美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

從開始的過渡期。至

委託文件編號：001-33185

MediciNova公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(858) 373-1500

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義：

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如1934年《證券交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值T大約是$109,440,898以註冊人普通股2023年6月30日在納斯達克全球市場的收盤價每股2.3美元計算。什每名高管和董事及其每個附屬實體持有的普通股股本都不在計算範圍內。對於其他目的，對附屬公司地位的確定可能不是決定性的。

截至2024年2月12日註冊人普通股的流通股數量，每股面值0.001美元曾經是49,046,246.

以引用方式併入的文件

MediciNova公司

表格10-K-年度報告

截至2023年12月31日的財政年度

目錄表

MediciNova徽標是MediciNova，Inc.的註冊商標。所有其他產品和公司名稱都是各自公司的註冊商標或商標。

第一部分

有關前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-K年度報告包括涉及許多風險和不確定性的前瞻性陳述，其中許多風險和不確定性是我們無法控制的。前瞻性陳述主要包含在題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”的章節中，但也包含在本報告的其他部分。前瞻性陳述包括所有非歷史事實的陳述，在某些情況下，可以通過“相信”、“可能”、“將會”、“估計”、“繼續”、“預期”、“設計”、“打算”、“預期”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“尋求”、“應該”、“將會”或這些詞語和類似表達的否定版本來識別。

前瞻性陳述涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同，包括在“風險因素”和本報告其他地方描述的那些。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。此外，前瞻性陳述僅代表我們截至本報告發表之日的信念和假設。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。你應該完整地閲讀這份報告，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。

以下因素可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同：

除非上下文另有要求，否則本年度報告表格10-K中提及的“MediciNova”、“我們”和“我們的”是指MediciNova，Inc.

彙總風險因素

以下概述可能對我們的業務、現金流量、財務狀況及╱或經營業績造成不利影響的主要風險及不明朗因素，而該等不利影響可能屬重大。本概要通過參考下文第1A項中包含的風險和不確定性的更詳細描述而整體合格，您應將本概要與這些更詳細的描述一起閲讀。

該等主要風險及不明朗因素與（其中包括）：

與我們的業務和行業相關的風險：

與我們的知識產權有關的風險:

與證券市場相關的風險與我們普通股的投資

項目1.B有用性

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於開發治療嚴重疾病的新療法，這些疾病的醫療需求尚未得到滿足，並將商業重點放在美國市場。我們目前的戰略是將開發活動集中在MN-166(異丁司特)上，用於治療神經系統和其他疾病，如進行性多發性硬化症(MS)、肌萎縮側索硬化症(ALS)、化療引起的周圍神經病、退行性頸椎病、膠質母細胞瘤、物質依賴和成癮(如甲基苯丙胺依賴、阿片依賴和酒精依賴)，預防急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)和慢性阻塞性肺疾病(COVID)，以及MN-001(替貝司特)，用於纖維化和其他疾病，如非酒精性脂肪肝(NAFLD)和特發性肺纖維化(IPF)。我們正在研發的藥物還包括用於治療哮喘急性發作的MN-221(貝多拉)和用於實體瘤癌症的MN-029(丹尼布林)。MN-166(異丁司特)正在為幾種不同的神經系統疾病和其他疾病進行開發，如下所述。

進行性多發性硬化症：

我們完成了MN-166(異丁司特)治療複發性多發性硬化症(MS)的2b期臨牀試驗，觀察到了陽性的安全性和神經保護療效指標。這項試驗的數據表明，MN-166(異丁司特)可能在治療進展性MS方面具有潛力。

我們與研究人員合作進行了MN-166(異丁司特)治療原發進展性和繼發性進展性多發性硬化症的2b期臨牀試驗，該試驗由NeuroNEXT進行，由國家衞生研究所(NIH)國家神經疾病和中風研究所(NINDS)資助。這項名為Sprint-MS的漸進式多發性硬化症試驗在2015年完成了255名受試者的隨機化，超過了計劃參與的250名受試者的目標。2017年10月，我們宣佈了MN-166(異丁司特)在進展性多發性硬化症中的Sprint-MS 2b期臨牀試驗的陽性頂線結果。該試驗實現了全腦萎縮的主要終點和安全性和耐受性。使用腦實質分數(BPF)的MRI分析顯示，與安慰劑(p=0.04)相比，MN-166(伊布司特)的全腦萎縮進展速度在統計學上顯著降低48%，並且與安慰劑組相比，MN-166(Ibuilast)組的嚴重不良事件發生率沒有增加。2018年2月，我們宣佈了這項試驗關於確認殘疾進展的重要次要終點的積極臨牀療效趨勢。根據擴展殘疾狀況量表(EDSS)的衡量，與安慰劑(風險比=0.74)相比，MN-166(異丁司特)證實的殘疾進展風險降低了26%。MN-166(異丁司特)治療進展型多發性硬化症的Sprint-MS 2b期臨牀試驗結果於2018年8月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。2019年4月，我們公佈了MN-166(異丁司特)治療進展性多發性硬化症的Sprint-MS階段2b試驗的亞組分析結果，結果顯示，在無復發的繼發性進展性多發性硬化症患者亞組中，確認的殘疾進展風險降低趨勢最高，其中MN-166(異丁司特)與安慰劑相比風險降低46%。2019年5月，在賓夕法尼亞州費城舉行的美國神經病學學會(AAN)第71屆年會上公佈了MN-166(異丁司特)在進展性多發性硬化症中完成的Sprint-MS 2b期試驗的其他數據。2020年11月，我們宣佈MN-166(異丁司特)在進展期MS中的Sprint-MS階段2b試驗的陽性光學相干斷層掃描(OCT)結果發表在多發性硬化症雜誌。2021年7月，我們收到了美國專利商標局的一項新專利的補貼通知，該專利涵蓋了MN-166(異丁司特)，用於治療與神經退行性疾病/障礙或神經眼科疾病相關的眼科疾病/障礙或損傷。

美國食品和藥物管理局(FDA)已批准開發用於治療進展性MS患者的MN-166(異丁司特)的快速通道藥物。

肌萎縮側索硬化症：

我們在2014年下半年啟動了MN-166(異丁司特)治療肌萎縮側索硬化症(ALS)的臨牀試驗，該試驗於2017年下半年完成。2017年12月，我們公佈了這項試驗的積極一線結果。該試驗達到了安全性和耐受性的主要終點。此外，與安慰劑組相比，MN-166(異丁司特)組在肌萎縮側索硬化症功能評定量表修訂(ALSFRS-R)總分(衡量功能活性的指標)上的應答率更高。2018年9月，我們收到了FDA關於我們在ALS中使用MN-166(異丁司特)的臨牀開發計劃的反饋。2019年1月，我們收到了美國專利商標局的一項新專利的補貼通知，該專利涵蓋了MN-166(異丁司特)和利魯唑的組合，用於治療ALS和其他神經退行性疾病。2019年4月，我們宣佈FDA完成了對該方案的審查，並決定我們可以繼續進行MN-166(異丁司特)在ALS的2b/3期臨牀試驗。2019年6月，我們宣佈召開MN-166(異丁司特)在ALS的2b/3期臨牀試驗的啟動會。2019年12月，我們宣佈對已完成的MN-166(異丁司特)臨牀試驗的額外分析

ALS在澳大利亞珀斯舉行的第30屆ALS/MND（肌萎縮側索硬化症/運動神經元疾病）國際研討會上發表。於2021年12月，我們宣佈於第32屆ALS/MND國際研討會上展示一張海報，概述我們正在進行的MN-166（異丁司特）治療ALS的2b/3期臨牀試驗。

FDA已授予MN-166（異丁司特）用於治療ALS的快速通道指定以及用於治療ALS的孤兒藥指定，如果它被批准用於ALS，將提供七年的市場獨佔權。歐盟委員會還授予MN-166（異丁司特）用於治療ALS的孤兒藥產品名稱。

物質依賴和成癮：

在成癮領域，國家藥物濫用研究所資助了MN-166（異丁司特）治療甲基苯丙胺成癮的第二階段臨牀試驗。與加州大學洛杉磯分校（UCLA）合作，該臨牀試驗於2013年開始，並於2017年9月完成入組。2018年3月，我們宣佈這項試驗在治療的最後兩週內沒有達到通過尿液藥物篩查證實的甲基苯丙胺戒斷的主要終點。2017年11月，我們宣佈與俄勒岡健康與科學大學合作，啟動一項生物標誌物研究，以評估MN-166（異丁司特）在甲基苯丙胺使用障礙中的作用，這項試驗正在進行中。

哥倫比亞大學和紐約州精神病研究所（NYSPI）的研究人員此前完成了由NIDA資助的MN-166（異丁司特）阿片類藥物戒斷的1b/2a期臨牀試驗。哥倫比亞大學和NYSPI的研究人員還進行了一項由NIDA資助的2a期臨牀試驗，以評估MN-166（異丁司特）治療處方阿片類藥物或****成癮患者的療效。2016年3月，我們宣佈，這項已完成的阿片類藥物依賴研究的積極結果已在行為，生物學和化學：成癮轉化研究會議上發表。

加州大學洛杉磯分校的研究人員獲得了國家酒精中毒和酒精濫用研究所（NIAAA）的批准和資助，進行了一項臨牀試驗，以評估MN-166（異丁司特）治療酒精依賴的效果。這項臨牀試驗已經完成，結果於2015年12月在美國神經精神藥理學學院（ACNP）第54屆年會上公佈。2018年5月，我們宣佈了一項新的NIDA資助的MN-166（異丁司特）臨牀試驗，該試驗與加州大學洛杉磯分校的研究人員合作，用於酒精依賴和戒斷。該臨牀試驗已完成，並於2020年8月在線舉行的美國心理學會2020年年會上展示了積極的結果。這項臨牀試驗的結果於2021年6月發表在《自然》雜誌上。 翻譯精神病學 2018年8月，我們宣佈了一項新的NIAAA資助的MN-166（異丁司特）2b期臨牀試驗，與加州大學洛杉磯分校的研究人員合作，評估酒精依賴受試者的重度飲酒日，這項試驗已經完成。2022年2月，我們宣佈MN-166（異丁司特）在該雜誌上被討論為治療酒精使用障礙的有前景的藥理學藥物之一 藥物。2022年4月，我們宣佈MN-166（異丁司特）治療酒精使用障礙的2期臨牀試驗的二次分析發表在該雜誌上。 酒精中毒：臨牀與實驗研究。2022年12月，我們宣佈對MN-166(異丁司特)治療酒精使用障礙的第二階段試驗的積極結果發表在美國藥物和酒精濫用雜誌。2023年1月，我們宣佈治療酒精使用障礙的MN-166(異丁司特)2b期臨牀試驗已經完成登記。2023年6月，我們宣佈了MN-166(異丁司特)治療酒精使用障礙的2b期臨牀試驗結果，該結果在第46屆酒精中毒研究學會(RSA)科學會議上公佈。

化療所致的周圍神經病變：2018年3月，我們宣佈計劃啟動一項臨牀試驗，以評估MN-166(異丁司特)作為預防化療誘導的治療方法 由澳大利亞悉尼大學協和癌症中心資助的周圍神經病(CIPN)。2020年9月，我們宣佈這項臨牀試驗的陽性臨牀結果發表在癌症化療與藥理學。2020年10月，我們宣佈計劃啟動一項多中心、安慰劑對照的隨機2b期試驗，以評估由澳大利亞胃腸試驗集團(AGITG)資助的CIPN中的MN-166(異丁司特)，該試驗仍在進行中。

退行性頸椎病：2018年8月，我們宣佈計劃啟動MN-166(異丁司特)治療退行性脊髓型頸椎病(DCM)的臨牀試驗 與劍橋大學的合作。這項試驗的資金來自英國國家健康研究所(NIHR)的一筆贈款。2019年5月，我們宣佈與劍橋大學的研究人員合作，參加DCM第三階段臨牀試驗的啟動會議，名為《頸椎退行性脊髓病(退行性脊髓病)的再生》。2022年2月，我們宣佈MN-166(異丁司特)被討論為治療DCM的潛在有益藥理學藥物。《全球脊柱雜誌》.

膠質母細胞瘤：我們已經開始臨牀開發，以評估MN-166(異丁司特)治療膠質母細胞瘤的療效。2017年6月，我們宣佈了一項 檢測MN-166(異丁司特)治療膠質母細胞瘤潛在臨牀療效的動物模型研究。這些結果在2017年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上公佈。2018年5月，我們宣佈用於治療膠質母細胞瘤的MN-166(異丁司特)的研究新藥申請(IND)被接受並與FDA開放。2018年10月，我們宣佈FDA批准MN-166(異丁司特)作為替莫唑胺的輔助治療膠質母細胞瘤的孤兒藥物。2019年1月，我們宣佈開始在波士頓的Dana-Farber癌症研究所招募MN-166(異丁司特)與替莫唑胺聯合治療膠質母細胞瘤的臨牀試驗。2019年2月，我們宣佈科學報告已發表的評估MN-166(異丁司特)治療膠質母細胞瘤的動物模型研究結果。2020年6月，我們宣佈陽性的臨牀前研究結果發表在免疫學前沿關於MN-166(異丁司特)作為膠質母細胞瘤輔助治療的前景。2021年8月，我們宣佈完成了MN-166(異丁司特)聯合替莫唑胺的第二階段臨牀試驗第一部分的安全性審查，該試驗納入了15名複發性膠質母細胞瘤患者。在第一部分中沒有觀察到與安全有關的信號，也沒有與MN-166(異丁司特)相關的嚴重不良事件。15名受試者中有5名完成了第6週期，沒有疾病進展，即33%的受試者在6個月時沒有進展。2022年4月，我們宣佈，在葡萄膜黑色素瘤(UM)動物模型中，顯示MN-166(異丁司特)預防轉移的數據發表在該雜誌上分子癌症研究進展。2023年1月，我們宣佈在Dana-Farber癌症研究所評估MN-166(異丁司特)與替莫唑胺聯合治療膠質母細胞瘤的第二階段臨牀試驗已經完成登記。2023年2月，我們在第20屆SBMT(腦成像與治療學會)世界年會上宣佈了關於這項臨牀試驗的腫瘤組織分析的新數據。2023年11月，我們在第28屆神經腫瘤學會(SNO)年會上公佈了MN-166(異丁司特)在膠質母細胞瘤患者中的第二階段臨牀試驗的新數據和結果。報告還包括來自臨牀前研究的數據，這些研究評估了MN-166(異丁司特)與抗PD1或抗PD-L1治療在膠質母細胞瘤模型中的聯合治療。

新冠肺炎患者急性呼吸窘迫綜合徵的預防：2020年3月，我們宣佈了基於ARDS動物模型臨牀前研究的積極結果，開始開發用於重症肺炎和ARDS的MN-166(異丁司特)的計劃。2020年4月，我們宣佈計劃啟動MN-166(異丁司特)治療新冠肺炎引起的ARDS的臨牀試驗。2020年7月，我們宣佈用於預防ARDS的MN-166(異丁司特)的IND被接受並與FDA一起開放。FDA還通知我們，擬議中的MN-166(異丁司特)預防新冠肺炎患者ARDS的臨牀研究可能會繼續進行。在四月份

2022年，我們宣佈MN-166(異丁司特)在住院的有患ARDS風險的新冠肺炎患者中的第二階段臨牀試驗已經完成登記。2022年6月，我們宣佈了這項第二階段臨牀試驗的積極結果。在分析的所有四個臨牀終點中，與安慰劑相比，MN-166(異丁司特)顯示出較大的改善。這項試驗對共同的主要終點之一--無呼吸衰竭受試者的比例--實現了統計學意義。該試驗對出院受試者的比例也達到了統計學意義。安慰劑組有2人死亡，MN-166(異丁司特)組沒有死亡。2022年7月，我們宣佈啟動一項人類首個臨牀研究，以評估MN-166(異丁司特)的一種新的腸外(注射)配方。2023年1月，我們宣佈在健康志願者中靜脈滴注MN-166(異丁司特)10 mg的I期臨牀試驗已經完成，安全性良好，耐受性良好。

氯氣致肺損傷：2021年3月，我們宣佈與美國衞生與公眾服務部戰略準備與反應管理局下屬的生物醫學高級研究與發展局建立合作伙伴關係，開發MN-166(異丁司特)，作為對抗氯氣引起的肺損傷，如急性呼吸窘迫綜合徵和急性肺損傷(Ali)的潛在醫學對策(MCM)。根據第75A50121C00022號合同，Barda同意為氯氣誘導的急性肺損傷臨牀前模型中MN-166(異丁司特)的概念驗證研究提供聯邦資金。2023年9月，我們宣佈了根據我們與BARDA的合同進行的研究結果。第一項非臨牀療效研究的主要終點是肺功能測量PaO2/FiO2，這是動脈氧分壓與吸入氧分壓的比率。在初步設計的單劑量治療方案中，MN-166(異丁司特)大劑量和陽性對照羅力普蘭在氯氣暴露後12小時內的療效優於MN-166(異丁司特)小劑量和陰性對照，但對總體肺功能的影響沒有統計學意義。在這項多劑量研究中，每次治療在氯氣攻擊後每12小時進行一次，總共四次。MN-166(異丁司特)大劑量組平均PaO_2/FiO_2值較MN-166(異丁司特)小劑量組、羅利普蘭組和陰性對照組明顯改善(P=0.0001)。MN-166(異丁司特)耐受性良好，在第一次非臨牀療效研究中沒有觀察到安全問題。在我們的分包商多次嘗試建立第二種氯氣致肺損傷模型的可行性後，該模型被認為不是評估候選藥物的可行模型，也沒有可評估的療效結果。

Long CoVID：2022年8月，我們宣佈計劃參與RELAGE(從新冠肺炎揮之不去的症狀中恢復適應中西醫結合試驗)，這是一項由贈款資助的多中心隨機臨牀試驗，旨在評估MN-166(異丁司特)和其他療法治療新冠肺炎的揮之不去的症狀長期冠狀病毒感染。2023年2月，我們宣佈加拿大衞生部完成了對臨牀試驗申請的審查，並批准開始回收試驗，這項研究正在進行中。

MN-001(替貝司特)正在開發中，用於治療纖維化和其他疾病，如下所述。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)：我們宣佈了MN-001(替佩魯司特)在兩種不同的NASH小鼠身上的陽性結果 我們於2014年推出新藥，並於2015年向FDA開放了用於治療NASH的MN-001(替普魯司特)的IND(研究新藥)申請。FDA隨後批准MN-001(替佩魯司特)快速治療伴有纖維化的NASH患者。然後，我們啟動了一項臨牀試驗，研究MN-001(替佩魯司特)治療NASH和NAFLD患者的高甘油三酯血癥。2018年4月，我們宣佈，在中期分析得出陽性結果後，我們將提前終止這項試驗，在中期分析中，MN-001(替彼司特)顯著降低了主要終點-平均血清甘油三酯。這一數據是在2018年4月在法國巴黎舉行的2018年國際肝臟大會上公佈的，這是歐洲肝臟研究協會(EASL)的第53屆年會。2020年11月，我們在美國肝病研究協會(AASLD)年會上宣佈了體外和體內研究的積極結果，這些研究評估了MN-001(替普魯司特)在人肝星狀細胞(HSCs)和急性肝損傷模型中的抗肝纖維化作用。2021年11月，我們

在美國肝病研究協會(AASLD)年會上宣佈了一項研究的新發現，該研究調查了MN-001(替普魯司特)改變肝細胞甘油三酯代謝的機制。2022年4月，我們宣佈FDA完成了對擬議的第二階段臨牀試驗的審查，以評估MN-001(替佩魯司特)對NAFLD、2型糖尿病和高甘油三酯血癥患者的治療作用，該研究可能會繼續進行。2022年7月，我們宣佈啟動第二階段臨牀試驗，評估MN-001(替佩魯司特)對非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和高甘油三酯血癥患者的治療作用。2022年12月，我們在2022年國際糖尿病聯合會(IDF)世界糖尿病大會上宣佈了已完成的第二階段臨牀試驗的亞組分析的陽性結果，該試驗在患有NAFLD和高甘油三酯血癥(HTG)的參與者中評估了MN-001(替普魯司特)。

特發性肺纖維化(IPF)：2014年，我們宣佈了MN-001(替佩魯司特)在小鼠肺纖維化模型中的陽性結果。FDA隨後批准了 孤兒-治療IPF的MN-001(替普魯司特)的藥物名稱，如果MN-001(替彼魯斯特)被批准用於IPF，將提供七年的市場獨家經營權。FDA於2015年9月批准MN-001(替佩魯司特)治療IPF患者的快速通道指定。然後，我們啟動了MN-001(替佩魯司特)治療IPF的第二階段臨牀試驗，並於2021年8月宣佈了試驗結果。儘管在這項小規模研究的大多數臨牀結果指標中，沒有臨牀上支持MN-001(替彼司特)的有意義的趨勢，但與安慰劑組中的一個惡化的IPF事件相比，MN-001(替彼司特)組沒有出現惡化的IPF事件(急性IPF加重或因呼吸道症狀住院)。MN-001(替佩魯司特)顯示IPF的生物標誌物LOXL2顯著減少，而安慰劑組LOXL2增加。替貝魯司特MN-001安全、耐受性好。

我們完成了在急診室治療的MN-221(貝多拉)治療哮喘急性發作的第二階段臨牀試驗，並於2012年10月與FDA舉行了第二階段結束會議。在那次會議上，FDA確定了MN-221(貝多拉)的風險/益處概況作為進一步開發的焦點，並建議臨牀結果，如減少住院，將需要成為關鍵試驗的主要終點。我們認為，MN-221(貝多拉林)的適當臨牀開發將包括在開始關鍵試驗之前進行劑量方案和哮喘急性加重試驗設計優化研究。我們計劃在進一步的臨牀開發開始之前找到一個財務支持的合作伙伴。

我們獲得了MN-166(異丁司特)、MN-001(替佩魯司特)、MN-221(布洛沙林)和MN-029(德尼布林)的許可證，用於開發這些候選產品。MN-221(貝多拉)許可協議於2022年10月終止。我們一直致力於這些候選產品在各種適應症的開發，包括預防急性呼吸窘迫綜合徵、長期COVID、進行性多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症、化療引起的周圍神經病、退行性頸椎病、膠質母細胞瘤、各種成癮、NASH和NAFLD、IPF、哮喘急性加重和實體腫瘤癌症。

我們的戰略

我們的目標是通過成功開發差異化產品來建立可持續的生物製藥業務，用於治療高價值治療領域中未得到滿足的醫療需求的嚴重疾病。我們戰略的主要內容如下：

我們打算通過結合研究人員贊助的臨牀試驗、由政府撥款或其他贈款資助的試驗以及由我們資助的試驗來推進我們多樣化的MN-166(異丁司特)計劃。我們打算尋求更多的戰略聯盟，以幫助支持MN-166(異丁司特)的進一步臨牀開發。

我們打算通過各種手段推進MN-001(替彼魯司特)的開發，其中可能包括研究人員贊助的試驗，無論是否有贈款資助，以及由我們資助的試驗。

我們與作為治療領域領先者的製藥公司發展並保持關係。我們打算與尋求候選產品的領先製藥公司討論戰略聯盟，如MN-166(異丁司特)、MN-001(替佩魯司特)、MN-221(貝多拉林)和MN-029(德尼布林)，以支持我們的臨牀開發和產品商業化。

我們的候選產品和計劃

我們的產品開發計劃針對的是我們認為目前可用的治療方法不能很好地治療的疾病，這些疾病代表着巨大的商業機會。我們相信，我們的候選產品提供了創新的治療方法，與當前的治療方法相比，這些方法可能提供顯著的優勢。

我們的產品收購主要集中於具有重要的臨牀前和早期臨牀測試數據的候選產品，這些數據是由美國以外的許可方開發的。我們利用現有的數據來準備IND申請或它們在國外的等價物，並設計和實施額外的臨牀前或臨牀試驗，以推進美國或國外的開發計劃。

以下是我們產品開發計劃的詳細信息：

MN-166(異丁司特)

