依據第424(B)(4)條提交

註冊號碼333-276367

4,375,000股普通股

4,375,000股E類普通股認股權證最多可購買1,093,750股普通股

4,375,000股F類普通股認股權證購買最多7,656,250股普通股

最多4,375,000股預資金權證購買最多4,375,000股普通股

最多13,125,000股普通股相關認股權證

(A)4,375,000股普通股，每股面值0.001美元；(B)4,375,000股E類普通權證，可購買最多1,093,750股普通股(“E類認股權證”)；及(C)4,375,000股F類普通權證，可購買最多7,656,250股普通股(“F類認股權證”，連同E類認股權證，“普通權證”)，公開發售價格為每股普通股及隨附認股權證2，06美元。我們的普通股每股將與購買0.25股我們普通股的E類認股權證和購買1.75股我們普通股的F類認股權證一起出售。每份普通權證的行使價為每股2.06美元(每股公開發行價和普通權證的100%)，可在發行時行使，自發行之日起五年到期。

購買普通股的預資金權證將提供給那些在本次發售中購買普通股的購買者(如果有)，否則將導致任何該等購買者及其關聯公司在本次發售完成後立即實益擁有我們已發行普通股的4.99%以上(或在該購買者選擇時，9.99%)，有機會購買預融資認股權證，以代替我們普通股的股份，否則將導致該購買者實益擁有我們已發行普通股的4.99%以上(或在該購買者選擇時，9.99%)。每一份預籌資權證的購買價將等於每一份預資資權證的2.059美元(本次發行中普通股的公開發行價為每股2.06%，減去每股此類預資金權證的行使價0.001美元)。每份預先出資的認股權證在發行時即可行使，行使前不會到期。對於我們出售的每一份預先融資的認股權證，我們提供的普通股數量將在一對一的基礎上減少。

為清楚起見，每股普通股或購買一股普通股的預融資認股權證將與購買0.25股普通股的E類認股權證和購買1.75股普通股的F類認股權證一起出售。

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼為“PBLA”。2024年1月26日，我們普通股在納斯達克資本市場上的最後銷售價格為每股4.27美元。普通權證或預籌資權證都不在國家證券交易所上市。我們不打算申請在任何國家證券交易所上市普通權證或預融資權證。如果沒有活躍的交易市場，普通權證和預融資權證的流動性可能會受到限制。

從2024年1月18日起，我們對我們的普通股流通股進行了20股1股的反向股票拆分。除非本招股説明書另有特別規定，否則本招股説明書中除歷史財務報表及其他相關附註外的其他股份及每股資料，均具有反向股票分拆的效力。

我們已要求並獲準舉行聽證會，對我們於2023年11月28日從納斯達克股票市場有限責任公司(“納斯達克”)收到的員工決定函提出上訴，該函傳達納斯達克將暫停我們的普通股的交易，並向美國證券交易委員會提交25-NSE表格，這將使我們的普通股從納斯達克的上市和註冊中移除，除非我們通過要求向納斯達克聽證會小組舉行聽證會來對其退市決定提出上訴。該公司普通股的停牌和退市一直被擱置，等待聽證程序結束。因此，該公司的普通股預計將繼續在納斯達克資本市場上市，至少在聽證會後委員會做出決定之前是這樣。不能保證該委員會會批准該公司繼續在納斯達克資本市場上市的呼籲。決定書傳達，本公司(I)未有維持納斯達克上市規則第5550(A)(2)條所規定的每股1.00美元的最低收市價(“最低買入價要求”)，及(Ii)不再符合納斯達克上市規則第5550(B)條(“最低股東權益要求”)所規定的繼續上市的最低股東權益要求(“最低股東權益要求”)。從2024年1月18日起，我們完成了普通股流通股的20股1股反向拆分。我們實施反向股票拆分的主要原因是潛在地提高我們普通股的每股市場價格，以滿足最低出價要求。2024年1月22日，我們收到納斯達克的通知，指出截至反向股票拆分生效日期，我們不再符合納斯達克上市規則第5550(A)(4)條(“最低持股量要求”)，該規則要求公開持有的股票最少500,000股，作為本公司普通股退市的額外依據。此外，我們打算髮行更多股份和此次公開發行的淨收益，使我們能夠重新遵守最低流通股要求和最低股東權益要求。我們認為，如果我們不能重新遵守所有適用的納斯達克繼續上市要求，我們的普通股很可能將從納斯達克資本市場退市。

投資我們的證券涉及高度風險。您應仔細審閲本招股説明書第10頁開始的“風險因素”標題下以及本招股説明書的任何修訂或補充文件中類似標題下所描述的風險和不確定因素，包括我們最新的10-K表格年度報告以及通過引用併入本招股説明書的任何文件中包含的任何類似章節。

本次發售將於2024年2月15日終止，除非我們提前完成或除非我們決定在該日期之前終止發售(我們可以在任何時候酌情終止)，但作為E類認股權證、F類認股權證和預籌資權證基礎的普通股股票將根據修訂後的1933年證券法第415條持續發售。我們將在收到我們收到的投資者資金後，交付與本次發行相關的所有證券交割或付款。因此，不存在接受投資者資金或將其存入托管、信託或任何類似賬户的安排。

我們已聘請Roth Capital Partners，LLC作為我們的獨家配售代理(“Roth”或“配售代理”)，以盡其合理的最大努力在此次發行中徵集購買我們證券的報價。配售代理沒有義務向我們購買任何證券，也沒有義務安排購買或出售任何特定數量或金額的證券。由於本次招股並無最低招股金額要求作為完成招股的條件，因此實際公開招股金額、配售代理費及向吾等收取的收益(如有)目前無法釐定，且可能大幅低於上文及本招股説明書所述的總最高招股金額。我們已同意向安置代理支付下表所列的安置代理費用，並向安置代理提供某些其他補償。有關這些安排的更多信息，請參閲本招股説明書第78頁開始的“分配計劃”。

美國證券交易委員會和任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有就本招股説明書的充分性或準確性發表意見。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

根據慣例的成交條件，我們的普通股和預籌資權證的股票以及附帶的普通權證預計將於2024年1月31日左右交付給某些投資者。

羅斯資本合夥公司

本招股説明書的日期為2024年1月28日

目錄

關於這份招股説明書

我們通過引用將重要信息納入本招股説明書。您可以按照“在哪裏可以找到更多信息”下面的説明免費獲取通過引用合併的信息。在決定投資我們的證券之前，您應該仔細閲讀本招股説明書以及“通過參考合併的信息”一節中描述的其他信息。

你應該只依賴本招股説明書中包含的信息。除本招股説明書所載資料外，本公司及配售代理並無授權任何人向閣下提供任何其他資料。對於其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性，我們不承擔任何責任，也不能提供任何保證。本招股説明書僅適用於提供和出售我們的證券是合法的。本招股説明書中的信息僅在本招股説明書的日期是準確的，無論本招股説明書的交付時間或我們證券的任何出售。自那以來，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了變化。我們不會，配售代理也不會在任何不允許發售這些證券的司法管轄區進行發售。

對於美國以外的投資者：我們沒有，配售代理也沒有做過任何事情，允許在除美國以外的任何司法管轄區發行、擁有或分發本招股説明書。美國以外的人必須告知自己，並遵守與在美國境外發行證券和分發本招股説明書有關的任何限制。

本招股説明書包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們認為，從這些行業出版物和第三方研究、調查和研究中獲得的數據是可靠的。我們對本招股説明書中的所有披露負有最終責任。

你只應依賴本招股説明書所載經補充及修訂的資料。我們沒有授權任何人向您提供不同的信息。本招股説明書只能在合法出售這些證券的情況下使用。本招股説明書中的信息可能只在本招股説明書日期準確。

我們敦促您在決定是否投資於所發行的任何證券之前，仔細閲讀本招股説明書，並對其進行補充和修訂。

有關前瞻性陳述的警示説明

本招股説明書包含符合修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本招股説明書中包含的所有陳述，包括有關我們未來經營結果和財務狀況、我們的業務戰略和計劃、預計成本以及我們未來經營目標的陳述，均為前瞻性陳述。

在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述：“預期”、“假設”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“進行中”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或這些術語或其他類似術語的否定，儘管並不是所有前瞻性聲明都包含這些詞語。前瞻性陳述不是對未來業績或結果的保證，也不一定準確地説明實現這種業績或結果的時間或方式。前瞻性陳述基於作出陳述時可獲得的信息，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能導致我們的結果、活動水平、業績或成就與本招股説明書中的前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。這些因素包括：

您應閲讀“風險因素”中描述的事項以及本招股説明書中作出的其他警示説明，這些事項適用於本招股説明書中出現的所有相關前瞻性陳述。我們不能向您保證本招股説明書中的前瞻性陳述將被證明是準確的，因此鼓勵您不要過度依賴前瞻性陳述。你應該完整地閲讀這份招股説明書。除法律要求外，我們沒有義務更新或修改這些前瞻性陳述，即使我們的情況在未來可能會發生變化。

我們告誡讀者，不要過度依賴任何只在發表之日發表意見的前瞻性陳述，並認識到前瞻性陳述是對未來結果的預測，這可能不會如預期的那樣發生。由於本招股説明書中“風險因素”項下描述的風險和不確定因素，以及我們可能認為不重要或目前沒有預料到的其他因素，實際結果可能與前瞻性陳述中預期的和歷史結果大不相同。儘管我們相信前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不知道我們的預期是否會被證明是正確的。我們在前瞻性陳述中反映的預期可能會受到我們可能做出的不準確假設的影響，或者受到已知或未知的風險和不確定性的影響，包括本招股説明書中“風險因素”標題下描述的風險和不確定性。本招股説明書中“風險因素”項下描述的風險和不確定因素並非排他性的，有關我們和我們業務的進一步信息，包括可能對我們的財務結果或狀況產生重大影響的因素，可能會不時出現。我們沒有義務更新前瞻性陳述，以反映實際結果或影響此類前瞻性陳述的因素或假設的變化。我們建議股東和投資者參考我們在提交或提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的後續10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告和當前8-K表格報告中可能做出的相關主題的任何進一步披露。

風險因素

對我們證券的任何投資都有很高的風險。投資者在決定是否購買我們的證券之前，應仔細考慮以下描述的風險和本招股説明書中包含的所有信息。如果這些風險中的任何一項實際發生，我們的業務、財務狀況或運營結果可能會受到重大不利影響。本招股説明書還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於某些因素的影響，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，包括我們面臨的風險，如下文和本招股説明書中其他地方所描述的風險。

與我們的業務和財務狀況有關的風險

我們是一家有負經營現金流歷史的預收入公司。

自成立以來，我們的經營活動出現了負現金流，主要是由於我們的主要候選藥物商業化所需的投資。由於出售股本證券及發行承兑票據所得款項，我們的融資現金流量歷來為正數。截至2022年及2021年12月31日止年度，我們的經營活動所用現金淨額分別為15. 3百萬美元及7. 2百萬美元，而我們於2022年12月31日的營運資金為負6. 0百萬美元，於2021年12月31日的營運資金為正9. 6百萬美元。截至2023年9月30日的季度，我們擁有約90萬美元的現金和約700萬美元的負營運資金。營運資金的定義為流動資產減去流動負債。

我們的業務面臨着與開發新產品有關的所有風險、困難、併發症和延誤，以及我們競爭的製藥和生物技術行業特有的風險。投資者應該考慮公司開發新產品、服務和技術市場時經常遇到的延遲、費用、問題和不確定性來評估我們。我們可能永遠無法克服這些障礙。

由於我們目前有限的財務流動性，我們的審計師對我們繼續作為一個 “繼續經營”

由於我們目前有限的財務流動性，我們2022年財務報表的審計師報告（以引用方式併入本文）包含一份關於我們繼續作為“持續經營”的能力的聲明。我們有限的流動性可能使我們更難獲得額外的融資或以我們可接受的條款建立戰略關係（如果有的話），並可能對我們可能獲得的任何融資條款和我們的公眾股票價格產生重大不利影響。

我們作為一家“持續經營企業”的持續經營有賴於從運營中獲得正現金流，並在必要時利用外部資源增加現金流，以滿足我們的現金需求。我們實現正現金流的計劃主要包括髮行證券。其他潛在的資金來源包括協商我們當前和潛在的未來候選產品的預付款和里程碑付款，或通過銷售我們的產品獲得監管批准的特許權使用費，以及與此類批准的產品相關的任何里程碑付款。這些現金來源可能會得到融資或其他戰略協議的補充。然而，我們可能無法實現這些目標，也可能無法以商業上合理的條件獲得所需的資金，或者根本無法實現這些目標，因此我們可能無法繼續經營下去。

我們可能無法獲得執行業務計劃所需的額外資本，這可能會限制我們的增長能力。

我們目前的資本和其他現有資源將僅足以提供有限的營運資金，不足以為我們預期的持續機會提供資金。我們在2023年第三季度末的資本和2023年9月30日之後籌集的資金將足以為2024年第一季度的運營提供資金。我們將需要額外的資金來繼續經營我們的業務並完成我們的臨牀開發計劃。

未來的研究和開發，包括臨牀試驗成本、資本支出和可能的收購，以及我們的行政要求，如工資、保險費用和一般管理費用，以及法律合規費用和會計費用，將需要大量的額外資本和現金流。我們無法保證能夠以商業上合理的條款或根本無法籌集所需的額外資金，為我們的持續業務提供資金。

我們打算通過各種融資交易或安排，包括合作安排、債務融資、股權融資或其他方式，尋求額外資金來源。我們可能無法以商業上合理的條款、在所需的時間內或根本無法找到合適的融資交易，也可能無法通過其他方式獲得我們所需的資本。如果我們不能成功地籌集到更多的資本，我們的資源將不足以為我們未來的行動提供資金。

通過出售股權籌集的任何額外資本都可能稀釋我們股東的所有權比例。這也可能導致我們股權證券的公平市場價值下降，因為我們的資產將由更大的未償還股本池擁有。我們在未來資本交易中發行證券的條款可能對我們的新投資者更有利，可能包括優惠、更高的投票權以及發行權證或其他可能具有進一步稀釋效果的衍生證券。

我們獲得所需融資的能力可能會受到資本市場（一般而言，尤其是製藥和其他藥物開發行業）、我們活動多樣性有限和/或關鍵人員流失等因素的影響。如果我們能夠從融資活動中籌集的資本金額不足以滿足我們的資本需求，即使我們減少業務，我們也可能被要求停止業務。

我們在尋求未來資本融資時可能會產生大量成本，包括投資銀行費、律師費、會計費、證券法合規費、印刷和分銷費用以及其他成本，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

我們候選產品的市場競爭激烈，並受到快速科學變化的影響，這可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

我們所競爭的製藥和生物技術行業競爭激烈，其特點是快速而重大的技術變革。我們面臨着來自制藥和生物技術公司以及學術和研究機構和政府機構等組織的激烈競爭。其中一些組織正在尋求基於與我們的技術類似的技術的產品。這些組織中的其他組織已經開發並正在銷售產品或正在尋求其他技術方法，旨在生產與我們的候選產品競爭的產品，這些競爭產品對我們候選產品針對的疾病具有治療效果。我們的競爭對手可能會發現、開發或商業化比我們開發的任何產品或其他新技術更有效、更安全或更便宜的產品或其他新技術。我們的競爭對手也可能比我們的候選產品更快地獲得FDA或其他監管機構的批准。

我們的許多競爭對手比我們大得多，擁有比我們更多的資本資源、研發人員和設施。此外，我們的許多競爭對手在藥物發現、開發和商業化、獲得監管批准以及藥物製造和營銷方面都更有經驗。

我們預計，與我們的候選產品和技術的競爭將基於一系列因素，包括產品效率、安全性、可用性和價格。我們計劃推出的未來候選產品和競爭產品的上市時機也將影響產品之間的競爭。我們的競爭地位還將取決於我們是否有能力吸引和留住合格的人員，在我們目前沒有的非美國市場獲得專利保護，或者以其他方式開發專有產品或工藝，並確保在技術構思到商業銷售或向製藥合作伙伴發放許可證期間有足夠的資本資源。如果我們不能以成功和及時的方式開發和部署擬議的候選產品，我們很可能就沒有競爭力。

我們缺乏多元化增加了對我們公司的投資風險，如果我們不多元化，我們的財務狀況和運營結果可能會惡化。

我們的董事會將注意力集中在我們的藥物開發活動上，這些活動目前集中在有限數量的候選產品上。我們能否使我們的投資多樣化，將取決於我們能否獲得更多的資本和資金來源，以及能否獲得和確定合適的機會。

規模較大的公司有能力通過多元化經營來管理風險。然而，就我們業務的性質和地理範圍而言，我們缺乏並預計將繼續缺乏多元化。因此，我們可能會受到影響我們競爭的製藥和生物技術行業的因素的影響，而不是我們的業務更加多元化，從而提高我們的風險狀況。如果我們不能使我們的業務多樣化，我們的財務狀況和運營結果可能會惡化。

如果我們不吸引和留住人才，我們的業務可能會受到影響。

我們的成功在很大程度上將取決於我們的管理層和其他人員在開展業務時的能力、專業知識、判斷力、判斷力、誠信和誠意。我們的管理團隊規模很小，失去一名關鍵人員或無法吸引到合適的合格員工，可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們的成功有賴於我們的管理層、員工、顧問和戰略合作伙伴(如果有的話)有能力正確地解讀市場數據，並解讀和迴應經濟市場和其他條件，以便找到和採用適當的投資機會，監控此類投資，並最終在必要時成功剝離此類投資。此外，不能保證我們的主要人員將繼續與我們聯繫或僱用，也不能保證能找到具有類似技能的替代人員。我們將努力確保管理層和任何關鍵員工得到適當的補償；但他們的服務不能得到保證。如果我們不能吸引和留住關鍵人才，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能被要求為訴訟辯護或為產品責任索賠支付損害賠償金。

產品責任是生物技術和醫藥產品測試和營銷中的一大風險。在人體臨牀試驗和監管批准後的產品銷售中，我們可能面臨大量的產品責任敞口。產品責任索賠，無論其是非曲直，都可能超過保單限制，轉移管理層的注意力，並對我們的聲譽和對我們產品的需求造成不利影響。在任何此類情況下，您對我們證券的投資都可能受到實質性的不利影響。

與新藥開發和審批有關的風險

我們的候選產品所需的臨牀試驗既昂貴又耗時，其結果也非常不確定。如果我們的任何藥物試驗被推遲或產生不利的結果，我們將不得不推遲或可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。

我們必須對每一種候選產品進行廣泛的測試，然後才能獲得監管部門的批准，才能將其推向市場並銷售。我們需要進行臨牀前動物試驗和人體臨牀試驗。進行這些試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。這些測試和試驗可能不會取得良好的結果，原因有很多，其中包括候選產品未能證明安全性或有效性、因接觸候選產品而發生嚴重或危及生命的不良事件或副作用、在臨牀試驗中登記和維護受試者的困難、候選產品或對照藥物供應不足，以及臨牀研究人員、試驗監督員、承包商、顧問或試驗受試者未能遵守試驗方案。臨牀試驗可能會失敗，因為它沒有包括足夠數量的患者來檢測被測量的終點或達到統計學意義。臨牀試驗也可能失敗，因為試驗中包含的研究藥物的劑量(S)太低或太高，無法確定研究藥物在疾病背景下的最佳效果。許多臨牀試驗是在獨立數據監測委員會(“IDMC”)的監督下進行的，這些獨立監督機構由外部專家組成，他們審查正在進行的臨牀試驗的進展情況，包括現有的安全性和有效性數據，並根據臨時的、非盲目的數據就試驗的繼續、修改或終止提出建議。我們正在進行的任何臨牀試驗都可能中斷或修改，以迴應負責的IDMC基於對此類中期試驗結果的審查而提出的建議。

如果我們的候選產品測試不佳，我們將需要重新評估它們，要麼進行昂貴且耗時的新試驗，要麼放棄我們的藥物開發計劃。即使我們從臨牀前或臨牀試驗中獲得了積極的結果，我們也可能不會在未來的試驗中取得同樣的成功。生物製藥行業的許多公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。臨牀試驗未能證明所需適應症的安全性和有效性，可能會損害我們候選產品的發展，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性損害。

我們在產品候選開發工作中面臨着重大風險。

我們的業務依賴於我們候選產品的成功開發和商業化。我們目前正專注於開發我們治療PDA的初始候選產品依維司普明，在我們獲得FDA或任何外國司法管轄區的NDA批准之前，我們不被允許在美國銷售它，直到我們獲得這些司法管轄區的必要批准。開發新藥和/或治療產品的過程本質上是複雜的、不可預測的、耗時的、昂貴的和不確定的。我們必須進行長期投資並投入大量資源，才能知道我們的開發計劃是否會導致藥物獲得監管部門的批准並獲得市場接受。一種在所有開發階段看起來都很有希望的候選產品可能無法上市，原因有很多，根據臨牀計劃的結果和數據，這些原因可能無法預測。候選產品可能在臨牀試驗期間被發現無效或可能導致有害的副作用，可能需要比預期更長的臨牀試驗進展時間，可能無法實現預定的臨牀終點，即使可能已經獲得臨牀益處，可能無法獲得必要的監管批准，可能被證明以合理的成本和可接受的質量進行商業批量生產是不可行的，或者可能無法獲得市場接受。

我們無法預測我們是否或何時將獲得監管部門的批准將我們的候選產品商業化，因此，我們無法預測該產品或其他候選產品未來的任何收入時間(如果有的話)。FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。例如，FDA：

如果我們開發的初始候選產品或未來候選產品未能獲得監管部門的批准，將極大地限制我們創造收入的能力，而我們認為合適的所有適應症和標籤聲明如果未能獲得此類批准，可能會減少我們的潛在收入。

我們的候選產品基於一種現有技術的新配方，該技術從未被批准用於任何癌症的治療，因此固有的風險。對我們候選產品的安全性和有效性的擔憂可能會限制我們未來的成功。

在基於新技術的候選產品的開發中，我們面臨着固有的失敗風險。這些風險包括我們創建的任何候選產品都可能無效，我們當前的候選產品將不安全、無效或無法獲得必要的監管批准，或者我們的候選產品將難以大規模生產或對市場不划算。

許多藥品會導致多種潛在的併發症和副作用，並不是所有的都可以準確預測，而且許多副作用可能因患者而異。長期的跟蹤數據可能會揭示出與我們的候選產品相關的額外併發症。潛在醫生和其他人對有關併發症的信息的反應可能會實質性地影響市場對我們候選產品的接受程度，這反過來又會對我們的業務造成實質性損害。

由於我們依賴第三方進行臨牀試驗，我們無法直接控制臨牀試驗的時間、進行、費用和質量，這可能會對我們的臨牀數據和結果以及相關監管批准產生不利影響。

我們廣泛外包我們的臨牀試驗活動，並預計只直接執行計劃試驗準備階段的一小部分。我們依賴獨立的第三方CRO來執行我們的大部分臨牀試驗，包括文件準備、場地識別、篩選和準備、研究前訪問、培訓、項目管理和生物分析分析。CRO為我們提供的許多重要服務都不是我們直接控制的。如果我們與CRO的關係出現任何爭議或中斷，我們的臨牀試驗可能會被推遲。此外，在我們提交的監管文件中，我們依賴於第三方CRO所做臨牀工作的質量和有效性。如果CRO的流程、方法或結果被確定為無效或不充分，我們自己的臨牀數據和結果以及相關的監管批准可能會受到不利影響或無效。

我們依賴第三方供應商和其他第三方來生產我們的候選產品，我們對這些第三方的依賴可能會損害我們研發計劃的進步和我們候選產品的開發。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方提供進行臨牀前研究和臨牀試驗所需的原材料和藥品供應。在2021年期間，該公司與我們的製造合作伙伴合作，確認了一種新的更短、更便宜的活性藥物物質的合成。然而，第三方的生產延遲可能會推遲我們的臨牀試驗或對任何商業活動產生不利影響。此外，我們依賴第三方製造和配製我們的候選產品，這意味着我們面臨產品可能存在製造缺陷的風險，而我們預防或控制這些缺陷的能力有限。儘管我們監督這些活動以確保符合我們的質量標準、預算和時間表，但我們已經並將繼續對我們的候選產品的製造進行更少的控制，而不是生產我們的候選產品。此外，與我們打交道的第三方可能會遇到人員配備困難、優先順序可能發生變化或可能陷入財務困境，這將對我們候選產品的製造和生產產生不利影響。

臨牀前研究和已完成的臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果，我們目前的候選產品在以後的研究或試驗中可能不會有有利的結果。

臨牀前研究和第一階段臨牀試驗主要不是為了測試候選產品在普通人羣中的療效，而是為了測試初步安全性，研究藥代動力學和藥效學，研究選定疾病人羣中少數研究患者的有限療效，以及識別和嘗試瞭解候選產品在不同劑量和劑量計劃下的副作用。臨牀前研究或已完成的臨牀試驗的成功並不能確保以後的研究或試驗，包括持續的臨牀前研究和大規模臨牀試驗將取得成功，也不一定能預測未來的結果。早期研究或試驗中的有利結果可能不會在後來的研究或試驗中重複，而後期試驗中的候選產品可能無法顯示出可接受的安全性和有效性，儘管通過了早期試驗。

與我們業務監管相關的風險

聯邦和州藥品營銷合規性和報告要求可能會使我們面臨州政府或其他政府當局的監管和法律行動。

食品和藥物管理局現代化法案(“FDMA”)建立了公開的臨牀試驗公開登記，涉及旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，以提高公眾對這些臨牀試驗的認識和獲得這些臨牀試驗的機會。根據FDMA，藥品製造商和其他試驗贊助商必須公佈這些試驗的一般目的，以及試驗的資格標準、地點和聯繫信息。如果不遵守任何臨牀試驗張貼要求，我們可能會面臨負面宣傳、罰款和其他處罰，所有這些都可能對我們的業務造成實質性損害。

近年來，包括加利福尼亞州、佛蒙特州、緬因州、明尼蘇達州、新墨西哥州和西弗吉尼亞州在內的幾個州頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，並定期提交有關銷售、營銷、定價和其他活動的報告。其他州也在考慮類似的立法。其中許多要求是新的和不確定的，可用的指導是有限的。除非我們完全遵守這些法律，否則我們可能面臨執法行動、罰款和其他處罰，並可能受到負面宣傳，所有這些都可能損害我們的業務。

如果我們開發的任何候選產品受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。

我們未來的收入、盈利能力和獲得資本的機會將受到政府和私人第三方付款人通過各種手段控制或降低醫療成本的持續努力的影響。我們預計有幾個聯邦、州和外國的提案將通過政府監管來控制藥品成本。我們不確定最近的醫療改革立法可能對我們的業務產生的影響，也不確定聯邦、州、外國和私人付款人可能會採取什麼行動來回應最近的改革。因此，很難預測任何已實施的改革對我們業務的影響。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政當局(如美國的Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他組織對此類候選產品和相關治療費用的報銷程度。新批准的保健產品的報銷狀況存在很大的不確定性，特別是對於目前沒有有效治療或通常沒有尋求醫療護理的適應症。可能沒有足夠的第三方保險使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品研發方面的投資的適當回報。如果政府和第三方付款人沒有為使用我們的候選產品提供足夠的保險和報銷水平，我們的候選產品可能無法獲得市場認可，我們的運營結果將受到損害。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

