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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
(標記一)
☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止12月31日, 2020
或
☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
從_到_的過渡期
委託文件編號：001-38753
Moderna公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 81-3467528 |
| (法團或組織的州或其他司法管轄區) | | (税務局僱主身分證號碼) |
| | |
科技廣場200號 劍橋, 馬薩諸塞州 | | 02139 |
| (主要行政辦公室地址) | | (郵政編碼) |
(617) 714-6500
(註冊人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.0001美元 | MRNA3 | 納斯達克股市有限責任公司 |
根據該法第12(G)節登記的證券：無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☑ 不是☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☑
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☑ 不是☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☑ 不是☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
大型加速文件服務器 ☑ | | 加速文件管理器☐ | | 非加速文件服務器☐ | | 規模較小的報告公司☐ |
| | | | | | 新興成長型公司☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐沒有☑
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。。是☑沒有☐
截至2020年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$25.2510億美元，基於當天64.21美元的收盤價。每位行政人員、董事及其他可能被視為註冊人聯營公司的人士所持有的普通股股份，已不包括在本計算範圍內。為此目的確定附屬公司地位不一定是為其他目的而確定。
截至2021年2月16日，有399,769,582註冊人的普通股，每股面值0.0001美元，已發行。
以引用方式併入的文件
註冊人的最終委託書中與其2021年股東年會有關的部分將在下文中以引用的方式併入本年度報告的Form 10-K第三部分(如有説明)。
目錄表
| | | | | | | | |
第一部分. | | 頁面 |
| 第1項。 | 業務 | 7 |
| 第1A項。 | 風險因素 | 101 |
| 項目1B。 | 未解決的員工意見 | 162 |
| 第二項。 | 屬性 | 162 |
| 第三項。 | 法律訴訟 | 162 |
| 第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 162 |
第II部. | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 163 |
| 第六項。 | 已保留 | 164 |
| 第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 165 |
| 第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 181 |
| 第八項。 | 財務報表和補充數據 | 183 |
| 第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 240 |
| 第9A項。 | 控制和程序 | 240 |
| 項目9B。 | 其他信息 | 241 |
第三部分. | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 243 |
| 第11項。 | 高管薪酬 | 243 |
| 第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 243 |
| 第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 243 |
| 第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 243 |
第四部分. | | |
第15項。 | 展示、財務報表明細表 | 244 |
| 第16項。 | 表格10-K摘要 | 247 |
| 簽名 | | 248 |
與我們的業務相關的重大風險摘要
我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在做出投資決定之前應該意識到這些風險和不確定因素，包括“風險因素”一節中強調的風險和不確定因素。這些風險包括但不限於以下風險：
•雖然我們的新冠肺炎疫苗已經從美國食品和藥物管理局獲得了緊急使用授權，或EUA，以及來自美國以外監管機構的其他臨時、臨時或有條件的授權，但我們可能會在製造方面遇到困難。根據我們現有的或潛在的合同義務，包括由於我們的商業合作伙伴遇到的延誤或困難，生產、運輸或成功地將疫苗商業化；
•我們正在投入大量資源來擴大、製造、開發和商業化我們的新冠肺炎疫苗，包括供美國政府和其他全球政府和商業合作伙伴使用，我們的疫苗的分發要求我們遵守其他法規要求，包括要求我們監控安全數據並識別、評估和可能對新冠肺炎疫苗的不良反應做出反應的藥物警戒制度；
•我們的新冠肺炎疫苗和FDA批准的EUA正在進行的臨牀研究中的積極中期數據可能不能預測臨牀試驗的最終結果，這是可能推遲或阻止我們的疫苗獲得完全監管批准的眾多因素之一；
•我們目前的新冠肺炎疫苗(MRNA1273)可能被證明在防止被SARS-CoV-2病毒變異株感染方面無效，並且我們可能無法成功地使我們的新冠肺炎疫苗有效地預防SARS-CoV-2病毒變異株的感染；
•我們的信使核糖核酸產品、開發候選藥物和研究藥物都基於新技術，我們開發的任何開發候選藥物和研究藥物可能都很複雜，很難製造。我們的任何藥物，包括我們的新冠肺炎疫苗，在製造、產品發佈、保質期、測試、儲存、供應鏈管理或運輸方面都可能會遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供商業產品或材料的能力可能會被推遲或停止；
•其他公司或組織可能會挑戰我們的專利權，或可能主張阻止我們開發和商業化我們的產品(包括我們的新冠肺炎疫苗)的專利權，或者這些權利可能受到政府行動的影響，包括美國或外國政府的“權利遊行”，這可能會損害我們將產品商業化或充分實現這些產品的經濟利益的能力；
•我們的業務可能繼續受到持續的冠狀病毒大流行的不利影響；
•信使核糖核酸藥物僅被授權用於新冠肺炎的緊急使用，或其他臨時、臨時或有條件使用，不能保證任何其他信使核糖核酸藥物將因其他人或我們的努力而在未來獲得EUA或完全批准。由於這類新藥的新穎性，信使核糖核酸藥物開發具有很大的臨牀開發和監管風險；
•我們自成立以來已經發生了重大虧損，今後可能還會發生重大虧損；
•臨牀前開發是漫長和不確定的，特別是對於像信使核糖核酸這樣的新型藥物，因此我們的臨牀前計劃或開發候選項目可能會被推遲、終止或可能永遠不會進入臨牀，其中任何一項都可能對我們的平臺或我們的業務產生實質性的不利影響；
•臨牀開發是漫長和不確定的，特別是對於一類新的藥物，如信使核糖核酸藥物。我們的研究藥物的臨牀試驗可能會被推遲，包括由於新冠肺炎大流行或未來的其他流行病，並且某些項目可能永遠不會在臨牀上取得進展，或者實施成本可能比我們預期的更高，任何這些都可能對我們的平臺或我們的業務產生實質性的不利影響；
•信使核糖核酸藥物是一種新的方法，對我們開發的任何研究藥物的有效性、安全性或耐受性的負面看法可能會對我們開展業務、推進我們的研究藥物或獲得監管批准的能力產生不利影響；
•如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，或者如果引入其他監管要求，我們將無法將我們可能開發的研究藥物商業化，或將推遲商業化，我們的創收能力將受到實質性損害；
•我們過去曾與第三方結成戰略聯盟，並在未來可能結成戰略聯盟，以開發我們的產品、開發候選藥物和研究藥物並將其商業化。如果這些戰略聯盟不成功，我們的業務可能會受到不利影響；
•由於我們新冠肺炎疫苗的快速開發和商業化，我們的銷售、分銷和營銷經驗有限，直到最近才投入大量財務和管理資源來建立這些能力。如果我們不能有效地建立這種能力或與第三方達成協議來營銷和銷售我們未來的產品，如果獲得批准，我們創造收入的能力可能會受到不利影響；
•我們新冠肺炎疫苗的某些客户為他們預期從我們那裏收到的疫苗劑量預付了一部分產品付款，根據我們某些供應協議的條款，如果客户減少了購買承諾或如果我們未能交付購買的數量，我們可能需要退還部分或全部預付款；
•我們將需要發展和擴大我們的公司，我們可能會在管理這種發展和擴張方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營；
•我們的內部計算機系統和物理場所，或我們與之共享敏感數據或信息的戰略合作伙伴、其他承包商、顧問或監管機構的系統和物理場所，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃和製造運營受到實質性破壞；
•我們普通股的價格一直不穩定，波動很大，這可能會給股東造成重大損失；
•不利的美國或全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
在您決定是否購買我們的普通股之前，您應仔細考慮以下“風險因素”一節中所述的風險和不確定因素以及本10-K表格年度報告中包含的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關附註。上述風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。
關於前瞻性陳述的特別説明
本年度報告採用Form 10-K格式，包括標題為“業務”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節，其中包含明示或暗示的前瞻性陳述。
聯邦證券法、經修訂的1933年證券法第27A條和經修訂的1934年證券交易法第21E條的含義。我們打算將這些前瞻性陳述納入《1995年私人證券訴訟改革法》中有關前瞻性陳述的安全港條款，並將本聲明包括在內，以遵守這些安全港條款。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。儘管我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及未來事件或我們未來的運營或財務表現，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：
•我們在新冠肺炎疫苗方面的活動，我們對我們可能開發的未來幾代新冠肺炎疫苗的計劃和預期，以應對SARS-CoV-2病毒的變種，正在進行的臨牀開發、製造和供應、定價、商業化(如果獲得批准)、監管事項以及第三方和政府安排和潛在安排；
•我們的研究和開發計劃以及我們當前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、時間、進度、結果和成本，包括關於研究或試驗和相關準備工作的開始和完成時間、試驗結果將在多長時間內可用以及我們的研究和開發計劃的聲明；
•當前的冠狀病毒大流行、新冠肺炎大流行或任何其他衞生流行病對我們的業務、製造、臨牀試驗、研究計劃、供應鏈、監管審查、醫療保健系統或全球經濟的最終影響；
•與新冠肺炎大流行或未來任何大規模不良健康事件的直接或間接影響相關的風險，例如疫情爆發的範圍和持續時間、政府採取的應對措施和限制性措施、診斷的重大延誤、我們的候選開發人員和研究藥物可能解決的疾病的啟動或繼續治療、或患者登記參加臨牀試驗、潛在的臨牀試驗、監管審查或供應鏈中斷，以及對我們業務的其他潛在影響，以及我們為減輕大流行影響而採取措施的有效性或及時性。以及我們執行業務連續性計劃以應對新冠肺炎疫情或未來大規模不良健康事件造成的中斷的能力；
•我們對候選開發藥物和可能因新冠肺炎大流行的影響而放緩的研究藥物的預期下一步行動，包括我們的資源被顯著轉移到我們的新冠肺炎疫苗努力中，特別是在聯邦政府試圖要求我們轉移此類資源的情況下；
•我們有能力確定研究重點並應用風險緩解策略，以有效地發現和開發開發候選藥物和研究藥物，包括將從一個項目中學到的知識應用到我們的其他項目中，並從一個模式應用到我們的其他模式中；
•我們有能力和潛力成功地製造我們的藥物物質、輸送載體、開發候選藥物和研究藥物，用於臨牀前使用、臨牀試驗和更大規模的商業使用(如果獲得批准)；
•我們的第三方戰略合作伙伴繼續開展與我們的開發候選藥物和研究藥物相關的研發活動的能力和意願；
•我們有能力為我們的業務獲得必要的資金，以完成我們研究藥物的進一步開發和商業化；
•我們獲得並保持對我們的研究藥物的監管批准的能力；
•如果獲得批准，我們將產品商業化的能力；
•如果獲得批准，我們的研究藥物的定價和報銷；
•實施我們的商業模式，以及我們的業務、研究藥物和技術的戰略計劃；
•我們能夠建立和維護的知識產權保護範圍，包括我們的研究藥物和技術；
•對我們未來的支出、收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•戰略協作協議的潛在好處，我們達成戰略協作或安排的能力，以及我們以開發、監管和商業化專業知識吸引合作者的能力；
•如果獲得批准，未來與第三方就我們的研究藥物商業化達成的協議；
•我們研究藥物市場的規模和增長潛力，以及我們為這些市場提供服務的能力；
•我們的財務業績；
•我們的研究藥物的市場接受率和程度；
•美國和其他國家的監管動態；
•我們與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力以及他們充分履行合同的能力；
•我們在週轉時間或製造成本方面具有優勢的產品或研究藥物的生產能力；
•已有或可能獲得的競爭性療法的成功；
•我們吸引和留住關鍵科學或管理人員的能力；
•法律法規的影響；
•與我們的競爭對手和本行業有關的發展；以及
•其他風險和不確定性，包括在“風險因素”標題下列出的風險和不確定性。
在某些情況下，前瞻性陳述可以通過“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“可能”、“繼續”或這些術語的否定或其他類似術語來識別。上述風險並不是包羅萬象的。本報告的其他部分可能包括可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險因素不時出現，管理層無法預測所有風險因素，我們也無法評估所有風險因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。這些聲明只是預測。你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括，除其他事項外，在題為“風險因素”一節和本年度報告10-K表其他部分列出的那些因素。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的大不相同。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。
本Form 10-K年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至Form 10-K年度報告發布之日的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們目前無意這樣做，除非適用法律要求這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告10-K表格日期之後的任何日期的觀點。
這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和研究、調查以及第三方進行的研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們沒有獨立核實這些來源中包含的信息。
關於公司推薦人的説明
除文意另有所指外，本10-K表格年度報告中的“Moderna”、“本公司”、“我們”、“本公司”及“本公司”均指Moderna及其合併子公司。
第一部分
項目1.業務
基因的機會
信使核糖核酸，生命的軟件
信使RNA，或稱信使RNA，將儲存在我們基因中的信息轉移到製造生命所需所有蛋白質的細胞機器中。我們的基因以DNA序列的形式存儲，其中包含製造特定蛋白質的指令。DNA充當硬盤驅動器，將這些指令安全地存儲在細胞核中，直到細胞需要它們。
當細胞需要生產蛋白質時，製造蛋白質的指令從DNA複製到作為蛋白質生產模板的信使核糖核酸。每個信使核糖核酸分子都包含產生特定蛋白質的指令，這種蛋白質在體內具有不同的功能。信使核糖核酸將這些指令傳遞給被稱為核糖體的細胞機器，由其複製所需的蛋白質。
我們認為信使核糖核酸起着“生命軟件”的作用。每個細胞都使用mRNA來提供實時指令，以製造必要的蛋白質來驅動生物學的方方面面，包括人類健康和疾病。這在50多年前被編纂為分子生物學的中心教條，並在下面的示意圖中得到了例證。
信使核糖核酸被用來製造每一種類型的蛋白質，包括分泌的、膜上的和細胞內的蛋白質，隨着時間的推移，在不同的位置和不同的組合中，蛋白質的量是不同的。這如下圖所示。
自我們於2010年成立以來，我們一直受到這樣一種信念的鼓舞，即信使核糖核酸可以用於創造一種新的藥物類別，具有改善患者生活的巨大潛力。2020年，信使核糖核酸技術成為一種新的藥物類別，有可能幫助治療正在進行的全球大流行。在短短11個多月的時間裏，我們使用基於信使核糖核酸的技術設計了針對新冠肺炎的疫苗，進行了第一階段、第二階段和第三階段的臨牀試驗，證明該疫苗對預防新冠肺炎非常有效，並於2020年12月18日獲得了美國食品和藥物管理局的疫苗緊急使用授權，幾天後加拿大衞生部發布了臨時命令，授權該疫苗在加拿大分銷。截至2020年12月31日，我們已向美國政府提供了近1700萬劑Moderna新冠肺炎疫苗，向加拿大政府提供了數十萬劑疫苗，以幫助抗擊疫情。截至2020年12月31日，我們已承諾將於2021年向世界各國政府交付約5.2億劑疫苗的訂單。
我們在2020年取得的成功建立在生物技術行業40多年的進步基礎上。我們的方法從根本上不同於傳統的醫學方法。我們不是將一種蛋白質或化學物質引入人體，而是將量身定做的mRNA送入細胞，指示它們產生特定的蛋白質。我們建立Moderna的指導前提是，如果信使核糖核酸可以用來治療一種疾病，那麼它就可以治療多種疾病。我們的信使核糖核酸方法利用了我們自成立以來一直在研究和開發的技術和基本組件，而不是針對每一種新的疫苗或療法從頭開始。通過建立在我們之前的研究和學習的基礎上，我們相信我們可以改進我們發現、開發和製造藥物的方式。
我們成功開發出Moderna新冠肺炎疫苗，進一步堅定了我們的信念，即基於信使核糖核酸的藥物具有幫助患者的潛力，其影響可以與傳統醫學方法相提並論，甚至超過傳統方法。
我們的戰略重點
從現在到2021年底，我們2021年的首要任務是最大限度地發揮我們的新冠肺炎疫苗的影響，無論是在獲取這一產品方面，還是在創造價值方面。我們正在密切監測SARS-CoV-2病毒的新變種，因為它正在繼續演變，並測試我們的疫苗對它們的性能。我們還在研究潛在的加強注射，要麼是現有疫苗，要麼是已經調整以應對重大變異的版本，以及在年輕人羣中進行進一步的臨牀試驗，希望能夠在2021年秋季之前向12歲至18歲的青少年提供疫苗。執行這一第一要務將使我們能夠追求我們的第二要務，加快疫苗開發，以推進我們的流水線，並將新疫苗推向市場。反過來，這將為我們的第三個優先事項讓路，即生成自身免疫性疾病、心血管疾病、腫瘤學和罕見疾病的人類概念驗證數據。這將是我們的第四個優先事項，繼續擴大信使核糖核酸技術的使用，以最大限度地發揮我們對患者的潛在影響。我們仍然相信，隨着時間的推移，我們將在我們的不同模式下擁有一些商業產品，下面將更詳細地描述這些產品。
2021年1月，我們宣佈擴大我們的預防性疫苗生產線，推出三個新的開發計劃：針對季節性流感、人類免疫缺陷病毒(HIV)和尼帕病毒的候選mRNA疫苗。我們還宣佈打算將我們的呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗計劃擴大到老年人。我們目前的投資組合中有24個mRNA開發項目，其中13個已進入臨牀。
截至2021年2月15日，我們在歐洲、英國、以色列、瑞士、新加坡和卡塔爾獲得了使用我們的新冠肺炎疫苗的額外監管授權。我們繼續推進對我們的新冠肺炎疫苗的滾動審查，這些審查已經與全球幾個監管機構和世衞組織啟動，這對於獲得監管授權在許多中低收入國家分銷疫苗非常重要。
我們在製造和數字能力方面的早期投資為我們迅速擴大生產做好了準備。目前，我們相信到2021年，我們將能夠生產7億到10億劑我們的新冠肺炎疫苗。我們正在繼續投資和增加員工，以使這一生產成為可能。我們還在努力將2022年的潛在供應量增加到14億劑。供應美國市場的大部分生產將在我們位於馬薩諸塞州諾伍德的Moderna技術中心工廠完成，龍沙有限公司將為美國市場額外生產。我們還與龍沙公司合作，完成了我們的新冠肺炎疫苗(美國以外的統稱為新冠肺炎疫苗Moderna)在瑞士的所有生產。對於美國以外的市場，我們新冠肺炎疫苗的灌裝服務由美國的Catalent Inc.提供，美國以外的Rovi和Recipharm也提供。我們還與其他合同製造組織合作生產新冠肺炎疫苗並提供灌裝服務，預計隨着我們擴大生產，我們將進行更多的合作。
信使核糖核酸的結構
信使RNA是一種線性聚合物，由四種稱為核苷酸的單體組成：腺苷(A)、鳥苷(G)、胞嘧啶(C)和尿苷(U)。在編碼蛋白質的分子區域內，這四個核苷酸的序列形成了一種由三個字母組成的單詞組成的語言，稱為密碼子。第一個密碼子，或起始密碼子(AUG)，表示核糖體
應該開始蛋白質合成。為了知道要製造什麼蛋白質，核糖體然後沿着信使核糖核酸前進，一次一個密碼子，在生長的蛋白質中添加適當的氨基酸。為了結束蛋白質合成，三個不同的密碼子(UAA、UAG和UGA)作為停止信號，告訴核糖體在哪裏終止蛋白質合成。總共有64個潛在密碼子，但只有20個氨基酸用於構建蛋白質；因此，多個密碼子可以編碼相同的氨基酸。
蛋白質產生的過程被稱為翻譯，因為核糖體以一種語言(密碼子序列)閲讀，並以另一種語言(氨基酸序列)輸出。如下圖所示，該編碼區類似於英語句子。與開始密碼子非常相似，大寫的單詞可以表示句子的開始。編碼區內的密碼子類似於代表單詞的字母組。句子的結尾在英語中用句號表示，或者用mRNA的終止密碼子表示。
將信使核糖核酸用作藥物的內在優勢
信使核糖核酸具有固有的特性，我們認為這些特性為其作為一類新的藥物提供了堅實的基礎。這些特徵包括：
1.信使核糖核酸被每個細胞用來產生所有的蛋白質：人體細胞使用信使核糖核酸製造所有類型的蛋白質，包括分泌的、膜的、 和細胞內蛋白質。信使核糖核酸被細胞用來隨着時間的推移，在不同的位置，以不同的組合產生不同數量的蛋白質。鑑於信使核糖核酸在蛋白質生產中的普遍作用，我們相信信使核糖核酸藥物在人類疾病中具有廣泛的適用性。
2.在自己的細胞內製造蛋白質模仿人類生物學：與重組蛋白等現有技術相比，使用人自己的細胞來生產蛋白質療法或疫苗抗原具有一定的優勢，重組蛋白的製造過程與人體無關。這些優勢包括能夠：
•使用多個mRNAs來產生多種蛋白質；
•降低或消除免疫原性；
•創造多蛋白質複合體；
•在當地生產治療性或疫苗蛋白；
•利用天然蛋白質摺疊和糖基化；以及
•製造在體外不穩定的蛋白質。
3.MRNA具有簡單而靈活的化學結構：每個信使核糖核酸分子由四個化學上相似的核苷酸組成，用於編碼蛋白質 來自多達20種化學上不同的氨基酸。為了使可能的蛋白質完全多樣化，只需要在mRNA中進行簡單的序列改變。因此，只需對分子的基本化學結構或製造工藝進行很小的改變，就可以開發出大量潛在的信使核糖核酸藥物，這比小分子或蛋白質療法具有顯著的優勢。
4.信使核糖核酸具有經典的藥理特性： 信使核糖核酸的內在特性轉化為吸引人的藥理特性， 包括：
•每個信使核糖核酸編碼一種特定的蛋白質，而不編碼其他蛋白質；
•每個信使核糖核酸分子可以在被降解之前在細胞中產生許多複製的蛋白質；
•增加細胞中的mRNA水平通常會導致蛋白質水平的增加；以及
•細胞中的信使核糖核酸的作用可以是暫時的，並限制了細胞DNA發生不可逆轉變化的風險。
因此，信使核糖核酸具有大多數現代藥物的許多吸引人的藥理學特徵，包括可重複性的活性、可預測的效力和良好的劑量依賴性；以及根據患者的需要調整劑量的能力，包括停止或降低劑量，以尋求確保安全性和耐受性。
信使核糖核酸作為一類新的藥物
基於這些和其他特徵，我們形成了關於信使核糖核酸作為一種新型藥物的價值驅動因素的四個核心信念：
1.信使核糖核酸具有創造前所未有的藥物豐富性和多樣性的潛力。儘管到目前為止只有兩種使用信使核糖核酸技術的傳染病疫苗被授權緊急使用，或用於應對新冠肺炎大流行的其他臨時、臨時或有條件的使用，但我們相信這一成功進一步展示了 信使核糖核酸藥物為患者或 任何治療性蛋白或疫苗的健康個體，包括針對細胞內和膜蛋白的那些。這種廣泛的適用性有可能創造出大量基於信使核糖核酸的新藥，這些藥物目前超出了重組蛋白質技術的能力範圍。
2.我們的信使核糖核酸藥物的開發進展可以降低我們整個投資組合的風險。信使核糖核酸藥物的基本特徵是 習慣於在整個投資組合中快速學習。我們相信，一旦在一個項目中建立了蛋白質生產的安全性和證據，使用類似的mRNA技術、傳遞技術和製造工藝的相關項目的技術和生物風險將顯著降低。我們相信，我們新冠肺炎疫苗的進展有助於降低與我們的預防性疫苗方式相關的風險。
3.信使核糖核酸技術可以加速發現和發展。信使核糖核酸的類似軟件的特徵使快速 硅片 設計和使用 自動化的高通量合成過程，允許發現並行進行，而不是順序進行。我們相信，這些信使核糖核酸功能還可以通過允許使用共享的製造工藝和基礎設施來加速藥物開發。
4.隨着時間的推移，利用共享流程和基礎設施的能力可以顯著提高資本效率。我們相信製造業 在同樣不同的流水線上，不同的信使核糖核酸藥物的需求比傳統的重組蛋白藥物要相似得多。當以商業規模生產時，我們相信信使核糖核酸藥物組合將受益於共同的資本支出，從而降低特定計劃的資本需求和有利的可變成本狀況。
我們認為，信使核糖核酸作為一種新的藥物類別的發展，正如2020年基於信使核糖核酸的疫苗的發展所證明的那樣，對患者和我們的行業來説是一個重大突破。
我們管理風險的戰略原則和方法
我們的戰略旨在長期提供全面的信使核糖核酸機會。向患者提供基因藥物需要我們做出複雜的選擇，包括：我們在技術創造、藥物發現、藥物開發、商業和全球營銷和基礎設施上投入了多少資本；我們推進了哪些計劃以及如何推進；我們是單獨推進計劃，還是與戰略合作伙伴一起推進計劃；以及我們在內部建設哪些能力，而不是外包。
為了駕馭這些選擇，我們確立了五項戰略原則，以指導我們為患者和投資者創造長期價值的方法。沒有單一的戰略原則支配着我們的選擇。我們所做的每一項決策都包含了我們對業務中最重要的固有風險的評估。我們認為這些風險分為四類：技術、生物、執行和融資。
為了增加我們的成功機會，我們經常發現有必要平衡我們的中短期風險和指導我們實現長期價值創造的戰略原則。
我們的戰略方針
1.我們尋求同時發現和開發一條大型管道。
我們的目標是解決或預防與我們的技術、人才、 資本和其他資源允許。我們儘可能快地做到這一點，既瞭解患者的緊迫性，也瞭解在我們的方法中需要自律。我們有24個不同的開發計劃，其中13個已經進入臨牀，其中許多有可能成為
一流或最好的藥品。我們有一種商業產品，即我們的新冠肺炎疫苗，正在全球分銷。
2.我們對技術創新進行持續、長期的投資。我們的目標是改善目前信使核糖核酸藥物的性能。 通過在基礎科學和應用科學領域的投資，開發新的模式。我們致力於保持在信使核糖核酸科學的前沿。
3.我們關注的是學習的速度和規模。我們認為，時間是一種至關重要的資源。我們尋求通過解決眾多問題來加快我們的進步 技術問題是並行的，而不是順序的。我們的科學家進行實驗的基礎是我們能從結果中學到多少東西，而不僅僅是一個積極結果的可能性。我們相信負面信息是有價值的，我們可以從挫折中吸取教訓。我們在數字資產和研究基礎設施方面進行了大量投資，以加快我們學習的步伐和規模。
4.我們整合了我們價值鏈中最關鍵的部分。信使核糖核酸是一個複雜的多組分系統，我們認為它需要整合。 我們認為，我們必須直接參與研究、藥物發現、藥物開發、工藝和分析開發以及製造，以加快我們的學習，降低我們的風險，並保護我們的關鍵技術。在適當的地方，我們尋找戰略合作伙伴，可以增強我們的能力或擴大我們在特定治療領域的能力，同時謹慎地抵制我們核心技術的碎片化。
5.我們在核心支持能力和基礎設施方面進行了前瞻性投資。為了在廣泛的渠道上執行，我們需要在擁有所有資源之前進行風險投資 答案就是。我們的遠期投資專注於交付期較長、早期投資可以降低執行風險並加快未來進展的領域。我們主動投資了位於馬薩諸塞州諾伍德的專用製造設施-Moderna技術中心，以支持我們生產線的預期增長，這筆早期投資極大地促進了我們應對新冠肺炎大流行的能力，使我們能夠在獲得疫苗分銷監管授權之前就開始生產我們的疫苗。
我們管理風險的方法
與指導我們創造長期價值的戰略原則相結合，我們積極管理我們業務中固有的風險。目前，這些風險類別包括：技術、生物、執行和融資。我們將我們管理這些風險的方法總結如下：
1.技術風險涵蓋了開發信使核糖核酸藥物的產品特性的挑戰，包括遞送、控制與 免疫系統，優化治療指數，製造。我們認為，降低技術風險的最佳方式是維持對我們平臺的長期投資。此外，我們通過將我們的渠道劃分為具有共享產品功能的項目組來分散我們的技術風險，我們稱之為模式。最後，我們在醫療模式中進行計劃開發，利用第一個計劃(無論成功與否)來生成洞察力，以加速並降低醫療模式中後續計劃的風險。
2.生物風險根據其作用機制和目標患者羣體的臨牀發展情況，每個方案都存在獨特的風險。我們 我相信，管理生物風險的最佳方法是通過並行實施多個項目來分散風險。此外，在一種模式下，我們尋求最初追求具有良好理解的生物學的課程。最後，我們可能會尋求戰略合作伙伴，以分擔具有高固有生物學風險的疾病領域的風險和優勢，如癌症和心臟病。
3.執行風險 指的是在執行任務時面臨的挑戰。我們通過僱傭合適的人來解決這個風險， 行業中的人才。我們致力於培養一種執行文化，專注於快速審查週期和高速決策。我們對基礎設施進行前瞻性投資，包括製造業。最後，我們創建了一個數字骨幹網，以跟蹤我們計劃的各個方面，並在挑戰出現之前預測它們。
4.融資風險指的是我們獲得所需資金的能力，以資助我們目前的努力範圍，以及新的機會。我們管理 這種風險是通過試圖保持一個強大的資產負債表與幾年的現金跑道。截至2020年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和投資52.5億美元。該結餘代表我們的流動資金較去年大幅增加，主要由於銷售COVID-19疫苗的客户按金，以及上半年（二月及五月）的兩次股權發售。
沒有單一的戰略原則或單一類別的風險主導我們的決策，我們的投資組合也不存在普遍的規則。我們的權衡通常涉及平衡短期風險和長期價值創造。由於開發週期很長，我們的選擇也很複雜。我們預計，隨着我們業務的成熟，我們面臨的風險權重和類型將發生變化。我們
我相信，如果我們要最大限度地提高對患者的影響和股東價值創造的機會，那麼在近期和長期選擇中進行有紀律的資本分配必須是一項核心競爭力。
我們的進步
我們在不到一年的時間內成功開發了一種高效的新型冠狀病毒疫苗，從序列選擇、臨牀試驗到獲得監管機構的緊急使用授權，為基於mRNA的藥物的前景提供了一個明顯的例子。我們的COVID-19疫苗目前已在30多個國家獲得授權或有條件批准，並已用於為數百萬患者接種疫苗，以幫助抗擊疫情。我們相信，我們在開發這種疫苗方面的成功對傳染病疫苗和我們的六種模式都有積極的影響。我們目前有24個項目正在開發中，我們的管道跨越五個治療領域：傳染病，免疫腫瘤學，罕見病，心血管疾病和自身免疫性疾病。我們仍按計劃於二零二一年生產7億至10億劑COVID-19疫苗。
我們的平臺
我們的平臺概述