MN-166(異丁司特)是一種新型、一流的口服、抗炎和神經保護劑。MN-166(異丁司特)抑制巨噬細胞移動抑制因子(MIF)和某些磷酸二酯酶(PDE)。MN-166(異丁司特)還可以減弱激活的膠質細胞，這些細胞在某些神經疾病中發揮着重要作用。雖然它在日本和韓國用於治療哮喘和中風後頭暈已有20多年的歷史，但我們正在開發MN-166(異丁司特)，用於治療進展性MS、ALS、化療引起的周圍神經病、退行性頸椎病、膠質母細胞瘤、物質依賴、預防急性呼吸窘迫綜合徵和Long CoVID。2004年，我們從Kyorin製藥公司(Kyorin)獲得了MN-166(異丁司特)的許可。

FDA已經批准了MN-166(異丁司特)的三個獨立適應症的快速跟蹤指定：治療進行性多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症和甲基苯丙胺依賴。快速通道指定是一種旨在促進開發和加快審查旨在治療嚴重疾病並有可能滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的程序。FDA快車道計劃的一個重要特點是，它強調FDA和贊助商在整個藥物開發和審查過程中及早和頻繁地溝通，以提高產品開發的效率。因此，快速通道狀態可能會縮短最終藥物批准的時間。

FDA已經批准MN-166(Ibuilast)用於治療ALS，如果它在美國被批准用於ALS，它將提供七年的市場獨家經營權。歐盟委員會還授予用於治療ALS的MN-166(Ibuilast)的孤兒藥物產品稱號，如果它在歐洲被批准用於ALS，它將提供潛在的好處，包括十年的市場獨家經營權。FDA還批准了MN-166(異丁司特)的孤兒藥物名稱，作為替莫唑胺治療膠質母細胞瘤的輔助治療。

我們已經為MN-166(異丁司特)治療神經疾病的多種用途提交了專利申請。部分專利權已經在美國和國外獲得了補貼。例如，我們已經獲得了單獨的美國專利，涵蓋使用MN-166(異丁司特)治療進展性MS、治療ALS、治療膠質母細胞瘤、治療藥物成癮或依賴以及治療神經病理性疼痛。

進行性多發性硬化症：據美國國家多發性硬化症協會(NMSS)稱，多發性硬化症是一種病因不明的複雜疾病，全球約有280萬人受到影響。此外，根據NMSS的數據，大約85%的MS患者最初被診斷為復發緩解MS(RRMS)，一些最初被診斷為RRMS的人最終將過渡到繼發性進展性MS(SPMS)。大約15%的多發性硬化症患者被診斷為原發性進行性多發性硬化症，或稱PPMS。只有一種被批准的藥物用於PPMS，它是通過靜脈輸液給藥的。雖然已經有幾種藥物被批准用於治療有復發的SPMS，但還沒有被批准的藥物通常被認為是安全有效的無復發的SPMS。對於PPMS和SPMS患者，存在着對安全、有效和方便地實施治療的重大醫療需求，而未得到滿足的醫療需求在無復發的SPMS患者中最高。MN-166(異丁司特)可以滿足這些需求。

基於2008年完成的複發性MS的2期試驗的有希望的結果，來自NIH資助的2期臨牀試驗網絡NeuroNEXT的研究人員在美國的PPMS和SPMS患者中評估了MN-166（異丁司特）。SPRINT-MS是一項2b期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的名稱，該試驗評估了MN-166（異丁司特）（高達100 mg/天）在PPMS和SPMS患者中的安全性和耐受性。2013年底開始在美國28家醫療中心招募和入組，255例受試者的隨機化於2015年6月完成。2017年10月，我們宣佈了MN-166（異丁司特）在進行性MS中的SPRINT-MS 2b期臨牀試驗的積極頂線結果。該試驗實現了全腦萎縮的主要終點以及安全性和耐受性。MN-166（異丁司特）顯示與安慰劑相比，全腦萎縮的進展率統計學顯著降低48%（p=0.04），如通過使用腦實質分數（BPF）的MRI分析所測量的，並且與安慰劑組相比，MN-166（異丁司特）組中的嚴重不良事件的發生率沒有增加。2018年2月，我們宣佈了這項試驗關於確認殘疾進展的重要次要終點的積極臨牀療效趨勢。MN-166（異丁司特）與安慰劑相比，證實殘疾進展的風險降低了26%（風險比=0.74），通過EDSS（擴展殘疾狀態量表）測量。

MN-166（異丁司特）治療進展性MS的SPRINT-MS 2b期臨牀試驗結果於2018年8月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。2019年4月，我們宣佈了MN-166的SPRINT-MS 2b期試驗的亞組分析結果亞組分析的目的是提供關於哪種類型的進行性MS受試者對MN-166反應最好的信息。與安慰劑相比，在確認的殘疾進展風險的臨牀顯著終點方面，通過EDSS測量。確診殘疾進展風險降低的趨勢在無復發的繼發性進展性MS受試者亞組中最高，其中MN-166（異丁司特）與安慰劑相比風險降低46%，風險比為0.538。來自MN-166（異丁司特）在進行性MS中完成的SPRINT-MS 2b期試驗的其他數據於2019年5月在費城舉行的美國神經病學學會（AAN）第71屆年會上公佈。2020年11月，我們宣佈MN-166（異丁司特）治療進展性MS的SPRINT-MS 2b期試驗的光學相干斷層掃描（OCT）結果為陽性，並發表在 多發性硬化症雜誌。OCT測量包括黃斑體積、視網膜乳頭周圍神經纖維層(PRNFL)厚度和神經節細胞-內叢(GCIP)層厚度。所有這些OCT測量顯示，與安慰劑相比，MN-166(異丁司特)的視網膜組織丟失較少。2021年7月，我們收到了美國專利商標局的補貼通知，申請了一項新的專利，該專利涵蓋了MN-166(異丁司特)，用於治療眼科疾病

與神經退行性疾病/障礙或神經眼科疾病相關的疾病/障礙或損傷。2016年，我們獲得了FDA對MN-166(異丁司特)治療進展性多發性硬化症的快速通道指定。

肌萎縮側索硬化症：ALS，也被稱為Lou Gehrig病，是一種進行性神經退行性疾病，影響大腦和脊髓的神經細胞 電源線。神經失去了觸發特定肌肉的能力，從而導致肌肉變得虛弱。因此，肌萎縮側索硬化症會影響自主活動，疾病後期的患者可能會完全癱瘓。肌萎縮側索硬化症患者的平均生存時間為兩到五年。根據肌萎縮側索硬化症協會的數據，美國每年至少有1.6萬名肌萎縮側索硬化症患者，約有5000人被診斷為肌萎縮側索硬化症。

我們與卡羅萊納州醫療保健系統神經科學研究所的卡羅萊納州神經肌肉/肌萎縮側索硬化症-丙二醛中心合作，該中心進行了MN-166(異丁司特)治療肌萎縮側索硬化症的臨牀試驗。該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括6個月的治療期和6個月的開放標籤延長。這項研究評估了肌萎縮側索硬化症患者服用MN-166(異丁司特)60毫克/天與安慰劑相比的安全性和耐受性，以及幾個療效終點。科目招生從2014年10月開始。2016年4月，我們宣佈在美國神經病學學會(AAN)第68屆年會上公佈了MN-166(異丁司特)治療ALS臨牀試驗中期分析的中期療效數據。

2017年12月，我們宣佈了在卡羅萊納州神經肌肉/ALS-MDA中心進行的ALS試驗的正面結果。該試驗達到了安全性和耐受性的主要終點。此外，與安慰劑組相比，MN-166(異丁司特)組在ALSFRS-R總分上的應答率更高。肌萎縮側索硬化症功能評定量表修訂(ALSFRS-R)總分衡量ALS患者的功能活動。與安慰劑組相比，MN-166(異丁司特)組在ALSAQ-5評分上的應答率也更高。肌萎縮側索硬化症評估問卷(ALSAQ-5)評分衡量ALS受試者的身體活動能力、日常生活和獨立活動、飲食、溝通和情緒功能。2018年7月，我們公佈了卡羅萊納州神經肌肉/肌萎縮側索硬化症-丙二醛中心ALS試驗中有球部起病或上肢起病的受試者的特別亞組分析數據。2018年9月，我們收到了FDA關於我們在ALS中使用MN-166(異丁司特)的臨牀開發計劃的反饋。2019年4月，我們宣佈FDA完成了對該方案的審查，並決定我們可以繼續進行MN-166(異丁司特)在ALS的2b/3期臨牀試驗。2019年6月，我們宣佈在加利福尼亞州拉霍亞的總部舉行了MN-166(異丁司特)在ALS的2b/3期臨牀試驗的啟動會議。2019年12月，我們宣佈在澳大利亞珀斯舉行的第30屆ALS/MND(肌萎縮側索硬化症/運動神經元病)國際研討會上，提交了對MN-166(異丁司特)治療ALS的已完成臨牀試驗的額外分析。這些分析評估了患者特徵的潛在背景因素，這些因素可以合理預測ALS疾病的進展和治療效果。這些分析的結果表明，在ALS病史較短的患者中，MN-166(異丁司特)的療效預計會更強。我們已經將這些分析得出的結論納入了我們2b/3期臨牀試驗的設計中。2021年12月，我們宣佈在第32屆ALS/MND國際研討會上提交了一張海報，其中概述了我們正在進行的MN-166(異丁司特)在ALS中的2b/3期臨牀試驗。

2015年12月，我們宣佈FDA批准MN-166(異丁司特)用於治療ALS患者的快速通道指定。2016年3月，我們宣佈收到美國專利商標局(PTO)的津貼通知，申請了一項治療ALS的新專利，該專利涵蓋MN-166(異丁司特)。2016年10月，我們宣佈FDA授予MN-166(異丁司特)治療ALS的孤兒藥物名稱，如果它被批准用於ALS，將提供七年的市場排他性。2016年12月，我們宣佈歐盟委員會批准孤兒藥物產品

治療肌萎縮側索硬化症的MN-166(異丁司特)名稱。2019年1月，我們收到了美國PTO的津貼通知，申請了一項新專利，該專利涵蓋了MN-166(異丁司特)和利魯唑的組合，用於治療ALS和其他神經退行性疾病。

2016年2月，我們與馬薩諸塞州總醫院（MGH）達成協議，研究MN-166（異丁司特）對減少ALS受試者腦小膠質細胞激活的影響，通過正電子發射斷層掃描（PET）生物標誌物進行測量。這項臨牀試驗的結果，我們稱之為ALS /生物標誌物研究，於2019年12月在澳大利亞珀斯舉行的第30屆ALS/MND（肌萎縮側索硬化症/運動神經元疾病）國際研討會上發表。在該小型研究中，對PBR 28-PET攝取或血清NF 1沒有可檢測的影響，但血清MIF（神經炎症的標誌物）顯著降低。然而，由於本研究的開放標籤設計，沒有安慰劑組與MN-166（異丁司特）組進行比較，因此無法從本研究中得出任何明確的結論。

甲基苯丙胺成癮： 甲基苯丙胺是一種中樞神經系統興奮劑藥物，其結構與苯丙胺相似。它是附表II藥物，這意味着它 具有高濫用潛力和低治療潛力。根據藥物濫用和精神衞生服務管理局（SAMHSA）2022年全國藥物使用和健康調查，美國約有180萬12歲或以上的人患有甲基苯丙胺使用障礙。蘭德公司估計，美國使用甲基苯丙胺的經濟負擔約為234億美元。目前，沒有批准用於甲基苯丙胺依賴的藥物治療。基於MN-166（異丁司特）在甲基苯丙胺復發動物模型中的作用的非臨牀結果，加州大學洛杉磯分校的研究人員進行了一項由NIDA資助的1b期臨牀試驗，以檢查MN-166（異丁司特）在非尋求治療的甲基苯丙胺依賴者中的安全性和初步療效。隨後，加州大學洛杉磯分校的研究人員獲得了NIDA的資助，用於2期臨牀試驗，以評估MN-166（異丁司特）在2013年開始的門診試驗環境中對甲基苯丙胺依賴者的影響。2018年3月，我們宣佈這項試驗在治療的最後兩週內沒有達到通過尿液藥物篩查證實的甲基苯丙胺戒斷的主要終點。2017年11月，我們宣佈與俄勒岡健康與科學大學合作，啟動一項生物標誌物研究，以評估MN-166（異丁司特）在甲基苯丙胺使用障礙中的作用，這項研究正在進行中。2013年，我們獲得了FDA對MN-166（異丁司特）的快速通道指定，用於治療甲基苯丙胺依賴。

阿片類藥物戒斷和依賴： 根據SAMHSA的2022年全國藥物使用和健康調查，美國約有560萬12歲或以上的人患有處方止痛藥使用障礙，約有90萬12歲或以上的人患有****使用障礙。由於處方類阿片的政策更加嚴格，最近獲得處方類阿片變得更加困難。這一政策的一個意外後果是****的使用增加。****對處方阿片類藥物成癮者有吸引力，因為它比處方阿片類藥物更便宜，更容易獲得。****造成嚴重的健康問題，如艾滋病毒和丙型肝炎感染，過量和死亡的風險。對於用於治療處方阿片類藥物和****成癮的安全、有效的非成癮性、非阿片類藥物療法，存在着迫切的、顯著的未滿足的醫療需求。哥倫比亞大學和NYSPI的研究人員此前完成了一項由NIDA資助的、隨機、雙盲、安慰劑對照的1b/2a期臨牀試驗，以評估MN-166（異丁司特）減少人類阿片類戒斷症狀的能力。隨後，哥倫比亞大學和NYSPI的研究人員進行了NIDA資助的MN-166（異丁司特）治療處方阿片類藥物或****依賴的2a期臨牀試驗。2016年3月，我們宣佈，這項已完成的阿片類藥物依賴研究的積極結果已在行為，生物學和化學：成癮轉化研究會議上發表。

酒精成癮： 根據SAMHSA的2022年全國藥物使用和健康調查，美國約有2950萬12歲或以上的人 酒精使用障礙疾病控制和預防中心（CDC）報告説，過度飲酒使美國損失了2490億美元。

每一年。已被FDA批准用於治療酒精依賴的藥物包括安他布®（雙硫侖）、Vivitrol（納洛酮）、Campral®（阿坎酸）和Revia®（納洛酮）。然而，由於這些FDA批准的化合物的有限成功，尋找安全有效的藥物仍然是難以捉摸的（Witkiewitz 等人.，2012年）。在一項非臨牀試驗中（貝爾 等人.，2013），MN-166（異丁司特）在大鼠和小鼠中進行了檢查，發現在偏好酒精的P大鼠和高酒精飲用（HAD 1）大鼠中減少了50%的酒精飲用，並且在對非依賴性小鼠沒有影響的劑量下使小鼠依賴酒精。加州大學洛杉磯分校的研究人員從NIAAA獲得資金，進行一項研究，以評估MN-166（異丁司特），採用隨機，雙盲，安慰劑對照的受試者內交叉設計，以確定MN-166（異丁司特）在24名酒精濫用或依賴的非治療尋求個體樣本中的安全性，耐受性和初始人體實驗室療效。酒精依賴研究的結果於2015年12月在美國神經精神藥理學學院（ACNP）第54屆年會上發表。MN-166（異丁司特），而不是安慰劑，在研究過程中顯著降低基礎，每日酒精渴望（p轉化精神病學其中包括：（1）MN-166異丁司特對負性情緒無顯著影響;（2）MN-166（異丁司特），相對於安慰劑，減少了45%的機率，大量飲酒隨着時間的推移（p=0.04）;（3）MN-166（異丁司特）減弱酒精線索引起的腹側紋狀體（VS）激活（即減少大腦對酒精的獎勵反應）（p=0.01）;（4）酒精線索誘發的VS激活預測了MN-166中隨後的飲酒異丁司特組（p=0.02），使得具有減弱的VS激活並服用MN-166的個體（異丁司特）在掃描後的一週內每天飲酒次數最少;和（5）與安慰劑相比，MN-166（異丁司特）在非飲酒日減少了酒精渴望（p=0.02）。這些發現擴展了異丁司特治療AUD效用的臨牀前和人類實驗室研究，並表明異丁司特作用的生物行為機制，即通過減少大腦中對酒精線索的獎勵反應，從而減少大量飲酒。 2018年8月，我們宣佈了一項新的NIAAA資助的MN-166（異丁司特）酒精依賴2b期臨牀試驗，該試驗與加州大學洛杉磯分校的研究人員合作。這項已完成的臨牀試驗評估了MN-166（異丁司特）在12周試驗過程中與安慰劑相比是否會降低重度飲酒天數（定義為男性飲酒≥ 5次，女性飲酒≥ 4次）的百分比。

2022年2月，我們宣佈MN-166（異丁司特）在該雜誌上被討論為治療AUD的有前景的藥理學藥物之一 藥物。該出版物由加州大學洛杉磯分校的研究人員撰寫，討論了MN-166（異丁司特）在治療AUD方面的有益作用，並指出這些作用被認為是由其抗炎和促神經營養特性驅動的。2022年4月，我們宣佈MN-166（異丁司特）在AUD中的II期臨牀試驗的二次分析發表在該雜誌上。 酒精中毒：臨牀與實驗研究。該出版物由加州大學洛杉磯分校的研究人員撰寫，討論了二次分析的結果，並指出酒精渴望的減少可能是MN-166（異丁司特）的主要機制。2022年12月，我們宣佈MN-166（異丁司特）在AUD中的II期試驗的二次分析的陽性結果已發表在 美國藥物和酒精濫用雜誌。這些結果顯示，與接受MN-166（異丁司特）的低基線CRP組相比，接受MN-166（異丁司特）的高基線C-反應蛋白（CRP）組，即具有高炎症的參與者，每個飲酒日的飲酒量顯著更少（p=0.007）。2023年1月，我們宣佈MN-166（異丁司特）治療酒精使用障礙的2b期臨牀試驗已完成入組。2023年6月，我們公佈了MN-166（異丁司特）治療酒精使用障礙的2b期臨牀試驗結果，

在第46屆酒精中毒研究學會（RSA）科學會議上發表。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、2b期臨牀試驗，在102名尋求治療的中度或重度酒精使用障礙男性和女性中進行。MN-166（異丁司特）在減少重度飲酒天數百分比的主要目標方面並不優於安慰劑。此外，MN-166（異丁司特）在以下次要終點方面不優於安慰劑：1）每天飲酒的次數，2）每個飲酒日飲酒的次數，3）戒酒天數的百分比，4）無重度飲酒天數的受試者百分比，以及5）戒酒受試者百分比。 這項試驗顯示了安慰劑效應，其中安慰劑和MN-166（異丁司特）都減少了大量飲酒。

化療所致的周圍神經病變：周圍神經病變是由周圍神經損傷引起的一系列症狀，周圍神經是遠離大腦的神經， 脊髓。一些用於治療癌症的化療和其他藥物會損害周圍神經，這些神經將感覺傳遞到大腦，並控制手臂和腿的運動。這種損傷會導致化療引起的周圍神經病變(CIPN)，這可能是癌症治療的一種致殘性副作用。CIPN的常見症狀包括疼痛、灼熱、刺痛、失去知覺、協調和平衡問題、肌肉無力、吞嚥和排尿困難、便祕和血壓變化。嚴重的CIPN可能需要減少化療劑量或停止化療。根據一項包括4,000多名患者的薈萃分析，CIPN患病率在化療後第一個月測量時為68%，在三個月時為60%，在六個月或更長時間時為30%(Seretny M等人，2014)(《化療所致周圍神經病的發生率、患病率和預測因素：系統回顧和薈萃分析》)。2018年3月，我們宣佈計劃啟動一項臨牀試驗，評估MN-166(異丁司特)作為預防CIPN的治療方法，該試驗由澳大利亞悉尼大學協和癌症中心資助。這項開放標記的序貫交叉試驗研究評估了接受奧沙利鉑治療的轉移性胃腸道癌症(結直腸癌和上消化道癌症)患者的急性神經毒性、CIPN和MN-166(異丁司特)的藥物相互作用。2020年9月，我們宣佈這項臨牀試驗的陽性臨牀結果發表在癌症化療與藥理學。在接受奧沙利鉑治療的大多數參與者中，聯合應用MN-166(異丁司特)和奧沙利鉑可改善或穩定奧沙利鉑引起的神經毒性。根據奧沙利鉑特定神經毒性量表(OSNS)的評估，14名參與者中有12名報告了兩個週期的急性神經毒性(1級或2級)。其中，12名參與者中有10名沒有變化，兩名參與者在接受MN-166(異丁司特)聯合治療後症狀從2級改善到1級。急性神經毒性預示着慢性CIPN，預計在繼續化療的患者中會惡化。藥代動力學分析表明，MN-166(異丁司特)對奧沙利鉑全身暴露無影響。2020年10月，我們宣佈計劃啟動一項多中心、安慰劑對照、隨機2b期試驗，以評估由澳大利亞胃腸試驗集團(AGITG)資助的CIPN中的MN-166(異丁司特)。這項臨牀試驗正在評估MN-166(異丁司特)作為一種潛在的治療方法來降低轉移性結直腸癌患者的急性神經毒性嚴重程度和CIPN。

退行性頸椎病：退行性脊髓型頸椎病(DCM)，也稱為脊髓型頸椎病，涉及脊髓功能障礙，從 頸部受壓。退行性脊髓型頸椎病是成人最常見的脊髓損傷形式，可導致殘疾和生活質量下降。患者報告神經症狀，如四肢疼痛和麻木，協調性差，失衡和膀胱問題。根據美國神經外科醫生協會的數據，每年有超過20萬例頸椎手術是為了減輕對脊髓或神經根的壓迫。目前還沒有被批准用於治療擴張型心肌炎的藥物。2018年8月，我們宣佈計劃與劍橋大學合作，在DCM中啟動MN-166(異丁司特)的臨牀試驗。這項試驗由英國國家健康研究所(NIHR)撥款資助，正在評估MN-166(異丁司特)作為脊柱手術後DCM的輔助治療，以確定MN-166(異丁司特)是否比安慰劑更有效地改善脊柱手術後的結果。兩個共同的主要終點是(1)改良的日本骨科協會(MJOA)評分，該評分評估術後6個月時上肢和下肢的運動功能障礙、感覺喪失和膀胱括約肌功能障礙

術後6個月進行頸部疼痛視覺模擬評分(VAS)。2019年5月，我們宣佈與劍橋大學的研究人員合作，參加DCM的這一第三階段臨牀試驗的啟動會，名為《頸椎退行性脊髓病的再生》。2022年2月，我們宣佈MN-166(異丁司特)被討論為治療DCM的潛在有益藥理學藥物。《全球脊柱雜誌》。該出版物由劍橋大學的研究人員撰寫，討論了可能具有治療價值的當代療法以及MN-166(異丁司特)支持其在擴張型心肌病中使用的屬性。該出版物指出，MN-166(異丁司特)的抗炎、神經保護和神經再生特性的結合會導致神經膠質細胞激活的減弱，這是正在進行的退行性脊髓病試驗的基礎。

