目錄表

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止2023年12月31日

或

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的過渡期 至

委託文件編號：001-37359

藍圖醫藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 374-7580

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根據該法第12(B)節登記的證券：

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根據該法第12(G)節登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☑不是☐

如果不要求註冊人根據第13條或第14條提交報告， 該法案的第15(D)款。是☐ 不是 ☑

用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去的90天裏一直受到這樣的備案要求的約束。是 ☑不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☑不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是☑ 不是☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是☑

截至6月30日，2023，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於註冊人普通股的最後一次報告銷售價格，面值$0.001在這樣的日期，納斯達克全球精選市場的每股收益約為$3,802,927,596.

註冊人的普通股數量，每股面值0.001美元，於2024年2月13日發行：61,232,297

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以引用方式併入的文件

註冊人打算在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交的註冊人2024年股東年會的最終委託書的部分內容通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K。

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目錄

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除非另有説明，否則本年度報告中所有提及的“我們”、“我們的”、“Blueprint”、“Blueprint Medicines”、“我們”、“公司”和類似名稱均指Blueprint Medicines Corporation及其合併子公司。Blueprint Medicines、AYVAKIT®、AYVAKYT®和相關標識是Blueprint Medicines Corporation的商標。表格10-K年度報告中包含的其他品牌、名稱和商標是其各自所有者的財產。

風險因素摘要

以下是我們業務、運營和普通股投資的重大風險摘要。本摘要並不涉及我們面臨的所有風險。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論，可以在下面的“風險因素”標題下找到，在做出有關我們普通股的投資決策之前，應仔細考慮本年度報告中的其他信息。

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前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中的10-K表格所包含的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“目標”、“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“意志”等詞語來識別前瞻性陳述，“將”或這些詞語的變體或否定或其他類似術語，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

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本年度報告中的10-K表格中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些風險、不確定性和其他重要因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在此Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果、業績或成就可能與我們預期的大不相同。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

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這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。

就本Form 10-K年度報告而言，包括我們合併財務報表的腳註，(I)就我們與pralsetinib的合作而言，羅氏是指F.Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech，Inc.，(Ii)關於我們終止的癌症免疫治療合作，羅氏是指F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.，(Iii)對於我們與Sixth Street Partners的融資交易，Sixth Street Partners是指Garnich Adighbent Investments S.a.r.l。和/或Tao Talents，LLC，和(Iv)關於我們的目標蛋白質降解器療法合作，Proteovant指的是OnCopia治療公司，d/b/a SK生命科學實驗室(以前稱為Proteovant治療公司)。

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第一部分

項目1.業務

概述

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我們是一家完全整合的商業階段的全球生物製藥公司，在過敏/炎症和腫瘤學/血液學這兩個核心戰略領域發明改變生命的藥物。我們致力於有效和選擇性地針對疾病主要驅動因素的療法的發現、開發和商業化，重點投資於治療領域，在這些領域，我們可以利用我們的核心專業知識和商業基礎設施來擴大我們的科學規模。我們將把AYVAKIT®/AYVAKYT®(阿瓦普替尼)帶給系統性肥大細胞增多症(SM)患者和PDGFRA外顯子18突變型GIST在美國和歐洲。此外，我們有一系列的研究和開發計劃，範圍從肥大細胞介導的疾病的早期科學到高級臨牀試驗，包括SM和慢性蕁麻疹、乳腺癌和其他容易受到CDK2抑制的實體腫瘤。

自2011年以來，我們提出了一種藥物發現方法，將不斷髮展的生物學見解與我們的專有研究平臺和藥物設計能力相結合，目前包括激酶抑制和靶向蛋白質降解。我們的目標是快速和可重複地將科學轉化為持久的臨牀利益，為有重大醫療需求的廣泛患者羣體服務，包括肥大細胞介導性疾病、乳腺癌和其他實體腫瘤患者。我們專注的業務模式將我們的研究引擎與強大的臨牀開發和過敏/炎症和實體腫瘤領域的商業能力相結合，創造了一個可持續的創新週期。

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腫瘤學/血液學

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肥大細胞介導的疾病-AYVAKIT®/AYVAKYT®(Avapritinib)、Elenestinib(BLU-263)和BLU-808

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在一系列炎症性疾病中，肥大細胞是生物學的核心驅動力。KIT介導的信號轉導在肥大細胞的存活、增殖和激活中起核心作用，KIT是臨牀驗證的肥大細胞靶點。KIT受體調節肥大細胞的生長、增殖和激活--其特徵是在一個稱為脱顆粒的過程中釋放炎症分子，如細胞因子、組胺、類胰蛋白酶和肝素。在正常情況下，這些分子調節對炎症刺激的正常生理反應--導致打噴嚏、腫脹、瘙癢和胃腸道反應等症狀。

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有許多疾病狀態是由肥大細胞的激活增加引起的。除了KIT受體突變引起的疾病外，還有一些疾病可以通過降低肥大細胞的激活來治療。SM是一種由KIT D816V突變導致的肥大細胞紊亂，幾乎在所有病例中都是如此，單克隆性肥大細胞激活綜合徵(MCAS)也是如此。其他肥大細胞疾病，包括慢性蕁麻疹、哮喘和其他皮膚、呼吸道和胃腸道疾病，以全身性肥大細胞失調為特徵，已證明這種失調是可以通過抑制野生型試劑盒來改變的。

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我們基於對肥大細胞生物學和KIT途徑的深入瞭解，繼續建立肥大細胞介導的疾病特許經營權。我們正在將我們的第一個試劑盒D816V抑制劑AYVAKIT/AYVAKYT在全球商業化，用於治療晚期SM和惰性SM。我們正在開發elenestinib，或BLU-263，一種研究中的、口服可用的、有效的和高選擇性的KIT D816V抑制劑，用於治療惰性SM和其他肥大細胞疾病。此外，我們正在推進我們的開發候選BLU-808，這是一種有效和選擇性的野生型試劑盒抑制劑，用於治療肥大細胞疾病，包括慢性蕁麻疹。AYVAKIT證明，成功地用高效和特定的分子抑制突變試劑盒為SM提供了第一種也是唯一一種疾病修正療法。通過AYVAKIT的開發，我們積累了大量關於肥大細胞生物學的數據，並對與肥大細胞激活相關的疾病領域有了很強的臨牀認識，這有助於推動我們努力擴大我們在SM的地位，並擴展到其他肥大細胞疾病。我們正在利用我們對肥大細胞生物學的深刻理解來推動科學創新，用我們的臨牀和監管專業知識將這種創新帶給患者，並通過商業執行推動引人注目的營收增長。

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系統性肥大細胞增多症(SM)

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SM是一種肥大細胞的紊亂，肥大細胞是變態反應性炎症的關鍵效應細胞，它具有多種生理作用，包括傷口癒合、調節血管和上皮通透性以及免疫細胞募集。SM的特徵是肥大細胞的過度生產，並在骨髓和其他器官，包括肝、脾、胃腸道和骨骼中積聚肥大細胞。肥大細胞的激活和組胺的釋放會導致嚴重的過敏症狀，從皮疹到麻疹、發燒和過敏反應，而肥大細胞積聚在晚期SM病例中可能最終導致器官功能障礙和衰竭。

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SM包括一系列疾病，幾乎所有患者(約95%)都有KIT D816V突變是疾病的潛在驅動因素，通常以惰性和晚期亞型為特徵。惰性SM代表了絕大多數非進展期SM病例，是SM最常見的形式，其特點是肥大細胞激活導致的嚴重、不可預測和衰弱的症狀。症狀可能包括過敏反應，包括不可預測的過敏反應，胃腸道不適，包括嚴重的噁心、嘔吐和腹瀉，以及引起疼痛、不適和社交孤立的廣泛皮疹。進展期SM是一種較罕見的SM，與器官系統的肥大細胞浸潤相關，對預期壽命的影響越來越嚴重，包括三個亞型：侵襲性SM(ASM)、SM伴發血液腫瘤(SM-ANN)和肥大細胞白血病(MCL)。歷史上，這些進展型SM的中位總生存期(OS)不到6個月至3.5年，其特點是明顯的器官病變和功能障礙，以及肥大細胞激活的衰弱症狀。

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Advanced SM約佔美國和歐盟患者的5%-10%，即約5800名患者。非進展期SM，包括惰性SM和一種被稱為陰燃SM的中間形式，佔其餘90%-95%的患者，即美國和歐盟約7.1萬名患者。人口研究估計，所有亞型SM的患病率約為每10萬人9.6人。

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目前SM的治療模式因疾病亞型而異。目前，除了AYVAKIT外，還沒有批准的靶向療法來有效和選擇性地抑制試劑盒D816V突變。有兩種已獲批准的治療晚期SM的方法：米多妥林和伊馬替尼。米哚妥林是一種多激酶抑制劑，具有有限的試劑盒D816V抑制活性。伊馬替尼僅被批准用於ASM亞型患者，這些患者沒有KIT D816V突變，或者具有未知的突變狀態。用於晚期SM的其他治療方法包括幹擾素或細胞減少劑以減輕肥大細胞負擔，或旨在解決相關血液疾病的治療。

對於非晚期SM患者，治療是以症狀為導向的，包括避免觸發肥大細胞激活(如昆蟲叮咬)。非進展期SM的治療包括組胺阻滯劑、色甘露、腎上腺素、皮質類固醇，對於難治性患者，還包括細胞還原劑。患者經常採取多種針對症狀的治療來管理他們的疾病，減少多藥治療的負擔是一個重要的治療目標。在非先進的SM中，關鍵的輿論領袖看到了對相當一部分患者的最大程度的醫療需求，這些患者有沉重的症狀負擔，而目前的治療方法無法解決這些問題。

AYVAKIT®/AYVAKYT®(Avapritinib)

我們正在將治療晚期SM和惰性SM的Avapritinib商業化。FDA於2021年6月批准AYVAKIT品牌的avapritinib用於治療患有晚期SM的成人患者，包括ASM、SM-Ahn和MCL，並於2023年5月批准用於治療惰性SM的成人患者。2022年3月，歐盟委員會批准了AYVAKYT的營銷授權，用於治療患有ASM、SM-Ahn或MCL的成年患者，在至少進行一次系統治療後。2023年12月，歐盟委員會批准AYVAKYT用於對症治療不能充分控制中重度症狀的成人惰性SM患者的 治療。高級SM的這些批准得到了我們正在進行的高級SM第一階段臨牀試驗(我們稱為探索者試驗)和我們正在進行的高級SM第二階段臨牀試驗(我們稱為探路者試驗)的支持。FDA批准AYVAKIT用於治療惰性SM患者，這得到了我們正在進行的惰性SM第二階段臨牀試驗的數據的支持，我們稱之為先驅試驗。我們計劃在2024年上半年公佈ISM先鋒試驗的長期安全性和有效性數據。

FDA已經授予avapritinib突破性治療稱號，用於(I)治療晚期SM，包括ASM、SM-Ahn和MCL亞型，以及(Ii)治療中到重度惰性SM。在……裏面

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此外，FDA已將治療肥大細胞增多症的孤兒藥物命名為avapritinib，歐盟委員會已將治療肥大細胞增多症的孤兒藥物命名為avapritinib。

阿瓦利替尼還在美國以AYVAKIT的品牌名稱獲得批准，用於治療患有PDGFRA外顯子18突變(包括PDGFRA D842V突變)的成人GIST，並在歐洲獲得有條件的營銷授權，作為治療攜帶PDGFRA D842V突變的無法切除或轉移性GIST的成年患者的單一療法。目前，AYVAKIT是FDA批准的唯一治療D842V突變PDGFRA驅動的GIST患者的藥物。通過與Cstone的合作，中國的國家藥品監督管理局批准AYVAKIT用於治療攜帶PDGFRA外顯子18突變(包括PDGFRA D842V突變)的無法切除或轉移性胃腸道間質瘤的成人患者。AYVAKIT還獲得了臺灣食品和藥物管理局(TFDA)的加速批准，並在香港獲得批准，用於攜帶PDGFRA D842V突變的無法切除或轉移性GIST的成人。FDA已經批准了avapritinib的突破性治療指定，用於治療攜帶PDGFRA D842V突變的無法切除或轉移性GIST。此外，FDA已授予治療GIST的Avapritinib孤兒藥物稱號，歐盟委員會已授予Avapritinib治療GIST的孤兒藥品稱號。

阿瓦利替尼在SM中的臨牀應用

惰性SM的第二階段先鋒試驗

先鋒是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、能夠註冊的試驗，評估了Avapritinib在惰性SM患者中的作用。這項試驗包括三個部分：劑量發現部分、登記啟用部分和長期治療部分。完成第一部分或第二部分的所有患者都有機會在第三部分接受Avapritinib治療。主要試驗終點包括患者報告的疾病症狀的變化，由惰性SM症狀評估表衡量症狀總分，或ISM-SAF TSS，肥大細胞負荷和安全性的定量測量。

2022年8月，我們公佈了先鋒第二部分的主要數據，2023年2月，我們在美國過敏、哮喘和免疫學學會(AAAAI)年會上公佈了先鋒第二部分的更多令人信服的結果。

2023年2月在美國過敏、哮喘和免疫學學會(AAAAI)年會上公佈的數據

在先鋒試驗的隨機、雙盲、安慰劑對照部分，141名患者每天接受一次AYVAKIT 25毫克加最佳支持性治療，71名患者在13個國家和地區的49個地點接受安慰劑加最佳支持性治療(安慰劑)。這項研究包括經中心病理學檢查證實患有惰性SM診斷的成年人，儘管採用了最佳支持性治療的優化方案，但仍有中到重度的症狀負擔。所有患者在整個試驗期間都能夠繼續進行症狀導向治療，並在完成24周的治療期後，可以選擇在一項開放標籤擴展研究中接受AYVAKIT。基線患者的人口統計數據在治療組之間是平衡的，並反映了顯著的疾病負擔。疾病症狀採用惰性SM症狀評估表(ISM-SAF)進行評定。結果報告的數據截止日期為2022年6月23日。

臨牀活動數據。先鋒研究的第二部分顯示了主要和所有關鍵次要終端的臨牀意義和非常顯著的改善，包括患者報告的症狀和疾病負擔的客觀衡量標準。對於服用avapritinib組和對照組，試驗達到了主要終點，24周時TSS的平均變化有非常顯著的差異(p=0.003)。在24周時，Avapritinib組的平均TSS減少了15.6分，在轉入第三部分開放標籤擴展研究的患者中，這一點在48周時繼續加深至20.2分。在24周時，對照組的平均TSS降低了9.2分。此外，試驗滿足了所有關鍵的次要終點，包括在桅杆措施方面的顯著改進

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細胞負擔。接受AYVAKIT治療的患者中，超過一半的患者血清類胰蛋白酶下降大於或等於50%，而對照組中沒有患者(53.9%vs.0%；p

安全數據。與對照組相比，阿瓦利替尼的安全性更好。不良事件發生率(AEs)，試驗組為90.8%，對照組為93.0%。接受Avapritinib治療的患者中有5.0%發生了嚴重的不良反應，而對照組患者的這一比例為11.3%。0.7%的服用安慰劑的患者和0.7%的服用安慰劑的患者因治療相關的不良反應而中斷。與對照組相比，服用阿瓦普替尼組的認知不良事件發生率更低，分別為2.8%和4.2%，而且沒有發生顱內出血事件。據報道，每隻手臂至少有3名患者出現了與治療相關的不良反應，至少5%的接受Avapritinib治療的患者包括頭痛、噁心、周圍水腫和眼眶周圍水腫。

高級SM中的第一階段探索者試驗和第二階段探路者試驗

資源管理器試驗是一種開放標籤的單臂第一階段試驗。探路者試驗是一種開放標籤的單臂第二階段試驗。這兩個試驗都已經完成了登記。 對於探索者和探路者試驗，關鍵終點包括總應答率(ORR)、反應持續時間(DOR)、肥大細胞負荷的定量測量、患者報告的結果和安全性。

在2022年6月歐洲血液病協會年會上提交的數據

在EXPLORER和PATHINDER試驗中，截至2021年4月20日數據截止日期，176名晚期SM患者接受了不同劑量的avapritinib治療。來自這些患者的彙集數據被間接地與在現實世界的臨牀實踐中接受了最佳可用治療的患者的臨牀結果進行了比較，其中包括94名接受米多妥林治療的患者和44名接受克拉裏汀治療的患者。可信區間或CI表示報告的端點的可信區間。

臨牀活動數據。在現實世界研究隊列中，當與包括米多妥林和克拉特里賓在內的最佳可用療法進行回顧比較時，阿瓦利替尼改善了臨牀結果。中位OS未達到(95%可信區間：46.9個月，未估計)，米哚妥林為28.6個月(95%可信區間：18.2，44.6)，克拉曲林為23.4個月(95%可信區間：14.8，40.6)。

在2022年12月美國血液學會年會上提交的數據

25名接受治療的患者--探路者試驗中的幼稚患者和探索者試驗中的57名患者--無論採用何種治療路線--接受了avapritinib治療，截至數據截止日期，他們的療效是可評估的。ORR定義為完全緩解，外周血細胞完全或部分恢復，或CR/CRH，部分緩解或臨牀改善。每次中心評審都完成了反應評估，所有報告的臨牀反應都得到了確認。

臨牀活動數據。在來自探路者試驗的治療天真患者中，截至2021年4月20日的數據截止日期，ORR為84%，CR/CRH比率為32%。中位數DOR尚未達到，估計24個月OS率為88%。在19例可評價療效的SM-AHN患者中，ORR為95%，CR/CRH率為37%，估計24個月OS率為86%。在探索者試驗的不同治療路線的患者中，截至2022年4月5日的數據截止日期，ORR為77%。隨訪6年的患者均未達到中位DOR和OS。

安全數據。在38名探索者試驗中接受治療的幼稚患者和69名來自探索者試驗的不同治療路線的患者中，阿瓦普利尼顯示出良好的益處-風險概況，安全性結果與之前報道的數據和FDA批准的阿瓦普替尼標籤一致。最常見的治療相關不良反應包括眼眶周圍水腫、血小板減少、周圍水腫、貧血和噁心。自2018年啟動探路者試驗以來，有4名治療天真的患者因治療相關的不良反應而中斷，佔11%，自2016年啟動探索者試驗以來，有7名患者跨治療路線，佔10%。

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Elenestinib(BLU-263)

我們正在開發elenestinib，一種研究中的、口服可用的、有效的和高選擇性的試劑盒抑制劑，用於治療惰性SM和其他肥大細胞疾病。Elenestinib被設計為與avapritinib具有同等效力，根據臨牀前數據，相對於avapritinib，Elenestinib具有較低的靶外活性和較低的中樞神經系統(CNS)滲透率。

我們正在進行的惰性SM的2/3期臨牀試驗中評估elenestinib，我們稱之為我們的港灣試驗。2022年12月，我們公佈了港灣試驗劑量發現第一部分的12週數據。2023年12月，我們在第65屆美國血液學會(ASH)年會和博覽會上公佈了艾倫司替尼在惰性SM中的第一部分試驗數據。我們計劃在2024年下半年啟動elenestinib在惰性SM中的港灣試驗第二部分的註冊啟用。

Elenestinib在惰性SM中的臨牀資料

惰性SM的2/3期港灣試驗

港灣是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，評估elenestinib在惰性SM患者中的作用。這項試驗包括多個部分，包括劑量發現部分、登記啟用部分和長期治療部分。完成第一部分或第二部分的所有患者將有機會在第三部分接受elenestinib治療。關鍵試驗終點包括由ISM-SAF TSS測量的患者報告的疾病症狀的變化，肥大細胞負擔和安全性的定量測量。

在2023年12月美國血液學會年會上提交的數據

HARBOR試驗的第1部分入組了29例接受elenestinib加最佳治療的患者，包括10例25 mg每日一次患者，10例50 mg每日一次患者和9例100 mg每日一次患者，以及10例接受安慰劑加最佳治療的患者。基線患者和疾病特徵與一般ISM人羣報告的相似。報告的結果截至數據截止日期2022年10月17日。

臨牀活動數據。12-來自HARBOR研究第1部分的6周結果顯示，依來替尼治療導致患者報告的症狀或TSS（通過ISM-SAF測量）以及肥大細胞負荷的客觀測量快速改善。在12周時，25 mg、50 mg和100 mg的依來替尼組的TSS從基線的平均百分比降低為28.5%、31.8%和33.6%，而對照組的TSS從基線的平均百分比降低為22.2%。與安慰劑相比，100 mg組的血清類胰蛋白酶水平、KIT D816 V變異等位基因分數（VAF）和骨髓肥大細胞較基線的平均百分比降低呈劑量依賴性。

安全數據。Elenestinib的安全性結果與其臨牀前特徵和已完成的1期健康志願者試驗一致。在所有劑量水平下，Elenestinib通常耐受良好，大多數AE報告為1-2級，並且沒有因AE而停藥。數據截止時，中位治療持續時間為22周，無4級或5級AE，無治療相關SAE，無導致停藥的AE，所有患者仍在接受治療。

BLU-808

2023年上半年，我們從發現項目中提名了開發候選藥物BLU-808，這是一種口服、高效和選擇性的野生型KIT抑制劑。我們計劃將BLU-808開發為肥大細胞疾病的潛在首選和最佳治療藥物，包括慢性蕁麻疹，一種以風團（蕁麻疹）為特徵的衰弱性炎症性皮膚病，嚴重瘙癢導致的睡眠中斷，壓力和焦慮是疾病負擔的主要因素，以及其他潛在的相關過敏-炎症適應症。在美國和歐盟4國（法國、德國、意大利、西班牙）的索賠數據中，約有680，000名慢性蕁麻疹患者對抗組胺藥治療無效。野生型KIT抑制劑在慢性蕁麻疹中具有已確立的概念驗證，BLU-808代表了一種小分子TKI方法，有機會通過口服方案推動市場擴張。

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2024年1月，我們首次展示了BLU-808的臨牀前屬性，證明瞭其效力，選擇性，藥物相互作用的低可能性和外周限制。我們計劃在2024年第二季度提交BLU-808的研究性新藥（IND）申請，隨後在健康志願者中啟動1期研究。

腫瘤學/血液學

我們的腫瘤學研究計劃已經提供了許多創新的療法，並繼續成為一個活躍的發現領域。基於早期的臨牀成功，我們計劃加快BLU-222的開發，並在2024年繼續推進針對細胞週期的發現研究。

HR+/HER 2-乳腺癌和其他實體瘤- BLU-222、BLU-956和其他研究項目 

我們正在推進多種針對細胞週期的候選治療和研究計劃，作為對乳腺癌受體陽性/人表皮生長受體2陰性（HR+/HER 2-）乳腺癌和其他實體瘤患者的潛在治療。我們在這一領域的領先療法BLU-222靶向CDK 2，CDK 2是一種細胞週期調節劑和重要的癌症靶點，與多種惡性腫瘤相關，包括HR+/HER 2-乳腺癌和其他癌症，如卵巢癌和子宮內膜癌的子集。在多種癌症類型中，異常的CCNE 1過度激活CDK 2，導致細胞週期失調和腫瘤增殖。已觀察到異常CCNE 1是疾病的主要驅動因素，以及對CDK 4/6抑制劑和其他療法的抗性機制。戰略合作伙伴關係的討論正在進行中，以最大限度地發揮BLU-222作為HR+/HER 2-乳腺癌和其他CDK 2-易感癌症的骨幹聯合治療的潛力。我們在這一領域的其他項目包括BLU-956，2023年提名的下一代CDK 2抑制劑開發候選藥物，CDK 2靶向蛋白降解研究項目，以及其他未公開的研究項目。

2022年第一季度，我們啟動了BLU-222在易受CDK2抑制的癌症中的1/2期試驗，我們稱之為VELA試驗。BLU-222正被開發為單一療法，並與其他藥物聯合使用，包括CDK4/6抑制劑和雌激素受體、拮抗劑，用於激素受體陽性、HER2陰性的乳腺癌(HR+/HER2-BC)，以及作為單一藥物和聯合用於CCNE1擴增的腫瘤類型。2023年6月，我們在ASCO年會上公佈了VELA試驗的初步臨牀數據，結果顯示BLU-222總體耐受性良好，有證據表明BLU-222對細胞週期途徑調節有影響，並且在一例單一療法治療的HR+/HER2轉移性乳腺癌患者中證實部分緩解，該患者之前接受了五種治療方案，包括CDK4/6抑制劑帕博奇利和阿貝西利。CDK4/6抑制劑常見的與治療相關的血液學不良反應一般較輕，主要報道於有低血細胞計數病史的患者。未觀察到心臟AEs或QTcs延長。我們正在繼續單一治療劑量遞增，以確定最大耐受劑量，並已開始在HR+/HER2轉移性乳腺癌患者中聯合CDK4/6抑制劑核糖核酸庫和雌激素受體拮抗劑富維斯特朗的BLU-222的劑量遞增，並計劃在2024年上半年公佈BLU-222與核糖核酸庫和富維斯特朗聯合用於HR+/HER2轉移性乳腺癌患者的數據。

實體瘤： RET-改變的癌症-GAVRETO®(普拉塞替尼)

RET是一種受體酪氨酸激酶，可激活參與細胞增殖和存活的多個下游通路。RET可以通過突變被激活，或者當編碼激活域的RET基因的一部分與另一基因的一部分連接時被激活，該融合基因編碼異常激活的RET融合蛋白。RET激活突變與晚期轉移性RET突變的髓樣甲狀腺癌(MTC)有關(約90%的患者)，RET融合與幾種癌症有關，包括乳頭狀甲狀腺癌(約10%-20%的患者)和非小細胞肺癌(NSCLC)(1%-2%的患者)。此外，在結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中觀察到致癌的RET改變的頻率很低，這為在多個患者亞羣中使用RET抑制劑提供了治療依據。 

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我們開發並商業化了普拉塞替尼，用於治療RET融合陽性的NSCLC，以及治療RET改變的甲狀腺癌。我們還開發了普羅塞替尼，用於治療其他RET改變的實體腫瘤。我們向羅氏和CStone授予了獨家許可證，允許它們在各自的地區開發和商業化普拉塞替尼。2023年2月，我們收到羅氏公司的書面通知，通知他們為方便起見，選擇終止

目錄表

羅氏Pralsetinib合作協議。終止將於2024年2月22日生效。在我們收到羅氏的終止通知後，我們啟動了與GAVRETO重新合作的程序，因為我們在肺癌和甲狀腺癌方面沒有全球基礎設施。通過這一過程，我們找到了一個潛在的替代合作伙伴來承擔GAVRETO在美國的商業化，我們正在繼續與相關各方合作，以確定使GAVRETO在美國繼續供應的方案。由於在這些地區缺乏替代合作伙伴，我們決定停止在美國和大中國地區以外的地區進行GAVRETO的全球開發和營銷，我們正在繼續與羅氏合作，過渡和逐步結束預計將於2024年第一季度開始的活動。

實體瘤：EGFR突變的NSCLC-BLU-945、BLU-451和BLU-525

據估計，在被歸類為非小細胞肺癌的80%至85%的肺癌中，美國和歐洲約有10%-15%的病例，亞洲約有40%-50%的病例是由激活表皮生長因子受體(EGFR)突變引起的。

直到2024年1月，我們一直在開發一系列研究中的EGFR抑制劑，包括BLU-945、BLU-451和BLU-525，有可能解決一系列常見和不常見的EGFR激活突變。2024年1月，根據不斷變化的外部形勢和不斷湧現的臨牀數據，我們宣佈將在全球範圍內停止對這些針對 EGFR突變非小細胞肺癌早期臨牀療法的進一步投資(不包括針對BLU-525和BLU-945的大中國療法，這兩種藥物在該地區仍由再鼎醫藥獲得許可)，並探索戰略選擇，包括潛在的退出許可。

發現平臺

我們繼續利用我們的發現平臺，系統地和可重複地識別在基因組定義的患者羣體中是疾病驅動因素的激酶，並設計出有效和選擇性地針對這些激酶的候選藥物。此外，我們正在擴展我們的發現平臺，在外部合作的支持下，為精確腫瘤學中的激酶和非激酶靶標的定向蛋白質降解建立能力，目標是向患者推進變革性療法，並進一步擴大我們研究引擎的顯著生產率。除了上面描述的發現計劃，我們還有多個未披露的激酶靶點的開發前候選計劃。

自2022年以來，我們已經啟動了六個早期降解劑研究計劃：四個內部計劃和兩個在我們與Proteovant的目標蛋白質降解合作下的計劃，該協議全部被2023年12月與VantAI，Inc.(VantAI)和Proteovant簽訂的A&R協議(定義如下)所取代。通過與VantAI的合作，我們計劃研究和推進三個新的蛋白質降解器計劃，並可自行決定擴大合作，以包括第四個新的蛋白質降解器目標計劃。見“-協作和許可證摘要“下面。