影響政府處方藥採購和報銷計劃的立法和監管行動發生得比較頻繁。在美國，ACA於2010年頒佈，以擴大醫療保險覆蓋範圍。自那時以來，人們作出了許多努力，以廢除、修改或行政限制《反腐敗法》的全部或部分。例如，總裁·特朗普於2017年簽署成為法律的減税和就業法案廢除了個人醫療保險授權，這被認為是ACA的關鍵組成部分。2018年12月，德克薩斯州一家聯邦地區法院以個人醫療保險授權違憲為由推翻了ACA，儘管這一裁決已被擱置等待上訴。ACA面臨的持續挑戰和新的立法提案導致了ACA未來的生存能力和醫療保險市場不穩定的不確定性。由此對我們業務的影響是不確定的，可能是實質性的。

控制處方藥價格的努力也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。例如，2018年，總裁·特朗普和美國衞生與公眾服務部部長髮布了《美國患者優先藍圖》，並已開始實施某些部分。該倡議包括增加仿製藥和生物相似藥的競爭，使醫療保險計劃能夠更直接地談判藥品價格，提高藥品價格的透明度，以及降低消費者自掏腰包成本的方法。特朗普政府還提議建立一個“國際定價指數”，作為確定成本的基準，並可能限制聯邦醫療保險B部分下藥品的報銷。在其他與製藥製造商行業相關的提案中，國會提出了一些法案，以改變聯邦醫療保險D部分的福利，在聯邦醫療保險D部分實施基於通脹的回扣，並改變福利結構，以增加製造商在災難性階段的繳費。在本屆國會的領導下，與藥品定價相關的法案數量急劇增加，由此對我們業務的影響是不確定的，可能是實質性的。

此外，許多州提出或頒佈立法，尋求間接或直接監管藥品定價，例如要求生物製藥製造商公開報告專有定價信息，或對國家機構購買的藥品設定最高價格上限。國會和州立法機構都在考慮各種法案，這些法案將改革藥品採購和價格談判，允許更多地使用利用管理工具來限制聯邦醫療保險D部分的覆蓋範圍，促進從美國以外進口價格較低的藥品，並鼓勵使用仿製藥。國會通過的通脹降低法案允許醫療保險談判處方藥的價格。這些舉措和立法可能會給我們的產品帶來額外的定價壓力。

聯邦或州一級的醫療補助計劃的變化也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。可能影響我們產品的覆蓋範圍和報銷範圍的提案，包括給予各州更大的靈活性來管理醫療補助計劃覆蓋的藥品，以及允許從加拿大或其他國家重新進口處方藥，可能會通過限制我們產品的使用和覆蓋而產生實質性的不利影響。此外，由於聯邦基本醫療補助退税的增加，州醫療補助計劃可能會要求對我們的產品進行額外的補充退税。在一定程度上，私營保險公司或管理保健計劃跟蹤醫療補助覆蓋範圍和支付情況，他們可以利用這些增加的回扣的頒佈來對我們的產品施加定價壓力，而他們採用較低的支付時間表可能會放大不利影響。

其他擬議的影響製造商的監管行動可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。很難預測任何此類擬議的立法和監管行動或由此產生的州行動對我們產品在美國的使用和報銷產生的影響，但我們的運營結果可能會受到不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得、維護和執行我們的所有權，我們可能就無法有效競爭或盈利運營。

對於依維司明，我們與佛羅裏達大學研究基金會(UFRF)簽署了許可協議，對於Flynpovi，我們與亞利桑那大學董事會簽署了許可協議。被許可的知識產權和其他生物製藥公司的專利通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。

我們開發和商業化藥物的能力在很大程度上取決於我們的能力：(I)獲取和/或開發廣泛的、可保護的知識產權；(Ii)在必要時以商業合理的條款獲得其他人的專有權利的額外許可；(Iii)在不侵犯他人專有權利的情況下運營；(Iv)防止他人侵犯我們的專有權利；以及(V)保護我們的公司專有技術和商業祕密。

我們可能獲得的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，根據這些專利授予的權利可能不會為我們提供專有保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術或複製我們開發的任何技術。由於潛在候選產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而削弱該專利的任何優勢。

由於美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在申請後至少12個月才發表，或者在某些情況下根本不發表，而且科學文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，我們和我們的許可人都不能確定我們或我們的許可人是第一個提出已發佈專利或未決專利申請中聲稱的發明的人，或者我們是第一個申請保護這些專利申請中規定的發明的人。

此外，UFRF此前選擇僅在美國為許可技術的某些元素尋求保護，申請國際專利保護的時間已過。這限制了公司在某些市場的知識產權地位，並可能影響公司對潛在企業合作伙伴的整體價值。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付等規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

我們可能面臨第三方的侵權或挪用索賠，如果判定對我們不利，可能導致我們支付重大損害賠償金。

在製藥和生物技術行業，已經發生了大量關於專利和其他知識產權的訴訟和其他訴訟。我們可能會不時成為各類專利訴訟或其他與知識產權有關的訴訟的一方，即使在我們沒有也不打算使用訴訟中涉及的任何知識產權的情況下也是如此。

任何專利訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受這類訴訟或訴訟的費用，因為我們的競爭對手可能擁有更多的財政資源。如果針對我們的任何專利訴訟或其他訴訟得到解決，我們或我們的合作者可能被禁止在未經對方許可的情況下開發、製造、銷售或進口我們的藥物，並可能被要求承擔重大損害賠償責任。我們可能無法以商業上可接受的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。

專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。

與員工和其他人簽訂的保密協議可能無法充分防止我們的專有技術、商業祕密和其他專有信息的泄露，也可能無法充分保護我們的知識產權，這可能會阻礙我們的競爭能力。

由於我們在醫療技術開發的高科技領域開展業務，我們在一定程度上依賴於商業祕密保護，以保護我們專有的商業祕密和非專利技術。然而，商業祕密很難保護，我們不能確定其他人不會自行開發相同或類似的技術。我們已經採取措施，包括與我們所有的員工、顧問和公司合作伙伴簽訂保密協議，以保護我們的商業祕密和非專利技術。這些協議一般要求對方保密，不向第三方披露任何由該方開發的或我們在與我們的關係過程中向該方透露的任何機密信息。我們通常也從這些當事人那裏獲得協議，其中規定當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權分配給我們。強制執行一方非法獲取並使用我們的商業祕密或專有技術的指控是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意保護商業祕密或專有技術。如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭地位產生不利影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

就像在生物技術行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

與本次發行和持有我們普通股相關的風險

我們可能會從納斯達克退市，這將嚴重損害我們股票的流動性和我們的融資能力。

在2023年第一季度，我們糾正了之前確定的最低投標價格和最低股東權益缺陷，並重新遵守納斯達克的所有適用上市標準。2023年4月14日，我們收到納斯達克上市資格部的通知函，指出我們的普通股連續30個工作日沒有維持納斯達克上市規則第5550(A)(2)條所要求的每股1.00美元的最低收盤價。納斯達克批准我們將上市期限延長至2023年10月11日，以重新遵守繼續在納斯達克資本市場上市的最低投標價格要求。在我們於2023年5月25日舉行的年度股東大會上，股東們批准了對我們重新註冊的公司證書的修正案，以在規定的範圍內對我們的已發行普通股進行反向股票拆分。根據這一授權，我們的董事會批准了30股1股的反向拆分比率，我們公司於2023年6月1日實施了反向股票拆分。股票反向拆分的主要原因是試圖將我們普通股的每股市場價格提高到超過納斯達克資本市場繼續上市的最低買入價要求。2023年6月15日，我們收到納斯達克上市資格部的通知函，表明我們重新遵守了最低投標價格要求，因為我們普通股的收盤價在180個日曆天的寬限期內連續十個工作日達到或超過每股1.00美元。

隨後，我們要求並獲準舉行聽證會，介紹其恢復遵守上訴的計劃。我們於2023年11月28日收到納斯達克的員工裁決信，其中通知納斯達克將暫停我們的普通股交易，並向美國證券交易委員會提交25-NSE表格，將我們的普通股從納斯達克的上市和註冊中移除，除非我們通過要求向納斯達克聽證會小組舉行聽證會對納斯達克的退市決定提出上訴。該公司普通股的停牌和退市一直被擱置，等待聽證程序結束。因此，我們的普通股預計將繼續在納斯達克資本市場上市，至少在聽證會後委員會做出決定之前。不能保證該委員會會批准該公司繼續在納斯達克資本市場上市的呼籲。釐定函件傳達本公司(I)未有按最低投標價格要求維持每股1.00美元的最低收市價，及(Ii)未符合最低股東權益要求。從2024年1月18日起，我們完成了20股普通股中1股的反向拆分。我們實施反向股票拆分的主要原因是潛在地提高我們普通股的每股市場價格，以滿足最低出價要求。2024年1月22日，我們收到納斯達克的通知，指出截至反向股票拆分生效日期，我們不再符合納斯達克上市規則第5550(A)(4)條(“最低持股量要求”)，該規則要求公開持有的股票最少500,000股，作為本公司普通股退市的額外依據。此外，我們打算髮行更多股份和此次公開發行的淨收益，使我們能夠重新遵守最低流通股要求和最低股東權益要求。我們認為，如果我們不能重新遵守所有適用的納斯達克繼續上市要求，那麼我們的普通股很可能將從納斯達克資本市場退市。

雖然我們在過去已經重新獲得合規，但如果出於任何原因，納斯達克將我們的證券從納斯達克資本市場的交易中退市，並且我們無法在另一家聲譽良好的國家證券交易所上市，則可能會發生以下部分或全部減記，其中每一項都可能對我們的股東造成重大不利影響：

此外，如果我們停止在納斯達克資本市場上市，我們可能不得不在認可度或認可度較低的市場進行交易，例如場外交易市場，我們的股票可能會被當作“細價股”進行交易，這將使我們的股票交易變得更加困難和繁瑣，我們可能無法以優惠的條款獲得資金，因為在另類市場交易的公司可能會被視為吸引力較低、相關風險較高的投資，從而現有或潛在的機構投資者可能對投資我們的普通股不那麼感興趣，或者被禁止投資。這也可能導致我們普通股的市場價格進一步下跌。

我們不能保證反向股票拆分會在所需的一段時間內提高我們的股價或保持我們在納斯達克的上市.

股票反向拆分伴隨着我們普通股市場價格的上漲；然而，這種反向股票拆分對我們普通股市場價格的持續影響無法確切預測，其他公司的反向股票拆分歷史也各不相同。一些投資者可能會對最近的反向股票拆分持負面看法。

儘管納斯達克規則並未對上市公司為維持或重新遵守最低買入價要求而實施反向股票拆分的次數施加具體限制，但納斯達克已表示，一系列反向股票拆分可能會削弱投資者對納斯達克上市證券的信心，尤其是在反向股票拆分發生在稀釋交易之後。因此，納斯達克可能會認定，維持我們的上市不符合公眾利益，即使我們因任何反向股票拆分而重新遵守最低投標價格要求。由於本公司在過去兩年期間實施了反向股票拆分，累計比率超過250股，而普通股未能達到最低競價要求，我們目前沒有資格享受納斯達克市場規則第5810(C)(3)(A)條規定的任何合規治癒期，如上所述，納斯達克的工作人員已因不符合最低競價要求而發出退市決定。

此外，反向股票拆分可能不會導致每股價格吸引不交易低價股票的投資者。儘管我們相信反向股票拆分可能會增強我們普通股對某些潛在投資者的適銷性，但我們不能向您保證，反向股票拆分後我們的普通股對投資者將更具吸引力。即使我們已經實施了反向股票拆分，但由於與反向股票拆分無關的因素，包括我們未來的業績或市場總體趨勢，我們普通股的市場價格可能會下降。如果普通股的交易價格下跌，作為絕對數字和佔我們總市值的百分比，跌幅可能會大於沒有反向股票拆分的情況下的跌幅。

最近的反向股票拆分可能會減少我們普通股的流動性，導致更高的交易成本。

我們普通股的流動性可能會受到反向股票拆分的負面影響，因為這樣的反向股票拆分將減少流通股數量，特別是如果股票價格沒有因反向股票拆分而增加的話。此外，如果實施反向股票分割，將增加持有不到100股普通股的“零頭”股東的數量。單手交易的經紀佣金和其他成本通常高於100股以上普通股的交易成本。因此，反向股票拆分可能無法達到如上所述增加我們普通股可銷售性的預期結果。

反向股票拆分並沒有伴隨着我們授權股份的減少。

儘管反向股票拆分對我們的股東沒有任何稀釋作用，但反向股票拆分導致的流通股減少降低了我們股東所擁有的股份相對於授權發行股份的比例，使董事會可以酌情決定有效增加可供發行的授權股份的相對數量。董事會可不時認為，進行交易及其他風險投資，包括髮行本公司普通股，符合本公司及其股東的最佳利益。如果董事會批准在反向股票拆分後發行額外的普通股，我們現有股東的所有權權益可能會比沒有進行這種反向股票拆分時發生的稀釋更大。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東或限制我們的運營。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，股東的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對他們作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些事件中的任何一個都可能對我們實現產品開發和商業化目標的能力造成不利影響，並損害我們的業務。我們預計目前不會因缺乏可用的信貸安排而產生任何不利影響。

發行普通股或根據股票購買權的行使而發行普通股，可能會導致我們普通股的價格下跌，並導致投資者損失很大一部分投資。

如果我們的股東在公開市場上大量出售我們的普通股，或在第144條規定的任何法定持有期到期時，或在適用於流通股的鎖定期到期時，或在行使未償還期權或認股權證時發行的鎖定期到期時，可能會造成通常被稱為“懸空”的情況，預計我們普通股的市場價格可能會下跌。存在懸而未決的情況，無論是否已經發生或正在發生，也可能使我們在未來以我們認為合理或適當的時間和價格通過出售股權或股權相關證券籌集額外融資的能力變得更加困難。截至2024年1月23日，我們擁有以加權平均行權價每股13,297.06美元購買599股普通股的未償還期權，剩餘合同期限為8.7年，以及以加權平均行權價每股64.09美元購買340,952股普通股的未償還認股權證，平均剩餘行權期為5.24年。

證券分析師可能不會主動報道或繼續報道我們的普通股，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

普通股價格往往受到證券分析師發佈的關於公司及其業務的研究和報告的重大影響。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證證券分析師會覆蓋或繼續覆蓋我們的普通股。如果證券分析師不覆蓋我們的普通股，缺乏研究覆蓋可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們的普通股被證券分析師覆蓋，而我們的股票評級被下調，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們，或未能發佈有關我們的定期報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

在我們認股權證的持有者行使認股權證並收購我們的普通股之前，他們將沒有作為普通股股東的權利。

除非閣下於行使認股權證時購入本公司普通股股份，否則閣下對行使認股權證時可發行之本公司普通股股份並無任何權利。在行使您的認股權證時，您將只有權就記錄日期在行使日期之後的事項行使普通股股東的權利。

普通權證的性質是投機性的。

根據本招股説明書提供的普通認股權證並不賦予其持有人任何普通股所有權，如投票權或收取股息的權利，而只是代表在有限時間內以固定價格收購我們普通股股份的權利。具體而言，從發行之日起，普通認股權證持有人可以行使其購買普通股的權利，並支付每股2.06美元的行使價（每股公開發行價和普通認股權證的100%），自發行之日起五年內，任何未行使的普通認股權證將到期，不再有價值。此外，在本次發行後，普通認股權證的市場價值是不確定的，不能保證普通認股權證的市場價值將等於或超過其公開發行價格。不能保證普通股的市場價格將等於或超過普通認股權證的行使價，因此，普通認股權證持有人行使這些認股權證是否有利可圖。

本次發行的認股權證沒有既定的公開交易市場。

在本次發行中提供的普通認股權證或預融資認股權證沒有既定的公開交易市場。本公司不擬將本次發行的普通權證或預籌權證申請在全國性證券交易所上市，也不擬申請普通權證或預籌權證在場外市場上市交易資格。如果沒有活躍的交易市場，普通權證和預充資金權證的流動性將受到限制，而不首先行使它們。

這是一次盡最大努力的發行，不要求出售最低數量的證券，我們可能不會籌集我們認為商業計劃所需的資金。

配售代理已同意盡其合理的最大努力征求要約，以購買本次發行中提供的證券。配售代理沒有義務向我們購買任何證券，也沒有義務安排購買或出售任何特定數量或美元金額的證券。本次發售將於2024年2月15日終止，除非我們提前完成或除非我們決定在該日期之前終止發售(我們可以隨時酌情終止)。作為完成此次發行的條件，沒有必須出售的證券數量或收益金額的最低要求。由於本次發售並無最低發售金額作為完成發售的條件，故實際發售金額、配售代理費及向吾等收取的收益目前無法釐定，可能大幅低於上文所述的最高金額。我們出售的證券可能少於我們在此提供的所有證券，這可能會顯著減少我們收到的收益金額，如果我們沒有出售足夠為我們的業務提供資金的證券，本次發行的投資者將不會獲得退款，如本文“收益的使用”部分所述。因此，我們可能不會在短期內籌集我們認為的運營所需的資本額，並且可能需要籌集額外的資金，這些資金可能無法獲得或無法以我們接受的條款獲得。

我們的章程文件和特拉華州法律可能會阻止股東認為有利的收購。

我們的公司註冊證書和章程的規定以及特拉華州法律的適用規定可能會使第三方在未經我們董事會批准的情況下更難或阻止第三方獲得我們的控制權。這些規定：

此外，特拉華州一般公司法第203條通常限制我們與擁有15%或以上已發行有表決權股票的某些人或在過去三年中任何時候擁有15%或以上已發行有表決權股票的任何聯營公司或附屬公司進行任何業務合併的能力，除非我們的董事會已預先批准了導致這種所有權的收購。這些規定可能會鞏固我們的管理團隊，並可能剝奪股東以高於現行價格的溢價向潛在收購方出售股份的機會。這種潛在的無法獲得控制權溢價的情況可能會降低我們普通股的價格。

如果我們發行優先股，我們普通股持有人的權利和這些普通股的價值可能會受到不利影響。

本公司董事會有權發行各類或系列優先股，股東無需採取任何行動。董事會亦有權在未經股東批准的情況下，釐定任何該等類別或系列優先股的條款，包括投票權、股息權及在股息或本公司業務清盤、解散或清盤時相對於普通股的優惠權及其他條款。如果我們在未來發行優先股，在支付股息方面或在清算、解散或清盤時優先於普通股，或者如果我們發行具有投票權的優先股，稀釋普通股的投票權，普通股持有人的權利或普通股的價值將受到不利影響。

如果我們不能對財務報告保持有效的內部控制，我們的普通股價格可能會受到不利影響。

我們須就財務報告建立及維持適當的內部控制。未能建立這些控制，或一旦建立這些控制的任何失敗，可能會對我們的業務，財務狀況或經營業績的公開披露產生不利影響。這些控制措施的任何失誤也可能阻止我們保持準確的會計記錄，發現會計錯誤和財務欺詐。管理層對財務報告內部控制的評估可能會發現需要解決的弱點或可能引起投資者關注的其他潛在問題。在我們對財務報告的內部控制或披露管理層對我們對財務報告的內部控制的評估方面需要解決的任何實際或感知的弱點可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

即使這次發行完成，我們將需要在未來籌集額外的資金，以資助我們的業務，這可能無法在可接受的條款，或根本。未能在需要時獲得這些必要的資金可能會迫使我們延遲、限制或終止我們的產品開發工作或其他業務。

我們的經營出現了經常性虧損，經營現金流為負，並出現了累計赤字。我們必須籌集更多的資金，以便繼續為我們的行動提供資金。如果我們在需要時或在可接受的條款下無法獲得額外資本，我們可能無法繼續根據我們的業務計劃經營我們的業務，或者我們可能不得不完全停止我們的業務。通過出售股權或股權支持證券籌集的任何額外資本可能會稀釋我們股東的所有權百分比，也可能導致我們股權證券的市值下降。我們在未來資本交易中發行的任何證券的條款可能對新投資者更有利，並可能包括優先權、優先投票權和發行認股權證或其他衍生證券，這可能對我們當時任何未發行證券的持有人產生進一步的攤薄影響。

如果我們無法在需要時或在可接受的條件下獲得額外資金，我們可能會被要求推遲，減少或消除重大計劃支出，重組，削減或消除我們的部分或全部業務，處置技術或資產，以可能導致股東投資損失的價格尋求第三方收購我們的公司，申請破產或完全停止運營。任何該等事件均可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。此外，如果我們不能及時獲得額外資金，我們繼續作為持續經營的能力將受到嚴重質疑，破產的風險將增加，股東的投資將全部損失。

收益的使用

我們估計，根據每股2.06美元的公開發行價和隨附的普通權證，扣除我們應支付的配售代理費和估計的發售費用，並不包括因行使本次發售的認股權證而收到的收益(如果有)後，我們將從本次發售中出售證券獲得高達約810萬美元的淨收益。

我們打算將出售任何證券的所得款項淨額用於（i）我們的初始候選產品ivospemin的持續臨牀開發，（ii）與CPP資產的合作伙伴進行臨牀開發所用藥品的成本，以及（iii）一般公司用途，除非適用招股説明書補充文件中另有説明。一般公司用途可包括償還未償債務、營運資金、一般及行政開支。我們亦可能使用部分所得款項淨額投資或收購我們認為與我們自身互補的業務或技術，儘管截至本招股章程補充資料刊發日期，我們並無任何有關收購的現行計劃、承諾或協議。我們尚未確定將專門用於上述任何目的的所得款項淨額。因此，我們的管理層在運用出售該等證券所得款項淨額時將擁有重大酌情權及靈活性。

我們是一份擔保書(“擔保書”)的當事人，根據該擔保書，我們同意根據日期為2022年6月15日的以Sucampo GmbH為受益人的本票(“票據”)擔保CPP的付款義務，截至2023年9月30日，本金餘額約為520萬美元。CPP被要求在1月31日支付四筆剩餘的100萬美元，外加應計但未付的利息^ST2024年、2025年、2026年，剩餘餘額將於2027年1月31日到期。第一期100萬美元外加應計利息於2023年2月1日支付。

根據我們目前的計劃和業務條件，我們對此次發行淨收益的預期用途代表了我們的意圖，這些計劃和業務條件可能會隨着我們的計劃和業務條件的發展而變化。我們實際支出的數額和時間將取決於許多因素，包括我們未來可能開始的臨牀研究或臨牀研究的時機和成功程度、監管提交的時間以及監管機構的反饋。因此，我們的管理層將在使用此次發行的淨收益方面擁有廣泛的自由裁量權。在我們使用本次發行的淨收益之前，我們可能會暫時將淨收益投資於投資級計息證券。

我們目前估計，這筆資金將使我們能夠在治療胰腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗(稱為ASPIRE試驗)方面取得進展。如果中期分析呈陽性，則需要FDA或其他類似批准才能繼續進行當前試驗。額外臨牀試驗的成本和時間在很大程度上取決於我們追求的適應症數量以及試驗的性質和規模。據估計，完成隨機臨牀試驗和批准治療胰腺癌的其他步驟的費用可能在6000萬至8000萬美元之間。

預測開發候選產品所需的成本可能很困難，我們預計我們將需要額外的資金來完成通常需要的開發工作，以獲得監管部門的批准，將藥物商業化。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼為“PBLA”。截至2024年1月23日，共有49名普通股持有者登記在冊。

大寫

下表彙總了截至2023年9月30日我們的現金及現金等價物和資本化情況：

以下未經審核及經調整的資料僅供參考之用，本行於本次發售完成後的資本將根據本次發售的實際公開發行價及於定價時釐定的其他條款作出調整。您應結合《管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析》以及歷史財務報表及其相關附註閲讀下表，以供參考。

本次發行前後已發行普通股的數量基於截至2023年9月30日的已發行普通股149,656股，以及主要因行使認股權證而發行的330,588股，不包括2023年9月30日之後發生的現金認股權證：

稀釋

如果您購買我們普通股的股份，您的權益將不會稀釋到您將在本次發行中支付的每股發行價與本次發行後我們普通股的調整後每股有形賬面淨值之間的差額。每股有形賬面淨值等於我們的總有形資產減去總負債，再除以我們已發行普通股的股數。

截至2023年9月30日，在2023年9月30日之後，由於行使認股權證而發行了330，588份認股權證，主要用於現金，我們的淨有形賬面價值約為240萬美元，或每股普通股5.054美元。

在實施上述備考調整及4,375,000股普通股(假設行使所有預籌資金認股權證)後，假設公開發行價為每股2.06美元及隨附的普通權證，並扣除配售代理費用及估計應支付的發售開支後，截至2023年9月30日經調整的有形賬面淨值約為1,050萬美元，或每股2.168美元。這意味着我們現有股東的調整後有形賬面淨值立即減少約每股2.886美元，而購買此次發行股票的購買者立即增加每股0.108美元，如下表所示：

本次發行之前和之後我們發行在外的普通股數量是基於截至2023年9月30日我們發行在外的普通股149，656股，以及主要因行使認股權證而發行的330，588股，主要用於現金，這發生在2023年9月30日之後：

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。本次發行完成後，我們打算保留我們未來的收益(如果有的話)，為我們業務的進一步發展和擴大提供資金，並不期望在可預見的未來支付現金股息。未來現金股息的支付(如果有的話)將由我們的董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、未償債務、擴張計劃和貸款人施加的限制(如果有的話)。

管理層對 的討論和分析財務狀況和經營成果

關於我們的財務狀況和經營結果的以下討論應與我們的財務報表以及本招股説明書中其他部分包括的財務報表的註釋一起閲讀。本討論包含前瞻性陳述，這些陳述基於我們對業務未來的假設。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中包含的結果大不相同。請閲讀 “有關前瞻性陳述的注意事項” 包括在本招股説明書的其他地方，以獲取有關本招股説明書中使用的前瞻性陳述的更多信息。

截至2023年9月30日的三個月和九個月與截至2022年9月30日的三個月和九個月以及截至2022年和2021年12月31日的財政年度的管理層討論和分析是歷史性的。為便於比較，2023年1月13日實施的40股1股反向拆分或2023年6月1日實施的30股1股反向股票拆分，已重報截至2022年9月30日的3個月和9個月的股票和每股金額。截至2023年9月30日的三個月和九個月與截至2022年9月30日的三個月和九個月以及截至2022年和2021年12月31日的財政年度相比，以及2023年9月30日之後發生幷包括在管理層討論和分析中的事件，沒有任何股票或每股金額在2024年1月18日生效的20股1股反向股票拆分中重述。

