arikayce的淨銷售額組成。下表按地理位置彙總了截至2023年12月31日、2023年和2022年的收入(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， | | 增加(減少) | | |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % | | |
| 我們 | $ | 224,195 | | | $ | 185,994 | | | $ | 38,201 | | | 20.5% | | |
| 日本 | 65,733 | | | 56,506 | | | 9,227 | | | 16.3% | | |
| 歐洲和世界其他地區 | 15,280 | | | 2,858 | | | 12,422 | | | NM | | |
| *產品總收入，淨額 | $ | 305,208 | | | $ | 245,358 | | | $ | 59,850 | | | 24.4% | | |
由於Arikayce在美國、日本、歐洲和世界其他地區的銷售額增長，截至2023年12月31日的一年，產品淨收入增至3.052億美元，而2022年為2.454億美元。2022年第四季度，我們與法國當局就ATU計劃在法國的最終報銷價格達成協議，我們被要求退還差額。這一最終定價導致了估計的變化，2022年第四季度收入減少了約750萬美元，其中580萬美元與2022年之前的時期有關。
產品收入成本(不包括無形資產攤銷)
截至2022年12月31日、2023年和2022年的產品收入成本(不包括無形資產攤銷)包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， | | 增加(減少) |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % |
| 產品收入成本(不包括無形資產攤銷) | $ | 65,573 | | | $ | 55,126 | | | $ | 10,447 | | | 19.0% |
| 產品收入成本，佔收入的百分比 | 21.5 | % | | 22.5 | % | | | | |
截至2023年12月31日的一年，產品收入成本(不包括無形資產攤銷)增加了1040萬美元，增幅19.0%，達到6560萬美元，而2022年為5510萬美元。在截至2023年12月31日的年度中，產品收入成本(不包括無形資產攤銷)的增加直接歸因於上文討論的總收入的增加。
研發費用
截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度研發費用包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至12月31日止年度， | | 增加(減少) | |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % | |
| 外部費用 | | | | | | | | | |
| 臨牀開發與研究 | | $ | 166,448 | | | $ | 144,846 | | | $ | 21,602 | | | 14.9% | |
| | | | | | | | | |
| 非現金資產收購 | | 86,747 | | | — | | | 86,747 | | | 北美 | |
| 製造業 | | 73,614 | | | 71,998 | | | 1,616 | | | 2.2% | |
| 監管、質量保證和醫療事務 | | 27,002 | | | 20,129 | | | 6,873 | | | 34.1% | |
| 小計--外部費用 | | $ | 353,811 | | | $ | 236,973 | | | $ | 116,838 | | | 49.3% | |
| 內部費用 | | | | | | | | | |
| 薪酬和福利相關費用 | | $ | 140,861 | | | $ | 104,094 | | | $ | 36,767 | | | 35.3% | |
| 基於股票的薪酬 | | 35,880 | | | 26,379 | | | 9,501 | | | 36.0% | |
| 其他內部運營費用 | | 40,459 | | | 30,072 | | | 10,387 | | | 34.5% | |
| 小計--內部費用 | | $ | 217,200 | | | $ | 160,545 | | | $ | 56,655 | | | 35.3% | |
| *研發費用總額 | | $ | 571,011 | | | $ | 397,518 | | | $ | 173,493 | | | 43.6% | |
在截至2023年12月31日的一年中，研發費用從2022年的3.975億美元增加到5.71億美元。1.735億美元的增長主要是由於收購Adrestia和Vertuis的一次性非現金資產收購成本為8670萬美元，由於員工人數增加，薪酬和福利相關支出以及基於股票的薪酬成本增加了4630萬美元，以及支持Brensocatib的Aspen第三階段試驗、Arikayce MAC肺部疾病臨牀試驗計劃以及正在進行的TPIP第二階段PAH和第二階段PH-ILD研究的臨牀開發和研究支出增加了2160萬美元。
截至2022年12月31日、2023年和2022年按產品分列的外部研發費用包括以下內容(以千為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， | | 增加(減少) |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % |
| Arikayce外部研發費用 | $ | 62,418 | | | $ | 61,024 | | | $ | 1,394 | | | 2.3% |
| Brensocatib外部研發費用 | 108,556 | | | 102,530 | | | 6,026 | | | 5.9% |
| TPIP外部研發費用 | 50,185 | | | 39,220 | | | 10,965 | | | 28.0% |
| 非現金資產收購 | 86,747 | | | — | | | 86,747 | | | 北美 |
| 其他外部研發費用 | 45,905 | | | 34,199 | | | 11,706 | | | 34.2% |
| *外部研發費用總額 | $ | 353,811 | | | $ | 236,973 | | | $ | 116,838 | | | 49.3% |
我們預計2024年的研發費用將比2023年增加，這主要是由於我們的臨牀試驗活動和相關支出，包括我們的Brensocatib的Aspen第三期試驗、我們針對MAC肺病患者的Arikayce的驗證性臨牀試驗、我們的TPIP臨牀試驗以及未來產品候選的其他研究工作。
SG&A費用
截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的SG&A費用包括以下費用(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至12月31日止年度， | | 增加(減少) | |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % | |
| 薪酬和福利相關費用 | | $ | 117,926 | | | $ | 92,709 | | | $ | 25,217 | | | 27.2% | |
| 基於股票的薪酬 | | 38,898 | | | 31,307 | | | 7,591 | | | 24.2% | |
| 專業費和其他外部費用 | | 138,151 | | | 105,352 | | | 32,799 | | | 31.1% | |
| 與設施相關的費用和其他內部費用 | | 49,526 | | | 36,416 | | | 13,110 | | | 36.0% | |
| SG&A費用合計 | | $ | 344,501 | | | $ | 265,784 | | | $ | 78,717 | | | 29.6% | |
在截至2023年12月31日的一年中，SG&A費用從2022年的2.658億美元增加到3.445億美元。7870萬美元的增長主要是由於Brensocatib的商業準備活動，包括專業費用和其他外部費用增加3280萬美元，以及由於員工人數增加而增加的薪酬和福利相關支出以及基於股票的薪酬成本3280萬美元。我們預計2024年SG&A費用將比2023年繼續增加，部分原因是Brensocatib的商業準備活動。
無形資產攤銷
截至2023年和2022年12月31日止年度的無形資產攤銷分別為510萬美元和510萬美元。無形資產的攤銷包括對收購的Arikayce研發的攤銷，以及為FDA和EMA批准Arikayce而支付給PAI的里程碑攤銷。
遞延及或有對價負債的公允價值變動
截至2023年12月31日的年度，遞延及或有對價負債的公允價值變動為2,870萬美元。這一變化與支付給我們所收購業務的前股東的潛在未來對價的公允價值有關。對公允價值的調整是由於以下方面的變化：實現里程碑的可能性；我們的股票價格；或某些其他估計假設。
投資收益
截至2023年12月31日的一年，投資收入為4210萬美元，而2022年為1110萬美元。與上年同期相比，截至2023年12月31日的年度投資收入增加3,110萬美元，主要是由於2023年有價證券餘額和利率較2022年有所增加。
利息支出
截至2023年12月31日的一年，利息支出為8170萬美元，而2022年為2640萬美元。截至2023年12月31日止年度的利息開支較上年同期增加5,520萬美元，主要是由於於2022年第四季度簽訂定期貸款及特許權使用費融資協議。看見附註10--債務和附註11-專營權費融資協議瞭解更多細節。
利率互換的公允價值變動
截至該年度的利率互換的公允價值變動2023年12月31日是30萬美元。對公允價值的調整是由於截至2023年12月31日的利率相對於我們截至2022年12月31日的掉期合同利率的變化。
所得税撥備
截至2023年12月31日的年度所得税撥備為260萬美元，而截至2022年12月31日的年度為140萬美元。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度的所得税撥備反映了我們在歐洲和日本的某些子公司因應税收入而記錄的所得税支出，以及某些州所得税的負債。
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較
有關我們截至2022年12月31日和2021年12月31日的財政年度的比較討論，請參閲我們截至2022年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告中題為“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”的章節。
流動資金和資本資源
概述
將潛在的藥品開發到監管批准和商業化的程度需要相當長的時間和成本。我們於2018年10月開始阿里凱斯的商業發貨。由於我們計劃為Arikayce、Brensocatib、TPIP和我們的其他流水線項目的研發提供資金，繼續為Arikayce的商業化和監管活動提供資金，為Brensocatib的商業化前活動提供資金，並從事其他一般和行政活動，因此我們預計將繼續產生綜合運營虧損，包括我們在美國和某些國際實體的虧損。
2021年，我們與SVB Leerink LLC(現稱為Leerink Partners LLC)(Leerink Partners LLC)簽訂了一項銷售協議，通過市場上的股權發行計劃(ATM計劃)出售我們普通股的股票，總銷售收入高達250.0美元。在截至2023年12月31日的年度內，我們通過ATM計劃以每股24.12美元的加權平均公開發行價發行和出售了總計6,503,041股普通股，獲得淨收益1.522億美元。截至2023年12月31日，根據自動取款機計劃，仍有總計5870萬美元的普通股可供發行和出售。
2022年10月，我們與Pharmakon簽訂了一筆3.5億美元的定期貸款，將於2027年10月19日到期。定期貸款的利息以SOFR為基準，受SOFR下限2.5%的限制，另外每年的保證金為7.75%。在我們的選擇下，在定期貸款結束後的前24個月內，最高可支付50%的應付利息。如果當選，支付的實物利息將被資本化並添加到定期貸款的本金金額中。這一術語
貸款，包括實物利息，將在定期貸款結束後的第13個季度(即，截至2026年3月31日的季度)開始分八個季度等額償還，但我們可以選擇將還款開始日期再延長四個季度，以便在定期貸款結束後的第17個季度開始償還，條件是達到指定的Arikayce數據閾值和某些其他條件。在扣除貸款人費用和1,510萬美元的交易費用後，定期貸款的淨收益為334.9美元。
2022年10月，我們與OrbiMed簽訂了特許權使用費融資協議，根據該協議，OrbiMed向我們支付了1.5億美元，以換取在2025年9月1日之前按季度獲得Arikayce全球淨銷售額的4%和2025年9月1日或之後Arikayce全球淨銷售額的4.5%的特許權使用費，以及如果獲得批准，則獲得Brensocatib全球淨銷售額的0.75%的權利。如果OrbiMed在2028年3月31日或之前沒有收到等於或大於1.5億美元的總收入利息付款，Arikayce的特許權使用費税率將在隨後的所有財政季度提高到這樣的比率，如果追溯應用，將導致在截至2028年3月31日或之前的所有財政季度向OrbiMed支付的總收入利息等於1.5億美元。此外，我們必須向OrbiMed一次性支付一筆款項，與截至2028年3月31日OrbiMed收到的收入利息支付總額相加，相當於1.5億美元。我們向OrbiMed支付的全部收入利息上限為購買價格的1.8倍，或在某些條件下最高為購買價格的1.9倍。在扣除貸款人費用和交易費用360萬美元后，特許權使用費融資協議的淨收益為146.4美元。
2022年10月，我們還完成了13,750,000股普通股的承銷發行，公開發行價為每股20.00美元。我們出售股票的淨收益，扣除承銷折扣和發行費用1620萬美元后，為2.588億美元。
2021年5月，我們完成了2028年可轉換票據本金總額5.75億美元的包銷公開發行，包括全面行使承銷商購買額外票據的選擇權。扣除承銷折扣和1570萬美元的發行費用後，我們從此次發行中獲得的淨收益為5.593億美元。2028年可轉換債券淨收益的一部分用於回購我們未償還的2025年可轉換債券中的2.25億美元。我們因提前清償債務而錄得虧損1,770萬美元，主要與部分2025年可轉換票據清償所支付的溢價有關。
在五月份2021年，我們還完成了承銷的公開發行11,500,000我們普通股的股份，包括1,500,000根據行權發行的股份全部由承銷商支付選擇權要購買額外的股票，請使用每股25.00美元的公開發行價。我們出售股票的淨收益，扣除承銷折扣和發售費用1,750萬美元后，為2.701億美元。
我們可能需要籌集更多資金來支持我們的運營、Arikayce的持續商業化、為可能推出的Brensocatib用於治療支氣管擴張患者的準備活動(如果獲得批准)、Brensocatib、TPIP的臨牀試驗以及我們未來的候選產品，以及開發、收購、許可或共同推廣其他產品或候選產品，包括那些治療孤兒或罕見疾病的產品。當我們如果我們相信我們目前有足夠的資金來滿足至少未來12個月的財務需求，我們可能會機會性地籌集額外的資本，並可能通過股權或債務融資(S)、戰略交易或其他方式來實現這一點。我們未來12個月的現金需求將受到許多因素的影響，我們預計最重要的因素將是Aspen試驗，與我們的商業化努力和我們的Arikayce臨牀試驗以及brensocatib的其他開發活動相關的費用，以及較少程度上與TPIP臨牀開發和我們的早期研究計劃相關的費用。
現金流
截至2023年12月31日，我們的現金及現金等價物為4.824億美元，而截至2022年12月31日的現金及現金等價物為10.74億美元。此外，截至2023年12月31日，我們擁有2.981億美元的有價證券，而截至2022年12月31日的有價證券為7,420萬美元。現金和現金等價物減少5.917億美元，主要是由於用於經營活動和購買有價證券的現金。截至2023年12月31日，我們的營運資本為7.034億美元，而截至2022年12月31日，我們的營運資本為10.831億美元。
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，經營活動中使用的淨現金分別為5.362億美元和4.004億美元。於截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度內，於經營活動中使用的現金淨額主要用於與Arikayce有關的商業、臨牀及製造活動，以及與Brensocatib及TPIP有關的其他SG&A開支及臨牀試驗開支。與2022年相比，截至2023年12月31日的年度經營活動中使用的現金有所增加，這主要是由於淨虧損的增加，不包括將淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行核對的調整。
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，用於投資活動的淨現金分別為2.236億美元和3460萬美元。2023年用於投資活動的現金增加是由於購買了有價證券，但部分被某些有價證券的到期所抵消。
截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額分別為1.684億美元和7.933億美元。2023年的減少是由於我們的定期貸款、特許權使用費融資協議和2022年10月發行我們的普通股的現金淨收益。
合同義務
2022年10月，我們進行了融資，總收益為5億美元。我們用Pharmakon管理的資金獲得了3.5億美元的優先擔保定期貸款，該貸款將於2027年10月19日到期。定期貸款的利息以SOFR為基準，受SOFR下限2.5%的限制，另外每年的保證金為7.75%。我們還與OrbiMed簽訂了1.5億美元的特許權使用費融資協議。根據特許權使用費融資協議，OrbiMed將有權在2025年9月1日之前對Arikayce全球淨銷售額收取4%的特許權使用費，在2025年9月1日或之後對Arikayce全球淨銷售額收取4.5%的特許權使用費，如果獲得批准，還將有權從Brensocatib全球淨銷售額獲得0.75%的特許權使用費。支付給OrbiMed的總特許權使用費上限為1.5億美元收購價格的1.8倍，在某些條件下最高可達1.5億美元收購價格的1.9倍。有關詳細信息，請參閲附註10--債務和附註11-專營權費融資協議在我們的合併財務報表附註中。
2021年5月，我們完成了2028年可轉換票據的本金總額為5.75億美元的包銷公開發行，這是根據公司與作為受託人的全國富國銀行協會(The Indenture)之間的契約進行的。扣除承銷折扣和1,570萬美元的發行費用後，此次發行的淨收益為5.593億美元。2028年發行的可轉換票據的利息每半年支付一次，從2021年12月1日開始，每年的6月1日和12月1日支付一次。2028年的可轉換票據將於2028年6月1日到期，除非提前轉換、贖回或回購。在契約所述的某些情況下，2028年可轉換票據可轉換為公司普通股。有關詳細信息，請參閲附註10--債務在我們的合併財務報表附註中。
2018年1月，我們根據契約完成了2025年可轉換票據本金總額為4.5億美元的包銷公開發行。扣除承銷折扣和佣金以及1420萬美元的其他發行費用後，此次發行的淨收益約為4.358億美元。2028年可轉換債券淨收益的一部分用於回購公司2025年未償還可轉換債券中的2.25億美元。該公司因提前清償債務而錄得虧損1,770萬美元，主要與部分2025年可轉換票據清償所支付的溢價有關。2025年可轉換票據的利息每半年支付一次，從2018年7月15日開始，每年的1月15日和7月15日到期。2025年可轉換票據將於2025年1月15日到期，除非提前轉換、贖回或回購。在契約所述的某些情況下，2025年可轉換票據可轉換為公司的普通股。有關詳細信息，請參閲附註10--債務在我們的合併財務報表附註中。
2020年4月，我們與PPD簽訂了一項主服務協議，根據該協議，我們聘請PPD為我們的某些臨牀研究項目提供臨牀開發服務。主服務協議的初始期限為五年。任何一方均可在30天書面通知後，以任何理由終止(I)主服務協議項下的任何項目附錄，(Ii)在另一方違反主服務協議的情況下終止任何項目附錄，或在30天書面通知後終止該項目附錄，前提是該違約在30天期限內未得到糾正。(3)關於另一方的破產事件發生後立即簽訂的總服務協議或任何項目增編，或(4)在發出書面通知30天后提出的任何項目增編，如果(A)在該項目增編下繼續提供服務會給研究參與者帶來重大的道德或安全風險，(B)監管當局為進行適用研究所必需的任何批准被撤銷、中止或到期而不再續期，或(C)該當事方合理地認為，繼續根據該項目增編提供的服務將違反適用法律。我們已經與PPD簽訂了項目附錄，在幾年內為但不限於我們的ARSE、Encore、Aspen研究和其他Brensocatib和TPIP研究提供臨牀開發服務。我們目前預計與這些項目增編有關的費用約為4.301億美元。
2018年9月，我們與埃克塞特700路202/206有限責任公司簽訂了一項協議(租賃)，租賃位於新澤西州布里奇沃特的117,022平方英尺的辦公空間作為我們的公司總部。在符合某些條件的情況下，我們可以一次性選擇將租賃物業擴大最多50,000平方英尺，可在2019年10月1日生效日期的五週年之前行使。初始租賃期自生效日期起計130個月，我們可以選擇將租期再延長最多三個五年期。此外，根據租約，我們負責運營費用和税費。在最初租賃期內，根據租約，未來的最低付款約為1,790萬美元。租賃包含慣常的違約條款，包括與付款違約、履約違約和破產事件有關的條款。
2017年10月，我們與Patheon就增加Arikayce的長期產能達成了某些協議。這些協議規定Patheon製造和供應Arikayce以滿足我們預期的商業需求。根據這些協議，我們必須向Patheon交付生產Arikayce所需的原材料，包括活性藥物成分和某些固定資產。Patheon的供應義務將
一旦完成某些技術轉讓和施工服務，即可開始施工。我們與Patheon的製造和供應協議將在固定的初始期限內保持有效，之後將繼續延續連續的續訂期限，除非我們或Patheon發出書面終止通知。當雙方同意技術轉讓服務已經完成時，技術轉讓協議將到期。在某些其他情況下，協議也可以終止，包括任何一方因另一方重大違約或另一方破產而終止協議。這些提前終止條款可能會減少應付給有關各方的金額。增加我們長期生產能力的總投資，包括根據Patheon協議和相關協議或與第三方簽訂的原材料和固定資產採購訂單，估計約為1.04億美元。
2016年10月，我們簽訂了AZ許可協議，根據該協議，阿斯利康授予我們獨家全球權利，用於開發和商業化AZD7986(我們將其更名為brensocatib)。考慮到阿斯利康授予的許可證和其他權利，我們預付了3000萬美元，這筆款項在2016年第四季度計入研發費用。2020年12月，在Brensocatib的3期臨牀試驗中首次劑量時，我們產生了1250萬美元的里程碑式付款義務。在我們早些時候通知阿斯利康我們打算提交保密協議或發佈我們打算提交保密協議的官方公開聲明後，我們將額外欠阿斯利康1250萬美元。在這一里程碑之後，我們還有義務在實現監管申報里程碑時支付一系列額外的或有里程碑付款，總額高達6000萬美元。如果我們選擇為第二個適應症開發Brensocatib，我們將有義務額外支付一系列或有里程碑付款，總額高達4250萬美元，第一筆付款發生在額外適應症的第三階段試驗開始時。我們沒有義務為任何額外的適應症支付任何額外的里程碑付款。此外，我們還同意向阿斯利康支付基於brensocatib的任何獲批產品的淨銷售額，從較高的個位數到十幾歲不等的分級特許權使用費，並在首次實現年淨銷售額10億美元時額外支付3500萬美元。AZ許可協議為阿斯利康提供了與我們談判未來協議的選項，以便將Brensocatib用於慢性阻塞性肺疾病或哮喘的商業化。
我們與PARI簽訂了許可協議，使用優化的Lamira輸送ARIKAYCE治療NTM肺部感染、CF和支氣管擴張患者。根據許可協議，我們擁有多項美國和外國授權專利以及涉及優化Lamira的改進的專利申請的權利，可以利用ARIKAYCE系統治療此類適應症，但我們不能生產霧化器，除非我們與PARI的商業化協議允許，如下所述。Lamira已在美國（與ARIKAYCE聯合使用）、歐盟和日本獲批使用。根據許可協議，我們向PARI支付了前期許可費和里程碑付款。在FDA接受我們的NDA以及隨後的FDA和EMA批准ARIKAYCE後，我們分別向PARI支付了100萬歐元、150萬歐元和50萬歐元的額外里程碑付款。2017年10月，我們行使了一項選擇權，以買斷應付PARI的特許權使用費，該特許權使用費已計入2017年第四季度的銷售、一般和行政費用。根據許可協議，PARI有權收取ARIKAYCE年度全球淨銷售額中個位數的特許權使用費，但須遵守若干指定的年度最低特許權使用費。
2014年7月，我們與PARI簽訂了一份商業化協議，以生產和供應LAMIRA，並優化用於ARIKAYCE。根據商業化協議，PARI生產Lamira，除非在某些規定的供應失敗的情況下，當公司有權生產Lamira並由第三方生產時（但不包括根據商業化協議被視為與PARI競爭的某些第三方）。商業化協議的初始期限為15年，自2018年10月開始。我們可在初始期限屆滿前至少一年向PARI發出書面通知，將商業化協議的期限再延長五年。
2014年2月，我們與Therapure Biodiomma Inc.簽訂了合同生產協議，這是Resilience在200 kg規模的非排他性基礎上為生產ARIKAYCE而承擔的責任。根據該協議，我們與Resilience合作，在Resilience位於加拿大的現有生產設施中建造一個生產區，用於生產ARIKAYCE。該協議自二零一八年十月起初步為期五年，並將自動續期，每次續期兩年，除非任何一方向另一方發出所需兩年事先書面通知予以終止。根據協議，我們有義務為每個日曆年生產的ARIKAYCE批次支付一定的最低金額。
2004年和2009年，我們與CFFT簽訂了研究資助協議，分別獲得了170萬美元和220萬美元的研究資金，用於ARIKAYCE的開發。由於美國批准了ARIKAYCE，並根據經修訂的協議，我們欠CFFT的里程碑付款總額為1340萬美元，截至2025年，其中740萬美元已於2023年12月31日支付。此外，如果某些全球銷售里程碑在ARIKAYCE商業化後的五年內實現，我們將額外欠下390萬美元。截至2023年12月31日，我們已經支付了這些額外的全球銷售里程碑付款中的170萬美元。
未來的資金需求
我們可能需要籌集額外資金來資助我們的運營，包括Brensocatib的開發和潛在商業化，ARIKAYCE的持續商業化，與ARIKAYCE相關的當前和未來臨牀試驗，TPIP的開發，以及其他產品或候選產品的潛在開發，收購，許可或共同推廣，包括那些解決孤兒或罕見疾病的產品。我們預計未來的資本需求可能會很大，並將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行的和預期的候選產品臨牀試驗的時間、結果和成本，包括我們的3期ASPEN試驗;
•ARIKAYCE治療NTM肺部感染患者的當前和未來臨牀試驗的時間和成本，包括ARISE和ENCORE試驗;
•發現或許可其他候選產品的成本;
•與監管審批流程和審批時間（如收到）相關的活動成本;
•支持銷售和營銷努力所需的費用，以支持Arikayce的持續商業努力；
•支持Brensocatib商業發射活動的時間和費用；
•最終支持TPIP和我們的其他候選產品的商業推出的成本；
•提交、起訴、辯護和執行專利權利要求的費用；
•我們與製造業相關活動的成本；
•僱傭更多人員以支持我們正在進行的開發和商業化努力的成本；以及
•銷售Arikayce和將來批准的其他產品(如果有)的收入水平、時間和收入。
自2021年以來，我們已經通過證券發行籌集了18億美元的淨收益。我們相信，我們目前有足夠的資金來滿足至少未來12個月的財務需求。然而，我們的業務戰略可能要求我們隨時通過股權或債務融資(S)、戰略交易或其他方式籌集額外資本。
表外安排
我們沒有任何表外安排對我們的財務狀況、收入或支出、運營結果、流動性、資本支出或資本資源產生當前或未來的重大影響。我們在特殊目的實體、結構性融資實體或其他可變利益實體中沒有任何權益。
關鍵會計估計
根據公認會計原則編制財務報表要求我們作出影響資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露的估計和假設。我們在制定我們的估計和假設時使用我們的歷史經驗和其他相關因素，並定期評估這些估計和假設。我們綜合資產負債表中報告的資產和負債額以及我們綜合全面損失表中報告的金額受到估計和假設的影響，這些估計和假設用於但不限於收入確認和無限無形資產的會計處理。下文討論的會計估計涉及很大程度的估計不確定性，並且已經或合理地可能對我們的財務狀況或經營結果產生重大影響。實際結果可能與我們的估計大不相同。有關其他會計政策，請參閲附註2--主要會計政策摘要在我們的合併財務報表附註中。.