協作和許可證摘要

羅氏-免疫治療合作。2016年3月，我們與羅氏達成合作(羅氏免疫治療協議)，以發現、開發和商業化靶向特定激酶的小分子療法，包括靶向MAP4K1的激酶。2023年4月30日，我們與羅氏簽訂了一項相互終止協議，我們稱之為終止協議，根據該協議，雙方共同同意終止羅氏免疫療法協議，我們保留在合作下開發的任何和所有化合物的權利。此外，我們保留研究、開發、製造、商業化和以其他方式利用合作開發的資產的靈活性。我們已經剝奪了該計劃的先進性，並正在探索為未來發展重新合作該資產的機會。

羅氏-普拉塞替尼合作。2020年7月，我們與羅氏公司達成合作，開發用於治療RET改變的癌症的普拉塞替尼並將其商業化。根據這項合作，我們和基因泰克將在美國共同商業化GAVRETO，羅氏獲得了普拉塞替尼在美國以外的獨家商業化權利，不包括中國大陸中國、香港、澳門和臺灣(每個地區都是中石地區，統稱為中石地區)。2023年2月，我們收到羅氏的書面通知，他們為方便起見選擇終止與羅氏的普拉塞替尼合作協議。終止將於2024年2月22日生效。在我們收到羅氏的終止通知後，我們啟動了重新合作GAVRETO的流程，因為我們沒有

目錄表

在肺癌和甲狀腺癌方面有全球性的基礎設施。通過這一過程，我們找到了一個潛在的替代合作伙伴來承擔GAVRETO在美國的商業化，我們正在繼續與相關各方合作，以確定使GAVRETO在美國繼續供應的方案。由於在這些地區缺乏替代合作伙伴，我們決定停止GAVRETO在美國和中國地區以外的地區的全球開發和營銷，我們正在繼續與羅氏合作，過渡和逐步結束預計將於2024年第一季度開始的活動。 

CStone公司。2018年6月，我們與CStone達成合作，在CStone地區開發和商業化avapritinib、pralsetinib和feogatinib，以及任何備份和其他形式的藥物，作為單一療法或聯合療法的一部分。

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鐵線蓮屬。2019年10月，我們與Clemens簽訂了許可協議。在這項合作下，我們向克萊門蒂亞公司授予了在全球範圍內獨家開發和商業化BLU-782以及與BLU-782計劃相關的其他化合物的獨家許可。BLU-782是一種研究中的、口服可用的、有效的和高選擇性的抑制劑，針對正在開發中的突變激活素樣激酶2(ALK2)，用於治療進展性纖維發育不良(FOP)。FDA已授予BLU-782罕見的兒科疾病稱號、孤兒藥物稱號和快速通道稱號，分別用於治療FOP。2022年第一季度，克萊門氏症在BLU-782(現在被稱為fidrisertib)的第二階段臨牀試驗中啟動了患者劑量。

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再鼎醫藥。2021年11月，我們與再鼎醫藥達成合作，在中國地區(包括內地中國、香港、澳門和臺灣)開發和商業化治療EGFR驅動的非小細胞肺癌的某些授權產品。這項合作旨在加速和擴大授權產品的全球開發，目前包括BLU-945和BLU-525。2024年1月，在摩根大通醫療會議(JPM Conference)上，我們宣佈將在全球範圍內停止對 EGFR突變非小細胞肺癌早期臨牀療法的進一步投資，該療法包括BLU-945和BLU-525；但根據協議，再鼎醫藥保留其對BLU-945和BLU-525的權利。

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VantAI。2022年2月，我們與Proteovant簽訂了一項獨家合作協議(2022年協議)，共同研究某些蛋白質降解劑療法並將其推進到開發候選藥物中，VantAI根據協議代表Proteovant提供某些服務。2023年12月，我們與VantAI和Proteovant簽訂了經修訂和重新簽署的合作和許可協議(A&R協議)，取代了2022年協議。根據A&R協議，VantAI將直接為我們提供擴展的計算支持，包括計算生物學和擴展計算化學，以共同研究和推進三個新的蛋白質降解器計劃，並可自行決定擴大合作，以包括第四個新的蛋白質降解器目標計劃。此外，根據A&R協議，Proteovant停止了其在合作中的角色，並將其活動以及根據2022年協議開發的任何專有技術和專利申請移交給我們。

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IDRx.2022年8月，我們與IDRx，Inc.或IDRx簽訂了一項許可協議，我們稱之為IDRx許可協議。根據IDRx許可協議，我們向IDRx授予了獨家的、在全球範圍內收取特許權使用費的許可，以開發我們內部發現的開發候選試劑盒外顯子13抑制劑IDRX-73。

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就IDRx許可協議而言，吾等亦與IDRx訂立購股協議，該協議稱為IDRx購股協議，根據該協議，吾等獲得IDRx A系列優先股4,509,105股，並有權透過反稀釋條款收取額外IDRx A系列優先股，惟須受界定融資上限的規限，並有資格收取最多2.175億美元的或有現金付款，包括指定開發、監管及基於銷售的里程碑付款及分級特許權使用費付款。2023年7月，根據IDRx股票購買協議中的反稀釋條款，我們獲得了額外的192,282股A系列優先股。

目錄表

併購摘要

Lengo治療公司. 2021年12月，我們完成了對Lengo Treateutics，Inc.及其先導化合物LNG-451的收購，LNG-451現在被稱為BLU-451，正在開發中，用於治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的患者的非小細胞肺癌。 2024年1月，我們宣佈，根據BLU-451不斷髮展的市場格局和不斷湧現的臨牀數據，我們已經停止了對BLU-451的進一步投資，並正在探索戰略選擇，包括潛在的對外許可，以最大化該計劃的價值，並使我們能夠利用戰略合作伙伴和許可方的專業知識。

融資安排摘要

特許權使用費購買協議。2022年6月，我們與Royalty Pharma Investments 2019 ICAV(Royalty Pharma)簽訂了一項買賣協議，我們稱之為特許權使用費購買協議。根據這項特許權使用費購買協議，我們收到了1.75億美元的預付現金，並有權在某些里程碑付款中獲得高達1.65億美元的付款，在羅氏實現指定的淨銷售額里程碑的情況下，根據羅氏pralsetinib合作協議的條款，我們現有的所有權利都可以從GAVRETO在全球的淨銷售額中獲得特許權使用費，不包括CStone地區和美國地區。然而，2023年2月，羅氏為方便起見，提供了選擇終止羅氏普拉塞替尼合作協議的書面通知。終止將於2024年2月22日生效。羅氏Pralsetinib合作協議的終止不會影響我們從Royalty Pharma收到的預付現金。

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合成版税設施。2022年6月，我們與Sixth Street Partners簽訂了一項買賣協議，我們稱之為未來收入購買協議。於2022年7月，於根據未來收入購買協議完成交易時，吾等收到2.5億美元的總收益，以換取未來每年最多9億美元的特許權使用費(I)AYVAKIT/AYVAKYT(Avapritinib)的全球年淨產品銷售額及(Ii)如獲批准，Elenestinib的全球年產品淨銷售額總額，但不包括大中華區的銷售額，累計上限為前期投資資本的1.45倍或總計3.625億美元。如果某些收入目標未能在指定日期前實現，特許權使用費税率和累計上限應分別提高到投資資本(或4.625億美元)的15%和1.85倍。

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債務工具。2022年6月，我們與Sixth Street Partners簽訂了一項高達6.6億美元的融資協議。融資協議規定(I)提供高達1500百萬美元的優先擔保定期貸款安排及(Ii)高達2500百萬美元的優先擔保延遲提取定期貸款安排，由吾等選擇分兩批提供資金。貸款將於2028年6月30日到期，按相當於有擔保隔夜融資利率加6.50%或基本利率加5.50%的浮動利率計息，利率下限分別為有擔保隔夜融資利率1%和基本利率2%。我們在2022年7月收到了1.5億美元的初始毛收入，作為定期貸款的一部分。2023年8月，我們通過優先擔保延遲提取定期貸款安排的第一批融資獲得了1.0億美元的總收益。此外，吾等可隨時申請一筆金額不超過2.6億美元的遞增定期貸款，其條款須經提供此等遞增定期貸款的貸款人同意。

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我們的管道

我們的戰略

作為一家完全整合的商業階段全球生物製藥公司，在過敏/炎症和腫瘤學/血液學這兩個核心戰略領域發明改變生活的藥物，我們的目標是尋求有效和選擇性地針對已知疾病驅動因素的療法的發現、開發和商業化，並將重點投資於治療領域，在這些領域，我們可以利用我們的核心專業知識和商業基礎設施來擴大我們的科學規模，讓儘可能多的患者受益於藍圖療法。為了實現這一目標，我們的戰略的主要內容如下：

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協作和許可證

羅氏--免疫治療合作

2016年3月，我們簽訂了協作和許可協議，或經修訂後的羅氏免疫治療協議，與羅氏公司合作，發現、開發和商業化針對被認為在癌症免疫治療中重要的激酶的小分子療法。2023年4月30日，我們與羅氏簽訂了一項相互終止協議，我們稱之為終止協議，根據該協議，雙方共同同意終止羅氏免疫療法協議，我們保留在合作下開發的任何和所有化合物的權利。此外，我們保留研究、開發、製造、商業化和以其他方式利用合作開發的資產的靈活性。我們已經剝奪了該計劃的先進性，並正在探索為未來發展重新合作該資產的機會。

2016年3月，我們在執行羅氏免疫療法協議時收到了4500萬美元的預付款，通過2023年4月30日的終止，我們在合作下實現了總計2500萬美元的研究里程碑。我們還向羅氏支付了530萬美元，這是我們根據BLU-852啟用IND活動的臨牀開發計劃分擔成本的結果，我們和羅氏於2022年批准了該計劃。

羅氏-普拉塞替尼合作

2020年7月13日，我們與羅氏達成了一項合作協議，即羅氏普拉塞替尼合作協議，根據協議，我們授予羅氏在全球獨家開發和商業化pralsetinib的權利(Cstone地區除外)，並授予羅氏在美國開發和商業化pralsetinib的共同獨家許可。此外，羅氏有權選擇加入由羅氏和我們共同開發的下一代RET化合物。

2023年2月，我們收到羅氏的書面通知，他們為方便起見選擇終止與羅氏的普拉塞替尼合作協議。終止將於2024年2月22日生效. 在我們收到羅氏的終止通知後，我們啟動了與GAVRETO重新合作的程序，因為我們在肺癌和甲狀腺癌方面沒有全球基礎設施。通過這一過程，我們確定了一個潛在的合作伙伴來承擔GAVRETO在美國的商業化，我們正在繼續與相關各方合作，以確定使GAVRETO在美國繼續可用的方案。由於在這些地區缺乏替代合作伙伴，我們決定停止GAVRETO在美國和中國地區以外的地區的全球開發和營銷，我們正在繼續與羅氏就過渡和逐步結束活動進行合作，預計將於2024年第一季度開始。

根據羅氏的pralsetinib合作協議，我們在2020年第三季度收到了7.75億美元的預付現金，其中包括6.75億美元的預付款和羅氏的1.0億美元股權投資。根據羅氏Pralsetinib合作協議，我們收到了總計1.05億美元的特定監管和商業化里程碑。關於與羅氏的合作協議，2020年7月13日，我們還與羅氏控股公司或羅氏控股公司簽訂了股票購買協議，根據協議，我們以每股96.57美元的收購價向羅氏控股公司發行和出售了總計1,035,519股普通股，並於2020年第三季度獲得1.00億美元。少數股權投資的成交發生在1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法》規定的等待期屆滿和其他慣常成交條件之後。

CStone

2018年6月1日，我們與CStone簽署了一項合作和許可協議，或CStone協議，根據該協議，我們授予CStone獨家權利，開發和商業化avapritinib、pralsetinib和faogatinib，以及任何備份和其他形式的產品，我們在CStone領域統稱為許可產品，無論是單一療法還是聯合療法的一部分。我們將保留CStone地區以外的特許產品的獨家權利。

我們收到了4000萬美元的預付款，截至2023年12月31日，我們已經收到了此合作下的3850萬美元的里程碑式付款。根據Cstone協議的條款，除了在2023年12月31日之前收到的預付款和里程碑付款外，我們還有資格獲得最高307.5美元

目錄表

或有付款，包括特許產品的特定開發、監管和基於銷售的里程碑。此外，CStone將有義務向我們支付按許可產品逐個許可產品的分級百分比版税，範圍從十幾歲到二十幾歲不等，在Cstone領域內每種許可產品的年淨銷售額，可在特定情況下進行調整。CStone負責與在CStone領域開發許可產品相關的成本，但與我們和CStone共享的在CStone領域開發作為聯合療法的feogatinib相關的指定成本除外。

根據CStone協議的條款，CStone負責在CStone區域內進行與授權產品相關的所有開發和商業化活動。除特定例外情況外，在CStone協議期限內，雙方同意其或其關聯公司不會在CStone領土內進行與FGFR4、KIT、PDGFRA和RET的選擇性抑制劑有關的特定開發和商業化活動。此外，根據CStone協議，每一方均已向另一方授予特定的知識產權許可，以使另一方能夠履行其在CStone協議下的義務和行使其權利，包括授予許可，使每一方能夠根據CStone協議的條款進行研究、開發和商業化活動。

CStone協議將在逐個許可產品和地區的基礎上繼續進行，直到(I)許可產品在CStone地區的一個地區首次商業銷售12年後，以及(Ii)與我們的專利權或任何聯合合作專利權有關的最後一項有效專利主張到期之日，該專利權涵蓋該地區該許可產品的物質組成、使用方法或方法。在符合CStone協議條款的情況下，CStone可通過向我們提供書面通知來方便地終止CStone協議的全部內容或就一個或多個許可產品終止CStone協議，而CStone可在指定事件發生後隨時通過向我們提供書面通知來終止與許可產品有關的CStone協議。此外，在特定情況下，如果CStone或某些其他方對我們的專利權或任何聯合合作專利權提出質疑，或者如果CStone或其關聯公司在特定時間內沒有就一個或多個許可產品進行任何實質性開發或商業化活動，我們可以終止CStone協議，但特定例外情況除外。任何一方可以因另一方未治癒的實質性違約或資不抵債而終止CStone協議。在某些終止情況下，雙方有權保留特定的許可，以便能夠繼續使用許可產品，如果CStone因我們未治癒的重大違約行為而終止許可產品，我們將有義務根據許可產品在CStone區域的年淨銷售額向CStone支付該許可產品的較低個位數百分比的版税，但受上限和其他指定例外情況的限制。

鐵線蓮屬

2019年10月15日，我們與Clemens簽訂了一項許可協議，即Clemens協議。根據克萊門蒂亞公司的協議，我們向克萊門蒂亞公司授予了在全球範圍內獨家開發和商業化BLU-782的許可，BLU-782是一種用於治療FOP的口服、高度選擇性的研究用ALK2抑制劑，以及與BLU-782計劃相關的其他特定化合物，我們稱之為克萊門氏症許可產品。

我們在2019年第四季度收到了2500萬美元的預付款，截至2023年12月31日，我們已經收到了根據本許可協議支付的5000萬美元的里程碑式付款。根據克萊門蒂亞協議的條款，除了收到的預付款和里程碑付款外，我們還有資格獲得最高$460.0克萊明亞授權產品的開發、監管和基於銷售的里程碑式付款為100萬美元。此外，克萊門蒂亞有義務向美國支付克萊門蒂亞許可產品全球年淨銷售額總額的版税，按從低到中的分級百分比費率，根據克萊門蒂亞協議在特定情況下進行調整，並從我們公司購買指定的製造庫存。

根據Clemens協議的條款，我們負責過渡期內的特定活動，該過渡期已經完成，Clemens負責進行與Clemania許可產品相關的所有開發和商業化活動，包括設計、時間和進行評估BLU-782治療FOP的任何第二階段臨牀試驗。

在協議期限內，我們已同意不開發許可專利涵蓋的任何化合物來治療FOP或多發性骨軟骨瘤(MO)。此外，對於任何小分子，

目錄表

對於未被許可專利涵蓋的任何小分子化合物，我們已同意在自Clemens協議生效之日起五年內不研究、開發或製造任何用於治療FOP或MO的小分子化合物，並且自Clemens協議生效之日起七年內不將任何用於治療FOP或MO的小分子化合物商業化。

除非根據Clemens協議的條款提前終止，否則該協議將在沒有或將到期支付特許權使用費的日期按每個國家、每個許可產品的許可產品到期。克萊門蒂亞可以在至少12個月前書面通知我們的情況下隨時終止協議。任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約或資不抵債，以及在雙方商定的某些其他情況下終止協議。在某些終止情況下，我們有權保留特定的許可證，以便能夠繼續開發Clemens許可的產品。

再鼎醫藥

2021年11月8日，我們與再鼎醫藥簽訂了許可協議，即再鼎醫藥協議。根據再鼎醫藥協議，吾等授權BLU-945及BLU-525作為單一療法或聯合療法的一部分，於大中國地區(包括內地中國、香港、澳門及臺灣)開發及商業化治療由表皮生長因子受體驅動的非小細胞肺癌藥物，包括任何備用藥物及其他形式。我們保留再鼎醫藥地區以外的特許產品的獨家權利。

我們在2021年第四季度收到了2500萬美元的預付款。根據再鼎醫藥協議的條款，除已收到的預付款外，吾等將有資格獲得最多5.9億美元的潛在開發、監管和基於銷售的里程碑付款，以及按許可產品在大中國地區的年淨銷售額按產品分類的分級許可使用費，範圍從十幾歲到十幾歲不等，視再鼎醫藥協議下的特定情況而定。

根據協議條款，再鼎醫藥 負責授權產品的所有開發費用，目前包括BLU-945和BLU-525，發生在大中國。2024年1月，我們在摩根大通會議上宣佈，我們將在全球範圍內停止對這些針對 EGFR突變非小細胞肺癌早期臨牀階段療法的進一步投資(BLU-525和BLU-945的大中國除外，它們仍授權再鼎醫藥在該地區使用)；但根據協議，再鼎醫藥保留其對BLU-945和BLU-525的權利。

VantAI

2022年2月，我們與Proteovant簽訂了2022年協議，共同研究並將某些蛋白質降解劑療法推進到開發候選藥物中，根據協議，VantAI將代表Proteovant提供某些服務。2023年12月，我們與VantAI和Proteovant簽訂了A&R協議，取代了2022年協議。根據A&R協議，VantAI將直接為我們提供擴展的計算支持，包括計算生物學和擴展的計算化學。

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此外，根據A&R協議，Proteovant停止了其在合作中的角色，並將其活動以及根據2022年協議開發的任何專有技術和專利申請移交給我們。我們將與VantAI合作，共同研究和推進三個新的蛋白質降解器計劃，並可自行決定擴大合作，以包括第四個新的蛋白質降解器目標計劃。

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根據A&R協議，VantAI有資格獲得高達16.7億美元的或有付款，包括所有目標項目的特定研究、開發、監管和商業化里程碑。我們將有義務按許可產品逐一支付VantAI分級百分比版税，範圍從每種許可產品在適用地區的年淨銷售額的中位數到個位數，在特定情況下可能會調整，直到A&R協議下與該許可產品在該國家/地區的所有付款義務到期為止。他説：

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目錄表

IDRx

2022年8月，我們簽署了IDRx許可協議，根據該協議，我們向IDRx授予了獨家的、全球範圍內的使用費許可，以開發我們內部發現的KIT外顯子13抑制劑IDRX-73。IDRx是一家臨牀階段的生物製藥公司，IDRx的創始人包括亞歷克西斯·博爾西、尼古拉斯·萊登博士和喬治·德米特里醫學博士，他們都是我們當時的董事會成員。由於這些關係，這筆交易只得到了公司董事會中不感興趣的成員的批准。

關於IDRx許可協議，吾等亦訂立IDRx股份購買協議，根據該協議，吾等獲得IDRx A系列優先股4,509,105股，並有權透過反攤薄條款獲得IDRx A系列優先股額外股份，惟須受界定融資上限規限。2023年7月，本公司根據反攤薄條文額外獲得192，282股A系列優先股。

我們還有資格獲得高達2.175億美元的或有現金付款，包括指定的開發、監管和基於銷售的里程碑付款。此外，IDRx有義務按最高達10%的分層百分比率就特許產品的全球年度淨銷售總額支付特許權使用費，並根據IDRx許可協議的規定在特定情況下進行調整。

除非提前終止，否則IDRx許可協議將在以下時間（以最遲者為準）按國家、按許可產品到期：（a）在該國家涵蓋該許可產品的許可專利的最後一項有效權利要求到期，（b）該許可產品在該國家的監管獨佔期到期，或（c）10^這是該許可產品在該國首次商業銷售的週年紀念日。在任何此類許可產品的期限結束後，在該地區到期時，授予IDRx的許可將成為獨家的、永久的、不可撤銷的、完全付清的和免版税的。IDRx可在向我們發出至少十二個月的事先書面通知後隨時為方便起見終止IDRx許可協議。我們雙方都可以因另一方的重大違約或破產而終止IDRx許可協議，我們也可以因IDRx違反IDRx股票購買協議中的反稀釋條款而終止IDRx許可協議。IDRx許可協議全部終止後，協議項下的所有權利和義務將終止並歸還給我們，我們擁有IDRx某些知識產權下的許可，可以繼續利用化合物和終止的產品，但需支付終止時協商的特許權使用費。

Mergers & Acquisitions

Lengo Therapeutics，Inc.

於二零二一年十一月二十七日，我們與Pavonis Merger Subsidiary，Inc.訂立合併協議及計劃或合併協議，一家特拉華州公司和我們的全資子公司，或合併子公司，Lengo Therapeutics，Inc.，一家特拉華州公司，或Lengo，以及Fortis Advisors LLC，一家特拉華州有限責任公司，作為Lengo證券持有人（定義見下文）的代表。2021年12月30日，我們 完成合並子公司與Lengo的合併，Lengo繼續作為倖存公司和我們的全資子公司，或關閉。關閉時，我們 收購了Lengo的先導化合物LNG-451，現在稱為BLU-451，該化合物正在開發用於治療EGFR 20號外顯子插入陽性NSCLC，此外還有未公開的臨牀前精確腫瘤學計劃和研究工具，包括共價，高度腦滲透激酶抑制劑的目錄。2024年1月，我們宣佈，根據BLU-451不斷髮展的市場格局和不斷湧現的臨牀數據，我們已經停止了對BLU-451的進一步投資，並正在探索戰略選擇，包括潛在的對外許可，以最大化該計劃的價值，並使我們能夠利用戰略合作伙伴和許可方的專業知識。

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交易完成後，我們向Lengo股東和期權持有人或Lengo證券持有人集體支付了2.5億美元的現金或前期合併對價（根據慣常淨債務、交易費用和其他調整進行調整）。合併協議還規定，我們將在達到指定的監管批准和銷售里程碑後，向Lengo證券持有人支付未來或有現金里程碑付款，總額最高為2.15億美元。

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融資安排

特許權使用費購買協議。於二零二二年六月，我們與Royalty Pharma訂立特許權使用費購買協議。根據該特許權使用費購買協議，我們收到了1.75億美元的預付現金，並有權在某些里程碑付款中收到高達1.65億美元的款項， 在羅氏實現指定的淨銷售額里程碑的情況下，根據羅氏pralsetinib合作協議的條款，我們在全球範圍內（不包括基石地區和美國地區）就GAVRETO淨銷售額收取特許權使用費的所有現有權利。 但在2023年2月，羅氏提供書面通知，通知其選擇終止羅氏為了方便起見，達成了pralsetinib協作協議。終止將於2024年2月22日生效。該協議的終止羅氏Pralsetinib合作協議不會影響我們從Royalty Pharma收到的預付現金。

合成版税設施。2022年6月，我們與第六街合作伙伴簽訂了未來收入購買協議。於2022年7月，於根據未來收入購買協議完成交易時，吾等收到2.5億美元的總收益，以換取未來每年最多9億美元的特許權使用費(I)AYVAKIT/AYVAKYT(Avapritinib)的全球年淨產品銷售額及(Ii)如獲批准，Elenestinib的全球年產品淨銷售額總額，但不包括大中華區的銷售額，累計上限為前期投資資本的1.45倍或總計3.625億美元。如果某些收入目標未能在指定日期前實現，特許權使用費税率和累計上限應分別提高到投資資本(或4.625億美元)的15%和1.85倍。

債務工具。2022年6月，我們與Sixth Street Partners簽訂了一項融資協議，融資金額高達6.6億美元。融資協議規定(I)提供高達1500百萬美元的優先擔保定期貸款安排及(Ii)高達2500百萬美元的優先擔保延遲提取定期貸款安排，由吾等選擇分兩批提供資金。貸款將於2028年6月30日到期，利率為SOFR加6.50%或基本利率加5.50%，最低利率分別為SOFR和基本利率的1%和2%。最初的毛收入1.5億美元是在2022年7月提供資金的。2023年8月，我們通過優先擔保延遲提取定期貸款安排的第一批融資獲得了1.0億美元的總收益。此外，吾等可隨時申請一筆金額不超過2.6億美元的遞增定期貸款，其條款須經提供此等遞增定期貸款的貸款人同意。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得和維護對我們的藥物和候選藥物的專有或知識產權保護的能力，以及我們的核心技術，包括我們的新型靶標發現引擎、我們的專有化合物庫、靶向蛋白質降解器平臺和其他技術；在不侵犯他人專有權的情況下運營；以及防止其他人侵犯我們的專有或知識產權。我們的政策是尋求通過提交與我們的專有化合物、技術、發明和改進有關的美國、國際和外國專利申請來保護我們的專有和知識產權地位，這些專利申請對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。

我們投入大量精力和資源來保護與我們批准的藥物AYVAKIT®/AYVAKYT®、GAVRETO®和我們的候選藥物相關的發明、商業祕密和技術訣竅，以努力在這些新的化學實體及其用途和其他技術(包括配方、固體形式、製造工藝和患者選擇標記)方面建立強大的知識產權地位，這些技術可能對我們的藥物和候選藥物有用。我們在美國和多個司法管轄區(包括澳大利亞、加拿大、某些中南美洲國家、某些亞洲國家(包括大中國)、歐盟、某些歐亞國家、某些中東國家、新西蘭和某些非洲國家)擁有美國和外國專利以及專利申請的專利權。我們頒發的專利和我們最先進項目的專利申請與我們批准的藥物AYVAKIT和GAVRETO以及候選藥物有關。

我們申請商標是為了保護我們的產品。通常，我們會在美國、歐洲和世界其他地方適當地提交商標申請。除了在美國和其他主要國家的多個懸而未決的商標申請外，我們還在美國註冊了商標，包括但不限於AYVAKIT和GAVRETO以及

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AYVAKYT和GAVRETO在歐盟。除了我們藥品的專利和商標外，我們還尋求獲得我們上市產品的所有可用的監管排他性，包括相關司法管轄區的數據和孤兒排他性。

截至2023年12月31日，與我們批准的藥物和最先進的計劃相關的專利組合摘要如下。

AYVAKIT/AYVAKYT(Avapritinib)

涵蓋AYVAKIT/AYVAKYT的專利組合包括針對AYVAKIT/AYVAKYT物質組合物的專利和專利申請，包括固體形式和使用和製造方法。截至2023年12月31日，我們擁有5項美國專利，3項歐洲專利，在多個州得到驗證，在美國、歐洲和多個外國司法管轄區擁有24項其他外國專利和多項未決專利申請。已經發布或將發佈的涵蓋AYVAKIT/AYVAKYT的專利將在2034年至2043年之間具有法定到期日。專利期限調整、專利期限延長和補充保護證書可能會導致更晚的到期日。

此外，在我們於2020年1月9日獲得FDA批准的同時，FDA授予AYVAKIT新化學實體(NCE)至2025年1月9日的獨家經營權和至2027年1月9日的孤兒藥物獨家經營權(ODE)。在我們於2021年6月16日獲得FDA批准的同時，FDA授予AYVAKIT兩個適應症的新臨牀適應症獨家經營權，直至2024年6月16日和ODE至2028年6月6日。在我們於2023年5月22日獲得FDA批准的同時，FDA授予AYVAKIT新的臨牀適應症獨家經營權至2026年5月22日，並批准ODE至2030年5月22日。

關於2020年9月25日我們的EMA批准的通知，EMA授予AYVAKYT孤兒營銷獨家經營權，直至2030年9月25日。此外，在批准了與現有療法相比具有顯著臨牀益處的新治療適應症後，給予了為期一年的市場保護，直至2031年9月25日。關於2022年3月25日我們的EMA批准的通知，EMA授予AYVAKYT孤兒營銷獨家經營權，直至2032年3月25日。關於2023年12月12日我們的EMA批准的通知，EMA於2032年12月12日授予AYVAKYT孤兒營銷獨家經營權。

GAVRETO(普拉塞替尼)

涵蓋GAVRETO的專利組合包含針對GAVRETO物質組合物的專利和專利申請，包括固體形式、配方以及使用和製造方法。截至2023年12月31日，我們擁有4項美國專利和34項外國專利，並在美國、歐洲和其他各種外國司法管轄區擁有多項未決專利申請。已經發布或將發佈的涵蓋GAVRETO的專利將在2036年至2041年之間有一個法定到期日。專利期限調整、專利期限延長和補充保護證書可能會導致更晚的到期日。

