Denali Therapeutics宣佈了2024年的主要預期里程碑和優先事項，以進一步推進其神經變性和溶酶體貯積病的治療產品組合

•完成由德納利領導的MPS II和ALS後期課程的註冊工作，做好商業準備

•推進七種候選治療產品的廣泛臨牀階段產品組合，涵蓋神經變性（ALS、帕金森氏病、多發性硬化症、FTD-GRN）、溶酶體貯積症（MPS II、MPS IIIA）和炎症性疾病（UC）

•在支持 IND 的研究中，Advance OTV: MAPT 靶向 tau 治療阿爾茨海默氏病，OTV: SNCA 靶向 α-突觸核蛋白治療帕金森氏病

•優先考慮臨牀前產品組合，重點關注基於運輸車輛的生物療法

加利福尼亞州南舊金山——2024年1月8日——Denali Therapeutics Inc.（納斯達克股票代碼：DNLI）是一家生物製藥公司，開發了廣泛的候選產品組合，旨在穿越血腦屏障（BBB），用於治療神經退行性疾病和溶酶體貯積病。該公司今天公佈了2024年的項目進展和預期里程碑，首席執行官瑞安·沃茨博士將在此期間重點介紹該項目進展和2024年的預期里程碑太平洋時間1月9日星期二上午10點30分在第42屆摩根大通醫療年度會議上的公司演講。

德納利首席執行官瑞安·沃茨博士表示：“我們預計MPS II和ALS的後期臨牀試驗將在2024年完成註冊，我們正在做好商業準備。”“此外，我們很高興地宣佈，我們的第二個支持酶轉運載體（TV）的項目，即MPS IIIA中的 DNL126 已開始臨牀開發，並且我們的前兩個支持寡核苷酸電視的項目正在進行支持IND的研究，目標是阿爾茨海默氏病中的tau（OTV: MAPT）和帕金森氏病中的α-突觸核蛋白（OTV: SNCA）。根據臨牀驗證和電視平臺的發展勢頭，我們優先推進更多針對常見神經退行性疾病的電視節目。”

德納利的2024年展望

下文總結了德納利治療產品組合在2024年的預期進展和關鍵里程碑。

後期和中期臨牀項目

Tividenofusp alfa (DNL310)：MPS II（亨特綜合症）

Tividenofusp alfa（DNL310）是一種研究性的、靜脈注射的、支持酶轉運載體（ETV）的尿酸鹽-2-硫酸酯酶（IDS）替代療法，旨在穿過血管內皮細胞，解決MPS II（亨特綜合徵）的行為、認知和身體表現。

長達兩年的中期1/2期研究數據表明，每週靜脈注射一次 DNL310 的耐受性總體良好，可使腦脊液 (CSF) 硫酸肝素快速持續正常化至正常健康水平，溶酶體功能生物標誌物得到改善，神經元損傷的標誌物神經絲光 (nFL) 明顯減少，具有統計學意義。此外，觀察到適應行為、認知和聽覺功能的臨牀結果發生了積極的變化。

全球2/3期COMPASS研究繼續招募多達54名患有神經病和非神經元病變性MPS II的參與者。在正在進行的第1/2期研究完成後，該組合數據包將與來自COMPASS的數據一起用於支持註冊。

2024 年預期進展和里程碑：

•在MPS II中完成全球2/3期COMPASS研究的註冊

•在世界研討會™（2月4日至9日）和先天代謝錯誤研究學會（SSIEM）年度研討會（9月3日至6日）上公佈其他第1/2階段中期數據

DNL343（eif2b 激活器）：ALS

DNL343 是真核生物起始因子 2B (eif2b) 的研究性小分子激活劑，旨在抑制細胞綜合應激反應 (ISR)，通過幹擾應激顆粒的形成和 TDP-43 聚集來抑制細胞綜合應激反應 (ISR) 並預防或減緩疾病進展，而應激顆粒聚集是幾乎所有肌萎縮性側索硬化症患者中都存在的一種標誌性病理。此前公佈的一項針對肌萎縮性側索硬化症參與者的1b期研究結果表明，每天一次口服給藥 DNL343，持續 28 天通常具有良好的耐受性，並且與腦脊液中的廣泛分佈以及 ISR 生物標誌物的強力抑制有關。HEALEY ALS平臺2/3期試驗的方案G（DNL343）的招募工作正在進行中。