收入確認
根據會計準則編纂(ASC)606，與客户簽訂合同的收入，當客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其金額反映了我們預期從所提供的商品或服務中獲得的對價。為了確定ASC 606範圍內安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(1)確定與客户的合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(5)在實體履行履約義務時確認收入。在合同開始時，我們評估每份合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履行義務，並評估每一項承諾的商品或服務是否不同。然後，我們確認在履行履行義務時或在履行義務時分配給相應履行義務的交易價格的金額為收入。對於屬於ASC 606範圍內的所有合同，我們都確定了一項履約義務：向其客户銷售Arikayce。我們沒有產生任何與獲得客户合同相關的增量成本，也沒有將其資本化。
產品收入淨額由Arikayce的淨銷售額組成。我們在美國的客户包括專業藥店和專業分銷商。從2020年12月開始，我們開始確認Arikayce在歐洲的商業銷售產品收入。2021年7月，我們開始確認Arikayce在日本的商業銷售產品收入。在全球範圍內，一旦我們執行並滿足上述收入確認標準的所有五個步驟，產品收入就會得到確認。
收入按淨銷售價格(交易價格)記錄，其中包括為估計的政府回扣建立準備金的可變對價估計，如Medicaid和Medicare Part D報銷，以及估計的管理性護理回扣。這些準備金是根據相關銷售所賺取或將申索的金額計算的，並歸類為流動負債。在適當情況下，這些估計會考慮一系列可能的結果，這些結果是對相關因素進行概率加權的，例如我們的歷史經驗、當前的合同和法律要求以及預測的客户購買和付款模式。總體而言，這些準備金反映了我們根據適用合同條款對我們有權獲得的對價金額的最佳估計。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包括在淨銷售價格中。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與預期不同，我們將調整這些估計，這將影響產品淨收入和此類差異已知期間的收益。
折扣： 我們與某些政府機構和管理醫療組織，或集體與第三方付款人簽訂合同，以便Arikayce有資格獲得此類第三方付款人的購買或部分或全部補償。我們估計我們將提供給第三方付款人的回扣，並在確認收入時從總產值收入中扣除這些估計金額。這些準備金在確認收入的同一期間入賬，導致產品收入減少並建立流動負債。流動負債計入綜合資產負債表的應計負債。我們根據(I)我們與第三方付款人簽訂的合同、(Ii)適用於政府資助計劃的政府強制折扣、(Iii)估計付款人組合的概率加權的一系列可能結果以及(Iv)從我們的專業藥店獲得的信息來估計將提供給第三方付款人的返點。
如果我們的實際經驗與上述估計有任何或全部不同，我們可能需要調整前期應計項目，影響調整期間的收入。
第7A項包括關於市場風險的定量和定性披露
截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物在現金賬户中或投資於貨幣市場基金。我們對貨幣市場基金的投資不受聯邦政府的保險。截至2023年12月31日，我們的有價證券投資於美國國債，原始期限為90天。
截至2023年12月31日，我們分別有2.25億美元和5.75億美元的2025年可轉換債券和2028年可轉換債券未償還。我們的2025年可轉換債券和2028年可轉換債券的票面利率分別為1.75%和0.75%。此外，截至2023年12月31日，我們有3.5億美元的定期貸款和150.0美元的特許權使用費融資協議未償還。定期貸款按季度計息，外加7.75%的保證金。我們簽訂了掉期合約，以對衝定期貸款的浮動利率。特許權使用費融資協議支付Arikayce全球淨銷售額的4%的利息，2025年9月1日之前支付4.5%的利息，如果獲得批准，支付Brensocatib全球淨銷售額的0.75%的利息。如果利率在2023年12月31日發生10%的變化，則不會對截至該日我們債務的公允價值產生實質性影響，也不會對我們未來的收益或現金流產生實質性影響。
我們的大部分業務都是用美元進行的。然而，我們確實以其他貨幣進行某些交易，包括歐元、英鎊和日元。從歷史上看，外幣匯率的波動並沒有對我們的經營業績產生實質性影響。於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度內，我們的經營業績並未受到外幣匯率波動的重大影響。
項目8.編制財務報表和補充數據
本年度報告第IV部分第10-K部分第15項所述的財務報表和補充數據中包含了第8項所要求的信息。
項目9.報告會計和財務披露方面的變化和與會計人員的分歧
沒有。
項目9A：管理控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官的監督下，在首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日的披露控制程序的有效性。交易法下規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的“披露控制和程序”一詞是指旨在確保我們在提交給美國證券交易委員會的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告的控制和其他程序，並確保此類信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時就所需披露做出決定。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。對財務報告的內部控制在《交易法》下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中被定義為由我們的主要行政人員和主要財務和會計官員設計的或在其監督下並由我們的董事會和管理層實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，幷包括以下政策和程序：
•與保存合理、詳細、準確和公平地反映我們資產的交易和處置的記錄有關；
•根據美國公認會計原則，對交易進行必要的記錄，以便編制財務報表，並保證公司的收入和支出僅根據管理層和董事會的授權進行；以及
•就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能變得不充分，或者對政策或程序的遵守程度可能惡化。我們的管理層根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會在內部控制-綜合框架中提出的標準，評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。根據管理層的評估，管理層得出結論，公司對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。
財務報告內部控制的變化
在截至2023年12月31日的季度內，根據交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)所要求的評估，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
財務報告內部控制認證報告
我們的獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所發佈了一份關於我們財務報告內部控制的認證報告。安永會計師事務所的報告載於本年度報告第10-K表格第IV部分第15項。
項目9B：提供其他資料
規則10b5-1交易計劃
在截至2023年12月31日的三個月內，我們的某些高級職員和董事通過或已終止規則10b5-1交易計劃如下：
邁克爾·A·史密斯，我們的首席法務官, 達成預先安排的股票交易安排(《交易計劃》)2023年12月14日。史密斯先生的交易計劃規定出售的總數量最多為44,7222024年3月15日至2024年9月16日期間的公司普通股。該交易計劃是在公開的內幕交易窗口期間簽訂的，旨在滿足《交易法》規則10b5-1(C)和公司關於內幕交易的政策的積極辯護。
項目9C.禁止披露妨礙檢查的外國司法管轄區
不適用。
第三部分
項目10.董事會、高管和公司治理
表格10-K中第10項所要求的信息以引用的方式併入標題下的答覆討論中企業管治第二類董事選舉 和拖欠款項第16(A)節報告在我們提交給美國證券交易委員會的2024年年度股東大會的最終委託書中，我們將在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交。
項目11.增加高管薪酬
表格10-K第11項所要求的信息以引用方式併入標題下的答覆討論中薪酬問題的探討與分析, 薪酬委員會報告, 薪酬委員會聯鎖與內部人蔘與和董事薪酬在我們提交給美國證券交易委員會的2024年年度股東大會的最終委託書中，我們將在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交。
項目12.討論某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項
表格10-K第12項所要求的信息以引用的方式併入標題下的答覆討論中薪酬問題的探討與分析, 某些實益所有人、董事和管理層的擔保所有權在我們提交給美國證券交易委員會的2024年年度股東大會的最終委託書中，我們將在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交。
第十三項：建立某些關係和關聯交易，以及董事的獨立性
表10-K第13項所要求的信息以引用的方式併入標題下的答覆討論中公司治理和某些關係和相關交易在我們提交給美國證券交易委員會的2024年年度股東大會的最終委託書中，我們將在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交。
項目14.支付總會計師費用和服務費
表格10-K第14項所要求的信息以引用的方式併入標題下的答覆討論公司治理和批准委任獨立註冊會計師事務所在我們提交給美國證券交易委員會的2024年年度股東大會的最終委託書中，我們將在本年度報告所涵蓋的10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交。
第四部分
項目15.清單、展品和財務報表附表
(a)作為本報告的一部分提交的文件。
1.編制財務報表。以下是本公司的綜合財務報表，自 第87頁:
(i)獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42)
(Ii)截至2023年12月31日和2022年12月的合併資產負債表
(Iii)截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度的綜合全面虧損表
(Iv)截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度股東權益綜合報表
(v)截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的合併現金流量表
(Vi)合併財務報表附註
2.編制財務報表明細表。
不需要。
3.展示所有展品。
需要在此提交或合併作為參考的展品列在展品索引中。
展品索引
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3.1 | | 經2012年6月14日修訂的Insmed Inc.公司章程(通過引用附件3.1併入Insmed Inc.於2013年3月18日提交的Form 10-K年度報告中)。 |
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3.2 | | 修訂和重新制定Insmed Inc.的章程(通過引用附件3.1併入Insmed Inc.於2023年5月11日提交的當前Form 8-K報告中)。 |
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4.1 | | 註冊人的代表普通股的股票樣本證書，每股面值$0.01(通過引用Insmed Inc.於2000年3月24日提交的S-4/A表格的註冊聲明(註冊號：333-30098)的附件4.2中併入)。 |
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4.2 | | 契約，日期為2018年1月26日，由公司和富國銀行全國協會(通過引用附件4.1併入Insmed Inc.於2018年1月26日提交的當前8-K表格報告)。 |
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4.3 | | 第一份補充契約，日期為2018年1月26日，由公司和富國銀行，國家協會（通過引用併入附件4.2至Insmed Incorporated於2018年1月26日提交的表格8-K的當前報告）。 |
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4.4 | | 第二份補充契約，日期為2021年5月13日，由公司和富國銀行，國家協會（通過引用合併自附件4.2至Insmed Incorporated於2021年5月13日提交的表格8-K的當前報告）。 |
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4.5 | | 2025年到期的1.75%可轉換優先票據格式（見表4.3）。 |
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4.6 | | 2028年到期的0.75%可轉換優先票據格式（見表4.4）。 |
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4.7 | | 根據1934年證券交易法第12條註冊的證券説明（通過引用併入Insmed Incorporated於2021年2月25日提交的10-K表格年度報告的附件4.5）。 |
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10.1** | | Insmed Incorporated修訂和重述的2000年股票激勵計劃（通過引用併入附件10.3至Insmed Incorporated於2013年5月8日提交的10-Q表格季度報告）。 |
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10.2** | | Insmed Incorporated 2013年激勵計劃（通過引用將附件99.1併入Insmed Incorporated於2013年5月24日提交的表格S-8上的註冊聲明）。 |
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10.2.1** | | 根據Insmed公司2013年激勵計劃（通過引用附件10.5併入Insmed公司於2014年3月6日提交的10-K表格年度報告）的激勵股票期權獎勵協議格式。 |
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10.2.2** | | 根據Insmed公司2013年激勵計劃（通過引用附件10.6併入Insmed公司於2014年3月6日提交的10-K表格年度報告），非合格股票期權的獎勵協議格式。 |
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10.3** | | Insmed Incorporated 2015年激勵計劃（通過引用將附件99.1併入Insmed Incorporated於2015年5月28日提交的表格S-8上的註冊聲明）。 |
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10.3.1** | | 根據Insmed Incorporated 2015年激勵計劃（通過引用附件10.2併入Insmed Incorporated於2017年5月3日提交的10-Q表格季度報告）的非合格股票期權獎勵協議格式。 |
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10.4** | | Insmed Incorporated 2017年激勵計劃（通過引用併入附件10.3至Insmed Incorporated於2017年8月3日提交的10-Q表格季度報告）。 |
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10.4.1** | | 根據Insmed Incorporated 2017年激勵計劃（通過引用附件10.4併入Insmed Incorporated於2017年8月3日提交的10-Q表格季度報告）的限制性股票單位獎勵協議格式。 |
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10.4.2** | | 根據Insmed Incorporated 2017年激勵計劃對限制性股票單位獎勵協議格式的修訂（通過引用Insmed Incorporated於2022年2月17日提交的表格10-K年度報告的附件10.4.2合併）。 |
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10.4.3** | | 根據Insmed Incorporated 2017年激勵計劃（通過引用附件10.5併入Insmed Incorporated於2017年8月3日提交的10-Q表格季度報告）的非合格股票期權獎勵協議格式。 |
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10.5** | | Insmed Incorporated修訂和重述的2019年激勵計劃（通過引用併入附錄A至Insmed Incorporated於2023年3月31日提交的附表14 A的委託書聲明）。 |
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10.5.1** | | 根據Insmed Incorporated修訂和重述的2019年激勵計劃（通過引用併入Insmed Incorporated於2023年8月3日提交的10-Q表格季度報告的附件10.1.3）的限制性股票單位獎勵協議格式。 |
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10.5.2** | | 根據Insmed Incorporated修訂和重述的2019年激勵計劃（通過引用附件10.1.4併入Insmed Incorporated於2023年8月3日提交的10-Q表格季度報告），向非美國員工提供限制性股票單位的獎勵協議格式。 |
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10.5.3** | | 根據Insmed Incorporated修訂和重述的2019年激勵計劃（通過引用併入Insmed Incorporated於2023年8月3日提交的10-Q表格季度報告的附件10.1.1），非合格股票期權的獎勵協議格式。 |
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10.5.4** | | 根據Insmed Inc.修訂和重新制定的2019年激勵計劃(通過參考Insmed Inc.於2023年8月3日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1.2併入)向非美國員工發行的非限定股票期權獎勵協議表格。 |
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10.5.5** | | 根據Insmed Inc.修訂和重訂的2019年激勵計劃(通過參考Insmed Inc.於2023年8月3日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1.5併入)向董事發出的受限股票單位獎勵協議表格。 |
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10.5.6** | | 根據Insmed Inc.修訂和重新制定的2019年激勵計劃(通過引用附錄10.1.6併入Insmed Inc.於2023年8月3日提交的Form 10-Q季度報告)的業績型限制性股票單位獎勵協議表格。 |
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10.5.7** | | 根據Insmed Inc.修訂和重新制定的2019年激勵計劃(通過引用Insmed Inc.於2023年8月3日提交的Form 10-Q季度報告中的附件10.1.7併入)向非美國員工提供的基於業績的限制性股票單位獎勵協議的表格。 |
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10.6** | | 2020年12月10日對Insmed Inc.激勵計劃的綜合修正案(通過引用Insmed Inc.於2021年2月25日提交的Form 10-K年度報告的附件10.6作為參考)。 |
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10.7** | | Insmed Inc.高級管理人員獎金計劃(引用自Insmed InCorporation於2013年11月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.2)。 |
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10.8** | | 非限制性股票期權獎勵協議表格(通過引用附件10.1併入Insmed Inc.於2023年5月4日提交的Form 10-Q季度報告中)。 |
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10.9** | | 面向非美國員工的非限定股票期權獎勵協議表格(通過引用附件10.2併入Insmed Inc.於2023年5月4日提交的Form 10-Q季度報告中)。 |
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10.10** | | 與本公司各董事及高級管理人員訂立的賠償協議表(於2014年1月16日提交的Insmed Inc.當前8-K表的附件10.1參考併入)。 |
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10.11** | | Insmed Inc.和William Lewis之間的僱傭協議，自2012年9月10日起生效(通過引用Insmed Inc.於2012年9月11日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入)。 |
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10.11.1** | | Insmed Inc.和William Lewis之間的僱傭協議修正案，自2019年7月31日起生效(通過引用Insmed Inc.於2019年8月1日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.5併入)。 |
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10.12** | | 修訂和重新簽署的Insmed Inc.和S.Nicole Schaeffer之間的僱傭協議，自2022年4月1日起生效(通過引用Insmed Inc.於2022年5月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.4)。 |
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10.13** | | 修訂和重新簽署的Insmed Inc.和Roger Adsett之間的僱傭協議，自2022年4月1日起生效(通過參考Insmed Inc.於2022年5月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1而併入)。 |
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10.13.1** | | Insmed Inc.和Roger Adsett之間修訂和重新簽署的僱傭協議的附函，於2022年8月8日生效(通過引用Insmed Inc.於2022年10月27日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.3)。 |