膠質母細胞瘤：根據美國神經外科醫生協會的説法，膠質母細胞瘤是一種侵襲性腦瘤，由膠質細胞(星形膠質細胞和 少突膠質細胞)，生長迅速，通常擴散到附近的腦組織。美國腦腫瘤協會報告説，膠質母細胞瘤約佔所有原發腦腫瘤的14%。在美國，每年診斷出超過12000例膠質母細胞瘤。根據膠質母細胞瘤基金會的數據，接受治療的膠質母細胞瘤患者的平均預期壽命為12-15個月，而沒有接受治療的患者只有4個月。2017年6月，我們宣佈了一項動物模型研究的積極結果，該研究考察了MN-166(異丁司特)治療膠質母細胞瘤的潛在臨牀療效，該研究在2017年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上公佈。小鼠膠質母細胞瘤模型研究的結果顯示，與單獨接受替莫唑胺治療的組相比，接受MN-166(異丁司特)和替莫唑胺聯合治療的組的中位存活率更高。2018年5月，我們宣佈用於治療膠質母細胞瘤的MN-166(異丁司特)的研究新藥申請(IND)被接受並與FDA開放。FDA還通知我們，擬議中的MN-166(異丁司特)聯合替莫唑胺治療膠質母細胞瘤的臨牀研究可能會繼續進行。2018年10月，我們宣佈FDA批准MN-166(異丁司特)作為替莫唑胺的輔助治療膠質母細胞瘤的孤兒藥物。2019年1月，我們宣佈在波士頓的達納-法伯癌症研究所開始招募MN-166(異丁司特)與替莫唑胺(替莫唑胺，坦莫達®)聯合治療膠質母細胞瘤的臨牀試驗。2019年2月，我們宣佈科學 報告已發表的評估MN-166(異丁司特)治療膠質母細胞瘤的動物模型研究結果。文章《異丁司特通過靶向增加膠質母細胞瘤對替莫唑胺的敏感性 巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)是第一個報道MN-166(異丁司特)治療膠質母細胞瘤的潛在臨牀應用的出版物。2020年6月，我們宣佈陽性的臨牀前研究結果發表在免疫學前沿關於MN-166(異丁司特)作為膠質母細胞瘤輔助治療的前景。這篇題為《膠質母細胞瘤髓系衍生抑制細胞亞羣表達不同的巨噬細胞移動抑制因子受體特徵，可靶向減少免疫抑制》的出版物是基於我們與克利夫蘭診所的合作。2021年8月，我們宣佈完成了MN-166(異丁司特)聯合替莫唑胺的第二階段臨牀試驗第一部分的安全性審查，該試驗納入了15名複發性膠質母細胞瘤患者。在第一部分中沒有觀察到與安全有關的信號，也沒有與MN-166(異丁司特)相關的嚴重不良事件。15名受試者中有5名完成了第6週期，沒有疾病進展，即33%的受試者在6個月時沒有進展。

2023年1月，我們宣佈在Dana-Farber癌症研究所評估MN-166(異丁司特)與替莫唑胺聯合治療膠質母細胞瘤的第二階段臨牀試驗已經完成登記。2023年2月，我們在第20屆SBMT(腦成像與治療學會)世界年會上宣佈了關於這項臨牀試驗的腫瘤組織分析的新數據。2023年11月，我們在第28屆神經腫瘤學會(SNO)年會上公佈了MN-166(異丁司特)在膠質母細胞瘤患者中的第二階段臨牀試驗的新數據和結果。這項第二階段臨牀試驗的主要終點是MN-166(異丁司特)和替莫唑胺(TMZ)聯合治療的安全性和耐受性以及

綜合治療按RANO標準定義為6個月的無進展存活率。MN-166(異丁司特)和TMZ聯合治療是安全和耐受性良好的，沒有意外的不良反應報道。這項試驗共招募了62名患者，包括36名新診斷的膠質母細胞瘤患者和26名復發的膠質母細胞瘤患者。新診斷的膠質母細胞瘤患者的6個月無進展生存率(PFS6)為44%，復發的膠質母細胞瘤患者為31%。免疫組織化學評估顯示，在接受MN-166(異丁司特)和TMZ治療的複發性膠質母細胞瘤患者中，CD3的表達可以很好地預測5個月後腫瘤的進展，因為進展期患者的CD3腫瘤浸潤率高於無進展期患者(P

2022年4月，我們宣佈，在葡萄膜黑色素瘤(UM)動物模型中，顯示MN-166(異丁司特)預防轉移的數據發表在該雜誌上分子癌症研究進展。該出版物由哥倫比亞大學醫學中心的研究人員撰寫，討論了轉移性UM小鼠模型研究，在該模型中，MN-166(異丁司特)治療顯著降低了腹部的量化生物發光信號強度(p

新冠肺炎患者急性呼吸窘迫綜合徵的預防：ARDS是一種嚴重的肺部疾病，會導致低氧。呼吸困難通常是ARDS的首發症狀。感染是ARDS最常見的危險因素，這些感染可能包括流感、冠狀病毒或其他病毒。根據ARDS基金會的數據，美國每年估計有15萬例ARDS病例，ARDS患者的死亡率約為40%。2020年3月，我們宣佈了基於ARDS動物模型臨牀前研究的積極結果，啟動MN-166(異丁司特)治療重症肺炎和ARDS的計劃(Yang等人，2020)。這項臨牀前研究的結果表明，MN-166(異丁司特)治療逆轉了ARDS小鼠模型中觀察到的組織學變化，包括炎症、出血、肺泡充血和肺泡壁水腫。重要的是，MN-166(異丁司特)治療可顯著減輕肺水腫(p

2022年4月，我們宣佈MN-166(異丁司特)在住院的有患ARDS風險的新冠肺炎患者中的第二階段臨牀試驗已經完成登記。2022年6月，我們宣佈了這項第二階段臨牀試驗的積極結果。在分析的所有四個臨牀終點中，與安慰劑相比，MN-166(異丁司特)顯示出較大的改善。該試驗獲得了共同主要終點之一的統計學意義，即在第7天沒有呼吸衰竭的受試者的比例，其中71%的受試者在MN-166中

(異丁司特)組和安慰劑組中35%的受試者在第7天沒有呼吸衰竭(p=0.02)。對於第7天臨牀狀態的共同主要終點(即NIAID評分的改善)，MN-166(異丁司特)組71%的受試者和安慰劑組47%的受試者在第7天臨牀狀況有所改善(p=0.08)。這項試驗對出院的受試者比例取得了統計學意義，MN-166(異丁司特)組有65%的受試者在第7天出院，安慰劑組有29%的受試者出院(p=0.02)。此外，MN-166(異丁司特)組和安慰劑組分別有0%和24%的受試者在第7天的臨牀狀況惡化(p=0.05)。安慰劑組有2人死亡，MN-166(異丁司特)組沒有死亡。沒有發生與MN-166(異丁司特)相關的嚴重不良反應。2022年7月，我們宣佈啟動一項人類首個臨牀研究，以評估MN-166(異丁司特)的一種新的腸外(注射)配方。這一配方將為衞生保健提供者在口服配方之外使用MN-166(異丁司特)提供另一種選擇。2023年1月，我們宣佈MN-166(異丁司特)10 mg靜脈滴注健康志願者的I期臨牀試驗完成，安全性良好，耐受性良好。

氯氣致肺損傷：氯氣是一種有毒化學物質，可能在工業事故和恐怖襲擊中釋放。 吸入氯氣會對呼吸道造成損害，並可能導致急性肺損傷。2021年3月，我們宣佈與美國衞生與公眾服務部戰略準備和反應管理局（ASPR）下屬的生物醫學高級研究與發展管理局（BARDA）合作，開發MN-166（異丁司特）作為應對氯氣引起的肺損傷（如ARDS和ALI）的潛在醫療對策（MCM）。 根據研究、創新和風險投資部（DRIVe）的RePurposing Drugs in Response to Chemical Threats（ReDIRECT）計劃，BARDA同意為MN-166（異丁司特）在氯氣誘導的急性肺損傷臨牀前模型中的概念驗證研究提供聯邦資金，合同編號為75 A50121 C 00022。 MN-166（異丁司特）是第一個通過DRIVe ReDIRECT計劃獲得BARDA開發支持的化合物。於二零二三年九月，我們公佈根據與BARDA的合約進行的非臨牀研究的結果。 第一項非臨牀療效研究的主要終點是肺功能指標PaO 2/FiO 2，即動脈血氧分壓與吸入氧分數的比值。 在試驗設計單劑量治療方案中，MN-166（異丁司特）高劑量和陽性對照咯利普蘭比MN-166（異丁司特）低劑量和陰性對照更有效，直到氯暴露後12小時，但這並未產生總體肺功能的統計學顯著結果。在多次給藥研究中，每12小時進行一次給藥，氯氣激發後共給藥4次。與MN-166（異丁司特）低劑量、咯利普蘭和陰性對照相比，用MN-166（異丁司特）高劑量治療導致平均PaO 2/FiO 2比的更大改善（p=0.0001）。在陰性對照組中，平均PaO 2/FiO 2比值從基線（氯氣暴露結束）時的518.7 mmHg下降（惡化）57%至第48小時時的224.8 mmHg。MN-166（異丁司特）高劑量組的平均PaO 2/FiO 2比值從基線時的516.0 mmHg下降（惡化）36%至第48小時的327.8 mmHg。在第48小時，即研究中測量的最後一個時間點，MN-166（異丁司特）高劑量組的平均PaO 2/FiO 2比值比陰性對照組高46%（更好）（327.8與224.8 mmHg）。 由於ARDS定義為PaO 2/FiO 2比值小於300 mmHg，因此平均PaO 2/FiO 2比值表明，在48小時評價期結束時，陰性對照組仍被歸類為患有輕度ARDS，但MN-166（異丁司特）高劑量組已充分恢復，不再被定義為患有ARDS。MN-166（異丁司特）耐受性良好，在第一項非臨牀療效研究中未觀察到安全性問題。 在我們的分包商多次嘗試建立第二個氯氣誘導肺損傷模型的可行性後，認為該模型不適合評價候選藥物，並且沒有可評價的療效結果。

Long CoVID：長期COVID包括廣泛的持續呼吸，神經和其他症狀，可持續數週，數月或數年後SARS-CoV-2感染。根據美國疾病控制和預防中心（CDC）的數據，在先前報告COVID-19的成年人中，長期COVID的患病率約為11%。2022年8月，我們宣佈計劃參與RECLAIM（從COVID-19殘留症狀中恢復適應性中西醫結合試驗），這是一項贈款資助的多中心隨機，

臨牀試驗，以評估MN-166（異丁司特）和其他療法治療長期COVID，COVID-19的揮之不去的症狀。我們達成了一項協議，與大學健康網絡合作，這是一個位於多倫多的學術健康科學中心，擁有加拿大最大的醫院研究項目。 於2023年2月，我們宣佈加拿大衞生部已完成其對臨牀試驗申請的審查，並授權開展RECLAIM試驗，而該研究正在進行中。

MN-221（貝多拉君）

MN-221（貝多拉君）是一種新型的、高選擇性的β-2-腎上腺素能受體激動劑，已開發用於治療哮喘急性加重。我們從Kissei Pharmaceutical Co.獲得MN-221（貝多拉君）的許可，Ltd.（Kissei）於2004年2月。於2022年10月，我們終止該許可協議，我們對Kissei並無進一步財務責任。目前用於哮喘急性發作的吸入β-激動劑治療受到支氣管收縮或由於炎症和氣道收縮導致的氣流不足的限制，這減少了可以進入肺部的吸入藥物的量。此外，由於潛在的心血管副作用（例如：增加心率）。

MN-221（貝多拉君）旨在通過靜脈內（i. v.）輸液，繞過狹窄的氣道將藥物輸送到肺部。臨牀前研究表明MN-221（貝多拉君）對大腸桿菌具有高親和力，2- 腎上腺素能受體，主要存在於肺中，對腎上腺素的親和力低得多。1- 腎上腺素能受體主要存在於心臟組織中。MN-221（貝多拉君）改善了肺部輸送及其心臟安全性，有可能幫助滿足哮喘急性加重患者的未滿足需求，幫助他們呼吸更輕鬆，避免昂貴的住院費用。

哮喘急性加重： 根據CDC提供的最新數據，有939，000名緊急 2021年因哮喘就診的科室數，2021年因哮喘死亡的人數為3,517人。

我們完成了一項2b期隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗，在急診科環境下對175名哮喘急性發作患者評估MN-221(貝多拉林)。與安慰劑相比，MN-221(貝多拉)在統計學上沒有達到主要終點，FEV1(一秒用力呼氣量)有所改善。然而，MN-221(貝多拉)治療顯示與呼吸困難指數評分相關的終點在統計學上有顯著改善。與安慰劑(基於AUC)相比，MN-221(貝多拉)治療顯著增加(改善)0-3小時內呼吸困難指數量表評分與基線的變化[0-3小時]，p=0.0405)，與安慰劑組(基於平均分數，p=0.0042)相比，在2小時時呼吸困難指數量表評分較基線的變化顯著增加，與安慰劑組相比，在2小時時呼吸困難指數評分≥改善1分的受試者顯著增加(p=0.0323)。採用事後分析評估治療失敗率，定義為在研究過程中住院或返回急診科的受試者數量。在研究藥物注射前3小時以上接受皮質類固醇治療的受試者中，安慰劑組的治療失敗次數(74%)明顯多於MN-221組(43%)，p=0.0489。未觀察到具有臨牀意義的安全性/耐受性問題。

2012年10月，我們與FDA會面，審查該候選產品的未來開發。FDA將MN-221(貝多拉)的風險/益處情況確定為進一步開發的焦點，並建議臨牀結果，如減少住院，將需要作為關鍵試驗的主要終點。我們已經決定，任何未來的MN-221(貝多林)臨牀試驗開發都將根據FDA收到的反饋進行設計，從資金的角度來看，任何未來的MN-221(貝多林)哮喘臨牀試驗開發都將依賴於合作伙伴。

MN-001(替培魯司特)

替佩魯司特是一種新型的口服生物利用型小分子化合物，在臨牀前模型中通過幾種機制發揮其抗纖維化和抗炎活性，包括

白三烯(LT)受體拮抗，抑制PDE(主要是3和4)和5-脂氧合酶(5-LO)。5-LO/LT通路被認為是纖維化發生發展的致病因素，MN-001(替普魯司特)對5-LO的抑制作用，5-LO/LT通路被認為是治療纖維化的新途徑。MN-001(替貝司特)已被證明下調促進纖維化的基因的表達，包括LOXL2，1型膠原和TIMP-1。MN-001(替貝司特)也被證明可以下調包括CCR2和MCP-1在內的促進炎症的基因的表達。此外，組織病理學數據顯示，在多種動物模型中，MN-001(替佩魯司特)可減少纖維化。我們於2002年從Kyorin那裏獲得了MN-001(替佩魯司特)的許可。除了批准MN-001(替普魯司特)用於治療伴有纖維化的NASH，FDA還授予了用於治療特發性肺纖維化(IPF)的MN-001(替佩魯司特)孤兒藥物指定和快速跟蹤指定。

此前，我們評估了MN-001(替佩魯司特)對哮喘的潛在臨牀療效，並完成了哮喘的第二階段研究，結果呈陽性。MN-001(替佩魯司特)已在600多名受試者中使用，通常被認為是安全和耐受性良好的。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種肝臟中有脂肪的情況。一些患有NAFLD的人可能會發展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，這種情況下肝臟中有脂肪，同時伴有炎症和肝細胞損傷。NASH是一種常見的肝病，類似於酒精性肝病，但發生在很少飲酒或不飲酒的人身上。根據美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所(NIDDK)的數據，美國成年人中NASH的患病率為1.5-6.5%，大約24%的美國成年人患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。NASH的潛在原因尚不清楚，但它最常發生在中年和超重或肥胖的人中。許多NASH患者有血脂升高、糖尿病或糖尿病前驅症狀。NASH的進展可導致肝硬變。肝移植是晚期肝硬變合併肝功能衰竭的唯一治療方法。目前，沒有被批准用於NAFLD或NASH的藥物治療。

我們完成了一項臨牀前研究，評估MN-001(替貝司特)治療NASH的潛在臨牀療效。在NASH小鼠模型中，觀察MN-001(替佩魯司特，10，30,100 mg/kg，共3周)灌胃給藥3周後的肝臟生化和組織病理學改變，NAFLD活性評分(NAS)，肝纖維化百分率和基因表達的變化。與安慰劑相比，MN-001(替佩魯司特)以劑量依賴的方式顯著減少纖維化面積(p

我們有一個開放的IND，FDA已經批准了MN-001(替貝司特)在美國治療NASH和NAFLD的三種不同的第二階段臨牀試驗方案。2018年4月，我們宣佈，基於中期分析的顯著陽性結果，我們將提前終止MN-001(替普魯司特)治療NASH和NAFLD高甘油三酯血癥患者的第二階段臨牀試驗。這一數據是在2018年4月在法國巴黎舉行的2018年國際肝臟大會上公佈的，這是歐洲肝臟研究協會(EASL)的第53屆年會。FDA已經批准MN-001(替佩魯司特)用於治療伴有纖維化的NASH患者的快速通道指定。

2020年11月，我們在美國肝病研究協會(AASLD)年會上宣佈了體外和體內研究的積極結果，這些研究評估了MN-001(替普魯司特)在人肝星狀細胞(HSCs)和急性肝損傷模型中的抗肝纖維化作用。在四氯化碳誘導的小鼠急性肝損傷模型中，MN-001可減輕轉化生長因子β-1誘導的肝星狀細胞活化、轉化生長因子β-1介導的肝星狀細胞運動和收縮能力的增加以及肝纖維化信號轉導。這些數據為支持MN-001‘S抗肝纖維化作用提供了更多的科學證據。2021年11月，我們在美國肝病協會(AASLD)年會上公佈了一項研究的新發現，該研究調查了MN-001(替普魯司特)改變肝細胞甘油三酯代謝的機制。本研究發現MN-001(替普魯司特)對人肝癌標本來源的HepG2細胞的甘油三酯合成有抑制作用。加入替普魯司特(MN-001)後，參與花生四烯酸攝取的脂肪酸轉運蛋白CD36的表達被抑制。這表明MN-001(替貝司特)通過抑制肝細胞對花生四烯酸的攝取而減少甘油三酯的合成。CD36增強了肝臟細胞對脂肪酸的攝取，並被認為參與了脂肪肝的發病機制。

2022年4月，我們宣佈FDA完成了對擬議的第二階段臨牀試驗的審查，以評估MN-001(替佩魯司特)對NAFLD、2型糖尿病和高甘油三酯血癥患者的治療作用，該研究可能會繼續進行。這項多中心、雙臂、隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段試驗將在美國的大約40名患者中評估MN-001(替佩魯司特)和安慰劑。患者將以1：1的隨機比例接受為期24周的每天500毫克的MN-001(替佩魯司特)或安慰劑治療。共同的主要終點是(1)第24周時肝臟脂肪含量較基線的變化，以及(2)第24周時空腹血清甘油三酯的變化。2022年7月，我們宣佈啟動這項第二階段臨牀試驗，評估MN-001(替佩魯司特)對非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和高甘油三酯血癥患者的治療作用。2022年12月，我們在2022年國際糖尿病聯合會(IDF)世界糖尿病大會上宣佈了已完成的第二階段臨牀試驗的亞組分析的陽性結果，該試驗在患有NAFLD和高甘油三酯血癥(HTG)的參與者中評估了MN-001(替普魯司特)。與非2型糖尿病(T2 DM)組相比，T2 DM組在第8周時血清甘油三酯水平的下降幅度更大(T2 DM組下降50.8%，非T2 DM組下降17.8%，p=0.098)。在第8周，T2 DM患者的平均高密度脂蛋白水平顯著高於非T2 DM患者(15.8%比1.0%，P

特發性肺纖維化(IPF)：肺纖維化(Pf)是一種進行性疾病，其特徵是肺部的疤痕增厚，導致不可逆轉的 組織輸送氧氣的能力喪失。PF的原因各有不同，可能是由於抗癌藥物治療或接觸到化學物質。特發性肺纖維化(IPF)是一種病因不明的肺間質纖維化。根據美國國家醫學圖書館的數據，IPF在美國影響着大約10萬人，每年診斷出3萬至4萬新病例。IPF的預後很差，大多數IPF患者在確診後只存活三到五年。

我們完成了一項臨牀前研究，評估MN-001(替貝司特)治療肺纖維化的潛在臨牀療效。在博萊黴素性肺纖維化(PF)小鼠模型中，每天口服一次(30、100和300 mg/kg)MN-001(替佩魯司特)，連續兩週。

通過CT評估肺密度，使用基於組織病理學染色的Ashcroft評分來測量肺纖維化程度，以及羥脯氨酸含量，羥脯氨酸含量是纖維化或組織中膠原儲存的指標。替佩魯司特治療組的Ashcroft評分顯著低於賦形劑組(p

我們有一個開放的IND，FDA批准了MN-001（替魯司特）治療IPF的2期臨牀試驗方案。MN-001（替魯司特）治療IPF的II期臨牀試驗已於賓夕法尼亞州立大學完成，我們於2021年8月公佈了該試驗的結果。 儘管在這項15名受試者的小型研究中，對於大多數臨牀結局指標，沒有支持MN-001（替魯司特）的有臨牀意義的趨勢，但與安慰劑組中的1起IPF惡化事件相比，MN-001（替魯司特）組中沒有IPF惡化事件（急性IPF加重或因呼吸道症狀住院）。MN-001（替魯司特）顯示L0 XL 2（IPF的生物標誌物）顯著降低，而L0 XL 2在安慰劑組中增加。MN-001（替魯司特）安全且耐受性良好。FDA已授予MN-001（替魯司特）治療IPF的孤兒藥資格。如果MN-001（替普魯司特）被批准用於治療IPF，孤兒藥指定將為該適應症提供7年的市場獨佔權。FDA還授予MN-001（替魯司特）用於治療IPF患者的快速通道認定。

錳-029(德尼布林)

MN-029是一種用於實體瘤治療的新型微管蛋白結合劑(TBA)。它通過可逆地抑制微管蛋白聚合來發揮其活性，導致細胞骨架的破壞，從而使癌細胞變形，最終導致實體腫瘤的廣泛中央壞死。我們於2002年從Angiogene製藥有限公司(Angiogene)獲得了MN-029(德尼布林)的許可。

一些臨牀前藥理學研究已經評估了MN-029(丹尼布林)在乳腺腺癌、結腸癌、肺癌和KHT肉瘤等齧齒動物模型中的作用機制和體內抗腫瘤活性。在這些研究中，除了對腫瘤細胞的直接作用外，MN-029(戴尼布林)還通過削弱腫瘤血管壁，導致腫瘤內滲漏、凝結和最終血管關閉，從而損害形成不良的腫瘤血管。這些研究表明，MN-029(德尼布林)作用迅速，並迅速從體內清除，這可能會減少一些通常與化療有關的不良反應的可能性。通過使用動態增強磁共振成像，證實了腫瘤模型中腫瘤血流的關閉。在我們進行的兩個I期臨牀研究中，MN-029(德尼布林)在減少腫瘤血流量的劑量下耐受性良好。

第一階段試驗確定了34名難治性癌症患者每三週單劑MN-029(德尼布林)的安全性、耐受性和最大耐受量(MTD)水平。測得MTD為180 mg/m。2作為單一的靜脈注射似乎是安全的。每三週給藥一次，共25個週期。常規實驗室評估、生命體徵或心電監測沒有臨牀顯著變化。最常見的不良反應(AEs)與其他化療藥物相似--嘔吐、噁心、腹瀉和疲勞。共有9個嚴重不良事件(SAE)和因嚴重不良事件而中止的研究。在抗腫瘤活性的初步評估中，沒有患者完全有效或部分有效，但有12名患者病情穩定。在11名接受≥120 mg/m劑量藥物的患者中，有7名患者有預期的血管效應2。9名患者繼續接受延長的治療週期。

第二階段1研究是為了確定單劑量MN-029(德尼布林)的安全性、耐受性和MTD，每7天給藥一次，共3次(第1、8和15天)，然後是13天

晚期/轉移性實體瘤患者的康復(16-28天)。耐受MN-029(德尼布林)治療的受試者可以接受額外的週期。所有20名受試者都報告了至少一種與研究藥物有關的AE。與研究藥物有關的最常見的不良反應是嘔吐、噁心、關節痛和頭痛。常規實驗室評估、生命體徵或心電監測沒有臨牀顯著變化。有一種SAE被認為與研究藥物無關。與之前的第一階段試驗一致，MN-029(德尼布林)劑量水平達到180毫克/平方米似乎是安全和耐受性良好的。一名受試者的部分反應持續了74天。7名受試者病情穩定。結果提示MN-029(丹尼布林)對血管灌流有影響；然而，需要更大的樣本量。

