依據第424(B)(3)條提交

註冊號：333-276796

招股説明書

13，950，976股普通股

本招股説明書僅涉及 180 Life Sciences Corp.，一家特拉華州公司（“公司”、“我們”、“我們的”或 “我們”），由本招股説明書中確定的銷售股東（“銷售股東”）。本協議項下登記轉售的 股普通股包括：（i）在行使 2023年12月預配資金認股權證（定義見本協議項下“2023年12月權證及相關交易“）、 及（ii）行使2023年12月普通認股權證（定義見 ）時可發行的4，886，878股普通股”2023年12月權證及相關交易“）（統稱為2023年12月預配資金認股權證和 2023年12月普通認股權證，“認股權證”，以及認股權證行使時可發行的所有普通股股份， “股份”），在每種情況下，根據 我們與銷售股東之間的證券購買協議及其修訂。

2023年12月發行的每份普通權證均可行使，行使價為0.17美元。已向我們支付2023年12月預融資權證的行使價(每股0.0001美元)。根據本招股説明書，我們不會出售任何普通股，也不會從出售股份的股東出售股份中獲得任何收益。然而，如果本招股説明書涵蓋的所有2023年12月普通權證均以現金形式行使，我們可能會獲得高達約1,540,897美元的收益。我們打算將這些收益(如果有) 用於研發和一般企業用途，包括與完成反向合併相關的潛在費用 和法律費用。我們將承擔與股份登記有關的所有其他費用、費用和費用。出售股份的股東將承擔出售股份所產生的所有佣金和折扣(如果有的話)。

出售股票的股東可以 通過公開或私下交易或通過標題為“配送計劃“從本招股説明書第161頁開始，以現行市場價格、與現行市場價格相關的價格或按私人協商的價格計算。本招股説明書並不一定意味着出售股份的股東 將提供或出售股份。我們無法預測出售股東何時或以多少金額出售 本招股説明書提供的任何股份。在根據本招股説明書轉售任何該等股份之前，根據本招股説明書須轉售的任何股份均已由吾等發行並由出售股東收購。由於本招股説明書中提供的所有股票都是由出售股票的股東提供的，我們目前無法確定根據本招股説明書可能出售的股票的價格。

我們的普通股在納斯達克資本市場（“納斯達克”）交易，代碼為“ATNF”。2024年2月8日，我們在納斯達克公佈的普通股 最後一次銷售價格為每股0.209美元。

投資我們的 業務涉及重大風險。請參閲本招股説明書 第5頁開始的標題為“風險因素”的章節，瞭解您在購買我們的產品之前應考慮的因素。

美國證券交易委員會和任何州證券委員會均未批准或不批准這些説明，也未通過本招股説明書的充分性或準確性。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

本招股説明書日期為 2024年2月9日。

目錄

詞彙表

以下項目是本招股説明書中使用的某些術語的縮寫和定義，其中某些術語通常用於製藥和生物技術行業。

除非上下文另有要求，否則對“公司”、“我們”、“180生命”、“180LS”和“180生命科學公司”的引用。請具體參考180生命科學公司及其合併子公司。所指的“KBL”是指收盤前的公司(定義見下文 )。

本招股説明書中使用了我們的徽標以及我們的一些商標和商品名稱。本招股説明書還包括屬於他人財產的商標、商號和服務標誌 。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標、商號和服務標記可能不帶®、 ™和SM符號。提及我們的商標、商標和服務標誌並不意味着我們不會在適用法律下最大程度地主張我們的權利或適用許可人的權利(如果有的話)，也不會在適用法律下最大程度地主張其他知識產權的所有者不會主張他們的權利。我們 不打算使用或展示其他公司的商標和商品名稱，以暗示與任何其他公司的關係，或我們的背書或贊助 。

本招股説明書中使用的市場數據和其他統計信息基於獨立的行業出版物、市場研究公司的報告或我們認為可靠的其他獨立來源；但是，我們沒有委託本招股説明書中提供的任何市場或調查 數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究通常表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管他們不保證此類信息的準確性或完整性 。我們對本招股説明書中包含的所有披露負責，我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的，前提是我們沒有委託任何此類信息。雖然我們 不知道關於本招股説明書中提供的任何第三方信息的任何錯誤陳述，但他們的估計，尤其是他們的估計，與預測有關，涉及許多假設，受到風險和不確定性的影響，並可能根據各種 因素而發生變化，包括標題為“風險因素“這份招股説明書。這些因素和其他因素 可能導致我們未來的業績與我們的假設和估計大相徑庭。本文中包括的一些市場和其他數據，以及競爭對手與180生命科學公司相關的數據，也是基於我們的善意估計。

關於這份招股説明書

本招股説明書是我們向美國證券交易委員會提交的S-1表格註冊説明書的一部分。根據本登記聲明，出售股東可不時出售其在本招股説明書中所述的普通股。我們將不會從該出售股東出售其在本招股説明書中所述股份的任何收益中獲得任何收益。我們將不會收到根據本招股説明書出售股份的任何收益，除非我們在行使認股權證時收到的現金金額除外。

除本招股説明書或任何適用的招股説明書或任何適用的招股説明書增刊或由吾等或代表吾等編制的或我們向您推薦的任何免費撰寫的招股説明書中所包含的信息或陳述外，吾等和出售 股東均未授權任何人向您提供任何信息或作出任何陳述。對於其他人可能向您提供的任何其他 信息，我們和銷售股東均不承擔責任，也不能保證其可靠性。我們和銷售股東都不會在任何不允許要約或出售的司法管轄區提出出售這些證券的要約。 您不應假設本招股説明書中包含的信息在除本招股説明書日期以外的任何 日期是準確的。自該日期以來，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了變化。

我們還可能對註冊説明書提供招股説明書 補充或生效後的修訂，以添加、更新或更改本招股説明書中包含的信息。您應閲讀本招股説明書和對註冊説明書的任何適用的招股説明書附錄或生效後的修訂，以及我們在本招股説明書標題為“此處 您可以找到更多信息。”

我們最初成立的名稱是KBL Merger Corp.IV，這是一家根據特拉華州法律於2016年9月7日成立的空白支票公司，於2017年6月7日完成了首次公開募股。2019年7月25日，我們簽訂了業務合併協議，在完成業務合併時，我們 完成了業務合併，並更名為180生命科學公司。

有關前瞻性陳述的警示性説明

本招股説明書包含符合聯邦證券法的前瞻性 陳述，包括1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述。 在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述：“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“ ”可能、“正在進行”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“ ”項目，“應該”或這些術語或其他類似術語的否定，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些詞語。前瞻性陳述並不是對未來業績或結果的保證， 也不一定能準確説明實現該業績或結果的時間。前瞻性 陳述基於作出陳述時可獲得的信息，涉及已知和未知的風險、不確定性和 其他因素，這些因素可能會導致我們的結果、活動水平、業績或成就與本招股説明書中的前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。

具體來説，前瞻性 陳述包括但不限於任何不是當前或歷史事實的陳述，例如與我們對候選產品的臨牀和臨牀前開發、製造、監管批准和商業化的預期有關的陳述 ，我們對費用、未來收入和資本需求的估計的準確性，我們執行開發和營銷新藥產品計劃的能力以及這些開發計劃的時間和成本，以及對我們現有資本資源與未來預期現金流相結合的充足程度的估計。

此類陳述基於管理層目前的預期，但實際結果可能因各種因素而大不相同，包括但不限於 ：

本招股説明書中的任何前瞻性陳述 反映了我們對未來事件或未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同 。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。本文中包含的所有前瞻性陳述僅作為本招股説明書發佈之日的 。歸因於我們或代表我們行事的人的所有後續書面和口頭前瞻性聲明，其全部內容均明確符合上述警告性聲明。除非法律要求，我們不承擔任何義務 更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

風險因素

您應仔細考慮以下所有風險因素和本招股説明書中包含的所有其他信息，包括合併財務報表。 如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到實質性的不利影響。 以下描述的風險因素不一定是詳盡的，我們鼓勵您對我們和我們的業務進行您自己的調查。

與我們的業務運營相關的風險

我們的業務、財務狀況和經營結果會受到各種風險和不確定性的影響，包括下文所述的風險和不確定因素。本節討論的因素 可能導致我們的實際結果與預期和歷史結果大相徑庭的因素，無論是單獨的還是綜合的。我們的業務、財務狀況或運營結果可能會受到任何這些風險的重大不利影響。不可能預測或識別所有這些因素。因此，以下對風險因素的描述並不是對適用於我們業務的所有潛在風險或不確定性的完整討論。

我們目前的現金餘額 預計僅足以為我們計劃的業務運營提供資金，直至2024年5月左右。如果沒有額外資本 ，我們可能無法繼續我們計劃的業務運營，可能被迫更改我們計劃的業務運營，或者 可能採取其他可能對我們的股東造成不利影響的行動，包括尋求破產保護。

我們是一家臨牀階段生物技術公司，目前沒有收入。因此，我們的業務不會產生為我們計劃的業務運營提供資金所需的現金。 我們將需要大量額外資本來：(I)開發FDA和/或MHRA批准的產品並將此類產品商業化； (Ii)為與我們的候選產品相關的研究和開發活動提供資金，並獲得監管部門的批准；(Iii)保護我們的知識產權；(Iv)吸引和留住高素質人才；(V)有效應對競爭壓力； 和(Vi)獲取互補的業務或技術。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：(I)與我們的研究、開發和商業化努力相關的範圍、持續時間和支出 ；(Ii)我們項目的持續科學進步；(Iii)潛在合作或許可交易的結果， 如果有的話；(Iv)競爭技術發展；(V)我們的專利地位；以及(Vi)我們產品的監管批准 程序。

我們將需要通過公開或私募股權發行、債務融資或戰略聯盟以及許可安排籌集大量 額外資金，為我們計劃中的業務運營提供資金。我們可能無法以對我們有利的條款獲得額外的融資，如果有的話。一般市場狀況、不斷上升的利率和通脹，以及全球衝突，如烏克蘭和俄羅斯、以色列和哈馬斯之間的持續衝突，可能會使我們難以從資本市場尋求融資，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響。例如，如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，將導致我們的股東進一步稀釋，這可能會極大地稀釋他們的投資價值。任何股權融資也可能 降低我們已發行的可轉換或可行使證券的轉換或行使價格，這可能導致 發行(或潛在發行)大量額外的普通股。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可以要求並可能被授予高於現有股東的權利。 債務融資可能涉及限制性契約，可能會限制我們開展未來業務活動的靈活性 ，如果發生破產，可以在股權證券持有人收到我們資產的任何分配之前支付。我們可能被要求 放棄對我們的技術或候選產品的權利，或以對我們不利的條款通過聯盟、合資企業或協議授予許可證 ，以籌集額外資金。如果沒有足夠的資金，我們可能不得不推遲、 減少或取消與我們的業務相關的一項或多項計劃活動，或者終止我們的運營，或者可能被迫 尋求破產保護。這些行動可能會降低我們普通股的市場價格。

我們將需要額外的 資本，這可能無法以商業上可接受的條款獲得，這會引發對我們作為持續經營的企業 繼續存在的能力的質疑。

截至2023年9月30日，我們的累計赤字為126,116,552美元，營運資金赤字為1,435,947美元，截至2023年9月30日的三個月和九個月，淨虧損分別為10,265,760美元和18,708,007美元，截至2023年9月30日的九個月的經營活動中使用的現金為8,762,209美元。截至2024年1月29日，我們手頭的現金約為146萬美元。所附的綜合財務報表 是在假設我們將作為持續經營企業繼續存在的前提下編制的。由於我們沒有產生收入，我們需要籌集大量資本來償還債務和支付運營成本。雖然我們最近通過在2022年7月(約650萬美元的總收益)、2022年12月(約600萬美元的總收益)、2023年4月(約300萬美元的總收益)和2023年8月(約300萬美元)的股權出售籌集了資金，但不能保證我們將能夠籌集額外的 所需資本，或者這些資本將以優惠的條款可用。

在一個競爭激烈的行業中，我們面臨着發展新企業所固有的所有重大風險。由於缺乏長期的運營歷史和我們所在市場的新興性質，我們預計將出現運營虧損，直到 我們能夠成功實施我們的業務戰略，其中包括所有相關的收入流。我們可能永遠無法實現盈利 運營或產生可觀的收入。

我們目前每月的現金需求支出約為380,000美元。我們相信，總的來説，我們將需要大量的額外資本資金來支持和擴大我們產品的研發和營銷，資助未來的臨牀試驗，償還債務， 提供額外設備和開發成本、付款義務、辦公空間和業務管理系統的資本支出，並支付其他運營成本，直到我們計劃的產品收入流完全實施並開始抵消我們的運營成本 。

自我們成立以來，我們一直用股權和債務融資的收益為我們的運營提供資金。我們經歷了流動性問題，原因之一是，我們以可接受的條件籌集足夠資本的能力有限。我們歷來依賴出售可轉換為普通股的股權和債務融資來為我們的運營提供資金，並投入了大量努力來減少這種風險敞口。 我們預計在可預見的未來，我們將需要發行股權來為我們的運營提供資金，併為我們的運營費用提供資金。如果 我們無法實現運營盈利，或者我們未能成功獲得其他形式的融資，我們將不得不評估 減少運營費用和節省現金的替代措施。

這些情況使人對我們作為持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。本報告所載綜合財務報表乃根據美國公認的持續經營會計原則編制，該等會計原則考慮在正常業務過程中變現資產及清償負債。因此，本文所載的綜合財務報表 不包括任何與資產的可回收性和負債分類有關的調整，如果我們無法繼續經營下去的話 可能需要這樣做。本文中的綜合財務報表還包括一個持續經營的腳註。

此外，只要有可能，我們的董事會(“董事會”或“董事會”)將嘗試使用非現金對價 來履行義務。在許多情況下，我們認為非現金對價將包括我們普通股的限制性股票、優先股或購買我們普通股股份的認股權證。除某些例外情況外，本公司董事會有權在不經股東採取行動或投票的情況下，發行全部或部分經授權但未發行的普通股、優先股或認股權證以購買全部或部分經授權但未發行的普通股、優先股或認股權證，但須受納斯達克規則及法規的規限(任何交易如導致發行超過本公司當時已發行普通股的20%或相當於本公司當時已發行普通股的20%以上的投票權)，則須獲股東批准。此外，我們可能會嘗試通過出售普通股來籌集資金，可能會在未來以低於市場的價格出售。這些行動將導致現有股東的所有權權益被稀釋， 可能進一步稀釋普通股賬面價值，而這種稀釋可能是實質性的。此類發行還可能有助於增強現有管理層 保持對我們的控制的能力，因為股票可能會發行給致力於支持現有管理層的各方或實體。

我們將需要籌集 額外的資本，這些資本可能無法以優惠的條件獲得，如果有的話，將導致我們的股東股權稀釋、限制我們的運營 或對我們的業務運營能力產生不利影響。

我們可能無法以對我們有利的條款獲得額外融資(如果有的話)，包括由於宏觀經濟狀況，如嚴重或長期的經濟低迷。資本市場的中斷、不確定性或波動可能會增加我們的資本成本或限制我們籌集運營業務所需資金的能力 。中斷可能由以下因素引起：美聯儲政策和行動、匯率擔憂、通脹、經濟低迷或不確定性、貨幣政策、金融機構倒閉、美國債務管理擔憂以及美國債務上限和預算糾紛，包括政府關門、歐洲和全球主權債務擔憂、其他全球或地緣政治 事件或其他因素。目前的宏觀經濟狀況對美國銀行業產生了負面影響，例如，最近硅谷銀行和Signature Bank的關閉和FDIC破產。雖然我們在這些銀行沒有任何賬户，也沒有與這些銀行的業務關係，但這些或類似的事態發展對美國銀行系統造成的其他中斷可能會對我們造成負面影響。

我們面臨着公司治理風險和投資者的負面看法，這與我們目前沒有任何獨立董事，也沒有我們的審計委員會或薪酬委員會的任何成員有關。

目前，我們僅有的董事 是Lawrence Steinman，M.D.，James N.Woody，M.D.，Ph.D.和Marc Feldmann爵士，Ph.D.，他們都不是獨立的。我們之前的獨立董事Francis Knuettel II、Pam Marrone、Teresa DeLuca、Larry Gold、Russell Ray和Donald A.McGoven，Jr.分別於2023年12月17日從公司辭職。因此，沒有獨立的董事會成員，我們的審計委員會或薪酬委員會也沒有成員可以支持和/或批准涉及Steinman博士、Woody博士或Feldmann博士的關聯方交易。 因此，投資者可能會認為，由於沒有其他董事批准涉及Steinman博士、Woody博士或Feldmann博士的關聯方交易，因此此類交易對公司不公平。由於我們沒有審計委員會或薪酬委員會，我們還可能面臨負面看法、公司治理風險或股東索賠。與擁有多名無關的獨立高管和董事以及正常運作的審計委員會和薪酬委員會的類似規模的公司相比，我們普通股的價格可能會受到不利影響和/或貶值，這是因為投資公眾認為我們公司因上述原因而面臨的限制 。我們沒有獨立董事也意味着我們不符合納斯達克持續的上市規則 。另請參閲“我們不符合納斯達克的持續上市標準，未來可能無法符合納斯達克的持續上市標準，因此我們的普通股和認股權證可能會從納斯達克退市。“，下面的 。

我們有很大的流動性需求，而且還在不斷增加，需要額外的資金。

由於新的研發計劃、臨牀試驗、持續的產品商業化努力和我們未來候選產品的推出，研發、管理和行政費用(包括法律費用)以及用於運營的現金將繼續大幅增加，並且未來可能會 大幅增加。我們將需要籌集更多資金來支持我們的運營，繼續進行臨牀試驗以支持潛在的監管部門對營銷申請的批准，併為我們未來候選產品的商業化提供資金 。

我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括但不限於：

雖然我們預計未來的資本需求將來自多個來源，如運營現金流和進一步公開和/或非公開發行的收益，但我們不能向您保證這些資金來源中的任何一個都將以優惠的條款提供給我們，或者根本不會。此外，即使 如果我們能夠從上述所有來源籌集資金，籌集的金額也可能不足以滿足我們未來的資本需求。

我們與牛津大學和其他許可方的許可協議 在某些情況下可能會在未經我們同意的情況下終止。

我們與牛津大學和其他許可方的所有許可協議 仍受各種條件和契約的約束，並規定許可方的某些終止權利 。這些協議通常允許許可方因我方未能及時支付到期金額、我方未能根據適用的許可協議條款糾正重大違約以及我方資不抵債而終止合同。因此，如果我們被視為破產，或在我們尋求破產保護的情況下，我們許可協議的許可人可能會終止與我們的許可協議 。如果終止此類許可協議，我們可能會失去開發我們所有平臺和技術的權利， 可能會失去為開發此類平臺和技術所做的任何投資，並可能失去任何知識產權、產品 途徑或發展機會。此類終止可能導致我們的證券價值縮水或變得一文不值， 我們需要更改業務計劃，並可能導致公司尋求破產保護。

我們欠牛津大學一大筆錢，但我們沒有這筆資金。大學可能會對我們採取行動，以加強他們未來獲得付款的權利 ，這可能會對我們和我們的運營產生實質性的不利影響。

由於最近的財務 緊張，公司無法及時支付欠牛津大學(“牛津”)、公司大部分許可證和專利的許可方以及公司的研究合作伙伴的款項。牛津聲稱，根據許可證條款和與牛津及相關方達成的協議，公司及其一家子公司欠牛津的總額約為929,030 GB。本公司目前正在與牛津公司進行談判，以減少該金額 並就所欠金額達成付款計劃；然而，到目前為止還沒有就最終條款或延期達成一致。 牛津公司還通知公司，在所有未支付的發票或付款計劃達成一致之前，它不願討論任何新的項目或安排；已聘請一家律師事務所尋求收回所欠金額以及利息；並已威脅對我們提起法律訴訟。雖然我們希望我們能夠就和解、付款計劃和/或延期與牛津達成雙方同意的條款，但我們可能沒有足夠的資金在短期內支付應向牛津支付的金額，如果是全部，牛津可能會對我們採取行動，包括對我們提起法律訴訟，要求到期金額和利息， 試圖終止與我們的關係，和/或對公司在英國的一家子公司提出清盤申請 。如果牛津大學對我們採取法律行動或終止他們與我們的關係，我們可能會被迫縮減我們的商業計劃和/或尋求破產保護。我們可能會因未能支付欠牛津大學的款項而受到訴訟和損害賠償，並可能被迫支付利息和罰款，而我們目前沒有這些資金。我們計劃在未來尋求籌集資金以支持我們的運營，並通過股權發行、債務融資或其他資本來源的組合來支付欠牛津大學的金額，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，這些可能無法以優惠的條款 獲得。出售額外的股權或債務證券，如果完成，可能會對我們當時的股東造成稀釋。此外，在2023年12月，我們聘請了AG.P./Alliance Global Partners擔任財務顧問，以探索和評估提升股東價值的戰略選擇。作為這一過程的一部分，本公司可能探索或評估的潛在戰略選擇包括但不限於收購、合併、反向合併、其他業務合併、資產出售、許可或涉及本公司的其他戰略交易。本公司不打算在此過程中討論或披露進一步的事態發展，除非董事會批准了具體行動或 以其他方式確定進一步披露是適當的。不能保證戰略審查過程將導致批准或完成任何特定交易或結果。

我們的運營結果 可能會受到幣值波動的不利影響。

我們以美元以外的貨幣支出 。我們的報告貨幣是美元。某些子公司的本位幣為加元(CAD)或英鎊(GB)或英鎊(GBP)。由此產生的換算調整在股東權益中確認為累計其他全面收益的組成部分。綜合收入定義為除所有者投資或向所有者分配以外的所有來源的實體權益變動， 包括如上所述的外幣換算調整。於截至2022年及2021年12月31日止年度及截至2023年及2022年9月30日止九個月內，由於外幣換算調整，我們錄得其他全面(虧損)收入分別為3,702,963美元(3,702,963美元)及180,554美元及36,712美元及 (4,507,204美元)。

我們支付費用(並在未來獲得收入)的貨幣與美元之間的價值變化，可能會導致不利的 費用被記錄到我們的損益表中。

全球經濟狀況 可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長產生重大不利影響。

不利的宏觀經濟狀況，包括通貨膨脹、增長放緩或衰退、新的關税或增加的關税、財政和貨幣政策的變化、信貸收緊、更高的利率、高失業率和匯率波動，以及國會在美國債務上限問題上陷入僵局或未來美國政府可能因預算分歧而停擺的潛在影響，可能會對我們的運營、 費用、獲得資本的渠道以及我們計劃中的未來產品的市場產生重大不利影響。此外，消費者信心和支出可能會因金融市場波動、負面金融消息、房地產和抵押貸款市場狀況、收入或資產價值下降、燃料和其他能源成本、勞動力和醫療成本以及其他經濟因素的變化而受到不利影響。

此外，全球或地區經濟狀況的不確定性或下降可能會對我們的資金來源、供應商和合作夥伴產生重大影響。 潛在影響包括金融不穩定；無法獲得信貸來為我們未來計劃的 產品的運營和購買提供資金；以及資不抵債。

經濟環境的低迷也可能導致我們出售股權或發行新債的能力受到限制；減少流動性；並導致我們金融工具的公允價值下降。這些和其他經濟因素可能會對我們的業務、運營業績、財務狀況和增長產生實質性的不利影響。

我們的行業和更廣泛的美國經濟在2022至2023年間經歷了高於預期的通脹壓力，這與持續的供應鏈中斷、勞動力短缺和地緣政治不穩定有關。如果這些情況持續下去，未來的運營結果和現金流可能會受到實質性的不利影響。

在2022年和2023年初，由於供應受限、供應鏈中斷、需求增加、與充分就業的美國勞動力相關的勞動力短缺、高通脹和其他因素，某些材料、產品和運輸成本大幅上升。多個地緣政治事件造成的全球能源供應中斷進一步加劇了供需基本面，包括俄羅斯和烏克蘭之間的持續衝突，以及以色列和哈馬斯之間的衝突，這有可能蔓延到其他中東國家。服務、材料和運輸成本也相應增加，美國各地普遍存在的供應鏈和通脹問題導致運營成本增加。供應鏈限制和通脹壓力在過去和未來可能對我們的運營成本產生不利影響，並可能對我們未來的產品成本、諮詢成本和支出產生負面影響，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。

經濟不確定性 可能會影響我們獲得資本的機會和/或增加此類資本的成本。

全球經濟狀況繼續動盪和不確定，原因包括消費者對未來經濟狀況的信心，對衰退和貿易戰的擔憂，能源價格，利率波動，消費信貸的可用性和成本，政府刺激計劃的可用性和時機 ，失業率，通貨膨脹上升，税率，烏克蘭和俄羅斯之間的戰爭，這場戰爭於2022年2月開始，以色列和哈馬斯之間的戰爭，這場戰爭始於2023年10月，有可能蔓延到其他中東國家。 這些情況仍然不可預測，給我們未來籌集資金的能力帶來了不確定性。如果所需的資金在未來變得不可用或成本更高，可能會對我們的業務、未來的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

根據我們的合併前董事和高級職員保險單，我們可能不會收到與某些訴訟事項相關的任何 金額。

2022年6月29日，KBL的合併前董事及高級職員保險保單承保人AmTrust 國際保險人DAC(“AmTrust”)向美國加州北區地區法院(“宣告性救濟行動”)提起了針對我們的聲明性救濟訴訟(“宣告性救濟行動”)，尋求宣佈AmTrust根據董事 及高級職員保險單承擔的義務。在聲明救濟行動中，AmTrust聲稱，由於合併，我們不再是標的保險單下的被保險人，儘管我們尋求向AmTrust追回的費用與合併前發生的事項 有關。

2023年4月21日，法院 發佈了一項命令，部分批准和部分拒絕公司的部分簡易判決動議。具體而言，法院就下列問題作出了有利於本公司的即決裁決：(A)本公司事實上是AMTrust和Freedom保單下的被保險人；(B)被告Marlene Krauss博士、公司前首席執行官和董事以及前董事會主席George Hornig博士發出的某些董事傳票屬於AMTrust和Freedom保單下的基本保險範圍；以及(C)AMTrust and Freedom依據的投保人VS投保人排除不適用于禁止任何此類保險。

法院還發現，保單中關於控制權變更排除的事實存在爭議，因此，根據法律規定，法院不能批准公司其餘的簡易判決請求。因此，法院此時駁回了公司進一步的即決裁決請求，並認為目前控制權變更問題將在審判時確定，以認定保單(I)承保公司已墊付的費用，並將墊付給Marlene Krauss博士和George Hornig博士；(Ii)AmTrust違反政策；(Iii)AmTrust必須支付公司的此類費用；並且，一旦AmTrust保單用完，(Iv)Freedom將有義務 根據其保單支付公司的該等費用。

2023年8月4日，法院批准了公司在此案中提出第二項部分簡易判決動議的請求，這一動議是關於是否應要求AmTrust向公司預付Marlene Krauss博士和George Hornig博士在案件懸而未決期間產生的辯護費用。本公司提出該動議，要求作出部分簡易判決，現已由 當事各方作全面簡報。該動議的聽證會於2024年1月11日舉行，但法官接受了提交的事項，尚未就該動議作出任何裁決。雙方已開始對對方進行書面披露程序，預計也將進行證詞陳述。本公司打算繼續積極處理此事，以確定本公司有權獲得AmTrust和Free兩家公司全額支付本公司的標的性預付款費用。

雖然公司繼續 相信它對AmTrust和Freedom都有強有力的證據，並相信法院就上述事項 作出的對其有利的裁決對公司來説是一個重大的積極結果，但不能保證公司將在這一訴訟中獲勝。

我們從任何潛在產品中產生 收入的能力取決於我們獲得監管批准和滿足許多其他要求的能力 ，我們可能永遠無法成功產生收入或實現盈利。

我們實現並 保持盈利的能力取決於我們創造收入或執行其他業務發展安排的能力。我們不期望產生 顯著的收入（如果有的話），除非我們能夠獲得監管部門的批准，併成功地將我們正在開發或可能開發的候選產品 商業化。成功的商業化需要實現許多關鍵 里程碑，包括在臨牀試驗中證明安全性和有效性，獲得這些候選產品的監管批准， 製造、營銷和銷售，或簽訂其他協議以商業化我們可能獲得監管 批准的產品，滿足任何上市後要求，並從私人保險或政府 付款人處獲得我們產品的報銷。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確和精確地預測收入的時間和金額（如果有的話）、任何進一步損失的程度或我們何時可能實現盈利。我們可能永遠不會在這些 活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以使我們實現盈利的收入。即使我們 實現了盈利，我們也可能無法在季度或年度基礎上保持或增加盈利能力。

如果我們無法實現並 保持盈利，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能損害我們籌集資金、擴大業務、 多樣化產品供應或繼續運營的能力。

我們最近 擴大了業務，未來需要增加組織的規模和複雜性，我們可能會在 管理增長和執行增長戰略方面遇到困難。

我們目前的管理、人員 和系統可能不足以支持我們的業務計劃和未來增長。我們將需要增加全職同等員工的 數量，以便對我們未來的產品進行1期、2期和3期臨牀試驗，並建立商業 組織和商業基礎設施。由於這些未來的活動，我們的業務運營的複雜性預計將大幅增加 。我們將需要開發和擴大我們的科學、製造、銷售和營銷、管理、合規、 運營、財務和其他資源，以支持我們計劃的研究、開發、製造和商業化活動。

為了有效管理 我們的運營、增長和各種項目，我們需要：

我們已經並將繼續利用兼職外部顧問和承包商的服務為我們公司執行多項任務，包括與合規計劃、臨牀試驗管理、法規事務、配方開發和其他藥物開發職能相關的任務 。 我們的增長戰略可能需要擴大我們對顧問和承包商的使用，以實施這些和未來的其他任務。如果我們 不能通過招聘新員工和擴大顧問和承包商的使用來有效地擴大我們的組織，我們 可能無法成功執行有效執行我們計劃的研發、製造和商業化活動所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們將為之前重述的財務報表和/或導致此類重述的前管理層的某些行為承擔責任。

我們於2020年12月31日提交了當前的Form 8-K報告，並於2021年2月3日提交了另一份當前的Form 8-K報告，其中我們宣佈，由於我們 在業務合併之前發現的與KBL相關的事項，某些歷史財務報表不可靠。因此，我們重報了截至2020年6月30日的三個月和六個月的財務報表，以及截至2020年9月30日的三個月和九個月的財務報表，因為這些財務報表中存在錯誤，這些錯誤是在我們提交給美國證券交易委員會的原始季度報告中發現的 截至2020年6月30日和2020年9月30日的季度報告中發現的。雖然我們認為這些重述是KBL管理層行為的結果，也是KBL管理層的責任(他們都不再受僱於我們)，但我們可能 因此類重述而受到股東訴訟、美國證券交易委員會訴訟、罰款和處罰、評級下調、負面宣傳以及難以吸引和 留住關鍵客户、員工和管理人員。此外，我們的證券的交易價格可能低於類似情況的公司，這些公司不必重新申報其財務報表。

我們未能對重大一次性交易導致的流程進行適當的調整，可能會導致財務報表中的錯誤陳述。

在我們的年度審計過程中但在備案之前，我們發現發生了一個錯誤，導致我們的公共認股權證的公允價值被誇大了 一個無關緊要的數額。在提交2022年財務報表之前，這一錯誤已得到更正。雖然我們相信在截至2022年12月31日的年度財務報表中認股權證的公允價值，而且由於該日期陳述正確， 類似的錯誤可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響，可能需要我們重新列報前期或未來的財務報表。

未來一段時間內，運營結果可能會有很大變化。

我們的財務結果是 不可預測的，可能會因其他原因而波動，原因包括：我們未來候選產品的商業銷售；我們產品開發目標和里程碑的實現情況；臨牀試驗登記和費用；研發費用；以及合同製造和合同研究付款的時間和性質。我們很大一部分成本是按年預先確定的， 部分原因是我們的研發成本很高。因此，未來收入的小幅下降可能會對一個季度的財務業績產生不成比例的影響。

我們依賴於我們的關鍵人員以及吸引和留住員工的能力。

我們未來的增長和成功 取決於我們招聘、留住、管理和激勵員工的能力。我們高度依賴我們目前的管理和科學人員，包括我們的首席執行官James N.Woody博士、我們的聯席主席Marc Feldmann爵士博士和Lawrence Steinman醫學博士、我們的首席科學官Jonathan Rothbard博士和我們的科學家JagDeep Nanchahal。無法聘用或留住經驗豐富的管理人員可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。由於我們的業務具有專門的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於我們吸引和留住合格的科學、技術和管理人員的能力。生物技術領域對合格人才的競爭非常激烈，我們可能無法繼續 吸引和留住業務發展所需的合格人員，或招聘合適的接班人。

我們的製造過程中出現的問題 我們未來的化學實體、不遵守制造法規或我們的製造成本意外增加 可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

我們負責製造和供應我們未來的CBD衍生品和α7nAChR計劃候選產品，用於商業用途和臨牀試驗 。我們未來候選產品的製造需要遵守GMP和國際司法管轄區的其他法規要求 。我們成功製造未來候選產品的能力將包括在嚴格的 受控流程和程序下，製造成品以及標籤和包裝，包括產品信息、防篡改證據和防偽功能。此外，我們必須確保我們的批次之間的化學一致性，包括臨牀試驗批次和上市批次(如果獲得批准)。要證明這種一致性，可能需要典型的生產控制和臨牀數據。我們還必須確保我們的批次符合複雜的版本規格。如果我們無法按照法規規範生產我們未來的候選產品，或者如果我們的製造流程因損壞、 丟失或其他原因而中斷，或未能通過對我們製造設施的監管檢查，我們可能無法滿足需求或提供足夠的產品用於臨牀試驗，這還可能損害我們將未來候選產品及時商業化或具有成本競爭力的能力(如果有的話)。

我們可能無法及時開發和擴展我們的製造能力以滿足對我們候選產品的需求，FDA、MHRA或其他外國監管機構 可能不接受我們或我們合同製造商的設施適合生產我們的產品和候選產品 。我們製造過程中的任何問題都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們與Celltrion Healthcare的諒解備忘錄 可能不會導致雙方達成最終協議。

2021年9月，我們與生物製藥公司Celltrion Healthcare簽訂了一份不具約束力的諒解備忘錄，供應一種抗腫瘤壞死因子生物相似藥物，用於我們正在進行的抗腫瘤壞死因子產品開發。到目前為止，雙方尚未就此類關係達成最終協議 ，最終可能不會按照預期的條款達成此類協議。如果我們無法 與Celltrion Healthcare達成雙方同意的最終條款，公司一直在與表示有興趣繼續進行的抗腫瘤壞死生物類似藥物的替代供應商 進行談判。我們最終可能無法找到替代供應商 ，或者此類替代供應商可能需要比目前預期的更低的優惠條款。上述任何情況都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們預計將面臨來自比我們擁有更多資源和經驗的公司的激烈競爭，並可能面臨競爭對手的競爭，這些競爭對手試圖根據第505(B)(2)條應用程序營銷我們的產品。

製藥業競爭激烈，變化迅速。隨着越來越多的競爭對手和潛在競爭對手進入市場，該行業不斷擴大和發展。這些競爭對手和潛在競爭對手中的許多人比我們公司擁有更多的財務、技術、管理和研發資源和經驗。其中一些競爭對手和潛在競爭對手在藥品開發方面擁有比我們公司更多的經驗，包括驗證程序和監管 事項。此外，我們未來的候選產品如果開發成功，將與大型知名公司的產品競爭，這些公司擁有比我們公司或我們的協作合作伙伴更多的營銷和銷售經驗和能力。特別是，Insys Treateutics，Inc.正在開發治療嬰兒痙攣(IS)的CBD，並可能有其他適應症。Zgenix， Inc.已經報告了兩個小劑量芬氟拉明治療Dravet綜合徵的3期試驗的陽性數據，並已開始了該產品治療Lennox Gastaut綜合徵的3期試驗。Biocodex最近獲得了FDA的監管批准，用於治療Dravet綜合徵的藥物司替普妥(Diacomit)。其他擁有比我們公司更多資源的公司可能會在未來宣佈類似的計劃。此外，醫用大麻行業的公司正在提供非FDA批准的CBD製劑，這可能會 試圖與我們未來的候選產品競爭。

我們的許多競爭對手在以下方面擁有顯著更多的財務和技術資源、經驗和專業知識：

我們行業的主要競爭因素 包括：

此外，競爭對手 還可以通過第505(B)(2)條申請銷售我們的藥品版本，這是FDC法案第505(B)(2)條規定的保密協議的一種類型。第505(B)(2)條的保密協議與FDC法案第505(B)(1)條下的保密協議不同，後者通常被稱為完整的保密協議，因為它要求申請人進行批准申請所需的所有非臨牀和臨牀調查 。相比之下，第505(B)(2)條的保密協議申請是指申請人賴以獲得批准的一項或多項調查不是由申請人或為申請人進行的，並且申請人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得參考或使用的權利。根據第505(B)(2)條，可以為代表先前批准的藥物的修改的藥品提交申請，例如新的適應症或新的劑型。第505(B)(2)條申請 除了505(B)(2)申請者獲得的支持修改先前批准的藥物的信息 外，還可以依賴FDA先前對先前批准的藥物的安全性和有效性的調查結果。準備第505(B)(2)條申請 可能比完全基於新數據和信息準備完整的保密協議成本更低、耗時更少。第505(B)(2)條申請 須遵守與ANDA相同的專利認證程序。

如果我們無法成功競爭 ，我們的商業機會將減少，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害 。

我們未來的候選產品如果獲得批准，可能無法達到預期的市場接受度，因此限制了我們從新產品中獲得收入的能力 。

即使產品開發成功且已獲得監管部門批准，我們能否產生足夠的收入也取決於醫生和患者對我們產品的接受程度。我們不能向您保證，如果我們未來的候選產品獲得必要的監管批准，它們將獲得預期的市場接受度和收入。市場對任何產品的接受程度取決於一系列因素，包括適應症聲明、監管機構在產品標籤上要求的警告以及新的競爭產品。市場接受度也可能受到以下因素的影響：商業用途中有效性和安全性的持續證明、醫生是否願意開產品、政府醫療保健計劃和私人第三方付款人等第三方付款人的報銷、產品的 價格、監管機構規定的任何審批後風險管理活動的性質、競爭以及 營銷和分銷支持。此外，我們在美國的分銷取決於報銷支持中心和封閉分銷網絡中籤約的專業藥店的適當表現。發佈時低效或低效的美國分銷模式可能會導致無法滿足需求，從而導致收入損失。產品在一個國家/地區的成功和接受度可能會受到其在另一個國家/地區的活動的負面影響。如果我們未能使我們的方法適應美國市場的臨牀試驗，以滿足EMA、MHRA或其他歐洲監管機構的 需求，或未能生成支持歐洲定價和報銷談判或決策所需的衞生經濟學和結果研究數據，我們可能難以從EMA/歐盟委員會或MHRA獲得 我們產品的營銷授權，也可能難以在國家層面獲得我們產品的定價和報銷批准 。任何阻礙或限制市場接受我們產品的因素都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們在抗腫瘤壞死因子和纖維化計劃中的所有專利都是使用方法專利，這可能會導致在未經我們許可的情況下使用生物相似藥物。

我們最先進的藥物開發平臺的成功取決於我們使用方法專利的可執行性，因為目前市場上有許多生物相似的抗腫瘤壞死因子 藥物。如果我們無法獲得組合物物質專利並強制執行這些專利，我們從抗腫瘤壞死因子平臺產生收入的能力可能會受到極大限制，競爭對手可能會利用我們的研究將競爭對手的藥物推向市場 ，這將減少我們的市場份額。

我們的大多數許可協議向許可方和/或交易對手提供使用和/或使用此類許可知識產權的權利。

我們的大多數許可協議 向許可方和/或交易對手提供了使用和/或利用此類許可知識產權的權利，在某些情況下，還向他們提供了此類知識產權、專有技術和研究成果的所有權。因此，我們可能會與與我們有許可協議的各方 競爭，他們可能不會擁有將我們的候選產品貨幣化、銷售或分銷的獨家權利，並且 可能會受到使用和銷售區域的限制。以上任何一項或全部內容可能會對我們的運營和現金流結果產生重大不利影響，並最終影響我們證券的價值。

隨着更多患者數據的出現，我們臨牀試驗中的中期數據、TOPLINE數據和初步數據可能會發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地 公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步、中期或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步 分析，結果和相關的結果和結論可能會隨着患者登記和治療的繼續以及更多患者數據的獲得而發生變化。例如，我們對任何候選產品的臨牀前測試、第一階段和第二階段臨牀試驗的任何積極結果都不一定能預測此類候選產品的計劃 或未來臨牀試驗的結果。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀前和早期臨牀開發取得積極成果後，在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們不能 確定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行中的臨牀前發現或臨牀試驗中的安全性或有效性觀察(包括不良事件)等引起的。 之前的初步或中期數據與未來的中期或最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。我們還可以在臨牀前研究或臨牀試驗完成後公佈 背線數據，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的 審查後，這些數據可能會發生變化。我們還將假設、估計、計算和結論作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，我們報告的 中期、背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者在收到其他數據並進行充分評估後，不同的結論或 考慮因素可能會使這些結果合格。初步數據、中期數據或背線數據也將繼續接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的數據大不相同 。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步、中期和背線數據。

此外，包括監管機構在內的其他機構可能不接受或同意我們的假設、評估、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或衡量數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化 以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定為重要信息或其他適當信息以包括在我們的披露中。此外，我們對臨牀數據的解釋或我們基於臨牀前體外和體內模型得出的結論可能被證明是不準確的，因為臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響，而且許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意 ，但仍未能獲得FDA的批准或歐洲 委員會授予的上市授權。

如果我們在未來的臨牀試驗中未能產生積極的結果，則此類候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，將受到實質性的不利影響。

我們的營銷經驗有限 ，即使未來的候選產品獲得批准，我們也可能無法成功地將它們商業化。

我們創造收入的能力 最終將取決於我們銷售經批准的產品並獲得足夠的第三方報銷的能力。我們目前沒有 營銷和銷售產品的經驗。我們未來產品的商業成功取決於許多我們無法控制的因素，包括醫生將我們未來的產品開給患者的意願、付款人為我們未來產品付款的意願和能力、實現的定價水平、患者對我們未來產品的反應，以及我們 未來營銷合作伙伴創造銷售的能力。不能保證我們能夠建立或維護必要的人員、系統、 安排和能力，以便在未來成功地將我們未來的產品或FDA、MHRA或其他監管機構批准的任何候選產品商業化。如果我們未能建立或保持成功的營銷、銷售和報銷能力，或者未能與第三方達成成功的營銷安排，我們的產品收入可能會受到影響。

如果我們未來批准的任何產品的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供保險和足夠的報銷 水平，我們的收入和盈利前景將受到影響。

服用治療藥物的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。國際市場的報銷制度因國家和地區的不同而有很大差異，報銷通常必須在國家/地區的基礎上獲得批准。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的覆蓋範圍和足夠的報銷，以及商業付款人對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀 和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代產品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。即使我們為未來的候選產品獲得保險，由此產生的報銷付款率 可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。如果不提供保險或報銷不足以支付患者的大部分費用，患者可能不會使用我們未來的候選產品。

此外，我們未來的候選產品在美國的市場將在很大程度上取決於能否獲得第三方付款人的藥物處方、 或第三方付款人提供承保和報銷的藥物清單。行業競爭將被納入此類 配方，往往會給製藥公司帶來下行定價壓力。此外，當有價格較低的仿製藥或其他 替代品時，第三方付款人可以拒絕在其處方中包括特定的 品牌藥物，或以其他方式限制患者使用品牌藥物。

第三方付款人，無論是國外的還是國內的，或者是政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。 當前的環境給公司帶來了壓力，要求它們為產品定價低於他們認為合適的價格。如果我們以低於優化價格的價格銷售未來候選產品，我們未來的收入 和整體成功可能會受到負面影響。此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品承保和報銷政策。因此，我們未來候選產品的承保範圍 和報銷金額可能因付款人而異。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的 未來候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證將獲得承保範圍。如果我們無法獲得未來候選產品的承保範圍和足夠的支付水平，醫生可能會限制他們開出多少或在什麼情況下開出或管理這些產品，患者可能會拒絕購買。這可能會影響我們將候選產品成功商業化的能力，從而對我們的盈利能力、運營結果、財務狀況和未來的成功產生不利影響。

此外，如果我們已選擇與第三方就候選產品開發和商業化進行合作，我們的合作伙伴可能會選擇降低我們產品的價格 以增加獲得報銷批准的可能性。在許多國家/地區，在獲得報銷批准之前，產品不能投入商業使用 ，有些國家/地區的談判過程可能會超過12個月。此外，某些國家/地區的定價和報銷決策可能會受到其他國家/地區決策的影響，這可能會導致其他一些國家/地區強制降價和/或 其他國家/地區的額外報銷限制，這可能會對銷售和盈利產生不利影響。如果國家/地區實施的價格不足以讓我們或我們的合作伙伴盈利，我們的合作伙伴可能會拒絕在這些國家/地區推出該產品或從市場上撤回該產品，這將對銷售和盈利能力產生不利影響。

業務中斷 可能會延誤我們開發未來候選產品的過程，並可能擾亂我們的產品銷售。

我們未來的製造設施、庫存或實驗室設施因火災、盜竊或其他原因而丟失，可能會對我們滿足未來候選產品的需求或繼續產品開發活動和開展業務的能力產生不利影響。未能 向合作伙伴供應商業產品可能會導致不良後果，包括合作伙伴有權承擔產品供應責任 。即使我們獲得保險以賠償此類業務中斷，此類保險也可能不足以完全補償因庫存的任何重大財產或意外損失而對我們的業務造成的損害。

如果針對我們的產品責任訴訟成功，我們將承擔大量責任，並可能被要求限制我們未來候選產品的商業化 。

儘管我們從未收到過任何針對我們的產品責任索賠或訴訟，但我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們未來的候選產品有關的潛在產品責任風險，而且我們未來將在我們營銷和分銷的司法管轄區面臨索賠風險。當我們開始在美國和其他地方進行商業營銷和分銷我們的產品時，我們可能會面臨更多人提出的索賠。 將來，個人可能會向我們提出責任索賠，聲稱我們未來的候選產品之一 造成了傷害。雖然我們計劃採取我們認為適當的預防措施，但如果對我們提起任何產品責任訴訟，我們可能無法 避免重大責任。在集體訴訟或基於具有意想不到的副作用的藥物的個人訴訟中，已經做出了大額判決。雖然我們計劃購買保險來承擔產品責任 訴訟，但如果我們不能針對產品責任索賠成功地為公司辯護，或者如果此類保險覆蓋範圍不足， 我們將承擔大量責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致對我們產品的需求減少、聲譽受損、臨牀試驗參與者退出、訴訟成本、產品召回成本、金錢 賠償、責任保險成本增加、收入損失和業務中斷。

我們的員工之前或將來可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反監管 標準和法律要求。

We are exposed to the risk of employee fraud or other misconduct. Misconduct by employees could include intentional failures to comply with FDA, SEC or Office of Inspector General regulations, or regulations of any other applicable regulatory authority, failure to provide accurate information to the FDA or the SEC, failure to disclose accurate information in SEC filings, failure to comply with applicable manufacturing standards, other federal, state or foreign laws and regulations, report information or data accurately or disclose unauthorized activities. Employee misconduct could also involve the improper use of information, including information obtained in the course of clinical trials, or illegal appropriation of drug product, which could result in government investigations and serious harm to our reputation. Despite our adoption of a Code of Ethics, employee misconduct is not always possible to identify and deter. The precautions we take to detect and prevent these prohibited activities may not be effective in controlling unknown or unmanaged risks or losses or in protecting us from governmental investigations or other actions or lawsuits stemming from a failure to be in compliance with such laws or regulations. If any such actions are instituted against our company, and we are not successful in defending our company or asserting our rights, those actions could have a significant impact on our business, including the imposition of significant fines or other sanctions.