此外，在2020年9月4日我們的FDA批准的情況下，FDA授予GAVRETO NCE至2025年9月4日和ODE至2027年9月4日的獨家經營權。關於我們的FDA於2020年12月1日獲得批准，FDA批准GAVRETO在2027年12月1日之前獲得兩個ODE。

關於2021年11月22日我們的EMA批准的通知，EMA授予GAVRETO數據獨家經營權至2029年11月22日，市場保護至2031年11月22日。

KIT計劃-Elenestinib

我們試劑盒計劃的專利組合包含針對elenestinib和其他化合物家族的物質組合物以及固體形式和使用和製造方法的專利和專利申請。截至2023年12月31日，我們擁有8項美國專利，1項外國專利，以及在美國、歐洲和其他各種外國司法管轄區正在處理的專利申請。已經發布或將發佈的涵蓋我們的KIT計劃的專利將在2034年至2043年之間具有法定到期日。專利期限調整、專利期限延長和補充保護證書可能會導致更晚的到期日。

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CDK2計劃

我們的CDK2計劃的專利組合包含針對BLU-222和其他化合物家族的物質組成以及使用方法的專利申請。截至2023年12月31日，我們在美國、PCT和多個外國司法管轄區擁有65項待審專利申請。將發佈的涵蓋我們CDK2計劃的專利將在2042年至2044年之間有一個法定的到期日。專利期限調整、專利期限延長和補充保護證書可能會導致更晚的到期日。

MAP4K1計劃

我們MAP4K1計劃的專利組合包含針對BLU-852和其他化合物家族的物質組成以及使用方法的專利申請。截至2023年12月31日，我們擁有一項美國專利，並在美國、多個外國司法管轄區和PCT申請中。將發佈的涵蓋我們MAP4K1計劃的專利將在2041年至2042年之間具有法定到期日。

其他考慮事項

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在包括美國在內的大多數國家，專利期限是自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和批准專利時的行政拖延，或者如果一項專利被最終放棄，而不是之前提交的專利，則可以縮短。如果滿足法定和監管要求，涵蓋藥物或生物製品的專利期限在FDA批准時也有資格延長。請參閲“-政府法規-美國專利期限恢復和營銷排他性“有關這種排他性的更多信息，請參見下面的內容。未來，如果適用，當我們的候選藥物獲得FDA或外國監管機構的批准時，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些藥物的已頒發專利的專利期限。不能保證我們的任何未決專利申請將會發布，或我們將從任何專利期限的任何延長或有利的調整中受益。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力維持和鞏固我們的藥物、候選藥物和技術的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得批准後執行這些主張。然而，我們正在處理的專利申請，以及我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們未來可能獲得的任何已頒發的專利都可能受到挑戰、無效或規避。例如，我們不能確定未決的第三方專利申請所涵蓋的發明的優先權。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也聲稱擁有我們有權獲得的技術或療法，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹預程序，以確定發明的優先權，這可能會導致我們付出巨大的成本，即使最終結果對我們有利，這是非常不可預測的。此外，由於我們可能開發的藥物或候選藥物的臨牀開發和監管審查需要大量時間，在我們的任何批准的藥物或候選藥物可以商業化之前，任何相關專利可能會在商業化後短期內失效或保持有效，從而限制了此類專利對各自產品的保護和該專利可能提供的任何競爭優勢。

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求通過與我們的合作者、第三方服務提供商和科學顧問執行保密協議，以及與我們的員工執行競業禁止、非邀請函、保密和發明轉讓協議來保護我們的專有信息。我們還與選定的科學顧問、顧問和合作者簽署了要求轉讓發明的協議。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在授予我們通過我們與相應交易對手的關係開發的技術的所有權。然而，我們不能保證這些協議將為我們的知識產權和專有信息權利提供足夠的保護。

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關於建立我們的專有化合物文庫和目標蛋白質降解器平臺，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們的主要知識產權。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，我們預計，對於我們的發現平臺，隨着時間的推移，這些商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發和描述方法的公開演示在行業內傳播。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專利藥物的高度重視。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括來自世界各地的主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何藥物或候選藥物都將與現有藥物和未來可能上市的新藥展開競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場涉及癌症和其他罕見疾病中的激酶抑制問題。還有其他公司致力於在癌症和其他疾病的激酶抑制領域開發療法。這些公司包括大型製藥公司和不同規模的生物技術公司的部門。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果獲得批准，影響我們的藥物和我們當前或未來的候選藥物成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、方便性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

我們批准的藥物和候選藥物，只要在未來獲得我們目前正在進行或計劃進行的臨牀試驗的適應症的上市批准，就會與下面討論的藥物競爭或將與之競爭，並可能與目前正在開發的其他藥物競爭。

SM

AYVAKIT/AYVAKYT和elenestinib(BLU-263)將面臨諾華製藥的米多妥林和伊馬替尼對先進SM的競爭，並可能面臨來自正在開發的候選藥物的競爭，包括由Cogent Biosciences，Inc.和霍斯治療公司正在開發的藥物。阿瓦普利替尼和elenestinib可能面臨來自正在開發的候選藥物的非高級SM競爭，包括由AB Science S.A.、Allakos Inc.、Cogent Biosciences，Inc.、Hoth Treateutics、Invea Treateutics Inc.和Theseus PharmPharmticals Inc.正在開發的藥物。

慢性蕁麻疹

我們正在開發BLU-808用於治療慢性蕁麻疹和其他過敏/炎症，如果獲得批准，將面臨

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來自基因泰克和諾華開發的奧馬珠單抗的競爭。此外，BLU-808還可能面臨來自正在開發治療慢性蕁麻疹的候選藥物的競爭，這些候選藥物包括阿拉科斯公司、安進公司、阿斯利康公司、Celldex治療公司、埃森特製藥公司、Evomome公司、Incell公司、Jasper治療公司、Modulus Discovery公司、諾華製藥、Regeneron製藥公司、賽諾菲公司、Third Harmonic Bio公司、航壽Highlightll製藥公司、利奧製藥公司/S、Acelyrin公司、泰豪製藥公司和恩塔製藥公司。

HR+/HER2-乳腺癌和其他易受CDK2抑制的癌症

我們正在為易受CDK2抑制的癌症開發BLU-222，包括CCNE1異常癌症，如果獲得批准，將面臨來自適應症特定療法的競爭，如阿斯利康的Capivarertib、阿斯利康和默克的olaparib、阿斯利康和Daiichi Sankyo的曲妥珠單抗deruxtecan、Clovis Oncology的rucaparib、Eisai的lenvatinib、Genentech的bevizumab、GSK的niraparib、GSK的starlimab、Menarini Group&Stemline治療公司的elacestrant、默克的delbrozumab和Novartis‘s noalpelisib。此外，BLU-222還可能面臨來自正在開發的候選藥物的競爭，這些候選藥物包括由Acrivon治療公司、Allorion治療公司、Anrui Biomedical Technology公司、Arvinas、阿斯利康、Aucentra治療公司、Avenzo治療公司、拜耳、百濟神州、BioTheryX公司、Cedilla治療公司、Cyclacel製藥公司、禮來公司、Ensem治療公司、Exelixis、Gilead Sciences公司、Impact治療公司、Incyclix Bio公司、Incell公司、Monte Rosa治療公司、輝瑞、Plexium公司、Regor治療公司、Relay治療公司、Repare治療公司、Relay治療公司、Exelixis、Gilead Sciences，Inc.、MonteRosa治療公司、輝瑞、Plexium公司、Regor治療公司、Relay治療公司、Repare治療公司Satya Pharma Innovation Pvt.Ltd.和Zentalis製藥公司

RET-變異型癌症

GAVRETO面臨着來自禮來公司和公司的selpercatinib的RET融合陽性非小細胞肺癌的競爭。如果pralsetinib獲得了用於其他實體腫瘤患者的上市批准，它還將在這些額外的適應症上面臨來自selpercatinib的競爭。此外，普拉塞替尼可能面臨來自其他候選藥物的競爭，這些候選藥物包括阿斯利康、波士頓製藥公司、衞材公司、Exelixis公司、葛蘭素史克、Mirati治療公司、諾華製藥、輝瑞、羅氏公司、Stemline治療公司和Turning Point治療公司正在開發的治療RET改變癌症的藥物，以及幾種已批准的具有RET活性的臨牀試驗中的多激酶抑制劑，包括alectinib、Apatinib、Cabozantinib、dovitinib、lenvatinib、sorafenib、sunitinib和vanderinib。

主旨

AYVAKIT/AYVAKYT可能面臨來自正在開發PDGFRA驅動的GIST的候選藥物的競爭，包括由AB Science S.A.、武田製藥有限公司的全資子公司ARIAD製藥公司、AROG製藥公司、阿斯利康、Cogent Biosciences，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，LLC、Exelixis，Inc.、寧波泰康醫療技術有限公司和Xencor，Inc.開發的那些藥物。

商業化

作為一家完全整合的全球精準治療公司，專注於發現、開發和商業化精準治療組合，我們的願景是在過敏/炎症和腫瘤學/血液學這兩個核心戰略領域帶來改變生活的藥物。我們已經在美國和歐洲建立了自己的商業組織，與我們在美國的AYVAKIT和歐洲的AYVAKYT的商業推出有關。我們還與包括CStone和羅氏在內的合作伙伴就AYVAKIT/AYVAKYT的全球商業化活動進行了合作。我們正在繼續擴大我們的商業化能力，並建設我們的分銷能力，以加快我們批准的藥物在全球的採用，併為更多計劃中的商業推出做準備，最初的重點是美國和歐洲。

我們相信，我們專注於基因定義的癌症和血液疾病的產品組合戰略將使我們能夠利用一支與其他罕見疾病公司類似的小規模和高度專業化的銷售隊伍，在最初和長期在美國和歐洲高效地將批准的藥物商業化。我們還可能評估與製藥公司建立合作的機會，以利用它們的能力來最大限度地發揮我們流水線的潛力。

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製造和供應

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選藥物，用於臨牀前和臨牀試驗，以及我們可能商業化的任何藥物的商業生產。到目前為止，我們已經從第三方製造商那裏獲得了用於我們正在進行和計劃中的臨牀測試的avapritinib、elenestinib、BLU-808和BLU-222的材料。我們以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得供應，並沒有制定長期的供應安排。 雖然我們已經與某些供應商就AYVAKIT/AYVAKYT的商業供應達成了生產協議，但我們也可能不時以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得這些批准藥物的供應。我們主要依靠單一來源的第三方供應商來製造和供應我們的藥物，並可能不時探索機會，以確定和資格更多的製造商來提供原料藥、藥物物質和藥物產品。

我們批准的所有藥物和候選藥物都是低分子化合物，通常稱為小分子。它們可以用可靠的、可重複使用的合成工藝從容易獲得的原料中製造出來。這種化學物質易於放大，在製造過程中不需要特殊的設備。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以低成本效益生產的候選藥物。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究和臨牀開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口等方面進行了廣泛的監管。一般來説，在新藥上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特有的格式，提交審查並得到監管機構的批准。

獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人不遵守適用的法規要求，可能會受到行政或司法處罰。除其他外，這些制裁可能包括監管當局拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、無標題或警告信、自願產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

美國藥物開發

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。我們的候選藥物必須通過NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。FDA在藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下內容：

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支持NDA所需的數據在兩個不同的開發階段生成：臨牀前和臨牀。對於新的化學實體，臨牀前開發階段通常包括合成活性成分、開發配方和確定生產工藝，以及在實驗室進行非人體毒理學、藥理學和藥物代謝研究，以支持後續的臨牀試驗。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規，包括GLP（如適用）。作為IND的一部分，申辦者必須向FDA提交臨牀前試驗的結果，以及生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案。IND是FDA授權將研究藥物用於人體的請求。IND提交的中心重點是臨牀前數據、一般研究計劃和人體試驗方案。IND在FDA收到後30天生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或疑問，並在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，由於安全性問題或不合規而對候選藥物實施臨牀擱置。因此，我們不能確定提交IND後FDA是否會允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。

臨牀開發階段涉及在合格研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下，根據GCP（包括所有研究受試者提供參與任何臨牀試驗的知情同意書的要求），向健康志願者和/或患者給予候選藥物。臨牀試驗根據詳細説明（其中包括）臨牀試驗目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的方案進行。每項方案以及方案的任何後續修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由獨立的機構審查委員會（IRB）進行審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否最小化，以及與預期獲益相關的風險是否合理。IRB還批准必須提供給每例臨牀試驗受試者或其法定代理人的知情同意書，並必須監查臨牀試驗直至完成。此外，還規定了向公共登記機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。未能及時註冊臨牀試驗或向此類公共註冊機構提交研究結果可能會導致民事罰款，並阻止違規方獲得聯邦政府未來的資助資金。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併，稱為1期，2期和3期臨牀試驗。腫瘤適應症的I期臨牀試驗通常涉及少量

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在不斷增加的劑量隊列中接受候選藥物治療的受疾病影響的患者數量。這些臨牀試驗的主要目的是確定MTD，或者如果沒有達到MTD，則確定推薦劑量，評估藥物的藥代動力學，或PK，概況，藥理作用，副作用耐受性和安全性。腫瘤學適應症的第一階段臨牀試驗也可能評估臨牀活動的初步證據。第二階段臨牀試驗通常涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量。同時，收集安全性和進一步的PK和PD信息，以及識別可能的不良反應和安全風險，並對療效進行初步評估。第三階段臨牀試驗通常涉及多個國家和地區多個地點的大量患者(從數百名到數千名受試者)，旨在提供必要的數據，以證明藥物的預期用途的有效性、使用中的安全性，並建立藥物的總體益處/風險關係，併為醫生標籤提供充分的基礎。第三階段臨牀試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬藥物在營銷過程中的實際使用。通常，FDA需要兩個充分和受控良好的第三階段臨牀試驗才能批准NDA。然而，在罕見疾病和基因驅動的癌症的情況下，監管靈活性是根據具體情況給予的。

批准後試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行第四階段臨牀試驗，作為上市後的承諾或要求。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面的IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以瞭解嚴重和意外的不良反應、其他臨牀研究的任何發現、實驗室動物試驗或體外培養檢測表明對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的檢測相比，嚴重疑似不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成，如果有的話。FDA或臨牀試驗贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。我們還可以根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境暫停或終止臨牀試驗。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥物的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他事項外，cGMP還規定了廣泛的程序、實質性和記錄保存要求，以確保和保持最終藥物產品的長期穩定性和質量。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

NDA和FDA審查程序

試驗完成後，分析試驗數據以評估安全性和有效性。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為保密協議的一部分提交給FDA，連同藥物的擬議標籤和將用於確保藥物質量的製造工藝和設施的信息、對藥物化學進行的分析測試的結果，以及其他相關信息。NDA是一份上市藥物的批准申請，必須包含充分的安全性和有效性證據，這一點已被廣泛的臨牀前和臨牀試驗所證明。該應用既包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性或模糊結果，也包括陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種藥物的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥品可以在美國銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

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此外，根據修訂後的《兒科研究公平法案》（PREA），NDA或NDA的補充必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性，並支持藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據或全部或部分豁免。

根據經修訂的《處方藥使用費法》（PDUFA），每項NDA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。根據FDA的2021財年費用表，有效期至2021年9月30日，需要臨牀數據的申請（如NDA）的用户費用為2，875，842美元。PDUFA還對人用藥物徵收年度處方藥產品計劃費（本財政年度為336，432美元）。在某些情況下可以減免費用，包括免除小企業提交的第一份申請的申請費。此外，對於指定為孤兒藥的產品，NDA不徵收用户費用，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受NDA備案之前會對提交的所有NDA進行審查，並可能要求提供額外信息，而不是接受NDA備案。FDA必須在收到NDA後的60天內做出是否接受NDA備案的決定。一旦提交被接受備案，FDA開始對NDA進行深入審查。根據FDA在PDUFA下同意的目標和政策，對於新的分子實體，FDA有10個月的時間從申請之日起完成對標準NDA的初步審查並回復申請人，而優先NDA則有6個月的時間從申請之日起。在審查週期內的任何時候提交重大修正案，可將PDUFA行動日期延長最多三個月。每個審查週期只能延期一次。FDA並不總是滿足其標準和優先NDA的PDUFA目標日期，並且FDA要求提供額外信息或澄清時，審評過程通常會顯著延長。

在NDA提交被接受備案後，FDA審查NDA，以確定擬議的藥物是否安全有效，用於其預期用途，以及藥物是否按照cGMP生產，以確保和保持藥物的特性，強度，質量和純度。FDA可能會將新藥或候選藥物的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查，評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出決定時會仔細考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和我們在審查過程中進行廣泛討論。FDA對NDA的審查和評估是廣泛和耗時的，可能需要比原計劃更長的時間才能完成，我們可能無法及時獲得批准。

在批准NDA之前，FDA將對新藥的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP。FDA將不會批准該藥物，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保在所要求的規格內一致地生產該藥物。此外，在批准NDA之前，FDA還可以通過檢查贊助商或臨牀試驗地點來審計臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。在FDA對將生產該藥物產品和/或其原料藥的應用程序、製造工藝和生產設施進行評估後，如果由於新冠肺炎大流行而無法進行所需的檢查，FDA可以出具批准信或完整的回覆信或推遲對申請採取行動。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵臨牀試驗(S)，和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，撤回申請或請求舉行聽證會。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

不能保證FDA最終會批准藥品在美國上市，我們在審查過程中可能會遇到重大困難或成本。如果一種藥物獲得上市批准，批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該藥物的商業價值。此外，FDA可能會要求某些

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禁忌症、警告或預防措施可包括在藥品標籤中，或可以對擬議標籤的其他更改、制定適當的控制和規格、或承諾進行上市後測試或臨牀試驗和監督以監測批准藥物的效果為條件獲得國家藥品監督管理局的批准。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，其中包括旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監測已商業化的批准藥物的安全性。FDA還可能對批准施加其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制藥品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不遵守監管要求或在最初的營銷後出現問題，藥品審批可能會被撤回。

FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、加速批准、優先審查和突破性治療指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。為了有資格獲得快速通道指定，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並基於臨牀前或初步臨牀數據證明有可能滿足未得到滿足的醫療需求。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未滿足的醫療需求。

FDA可能會優先審查那些在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查10個月。這六個月和十個月的審查期是從新分子實體的“提交”日期而不是收到日期開始計算的，這通常會增加大約兩個月的時間線，以便從提交之日起進行審查和決定。有資格獲得快速通道指定的產品也可能被認為適合接受優先審查。

此外，被研究的藥物在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療效果的藥物，可能會得到加速批准，並可能基於充分和受控的臨牀試驗，確定藥物對替代終點的影響合理地很可能預測臨牀益處，或者在臨牀終點可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期影響，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，除非該機構另行通知，否則FDA通常要求預先批准促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

此外，贊助商可以要求將候選藥物指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准和優先審查。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和

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提供建議，旨在加快批准突破性療法的申請的開發和審查。

此外，根據FDORA，在以下情況下，納入或由藥物或生物製品使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被納入或被根據保密協議批准的藥物使用；(2)由批准或許可的藥物的發起人提交的初步證據，或已被授予對該藥物申請中提交的數據的參考權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上的藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；(3)適用人員提交的數據或信息表明，平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或納入平臺技術的藥物的任何後續原始NDA。指定平臺技術狀態並不能確保藥物開發得更快或獲得FDA的批准。

即使候選產品或我們的平臺有資格參加其中一個或多個計劃，FDA也可以在以後決定該候選產品不再符合資格條件，或者決定不縮短FDA審查或批准的時間段。此外，快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

兒科試驗

計劃提交包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥路線的藥物營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步兒科研究計劃或PSP。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

上市後要求

新藥獲得批准後，製藥公司和批准的藥物將繼續受到FDA的監管，除其他事項外，包括監測和記錄保存活動，向適用的監管機構報告藥物的不良反應，向監管機構提供最新的安全和療效信息，藥品抽樣和分銷要求，以及遵守促銷和廣告要求，其中包括，除其他外，直接面向消費者的廣告標準，限制推廣藥品用於或在患者羣體中未在藥品批准的標籤中描述的藥物，這被稱為“標籤外使用”，以及涉及互聯網的促銷活動的要求。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。工業贊助的科學和教育活動也受到限制。對藥物或其標籤的修改或增強，或生產地點的更改，往往需要得到FDA和其他監管機構的批准，這可能會收到，也可能不會收到，或者可能會導致漫長的審查過程。任何處方藥和藥品樣品的分銷都必須遵守美國處方藥營銷法，即FDCA的一部分--PDMA。

在美國，一旦一種藥物獲得批准，其生產就受到FDA的全面和持續的監管。FDA的規定要求藥品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產臨牀和商業數量的我們的藥物。CGMP法規要求除其他事項外，質量控制和

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質量保證以及相應的記錄和文件的維護，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。藥品製造商和其他參與生產和分銷批准的藥品的實體，以及那些提供產品、成分和成分的實體，必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。此外，處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方也必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。這些條例還對製造和質量保證活動規定了某些組織、程序和文件要求。使用合同製造商、實驗室或包裝商的保密協議持有人負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責這些公司的合格供應商。這些公司及其供應商(在適用的情況下)隨時接受FDA的檢查，發現違規條件，包括不符合cGMP，可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營或其生產、加工或測試的藥品的分銷能力。在批准後發現藥物的問題可能會導致對藥物、製造商或已批准的NDA持有者的限制，其中包括召回或從市場上撤回藥物，並可能需要大量資源才能糾正。

FDA還可能要求批准後的承諾，其中可能包括有時被稱為上市後研究或臨牀研究的測試、風險最小化行動計劃和上市後監督，以監控批准藥物的效果或對可能限制藥物分銷或使用的批准施加條件。發現一種藥物存在以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的未命名或警告信、強制更正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改藥物的批准標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。藥品的分銷須遵守額外的要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售藥品。此外，根據FDORA，批准藥物的贊助商必須在180天內通知FDA任何營銷狀態的變化，如藥物撤回。如果贊助商未能滿足這一營銷狀況報告要求，FDA可以將適用的產品添加到停產產品列表中，這將取消該產品的營銷能力。

此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止我們正在開發的藥物獲得監管部門的批准。

其他監管事項

藥品批准後的製造、銷售、推廣和其他活動也受到除FDA之外的許多監管機構的監管，在美國，包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部其他部門、受控物質藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。在美國，銷售、營銷和科學/教育項目也必須遵守州和聯邦的欺詐和濫用法律。定價和回扣計劃必須符合1990年美國綜合預算調節法的醫療補助回扣要求，以及最近的患者保護和平價醫療法案的要求,以及由美國衞生與公眾服務部衞生資源服務管理局管理的340B藥品定價計劃，該計劃經2010年醫療保健和教育協調法案或統稱為《平價醫療法案》修訂，以及由美國衞生與公眾服務部衞生資源服務管理局管理的340B藥品定價計劃。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供藥物，則適用其他法律和要求。任何受控物質的處理必須符合美國《受控物質法》和《受控物質進出口法》。藥品必須符合美國《毒物預防包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

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不遵守監管要求和監管要求的變化使公司面臨可能的法律或監管行動。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有關產品安全性或有效性的新信息也可能導致FDA修改或撤回產品批准。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們候選藥物的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們打算為我們目前擁有或許可的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議的提交所涉及的其他因素。

FDCA下的營銷排他性條款也可能推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或擁有參考批准所需的所有數據的合法權利。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。FDCA還為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充，如果申請者進行或贊助的新臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。如下所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。兒科排他性是美國監管市場排他性的另一種類型。如果獲得兒科排他性，所有制劑、劑型以及有效部分和專利條款的適應症的現有排他性期限將增加6個月。這六個月的專有權從其他專有權保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗來授予，條件是在授予兒科專營權時，還有不少於九個月的期限。

孤兒藥物名稱

FDA可以授予用於治療在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病的藥物，或者如果在美國影響超過20萬人的藥物，則沒有合理的期望在美國從銷售中收回針對這種疾病或疾病的藥物的開發和營銷成本。在歐盟，歐盟委員會在收到EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)的意見後，就旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的產品的產品授予孤兒藥物指定

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在歐盟，每10,000人中就有不超過5人受到影響。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物或生物製品的必要投資是合理的，則可被指定為該產品。在每一種情況下，必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療授權在歐盟銷售的適用疾病的方法，或者，如果存在這樣的方法，贊助商必須證明其產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。

在歐盟，孤兒藥品指定還使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在藥品或生物製品獲得批准後授予十年的市場排他性。如果在第五年結束時確定不再符合孤兒指定標準，包括證明產品的利潤足以不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。

在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據FDCA，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物產品，定義為嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重的危及生命的表現主要影響出生至18歲的個體，並且該疾病影響不到20萬人或影響超過200人。000美元，並且沒有合理預期在美國開發和生產用於此類疾病或病症的藥品的成本將來自該藥品在美國的銷售。罕見兒科疾病候選產品的申辦者可能有資格獲得憑證，該憑證可用於在罕見兒科疾病藥品批准日期後獲得後續人用藥品申請的優先審評，稱為優先審評憑證或PRV。申辦者可以在提交NDA之前向FDA申請罕見兒科疾病認定。罕見兒科疾病認定並不能保證申辦者在NDA批准後將收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病認定申請的申辦者，如果在其原始上市申請中要求此類憑證並符合所有合格標準，則仍可在其上市申請獲批後收到PRV。如果收到PRV，則可以無限次出售或轉讓。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，PRV有可能被授予至2026年9月30日。

歐盟藥物開發

在歐盟，我們未來的藥物也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

臨牀試驗批准

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，或臨牀試驗條例，該條例於2022年1月31日取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。臨牀試驗條例直接適用於所有歐盟成員國，這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法。這項立法旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批。例如，新的臨牀試驗規例規定，通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定臨牀試驗申請的評估截止日期。

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藥品審評和審批

在英國和歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能商業化。有兩種類型的MA：

由歐洲委員會通過集中程序，根據歐洲經濟區的CHMP的意見發佈的中央化的MA，在整個歐盟領土和歐洲經濟區的其他成員國有效。對於某些類型的產品，包括某些生物技術生產的藥物、高級治療藥物(基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)、被指定為孤兒藥物的產品以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的產品，必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。

國家MA由歐盟成員國主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已被授權在歐盟成員國銷售，則該國家MA可通過互認程序在另一成員國獲得承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國，或RMS。

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

現在英國(包括大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)已經離開歐盟，英國不再受中央集權的MA(根據北愛爾蘭議定書，集中式MA在北愛爾蘭繼續得到承認)的覆蓋。2024年1月1日，MHRA建立了一個新的國際認可框架，根據該框架，MHRA可能會考慮歐洲藥品管理局和某些其他監管機構關於批准MA的決定。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的MA，以期更快地在聯合王國或大不列顛授予MA。

兒科調查計劃

在歐盟，新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，符合與EMA兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP)，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。PIP規定了生成數據以支持正在尋求營銷授權的產品的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。如果獲得MA並將試用結果包含在產品信息中，即使是否定的，該產品也有資格獲得6個月的補充保護證書延期。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

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數據和市場排他性

在歐盟，根據完整和獨立的數據包批准的創新醫藥產品在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予數據排他性，則在申請仿製藥或生物相似(縮寫)市場授權時，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內，仿製藥或生物相似藥申請人不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的營銷授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似藥品都不能投放歐盟市場。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被確定為與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，則整個十年的期限最長可延長至11年。不能保證一個產品會被EMA視為創新的醫藥產品，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是一種創新的醫藥產品，因此創新者獲得了規定的數據獨佔期，但如果另一家公司獲得了基於具有完整和獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包的申請的MA，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

孤兒藥物的指定和排他性

通過(EC)第847/2000號條例實施的(EC)第141/2000號條例規定，如果一種產品的贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則該產品可被歐洲委員會指定為孤兒藥品；(2)(A)提出申請時，此類疾病在歐盟每萬(10,000)人中影響不超過五(5)人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，從而證明其開發所需的投資是合理的；(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者，如果存在這種方法，該產品將對受該疾病影響的人產生重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，不得在歐盟市場上投放“類似的醫藥產品”。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。

但是，在十年內，經原孤兒藥品銷售許可證持有人同意，或者原孤兒藥品生產商不能供應足夠數量的，可以對具有相同適應症的類似藥品批准上市。如果申請人能夠證明其類似產品比原來的孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好，也可以批准具有相同適應症的類似藥品上市。此外，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則市場排他性期限可縮短至六年。

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

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上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國加上冰島、列支敦士登和挪威組成的歐洲經濟區。

歐盟監管框架的改革

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，歐盟與英國締結貿易與合作協定，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，除新的歐盟臨牀試驗規例外，英國的規管制度在很多方面均與歐盟的規管制度一致，然而，由於英國的規管制度獨立於歐盟，而《藥物管制法》並無規定相互承認英國和歐盟的藥劑業法例，因此這些制度日後可能會有更大的分別。然而，儘管根據TCA沒有對歐盟藥品立法進行批發承認，但根據MHRA於2024年1月1日實施的上述新的國際認可框架，MHRA在考慮英國營銷授權的申請時，可能會考慮EMA(和某些其他監管機構)批准營銷授權的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