2024 年預期進展和里程碑：

•在 2/3 期 HEALEY ALS 平臺試驗中完成方案 G (DNL343) 參與者的註冊

SAR443820/DNL788（CNS 滲透劑 RIPK1 抑制劑）：ALS、MS

SAR443820/DNL788 是一種正在研究的、滲透到中樞神經系統的 RIPK1 小分子抑制劑，是典型炎症和細胞死亡途徑中的一種關鍵信號蛋白。據推測，中樞神經系統中 RIPK1 活性的增加會導致神經炎症和細胞壞死，並導致神經變性。德納利和賽諾菲正在共同開發 SAR443820。賽諾菲已經完成了兩項2期研究的入組：305名參與者報名參加了喜馬拉雅肌萎縮性側索硬化症研究，174名參與者報名參加了K2多發性硬化症（MS）研究。

2024 年預期進展和里程碑：

•賽諾菲將於2024年上半年公佈針對ALS的喜馬拉雅2期研究的主要結果

•繼續在多發性硬化症中進行K2 2期研究

BIIB122/DNL151（LRRK2 抑制劑）：帕金森氏病

BIIB122/DNL151 是一種正在研究的 LRRK2 小分子抑制劑，是帕金森氏病最常見的遺傳驅動因素之一。靶向 LRRK2 有可能影響基礎生物學並減緩帕金森氏病的進展。Denali 和 Biogen 正在共同開發 BIIB122。Biogen 正在對有和沒有 LRRK2 突變的早期帕金森氏病進行 BIIB122 的全球 2b 期 LUMA 研究。

2024 年預期進展和里程碑：

•繼續對早期帕金森氏病進行2b期LUMA研究

Eclitasertib (SAR443122/DNL758)（外周 RIPK1 抑制劑）：潰瘍性結腸炎 (UC)

Eclitasertib（SAR443122/DNL758）是一種在研的、外周受限的 RIPK1 小分子抑制劑。賽諾菲全權負責外周限制的 RIPK1 抑制劑的開發和商業化。

2024 年預期進展和里程碑：

•繼續加州大學第二階段研究

早期臨牀和臨牀前項目

TAK-594/DNL593（PTV: PGRN）：額顳痴呆-顆粒蛋白（FTD-GRN）

DNL593 是一種研究性靜脈注射的蛋白質轉運載體 (PTV) 替代療法，旨在在不幹擾正常的 PGRN 轉運和處理的情況下恢復大腦中 PGRN 的正常水平。DNL593 正在與武田共同開發。1/2 期研究 A 部分（n=38）的結果表明，健康受試者的單劑量 DNL593 通常耐受性良好，並導致腦脊液 PGRN 水平大幅增加。這些數據表明，DNL593 已實現大腦輸送，有可能解決 FTD-GRN 中 PGRN 缺乏的問題。

德納利今天還宣佈，DNL593 1/2期研究的B部分（迄今已為9劑量）已自願暫停對服用FTD-GRN的參與者的註冊和給藥，以實施方案修改。暫停是基於兩名研究參與者報告的輸液相關反應（IRR），一名嚴重程度為2級，一名為3級，均被視為嚴重不良事件。兩名研究參與者的IRR均在同一天內停止輸液和採取標準治療措施得到解決。在其他方面，該研究對 DNL593 的耐受性良好，據報道，所有其他不良事件的嚴重程度都很輕微。協議修改將允許採取預用藥和其他旨在降低IRR風險的措施。

2024 年預期進展和里程碑：

•繼續FTD-GRN中1/2期研究的B部分

DNL126（ETV: SGSH）：MPS IIIA（Sanfilippo 綜合徵 A 型）

DNL126（ETV: SGSH）是一種正在研究的、靜脈注射的、支持ETV的N-磺氨基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH）替代療法，旨在跨越血管束並解決MPS IIIA（A型桑菲利波綜合徵）的行為、認知和物理表現。MPS IIIA 中 DNL126 的 1/2 期研究的招募活動正在進行中。