我們遵守 美國《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律，以及出口管制法、海關法、制裁法和其他 管理我們業務的法律。如果我們未能遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們的業務 受反腐敗法律約束，包括美國《反海外腐敗法》(FCPA)和適用於我們開展業務的國家/地區的其他反腐敗法律 。《反海外腐敗法》和這些其他法律一般禁止我們的公司、我們的員工和中介機構 向政府官員或其他人行賄、受賄或向其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務或 獲得其他業務優勢。我們和我們的商業合作伙伴在許多具有潛在違反《反海外腐敗法》風險的司法管轄區開展業務，我們參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能使我們 承擔《反海外腐敗法》或當地反腐敗法律規定的責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或效果，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現有法律可能被管理或解釋的方式。

我們還受其他 法律和法規的約束，這些法律和法規管轄我們的國際業務，包括美國、 加拿大、以色列、英國政府和歐盟當局實施的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和個人的經濟制裁 、海關要求和貨幣兑換法規，統稱為貿易管制法。

但是，無法保證 我們將完全有效地確保遵守所有適用的反腐敗法律，包括FCPA或其他 法律要求，包括貿易管制法。如果我們不遵守《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律或《貿易管制法》，我們可能會受到刑事和民事處罰、沒收和其他制裁及補救措施以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和流動性產生不利影響。同樣， 美國或其他當局對任何潛在違反《反海外腐敗法》、其他反腐敗法律的行為進行的任何調查也可能對我們的聲譽、業務、財務狀況和經營業績產生不利 影響。

安全漏洞、數據丟失 和其他中斷可能會危及與我們業務相關的敏感信息，阻止我們訪問關鍵信息 或使我們承擔責任，這可能會對我們的業務和聲譽產生不利影響。

在正常的業務過程中，我們希望收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、信用卡信息、關於我們員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要，我們投入大量的 資源來保護這些信息。儘管我們採取措施保護敏感信息不受未經授權的訪問或泄露，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或由於員工的錯誤、瀆職或其他中斷而導致的病毒、入侵或中斷，或者在遵守隱私和安全規定方面的失誤。任何此類病毒、入侵或中斷都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能會被未經授權的各方訪問、公開披露、丟失或 被盜。我們已制定措施，旨在防止此類安全事件以及違反隱私和安全規定的行為，並在必要時對其進行檢測和應對。然而，在未來，任何此類信息的訪問、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟、根據保護個人信息隱私的法律(如HIPAA和歐盟一般數據保護條例(GDPR))承擔的責任、政府執法行動和監管處罰。未經授權的 訪問、丟失或傳播也可能擾亂我們的運營，包括我們處理樣本、提供測試結果、共享和監控安全數據、向付款人或患者付款、提供客户支持服務、進行研發活動、處理和準備公司財務信息、管理我們業務的各個一般和行政方面的能力，並可能損害我們的聲譽。 任何這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

GDPR適用於所有 歐盟成員國，包括對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款，並可能要求我們建立額外的機制， 確保遵守新的和不斷變化的數據保護規則。GDPR是一項複雜的法律，監管指南仍在不斷髮展， 包括如何在臨牀試驗或我們可能訪問個人數據的其他交易中應用GDPR。GDPR增加了我們的合規成本，並導致更大的法律風險。

我們的研發 計劃和候選產品正在開發中。因此，我們無法預測我們是否或何時能夠成功開發或商業化 我們的候選產品。

我們的臨牀階段產品 候選藥物以及我們的其他藥物管道候選藥物在 商業化之前將需要大量的進一步投資和監管批准。我們的每個候選產品都需要符合FDA、 MHRA或其他類似外國監管機構的標準和要求的臨牀試驗設計，為我們的臨牀試驗和 其他臨牀開發選擇合適的終點和患者，管理臨牀、臨牀前和生產活動，獲得監管批准，獲得 生產供應，建立商業組織， 在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們需要進行大量的投資和重大的營銷努力。在獲得FDA、MHRA或其他類似的外國監管機構的監管 批准之前，我們不得銷售或推廣我們的任何候選產品，並且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得此類監管批准。當我們的候選產品可能獲得必要的監管批准時，與我們的候選產品相關的疾病治療的 護理標準可能已經發展，因此有必要 修改我們的計劃以獲得完全批准，並且我們產品的商業接受可能會受到護理標準變化的限制。

即使我們獲得所需的 資金或建立合作，使我們能夠對我們的候選產品和流水線資產進行後期臨牀開發，我們也不能確定此類臨牀開發是否會成功，或者我們是否會獲得監管部門的批准或能夠 成功地將我們的任何候選產品商業化併產生收入。臨牀前測試和早期臨牀試驗的成功 不能確保以後的臨牀試驗將會成功，臨牀試驗過程可能無法證明我們的產品 候選產品對於其建議的用途是安全有效的。任何此類失敗都可能導致我們放棄任何一個或更多候選產品的進一步開發，並可能延遲其他候選產品的開發。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵，儘管已通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。 我們臨牀試驗的任何延遲或終止都將延遲並可能阻止向FDA提交任何NDA、向MHRA提交營銷授權申請(MAA)或條件營銷授權(CMA)，或向其他外國監管機構提交類似授權，從而最終影響我們將候選產品商業化並創造產品收入的能力。

我們之前沒有向FDA或MAA或CMA提交過任何候選產品的NDA，或向MHRA提交過類似的藥品批准文件， 並且我們不能確定我們的任何候選產品是否會獲得監管部門的批准。此外，我們的候選產品即使在臨牀試驗中取得成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准 ，我們可能無法繼續運營。即使我們成功獲得監管部門批准銷售我們的一個或多個候選產品，我們的收入在一定程度上也將取決於我們或我們的合作者和未來的合作者是否有能力獲得監管部門的批准，以便在必要時將配套診斷用於我們的產品候選產品，並取決於我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果我們瞄準的患者亞羣市場沒有我們估計的那麼大，如果獲得批准，我們可能不會從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。

此外，即使我們開發的任何候選產品 將獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們也將 繼續承擔FDA、MHRA或其他類似的外國監管機構可能會撤銷與我們的候選產品組合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。

我們候選產品的成功商業化 如果獲得批准，將取決於是否獲得市場認可，而我們可能無法獲得足夠的認可 以產生可觀的收入。

即使我們的候選產品 被成功開發並獲得監管部門批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健 付款人(如私人保險公司或政府以及其他資助方和醫療界)的市場認可。市場對我們任何產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

疾病指徵可以是疾病的較小子集，當定義不同的疾病子集時，可以將其解析為越來越小的指徵。這種對疾病越來越精細的描述可能會產生負面後果；包括創建一個批准的適應症，它太小了，以至於我們沒有一個可行的市場。如果未來的技術允許以不同於用於大型關鍵研究的特徵的方式來描述疾病，則可能會使這些研究無效或降低其有效性，並且可能需要重複 全部或部分研究。未來的技術可能會提供更好的預後能力，這可能會減少預計需要新療法的患者比例。即使在監管部門批准後，一種產品隨後可能會被證明不安全或不具有其聲稱的效果，從而阻止其廣泛使用或要求從市場上撤出。

我們可能無法成功 建立開發和商業化合作，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響，甚至可能禁止我們這樣做。

開發製藥 產品、進行臨牀試驗、獲得監管批准、建立製造能力和營銷批准的產品是昂貴的 ，因此我們已經並可能在未來尋求與擁有更多資源和經驗的公司進行合作，以繼續開發我們的候選產品並將其商業化。由於財務或科學方面的限制，我們還可能需要簽訂額外的合作協議來研究和/或開發我們的候選產品並將其商業化。 建立和實現此類合作可能是不可能的，也可能是有問題的。不能保證我們 將能夠以優惠的條款建立此類額外的協作(如果有的話)，也不能保證我們當前或未來的協作安排 將針對任何特定的候選產品或指示成功或保持下去。如果我們無法與 合適的協作合作伙伴就我們候選產品的持續開發和商業化達成成功協議，我們可能會面臨成本增加， 我們可能會被迫限制我們可以商業開發的候選產品的範圍和數量，或者我們將此類候選產品商業化的區域 ，並且我們可能無法將無法找到合適協作合作伙伴的產品或計劃商業化。如果我們不能實現成功的合作，我們的經營業績和財務狀況將受到實質性和不利的影響 。

此外， 任何合作協議的條款可能會限制我們在其他產品方面的活動，包括限制我們與其他第三方或在不同的適應症、疾病或地理位置授予許可證或開發產品的能力，或者可能 在我們的候選產品的開發或商業化方面對我們施加額外的義務。如果我們未能遵守 或違反協作協議的任何條款，協作者可能有權全部或部分終止此類協議 或尋求損害賠償。

我們的協作和許可 協議非常複雜，並且涉及各方之間共享或分割某些數據、專有技術和知識產權的所有權。因此，我們的協作者可能會與我們或我們的 其他協作者不同地解釋某些條款，這可能會導致與協作者發生意外或無意的糾紛。此外，這些協議可能會使 其他協作、合作或合併和收購變得困難。

不能保證 被第三方收購的協作者不會嘗試更改可能對我們的協作產生負面影響的某些合同條款。收購公司也可能不接受我們合同的條款或轉讓，並可能尋求終止協議。 我們的任何一位合作伙伴都可能違反契約、限制和/或分許可協議條款，導致我們陷入糾紛和 可能違反我們與其他合作伙伴的協議。

如果不在內部或通過合作伙伴建立銷售和營銷能力，我們將無法 成功地將我們的候選產品商業化。

我們可能無法為我們的所有候選產品找到 合適的銷售和營銷人員以及合作者。市場營銷和銷售能力的發展 將需要大量支出、管理資源和時間。建立這樣一支銷售隊伍的成本可能會超過任何潛在的產品收入，或者我們的營銷和銷售努力可能會失敗。如果我們不能及時或根本不能發展內部營銷和銷售能力，或者如果我們不能以可接受的條款與第三方達成營銷和銷售安排， 我們可能無法有效地營銷和銷售經批准的產品(如果有的話)，這將使我們無法創造收入 並實現盈利。此外，如果我們不能成功開發 併為我們的候選產品尋求監管批准，我們可能無法開發內部營銷和銷售能力。

我們將依賴第三方承包商和服務提供商來執行我們開發計劃的某些方面。如果這些合作者未能在可接受的時間範圍內提供質量合適的服務，可能會導致我們的開發計劃延遲或失敗。

我們將某些功能、測試和服務外包給第三方、合作伙伴、醫療機構和合作者，並計劃將生產外包給合作者和/或合同製造商，我們將依賴第三方提供質量保證、臨牀監控、臨牀數據管理和監管專業知識。特別是，我們依賴我們的合作伙伴來運行我們的臨牀試驗。不能保證此類個人或組織能夠按照約定或可接受的質量標準提供功能、測試、藥品供應或服務， 並且我們的產品或流程的開發可能會出現重大延誤。特別是，某些第三方服務提供商 可能無法履行其對我們的合同義務，原因是缺乏合格的員工和顧問、 運營減少或裁員或其他原因造成的中斷，在某些情況下，如果不遵守是由於服務提供商無法控制的因素造成的，則我們的追索權可能有限。

我們的業務高度 依賴於我們候選產品的成功。如果我們無法成功完成臨牀開發，無法獲得監管部門對我們的一個或多個候選產品的批准或將其商業化，或者如果我們在這方面遇到延誤，我們的業務將受到嚴重的 損害。

我們未來的成功和從我們的候選產品中產生可觀收入的能力 我們預計在幾年內都不會發生，這取決於我們 成功開發、獲得監管機構批准並將我們的一個或多個候選產品商業化的能力，包括我們的 Dupuytren的Constrature候選產品，它之前已在英國成功完成了2b期臨牀試驗， 一種影響手掌纖維結締組織發育的疾病。我們所有其他候選產品都處於開發的早期階段，將需要大量額外投資用於製造、臨牀前測試、臨牀開發以及一個或多個司法管轄區的監管審查和批准。如果我們的任何候選產品遇到安全或功效問題、開發延遲或監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務將受到實質性損害。

我們可能沒有財力 繼續開發我們的候選產品。即使完成臨牀試驗，我們也可能遇到其他問題， 可能會推遲或阻止監管部門批准我們的候選產品，或阻止我們將其商業化，包括：

在商業銷售之前，我們的候選產品將需要 額外耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA、EMA、MHRA和/或其他適用的外國監管機構的批准 。所有候選產品都容易出現藥品開發固有的失敗風險 ，包括此類候選產品可能不會被證明足夠安全有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向股東保證，獲得批准的任何此類產品 將以經濟的方式生產或生產，成功商業化或被市場廣泛接受，或者 比其他商業替代產品更有效。

由於開發我們的產品線需要大量的資源，並且根據我們獲得資金的能力，我們必須將某些候選產品的開發優先於其他候選產品。此外，我們可能無法將有限的資源用於可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或指示。

我們有三個不同的項目來生產抗炎藥：(1)研究抗腫瘤壞死因子的新臨牀機會，(2)確定口服可用的小分子， 是α7煙鹼型乙酰膽鹼受體激動劑的小分子，以及(3)確定可申請專利的CBD類似物， 最初將被用作止痛藥，處於臨牀前開發的不同階段。由於我們的候選產品開發需要大量資源，因此我們必須專注於特定的疾病和疾病途徑，並決定要追求和推進哪些候選產品，以及分配給每個候選產品的資源數量。我們關於將研究、開發、協作、管理和財務資源分配給特定候選產品或治療領域的決定可能不會導致任何可行的商業產品的開發，並可能將資源從更好的機會中轉移出去。如果我們對任何候選產品的生存能力或市場潛力做出不正確的判斷，或曲解製藥行業的趨勢，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。因此，我們可能(I)無法利用 可行的商業產品或有利可圖的市場機會，(Ii)被要求放棄或推遲尋求與其他候選產品或其他疾病和疾病途徑的商機，這些產品或疾病或疾病途徑可能被證明具有比我們 選擇的產品更大的商業潛力，或者(Iii)通過協作、許可或其他版税安排放棄此類候選產品的寶貴權利 在這樣的情況下，投入更多資源以保留獨家開發和商業化權利是有利的 。

我們 臨牀試驗的時間表可能受到多種因素的影響，任何延遲都可能對我們執行當前業務戰略的能力產生不利影響。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。在我們候選產品的開發和測試的任何階段，我們都可能會遇到臨牀試驗的延遲。我們計劃的臨牀試驗可能不會按時開始，不會有有效的 設計，不會招募足夠數量的受試者，也可能不會按時完成。

可能導致臨牀試驗延遲或不成功完成的事件包括：

如果我們候選產品的任何臨牀試驗的啟動或完成 由於上述任何原因或其他原因而被推遲，我們的開發成本可能會增加，我們的審批過程可能會延遲，商業推出後和專利保護到期之前的任何時間可能會縮短 ，我們的競爭對手可能會有更多時間在我們之前將產品推向市場。這些事件中的任何一項都可能損害我們候選產品的商業潛力，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們的候選產品的臨牀試驗可能不會揭示患者可能經歷的所有可能的不良反應。

臨牀試驗是在潛在患者羣體的代表性樣本中進行的，這些樣本可能具有顯著的變異性。臨牀試驗的設計基於有限數量的受試者和有限的暴露於所用產品的有限持續時間，以確定在潛在統計學意義的基礎上，是否可以實現任何候選產品的計劃安全性和有效性。與任何統計抽樣的結果一樣， 我們不能確保我們的候選產品的所有副作用都可能被發現，而且可能只有在較長時間暴露於候選產品的患者數量明顯增加的情況下，才能確定更完整的安全配置文件。此外，更大規模的臨牀試驗可能無法確定罕見的嚴重不良反應，或者此類研究的持續時間可能不足以確定這些事件可能發生的時間。使用我們的產品接受治療的患者如果獲得批准，可能會出現不良反應，並且FDA、MHRA或其他監管機構可能會要求提供額外的安全數據，作為我們努力獲得我們候選產品批准的條件或與此相關。如果我們的候選產品上市後出現或發現安全問題，我們可能會，或者監管機構可能會要求我們修改產品標籤、召回我們的產品，甚至撤回對我們產品的批准 。

失敗可能發生在我們藥物開發工作的任何階段。

我們可能會在測試期間或測試結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得監管機構對我們候選藥物的批准或將其商業化 ，包括但不限於：

我們依賴第三方 進行臨牀前研究和臨牀研究和試驗，如果他們不履行對我們的義務，我們可能無法 獲得額外適應症的批准。

我們目前沒有能力獨立進行臨牀前研究或臨牀研究和試驗，到目前為止，我們必須依賴第三方，如第三方合同研究和政府組織和醫療機構來為我們進行研究和試驗。我們對第三方開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制。這些第三方可能無法按計劃完成活動 ，或者可能未按照法規要求或我們的研究設計進行我們的臨牀前研究和臨牀研究及試驗。如果這些第三方不能成功履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能會受到不利影響，我們獲得監管部門批准並將適應症商業化的努力可能會被推遲。

如果我們與 其他各方一起進行研究，我們可能無法控制與該試驗相關的所有決定。如果我們在研究設計、研究時間等問題上與對方存在分歧，這可能會對我們的藥物開發計劃產生不利影響。

雖然我們也依賴第三方 管理我們研究和試驗的數據，但我們有責任確認我們的每項研究和試驗都是根據其總體調查計劃和方案進行的。此外，FDA和外國監管機構將要求我們 遵守適用的法規和標準，包括良好實驗室規範(GLP)和良好臨牀規範(GCP)，以進行、記錄和報告此類研究和試驗的結果，以確保數據和結果是可信和準確的 ，並確保人體研究和試驗參與者得到充分保護。我們對第三方的依賴並不解除我們的這些義務和要求，如果不滿足這些要求，我們可能無法獲得監管部門對任何其他適應症的批准。

我們需要繼續 開發和維護分銷和生產能力或關係，才能取得成功。

我們可能無法成功地 製造任何產品，無論是獨立生產還是與第三方製造商達成製造安排(如果有)。此外，如果 任何製造商停止與我們的業務往來，或遇到延誤、供應短缺或產能需求過大的情況，我們可能無法及時或根本無法獲得足夠數量的產品。製造商及其供應商在某些情況下必須遵守FDA執行的現行保密協議承諾和現行良好製造規範(CGMP)要求，以及其他國家/地區的類似要求。製造商未能遵守這些要求可能會影響 其向我們提供產品的能力。雖然我們打算依賴第三方合同製造商，但我們最終有責任確保我們的產品按照cGMP生產。此外，如果在對我們的第三方製造商的一個或多個工廠進行審批前檢查或其他檢查時，FDA確定該工廠不符合cGMP，則將該工廠列為製造商的任何 我們的營銷申請可能不會獲得批准，或者可能會推遲批准，直到該工廠 符合cGMP並完成FDA的成功重新檢查。

任何製造問題、影響製造設施的自然災害或流行病或合同製造商的損失都可能中斷我們的運營 並導致銷售損失。此外，我們將依賴第三方提供生產我們產品所需的原材料。 任何依賴供應商都可能涉及幾個風險，包括可能無法獲得關鍵材料以及對生產成本、交貨時間表、可靠性和質量的控制減少。供應商問題對未來合同生產造成的任何意外中斷 都可能延誤產品發貨，增加我們銷售商品的成本，並導致銷售損失。如果我們的供應商 無法向我們供應充足的藥物，可能會對我們成功將候選藥物商業化的能力產生重大不利影響 。

如果我們無法發現、 開發其他候選產品並將其商業化，我們可能無法發展我們的業務，我們實現戰略目標的能力也將受到影響。此外，我們還可能尋求將某些可能不是我們專有的治療方法商業化。

雖然我們最初的重點是當前候選產品的開發和商業化，但作為長期增長戰略的一部分，我們計劃開發 其他候選產品。雖然我們相信我們計劃的產品可能具有其他用途的潛在適用性，但我們尚未對這些其他用途進行任何臨牀試驗，因此我們可能無法成功開發用於其他用途的候選產品。此外，我們 打算為基礎研究投入資金和資源，以發現和確定更多的候選產品。這些研究計劃 需要技術、財政和人力資源，無論最終是否確定任何候選產品。我們的研究計劃 最初可能在確定潛在候選產品方面顯示出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品 ，包括以下原因：

如果我們不能在預期的時間範圍內實現預期的開發和商業化目標，我們的候選產品的開發和商業化可能會被推遲，我們的業務和運營結果可能會受到損害。

出於規劃目的，我們 尋求估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間。 這些里程碑可能包括我們對開始或完成科學研究和臨牀試驗、提交法規備案文件或商業化目標的預期。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間，例如完成正在進行的臨牀試驗、啟動其他臨牀計劃、收到營銷批准或產品的商業發佈。其中許多里程碑的潛在成就可能不在我們的控制範圍之內。這些里程碑中的每個 都基於各種假設，如果這些假設沒有按照預期實現，可能會導致各個里程碑的潛在成就的時間與我們的估計相差很大，包括：

如果我們未能在預期的時間範圍內實現任何已宣佈的里程碑，我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲，我們的業務和運營結果可能會受到損害，並可能對我們的股價表現產生負面影響。請參閲 標題為“業務“在這份招股説明書中，瞭解更多信息。

如果我們依賴唯一的供應來源來生產我們的產品，我們可能會受到供應商生存能力的影響。

我們打算嘗試從多個供應商採購我們的產品。我們還打算與我們產品的任何供應商簽訂合同，使他們在合同中承擔滿足我們要求的義務。然而，如果我們依賴一家供應商，而該供應商不能或不會滿足我們的要求 (無論出於何種原因)，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能無法 充分放大生產我們的候選藥物。

我們可能無法以足夠的方式成功地 增加我們的候選藥物的製造能力，無論是與第三方製造商合作還是我們自己，以及時或具有成本效益的方式或根本不能。如果合同製造商對我們的候選藥物的製造過程進行了改進 ，我們可能不擁有或可能必須共享這些改進的知識產權。

生產規模的顯著擴大可能需要額外的驗證研究，這些研究成本高昂，必須得到FDA的審查和批准。此外，由於候選藥物本身的固有特性或候選藥物與在製造和包裝過程中添加的其他成分的組合，或者在成品或活性藥物成分的運輸和儲存過程中添加的其他成分的固有屬性，在這些擴大活動期間可能會出現質量問題。如果我們無法以足夠的質量和數量成功擴大我們的任何候選藥物的生產 ，則該候選藥物的開發以及任何最終藥物產品的監管批准或商業推出可能會 延遲或出現供應短缺，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的業務受到與持續的和未來可能發生的全球衝突相關的風險的影響。

2022年2月，俄羅斯和烏克蘭之間的武裝衝突升級。俄羅斯入侵烏克蘭後，美國和其他國家宣佈了對俄羅斯和白俄羅斯的制裁，包括限制在受影響地區或從受影響地區銷售或進口商品、服務或技術，以及旅行禁令和資產凍結，影響到俄羅斯和白俄羅斯的相關個人和政治、軍事、商業和金融組織。如果衝突進一步升級，美國和其他國家可能會實施更廣泛的制裁並採取其他行動。另外，2023年10月，以色列和某些伊朗支持的巴勒斯坦部隊在以色列、加沙地帶和周邊地區開始了武裝衝突，這場衝突有可能蔓延到包括黎巴嫩和伊朗在內的其他中東國家。

這些戰爭正越來越多地影響經濟和全球金融市場，並加劇持續的經濟挑戰，包括通脹上升和全球供應鏈中斷等問題。雖然我們認為這些衝突目前不會對我們的財務會計和報告產生實質性影響，但我們未來受到影響的程度在很大程度上取決於不確定和不可預測事件的性質和持續時間 ，我們的業務可能會受到影響。此外，我們目前與位於以色列的耶路撒冷希伯來大學有限公司(“Yissm”)的YIsm Research開發公司有協議和關係，Yissm的運營可能會受到以色列持續不斷的戰爭的重大影響，這可能會推遲、阻止或大幅增加YIsm需要向該公司提供的持續服務的成本。此外，未來的全球衝突或戰爭可能會造成進一步的經濟挑戰，包括但不限於通脹上升和全球供應鏈進一步中斷。因此，持續的俄羅斯/烏克蘭哈馬斯/以色列衝突和/或其他未來全球衝突可能導致運營費用增加和/或未來任何收入減少 ，並可能進一步對我們的運營結果和現金流產生重大不利影響。

我們可能會在未來進行戰略交易，這可能會導致我們的業務發生實質性變化和/或控制權發生變化。

2023年12月，我們聘請了AG.P./Alliance Global Partners擔任財務顧問，以探索和評估提升股東價值的戰略選擇。作為這一過程的一部分，公司可能探索或評估的潛在戰略選擇包括但不限於收購、合併、反向合併、其他業務合併、出售資產、許可或涉及公司的其他戰略交易。在此過程中，公司不打算討論或披露進一步的事態發展，除非董事會批准了具體行動或以其他方式確定進一步披露是適當的。不能保證戰略審查流程 將批准或完成任何特定交易或結果。

董事會和管理團隊致力於以公司、股東和利益相關者的最佳利益行事。沒有為完成戰略備選方案審查流程設定最後期限或最終時間表，也不能保證此流程 將導致公司尋求交易或任何其他戰略結果。

由於上述原因， 未來，我們可能會與尋求合併和/或收購我們和/或我們的業務的各方進行交易。雖然我們迄今尚未與任何此類各方達成任何協議或諒解，但如果我們未來確實達成此類交易或 交易，可能會發行新的普通股或優先股，導致我們當時的 現有股東的股權被大幅稀釋和/或控制權發生變化。因此，我們新的多數股東可能會改變我們董事會的組成，並可能取代我們目前的管理層。未來的任何交易也可能導致我們的業務重點發生變化。截至本招股説明書日期，我們尚未 與涉及本公司的任何戰略交易達成任何協議，未來可能也不會 簽訂此類協議。未來任何涉及公司或其業務的戰略交易都可能對我們的業務、現金流、經營結果、前景、運營計劃、我們的普通股在納斯達克上市、我們的高級管理人員、董事和大股東(S)以及我們證券的價值產生重大影響。

與我們普通股未來可能的反向股票拆分相關的風險

反向股票拆分 可能不會提高我們的股價，並具有保持遵守納斯達克規則的預期效果。

公司正在尋求股東批准我們計劃於2024年2月16日召開的股東特別會議上修訂的第二份修訂後的公司註冊證書，以實現我們已發行和已發行的普通股的反向股票拆分，比例在四比一到四十比一之間(包括四比一和四十比一)，具體比例將由我們的董事會或其正式授權的委員會在批准修訂後至2月16日之前的任何時間自行決定。2025年。

董事會正在尋求批准反向股票拆分，並預計對我們普通股的反向股票拆分將提高我們普通股的市場價格， 以便我們能夠重新獲得並保持遵守納斯達克最低投標價格上市標準。然而，股票反向拆分對我們普通股市場價格的影響不能有任何確定的預測，類似情況下的公司類似反向股票拆分的歷史也各不相同。反向股票拆分後我們普通股的每股價格可能不反映董事會實施的交換比率和反向股票拆分生效後的每股價格 在反向股票拆分後的任何時間內不得保持。因此，我們的普通股在反向股票拆分後的總市值可能會低於反向股票拆分之前。

根據納斯達克的適用規則， 為了重新遵守1.00美元的最低收盤價要求並保持我們在納斯達克資本市場的上市，1.00美元的收盤價必須保持至少連續十(10)個工作日。因此，我們不能向您保證，在實施反向股票拆分後(假設得到股東批准)，我們 能夠維持我們的納斯達克上市，或者反向股票拆分後的市場 每股價格將在持續一段時間內超過或保持在1.00美元的最低買入價之上。

反向股票拆分後我們普通股的每股股價可能不會與反向股票拆分導致的我們 普通股流通股數量的減少成比例上升，反向股票拆分後的每股市場價格可能不會超過 或在持續一段時間內保持在1.00美元的最低買入價之上，反向股票拆分可能不會導致每股 股價吸引不交易低價股票的經紀商和投資者。即使我們進行反向股票拆分， 由於與股票拆分無關的因素，我們普通股的市場價格可能會下降。在任何情況下，我們普通股的市場價格也可能基於其他因素，這些因素可能與我們的流通股數量無關，包括我們未來的業績。 如果完成反向股票拆分，普通股的交易價格下降，作為絕對數字的百分比和我們總市值的百分比可能會大於沒有反向股票拆分時的百分比。即使 如果我們普通股反向拆分後的每股市場價格保持在每股1.00美元以上，我們也可能因未能滿足其他持續上市要求而被摘牌 ，這些要求包括與最低股東權益有關的納斯達克要求、必須公開發行的最低股份數量、公開發行的最低市值以及最低持股人數。

反向股票拆分 可能會降低我們普通股的流動性。

我們普通股的流動性可能會受到反向股票拆分的影響，因為反向股票拆分後普通股的流通股數量會減少，特別是在股票價格沒有因反向股票拆分而上升的情況下。此外，投資者可考慮 增加普通股未發行授權股份與已發行股份的比例在某些情況下具有反收購效果，因為該比例允許稀釋發行，這可能會阻止某些股東改變董事會的組成 或使與另一實體的合併要約更難成功完成。董事會 無意讓反向股票拆分產生任何反收購效果。

與我們未來候選產品的開發和監管審批相關的風險

臨牀試驗昂貴、耗時、不確定，而且容易發生變化、延遲或終止。臨牀試驗的結果可以有不同的解讀。

我們有三個獨立的項目 用於生產抗炎藥：（1）研究抗腫瘤壞死因子的新臨牀機會，（2）確定口服可用的小分子， 是α7煙鹼乙酰膽鹼受體的激動劑，（3）確定可申請專利的CBD類似物， 最初將用作止痛藥。然而，這些程序，包括相關的臨牀試驗，是昂貴的，耗時的 和難以設計和實施。

監管機構可能不接受我們提交的臨牀試驗設計，並可能以不同於我們的方式分析或解釋臨牀試驗結果。即使我們的臨牀試驗結果是有利的，我們未來的一些候選產品的臨牀試驗預計也將持續 幾年，可能需要更長的時間才能完成。此外，FDA、MHRA或其他監管機構，包括州、地方和外國當局或IRB，對於我們機構的一項試驗，可以隨時暫停、推遲或終止我們的臨牀試驗 ，要求我們進行額外的臨牀試驗，要求特定的臨牀試驗持續時間比最初計劃的更長 ，要求更改我們的開發計劃，以便我們以不同的 順序為候選產品進行臨牀試驗，例如，以逐步的方式而不是並行運行同一候選產品的兩個試驗，或可能因各種原因暫停或終止我們採購和處理受控物質所需的註冊和配額分配，包括以下原因，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性不利影響：

我們可能會發現很難讓患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗。

確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募符合條件的患者參與測試我們候選產品的速度。我們在一些臨牀試驗中遇到了延遲，未來可能還會遇到類似的延遲。這些延遲可能會導致成本增加、產品開發延遲或臨牀試驗完全終止。

我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有在研究中實現多樣性所需或所需特徵的患者， 無法在預期時間內完成我們的臨牀試驗。患者登記可能受到多種因素的影響，包括但不限於：

特別是，我們計劃評估我們的候選產品的每一種情況都是患者池有限的疾病，可供臨牀 試驗使用。我們臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的研究參與者。此外，發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的。我們臨牀試驗中的主治醫師也可以使用他們的醫學決定權，建議參加我們臨牀試驗的患者退出我們的研究，嘗試替代療法。此外，由於隔離和其他 限制，大流行或流行病可能會影響患者前往臨牀試驗地點的能力和意願，這可能會對我們的臨牀試驗的登記產生負面影響，例如，我們的試驗過去因新冠肺炎大流行而難以招募足夠數量的患者。

如果我們不能根據協議招募所需的符合條件的患者參加FDA或EMA、MHRA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的眾多風險的影響，包括：

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗 ，其中任何一項都會對我們完成臨牀試驗的能力以及最終的手術結果產生不利影響。

如果我們公司 未能遵守現有法規，可能會損害我們的聲譽和經營業績。

我們計劃在美國、歐洲和加拿大市場銷售我們的產品，或者在我們有候選產品通過審批流程的市場銷售產品，我們在每個美國、歐洲和加拿大市場都受到美國聯邦政府、州政府和外國政府的廣泛監管。

我們必須遵守所有法規要求，包括FDA的GLP、GCP和GMP要求、藥物警戒要求、廣告和促銷限制、報告和記錄保存要求，以及它們在歐洲的同等要求。如果我們或我們的供應商未能遵守適用的法規，包括FDA審批前或審批後的要求，則FDA或其他外國監管機構可能會對我們公司進行制裁。即使藥品獲得FDA或其他主管部門的批准，監管機構也可能對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的上市後試驗提出持續要求。我們的任何可能在美國獲得批准的候選產品 都將遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、 儲存、分銷、進口、出口、廣告、促銷、抽樣、記錄以及提交安全和其他上市後信息，包括聯邦和州要求。此外，製造商和製造商的工廠被要求 遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合GMP。因此，我們和我們的合同製造商(如果將來指定合同製造商)將接受持續審查和定期檢查，以評估GMP的合規性。因此，我們和與我們合作的其他人將不得不在所有合規領域花費時間、金錢和 努力，包括製造、生產、質量控制和質量保證。我們還將被要求 向FDA報告某些不良反應和生產問題(如果有)，並遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。有關處方藥的促銷信息受各種 法律和法規限制，並且必須與產品批准標籤中的信息一致。類似的限制和要求也存在於歐盟和我們運營的其他市場。

如果監管機構發現產品存在 以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或生產該產品的設施存在問題，或者不同意該產品的促銷、營銷或標籤，它可能會對該產品或我們公司施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們未能遵守適用的監管要求，監管機構或執法機構可能會發出警告信、施加民事或刑事處罰、暫停監管 批准、暫停我們正在進行的任何臨牀試驗、拒絕批准我們提交的待決申請或對已批准申請的補充 、對我們的運營施加限制、扣押或扣留產品或要求召回產品。

此外，我們未來的產品可能會受到DEA的監管，根據《受控物質法》或其他地方的類似法律。DEA計劃 是一個單獨的過程，當藥物可能在NDA批准日期之後可供患者使用時，該過程可能會延遲，並且此類DEA過程的時間和結果 不確定。另請參閲“與受管制物質有關的風險“，見下文。

此外，政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面的 宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能嚴重影響我們將 商業化並從我們未來的候選產品中獲得收入的能力。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們的業務價值和經營業績可能會受到不利影響。

任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們產生鉅額法律費用，轉移我們管理層對業務運營的 注意力，並損害我們的聲譽。我們預計將在合規工作上投入大量資源 ，而此類支出是不可預測的。不斷變化的法律、法規和標準也可能造成不確定性、更高的費用和增加保險成本 。因此，我們打算投入所有合理必要的資源來遵守不斷髮展的標準，這項投資 可能會導致管理和行政費用的增加，並將管理時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。

我們受聯邦、州和外國醫療法律法規的約束，此類醫療法律法規的實施或更改可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

在美國和某些外國司法管轄區，已有多項立法和監管提案以 方式改變醫療保健系統，這可能會影響我們銷售未來候選產品的能力。如果我們被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他聯邦、州或外國法規，我們可能會受到行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、聯邦醫療保健計劃以及我們業務的重組。其中任何一項都可能對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。由於這些法律中的許多沒有得到法院的充分解釋， 我們被發現違反其中一項或多項規定的風險增加。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們最終在辯護中獲勝，也將導致我們產生鉅額法律費用，並將我們管理層的注意力從業務運營上轉移 。此外，在許多外國，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的管制。

在一些外國國家，藥品的建議定價必須獲得批准，然後才能合法上市。各國對藥品定價的要求千差萬別。

例如，一些歐盟司法管轄區 實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了報銷價格後，產品才能在市場上銷售。要獲得 報銷或定價審批，其中一些國家可能需要完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與當前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司制定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤。各國定價機制的這種差異可能會造成歐盟成員國之間的價格差異。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家/地區會 允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在英國和歐盟推出的產品沒有遵循美國在英國和歐盟的價格結構，因此總體醫療成本，特別是處方藥的下行壓力 變得很大。因此，進入新產品的門檻越來越高 ，患者不太可能使用沒有得到政府報銷的藥品。我們可能會面臨來自國外低價產品的競爭，這些產品對藥品實施了價格管制。此外，進口外國產品可能會與我們未來可能銷售的任何產品競爭，這可能會對我們的盈利能力產生負面影響。

具體地説，在美國，我們預計ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的保險標準，並對我們可能收到的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。ACA的某些方面受到了司法方面的挑戰，立法機構多次試圖廢除和/或部分廢除和/或取代ACA，我們 預計未來將對ACA提出更多挑戰和修改。目前，ACA對我們未來業務的全面影響仍不明朗。政府在美國醫療保健行業中作用的擴大可能會對處方藥產品的價格造成普遍的下行壓力，降低報銷或我們獲得監管部門批准的任何其他產品的價格，降低產品利用率，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。任何減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們可能獲得監管部門批准的任何未來候選產品商業化。

從擴大准入研究中獲得的信息可能無法可靠地預測我們未來的候選產品在公司贊助的臨牀試驗中的療效 ，並可能導致可能限制批准的不良事件。

我們目前支持的擴大准入研究 是不受控制的，由個別研究人員進行，通常不嚴格遵守GCP ，所有這些都可能導致與安慰劑對照試驗不同的治療效果。這些研究僅提供了監管審查有效性的軼事證據。這些研究不包含可供參考的對照或比較組，此 患者數據不旨在作為研究結果進行彙總或報告。此外，來自如此少數患者的數據可能具有很大的變數。從這些研究獲得的信息，包括我們和獨立調查人員選擇應用於數據的統計原理，可能無法可靠地預測通過系統評估公司贊助的臨牀試驗的療效收集的數據，或通過可能應用於這些試驗的其他統計原理進行評估的數據。依賴這些信息來設計我們的臨牀試驗可能會導致試驗不能充分設計以證明療效，並可能延遲或阻礙我們尋求批准我們未來的候選產品的能力 。

擴展訪問計劃為監管審查提供了 支持性安全信息。進行這些研究的醫生可能會以與協議不一致的方式使用我們未來的候選產品，包括在我們贊助的試驗中研究之外的條件下的兒童。擴展訪問計劃中的受試者遇到的任何不利事件或反應都可能歸因於我們未來的候選產品，並可能 限制我們通過我們認為需要的標籤獲得監管批准的能力，或者根本無法獲得批准。

候選藥物通過臨牀試驗的失敗率很高。

一般來説，通過臨牀試驗的候選藥物有很高的失敗率。我們的臨牀試驗可能會遭遇重大挫折，類似於製藥和生物技術行業的其他一些公司的經歷，即使在早期的試驗中獲得了令人振奮的結果 。此外，即使我們認為臨牀試驗的結果是積極的，FDA、MHRA或其他監管機構也可能不同意我們對數據的解釋。如果我們從候選產品的臨牀試驗中獲得否定結果，或者發生與潛在的化學、製造和控制問題或其他障礙相關的其他問題，而我們未來的候選產品 未獲批准，我們可能無法產生足夠的收入或獲得資金來繼續我們的運營，我們執行當前業務計劃的能力可能會受到實質性損害，我們在行業和投資界的聲譽可能會受到嚴重損害 。此外，我們無法正確設計、啟動和完成臨牀試驗，可能會對我們臨牀試驗的時間和結果以及為我們的候選藥物尋求批准的能力產生負面影響。

如果我們被發現違反了 聯邦或州“欺詐和濫用”法律或其他司法管轄區的類似法律，我們可能被要求支付罰款和/或 被暫停參加聯邦或州醫療保健計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況 和運營結果產生不利影響。

在美國，我們 受各種聯邦和州醫療保健“欺詐和濫用”法律的約束，包括反回扣法、虛假申報法和其他旨在減少聯邦和州醫療保健計劃中的欺詐和濫用的法律，這些法律可能會影響我們的公司，尤其是當我們的產品在美國成功商業化時。1987年的《聯邦醫療保險和醫療補助患者保護法》或聯邦 反回扣法令規定，任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)， 故意和故意地招攬、接收、提供或支付旨在引薦業務的任何報酬，包括根據聯邦醫療保健計劃(如Medicare或Medicaid)支付的特定藥物的購買、訂購或處方。根據聯邦法律，一些被稱為安全港的安排被認為不違反聯邦反回扣法規。 儘管我們尋求按照所有適用的要求來構建我們的業務安排，但通常很難確定該法律在特定情況下將如何適用。因此，我們的做法可能會受到聯邦反回扣法規和聯邦虛假申報法的挑戰。違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括罰款和/或排除或暫停聯邦和州醫療保健計劃，如Medicare和Medicaid ，並禁止與美國政府簽訂合同。此外，根據聯邦《虛假申報法》以及幾個州的虛假申報法，個人有權代表政府提起訴訟。

雖然我們認為我們已將我們的業務安排構建為遵守這些法律，但政府可能會指控我們違反了這些法律，或判定我們違反了這些法律。如果我們被發現違反了這些法律中的一項，我們可能會被要求支付罰款，並可能被暫停或排除 參加聯邦或州醫療保健計劃，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利的 影響。

歐洲聯盟成員國和其他國家也有反回扣法律，可以在侵權情況下施加懲罰，在一些司法管轄區，競爭對手也可以執行這一處罰。

嚴重的不良事件 或其他安全風險可能要求我們放棄開發並阻止、推遲或限制對我們未來候選產品的批准， 限制任何已批准的標籤或市場接受度的範圍，或導致已經上市的產品召回或失去上市批准。

如果我們未來的任何產品 任何候選產品在任何商業銷售批准之前或之後，造成嚴重或意想不到的副作用，或與其他 安全風險相關，如誤用、濫用或轉移，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

如果我們在任何時候認為產品對參與者構成不可接受的風險，或者如果初步數據顯示我們未來的候選產品不太可能獲得監管部門的批准或不太可能成功商業化，我們可以自願暫停 或終止我們的臨牀試驗。 在收到產品商業銷售的批准後，如果 我們認為該產品的使用或接觸可能會導致不良健康後果或死亡，我們可能會自願從市場上撤回或召回該產品。到目前為止，我們 沒有撤回、召回或採取任何其他自願或強制的行動，將批准的產品從市場上移除，還沒有獲得任何產品的批准，也沒有銷售任何批准的產品。此外，監管機構、IRBs或數據安全監測委員會可隨時建議暫時或永久停止我們的臨牀試驗，或要求我們在臨牀試驗中停止使用調查員 ，如果他們認為臨牀試驗沒有按照適用的法規要求進行，或者他們對參與者構成了不可接受的安全風險。儘管監管機構、IRB或數據安全監測委員會從未要求我們暫時或永久停止臨牀試驗，但如果我們選擇或被迫暫停或終止我們未來任何候選產品的臨牀試驗，該產品的商業前景將受到損害，我們從該產品獲得產品收入的能力可能會被推遲或取消。此外，這些事件中的任何事件都可能導致標籤聲明，如警告或禁忌症。此外，此類事件或標籤可能會阻止我們或我們的合作伙伴獲得或保持 市場對受影響產品的接受程度，並可能大幅增加我們未來候選產品的商業化成本 ，並削弱我們通過我們公司或我們的合作伙伴將這些產品商業化而獲得收入的能力。

為我們未來的候選產品開發REMS 可能會導致審批過程的延遲，並會增加額外的監管要求 ，這可能會影響我們未來候選產品在美國商業化的能力，並降低它們的市場潛力。

即使FDA對我們未來的任何候選產品批准了我們的 保密協議，而不要求將REMS作為批准NDA的條件，如果FDA瞭解到新的安全信息，使得需要進行REMS以確保 藥物的益處大於潛在風險，則在批准後， 可以要求對我們的任何未來候選產品進行REMS。REMS要素可以包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監控和患者登記簿的使用。此外，產品審批可能需要大量的審批後測試和監控，以監控藥物的安全性或有效性。我們可能需要為我們未來的候選產品採用REMS，以確保好處大於濫用、誤用、轉用和其他潛在安全問題的風險。不能保證FDA會為我們未來的候選產品批准可管理的REMS ，這可能會對我們在美國成功將未來產品商業化的能力造成重大限制 REMS審批流程的拖延可能會導致NDA審批流程的延誤。此外，作為REMS的一部分，FDA可能要求實施重大限制，例如限制產品的處方、分銷和患者使用 ，這可能會嚴重影響我們將未來的候選產品有效商業化的能力，並極大地 降低它們的市場潛力，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。即使最初的REM不是嚴格的限制，如果我們未來的候選產品在發佈後受到嚴重濫用/非醫療用途 或從非法渠道轉移，這可能會導致負面的監管後果，包括更嚴格的REMS。

FDA和類似外國機構的監管審批流程宂長、耗時且本質上不可預測，如果我們最終 無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

未經FDA的監管批准，我們不得在美國商業化、 營銷、推廣或銷售任何候選產品。國外監管 機構（如EMA和MHRA）也有類似要求。獲得FDA和類似的外國 監管機構批准所需的時間本質上是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於 許多因素，包括監管機構的實質性自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的 臨牀數據類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化 ，並且可能因司法管轄區而異。迄今為止，我們尚未向FDA提交NDA或向類似的 外國監管機構提交類似的藥物批准申請，用於治療掌腱膜攣縮的最先進候選產品或任何其他候選產品。 我們必須完成額外的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體中的安全性和有效性 ，然後才能獲得這些批准。

Clinical testing is expensive, difficult to design and implement, can take many years to complete and is inherently uncertain as to outcome. We cannot guarantee that any clinical trial design that we submit will be accepted by FDA, MHRA or other comparable foreign regulatory authorities, or that clinical trials will be conducted as planned or completed on schedule, if at all. The clinical development of our initial and potential additional product candidates is susceptible to the risk of failure inherent at any stage of development, including failure to demonstrate efficacy in a clinical trial or across a broad population of patients, the occurrence of adverse events that are severe or medically or commercially unacceptable, failure to comply with protocols or applicable regulatory requirements, and determination by the FDA, MHRA or any other comparable foreign regulatory authority that a product candidate may not continue development or is not approvable. It is possible that even if any of our product candidates has a beneficial effect, that effect will not be detected during clinical evaluation as a result of one or more of a variety of factors, including the size, duration, design, measurements, conduct or analysis of our clinical trials. Conversely, as a result of the same factors, our clinical trials may indicate an apparent positive effect of such product candidate that is greater than the actual positive effect, if any. Similarly, in our clinical trials, we may fail to detect toxicity of, or intolerability caused by, such product candidate, or mistakenly believe that our product candidates are toxic or not well tolerated when that is not in fact the case. Serious adverse events, or SAEs, or other adverse effects, as well as tolerability issues, could hinder or prevent market acceptance of the product candidate at issue.

我們當前和未來的候選產品 可能因多種原因而無法獲得監管批准，其中包括：

這一漫長的審批過程 以及臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們開發的任何候選產品 ，這將嚴重損害我們的業務、經營業績和前景。FDA、MHRA或其他類似的 外國監管機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以決定我們開發的任何候選產品何時或是否獲得監管批准 。即使我們認為從我們的候選產品的未來臨牀試驗中收集的數據 是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA或任何其他監管機構的批准。

此外，即使我們 獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，適應症比我們要求的更少或更有限， 可能不會批准我們打算對產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現授予批准 ，或者可以批准帶有標籤的候選產品，該標籤不包括該候選產品的成功商業化所必需或期望的聲明。上述任何情況都可能嚴重損害我們候選產品的商業前景。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們與某些大學的現有合作 安排以及我們未來可能與其他合作伙伴達成的任何安排可能不會成功，這可能會 對我們未來候選產品的開發和商業化產生不利影響。

我們正在尋求與製藥或生物技術公司合作，以開發或商業化我們未來的候選產品。 對於我們未來的候選產品，我們可能會根據為自己保留 商業化權利的優點而選擇性地達成新的安排，而不是與美國和國際上的領先製藥或生物技術公司就每個候選產品達成選擇性合作安排。如果我們決定簽訂合作協議，我們在尋找合適的合作伙伴方面將面臨激烈的競爭，我們可能建立的任何合作條款或其他安排可能對我們不利。

我們參與的任何現有或未來的協作 都可能不會成功。我們協作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動 。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。協作安排各方之間在開發、知識產權、監管或商業化問題上的分歧可能會導致適用候選產品的開發過程或商業化延遲，在某些情況下，還可能導致協作安排的終止。如果雙方 都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。任何此類終止或到期都可能損害我們的商業聲譽，並可能對其財務造成不利影響 。

我們希望 依靠有限數量的供應商提供材料和組件，以生產我們未來的候選產品。失去這些 供應商，或他們不能及時向我們供貨，可能會導致我們當前和未來的產能延遲，並對我們的業務產生不利影響。

我們希望依靠有限的 供應商提供製造我們未來候選產品所需的材料和組件。因此，我們未來可能無法 獲得足夠數量的關鍵材料和組件。供應商的延遲或中斷也可能 損害我們的業務、運營結果和財務狀況。此外，與新供應商建立關係所需的交付期可能會很長，如果我們必須切換到新供應商，我們可能會在滿足需求方面遇到延遲。獲得新供應商資格並在某些情況下獲得監管部門批准所需的時間和努力可能會導致額外成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。我們對單一來源供應商的依賴使我們面臨許多風險，包括：我們的供應商可能停止或減少生產或交貨，他們可能 受到政府調查和監管行動的影響，在較長一段時間內限制或阻止生產能力，提高價格或重新談判條款；我們的供應商可能資不抵債；我們可能無法以可接受的條款或及時或根本找不到合適的替代供應商 ；供應問題導致的延誤可能會損害我們的聲譽，使我們的客户感到沮喪，並導致他們轉向我們的競爭對手以滿足未來的需求。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能無法 在市場上充分保護我們未來的候選產品或我們的專有技術。

我們的成功在一定程度上將取決於我們獲得專利、保護我們的商業祕密以及在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。 我們依靠專利、商業祕密保護(即專有技術)和保密協議的組合來保護我們未來候選產品的知識產權。製藥領域專利的優勢涉及複雜的法律和科學問題 並且可能是不確定的。在適當的情況下，我們為我們的產品和技術的某些方面尋求專利保護。在全球範圍內申請、起訴和保護專利的費用可能高得令人望而卻步。

我們的政策是在擁有巨大商業機會的司法管轄區尋找具有商業潛力的專利技術。但是，專利保護可能不適用於我們正在開發的某些產品或技術。如果我們必須花費大量時間和金錢來保護、捍衞或強制執行我們的專利，圍繞其他人擁有的專利或許可進行設計，可能需要支付高額費用、專利或其他由其他人擁有的專有權利，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到損害。我們可能不會開發其他可申請專利的專有 產品。截至本文發佈之日，我們擁有廣泛的專利組合，包括許多已授權專利和正在審批的專利 。

藥品 產品的專利地位複雜且不確定。我們未來候選產品的專利保護範圍和程度尤其不確定。 我們未來的候選產品將以藥物化學為基礎，而不是大麻植物。雖然我們已經尋求專利保護， 在適當的情況下，除其他事項外，針對其特定配方的物質成分、其使用方法和製造方法，我們沒有也將無法獲得對這些先前已知的CBD衍生品的物質成分保護 本身。我們預計，我們未來開發的產品將基於我們可能發現的合成化合物。儘管我們已經並將繼續在美國、歐洲和其他國家/地區為我們的專有技術、未來的候選產品、它們的使用方法和製造方法尋求專利保護，但它們中的任何一個或全部可能不受有效的專利保護 。如果我們的任何產品被批准並銷售為我們沒有頒發專利的適應症，我們利用我們的專利阻止競爭對手將我們商業產品的非品牌版本用於該非專利適應症的能力 可能會受到嚴重損害，甚至被淘汰。

我們公司或其他公司發佈與我們未來的候選產品相關的信息 可能會阻止我們獲得或強制執行與這些 產品和候選產品相關的專利。此外，其他人可能會獨立開發類似的產品，可能會複製我們的產品，或者可能會圍繞我們的專利權進行設計。此外，我們頒發的任何專利都可能遭到反對和/或宣佈無效或不可執行。如果我們不能 充分保護我們的知識產權，我們可能會面臨來自公司的競爭，這些公司試圖創造一種仿製藥來與我們未來的候選產品競爭。我們還可能面臨來自公司的競爭，這些公司開發的產品與我們未來的候選產品基本相似，但我們的任何專利都沒有涵蓋該產品。

許多公司在保護、捍衞和執行外國司法管轄區的知識產權方面遇到了重大問題。 某些國家/地區的法律制度，尤其是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的強制執行，特別是與藥品相關的權利，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或 以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國 司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。

如果第三方聲稱我們公司使用的知識產權侵犯了他們的知識產權，我們的運營利潤可能會受到不利影響。

在美國國內和國外都有大量的訴訟，涉及製藥行業的專利和其他知識產權 。我們可能會不時收到有關我們侵犯第三方擁有的專利、商標、版權或其他知識產權的索賠的通知，我們不能保證其他公司將來不會對我們、我們的商業合作伙伴或我們許可的任何第三方專有技術提出此類侵權索賠。如果我們被發現侵犯了專利或其他知識產權，或者如果我們未能從第三方獲得或續訂專利或其他知識產權的許可，或者如果我們向其許可技術的第三方被發現侵犯了另一第三方的專利或其他知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，包括損害賠償金，最高可達發現或評估的損害賠償金的三倍，如果侵權被發現是故意的，暫停某些產品的生產，或重新設計或重新命名我們的產品(如果可行)，或者我們可能無法進入某些新產品市場。任何此類主張都可能代價高昂且耗時 來辯護和轉移管理層的注意力和資源。因此，我們的競爭地位可能會受到影響。此外， 如果我們因任何原因拒絕或未能簽訂有效的保密或轉讓協議，我們可能不擁有該發明或我們的知識產權，我們的產品可能得不到足夠的保護。因此，我們不能保證我們未來的任何候選產品或其商業化不會也不會侵犯任何第三方的知識產權。

如果我們不能 充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露，我們的技術和產品的價值可能會顯著 縮水。

我們依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，貿易機密很難保護。我們在一定程度上依賴與現任和前任員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員、合同製造商、供應商和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他 專有信息。這些協議可能無法有效阻止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，我們不能保證已與可能或曾經訪問我們的商業祕密的每一方執行這些 協議。與我們或他們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法針對此類違規行為獲得足夠的補救措施。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密 由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止他們或他們向其泄露此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給 ，或者由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