我們的“平臺”是指我們在mRNA基礎和應用科學方面積累的知識和能力，將mRNA遞送到靶組織，以及製造潛在mRNA藥物的製造過程。我們投資於基礎科學，以發現基本的機械見解，我們投資於應用科學，以發明利用這些見解的技術。我們使用我們的平臺來識別和開發新的mRNA藥物。當我們確定跨mRNA技術、遞送技術和製造工藝的平臺技術或程序的組合，可以在多種潛在的mRNA藥物中實現共享的產品功能時，我們將這些程序歸類為一種模式。我們平臺的主要目標是確定新的模式，並擴大我們現有模式的效用。我們致力於長期推進mRNA藥物的技術前沿。
我們將平臺的成功定義為實現以下藥理學特性：
•可預測的劑量反應;
•可重現的藥理學，包括重複給藥;
•通過在靶組織中實現預期的藥理學活性來實現治療效力;
•安全性和耐受性;以及
•發展的可伸縮性。
要實現這些藥理特性中的任何一個，都需要許多技術解決方案，而且往往是相互依存的。我們將我們的努力組織到三個核心科學領域：信使核糖核酸、交付和製造過程，如下圖所示：
我們追求信使核糖核酸科學，以最大限度地減少信使核糖核酸對免疫系統的不良激活，最大限度地提高信使核糖核酸進入靶細胞後的信使核糖核酸效力，並擴展我們的療法的藥理學。我們追求遞送科學，以保護mRNA免受細胞外酶的降解，避免我們的遞送工具與免疫系統的適得其反的相互作用，將mRNA遞送到所需的組織，並促進信使RNA跨細胞膜運輸到細胞內的翻譯機器。最後，我們瞭解到，製造信使核糖核酸和脂質納米粒或LNP的方法可以對藥理學產生深遠的積極和消極影響。我們追求過程科學，為我們未來的藥物優化這些功能，並發展技術能力，以擴大我們潛在的mRNA藥物的臨牀開發。
為了提升我們的平臺技術和我們的知識產權，我們已經付出了巨大的代價。這項投資支撐了我們現有的所有六種模式的創建，並幫助我們建立了基本的知識產權。我們打算在未來繼續對我們的平臺進行投資，因為我們相信我們可以建立新的模式，並繼續對我們現有模式的表現作出有意義的改進。
我們的新冠肺炎疫苗展示了我們目前平臺的成功。我們目前的計劃由24個項目組成，依賴於數百項小進展以及在我們的三個核心科學領域的10年研究和投資。許多例子
我們所取得的關鍵進展如下。這些進展顯示了我們迄今取得的重大進展，並體現了我們解決數百個較小的科學問題並將其組織成技術解決方案的方法。
我們的平臺：信使科學
信使核糖核酸生物學概述
信使RNA是由四種稱為核苷酸的單體組成的線性聚合物：腺苷(A)、鳥苷(G)、胞嘧啶(C)和尿苷(U)。在作為蛋白質合成指令的信使核糖核酸分子的編碼區內，這四個核苷酸的準確序列形成了一種由三個字母組成的單詞組成的語言，稱為密碼子。一個密碼子，起始密碼子(AUG)，用來發出核糖體應該從哪裏開始蛋白質合成的信號。為了知道要製造什麼蛋白質，核糖體然後沿着信使核糖核酸一次一個密碼子前進，將適當的氨基酸添加到不斷增長的蛋白質鏈中。因為核糖體以一種語言(密碼子序列)閲讀並以另一種語言(氨基酸序列)輸出，所以這個過程被稱為翻譯。最後，三個不同的密碼子(UAA、UAG和UGA)可以作為停止信號，告訴核糖體在哪裏終止蛋白質合成。從信使核糖核酸序列中產生蛋白質的過程稱為翻譯，用來製造所有的人類蛋白質。從DNA中產生的信使核糖核酸稱為轉錄。
如下圖所示，信使核糖核酸分子的編碼區類似於英語中的句子。起始密碼子表示蛋白質的開始，就像大寫的單詞可以表示句子的開始一樣。編碼區內的密碼子類似於代表單詞的字母組。句子的結尾在英語中用句號表示，或者用mRNA的終止密碼子表示。
在每個細胞中，成百上千的mRNA每天產生數以億計的蛋白質。一種典型的蛋白質含有200-600個氨基酸；因此，一個典型的mRNA編碼區的範圍從600-1800個核苷酸。
除編碼區外，mRNAs還包含四個關鍵特徵：(1)5‘非翻譯區或5’-UTR；(2)3‘非翻譯區或3’-非翻譯區；(3)5‘帽；(4)3’多聚腺苷，或聚A，尾巴。5‘-非編碼區的核苷酸序列影響核糖體啟動蛋白質合成的效率，而3’-非編碼區的核苷酸序列包含關於哪些細胞類型應該翻譯該信使核糖核酸以及信使核糖核酸應該持續多長時間的信息。5‘帽和3’聚A尾增強了核糖體的結合，並保護信使核糖核酸免受細胞內酶的攻擊，該酶從末端消化信使核糖核酸。這種生物學的結果是，信使核糖核酸具有幾個關鍵特徵。首先，信使核糖核酸具有精緻的特異性。在信使核糖核酸分子和編碼序列所決定的蛋白質之間存在一一對應關係。第二，放大了信使核糖核酸的生物學效應。因為每個信使核糖核酸拷貝可以被翻譯幾千次，我們相信在某些情況下，每個細胞少量的信使核糖核酸拷貝可能足以產生藥理作用。最後，信使核糖核酸是無常的。MRNAs在一段確定的、生物調節的時間段內產生蛋白質，而不會有改變基因或細胞DNA的風險。如果停止服用信使核糖核酸，蛋白質的產生將停止，其生物學效應通常可以逆轉。
我們繼續投資於應用研究和基礎研究，尋求提升我們的技術水平和科學界對信使核糖核酸的理解水平。下面描述了結合核苷酸化學、序列工程和靶向元件的信使核糖核酸科學進展的例子。
信使核糖核酸化學：修飾核苷酸以減輕免疫系統的激活
先天免疫系統已經進化成保護細胞免受外來RNA的影響，一旦檢測到，就會誘導炎症和抑制mRNA翻譯。許多細胞通過被稱為Toll樣受體或TLR的傳感器來監測它們的環境。這些類型包括通過存在雙鏈RNA(TLR3)或含有RNA片段的尿苷(TLR7、TLR8)而激活的類型。此外，所有細胞都有胞質雙鏈RNA傳感器，包括維甲酸誘導基因-I或RIG-I，它們對細胞內的外來RNA敏感。
對信使核糖核酸的免疫和細胞反應是複雜的、特定於上下文的，並且通常與尿苷的感覺有關。為了最大限度地減少對潛在信使核糖核酸藥物的不良免疫反應，我們的平臺使用了化學修飾的尿苷核苷酸，以最大限度地減少免疫細胞傳感器(如TLR3/7/8)和廣泛分佈的胞漿受體(如RIG-I)的識別。使用我們的合成技術產生的含有未經修飾的尿苷的mRNA會顯著上調分泌的細胞因子，如IP-10，這表明局部免疫細胞激活。給予單核細胞來源的巨噬細胞，或MDM，並在LNPs中表達未經修飾的mRNA，會導致IP-10轉錄本相對於管家基因的比例增加。通過將未修飾的尿苷替換為修飾的尿苷，我們可以在本實驗中顯著減少免疫細胞的激活。對照組只含轉染劑，不含mRNA.在多個臨牀前實驗中，我們已經證明，與未修飾的尿苷相比，注射由修飾尿苷製成的mRNA時，免疫細胞活性降低，包括B細胞、免疫球蛋白分泌和細胞因子表達減少。到目前為止，當部署這些技術時，我們還沒有觀察到可歸因於來自我們藥物物質的編碼蛋白質的mRNA的劑量限制毒性，即使在支持IND的GLP毒理學計劃中也是如此。重要的是，在臨牀前測試中，我們的化學修飾的尿苷並沒有顯著影響核糖體閲讀和翻譯mRNA序列的能力。
信使核糖核酸化學降低免疫活性體外培養(in單核細胞衍生的巨噬細胞）
mRNA序列工程：最大化蛋白質表達
mRNA在細胞質中短暫存在，在此期間，它可以被翻譯成數千種蛋白質，然後最終被降解。我們的平臺應用了生物信息學、生物化學和生物篩選功能，其中大部分是內部發明的，旨在優化每個mRNA產生的蛋白質量。我們已經鑑定了5 '-UTR的專有序列，已經觀察到這些序列增加了與mRNA轉錄物的5'-末端結合的核糖體找到所需起始密碼子並可靠地啟動編碼區翻譯的可能性。
我們還設計了編碼區的核苷酸序列，以最大限度地成功翻譯成蛋白質。如前所述，通常存在編碼特定氨基酸的多個密碼子。已知由mRNA序列產生的蛋白質的量部分地由其使用的密碼子決定，其中某些密碼子在內源性mRNA中或多或少常見。我們已經發現，蛋白質的產生量也取決於mRNA的二級結構，或者mRNA自身摺疊的傾向，結構越多的mRNA產生的蛋白質越多。我們設計了一組獨立改變密碼子使用和mRNA結構的序列。如下圖所示，Alpha小鼠肝臟12細胞系中的蛋白質表達對於含有更常見密碼子的序列和結構更復雜的mRNA最高。密碼子使用和結構兩者對蛋白質表達具有獨立的和累加的影響，顯示為平均表達（實線），如通過表達的蛋白質的熒光測量的，具有95%灰色置信區間。對於每個象限，以每小時相對熒光單位顯示曲線下總表達面積或AUC和AUC平均值的標準誤差。通過優化翻譯起始和效率，我們進一步增加了每個分子mRNA表達的全長所需蛋白的平均數量。這使我們能夠減少實現相同治療益處所需的mRNA劑量。
mRNA中具有更多結構和更常見密碼子的序列使蛋白質表達最大化 體外培養
靶向元件：實現組織靶向翻譯
體內的所有有核細胞都能夠翻譯mRNA，從而在mRNA被遞送和翻譯的任何細胞中產生藥理學活性。為了最大限度地減少或防止潛在的脱靶效應，我們的平臺採用了在選定細胞類型中調節mRNA翻譯的技術。細胞通常含有短RNA序列，稱為microRNA或miRNAs，它們與mRNA結合，在mRNA水平上調節蛋白質翻譯。不同的細胞類型有不同濃度的特定microRNA，實際上給細胞一個microRNA簽名。直接與mRNA結合的微小RNA有效地沉默或減少mRNA翻譯並促進mRNA降解。我們將microRNA結合位點設計到我們潛在的mRNA藥物的3 '-UTR中，這樣如果我們的mRNA被遞送到具有此類microRNA的細胞中，它將被最小限度地翻譯並迅速降解。
例如，我們已經通過在動物模型中的腫瘤內施用證明，編碼細胞毒性蛋白並含有microRNA結合位點的mRNA可用於選擇性地殺死癌細胞，同時保護全身組織如肝細胞。在癌症小鼠模型（Hep 3b皮下異種移植小鼠）中，肝酶水平和裂解的半胱天冬酶-3的免疫組織化學或IHC表明，當mRNA具有多個miR-122靶位點時，腫瘤細胞中產生由mRNA編碼的凋亡誘導蛋白，但健康肝細胞中不產生。這在下圖中表示為3x 122 ts; miR-122在非癌性肝細胞中更普遍，但在癌性肝細胞中不存在。我們發表了這項工作， 核酸 治療學2018年。
促凋亡蛋白mRNA的組織靶向翻譯
和microRNA結合位點的研究
我們的平臺：交付科學
我們專注於將我們的mRNA分子遞送到特定組織。在特定情況下，例如我們的VEGF治療劑，我們的mRNA可以通過在沒有脂質納米顆粒或LNP的簡單鹽水製劑中直接注射到組織中來遞送，以局部產生少量的促炎活性蛋白。然而，人類的血液和組織間液含有顯著的RNA降解酶，其快速降解任何細胞外mRNA並防止在沒有LNP的情況下更廣泛的分佈。此外，細胞膜傾向於充當大的帶負電荷的分子（例如mRNA）進入的顯著屏障。我們因此
該公司在遞送科學方面投入了大量資金，並開發了LNP技術以及替代納米顆粒方法，以將更大量的mRNA遞送到靶組織。
LNP通常由四種組分組成：氨基脂質、磷脂、膽固醇和聚乙二醇化脂質或PEG-脂質。每種組分以及總體組成或組分的混合都對每種LNP系統的性能有貢獻。注射到體內的含有mRNA的LNP快速結合可以驅動LNP攝取到細胞中的蛋白質。一旦內化在細胞內的內體中，LNP被設計為逃離內體並將其mRNA貨物釋放到細胞質中，在細胞質中mRNA可以被翻譯以製備蛋白質並具有期望的治療效果。任何不逃離內體的mRNA和LNP組分通常被遞送至溶酶體，在那裏它們通過細胞消化的自然過程降解。
我們使用我們的平臺開發的工具的例子包括專利的LNP配方，這些配方解決了mRNA傳遞的步驟，包括細胞攝取、內體逃逸和隨後的脂肪代謝，以及避免與免疫系統的適得其反的相互作用。下面介紹了我們開發的交付工具的示例。
化學：潛在提高安全性和耐受性的新型脂質化學
我們最初使用的是基於已知脂類系統的LNP配方，我們稱之為“遺留LNP”。這些遺留的LNPs的一個公認的侷限性是單次和重複給藥時可能發生炎症反應，這可能會影響耐受性和治療指數。因此，我們後來開發的專有LNP系統的設計具有高度的耐受性，並通過重複給藥將任何與LNP車輛相關的毒性降至最低體內。我們所做的改變包括改造氨基脂以避免免疫系統，並相對於先前的脂類具有快速生物降解性。在非人類靈長類動物體內靜脈注射0.2 mg/kg時，我們的專有LNPs顯示出快速清除血漿和器官(如外周淋巴器官和肝臟)中的脂質。
在非人靈長類動物研究中快速清除血漿中LNPs的脂質成分
(Y軸以對數刻度表示)
即使在疫苗的情況下，人們可能假設LNP誘導的免疫刺激可能會增加疫苗的有效性，我們在臨牀前研究中已經證明，我們可以保持對疫苗的預期免疫反應，同時減少對LNP的不必要的局部免疫反應或反應性。我們疫苗配方的耐受性已在臨牀上得到證明，到目前為止，全球已有數以百萬計的人接種了我們的新冠肺炎疫苗。
組成：專有LNPs提高交付效率
我們的平臺包括在藥物化學方面的廣泛內部專業知識，我們已將其應用於設計大型新脂類庫。將這些文庫與我們的發現生物學能力相結合，我們已經對所需的LNP特性進行了高通量篩選，並相信我們在關於脂類結構基序和LNP蛋白表達性能之間的關係的臨牀前研究中取得了基礎性發現。通過篩選能夠提高每個細胞的信使核糖核酸量和蛋白質表達的成分和成分，我們已經證明，靜脈注射LNPs的蛋白質產量比之前技術水平的LNPs提高了6倍，如下圖所示(n=3只大鼠，95%可信區間)。
我們的專利LNP在大鼠研究中提高蛋白質產量
表面特性：避免免疫識別的新型LNP設計
我們已經設計了我們的專利LNP系統，通過消除或改變激活免疫系統的功能，在重複給藥後提供持續的藥理作用。這些都是基於對LNPs表面屬性的洞察。在重複給藥後，免疫系統可以識別傳統LNPs上的表面特徵，如氨基脂、磷脂和聚乙二醇脂，導致血液中的快速清除，重複給藥後效力降低，並增加炎症。
基於我們對這些機制的洞察，我們設計了我們的LNP系統，以減少或消除不需要的表面特徵。在使用我們新的LNP系統的系統治療開發候選動物的非人類靈長類動物的臨牀前研究中，我們已經能夠重複劑量，而效力、肝臟損傷和免疫系統激活的損失可以忽略或檢測不到。
我們的平臺：製造過程科學
我們在製造工藝科學方面投入了大量資金，以賦予我們的信使核糖核酸和LNPs更強大的功能，併發明必要的技術能力，以生產從微克到千克的潛在信使核糖核酸藥物，以及實現溶解度和保質期等藥學特性。我們認為，制定這些製造和製藥性能目標是適合每個計劃的階段。在某些情況下，這包括髮明新的分析技術，使其有可能將mRNA和LNPs的分析表徵與生物學性能聯繫起來。
信使核糖核酸製造工藝：改進藥理學
我們的平臺使用一種名為體外培養核糖核酸聚合酶結合並轉錄DNA模板，將DNA編碼的核苷酸添加到正在生長的RNA鏈上的轉錄過程。轉錄後，我們使用專有的純化技術來確保我們的mRNA沒有不必要的合成成分和雜質，這些成分和雜質可能會以不分青紅皂白的方式激活免疫系統。應用我們對製造過程中每一步背後的基礎科學的理解，我們設計了專利製造工藝來提供理想的藥理特性，例如增加疫苗的效力。使用小鼠肌肉注射的模型抗原，以3微克(微克)的mRNA劑量，下圖顯示了我們通過mRNA製造過程科學和工程實現的CD8 T細胞反應的顯著改善，過程B證明瞭這一點。
在小鼠研究中，製造工藝改變以調整免疫反應
LNP製造工藝：改進藥理學
我們的平臺技術包括生產LNPs的合成工藝。傳統上，LNPs是通過將氨基脂、磷脂、膽固醇和聚乙二醇脂四種分子組分在乙醇中溶解，然後在含水緩衝液中與信使核糖核酸混合來組裝的。然後對得到的混合物進行提純，將LNPs從雜質中分離出來。這類雜質包括尚未被摻入顆粒中的分子成分、可能激活免疫系統的未被包裹的mRNA，以及超出所需大小範圍的顆粒。
除了優化傳統的製造工藝外，我們還投資於瞭解和測量LNP組裝和純化過程中的各種生化和物理相互作用。此外，我們還開發了最先進的分析技術，以表徵我們的LNPs和生物系統，以分析其體外培養和體內性能。有了這些見解，我們已經確定了推動LNP性能的製造工藝參數，例如，在祕密治療環境中的效力。這些見解使我們能夠顯著提高我們的處理效率和我們的LNPs的效力，如下圖所示。例如，在我們的Relaxin計劃中，一種分泌蛋白的表達顯示，靜脈注射0.5 mg/kg信使核糖核酸的大鼠的AUC增加了大約8倍，製造過程Y的最大濃度增加了大約6倍。
製造工藝改變以提高大鼠信使核糖核酸產生鬆弛蛋白的研究
我們的平臺到目前為止取得了進展
自我們成立以來，我們已經解決了許多與我們潛在的信使核糖核酸藥物的藥理學特徵相關的相互依賴的問題。下面詳細介紹並舉例説明瞭這些功能。另請參閲本年度報告中題為“業務-計劃説明”的一節，瞭解我們研究藥物的最新臨牀結果，包括我們的新冠肺炎疫苗(MRNA1273)、鉅細胞病毒疫苗(MRNA1647)、hMPV/PIV3疫苗(MRNA1653)、基孔肯雅病毒抗體(MRNA1944)和採用Moderna專有技術的PCV(MRNA4157)。
臨牀應用中的劑量依賴性蛋白表達
我們已經在臨牀上證明瞭產生一致的劑量依賴水平的蛋白質(抗體)的能力以及安全重複劑量的能力。我們第一階段研究的中期數據顯示，在0.6 mg/kg劑量的類固醇用藥前隊列和相隔一週的兩種劑量0.3 mg/kg(不用類固醇前用藥)中，mRNA-1944的劑量不斷增加，抗基孔肯雅熱抗體水平呈劑量依賴性增加。兩次給藥方案的安全性和CHKV-IgG產量的增加表明了該平臺重複給藥的能力。
基孔肯雅病毒抗體在mRNA-1944第一階段研究中的表達
可重複使用的藥理學，包括重複給藥
通過結合信使核糖核酸、遞送和製造過程科學的進步，我們在臨牀前研究中展示了持續和可重複性的藥理學。下圖顯示了一個最近的小鼠模型中的例子，該模型概括了丙酸血癥(PA)的代謝缺陷。在這種罕見的疾病中，線粒體酶丙酰-輔酶A羧基酶的兩個不同亞單位(PCCA和PCCB)中的一個或兩個的缺陷會導致有毒代謝物的積累，如2-甲基檸檬酸，或2MC。在PCCA亞單位的低構型小鼠中，每月靜脈注射或靜脈注射我們專利的LNP(mRNA-3927)中編碼PCCA和PCCB的mRNAs導致在整個6個月的研究期間，與對照(熒光素酶)mRNA(1 mg/kg，n=6/組)相比，2MC顯著且持續降低。我們目前正在招募PA患者參加我們的mRNA-3927的第一階段試驗。如上所述，我們還成功地重複注射了我們的抗基孔肯雅病毒抗體。
重複給予PCCA+PCCB mRNA對PA小鼠血漿2-甲基檸檬酸水平的影響
非人靈長類動物重複給藥後免疫活性降低
我們觀察到免疫活性降低，這使得在非人類靈長類動物中重複給藥，如下圖所示。下面的數據顯示了人促紅細胞生成素或hEPO的血清濃度，在我們的專利LNPs中重複注射編碼hEPO的mRNA，非人靈長類動物每週靜脈注射0.2 mg/kg。
在非人類靈長類動物研究中，我們專有的LNP中編碼hEPO的mRNA重複給藥
我們相信，通過結合專有的信使核糖核酸技術、傳遞技術和製造工藝技術，我們已經顯著提高了我們潛在的基於信使核糖核酸的療法的潛在治療指數。
靶組織和細胞中的藥理活性
雖然我們的一些模式，如全身分泌療法，可以利用許多不同的細胞類型來製造治療性蛋白質，但另一些模式，如全身細胞內療法，可能需要將我們的mRNA輸送到特定的組織和細胞類型，例如某些肝臟代謝疾病的肝細胞。結合我們專有的信使核糖核酸、遞送和製造工藝技術，我們觀察到非人類靈長類動物肝細胞中的靶向藥理活性。這種方法的目標效力與傳統的交付技術形成了對比。在下圖中，我們的專利LNPs之一具有增強的肝細胞轉染性，導致在非人類靈長類動物的肝細胞中表達蛋白質，免疫組織化學顯示在靜脈注射2 mg/kg後6小時檢測到報告蛋白質。
非人靈長類動物研究中專有LNP基因在肝細胞中的蛋白表達
此外，與我們的其他專利LNP之一相比，這種LNP在靜脈注射0.1 mg/kg後，在非人類靈長類動物中導致分泌報告蛋白的廣泛表達。
我們平臺的未來：改進和擴展我們的模式
我們致力於保持對我們平臺的投資，無論是在基礎科學方面，以闡明新的機械論見解，還是在應用科學方面，以發現利用這些見解的新技術。到目前為止，我們的平臺投資已經實現了六種模式，其中大多數已經導致了多個開發候選藥物和正在籌備中的研究藥物。我們相信，保持我們對平臺研究和開發的投資將使目前的模式得到進一步改進，並將導致新模式的創建，這兩項都將使我們的臨牀渠道在未來幾年受益。
創建具有共享產品功能的醫療設備
我們開發模式的方法
在我們的平臺內，我們開發了能夠為不同應用開發信使核糖核酸藥物的技術。當我們確定我們認為可以使一組具有共同產品特徵的潛在mRNA藥物成為一組新的技術時，我們稱之為一組情態“雖然一種醫療模式中的計劃可能針對不同的疾病，但它們共享相似的mRNA技術、交付技術和製造工藝，以實現共享的產品功能。一種模式內的程序通常也將共享相似的藥理學概況，包括期望的劑量反應、預期的劑量方案、蛋白質表達的目標組織、安全性和耐受性目標以及藥物特性。一種醫療模式中的項目通常具有相關的技術風險，但由於它們追求不同的疾病，它們往往具有不相關的生物風險。到目前為止，我們已經創建了六種模式：
•預防性疫苗；
•癌症疫苗；
•瘤內免疫腫瘤學；
•局部再生療法；
•全身分泌學和細胞表面療法；以及
•全身細胞內療法。
當進入一種新的模式時，我們的方法與我們先前討論的風險管理的戰略原則和觀點是一致的。我們方法的原則總結如下。
•我們確定了第一個計劃(或多個計劃)，通過該計劃，我們尋求發現和開發解決方案，以應對任何特定於醫療設備的技術挑戰。然後，我們利用從第一個計劃中學到的知識，使醫療保健中的所有後續計劃受益。
•我們尋求通過在第一個計劃之後並行推進多個計劃來對抗多種疾病，從而使醫療模式內的生物風險多樣化。
•當我們認為戰略合作伙伴可以顯著降低我們在新模式下的早期工作的風險時，我們通常會尋求戰略合作伙伴來分擔一組特定早期項目的風險和收益。
•在體驗了一種模式中的第一個(或多個)計劃後，我們尋求在該模式中迅速擴展我們的渠道，以充分利用機會。
説明我們的方法：從我們的第一種方式到今天
我們首先將預防性疫苗作為我們的第一種方式，因為我們認為，與其他領域相比，這種方式面臨的技術障礙較低。我們早期的mRNA配方往往會刺激免疫系統，這將對治療學構成挑戰，但這是疫苗所需的特徵。此外，許多潛在的預防性疫苗抗原都具有很好的特性，使我們能夠降低生物學風險。最後，疫苗的劑量方案只需要一次或兩次注射，而且通常涉及相對較低的劑量。
對於這種模式的第一個項目，我們選擇了我們的H10N8和H7N9大流行性流感疫苗，每種疫苗都需要表達單一的膜蛋白。
我們選擇在獨立但平行的臨牀試驗中進行兩個項目，以建立我們平臺的靈活性。
當這兩個計劃都達到了我們在安全性、耐受性和藥理學方面的目標時，我們加快並擴大了我們的疫苗流水線，包括了多種具有商業意義和日益複雜的疫苗。其中包括一種旨在預防兩種不相關的呼吸道病毒--人類偏肺病毒(HMPV)和人類副流感3(PIV3)--的組合疫苗，以及一種結合了六種不同mRNA的疫苗--我們的鉅細胞病毒(CMV)疫苗，以表達一種複雜的五聚體抗原。我們還尋求與國防高級研究計劃局(DARPA)、生物醫學高級研究發展局(BARDA)和默克公司(Merck&Co.)結成戰略聯盟，使我們能夠迅速擴大我們的渠道，並利用他們的專業知識補充我們的能力。這項預防性疫苗模式的早期工作使我們能夠在2020年推出我們的新冠肺炎疫苗，以應對正在進行的大流行。
隨着時間的推移，我們在每一種後續模式上都面臨着更具挑戰性的應用和技術障礙，但我們也試圖建立在先前經驗的基礎上來管理風險。例如，在我們的癌症疫苗模式中，我們現在正在應用我們的技術來激發T細胞反應，以潛在地識別和根除癌症，這是我們預防性疫苗模式的合理擴展。在我們的疫苗中展示了蛋白質的局部表達後，我們擴展到了局部治療應用。例如，在我們的腫瘤內免疫腫瘤學模式中，我們正在尋求通過改變腫瘤微環境來利用局部表達來驅動抗癌T細胞反應。我們也可以使用局部表達來驅動再生過程，就像我們的血管內皮生長因子A或血管內皮生長因子-A計劃一樣。最近，我們已經擴展到兩種新的模式，使用系統遞送的mRNA來編碼分泌的和細胞表面或細胞內的蛋白質。我們已經將這些領域的多個項目投入開發，用於治療從罕見的遺傳疾病到預防病毒感染或治療心力衰竭等各種疾病。
在我們指定的核心模式內擴展
2020年，在我們的CMV疫苗和基孔肯雅抗體計劃的第一階段數據呈陽性後，我們將預防性疫苗和全身分泌物和細胞表面治療模式指定為“核心模式”。我們認為，這些數據降低了這些模式的風險，我們的戰略是在這些模式中投資於更多的發展候選者。
自2020年1月以來，我們在預防疫苗模式中提名了6個新的開發候選疫苗，包括我們的新冠肺炎疫苗(現已在30多個國家授權緊急使用或有條件批准)，以及疫苗
季節性流感、艾滋病毒、尼帕病毒和EB病毒的候選者。在2020年10月我們與默克公司的合作結束後，我們還重新獲得了為成人開發RSV疫苗的權利，這一合作鞏固了我們在預防疫苗模式下對所有開發候選疫苗的全球商業權。
在我們的全身分泌和細胞表面治療模式中，我們宣佈了2020年的兩個新的開發候選：白細胞介素2(IL-2)和程序性死亡配體-1(PD-L1)。2021年，我們還宣佈，我們已經從阿斯利康手中重新獲得了我們的Relaxin計劃的權利，我們目前正在評估如何繼續該計劃。我們的探索模式繼續是推進我們的戰略的關鍵部分，以最大限度地應用我們潛在的信使核糖核酸藥物。
模式如何繼續構建我們的管道
我們相信，我們的模式組合--每種模式都有不同的技術和生物風險特徵--使我們能夠為患者和投資者帶來最大的長期價值。我們認為，我們目前的六種模式是六種不同的多產品管道，代表着不同的風險狀況，並受益於共同的基礎設施和共享平臺技術。我們相信，一種醫療模式中的高技術相關性使我們能夠根據從最初項目中獲得的經驗，迅速加快該醫療模式的管道擴展。我們認為，醫療模式之間較低的技術相關性使我們能夠區分技術風險。
我們相信，我們對我們平臺的持續投資將導致未來確定更多的新模式，並將擴大我們渠道的多樣性。
我們的管道
自從我們在2014年末提名了我們的第一個項目以來，我們和我們的戰略合作伙伴並行推進了一個多元化的開發管道，目前包括我們24個項目的27個候選開發項目，其中13個已經進入臨牀，另外一個開發候選項目正在接受開放的研究新藥申請(IND)。我們正在籌備中的各個方面都得到了戰略聯盟的支持，包括與阿斯利康、默克和Vertex PharmPharmticals或Vertex，以及政府贊助的組織和專注於全球衞生倡議的私人基金會，包括BARDA、DARPA、國家過敏和傳染病研究所(NIAID)、國家衞生研究院(NIH)、防疫創新聯盟(CEPI)和比爾和梅琳達·蓋茨基金會。
我們對推進新開發候選人的選擇過程既反映了計劃特定的考慮因素，也反映了整個投資組合的考慮因素。在其他相關因素中，項目特定的標準包括未滿足的醫療需求的嚴重性、我們選擇的目標或疾病的生物學風險、臨牀開發的可行性、開發成本和商業機會。整個產品組合需要考慮的事項包括：能夠證明我們的平臺組件在某一醫療模式中取得了技術成功，從而增加了該醫療模式以及在某些情況下其他醫療模式的後續計劃的成功概率和學習機會。
使用信使核糖核酸技術的生物學可尋址的廣度反映在我們目前24個程序的開發流程中。在我們的開發流程中，由信使核糖核酸製成的蛋白質的多樣性如下圖所示。
下面的圖表顯示了我們目前正在籌備的24個開發計劃，分為幾種模式-首先是我們認為已經降低了技術風險的兩種核心模式，然後是我們繼續調查信使核糖核酸藥物臨牀使用的四種探索性模式。
預防性疫苗接種模式
我們設計了我們的預防性疫苗方案來預防或控制傳染病。這種方式包括我們的新冠肺炎疫苗，該疫苗於2020年12月首次獲得美國食品和藥物管理局的授權，緊急用於18歲及以上的成年人接種SARS-CoV-2疫苗。除了我們的商業新冠肺炎疫苗外，我們的預防疫苗模式目前包括10個開發候選疫苗，所有這些疫苗都是針對病毒的疫苗。任何疫苗的目標都是讓免疫系統安全地預先接觸到來自病原體的少量蛋白質，這種蛋白質稱為抗原，以便免疫系統準備好在未來接觸病原體時與病原體作戰，並防止感染或疾病。
預防性疫苗：機遇
預防傳染病的疫苗是現代醫學的偉大創新之一。僅在美國，疾病控制和預防中心(CDC)估計，在過去20年裏，兒童疫苗接種總共將防止3.22億美國人患病，2100萬人住院，73.2萬人死亡，2950億美元的直接成本和1.3萬億美元的社會成本。疫苗的商業機會是巨大的；2019年全球疫苗市場規模為350億美元。更多的創新疫苗已經能夠實現每個方案的定價，通常是季節性流感疫苗的5到20倍。
預防性疫苗：產品特點
我們認為基於信使核糖核酸的疫苗有幾個優點，包括：
•能夠模仿自然病毒感染的許多方面。信使核糖核酸進入細胞，用來從細胞內產生病毒抗原蛋白。 包括自然的、翻譯後修飾的細胞。這模仿了自然病毒感染髮生的過程，即來自病毒基因組的信息被用來從細胞內產生病毒蛋白。這可能會增強免疫反應，包括改善B和T細胞反應。
•多路傳輸信使核糖核酸獲得更具吸引力的產品配置文件。編碼多種病毒蛋白的多個mRNAs可以包含在一個 單一疫苗，要麼允許生產用傳統技術更難實現的複雜多聚體抗原，要麼允許同時從多種病毒生產抗原。例如，我們的CMV疫苗(mRNA-1647)包含6個mRNAs，其中5個編碼5種不同的蛋白質，這些蛋白質結合形成一個五聚體蛋白質複合體，是針對CMV的免疫保護的潛在關鍵抗原。
•信使核糖核酸程序的快速發現和臨牀應用。許多病毒抗原都是已知的。然而，在傳統的疫苗中， 目標病原體或抗原必須在專用細胞培養和/或基於發酵的生產過程中生產，以便啟動對潛在疫苗結構的測試。我們設計抗原的能力硅片使我們能夠在臨牀前模型中快速生產和測試抗原，這可以極大地加快我們的疫苗選擇。
•來自共享製造流程和基礎設施的資本效率和速度。傳統疫苗需要產品專用的生產流程、設施和操作員。我們的mRNA疫苗的生產工藝在我們的整個流水線上都足夠一致，使我們的任何一家工廠都能夠靈活地生產我們的任何一種RNA疫苗。
預防性疫苗：針對呼吸道病毒的疫苗
新冠肺炎疫苗(MRNA1273)
Moderna的新冠肺炎疫苗已經在數以百萬計的患者身上接種，並被授權在30多個國家使用
我們的新冠肺炎疫苗在不到一年的時間裏經過了一期、二期和三期臨牀試驗，交付了臨牀試驗結果，並獲得了緊急使用和其他有條件的授權，一直是並將繼續成為抗擊全球SARS-CoV-2大流行的關鍵工具。該疫苗在美國和加拿大市場被稱為Moderna新冠肺炎疫苗，在其他市場通常被稱為新冠肺炎疫苗Moderna。在這份Form 10-K年度報告中對我們新冠肺炎疫苗的前瞻性引用可能包括對m RNA-1273或其他開發候選疫苗的未來修改，這些修改旨在提供對SARS-CoV-2病毒變種的保護。
我們在整個2020年都在努力擴大我們的產能，並與其他公司合作補充生產，目前預計我們將能夠在2021年生產7億至10億劑我們的新冠肺炎疫苗。我們的新冠肺炎疫苗是雙劑療程，這意味着以目前的100微克(微克)劑量，這一產量將足以為3.5億至5億人接種新冠肺炎疫苗。截至2020年12月31日，我們已承諾訂購約5.2億劑新冠肺炎疫苗，將於2021年交付，合同總金額為117億美元。我們正在對12至17歲的青少年進行mRNA-1273的2/3期研究。計劃進行更多研究，以評估我們的新冠肺炎疫苗在12歲以下兒童和免疫功能低下人羣中的應用。我們還在美國進行了一項現場有效性試驗，以收集其他人羣的更多數據，包括老年人和合並有新冠肺炎併發症風險增加的個人。
2021年2月25日，我們宣佈該公司正在開發針對新冠肺炎的下一代疫苗。 該候選疫苗編碼SARS-CoV-2刺突蛋白中對中和至關重要的部分，特別是受體結合結構域(RBD)和N-末端結構域(NTD)。編碼的信使核糖核酸-1283抗原比信使核糖核酸-1273短，目前正被開發為一種潛在的冰箱穩定的信使核糖核酸疫苗，我們預計這將有助於醫療保健提供者更容易地分發和管理。MRNA-1283旨在用於評估以前接種過疫苗或感染的個人的加強劑量，以及用於血清陰性個人的初級系列。
新冠肺炎：疾病概述
SARS-CoV-2是導致新冠肺炎疾病的病毒，已導致全球240多萬人死亡
冠狀病毒是一大類病毒，可以在動物或人類身上引起疾病。在人類中，有幾種已知的冠狀病毒會導致呼吸道感染。這些冠狀病毒的範圍從普通感冒到更嚴重的疾病，如嚴重急性呼吸綜合徵、中東呼吸綜合徵和新冠肺炎。SARS-CoV-2是2019年12月首次在人類身上發現的新型冠狀病毒，是導致新冠肺炎的原因。
新冠肺炎是自1918年流感大流行以來最嚴重的全球大流行。截至2021年2月18日，全球已有超過1.1億例新冠肺炎確診病例和240多萬人死亡。死亡風險隨着年齡的增長而增加(估計0-19歲的人約為0.1%，60歲以上的人約6%)。患有既往疾病或合併疾病(如心血管疾病、糖尿病、慢性肺病、肥胖症)的人患嚴重疾病和死亡的風險增加。
隨着疫情的持續，在武漢首次發現的原始SARS-CoV-2病毒中國的變種繼續進化。這些SARS-CoV-2變異毒株中的某些已被證明導致病毒傳播率增加，隨着病毒的繼續進化，未來的毒株或已在傳播的毒株可能會導致更嚴重的疾病形式。一些變異株也對現有的新冠肺炎疫苗和療法表現出抗藥性。2020年11月30日公佈的初步療效分析數據顯示，根據武漢首次檢測到的中國病毒的基因序列設計的mRNA1273對有症狀的新冠肺炎病有94.1%的有效率，安全性可接受。然而，儘管大多數接受測試的變異菌株的中和滴度與之相當，包括在英國首次發現的B.1.1.7菌株，但有數據表明，與首先在南非發現的B.1.351菌株相比，中和滴度降低了6.4倍。雖然抗B.1.351的效價仍然高於在動物模型中發現的抵禦病毒挑戰的效價，但我們已經宣佈了一項積極的戰略來應對病毒的變種。我們正在繼續與美國國立衞生研究院合作，研究SARS-CoV-2病毒的進化以及mRNA-1273對新毒株的有效性。作為這一戰略的一部分，我們正在測試額外的mRNA-1273增強劑，以進一步加強對新出現毒株的保護。此外，我們正在推進一種新的菌株增強劑，稱為m RNA-1273.351(以B.1.351菌株命名)，以評估對該菌株的保護作用。2021年2月24日，劑量的信使核糖核酸-1273.351被運往美國國立衞生研究院進行一期臨牀試驗，該試驗將由美國國立衞生研究院領導和資助。
新冠肺炎疫苗：產品概念
我們的疫苗是針對新冠肺炎的一種基因疫苗，編碼一種灌流穩定型的斯派克(S)蛋白，由Moderna和美國國際開發署疫苗研究中心的研究人員共同開發.