2014年1月，我們獲得了美國專利商標局授予的一項新專利，該專利涵蓋了MN-029(丹尼布林)二鹽酸鹽。這項專利將不早於2032年7月到期，它聲稱涵蓋了一種化合物、藥物成分以及治療某些細胞增殖性疾病的方法，包括基於鹽酸丹尼布林的實體腫瘤。我們已經在某些國家提交了基於這項美國專利的專利申請，其中大部分已經獲得批准。

表1：MN-166(異丁司特)臨牀試驗和方案

銷售和市場營銷

我們目前沒有營銷和銷售能力，我們希望依靠戰略合作伙伴將我們的產品商業化。

製造業

我們依賴第三方生產原料藥(原料藥)和用於研究、開發、臨牀前和臨牀試驗的最終研究產品。我們預計將繼續依賴第三方製造商生產原料藥和成品，以滿足我們的臨牀和任何未來的商業生產需求。我們相信，在商業上合理的條件下，有幾個生產來源可以滿足我們的臨牀要求以及我們產品和成品的原料藥未來的任何商業生產要求。

對於MN-166(異丁司特)開發計劃，我們歷史上一直採購和進口延遲釋放的異丁司特膠囊，在日本以Pinatos的名稱銷售®，來自大正藥業股份有限公司(大正)。此外，我們還使用合同製造商為MN-166(異丁司特)開發計劃生產原料藥和成品。

知識產權和許可協議

自2000年9月成立以來，我們已經與製藥公司簽訂了許可協議，涵蓋了我們目前的候選產品。我們還與大學簽訂了許可協議，涵蓋與我們的候選產品相關的額外知識產權。一般而言，我們尋求為我們預期的產品爭取專利保護，或從

我們的授權者。我們擁有28項已頒發的美國專利，並提交了另外9項美國專利申請。我們還持有122項已頒發的外國專利和28項與這些美國專利和專利申請相對應的未決外國專利申請。我們不知道有任何第三方侵犯了我們擁有或許可的專利，也不是第三方對我們侵犯該等第三方知識產權的任何實質性索賠的一方。以下是對我們每個候選臨牀產品的現有許可協議和知識產權的描述。

MN-166(異丁司特)

2004年10月22日，我們與Kyorin就MN-166(伊布司特)的開發和商業化達成了獨家許可協議。Kyorin是一家完全一體化的日本製藥公司，在東京證券交易所上市。我們獲得了全球(不包括日本、中國、韓國和臺灣地區)與MN-166(異丁司特)相關的治療多發性硬化症的獨家、可分許可的專利權，但眼用溶液配方除外。MN-166(異丁司特)不受成分物質專利的保護。MN-166(異丁司特)在MS中的美國使用方法專利已於2018年8月10日到期。國外某些國家相應的使用方法專利也於2018年8月10日到期。根據協議條款，我們向Kyorin授予了獨家、免版税、可分許可的許可證，允許其使用臨牀前、臨牀和監管數據庫在世界任何地方開發含有MN-166(異丁司特)化合物的眼科產品，以及在我們領土以外開發含有MN-166(異丁司特)化合物的非眼科產品。

許可協議的任何一方在另一方違反協議中的任何實質性條款後，均可終止許可協議。我們可以在90天前書面通知Kyorin，或在第三方聲稱MN-166(異丁司特)侵犯第三方知識產權的情況下，提前30天書面通知Kyorin，以任何理由終止協議。

本協議的期限以國家/地區為基礎確定，並延長到協議項下的付款義務到期或產品的製造、使用或銷售將侵犯Kyorin持有的有效專利權的最後日期(如果沒有協議授予的許可)或適用的市場排他期的最後日期。如果在特定國家/地區沒有有效的專利權主張和仿製藥競爭，協議將於本公司首次商業銷售產品之日起五年前到期，或在該國家/地區存在仿製藥競爭的連續第二個日曆季度結束時到期。

根據許可協議，到目前為止，我們已經向Kyorin支付了70萬美元，我們有義務根據某些臨牀和監管里程碑的實現支付最高500萬美元。我們也有義務為特許產品的淨銷售額支付特許權使用費。

我們擁有、共同擁有或持有16項已頒發的美國專利和8項未決的美國專利申請，以及48項已頒發的外國專利和23項未決的外國專利申請，涵蓋MN-166(Ibuilast)及其類似物。這些專利和專利申請與我們的開發組合有關，主要針對使用MN-166(異丁司特)及其類似物治療各種適應症的方法。

我們已經獲得了一項美國專利，該專利涵蓋了使用MN-166(異丁司特)治療進行性多發性硬化症的方法。該專利將在2029年11月之前到期，不包括根據專利期限恢復規則可能的延長，並涵蓋了一種通過使用MN-166(異丁司特)治療PPMS或SPMS的方法。這項專利申請的對等品已在某些外國司法管轄區獲得批准。我們已經獲得了一項美國專利，該專利涵蓋MN-166(異丁司特)和β-幹擾素的組合，用於治療進行性多發性硬化症，包括PPMS和SPMS，該專利最早將於2039年10月到期。我們已經獲得了一項美國專利，其中包括使用MN-166(異丁司特)治療肌萎縮側索硬化症(ALS)，該專利不早於2029年1月到期。我們已經獲得了一項美國專利，它涵蓋了

MN-166(異丁司特)和利魯唑聯合治療肌萎縮側索硬化症和其他神經退行性疾病，不早於2035年11月到期。這項專利申請的對等品已在某些外國司法管轄區獲得批准。我們已經獲得了兩項美國專利，其中包括使用MN-166(異丁司特)作為膠質母細胞瘤聯合治療的一部分，這些專利不早於2039年2月到期。我們已經獲得了一項美國專利，其中包括使用MN-166(異丁司特)治療藥物成癮、藥物依賴或戒斷綜合徵，該專利最早將於2030年1月到期。這項專利申請的對等品已在某些外國司法管轄區獲得批准。我們已經獲得了一項美國專利，其中包括使用MN-166(異丁司特)治療神經性疼痛，該專利最早將於2025年12月到期。我們已經獲得了一項美國專利，該專利涵蓋使用MN-166(異丁司特)治療與神經退行性疾病/障礙或神經眼科疾病相關的眼科疾病/障礙或損傷，該專利不早於2039年10月到期。

MN-221（貝多拉君）

2004年2月25日，我們與Kissei就MN-221(貝多拉)的開發和商業化達成了獨家許可協議。2022年10月，我們終止了這項許可協議，現在我們對Kissei沒有進一步的財務義務。在終止許可協議後，Kissei向我們移交了MN-221(貝多拉)的藥物主文件、與FDA的所有相關通信以及所有相關的所有權。在開發和商業化MN-221(布洛沙林)方面，我們對Kissei沒有進一步的義務。

我們已經在美國和某些外國就MN-221(貝多拉林)的額外用途和配方提交了專利申請。我們已經獲得了一項美國專利，該專利涵蓋了使用MN-221(貝多拉)治療哮喘急性發作，該專利最早將於2030年11月到期。這項專利包括將MN-221(貝多拉)與標準護理治療方案結合使用的權利要求，並涵蓋不同的給藥途徑，包括靜脈注射、口服和吸入。我們已經獲得了一項美國專利，該專利涉及使用MN-221(貝多拉)治療腸易激綜合徵，該專利最早將於2031年4月到期。

MN-001(替培魯司特)

2002年3月14日，我們與Kyorin就MN-001(替佩魯司特)的開發和商業化達成了獨家許可協議。我們獲得了全球範圍內(不包括日本、中國、韓國和臺灣地區)與MN-001(替佩魯司特)及其活性代謝物MN-002相關的專利權和專有技術的獨家可分許可許可，這些專利披露幷包括在這些專利中或涵蓋在這些專利中，但眼用溶液配方除外。該許可包括兩項美國專利和某些外國相應專利下的獨家、可再許可的許可。作為許可證基礎的MN-001(替彼魯司特)的美國物質組成專利於2009年2月23日到期，而作為許可證基礎的MN-002的美國物質組成專利於2011年12月30日到期。國外的物質成分專利MN-001(替佩魯司特)和MN-002也已到期。我們擁有9項美國專利和65項外國專利，涉及與MN-001(替佩魯司特)和MN-002相關的某些成分、用途和製造工藝。這些美國專利涵蓋的用途包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、晚期NASH伴纖維化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、脂肪變性、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥、纖維化、潰瘍性結腸炎、間質性膀胱炎和腸易激綜合徵。與這些美國專利相對應的專利申請已經在某些國家提交，其中一些外國專利已經頒發。

根據協議條款，我們向Kyorin授予了獨家、免版税、可分許可的許可，允許其使用臨牀前、臨牀和監管數據庫在世界任何地方開發含有MN-001(替彼魯斯特)的眼科產品，以及在我們領土以外開發含有MN-001(替彼魯司特)的非眼科產品。許可協議可由任何一方在另一方違反協議中的任何實質性條款後終止，我們可以在90天內以任何理由終止協議

向Kyorin發出書面通知，或在第三方聲稱被許可的專利權或專有技術侵犯該第三方的知識產權的情況下，給予30天的書面通知。

本協議的期限以國家/地區為基礎確定，並延長到協議項下的付款義務到期或產品的製造、使用或銷售將侵犯Kyorin持有的有效專利權的最後日期(如果沒有協議授予的許可)或適用的市場排他期的最後日期。如果在特定國家/地區沒有有效的專利權主張和仿製藥競爭，協議將於本公司首次商業銷售產品之日起五年前到期，或在該國家/地區存在仿製藥競爭的連續第二個日曆季度結束時到期。

根據許可協議，到目前為止，我們已經向Kyorin支付了400萬美元，我們有義務根據臨牀和監管里程碑的實現支付最高500萬美元。我們也有義務為特許產品的淨銷售額支付特許權使用費。

錳-029(德尼布林)

2002年6月19日，我們與Angiogene簽訂了獨家許可協議，Angiogene是一傢俬人持股的英國藥物發現公司，將開發Ang-600系列化合物並將其商業化。我們獲得了與這些專利中披露的Ang-600系列化合物相關的專利權和專有技術的全球獨家可分許可許可，這些專利針對所有適應症包括或涵蓋這些專利。MN-029(德尼布林)是本許可證涵蓋的Ang-600系列化合物之一。我們已經獲得了一項美國專利，該專利涵蓋MN-029(德尼布林)二鹽酸鹽，有效期不早於2032年7月。允許的權利要求包括一種化合物、藥物組合物和治療某些細胞增殖性疾病的方法，包括實體腫瘤，基於雙鹽酸德尼布林。與這項美國專利相對應的專利申請是在某些外國提交的，其中一些國家已經授予了專利。

許可協議可由任何一方在另一方違反協議中的任何實質性條款後終止，我們可隨時通過提前30天向Angiogene發出書面通知來終止協議。

本協議的期限以國家/地區為基礎確定，有效期至最後一項具有有效權利要求的Angiogene專利(或同等專利)到期或自第一次商業銷售之日起15年。

根據許可協議，到目前為止，我們已向Angiogene支付了140萬美元，並有義務根據臨牀和監管里程碑的實現支付至多1650萬美元。我們也有義務為特許產品的淨銷售額支付特許權使用費。

一般信息

我們提議的商業活動可能與已經或可能授予競爭對手、大學和/或其他機構的專利相沖突。第三方可以對我們、我們的許可人或我們的次級被許可人提起訴訟，聲稱我們侵犯了專利，並可以要求賠償或禁止製造和銷售受影響的產品或其使用或使用製造該等產品的方法。如果任何此類訴訟要成功，除了在某些情況下可能承擔的任何賠償、損害和律師費責任外，我們還可能被要求獲得許可證，而許可證可能無法以商業合理的條款或根本不存在，以便繼續製造、使用或營銷受影響的產品。我們還依賴非專利專有技術，因為在某些情況下，依賴商業祕密或保密協議比使用專利更有利於我們的利益。然而，其他公司可以獨立開發基本上等同的專有信息和技術，或獲得或披露此類專有技術。我們可能無法在這種沒有專利的專有技術上有意義地保護我們的權利。我們也可以進行研究，

其他藥物化合物或技術，其權利可能由第三方持有或受第三方專利權的約束。因此，如果基於此類研究的產品被商業化，此類商業活動可能會侵犯專利或其他權利，這可能需要我們獲得此類專利或其他權利的許可。我們並不知悉任何第三方侵犯我們持有或已授權的專利，亦未收到第三方就我們侵犯該等第三方知識產權而提出的任何重大申索。

我們不能保證我們或其他人提交的專利申請（我們作為受讓人、被許可人或潛在被許可人在其中擁有利益）將導致專利被頒發，或者如果頒發，任何此類專利將提供保護，使其免受具有類似技術或產品的競爭對手的影響，或者不能被規避或挑戰。例如，我們擁有涵蓋MN-166治療進展性MS方法的美國專利（異丁司特），用MN-166治療ALS的方法（異丁司特），用MN-166治療膠質母細胞瘤的方法作為組合療法的一部分，使用MN-166（異丁司特）治療藥物成癮或藥物依賴的方法（異丁司特），以及用MN-166（異丁司特）治療神經性疼痛的方法，但是我們沒有MN-166（異丁司特）的任何物質組合物專利權利要求，因為該專利已經過期。因此，不相關的第三方可以開發與MN-166（異丁司特）相同API的產品，只要這些方不侵犯我們的使用方法專利，我們通過我們的許可方擁有專有權的其他專利或我們可能獲得的MN-166（異丁司特）的任何專利。

此外，如果我們開發的某些產品不受任何專利保護，我們將依賴於根據Hatch-Waxman法案中針對此類產品的新化學實體排他性條款在美國獲得市場排他性和/或在歐洲獲得數據排他性條款。如果我們在獲得監管批准後無法為我們的產品獲得強有力的專利保護，競爭對手可能能夠利用獲得監管許可的簡化程序來銷售競爭性仿製藥，包括證明我們產品的生物等效性而無需進行長期臨牀試驗的能力。我們的某些許可協議規定，如果出現仿製藥競爭，可以減少或放棄特許權使用費。

競爭

新藥的開發和商業化競爭極為激烈，其特點是廣泛的研究努力和迅速的技術進步。我們行業的競爭發生在各個方面，包括開發新產品並先於其他人將其推向市場，開發新產品以提供與現有產品相同的效益，並以更低的成本開發新產品以提供優於現有產品的效益。我們面臨着來自制藥和生物技術公司以及美國和國外眾多學術和研究機構以及政府機構的競爭。其中一些競爭對手的產品或正在開發針對相同疾病和病症的藥物，這些疾病和病症是我們產品開發計劃的重點。我們的許多競爭對手都有已經獲得批准或處於高級開發階段的產品，並且可能成功開發出比我們的產品更有效、更安全、更實惠或更容易管理的藥物，或者比我們的產品更快獲得專利保護或商業化。我們的競爭對手也可能開發替代療法，這可能進一步限制我們能夠獲得批准的任何產品的市場。

在我們的許多目標疾病領域，潛在的競爭對手正在努力開發具有不同作用機制和有吸引力的療效和安全性的新化合物。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、研發資源（包括人員和技術）、臨牀試驗經驗、製造、銷售和營銷能力以及生產設施。較小的公司也可能成為重要的競爭者，特別是通過專利研究發現和與大型製藥公司和老牌生物技術公司的合作安排。

MN-166（異丁司特）用於進行性多發性硬化症（進行性MS）

我們的MN-166(異丁司特)候選產品正在開發中，用於治療進展性多發性硬化症。米託蒽醌被批准用於治療繼發性進展性多發性硬化症，但由於潛在的心臟毒性，它不能長期使用。有許多藥物被批准用於治療復發的繼發性進展性MS(也稱為活動的繼發性進展性MS)，包括Mayzent(Siponimod)、Mavenclad(Cladriine)、Vumerity(Diroximel Fumarate)、Zeposa(OzAnimod)、Kesimpta(Ofatumab)、Bafiertam(單甲基富馬酸酯)、Ponvory(Ponesimod)、Briumvi(ublitoxab-xiy)、Avonex(幹擾素β-1a)、Betaseroon(Beta-1b)、Rebif(幹擾素-1a)、Extavia(幹擾素-1b)、Plegridy(pegrion-1a)、Copaxone(Glatiramer醋酸酯)、Glatopa(Glatiramer)、Glaopa(Glatiramer)、Avonex(幹擾素β-1a)、Betasone(Beta-1b)、Rebif(幹擾素-1a)、Extavia(幹擾素-1b)、Plegridy(pegon-1a)、Copaxone(Glatiramer)、Glatopa(Glatiramer-ximer)、Avonex(幹擾素β-1a)、Beta(Beta-1b)、Rebif(幹擾素β-1a)、Extavia(幹擾素-1b)、Plegridy(pegridy-1a)、Copaxone(Glatiramer)、Glatopa(Glatiramer-ximer)、Avonex(幹擾素-1a)、Beta(Beta-1b)、Rebif(幹擾素β-1a)、Extavia(幹擾素-1b)、Plegridy(pegon-1a)、Copaxon(Glatiramer)、Glatopa(Glaatiramer)、Gilenonex(幹擾素-1aTascenso ODT(Fingolimod)、Tecfidera(富馬酸二甲酯)、Lemtrada(Alemtuzumab)、Tysabri(Natalizumab)和Tyruko(Natalizumab-sztn)。Ocrevus(Ocriszumab)被批准用於治療原發進展性多發性硬化症和復發的繼發性進展性多發性硬化症。目前還沒有專門批准用於治療無復發的繼發性進展性多發性硬化症的藥物。進展型多發性硬化症的其他臨牀開發計劃包括賽諾菲的託萊布替尼、羅氏的非奈布魯替尼和AB Science的Masitinib。

異丁司特治療肌萎縮側索硬化症(ALS)

我們的MN-166(異丁司特)候選產品也在開發中，用於治療ALS。仿製藥Riluzole也以Rilutek和Tiglutik、Radicava(依達拉奉)、Relyvrio(苯丁酸鈉和牛磺酸二醇)和Qalsody(Tofersen)的品牌銷售，已被批准用於治療ALS。我們知道，包括BrainStorm Cell Treateutics、AB Science、Biogen、Ionis PharmPharmticals和Clene在內的其他公司正在為治療ALS進行臨牀開發。

MN-166(異丁司特)治療物質依賴和成癮

我們的MN-166(異丁司特)候選產品也在開發中，用於治療阿片依賴、甲基苯丙胺成癮和酒精依賴。目前治療阿片戒斷症狀的方法包括麻醉藥品，如非專利美沙酮和英迪生公司的S亞博鬆薄膜(****+阿片拮抗劑納洛酮)。其他被批准用於阿片依賴的產品包括Alkermes的Vivitrol(每月注射納曲酮)，Orexo的Zubsolv(****和納洛酮)，以及InDior的亞布洛韋(****緩釋注射劑)。2023年5月，Braeburn宣佈FDA批准用於皮下使用的BRIXADI(****)緩釋注射劑，這是一種每週和每月一次的新藥物，用於開始使用單劑經黏膜****產品治療或已經正在接受含有****產品的跨粘膜治療的患者的中到重度阿片類藥物使用障礙。出現阿片類藥物戒斷症狀的非麻醉性藥物候選藥物有限。美國WorldMeds，LLC的Lucemyra(洛非西定)是一種中樞α-2腎上腺素能激動劑，被批准用於緩解阿片類藥物戒斷症狀，以促進阿片類藥物的突然停止。目前還沒有被批准用於治療甲基苯丙胺成癮的藥物。InterveXion治療公司正在開發一種治療甲基苯丙胺使用障礙的方法。已批准的酒精依賴治療方法包括抗濫用(雙硫蘭)、維維他命(納曲酮)和非專利氨基己酸酯。我們知道其他公司正在開發其他治療酒精使用障礙的方法，包括Indior和Aial PharmPharmticals。

異丁司特治療化療所致周圍神經病變

我們的MN-166(異丁司特)候選產品也在開發中，用於治療化療引起的周圍神經病變。目前還沒有藥物被批准用於治療化療引起的周圍神經病變。度洛西汀有時會在標籤外用於這一適應症。我們知道其他公司正在開發治療化療引起的周圍神經病變的方法，包括AlgoTreeutix(AlgoTx)、Sonnet BioTreateutics和WinSanTor。

MN-166(異丁司特)治療退行性頸椎病

我們的MN-166(異丁司特)候選產品也在開發中，用於治療退行性頸椎病。目前還沒有藥物被批准用於治療退行性頸椎病。

異丁司特治療膠質母細胞瘤

我們已經開始臨牀開發我們的MN-166(異丁司特)候選產品，用於治療膠質母細胞瘤。藥物替莫唑胺的手術、放療和化療是目前治療膠質母細胞瘤的標準。格列德爾®晶片(卡莫司汀植入劑)和阿瓦斯丁®(貝伐單抗)也被批准用於治療膠質母細胞瘤。我們知道其他公司正在開發其他用於治療膠質母細胞瘤的化合物，包括Kazia Treeutics、Kintara Treeutics、Denovo Biophma、Lamina PharmPharmticals和TVAX Biomedical。

異丁司特預防新冠肺炎急性呼吸窘迫綜合徵的臨牀研究

我們的MN-166(異丁司特)候選產品也在開發中，用於預防新冠肺炎患者的ARDS。雖然我們不知道有任何其他療法正在專門針對這一適應症進行開發，但我們知道有其他療法已獲得批准或正在開發中，用於治療新冠肺炎。2020年10月，吉利德科學公司宣佈FDA批准其抗病毒藥物Veklury(Redesivir)用於治療需要住院的新冠肺炎患者。2020年11月，FDA批准禮來公司的研究性中和抗體Bamlanivimab(LY-CoV555)緊急使用授權，用於治療新冠肺炎患者，這些患者有發展為重症新冠肺炎和/或住院的高危風險。2020年11月，禮來公司和Incell公司宣佈，FDA發佈了用於住院新冠肺炎患者的巴利替尼的分配和緊急使用的EUA，該藥將與瑞希韋聯合使用。2020年11月，Regeneron製藥公司宣佈，其聯合使用的多抗體療法casirimab和imdemab獲得了美國食品和藥物管理局用於治療新冠肺炎的EUA。2021年2月，FDA發佈了禮來公司Bamlanivimab和etesevimab聯合使用的EUA，用於治療新冠肺炎患者，這些患者有發展為重症新冠肺炎的高風險。2021年5月，FDA發佈了葛蘭素史克Sotrovimab的EUA，用於治療新冠肺炎患者，這些患者有發展為重度新冠肺炎的高風險。2021年6月，FDA發佈了羅氏公司的Actemra(託西珠單抗)用於治療住院的新冠肺炎患者的EUA。2021年12月，輝瑞公司宣佈，FDA批准PAXLOVID(尼馬瑞韋片和利托那韋片)用於治療輕到中度新冠肺炎的成人和兒童患者(12歲及以上，體重至少40公斤)，他們有發展為重度新冠肺炎的高風險。2021年12月，默克公司和Ridgeback BioTreateutics公司宣佈，美國食品和藥物管理局批准一種試驗性口服抗病毒藥物Molnupiravir用於治療輕到中度新冠肺炎的成年人，這些成年人有發展為重度新冠肺炎的高風險，並且FDA授權的替代新冠肺炎治療方案不可用或臨牀上不合適。2022年2月，FDA發佈了禮來公司Bebtelovimab的EUA，用於治療輕到中度新冠肺炎的成人和兒童患者，他們有發展為重度新冠肺炎的高風險，並且無法獲得或臨牀上無法獲得替代新冠肺炎治療方案。2022年11月，FDA發佈了瑞典孤兒Biovitrum‘s Kineet(Anakinra)的EUA，用於治療住院的新冠肺炎成年人肺炎，他們需要補充氧氣，有發展為嚴重呼吸衰竭的風險，並且可能有血漿可溶性尿激酶型纖溶酶原激活劑受體(SuPAR)升高的風險。2023年4月，FDA發佈了InflRx的Gohibic(Viloblimab)的EUA，用於治療住院成人新冠肺炎，在接受治療的48小時內開始使用