專利保護到期或喪失 可能會對我們未來的收入和運營收益產生不利影響。

我們在發現、開發、製造和銷售我們的候選產品時依賴於專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護。 尤其是，專利保護在我們候選產品的開發和最終商業化過程中非常重要。涵蓋我們候選產品的專利通常提供市場排他性，這對於提高我們候選產品 能夠盈利的概率非常重要。

我們與纖維化和抗腫瘤壞死因子計劃相關的一項專利將於2033年到期；然而，大多數專利組合的壽命更長。雖然我們 正在尋求可能保護這些專利背後的技術的額外專利覆蓋範圍，但不能保證將授予此類 額外專利保護，或者如果授予，則不會侵犯這些專利或以其他方式保持這些專利不會被強制執行。 即使我們成功獲得了專利，專利的壽命也是有限的。在美國，實用程序專利的自然失效時間通常為提交後20年。可以使用各種延期；但是，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們的候選產品沒有專利保護，我們可能會面臨來自此類 方法和組合物的通用版本的競爭。

如果我們沒有通過延長專利期而根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得保護，我們的業務可能會受到損害。

我們的商業成功將在很大程度上取決於我們在美國和其他國家/地區獲得和維護專利和其他知識產權的能力，而我們的候選產品 。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間 ，保護我們的候選產品的專利可能會在這些候選產品開始商業化之前或之後不久到期。 我們預計會在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家/地區尋求延長。

根據我們候選產品的時間、持續時間和FDA上市批准的具體情況，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)獲得有限的 專利期延長或PTE。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限在專利正常到期後最多五年，作為對開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償，這僅限於專利涵蓋的經批准的適應症 (以及在延長期內可能批准的其他適應症)。此延期僅限於一項專利，該專利涵蓋經批准的產品、產品的經批准的用途或產品的製造方法。但是， 包括美國FDA和美國專利商標局(USPTO)在內的適用機構以及其他國家/地區的任何同等監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估， 並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。我們可能因為未能在適用的截止日期內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求而無法獲得延期 。此外，適用的時間段或提供的專利保護範圍可能比我們要求的少。即使我們能夠獲得延期，專利期仍可能在我們獲得FDA市場 批准之前或之後不久到期。如果我們無法延長現有專利的到期日或無法獲得更長到期日的新專利，我們的競爭對手 可以通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資， 在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並比其他情況下更早推出產品。

與受管制物質有關的風險

受控物質 各國立法不同，某些國家/地區的立法可能會限制或限制我們銷售未來產品的能力 候選產品。

大多數國家都是《1961年麻醉品單一公約》和《1971年精神藥物公約》的締約國，這兩項公約管理着包括大麻提取物在內的麻醉藥品的國際貿易和國內管制。各國可能會解釋和履行其條約義務 ，這可能會對我們未來產品在這些國家獲得營銷批准造成法律障礙。這些國家/地區 可能不願意或不能修改其法律法規以允許我們未來的產品上市，或者實現對法律法規的此類修改可能需要較長時間。在這種情況下，我們將無法在不久的將來或根本無法在這些國家/地區銷售我們未來的候選產品 。

我們正在開發的候選產品 可能受到美國受控物質法律法規的約束，如果不遵守這些法律法規或遵守這些法律法規的成本，可能會對我們的業務運營結果產生不利影響，無論是在臨牀 開發期間還是審批後，以及我們的財務狀況。

我們正在開發的候選產品可能包含1970年《美國聯邦受控物質法》和 CSA中定義的受控物質。作為藥品的受控物質受到CSA的高度監管，CSA除其他事項外，還規定了DEA管理的某些註冊、製造配額、安全、記錄、報告、進口、出口和其他要求 。DEA將受控物質分為五個附表：附表I、II、III、IV或V物質。附表 I根據定義，物質有很高的濫用可能性，目前在美國沒有“公認的醫療用途”， 在醫療監督下使用缺乏公認的安全性，並且不能在美國開具處方藥、營銷或銷售藥品 經批准在美國使用的含有受控物質的產品被列為附表II、III、IV或V，而附表II被認為是濫用或依賴的可能性最高的物質，而附表V物質是此類物質中濫用的相對風險最低的 。

雖然大麻是附表一管制物質，但在美國批准用於醫療用途的含有大麻或大麻提取物的產品應列入附表二至附表五，因為FDA的批准符合“可接受的醫療用途”要求。如果我們未來的任何候選產品獲得FDA批准，DEA將做出安排決定。如果FDA、DEA或任何外國監管機構確定我們未來的候選產品可能有濫用的可能性，可能需要我們生成比我們當前預期更多的臨牀或其他 數據，以確定該物質是否或在多大程度上具有濫用潛力，這可能會增加 成本和/或推遲該產品的發佈。

進行研究的設施， 製造、分發、進口或出口或分發受控物質必須註冊(獲得許可)才能執行這些活動，並具有DEA所需的安全、控制、記錄保存、報告和庫存機制，以防止藥物 丟失和轉移。除配藥設施必須每三年更新一次外，所有這些設施都必須每年更新註冊。DEA對某些處理受管制物質的註冊機構進行定期檢查。獲得必要的註冊可能會導致我們未來產品的進口、製造或分銷的延遲。此外， 未能遵守CSA，尤其是不遵守CSA導致損失或轉移，可能會導致監管行動， 可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或者啟動限制、暫停或撤銷這些登記的程序。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。

各州也制定了受控物質法律法規。雖然州控制物質法律通常反映聯邦法律，但由於各州是單獨的司法管轄區，它們可能也會單獨安排我們未來的候選產品。州日程安排可能會推遲我們獲得聯邦監管批准的任何產品的商業銷售，而不利的日程安排可能會對此類產品的商業吸引力產生重大不利影響。我們或我們的合作伙伴還必須獲得單獨的州註冊、許可或許可證，才能獲得、處理和分發用於臨牀試驗或商業銷售的受控物質，如果未能滿足適用的監管要求，可能會導致除DEA的強制執行和制裁外，各州還可能執行和制裁 聯邦法律。

由於我們的產品在美國可能是 受控物質，要在美國進行臨牀試驗，我們的每個研究站點必須向DEA提交 研究方案，並獲得和維護DEA研究人員註冊，允許這些站點處理和分發我們的產品，並從我們的進口商那裏獲得產品。如果DEA推遲或拒絕向一個或多個 研究站點授予研究註冊，臨牀試驗可能會顯著延遲，我們可能會失去臨牀試驗站點。臨牀試驗的進口商還必須為每次進口獲得進口商註冊和進口許可證。

歐洲聯盟成員國關於大麻的立法各不相同，因為這一領域尚未完全統一。例如，在德國，大麻被管制為受控物質(Bitäubungsmittel)，並且它的處理需要具體授權。

在美國和國外，醫用和娛樂用大麻的合法化和使用可能會影響我們的業務。

在醫療和娛樂用大麻產品的使用方面，美國發生了很大的變化。雖然未經FDA批准的大麻產品是聯邦法律定義的附表1物質，根據聯邦法律，持有和使用大麻是不允許的(根據DEA註冊的研究目的除外)，但根據Worldpoplulationreview.com網站，至少有38個州和哥倫比亞特區頒佈了州法律，允許出於醫療目的擁有和使用大麻，至少有19個州和哥倫比亞特區出於娛樂目的。2018年通過的美國農業法案取消了從THC含量極低的大麻植物中提取的某些材料。儘管我們的業務與在線和藥房大麻公司截然不同，但未來授權銷售、分銷、使用和保險報銷非FDA批准的大麻產品的立法可能會影響我們的業務 。

會計風險

我們在過去、 和未來可能會損害長期資產和無形資產，包括商譽和收購的正在進行的研究和開發。

每當情況及情況發生變化，以致 有跡象顯示賬面值可能無法收回時，我們便會審核長期資產 及若干可識別資產(包括無形資產)的減值。當長期使用的 或無形資產(包括商譽和收購中的研發)的賬面價值無法收回並超過其估計的 公允價值時，即存在減值。商譽是指在企業合併中收購的資產和負債的購買價格與公允價值之間的差額 。我們每年審查商譽，或在情況和情況發生變化時更頻繁地審查商譽，以便初步考慮定性因素以確定報告單位的公允價值是否更有可能低於其賬面價值(包括商譽)，以此作為確定是否需要進行量化分析的基礎。如果確定報告單位的公允價值更有可能低於其賬面價值，將進行量化分析以確定商譽減值。

截至2021年12月31日，我們上市股票的收盤價為每股78.00美元；在2022年期間，我們單一報告單位的市值大幅下降。 截至2022年3月31日、2022年6月30日、2022年9月30日和2022年12月31日，我們上市股票的市值分別跌至每股51.80美元、16.96美元、13.30美元和3.39美元，因此，我們選擇進行商譽量化分析，以評估截至2022年9月30日和2022年12月31日的減值。吾等釐定其單一報告單位的公平市價，並將該價值與報告單位的賬面值進行比較，並確定於兩個計量日期商譽已減值。截至2022年9月30日和2022年12月31日，賬面價值分別比公平市場價值高出18,872,850美元和14,674,428美元。 為確認商譽減值，我們在第三季度和第四季度末記錄了這些金額的虧損，在截至2022年12月31日的年度損益表中顯示為商譽減值虧損33,547,278美元。

無形資產和正在進行的研發(“IP R&D”)資產是指分配給2019年7月16日因重組而收購的技術的公允價值，這些技術尚未達到技術可行性，也沒有未來的替代用途 。知識產權研發資產被認為是無限期的--在相關研發項目完成或放棄之前 。在知識產權研發資產被視為無限期存續期間，如果我們發現知識產權研發資產的公允價值低於其賬面價值的任何事件或情況發生變化，則會按年度進行減值測試，或更頻繁地進行減值測試。如果開發完成(通常是在監管部門批准後完成)，並且我們能夠將與知識產權研發資產相關的產品商業化，則這些資產將被視為已確定使用壽命，並根據其在該時間點的估計使用壽命進行攤銷。如果終止或放棄開發，我們可能會記錄與知識產權研發資產相關的全部或部分減值費用，按知識產權研發資產的賬面價值超過其 估計公允價值計算。

截至2022年12月31日，資產負債表上知識產權研發資產的賬面金額為12,405,084美元(包括分別與本公司的CBR Pharma子公司及其180 LP子公司相關的賬面價值1,462,084美元和10,943,000美元)。根據截至年末從第三方獲得的估值，本公司知識產權研發資產的公允市值被確定為9,063,000美元(包括與本公司的CBR Pharma子公司和180 LP子公司有關的公允市值分別為0美元和9,063,000美元)。截至本計量日期，CBR Pharma和180 LP子公司的資產賬面價值分別比其公平市場價值高出1,462,084美元和1,880,000美元。因此，管理層確定綜合知識產權研發資產減值3,342,084美元， 為確認減值，本公司於2022年第四季度記錄了這筆金額的虧損，在損益表中顯示為知識產權研發資產減值虧損。截至2022年12月31日，其CBR Pharma子公司 及其180個LP子公司的知識產權研發資產餘額分別降至零和9,063,000美元；減值後的綜合知識產權研發資產餘額 為9,063,000美元。

截至2023年9月30日，資產負債表上知識產權研發資產的賬面金額為9,063,000美元(包括與本公司180 LP子公司相關的餘額)；本公司通常每年評估資產減值，除非觸發事件或其他事實或情況 表明應更早進行評估。於本期末，本公司評估了一般經濟狀況、行業及市場因素、本公司的財務表現及所有可能顯示減值可能性的相關法律、法規及政治因素，並得出結論，當綜合評估這些因素時，該資產很可能已減值。本公司錄得虧損9,063,000美元，在截至2023年9月30日的三個月和九個月的損益表中顯示為知識產權研發資產減值虧損。

在一個期間確認的減值可能不會在隨後的期間沖銷，即使我們普通股的價值在未來增加。我們在過去已經並可能在未來產生長期資產和/或無形資產的額外減值，包括收購的正在進行的研究 以及開發和商譽，這可能是重大的。

我們發現了我們在披露控制和程序以及財務報告內部控制方面的重大弱點。如果不採取補救措施，我們未能建立和維護有效的披露控制和程序以及財務報告的內部控制，可能會導致我們的財務報表出現重大錯誤陳述，並無法履行我們的報告和財務義務，每一項都可能對我們的財務狀況和我們證券的交易價格產生重大的 不利影響。

我們的管理層，包括我們的首席財務官，使用特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在 《內部控制-綜合框架》(2013)中提出的標準，對截至2022年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估。

管理層還得出結論，根據這些標準，截至2023年9月30日，我們對財務報告的內部控制的某些方面沒有生效。 具體而言，管理層的結論基於以下重大弱點：

重大缺陷是財務報告內部控制中的缺陷或缺陷組合，因此存在合理的可能性，無法及時防止或發現年度或中期財務報表的重大錯報。因此，重大 缺陷會增加我們報告的財務信息包含重大錯誤的風險。當控制的設計 或操作不允許管理層或員工在履行其指定職能的正常過程中及時防止或發現錯誤陳述時，則存在控制缺陷。

保持有效的披露 財務報告控制程序和有效的內部控制對於我們編制可靠的財務報表是必要的 我們致力於儘快糾正其在此類控制方面的重大弱點。但是，不能保證這些重大缺陷將在何時得到補救，或者未來不會出現更多的重大缺陷。任何未能彌補重大弱點的 ，或我們財務報告內部控制中新的重大弱點的發展，都可能導致我們的財務報表出現重大錯報，並導致我們無法及時和準確地履行我們的報告和財務義務 。如果我們的財務報表不準確，投資者可能對我們的運營沒有完全瞭解 ，或者可能對我們報告的財務信息失去信心。同樣，如果我們的財務報表沒有按照美國證券交易委員會和納斯達克的要求 及時提交，我們可能會面臨這些當局的嚴重後果。在上述任何情況下，它都可能對我們的業務、我們的財務狀況造成重大不利影響，或者對我們普通股和認股權證的交易價格產生負面影響。此外，如果我們未能彌補這一缺陷(或未來的任何其他缺陷)或保持我們的披露控制和程序以及我們的內部控制的充分性，我們可能會受到監管審查、民事或刑事處罰或股東 針對我們或我們的管理層的訴訟。

我們無法保證 我們已經採取的措施和未來計劃採取的措施將彌補已發現的重大缺陷，或者我們的財務報表不會因未能對財務報告實施和保持充分的 內部控制或規避這些控制而在未來出現任何其他重大 缺陷或重述。

此外，在未來，如果 我們不能得出結論，我們有有效的內部控制對我們的財務報告，或如果我們的獨立註冊會計師事務所 無法提供無保留意見，我們的內部控制對財務報告的有效性（ 在未來可能需要我們的情況下），投資者可能會對我們財務報表的可靠性失去信心，這可能 導致我們的股價下跌。未能遵守報告要求也可能使我們受到SEC或納斯達克（如適用）或其他監管機構的制裁和/或調查 。

此外，即使我們 成功地加強了我們的控制和程序，這些控制和程序可能不足以防止或識別違規行為 或促進我們向SEC提交的財務報表或定期報告的公平陳述。這可能要求我們重述 以前的財務報表。

由於採用新的會計準則或解釋，我們可能會對我們報告的經營業績產生不利的 影響。

我們執行和 遵守會計規則的變化，包括新的會計規則和解釋，可能會對我們報告的財務 狀況或經營業績產生不利影響，或導致我們報告的經營業績在未來期間出現意外波動。

與我們的普通股和認股權證相關的風險

我們普通股的市場價格一直非常不穩定，並且由於我們無法控制的許多情況，可能會繼續波動。

由於許多因素，其中一些可能超出我們的控制範圍，我們普通 股的市場價格已經波動，並可能繼續波動。這些因素 包括但不限於：

股票市場，尤其是我們的股票價格最近經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司和我們公司的經營業績無關或不成比例。例如，在2022年期間，我們普通股的銷售價格從拆分後調整後的最高每股80.70美元到最低每股1.18美元不等。2023年期間，我們普通股的銷售價格從最高每股7.15美元到最低每股0.15美元不等。在此期間，我們不認為我們的財務狀況或經營業績發生了任何重大變化以解釋這種價格波動或交易量；然而，我們 出售了稀釋現有股東的股權。這些廣泛的市場波動可能會對我們 證券的交易價格產生不利影響。此外，這些和其他外部因素已經並可能繼續導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，這可能會限制或阻止我們的股東隨時出售他們持有的我們普通股的股份，否則 可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。

由第三方發佈的公共媒體(包括博客、文章、留言板、社交媒體和其他媒體)提供的信息 可能包含不屬於我們的聲明，可能不可靠或不準確。

我們意識到第三方正在傳播大量與我們的業務相關的信息，包括在博客、留言板、社交媒體和其他媒體上傳播。第三方報告的此類信息可能不準確，可能導致我們的證券大幅波動，並可能最終導致我們的普通股或其他證券價值下降。

行使我們的未償還期權和認股權證，以及在行使後出售普通股，可能會對我們證券的交易價格產生不利影響。

截至2024年2月9日，我們 擁有(I)以加權平均行權價 每股33.38美元購買總計338,228股普通股的已發行股票期權；(Ii)購買4,886,878股普通股的未發行預融資權證(行使後可發行的普通股的轉售正在根據招股説明書登記註冊，招股説明書是其中的一部分)；及(Iii)購買18,685,892股普通股的流通權證，加權平均行使價為每股5.58美元(若不包括預籌資權證)(行使後可發行的9,064,098股普通股的轉售將根據本招股説明書的登記聲明進行登記)。在期權和認股權證的有效期內，持有者有機會從我們普通股的市場價格上漲中獲利，而不承擔所有權風險。 在行使已發行證券時發行股票也將稀釋我們現有股東的所有權利益。

這些 股票可供公開轉售，以及這些股票的任何實際轉售，都可能對我們普通股的交易價格產生不利影響。 我們無法預測根據未償還期權或認股權證的行使或其他證券的轉換而未來我們普通股的發行規模，或者未來我們普通股的股票發行和銷售可能對我們普通股的市場價格產生的影響(如果有的話)。出售或分發大量我們的普通股(包括與收購相關的股票)，或認為可能發生此類出售，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。

此外，在行使/轉換未轉換可轉換證券時可發行的普通股 可能代表懸置，這也可能對我們普通股的市場 價格產生不利影響。當市場上某公司股票的供應量大於需求量時， 就會出現懸股現象。當這種情況發生時，我們的股票價格將下降，股東試圖在市場上出售的任何額外股票只會進一步降低股價。如果我們的普通股的股票數量不能吸收 我們的未發行可轉換證券持有人出售的股票，那麼我們的普通股的價值可能會下降。

最後，行權時可發行的股份，尤其是2023年12月的預融資權證和2023年12月的普通股認股權證，可發行普通股的股份將在註冊説明書(本招股説明書的一部分)中登記，這將對現有股東造成重大的 稀釋，因為行權時可發行的普通股股份總數(13,950,976股)，總計超過我們當前已發行普通股的137%(10,158,832股)，並可能導致我們的 普通股的每股價值大幅下降。

我們的未償還公共認股權證 資金嚴重不足。

每份公共認股權證使持有人有權以每1/40股5.75美元的行使價購買1/40股普通股的1/40股^這是1股 (每股230.00美元)，可調整。於行使公開認股權證時，將不會發行零碎股份。公開認股權證自首次公開招股結束起計12個月可予行使，並於業務合併完成後五年(2025年11月6日)屆滿。公開認股權證資金嚴重不足，且由於不會在行使公開認股權證時發行零碎股份，因此公開認股權證只能以40倍的倍數行使。因此，公開認股權證可能沒有任何重要價值。此外，不持有至少40份公開認股權證或持有可按普通股零碎股份行使的公開認股權證的權證持有人，必須出售任何認股權證以從零碎權益中獲得價值。因此，公開認股權證的交易可能是有限的或零星的，並且此類公開認股權證可能沒有任何重大價值。任何持有少於40份公共認股權證或數目不能被40整除的公共認股權證的持有人，將不會在公共認股權證行使時獲得任何普通股，因為行使公共認股權證時不得發行普通股的零碎股份。

我們有相當數量的股票有資格出售，它們的出售或潛在出售可能會壓低我們普通股的市場價格，並對現有股東造成重大 稀釋。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票可能會損害我們普通股的市場價格。我們的大部分普通股可以在公開市場上立即轉售，包括(A)購買338,228股普通股的期權，加權平均行使價為每股33.38美元； (B)購買4,886,878股普通股的預籌資金權證(根據招股説明書登記的行使後可發行的普通股股份的轉售)；以及(C)購買18,685,892股普通股的認股權證，加權平均行使價為每股5.58美元(行使認股權證後可發行的9,064,098股普通股的轉售正在根據招股説明書進行登記)。 如果出售了大量股份，則此類出售將增加我們普通股的供應，從而可能導致其價格下降 。例如，在行使2023年12月預融資權證和2023年12月普通股認股權證時可發行的股份， 哪些普通股股份將登記在本招股説明書中，將對現有股東造成重大 稀釋，因為行使後可發行的普通股股份總數(13,950,976股)總計超過我們目前已發行普通股的137%(10,158,832股)，並可能導致我們普通股的每股價值下降，可能會大幅下降。根據有效的註冊聲明和/或遵守第144條，我們的部分或全部普通股可能會不時在公開市場上發售 ，這可能會對我們的普通股市場產生抑制作用。在一定的限制條件下，持有限售股滿六個月的人一般可以在市場上出售普通股。當此類股票有資格公開出售時，出售此類股票的很大一部分可能會導致我們普通股的價值下降。

我們的證券市場上可能沒有足夠的流動性 以供投資者出售其股票。我們普通股的市場價格可能會繼續波動。

我們普通股的市場價格可能會繼續高度波動。可能對我們普通股的市場價格產生重大影響的一些因素 超出了我們的控制範圍，例如我們所在行業的狀況或趨勢，或者我們普通股的銷售情況。造成這種情況的原因有很多，包括我們是一家相對不為股票分析師所知的小公司、股票經紀商、機構投資者和投資界中產生或影響銷售量的其他人，而且即使我們引起了這些人的注意，他們也傾向於規避風險，不願效仿像我們這樣未經證實的公司 ，或者購買或推薦購買我們的股票，直到我們變得更加成熟和可行。

因此，與成熟的發行人相比，我們的股票可能有幾天或更長時間的交易活動很少或根本不存在，而成熟的發行人 擁有大量穩定的交易量，通常將支持持續銷售，而不會對股價產生不利影響。 我們普通股的更廣泛或更活躍的公開交易市場可能不會發展或維持，或者交易 水平將不會繼續。這些因素可能會對我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響，無論我們的表現如何。 此外，公開股票市場經歷了極端的價格和交易量波動。這種波動嚴重影響了許多公司的證券市場價格，原因往往與特定公司的經營業績無關。這些廣泛的市場波動可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

如果我們之前提交的註冊聲明隨後被暫停或終止，我們將面臨重大處罰和損害賠償 我們之前的產品中出售的某些證券。

根據之前的某些私募證券，我們簽訂了登記權協議，要求我們提交某些登記聲明 以登記私下出售的股票和某些可在其行使/轉換時發行的證券的轉售，並在一定時間段內保持該等登記聲明的有效性。到目前為止，所有這些必需的註冊聲明都已被美國證券交易委員會宣佈生效。但是，如果註冊聲明隨後被暫停或終止，或者我們 未能滿足註冊權協議中規定的某些要求，我們可能會被要求支付鉅額罰款 ，這可能會對我們的現金流產生不利影響，並導致我們證券的價值下降。

某些未清償認股權證的條款可能會阻止第三方收購我們。

某些未到期認股權證的條款可能會使第三方更難或更昂貴地收購我們。若干未清償認股權證禁止吾等進行構成“基本交易”的某些交易，除非(其中包括)尚存實體分別根據與2022年7月發售、2022年12月發售、2023年4月發售及2023年8月發售(每一份均在此界定及/或討論)及未償還2023年12月預籌資權證及2023年12月普通權證相關發行的每一份未償還認股權證承擔我們的 責任。此外，該等未清償認股權證規定，在構成“基本交易”的某些交易 中，除某些例外情況外，該等認股權證持有人將有權根據其選擇，要求我們以適用認股權證中所述的價格(基於該等認股權證的Black Scholes價值)回購該等認股權證。 該等認股權證的上述條款及其他條款可能會阻止或阻止第三方收購我們，即使收購對股東有利。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，可能會對我們的股東造成額外的稀釋，並可能導致我們普通股的價格 下跌。

我們未來可能會發行額外的普通股、可轉換證券或其他股權。我們還根據股權激勵計劃向員工、董事和其他服務提供商發行普通股。此類發行可能會稀釋投資者的權益，並可能導致我們普通股的價格下跌。此類發行的新投資者還可以獲得優先於現有股東的權利。

在公開市場上轉售我們的普通股可能會導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的普通股中有相當數量的股份可能在任何時候出售。發行我們普通股的新股可能會導致我們的現有股東轉售我們的普通股，因為他們擔心所持股份的所有權可能被稀釋。反過來，這些轉售可能會產生壓低我們普通股市場價格的效果。

未來出售我們的普通股可能會導致我們的股價下跌。

如果我們的股東在公開市場上大量出售我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。 公開市場認為我們的股東可能會出售我們普通股的股票，這也可能壓低我們普通股的市場價格。 我們已在2022年6月3日提交給美國證券交易委員會的S-3表格《擱置登記聲明》中登記了總計高達1.25億美元的證券，該聲明已於2022年6月24日宣佈生效。然而，截至2024年2月9日，我們的公開持股量不到7,500萬美元，根據美國證券交易委員會的規定，只要我們的公眾持股量保持在7,500萬美元以下， 我們可以使用S-3表格中的擱置登記聲明在任何12個月期間通過首次公開發行證券籌集的資金不得超過我們公開募資額的三分之一。當我們的公開流通股再次超過7,500萬美元時，我們可以根據S-3表格註冊聲明出售的證券數量將不再受此類規則的限制。此外，如果我們的現有股東在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會大幅下降。當這些證券在公開市場上出售時，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。普通股價格下跌可能會阻礙我們通過增發普通股或其他股權證券籌集資金的能力 。

與我們的管理文件和特拉華州法律相關的風險

我們的公司註冊證書 規定由我們承擔的高級管理人員和董事的賠償，並限制他們的責任，這可能會導致我們的重大成本 並損害我們股東的利益，因為公司資源可能被用於高級管理人員或董事的利益。

我們的公司註冊證書規定的賠償如下：“在適用法律允許的最大範圍內，公司有權通過章程條款、與此類代理人或其他人的協議、股東或無利害關係董事的投票或其他方式，向公司的此類代理人(以及特拉華州法律允許公司提供賠償的任何其他人)提供 賠償和墊付費用，超過《特拉華州公司法》第145條所允許的賠償和墊付，僅受特拉華州適用法律(法定或非法定)的限制，關於違反對本公司、其股東和其他人的義務的行為。

我們被告知， 美國證券交易委員會認為，對聯邦證券法下產生的責任進行賠償違反了《證券法》中明確的公共政策，因此不可執行。如果董事、高級職員或控制人就與我們的活動相關的聯邦證券法下產生的責任提出賠償要求，但我們支付董事、高級職員或控制人因成功抗辯任何訴訟、訴訟或訴訟而產生或支付的費用除外， 我們將(除非我們的律師認為該問題已通過控制先例解決)提交具有適當管轄權的法院。我們的賠償是否違反證券法中所表達的公共政策，並將由此類問題的最終裁決 管轄。如果這件事發生，與之相關的法律程序可能會非常昂貴，而且 可能會導致我們收到負面宣傳，這兩個因素中的任何一個都可能大幅降低我們股票的市場和價格。

我們的公司註冊證書 包含一項特定條款，該條款限制了我們的董事對我們和我們的股東造成的金錢損害的責任，並要求我們在某些情況下賠償高級管理人員、董事和員工。

根據特拉華州法律，我們的董事、高級管理人員和員工的金錢責任受到限制，並且存在對他們的賠償權利，這可能會導致我們的鉅額支出，並可能阻礙針對我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

我們的公司註冊證書 包含一項特定條款，該條款限制了我們的董事對我們和我們的股東造成的金錢損害的責任。根據我們與高管和董事簽訂的僱傭和聘用協議，我們還負有 合同賠償義務。 上述賠償義務可能導致我們產生鉅額支出，以支付我們董事和高級管理人員的和解或損害 賠償的費用，而我們可能無法收回這些費用。這些條款和由此產生的成本也可能會阻止我們因違反受託責任而對我們的董事和高級管理人員提起訴訟，並可能同樣阻止我們的股東對我們的董事和高級管理人員提起衍生品訴訟，即使此類訴訟如果成功，可能會 以其他方式使我們和我們的股東受益。

我們的董事有權 授權發行優先股和普通股的額外股份。

我們的董事在本公司註冊證書所載的 限制和限制範圍內，在我們的股東不採取進一步行動的情況下，有權 不時發行一個或多個系列的優先股，並確定任何此類系列的股份數量和相對權利、轉換權利、投票權、贖回條款、清算優先權和任何其他優惠、特殊權利和資格。任何優先股的發行都可能對我們普通股持有者的權利產生不利影響。如果我們 以後增發普通股，每個投資者對我們股票的所有權權益將按比例 減少。

我們的公司註冊證書和我們第二次修訂和重新修訂的章程中的反收購條款以及特拉華州法律的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的交易價格 。

我們的公司註冊證書 以及我們第二次修訂和重新修訂的章程和特拉華州法律包含可能阻止、推遲或阻止合併、收購或股東可能認為有利的其他控制權變更的條款，包括您可能因持有我們的普通股或認股權證而獲得溢價的交易。這些規定還可能阻止或推遲我們的股東更換或罷免我們管理層的嘗試。我們的公司治理文件包括以下規定：

作為一家特拉華州公司， 我們還受特拉華州法律條款的約束，包括特拉華州公司法第203條，該條款限制持有佔我們已發行有表決權股票投票權15%以上的股份的股東 與我們進行某些業務合併的能力。我們的公司註冊證書或我們的第二次修訂和重新修訂的章程或特拉華州法律中的任何條款，如果具有延遲或阻止控制權變更的效果，都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會 ，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

上述條款和反收購措施的存在可能會限制投資者未來可能願意為我們的普通股或認股權證股票支付的價格。它們還可以阻止潛在的收購者收購我們公司，從而降低您在收購中獲得普通股或認股權證溢價的可能性。

我們的公司註冊證書 包含獨家論壇條款，可能會阻止針對我們和我們的董事和高級管理人員的訴訟。

我們的公司註冊證書規定，除非公司書面同意選擇替代論壇，否則特拉華州衡平法院將是以下案件的唯一和獨家論壇：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱公司現任或前任董事高管、僱員或股東違反對我們或我們股東的受信責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州通用公司法律、我們的公司註冊證書或附例的任何規定提出索賠的任何訴訟，或(Iv)提出受內務原則管限的申索的任何訴訟。

在我們的公司註冊證書中選擇法院條款 並不意味着我們不遵守聯邦證券法及其規則 和條例下的義務。此外，該條款不適用於為執行《交易所法》或《證券法》所規定的義務或責任而提起的訴訟。《交易法》第27條規定，聯邦法院對為執行《交易法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟享有獨家聯邦管轄權，而《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和法規所產生的義務或責任而提起的訴訟同時享有管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理《證券法》下的索賠。

這些排他性論壇條款 可能限制我們的股東在司法論壇上提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事或高級管理人員發生糾紛的索賠，這可能會阻止針對我們及其董事和高級管理人員的此類訴訟。或者，如果法院 發現這些排他性法院條款中的一項或多項不適用於上述一種或多種指定的 訴訟或訴訟程序，我們可能會產生與在其他司法管轄區或法院解決此類問題相關的額外費用 ，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大和不利的影響。

我們的公司註冊證書 包含條款，根據這些條款，我們放棄在向任何董事或高級管理人員提供的任何公司機會中享有任何權益，但某些例外情況除外。

我們的章節修訂並重新修訂了公司註冊證書，規定在法律允許的範圍內，公司機會原則或任何其他類似原則不適用於我們或我們的任何高級管理人員或董事，或他們各自的任何關聯公司，並且我們放棄任何我們的董事或高級管理人員將提供任何他或她 可能知道的任何此類公司機會的期望，但公司機會原則僅適用於我們的任何董事或高級管理人員 以下情況：(I)僅以我們董事或高級管理人員的身份向該人士提供的公司機會， (Ii)法律和合同允許我們進行且以其他方式我們有理由追求的公司機會，以及 (Iii)董事或高級管理人員被允許在不違反任何法律義務的情況下向我們推薦此類機會的範圍。

此外，我們的每位高級職員和董事目前對其他 實體負有額外的受託責任或合同義務，根據這些義務，根據適用法律，該高級職員或董事可能需要向該實體提供商機，但須遵守他或她的受託責任。因此，在是否向我們公司提供潛在的業務合併機會 時可能會出現利益衝突。這些衝突可能不會以有利於我們的方式得到解決。我們放棄公司機會 可能會對我們未來的運營結果產生重大不利影響，和/或造成利益衝突或被認為的利益衝突 ，這可能會對我們證券的價值產生重大不利影響。

我們的董事將他們的時間分配給其他業務，從而導致他們在決定將多少時間投入到我們的事務中存在利益衝突。

我們的董事不需要也不會將他們的全部時間投入到我們的事務中，並且我們的某些董事在生命科學行業的其他公司中擔任職務，包括其他董事職務，這可能導致在我們的業務 和他們提供服務的其他公司之間分配他們的時間時存在利益衝突。如果我們董事的其他商務事務要求他們在此類事務上投入的時間超過他們目前的承諾水平，這可能會限制他們在我們的事務上投入時間的能力，這可能會 對我們的運營產生負面影響。此外，這些人在將時間分配給各種業務活動時可能會有利益衝突。這些衝突可能不會以有利於我們的方式得到解決。此外，由於我們如上所述的企業機會豁免，我們的董事可能會選擇或被要求向他們所屬的其他公司提供企業機會 。實際或預期的利益衝突可能會對我們的運營結果產生重大不利影響，這可能會對我們證券的價值產生重大不利影響。

合規、報告和上市風險

為了確保符合美國和納斯達克的報告和公司治理要求，我們會產生巨大的 成本。

我們的上市公司報告要求以及適用的美國和納斯達克公司治理要求，包括2002年《薩班斯-奧克斯利法案》下的要求以及美國證券交易委員會和納斯達克實施的其他規則，都會產生鉅額成本。納斯達克的規則包括要求 我們保留獨立董事，遵守其他公司治理要求，並支付年度上市和股票發行費。 所有此類美國證券交易委員會和納斯達克義務都需要承諾額外的資源，包括但不限於額外費用 ，並可能導致我們高級管理層的時間和注意力從我們的日常運營中分心。我們預計所有這些適用的規則和法規都將顯著增加我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時且成本高昂。我們還預計，這些適用的規則和法規可能會使我們 更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用才能獲得相同或類似的承保範圍。因此，我們可能更難吸引和留住合格的個人 加入我們的董事會或擔任高管。

作為一家報告公司，我們會增加成本 ，考慮到我們有限的資本資源，這些額外成本可能會對我們的盈利能力產生不利影響。

我們是一家美國證券交易委員會報告公司。 《交易法》下的規章制度要求報告公司提供帶有交互式數據文件的定期報告，這要求我們聘請法律、會計和審計專業人士，以及可擴展商業報告語言(XBRL)和 EDGAR(電子數據收集、分析和檢索)服務提供商。提供此類服務的成本可能很高， 我們可能會繼續蒙受更多損失，這可能會對我們繼續經營下去的能力產生不利影響。此外，2002年的薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會實施的各種相關規則要求改變公司治理做法， 普遍提高了對上市公司的披露要求。例如，作為一家報告公司，我們被要求 向美國證券交易委員會提交定期和當前報告以及其他信息，我們已經採取了關於披露控制和程序的政策，並定期評估這些控制和程序。

我們作為一家報告公司繼續產生的額外成本(預計每年將達到數十萬美元)將繼續 進一步消耗我們有限的資本資源。由於我們的資源有限，我們必須將資源分配給其他生產性 用途，以繼續履行我們作為美國證券交易委員會報告公司的義務。此外，不能保證我們將有足夠的資源來繼續履行我們向美國證券交易委員會提交的到期報告和備案義務。

我們不符合納斯達克的持續上市標準，未來可能無法符合納斯達克的持續上市標準，因此我們的普通股和認股權證可能會從納斯達克退市。

我們的普通股和公開認股權證在納斯達克上交易，代碼分別為“ATNF”和“ATNFW”。儘管有這樣的上市， 不能保證任何經紀商都有興趣交易我們的證券。因此，可能很難公開出售我們的證券 。也不能保證通過永久滿足納斯達克的持續上市要求，我們能夠在任何時間內保持納斯達克上的上市。

2023年9月7日， 公司收到納斯達克上市資格部(“納斯達克”)的書面通知，通知 公司未遵守“納斯達克上市規則”第5550(A)(2)條對 繼續在納斯達克資本市場上市設定的最低投標價格要求。納斯達克上市規則第5550(A)(2)條要求上市證券維持每股1.00美元的最低買入價，而上市規則第5810(C)(3)(A)條規定，如果未能達到最低買入價要求持續連續三十(30)個工作日，則存在未能達到最低買入價要求的情況。根據公司普通股在2023年7月26日至2023年9月6日連續三十(30)個工作日的收盤價計算，公司不再滿足最低投標價格要求。

通知函指出，公司有180個歷日或至2024年3月5日，以重新遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條。要重新獲得合規， 公司普通股的出價必須在至少連續10個工作日內至少達到每股1.00美元的收盤出價。如果公司在2024年3月5日之前仍未恢復合規，則可以額外給予180天來恢復合規， 只要公司滿足納斯達克資本市場初始上市標準(投標價格要求除外)，並在必要時書面通知納斯達克，表示其有意在第二合規期內通過股票反向拆分來解決這一不足。 如果公司不符合第二合規期的條件或未能在第二個180天期間重新合規，則公司的普通股將被退市。屆時，本公司將有機會就退市決定向聽證小組提出上訴。

本公司擬監察其普通股的收市價，並可在適當時考慮實施可供選擇的方案，以重新遵守納斯達克上市規則所訂的最低買入價要求，包括影響股票反向分拆。公司計劃於2024年2月16日召開特別股東大會，以尋求批准修訂後的第二份公司註冊證書修正案，以實現我們已發行普通股和已發行普通股的反向股票拆分，比例為四比一和四十比一，具體比例將由我們的 董事會或其正式授權的委員會自行決定。在修正案批准後至2025年2月16日之前的任何時間。

於2023年10月11日，本公司 收到納斯達克的書面通知，通知本公司，本公司不符合納斯達克上市規則第5635(D)條規定的股東批准要求，該等交易涉及 以低於適用最低價格(定義見上市規則5635(D)(1)(A))的價格發行20%或以上的交易前已發行股份，而公開發售除外)。

根據上市規則第5635(D)條，職員的釐定涉及本公司發售及發行合共：(I)666,925股本公司普通股，每股作價0.65美元；(Ii)可購買最多3,948,460股普通股的預資金權證，按每股預付資金權證0.6499美元的價格；及(Iii)認股權證，以購買最多4,615,385股普通股。每股發行價及相關普通權證的發行價為0.65美元，而每份預融資權證及相關普通權證的發行價為0.6499美元。

工作人員認定， 就納斯達克的股東批准規則而言，此次發售並非“公開發售”，原因是發售的類型、根據配售代理協議進行的盡力發售以及一名投資者購買了發售股份的98%的事實。 因此，由於此次發售佔已發行普通股的20%以上並且定價低於最低價格， 工作人員認定，根據上市規則第5635(D)條，本公司必須事先獲得股東批准。

2023年10月11日的信函 要求公司在45天內提交重新獲得合規的計劃。隨後，公司於2023年11月9日向納斯達克提交了合規計劃，並於2023年11月14日，納斯達克批准公司將合規計劃中規定的某些交易延期至2023年12月15日，以糾正其先前違反納斯達克規則的行為，如納斯達克在2023年10月11日的信函中所述。

本公司於2023年11月及12月進行了多項交易，包括修訂上述認股權證的條款，直至 本公司股東根據納斯達克上市規則批准該項發行，以重新遵守 上市規則第5635(D)(1)(A)條)。

由於這些交易，納斯達克於2023年12月14日向本公司發出書面通知，表示本公司已遵守先前延期的條款； 本公司遵守上市規則第5635(D)(1)(A)條)；以及此事現已結束。

2023年11月15日， 公司收到納斯達克的函，通知公司不符合在納斯達克資本市場繼續上市的最低股東權益要求 。納斯達克上市規則第5550(B)(1)條(“規則”)要求 在納斯達克資本市場上市的公司必須保持至少250萬美元的股東權益。在公司截至2023年9月30日的季度報告10-Q表中，公司報告股東虧損(149,327美元)，低於根據規則繼續上市所需的最低股東權益。此外，本公司並不符合納斯達克上市規則下的另類納斯達克持續上市標準。

納斯達克要求公司在2024年1月2日之前向納斯達克提交重新獲得合規的計劃。我們及時提交了恢復合規的計劃， 並且在2023年1月11日，納斯達克通知公司，它已決定批准公司延期，以重新遵守規則 。

延期條款如下：在2024年5月13日或之前，公司必須完成合規計劃中更詳細描述的某些交易，預計將導致公司將其股東權益增加到250萬美元以上，並選擇以下兩種替代方案中的一種，以替代遵守規則的證據：備選方案1：公司必須向美國證券交易委員會和納斯達克提供一份可公開獲得的報告(例如，表格8-K)，其中包括：1.披露員工的缺陷信和所引用的具體不足之處； 2.對使公司能夠滿足繼續上市的股東權益要求的已完成交易或事件的描述；以及3.肯定聲明，表明截至報告日期，公司認為其已根據步驟2中提到的特定交易或事件重新遵守股東權益要求；或備選方案2： 公司必須向美國證券交易委員會和納斯達克提供一份公開可用的報告，包括：1.上文所述的步驟1和2；2.不超過60天的資產負債表，並對報告日或報告日之前發生的任何重大交易或事件進行備考調整；以及 3.公司認為其滿足截至報告日的股東權益要求。預計資產負債表 必須證明符合股東權益要求。

此外，在任何一種情況下，公司都必須披露納斯達克將繼續監督公司對股東權益要求的持續遵守情況，如果在下次定期報告時公司沒有證明遵守要求，公司可能會被摘牌 。

無論公司選擇哪種方案 ，如果公司在合規期結束後向美國證券交易委員會提交下一份定期報告(即截至2024年6月30日的季度報告)時未能證明合規，公司可能會被摘牌。如果公司不滿足這些條款，納斯達克將提供其證券將被摘牌的書面通知。屆時，公司可就納斯達克的裁決向聽證會小組提出上訴。

該公司目前正在評估恢復合規的各種行動方案，並希望在合規期內重新符合納斯達克的最低股東權益標準。然而，不能保證公司能夠完成合規計劃中預期的交易，公司希望這些交易能夠使公司重新遵守規則，也不能保證此類交易 將導致公司在納斯達克授予的合規期內重新遵守規則。

在繼續在納斯達克資本市場上市所需的條件 中，納斯達克要求我們在之前兩年或三年中的兩年內至少保持250萬美元的股東權益或50萬美元的淨收入。如上所述，截至2023年9月30日，我們的股東權益低於250萬美元，我們沒有以其他方式滿足上述淨收益要求，因此， 我們目前不符合納斯達克關於最低股東權益的持續上市標準。如果我們 未能及時糾正我們對該適用要求的遵守，我們的普通股和公共認股權證可能會被摘牌。

由於上述原因或任何其他原因，我們未能滿足納斯達克的 持續上市要求，可能會導致我們的證券從納斯達克退市。

繼續在納斯達克上市所需的其他條件包括要求我們擁有多數獨立董事、一個兩人薪酬委員會 和一個三人審計委員會(每個委員會都由所有獨立董事組成)。我們之前的獨立董事弗朗西斯·庫奈特爾二世、帕姆·馬龍、特蕾莎·德盧卡、拉里·戈爾德、拉塞爾·雷和小唐納德·A·麥戈文已於2023年12月17日從公司辭職。 因此，我們目前沒有任何獨立董事，也沒有任何審計委員會或薪酬委員會成員。 因此，我們也不遵守納斯達克獨立的董事/審計委員會/薪酬委員會的規則。如果 納斯達克沒有為我們提供足夠的時間來彌補此類不足，我們的普通股和公共認股權證可能會被從納斯達克退市 。此外，我們可能找不到願意擔任董事會成員和/或審計委員會或薪酬委員會成員的獨立董事，即使假設納斯達克為我們提供了治療期，也可能無法在任何此類治療期內彌補此類不足。因此，我們的普通股和公募認股權證可能會從納斯達克退市。

即使我們證明符合納斯達克的要求，我們也必須繼續滿足其他主客觀上市要求，才能繼續在納斯達克資本市場上市。從納斯達克資本市場退市可能會使投資者更難交易我們的普通股和公募認股權證 ，可能會導致我們的股價和流動性下降。如果沒有納斯達克資本市場的上市， 股東可能很難獲得出售或購買我們的普通股和公共認股權證的報價，我們的普通股和公共認股權證的出售或購買 可能會變得更加困難，我們的普通股和公共認股權證的交易量和流動性可能會下降。從納斯達克資本市場退市也可能導致負面宣傳，還可能使我們更難籌集額外資本。如果沒有這樣的上市，可能會對接受我們的普通股作為貨幣或其他各方賦予的價值產生不利影響。此外，如果我們被摘牌，根據州藍天法律，我們還將產生與出售我們的證券相關的額外成本。這些要求可能會嚴重限制我們普通股和公共認股權證的市場流動性，以及我們的股東和權證持有人在 二級市場出售我們的普通股和公共認股權證的能力。如果我們的普通股和公共認股權證被納斯達克摘牌，我們的普通股和公共認股權證可能有資格 在場外報價系統交易，例如場外交易市場或場外粉色市場，在那裏投資者可能會發現更難出售我們的普通股和公共認股權證，或獲得關於我們的普通股和公共認股權證的準確市值報價 。如果我們的普通股和認股權證從納斯達克資本市場退市，我們的普通股可能無法在另一家國家證券交易所上市，也可能無法在場外報價系統上獲得報價。

一般風險因素

我們的公司註冊證書和特拉華州法律中的條款可能會阻止對我們的收購，這可能會限制投資者未來可能願意為我們的普通股支付的價格 ，並可能鞏固管理層。

我們的公司註冊證書 包含可能阻止股東可能認為符合其最佳利益的主動收購提議的條款。這些 條款包括交錯的董事會，以及我們董事會能夠指定和發行新系列優先股的條款，這可能會增加解除管理層的難度，並可能阻止可能涉及為我們的證券支付溢價 的交易。我們還受特拉華州法律的反收購條款約束，這可能會推遲或阻止公司控制權的變更。總而言之，這些規定可能會增加解除管理層的難度 ，並可能阻礙可能涉及為我們的證券支付高於當前市場價格的溢價的交易。

我們的專有信息或我們客户、供應商和業務合作伙伴的專有信息可能會丟失，或者我們可能會遭遇安全漏洞。

In the ordinary course of our business, we expect to collect and store sensitive data, including valuable and commercially sensitive intellectual property, clinical trial data, our proprietary business information and that of our future customers, suppliers and business partners, and personally identifiable information of our customers, clinical trial subjects and employees, patients, in our data centers and on our networks. The secure processing, maintenance and transmission of this information is critical to our operations. Despite our security measures, our information technology and infrastructure may be vulnerable to attacks by hackers or breached due to employee error, malfeasance or other disruptions. Any such breach could compromise our networks and the information stored there could be accessed, publicly disclosed, lost or stolen. Any such access, disclosure or other loss of information could result in legal claims or proceedings, liability under laws that protect the privacy of personal information, regulatory penalties, disrupt our operations, damage our reputation, and cause a loss of confidence in our products and our ability to conduct clinical trials, which could adversely affect our business and reputation and lead to delays in gaining regulatory approvals for our future product candidates. Although we maintain business interruption insurance coverage, our insurance might not cover all losses from any future breaches of our systems.

我們的信息 技術系統故障，包括網絡安全攻擊或其他數據安全事件，可能會嚴重破壞我們的 業務運營。

Our business increasingly depends on the use of information technologies, which means that certain key areas such as research and development, production and sales are to a large extent dependent on our information systems or those of third-party providers. Our ability to execute our business plan and to comply with regulators’ requirements with respect to data control and data integrity, depends, in part, on the continued and uninterrupted performance of our information technology systems, or IT systems and the IT systems supplied by third-party service providers. As information systems and the use of software and related applications by our company, our business partners, suppliers, and customers become more cloud-based, there has been an increase in global cybersecurity vulnerabilities and threats, including more sophisticated and targeted cyber-related attacks that pose a risk to the security of our information systems and networks and the confidentiality, availability and integrity of data and information. In addition, our IT systems are vulnerable to damage from a variety of sources, including telecommunications or network failures, malicious human acts and natural disasters. Moreover, despite network security and backup measures, some of our servers are potentially vulnerable to physical or electronic break-ins, computer viruses and similar disruptive problems. Despite the precautionary measures we and our third-party service providers have taken to prevent unanticipated problems that could affect our IT systems, a successful cybersecurity attack or other data security incident could result in the misappropriation and/or loss of confidential or personal information, create system interruptions, or deploy malicious software that attacks our systems. It is also possible that a cybersecurity attack might not be noticed for some period of time. In addition, sustained or repeated system failures or problems arising during the upgrade of any of our IT systems that interrupt our ability to generate and maintain data, and in particular to operate our proprietary technology platform, could adversely affect our ability to operate our business. The occurrence of a cybersecurity attack or incident could result in business interruptions from the disruption of our IT systems, or negative publicity resulting in reputational damage with our stockholders and other stakeholders and/or increased costs to prevent, respond to or mitigate cybersecurity events. In addition, the unauthorized dissemination of sensitive personal information or proprietary or confidential information could expose us or other third–parties to regulatory fines or penalties, litigation and potential liability, or otherwise harm our business.