Spike蛋白複合體是膜融合和宿主細胞感染所必需的，也是大多數新冠肺炎疫苗的靶標。我們的新冠肺炎疫苗編碼的是SARS-CoV-2全長尖峯糖蛋白三聚體S-2P的穩定版本，該三聚體已被修改，包括S2亞單位(S-2P)中央螺旋頂部的兩個脯氨酸替換。
新冠肺炎疫苗(MRNA1273)：臨牀前數據
MRNA-1273對非人靈長類動物肺部和鼻子中SARS-CoV-2感染的保護作用
2020年7月29日，我們在《新英格蘭醫學雜誌》來自臨牀前研究的mRNA-1273的數據顯示，在10微克和100微克的劑量水平下，兩種劑量的mRNA-1273對非人靈長類動物的SARS-CoV-2病毒攻擊後的肺部炎症具有保護作用。此外，10微克和100微克劑量組都顯示出對肺部病毒複製的保護作用，100微克劑量組也對動物鼻子中的病毒複製具有保護作用。值得注意的是，100微克組的8只動物中沒有一隻在鼻子中顯示出可檢測到的病毒複製，而在第2天，安慰劑組的8只動物中有6只顯示出病毒複製。
新冠肺炎疫苗：臨牀資料
第一階段試驗。美國國立衞生研究院正在進行mRNA-1273的第一階段開放標記研究。這項研究始於2020年3月16日，最初招募了45名年齡在18歲至55歲之間的健康成年志願者，正在評估三個劑量組(25微克、100微克和250微克)。隨後在第一階段研究中增加了另外七個隊列：18-55歲成年人中的一個50微克隊列(n=15)，三個老年人隊列(n=30，56-70歲，25微克，50微克和100微克)，以及三個老年人隊列(n=30，71歲及以上，25微克，50微克和100微克)。
2020年7月14日，我們在《新英格蘭醫學雜誌》對通過第一階段研究第57天獲得的原始隊列的數據進行中期分析。這項中期分析表明，在第一次接種後，mRNA1273mRNA在所有參與者中誘導了針對全長SARS-CoV-2刺突蛋白(S)的結合抗體，所有參與者在第15天前血清轉換。結合滴度在三個劑量水平上以及在劑量隊列內的基礎和加強接種之間出現了劑量依賴性的增加。在兩次疫苗接種後，在第57天，幾何平均滴度超過了從38名確診為新冠肺炎患者的恢復期血清中看到的滴度。在恢復期血清組的38名患者中，15%的人被歸類為有嚴重症狀(住院需要重症監護和/或通風)，22%的人有中度症狀，63%的人有輕微症狀。恢復期的血清樣本使用與研究樣本相同的檢測方法進行測試。信使核糖核酸-1273的耐受性一般良好，在第57天期間沒有嚴重不良反應的報道。不良反應一般是短暫的，嚴重程度從輕到中度。
目前正在對免疫反應的持久性進行評估，並將在第二次接種疫苗後對參與者進行為期一年的跟蹤，並在此期間按計劃採集血液。2020年12月2日，給編輯的一封信發表在這個 《新英格蘭醫學雜誌》報告説，在第一次接種疫苗後119天(第二次接種疫苗後90天)，對mRNA-1273進行第一階段研究的參與者保持了高水平的中和抗體。這項研究由NIAID領導。
階段1老年隊列。2020年9月29日，我們在《新英格蘭醫學雜誌》對兩個年齡組(56-70歲和71歲以上)的兩個劑量水平(25微克和100微克)的40名健康成年參與者的數據進行第二次中期分析，並在第57天(第二次注射後1個月)報告結果。25微克和100微克劑量水平的mRNA-1273一般耐受性良好，在第57天沒有報告嚴重的不良反應。
在25微克和100微克劑量水平下，在兩次疫苗接種後，mRNA-1273誘導的劑量依賴性結合抗體反應達到恢復期血清分佈的上四分之一。在第57天(接種後1個月)，幾何平均滴度(GMT)超過了41名確診為新冠肺炎患者的恢復期血清中的中位數。
第三階段試驗。針對mRNA-1273的Cove 3期試驗是一項隨機、1：1的安慰劑對照研究，在美國30,000名年齡在18歲及以上的參與者中測試100微克劑量水平的疫苗。正在進行的Cove研究的主要終點是預防有症狀的新冠肺炎病。關鍵的次要終點包括預防嚴重的新冠肺炎病和預防SARS-CoV-2感染。Cove第三階段研究是與美國食品和藥物管理局和美國國立衞生研究院合作設計的，旨在評估疫苗在有嚴重新冠肺炎疾病風險的美國人中的有效性。該研究於2020年10月22日在美國完成了30,000多名18歲及以上的參與者，包括那些有嚴重新冠肺炎併發症高風險的人。2020年9月初，我們宣佈將放緩試驗的招募速度，以確保在Cove研究中代表有色人種社區。這項研究的最終參與者包括來自有色人種社區的11,000多名參與者，佔研究人羣的37%。
2020年12月30日，來自mRNA-1273第三階段試驗的中期安全性和主要療效結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》。3期Cove研究的主要終點是基於對從第二劑疫苗接種後兩週開始確認和裁決的新冠肺炎病例的分析。這一最終分析基於196例病例，其中安慰劑組觀察到185例新冠肺炎，而Moderna新冠肺炎疫苗組觀察到11例，相當於94%的疫苗療效(95%可信區間89.3-96.8%；p
我們還在12至18歲以下的青少年中進行mRNA-1273的2/3階段研究，並預計將於2021年4月開始在12歲以下兒童中進行2/3階段的兒科研究。最後，為了評估第三次接種mRNA-1273進一步提高抗體效價的能力，我們第二階段成人研究的活躍手臂(100和50ug)的參與者將獲得50ug的加強劑量。還計劃進行更多的研究，以評估特殊風險羣體中的mRNA-1273，例如免疫受損人羣。
新冠肺炎疫苗(MRNA1273)：監管更新
2020年12月18日，美國食品和藥物管理局授權Moderna針對新冠肺炎的疫苗mRNA1273緊急用於18歲或以上的個人。我們的新冠肺炎疫苗也已獲得加拿大、以色列、英國、歐盟、瑞士、新加坡和卡塔爾監管機構的緊急或有條件使用授權。目前正在其他市場和世界衞生組織(世衞組織)審查額外的授權。 我們預計將向FDA提交生物製品許可證申請，或BLA，以獲得mRNA-1273的批准，並向其他監管機構提交類似批准的申請，這將允許在大流行平息後，不再滿足緊急或有條件使用授權的條件後，進行疫苗的商業銷售和分發。
新冠肺炎疫苗：商業、生產和供應最新情況
截至2020年12月31日，我們已經簽署了供應協議，將在2021年交付約5.2億劑mRNA-1273，合同總代價為117億美元。截至該日，我們已確認下列供應協定：美國：2億劑，可選擇增加3億劑；歐洲聯盟：1.6億劑；日本：5000萬劑；加拿大：4000萬劑，可選擇增加1600萬劑；韓國：4000萬劑；聯合王國：1700萬劑；瑞士：750萬劑；以色列：600萬劑。我們還與卡塔爾、新加坡和其他未披露訂單金額的國家簽署了協議。
在2021年期間以及截至本年度報告Form 10-K之日，我們已同意就額外劑量達成額外供應協議，或接受額外劑量的選擇練習，詳情如下：美國：1億劑，尚有2億劑的選擇權；歐洲聯盟：1.5億劑，2022年有1.5億劑的選擇權(視乎歐盟成員國選擇退出期屆滿後《採購協議》的最終執行情況而定)；加拿大：400萬劑；哥倫比亞：1000萬劑；臺灣：500萬劑。
我們的基本情況是，2021年全球產量估計為7億至10億劑。我們將繼續投資並增加員工，以滿足這一系列高端產品的生產需求。我們還在努力在目前100微克劑量的基礎上，將2022年的潛在供應量增加到14億劑。供應美國市場的大部分生產將在我們位於馬薩諸塞州諾伍德的MTC工廠完成，龍沙有限公司將為美國市場額外生產。我們還與龍沙公司合作，為瑞士的美國以外的市場完成了所有mRNA-1273的生產。美國的Catalent Inc.和美國以外的Rovi和Recipharm分別提供了對mRNA-1273的填充-整理服務。
我們認為，運送和儲存mRNA-1273的條件是我們疫苗的一個關鍵特徵，因為這種條件為向特殊處理可能成為分發障礙的市場分發疫苗提供了更大的靈活性。MRNA-1273在使用前不需要稀釋，在標準家庭或醫用冰箱的温度2°C至8°C(36°F至46°F)下保持穩定30天。MRNA-1273在-20°C(-4°F)下保持穩定長達6個月，在冷藏條件下保持穩定長達30天，在室温下保持穩定長達12小時。
HMPV/PIV3疫苗(MRNA1653)
我們正在開發一種組合疫苗，以應對導致呼吸道感染的兩種病毒。
人類偏肺病毒(HMPV)和人類副流感病毒3型(PIV3)是兒童呼吸道感染的重要原因。儘管hMPV和PIV3對人類健康有重大影響，但相對於呼吸道合胞病毒(RSV)等其他呼吸道感染，對這些病毒的關注和研究一直滯後。到目前為止，還沒有預防hMPV或PIV3感染的疫苗被批准。我們的平臺允許我們將編碼這兩種病原體抗原的mRNA結合在一種組合疫苗中，從而使一種疫苗能夠預防兩種呼吸道感染。在我們的方法中，我們利用編碼每種病毒的膜融合(F)糖蛋白或F蛋白的mRNA序列。我們已經生成了在美國進行的mRNA-1653的第一階段試驗的安全性、耐受性和免疫原性數據，該試驗已經完成。基於這些數據，我們在美國對12-59個月的健康成年人和兒童進行了mRNA-1653的1b階段試驗。
HMPV/PIV3疫苗(mRNA-1653)：疾病概述
HMPV和PIV3對人類健康有重大影響，但相對於RSV的研究和關注一直滯後
目前還沒有批准的hMPV疫苗，儘管這種RNA病毒已被確定為上呼吸道和下呼吸道感染的較常見原因之一。在4%到15%的急性呼吸道感染患者中檢測到了hMPV。HMPV主要在幼兒中引起疾病，但也可以感染成年人、老年人和免疫功能低下的人。感染的臨牀症狀從輕微的上呼吸道感染到危及生命的嚴重毛細支氣管炎和肺炎。HMPV於2001年被發現，並被確定為呼吸道感染的主要原因。
目前還沒有批准的PIV3疫苗，儘管這種RNA病毒被認為是兒童呼吸道感染的重要原因。副流感病毒(PIV)感染佔5歲以下兒童急性呼吸道感染的7%。在已確定的四種PIV類型中，與其他三種PIV類型相比，PIV3最容易導致感染，並導致更嚴重的下呼吸道感染。儘管過去發現了與PIV3相關的感染，但在過去的幾年裏，人們對它們給患者和醫院帶來的負擔的認識有所提高。
由於hMPV或PIV3感染而住院的意識有所提高，我們認為，旨在為嬰兒提供針對hMPV和PIV3的主動免疫的單一聯合疫苗將是有價值的。以前開發疫苗的嘗試只專注於hMPV或PIV，而沒有已知的聯合疫苗嘗試。
HMPV/PIV3疫苗(MRNA1653)：我們的產品概念
我們的方法是開發一種適用於所有嬰兒的聯合疫苗
MRNA-1653是一種單一的研究疫苗，由兩個不同的mRNA序列組成，編碼hMPV和PIV3的膜F蛋白，在我們的專利LNP中共同配製。
HMPV/PIV3疫苗(mRNA-1653)：臨牀前信息
我們的mrna疫苗在臨牀前多種物種中具有免疫原性和保護性。
我們評估了編碼hMPV和PIV3病毒全長F蛋白的hMPV/PIV3mRNA疫苗的多種組合，分別在小鼠、Spraogue Dawley大鼠、棉花大鼠和非洲綠猴肌肉注射後進行。這些研究表明，這些病毒的F蛋白編碼基因在所有被測試的物種中都能誘導出強大的hMPV和PIV3中和抗體效價。此外，我們已經證明，我們的hMPV和PIV3mRNA組合疫苗不會導致疫苗增強型呼吸道疾病(在棉鼠中進行評估)，並且對hMPV或PIV3病毒的攻擊具有保護作用(在棉鼠和非洲綠猴中進行評估)。
HMPV/PIV3疫苗(MRNA1653)的臨牀資料
我們已經生成了美國一期試驗的安全性、耐受性和免疫原性數據，該試驗已經完成；基於這些數據，我們在美國正在進行一項針對12-59個月健康成年人和兒童的1b期試驗。
一項首次在健康成年人(N=124)中進行的人類劑量範圍研究-mRNA-1653-P101於2020年1月完成。這項研究評估了一次接種或兩次接種(間隔約28天)的一系列劑量水平(25、75、150或300微克)的安全性、反應性和免疫原性，並與安慰劑對照組進行了比較，隨訪時間為13個月。MRNA-1653疫苗在所有劑量水平下總體耐受性良好。在研究期間沒有報告死亡或特別令人感興趣的不良事件。沒有受試者因主動不良事件而退出研究。注射部位疼痛是最常見的不良事件，也是最常見的3級不良事件。所有受試者在基線時都存在針對hMPV和PIV3的中和抗體，與之前的接觸情況一致
對兩種病毒都有效。單劑mRNA1653可提高血清中和效價，且在所有劑量水平下增強幅度相似。MRNA1653組的1個月與基線幾何平均比率(GMR)，hMPV約為6，PIV3約為3。第二次接種不影響第2個月測量的hMPV或PIV3中和滴度的大小。直到第13個月，hMPV中和抗體滴度在所有劑量水平都保持在基線以上，PIV3中和抗體滴度在所有劑量水平到第7個月都保持在基線以上。
我們正在進行一項1b期試驗，以評估12-59個月大的健康成年人和兒童中的mRNA-1653。1b期試驗是一項隨機、觀察者盲法、安慰劑對照、劑量範圍的試驗，旨在評估在健康成人(18-49歲)和兒童(12-59個月)中使用兩種劑量水平的mRNA1653的安全性和免疫原性，並提供血清學證據，證明以前接觸過hMPV和PIV3病毒。成人隊列包括24名成年人，按1：1：1的比例隨機接受兩次劑量的30μg信使核糖核酸-1653,150μg信使核糖核酸-1653，或兩個月間隔的安慰劑。截至2021年1月，成人隊列已經完成，兒科部分正在進行中。
呼吸道合胞病毒疫苗(mRNA-1345)
我們正在為兒童和老年人開發一種RSV疫苗。我們打算探索一種與mRNA-1653、我們的hMPV/PIV3疫苗和/或其他呼吸道病毒相結合的疫苗，以應對這些人羣中的一系列病毒性呼吸道疾病。
呼吸道合胞病毒，或RSV，是五歲以下兒童和老年人呼吸道疾病的最常見原因之一。呼吸道合胞病毒疫苗是我們第一個進入臨牀的呼吸道合胞病毒疫苗，其專有核糖核酸與我們的新冠肺炎疫苗相同。我們之前有兩種不同的RSV候選病毒與默克公司合作(mRNA-1777和mRNA-1172)進入臨牀。MRNA-1345最初被提名為呼吸道合胞病毒的兒科疫苗。2020年10月，我們宣佈，我們從默克公司重新獲得了成人RSV疫苗的權利，並將把mRNA-1345轉移到成年人中。
呼吸道合胞病毒疫苗(mRNA-1345)：疾病概述
呼吸道合胞病毒是導致全球嬰幼兒嚴重下呼吸道疾病和住院的主要原因，並給老年人造成很大的疾病負擔。
呼吸道合胞病毒在世界各地引起上呼吸道和下呼吸道疾病，主要通過感染者的霧化飛沫傳播，或通過感染分泌物污染環境表面傳播。上呼吸道症狀通常在接觸病毒後幾天內開始出現。在健康的成年人中，感染可能僅限於上呼吸道。然而，在免疫系統受損的人中，如早產兒、老年人或患有潛在呼吸道疾病的人，下呼吸道感染通常會發生，並可能表現為喘息、毛細支氣管炎、肺炎、住院甚至死亡。呼吸道合胞病毒感染遵循季節性模式，主要發生在11月至4月期間的北半球，以及主要發生在3月至10月期間的南半球。
呼吸道合胞病毒是兒童呼吸道疾病的常見原因，大多數在兩歲前至少感染一次。在美國，據估計，每年有200多萬5歲以下兒童接受醫療護理，86,000多人因呼吸道合胞病毒感染而住院。據估計，在全球範圍內，呼吸道合胞病毒每年導致約3300萬例急性下呼吸道感染、320萬次住院治療和多達11.8萬例五歲以下兒童死亡。呼吸道合胞病毒還會給老年人造成嚴重的呼吸道疾病負擔。據估計，在美國，RSV感染每年導致17.7萬人住院，1.4萬人死亡。到目前為止，還沒有有效的疫苗被批准用於預防RSV，唯一被批准的預防性治療是單抗(MAb)palivizumab，在美國銷售為Synagis，用於預防RSV感染高危兒童患者由RSV引起的嚴重下呼吸道疾病
呼吸道合胞病毒疫苗(mRNA-1345)：產品概念
用改進的RSV抗原和我們專有的LNP配方預防幼兒和老年人的RSV疾病
MRNA-1345編碼一種穩定在預融合構象中的RSV F蛋白的工程形式，並在我們專有的LNP中配製。F蛋白以同源三聚體形式存在於RSV表面。F蛋白的前融合構象與宿主細胞膜相互作用，從前融合到融合後的構象變化驅動病毒與宿主細胞融合。恢復期人羣中的大多數RSV特異性中和抗體針對的是僅存在於F蛋白的預融合構象上的表位。在其他人進行的動物研究中，與融合後狀態相比，F蛋白的融合狀態引起了更好的中和抗體反應。我們認為，由mRNA-1345誘導的中和抗體可能導致一種有效的RSV疫苗。
RSV疫苗(mRNA-1345)：臨牀前信息
我們已經證明RSV疫苗mRNA1345能在小鼠體內誘導出強大的RSV中和抗體效價。例如，下面的左圖顯示了一項研究的結果，在該研究中，小鼠在研究的第1天和第21天肌肉注射不同劑量的mRNA-1345，並在第33天收集的血清中檢測RSV中和抗體效價。與用來自mRNA-1777的mRNA進行的類似小鼠研究的結果相比，在與mRNA-1345相同的專有LNP中配製的mRNA-1345顯示出明顯更強的免疫原性。我們從我們的疫苗組合中利用了我們的非臨牀、臨牀和CMC經驗，加快了我們的RSV mRNA-1345疫苗的臨牀前開發。
小鼠血清中和效價分別為mRNA1345和mRNA1777mRNA.
20世紀60年代進行的福爾馬林滅活RSV疫苗的臨牀試驗表明，接種疫苗的嬰兒患嚴重RSV疾病的比例高於對照組嬰兒，這一發現被稱為疫苗增強型呼吸道疾病(ERD)。人們認為，包括信使核糖核酸在內的核酸疫苗患ERD的風險較低，因為它們在生物學上與活病毒相似。鑑於RSV疫苗mRNA-1345旨在使人自身細胞在細胞內產生預融合F蛋白，我們認為它很可能概括了自然感染時的抗原呈遞和免疫細胞刺激。此外，在棉鼠RSV模型中，mRNA-1777 RSV疫苗不容易導致ERD(Espeseth等人，NPJ Vaccines(2020)5：16)。為了進一步證實兒科呼吸道合胞病毒疫苗mRNA-1345不會對ERD構成風險，將在呼吸道合胞病毒血清陰性兒童或嬰兒的mRNA-1345臨牀開發之前進行額外的臨牀前研究。
呼吸道合胞病毒疫苗(mRNA-1345)：臨牀計劃
我們正在對健康的年輕人、健康的老年人和RSV血清陽性的兒童進行mRNA-1345的第一階段試驗。第一階段試驗是一項隨機、觀察者盲、安慰劑對照的劑量遞增研究，以評估在18至49歲的健康年輕人和65至79歲的健康老年人中使用三種劑量水平的mRNA-1345的安全性、反應性和免疫原性，以及在12-59個月的RSV血清陽性兒童中使用兩種劑量水平的mRNA-1345。截至2021年1月，4個年輕人隊列中有3個已經完全入學，我們從2021年2月開始招募老年人隊列。
季節性流感疫苗(信使核糖核酸1010、信使核糖核酸1020和信使核糖核酸1030)
三個開發候選者將在計劃於2021年開始的第一階段研究中接受評估。小鼠免疫研究表明，對疫苗抗原有很強的免疫反應。
據世界衞生組織估計，季節性流感病毒每年導致300至500萬例嚴重疾病和多達65萬人死亡，對公共衞生構成嚴重挑戰。目前獲得許可的季節性流感病毒疫苗的總有效率很少超過60%，並且在流行病毒與為疫苗抗原選擇的毒株不匹配的年份效果不佳。特別是在老年人中，他們是受嚴重流感後果影響最大的人羣，疫苗效力仍然很低。與目前的疫苗相比，mRNA流感疫苗可以提供幾個好處，包括能夠更快地對毒株變化做出反應，避免在雞蛋或細胞培養的疫苗生產過程中可能獲得的突變，以及更強的免疫反應和對老年人的更好保護。我們計劃在2021年開始的第一階段研究中測試三個開發候選藥物(mRNA-1010、mRNA-1020和mRNA-1030)，這將使我們能夠確定一個候選藥物，以推進關鍵的療效研究。該疫苗將作為單劑接種，旨在誘導對所有季節性流感病毒的保護。在未來，我們還計劃評估季節性流感疫苗與其他具有類似流行病學的呼吸道病毒疫苗的組合。
季節性流感疫苗(信使核糖核酸1010、信使核糖核酸1020和信使核糖核酸1030)：疾病概述
流感對幼兒和老年人的影響最大，目前的疫苗顯示效果較低
流感疫情每年都會發生，表現為輕微到嚴重的形式。流感感染的常見症狀包括髮燒、流鼻水、喉嚨痛、肌肉疼痛和咳嗽。症狀通常在感染後兩天內出現，在不復雜的病例中，疾病是自我限制的，並在一週內消失。然而，流感病毒感染可導致嚴重疾病，特別是在高危人羣(包括老年人和患有共病的個人)，甚至死亡(全世界每年有29萬至65萬人死於呼吸道疾病)。
流感病毒遵循季節性循環模式，北半球和南半球的病例在冬季分別增加。由於流感病毒通過稱為抗原漂移的過程不斷變化，因此由世衞組織協調的全球監測網絡積極監測正在傳播的病毒。根據觀察到的循環模式和抗原變化，一個專家小組建議每年使用流感病毒株兩次用於疫苗生產(一次用於北半球，一次用於南半球)。甲型流感和乙型流感病毒是與人類感染最相關的流感病毒。因此，目前的建議包括一株甲型H1N1流感病毒株、一株甲型H3N1流感病毒株和兩株B型流感病毒株(涵蓋B/Victoria和B/Yamagata譜系)。
季節性流感疫苗(信使核糖核酸1010、信使核糖核酸1020和信使核糖核酸1030)：產品概念
通過每年接種疫苗預防流感病毒感染
我們的研究產品將旨在誘導針對流行的季節性流感病毒的保護性抗體。2021年將有三種產品在臨牀上進行測試，目標是選擇一種產品進行關鍵研究。根據世衞組織的建議，最終產品預計每年更新兩次(分別針對北半球和南半球)，並將包括推薦用於季節性疫苗的四種毒株的抗原。與使用傳統生產工藝生產的疫苗相比，基於信使核糖核酸的流感疫苗具有許多潛在的優勢，例如避免在病毒卵子或細胞繁殖過程中通過傳代獲得的蛋白質發生突變，以自然構象呈現抗原，在老年人中具有更好的免疫原性，以及更快的製造時間表。
季節性流感疫苗(信使核糖核酸1010、信使核糖核酸1020和信使核糖核酸1030)：臨牀前信息
臨牀前研究表明，在小鼠一次接種信使核糖核酸疫苗後，即使在低信使核糖核酸劑量水平，也能激發出針對所有抗原的強烈血清抗體反應。
預防性疫苗：需要複雜抗原和針對高流行感染的疫苗
鉅細胞病毒疫苗(mRNA-1647)
我們的鉅細胞病毒計劃針對先天性鉅細胞病毒感染，以減少或預防出生缺陷
在美國，先天性鉅細胞病毒或CMV感染是導致出生缺陷的主要原因。儘管進行了多次嘗試，但到目前為止還沒有疫苗被批准用於預防CMV的先天性傳播。我們認為，除了糖蛋白B或GB蛋白抗原外，成功的CMV疫苗還需要包括五聚體，這是病毒感染上皮細胞、內皮細胞和髓系細胞所需的一種5蛋白膜結合抗原複合體。將五聚體作為重組蛋白或複製缺陷病毒的CMV疫苗的製造和規模都很複雜。我們使用我們的平臺產生了一種信使核糖核酸疫苗，旨在使五聚體處於其自然的膜結合構象。這種研究藥物旨在預防或控制CMV感染，包括五個編碼五聚體的mRNAs，以及一個編碼CMV gB的mRNAs，該mRNAs此前已顯示出部分臨牀療效。MRNA-1647的1期和2期試驗已經產生了安全性和耐受性數據，並證明瞭免疫原性。根據來自第二階段試驗的3個月中期分析數據的最新數據，我們已經選擇了劑量，並啟動了在美國、加拿大、歐洲、澳大利亞和以色列進行的mRNA-1647第三階段試驗的計劃。
鉅細胞病毒(mRNA-1647)：疾病概述
鉅細胞病毒是出生缺陷的主要原因，沒有批准的疫苗
人CMV是一種常見的人類病原體，也是皰疹病毒家族的成員。血清陽性，表明先前暴露於病毒，隨着年齡的增長而增加，在美國有生育能力的婦女中約為40-60%。然而，一般對CMV的認識並不高。不到10-20%的成年人知道CMV，大多數健康成年人在最初（原發）CMV感染後沒有症狀。然而，在工業化國家，每年約有0.6-0.7%的新生兒先天性感染CMV。先天性鉅細胞病毒是由受感染的母親將病毒傳播給未出生的孩子造成的，它是出生缺陷的主要原因，美國每年約有25，000名新生兒感染。出生缺陷發生在大約20%的感染嬰兒中，包括永久性神經發育障礙，包括聽力損失（通常是永久性的），視力障礙，不同程度的學習障礙，肌肉力量和協調能力下降，甚至死亡。一些研究報告説，大約三分之一患有嚴重先天性疾病的嬰兒將在出生後一年內死亡，倖存者、他們的照顧者和衞生系統將承受巨大的長期負擔。
目前還沒有可用的CMV疫苗，並且許多以前開發疫苗以減少或預防先天性傳播的嘗試都缺少關鍵抗原Pentamer。我們認為五聚體對於病毒感染上皮細胞、內皮細胞和髓樣細胞至關重要。我們認為五聚體不包括在某些先前的重組蛋白疫苗嘗試中，這是由於將其作為多單位抗原複合物生產的複雜性。先前的疫苗研究表明，對CMV感染的效力不足，免疫應答的持久性有限。導致育齡婦女持久免疫力的疫苗將解決預防先天性CMV感染方面尚未滿足的關鍵需求。
CMV疫苗（mRNA-1647）：我們的產品理念
我們正在開發一種含有複合抗原的單一疫苗來預防或控制感染
我們生產多抗原疫苗的能力使我們能夠將傳統的靶抗原（gB）與五聚體結合，以便將免疫系統特異性地集中在這些重要的抗原上。我們相信，這使我們有更大的潛力產生中和抗體，可以阻止CMV從母親傳播到胎兒。我們的塊傳輸方法可以是：
•直接接種，為有生育能力的青少年或成年人（女性和男性）接種;或
•間接地，通過接種可能相互傳播CMV的幼兒，他們的母親和他們的保育員。
與基於蛋白質的疫苗或減毒活疫苗不同，我們的mRNA指導細胞特異性地製造預定抗原，其結構模擬病毒呈遞給免疫系統的抗原，從而使免疫系統專注於這些重要抗原。
mRNA-1647包含六種mRNA，其在專有的LNP中編碼這些已知的難以製備的CMV抗原：
•在CMV血清陽性個體中，大多數中和抗體靶向五聚體。CMV五聚體由五種CMV糖蛋白組成，形成膜結合複合物。五聚體是CMV進入上皮細胞、內皮細胞和骨髓細胞所必需的。mRNA表達的五聚體展示在細胞表面，並刺激中和抗體的產生，防止病毒進入細胞。
•gB是一種三聚體CMV膜糖蛋白，大量存在於病毒顆粒的表面。病毒和宿主細胞之間的融合以及由此產生的感染需要gB。抗gB抗體可預防CMV感染。在CMV疫苗的一些早期嘗試中，gB已被用作唯一抗原，其產生了部分功效，但其水平不足以獲得批准。
我們提出的CMV方法的説明如下圖所示。
CMV疫苗（mRNA-1647）：臨牀前信息
我們已經發表了CMV疫苗的臨牀前數據
我們已經證明，五聚體和gB mRNA可以在小鼠和非人靈長類動物中引發針對抗原的有效和持久的抗體滴度，並將這些結果發表在期刊上。 疫苗2018年在一項研究中，用包封在我們專有的LNP中的五聚體和gB mRNA免疫小鼠。在接種後的特定時間點從小鼠中採集血清樣品。通過將每個樣品的系列稀釋液與CMV病毒混合，在人原代上皮細胞培養物中孵育混合物，並計數感染細胞的數量，測量接種後中和滴度。我們使用CytoGam，一種批准用於預防移植患者CMV的產品，作為我們實驗中的對照。CytoGam是來自CMV血清陽性供體的合併血漿的鉅細胞病毒免疫球蛋白。下表顯示了在小鼠中遞增疫苗劑量的上皮細胞中的中和抗體滴度，證明瞭我們產生中和抗體的能力。我們還觀察到，在最高劑量下，我們的mRNA疫苗在估計的臨牀水平上產生的應答比CytoGam高75倍以上。此外，我們還觀察到五聚體和gB mRNA可以引起強烈的T細胞應答。
CMV疫苗（mRNA-1647）：臨牀數據
在我們的第一階段和第二階段試驗中，我們已經證明瞭耐受性併產生了免疫原性數據。基於中期第二階段數據，我們已經開始規劃mRNA-1647疫苗效力的第三階段試驗。
第一階段-12個月中期分析
我們宣佈了為期12個月的mRNA-1647第一階段臨牀試驗中期分析的陽性數據，該試驗已經完成了最後一名參與者的最後一次研究訪問，並正在對181名健康的成年志願者進行mRNA-1647的安全性和免疫原性評估。
臨牀試驗人羣包括那些對CMV感染天真的人(CMV血清陰性)和以前感染過CMV的人(CMV血清陽性)。參與者隨機接受安慰劑或30、90、180或300微克的mRNA-1647，劑量計劃分別為0、2和6個月。這項為期12個月的計劃中期分析評估了前三個劑量水平(30、90和180微克)在12個月(第三次接種後六個月)的免疫原性，最高劑量水平(300微克)在七個月(第三次接種後一個月)。該分析還評估了最高劑量水平在7個月時的安全性。中和抗體滴度(阻斷感染的循環抗體水平)通過兩種檢測方法進行評估，分別利用上皮細胞和成纖維細胞，這兩種細胞分別測量對五聚體和GB疫苗抗原的免疫反應。在第二次和第三次疫苗接種後，使用ELISpot試驗測量了30、90和180微克劑量水平的CMV血清陰性參與者的Gb抗原特異性T細胞反應。五聚體特異性T細胞分析仍在開發中。將CMV血清陰性組中疫苗誘導的中和抗體反應與CMV血清陽性組中的基線中和抗體滴度進行比較，指出母親既往CMV感染與先天性CMV感染的風險相比，先天性CMV感染的風險約為母親原發CMV感染風險的30倍。
在CMV血清陰性的參與者中，在30、90和180微克劑量水平下，7個月(第三次接種後一個月)：
•在上皮細胞和成纖維細胞檢測中均觀察到中和抗體效價隨劑量的增加而增加。
•在第三次接種後，90和180微克劑量水平的抗上皮細胞感染中和抗體效價比90和180微克劑量水平的CMV血清陽性基線效價高10倍以上。
•在第三次接種後，在90和180微克劑量水平下，抗成纖維細胞感染的中和抗體滴度是CMV血清陽性基線滴度的1.3到1.4倍。
在30、90和180微克劑量水平的12個月(第三次接種後6個月)CMV血清陰性參與者中：
•在上皮細胞檢測中，中和抗體效價至少比自然感染基準高3.5倍。
•在90μg和180μg治療組中，成纖維細胞檢測的滴度接近自然感染基準
在CMV血清陽性的參與者中，在30、90和180微克劑量水平下，7個月(第三次接種後一個月)：
•在上皮細胞和成纖維細胞檢測中均觀察到中和抗體效價隨劑量的增加而增加。
•第三次接種在所有劑量水平下，將針對上皮細胞感染的中和抗體滴度提高到基線滴度的22倍至40倍。
•在第三次接種中，在所有劑量水平下，針對成纖維細胞感染的中和抗體滴度都比基線滴度提高了大約4倍到6倍。
在30、90和180微克劑量水平的12個月(第三次接種後6個月)CMV血清陽性參與者中：
•在上皮細胞檢測中，中和抗體滴度是基線滴度的14到31倍。
•成纖維細胞檢測的滴度是基線滴度的6到8倍。
接受300微克mRNA-1647的參與者在七個月(第三次接種後一個月)繼續顯示，在CMV血清陰性和CMV血清陽性組中，抗上皮細胞感染和抗成纖維細胞感染的中和抗體持續呈劑量依賴性增加。在CMV血清陰性的參與者中，7個月後，上皮細胞檢測的中和抗體滴度進一步增加到自然感染基準的17倍，成纖維細胞檢測的中和抗體滴度進一步增加到自然感染基準的5倍。在CMV血清陽性的參與者中，7個月時，上皮細胞檢測的中和抗體滴度是基線滴度的13.4倍，抗成纖維細胞感染的抗體滴度是基線滴度的7.1倍。在30、90和180微克劑量水平的CMV血清陰性參與者中，在第二次和第三次疫苗接種後，在所有劑量水平下都觀察到了GB抗原特異性T細胞的激活。
安全性分析表明，該疫苗總體耐受性良好。沒有出現與疫苗相關的嚴重不良反應。在所有的mRNA-1647治療組中，最常見的局部不良反應(AR)是注射部位疼痛，最常見的全身不良反應是頭痛、疲勞、肌肉痛、關節痛和寒戰。CMV血清陰性治療組有0-55%的人發燒，CMV血清陽性治療組有8-75%的人發燒。總體而言，與第二次接種相比，第三次接種後出現全身不良反應的頻率較低，而與CMV血清陰性治療組相比，CMV血清陽性治療組更常見。在CMV血清陽性的參與者中，更常見的是3級不良反應，包括疲勞(給定劑量隊列的0-27%)、寒戰(給定劑量隊列的0-38%)和發熱(給定劑量隊列的0-33%)。正如之前的中期分析報告的那樣，僅有一例4級AR孤立的實驗室發現部分凝血活酶時間升高，在基線(1級)時升高，並在下一次實驗室測試中自行解決，沒有相關的臨牀表現。接受300微克信使核糖核酸-1647的參與者的安全性和耐受性與鉅細胞病毒血清陽性參與者在180微克劑量水平觀察到的相當，而在鉅細胞病毒血清陰性參與者中觀察到的300微克劑量水平一般更高。
雖然小樣本量限制了可以從數據中得出的結論，但這項中期分析的結果建立在早期對安全性和免疫原性數據的中期分析的基礎上，即在第三次接種30、90和180微克劑量水平後一個月和第二次接種300微克劑量水平後一個月。
第2階段第1部分3個月中期分析
在第二階段研究的第一部分，參與者被隨機分成兩組，分別接受安慰劑、50、100或150微克的mRNA-1647，劑量計劃為0、2和6個月。計劃於2020年9月進行為期3個月(第二次接種後1個月)的安全性和免疫原性中期分析，為第三階段關鍵療效研究選擇100微克劑量水平。此外，我們已經開始參加第二階段研究的第二部分，該部分評估100微克劑量水平的安全性和免疫原性，以擴大第三階段研究計劃的目標人羣中的安全數據集。
在CMV血清陰性的參與者中，在50、100和150微克劑量水平下，三個月(第二次接種後一個月)：
•在第二次接種後，抗上皮細胞感染的中和抗體滴度至少增加到鉅細胞病毒血清陽性基線滴度的12倍，在50、100和150μg處理組中，數字基本相似。
•在第二次接種後，抗成纖維細胞感染的中和抗體滴度增加到與鉅細胞病毒血清陽性基線滴度相當的滴度，在50、100和150μg治療組中，數值上大致相似。
在CMV血清陽性的參與者中，在50、100和150微克劑量水平下，三個月(第二次接種後一個月)：
•在第二次接種後，抗上皮細胞感染的中和抗體滴度比CMV血清陽性基線滴度增加了12到51倍。
•在第一次和第二次接種後，針對成纖維細胞感染的中和抗體滴度增加到至少兩倍於CMV血清陽性基線滴度的水平。
二期續建和三期規劃
我們的隨機、觀察者盲法、安慰劑對照、劑量確認的第二階段研究正在研究在研究的第一部分中，大約252名健康的CMV血清陰性和CMV血清陽性的成年志願者以及在美國的第二部分中，另外大約250名健康的CMV血清陰性和CMV血清陽性的女性志願者中，mRNA-1647的安全性和免疫原性。
我們正在積極準備一項全球性、隨機、觀察者盲目、安慰劑對照的第三階段關鍵研究，以評估mRNA-1647對16-40歲女性原發CMV感染的療效。我們徵求並收到了FDA對Pivotal試驗初步設計的C類會議反饋，要求在2021年3月中旬與FDA舉行第二階段末(EoP2)會議，並在簡報文件中向FDA提交了我們的第三階段開發計劃。我們相信，這可以通過一項不超過8,000名參與者的試驗來實現，而且北美、歐洲、澳大利亞和以色列的研究地點選擇和/或地點可行性已經開始。關鍵的3期試驗設計將在與FDA和其他全球衞生當局討論後最終確定。正在計劃進行更多的青少年搭橋和相應的疫苗接種試驗。