有創機械通氣或體外膜肺氧合(人工生命支持)。我們知道其他公司正在開發治療新冠肺炎的其他療法，包括默克、阿斯利康、吉列德科學公司和裏格爾製藥公司。

MN-166(異丁司特)治療長冠狀病毒

我們的MN-166(異丁司特)候選產品也在開發中，用於治療長期冠狀病毒感染的患者，這是新冠肺炎的揮之不去的症狀。目前還沒有被批准用於治療慢性冠狀病毒病的藥物。我們知道其他公司正在開發用於治療Long CoVID的化合物，包括Axcell治療公司、AIM免疫技術公司、Tonix製藥公司、Humanology公司和Aerium治療公司。

MN-221(貝多拉)治療哮喘急性加重期

我們的MN-221(貝多林)候選產品已被開發用於在急診室環境中治療哮喘急性加重。目前治療哮喘急性加重的標準是吸入沙丁胺醇(一種β2-腎上腺素能受體激動劑)、吸入異丙託品(一種抗膽鹼能藥物)和口服或注射皮質類固醇。此外，皮下注射特布他林(一種β-2腎上腺素能受體激動劑)有時用於治療這種情況，特別是在兒科患者中。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的MN-001(替貝司特)

我們的MN-001(替佩魯司特)候選產品已被開發用於治療NASH和NAFLD。目前還沒有被批准用於治療NASH或NAFLD的藥物。我們知道其他公司正在開發治療NASH或NAFLD的化合物，包括Galectin Treeutics、Gilead Sciences、Galmed PharmPharmticals、輝瑞、Novo Nordisk、默克和Madrigal PharmPharmticals。

MN-001（替魯司特）治療特發性肺纖維化（IPF）

我們的MN-001（替魯司特）候選產品正在開發中，用於治療IPF。在美國獲批用於治療IPF的產品包括Roche（原InterMune）Esbriet（吡非尼酮）和Boehringer Ingelheim的OFEV（尼達尼布）。從事IPF治療臨牀開發項目的公司包括羅氏、聯合治療公司和百時美施貴寶。

MN-029（denibulin）用於實體瘤癌症

我們的MN-029（denibulin）候選產品已被開發用於治療實體瘤癌症。羅氏的Kadcyla是一種HER 2靶向抗體和微管抑制劑偶聯物，被批准用於治療既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER 2陽性轉移性乳腺癌患者。拜耳的Stivarga是一種被批准用於轉移性結直腸癌的激酶抑制劑，也被批准用於晚期、不可切除（不接受手術切除）或轉移性胃腸道間質瘤患者。其他批准用於實體瘤癌症的藥物包括羅氏的阿瓦斯丁和希羅達，安進的Xgeva，輝瑞的Sutent和諾華的Afinitor。我們知道，禮來、羅氏、諾華、輝瑞、賽諾菲、安進、拜耳、默克、阿斯利康、艾伯維和百時美施貴寶等公司正在開發用於治療實體瘤癌症的其他化合物。

政府監管

美國和其他國家的政府機構對我們正在開發的藥品和生物製劑的研究、開發、測試、生產、標籤、促銷、廣告、分銷、抽樣、營銷和進出口進行了廣泛的監管。在美國

根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》（經修訂）以及其他聯邦法規和條例，FDA對藥品進行了廣泛而嚴格的審查。在批准之前和之後未能遵守適用要求的任何行為，都可能使我們、我們的第三方製造商、承包商、供應商和合作夥伴受到行政和司法制裁，例如延遲批准或拒絕批准待決申請、罰款、警告信、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停製造或營銷、禁令和/或刑事起訴。

美國監管批准

概述。在美國，藥物和藥物測試由FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法案》（FDCA）以及州和地方政府監管。 政府當局。我們所有正在開發的候選產品在商業化之前都需要政府機構的監管批准。為了獲得FDA對新產品的批准，除其他要求外，我們必須提交支持安全性和有效性的數據，以及有關產品製造和組成的詳細信息以及擬議的標籤。我們的候選產品正處於測試的早期階段，沒有一個獲得批准。在藥物獲得批准之前所需的步驟通常涉及以下內容：

測試、收集數據、準備必要的申請和批准程序需要大量的時間、精力和財政資源。此外，法令、規則、法規和政策可能會發生變化，新的法規可能會發布，這可能會延遲我們藥物的批准。FDA在審查我們的申請時可能不會迅速或有利地採取行動，我們在獲得FDA批准的過程中可能會遇到重大困難和成本，這可能會延遲或阻止我們銷售候選產品。

臨牀前試驗。 臨牀前試驗包括對候選產品的實驗室評估，其化學，毒性，配方和穩定性，以及動物研究，以評估 候選產品的潛在安全性和有效性。臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據和其他關於候選產品的可用信息，作為IND的一部分提交給FDA。臨牀前測試和研究可能需要幾年時間才能完成，儘管這些測試和研究已經完成，FDA可能不允許臨牀測試開始。

IND過程。IND必須是有效的，才能給人類使用研究藥物。IND將在FDA收到後30天自動生效 除非FDA在此之前將IND置於臨牀擱置狀態。此後的任何時候，FDA可以對IND中概述的試驗的進行提出關注或問題，並在FDA認為合適的情況下實施臨牀暫停。在這種情況下，IND

贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或繼續之前解決任何懸而未決的問題。IND申請過程可能會變得極其昂貴，並在很大程度上推遲我們候選產品的開發。此外，臨牀前試驗或先前的人體研究中的陽性結果並不一定預示着隨後的臨牀試驗中會有陽性結果。

詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA，書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意外的不良事件或實驗室動物試驗的任何發現表明對人類受試者有重大風險。

臨牀試驗。人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行：

在啟動每項臨牀試驗之前，每個擬進行臨牀試驗的醫療地點的獨立機構審查委員會(IRB)必須審查和批准研究方案，研究對象必須提供參與研究的知情同意。

我們不能確定我們將在任何特定的時間段內成功完成候選藥物的第一階段、第二階段或第三階段測試(如果有的話)。臨牀試驗必須按照FDA的良好臨牀實踐(GCP)要求進行。如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令部分、暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。IRB還可以要求該地點的臨牀試驗因未能遵守IRB的要求而暫時或永久停止，或施加其他條件。此外，我們可以隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。

在新藥開發期間，我們可以要求在提交IND之前、第二階段會議結束時以及提交NDA之前等時間與FDA會面，會議不限於這些時間。第二階段結束會議的目的是討論第二階段臨牀試驗結果，並提出關鍵的第三階段試驗計劃，在我們看來，這將支持新藥的批准。其他動物安全性研究、配方研究和藥理學研究與正在進行的臨牀試驗同時進行。此外，根據cGMP的要求，新藥的商業批量生產過程最終確定，期望藥物的質量、純度和效力達到標準。贊助商還可以要求進行特殊方案評估(SPA)，其目的是與FDA就第三階段臨牀試驗方案設計和分析達成協議，這將構成療效聲明的主要基礎。

快速通道指定：FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合以下條件的新藥和生物製品的過程 一定的標準。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。對於Fast Track產品而言，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交FDA上市的產品，包括快速通道計劃，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。任何產品如果有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的NDA，以努力促進審查。此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療益處的藥物產品可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會基於充分和受控的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於對臨牀終點(而不是存活率或不可逆轉的發病率)的影響而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。快速指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

美國專利期限恢復和營銷排他性：根據FDA批准候選藥物的時間、持續時間和細節，一些美國專利 根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為哈奇-瓦克斯曼修正案)，涵蓋候選產品的產品可能有資格獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的一項或多項專利的專利條款，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議的提交所涉及的其他因素。

FDCA下的市場排他性條款還可能推遲提交或批准尋求引用另一家公司的保密協議的其他公司的某些申請。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物作用的分子或離子

實質性的。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA，條件是申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。FDCA還為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充，如果申請者進行或贊助的新臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

美國以外的監管機構：除了美國的法規外，我們和我們的戰略聯盟合作伙伴將在其他地區受到各種法規的約束 管轄我們產品的臨牀試驗和任何商業銷售和分銷的司法管轄區。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，臨牀試驗申請(CTA)必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

要在歐盟監管制度下獲得研究藥物的監管批准，我們或我們的戰略聯盟合作伙伴必須提交上市授權申請。在美國用來提交保密協議的申請與在歐洲聯盟要求的類似，但除其他外，是針對具體國家的文件要求。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們或我們的戰略聯盟合作伙伴未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

人力資本資源

我們組建了一支經驗豐富、富有凝聚力的管理和支持團隊，擁有綜合管理、臨牀開發、監管事務和企業發展方面的核心能力。截至本報告之日，我們有13名員工，全部為全職員工。我們相信，我們與員工的關係很好，我們沒有停工的歷史。

公司信息

我們最初於2000年9月在特拉華州註冊成立。我們的主要行政辦公室位於加州拉荷亞92037號行政廣場4275號Suite300。我們的電話號碼是858-373-1500。我們的網站是www.Medicinova.com，其中包含我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的報告的鏈接。我們網站中包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，也不會被納入本年度報告。

第1A項。RISK因素

我們在一個動態和快速變化的環境中運營，其中涉及許多風險和不確定性。某些因素可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響，您應該仔細考慮。因此，在評估我們的業務時，我們鼓勵您在本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他公開文件中包含的其他信息之外，考慮以下對風險因素的整體討論。我們目前沒有預料到或我們目前認為無關緊要的其他事件也可能影響我們的經營結果和財務狀況。

與我們的商業和工業有關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。

自2000年9月成立以來，我們發生了重大的淨虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別淨虧損860萬美元和1410萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為4.157億美元和4.071億美元。我們預計在未來幾年內，隨着我們繼續開發某些現有的候選產品，以及如果我們擴大研發計劃並收購或許可與我們自己互補的產品、技術或業務，我們將在未來幾年產生巨大的淨虧損。此外，我們產生的淨虧損可能在每個季度之間波動很大，因此對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指標。截至2023年12月31日，我們的可用現金和現金等價物為5,100萬美元，營運資本為4,790萬美元。我們不能保證將來會以可接受的條件向我們提供足夠的資金，或者根本不能保證。如果我們無法獲得額外的融資，我們可能不得不比我們的一個或多個計劃獲得更多許可或出售，或者停止運營。

我們未來的現金需求還將取決於許多因素，包括：

我們預計，隨着我們繼續開發MN-166(異丁司特)、MN-001(替佩魯司特)和任何其他未來的候選產品，2024年我們的研發費用將比2023年適度增加。我們預計，在可預見的未來，該公司將繼續出現嚴重的運營虧損。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利，如果有的話。

如果我們未來有應納税收入，淨營業虧損(NOL)和税收抵免結轉的使用將受到1986年《國税法》第382和383條以及類似國家規定的重大年度限制，這是由於已經發生的所有權變更限制，這些限制將分別限制可用於抵消未來應納税所得額和税收抵免結轉的淨營業虧損和税收抵免結轉的金額。我們進行了一項研究，確定截至2022年12月31日，所有權沒有發生變化。自我們的分析完成以來，存在所有權發生額外變化的風險。如果發生必要的所有權變更，可用於抵銷未來年度應納税所得額和減少所得税支出的剩餘税收屬性結轉金額可能會受到限制或取消。州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的一大部分，這可能會對我們未來的現金流產生不利影響。

如果獲得批准，我們將需要獲得額外的資金來完成我們候選產品的開發和任何商業化。如果我們無法獲得為我們的業務提供資金所需的資金，我們將被迫大幅推遲、縮減或取消部分或全部臨牀或監管活動或其他業務。

自2000年9月成立以來，我們已經消耗了大量資本。

截至本報告之日，我們相信至少到2025年底，我們有足夠的營運資金為運營提供資金。我們的業務將繼續要求我們產生大量的研發費用。我們相信，如果不從可獲得的融資來源籌集更多資金，我們將沒有足夠的資金來繼續我們的運營，並完成我們現有候選產品的開發或我們成功開發的任何產品的商業化。不能保證在需要時，以對我們有吸引力的條款從債務或股權融資、與合作伙伴的安排或從其他來源獲得足夠的資金。如果無法在需要時獲得足夠的額外資金為我們的運營提供資金，我們將需要大幅推遲、縮減或取消部分或全部臨牀或監管活動，並減少一般和行政費用。

我們沒有任何獲準用於商業銷售的產品，因此目前沒有任何產品的銷售收入，而且在可預見的未來可能永遠不會從產品銷售中獲得任何收入或盈利。

到目前為止，我們的運營資金主要來自出售我們的證券，其次是債務融資。我們沒有任何被批准用於商業銷售的產品，在我們的候選產品之一獲得在一個或多個司法管轄區商業化所需的監管批准之前，我們預計不會產生任何產品收入。我們預計，至少在未來幾年內，我們的候選產品商業化不會帶來任何收入，如果有的話。我們預計，在我們將候選產品商業化之前，如果我們能夠達成合作、戰略聯盟或其他協議，為我們提供此類收入，預付許可和里程碑付款將成為我們的主要收入來源。為了從銷售我們的候選產品中獲得收入，我們必須單獨或與第三方合作，成功地開發、獲得監管部門批准、製造和銷售具有商業潛力的藥物。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務運營，或者實現並保持盈利能力。

我們在很大程度上依賴於我們的MN-166(異丁司特)和MN-001(替佩魯司特)候選產品的成功，我們不能確定這些候選產品是否會獲得監管部門的批准或成功商業化。

我們目前沒有任何產品被批准用於商業銷售，我們也從未有任何產品被批准用於商業銷售。我們不能保證我們會有任何藥品被批准銷售。藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷都受到FDA和其他國家類似監管機構的廣泛監管。在我們提交併獲得FDA或外國監管機構對候選產品的新藥申請(NDA)批准之前，我們不允許在美國銷售我們的任何候選產品。獲得FDA的批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程。到目前為止，我們已經投入了我們大部分的商業努力和財政資源來開發我們的MN-166(異丁司特)和MN-001(替佩魯司特)候選產品並將其商業化。我們未來的成功取決於我們成功開發MN-166(異丁司特)和MN-001(替佩魯司特)並將其商業化的能力，我們無法準確預測MN-166(異丁司特)或MN-001(替佩魯司特)何時或是否會獲得監管批准。這兩種候選產品都沒有完成臨牀開發過程，因此我們還沒有提交NDA或國外的等價物，也沒有獲得兩種候選產品的營銷批准。

我們候選產品的臨牀開發計劃可能不會導致商業產品，原因有很多，包括我們的臨牀試驗未能證明FDA滿意地證明候選產品是安全有效的，或者我們出於任何原因未能獲得FDA或類似外國監管機構的必要批准。如果我們沒有足夠的資金或其他資源來推動我們的候選產品通過臨牀試驗過程，或者無法確保與第三方的戰略合作或合作伙伴關係，我們也可能無法獲得必要的批准。任何未能或延遲完成臨牀試驗或及時獲得監管部門對我們候選產品的批准，都將對我們的業務和股票價格產生重大和不利的影響。

由於早期臨牀試驗的結果不一定預測未來的結果，我們在任何適應症下進入臨牀試驗的我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，或者獲得監管部門的批准。

我們的候選產品受到藥物開發固有的失敗風險的影響。我們將被要求通過嚴格控制的臨牀試驗證明，我們的候選產品在相關目標適應症的不同人羣中使用是安全和有效的，然後我們才能尋求監管機構對其商業銷售的批准。早期臨牀試驗的成功並不意味着後來的臨牀試驗也會成功，因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性或有效性，儘管已經通過了初步臨牀測試，即使是在統計上顯著的水平。例如，我們可能無法在未來的其他適應症臨牀試驗中複製我們MN-166(異丁司特)治療酒精使用障礙的第二階段試驗的積極結果。臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括試驗設計、劑量選擇、安慰劑效應、患者登記標準、早期試驗中相對較小的樣本量，以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。因此，臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。

一些公司在推進臨牀試驗方面遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀試驗顯示有希望的結果之後，我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。

我們為我們的候選產品計劃的任何臨牀試驗都可能由於各種原因而不成功，包括臨牀試驗設計、未能招募足夠數量的患者、不良副作用和其他安全問題以及無法證明足夠的療效。如果候選產品不能證明足夠的安全性或有效性，我們可能會遇到潛在的重大延誤，或被要求放棄該候選產品的開發。重大的臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，或者縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並削弱我們將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

我們不時公佈或公佈的臨牀試驗的臨時和初步“一線”數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們有，我們可能會不時地公開披露我們進行的臨牀試驗的中期、頂線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析。這些臨牀試驗的最終結果以及任何相關的發現和結論可能會在對與特定試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。此外，我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。因此，一旦收到並充分評估了其他數據，我們報告的主要或初步結果可能與同一試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據或初步數據仍須接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的頂線數據或初步數據有實質性差異。因此，在最終數據可用並公佈之前，應謹慎看待主要數據和初步數據。中期數據和最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們開發的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們在NASH、NAFLD和IPF中開發MN-001(替彼魯司特)的嘗試可能會削弱我們開發其他候選產品的努力，並可能限制我們產品開發工作的整體有效性。

我們決定在NASH、NAFLD和IPF中繼續開發MN-001(替佩魯司特)。這些活動可能會轉移我們其他產品開發活動的財務和管理資源，並可能限制我們完成或繼續這些其他計劃的能力。

為了成功地將治療藥物商業化，候選產品必須在成功完成臨牀試驗後獲得監管部門的批准，這可能是漫長、複雜和昂貴的，具有很高的失敗風險，並且可以隨時推遲或終止。

我們的候選產品受到與開發、臨牀試驗、製造和商業化相關的廣泛政府法規的約束。獲得FDA和其他監管部門批准的過程漫長、昂貴、耗時、不確定，並可能出現意想不到的延誤。為了獲得監管部門批准我們的任何候選產品的商業銷售，我們必須自費在人類患者身上進行充分和受控的臨牀試驗，以證明候選產品的有效性和安全性。臨牀測試複雜、昂貴、耗時多年，而且結果不確定。到目前為止，我們已經獲得了監管

授權為我們的產品開發計劃進行臨牀試驗。IND獲得了FDA的批准，對我們的候選產品來説是積極的。

完成我們的候選產品商業化所需的臨牀開發可能需要數年時間，並且在任何階段都可能發生延遲或失敗，這可能導致我們無法營銷和銷售最終獲得FDA或外國監管機構批准的任何候選產品。我們的臨牀試驗可能產生負面或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀和/或非臨牀試驗。臨牀試驗的中期結果並不一定能預測最終結果，臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能保證後期臨牀試驗一定成功。製藥行業的一些公司即使在早期臨牀試驗中獲得了有希望的結果，但在高級臨牀試驗中卻遭受了重大挫折。此外，完成臨牀試驗的任何延遲或監管機構拒絕臨牀試驗數據將導致開發成本增加，並可能對受影響候選產品的開發產生重大不利影響。

在對我們的每種候選產品進行臨牀試驗時，我們面臨許多風險，包括以下風險：

如果我們未能成功完成候選產品的臨牀開發，我們將無法獲得監管機構的批准以銷售產品並從此類候選產品中產生收入。如果我們沒有足夠的財務或其他資源來推進我們的候選產品通過臨牀試驗過程，我們也可能無法獲得必要的監管批准。此外，即使我們認為臨牀前和臨牀數據足以支持候選產品的監管批准，FDA和外國監管機構可能最終不會批准該候選產品在任何司法管轄區進行商業銷售，這將限制我們產生收入的能力並對我們的業務產生不利影響。此外，即使我們的候選產品獲得監管機構的批准，它們仍然受到FDA法規的約束，包括進行額外臨牀試驗的義務，產品標籤的變更，新的或修訂的生產規範監管要求，向醫生提交的書面聲明，和/或產品召回或撤回。

我們的候選產品受到嚴格的監管，這可能會延遲我們候選產品的開發和商業化。

我們、我們的第三方製造商、服務提供商、供應商和合作夥伴（如有）以及我們的候選產品均受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家/地區類似機構的嚴格監管。在獲得FDA批准之前，我們的候選產品都不能在美國上市。迄今為止，我們的候選產品尚未獲得FDA的批准，我們的任何候選產品可能永遠不會獲得FDA的批准。獲得FDA批准的產品需要多年的臨牀開發，並需要大量的資源。此外，監管要求和指南可能發生變化，或者可能出現關於候選產品或目標適應症的新信息，我們可能需要對候選產品進行額外的、非預期的非臨牀或臨牀試驗，或者修改臨牀試驗方案以反映這些變化。任何額外的非預期測試都將增加成本，並可能延遲或導致候選產品的監管批准被拒絕。這些監管要求可能會限制

候選產品的市場規模或導致額外成本的發生。在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能大大降低或否定我們從特定候選產品中產生收入的能力。

此外，在監管批准之前和之後，我們、我們的合作伙伴和我們的候選產品都要遵守許多FDA要求，包括與測試、製造、質量控制、標籤、廣告、促銷、分銷和出口相關的要求。FDA的要求可能會發生變化，可能會頒佈其他政府法規，這些法規可能會影響我們、我們的合作伙伴和我們的候選產品。鑑於最近某些藥品發生的嚴重不良安全事件的數量，FDA可能要求，作為批准的條件，昂貴的風險管理計劃，其中可能包括安全監督，限制分銷和使用，患者教育，加強標籤，特殊包裝或標籤，加速某些不良事件的報告，預先批准宣傳材料和限制直接面向消費者的廣告。此外，我們無法預測美國或國外未來立法或行政行為可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。

為了在美國以外的市場銷售我們的任何產品，我們和我們的戰略合作伙伴和被許可人必須建立並遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及超出FDA要求的額外產品測試和額外行政審查期，在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。其他國家的監管批准過程可能包括上述關於美國FDA批准的所有風險。一個國家的監管批准，包括美國FDA的批准，並不能確保另一個國家的監管批准。此外，在一個國家未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家的監管程序產生負面影響。候選產品可能不會被批准用於我們要求的所有適應症，這將限制我們產品的使用，並對我們的潛在版税和產品銷售產生不利影響，我們獲得的任何批准可能會受到產品可能上市的適應症的限制，或者需要昂貴的上市後隨訪研究。

如果我們未能遵守美國或其他國家/地區適用的監管要求，我們可能面臨監管和其他後果，包括罰款和其他民事處罰、延遲批准或未能批准產品、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、運營限制、中斷生產或臨牀試驗、禁令和刑事起訴，任何這些都會損害我們的業務。

即使我們的產品候選獲得監管部門的批准，他們仍可能面臨未來的發展和監管方面的困難。

即使獲得美國監管部門的批准，FDA仍可能對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究提出持續要求，包括額外的研發和臨牀試驗。任何這些限制或要求都可能對我們潛在的產品收入產生不利影響。例如，最終為我們的任何其他候選產品或我們可能許可或收購的任何其他候選產品批准的標籤可能包括對其使用條款的限制，或者可能不包括我們預期的一個或多個指示。

如果我們的候選產品獲得批准，還將遵守FDA在該藥物的標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、記錄保存和提交安全及其他上市後信息方面的持續要求。此外，經批准的產品、製造商和製造商的設施都要接受持續的審查和定期檢查。如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可以對該產品或用户施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們的候選產品不符合適用的監管要求，例如cGMP，監管機構可以：

我們已經獲得了某些候選產品的快速通道和/或孤兒藥物指定，並可能在未來為其他候選產品尋求此類指定、突破性治療和/或優先審查。我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，我們也可能不會保留這樣的指定，這樣的指定可能不會導致更快的開發、監管審查或批准，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

我們已經獲得了某些候選產品的快速通道稱號，包括用於潛在治療IPF、NASH伴纖維化的MN-001(替佩魯司特)和用於潛在治療進行性多發性硬化症、潛在治療ALS和潛在治療甲基苯丙胺依賴的MN-166(異丁司特)，我們希望從FDA的快速通道和優先審查計劃中受益。