2024 年預期進展和里程碑：

•2024年底前1/2期研究的生物標誌物概念驗證和安全數據

寡核苷酸運輸車輛 (OTV) 平臺

Denali 的 OTV 平臺旨在實現寡核苷酸療法的外周給藥，例如反義寡核苷酸 (ASO)，以治療各種神經退行性疾病和其他神經系統疾病。德納利已經提交了一份手稿供出版，可以在bioRxiv上找到。德納利已經選擇了五個ASO靶點進行進一步開發，今天宣佈，針對阿爾茨海默氏病的針對tau的OTV: MAPT和針對帕金森氏病的α-突觸核蛋白的OTV: SNCA是研究性新藥（IND）支持開發階段的首批項目。

2024 年預期進展和里程碑：

•使用OTV: MAPT和OTV: SNCA進行支持IND的研究

抗體運輸載體 β 澱粉樣蛋白 (ATV: ABETA) 計劃

ATV: abeta是一種正在研究的、支持ATV的抗β澱粉樣蛋白療法，旨在增加針對β澱粉樣蛋白的抗體療法的大腦暴露和靶向參與度，這可以改善斑塊清除率並減少與澱粉樣蛋白相關的成像異常（ARIA）。β澱粉樣蛋白斑塊在大腦中的積累是阿爾茨海默病的決定性特徵。Biogen行使了許可德納利ATV: Abeta計劃的選擇權，並負責所有開發和商業活動以及相關費用。

2024 年預期進展和里程碑：

•支持IND的研究

探索計劃

德納利繼續利用神經退行生物學和血腦屏障方面的深厚科學專業知識來發現和開發藥物和平臺，重點是運輸車輛支持的項目，針對常見的神經退行性疾病，包括阿爾茨海默氏症和帕金森氏症以及溶酶體貯積病。

企業最新消息

基於對德納利支持電視的大分子大分子大腦輸送平臺的臨牀驗證和優先順序，德納利今天還宣佈打算通過成立一家新公司（“NewCo”）來分拆其臨牀前小分子產品組合，該公司將獲得獨立資助。一支在德納利擁有良好發明記錄的久經考驗的小分子中樞神經系統藥物開發人員組成的團隊將擔任NewCo的領導職務。Denali將保留其當前臨牀階段小分子項目的所有權並繼續推進其目前的臨牀階段小分子項目組合。

截至2023年9月30日，現金、現金等價物和有價證券約為11.2億美元。德納利預計，根據其投資組合的優先順序，其2024年的運營支出將低於或等於2023年的運營支出，從而將公司的現金流延長至2027年。

Denali 主導的項目預計在 2024 年實現關鍵里程碑

合作伙伴主導的計劃預計在 2024 年實現關鍵里程碑

德納利在摩根大通醫療保健會議上的公司演講的網絡直播和幻燈片

瓦茨博士在摩根大通會議上的演講的網絡直播以及相關幻燈片的PDF文件將在德納利網站 “投資者” 部分下方的活動頁面上公佈，網址為 https://investors.denalitherapeutics.com/events。演示的存檔重播將在活動結束後的大約 30 天內提供。

關於德納利的運輸車輛平臺

血腦屏障對於維持大腦的微環境和保護其免受血液中循環的有害物質和病原體的侵害至關重要。從歷史上看，血腦屏障阻礙了大多數藥物以與治療相關的濃度進入大腦，從而對中樞神經系統疾病的藥物開發構成了重大挑戰。Denali 的 Transport Vehicle 平臺是一項專有技術，旨在在靜脈注射後有效地將抗體、酶、蛋白質和寡核苷酸等大型治療分子穿過血腦屏障。Transport Vehicle 技術基於經過設計的 Fc 結構域，該結構域與特定的天然轉運受體結合，例如轉鐵蛋白受體，這些受體在血腦屏障處表達，通過受體介導的轉胞作用將運輸工具及其治療貨物輸送到大腦。在動物模型中，使用運輸車輛技術設計的抗體和酶比沒有這種技術的類似抗體和酶的大腦暴露量高出10至30倍以上。通過廣泛實現與治療相關的候選產品濃度，改善大腦中的廣泛分佈可以提高治療療效。