Epstein-Barr病毒疫苗(mRNA-1189)
我們的EBV疫苗旨在防止傳染性單核細胞增多症的發展，並有可能防止EBV感染。
EB病毒是包括鉅細胞病毒在內的皰疹病毒家族的一員，大約90%的人在成年後感染，在美國，原發感染通常發生在兒童期和青春期晚期(分別約50%和89%的血清陽性)。EBV是美國傳染性單核細胞增多症的主要原因，在美國每年約100-200萬例傳染性單核細胞增多症病例中，EBV佔90%以上。傳染性單核細胞增多症可使患者虛弱數週至數月，在某些情況下，可導致住院和脾破裂。EBV感染與某些淋巴增生性疾病、癌症和自身免疫性疾病的發生和發展有關。特別是，EBV感染和傳染性單核細胞增多症與患多發性硬化症的風險增加有關，多發性硬化症是一種中樞神經系統的自身免疫性疾病。目前還沒有獲得批准的EBV疫苗或有效治療方法。與CMV相似，EBV在其生命週期中有裂解期和潛伏期，其表面(包膜)含有多種糖蛋白和糖蛋白複合體(gp350、Gh/g1、Gh/gl/g42和gB)，它們介導病毒在不同類型的細胞中入侵和感染。EBV gp350通過與補體受體2(CR2)結合來介導與B細胞的附着，然後病毒Gh/gl/GP42複合體與人類白細胞抗原(HLA)II類結合。而上皮細胞的感染需要Gh/gl與一組不同的受體結合。對於B細胞和上皮細胞的進入，EBV Gh/gl複合體與細胞特異性受體結合導致GB的激活，進而促進病毒-細胞-膜的融合和感染。Gh/g1和gB組成了核心病毒融合機制，在所有皰疹病毒中都是保守的。
與我們的CMV疫苗(mRNA-1647)產品概念類似，我們使用我們的平臺生成了一種mRNA疫苗，其中包含編碼gp350、GB、Gh、g1和GP42的五個mRNAs，這些mRNAs以其天然的膜結合構象表達，供免疫系統識別。我們在小鼠和非人類靈長類動物中觀察到了臨牀前的免疫原性，表現為針對B細胞和上皮細胞感染的高水平和持久的抗原特異性抗體。我們打算進行一項第一階段試驗，以測試疫苗的安全性和免疫原性，以瞭解其預防原發感染的潛力，並防止血清陰性成年人感染EBV後的傳染性單核細胞增多症。
愛潑斯坦-巴爾病毒：疾病概述
EBV是傳染性單核細胞增多症的主要原因(約90%)，並與一系列惡性腫瘤和自身免疫性疾病的發展有關。
EBV是一種常見的皰疹病毒，通過體液傳播，最常見的是唾液，主要由幼兒和青少年感染。青少年和年輕人的血清轉換率很高，特別是在大學年齡的人羣中(每年約10-25%)，導致到20歲時血清陽性率約為90%。在初次感染後，病毒建立潛伏期，並在大多數感染者中終身保持這種狀態。即使在具有免疫能力的宿主中，病毒也可以隨着時間的推移間歇性地重新激活。該病毒通常感染口咽部的靜息B細胞或上皮細胞，這些細胞排列在身體的粘膜表面，進而感染B細胞。B細胞以系統方式傳播，是潛伏病毒的蓄水池。根據年齡的不同，原發感染可在35%至75%的病例中導致傳染性單核細胞增多症，其特徵是需要看醫生的症狀，包括喉嚨痛、淋巴結腫大、發燒、身體疼痛和疲勞，往往導致患者和照顧者數月錯過預期的工作和學校。
目前還沒有針對EBV的批准疫苗，但臨牀上已經證明瞭單獨使用gp350來降低傳染性單核細胞增多症的可能性。在一項對181名年齡在16-25歲之間的健康志願者進行的第二階段研究中，一種由其他人開發的由佐劑重組gp350蛋白組成的實驗性疫苗使78%的參與者的傳染性單核細胞增多症的發病率降低。然而，在對無症狀EBV感染的保護方面，兩組之間沒有顯著差異。我們相信Gh/Gl和Gb的加入有可能提供對上皮細胞感染的保護。我們認為，針對gp350、Gh/gl或GB的免疫反應具有提供B細胞保護的潛力，而GP42的加入可能會進一步增強這種保護作用。通過預防上皮細胞和B細胞的感染，這種mRNA疫苗不僅有可能顯著降低傳染性單核細胞增多症的發生率，而且還有可能預防EBV感染。
EBV感染與患某些癌症和多發性硬化症的風險增加有關。在西方工業化國家，EBV與移植後淋巴增生性疾病以及包括霍奇金淋巴瘤在內的多種癌症的發生有關。此外，在EBV血清陽性的患者中，傳染性單核細胞增多症的發生與發生多發性硬化症的相對終身風險增加2倍以上。在東亞，80-99%的鼻咽癌與EB病毒有關。在非洲，EBV與大約95%的地方性Burkitt‘s淋巴瘤的發生有關。總體而言，全世界約1.5%的癌症死亡可歸因於EBV相關惡性腫瘤。
EBV疫苗(mRNA-1189)：我們的產品理念
我們正在開發一種具有多種抗原的疫苗，旨在防止傳染性單核細胞增多症和EBV感染的發展。
與我們的CMV疫苗(mRNA-1647)產品概念類似，我們認為有效的EBV疫苗必須對病毒進入大多數敏感細胞類型所需的抗原產生免疫反應。因此，我們設計了我們的EBV疫苗，mRNA-1189，以誘導對EBV包膜糖蛋白gp350以及gb、gp42和Gh/gl複合體的免疫反應，這是感染上皮細胞和B細胞所必需的。MRNA-1189包含五個編碼病毒蛋白gp350、gb、gp42、Gh和gl的mRNAs，這些蛋白被我們專有的LNPs包裹。從我們的mRNA翻譯而來的蛋白質將以其天然構象顯示在細胞表面，刺激中和抗體的產生。通過訓練免疫系統識別和中和感染B細胞和上皮細胞的機制，我們相信我們的疫苗有潛力防止EBV初級感染，從而防止傳染性單核細胞增多症的發展。此外，從長遠來看，如果我們的EBV疫苗獲得批准，我們可能會進行上市後和人口研究，以潛在地評估其對其他EBV相關疾病的影響。我們的EBV疫苗使用與我們的CMV疫苗(mRNA-1647)相同的專利平臺技術，這種疫苗通常耐受性良好，並且在我們的第一階段試驗中，與CMV血清陽性患者測量的結果相比，這種疫苗具有更高的中和抗體效價，最多注射三劑mRNA-1647。
EBV疫苗(mRNA-1189)：臨牀前信息
我們已經證明瞭誘導針對EBV抗原的抗體的能力，這是病毒進入B細胞和上皮細胞所必需的。
幼稚的Balb/c小鼠被給予兩劑針對EBV抗原的疫苗，間隔大約四周。在第57天時，檢測外周血中參與上皮細胞進入(Gh/g1和Gb)或B細胞進入(gp350，Gh/g1和Gb)的病毒蛋白的抗體效價。這裏顯示的結果代表每組5只動物，與陰性對照相比，顯示出高水平的抗原特異性免疫球蛋白G(Ig G)。
EB病毒疫苗(mRNA-1189)：臨牀計劃
我們正在計劃一項第一階段的臨牀試驗，以測試在血清陰性的成年人中使用mRNA-1189的安全性和免疫原性。
我們打算進行一項第一階段試驗，以測試疫苗的安全性和免疫原性，以瞭解其預防原發感染的潛力，並防止血清陰性成年人感染EBV後的傳染性單核細胞增多症。
預防性疫苗：全球衞生計劃
我們預防性疫苗的全球健康產品組合尋求利用我們的信使核糖核酸技術來應對流行病和大流行性疾病。我們目前正在與BARDA、DARPA、NIH、比爾和梅林達·蓋茨基金會以及國際艾滋病疫苗倡議(IAVI)等戰略合作伙伴合作，為我們在這一領域的項目提供資金和支持。
寨卡病毒疫苗(mRNA-1893)
與BARDA合作，我們已經將第二代寨卡疫苗候選推進到第一階段臨牀試驗
寨卡病毒是一種由寨卡病毒引起的傳染病；懷孕期間的感染與患有先天性感染的嬰兒的嚴重腦損傷和成年人的格林-巴利綜合徵有關。到目前為止，還沒有預防寨卡病毒感染的疫苗獲得批准。2016年9月，我們與BARDA簽訂了一份合同，將獲得高達約1.25億美元的補償，用於開發寨卡病毒mRNA疫苗。對最初的候選基因--mRNA-第1325進行了臨牀前和臨牀研究。當第二代寨卡疫苗mRNA1893在非人類靈長類動物中表現出更好的保護作用時，劑量是其劑量的1/20，我們決定繼續使用mRNA1893，停止mRNA132a的發展。MRNA-1893目前正在美國進行一項第一階段試驗。登記和劑量已完成，中期分析可用。
寨卡病毒疫苗(mRNA-1893)：疾病概述
我們在2015年面臨寨卡疫情，當時沒有疫苗或治療方法
寨卡病毒是黃病毒科的一種單鏈RNA病毒。1947年，在烏幹達寨卡森林的一隻恆河猴中首次分離出這種病毒，1952年記錄了第一例人類病例。血清流行病學數據表明，它是非洲和亞洲發現伊蚊媒介的地區的地方病。寨卡病毒主要通過伊蚊傳播，但也可以通過先天性、性傳播和獻血傳播。
寨卡病毒感染在成年人中通常是無症狀或輕微的，導致發燒、皮疹和結膜炎。然而，婦女在懷孕期間的感染可能會導致新生兒出現毀滅性的小頭畸形。小頭症是一種出生缺陷，其特徵是頭部和大腦異常小，與終身神經發育遲緩、癲癇發作、智力殘疾、平衡問題和侏儒症/矮小有關，導致嚴重殘疾，需要終身支持。
2007年，寨卡病毒感染疫情在太平洋島嶼上蔓延。2015年在巴西觀察到的疫情很快蔓延到整個美洲。這導致世衞組織在2016年宣佈其為國際關注的突發公共衞生事件。在此期間，報告了數以萬計的嬰兒小頭症和先天性寨卡綜合徵病例，以及成人報告的格林-巴利綜合徵等神經後遺症。
儘管過去幾年寨卡病毒的病例數量有所下降，但目前還沒有針對寨卡病毒的治療或疫苗來預防和應對未來潛在的流行病。
寨卡病毒疫苗(mRNA-1893)：我們的產品理念
一種更具免疫原性的第二代疫苗迅速進入第一階段臨牀試驗
繼續努力識別具有更好免疫原性的不同mRNA序列導致了mRNA-1893，這是一種不同於第一個寨卡候選疫苗mRNA-第1325的序列，與mRNA-第1325相比，它增加了寨卡病毒樣顆粒(VLP)的產生，並在臨牀前動物模型中產生了更強的免疫原性和保護作用，如下圖所示。
寨卡病毒疫苗(MRNA1893)：臨牀資料
我們正在美國進行mRNA-1893的第一階段試驗。第一階段研究的結果支持繼續進行mRNA-1893的臨牀開發，第二階段研究計劃於2021年啟動
已經完成了一項第1階段的隨機、觀察者盲、安慰劑對照、劑量範圍研究，以評估在寨卡病毒流行和非流行地區的健康成年人(18歲至49歲，包括18歲至49歲)中mRNA-1893的安全性、耐受性和免疫原性。研究的主要目標包括：
•與安慰劑相比，在黃病毒血清陰性和黃病毒血清陽性的參與者中，評估兩劑rna-1893寨卡疫苗接種計劃的安全性、耐受性和反應性，間隔28天；
•評估一系列劑量的mRNA1893寨卡疫苗的免疫原性。
受試者以大約4：1的比例隨機盲法分配，接受四種劑量水平(10微克、30微克、100微克和250微克)之一的mRNA-1893或安慰劑，每個受試者接受相隔28天的兩次疫苗接種。在每個劑量水平的登記參與者中，有25人是黃病毒血清陰性，5人是黃病毒血清陽性。
MRNA-1893在所有劑量水平下耐受性良好，安全性和耐受性似乎不受基線參與者血清狀態的影響。用空斑減少中和試驗(PRNT50)和微量中和試驗(MN)檢測ZIKV特異性中和抗體。所有劑量水平的mRNA-1893在基線血清陰性參與者中誘導了強烈的中和ZIKV特異性抗體反應。兩劑後的GMT與疫情期間收集的寨卡病毒恢復期血清中的GMT相當。根據GMT和血清轉換率顯示，在已有黃病毒抗體的參與者中，單劑疫苗可提高中和抗體效價。參與者將繼續接受為期12個月的跟蹤調查，以測量抗體的持久性，並監測安全性。
艾滋病毒疫苗計劃(信使核糖核酸1644和信使核糖核酸1574)
我們正在推進兩個針對艾滋病毒的開發候選方案--需要進行第一階段的創新，以加快人類對新戰略的驗證。
MRNA-1644是與IAVI和比爾和梅林達·蓋茨基金會合作的一種新策略和方法，用於在人類體內接種人類免疫缺陷病毒(HIV)疫苗，旨在誘導廣泛中和HIV-1抗體(BNAbs)。針對mRNA-1644的第一階段研究將是一系列人類研究中的第一次試驗，這些研究旨在反覆測試和改進艾滋病毒疫苗抗原，這些抗原使用種系靶向和免疫聚焦來誘導bNAbs。另一項名為mRNA-1574的試驗正在與美國國立衞生研究院合作進行評估，其中包括多個類似天然的三聚體抗原。
我們預計在2021年開始mRNA-1644和mRNA-1574的第一階段臨牀試驗。這些計劃有可能為艾滋病毒疫苗領域的未來提供信息，併為我們的mRNA技術在加速發現保護性艾滋病毒疫苗方面發揮關鍵作用提供機會。
艾滋病毒疫苗計劃(mRNA1644和mRNA1574)：疾病概述
艾滋病毒是導致獲得性免疫缺陷綜合徵(艾滋病)的病毒，艾滋病是一種終生的進行性疾病，沒有有效的治療方法。全球目前約有3800萬艾滋病毒攜帶者，其中美國有120萬人。全球每年約有200萬新感染艾滋病毒，每年約有69萬人死於艾滋病毒/艾滋病的併發症。主要的傳播途徑是性交和靜脈注射毒品，使年輕人面臨最高的感染風險。從2000年到2015年，全球共花費5626億美元用於艾滋病毒的護理、治療和預防，這是一個重大的經濟負擔。目前還沒有獲得批准的艾滋病毒疫苗，也沒有有效的治療方法。
尼帕疫苗(mRNA-1215)
我們正在與NIH-VRC合作準備大流行
我們針對Nipah病毒(Niv)的候選疫苗mRNA-1215是與NIH-VRC共同開發的。第一階段的臨牀測試將集中在大流行準備方面。
Nipah疫苗(mRNA-1215)：疾病概述
新城疫病毒是一種通過動物、受污染的食物或人與人之間的直接傳播傳播給人類的人畜共患病毒，可導致包括致命性腦炎在內的一系列疾病。NIV引起的嚴重呼吸系統和神經系統併發症，除了加強支持性護理外，沒有其他治療方法。感染者中的病死率估計為40-75%。[和合]疫情對受影響的地區造成重大經濟負擔，因為人的生命損失和防止進一步傳播的幹預措施，如宰殺受感染的動物。自2000年以來，新城疫已被確定為印度、孟加拉國、馬來西亞和新加坡孤立暴發的原因，並被列入世衞組織需要採取緊急研發行動的流行病威脅的研發藍圖清單。
H7N9流感疫苗(mRNA-1851)
H7N9研究疫苗展示了我們平臺應對流感大流行的潛力
作為概念的證明，以及作為我們早期開發流感疫苗的一部分，我們開發了針對H10N8和H7N9禽流感毒株的疫苗，其中對人類的保護存在定量關聯(血凝素抑制，或HAI，滴度>1：40)。H7N9疫苗的第一階段試驗結果由我們在#年報告。疫苗2019年。這項試驗達到了評估mRNA-1851與安慰劑的安全性和耐受性的目標，包括捕獲主動和主動的局部和系統性不良事件。H7N9疫苗的第一階段試驗也證明瞭免疫原性，我們觀察到96%的受試者表現出HAI效價>第43天(第二次接種後21天)為25微克劑量的1：40，其中HAI>1：40被認為是預防流感的量化措施。我們相信，如果我們選擇使用額外的政府或其他資金，這些數據將為推動該項目的臨牀開發提供支持。然而，我們不打算通過我們自己的臨牀開發來推進H7N9疫苗的進展。
全身分泌物和細胞表面治療模式
我們設計了全身分泌療法，以增加循環中或與細胞外環境接觸時所需分泌蛋白的水平，以便在一個或多個組織或細胞類型中達到治療效果。這種模式的目標是提供分泌蛋白，如抗體或酶替代療法，治療範圍廣泛的疾病，如心力衰竭、傳染病和罕見的遺傳病。這種模式得益於我們與阿斯利康、DARPA以及比爾和梅琳達·蓋茨基金會的戰略聯盟。我們積累了幾項技術創新，獲得了過程洞察力，並在我們的全身分泌和細胞表面治療模式中建立了一套臨牀前和臨牀經驗。基於這些，我們相信這種方式是我們產品組合的核心，我們已經擴大了這一產品組合，在2020年在一個新的自身免疫治療領域增加了兩個新的開發候選者。我們的全身分泌和細胞表面療法有四個候選開發方案。
全身分泌物和細胞表面治療：機遇
系統地傳遞信使核糖核酸達到治療效果的能力將使我們能夠解決許多高度未得到滿足的醫療需求的疾病。系統釋放的、分泌的和細胞表面療法通常用通常被輸送到血流中的重組蛋白來治療。這些目前的療法包括，例如：
•酶替代療法，或ERT，用於罕見疾病；
•膜和細胞外可溶靶標抗體；以及
•對生長因子、胰島素等常見病和罕見病的循環調節因子。
全身分泌物和細胞表面療法：產品特徵
我們相信，系統傳遞、分泌和細胞表面療法將使我們能夠瞄準無法使用重組蛋白質解決的生物學領域。我們在這些領域的潛在優勢包括：
•信使核糖核酸可以產生難以製造或複雜的分泌蛋白。。一些蛋白質，由於其摺疊要求或複雜性，是 使用重組技術製造具有挑戰性的基因，但有可能通過使用注射的mRNA由人類細胞生產。
•信使核糖核酸可以產生膜相關蛋白。與重組蛋白不同，mrna可以導致膜的產生。 細胞表面的相關蛋白質，允許天然形式的信號受體或其他細胞表面複合體的表達。
•天然的翻譯後修飾可以通過使用信使核糖核酸的細胞內蛋白生產來實現。將基因轉移到人體內 細胞使用細胞內的自然分泌途徑來製造和處理編碼的蛋白質。由此產生的翻譯後修飾，如糖基化，是人類的。對於重組蛋白質，這些翻譯後修飾是用於製造的非人類細胞的天然修飾。重組蛋白中的這些非人類翻譯後修飾可能導致次優的治療結果、副作用和增強的免疫原性。
•信使核糖核酸可以維持蛋白質的生產，從而增加對半衰期較短的蛋白質的接觸。信使核糖核酸可以導致蛋白質 電池可以持續數小時到數天的生產，具體取決於設計。這一特徵可以增加短半衰期蛋白質的水平，從而達到治療的目的。
•對於目前通過酶替代療法解決的罕見遺傳性疾病，信使其具有理想的藥理作用。我們的基因 技術可能允許幾種不同的藥理學特徵用於治療目前由酶替代療法解決的罕見遺傳疾病，包括根據需要重複給藥的能力，替換蛋白的免疫原性較低，根據個別患者的需要實時調整劑量水平的能力，以及停止給藥的能力。基因療法也可能被證明對治療罕見的遺傳病有用；然而，mRNA不受使用病毒載體的某些基因療法可能存在的預先存在的免疫的限制，也不定位於細胞核或需要細胞DNA的持續變化才能產生預期的效果。
我們的方法
我們的全身分泌和細胞表面療法包括程序，其中mRNAs指示人體的各種細胞分泌蛋白質以達到治療效果。對於利用肝臟細胞的系統性治療計劃來説，肝臟是分泌蛋白質的高效組織。人體肝臟每天可以製造數十克蛋白質，遠遠超過幾乎所有蛋白質療法的藥理效應所需的數量。我們已經證明，在非人類靈長類動物中，mRNA可以產生和分泌單抗和可溶性調節因子。這些在非人類靈長類動物中製造的蛋白質可以通過與具有生物效應的靶點結合來發揮其藥理活性。專注於分泌蛋白質的重組蛋白質療法在全球產生了超過2000億美元的年銷售額。
抗基孔肯雅病毒抗體(mRNA-1944)
全身注射信使核糖核酸指示細胞分泌抗體，在這種情況下用於被動免疫以防止基孔肯雅病毒感染
我們正在使用這個程序來幫助瞭解如何利用信使核糖核酸在人體內製造複雜的分泌蛋白，並解決基孔肯雅病毒的潛在健康威脅，特別是對軍隊和其他接觸這種病毒的人。這一計劃突出了我們平臺的潛在重要進步和我們的模式的擴展。
基孔肯雅熱是一個嚴重的健康問題，據估計，在2005-2015年疫情期間，基孔肯雅熱至少造成了300萬例病例。目前還沒有針對這種疾病的疫苗或預防性治療。這種病毒可在高達50%的感染者中導致嚴重和慢性類似關節炎的情況。該計劃提供了一種被動免疫方法，使用抗體來預防感染，以補充我們的疫苗方法。在這個項目中，我們利用了兩個編碼針對包膜糖蛋白E抗體的輕鏈和重鏈的mRNAs。我們將這些mRNAs包裹在我們專有的LNPs中，靜脈注射給人們，以預防基孔肯雅病毒的感染。DARPA為我們的具體活動提供了財政支持。
基孔肯雅病毒抗體(mRNA-1944)：疾病概述
滿足重大的全球衞生需求
基孔肯雅病毒是一種蚊媒甲型病毒，在熱帶和亞熱帶地區構成重大公共衞生問題。雖然基孔肯雅熱已經在非洲存在了幾個世紀，但由於基孔肯雅熱的分佈不斷擴大，最近在新地區出現了疫情和流行病。伊蚊它所棲息的蚊子。2004年在肯尼亞開始的基孔肯雅疫情蔓延到印度，並出口到世界幾乎所有地區，使基孔肯雅引起了西方世界的注意。截至2016年4月，全球103個國家和地區報告了基孔肯雅熱病例，包括整個美洲的46個國家和地區。 基孔肯雅病毒感染的特點是急性發燒、皮疹、肌肉痛，有時還會使人虛弱的多關節痛，因此該病毒得名，從Makonde翻譯過來的意思是“彎曲的東西”。雖然通常不是致命的，但神經後遺症，如格林-巴利綜合徵和慢性關節炎已被認識到。
基孔肯雅病毒是Togaviridae家族的一種甲型病毒，其RNA基因組為正鏈。病毒結構蛋白自然以單一多蛋白的形式表達，隨後被病毒和細胞蛋白酶切割成衣殼(C)和包膜(E)糖蛋白E3、E2、6K和E1。E蛋白是保護性中和抗體反應的主要目標，可以通過檢測進行評估。在動物模型中，用基孔肯雅感染患者的恢復期血清和主要識別E2的人類基孔肯雅病毒特異性中和單抗進行被動免疫治療，已被證明可以預防CHKV感染，為治療提供了一種方法。
目前還沒有有效的療法或經批准的疫苗來治療或預防基孔肯雅熱感染或疾病，即使在收入較高的國家，有效的蚊子控制也被證明是具有挑戰性的。目前，感染者使用非類固醇消炎藥來緩解一些症狀。因此，除了有效的預防性疫苗外，我們認為還需要系統性分泌抗體，這種抗體有可能為易感人羣提供預防性被動免疫，並用於治療活動性基孔肯雅病毒感染。
基孔肯雅病毒抗體(mRNA-1944)：我們的產品概念
一種系統傳遞的mRNA，指示細胞分泌抗糖蛋白E的抗體以中和基孔肯雅病毒
MRNA-1944開發候選包含兩個編碼基孔肯雅抗體重鏈和輕鏈的mRNAs，並利用我們的專有LNPs。MRNA-1944開發候選基因編碼一種從有基孔肯雅病感染病史的患者的B細胞中分離出來的針對E2蛋白的完全人類免疫球蛋白抗體。抗基孔肯雅病毒的全身性抗體可在臨牀試驗中通過酶聯免疫吸附試驗(ELISA)進行評估，以定量表達的免疫球蛋白G的量。中和試驗可用於確保表達的抗體正確摺疊並具有功能。
抗基孔肯雅病毒抗體(mRNA-1944)：臨牀前信息
全身注射mRNA可產生抗體並保護動物免受基孔肯雅熱感染
在臨牀前研究中，通過輸注mRNA-1944，以劑量依賴的方式誘導高水平的中和抗體，在小鼠模型中對關節炎、肌肉骨骼組織感染和致命攻擊具有保護作用。經0.5 mg/kg的mRNA-1944處理後，用基孔肯雅病毒預防小鼠攻擊24小時後，觀察到小鼠的完全存活。在食蟹猴體內，單次注射0.5 mg/kg的mRNA-1944後，人基孔肯雅抗體的平均最大濃度在24小時達到最大值(10.1-35.9微克/毫升)，超過了半衰期為23天的小鼠的保護水平。
此外，在重複劑量研究中，大鼠和非人類靈長類動物分別以高達5 mg/kg和3 mg/kg的靜脈注射檢測了mRNA-1944。沒有觀察到與mRNA-1944相關的劑量限制毒性，所有其他觀察通常是可逆的。
抗基孔肯雅病毒抗體(mRNA-1944)的臨牀資料
兩劑基孔肯雅抗體方案證明瞭平臺安全重複工作的能力
我們正在進行一項階段1，隨機的，安慰劑對照的劑量遞增研究，在健康成年人中的mRNA-1944。這項首次人體研究的目的是評估在每組8名受試者和每週2次靜脈滴注0.3 mg/kg的前用藥方案中，單次遞增0.1和0.3 mg/kg的mRNA1944以及0.6 mg/kg加和不加地塞米松的安全性和耐受性。沒有計劃進一步增加超過0.6毫克/公斤的劑量。其他目的是確定所有劑量水平的mRNA-1944的藥代動力學，確定所產生的抗體是否具有足夠的活性來中和檢測中的病毒感染，並確定抗基孔肯雅病毒Ig G水平的藥效學。安全監測委員會(SMC)審查劑量水平的安全數據，並建議將其提高到下一個劑量水平。
2019年9月，我們宣佈，單次注射0.1、0.3和0.6 mg/kg的mRNA1944可導致抗體水平超過預期對基孔肯雅感染的保護性水平(>1μg/mL)，而0.3 mg/kg和0.6 mg/kg劑量預計將使抗體水平保持在保護水平以上至少16周，如下面的小組所示。不同時間點的平均血清抗體水平被量化，以證明半衰期為62天。低、中劑量組未觀察到明顯不良反應；高劑量組觀察到輸液相關不良反應，無需治療即可自行消退。
2020年9月，我們公佈了第一階段研究中的積極中期數據，評估了在給予和不給予類固醇前藥物的情況下，mRNA-1944的劑量分別為0.1、0.3和0.6毫克/公斤，以及間隔一週給予兩次0.3毫克/公斤的劑量。給予所有劑量的mRNA1944均可使基孔肯雅病毒抗體水平呈劑量依賴性增加，平均半衰期為69天。單次注射0.3和0.6 mg/kg與治療相關的抗體濃度(>1微克/毫升)後觀察16周。在所有劑量水平都觀察到中和抗體，表明mRNA-1944產生了功能性抗體。在不同劑量的mRNA-1944中，不良反應嚴重到中度，且是短暫的，沒有一種是嚴重的。最常見的不良反應是頭痛，NA疼痛、肌肉痠痛、頭暈和發冷。在第二次注射0.3 mg/kg水平的mRNA-1944後，觀察到基孔肯雅病毒濃度增加了1.8倍，沒有惡化或加劇副作用，也沒有明顯的mRNA、LNP成分或急性期反應物積累。
第一階段試驗正在進行中，2021年期間將進行後續試驗。
雙劑量方案的1期中期分析
鬆弛素(mRNA-0184)：綜述
我們已經從阿斯利康那裏重新獲得了鬆弛素的開發權，並正在評估該計劃
直到2020年12月，我們與阿斯利康合作，編碼一種鬆弛蛋白的信使核糖核酸，設計用於長時間的作用。鬆弛素是一種被廣泛研究的天然蛋白質荷爾蒙，已知具有心血管保護作用。早期將鬆弛素作為一種蛋白質療法的嘗試並不成功。我們相信，設計更長時間的鬆弛蛋白，利用重複給藥，並尋求另一種適應症，可能會克服早期嘗試的缺點。我們使用編碼一種經過改造的鬆弛蛋白的信使核糖核酸，這種蛋白的作用時間更長。它還被設計為由人體通過人類翻譯後修飾來產生。
2020年12月，我們從阿斯利康(前身為AZD7970)手中重新獲得了RELAX計劃的權利。我們目前正在評估推進該計劃的各種選擇。
自身免疫治療領域（mRNA-6981和mRNA-6231）
我們的公司戰略仍然是投資於我們的平臺技術和可擴展的基礎設施，以追求反映mRNA機會廣度的潛在藥物管道。2020年1月，我們宣佈進入第五個治療領域，即自身免疫性疾病，這是基於基孔肯雅抗體項目第一階段臨牀概念驗證提供的mRNA全身遞送的臨牀驗證。自身免疫性疾病的特徵在於響應於通常存在於體內的抗原的免疫激活，反映了耐受性的喪失。在這一治療領域，我們正在開發兩種潛在的藥物，mRNA-6981和mRNA-6231，旨在參與外周耐受途徑，以抑制自身免疫激活並幫助恢復免疫穩態，從而減少自身免疫病理。在這種模式中，mRNA被全身遞送以產生在細胞表面上分泌或表達的蛋白質。
我們治療自身免疫性疾病的方法是利用外周耐受機制來調節免疫系統對自身抗原的反應。
科學和技術的進步使我們能夠擴展到新的治療領域，其中最新的是自身免疫性疾病。自身免疫性疾病由針對通常存在於體內的一種或多種抗原的適應性免疫應答引起的病理學定義。病理學存在於自身免疫性疾病的多種器官中，例如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、炎性腸病、牛皮癬、1型糖尿病、多發性硬化症、自身免疫性肝炎和相關病症例如移植物抗宿主病。自身免疫性疾病影響全球數百萬患者，其中許多患者的疾病無法通過現有治療方案得到良好控制，並且代表數十億美元的醫療保健費用。
在健康人中，自身免疫反應通過耐受機制來預防或控制。淋巴細胞（例如，在發育過程中，對自身抗原有反應性的T細胞和B細胞被刪除，從而建立了中樞耐受性。中樞耐受並不是完全保護性的，因此其他機制，統稱為外周耐受，作用於任何逃避中樞耐受的自身反應性淋巴細胞，以控制潛在的自身免疫病理。外周耐受的這些機制包括在稱為無反應性的自身反應性細胞中誘導細胞無反應性的可逆狀態，以及由其他細胞（例如樹突狀細胞、巨噬細胞和調節性T細胞（T細胞））表達抑制性受體或細胞因子。免疫系統不斷工作以維持免疫激活狀態和免疫耐受之間的平衡，有時稱為穩態。我們正在開發兩種有潛力的藥物，我們相信它們有可能參與外周耐受機制，以抑制自身免疫激活並幫助恢復免疫穩態。PD-L1（mRNA-6981）旨在誘導骨髓細胞上這種抑制性受體的表達，而IL-2（mRNA-6231）旨在優先增加T細胞的數量。
PD-L1（mRNA-6981）
PD-L1是一種共抑制受體，可誘導表達程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）的T細胞無反應性。
抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）與T細胞和B細胞形成穩定的細胞-細胞連接，稱為免疫突觸，以三種方式進行通信：信號1（抗原呈遞和識別），信號2（激活細胞的共刺激信號）和信號3（細胞因子，趨化因子和某些代謝物，以激活，抑制或調節免疫應答）。當免疫突觸在高水平共抑制的背景下發生時，例如抗原呈遞細胞上表達的高水平PD-L1，這可能導致誘導外周調節性T細胞，誘導稱為無反應性的可逆非應答狀態，或由於去除關鍵存活信號而導致自身反應性淋巴細胞死亡。鑑於它們在適應性免疫應答中的作用和它們在自身免疫性疾病中的參與，樹突狀細胞和其他骨髓羣體已經成為最近免疫療法的靶標。
PD-L1/PD-1通路在免疫調節中具有關鍵功能，並促進TCR 4的發育和功能。PD-L1是在抗原呈遞細胞（如樹突細胞和巨噬細胞）、活化的T細胞、B細胞和單核細胞以及外周組織上表達的跨膜蛋白。其同源受體PD-1是一種共抑制跨膜蛋白，在T細胞、B細胞、自然殺傷細胞和胸腺細胞上表達。PD-1與PD-L1的結合導致IL-2產生和葡萄糖代謝減少，持續結合導致誘導T細胞無反應性或幼稚細胞轉化為外周調節性T細胞。PD-L1與PD-1的結合還抑制T細胞增殖、細胞毒性活性和細胞因子產生，並抑制先前活化的T效應細胞的再活化。
PD-1缺陷的臨牀前小鼠模型自發地發展出多種自身免疫性疾病，如關節炎、心肌炎、狼瘡樣腎小球腎炎和1型糖尿病，證明瞭PD-L1/PD-1相互作用在維持對自身抗原的耐受性中的關鍵作用。此外，用PD-1或PD-L1抑制劑治療癌症患者有時會導致免疫相關不良事件，包括肝炎、皮炎和結腸炎的發生，這證明瞭PD-1/PD-L1在人類自身免疫反應中的作用。
我們相信我們的PD-L1療法可以增加PD-L1在與內源性表達PD-L1的細胞類型相似的細胞類型上的表達，並通過減少免疫激活，潛在地減少各種自身免疫性疾病的臨牀表現。
PD-L1(mRNA-6981)：我們的產品理念
我們打算誘導髓系細胞上PD-L1的表達，以向其所在環境中的免疫細胞發送耐受信號，以治療自身免疫性疾病。
我們的目的是利用我們的平臺來影響包括樹突狀細胞在內的髓系細胞，通過增強PD-L1的內源性表達來提供額外的共抑制信號。我們認為，這種對淋巴細胞的耐受信號可能會限制正在進行的自身免疫病理背景下的自身反應，而不會對免疫系統進行嚴重和全面的抑制。鑑於我們的平臺允許我們修改髓系細胞就地，我們創造耐受環境的方法可能通過尋求恢復免疫動態平衡在治療自身免疫性疾病方面提供獨特的好處。我們相信所使用的平臺技術已經在人體上得到了實質性的驗證；mRNA-6981使用了與我們的基孔肯雅抗體治療藥物mRNA-1944臨牀試驗中使用的相同的輸送技術。與mRNA-1944的結果表明，可預測的劑量依賴的藥理學，有效地從臨牀前物種轉化為人類。
PD-L1(mRNA-6981)：臨牀前信息
我們在一系列臨牀前模型中觀察到了疾病的改變。
我們研究了mRNA-6981在多種疾病模型中的作用。在一個例子中，我們在關節炎大鼠模型中評估了mRNA-6981。動物在不完全弗氏佐劑中單次注射雞膠原II型，以誘導慢性關節炎樣症狀。MRNA-6981每週皮下注射四次，與PBS陰性對照組和每日大劑量地塞米松(Dex)陽性對照組進行比較。關節炎樣症狀包括腳掌腫脹和關節僵硬，這些症狀被評為疾病嚴重程度的替代指標。與接受PBS治療的動物相比，接受PD-L1mRNA治療的動物出現的疾病一直較輕，與每天服用地塞米松至少三週的動物相似。
膠原性關節炎模型
我們已經在一系列其他自身免疫和相關疾病的臨牀前模型中研究了mRNA-6981，包括1型糖尿病、結腸炎和移植物抗宿主病，並觀察到了疾病修改活性。
PD-L1(mRNA-6981)：臨牀計劃
我們計劃對1型自身免疫性肝炎(AIH)患者進行一期臨牀試驗。
AIH是一種涉及肝臟炎症的自身免疫性疾病，隨着時間的推移，可能會導致肝硬化和肝功能衰竭。1型AIH的特點是有一種特殊的自身抗體譜，在美國有超過75,000名患者受到影響。1型AIH通常用類固醇和硫唑嘌呤治療，但一些患者要麼對這些治療沒有反應，要麼無法耐受，因此需要替代療法。PD-L1治療在治療1型AIH中的特殊作用得到了接受PD-1/PD-L1檢查點抑制劑治療的癌症患者的臨牀觀察的支持：一個著名的不良事件是AIH的發展，這是對停止檢查點抑制劑治療和皮質類固醇治療的反應。與非藥物誘導的1型AIH相比，檢查點抑制劑誘導的AIH具有相同的組織學和臨牀表現。我們認為，mRNA-6981可能通過增加PD-L1的表達為1型AIH患者提供好處，並計劃在1型AIH中進行概念驗證，作為解決一系列自身免疫適應症的第一步。我們正在計劃一項臨牀試驗，以評估mRNA-6981對治療標準無效或不耐受的1型AIH患者的安全性、耐受性、藥理學和持續時間。
IL-2突變體(mRNA-6231)
IL-2是Treg激活和擴增的關鍵細胞因子。
細胞因子是免疫系統的強有力的調節劑，指導功能和體內平衡。IL-2對T細胞的生存和功能至關重要。IL-2通過受體複合體發揮作用，受體複合體可以是二聚體，IL-2R？(CD122)加上共同的γ鏈(CD132)，或者是通過將IL-2Rα(CD25)添加到二聚體中形成的三聚體。三聚體對IL-2的親和力提高了10倍到100倍。在低或恆定的IL-2條件下，那些優先表達三聚體受體或IL-2R的細胞，如Treg和最近激活的效應器T細胞，被激活。相反，那些表達二聚體形式的細胞，如幼稚的或經歷過抗原的細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)，只有在更高的IL-2濃度下才能被激活。Tregs通過控制效應器T細胞反應在維持外周免疫耐受方面發揮着重要作用，目前正在開發幾種策略來利用IL-2通過選擇性增強Treg功能來治療自身免疫性疾病。其中包括重組蛋白形式的IL-2/mAb複合體、IL-2突變體和低劑量IL-2。
IL-2突變體(mRNA-6231)：我們的產品理念
我們打算利用皮下給藥來生產一種潛在的更持久的IL-2版本，並對三聚體IL-2受體(IL-2R)更具選擇性，以治療自身免疫性疾病。