被指定為快速通道的候選產品可能受益於與FDA的早期和頻繁溝通、潛在的優先審查以及提交滾動申請以進行監管審查的能力。快速通道指定既適用於候選產品，也適用於正在研究的特定適應症。如果我們的任何候選產品獲得了Fast Track認證，但沒有繼續滿足Fast Track認證的標準，或者如果我們的臨牀試驗因意外的不良事件或臨牀供應問題而被推遲、暫停或終止或臨牀擱置，我們將不會獲得與Fast Track計劃相關的好處。此外，指定快速通道不會更改審批標準。與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的快速通道指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使有任何候選產品有資格獲得快速通道指定，FDA也可以在以後決定該候選產品不再符合資格條件，或者決定不縮短FDA審查或批准的時間段。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

我們還獲得了幾個候選產品的孤兒藥物指定，包括用於潛在治療ALS的MN-166(異丁司特)和用於潛在治療膠質母細胞瘤的替莫唑胺的輔助治療，以及用於潛在治療IPF的MN-001(替佩魯司特)。我們可能無法獲得或維持這些候選產品在美國的孤兒藥物獨家經營權。由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得市場批准的產品候選產品，因為我們已經獲得了孤兒指定適應症的孤兒藥物指定。此外，如果我們尋求FDA對範圍比孤立指定適應症更廣泛的適應症進行營銷批准，那麼在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，任何具有孤兒藥物指定的候選產品可能會失去這種指定。此外，在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以批准同一藥物的另一項相同適應症的申請。如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物滿足需求，那麼孤兒藥物在美國的獨家營銷權也可能會喪失

患有這種罕見疾病或狀況的患者。此外，其他人可能會獲得與我們正在開發的產品針對相同疾病或條件的產品的孤兒藥物獨家經營權，從而在相當長的一段時間內限制我們在解決此類疾病或條件的市場上競爭的能力。孤兒藥物指定既不縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予候選產品任何優勢，也不會使候選產品有權獲得優先審查。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物，或者沒有合理預期在美國開發和提供治療疾病或疾病的藥物的成本從該藥物在美國的銷售中收回的藥物，授予孤兒藥物稱號。如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有該指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，以銷售相同適應症的相同藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔性的產品的臨牀優勢。

我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋求優先審查。根據FDA的政策，如果候選產品在治療、診斷或預防疾病方面比上市藥物有顯著改善，則有資格在接受完整的NDA申請之日起六個月內進行優先審查或審查。FDA在向FDA提交藥物的NDA後，確定該藥物是否有資格進行優先審查。因此，在為我們的候選產品提交NDA之前，我們不能保證它們將獲得優先審查。此外，即使我們的其中一個候選產品獲得了優先審查，FDA也不總是能達到其PDUFA優先審查的六個月目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的請求往往會延長審查過程。

我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選產品尋求突破性療法稱號。指定為突破性療法在很大程度上是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為候選產品符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使一種或多種候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能決定該候選產品不再符合資格條件，並撤銷該指定。

FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予任何候選產品突破性治療、快速通道和/或孤兒藥物稱號。因此，即使我們認為候選產品符合被指定為突破性治療或孤兒藥物指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。即使我們接受突破性治療和/或孤兒藥物指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，接受此類指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使一種候選產品符合突破性療法或孤兒藥物的資格，FDA稍後也可能決定它不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。對於我們可能開發的任何候選產品未能獲得突破性治療、快速通道和/或孤兒藥物指定或許可，或無法在適用期間內保持該指定，可能會降低我們對適用候選產品的足夠銷售以平衡我們開發它所產生的費用的能力，這將對我們的運營業績和財務狀況產生負面影響。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。我們候選產品的快速通道或突破性療法指定實際上可能不會帶來更快的審查過程，審查過程或我們候選產品審批的延遲將推遲其潛在銷售收入，並將增加為這些產品候選開發計劃提供資金所需的資金。

我們推進臨牀試驗的任何候選產品都可能導致不良副作用，或具有其他特性，可能會推遲或阻止監管部門的批准或商業化，或限制其商業潛力。

我們推進臨牀試驗的任何候選產品所引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致FDA或其他監管機構拒絕任何或所有目標適應症的監管批准，或導致我們評估我們開發計劃的未來。反過來，這可能會阻止我們將受影響的候選產品商業化並從銷售中獲得收入。

此外，如果我們可能開發的任何候選產品獲得市場批准，而我們或其他人後來發現該產品造成了不良副作用，可能會導致許多重大的負面後果，包括：

延遲臨牀試驗的開始或完成，或暫停或終止我們的臨牀試驗，可能會導致我們的成本增加，並延遲或限制我們為我們的候選產品獲得監管批准的能力。

如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，我們可能會產生更高的產品開發成本，我們為我們的候選產品獲得監管批准的能力可能會被推遲或受到限制。臨牀試驗的開始和完成要求我們確定和維持足夠數量的研究地點，並在這些地點招募足夠數量的患者。我們不知道我們的候選產品的未來臨牀試驗的登記是否會按時完成，或者我們為我們的候選產品計劃的和正在進行的臨牀試驗是否會按時完成，如果有的話。

臨牀試驗的開始和完成可因各種其他原因而推遲，包括以下方面的延遲：

此外，我們、FDA或其他監管機構可能會因多種因素而延遲、暫停或終止臨牀試驗，包括：

如果我們延遲完成候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們可能會增加該候選產品的開發成本，我們獲得監管機構批准該候選產品的能力可能會被推遲或受到限制。導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，最終也可能導致對候選產品的監管批准被拒絕。此外，對臨牀試驗方案的任何修改都可能要求我們將臨牀試驗方案重新提交給IRBs或其外國同行進行重新審查，這可能會推遲或以其他方式影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

失去任何開發和營銷我們的候選產品的權利可能會嚴重損害我們的業務。

我們授權某些化合物來開發和銷售我們的候選產品。

我們有義務根據雙方商定的條款和條件開發某些候選產品並將其商業化。我們滿足許可協議的部分或全部條款和條件的能力取決於許多因素，包括一些我們無法控制的因素。如果我們嚴重違反協議規定的義務，並且未能在規定的時間內糾正任何此類違規行為，我們的任何許可協議都可能被終止。

如果我們的任何許可協議終止，我們將沒有進一步的權利開發和商業化作為許可主體的候選產品。終止我們的任何許可協議都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

新冠肺炎全球大流行已經並可能對我們的業務和運營產生實質性和不利影響。任何其他疾病或傳染病，或任何其他公共衞生危機，也可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

2019年12月，新冠肺炎爆發，2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎為大流行。新冠肺炎疫情對全球經濟產生了負面影響，擾亂了全球供應鏈，造成了金融市場的大幅波動和混亂。此外，為了應對新冠肺炎疫情，許多州、地方和外國政府都實施了隔離、行政命令、就地避難令以及類似的政府命令和限制措施，以控制疾病的傳播。這些命令或限制導致企業關閉、停工、減速和延誤、在家工作政策、旅行限制和取消活動，以及影響我們的業務、人員、第三方製造設施的人員以及材料的可用性或成本的其他影響。新冠肺炎全球大流行已經並可能對我們的業務和運營產生實質性和不利影響。例如，我們看到一些臨牀試驗地點的患者就診次數減少，我們認為這導致我們臨牀試驗的登記人數比沒有大流行的情況下更慢。我們可能會受到任何其他疾病或傳染病或任何其他公共衞生危機的負面影響，這些危機像新冠肺炎大流行一樣，會導致經濟和貿易中斷，包括全球供應鏈中斷。

新冠肺炎大流行的最終影響非常不確定，可能會發生突然變化，儘管大多數授權已經到期，而且大流行的影響正在減弱。未來的任何影響都可能對我們的流動性、資本資源、運營和業務以及我們依賴的第三方的流動性、資本資源、運營和業務產生實質性的不利影響，並可能隨着時間的推移而惡化。新冠肺炎大流行對我們的財務狀況、流動性和未來運營結果的影響程度，包括我們在預期時間框架內繼續推進產品開發計劃的能力，將取決於未來的發展，包括大流行的持續時間和蔓延以及對旅行和運輸的相關限制，所有這些都是不確定和無法預測的。雖然我們還不知道未來對我們業務的潛在影響的全部程度，但任何這些事件都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況造成重大損害。全球供應鏈的延長和經濟中斷也可能對我們的業務、運營結果、獲得流動性來源和財務狀況產生重大影響。

如果我們的競爭對手比我們更快地開發和營銷產品，或者比我們的候選產品更有效、更安全或更實惠，我們的商業機會可能會受到負面影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，容易受到快速而激烈的技術變革的影響。我們面臨並將繼續面臨來自制藥和生物技術公司以及美國國內外眾多學術和研究機構以及政府機構的競爭。其中一些競爭對手已經有產品或正在開發針對我們產品開發計劃重點的相同疾病和疾病的藥物。我們不能向您保證，其他人的發展不會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。我們的許多競爭對手的產品已經獲得批准或處於高級開發階段，可能會成功開發出比我們更有效、更安全、更實惠或更容易管理的藥物，或者比我們的產品更早實現專利保護或商業化。我們的競爭對手還可能開發替代療法，這可能會進一步限制我們能夠獲得批准的任何候選產品的市場(如果有的話)。此外，製藥業迅速出現了新的發展，包括其他藥物技術和預防疾病發生的方法的發展。這些發展可能會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。

在我們的許多目標疾病領域，潛在的競爭對手正在努力開發具有不同作用機制和誘人的療效和安全性的新化合物。我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、研發資源，包括人員和技術、臨牀試驗經驗、製造、銷售和營銷能力以及生產設施。較小的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過專有研究發現以及與大型製藥公司和老牌生物技術公司的合作安排。

我們的競爭對手可能比我們能夠或可能獲得專利保護或其他知識產權更快地獲得監管機構對其產品的批准，這限制了我們開發或商業化我們候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們更有效、成本更低的藥物，而且在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。我們還希望在努力尋找合適的合作伙伴或合作伙伴來幫助開發我們的候選產品或將其商業化的過程中面臨類似的競爭。

我們將依賴與第三方合作伙伴的戰略合作來開發和商業化選定的候選產品，如果我們能夠實現此類第三方安排，我們將無法控制與這些候選產品的開發和商業化相關的一些關鍵要素。

我們戰略的一個關鍵方面是尋求與大型製藥公司等合作伙伴的戰略合作，這些合作伙伴願意進行後期臨牀試驗，並進一步開發選定的候選產品並將其商業化。到目前為止，我們還沒有達成任何此類合作安排，我們可能無法以可接受的條款達成任何合作或以其他方式將這些候選產品貨幣化。

通過與合作伙伴達成戰略協作，我們可以依賴合作伙伴提供財務資源以及開發、監管和商業化方面的專業知識。即使我們成功地與我們的候選產品之一達成了戰略合作，我們也無法控制與這些候選產品的開發和商業化相關的一些關鍵因素。此外，我們的合作伙伴可能無法開發候選產品或將其有效商業化，因為該合作伙伴：

我們在尋找來自世界各地其他生物技術和製藥公司的合作伙伴時也面臨競爭，其中許多公司規模較大，能夠在財務承諾、人力資源貢獻或開發、製造、監管或商業專業知識和支持方面提供更有吸引力的交易。

如果我們不能成功地為這些候選產品吸引合作伙伴並以可接受的條款進行合作，或以其他方式將這些候選產品貨幣化，我們可能無法完成此類候選產品的開發或獲得監管部門的批准。在這種情況下，我們從這類產品中創造收入以及實現或維持盈利的能力將受到嚴重阻礙。

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗，如果這些第三方不能成功履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能會產生額外的開發成本，臨牀試驗的開始和完成可能會延遲，並且無法在我們預期的時間表內獲得監管機構對我們候選產品的批准或將其商業化，這可能會對我們的業務和前景產生不利影響。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們目前廣泛依賴第三方，如CRO、醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他服務提供商，履行與進行我們的臨牀試驗、收集和分析數據以及準備監管提交文件相關的重要職能。儘管我們設計和/或管理我們當前的臨牀試驗以確保每一項臨牀試驗都按照其研究計劃和方案進行，但我們沒有能力直接為我們的候選產品進行臨牀試驗的所有方面。我們預計將繼續依賴第三方對未來潛在的候選產品進行更多的臨牀試驗。這些第三方不是我們的員工，除了根據我們與該第三方的協議向我們提供的補救措施外，我們控制任何該等第三方將投入我們臨牀試驗的資源的數量或時間的能力有限。這些第三方中的一些人可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要與第三方達成替代安排，這將推遲我們的開發活動。

FDA要求我們和我們的第三方遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規和標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗對象充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。我們對這些第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。我們在進行臨牀試驗時僱用的CRO、醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他服務提供商不是我們的員工，我們無法控制他們投入我們產品開發計劃的資源的數量或時間。如果這些第三方中的任何一方未能在我們的產品開發計劃上投入足夠的關注、時間和資源，如果其表現不達標，或者如果任何第三方被FDA檢查並發現不符合GCP，則將推遲他們參與的臨牀試驗的完成和受影響的開發計劃的進度。與我們簽約執行臨牀試驗的CRO和其他第三方服務提供商在臨牀試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。CRO和其他第三方服務提供商未能履行其義務可能會對我們候選產品的臨牀開發產生不利影響。此外，這些第三方可能與其他商業實體有關係，其中一些實體可能有正在開發或正在銷售的競爭產品，如果他們幫助我們的競爭對手，我們的競爭地位可能會受到損害。此外，我們的CRO和其他第三方服務提供商的運營可能會受到新冠肺炎疫情的限制或中斷。如果這些第三方中的任何一方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的最後期限內完成，或者如果臨牀數據的質量或準確性因任何原因受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們的候選產品可能無法獲得監管部門的批准。此外，雖然我們認為有許多替代來源來提供這些服務，但如果我們尋求這種替代來源，我們可能無法達成替代安排而不拖延或不增加開支。更換或增加更多的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會發生延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施也對許多CRO產生了重大影響。儘管我們計劃謹慎地管理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但我們未來可能會遇到挑戰或延誤，這可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴並打算依賴第三方製造商生產我們的候選產品，這可能會導致我們的臨牀試驗和產品商業化的延遲，並增加成本。

我們沒有製造設施，在可預見的未來，我們不打算開發設施來生產我們的候選產品，用於臨牀試驗或商業目的。我們依賴並預計將繼續依賴第三方製造商與我們合作生產足夠數量的臨牀試驗候選產品，我們計劃與第三方製造商簽訂合同，生產足夠數量的任何可能被FDA或其他監管機構批准用於商業銷售的候選產品。雖然我們相信有有競爭力的來源可以生產我們的候選產品，但我們可能無法在沒有延誤或額外支出的情況下達成安排。我們不能確定地估計這些延誤或成本。

依賴第三方製造商限制了我們控制製造過程某些方面的能力，因此使我們面臨各種重大風險，包括與我們將監管機構批准的任何產品商業化或進行臨牀試驗的能力相關的風險，依賴這些第三方進行監管

合規性和質量保證，以及第三方製造商拒絕或無法長期供應我們的要求。此外，藥品製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大初步生產方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制，包括候選產品的穩定性和質量保證測試，合格人員短缺，以及遵守聯邦、州和外國法規。此外，新冠肺炎疫情可能會影響我們的第三方製造商生產足夠數量的候選產品。此外，我們的製造商可能不會按協議行事。如果我們的製造商遇到任何這些困難，我們及時生產用於臨牀試驗和商業銷售的候選產品的能力可能會中斷，這可能會導致臨牀試驗延遲或監管批准延遲，以及收入損失或延遲。

我們可能無法以商業上合理的條款建立或維持任何商業製造和供應安排，而這些安排是我們將產品商業化所需的。如果我們未能確保或維持任何此類所需的商業供應協議，可能會導致供應中斷和收入損失或延遲，這將對我們的業務產生不利影響。我們在準備商業規模生產候選產品時遇到的任何問題或延遲都可能導致FDA或其他監管機構對候選產品的審批延遲，或者可能會削弱我們生產商業批量的能力，這將對我們的業務產生不利影響。例如，我們的製造商將需要生產特定批次的候選產品，以證明在各種條件下和在商業上可行的時間長度下可以接受的穩定性。我們和我們的第三方製造商需要向FDA和其他監管機構證明候選產品的可接受穩定性數據，並驗證方法和製造工藝，以便獲得監管部門的批准，將候選產品商業化。

我們的製造商有義務按照FDA授權的現行良好製造實踐，或cGMP，在某些情況下，根據國際協調公約或ICH標準運營。如果我們的任何第三方製造商未能建立並遵循cGMP和/或ICH標準並記錄其對此類實踐的遵守情況，可能會導致我們無法及時進行和完成臨牀試驗、獲得候選產品的監管批准或將我們的產品投放市場。此外，更換第三方製造商也很困難。例如，更換特定候選產品的第三方製造商需要根據cGMP重新驗證製造流程和程序，這可能是昂貴和耗時的，在某些情況下，我們的製造商可能沒有為我們提供足夠的幫助，將我們候選產品的製造流程和程序轉移給新制造商，或者可能擁有這些過程或程序的部分知識產權，我們可能需要為這些過程或程序獲得許可。如果我們的第三方製造商或我們不遵守適用的法規，可能會對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回監管批准、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴。

我們或我們的第三方製造商可能無法以足夠的質量或商業數量生產我們的候選產品，這將推遲或阻止我們將候選產品商業化。

到目前為止，我們的候選產品已經小批量生產，用於臨牀前研究和臨牀試驗。如果我們的任何候選產品被FDA或其他國家的類似監管機構批准用於商業銷售，我們或我們的第三方製造商將需要大量生產此類候選產品。我們或我們的第三方製造商可能無法以及時或經濟的方式成功提高我們任何候選產品的生產能力，或者根本無法提高生產能力。大規模生產可能需要額外的驗證研究，FDA必須審查和批准。如果我們或我們的第三方製造商無法成功提高候選產品的生產能力，該候選產品的監管批准或商業發佈可能會延遲，或者可能會出現供應短缺。我們的候選產品需要精確、高質量的製造。我們未能與第三方製造商合作達到並維持這些高製造標準，包括製造錯誤的發生率，可能導致患者受傷或死亡、產品召回或撤回、產品測試或交付延遲或失敗、成本超支或其他可能損害我們業務、財務狀況和經營業績的問題。

製造我們候選產品所需的材料可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會延遲我們候選產品的開發和商業化。

我們依靠候選產品的第三方生產商從第三方供應商購買生產API和候選產品所需的材料，用於我們的臨牀試驗，我們將依靠這些材料。

如果我們獲得上市批准，製造商將購買此類材料以生產API和成品，用於我們產品的任何商業分銷。供應商不得在需要時向我們的製造商出售這些材料，以滿足我們要求的交貨時間表或商業上合理的條款（如果有的話）。我們無法控制製造商獲取這些材料的過程或時間。此外，我們目前沒有任何生產這些材料的協議。如果我們的製造商無法獲得這些材料用於我們的臨牀試驗，受影響的候選產品的測試將被推遲，這可能會嚴重影響我們開發候選產品的能力。如果我們或我們的製造商在我們的一種產品獲得監管批准後無法購買這些材料，則該產品的商業推出將被推遲或該產品的供應將出現短缺，這將損害我們從該產品中產生收入以及實現或維持盈利能力的能力。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前到後期臨牀試驗再到上市批准和商業化，通常會改變開發計劃的各個方面，例如生產方法和配方，以優化產量，生產批量，最大限度地降低成本並實現一致的質量和結果。這種變革有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃的臨牀試驗或使用變更材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會延遲臨牀試驗的完成，需要進行橋接臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，延遲我們候選產品的批准，並危及我們將候選產品商業化和產生收入的能力。

我們的候選產品，如果批准銷售，可能不會獲得醫生，患者和醫學界的接受，從而限制了我們產生收入的潛力。

如果我們的任何候選產品被FDA或其他監管機構批准用於商業銷售，醫生、醫療保健專業人員和第三方付款人對任何批准產品的市場接受程度以及我們的盈利能力和增長將取決於許多因素，包括：

如果我們開發的任何候選產品沒有提供與當前護理標準一樣有益或被認為與當前護理標準一樣有益的治療方案，或者沒有提供患者利益，則該候選產品如果被FDA或其他監管機構批准用於商業銷售，很可能無法獲得市場接受。我們有效推廣和銷售任何經批准的產品的能力也將取決於定價和成本效益，包括我們以具有競爭力的價格生產產品的能力，以及我們的能力

獲得足夠的第三方保險或報銷。如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、患者和第三方支付者足夠接受的水平，我們從該產品創造收入的能力將大大降低。此外，我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

如果我們的產品不被市場接受，或者如果我們產品的用户無法從政府和其他第三方支付者那裏獲得足夠的產品保險和補償，我們的收入和盈利能力將受到影響。

我們能否成功地將我們的候選產品商業化，如果獲得批准，將在很大程度上取決於定價和成本效益，包括我們以具有競爭力的價格生產產品的能力，以及我們從政府當局、私人健康保險公司和其他組織(如健康維護組織或醫療保健組織)獲得產品和相關治療的適當保險和補償的能力。第三方付款人對醫療產品和服務的收費提出了越來越多的挑戰。我們不能保證第三方付款人認為我們的產品具有成本效益，或為我們的產品提供全部或部分承保和報銷。

新批准的醫療產品和服務以及現有產品新批准的適應症的覆蓋範圍和償還狀況存在不確定性。第三方付款人可能會得出結論，我們的產品比現有產品更不安全、臨牀效果更差或成本效益更低，第三方付款人可能不會批准我們的產品承保和報銷。如果我們無法從第三方付款人那裏為我們的產品獲得足夠的保險和補償，醫生可能會限制他們開出或管理這些產品的金額或在什麼情況下。這樣減少或限制使用我們的產品可能會影響我們的銷售。即使第三方付款人提供報銷，付款水平也可能不足以使我們的產品銷售盈利。

我們當前或未來候選產品的市場接受度和銷量將在很大程度上取決於全球報銷政策，並可能受到美國和其他關鍵國際市場未來醫療改革措施的影響。例如，美國持續的醫療改革將控制或顯著影響醫療服務和產品的購買，並可能導致我們產品的覆蓋範圍和報銷不足。許多第三方付款人正在尋求各種方法來降低藥品成本，包括使用處方。我們產品的市場依賴於獲得此類處方，這些處方是第三方付款人提供報銷的藥物清單。這些藥方受到越來越多的限制，製藥公司在努力將其產品放入藥方的努力中面臨着激烈的競爭。這種愈演愈烈的競爭導致了該行業的定價下行壓力。第三方付款人(包括政府付款人)正在實施的成本控制措施，可能會對我們盈利的運營能力產生重大不利影響。

我們依賴我們的管理團隊，特別是我們的總裁和首席執行官，以及我們經驗豐富的科學人員，如果我們無法留住、激勵和吸引關鍵人員，我們的產品開發計劃可能會被推遲，我們可能無法成功開發我們的候選產品或將其商業化。

我們有賴於我們的高管和其他關鍵人員的持續服務，特別是我們的創始人和首席執行官巖木雄一醫學博士和首席執行官總裁和首席執行官，他對我們獲得日本製藥公司的候選產品許可證和從日本機構獲得融資起到了重要作用。我們的某些關鍵經理與製藥公司建立的關係使我們特別依賴他們繼續為我們提供服務，無論是通過聘用、在我們的董事會提供服務還是通過諮詢協議。由於我們產品開發計劃的高度技術性，我們還在很大程度上依賴於臨牀開發人員的持續服務。我們目前不知道我們的高管或關鍵人員有任何退休或離職的計劃。終止僱傭後，這些人可能會從事其他可能與我們競爭的業務。

如果我們獲得或許可新的候選產品，我們的成功可能取決於我們是否有能力吸引、留住和激勵高素質的管理和科學人員來管理這些新產品的開發

候選人。特別是，我們的產品開發計劃取決於我們吸引和留住經驗豐富的臨牀開發人員的能力。然而，我們面臨着來自眾多公司以及學術和其他研究機構對經驗豐富的專業人員的競爭。在我們公司總部所在的加利福尼亞州聖地亞哥地區，對合格人才的競爭尤為激烈。此外，我們還擁有科學和臨牀顧問，在產品開發和臨牀策略方面為我們提供幫助。這些第三方不是我們的員工，他們可能向其他實體承諾或與之簽訂合同，這些實體可能限制我們獲得這些第三方的產品，或者可能與其他公司達成安排，協助開發可能與我們的候選產品競爭的產品。