世界其他地區的監管

對於歐盟和美國以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、藥物許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

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如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

數據隱私和安全法律

製藥公司可能受到美國聯邦和州健康信息隱私、安全和數據泄露通知法的約束，這些法律可能管理與健康相關的信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。在受保護的健康信息或PHI方面，州法律可能比1996年修訂的聯邦健康保險攜帶和責任法案及其植入法規更嚴格、範圍更廣，或者提供更大的個人權利，這些法律統稱為HIPAA，州法律可能彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。由於違反不安全的PHI、對隱私做法的投訴或衞生與公眾服務部(HHS)的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以了結對HIPAA違規的指控，可能會受到重大的民事、刑事和行政罰款和處罰，和/或額外的報告和監督義務。

除了聯邦監管外，許多州已經開始專注於監管隱私和數據安全的努力。例如，在加利福尼亞州，2020年1月1日生效的加州消費者保護法(CCPA)和2023年1月1日生效的加州消費者隱私權法案(CPRA)共同為覆蓋的企業建立了隱私框架，方法是擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特別規則，併為違規行為和未能實施合理安全程序和實踐以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架。許多其他州已經制定或提出了類似於CCPA的全面隱私法。《加州醫療信息保密法》也適用於製藥公司，包括對使用和披露醫療信息的書面授權的要求，以及對醫療信息可用於營銷目的的情況的限制。此外，所有50個州、哥倫比亞特區、波多黎各和美國領土都頒佈了數據泄露通知法。這些不同的州法律彼此不同，並強制實施重大的合規努力。

歐洲經濟區成員國、英國、瑞士和其他司法管轄區也通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。在歐洲經濟區和英國，收集和使用個人數據，包括臨牀試驗數據，受一般數據保護法規(GDPR)的規定管轄。GDPR與歐洲經濟區成員國、英國和瑞士管理個人數據處理的國家立法、法規和指導方針一起，對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。特別是，這些義務和限制涉及與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、將個人數據轉移出歐洲經濟區、英國或瑞士、數據泄露通知、安全和保密、迴應和處理數據主體權利、確保對處理操作進行適當的評估並將其記錄在案。根據這些法律，數據保護當局可以對違反數據保護義務的行為處以鉅額潛在罰款。歐洲數據保護當局可能會以不同的方式解釋GDPR和國家法律，並提出額外的要求，這增加了在歐洲經濟區、英國或瑞士處理個人數據或從歐洲經濟區處理個人數據的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。此外，歐洲經濟區以外的多個司法管轄區、英國和瑞士也通過了對公司具有類似要求的數據保護法規。

網絡安全威脅仍然是所有企業的擔憂。網絡安全事件對我們的業務構成了更高的風險，因為我們涉及的數據通常被視為適用數據保護法規下的敏感數據。我們擁有一支信息安全團隊，以防範和應對已知和未知的安全事件。除了加強我們的網絡並確保存在適當的內部網絡設置和控制以防止外部參與者訪問我們的網絡外，該團隊還使用行業標準評估標準來評估供應商風險，例如在適當的情況下要求供應商提供SOC2報告和/或安全文檔。如果發生網絡安全事件，信息系統高級副總裁高級副總裁將在信息安全團隊的支持下，負責確定事件的嚴重程度，然後將其上報管理層，以便採取下一步行動。

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在我們的網絡邊界上定期執行滲透測試，以確定需要補救的問題。我們的信息系統高級副總裁負責管理信息安全團隊，直接向首席財務官報告，並向審計委員會提供季度更新，包括一年兩次的深入更新。在重大網絡安全事件影響我們的網絡或基礎數據的情況下，IS高級副總裁將提醒管理層成員該事件，並根據事件的嚴重性決定是否上報審計委員會以確定重要性和下一步行動。有關更多信息，請參閲“項目1C，網絡安全。”

承保和報銷

我們藥品的銷售將在一定程度上取決於我們的藥品將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療項目、商業保險和管理的醫療機構。在美國和其他國家的市場，患者和醫療保健提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分處方藥和相關的醫療費用。因此，即使一種藥物在一個國家獲得了上市批准，該藥物的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括政府健康計劃(包括美國的Medicare和Medicaid)、商業健康保險公司和管理保健組織為患者使用該藥物的費用提供保險的程度，以及為該產品建立足夠的報銷水平的程度。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的任何藥物和候選藥物未能獲得或保持足夠的保險和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。付款人，包括全球政府醫療計劃，在確定報銷時考慮的因素是基於產品是否：

這些第三方付款人越來越多地減少或限制醫療藥品和服務的報銷。此外，控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。如果我們的候選藥物的第三方報銷減少，或者第三方付款人決定不覆蓋我們的候選藥物，可能會減少此類藥物的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA

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對醫療補助藥品退税計劃進行了多項修改，包括將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税從製造商平均價格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%，從而增加了製藥商的退税責任，並增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方，如緩釋製劑)的新退税計算方法，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。ACA還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍。

2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改善和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險部分D計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍並不標準化。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有覆蓋的D部分藥物付費，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方表，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定是每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的藥物的需求。D部分處方藥計劃涵蓋的我們藥品的任何協商價格可能低於我們本來可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。如果第三方付款人不認為我們的藥物與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將我們的藥物作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的藥物。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，除了兒童醫院外，這些新獲得資格的實體將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。此外，由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。

如上所述，如果政府和第三方付款人不提供保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。為新批准的藥物和生物製品獲得保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。假設第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。此外，保險政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。為治療自己的病情而開處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用產品，除非提供保險，並且報銷足以支付所有或很大一部分處方產品的成本。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以限制其國家醫療保險制度提供報銷的藥品範圍，並控制供人使用的藥品的價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以對將藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何藥品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的藥物並不遵循美國的價格結構，通常傾向於大幅降低。

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醫療改革

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年頒佈的《平價醫療法案》對醫療行業產生了重大影響。《平價醫療法案》擴大了對未參保者的覆蓋範圍，同時控制了總體醫療費用。在藥品方面，《平價醫療法案》增加了醫療補助藥品退税計劃下製造商所欠的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理的醫療保健組織中的個人，並對某些品牌處方藥的製造商規定了年費和税收。

2022年8月，《2022年通脹削減法案》或《****》簽署成為法律。****包括幾項可能影響我們業務的條款，具體取決於IRA的各個方面是如何實施的。可能影響我們業務的條款包括為聯邦醫療保險D部分受益人設定2,000美元的自付上限，對聯邦醫療保險D部分中的大多數藥物施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的B部分和D部分定價進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭，要求公司為漲價快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣，以及將 HHS回扣規則的實施推遲到2032年1月1日，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但只有當它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或條件的。 如果一個產品獲得了多個孤兒名稱或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。****的實施目前受到正在進行的訴訟，質疑****的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。****對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革：

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此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。2023年11月3日，美國南卡羅來納州地區法院就Genesis Healthcare Inc.訴Becera等人案發表了意見。這可能會導致

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擴大有資格獲得340B定價處方的患者範圍。這一司法程序的結果還不確定。我們繼續審查影響340B計劃的發展。

美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦層面，總裁·拜登發佈了多項旨在降低處方藥成本的行政命令。2023年2月，衞生部還發布了一項提案，以迴應總裁·拜登2022年10月發佈的一項行政命令，其中包括一項擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過 加速審批途徑批准的藥品的確證試驗。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或報銷限制、折扣、對某些藥品准入的限制、營銷成本披露、全面的價格透明度披露要求，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。許多外國衞生當局被授權限制其國家醫療保險制度報銷的藥品的範圍，以控制供人使用的藥品的價格。此外，各國可以批准藥品的具體價格，也可以對將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何藥品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐洲推出的藥物並不遵循美國的價格結構，通常往往會低得多。最近，歐洲的事態發展包括德國、法國、意大利和英國的國家報銷和定價改革，預計這些改革將增加價格壓力。例如，德國聯邦衞生部宣佈了SHI金融穩定法案，其中包括將價格暫停再延長4年，增加製造商的強制性折扣，以及其他旨在節省開支的措施。此外，人們對技術評估、數據/知識共享和集團價格談判等跨境合作越來越感興趣，以此作為控制成本的一種手段，例如包括比利時、盧森堡、荷蘭、奧地利和愛爾蘭在內的貝內盧克斯倡議，以及北歐製藥論壇。

其他醫保法

我們還可能受到聯邦政府以及各州和外國政府的醫療法規和執法的約束，如果獲得批准，我們可以在這些州和外國政府銷售我們的候選藥物。這些法律包括但不限於欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和數據安全以及陽光法律法規。它們中的許多在很大程度上彼此不同，從而使遵從性工作複雜化。

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例如，在美國，除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何人直接或間接故意提供、索取、接受或支付報酬，以誘導個人轉介某一物品或服務，或購買或訂購商品或服務，並根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid計劃)進行支付。政府已強制執行《反回扣法令》，與醫療保健公司基於與醫生的虛假諮詢和其他財務安排達成大規模和解。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，政府可以斷言，根據聯邦虛假申報法或民事罰款的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。大多數州也有反回扣法，該法規定了類似的禁令，在某些情況下，可能適用於由包括商業保險公司在內的任何第三方付款人報銷的物品或服務。

此外，聯邦民事和刑事虛假索賠法案禁止故意向美國政府提交或導致向美國政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠。根據“虛假申報法”提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟。違反《虛假索賠法》可能會導致非常嚴重的罰款和三倍的損害賠償。聯邦政府正在利用《虛假索賠法》以及隨之而來的重大責任威脅，對美國各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴，例如，與推廣未經批准的藥物用途以及其他銷售和營銷行為有關。根據聯邦虛假索賠法案，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也會被追究責任。聯邦虛假申報法還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反了聯邦虛假申報法，並分享任何金錢追回。除了根據適用的刑法對個人進行刑事定罪外，政府還根據《虛假索賠法》獲得了數百萬美元和數十億美元的和解。鑑於實際和潛在的和解金額巨大，預計政府將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。

HIPAA還制定了新的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

HIPAA，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》修訂，或HITECH及其各自的實施條例，包括2013年1月發佈的最終綜合規則，該規則對某些承保醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健交換所及其各自的業務夥伴、獨立承包商或承保實體的代理人提出了要求，這些服務涉及創建、維護、接收、使用或披露與個人可識別健康信息相關的個人可識別健康信息，涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外， 可能還有其他聯邦、州和非美國法律，在某些情況下管理健康和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

我們可能受到國家和州一級頒佈的消費者保護和不正當競爭法律的約束，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。

最近還出現了一種全球趨勢，即加強對向醫生和其他醫療保健提供者支付費用的監管。例如，在美國，《平價醫療法案》除其他外，對藥品製造商向醫生、某些其他有執照的保健從業者和教學醫院支付的費用，以及醫生和他們的醫生持有的所有權和投資權益，規定了報告要求。

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直系親屬。未提交所需信息可能導致對年度提交中未及時、準確和完整報告的所有付款、價值轉移或所有權或投資利益處以民事罰款。藥品製造商被要求向CMS提交年度報告，CMS在其網站上公開發布數據。某些國家和美國各州還強制實施合規計劃，對藥品製造商的營銷行為施加限制，和/或要求跟蹤和報告向醫生支付的禮物、補償和其他報酬。

我們還受聯邦價格報告法的約束，該法律要求製造商計算複雜的定價指標並向政府計劃報告，這些報告的價格可用於計算經批准的產品的報銷和/或折扣。同樣，我們必須遵守聯邦消費者保護法和不正當競爭法。這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。

此外，我們可能受到類似的國家和外國法律法規的約束，例如欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、消費者保護法和不正當競爭法，這些法律和法規可能適用於藥品商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排，以及提交涉及任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的索賠。這些法律由各種政府機構執行，並通過私人行動執行。一些法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和相關的國家級政府合規指南，否則限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付款項，要求藥品製造商報告與定價和營銷信息有關的信息，如跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健提供者和實體提供的禮物、補償和其他報酬和價值項目，要求對藥品銷售代表進行註冊，限制營銷做法或要求披露營銷支出。

人力資本資源

我們為享受創新工作和發展機會的員工提供包容、協作和安全的工作環境。截至2024年1月31日，我們在全球擁有655名全職和兼職員工，其中約582人在美國受僱，約73人在外國受僱。在這些員工中，367人從事研發活動，208人擁有博士或碩士學位。為了使我們能夠靈活地滿足不同的工作流程需求，我們還在需要時聘請顧問和臨時工。

我們相信，員工是我們公司最重要的資產之一，是實現我們的目標和期望的關鍵。因此，我們非常重視吸引和留住人才。我們的管理團隊和職能負責人定期審查員工敬業度和滿意度調查，並監控員工流失率。為了招聘和留住我們的員工，我們提供豐厚的薪酬方案，包括具有競爭力的基本工資、激勵性薪酬和股權計劃，並提供廣泛的福利，包括401(K)計劃(美國以外的養老金)、醫療和保險福利、帶薪假期、帶薪家屬假和病假、靈活的工作時間以及各種創新的健康和健康計劃。此外，我們致力於員工的職業發展，他們可以利用各種學習機會，如我們的導師、午餐和學習、技能培養加速器計劃，以及各種培訓計劃。

我們的美國僱員都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的涵蓋範圍。在美國以外，我們分別在法國、德國和意大利的員工受到適用於我們行業的集體談判協議的保護，這是當地適用法律的要求。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們於2008年10月在特拉華州成立，名稱為免疫公司。2010年5月，我們更名為Hoyle PharmPharmticals，Inc.，2011年6月，我們再次更名為Blueprint Medicines Corporation。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街45號，郵編：02139，電話號碼是(617374-7580)。

目錄表

互聯網上提供的信息

我們的網址是http://www.blueprintmedicines.com.我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分，也不以引用的方式併入本年度報告。我們在這份Form 10-K年度報告中將我們的網站地址包括在內，僅作為非活躍的文本參考。我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交此類報告或向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交此類報告後，我們在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者-美國證券交易委員會備案”部分提供這些報告。我們亦在執行人員、董事及10%股東向我們提供文件副本後，在合理可行的範圍內儘快在合理可行的範圍內，免費提供我們的行政人員、董事及10%股東根據交易所法案第16條向美國證券交易委員會提交的報告。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子歸檔報告和其他信息

投資者和其他人應注意，我們通過以下一種或多種方式向投資者宣佈重大信息：美國證券交易委員會備案文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播以及我們的公司網站(https://www.blueprintmedicines.com/)，)，包括但不限於我們網站上的“投資者與媒體”和“演示文稿與出版物”部分。我們使用這些渠道，以及Twitter(@BlueprintMeds)和LinkedIn等社交媒體渠道，與公眾就我們的公司、我們的業務、我們批准的藥物和候選藥物以及其他事項進行溝通。我們在公司網站或其他社交媒體上發佈的信息可能被視為重要信息。因此，我們鼓勵投資者、媒體和其他對我們公司感興趣的人查看我們在公司網站的“投資者和媒體”和“演示文稿和出版物”部分以及公司網站的“投資者和媒體”部分列出的社交媒體渠道上發佈的信息。然而，我們公司網站和社交媒體渠道的內容不是本年度報告Form 10-K的一部分。

第1A項。風險因素

應仔細考慮本10-K表格年度報告中包含的下列風險因素和其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。我們相信以下描述的風險包括對我們重要的風險，以及可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響的其他風險。請參閲本年度報告10-K表格中關於受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與商業化相關的風險

作為一家商業公司，我們正在成長過程中，AYVAKIT/AYVAKYT或任何未來批准的藥物的營銷和銷售可能不成功或不如預期成功。

我們有兩種批准的精準療法，AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO。雖然我們一直在美國商業化AYVAKIT，在歐洲商業化AYVAKYT，並在美國與羅氏共同商業化GAVRETO，但我們作為一家商業公司只有幾年的經驗，我們有限的業績記錄表明我們有能力成功克服生物製藥行業藥物商業化公司遇到的許多風險和不確定性。目前正在審查或計劃在全球範圍內對avapritinib和pralsetinib的營銷申請進行審查。為了執行我們的業務計劃，除了成功營銷和銷售我們批准的藥物外，我們還需要成功地：

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如果我們不能成功地實現這些目標，我們可能無法成功地將我們目前或未來批准的藥物商業化，開發當前或未來的候選藥物，擴大我們的業務或繼續我們的業務。

AYVAKIT/AYVAKYT的商業成功，以及我們可能推向市場的任何其他藥物，將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

AYVAKIT/AYVAKYT，以及我們可能推向市場的任何其他藥物，可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些藥物沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。市場對AYVAKIT/AYVAKYT以及我們獲得上市批准的任何當前或未來候選藥物的接受程度將取決於許多因素，包括：

即使候選藥物在臨牀前和臨牀研究中表現出良好的療效和安全性，並且候選藥物獲得了上市批准，市場對該藥物的接受程度也要到上市後才能知道。我們教育醫學界和第三方付款人瞭解我們藥物的好處的努力可能需要大量資源，包括比競爭對手銷售的治療所需的資源更多的資源，而且可能永遠不會成功。這些因素中的任何一種都可能導致我們批准的藥物以及我們獲得上市批准的任何當前或未來的候選藥物不成功或不如預期成功。

如果我們無法建立更多的商業能力和基礎設施，我們可能無法產生足夠的收入來維持我們的業務。

我們繼續擴大我們的商業能力和基礎設施，並一直在增長我們的銷售和分銷經驗以及營銷和市場準入能力。為了成功地將我們批准的

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對於我們獲得上市批准的任何當前或未來候選藥物，我們將需要繼續開發這些能力，並進一步擴大我們的基礎設施，以支持美國、歐洲和其他地區的商業運營，無論是我們自己還是與其他人合作。我們可能正在與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛且資金充足的營銷和銷售業務。如果沒有強大的內部團隊或第三方的支持來履行這些職能，包括營銷和銷售職能，我們可能無法與這些更成熟的公司成功競爭。

我們不能確定我們是否能夠或能夠成功地與其他公司競爭，以招聘、聘用和保留足夠數量的銷售代表，或者他們將有效地宣傳我們的藥物。此外，我們將需要投入大量額外的管理和其他資源來維持和發展我們的銷售組織。我們可能無法以具有成本效益的方式實現必要的發展和增長，也無法實現投資的正回報。

可能抑制我們的藥物商業化努力的因素包括：

如果我們不能及時、高效地有效部署我們的銷售組織或分銷戰略，我們的藥品的商業化可能會被推遲，這將對我們創造產品收入的能力產生負面影響。

如果我們批准的藥物或候選藥物的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響。

SM、慢性蕁麻疹和其他肥大細胞疾病、CDK2易感性癌症和GIST的確切發病率和/或患病率尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數、我們的藥物和候選藥物所針對的基因改變的頻率以及有可能從我們的治療方案中受益的患者子集的預測是基於估計的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或第三方市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率，患者數量可能會低於預期。此外，我們批准的藥物和候選藥物的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的精確療法。

因此，我們致力於解決的疾病的發病率和/或流行率可能無法通過我們的藥物進行治療，使用我們的藥物治療的患者和候選藥物可能會發生突變，導致抗藥性，或者新患者可能變得越來越難以識別或獲得，所有這些都將對我們的運營結果和我們的業務產生不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地將藥物商業化、開發或發現。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們在我們的藥物和目前的臨牀階段候選藥物方面面臨競爭，我們將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭，以及我們未來可能尋求開發或商業化的任何藥物和候選藥物的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司在我們地區營銷和銷售藥物或正在尋求療法的發展。

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重點是治療癌症和其他疾病的激酶抑制領域的過敏/炎症。這些競爭性藥物和療法中的一些是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。具體地説，有大量公司開發或營銷癌症治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。

AYVAKIT/AYVAKYT和elenestinib(BLU-263)將面臨諾華製藥的米多妥林和伊馬替尼對先進SM的競爭，並可能面臨來自正在開發的候選藥物的競爭，包括由Cogent Biosciences，Inc.和霍斯治療公司正在開發的藥物。阿瓦普利替尼和elenestinib可能面臨來自正在開發的候選藥物的非高級SM競爭，包括由AB Science S.A.、Allakos Inc.、Cogent Biosciences，Inc.、Hoth Treateutics、Invea Treateutics Inc.和Theseus PharmPharmticals Inc.正在開發的藥物。

AYVAKIT/AYVAKYT可能面臨來自正在開發PDGFRA驅動的GIST的候選藥物的競爭，包括由AB Science S.A.、武田製藥有限公司的全資子公司ARIAD製藥公司、AROG製藥公司、阿斯利康、Cogent Biosciences，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，LLC、Exelixis，Inc.、寧波泰康醫療技術有限公司和Xencor，Inc.開發的那些藥物。

我們正在為易受CDK2抑制的癌症開發BLU-222，包括CCNE1異常癌症，如果獲得批准，將面臨來自適應症特定療法的競爭，如阿斯利康的Capivarertib、阿斯利康和默克的olaparib、阿斯利康和Daiichi Sankyo的曲妥珠單抗deruxtecan、Clovis Oncology的rucaparib、Eisai的lenvatinib、Genentech的bevizumab、GSK的niraparib、GSK的starlimab、Menarini Group&Stemline治療公司的elacestrant、默克的delbrozumab和Novartis‘s noalpelisib。此外，BLU-222還可能面臨來自正在開發的候選藥物的競爭，這些候選藥物包括由Acrivon治療公司、Allorion治療公司、Anrui Biomedical Technology公司、Arvinas、阿斯利康、Aucentra治療公司、Avenzo治療公司、拜耳、百濟神州、BioTheryX公司、Cedilla治療公司、Cyclacel製藥公司、禮來公司、Ensem治療公司、Exelixis、Gilead Sciences公司、Impact治療公司、Incyclix Bio公司、Incell公司、Monte Rosa治療公司、輝瑞、Plexium公司、Regor治療公司、Relay治療公司、Repare治療公司、Relay治療公司、Exelixis、Gilead Sciences，Inc.、MonteRosa治療公司、輝瑞、Plexium公司、Regor治療公司、Relay治療公司、Repare治療公司Satya Pharma Innovation Pvt.Ltd.和Zentalis製藥公司

我們正在開發BLU-808，用於治療慢性蕁麻疹和其他過敏/炎症疾病，如果獲得批准，將面臨來自基因泰克和諾華開發的奧馬珠單抗的競爭。此外，BLU-808還可能面臨來自正在開發治療慢性蕁麻疹的候選藥物的競爭，這些候選藥物包括阿拉科斯公司、安進公司、阿斯利康公司、Celldex治療公司、埃森特製藥公司、Evomome公司、Incell公司、Jasper治療公司、Modulus Discovery公司、諾華製藥、Regeneron製藥公司、賽諾菲公司、Third Harmonic Bio公司、航壽Highlightll製藥公司、利奧製藥公司/S、Acelyrin公司、泰豪製藥公司和恩塔製藥公司。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選藥物成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，可能是它們的有效性、安全性、方便性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

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針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何獲批藥物或候選藥物的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們批准的藥物和候選藥物以及通過同情使用計劃使用我們的候選藥物相關的固有產品責任風險，以及與我們當前和未來的藥物商業化相關的更大風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的任何批准的藥物或候選藥物造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

雖然我們維持產品責任保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，隨着我們開始更多的臨牀試驗，或者如果我們成功地將更多的候選藥物商業化，我們可能需要進一步增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

增加對我們候選藥物的同情使用的需求可能會對我們的聲譽造成負面影響，並損害我們的業務。

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我們正在開發候選藥物，用於治療目前有限或沒有可用的治療選擇的適應症。個人或團體可能會以公司為目標，通過顛覆性的社交媒體活動，與請求為有重大未得到滿足的醫療需求的患者獲得未經批准的藥物有關。如果我們在擴大訪問權限政策下決定向當前或未來的候選藥物提供或不提供訪問權限，我們的聲譽可能會受到負面影響，我們的業務可能會受到損害。

媒體對個別患者擴大准入請求的關注，導致在地方和國家層面引入並頒佈了被稱為“試用權”法律的立法，例如2017年的聯邦試用權法案，旨在允許患者比傳統的擴大准入計劃更早獲得未經批准的治療。這一領域的激進主義和立法的一個可能後果可能是，我們需要啟動一個意想不到的擴大准入計劃，或者比預期更早地讓我們的候選藥物更廣泛地獲得。

此外，一些患者在獲得商業批准之前通過同情使用、擴大獲取計劃或嘗試獲得權利獲得藥物，統稱為同情使用計劃，他們患有危及生命的疾病，並已用盡所有其他可用的治療方法。這些患者羣體中發生嚴重不良事件的風險很高，如果這些不良事件被確定與藥物有關，如果我們向這些患者提供這些藥物，可能會對我們候選藥物的安全性產生負面影響，這可能會導致重大延誤或無法成功將我們的候選藥物商業化，並對我們的業務造成實質性損害。如果我們根據同情使用計劃向患者提供我們的任何候選藥物，我們的供應能力可能會限制能夠登記參加該計劃的患者數量，並且我們未來可能需要重組或暫停任何同情使用計劃，以便招募足夠數量的患者參加我們的受控臨牀試驗，這是監管部門批准我們的候選藥物併成功商業化所需的，這可能

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及時進行與此類計劃當前或潛在參與者相關的負面宣傳或其他幹擾。

我們對單一來源第三方供應商的依賴可能會損害我們將我們的藥物或未來可能獲得批准的任何候選藥物商業化的能力。

我們目前沒有擁有或運營生產我們的藥物或任何可能在未來獲得批准的候選藥物的製造設施。我們主要依靠單一來源的第三方供應商來製造和供應我們的藥品，這些供應商可能無法生產足夠的庫存來及時滿足商業需求，或者根本無法。我們的第三方供應商可能不會被要求為我們的藥品提供任何保證的最低生產水平或專用產能。因此，不能保證我們將能夠獲得足夠數量的我們的藥物或任何其他可能在未來獲得批准的候選藥物，這可能會對我們的整體業務產生實質性的不利影響。

如果我們無法建立、維持並在必要時擴大銷售和營銷能力，或與第三方達成協議來銷售和營銷我們的藥物和候選藥物，如果我們的藥物和候選藥物獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何藥物的推出。如果一種候選藥物的商業投放或者一種藥品的新適應症如果由於任何原因，我們建立的營銷能力被推遲或沒有發生，我們就會過早或不必要地產生這些商業化費用，這可能是代價高昂的。

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的藥品收入或這些藥品收入給我們帶來的盈利能力可能會低於我們自己營銷和銷售任何當前或未來的藥物。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們當前和未來藥物的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。

如果我們自己或與第三方合作，不能成功地建立、維持並在必要時擴大銷售和營銷能力，我們將無法成功地將我們的藥物和候選藥物商業化，如果獲得批准。此外，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景都將受到重大不利影響。

與藥品開發和監管審批相關的風險

如果我們不能將我們的候選藥物推進到臨牀開發，無法獲得監管部門對我們候選藥物的批准，包括在其他地區對avapritinib的批准，並最終將其商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們從我們的業務中產生大量現金淨流入的能力將在很大程度上取決於我們的藥物和候選藥物的成功開發和商業化。我們的每一種候選藥物都將需要額外的臨牀前或臨牀開發，臨牀、臨牀前和製造活動的管理，多個司法管轄區的監管批准，獲得製造供應，大量投資和重大營銷努力，然後我們才能從這些候選藥物的銷售中獲得可觀的收入，如果獲得批准。我們批准的藥物和候選藥物的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

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如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將我們的藥物和候選藥物商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們的候選藥物得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

我們可能無法啟動或繼續我們候選藥物的臨牀試驗，如果我們無法按照FDA或美國以外類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，因為我們候選藥物和其他適應症臨牀開發中的批准藥物的目標患者人數相對較少，可能很難成功識別患者。此外，目前商業化的診斷測試為我們的臨牀試驗或任何批准的候選藥物確定合適的患者，未來可能會變得不可用。

此外，我們的一些競爭對手正在進行候選藥物的臨牀試驗，這些候選藥物與我們的候選藥物治療相同的適應症，並在臨牀開發中獲得批准的藥物以獲得額外的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手候選藥物的臨牀試驗。

患者入選可能受到其他因素的影響，包括：

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我們無法確定適合參加臨牀試驗的患者，或無法在臨牀試驗中招募足夠數量的患者，這將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選藥物的開發成本增加。如果我們無法將具有疾病驅動因素的患者包括在內，包括在基因組定義的患者羣體中適用的疾病基因組改變，這可能會影響我們尋求參與FDA的快速審查和批准計劃的能力，包括突破性治療指定和快速通道指定，或者尋求加快臨牀開發和監管時間表的能力。

如果我們無法獲得或延遲獲得候選藥物所需的監管批准，我們將無法或可能延遲將此類候選藥物商業化，我們產生收入的能力將受到重大損害。

我們的候選藥物以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。在我們可以將任何候選藥物商業化之前，我們必須獲得上市批准。

我們預計將依靠第三方CRO和/或監管顧問來幫助我們提交和支持獲得監管批准所需的申請。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選藥物的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關藥品製造過程的信息，並由其檢查生產設施。如果FDA確定有必要進行檢查以批准營銷申請，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，FDA已表示，它通常打算出具完整的回覆信。此外，如果沒有足夠的信息來確定設施的可接受性，FDA可以推遲對申請採取行動，直到檢查完成。我們的候選藥物可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