關於德納利療法

Denali Therapeutics是一家生物製藥公司，開發了廣泛的候選產品組合，旨在跨越血腦屏障（BBB），用於治療神經退行性疾病和溶酶體貯積病。Denali通過嚴格評估經過基因驗證的靶點，設計整個BBB的交付，並通過顯示靶點和途徑參與的生物標誌物指導開發，來尋求新的治療方法。德納利總部設在南舊金山。欲瞭解更多信息，請訪問 www.denalitherapeutics.com。

關於前瞻性陳述的警示説明

本新聞稿包含1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述。本新聞稿中表達或暗示的前瞻性陳述包括但不限於對德納利電視技術平臺的預期的陳述，包括酶運輸工具（ETV）、抗體運輸載體（ATV）和寡核苷酸運輸工具（OTV）；德納利首席執行官的聲明；有關 DNL310 和正在進行的 2/3 期 COMPASS 和 1/2 期研究（包括入組）的計劃、時間表和預期以及數據的時間和可用性；計劃、時間表和德納利和武田對 DNL593 和正在進行的 1/2 期研究的期望，包括研究方案的修改和對 IRR 發生的影響；與 DNL126 相關的計劃、時間表和預期，包括 1/2 期研究，包括數據的時間和可用性；對德納利 OTV 平臺和相關項目的計劃、時間表和預期，包括手稿的出版、候選人推進臨牀開發以及潛在的研究潛力註冊；計劃、時間表和期望德納利和百健關於 ATV: ABETA 計劃及其註冊潛力的信息；德納利和百健對 DNL151 和正在進行的 2b 期 LUMA 研究的計劃、時間表和期望；德納利和賽諾菲對 DNL788 以及正在進行的 ALS 喜馬拉雅二期研究和多發性硬化症 2 期研究的計劃、時間表和期望，包括數據的時間和可用性；計劃、時間表和對 DNL343 的期望，包括 2/3 期 HEALEY ALS 平臺試驗方案 G 的註冊情況；計劃、時間表、以及對 DNL758 的期望，包括正在進行的針對UC患者的2期研究；NewCo的創立、資助和領導；德納利的預期運營費用；以及對德納利臨牀前項目的計劃和預期。實際結果受風險和不確定性的影響，由於這些風險和不確定性，可能與這些前瞻性陳述所示的存在重大差異，包括但不限於以下方面的風險：不利的經濟狀況對德納利業務和運營造成的任何和所有風險；發生任何可能導致德納利合作協議終止的事件、變化或其他情況的風險；德納利向後期臨牀藥物開發的過渡公司；德納利及其合作者“完成候選產品的開發並在獲得批准後實現商業化的能力；德納利及其合作者招募患者參與其正在進行和未來的臨牀試驗的能力；德納利依賴第三方製造和供應其臨牀試驗候選產品；德納利依賴成功開發其血腦屏障平臺技術及其項目和候選產品；德納利及其合作者進行或完成臨牀試驗的能力在預期的時間表上；風險德納利候選產品的臨牀前概況可能無法轉化為臨牀試驗；臨牀試驗可能與臨牀前、早期臨牀、初步或預期結果有所不同；出現重大不良事件、毒性或其他不良副作用的風險；候選產品是否獲得商業化所需的監管批准的不確定性；德納利繼續創建候選產品渠道或開發商業上成功產品的能力；與德納利競爭對手及其競爭對手及其相關的發展行業，包括競爭候選產品和療法；德納利獲得、維護或保護與候選產品相關的知識產權的能力；德納利的業務、候選產品和血腦屏障平臺技術的戰略計劃的實施；德納利根據需要獲得額外資金為其運營融資的能力；德納利在當前環境下準確預測未來財務業績的能力；以及其他風險和不確定性，包括德納利報告中描述的風險和不確定性最近的分別於2023年2月27日和2023年11月6日向美國證券交易委員會（SEC）提交的10-K和10-Q表的年度和季度報告，以及德納利將向美國證券交易委員會提交的未來報告。除非法律要求，否則德納利不承擔任何義務更新或修改任何前瞻性陳述，使這些陳述與實際業績保持一致，也沒有義務改變德納利的預期。

投資者和媒體聯繫人：

勞拉·漢森博士

投資者關係副總裁

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