儘管我們與管理層的主要成員簽訂了僱傭協議，但根據適用的通知要求，我們的每個員工都可以隨時終止其僱傭關係。我們不為高級管理人員投保“關鍵人物”保險。如果我們失去了任何關鍵的管理人員，我們可能無法找到合適的繼任者，這將對我們的業務造成不利影響。

如果我們不能獨立或與第三方建立銷售、營銷和分銷能力，我們就不能成功地將我們的候選產品商業化。

到目前為止，我們還沒有銷售、營銷或分銷任何藥品。如果我們成功地獲得了任何候選產品的監管批准或收購了其他批准的產品，我們將需要自己或與合作伙伴建立銷售、營銷和分銷能力，以便將批准的產品商業化。收購或開發有效的銷售和營銷基礎設施將需要我們大量的財務資源和時間，並可能對我們的商業化努力產生負面影響，包括推遲產品發佈。我們可能無法以及時或具有成本效益的方式建立和管理足夠或有效的銷售隊伍(如果有的話)，並且我們建立的任何銷售隊伍可能無法產生對我們產品的需求，從而阻礙我們創造收入和實現或維持盈利的能力。此外，如果我們無法發展內部銷售能力，我們將需要與第三方簽訂合同或建立合作伙伴關係來營銷和銷售產品。如果我們不能建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是獨立的還是與第三方合作，我們可能無法產生任何產品收入，可能會產生更多費用，可能永遠不會盈利。此外，儘管我們打算建立戰略合作，以營銷任何經監管機構批准在美國以外銷售的產品，但如果我們無法建立此類合作，我們可能會被要求直接在美國以外銷售我們的候選產品。在這種情況下，我們可能需要建立相應的國際銷售和營銷能力，具有技術專長和支持分銷能力。

醫療改革措施可能會對我們的業務產生不利影響。

製藥和生物技術公司的業務和財務狀況受到政府和第三方付款人控制或降低保健費用的努力的影響。在美國和其他司法管轄區，已經有多項旨在改變醫療保健制度的立法和監管建議，我們預計這些建議將繼續存在。例如，在一些國家，處方藥的定價受到政府的控制，我們預計美國將繼續看到實施類似控制的提議。另一個可能影響我們業務的擬議改革的例子是將藥品重新進口到美國。此外，擱置或批准此類提議可能會導致我們的股價下降，或我們籌集資金或獲得戰略合作伙伴關係或許可證的能力下降。最近，患者保護和平價醫療法案實施了許多改革，這些改革可能會影響我們手術的成本、法律要求和潛在的成功。

歐洲經濟區的任何臨牀試驗計劃、營銷或研究合作都將使我們受到一般數據保護法規的約束，包括在英國實施的法規。

GDPR適用於在歐洲經濟區設立的公司，以及不在歐洲經濟區設立的公司，這些公司除其他外，收集和使用與(1)向歐洲經濟區內的個人提供商品或服務，或(2)監測位於歐洲經濟區的個人的行為有關的個人數據。如果我們在歐洲經濟區開展臨牀試驗計劃(無論試驗是由我們直接進行的，還是通過臨牀供應商或合作者進行的)，或者參與涉及監測歐洲經濟區個人的研究合作，或者向歐洲經濟區的個人營銷我們的產品，我們將受到GDPR的約束。GDPR對個人數據的處理者和控制者制定了嚴格的操作要求，例如，包括獲得個人同意進行處理的高標準

這些措施包括：個人資料(或依賴其他適當的法律依據)，向個人提供可靠而詳細的個人資料收集和處理(以簡明、易懂及易查閲的形式)，全面的個人資料權利制度(包括查閲、刪除、反對、限制、更正及可移植性)，保存資料處理紀錄，規管從歐洲經濟區轉移資料的資料出口限制，向資料保護監管機構或監督機構(及在某些情況下，受影響的個人)發出某些資料泄露通知的短時限，以及對保留個人資料的限制。GDPR還增加了與健康數據和其他特殊類別的個人數據有關的要求，並在範圍內包括假名(即密鑰編碼)數據。此外，GDPR規定，歐洲經濟區成員國可以制定自己的法律和法規，限制對遺傳、生物特徵或健康數據的處理，這可能會限制我們收集、使用和共享此類數據的能力，並/或可能導致我們的成本增加。此外，如果我們與第三方處理器簽訂與個人數據處理相關的合同，也有一定的義務。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式，或最高罰款2000萬歐元或本公司上一財年全球年收入的4%，以金額較高者為準，以及受影響個人的賠償要求，包括集體訴訟、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。此外，在聯合王國退出歐盟後，我們將必須遵守聯合王國實施的GDPR和GDPR，每個制度都有能力分別處以2000萬歐元/GB 1750萬歐元的罰款，或全球營業額的4%。聯合王國和歐洲聯盟在數據保護法的某些方面的關係仍然可能改變，例如關於如何在每個司法管轄區之間合法轉移數據，這將使我們面臨進一步的合規風險。

我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能面臨與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。

我們的業務，包括我們的開發、測試和製造活動，都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他事項外，這些法律和法規管理危險材料和生物材料的受控使用、處理、釋放和處置以及登記，如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、致突變化合物以及對生殖、實驗室程序和接觸血液傳播病原體具有毒性的化合物。如果我們不遵守這些法律法規，我們可能會受到罰款或其他制裁。

與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能被要求在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的第三方製造商的生產努力或我們的開發努力可能會中斷或延遲。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規，我們統稱為貿易法，除其他外，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、索取或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。我們產品的出口進一步受到出口管制和制裁法律法規的約束，這些法律法規由美國政府實施，並由美國國務院、商務部和財政部管理。美國出口管制法律可能需要許可證或其他授權才能將產品出口到某些目的地和最終用户。此外，美國經濟制裁法律包括限制或禁止從事任何交易或交易，包括接受美國製裁國家、政府、個人和實體的投資或融資，或從事向美國製裁國家、政府、個人和實體銷售或提供產品和服務。

違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構的官員和員工有直接或間接的互動

政府附屬醫院、大學和其他組織。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的活動將會增加。我們預計將依賴第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他市場批准。我們可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。貿易法的任何變化都可能導致向具有國際業務的現有或潛在客户出口或銷售我們的解決方案的能力下降。未來貿易法和執法方面的變化也可能導致合規要求和相關成本的增加，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和/或現金流產生重大不利影響。

我們可能會因產品責任而被起訴，這可能會導致超出我們可用資源的重大責任，並損害我們的聲譽。

藥品的開發和商業化帶來了重大的產品責任風險。在臨牀試驗中使用我們的任何候選產品以及任何經批准的產品的商業銷售都可能導致產品責任索賠。如果我們不能成功地針對這些索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果，產品責任索賠都可能導致：

我們目前有涵蓋臨牀試驗的保險。我們認為我們目前的保險範圍在目前是合理的；但是，我們的保險範圍可能不能報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的所有費用或損失。此外，隨着我們開始更多的臨牀試驗以及更大規模的臨牀試驗，以及如果我們的任何候選產品被批准用於商業銷售，我們將需要增加和擴大這一覆蓋範圍。這種保險可能貴得令人望而卻步，或者可能不能完全覆蓋我們的潛在責任。此外，我們無法以可接受的成本獲得足夠的保險，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，可能會阻止或阻礙我們或我們的合作伙伴開發的產品的監管批准或商業化。成功的產品責任索賠可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。如果我們不能在第三方提起的任何訴訟中獲勝，聲稱傷害是由我們的候選產品之一造成的，則此類索賠的責任可能會超過我們的總資產。

我們預計我們的經營業績將會波動，這可能會使我們很難預測未來的業績。

我們的季度經營業績在過去有波動，未來可能會繼續波動。可能導致我們的經營業績在不同時期波動的一些因素包括：

我們認為，對我們的財務業績進行季度或年度比較並不一定有意義，也不應被視為我們未來業績的指標。

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續大幅增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們必須遵守2002年的薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會、納斯達克股票市場(納斯達克)和日本證券法實施的規章制度，並因此產生鉅額法律、會計和其他費用。這些規則對上市公司施加了各種要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制以及適當的公司治理做法。我們的管理層和其他人員已經並將繼續為這些合規倡議投入大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，可能會使我們續簽董事和高級人員責任保險變得更加困難和昂貴，並可能導致保單限額和承保範圍的強制降低。

薩班斯-奧克斯利法案要求我們(I)保持有效的財務報告和披露控制程序的內部控制，以及(Ii)根據第404條的要求對我們的財務報告內部控制進行評估，以使管理層能夠報告這些控制的有效性。根據東京證券交易所標準市場或東京證券交易所，我們的上市義務也要求我們遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條或日本的類似法規，我們選擇遵守第404條。此外，根據日本證券法，我們必須接受獨立註冊會計師事務所的認證，證明我們截至2023年12月31日對財務報告的內部控制。我們遵守第404條和相關條例的努力已經並將繼續需要大量財政和管理資源的承諾。我們不能肯定，當我們未來測試我們的控制措施的有效性時，不會發現一個實質性的弱點。如果發現我們存在重大弱點，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會、東京證交所或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源，代價高昂的訴訟或公眾對我們的內部控制失去信心，這可能會對我們的股票的市場價格產生不利影響。

此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》，或稱《多德-弗蘭克法案》。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度。為了保持公司治理和公開披露的高標準，我們打算投入所有合理必要的資源，以遵守此類合規計劃和規則以及所有其他不斷髮展的標準。這些投資可能會導致一般和行政成本的增加，並將我們管理層的時間和注意力從戰略創收和成本管理活動中轉移出來。

我們或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問可能會受到信息技術系統故障、網絡中斷、數據安全漏洞以及計算機犯罪和網絡攻擊的影響，這可能會導致我們的候選產品開發計劃發生重大中斷，危及與我們業務相關的敏感信息或阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們管理着許多可以訪問我們機密信息的第三方承包商。

信息技術系統故障、網絡中斷、數據安全遭到破壞以及複雜和有針對性的計算機犯罪和網絡攻擊可能會阻礙我們的藥物開發計劃，包括我們的監管努力、產品製造或發貨、交易處理或財務結果報告的延遲，或者導致機密信息的無意泄露，從而擾亂我們的運營。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。任何此類入侵都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。在正常業務過程中，我們在數據中心和網絡中收集和存儲敏感數據，包括IP、專有業務信息以及業務合作伙伴和員工的個人信息。儘管我們努力保護敏感、機密或個人數據或信息，但我們的設施和系統以及我們第三方服務提供商的設施和系統可能容易受到安全漏洞、盜竊、數據錯位或丟失、編程和/或人為錯誤的影響，這些錯誤可能會導致敏感、機密或個人數據或信息的泄露，不當使用我們的系統、軟件解決方案或網絡，未經授權訪問、使用、披露、修改或破壞信息，缺陷產品，生產停機和運營中斷，這反過來可能對我們的聲譽、競爭力和運營結果產生不利影響。雖然管理層已採取措施通過實施員工培訓、實施某些數據和系統宂餘、加強和故障轉移以及其他網絡安全、全面監控我們的網絡和系統、維護備份和保護系統以及其他內部控制措施來解決這些問題，但不能保證我們迄今實施的措施足以應對系統故障、數據丟失或安全漏洞。因此，一旦發生此類故障、數據丟失或安全漏洞，我們的財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。

衞生流行病造成的宏觀經濟壓力，包括新冠肺炎疫情、不利的市場狀況、監管和政策變化， 可能會對我們的業務、財務業績、股票價格和經營業績以及我們現有和潛在客户的業務產生不利影響。

雖然新冠肺炎疫情的嚴重程度顯著減輕，但疫情對宏觀經濟環境產生了重大負面影響，如人均收入和可支配收入水平下降、通脹、利率上升和供應鏈問題。持續不斷的地緣政治問題也造成了困難的宏觀經濟狀況，加劇了供應鏈問題，造成了重大的經濟不確定性以及金融市場的波動和新的監管和政策舉措，特別是在美國。這種情況可能會對我們的業務、財務業績和前景以及我們的目標客户的業務產生不利影響。此外，這種宏觀經濟狀況可能會影響我們在適當或必要時進入公開市場的能力，以開展我們的業務或實現我們的戰略目標。我們無法預測這些情況的持續程度、持續時間或嚴重程度，也無法預測我們可能受到影響的程度。

如果宏觀經濟狀況惡化，我們的業務、運營和運營結果可能會受到負面影響。此外，如果新冠肺炎疫情或其他衞生流行病或疫情死灰復燃，我們的運營可能會中斷，我們的業務可能會受到不利影響。此類中斷或影響可能與我們在新冠肺炎疫情期間所面臨的情況類似，例如受影響地區的強制企業關閉、由於員工或其家人的訂單或生病而導致員工資源受限、我們的業務運營減少以及我們的目標公用事業和關鍵基礎設施客户的業務運營，所有這些都可能對我們的業務、財務業績、股票價格和運營業績產生不利影響。

我們可能會受到通貨膨脹影響的不利影響。

通貨膨脹可能會增加我們的整體成本結構，從而對我們的業務、運營結果、財務狀況和流動性產生不利影響，特別是如果我們無法實現向客户收取的價格相應增加的話。經濟中通貨膨脹的存在有可能導致更高的利率和資本成本、供應短缺、勞動力成本增加和其他類似的影響。由於通貨膨脹，我們可能會經歷勞動力、材料和其他投入(如工程顧問)成本的增加。雖然我們可能會採取措施緩解通脹的影響，但如果這些措施不能有效地影響我們的業務，我們的經營業績、財務狀況和流動性可能會受到實質性的不利影響。即使這些措施是有效的，這些有益的行動何時影響我們的運營結果，以及何時發生通脹成本，可能會有所不同。

與經營我們的業務和在國際上營銷我們的產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的大量業務活動都在美國以外。我們面臨着與我們的國際業務相關的風險，包括可能對我們的業務不利的監管、定價和報銷、政治、税收和勞動力條件，這可能會損害我們的業務。我們面臨與國際商業活動相關的許多風險，包括但不限於：

與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不充分保護我們的所有權，我們的競爭能力可能會下降。

存在這樣的風險，即我們的專利(包括我們擁有的專利和授權內的專利)可能無法提供競爭優勢，包括我們的專利在我們獲得一個或多個候選產品的監管和營銷批准之前到期的風險，尤其是我們的授權內專利。此外，我們的競爭對手可能會使用超出我們知識產權範圍的方法和技術開發與我們類似的產品。原料藥的物質組成專利可以為藥品提供保護，而不考慮配方、使用方法或其他類型的限制。我們的MN-166(異丁司特)、MN-001(替普魯司特)和MN-221(貝托拉特)候選產品中的原料藥沒有複合專利保護，儘管我們對MN-001(替普魯司特)的特定晶體多晶型有專利保護，我們對MN-166(異丁司特)的類似物有成分物質保護。因此，獲得必要監管批准的競爭對手將能夠提供與我們的候選產品MN-166(異丁司特)、MN-001(替佩魯司特)和MN-221(布洛沙林)中相同的原料藥，只要這些競爭對手不侵犯任何使用方法、製造方法、配方，或者對於MN-001(替佩魯司特)，不侵犯我們通過我們的許可方持有或獨家擁有的特定多晶型專利。例如，儘管我們擁有MN-029的複合專利，但我們目前依賴於MN-166(異丁司特)、MN-001(替佩魯司特)和MN-221(布洛沙林)的使用方法專利。

我們的政策是在維護我們已許可的已授予專利以及他們追求我們已許可的專利申請時與我們的許可人協商，但我們的每個許可人通常仍主要負責或控制已授予專利的維護。我們對每個許可方代表我們投入的資源的數量或時間的控制有限(如果有的話)。由於缺乏控制，我們不能確保我們的許可專利將得到維護，以及任何額外的專利將從我們的許可申請中成熟。已頒發的美國專利要求支付維護費才能繼續有效。我們通常依賴我們的許可方來做到這一點，如果他們不這樣做，可能會導致沒有及時維護的專利被沒收。許多外國專利局還要求定期繳納年金，以保持專利和專利申請的良好狀態。由於我們一般不對年金的支付保持控制，我們不能確定我們的許可人是否會及時支付此類年金，以及所授予的專利不會被放棄。例如，根據MN-002許可的外國專利(MN-001的活性代謝物替普魯司特)未及時支付某些年金，因此，我們在這些地區的專利權可能會受到損害。此外，我們的許可人可能選擇了有限數量的外國專利保護，因此沒有在所有具有商業意義的國家提交申請，也可能沒有完善外國專利。

我們候選產品和技術的專利保護涉及複雜的法律和事實問題。我們的大多數許可協議賦予我們強制執行我們專利權的權利，但不是義務。只要我們的許可人在執行我們的專利權方面的合作是必要的或有利的，我們不能控制許可人代表我們投入的資源的數量或時間，也不能控制他們對執行我們專利權的優先順序。我們可能無法保護我們的知識產權不受第三方侵權的影響，這種侵權可能很難被發現，特別是對製造方法的專利主張的侵權。此外，我們的知識產權所有權、我們執行知識產權的能力或我們的基礎許可可能會受到挑戰，在某些情況下，這些許可是根據外國法律制定的，可能會提供與美國法律不同的保護。

我們不能確定我們或我們的許可人擁有的與我們的候選產品和技術相關的任何專利或專利申請將提供足夠的保護，使其免受競爭產品的影響。我們的成功將在一定程度上取決於我們或我們的許可方是否能夠：

未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。例如：

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國專利法或專利法解釋的變化都可能增加不確定性和成本。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith Act)，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴和我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括允許在專利訴訟期間第三方向美國專利商標局(USPTO)提交先前技術，以及由USPTO管理授權後程序(包括授權後審查、各方之間審查和派生程序)來攻擊專利有效性的額外程序。2013年3月後，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

根據貝赫-多爾法案，美國聯邦政府保留在其財政援助下生產的發明的某些權利。聯邦政府出於自身利益保留了非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付清的許可證。貝赫-多爾法案還為聯邦機構提供了“遊行權利”。進入權允許政府在特定情況下要求承包商或專利所有權繼承人向負責任的一個或多個申請人授予非排他性、部分排他性或排他性許可。如果專利擁有者

如果拒絕這樣做，政府可能會自行發放許可證。如果在未來，我們共同擁有或許可使用受《貝赫-多爾法案》約束的聯邦資金全部或部分開發的對我們的業務至關重要的技術，我們強制執行或以其他方式利用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。

此外，2023年6月在歐洲生效的新的統一專利制度增加了歐洲專利法的複雜性和不確定性，並將對歐洲專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，歐洲的申請將有權在授予專利後成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利將可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

與員工和其他人的保密協議可能無法充分防止我們的商業祕密和其他專有信息的泄露，也可能無法充分保護我們的知識產權，這可能會限制我們的競爭能力。

由於我們在小分子藥物研發的高科技領域開展業務，我們在一定程度上依賴於商業祕密保護，以保護我們的專有商業祕密和非專利技術。然而，商業祕密很難保護，我們不能確定其他人不會自行開發相同或類似的技術。我們已經採取措施，包括與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂保密協議，以保護我們的商業祕密和非專利技術。這些協議一般要求另一方保密，不向第三方披露在與我們的關係過程中由一方開發或由我們向一方透露的所有機密信息。我們通常也從這些當事人那裏獲得協議，其中規定當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權分配給我們。此外，我們對許可人制定的商業祕密保護的控制有限(如果有的話)。強制執行一方非法獲取並使用我們的商業祕密或專有技術的指控是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意保護商業祕密或專有技術。如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭地位產生不利影響。

與侵犯或挪用我們的專有權或他人的專有權利有關的糾紛可能會耗費時間和成本，而不利的結果可能會損害我們的業務。

在我們的行業中，有大量關於專利和其他知識產權的訴訟。雖然我們目前沒有受到任何懸而未決的知識產權訴訟的影響，也不知道有任何此類威脅訴訟，但我們未來可能面臨第三方的訴訟，因為我們聲稱我們的候選產品、他們的使用方法、製造或其他技術或活動侵犯了這些第三方的知識產權。有許多專利與化合物和使用方法有關。如果我們的化合物或其使用或製造方法被發現侵犯了任何此類專利，我們可能不得不支付鉅額損害賠償或根據此類專利尋求許可。我們沒有對頒發給第三方的與我們的候選產品相關的未到期專利進行全面搜索。因此，不能保證未過期的第三方專利包含涉及我們的候選產品、其使用方法或製造方法的權利要求。此外，由於在美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，而且美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，我們不能確定其他人沒有提交專利申請，這些專利申請將成熟為與我們當前或未來的候選產品相關的已頒發專利，並可能對我們的一個或多個候選產品的開發和商業化產生實質性影響。專利的所有者可以提起民事訴訟，試圖禁止被指控的侵權者進口、製造、營銷、分銷、使用或銷售侵權產品。我們可能需要訴諸訴訟來執行我們的知識產權，或者尋求關於第三方專有權的範圍、有效性或可執行性的宣告性判決。同樣，我們可能會受到不適當地使用或披露第三方的商業祕密或其他專有信息的指控。如果我們捲入訴訟，可能會消耗

我們的管理和財務資源的很大一部分，無論我們是贏是輸。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜知識產權訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。我們可能負擔不起訴訟費用。任何針對我們或我們的合作者的法律行動都可能導致：

因此，我們可能會失去開發當前或未來候選產品並將其商業化的能力。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。有時，我們可能會受到指控，稱這些員工或我們無意中或以其他方式使用或泄露了他們前僱主的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

與證券市場相關的風險與我國普通股投資

無論我們的經營業績如何，我們普通股的股價可能會波動或下跌，您可能無法轉售我們的股票以賺取利潤或根本無法轉售。

儘管我們的普通股已在納斯達克全球市場和日本東京證券交易所標準市場上市，但我們證券的成交量一直很清淡，我們的普通股可能不會形成活躍的交易市場。2023年，我們在納斯達克全球市場的平均日成交量約為44,278股，在標準市場的日均成交量約為100,325股。

生物製藥和生物技術公司的證券市場價格，特別是像我們這樣的早期藥物發現和開發公司，歷史上一直非常不穩定，未來可能會繼續非常不穩定。例如，自2005年2月8日我們在日本首次公開募股至2023年12月31日，我們的普通股交易價格高達約42.00美元，低至約1.30美元。除了本節描述的其他風險因素外，以下因素可能對我們普通股的市場價格產生重大影響，其中許多因素超出了我們的控制範圍：

廣泛的市場和行業因素，以及經濟和政治因素，也可能對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。

我們的普通股可能會在納斯達克全球市場或東京證券交易所標準市場退市。

除了上述風險之外，我們普通股的市場價格以及您出售股票獲利或出售股票的能力，可能會因未能達到適用的上市標準而受到退市的影響。例如，納斯達克全球市場維持每股最低價格，而我們的股價過去曾跌至要求的最低價格以下。如果我們普通股上市的任何一家證券交易所未能滿足這些或其他上市要求，可能會對我們普通股的市場價格和您出售股票賺取利潤的能力產生不利影響，或者根本不影響。

出售額外普通股，包括根據我們現有的貨架登記聲明和在市場發行銷售協議下出售，可能會導致我們現有股東的大量稀釋和/或我們普通股的價格下降。

出售我們普通股的大量股票可能會導致我們的股價下跌。出售我們普通股的大量股份可能在任何時候發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2024年2月12日，我們有49,046,246股普通股已發行。根據證券法第144條和各種歸屬協議，董事、高管和其他關聯公司持有的股票將受到數量限制。

此外，我們已經登記，並打算繼續登記我們根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股。一旦我們登記了這些股票，它們就可以在公開市場上自由出售