概述

Panbela治療公司(“Panbela”及其直接和間接子公司“我們”、“我們”、“我們”和“公司”)是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發顛覆性療法，用於治療緊急的未得到滿足的醫療需求的患者。

我們的主要候選藥物是依維司明(SBP-101)，我們已經從佛羅裏達大學研究基金會公司和Flynpovi(依氟鳥氨酸(CPP-1X)和舒林酸)獲得了獨家授權。Flynpovi是以口頭形式提供的。該公司擁有將亞利桑那大學董事會的Flynpovi商業化的全球獨家許可證。

由於Panbela專注於利用多胺平臺開發顛覆性療法，用於治療有緊急醫療需求的患者，我們參與了兩項贊助的研究協議，以單獨和聯合評估多胺對各種疾病的治療。目前，與約翰·霍普金斯大學醫學院的合作主要集中在作用機制和實體腫瘤方面，而MD-Anderson癌症中心的合作主要集中在血液系統惡性腫瘤上。一篇關於SBP-101和CPP-1X(也稱為DFMO或eflornithine)在多發性骨髓瘤(細胞系)中的研究摘要已被美國血液學會(ASH)會議網站上的在線出版物接受，刊登在2023年11月的《血液》雜誌補充刊上。

伊司匹林(SBP-101)

2015年，FDA接受了我們的研究新藥(IND)關於我們的IVOSPEMEN候選產品的申請。2022年5月，我們接到通知，美國採用NAMES(“USAN”)已採用伊文司匹林作為SBP-101的USAN。安非他明的用藥信息 已發佈在USAN網站(www.ama-assn.org/go/usan)上。

我們已經完成了對既往治療過的局部晚期或轉移性胰腺癌患者的初步臨牀試驗。這是一項第一階段的人類首例劑量遞增安全性研究。從2016年1月到2017年9月，在I期試驗的劑量遞增階段，我們將29名患者納入6個隊列或組。在任何劑量水平下均未觀察到與藥物相關的骨髓毒性或周圍神經病變。除了接受安全性評估外，29名患者中有23人在第一個治療週期結束前或8周結束時使用實體腫瘤反應評估標準(RECIST)可以評估初步療效信號，RECIST是目前公認的評估腫瘤大小變化的標準。

2018年，我們開始招募患者參加我們的第二項臨牀試驗，這是一項Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林與兩種標準護理化療藥物吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用的安全性、有效性和藥代動力學。共有25名受試者參加了四個隊列，以評估劑量水平和時間表。另有25名受試者參加了試驗的擴展階段。中期結果於2022年1月公佈。在可評價受試者(4個隊列，IBN=29個)中，最佳反應為CR1(3%)、PR13(45%)、SD10(34%)和PD5(17%)。一名受試者沒有接受RECIST腫瘤評估的基線後掃描。中位PFS，現在是6.5個月，可能已經受到了藥物劑量中斷的負面影響，以評估潛在的毒性。2022年1月公佈數據時，隊列4+Ib期患者的中位總生存期為12.0個月，現在最終為14.6個月。隊列2中的兩名患者已證明長期存活。一個是30.3個月(最終數據)，另一個是33.0個月，在2022年3月18日數據庫鎖定時仍然活着。7名受試者在數據庫鎖定時仍然活着，1名來自2號隊列，6名來自4號隊列加Ib期。

2022年1月，該公司宣佈啟動一項新的臨牀試驗。這項試驗被稱為ASPIRE，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，與吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用，這是一種標準的胰腺癌治療方案，適用於以前未治療過轉移性胰腺癌的患者。這項試驗將在美國、歐洲和亞太地區的大約94個地點進行。該公司於2022年8月宣佈了在澳大利亞參加試驗的第一名患者。2022年9月，該公司宣佈，他們已獲得監管部門的批准，可以在西班牙、法國和意大利開設網站。2023年9月30日，有81個網站在10個國家開放。

雖然在美國和世界其他地區開設臨牀診所的速度慢於最初的預期，部分原因是醫學界的資源緊張，但該公司預計到2023年年中，所有國家和診所都將開放。

該試驗最初設計為第二階段/第三階段，初始樣本量較小。作為對歐洲和FDA監管反饋的迴應，這項研究被修改為包括總試驗樣本量(600)和修改後的設計，以利用總存活率(主要終點)在中期分析中進行檢查。所有國家都開放了，預計所有網站都將在年底前開放。獨立的數據安全監測委員會(DSMB)開會進行了預先指定的安全分析，並建議繼續進行試驗而不做任何修改。這項研究預計需要36個月的時間才能完成600名受試者的登記，中期分析將於2024年初完成。2024年1月25日，該公司宣佈，該試驗已超過50%的登記人數。該公司預計，全面登記將於2025年第一季度完成，基於總體生存情況的中期數據分析應於2024年年中提供。

2023年4月初，該公司在美國癌症研究協會年會上宣佈了一份海報演示文稿，重點介紹了作為卵巢癌多胺代謝調節劑的依司匹林的研究結果。海報的結論是，注射VDID8+卵巢癌細胞的C57BL/6小鼠接受伊司匹林化療後，顯著延長了生存時間，並降低了總體腫瘤負擔。結果表明，依斯匹明聯合標準護理化療可能在卵巢癌的臨牀治療中發揮作用，該公司打算繼續進行卵巢癌的臨牀前和臨牀研究。

可能需要額外的臨牀試驗才能獲得FDA或其他國家的批准。額外臨牀試驗的成本和時間在很大程度上取決於試驗的性質和規模。

氟波維(依氟鳥氨酸(CPP-1X)和舒林酸)

2009年，FDA接受了我們的聯合產品Flynpovi的IND申請，該產品是候選產品。

在一項第三階段的研究中，與單用依氟鳥氨酸或單用舒林酸相比，依氟鳥氨酸和舒林酸聯合治療家族性腺瘤性息肉病(“FAP”)的有效性和安全性被進行了研究。共有171名患者接受了隨機分組。Flynpovi組56名患者中有18名(32%)，舒林酸組58名患者中有22名(38%)，依氟鳥氨酸組57名患者中有23名(40%)出現疾病進展，危險比為0.71(95%可信區間[詞彙表]，0.39至1.32)，與舒林酸(p=0.29)和0.66(95%CI，0.36~1.23)，與依氟鳥氨酸相比。在一項專案後的分析中，Flynpovi組的患者在長達48個月的時間內沒有進展到需要進行下胃腸道(LGI)手術，相比之下，舒林酸和依氟鳥氨酸(CPP-1X)組的患者分別為7名(13.2%)和8名(15.7%)。這些數據對應於Flynpovi和HR=0.00(95%CI，0.00-0.48；p =0.005)，HR=0.00(95%CI，0.00-0.44；p =0.003)氟波維與依氟鳥氨酸。考慮到LGI組的統計學意義，向FDA提交了新藥申請(“NDA”)。由於研究未能達到主要終點，而保密協議是基於探索性分析的結果，因此發出了一封完整的回覆信。為了解決這一缺陷問題，該公司必須提交一項或多項充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以證明對臨牀終點的影響。

於二零二三年四月，由於CPP與One-Two Therapeutics Assets Limited之間的許可協議終止，本公司重新獲得Flynpovi在FAP患者中開發和商業化的北美權利。

我們還正在進行Flynpovi的雙盲安慰劑對照試驗，以預防患有0-III期結腸癌或直腸癌的患者中的高風險腺瘤和第二原發性結腸直腸癌的復發，III期-用依氟鳥氨酸和舒林酸預防結腸腺瘤（“PACES”）。本研究的目的是評估依氟鳥氨酸和舒林酸的組合（與相應的安慰劑相比）是否具有針對以下結腸直腸病變的功效：高度異型增生、具有絨毛特徵的腺瘤、1 cm或更大的腺瘤、多發性腺瘤、>/= 0.3 cm的任何腺瘤、總晚期結腸直腸事件或總結腸直腸事件。PACES試驗由美國國家癌症研究所（“NCI”）與西南腫瘤組（“SWOG”）合作資助。該公司於2023年6月28日宣佈，PACES試驗通過了預先計劃的無效性分析。

依氟鳥氨酸（CPP-1X）/依氟鳥氨酸小袋（CPP-1X-S）

在2009年和2018年，FDA接受了我們的依氟鳥氨酸IND申請。

有一項評估依氟鳥氨酸小袋在STK 11突變非小細胞肺癌患者中的試驗計劃於今年開始。對於依氟鳥氨酸片，與印第安納大學和青少年糖尿病研究基金會（“JDRF”）合作，於2023年1月11日開始了早發性I型糖尿病的II期試驗。兩份海報介紹討論了I期T1 D結果，一份是在2023年6月的內分泌學會會議上，另一份是在糖尿病免疫學學會會議上。此外，在一項II期試驗中，正在評估依氟鳥氨酸與高劑量睾酮和enzalutamide在轉移性去勢抵抗性前列腺癌中的作用。

於2023年7月17日，本公司出售其依氟鳥氨酸小兒神經母細胞瘤計劃的若干權利、所有權及權益。這些資產中包括一項正在進行的試驗，該試驗評估了由兒童腫瘤組（“COG”）/NCI支持的複發性難治性神經母細胞瘤中的依氟鳥氨酸小袋根據與US World Meds®的協議條款，公司有權獲得高達約950萬美元的非稀釋性資金，以換取出售這些資產。公司在交易結束時收到了40萬美元的首期付款，如果收購公司成功完成與臨牀開發、監管批准和商業銷售相關的某些里程碑，剩餘款項將是應收款項。

財務概述

於2023年6月1日，我們按本公司普通股的四十分之一（1：30）的比率進行反向股票分割，並於2023年1月13日，我們按本公司普通股的四十分之一（1：40）的比率進行反向股票分割。所有股份和每股普通股金額已追溯調整，以反映這些反向股票分割。

自2011年以來，我們已經損失了1.099億美元。截至2023年9月30日的九個月，我們產生了1880萬美元的淨虧損。在此期間，我們還從經營活動中產生了約2180萬美元的負現金流。我們預計將繼續產生重大虧損，這將產生負淨現金流量從經營活動，因為我們繼續追求研究和開發活動和商業化。

截至2023年9月30日和2022年12月31日，我們的現金分別約為90萬美元和130萬美元。截至2023年9月30日的九個月，現金減少40萬美元，原因是運營現金流為負2180萬美元，部分抵消了2140萬美元的淨融資活動。由於Abraxane的藥物短缺，除了Ivospemin外，Abraxane還用於當前的隨機臨牀試驗，該公司負責為臨牀試驗採購這種標準護理成分，截至本季度，當該藥物提供給我們的臨牀研究中心時，約有310萬美元用於研發。該公司繼續探索所有途徑，以採購供應和預付款的額外約50萬美元，需要在第三季度。這些預付款在交付之前就要求提前支付，並將在資產負債表上作為預付費用持有，並反映在經營活動所用的現金中。淨融資活動包括普通股的註冊公開發行，預融資權證和權證，淨收益約為2300萬美元。該公司還通過其在市場銷售安排出售普通股，淨收益約為160萬美元。在同一時期，該公司還記錄了160萬美元的貸款償還額。

我們需要籌集更多資金來繼續我們的運營，並在2023年第三季度之後執行我們的業務計劃，包括完成所需的未來試驗，並在美國、歐盟和其他國際市場尋求監管批准。從歷史上看，我們的運營資金主要來自出售股權、證券和債務。儘管我們過去成功地獲得了必要的資本來支持我們的運營，我們可能會通過類似的方式尋求額外的融資，但不能保證我們將能夠以商業上合理的條款和條件獲得額外的融資，或者根本不能。如果我們的臨牀數據不是積極的，或者如果經濟或市場狀況惡化，這種風險將會增加。隨附的簡明綜合財務報表的編制假設我們將繼續作為一家持續經營的企業，考慮在正常業務過程中變現資產和清算負債。

如果我們無法在需要時獲得額外的融資，我們將需要縮減我們的運營規模，採取行動，其中可能包括減少使用外部專業服務提供商，減少員工或員工薪酬，大幅修改或推遲我們候選產品的開發，向第三方授權將我們候選產品商業化的權利，或停止運營。

本公司並未因新冠肺炎疫情而對我們的業務造成任何重大中斷。

權證行權誘因與C類權證私募

2023年11月2日，我們與現有認股權證的某些持有人簽訂了認股權證行權誘因要約函，以購買我們的普通股，據此，持有人同意以現金形式行使其現有認股權證，以每股0.78美元的摺合行權價購買2,130,000股我們的普通股，以換取我們同意發行新的C類普通股購買權證，以購買總計4,260,000股我們的普通股。公司從行使現有認股權證和購買新認股權證中獲得的總收益總額約為190萬美元。新認股權證的初步行使價為每股0.78美元，並可自股東批准之日起至納斯達克上市規則所需的任何股東批准之日起計五年內行使。我們的股東在2023年12月19日舉行的特別會議上批准了普通股標的股票的發行。我們同意提交一份登記聲明，涵蓋因行使新權證而發行或可發行的股份的回售，美國證券交易委員會於2023年12月20日宣佈S-1表格登記聲明(文件編號333-275733)生效。截至2024年1月23日，未償還的C類權證有1,504,000份。

行權證誘因與D類認股權證的私募

於2023年12月21日，吾等與若干現有認股權證持有人訂立認股權證行權誘因要約函件，以購買本公司普通股，據此，持有人同意以現金方式行使其現有認股權證，按其現有行使價每股0.78美元購買總計2,556,000股本公司普通股，以換取吾等同意發行新的D類普通股購買認股權證，以購買最多5,112,000股本公司普通股。該公司從行使現有認股權證中獲得的總收益總額約為200萬美元。新認股權證的初步行使價為每股0.95美元，只有在獲得納斯達克上市規則所規定的股東批准後方可行使，並可行使至自股東批准之日起計五年(如有)。如果公司未來根據普通股等價物和可轉換或衍生證券發行某些稀釋性普通股，在任何中間的反向股票拆分和收到股東批准後，行使價將另行降低。截至2024年1月23日，所有新認股權證仍未償還，但不可行使，等待股東批准。我們已同意召開一次會議，尋求股東在6個月內批准發行與新認股權證相關的普通股，並在2023年12月21日起60個日曆日內提交一份登記聲明，涵蓋新認股權證相關股票的轉售。此外，本公司同意在一年內不進行或同意進行任何浮動利率交易(定義見誘因函件)，但於六個月後生效的市場發售除外。

經營成果

手術效果的比較(單位：千)：

研究與發展(“R&D”)及一般及行政(“G&A”)開支包括本公司發行股票期權所產生的非現金股份薪酬開支。我們按股權獎勵的公允價值在其歸屬期間支出。以股份為基礎的獎勵的條款和歸屬時間表因授予的類型和承授人的就業狀況而異。截至2023年9月30日的獎項將根據表現或時間條件授予。我們預計未來將記錄額外的非現金股份薪酬支出，這可能是相當可觀的。

下表彙總了我們綜合損失表中的基於股票的補償費用：

截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月

一般和行政費用

2023年第三季度，我們的併購支出下降了14.5%，降至110萬美元，低於2022年第三季度的130萬美元。減少的主要原因是法律和其他專業服務減少。

研發費用

我們的研發費用從2022年第三季度的230萬美元增加到2023年第三季度的670萬美元，增幅為189.4%。這一增長主要是由於在截至2023年9月30日的三個月內首次向臨牀站點供應的ASPIRE臨牀試驗中使用的標準護理藥物Abraxane的成本約為320萬美元或約6個月的供應量。ASPIRE試驗，以及向許多地點供應標準護理藥物的需要，將繼續推動成本比前一年增加。

其他費用，淨額

截至2023年9月30日的三個月，其他費用淨額約為4000美元。這一期間的其他支出為40萬美元，來自公司間應收賬款餘額的外匯匯兑損失和一張期票的利息支出，幾乎被貨幣市場賬户出售資產收益和利息收入的40萬美元其他收入所抵消。截至2022年9月30日的三個月，其他費用淨額約為90萬美元。截至2022年9月30日的三個月的其他費用與公司間應收賬款餘額的外幣匯兑損失和兩張本票的利息支出有關。

所得税優惠

截至2023年9月30日的三個月，所得税優惠降至19,000美元，低於截至2022年9月30日的三個月的56,000美元。我們的所得税優惠主要來自與我們在澳大利亞進行的研發活動相關的可退還税收抵免。ASPIRE試驗正在世界各地的幾個國家進行，截至2023年9月30日，包括澳大利亞的五個臨牀地點。在澳大利亞進行研究所產生的費用可用於這項可退還的學分。

截至2023年9月30日和2022年9月30日的9個月

一般和行政費用

在截至2023年9月30日的9個月中，我們的併購支出下降了5.7%，至410萬美元，低於截至2022年9月30日的9個月的430萬美元。減少主要是由於在截至2022年9月30日的九個月內與收購CPP有關的專業服務所致。

研發費用

在截至2023年9月30日的9個月中，我們的研發費用下降了41.0%，至1450萬美元，比截至2022年9月30日的9個月減少了1010萬美元。這一減少主要是由於2022年第二季度CPP收購的知識產權研發沖銷了1770萬美元。不包括這一一次性註銷，2023年前9個月的研發增加了760萬美元，與Abraxane的成本以及ASPire試驗中站點和受試者登記的增加有關。與前一年相比，ASPIRE試驗將繼續推動成本增加。

其他費用，淨額

截至2023年9月30日的9個月，其他費用淨額約為40萬美元。這一期間的其他費用與公司間應收賬款餘額的外幣匯兑損失和兩張本票的利息支出有關，但被出售固定資產的收益和貨幣市場賬户的利息收入部分抵消。

在截至2022年9月30日的9個月中，其他費用淨額約為140萬美元，這與公司間應收賬款餘額的外幣匯兑損失有關。

所得税優惠

截至2023年9月30日的9個月，所得税優惠增加到167,000美元，高於截至2022年9月30日的9個月的104,000美元。我們的所得税優惠主要來自與我們在澳大利亞進行的研發活動相關的可退還税收抵免，由於ASPIRE試驗，與去年相比，這一抵免已開始增加。

2022年和2021年12月31日終了年度業務成果比較(以千計)

一般及行政(“G&A”)及研發(“R&D”)開支包括因發行股票期權而產生的非現金股票薪酬開支。基於股票的獎勵的條款和授予時間表因贈款類型和受贈人的就業狀況而異。截至2022年12月31日，授予的獎項基於時間和績效條件。我們預計未來將記錄額外的非現金補償費用，這可能是相當可觀的。下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的綜合經營報表和全面虧損中的基於股票的補償費用(以千為單位)：

一般和行政費用

2022年併購支出增長31.8%，達到600萬美元，高於2021年的460萬美元。併購費用的增加主要是法律和財務顧問費用增加的結果。

研究和產品開發費用

我們的研發費用從2021年的540萬美元增加到2022年的2800萬美元，增幅為417.2%。在考慮了約1,770萬美元的非現金註銷IPR&D後，剩餘的增加主要是由於與我們的伊維司明(SBP-101)隨機試驗相關的臨牀試驗成本增加所致。隨着我們擴大臨牀研究，預計研發費用將繼續增加。知識產權研究與開發的註銷是一次性的。

其他收入(費用)，淨額

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，其他費用淨額分別為100萬美元和60萬美元，主要由外幣交易損失組成。

所得税優惠

所得税優惠從2021年的48.8萬美元降至2022年的11.6萬美元。我們的所得税優惠主要來自與我們在澳大利亞進行的研發活動相關的可退還税收優惠，隨着Ia/Ib階段試驗完成，以及ASPIRE試驗尚未在澳大利亞開設所有計劃地點，該優惠在2022年已大幅減少。

流動性與資本資源

下表彙總了我們截至2023年9月30日和2022年12月31日的流動性和資本資源，以及截至2023年9月30日和2022年9月30日的9個月的現金流數據。它旨在補充以下更詳細的討論(以千計)：

營運資金

截至2023年9月30日和2022年12月31日，我們的現金和現金等價物總額分別為90萬美元和130萬美元。截至2023年9月30日，我們有890萬美元的流動負債和700萬美元的營運資本赤字，而截至2022年12月31日的流動負債和營運資本赤字為780萬美元。營運資本的定義是流動資產減去流動負債。

現金流

經營活動中使用的現金淨額

在截至2023年9月30日的9個月中，用於經營活動的淨現金約為2180萬美元，而截至2022年9月30日的9個月約為1030萬美元。這些期間使用的現金淨額主要反映這些期間的淨虧損，並被經營資產和負債變化的影響部分抵消。在截至2023年9月30日的9個月裏，經營活動中使用的現金還包括550萬美元，用於資助領導我們隨機試驗的CRO持有的長期存款，但由於我們放慢了向CRO支付這些存款的速度，應付賬款的增加部分抵消了這一部分。業務中使用的現金增加還反映了為支持Aspire試驗而向這些地點提供標準護理藥品供應的約320萬美元，以及用於預付標準護理藥品供應的50萬美元。

投資活動提供的現金淨額

投資活動提供的現金包括截至2023年9月30日的九個月的知識產權銷售收益。在截至2022年9月30日的九個月內，產生的現金與從CPP收購正在進行的研發的銀行和法律成本有關。

融資活動提供的現金淨額

截至2023年9月30日的9個月，融資活動提供的淨現金約為2,140萬美元，截至2022年9月30日的9個月，融資活動提供的淨現金約為5,000美元。截至2023年9月30日的9個月提供的現金是出售普通股、預先出資的認股權證和認股權證的收益，但部分被期票付款所抵消。截至2022年9月30日的9個月提供的現金是行使股票認購權證的收益。

資本要求

隨着我們繼續開展業務和執行我們的業務計劃，包括完成我們治療胰腺癌的首個候選產品依維司普明的臨牀開發計劃，以及尋求美國、歐盟和其他國際市場的監管批准，我們預計將繼續招致大量和不斷增加的虧損，這將繼續從經營活動中產生負的淨現金流。

我們未來的資本使用和需求取決於許多當前和未來的因素。這些因素包括但不限於：

截至2023年9月30日，我們沒有任何現有的信貸安排可以借入資金。從歷史上看，我們的運營資金主要來自出售股權、證券和債務。儘管我們過去成功地獲得了必要的資本來支持我們的運營，我們可能會通過類似的方式尋求額外的融資，但不能保證我們將能夠以商業上合理的條款和條件獲得額外的融資，或者根本不能。

負債

CPP於2022年6月15日向Sucampo GmbH(“貸款人”)發出經修訂及重訂的承付票(“本票”)，本金金額約為620萬美元(“本金”)。該票據以任何未償還本金為單利，年利率為5%。所有未付本金連同當時任何未付及應計利息須支付如下：(I)100萬元，另加所有於2024年1月31日、2025年1月31日及2026年1月31日或之前的應計利息；及(Ii)所有剩餘本金加於2027年1月31日或之前的應計未付利息。該公司按計劃於2023年1月31日支付了100萬美元外加應計利息。截至2023年9月30日的未償還本金餘額約為520萬美元。截至2023年9月30日，應計和未付利息總額約為172,000美元。

Panbela已為向貸款人發行的票據的全部金額提供了以貸款人為受益人的付款擔保。

2022年和2021年普通股和認股權證的發行

2022年10月4日，該公司完成了登記公開發行，發行了總計177,175股普通股、預融資權證，以每股0.001美元的行使價購買總計325,325股普通股，以及認股權證，以購買總計753,749股普通股。在2023年1月30日結束稀釋公開發行後，這些權證的行使價重新定價至每股1.51美元。這些證券的發行價格為普通股和1.5權證每股12美元，或每股預先融資的權證和1.5權證11.999美元。此次發行的淨收益總額約為530萬美元。截至2022年12月31日，所有預先出資的認股權證都已行使。這些證券是根據S-1表格中的有效登記聲明發行的。

2022年7月19日，Panbela治療公司(“公司”)與Roth Capital Partners，LLC(“代理商”)簽訂了一項銷售協議，不時通過“市場”股權發行計劃(“ATM計劃”)出售總銷售總價高達8,400,000美元的公司普通股。在截至2022年12月31日的一年的最後一個月，該公司通過自動櫃員機發售出售了28,343股普通股，產生了大約93,000美元的毛收入。公司產生了大約44,000美元的融資成本，這些成本在2022年12月公司開始根據自動取款機發售股票時計入額外的實收資本。根據自動櫃員機計劃，公司向代理商支付的佣金相當於根據自動櫃員機計劃出售普通股的總毛收入的3.0%。截至2022年12月31日的一年，淨收益約為4.6萬美元。

2021年7月2日，該公司完成了83,333股普通股的包銷公開發行，收購價為每股120.00美元。此次發行的總收益約為1000萬美元。扣除承銷商的折扣和其他發行成本後的淨收益約為910萬美元。

未來資本需求

我們需要更多的資金來繼續我們的業務和執行我們的業務計劃，包括完成所需的未來試驗，並在美國、歐盟和其他國際市場尋求監管批准。從歷史上看，我們的運營資金主要來自出售股權、證券和債務。儘管我們過去成功地獲得了必要的資本來支持我們的運營，我們可能會通過類似的方式尋求額外的融資，但不能保證我們將能夠以商業上合理的條款和條件獲得額外的融資，或者根本不能。我們相信，我們現有的現金和2023年1月通過公開募股籌集的現金將足以支付我們到2023年第三季度的運營費用。

如果我們無法在需要時獲得額外的融資，我們將需要縮減我們的業務，採取行動，其中可能包括減少使用外部專業服務提供商，減少員工或員工薪酬，大幅修改或推遲我們的候選產品開發，向第三方授權將我們的候選產品商業化的權利，否則我們將尋求其他應用，或暫停運營。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們現有股東的利益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。如果我們發行優先股，可能會影響我們股東的權利或降低我們普通股的價值。特別是，授予未來優先股持有者的具體權利可能包括投票權、股息和清算的優先權、轉換和贖回權、償債基金條款，以及對我們與第三方合併或向第三方出售資產的能力的限制。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。任何這些事件都可能對我們實現監管批准和商業化目標的能力造成不利影響，並損害我們的業務。

我們未來的成功取決於我們獲得額外資金、第二/第三階段臨牀試驗和所需的未來試驗的能力，以及我們為我們的候選產品在美國、歐盟和其他國際市場獲得營銷批准的能力。如果我們無法在需要時獲得額外的資金，如果我們的第二階段/第三階段臨牀試驗不成功，如果我們沒有獲得未來試驗所需的監管批准，或者如果一旦這些研究結束，我們的SBP-101候選產品沒有獲得營銷批准，我們將無法繼續經營下去，並將被迫停止運營。本招股説明書所包括的財務報表的編制假設我們將繼續作為一家持續經營的企業，不包括與資產的可回收性或分類有關的任何調整，也不包括可能因這些不確定性的結果而導致的負債額。