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10.14** | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，自2022年4月1日起生效，由Insmed Inc.與Sara·邦斯坦簽訂(通過引用附件10.2併入Insmed Inc.於2022年5月5日提交的Form 10-Q年度報告中)。 |
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10.15** | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，自2022年4月1日起生效，由Insmed Inc.和Martina Flammer，M.D.(通過引用Insmed Inc.於2022年5月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.3合併而成)。 |
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10.16** | | 修訂和重新簽署的僱傭協議，自2022年4月1日起生效，由Insmed Inc.和Michael Smith之間簽訂(通過引用Insmed Inc.於2022年5月5日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.5合併)。 |
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10.17** | | Insmed Inc.和J.Drayton Wise之間的僱傭協議，自2022年5月23日起生效(通過引用Insmed Inc.於2022年8月4日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1)。 |
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10.18* | | Transave，Inc.和Pari Pharma GmbH於2008年4月25日簽署的許可協議及其第1-4號修正案(引用自Insmed Inc.於2020年10月29日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1)。 |
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10.18.1* | | Insmed Inc.與Pari Pharma GmbH之間的許可協議第5號修正案，自2015年10月5日起生效(通過引用納入Insmed Inc.於2016年2月25日提交的Form 10-K年度報告的附件10.14.1)。 |
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10.18.2* | | Insmed Inc.與Pari Pharma GmbH之間的許可協議第6號修正案，自2015年10月9日起生效(通過引用納入Insmed Inc.於2016年2月25日提交的Form 10-K年度報告的附件10.14.2)。 |
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10.18.3* | | Insmed Inc.與Pari Pharma GmbH之間的許可協議第7號修正案，自2017年7月21日起生效(通過引用自Insmed InCorporation於2017年11月2日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.1)。 |
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10.18.4* | | Insmed Inc.與Pari Pharma GmbH之間的許可協議的第8號修正案，自2018年12月19日起生效(通過參考Insmed Inc.於2019年2月22日提交的Form 10-K年度報告的附件10.15.4)。 |
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10.19* | | Insmed Inc.和Resilience BioTechnologies Inc.(Treature Biophma Inc.的繼任者)之間的合同製造協議，日期為2014年2月7日(通過引用附件610.2.1併入Insmed Inc.於2020年10月29日提交的Form 10-Q季度報告中)。 |
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10.19.1* | | Insmed Inc.和Resilience BioTechnologies Inc.(Treature Biophma Inc.的繼任者)於2014年3月13日簽署的修訂協議(通過引用附件610.2.2併入Insmed Inc.於2020年10月29日提交的Form 10-Q季度報告中)。 |
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10.20* | | Insmed Inc.與Pari Pharma Group GmbH於2014年7月8日簽訂的商業化協議(通過引用附件10.1併入Insmed Inc.於2014年11月6日提交的Form 10-Q季度報告中)。 |
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10.20.1* | | Insmed Inc.與Pari Pharma GmbH商業化協議的第1號修正案，自2017年7月21日起生效(通過引用自Insmed Inc.於2017年11月2日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.2)。 |
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10.21* | | Insmed Inc.和Patheon UK Limited之間的製造和供應協議，日期為2017年10月20日(通過引用附件10.39併入Insmed Inc.於2018年2月23日提交的Form 10-K年度報告中)。 |
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10.22* | | Insmed Inc.和Patheon UK Limited之間的技術轉讓協議，日期為2017年10月20日(通過引用附件10.40併入Insmed Inc.於2018年2月23日提交的Form 10-K年度報告中)。 |
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10.22.1* | | Insmed Inc.和Patheon UK Limited之間的技術轉讓協議和製造和供應協議的修正案，日期為2021年3月11日(通過引用Insmed Inc.於2021年5月6日提交的Form 10-Q季度報告的附件10.3)。 |
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10.23* | | Insmed Inc.和阿斯利康AB之間的許可協議，日期為2016年10月4日(通過引用附件10.29併入Insmed Inc.於2017年2月23日提交的Form 10-K年度報告中)。 |
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10.24 | | Insmed Inc.和Exeter 700 route 202/206，LLC之間的租賃協議，日期為2018年9月11日(通過引用附件10.1併入Insmed Inc.於2018年9月17日提交的當前8-K表報告中)。 |
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10.25 | | Insmed Inc.和SVB Leerink LLC之間的銷售協議，日期為2021年2月25日(通過引用附件10.1併入Insmed Inc.於2021年2月25日提交的當前8-K表格報告中)。 |
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10.26* | | Insmed Inc.與OrbiMed Royalty&Credit Opportunities III，LP之間的收入權益購買協議，日期為2022年10月19日(通過引用附件10.1併入Insmed Inc.於2022年10月27日提交的Form 10-Q季度報告中)。 |
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10.27* | | Insmed Inc.、BioPharma Credit PLC、BPCR Limited Partnership和BioPharma Credit Investments V(Master)LP之間的貸款協議，日期為2022年10月19日(通過引用附件10.2併入Insmed Inc.於2022年10月27日提交的Form 10-Q季度報告中)。 |
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21.1 | | Insmed InCorporation的附屬公司(隨函存檔)。 |
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23.1 | | 安永律師事務所同意(茲提交)。 |
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31.1 | | 根據1934年《證券交易法》頒佈的第13a-14(A)和15d-14(A)號規則，根據2003年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的規則，對Insmed Inc.的董事長兼首席執行官(首席執行官)威廉·H·劉易斯進行認證(現提交)。 |
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31.2 | | 根據1934年《證券交易法》頒佈的第13a-14(A)和15d-14(A)號規則，根據2003年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的規則，對Insmed Inc.的首席財務官(首席財務官和首席會計官)Sara·邦斯坦進行認證。 |
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32.1 | | 根據2003年薩班斯·奧克斯利法案(Sarbanes Oxley Act)第906節通過的USC第18章第1350節對Insmed Inc.董事長兼首席執行官(首席執行官)威廉·H·劉易斯(William H.Lewis)的認證(隨函提交)。 |
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32.2 | | 根據2003年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes Oxley Act)第906節通過的USC第18章第1350節，對Insmed Inc.的首席財務官(首席財務官兼首席會計官)Sara·邦斯坦的認證(現提交本文件)。 |
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97 | | 追償政策(隨函存檔)。 |
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| 101 | | 以下材料摘自Insmed Inc.以iXBRL(內聯可擴展商業報告語言)格式的Form 10-K截至2023年12月31日的年度報告：(I)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表；(Ii)截至2023年12月31日、2023年12月31日和2021年12月31日的合併全面虧損表；(Iii)截至2023年12月31日、2023年12月31日和2021年12月31日的合併股東權益表；(Iv)截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的合併現金流量表和(五)合併財務報表附註，和(六)封面。 |
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| 104 | | 截至2023年12月31日的年度報告Form 10-K的封面，格式為iXBRL，載於附件101。 |
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| * | 這個展品的某些部分已被編輯過。 |
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| ** | 管理合同或補償計劃或安排。 |
項目16.表格10-K摘要
不適用。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已於2024年2月22日正式授權以下籤署人代表其簽署本報告。 | | | | | | | | |
| | Insmed公司
弗吉尼亞州的一家公司
(註冊人) |
| | 發信人： | //S/威廉·H·劉易斯 |
| | 威廉·H·劉易斯 董事長兼首席執行官 (首席行政主任) |
根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員代表註冊人並以2024年2月22日指定的身份簽署。 | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 |
| | | |
| //S/威廉·H·劉易斯 | | 董事長兼首席執行官
(首席行政主任) |
| 威廉·H·劉易斯 | |
| | |
| 文/S/Sara發稿 | | 首席財務官
(首席財務會計官) |
| Sara·邦斯坦 | |
| | |
| 文/S/David R.布倫南 | | 領銜獨立董事 |
| David·R·布倫南 | |
| | |
| //S/阿爾弗雷德·F·阿爾託馬利 | | 董事 |
| 阿爾弗雷德·F·阿爾託馬利 | |
| | |
| //S/伊麗莎白·麥基·安德森 | | 董事 |
| 伊麗莎白·麥基·安德森 | |
| | |
| /S/作者克拉麗莎·德斯賈丁斯博士 | | 董事 |
| 克拉麗莎·德斯賈丁斯博士 | |
| | |
| 發稿：S/李小龍 | | 董事 |
| 利奧·李 | |
| | |
| /S/David W.J.麥克格勒 | | 董事 |
| David W.J.麥克格勒 | |
| | |
| /S/卡蘿爾·A·謝弗 | | 董事 |
| 卡羅爾·A·謝弗 | |
| | |
| /S/邁爾文·沙羅基，醫學博士 | | 董事 |
| 梅爾文·沙羅基醫學博士 | |
獨立註冊會計師事務所報告
致Insmed Inc.的股東和董事會
對財務報表的幾點看法
我們已審計隨附的Insmed Incorporated（貴公司）於2023年及2022年12月31日的合併資產負債表，截至2023年12月31日止三個年度各年的相關合並全面虧損表、股東權益表和現金流量表，以及相關附註（統稱為“合併財務報表”）。我們認為，合併財務報表在所有重大方面公允地列報了貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日止三個年度各年的經營業績和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還根據上市公司會計監督委員會的標準進行了審計（美國）（PCAOB），公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制，基於特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架中制定的標準（二零一三年框架）及我們日期為二零二四年二月二十二日的報告對此發表無保留意見。
採用ASU第2020-06號
誠如綜合財務報表附註2所述，由於採納會計準則更新（ASU）第2020-06號“債務-（副標題470-20及815-40）”及相關修訂，本公司於2022年更改其可換股票據的會計處理方法。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來提供關於關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露的單獨意見。
| | | | | |
| 與客户訂立合約之可變代價 |
有關事項的描述
| 如前所述，注4： 在合併財務報表中，產品銷售的交易價格通常會根據可變對價進行調整，其中包括支付給政府機構的回扣，特別是醫療補助。本公司根據一系列可能的結果估計這些儲備，這些結果對估計的支付方組合進行了概率加權。
審計公司對支付給政府機構的金額的可變代價的估計是複雜和判斷性的，因為在向專業藥房發貨時對最終第三方付款人以及向這些政府機構支付的回扣金額的不確定性。交易價格對摺扣計算中使用的假設很敏感。 |
我們是如何在審計中解決這個問題的
| 我們確定、評估和測試了管理層對與政府機構相關的生產總值價格計算減少的審查的控制措施，包括管理層對計算中使用的重要假設和數據的審查。
為測試與政府機構有關的收入調整，我們的審計程序包括（其中包括）聘用內部專家協助重新計算政府回扣。我們亦測試了本公司在釐定估計付款人組合時所使用的相關數據及輸入數據。我們將管理層使用的輸入數據與歷史趨勢進行了比較，評估了全年記錄的估計回扣金額的變化，並評估了管理層估計與實際結果的歷史準確性。 |
/s/ 安永律師事務所
我們至少從1999年開始擔任該公司的審計師，但我們無法確定具體的年份。
伊塞林，新澤西州
2024年2月22日
獨立註冊會計師事務所報告
致Insmed Inc.的股東和董事會
財務報告內部控制之我見
我們審計了Insmed Inc.截至2023年12月31日的財務報告內部控制， 根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制--綜合框架》(2013年框架)中確定的標準(COSO標準)。在我們看來，Insmed Inc.(本公司)在所有實質性方面都對財務報告保持有效的內部控制f 2023年12月31日，基於 COSO標準。
我們還按照上市公司會計監督委員會(Unite)的標準進行了審計D個國家)(PCAOB)，公司截至 2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日三個年度的相關綜合損益表、股東權益和現金流量表，以及2024年2月22日的相關附註和本報告均為無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計工作包括瞭解財務報告的內部控制、評估存在重大缺陷的風險、根據所評估的風險測試和評價內部控制的設計和運作的有效性，以及執行我們認為必要的其他程序。我們認為，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。.
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能出現控制不足的風險。由於條件的變化，或遵守政策或程序的程度可能惡化。
伊塞林，新澤西州
2024年2月22日
目錄表
Insmed公司
合併資產負債表
(以千為單位，面值和共享數據除外)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日， |
| | | 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | | |
| 流動資產： | | | | |
| 現金和現金等價物 | | $ | 482,374 | | | $ | 1,074,036 | |
| 有價證券 | | 298,073 | | | 74,244 | |
| 應收賬款 | | 41,189 | | | 29,713 | |
| 庫存 | | 83,248 | | | 69,922 | |
| 預付費用和其他流動資產 | | 24,179 | | | 25,468 | |
| 流動資產總額 | | 929,063 | | | 1,273,383 | |
| | | | |
| | | | |
| 固定資產，淨額 | | 65,384 | | | 56,491 | |
| 融資租賃使用權資產 | | 20,985 | | | 23,697 | |
| 經營性租賃使用權資產 | | 18,017 | | | 21,894 | |
| 無形資產，淨值 | | 63,704 | | | 68,756 | |
| 商譽 | | 136,110 | | | 136,110 | |
| 其他資產 | | 96,574 | | | 76,104 | |
| 總資產 | | $ | 1,329,837 | | | $ | 1,656,435 | |
| | | | |
| 負債和股東權益 | | | | |
| 流動負債： | | | | |
| 應付賬款和應計負債 | | $ | 214,987 | | | $ | 182,117 | |
| | | | |
| | | | |
| 融資租賃負債 | | 2,610 | | | 1,217 | |
| 經營租賃負債 | | 8,032 | | | 6,909 | |
| | | | |
| | | | |
| 流動負債總額 | | 225,629 | | | 190,243 | |
| | | | |
| 長期債務 | | 1,155,313 | | | 1,125,250 | |
| 特許權使用費融資協議 | | 155,034 | | | 148,015 | |
| 或有對價 | | 84,600 | | | 51,100 | |
| 長期融資租賃負債 | | 27,026 | | | 29,636 | |
| 長期經營租賃負債 | | 11,013 | | | 14,853 | |
| 其他長期負債 | | 3,145 | | | 9,387 | |
| 總負債 | | 1,661,760 | | | 1,568,484 | |
| | | | |
| 股東權益： | | | | |
普通股，$0.01票面價值；500,000,000授權共享es， 147,977,960和135,653,731已發行和流通股分別於2023年12月31日和2022年12月31日 | | 1,480 | | | 1,357 | |
| 額外實收資本 | | 3,113,487 | | | 2,782,416 | |
| 累計赤字 | | (3,446,145) | | | (2,696,578) | |
| 累計其他綜合(虧損)收入 | | (745) | | | 756 | |
| 股東權益（虧損）共計 | | (331,923) | | | 87,951 | |
| 總負債和股東權益 | | $ | 1,329,837 | | | $ | 1,656,435 | |
見合併財務報表附註
目錄表
Insmed公司
合併全面損失表
(單位為千，每股數據除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 產品收入，淨額 | $ | 305,208 | | | $ | 245,358 | | | $ | 188,461 | |
| | | | | |
| 運營費用： | | | | | |
| 產品收入成本(不包括無形資產攤銷) | 65,573 | | | 55,126 | | | 44,152 | |
| 研發 | 571,011 | | | 397,518 | | | 272,744 | |
| 銷售、一般和行政 | 344,501 | | | 265,784 | | | 234,273 | |
| 無形資產攤銷 | 5,052 | | | 5,053 | | | 5,052 | |
| 遞延和或有對價負債的公允價值變動 | 28,697 | | | (20,802) | | | 7,334 | |
| 總運營費用 | 1,014,834 | | | 702,679 | | | 563,555 | |
| | | | | |
| 營業虧損 | (709,626) | | | (457,321) | | | (375,094) | |
| | | | | |
| 投資收益 | 42,132 | | | 11,081 | | | 174 | |
| 利息支出 | (81,694) | | | (26,446) | | | (40,473) | |
| 利率互換公允價值變動 | 320 | | | (1,526) | | | — | |
| 債務清償損失 | — | | | — | | | (17,689) | |
| 其他收入(費用)，淨額 | 1,856 | | | (5,939) | | | (3,330) | |
| 所得税前虧損 | (747,012) | | | (480,151) | | | (436,412) | |
| | | | | |
| 所得税撥備(福利) | 2,555 | | | 1,383 | | | (1,758) | |