基於IL-2的療法正被用於治療一系列免疫介導性疾病，包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主病、炎症性腸道疾病和自身免疫性肝炎。我們相信，我們的平臺可以被用來生產一種用於治療自身免疫性疾病的改良的IL-2。我們改造的IL-2具有突變，選擇性地減少與存在於CD_4+和CD_8+T效應細胞和NK細胞上的二聚體IL-2受體的結合，並增加對三聚體IL-2受體複合體的CD_(25)的依賴，以觸發調節性T細胞中的信號下跌。我們修飾的IL-2也以融合蛋白的形式表達，以延長其在血清中的半衰期。這將是皮下給藥技術的第一次演示，該技術也用於我們的基孔肯雅抗體治療藥物mRNA-1944的臨牀試驗。
IL-2突變體(mRNA-6231)：臨牀前信息
我們觀察到特雷格在非人類靈長類動物中的優先擴展。
臨牀前研究已經使用小鼠同系物和食蟹猴進行。在一個例子中，給猴子皮下注射單劑量的mRNA-6231，並在第1、3、5、8和14天監測外周血中的T細胞。Tregs(也是FoxP3+的CD4+T細胞)的百分比在最大值(給藥後第8天)增加了大約12倍(N=4只動物的平均水平)。相反，在監測期間的任何時候，激活的CD8+常規T細胞(共表達CD25)的百分比都沒有顯著高於基線，説明IL-2突變蛋白優先擴增Tregs。
IL-2突變體(mRNA-6231)：臨牀方案
我們正計劃在正常健康志願者中進行一期臨牀試驗，以評估安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。
我們計劃在成年健康志願者中進行mRNA-6231的第一階段劑量遞增研究。本研究的目的是評價mRNA6231的安全性和耐受性，通過Treg選擇性擴增、激活和持續時間來評價其藥效學效應，並研究皮下注射後mRNA6231表達IL-2的藥代動力學特徵。
癌症疫苗的形式
我們設計了我們的癌症疫苗方案，通過增強對腫瘤新抗原的免疫反應來治療或治癒癌症，定義如下。這種模式目前有兩個新抗原疫苗計劃，一個是個性化癌症疫苗或PCV計劃，另一個是針對與常見癌基因KRAS相關的新抗原的疫苗，這兩個項目都是與默克公司合作進行的。癌症疫苗的目標是讓患者的免疫系統安全地接觸與腫瘤相關的抗原，即所謂的新抗原，使免疫系統能夠引發更有效的抗腫瘤反應。我們的癌症疫苗模式專注於使用信使核糖核酸表達在特定腫瘤中發現的新抗原，以便通過識別這些新抗原的T細胞引發免疫反應，從而識別腫瘤。這些新抗原既可以是患者獨有的，就像我們的個性化癌症疫苗計劃那樣，也可以與在患者亞羣中發現的驅動癌基因有關，就像我們的KRAS疫苗計劃一樣。
疾病概述
根據美國國立衞生研究院的數據，預計2020年美國將有超過180萬新的癌症病例和大約60萬人死於癌症。儘管檢查點抑制劑最近取得了成功，但大多數患有最常見類型的上皮癌的患者仍然沒有從檢查點抑制劑中受益，因為許多患者對目前可用的治療仍然沒有完全或沒有反應。此外，治療耐藥性被認為是由許多機制引起的，主要是癌細胞的局部免疫抑制效應，這些效應阻止了T細胞的獲取或識別。
最近在癌症免疫治療方面的突破，如檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細胞治療，已經證明可以通過激活抗原特異性T細胞來實現強大的抗腫瘤反應。我們認為，提高檢查點抑制劑療效的一種方法是開發疫苗，增加患者識別腫瘤新抗原的T細胞的數量和抗腫瘤活性。
癌症疫苗：產品特點
我們認為，信使核糖核酸技術是一種有吸引力的癌症疫苗方法，原因有很多，包括：
•信使核糖核酸疫苗可以在單個信使核糖核酸分子中傳遞多個新抗原。。我們目前編碼了多達34種新抗原 我們的個性化癌症疫苗(mRNA-4157)和我們的KRAS疫苗中的四個KRAS突變(mRNA-5671)。考慮到針對單一抗原的T細胞反應具有根除癌細胞的潛力，我們相信傳遞多個新抗原可以增加患者成功治療結果的可能性。
•編碼新抗原的信使核糖核酸由患者的內源性細胞機制翻譯和處理，呈現給免疫系統。然後，新抗原肽被潛在地以多種方式處理，以產生不同的、更小的多肽，由 免疫系統。我們相信這種內源性抗原的產生和呈遞有可能驅動更有效的免疫反應。
•基因疫苗可以有效地個性化。信使核糖核酸的共同功能，結合我們在自動化製造方面的投資 技術，使我們能夠快速、並行地生產個性化的cGMP癌症疫苗批次。例如，我們已經展示了在為個性化癌症疫苗計劃(mRNA-4157)對患者的腫瘤進行測序的60天內為單個患者製造和發佈“定製”疫苗的能力。
個性化腫瘤疫苗(PCV)(mRNA-4157)
我們的個性化癌症疫苗，或PCV，目前正在進行第一階段和第二階段研究的評估。第一階段的試驗是單獨評估mR-4157mRNA，並與KEYTRUDA®聯合評估。第二階段試驗正在評估聯合使用KEYTRUDA和單獨使用KEYTRUDA的mRNA4157。(Keytruda是默克·夏普·多姆公司的註冊商標)
PCV（mRNA-4157）：我們的產品理念
隨着腫瘤的生長，它們獲得突變，其中一些產生新的蛋白質序列或新抗原，這些蛋白質序列或新抗原可以呈遞在腫瘤中的HLA分子上，並被T細胞識別為非自身。這些新抗原可以是共享的，如在mRNA-5671中，或者對於個體患者的腫瘤是完全獨特的。除了新抗原是獨特的和患者特異性的之外，那些新抗原的呈遞也取決於患者的特異性HLA類型。通過下一代測序技術與我們專有的， 硅片每個病人的mRNA設計
針對特定患者的疫苗和快速製造使我們能夠快速為患者提供完全獨特和個性化的藥物。
我們的個性化癌症疫苗項目mRNA-4157由編碼多達34種新抗原的mRNA組成，預測可引發I類（CD 8）和II類（CD 4）反應，針對每個患者的腫瘤突變設計，並特異於其HLA類型。新抗原編碼在單個mRNA序列中，並配製在我們專為肌內注射設計的專有LNP中。然後使用自動化工作流程製造mRNA序列，以實現快速週轉時間。
PCV（mRNA-4157）：臨牀數據
1期試驗是一項開放標籤、多中心研究，旨在評估mRNA-4157單獨用於切除的實體瘤受試者以及與檢查點抑制劑pembrolizumab（在美國上市，名稱為KEYTRUDA）聯合用於切除和未切除的實體瘤受試者的安全性、耐受性和免疫原性。mRNA-4157在每個21天週期的第一天施用，最多九次劑量。在美國，mRNA-4157作為單藥治療（A部分）或與帕博利珠單抗（B、C和D部分）聯合給藥。研究表明，mRNA-4157在所有劑量水平下都具有良好的耐受性。來自mRNA-4157的大多數不良事件是低級別和可逆的。最近，來自頭頸癌患者擴展組的令人鼓舞的數據促使我們增加了該隊列的規模，並繼續招募試驗參與者。
隨機2期試驗將評估與pembrolizumab單獨相比，mRNA-4157與pembrolizumab聯合術後輔助治療是否改善了無復發生存率。
KRAS疫苗（mRNA-5671）
發現編碼靶向T細胞表位的致癌驅動突變具有相當大的治療意義。KRAS基因的點突變發生在約22%的人類癌症中，例如結直腸癌、非小細胞肺癌和胰腺癌。據報道，KRAS突變的新抗原可以呈遞在某些人HLA上。我們設計了一種mRNA，用於從四種最常見的KRAS新抗原中產生並向免疫系統呈遞KRAS新抗原。 KRAS突變第一階段試驗由默克公司進行，目前正在美國進行。
KRAS疫苗（mRNA-5671）：我們的產品理念
編碼可靶向T細胞新抗原的致癌驅動突變具有相當大的潛在治療意義：（1）驅動突變經受正選擇，因為它們賦予腫瘤存活優勢，和（2）這樣的新抗原可以在患者之間共享，使得能夠更容易地開發和製造這樣的治療性或治癒性幹預。
KRAS是上皮癌（主要是肺癌、結直腸癌或CRC）和胰腺癌中頻繁突變的癌基因。與這些惡性腫瘤相關的四種最常見的KRAS突變是G12 D、G12 V、G13 D和G12 C，它們佔KRAS突變的80%至90%。
KRAS疫苗（mRNA-5671）：臨牀計劃
默克公司正在進行一項開放標籤、多中心、劑量遞增和劑量擴展的I期研究，以評估mRNA-5671作為單藥治療和與帕博利珠單抗聯合肌肉注射給藥的安全性和耐受性。
瘤內免疫-腫瘤學模式
我們設計了我們的腫瘤內免疫腫瘤學方法，通過改變腫瘤微環境來驅動抗癌T細胞對腫瘤的反應來治療或治癒癌症。我們在這種模式下的信使核糖核酸技術允許多種療法的組合，這些療法可以直接注射到腫瘤中，目標是激活免疫細胞以殺死注射的腫瘤中的癌細胞以及遠端腫瘤中的癌細胞，即所謂的非局部性效應。瘤內給藥允許這些治療藥物的局部作用，如果全身給藥可能是有毒的。這種探索性模式有三個候選開發方案。
疾病概述
如上所述，根據美國國立衞生研究院的數據，預計2020年美國將有超過180萬新的癌症病例和大約60萬人死於癌症。近年來，通過免疫介導性療法治療癌症已經取得了一些進展。然而，許多晚期癌症患者的前景仍然黯淡，特別是在免疫系統參與很少的腫瘤中，有時被稱為免疫學上的“冷”。我們的目標是通過我們的mRNA治療候選方案激活腫瘤微環境，並結合檢查點抑制劑來激活免疫系統，以對抗這些免疫寒冷的腫瘤。
瘤內免疫腫瘤學：我們的方法
我們相信，我們使用信使核糖核酸藥物治療免疫腫瘤學的方法可以補充檢查點抑制劑，並且與基於重組蛋白的藥物相比有幾個優勢，包括：
•信使核糖核酸集中並限制免疫刺激蛋白的暴露。信使核糖核酸的內在特性之一就是它的瞬時性。這使得 用於在靶組織中短時間暴露由信使核糖核酸編碼的蛋白質，從而潛在地提高耐受性。
•信使核糖核酸能產生膜相關免疫刺激蛋白。與重組蛋白不同的是，將信使核糖核酸注入腫瘤 結合位點可以導致分泌型或膜型蛋白的產生，這取決於mRNA序列。
•信使核糖核酸的多重化允許進入多條免疫刺激途徑。能夠結合多個mRNA來表達多個 蛋白質允許同時激活幾條免疫途徑。例如，OX40L/IL-23/IL-36γ(三聯體)編碼兩種分泌型細胞因子(IL-23和IL-36γ)和一種膜蛋白(OX40L)。
•可以對信使核糖核酸序列進行改造，以減少脱靶效應。信使核糖核酸序列可以被設計成最大限度地減少非靶組織中的翻譯。為 免疫刺激蛋白這可以潛在地防止毒性。
•局部注射信使核糖核酸可以產生編碼蛋白質的濃度梯度。腫瘤內注射的mRNAs可使 局部產生編碼的免疫刺激蛋白，如細胞因子。這種信使核糖核酸和編碼的蛋白質預計會形成一個濃度梯度，這個濃度梯度隨着距離腫瘤的距離而減小，從而潛在地降低不良的全身效應，並增加靠近腫瘤的免疫刺激效應。
OX40L(mRNA-2416)
最近在通過激活免疫系統治療癌症方面取得了一些進展。然而，許多晚期癌症患者對很少的治療有反應，繼續面臨着糟糕的前景。需要其他策略來激活免疫抗腫瘤反應，同時減少全身毒性。為此，我們開發了一種針對野生型OX40配體或OX40L蛋白的研究用mRNA治療性編碼，OX40L蛋白是一種膜蛋白，通常在免疫刺激時在抗原提呈細胞上表達，增強激活的免疫反應。MRNA-2416編碼野生型OX40L，OX40L是一種膜蛋白，我們認為這類蛋白不能通過重組技術製造出來給腫瘤細胞使用。MRNA-2416正在被開發用於治療局部腫瘤內注射後的實體腫瘤。我們目前正在贊助一項在美國進行的1/2期試驗，其中包括作為單一療法的mRNA-2416的第一階段劑量遞增隊列，以及與Durvalumab聯合使用的晚期卵巢癌患者的第二階段擴展隊列。
OX40L(mRNA-2416)：我們的產品理念
我們的產品由編碼OX40L人類序列的信使核糖核酸組成，該序列由我們專有的LNP組成。MRNA-2416的設計目的是通過摻入microRNA結合位點來減少肝細胞中可以產生的蛋白質數量，從而潛在地減少非靶標效應並導致更好的耐受性。在腫瘤內注射後，腫瘤特異性T細胞克隆的增殖和遷移有望誘導特異性抗腫瘤免疫反應，這也可能導致全身抗腫瘤反應。
OX40L(mRNA-2416)：臨牀資料
MRNA-2416的1/2期試驗是一項開放標籤的多中心研究，目的是在美國和以色列的晚期復發/難治性實體腫瘤惡性腫瘤和淋巴瘤患者中重複注射mRNA-2416作為一種單一療法，並與Durvalumab聯合使用。這項1/2期研究的目標包括評估腫瘤內注射mRNA-2416的安全性和耐受性，並確定單獨和與Durvalumab聯合應用時的最大耐受劑量和推薦劑量。其他終點包括藥代動力學分析以及對腫瘤免疫反應的生物標誌物的評估。在試驗的單一療法組中測試的劑量水平分別為1微克、2微克、4微克和8微克。研究的單一療法組已經完成，我們沒有計劃將mRNA-2416作為單一療法的擴展隊列。我們已經完成了與杜伐單抗(IMFINZI®)聯合使用的劑量發現隊列，劑量為4微克mRNA2416，目前正在登記卵巢癌的第二階段擴展隊列。
截至2021年1月1日，60名患者接受了mRNA-2416的治療(39名患者接受單一治療，21名患者聯合使用杜伐單抗)。截至2020年2月12日，有報道稱39名患者使用單一療法mRNA-2416治療是安全的。MRNA-2416在所有劑量水平下都是耐受的，沒有報告劑量限制性毒性，大多數與治療相關的不良事件為1級或2級。我們在7名患者中觀察到了全身注射相關反應，所有這些反應都是可逆的。
截至2019年11月13日，在服用mrna-2416的可評估病例中，14例達到了穩定疾病的最佳總體緩解率(BOR)，其中6例病情穩定14周，15例患者病情進展，符合≥1.1標準。臨牀觀察包括兩名卵巢癌患者、一名乳腺癌患者和一名腹膜假性粘液瘤患者注射的腫瘤體積縮小。
OX40L/IL-23/IL-36γ(三胞胎)(mRNA-2752)：臨牀最新進展
儘管最近在免疫介導的癌症治療方面取得了進展，但許多晚期癌症患者的前景並不樂觀。我們正在開發Triplet(mRNA-2752)和其他程序，通過局部腫瘤內治療將寒冷的腫瘤微環境轉變為高效的、更熱的免疫環境來驅動抗癌T細胞反應。三聯體(MRNA2752)利用mRNAs的固有優勢，在單一的研究藥物中與mRNAs複合，產生膜蛋白和分泌性蛋白。三聯體(MRNA2752)包括三個編碼人氧合酶40L、白介素23或白介素23和白介素36伽馬或白介素36γ的mRNA，它們被封裝在我們專有的核糖核酸中並經腫瘤內給藥。OX40L是一種膜蛋白，而IL-23和IL-36γ是分泌型細胞因子。我們認為，與系統或腫瘤內注射重組蛋白相比，我們的方法具有局部高濃度梯度的IL-23和IL-36γ的優勢。此外，OX40L的mRNA編碼野生型膜蛋白，我們認為重組蛋白技術無法實現這一點。OX40L、IL-23和IL-36γ的組合在臨牀前癌症模型中顯示出強大的活性，並與檢查點抑制劑具有協同作用。此外，這種組合在遠端腫瘤上引起抗腫瘤反應(通過“非內窺鏡效應”)，以及在臨牀前研究中治療腫瘤。三聯體(mRNA-2752)的第一階段試驗正在進行中。
OX40L/IL-23/IL-36γ(三聯體)：我們的產品概念
我們正在開發Triplet(mRNA-2752)，用於治療晚期或轉移性實體瘤惡性腫瘤或淋巴瘤，作為單一藥物或與檢查點抑制劑聯合使用。三聯體(MRNA2752)包括編碼OX40L、IL-23和IL-36γ的三個mRNA，封裝在我們專有的LNP中。三聯體(mRNA-2752)是設計用來在局部腫瘤環境或淋巴結的細胞中製造這些蛋白質。我們的方法潛在的優勢是兩種重要的細胞因子IL-23和IL-36γ的局部梯度，而不是全身給藥或瘤內注射細胞因子蛋白，這將導致腫瘤的快速擴散。此外，OX40L的mRNA編碼野生型膜蛋白，無論是給藥到腫瘤還是作為一種能夠共刺激T細胞的重組膜蛋白都是具有挑戰性的。IL-23的mRNA產生IL-12B和IL-23A亞基的單鏈融合蛋白，亞基之間有一個連接物。IL-36γ的信使核糖核酸產生一種引入信號肽的蛋白質，以繞過上游過程來釋放和活性。此外，所有這三種信使核糖核酸都被設計成通過摻入microRNA結合位點來減少肝細胞中可產生的蛋白質的量，從而潛在地減少非靶標效應並導致更好的耐受性。
OX40L/IL-23/IL-36γ(三聯體)：臨牀最新進展
我們有一項正在進行的第一階段研究，旨在作為一項開放標籤的多中心研究，在美國和以色列的地點單獨或與杜伐單抗(抗PD-L1)聯合瘤內注射三聯體(mRNA-2752)。這項研究的目標包括：
•三聯體(信使核糖核酸-2752)單獨和與度伐單抗聯合應用的安全性和耐受性評估；
•確定三聯體(mRNA-2752)單獨或與杜伐單抗聯合瘤內注射的最大耐受量(MTD)和推薦擴張劑量(RDE)；以及
•評估抗腫瘤活性、腫瘤中的蛋白質表達和藥代動力學，以及包括免疫反應評估在內的探索性終點。
該研究包括兩組：A組，三聯單藥治療；B組，三聯聯用杜伐單抗。每個研究組都有劑量遞增和劑量確認部分，然後是B組的劑量擴展。mRNA-2752的評估劑量分別為0.25、0.5、1、2、4和8微克。在第一週期中，每兩週給藥一次，在第二到第六週期中每四周給藥一次。杜伐單抗每四周給藥一次。在治療前後採集活檢和血樣，分別在劑量遞增和劑量擴張兩種情況下進行信使核糖核酸檢測，以評估蛋白質表達和腫瘤免疫格局的變化。
截至2021年1月1日，已有44名患者服用了mRNA-2752，其中19名患者接受了單一治療，25名患者聯合使用了杜伐單抗。截至2020年4月8日，該研究報告了29例患者的安全性，包括17名接受mRNA-2752單一治療的患者和12名與杜伐單抗聯合治療的患者。在測試的劑量水平上，研究治療的耐受性良好，沒有劑量限制毒性，1名患者出現3級毒性(4微克劑量水平)，沒有與治療相關的4級/5級毒性。在聯合用藥組的1名鱗狀細胞膀胱癌患者中，觀察到1例部分緩解，靶病變減少81%；9名患者病情穩定(5名接受mRNA-2752單藥治療，4名接受杜伐單抗聯合治療)。在注射和/或未注射靶區的7名患者中觀察到腫瘤縮小(3名接受單一治療，4名接受聯合治療)。
截至2020年4月8日，來自前八個隊列的生物標記物數據(單獨治療劑量水平在0.25微克-4微克之間；聯合治療劑量水平在0.25微克到0.5微克之間)顯示IL-23和IL-36G蛋白表達增加，這證明瞭包括幹擾素伽馬、腫瘤壞死因子α和PD-L1在內的治療的促炎作用。數據與機理論證的論證一致。所有治療後評估的血漿細胞因子水平都遠低於細胞因子釋放綜合徵中這些細胞因子的臨牀毒性水平。治療後第2、15和29天，PD-L1蛋白水平顯著升高，主要分佈在腫瘤微環境中的免疫細胞中，表明治療具有持續的免疫調節作用。在部分應答的患者中，治療後T細胞增加，尤其是增殖的CD8+細胞毒性T細胞。
IL-12(MEDI1191)
對於患有免疫寒冷腫瘤的癌症患者來説，另一種策略是通過將促炎細胞因子直接引入腫瘤或引流淋巴結來改變腫瘤微環境。與阿斯利康合作，我們正在開發MEDI1191，這是一種封裝在我們專有的LNP中的IL-12信使核糖核酸，將在腫瘤內傳遞。在早期的臨牀試驗中，重組IL-12蛋白的全身給藥耐受性差，表現出普遍的低應答率。MEDI1191可以通過積極影響抗原提呈細胞和T細胞來增強免疫反應，與全身蛋白治療相比，局部、腫瘤內表達IL-12可能會提高耐受性。阿斯利康正在對MEDI1191進行一期臨牀試驗，該藥物將與一種檢查點抑制劑聯合使用。
IL-12(MEDI1191)：我們的產品理念
腫瘤內注射IL-12已被認為是克服全身應用IL-12相關毒性的可行方法。例如，在轉移性黑色素瘤患者中，通過注射和電穿孔的方式將含有IL-12的DNA質粒注入腫瘤內，與培溴利珠單抗聯合使用顯示了良好的活性。這種方法可能僅限於適合電穿孔的可接近的皮損。相反，通過我們的專利LNP將我們的mRNA注射到可及性腫瘤和內臟腫瘤中可能更可行。
MEDI1191正在開發用於治療晚期或轉移性實體腫瘤，並與檢查點抑制劑相結合。MEDI1191由我們專有的LNP組成，封裝了人IL-12B(P40)和IL-12A(P35)亞單位的mRNA。該mRNA產生IL-12B和IL-12A亞基的單鏈融合蛋白，亞基之間有一個連接物。MRNA序列被設計成提高蛋白質產量，並被設計為減少肝細胞中可能產生的蛋白質數量，以提高耐受性。
IL-12(MEDI1191)：臨牀前信息
我們已經進行了幾項臨牀前研究，在這些研究中，我們觀察了我們的方法的活動
我們的臨牀前研究是用IL-12的小鼠同源物進行的。在我們認為對檢查點治療完全無效並與免疫抑制的腫瘤微環境相關的腫瘤模型中，IL-12治療改變了腫瘤微環境，自然殺傷細胞和樹突狀細胞顯著激活，細胞毒淋巴細胞增加。在這個檢查點抑制物難治的小鼠癌症模型中，單劑IL-12mR NA作為mRNA單治療產生了大約30%的完全應答率，如下面的小組A所示，並與系統注射的抗PD-L1抗體或αPD-L1協同作用，顯示出完全應答率。>70%，如下圖的面板B所示。X軸代表MC38-R腫瘤細胞皮下移植後的天數。試驗物品在第11天用於信使核糖核酸治療，第11、14、18和21天用於抗體治療。所有抗體處理劑量均為20 mg/kg。本研究中每組小鼠15只。通過考慮任何原因將小鼠從研究中移除，包括預先確定的2000 mm的腫瘤負荷終點，繪製了生存曲線3，作為一項生存事件。NTC是一種非翻譯的控制基因。局部給藥的IL-12mR-NA與全身αPD-L1治療的協同作用也在沒有直接給藥的遠端腫瘤上觀察到。
A組 B面板
IL-12(MEDI1191)：臨牀計劃
我們負責生成臨牀前數據包，以支持IND和臨牀試驗授權(CTA)的提交，併為早期臨牀開發提供臨牀供應。阿斯利康是早期臨牀開發的領先者。阿斯利康目前正在進行一項開放標籤的多中心第一階段臨牀試驗，該試驗是單獨在腫瘤內注射MEDI1191，並與檢查點抑制劑duvalumab聯合使用。
局部化再生治療模式
我們設計了我們的局部再生療法，以開發用於治療損傷或病變組織的信使核糖核酸藥物。我們的這種形式的信使核糖核酸技術允許本地生產在目標組織中提供治療益處的蛋白質。我們用於本地生產血管內皮生長因子-A的AZD8601項目的開發由我們的戰略合作伙伴阿斯利康牽頭。該計劃完成了1a/b期臨牀試驗，在該試驗中，我們觀察到了劑量依賴的蛋白質產生和藥理效應，這是通過患者局部血流的變化來衡量的。我們相信，這些數據為我們的mRNA技術在疫苗環境之外的機制提供了臨牀證據。
本地化再生療法：機遇
組織再生有多種應用。在阿斯利康的第一個項目中，我們將重點放在缺血性心力衰竭上。冠狀動脈疾病是缺血性心力衰竭的主要原因，它會影響為心肌提供血液供應的動脈。2015年，冠狀動脈疾病導致美國36.6萬人死亡，全球890萬人死亡。
本地化再生療法：產品特點
我們認為，與其他方法相比，我們使用信使核糖核酸進行局部再生療法有幾個優勢，包括：
•可以在局部注射信使核糖核酸，從而在較長時間內產生所需的蛋白質。。局部暴露於編碼的治療性蛋白質 由我們的信使核糖核酸維持的是由信使核糖核酸轉化為蛋白質的持續過程，通常從幾小時到幾天。這種藥代動力學曲線非常接近再生應用的最佳組織暴露曲線，不能通過注射重組蛋白來實現，因為重組蛋白在注射後迅速擴散出組織。
•局部給藥允許有重點的活動。給特定組織或器官注射信使核糖核酸應該允許局部產生 編碼的蛋白質，這可能導致較低水平的編碼蛋白質在遙遠或系統的位置。這可能有助於防止編碼蛋白在目標組織外產生的潛在毒性。
•MRNA允許劑量依賴和重複產生編碼的蛋白質。信使核糖核酸治療也應該允許劑量滴定和 重複給藥。與基因療法相比，這提供了幾個優勢。基因治療通常會導致細胞DNA的永久性變化，這可能會導致局部組織或遠處不受控制地或持續地產生所需的蛋白質，這可能會引起局部或全身的副作用。此外，一些基因治療載體與免疫反應有關，限制了重複劑量的能力，防止了劑量滴定。
血管內皮生長因子-A(AZD8601)
治療缺血性心力衰竭--血管內皮生長因子-A作為與阿斯利康合作的局部治療藥物
在美國，心臟病是主要的死亡原因，佔死亡人數的四分之一，通常是由於成年人無法再生心臟組織。目前批准的治療方法並沒有專門針對心臟再生。之前心臟再生的嘗試包括幹細胞移植和基因治療，但在安全性或有效性方面面臨挑戰。在與阿斯利康的合作中，我們正在開創一種治療缺血性心力衰竭的獨特方法，這種情況下心肌無法獲得足夠的血液供應來執行其收縮功能。血管內皮生長因子A，或血管內皮生長因子-A，可以促進心臟組織的血運重建。該計劃的目標是通過部分組織再生促進心功能的恢復。該計劃中的信使核糖核酸是不含LNPs的生理鹽水配方，預計將在當地發揮作用。我們的戰略合作伙伴阿斯利康已經在歐洲的糖尿病患者中進行了1a/b期臨牀研究。這項研究已經達到了描述安全性和耐受性的主要目標，以及劑量依賴的蛋白質生產和血流變化的次要目標。阿斯利康已將這一計劃轉移到2a階段試驗，該試驗正在歐洲進行，旨在測試接受冠狀動脈旁路移植手術的患者心外膜注射的安全性和耐受性。
血管內皮生長因子-A(AZD8601)：疾病概述
血管內皮生長因子-A可促進血管生長以潛在地治療缺血性心力衰竭
對缺血性心力衰竭的患者有幾種治療方法。目前的治療方法包括冠狀動脈血運重建以緩解症狀和改善心功能，以及降低血壓或潛在地幫助消除充血組織中多餘液體的治療，包括：β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II抑制劑和作為利尿劑的醛固酮受體阻滯劑。然而，成年人在受傷後不能再生心肌組織，上述治療方案無法彌補這一點。
血管內皮生長因子-A是一種有效的促進血管生長的血管生成因子。臨牀前數據表明，這種生長因子在缺血心臟中的表達可以增加血流量，部分恢復心功能。
血管內皮生長因子-A(AZD8601)：我們的產品理念
局部轉導血管內皮生長因子-A基因以增加局部血管內皮生長因子-A蛋白的濃度，同時減少治療性血管內皮生長因子-A蛋白的全身分佈
血管內皮生長因子-A蛋白是血管生長的有力促進劑。全身注射血管內皮生長因子-A蛋白會增加全身血管內皮生長因子-A的暴露，這可能會導致副作用，但在循環中非常短暫。因此，任何涉及血管內皮生長因子-A的治療都需要局部化，以提高局部蛋白濃度並推動血管重建，同時將全身副作用降至最低。阿斯利康選擇在心肌內的一種簡單的生理鹽水配方中局部應用血管內皮生長因子-A mRNA，以由於局部蛋白質產量的增加而在更長時間內提高局部蛋白質濃度。與全身或局部注射重組蛋白版本的血管內皮生長因子-A相比，這可能允許在特定注射部位產生更長的藥效效應。我們的學術聯合創始人錢學森博士在《紐約時報》雜誌上發表了一些有關血管內皮生長因子-A的早期動物研究成果。自然界 生物技術2013年，隨着治療後存活率的增加，心臟功能得到了改善。
血管內皮生長因子-A(AZD8601)：臨牀前信息
阿斯利康在幾種臨牀前動物模型中觀察了血管內皮生長因子-A在缺血性心力衰竭中的活性
阿斯利康已經在缺血性心力衰竭模型上進行了臨牀前研究。在小鼠、大鼠和豬的心肌梗死模型中，直接在心肌內注射血管內皮生長因子-A基因可導致心臟血管內皮生長因子-A蛋白水平升高，改善心功能。這些數據已由阿斯利康在分子治療2018年。
血管內皮生長因子-A(AZD8601)：臨牀資料
阿斯利康已經在德國完成了1a/b階段的試驗；2a階段的試驗目前正在芬蘭和德國進行
AZD8601計劃的1a/b期臨牀試驗已經達到了其描述安全性和耐受性的主要目標，以及服用AZD8601後蛋白質生產和血流變化的次要目標。阿斯利康已經將該計劃轉移到2a階段試驗。
1a/b期研究是在歐洲進行的一項針對男性2型糖尿病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。皮內注射單次遞增劑量的血管內皮生長因子-A信使核糖核酸。主要目的是評估該藥物進入前臂皮膚的安全性和耐受性，並進行為期6個月的安全隨訪。
研究分為A部分(單一遞增劑量隊列)和B部分(藥效學隊列)。在A部分有三種治療方案，方案要麼是站點1的AZD8601和站點2的安慰劑，要麼是站點1的安慰劑和站點2的AZD8601，或者兩個站點的安慰劑。每個方案包括在一個部位注射6個50微米L，在前臂第二個部位注射6個50微米L。在B部分，方案包括50微米L皮內注射AZD8601或安慰劑，分別在前臂的四個部位。
A部分有27名患者，其中18名患者在前臂至少一個部位接受AZD8601治療，9名患者接受安慰劑治療。A部分有三個劑量隊列，每個隊列有9名患者。在第一個隊列中，AZD8601的劑量為每名患者24微克(每次注射4微克)。在接下來的兩個劑量隊列中，AZD8601劑量分別增加到72微克和360微克。B部分有15名患者在前臂至少兩個部位接受AZD8601治療。在B部分，每個患者接受200微克的AZD8601或安慰劑。
注射信使核糖核酸後，高水平產生血管內皮生長因子-A蛋白，高於設定的預期閾值，如下圖所示。用皮膚微透析法測定其表達。在每個採樣時間，所有隊列患者的所有信使核糖核酸治療部位的平均血管內皮生長因子-A蛋白水平在24-26小時時間點都高於安慰劑組。數據是帶有誤差條的平均值，顯示平均值的標準誤差，或稱掃描電子顯微鏡。星號表示p值
1a/b期試驗A部分患者的血管內皮生長因子-A蛋白水平
注射後血管內皮生長因子-A蛋白的生物活性是通過注射部位的血流量增加來觀察的，注射後7天，如下圖所示。在給藥後7天和14天用激光多普勒成像進行測量(研究A部分，n=27)。顯示的數據是帶有顯示掃描電子顯微鏡的誤差欄的平均值。星號表示p值
在1a/b期試驗中，血管內皮生長因子-A導致患者第7天和第14天的血流量增加
如上所述，服用AZD8601顯示了糖尿病患者的蛋白質產生和局部血流的變化。我們的mRNA皮內注射的耐受性在所有劑量水平下都得到了證明。唯一與因果治療相關的不良事件是輕微的注射部位反應，在研究設計的兩個部分中，33名接受血管內皮生長因子-A信使核糖核酸的參與者中有32人發生。所有注射部位不良反應均為輕度不良反應。未發生死亡、嚴重不良事件或導致停藥的不良事件。該計劃目前處於2a期臨牀試驗。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心2a期研究，旨在評估冠狀動脈旁路移植手術期間心外膜注射AZD8601的安全性和耐受性。在2a期研究中需要監測的一些結果包括不良和嚴重不良事件、心電圖和左心室射血分數。這項研究正在歐洲進行。這項研究旨在提供約24名冠狀動脈搭橋術患者的初步安全性和耐受性數據。
全身細胞內治療模式
我們設計了系統的細胞內治療方法，以提高細胞內蛋白質的水平，利用人體內的細胞產生位於細胞質或細胞特定細胞器中的蛋白質，以在一個或多個組織或細胞類型中達到治療效果。這種方式的目標是提供安全、耐受和有效的治療方法，如細胞內酶和細胞器特異性蛋白。在這種探索性模式中，我們最初的重點是罕見的遺傳疾病。這一模式目前有四個方案：PA、MMA、北京大學和GSD1a。
全身性細胞內治療：機遇
系統輸送的細胞內療法專注於目前無法用重組蛋白解決的區域，重組蛋白通常是系統給藥的，不能到達細胞內部。這一領域潛在新療法的目標包括，例如，提高以下水平：
•細胞內途徑蛋白；
•可溶性細胞器特有的蛋白質；以及
•細胞器特有的膜蛋白。
全身性細胞內療法：產品特點
我們相信，系統提供的細胞內療法將使我們能夠針對無法使用重組蛋白解決的生物學領域。
我們在這些領域的潛在優勢包括：
•使用信使核糖核酸編碼細胞內和細胞器特異的蛋白質。我們的模式允許細胞內蛋白質的表達， 包括那些必須直接翻譯並轉移到線粒體等細胞器中的基因。信使核糖核酸在細胞內產生蛋白質的能力使我們認為這些蛋白質類型的產生超出了重組蛋白質的範圍。
•信使核糖核酸可以產生難以製造或複雜的蛋白質。例如，一些蛋白質，由於其摺疊要求或複雜性，是 使用重組技術製造具有挑戰性的基因，但有可能通過使用注射的mRNA由人類細胞生產。
•天然的翻譯後修飾可以通過使用信使核糖核酸的細胞內蛋白生產來實現。將基因轉移到人體內 細胞使用細胞內的自然分泌途徑來製造和處理編碼的蛋白質。由此產生的翻譯後修飾，如糖基化，是人類的，而不是重組蛋白質，在重組蛋白中，這些翻譯後修飾是用於製造的非人類細胞的天然修飾。重組蛋白中的這些非人類翻譯後修飾可能導致次優的治療結果、副作用和增強的免疫原性。
•信使核糖核酸可以維持蛋白質的生產，從而增加對半衰期較短的蛋白質的接觸。。信使核糖核酸可以導致蛋白質 電池可以持續數小時到數天的生產，具體取決於設計。這一特徵可以增加短半衰期蛋白質的水平，從而達到治療的目的。
•信使核糖核酸在複雜的代謝性疾病中具有理想的藥理作用。我們的信使核糖核酸技術潛在地允許 用於治療複雜代謝性疾病的藥理學特徵，包括根據需要重複服藥的能力，快速起效的能力，根據患者個人需求實時調整劑量水平的能力，以及停止服藥的能力。基因療法也可能被證明對治療罕見的遺傳病有用；然而，mRNA不受使用病毒載體的某些基因療法可能存在的預先存在的免疫的限制，也不定位於細胞核或需要細胞DNA的持續變化才能產生預期的效果。
丙酸血癥(mRNA-3927)
我們的目標是生產一種細胞內線粒體酶複合體來治療兒科代謝紊亂。
丙酸血癥，或PA，是一種罕見的，威脅生命的遺傳性代謝疾病，由於線粒體酶丙酰-輔酶A羧基酶(PCC)的缺陷。它主要影響兒科人口。目前還沒有批准的治療PA的方法，包括沒有批准的酶替代療法，由於這種酶的複雜性，它包括兩個不同的亞基(PCCA和PCCB)各有六個拷貝，以及它的線粒體定位。對受嚴重影響的人來説，唯一有效的治療方法是肝臟移植，旨在提高酶的活性，以減少危及生命的急性代謝危機的發生。我們的平臺具有獨特的優勢，可以通過合成這種位於細胞線粒體中的複雜酶來潛在地解決這種疾病。我們正在開發一種靜脈注射的mRNA療法，該療法包括在我們專有的LNP中編碼PCCA和PCCB的兩個不同的mRNAs，以在肝臟和其他細胞中用功能酶取代有缺陷的PCC酶。我們已經從FDA獲得了罕見的兒科疾病名稱和孤兒藥物名稱，並從歐盟委員會獲得了PA計劃的孤兒藥物名稱。FDA還批准了對mRNA-3927的快速通道指定。我們計劃在2021年在PA患者中啟動1/2期臨牀試驗。
丙酸血癥(mRNA-3927)：疾病概述
PA是一種遺傳性代謝障礙，發病率和死亡率很高，目前還沒有批准的治療方法。