許可協議

根據我們與UFRF的獨家許可協議，該協議上一次修訂是在2019年10月4日，我們被要求支付從許可技術開發的許可產品淨銷售額的2.5%至5%的特許權使用費，期限較短：自許可產品首次商業銷售起十(10)年，或在各國基礎上的市場獨佔期。最新的修正案取消了所有未來的里程碑付款。該公司仍承諾每年支付10,000美元的許可證維護費。

近期會計公告

關於最近會計聲明的討論，見下文F-16頁開始的2021年和2022年12月31日終了財政年度合併財務報表附註4。

生意場

第一部分

Panbela治療公司及其全資子公司Panbela Research，Inc.、癌症預防制藥有限公司(愛爾蘭)和癌症預防制藥公司(統稱為“我們”、“我們”、“Panbela”和“公司”)存在的主要目的是開發顛覆性療法，用於治療有緊急醫療需求的患者。Panbela Treateutics Pty Ltd是Panbela Research，Inc.的全資子公司。癌症預防制藥有限責任公司和癌症預防制藥有限公司(英國和威爾士)是癌症預防制藥公司的全資子公司。我們公司的前身是2011年根據特拉華州法律成立的商業實體。術語“普通股”是指我們的普通股，每股票面價值0.001美元。

癌症預防制藥公司(“CPP”)收購

2022年6月15日，Panbela收購了CPP，這是一傢俬人臨牀階段公司，開發治療方法以降低癌症和罕見疾病的風險和復發，合併的對價包括(A)164,689股普通股，(B)18,298股仍受限制託管(定義見合併協議)的普通股，(C)以加權平均行權價每股14.00美元購買最多39,918股普通股的替換期權，以及(D)以加權平均行權價每股165.80美元購買最多8,451股普通股的替換認股權證。和結賬後或有付款，最高可達6000萬美元，但須滿足里程碑的要求。

控股公司重組

從2022年6月15日起，Panbela成為Panbela Research，Inc.(前身為Panbela Treateutics，Inc.，“前身”)的繼任者，根據控股公司重組，前身成為Panbela的直接全資子公司。Panbela根據修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)頒佈的第12G-3(A)條規則成為前身的繼任者。

業務概述

Panbela是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發顛覆性療法，用於治療有緊急醫療需求的患者。我們目前正在招募患者參加我們治療胰腺癌的隨機雙盲安慰劑對照臨牀試驗，這是一項由美國國家癌症研究所(NCI)資助的第三階段臨牀試驗，用於研究結腸癌風險降低和結腸腺瘤治療(“CAT”)，這是一種針對結直腸癌倖存者或患有高危結腸息肉的預防性治療方法。此外，我們正在為家族性腺瘤性息肉病(FAP)設計一項第三階段登記試驗，FAP是一種罕見的遺傳性疾病，可導致數千例結直腸腺瘤(即腺瘤性息肉)的生長，後者被認為是結腸癌的關鍵風險因素。我們還支持幾項由研究人員發起的試驗和公司贊助的臨牀前試驗，其中包括：(1)由青少年糖尿病研究基金會資助的治療早發性1型糖尿病的I期和II期臨牀試驗；(2)由NCI資助的治療胃癌的II期臨牀試驗；(3)治療帶有STK11突變的非小細胞肺癌(NSCLC)的I/II期臨牀試驗；以及(4)我們在孤兒疾病和癌症領域贊助的臨牀前研究。

該公司的主要資產是依司匹林(SBP-101)、弗林波維^TMEflornithine(CPP-1x)和eflornithine(CPP-1x)，它們提供了一種多靶點的方法來重置存在於許多類型的疾病中的失調的生物學，如癌症和自身免疫。許多腫瘤需要大量升高的多胺來支持它們的生長和存活。這些藥物以互補連接處的多胺途徑為靶點，已證明這些連接在疾病中會發生變化。特別是，我們的鉛資產具有抑制和防止腫瘤生長、增強其他抗癌藥物的抗腫瘤活性以及調節免疫系統的潛力。

依司匹明是一種專有的多胺類似物，旨在誘導多胺代謝抑制。伊司匹林在胰腺癌患者的臨牀試驗中顯示出令人鼓舞的抗轉移疾病活性。在我們完成的I期臨牀試驗中，伊維司汀聯合吉西他濱和NAB-紫杉醇一線治療轉移性胰腺癌的有效性和安全性結果為目前的隨機、雙盲、安慰劑對照研究提供了支持，該研究為以前未接受治療的轉移性胰腺癌患者聯合使用伊司匹林和吉西他濱和NAB-紫杉醇提供了支持。我們相信，如果開發成功，伊司匹林可能代表着一種有效治療胰腺癌患者的新方法，並可能成為該市場的主導產品。在過去的25年裏，美國食品和藥物管理局(FDA)只批准了三種一線治療組合、一種針對部分患者(3%-7%)的單一維持治療以及一種二線藥物，用於治療胰腺癌。伊司匹林在美國獲得了治療胰腺癌的快速通道狀態和孤兒藥物指定狀態，我們在歐洲也獲得了孤兒藥物指定。

我們於2022年6月收購CPP，以多種形式增加了公司的第二項主要資產--依氟鳥氨酸。首先是研究中的新藥Flynpovi，它是多胺合成抑制劑依氟鳥氨酸和非類固醇抗炎藥舒林酸的組合，其次是作為單一藥物的依氟鳥氨酸。依氟鳥氨酸是一種酶激活的、不可逆的鳥氨酸脱羧酶(ODC)抑制劑，ODC是多胺生物合成中的第一種限速酶。舒林酸是一種非類固醇抗炎藥(NSAID)，促進多胺的出口和分解代謝。Flynpovi具有獨特的雙重作用機制，它抑制新的多胺的合成，並增加飲食和微生物羣中多胺的出口和分解代謝。我們相信Flynpovi是獨一無二的，因為它是為治療可能導致FAP手術和結腸癌的風險因素(例如息肉)而設計的，因此可能有能力預防各種類型的結腸癌。在FAP-310第三階段試驗中，進行了Flynpovi(依氟鳥氨酸(CPP-1X)和舒林酸)在成人FAP患者中的療效和安全性，並與任何一種藥物單獨使用進行了比較。雖然這項研究沒有達到預期，但主要的複合終點(Burke等人)。2020年)，一項專門的分析顯示，聯合用藥組的患者在長達48個月的時間內都沒有進展到需要進行下胃腸道(LGI)手術，相比之下，舒林酸和依氟鳥氨酸組的患者分別有13.2%和15.7%(Balaguer等人)。2022年)。這些數據對應於在聯合治療和單一治療之間，需要進行LGI手術的風險降低了近100%。考慮到LGI組的統計學意義，向FDA提交了新藥申請(“NDA”)；然而，由於這是基於試探性分析的結果，因此發佈了一份完整的回覆信(“CRL”)。為了解決這一缺陷問題，該公司必須提交一項或多項充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以證明對臨牀終點的影響。目前還沒有批准的治療FAP的藥物療法。

其他計劃正在評估單劑片劑依氟鳥氨酸或高劑量粉末依氟鳥氨酸膠囊的幾種適應症，包括預防胃癌、新近發病的1型糖尿病、轉移性去勢抵抗前列腺癌和STK-11突變的非小細胞肺癌。臨牀前研究以及第一階段或第二階段研究人員發起的試驗表明，依氟鳥氨酸治療耐受性良好，具有潛在的活性。

Flynpovi在美國獲得了Fast Track稱號，在美國和歐洲獲得了FAP的孤兒藥物稱號。此外，我們還獲得了依氟鳥氨酸在美國和歐洲作為治療神經母細胞瘤的單一藥物以及在美國治療胃癌的孤兒藥物指定地位。

臨牀試驗

伊司匹林(SBP-101)

2015年8月，FDA接受了我們的IVOSPEMEN(SBP-101)候選產品的研究新藥(IND)申請。我們已經完成了對既往治療過的局部晚期或轉移性胰腺癌患者的初步臨牀試驗。這是一項第一階段的人類首例劑量遞增安全性研究。從2016年1月到2017年9月，在I期試驗的劑量遞增階段，我們將29名患者納入6個隊列或組。在任何劑量水平下均未觀察到與藥物相關的骨髓毒性或周圍神經病變。除了接受安全性評估外，29名患者中有23人在第一個治療週期結束前或8周結束時使用實體腫瘤反應評估標準(RECIST)可以評估初步療效信號，RECIST是目前公認的評估腫瘤大小變化的標準。這項已完成的臨牀試驗的安全性和初步療效信號的摘要稍後包含在I伏斯敏(SBP-101)的臨牀研究進展–胰腺癌，第一階段臨牀試驗設計和完成(伊維司明單一療法)。

2018年，我們開始招募患者參加我們的第二項臨牀試驗，這是一項Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林與兩種標準護理化療藥物吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用的安全性、有效性和藥代動力學。共有25名受試者參加了4個隊列，以評估劑量水平和時間表。另有25名受試者參加了試驗的擴展階段。中期結果於2022年1月公佈。在可評價的受試者(隊列4和IBN=29)中，最佳反應為完全緩解(CR)1例(3%)，部分緩解(PR)13例(45%)，穩定期(SD)10例(34%)，進展性疾病(PD)5例(17%)。一名受試者沒有接受RECIST腫瘤評估的基線後掃描。中位無進展生存期(PFS)現在最終為6.5個月，可能已經受到了藥物劑量中斷的負面影響，以評估潛在的毒性。2022年1月公佈數據時，隊列4+Ib期患者的中位總生存期為12.0個月，現在最終為14.6個月。隊列2中的兩名患者已經證明瞭長期存活：一名患者在30.3個月(最終數據)，另一名患者在33.0個月，截至2022年3月18日仍然存活。截至2022年3月18日的數據截止日，有7名受試者仍然活着，其中1名來自第2組，6名來自第4組加Ib。有關研究設計、安全性和臨時療效信號的更多詳細信息，請參閲下面的《商業》一節異丙酚(SBP-101)的臨牀應用進展–胰腺癌，Ia/Ib期臨牀試驗中期結果(一線聯合治療).

我們的Ia/b期研究顯示的安全性結果和對腫瘤生長的抑制為2022年1月啟動的SBP-101隨機研究提供了支持。這項試驗被稱為ASPIRE試驗，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，聯合使用吉西他濱和NAB-紫杉醇，用於以前未接受治療的轉移性胰腺癌患者。這項試驗正在全球範圍內的美國、歐洲和亞太地區約95個地點進行。ASPIRE試驗於2022年開始，雖然美國和世界其他地區臨牀站點的開放速度慢於最初的預期，部分原因是醫學界的資源疲軟，但該公司預計所有國家和站點將在2023年年中開放。

該試驗最初設計為II/III期，樣本量較小(150)，以支持基於PFS的中期分析所需的事件和總體生存的主要終點。作為對歐洲和FDA監管反饋的迴應，這項研究被修改為包括總試驗樣本量(600)和修改後的設計，以總存活率作為主要終點，在中期分析中進行檢查。還將對PFS進行分析，以提供額外的療效證據。這項修訂得到了Ia/Ib期一線轉移性胰腺癌試驗的最終數據的支持，該試驗於2020年12月完成登記。這項研究將招募600名受試者，預計需要36個月的時間才能完成登記，中期分析將於2024年年中完成。獨立數據安全監測委員會已經召開了兩次會議，最近一次是在2023年11月，評估了214名患者的安全性。兩次會議都沒有產生任何安全問題，審判繼續進行，沒有任何修改。有關研究設計和預期時間的更多詳細信息將在本“商務”一節後面的異丙酚(SBP-101)的臨牀應用進展–胰腺癌，隨機臨牀試驗設計和預期時間(ASPIRE試驗)。

如果我們能成功完成FDA推薦的所有臨牀研究，我們打算尋求FDA、歐洲藥品管理局(EMA)(歐盟)和TGA(澳大利亞)的上市授權。當艾司匹林在每個地理區域被指定為孤兒藥物時，可以免除提交費用。

2022年4月初，該公司在美國癌症研究協會年會上宣佈了一份海報演示文稿，重點介紹了依司匹林(也稱為SBP-101)作為卵巢癌多胺代謝調節劑的研究結果，該年會隨後於2022年6月發表在《國際分子科學雜誌》(Holbert等人)上。2022年)。海報和出版物得出的結論是，注射VDID8+卵巢癌細胞的C57BL/6小鼠接受伊司匹林治療，顯著延長了生存時間，降低了總體腫瘤負擔。這些結果表明，伊維司汀可能在卵巢癌的臨牀治療中發揮作用，該公司打算繼續進行卵巢癌的臨牀前和臨牀研究。2023年4月，該公司宣佈了一份海報演示文稿，重點介紹了卵巢癌的額外臨牀前工作。這張海報突出了SBP-101與標準護理化療藥物聯合治療鉑耐藥卵巢癌的療效。吉西他濱、拓撲替康和阿黴素的治療已被證明顯著增加體外培養SBP-101對順鉑敏感和耐藥卵巢癌細胞的毒性。紫杉醇和多西紫杉醇已被證明沒有任何額外的好處體外培養單單是SBP-101。海報的結論是，對含有VDID8的C57BL/6小鼠的治療⁺聯合應用SBP-101和阿黴素的卵巢癌患者顯著延長了生存期，降低了總的腫瘤負擔。

發表在11月的《血液》雜誌增刊上的數據調查了伊維司匹林和CPP-1X對骨髓瘤細胞系體外生長和活力的影響。當艾司匹林和CPP-1X聯合使用時，細胞生長幾乎完全消失。這些結果證明瞭依斯普明和CPP-1X的抗腫瘤潛力，併為其臨牀開發為潛在的有前途的多發性骨髓瘤治療方案提供了令人信服的理由。這項工作反映了該公司正在與德克薩斯大學MD Anderson癌症中心的研究人員合作，在臨牀前模型中評估多胺代謝抑制劑療法與CAR-T細胞療法的結合。

弗林波維

2009年12月，FDA接受了我們的聯合產品Flynpovi的IND申請。Flynpovi在NCI支持的隨機、安慰劑對照的IIb/III期臨牀試驗中顯示出有希望的結果，以預防復發的結腸腺瘤，特別是高危癌前息肉。在該試驗中，375名切除散發性腺瘤的患者接受了依氟鳥氨酸(500 mg/d)+舒林酸(150 mg/d)為期3年的治療[N = 191]）或匹配的安慰劑/安慰劑（N = 184）。結果表明，與安慰劑相比，活性聯合治療方案發生異時性腺瘤的風險顯著降低（70%），發生晚期腺瘤的風險降低92%，發生多發性腺瘤的風險降低95%（Meyskens et al. 2008）。這種聯合方案通常耐受良好。

鑑於散發性和FAP相關性腺瘤性息肉病的發病機制相似，以及Flynpovi在預防散發性腺瘤和FAP患者進行性息肉方面的作用機制，FAP啟動了第三階段計劃，並與西南腫瘤學小組(“SWOG”)和美國國家癌症研究所合作啟動了第三階段計劃，研究降低結腸癌風險。

在2019年完成的FAP-310 III期研究中，在患有家族性腺瘤性息肉病的成人中進行了依氟鳥氨酸和舒林酸聯合治療與任一藥物單獨治療相比的療效和安全性（Burke et al. 2020）。患者以1：1：1的比例隨機分配接受依氟鳥氨酸、舒林酸或兩者，每日一次，持續48個月。在至事件發生時間分析中評估的主要終點是疾病進展，定義為大手術、內鏡下切除晚期腺瘤、直腸或貯袋高度異型增生診斷或十二指腸疾病進展的複合終點。共有171例患者接受了隨機化。依氟鳥氨酸-舒林酸組56例患者中有18例（32%）發生疾病進展，舒林酸組58例患者中有22例（38%）發生疾病進展，依氟鳥氨酸組57例患者中有23例（40%）發生疾病進展，風險比為0.71（95%置信區間 [詞彙表]與舒林酸相比，依氟鳥氨酸-舒林酸為0.39~1.32(P=0.29)，與依氟鳥氨酸相比為0.66(95%CI，0.36~1.23)(Burke等人)。2020)。各治療組的不良反應和嚴重不良反應相似。在一項專案後的分析中，聯合用藥組48個月內沒有患者進展到需要下胃腸道(“LGI”)手術，而舒林酸和依氟鳥氨酸組分別有7名(13.2%)和8名(15.7%)患者(Balaguer等人)。2022年)。這些數據表明，聯合用藥和單一用藥相比舒林酸和依氟鳥氨酸的HR=0.00(95%可信區間，0.00-0.48；p=0.005)和HR=0.00(95%可信區間，0.00-0.44；p=0.003)的聯合用藥和單一用藥相比，胃腸損傷手術的風險降低了近100%。考慮到LGI組的統計學意義，FDA提交了一份保密協議。由於研究未能達到主要終點，而保密協議是基於探索性分析的結果，因此發出了一封完整的回覆信。為了解決這一缺陷問題，該公司必須提交一項或多項充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以證明對臨牀終點的影響。

在NCI和SWOG的合作下，已經啟動了第三階段臨牀試驗，以研究Flynpovi作為結腸癌倖存者使用的治療方法的好處。這項試驗被命名為“依氟鳥氨酸和舒林酸預防腺瘤和癌症”。PACE試驗由NCI資助，由SWOG管理。這是一項正在進行的第三階段雙盲安慰劑對照試驗，Flynpovi用於預防0-III期結腸癌或直腸癌患者的高風險腺瘤和第二原發結直腸癌的復發。這項研究的目的是評估Flynpovi(與相應的安慰劑相比)在每日服藥三年後，與對照ARM相比，癌症或高風險腺瘤複發率是否降低。出於監管和商業目的，我們擁有來自試驗的數據的獨家權利。該公司正在評估其在歐盟和亞洲的結直腸腺瘤療法(CAT)的選擇。

2023年4月，該公司宣佈，由於CPP與One-Two Treateutics Assets Limited之間的許可協議從2023年7月4日起終止，它重新獲得了在FAP患者中開發和商業化Flynpovi的北美權利。

依氟鳥氨酸（CPP-1X）和依氟鳥氨酸小袋（CPP-1X-S）

為 單藥依氟鳥氨酸，正在進行一項正在評估依氟鳥氨酸膠囊(CPP-1X-S)的試驗，該試驗在STK11突變的非小細胞肺癌患者中進行I/II期試驗，以及在最近發病的I型糖尿病患者中使用Eflornithine進行的II期試驗今年開始。最後，評估依氟鳥氨酸預防胃癌的第二階段試驗於2021年完成，數據分析正在進行中。

截至2024年1月23日，我們擁有：

胰腺癌

胰腺癌困擾着歐洲約151,000人(《歐洲流行病學和高危人羣篩查建議》，Partyka等人，2023年7月)，美國每年約64,000人(美國癌症協會)。癌症事實與2023年數據。佐治亞州亞特蘭大：美國癌症協會；2023年和胰腺癌概述)和全球293,000人-不包括歐洲和美國(GLOBOCAN 2020)。它已被確定為歐洲第四大癌症死亡原因(GLOBOCAN 2020)和美國第三大癌症死亡原因(SEER癌症統計概況2021)。平均而言，胰腺導管腺癌(“PDA”)約佔給定歷年診斷的所有胰腺癌的95%。考慮到使用兩種最常用的治療方案，以前未接受治療且狀態良好的患者的總生存期中值在8.5個月(Von Hoff 2013)至11.1個月(Conroy 2011)之間，有效的PDA治療仍然是一個主要的未得到滿足的醫療需求。

胰腺癌通常不能及早診斷，因為最初的臨牀體徵和症狀是模糊的和非特異性的。最常見的症狀包括體重減輕、上腹部(腹部中央上部)和/或背部疼痛和黃疸。與上腹痛相比，背部疼痛通常是遲鈍的、持續的、內臟起源的，輻射到背部，而上腹痛是模糊的和間歇性的。不太常見的症狀包括噁心、嘔吐、腹瀉、厭食和新發的糖尿病(這可能是早期信號)或葡萄糖不耐受(Hidalgo 2010)。

手術仍然是唯一具有治療意圖的治療選擇，儘管只有大約20%的患者在診斷時適合手術切除。接受根治性手術的患者存活率仍然有限，平均為23個月(Macarulla T，et al Clin Transl Onol 2017)。

對於少數患有可切除疾病的患者來説，手術是治療的選擇。根據腫瘤的位置，手術過程可能涉及頭部胰腺十二指腸切除術，稱為“惠普爾手術”，即遠端胰腺切除術或全胰腺切除術。胰酶缺乏症和糖尿病是該病和這些外科手術的常見併發症。高達70%的胰腺癌患者存在膽道梗阻，可通過經皮或內窺鏡支架置入術緩解。然而，即使腫瘤被完全切除，胰腺癌患者的結果也令人失望(Hidalgo 2010，Seufferlein 2012)。在三個大型隨機臨牀試驗(Hidalgo 2010)中，術後化療改善了無進展和總存活率，但所有三個試驗中接受治療的患者的手術後存活率中位數相似，僅為20-22個月。術前(新輔助)化療越來越受到人們的關注，其目的是提高手術切除率和長期療效。

對於患有無法切除、局部晚期或轉移性疾病的患者，這些患者佔大多數PDA患者的比例，治療選擇範圍從單純化療到結合放射治療和化療的治療形式。然而，由於聯合治療的毒性增加，這種聯合方案的隨機試驗的登記人數很低，因此無法得出關於在化療中增加放射治療的任何好處的確鑿結論(Hidalgo 2010)。

吉西他濱是現代管理時代第一個被批准用於治療PDA患者的化療藥物，提供了5.65個月的中位生存期(Burris 1997)。吉西他濱單一療法一直是轉移性胰腺癌患者的標準治療方案，直到吉西他濱聯合厄洛替尼(Tarceva®)被證明可將中位生存期延長兩週。這一適度的好處被顯著的副作用和高昂的成本所緩和，限制了它作為標準治療方案的採用。隨後，多藥化療聯合FOLFIRINOX被證明比單用吉西他濱提供了4.3個月(OS=11.1個月)的中位生存期好處，但其顯著的副作用使該方案限制了該方案選擇表現良好的患者，並經常需要補充白細胞生長因子治療。NAB-紫杉醇(Abraxane®)獲得了與吉西他濱聯合使用的上市授權(FDA批准，2013年)，因為顯示出與吉西他濱單獨使用相比，總體生存期增加了7周(Von Hoff，2013年)。因此，與下表總結的吉西他濱相比，聯合療法顯示出適度的生存益處(Thota 2014)。

目前的一線治療方法：三項主要陽性臨牀試驗的生存和毒性概況

來源：Thota R等人，腫瘤學，2014；1月28日(1)：70–74

其他藥物目前正在接受調查，但自Abraxane，Lynparza批准以來，沒有一種藥物獲得上市授權，作為治療PDA的一線藥物^®(Olaparib)於2019年12月被批准用於惡性或疑似有害胚系BRCA突變(GBRCAm)轉移性胰腺癌患者的維持治療，這些患者的疾病在一線鉑和化療方案至少16周內沒有進展。

家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一種罕見的、可能危及生命的遺傳疾病，在美國大約每10,000人中就有一人發生。FAP主要由結腸腺瘤性息肉病(裝甲運兵車)腫瘤抑制基因。裝甲運兵車突變通常作為常染色體顯性遺傳性狀遺傳，但多達25%的FAP患者具有相同的種系突變，沒有家族病史。每10,000人中只有1人會患上FAP。據估計，美國的年流行率約為30,000，歐洲約為50,000。如果不治療，患者將在整個結腸和直腸形成數百至數千個息肉。FAP通常發生在青少年早期，如果不治療，到40歲時，幾乎100%的終生風險會患上結直腸癌。市場上沒有批准的FAP藥物。

大多數患者多年沒有症狀，直到腺瘤變大和眾多，並導致直腸出血，甚至貧血，或癌症發展。一般來説，癌症在息肉出現十年後開始發展。非特異性症狀可能包括便祕或腹瀉、腹痛、可觸及的腹部腫塊和體重減輕。

預防癌症和保持良好的生活質量是FAP患者管理的主要目標。到十幾歲或二十出頭的時候，結直腸癌預防性手術被提倡。預防性手術通常需要全腹結腸切除迴腸-直腸吻合術(“IRA”)和隨後頻繁的內窺鏡監測，並根據需要進行息肉切除和燒灼/激光消融。廣泛直腸受累的患者必須接受全直腸切除迴腸袋肛管重建術。儘管如此，大約50%接受全直腸切除迴腸袋****重建術的患者會在新直腸(迴腸袋)發生腺瘤性息肉。十二指腸癌和硬纖維瘤是全結腸切除術後死亡的兩個主要原因，需要及早發現和治療。高位內窺鏡檢查是必要的，以減少壺腹和十二指腸癌的風險。進展期腫瘤和不能切除疾病的患者可以通過細胞毒性化療和手術(如果可能的話，進行手術)的組合來緩解或穩定。FAP患者有100%患CRC的風險；然而，當患者進入篩查治療計劃時，這種風險顯著降低。

在FAP患者的治療中，一個尚未得到滿足的主要需求是一種治療手段，它可以推遲或避免重大手術幹預的需要，特別是結腸切除術加IRA或直腸切除術加回腸外科袋(IPAA)。此類幹預措施往往需要臨時或永久性迴腸造口術，並隨之而來的是長期或永久性的生活質量缺陷，如頻繁排便(平均每天6次)、夜間大便失禁，以及女性患者生殖潛力下降。關鍵是要找到非手術替代方案，以延遲或避免重複的內窺鏡和外科手術來維持患者的生活質量。對於那些結腸特別完整的患者，藥物治療提供了有意義地控制或延緩息肉進展的機會，併為他們提供了更多的選擇，選擇何時或是否接受預防性結腸切除術/直腸切除術，以優化生活質量。

這一潛在的好處實際上可能是最強大的潛在好處，因為FAP的長期病程基本上要求大多數患者接受最終的結腸切除術。安全地將這種激進的手術推遲數年對年輕患者的價值怎麼強調都不為過。

目前還沒有批准和上市的藥物治療FAP患者。1999年，塞來昔布根據在FAP患者身上進行的隨機雙盲安慰劑對照研究中觀察到的息肉數量的減少，被FDA有條件地批准用於治療FAP，但它還有待市場授權持有人輝瑞公司提供額外的數據。2011年，FDA要求輝瑞自願將Celebrex(塞來昔布)膠囊的FAP適應症從市場上撤回，因為旨在驗證臨牀益處的上市後研究尚未完成，並作為H分部要求的批准條件。在2011年的一封信中，輝瑞要求FDA從市場上撤回Celebrex(塞來昔布)膠囊的FAP適應症。自2012年起，Celebrex(塞來昔布)膠囊的FAP適應症的批准被撤回。在2003年10月歐洲藥品管理局進行科學審查後，塞來昔布還被歐洲委員會授權在“特殊情況下”進行FAP集中治療。授權是根據產品生命週期中的特定義務授予的，主要是為了提供有關其有效性和安全性的進一步數據；然而，申請人/授權持有人不能履行這一中央授權後義務。根據公開提供的信息，授權後研究於2004年第一季度啟動，歐盟集中營銷授權因持有者無法提供所需數據而被撤回。