如果在美國和國外獲得批准，獲得監管部門的批准的過程可能會很昂貴，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及候選藥物的類型、複雜性和新穎性。研發期間上市審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對候選藥物、上市前審批(PMA)或同等申請類型提交的每個NDA的監管審查的變化，可能會導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們目前在世界各地有多個候選藥物的營銷申請正在審查中。

我們的候選藥物可能會因為許多原因而推遲獲得或未能獲得監管部門的批准，包括以下原因：

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此外，即使我們獲得批准，監管部門也可能批准我們的任何候選藥物的適應症比我們要求的更少或更有限，可能不批准我們打算為我們的藥物收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗或其他上市後要求的表現而批准，或者可能批准候選藥物的標籤不包括該候選藥物成功商業化所必需或希望的標籤聲明。此外，獲得一個適應症的監管批准並不能確保監管部門批准某一上市產品擴大適應症的成功可能性。上述任何一種情況都可能對我們候選藥物的商業前景造成實質性損害。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得候選藥物的批准，我們已批准藥物或候選藥物的商業前景可能會受到損害，我們產生收入的能力將受到重大損害。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉或這些機構運作的其他中斷，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的生意產生負面影響

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FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

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FDA和其他機構的幹擾也可能減緩新藥候選藥物由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長時間關閉，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們的監管申報的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，未來政府關閉可能會影響我們進入公共市場和獲得必要資金的能力，以適當地資本化和繼續我們的業務。

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早期試驗的結果可能無法預測後期試驗的結果，我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的中期和初步數據可能會隨着更多患者數據的可用性或進行額外分析而發生變化，並且數據需要經過審核和驗證程序，這可能導致最終數據發生重大變化。

我們候選藥物的臨牀前研究和早期臨牀試驗結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不意味着這些試驗完成後所獲得的結果。由於候選藥物在臨牀試驗中的失敗，通常會有極高的流失率。在臨牀試驗的後期階段，候選藥物可能無法顯示出所需的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前研究和初始臨牀試驗取得了進展。生物製藥行業的許多公司在高級臨牀試驗中由於缺乏療效或出現不可接受的安全問題而遭受重大挫折，儘管早期試驗取得了可喜的成果。大多數開始臨牀試驗的候選藥物從未被批准為產品，不能保證我們未來的任何臨牀試驗最終會成功或支持我們任何候選藥物的進一步臨牀開發。在開發的早期階段看起來有希望的候選藥物可能由於以下幾個原因而無法進入市場：

此外，早期臨牀試驗和後期臨牀試驗之間的試驗設計差異使得難以將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為他們的候選藥物在臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得其產品的上市批准。

此外，我們可能會不時發佈臨牀研究的中期或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在風險，即隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用，一個或多個臨牀結局可能會發生重大變化。初步數據還需要經過審計和驗證程序，這可能導致最終數據與我們之前發佈的初步數據存在重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待臨時和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。

我們的藥物和候選藥物可能會導致不良副作用，可能會延遲或阻止其監管批准，限制已批准標籤的商業形象，導致限制性分銷或導致上市批准後的重大負面後果（如有）。

我們批准的任何藥物或候選藥物引起的不良副作用可能會導致我們中斷、推遲或停止臨牀前研究，或者可能導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他監管機構延遲或拒絕監管批准。與所有腫瘤學藥物一樣，使用我們的藥物和候選藥物可能會有副作用。我們的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的藥物或候選藥物的任何或所有目標適應症。與藥物有關的副作用可能會影響患者的招募或入選能力

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患者完成臨牀試驗或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，我們批准的藥物和候選藥物可能會在與靶標毒性相關的臨牀前研究或臨牀試驗中引起不良副作用。如果觀察到靶標毒性，或者如果我們的藥物或候選藥物具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在更狹隘的用途或亞羣中，從風險-收益的角度來看，在這些亞羣中，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來被發現會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和暴露時間有限，我們的藥物或候選藥物的罕見和嚴重副作用可能只有在接觸該藥物或候選藥物的患者數量顯著增加時才會被發現。如果我們或其他人在上市批准後發現我們批准的任何藥物或候選藥物(或任何其他類似藥物)造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，任何這些事件都可能阻止我們實現或維持市場對受影響藥物或候選藥物的接受程度，並可能大幅增加我們的批准藥物和候選藥物的商業化成本，並顯著影響我們成功將我們的批准藥物和候選藥物商業化並創造收入的能力。

我們可能會尋求將我們的發現平臺指定為指定平臺技術，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們這樣做了，這樣的指定也可能不會導致更快的藥物開發或更快的監管審查或批准過程。

我們可能會尋求將我們的發現平臺指定為指定平臺技術。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，在以下情況下，納入藥品或由藥品使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被納入或由根據NDA批准的藥品使用；(2)由批准或許可的藥品的發起人或已被授予對該藥物申請中提交的數據的參考權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上的藥物使用

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不會對質量、製造或安全產生不利影響；以及(3)適用人員提交的數據或信息表明，納入或利用平臺技術有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交研究新藥(IND)申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的研究新藥(IND)申請併入或使用作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或納入平臺技術的藥物的任何後續原始NDA。即使我們認為我們的發現平臺符合此類指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不授予此類指定。此外，獲得平臺技術的此類指定並不能確保藥物將更快地開發或審查或獲得FDA的批准。此外，如果FDA確定指定的平臺技術不再符合指定的標準，FDA可能會撤銷指定。

FDA為我們的候選藥物指定的快速通道或突破性療法可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選藥物獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們目前或未來的一些候選藥物尋求快速通道或突破性的治療指定。快速通道指定是為用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選藥物設計的，在這些情況下，非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為快車道或突破性療法的藥物，FDA與試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。FDA批准BLU-782用於治療FOP的快速通道指定。此外，FDA此前批准我們的藥物AYVAKIT和GAVRETO分別用於治療某些GIST、晚期SM、中到重度惰性SM和RET改變癌症的突破性治療。

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指定為快車道或突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選藥物之一符合指定為快速通道或突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。無論如何，與其他藥物相比，獲得候選藥物的快速通道或突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選藥物符合快速通道或突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些藥物不再符合資格條件。

在適用的情況下，我們可以根據FDA的加速審批途徑尋求我們的候選藥物的批准。如果一種產品是為治療嚴重或危及生命的疾病或狀況而設計的，並且通常比現有的治療方法提供了有意義的優勢，那麼它可能有資格獲得加速批准。此外，它顯示了對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆發病率或死亡率(IMM)更早測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響。作為加速批准的條件，FDA可能會要求我們進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，根據FDORA，FDA現在被允許根據需要要求此類試驗在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後的研究未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可以迅速撤回對獲得加速批准的藥物或生物製劑的批准。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。因此，即使我們尋求使用加速審批途徑，我們也可能無法獲得加速審批，即使我們獲得了加速審批，我們也可能無法體驗到該產品更快的開發、監管審查或審批過程。此外，接收

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加速審批並不能保證該產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。此外，如果我們無法獲得任何加速審批產品的完全批准，包括通過完成上市後研究，我們或我們的合作伙伴可能決定撤回此類產品的營銷。具體地説，2023年6月，羅氏自願取消了GAVRETO治療12歲及以上患有晚期或轉移性RET突變MTC的成人和兒童患者的適應症。撤回該適應症的決定是根據FDA加速批准計劃的要求與FDA協商做出的，FDA於2023年7月20日正式撤回該適應症。

我們可能無法獲得或無法維持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

FDA已經批准了治療GIST和肥大細胞增多症的孤兒藥物Avapritinib，治療RET重排NSCLC、JAK1/2陽性NSCLC或TrkC陽性NSCLC的Pralsetinib和非加替尼治療肝細胞癌。此外，歐盟委員會(EC)已經批准了用於治療GIST和肥大細胞增多症的Avapritinib的孤兒藥物名稱。作為我們商業戰略的一部分，我們可能會為我們的一些其他候選藥物尋求孤兒藥物指定，但我們可能不會成功。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，孤兒藥物通常被定義為每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，開發藥物的成本無法從美國的銷售中收回的合理預期。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

同樣，在歐盟，歐盟委員會在收到歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)孤兒藥品委員會(EMA)對孤兒藥品指定申請的意見後，會批准孤兒藥品指定。孤兒藥品指定旨在促進用於診斷、預防或治療影響歐盟不超過萬分之五(5)人的危及生命或慢性衰弱的疾病的醫療產品的開發，或用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該產品在歐盟的銷售不可能產生足夠的回報，以證明開發該產品所需的投資是合理的。在每一種情況下，必須沒有授權在歐盟銷售的令人滿意的診斷、預防或治療方法(或者，如果存在這樣的方法，產品將對受疾病影響的人有重大好處)。在歐盟，孤兒藥品指定使當事人有權獲得經濟激勵，如降低費用或免除費用。

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一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該藥物有權享有一段市場排他期，這將阻止EC或FDA批准同一藥物和適應症在該時間段內的另一次上市申請，除非在有限的情況下。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種藥物不再符合孤兒藥品指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

即使我們獲得了一種藥物的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護指定藥物免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年重新授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項法律推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。此外，在2021年的綜合撥款法案中，國會沒有進一步改變這一解釋，因為它澄清了FDARA中編纂的解釋將適用於FDA在

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FDARA的頒佈，但產品批准是在FDARA頒佈之後進行的。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。雖然我們打算繼續為我們的候選藥物尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會收到這樣的指定。即使我們獲得了任何候選藥物的孤兒藥物名稱，也不能保證我們將享受這些名稱的好處。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能無法成功地擴大我們的候選藥物管道。

我們戰略的一個關鍵要素是使用我們新的靶點發現引擎來識別在基因組定義的具有高度未滿足醫療需求的患者羣體中是疾病驅動因素的激酶，以便建立候選藥物的管道。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經產生了一系列候選藥物，但我們可能無法繼續識別新的激酶驅動因素和開發候選藥物。我們還可能尋求機會收購或許可更多的業務、技術或藥品，與第三方組成戰略聯盟或創建合資企業，以補充或擴大我們現有的業務。例如，2022年2月，我們與Proteovant達成合作，利用Proteovant的人工智能增強型靶向蛋白質降解平臺和我們的小分子精準醫學能力，研究和推進新型靶向蛋白質降解劑療法。然而，通過這種收購或許可，我們可能無法確定任何用於我們流水線的候選藥物。

即使我們成功地繼續建立和擴大我們的管道，我們確定的潛在候選藥物可能不適合臨牀開發。例如，它們可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是在臨牀試驗中取得成功或獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不成功地開發候選藥物並將其商業化，我們將無法在未來獲得藥物收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選藥物或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選藥物或適應症。

由於我們的人力資本和財政資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和候選藥物上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選藥物或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選藥物上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選藥物放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留對該候選藥物的獨家開發和商業化權利會更有利。

在任何時候，出於任何原因，我們可能會確定我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選藥物或計劃沒有足夠的潛力來保證將資源分配給該計劃或候選藥物。因此，我們可以選擇不開發潛在的候選藥物，或者選擇暫停、剝奪或終止我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選藥物或計劃。如果

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我們暫停、剝奪或終止我們在其中投入了大量資源的計劃或候選藥物，我們將在不能提供全部投資回報的計劃上花費資源，並可能錯過將這些資源分配到潛在更有成效的用途的機會，包括現有或未來的計劃或候選藥物。

我們打算開發與其他療法相結合的候選藥物，這將使我們面臨額外的風險。

我們打算開發、推出BLU-945、BLU-525、BLU-222以及潛在的其他候選藥物，並將其與一種或多種已批准或未批准的療法相結合。即使我們開發的任何候選藥物獲得了與其他批准的療法聯合使用的上市批准，FDA、EMA或其他監管機構仍可以撤銷與我們的候選藥物聯合使用的治療批准。如果與我們的候選藥物結合使用的療法被替換為我們為任何候選藥物選擇的適應症的護理標準，FDA、EMA或監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗，這些試驗可能會遇到與試驗執行有關的複雜問題，例如圍繞試驗設計的複雜性、建立試驗方案和結果的可解釋性、臨牀站點訪問和啟動、患者招募和登記、臨牀劑量的質量和供應、安全性問題或缺乏臨牀相關活動。我們的候選藥物與其他已批准或未批准的療法結合使用所產生的不確定性，可能會使在未來的臨牀試驗中準確預測副作用變得困難。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的候選藥物如果獲得批准，如果它們不被也作為單一療法獲得批准，那麼它們將被從市場上移除，或者在商業上不那麼成功。

此外，如果未經批准的療法最終沒有單獨或與我們的候選藥物組合獲得上市批准，我們將無法營銷和銷售我們開發的與未經批准的聯合適應症聯合使用的任何候選藥物。此外，未經批准的療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選藥物相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。

如果FDA、EMA或其他監管機構不批准這些其他產品或撤銷其對我們選擇與候選藥物聯合評估的藥物的安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或銷售。

與政府立法和法規有關的風險

對於我們目前或未來批准的任何藥物，我們都必須遵守全面和持續的監管要求，包括對任何獲得加速批准的藥物進行驗證性臨牀試驗。此外，我們目前或未來批准的藥物可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的藥物問題，我們可能會受到懲罰。

我們在過去和將來可能會根據FDA的加速審批途徑，在適用的情況下尋求當前或未來的候選藥物的批准。任何當前或未來的候選藥物，如果我們獲得FDA的加速批准或EMA(包括AYVAKYT)或其他司法管轄區類似監管機構的類似有條件批准，可能需要接受一項或多項驗證性臨牀試驗，作為加速批准的條件，必須進行充分且受控的上市後臨牀試驗，以確認該產品的臨牀療效。這些上市後確證試驗必須根據與FDA商定的時間表完成，如果沒有按照這些時間表完成，可能會導致適應症撤回。例如，由於缺乏可行性，FDA要求將GAVRETO對MTC的加速批准轉換為完全批准的3期臨牀試驗--自願退出AcciRET-MTC--不再進行。如果該候選藥物在此類驗證性臨牀試驗中未能達到其安全性和有效性終點，監管部門可以撤回其批准。不能保證任何這樣的候選藥物都會成功地通過其驗證性臨牀試驗(S)。因此，即使候選藥物獲得了FDA的加速批准或EMA或類似監管機構的類似有條件批准，這種批准也可能在以後的日期被撤回。此外，根據FDORA，FDA現在被允許酌情要求在批准之前或在批准獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行上市後試驗。FDORA還賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，可以迅速撤銷對獲得加速批准的藥物或生物的批准，發送

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向FDA提供必要的更新，或者如果此類批准後的研究未能驗證該產品預期的臨牀益處。根據FDORA，FDA有權採取行動，如對沒有進行盡職調查的公司進行任何批准後的驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司開出罰款。

如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選藥物，該藥物的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊要求，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守當前的良好製造規範(CGMP)和良好臨牀規範(GCP)。此外，參與生產和分銷已批准藥品的藥品製造商和其他實體將接受FDA和州政府機構的定期突擊檢查，以確定是否符合cGMP要求。對於某些商業處方藥產品，製造商和參與供應鏈的其他各方還必須滿足分銷鏈要求，並建立電子、可互操作的系統，以跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。我們為候選藥物獲得的任何監管批准也可能受到該藥物可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗和監測藥物的安全性和有效性。此外，根據FDORA，經批准的藥物和生物製品的贊助商必須在市場狀態發生任何變化時向FDA提供6個月的通知，例如撤回藥物，如果不這樣做，FDA可能會將該產品列入停產產品名單，這將取消該產品的上市能力。FDA密切監管藥品和生物製品的批准後營銷和促銷，以確保此類產品僅針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。後來發現以前未知的藥物問題，包括預料不到的嚴重或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造工藝有關的問題，或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

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監管機構還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部(DoJ)在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定製造、銷售和分銷產品。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或任何未來的合作伙伴不銷售我們或他們僅獲得批准的適應症上市許可的任何產品，我們或他們可能會因標籤外營銷、政府調查或訴訟而受到警告或執法行動。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者

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保護法律，並可能使我們的公司面臨重大的民事或刑事處罰。

儘管我們的某些產品可能已獲得批准，但此類藥物或候選藥物可能會受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

管理新藥的監管審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得候選藥物在特定國家/地區的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們候選藥物的商業推出，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售候選藥物所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個候選藥物的投資的能力，即使我們的候選藥物獲得了上市批准。見標題為“業務-承保和報銷”.

我們能否成功地將任何藥物和候選藥物商業化，還將在一定程度上取決於政府當局、私營健康保險公司和其他組織為這些藥物和候選藥物及相關治療提供的保險和補償程度。

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在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們成功地將更多產品商業化的能力將部分取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，該中心是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。我們可能確定的這些或其他產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果沒有保險和足夠的補償，或者只有有限的水平，我們可能無法成功地將我們的產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

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美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對藥品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選藥物都有保險，如果有保險，報銷水平也是如此。報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選藥物的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們獲得上市批准的任何候選藥物商業化。

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在獲得新近批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA或美國以外的類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物將在所有情況下或以覆蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據藥物的使用和使用的臨牀環境而有所不同，可能是基於

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已經為低成本藥品設定了報銷水平，並可能納入其他服務的現有付款中。藥品淨價可以通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從那些國家進口藥品，這些國家的藥品銷售價格可能低於美國。私人第三方付款人在制定自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得我們開發的任何經批准的藥物的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集藥品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們目前的候選藥物或任何未來候選藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市批准的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。見標題為“商業--醫療改革。”

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

如果獲得批准，我們可能會在美國面臨來自對藥品實施價格管制的外國療法的競爭，競爭對象是我們的研發候選藥物和研究藥物。毒品重新進口的支持者可能會試圖通過立法，在某些情況下直接允許再次進口。例如，根據行政命令，FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。2024年1月5日，FDA向佛羅裏達州頒發了第一個州進口計劃的批准。科羅拉多州有一份待決的申請。如果成功實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。如果立法或法規允許重新進口藥物，可能會降低我們可能開發的任何產品的價格，並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。

2019年頒佈了《創造和恢復平等獲得同等樣品法》，要求批准的新藥申請和生物製品許可證申請的贊助商以商業合理、基於市場的條款向開發仿製藥和生物相似生物製劑的實體提供足夠數量的同等產品樣品。該法律確立了一項私人訴權，允許開發商起訴拒絕向他們出售支持其申請所需的產品樣本的應用程序持有者。如果我們被要求提供產品樣本或分配額外資源來回應這類要求或根據這項法律提出的任何法律挑戰，我們的業務可能會受到不利影響。

我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

•對我們候選產品的需求，如果我們獲得監管部門的批准；

•我們有能力為我們批准的產品設定一個我們認為公平的價格；

•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；

•我們須繳交的税項水平；及

•資金的可得性。

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其他立法措施也已頒佈，可能會對我們的業務施加額外的定價和產品開發壓力，我們預計未來將採取額外的外國、聯邦和州醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及對我們的藥品和候選藥物的需求減少(如果獲得批准)，或額外的定價壓力。

我們目前無法預測未來可能會頒佈哪些與醫療行業相關的額外立法或法規(如果有的話)，或者最近頒佈的聯邦立法或任何此類額外立法或法規將對我們的業務產生什麼影響。此類提議或改革的擱置或批准可能會導致我們的股票價格下跌，或限制我們籌集資金或達成合作協議，以進一步開發我們批准的藥物和候選藥物並將其商業化。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

我們與第三方付款人和客户的安排使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，包括但不限於聯邦醫療保健反回扣法規、虛假索賠法案、經2009年醫療信息技術促進經濟和臨牀健康法案(HITECH)修訂的1996年聯邦醫療保險攜帶和責任法案(HIPAA)，《醫生付費陽光法案》聯邦虛假陳述法規、聯邦消費者保護法和不正當競爭法以及類似的州和外國法律和法規，可能規範我們營銷、銷售和分銷藥品的商業或財務安排和關係。聯邦、州和外國法律的數量和複雜性繼續增加，政府正在使用更多的資源來執行這些法律，並起訴據信違反這些法律的公司和個人。見標題為“商業-其他醫療保健法。”

在美國，為了幫助沒有保險或保險不足的患者獲得我們的藥物，我們有一個患者援助計劃，我們與患者支持計劃供應商一起管理該計劃。此外，我們還為商業保險患者提供共同保險支持計劃。政府執法機構對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷支持服務，對這些計劃的一些調查已導致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保險公司已指示其網絡藥店不再接受該保險公司確定的某些特殊藥物的共付券。我們的自付優惠券計劃可能成為保險公司類似行動的目標。此外，2013年11月，CMS向通過ACA市場銷售的合格健康計劃的發行者發佈了指導意見，鼓勵此類計劃拒絕第三方提供的患者費用分擔支持，並表示CMS打算監控此類支持的提供，並可能在未來採取監管行動加以限制。CMS隨後發佈了一項規定，要求符合市場條件的個人健康計劃接受某些政府相關實體支付的第三方保費和費用分攤。2014年9月，HHS的OIG發佈了一份特別諮詢公告，警告製造商，如果他們不採取適當措施排除D部分受益人使用共同支付優惠券，他們可能會受到聯邦反回扣法規和/或民事罰款法律的制裁。因此，公司將這些D部分受益人排除在使用自付優惠券之外。保險公司有關自付優惠券政策的改變和/或新立法或監管行動的引入和頒佈可能會限制或以其他方式負面影響這些患者支持計劃，這可能會導致更少的患者使用受影響的產品，因此可能對我們的銷售、業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

接受公司資金支持的第三方患者援助計劃已成為政府和監管機構加強審查的對象。OIG制定了指導方針，建議製藥商向向醫療保險患者提供共同支付援助的慈善組織捐款是合法的，前提是這些組織是真正的慈善機構，完全獨立於製造商，不受制造商控制，根據一致的財務標準以先到先得的方式向申請者提供援助，並且不將援助與捐贈者的產品的使用掛鈎。然而，對患者援助項目的捐贈受到了一些負面宣傳，併成為政府多項執法行動的對象，原因是有指控稱，這些捐款被用來推廣品牌藥品，而不是其他成本較低的替代產品。具體地説，近年來，根據各種聯邦和州法律，政府對其患者援助計劃的合法性提出了質疑，導致了多項和解。我們可能會向獨立的慈善基金會提供贈款，幫助經濟上有困難的患者履行保費、共同支付和共同保險的義務。

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如果我們或我們的供應商被認為在這些程序的運行中未能遵守相關的法律、法規或不斷變化的政府指導，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事或行政處罰或執法行動。我們不能確保我們的合規控制、政策和程序足以防止我們的員工、業務合作伙伴或供應商的行為違反我們所在司法管轄區的法律或法規。無論我們是否遵守了法律，政府的調查都可能影響我們的商業行為，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，增加我們的費用，並減少對我們患者的援助。

確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營，包括預期由我們的銷售團隊進行的活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們參與了醫療補助藥品回扣計劃、340B藥品定價計劃和退伍軍人事務部的S聯邦供應計劃定價計劃。根據聯邦醫療補助藥品退税計劃，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付由醫療補助受益人分發並由州醫療補助計劃支付的所覆蓋門診藥物的退款，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下我們的藥物的條件。這些退款基於我們每月和每季度向CMS報告的定價數據，CMS是管理醫療補助藥物退款計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，對於創新者產品，每種藥物的最佳價格通常代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有銷售和相關的回扣、折扣和其他價格優惠。我們未能遵守這些價格報告和返點付款義務，可能會對我們的財務業績產生負面影響。

ACA對醫療補助藥品退税計劃進行了重大改革。CMS發佈了一項最終規定，並於2016年4月1日生效，以實施ACA下的醫療補助藥品退税計劃的變化。最終法規的發佈已經增加，並將繼續增加我們的成本和合規的複雜性，已經並將繼續耗費時間來實施，並可能對我們的運營結果產生重大不利影響，特別是如果CMS挑戰我們在實施最終法規時所採取的方法。

聯邦法律要求，任何參與醫療補助藥品回扣計劃的公司也必須參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥物。340B計劃要求參與計劃的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥品的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B上限價格是根據根據醫療補助藥品回扣計劃計算的涵蓋門診藥物的平均製造商價格和醫療補助回扣金額使用法定公式計算得出的，一般來説，受醫療補助價格報告和回扣責任約束的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。根據ACA、其他立法或法規，未來對製造商平均價格和醫療補助退税金額的定義的任何額外更改都可能影響我們的340B最高價格計算，並對我們的運營結果產生負面影響。

負責管理340B項目的衞生資源和服務管理局(HRSA)發佈了一項關於340B最高價格的計算和對

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製造商故意和故意對所涵蓋的實體收取過高的費用，該規定於2019年1月1日生效。我們還需要每季度向HRSA報告我們的340 B上限價格。民事罰款條例的實施以及任何其他最終條例和指導的發佈可能會以我們無法預料的方式影響我們在340 B計劃下的義務。此外，可能會引入立法，如果獲得通過，將進一步將340 B計劃擴展到其他涵蓋的實體，或者要求參與的製造商同意為住院患者使用的藥物提供340 B折扣價格。 

定價和折扣計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到我們、政府或監管機構以及法院的解釋。在我們的醫療補助定價數據的情況下，如果我們意識到我們上一季度的報告是不正確的，或者由於重新計算定價數據而發生了變化，我們有義務在這些數據最初到期後的三年內重新提交更正的數據。此類重述和重新計算增加了我們遵守管理Medicaid藥品回扣計劃的法律和法規的成本，並可能導致我們過去幾個季度的回扣責任超額或不足。價格重新計算也可能影響我們根據340B計劃提供產品的最高價格，或可能要求我們向340B涵蓋的實體退款。

如果我們被發現故意向CMS提交任何虛假的價格信息，或者如果我們未能及時提交所需的價格數據，則可能會受到重大的民事罰款。這種行為也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥物回扣協議的理由，在這種情況下，聯邦支付可能無法根據醫療補助或醫療保險B部分為我們承保的門診藥物提供。如果我們被發現故意向340 B所涵蓋的實體收取超過法定最高價格的費用，也可以實施重大的民事罰款。我們不能向您保證我們提交的內容不會被CMS或HRSA發現不完整或不正確。

如上所述，為了有資格獲得我們的產品在醫療補助和醫療保險B部分計劃下由聯邦基金支付，並由某些聯邦機構和受贈人購買，我們參加了VA的FSS定價計劃。作為該計劃的一部分，我們有義務根據FSS合同提供我們的產品，根據該合同，我們必須遵守標準的政府條款和條件，並向四個聯邦機構（VA、美國國防部或DOD、公共衞生署和美國海岸警衞隊）收取不高於法定聯邦最高限價（FCP）的價格。FCP基於非聯邦平均製造商價格或非FAMP，我們每季度和每年計算並向VA報告。根據適用法律，明知提供與非FAMP申請有關的虛假信息，製造商可能會因每項虛假信息而受到重大處罰。這些義務還包括廣泛的披露和認證要求。

我們還參與了Tricare零售藥店計劃，根據該計劃，我們每季度向Tricare受益人支付通過Tricare零售藥店網絡分發的創新產品的使用回扣。折扣計算為年度非FAMP和FCP之間的差額。我們需要在Tricare協議中列出我們的覆蓋產品，以便這些產品有資格納入DOD處方集。如果我們就我們的FSS合同或Tricare協議向政府多收費用，無論是由於錯誤陳述FCP還是其他原因，我們都必須向政府退還差額。未能進行必要的披露和/或識別合同超額收費可能導致根據FCA和其他法律法規對我們提出指控。向政府作出意外退款，以及迴應政府調查或執法行動，將是昂貴和耗時的，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。

我們未來的盈利能力可能部分取決於我們在國外市場將目前或未來的候選藥物商業化的能力，我們可能依賴與第三方的合作。在獲得該外國市場相關監管機構的監管批准之前，我們不得銷售或推廣我們的任何候選藥物。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家關於安全性和有效性以及管理（其中包括）我們候選藥物的臨牀試驗、生產、商業銷售、定價和分銷的眾多不同監管要求，我們無法預測在這些司法管轄區的成功。如果我們尋求開發候選藥物或獲得候選藥物的批准，

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在國外市場商業化我們的候選藥物，我們將受到額外的風險和不確定性，包括：

我們候選藥物的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選藥物的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的藥品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但這一保險可能不能提供足夠的資金

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針對潛在債務的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們是一家精準治療公司，正在擴大我們的業務。自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來我們還將繼續虧損。

我們於2011年4月開始運營，到目前為止，我們的所有努力和財務資源基本上都集中在組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權建立我們的發現平臺，包括我們的專有化合物庫和新的靶點發現引擎、識別激酶藥物靶標和潛在候選藥物、為我們的候選藥物進行臨牀前研究和臨牀開發、開始AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的商業發佈、以及生產活性藥物成分或API、藥品物質和藥品產品材料，用於我們的候選藥物的臨牀前研究和臨牀試驗以及我們批准的藥物的商業銷售。