PA是一種嚴重的代謝紊亂先天疾病，與MMA密切相關，發病率和死亡率顯著。根據估計的出生流行率(0.2-1.2：10萬新生兒)和死亡率，美國大約有325-2000名PA患者。絕大多數患者在生命的最初幾天或幾周內出現危及生命的代謝危機，新生兒期的死亡率從13%到53%不等。與MMA相似，這種疾病的基本特徵是發生危及生命的急性代謝失調，這種情況在生命的頭幾年更為頻繁。較長期的後遺症包括心臟併發症(心肌病、心律失常)和嚴重的神經併發症。
這種疾病是由PCC的缺陷或缺陷引起的，PCC是一種酶，與MMA中缺乏的MMT酶處於同一代謝途徑的上游一步。PCC是一種由6個α亞基(PCCA)和6個β亞基(PCCB)組成的複雜異十二聚體酶。這種疾病是常染色體隱性遺傳的，PA患者通常在PCCA或PCCB中有功能缺失突變(在極少數情況下，PCCA和PCCB都有突變)。到目前為止，已經發現了100多個PCCA和PCCB基因突變，與MMA類似，大多數突變都是私有的。同樣與MMA類似，由於這種酶缺乏導致代謝障礙，這種疾病的生化特徵是積累有毒的代謝物，如3-羥丙酸和2-甲基檸檬酸等，這些代謝物可能被用作疾病的生物標誌物。
由於PCC和線粒體定位的複雜性，目前還沒有批准的PA療法來治療潛在的缺陷，包括沒有酶替代療法。卡谷酸(市場名稱為Carbaglu)在歐盟被批准用於急性治療包括PA在內的各種有機酸血癥引起的高氨血癥。對這種疾病的管理在其他方面僅限於嚴格的飲食限制和其他類似MMA的支持性措施。肝移植是一種根本性而有效的治療方法，其目的是提高受影響嚴重的患者肝臟中PCC酶的活性。
丙酸血癥(mRNA-3927)：我們的產品概念
我們正在利用我們的平臺的力量來生產一種複雜的酶，它由兩種不同的蛋白質組成，定位於線粒體
我們的平臺能夠編碼大型多聚體複合體，如PCC，並能夠產生細胞內的線粒體蛋白，這使得mRNA特別適合潛在地解決PA。我們正在開發一種靜脈注射聯合mRNA法，它包含兩個mRNAs，每個mRNAs對應於我們專有的LNP中封裝的PCC(PCCA和PCCB)的每個亞單位。其目的是潛在地治療整個PA人羣，無論個人是否在PCCα或β亞基中存在缺陷或缺陷。這些mRNA序列被設計成改善蛋白質翻譯，並編碼具有酶活性的PCC，並在線粒體中進行適當的亞細胞定位。
丙酸血癥(mRNA-3927)：臨牀前信息
我們已經在一項長期重複劑量研究中展示了PA小鼠模型的活性
一系列體外培養和體內已經進行了藥理學研究，以證明PCCA和PCCB聯合治療的臨牀前概念驗證。在PA患者成纖維細胞(PCCA和PCCB缺陷型)中，PCCA和PCCB mRNAs顯示，在高於野生型水平的濃度下，產生了活性的PCC酶，並在線粒體中進行了適當的亞細胞定位。活體內PA研究(PCCA)-/- [A138T])小鼠導致肝臟PCC活性呈劑量依賴性增加，伴隨而來的是疾病生物標誌物的減少。值得注意的是，在PA小鼠(n=4-5/組)靜脈注射我們專有的LNP中包裹的PCCA和PCCB mRNA(n=4-5/組)3-4周後，觀察到血氨水平下降。數據顯示在下圖的面板A中。此外，在PA小鼠身上進行的一項為期6個月的重複給藥研究表明，與對照組(n=6/組)相比，每月靜脈注射PCCA和PCCB mRNA(1 mg/kg)的小鼠心臟重量(歸一化為體重)減少。這如下圖的面板B所示。兩個面板中的數據均以平均值±標準差表示。
PCCA+PCCB mRNA降低PA小鼠模型血氨的實驗研究
小組(A)
PCCA+PCCB mRNA6個月重複給藥對PA小鼠模型心臟重量的影響
小組(B)
在PA小鼠的6個月重複給藥研究中，額外的疾病生物標誌物（例如，2-甲基檸檬酸鹽或2 MC）。與注射對照（熒光素酶）mRNA的對照小鼠相比，每月IV給予PCCA和PCCB mRNA（0.5-1 mg/kg）後的2-甲基檸檬酸鹽水平比較見下圖（n=6/組）。數據表示為平均值±標準差。PA（mRNA-3927）的IND啟用GLP毒理學項目已完成。
PCCA+PCCB重複給藥後的血漿2-甲基檸檬酸鹽水平
PA小鼠模型研究中的mRNA
丙酸血癥（mRNA-3927）：臨牀計劃
我們正在進行全球自然史研究，並計劃進行1/2期臨牀試驗
mRNA-3927的臨牀開發計劃包括一項於2018年啟動的MMA和PA全球自然史研究，以及一項計劃於2021年初在診斷為PA的兒科患者中進行的I/II期研究。
我們計劃在北美和歐洲的PA兒科患者中進行一項開放標籤、多中心、劑量優化的1/2期研究，對mRNA-3927進行多次給藥。本研究的目的是評價通過IV輸注給予mRNA-3927的安全性和耐受性，評估血漿生物標誌物變化的藥效學反應，並表徵mRNA-3927的藥代動力學特徵。
甲基丙二酸血癥（mRNA-3705）
該項目旨在生產一種細胞內的線粒體酶，用於治療兒科遺傳代謝疾病。
孤立的甲基丙二酸學術界，或MMA，是一種罕見的，危及生命的，遺傳性代謝紊亂，主要是由線粒體酶甲基丙二酰輔酶A β，或MUT的缺陷引起的。它主要影響兒科人羣。由於蛋白質的複雜性及其線粒體定位，目前尚無針對潛在疾病的獲批療法，包括未獲批的酶替代療法。肝臟或肝腎聯合移植是嚴重受影響個體的一種選擇。我們的平臺可以讓人體細胞產生這些和其他複雜的線粒體酶。因此，我們正在我們專有的LNP中開發一種IV施用的編碼MUT的mRNA，以恢復肝臟和其他細胞中這種缺陷或有缺陷的線粒體酶。我們已經在兩種不同的MMA小鼠模型中觀察到了臨牀前概念驗證，特別是在嚴重的MMA小鼠模型中，存活率顯著提高，生化異常減少。我們最近停止了mRNA-3704的開發，並將以下一代製劑mRNA-3705返回臨牀。迄今為止，與mRNA-3704相比，新制劑mRNA-3705已證明具有更大的效力，並且在β-內酰胺酶缺陷小鼠中甲基丙二酸的降低時間更長。mRNA-3705已收到
FDA的罕見兒科疾病認定。mRNA-3705的1/2期臨牀研究正在計劃中，並將於2021年啟動。
甲基丙二酸血癥（mRNA-3705）：疾病概述
MMA是一種罕見的，危及生命的兒科疾病，沒有批准的治療方法來解決潛在的缺陷
根據估計的出生患病率（0.3-1.2：100，000新生兒）和死亡率，估計美國有500- 2，000名MMA MUT缺乏症患者。死亡率是顯著的，對於MUT完全缺乏的MMA患者，死亡率為50 0）（中位死亡年齡2歲）和40%的MMA患者部分MUT缺陷（mut -）（中位死亡年齡4.5歲）。
MMA主要影響兒科人羣，通常出現在生命的最初幾天或幾周。急性代謝失代償的發生是該疾病的標誌，並且失代償通常在生命的最初幾年更頻繁。每一種失代償都是危及生命的，通常需要住院治療和重症監護室的管理。存活的患者通常患有多種併發症，包括慢性腎衰竭和神經系統併發症，如運動障礙、發育遲緩和癲癇發作。因此，MMA患者及其家屬的健康相關生活質量受到嚴重損害。
這種疾病是常染色體隱性遺傳，主要由編碼MUT的基因的功能缺失突變引起，MUT是一種代謝某些蛋白質和脂肪的線粒體酶，導致完全（mut） 0)或部分(靜音-)酶缺乏。目前還沒有批准的治療方法來解決MMA的潛在缺陷。卡谷酸(市場名稱為Carbaglu)在歐盟被批准用於急性治療由包括甲基丙烯酸甲酯在內的各種有機酸血癥引起的高氨血癥。肝移植和肝腎聯合移植已成為嚴重患者的有效治療選擇，大大減少了代謝失代償和循環中甲基丙二酸的濃度。
甲基丙二酸血癥(mRNA-3705)：我們的產品概念
我們正在利用我們的能力來產生一種定位於線粒體的複雜的細胞內酶(Mut)。
MUT是一種複雜的細胞內酶，以同源二聚體的形式存在，需要線粒體定位並與其輔因子(維生素B的衍生物)接觸12)具有酶活性。信使核糖核酸有能力編碼任何類型的蛋白質，包括一種功能性的細胞內蛋白質，該蛋白質被運輸到靶細胞內適當的亞細胞定位。
我們正在開發一種編碼人MUT的信使核糖核酸，它被封裝在我們的專利LNPs中，用於靜脈注射，用於治療與MMT缺乏症相關的孤立MMA。該序列已被設計成改善蛋白質翻譯。為了發揮作用，mrna編碼的MUT蛋白被轉移到線粒體中的作用部位。
甲基丙二酸血癥(mRNA-3705)：臨牀前信息
在動物實驗中，與mRNA3704相比，mRNA3705顯示出更強的效力和更長的血漿甲基丙二酸降低時間。
我們之前在一系列演示中演示了體外培養和體內藥理學研究表明，人MUT mrna通過生理上正確的線粒體定位有效地指導活性MUT蛋白的生物合成。體外培養，並改善代表MUT缺乏症(MUT)譜的兩種不同MMA小鼠模型的存活率和糾正生化異常0和靜音-)，由我們在單元格報告2017年和生態醫學2019年。技術和工藝的改進使一種最新的藥物產品--信使-3705得以開發，與信使-3704相比，它顯示出更強的效力和更好的藥理作用。如下圖所示，在一次靜脈注射24小時後，大鼠肝臟中mRNA3705產生的MUT蛋白大約是mRNA3704的3倍。
與mRNA3704相比，mRNA3705mRNA3705在大鼠肝臟中產生更高水平的MUT蛋白
在MMA小鼠中，部分MUT缺乏(靜音-/-；TgINS-CBA-G715V，靜音-)，在為期4周的研究中，與mRNA-3704相比，mRNA-3705顯示出更強的效力，並延長了血漿甲基丙二酸水平的降低，如下圖所示。這一數據提示，mRNA-3705的最小有效劑量可能低於mRNA-3704的最小有效劑量。
在MUT的一項為期4周的研究中，與mRNA3704相比，mRNA3705治療產生了更大且更持久的血漿甲基丙二酸降低。-老鼠
此外，mRNA-3705對更嚴重的MMA小鼠模型(靜音-/-；TgINS-MCK-靜音，靜音0)在一項為期12周的研究中，與PBS治療相比，提高了存活率，增加了體重，並使血漿甲基丙二酸水平持續下降。
甲基丙二酸血癥(mRNA-3705)：臨牀計劃
我們正在北美和歐洲進行全球自然歷史研究和1/2期臨牀試驗
我們正在進行一項關於甲基丙二酸血癥(MMA)和丙酸血癥(PA)的全球自然史研究，該研究始於2018年。我們的自然病史研究旨在識別和關聯MMA和PA的臨牀和生物標記物終點。自然病史研究是一項針對確診為MMA的患者的全球性、多中心、非幹預性研究，原因是
MUT缺乏症或PA。美國和歐洲的多達60名MMA患者和多達60名PA患者將被前瞻性地跟蹤1-3年。這項研究的登記工作已經完成。還在收集現有的回溯性數據。
我們最近停止了對mRNA-3704的開發，並將帶着下一代配方-mRNA-3705重返臨牀。新藥產品mRNA-3705與mRNA-3704相比，在變位酶缺陷小鼠中顯示出更強的效力和更長時間的甲基丙二酸降低。一項針對1至18歲因MMT缺乏而導致的單純性MMA患者的1/2期mRNA-3705的開放標籤、多中心、劑量發現研究正在計劃中，將於2021年進入臨牀。這項研究的目的是評估mRNA3705在受MMA影響的患者中的安全性、藥效學(通過血漿甲基丙二酸的變化來評估)和藥代動力學特徵。
苯丙酮尿症(PKU)(mRNA-3283)
我們利用編碼細胞內蛋白的信使核糖核酸治療苯丙酮尿症的方法
苯丙酮尿症(PKU)是一種罕見的遺傳性代謝性疾病，由於苯丙氨酸羥基酶(PAH)的突變導致苯丙氨酸(Phe)代謝不足。最有效的治療方法是限制低蛋白質飲食，以控制苯丙氨酸的攝入量。大約20%-56%的PKU患者對鹽酸腐普特林(在美國銷售的名稱為Kuvan)有反應，這是一種用於改善苯丙氨酸代謝的合成BH4輔因子，但不能完全治癒患者。此外，2018年5月，BioMarin獲得了聚乙二醇化苯丙氨酸裂解酶(PAL)的批准，市場名稱為Palynziq。Palynziq是一種聚乙二醇化的重組細菌酶，能在血液中代謝苯丙氨酸。我們認為，免疫風險至少在一定程度上是由細菌PAL驅動的。使用我們的mRNA技術，人體細胞可以被指示產生功能性的PAH，降低血液中的Phe水平，恢復酪氨酸的產生。我們正在開發一種靜脈注射的信使核糖核酸，它編碼PAH酶，並被封裝在我們專有的LNP中。我們計劃對mRNA-3283進行一期臨牀試驗。
苯丙酮尿症(mRNA-3283)：疾病概述
有一些治療北大的選擇並不廣泛適用，其他公司的努力可能會面臨障礙
在美國，大約1：10,000-15,000名活產兒中出現了北京大學.根據目前的人口估計，這將轉化為美國大約21,000-32,000名PKU患者。受影響的個體缺乏PAH酶，導致基本氨基酸苯丙氨酸代謝減少或完全無法代謝為酪氨酸。因此，PKU患者遭受苯丙氨酸中毒和隨後的酪氨酸剝奪，如果不治療，會導致嚴重的精神殘疾。
PAH以單體形式表達，但作為四聚體發揮作用，需要四氫生物蝶呤(BH4)作為輔因子來完成Phe到酪氨酸的轉化，從而在循環中保持適當的Phe：Tyr比率。到目前為止，已經在PAH基因中發現了超過950個基因變異，導致了PKU。
PKU的診斷主要通過現有國家的新生兒篩查進行，其次是遺傳確認。新診斷的患者接受含有低Phe含量的蛋白質的醫療配方，以控制血液Phe，併為成長中的嬰兒提供足夠的營養。隨着患者年齡的增長，他們會接受對合成BH4的敏感性測試，並可能過渡到Kuvan。大約20%的患者對Kuvan的反應良好，Kuvan可以幫助控制PHE。無反應的患者主要通過限制飲食治療；然而，堅持飲食是具有挑戰性的，導致依從性較差。當Phe水平沒有得到充分控制時，患者開始表現出多種疾病跡象，包括抑鬱、焦慮、執行功能低下和注意力缺陷多動障礙(ADHD)。
PKU患者的一種選擇可能是基因治療。我們相信，與系統細胞內治療模式部分中描述的基因治療相比，信使核糖核酸治療這種疾病有潛在的優勢。
苯丙酮尿症(mRNA-3283)：我們的產品理念
我們打算利用人體細胞在細胞內產生多環芳烴
我們相信，對於PKU患者來説，信使核糖核酸療法是一種可行的治療方式，因為它能夠指示人體內的細胞產生複雜的功能細胞內蛋白，如PAH。我們的程序mRNA-3283由編碼人PAH的mRNA組成，封裝在我們專有的LNP中。該mRNAs序列是蛋白質合成的最佳化產物，含有一個microRNA。
減少或潛在地消除靶組織外蛋白質合成的結合部位。MRNA-3283的設計目的是在肝臟中靜脈注射編碼具有酶活性的PAH蛋白，以恢復這種缺陷或缺陷的酶。
苯丙酮尿症(mRNA-3283)：臨牀前信息
在臨牀前研究中，我們已經證明瞭通過重複服用我們的mRNA來影響Phe水平的能力。
我們已經進行了幾次體外培養和體內藥理學研究，以證明PAH治療的臨牀前概念驗證。PKU小鼠模型顯示，劑量後血Phe水平顯著降低，如下圖所示。該研究包括在PAH-/-小鼠模型中以0.5 mg/kg的劑量靜脈注射PAH mRNA，每隔7天一次。採用液-質聯用(LC-MS/MS)測定苯丙氨酸水平。針對PKU的IND-GLP毒理學計劃(mRNA-3283)正在進行中。
重複給予PAH基因降低PKU小鼠模型Phe的實驗研究
苯丙酮尿症(mRNA-3283)：臨牀方案
我們計劃進行單次遞增劑量的第一階段開放標籤臨牀試驗，以評估我們開發的候選藥物在患者中的安全性、耐受性和活性。
糖原沉積病1a型(GSD1a)(mRNA-3745)
我們使用編碼細胞內葡萄糖6-磷酸酶的信使核糖核酸治療1a型糖原儲存疾病的方法
糖原沉積病1a(GSD1a)是由葡萄糖6-磷酸酶基因(G6PC)編碼的葡萄糖6-磷酸酶(G6Pase)催化活性不足引起的遺傳性代謝性疾病。G6Pase酶參與糖原分解和糖異生的代謝途徑，使肝臟和腎臟將葡萄糖釋放到血液中。那些受GSD1a影響的患者出現危及生命的低血糖、廣泛的嚴重代謝紊亂和長期併發症，如高脂血症、乳酸血癥、肝腫大、肝細胞腺瘤和終末期腎臟疾病。護理的標準包括嚴格的飲食控制。酶替代療法(ERT)不是這些患者的選擇，因為與在細胞內輸送酶有關的挑戰。通過經常食用生玉米澱粉來嚴格控制飲食，對改善低血糖是有效的。然而，潛在的病理機制仍在繼續，其在預防長期代謝併發症方面的有效性尚未確定。有了我們的mRNA平臺，肝臟中的細胞可能會被指示產生功能性的G6Pase，目標是恢復糖原分解和糖異生途徑的動態平衡，並糾正潛在的病理。我們正在開發一種靜脈注射的信使核糖核酸，它編碼G6Pase，並被封裝在我們專有的LNP中。我們已經在小鼠模型中證明瞭活性，表現為肝臟和血清生物標記物的減少以及肝臟形態的改善。我們計劃對mRNA-3745進行一期臨牀試驗。
糖原沉積病1a型(mRNA-3745)：疾病概述
目前還沒有被批准的治療GSD1a的方法來解決酶缺乏的問題
GSD1a是一種遺傳性代謝紊亂，由G6Pase催化活性不足引起。G6Pase催化葡萄糖-6-磷酸水解為葡萄糖和無機磷，這是糖原分解和糖異生的最後一步，主要發生在肝臟和腎臟。GSD1a患者患有嚴重的空腹低血糖、肝大、腎大、乳酸酸血癥、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、肝臟脂肪變性和生長遲緩。此外，70%到80%的GSD1a患者在30歲時會發生肝細胞腺瘤，並有轉化為肝細胞癌的風險。在25歲以上的患者中，有超過一半的人有蛋白尿。
在美國和歐盟，GSD1a大約發生在1：100,000的活產兒中，但在德系猶太人中更為常見，據報道，那裏的活產兒發病率為1：20,000。據估計，美國有2500人，歐盟有4000多人患有GSD1a。儘管嚴格的飲食治療，包括經常餵食生玉米澱粉，通過防止低血糖使GSD1a患者能夠活到成年，但潛在的病理過程仍然沒有得到糾正，導致許多長期併發症的發展，包括肝腺瘤和肝細胞癌。雖然基因療法正在研究GSD1a的治療，但我們相信，與基因療法相比，信使核糖核酸療法在治療這種疾病方面有潛在的優勢。
糖原儲存病1a型(mRNA-3745)：我們的產品概念
我們打算利用人體細胞在細胞內生產G6Pase
我們相信，我們的平臺可以處理GSD1a，因為它能夠指示人體內的細胞產生複雜的功能細胞內膜蛋白，如G6Pase。我們的程序，mRNA-3745，由編碼修飾的人G6Pase的mRNA組成，封裝在我們專有的LNP中。人的G6Pase序列被修改以提高蛋白質產量和G6Pase活性。MRNA-3745被設計用於靜脈注射，並編碼G6Pase蛋白來修復這種缺陷或缺陷的酶。
糖原沉積病1a型(mRNA-3745)：臨牀前信息
我們已經在小鼠模型中證明瞭改善低血糖和其他與GSD1a相關的代謝異常的能力
我們已經進行了幾項體外和體內藥理學研究，以證明GSD1a療法的臨牀前概念驗證。將編碼G6Pase的mRNA導入人細胞後，G6Pase活力旺盛地產生，並定位於內質網。我們在肝臟特異的G6Pase-/-小鼠模型(G6PC.LKO)中檢測了編碼人G6Pase的mRNA的活性。與GSD1a患者一樣，G6PC.LKO小鼠無法產生內源性葡萄糖，導致禁食狀態下的嚴重低血糖。
在G6PC.LKO小鼠身上進行的劑量-反應研究中，我們用三種不同劑量的G6Pase mRNA治療小鼠，劑量分別為0.2、0.5和1 mg/kg，包裹在我們的專利LNP中，並檢測空腹血糖、血清甘油三酯和肝酶(n=5-8)。值得注意的是，接受G6Pase mRNA治療的小鼠表現出劑量依賴性的空腹血糖改善和血清甘油三酯的降低，而肝酶(例如丙氨酸轉氨酶-ALT)卻沒有顯著增加。空腹血糖和甘油三酯如下圖所示。每條線代表平均值±標準差。單星號和雙星號表示p
G6PC.LKO小鼠單次注射G6Pase mRNA後的血清生物標誌物
在同一項研究中，與對照組相比，在給予LNP中G6Pase編碼的mRNA 24小時後，觀察到肝臟重量減輕。肝臟重量的減輕與肝臟形態的顯著改善有關，可能是由於肝臟葡萄糖、6-磷酸、糖原和甘油三酯的減少。
靜脈注射G6Pase mRNA後24小時G6PC.LKO小鼠肝臟重量減輕
此外，在G6PC.LKO小鼠中進行的一項為期7周的重複劑量研究的數據顯示，與接受如下所示的對照mRNA治療的G6PC.LKO小鼠相比，每隔一週接受0.25 mg/kg靜脈注射LNP中的G6Pase mRNA的G6PC.LKO小鼠的空腹血糖顯著改善。
G6PC.LKO小鼠重複注射G6Pase mRNA可使血糖恢復到治療閾值以上
糖原沉積病1a型(mRNA-3745)：臨牀計劃
我們正在計劃一期臨牀試驗
我們計劃在美國的青少年和成年GSD1a患者中進行一項開放標記的、劑量遞增的第一階段mRNA-3745研究。本研究的目的是評估信使核糖核酸-3745的安全性和耐受性，通過正常血糖維持的變化來評估其藥效學反應，並表徵信使核糖核酸-3745的藥代動力學特徵。
製造業(產品供應和技術開發)
製造業在我們的價值鏈和我們開發新型藥物的能力中發揮着關鍵作用。我們的製造能力支持我們的研發和早期開發引擎，以及我們的後期開發和商業引擎。由於新冠肺炎疫苗的生產，這些能力迅速加快。
在研究引擎內，製造為平臺研究和治療領域的藥物發現提供信使核糖核酸藥物物質和藥物產品。對於早期開發引擎，我們為Ind-Enabling GLP毒理學研究和初步的人類臨牀研究製造mRNA和藥物產品。對於後期開發引擎，我們為第三階段研究生產信使核糖核酸和藥物產品。此外，在商用引擎中，我們與我們在美國和國際上的合同製造組織或CMO合作生產藥物物質和藥物產品。到目前為止，我們的方法一直是在預期需求的情況下，與我們的戰略合作伙伴網絡一起，在內部和外部積極投資和建設製造能力。在我們的新冠肺炎疫苗逐步成為商業化產品以應對持續的大流行期間，這一能力規劃立即得到了利用和擴展。
我們的製造運營模式概述
我們的製造活動主要集中在以下幾個方面：
•商業製作：我們的製造專業技術包括最先進的信使核糖核酸和藥物產品製造技術，以及質量控制測試，以獲得與目標產品配置相匹配的強大和一致的供應。我們的製造技術旨在擴大規模並支持產品工業化以供商業批准。
•研發支持：除了與我們的研究藥物的臨牀研究相關的活動外，產品供應還使我們的治療和疫苗領域的平臺研究和藥物發現成為可能。
考慮到我們對正在進行的大規模管道擴建的預期，以及建設製造基礎設施所需的較長時間，我們在馬薩諸塞州諾伍德建立了專用的內部製造設施，即Moderna技術中心。校園由兩座不同的建築(MTC南和MTC北)組成。MTC South佔地約200,000平方英尺，年生產能力超過100個cGMP地塊。MTC North佔地約240,000平方英尺，直接支持我們製造能力的提高。MTC支持我們的研究引擎供應、支持IND的普洛斯毒理學研究用品、我們的第一階段和第二階段流水線活動、後期臨牀開發活動(例如，第三階段鉅細胞病毒疫苗臨牀試驗)，以及新冠肺炎疫苗藥材的生產。
MTC園區的設計具有高水平的自動化和最先進的數字集成，以處理製造執行、產品測試和發佈以及監管備案。此外，通過在美國和海外的首席營銷官關係，實現了強大的製造能力，為新冠肺炎疫苗提供了製藥物質和填充成品的能力。
製造技術的發展
為了支持我們跨越多個治療領域和給藥途徑(例如肌肉內、腫瘤內和靜脈注射)的廣泛產品線，我們的平臺研究和技術開發團隊之間密切合作，促進科學突破的快速無縫臨牀轉化。這反過來又使我們能夠開發潛在的疫苗和治療方法，以服務於不斷擴大的患者羣體。
技術開發包括設計和優化穩健和一致的製造流程、產品特性、適合用途的配方和產品演示。例如，我們新穎的硬件平臺的自動化和機器人技術，再加上我們內部數字開發系統的靈活性，允許在我們的項目中進行數千個實驗和工藝參數，從而支持我們的藥物產品藥物準備。此外，我們最近的技術製造進步使新的關鍵能力得以內部化，包括DNA質粒和小分子。
同時，我們改進了現有的工藝，擴大了生產規模，使我們的信使核糖核酸和藥物產品更加穩定。這些改進使我們能夠顯著控制我們的供應鏈，從而提高產品的產量和保質期。此外，配方開發的進步增加了新的藥物產品形象，包括冷凍乾燥，為我們提供了一條從冷凍到冷藏儲存條件的途徑。
我們近年來在技術開發方面的大量投資使我們能夠擴大產品線的廣度和深度，併為幫助滿足與後期開發和新冠肺炎疫苗商業化相關的需求和要求奠定了基礎。
為研究和早期開發發動機提供信使RNA
為研究引擎提供服務
高通量自動化和定製工程設備使我們能夠在短時間內生產和提供高質量的信使核糖核酸和配方結構：我們的專有平臺每月能夠生產多達1,000批信使核糖核酸序列和配方，從序列到最終產品的週轉時間為幾周。該團隊製造的典型規模的信使核糖核酸是1-1000毫克。自2014年以來，我們已經生產了超過2.7萬批次的研究級mRNA。這之所以成為可能，在一定程度上要歸功於Moderna生態系統中的研究人員能夠通過一個集成的數字門户訂購構件，該門户可以在不到45天的時間內對材料進行端到端的跟蹤。此外，利用人工智能和機器學習的多種集成算法優化了可製造性，減少了故障，並提高了mRNA序列的質量。
早期開發引擎的供應
與研究引擎類似，我們已經在三個關鍵領域建立了支持早期開發引擎的製造能力：GLP Tox、臨牀研究和個性化癌症疫苗。我們提供信使核糖核酸和配方產品來進行IND-Enabling GLP毒理學研究。此外，人類臨牀研究依賴供應來滿足所需的cGMP標準。這是通過MTC的內部製造和成熟的合同製造組織(CMO)的外部製造來實現的。2015年末，我們選擇了專門的CMO來支持總共五個項目。我們將繼續有選擇地與CMO合作，以補充我們的能力，並在需要的地方提供應急供應。我們的MTC設施也適合實現快速的技術開發和擴展，以滿足未來的需求。我們的製造還生產cGMP個性化癌症疫苗(PCV)。由於個性化藥物的專業性(即為單個患者專門設計和製造的批次)，製造個性化疫苗單元(PVU)具有獨特的要求。我們將來自腫瘤樣本測序的特定於患者的數據進行數字集成，以自動為患者設計PCV。我們開發了專有的生物信息學設計的算法，與自動化製造過程相關聯，用於快速生產配方mRNA，典型的週轉時間為幾周。我們已經在MTC園區運營了PCV製造，以滿足我們的第一階段和第二階段管道供應需求，使用具有快速“針對針”週轉時間的一次性使用系統。與傳統的流程開發不同，每個PCV批次都是為單個患者生產的，因此通過廣泛使用自動化和機器人技術進行橫向擴展(並行)，以應對在開發和商業化的後期階段涉及的更多患者。在我們生產的160多批患者中，我們表現出了始終如一的質量，每批患者都有獨特的mRNA序列。
這些能力使我們能夠建立我們廣泛的24個開發候選項目的管道，包括提供相關毒理學和人類臨牀研究所需的產出。雖然支撐這24個項目的技術是相同的，但每個項目通常都需要根據目標產品配置文件進行定製。這些定製功能的範圍從不同的分子結構到不同的給藥途徑，通常需要多價產品。例如，我們的CMV疫苗(mRNA-1647)需要製造六種不同的mRNA序列，以包括在肌肉內mRNA藥物中，而OX40L(mRNA-2416)需要單個mRNA序列，才能包括在腫瘤內mRNA藥物中。除PCV外，所有項目都要求我們逐步擴大供應規模，以滿足開發階段的臨牀需求，此外還需要為監管批准和商業生產做必要的準備，這需要更大的批次。相比之下，PCV計劃尋求開發一種針對特定患者設計和製造的癌症疫苗，從而增加獨特批次的數量。隨着我們擴大每個項目的生產產量，我們計劃不斷提高產量、純度和我們開發的候選藥物的藥用性能。
為後期開發和商業化引擎提供服務
在我們生產新冠肺炎疫苗的同時，我們的開發管道繼續推進到後期開發和商業化。我們的平臺方法使我們能夠在MTC園區繼續發展我們的製造套件和其他能力。在我們新冠肺炎疫苗製造能力的整個規模擴大過程中，我們一直在進行建築擴展和增強。MTC套件的模塊化特性使我們能夠並行製造多個產品。例如，我們可以在生產新冠肺炎藥材的同時，為我們的鉅細胞病毒三期臨牀試驗生產藥材和藥製品。
質量單位
質量是我們運營方式的核心。我們尋求通過強大的質量管理體系(QMS)、我們的質量文化和我們的員工相結合來確保Moderna的質量。根據適用的法規，我們已建立、記錄並實施了質量管理體系，以確保持續遵守其中的要求。QMS通過實施識別各種所需過程、其在整個組織中的應用以及這些過程相互作用的順序的實踐來促進cGMP的遵從性。
記錄這些關鍵實踐的主要方式是通過政策、標準操作程序(SOP)、表格和其他質量記錄，其中包括總體質量政策和質量手冊。我們實施了測量工具和指標來監控、測量和分析這些實踐，以支持cGMP運營，實現計劃結果，並支持持續改進。我們通過包括質量管理評審(QMR)在內的正式治理流程來監控這些質量指標，以實現持續改進。我們還成立了一個獨立的質量股，履行質量保證和質量控制職責。
隨着新冠肺炎疫苗製造的引入，我們的質量部門成長為一個國際化的組織。質量推動着我們的質量文化，並確保它在全球範圍內得到一致和深思熟慮的應用。
雖然質量單位最終對質量負責，但這是每個人的責任。所有cGMP人員都有權確保質量體系得到適當的維護和執行。
我們已經建立了一種文化，鼓勵組織各級的透明度、責任感和對質量的所有權。隨着我們對優質組織的擴展，我們一直專注於招聘具有所需經驗、培訓和教育的最佳人才。
供應鏈單位
我們已經建立了一個國際供應鏈，以確保生產我們的RNA和配方成分所用的原材料的供應，確保新冠肺炎疫苗的供應以及臨牀和臨牀前的需求。我們與我們的供應鏈供應商合作，以確定關鍵原材料的特性，並瞭解它們對信使核糖核酸藥物物質和配方藥物產品質量的影響。我們還評估供應鏈供應商的質量體系和表現，並與他們合作，以遵守法規要求。
數字基礎設施
我們認為，機器人、自動化、人工智能或人工智能以及雲計算等數字技術對於實施我們的戰略、加快我們的學習步伐和規模化執行至關重要。自成立以來，我們在數字技術、機器人/自動化、分析、數據科學和人工智能方面已投資超過1億美元。鑑於我們的增長，我們預計未來5年我們將在數字領域額外投資超過1億美元。我們將這些數字技術納入我們的工作流程和流程的方法包括以下幾個方面：
•利用一套一致的數字構建塊；
•數字技術在多種業務流程中的應用；以及
•快速迭代以實現最大優化。
我們已經從我們對數字化的投資中看到了幾個好處，最重要的是通過我們平臺技術的深度和我們管道的廣度。其他好處包括：
•質量：通過實現自動化、可重複性和無縫集成來減少人為錯誤；
•可擴展性：我們的計劃將增長到24個項目；
•速度：從Research Engine快速製造研究級mRNA；以及
•成本效益：在我們的平臺、藥物研發、臨牀開發和製造中利用數字基礎設施，以最大限度地提高效率。
我們的數字構建塊
我們使用六個構建塊來構建我們的數字基礎設施：
•雲支持是我們數字基礎設施的關鍵組成部分。我們處於信使核糖核酸技術的前沿。我們生成複雜的數據 我們的科學家需要計算能力和敏捷性來操作，而不受傳統計算技術的限制。在雲中維護數字基礎設施可簡化配置和管理、靈活性、可擴展性、易維護性、災難恢復和信息安全，從而降低成本。
•業務流程的集成使我們能夠以一致的方式簡化流程並將數據集中在一起，從而避免緩存 信息和人工幹預。系統之間的這種高效數據流使我們的業務流程實現了自動化。
•物聯網支持智能互聯設備，提供操作的實時同步。來自設備的數據 為我們的科學家和工程師提供實時指導，並幫助我們在供應鏈和製造中實現合規性和可追溯性，包括跟蹤材料、控制庫存和優化儀器使用。
•自動化使我們能夠可靠地、可重複地擴展我們的運營。藉助定製硬件解決方案和最先進的機器人技術， 我們可以繼續提高我們的運營效率，減少錯誤，提高我們的質量和合規性。
•高級分析使我們能夠從我們的數據中獲得見解。我們不斷地生成大數據集，這些數據集可以提供重要的見解，如果 適當地、定期地進行開採。
•人工智能，或人工智能，正在推動預測建模方面的關鍵突破。這將使我們能夠改進我們的mRNA設計算法 基於機器學習，並將為我們提供研究，供應鏈，製造和其他流程的關鍵見解。
數字技術使我們的研究引擎
我們在研究引擎中部署了多種數字技術，以推動快速學習，實現高效的工作流程和業務流程，並從大量數據中獲取見解。我們的目標是為我們的平臺和發現科學家提供一個環境，幫助他們完成研究週期的每一步。
藥物設計工作室： 我們專有的內部數字應用程序套件包含一個序列設計器模塊，可以定製整個mRNA， 包含我們積累的mRNA設計知識的規則集。Drug Design Studio利用基於雲的計算能力來運行我們開發的各種算法來設計每個mRNA序列。基於雲的計算能力的實用性使我們能夠按需提供靈活的計算能力，使研究引擎能夠為多個mRNA序列的並行攝入和設計提供動力。一旦序列被設計出來，它就可以使用Drug Design Studio中的內部訂單應用程序進行數字訂購。
研究級mRNA的生產： 一旦順序被優化，mRNA生產過程就被觸發。我們開發了專有接口 這使得製造團隊能夠跟蹤每個階段的生產訂單。我們已經使用現成的和定製的自動化來實現幾個製造步驟的自動化。用於生產研究級mRNA的設備與數字接口集成，以捕獲，提取和解釋生產過程中每個步驟產生的數據，從而在每個mRNA訂單上建立數字可追溯性。我們還嵌入了實時算法和分析工具，以便在某些階段實現自動化決策，加快質量控制工作流程，並持續改進製造流程。
發送和運送mRNA： 因為我們生產大量研究級mRNA，我們需要數字化工具來跟蹤它們運送到我們的 科學家和外部合同研究組織，或CRO， 體內問題研究我們的配送和運輸應用程序自動生成條形碼標籤，從而實現產品的可追溯性。
清單和登記冊： 研究中使用的材料和生產中創建的材料，包括mRNA、細胞系、化學品和試劑，都在我們的庫存中進行跟蹤 應用程序.此應用程序支持多種工作流程工具，如消耗、等分、物料轉移和庫存警報。關鍵材料類型由我們的註冊表應用程序分配唯一的註冊表標識。
研究設計： 使用我們的藥物設計工作室，我們的科學家可以設計他們的 體內 學習使用我們專有的學習設計應用程序。此應用程序 俘獲體內研究方案設計參數，包括劑量量、劑量數、頻率、樣本和每個樣本的分析。這個應用程序有兩個目的。它允許我們的科學家維護和跟蹤他們的體內研究設計和相關的研究級信使核糖核酸。我們的研究設計應用程序還允許我們的體內藥理學團隊跟蹤各種正在進行的研究並利用外部CRO來管理體內需求視需要而定。
實驗管理：我們已經部署了用於實驗管理的電子實驗室筆記本，使我們的科學家能夠簡化文檔 他們的實驗並在一個標準化的、可搜索的存儲庫中跟蹤它。我們還將電子實驗室筆記本與我們的其他研究工具進一步集成，以連接庫存，體內研究和儀器數據。
先進的分析和人工智能可加快學習步伐：我們利用人工智能來實現我們平臺的各個部分和藥物發現。示例包括：
•蛋白質工程中的神經網絡：優化我們的信使核糖核酸編碼的蛋白質的功效的一種方法是設計 蛋白質本身。我們使用神經網絡來分析和建模蛋白質序列。我們通過輸入來自數千個生物體的同源序列來訓練這些模型，從中我們可以生成針對特定屬性優化的潛在蛋白質序列。