我們可能會收購其他 公司，這可能會轉移我們管理層的注意力，導致我們的股東進一步稀釋，並以其他方式擾亂 我們的運營並損害我們的經營業績。

我們可能會在未來尋求 收購我們認為可以補充或擴大我們的產品供應、增強我們的技術 能力或以其他方式提供增長機會的業務、產品或技術。追求潛在的收購可能會轉移管理層的注意力， 導致我們在識別、調查和追求合適的收購時產生各種費用，無論這些收購是否完成。 如果我們收購其他業務，我們可能無法成功整合所收購的人員、運營和技術， 無法在收購後有效管理合並後的業務或實現預期的成本節約或協同效應。我們也可能無法從收購的業務中獲得 預期收益，原因包括：

未來，如果我們的收購 不能產生預期回報，我們可能需要對減值評估過程產生的經營結果計入費用。 收購還可能導致股權證券的稀釋發行或債務的產生，這可能會對我們的經營業績產生不利影響 。此外，如果被收購的業務未能達到我們的預期，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響 。

如果我們進行任何收購， 它們可能會擾亂我們的業務或對我們的業務產生負面影響。

如果我們在未來進行收購，在資金允許的情況下，我們可能難以將被收購公司的資產、人員和運營與我們自己的資產、人員和運營整合在一起。我們預計，我們未來可能進行的任何收購或合併都不會導致公司控制權的變更。此外，收購業務的關鍵人員可能不願意 為我們工作。我們無法預測擴張可能對我們的核心業務產生的影響。無論我們能否成功進行收購，談判都可能擾亂我們正在進行的業務，分散我們的管理層和員工的注意力，並增加我們的費用。 除了上述風險外，收購還伴隨着一些固有的風險，包括但不限於以下 ：

如果我們無法成功解決與收購相關的任何這些風險或其他問題，我們的業務可能會受到嚴重的 損害，其中許多問題目前無法確定。這些風險和問題可能會擾亂我們正在進行的業務，分散我們的管理層和員工的注意力，增加我們的費用，並對我們的運營結果產生不利影響。

我們可能會將營運資本和未來資金用於最終不會改善我們的經營業績或增加我們證券價值的用途。

總體而言，我們對營運資本和未來可能獲得的任何新投資資本的使用擁有完全的 決定權。由於可能決定我們使用資金的因素的數量和種類 ，我們最終的資金支出(及其用途)可能與我們當前針對此類資金的預期運營計劃有很大不同。

我們打算將現有的營運資金和未來資金用於研發和一般企業用途，包括與完成反向合併相關的潛在支出和法律費用。我們還將把資本用於一般營運資金用途。然而，我們沒有 更具體的資本使用和支出計劃。我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們任何或所有可用的資本儲備 。我們的資本可以用於不會改善我們的經營業績或以其他方式增加股東投資價值的方式。

我們從未就普通股支付或 宣佈任何股息。

我們從未支付或宣佈我們的普通股或優先股的任何股息。同樣，我們預計在不久的將來不會對我們的普通股支付股息或分派 。未來普通股的任何股息將由我們的董事會酌情宣佈，並將取決於我們的收益、我們對未來運營和增長的財務需求以及我們認為適當的其他事實。 由於我們預計不會為我們的普通股支付現金股息，您的投資回報(如果有)將完全取決於我們普通股市值的增加。

通過我們通過發行額外的普通股來獲得融資和履行義務的努力，股東可能會被大幅稀釋。

只要有可能，我們的董事會 將嘗試使用非現金對價來履行義務。在許多情況下，我們認為非現金對價將 由我們普通股的限制性股票或將向我們的高級管理人員、董事和適用的顧問發行的股票組成。 我們的董事會有權不經股東採取行動或投票，但要遵守納斯達克的規則和規定(任何交易如果導致發行超過20%的我們當時已發行的普通股或投票權， 普通股或相當於我們當時已發行股票的20%以上的投票權，除非某些例外)，否則必須得到股東的批准。發行全部或部分授權但未發行的普通股。此外，我們可能會嘗試以低於市價的價格出售我們 普通股的股票來籌集資金。這些行動將導致現有股東的所有權權益被稀釋，這可能會進一步稀釋普通股的賬面價值，而且這種稀釋可能是實質性的。此類發行還可能有助於增強現有 管理層維持對本公司控制的能力，因為股票可能會發行給致力於支持 現有管理層的各方或實體。

我們的增長在一定程度上取決於我們與第三方戰略關係的成功。

為了發展我們的業務， 我們預計我們將需要繼續依賴我們與第三方的關係，包括我們的技術提供商。確定 個合作伙伴，並與他們談判和記錄關係，需要大量的時間和資源。我們的競爭對手可能會有效地 激勵第三方偏愛他們的產品或服務，或使用我們的產品和服務。此外，我們的競爭對手收購我們的合作伙伴可能會導致我們現有和潛在客户的數量減少。如果我們 未能成功建立或維護我們與第三方的關係，我們在市場上競爭或 增長收入的能力可能會受到損害，我們的運營結果可能會受到影響。即使我們成功了，我們也不能向您保證這些 關係會增加客户對我們產品的使用或增加收入。

索賠、訴訟、政府調查和其他程序可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們目前受到， ，並預計將繼續定期受到實際和威脅索賠、訴訟、審查、調查和其他程序的影響。 此外，我們還就業務合併前發現的與KBL相關的事項對某些當事人提起訴訟。 任何此類程序都可能因法律成本、我們的運營中斷、 管理資源轉移、負面宣傳和其他因素而對我們產生不利影響。我們目前的法律程序在下面描述，並以引用的方式併入其中，商業-法律訴訟“。”這些事件的結果本質上是不可預測的，並受到重大不確定性的影響。確定法律準備金和此類事項可能造成的損失涉及判斷，可能不會反映各種不確定性和不可預測的結果。在此類問題最終解決之前，我們可能面臨超過記錄金額 的損失，而且這些金額可能是很大的。如果我們的任何估計和假設發生變化或被證明是不正確的， 這可能會對我們的業務、綜合財務狀況、運營結果或現金流產生實質性影響。此外， 一個或多個此類訴訟的解決方案，包括作為和解的結果，可能需要我們在未來支付大量款項，阻止我們提供某些產品或服務，要求我們以對我們的業務有實質性不利的方式改變我們的業務做法，要求開發不侵權或以其他方式更改的產品或技術，損害我們的聲譽， 或以其他方式對我們的運營產生實質性影響。

法律或法規的變化， 或不遵守任何法律法規，都可能對我們的業務、投資和經營結果產生不利影響。

我們受國家、地區和地方政府制定的法律、法規和規章的約束。特別是，我們需要遵守美國證券交易委員會、納斯達克和其他 法律或法規要求。遵守和監控適用的法律、法規和規則可能很困難、耗時 且成本高昂。這些法律、法規和規則及其解釋和應用也可能不時發生變化，這些變化 可能會對我們的業務、投資和運營結果產生重大不利影響。此外，如果不遵守解釋和應用的適用法律、法規和規則，可能會對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。

我們的某些高管 管理人員和董事現在隸屬於從事與我們開展的業務活動類似的業務活動的實體，因此在確定應向哪個實體提供特定業務機會 時可能存在利益衝突。

我們的高級管理人員和 董事現在或將來可能隸屬於從事與我們開展的業務活動類似的業務活動的實體。我們的高級管理人員和董事也可能意識到可能適合向我們和他們負有某些受託責任或合同義務的其他實體介紹的商機。因此，他們在確定特定業務機會應該呈現給我們公司還是其他實體時可能會有利益衝突 。這些衝突可能不會以對我們有利的方式解決，潛在機會可能會在呈現給我們之前呈現給另一個實體。我們的公司註冊證書 規定，我們放棄在向任何董事或高級管理人員提供的任何公司機會中的利益，除非 該機會僅以董事或我們公司高級管理人員的身份明確提供給該人，並且該機會是 我們合法和合同允許進行的，否則我們進行該機會將是合理的。

我們的高管、董事、證券持有人及其附屬公司可能存在與我們的利益衝突的競爭性金錢利益。

我們沒有采用政策 明確禁止我們的董事、高管、證券持有人或關聯公司在我們將收購或處置的任何投資中或在我們參與或擁有權益的任何交易中擁有直接或間接的金錢或財務利益。 事實上，我們可能會與與我們的董事或高管有關聯的目標企業進行戰略交易。 我們也沒有明確禁止任何此類人員為自己的賬户從事由我們進行的業務活動 。因此，這些個人或實體可能會在他們的利益和我們的利益之間發生衝突。我們的某些高管和董事在可能是我們競爭對手的公司任職。另請參閲下面 下我們高級管理人員和董事的傳記。“管理”.

我們可能會受到氣候變化或法律、監管或市場對此類變化的反應的不利影響。

氣候 變化的長期影響很難預測;然而，這種影響可能是廣泛的。氣候變化的影響可能包括物理風險（例如 海平面上升或極端天氣狀況的頻率和嚴重性-這可能會影響我們目前的運營，原因包括 我們的大部分運營都位於加利福尼亞州，該地區容易受到惡劣天氣的影響）、社會和人類影響（如人口失調或對健康和福祉的損害）、合規成本和過渡風險（如監管 或技術變化）以及其他不利影響。氣候變化的影響可能會增加某些產品、商品 和能源（包括公用事業）的成本，進而可能影響我們採購 業務運營所需商品或服務的能力。氣候變化還可能導致成本增加，因為我們的設施受到物理損壞或破壞、 庫存損失以及可能歸因於氣候變化的天氣事件導致的業務中斷。這些事件和影響可能 對我們的業務運營、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

環境、社會和治理問題可能會影響我們的業務和聲譽。

Governmental authorities, non-governmental organizations, customers, investors, external stakeholders and employees are increasingly sensitive to environmental, social and governance, or ESG, concerns, such as diversity and inclusion, climate change, water use, recyclability or recoverability of packaging, and plastic waste. This focus on ESG concerns may lead to new requirements that could result in increased costs associated with developing, manufacturing and distributing our products. Our ability to compete could also be affected by changing customer preferences and requirements, such as growing demand for more environmentally friendly products, packaging or supplier practices, or by failure to meet such customer expectations or demand. We risk negative stockholder reaction, including from proxy advisory services, as well as damage to our brand and reputation, if we do not act responsibly, or if we are perceived to not be acting responsibly in key ESG areas, including equitable access to medicines, product quality and safety, diversity and inclusion, environmental stewardship, support for local communities, corporate governance and transparency, and addressing human capital factors in our operations. If we do not meet the ESG expectations of our investors, customers and other stakeholders, we could experience reduced demand for our products, loss of customers, and other negative impacts on our business and results of operations.

英國 退出歐盟可能導致監管和法律複雜性增加，這可能使我們 更難以在英國和/或歐洲開展業務，並在確保我們的候選產品 在英國和/或歐洲獲得監管批准方面帶來額外挑戰。

英國於2020年1月31日退出歐盟，過渡期至2020年12月31日，通常稱為“Brexit”， 導致了政治和經濟的不確定性，包括適用於我們在英國和歐盟的運營和候選產品的監管框架，這種不確定性可能持續多年。除其他後果外，英國脱歐可能會擾亂 英國與歐盟之間商品、服務和人員的自由流動，並導致法律和監管 複雜性增加，以及在歐洲開展業務的潛在成本上升。作為英國退歐的後果之一，EMA已從英國搬遷到荷蘭。這導致了EMA員工隊伍的大幅減少，這已經導致並可能 進一步導致其行政程序的重大中斷和延遲，例如授予臨牀試驗授權或 上市許可意見，活性物質和新藥製劑其他組分的進出口中斷， 以及臨牀試驗產品和最終授權制劑的供應鏈中斷。

監管框架中斷的累積影響可能會大大增加產品在歐盟和/或英國上市許可和商業化的開發週期 。監管複雜性可能會增加，這可能會擾亂我們的臨牀試驗和監管批准的時間。此外， 國家和國際法律法規的變化和法律不確定性可能會給我們的臨牀和監管策略帶來困難。由於英國脱歐或其他原因而延遲獲得 或無法獲得任何營銷批准，將阻止我們在英國和/或歐盟將我們的候選產品 商業化，並限制我們產生收入以及實現和維持盈利能力的能力。

此外，由於英國脱歐，其他歐洲國家可能會尋求就其繼續歐盟成員國身份進行全民公決。鑑於 這些可能性和我們可能無法預料的其他可能性，以及缺乏類似的先例，目前尚不清楚英國退出歐盟將產生哪些財務、監管和法律影響，這種退出將如何影響我們，以及 我們的業務可能受到的不利影響的程度。

社交媒體平臺的使用日益增多，給我們的業務帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流製藥公司的研究、候選產品，以及候選產品 正在開發以預防的疾病。製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。這一變化帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，導致 可能對我們採取監管行動。例如，受試者可以使用社交媒體渠道來評論他們在正在進行的 盲臨牀試驗中的經驗，或者報告所謂的不良事件。當此類事件發生時，我們有可能無法監控並遵守適用的不良事件報告義務，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務或公眾的合法利益 因為我們對我們的調查候選產品發表的言論受到限制 。此外，還存在在任何社交媒體或社交網站上不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。某些數據保護法規，如GDPR，適用於社交媒體上包含的個人數據。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任， 面臨監管行動或對我們的業務造成損害，包括損害我們的聲譽。

我們未來可能會產生債務 ，這可能會降低我們的財務靈活性，增加利息支出，並對我們的運營和成本產生不利影響。

我們未來可能會招致鉅額債務。我們的負債水平可能會在幾個方面影響我們的業務，包括：

高負債水平 增加了我們可能拖欠債務的風險。我們可能無法產生足夠的現金流來支付債務本金或利息，未來的營運資金、借款或股權融資可能無法支付或再融資此類債務。 如果我們沒有足夠的資金，並且無法安排融資，我們可能不得不出售大量資產或取消一部分資產的抵押品贖回權，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們可能會受到會計準則變化的不利影響。

我們的綜合財務 報表須應用美利堅合眾國（“美國”）公認的會計原則。 GAAP”），定期進行修訂或重新解釋。我們不時需要採用由公認權威機構（包括財務會計準則委員會（“FASB”）和 SEC）發佈的新的或修訂的會計 準則。未來的會計準則可能會要求我們對合並財務報表中的會計處理進行變更，並可能要求我們對財務系統進行重大變更。此類變更可能會對我們的財務狀況或經營業績產生重大不利影響 。

由於上述原因和本文闡述的其他原因，對我們證券的投資涉及高度風險。

2023年12月認股權證及相關交易

於2023年8月14日，我們發行了 ，並出售給某些投資者，包括本招股説明書中提到的銷售股東 的某一機構投資者(“買方”)，合計：(I)666,925股本公司普通股 股票，(Ii)可購買最多3,948,460股普通股的預融資權證(“2023年8月預融資權證”)，及(Iii)可購買最多4,615,385股普通股的認股權證(“2023年8月普通權證”)。在買方的情況下，根據本公司與買方於2023年8月9日訂立的證券購買協議 (“2023年8月SPA”)。

於2023年10月11日，本公司 接獲納斯達克(下稱“納斯達克”)上市資格審核部發出書面通知，通知本公司不符合“納斯達克上市規則”第5635(D)條所載股東批准規定，即除公開發售外，涉及以低於適用最低發行價(定義見上市規則5635(D)(1)(A))的價格發行20%或以上已發行前已發行股份的交易須 事先獲得股東批准。

納斯達克根據上市規則第5635(D)條就2023年8月發售(“2023年8月發售”)作出的決定。2023年8月普通股及相關普通權證的每股發行價為0.65美元，2023年8月預融資權證及相關普通權證的發行價為0.6499美元。

納斯達克認定，就納斯達克的股東批准規則而言，2023年8月的發售並非“公開發售”，原因是 發售的類型、根據配售代理協議進行的盡力發售以及一名投資者購買了2023年8月發售的98%的股份的事實。因此，由於2023年8月的發行佔已發行普通股的20%以上，且定價低於最低價格，納斯達克決定，根據上市規則 5635(D)，公司必須事先獲得股東批准。於2023年11月及12月，本公司採取各種行動修訂2023年8月要約的條款，以遵守上市規則第5635(D)條，如下所述。

於2023年11月28日，本公司與買方訂立2023年8月SPA修正案第1號(“2023年11月SPA修正案”)，據此(I)買方同意額外支付830,769.30美元以重新定價2023年8月的股份 及2023年8月的預資金權證(“重新定價金額”)，(Ii)本公司同意向買方發行(X) 預資金權證，以購買最多4,886,878股普通股，根據行使價每股0.0001美元(“二0二三年十二月預融資權證”)及(Y)可按行使價每股0.17美元購買最多9,064,098股普通股的權證(“二0二三年十二月普通權證”及連同二0二三年十二月預融資權證，“認股權證”)， 及(Iii)本公司與買方同意訂立權證修訂協議(定義及描述如下)。

在本公司於行使認股權證時獲得股東批准發行13,950,976股普通股(“認股權證股份”)(“股東批准”，而股東批准日期為“股東批准日期”)之前，該等認股權證將不可行使 ，屆時2023年12月的預出資認股權證將可予行使，直至所有2023年12月的預先出資認股權證全部行使為止，而2023年12月的普通權證將繼續可予行使，直至股東批准日期(定義見下文)五週年為止。

2023年11月的SPA修正案 包含公司的某些習慣性陳述、擔保和協議、成交的習慣性條件、公司的賠償義務、各方的其他義務以及終止條款。根據2023年11月的SPA修正案，本公司已同意，除某些例外情況外，自成交日期起至股東批准日期後15天內，本公司不會進行任何普通股(或等價物)的發行。2023年11月的SPA修正案還要求本公司在股東批准日期 起六十(60)天內向美國證券交易委員會提交登記聲明，登記買方轉售認股權證股份。

根據2023年11月SPA修正案，本公司於2023年11月28日與買方訂立權證修訂協議(“權證修訂協議”)，據此，本公司同意修訂買方持有的下列已發行認股權證：(I)於2022年12月22日發行，並於2023年1月、2023年4月及2023年8月修訂的認股權證(“2022年12月權證”)；(Ii)可購買最多306,604股普通股的權證，於2022年7月20日發行，並於2023年4月和2023年8月修訂(“2022年7月權證”)；。(Iii)可購買最多1,570,680股普通股的權證，於2023年4月10日和2023年8月發行(“2023年4月和8月權證”，與2022年12月和2022年7月權證合稱為“2022年12月至2023年8月權證”)；。及(Iv)購買最多4,615,385股與2023年8月普通權證相關的普通股的權證(統稱為“現有普通權證”)。根據認股權證修訂協議，現有普通權證將予修訂(“認股權證 修訂”)，直至公司獲股東批准在行使現有普通權證(“現有普通權證股份”)後發行最多9,064,098股普通股(“現有普通權證股份”)。 現有普通權證的行使價將等於每股0.17美元，而現有普通權證將於股東批准日期(“重新定價及延期”)的五週年日(“重新定價及延期”)屆滿。現有普通權證的其他條款保持不變。

上述交易的結束日期為2023年12月1日(“結束日期”)。於交易完成後，本公司 恢復遵守納斯達克上市規則第5635(D)條。

為取得 股東批准發行認股權證股份及現有普通權證股份，本公司同意於截止日期後九十(90)日或之前召開股東 會議(定義見2023年11月SPA修正案)(而 已安排於2024年2月16日召開該會議)。如本公司未能在首次股東大會上獲得股東批准，則本公司將於其後每九十(90)天召開一次股東大會，直至(I)獲得股東批准之日或(Ii)認股權證及現有普通權證不再有效之日(以較早者為準)。

於交易完成的同時，本公司與大陸 股票轉讓及信託公司(“大陸”)訂立認股權證代理協議(“認股權證代理協議”)，根據該協議，大陸將擔任認股權證的 代理。

本公司於2023年11月30日向美國證券交易委員會提交的本期8-K表格 分別以4.1、4.2、4.3、4.4及10.1號文件的形式提交於本公司於2023年11月30日提交予美國證券交易委員會的8-K表格 、共同認股權證表格、認股權證修訂協議及2023年11月SPA修正案。

登記説明書是招股説明書的一部分，登記了在2023年12月普通權證和2023年12月預籌資權證行使後可發行的普通股股份的轉售。我們尚未註冊，也不會註冊2023年12月普通權證或2023年12月預籌資權證本身。

2023年12月預先出資認股權證

以下2023年12月預融資認股權證的主要條款摘要並非此類認股權證權利和優惠的完整摘要 。我們建議您閲讀每份認股權證的全文，以完整描述認股權證的權利和偏好。

以下2023年12月預融資認股權證的主要條款摘要並非此類認股權證權利和優惠的完整摘要 。我們建議您閲讀每份認股權證的全文，以完整描述認股權證的權利和偏好。

期限和行權價格 價格

每個2023年12月預融資的認股權證的行權價為每股0.0001美元。2023年12月的預出資認股權證將在股東批准日期後立即行使，並可隨時行使，直至2023年12月的預出資認股權證全部行使。行權時可發行的普通股的行權價格和數量在發生股票分紅、股票拆分、重組或類似事件影響我們的普通股和行權價格時，將進行適當調整，如2023年12月預先出資的認股權證所述。

可運動性

根據持有人的選擇，2023年12月的預籌資權證將可全部或部分通過遞交正式簽署的行使通知來行使。持有人(及其附屬公司)不得行使2023年12月預籌資權證的任何部分，條件是持有人在行使後將立即擁有超過4.99%的已發行普通股，但在持有人向我們發出至少61天的事先通知 後，持有人可在行使持有人於2023年12月的預籌資認股權證後，將已發行股票的持有量增加至緊隨行使後已發行普通股股數的9.99%。 該百分比所有權是根據2023年12月預籌資認股權證的條款釐定。不會因行使2023年12月預先出資的認股權證而發行普通股的零碎股份 。代替零碎股份，我們 將向持有者支付等於零碎金額乘以行權價格的現金金額。

無現金鍛鍊

持有人可選擇於行使該等權力時收取(全部或部分)根據2023年12月預先出資認股權證所載公式 釐定的普通股股份淨額，以代替預期於行使該等權力時向吾等支付現金 以支付總行使價格。

基本面交易

如2023年12月預融資權證所述的基本交易，一般包括普通股的任何重組、資本重組或重新分類，根據該交易，普通股的股票轉換或交換為其他證券、現金或財產，出售、轉讓或以其他方式處置我們的所有或基本上所有的財產或資產，我們與另一人的合併或合併，根據該交易，我們不是尚存的實體，收購我們50%以上的未償還有投票權證券， 2023年12月預資金權證的持有人將有權在2023年12月預資金權證行使時獲得持有者在緊接此類基本交易之前行使2023年12月預資金權證時將獲得的證券、現金或其他財產的種類和金額 。此外，2023年12月預資金權證的持有人有權要求吾等或後續實體贖回2023年12月預資金權證在基本交易中支付的現金 ，金額為2023年12月預資金權證未行使部分在基本交易完成之日的布萊克·斯科爾斯價值 。

可轉讓性

在符合適用法律的情況下，2023年12月的預融資權證可在持有人交出2023年12月的預融資權證以及相應的轉讓文書時由持有人選擇轉讓。

交易所上市

我們不打算將2023年12月的預融資權證在任何證券交易所或國家認可的交易系統上市。

作為股東的權利

除非2023年12月預資金權證另有規定 或憑藉該持有人的所有權，否則2023年12月預資金權證的持有人在行使其2023年12月預資金權證之前，不享有普通股持有人的權利或特權，包括任何投票權。

授權代理

2023年12月預先出資的認股權證是根據大陸股票轉讓信託公司作為權證代理人與我們之間的權證代理協議以註冊形式發行的。2023年12月預先出資的認股權證最初僅由一份或多份全球認股權證代表存託信託公司(DTC)的託管人存放於 認股權證代理人處，並以CEDE&Co.、DTC的代名人 的名義登記，或由DTC另行指示。

2023年12月普通權證

以下2023年12月普通權證的主要條款摘要並非此類認股權證權利和優惠的完整摘要 。我們敦促您閲讀每份認股權證的全文，以完整描述認股權證的權利和偏好。

期限和行權價格 價格

每一份2023年12月普通股 認股權證的行權價為每股0.17美元。2023年12月的普通權證將在股東批准之日 行使，並將於股東批准之日五週年時到期。如2023年12月普通股認股權證所述，在發生影響我們普通股和行權價格的股息、股票拆分、重組或類似 事件時，行權時可發行的普通股的行權價和股票數量將進行適當調整。2023年12月普通權證 與2023年12月預融資權證分開發行，可單獨轉讓。

可運動性

2023年12月普通股認股權證 將可由每名持有人選擇全部或部分行使，方法是遞交正式籤立的行使權證通知，並就行使權證時購買的普通股股數支付全部款項 (以下討論的無現金行使除外)。持有人(及其關聯公司)不得行使2023年12月普通股認股權證的任何部分，條件是持有人在行使後立即擁有超過4.99%的已發行普通股，但在持有人向我們發出至少61天的提前通知後，持有人可在行使持有人的 2023年12月普通股認股權證後將已發行普通股的所有權金額增加至緊隨行使後已發行普通股數量的9.99%。 這樣的所有權百分比是根據2023年12月普通權證的條款確定的。不會因行使2023年12月普通股認股權證而發行普通股的零碎股份。我們將向 持有者支付等於零頭金額乘以行權價格的現金金額，而不是零頭股份。

無現金鍛鍊

如果持有人在行使其2023年12月的普通權證時，登記根據證券法發行的普通股股份的登記聲明當時並未生效或可用，則持有人可選擇在行使時收取根據2023年12月普通股認股權證的公式釐定的普通股股份淨額，以代替預期在行使時向吾等支付的現金付款。

基本面交易

如果發生如2023年12月普通權證所述的基本交易，一般包括普通股的任何重組、資本重組或重新分類，根據該交易，普通股的股票被轉換或交換為其他證券、現金或財產，出售、轉讓或以其他方式處置我們的全部或基本上所有財產或資產，我們與另一人的合併或合併，根據該交易，我們不是尚存的實體，收購我們50%以上的未償還有表決權證券， 2023年12月普通權證的持有人將有權在2023年12月普通權證行使時收到持有人在緊接該基本交易之前行使2023年12月普通權證時應收到的證券、現金或其他財產的種類和金額 。此外，2023年12月普通權證的持有人有權要求我們或後續實體贖回2023年12月普通權證在基本交易中支付的現金，金額為2023年12月普通權證未行使部分在基本交易完成之日的布萊克·斯科爾斯價值 。

可轉讓性

在符合適用法律的情況下，2023年12月的普通權證在交出2023年12月的普通權證時，持有人可以選擇將其與適當的轉讓文書一起轉讓。

交易所上市

我們不打算將2023年12月的普通權證在任何證券交易所或國家認可的交易系統上市。

作為股東的權利

除非2023年12月普通權證另有規定 或憑藉該持有人對2023年12月普通股的所有權，否則2023年12月普通權證持有人在行使其2023年12月普通權證之前，並不享有普通股持有人的權利或特權，包括任何投票權。

授權代理

2023年12月的普通權證 是根據作為認股權證代理的大陸股票轉讓信託公司與我們之間的權證代理協議以登記形式發行的。2023年12月的普通權證最初僅由一份或多份全球認股權證存放在認股權證代理人處， 作為託管人代表存託信託公司(DTC)，並以DTC的代名人CEDE&Co.的名義登記，或作為DTC的其他指示。

收益的使用

我們將不會收到出售本次發行股票的股東出售股份所得的任何 收益。此外，2023年12月預籌資權證的行權價每股0.0001美元，或總計488.70美元，已經支付給我們。然而，如果本招股説明書涵蓋的所有2023年12月普通權證都以現金形式行使，我們可能會獲得高達約1,540,897美元的收益。 我們無法預測何時或是否行使這些認股權證。2023年12月普通權證可能會到期，並且可能永遠不會行使現金。我們打算將行使2023年12月普通權證的任何收益用於研發、 和一般企業用途，包括與完成反向合併相關的潛在費用和法律費用。我們的管理層將在使用2023年12月普通權證的收益方面擁有廣泛的自由裁量權。

出售股東將 支付出售股東因經紀、會計、税務或法律服務而產生的任何承銷折扣、佣金和費用，或出售股東在處置股份時發生的任何其他費用。我們將承擔完成本招股説明書涵蓋的股票登記所產生的所有其他成本、費用和 費用，包括所有登記和備案費用，以及我們的律師和獨立註冊會計師的費用和開支。

本公司普通股市場價格及相關股東事項

市場信息

我們的普通股、公開認股權證、權利和單位此前分別在納斯達克上市，代碼分別為“KBLM”、“KBLMW”、“KBLMR”和“KBLMU”， 。我們的部門於2017年4月7日開始公開交易，我們的普通股、公開認股權證和權利分別於2017年5月2日開始分別公開交易。我們的部門在業務合併完成後自動分離為成分證券 ，因此不再作為單獨的證券進行交易，我們的普通股和公募認股權證開始在納斯達克上交易，代碼分別為 “ATNF”和“ATNFW”。在收盤前，每個單位包括一股我們的普通股， 一項可轉換為我們普通股十分之一的權利，以及一份認股權證，以每股11.50美元的行使價購買我們普通股的一半 。

持有者

截至2024年2月9日，我們的普通股流通股為10,158,832股。截至2024年2月9日，共有138名普通股持有者。

股利政策

我們從未就普通股支付或宣佈任何現金股息，在可預見的未來也不會支付現金股息。我們預計，我們將 保留所有未來收益，用於我們的業務運營和一般公司用途。未來是否派發股息將由本公司董事會酌情決定。因此，投資者必須依賴於在價格升值後出售普通股，因為這可能永遠不會發生，這是實現投資未來收益的唯一途徑。

管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析

以下討論和分析180生命科學公司截至2022年和2021年12月31日以及截至2023年9月30日的年度以及截至2023年9月30日和截至2023年9月30日的三個月和九個月的經營和財務狀況的結果和分析，應與我們的合併財務報表和本招股説明書中其他部分包含的合併財務報表的註釋一起閲讀。本管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析包含 前瞻性陳述。請參閲上文“關於前瞻性陳述的告誡聲明”。實際結果可能大不相同 ，因為本招股説明書其他部分的“風險因素”中討論的因素，以及我們可能不知道的其他因素。

持續經營和管理流動資金計劃

截至2023年9月30日，我們的累計赤字為126,116,552美元，營運資金赤字為1,435,947美元，截至2023年9月30日的三個月和九個月，淨虧損分別為10,265,760美元和18,708,007美元，截至2023年9月30日的九個月，用於運營活動的現金為8,762,209美元。隨附的簡明綜合財務報表乃假設本公司將繼續經營 。由於我們沒有產生收入，我們需要籌集大量資本來償還債務和支付運營成本。雖然本公司在2021年8月、2022年7月、2022年12月、2023年4月和2023年8月籌集了資金，但我們預計 未來將需要額外的資金，並且不能保證我們將能夠籌集更多所需的資本，或 這些資金將以優惠的條款提供。如果我們在未來確實籌集了資本，我們預計將通過出售股權來籌集資金，這可能會導致現有股東的股權被稀釋。

在一個競爭激烈的行業中，我們面臨着發展新企業所固有的所有重大風險。由於缺乏長期的運營歷史和我們所在市場的新興性質，我們預計將出現運營虧損，直到 我們能夠成功實施我們的業務戰略，其中包括所有相關的收入流。我們可能永遠無法實現盈利運營 或產生可觀的收入。

我們目前每月的最低現金需求約為380,000美元，這是支持公司運營所必需的。我們相信，總體來説，我們將需要大量的額外資本資金來支持和擴大我們產品的研發和營銷，資助未來的臨牀試驗，償還債務，為額外的設備和開發成本、付款義務、辦公空間和業務管理系統提供資本支出，並支付其他運營成本，直到我們計劃的產品收入 流完全實施並開始抵消我們的運營成本。

自我們成立以來，我們一直用股權和債務融資的收益為我們的運營提供資金。我們經歷了流動性問題，原因之一是，我們以可接受的條件籌集足夠資本的能力有限。我們歷史上一直依賴發行可轉換為普通股的股票和期票來為我們的運營提供資金，並投入了大量努力來減少這一風險敞口。我們預計，在可預見的未來，我們將需要發行股票來為我們的運營提供資金，並償還我們的未償債務。 如果我們無法實現運營盈利，或者我們無法成功獲得其他形式的融資，我們將不得不評估 減少運營費用和節省現金的替代措施。

隨附的簡明綜合財務報表是根據美國公認的持續經營會計原則編制的，該會計原則考慮了正常業務過程中的資產變現和負債清償。因此，簡明綜合財務報表不包括任何與資產可回收性和負債分類有關的調整，而這些調整在公司無法繼續經營時可能是必要的。本報告中包含的簡明合併財務報表還包括持續經營腳註。

此外，只要有可能，我們的董事會將嘗試使用非現金對價來履行義務。在許多情況下，我們認為非現金 對價將包括我們普通股的限制性股票、優先股或購買我們普通股股份的認股權證。 我們的董事會有權不採取任何行動或股東投票，但要遵守納斯達克的規則和規定(任何交易如果導致發行超過我們當時已發行普通股20%的普通股或相當於我們當時已發行股票20%以上的投票權，除某些例外情況外， 都需要股東批准)。發行全部或部分授權但未發行的普通股、優先股或認股權證，以購買此類普通股。 此外，我們可能嘗試通過出售普通股來籌集資金，未來可能會以低於市場的價格出售。這些 行動將導致現有股東的所有權權益被稀釋，可能進一步稀釋普通股賬面價值，而且這種稀釋可能是實質性的。此類發行還可能有助於增強現有管理層保持對我們的控制的能力，因為這些股票可能會發行給致力於支持現有管理層的各方或實體。

MD&A組織

除了隨附的綜合財務報表和附註外，我們還提供了我們管理層的討論 和財務狀況和經營結果分析(“MD&A”)，以幫助讀者瞭解我們的經營業績、財務狀況、 和現金流量。MD&A的組織如下：

業務概述和最新事件

本MD&A以及相關的截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務報表，以及截至2023年9月30日的三個月和九個月的財務報表，主要涵蓋180的運營，這是一家總部位於加利福尼亞州帕洛阿爾託的臨牀階段生物技術公司，專注於為慢性疼痛、炎症、纖維化和其他炎症性疾病中未得到滿足的醫療需求開發療法，其中抗腫瘤壞死因子療法將通過採用創新研究和適當的聯合療法為患者提供明顯的好處。我們有三個 產品開發平臺：

我們有幾個未來的候選產品 正在開發中，其中一個候選產品之前在英國完成了成功的2b期臨牀試驗，用於早期治療杜普伊特倫肌攣縮症，這是一種影響手掌纖維結締組織發育的疾病 。180是由生物技術和製藥領域的幾位世界領先的科學家創立的。

2023年8月17日，公司 與英國藥品和保健品監管機構(“MHRA”)就公司提交的擬議營銷授權申請舉行了會議。在MHRA會議之前，該公司的戰略是在英國進行條件營銷授權申請，同時該公司正在進行Dupuytren病的第三階段試驗，預計 將允許該公司將其治療方法商業化。在2023年8月的會議之後，公司收到了MHRA的信函 ，稱在可能授予營銷授權之前，需要基本完成第三階段試驗，這大大增加了審批和商業化流程的時間。

我們打算投入資源 ，以成功完成正在進行的臨牀計劃，發現新的候選藥物，並開發新的分子，以在我們現有的管道上建立 ，以滿足未滿足的臨牀需求。候選產品通過由已定義單元 操作和技術組成的平臺進行設計。這項工作是在研究和開發環境中進行的，該環境評估和評估工藝每個步驟的可變性 以確定最可靠的生產條件。

未來，我們可能會依賴第三方 合同製造組織(“CMO”)和其他第三方來製造和加工 候選產品。我們相信，對第一批候選臨牀產品使用合同製造和測試 具有成本效益，並使我們能夠根據我們的開發計劃快速準備臨牀試驗。我們預計第三方製造商將能夠提供和加工足夠數量的這些候選產品，以滿足預期的臨牀 試驗需求。

重要財務報表組成部分

研究與開發

迄今為止，180的研究和開發費用主要與其三種產品平臺的發現工作以及臨牀前和臨牀開發有關： 纖維化和抗TNF; CBD衍生物藥物和α 7 nAChR。研發費用主要包括與這三個產品平臺相關的成本 ，其中包括：

我們在發生研究和 開發成本的期間內將其作為費用支出。我們通過監控每個項目的狀態 和從外部服務提供商收到的發票，來計提提供服務時產生的成本。我們會在得知實際成本後調整應計費用。當根據研發安排或許可協議欠付第三方的 或有里程碑付款時，里程碑 付款義務在實現里程碑結果時支銷。

研發活動 是我們業務模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本 ，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。 我們預計，隨着臨牀項目的進展以及我們尋求 啟動其他候選產品的臨牀試驗，研發費用將在未來幾年內增加。由於有選擇地確定和開發了更多的候選產品，預計還將 產生更多的研發費用。但是，很難確定候選產品當前或未來臨牀前項目和臨牀試驗的持續時間和完成成本。

臨牀試驗和候選產品開發的持續時間、成本和時間 將取決於各種因素，包括但不限於 以下因素：

此外，每個候選產品的成功概率將取決於眾多因素，包括競爭、製造能力和商業生存能力。我們將根據每個候選產品的科學和臨牀成功，以及對每個候選產品的商業潛力的評估，確定要實施和資助的計劃。

由於候選產品 仍處於臨牀和臨牀前開發階段，且這些努力的結果尚不確定，因此我們無法估計成功完成候選產品的開發和商業化所需的實際金額，也無法估計我們是否或何時可能實現盈利。 由於這些計劃處於早期階段，我們不會逐個項目跟蹤成本。隨着這些計劃變得更加先進， 我們打算跟蹤每個計劃的外部和內部成本。

一般和行政

一般及行政開支主要包括薪金及其他與員工有關的成本，包括已發行普通股的股票薪酬及授予創始人、董事及行政、商業、財務、會計、法律、投資者關係、設施、業務發展及人力資源職能的購股權，幷包括歸屬條件。

其他重大的一般和行政成本包括與設施和間接費用相關的成本、與公司和專利事務相關的法律費用、 訴訟、美國證券交易委員會備案、保險、投資者關係成本、會計和諮詢服務費用、賠償費用以及 其他一般和行政成本。一般和行政成本按已發生的費用計入，我們通過監控所提供服務的狀態並從我們的 服務提供商那裏收到估算值，並在實際成本已知時調整我們的應計項目，為第三方提供的與上述費用相關的服務計提金額。

由於我們缺乏財政資源，我們最近實施了一些成本削減舉措，包括增加我們官員的工資，並努力 減少和/或增加支付給我們某些顧問的薪酬。

利息支出

利息支出主要包括與債務工具相關的利息支出。

衍生負債的公允價值變動

衍生工具負債公允價值變動指報告期內衍生工具負債公允價值的非現金變動。截至2023年9月30日止三個月及九個月衍生工具負債公允價值變動所產生的收益，是由於期內股價下跌 ，導致相關負債公允價值下降所致。

綜合經營成果

截至2023年9月30日的三個月與截至2022年9月30日的三個月相比

研究與開發

截至2023年9月30日的三個月，我們產生的研發費用為972,113美元，而截至2022年9月30日的三個月為583,177美元 增加了388,936美元或67%。這一變化的原因是研發税收抵免的減少，與上一時期相比，本期支出增加了約120,000美元，牛津大學為HMGB1計劃(現已暫停)產生的費用 增加了約310,000美元，牛津大學學生計劃產生的費用約為80,000美元；這些費用被以下項減少所抵消：(I)牛津大學為CBRX計劃產生的費用為70,000美元，以及(Ii)與斯坦福許可協議相關的費用為50,000美元。

與研發相關的各方

截至2023年9月30日的三個月，我們產生的研發費用相關各方為132,881美元，而截至2022年9月30日的三個月為53,347美元，增加了79,534美元，增幅為149%。這一變化是由於研發税收抵免的減少，與上一時期相比，本期支出增加了約40,000美元，同時諮詢費用增加了 約40,000美元。

一般和行政

截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月，我們分別產生了2,433,193美元和3,418,628美元的一般和行政費用，減少了985,435美元或29%。這一變化是由於法律費用、保險費用、基於股票的補償費用和工資費用分別減少了約43萬美元、240,000美元、170,000美元和170,000美元。

其他費用，淨額

於截至2023年、2023年及2022年9月30日止三個月內，本集團已產生其他開支，分別淨額9,072,598美元及17,431,826美元，減少8,359,228美元或48%。這一變化主要是由於以下原因：i)本年度知識產權研發資產減值約910萬美元，ii)上年第三季度商譽減值約1,890萬美元，被iii)衍生負債公允價值較上年同期減少約140萬美元抵銷。

截至2023年9月30日的9個月與截至2022年9月30日的9個月的比較

研究與開發

截至2023年9月30日止九個月，我們產生的研發費用為2，339，863美元，而截至2022年9月30日止九個月為1，688，474美元， 增加651，389美元或39%。這一變化歸因於研發税收抵免的減少，這使當期的研究和開發費用增加了約410，000美元，以及本財年的費用，而不是約170，000美元的抵免;此外，牛津大學的費用也增加了約680，000美元。 這些增加被以下因素抵消：i）由於裁員/終止，工資和獎金減少約300，000美元，ii）牛津大學CBRX項目費用減少 約220，000美元，iii）支付給科學顧問委員會的費用減少約100，000美元。

與研發相關的各方

截至2023年9月30日的9個月，我們產生的研發費用相關各方為481,027美元，而截至2022年9月30日的9個月為158,401美元，增加了322,626美元，增幅為204%。這一變化是由於研發税收抵免增加了約240,000美元，以及諮詢費增加了約130,000美元。這些增長被股票薪酬減少了約60,000美元所抵消。

一般和行政

截至2023年9月30日和2022年9月30日的九個月，我們產生的一般和行政費用分別為9,204,122美元和10,405,933美元，減少了1,201,811美元或12%。這一變化是由於法律費用、保險費用和基於股票的薪酬費用分別減少了約700,000美元、400,000美元和400,000美元，但高管管理層薪酬增加了約160,000美元。

其他費用，淨額

我們於截至2023年及2022年9月30日止九個月產生其他開支， 分別扣除9，028，020元及4，725，912元，其他開支增加約4，302，108元或91%。變動主要歸因於以下各項：i）本年度知識產權研發 資產減值約910萬美元，以及ii）上一年 第三季度商譽減值約1890萬美元，本年度同期沒有，被iii）衍生負債公允價值變動 較上年減少約1410萬美元所抵消。

截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度比較

研究與開發

截至2022年12月31日止年度，我們產生的研發費用為2，191，834美元，而截至2021年12月30日止年度則為1，000，769美元，增加1，191，065美元或119%。增加的費用包括基於股票的補償費用增加1，000，000美元， 與牛津大學協議相關的費用增加430，000美元，工資費用增加290，000美元，與科學顧問委員會相關的費用增加270，000美元，諮詢費用增加120，000美元，以及與專利和許可證有關的10萬美元的增加。與耶路撒冷希伯來大學Yissum Research Development 公司（“Yissum”）和Gallily Ruth簽訂的合同相關的費用分別減少460 000美元和250 000美元， 這一減少與210 000美元的税收抵免和110 000美元的關聯方諮詢費用有關，抵消了上述活動。

研究和開發 -相關方

在截至2022年12月31日的年度內，我們產生的研發費用相關各方為240,731美元，與截至2021年12月31日的年度的2,947,536美元相比，減少了2,706,805美元或92%。這一減少包括基於股票的薪酬支出減少2,300,000美元；這一減少包括上一年支付給JagDeep Nanchahal的約800,000美元，用於他在Dupuytren‘s Contracture(RIDD)的第二階段臨牀試驗(RIDD)的研究，以及前一年支付給Nanchahal先生的約1,400,000美元的基於股票的薪酬支出。諮詢費也減少了46萬美元。

一般和行政

於截至2022年12月31日止年度內，我們產生的一般及行政開支為15,459,788美元，較截至2021年12月31日止年度的11,230,118美元增加4,229,670美元或38%。增加的原因是法律費用增加3,700,000美元，董事和高級管理人員保險費用增加88,000美元，以及工資支出增加550,000美元， 與交換相關的罰款減少53,000美元，和解費用減少360,000美元，基於股票的薪酬費用減少180,000美元，諮詢費用減少40,000美元。

一般和行政 -相關方

截至 2022年12月31日止年度，我們產生的一般及行政開支-關聯方為5，612美元，而截至 2021年12月31日止年度則為462，580美元，減少456，968美元或99%。減少的主要原因是關聯方諮詢 費用減少125，000美元，以及與關聯方應收款有關的壞賬費用減少300，000美元。

其他費用，淨額

截至2022年12月31日止年度，我們產生其他開支淨額21，771，043美元，而截至2021年12月31日止年度則為4，706，849美元，其他開支增加17，064，194美元或363%。開支增加主要由於以下原因：i）本年度商譽減值 33，547，278美元，ii）本年度知識產權研發資產減值3，342，084美元，以及iii）上一年度清償負債的收益 926，829美元，但本年度沒有，由iv）本年度衍生工具負債公允價值變動 19，822，374美元和v）上一年度發行 導致的權證成本604，118美元抵消。

流動性與資本資源

截至2023年9月30日和2022年12月31日，我們的現金餘額分別為2，662，520美元和6，970，110美元，營運資金（赤字）分別為1，435，947美元和3，270，608美元，主要是由於現金減少。

截至二零二三年及二零二二年九月三十日止九個月，經營活動所用現金分別為8，762，209元及9，200，830元。截至2023年9月30日止九個月，我們的經營所用現金 主要歸因於我們的淨虧損18，708，007美元，經調整非現金支出 總額為8，484，563美元，以及經營資產和負債水平變動提供的淨現金1，461，235美元。 A在此期間，非現金支出的很大一部分涉及與知識產權研發資產減值相關的非經常性支出約910萬美元，以及遞延税項收益減少230萬美元。截至2022年9月30日止九個月，我們的經營所用現金 主要歸因於我們的淨虧損16，983，981美元，經調整非現金 支出總額7，050，633美元，以及經營資產和負債水平變動提供的淨現金732，518美元。

截至二零二三年及二零二二年九月三十日止九個月，融資活動提供的現金分別為4，439，526元及4，477，924元。截至2023年9月30日的九個月期間，融資活動提供的現金來自2023年4月和2023年8月發行的所得款項淨額5，424，701美元，部分被償還貸款985，175美元所抵消。截至2022年9月30日止九個月，融資活動所用現金來自2022年7月發售所得款項淨額5，969，910元，部分被償還貸款1，491，986元所抵銷。

截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，經營活動所用現金分別為12，127，585元及19，371，428元。截至2022年12月31日止 年度，我們的經營所用現金主要歸因於我們的淨虧損38，726，259美元（經調整非現金支出總額 為23，876，048美元），以及經營資產和負債水平變動所用的淨現金2，722，626美元。本年度非現金支出的很大一部分與商譽和知識產權研發資產減值相關的3690萬美元的非經常性支出有關，但被本年度衍生工具負債公允價值變動15，144，986美元所抵消。截至2021年12月31日止年度，我們的經營所用現金 主要歸因於我們的淨虧損20，324，648美元（經調整非現金支出總額 為9，760，161美元），以及經營資產和負債水平變動所用現金淨額8，806，941美元。 A本年度運營中使用的現金的很大一部分涉及與 業務合併相關的480萬美元的非經常性費用。

截至2022年及2021年12月31日止年度，概無投資活動提供現金。

截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，融資活動提供的現金分別為10，873，606元及25，411，919元。截至2022年12月31日止年度，融資活動 提供的現金主要包括2022年7月發售所得款項（如本文所定義）6，499，737美元， 來自2022年12月發行的收益5999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999部分 被我們2022年7月和2022年12月的報價所支付的報價成本分別為529，982美元和484，991美元所抵消，及 償還應付貸款及應付貸款-關聯方分別為1，591，035元及81，277元。截至2021年12月31日止年度，融資活動 提供的現金包括出售普通股和認股權證所得款項26，666，200美元和應付貸款所得款項 1，618，443美元，部分被償還可轉換債務和應付貸款（10，000美元）和 （807，594美元）和支付的報價費用（2，055，130美元）。

我們的候選產品可能永遠無法實現商業化，我們預計在可預見的未來我們將繼續蒙受損失。我們預計我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。因此，在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源的組合來滿足我們的現金需求，包括潛在的合作、許可和其他類似安排， 這些可能無法以優惠條款提供(如果根本沒有)。出售額外的股權或債務證券，如果完成，可能導致對我們當時的股東的稀釋。我們資本的主要用途是，我們預計將繼續是薪酬和相關費用、第三方臨牀研發服務、可能出現的許可證付款或里程碑義務、實驗室和相關用品、臨牀成本、潛在製造成本、法律和其他監管費用以及一般管理費用。

我們的主要現金需求 以及與已知合同和其他義務相關的此類需求的時間段包括與許可和與牛津大學和Yissm的研究協議相關的里程碑和特許權使用費付款、與D&O保險相關的付款、與我們管理文件下的高級管理人員和董事以及前高級管理人員和董事的賠償義務相關的付款、向顧問的付款以及與外部諮詢公司(如法律顧問、審計師、會計師等)相關的付款。這些現金需求合計預計在2024年剩餘時間約為5,000,000美元，2025至2028年為27,000,000美元。

此外，我們的運營計劃 可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足臨牀試驗和其他研究及開發活動的運營需求和資本要求。我們目前沒有信貸安排，也沒有承諾的資金來源。由於與我們的候選產品的開發和商業化相關的眾多風險和不確定性 ，我們無法估計與我們當前和預期的產品開發計劃相關的增加的資本支出和運營支出。

我們尚未實現 盈利，預計運營中將繼續產生現金外流。如果我們目前正在採取措施減少一般和管理費用以努力節省現金，預計我們的研發和一般費用以及管理費用將在未來增加。無論如何，我們將需要籌集額外的資本來為我們的運營提供資金。如果我們不能 以合理的條款獲得足夠的資金，我們可能被要求大幅縮減或停止運營，或通過 以不具吸引力的條款簽訂融資協議來獲得資金。我們的運營需求包括運營業務的計劃成本，包括為營運資本和資本支出提供資金所需的金額。截至2023年9月30日，上述條件表明，在財務報表發佈日期後的一年內，我們作為持續經營企業的能力受到了極大的懷疑 。然而，在2021年8月、2022年7月、2022年12月、2023年4月和2023年8月，公司分別籌集了約1,390萬美元、600萬美元、550萬美元、300萬美元和300萬美元的額外資本。本公司目前的財務資源 預計只能持續到2024年5月左右。

此外，由於最近的財務緊張，本公司無法及時支付牛津大學的款項，牛津大學是本公司大部分許可證和專利的許可方以及本公司的研究合作伙伴。牛津聲稱，根據與牛津及相關方簽訂的許可證和協議條款，本公司及其一家子公司欠牛津的總額約為929,030 GB。本公司目前正在與牛津大學進行討論，以減少這一金額，並就欠款達成付款計劃，並已收到付款計劃的初步接受；然而，到目前為止，尚未就最終條款或延期達成一致。牛津還通知本公司，在支付所有未付發票或商定付款計劃之前，不願討論任何新項目或安排；已聘請律師事務所 尋求收回所欠金額及利息；並威脅要對我們提起法律訴訟。雖然我們 希望我們能夠就和解、付款計劃和/或延期與牛津達成雙方同意的條款，但我們可能 在短期內沒有足夠的資金支付牛津的到期金額，牛津可能會對我們採取行動，包括 對我們提起法律訴訟，要求我們支付到期金額和利息，試圖終止他們與我們的關係，和/或 對公司在英國的一家子公司提起清盤申請。如果牛津大學對我們採取法律行動或終止他們與我們的關係，我們可能會被迫縮減我們的商業計劃和/或尋求破產保護。我們可能會因未能支付欠牛津大學的款項而受到訴訟和損害賠償，並可能被迫支付利息和罰款， 我們目前沒有這些資金。我們計劃在未來尋求籌集資金以支持我們的運營，並通過股票發行、債務融資或其他資本來源的組合來支付欠牛津大學的金額 ，包括潛在的 合作、許可證和其他類似安排，這些安排可能無法以優惠條款獲得，如果根本沒有的話。出售 額外的股權或債務證券，如果完成，可能會對我們當時的股東造成稀釋。如上所述，在2023年12月，我們聘請了AG.P./Alliance Global Partners擔任財務顧問，以探索和評估提升股東價值的戰略替代方案。不能保證戰略審查過程將批准或完成任何 特定交易或結果。

我們的簡明綜合財務報表是按照美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，該原則將公司作為一項持續經營的企業繼續存在，並在正常業務過程中實現資產和清償負債。簡明綜合財務報表中列報的資產及負債賬面值並不一定代表可變現或結算價值。簡明綜合財務報表不包括 這一不確定性結果可能導致的任何調整。

最近的融資交易

2023年4月提供

於二零二三年四月五日，本公司 與若干買方訂立證券購買協議，據此，本公司同意出售合共400，000股普通股、可購買合共最多1，170，860股普通股的預先注資認股權證（“2023年4月預配資金認股權證”）和普通股認股權證，以每股1.91美元的合併 購買價格購買最多1，570，680股普通股。2023年4月發行的總所得款項約為3，000，000美元， 2023年4月發行於2023年4月10日結束。

2023年4月預籌資金的認股權證的行使價等於0.0001美元，可立即行使，並受股票拆分或股息或其他類似交易的慣例反稀釋調整 。2023年4月預融資權證的行權價不會因隨後以低於當時行權價的有效價格發行股票而受到調整。2023年4月的預融資權證在全部行使之前均可行使。2023年4月的預資資權證須受禁止行使該等2023年4月的預資資權證的條款所規限，條件是該等預資資權證的持有人(連同持有人的聯屬公司，以及任何其他人士連同持有人或持有人的任何聯屬公司作為一個團體行事)將實益擁有超過9.99%的本公司已發行普通股( 可增加或減少，持有人須提前61天發出書面通知)。儘管2023年4月的預融資權證有投標要約條款，但2023年4月的預融資權證被確定為股權類別，因為它們在 控制權變更的情況下遇到了有限的例外。由於2023年4月的預籌資權證是按股權分類的，配售代理費和發售費用將作為額外實收資本的減少額入賬。

The April 2023 Common Warrants had an exercise price equal to $1.78 per share, and have since been repriced to $0.17 per share, as discussed below under “December 2023 Warrants and Related Transactions”, were immediately exercisable upon the closing of the April 2023 Offering (“the Initial Exercise Date”) and are subject to customary anti-dilution adjustments for stock splits or dividends or other similar transactions. The exercise price of the April 2023 Common Warrants will not be subject to adjustment as a result of subsequent equity issuances at effective prices lower than the then-current exercise price. The April 2023 Common Warrants were exercisable for 5.5 years following the Initial Exercise Date, and have since been extended as discussed under “December 2023 Warrants and Related Transactions”. The April 2023 Common Warrants are subject to a provision prohibiting the exercise of such April 2023 Common Warrants to the extent that, after giving effect to such exercise, the holder of such April 2023 Common Warrants (together with the holder’s affiliates, and any other persons acting as a group together with the holder or any of the holder’s affiliates), would beneficially own in excess of 4.99% of the Company’s outstanding common stock (which may be increased or decreased, with 61 days prior written notice by the holder). Although the April 2023 Common Warrants have a tender offer provision, the April 2023 Common Warrants were determined to be equity-classified because they met the limited exception in the case of a change-in-control. Because the April 2023 Common Warrants are equity-classified, the placement agent fees and offering expenses will be accounted for as a reduction of additional paid in capital.