到目前為止，我們主要通過公開發行我們的普通股、私募我們的可轉換優先股和普通股、合作和許可協議、未來特許權使用費和收入貨幣化以及定期貸款來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，我們已從此類交易中獲得總計37億美元的收入，包括在首次公開募股中出售普通股的總收益19億美元，通過我們的“在市場上”股票發行計劃和羅氏的股權投資進行後續公開發行的總收益19億美元，發行可轉換優先股的總收益1.151億美元，我們與Royalty Pharma簽訂的特許權使用費購買協議的毛收入1.75億美元，我們與Sixth Street Partners的未來收入購買協議的毛收入2.5億美元，我們與羅氏合作的預付款和里程碑付款10億美元，Cstone和再鼎醫藥、我們與克萊門蒂亞的許可協議以及我們以前與Alexion Pharma Holding或Alexion的合作，以及從Sixth Street Partners獲得的2.5億美元定期貸款毛收入。此外，自2020年1月以來，我們還通過銷售我們的藥品創造了收入。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日的財年，我們的淨虧損為5.07億美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5.575億美元和6.441億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為23.399億美元。

我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的銷售、一般和行政成本造成的。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用可能會繼續增加。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，由於繼續進行現有的臨牀試驗並開始進行額外的臨牀試驗，我們的研發費用將會增加。此外，我們將產生與我們的任何藥物或我們可能獲得上市批准的任何候選藥物的商業化相關的鉅額銷售、營銷和外包製造費用。此外，作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔與運營相關的鉅額成本。由於與開發製藥相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們盈利的能力取決於我們創造可觀收入的能力。

我們創造可觀收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們有能力：

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當我們將AYVAKIT/AYVAKYT商業化，並將我們獲得上市批准的任何當前或未來的候選藥物商業化時，我們預計會產生巨大的銷售和營銷成本。即使我們啟動併成功完成我們候選藥物的關鍵臨牀試驗，我們的候選藥物被批准進行商業銷售，儘管花費了這些成本，我們的候選藥物也可能不會在商業上成功。在產生藥品銷售後，我們可能不會很快實現盈利，如果有的話。如果我們無法從我們的業務中產生大量現金淨流入，我們將無法盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

我們可能會不時尋求籌集額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消一些藥物開發計劃或商業化努力。

藥品的開發和商業化是資本密集型的。我們目前正在通過臨牀和臨牀前開發推進多種候選藥物和開發計劃。我們的費用可能會因我們正在進行的活動而增加，特別是當我們繼續研究和開發、啟動或繼續臨牀試驗併為我們的候選藥物尋求上市批准時，包括在更多地區上市批准的時候。此外，我們預計，如果獲得批准，AYVAKIT/AYVAKYT和其他候選藥物將產生與藥品銷售、營銷、製造和分銷相關的額外重大商業化費用，但此類銷售、營銷、製造和分銷不是潛在合作者或許可方的責任。如果我們選擇為我們批准的任何藥物或候選藥物尋求更多的適應症或地域，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要籌集額外的資金。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而增加，這些因素包括：

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因此，我們可能會尋求與我們的持續運營或業務目標相關的額外資金。任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的任何經批准的藥物或候選藥物的能力產生不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，而我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。我們還可能被要求在比預期更早的階段通過合作、合作、許可安排或其他方式尋求資金，並可能被要求放棄對我們的一些技術、藥物或候選藥物的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能及時或以有吸引力的條款獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃，或我們批准的任何藥物的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利。

在我們能夠產生可觀的藥品收入之前，我們預計主要通過公共和私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和未來收入貨幣化的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源，除了我們與羅氏、嘉士通和再鼎醫藥的合作以及與克萊門蒂亞和IDRx的許可協議，以及與第六街合作伙伴的融資協議，這些協議在範圍和期限上受到限制，並取決於是否實現里程碑或特許產品銷售的特許權使用費(如果有的話)。 如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生重大不利影響的優惠。債務融資如果可行，將增加我們的固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的藥物和候選藥物的權利。

如果我們通過額外的合作、戰略聯盟、許可安排或未來與第三方的收入貨幣化來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、研究項目、藥物或候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。此外，由於藥物開發的不確定性，歷史上的高失敗率通常與

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藥物開發和成功商業化的不確定性，我們可能不會收到任何此類合作、戰略聯盟、許可安排或未來收入貨幣化下的任何監管、開發、基於銷售的里程碑或特許權使用費付款。

我們的負債水平和與Sixth Street Partners的融資協議條款可能會對我們的運營產生不利影響，並限制我們計劃或應對業務變化的能力。如果我們無法遵守融資協議中的限制，我們現有債務的償還速度可能會加快。 

根據與Sixth Street Partners的融資協議，我們已經產生了大量債務，這可能會對我們的業務造成不利影響。2022年7月，我們動用了1.5億美元的優先擔保定期貸款。該貸款還包括一筆高達2.5億美元的優先擔保延遲提取定期貸款，將分兩批提供資金：(I)本金總額1.00億美元的A部分延遲提取貸款和(Ii)本金總額高達1.5億美元的B部分延遲提取定期貸款。我們也可以在任何時候申請不超過2.6億美元的增量定期貸款，條件是必須得到提供此類增量定期貸款的貸款人的同意。2023年8月，我們收到了第一批優先擔保延遲提取定期貸款工具，總收益為1.00億美元。

​

我們的負債水平可能會在以下方面影響我們的業務：使我們更難履行合同和商業承諾；要求我們將運營現金流的很大一部分用於支付利息和本金，這將減少可用於營運資本、資本支出和其他一般公司目的的資金；限制我們為營運資本、資本支出、收購和其他投資或一般公司目的獲得額外融資的能力；增加我們在業務、行業或整體經濟低迷時的脆弱性；使我們與按比例負債較少的競爭對手相比處於劣勢；限制管理層在經營業務時的自由裁量權；限制我們在規劃或應對業務、我們經營的行業或總體經濟變化方面的靈活性。

融資協議要求我們隨着時間的推移支付一定的本金和利息，幷包含其他幾個限制性公約。除融資協議的其他要求外，吾等及融資協議訂約方的附屬公司必須維持至少8,000,000美元的綜合流動資金。融資協議中的這些條款和其他條款可能會限制我們發展業務或進行我們認為對我們的業務有利的交易的能力。

我們的業務未來可能不會從足以償還債務和支持我們增長戰略的運營中產生現金流。如果我們無法產生這樣的現金流，我們可能被要求採取一個或多個替代方案，例如以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外股本、出售資產或重組債務。我們對債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們目前的財務狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務違約。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們已與合作伙伴就我們的幾種藥物和候選藥物的開發和商業化達成合作和許可。如果我們的合作不成功，我們可能無法利用這些藥物和候選藥物的市場潛力。

我們已經與中士通、再鼎醫藥、Proteovant、克萊門亞和IDRx就我們的幾種藥物和候選藥物的開發和商業化達成了合作和許可，未來還可能與其他第三方達成更多合作和許可。這些安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者和許可合作伙伴的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。在某些情況下，我們可能無法影響我們的合作伙伴關於我們的合作藥物和候選藥物的開發和合作的決策，因此，我們的合作伙伴可能無法以符合我們最佳利益的方式追求或優先考慮這些合作藥物和候選藥物的開發和商業化。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延誤或適用候選藥物的商業化，在某些情況下，合作安排的終止或導致訴訟或仲裁，這將是耗時的。

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而且很貴。許可人通常在決定他們將應用於許可產品的努力和資源方面擁有唯一的自由裁量權。

與製藥或生物技術公司和其他第三方的合作和許可證通常被另一方終止或允許到期。我們與中石、再鼎醫藥、Proteovant、Clemens或IDRx的合作或許可協議的任何終止或到期，或任何未來的合作或許可協議的終止或到期，都可能對我們的財務造成不利影響，或損害我們的商業聲譽。例如，2023年2月，羅氏提供了書面通知，為方便起見，選擇終止我們關於GAVRETO在全球範圍內開發和商業化的合作協議，不包括CStone地區。雖然我們將在終止生效日期後重新獲得GAVRETO的開發和商業化權利，但不能保證我們將能夠成功地與第三方就GAVRETO的開發和商業化合作達成新的安排。此外，在終止該等合作協議後，吾等未能以其他方式達到與Royalty Pharma訂立的特許權使用費購買協議項下的淨銷售里程碑門檻，並不再有資格收取特許權使用費購買協議項下的任何或有里程碑付款。然而，未能達到這樣的里程碑門檻不應影響收到的1.75億美元預付款。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行合同職責、遵守監管要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選藥物的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO、合同實驗室和其他第三方為我們批准的藥物和候選藥物進行或以其他方式支持臨牀試驗。我們嚴重依賴這些締約方為我們的藥物和候選藥物執行臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會解除我們的監管責任。對於我們臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

我們和我們的CRO必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，包括GCP，以確保數據和結果具有科學可信度和準確性，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP規定。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們當前或未來的臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMPs規定生產的候選藥物進行。我們的CRO未能或我們的CRO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，也可能使我們受到執法行動的影響。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

儘管我們打算為我們批准的藥物和候選藥物設計和贊助臨牀試驗，但CRO將進行我們的所有臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行當前或未來臨牀試驗的依賴也將導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

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其中一些因素可能不是我們所能控制的。這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們批准的額外適應症藥物的開發、監管批准和商業化可能會推遲，我們的候選藥物可能無法獲得監管批准並商業化，或者我們的開發計劃受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴CRO收集的臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化，並需要顯著增加支出。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，與此類CRO相關的任何臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的藥物進行額外適應症或我們的候選藥物的批准或成功將其商業化。因此，我們認為，我們的財務業績以及我們的藥物或候選藥物的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造可觀收入的能力可能會被推遲。

我們與第三方簽訂合同，生產我們批准的藥物和候選藥物，包括臨牀前、臨牀和商業供應。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的批准藥物或候選藥物或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有擁有或運營，也沒有任何計劃在未來建立任何製造設施或人員。我們主要依靠第三方生產我們的候選藥物，用於臨牀前開發和臨牀試驗，以及我們當前和未來藥物的商業生產，預計將繼續依賴。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的藥物或候選藥物或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們的合同生產組織(CMO)用於生產我們的藥物和候選藥物的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交營銷申請後進行。我們不控制藥物和候選藥物的生產過程，並將完全依賴我們的CMO遵守與我們的藥物和候選藥物相關的cGMP。製造商和製造商的工廠必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規和適用的產品跟蹤和追蹤要求。如果我們的CMO不能成功地製造符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准用於生產我們的藥物和候選藥物的這些設施，或者如果FDA或類似的監管機構在未來撤回任何此類批准，我們可能會推遲獲得這些用於生產我們的藥物和候選藥物的設施的批准，或者需要尋找替代生產設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或營銷我們的候選藥物的能力，如果獲得批准，可能需要對在替代設施設置製造業務進行可比性研究。如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在這兩種情況下，我們的

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隨着我們建立替代供應來源，臨牀試驗的供應或商業分銷可能會顯著推遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選藥物所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝將根據先前提交給FDA或其他監管機構或經FDA或其他監管機構批准的規格生產我們的候選藥物。與新的CMO驗證相關的延誤可能會對我們及時或在預算內開發候選藥物或將我們的產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可以擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選藥物的製造相關的技術。這將增加我們對該CMO的依賴，或要求我們獲得該CMO的許可證，以便讓另一CMO生產我們的藥物產品或候選藥物。此外，就供應我們候選藥物的CMO而言，製造商的變化通常涉及生產程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的臨牀供應之間進行銜接研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。此外，我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷執照、扣押或召回候選藥物或藥物(如果獲得批准)、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的業務和我們的藥品和候選藥物的供應產生重大不利影響。

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我們沒有與我們所有的CMO簽訂長期供應協議，我們可能會在與某些CMO的採購訂單基礎上購買我們所需的藥品供應，包括我們藥品和候選藥物中使用的原料藥、藥品和藥物物質。此外，我們可能無法與第三方製造商建立或維護任何協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立和維護協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們可能開發的任何藥物和候選藥物都可能與其他批准的藥物和候選藥物競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。2020年3月，為了應對美國新冠肺炎疫情，美國頒佈了CARE法案。在整個新冠肺炎大流行期間，公眾對關鍵醫療產品的可獲得性和可及性感到擔憂，CARE法案加強了FDA在藥品短缺措施方面的現有權威。根據《CARE法案》，我們必須制定風險管理計劃，以確定和評估針對某些嚴重疾病的批准藥物的供應風險，或針對生產藥物或原料藥的每個機構的情況。風險管理計劃將在檢查期間接受FDA的審查。如果我們的市場產品供應短缺，我們的業績可能會受到實質性影響。

我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前還沒有為我們所有的散裝藥物物質作出多餘供應的安排。如果我們目前的CMO不能按協議執行，我們可能會遇到短缺，需要向FDA或外國監管機構報告，並可能被要求更換這些製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們批准的藥物和候選藥物，但我們在確定和鑑定任何此類替代藥物時可能會產生額外的成本和延誤。

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我們目前和預期未來依賴他人生產我們的藥物或候選藥物可能會導致此類藥物或候選藥物供應的重大延遲或缺口，並可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。

我們依賴的第三方供應用於avapritinib的原料藥、藥品和藥品是我們唯一的供應來源，失去這些供應商中的任何一家都可能嚴重損害我們的業務。

我們在藥物和候選藥物中使用的原料藥、藥物物質和藥物產品主要來自單一來源的供應商。我們能否成功開發我們的候選藥物，為臨牀試驗供應我們的候選藥物，並最終提供足夠數量的商業藥物以滿足市場需求，這在一定程度上取決於我們是否有能力根據法規要求獲得這些藥物的原料藥、藥材和藥物產品，併為臨牀測試和商業化提供足夠的數量。儘管我們已達成安排，為avapritinib建立部分原料藥、藥品或藥材的多餘或第二來源供應，但如果我們的任何供應商因任何原因停止運營，或不能或不願意供應足夠數量的原料藥、藥品或藥材，或在滿足我們需求所需的時間內供應原料藥、藥品或藥材，可能會對我們的業務、我們的候選藥物或批准的藥物的供應以及我們的財務狀況產生重大不利影響。

對於我們所有的候選藥物，在向FDA和/或MAA提交NDA和/或MAA之前，我們可能會不時地探索機會，以確定和資格其他製造商提供此類原料藥、藥物物質和藥物產品。我們不確定我們的單一來源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求，要麼是因為我們與這些供應商達成的協議的性質，要麼是因為我們與這些供應商的經驗有限，或者因為我們作為客户對這些供應商的相對重要性。根據過去的表現，我們可能很難評估他們在未來及時滿足我們需求的能力。雖然我們的供應商過去通常會及時滿足我們對他們產品的需求，但他們未來可能會將我們的需求從屬於他們的其他客户。此外，我們目前有足夠的供應或供應計劃，以滿足我們預期的全球商業和臨牀開發需求，直到2023年，我們的批准藥物和臨牀候選藥物。

如果需要，為我們的候選藥物或批准的藥物中使用的原料藥、藥物物質和藥物產品建立額外的或替換的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，該替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管批准，這可能會導致進一步的拖延。雖然我們尋求保持我們候選藥物和批准藥物中使用的原料藥、藥物物質和藥物產品的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延誤，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得該等原料藥、藥物物質和藥物產品，都可能阻礙、拖延、限制或阻止我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

我們的某些研發、臨牀試驗以及用於我們的藥物和候選藥物的某些原材料的製造和供應都是通過第三方CRO、合作者或製造商在中國進行的。如果這些CRO、合作者或製造商的運營出現重大中斷，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們依賴位於中國的某些第三方來製造和供應用於我們的藥物和候選藥物的某些原材料，我們預計將繼續使用這些第三方製造商來實現這些目的。此外，在我們與中國斯通的合作下，我們的某些候選藥物正在中國的臨牀試驗地點進行評估，並通過設在中國的CRO進行評估。中國發生的自然災害、流行病或大流行性疾病爆發、貿易戰、政治動盪或其他事件可能會擾亂我們現在或未來與之開展業務的CRO、合作伙伴、製造商或其他第三方的業務或運營。中國的任何中斷都會對這些第三方產生重大影響，包括CRO為我們的研發計劃提供的服務、CRO或我們的合作者進行的臨牀試驗操作，或者我們的製造商生產足夠數量的原材料以滿足我們的需求的能力，都可能削弱我們的日常業務運營能力，並阻礙、延遲、限制或阻止我們當前和未來批准的藥物或候選藥物的研究、開發或商業化。此外，對於在中國進行的任何活動，如果美國或中國政府的政策發生變化、中國的政治動盪或經濟狀況不穩定，我們可能會面臨產品供應中斷和成本增加的可能性，我們可能會受到商品和服務的中國當地貨幣價值波動的影響。我們為這些服務或活動提供的任何服務或活動的成本也可能因未來

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如果中國對熟練勞動力的需求增加，而中國的熟練勞動力供應減少，則中國的當地貨幣升值或勞動力成本增加。

有關知識產權的風險

如果我們不能充分保護我們的專有技術，或對我們的技術和藥物獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物，我們成功將我們的技術和藥物商業化的能力可能會受到損害。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家為我們的藥物和候選藥物以及我們的核心技術獲得和維護專利或知識產權保護的能力，包括我們的新型靶標發現引擎、我們的專有化合物庫、靶向蛋白質降解器平臺和其他技術訣竅。我們尋求保護我們的專有和知識產權地位，其中包括在美國和國外申請與我們的專有化合物相關的專利申請，以及在治療疾病、製劑、固體形式和製造工藝以及對我們業務的發展和實施至關重要的其他技術、發明和改進中使用這些化合物。我們還依靠版權、商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。

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生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。

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在某些情況下，我們需要的專利保護程度可能無法獲得或受到嚴格限制，無法充分保護我們的權利，也不允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何專利都有，或者我們的任何未決專利申請成熟為已頒發的專利將包括具有足夠保護我們的藥物和候選藥物的範圍的權利要求。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。此外，專利的生命週期有限。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新藥候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他人將與我們的藥物和候選藥物相似或相同的藥物商業化，包括此類藥物或候選藥物的仿製藥。

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其他方開發了可能與我們自己的技術相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經或可能提交專利申請，或者可能已經或可能已經收到專利，要求與我們自己的專利申請或已頒發專利中聲稱的發明重疊或衝突，涉及相同的方法或配方或相同的主題，在這兩種情況下，我們可以依靠這些發明來主導我們在市場上的專利地位。科學文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在申請後18個月才發表，在某些情況下甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個在我們擁有的或許可的專利或正在申請的專利申請中提出要求的發明，還是第一個為此類發明申請專利保護的公司。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值不能有任何確定的預測。例如，我們知道第三方擁有的一項專利，該專利具有可能涵蓋普拉塞替尼的通用治療方法權利要求。如果第三方專利的權利主張對我們不利，我們認為普拉塞替尼或我們建議的與此類化合物相關的活動不會被發現侵犯本專利的任何有效權利要求。雖然我們可能決定在未來發起訴訟以挑戰這些專利的有效性，但我們可能不會成功，美國和海外的法院或專利局可以維持任何此類專利的有效性。如果我們要在法庭上挑戰任何已頒發的美國專利的有效性，我們將需要克服附在每一項美國專利上的法定有效性推定。這意味着，為了獲勝，我們必須就專利權利要求的無效性提出明確和令人信服的證據。

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此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。專利訴訟是一個漫長的過程，在此期間，最初由美國專利和

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商標局，或USPTO，在他們發佈的時候已經大大縮小了，如果有的話。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，可能存在以下情況，即我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。

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即使我們獲得專利保護，我們預計將使我們能夠保持這種競爭優勢，第三方可能會質疑其有效性，可撤銷性或範圍，這可能會導致這些專利被縮小，無效或無法執行。專利的頒發並不能確定其發明人、範圍、有效性或可撤銷性，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。例如，我們可能會受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的影響，質疑我們的一項專利中要求保護的發明的優先權，這些提交也可能在專利發佈之前進行，排除了我們任何未決專利申請的授予。我們可能會捲入對我們的專利權或我們已獲得許可的其他人的專利權提出異議、推導、複審、當事人間複審、授予後複審或干涉訴訟。競爭對手可能聲稱他們先於我們發明了我們已頒發的專利或專利申請中所述的發明，或者可能先於我們提交專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們無法根據我們的專利（如果發佈）來實踐我們的技術。競爭對手也可以通過向專利審查員證明發明不是原創的，不是新穎的或顯而易見的來質疑我們的專利。在訴訟中，競爭對手可能會聲稱我們的專利（如果已發佈）因多種原因無效。如果法院同意，我們將失去對這些受質疑專利的權利，如果我們的專利被成功質疑，我們可能會在美國橙皮書列出的專利到期日之前面臨仿製藥競爭。

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此外，我們可能會在未來受到我們的前員工，顧問，顧問和其他第三方的索賠，他們可以訪問我們的專有技術，主張我們的專利或專利申請的所有權，因為他們代表我們執行的工作。儘管我們通常要求我們的所有員工、顧問和諮詢師以及任何其他能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方將其發明的類似權利轉讓或授予我們，但我們無法確定我們是否已與可能對我們的知識產權做出貢獻的所有各方簽署了此類協議，我們也不能肯定，在面臨潛在挑戰時，我們與這些當事方達成的協議是否會得到維護，或者這些協議是否會遭到違反，因為我們可能沒有適當的補救辦法。

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在任何此類提交或訴訟中的不利決定可能會導致喪失排他性或經營自由，或專利權利要求全部或部分被縮小、無效或不可執行，這可能會限制我們在不向我們付款的情況下阻止他人使用或商業化類似或相同技術和藥物的能力，或可能會限制我們技術的專利保護期限，藥物和候選藥物。這些挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下生產或商業化我們的藥物或候選藥物（如果獲得批准）。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作許可，開發或商業化當前或未來的藥物和候選藥物。

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即使它們不受質疑，我們已頒發的專利和我們正在申請的專利申請（如果頒發）也可能無法為我們提供任何有意義的保護，或阻止競爭對手圍繞我們的專利要求進行設計，以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或藥物來規避我們擁有或許可的專利。例如，第三方可能開發出具有競爭力的藥物，該藥物提供的益處與我們的一種或多種藥物和候選藥物相似，但其成分不同，不屬於我們的專利保護範圍。如果我們持有或正在申請的專利和專利申請所提供的專利保護不足以阻止此類競爭，則我們成功將我們的藥物或候選藥物商業化的能力（如果獲得批准）可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們的能力和我們的合作者的能力，以開發，製造，營銷和銷售我們目前和未來的藥物，並使用我們的專有技術，而不侵犯第三方的專有權利和知識產權。生物技術和製藥行業的特點是，

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涉及專利和其他知識產權的廣泛而頻繁的訴訟。我們未來可能會參與或威脅與我們的藥物、候選藥物和技術有關的知識產權訴訟或訴訟，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，聲稱我們的藥物受他們的專利保護。鑑於我們的技術領域有大量的專利，我們不能確定我們沒有侵犯現有的專利，或者我們不會侵犯未來可能授予的專利。許多公司已經提交了，並將繼續提交與小分子療法相關的專利申請。其中一些專利申請已經被允許或發佈，另一些可能在未來發布。例如，我們知道第三方擁有的一項專利，該專利具有可能涵蓋普拉塞替尼的通用治療方法權利要求。如果第三方專利的權利主張對我們不利，我們認為普拉塞替尼或我們建議的與此類化合物相關的活動不會被發現侵犯本專利的任何有效權利要求。雖然我們可能決定在未來發起訴訟以挑戰這些專利的有效性，但我們可能不會成功，美國和海外的法院或專利局可以維持任何此類專利的有效性。如果我們要在法庭上挑戰任何已頒發的美國專利的有效性，我們將需要克服附在每一項美國專利上的法定有效性推定。這意味着，為了勝訴，我們必須就專利權利要求的無效性提出明確和令人信服的證據。

由於這一領域競爭激烈，製藥和生物技術公司對此興趣濃厚，未來可能會提交更多專利申請和授予更多專利，以及預計未來會有更多研究和開發項目。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且由於未決的專利權利要求可以在發佈之前進行修改，因此可能存在正在等待的申請，這些申請可能會導致已發佈的專利可能會因製造、使用或銷售我們的藥物和候選藥物而受到侵犯。如果專利持有人認為我們批准的任何藥物或候選藥物侵犯了其專利，即使我們的藥物、候選藥物和技術獲得了專利保護，專利持有人也可能起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的候選藥物和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得這樣的許可，它也可以以非排他性條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術。如果沒有這樣的許可證，我們可能會被迫停止開發和商業化侵權技術、藥物或候選藥物，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯第三方專利權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會阻止我們將當前和未來的藥物商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，包括針對ANDA申請者，我們可能被要求訴諸訴訟，其中包括侵權索賠。然而，法院可能不同意我們的指控，並可能以我們的專利不包括有問題的第三方技術為理由，拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。此外，這些第三方可以反訴我們侵犯了他們的知識產權，或者我們針對他們所主張的專利是無效的或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告反訴對所主張的專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑是司空見慣的。此外，第三方可以對我們提起法律訴訟，以主張對我們的知識產權提出此類挑戰。任何此類訴訟的結果通常都是不可預測的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。如果與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述，專利可能無法強制執行。有可能存在我們和專利審查員在起訴期間不知道的先前技術，這可能會使我們的專利無效。此外，也有可能存在我們知道但不相信與我們當前或未來的專利相關的現有技術，但這可能會被確定為使我們的專利無效。

任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。如果被告勝訴，我們的專利無效或不可強制執行的法律主張

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覆蓋我們批准的任何藥物或候選藥物，我們將失去至少部分，甚至全部，涵蓋該藥物或候選藥物的專利保護。競爭藥物也可能在我們的專利覆蓋範圍可能不存在或同樣強大的其他國家/地區銷售。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，聲稱我們侵犯了競爭對手的專利，我們可能會被阻止在一個或多個外國銷售我們的藥物。這些結果中的任何一個都會對我們的業務產生實質性的不利影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果我們不能根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和根據類似法律在外國獲得或在適用情況下保持專利期限延長或非專利獨佔，從而可能延長我們產品或候選產品的營銷獨家期限，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA批准我們的產品或候選產品上市的時間、期限和細節，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵蓋每種此類產品或候選產品或其使用的一項美國專利可能有資格獲得最長五年的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。然而，我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可，例如，由於在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延期期限以及在任何此類延期期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。

如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何這種延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後更快地獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，我們有可能不會根據《哈奇-瓦克斯曼法案》為涵蓋某一候選產品的美國專利獲得專利期延長，即使該專利有資格獲得專利期延長，或者如果我們獲得了這樣的延長，其期限可能比我們尋求的更短。此外，對於我們許可的某些專利，我們無權控制起訴，包括根據《哈奇-瓦克斯曼法案》向美國專利商標局提出延長專利期的申請。因此，如果我們的一項許可專利有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得專利期延長，我們可能無法控制是否提交了獲得專利期延長的申請或從美國專利商標局獲得了延長專利期的申請。

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此外，還有關於專利的詳細規則和要求，這些專利可能會提交給FDA，以便在已批准的具有治療等效性評價的藥物產品或橙色手冊中列出。我們可能無法獲得涵蓋我們的候選產品的專利，這些候選產品包含一項或多項滿足橙皮書中上市要求的權利要求。即使我們提交了一項專利在橙皮書中上市，FDA可能會拒絕列出該專利，或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果涉及我們批准的產品之一的專利沒有列在Orange Book中，仿製藥製造商不必提前通知我們向FDA提交的任何簡化新藥申請或ANDA，以獲得銷售此類產品的仿製版本的許可。

根據我們產品上市批准的時間和細節，FDA和其他適用的監管機構可能會授予某些非專利排他性。但是，我們可能無法確保或維持我們產品的額外非專利專有權，或維持任何非專利專有權。同樣，儘管我們打算為我們正在開發的候選產品尋求新的化學實體排他性，並可能尋求其他排他性，但我們可能無法成功做到這一點。此外，如果授予這些非專利專有權，這些專有權是有限的，其他公司可能會比我們預期的更早提交營銷申請並獲得批准。

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獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，已頒發專利的定期維護費通常必須在專利有效期內向美國專利商標局和外國專利代理機構支付。雖然在許多情況下，根據適用的規則，通過支付滯納金或通過其他方式可以糾正無意的過錯，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們未能保持涵蓋我們的藥物、候選藥物或程序的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們的藥物或候選藥物相同或相似的藥物，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地有效地執行我們的知識產權。

在世界所有國家申請、起訴和捍衞我們的藥物和候選藥物的專利將是令人望而卻步的昂貴。可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，一些國家的專利法不像美國法律那樣提供知識產權保護。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了嚴重的問題。一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的藥物、候選藥物和技術來開發他們自己的藥物，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，我們可能會向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權藥物。這些藥物可能會與我們的藥物和候選藥物競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，雖然我們打算為我們的藥物和候選藥物在主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望銷售我們的候選藥物的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

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我們依賴第三方許可的知識產權，終止這些許可中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務