•神經網絡在基因工程中的應用：遺傳密碼中的宂餘性允許大量的mRNA序列編碼 同樣的蛋白質。MRNA序列可能會影響翻譯，從而影響循環中產生的蛋白質的數量。我們正在開發人工智能工具來預測可以增強蛋白質表達的mRNA序列。
•自動桑格測序分析：Sanger測序是我們反覆使用的質量檢查，或QC，我們的DNA模板和最終的mRNA；雖然數據包含序列中的每一個核苷酸，但它的分析非常複雜。當原始數據被定序器保存到雲中時，全自動數據管道就開始處理原始數據。這條管道產生了大量AWS計算機服務器來運行分析算法，然後關閉服務器，從而將成本降至最低。結果可以在一個強大的、動態的可視化工具中查看。我們已經通過這個系統運行了300多萬個桑格數據文件。我們用卷積神經網絡或CNN進一步改進了我們的桑格分析，以便更好地分析mRNA的尾部。
數字技術使我們的早期開發引擎
我們在我們的早期開發引擎中部署了多種數字技術，以推動我們的開發候選者同時進入臨牀的快速步伐。
用於cGMP生產的數字系統：我們致力於擁有與機器人相連接的集成系統，以推動我們的無紙化製造 並設計和部署了自動化，以推動高效的製造運營。我們還在製造流程開發中部署了數字工具，使我們能夠跟蹤、分析和快速部署製造流程改進。此外，我們在製造流程開發、質量、供應鏈和運營方面實施了幾個數字系統，包括：
•企業質量管理系統，或QMS，以電子方式管理偏差、調查、糾正和預防措施；
•實驗室信息管理系統，或LIMS，用於管理我們的分析開發數據和自動化我們的製造質量控制；
•電腦化維護管理系統，用於管理設備維護和校準；以及
•SAP/S4 HANA系統，用於企業資源規劃或ERP、製造執行系統和製造控制系統，用於管理庫存、跟蹤原材料消耗、將設備與批量記錄中的製造配方進行數字集成，以及控制自動化設備。
用於臨牀開發和臨牀操作的數字系統：為了通過早期跟蹤不同開發候選者的時間表 開發引擎，我們創建了一套集成的應用程序。工作流程包括監管申報的時間表、支持IND的GLP毒理學研究的規劃、cGMP製造的時間表以及臨牀運營管理。以下是我們的申請摘要：
•我們的項目組合應用程序是一個數字界面，可以維護和跟蹤每個候選開發人員在多個工作流程中的時間表。
•供應應用程序管理支持IND的GLP毒理學用品的生產計劃和臨牀用品的cGMP製造，以支持我們的計劃。此應用程序幫助我們瞭解製造計劃如何隨時間變化，識別供應/需求不匹配，並支持資源計劃，並在我們遇到任何問題時發出實時警報。
•GLP毒理學應用程序跟蹤計劃中的和正在進行的支持IND的GLP毒理學研究，並允許我們與外部供應商管理時間表。
•監管應用程序跟蹤與監管事務相關的時間表，包括IND前會議、IND/CTA提交日期和其他計劃的監管互動。
•我們的臨牀運營應用程序允許我們通過從CRO實時訪問臨牀運營信息來跟蹤正在進行的試驗。它還擁有多種工具和分析來得出關鍵的見解，例如，包括通過試用和按站點註冊來維護我們的計劃時間表。
PCV的數字系統：PCV計劃的目標是設計、製造和交付一種藥物產品，該產品包括編碼每種藥物的mRNA序列 病人的特定新抗原。PCV計劃的個性化性質增加了整個患者治療過程中的額外步驟和複雜性。我們已經通過將流程中的步驟數字化和自動化來解決這些額外的步驟和複雜性，如下所述。
•向每個患者提供唯一的識別符。我們使用基於該唯一標識符的單個集成跟蹤器來跟蹤整個工作流程。這是我們確保每個患者收到為他們製造的特定藥品批次的許多方法之一。
•我們使用神經網絡來設計用於PCV程序的mRNA序列。我們的專有疫苗設計算法選擇要使用的前20個新抗原，並確定它們的氨基酸序列以觸發所需的免疫反應。
•我們利用PCV供應/需求的蒙特卡羅模擬來管理我們的產能。由於每個藥品批次都是針對患者個性化的，因此需要管理供應和需求，以避免在工作流程的任何階段出現瓶頸。
商用發動機的數字系統：我們正在打造我們的商業引擎，以建立與醫生的醫療事務約定，支持我們的銷售和營銷能力，並提供世界級的患者體驗。除了以病人和醫生為中心的觀點外，我們的商業引擎還將加強我們的供應鏈需求預測和合規性。我們正在考慮建立一個強大的序列化程序，以滿足監管要求以及反假冒技術，以確保患者獲得安全、有效的藥品。
支持我們業務流程的數字技術
我們在財務、製造和人力資源領域部署了多個數字系統，以自動化我們的業務流程並提高效率。我們已經為企業資源規劃實施了SAP S4/HANA系統。我們實施了各種基於雲的解決方案，以改進業務流程和提高效率。例如，我們實施了人力資源規劃和管理的Workday系統，並集成了工資單、401K服務、股權計劃管理和費用報告等各種應用程序。我們業界領先的集成平臺Dell Boomi使我們能夠擁有高度互聯的環境，將我們從簡單的雲到雲集成轉變為不斷演變地使用集成平臺進行主數據管理、系統帳户管理，並最終實現成本節約和改善用户體驗。
第三方戰略聯盟
戰略聯盟
為了在治療領域加速發現和發展潛在的信使核糖核酸藥物，我們已經與不同的戰略合作伙伴結成聯盟，並打算尋求其他機會。我們與擁有治療領域專業知識和資源的製藥和生物技術公司、政府機構、學術實驗室、基金會和研究機構建立了富有成效的戰略聯盟，以努力推進我們的發現和開發計劃，同時利用我們的平臺和我們的研究和早期開發引擎。
我們戰略聯盟方法的一個關鍵原則是分享開發新的mRNA模式的回報和風險，在這種模式下，我們可能擁有早期研究數據，並希望戰略合作伙伴加入我們，將這種模式中的早期開發候選者推進到臨牀。代表關係和相關計劃包括以下內容：
•阿斯利康用於局部再生療法，例如目前處於2a階段的血管內皮生長因子-A計劃(AZD8601)；
•阿斯利康用於腫瘤內免疫腫瘤學治療，例如目前處於第一階段的IL-12計劃(MEDI1191)；
•默克公司的癌症疫苗模式，例如目前處於第二階段的個性化癌症疫苗計劃(mRNA-4157)，使用能夠快速週轉時間為患者提供個性化疫苗的工作流程，以及目前處於第一階段的KRAS疫苗計劃(mRNA-5671)；
•DARPA用於全身分泌療法，例如目前處於第一階段的抗基孔肯雅病毒抗體計劃(mRNA-1944)；
•Vertex用於肺遞送方式，如囊性纖維化，或CF，以及囊性纖維化跨膜電導調節器，或CFTR方案，目前正在研究中；
•Vertex用於基因編輯，目的是發現和開發LNPs和mRNAs，用於提供治療CF的基因編輯療法；以及
•基耶斯FarmPharmtici S.P.用於發現和開發潛在的治療肺動脈高壓的信使核糖核酸藥物。
我們認為，戰略聯盟是加速實現我們的目標的重要驅動力，我們的目標是快速開發信使核糖核酸藥物，以治療各種醫療和疾病挑戰的患者。為了保持我們平臺的完整性，我們與我們的戰略合作伙伴的協議條款一般規定，我們的戰略合作伙伴有權開發和商業化我們設計和製造的潛在的信使核糖核酸藥物，而不是使用我們的平臺產生新的信使核糖核酸，並且我們通常擁有戰略聯盟下進行的研究活動產生的與信使核糖核酸相關的知識產權。我們計劃繼續尋找潛在的戰略合作伙伴，他們可以為我們的項目提供有意義的資源和見解，並使我們能夠更快地將我們的影響擴大到更廣泛的患者羣體。
阿斯利康(納斯達克：AZN)-心血管和腫瘤學方面的戰略聯盟
我們已經與阿斯利康結成了三個聯盟，其中兩個正在進行中。我們的第一個戰略聯盟成立於2013年，並於2018年修訂和重申，目的是發現、開發和商業化治療心血管和心臟代謝性疾病以及選定的癌症靶點的潛在信使核糖核酸藥物。2016年，通過加入一個新的免疫腫瘤學戰略聯盟，擴大了與阿斯利康的關係，該聯盟現在專注於聯合開發一種製造IL-12蛋白質的mRNA研究藥物。2017年，在內部發現相關開發候選藥物並進行臨牀前開發後，該公司進一步擴大，加入了第三個戰略聯盟，專注於聯合開發一種潛在的信使核糖核酸藥物，以製造鬆弛蛋白。這最後一次與鬆弛素相關的戰略聯盟於2020年12月終止。此外，阿斯利康還對Moderna進行了幾次股權投資，截至2020年12月31日，投資總額約為2.9億美元，儘管阿斯利康披露，截至2020年12月31日，它不再是Moderna的股東。
2013年與阿斯利康達成協議，2018年修訂並重述
於二零一三年三月，吾等與阿斯利康訂立期權協議及相關服務及合作協議，並於二零一八年六月修訂及重述(2018年度應收賬款協議)。根據2018年A&R協議，我們授予阿斯利康某些獨家權利和許可證，以研究、開發和商業化針對某些靶點的潛在治療性信使藥物，用於治療心血管和心臟代謝性疾病和癌症，並同意向阿斯利康提供相關服務。締約方根據2018年A&R協議將開展的活動僅限於心血管和心臟代謝領域的明確生物目標，以及癌症領域的一個明確目標。
截至2013年原始期權協議和服務與合作協議生效之日，阿斯利康向我們支付了總計2.4億美元的預付現金，以換取收購的期權和我們提供的某些與研究相關的服務，每一項都如上所述。阿斯利康將就其行使期權的每個開發候選者(以及相關的後備候選者)向我們支付1,000萬美元的期權行權費。我們還有資格在實現某些開發、監管和商業里程碑事件後，按產品分類獲得總計高達4.0億美元的或有期權行使付款。此外，我們有權在逐個產品的基礎上，根據產品的全球淨銷售額獲得從高至個位數百分比到12%的賺取付款，但須有一定的折扣，總的最低下限為。截至2020年12月31日，我們已從阿斯利康收到1,000萬美元的期權行使付款和3,000萬美元的臨牀里程碑付款，涉及阿斯利康的血管內皮生長因子-A產品(AZD8601)，該產品目前正在心血管和心臟代謝領域的2a期臨牀試驗中開發。此外，截至2020年12月31日，我們已根據2018年A&R協議從阿斯利康獲得1.2億美元，用於實現指定的技術里程碑。有關2018年A&R協議條款的進一步詳情，包括財務安排，載於我們的財務報表附註5(“合作協議”)。
2016與阿斯利康-IL-12的戰略聯盟
2016年1月，我們與阿斯利康簽訂了一項新的戰略藥物開發合作和許可協議(2016 AZ協議)，以發現、開發和商業化治療一系列癌症的潛在信使核糖核酸藥物。
根據2016年AZ協議的條款，我們和阿斯利康已同意在免疫腫瘤學項目上合作，重點是在腫瘤內輸送一種潛在的信使核糖核酸藥物來製造IL-12蛋白。2016年的AZ協議最初包括與第二個發現計劃有關的研究活動。在有限的一段時間內，每一方都有機會提出將根據2016年亞洲區協議實施的額外發現計劃。我們負責根據2016 AZ協議下商定的IL-12計劃的發現計劃和雙方同意進行的任何其他發現計劃，進行並資助2016 AZ協議下的所有發現和臨牀前開發活動。對於IL-12計劃和雙方根據2016 AZ協議同意實施的任何其他發現計劃，在自2016 AZ協議(針對IL-12計劃)的生效日期開始的規定的選舉期內，以及在任何此類新發現計劃啟動時開始的規定的選舉期內，阿斯利康可以選擇參與根據2016 AZ協議從該計劃產生的候選開發藥物的臨牀開發。如果阿斯利康選擇這樣做(就像它為IL-12計劃所做的那樣)，阿斯利康將領導全球的臨牀開發活動，我們將負責某些活動，包括單獨負責製造活動，所有這些都符合商定的發展計劃。阿斯利康將負責為所有第一階段臨牀開發活動(包括與我們根據開發計劃製造臨牀材料相關的成本)和第二階段臨牀開發活動(包括根據開發計劃製造臨牀材料相關成本)提供資金，最高限額為規定的美元門檻。我們和阿斯利康將平均分擔超過這一美元門檻的第二階段臨牀開發活動的成本、所有第三階段臨牀開發活動的成本以及後期臨牀開發活動的某些其他成本，除非我們選擇不參與進一步的開發和商業化活動，而是獲得如下所述的分級特許權使用費。有關2016年亞洲區協議條款的進一步詳情，包括財務安排，載於我們的財務報表附註5(“合作協議”)。
2017年與阿斯利康的戰略聯盟-Relaxin
2017年10月，我們達成了一項新的合作和許可協議(2017 AZ許可協議)，根據該協議，阿斯利康有權在臨牀上開發和商業化一種名為AZD7970的開發候選藥物，該藥物由我們設計的鬆弛蛋白的mRNA構建組成，並封裝在我們的一個專有LNP中。在根據2017年AZ許可協議與阿斯利康建立戰略聯盟之前，我們發現並執行了AZD7970的臨牀前開發活動。2020年12月16日，2017 AZ許可協議經雙方同意終止，我們獲得了自行進一步開發REAXIN的權利，而不需要對阿斯利康承擔任何進一步的義務。
默克公司(紐約證券交易所代碼：MRK)-傳染病和癌症疫苗領域的戰略聯盟
我們與默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.，簡稱默克)建立了多方面的關係，其中包括針對用於預防和治療病毒感染以及治療癌症的信使核糖核酸藥物的研究、開發和商業化的獨特戰略聯盟。關於這些聯盟，默克還對Moderna進行了幾筆總計約1.82億美元的股權投資，儘管默克已經披露了出售其直接股權的消息。
2015與默克公司的戰略聯盟-傳染病
2015年1月，我們與默克公司簽訂了主合作和許可協議(2015默克協議)，研究、開發和商業化潛在的用於預防和治療呼吸道合胞病毒感染的信使核糖核酸藥物。作為2015年默克協議2019年5月修正案的一部分，我們和默克同意完成合作，因為它涉及開發潛在的針對其他病毒的mRNA藥物，包括用於預防水痘帶狀皰疹病毒(VZV)感染的mRNA-1278。根據2015年《默克協議》，默克公司主要負責研究、開發和商業化活動及相關費用。我們負責設計和製造所有用於臨牀前和第一階段和第二階段臨牀開發目的的mRNA構建物，費用由默克公司承擔。2020年10月7日，我們與默克之間關於RSV合作的2015年默克協議經雙方同意終止，我們恢復了繼續開發候選產品和產品(包括RSV)並將其商業化的權利。有關2015年默克協議條款的進一步詳情，包括財務安排，載於我們的財務報表附註5(“合作協議”)。
2016年擴大與默克公司的傳染病戰略聯盟
2016年1月，我們擴大了與默克的傳染病戰略聯盟。具體地説，我們和默克同意修改最初的2015年默克協議，將用於預防和治療VZV感染的mRNA藥物的研究、開發和商業化包括在內，以取代最初包含在2015年默克協議中的一種病毒。根據修訂後的2015年默克協議的條款，我們從默克公司收到了1,000萬美元的預付款，用於納入新的計劃，我們與默克公司達成協議，將針對該病毒的產品的淨銷售的分級版税費率從中位數提高到十幾位數。2020年，默克公司決定不再繼續這一計劃，並終止了該計劃。
2016癌症疫苗戰略聯盟--與默克公司合作的個性化信使核糖核酸癌症疫苗
2016年6月，我們與默克公司簽訂了個性化信使核糖核酸癌症疫苗(PCV)合作和許可協議(PCV協議)，使用我們的信使核糖核酸疫苗和配方技術為個別患者開發和商業化PCV。在戰略聯盟下，我們識別特定患者腫瘤細胞中存在的基因突變，為這些突變合成信使核糖核酸，將信使核糖核酸封裝在我們的一個專有LNP中，併為每個患者接種一種獨特的信使核糖核酸癌症疫苗，該疫苗旨在針對患者自己的癌細胞專門激活患者的免疫系統。
根據PCV協議，我們負責設計和研究PCV，提供製造能力和製造PCV，並單獨和與默克的抗PD-1藥物KEYTRUDA(Pembrolizumab)聯合進行PCV的第一階段和第二階段臨牀試驗，所有這些都根據商定的發展計劃和預算進行。我們從默克公司收到了2億美元的預付款，我們將用這筆錢來資助我們在商定的發展計劃和預算中規定的活動的績效。2017年11月，我們和默克公司宣佈，作為聯盟的一部分，我們實現了人類首次注射PCV(mRNA-4157)的一個關鍵里程碑。有關PCV協議條款的進一步詳情，包括財務安排，載於我們的財務報表附註5(“合作協議”)。
2018年默克共享新表位癌症疫苗擴大癌症疫苗戰略聯盟
2018年4月，我們和默克公司同意擴大我們的癌症疫苗戰略聯盟，包括我們的KRAS疫苗開發候選產品mRNA-5671的開發和商業化，以及可能共享的其他新抗原mRNA癌症疫苗(SAV)的開發和商業化。在被納入癌症疫苗戰略聯盟之前，我們在臨牀前開發了mRNA-5671，它由我們設計的一種新的mRNA結構組成，並封裝在我們的一個專有LNP中。對PCV協議進行了修訂和重述，以包括新的SAV戰略聯盟(PCV/SAV協議)。有關PCV/SAV協議條款的進一步詳情，包括財務安排，載於我們的財務報表附註5(“合作協議”)。
Vertex(納斯達克：VRTX)-2016囊性纖維化戰略聯盟
2016年7月，我們與Vertex PharmPharmticals Inc.和Vertex PharmPharmticals(Europe)Limited(合稱Vertex)簽訂了戰略合作和許可協議(Vertex協議)。Vertex協議旨在通過使囊性纖維化患者的肺細胞能夠產生功能性囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白來發現和開發潛在的治療囊性纖維化(CF)的信使核糖核酸藥物。有關Vertex協議條款的進一步詳情，包括財務安排，載於我們的財務報表附註5(“合作協議”)。
Vertex-2020囊性纖維化戰略聯盟
2020年9月，我們與Vertex簽訂了新的戰略合作和許可協議(Vertex 2020協議)。Vertex 2020協議旨在通過向肺細胞提供基因編輯療法來促進功能性CFTR蛋白的生產，從而發現和開發治療CF的潛在藥物。
Vertex 2020協議的三年研究期最初將專注於識別和優化能夠向肺部細胞提供基因編輯療法的新型LNP和mRNAs。在最初的三年期間之後，Vertex負責為戰略聯盟產生的候選者和產品進行開發和商業化活動，包括與此類活動相關的成本。Vertex還有義務向我們支付與我們根據共同商定的研究計劃執行某些活動相關的研究服務。根據協議，在授予Vertex慣常的“後備”供應權的前提下，我們是用於臨牀前、臨牀和商業化目的的相關mRNA和LNP的獨家制造商。有關Vertex 2020協議條款的進一步詳情，包括財務安排，載於我們的財務報表附註5(“合作協議”)。
Chiesi-2020與Chiesi的協作和許可協議
2020年9月，我們與Chiesi FarmPharmtici S.P.A.(Chiesi)簽訂了合作和許可協議(Chiesi協議)。Chiesi協議旨在發現和開發潛在的治療肺動脈高壓(PAH)的信使核糖核酸藥物。PAH是一種罕見的疾病，其特徵是肺部動脈的高血壓。有關基耶西協議條款的進一步詳情，包括財務安排，載於我們的財務報表附註5(“合作協議”)。
與政府組織和基金會的戰略聯盟
美國國防部高級研究計劃局（DARPA）
2013年10月，DARPA根據W 911 NF-13-1-0417號協議授予Moderna高達約2460萬美元的資金，用於研究和開發潛在的mRNA藥物，作為DARPA的自主診斷，以實現預防和治療，或ADEPT計劃的一部分。其重點是協助開發技術，以迅速查明和應對自然和工程疾病及毒素構成的威脅。截至2020年12月31日，已資助1970萬美元的獎勵金額。該合同是在DARPA於2013年3月根據W31 P4 Q-13-1-0007號協議授予的約140萬美元的初始合同之後授予的。DARPA的獎項主要用於支持我們的疫苗和抗體項目，以防止基孔肯雅病毒感染。
2020年9月，我們與DARPA達成了一項高達5640萬美元的協議，以資助利用我們現有的製造技術開發移動製造原型，該原型能夠快速生產疫苗和治療藥物。截至2020年9月30日，承諾的資金為500萬美元，如果DARPA行使額外的合同選項，根據協議編號HR 0011 -20-9-0118，還可獲得額外的5140萬美元。
生物醫學高級研究與發展管理局（BARDA）
2016年9月，我們收到了BARDA（美國衞生與公眾服務部（HHS）負責準備和應對的助理部長辦公室（ASPR）的一個組成部分）根據協議號HHSO 100201600029 C授予的高達約1.258億美元的獎勵，以幫助資助我們的寨卡疫苗計劃。根據與BARDA的協議條款，最初的基礎獎勵約為820萬美元，用於支持毒理學研究、1期臨牀試驗和相關的生產活動。此外，根據與BARDA的協議，授予了四個合同選項。其中四分之三的選擇已經執行，使目前的總撥款達到約1.173億美元，用於支持改進的寨卡候選疫苗的額外1期研究，2期和3期臨牀研究以及寨卡疫苗的大規模生產。
於2020年4月，我們與BARDA訂立協議，授予最高達483. 3百萬元的獎勵，以加快開發我們的新型冠狀病毒疫苗mRNA-1273。2020年7月，我們修訂了與BARDA的協議，提供高達4.716億美元的額外承諾，以支持mRNA-1273的後期臨牀開發，包括在美國執行一項30，000名參與者的III期研究。根據協議條款，BARDA將資助mRNA-1273獲得FDA許可。所有合同選擇權都已行使。截至2020年12月31日，扣除收入後的剩餘可用資金為4.443億美元。
比爾&梅琳達蓋茨基金會
2016年1月，我們與比爾及梅琳達·蓋茨基金會簽署了一項全球健康項目框架協議，以推進針對各種傳染病的基於mRNA的開發項目。比爾和梅琳達·蓋茨基金會已承諾提供高達2000萬美元的贈款資金，以支持我們的初步項目，該項目與臨牀前環境中抗體組合的評估有關，並進行了首次人體1期臨牀試驗，該試驗是一種潛在的mRNA藥物，有助於預防人類免疫缺陷病毒或HIV感染。可使框架協議下的潛在供資總額達到1億美元的後續項目（包括艾滋病毒抗體項目），以支持開發針對各種傳染病的額外基於mRNA的項目，可在框架協議六週年之前提出並獲得批准，但須符合框架協議的條款包括我們授予比爾及梅林達·蓋茨基金會某些非獨家許可的義務。
知識產權
我們的專利資產和方法是一項戰略資產
自成立以來，我們一直將創造和建立我們的知識產權或IP組合視為我們使命的重要組成部分。在相對較短的時間內，我們已經建立了一個重要的專利資產，其中包括600多個全球未決專利申請和270多個已發佈或允許的美國和外國專利，涵蓋我們專有平臺技術的關鍵組成部分，研究藥物和開發候選人。下圖顯示了自2010年以來我們內部開發的專利以及批准的專利數量。
我們經常識別發明和商業祕密，因為我們用我們的平臺克服各種挑戰，創造模式。我們尋求通過提交與我們的平臺、模式和程序發明相關的美國和某些外國專利申請等方式來保護我們的專有地位。我們公司的商業祕密和專有技術得到適當的保護，以維持我們的業務
優勢我們還尋求識別和獲得第三方許可，以保持我們在mRNA藥物領域的優勢知識產權地位。我們尋求在適當的司法管轄區為我們的平臺技術、模式和程序獲得和維護專利，並打算戰略性地實施專利。
保護我們的平臺、模式和項目投資：建立一個廣闊的、多層次的知識產權產業
我們已經建立了大量的知識產權，其中包括與mRNA疫苗和治療開發候選藥物的開發和商業化相關的大量專利和專利申請，包括相關的平臺技術。我們的平臺知識產權保護在信使核糖核酸設計和工程、專有的LNP組件、輸送系統、藥物物質和產品的製造和提純工藝以及分析方法方面的進步。我們平臺知識產權的很大一部分進一步為我們的模式和計劃提供多層保護。
關於我們的知識產權，我們的獨資專利組合包括超過145項已頒發或允許的美國專利或專利申請，以及超過125項在美國以外司法管轄區授予或允許的專利，涵蓋我們的某些專有平臺技術、發明和改進，並涵蓋我們的臨牀和最先進的候選開發項目的關鍵方面。其他專利申請也在等待中，在許多情況下，這些專利申請與前面提到的美國和外國專利相當。
我們產品組合中的大多數專利和申請(如果已頒發)的到期日最早或將延長至2033年，根據我們最近提交的專利申請最終授予的專利，到期日至少為2041-2042年。
我們還依靠與我們的專有技術和計劃、持續創新和許可內機會相關的商標、商業祕密和技術訣竅來發展、加強和保持我們在信使核糖核酸治療和疫苗技術領域的專有地位。我們還計劃依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可用)，並計劃尋求和依賴通過孤兒藥物指定提供的監管保護。我們還擁有與相關製造工藝和專業知識相關的大量專有技術。
保護我們的平臺的知識產權
我們擁有廣泛的知識產權，涵蓋了我們平臺的關鍵方面。這一產業提供了多層保護，涵蓋了信使核糖核酸藥物物質和給藥技術的製造和使用。
就我們的平臺而言，我們擁有一個投資組合，其中包括大約100項已批准或允許的美國專利或專利申請，以及約220項已授予或正在審批的外國專利申請，這些專利涉及與信使核糖核酸藥物的設計、配方和製造直接相關的平臺創新。
例如，這些專利和專利申請包括針對以下方面的權利要求：
•信使核糖核酸化學賦予疫苗和治療用途改進的性質；
•優化信使核糖核酸序列，提高信使核糖核酸藥物表達蛋白質的水平和保真度；
•用於鑑定在癌症疫苗環境中具有優越適用性的表位的方法；
•為增強穩定性而量身定做的工程元素體內信使核糖核酸藥物的性能；
•專利脂質納米粒或LNP遞送系統，包括為治療性和疫苗mRNAs的最佳表達而設計的新的脂類成分，特別是預防性傳染病和癌症疫苗mRNAs、瘤內免疫腫瘤療法、局部再生療法、系統分泌療法和系統細胞內療法；以及
•信使核糖核酸原料藥和製劑藥品的製造和分析的創新工藝。
醫療設備的知識產權保護
我們的知識產權為我們的模式中的多個計劃提供了產品特定級別和各種更廣泛級別的保護。例如，我們擁有LNP包裹的mRNAs的專利覆蓋範圍，這些mRNAs具有適合疫苗和治療性mRNAs使用的特定化學修飾。我們的遺產還包括覆蓋某些LNP包裹的mRNAs的IP，這些mRNAs編碼用於預防性疫苗接種的傳染病抗原。我們的信使核糖核酸化學、配方和製造專利申請以及相關的技術訣竅和商業祕密也可能為我們提供與我們的開發候選產品相關的額外知識產權保護。
我們的研究藥物和開發候選專利組合包括大約50項已發佈或計劃發佈的專利，在美國和外國司法管轄區還有許多針對我們的開發候選專利的未決申請。
預防性疫苗
對於我們的預防性疫苗模式中的計劃，我們通常尋求以物質組成和使用方法聲明為特徵的專利保護。我們的全球專利保護戰略可能會根據各種傳染病在不同地區的流行情況而有所不同。
我們已經為我們的新冠肺炎疫苗提交了幾項專利申請。涉及我們新冠肺炎疫苗組合物的權利要求，以及用編碼融合穩定的Spike蛋白抗原的脂納米顆粒包裹的基因疫苗接種受試者對抗SARS-CoV-2感染的方法的權利要求，出現在一個專利系列中，其中包括一項正在申請中的PCT申請，兩項正在申請中的美國專利，7項正在申請中的美國臨時專利，以及在阿根廷和臺灣地區提交的外國專利申請。這些申請的優先日期從2020年1月下旬到5月下旬。美國政府擁有上述某些專利申請的權利。發佈的美國專利第10,702,600號包括對編碼貝塔冠狀病毒刺突蛋白的脂質納米顆粒包裹的信使核糖核酸的權利要求。對使用這種組合物在受試者中誘導免疫反應的方法的權利要求是允許的，並即將發佈的美國專利申請的特徵。相應的疫苗組合物和使用方法權利要求也出現在一項未決的歐洲專利申請中。這些專利和申請享有2015年10月的優先日期。
在廣泛的傳染病疫苗專利家族中可以找到我們新冠肺炎疫苗和許多其他預防性疫苗的進一步覆蓋範圍，該家族聲稱擁有編碼傳染病抗原的脂質納米顆粒mRNA的權利，以及使用這種組合物進行疫苗接種的方法。該專利系列包括兩項已頒發的美國專利、兩項未決的美國專利申請和歐洲、加拿大、澳大利亞、巴西、中國、香港、印度、日本、俄羅斯和新加坡的未決專利申請。發佈的美國專利編號10,022,435和10,709,779的特徵在於針對用編碼傳染病抗原的脂質納米顆粒包裹的mRNA接種受試者的方法。
我們的人類CMV疫苗的專利覆蓋範圍包括編碼CMV病毒幾種表面糖蛋白的mRNAs，可以在澳大利亞、加拿大、歐洲和日本的未決申請中找到。在美國，我們的CMV疫苗在一項未決的美國專利申請和已頒發的美國專利第100,064,935、10,383,937和10,716,846號中涵蓋。三項臨時專利申請和一項未決的PCT申請要求我們的CMV疫苗的臨牀配方和使用方法。
針對我們的hMPV/PIV3疫苗的專利申請正在美國、歐洲和香港等待申請。已經頒發了四項以hMPV/PIV3疫苗為特色的美國專利，其中美國專利號10,064,934的權利要求包括編碼PIV3和hMPV融合蛋白的LNP包裹的RNA疫苗，美國專利10,272,150要求保護這些LNP包裹的RNA疫苗的給藥方法，美國專利10,543,269的權利要求包括以LNP配製的HMPV編碼的mRNA，以及美國專利10,702,599的權利要求包括包括以LNP配製的HMPV編碼的mRNA的疫苗。一項未決的臨時專利申請對我們的hMPV/PIV3疫苗的臨牀方面提出了要求。
我們的寨卡病毒mRNA疫苗包括一系列針對蚊媒病毒的專利家族。這些專利系列包括涵蓋我們的寨卡病毒疫苗的三項已發佈的美國專利，即第10,124,055號、10,449,244號和10,653,767號美國專利，幾項未決的美國專利申請，其中一項最近已獲準並即將作為美國專利頒發，以及幾項正在審理中的歐洲和香港專利申請。
我們在幾個司法管轄區提交了涵蓋RSV疫苗的專利申請。至少有兩項美國和兩項歐洲專利申請正在審理中，非洲、亞洲、歐洲、中東、南美和其他幾個司法管轄區的申請也在審理中。還在等待的是我們的兒科RSV疫苗的臨時申請。
一項未決的臨時專利申請包括我們預防人類感染季節性流感病毒的疫苗計劃的權利主張。該計劃還受到上述廣泛的傳染病疫苗專利系列的保護，特別是發佈了9,872,900號美國專利，該專利聲稱擁有HA編碼的mRNA疫苗組合物的權利。
作為我們最早的傳染病研究藥物之一，一種含有編碼H7 HA抗原的疫苗，用於預防感染H7N9禽流感A病毒，也受到上述廣泛的傳染病疫苗專利家族的保護。特別是，發佈的美國專利第9,872,900號包括對H7mRNA疫苗組合物的權利要求。
美國、澳大利亞、加拿大、歐洲和日本正在申請的專利包括我們的EBV疫苗和使用方法。
在美國和歐洲未決的專利申請包括我們的Nipah疫苗和使用方法的權利要求。
癌症疫苗
物質的組成和方法聲稱也保護了我們的癌症疫苗模式內的計劃。關於我們的PCV及其產生的疫苗組合物的製造和治療用途的專利方法在四項未決的美國專利申請、一項未決的PCT申請、四項未決的歐洲專利申請、三項澳大利亞、加拿大和日本的未決專利申請以及印度、韓國、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非的一到兩項未決專利申請中描述並要求保護。這些應用還涉及各種疫苗設計形式，特別是多表位疫苗形式，以及用這種個性化癌症疫苗治療癌症的方法。我們還擁有與我們的癌症疫苗項目的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密，包括相關的製造工藝和技術。
同樣，我們的KRAS抗原癌症疫苗和以此類疫苗為特色的癌症治療方法也包含在已頒發的美國專利第10,881,730號中，其中包括編碼突變KRAS抗原的脂類納米顆粒包裹的mRNA的權利要求，以及澳大利亞、加拿大、歐洲和日本以及其他幾個歐洲、南美、亞洲和中東司法管轄區正在進行的美國專利申請和正在進行的申請。
瘤內免疫腫瘤學
為了保護我們的腫瘤內免疫腫瘤學模式內的程序，我們已經提交了許多專利申請，要求保護編碼免疫刺激蛋白的mRNAs以及使用這些組合物治療癌症的方法。
我們的三個免疫腫瘤學項目被設計為在腫瘤內實施，以改變腫瘤微環境，有利於建立對腫瘤的免疫反應。我們的OX40L信使核糖核酸計劃和我們的信使核糖核酸計劃包括編碼OX40L、IL-23和IL-36γ的信使核糖核酸，被八項已頒發的美國專利所涵蓋，美國專利號為10,143,723，10,172,808，10,285,950，10,322,090，10,322,191，10,379,767，10,383,951和10,406,113，由幾項未決的美國專利申請以及其他司法管轄區的幾項未決專利申請所涵蓋，其中兩項專利已被允許並即將發佈。這些應用的特點是聲稱信使核糖核酸療法是物質的成分，包括這種信使核糖核酸的製劑，以及以這些開發候選物質為特徵的減少腫瘤和治療癌症的方法。類似的主張包括我們的IL-12候選開發，可以在已頒發的美國第10,646,549號專利中找到，也可以在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲和日本以及亞洲、南美和中東的其他幾個司法管轄區的未決專利申請中找到。
本地化再生療法
我們的本地化再生療法側重於再生療法。我們唯一的計劃--血管內皮生長因子-A是與阿斯利康合作開發的，由一項未決的美國專利申請以及在南美、亞洲和中東司法管轄區提交的幾項國家階段專利申請所涵蓋。血管內皮生長因子的專利申請由Moderna獨資擁有。
全身細胞內治療學
在我們的系統細胞內治療模式中，我們有四個項目，以細胞內酶的表達為特色，用於治療罕見疾病。對於我們的罕見病計劃，我們通常尋求以物質成分和使用方法聲明為特徵的專利保護，例如藥物組成和治療方法聲明。我們最先進的罕見疾病開發候選藥物MMA由專利系列涵蓋，其中包括兩項已頒發的美國專利，美國專利第10,406,112號和美國第10,426,738號專利，兩項未決的美國專利申請，一項未決的PCT專利申請，以及在澳大利亞、加拿大、日本、歐洲和中東提交的外國專利申請。
對於我們的PA開發候選者，我們在美國、加拿大、歐洲和日本有正在申請的專利申請，這些申請涵蓋了編碼丙酰輔酶A羧基酶的α和β亞單位(分別為PCCA和PCCB)的mRNA，用於治療PA。
對於我們的北大開發候選者，我們有一項正在進行的PCT和一項正在進行的臨時專利申請，該申請涵蓋了編碼苯丙氨酸羥化酶(PAH)的mRNA，用於治療PKU。
對於我們的糖原儲存障礙，類型1a型(GSD1a)開發候選，我們有2個未決的PCT和2個未決的臨時專利申請，涵蓋編碼葡萄糖6-磷酸酶(G6Pase)的mRNA，用於治療這種疾病。
這四個專利家族可能頒發的任何美國和外國專利預計將於2036年到期，其中最早的MMA專利將於2036年到期，其餘MMA、PA、PKU和GSD1a專利將於2038-2041年到期，不包括任何專利期限調整和任何專利期限延長。