到目前為止，2023年4月的1,170,860份預籌資金認股權證已全部行使，而1,570,680份共同認股權證尚未行使。

2023年8月提供

2023年8月9日，本公司 與一名合格投資者以及依賴本公司於2023年7月25日向SEC提交的 註冊聲明的某些購買者訂立了一份證券購買協議，該協議於2023年8月9日生效，據此，本公司同意 出售總計666，925股普通股，預先注資認股權證購買最多3，948，460股普通股，普通股認股權證購買最多4，615，385股普通股，合併購買價格為每股0.65美元和認股權證（“2023年8月發行”）。2023年8月發行的總收益約為 300萬美元，2023年8月發行於2023年8月14日結束。

2023年8月預籌資金的認股權證的行使價等於0.0001美元，可立即行使，並受股票拆分或股息或其他類似交易的慣例反稀釋調整 。2023年8月預融資權證的行權價不會因隨後以低於當時行權價的有效價格發行股票而受到調整。2023年8月的預融資權證在全部行使之前均可行使。2023年8月的預資金權證須受條款 禁止行使該等2023年8月的預資金權證，條件是該等2023年8月的預資資權證的持有人(連同持有人的聯屬公司，以及與持有人或持有人的任何聯屬公司作為一個集團行事的任何其他人士)將實益擁有超過9.99%的本公司已發行普通股 (可增加或減少，須由持有人提前61天發出書面通知)。儘管2023年8月的預融資權證有收購要約條款，但2023年8月的預融資權證被確定為股權類別，因為它們滿足 控制權變更情況下的有限例外。由於2023年8月的預籌資權證是股權分類的，配售代理費用和發售費用被計入額外實收資本的減少。

2023年8月普通權證 的行使價相當於每股0.65美元，此後已按上文“2023年12月認股權證及相關交易”項下的討論重新定價，可於2023年8月發售完成時立即行使，並須按慣例就股票拆分或派息或其他類似交易作出反攤薄調整。2023年8月普通權證的行使價格不會因隨後以低於當時行使價格的有效價格發行股票而受到調整。2023年8月普通權證在2023年8月14日初始行使日期後可行使5年，此後已按上文“2023年12月認股權證及相關交易”項下所述延長。2023年8月普通權證 須受禁止行使該等2023年8月普通權證的條款所規限，條件是該等2023年8月普通權證的持有人(連同持有人的聯營公司，以及與持有人或持有人的任何聯屬公司一起作為一個集團行事的任何其他人士)將實益擁有超過4.99%的本公司已發行普通股 (可增加或減少，但須由持有人提前61天發出書面通知)。儘管2023年8月的普通權證有收購要約條款，但2023年8月的普通權證被確定為股權類別，因為它們在控制權變更的情況下滿足了 有限例外。由於2023年8月的普通權證是按股權分類的，配售代理費用和發售費用被計入額外實收資本的減少。

截至2024年2月9日，所有 2023年8月預撥資金認股權證已獲行使，且概無2023年8月普通認股權證已獲行使。因此， 4，615，385份2023年8月普通認股權證尚未行使。

2023年4月普通權證和2023年8月普通權證已延期並重新定價，行使價為每股0.17美元，詳情見上文“2023年12月認股權證及相關交易”中的 。

關鍵會計政策和估算

本公司的簡明合併財務報表是根據美國普遍接受的會計原則編制的。 這些簡明合併財務報表的編制要求管理層做出影響其資產、負債、收入和費用的報告金額的估計和假設。本公司已確定某些政策和估計對其業務運營以及對其過去或現在與無形資產和正在進行的研發相關的運營結果的瞭解至關重要 。這些政策和估計被認為是關鍵的，因為它們對公司的簡明合併財務報表產生了重大影響，或者它們有可能對公司的簡明綜合財務報表產生重大影響，而且它們要求管理層 做出重大判斷、假設或估計。本公司認為，根據當時掌握的信息，對以下所述項目進行會計核算時所作的估計、判斷和假設是合理的。然而，實際結果可能與這些估計不同，這些差異可能是實質性的。

正在進行的研究和開發(“IPR&D”)

截至2022年12月31日，資產負債表上知識產權研發資產的賬面金額為12,405,084美元(包括分別與本公司的CBR Pharma子公司和180 LP子公司相關的賬面價值1,462,084美元和10,943,000美元)。根據截至年末從第三方獲得的估值，本公司知識產權研發資產的公平市值被確定為9,063,000美元(其中 包括與本公司的CBR Pharma子公司和180 LP子公司有關的公平市場價值分別為0美元和9,063,000美元)。 截至本計量日期，CBR Pharma和180 LP子公司的資產的賬面價值分別比其公平市場價值高出1,462,084美元和1,880,000美元。因此，管理層確定綜合知識產權研發資產減值3,342,084美元， 為確認減值，本公司於2022年第四季度記錄了這筆金額的虧損，在損益表中顯示為知識產權研發資產減值虧損。截至2022年12月31日，其CBR Pharma子公司 及其180個LP子公司的知識產權研發資產餘額分別降至零和9,063,000美元；減值後的綜合知識產權研發資產餘額 為9,063,000美元。

截至2023年9月30日，資產負債表上知識產權研發資產的賬面金額為9,063,000美元(包括與本公司180 LP子公司相關的餘額)；本公司通常每年評估資產減值，除非觸發事件或其他事實或情況 表明應更早進行評估。於本期末，本公司評估了一般經濟狀況、行業及市場因素、本公司的財務表現及所有可能顯示減值可能性的相關法律、法規及政治因素，並得出結論，當綜合評估這些因素時，該資產很可能已減值。本公司錄得虧損9,063,000美元，在截至2023年9月30日的三個月和九個月的損益表中顯示為知識產權研發資產減值虧損。

近期發佈的會計公告

有關最近發佈及採納的會計公告摘要，請參閲本招股章程所載經審核及未經審核綜合財務報表的附註3 -重大會計政策摘要。

關於市場風險的定量和定性披露

作為一家較小的報告公司， 我們不需要提供有關定量和定性市場風險的披露，但是，我們提供了以下與利率風險相關的 信息。

利率風險

我們在其日常業務過程中面臨市場風險 。該等風險主要包括利率敏感性。截至2023年9月30日，我們有2，662，520美元的現金。我們打算將現金存入計息的貨幣市場賬户。我們面臨的主要市場風險是利率敏感性， 受美國利率總體水平變化的影響。由於我們的現金等價物的短期到期日和 其投資的低風險狀況，利率立即變動100個基點不會對我們的現金等價物的 公平市場價值產生重大影響。

業務

公司概述

我們是一家臨牀階段生物技術公司，總部設在加利福尼亞州帕洛阿爾託，通過採用創新研究和適當的聯合療法，專注於開發針對慢性疼痛、炎症和纖維化方面未得到滿足的醫療需求的療法。我們是由生物技術和製藥領域的幾位世界領先的科學家創建的。我們的世界知名科學家Marc Feldmann教授、Lawrence Steinman教授、Raphael Mechoulam教授、Jonathan Rothbard博士和JagDeep Nanchahal教授在藥物發現方面擁有豐富的經驗和重大的成功。科學家來自牛津大學、斯坦福大學和耶路撒冷希伯來大學(希伯來大學)，我們的管理團隊在早期醫療保健公司的融資和發展方面擁有豐富的經驗。拉斐爾·梅胡拉姆教授於2023年3月去世，但他在希伯來語大學的研究正由其他科學家繼續進行，如本文件後面“SCAS平臺“部分。

我們有三個不同的產品 開發平臺，專注於不同的疾病或醫療條件，針對不同的因素、分子或蛋白質， 如下：

我們的抗TNF平臺下的主要候選產品 最近在英國和荷蘭完成了針對早期Dupuytren攣縮的2a期和2b期概念驗證臨牀試驗 ，Dupuytren攣縮是一種影響 手掌纖維結締組織發育的疾病。

目前，我們正在計劃 或僅針對抗腫瘤壞死因子平臺下的某些適應症進行臨牀試驗，例如計劃中的術後認知功能下降的第二階段試驗，以及計劃中的肩周炎第二階段試驗。由於英國監管機構要求結束緩慢的招募試驗，我們正在招募患者進行凍結 肩膀的可行性試驗，為此，我們已在9名患者中結束了此類招募。 試驗結束的結果意味着，未來可能需要進行另一項試驗以招募更多的 參與者。

我們最近獲得了使用阿達利單抗治療早期Dupuytren病的美國專利申請許可，如果獲得批准， 的有效期將不早於2037年。在我們的三個產品開發平臺中，只有一個，即SCAS平臺，涉及與大麻二酚(CBD)(而不是大麻或四氫大麻酚(THC))有關的產品，目前沒有在美國或國外進行適應症的臨牀試驗 或SCAS平臺下的產品。我們目前正在為SCA平臺進行臨牀前 研發活動。由於公司資源有限，公司在α7nAChR平臺方面沒有取得進展，同時暫停了進一步的研發活動。

該公司目前正在評估將其現有資產貨幣化的所有 選項，並探索其他戰略替代方案以最大限度地提高其 股東的價值。作為這一過程的一部分，本公司可能探索或評估的潛在戰略選擇包括但不限於收購、合併、反向合併、其他業務合併、資產出售、許可或涉及本公司的其他戰略性交易。

業務戰略

我們的目標是通過以下策略利用我們在慢性疼痛、炎症和纖維化方面的研究：

產品開發平臺概述

下表彙總了我們三個產品開發平臺的產品和適應症，包括目前處於臨牀試驗階段的產品和適應症。

“*從MHRA和CCMO以及相關認可的道德委員會獲得的在英國和荷蘭進行臨牀試驗的監管批准。目前還沒有任何產品的上市申請或上市批准請求提交給FDA。

2021年12月1日，我們宣佈了Dupuytren‘s Constraint 2b期臨牀試驗的正面頂線數據。

2023年2月22日，我們 宣佈停止招募凍肩可行性試驗的患者，由於英國監管機構要求結束緩慢的招募試驗，我們已經結束了對9名患者的招募。試驗結束的結果意味着未來可能需要進行另一次試驗，以招募更多的參與者。

產品開發平臺 將在下面進行更詳細的描述。

纖維化與抗腫瘤壞死因子平臺

Our anti-tumor necrosis factor (TNF) platform began at our wholly-owned subsidiary, 180 Therapeutics L.P. (“180 LP”). This platform is focused on studying the molecular mechanism of inflammatory diseases and fibrosis and on the discovery of TNF as a mediator of fibrosis, as well as other immune-driven diseases. This research was first undertaken in the 1980s by our Executive Co-Chairman, Prof. Sir Marc Feldmann, based on analysis of tissue from patients with rheumatoid arthritis (“RA”). We are applying this same approach to the analysis of human disease tissue from patients with active fibrosis, research led by Prof. Jagdeep Nanchahal in Oxford (who is also the Chairman of our Clinical Advisory Board), which has led to the identification of new therapeutic targets and approaches that we are developing. Profs. Nanchahal and Feldmann, in collaboration with other scientists, are leveraging their experience and expertise in developing anti-inflammatories to search for new applications for anti-TNF therapeutics. We are seeking to demonstrate that anti-TNF drugs, such as adalimumab, have a positive effect on new indications such as Dupuytren’s Contracture, frozen shoulder and post-operative cognitive dysfunction/delirium (“POCD”).

我們臨牀開發的第一個候選產品 是用於治療手部早期纖維化的潛在藥物Dupuytren‘s Constraint，目前在英國或歐盟還沒有獲得批准的治療方法。來自溶組織梭菌的膠原酶已在美國被批准用於治療晚期杜普伊特倫肌攣縮症。擬議的治療將通過將抗腫瘤壞死因子抗體阿達利單抗局部注射到早期疾病組織中進行。由Wellcome Trust、英國衞生部和美國支持的Dupuytren Constrature 2a期臨牀試驗結果於2018年7月公佈。這項研究顯示了積極的組織反應，表明抗纖維化機制，以及指導劑量的後續試驗。在確定了最有效的劑量和製劑後，基於這些積極的概念驗證數據，我們與惠康信託基金和英國衞生部一起，啟動了一項針對早期Dupuytren肌攣縮症患者的2b期試驗。最初的計劃是將138名患者按1：1的比例隨機分配，每隔3個月接受四次阿達單抗或安慰劑注射，並從基線開始跟蹤觀察總共18個月。在惠康信託的額外資金支持下，2b期試驗於2019年4月完成了174名患者的招募工作，並於2017年2月開始服藥。最後一名患者是在2019年4月登記的。治療早期杜普伊特倫肌攣縮症的2b期臨牀試驗已經完成。2021年12月1日，我們公佈了試驗的頂線數據，該數據表明，超聲掃描上結節硬度的主要終點和結節大小的次要終點 差異有統計學意義。沒有相關的嚴重不良事件發生。正如之前報道的那樣，試驗的全部結果已發表在同行評議期刊 上。通過這個纖維化和抗腫瘤壞死因子產品開發平臺，我們還在進行研究，以開發潛在的治療凍結肩、肝、肺纖維化和POCD的方法。

We have obtained regulatory approvals from the U.K. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) and the Dutch Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO), as well as from the relevant accredited ethics committees, in order to perform clinical trials in the United Kingdom and The Netherlands solely for indications under the anti-TNF platform. No marketing applications or requests for marketing approval have been submitted to, the U.S. Food and Drug Administration (“FDA”) for any indications or products under the anti-TNF platform at this time. On March 29, 2022 we submitted a request to FDA for a Type C Meeting to discuss clinical outcome assessment in clinical trials of the anti-TNF platform for early stage Dupuytren’s disease. On April 26, 2022, FDA granted the meeting request and agreed to provide written responses in lieu of a meeting. On June 9, 2022, FDA provided the aforementioned written responses in which the agency questioned whether nodule hardness and size would constitute an appropriate end point in such studies. Specifically, FDA stated, “The proposed outcome measures of nodule hardness and nodule size do not appear to be clinical outcome measures that measure how a patient feel, functions, or survives, which would be needed to support a demonstration of efficacy in your future registrational studies.”

根據之前討論的2b期試驗， 證明瞭抗TNF注射在減少或消除 手掌結節的大小和硬度方面的療效，我們認為這可能有助於預防手指殘疾和最終需要手術，我們的意圖 仍然是在英國尋求該療法的有條件上市許可（“CMA”）。此授權需要獲得英國MHRA的批准 。隨後，我們計劃開始在美國尋求批准的必要程序，歐盟和其他潛在國家。

為支持我們的CMA申請， 我們與MHRA舉行了兩次科學建議會議。在這些會議期間，MHRA要求提供關於結節大小和硬度減小及其對最終需要對畸形手指進行手術的影響的補充資料。雖然我們提供了有限數量的患者的數據，表明與安慰劑組相比，接受抗腫瘤壞死因子注射治療的患者不需要早期手術，但樣本量太小，無法得出明確的結論。儘管如此，基於現有數據的優勢，我們認為，我們在英國和美國的監管顧問認為，在啟動有限規模的第三階段結果試驗的同時，在英國市場進行CMA是合適的。此試用必須在提交 CMA審批請求文檔之前啟動。我們的臨牀顧問已經設計了一項我們認為可以在三年內完成的試驗，預計 將滿足監管機構提出的要求，並允許考慮CMA。我們已經提交了與MHRA召開後續科學建議會議以討論這一試驗戰略的請求。由於該機構工作量大且人員有限，我們尚未收到本次會議的確定日期。

考慮到我們 在美國和其他國家尋求上市許可的計劃，我們也在尋求與美國FDA（食品藥品監督管理局）的會面。 該會議被稱為C類會議，旨在探索IND（新藥臨牀試驗）前申請和國際IND申請會議的可能性。我們認為，進行上文討論的後續III期試驗對於FDA的接受同樣是必要的。我們已向FDA提交了此次會議的申請，但尚未收到確認日期。

隨着我們推行這一監管 戰略，我們將需要籌集額外資金。

2023年2月22日，我們 宣佈停止招募凍肩可行性試驗的患者，由於英國監管機構要求結束緩慢的招募試驗，我們已經結束了對9名患者的招募。試驗結束的結果意味着未來可能需要進行另一次試驗，以招募更多的參與者。

HMGB1計劃

我們的HMGB1項目 於2021年11月2日獲得牛津大學的技術許可。我們的HMGB1計劃屬於纖維化和抗腫瘤壞死因子平臺。我們確定HMGB1是一種治療靶點，作用於多個內源性成體幹細胞，以加速對當前或未來損傷的生理再生反應。這些發現與幹細胞生物學和再生醫學領域具有廣泛的相關性，並建議了一種促進組織修復的治療方法，例如在NASH肝臟再生中。

由於這項研究計劃的持續成本 ，以及公司需要將其資源集中在公司使用抗腫瘤壞死因子治療纖維化的主要平臺上 ，公司董事會於2023年9月22日決定終止公司與牛津的HMGB1許可協議，並於2023年9月22日，公司和牛津簽訂了終止函，正式 終止了2023年9月22日生效的許可。解約信還澄清了許可證終止後我們所欠的金額，包括大約20,000美元的未開單費用。本公司並無因終止許可證而招致任何重大的提前終止罰款。

SCAS平臺

我們的SCAS平臺始於我們的全資子公司CannBioRex PharmPharmticals Corp.(“CBR Pharma”)，其創始人、已故的Mechoulam教授和Feldmann教授共同努力。該平臺專注於開發用於治療炎症性疾病和疼痛的合成藥用級別分子 非精神活性大麻素類化合物的近似物或遠似物，如CBD。這些開發工作是費爾德曼教授和Mechoulam教授之間20年合作的結果，費爾德曼教授發現了抗腫瘤壞死因子療法並將其商業化，用於治療RA和隨後的一些炎症性疾病，這是目前世界上最暢銷的藥物類別。Mechoulam教授是世界領先的大麻化學專家，他成功地識別了THC、CBD和隨後的內源性大麻素。我們 正在與牛津肯尼迪研究所的一個研究團隊(由Feldmann教授、Richard Williams教授和其他人組成)和一個位於希伯來大學的研究團隊(由Avi Domb教授、Amnon Hoffman教授和其他人組成)合作，以生產新藥， 測試它們，並優化它們的攝取和傳遞到疾病目標。其目的是開發基於合成化合物的新型口服活性止痛和消炎藥物，以治療慢性疾病。我們將這些合成化合物統稱為“合成的CBD類似物”(“SCA”)。我們的主要開發目標是關節炎以及慢性和複發性疼痛，而我們的次要開發目標是糖尿病/糖尿病神經病變、纖維肌痛、多發性硬化症、肥胖症和脂肪肝。 不幸的是，Mechoulam博士於2023年3月去世，雖然他將嚴重錯過預期，但他將根據需要繼續與同事們合作。

目前尚未就SCAS平臺下的任何產品或適應症尋求或獲得有關當局的監管批准。

α7nAChR平臺

我們的α7nAChR平臺 始於我們的全資子公司KatExco，其創始人在那裏確定了α7nAChR作為與阿爾茨海默氏症和帕金森氏症等疾病相關的澱粉樣蛋白的關鍵受體。α7nAChR在大腦的神經細胞和免疫系統的重要細胞表面都有表達。喬納森·羅斯巴德博士和斯坦曼教授進行的研究表明，口服藥物的小分子可以與這種受體結合，潛在地減少炎症性疾病。羅斯巴德博士和斯坦曼教授也證明瞭α7nAChR在減少多發性硬化症和類風濕性關節炎的動物模型以及心臟病發作和中風方面至關重要。我們的α7nAChR產品開發 平臺目前專注於開發α7nAChR用於治療炎性疾病的激動劑，最初是戒煙後誘發的潰瘍性結腸炎。

目前尚未向有關當局尋求或獲得監管部門的批准 α7nAChR 平臺。在我們能夠獲得足夠的資金來實施這一計劃之前，我們預計不會在以下方面取得重大進展α7nAChR站臺。

候選產品

我們正在嘗試建立 一個廣泛而多樣化的產品線，用於治療慢性疼痛、炎症和纖維化。我們的候選產品已經並將 根據以下因素進行開發：解決未滿足的醫療需求的潛力;臨牀前 研究和開發工作確定的開發可行性;基於易於測量的經驗證監管終點快速實現概念驗證的潛力; 以及顯著的商業潛力。

抗TNF平臺Dupuytren攣縮

概述

Dupuytren攣縮， 也稱為手部纖維化，是一種進行性的、不可治癒的疾病，其特徵在於手掌中纖維索的發展， 通常影響無名指和/或小指，並且通常影響多個關節，導致攣縮和無法伸直 受影響的手指。症狀，當呈現給醫生時，範圍從手掌中的結節的外觀，其可以是無痛的 或疼痛的並且常常使患者不安，到收縮的手指的使用的喪失。對於出現症狀性早期疾病的患者，目前尚無獲批的治療 選擇。

手術仍然是掌腱膜攣縮症患者的標準 治療方法，但與恢復期延長和復發風險相關。

我們正在開發一種治療方法， 通過重新利用抗TNF治療藥物阿達木單抗（之前已批准並以商品名修美樂（Humira）用於治療多種自身免疫性疾病 ）來治療早期掌腱膜攣縮症。牛津大學的研究表明，抗TNF機制 可以減緩或阻止成肌細胞的增殖，從而導致手掌中纖維結節/索的形成和生長 以及可能的手指攣縮。我們已經通過2b期臨牀試驗推進了開發計劃，以評估 多次病灶內注射對疾病進展和功能改善的影響。

患有晚期疾病的Dupuytren患者主要由骨科或整形外科醫生治療，當痙攣影響手功能時，他們依靠侵入性幹預。目前的治療選擇包括開放手術(筋膜切開術或筋膜切開術)和侵入性較小的針狀腱膜切開術(NA)或膠原酶注射。侵入性較小的手術旨在破壞收縮的臍帶的完整性，因此手指可以伸直。不幸的是，這些選擇與高複發率相關。醫學界和Dupuytren患者羣體對晚期疾病結果的不滿，以及缺乏在早期/痙攣前階段進行幹預的選擇 表明，對早期幹預的醫療需求尚未得到滿足。

根據Dupuytren基金會，Dupuytren攣縮的患病率估計高達美國人口的7%。根據該基金會的 估計，約有300萬患者患有攣縮，應該得到治療，但這些患者中只有10%至20%得到治療。 缺乏治療的原因可能包括可用幹預措施的類型、不良的長期結局和報銷障礙。

在2021年底對8名整形/整形外科醫生進行的初步訪談中，手外科醫生和患者強烈希望在晚期肌攣縮症發展之前以非侵入性方式治療這種疾病，以限制進一步的進展，保留功能，防止或推遲侵入性手術。該訪談由Red Sky Partners(一家獨立的第三方諮詢公司)代表我們進行，旨在更好地瞭解Dupuytren肌攣縮症患者未得到滿足的需求。外科醫生對使用阿達利單抗來解決這一未得到滿足的需求的基本原理的反應總體上是積極的，抗腫瘤壞死因子化合物的機械概念被認為是令人信服的。在大多數接受調查的手外科醫生看來，非侵入性、安全的產品特性可能會使adalimumab成為一種重要的治療選擇，適用於比目前通常治療的更廣泛的患者。假設已發表的數據支持臨牀療效和安全性，我們相信阿達利單抗將成為手術、針狀腱膜切開術或膠原酶的一種有吸引力的替代方案。此外，我們相信它在許多目前未接受治療的早期患者中具有潛在的用途。

根據初步(這些醫生訪談的反饋)和二次研究，Red Sky Partners得出結論，最初的標籤專注於患有明顯肌攣縮的患者，其中adalimumab將軟化結節並限制進展，將與目前的治療方法高度不同 ，在美國每年可產生3億至3.5億美元的收入。更重要的是，提供安全、非侵入性治療以改善功能的機會 可能會顯著擴大可治療的人羣，因為越來越多的患者尋求治療，更多的醫生積極為他們的患者提供另一種選擇，而不是等待他們的疾病是否進展，而這是他們現在無法做到的。

第二階段臨牀試驗

我們的全資子公司180 LP與惠康信託和英國衞生部一起為Dupuytren‘s Constraint的2a期臨牀試驗提供了資金，該試驗採用了實驗藥物臨牀試驗設計，顯示出陽性的組織反應，以及後續試驗的指導劑量和耐受性。該數據於2018年6月發佈。

在2a期試驗中，我們招募了28名患者，其中8名患者被分配到15毫克(Mg)組，12名患者被分配到35 mg組，8名患者被分配到40 mg組。ACTA2、COL1A1、COL3A1和CDH11。與安慰劑組(1.51 ± 0.09 ng/ g)相比，接受40 mg阿達單抗治療的患者(1.09 ±0.09 ng/αg總蛋白)的μ-SMA蛋白表達水平顯著降低(p = 0.006)。與安慰劑組(817 ± 78 pg/μg總蛋白)相比，服用40 mg組的I型前膠原蛋白表達水平也顯著降低(p br= 0.019)。有兩個被認為與研究藥物無關的嚴重不良反應。在這個劑量範圍的研究中，注射40 的阿達利單抗在0.4 ml中導致肌成纖維細胞表型下調，在2 周時α-SMA和I型前膠原蛋白的表達減少。

在確定了最有效的劑量和製劑後，基於這些積極的概念驗證數據，我們與惠康信託基金和英國衞生部一起，啟動了一項針對早期杜普伊特倫肌攣縮症患者的2b期試驗。最初的計劃是將138名患者按1：1的比例隨機分配，每隔3個月接受四次阿達單抗或安慰劑注射，並從基線開始跟蹤觀察總共18個月。2b期試驗由惠康信託和英國衞生部撥款資助，180 LP出資購買該藥物，於2019年4月完成174名患者的招募，並於2017年2月在英國和荷蘭格羅寧根開始劑量。

治療早期Dupuytren肌攣縮症的2b期臨牀試驗已經完成。2021年12月1日，我們公佈了試驗的頂線數據， 表明超聲掃描上結節硬度的主要終點和結節大小的次要終點在統計學上 差異顯著。沒有相關的嚴重不良事件發生。全部研究結果已發表在2022年4月29日出版的《柳葉刀風濕學》雜誌上。基於2b期臨牀試驗的結果，該研究的研究人員分析了成本和生活質量的數據，這是英國NICE上市批准所必需的。他們使用患者水平的模擬模型來外推試驗結果，該模型估計了阿達利單抗治療Dupuytren病的終生成本效益。模擬模型 還評估了患者每次(每三年)重新激活結節時假想的重複阿達利單抗療程是否可能對治療進展性早期Dupuytren病具有成本效益。基於模型的外推表明，在一生中，重複使用阿達利單抗療程，每獲得一個質量調整的壽命年可能要花費14,593 GB，與目前的NHS標準做法相比，這將被認為是非常具有成本效益的。

其他候選產品 或適應症

除了潛在的治療方法，我們正在開發治療上述Dupuytren肌攣縮症的藥物，我們正在尋求改變抗腫瘤壞死因子的用途，將其用於治療其他纖維化疾病，如肩部凍結。費爾德曼教授在20世紀80年代的S的研究表明，抗腫瘤壞死因子是一種有效的抗炎藥物，具有多種可能的用途，隨後被批准用於各種形式的炎症性關節炎和炎症性腸病以及其他適應症。自那以後，產生了目前世界上最暢銷的藥物類別 抗腫瘤壞死因子療法，根據2022年11月3日發佈的一份研究報告世界報告，2022年該藥物的價值為427億美元。通過使用廣為人知和廣泛使用的治療藥物阿達利單抗，研究和開發過程可能會因為現有的與安全性有關的產品信息而被截斷，因為該藥物在過去20年中已在數百萬患者中廣泛使用。

凍結的肩部

肩周炎，也被稱為粘連性囊炎，是一種極其痛苦和虛弱的疾病，會影響個人的日常活動，包括睡眠。根據美國國立衞生研究院的數據，肩周炎在40歲到60歲的人羣中最為常見。 據估計，2%到5%的人在某些時候會受到肩周炎的影響，而且這種情況在女性中比男性更常見。糖尿病患者特別有可能出現肩部凍結：大約10%到20%的人會患上這種病，但目前還不清楚為什麼會發生這種情況。此外，大約20%的肩部凍結者會在另一個肩部出現同樣的問題。根據2010年發表在《肩肘》上的一篇文章，估計高達30%的糖尿病患者會出現肩部凍結，在這一羣體中，症狀往往更持久和頑固。很大比例的冷凍肩部患者也患有Dupuytren‘s。我們的工作假設是，冷凍肩部涉及與Dupuytren’s類似的由腫瘤壞死因子驅動的纖維化過程，因此，可能從抗腫瘤壞死因子注射中受益，正如我們在患有早期Dupuytren肌攣縮症的患者的2b期試驗中所看到的那樣。

在疼痛為主的炎症期，患者通常採用止痛藥、理療和皮質類固醇注射治療。持續性僵硬的患者可能會被轉介到二級護理，在麻醉、水擴張或外科關節鏡下通過手法釋放包膜。據我們所知，目前還沒有批准的靶向治療，我們正在與英國國家健康研究所合作，研究在疾病的早期疼痛為主的炎症階段招募患者 並局部注射抗腫瘤壞死因子的可行性。這項局部注射抗腫瘤壞死因子治療凍結肩的第二階段臨牀試驗於2021年6月開始籌備階段。NIHR已經向牛津大學授予了250,000 GB的贈款，以支持執行 ，臨牀試驗地點正在確定中。我們正在提供額外的資金來支持這項試驗。2022年5月，英格蘭招募了患有早期肩周炎的男性和女性參加一項試驗，以確定進行大型隨機對照試驗的可行性，以評估關節內注射抗腫瘤壞死因子(Adalimumab)是否可以減輕疼痛並改善以疼痛為主的早期肩周炎患者的功能，該試驗被稱為anti-Freaze-F試驗。反Freaze-F試驗由牛津大學進行，最初尋求招募84名參與者。在因新冠肺炎和相應的工作人員空缺而導致國家衞生條例系統積壓導致審批延遲之後，招募了9名參與者參加 試驗，直至2023年2月中旬。隨後，國家衞生研究院的研究恢復和重置計劃發現，由於我們在新冠肺炎期間開設招聘網站和招募足夠的參與者面臨相當大的挑戰，試驗進展緩慢 。因此，NIHR要求首席調查員結束審判，以進行進一步的招募。我們免費延長試驗期限的請求被拒絕。 到目前為止，登記的參與者已經接受了注射，並根據既定的方案進行了跟進。試驗結束的結果意味着將來可能需要進行另一次試驗，以招募更多的參與者。

人肝纖維化

肝纖維化是指因疤痕組織取代正常肝組織而對器官造成的長期損害。這種情況最常見的原因是非酒精性脂肪肝(NAFLD)，包括非酒精性脂肪肝(NFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。根據《自然評論》2016年發表的一篇文章，非酒精性脂肪肝影響了大約30%的美國人口。大約2%的NFL患者和大約15%到20%的NASH患者進展為肝硬變、肝纖維化和主要的健康問題。

據我們所知，目前還沒有批准的治療NASH的方法。因此，我們相信，創造一種有效的預防性治療有很大的潛在市場。根據聯合市場研究公司的數據，2018年治療肝纖維化的市場約為130億美元，預計2022年將增長至約200億美元，年複合增長率(CAGR)超過11%。我們在2020年第二季度啟動了基於人類肝臟樣本的NASH臨牀前研究。公司 已經開展了臨牀前工作，在沒有籌集額外資本的情況下沒有取得重大進展。

術後認知功能下降(POCD)

POCD是一種常見的神經精神綜合症，定義為注意力、意識和認知障礙，在短時間內發展，並在一天中波動。髖部骨折患者發生POCD的風險特別高。英國2018年國家審計數據顯示，25%的髖部骨折患者患有精神錯亂。POCD與功能預後差、生活質量降低和住院時間延長有關。髖部骨折患者出現精神錯亂後死亡的可能性是住院患者的兩倍，需要被安置在養老院的可能性幾乎是住院患者的四倍。POCD也與長期的認知障礙密切相關。

髖部骨折是老年患者和醫療保健系統面臨的主要挑戰之一。根據2017年發表在《柳葉刀公共衞生》上的一篇文章，在美國和歐洲，髖部骨折與平均2.7%的中老年人口的健康預期壽命損失有關。髖部骨折患者的平均年齡為83歲，身體虛弱，三分之二是女性。他們30天的死亡率為7%，與帕金森氏症或多發性硬化症的診斷相似，與健康相關的生活質量持續下降。根據各種研究，心臟手術後13-40%的患者會發生POCD。在美國，每年有500,000例心內直視手術和45,000例髖關節手術，對於高齡患者，治療POCD的有益療法將對這些患者產生重大好處。我們計劃啟動一項針對POCD使用抗腫瘤壞死因子的第二階段研究，並在2024年開始招募患者。一項保護這一潛在用途的專利已獲得肯尼迪風濕病研究信託基金的許可。我們的研究人員發現，組織損毀手術將腫瘤壞死因子釋放到循環中，進而打開大腦認知區域，使炎症介質流入，導致精神錯亂，這可能可以通過在手術時使用抗腫瘤壞死因子來預防 。動物模型的實驗支持了這一假設。

SCAS平臺

概述

大麻素是一類從大麻植物中提取的化合物。大麻中含有的兩種主要大麻類物質是CBD和THC。雖然已知有一種大麻素類化合物會引起與使用草本大麻有關的精神反應，但沒有其他大麻素類化合物具有這些 特性。近幾十年來，重大的科學進步導致了新的植物來源的大麻素和內源性大麻素系統的發現。在人類內源性大麻素系統中至少有兩種類型的大麻素受體，即大麻素受體1(“CB1”)和大麻素受體2(“CB2”)。CB1受體被認為是大腦中表達最廣泛的G蛋白偶聯受體之一，在大腦中與運動和姿勢控制、疼痛和感覺感知、記憶、認知、情感以及自主神經和內分泌功能有關的區域尤為豐富。CB1受體也存在於周圍組織中，包括周圍神經和非神經組織，如肌肉、肝臟組織和脂肪。CB2受體主要在免疫系統的組織中表達，被認為介導了大麻類化合物的免疫效應。CBD不與CB1受體相互作用，只是CB2受體的弱激動劑。CBD與人體內其他重要的神經遞質和神經調節系統相互作用，包括瞬時受體電位通道、腺苷攝取和5-羥色胺受體。 大量大麻類化合物的深遠和多樣化的藥理作用為開發跨越許多適應症和疾病領域的大麻類藥物提供了巨大的潛力，但也增加了研究的複雜性。

對於SCA計劃，我們已經與希伯來大學和牛津大學達成了 協議，根據這些協議，我們打算進行研究，以開發和表徵用於治療某些目標適應症的新型SCA，並進行早期臨牀試驗。通過與希伯來大學和牛津大學簽訂的研究協議，我們在希伯來大學和牛津大學建立了研究機構，將促進希伯來大學設計和合成的新型大麻素類化合物的開發和測試。希伯來大學的實驗室將合成這些化合物，並進行初步的療效和安全性研究。

一旦希伯來大學完成這些初步研究，化合物就會被送到牛津大學的理查德·威廉姆斯教授那裏，在那裏進行進一步的評估 以確定最有潛力進行臨牀療效和商業開發的候選藥物。隨後，我們 將支持先導化合物(S)的臨牀開發，最終進入第二階段臨牀試驗，以建立 慢性疼痛和炎症適應症的臨牀實用性。

研究的重點是開發安全和耐受性良好的化合物，具有止痛和免疫調節活性，並能夠與目前針對下游炎症過程的治療方法協同作用。在進行了初步研究和開發後，我們選擇了 最有希望的化學衍生物進入1/2期臨牀試驗，等待成功的毒性研究。此外，我們已經從動物研究中確定了CBD的兩種含鉛固體劑量口服制劑，目前正在進行準備工作，以促進健康人體志願者的藥代動力學分析。

候選產品或 適應症

我們認為，對於口服的、相對安全的抗炎藥，特別是那些具有止痛特性的藥物，還有未得到滿足的需求。我們相信SCA具有滿足這些需求的潛力，我們已經開始開發新的、可口服的和可申請專利的候選藥物 ，用於治療某些疾病或狀況，如關節炎、多發性硬化症、糖尿病、牛皮癬、肥胖症和脂肪肝以及各種痛苦的狀況。我們在SCA方面的工作目前處於臨牀前開發階段。

由於醫用大麻是200多種來自植物的化合物的複雜混合物，提供穩定水平的感興趣的活性化合物或控制 其他天然化合物的水平是困難的。因此，我們正在致力於口服非植物來源的特殊用途大麻，以解決上述醫用大麻的有害問題。如果成功，這些SCA可能成為批准的藥物產品 ，提供強有力的一致和安全的劑量，使患者的攝入量得到仔細控制。

我們相信，SCA的開發和臨牀研究將揭示SCA相對於醫用大麻具有幾個關鍵優勢，包括：

除了上述優點外，在科學的雙盲臨牀試驗中測試SCA將有助於減輕醫生對大麻化合物的治療性使用的擔憂。這一變化可能會增加獲得這些藥物療法的患者數量。如果臨牀試驗成功，SCA有許多潛在的市場和適應症可以作為我們的目標，其中包括患有慢性和複發性疼痛、糖尿病、骨關節炎、肥胖和脂肪肝的患者。

α7nAChR平臺

概述

我們的兩位首席科學家，斯坦曼教授和羅斯巴德博士，之前發現了澱粉樣蛋白的一個關鍵受體，稱為α7nAChR，與阿爾茨海默氏症和帕金森氏症等疾病有關。α7nAChR在腦神經細胞和免疫系統的細胞表面都有表達。羅斯巴德博士和斯坦曼教授進行的研究表明，作為口服藥物的小分子可以與這種受體結合，從而有效地減少炎症性疾病。Rothbard博士和Steinman教授已經證明，這種受體在減少多發性硬化症和類風濕關節炎動物模型以及心臟病發作和中風的疾病方面至關重要。

我們努力瞭解 在多發性硬化症患者腦損傷中發現的高濃度小熱休克蛋白（“sHsp”）的作用，使我們認識到該蛋白在多發性硬化症、心臟和視網膜缺血以及中風的動物模型中具有（i）免疫抑制和（ii）治療作用。一個重要的認識是，由蛋白質或小肽組成的澱粉樣原纖維表現出與sHsps相當的生物學反應。原纖維和sHsps特異性結合並活化巨噬細胞（“MΦ”）和調節性B細胞。交聯和沉澱實驗證明 兩種物質都結合nAChR並通過Jak 2/Stat 3發出信號。我們認識到，尼古丁治療實驗性自身免疫性腦脊髓炎 （“EAE”）誘導了與我們的治療相同的免疫抑制模式，並且當在EAE模型中進行測試時，表現出與許多被批准用於多發性硬化症（MS）的藥物相當的臨牀前療效 。總的來説， 這些觀察結果為我們開發用於炎症和自身免疫性疾病的口服小分子α 7 nAChR激動劑提供了信息。

α7nAChR的α7亞單位是內源性免疫抑制途徑的組成部分，迷走神經的激活刺激乙酰膽鹼的分泌，進而將α7nAChR結合到MΦS和調節性B淋巴細胞上。激活MΦS啟動免疫抑制 下跌的事件，導致致炎細胞因子的減少，抑制B和T細胞的激活，控制炎症。

在像類風濕性關節炎這樣的自身免疫性疾病中，會有嚴重的炎症破壞關節，在多發性硬化症中，大腦會受到重要神經迴路的破壞，身體的免疫系統會反過來攻擊自己的組織。從動脈粥樣硬化到痛風的其他疾病也顯示出不必要的自身免疫攻擊的表現。

α 7 nAChR 的激活導致涉及Jak 2和Stat 3的信號級聯，導致巨噬細胞轉化為免疫抑制表型 併產生IL-10。已知IL-10減少炎性細胞因子，最顯著的是TNF、IL-1和IL-6。因此，α 7 nAChR 激動劑應補充抗TNF治療，這開闢了開發一類新的口服藥物的可能性，這些藥物 具有抗炎作用，但比現有藥物（如NSAIDS、Cox 2抑制劑、甲氨蝶呤和Janus激酶（JAK）抑制劑）安全得多。 這是因為α 7 nAChR激動劑激活了內源性調節途徑，而不是阻斷不同過程所需的重要途徑。 市場機會來自於幾家大型和小型生物技術公司 在開發α 7 nAChR特異性口服部分激動劑方面的複雜和昂貴的努力。這些化合物進行了廣泛的臨牀前 評估，並用於18項研究，包括2，670名受試者。

這些藥物普遍被證明是安全的，但在神經和精神疾病(即阿爾茨海默病和精神分裂症)的試驗中無效。在針對阿爾茨海默病和精神分裂症認知障礙的隨機、安慰劑對照臨牀試驗中，化合物 未能達到其主要終點。

我們計劃以之前的這些研究為基礎，潛在地在該家族中開發一種可申請專利的α7nAChR類似物，用作免疫抑制藥，用於治療一系列炎症和自身免疫跡象，包括類風濕性關節炎、炎症性腸病、複發性和進展性多發性硬化症、動脈粥樣硬化、痛風和骨關節炎。我們的科學家發現，巨噬細胞上的α7受體和調節B淋巴細胞與迄今開發的藥物的靶點不同。

候選產品或 適應症

我們打算通過篩選大量由製藥公司定義的已知激動劑的非專利類似物來鑑定、表徵、合成α7nAChR的口服小分子激動劑併為其申請專利。我們打算將這項工作外包給Evotec GmbH，這是一家集成的早期發現組織，我們過去曾與之合作，專門從事離子通道和轉運體，為客户提供從目標化合物到先導化合物的專業技術和科學專業知識。

根據安全性和有效性評估計劃，我們打算選擇臨牀前開發的候選者，作為可能啟動臨牀研究的前奏，隨後可能會向FDA提交新藥研究申請(IND)。我們的α7nAChR開發平臺的第一個預期目標適應症是戒煙誘導的潰瘍性結腸炎。

在我們能夠獲得足夠的資金來實施此計劃之前，我們預計不會在以下方面取得重大進展α7nAChR站臺。

外包與製造業

我們目前正在外包我們的臨牀試驗，這些試驗在英國愛丁堡牛津大學和荷蘭格羅寧根進行，僅涉及抗腫瘤壞死因子平臺下的某些適應症。我們預計將繼續外包我們的臨牀試驗，並在(1)抗腫瘤壞死因子平臺、牛津大學和荷蘭格羅寧根的情況下進行試驗，(2)在SCAS平臺、希伯來大學和牛津大學的情況下進行臨牀試驗，以及(3)在α7nAChR平臺，待定。

我們還希望將我們的所有制造活動外包，包括那些處於研究或臨牀階段的活動，其中SCA將在希伯來語大學和α7nAChR將由Evotec GmbH生產，抗腫瘤壞死因子平臺使用現成的adalimumab。 此外，我們預計我們的產品將達到良好製造規範(GMP)等級，並由經認可的合同研究機構(CROS)生產。

材料協議

我們已與各大學和各方簽訂了實質性的 研究和許可協議(“研究協議”)，以便 開展研究以開發潛在的候選產品。我們還與不同的科學家簽訂了其他實質性諮詢和諮詢服務 協議(“諮詢協議”)，以協助此類研究。

研究協議概述 協議

研究協議包括與希伯來大學和牛津大學的 協議。對於抗腫瘤壞死因子平臺，我們與牛津大學簽訂的研究協議允許我們出資 資助針對抗腫瘤壞死因子平臺進行的研究。作為回報，我們將獲得獨家許可 研究協議產生的任何知識產權的選擇權。此外，我們還簽訂了許可協議，根據該協議，我們從牛津大學獲得了某些知識產權的獨家許可。

對於SCA計劃，我們已經與希伯來大學和牛津大學達成了 協議，根據這些協議，我們打算進行研究，以開發和表徵用於治療某些目標適應症的新型SCA，並進行早期臨牀試驗。通過與希伯來大學和牛津大學簽訂的研究協議，我們在希伯來大學和牛津大學建立了研究機構，將促進希伯來大學設計和合成的新型大麻素類化合物的開發和測試。

研究協議分別 如下所述。

與希伯來大學簽訂研究協議

2018年5月13日，我們的全資子公司CBR Pharma與Yissm 簽訂了一項研究和許可協議(“2018希伯來語協議”)，根據該協議，Yissm向CBR Pharma授予了全球獨家許可(“2018希伯來語許可”)，以開發 某些專利(“2018希伯來語許可專利”)並將其商業化(統稱為“2018希伯來語許可技術”)，以開發、製造、營銷、分銷或銷售產品。使用2018年希伯來語許可技術治療任何和所有獸醫和人類疾病，包括肥胖、疼痛、炎症和關節炎(“2018領域”)的所有 。

根據《2018年希伯來語協議》，儘管已授予2018年希伯來語許可，Yissm仍將代表希伯來大學保留以下權利：(I)將2018年希伯來語許可技術用於希伯來大學自身的研究和教育目的；(Ii)許可 或以其他方式將2018年希伯來語許可技術轉讓給其他學術和非營利研究組織用於非商業性研究；以及(Iii)將2018希伯來語許可技術許可或以其他方式轉讓給任何第三方，用於2018年領域之外的研究或商業 應用。

2018年希伯來語協議 進一步規定，CBR Pharma有權向2018年希伯來語許可技術授予一個或多個再許可，用於2018年領域的開發 。

2018年希伯來語許可技術的權利、所有權和權益 僅歸屬Yissm，CBR Pharma將僅根據2018年希伯來語協議的條款持有和使用根據 授予的2018年希伯來語許可的權利。

作為2018年希伯來語許可的對價，CBR Pharma向YIsm支付了75,000美元的許可費，並同意從2019年5月1日開始繼續支付50,000美元的年度許可維護費 (“許可維護費”)，此後在每年的5月1日支付。許可證維護費不予退還，但可因每年5月1日至4月30日期間產品的淨銷售額 而從每年的版税中扣除。

Yissm還同意進行研究和合成化合物，通過牛津大學和希伯來大學的額外研究，CBR Pharma將使用這些化合物來開發口服活性止痛和消炎藥物。化合物將從希伯來大學運往牛津，用於臨牀前研究，以確定對疼痛和炎症的療效。

在2018年希伯來語許可技術衍生的化合物方面達到某些里程碑後，CBR Pharma有義務向Yissm支付一定的 款項，包括但不限於以下內容：

CBR Pharma將向Yissm 支付相當於(I)淨銷售額前5億美元的淨銷售額的3%，以及(Ii)淨銷售額達到或超過5億美元后淨銷售額的5%的版税。

如果CBR Pharma股東出售其普通股或轉讓2018年希伯來語協議，CBR Pharma有義務向YIsm支付根據此類公司交易收到的對價的5%的費用。在首次公開募股或上市活動中，CBR Pharma有義務在交易完成的同時，按完全稀釋的基礎向YIsm發行相當於已發行普通股5%的登記普通股和已發行普通股。於2020年11月6日完成的業務合併被認為是一項上市活動，根據該事件，我們在業務合併結束前向 YIsm發行了12,028股普通股。

CBR Pharma還同意 向Yissm償還專利費用(最高為30,000美元)。

Yissm和CBR Pharma還同意建立一個研究項目，CBR Pharma為截至2019年5月的12個月期間提供40萬美元的預算。該公司 計劃使用另一第三方進行研究，但尚未敲定協議。

發生以下情況時，2018希伯來語協議將終止：(I)2018年希伯來語許可專利的最後一項到期； (Ii)任何監管機構或政府機構授予的任何產品的最後一項獨家專利權到期；(Iii)連續二十年期間在任何國家/地區沒有任何產品的商業銷售；或(Iv)如果我們根據2018希伯來語協議的條款選擇 獲取專有技術的獨家許可，則該獨家許可到期。