發行時，受適用於附屬公司的數量限制。我們無法預測在公開市場出售我們的股票或可供出售的股票將對我們普通股的市場價格產生什麼影響(如果有的話)。然而，未來在公開市場上大量出售我們的普通股，包括在行使我們的已發行認股權證或期權時發行的股票，或認為可能發生此類出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們還預計，未來可能需要大量額外資本才能繼續我們計劃中的業務。

2022年8月26日，我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格的擱置登記聲明(擱置登記聲明)(美國證券交易委員會於2022年9月6日宣佈生效)，允許我們在一次或多次發行中以及以任何組合(包括不時的單位)提供高達2億美元的普通股、優先股、債務證券和權證。我們的貨架登記聲明旨在為我們提供靈活性，以便我們在未來為一般公司目的籌集資金。作為本貨架註冊聲明的一部分，我們還與B.Riley Securities，Inc.(前身為B.Riley FBR，Inc.)簽訂了一項市場發行銷售協議(修訂後的ATM協議)的修正案。(B.萊利證券)據此，我們可以不時通過B.萊利證券發行和出售普通股，總髮行價最高可達7,500萬美元, 其中，1,030萬美元我們的普通股是根據2022年8月22日到期的S-3表格(先前貨架登記表)上的先前貨架登記表出售的。關於自動櫃員機協議，作為貨架註冊聲明的一部分，我們提交了一份招股説明書附錄，登記我們高達6470萬美元的普通股，這是我們之前根據銷售協議和之前的貨架註冊協議登記出售的剩餘股份。我們可能會不時根據貨架註冊聲明或自動櫃員機協議出售我們普通股的額外股份。根據當時的市場流動性，根據擱置註冊聲明或自動櫃員機協議出售我們普通股的股票可能會導致我們普通股的交易價格下降，並可能導致我們普通股其他持有者的利益大幅稀釋。出售相當數量的普通股股票，包括根據貨架註冊聲明或自動櫃員機協議，或預期此類出售，可能會使我們在未來更難出售股權或股權相關證券，其價格可能是我們原本希望出售股權或股權相關證券的。

我們可能會捲入證券集體訴訟，這可能會轉移管理層的注意力，損害我們的業務。

股票市場不時經歷重大的價格和成交量波動，影響了生物技術和生物製藥公司普通股的市場價格。這些廣泛的市場波動可能會導致我們普通股的市場價格下降。過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司過去曾經歷過重大的股價波動。我們未來可能會捲入這種類型的訴訟。訴訟費用往往很高，分散了管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務產生不利影響。

未來出售我們的普通股可能會導致我們的股價下跌，並可能使我們難以籌集額外資本或使您難以出售您的股票。

大量出售我們的普通股，或出售此類普通股的可用性，可能會對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。如果這種情況發生並持續下去，它可能會削弱我們通過出售證券籌集額外資本的能力，如果我們希望這樣做的話。此外，可能很難，甚至不可能找到我們普通股的買家。

我們還登記了我們根據當前員工福利計劃可能發行的所有普通股。因此，該等股份可於發行後在公開市場自由出售，惟須受規管授出的相關協議條款及證券法的限制所規限。此外，我們的董事和管理人員將來可以根據《交易法》第10 b5 -1條制定計劃出售計劃，以實現我們普通股的銷售。如果這些事件中的任何一個導致我們的大量股票在公開市場上出售，出售可能會降低我們普通股的交易價格，並阻礙我們籌集未來資本的能力。

如果我們對關鍵會計政策的估計或判斷是基於發生變化或被證明不正確的假設，我們的經營業績可能低於證券分析師和投資者的預期，導致我們普通股的市場價格下跌。

編制符合美國公認會計原則（U.S. GAAP）的財務報表需要管理層做出影響財務報表和附註中報告金額的估計和假設。吾等的估計乃根據過往經驗及估計以及吾等認為在有關情況下屬合理的多項其他假設作出，其結果構成對未能從其他來源即時得知的資產、負債、權益、收入及開支的賬面值作出判斷的基礎。例如，截至2023年12月31日，我們對商譽和無限期無形資產進行了定性減值評估，其中包括對行業、市場和宏觀經濟狀況變化的評估，以及對我們財務業績和任何重大趨勢的考慮。倘我們的股價持續下跌或重大假設出現其他重大變動而影響單一報告單位公平值的釐定，則可能導致未來期間的商譽及╱或無形資產減值支出，而有關支出可能屬重大。

如果我們對重要會計政策的估計和判斷所依據的假設發生變化，或者實際情況與我們的假設、估計或判斷存在差異，我們的經營業績可能會受到不利影響，並可能低於證券分析師和投資者的預期，導致我們普通股的市場價格下跌。

我們是一家“較小的報告公司”，可能會利用我們可用的某些規模披露。我們不能確定適用於較小報告公司的減少報告要求是否會使我們的普通股對投資者的吸引力降低。

我們是一個“較小的報告公司”在交易法中的定義。作為一家較小的報告公司，與其他不是較小報告公司的發行人相比，我們被允許遵守SEC文件中的比例披露義務，包括定期報告和代理聲明中有關高管薪酬的披露義務。我們已選擇採用適用於較小報告公司的便利條件。在我們不再是一家規模較小的報告公司之前，我們向SEC提交的文件中的大規模披露將導致有關我們公司的信息少於那些不是規模較小的報告公司的上市公司。

我們將能夠利用這些規模的披露，只要我們的投票權和無投票權的普通股持有的非附屬公司是低於2.5億美元的衡量，在我們的第二財政季度的最後一個工作日，或（ii）在最近完成的財政年度內，我們的年收入少於1億元，而非-在我們第二財政季度的最後一個工作日，我們的附屬公司的收入不到7億美元。

我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降，因為我們將依賴於某些規模較小的報告公司可以獲得的披露。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加複雜，並使我們董事和管理層的撤換變得更加困難。

我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程包含的條款可能會推遲或阻止控制權的改變，阻止以高於我們普通股市場價格的價格出價，或者對我們普通股的市場價格以及我們普通股持有人的投票權和其他權利產生不利影響。這些規定也可能使股東難以撤換我們的董事會和管理層。這些規定包括：

我們還可能受到特拉華州公司法條款的約束，該條款一般禁止在三年內與持有我們普通股15%或更多的實益所有者進行任何業務合併，除非持有人收購我們的股票事先得到了我們董事會的批准。儘管我們相信這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會談判，共同提供了一個接受更高出價的機會，但即使一些股東可能認為要約是有益的，這些條款也將適用。在任何情況下，這些條款都可能延遲或阻止第三方收購我們。任何這種延遲或預防都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

項目1B。取消解析D工作人員評論

不適用。

項目1C。網絡安全

我們繼續增強人員、流程和技術的能力，以應對我們的網絡安全風險。我們的網絡安全風險和旨在緩解這些風險的控制措施被整合到我們的整體風險管理治理中，並由我們的董事會每年進行審查。

風險管理和戰略

截至2023年12月31日，我們已經實施了一套全面的網絡安全和數據保護政策和程序。我們定期評估網絡安全威脅帶來的風險，作為我們更廣泛的風險管理活動的一部分，並作為我們內部控制系統的一個基本組成部分。我們的員工和承包商每年都會接受網絡安全意識培訓，包括與社會工程和電子郵件欺詐相關的特定主題。我們擁有精幹的員工和顧問，在與我們行業相關的網絡安全方面擁有豐富的專業知識。我們投資於在我們的信息技術環境中持續監控網絡安全的先進技術，旨在防止、檢測和最大限度地減少網絡安全攻擊，以及對此類攻擊的警報管理。

我們的信息技術一般控制基於公認的行業標準，涵蓋風險管理、數據備份和災難恢復等領域。我們利用外包的信息技術顧問來減少和監控安全威脅和漏洞，並應對所有影響我們的網絡安全事件，包括迅速升級重大安全事件並向高級業務領導層和我們的董事會溝通。

治理

我們的董事會負責監督我們的網絡安全風險管理和戰略。我們的高級領導層，包括首席執行官和首席財務官，定期與董事會會面並定期向董事會通報我們的網絡安全風險和活動，包括任何最近的網絡安全事件和相關反應、網絡安全系統測試、第三方活動等。

網絡安全威脅披露

到目前為止，我們不知道有任何網絡安全威脅已經或合理地可能對公司產生重大影響。

關於網絡安全風險的進一步討論，請見項目1A，“風險因素”。

項目2.財產

2017年12月，我們與轉租人Cardinal Health 127 Inc.簽署了聖地亞哥總部的轉租協議，主出租人歐文公司表示同意。轉租面積約為4,400平方英尺，租期為4年零1個月。我們已將此轉租再延長5年，至2027年1月31日。

2005年6月，我們在日本東京租賃了一份不可撤銷的經營租賃，最初的到期日為2013年5月，並可自動續簽兩年。租約於2023年5月續簽，租期兩年，可自動續簽，延期兩年。我們沒有實驗室、研究或製造設施，目前也不打算購買或租賃任何此類設施，因為此類服務是由第三方服務提供商向我們提供的。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在不久的將來的需要，如果需要的話，我們將提供適當的額外空間，以滿足我們以商業合理條件擴大業務的需要。

項目3.法律訴訟

截至本報告之日，我們沒有參與任何實質性的法律程序。我們可能會捲入在正常業務過程中出現的各種糾紛和法律程序。我們對未決訴訟可能產生的影響的評估可能會隨着時間的推移而改變。這些事項中的任何一項都可能產生不利的結果，這可能會損害我們的業務並導致重大責任。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在東京證券交易所標準市場上市，交易代碼為“4875”，在納斯達克全球市場上市，交易代碼為“MNOV”。

普通股持有者

截至2024年2月12日，我們的普通股約有11名登記持有者。由於我們的許多普通股由經紀人或其他機構代表股東持有，我們無法估計由記錄持有者代表的股東總數。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息，我們預計在可預見的未來也不會支付任何現金股息。我們希望保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，可在本年度報告的表格10-K第12項下找到。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

沒有。

發行人購買股權證券及關聯購買

沒有。

第六項。[R保存下來了。]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

您應閲讀以下討論和分析，以及本年度報告10-K表中其他部分包含的合併財務報表和相關説明。以下討論包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於各種因素，包括標題為“第1A項”的因素，我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。風險因素。

概述

背景

我們是一家生物製藥公司，專注於開發治療嚴重疾病的新療法，這些疾病的醫療需求尚未得到滿足，並將商業重點放在美國市場。我們目前的戰略是將開發活動集中在MN-166(異丁司特)上，用於治療神經系統和其他疾病，如進行性多發性硬化症(MS)、肌萎縮側索硬化症(ALS)、化療引起的周圍神經病、退行性頸椎病、膠質母細胞瘤、物質依賴和成癮(如甲基苯丙胺依賴、阿片依賴和酒精依賴)，預防急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)和慢性阻塞性肺疾病(COVID)，以及MN-001(替貝司特)，用於纖維化和其他疾病，如非酒精性脂肪肝(NAFLD)和特發性肺纖維化(IPF)。我們正在研發的藥物還包括用於治療哮喘急性發作的MN-221(貝多拉)和用於實體瘤癌症的MN-029(丹尼布林)。我們於2000年9月在特拉華州註冊成立。

自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損。在截至2023年12月31日的一年中，我們淨虧損860萬美元。截至2023年12月31日，自成立以來，我們的累計赤字為4.157億美元。我們預計在未來幾年內，隨着我們繼續發展某些現有的產品開發計劃，以及如果我們擴大我們的研發計劃，並收購或許可與我們自己互補的產品、技術或業務，我們將在未來幾年產生巨大的淨虧損。

在完成概念驗證第二階段臨牀試驗後，我們打算與尋求後期候選產品的領先製藥或生物技術公司討論戰略聯盟，以支持進一步的臨牀開發和產品商業化。根據我們可能做出的進一步臨牀開發的決定，我們可能會尋求籌集額外的資金。我們還可能尋求潛在的合作伙伴關係和潛在的收購者，以便在美國以外的市場獲得我們項目的許可權。

新冠肺炎疫情對我們企業的影響

新冠肺炎疫情已經導致國家和全球經濟嚴重混亂，已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響。到目前為止，由於大流行，我們的業務受到了一些不利影響，也獲得了一些機會。大流行導致一些臨牀試驗地點的患者就診次數減少，我們認為，這導致我們的臨牀試驗登記人數比沒有大流行的情況下要慢。然而，與大流行早期相比，我們看到患者就診次數有所增加，我們繼續招募患者參加臨牀試驗。在整個疫情期間，我們繼續開展常規臨牀試驗活動，包括執行新的臨牀試驗協議、談判預算、機構審查委員會(IRB)批准、現場培訓以及與啟動新的臨牀試驗和開設新的臨牀試驗站點相關的其他活動，儘管其中一些活動需要比大流行前更長的時間才能完成。

大流行為我們的臨牀發展創造了某些機會，我們一直在追求這些機會。在大流行爆發後，我們設計了一項臨牀試驗，以評估MN-166(異丁司特)預防新冠肺炎引起的ARDS的效果。2022年6月，我們宣佈了這項第二階段臨牀試驗的正面結果，在這項試驗中，MN-166(異丁司特)在所分析的所有四個臨牀終點與安慰劑相比都有很大改善。另外，在2022年8月，我們宣佈計劃參與Recall(從新冠肺炎揮之不去的症狀中恢復適應中西醫結合試驗)，這是一項由贈款資助的臨牀試驗，旨在評估MN-166(異丁司特)和其他治療新冠肺炎揮之不去的症狀-長期冠狀病毒病的療法。2023年2月，我們宣佈加拿大衞生部完成了對臨牀試驗申請的審查，並批准開始回收試驗，這項研究正在進行中。

我們繼續積極監測疫情情況以及可能對我們的財務狀況、流動性、運營、供應商、行業和勞動力造成的影響。

關鍵會計估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則(GAAP)編制的。編制合併財務報表需要我們作出估計和假設，以影響資產、負債、收入和費用的報告金額以及相關或有負債的披露。我們不斷地審查我們的估計，包括與我們的重大應計項目相關的估計。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的其他各種假設作出估計，其結果構成對資產及負債賬面值作出判斷的基礎。實際結果可能與這些估計不同。

我們的重要會計政策在我們的合併財務報表附註1中有更全面的描述，該附註1包括在本年度報告中的Form 10-K中。我們最關鍵的會計估計包括研究、開發和專利費用，這會影響運營費用、應計負債、正在進行的研發(“IPR&D”)和商譽。我們定期審查我們的估計和假設，並反映在被認為必要的期間進行修訂的影響。我們認為以下會計政策對我們編制合併財務報表所使用的判斷和估計至關重要。

研究、開發和專利費用及應計負債

我們的研究、開發和專利費用主要包括與我們的候選產品相關的許可費、工資和相關的員工福利、與我們的產品開發計劃的臨牀前和臨牀開發相關的成本、與非臨牀活動相關的成本(如監管費用)以及商業化前的製造開發活動。我們使用外部服務提供商來製造我們的化合物，用於臨牀試驗以及與我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發相關的大部分服務。研究、開發和專利費用包括支付給顧問、合同研究機構、合同製造商和其他外部服務提供商的費用，包括專業費用和與法律服務、專利和知識產權申請相關的成本。內部研發費用包括薪酬成本和研發人員的其他費用、用品、設施成本和折舊。我們通過適用人員和外部服務提供商關於研究進展或完成狀態或完成的服務的報告和討論來確定應計估計數。我們對截至每個資產負債表日期的應計費用的估計是基於當時已知的事實和情況。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。到目前為止，我們應計的研究、開發和專利費用與實際發生的費用沒有太大差異。

下表彙總了我們為每個產品開發計劃指定的時期內的研究、開發和專利費用。在某種程度上，包括人員成本在內的成本沒有被跟蹤到特定的產品開發計劃，這些成本包括在“其他研發費用”類別中(以千為單位)：

知識產權研發與商譽

與知識產權研發或購買知識產權研發資產有關的金額計入已發生的費用。分配給與業務合併有關的知識產權研發的金額按公允價值入賬，並被視為無限期無形資產，直至相關研發工作完成或放棄為止。在資產被視為無限期存續期間，不會攤銷，但將每年進行減值測試，或在存在減值指標的情況下進行更頻繁的測試。每年(截至12月31日)對商譽進行減值審查，如果存在減值指標，則更頻繁地對商譽進行審查。

截至2023年12月31日，該公司對商譽和無限期無形資產進行了定性減值評估，其中包括對行業、市場和宏觀經濟狀況的變化以及對其財務業績和任何重大趨勢的考慮。定性評估表明，截至2023年12月31日，商譽和無限期無形資產減值的可能性並不更大。如本公司股價持續下跌或影響本公司單一報告單位公允價值釐定的重大假設出現其他重大變動，則可能導致未來期間產生商譽及/或無形資產減值費用，而該等費用可能屬重大。

近期會計公告

我們的合併財務報表附註1描述了最近會計聲明的影響，該附註1包括在本年度報告的其他部分的Form 10-K中。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比較

收入

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度收入分別為100萬美元和000萬美元。增加100萬美元是因為根據與Genzyme公司的協議收到了一筆里程碑式的付款。

研究、開發和專利費用

在截至2023年12月31日的一年中，研究、開發和專利支出比上年的910萬美元減少了340萬美元，降至570萬美元，這主要是由於MN-166和MN-221的支出減少。MN-166費用減少的主要原因是，與2022年相比，2023年基於患者登記和研究完成時間表的研究費用減少，以及從生物醫學高級研究和發展局(BARDA)收到了70萬美元的付款，以部分償還我們的臨牀前研究費用，這筆費用被記錄為抵消了2023年的MN-166研發費用。MN-221費用的減少主要是因為我們在2022年向Kissei製藥有限公司(Kissei)支付了與終止許可協議有關的費用。

一般和行政

在截至2023年12月31日的一年中，一般和行政費用比上年的550萬美元減少了30萬美元，降至520萬美元，這主要是由於薪酬成本和會計費用的減少。

其他費用，淨額

截至2023年和2022年的年度的其他支出分別約為50萬美元和20萬美元。增加30萬元，主要是因為提早出售銀行存單的罰款所致。

利息收入

在截至2023年12月31日的一年中，利息收入比上一年的80萬美元增加了100萬美元，達到180萬美元，這主要是由於現金和銀行存單的利率上升所致。利息收入包括從我們的現金和現金等價物和投資中賺取的利息。

流動性與資本資源

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別發生了860萬美元和1410萬美元的虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.157億美元，而截至2022年12月31日的年度為4.071億美元。到目前為止，我們的運營虧損主要通過私募我們的股權證券、公開出售我們的普通股、長期債務、與合作伙伴的開發協議以及行使認股權證(扣除庫存股回購)來籌集資金。

下表顯示了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度現金流摘要(單位：千)：

可能影響未來財務狀況和流動性的因素

截至2023年12月31日，我們的可用現金和現金等價物為5,100萬美元，營運資本為4,790萬美元。截至本報告之日，我們相信至少到2025年底，我們有足夠的營運資金為運營提供資金。這是基於我們預計2024年的運營現金需求約為1920萬美元，並假設我們將2025年的支出保持在類似的水平，包括預期的通脹增長。我們預計，這一水平的運營支出將足以滿足企業對研發的需求，以幫助我們將開發中的產品貨幣化。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

截至2023年12月31日，我們沒有任何表外活動，我們與未合併實體或金融合夥企業也沒有任何關係，例如經常被稱為結構性融資、可變利息或特殊目的實體的實體，這些實體的成立目的是促進表外安排或其他合同上狹隘或有限的目的。此外，我們沒有從事涉及非交易所交易合約的交易活動。因此，如果我們參與了這種關係，我們就不會面臨任何融資、流動性、市場或信用風險。我們與個人和實體之間沒有任何關係或交易，這些個人和實體從他們與我們或我們的關聯方之間的非獨立關係中獲益，但在此披露的除外。

股權融資

2022年8月26日，我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格的擱置登記聲明(擱置登記聲明)(美國證券交易委員會於2022年9月6日宣佈生效)，允許我們在一次或多次發行中以及以任何組合(包括不時的單位)提供高達2億美元的普通股、優先股、債務證券和權證。我們的貨架登記聲明旨在為我們提供靈活性，以便我們在未來為一般公司目的籌集資金。作為本貨架註冊聲明的一部分，我們還與B.Riley Securities，Inc.(前身為B.Riley FBR，Inc.)簽訂了一項市場發行銷售協議(經修訂，即自動櫃員機協議)的修正案。(B.萊利證券)據此，我們可以不時通過B.萊利證券發行和出售普通股，總髮行價最高可達7,500萬美元, 其中1,030萬美元的普通股是在2022年8月到期的前一份S-3表格(先前的書架登記表)下出售的。關於自動櫃員機協議，作為貨架註冊聲明的一部分，我們提交了一份招股説明書附錄，登記我們高達6470萬美元的普通股，這是我們之前根據銷售協議和之前的貨架註冊協議登記出售的剩餘股份。

通過B.Riley證券出售我們的普通股(如果有)，將通過任何被視為根據1933年證券法(經修訂)頒佈的第415條規則定義的“在市場上”股票發行的方式進行，包括直接在納斯達克、在普通股的任何其他現有交易市場上進行的銷售，或者通過做市商進行的銷售。B.萊利證券也可能在私下協商的交易中出售普通股，但須事先獲得我們的批准。我們同意向B.萊利證券支付總佣金，最高可達根據本協議出售的任何普通股總收益的3.5%。出售普通股的收益將取決於出售給B.萊利證券的普通股數量和每筆交易的每股收購價。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，沒有根據自動取款機協議出售普通股。

合同義務和承諾

我們已經達成協議，根據合同，我們有義務支付將影響我們未來期間流動性和現金流的款項。此類安排包括與下述合同義務有關的安排：

租賃承諾額

我們的經營租賃承諾反映了我們在加利福尼亞州聖地亞哥和日本東京的租賃協議的到期付款。截至2023年12月31日，我們對租賃的合同承諾為60萬美元，將在租賃期內支付。

里程碑式的義務

該公司已與多家制藥公司簽訂了內部許可協議。根據這些協議的條款，該公司已獲得某些專利或專利申請中聲稱的研究、專有技術和技術的許可證。根據這些許可協議，公司通常被要求在達到里程碑和/或未來產品銷售的特許權使用費時支付預付款和額外付款，直至適用專利到期或第一次商業銷售後適用的最後市場獨家日期的較晚者，以國家/地區為基礎。假設達到了里程碑，未來潛在的里程碑付款總額將達到2650萬美元。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

不適用。

項目8.財務狀況TS和補充數據

合併財務報表索引

《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所

股東和董事會

MediciNova公司

加利福尼亞州拉荷亞

對合並財務報表的幾點看法

我們審計了MediciNova，Inc.(“貴公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表、截至該日止各年度的相關綜合經營表和全面虧損、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司於2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

臨牀試驗應計費用

如綜合財務報表附註1所述，該公司根據其對供應商完成特定任務的進度的評估，將其在臨牀前研究、臨牀試驗和製造活動中產生的成本確認為研發費用。付款時間可能與成本確認為費用的期間有很大不同。尚未記賬或支付的服務費用確認為應計費用。在估計供應商在完成特定任務方面的進展時，該公司使用諸如患者登記、臨牀站點激活或供應商信息等實際發生的成本的數據。這些數據是通過公司人員和外部服務提供商關於試驗進度或完成狀態或服務完成情況的報告或與其討論獲得的。截至2023年12月31日，該公司記錄了100萬美元的臨牀試驗應計項目。

我們確定臨牀試驗應計項目是一項重要的審計事項，因為管理層需要根據來自內部臨牀人員和外部服務提供商的數據和信息來估計完成特定任務的進度。由於處理這些事項所需的審計工作的性質和程度，審計這些要素尤其涉及挑戰審計師的判斷。

我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序包括：

/S/BDO美國，P.C.

我們自2015年起擔任公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

2024年2月15日

MediciNova公司

合併B配額單

見合併財務報表附註。

MediciNova公司

業務處合併報表損失和綜合損失

見合併財務報表附註。

MediciNova公司

合併報表股東權益