| | | | | |
| 淨虧損 | $ | (749,567) | | | $ | (481,534) | | | $ | (434,654) | |
| | | | | |
| 每股基本和攤薄淨虧損 | $ | (5.34) | | | $ | (3.91) | | | $ | (3.88) | |
| | | | | |
| 已發行的加權平均基本普通股和稀釋普通股 | 140,433 | | | 123,035 | | | 112,111 | |
| | | | | |
| 淨虧損 | $ | (749,567) | | | $ | (481,534) | | | $ | (434,654) | |
| | | | | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | | | |
| 外幣折算和其他(損失)收益 | (2,214) | | | 303 | | | 775 | |
| 有價證券的未實現收益(虧損) | 713 | | | (515) | | | — | |
| 全面損失總額 | $ | (751,068) | | | $ | (481,746) | | | $ | (433,879) | |
見已審計綜合財務報表附註
目錄表
Insmed公司
合併股東權益報表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
赤字 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 總計 |
| 股票 | | 金額 | |
| 2020年12月31日的餘額 | 102,763 | | | $ | 1,028 | | | $ | 2,105,252 | | | $ | (1,830,589) | | | $ | 193 | | | $ | 275,884 | |
| 綜合損失： | | | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | | | | | | | (434,654) | | | | | (434,654) | |
| 其他綜合收益 | | | | | | | | | 775 | | | 775 | |
| 股票期權的行使與ESPP股票發行 | 1,359 | | | 13 | | | 22,022 | | | | | | | 22,035 | |
| 發行普通股的淨收益 | 11,500 | | | 115 | | | 269,771 | | | | | | | 269,886 | |
| 可轉換債券發行中的股權部分 | | | | | 196,358 | | | | | | | 196,358 | |
| 可轉債贖回的權益部分 | | | | | (37,846) | | | | | | | (37,846) | |
| 為歸屬RSU而發行普通股 | 217 | | | 2 | | | | | | | | | 2 | |
| 為企業收購發行普通股 | 2,899 | | | 29 | | | 71,978 | | | | | | | 72,007 | |
| 基於股票的薪酬費用 | | | | | 46,021 | | | | | | | 46,021 | |
| 2021年12月31日的餘額 | 118,738 | | | $ | 1,187 | | | $ | 2,673,556 | | | $ | (2,265,243) | | | $ | 968 | | | $ | 410,468 | |
| 2020-06年採用ASU的累積影響 | | | | | (264,609) | | | 50,199 | | | | | (214,410) | |
| 綜合損失： | | | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | | | | | | | (481,534) | | | | | (481,534) | |
| 其他綜合損失 | | | | | | | | | (212) | | | (212) | |
| 股票期權的行使與ESPP股票發行 | 1,328 | | | 14 | | | 19,486 | | | | | | | 19,500 | |
| 發行普通股的淨收益 | 15,040 | | | 150 | | | 292,003 | | | | | | | 292,153 | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| 為歸屬RSU而發行普通股 | 377 | | | 4 | | | | | | | | | 4 | |
| 企業收購延期付款 | 171 | | | 2 | | | 4,294 | | | | | | | 4,296 | |
| 基於股票的薪酬費用 | | | | | 57,686 | | | | | | | 57,686 | |
| 2022年12月31日的餘額 | 135,654 | | | $ | 1,357 | | | $ | 2,782,416 | | | $ | (2,696,578) | | | $ | 756 | | | $ | 87,951 | |
| | | | | | | | | | | |
| 綜合損失： | | | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | | | | | | | (749,567) | | | | | (749,567) | |
| 其他綜合損失 | | | | | | | | | (1,501) | | | (1,501) | |
| 股票期權的行使與ESPP股票發行 | 1,142 | | | 12 | | | 18,387 | | | | | | | 18,399 | |
| 發行普通股的淨收益 | 6,531 | | | 65 | | | 152,410 | | | | | | | 152,475 | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| 為歸屬RSU而發行普通股 | 543 | | | 5 | | | | | | | | | 5 | |
| 企業收購延期付款 | 177 | | | 2 | | | 3,895 | | | | | | | 3,897 | |
| 發行普通股用於資產收購 | 3,931 | | | 39 | | | 81,601 | | | | | | | 81,640 | |
| 基於股票的薪酬費用 | | | | | 74,778 | | | | | | | 74,778 | |
| 2023年12月31日餘額 | 147,978 | | | $ | 1,480 | | | $ | 3,113,487 | | | $ | (3,446,145) | | | $ | (745) | | | $ | (331,923) | |
見已審計綜合財務報表附註
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| 經營活動 | | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (749,567) | | | $ | (481,534) | | | $ | (434,654) | | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | | |
| 折舊 | 5,527 | | | 5,278 | | | 9,130 | | |
| 無形資產攤銷 | 5,052 | | | 5,053 | | | 5,052 | | |
| 基於股票的薪酬費用 | 74,778 | | | 57,686 | | | 46,021 | | |
| 債務清償損失 | — | | | — | | | 17,689 | | |
| 債務發行成本攤銷 | 7,320 | | | 3,991 | | | 1,890 | | |
| 債務貼現的增加 | — | | | — | | | 29,149 | | |
| 資本化的實收利息 | 23,372 | | | 4,165 | | | — | | |
| 特許權使用費融資非現金利息支出 | 18,846 | | | 3,687 | | | — | | |
| 有價證券折價增加，淨額 | (9,383) | | | — | | | — | | |
| 融資租賃攤銷費用 | 2,712 | | | 1,960 | | | 1,078 | | |
| 非現金經營租賃費用 | 9,206 | | | 11,976 | | | 12,589 | |
| 遞延和或有對價負債的公允價值變動 | 28,697 | | | (20,802) | | | 7,334 | | |
| 利率互換公允價值變動 | (320) | | | 1,526 | | | — | | |
| Vertuis收購 | 10,250 | | | — | | | — | | |
| 阿德雷西亞收購 | 76,481 | | | — | | | — | | |
| 經營資產和負債的變化：資產負債表、資產負債表、資產負債表。 | | | | | | |
| 應收賬款 | (11,963) | | | (6,423) | | | (8,118) | | |
| 庫存 | (13,613) | | | (1,714) | | | (17,456) | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 2,265 | | | 2,528 | | | (5,549) | | |
| 其他資產 | (20,074) | | | (25,243) | | | (24,435) | | |
| 應付賬款和應計負債 | 15,155 | | | 50,011 | | | (7,575) | | |
| 其他負債 | (10,988) | | | (12,584) | | | 4,553 | | |
| | | | | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (536,247) | | | (400,439) | | | (363,302) | | |
| 投資活動 | | | | | | |
| 固定資產購置 | (13,288) | | | (9,878) | | | (7,289) | | |
| 購買有價證券 | (588,733) | | | (99,706) | | | (50,292) | | |
| 在資產收購中獲得的現金 | 3,417 | | | — | | | — | | |
| 有價證券的到期日 | 375,000 | | | 75,000 | | | — | | |
| 為業務收購支付的現金，淨額 | — | | | — | | | (6,704) | | |
| | | | | | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (223,604) | | | (34,584) | | | (64,285) | | |
| 融資活動 | | | | | | |
| 行使股票期權和員工持股計劃的收益 | 18,399 | | | 19,504 | | | 22,037 | | |
| 發行普通股所得收益、淨收益、淨利潤、淨利潤和淨利潤。 | 152,475 | | | 292,153 | | | 269,886 | | |
終絕時的付款1.752025年到期的可轉換優先票據百分比 | — | | | — | | | (12,578) | | |
的本金的支付1.752025年到期的可轉換優先票據百分比 | — | | | — | | | (225,000) | | |
發行債券所得收益0.752028年到期的可轉換優先票據百分比 | — | | | — | | | 575,000 | | |
| 發行定期貸款所得款項 | — | | | 350,000 | | | — | | |
| 發行專利權使用費融資協議所得收益 | — | | | 150,000 | | | — | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 支付債務發行成本 | (1,218) | | | (17,783) | | | (15,718) | | |
| 支付融資租賃本金 | (1,217) | | | (601) | | | (1,081) | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 由融資活動提供的淨現金為投資者提供了淨現金，為投資者提供了資金。 | 168,439 | | | 793,273 | | | 612,546 | | |
| 匯率對現金及現金等價物的影響 | (250) | | | (996) | | | (933) | | |
| 現金及現金等價物淨(減)增 | (591,662) | | | 357,254 | | | 184,026 | | |
| 期初現金及現金等價物 | 1,074,036 | | | 716,782 | | | 532,756 | | |
| 期末現金及現金等價物 | $ | 482,374 | | | $ | 1,074,036 | | | $ | 716,782 | | |
| 現金流量信息的補充披露： | | | | | | |
| 支付利息的現金 | $ | 35,787 | | | $ | 10,157 | | | $ | 10,890 | | |
| 繳納所得税的現金 | $ | 1,955 | | | $ | 1,717 | | | $ | 1,558 | | |
見已審計綜合財務報表附註
1.提交的公司和依據
Insmed是一家全球生物製藥公司，其使命是改變嚴重和罕見疾病患者的生活。該公司的第一個商用產品Arikayce在美國被批准為Arikayce®阿米卡星脂質體吸入混懸劑)，在歐洲為Arikayce脂質體590 mg霧化分散劑，在日本為Arikayce吸入劑590 mg(硫酸阿米卡星吸入劑產品)。Arikayce於2018年9月在美國獲得加速批准，用於治療MAC肺病，作為聯合抗菌藥物方案的一部分，用於在難治性環境中有有限或沒有替代治療選擇的成人患者。2020年10月，歐共體批准Arikayce用於治療由MAC引起的NTM肺部感染，這些成年人的治療選擇有限，而這些成年人沒有C2021年3月，日本厚生勞動省批准Arikayce用於治療由MAC引起的NTM肺部疾病，這些患者對先前使用多種藥物治療方案的治療沒有足夠的反應。由MAC引起的NTM肺病(該公司將其稱為MAC肺病)是一種罕見的慢性感染，可導致不可逆轉的肺損傷，並可能致命。該公司正在籌備中的項目包括Brensocatib、TPIP和早期研究計劃。Brensocatib是一種DPP1的小分子、口服、可逆抑制劑，該公司正在開發該藥，用於治療支氣管擴張和其他中性粒細胞介導性疾病，包括CRSsNP。TPIP是曲普替尼前體藥物曲普替尼棕櫚醇的吸入製劑，它可能為PH-ILD和PAH提供不同的產品概況。該公司還在推進其早期研究計劃，包括廣泛的技術和模式，包括基因治療、人工智能驅動的蛋白質工程、蛋白質製造、RNA末端連接和合成救援。
該公司於1999年11月29日在弗吉尼亞州聯邦註冊成立，其主要執行辦事處設在新澤西州布里奇沃特。該公司在美國、法國、德國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、瑞士、英國和日本設有法人實體。
該公司有$482.4現金及現金等價物和美元298.1截至2023年12月31日的有價證券為4億美元，報告淨虧損為1美元749.6截至2023年12月31日的年度為百萬美元。該公司通過公開發行股權證券為其運營提供資金英國電信融資和營收利息融資。該公司預計將繼續出現綜合經營虧損，包括其美國和某些國際實體的虧損，同時為Arikayce、Brensocatib、TPIP及其其他流水線項目的研發活動、Arikayce的持續商業化和監管活動以及Brensocatib的商業化前、監管和(如果獲得批准)商業化活動提供資金，併為其他一般和行政活動提供資金。
該公司預計其未來的現金需求將是巨大的。雖然公司目前有足夠的資金滿足至少未來12個月的財務需求，但公司未來可能會籌集更多資金，為其運營、正在進行的商業化和臨牀試驗活動以及未來的候選產品提供資金，並開發、收購、授權或共同推廣其他產品或候選產品，包括那些針對孤兒或罕見疾病的產品。未來任何融資或其他交易的來源、時間和可用性將主要取決於公司的商業、監管和開發活動的持續進展。未來的任何融資也將取決於市場狀況。如果公司無法在需要時獲得足夠的額外資金，公司可能被迫推遲、限制或取消其全部或部分開發計劃或商業化努力。
合併財務報表包括公司及其全資子公司Celtrix製藥公司、Insmed控股有限公司、Insmed基因治療有限責任公司、Insmed愛爾蘭有限公司、Insmed France SAS、Insmed德國有限公司、Insmed Limited、Insmed荷蘭控股公司、Insmed荷蘭公司、Insmed Godo Kaisha、Insmed Swiss GmbH、Insmed意大利S.R.L.、Insmed Innovation UK Limited和Adrestia Treateutics Inc.的賬目。所有公司間的交易和餘額已在合併中消除。
2.主要會計政策摘要
預算的使用-按照公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表和附註中報告的金額。該公司的估計和判斷是基於歷史經驗和各種其他假設。公司資產負債表中報告的資產和負債額以及報告的每一期間的收入和支出受到估計和假設的影響，這些估計和假設用於但不限於收入津貼、基於股票的薪酬、所得税、或有虧損、與收購相關的無形資產(包括正在進行的研究和開發(IPR&D)和商譽)、或有對價的公允價值以及研究和開發成本的會計。實際結果可能與這些估計不同。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
2. 主要會計政策概要（續）
現金和現金等價物- 本公司認為現金等價物是高流動性投資，自購買之日起到期日為三個月或更短。
應收帳款- 應收賬款記錄為客户即時支付折扣、退款和任何估計預期信貸損失的備抵淨額。本公司對預期信用損失的計量基於過往事件的相關信息，包括歷史經驗、當前狀況以及影響報告金額可收回性的合理且有依據的預測。迄今為止，信貸虧損並不重大。
有價證券- 有價證券包括原到期日超過90天的可供出售美國國庫券投資。此分類下之有價證券按公平值入賬，而未變現收益及虧損於累計其他全面（虧損）收益內入賬。可供出售有價證券之估計公平值乃根據市場報價釐定。於一年或以內到期之有價證券分類為流動資產，而於一年以上到期之有價證券分類為非流動資產。於二零二三年十二月三十一日，本公司並無到期日超過一年的可供出售證券。截至2022年12月31日，管理層預期本公司到期日超過一年的可供出售證券不會在未來一年內出售或贖回，因此在合併資產負債表中將該等有價證券分類為長期資產。
固定資產，淨額- 固定資產按成本入賬，並在資產的估計使用年限內按直線法折舊。估計可使用年期 三年至五年用於計算機設備。估計可使用年期 七年了用於實驗室設備、辦公設備、製造設備和傢俱及固定裝置。租賃權益改良按租賃期或資產估計使用壽命兩者中較短者攤銷。
有限壽命無形資產- 使用壽命較長的無形資產按記錄之日各自的公允價值計量。分配給公司無形資產的公允價值是基於合理的估計和假設，考慮到現有的事實和情況。看到 附註6 -無形資產、淨額及商譽瞭解更多細節。
減損評估-該公司審查其有限壽命無形資產和長期資產的可恢復性，以確定減值指標。可能需要減值評估的事件或情況包括臨牀試驗結果為陰性、資產的市場價格大幅下降或法律因素或資產的使用方式發生重大不利變化。如有該等指標，本公司會評估受影響資產的可收回程度，方法是確定該等資產的賬面價值是否少於該等資產的未貼現未來現金流量總和。如發現該等資產不可收回，本公司將通過比較資產的賬面價值與資產的公允價值來計量減值金額。本公司認定，截至2023年12月31日，不存在有限壽命無形資產或長期資產的減值指標。
企業合併和資產收購-本公司評估資產收購和其他類似交易，以評估交易是否應計入業務合併或資產收購，方法是首先應用屏幕確定收購的總資產的公允價值是否基本上全部集中在單一可識別資產或一組類似可識別資產中。如果符合條件，這筆交易將作為資產收購入賬。如果不符合篩選條件，則需要進一步確定公司是否已獲得能夠創建符合業務要求的輸出的輸入和流程。如果確定為企業合併，本公司將按照下列會計收購方法對交易進行會計核算會計準則更新(ASU)2017-01，企業合併(主題805)：澄清企業的定義，該定義要求企業合併中的收購實體確認所有收購的資產、承擔的負債和被收購方的任何非控股權益的公允價值，並將收購日期確定為公允價值計量點。因此，本公司根據收購日的公允價值估計，確認在企業合併中收購的資產和承擔的負債，包括或有資產和負債，以及被收購方的非控股權益。根據ASC 805《企業合併》，公司確認並計量收購日的商譽，即支付的對價的公允價值超過已確認的收購淨資產的公允價值。
該公司業務收購的對價可能包括未來的付款，這取決於特定事件的發生。這類或有對價付款的債務在購置日按公允價值入賬。然後在每個報告期對或有對價債務進行評估。或有對價的公允價值變動，除因付款而產生的變動外，確認為損益，並計入綜合全面損失表中遞延及或有對價負債的公允價值變動內。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
2. 主要會計政策概要（續）
如果被確定為資產收購，本公司將根據美國會計準則第805-50條對交易進行會計處理，該條款要求資產收購中的收購實體根據收購實體的成本按相對公允價值確認收購的資產和承擔的負債，該相對公允價值除給予對價外還包括交易成本。除非作為對價的非現金資產的公允價值與收購實體賬面上的資產賬面價值不同，否則截至收購之日不確認任何損益。非現金轉讓的對價將根據成本(應根據所給對價的公允價值計量)或所收購資產和承擔的負債的公允價值(以更可靠的可計量者為準)計量。商譽不在資產收購中確認，任何超過收購淨資產公允價值的額外對價均按相對公允價值分配給可識別資產。如果知識產權研發許可協議不符合業務的定義，且資產未達到技術可行性，因此未來沒有其他用途，本公司將根據該許可協議支付的費用在其綜合全面損失表中作為收購知識產權研發費用支出。
資產收購中的或有代價於或有事項解決及代價已支付或須支付時確認，除非或有代價符合衍生工具的定義，在此情況下，該金額成為所收購資產的基準的一部分。本公司的或有代價均不符合衍生工具的定義。確認或有對價付款後，該數額計入所購資產或一組資產的成本。
無限期-活生生的無形資產-無限期無形資產由知識產權研發組成，如果項目將進一步開發或未來有替代用途，則在業務合併以外的交易中直接獲得的知識產權研發將資本化；否則，將計入費用。在企業合併中收購的知識產權研發項目資產的公允價值被資本化。本公司一般採用多期超額收益法來確定企業合併中收購的知識產權研發資產的估計公允價值。這種估值方法中使用的預測基於許多因素，如相關的市場規模、專利保護、預期定價和行業趨勢。然後，使用適當的貼現率將估計的未來淨現金流量折現為現值。這些資產被視為無限期無形資產，直至項目完成或被放棄，屆時資產將在剩餘的使用年限內攤銷或視情況註銷。具有無限年限的無形資產，包括知識產權研發，在出現減值指標時進行減值測試，至少每年進行一次。然而，實體被允許首先評估定性因素，以確定是否有必要進行定量減損測試。只有當實體根據定性評估確定一項無限期無形資產的公允價值比其賬面價值更有可能低於其賬面價值時，才需要進一步測試。無限期無形資產減值測試包括一步分析，將無形資產的公允價值與其賬面價值進行比較。如果無形資產的賬面金額超過其公允價值，則確認減值損失的金額等於該超出的金額。該公司在評估其具有無限壽命的無形資產的價值是否可能無法收回時考慮了許多因素，包括但不限於預期增長率、股本和債務資本成本、一般經濟狀況、公司對本公司行業的展望和市場表現，以及最近和預測的財務表現。本公司於截至2023年10月1日止年度對其無限期無形資產進行定性測試。於截至2023年12月31日止年度內，本公司斷定不存在減值。
商譽-商譽是指支付的對價金額超過因公司的業務收購而獲得的淨資產的公允價值，該淨資產採用收購會計方法核算。商譽不會攤銷，並須按年度或當可能顯示商譽賬面價值減值的觸發事件發生時，在報告單位層面進行減值測試。允許一個實體首先評估定性因素，以確定是否有必要進行定量減損測試。只有在實體根據定性評估確定報告單位的公允價值極有可能低於其賬面價值時，才需要進一步測試。作為年度分部審查的一部分，該公司重新評估其報告單位。截至2023年12月31日，公司的結論是，它繼續作為一報告單位。截至2023年10月1日，本公司商譽減值測試的單一報告單位賬面價值為負值，本公司對商譽進行了定性減值測試。於截至2023年12月31日止年度內，本公司斷定不存在減值。
租契-租賃是一種合同或合同的一部分，它傳達了控制使用明確或隱含確定的財產、廠房或設備的權利，以換取對價。如果公司獲得了獲得資產的幾乎所有經濟利益的權利或指導資產使用的權利，則將資產的控制權轉讓給公司。本公司在租賃開始日根據未來固定租賃付款的現值確認使用權(ROU)資產和租賃負債。如果這種方法更能代表預期從標的資產獲得收益的模式，則按直線法在租賃期內攤銷淨資產或根據消費攤銷淨資產。租賃負債增加收益，並在當時減少
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
2. 主要會計政策概要（續）