2019年11月11日，CBR Pharma與Yissm簽訂了一項額外的研究和許可協議(“2019希伯來語協議”)，根據該協議，Yissm向CBR Pharma授予了一項全球獨家和獨家許可(“2019希伯來語許可”)，以開發 某些專利(“2019希伯來語許可專利”)、專有技術和研究成果(統稱為“2019希伯來語許可技術”，以及2018希伯來語許可技術，即“希伯來語許可技術”)，以便開發、製造、營銷、分銷、銷售、商業化某些專利(統稱為“2019希伯來語許可技術”)。維修和翻新產品，全部在 2019年希伯來語許可技術的使用範圍內：(I)大麻素酚金屬鹽，包括一價、二價和三價金屬，如Li、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鐵和鋁及其與天然或合成大麻的混合物、其藥物配方，包括用於口服和外用的 ；和(2)藥物製劑，用於管理大麻類化學物質 衍生物，包括任何和所有獸醫和人類疾病，包括肥胖、疼痛、炎症和關節炎( “2019年實地”)。

根據《2019年希伯來語協議》，儘管授予了2019年希伯來語許可，Yissm仍將代表希伯來語大學保留以下權利：(I)將2019年希伯來語許可技術用於希伯來語大學自己的研究和教育目的，但不用於商業目的，並對2019年希伯來語許可技術中包含的任何專有技術或未發佈的專利信息保密；(Ii)許可或以其他方式將2019年希伯來語許可技術轉讓給其他學術和非營利研究組織 2019年希伯來語許可技術用於非商業研究，並須對2019年希伯來語許可技術中包含的任何專有技術或未發佈的專利信息保密；以及(Iii)將2019年希伯來語許可技術許可或以其他方式轉讓給任何第三方用於2019年領域以外的研究或商業應用，但須對2019年希伯來語許可技術中包含的任何專有技術或未發佈的專利信息保密。

2019年希伯來語協議 進一步規定，CBR Pharma有權向2019年希伯來語許可技術授予一個或多個再許可，用於在2019年領域中進行開發 。

2019年希伯來語許可技術的所有權利、所有權和權益 僅歸屬Yissm，CBR Pharma將僅根據2019年希伯來語協議的條款持有和使用根據2019年希伯來語許可授予的權利。

2019年希伯來語許可技術將在以下情況發生時終止：(I)2019年希伯來語許可專利中的最後一項到期；(Ii)任何監管或政府機構授予的任何產品的最後一項獨家專利權到期；(Iii)連續二十年加上任何適用的專利延展期到期，在此期間任何國家/地區均未進行任何產品的商業銷售。或者(Iv)如果我們根據《2019年希伯來語協議》的條款選擇獲得專有技術的獨家許可，則在該獨家許可到期時。

2020年1月1日，CBR Pharma 和Yissm簽訂了2018年希伯來語協議的第一修正案(“第一希伯來語修正案”)，其中規定 在Yissm就某些分子的新衍生品進行額外研究。根據第一個希伯來語協議修正案的條款，我們將從2019年5月1日開始，在18個月的時間內，為每位教授進行的額外研究，每年向Yissm支付200,000美元，外加35%的大學管理費用。額外的研究於2021年4月結束，預計將在研究和開發一種潛在的成功給藥方法後進行進一步的臨牀前工作，該方法正處於後期開發階段。

與牛津大學簽訂研究協議

2013年11月1日，我們的全資子公司180 LP與牛津簽訂了一項協議(“第一個牛津協議”)，根據該協議，180 LP將資助牛津為Dupuytren‘s Constraint重新定位抗腫瘤壞死因子的研究和開發。

根據第一個牛津 協議，每筆款項將在項目的不同里程碑向ISIS創新公司(現為牛津大學創新公司)支付， 概述如下：

在存在有效索賠的任何國家/地區，ISIS Innovation還有資格獲得相當於淨銷售額的0.5%的版税，在其他國家/地區的淨銷售額的0.25%，以及根據或與180 LP就許可技術授予的所有子許可證和其他合同項下或與之相關的所有預付款、里程碑和其他一次性付款支付7.5%的費用收入版税。除非提前終止，否則第一份《牛津協議》有效，只要指定的專利申請作為已頒發的專利、未決的專利申請或補充的 保護證書有效，或有效期為20年，以較長的為準。

2018年8月15日，根據英格蘭和威爾士法律成立的公司CannBioRex Pharma Limited(“CannU.K.”)和我們的全資子公司CBR Pharma的全資子公司 與牛津簽訂了研究協議(“第二牛津協議”)，根據該協議，CBR Pharma(通過CannU.K.)贊助牛津大學從希伯來語許可技術開發的SCA的研究和開發。在牛津大學，希伯來大學生產的SCA正在已建立的臨牀前模型中進行止痛和抗炎效果測試。

根據第二項牛津協議，牛津大學開展了一項研究項目(“研究項目”)，該項目基於已知具有抗炎和免疫調節特性的SCA的臨牀開發。該研究項目的目的是開發和表徵在希伯來大學合成的化合物，以創造治療慢性疼痛、類風濕關節炎和其他慢性炎症的方法，並最終獲得監管部門的批准，在2022年年中至晚些時候或在此之後儘快啟動早期臨牀試驗。第二個牛津協議的初始期限為一年，從2019年3月22日開始，但通過修正延長至2020年3月31日或各方商定的任何較晚的日期，除非提前終止。第二份牛津協議 在2020年3月31日之後不再延長，而加拿大與英國‘S與牛津的關係繼續與牛津 簽訂其他協議，如下所述。

英國政府作為研究項目的贊助商，根據第二份牛津協議向牛津大學支付了以下款項：

2020年9月18日，CannU.K. 與牛津大學簽訂了另一項研究協議(“第三牛津協議”)，根據協議，CannUK由牛津大學的Nanchahal教授領導 研究纖維化的機制。根據這項協議，加拿大政府最初提供了100,000美元，然後每隔6個月再提供一次資金，以支持林恩·威廉姆斯博士的工資和消耗品。

加拿大聯合王國作為發起國， 同意根據第三項牛津協議向牛津支付以下款項：

2020年9月21日，CannU.K. 與牛津大學簽訂了另一項研究協議(“第四項牛津協議”)，據此，CannUK同意在3年內贊助牛津大學的工作，開發和表徵用於治療炎症性疾病的新型大麻素衍生新化學實體(NCEs)，並啟動患者的早期臨牀試驗。

加拿大聯合王國作為發起國， 同意根據第四項牛津協議向牛津支付以下款項：

2022年3月22日，CannU.K. 簽署了第四項牛津協議的修正案，將研究期延長至2023年12月31日，而不向 CannU.K.支付額外費用。

2021年5月24日，CannU.K. 與牛津大學簽訂了另一項研究協議(“第五項牛津協議”)，根據協議，CannUK將 贊助牛津大學的工作，進行一項多中心、隨機、雙盲、平行小組的抗腫瘤壞死因子注射治療成人肩周炎疼痛主導期的可行性研究。

CannU. K.，作為申辦方， 同意根據第五份牛津協議向牛津支付以下款項：

牛津許可協議

2021年11月3日，我們與牛津大學創新有限公司簽訂了一項獨家許可協議(“牛津許可協議”)，根據該協議，我們獲得了與用於肝臟再生的HMGB1分子相關的某些專利的權利。

根據牛津許可協議，我們同意以下付款條款：

由於這項研究計劃的持續成本 ，以及公司需要將其資源集中在公司使用抗腫瘤壞死因子治療纖維化的主要平臺上 ，公司董事會於2023年9月22日決定終止公司與牛津的HMGB1許可協議，並於2023年9月22日，公司和牛津簽訂了終止函，正式 終止了2023年9月22日生效的許可。解約信還澄清了許可證終止後我們所欠的金額，包括大約20,000美元的未開單費用。本公司並無因終止許可證而招致任何重大的提前終止罰款。

斯坦福大學許可協議

2018年5月8日，我們的全資子公司KatExco的全資子公司Katexo PharmPharmticals 與利蘭·斯坦福初級大學(“Stanford”)董事會 簽訂了期權協議(“Stanford期權”)，根據該協議，斯坦福大學授予KatExco 獲得某些發明開發和商業化的獨家許可的期權。作為對斯坦福 期權的對價，Katexo向斯坦福支付了10,000美元(“期權付款”)，可根據許可證發放費用協議記入賬上。

於2018年7月25日(“Stanford 生效日期”)，KatExco行使了Stanford期權，並與Stanford簽訂了獨家許可協議(“Stanford 許可協議”)，根據該協議，KatExco獲得了與以下相關的美國專利的權利：(Br)用於治療自身免疫性脱髓鞘的αB晶體蛋白和(Ii)形成可激活B-1細胞和巨噬細胞的澱粉樣蛋白 纖維且對自身免疫和神經退行性疾病具有抗炎和治療作用的短肽 (“Stanford許可專利”)。通過斯坦福許可協議，Katexo在斯坦福建立了研究機構。我們將支持先導化合物(S)的臨牀開發，最終在1期和2期臨牀試驗中確定潰瘍性結腸炎的潛在臨牀用途。

根據斯坦福許可協議，除根據斯坦福許可專利授予的權利外，不會將斯坦福的任何權利(包括知識產權)授予KatExco。

作為授予斯坦福許可專利的對價，KatExco向斯坦福支付了50,000美元的初始費用，包括期權付款。我們還向斯坦福大學發行了5574股普通股，並提供了一封説明這些股票價值的信函。向斯坦福大學發行的部分股票後來分配給了五個人，包括我們的首席科學官和聯席董事長。

從斯坦福生效日期的第一個 週年以及此後的每個週年開始，Katexco將在第一個和第二個週年向斯坦福支付20，000美元的年度許可證維護費 ，並在隨後的每個週年向斯坦福支付40，000美元。此外，Katexco有義務支付 以下款項，包括：（i）啟動第2階段試驗時支付100，000美元;（ii）斯坦福授權專利產品（下稱“授權產品”）首次獲得FDA批准時支付500，000美元;以及（iii）此後每項新授權產品支付250，000美元。特許權使用費，按淨銷售額的2.5%（計算為Katexco或 其分許可人、其分銷商或指定人從基於Stanford許可 專利的產品銷售、轉讓或其他處置中獲得的總收入減去5%）計算，應支付給Stanford。此外，Katexco已向斯坦福償還51，385美元，以抵消斯坦福授權專利的專利費用，並將向斯坦福償還斯坦福授權專利的所有專利費用，包括斯坦福在2018年3月3日之後發生的任何干擾和/或重新審查事項。

我們可以通過提前30天通知的方式無故終止斯坦福 許可協議。在控制權變更的情況下，在斯坦福 許可協議轉讓後，Katexco有義務向斯坦福支付200，000美元的控制權變更費。Stanford許可協議還規定 Stanford有權以現金購買Katexco在私募發行中發行的股本證券的最高（i）10%或（ii）Stanford維持 其在Katexco中按比例所有權權益所需的百分比。根據斯坦福許可協議向斯坦福 發行的股份，使斯坦福和獲得部分股份的五名個人在2019年7月之前，在180和180 LP， Katexco和CBR Pharma中的每一個之間完成了公司重組，因此，180 LP，Katexco和CBR Pharma成為180 LS的全資子公司（“重組”）， 《商業公司法》(不列顛哥倫比亞省)

《Evotec協議》

於二零一八年六月七日，我們的全資附屬公司Katexco與領先的CRO Evotec訂立Evotec協議，據此，Evotec獲委聘提供若干 研究服務。根據Evotec協議，該聯合項目（“Evotec項目”）的目標是 鑑定能夠刺激人類ChrFam 7a受體和功能的小分子。Evotec項目在24個月內分兩個階段 實施，由Evotec協議各方 平等控制的指導委員會按季度分配資源。

除《研華技術協議》中所述的某些豁免 外，Katexo擁有研華在其服務執行期間構思、發明、發現或製造的所有知識產權，但研華擁有或控制的知識產權除外，這些知識產權涉及研華協議項下將提供的服務中使用的現有技術和組件。

Evotec協議的最低付款金額為4,937,500美元，最高付款金額為5,350,250美元。該計劃已於2019年年中暫停，公司 目前正在評估有關該計劃的選項。截至2022年12月31日，我們已向Evotec支付了約110萬美元。

《佩特卡納協定》

2018年8月20日，我們與Petcanna Pharma Corp.（“Petcanna”）（一傢俬人公司，由Petcanna教授創立）簽訂了 分許可協議。 Marc Feldmann爵士（我們的執行聯席主席）和Yissum（“Petcanna協議”）。

根據Petcanna協議， 我們授予Petcanna全球範圍內不可轉讓、不可再許可的獨家再許可，以商業使用Petcanna協議中列出的與環己烯基化合物相關的某些專利 （“Petcanna IP”），以開發， 製造，銷售，分銷或銷售在預期用於治療 獸醫疾病的產品中含有Petcanna IP的產品，最初是骨關節炎。

作為再許可的對價，Petcanna同意於2018年第四季度向我們發行約9,000,000股Petcanna的普通股。截至本招股説明書日期，Petcanna尚未向任何股東發行股票，也未開始運營。我們打算保留85%的此類股份，並將15%的此類股份轉讓給Yissm。如果YIsm不接受此類股票，我們將有義務 向Yissm支付此類股票當時公平市值的15%。Petcanna還將就Petcanna包含Petcanna IP的產品的淨銷售額向我們支付1%的版税。

好的，Petcanna IP的所有權和權益 ，包括對Petcanna IP的任何改進，將完全屬於我們公司。

除非 Petcanna協議雙方另有書面約定，否則Petcanna協議將在發生以下情況時終止（以較晚者為準）：（i）Petcanna最後一個知識產權的 到期日，（ii） 任何監管或政府機構授予的任何產品獨佔權的最終到期日，及（iii）連續二十（20）年屆滿，而在此期間沒有任何產品的首次商業銷售。術語“產品”和“首次商業銷售”適用於Petcanna協議中 的定義。我們向Petcanna授予此分許可的能力取決於（i）Yissum擁有從所有適用方分配給它的希伯來專利申請的必要權利，（ii）Yissum能夠根據希伯來協議的條款向我們授予許可，以及（iii）希伯來專利申請和任何相關的專利有效 並在希伯來許可協議和Petcanna協議的各自條款方面保持良好的信譽。

肯尼迪許可協議

2019年9月27日，我們的 全資子公司180 LP簽訂了獨家許可協議（“肯尼迪許可協議”）與 肯尼迪流變學研究信託基金（“Kennedy”），據此，Kennedy向180 LP授予在美國、日本和歐盟成員國的獨家 許可證（包括英國），某些許可專利 （以下簡稱“肯尼迪許可專利”），包括授予分許可的權利，以及研究、開發、銷售或製造任何藥品的權利（i）其研究、開發、製造、使用，進口或銷售會 侵犯肯尼迪許可專利，但未根據肯尼迪許可協議授予許可，或（ii）含有抗體，該抗體 是抗體的片段或衍生自抗體，而該抗體的研究、開發、製造、使用進口或銷售將侵犯 Kennedy許可專利，但未根據Kennedy許可協議授予許可，用於所有人類用途，包括疾病和病症的診斷、 預防和治療。

根據肯尼迪許可協議，肯尼迪保留在全球範圍內永久、不可撤銷、非排他性、免版税、可再許可的權利，讓肯尼迪許可的專利及其附屬公司、員工、學生和其他研究人員為教學和進行研究開發的目的實施任何可能侵犯肯尼迪許可專利的行為，包括接受用於此類研究和開發的外部贊助的權利，以及為相同目的授予次級許可的權利。

作為授予肯尼迪許可專利的代價，180 LP向肯尼迪支付了60,000 GB的預付費用，還將向肯尼迪支付相當於淨銷售額的 至(I)第一年淨銷售額10億美元的淨銷售額的1%，和(Ii)淨銷售額達到或超過10億美元后淨銷售額的2%，以及所有再許可收入的25%。但該等再許可或其附屬公司銷售的產品的首個累計淨銷售額 不得低於該等再許可或其附屬公司銷售的產品累計淨銷售額的1%，以及該等再許可或其附屬公司銷售的產品累計淨銷售額超過10億美元的部分的2%。

支付給肯尼迪的專利權使用費的有效期將在(I)肯尼迪許可專利中包括的涵蓋或聲稱產品在適用國家/地區的開發的專利的最後有效主張；(Ii)該產品在該國的監管排他性到期；或(Iii)該產品在該國首次商業銷售的10年內到期。

我們可以通過提供90天的通知來無故終止肯尼迪許可協議。

Kinexum協議

於2023年1月13日，我們與Kinexum於日常業務過程中訂立 合約（“MSA”）。根據MSA，Kinexum將為我們提供 與有條件上市許可（CMA）和上市批准申請（MAA）相關的協助， 我們預計將向MHRA提交與我們計劃使用阿達木單抗治療進行性早期Dupuytren病相關的申請。 我們預計2024年不會出現與Kinexum協議相關的重大成本，因為公司現在需要在提交MAA之前完成Dupuytren病的3期試驗。

諮詢協議

諮詢協議 如下所述。

賈格迪普·南查哈爾教授諮詢協議

於2021年2月25日，我們 （及CannBioRex Pharma Limited，其於其後加入為協議一方）與Jagdeep Nanchahal教授訂立日期為 2021年2月22日並於2020年12月1日生效的諮詢協議（經修訂，下稱“諮詢協議”）。教授 Nanchahal自2014年以來一直為我們和/或我們的子公司提供服務，目前是 公司5%以上的股東，也是我們臨牀諮詢委員會的主席。

於2021年3月31日，我們與Jagdeep Nanchahal教授訂立 顧問協議第一次修訂（“第一次Nanchahal修訂案”）， 修訂了與Nanchahal教授於2021年2月25日簽訂的諮詢協議，以納入CannBioRex Pharma Limited，一家在英格蘭和威爾士註冊成立的公司 （“CannBioRex”）及本公司之間接全資附屬公司（ 作為協議一方）訂立，並更新先前之顧問協議，以規定CannBioRex 就税務目的向Nanchahal教授支付應付現金，規定CannBioRex成為協議某些其他條款的一方，並規定根據協議條款到期的某些 現金獎勵的時間。

Prof. Nanchahal is a surgeon scientist focusing on defining the molecular mechanisms of common diseases and translating his findings through to early phase clinical trials. He undertook his Ph.D., funded by the U.K. Medical Research Council, whilst a medical student in London and led a lab group funded by external grants throughout his surgical training. After completing fellowships in microsurgery and hand surgery in the United States and Australia, he was appointed as a senior lecturer at Imperial College. His research is focused on promoting tissue regeneration by targeting endogenous stem cells and reducing fibrosis. In 2013 his group identified anti-tumor necrosis factor (TNF) as therapeutic target for Dupuytren’s Contracture, a common fibrotic condition of the hand. He is currently leading a Phase 2b clinical trial funded by the Wellcome Trust and Department of Health to assess the efficacy of local administration of anti-TNF in patients with early-stage Dupuytren’s Contracture and a clinical trial for patients with early-stage frozen shoulder. He is a proponent of evidence-based medicine and was the only plastic surgery member of the NICE Guidance Development Groups on complex and non-complex fractures. He was a member of the group that wrote the Standards for the Management of Open Fractures published in 2020. This is an open-source publication to facilitate the care of patients with these severe injuries.

根據諮詢 協議，Nanchahal教授同意在協議期限內擔任我們的顧問，並提供 首席執行官和/或我們董事會不時要求的服務，包括但不限於：（1）在Dupuytren攣縮、凍結肩和術後譫妄/認知能力下降領域進行臨牀 試驗;及（2）進行其他纖維化疾病的 實驗室研究，包括肝和肺纖維化（統稱為“服務”）。

作為提供服務的代價，我們(通過CannBioRex Pharma Limited)同意在協議期限內每月向Nanchahal教授支付15,000英鎊(約20,800美元)，增加到23,000英鎊(約32,000美元)，截至(A)Dupuytren‘s Constraint(RIDD)2b期臨牀試驗數據(RIDD)發佈之日和(B)我們成功籌集超過1,500萬美元之日。此後，費用將每年增加，以反映董事會批准的其他臨牀試驗和實驗室研究的進展 。我們還同意在2021年12月提交Dupuytren合同臨牀試驗數據以在同行評議期刊上發表時向Nanchahal教授支付總額為100,000英鎊的獎金(“獎金1”)，該獎金於2021年12月支付。此外，對於之前完成的工作，包括完成RIDD(Dupuytren‘s)試驗的招募，我們同意向Nanchahal教授支付434,673英鎊(約合605,000美元)(“獎金 2”)。在Nanchahal教授當選時，獎金2應至少支付50%(50%)或更多，根據Nanchahal教授的選擇，以我們普通股的股價每股60.00美元或授予日的股價(以較低者為準)支付，其餘部分以英鎊支付。當我們在2020年12月1日(“歸屬日期”)之後通過出售債務或股權籌集至少1,500萬美元的額外資金時，獎金2將被視為已賺取並支付，且不應累計， 在該歸屬日期之前到期或支付。獎金2應由我們在歸屬日期後30個日曆日內支付。最後，Nanchahal教授將獲得另一筆一次性獎金(“獎金3”)，用於招募第一名患者參加第二期凍結肩部試驗( )，獎金5,000英鎊(約合7,000美元)，以及另一筆一次性獎金(“獎金4”)，用於招募第一名患者參加第二期精神錯亂/POCD試驗。2021年3月30日，我們向南查哈爾教授發行了5,035股普通股，取代了217,337英鎊；2021年4月15日，我們向南查哈爾教授發行了1,886股普通股，取代了82,588英鎊。我們還免除了公司必須籌集1,500萬美元才能讓Nanchahal教授同意通過發行股票獲得總計300,000英鎊的要求。Nanchahal教授同意，根據獎金2應支付的剩餘134,673英鎊將在我們籌集到至少1,500萬美元的額外資金後支付。2021年8月23日，應南查哈爾教授的要求，我們同意以每股60.00美元的價格，向南查哈爾教授發行3077股普通股，以換取剩餘的31%(或134,749英鎊，或184,606美元)獎金2。這些股票是根據我們的2020年綜合激勵計劃發行的，該計劃已得到股東的批准。

從2022年4月27日起，我們和CannBioRex與JagDeep Nanchahal教授簽訂了諮詢協議第二修正案(“第二Nanchahal修正案”)。根據第二項《南恰哈爾修正案》，南查哈爾教授同意，自2022年3月1日起接受Dupuytren病2b期臨牀試驗的數據以供發表(尚待編輯和最終批准)後， 他的月費將增加到23,000 GB，但應累計增加的4,000 GB，並應按我們的工資單支付每月19,000 GB的費用，從2022年3月1日起，直至(A)11月1日之前，2022年或(B)本公司董事會確定手頭有足夠現金支付該等應計金額，我們預期 將不會在籌集到最少15,000,000美元(“資金決定日期”)之前支付該等應計金額，屆時所有應計金額均應到期。

2022年12月28日，WE 和CannBioRex與Nanchahal教授簽訂了諮詢協議第三修正案(“第三Nanchahal修正案”)。 第三Nanchahal修正案修訂了諮詢協議，規定根據該協議向Nanchahal教授支付的每月現金費用將保持當時的每月23,000 GB/月，直至2022年12月31日，然後在諮詢協議有效期內(從2023年1月1日起至諮詢協議結束)增加到35,000 GB/月(統稱為“費用”)。Nanchahal第三修正案還規定，費用將根據我們董事會或公司薪酬委員會的建議進行年度調整，該委員會在確定增加的金額時將考慮英國消費物價指數和Nanchahal教授對推進我們的使命的貢獻等。第三條《南恰哈爾修正案》還規定，如果我們因任何原因以外的原因終止顧問協議，南恰哈爾教授有權獲得一筆相當於終止之日月費12個月的一次性付款。

儘管有上述規定， 本公司董事會或薪酬委員會可酌情不時以現金、股票或期權形式向Nanchahal教授發放額外獎金。

諮詢協議 的初始期限為三年，此後可續簽三年，直至根據協議規定終止， 目前的期限至2026年12月1日。任何一方均可提前12個月發出書面 通知終止諮詢協議（前提是隻有在Nanchahal教授未能履行 諮詢協議規定的職責時，我們才有權終止協議），或由我們立即，如果（a）Nanchahal教授未能或忽視有效和勤奮地執行 服務或違反其在協議項下的義務（包括根據協議授予的任何同意）; Nanchahal犯有任何欺詐或不誠實行為或行為方式（無論是在履行服務或其他方面）， 在我們的合理意見中，已經或可能使Nanchahal教授、公司或其任何關聯公司名譽受損，或 被判犯有可被定罪的罪行（除道路交通罪行外，對其處以非監禁處罰）;或（c）Nanchahal教授 Nanchahal破產或與其債權人達成任何安排或和解。如果我們 因任何原因而終止諮詢協議，Nanchahal教授有權在終止之日一次性獲得12個月的費用。

諮詢協議 包括南查哈爾教授12個月的競業禁止和非招標義務，禁止他在他積極從事我們業務的任何國家/地區的任何地方與我們競爭，但某些例外情況除外，包括在牛津大學進行的研究。諮詢協議還包括慣常的保密和發明轉讓條款，在每一種情況下，均以我們與包括牛津大學在內的多所大學之前達成的協議為前提，南查哈爾教授在牛津大學擔任手、整形和重建外科教授。

與馬克·費爾德曼爵士簽訂服務協議

2018年6月1日，CannBioRex Pharma Limited（“CannBioRex”）和Marc Feldmann博士教授，我們的執行聯席主席簽訂了一份服務協議（“Feldmann僱傭協議”）。根據Feldmann僱傭協議，Feldmann爵士 教授擔任CannBioRex的主席、首席執行官和執行董事，或擔任與其身份相符的其他職務。Feldmann爵士的 職責包括他所服務的角色的常規職責。Feldmann爵士每年獲得115，000英鎊的薪酬，年度薪酬由董事會審查，並由董事會決定是否有資格獲得酌情獎金。CannBioRex 還報銷Feldmann教授的差旅費和其他業務費用。

根據費爾德曼僱傭協議，費爾德曼爵士創造的或與其僱傭相關的所有知識產權均屬於並歸屬於CannBioRex。

費爾德曼僱傭協議 包含一項慣例的非競爭條款，禁止費爾德曼爵士在任職期間為任何競爭企業工作，或持有其他企業的股權，但如果他及其家族的實益權益合計不超過該類別證券的5%，則他可以持有或實益擁有上市公司的證券。

費爾德曼爵士還被禁止在終止合同後12個月內(“終止合同後期間”)以任何身份與英國或任何其他國家或地區的競爭企業或潛在的合資企業 有任何關係。在解約期後，他 不得從CannBioRex及其附屬公司的客户、或他在受僱期間參與活動的任何公司、或他持有機密信息的任何公司招攬業務。費爾德曼教授進一步承諾，不會通過誘導或試圖誘導供應商在終止後期間採取不利行動來幹擾CannBioRex的業務關係。他還同意不會誘使或試圖誘使任何CannBioRex員工在解聘後期間離開公司。 費爾德曼僱傭協議包含慣例的保密和保密義務、病假和假期。

費爾德曼僱傭協議 沒有固定期限。任何一方均可提前9個月發出書面通知終止本協議。CannBioRex也可通過書面通知，隨時終止費爾德曼僱傭協議，立即生效。如果CannBioRex在沒有提供9個月書面通知的情況下終止了費爾德曼爵士的聘用，他將有權獲得相當於如果給予9個月通知他有權獲得的基本工資的付款。費爾德曼就業協議的適用法律 為英格蘭法律。

董事會亦可根據本公司薪酬委員會(及/或薪酬委員會)的建議或個別建議，不時(以股票、期權、現金或其他形式的代價)向費爾德曼教授發放獎金。

2021年11月17日，董事會根據薪酬委員會的建議，將費爾德曼教授的年薪提高到22.5萬美元。

自2022年4月27日起，CannBioRex和費爾德曼爵士簽訂了一項諮詢協議修正案，根據該協議，雙方同意從2022年3月1日起，費爾德曼爵士的工資將減少225,000美元(100%)，並將在資金確定日應計並支付減少的金額。

2024年1月10日和2024年1月1日起，公司與費爾德曼爵士簽訂了《諮詢協議第二修正案》。根據修正案，費爾德曼爵士教授同意將其諮詢協議中規定的基本工資削減100%，至每年0 GB，減薪金額為每月14,167 GB或 GB 170,000 GB，將於修訂日期(“籌資日期”)之前公司籌集至少5,000,000美元的資金時按月累計支付，條件是如果籌資日期不在2025年3月15日之前，則累計金額將全部免除。

與勞倫斯·斯坦曼教授簽訂的諮詢協議

2021年11月17日和2021年11月1日生效，我們與執行聯席主席Lawrence Steinman醫學博士簽訂了諮詢協議(“諮詢 協議”)。根據諮詢協議，Steinman博士同意向我們提供某些諮詢服務，包括， 但不限於，參與定義和設定公司的戰略目標；積極尋找收購和合並的候選人；以及對我們的α7nAChR平臺(統稱為“服務”)負有主要的科學責任。 協議的期限為一年(“初始期限”)；如果雙方均未在初始期限或任何自動續期結束前至少30天向另一方發出書面通知，則協議應在初始期限之後自動延長 額外一年的期限(每個期限為“自動續期”和初始期限，包括所有自動續期條款，如有，稱為“期限”)，且雙方均未在初始期限或任何自動續期期限結束前至少30天向另一方發出書面通知，表示不會自動延長協議期限。該期限只能延長為自動續期， 條件是：(I)斯坦曼博士在緊接自動續期開始日期之前的股東年會上再次當選為董事會成員；(Ii)董事會確認其獲委任為適用自動續期的聯席主席 (或未能在該適用的自動續期前委任其他人士為聯席主席)及(Iii)Steinman博士繼續 繼續負責本公司α7nAChR平臺的科學發展( “續期要求”)。諮詢協議也將在以下較早的日期立即到期：(I)斯坦曼博士不再擔任聯席主席並不再對我們的α7nAChR平臺承擔主要科學責任的日期；以及(Ii)我們要求的任何較早日期，如(1)我們(董事會會議上多數董事(不包括 Steinman博士)投票證明)或(2)Steinman博士(由Steinman博士向董事會發出的書面通知證明)。 此外，如果Steinman博士不能或拒絕執行服務，我們可立即終止諮詢協議，而無需事先通知；如果另一方 違反諮詢協議的任何重大條款，則任何一方均可立即終止諮詢協議，而無需事先通知。

我們同意在協議期限內每年向Steinman博士支付225,000美元，並一次性支付43,750美元，這是自2021年4月1日起他的舊補償和新補償之間的差額。根據諮詢協議，Steinman博士同意在協議期限內不與我們競爭，除非獲得董事會的書面批准，並同意某些慣常的保密條款和發明轉讓要求。諮詢協議在終止後還有12個月的非徵集禁令。

2021年12月8日，Steinman博士還被授予購買1,250股我們普通股的股票期權，期權期限為10年；行使價 等於授予日我們普通股的公平市值，每股79.00美元，受我們2020年綜合激勵計劃的約束。此外，自2022年開始，在諮詢協議期限內的每一年，我們將在董事會未來批准的情況下，向Steinman博士授予價值125,000美元的股權薪酬。未來的股權授予將在48個月內授予 並與計劃一致。未來授予的時間、股權授予的性質(例如，RSU、PSU、限制性股票等)和 未來股權價值的任何變化將由我們的薪酬委員會和/或審計委員會建議並經 董事會批准。

自2022年4月27日起生效 本公司與Steinman博士對諮詢協議進行了修訂，據此雙方同意自2022年3月1日起，Steinman博士的工資將減少56,250美元(25%)，並將於資金確定日期 計提並支付這筆減少的金額。

2024年1月10日，公司與勞倫斯·斯坦曼簽訂了《諮詢協議第三修正案》，並於2024年1月1日生效。根據修正案，自2024年1月1日起生效的斯坦曼博士同意將其諮詢協議中規定的基本工資削減100%，至每年0美元，減薪金額(每月18,750美元或每年225,000美元)將在供資日按月累計，條件是如果供資日期不在2025年3月15日之前，則應計的金額將全部免除。

最近發生的事件

2023年1月13日， 公司在正常業務過程中與Kinexum簽訂了合同(“MSA”)。根據MSA，Kinexum將就公司計劃使用阿達利馬單抗治療進展性早期Dupuytren病向英國藥品和保健品監管機構(MHRA)提交有條件營銷授權(CMA)和營銷批准(MAA)申請方面向公司提供協助。我們預計2024年與Kinexum協議相關的成本不會很大，因為該公司現在需要在提交MAA之前完成Dupuytren病的第三階段試驗 。

如上文所述，公司的HMGB1計劃是在2021年11月與牛津大學創新有限公司(“牛津”)就HMGB1(一種用於促進肝臟修復和再生的再生分子 )的開發和商業化簽訂獨家全球許可協議(“許可”)而形成的。當時，由HMGB1分子激活的一條生理途徑已被證明通過靶向內源性幹細胞和祖細胞而導致組織再生。 然而，經過近兩年的研究，發現分子間的相互作用比最初設想的要複雜得多 ，至今仍未解決。因此，我們無法將這項研究進展到識別鉛分子以進行擴大和良好製造規範(GMP)生產以及安全和毒性測試的地步。

由於這項研究計劃的持續成本 ，以及公司需要將其資源集中在公司使用抗腫瘤壞死因子治療纖維化的主要平臺上 ，公司董事會於2023年9月22日決定終止公司與牛津的HMGB1許可協議，並於2023年9月22日，公司和牛津簽訂了終止函，正式 終止了2023年9月22日生效的許可。解約信還澄清了許可證終止後我們所欠的金額，包括大約20,000美元的未開單費用。本公司並無因終止許可證而招致任何重大的提前終止罰款。

2023年10月12日，公司收到了英國藥品和保健品監管機構(MHRA)關於2023年8月17日與MHRA舉行的會議的正式書面科學回復。該公司的管理和監管團隊與MHRA會面，提出了一條未來的道路，以批准該公司使用阿達利單抗作為抗腫瘤壞死因子(TNF)治療 ，以潛在地預防Dupuytren的肌攣縮殘疾。

在答覆中，MHRA(I)認識到Dupuytren‘s Constraint的衰弱性質；(Ii)同意公司為擬議的第三階段臨牀試驗(第三階段研究)提出的主要和次要終點；(Iii)同意如果觀察到令人信服的有效性和安全性證據，一項第三階段研究就足以支持營銷授權；(Iv)確認MHRA認為 公司2b階段試驗的結果導致太多不確定性，無法支持有條件的營銷授權(CMA)，因為試驗參與者數量較少，並且MHRA將要求第三階段研究的結果考慮 營銷授權；及(V)向公司提供關於潛在第三階段研究的指導，包括包括每隔3個月進行四次注射的治療療程 是可接受的。

該公司目前還在與美國食品和藥物管理局(FDA)互動，並準備與歐洲藥品管理局(EMA)聯繫，嘗試 就以上MHRA指南中概述的180項生命科學擬議的臨牀開發計劃達成一致，並 努力爭取批准在所有這些司法管轄區將阿達利單抗用作潛在預防Dupuytren肌攣縮的抗腫瘤壞死因子療法 殘疾。

為了支持我們目前與FDA的互動，一家領先的製藥生物相似產品製造商已同意與該公司一起參加FDA關於阿達利瑪單抗建議生物類似物的製造和安全性的建議討論 。此外，該製造商已表示希望 供應將在第三階段研究中使用的抗腫瘤壞死因子生物相似藥物；但到目前為止，尚未與供應商 達成最終協議。預計與該供應商的任何協議將取決於上述FDA討論的結果，我們可能無法與該供應商達成雙方同意的最終條款。

本公司目前正在 在與FDA的討論中考慮MHRA的指導意見，並計劃在必要時進行潛在的第三階段研究，條件是此類研究的資金可用。

2023年12月，我們聘請了AG.P./Alliance Global Partners擔任財務顧問，以探索和評估提升股東價值的戰略選擇。作為這一過程的一部分，公司可能探索或評估的潛在戰略選擇包括但不限於收購、合併、反向合併、其他業務合併、出售資產、許可或涉及公司的其他戰略交易。 公司不打算在此過程中討論或披露進一步的發展，除非董事會已批准具體行動或以其他方式確定進一步披露是適當的。不能保證戰略審查流程將批准或完成任何特定交易或結果。

我們的普通股和公開認股權證在納斯達克上交易，代碼分別為“ATNF”和“ATNFW”。儘管有這樣的上市， 不能保證任何經紀商都有興趣交易我們的證券。因此，可能很難公開出售我們的證券 。也不能保證通過永久滿足納斯達克的持續上市要求，我們能夠在任何時間內保持納斯達克上的上市。

2023年9月7日， 公司收到納斯達克股票市場有限責任公司（“納斯達克”）上市資格部門的書面通知，通知 公司不符合納斯達克上市規則5550（a）（2）規定的最低投標價要求，無法在納斯達克資本市場繼續上市。納斯達克上市規則第5550（a）（2）條要求上市證券維持每股1.00美元的最低 買入價，而上市規則第5810（c）（3）（A）條規定，如果連續三十（30）個營業日未能滿足最低買入價要求，則存在 不符合最低買入價要求的情況。根據2023年7月26日至2023年9月6日連續三十（30）個營業日的本公司 普通股收盤買入價，本公司不再滿足 最低買入價要求。

通知函指出，公司有180個日曆日或直到2024年3月5日，以重新遵守納斯達克上市規則5550（a）（2）。為重新獲得合規性， 公司普通股的買入價必須在至少連續10個 營業日內至少達到每股1美元的收盤買入價。如果公司在2024年3月5日之前未能恢復合規性，則可以再給予180天的時間恢復合規性， 只要公司符合納斯達克資本市場的初始上市標準（投標價格要求除外），並以書面形式通知 納斯達克其打算在第二個合規期內通過實施反向股票分割（ 必要時）來糾正缺陷。如果公司不符合第二個合規期的要求，或未能在第二個180天期間恢復合規， 公司的普通股將被摘牌，屆時公司將有機會就摘牌決定向聽證小組提出上訴 。

本公司擬監察其普通股的收市價，並可在適當時考慮實施可供選擇的方案，以重新遵守納斯達克上市規則所訂的最低買入價要求，包括影響股票反向分拆。公司計劃於2024年2月16日召開特別股東大會，以尋求批准對我們第二次修訂的 和經修訂的重新註冊證書的修正案，以實現我們普通股的已發行和已發行股票的反向股票拆分，比例在四比一和四十比一之間(包括四比一和四十比一)，具體比例將由我們的董事會或其正式授權的委員會自行決定。在修正案獲得批准後的任何時間以及在2025年2月16日之前。

於2023年10月11日，本公司收到納斯達克的書面通知，通知本公司，本公司不符合納斯達克上市規則第5635(D)條所載的股東批准要求 公開招股以外的交易涉及 以低於適用最低價格(定義見上市規則5635(D)(1)(A))的價格發行20%或以上的交易前已發行股份。

根據上市規則第5635(D)條，職員的釐定涉及本公司發售及發行合共：(I)666,925股本公司普通股，每股作價0.65美元；(Ii)可購買最多3,948,460股普通股的預資金權證，按每股預付資金權證0.6499美元的價格；及(Iii)認股權證，以購買最多4,615,385股普通股。每股發行價及相關普通權證的發行價為0.65美元，而每份預融資權證及相關普通權證的發行價為0.6499美元。

工作人員認定， 就納斯達克的股東批准規則而言，此次發售並非“公開發售”，原因是發售的類型、根據配售代理協議進行的盡力發售以及一名投資者購買了發售股份的98%的事實。 因此，由於此次發售佔已發行普通股的20%以上並且定價低於最低價格， 工作人員認定，根據上市規則第5635(D)條，本公司必須事先獲得股東批准。

2023年10月11日的信函 要求公司在45天內提交重新獲得合規的計劃。隨後，公司 於2023年11月9日向納斯達克提交了合規計劃，並於2023年11月14日，納斯達克批准公司將合規計劃中規定的某些交易延期至2023年12月15日，以糾正其先前違反納斯達克規則的行為，如納斯達克2023年10月11日的信函中所述。

本公司於2023年11月及12月進行了數宗 交易，包括修訂“2023年12月認股權證及相關交易”中討論的認股權證條款，直至本公司股東根據 納斯達克上市規則批准該等發行，以重新遵守上市規則第5635(D)(1)(A)條)。

由於這些交易，納斯達克於2023年12月14日向本公司發出書面通知，表示本公司已遵守先前延期的條款； 本公司遵守上市規則第5635(D)(1)(A)條)；以及此事現已結束。

2023年11月15日， 公司收到納斯達克的函，通知公司不符合在納斯達克資本市場繼續上市的最低股東權益要求 。納斯達克上市規則第5550(B)(1)條(“規則”)要求 在納斯達克資本市場上市的公司必須保持至少250萬美元的股東權益。在公司截至2023年9月30日的季度報告10-Q表中，公司報告股東虧損(149,327美元)，低於根據規則繼續上市所需的最低股東權益。此外，本公司並不符合納斯達克上市規則下的另類納斯達克持續上市標準。

納斯達克要求公司在2024年1月2日之前向納斯達克提交重新獲得合規的計劃。我們及時提交了恢復合規的計劃， 並且在2024年1月11日，納斯達克通知公司，它已決定批准公司延期，以重新遵守規則 。

延期條款如下：在2024年5月13日或之前，公司必須完成合規計劃中更詳細描述的某些交易，預計將導致公司將其股東權益增加到250萬美元以上，並選擇以下兩種替代方案中的一種，以替代遵守規則的證據：備選方案1：公司必須向美國證券交易委員會和納斯達克提供一份可公開獲得的報告(例如，表格8-K)，其中包括：1.披露員工的缺陷信和所引用的具體不足之處； 2.對使公司能夠滿足繼續上市的股東權益要求的已完成交易或事件的描述；以及3.肯定聲明，表明截至報告日期，公司認為其已根據步驟2中提到的特定交易或事件重新遵守股東權益要求；或備選方案2： 公司必須向美國證券交易委員會和納斯達克提供一份公開可用的報告，包括：1.上文所述的步驟1和2；2.不超過60天的資產負債表，並對報告日或報告日之前發生的任何重大交易或事件進行備考調整； 及3.公司認為其截至報告日滿足股東權益要求。預計資產負債表必須證明符合股東權益要求。

此外，在任何一種情況下，公司都必須披露納斯達克將繼續監督公司對股東權益要求的持續遵守情況，如果在下次定期報告時公司沒有證明遵守要求，公司可能會被摘牌 。

無論本公司選擇哪種方式 ，如果本公司在合規期結束後向美國證券交易委員會提交下一份定期報告(即截至2024年6月30日的季度報告)時未能證明其遵守情況，則本公司可能被摘牌。 如果本公司不滿足這些條款，納斯達克將以書面通知其證券將被摘牌。 屆時，本公司可就納斯達克的裁決向聽證會小組提出上訴。

該公司目前正在評估恢復合規的各種行動方案，並希望能夠在合規期內重新符合納斯達克的最低股東權益標準。然而，不能保證公司能夠完成合規計劃中預期的交易，公司希望這些交易能夠使公司重新遵守規則，也不能保證此類交易 將導致公司在納斯達克授予的合規期內重新遵守規則。如果我們未能及時糾正我們對此類適用要求的遵守，我們的普通股和公共認股權證可能會被摘牌。

自2023年12月17日起，小唐納德·A·麥戈文辭去公司董事會成員一職。麥戈文先生的辭職是由於健康原因。自2023年12月17日起，Francis Knuettel II、Pam Marrone、Teresa DeLuca、Larry Gold和Russell Ray辭去公司董事會成員職務。

麥戈文先生、克努特爾先生、德盧卡博士、戈爾德博士和雷先生代表我們的所有獨立董事，因此，截至2023年12月17日，我們沒有獨立董事，也沒有我們的審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會以及風險、安全和監管委員會的任何成員。我們目前正在尋找合格的個人來任命為董事會的獨立成員。

由於最近的財務 限制，公司無法及時支付牛津大學的款項，牛津大學是公司大部分許可證和專利的許可方，也是公司的研究合作伙伴。牛津聲稱，根據與牛津及相關方簽訂的許可證和協議條款，公司及其一家子公司欠牛津的總額約為929,030 GB。本公司目前正在與牛津大學進行討論，以減少這一金額並就所欠金額制定付款計劃 ，並已收到付款計劃的初步接受；然而，迄今尚未就最終條款或 延期達成一致。牛津還通知本公司，在支付所有未付發票或商定付款計劃之前，不願討論任何新項目或 安排；已聘請一家律師事務所尋求追回所欠金額以及利息；並威脅要對我們提起法律訴訟。雖然我們希望我們能夠就和解、付款計劃和/或延期與牛津達成雙方同意的條款，但我們可能沒有足夠的資金在短期內支付應向牛津支付的金額(如果有的話)，並且牛津可能會對我們採取行動，包括對我們提起法律訴訟，要求我們支付 到期金額和利息，試圖終止與我們的關係，和/或對 公司在英國的一家子公司提出清盤申請。如果牛津大學對我們採取法律行動或終止他們與我們的關係，我們 可能會被迫縮減我們的商業計劃和/或尋求破產保護。我們可能會因未能支付欠牛津大學的款項而受到訴訟和損害賠償，並可能被迫支付利息和罰款，而我們目前沒有這些資金。我們計劃 尋求在未來籌集資金以支持我們的運營，並通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)的組合來支付欠牛津大學的金額， 這些可能無法以優惠條款提供(如果根本沒有)。出售額外的股權或債務證券，如果完成，可能會導致我們當時的股東股權被稀釋。此外，在2023年12月，我們聘請了AG.P./Alliance Global Partners擔任財務顧問，以探索和評估提升股東價值的戰略選擇。作為這一過程的一部分，公司可能探索或評估的潛在戰略選擇包括但不限於收購、合併、反向合併、其他業務合併、出售資產、許可或涉及公司的其他戰略交易。本公司 不打算在此過程中討論或披露進一步的事態發展，除非董事會批准了一項具體行動或以其他方式確定進一步披露是適當的。不能保證戰略審查流程將批准或完成任何特定交易或結果。

知識產權

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力保護我們的候選產品、技術和專有技術的專有元素，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，以及抵禦他人的挑戰和反對並防止其他人侵犯我們的專有 權利。我們已經並將繼續在美國、英國、歐洲和其他國家/地區為我們的專有技術尋求專利保護。

截至2024年2月9日，我們的知識產權組合包括11個專利系列，其中包括已發佈和/或未決的權利要求、藥物配方、藥物交付和SCA的治療用途，以及技術訣竅和商業祕密，如果包括我們擁有獨家權利的合作伙伴持有的專利 。

在美國境內，我們和/或我們的合作伙伴已經或已經授權了14項已發佈的專利和9項正在積極起訴的未決專利申請。在美國以外，假設歐盟是一個單一司法管轄區， 還有另外15項已頒發的專利和13項正在積極起訴中的專利申請。

我們的政策是為我們認為對我們的業務發展很重要的技術、發明和改進尋求專利保護 ，但僅在我們認為獲得專利保護的成本因技術的商業潛力而合理的情況下，而且通常僅在我們認為存在重大商業機會的司法管轄區。我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅和持續創新來發展和保持我們的競爭地位。

個別專利的期限 取決於獲得專利的國家/地區。在我們提交申請的大多數國家/地區，專利期為自提交非臨時專利申請的最早日期起計20年。在美國，專利有效期可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人在授予專利時因美國專利商標局的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因另一項專利而被最終放棄，則可以縮短。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格延長，這允許恢復期限，作為對在FDA監管審查過程中丟失的期限的補償。1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(《哈奇-瓦克斯曼法》)允許專利到期後最多延長五年。專利期延長的時間長短與藥物接受監管審查的時間長短有關。延期不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上，並且只能延長一項適用於批准藥物的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的條款，以延長涵蓋批准藥物的專利的有效期。

為了保護我們獲得 任何已發佈專利和專有信息的權利，我們可能需要對侵權第三方提起訴訟，利用 法院或參加聽證會來確定這些專利或其他專有權利的範圍和有效性。

我們還依靠商業祕密保護我們的機密和專有信息。我們的政策要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議 。

在我們正常的運營過程中，我們將不時地成為與知識產權相關的訴訟和其他爭議事項和索賠的一方。

180LS的研究、開發和許可協議

180LS已經與包括耶路撒冷希伯來大學和牛津希伯來大學在內的各方簽訂了研究和許可協議。有關這些 協議的信息，請參閲“材料協議“，上圖。

競爭

以下是對我們每個候選產品開發平臺和潛在候選產品的競爭環境的説明。

杜普伊特倫肌攣縮症

我們的治療是針對早期的Dupuytren肌攣縮症，據我們所知，目前還沒有批准的治療方法。現有的治療方法主要集中在晚期的Dupuytren肌攣縮，即手指不可逆轉地捲曲到手掌中。手術仍然是典型的標準治療方法，但相對較長的術後康復推動了侵入性較小的技術的發展。由Auxilium開發的藥物XIAFLEX已顯示出對發生肌攣縮的患者有效，儘管許多患者的副作用相對較輕。另一種方法是用針切斷晚期臍帶，2018年發表在《骨雜誌》和《關節外科(美國)》上的比較臨牀試驗的數據顯示，膠原酶和經皮針刺筋膜切開術的複發率在2年內相似。由英國國家健康研究院健康技術評估計劃資助的一項臨牀試驗這項研究目前正在英國進行，目的是比較治療杜普伊特倫肌攣縮症的手術和膠原酶治療的成本效益。 這項研究的目的是確定(I)膠原酶注射治療這種情況是否與手術一樣有效和安全，以及(Ii)兩種治療方法的成本。

政制事務局局長

在收購 之後GW製藥公司及其Epidiolex(大麻二醇)和Sativex(THC和CBD)特許經營權，由Jazz 製藥(愛爾蘭)，Jazz Pharma已成為大麻二醇領域的重要參與者.Epidiolex是一種口服大麻二醇溶液，被批准用於治療一系列兒童癲癇疾病的癲癇發作，包括Draves綜合徵(以前稱為嬰兒期嚴重肌陣攣癲癇)、Rett綜合徵和Lennox-Gastaut綜合徵。Jazz Pharma正在探索Epidiolex是否對Sturge-Weber綜合徵有效，這種綜合徵是指血管發育異常會導致出生時大腦、皮膚和眼睛出現缺陷，更廣泛地説，Epidiolex對自閉症譜系障礙有效。由Jazz Pharma贊助的臨牀試驗正在測試Epidiolex對多發性硬化症、潰瘍性結腸炎和克羅恩病等自身免疫性疾病的有效性。總而言之，這些努力代表了最廣泛的大麻二醇臨牀計劃。

據我們所知，多家公司在大麻治療領域開展工作，並正在尋求對其候選產品進行監管批准，包括：

α7nAChR

針對TNFa(Humira)或TNFa受體(Remicade)的抗體和核酸適配子是可注射的試劑，其固有性質 有臨牀侷限性。口服生物利用的TNFa抑制劑是抗體或適配子策略的天然補充試劑。 如果不同的治療試劑的作用模式不同，這一點尤其有吸引力。抗體和適配子都旨在幹擾腫瘤壞死因子α信號，而口服生物可用藥物是已知激活迷走神經和大腦免疫系統接口的α7尼古丁乙酰膽鹼受體激動劑 。

180LS計劃開發一種口服生物可用的TNFa分泌抑制劑，這一計劃面臨着巨大的競爭。最突出的是被批准用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、幼年特發性關節炎、軸性脊柱性關節炎、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎和斑禿的JAK抑制劑 集合(Xeljanz、Cibinqo、OLumant、Rvoq和Jyeleca)。作用模式是抑制Jak-Stat途徑，主要是在已知的分泌多種促炎細胞因子的巨噬細胞系的細胞中，包括 TNFa。這些試劑的商業成功為開發口服生物利用型產品的重要性提供了實際支持。 這些藥物不參與乙酰膽鹼受體途徑。Attenua Pharma，一家小型生物技術公司，正在使用一種α7nAChR激動劑Bradanicline在慢性咳嗽的第二階段臨牀試驗中由Coda Treateutics獲得，該計劃已停止。

電子公司 可以被視為競爭，或者是一個巨大的概念驗證。因為在許多方面，α7nAChR計劃可以被認為是對迷走神經的化學刺激，而從電刺激中受益的每個適應症都應該服從化學刺激。據我們所知，最接近獲批炎性適應症產品的公司是Setpoint醫療公司，該公司 具有治療炎症性腸道疾病和類風濕性關節炎的活性。他們的設備是一個微型刺激器植入物，通過頸部左側的一個小切口，在手術的全麻下放置在迷走神經上。一個意想不到的結果是，一個短的電脈衝導致炎性細胞因子的減少時間延長，約為8-10小時。

最後一個考慮是，最初開發α7nAChR激動劑的每一家大型製藥公司都可以重振他們的計劃，並將他們的藥物用於炎症適應症的臨牀試驗。

電子公司 可以被視為競爭，或者是一個巨大的概念驗證。因為在許多方面，α7nAChR計劃可以被視為對迷走神經的化學刺激，而受益於電刺激的每一個適應症都應該服從於化學刺激。

最後，最初開發α7nAChR激動劑的每一家大型製藥公司都可以重振其計劃，並將其藥物用於臨牀 炎症適應症試驗。

政府監管

我們已獲得英國藥品和保健品監管局(MHRA)和荷蘭中央委員會Mensgebonden(CCMO)以及相關認可道德委員會的監管批准，以便僅針對抗腫瘤壞死因子平臺的適應症在英國和荷蘭進行臨牀試驗。根據2b期Dupuytren的收縮臨牀試驗的成功結果，我們正在準備向MHRA提交的有條件營銷授權申請。目前，我們沒有與美國食品和藥物管理局(FDA)就抗腫瘤壞死因子平臺下的任何適應症或產品 舉行任何會議，也沒有向FDA提交任何申請或批准請求。

FDA審批流程

在美國，包括藥品和生物製品在內的製藥產品受到FDA的廣泛監管。根據美國聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDC法案)，a藥物“定義為包括”用於診斷、治癒、緩解、治療或預防人類或其他動物疾病的物品“和”旨在影響人或其他動物身體結構或任何功能的物品(食品除外)。“21 USC 321(G).與所有藥物一樣，生物製品也用於治療、預防或治癒人類疾病。然而，與化學合成的小分子藥物不同，小分子藥物具有明確的結構並可以進行徹底的表徵，而生物製品通常是從活的材料(如人、動物或微生物)中提取的，結構複雜，因此總是得到充分的表徵。 美國公共衞生服務者法案(PHS法案)將生物製品定義為病毒、治療性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、致敏產品或類似產品…用於預防、治療或治癒人類的一種疾病或狀況。“42 USC 262(I).FDA法規和政策已確定生物製品包括血液衍生產品、疫苗、體內診斷過敏製品、免疫球蛋白製品、含有細胞或微生物的製品以及大多數蛋白質製品。受PHS法案約束的生物製品也符合 毒品根據FDC法案。生物製品是藥品的一個子集，因此兩者都受《食品和藥物管制法》條款的監管。然而，只有生物製品根據PHS法案第351條獲得許可，儘管一些治療性蛋白質產品是根據FDC法案第505條而不是PHS法案獲得批准的。

FDC法案、PHS法案和其他聯邦和州法規管理藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、審批、標籤、推廣和營銷、分銷、審批後監測和報告、抽樣和進口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如實施臨牀封存、FDA拒絕批准未決的NDA或FDA的生物製品許可證申請(BLAS)或已批准的NDA/BLAS的補充、撤回批准、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

美國的藥物和生物開發通常包括臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交IND， 必須在臨牀試驗開始之前生效。為獲得商業批准，贊助商必須通過 所有合理適用的方法提交足夠的測試，以證明藥物/生物在建議的標籤中規定、推薦或建議的條件下使用是安全的。贊助商還必須提交大量證據，通常包括充分的、受良好控制的臨牀試驗，以證明藥物/生物將具有其聲稱的或在擬議標籤中建議的使用條件下 具有的效果，包括符合FDA的安全性標準，以及 藥物的療效或生物製品的純度和效力。滿足FDA上市前審批要求通常需要 年，根據候選產品或疾病的類型、複雜性和新穎性，實際所需時間可能會有很大差異。

臨牀前測試包括對候選產品的化學成分、配方和毒性進行實驗室評估，以及評估候選產品的特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括FDA的良好實驗室規範(“GLP”)、良好臨牀規範(“GCP”)、 和良好製造規範(“GMP”)規定以及美國農業部實施1996年《動物福利法》的規定。臨牀前試驗的結果作為IND 的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括關於候選產品的化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在提交IND之後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。

在開始人體臨牀試驗之前，需要在 提交每個IND後的30天等待期。如果FDA在這30天內未對IND實施臨牀 擱置或以其他方式對IND提出評論或質疑，則IND被視為已發佈，IND中提議的臨牀試驗 可以開始。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下向健康志願者或患者提供正在研究的新藥/生物製劑。臨牀試驗必須：(I)遵守GCP，這是一項國際標準和美國法律要求，旨在保護患者的權利和健康，並確定臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色；(Ii)遵守其他聯邦法規；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案。每個涉及對美國患者進行檢測和後續方案修訂的方案都必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時、 或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的試驗方案和知情同意信息還必須提交給機構審查委員會(IRB)進行批准。IRB還可以阻止臨牀試驗開始，或因未能遵守IRB的要求而要求現場的臨牀試驗暫時或永久停止，或可能施加其他條件。

Clinical trials to support NDAs/BLAs for marketing approval are typically conducted in three sequential phases, but the phases may overlap or otherwise vary in particular circumstances. In Phase 1, the initial introduction of the drug/biologic into healthy human subjects or patients, the drug/biologic is tested to assess metabolism, pharmacokinetics, pharmacological actions, side effects associated with increasing doses and, if possible, early evidence on effectiveness. Phase 2 usually involves trials in a limited patient population to determine the effectiveness of the drug/biologic for a particular indication, dosage tolerance and optimum dosage, and to identify common adverse effects and safety risks. If a compound demonstrates evidence of effectiveness and an acceptable safety profile in Phase 2 evaluations, Phase 3 trials are undertaken to obtain the additional information about clinical efficacy and safety in a larger number of patients, typically at geographically dispersed clinical trial sites, to permit the FDA to evaluate the overall benefit-risk relationship of the drug/biologic and to provide adequate information for the labeling of the drug/biologic. In most cases, the FDA requires two adequate and well-controlled Phase 3 clinical trials to demonstrate the efficacy of the drug/biologic. The FDA may, however, determine that a single Phase 3 trial with other confirmatory evidence may be sufficient in some instances. In some cases, the FDA may require post-market studies, known as Phase 4 studies, to be conducted as a condition of approval in order to gather additional information on the drug’s/biologic’s effect in various populations and any side effects associated with long-term use. Depending on the risks posed by the drugs/biologics, other post-market requirements may be imposed.