根據我們目前的許可協議，我們可能沒有最終或唯一的決定權，決定我們是否能夠從最近成立的歐盟統一專利法院(UPC)中選擇退出我們的某些許可內的歐洲專利和專利申請，該法院於2023年6月1日獲得批准。我們的許可人可能會決定不退出UPC，這將使我們在許可的歐洲專利和專利申請受到UPC的管轄。此外，即使我們的許可方決定退出UPC，我們也不能保證我們的許可方將遵守適當選擇退出UPC的法律手續和要求。因此，我們不能確定我們授權的歐洲專利和專利申請不會屬於UPC的管轄範圍。根據UPC，一項歐洲專利將在許多歐洲國家有效並可強制執行。如果根據UPC對歐洲專利的有效性提出挑戰，如果成功，可能會導致許多歐洲國家失去專利保護，這可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或授權的能力產生重大不利影響。

如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行

我們的歐洲專利和專利申請可能會在最近為歐盟創建的UPC中受到挑戰，該UPC於2023年6月1日獲得批准。我們可能會決定從UPC中選擇不使用我們的歐洲專利和專利申請。然而，如果不滿足某些手續和要求，我們的歐洲專利和專利申請可能會因不符合規定而受到質疑，並被置於UPC的管轄範圍內。如果我們決定退出UPC，我們不能確定我們的歐洲專利和專利申請是否會避免落入UPC的管轄範圍。雖然這種專利權將適用於許多歐洲國家，但根據UPC對歐洲專利的成功挑戰可能會導致許多歐洲國家失去專利保護。因此，根據《統一商標法》對歐洲專利的有效性和侵權問題進行的單一訴訟可能會導致許多歐洲國家的專利保護喪失，而不是在每個經過驗證的國家單獨進行，因為此類專利總是被裁決的。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的藥物和候選藥物的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為一種先提交文件的制度。然而，第一批備案的條款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們的專利申請的起訴以及我們已發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

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如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠非專利的商業祕密保護、非專利的技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。關於建立我們專有的化合物文庫和定向降解器平臺，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們的主要知識產權。我們尋求通過與我們的合作者、科學顧問、員工和顧問簽訂保密協議，以及與我們的顧問和員工簽訂發明分配協議，來保護我們的專有技術和工藝。然而，儘管普遍存在保密協議和其他合同限制，我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些協議當事方的任何合作者、科學顧問、員工和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業機密。就像專利訴訟一樣，強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。

否則，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手知道或獨立發現。競爭對手可能會購買我們的藥物和候選藥物，並試圖複製我們從我們的開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或者開發他們自己的不屬於我們知識產權的競爭技術、藥物和候選藥物。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密得不到足夠的保護，以保護我們的市場不受競爭對手的藥物的影響，我們的競爭地位可能會受到不利的影響，我們的業務也可能受到影響。

如果我們或我們的員工錯誤地使用或披露了競爭對手的所謂商業祕密，或違反了與競爭對手的競業禁止或競業禁止協議，我們可能會受到損害賠償。

我們未來可能會受到這樣的指控，即我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他專有信息。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的知識產權、專有信息、技術訣竅或商業祕密，但我們未來可能會受到以下指控：我們導致員工違反了其競業禁止或競業禁止協議的條款，或者我們或這些個人無意或以其他方式使用或披露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院還可以禁止我們使用對我們的藥物或候選藥物至關重要的技術或功能，如果這些技術或功能被發現包含或源自前僱主的商業祕密或其他專有信息。無法整合這些技術或功能將對我們的業務產生實質性的不利影響，如果獲得批准，可能會阻止我們成功地將我們的藥物和候選藥物商業化。此外，我們可能會因此類索賠而失去寶貴的知識產權或人員。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工或與獨立銷售代表簽訂合同的能力產生不利影響。失去關鍵人員或他們的工作成果可能會阻礙或阻止我們將我們的藥物和候選藥物商業化的能力，如果獲得批准，這將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

與我們的業務相關的風險，包括員工事務、管理增長和其他

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的高管以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的研發、臨牀、商業、業務發展、財務和法律專業知識。儘管我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但每一位

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我們的高級管理人員可以隨時終止與我們的僱傭關係。此外，保險範圍越來越昂貴，包括董事和高級管理人員責任保險或D&O保險。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持D&O保險，以滿足可能出現的任何責任。無法獲得和維護D&O保險可能會使我們難以留住和吸引有才華和技能的董事和高級管理人員為我們的公司服務，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們預計將繼續招聘合格的開發人員。招聘和留住合格的科學、臨牀、監管、製造以及銷售和營銷人員是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換關鍵員工和高管可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和商業化所需技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

我們將需要發展和擴大我們的公司，我們可能會在管理這種發展和擴張方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2024年1月31日，我們擁有655名全職和兼職員工，我們預計將繼續增加員工數量，擴大業務範圍。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，並將大量時間用於管理這些發展活動。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作上的錯誤，失去商業機會，失去員工，並降低剩餘員工的生產率。我們未來業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，包括資本支出，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如我們的候選藥物的開發。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選藥物商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。

不利的全球經濟或政治環境可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟及全球金融市場的整體狀況的不利影響。例如，COVID-19疫情導致資本及信貸市場極度波動及混亂。此外，地緣政治的發展，如以色列-巴勒斯坦衝突、俄羅斯入侵烏克蘭或中美雙邊關係的惡化，可能導致全球市場的混亂、不穩定和波動，以及通貨膨脹加劇，進而可能對我們的業務和我們所依賴的第三方的業務產生不利影響。地緣政治衝突也可能對位於相關司法管轄區的第三方產生不利影響，進而對我們的業務產生不利影響。例如，我們的某些分銷商位於以色列，可能會受到以巴衝突的不利影響。包括美國在內的國家可能發起的相關制裁、出口管制或其他行動，歐盟、以色列或俄羅斯（例如，潛在的網絡攻擊，能源流動中斷）可能會對我們的業務，供應

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連鎖店、CRO、CMO、臨牀試驗機構、合作伙伴、分銷商或與我們開展業務的其他第三方。無法保證信貸及金融市場及對經濟狀況的信心不會進一步惡化。嚴重或長期的經濟衰退可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們候選藥物的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條款籌集額外資金的能力。經濟疲弱或衰退亦可能令我們的供應商承受壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户延遲支付我們的服務費用。

政治發展也可能導致法規和規則的不確定性，這可能會對我們的業務產生重大影響。例如，由於英國的監管體系現在獨立於歐盟，英國脱歐的長期影響可能是英國大幅改變其影響我們在英國開發的藥物或候選藥物的許可或批准的法規。與歐盟和其他地方相比，任何新的法規都可能增加我們開展業務的時間和費用，以及我們的候選藥物在英國獲得監管批准的過程。

如果我們的產品價格上漲或價格下降，通貨膨脹率上升可能會對我們的收入和盈利能力產生負面影響。 生物製藥行業的產品支出通常會導致我們或與我們合作的人的銷售額下降。此外，如果我們的成本增加，而我們無法相應地調整我們的商業關係以應對這一增加，我們的淨收入將受到不利影響，而且不利影響可能是重大的。

通貨膨脹率，特別是在美國，近年來已上升到多年未見的水平。通貨膨脹加劇可能導致對我們產品的需求減少、運營成本（包括我們的勞動力成本）增加、流動性減少以及我們獲得信貸或以其他方式籌集債務和股本的能力受到限制。此外，美國聯邦儲備委員會已提高並可能再次提高利率，以應對對通貨膨脹的關切。利率上升，特別是如果再加上政府開支減少和金融市場波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，加劇這些風險。在通貨膨脹的環境下，我們可能無法將產品的銷售價格提高至或高於我們的成本增長率，這可能會降低我們的利潤率，並對我們的財務業績和淨收入產生重大不利影響。如果生物製藥行業的產品支出普遍減少，或者對我們的定價或我們正在進行或將與之合作的定價產生負面反應，我們也可能會遇到低於預期的銷售額，並對我們的競爭地位產生潛在的不利影響。我們的收入減少將不利於我們的盈利能力和財務狀況，也可能對我們的未來增長產生不利影響。

外幣匯率波動可能對我們的經營業績產生不利影響。

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我們不時與亞洲及歐洲的供應商訂立以外幣計值的合約。 我們受與這些協議有關的外幣匯率波動的影響。如果美元兑特定外幣貶值，我們的收入將增加，對淨收入產生積極影響，但我們的總體支出將增加，產生負面影響。相反，如果美元兑特定外幣走強，我們的收入將減少，對淨收入產生負面影響，但我們的總體支出將減少，產生積極影響。匯率的持續波動可能影響我們的經營業績和財務狀況。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

地震或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用我們總部的全部或很大一部分，損壞關鍵基礎設施，如臨牀試驗場地或我們第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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我們的內部計算機系統，或我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的藥物和候選藥物開發計劃的實質性中斷，並對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們的內部計算機系統以及我們當前或未來的第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且這些攻擊是由具有廣泛動機和專長的日益複雜和有組織的團體和個人實施的。除了提取敏感信息外，此類攻擊還可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性，威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚嘗試或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人，還可能包括使用人工智能(AI)和機器學習對目標發動更自動化、有針對性和有組織的攻擊。移動設備的普遍使用也增加了數據安全事件的風險。雖然到目前為止，我們還沒有遇到任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的運營中斷，可能會導致我們的藥物和候選藥物開發計劃的實質性中斷，並造成重大的聲譽、財務、法律、監管、商業或運營損害。例如，我們的藥物或候選藥物的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的技術或候選藥物相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發可能會被推遲。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關違規行為的索賠。

我們或任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問未能或被認為未能遵守我們對第三方的隱私、保密、數據安全或類似義務，或任何數據安全事件或其他安全漏洞，導致未經授權訪問、發佈或傳輸敏感信息，包括醫生數據、患者數據或任何個人身份信息，可能會導致政府調查、執法行動、監管罰款、訴訟或針對我們的公開聲明，可能導致第三方失去對我們的信任，或可能導致第三方聲稱我們違反了我們的隱私、保密、數據安全或類似義務，其中任何一項都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。此外，數據安全事件和其他安全漏洞可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致更大的危害。雖然我們已經實施了旨在保護我們的信息技術系統和基礎設施的數據安全措施，但不能保證這些措施將成功地防止服務中斷或數據安全事件。

同樣，生物製藥行業越來越多地使用人工智能和機器學習技術，也帶來了新的風險和挑戰。使用基於人工智能的軟件可能會導致機密或專有信息的無意泄露，這可能會對我們實現知識產權利益的能力產生不利影響，導致我們因任何違反保密性的行為而招致責任，或影響我們遵守數據安全和隱私法律的能力。此外，隨着這些技術的監管框架的演變，可能會採用新的法律和法規，或者現有的法律和法規可能會以影響我們業務的方式進行解釋，包括由於遵守此類法律或法規的成本。

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服務器系統的可用性或與互聯網或基於雲的服務的通信中斷，或未能維護此類系統上存儲的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，都可能損害我們的業務。

我們依賴各種互聯網服務提供商、第三方託管設施和雲計算平臺提供商來支持我們的業務。如果不能維護存儲在此類系統上的數據的安全性、保密性、可訪問性或完整性，可能會損害我們在市場上的聲譽，導致我們失去收入或市場份額，增加我們的服務成本，導致我們產生鉅額成本，導致我們承擔損害賠償和/或罰款的責任，並將我們的資源從其他任務中轉移出來，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。該等系統的任何損壞或故障，或與該等系統之間的通訊，

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可能會導致我們的行動中斷如果我們的安全措施或我們的第三方數據中心託管設施、雲計算平臺提供商或第三方服務合作伙伴的安全措施遭到破壞，並且未經授權訪問我們的數據或我們的信息技術系統，我們可能會承擔重大的法律和財務風險和責任。

我們無法控制我們的雲服務提供商的設施運營，我們的第三方提供商可能容易受到自然災害、網絡安全攻擊、恐怖襲擊、停電和類似事件或不當行為的破壞或中斷。此外，雲服務提供商服務水平的任何變化都可能對我們滿足要求和運營業務的能力產生不利影響。

遵守全球隱私和數據安全要求可能導致我們承擔額外成本和責任，或抑制我們在全球範圍內收集和處理數據的能力，而未能遵守此類要求可能對我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

隱私和數據安全已成為美國的重要問題，歐洲以及我們開展業務或將來可能開展業務的許多其他司法管轄區。全世界收集、使用、保護、共享和轉讓信息的監管框架正在迅速發展，在可預見的未來可能仍不確定。在全球範圍內，我們運營所在的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。值得注意的是，例如，在歐洲，歐洲通用數據保護條例2016/679（通常稱為GDPR）適用於在歐洲經濟區（EEA）成立的任何公司，以及在EEA以外收集或以其他方式處理與向EEA內的個人提供商品或服務或監控其行為有關的個人數據的任何公司。GDPR對個人數據的處理者和控制者規定了數據保護義務，包括披露如何使用個人信息，有有效的法律依據來處理個人數據，維護我們的處理活動記錄，並在存在高風險處理的情況下記錄數據保護影響評估，信息保留限制，強制性數據泄露通知要求，確保採取適當的技術和組織措施，以保護個人數據和服務提供者的繁重義務。GDPR規定的處罰包括最高2000萬歐元的罰款或全球年營業額的4%，以較高者為準。歐洲經濟區成員國已通過國家法律來實施GDPR，這些法律可能部分偏離GDPR。此外，歐洲經濟區成員國的主管當局可能會對GDPR義務的解釋因國家而異。基於這些原因，我們並不期望在歐洲經濟區的統一法律環境中運營。

繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，英國將GDPR（於2020年12月31日存在，但須經若干英國特定修訂）納入英國法律（稱為英國GDPR）。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但目前仍與歐盟的數據保護制度保持一致。不遵守英國GDPR可能導致高達1750萬英鎊或全球收入的4%的罰款，以較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三國，但歐盟委員會已發佈決定，承認英國根據歐盟GDPR提供充分的保護，因此，源自歐洲經濟區的個人數據向英國的傳輸仍然不受限制。同樣，英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。英國政府已將《數據保護和數字信息法案》（“英國法案”）引入英國立法程序。該法案旨在改革英國脱歐後的數據保護制度。如獲通過，英國法案的最終版本可能會進一步改變英國與歐洲經濟區數據保護制度的相似性，並威脅到歐盟委員會（“歐盟委員會”）的英國豁免決定。這可能導致額外的合規成本，並可能增加我們的整體風險。歐盟GDPR和英國GDPR各自的規定和執行可能會在未來進一步分歧，並帶來額外的監管挑戰和不確定性。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守GDPR要求已經並將繼續需要大量的時間，資源和對我們的技術，系統和實踐的審查，以及處理或傳輸在英國或歐洲經濟區收集的個人數據的任何第三方合作者，服務提供商，承包商或顧問的審查。

此外，歐洲數據保護法還規定了將個人數據從歐洲經濟區、英國和瑞士轉移到被認為沒有為個人數據提供充分保護的第三國的情況。二零二一年六月四日，

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歐盟委員會(“EC”)發佈了新的標準合同條款(“SCC”)，用於將數據從歐洲經濟區內的控制器或處理器(或以其他方式受歐盟GDPR約束)傳輸到歐洲經濟區以外設立的控制器或處理器(不受歐盟GDPR約束)。新的SCC取代了以前根據數據保護指令採用的SCC。英國不受歐盟新的SCC的約束，但已經發布了自己的標準條款-國際數據傳輸協議，該協議允許從英國進行數據傳輸。我們將被要求在根據歐盟GDPR和英國GDPR進行受限數據傳輸時實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。在依賴SCC或英國IDTA進行數據傳輸的情況下，我們可能還需要進行傳輸影響評估，以評估接收者是否受當地法律的約束，這些法律允許公共當局訪問個人數據。

2023年7月10日，歐盟通過了一項新的“數據隱私框架”的充分性決定，取代了2020年歐洲法院宣佈從歐盟轉移到美國的個人數據無效的隱私盾牌。2023年7月17日，美國商務部公佈了美國公司註冊的方式和要求。該框架提供了額外的認證機制，以規定英國和瑞士的數據傳輸。我們已經在該框架下注冊並擁有活躍的會員資格，允許從瑞士和歐洲經濟區成員國轉移人力資源和非人力資源數據。在進行有限制的跨境數據傳輸時，我們將被要求保持這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。這些和其他有關數據跨境流動的未來發展可能會增加在某些市場提供我們服務的成本和複雜性，並可能導致政府執法行動、訴訟、罰款和處罰或負面宣傳，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

雖然我們已採取措施減輕在數據傳輸方面對我們的影響，例如向管理數據隱私框架的美國管理機構註冊，並在必要時在與我們的服務提供商、客户和子公司的新合同中實施SCC，但這些傳輸機制的有效性仍不確定。以前的數據傳輸機制為美國和歐洲經濟區之間的跨境傳輸提供了充分的支持，但這些機制已經失效，數據隱私框架已經在幾個司法管轄區受到挑戰。遵守本指南目前的存在和發展將是昂貴和耗時的，並可能最終阻止我們將個人數據傳輸到歐洲以外的地方，這將對我們自己和我們的客户造成重大業務中斷，並可能需要改變我們產品的配置、託管和支持方式。

此外，我們還受瑞士數據保護法的約束，包括《聯邦數據保護法》。雖然FADP為個人數據提供了廣泛的保護，但2020年9月25日，瑞士聯邦議會頒佈了FADP的修訂版，預計將於2023年9月生效。新版本的FADP使瑞士的數據保護法與GDPR保持一致。我們已經更新了我們的協議，以反映FADP的新要求，但進一步的修改或變化可能需要重新審查這些協議。

此外，除了現有的歐洲數據保護法外，歐盟還在考慮另一項數據保護法規草案。這項擬議的法規名為《隱私和電子通信條例》(EPrivacy Reguling)，將取代目前的《電子隱私指令》。目前尚不清楚該條例草案是否和/或何時生效。

準備和遵守GDPR、瑞士和英國的國家法律以及電子隱私條例(如果和當它生效)的不斷髮展的應用已經並將繼續要求我們產生大量的運營成本，並可能要求我們改變我們的業務做法。儘管我們努力使實踐符合GDPR和適用的國家數據保護法，並在電子隱私條例生效日期之前，但由於資源分配限制等內部或外部因素，我們可能無法成功。不遵守規定可能會導致政府實體、客户、數據主體、消費者協會或其他人對我們提起訴訟、罰款或處罰。

除了歐洲的數據保護要求外，我們還必須遵守2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，該法案對許多在加州開展業務的公司施加了全面的隱私和安全義務，並規定了對不遵守規定的行為處以鉅額罰款，在某些情況下，還規定了涉及其未經編輯或加密的個人信息的數據泄露受害者消費者的私人訴訟權。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護的健康信息有例外情況，但CCPA可能會影響我們的業務活動。《反海外腐敗法》自

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2020年7月1日，但該法律將如何解釋和執行仍存在不確定性。CCPA由加州隱私權法案(CPRA)修訂，該法案於2023年1月1日生效。CPRA對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，並對CCPA進行了重大修改，包括擴大了消費者在某些敏感個人信息方面的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構有權實施和執行CCPA。CCPA的影響可能是重大的，可能需要我們修改我們的數據收集或處理做法和政策，併產生大量成本和支出，以努力遵守並增加我們在監管執法和/或訴訟中的潛在風險。

除了CCPA，許多其他州已經頒佈了新的隱私和數據安全法律，更多的州和美國國會已經提出了新的隱私和數據安全法律，這反映了美國更嚴格的隱私立法的趨勢，這種趨勢可能會加速。此外，少數州已經通過或正在考慮專門關注健康隱私的法律，如華盛頓的《我的健康我的數據法案》。州和聯邦隱私法的影響可能很大，可能需要我們修改我們的數據處理實踐和政策，並招致鉅額成本和潛在的責任，以努力遵守此類法律。

此外，聯邦貿易委員會(FTC)已將執法行動集中在醫療保健領域。圍繞醫療保健公司如何收集、通知和共享個人數據採取的多項執法行動，為我們提供了重要的信號，使我們能夠重點關注合規努力。到目前為止，我們已經採取了必要的步驟來遵守指南，但指南和執法行動可能需要在合規計劃和/或業務實踐和政策方面進行額外的資源投資。

2023年10月30日，總裁·拜登發佈了關於安全、保障和值得信賴的人工智能的行政命令，為國會制定法律建立適當的人工智能(AI)開發和使用提供了框架和呼籲。生成性人工智能和自然語言處理工具的廣泛使用在醫療保健領域使用時具有重大風險。我們面臨着與員工使用生成性人工智能的方法和方式相關聯的風險，這些方法和方式違反了行政命令或隨後的補充法律規定的框架。我們將需要投入資源，以確保任何生產性人工智能或類似技術的適當開發和使用，並制定針對這一使用的內部合規政策和程序。

網絡安全給我們公司帶來了持續的風險。影響我們內部系統或網絡的網絡安全事件可能會危及患者和員工的敏感信息，需要額外的資源來確保補救和適當的通知。此外，我們依賴供應商提供許多服務，他們代表我們或聯合收集、使用或處理敏感數據。泄露我們內部網絡的數據庫或供應商信息的事件可能會對我們繼續開發產品或擁有適當數據以完成FDA提交的文件的能力產生重大影響。如果與藥物開發相關的數據受到損害，數據的完整性可能會受到影響，使其無法使用或可能被修改到不可靠的程度。這種類型的攻擊可能會因網絡安全事件通過勒索軟件攻擊或類似方法泄露或無法獲得與我們的藥物開發相關的知識產權而造成重大財務影響。繼續發展和管理我們的信息安全職能可能需要額外的資源投資，以完善我們預防和應對網絡安全事件的能力。

地區、國家和美國州數據保護法的數量和複雜性不斷增加，以及全球各地法律或法規的其他變化，特別是與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的法律或法規，例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息，可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反FDA和其他監管機構規定的未經授權的活動，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健領域的銷售、營銷和業務安排

目錄表

行業受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟的影響，這些調查或訴訟是由於未能遵守這些法律或

規章制度。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們未來可能會收購或許可企業、技術或平臺、批准的藥物、候選藥物或發現階段的計劃，或形成戰略聯盟、合作或夥伴關係，但我們可能沒有意識到此類收購、許可、聯盟、合作或夥伴關係的好處。

我們可能會收購或授權更多的業務、技術或平臺、批准的藥物、候選藥物或發現階段的計劃，或者形成戰略聯盟、合作或合作伙伴關係，我們相信這將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟、合作、夥伴關係或收購而產生的任何新藥或候選藥物時可能會遇到許多困難，推遲或阻止我們實現其預期利益或增強我們的業務。此外，我們不能向您保證，在任何此類交易之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。

我們可能會受到不利的立法或監管税收變化的影響，這可能會對我們的財務狀況產生負面影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的股東或我們產生不利影響。我們會評估各項税制改革建議及現行税務條約修訂在所有司法管轄區的影響，以確定對我們業務的潛在影響，以及我們對未來應課税收入所作的任何假設。我們無法預測是否會制定任何具體的建議、任何此類建議的條款，或者如果這些建議獲得通過，將對我們的業務產生什麼影響。在2021年12月31日之後的納税年度，2017年減税和就業法案(TCJA)取消了目前曾經可用的扣除研發支出的選擇，並要求納税人在五年內攤銷可歸因於國內研究的特定研究支出，並在十五年內攤銷可歸因於外國研究的研究活動。截至2023年12月31日，美國國會尚未通過將攤銷要求推遲到未來時期的立法，因此，無法在2023年完全扣除研發支出對用於抵消未來應税收入的應税損失結轉產生了實質性影響，進而將影響我們未來幾年的現金流。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格一直是，未來也可能是波動很大的。

我們的股票價格一直在大幅波動，未來也可能出現大幅波動。例如，從2015年4月30日，也就是我們在納斯達克全球精選市場交易的第一天到2024年2月13日，我們的股票在每股125.61美元的高價和13.04美元的低價之間交易。由於這種波動，我們的股東可能會遭受重大損失。

目錄表

最近股市總體上經歷了較大的價格和成交量波動。特別是，納斯達克上市公司和生物製藥公司的證券市場價格經歷了極端波動，這種波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。持續的市場波動可能導致我們普通股價格的極端波動，其中可能包括我們普通股價值的下降。此外，我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

未來出售或發行普通股或其他股權相關證券也可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。2022年2月，我們與Cowen and Company，LLC簽訂了一項新的銷售協議，根據該協議，我們可以根據銷售協議的條款和條件，不時發行和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達3.00億美元。在截至2023年12月31日的年度內，我們沒有根據本銷售協議出售任何普通股。如果我們尋求授權根據新的銷售協議出售普通股，進入新的“在市場”股票發行計劃，或通過其他方式進行公開發行或非公開發行，可能會導致我們的股東進一步稀釋，並可能對我們的股票價格造成不利影響。

這些以及其他市場和行業因素可能會導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者隨時出售他們的普通股，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。過去，當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，我們可能會產生鉅額訴訟辯護費用。這樣的訴訟也可能轉移我們管理層的時間和注意力。

目錄表

過去，我們在一定程度上依賴於通過在市場上發行(ATM)計劃出售普通股來籌集資金。股權證券，特別是我們普通股的市場價格的波動增加和下降，可能會對我們繼續通過自動取款機發售普通股的意願和/或能力產生不利影響。這些銷售額的減少可能會影響股權資本的成本或可獲得性，進而可能對我們的業務產生不利影響，包括當前的運營、未來的增長、收入、淨收入和我們普通股的市場價格。

​

2022年2月，我們啟動了一項新的市場自動取款機計劃，以籌集資金。根據我們的自動取款機計劃，我們已經達成了一項銷售協議，通過一次或多次市場發行，出售普通股，總市值最高可達3.00億美元。鑑於資本市場的波動性，我們可能不願意或不能繼續通過我們的自動取款機計劃籌集股權資本。因此，我們可能需要轉向其他資金來源，這些資金來源的條款可能對我們不利，或者由於資本限制而減少我們的業務運營。

​

如果我們尋求另類融資安排，可能涉及發行一種或多種證券，包括普通股、優先股、可轉換債券、收購普通股或其他證券的權證。這些證券的發行價可以達到或低於當時我們普通股的現行市場價格。此外，如果我們發行債務證券，在本金、應計利息和未付利息以及任何溢價或補償支付完畢之前，債務持有人對我們資產的權利將高於股東的權利。此外，若吾等透過附屬公司借入資金及/或發行債務證券，該等債務證券的貸款人及/或持有人將有權獲得實際上優先於本公司於附屬公司的股權所有權的付款，這將對本公司股權證券及其債務及債務證券持有人的權利造成不利影響。

​

任何新發行的債務證券和/或新發生的借款的利息將增加我們的運營成本和增加我們的淨虧損，這些影響可能是實質性的。如果新證券的發行導致我們普通股持有者的權利減少，我們普通股的市場價格可能會受到實質性的不利影響。如果我們需要時無法獲得維持營運資金需求所需的融資，或融資成本高得令人望而卻步，其後果可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成實質性的不利影響。

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如果股票研究分析師發表對我們普通股的負面評價或下調評級，我們普通股的價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於股票研究分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們不能控制這些分析師。如果追蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們普通股的評估，我們普通股的價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們的普通股，我們可能會失去普通股在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的普通股價格下跌。

我們的執行官、董事、主要股東及其附屬機構保持對我們公司和提交股東批准的所有事項行使重大影響力的能力。

我們的執行官，董事和股東誰擁有超過5%的我們的流通普通股，連同他們的關聯公司和相關人士，實益擁有的普通股股份佔我們的股本的很大一部分。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠影響我們的管理和事務以及提交給我們股東批准的事項的結果，包括董事選舉和任何出售，合併，合併或出售我們的全部或絕大部分資產。這種投票權的集中可能會推遲或阻止其他股東可能希望的收購我們公司的條款。此外，這種所有權集中可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響：

目錄表

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的規定可能會延遲或阻止我們的收購或我們管理層的變更。這些規定包括：董事會的保密性;禁止未經股東書面同意而採取行動;加強與股東提名和提交股東提案有關的程序機制和披露要求;以及董事會在未經股東批准的情況下發行優先股的能力。此外，由於我們在特拉華州註冊成立，我們受《特拉華州普通公司法》第203條的規定管轄，該規定限制了擁有超過15%的已發行投票權股票的股東與我們合併或合併的能力。儘管我們認為這些條款共同提供了一個機會，通過要求潛在的收購者與我們的董事會進行談判，為股東獲得更大的價值，但即使我們的董事會拒絕的收購要約被一些股東認為是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會挫敗或阻止股東更換或罷免我們現任管理層的任何企圖，因為股東很難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員。

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我們的章程包含排他性法院條款，這可能會限制股東在其認為有利的司法法院提出索賠的能力，並可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟。

我們修訂和重申的章程規定，除非我們書面同意其他法院，否則特拉華州衡平法院將是州法律索賠的唯一和專屬法院，涉及：（1）任何衍生訴訟，（2）任何違反誠信義務的索賠，（3）針對現任或前任董事、高級管理人員、員工或股東的任何索賠，及（4）針對本公司的任何訴訟受內部事務原則管轄，我們將其統稱為特拉華州法院規定。特拉華州法院規定不適用於根據《1934年證券交易法》或《1933年證券法》（經修訂）或《證券法》產生的任何索賠。我們的章程進一步規定，除非我們書面同意其他法院，否則美國聯邦地區法院將是解決任何聲稱根據《證券法》提起訴訟的投訴的唯一法院，我們將其稱為聯邦法院條款。我們已選擇美國聯邦地區法院作為該等證券法訴訟因由的專屬法院。此外，我們的章程規定，任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們普通股股份的任何權益，均視為已通知並同意特拉華州法院條款和聯邦法院條款。