卵巢癌

在世界範圍內，卵巢癌每年的發病率約為314,000人，每年的死亡人數約為207,000人(Globocan 2020)。在美國，卵巢癌約佔所有新發癌症病例的1%，約為22,000例(美國癌症協會。癌症事實與數字2021。佐治亞州亞特蘭大：美國癌症協會；2021年)，轉移性疾病的五年存活率約為29%(SEER情況説明書卵巢2022)。根據美國癌症協會的數據，卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因，死亡人數超過女性生殖系統的任何其他癌症。

由於檢測早期疾病的篩查方法失敗，近70%的患者被診斷為晚期(Giornelli 2016；Partridge等人。2009年；Bast等人。2007年；Gohagan等人。2000年；Chudecka-Głaz 2015年)。因此，大多數患者在確診後的頭兩年內會復發，即使在進行了最佳的一次細胞減少術和標準的卡鉑/紫杉醇輔助化療6個週期後也是如此。

二線化療主要取決於無病間隔(“DFI”)(完成一線化療和臨牀復發之間的時間)或無進展間隔(“PFI”)(最後一次化療用於復發和進展之間的時間)。有三種分類：鉑耐藥/耐藥，在鉑治療期間復發(難治)，或最後一次以鉑為基礎的化療後DFI/PFI為12個月，或對鉑部分敏感，自最後一次以鉑為基礎的化療後6至12個月無病存活(“DFS”)/PFS。

根據Pignata等人的説法。2017年，在鉑敏感患者中，與單一藥物或非鉑組合相比，以鉑為基礎的組合治療與PFS優勢相關。對於部分敏感的復發患者(PFI在6個月到12個月之間)，有兩種選擇：鉑類藥物或非鉑類藥物治療(單一藥物或聯合治療)。最後，耐藥或難治性復發的患者(PFI

結直腸癌

根據美國癌症學會發布的美國癌症統計數據，2022年在美國，結直腸癌估計將成為男性和女性中最常見的第三種癌症，並將成為與癌症相關的死亡的第三大原因。高危腺瘤性息肉被認為是結直腸癌的關鍵危險因素。據估計，2015年美國將有5.2萬人死於這種疾病。歐盟的發病率甚至更高，根據Globocan 2020概況介紹，那裏每年約有25.5萬人死於CRC。

在全球範圍內，每年約有1,931,000例新診斷病例(預計2020年北美約為180,000例)。呈現速度在亞洲也變得重要(中國和日本)。結直腸腺瘤(或“息肉”)被認為是結直腸癌的關鍵危險因素。醫學界和科學界的普遍共識是，這些息肉是90%以上的結直腸癌的先兆。

結腸癌佔美國所有結直腸癌的近四分之三。儘管有可能通過手術(包括或不包括輔助化療)治癒結腸癌，但局部和局部晚期結腸癌患者仍面臨相當大的結腸腺瘤、遠處復發、繼發性結腸癌形成和結直腸癌相關死亡的風險。息肉切除術似乎是降低結腸癌死亡率的有效方法，但這種方法的廣泛採用受到成本和患者可接受性的限制(Newcomb等人。1992年；Selby等人。(1992年)。某些類型的大腸息肉增加了進展為結直腸癌的風險。高危息****有絨毛組織學的息肉，大小為≥1釐米，高度不典型增生，或定義為3或3以上的多發性腺瘤)已成為結直腸腫瘤發生研究的重點，因為這些病變的惡性可能性較高(Lotfi等人)。1986年；斯賓塞等人。1984年；Winawer等人。1993年；Martinez等人。2009年)。目前對切除的結腸癌患者的護理標準是通過臨牀檢查、實驗室分析和結腸鏡評估進行監測。然而，數據表明，結腸鏡檢查並不能在整個結腸範圍內一致地預測結直腸癌的死亡--事實上，沒有觀察到右側結直腸癌從結腸鏡檢查中獲得任何死亡益處(Baxter等人。2009年)。結腸鏡檢查的其他潛在問題包括(很少)穿孔、感染、出血和不遵守當前的建議。因此，安全和有效的化學預防幹預為補充和改進當前的結腸癌監測範例提供了巨大的潛力。 與用於治療CAT的其他療法不同，Flynpovi是一種非手術和非侵入性選擇，有可能既提高患者的生活質量，又減少更高的醫療保健系統費用負擔。

專有技術

多胺的功能和特性

多胺是人體細胞內代謝不同的實體，結合並促進DNA複製、RNA轉錄和加工以及蛋白質(如胰酶)的合成。人體細胞含有三種必需的、天然存在的多胺--腐胺、亞精胺和精胺。多胺具有許多細胞增殖、凋亡和蛋白質合成所必需的功能。細胞內多胺的臨界平衡由幾種酶維持，如鳥氨酸脱羧酶(ODC)和亞精胺/精胺N1乙酰轉移酶(SSAT)。所有這些動態酶都是短暫的、可快速誘導的細胞內蛋白，用於緊密和持續地調節天然多胺庫。這些酶在細胞內不斷地將多胺維持在一個非常窄的濃度範圍內。

多胺代謝與癌症

多胺是細胞增殖所必需的。據認為，許多癌症，特別是癌基因驅動的癌症，可能對多胺代謝的幹擾敏感。天然多胺腐胺、亞精胺和精胺與生長相關的過程、傷口癒合和癌症的發展密切相關。在正常情況下，多胺庫通過合成、分解代謝和運輸機制的調節受到嚴格控制(Gerner和Meyskens 2004)。失去這種嚴密的控制可能會導致多胺的過度積累，這有利於細胞的惡性轉化。因此，隨着癌細胞生長控制的喪失，轉化的細胞可能比正常細胞對多胺的耗盡更敏感。因此，多胺代謝途徑是治療幹預的合理目標(Casero 2018)。

免疫系統需要多種可溶性和細胞成分，包括多胺，才能發揮正常的免疫功能。因此，多胺是免疫反應的重要調節劑，特別是在腫瘤微環境中，它們的濃度很高。在自身免疫性疾病中，腫瘤細胞和自身反應性B細胞和T細胞中存在高水平的多胺。多胺的失調可導致腫瘤免疫逃逸、細胞壓力升高和自身免疫力增強。通過治療幹預重置多胺途徑，有可能恢復正常的免疫功能。

重置多胺途徑的藥物治療方法

該公司的主要資產是依維司普明和弗林波維，這兩種藥物提供了一種多靶點的方法，以重置癌症和自身免疫等多種疾病中存在的失調生物學。例如，許多腫瘤需要極高水平的多胺來支持它們的生長和生存。這些藥物以互補連接處的多胺途徑為靶點，這些連接已被證明是疾病的改變。特別是，這些藥物具有抑制和防止腫瘤生長、增強其他抗癌藥物的抗腫瘤活性以及調節免疫系統的潛力。

多胺類似物--伊維司匹林(SBP-101)

許多腫瘤，包括胰腺癌，對多胺的攝取率增加。多胺類似物，如伊司匹林，在結構上類似於自然產生的多胺，並被細胞的多胺攝取系統識別，使這些化合物能夠隨時進入細胞。我們認為胰腺腺泡細胞，由於其非凡的蛋白質合成能力，表現出對多胺和多胺類似物的增強攝取。由於胰腺腺泡細胞的這種優先攝取，多胺類似物如伊司匹林破壞了細胞的多胺平衡和生物合成網絡，並通過caspase 3激活和多聚ADP核糖聚合酶(PARP)切割等過程誘導細胞程序性死亡或凋亡。概念驗證已經在多個人類胰腺癌模型中得到證實，兩者體內和體外培養胰腺導管腺癌對伊司匹林敏感。

依司匹明是一種專利的多胺類似物，我們認為由於其獨特的化學結構，它積聚在胰腺外分泌腺泡細胞中。弗羅裏達大學藥學院的Raymond J.Bergeron教授發現並廣泛研究了依司匹林。

正如實驗室研究所表明的那樣，已證明伊司匹林的主要作用機制包括促進該化合物在胰腺外分泌的攝取；因此，胰腺癌是該化合物最初發展的合乎邏輯的原因。在動物模型中，足夠高的劑量會導致相應的天然多胺水平下降，caspase3激活，PARP裂解，外分泌腺泡和導管細胞的凋亡破壞(程序性細胞死亡)，而沒有炎症反應。重要的是，分泌胰島素的胰島細胞在結構和功能上與腺泡細胞不同，不受異丙酚的影響。在兩個獨立實驗室的動物模型中，伊維司汀顯示了對移植的人胰腺癌細胞的顯著抑制，包括轉移性胰腺癌的生長。

我們認為，伊司匹林利用了胰腺外分泌、肝和腎以及胰腺導管腺癌細胞的天然親和力，而不損害產生胰島素的胰島細胞。目前的大多數癌症治療方法，包括化療、放射治療和手術，都伴隨着嚴重的副作用，進一步降低了患者的生活質量。然而，根據迄今臨牀研究評估的數據，我們認為，在導致骨髓抑制或周圍神經病變方面，伊司匹林的不良反應與典型化療方案的副作用並不重疊或加劇。如下所述，在我們的第一階段研究的第5個隊列中觀察到的劑量限制毒性在較低劑量下沒有觀察到，並且預計不會與標準化療通常相關的骨髓抑制和周圍神經病變的不良事件重疊。在最近完成的Ia/Ib期擴張階段評估的劑量和給藥計劃低於最大耐受劑量(MTD)，在此劑量水平下，預計人胰腺的外分泌和內分泌都不會受到伊司匹林的影響，因此治療不會對胰腺酶或胰島素水平產生影響。新的ASPIRE試驗中的劑量水平和劑量計劃將與Ia/Ib研究擴展階段評估的劑量水平和劑量計劃相同。

鳥氨酸脱羧酶抑制劑依氟鳥氨酸(CPP-1X)

鳥氨酸脱羧酶是多胺生物合成中的第一個限速酶，它催化鳥氨酸轉化為腐胺，並調節哺乳動物和許多真核細胞中多胺的生物合成。依氟鳥氨酸，又稱α-二氟甲基鳥氨酸，是一種鳥氨酸類似物。依氟鳥氨酸不可逆地與ODC1結合，並阻止天然ODC1底物鳥氨酸訪問酶的活性部位(Meyskens和Gerner 1999)。給予依氟鳥氨酸可降低ODC活性和多胺濃度。在帶有APC基因突變的遺傳小鼠模型中，給予依氟鳥氨酸可減少腸道癌變，通過運輸和分解代謝降低多胺濃度，並抑制腫瘤發展(Babbar等人。2003年)。

用依氟鳥氨酸治療動物會抑制ODC的活性，特別是在細胞分裂迅速的組織和器官中。多胺生物合成已被證明對真核細胞的生長和分化至關重要，抑制多胺生物合成可以刺激或抑制細胞分化，具體取決於所研究的模型(Gerner和Meyskens 2004)。因此，依氟鳥氨酸在各種模型中促進或抑制細胞分化。

多胺的生物合成也是化學致癌、細胞轉化和腫瘤細胞增殖的關鍵步驟，越來越多的證據表明，依氟鳥氨酸對細胞增殖和腫瘤發生的抑制作用可能涉及癌基因、多胺代謝和ODC活性之間的複雜相互關係。MYC是一種癌基因，它編碼正常細胞增殖所需的轉錄因子，但當過度表達時會導致細胞異常生長(Gerner和Meyskens 2004)。此外，c-Myc是ODC基因的轉錄激活子(Pena等人)。1993年)(貝洛-費爾南德斯、帕克漢姆和克利夫蘭1993年)。此外，依氟鳥氨酸已經被證明可以減少神經母細胞瘤細胞中的N-Myc mRNA和人結腸癌細胞中的c-Myc mRNA(Celano等人。而亞精胺優先刺激c-Myc的轉錄和表達，但不刺激c-Fos的轉錄和表達(Tabib和Bachrach 1999)。綜上所述，這些結果表明，多胺在轉錄水平上對某些癌基因的表達起反饋作用。

攜帶大腸腺瘤性息肉病突變的小鼠(APC)腫瘤抑制基因發生腸道腫瘤的數量與FAP患者中發現的數量相似。基因的突變APC基因增加了ODC的活性，並導致腸道多胺水平增加。在FAP動物模型中的研究表明，單用依氟鳥氨酸可以有效地減少腸道腫瘤的數量(Erdman等人。1999年b)和結腸腫瘤負擔(Yerushalmi等人)。2006)。依氟鳥氨酸可以降低大腸粘膜和皮膚細胞中的多胺水平(Gerner和Meyskens 2004)。

依氟鳥氨酸有益的主要臨牀證據來自前瞻性、隨機、安慰劑對照的臨牀研究，這些研究表明，依氟鳥氨酸單一療法用於某些癌症(前列腺癌和基底細胞皮膚癌)風險較高的患者。在一項隨機、安慰劑對照的臨牀研究中，有結腸息肉切除史的受試者中，依氟鳥氨酸減少了直腸粘膜組織中的多胺。這一標記物研究與FAP患者特別相關，在FAP患者中，目標組織包括腸道和結腸粘膜(Meyskens等人。1998年)。

依氟鳥氨酸已獲得監管部門的批准，作為一種大劑量靜脈給藥，用於治療一種非洲昏睡病，以及作為局部藥物治療多毛症(身體部位毛髮過度生長，毛髮通常沒有或極少生長)。沒有任何口服劑型的依氟鳥氨酸在任何適應症上獲得過監管部門的批准。

亞精胺/精胺N-乙酰轉移酶激活劑(“SSAT1”) –舒林酸

多胺的轉運是由過氧化物酶體增殖物激活受體-g(“PPARg”)維持的。該受體正向調節SSAT轉錄，促進多胺乙酰化和多胺向細胞外的運輸。在正常條件下，K-RAS分子對PPARg沒有活性。然而，K-RAS基因的突變會產生一種產物，抑制PPARg對SSAT翻譯的影響，從而導致多胺庫增加和腫瘤發生(Babbar等人。2003年)。非甾體抗炎藥，如舒林酸，通過PPARg增強SSAT的轉錄，從而增加多胺的分解代謝和輸出。

舒林酸是非甾體抗炎藥中芳基烷酸類藥物的一員，是前列腺素合成過程中環氧合酶的非選擇性抑制劑。為了瞭解舒林酸的潛在作用機制，我們測量了舒林酸碸(一種缺乏環氧合酶抑制活性的舒林酸代謝物)處理人結腸腫瘤來源細胞後的基因表達模式(Babbar等人)。2003年)。舒林酸磺酸抑制細胞生長，誘導細胞凋亡和亞精胺/精胺N-乙酰轉移酶(SSAT1)的表達，這是一種與多胺出口有關的多胺分解代謝酶(Xie，Gillie和Gerner 1997)。舒林酸磺酸通過環氧合酶不依賴於環氧合酶的轉錄激活SAT1基因中特定的PPARγ反應元件(PPRE)來誘導SAT1的表達。用舒林酸磺酸處理細胞可誘導SAT1表達並刺激多胺輸出。

在人類細胞和小鼠模型中的實驗結果表明，舒林酸和其他非甾體抗炎藥激活了多胺分解代謝(Gerner和Meyskens，2009)。因此，非甾體抗炎藥可以補充多胺合成的抑制劑，如依氟鳥氨酸，以降低組織中的多胺水平。在細胞培養中，舒林酸代謝物以劑量依賴的方式減少體外細胞存活，在24小時暴露時間超過150微米時(Lawson等人。2000)。

在小鼠和大鼠結腸癌模型上的實驗都證明瞭舒林酸的預防作用(Babbar等人。2003年)。舒林酸阻止了多發性腸道腫瘤(Min)小鼠的腫瘤形成，Min是一種模仿FAP的APC突變相關腸道癌變的小鼠模型。在Min小鼠中，腫瘤預防劑量的舒林酸抑制了組織中前列腺素E2和環氧合酶-2的水平(Boolbol等人。1996年)。在其他非臨牀研究中，舒林酸對大鼠和小鼠模型中的膀胱、肺和前胃腫瘤的形成有抑制作用(Kelloff，Boone等。1994年，Kelloff，Crowell等人。(1994年)。

雙重目標--Flynpovi

通過雙重作用機制減少多胺庫的能力，即抑制合成和增強分解代謝和輸出，導致假設Flynpovi在預防腫瘤發展方面相互補充，在多胺庫增加導致腫瘤形成增強的患者羣體中。依氟鳥氨酸是ODC的不可逆抑制劑，負責多胺的從頭合成，而舒林酸調節SSAT，SSAT在多胺的輸出和分解代謝中發揮作用。因此，這種名為Flynpovi的組合抑制了新的多胺的產生，也去除了從飲食和微生物羣中獲得的多胺。

Flynpovi在臨牀前和臨牀環境中都有能力減少胃腸道中的多胺。在Igantenko等人的研究中，Eflornithine單獨以及與非類固醇抗炎藥舒林酸或塞來昔布聯合使用對腸道腫瘤的數量、分級和多胺含量的影響被評估為APCMin/+小鼠(Ignatenko等人2008年)。依氟鳥氨酸與舒林酸聯合給藥顯著優於單獨給藥(PApcMin/+小鼠。此外，在這項研究中，除了0.5%依氟鳥氨酸治療組外，所有治療組都有顯著進展(PApcMin/+小鼠)，它沒有降低高級別腺瘤的百分比。而依氟鳥氨酸和舒林酸聯合用藥顯著(P

依氟鳥氨酸和舒林酸治療組抑制高級別腺瘤的能力是一個關鍵發現，因為該模型中的高級別腺瘤與FAP患者中可見的高級別腺瘤相關，是臨牀上切除和手術事件的指標。這些數據支持依氟鳥氨酸聯合舒林酸治療FAP患者的理論基礎，以減少腸道多胺含量和高級別腸腺瘤的發生率。

更重要的是，與Flynpovi聯合治療顯著降低了先前有散發性腺瘤的患者異時性結直腸腺瘤的發生率(Meyskens等人。2008年)。Meyskens和他的同事進行了一項IIb/III期，散發性結直腸腺瘤的雙盲藥物預防研究(PSCA研究)，在這項研究中，375名切除了散發性腺瘤的受試者接受了為期3年的依氟鳥氨酸(每天500毫克)+舒林酸(每天150毫克)的治療[N = 191])或匹配的安慰劑/安慰劑(N=184)。結果顯示，與安慰劑相比，與安慰劑相比，主動聯合療法顯著降低了異時性腺瘤的風險(70%)，降低了晚期腺瘤的風險92%，降低了多發性腺瘤的風險95%。這種聯合療法總體上耐受性良好。

散發性和FAP相關性腺瘤性息肉病的發病機制，以及依氟鳥氨酸和非甾體抗炎藥在預防散發性腺瘤和FAP患者進行性息肉中的作用機制，導致了FAP-310試驗在FAP相關患者中的發展。裝甲運兵車生殖系突變。

FAP-310第三階段研究評估了依氟鳥氨酸和舒林酸聯合治療家族性腺瘤性息肉病的療效和安全性，與單獨使用任何一種藥物相比(Burke等人。2020)。患者按1：1：1的比例隨機分配，每天服用一次依氟鳥氨酸和/或舒林酸，最長持續48個月。在一項專案後分析中，聯合用藥組的患者在長達48個月的時間內沒有進展到需要下胃腸道(LGI)手術，相比之下，舒林酸和依氟尼汀組的患者分別為7名(13.2%)和8名(15.7%)(Balaguer等人)。2022年)。這些數據表明，聯合用藥和單一用藥相比舒林酸的HR=0.00(95%CI，0.00-0.48；P=0.005)和聯合用藥的HR=0.00(95%CI，0.00-0.44；P=0.003)，都能降低接近100%的胃腸道損傷手術的風險。

依司匹明(SBP-101)的發展計劃

艾司匹林用於胰腺癌適應症的開發包括臨牀前階段和臨牀階段。臨牀前階段在2015年基本完成，由四個主要組成部分組成：化學、製造和控制(CMC)、臨牀前(實驗室和動物)藥理學研究、臨牀前毒理學研究以及澳大利亞和美國的監管提交。

準備治療胰腺癌的依司匹明Ind需要我們的製造、臨牀前毒理學、藥代動力學和代謝專家、我們的監管事務項目管理和我們內部的臨牀專業知識的合作。2015年8月，FDA接受了我們的申請。

在澳大利亞，人類研究倫理委員會(“HREC”)的申請與隨後的臨牀試驗通知(“CTN”)一起提交給治療藥物管理局(“TGA”)。

我們在以前治療的局部晚期或轉移性胰腺癌患者中進行的初步臨牀試驗是在澳大利亞和美國的臨牀地點進行的I期臨牀試驗，這是第一次人類劑量遞增安全性研究。我們聘請了在澳大利亞墨爾本和阿德萊德的主要癌症治療中心以及亞利桑那州斯科茨代爾的Mayo Clinic Scottsdale和HonorHealth治療胰腺癌的專業臨牀醫生。這些關鍵的意見領袖，在胰腺癌研究中表現良好，同意作為研究人員參與我們的第一階段人類第一研究。

我們對既往治療過的胰腺癌患者進行的第一階段安全性試驗於2016年1月開始，並於2017年9月完成。這項試驗的結果在異丙酚(SBP-101)的臨牀應用進展–胰腺癌， I期臨牀試驗設計和完成(伊維司明單一療法)下面。

我們於2020年12月完成了第二次臨牀試驗的患者招募工作。這項第二項臨牀試驗是一項Ia/Ib期研究，研究了依斯普明與兩種標準護理化療藥物吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用的安全性、有效性和藥代動力學。截至2020年12月，共有25名受試者進入Ia階段的四個隊列，另有25名受試者進入擴展Ib階段。這項試驗的安全性和中期療效結果在艾司匹林(SBP-101) 臨牀發展-胰腺癌，Ia/Ib期臨牀試驗中期結果(一線聯合治療)下面。

2022年1月，我們啟動了第三次臨牀試驗。這項新的試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，研究了依斯普明與兩種標準護理化療藥物吉西他濱和奈布-紫杉醇聯合使用的安全性和有效性。試驗設計和預期時間將在中討論臨牀發展-胰腺癌，隨機臨牀試驗設計和預期時間(ASPIRE試驗)。

此外，我們正在探索對合適的胰腺癌患者進行新的輔助治療。也有臨牀前數據表明，伊司匹林可能對胰腺癌以外的癌症具有潛在的治療用途。2021年2月，我們與約翰霍普金斯大學醫學院達成了一項研究協議。合作的重點是Panbela的研究試劑依維司普明的進一步開發，包括胰腺癌以外的細胞系的活性，為診斷提供信息的生物標記物，以及與檢查點抑制劑的潛在結合。2021年12月，該公司宣佈了積極的臨牀前數據，支持在卵巢癌細胞系中使用伊維司普明的活性，該數據於2022年提交併發表(Holbert等人。2022年)。預計與約翰·霍普金斯大學醫學院的持續關係將產生進一步的數據。

依司匹明(SBP-101)的臨牀研究進展–胰腺癌

到目前為止，我們在胰腺癌方面的臨牀進展包括：

這些計劃的細節如下。

I期臨牀試驗設計和完成(伊維司明單一療法)

我們已經完成了對既往治療過的局部晚期或轉移性胰腺癌患者的初步臨牀試驗。這是一項第一階段的人類首例劑量遞增安全性研究。從2016年1月到2017年9月，在I期試驗的劑量遞增階段，我們將29名患者納入6個隊列或組。在任何劑量水平下均未觀察到與藥物相關的骨髓毒性或周圍神經病變。除了接受安全性評估外，29名患者中有23人在第一個治療週期結束前或8周結束時使用實體腫瘤反應評估標準(RECIST)可以評估初步療效信號，RECIST是目前公認的評估腫瘤大小變化的標準。

沒有可能與常規化療藥物使用中常見的不良事件重疊的不良事件的存在，支持將伊司普明與常規化療藥物，如吉西他濱、NAB-紫杉醇，甚至FOLFIRINOX聯合使用。

Ia/Ib期臨牀試驗中期結果(一線聯合治療)

2018年，我們開始招募患者參加我們的第二項臨牀試驗，這是一項Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林與兩種標準護理化療藥物吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用的安全性、有效性和藥代動力學。共有25名受試者參加了4個隊列，以評估劑量水平和時間表。另有25名受試者參加了試驗的擴展階段。中期結果於2022年1月公佈。在可評價受試者(4個隊列，IBN=29個)中，最佳反應為CR1(3%)、PR13(45%)、SD10(34%)和PD5(17%)。一名受試者沒有接受RECIST腫瘤評估的基線後掃描。中位PFS，現在是6.5個月，可能已經受到了藥物劑量中斷的負面影響，以評估潛在的毒性。2022年1月公佈數據時，隊列4+Ib期患者的中位總生存期為12.0個月，現在最終為14.6個月。隊列2中的兩名患者已經證明瞭長期存活：一名患者在30.3個月(最終數據)，另一名患者在33.0個月，仍然活着。

圖4。 SBP 101期Ib一線聯合治療安全性試驗評價- 最佳總體響應

來源：Singhal，N.，海報演示，ASCO GI 2022

隨機臨牀試驗設計和預期時間(ASPIRE試驗)

2022年1月，該公司宣佈啟動一項新的臨牀試驗。這項試驗被稱為ASPIRE，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，與吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用，這是一種標準的胰腺癌治療方案，適用於以前未治療過轉移性胰腺癌的患者。這項試驗將在美國、歐洲和亞太地區的大約95個地點進行。

雖然在美國和世界其他地區開設臨牀診所的速度慢於最初的預期，部分原因是醫療界的資源緊張，但該公司預計到2024年初，所有國家和診所都將開放。

該試驗最初設計為II/III期試驗，樣本量較小(150)，以支持基於PFS和總體生存(OS)主要終點的中期分析所需的事件。作為對歐洲和FDA監管反饋的迴應，這項研究被修改為包括總試驗樣本量(600)和修改後的設計，以總存活率作為主要終點，在中期分析中進行檢查。還將對PFS進行分析，以提供額外的療效證據。這項修訂得到了Ia/Ib期一線轉移性胰腺癌試驗的最終數據的支持，該試驗於2020年12月完成登記。這項研究將招收600名受試者，預計需要36個月的時間才能完成登記。

2024年1月25日，該公司宣佈，該試驗已超過50%的登記人數。該公司預計，全面登記將於2025年第一季度完成，基於總體生存情況的中期數據分析應於2024年年中提供。

如果我們能成功完成FDA推薦的所有臨牀研究，我們打算尋求FDA、EMA(歐盟)、厚生福利省(日本)和TGA(澳大利亞)的上市授權。當依維司明(SBP-101)已被指定為每個地理區域的孤兒藥物時，提交費用可被免除，如“孤兒藥物狀態”中所述。

氟波維和依氟鳥氨酸的發展計劃(CPP-1X)