為了響應《21世紀治癒法案》中提出的具體要求， 滿足患者更多地參與藥物開發和評價的需求， FDA已發佈了《重點藥物開發指南發佈計劃》，根據該計劃，FDA將發佈一系列指南， 旨在逐步解決以下問題：利益相關者如何從患者和護理人員處收集和提交患者體驗數據和其他相關信息 ，以用於醫療產品開發和監管決策。這些指南預計將促進 系統方法的發展和使用，以收集和使用可靠且有意義的患者和護理人員輸入，從而 更好地為醫療產品開發和監管決策提供信息。到目前為止，FDA已經發布了計劃中的四個指南中的三個。我們預計以患者為中心的藥物開發和評價問題將得到優先考慮，並在臨牀試驗設計中成為更多的因素。

完成所需的臨牀測試後，將編制新藥申請(“NDA”)/BLA並提交給FDA。在美國開始銷售候選產品之前，需要獲得FDA的批准。NDA/BLA必須包括 所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與候選產品的藥理、化學、製造和對照相關的數據彙編。準備和提交保密協議/BLA的費用是相當高的。根據聯邦法律，提交大多數NDA/BLAS還需繳納申請使用費，在2023財年，這筆費用約為400萬美元(需要臨牀數據)。

FDA自收到NDA/BLA之日起有60天的時間根據該機構關於申請是否足夠完整以允許進行實質性審查的門檻確定是否接受申請備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。根據《處方藥使用費法案》，FDA已同意在審查非處方藥/BLAS時的某些績效目標。FDA目前的績效目標要求FDA在收到後10個月內完成對90%的標準(非優先)NDA/BLAS的審查，對於優先NDA/BLAS在6個月內完成審查，但對於新的分子實體/參考生物，標準和優先NDA/BLAS將額外增加兩個月的審查。如果一種藥物/生物藥物解決了嚴重疾病或危及生命的疾病或狀況中未得到滿足的醫療需求，則有資格優先審查。FDA可以將標準審查和優先審查的審查流程再延長三個月，以考慮某些遲提交的信息或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。 這些時間表對FDA沒有法律約束力。

FDA還可以將新藥/生物製品或提出安全性或有效性難題的藥物/生物製品的申請提交給諮詢委員會，該委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，以審查、評估和建議是否應批准該申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循此類建議。 在批准NDA/BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP。

此外，FDA將 檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA將不會批准候選產品，除非符合GMPs，令人滿意，並且NDA/BLA包含提供大量證據的數據，證明該藥物是安全有效的，或者 生物符合所研究適應症的安全性、純度和效力標準。

在FDA對NDA/BLA和製造設施進行評估後，FDA會出具批准信或完整的回覆信。一封完整的回覆函 通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或當FDA在重新提交NDA/BLA時對這些缺陷進行了滿意的處理，FDA將簽發批准信。FDA承諾在兩到六個月內審查90%的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA 最終可能會決定該申請不符合審批的監管標準。

批准函 授權該藥物/生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA/BLA批准的條件 ，FDA可能要求風險評估和緩解策略(“REMS”)，以幫助確保 藥物/生物的益處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、健康護理專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對藥物/生物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，候選產品的審批可能需要大量的審批後測試和監控，以監控藥物/生物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果未遵守監管標準或在初始營銷後發現問題，可能會撤回對產品候選的批准。

在COVID公共衞生緊急情況申報期間，COVID公共衞生緊急情況FDA一直對某些類別的產品行使執法自由裁量權，並規定發放緊急使用授權(EUA)，使許多產品能夠在沒有 FDA正式常規許可或批准的情況下進入市場，還將FDA的資源從非COVID相關產品中抽走。此後，美國政府宣佈自2023年5月11日起終止突發公共衞生事件。

臨牀 試驗信息的披露

某些FDA監管產品（包括處方藥/生物製劑）的臨牀試驗 申辦者必須在美國國立衞生研究院維護的公共網站上註冊和披露某些臨牀試驗 信息。與候選產品、患者 人羣、研究階段、研究中心和研究者以及臨牀試驗的其他方面相關的信息作為 註冊的一部分予以公開。申辦者也有義務在完成後披露這些試驗的結果。如果申辦者證明其正在尋求批准未批准的產品或 將在一年內提交批准已批准產品新適應症的申請，則提交這些試驗結果的截止日期 可延長至兩年。競爭對手可能會使用公開 信息來獲取有關我們開發計劃的設計和進度的信息。

快速通道指定 和加速批准

If our drug/biologic candidate meets the requirements of the FDA’s fast track program, we would seek to have our drug/biologic candidate expedited through this program. The FDA has programs to facilitate the development, and expedite the review, of drugs/biologics that are intended for the treatment of a serious or life-threatening disease or condition for which there is no effective treatment and which demonstrate the potential to address unmet medical needs for the condition. Under the fast-track program, the sponsor of a new drug/biologic candidate may request that the FDA designate the drug/biologic candidate for a specific indication as a fast track drug/biologic concurrent with, or after, the filing of the IND for the drug/biologic candidate. The FDA must determine if the drug/biologic candidate qualifies for fast track designation within 60 days of receipt of the sponsor’s request. In addition to other benefits such as the ability to engage in more frequent interactions with the FDA, the FDA may initiate review of sections of a fast track drug’s/biologic’s NDA/BLA before the application is complete. This rolling review is available if the applicant provides, and the FDA approves, a schedule for the submission of the remaining information and the applicant pays applicable user fees. However, the FDA’s time period goal for reviewing an application does not begin until the last section of the NDA/BLA is submitted. Additionally, the fast track designation may be withdrawn by the FDA if it believes that the designation is no longer supported by data emerging in the clinical trial process.

根據FDA的加速 批准法規，FDA可以批准一種藥物/生物製劑用於嚴重或危及生命的疾病，該藥物/生物製劑可為患者提供比現有治療更有意義的治療 獲益，其依據是合理可能預測臨牀獲益的替代終點，或 可在不可逆發病率或死亡率之前測量的臨牀終點，考慮到 病症的嚴重程度、罕見性或流行性以及替代治療的可用性或缺乏性，合理可能預測 對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響。

In clinical trials, a surrogate endpoint is a measurement of laboratory or clinical signs of a disease or condition that substitutes for a direct measurement of how a patient feels, functions or survives. Surrogate endpoints can often be measured more easily or more rapidly than clinical endpoints. A drug/biologic candidate approved on this basis is subject to rigorous post-marketing compliance requirements, including the completion of Phase 4 or post- approval clinical trials to confirm clinical benefit. Failure to conduct required post-approval studies, or confirm a clinical benefit during post-marketing studies, will allow the FDA to withdraw the drug/biologic from the market on an expedited basis. Unless otherwise informed by the FDA, for an accelerated approval product/biologic, an applicant must submit to the FDA for consideration during the preapproval review period copies of all promotional materials, including promotional labeling as well as advertisements, intended for dissemination or publication within 120 days following marketing approval. After 120 days following marketing approval, unless otherwise informed by the FDA, the applicant must submit promotional materials at least 30 days prior to the intended time of initial dissemination of the labeling or initial publication of the advertisement.

突破性治療指定

As with the FDA’s fast track program, if our drug/biologic candidate meets the requirements to receive the FDA’s Breakthrough Therapy designation, we would seek to have our drug/biologic candidate expedited through this program. The FDA’s Breakthrough Therapy designation program is intended to expedite the development and review of products that treat serious or life-threatening diseases or conditions. A Breakthrough Therapy is defined, under the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, as a drug/biologic that is intended, alone or in combination with one or more other drugs/biologics, to treat a serious or life-threatening disease or condition, and preliminary clinical evidence indicates that the drug/biologic may demonstrate substantial improvement over existing therapies on one or more clinically significant endpoints, such as substantial treatment effects observed early in clinical development. The designation includes all of the features of fast-track designation, as well as more intensive FDA interaction and guidance. The Breakthrough Therapy designation is a distinct status from both accelerated approval and priority review, but these can also be granted to the same product candidate if the relevant criteria are met. The FDA must take certain actions, such as holding timely meetings and providing advice, intended to expedite the development and review of an application for approval of a breakthrough therapy. All requests for breakthrough therapy designation will be reviewed within 60 days of receipt, and the FDA will either grant or deny the request.

此外，《21世紀治療法案》創建了再生醫學高級療法(RMAT)稱號。RMAT作為一個類別適用於再生藥物。 某些細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品以及某些組合產品的贊助商 如果藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果有初步臨牀證據表明該藥物有可能解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則可獲得其藥物產品的RMAT稱號。發起人可以在提交研究用新藥申請時或之後提出這一要求。

RMAT指定 產品的申辦者有資格與FDA進行更多和更早的互動，類似於突破性指定 療法的申辦者可獲得的互動。此外，它們可能有資格獲得優先審查和加速批准。與RMAT指定 產品的申辦者的會議可能包括討論基於替代或中間終點是否適合加速批准，這些替代或中間終點合理 可能預測長期臨牀獲益，或依賴於從大量臨牀試驗機構獲得的數據。

一旦獲得批准，在適當的情況下， FDA可以通過提交臨牀證據、臨牀 研究、患者登記或其他真實世界證據來源（如電子健康記錄）;通過收集更大的 確證性數據集;或通過對批准前接受該療法治療的所有患者進行批准後監測，在加速批准下滿足批准後要求。

快速通道認定、加速 審批、優先審評和突破性治療認定不會改變審批標準，但可能會加快開發 或審批流程。即使FDA批准了其中一項指定，FDA也可能在以後決定該藥物/生物製品不再符合資格條件。

橙皮書列表和 專利認證

根據1984年《藥品價格競爭和創新法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)對FDC法案的修訂，在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人必須向FDA列出其權利要求涵蓋申請人的候選產品或所聲稱的候選產品使用方法的每一項專利。在一種藥物獲得批准後，該藥物申請中列出的每一項符合條件的專利都將在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中發佈，通常稱為橙色 手冊。橙皮書中列出的藥物必須是由簡化新藥申請(“ANDA”)申請者為該藥物的仿製版本或由稱為505(B)(2)申請的混合申請的申請人提供的特殊證明的主題。 ANDA規定以與參考上市的創新藥物相同的強度和劑量 形式銷售具有相同有效成分(S)的候選藥物產品，並且已被證明與參考上市的藥物具有生物等效性。除了生物等效性測試的要求 (無豁免)外，ANDA申請者不需要進行臨牀前或臨牀測試或提交結果以證明其候選藥物的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製藥”，被認為在治療上等同於上市藥物，並且通常可以由藥劑師 在為原始上市藥物開出的處方下替代。

ANDA申請者被要求 向FDA證明FDA的橙色手冊中為批准的候選產品列出的任何專利。具體來説，申請人必須證明：(I)尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品候選產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交一份“第八條聲明”，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)與專利使用方法有關的任何語言，而不是證明列出的使用方法專利。

如果申請人沒有 挑戰所列專利，ANDA申請將不會獲得批准，直到要求參考產品的所有所列專利都已過期 。

新的候選產品不會侵犯已獲批准的候選產品列出的專利，或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，則在FDA接受ANDA備案後，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知 。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。 在收到第四款認證通知後45天內提起專利侵權訴訟，會自動阻止FDA批准ANDA，直到較早的30個月、專利到期、訴訟和解、對侵權案件做出有利於ANDA申請人的裁決或法院的其他命令。

贊助商還可以通過第505(B)(2)條申請尋求銷售藥品的版本，這是一種保密許可途徑，允許申請人根據完整的安全性和有效性文件尋求對藥物產品的批准 ，其中一些文件可能來自文獻或由其他人進行，對於申請人無權參考的 。《國家藥品監督管理局》第505(B)(2)條藥品的申請可以是對以前批准的藥品進行修改，如新的適應症或新的劑型。第505(B)(2)條申請 除了505(B)(2)申請者獲得的支持修改先前批准的藥物的信息 外，還可以依賴FDA先前對先前批准的藥物的安全性和有效性的調查結果。準備第505(B)(2)條申請 可能比完全基於新數據和信息準備保密協議成本和時間更低。第505(B)(2)條申請 須遵守與ANDA相同的專利認證程序。

新的化學實體排他性和臨牀研究排他性

一旦NDA批准了新的 化學實體(“NCE”)，該藥物不包含FDA在任何其他 NDA中批准的活性部分，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能收到任何ANDA或505(B)(2)尋求批准引用NCE藥物版本的藥物的申請。藥物的某些更改，例如在需要批准的新臨牀研究的包裝插入中添加新的適應症 ，與三年的排他期相關，在此期間，FDA不能批准包括更改的ANDA或505(B)(2)申請。

如果提交了第四款認證，ANDA或505(B)(2)申請可在NCE排他性到期前一年提交。如果Orange Book中沒有列出的專利，則可能沒有第四款認證，因此在 專營期到期之前不能提交ANDA或505(B)(2)。

對於植物藥，FDA 可以確定活性部分是一個或多個主要成分或作為一個整體的複雜混合物。這一確定 將影響任何五年獨家專利權的效用，以及任何潛在仿製藥競爭對手證明其 與原始植物藥相同的能力。

五年和三年的排他性 不排除FDA在排他期內批准該藥物版本的505(B)(1)申請，前提是 505(B)(1)進行或獲得對證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且良好控制的臨牀試驗的參考權。

孤立指定和 排他性

FDA可授予用於治療在美國影響不到200,000人的罕見疾病或疾病的藥物 指定為孤兒藥物，或 如果在美國影響超過200,000人，並且沒有合理的期望為此類疾病或條件開發和製造藥物的成本將從在美國的銷售中收回

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀研究成本、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。 孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。此外，第一個獲得特定藥物的孤兒藥物指定的NDA或BLA申請者有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，以相同的適應症在美國銷售相同的藥物，除非在有限的情況下。孤立藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。

兒科研究和排他性

NDA和BLA必須包含 數據，以評估試驗用新藥在所有相關兒科 人羣中用於聲明適應症的安全性和有效性，以支持藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。 FDA可主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至 產品獲批用於成人，或在滿足某些標準的情況下完全或部分豁免。可隨時與FDA討論兒科開發 計劃，但通常在II期結束會議和提交NDA 或BLA之間的任何時間進行。除非法規另有要求，否則兒科數據的要求不適用於任何已獲得孤兒藥認定的適應症藥物。

兒科專用權是美國的另一種 非專利專用權，如果滿足FDA的某些要求，則可以授予這種專利專用權，例如FDA確定 與兒科人羣使用新藥相關的信息可能產生健康益處，並且申請人同意 在一定時間範圍內進行FDA要求的研究並報告。兒科獨家經營權在申辦者持有的該活性部分的所有現有營銷獨家經營權和專利結束後增加了6個月的獨家經營權 。這不是專利期限延長， 但它有效地延長了FDA不能接受或批准依賴NDA 或BLA申辦者數據的另一項申請的監管期限。

生物製劑排他性和 生物類似藥

ACA包括一個副標題 ，名為《2009年生物製品價格競爭與創新法案》，或《BPCI法》，該法案修訂了《小靈通法案》，根據《小靈通法案》第351(K)條為生物製品創建了一條簡短的批准路徑，證明其與FDA許可的、最初根據《小靈通法案》第351(A)條許可的參考生物製品相似或可互換。

從參考產品第一次獲得許可之日起，參考生物被授予12年的市場獨家經營權，在此期間，有關參考產品生物相似的351(K)申請可能不被批准。參考生物還被授予四年的所謂數據排他性，在此期間，不得提交參考產品的生物相似物的351(K)申請以供審查。根據簡化審批路徑提交的第一個生物 產品被確定為可與參考產品互換的產品對根據簡化審批路徑提交的其他生物製品具有排他性 ，以較短的時間為準：(I)首次商業 上市後一年，(Ii)如果沒有法律挑戰，(Ii)批准後18個月，(Iii)如果已提交申請，申請人贊成對生物製品的專利提起訴訟；或(Iv)如果在42個月期間內訴訟正在進行，則在申請獲得批准後42個月內。

生物專利信息

與小分子藥物不同的是，申請者需要提交專利信息和他們的NDA和某些補充劑，而尋求生物製品許可證的申請者不需要在其BLA或補充劑中提交專利信息。此外，與小分子藥物不同的是，ANDA和505(B)(2)NDA的批准受到參考NDA藥物產品上市專利狀況的影響，而第351(K)條的生物相似產品申請的批准目前與解決專利糾紛的各種程序脱鈎。生物相似申請人可以選擇是否參與生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)的專利訴訟條款，俗稱為“專利之舞”，以識別和提起一系列明確的專利。然而，與《橙色手冊》中列出的小分子參考上市藥物和專利不同，FDA的《許可生物製品清單》(俗稱《紫皮書》)中沒有列出專利的流程。然而，美國國會於2020年12月頒佈了《生物製品專利透明法》(BPPT)(最初以《紫色圖書連續性法案》創設了《小靈通法案》第351(K)(9)條)。該條款要求生物製品參考贊助商 在BPCIA專利訴訟程序中向生物相似申請人提供專利清單，現在必須在30天內將這些清單提交給FDA，此外，自2021年6月起，FDA必須在Purple Book數據庫中公開這些清單(以及任何 修訂或更新)。

專利期延長

在NDA或BLA批准後， 相關藥物或生物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期。允許的專利期限延長按產品測試階段(IND提交和NDA或BLA提交之間的時間)和所有審查階段的一半計算 -NDA提交和批准之間的時間，最長為五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，則可以縮短時間。展期後的總專利期不得超過14年。

對於在申請階段可能到期的專利，專利所有人可以申請臨時專利延期。臨時專利延期可將專利期限延長一年，最多可續訂四次。每授予一次臨時專利延期，批准後專利延期將減少 一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在申請專利延期的專利所涵蓋的產品很可能獲得批准。對於尚未提交NDA或BLA的藥物，臨時專利延期不可用。

廣告與促銷

一旦NDA或BLA獲得批准， 候選產品將受到某些審批後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品和生物製品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。

藥品和生物製品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。

審批後變更

更改已批准申請中確定的某些條件，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要 提交和FDA批准新的NDA/BLA或NDA/BLA補充物才能實施。新適應症的NDA補充劑 通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查 NDA補充劑時使用的程序和操作與審查NDA時相同。

不良事件報告和GMP合規性

在FDA批准NDA或BLA後，要求加快不良事件報告並提交定期不良事件報告。FDA還可能要求進行上市後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和監督，以監控批准產品的效果，或者 FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後必須繼續符合GMP。藥品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。向FDA註冊後，實體 將接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA會檢查製造設施以評估GMP的合規性。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力來保持GMP的合規性 。如果一家公司未能遵守監管標準，如果該公司在初始營銷後遇到問題，或者後來發現了以前未發現的問題，監管機構可以撤銷產品審批、發出警告信、請求產品召回或採取其他執法行動。

特殊協議評估

贊助商可以根據特殊方案評估(“SPA”)與FDA達成協議 ，這是一項關於旨在形成療效聲明的主要基礎的臨牀試驗的所需設計和規模的流程。根據其績效目標，FDA已承諾在收到評估擬議試驗是否充分的請求後45天內對90%的方案進行評估，該評估 可能會導致討論和要求提供更多信息。必須在提議的試驗開始之前提出SPA請求，並且必須在試驗開始之前解決所有未決問題。如果達成書面協議，它將被記錄下來併成為 行政記錄的一部分。根據FDC法案和FDA實施法定要求的指南，SPA通常對FDA在試驗設計方面具有約束力，但在有限的情況下除外，例如，如果FDA在研究開始後發現對確定安全性或有效性至關重要的重大科學問題，出現在方案評估時未意識到的公共衞生問題，贊助商和FDA以書面形式同意更改，或者如果研究贊助商未能遵循與FDA商定的方案。

受管制物質

經修訂的《受控物質進出口法案》(以下簡稱《CSA》)和《實施條例》對受管制物質實施了登記、安全、記錄保存、報告、儲存、製造、分銷、分配、進口和其他受美國禁毒署(DEA)監管的要求。DEA是聯邦機構，負責監管受控物質，並要求生產、進口、出口、分銷、研究或分發受控物質的個人或實體遵守監管要求，以防止受控物質的轉移和濫用。

DEA將受管制的 物質列為附表I、II、III、IV或V物質，具體取決於該物質的醫療效力和濫用潛力。具有目前已被接受的醫療用途且以其他方式獲準上市的藥品可被列為附表II、III、IV或V 物質，其中附表II物質具有最高的濫用和身體或心理依賴的可能性，而附表V物質具有最低的濫用和依賴的相對可能性。DEA已將包括大麻二醇在內的某些藥物產品列入附表V。

在國家藥品監督管理局批准含有附表I受控物質的藥物後，該物質必須重新安排為附表II、III、IV或V物質，然後才能上市。2015年11月25日頒佈的《提高新醫療療法監管透明度法》及其實施條例消除了與NDA批准後DEA重新安排程序的時間相關的不確定性，根據該程序，製造商 可以在以下較晚的日期後 銷售其產品：(1)DEA從FDA收到科學和醫學評估和計劃建議的日期；或(2)DEA從FDA收到FDA已批准該藥物的通知的日期。 該法案還澄清，七年的孤兒排他期從NDA或DEA時間表的批准開始，以較晚的 為準。這改變了以前的情況，即在FDA的NDA批准後，孤立的“時鐘”開始滴答作響， 即使該產品在DEA安排完成之前不能上市。

CSA要求製造、分銷、分發、進口或出口任何受控物質的設施必須每年向DEA登記。進口和製造活動需要單獨註冊，每個註冊授權註冊人可以處理的受控物質的具體時間表 。在頒發受控物質註冊之前，DEA檢查所有生產設施，以審查受控物質的安全、記錄保存、報告和處理。具體的安全要求因所從事的商業活動的類型以及所處理的受控物質的類型、形式和數量而異。

此外，各州 有自己獨特的受控物質法律法規，包括對受控物質的許可、分配、分配、記錄保存和報告要求。州藥房委員會或類似當局對每個州的受控物質的使用進行管理。不遵守適用的要求，如受管制物質的損失或轉移，可能會導致行政罰款、暫停或吊銷許可證，以及民事和刑事責任。

英國/歐洲/世界政府監管的其他

除了美國的法規 外，我們現在和將來都將直接或通過我們的分銷合作伙伴遵守 其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和我們產品的任何商業銷售(包括定價和報銷)和 分銷(如果獲得批准)。

無論我們的產品是否獲得FDA 批准，我們都必須在非美國國家/地區的監管機構開始 在這些國家/地區進行臨牀試驗或營銷之前獲得必要的批准。

在歐盟，藥品 產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家監管機構的廣泛監管。國家一級的其他規則也適用於受管制物質的製造、進口、出口、儲存、分銷和銷售。在許多歐盟成員國，負責醫藥產品的監管當局也對管制物質負責。然而，責任 在一些成員國是分開的。通常，任何在歐盟生產或分銷含有受控物質的醫藥產品的公司都需要持有主管國家當局頒發的受控物質許可證，並受特定記錄保存和安全義務的約束。進出成員國的每批貨物都需要單獨的進口或出口證書。

在英國，醫藥產品受到藥品和保健產品監管機構(MHRA)的廣泛監管，MHRA是由衞生和社會保健部贊助的執行機構。除了支持有益於公眾健康的創新和研發外，MHRA還通過確保藥品、醫療器械和用於輸血的血液成分符合適用的安全、質量和療效標準來進行監管。

臨牀試驗和營銷 批准

美國 以外的某些國家/地區的流程要求在人體臨牀試驗開始 之前提交臨牀試驗申請，這與IND非常相似。例如，在歐盟/歐洲經濟區(“EEA”)，在歐盟/歐洲經濟區(“CTI”)進行的所有臨牀試驗必須通過單一入口門户網站提交臨牀試驗申請 (“CTA”)。 一旦CTA根據國家的要求獲得批准，並且一家公司獲得了道德委員會的批准， 臨牀試驗開發就可以在該國進行。

2014年4月，《臨牀試驗條例》(歐盟)通過了第536/2014號(“新條例”)以取代“臨牀試驗指令”(br}第2001/20/EC號指令(“先前指令”))。為確保臨牀試驗規則在整個歐盟/歐洲經濟區保持一致，歐盟通過了新的臨牀試驗立法，作為一項直接適用於歐盟/歐洲經濟區成員國的法規。 新法規要求贊助商提交一份針對所有歐盟/歐洲經濟區成員國的單一CTA，將通過簡化授權流程的在線門户網站CTI提交。CTIS授權程序由兩部分組成：成員國 共同合作進行第一部分評估，第二部分由每個成員國單獨評估。這是一個重大變化，因為 根據之前的指令，贊助商必須尋求進行試驗的每個國家/地區的國家當局的單獨批准。 新法規於2022年1月31日生效-從同一天起廢除之前的指令-並引入了一年的過渡期(至2023年1月31日)，在此期間，贊助商可以選擇是根據由先前指令管轄的舊制度提交新的CTA，還是根據新的CTI提交新的CTA。在過渡期之後，從2023年1月31日起，贊助商必須根據新法規申請臨牀試驗，到2025年1月31日，根據先前指令批准的所有正在進行的臨牀試驗將需要 過渡到新法規。

在英國， 之前的指令(由人用藥物(臨牀試驗)條例2004/1031實施)仍然適用。2020年1月31日，英國脱離歐盟，《2018年歐洲聯盟(退出)法》(簡稱EUWA)正式生效。EUWA第1節廢除了《1972年歐洲共同體法案》(ECA 1972)，該法案此前曾使歐盟法律能夠適用於英國。然而，EUWA第1A節立即在過渡期內保留了ECA 1972(經修改的形式)的大部分效力，而第1B節則保留了實施歐盟要求的英國立法。因此，歐盟委員會的實際效果是廢除了尚未適用於聯合王國的新條例，但保留了先前的指令。本節中提及的聯合王國主要指的是大不列顛。由於《北愛爾蘭議定書》第(Br)條第182條的規定，北愛爾蘭的某些歐盟/歐洲經濟區衍生的管理標準沒有被廢除，因此在某些情況下仍然適用。《北愛爾蘭議定書》於2023年被《温莎框架》取代。在英國，當計劃進行臨牀試驗時，必須獲得MHRA的批准。根據《人用藥品(臨牀試驗)條例2004/1031》和MHRA提供的其他適用指南文件，CTA必須提交研究用藥品檔案並由其提供支持。此外，只有在主管倫理委員會對英國的臨牀試驗申請發表了積極的意見後，臨牀試驗才能開始。

管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和流程因國家/地區的不同而有所不同，儘管由於歐盟基本法規的國家實施，歐盟成員國已經有了一定程度的法律協調。 在所有情況下，臨牀試驗都必須按照國際協調會議關於GCP的指南和其他適用的法規要求進行。

To obtain regulatory approval to place a drug on the market in the United Kingdom or EU/EEA countries, we must submit a marketing authorization application. This application is similar to the NDA in the United States, with the exception of, among other things, country-specific document requirements. All application procedures require an application in the common technical document, format, which includes the submission of detailed information about the manufacturing and quality of the product, and nonclinical and clinical trial information. In addition to using national authorization procedures (leading to a marketing authorization on valid in the relevant EU/EEA member state), drugs can be authorized in the EU/EEA by using (i) the centralized authorization procedure, (ii) the mutual recognition procedure, or (iii) the decentralized procedure. These three authorization methods available to the EU/EEA are no longer available to the United Kingdom Drugs can be authorized in the United Kingdom by the MHRA by using (i) the Innovative Licensing and Access Pathway, (ii) the 150-day assessment route, (iii) a “rolling review” route of evaluation for novel products and biotechnological products, (iv) a European Commission (EC) Decision reliance procedure, (v) a decentralized and mutual recognition reliance procedure, or (vi) an “unfettered access” route for marketing authorization applications approved in Northern Ireland.

The European Commission created the centralized procedure for the approval of human drugs to facilitate marketing authorizations that are valid throughout the European Union and, by extension (after national implementing decisions) in Iceland, Liechtenstein and Norway, which, together with the EU member states, comprise the European Economic Area. Applicants file marketing authorization applications with the European Medicines Agency (EMA), where they are reviewed by a relevant scientific committee, in most cases the Committee for Medicinal Products for Human Use (“CHMP”). The European Medicines Agency (“EMA”) forwards CHMP opinions to the European Commission, which uses them as the basis for deciding whether to grant a marketing authorization. This procedure results in a single marketing authorization granted by the European Commission that is valid across the European Union, as well as in Iceland, Liechtenstein and Norway. The centralized procedure is compulsory for human drugs that are: (i) derived from biotechnology processes, such as genetic engineering, (ii) contain a new active substance indicated for the treatment of certain diseases, such as HIV/AIDS, cancer, diabetes, neurodegenerative diseases, autoimmune and other immune dysfunctions and viral diseases, (iii) officially designated “orphan drugs” (drugs used for rare human diseases) and (iv) advanced-therapy medicines, such as gene-therapy, somatic cell-therapy or tissue-engineered medicines. The centralized procedure may at the voluntary request of the applicant also be used for human drugs that do not fall within the above-mentioned categories if the CHMP agrees that the human drug (a) contains a new active substance not yet approved on November 20, 2004; (b) constitutes a significant therapeutic, scientific or technical innovation or (c) authorization under the centralized procedure is in the interests of patients at the EU level. Although the United Kingdom can no longer utilize the EU centralized procedure, until December 31, 2023, the MHRA can utilize the decentralized and mutual recognition reliance procedure to authorize drugs by relying upon EC approvals under the EU centralized procedure. Beyond December 31, 2023, the MHRA intends to have a new regime for an international drug reliance framework.

根據歐盟的中央程序 ，EMA對營銷授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括計時器停止，申請人將在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息)， 之後由歐盟委員會採用實際的營銷授權。

在特殊情況下，CHMP可能會批准加速評估，即從治療創新的角度 預計一種醫藥產品將具有重大的公共健康利益，這由三個累積標準定義：待治療疾病的嚴重性；缺乏適當的替代治療方法，以及預期極高的治療效益。在這種情況下，環保局確保在150天內完成對CHMP意見的評估，並在此後發佈意見。

對於集中程序不可用的藥品 ，申請人必須通過以下三種程序之一向國家藥品 監管機構提交上市許可申請：（一）相互承認程序（如果該產品已在至少一個其他EU/EEA成員國獲得 授權，則必須使用，其中要求歐盟/歐洲經濟區成員國授予授權，承認 其他歐盟/歐洲經濟區成員國的現有授權，除非它們確定對公共健康有嚴重風險），（ii）分散 程序（在兩個或多個EU/EEA成員國同時提交申請）或（iii）國家授權 程序（在單個EU/EEA成員國獲得上市許可）。

有條件營銷授權

歐盟委員會可能會對滿足未得到滿足的醫療需求的藥品授予有條件的上市授權。此營銷授權是在執行授權時強加的某些活動(例如，完成正在進行的或新的研究或收集額外的 數據)的前提下進行的 。這適用於申請人因客觀、可核實的原因和基於特定理由而無法提供有關藥品在正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，並且符合以下所有標準：

有條件營銷授權 有效期為一年，可每年續訂。

在英國(英格蘭、蘇格蘭、威爾士)，MHRA引入並規範了國家有條件營銷授權，從2021年1月1日起生效；在北愛爾蘭，有條件營銷授權的申請必須提交給EMA。英國方案具有與歐盟方案相同的 資格標準。

互認程序

用於批准人類藥物的互認程序 (“MRP”)是促進歐盟/歐洲經濟區內個別國家銷售授權的另一種方法。基本上，MRP可以適用於所有不是強制性的集中程序的人類藥物。MRP 適用於大多數傳統醫藥產品，如果該產品已在一個或多個成員國獲得授權，則必須使用該產品。

MRP的特點是，該程序建立在成員國已有的營銷授權的基礎上，以此作為參考，以便 在其他歐盟/歐洲經濟區成員國獲得營銷授權。在MRP中，藥品的上市授權已在歐盟/歐洲經濟區的一個或多個成員國中存在，隨後在其他成員國通過參考初始營銷授權在其他成員國提出上市授權申請。隨後，首次獲得營銷授權的成員國將作為參考 成員國。隨後申請銷售授權的成員國作為相關成員國。有關成員國必須授予認可參考成員國現有授權的授權，除非它們 發現對公共健康構成嚴重風險。

MRP基於歐盟/歐洲經濟區成員國對其各自的國家營銷授權相互承認的原則。根據參考成員國的營銷授權 ，申請人可以在其他成員國申請營銷授權。在這種情況下，參考成員國需要在90天內更新其關於該藥物的現有評估報告。評估完成後，報告的副本將連同經批准的產品特性摘要、標籤和包裝 傳單一起發送給所有相關成員國。然後，有關成員國有90天的時間確認參考成員國的決定以及產品特性、標籤和包裝傳單的摘要。國家營銷授權應在確認協議後30天內授予 。

如果任何成員國以潛在的嚴重公共健康風險為由拒絕承認參考成員國的銷售授權，則將把問題提交協調小組處理。在60天的時限內，成員國應在協調小組內作出一切努力，以達成共識。如果失敗，程序將提交給EMA科學委員會進行仲裁。然後將EMA委員會的意見 轉發給歐盟委員會，以開始決策過程。與集中式程序一樣，這一過程需要諮詢各歐盟委員會總幹事和人類醫藥產品常設委員會。

數據獨佔性

在英國和歐盟，仿製藥的營銷授權申請不需要包括臨牀前和臨牀試驗的結果，而是可以參考監管數據排他性已過期的參考產品的營銷授權中包含的數據。如果對含有新活性物質的醫藥產品授予營銷授權，該產品將受益於八年的數據獨佔期，在此期間，監管機構可能不接受涉及該產品數據的仿製藥營銷授權申請 ，以及另外兩年的市場排他性，在此期間，此類仿製藥 產品不得投放市場。如果在頭八年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，則兩年的期限可能延長至三年。

孤兒醫藥產品

EMA的孤兒藥品委員會(“COMP”)可推薦指定孤兒藥品，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，影響歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施， 該產品在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的，則授予孤兒稱號。僅當所涉產品在相關適應症方面比現有批准的產品具有顯著的臨牀益處時，COMP才可推薦指定孤兒藥品。根據委員會的肯定意見，歐盟委員會一般在30天內給予孤兒身份。當歐盟委員會的決定草案與COMP的意見不一致時，COMP將在EMA審查上市授權申請的同時重新評估孤兒狀態，如果藥物不再滿足孤兒標準(例如，因為新產品被批准用於適應症，並且沒有數據 證明該新產品對該新產品有顯著益處)，孤兒狀態可能會在 被撤銷。被指定為孤兒藥品的一方有權獲得財政獎勵，如減免費用或減免費用，並在獲得上市許可後獲得十年的市場獨家經營權。 在此期間，主管部門不得接受或批准用於相同治療適應症的任何類似醫藥產品， 除非該產品具有顯著的臨牀益處，或者如果原始孤兒藥物的上市授權持有人無法 供應足夠數量的藥物。如果不再滿足孤兒藥品指定標準，這一期限可能縮短至六年，包括證明該產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的。

歐盟/歐洲經濟區孤兒名稱 延伸至北愛爾蘭。否則，在英國退歐後的英國，孤兒藥品的指定申請 被提交給MHRA，該機構採用與歐盟相同的實質性標準和同等的實質性效力(例外情況是，與歐盟的程序不同，不可能獲得早期的孤兒指定；指定的申請必須與英國市場授權的申請同時提出)。如果一種醫藥產品在歐盟被指定為孤兒，則可以向MHRA提出英國孤兒營銷授權申請；如果沒有歐盟孤兒指定，則可以向MHRA提出全英國範圍(包括北愛爾蘭)的孤兒營銷授權申請。

兒科發展

在歐盟和英國，開發新醫藥產品的公司必須與EMA或MHRA同意兒科調查計劃(“PIP”)，並必須根據該計劃進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免，例如， 因為相關疾病或狀況僅發生在成人中。產品的營銷授權申請必須包括 根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非申請豁免或已批准延期，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。在根據PIP進行的兒科臨牀試驗的基礎上獲得營銷授權的產品有資格根據補充保護證書獲得6個月的延長保護 (如果其涵蓋的產品在批准時有資格獲得保護證書)。此兒科獎勵受特定條件的限制，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動提供。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停臨牀試驗、暫停 或撤銷監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

此外，大多數國家都是《1961年麻醉品單一公約》和《1971年精神藥物公約》的締約國，這兩項公約管理着包括大麻提取物在內的麻醉物質的國際貿易和國內管制。國家/地區可能會解釋和履行其條約義務 ，這可能會對我們在這些國家/地區獲得我們的候選產品的營銷批准造成法律障礙。這些國家/地區 可能不願意或無法修改其法律法規以允許我們的候選產品上市，或者 對法律法規進行此類修改可能需要很長一段時間。在這種情況下，我們將無法在不久的將來或根本無法在這些國家/地區銷售我們的產品。

報銷

藥品在美國的銷售 在一定程度上取決於第三方付款人支付產品成本的程度，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方付款人越來越多地 挑戰醫療產品和服務的價格。此外，控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃包括價格控制、使用管理和非專利產品的替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採用更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。如果這些第三方付款人 不認為我們未來的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將我們的產品作為其計劃下的一項福利 覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在盈利的基礎上銷售我們的產品 。

2003年《聯邦醫療保險處方、改進和現代化法案》(MMA)對聯邦醫療保險受益人的處方藥的分銷和定價提出了要求，其中包括對聯邦醫療保險D部分下的處方藥福利的重大擴展。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以登記由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方 藥物。D部分可通過獨立處方藥福利計劃和處方藥保險提供，作為Medicare Advantage計劃的補充。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，以確定 將涵蓋的藥物以及級別或級別。但是，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別 和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，但不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方 藥物計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會制定和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。但是，D部分處方藥計劃所涵蓋的我們產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設置其 自己的支付率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA導致的任何付款減少都可能導致非政府 付款人付款的類似減少。

2009年2月17日，總裁·奧巴馬簽署了《2009年美國復甦和再投資法案》，使之成為法律。這項法律為聯邦政府提供資金，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。這項研究由衞生與公眾服務部、醫療保健研究和質量局和國家衞生研究院監督，必須向國會提交關於研究狀況和相關支出的定期報告。儘管比較有效性研究的結果並不是要為公共或私人支付者強制 承保政策，但尚不清楚如何避免這種結果，以及如果任何此類產品或其打算治療的情況是 研究的主題，研究 將對我們候選產品的銷售產生什麼影響。如果比較有效性研究表明競爭對手的產品具有優勢，也有可能對我們候選產品的銷售產生不利影響。減少對我們的候選產品的第三方報銷或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，可能會減少醫生對候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

經2010年《醫療和教育負擔能力協調法案》(統稱《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》 於2010年3月頒佈。頒佈ACA的目的是擴大未參保者的覆蓋範圍，同時控制總體醫療成本。在醫藥產品方面，除其他事項外，ACA擴大並提高了醫療補助計劃涵蓋的藥品的行業返點 ，並對醫療保險D計劃的覆蓋要求進行了更改。我們仍不能完全預測ACA對製藥公司的影響，因為許多ACA改革需要頒佈實施尚未完成的法定條款的詳細法規，而醫療保險和醫療補助服務中心已公開宣佈 它正在分析已發佈的ACA法規和政策，以確定是否應該做出改變。此外，儘管美國最高法院維持了ACA的大部分合憲性，但一些州已表示他們打算不實施ACA的某些條款，一些國會議員仍在努力廢除ACA。這些挑戰增加了作為ACA一部分實施的變更的不確定性 。此外，目前對ACA的法律挑戰，以及國會廢除ACA的努力，增加了作為ACA一部分頒佈的立法變化的不確定性。

此外，在一些外國 國家/地區，藥品的建議定價必須獲得批准，才能合法上市。管理藥品定價的要求因國家而異 。例如，一些歐盟司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品 只有在商定報銷價格後才能銷售。要獲得報銷或定價批准，其中一些國家/地區 可能需要完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與當前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。各國定價制度的這種差異 可能會造成歐盟成員國之間的價格差異。不能保證對藥品實行 價格控制或報銷限制的任何國家/地區會允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品不遵循美國在歐盟的價格結構，總體上醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，新產品的進入門檻越來越高，患者不太可能使用未得到政府或其他公共或私人支付者報銷的藥品。

其他醫療保健法律 和合規要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括CMS、美國衞生與公眾服務部的其他部門(例如監察長辦公室)、美國司法部和司法部內的個別美國檢察官辦公室以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/教育補助計劃必須符合《社會保障法》、《虛假索賠法》、《健康保險可攜性和責任法案》的隱私條款以及類似的州法律的反欺詐和濫用條款。 定價和返點計劃必須符合《1990年綜合預算調節法》和《1992年退伍軍人醫療法案》(《VHCA》)的醫療補助返點要求。如果未來的產品可供聯邦供貨時間表的授權用户 使用，則適用其他法律和要求。根據VHCA，製藥公司必須以較低的價格向多個聯邦機構(包括美國退伍軍人事務部和美國國防部、公共衞生服務和某些由公共衞生服務指定的私人實體)提供某些藥品，才能參與包括Medicare和Medicaid在內的其他聯邦資助計劃 。此外，對於美國國防部為其 TRICARE計劃購買的某些產品，必須通過返點系統提供折扣價格。根據VHCA參加，需要提交定價數據，並根據複雜的法定公式計算折扣和回扣，以及簽訂受聯邦採購法規管轄的政府採購合同。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，該法律要求在一個州註冊藥品 產品的製造商和批發商，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使此類製造商或批發商在該州沒有營業地點。幾個州已頒佈立法，要求製藥公司 建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售和營銷活動 或註冊其銷售代表。某些州還頒佈了其他法律，禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。 同樣，根據歐盟或歐盟成員國的法律或我們運營、製造或分銷產品的其他國家/地區的法律，這些活動受授權或許可證要求或其他法律要求的約束。

遵守環境法的成本

我們的運營受各種聯邦、州、地方和外國環境法律的監管，包括向空氣和水中排放污染物的法律，危險物質和廢物的管理和處置，以及受污染場地的清理。如果我們將來違反環境法或根據環境法承擔責任，我們可能會招致鉅額成本，包括清理費用、罰款和民事或刑事制裁，以及第三方損害或人身傷害索賠。我們不知道遵守環境法的任何成本或影響 。

與氣候變化相關的法規

我們的業務專注於醫藥產品的研究和開發，其中很大一部分研究和開發是在我們的設施之外進行的，並由外包合同研究機構或大學進行。因此，我們預計任何有關氣候變化的法規都不會影響我們的運營。

但是， 可能會出現更頻繁和更嚴重的天氣事件以及供水挑戰，這可能會影響我們合作伙伴和我們未來供應商的設施 。我們不能保證未來不會因氣候變化而對我們的合作伙伴和未來供應商的設施和供應鏈造成實際風險。我們定期審查我們對潛在天氣相關風險和其他自然災害的脆弱性，並相應地更新我們的評估。根據我們的審查，我們認為這些潛在風險目前對我們的運營並不重要。

員工與人力資本管理

截至2024年2月9日，我們 及其子公司擁有五名全職員工。其中一名員工位於英國，四名員工位於美國。

此外，我們主要通過學術機構和合同研究機構僱用數量有限的臨時兼職員工以及科學顧問、顧問和服務提供商。

我們從未發生過停工 ，我們的任何員工都不受集體談判協議的保護或由工會代表。我們相信，我們與員工有着良好的 關係。

我們的人力資本資源 目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以增加股東價值和公司的成功 通過激勵這些員工盡其所能實現我們的目標。

屬性

我們的總部位於加利福尼亞州帕洛阿爾託，這是一個靈活的共享辦公空間。我們相信這一安排適合我們業務的開展，但如果我們認為有必要，我們將為我們的運營確保一個實際位置。

法律訴訟

有時，我們可能會 成為我們正常業務過程中出現的訴訟的一方。

此類當前訴訟或 其他法律程序在《附註8--承付款和或有事項“， 標題下”訴訟和其他或有損失“，列於本文”財務報表索引“項下的未經審計綜合經審計財務報表 。我們相信，目前懸而未決的問題的解決不會對我們的財務狀況或運營結果產生重大不利影響。但是，對當前訴訟或其他法律索賠的評估 可能會根據我們或法官、陪審團或其他事實認定者目前不知道的事實的發現而發生變化，這與管理層對此類訴訟或索賠的可能責任或結果的評估不一致。

此外，訴訟的結果 本身也不確定。如果在報告期內解決了一個或多個針對我們的法律問題，金額超過了管理層的預期，我們在該報告期的財務狀況和經營業績可能會受到重大不利影響 。

企業歷史

形成

我們成立於2016年9月7日，是根據特拉華州法律成立的空白支票公司。我們成立的目的是為了實現合併、資本股票交換、股票購買、資產收購或其他類似業務與一家或多家運營企業的合併。 自成立以來，我們專注於收購醫療保健及相關健康行業的運營公司，儘管我們在確定潛在目標企業方面的努力並不侷限於特定行業。

首次公開募股

2017年6月7日，根據 我們的首次公開募股（“首次公開募股”），我們以每單位10.00美元的購買價出售了11，500，000個單位，包括 於2017年6月23日向承銷商出售的1，500，000個單位，承銷商選擇完全行使其超額配售 選擇權，產生的總收益為115美元，000,000.每個“單位”包括二十分之一的普通股 、一項在完成業務合併後獲得二百分之一普通股的權利（“權利”）， 和一份購買四十分之一普通股的可贖回認股權證（“公開認股權證”）。每份 公開認股權證允許持有人以每1/40股5.75美元的行使價購買1股普通股的四十分之一^這是 一股（每股230.00美元），可能會調整。於行使公眾認股權證時將不會發行零碎股份。 公開認股權證自IPO結束後12個月開始行使，並於業務合併完成後五年（2025年11月6日）到期。

We may redeem the Public Warrants, in whole and not in part, at a price of $0.01 per Public Warrant upon 30 days’ notice (“30-day redemption period”), only in the event that the last sale price of the Common Stock equals or exceeds $360.00 per share for any 20 trading days within a 30-trading day period ending on the third trading day prior to the date on which notice of redemption is given, provided there is an effective registration statement with respect to the shares of Common Stock underlying such Public Warrants and a current prospectus relating to those shares of Common Stock is available throughout the 30-day redemption period. If we call the Public Warrants for redemption as described above, our management will have the option to require all holders that wish to exercise Public Warrants to do so on a “cashless basis.” In determining whether to require all holders to exercise their Public Warrants on a “cashless basis,” management will consider, among other factors, our cash position, the number of Public Warrants that are outstanding and the dilutive effect on our stockholders of issuing the maximum number of shares of Common Stock issuable upon the exercise of the Public Warrants. Each holder of a Right received one-200th (1/200) of one share of Common Stock upon consummation of the Business Combination. No fractional shares were issued upon exchange of the Rights.