應向出賣人支付租賃款項的情況。變動租賃付款於導致付款的事件發生時確認，並於綜合全面損失表中與固定租賃付款所產生的費用在同一項目中確認。
租賃以現值計量，使用租賃中隱含的利率，如果隱含利率不可確定，則使用承租人的隱含借款利率。由於隱含利率通常不可用，本公司根據租賃開始日可獲得的信息使用其隱含借款利率來確定未來租賃付款的現值。隱含借款利率接近本公司在類似期限內以抵押方式借款所需支付的利率，相當於租賃付款。看見附註9-租約瞭解更多細節。
發債成本-債務發行成本採用實際利率法在債務期限內攤銷為利息支出。支付給貸款人和第三方的未攤銷債務發行成本在合併資產負債表中反映為債務的折價。與已清償債務有關的未攤銷債務發行費用在清償期間列支。
外幣-該公司在美國、法國、德國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、瑞士、英國和日本都有業務。公司非以美元為基礎的功能貨幣業務的結果按期內平均匯率換算成美元。資產和負債按資產負債表日的匯率折算。權益按權益交易當日的現行匯率折算。換算調整計入股東(虧損)權益，作為累計其他綜合(虧損)收入的組成部分。
本公司根據適用匯率的變動情況，在正常業務過程中實現外幣交易損益。這些損益被計入其他(費用)收入淨額的一個組成部分。
衍生品-在正常業務過程中，該公司會受到利率變化的影響。本公司可訂立衍生工具，包括利率掉期及上限，以管理或對衝利率風險。衍生工具在資產負債表日按公允價值入賬。本公司並未就衍生工具的公允價值變動選擇對衝會計處理。衍生工具的公允價值變動於每個期間記錄，並於綜合全面損失表及綜合現金流量表中計入利率掉期的公允價值變動。
信用風險集中-可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物。該公司將其現金等價物存放在高信用質量的金融機構，並可能將其短期投資投資於美國國債、共同基金和政府機構債券。該公司已經建立了與信用評級和到期日相關的指導方針，以尋求保持安全性和流動性。
該公司面臨着與向客户提供與產品銷售相關的信貸相關的風險。該公司不需要抵押品來確保從客户那裏獲得到期金額。本公司採用預期損失法計算應收貿易賬款撥備。本公司對預期信貸損失的計量是基於過去事件的相關信息，包括歷史經驗、當前狀況以及影響報告金額可收回性的合理和可支持的預測。本公司目前沒有壞賬應收賬款的實質性撥備。下表顯示了截至2023年12月31日止年度，公司三大客户佔生產總值收入的百分比，以及各自在截至2022年12月31日止年度所佔的百分比。
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， | | | | |
| 2023 | | 2022 | | | | |
| 客户A | 35% | | 34% | | | | |
| 客户B | 34% | | 36% | | | | |
| 客户C | 19% | | 20% | | | | |
本公司依賴第三方製造商及供應商製造及供應其產品。供應商或製造商無法滿足公司的供應要求可能會對未來的經營業績產生重大影響。與供應商或製造商的關係發生變化，或其業務發生不利變化，可能對未來經營業績產生重大影響。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
2. 主要會計政策概要（續）
存貨及產品成本收入（不包括無形資產攤銷）- 存貨按成本和可變現淨值兩者中較低者列報。存貨按先進先出（FIFO）原則出售。本公司定期檢討存貨的到期及過時情況，並於必要時作出相應減記。如果在生產過程中不符合質量規格，則該存貨在所確定的期間內撇銷至產品收入成本（不包括無形資產攤銷）。
產品收入成本（不包括無形資產攤銷）主要包括與銷售的ARIKAYCE製造相關的直接和間接成本，包括第三方製造成本，包裝服務，運費和間接費用分配，以及特許權使用費和基於收入的里程碑付款。成本採用標準成本法釐定，該方法與實際成本相若，並假設貨物先入先出。
在FDA批准ARIKAYCE之前，該公司在發生期間支出了所有與庫存相關的成本。用於臨牀開發的存貨於消耗時計入研發開支。
研究與開發- 研發費用主要包括工資、福利和其他相關成本，包括為公司研發職能（包括醫療事務）服務的人員提供的股票補償。研發費用還包括其他內部運營費用、生產候選產品（包括用於藥物輸送的醫療器械）的成本、用於臨牀研究的成本、進行臨牀研究的成本以及進行臨牀前和研究活動的成本。此外，研發費用包括向第三方支付的開發中產品（在上市批准之前）的許可權，例如brensocatib，並可能包括資產收購成本（如上文進一步描述）。該公司與製造其候選產品和用於臨牀研究的醫療器械相關的費用主要與製造ARIKAYCE，brensocatib，TPIP和早期研究的臨牀產品供應的CMO的活動有關。公司與臨牀試驗相關的費用主要與代表公司進行和管理臨牀試驗的CRO的活動有關。這些合同規定了按每名登記的患者收取固定費用或金額完成的工作範圍。這些合同下的付款主要取決於績效標準，例如成功招募患者或完成臨牀試驗里程碑以及基於時間的費用。根據臨牀試驗方案，根據適用於患者入組水平和活動的合同金額應計費用。就將用於或提供予未來研發活動之貨品或服務而支付之不可退還預付款項予以遞延及資本化。該等金額於相關貨品已交付或服務已提供時，或預期不再提供貨品或服務時確認為開支。
基於股票的薪酬- 本公司根據這些獎勵的授予日公允價值，確認向員工和董事授予權益工具的股票補償費用。獎勵於授出日期之公平值於所需服務期（一般等於獎勵之歸屬期）內按比例確認為補償開支。本公司亦可能不時向僱員授出以表現為基礎的股票期權及表現股票單位（PSU）。業績導向股票期權的授予日公允價值在業績條件很可能實現時，採用加速歸屬法在隱含服務期內確認為補償費用。績效股票單位的授予日公允價值確認為補償費用 在業績條件變得可能的日期，初始記錄累積費用，如果PSU費用自授予日期起以直線法確認，則應確認該累積費用。獎勵之餘下未攤銷公平值其後將於餘下服務期內以直線法未來支銷。 以股份為基礎的補償開支計入綜合全面虧損表的研發及銷售及行政開支。
投資收益和利息支出-投資收入包括從公司現金和現金等價物以及有價證券中賺取的利息收入。利息支出主要包括與公司債務相關的合同利息成本、與公司特許權使用費融資協議相關的非現金利息支出(見附註11)及與本公司債務相關的債務發行成本攤銷。
所得税-本公司按資產負債法核算所得税。遞延税項資產及負債就可歸因於現有資產及負債的賬面金額與其各自課税基礎之間的差額及營業虧損結轉之間的差額而產生的未來税項影響予以確認。遞延税項資產及負債以制定税率計量，預期適用於預計收回或結算該等暫時性差額的年度的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入中確認。
計入估值準備，以將遞延税項資產減少至預期變現金額。在評估是否需要估值免税額時，該公司會考慮多項因素，包括預期的
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
2. 主要會計政策概要（續）
未來應納税所得額和可用的納税籌劃策略。如果實際結果與評估估值準備時所作的假設不同，本公司將在確定期間通過所得税支出記錄評估準備的變化。
本公司只有在税務機關僅根據税務狀況的技術價值進行審查後，更有可能維持該税務狀況的情況下，才可確認來自不確定税務狀況的税務利益。在財務報表中確認的這種狀況的税收優惠應根據最終結算時更有可能維持的最大優惠來計量。由於對本公司不確定税務狀況的任何調整將不會導致現金税務負債，因此，本公司並未記錄任何與其不確定税務狀況相關的應計利息或罰金。
公司對與所得税風險敞口相關的利息和罰款的政策是在綜合全面損失表中將利息和罰款確認為所得税撥備的一個組成部分。
每股淨虧損-每股基本淨虧損以淨虧損除以期內已發行普通股的加權平均數量計算。每股攤薄淨虧損以淨虧損除以期內已發行普通股和其他稀釋性證券的加權平均數量計算。來自股票期權、限制性股票(RS)、限制性股票單位(RSU)、PSU和可轉換債務證券的潛在攤薄證券將是反攤薄證券，因為公司發生了淨虧損。假設行使已發行股票期權和假設轉換公司可轉換票據產生的潛在攤薄普通股是根據庫存股方法確定的。
下表列出了用於計算截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度的基本和稀釋後每股淨虧損的加權平均股數的對賬情況。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (以千為單位，每股除外) |
| 分子： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (749,567) | | | $ | (481,534) | | | $ | (434,654) | |
| 分母： | | | | | |
| 用於計算每股基本淨虧損的加權平均普通股： | 140,433 | | | 123,035 | | | 112,111 | |
| 稀釋性證券的影響： | | | | | |
| 普通股期權 | — | | | — | | | — | |
| RS和RSU | — | | | — | | | — | |
| PSU | — | | | — | | | — | |
| 可轉換債務證券 | — | | | — | | | — | |
| 用於計算稀釋後每股淨虧損的加權平均已發行普通股 | 140,433 | | | 123,035 | | | 112,111 | |
| 每股淨虧損： | | | | | |
| 基本的和稀釋的 | $ | (5.34) | | | $ | (3.91) | | | $ | (3.88) | |
以下潛在稀釋證券已被排除在截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年的稀釋加權平均流通股的計算之外，因為它們的影響將是反稀釋的(以千計)。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 普通股期權 | 22,513 | | | 17,525 | | | 14,089 | |
| 未授予的RS和RSU | 2,750 | | | 1,520 | | | 1,020 | |
| PSU | 666 | | | 671 | | | — | |
| 可轉換債務證券 | 23,438 | | | 23,438 | | | 23,438 | |
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Insmed公司
合併財務報表附註(續)
2. 主要會計政策概要（續）
細分市場信息-該公司目前在一業務部分，即針對罕見疾病患者的治療方法的開發和商業化。公司有一個單一的管理團隊，向首席運營決策者首席執行官彙報，首席執行官全面管理整個業務。本公司不會針對其產品或候選產品單獨經營業務。因此，本公司已一可報告的部分。
最近採用的會計公告-2020年8月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了ASU 2020-06，可轉換工具的債務會計，以降低將GAAP應用於具有負債和股權特徵的某些金融工具的複雜性。對於可轉換工具，可轉換債務工具的會計模型數量減少，這導致與當前的公認會計準則相比，從宿主合同中單獨確認的嵌入式轉換特徵更少。只有符合衍生工具定義或發行有可觀溢價的可轉換票據，才會繼續受分拆模式約束。ASU 2020-06從2021年12月15日之後的財年開始生效。修改的追溯和完全追溯的過渡方法都是允許的。該公司使用修改後的追溯法進行了過渡。2022年1月1日採用ASU 2020-06的影響導致期初資產負債表調整使債務增加約1美元221.9和歸類為債務的發行成本約為$6.12000萬美元，減少遞延税項負債$1.42000萬美元，以及留存收益增加約美元50.23.8億美元，抵消性地減少額外的實收資本$264.6300萬美元，扣除税金後的淨額。
最近的會計聲明(尚未採用d)-2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09所得税-改進所得税披露，以提高所得税披露的透明度和決策有用性。ASU 2023-09要求更多地分解與所得税税率對賬和支付的所得税相關的所得税披露。ASU 2023-09將在2024年12月15日之後的財年生效。公司目前正在評估採用ASU 2023-09對其合併財務報表的影響。
3.公允價值計量
本公司根據與用於計量其公允價值的投入相關的判斷水平，對其在財務報表中按公允價值計量和報告的金融資產和負債進行經常性分類。與用於確定金融資產和負債公允價值的投入的主觀量直接相關的層級如下：
•第1級-在計量日期，相同資產或負債的投入是在活躍市場上未經調整的報價。
•第2級-可直接或間接觀察資產或負債的投入(第1級所包括的報價除外)，方法是與計量日期的市場數據和工具預期壽命的持續時間相關聯。
•3級-輸入反映了管理層對市場參與者在測量日期將使用什麼為資產或負債定價的最佳估計。考慮到了估值技術中固有的風險和模型輸入中固有的風險。
按公允價值按經常性原則計量的每一主要金融資產及負債類別，均按估值中重大投入的最低水平分類。公允價值等級還要求一個實體在計量公允價值時最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。一級金融工具一般包括在活躍市場上市的美國國債和共同基金。該公司的現金和現金等價物允許每日贖回，這些投資的公允價值基於控股金融機構提供的活躍市場的報價。
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Insmed公司
合併財務報表附註(續)
3.公允價值計量(續)
下表顯示按公允價值經常性計量的資產和負債及其賬面價值(以百萬計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 |
| | | | 公允價值 |
| | 賬面價值 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 資產 | | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | | $ | 482.4 | | | $ | 482.4 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有價證券 | | $ | 298.1 | | | $ | 298.1 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 利率互換抵押品 | | $ | 6.0 | | | $ | 6.0 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 負債 | | | | | | | | |
| 利率互換 | | $ | 1.2 | | | $ | — | | | $ | 1.2 | | | $ | — | |
| 遞延對價 | | $ | 5.7 | | | $ | — | | | $ | 5.7 | | | $ | — | |
| 或有對價 | | $ | 84.6 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 84.6 | |
| | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| | | | 公允價值 |
| | 賬面價值 | | 1級 | | 2級 | | 3級 |
| 資產 | | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | | $ | 1,074.0 | | | $ | 1,074.0 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有價證券 | | $ | 74.2 | | | $ | 74.2 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 利率互換抵押品 | | $ | 5.0 | | | $ | 5.0 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 負債 | | | | | | | | |
| 利率互換 | | $ | 1.5 | | | $ | — | | | $ | 1.5 | | | $ | — | |
| 遞延對價 | | $ | 7.4 | | | $ | — | | | $ | 7.4 | | | $ | — | |
| 或有對價 | | $ | 58.1 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 58.1 | |
在截至2023年12月31日的年度內，本公司購買了588.71.2億美元由美國國債組成的有價證券。
截至2023年12月31日，本公司持有 $298.1百萬美元可供出售證券，包括未實現收益f $0.71000萬Re計入累計的其他綜合(虧損)收入。 截至2022年12月31日，公司持有美元74.2百萬可供出售證券，扣除未實現虧損#美元0.5處於未實現損益狀態的1.7億美元。
於截至2022年12月31日止年度內，本公司訂立與本公司定期貸款有關的利率互換。本公司訂立利率互換協議，以對衝其浮動利率以換取固定利率。利率互換和利率互換的抵押品分別計入截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表中的其他資產和應付賬款以及應計負債。利率互換的抵押品是現金，這是一種一級資產。利率互換是一種二級負債，因為它使用活躍市場中報價以外的可觀察到的投入。
有幾個不是在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，調入或調出1級、2級或3級。
該公司每季度審查證券的狀況，以確定是否發生了非臨時性的減值。在作出決定時，本公司會考慮多項因素，包括：(1)下跌的重要性；(2)證券評級是否低於投資級別；(3)發行人未能按計劃支付利息或本金；及(4)本公司是否有能力及意圖將投資保留一段足夠的時間，以便收回投資。本公司已確定，在截至2023年12月31日的年度內，除臨時性減值外，並無其他減值。
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3.公允價值計量(續)
遞延對價
遞延代價產生於2021年8月的業務收購(見附註18)。公司有義務向Motus股票持有人發行總額為184,433在截止日期的第一、第二和第三週年時，公司普通股的股份，但有一定的減幅。於2022年8月至2023年8月期間，本公司於截止日期一週年及兩週年期間發行171,427和177,203在一定的減持後，分別持有公司普通股的股份。遞延對價的估值以公司當前股價為基礎，每季度進行一次，損益計入公允價值變動綜合全面損失表中的遞延負債和或有對價負債。由於遞延代價以股份結算，因此公允價值計算中並無適用折現率。
遞延代價已被分類為2級經常性負債，因為其估值使用了一項投入，即內部股價，這是在計量日期和負債預期壽命內直接可見的投入。預計在12個月或更短時間內結清的遞延對價被歸類為流動負債，並計入應計負債。截至2023年12月31日，計入應計負債的遞延對價的公允價值為作為$5.7百萬美元。D預計在12個月以上結清的遞延對價被歸類為非流動負債，並計入其他長期負債。
在對截至2023年12月31日和2022年12月31日的遞延對價的估值中使用了以下可觀察到的投入：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日的公允價值
(單位：百萬) | 可觀測輸入 | 輸入值 |
| 遞延對價 | $5.7 | 2023年12月31日的國際股價 | $30.99 |
| | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日的公允價值
(單位：百萬) | 可觀測輸入 | 輸入值 |
| 遞延對價 | $7.4 | 2022年12月31日的國際股價 | $19.98 |
或有對價負債
或有對價負債產生於2021年8月的業務收購(見附註18)。或有對價負債包括髮展和監管里程碑、優先審查憑證里程碑和淨銷售額里程碑。在實現某些發展和監管里程碑事件後，公司有義務向Motus股權持有人發行最多5,348,572總計中的股份和最高可達368,867合計的股份。開發和監管里程碑的公允價值是利用概率調整方法估計的。在2023年12月31日，成功的加權平均概率為 42%. 發展和監管里程碑將以公司普通股的股份結算。因此，在公允價值計算中沒有應用貼現率。
如果本公司收到優先審查券，本公司有義務向Motus股權持有人支付優先審查券價值的一部分，但有一定的減幅。潛在的支出將是50本公司出售優先審查憑證所得税後淨收益的百分比或50最近一年平均售價的百分比三公開披露優先審查代金券銷售情況，減去某些調整。優先審查憑單里程碑的公允價值是使用概率調整貼現現金流法估計的。這筆債務將以現金結算。
淨銷售里程碑的或有對價負債使用帶有蒙特卡洛模擬的期權定價模型進行估值。截至2023年12月31日，這些淨銷售里程碑的公允價值被認為對或有對價的整體公允價值無關緊要。
或有對價負債被歸類為3級經常性負債，因為其估值需要對目前市場上看不到的因素進行大量判斷和估計。如果估值方法的投入使用不同的假設，估計公允價值可能與公司確定的公允價值大不相同。預計在12個月內清償的或有對價負債被歸類為流動負債。
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3.公允價值計量(續)
在合併資產負債表中有應付帳款和應計負債的負債。預計將在12個月以上結清的或有對價負債在綜合資產負債表中歸類為非流動負債。或有對價負債的估值按季度進行，損益計入綜合全面損失表中或有對價負債的公允價值變動。
在估值截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的或有對價負債時使用了以下重大不可觀察到的投入(以百萬計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 或有對價負債 | 截至2023年12月31日的公允價值 | 估價技術 | 不可觀測的輸入 | 值 |
| 發展和監管里程碑 | $74.8 | 概率調整 | 成功的概率 | 14% - 97% |
| 優先審核憑證里程碑 | $6.0 | 概率調整貼現現金流 | 成功的概率 | 16.4% |
| 貼現率 | 10.0% |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 或有對價負債 | 截至2022年12月31日的公允價值 | 估價技術 | 不可觀測的輸入 | 值 |
| 發展和監管里程碑 | $48.1 | 概率調整 | 成功的概率 | 14% - 95% |
| 優先審核憑證里程碑 | $6.8 | 概率調整貼現現金流 | 成功的概率 | 16.4% |
| 貼現率 | 8.5% |
以下是截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度公司估值遞延和或有對價負債的前滾(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 遞延對價(2級負債) | | 或有對價
債務(3級負債) |
| 截至2021年12月31日的餘額 | $ | 14,931 | | | $ | 75,668 | |
| 加法 | — | | | — | |
| 公允價值變動 | (3,234) | | | (17,568) | |
| 付款 | (4,297) | | | — | |
| 截至2022年12月31日的餘額 | 7,400 | | | 58,100 | |
| 加法 | — | | | — | |
| 公允價值變動 | 2,197 | | | 26,500 | |
| 付款 | (3,897) | | | — | |
| 截至2023年12月31日的餘額 | $ | 5,700 | | | $ | 84,600 | |
遞延和或有對價負債的公允價值變化是由於實現里程碑的可能性、我們的股票價格或某些其他估計假設等因素的變化所致。
可轉換票據
本公司負債部分的估計公允價值0.75截至2023年12月31日，2028年到期的可轉換優先票據(2028年可轉換票據)(公允價值計量目的歸類為2級負債)百分比為$665.5百萬是根據當前市場因素和公司按與2028年可轉換票據類似的條款獲得債務的能力確定的。這個$565.0百萬截至2023年12月31日的2028年可轉換票據的賬面價值不包括$10.0百萬未攤銷發行成本。
本公司負債部分的估計公允價值1.75截至2023年12月31日，2025年到期的可轉換優先票據(2025年可轉換票據)(公允價值計量目的歸類為2級負債)百分比為$240.2百萬，根據當前市場因素和公司以可比條款獲得債務的能力確定
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3.公允價值計量(續)
2025年可轉換票據。這個$223.9百萬截至2023年12月31日的2025年可轉換票據的賬面價值不包括$1.1百萬未攤銷發行成本。
合成特許權使用費融資協議