2009年12月，FDA接受了CPP關於聯合產品Flynpovi的IND申請，Flynpovi是候選產品，並於2009年11月和2018年8月接受了IND對依氟鳥氨酸的申請。

Flynpovi的CPP執行的FAP和結腸癌預防的開發計劃包括臨牀前/非臨牀和臨牀階段。非臨牀階段由四個主要部分組成：CMC、臨牀前(實驗室和動物)藥理學研究、臨牀前毒理學研究以及美國和歐洲的監管提交。同樣，幾種不同適應症的依氟鳥氨酸和依氟鳥氨酸香包的開發計劃包括美國監管機構提交的大部分相同的主要成分。

臨牀發展–弗林波維

到目前為止，我們對Flynpovi的臨牀開發包括：

FAP-310 III期試驗

在FAP-310 III期研究中，在患有FAP的成人中進行了Flynpovi（ES combo）組合與藥物依氟鳥氨酸或舒林酸單獨相比的療效和安全性。共有171例患者接受了隨機化。Flynpovi組56例患者中有18例（32%）發生疾病進展，舒林酸組58例患者中有22例（38%），依氟鳥氨酸組57例患者中有23例（40%）發生疾病進展，風險比為0.71（95% CI，0.39至1.32），Flynpovi與舒林酸（P = 0.29）相比，為0.66（95% CI，0.36至1.23）。在事後分析中，聯合治療組中沒有患者進展至需要LGI手術長達48個月，而舒林酸和依氟鳥氨酸組分別有7例（13.2%）和8例（15.7%）患者。這些數據對應於聯合治療與單藥治療之間需要LGI手術的風險降低接近100%，HR = 0.00（95%CI，0.00-0.48; P HR = 0.00（95%CI，0.00-0.44; P = 0.003）。

鑑於LGI組的統計學顯著性，向FDA提交了NDA。由於研究未能達到主要終點，NDA基於探索性分析的結果，因此發佈了完整的回覆函。為了解決這一缺陷問題，公司必須提交一項或多項充分且對照良好的臨牀試驗的結果，這些試驗證明瞭對臨牀終點的影響。

結腸癌生存者的III期臨牀試驗

與NCI和SWOG合作，已經啟動了一項III期臨牀試驗，以研究Flynpovi作為結腸癌倖存者使用的治療方法的益處。該試驗被命名為PACES，意思是“用依氟鳥氨酸和舒林酸預防腺瘤和癌症”。PACES試驗由NCI資助，由SWOG管理。這是一項正在進行的Flynpovi雙盲安慰劑對照試驗，旨在預防0-III期結腸癌或直腸癌患者的高風險腺瘤和第二原發性結直腸癌復發，III期PACES。本研究的目的是評估Flynpovi（依氟鳥氨酸和舒林酸的組合）（與相應的安慰劑相比）與對照組相比，每日給藥三年後是否具有降低的癌症或高風險腺瘤複發率。我們對試驗數據擁有專有權，用於監管和商業目的。

臨牀發展–依氟鳥氨酸（CPP – 1X)

到目前為止，我們對依氟鳥氨酸的臨牀開發包括：

II期胃癌預防試驗

H.幽門 是人類最常見的細菌感染，並導致所有個體的胃炎。胃炎沿着“Correa級聯”從胃炎進展到萎縮性胃炎的癌前階段（特化胃上皮的喪失）和腸上皮化生（“IM”），再到胃腺癌（Correa 1992）。響應於 幽門螺桿菌感染宿主激發強烈的先天性和適應性免疫應答，其導致粘膜炎症，但不能根除生物體。幾項研究表明，免疫應答的失敗可能與L-精氨酸代謝和多胺的失調有關，包括巨噬細胞對鳥氨酸脱羧酶（“ODC”）的上調（Chaturvedi等人，2010年; Chaturvedi，de Sablet，Coburn等人，2012年）（Chaturvedi，de Sablet，Peek，et al. 2012），（Chaturvedi et al. 2011）（Xu et al. 2004）（Chaturvedi et al. 2014）（Chaturvedi et al. 2004）。多胺的水平增加， 幽門螺桿菌-誘導的小鼠胃炎，口服DFMO治療降低胃多胺水平， H.幽門 定植和胃炎（Chaturvedi et al. 2010）。在沙鼠模型中， 幽門螺桿菌- 誘導的胃癌，多胺水平與胃炎水平、DNA損傷和向異型增生/癌的進展相關。在該模型中，依氟鳥氨酸降低多胺水平和DNA損傷，並將異型增生和癌的發生率降低>50%（Chaturvedi et al. 2014）。

與範德比爾特大學的研究人員合作，並由NCI資助，在洪都拉斯和波多黎各進行的安慰劑啟動的II期試驗是一項隨機，雙盲研究，在胃癌前病變患者中比較每日一次依氟鳥氨酸與安慰劑長達18個月的治療期。該試驗已完成，正在進行數據分析。該公司已收到孤兒藥指定使用依氟鳥氨酸治療胃癌在美國。

I期和II期新發1型糖尿病（T1 D）試驗

T1 D是一種器官特異性自身免疫性疾病，其特徵在於胰腺β細胞的慢性免疫介導的破壞，導致部分或在大多數情況下絕對胰島素缺乏。大多數病例由自身免疫介導的胰腺β細胞破壞引起，其發生率可變。當大約90%的胰腺β細胞被破壞時，患者出現臨牀症狀。因此，保留β細胞功能是有前景的治療目標（Couper et al. 2014）。ODC活性在早期糖尿病腎病中上調，導致腎臟肥大和超濾（Pedersen et al. 1992; Deng et al. 2003）。 活體內在新近發作的T1 D的實驗模型中評價依氟鳥氨酸的研究證實了其在抑制腎肥大和增生的發展、降低糖尿病的發病率、增加β細胞羣的存活和再生、減少胰島素炎和維持T細胞亞羣的免疫耐受平衡中的作用。

該公司與印第安納大學的研究人員合作，進行了一項JDRF資助的I期研究，以評估增加依氟鳥氨酸劑量對近期發病的1型糖尿病患者的安全性和有效性。已完成的I期試驗表明，3個月的口服依氟鳥氨酸療程在兒童和成人近期發作的T1 D患者中耐受性良好，不良事件特徵良好。尿多胺數據表明，依氟鳥氨酸治療有效地抑制了鳥氨酸脱羧酶活性，反映了尿腐胺值的劑量依賴性降低。此外，儘管沒有把握度檢測代謝療效，但接受750 mg/m2治療的受試者²/天和1000 mg/m²治療後6個月，與安慰劑相比，依氟鳥氨酸/天的劑量表現出更高的C肽AUC，表明β細胞功能改善。這些數據表明，依氟鳥氨酸可以單獨改善β細胞功能，也可以在聯合方案中改善β細胞功能，以治療或預防1型糖尿病，包括免疫療法。正在計劃一項更大規模的II期研究，以檢測依氟鳥氨酸治療對C肽維持的影響，目標是在2023年初啟動。

I/II期STK-11突變型NSCLC試驗

STK 11是肺腺癌中第四大最常見的突變基因，在所有病例中高達30%發生功能喪失（Laderian et al. 2020）。LKB 1缺失患者細胞毒性T細胞浸潤減少，無論PDL-1狀態如何，對抗PD 1或抗PDL-1治療反應較差。在CheckMate-057試驗中，攜帶KRAS和STK 11共突變的肺腫瘤對PD-1軸抑制劑的應答較差（Skoulidis et al. 2018）。這些結果表明，STK 11突變的腫瘤被發現具有冷免疫微環境，無論KRAS狀態如何。

使用兩個註釋良好的肺腺癌數據集的生物信息學分析鑑定了鳥氨酸脱羧酶（依氟鳥氨酸的靶點）的上調。此外，LKB 1缺失腫瘤顯示了幾種溶質轉運蛋白的顯著上調（SLC7A2, SLC14A2，以及SLC16A4). SLC7A2已知負責陽離子氨基酸精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸的膜轉運。此外，LKB1失去了精氨酸轉化為鳥氨酸和尿素(通過精氨酸酶)和鳥氨酸轉化為腐胺(通過ODC1)的精氨酸途徑。綜上所述，這些結果表明ODC1可能是LKB1缺失肺癌的關鍵代謝驅動因素。

在其他模型系統中，依氟鳥氨酸治療已被證明可以調節腫瘤微環境。一項先前研究的隊列顯示，ODC1可能有助於免疫抑制(Chamaillard等人。1997年)。由於依氟鳥氨酸是一種ODc1抑制劑，推測用eflornithine抑制代謝酶odc1將增加LKB1缺失腫瘤中腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)的數量，並恢復PD(L)-1阻斷對這些患者的益處。

該公司目前正在計劃一項由研究人員發起的I/II階段試驗，以評估STK-11突變非小細胞肺癌患者的依氟鳥氨酸，目標是在2023年初開始。

神經母細胞瘤試驗

神經母細胞瘤是一種起源於未成熟神經細胞的罕見癌症，佔兒童癌症死亡的近15%。^[1]Panbela治療公司的子公司癌症預防制藥公司與領先的神經母細胞瘤研究小組廣泛合作，如神經母細胞瘤髓母細胞瘤翻譯研究聯盟(NMTRC)(現已擊敗兒童癌症)、神經母細胞瘤治療新進展(NANT)、兒童腫瘤學小組(COG)和國家癌症研究所(NCI)，開發依氟鳥氨酸作為治療神經母細胞瘤的臨牀藥物

2023年7月，該公司宣佈已將其依氟鳥氨酸兒童神經母細胞瘤項目的某些資產剝離給US WorldMeds®¹(“USWM”)，一家總部位於肯塔基州的專業製藥公司。根據協議條款，Panbela有權獲得高達約950萬美元的非稀釋資金，以換取出售其用於依氟鳥氨酸的兒科神經母細胞瘤計劃中的某些資產。Panbela將在USWM成功完成與依氟鳥氨酸的臨牀開發、監管批准和商業銷售相關的里程碑後收到付款。

2023年12月，該公司宣佈，USWM獲得了FDA對其NDA的批准，將依氟鳥氨酸用作緩解期神經母細胞瘤的維持療法。

總開發成本

艾司匹林的開發包括臨牀前和臨牀開發兩個階段。我們已經完成了針對胰腺癌的初步臨牀前開發工作以及兩項I期臨牀試驗。第二階段/第三階段試驗剛剛開始。如果我們的IVOSPEMEN候選產品的一線臨牀試驗的結果證明繼續開發是合理的，那麼可能需要在外國司法管轄區進行FDA或其他批准的額外臨牀試驗。額外臨牀試驗的成本和時間在很大程度上取決於試驗的性質和規模。

Flynpovi的開發還涉及FAP和結腸癌預防的臨牀前和臨牀開發工作。該公司打算確保FDA和歐洲藥品管理局(“EMA”)就全球註冊試驗達成共識。

孤兒藥物狀況

《孤兒藥品法》規定，旨在安全有效地治療、診斷或預防罕見疾病的藥物具有特殊地位，這些疾病在美國影響不到20萬人，或影響超過20萬人，但製造商不應收回開發和銷售此類藥物的成本。指定孤兒藥物的好處是通過以下方式降低藥物開發成本：(I)簡化FDA的審批程序，(Ii)為與藥物開發相關的費用提供税收減免，(Iii)允許孤兒藥物製造商獲得FDA的援助，資助批准孤兒藥物所需的臨牀測試，以及(Iv)促進藥物開發工作。更重要的是，FDA在批准後授予該製造商七年的美國獨家營銷權，大大提高了這家孤兒藥物製造商收回開發藥物投資的能力。因此，將候選產品指定為孤兒藥物可能會使其贊助商有機會採用更快、更便宜的途徑將其產品商業化。

2014年，我們獲得了美國的艾司匹林孤兒藥物地位。2022年12月14日，我們宣佈，EMA孤兒藥物產品委員會對Panbela申請將依託普明(SBP-101)與吉西他濱和NAB紫杉醇聯合應用於轉移性胰腺導管腺癌患者的孤兒指定發表了積極的意見。

我們已經在美國(分別為2013年和2011年)和歐洲(分別為2013年和2011年)獲得了FAP的Flynpovi和Eflornithine的孤兒藥物指定資格。此外，我們還在美國(2010年)和歐洲(2011年)獲得了依氟鳥氨酸作為神經母細胞瘤單一藥物的孤兒藥物指定資格，在美國獲得了治療胃癌(2015年)的孤兒藥物指定資格。

快速通道

2020年6月，我們獲得了FDA的快速通道指定，用於開發與吉西他濱和NAB-紫杉醇聯合使用時用於治療轉移性PDA一線患者的伊維司汀。

此外，2017年9月，我們獲得了FDA的快速通道指定，用於開發治療FAP的Flynpovi。

有了快速通道指定，我們或我們的北美合作伙伴可能會與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成之前審查新藥申請(“NDA”)的部分。如果我們提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則FDA可能會撤回該指定。

知識產權

由於我們的合同製造商Syngene International Ltd努力改進合成工藝，已經開發出一種新的較短的合成工藝，其專利(US 11,098,005 B2)“生產(65,155)-3，8，13，18-TETRAAAAICOSANE-6，15-diol的方法”於2021年8月24日頒發給Panbela。專利權利要求涵蓋了一種生產伊夫斯明的新方法，並將合成步驟從19步減少到6步。

對於Flynpovi來説，有一種物質專利的成分是依氟鳥氨酸和舒林酸的固定劑量組合，它被廣泛國有化，提供了到2037年的潛在保護。此外，我們持有Flynpovi和/或Eflornithine用於治療家族性腺瘤性息肉病、神經母細胞瘤和新近發病的1型糖尿病的幾種使用方法專利。

我們正在評估提供額外知識產權的其他機會。

人力資本管理

截至2024年1月23日，我們有8名員工，其中7名是全職員工。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們相信，我們與員工的關係是良好的。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和基於現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵人員，以激勵這些人員盡其所能，實現我們的目標，導致公司的成功，併為我們的股東增加價值。

我們重視勞動力背景和視角的多樣性，我們的政策是，我們不基於種族、宗教、信仰、膚色、民族血統、血統、身體殘疾、精神殘疾、醫療條件、遺傳信息、婚姻狀況、性別認同、性別表達、年齡、軍人和退伍軍人身份、性取向或聯邦、州或地方法律確立的任何其他受保護的特徵而進行歧視。

我們相信，運營責任可以由我們現有的員工、獨立顧問和我們的全球CRO來處理。我們歷來使用獨立顧問和承包商的服務來提供各種專業服務。我們相信，第三方服務提供商的這種使用增強了我們將一般和管理費用降至最低的能力。我們打算定期評估我們的人員和人才需求，如果這成為更合適的資源選擇，預計會增加員工。

競爭

治療癌症的新產品的開發和商業化競爭激烈，並受到快速和重大技術變化的影響。雖然我們相信我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。我們的許多競爭對手擁有明顯更多的財力、技術和人力資源。規模較小的初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們在目前的候選產品方面面臨競爭，在未來的候選產品方面也將面臨競爭，這些競爭來自制藥、生物技術和其他相關市場的細分市場，這些市場尋求針對與癌症相關的分子改變和信號通路的方法。我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們的產品更有效、更方便、更便宜或具有更好安全性的藥物，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面可能比我們更成功。

此外，我們可能需要與診斷公司合作開發我們的候選產品，在建立這些合作時，我們將面臨來自其他公司的競爭。我們的競爭對手還將在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。

此外，我們還面臨更廣泛的市場競爭，以獲得具有成本效益和可報銷的癌症治療。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、免疫治療、激素治療和靶向藥物治療或這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但只要它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的候選產品可能會被批准作為伴隨療法，而不是與當前的療法競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將高於競爭對手的仿製藥，包括品牌仿製藥。因此，我們成功推向市場的任何候選產品要獲得市場認可，並獲得相當大的市場份額，都將構成挑戰。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中的進步，護理標準將是什麼。

商業化

我們還沒有建立銷售、營銷或產品分銷基礎設施，也沒有投入大量的管理資源來規劃這樣的基礎設施，因為我們的主要候選產品仍處於早期臨牀開發階段。我們目前預計，我們將與一家擁有履行這些職能的專業知識和能力的更大的製藥機構合作。

如果獲得批准，Flynpovi將以1：2的速度在北美商業化。

製造業和供應商

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀試驗，以及我們可能商業化的任何產品的商業生產。如果需要，我們打算通過簽訂供應協議或通過其他安排，與第三方製造商接洽，為我們提供額外的SBP-101臨牀供應。在我們向FDA提交保密協議之前，我們確定了有資格的製造商為我們的初始候選產品提供活性藥物成分和灌裝和完成服務，並希望在未來的任何候選產品中繼續使用這種方法。

確保Flynpovi的生產用於進一步的臨牀研究和北美的商業化，如果該產品獲得批准，將由One-Two負責，該公司獲得了為北美生產的非獨家許可證。

材料協議

我們與UFRF於2011年12月22日簽訂的《標準獨家許可協議》(“許可協議”)授予我們對已頒發的美國專利號US 5,962,533(已於2016年2月到期)和US 6,160,022(已於2020年7月到期)所涵蓋的專有技術的獨家許可，以及許可協議所定義的專有技術，UFRF保留用於學術或政府用途。根據這項協議，我們同意向UFRF支付各種特許權使用費、費用和里程碑付款。許可協議於2016年12月修訂(“第一修正案”)，並於2019年10月再次修訂(“第二修正案”)。根據第二修正案，許可協議中定義的所有最低特許權使用費和里程碑付款都被取消。此外，特許權使用費的支付期限被改為(I)自第一次商業銷售之日起十(10)年或(Ii)各國市場排他期中較短的一個。UFRF還可以因標準和類似原因終止本許可證，如重大違反協議、破產、未能支付特許權使用費和其他習慣性條件。該協議允許，如果在2025年12月31日之前沒有進行第一次商業銷售，UFRF將終止。

政府監管

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。除其他事項外，《聯邦食品、藥品和化粧品法》以及其他聯邦和州法規和條例對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及進出口進行管理。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，針對新產品或批准產品的某些更改的藥物產品開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交必須在臨牀試驗開始之前生效的IND，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室實踐。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括研究人員的手冊、關於產品化學、製造和控制的信息、潛在的副作用和風險，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。

在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供研究用新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐(GCP)，這是一項旨在保護患者權利和健康並界定臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會(“IRB”)批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。

支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，即最初將該藥物引入健康的人體受試者/患者中，對該藥物進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行關鍵或第三階段試驗，以獲得有關大量患者的臨牀療效和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估該藥物的總體效益-風險關係，併為藥物的標籤提供足夠的信息。在許多情況下，FDA需要兩個充分和良好控制的第三階段臨牀試驗來證明該藥物的療效。如果研究是一項大型的多中心試驗，證明瞭內部一致性，並且在統計學上非常有説服力地發現了對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義的影響並具有潛在的嚴重後果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的，則具有其他確認性證據的單一第三階段試驗可能就足夠了。在NDA獲得批准後，可能會進行第四階段試驗，以評估長期安全性、生活質量或成本效益。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA並提交給FDA。在該產品開始在美國上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、毒理學、製造、控制和任何擬議的標籤有關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本很高，而且費用通常每年都會增加。

FDA自收到NDA之日起有60天的時間根據該機構的門檻確定申請是否被接受備案，該機構認為申請足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在審查NDA時設定某些績效目標，以鼓勵及時性。大多數標準審查藥品申請在提交後12個月內進行審查；大多數優先審查藥物申請在提交後8個月內進行審查。優先審查可以適用於FDA確定在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。如果獲得優先審查，FDA的目標是在六個月內對申請採取行動。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA還可以將新藥產品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請，提交給外部諮詢委員會-通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組-進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合當前良好的生產實踐(“cGMP”)，這是一個規範生產的質量體系，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全和有效的。

在FDA評估NDA和生產設施後，它會發出批准函或完整的回覆函。完整的回覆函通常會概述提交材料中的缺陷，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果FDA在重新提交NDA時滿意地解決了這些缺陷，FDA將發佈批准函。FDA承諾在兩個月或六個月內審查這些重新提交的申請，具體取決於所包含的信息類型。

批准函授權該藥物的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能需要風險評估和緩解策略（“REMS”），以幫助確保藥物的益處超過潛在風險。REMS可包括用藥指南、醫療保健專業人員溝通計劃和確保安全使用的要素（“ETASU”）。ETASU可以包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下配藥、特殊監測和使用患者登記。REMS的要求可能會對藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監督，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果不符合監管標準或在首次上市後發現問題，產品批准可能會被撤回。

對已批准申請中確定的某些條件的變更，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，需要在實施變更之前提交新的NDA或NDA補充申請並獲得FDA批准。新適應症的NDA補充通常需要與原始申請中相似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充時使用與審查NDA相同的程序和行動。

快速通道指定和加速批准

FDA必須促進以下藥物的開發並加快其審評：（1）預期用於治療嚴重或危及生命的疾病;或（2）沒有有效治療方法的疾病，但證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求。根據快速通道計劃，新候選產品的申辦者可以在申請候選產品IND的同時或之後，要求FDA將特定適應症的候選產品指定為快速通道藥物。FDA必須在收到申辦者申請後的60天內確定候選產品是否符合快速通道認定資格。

根據快速通道計劃和FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。

在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成IV期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該藥物從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的優先審查。

如果申請被授予快速通道認定，申辦者可能會與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成前審查NDA的部分內容。如果申請人提供並獲得FDA批准，申請人支付適用的用户費用，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道認定，則FDA可能會撤銷該認定。

突破性治療指定

FDA還需要加快開發和審查用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物的批准申請，其中初步臨牀證據表明該藥物可能在一個或多個臨牀顯著終點上比現有療法有實質性改善。根據突破性治療計劃，新候選產品的申辦者可以要求FDA將特定適應症的候選產品指定為突破性治療。FDA必須在收到申辦者的申請後60天內確定候選產品是否符合突破性治療的資格。

孤兒藥物的指定和排他性

《孤兒藥品法》為開發用於治療罕見疾病或疾病的產品提供了激勵措施。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從產品的銷售中收回。如果贊助商證明一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA將批准該產品的孤兒指定為孤兒疾病適應症，前提是同一藥物尚未被批准用於贊助商正在尋求孤兒指定的適應症。如果相同的藥物已經被批准用於贊助商尋求孤兒指定的適應症，贊助商必須提出看似合理的臨牀優勢假説，才能獲得孤兒指定。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA批准孤兒稱號後，FDA披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。

孤兒指定可以為製造商提供福利，如研究撥款、税收抵免、《處方藥使用費法案》(PDUFA)申請費用減免和獲得孤兒藥物專營權的資格。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或疾病的活性部分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這在七年內禁止FDA批准另一種含有相同活性成分的產品用於相同的適應症，除非在有限的情況下。在某些情況下，孤兒藥物獨佔性不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有相同適應症的具有相同活性成分的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物獨佔性的公司無法滿足市場需求。此外，FDA可以批准一種以上的產品用於同一孤兒適應症或疾病，只要這些產品含有不同的有效成分。此外，競爭對手可能獲得對孤兒藥物具有排他性的適應症的不同產品的批准，或獲得對同一產品但對孤兒藥物具有排他性的不同適應症的批准。

在歐洲聯盟，孤兒藥物指定還使締約方有權獲得財政獎勵，如減少費用或免除費用，並在藥物或生物製品獲得批准後授予10年的市場排他性。如果不再滿足孤兒藥物指定標準，包括證明該產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至6年。

在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

審批後要求

一旦保密協議獲得批准，產品將受到某些批准後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品只能按照批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、風險評估和緩解策略，或REMS，以及監測批准產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後，必須繼續符合當前的良好生產實踐或cGMP。藥品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。在FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在初始營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。

附加規例及環境事宜

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部的其他部門(如監察長辦公室)、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/教育資助項目必須遵守《社會保障法》、《虛假申報法》中的反欺詐和反濫用條款，我們的活動可能會牽涉到《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)和類似的州法律中的隱私條款，每項法律都經過了修訂。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。有法定的例外和監管的避風港，保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。雖然我們有理由相信我們的做法符合《反回扣法規》，但我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，《平價醫療法案》修訂了《反回扣法規》下的意圖標準，使之成為更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦《虛假申報法》(下文進一步討論)，包括因違反聯邦《反回扣法令》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事金融處罰條例授權對任何個人或實體施加嚴厲的經濟處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦醫療計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

除其他事項外，聯邦虛假申報法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，理由是據稱向客户提供免費產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司推銷產品用於未經批准的用途，從而導致提交虛假聲明，因此不能報銷。

HIPAA制定了新的聯邦刑法，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務相關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《促進經濟和臨牀健康的健康信息技術法》(“HITECH”)及其實施條例修訂，對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於代表覆蓋實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，ACA範圍內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(除某些例外情況)可以支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商報告與向醫生、其他指定的保健專業人員和教學醫院或應醫生、其他指定的保健專業人員和教學醫院的請求或代表其指定的實體或個人進行或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，並每年報告由醫生和其他指定的保健專業人員及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。一些州也有類似的法律，要求製造商報告向覆蓋的個人和實體轉移的某些價值。為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州註冊藥品和生物製品的製造商和批發商，包括在某些州將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在參與政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減和重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

承保和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人為此類產品提供保險的程度和建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。聯邦醫療保險報銷也是如此，不同的供應商處理付款，因此一個供應商的保險不能保證所有其他供應商都會提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，美國聯邦政府在藥品定價相關問題上的立場正在演變和不確定，任何變化都可能對美國的藥品定價產生實質性影響，如果獲得批准，也可能對我們的候選產品產生實質性影響。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了很大一部分藥品成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。英國的國家健康與護理卓越研究所(“NICE”)也需要考慮成本效益分析。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和報銷，我們獲得商業銷售監管批准的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理式醫療的重視有所增加，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使我們獲得監管批准的一種或多種產品獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。

可用信息

我們的網站位於www.Panbela.com。本網站所載或與本網站有關的資料並非本招股章程的一部分。我們已經包括我們的網站地址作為事實參考，並不打算它是一個積極的鏈接到我們的網站。

我們通過我們的網站免費提供我們根據《交易法》第13（a）或15（d）條向SEC提交或提供的材料，包括我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及這些報告的修訂。這些材料在我們以電子方式向SEC提交或提供後，將在合理可行的情況下儘快發佈到我們的網站上。

公眾可以閲讀和複製我們向SEC提交的任何材料，其公共參考室位於華盛頓特區西北第五街450號，郵編20549。有關公共參考室運作的信息，可致電SEC 1-800-SEC-0330。美國證券交易委員會維護一個網站，其中包含報告，代理和信息聲明以及有關我們和其他發行人的其他信息，這些信息以電子方式在http://www.sec.gov上提交。