私募

Concurrent with the closing of the IPO, KBL IV Sponsor LLC (the “Sponsor”) and the underwriters purchased an aggregate of 450,000 unregistered Units (“Private Units”) at $10.00 per Unit, generating gross proceeds of $4,500,000 in a private placement. In addition, on June 23, 2017, we consummated the sale of an additional 52,500 Private Units at a price of $10.00 per Unit, which were purchased by the Sponsor and underwriters, generating gross proceeds of $525,000. Of these, 377,500 Private Units were purchased by the Sponsor and 125,000 Private Units were purchased by the underwriters. The proceeds from the Private Units were added to the net proceeds from the IPO held in a Trust Account (the “Trust Account”). The Private Units (including their component securities) were not transferable, assignable or salable until 30 days after the completion of the Business Combination (defined below) and the warrants included in the Private Units (the “Private Placement Warrants”) will be non-redeemable so long as they are held by the Sponsor, the underwriters or their permitted transferees. If the Private Placement Warrants are held by someone other than the Sponsor, the underwriters or their permitted transferees, the Private Placement Warrants will be redeemable by us and exercisable by such holders on the same basis as the warrants included in the Units sold in the IPO. In addition, for as long as the Private Placement Warrants are held by the underwriters or its designees or affiliates, they may not be exercised after five years from the effective date of the registration statement related to the IPO. Otherwise, the Private Placement Warrants have terms and provisions that are identical to those of the warrants sold as part of the Units in the IPO and have no net cash settlement provisions.

業務合併

On July 25, 2019, we entered into a Business Combination Agreement (as amended from time to time, the “Business Combination Agreement”), with KBL Merger Sub, Inc. (“Merger Sub”), 180 Life Corp. (f/k/a 180 Life Sciences Corp.) (“180”), Katexco Pharmaceuticals Corp. (“Katexco”), CannBioRex Pharmaceuticals Corp. (“CBR Pharma”), 180 Therapeutics L.P. (“180 LP” and together with Katexco and CBR Pharma, the “180 Subsidiaries” and, together with 180 Life Sciences Corp., the “180 Parties”), and Lawrence Pemble, in his capacity as representative of the stockholders of the 180 Parties. The business combination described in the Business Combination Agreement (the “Business Combination”), closed and became effective on November 6, 2020 (the “Closing”). Pursuant to the Business Combination Agreement, among other things, Merger Sub merged with and into 180, with 180 continuing as the surviving entity and a wholly-owned subsidiary of the Company (the “Merger”). In connection with, and prior to, the Closing, 180 Life Sciences Corp. filed a Certificate of Amendment of its Certificate of Incorporation in Delaware to change its name to 180 Life Corp., and our company (which was known as of our entry into the Business Combination as KBL Merger Corp. IV, changed our name to 180 Life Sciences Corp.).

180於2019年1月28日在特拉華州註冊成立。在業務合併結束之前，180通過三家子公司運營：180 LP，一家特拉華州有限合夥企業，成立於2013年9月6日；Katexo，一家於2018年3月7日在加拿大不列顛哥倫比亞省註冊成立的公司；以及CBR Pharma，一家於2018年3月8日在加拿大不列顛哥倫比亞省註冊成立的公司。

2019年7月，180以及180 LP、Katexo和CBR Pharma各自完成了一次公司重組，據此，180 LP、Katexo和CBR Pharma成為180LS的全資子公司(“重組”)。關於Katexo和CBR Pharma的公司重組安排是根據《商業公司法》(不列顛哥倫比亞省)

於2020年11月6日(“截止日期”)，本公司於2020年11月5日召開股東特別大會，審議並批准採納業務合併的建議等事項後，完成業務合併。根據業務合併協議(其中包括)，合併附屬公司與180合併並併入180，其中180繼續作為尚存實體及作為本公司的全資附屬公司。合併於2020年11月6日生效(該時間為“生效時間”， 合併結束時在本文中稱為“結束”)。在交易結束之前，180在特拉華州提交了公司註冊證書修訂證書，更名為180 Life Corp.，KBL合併公司IV更名為180 Life Science Corp.。

於生效時間，於生效時間前已發行及已發行的每股普通股 自動轉換為收取約8.41892股本公司普通股的權利，每股面值0.0001美元(該等普通股根據企業合併協議可向180名普通股股東發行，稱為“合併代價股份”)。迄今已向180名普通股股東發行總計874,737股普通股作為合併代價股份，包括託管 股份(定義見下文)。同樣於生效時間，於生效時間前已發行及已發行的180股優先股的每股股份已轉換為有權收取一股本公司C類特別投票權股份或一股本公司K類特別投票權股份(視何者適用而定)(該等股份為“特別投票權股”)。特別投票權股份使其 持有人有權就任何特定事項、命題或問題獲得相當於加拿大子公司CannBioRex Puracheco ULC和Katexo Puracheco ULC各自不時發行的可交換 股份數量的總投票數(定義如下)。

作為合併的結果， CannBioRex Puracheco ULC和/或Katexo Puracheco ULC的現有可交換股份(統稱為“可交換股份”)已根據CannBioRex Puracheco ULC或Katexo Puracheco ULC(Br)管理可交換股份的章程細則中適用的股份條款進行調整，以使其乘以合併的交換比例，成為可交換普通股。可交換股份使持有人有權獲得在經濟上與普通股持有人相當的股息和其他權利，可交換股份持有人有權在公司股東會議上投票。預留總計264股普通股，以供在可交換股份交換時向可交換股份持有人發行。

根據業務合併協議，52,500股合併代價股份(該等股份，“託管股份”)已存入一個託管賬户，作為我們在業務合併協議項下的賠償權利的擔保和獨家支付來源， 所有這些股份原計劃在業務合併結束後12個月發放給相同的股東，但 克勞斯博士針對這些股份提出的索賠仍在審理中。

由於業務合併，180的前股東成為本公司的控股股東，180成為本公司的全資子公司 。該業務合併被視為反向合併，因此180在會計和財務報告方面被視為收購方。

與交易結束相關， 我們從信託賬户(定義如下)提取了9,006,493美元資金，用於贖回40,824股股票。

反向拆分股票

2022年12月15日，在180Life Science Corp.的股東特別會議上，我們的股東批准了我們公司註冊證書的修正案 ，以實現我們普通股的已發行和流通股的反向股票拆分，每股面值0.0001美元，比例在 四比一與二十比一之間(包括這兩個比例)，具體比例將由我們的董事會或其正式授權的委員會在12月15日之前的任何時候酌情決定。2023年(“股東管理局”)。2022年12月15日，我們的董事會與股東管理局一起批准了對我們第二次修訂和重新設立的公司註冊證書的修正案，以影響我們普通股的反向股票拆分，比例為20：1(“反向 股票拆分”)。

緊隨特別會議及董事會批准後，吾等於2022年12月15日向特拉華州州務卿提交經修訂及重新修訂的第二次註冊證書(“修訂證書”)，以實施反向股票拆分。

根據修訂證書 ，反向股票拆分於2022年12月19日凌晨12：01生效。美國東部時間(“生效時間”)。 我們的普通股或公共認股權證的交易代號“ATNF”及“ATNFW”與反向拆分並無分別更改。

修訂證書 沒有減少我們普通股的授權股份數量，也沒有改變我們普通股的面值，也沒有修改任何投票權 或我們普通股的其他條款。

沒有發行與反向股票拆分相關的零碎股份，登記在冊的股東原本有權獲得零碎股份， 則有權將其零碎股份向上舍入至最接近的整體股份。

20股1股反向拆分的影響已追溯反映在本招股説明書中。

公司結構

下圖顯示了我們當前的組織結構：

關於我們

我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州帕洛阿爾託，94306，ElCamino Real，Bld.4，Suite200，電話號碼是(650)507-0669。我們在www.180life ciences.com上維護了一個網站。我們沒有通過引用將我們網站中的信息或可以通過我們的網站訪問的信息合併到本招股説明書中，您不應將其視為本招股説明書的一部分。

管理

行政人員

下表列出了我們高管的某些信息，包括截至2024年2月9日的年齡：

以下是有關每位高管的簡歷信息，包括至少在過去五年中的主要職業或工作，以及這些人在過去五年中擔任或曾經擔任董事職務的其他上市公司的名稱。

董事首席執行官兼醫學博士詹姆斯·N·伍迪自2020年11月業務合併完成以來，一直擔任董事的首席執行官和首席執行官。伍迪博士自2020年7月以來一直擔任180的首席執行官，並自2020年9月以來擔任180的董事用户。Woody博士是淋巴瘤治療公司Viracta PharmPharmticals的創始人和董事會主席(2014年7月至2020年12月)。隨着公司進行反向合併成為一家上市公司，他辭去了董事會成員職位 ，繼續擔任董事會觀察員。他曾擔任Latterell Venture Partners的普通合夥人(2006年2月至2019年12月)，然後 轉到LVP遺留公司PerceptiMed的風險合夥人職位，PerceptiMed是一家藥房管理公司，在那裏他繼續 在董事會服務於他們計劃首次公開募股。2018年11月至2022年12月，他擔任自閉症診斷初創公司MaraBio Systems Inc.的臨時首席執行官，隨後選出了一位新的全職首席執行官，他繼續擔任董事會副董事長。他還擔任新一代腫瘤壞死因子抑制劑公司Enosi Life Sciences的董事會主席，自2020年7月以來一直擔任該職位。他曾擔任IntegenX Inc.(2012年至2018年)和Neuraltus PharmPharmticals，Inc.(2009年2月至2019年12月)的董事會成員。Woody博士是OncoMed PharmPharmticals，Inc.(2004年至2014年)的創始首席執行官兼董事會主席，該公司是一家納斯達克上市公司，專注於針對癌症幹細胞的抗體。他曾擔任Protein Simple(前身為Cell Biosciences)董事會成員(2005年至2014年)，被Bio-Techne收購；Forte Bio Corporation，於2012年被PAL收購(2005年至2012年)； BayHill Treateutics，Inc.(2004年至2012年)；Femta PharmPharmticals(2008年至2012年)；Proteolix，Inc.(2005年至2009年)，被Onyx 收購，隨後被安進公司收購，用於治療多發性骨髓瘤藥物Carfilzomib。Woody博士還曾在Talima Treateutics， Inc.(2007年至2011年)、HemaQuest PharmPharmticals，Inc.(2009年至2013年)、Calistoga(2009年至2011年)(被吉列德因淋巴瘤藥物Idelalisib收購)(Zydelg)、TetraLogic(納斯達克上市公司)(2008年至2014年)以及Avidia(被安進公司收購)(2003年至2006年)擔任董事會成員。從1996年到2004年， 他是加利福尼亞州帕洛阿爾託羅氏生物科學公司(前稱Syntex)的總裁兼總經理，負責所有生物科學研究和開發，從遺傳學和基因組學到許多新藥的臨牀開發，以及 前Syntex的管理事務。從1991年到1996年，伍迪博士在賓夕法尼亞州馬爾文的Centocor公司擔任研發部門的高級副總裁和首席科學官，在那裏他協助開發了腫瘤學、自身免疫和心血管疾病領域的幾種新的主要基於抗體的療法，包括價值數十億美元的藥物Remicade®。 在此之前，他曾在美國海軍擔任醫官，於1991年退休，擔任上尉(06)，並於1991年退休，擔任海軍醫學研究與開發司令部指揮官。伍迪博士和他的同事在美國海軍和國會的批准下，創建了國家骨髓捐贈者計劃。他是退伍軍人海灣戰爭疾病研究諮詢委員會的成員。Woody博士是加州帕洛阿爾託露西爾·帕卡德(斯坦福)兒童醫院(LPCH)董事會成員(2002年7月至2020年12月)，擔任LPCH質量服務和安全委員會主席和患者安全監督委員會成員。伍迪博士也是斯坦福大學醫學院院長研究委員會和斯坦福大學“火花”研究計劃的成員。伍迪博士在密歇根州貝裏恩斯普林斯的安德魯斯大學獲得化學學士學位，在洛瑪琳達大學獲得醫學博士學位，並在杜克大學醫學院和哈佛大學醫學院接受兒科專科培訓。 他在英國倫敦大學獲得免疫學博士學位。我們相信，他在生命科學和風險投資行業的專業知識和經驗，以及他的教育背景，使他有資格擔任董事。

Ozan Pamir-首席財務官兼祕書Ozan Pamir自2023年4月以來一直擔任我們的首席財務官，在此之前，從2020年11月至2023年4月擔任臨時首席財務官。Pamir先生自2018年10月以來一直擔任180的首席財務官和董事會成員，180是我們在業務合併完成後的全資子公司。Pamir先生還在2019年8月至2021年7月期間擔任Unify PharmPharmticals的首席財務官和董事會成員，並在2020年5月至2021年4月期間擔任Enosi Life Science的首席財務官，這兩家公司都是專注於自身免疫性疾病的臨牀前公司。在此之前，Pamir先生於2014年6月至2018年10月在加拿大領先的投資銀行Echelon Wealth Partners擔任過多個職位，包括投資銀行分析師(2014年6月至2015年6月)、投資銀行高級助理 銀行業務(2015年6月至2017年9月)和投資銀行副總裁(2017年9月至2018年10月)，以及從2013年10月至2014年6月保誠集團的投資銀行分析師。Pamir先生擁有麥吉爾大學的經濟學和金融學學位， 是CFA特許持有人。

Jonathan Rothbard博士-首席科學官-Jonathan Rothbard博士自2020年11月業務合併完成以來一直擔任我們的首席科學官。自2018年11月以來，羅斯巴德博士一直擔任KatExco的首席執行官和首席科學官。在此之前，他是加利福尼亞州帕洛阿爾託的ImmuLogic製藥公司的創始人 ，1989年至1995年擔任首席科學官 ，1989年擔任加州聖地亞哥的Amylin公司的創始人， 1998年至2004年擔任加州雷德伍德市的CellGate公司的首席科學官。Rothbard博士曾在斯坦福大學醫學院神經內科(2007-2018)、化學(2005-2006)、風濕內科(1996-1998)任教。他的第一個學術教職是1985-1989年間擔任倫敦帝國癌症研究基金會分子免疫學實驗室的負責人。Rothbard博士於1973年在漢密爾頓學院獲得學士學位，1977年在哥倫比亞大學獲得博士學位，並在洛克菲勒大學和斯坦福大學醫學院完成博士後研究。

下表列出了我們董事的某些信息，包括截至2023年4月28日的年齡：

勞倫斯·斯坦曼-董事執行聯席主席兼第一類董事

自2020年11月業務合併完成以來，醫學博士勞倫斯·斯坦曼一直擔任執行聯席董事長。他還對我們的α7nAChR平臺負有主要的科學責任。斯坦曼博士自2019年4月起擔任180公司聯合主席，並自2019年4月起擔任董事會成員。 在加入180之前，他於1989年至1998年擔任Centocor Biotech，Inc.董事會，1997年至2005年擔任Neuroine生物科學公司董事會，從2010年至2019年擔任Atreca董事會，從2020年7月至今擔任BioAtla，Inc.(納斯達克代碼：BCAB)董事會(他還擔任BioAtla薪酬委員會以及提名和公司治理委員會成員)， TOLERION董事會，從2013年至2020年擔任帕西婭治療公司董事會成員，從2020年11月至2022年6月擔任Alpha5整合素公司董事會成員，從2020年8月至今擔任帕西婭治療公司(納斯達克代碼：KTTA)董事會成員。他目前是斯坦福大學神經學系喬治·A·齊默爾曼教授，並曾在2003至2011年間擔任斯坦福大學醫學院免疫學跨部門項目主席。他是美國國家醫學科學院和美國國家科學院院士。他還在斯坦福大學創建了斯坦曼實驗室，致力於瞭解自身免疫性疾病的發病機制，特別是多發性硬化症和視神經脊髓炎。他於1994年獲得柏林自由大學頒發的Frederic Sasse獎，1988年至2002年獲得美國國會雅各布·賈維茨參議員獎，2004年獲得美國國家多發性硬化症學會頒發的John Dystel獎，2011年獲得國際多發性硬化症學會頒發的夏科特終身成就獎，2015年獲得范斯坦分子醫學研究所頒發的Anthony Cerami轉化醫學獎。2023年，他被腦成像和治療學會授予醫學先驅稱號。他還於2008年獲得哈塞爾特大學榮譽博士學位，並於2022年獲得布宜諾斯艾利斯大學榮譽博士學位。他於1968年在達特茅斯學院獲得物理學學士學位，1973年在哈佛大學獲得醫學博士學位。他還在魏茨曼研究所完成了化學免疫學獎學金(1974-1977)，並在斯坦福大學醫學院實習和住院。我們相信，斯坦曼博士領導眾多療法研究和開發的豐富經驗使他有資格擔任董事醫生。

教授。馬克·費爾德曼爵士博士-CANNBIOREX執行董事長兼董事二級董事長、首席執行官兼執行董事

FRS博士Marc Feldmann教授自2020年11月業務合併結束以來一直擔任執行聯席主席。他還對我們的合成大麻二酚(“CBD”)類似物項目負有主要的科學責任。費爾德曼爵士自2018年4月以來一直擔任180的聯席主席和董事會成員。自2018年6月1日以來，費爾德曼爵士一直擔任CannBioRex董事長、首席執行官兼首席執行官董事。自2018年8月以來，費爾德曼爵士還一直在Enosi治療公司擔任董事的職務，這是他創建的一家專注於癌症和自身免疫缺陷的臨牀前公司。他是牛津大學肯尼迪風濕病研究所整形外科、風濕病和肌肉骨骼科學系的榮譽退休教授。他是一位著名的抗炎療法開發專家，發表了700多篇論文，反映了他對炎症性自身免疫性疾病的細胞和分子方面、細胞因子及其治療應用的長期承諾。1983年，他發表了一項新的假説，解釋了自身免疫性疾病的誘導機制，強調了細胞因子的作用，細胞因子是驅動炎症、免疫和細胞生長等重要過程的強有力的信號蛋白。在與Ravinder Maini爵士的合作中，他證明瞭腫瘤壞死因子(“TNF”)是類風濕性關節炎的關鍵驅動因素，阻斷它是有益的，首先是在使用類風濕關節人類疾病組織的新型試管系統中(體外)，然後是動物模型和一系列臨牀試驗。邁尼和費爾德曼開發了優化使用腫瘤壞死因子抗體的關鍵專利，該專利被授權給Centocor和AbbVie，並最終導致強生收購Centocor。醫學方面，他是倫敦皇家病理學家皇家醫學院院士。費爾德曼爵士的科學工作使抗腫瘤壞死因子成為目前世界上最暢銷的藥物類別，為了表彰他的科學工作，費爾德曼爵士被選入倫敦醫學科學院和皇家學會，是澳大利亞科學院院士，也是美國國家科學院的國際成員。 他在2010年因其對醫學的傑出貢獻而被伊麗莎白二世封為爵士，並被授予澳大利亞榮譽勛章(AC)。他與Ravinder Maini爵士一起獲得了2000年的Crafoord獎、2003年的Albert Lasker臨牀醫學研究獎、2004年的愛丁堡大學卡梅隆治療學獎、2007年的澳大利亞國立大學John Curtin獎章和2008年的Paul Janssen博士生物醫學研究獎、2010年的Ernst Schering獎和2014年的Gairdner國際獎，以及分別於2007年和2020年獲得歐洲專利局頒發的歐洲發明家獎(終身成就)。他於1967年畢業於墨爾本大學，獲得MBBS學位，1972年在Walter和伊萊扎·霍爾醫學研究所獲得免疫學博士學位。他於1972年在帝國癌症研究基金會的腫瘤免疫學部門從事博士後研究，然後於1985年轉到查令十字森利研究中心，該研究中心後來與肯尼迪風濕病研究所合併，肯尼迪風濕病研究所於2000年加入帝國理工學院醫學院，並於2011年轉至牛津大學。

詹姆斯·N·伍迪醫學博士-首席執行官兼董事I類

有關伍迪博士的信息，請參閲上文“行政人員”.

董事資質

董事會相信，我們的每一位董事都非常有資格擔任董事會成員。每一位董事都為董事會的技能、核心能力和資格的組合做出了貢獻。在評估董事會選舉的候選人時，董事會尋找具有其認為重要的某些品質的候選人，包括正直、客觀的觀點、良好的判斷力和領導技能。我們的董事 受過高等教育，擁有不同的背景和才華，並在我們認為高度相關的職位上取得了廣泛的成功記錄。

公司治理

我們倡導對恪守誠實和道德行為的問責 ；努力在我們提交給美國證券交易委員會的報告和文件以及我們進行的其他公共溝通中提供全面、公平、準確、及時和可理解的披露；並努力遵守適用的政府 法律、法規和法規。

家庭關係

高管和董事之間沒有家庭關係 。

高級職員和董事之間的安排

我們的董事和高管與任何其他人士之間並無任何安排或 諒解，據此任何董事或高管被或將 被選為董事或高管。據我們所知，非管理層股東之間也沒有可能直接或間接參與或影響我們事務管理的安排、協議或諒解。

其他董事職務

我們 公司的董事均不是擁有根據《交易法》第12條註冊的證券類別(或根據《交易法》規定必須提交定期報告的證券)的發行人的董事，但以下情況除外：

參與某些法律訴訟

據我們所知，在過去十年中，我們的董事或高管均未涉及以下任何事項：(1)在破產時或破產前兩年內，該人是普通合夥人或高管的企業提出的任何破產申請或針對該企業提出的任何申請；(2)在刑事訴訟中被定罪或被點名為懸而未決的刑事訴訟的任何 訴訟(不包括交通違法和其他輕微罪行)；(3)受具有管轄權的任何法院作出的任何命令、判決或法令的制約，且其後未被撤銷、暫停或撤銷 永久或暫時禁止、禁止、暫停或以其他方式限制其參與任何類型的業務、證券或銀行活動；(4)被具有管轄權的法院 (在民事訴訟中)、美國證券交易委員會或商品期貨交易委員會認定違反了聯邦或州證券或商品法律 ；(5)作為任何聯邦或州司法或行政命令、判決、法令或裁決的主體或當事人， 隨後未被撤銷、暫停或撤銷，與以下行為有關的指控：(I)任何聯邦或州證券或商品法律或法規；(Ii)有關金融機構或保險公司的任何法律或法規，包括但不限於臨時或永久禁令、收回或歸還令、民事罰款或臨時或永久停止和停止令，或遷移或禁止令；或(Iii)任何禁止郵寄或電匯欺詐或欺詐的法律或法規；或(6)任何自律組織(如《交易法》第3(A)(26)條所界定)、任何註冊實體(如《商品交易法》第1(A)(29)條所界定)或任何同等交易所、協會、實體或組織對其會員或與會員有關聯的人士具有紀律權力的任何制裁或命令的標的或當事人，而該等制裁或命令其後並未被撤銷、暫停或撤銷。

董事會委員會成員

我們的董事會有四個常設委員會：審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會、風險、安全和監管委員會。

自2023年12月17日起，小唐納德·A·麥戈文辭去公司董事會成員一職。麥戈文先生的辭職是由於健康原因。自2023年12月17日起，Francis Knuettel II、Pam Marrone、Teresa DeLuca、Larry Gold和Russell Ray辭去公司董事會成員職務。

麥戈文先生、克努特爾先生、德盧卡博士、戈爾德博士和雷先生代表我們的所有獨立董事，因此，截至2023年12月17日，我們沒有獨立董事，也沒有我們的審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會以及風險、安全和監管委員會的任何成員。我們目前正在尋找合格的個人來任命為董事會的獨立成員。

我們提交了一份審計委員會章程和薪酬委員會章程的副本，作為我們在首次公開募股時提交的註冊聲明的證物。我們提交了提名和公司治理委員會章程的副本，作為我們於2020年11月12日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告的證物。我們提交了一份風險、安全和監管委員會章程的副本，作為我們於2021年7月9日提交給美國證券交易委員會的截至2020年12月31日的財年的 Form 10-K年度報告的證據。您可以通過訪問我們在美國證券交易委員會網站www.sec.gov或我們網站https://ir.180lifesciences.com/corporate-governance/board-committees.上的公開文件來查看我們常設委員會的章程

董事會領導結構

我們的董事會有責任為公司選擇合適的領導結構。在確定領導層結構時， 董事會會考慮許多因素，包括業務的具體需求以及什麼最符合公司股東的利益。

我們目前的領導結構 由兩位董事會聯合執行主席Marc Feldmann博士和Lawrence Steinman醫學博士以及一位獨立的首席執行官(“CEO”)James N.Woody醫學博士組成。董事會認為這種領導結構是目前公司最有效和最高效的領導結構。董事會沒有像 那樣的政策來決定董事長應該是獨立的董事、附屬於董事的還是管理層的成員。我們的董事會認為，公司目前的領導結構是合適的，因為它有效地在管理層(公司首席執行官伍迪博士)和董事會成員之間分配了權力、責任、 和監督。為此， 將公司的運營領導和戰略方向的主要責任交給首席執行官，同時使我們的董事長 能夠促進我們的董事會對管理層的監督，促進管理層與我們董事會之間的溝通，並支持我們的董事會審議關鍵的治理事項。董事會相信，其監管風險的計劃(如下所述)在各種領導框架下都是有效的，因此不會對其結構選擇產生實質性影響。

董事會相信，這一領導層架構在提供有效的獨立監督的同時，充分利用高管領導經驗，為本公司及其股東提供最佳服務。

董事會定期評估其結構 ，並在特定情況下進行評估，以根據公司不斷變化的需求評估哪種結構最符合本公司及其股東的利益。此方法為董事會提供了適當的靈活性，以確定最適合支持我們業務動態需求的領導結構。

股東與董事會的溝通

我們的股東和其他 相關方可以通過將此類通信提交給我們的公司 祕書與董事會成員進行溝通，地址是加州94306帕洛阿爾託，El Camino Real 3000號，Suite200，他在收到除 明確標記為“保密”的通信之外的任何通信後，將記錄收到通信的日期，打開通信， 將其複製一份以供我們存檔，並立即將通信轉發給收件人董事(S)。我們的公司祕書在收到明確標記為“保密”的任何信件後，不會打開該信件，但 會記下該信件的收到日期，並立即將該信件轉發給該信件的收件人董事(S)。 如果該信件並非寄給任何一名或多名特定的董事會成員，則該信件將被轉發給一名董事會成員 ，以提請董事會注意。

道德守則

我們已通過了適用於我們的董事、高級管理人員和員工的道德規範，並將其作為我們在與IPO相關的註冊聲明中提交的證據。您可以通過訪問我們在美國證券交易委員會網站上的公開備案文件來查看我們的道德準則Www.sec.gov。 此外，如果我們提出要求，我們將免費提供我們的道德準則副本。我們打算在當前的Form 8-K報告中披露對《道德守則》中某些條款的任何修訂或豁免。到目前為止，沒有任何此類官員或員工在遵守我們的道德準則的情況下獲得豁免。

關於股權所有權的政策

本公司目前沒有關於股權所有權的政策。然而，如“證券的實益擁有權”表所示，所有現任高管及董事均為本公司股票的實益擁有人。

薪酬追回 和追回政策

根據2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(《薩班斯-奧克斯利法案》)，如果發生導致財務重述的不當行為，我們可以從我們的首席執行官和首席財務官(如果有)那裏追回這些不當付款。美國證券交易委員會最近還通過了一項規定，指示全國證券交易所要求上市公司執行相關政策，如果發現公司虛報財務業績，這些政策旨在收回支付給高管的獎金。

2023年11月7日，本公司董事會批准採納一項追討錯誤判給獎勵為基礎的薪酬的政策( “追回政策”)，生效日期為2023年10月2日，以遵守美國證券交易委員會根據經修訂的1934年證券交易法第10D條和第10D-1條採納的最終追回規則(“規則10D-1”)，以及 納斯達克上市規則第5608條(“最終追回規則”)所載的上市標準。

追回政策規定，在本公司根據最終追回規則編制會計重述的情況下， 強制向本公司規則10D-1(“備抵高級管理人員”)定義的現任和前任高管追回錯誤授予的基於獎勵的薪酬。不論代管人員是否有不當行為或以其他方式導致或促成要求重述會計，追討這類補償都適用。根據追回政策，董事會可向受保高級管理人員追回在本公司須編制會計重述日期前三個完整會計年度的回溯期內錯誤發放的獎勵薪酬。

內幕交易/反套期保值政策

我們或我們任何子公司的所有員工、高級管理人員和 董事、顧問和承包商均受我們的內幕交易政策的約束。政策 禁止未經授權披露在工作場所獲得的任何非公開信息，禁止在證券交易中濫用重大非公開信息 。該政策還包括具體的反對衝條款。

為確保遵守保單以及適用的聯邦和州證券法律，所有受保單約束的個人必須避免購買或出售我們的證券，除非在指定的交易窗口內或根據預先批准的10b5-1交易計劃。反套期保值條款 禁止所有員工、高級管理人員和董事從事我們證券的“賣空”活動。

高管和董事薪酬

高管薪酬彙總表

下表列出了有關某些人員因截至2023年12月31日和2022年12月31日的財政年度提供的服務而賺取或支付的補償的某些信息，這些人員稱為我們的“指定執行人員”。我們提名的高管包括：(I)在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內擔任我們的首席執行官或以類似身份行事的 個人，(Ii)在財政年末擔任我們薪酬最高的兩名高管，但主要高管 的總薪酬超過100,000美元，以及(Iii)如果適用，至多另外兩名個人，如果不是因為此人在財政年末沒有擔任高管 的話，他們將被披露為薪酬最高的高管。

不包括額外津貼和其他個人福利或財產，除非此類補償的總金額超過10,000美元。在上述報告期間，沒有高管獲得 非股權激勵計劃薪酬或不合格遞延薪酬。期權獎勵和股票獎勵代表根據財務會計準則委員會計算的獎勵的總授予日期公允價值。 會計準則編纂主題718。有關限制性股票授予的估值假設的更多信息，請參閲本文所包括的經審計財務報表的“附註12-股東權益”。 擔任董事的高管除在上述期間作為高管支付的薪酬外，並未因在董事會提供的服務而獲得任何薪酬。

獎金

在截至2023年12月31日或2022年12月31日的財政年度內，沒有向上表中點名的 官員支付任何獎金，董事會決定，2022財年或2023財年不會發放任何獎金，2024財年也不會累積任何獎金。

財政年度末的未償還股本 獎勵

截至2022年12月31日，沒有未完成的 未歸屬股票獎勵。

高管和其他薪酬協議

一般信息

業務合併完成後，180的首席執行官James N.Woody，M.D.，Ph.D.被任命為我們公司的首席執行官，Katexo的首席執行官兼首席科學官Jonathan Rothbard博士被任命為我們公司的首席科學官。同樣在業務合併結束後，180的首席財務官Ozan Pamir繼續擔任了180年的首席財務官，並於2020年11月27日被任命為我們公司的臨時首席財務官。2023年4月，帕米爾先生被任命為公司首席財務官。董事會於2021年10月29日委任權昂武先生為本公司首席營運官/首席商務官(“COO/CBO”)，並於2023年1月18日辭職。

與上述每個人簽訂的僱傭或服務協議説明如下。

僱傭協議説明

下文所述的 管理人員的工資和應支付給顧問的某些薪酬均受以下項下討論的 工資和臨時薪金應計費用的增加的影響加薪、臨時薪金和應計薪酬”, “支付欠薪；2021年獎金和加薪、“和”2024年應計項目”.

詹姆斯·N·伍迪180就業協議

詹姆斯·N伍迪醫學博士博士 與180於2020年7月1日訂立僱傭協議（該協議於2020年9月18日修訂），自 2020年7月1日起生效，據此，Woody博士擔任180的首席執行官，並於 完成業務合併後開始擔任我們的首席執行官。僱傭協議的初始期限自2020年7月1日開始，為期一（1）年， 除非任何一方提前60天發出通知，否則可自動續約連續一（1）年。博士 Woody的基本年薪最初為2020年7月1日至2020年9月1日的每年25萬美元，並於2020年9月1日增加到每年36萬美元。該協議規定，伍迪博士的工資將在完成下一筆超過2000萬美元的合格融資後重新談判。Woody博士有資格參與任何股票期權計劃，並獲得其他股權獎勵， 由不時決定。

詹姆斯·N·伍迪修訂並重新簽署僱傭協議

於2021年2月25日，我們 與James N. Woody（“A&R協議”），日期為2021年2月24日，並於2020年11月6日生效，該協議取代並取代了2020年7月與180的協議，如上所述。根據A&R協議，Woody博士同意擔任公司首席執行官。A&R協議的有效期為 三年，自其生效日期起（至2023年11月6日），此後可自動續期一年 ，除非任何一方至少提前90天書面通知另一方其不續簽協議的意向。根據協議，Woody博士的 年基本工資最初增加到每年450，000美元，每年自動增加5%。 2021年，伍迪博士的工資為450，000美元，2022年，伍迪博士的工資為463，500美元，2023年，伍迪博士的工資為490，000美元（另請參見“支付欠薪；2021年獎金和加薪”, “支付 欠薪; 2021年獎金和工資增加,” “2024年應計項目“和”2022年、2023年和2024年獎金“，下面的 )。根據薪酬委員會的建議，董事會可以不時增加伍迪博士的工資， 增加工資不需要修改他的協議。

Woody博士也有資格 獲得年度獎金，目標獎金等於其當時基本工資的45%，基於我們的績效 和管理目標的實現情況，這些目標由董事會和/或薪酬委員會與Woody博士協商後製定和批准。 伍迪博士可選擇以現金或等值的普通股或兩者的組合形式支付年度獎金。 董事會還可根據薪酬委員會的建議或單獨建議，酌情不時 （以股票、期權、現金或其他形式的對價）向Woody博士發放獎金。

根據僱傭協議， Woody博士有資格參與任何股票期權計劃，並獲得董事會 不時決定的其他股權獎勵。

本協議可隨時由我們因故終止（受限於本協議的補救條款），或無故終止（提前60天書面通知Dr. Woody）、Woody博士出於充分理由（如協議所述，並受協議的補救條款的約束）或Woody博士出於充分理由（如協議所述，並受協議的補救條款的約束）， 伍迪沒有很好的理由。如果任何一方 按照上文所述發出不續約通知，則協議也將在初始期限或任何續約期限結束時自動到期。

如果A&R 協議被我們無故終止，或者Woody博士有正當理由終止，我們同意向他支付18個月的工資 或協議剩餘期限中的較低者，支付上一年的任何應計獎金，他在當年的 獎金和健康保險費中按比例獲得的部分，與他將獲得的遣散費相同（如上所述）。

A&R協議包含 標準和慣例的發明轉讓、賠償、保密和非徵集條款，這些條款在協議終止後24個月內仍然有效。

羅斯巴德博士的僱傭協議

2019年8月21日，180與Rothbard博士簽訂了 僱傭協議，該協議取代了之前的協議，該協議直到截止日期才生效，但 於該日期生效。僱傭協議的期限為三年，自截止日期起計（即，至2023年11月6日）， 此後自動延長一年，除非任何一方在下次續約日期前至少提前90天 發出書面通知終止協議。

《僱傭協議》規定 Rothbard博士的年薪為375，000美元，在生效日期 的第一個週年紀念日以及之後的每個週年紀念日自動加薪10%。在2021年，羅斯巴德博士的薪水為375，000美元，在2022年，羅斯巴德博士的薪水為268，906美元，在2023年，羅斯巴德博士的薪水為200，000美元（另見“支付拖欠工資; 2021年獎金和 加薪”, “支付欠薪；2021年獎金和加薪,” “2024年應計項目“ 和”2022年、2023年和2024年獎金“，見下文)。2023年的薪水代表了羅斯巴德博士將50%的工作時間投入到我們身上的承諾。根據薪酬委員會的建議，董事會可以不時增加羅斯巴德博士的工資，增加的工資不需要修改他的協議。

僱傭協議 規定，羅斯巴德博士在達到董事會設定的某些目標的情況下，可獲得年度獎金，目標獎金金額為其當時工資的50%，於2月15日或之前支付^這是每一年。

僱傭協議 還規定羅斯巴德博士在董事會的酌情決定權下獲得股權補償。Rothbard博士還可根據董事會的酌情決定權，不時獲得獎金，獎金可以現金、股票或期權支付。

如果我們、羅斯巴德博士有正當理由(如僱傭協議中所述)終止僱用羅斯巴德博士，或者我們沒有續簽協議，則需要向他支付36個月的遣散費(如果終止發生在任期的第一年)； 24個月的遣散費(如果終止發生在任期的第二年)；和12個月的遣散費(如果這種終止發生在任期的第二年之後)，以及任何累積的獎金金額和根據目標獎金按比例計算的年度獎金， 以及支付與他被要求支付遣散費的同期的健康保險費。

僱傭協議 已於2022年1月1日生效，以推翻每年10%的自動年薪增長，而代之以由董事會自行決定未來的 加薪。僱傭協議從2022年6月1日起進一步修訂，將羅斯巴德博士的基本工資調整為193,125美元。

Ozan Pamir Katexo僱傭協議

我們的間接全資子公司Katexo於2018年10月22日與Pamir先生簽訂了僱傭協議。該協議規定了一個持續到終止的無限期 期限。協議規定的初始年度基本工資為120,000加元，按年增加由董事會決定 。協議還為帕米爾提供了2萬加元的簽約獎金。任何獎金，包括股票期權，均由KatExco自行決定，具體取決於財務狀況和協議項下的服務表現。2019年，按美元計算，賠償金提高到每年12萬美元。

2020年2月1日，Pamir先生與KatExco的諮詢協議有了修正案，合同從KatExco轉移到Katexo美國製藥公司。

Ozan Pamir公司僱傭協議

2021年2月25日，我們與我們當時的臨時首席財務官Ozan Pamir簽訂了一份僱傭協議，日期為2021年2月24日，並於2020年11月6日生效，該協議於2021年3月1日進行了修訂和更正，自原始協議的生效日期起生效(修訂和更正將在 協議討論中追溯更新)，如上所述，該協議取代了Pamir先生與Katexo的 協議。根據協議，帕米爾先生同意擔任本公司臨時首席財務官 ；我們同意向帕米爾先生支付2021年年薪300,000美元，2022年增至309,000美元，並根據他於2023年4月被任命為首席財務官，2023年年薪380,000美元(另見“支付欠薪；2021年獎金和加薪“和”2022年、2023年和2024年獎金“，見下文)。此類工資將在新融資結束時增加 至雙方共同確定的數額，並應按年增加。根據薪酬委員會的建議，董事會可以不定期增加Pamir先生的工資，增加的工資不需要修改他的協議。

根據協議，帕米爾先生有資格獲得年度獎金，目標金額為2021年和2022年其當時工資的30%，以及2023年工資的40%(另見“支付欠薪；2021年獎金和加薪根據首席執行官與帕米爾先生協商確定和批准的業績和管理目標的實現情況。獎金金額 可能會有所調整。董事會根據本公司薪酬委員會(及/或薪酬委員會)的建議或另行建議，亦可酌情決定不時(以股票、期權、現金或其他形式的代價)授予Pamir先生獎金。

根據僱傭協議，Pamir先生還有資格參與任何股票期權計劃，並獲得董事會不時決定的其他股權獎勵 。

本協議可由我們在60天前書面通知的情況下隨時終止 ，並可由帕米爾先生在60天前 提前書面通知隨時終止。如果協議在某些情況下因某種原因終止，我們也可以提前60天通知我們終止協議。在我們無故或帕米爾先生有充分理由終止帕米爾先生的協議後，我們同意支付他三個月的遣散費。

該協議包含標準 和習慣發明轉讓、賠償、保密和非徵集條款，這些條款在協議終止後24個月內仍然有效。

2021年5月27日，我們與奧贊·帕米爾簽訂了《僱傭協議第二修正案》(簡稱《帕米爾第二修正案》)。帕米爾第二修正案修改了帕米爾先生的僱傭條款，僅規定根據該協議支付給帕米爾先生的所有補償將由我們直接支付。

2021年9月14日，董事會批准向Pamir先生發放30,000美元的酌情獎金，以獎勵他所提供的服務。

全昂武行政人員 僱傭協議(終止)；和分居協議

2021年10月27日和2021年11月1日生效，我們與時任首席運營官/首席業務官全安武簽訂了僱傭協議 。

根據僱傭協議，吳先生同意擔任本公司的首席運營官/首席商務官。因此，考慮到這一點，我們同意 向吳先生支付每年390,000美元的起薪，但每年的加薪幅度最高可達5%(每年11月1日，但自次年1月1日起生效，包括2022年3%的加薪至401,700美元，如下所述)。加薪和臨時 工資和薪酬應計“)。除基本工資外，Vu先生還有資格獲得年度獎金，目標獎金機會為當時基本工資的50%，基於CEO和薪酬委員會經與Vu先生協商確定的業績和管理目標的實現情況，應於3月31日或之前支付^ST獲得獎金的年份的下一年的 。吳先生可以選擇以現金或等值的普通股 或兩者的組合支付年度獎金。

《僱傭協議》 載有標準和慣例的發明轉讓、賠償、保密和非徵集條款，在協議終止後24個月內仍然有效。

於2023年1月18日，Vu先生辭任本公司首席運營/首席業務官一職，自2023年1月15日起生效，並與我們訂立了《離職及離職協議》(經修訂後的《離職協議》)。

根據離職協議，吾等同意向Vu先生支付(A)297,440美元，減去所有適用的預扣款項及所需扣減；及(B)向Vu先生每月償還最多1,100美元，為期八個月，不論是根據COBRA或其他方式(統稱為(A)及(B)， “遣散費”)。遣散費(根據(B)項應付的款項除外，應在適用的八個月期間內於每個日曆月的第15天前支付)必須在分居日期(“付款日期”)的30天內支付。除遣散費外，截至付款日期，我們同意向Vu先生支付73,645美元的應計欠款和36,050美元的應計帶薪休假。根據分居協議，吳先生同意他的辭職 是自願的，向我們提供了慣常的一般釋放，並同意對我們有利的某些保密、不披露、不徵求意見、 不貶低和合作契約。

於2023年3月29日，已更正分居協議中的錯誤 ，雙方簽訂了自原始協議日期起生效的分居協議第一修正案(“第一個 分居協議修正案”)，其中澄清吳先生根據分居協議收到的金額 均與2021年獎金無關。

材料説明 諮詢協議

與馬克·費爾德曼爵士簽訂服務協議

請參閲“與馬克·費爾德曼爵士簽訂的服務協議“在”下“材料協議--諮詢協議“，在標題為”業務“，上圖。

諮詢協議 和與勞倫斯·斯坦曼教授的諮詢協議

請參閲“諮詢 與勞倫斯·斯坦曼教授的協議“和”Lawrence Steinman，醫學博士諮詢協議，材料 協議-諮詢協議“，在題為”業務“，上圖。

賈格迪普·南查哈爾教授諮詢協議

請參閲“賈格迪普教授南查哈爾諮詢協議“在”下“材料協議--諮詢協議“，在標題為”業務“，上圖。

加薪和 應計臨時薪金和薪酬

自2022年4月27日起生效， 我們（直接或透過本公司之間接全資附屬公司）與Woody博士訂立（a）經修訂 及重列僱傭協議之第一修訂（“伍迪第一修正案”）;（b）與武先生簽訂的《僱傭協議第一修正案》（“Vu第一修正案”）;（c）與羅斯巴德博士簽訂的《就業協議》第一修正案 （“羅斯巴德第一修正案”）;（d）與Feldmann教授簽訂的《僱傭協議第一修正案》（“第一 費爾德曼修正案”）;（e）與斯坦曼教授的諮詢協議第一修正案（《斯坦曼第一修正案》）;和（f）與Nanchahal教授的諮詢協議第二次修正案（“第二次Nanchahal修正案”）， 每一項修正案都修正了目前與上述個人達成的協議。

Pursuant to the First Woody Amendment, First Vu Amendment and First Rothbard Amendment, each of Dr. Woody, Mr. Vu and Dr. Rothbard, agreed that effective January 1, 2022, their base salaries of $450,000, $390,000 and $375,000, respectively (their “Base Salaries”) (as provided for in their employment agreements) were amended to increase such amounts by 3% (the “Increase in Salary”) and effective March 1, 2022, their base salaries were reduced by 20% each ($92,700, $80,340 and $96,563, respectively) and that such reduced amounts (the “Accrued Amounts”) shall be accrued until such time as the Board of Directors determines that we have sufficient cash on hand to pay such Accrued Amounts, which we expect will not be until we have raised a minimum of $15,000,000 (the “Funding Determination Date”); and that $370,800, $321,360, and $289,688 of such base salaries, shall be payable per our payroll practices in cash by us to each of Dr. Woody, Mr. Vu and Dr. Rothbard, respectively, starting effective March 1, 2022 until the Funding Determination Date, and that on the Funding Determination Date, their salaries shall increase to the new base salary taking into account the Increase in Salary (with no accrual) ($463,500, $401,700 and $386,250, respectively) and the Accrued Amounts shall be paid by us, provided that in addition, at the discretion of the Board of Directors, the base salaries on the Funding Determination Date of each executive may be further increased by 2%. Additionally, Mr. Rothbard agreed that any future increases to salary will be determined on an annual basis by our Board of Directors at the recommendation of the Compensation Committee, and the annual 10% increases provided in his agreement shall be overridden by such future determinations by the Board of Directors.

根據第一次Feldmann 修正案和第一次Steinman修正案，Feldmann爵士教授和Steinman教授同意自2022年3月1日起，他們的工資將分別減少225，000美元（100%）和56，250美元（25%），並且這些減少的金額應在最終 確定日期累計和支付。

根據第二次Nanchahal 修正案，Nanchahal教授同意，在接受Dupuytren病2b期臨牀試驗的數據用於 出版時（發生於2022年3月1日，有待編輯和最終批准），他的月費增加到23，000英鎊，前提是 應累計4，000英鎊，自2022年3月1日起，直至（a）2022年11月1日和（b）資金確定日期（所有應計金額到期時）（以較早者為準），我們應根據我們的工資單慣例 以現金支付每月000美元的此類費用。

於2022年5月26日， 於2022年6月1日生效，我們與James N.伍迪醫學博士博士，公司首席執行官兼董事;（b）與公司前首席運營官兼首席商務官Quan Anh Vu簽訂的《僱傭協議第二修正案》;（c）與Jonathan Rothbard博士簽訂的《僱傭協議第二修正案》， 公司首席科學官;以及（d）與Lawrence Steinman，M.D.簽訂的諮詢協議第二修正案，本公司執行 聯席主席（統稱為“第二次修訂”）。

根據第二次修訂， Woody博士、Vu先生、Steinman博士和Rothbard博士同意進一步減少各自修訂的僱傭和諮詢協議中規定的基本工資，自2022年6月1日起生效（“基本工資”）扣除一筆金額 ，該金額在考慮第一筆應計金額後，等於其各自基本工資的50（分別為231 750美元、200 850美元、112 500美元和193 125美元）。受第二修正案影響的Woody博士、Vu先生和Steinman博士的基本工資減少額（分別為139，050美元、120，510美元和56，250美元）將累積到我們籌集到至少1，000，000美元的時候。如果 Rothbard博士在其第二修正案生效日期之前的應計工資將繼續保持應計，並將 在資金確定日期支付，則 Rothbard博士的基本工資將不會因第二修正案而減少96，562.50美元。

補發工資；2021年獎金和加薪

於2023年4月27日， 於2023年1月1日生效，我們與James N.伍迪醫學博士博士，公司首席執行官兼董事;（b）與公司首席財務官Ozan Pamir簽訂的《僱傭協議第三修正案》;以及（c）與Jonathan Rothbard，Ph.D.簽訂的《僱傭協議第三修正案》， 公司的首席科學官（統稱為“第三次修訂”），每次修訂都修訂了 目前與這些個人簽訂的薪酬協議。

第三項修訂反映 (A)Woody博士、Pamir先生和Dr.Rothbard的薪金自2023年1月1日起分別增加3.5%；及(B)在Pamir先生的情況下，薪金進一步增加至年薪380,000美元，目標獎金增加至40%，自2023年4月1日起生效，以及更改其首席財務官的職銜。

2023年4月27日，根據薪酬委員會的建議，董事會決定了截至2021年12月31日的年度的酌情獎金薪酬：伍迪博士(50,000美元)、帕米爾先生(22,500美元，不包括之前在2021年支付的30,000美元)和羅斯巴德博士(10,000美元)。董事會還決定，2021財年不會向本公司的任何高管支付其他獎金。