於2022年10月，本公司與OrbiMed訂立特許權使用費融資協議。根據特許權使用費融資協議，OrbiMed向公司支付了#美元1502000萬美元，以換取有權按季度獲得相當於42025年9月1日之前Arikayce全球淨銷售額的百分比以及4.52025年9月1日或之後的Arikayce全球淨銷售額的百分比，以及0.75如果獲得批准，佔Brensocatib全球淨銷售額的百分比。如果OrbiMed沒有收到至少$的總收入利息支付150在2028年3月31日或之前，公司必須一次性向OrbiMed支付1501000萬美元和已支付的總收入利息支付。此外，Arikayce的特許權使用費税率將從2028年3月31日起上調至2028年3月31日收入利息支付總額相當於美元的税率。1501000萬美元。我們向OrbiMed支付的全部收入利息上限為1.8購買價格的x或最高1.9在一定條件下，購買價格的X。特許權使用費融資協議的淨收益，扣除貸款人費用和交易費用#美元3.6百萬美元，是$146.41000萬美元。
交易時的特許權使用費融資協議的公允價值是基於公司對未來預計在協議有效期內支付給OrbiMed的特許權使用費的估計，該估計是根據市場數據來源的預測確定的，市場數據來源被認為是3級投入。根據ASC 470(債務)和ASC 835(利息)，這項負債在安排的有效期內使用有效利息方法攤銷。該公司將利用預期方法來計算向OrbiMed支付的估計未來付款的後續變化，並將每季度更新有效利率。有關詳細信息，請參閲注-11特許權使用費融資協議。
4.產品收入淨額
根據ASC 606《與客户的合同收入》，當客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，公司確認收入，其數額反映了公司預期從所提供的商品或服務中獲得的對價。為了確定ASC 606範圍內安排的收入確認，公司執行以下五個步驟：(1)確定與客户的合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(5)在實體履行履約義務時確認收入。在合同開始時，公司評估每份合同中承諾的貨物或服務，以確定哪些是履約義務，並評估每一項承諾的貨物或服務是否不同。然後，公司將在履行履行義務時分配給相應履行義務的交易價格的金額確認為收入。對於屬於ASC 606範圍內的所有合同，該公司確定了一項履約義務：向其客户出售Arikayce。本公司尚未產生任何與獲得客户合同相關的增量成本或將其資本化。
產品收入淨額由Arikayce的淨銷售額組成。該公司在美國的客户包括專業藥店和專業分銷商。2020年12月，公司開始確認Arikayce在歐洲的商業銷售產品收入。2021年7月，該公司開始確認Arikayce在日本的商業銷售產品收入。在全球範圍內，一旦公司履行並滿足上述收入確認標準的全部五個步驟，產品收入就會得到確認。
下表列出了該公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的產品收入的地理位置摘要(單位：千)。
| | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， | | |
| 2023 | | 2022 | | |
| 我們 | $ | 224,195 | | | $ | 185,994 | | | |
| 日本 | 65,733 | | | 56,506 | | | |
| 歐洲和世界其他地區 | 15,280 | | | 2,858 | | | |
| *產品總收入，淨額 | $ | 305,208 | | | $ | 245,358 | | | |
在2022年第四季度，本公司與法國當局就在法國的臨時使用授權(Autoration Temporaire d‘Utilation，簡稱ATU)計劃相關的最終補償價格達成一致。這一最終定價導致了估計的變化，使收入減少了約$5.82022年第四季度，
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4.產品收入淨額(續)
與2022年之前的時期有關。時代應付法國ATU報銷計入綜合資產負債表的應付帳款和應計負債(見附註8)。
收入按淨銷售價格(交易價格)記錄，其中包括為(A)客户積分，如即時付款的發票折****)估計的政府回扣，如Medicaid和Medicare Part D報銷，以及估計的管理護理回扣，(C)估計的按存儲容量使用計費，和(D)估計的共付援助費用建立的可變對價的估計。這些準備金是根據在相關銷售中賺取或將索賠的金額，並歸類為應收賬款的減少(即時支付折扣和按存儲容量使用計費)、預付費用(共付援助)或作為流動負債(回扣)。在適當的情況下，這些估計考慮了一系列可能的結果，這些結果是對相關因素進行概率加權的，例如公司的歷史經驗、當前的合同和法律要求以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，這些準備金反映了該公司根據適用合同條款對其有權獲得的對價金額的最佳估計。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才會包括在淨銷售價格中。最終收到的實際對價金額可能與公司的估計不同。如果未來的實際結果與預期不同，公司將調整這些估計，這將影響產品淨收入和此類差異已知期間的收益。
客户信用：公司向某些客户提供各種形式的對價，包括即時付款折扣。向專業藥店和專業經銷商銷售以獲得及時付款折扣的付款條件是基於與各自專業藥店和經銷商商定的合同費率。該公司預計其客户將獲得這些折扣，因此，在確認這些收入時，這些折扣的全部金額將從總產值收入中扣除。
回扣：本公司與某些政府機構和管理型醫療機構或集體第三方付款人簽訂合同，使Arikayce有資格獲得此類第三方付款人的購買或部分或全部退款。該公司估計它將提供給第三方付款人的回扣，並在確認收入時從總收入中扣除這些估計金額。這些準備金在確認收入的同一期間入賬，導致產品收入減少並建立流動負債。流動負債計入綜合資產負債表上的應付帳款和應計負債。該公司根據(I)公司與第三方付款人的合同、(Ii)適用於政府資助計劃的政府強制折扣、(Iii)估計付款人組合的概率加權的一系列可能結果以及(Iv)從公司的專業藥店獲得的信息，估計它將向第三方付款人提供的回扣。
按存儲容量使用計費：按存儲容量使用計費是指某些簽約客户(目前是公共衞生服務機構和聯邦政府實體)通過聯邦供應計劃直接從公司的專業分銷商購買時發生的折扣。簽約客户通常以折扣價購買產品，專業經銷商反過來向公司收取專業經銷商最初支付的價格與簽約客户支付的折扣價格之間的差額。該公司估計提供給專業經銷商的退款，並在確認收入時從生產總值和應收賬款中扣除這些估計金額。
共同支付援助：擁有商業保險並符合一定資格要求的患者可以獲得共同支付援助。根據該計劃的條款和關於為類似的特殊藥品提供的計劃的信息，該公司估計了平均自付緩解金額和它預計將參加該計劃的患者的百分比，以建立自付援助的應計項目。這些準備金在確認相關收入的同一期間入賬，導致產品收入減少。該公司根據實際贖回活動和對與本期銷售相關的未來贖回的估計，調整其共同支付援助的應計項目。
下表提供了公司截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度銷售津貼和相關應計項目的彙總前滾，這些項目已在產品收入淨額中扣除(以千為單位)。
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Insmed公司
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4.產品收入淨額(續)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 客户積分、費用和折扣 | | 回扣、按存儲容量使用計費和自付援助 | | 總計 |
| 截至2022年12月31日的餘額 | $ | 14,232 | | | $ | 5,564 | | | $ | 19,796 | |
| 本期銷售提成 | 12,494 | | | 33,834 | | | 46,328 | |
| 前期銷售免税額 | — | | | (118) | | | (118) | |
| 付款和信用 | (11,244) | | | (29,103) | | | (40,347) | |
| 截至2023年12月31日的餘額 | $ | 15,482 | | | $ | 10,177 | | | $ | 25,659 | |
| | | | | |
| 截至2021年12月31日的餘額 | $ | 3,122 | | | $ | 5,276 | | | $ | 8,398 | |
| 本期銷售提成 | 13,125 | | | 23,737 | | | 36,862 | |
| 前期銷售免税額 | 5,787 | | | (471) | | | 5,316 | |
| 付款和信用 | (7,802) | | | (22,978) | | | (30,780) | |
| 截至2022年12月31日的餘額 | $ | 14,232 | | | $ | 5,564 | | | $ | 19,796 | |
該公司還確認與歐洲各種EAP相關的收入。EAP的目的是根據當地法規，在產品投入商業銷售之前，在指定患者的基礎上提供產品。截至2022年12月31日止年度客户積分、手續費及折扣的前期銷售準備 與法國ATU最終定價的估計變化有關。
5.庫存
該公司的庫存餘額包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 | | |
|
| 原料 | $ | 24,562 | | | $ | 27,245 | | | |
| 在製品 | 33,480 | | | 22,460 | | | |
| 成品 | 25,206 | | | 20,217 | | | |
| $ | 83,248 | | | $ | 69,922 | | | |
存貨以成本和可變現淨值中的較低者表示，由原材料、在製品和產成品組成。本公司並未錄得任何重大存貨減記。該公司目前使用數量有限的第三方CMO來生產其庫存。
6.無形資產、淨資產和商譽
無形資產，淨值
有限壽命無形資產
截至2023年12月31日，本公司的有限壽命無形資產包括收購的Arikayce研發以及因分別於2018年9月和2020年10月FDA和EC批准Arikayce獲得使用Lamira向患者交付Arikayce的許可證而向PAI支付的里程碑。該公司於2018年10月開始攤銷其收購的Arikayce研發和Pari里程碑無形資產，超過Arikayce最初的監管排他期12好幾年了。這些資產在未來五年中每年的攤銷估計約為#美元。5.1每年百萬美元。
無限期-活着的無形資產
截至2023年12月31日，本公司的無限壽命無形資產包括從業務收購中收購的知識產權研發(見附註18)。不確定期限的無形資產不攤銷。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
6.無形資產、淨資產和商譽(續)
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，公司無形資產的前滾如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | 2023 |
| 無形資產 | | 1月1日， | | 加法 | | 攤銷 | | 十二月三十一日， |
| 收購Arikayce研發公司 | | $ | 37,588 | | | $ | — | | | $ | (4,850) | | | $ | 32,738 | |
| 收購的知識產權研發 | | 29,600 | | | — | | | — | | | 29,600 | |
| 《巴黎協定》里程碑 | | 1,568 | | | — | | | (202) | | | 1,366 | |
| | $ | 68,756 | | | $ | — | | | $ | (5,052) | | | $ | 63,704 | |
| | | | | | | | |
| | 2022 |
| 無形資產 | | 1月1日， | | 加法 | | 攤銷 | | 十二月三十一日， |
| 收購Arikayce研發公司 | | $ | 42,439 | | | $ | — | | | $ | (4,851) | | | $ | 37,588 | |
| 收購的知識產權研發 | | 29,600 | | | — | | | — | | | 29,600 | |
| 《巴黎協定》里程碑 | | 1,770 | | | — | | | (202) | | | 1,568 | |
| | $ | 73,809 | | | $ | — | | | $ | (5,053) | | | $ | 68,756 | |
商譽
公司的商譽餘額為#美元136.1截至2021年12月31日、2023年和2022年12月的1.5億美元源於2021年8月的商業收購(見附註18)。
7.固定資產，淨額
固定資產按成本列報，折舊採用直線法，使用年限如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 估計數 使用年限(年) | | 截至12月31日， |
| 資產描述 | | | 2023 | | 2022 |
| 實驗室設備 | | 7 | | $ | 22,660 | | | $ | 16,403 | |
| 傢俱和固定裝置 | | 7 | | 6,428 | | | 6,428 | |
| 計算機硬件和軟件 | | 3 - 5 | | 6,001 | | | 5,227 | |
| 辦公設備 | | 7 | | 89 | | | 89 | |
| 製造設備 | | 7 | | 1,336 | | | 1,203 | |
| 租賃權改進 | | 2 - 10 | | 38,049 | | | 37,057 | |
| 在建工程 | | — | | 35,449 | | | 29,529 | |
| | | | 110,012 | | | 95,936 | |
| 減去累計折舊 | | | | (44,628) | | | (39,445) | |
| | | | $ | 65,384 | | | $ | 56,491 | |
折舊費用s $5.5百萬，$5.3百萬美元和美元9.1截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年的年度分別為y.
8.應付賬款和應計負債
應付賬款和應計負債包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， | |
| 2023 | | 2022 | |
| 應付賬款和其他應計營業費用 | $ | 65,393 | | | $ | 50,461 | | |
| 應計臨牀試驗費用 | 23,711 | | | 36,456 | | |
| 應計專業費用 | 13,885 | | | 14,403 | | |
| 應計技術運營費用 | 9,187 | | | 3,345 | | |
| | | | |
| 應計薪酬和與僱員有關的費用 | 48,933 | | | 32,040 | | |
| 應付的應計特許權使用費和里程碑 | 5,674 | | | 4,710 | | |
| 應計應付利息 | 2,175 | | | 6,340 | | |
| 應付收入及應付利息 | 3,347 | | | 2,149 | | |
| 應計銷售免税額及相關費用 | 10,937 | | | 6,974 | | |
| 應計法國ATU報銷 | 14,685 | | | 12,943 | | |
| 遞延和或有對價 | 6,700 | | | 10,700 | | |
| | | | |
| 其他應計負債 | 10,360 | | | 1,596 | | |
| $ | 214,987 | | | $ | 182,117 | | |
9.租契
該公司的租賃組合主要包括辦公和實驗室空間、製造設施、研究設備和車隊車輛。公司的所有租約都被歸類為經營租賃，但公司對其公司總部和聖地亞哥一家研究設施的租賃除外，它們被歸類為融資租賃。該公司已開始的租賃協議的條款範圍從一年至十年零十個月。在評估每份此類租約的期限時，由於其租賃協議缺乏經濟誘因，本公司並未包括任何延長或終止租約的選擇。有資格被視為短期租賃的租賃在發生時計入費用。這些短期租約對公司的財務狀況並不重要。此外，本公司沒有為所有類別的標的資產分開租賃和非租賃組成部分。本公司的租約並不包含剩餘價值擔保，亦不會將其任何租賃資產轉租。
該公司將其製造業務外包給CMO。在審查與其CMO的協議後，該公司確定這些合同包含專用製造設施的嵌入租賃。公司從製造設施的使用中獲得幾乎所有的經濟利益，公司有權指示設施在整個使用期內如何使用以及用於什麼目的，供應商無權更改設施的操作説明。與製造設施相關的經營租賃、使用權資產和相應的租賃負債是生產合同有效期內最低保證金的總和。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
9.租約(續)
下表彙總了公司合併財務報表中包含的總租賃成本，以及其他所需的量化披露(以千計)。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 |
| | | | | |
| | | | | |
| 融資租賃成本： | | | | | |
| 使用權資產攤銷 | $ | 2,712 | | | | $ | 1,960 | | |
| 租賃負債利息 | 2,417 | | | | 1,808 | | |
| 融資租賃總成本 | | $ | 5,129 | | | | $ | 3,768 | |
| 經營租賃成本 | | 10,385 | | | | 12,920 | |
| 可變租賃成本 | | 14,148 | | | | 11,254 | |
| 總租賃成本 | | $ | 29,662 | | | | $ | 27,942 | |
| | | | | |
| 其他信息： | | | | | |
| 為計入租賃負債的金額支付的現金 | | | | | |
| 融資租賃的營運現金流 | | $ | 2,417 | | | | $ | 1,907 | |
| 經營租賃的經營現金流 | | $ | 9,098 | | | | $ | 11,450 | |
| 融資租賃的現金流融資 | | $ | 1,217 | | | | $ | 601 | |
| 以新的融資租賃負債換取的使用權資產 | | $ | — | | | | $ | 16,741 | |
| 以新的經營租賃負債換取的使用權資產 | | $ | 5,329 | | | | $ | 565 | |
| 加權平均剩餘租賃期限--融資租賃 | | 7.6年份 | | | 8.6年份 |
| 加權平均剩餘租賃期限--經營租賃 | | 2.5年份 | | | 3.2年份 |
| 加權平均貼現率-融資租賃 | | 7.9 | % | | | 7.9 | % |
| 加權平均貼現率--經營租賃 | | 7.6 | % | | | 7.0 | % |
本公司記錄超過固定費用或最低保證金的可變租賃付款的可變對價。與CMO製造協議相關的可變成本是與Arikayce製造相關的直接成本，並在公司綜合資產負債表的庫存中資本化，而與Arikayce製造無關的與其他租賃安排相關的可變成本在公司綜合全面損失表中被歸類為運營費用。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
9.租約(續)
下表載列本公司已開始租賃協議餘下年度的租賃負債到期日(以千計)。
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | 融資租賃 | | 經營租約 |
| 2024 | $ | 4,840 | | | $ | 8,701 | |
| 2025 | 4,967 | | | 8,219 | |
| 2026 | 5,097 | | | 2,106 | |
| 2027 | 5,228 | | | 654 | |
| 2028 | 5,361 | | | 408 | |
| 此後 | 14,157 | | | 70 | |
| 總計 | 39,650 | | | 20,158 | |
減去：現值折扣 | 10,014 | | | 1,113 | |
| 租賃負債現值 | $ | 29,636 | | | $ | 19,045 | |
截至2023年12月31日的資產負債表分類： | | | |
| *目前的租賃負債 | $ | 2,610 | | | $ | 8,032 | |
| *長期租賃負債 | 27,026 | | | 11,013 | |
| 租賃總負債 | $ | 29,636 | | | $ | 19,045 | |
除本公司先前已開始並反映於綜合財務報表的租賃協議外，本公司已簽訂尚未生效的額外租賃協議。該公司與Patheon就提高Arikayce商業庫存的長期生產能力達成了某些協議。該公司已經確定，與Patheon的這些協議包含對製造設施和其中所包含的專業設備的嵌入租賃。費用為$49.1公司根據這些附加協議產生的百萬美元已歸類為 公司合併資產負債表中的其他資產。在開始之日，預付成本和協議中規定的最低擔保將合併，以建立經營租賃ROU資產和經營租賃負債。
10.債務
債務，長期債務包括截至2022年12月31日、2023年和2022年的以下承諾(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 可轉換票據 | | $ | 788,909 | | | $ | 785,621 | |
| 定期貸款 | | 366,404 | | | 339,629 | |
| 長期債務 | | $ | 1,155,313 | | | $ | 1,125,250 | |
有擔保的高級貸款
2022年10月，本公司簽訂了一項美元350與Pharmakon的100萬筆定期貸款將於2027年10月19日到期。定期貸款以SOFR為基礎計息，SOFR下限為2.5%，此外利潤率為7.75年利率。至.為止50第一季度應付利息的%24在定期貸款結束後的幾個月內，可在公司選擇時以實物支付。如果當選，支付的實物利息將被資本化並添加到定期貸款的本金金額中。定期貸款，包括實物利息，將從定期貸款結束後的第13個季度(即截至2026年3月31日的季度)開始分8個季度等額償還，但公司可以選擇將還款開始日期再延長4個季度，以便在定期貸款結束後的第17個季度開始償還，條件是達到指定的Arikayce數據閾值和某些其他條件。定期貸款的淨收益，扣除貸款人費用和交易費用#美元15.1百萬美元，是$334.91000萬美元。
下表列示了截至2023年12月31日和2022年12月31日公司定期貸款餘額的賬面價值（以千計）：
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
10. 債務（續）
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 | | |
| 原始定期貸款餘額 | | $ | 350,000 | | | $ | 350,000 | | | |
| 實物支付利息資本化 | | 27,537 | | | 4,165 | | | |
| 未攤銷的定期貸款發放成本 | | (11,133) | | | (14,536) | | | |
| 定期貸款 | | $ | 366,404 | | | $ | 339,629 | | | |
可轉換票據
於2021年5月，本公司完成2028年可換股票據的包銷公開發售，其中本公司出售$575.02028年可換股票據本金總額（包括悉數行使包銷商選擇權以購買額外$75.0二零二八年可換股票據之本金總額為百萬元。扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，公司的發行所得款項淨額為美元15.7百萬美元，約為$559.3萬2028年可換股票據自2021年12月1日起每半年於每年6月1日及12月1日支付利息。2028年可換股票據將於2028年6月1日到期，除非提早轉換、贖回或購回。
於二零一八年一月，本公司完成包銷公開發售可換股票據，當中本公司出售$450.02025年可換股票據本金總額（包括悉數行使包銷商選擇權以購買額外$50.0二零二五年可換股票據之本金總額為百萬元。扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，公司的發行所得款項淨額為美元14.2百萬美元，約為$435.8百萬美元。2025年可轉換票據的利息每半年支付一次，從2018年7月15日開始，每年的1月15日和7月15日到期。2025年可轉換票據將於2025年1月15日到期，除非提前轉換、贖回或回購。
2028年可轉換票據淨收益的一部分用於回購美元225.0公司2025年發行的未償還可轉換票據中的100萬美元。該公司因提前清償債務而錄得虧損#美元。17.7百萬美元，主要與2025年可轉換票據部分清償所支付的溢價有關。
在2024年10月15日或之後，直到緊接2025年1月15日之前的第二個預定交易日的交易結束為止，持有人可以隨時轉換他們的2025年可轉換票據。2025年可轉換票據的初始兑換率為25.53842025年可轉換票據本金每1,000美元普通股(相當於初始轉換價格約為1,000美元)39.16每股普通股)。在2028年3月1日或之後，直至緊接2028年6月1日之前的第二個預定交易日的交易結束為止，持有人可以隨時轉換他們的2028年可轉換票據。2028年可轉換票據的初始兑換率為30.76922028年可轉換票據本金每1,000美元普通股(相當於初始轉換價格約為1,000美元)32.50每股普通股)。在轉換2025年可轉換票據或2028年可轉換票據時，持有者可以根據公司的選擇，獲得現金、公司普通股股票或現金和公司普通股股票的組合。轉換率將在某些情況下進行調整，但不會針對任何應計和未付利息進行調整。