管理

關於我們的執行官員的信息

詹妮弗·K辛普森博士，MSN，CRNP，55歲，自二零二零年七月起擔任本公司總裁兼首席執行官及董事。在加入本公司之前，Simpson博士曾擔任Delcath Systems，Inc.的總裁兼首席執行官以及董事會成員。（納斯達克股票代碼：DCTH），2015年至2020年6月。自2012年以來，她曾在Delcath擔任過其他各種領導職務。從2011年到2012年，Simpson博士擔任ImClone Systems，Inc.全球營銷副總裁，腫瘤品牌負責人。（Eli Lilly and Company的全資子公司），在那裏她負責所有產品商業化活動和後期資產之一的發佈準備。從2009年到2011年，Simpson博士擔任副總裁，產品冠軍，並從2008年到2009年擔任ImClone產品Ramucirumab的副總裁，產品冠軍。從2006年到2008年，Simpson博士擔任Ortho Biotech（現為Janssen Biotech）的腫瘤治療營銷產品總監，Ortho Biotech是一家總部位於賓夕法尼亞州的生物技術公司，專注於免疫學，腫瘤學和腎臟病學的創新解決方案。在她職業生涯的早期，辛普森博士花了十多年的時間擔任血液學/腫瘤學護士執業者和教育工作者。Simpson博士曾在Eagle Pharmaceuticals，Inc.的董事會、提名和公司治理委員會任職。自二零一九年八月起及自二零二一年七月起為CytRx Corporation董事會成員。辛普森博士獲得了博士學位。匹茲堡大學流行病學碩士羅徹斯特大學護理學學士，紐約州立大學水牛城分校的護理專業。

Susan Horvath，64歲，自2018年4月起擔任我們的副總裁兼首席財務官。Horvath女士曾在製藥、醫療保健和消費者組織中擔任財務和運營職位。除了在公司的職位外，Horvath女士還擔任董事會成員，併為Photonic Pharma，LLC提供財務諮詢服務，該公司是一家專注於早期藥物發現效率的私人控股公司。在加入Panbela團隊之前，Horvath女士於2016年至2018年1月擔任Eyebobs，LLC（一家專注於矯正視力眼鏡的私營公司）的首席財務官; Tenacious Holdings，Inc.的副總裁兼首席財務官。（d/b/a ergodyne），一傢俬人控股的安全產品公司，2014年至2016年; Healthsense，Inc.的首席財務官兼人力資源副總裁，一家下一代技術（SaaS）和遠程監控公司，專注於提供安全和提高生活質量，同時降低老年人和脆弱成年人的整體醫療保健成本，2011年至2014年;首席財務官，Hemosphere公司運營和人力資源副總裁，2008年至2010年，擔任早期商業化階段醫療器械公司副總裁兼國際團隊負責人; 2004年至2007年，擔任CNS，Inc.副總裁兼國際團隊負責人，CNS，Inc.是一家專注於開發和營銷強大消費品牌的上市消費者保健產品公司。Horvath女士擁有伊利諾伊大學香檳分校的會計學學士學位，是註冊管理會計師和註冊公共會計師，不活躍。

關於我們董事會的信息

我們的業務由董事會監督，董事會分為三個類別，數量儘可能接近相等，董事通常被選為指定類別，任期三年。以下載列有關董事會現任成員的若干資料：

第二類董事-任期於2024年屆滿

Michael T.卡倫，醫學博士，工商管理碩士77歲，自2021年5月退任本公司僱員以來，一直擔任本公司董事會主席及非僱員董事。Cullen博士自本公司於2011年11月共同創立以來一直擔任執行主席兼董事。Cullen博士為我們公司帶來了33年的製藥經驗，包括與開發階段公司合作規劃，設計和推進從臨牀前到臨牀開發的候選藥物的專業知識。Cullen博士於2018年10月至2020年7月期間擔任我們的總裁兼首席執行官。他曾於2011年11月至2015年6月擔任我們的首席醫療官和總裁。Cullen博士在2009年至2011年期間為製藥行業提供盡職調查諮詢，此前一年他曾擔任過Tumblai Pharmaceuticals的過渡諮詢。他曾擔任MGI Pharma Inc.的首席醫療官，開發了幾種腫瘤藥物。從2000年到2008年，之前在動力局Searle，SunPharm Corporation，以及IBAH Inc.臨牀諮詢副總裁，他曾在世界第五大合同研究組織中任職，為製藥行業的幾家處於發展階段的公司提供商業戰略諮詢服務、制定發展計劃、監管事宜和設計臨牀試驗。卡倫博士也是IDD醫療公司的聯合創始人兼首席執行官，IDD醫療公司是一家制藥初創公司。Cullen博士於1988年加入3 M製藥公司，為心血管、肺、風濕病和免疫反應調節藥物的開發做出了貢獻。在他的職業生涯中，Cullen博士幫助獲得了10種藥物的批准，其中包括自2004年以來的三種：Aloxi®，Dacogen®和Lusedra®。卡倫博士於1977年至1988年在明尼蘇達州奧瓦通納的奧瓦通納診所執業，並擔任院長。Cullen博士擁有明尼蘇達大學的醫學博士和理學學士學位以及工商管理碩士學位。他畢業於聖託馬斯大學，並通過北卡羅來納大學教堂山分校和北卡羅來納州威爾明頓分校完成了內科住院醫師和董事會認證。

D. Robert Schemel先生，68歲，自2015年9月起擔任董事。Schemel先生曾擔任Sun BioPharma Research，Inc.的董事。自2012年3月以來。Schemel先生在農業行業擁有超過39年的經驗。從1973年到2005年，Schemel先生在明尼蘇達州的Kandiyohi縣擁有並經營一家農場，建立了一個5,000英畝的種植玉米、大豆和甜菜的農場。Schemel先生在董事會任職方面擁有豐富的經驗。從1992年至1996年，他擔任ValAdCo的董事會成員，然後從1996年至2003年，他擔任鳳凰生物複合材料的董事會主席。

第三類董事-任期於2025年屆滿

Arthur J. Fratamico，58歲，自2019年12月起擔任本公司董事。彼為註冊藥劑師，於醫藥行業擁有逾30年經驗，並自二零二一年五月起擔任Radiant Biotherapeutics之首席執行官，該公司正推進一項專注於開發多價及多特異性抗體Multabodies之新型抗體平臺。在加入Radiant之前，Fratamico先生曾擔任Galera Therapeutics，Inc.的首席商務官，一家生物製藥公司，致力於發現和開發新型歧化酶模擬物，目標是改變癌症放射治療，自2017年1月以來。在加入Galera之前，Fratamico先生曾擔任Vitae Pharmaceuticals，Inc.的首席商務官，納斯達克上市的臨牀階段生物技術公司，從2014年5月到2016年12月出售給Allergan。在加入Vitae Pharmaceuticals之前，他曾在多家生物技術公司擔任類似的行政職務，領導其業務發展工作，包括促進Gemin X Pharmaceuticals，Inc.的銷售。和MGI Pharma，Inc.除了負責眾多許可交易和收購外，他還指導企業戰略並管理外部企業溝通。他還曾擔任多個高級營銷、產品規劃和新產品開發職位。Fratamico先生擁有費城藥學與科學學院的藥學學士學位和工商管理碩士學位。來自德雷克塞爾大學

Jeffrey S. Mathiesen先生，63歲，自二零一五年九月起擔任本公司董事。Mathiesen先生還擔任NeuroOne Medical Technologies Corporation（一家上市醫療器械公司）的董事和審計委員會主席。自2021年6月起，Mathiesen先生擔任Helius Medical Technologies，Inc.的首席財務官、司庫兼祕書。（納斯達克：HSDT），一家上市醫療器械公司，開發專注於神經健康的非侵入性平臺技術，他自2022年5月起擔任董事，此前曾於2020年6月至2021年6月擔任董事兼審計委員會主席。此外，Mathiesen先生曾擔任Healthcare Triangle，Inc.的董事和審計委員會主席。（納斯達克：於二零二二年三月至二零二二年十二月期間，彼曾擔任eNeura，Inc.（一家為醫療保健及生命科學提供雲及數據轉型平臺及解決方案的上市供應商）的董事及審核委員會主席，一傢俬人控股的醫療技術公司，從2018年7月到2020年2月提供急性治療和預防偏頭痛的治療。Mathiesen先生曾擔任Teewinot Life Sciences首席執行官的顧問，Teewinot Life Sciences是一傢俬人控股的生物製藥公司，專注於2019年10月至2019年12月的純藥用級大麻素的生物合成生產，並於2019年3月至2019年10月擔任首席財務官。於二零二零年八月，Teewinot Life Sciences根據美國破產法第11章提出自願呈請。此前，他曾擔任Genphire Therapeutics Inc.的首席財務官，2015年9月至2018年9月，一家上市生物製藥公司。2015年8月至2015年9月，他擔任Genphire的顧問。他曾擔任陽光之心公司的首席財務官，一家上市醫療器械公司，2011年3月至2015年1月。Mathiesen先生自1993年起在上市公司擔任行政職務，包括副總裁和首席財務官。Mathiesen先生持有學士學位。在會計從南達科他大學，也是一個註冊會計師。

第一類董事-任期於2026年屆滿

Daniel J. Donovan，59歲，自2022年6月起擔任董事。彼自二零一一年起擔任CPP之董事兼首席商務官（非僱員職位），直至緊接Panbela於二零二二年六月完成收購CPP前為止。他曾擔任rareLife Solutions，Inc.的首席執行官，自2014年創立以來，它一直是一傢俬人公司。他自2023年1月起在Intensity Therapeutics董事會任職，是審計委員會成員。在加入rareLife之前，多諾萬於2001年創立了Envision Pharma，擔任董事總經理，然後擔任總裁，直到2011年。Envision Pharma於2008年被United BioSource Corporation收購，Donovan先生擔任戰略和市場開發高級副總裁，並是領導團隊的成員。Donovan先生的職業生涯始於輝瑞，曾擔任多個職務，責任越來越大，從美國和國際的銷售到市場研究和營銷，最終擔任董事和歐洲團隊負責人。在輝瑞任職期間，他在製藥行業一些最成功產品的商業化方面發揮了關鍵作用。

傑弗裏·E.雅各布先生，62歲，自二零二二年六月起擔任董事。彼自二零零九年起擔任CPP首席執行官，直至緊接Panbela於二零二二年六月完成收購CPP前為止。他也是圖森製藥風險投資有限責任公司的負責人，這是一家總部位於亞利桑那州的生物製藥諮詢和投資公司，他自2004年以來一直擔任該職位。2004年，Jacob先生創立了Systems Medicine Inc.，他是一家將系統生物學、預測性藥物基因組學和臨牀試驗設計創新應用於開發新癌症藥物的初創公司，並擔任其首席執行官，直到2007年出售，此後他擔任部門首席執行官，直到2008年底。1987年至2004年，Jacob先生受僱於Research Corporation Technologies，最近擔任高級副總裁。在此期間，他領導了Research Corporation Technologies從專利開發和許可組織轉型為早期技術孵化和風險部署公司。他曾擔任Research Corporation Technologies的董事會成員，目前擔任其主席。他也是創始董事會成員，曾擔任關鍵路徑研究所的首席項目官。Jacob先生擁有麻省理工學院工程碩士學位和技術與政策碩士學位，以及亞利桑那大學工程學士學位。

詹妮弗·K辛普森博士，MSN，CRNP，自2020年7月起擔任我們的總裁兼首席執行官以及本公司董事。見”關於我們的執行官員的信息“以上有關辛普森博士的背景和經驗的進一步信息。

董事獨立自主

納斯達克股票市場有限責任公司的持續上市規則（“納斯達克規則”）要求我們董事會的大多數成員是納斯達克規則中定義的“獨立董事”。我們的董事會已經決定，我們的每一個非僱員董事，即多諾萬先生，弗拉塔米科先生，馬蒂森先生和Schemel先生，都是“獨立董事”。

董事薪酬

下表載列有關於最近完成的財政年度擔任我們非僱員董事的人士的薪酬的若干資料。股份金額已被重報為歷史1為30和1為40反向分裂。

在2023年期間，Panbela向非僱員董事報銷了因參加董事會及其委員會會議而產生的自付費用。

同時也是我們的僱員或服務提供商的董事不會因在我們的董事會任職而獲得額外的現金補償。辛普森博士在整個2022財年擔任總裁和首席執行官。

2022年2月，薪酬委員會批准了對非僱員董事現金薪酬的更新。以下所述的年度數額自2022年1月1日起生效，除非委員會對其作出更改，否則將一直有效。

高管薪酬

獲提名的行政人員的薪酬

以下披露的重點是我們被任命的高管。在2023財年，我們的“指定高管”包括我們僅有的兩位高管，辛普森博士和霍瓦斯女士。

我們任命的每一位高管的基本工資最初是根據與適用高管的公平談判確定的。我們董事會的薪酬委員會每年都會審查我們高管的薪酬。在談判或審查基本工資時，薪酬委員會根據其成員的經驗、高管對我們未來成功的預期貢獻以及其他高管的相對薪酬和責任來考慮市場競爭力。

薪酬彙總表

下表提供了有關我們指定的執行幹事(統稱為“執行人員”)在所列期間所賺取的薪酬的信息：

現金激勵性薪酬

2023年，薪酬委員會根據臨牀發展和財務里程碑為每位高管制定了業績目標。每名執行人員在實現目標後的潛在報酬等於下文進一步説明的執行人員僱用協議中規定的目標。2023年的獎勵，如果有的話，預計將在2024年第一季度支付，這取決於薪酬委員會的最終決定。

截至2023年12月31日的未償還股權獎勵(調整後為20股1股、30股1股和40股反向股1股)

僱傭協議

我們與每一位高管都簽訂了僱傭協議。除以下概述的具體條款外，每位高管都有資格參加我們的員工普遍可獲得的其他薪酬和福利計劃，包括我們的其他高管(如果有的話)。每項此類僱用協議還包括慣例的競業禁止和競業禁止契約，並要求執行機構簽署一項關於知識產權保密和轉讓的補充協議。

根據僱傭協議，我們董事會的薪酬委員會每年對每位高管的基本工資進行審查。根據僱傭協議，委員會可批准適用年度的加薪，但不得將高管的基本工資降至低於當時的水平，除非獲得高管的同意或根據我們幾乎所有高管的一般減薪。

總裁與首席執行官

根據她的僱傭協議，辛普森有資格獲得年度績效現金獎金，目標金額不低於她基本工資的50%。獎金金額的支付取決於我們董事會將制定的指標的實現情況，以及她是否繼續受僱於Panbela，直至適用的現金獎金期限結束。

財務副總裁兼首席財務官總裁

根據她的僱傭協議，霍瓦斯有資格獲得年度績效現金獎金，目標金額不低於她基本工資的40%。獎金金額的支付取決於我們董事會將制定的指標的實現情況，以及她是否繼續受僱於Panbela，直至適用的現金獎金期限結束。

終止或控制權變更時的潛在付款

根據我們各自的僱傭協議，如果辛普森博士或Horvath女士的僱傭被我們以“原因”(如適用僱傭協議中的定義)或她的“充分理由”(如適用僱傭協議中的定義)以外的任何原因終止，則Simpson博士或Horvath女士將有資格獲得相當於他們各自的年薪加上他們在終止日期或之前累積的其他金額之外的按比例分配的金額，這筆金額相當於他們各自的年薪外加他們在終止日期或之前積累的其他金額。如果在“控制權變更”前六個月內或“控制權變更”後兩年內(根據適用的僱傭協議的定義)發生任何此類解僱，辛普森博士或霍瓦斯女士將獲得相當於她各自年薪的金額，外加與她在終止發生當年的全額現金獎金目標相同的金額。

某些實益所有人和管理層的擔保所有權

下表列出了有關截至2024年1月23日我們的已發行普通股的實益所有權的某些信息，這些信息包括：(I)在下表中列出的我們每一位被點名的高管；(Ii)我們的每一位董事；(Iii)我們的所有高管、董事和董事提名的人作為一個整體；以及(Iv)持有我們已發行普通股5%或更多的每個其他實益所有者。所有權百分比是基於截至同一天交易結束時估計的480,244股已發行普通股。根據美國證券交易委員會規則確定實益權屬。據我們所知，除非另有説明，並受適用的社區財產法的約束，以下所列股票的持有者對所擁有的股票擁有唯一投票權和投資權。下表包括自2024年1月23日起60天內可行使的普通股收購權利的股份數量。除非下面另有説明，表中列出的每個董事或官員的地址是C/o Panbela Treateutics，Inc.，712Vista Blvd#305，Waconia，Minneota 55387。

證券説明

下文所載Panbela普通股(每股面值0.001美元(“普通股”)的一般條款及條文摘要並不完整，須受本公司經修訂的重訂公司註冊證書(“證書”)及經修訂的公司重訂附例(“章程”)所規限及保留。欲瞭解更多信息，請閲讀證書、章程和特拉華州公司法(“DGCL”)的適用條款。

授權股份

本公司獲授權發行最多1.1億股股本，其中1億股為普通股，1000萬股為優先股，每股面值0.001美元(“優先股”)。

普通股

普通股流通股不享有優先於任何其他股份的權利，並且每股在各方面與任何其他股份相等。普通股持有者在每次股東大會上，每持有一股登記在冊的普通股，有權投一票。普通股持有人無權享有任何優先購買權、認購權、轉換權、贖回權或償債基金權。如果增發普通股，如果沒有優先購買權，股東的利益可能會被稀釋。

根據當時已發行的任何優先股的任何優先股的任何優先權利，普通股持有人有權在董事會宣佈時以現金、財產或公司股本股份的形式獲得股息，前提是有足夠的淨利潤或盈餘可合法用於此目的。在資本資產的任何分配中，如清算，無論是自願的還是非自願的，普通股的持有者有權按比例獲得債權人全額償付後剩餘的資產。所有普通股的已發行和流通股都是不可評估的。

反收購條款

憲章文件和DGCL包含某些條款，可能會阻止主動收購本公司或使主動收購本公司變得更加困難。以下是適用於該公司的一些更重要的反收購條款：

特拉華州反收購法

一般而言，DGCL第203條禁止在全國證券交易所上市或由2,000名或以上股東登記的特拉華州公司在該股東成為有利害關係的股東後的三年內與有利害關係的股東(定義見下文)進行業務合併，除非該業務合併以規定的方式獲得批准。“企業合併”包括合併、資產或股票出售或其他交易，從而為利益相關的股東帶來經濟利益。“有利害關係的股東”是指在確定有利害關係的股東身份之前的三年內，與關聯公司和聯營公司一起擁有或確實擁有公司15%或更多有投票權的股票的人。根據第203條，公司和有利害關係的股東之間的企業合併在三年內被禁止，除非它滿足下列條件之一：

預先通知股東提名和建議的要求

該附例就股東會議提出的股東建議及提名董事候選人設立預先通知程序，但由董事會或在董事會指示下作出的提名除外。

股東特別會議

證書和附例規定，股東特別會議只能由公司的董事會、董事會主席或首席執行官召開。

分類董事會

該證書規定，董事分為三類，並以交錯任期選舉產生。在每次年度會議上，大約三分之一的董事將被選舉出來，任期三年。交錯任期的董事只有在有理由的情況下才能被免職，而且只有在當時有權在董事選舉中投票的75%或以上的流通股持有人的贊成票下才能免職。

董事會的權威

董事會有權發行公司的任何或全部股本，包括有權設立一個或多個優先股系列，並確定該類別或系列的權力、優先股、權利和限制，而無需尋求股東批准。董事會有權通過和更改附例，但須受當時所有已發行股份至少66.67%的投票權的持有人在董事選舉中有權通過、修訂或廢除附例的權利所規限。

優先股

我們的董事會有權在沒有事先獲得股東批准的情況下設立一個或多個系列優先股並確定：

我們相信，我們的董事會能夠發行一個或多個系列的優先股，在安排未來可能的融資和收購以及滿足可能出現的其他公司需求方面提供了靈活性。優先股的授權股份以及普通股的授權和未發行股份可供發行，普通股持有人無需採取行動，除非適用法律或任何證券交易所或我們證券可能在其上上市或交易的自動報價系統的規則要求採取此類行動。

我們的董事會可以在沒有股東批准的情況下授權發行具有投票權和轉換權的優先股，這可能會對普通股持有人的投票權和其他權利產生不利影響。雖然我們的董事會目前沒有這樣做的打算，但它可能會發行一系列優先股，根據該系列的條款，這些優先股可能會阻礙我們公司完成合並、要約收購或其他收購嘗試。我們的董事會還可以發行優先股，其條款可能會阻止收購嘗試，通過這些收購嘗試，收購方可能能夠改變我們董事會的組成，包括收購要約或其他交易，其中一些或大多數股東可能認為符合他們的最佳利益，或者股東可能獲得高於當時市場價格的股票溢價。因此，任何優先股的發行都可能會降低我們普通股的市場價格。

本公司董事會將根據其對本公司和股東的最佳利益的判斷，決定是否發行此類股票。我們目前沒有發行任何優先股的計劃。

選項

2016年計劃最初授權根據據此授予的獎勵發行最多116股普通股，並根據其年度常青特徵增加了164，246股。截至2024年1月23日，根據2016年計劃，購買553股普通股的期權尚未行使，加權平均價格為每股13，297.06美元。截至同日，根據2016年計劃，約163，757股普通股仍可供未來授出。

截至2024年1月23日，根據2011年計劃，購買5股普通股的期權仍未行使，加權平均價格為每股76，200.00美元。於股東批准二零一六年計劃後，我們停止根據二零一一年計劃作出獎勵。

截至2024年1月23日，根據CPP的2010年股權激勵計劃，購買我們41股普通股的期權仍未行使，加權平均價格為6，743.41美元，所有這些都是我們在收購CPP時承擔的。

未清償認股權證

截至2024年1月23日，我們已發行和發行認股權證，以購買340，952股普通股，沒有認股權證購買流通的優先股。截至同日，未行使認股權證的加權平均行使價為每股64.09美元，平均剩餘行使期為5.24年。如果發行被視為涉及以低於以下任何認股權證的行使價的價格出售普通股，則每份認股權證的行使價將根據其各自的條款進行調整。在任何情況下（除遠期股票分割外），任何未行使的認股權證都不能行使更多的普通股股份。

2022年10月認股權證

於2022年10月，我們就公開發售我們的普通股股份及認股權證發行普通股認股權證，以購買合共最多1，256股我們的普通股股份（“2022年10月認股權證”）。2022年10月認股權證的初步行使價為每股108，960.00元（經就其後的反向拆股作出調整），可於發行時及直至2027年10月4日行使。行使價可在本公司未來發行若干攤薄普通股（包括根據普通股等價物及可轉換或衍生證券）的情況下單獨下調。截至2024年1月23日，尚有285股相關股份尚未行使2022年10月認股權證，每股經調整行使價為每股12. 39元。

2023年1月認股權證

於2023年1月，我們就公開發售普通股及認股權證發行普通股認股權證，以購買合共最多3，091股普通股（“2023年1月認股權證”）。1月認股權證的初始行使價為每股1，650.00美元（經調整隨後的反向股票分割），可在發行時行使，直至2028年1月30日。行使價可在本公司未來發行若干攤薄普通股（包括根據普通股等價物及可轉換或衍生證券）的情況下單獨下調。在其發行三十週年紀念日或之後，普通認股權證的持有人也可以發出通知並選擇“替代無現金行使”，根據該行使，他們將獲得的股份總數等於（x）現金行使後可發行的普通股股份總數和（y）0.75的乘積。截至2024年1月23日，尚有128股相關股份尚未行使2023年1月認股權證，每股經調整現金行使價為每股12. 39元。

A類和B類認股權證

2023年6月，我們發行了A類普通股購買權證，以購買最多113，500股普通股（“A類認股權證”）和B類普通股認股權證購買最多113，500股我們的普通股（“B類認股權證”，連同A類認股權證，“六月認股權證”）與我們的普通股和認股權證的公開發行有關。6月認股權證的初始行使價為每股15.60美元（經調整隨後的反向股票分割），可在發行後至2028年6月16日期間行使。行使價可在本公司未來發行若干攤薄普通股（包括根據普通股等價物及可轉換或衍生證券）的情況下單獨下調。僅就A類認股權證而言，普通認股權證持有人亦可於其發行三十日週年當日或之後發出通知，並選擇“替代無現金行使”，據此，彼等將獲得的股份總數相等於（x）於現金行使後可發行的普通股股份總數與（y）0.24的乘積。截至2024年1月23日，仍有2，595股未行使A類認股權證相關股份及7，000股未行使B類認股權證相關股份，每股經調整現金行使價為每股12. 39元。

C類認股權證

於2023年11月2日，我們發行了C類普通股認購權證，以購買最多213,000股我們的普通股(“C類認股權證”)，以誘使現有認股權證行使購買我們普通股的股份。C類認股權證的初始行權價為每股15.60美元(經對隨後的反向股票拆分進行調整後)，並可於股東批准之日起至納斯達克上市規則所需的任何股東批准之日起五年內行使。我們的股東在2023年12月19日舉行的特別會議上批准了普通股標的股票的發行。如果公司未來發行普通股的某些稀釋性股票，包括根據普通股等價物和可轉換或衍生證券，行使價將另行降低。截至2024年1月23日，仍有75,200股C類已發行認股權證，每股現金行權價為15.60美元。

我們同意提交一份關於因行使C類權證而發行或可發行的C類權證相關股份轉售的登記聲明，美國證券交易委員會於2023年12月20日宣佈S-1表格登記聲明(文件編號333-275733)生效。

D類認股權證

我們於2023年12月21日發行D類普通股認購權證，以購買合共255,600股本公司普通股(“D類認股權證”)，以鼓勵行使現有的C類認股權證。D類認股權證的初始行權價為每股19.00美元(經對隨後的反向股票拆分進行調整後)，僅可在獲得納斯達克上市規則所規定的股東批准後行使，並可行使至股東批准之日起計五年(如有)。如果本公司未來根據普通股等價物和可轉換或衍生證券發行某些稀釋性普通股，在任何介入的反向股票拆分和收到股東批准後，行使價將另行降低。截至2024年1月23日，所有D類認股權證仍未償還，不可行使，等待股東批准。

我們已同意在2023年12月21日後六十(60)個日曆日內提交一份登記聲明，涵蓋D類認股權證相關股票的轉售。此外，本公司同意在一年內不進行或同意進行任何浮動利率交易(定義見誘因函件)，但於六個月後生效的市場發售除外。

E類和F類認股權證

關於根據本次發行建議發行的E類和F類認股權證的某些條款的討論，請參閲下文“普通權證”標題下的説明。

預先出資認股權證

在此提供的預資資權證的某些條款和條款的以下摘要是不完整的，受預資資權證的條款的約束，並完全受預資資權證的條款的限制，其形式作為本招股説明書的一部分作為登記聲明的證物提交。準投資者應仔細審閲預融資權證表格的條款及條文，以全面説明預融資權證的條款及條件。

持續期和行權價格。在此發售的每一份預先出資的認股權證的初始行權價為每股0.001美元。預付資金認股權證將可立即行使，並可隨時行使，直至預付資金認股權證全部行使為止。在股票分紅、股票拆分、重組或類似事件影響我們的普通股和行權價格的情況下，行權時可發行的普通股的行權價格和股份數量將進行適當調整。預籌資權證將與隨附的普通權證分開發行，並可在此後立即單獨轉讓。