此外，我們的章程規定，任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們普通股股份的任何權益，均視為已通知並同意特拉華州法院條款和聯邦法院條款。

特拉華州法院條款和聯邦法院條款可能會對聲稱該條款不可執行的股東徵收額外的訴訟費用，並可能在追求任何此類索賠時徵收更一般的額外訴訟費用，特別是如果提起特拉華州法院條款所涵蓋的索賠的股東不在特拉華州或附近居住。此外，我們章程中的這些法院選擇條款可能會限制我們的股東在他們認為有利於與我們或我們的董事、管理人員或員工發生爭議的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、管理人員和員工的此類訴訟，即使訴訟成功，可能會使我們的股東受益。聯邦法院的規定也可能對聲稱該規定不可執行或無效的股東徵收額外的訴訟費用。或者，如果聯邦法院規定被發現不適用於或無法執行一種或多種特定類型的訴訟或程序，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類事項相關的額外費用，這可能會對我們的業務，財務狀況或經營業績產生不利影響。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能會做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮提起訴訟的股東所在地或以其他方式選擇提起訴訟的法院，此類判決可能對我們的股東有利或不利。

目錄表

未來出售我們的普通股，包括我們或我們的董事和高管或行使當前未償還期權時發行的股票，可能會導致我們的股價下跌。

我們已發行普通股的很大一部分可以在任何時候不受限制地進行交易。此外，由於聯邦證券法的規定，我們已發行普通股的一部分目前受到限制，但可以在任何時間根據適用的數量限制出售。因此，我們普通股的大量股票隨時可能在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為大量股票的持有者打算出售我們或其他人的股票，可能會降低我們普通股的市場價格，或削弱我們通過出售額外股權證券籌集足夠資本的能力。此外，我們有相當數量的股票受到流通股期權的約束。這些期權的行使和隨後標的普通股的出售可能會導致我們的股價進一步下跌。這些出售也可能使我們很難在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券。我們無法預測未來發行的數量、時間或規模，也無法預測任何未來發行可能對我們普通股的市場價格產生的影響。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔鉅額成本，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理做法。

作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續承擔鉅額的法律、會計和其他費用。此外，2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》以及美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)和納斯達克隨後實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規章制度將增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和成本更高。

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404節(第404節)，我們必須提交管理層關於財務報告內部控制的年度報告。為了在規定的期限內達到第404條的要求，我們一直並將繼續致力於記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。

儘管我們做出了努力，但未來我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法在規定的時間框架內得出結論，證明我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求，或者我們將無法及時遵守第404條的要求。如果發生這種情況，我們的股票市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。此外，如果發現不足，投資者對我們公司的看法可能會受到影響，這可能會導致我們股票的市場價格下降。無論是否遵守第404條，我們對財務報告的任何內部控制的失敗都可能對我們聲明的經營業績產生重大不利影響，並損害我們的聲譽。如果我們不能有效或高效地執行這些要求，可能會損害我們的運營、財務報告或財務結果，並可能導致我們的獨立註冊會計師事務所對我們的財務報告內部控制產生負面看法。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值將是我們股東的唯一收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

目錄表

回購我們的股本可能要交額外的税。

國會最近頒佈了一項新的1%消費税，針對像我們這樣的上市國內公司進行的某些股票回購(或類似交易)。與我們資金的其他可能用途相比，這項税收可能會使股票回購變得不那麼可取(因此也不太可能)，如果我們決定進行股票回購，可能會減少可用的現金數量。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的1986年《國內税法》(以下簡稱《税法》)第382條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在三年期間其股權所有權(按價值)變化超過50個百分點)，該公司利用變更前淨營業虧損結轉和某些其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些變化是我們無法控制的。截至2023年12月31日，我們有大約8.095億美元的聯邦淨營業虧損結轉，而我們利用這些淨營業虧損結轉的能力可能會受到如上所述的“所有權變更”的限制，這可能會導致我們的納税義務增加。此外，根據TCJA，我們不得使用2017年12月31日後開始的納税年度產生的淨營業虧損結轉來減少2020年12月31日之後任何年度的應納税所得額超過80%，並且我們不能將任何淨營業虧損結轉到前幾年。無論發生所有權變更，這些規則都適用。

2022年4月，該公司完成了對先前第382條研究的更新，日期為2021年2月25日。由於第382條所有者變更是在累積的基礎上進行測試，因此當前更新包含從2017年2月7日(最後一次確定的所有權變更之日)到2021年12月31日的時間段。分析得出的結論是，在更新分析期間，很可能沒有發生額外的所有權變更。這是在假設，由於尚未在公開的美國證券交易委員會備案文件中報告的股票事件，股權沒有發生進一步的重大轉移。公司聘請了外部税務顧問，以確定公司在2022年12月31日之前是否有股權活動，從而導致所有權變更超過50%。截至2021年12月31日，之前的第382條模型針對公司5%的所有者之間報告的交易進行了更新。分析得出的結論是，在2022年12月31日之前，沒有其他公司股權活動會上升到所有權變更>50%的水平。截至2023年12月31日，本公司尚未進行分析。

作為此次更新的一部分，本公司還分析了公司於2021年12月29日收購的Lengo的股票所有權變動，目的是確定(1)從2019年3月6日(首次報告發行Lengo股票的日期)開始至2021年12月29日止的期間，Lengo是否以及何時經歷了守則第382(G)(1)節所定義的“所有權變動”(所有者變動分析)，以及(2)Lengo的淨營業虧損和税項抵免結轉可能在多大程度上因該等所有權變更而受到第382及383條的限制(限制分析)(統稱為分析)。分析得出的結論是，所有權變更極有可能發生在(1)2020年3月26日與發行A系列優先股相關，(2)與公司收購Lengo相關的2021年12月29日。不需要對Lengo進行分析，因為它已於2022年6月24日合併到公司。

項目1B。未解決的員工評論。

不適用。

項目1C。網絡安全

與網絡安全風險相關的治理

我們的管理層在審計委員會的參與和投入下，每年進行一次全企業風險管理(ERM)評估，以識別和管理公司現有的和正在出現的主要風險。我們的企業風險管理流程旨在確定特定風險對我們公司的潛在影響，以及任何此類風險的可能性和鄰近程度。我們的管理團隊負責實施和監督我們的企業風險管理流程。網絡安全

目錄表

根據我們最新的機構風險管理評估，董事會層面的風險監督被確定為風險之一，我們的董事會審計委員會已被授權負責監督我們關於網絡安全和其他信息技術風險的政策、做法和評估。

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我們的信息安全團隊由IS高級副總裁領導，他向我們的首席財務官彙報工作。我們的信息系統高級副總裁擁有超過25年的技術基礎設施管理和安全經驗。信息安全團隊負責規劃和執行我們的流程，以管理網絡安全和其他信息技術風險。信息安全團隊還建立了 和 維護 控制 為 我們的系統， 應用程序、 和 數據庫。

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審計委員會定期從我們的信息安全團隊收到關於我們的網絡安全風險的最新信息，其中包括由高級副總裁IS每年兩次介紹我們的網絡安全風險管理計劃的現狀。這些報告包括我們準備、預防、檢測、響應和恢復網絡事件(如果有)的最新業績。此外，如有需要，管理層會向審計委員會通報任何重大網絡安全事件的最新情況。我們還實施了員工完成安全意識培訓的年度流程。

網絡風險管理與策略

我們識別、評估和管理網絡安全威脅帶來的風險的流程基於美國國家標準與技術研究院網絡安全框架。我們的信息系統高級副總裁在信息安全團隊的支持下，通過各種手段(包括利用外部第三方進行安全測試)瞭解並監控網絡安全風險和事件的預防、檢測、緩解和補救。

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信息安全團隊監控來自信息安全研究來源和同行網絡的安全警報，我們已經實施了監控我們的網絡以防止敏感公司信息泄露的流程和技術。在與第三方簽訂合同或購買涉及公司敏感信息的第三方技術或其他解決方案之前，團隊評估供應商風險，包括在適當情況下要求供應商提供SOC2報告和/或安全文檔，並從這些第三方接收和審查安全更新和警報。在我們的網絡邊界上定期執行滲透測試，以確定需要補救的問題。此外，我們還維護異地備份和災難恢復計劃，以便在發生中斷事件時恢復我們的信息和系統。

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這個 信息安全團隊 也是否有適當的流程來通知 和 更新 管理層，如有需要，審計委員會關於 可能對公司構成重大風險的網絡安全事件。儘管到目前為止，網絡安全威脅的風險尚未對我們、我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響，但我們不時會遇到與我們和我們的第三方供應商的數據和系統有關的威脅和安全事件。有關更多信息，請參閲“第1A項，風險因素。”

項目2.財產

我們的總部位於馬薩諸塞州劍橋市悉尼街45號，根據一份將於2029年11月30日到期的租約，我們佔用了大約139,216平方英尺的可出租辦公和實驗室空間，除非提前終止。

根據2021年12月續簽的租約，我們還在馬薩諸塞州劍橋市悉尼街38號的前公司總部租賃了約39,000平方英尺的可出租平方英尺，現在將於2029年11月30日到期。

我們相信，我們現有的辦公室和實驗室空間足以滿足我們在可預見的未來的需求，並將在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

目錄表

第4項礦山安全信息披露

不適用。

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目錄表

第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易代碼為BPMC，自2015年4月30日起公開交易。

持有者

截至2024年1月31日，共有9名普通股持有者。這一數字不包括其股份由街道上的被提名者持有的實益所有者。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。任何未來派發股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於各種因素，包括適用的法律、我們的運營結果、財務狀況、未來前景以及我們董事會認為相關的任何其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

股票表現圖表

就1934年《證券交易法》(修訂本)第18節或《交易法》而言，以下業績圖表和相關信息不得被視為“徵求材料”或已向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“存檔”，也不得通過引用將此類信息納入根據1933年《交易法》或《證券法》(修訂本)或《證券法》提交的任何未來文件中，除非我們特別通過引用將其納入此類文件中。

以下業績圖表比較了我們的普通股與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數在2015年12月31日至2023年12月31日期間的表現。比較假設在2015年12月31日收盤後，100美元投資於我們的普通股和上述每個指數，並假設股息再投資(如果有的話)。此圖中包含的股價表現並不一定表明，也不打算預測未來的股價表現。

目錄表

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們股權薪酬計劃的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文.

未登記的股權證券銷售和收益的使用

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沒有。

近期出售的未註冊股權證券

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。

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項目6.保留

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告Form 10-K中其他部分的經審計綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告中10-K表格的“風險因素”部分陳述的那些因素，我們對某些事件的實際結果或時間可能與這些前瞻性陳述中所描述或暗示的結果或時間大不相同。

與2021財年有關的信息包括在公司截至2022年12月31日的年度報告10-K表第113至125頁的第二部分第7項下，該報告於2023年2月16日提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)。

概述

我們是一家完全整合的商業階段的全球生物製藥公司，在過敏/炎症和腫瘤學/血液學這兩個核心戰略領域發明改變生命的藥物。我們致力於有效和選擇性地針對疾病主要驅動因素的療法的發現、開發和商業化，重點投資於治療領域，在這些領域，我們可以利用我們的核心專業知識和商業基礎設施來擴大我們的科學規模。我們將把AYVAKIT®/AYVAKYT®(Avapritinib)帶給美國和歐洲患有系統性肥大細胞增多症(SM)和PDGFRA外顯子18突變的GIST的患者。此外，我們有一系列的研究和開發計劃，範圍從肥大細胞介導的疾病的早期科學到高級臨牀試驗，包括SM和慢性蕁麻疹、乳腺癌和其他容易受到CDK2抑制的實體腫瘤。

自2011年以來，我們提出了一種藥物發現方法，將不斷髮展的生物學見解與我們的專有研究平臺和藥物設計能力相結合，目前包括激酶抑制和靶向蛋白質降解。我們的目標是快速和可重複地將科學轉化為持久的臨牀利益，為有重大醫療需求的廣泛患者羣體服務，包括肥大細胞介導性疾病、乳腺癌和其他實體腫瘤患者。我們專注的業務模式將我們的研究引擎與強大的臨牀開發和過敏/炎症和實體腫瘤領域的商業能力相結合，創造了一個可持續的創新週期。

目錄表

如第一部分第1項所述。“業務在這份Form 10-K年度報告中，我們目前有兩種產品獲得了上市批准，其中包括一種合作產品，以及多個處於不同階段的研究項目，正在走向潛在的商業化。在第一部分，第1項。“業務您還可以找到2023年和2024年至今與我們的上市產品和臨牀開發項目相關的關鍵事件摘要。

財務運營概述

迄今為止，我們主要通過公開發行普通股、私募發行可轉換優先股和普通股、合作和許可協議、未來特許權使用費和收入貨幣化以及定期貸款為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，我們已從此類交易中獲得總計37億美元的收益，其中包括通過我們的“市場”股票發行計劃和羅氏的股權投資，在我們的首次公開發行（IPO）或後續公開發行中出售普通股的總收益19億美元，發行可轉換優先股的總收益為1.151億美元，與Royalty Pharma簽訂的版税購買協議的總收益為1.750億美元，與Sixth Street Partners簽訂的未來收入購買協議的總收益為2.5億美元，根據我們與羅氏，CStone和Zai Lab的合作，我們與Clementia的許可協議以及我們與Alexion Pharma Holding或Alexion的合作，以及來自Sixth Street Partners的定期貸款的2.5億美元總收益。此外，自二零二零年一月起，我們亦透過銷售獲批藥品產生收益。

自成立以來，我們已經產生了重大的經營虧損。截至2023年12月31日止年度，我們的淨虧損為507. 0百萬元。截至2022年及2021年12月31日止年度，我們的虧損淨額分別為557. 5百萬元及644. 1百萬元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為23. 399億美元。我們預計在未來幾年將繼續產生重大費用和運營虧損。我們預計未來期間與我們正在進行的活動有關的費用會發生變化，特別是當我們：

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收入

2020年1月，FDA批准Avapritinib（商品名AYVAKIT）用於治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842 V突變）的不可切除或轉移性GIST成人。於二零二零年九月，歐盟委員會授予AYVAKYT有條件上市許可，作為單一療法，用於治療攜帶PDGFRA D842 V突變的不可切除或轉移性GIST成人患者。2021年6月，FDA批准了AYVAKIT的後續批准，將標籤適應症擴大至包括晚期SM成人患者。2022年3月，歐盟委員會擴大了AYVAKYT的上市許可，包括治療至少一種全身治療後的ASM、SM-AHN或MCL成人患者。於二零二三年五月，FDA批准AYVAKIT用於治療患有無痛性SM的成人患者，而於二零二三年十二月，歐盟委員會批准AYVAKYT用於治療經對症治療未能充分控制中至重度症狀的無痛性SM成人患者。 

截至2023年12月31日止年度，我們的收入主要包括AYVAKIT/AYVAKYT的產品銷售以及根據我們與合作伙伴的合作協議的合作及許可收入。截至2023年12月31日止年度的合作及許可收入主要包括根據我們的合作協議確認的與研發服務有關的金額、已實現的里程碑、應付我們供應庫存的金額以及藥品銷售特許權使用費。

未來，我們預計將從多種來源產生收入，包括銷售我們目前的藥品和我們獲得上市批准的任何目前或未來的候選藥物，藥品銷售的特許權使用費，預付款，里程碑，利潤分成和其他付款（如有），根據任何目前或未來的合作和許可協議，包括與向我們的各種合作伙伴供應候選藥物或批准藥物有關的收入。我們預計未來的收入會因產品銷售的時間和金額、許可費、製造服務以及我們合作或許可協議下的里程碑或其他付款（如有）的實現而發生變化。

於2024年，我們預期產品淨收入較2023年增加，原因是我們繼續為AYVAKIT/AYVAKYT增加新患者，包括晚期SM及惰性SM（最近擴展標籤）。

銷售成本

我們的銷售成本包括生產和分銷與產品收入相關的庫存的成本，以及在各自期間向我們的合作伙伴銷售藥品和藥品的成本，包括與生產和分銷有關的員工的工資相關費用和基於股票的薪酬費用、運費和間接管理費用。此外，產品運輸的運輸和搬運成本在發生時計入銷售成本。

在2020年1月獲得FDA對AYVAKIT的初步批准以及2021年6月獲得隨後的適應症批准之前，我們製造了將在商業化時出售的庫存，並將與此庫存相關的約3100萬美元記錄為研發費用。因此，在FDA批准之前發生的與庫存積累相關的製造成本已在前期支出，因此不包括在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度的銷售商品成本中。我們估計，我們銷售的與產品收入相關的商品成本佔產品淨收入的百分比將繼續受到積極影響，因為我們通過在FDA批准之前消耗的某些庫存進行銷售。我們預計將在短期內通過我們發佈前的庫存進行銷售。一旦低成本庫存餘額出售，我們估計與產品銷售相關的商品銷售成本將保持在個位數的中位數百分比範圍內。與向我們的協作合作伙伴銷售藥品相關的銷售成本處於較低的利潤率，部分抵消了之前消耗的庫存的積極影響。

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費用

協作損失分擔

2021年7月1日，羅氏接管了與在美國向客户銷售GAVRETO相關的產品銷售、定價和分銷事宜的某些責任，併成為記錄向美國客户銷售產品的負責人。協作損失分擔包括我們與羅氏合作的普拉塞替尼向美國客户銷售GAVRETO所產生的損失份額。2023年2月，本公司收到羅氏公司的書面通知，通知他們為方便起見選擇終止與羅氏普拉塞替尼的合作協議。終止將於2024年2月22日生效。我們預計在普拉塞替尼與羅氏的合作終止生效之前，將繼續發生合作損失分擔。關於更多信息，見附註11，協作和許可協議，我們的合併財務報表包含在本10-K表格中。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究和開發活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選藥物開發，其中包括：

研究和開發成本在發生時計入費用。某些活動的費用是根據對完成具體任務的進度的評價來確認的。未來用於研究和開發活動的貨物或服務的預付款不予退還，並將其資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

我們的候選藥物能否成功開發具有很大的不確定性。因此，目前我們不能合理地估計或知道完成這些候選藥物剩餘開發所需努力的性質、時間和估計成本。我們也無法預測何時從我們獲得上市批准的當前或未來候選藥物的銷售中開始大量現金淨流入。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

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對於我們的任何候選藥物的開發，這些變數中的任何一個的結果的變化都將顯著改變與該候選藥物的開發相關的成本和時間。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選藥物通常比處於臨牀開發早期階段的候選藥物具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。

我們研發費用的很大一部分是外部費用，在被提名為開發候選人後，我們逐個計劃地跟蹤這些費用。我們的內部研發費用主要是與人員有關的費用，包括基於股票的薪酬費用。除了與協作協議相關的內部研發費用外，我們不按計劃跟蹤內部研發費用，因為它們部署在多個正在開發的項目中。

下表按計劃彙總了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度的研發費用。其他開發和開發前候選費用、未分配費用和內部研發費用已單獨歸類。

我們預計，隨着我們的候選藥物開發計劃的進展，我們的研究和開發費用在未來一段時間內會發生變化。與實施和擴大臨牀試驗地點相關的成本，以及當前和未來臨牀試驗的活性藥物成分或原料藥、藥品和藥物的相關患者登記、監測、項目管理和製造費用，將根據臨牀數據結果和我們的資源分配優先順序而有所不同。此外，隨着潛在的新合作和未來收購，我們的研發費用可能會增加。我們認為，目前還不可能準確地預測總數

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通過商業化產生的特定於計劃的費用。與我們批准的任何藥物或候選藥物成功商業化相關的因素有很多，我們可能會獲得上市批准，包括未來的試驗設計和各種監管要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素將影響我們的臨牀開發計劃和計劃。

2024年期間，我們預計與2023年相比，我們的研發費用將會下降，這是因為我們專注於優化我們投資組合的運營效率，同時在我們的首要計劃中執行。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括商業運營以及行政、財務、會計、商業、業務發展、信息技術、法律和人力資源職能人員的薪酬和福利，包括基於股票的薪酬支出。其他重大成本包括研究和開發費用、商業開發活動、保險費、與知識產權和公司事務有關的法律費用以及會計和諮詢服務費中未包括的設施費用。

我們預計，未來我們的銷售、一般和管理費用將繼續增加，以支持更多的研發活動和商業化活動，包括擴大我們的銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得上市批准的任何藥物商業化，以獲得更多適應症或更多地區的批准，並擴大我們的全球業務。這些增加可能包括與僱用額外人員有關的增加成本、法律、審計和備案費用以及一般合規和諮詢費用，以及其他費用。我們已經並將繼續承擔與上市公司運營和擴大業務範圍相關的額外費用。

2024年，我們預計銷售、一般和管理費用將比2023年略有增加，因為我們繼續擴大我們的全球商業和合規基礎設施，以支持AYVAKIT/AYVAKYT的商業化。

利息收入(費用)，淨額

利息收入(支出)，淨額主要包括與我們與Royalty Pharma和Sixth Street Partners的融資安排有關的利息支出。與銷售未來特許權使用費和收入相關的負債的利息支出包括在協議有效期內應支付給Royalty Pharma和Sixth Street Partners的未來估計特許權使用費支付的定期利息。與Sixth Street Partners的定期貸款的利息支出是由於在定期貸款到期時使用有效利息方法攤銷債務負債造成的。我們預計，由於標的產品的銷售時間和金額以及利率的變化，利息支出將在不同時期出現變化。關於更多信息，見附註3，融資安排，我們的合併財務報表包含在本10-K表格中。

利息收入(費用)，淨額還包括現金等價物和有價證券的收入。我們的利息收入可能會根據利率的變動以及我們的現金等價物和有價證券的總量而波動。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)，淨額包括與我們的核心業務無關的雜項收入和支出，包括外匯兑換差額的影響。

所得税費用

所得税支出包括髮生的聯邦、州和外國所得税。

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關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件，以及在這種情況下被認為是合理的各種其他因素。其中一些判斷可能是主觀和複雜的，因此實際結果可能與這些估計不同。對於我們做出的任何給定的個人估計或假設，其他人對相同的事實和情況應用合理的判斷可能會得出不同的估計。我們認為，鑑於目前的事實和情況，應用任何其他合理判斷不太可能對本報告所述期間的綜合經營業績、財務狀況或流動資金造成重大不利影響。我們根據情況、事實和經驗的變化不斷評估我們的判斷和估計。

關鍵會計估計是指根據公認會計原則，涉及重大估計不確定性，並已對或可能對我們的綜合財務報表產生重大影響的估計。管理層已確定，我們最關鍵的會計估計是與收入確認、應計研發費用、收購、股權投資以及與未來特許權使用費和收入銷售相關的負債有關的估計。我們已經與審計委員會一起審查了我們的關鍵會計估計。有關我們的一般會計政策的進一步討論，請參閲附註2重要會計政策和近期會計公告摘要，我們的合併財務報表包含在本10-K表格中。

收入確認

當我們將商品或服務的控制權轉移給我們的客户時，我們就會確認收入。收入的衡量標準是我們用商品和服務換取的對價金額。根據我們的協作和許可協議，我們從產品銷售和收入交易中獲得收入。

產品收入

對於面向客户的產品銷售，在確認相關產品銷售的同時，建立退貨、回扣和折扣撥備。為了在我們確認銷售給直接客户時確定我們產品銷售的適當交易價格，我們估計根據我們的合同條款最終將歸因於直接客户和分銷鏈中的其他客户的任何回扣、退款或折扣。在做出這些估計時，需要做出重要的判斷。我們最大的銷售返點和折扣金額是與美國醫療補助和按存儲容量使用計費合同覆蓋的銷售相關的返點。我們使用預期值法根據以下因素確定適當的估計金額：這些計劃的歷史返點付款、當前的合同和法定要求、特定的已知市場事件和銷售趨勢、行業數據和預測的客户購買和支付模式、通過這些計劃銷售的產品的百分比，以及我們的產品定價。 最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果實際結果與我們的估計不同，我們會調整這些估計，這將影響產品淨收入和此類差異已知期間的收益。

協作和許可證收入

從協作和許可協議確認的收入包括任何當前或未來的合作和許可下的藥品銷售、預付、里程碑、利潤分享和其他付款的使用費，包括

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與根據這些類型的合同向我們的各種合作伙伴供應我們的候選藥物或批准的藥物有關的收入。

應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月都會為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們的應計研究和開發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研究和開發活動相關的服務所產生的成本，但我們尚未收到發票。

我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與研究和開發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致研發費用的預付款。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款不能退還，在活動進行時或收到貨物時而不是付款時計入費用。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

收購

為確定收購或許可交易是否應計入業務合併或資產收購，我們作出某些判斷，其中包括評估所收購的一組活動和資產是否符合相關會計規則下的業務定義。

如果收購的一套活動和資產符合企業的定義，收購的資產和承擔的負債必須在收購日按各自的公允價值入賬。收購價格超過收購淨資產公允價值的部分(如適用)計入商譽。如果收購的一組活動和資產不符合業務的定義，交易將被記錄為資產收購，因此，任何收購的、未來沒有替代用途的正在進行的研究和開發資產將在收購日計入研究和開發費用，並且不記錄商譽。

在確定收購的可識別無形資產的估計公允價值、收購資產的成本分配和企業合併中承擔的負債以及估計資產壽命時做出的判斷，可能會對我們的綜合經營業績產生重大影響。無形資產(包括收購中的研發資產)的公允價值是根據管理層認為合理的估計和假設，使用接近收購日期時可獲得的信息確定的。重大估計和假設包括但不限於技術成功的可能性、收入增長和貼現率。當重大可識別無形資產被收購時，我們通常會聘請獨立的第三方評估公司來協助確定這些資產的公允價值。

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股權投資

對非上市公司的非流通股本證券的投資，如非上市公司的公允價值不容易確定，且我們沒有重大影響，則按成本減去任何減值，加上或減去同一發行人的相同或類似投資在有序交易中因可觀察到的價格變化而產生的變化。每期我們評估相關交易以確定可觀察到的價格變化，並定期監測這些投資以評估是否有減值跡象。在確定是否存在減損指標時，需要作出判斷。如果存在減值指標，我們使用公允價值估計來評估一項投資的公允價值是否低於其賬面價值。

與出售未來特許權使用費和收入有關的負債

由於我們持續大量參與相關未來現金流的產生，我們將出售我們的未來特許權使用費付款的權利和出售未來收入的淨收益作為與銷售未來特許權使用費和收入相關的負債入賬。與出售未來特許權使用費和收入有關的負債的利息使用實際利率法在相關特許權使用費或收入流的有效期內確認。與出售未來特許權使用費和收入以及相關利息支出相關的負債是基於我們目前對未來特許權使用費和收入的估計以及在安排有效期內預期實現和收到的商業里程碑，我們通過使用相關地區的基本藥品產品的預測來確定這些估計。吾等定期評估預期付款，並在未來估計付款金額或時間與先前估計有重大差異的情況下，我們會調整與出售未來特許權使用費及收入有關的負債賬面值，並預期確認相關利息開支，以計入任何該等變動。利率每增加或減少5%，我們與未來特許權使用費銷售相關的負債將增加或減少約40萬美元。

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經營成果

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日止年度比較

下表彙總了我們在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度的業務成果，以及這些項目的變化(以美元和百分比(以千計))：

總收入

總收入包括以下各項（以千計）：

產品收入，淨額

在FDA批准AYVAKIT用於治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842 V突變）的不可切除或轉移性GIST成人患者後，我們於2020年第一季度開始從AYVAKIT的銷售中獲得收入。於二零二零年九月，歐盟委員會授予avapritinib有條件上市許可，其商標名為AYVAKYT，作為單一療法，用於治療攜帶PDGFRA D842 V突變的不可切除或轉移性GIST成人患者。2021年6月，FDA批准了AYVAKIT的後續批准，將標籤適應症擴大至包括晚期SM成人患者。2022年3月，歐盟委員會擴大了AYVAKYT的上市許可，包括治療至少一種全身治療後的ASM、SM-AHN或MCL成人患者。於二零二三年五月，FDA批准AYVAKIT用於治療患有無痛性SM的成人患者，而於二零二三年十二月，歐盟委員會批准AYVAKYT用於治療經對症治療未能充分控制中至重度症狀的無痛性SM成人患者。 

下表概述截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度銷售AYVAKIT/AYVAKYT確認的收益（以千計）：

產品收入，在截至2023年12月31日的一年中，與截至2022年12月31日的年度相比，淨收入有所增長，這主要是由於接受治療的SM患者數量的增長，包括最近標籤擴展的先進SM和惰性SM。

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協作和許可證收入

下表彙總了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度內我們從協作和許可協議中確認的收入(以千為單位)：