持有人可以在2024年10月15日之前轉換其2025年可轉換票據，或在2028年3月1日之前轉換其2028年可轉換票據，但必須在下列情況下進行，並符合適用契約中規定的條件：(I)在五緊接以下任何一項的營業日期間五連續交易日期間(測算期)，在測算期內的每個交易日，按可轉換票據持有人的要求確定的適用系列可轉換票據的每1,000美元本金的交易價低於98於該交易日，(Ii)本公司選擇向所有或幾乎所有普通股持有人派發：(A)任何權利、期權或認股權證(只要根據該計劃發行的權利並未脱離相關普通股股份)有權向該等持有人派發任何權利、期權或認股權證(但與該計劃有關的權利除外)。45自該項分派的宣佈日期起計日起計，認購或購買普通股股份的每股價格，不得低於該公司最近一次公佈的普通股銷售價格的平均值10(B)本公司的資產、債務證券或購買本公司證券的權利，按董事會合理釐定的每股價值計算，超過10在緊接該項分配的宣佈日期之前的交易日，普通股最後報告的銷售價格的百分比，(Iii)如果
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
10. 債務（續）
發生構成根本性變化或徹底根本性變化的交易或事件，或如果本公司是(A)合併、法定或有約束力的股票交換或類似交易的一方，根據該交易，普通股將轉換為現金、證券或其他財產或資產，或(B)在一次交易中進行的任何出售、轉易、租賃或其他轉讓或類似交易，或將本公司及其子公司的全部或幾乎所有綜合資產作為一個整體進行的一系列交易，持有人可在下列日期或之後的任何時間交出適用的可轉換票據系列的全部或任何部分以供轉換30在交易預期生效日期之前的預定交易日，(Iv)如果在分別於2018年3月31日或2021年6月30日結束的日曆季度之後開始的任何日曆季度內，2025年可轉換票據和2028年可轉換票據(且僅在該日曆季度期間)，至少20在以下期間的交易日(不論是否連續)30在上一個日曆季度的最後一個交易日結束的連續交易日大於或等於130(V)如本公司發出贖回通知，持有人可於有關贖回通知發出當日或之後，於(A)緊接相關贖回日期前的第二個營業日，或(B)如本公司未能於贖回通知所指定的贖回日期(該較後日期為支付贖回價格的較後日期)的贖回日期，交回與贖回通知有關的全部或任何部分可轉換票據，直至(A)緊接相關贖回日期前的第二個營業日收市為止。到目前為止，還沒有任何持有人發起對這兩個系列可轉換票據的贖回請求。
每一系列可轉換票據可由本公司選擇以現金、普通股或現金和普通股的組合結算，因此，本公司決定這兩個系列可轉換票據中嵌入的轉換期權不需要作為衍生品單獨入賬。然而，由於可轉換票據屬於現金可轉換票據會計準則的範圍，本公司須將每一系列可轉換票據分為負債部分和權益部分。每一系列可轉換票據截至發行日的負債部分的賬面價值是通過衡量沒有相關權益部分的類似負債的公允價值來計算的。公允價值基於現成的定價來源的數據，這些來源利用市場可觀察到的投入和類似類型工具的其他特徵。代表每一系列可轉換票據嵌入轉換選擇權的權益部分的賬面金額是通過從適用可轉換票據的總收益中減去負債部分的公允價值來確定的。負債部分本金金額超過賬面金額的部分按實際利息法攤銷為沒有相關權益部分的類似負債在預期年限內的利息支出。只要權益部分繼續符合實體自身權益合同會計指導中的權益分類條件，就不會重新計量。2025年可轉換票據發行日負債部分的公允價值估計為#美元309.1百萬美元，實際利率為7.6%，因此，發行日的剩餘權益部分為#美元。140.9百萬美元。2028年可轉換票據發行日負債部分的公允價值估計為#美元371.6百萬美元，實際利率為7.1%，因此，發行日的剩餘權益部分為#美元。203.4百萬美元。在採用ASU 2020-06年度之前，各自的折扣在適用的可轉換票據系列的期限內攤銷為利息支出，直至2021年12月31日。2025年可轉換票據和2028年可轉換票據的剩餘期限約為1.04年和4.42分別是幾年。下表列出了截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日公司債務餘額的賬面價值(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
| 未償還可轉換票據的面值 | $ | 800,000 | | | $ | 800,000 | |
| 未攤銷債務發行成本 | (11,091) | | | (14,379) | |
| | | |
| 可轉換票據 | $ | 788,909 | | | $ | 785,621 | |
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
10. 債務（續）
截至2023年12月31日，截至到期日的每個財政年度的未來債務本金償還情況如下(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | |
| 2024 | | $ | — | |
| 2025 | | 225,000 | |
| 2026 | | 188,769 | |
| 2027 | | 188,768 | |
| 2028 | | 575,000 | |
| 2029年及其後 | | — | |
| | | $ | 1,177,537 | |
**債務的估計公允價值(分類為A-2級Li公允價值計量能力)是根據當前市場因素以及本公司以與現有條件相當的條款獲得債務的能力來確定的。
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度利息支出如下(以千為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 可轉換債務合同利息支出 | | $ | 8,250 | | | $ | 8,250 | | | $ | 8,134 | |
| 定期貸款合同利息支出 | | 46,743 | | | 8,330 | | | — | |
特許權使用費融資協議非現金利息支出 | | 18,846 | | | 3,687 | | | — | |
| 債務發行成本攤銷 | | 7,320 | | | 3,991 | | | 1,890 | |
| 債務貼現攤銷 | | — | | | — | | | 29,149 | |
| 掉期利息(收入)支出 | | (1,882) | | | 380 | | | — | |
| 債務利息支出共計 | | $ | 79,277 | | | $ | 24,638 | | | $ | 39,173 | |
| 融資租賃利息費用 | | 2,417 | | | 1,808 | | | 1,300 | |
| 利息支出總額 | | $ | 81,694 | | | $ | 26,446 | | | $ | 40,473 | |
根據本公司於2022年1月1日採納會計準則第2020-06號後使用經修訂追溯法的過渡，本公司停止增加債務貼現。
11. 特許權使用費融資協議
於2022年10月，本公司與OrbiMed訂立特許權使用費融資協議。根據特許權使用費融資協議，OrbiMed向公司支付了#美元1502000萬美元，以換取有權按季度獲得相當於42025年9月1日之前Arikayce全球淨銷售額的百分比以及4.52025年9月1日或之後的Arikayce全球淨銷售額的百分比，以及0.75如果獲得批准，佔Brensocatib全球淨銷售額的百分比。如果OrbiMed沒有收到至少$的總收入利息支付150在2028年3月31日或之前，公司必須一次性向OrbiMed支付1501000萬美元和已支付的總收入利息支付。此外，Arikayce的特許權使用費税率將從2028年3月31日起上調至2028年3月31日收入利息支付總額相當於美元的税率。1501000萬美元。我們向OrbiMed支付的全部收入利息上限為1.8購買價格的x或最高1.9在一定條件下，購買價格的X。特許權使用費融資協議的淨收益，扣除貸款人費用和交易費用#美元3.6百萬美元，146.41000萬美元。
特許權使用費融資協議在交易時的公允價值是基於公司對未來特許權使用費的估計，該特許權使用費預計將在協議期限內支付給OrbiMed，該特許權使用費是使用市場數據來源的預測確定的，這些數據被視為第三級輸入。這一負債正在使用有效的
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
11.特許權使用費融資協議(續)
根據ASC 470債務和ASC 835的安排，利息方法在整個生命週期內有效。初始年有效利率確定為。12.4%。該公司將利用預期方法來計算向OrbiMed支付的估計未來付款的後續變化，並將每季度更新有效利率。
下表顯示了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的公司特許權使用費融資協議餘額的賬面價值(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 特許權使用費融資協議負債-期初餘額 | | $ | 151,538 | | | $ | 150,000 | |
| 已支付和應付的收入利息付款 | | (12,222) | | | (2,149) | |
| 已確認利息支出 | | 18,846 | | | 3,687 | |
| *特許權使用費融資協議負債期末餘額 | | $ | 158,162 | | | $ | 151,538 | |
| 特許權使用費融資發行成本，未攤銷期初餘額 | | $ | (3,523) | | | $ | (3,624) | |
| 發行成本攤銷 | | 521 | | | 101 | |
| 其他 | | (126) | | | — | |
| *遞延發行成本、未攤銷期末餘額 | | $ | (3,128) | | | $ | (3,523) | |
| 簽署《特許權使用費融資協議》 | | $ | 155,034 | | | $ | 148,015 | |
與專營權費融資協議有關的應付利息收入為$3.31000萬美元和300萬美元2.1截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，分別記入綜合資產負債表中的應付賬款和應計費用。在合併全面損失表中，非現金利息費用計入利息費用。
12.股東權益
普通股-截至2023年12月31日，公司擁有500,000,000授權面值為$的普通股0.01每股及147,977,960已發行和已發行的普通股。此外，截至2023年12月31日，公司已預留22,512,569行使已發行普通股期權時發行的普通股，2,750,294在歸屬RSU和RSU時發行的普通股股份666,382在PSU歸屬時發行的股票。該公司還保留了23,438,430 2025年可轉換票據和2028年可轉換票據轉換時發行的普通股總數，可根據適用的契約進行調整。關於業務收購，公司研究人員VED9,406,112 s公司普通股的股份，但與收盤相關的某些減持。與收購Motus有關而保留的公司普通股部分是在收購結束時以及收購結束日的一週年和二週年時作為收購對價發行的，也將在收購結束日三週年以及在某些發展和監管里程碑事件發生時發行，但須經過一定的削減。在實現一個發展里程碑事件後，公司將發行與收購阿爾加內斯公司相關的普通股，但需進行一定的減持。
中的9,406,112保留股份，但須受某些與收盤有關的減持所規限，該公司發行了2,889,367與業務收購有關的公司普通股股份(附註18)i在第三季度2021年，在扣除某些與結賬相關的費用後。2022年第三季度，本公司發行了171,427公司普通股，以履行在業務收購一週年時向Motus股權持有人支付的款項。2023年第三季度，本公司發行了177,203公司普通股，以履行在業務收購兩週年時向Motus股權持有人支付的款項。
2023年第二季度，就公司收購Adrestia一事，公司發佈了3,430,867收盤時作為對價的公司普通股。看見附註18--收購瞭解更多細節。
關於公司對Vertuis的收購，公司保留550,000公司普通股的股份，可在未來進行調整。一個集合500,000的預留股份於成交時作為收購代價發行。額外的$1根據2024年6月28日的股價，Vertuis的前股東將於2024年7月1日發行1.1億股普通股。看見附註18--收購瞭解更多細節。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
12.股東權益(續)
在2022年第四季度，本公司完成了一項包銷發行13,750,000公司普通股，發行價為$20.00每股。本公司出售股份所得款項淨額，扣除承銷折扣及發售費用約$16.2百萬美元，約為$258.8百萬美元。
在第二季度於2021年，本公司完成包銷公開發行11,500,000公司普通股的股份，包括1,500,000根據行使承銷商向本公司購買額外股份的全部選擇權而發行的股份，aT公開募股價格為$25.00每股。本公司出售股份所得款項淨額，扣除承銷折扣及發售費用$17.5百萬美元，是$270.1百萬美元。
在2021年第一季度，公司與Leerink Partners簽訂了一項銷售協議，出售公司普通股的股份，銷售總收益高達$250.0700萬美元，不時通過自動取款機計劃，根據該計劃，Leerink Partners擔任銷售年齡新臺幣。截至2023年12月31日止年度，本公司發行及出售合共6,503,041通過自動櫃員機計劃的普通股，加權平均公開發行價為$24.12每股，並收到淨收益$152.2百萬美元。截至2023年12月31日，總金額為58.7根據自動取款機計劃，仍有100萬股普通股可以發行和出售。
優先股-截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司擁有200,000,000面值為$的授權優先股股份0.01和不是優先股已發行並已發行。
13.基於股票的薪酬
2023年5月11日，公司股東在年度股東大會上通過了公司現行的股權薪酬計劃--Insmed Inc.修訂和重新制定的2019年激勵計劃(簡稱2019年激勵計劃)。2019年激勵計劃取代了修訂後的Insmed Inc.2019激勵計劃(舊的2019年激勵計劃)。2019年激勵計劃由公司董事會薪酬委員會管理。根據2019年激勵計劃的條款，本公司有權根據其普通股授予各種激勵獎勵，包括股票期權(包括激勵性股票期權和非合格股票期權)、RSU、績效期權/股票和其他股票獎勵給符合條件的員工和非員工董事。2019年5月16日，經股東批准的原2019年激勵計劃，3,500,000據此授權發行的股份，加上根據本公司2017年獎勵計劃、2015年獎勵計劃和2013年獎勵計劃當時未予獎勵的任何股份，其後被取消、終止、未賺取、到期、因任何原因被沒收、失效或在沒有交付股票的情況下以現金結算。2020年5月12日，在公司2020年年度股東大會上，公司股東批准了對原2019年激勵計劃的修訂，規定增發4,500,000該計劃下的股份。2021年5月12日，在公司2021年年度股東大會上，公司股東批准了對原2019年激勵計劃的第二次修訂，規定增發2,750,000該計劃下的股份。2022年5月11日，在公司2022年年度股東大會上，公司股東批准了對原2019年激勵計劃的第三次修訂，規定增發3,000,000該計劃下的股份。在2023年5月的年度股東大會上，關於批准2019年激勵計劃，公司股東批准增發10,500,0002019年激勵計劃下的股票。截至2023年12月31日。7,180,171根據2019年激勵計劃，這些股票將留作未來發行。2019年激勵計劃將於2029年5月16日終止，除非根據其條款提前延期或終止。此外，公司不時向新員工發放股票期權獎勵，獎勵是根據納斯達克的獎勵獎勵例外情況下授予股權薪酬的股東批准要求。於截至2023年、2023年及2022年12月31日止12個月內，本公司授予2,674,290和1,068,310分別向新員工出售公司普通股。
股票期權-該公司使用布萊克-斯科爾斯估值模型計算授予的股票期權的公允價值。下表概述了截至2023年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，在確定授予的所有股票期權(包括授予激勵期權)的公允價值時所使用的授予日期公允價值和假設。 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 波動率 | 62% - 70% | | 69% - 70% | | 70% - 71% |
| 無風險利率 | 3.36% - 4.72% | | 1.37% - 4.27% | | 0.36% - 1.20% |
| 股息率 | 0.0% | | 0.0% | | 0.0% |
| 預期期權期限(年) | 6.05 | | 5.93 | | 5.84 |
| 已授予股票期權的加權平均公允價值 | $13.12 | | $13.19 | | $18.50 |
截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止年度，波動率因素是基於公司在預期期權期限內的歷史波動率。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
13.股票薪酬(續)
該公司不時地向某些員工授予績效期權。授予該等購股權須視乎本公司於授出日期達到某些表現標準，以及承授人符合服務條件(繼續受僱)。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司擁有業績條件期權，包括114,780流通股。自.起2023年12月31日和2022年12月31日，性能條件不太可能，因此，不是綜合全面損失表中記錄了基於股票的補償.
下表彙總了截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度授予的股票期權的股票期權活動如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 數量 股票 | | 加權 平均值 鍛鍊 價格 | | 加權 平均值 剩餘 合同 以年為單位的壽命 | | 集料 固有的 價值 (在‘000年中) | |
| 2020年12月31日未償還期權 | 12,263,402 | | | $ | 18.84 | | | | | | |
| 授與 | 4,039,360 | | | $ | 30.18 | | | | | | |
| 已鍛鍊 | (1,235,186) | | | $ | 15.50 | | | | | | |
| 沒收和過期 | (978,616) | | | $ | 24.35 | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還期權 | 14,088,960 | | | $ | 22.00 | | | | | | |
| 可於2021年12月31日行使 | 7,292,851 | | | $ | 17.97 | | | | | | |
| 授與 | 5,614,220 | | | $ | 20.89 | | | | | | |
| 已鍛鍊 | (1,151,341) | | | $ | 14.41 | | | | | | |
| 沒收和過期 | (1,026,543) | | | $ | 25.70 | | | | | | |
| 截至2022年12月31日的未償還期權 | 17,525,296 | | | $ | 21.93 | | | | | | |
| 可於2022年12月31日行使 | 8,587,820 | | | $ | 20.35 | | | | | | |
| 授與 | 6,650,880 | | | $ | 20.20 | | | | | | |
| 已鍛鍊 | (871,933) | | | $ | 16.03 | | | | | | |
| 沒收和過期 | (791,674) | | | $ | 24.01 | | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還期權 | 22,512,569 | | | $ | 21.58 | | | 7.08 | | $ | 216,537 | | |
| 可於2023年12月31日行使 | 11,125,232 | | | $ | 21.41 | | | 5.42 | | $ | 109,109 | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度內行使的股票期權總內在價值為6.0百萬，$11.1百萬美元和美元22.1分別為100萬美元。
截至2023年12月31日，有1美元130.3與未歸屬股票期權有關的未確認薪酬支出，預計將在加權平均期間確認2.7好幾年了。
限制性股票和限制性股票單位-公司可向員工和非員工董事授予RS和RSU。RS的每一份歸屬於每個RSU，並且每個RSU代表一種接收權一在特定的持續服務期間結束時，公司普通股的份額。
授予的RS和RSU獎勵按授予之日公司普通股的市場價格估值。本公司在這些獎勵的必要服務期內，以直線方式確認這些RS和RSU的公允價值的非現金補償費用。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
13.股票薪酬(續)
下表概述於截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度授出的受限制股份單位獎勵：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 數量 RSU | | 加權 平均值 授權價 |
| 截至2020年12月31日未償還 | | 844,391 | | | $ | 25.43 | |
| 授與 | | 607,578 | | | $ | 29.40 | |
| 已釋放 | | (291,823) | | | $ | 25.93 | |
| 被沒收 | | (140,432) | | | $ | 27.73 | |
| 截至2021年12月31日未償還債務 | | 1,019,714 | | | $ | 27.33 | |
| 授與 | | 1,021,219 | | | $ | 20.34 | |
| 已釋放 | | (417,894) | | | $ | 26.79 | |
| 被沒收 | | (103,139) | | | $ | 24.04 | |
| 截至2022年12月31日未償還債務 | | 1,519,900 | | | $ | 23.00 | |
| 授與 | | 1,934,822 | | | $ | 19.26 | |
| 已釋放 | | (574,219) | | | $ | 22.89 | |
| 被沒收 | | (130,209) | | | $ | 20.87 | |
| 截至2023年12月31日未償還債務 | | 2,750,294 | | | $ | 20.50 | |
截至2023年12月31日，有1美元40.7與未歸屬賠償有關的未確認賠償支出，預計將在#年加權平均期內確認2.7好幾年了。
績效股票單位 — 2022年1月，本公司發佈271,612PSU。對於這些PSU，有兩個性能條件，一個是服務條件，一個是市場條件。執行條件是發佈新聞稿，宣佈臨牀試驗的某些主要結果，以及FDA接受Brensocatib的NDA。服務條件是連續受僱於本公司，直至PSU獎勵授予之日起三週年和FDA接受Brensocatib保密協議之日起較晚的時間。這些獎項的潛在支出範圍從0%至250%的目標，取決於市場狀況，該市場狀況基於公司相對於定義的同行集團的總股東回報。由於這些PSU具有多個歸屬條件、不確定的時間和可變的支付，因此進行了蒙特卡洛模擬以確定獎勵的公允價值。補償費用將在可能出現業績條件之日予以確認，並初步記錄如果從贈款之日起以直線方式確認PSU費用則應確認的累計費用。然後，獎勵的剩餘未攤銷公允價值將在剩餘的服務期內以直線方式進行預期支出。由於市場狀況反映在授予日的公允價值中，而不是授予的條件，因此不影響必要的服務期。獲批出的認購單位的波動性、無風險利率及加權平均授權日公允價值如下65.4%, 1.03%和$39.12，分別為。在補償成本確認開始後發生的任何沒收將導致在發生沒收的期間內累計沖銷費用。截至2023年12月31日，有266,550未支付的PSU，未確認的補償費用為$10.4百萬美元，假設派息為100目標的%。
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
13.股票薪酬(續)
下表彙總了截至2021年12月31日、2023年、2022年和2021年期間與股票期權、RSU和ESPP有關的綜合綜合損失表中記錄的基於股票的補償費用總額(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研發費用 | | $ | 35.9 | | | $ | 26.4 | | | $ | 17.8 | |
| 銷售、一般和行政費用 | | 38.9 | | | 31.3 | | | 28.2 | |
| *基於股票的薪酬支出總額 | | $ | 74.8 | | | $ | 57.7 | | | $ | 46.0 | |
於截至2023年12月31日止年度，與PSU有關的綜合全面損失表中並無記錄基於股票的補償開支，因為截至2023年12月31日，與PSU獎勵相關的業績狀況並不可能出現。
員工購股計劃-2018年5月15日，公司股東批准了公司2018年員工購股計劃(ESPP)。作為ESPP的一部分，符合條件的員工可以通過工資扣減以折扣價購買普通股，從而獲得公司的所有權權益。ESPP根據公認會計原則是可補償的，公司記錄了以股票為基礎的補償費用f $1.9百萬， $1.31000萬美元和300萬美元1.3截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為1000萬美元.