可運動性。預付資金認股權證將可由每名持有人選擇全部或部分行使，方法是向吾等遞交正式簽署的行使權通知，並就行使權證時所購買的普通股股數支付全數款項(以下討論的無現金行使除外)。本次發行中預資資權證的購買者可選擇在發行定價之後和在預資資權證發行結束前遞交行使通知，以便在發行時立即行使其預資資權證，並在本次發行結束時獲得與預資資權證相關的普通股。持有人(及其聯營公司)不得行使預籌資權證的任何部分，條件是持有人在行使後立即擁有超過4.99%的已發行普通股，但在持有人向吾等發出至少61天的事先通知後，持有人可在行使預籌資權證後將已發行普通股的持有量增加至緊接行使後已發行普通股數量的9.99%，因為該百分比所有權是根據預籌資權證的條款釐定的。在本次發售中購買預融資權證的買家也可以選擇在發行預融資權證之前，將初始行使限額設定為我們已發行普通股的9.99%。不會因行使預先出資的認股權證而發行普通股的零碎股份。我們將向下舍入到下一個完整的份額，而不是零碎股份。

無現金鍛鍊。如果持有人在行使其預籌資權證時，登記根據證券法發行預籌資權證的普通股股份的登記聲明當時並未生效或未獲提供，則持有人可選擇在行使預資資權證時收取(全部或部分)根據預資資權證所載公式釐定的普通股股份淨額，以代替預期在行使預資資權證時向吾等支付的現金付款。

可轉讓性。在適用法律的規限下，預資金權證可在持有人將預資金權證連同適當的轉讓文書交回吾等時，由持有人自行選擇轉讓。

交易所上市。在任何證券交易所或國家認可的交易系統上，都沒有為預籌資權證提供交易市場。我們不打算在任何證券交易所或國家認可的交易系統上上市預融資權證。

作為股東的權利。除非預先出資認股權證另有規定或憑藉該持有人對本公司普通股股份的所有權，否則預先出資認股權證持有人在行使其預先出資認股權證之前，並不享有本公司普通股持有人的權利或特權，包括任何投票權。

基本面交易。如預融資權證所述的基本交易，一般包括我們普通股的任何重組、資本重組或重新分類，出售、轉讓或以其他方式處置我們所有或實質上所有的財產或資產，我們與另一人合併或合併，收購我們已發行普通股的50%以上，或任何個人或團體成為我們已發行普通股所代表的50%投票權的實益擁有人，預資資權證的持有人將有權在行使預融資權證時獲得相同種類和金額的證券。如果持有人在這種基本交易之前立即行使預融資權證，他們將獲得的現金或其他財產。

普通權證

在此提供的普通權證的某些條款和條款的以下摘要是不完整的，受普通權證的條款的約束，並完全受普通權證的條款的限制，其形式作為本招股説明書的一部分作為登記聲明的證物提交。潛在投資者應仔細審閲普通權證形式的條款和規定，以完整描述普通權證的條款和條件。

持續期和行權價格。在此發售的每股普通權證的初始行使價格為每股2.06美元(相當於每股公開發行價和普通權證的100%)。普通權證將立即可行使，並將於原發行日期的五週年時到期。在股票分紅、股票拆分、重組或類似事件影響我們的普通股和行權價格的情況下，行權時可發行的普通股的行權價格和股份數量將進行適當調整。如發生(I)吾等未來發行普通股的若干攤薄行為，包括根據普通股等價物及可轉換證券或衍生證券，以及(Ii)任何反向股票分拆，行使價將另行下調。普通權證將與普通股分開發行，此後將立即單獨持有。購買0.25股我們普通股的E類認股權證和購買1.75股我們普通股的F類認股權證將以每股普通股或購買一股在此次發行中購買的預融資認股權證的價格發行。

可運動性。普通權證將可由每名持有人選擇全部或部分行使，方法是向吾等遞交一份正式籤立的行使通知，並就行使時所購買的普通股股數支付全數款項(以下討論的無現金行使除外)。持有人(及其聯營公司)不得行使普通權證的任何部分，除非持有人在行使後立即擁有超過4.99%的已發行普通股，但在持有人向吾等發出至少61天的事先通知後，持有人可在行使持有人的普通權證後將已發行普通股的擁有量增加至緊接行使後已發行普通股數量的9.99%，因為該百分比所有權是根據普通權證的條款釐定的。我們將向下舍入到下一個完整的份額，而不是零碎股份。

無現金鍛鍊。如果持有人在行使普通權證時，根據證券法登記普通股發行的登記聲明當時並不有效或沒有提供登記聲明，且根據證券法的豁免登記並不適用於發行該等股份，則持有人可選擇在行使普通權證時收取(全部或部分)根據普通權證所載公式釐定的普通股股份淨額，以代替在行使該等認股權證時預期向吾等支付的現金付款。

可轉讓性。在符合適用法律的情況下，賬面記賬形式的普通權證可以由持有人選擇通過託管信託公司的設施轉讓，而實物形式的普通權證可以在普通權證與適當的轉讓文書一起交還給認股權證代理人時轉讓。根據吾等與VStock Transfer之間的認股權證代理協議，作為認股權證代理，普通權證最初將以簿記形式發行，並將由一份或多份存放於存託信託公司(“DTC”)的全球證書代表，並以DTC的代名人CEDE&Co.的名義登記，或按DTC的其他指示進行登記。

交易所上市。普通權證沒有既定的公開交易市場，我們預計不會有市場發展。此外，我們不打算在任何證券交易所或國家認可的交易系統上上市普通權證。如果沒有活躍的交易市場，普通權證的流動性將受到限制。

作為股東的權利。除非普通權證另有規定或憑藉該持有人對本公司普通股股份的所有權，否則普通權證持有人在行使其普通股認股權證之前，並不享有本公司普通股持有人的權利或特權，包括任何投票權。

基本面交易。如果發生普通權證形式的基本交易，一般包括我們普通股的任何重組、資本重組或重新分類，出售、轉讓或以其他方式處置我們所有或基本上所有的財產或資產，我們與另一人的合併或合併，收購我們已發行普通股的50%以上，或任何個人或團體成為我們已發行普通股所代表的50%投票權的實益擁有人，普通權證持有人將有權在行使普通權證時獲得相同種類和金額的證券。如果持有人在緊接這類基本交易之前行使普通權證，他們將獲得的現金或其他財產。

轉讓代理、註冊人和授權代理

我們普通股的轉讓代理和登記人、2022年10月權證、2022年1月權證以及A類和B類權證的權證代理，以及建議的E類和F類權證的權證代理是VStock Transfer，該公司可以聯繫VStock Transfer，電話：18 Lafayette Place，Woodmel，New York，郵編：11598，電子郵件：INFO@VSTORT.COM，或+1(212)8288436。

有資格在未來出售的股份

未來在公開市場上出售我們的大量普通股，包括行使已發行的期權和認股權證發行的股票，或預期這些出售，可能會不時對現行市場價格產生不利影響，並可能削弱我們未來籌集股本的能力。

本次發行結束後，如果本次發行中出售的普通權證以現金全額行使，根據截至2024年1月23日已發行普通股的480,244股，我們將有總計8,480,244股普通股和24,480,244股我們普通股的流通股。在這些流通股中，所有在此次發行中出售的股票都將可以自由交易，但我們的關聯公司在此次發行中購買的任何股票，根據證券法第144條規則的定義，只能在符合下述限制的情況下出售。

規則第144條

一般而言，根據現行的第144條規則，一旦吾等須遵守上市公司申報規定至少90天，在出售前90天內的任何時間，就證券法而言，任何人士若不被視為吾等的聯營公司之一，並已實益擁有建議出售的股份至少六個月(包括除吾等聯營公司以外的任何先前擁有人的持有期)，則有權出售該等股份，而無須遵守第144條的出售方式、成交量限制或通知規定，但須遵守第144條的公開資料要求。如果該人實益擁有擬出售的股份至少一年，包括我們關聯公司以外的任何先前所有人的持有期，則該人將有權在下文所述的鎖定協議到期時出售這些股份，而無需遵守第144條的任何要求。

一般而言，根據目前有效的第144條規則，我們的聯屬公司或代表我們聯屬公司出售股份的人士有權在下述鎖定協議到期後的任何三個月內出售不超過以下較大者的股份：

我們的聯屬公司或代表我們的聯屬公司出售股份的人士根據規則144出售股份，亦須遵守某些形式的銷售條款和通知要求，以及能否獲得有關我們的最新公開信息。

規則第701條

規則701一般允許根據書面補償計劃或合同購買我們普通股股票的股東，如果在緊接之前的90天內不被視為本公司的關聯公司，則可以依賴規則144出售這些股票，但不需要遵守規則144的公開信息或持有期規定。規則701還允許我們公司的關聯公司根據規則144出售其規則701股票，而不遵守規則144的持有期要求。然而，根據該規則，所有規則701股票的持有者必須等到本招股説明書日期後90天，才能根據規則701出售這些股票，但須遵守下文所述的市場僵持協議和鎖定協議。

股票期權及認股權證

有關我們購買普通股的已發行認股權證和期權認股權證的討論，請參閲上面的證券説明

配送計劃

根據日期為2024年1月28日的配售代理協議，我們已聘請Roth Capital Partners，LLC作為我們的主要配售代理，以合理的最大努力征求購買本招股説明書所提供證券的報價。配售代理並無買賣任何證券，亦無須安排買賣任何特定數目或金額的證券，但須盡其“合理的最大努力”安排本行出售證券。因此，我們可能不會出售所發行的全部證券，也可能根本不會出售。配售代理可以聘請一個或多個子代理或選定的交易商參與此次發行。

我們希望在投資者的選擇下，直接與機構投資者簽訂證券購買協議，機構投資者在此次發行中購買我們的證券。未簽訂證券購買協議的投資者應僅依據本招股説明書購買本次發行的我們的證券。

配售代理協議規定，配售代理的義務受配售代理協議所載條件的制約。

本次發售將於2024年2月15日終止，除非我們提前完成或除非我們決定在該日期之前終止發售(我們可以在任何時候酌情終止)，但作為E類認股權證、F類認股權證和預籌資權證基礎的普通股股票將持續發售，直到它們各自全部行使或到期。我們將在收到投資者購買根據本招股説明書提供的證券的資金後，將所發行的證券交付給投資者。因此，不存在接受投資者資金或將其存入托管、信託或任何類似賬户的安排。我們預計將在2024年1月31日左右交付根據本招股説明書發行的證券。沒有最低證券數量或收益金額是本次發行結束的條件。

配售代理費、佣金及開支

於本次發售完成時，吾等將向配售代理支付相當於本次發售證券所得總收益的7.0%的現金交易費。此外，我們將報銷安置代理與此次發售相關的自付費用，包括安置代理律師的費用和開支，最高可達100,000美元。

下表顯示了假設購買了我們發行的所有證券，對我們的公開發行價、配售代理費和扣除費用前的收益。

我們估計發行的總費用，包括註冊，備案和上市費用，印刷費以及法律和會計費用，但不包括配售代理費用，將約為315，000美元，所有這些費用都由我們支付。這個數字包括配售代理的責任費用，包括但不限於配售代理的法律顧問的法律費用，我們已同意在發行結束時支付最多100，000美元的總費用報銷。

禁售協議

吾等及吾等的執行人員及董事預期於本次發售開始前與代表訂立鎖定協議，根據該協議，在本招股説明書構成其一部分的登記聲明生效日期起90天內，所有此等人士或實體在未經代表事先同意的情況下，同意不(A)提出、出售、訂立出售合約、質押、質押或以其他方式處置(或訂立任何旨在或可能合理地預期導致處置的交易)(不論是以實際處置或現金結算或其他方式的有效經濟處置)，或設立或增加認沽等值倉位，或清算或減少交易所法案第16條所指的贖回等值倉位，吾等普通股或可轉換或可行使普通股的任何股份或證券;(B)存檔或安排向美國證券交易委員會提交任何關於發售吾等股本或可轉換為吾等股本或可行使或可交換為吾等股本的任何證券的登記聲明，或(B)訂立任何協議以發行或宣佈發行或擬發行任何前述;，或(C)訂立任何轉讓予他人的交換或其他安排，全部或部分擁有本公司股本的任何經濟後果，不論上述(A)、(B)或(C)項所述的任何交易將以現金或其他方式交付本公司股本的股份或該等其他證券。

賠償

我們同意賠償配售代理的某些責任，包括證券法下的責任，並支付配售代理可能被要求為這些債務支付的款項。

發行價和認股權證行權價的確定

我們正在發售的證券的實際公開發行價，以及我們正在發售的普通權證和預融資權證的行使價格，將在我們、配售代理和發售中的投資者之間根據我們普通股在發售前的交易價格等進行談判。在決定我們發售的證券的公開發行價以及我們發售的普通權證和預籌資權證的行使價格時，將考慮的其他因素包括我們的歷史和前景、我們業務的發展階段、我們對未來的業務計劃和這些計劃的實施程度、對我們管理層的評估、發售時證券市場的一般狀況以及其他被認為相關的因素，包括納斯達克最低價格(定義見納斯達克上市規則第5635(D)條)。

其他補償

如果在吾等終止或終止與配售代理的合約後六(6)個月內，吾等完成向配售代理向吾等介紹的任何投資者或配售代理代表吾等進行討論的任何投資者出售股本或與股本掛鈎的證券，而配售代理並非作為承銷商或配售代理(任何個人或實體行使任何期權、認股權證或其他可轉換證券除外)，則除特定的例外情況外，吾等須向配售代理支付本條所述的佣金，在每種情況下，僅就從該等投資者收到的該等融資部分支付佣金。

規則M

配售代理人可被視為證券法第2(A)(11)條所指的承銷商，其收取的任何佣金以及在擔任委託人期間轉售其出售的證券所實現的任何利潤，均可被視為根據證券法承銷折扣或佣金。作為承銷商，配售代理將被要求遵守證券法和交易法的要求，包括但不限於規則10b-5和交易法下的規則M。這些規則和規定可能會限制作為委託人的配售代理購買和出售我們的證券的時間。根據這些規則和規定，配售代理(I)不得從事與我們的證券相關的任何穩定活動，以及(Ii)不得競購或購買我們的任何證券，或試圖誘使任何人購買我們的任何證券，除非《交易法》允許，直到它完成參與分銷。

電子化分銷

電子格式的招股説明書可在配售代理維護的網站上提供。與發行有關的，配售代理或選定的交易商可以電子方式分發招股説明書。除可打印為Adobe®PDF的招股説明書外，任何形式的電子招股説明書都不會用於此次發行。

除電子形式的招股章程外，配售代理網站上的資料及配售代理所維持的任何其他網站所載的任何資料，並不是招股章程或註冊説明書的一部分，亦未獲吾等或配售代理以配售代理身分批准及/或背書，投資者不得依賴。

某些關係

配售代理及其聯營公司未來可在正常業務過程中不時向我們提供投資銀行和金融諮詢服務，並可收取慣常費用和佣金。

“納斯達克”資本市場的上市

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼為“PBLA”。

在美國境外提供限制

歐洲經濟區

對於歐洲經濟區的每個成員國，除招股説明書指令下的以下豁免外，作為發行標的的證券在該成員國尚未或將向公眾發出任何要約：

提供上文(A)至(C)項所述證券要約不會導致本公司或配售代理須根據招股章程指令第3條刊登招股章程或根據招股章程指令第16條補充招股章程。

位於成員國的每一位被提出任何證券要約或收到任何關於證券要約的通信，或最初收購我們證券的任何股份的人，將被視為已向配售代理和公司陳述、保證、確認和同意(1)其是實施招股説明書指令;第2(1)(E)條的該成員國法律所指的“合格投資者”，以及(2)如招股説明書指令第3條第(2)款中所使用的該術語是作為金融中介收購的我們證券的任何股份，其在要約中收購的證券不是為了向招股章程指令中定義的合格投資者以外的任何成員國的人收購，也不是為了向合格投資者以外的任何成員國的人收購，或者在配售代理事先同意要約或轉售;的情況下，或者在我們的證券是由其代表任何成員國的合格投資者以外的人收購的情況下，根據招股説明書指令，向其提出的該等證券要約不被視為已向該等人士作出。

本公司、配售代理及其各自的聯營公司將依賴上述陳述、確認和協議的真實性和準確性。

本招股説明書的編制依據是，根據招股説明書指令的豁免，在任何成員國對我們證券的任何要約都將被提出，不受發佈招股説明書的要求的限制。因此，任何在該成員國就本招股説明書所擬發售的證券作出要約或擬提出要約的人士，只可在本公司或配售代理沒有義務根據招股章程指令第3條就該要約刊登招股章程的情況下才可作出要約。在本公司或配售代理有義務刊登招股説明書的情況下，本公司或配售代理均未授權、亦未授權作出任何證券要約。

就本條款而言，“向公眾公開發售我們的證券”一詞與我們在任何成員國的任何證券有關，是指以任何形式和任何手段傳達關於要約條款和擬發行證券的充分信息，以使投資者能夠決定購買或認購證券，因為在該成員國實施招股説明書指令的任何措施可能會改變這些條款。“招股説明書指令”一詞是指指令2003/71/EC(經修訂)，幷包括每個成員國的任何相關執行措施。上述出售限制是下述任何其他出售限制以外的額外限制。

英國潛在投資者須知

此外，在聯合王國，本文件僅分發給且僅針對且隨後提出的任何要約僅針對以下對象：(I)在與2005年《金融服務和市場法》(金融促進)令第19(5)條範圍內的投資有關的事項方面具有專業經驗的人，(Ii)屬該命令第49(2)(A)至(D)條所指的高淨值公司(或以其他方式可合法地獲傳達該命令的人)(所有該等人士合共稱為“有關人士”)。在聯合王國，非相關人士不得以本文件為依據或依賴本文件。在聯合王國，與本文件有關的任何投資或投資活動只能向相關人士提供，並將與其進行。

瑞士給潛在投資者的通知

證券可能不會在瑞士公開發售，也不會在瑞士證券交易所(Six)或瑞士任何其他證券交易所或受監管的交易機構上市。本文件在編制時未考慮ART項下發行招股説明書的披露標準。652a或Art.根據《瑞士義務法典》的1156條或上市招股説明書的披露標準。從27歲起。六項上市規則或瑞士任何其他證券交易所或受監管交易機構的上市規則。本文件以及與我們的證券或此次發售有關的任何其他發售或營銷材料均不得在瑞士公開分發或公開提供。

本文件或與此次發行、本公司或我們的證券有關的任何其他發售或營銷材料都沒有或將提交任何瑞士監管機構或獲得任何瑞士監管機構的批准。特別是，本文件不會向瑞士金融市場監管機構FINMA(FINMA)提交，我們的證券的要約也不會受到瑞士金融市場監管局(FINMA)的監管，我們的證券的要約沒有也不會根據瑞士聯邦集體投資計劃法案(CISA)獲得授權。根據中鋼協為在集體投資計劃中取得權益的收購人提供的投資者保障，並不延伸至我們證券的收購人。

迪拜國際金融中心潛在投資者須知

本招股説明書涉及根據迪拜金融服務管理局(“DFSA”)的要約證券規則的豁免要約。本招股説明書旨在僅分發給DFSA《已發行證券規則》中指定類型的人士。它不能交付給任何其他人，也不能由任何其他人依賴。DFSA不負責審查或核實與豁免報價有關的任何文件。DFSA沒有批准這份招股説明書，也沒有采取措施核實這裏所列的信息，對招股説明書不承擔任何責任。與本招股説明書有關的證券可能缺乏流動性和/或受轉售限制。有意購買所發售證券的人士應自行對有關證券進行盡職調查。如果您不瞭解本招股説明書的內容，您應該諮詢授權的財務顧問。

澳大利亞潛在投資者注意事項

並無向澳洲證券及投資委員會(“ASIC”)遞交與是次發售有關的配售文件、招股説明書、產品披露聲明或其他披露文件。本招股説明書並不構成《2001年公司法》(下稱《公司法》)下的招股説明書、產品披露聲明或其他披露文件，也不包含招股説明書、產品披露聲明或公司法規定的其他披露文件所需的信息。

根據公司法第708條所載的一項或多項豁免，在澳大利亞對我們證券的任何要約只能向屬於“老練投資者”(公司法第708(8)條所指)、“專業投資者”(公司法第708(11)條所指)或其他方面的人士(“豁免投資者”)提出，以便根據公司法第6D章在不向投資者披露的情況下提供證券是合法的。

獲豁免的澳洲投資者申請的證券，不得於發售配發日期後12個月內在澳洲發售，除非根據公司法第708條的豁免或其他規定，根據公司法第6D章無須向投資者作出披露，或要約是根據符合公司法第6D章的披露文件進行的。任何收購我們證券的人都必須遵守澳大利亞的此類轉售限制。

本招股説明書只包含一般資料，並沒有考慮任何特定人士的投資目標、財務狀況或特別需要。它不包含任何證券推薦或金融產品建議。在作出投資決定前，投資者需要考慮本招股章程內的資料是否適合他們的需要、目標和情況，如有需要，亦須就該等事宜徵詢專家意見。

香港潛在投資者須知

該等證券並無要約或出售，亦不會在香港以任何文件形式要約或出售，但(A)予《證券及期貨條例》(第章)所界定的“專業投資者”除外。或(B)在其他情況下，而該文件並不是《公司條例》(第571章)所界定的“招股章程”。32)，或不構成該條例所指的向公眾要約。在香港或其他地方，沒有或可能發出或曾經或可能由任何人管有與該等證券有關的廣告、邀請或文件，而該等廣告、邀請或文件是以香港公眾人士為對像(或其內容相當可能會被香港公眾人士查閲或閲讀的)的，但與只出售給或擬出售給香港以外的人或只出售給《證券及期貨條例》及根據該條例訂立的任何規則所界定的“專業投資者”的證券有關者，則屬例外。

日本潛在投資者須知

該等證券並未亦不會根據日本《金融工具及交易法》(1948年第25號法律修訂本)註冊，因此不會直接或間接在日本發售或出售，或為任何日本人的利益或向其他人直接或間接在日本境內或向任何日本人再發售或轉售，除非符合日本相關政府或監管當局於有關時間頒佈的所有適用法律、法規及部級指引。就本款而言，“日本人”是指居住在日本的任何人，包括根據日本法律成立的任何公司或其他實體。

新加坡潛在投資者須知

本招股説明書尚未在新加坡金融管理局註冊為招股説明書。因此，本招股説明書以及與證券要約或出售、或認購或購買邀請有關的任何其他文件或材料不得直接或間接向新加坡境內人士分發或分發，也不得直接或間接向新加坡境內人士發出認購或購買邀請，但下列情況除外：(I)根據《證券及期貨法》第289章《證券及期貨法》第274條向機構投資者；(Ii)根據第275(1)條向相關人士；或根據第275(1A)條向任何人士；並符合《SFA》第275條規定的條件，或(Iii)以其他方式依據並符合《SFA》任何其他適用條款的條件。

如果證券是由相關人士根據SFA第275條認購或購買的，即：

該公司的證券(如《證券交易條例》第239(1)條所界定)或受益人在該信託中的權利和利益(無論如何描述)，不得在該公司或該信託根據《證券交易條例》第275條提出的要約收購證券後六個月內轉讓，但下列情況除外：

加拿大潛在投資者須知

證券只能出售給購買或被視為購買本金的購買者，這些購買者是國家文書45-106中定義的認可投資者招股章程的豁免或本條例第73.3(1)款證券法(安大略省)，並且是國家儀器31-103中定義的允許客户登記要求、豁免和持續的登記義務。證券的任何轉售都必須符合適用證券法的招股説明書要求的豁免或不受招股説明書要求的交易。

如果本招股説明書(包括對本招股説明書的任何修訂)包含失實陳述，加拿大某些省或地區的證券法可向購買者提供撤銷或損害賠償，前提是購買者在購買者所在省或地區的證券法規定的時限內行使撤銷或損害賠償。買方應參考買方所在省份或地區的證券法的任何適用條款，以瞭解這些權利的細節，或諮詢法律顧問。

根據《國家文書33-105》第3A.3節(或對於由非加拿大司法管轄區的政府發行或擔保的證券，第3A.4節)承保衝突(NI 33-105)，配售代理無須遵守NI 33-105關於承銷商與本次發行相關的利益衝突的披露要求。

法律事務

本招股説明書提供的證券的有效性將由Faegre Drinker Bdle&Reath LLP為我們傳遞。Pryor Cashman LLP將擔任配售代理的法律顧問，處理與此次發行相關的某些法律事務。

專家

Panbela截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務報表以及截至2022年12月31日的兩個年度的財務報表已由獨立註冊會計師事務所Cherry Bekairt LLP審計，該報告通過引用併入本招股説明書中。此類財務報表是根據該公司作為會計和審計專家的權威提供的報告而編入的。

在那裏您可以找到更多信息

我們已根據證券法以S-1表格的形式向美國證券交易委員會提交了一份登記聲明，登記了本招股説明書下提供的證券的分銷。註冊聲明，包括所附的證物和時間表，包含關於我們和證券的其他相關信息。根據美國證券交易委員會的規則和規定，我們可以在本招股説明書中省略註冊説明書中包含的某些信息。

我們受證券交易法的信息要求約束，並被要求向美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書和其他信息。我們向美國證券交易委員會提交的任何信息，包括通過引用納入本招股説明書的文件，也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上獲得。我們還在向美國證券交易委員會提交這些文件後，在合理可行的情況下儘快在我們的網站www.panbela.com上免費提供這些文件。本招股説明書不包含本招股説明書中包含的信息，或可通過本網站獲取的信息。

截至2023年9月30日的三個月和九個月與截至2022年9月30日的三個月和九個月以及截至2022年12月31日和2021年12月31日的財政年度的財務報表是歷史性的。為了進行比較，2023年1月13日生效的40股1股反向拆分或2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分的股票和每股金額進行了重述。截至2023年9月30日的三個月和九個月與截至2022年9月30日的三個月和九個月以及截至2022年12月31日和2021年12月31日的財政年度相比，沒有任何股票或每股金額因2024年1月18日生效的20股1股反向拆分而重新申報。

項目1.財務報表

Panbela治療公司 簡明綜合資產負債表

(單位為千，不包括份額)

所有期間的股票和每股數據都進行了調整，以反映2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分和2023年1月13日生效的40股1股反向股票拆分。

簡明綜合財務報表附註是這些報表的組成部分。

Panbela治療公司

簡明合併經營報表和全面虧損 (千元，不包括每股和每股金額)

(未經審計)

所有期間的股票和每股數據都進行了調整，以反映2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分和2023年1月13日生效的40股1股反向股票拆分。

簡明綜合財務報表附註是這些報表的組成部分。

Panbela治療公司

股東(虧損)權益簡明合併報表

(單位為千，不包括份額)

(未經審計)