14.所得税
該公司記錄了一筆所得税準備金(福利)#美元。2.6百萬，$1.4百萬美元和$(1.8)百萬美元，有效利率約為0截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的所得税撥備反映了由於公司某些非美國子公司的應納税所得額和某些州所得税而記錄的當期所得税支出。截至2021年12月31日止年度的所得税(利益)主要是由於業務收購(見附註18)而部分撥回估值免税額，部分由當期所得税開支抵銷。雖然業務收購導致了根據ASC 805記錄的遞延税項負債，但由於這種遞延税項負債提供了未來應納税臨時差額的沖銷，因此需要對估值撥備進行調整。
該公司在美國和全球的所得税前虧損如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 我們 | $ | (666,181) | | | $ | (406,262) | | | $ | (348,845) | |
| 外國 | (80,831) | | | (73,889) | | | (87,567) | |
| 總計 | $ | (747,012) | | | $ | (480,151) | | | $ | (436,412) | |
該公司的所得税撥備(福利)包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 當前： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 狀態 | 378 | | | 269 | | | 104 | |
| 外國 | 2,231 | | | 1,345 | | | 1,585 | |
| 2,609 | | | 1,614 | | | 1,689 | |
| 延期： | | | | | |
| 聯邦制 | (13) | | | 13 | | | (2,835) | |
| 狀態 | (41) | | | (244) | | | (612) | |
| 外國 | — | | | — | | | — | |
| (54) | | | (231) | | | (3,447) | |
| 總計 | $ | 2,555 | | | $ | 1,383 | | | $ | (1,758) | |
聯邦法定税率與公司有效税率之間的對賬如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 法定聯邦税率 | 21 | % | | 21 | % | | 21 | % |
| 永久性物品 | (1) | % | | — | % | | (1) | % |
| 扣除聯邦福利後的州所得税 | 3 | % | | 1 | % | | 4 | % |
| 研發和其他税收抵免 | 3 | % | | 3 | % | | 4 | % |
| 外國所得税 | (1) | % | | — | % | | (1) | % |
| 更改估值免税額 | (21) | % | | (22) | % | | (27) | % |
| 資產收購(見附註18) | (3) | % | | — | % | | — | % |
| 基於股票的薪酬 | (1) | % | | (2) | % | | — | % |
| 其他 | — | % | | (1) | % | | — | % |
| 實際税率 | — | % | | — | % | | — | % |
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
14.所得税(續)
遞延税項資產及負債乃根據財務報表與税基之間的差額，按預期差額將轉回的年度的現行税率釐定。遞延税項資產和負債的構成如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 563,869 | | | $ | 499,029 | |
| 一般商業信貸 | 182,006 | | | 157,181 | |
| 產品許可證 | 3,867 | | | 4,317 | |
| 庫存 | 2,341 | | | 1,470 | |
| 租賃負債 | 12,000 | | | 12,965 | |
| 基於股票的薪酬 | 27,916 | | | 23,724 | |
| 資本化R&D | 115,299 | | | 56,275 | |
| 其他 | 19,286 | | | 15,001 | |
| 遞延税項資產 | 926,584 | | | 769,962 | |
| 估值免税額 | (904,078) | | | (745,135) | |
| 遞延税項資產，扣除估值準備後的淨額 | $ | 22,506 | | | $ | 24,827 | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 無形資產 | $ | (13,006) | | | $ | (13,739) | |
| 使用權資產 | (9,585) | | | (11,227) | |
| 遞延税項負債 | $ | (22,591) | | | $ | (24,966) | |
| *遞延税項負債淨額 | $ | (85) | | | $ | (139) | |
遞延税項資產，扣除估值準備金#美元。22.5百萬美元和美元24.8截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，分別為100萬歐元，主要包括營業淨虧損和用於所得税目的的税收抵免結轉。根據2017年減税和就業法案的要求，自2022年1月1日起，我們的研發支出被資本化，從而產生了遞延納税資產。由於本公司的經營虧損歷史，本公司將其遞延税項淨資產計提了一筆減值準備，將減值準備增加#美元。158.9百萬美元和美元157.72023年和2022年分別為100萬美元，因為這種税收優惠很有可能不會實現。2022年估值準備增加的一部分計入税項支出，其餘部分計入因採用ASU 2020-06年度而產生的股權，根據該協議，與可轉換債務相關的遞延税項淨負債通過股權剔除。
截至2023年12月31日，公司為所得税目的結轉的聯邦淨營業虧損(NOL)約為$1.810億美元和聯邦税收抵免結轉190.2百萬美元。由於下文更詳細討論的對NOL的限制，$1.610億的NOL可用於抵消未來的應税收入(如果有的話)。NOL結轉和一般營業税抵免將從2024年開始在不同年份到期。出於國家税收的目的，該公司約有$1.1各州10億美元的NOL可用於抵消未來應納税所得額和州税收抵免結轉美元4.7100萬美元，從2024年開始在不同年份到期。該公司擁有$361.0在愛爾蘭結轉的百萬美元非交易虧損，以及在聯合王國和瑞士結轉的虧損$21.2百萬美元和美元75.8分別為100萬美元。在愛爾蘭和英國結轉的虧損將無限期結轉，而在瑞士結轉的虧損將於2030年到期。公司已不允許利息費用結轉#美元。28.3百萬美元，無限期地結轉。
該公司完成了國內收入法典第382節(第382節)的分析，以確定目前可用於潛在抵消未來應税收入的虧損金額(如果有的話)。現已確定，在截至2010年12月(包括2010年12月)的納税期間產生的本公司淨資產和一般營業税抵免結轉的使用受到第(382)節的重大限制，這是由於從本公司原始組織到2010年12月的不同時間發生的所有權變更。一般來説，根據第382節的定義，所有權變更是指在測試期內(通常為3年)，直接或間接擁有公司股票5%或以上的股東在公司股票中的所有權增加超過50個百分點的交易。公司自1999年成立以來，曾多次通過發行普通股籌集資金
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
14.所得税(續)
這一點，再加上購買股東隨後對這些股份的處置，導致了所有權的多次變更，如第382節所定義。這些所有權變動導致本公司NOL及一般營業税抵免結轉至二零一零年十二月(包括二零一零年十二月)的使用受到重大限制。本公司繼續跟蹤其所有NOL和税收抵免結轉，但已提供全額估值津貼以抵消該等金額。
法律的變化
2022年8月16日，****被頒佈為法律，其中包含企業所得税條款，如公司替代最低税和公司股票回購的消費税。預計這些規定在短期內不會對公司的所得税產生實質性影響。
對税務權益的財務報表確認取決於該權益經適用税務機關審計後更可能是可持續的。如果達到這一門檻，則以最終和解時實現可能性大於50%的最大金額衡量和確認税收優惠。如果該等未確認的税務優惠得以實現，且不受估值免税額的限制，本公司將確認一項#美元的税務優惠。14.8百萬美元。下表彙總了未確認的税收優惠總額(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| 截至1月1日的餘額， | $ | 11,539 | | | $ | 7,382 | |
| 與上期税務頭寸有關的增加 | 230 | | | 1,564 | |
| 與上期税務頭寸有關的減税 | — | | | — | |
| 與本期税務頭寸相關的增加 | 2,984 | | | 2,593 | |
| | | |
| 截至12月31日的餘額， | $ | 14,753 | | | $ | 11,539 | |
| | | |
本公司須繳納美國聯邦和州所得税，税務審計訴訟時效適用於截至2020年及以後年度的聯邦納税申報單，一般適用於某些州2019年及以後年度。除截至二零零九年十二月三十一日止年度外，本公司自成立以來已錄得淨營業虧損。該等虧損結轉將在使用該等虧損的任何課税年度接受審計，不論其來源為何。
該公司的政策是確認與所得税支出中未確認的税收優惠和罰款相關的應計利息。本公司已記錄不是這樣的花費。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司已記錄未確認所得税優惠準備金1美元。14.8百萬美元和美元11.5分別為100萬美元。由於對本公司不確定税務狀況的任何調整將不會導致現金税務負債，因此，本公司並未記錄任何與其不確定税務狀況相關的應計利息或罰金。如果釋放這些未確認的税收優惠中的任何一項，將不會對公司的實際税率產生影響。本公司預計未來12個月未確認税務頭寸的金額不會有任何重大變化。
15.許可證及其他協議
許可內協議
Pari Pharma&GmbH-2008年4月，該公司與帕洛阿爾託研究所簽訂了一項許可協議，使用優化的Lamira霧化器系統提供Arikayce，用於治療患有NTM肺部感染、CF和支氣管擴張的患者。根據許可協議，公司根據涉及優化Lamira霧化器系統改進的幾項美國和外國頒發的專利和專利申請，有權使用Arikayce開發該系統來治療此類適應症，但公司不能製造霧化器，除非獲得與PARI的商業化協議的許可，該協議將在下文進一步詳細説明。Lamira霧化器系統已被批准在美國(與Arikayce結合使用)、歐盟和日本使用。根據許可協議，該公司向Pari支付了預付許可費和某些里程碑付款。在FDA接受了公司的保密協議，以及隨後FDA和EMA批准了Arikayce之後，公司支付了等額的額外里程碑付款歐元1.0百萬歐元1.5百萬歐元和歐元0.5分別為100萬美元。2017年10月，該公司行使了按Arikayce淨銷售額向Pari支付特許權使用費的選擇權。因此，根據許可協議，巴黎投資局有權在Arikayce的全球年度淨銷售額上獲得中位數至個位數的特許權使用費，但須支付某些特定的年度最低特許權使用費。有關與帕洛伊州商業化協議的信息，見下文。
其他協議
PPD開發，L.P.-2020年4月，本公司與PPD簽訂了一項主服務協議，根據該協議，公司聘請PPD執行與其某些臨牀研究項目相關的臨牀開發服務。主服務協議的初始期限為五年。任何一方均可因任何理由終止(I)主服務協議項下的任何項目附錄30(2)如果另一方在30天內書面通知對方違反主服務協議或此類項目增編，則為任何項目增編，條件是這種違反在30天期限內得不到糾正；(3)對另一方當事人而言，一旦發生破產事件，立即發生主服務協議或任何項目增編；或(4)在下列情況下，30天書面通知後的任何項目增編：(A)在此類項目增編下繼續提供服務會給研究參與者帶來重大的道德或安全風險；(B)進行適用研究所需的監管當局的任何批准被撤銷、暫停或到期而不續期，或(C)當事人合理地認為，繼續根據該項目增編提供的服務將違反適用法律。該公司與PPD簽訂了項目附錄，在幾年內提供臨牀開發服務，用於但不限於其ROUSE、Encore和Aspen研究以及其他Brensocatib和TPIP研究。
Patheon UK Limited-2017年10月，公司與Patheon就增加Arikayce商業庫存的長期產能達成了某些協議。這些協議規定Patheon製造和供應Arikayce以滿足其預期的商業需求。根據這些協議，公司必須向Patheon交付生產Arikayce所需的原材料，包括活性藥物成分和某些固定資產。Patheon的供應義務將在某些技術轉讓和建築服務完成後開始。本公司與Patheon的製造和供應協議將在固定的初始期限內保持有效，之後將繼續延續連續的續訂期限，除非任何一方已發出書面終止通知。當雙方同意技術轉讓服務已經完成時，技術轉讓協議將到期。在某些其他情況下，協議也可以終止，包括任何一方因另一方重大違約或另一方破產而終止協議。這些提前終止條款可能會減少應付給有關各方的金額。
阿斯利康AB-2016年10月，公司與瑞典公司阿斯利康簽訂許可協議(AZ許可協議)。根據AZ許可協議的條款，阿斯利康授予本公司獨家全球權利，用於開發和商業化AZD7986(更名為brensocatib)。考慮到阿斯利康授予的許可證和其他權利，該公司預付了#美元。30.0100萬美元，這在2016年第四季度被列為研發費用。2020年12月，本公司發生了一筆$12.5百萬級里程碑付款義務在Brensocate的3期臨牀試驗中首次給藥時IB。在Insmed早些時候通知阿斯利康，Insmed打算提交保密協議，或Insmed發佈正式公開聲明，表示打算提交保密協議後，該公司將額外欠阿斯利康$12.5百萬美元。在這一里程碑之後，公司還有義務支付一系列額外的或有里程碑付款，總額高達額外的$60.0在實現監管備案里程碑的基礎上達到100萬歐元。如果該公司選擇開發Brensocatib作為第二個適應症，該公司將有義務向阿斯利康支付一系列額外的或有里程碑付款，總額高達$42.5第一次發生在附加適應症中啟動第三階段試驗時。這個
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15.許可證和其他協議(續)
公司沒有義務為更多的適應症支付任何額外的里程碑付款。此外，該公司將根據任何基於brensocatib的批准產品的淨銷售額向阿斯利康支付從高個位數到十幾歲不等的分級特許權使用費，並額外支付一筆$35.0百萬美元的第一個成就1.0年淨銷售額為10億美元。根據亞利桑那州許可協議，阿斯利康公司可以選擇與該公司談判一項未來協議，以便將Brensocatib用於慢性阻塞性肺疾病或哮喘的商業化。
Pari Pharma&GmbH-2014年7月，本公司簽訂了商業化協議，生產和供應針對Arikayce使用進行了優化的設備。根據《商業化協議》，PARI製造設備，但在某些特定供應故障的情況下，公司將有權制造設備並由第三方(但不是根據《商業化協議》被視為與PAI競爭的某些第三方)製造。商業化協議的初始期限為十五年從2018年10月Arikayce的第一次商業銷售開始。該協議的期限可由本公司額外延長五年通過向Pari至少提供書面通知一年在初始期限屆滿之前。儘管有上述規定，在初始期限開始之前，雙方都有協議規定的某些權利和義務。
Resilience BioTechnologies Inc.(Treature Biophma Inc.的繼任者)-2014年2月，本公司與Treature Biophma Inc.簽訂合同製造協議，由Resilience以非獨家方式承擔Arikayce的製造200千克刻度。根據協議，本公司與Resilience合作，在Resilience在加拿大的現有製造設施中為Arikayce的製造建造了一個生產區。該協議的初始期限為五年，於2018年10月開始，並將自動續期連續幾年兩年每一方，除非任何一方通過提供所需的兩年事先書面通知對方。儘管有上述規定，在初始期限開始之前，雙方都有協議規定的權利和義務。根據協議，該公司有義務支付最低#美元6.0每一日曆年生產的商業Arikayce批次和某些製造活動的費用為100萬美元。
囊性纖維化基金會治療公司。-在2004年和2009年，公司與CFFT簽訂了研究資助協議，從中獲得了#美元1.7百萬美元和美元2.2億美元的研究資金，用於開發阿里克斯。由於美國批准ARIKAYCE，並根據經修訂的協議，本公司 欠CFFT里程碑付款$13.4合計百萬 到2025年應支付，其中7.4已支付至2023年12月31日。此外，如果某些全球銷售里程碑在 五年在ARIKAYCE商業化的過程中，該公司將額外欠下$3.9萬該公司會見並支付了$1.7這些額外的全球銷售里程碑付款的百萬美元。
16. 承付款和或有事項
承付款
於二零一八年九月，本公司就其位於新澤西州布里奇沃特的新公司總部訂立租約。初步租期於二零一九年十月開始，並於二零三零年九月屆滿。2016年7月，該公司簽署了一項實驗室空間的經營租賃，該實驗室空間也位於布里奇沃特，其初始租賃期延長至2026年12月。2023年7月，公司簽署了一項修正案，將橋水的實驗室空間擴大至2027年。於2022年1月，本公司就加利福尼亞州聖地亞哥的研究活動訂立租約。租賃期自二零二二年二月起至二零三二年六月屆滿。2023年2月，公司簽署了一項協議，租賃聖地亞哥的倉庫空間至2029年3月。根據布里奇沃特租約和聖地亞哥租約，未來的最低租金付款為美元。23.11000萬美元和300萬美元23.9分別為100萬美元。
向業務部門收取的租金支出為美元9.2百萬，$8.0百萬美元，以及$4.9截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本集團分別錄得約人民幣100，000，000元及人民幣100，000，000元。租金開支按適用租賃年期以直線法入賬。
除租金外，公司還有幾項堅定的購買承諾，主要與ARIKAYCE的製造和ARIKAYCE全球淨銷售額的年度最低特許權使用費有關。這些協議下的未來堅定購買承諾，最後一項協議將於203年結束4, t總計$92.7萬這些金額並不代表公司未來的全部預期採購量，而是僅代表合同規定的最低採購量。所披露的最低承擔乃根據不可撤銷的最低支出金額或終止金額釐定。此外，公司根據需要購買產品和服務，沒有明確的承諾。
法律訴訟
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16. 承擔及或有事項（續）
本公司不時為日常業務過程中產生的各種訴訟、索償及其他法律程序的一方。雖然這些事項的結果尚不確定，但管理層預計解決這些事項的最終成本不會對公司的綜合財務狀況、經營業績或現金流量產生重大不利影響。
17. 退休計劃
本公司設有401（k）界定供款計劃，為所有美國僱員提供福利，並允許僱員自願供款，惟須受IRS施加的限制。公司匹配 100第一次合格僱員繳款的百分比 4員工薪酬的百分比（最高為IRS最高限額）。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的僱主供款為$5.5百萬，$4.6百萬美元和美元3.0分別為100萬美元。
18. 收購
資產收購
Adrestia Therapeutics Ltd.
於二零二三年六月，本公司收購Adrestia（一間私人持有的臨牀前公司）的全部已發行及流通股本。在交易結束時，公司發行了總計 3,430,867向阿德雷西亞的前股東(統稱為阿德雷西亞股東)出售公司普通股。交易當天的收盤價為#美元。21.10，導致購買價格為$72.4百萬美元。Adrestia股東還可能有權獲得總額高達#美元的或有付款。326.5在某些開發、監管和商業里程碑事件實現時支付100萬現金，以及根據某些產品淨銷售額的較低個位數百分比支付特許權使用費，這兩項都受協議條款和條件的限制。
向阿德雷西亞股東發行的公司普通股股票是根據1933年證券法第4(A)(2)節發行的(對於某些阿德雷西亞股東，是根據1933年證券法頒佈的S條例發行的)。該公司沒有從向Adrestia股東發行普通股中獲得任何淨收益。
本公司根據ASC 805和ASU 2017-01對收購進行評估，並得出結論，收購的總資產的公允價值基本上全部集中在一項可識別資產或一組類似的可識別資產中，並將交易作為資產收購入賬。本公司確定所收購的知識產權研發日後並無任何替代用途，並根據美國會計準則第730條的研究與發展，於收購日期的綜合全面損益表中於研究與發展內的資產支出。該公司確認了$76.5百萬AS知識產權研發費用截至2023年12月31日止年度，經與資產收購有關的假設營運資金調整後。
Vertuis Bio公司
2023年1月，該公司收購了Vertuis，這是一傢俬人持股的臨牀前公司。於交易完成時，本公司發行合共500,000向Vertuis的前股東和一名有權獲得部分收購代價的個人(統稱為Vertuis股權持有人)出售公司普通股。交易當天的收盤價為#美元。18.50。公司有義務於2024年7月1日向Vertuis股東發行公司普通股，總價值為$1.01000萬美元，基於2024年6月28日的股價，並向Vertuis股權持有人支付總額高達$23.0在某些發展和監管里程碑事件完成後獲得現金，總額最高可達63.8在實現某些以淨銷售額為基礎的里程碑事件後，在每一種情況下，均可扣除一定的現金。
根據1933年證券法第4(A)(2)節的規定，公司向Vertuis股東發行的普通股已經發行，未來可以發行的股票將會發行。
下表彙總了購買價格(單位：百萬)。
| | | | | | | | |
| 成交時發行的Insmed普通股股份 | | $ | 9.25 | |
| Insmed普通股將於2024年7月1日發行 | | 1.00 | |
| 總購買價格 | | $ | 10.25 | |
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
18. 收購（續）
本公司根據ASC 805及ASU 2017-01對收購進行了評估，並得出結論認為，所收購總資產的絕大部分公允價值集中於單一可識別資產或一組類似可識別資產，並將該交易作為資產收購入賬。本公司釐定所收購資產並無任何未來替代用途，並根據會計準則第730號“研發”，於收購日期將資產於綜合全面虧損表內的研發內支銷。本公司確認$10.3截至2023年12月31日止年度的知識產權及研發費用為100萬美元。
業務合併
於2021年8月4日，本公司收購Motus及AlgaeneX（均為私人持有的臨牀前公司）的全部股權。在完成公司對Motus的收購時，公司發行了總計 2,889,367本公司的普通股股份，經過一定的關閉相關的減少，以Motus的前股東和期權持有人和某些個人誰有權獲得一部分收購代價（統稱為Motus股權持有人），但須作出一定的調整.本公司有義務向Motus股權持有人發行總計 184,433公司的普通股股份在每個第一，第二和第三個週年的收盤日期和截至 5,348,572股份，並向Motus股權持有人支付合共$35在實現某些基於淨銷售的里程碑和優先審查憑證價值的一部分（在向公司發出的範圍內）的情況下，在每種情況下，都有一定的減少。於2022年8月及2023年8月，本公司以發行債券的方式支付結算日第一週年及第二週年到期的款項。 171,427共享es和 177,203公司的普通股，經過一定的削減。
在本公司收購AlgaeneX結束時，本公司支付了$1.5AlgaeneX的前股東和某些有權獲得部分收購對價的個人（統稱為AlgaeneX股權持有人）。公司有義務向AlgaeneX的股權持有人發行總計 368,867在實現發展里程碑事件後，AlgaeneX將出售公司普通股，並向AlgaeneX股權持有人支付公司在AlgaeneX製造技術許可交易中收到的某些未來付款的中個位數許可費，在每種情況下，都有一定的減少。
根據1933年《證券法》第4（a）（2）節，向Motus股權持有人和AlgaeneX股權持有人發行的公司普通股股份已經發行，未來可發行的股份也將發行，這些已發行和可發行股份的數量是根據每股價值$計算的27.11，這是本公司普通股在業務收購完成前的每股加權平均價格，45自2021年5月24日開始的連續交易日。該公司將不會從向Motus股票持有人或AlgaeneX股票持有人發行普通股中獲得任何收益。
該公司根據ASC 805和ASU 2017-01對業務收購進行了評估。該公司的結論是，收購的總資產的公允價值基本上不是集中在單一的可識別資產或一組類似的可識別資產中。交易沒有通過篩選測試，因此管理層進行了全面評估，以確定收購的實體是否符合業務的定義。在進行全面評估時，管理層考慮到它是否獲得了(A)投入、(B)實質性進程和(C)產出。根據ASC 805，要被視為企業，一套活動和資產只需具有三個要素中的前兩個，這三個要素一起用於或將在未來用於創造產出。管理層確定所收購的實體符合企業的定義，因為該公司收購了能夠產生產出的投入和實質性流程。
因此，這筆交易已經按照會計收購法核算。根據收購法，收購的總收購價格按收購之日的公允價值分配給收購的有形和可識別無形資產淨值以及承擔的負債。
對價的公允價值總計約為$。165.5百萬，摘要如下(以千為單位)：
目錄表
Insmed公司
合併財務報表附註(續)
18. 收購（續）
| | | | | |
| 公允對價 |
| 現金對價 | $ | 10,500 | |
| 已發行內部普通股的公允價值 | 71,570 | |
| 或有對價負債的估計公允價值 | 69,706 | |
| 遞延對價的估計公允價值 | 13,700 | |
| $ | 165,476 | |
本公司根據收購日所掌握的信息記錄了截至收購日的收購資產和承擔的負債。截至2021年12月31日，該公司最終確定了收購資產和承擔的負債的公允價值。自收購之日起至截至2021年12月31日止期間，測算期內未錄得任何採購價格調整。下表列出了購置價與截至購置日的購入資產和承擔的負債的估計公允價值的分配情況(以千計)。
| | | | | |
| 購進價格分配 |
| 現金和現金等價物 | $ | 3,580 | |
| 無形資產--知識產權研發 | 29,600 | |
| 固定資產 | 228 |
| 其他資產 | 17 |
| 承擔的負債 | (558) | |
| 遞延税項負債 | (3,501) | |
| 購入淨資產的公允價值 | 29,366 | |
| 商譽 | 136,110 | |
| $ | 165,476 | |
該公司產生了大約$0.6與收購相關的費用，在截至2021年12月31日的綜合全面損失表中計入銷售、一般和行政費用。Motus和AlgaeneX的經營結果已包括在從收購日期開始的綜合全面損失表中。
知識產權研究與發展的公允價值於收購日期資本化，並在資產完成或處置或放棄相關研究及發展工作前，作為無限期無形資產入賬。在成功完成開發工作後，知識產權研發資產的使用壽命將根據預期的監管排他期確定，並將在運營費用中攤銷。在此之前，知識產權研發資產將接受減值測試，不會攤銷。所記錄的與收購相關的商譽是收購人轉讓的代價的公允價值超過收購之日所獲得的可確認淨資產和承擔的負債的公允價值。所記錄的商譽不得為税務目的而扣除。