如下所述，我們已經或打算就我們的技術和開發候選產品的這些和其他方面提交專利申請，隨着我們繼續開發我們的預期產品，我們計劃確定其他獲得專利保護的方式，這可能會增強商業成功，包括對其他使用、配方或製造方法的保護。
全身分泌和細胞表面治療學
我們的全身分泌和細胞表面療法的特點是針對分泌或細胞表面蛋白的表達程序，包括抗體、循環調節因子、分泌酶和跨膜蛋白。我們的針對基孔肯雅病毒的mRNA編碼抗體在臨牀試驗中報告了陽性的中期1期結果，並使用了正在為我們的MMA計劃和其他罕見疾病計劃改進的相同的脂質納米顆粒(LNP)配方。針對基孔肯雅病毒的mRNA編碼抗體的專利保護正在通過正在申請中的美國和歐洲專利申請的方式進行，我們共同擁有這些專利申請的所有權。
例如，在亞洲、歐洲、中東、南美和其他幾個司法管轄區，我們的Relaxin開發候選產品被美國以外的幾項未決的外國專利申請所涵蓋，還被一項未決的美國申請和已頒發的美國第10,730,924號專利所涵蓋。
我們的PD-L1和IL-2候選開發在最近提交的三項美國臨時專利申請中涵蓋。
商標
我們的註冊商標組合目前包含至少125個註冊商標，其中至少10個在美國註冊，約115個在澳大利亞、加拿大、中國、歐盟、日本、新加坡、瑞典和馬德里議定書下注冊。此外，我們還有其他待決的商標申請，包括在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐盟、日本、新加坡和《馬德里議定書》下的商標申請。
許可內知識產權
在使用我們內部創建的信使核糖核酸技術平臺開發和生產我們潛在的信使核糖核酸藥物的同時，我們也尋找和評估可能與我們的平臺互補的第三方技術和知識產權。
與CellSCRIPT和mRNA RiboTreeutics達成專利再許可協議
賓夕法尼亞大學的受託人擁有幾項已頒發的美國專利，授予的歐洲專利和未決的美國專利申請部分針對核苷修飾的mRNAs及其用途，或賓夕法尼亞大學修改的mRNAs專利。MRNA RiboTreateutics，Inc.或MRT獲得了賓夕法尼亞大學修改的mRNA專利的獨家許可證，並向其附屬公司Cellscript、LLC或Cellscript授予了在某些使用領域使用賓夕法尼亞大學修改的mRNA專利的從屬許可證。
2017年6月，我們簽訂了兩項再許可協議，一項是與CellSCRIPT達成的，另一項是與MRT達成的，我們統稱為CellSCRIPT-MRT協議。總而言之，細胞腳本-MRT協議向我們授予了賓夕法尼亞大學修改的mRNA專利的全球可分許可的再許可，以研究、開發、製造和商業化賓夕法尼亞大學修改的mRNA專利所涵蓋的產品，或授權產品，供所有人使用體內在人類和動物中的應用，包括治療、預防和診斷應用。CELLSCRIPT-MRT協議是非排他性的，儘管CELLSCRIPT和MRT在授予以下內容的附加子許可時受到一定的時間限制體內在賓夕法尼亞大學修飾的mRNA專利下用於人類。
簽訂CellSCRIPT-MRT協議時，我們向CellSCRIPT和MRT支付了總計2800萬美元的分許可授權費，2018年初支付了2500萬美元，2019年初支付了2200萬美元。CellSCRIPT和MRT共同有資格在逐個許可產品的基礎上，在實現某些針對診斷產品的基於監管的事件時獲得總計高達50萬美元的里程碑付款，在針對治療或預防產品的某些基於開發和監管的事件實現時獲得總計高達150萬美元的里程碑付款，在針對治療或預防產品的某些基於商業的事件實現時獲得總計高達2400萬美元的里程碑付款。Cellscript-MRT協議要求我們根據治療、預防和診斷用途許可產品的年淨銷售額支付特許權使用費，並根據用於研究用途的許可產品的年淨銷售額支付特許權使用費，税率在中位數至個位數之間，但有一定的減幅，總的最低下限為。在根據CellSCRIPT-MRT協議首次進行許可產品的商業銷售後，我們需要根據許可產品的使用情況向CellSCRIPT或MRT支付最低年度版税，最低年費從10,000美元到400,000美元不等，所有此類付款均可從淨銷售額上賺取的版税中扣除。
細胞腳本-MRT協議將在最後一個到期或被放棄賓夕法尼亞大學修改的mRNA專利到期或放棄時到期。根據特定的通知和補救條款，如果我們未能支付所需款項或嚴重違反適用協議，蜂窩腳本或MRT(視情況而定)可終止其各自的蜂窩腳本-MRT協議。如果我們破產或資不抵債，或者如果我們對賓夕法尼亞大學修改的信使核糖核酸專利的有效性或可執行性提出質疑，CellSCRIPT或MRT(視情況而定)也可以在書面通知後終止適用的CellSCRIPT-MRT協議。我們有權在提前60天通知CellSCRIPT或MRT(視情況而定)後隨意終止每個CellSCRIPT-MRT協議，前提是我們在終止時停止所有許可產品的開發和商業化。如果在賓夕法尼亞修改的信使核糖核酸專利下對MRT或細胞腳本的權利終止(例如，由於MRT或CellSCRIPT的破產)，被終止的一方將把其在各自的CELSCRIPT-MRT協議中的權益轉讓給根據賓夕法尼亞修改的信使核糖核酸專利從其獲得權利的許可方，並且我們的權利將在新的許可方下繼續。
許可證中的配方技術
我們的開發候選者使用我們擁有的內部開發的配方技術。但是，我們確實有權在其他實體的許可下使用和利用涵蓋配方技術的多項已發佈和未決專利。如果未來我們選擇使用或授予我們的戰略合作伙伴再許可來使用這些許可內的配方技術，我們或我們的戰略合作伙伴可能會對此類使用產生的里程碑和版税支付義務負責。我們認為這些許可證的商業條款及其關於盡職調查、保險、賠償和其他類似事項的條款對我們的行業來説是合理的和慣例的。
此外，我們還簽訂了材料轉讓協議，為我們提供了評估第三方交付系統的機會。
員工
截至2020年12月31日，我們約有1,300名全職員工，比前一年年底的830名全職員工增加了59%。截至2020年12月31日，在我們的全職員工總數中，有近600人在這一年中加入了我們。我們員工基礎的這種增長在很大程度上是與我們的新冠肺炎疫苗相關的發展的結果。除了擴大我們的商業和監管組織，以及支持這一推廣活動的其他職能外，我們還大量招聘員工，以促進疫苗的生產。作為這種擴張的一部分，我們還在2020年增加了在美國以外的招聘，到年底我們在瑞士、英國、加拿大和西班牙都有員工。隨着我們尋求增強我們的商業和監管能力，尤其是在公司更高的級別，招聘的大部分人都是在其他製藥公司擁有經驗的人才。我們還繼續招聘人才，在我們剩餘的生產線上支持我們的研究和臨牀能力，與我們的新冠肺炎疫苗無關。
我們在人力資本競爭激烈的環境中運營，特別是在我們尋求吸引和留住在生物技術和製藥領域具有經驗的人才的情況下。我們的員工受過高等教育，截至2020年12月31日，我們51%的員工擁有博士、醫學博士、法學博士或碩士學位。在我們的員工中，46%是女性，54%是男性。在我們的領導層(我們定義為副總裁及以上級別的員工)中，截至2020年12月31日，女性約佔37%，高於前一年的35%。截至2020年12月31日，35%的美國員工認為自己是種族或民族多元化，高於前一年的32%。2020年，我們擴大了對歸屬感、包容性和多樣性的重視，為高級領導人創建了有意識的包容性教育系列，舉辦了幾次關於包容性的內部研討會、小組和討論，成立了一個新的員工資源小組，以支持我們的黑人和非裔美國員工，並增加了一個專注於歸屬感、公平、包容性和多樣性的全職高級職位。
為了幫助促進員工和股東之間的一致性，所有員工都會通過接受新員工和年度股權贈款來參與我們的股權計劃，股權在整體薪酬組合中的百分比隨着資歷的增加而增加。我們認為，除了激勵帶來股東價值的增長外，我們股權計劃的廣泛資格還有助於促進員工留任，因為這些獎勵通常在四年內授予。
為了應對新冠肺炎疫情，我們採取了幾項舉措，以確保我們員工的安全和我們業務的連續性。我們創建了一個響應團隊，負責在我們的劍橋和諾伍德工廠實施安全措施測試。這包括定期進行新冠肺炎檢測、體温和健康篩查，以及實施數字工具以便於追蹤接觸者並提供個人防護裝備。在整個大流行期間，我們的大部分勞動力都儘可能地遠程工作。我們還實施了遠程招聘和入職計劃，以促進2020年遠程工作環境中的大量招聘。2020年12月，在收到食品和藥物管理局對我們的新冠肺炎疫苗的緊急使用授權後，我們向我們的員工和他們的成年家庭成員提供了疫苗，以幫助確保我們業務的連續性，因為我們生產疫苗的關鍵性質。
我們的員工中沒有工會代表，也沒有員工與我們達成集體談判協議，除了在西班牙的少數員工，他們受到管理某些福利的集體談判協議的保護。我們認為我們的員工關係很好。
我們相信我們的員工敬業度很高，我們和我們的員工已經得到了外部團體進行的調查的認可。科學在過去六年中，《雜誌》每年都將我們評為最佳僱主。我們通過供應商提供的敬業度軟件來衡量員工敬業度，使用經過驗證的外部基準來跟蹤每個季度的員工敬業度因素。
我們吸引和留住人才的方法
我們致力於確保我們的員工在Moderna的職業生涯充滿目標、成長和成就感。我們相信，在Moderna的職業生涯為以下人員提供了機會：
•影響：我們的人民將有機會從事創新能力和對人民生活影響範圍無與倫比的工作。
•生長：對於求知慾強的人，我們提供了難以置信的成長機會。作為科學家和領導者，我們投資於我們人民的發展。
•健康度：我們致力於員工及其家人的健康和福祉，提供家庭友好型福利和健康機會。
•包容性環境：我們相信將一系列不同的觀點和背景聚集在一起並創造一種慶祝和利用差異的環境的好處。
•令人信服的獎勵：為了吸引和留住最優秀的人才，我們提供有競爭力的獎勵，幫助推動開創性工作，並允許員工分享我們將共同創造的價值，包括通過我們的股權計劃。
我們培訓員工的方法
我們已經為我們的員工建立了一套結構化的培訓課程，名為Moderna大學，並有一支專門為Moderna大學開發課程和開展活動的全職團隊。Moderna大學的目標是讓每一位員工都非常熟悉我們的核心技術，並能夠學習可能進一步支持我們的科學的技術。此外，Moderna大學還專注於通過管理和領導力培訓培養強大的領導者。Moderna大學有四個核心區域，包括：
•專業發展：包括我們員工的現場培訓計劃，例如領導力、改善人際溝通的工具和項目管理。
•數字化學習圖書館：我們建立了一個各種科學材料的在線視頻庫，我們的員工可以靈活地訪問。該內容包括：
◦外部發言者在內部舉辦的科學研討會上的發言；
◦在外部大學開設科學課程；以及
◦點對點視頻系列，其中內部專家提供他們在團隊中處理的複雜主題的介紹性視圖。
•學習管理系統：我們部署了一個數字系統來跟蹤和管理我們每個員工的培訓計劃。培訓內容是數字化開發的，並提供給我們的員工。
•新員工入職培訓：這項計劃旨在為所有新員工提供培訓。在培訓期間，新員工與管理團隊和高級職能領導會面，以瞭解公司和職能活動。
為了進一步發展和留住我們的員工隊伍，我們定期進行人才評估，以確定組織內的關鍵人才。我們使用這些數據為關鍵的當前和潛在的未來領導者提供特定的發展機會，並支持我們針對關鍵角色的定期繼任規劃活動。這些措施共同確保我們對我們的員工隊伍有充分的瞭解，並確保我們擁有培養未來領導者的人才管道。
企業社會責任
為了實現信使核糖核酸科學的承諾，為患者創造新一代變革性藥物，我們擴大了運營規模，投資於研究，並聘請了頂級人才。隨着我們的不斷成熟，我們認為制定長期計劃非常重要，以強調我們對企業社會責任的承諾。有關我們為支持企業社會責任承諾而採取的一些措施的説明，請參考我們網站的“公民身份”部分，該部分可在www.mediateNatx.com上找到。
競爭
生物技術和製藥行業利用迅速發展的技術，具有激烈競爭的特點。此外，還非常重視知識產權和專有產品。
我們相信，將信使核糖核酸作為一種藥物，再加上我們在信使核糖核酸技術、藥物發現、開發和製造方面的能力，為我們提供了競爭優勢。然而，我們將繼續面臨來自不同來源的競爭，包括大型製藥公司、生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。對於我們最終商業化的任何產品，我們不僅將與現有療法競爭，還將與未來可能出現的新療法競爭。
我們的新冠肺炎疫苗在市場上面臨着激烈的競爭，特別是來自運營歷史更長、在生產和營銷藥品方面擁有豐富經驗的老牌製藥公司。我們新冠肺炎疫苗的銷售競爭會受到一系列因素的影響，包括：我們疫苗在預防新冠肺炎方面的效力(特別是在預防新冠肺炎嚴重病例方面)；我們疫苗或疫苗未來版本有效抵禦SARS-CoV-2病毒變異的能力；對我們疫苗效力的看法；對疫苗潛在副作用、安全性或耐受性的擔憂；基於信使核糖核酸的技術的新穎性；我們疫苗的儲存和處理條件以及分發的容易或困難；我們的新冠肺炎疫苗需要兩劑，而某些競爭對手的疫苗可能只需要一劑。我們新冠肺炎疫苗未來的競爭力還可能取決於我們是否成功地將其與季節性流感等其他疫苗相結合，以及我們的競爭對手在這些努力中是否成功。我們的競爭地位也可能受到這樣一個事實的影響，即與某些競爭對手相比，我們沒有那麼長的製藥產品生產歷史或現有的商業關係。
我們在製藥和生物技術行業展開競爭。還有更多的公司正在研究信使核糖核酸藥物，其中一些已經商業化。擁有核糖核酸計劃的公司包括BioNtech(已與輝瑞合作生產新冠肺炎疫苗並將其商業化)和CureVac(也在開發新冠肺炎疫苗)。其他競爭對手包括eTheRNA免疫療法和Translate Bio，那些擁有臨牀前計劃的公司包括Arcturus Treeutics、Esris、Genevant Sciences、Stemirna Treeutics和葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)。我們還在新冠肺炎疫苗市場上與其他製藥公司競爭，這些公司沒有使用基於mRNA的技術，包括阿斯利康和強生等。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及藥品和生物製品的進出口等進行監管。一般來説，在一種新藥或生物製劑上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特有的格式，提交審查並得到監管機構的批准。
美國藥物和生物製品開發
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品和生物製品進行監管，根據FDCA、公共衞生服務法案(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、吊銷執照、臨牀封存、無標題或警告信、自願或強制性產品召回、市場撤回、產品扣押、全部或部分
暫停生產或銷售，禁令，罰款，拒絕政府合同，恢復原狀，返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。
我們的研究藥物和任何未來的研究藥物必須通過生物製品許可證申請或新藥申請或NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：
•按照適用法規完成廣泛的臨牀前研究，包括按照GLP要求進行的研究；
•向FDA提交IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在每個臨牀試驗開始之前，由機構審查委員會或IRB或每個臨牀試驗地點的獨立倫理委員會批准；
•根據適用的IND法規、良好的臨牀實踐或GCP要求以及其他與臨牀試驗相關的法規進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定研究產品對每個建議適應症的安全性和有效性；
•向FDA提交BLA或NDA；
•FDA在收到BLA或NDA後60天內決定接受申請複審；
•令人滿意地完成FDA對生產生物或藥物的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估符合cGMP要求的情況，以確保設施、方法和控制足以保持生物或藥物的特性、強度、質量和純度；
•FDA可能對產生支持BLA或NDA的數據的臨牀試驗地點進行審計；
•支付FDA審查BLA或NDA的使用費；以及
•在美國進行任何生物或藥物的商業營銷或銷售之前，FDA對BLA或NDA的審查和批准，包括考慮任何FDA顧問委員會的意見。
臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財政資源，我們不能確定我們的研究藥物和任何未來研究藥物的任何批准是否會及時或根本不會獲得批准。
臨牀前研究
在對任何生物或候選藥物(包括我們的候選產品)進行人體測試之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。
臨牀試驗
臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求向健康志願者或患者提供研究產品，通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有患者對其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。有關某些臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。
除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，涉及重組或合成核酸分子的某些人類臨牀試驗歷史上一直受到美國國立衞生研究院(NIH)生物技術活動辦公室或OBA的重組DNA諮詢委員會(RAC)的審查
涉及重組DNA分子的研究指南，或NIH指南。2018年8月17日，美國國立衞生研究院在《聯邦登記冊》上發佈了一份通知並發表了一份公開聲明，建議改變基因治療試驗的監督框架，包括修改適用的NIH指南，以修改RAC在基因治療產品的人類臨牀試驗方面的角色和責任，並就其擬議的修改徵求公眾意見。在2018年10月16日結束的公眾評議期內，美國國立衞生研究院宣佈，它將不再接受新的人類基因轉移方案作為方案註冊過程的一部分進行審查，也不再召集RAC審查個別臨牀方案。2019年4月，NIH宣佈了反映這些擬議變化的更新指南，並澄清這些試驗將繼續受到FDA的監督和其他臨牀試驗法規的約束，地方層面的監督將繼續遵循NIH指南中的規定。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。儘管NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。
希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持BLA或NDA。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。
臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。
•第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或受疾病影響的患者，他們最初接觸單劑，然後接觸多劑候選產品。這些臨牀試驗的主要目的是評估候選產品的新陳代謝、藥理作用、副作用耐受性和安全性。
•第二階段臨牀試驗通常涉及對受疾病影響的患者進行研究，以評估概念證明和/或確定用於後續研究的劑量方案(S)。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，識別可能的不良反應和安全風險，並進行初步療效評估。
•第三階段臨牀試驗通常涉及多個地點的大量患者，旨在提供必要的數據，以證明該產品對其預期用途的有效性、使用中的安全性，並建立該產品的總體益處/風險關係，併為產品標籤提供充分的基礎。
2018年8月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人體臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發》的指南草案，其中概述了藥物開發商如何在腫瘤學藥物開發的早期階段利用通常稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，即第一個人體臨牀試驗，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高藥物開發的效率，減少開發成本和時間。
批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准BLA或NDA的條件。
除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究或動物或動物的發現後15天提交給FDA和調查人員。體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，表明對人類受試者有重大風險的測試，以及任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。
第一階段、第二階段、第三階段和其他類型的臨牀試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。此組提供
根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，其中，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明研究藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。
FDA審查程序
在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為BLA或NDA的一部分提交給FDA，以及建議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。BLA是一種批准一種或多種特定適應症的生物製劑上市的請求，必須包含該生物製劑的安全性、純度和效力的證明。新藥的保密協議必須包含該藥物的安全性和有效性的證據。營銷應用可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的否定和模糊結果，以及積極的發現。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在生物或藥物在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA或NDA的批准。
根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA或NDA都必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不評估BLAS或NDA的使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。
FDA在接受提交的BLA和NDA之前審查所有提交的BLA和NDA，並可能要求提供更多信息，而不是接受BLA或NDA的申請。FDA必須在收到BLA或NDA後60天內做出決定，接受BLA或NDA備案，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA或NDA進行深入審查。根據FDA根據PDUFA商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對新分子實體的原始BLA或NDA的初步審查，並對申請人做出迴應，以及自指定用於優先審查的原始BLA或NDA的提交日期起計6個月。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLA和NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。
在批准BLA或NDA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。
FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。此外，FDA可以將新產品的申請或提出安全性或有效性難題的產品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。在FDA對BLA或NDA進行評估後，它將發佈一封批准信或一封完整的回覆信。批准函授權該生物或藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的BLA或NDA中的所有具體缺陷。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定BLA或NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。
在提交BLA或NDA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定本身不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻的方式顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者在藥品供應問題的情況下。然而，競爭對手可能會獲得針對同一適應症的不同產品或針對不同適應症的相同產品的批准；在後一種情況下，因為醫療保健專業人員可以自由開出用於標籤外用途的產品，所以競爭對手的產品可以用於孤立適應症，儘管我們是孤兒排他性的。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同藥物和相同適應症的批准，我們正在尋求批准，或者如果我們的產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，那麼我們的產品獨家審批也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果我們尋求上市批准的適應症比我們獲得的孤兒藥物指定更廣泛，我們可能沒有資格獲得孤兒藥物排他性。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是完全相同的。
加快開發和審查計劃
FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快車道指定。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。贊助商可以在獲得BLA或NDA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於BLA或NDA前的會議。任何提交FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。任何治療嚴重或危及生命的疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，與現有療法相比，它將在安全性和有效性方面提供顯著改善。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的新藥或生物申請，以努力促進審查。
如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它也有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的效果。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果FDA得出結論，被證明有效的藥物或生物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用，它將要求採取它認為必要的上市後限制，以確保該產品的安全使用。如果FDA確定不符合批准條件，FDA可以撤回對該藥物或生物藥物的加速批准。
此外，如果一種藥物或生物製劑打算單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物或生物製劑可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。
即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。
緊急使用授權(EUA)
衞生與公眾服務部部長可授權未經批准的醫療產品，包括疫苗，在美國政府指定的實際或潛在緊急情況下銷售。新冠肺炎疫情已被指定為國家緊急狀態。緊急情況宣佈後，衞生與公眾服務部部長可授權簽發，FDA專員可根據FDCA建立的標準，為特定產品的使用簽發EUA，包括當沒有足夠的、批准的和可用的替代產品時，所涉產品可能在診斷、治療或預防嚴重或危及生命的疾病方面有效。EUA受到額外的條件和限制，並且是特定於產品的。當作為EUA基礎的緊急確定終止時，EUA終止。EUA不是獲得FDA批准、許可或產品許可的長期替代方案。FDA可能會因各種原因撤銷EUA
原因，包括確定基本的衞生緊急情況不再存在或需要這種授權，因此無法預測EUA可能保留多長時間。
兒科信息
根據修訂後的《兒科研究平等法》，BLA或NDA或補充BLA或NDA必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。計劃提交一種藥物的營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃或PSP，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘早提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。
上市後要求
在新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄保存活動、不良體驗報告、遵守促銷和廣告要求，其中包括限制將產品推廣用於未經批准的用途或患者羣體(稱為“標籤外使用”)，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。處方藥和生物宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果對藥物或生物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或NDA或BLA或NDA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。
FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求風險評估和緩解策略，或REMS，以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA或NDA的贊助商必須提交建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准BLA或NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改藥物的批准標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施，包括實施REMS或進行上市後研究，以評估新發現的安全問題。如果不符合監管標準，或者如果在最初的營銷後出現問題，產品批准可能會被撤回。
FDA法規要求產品在特定批准的設施中生產，並符合cGMP法規。除了我們自己的生產設施外，我們還依賴並預計將繼續依賴第三方按照cGMP法規生產一定數量的臨牀和商業產品。我們和這些製造商必須遵守cGMP法規，其中包括質量控制和質量保證、記錄和文件的保存以及調查和糾正任何cGMP偏差的義務。參與生產和分銷獲批藥物或生物製劑的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以遵守cGMP要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。發現違規情況，包括不符合cGMP法規，可能會導致執法行動，並且在批准後發現產品存在問題可能會導致對產品、製造商或已批准BLA或NDA持有人的限制，包括召回。
美國專利期限恢復和市場排他性
根據FDA批准我們的研究藥物和任何未來研究藥物的時間、持續時間和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據藥品價格競爭和專利保護法獲得有限的專利期限延長。
1984年的定期恢復法案，通常被稱為哈奇·韋克斯曼修正案。Hatch Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期，作為對產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期與BLA或NDA的提交日期之間的時間的一半，加上BLA或NDA的提交日期與該申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格獲得這種延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關BLA或NDA的提交所涉及的其他因素。
FDCA下的營銷排他性條款也可能推遲某些營銷申請的提交或批准。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物的簡化新藥申請或ANDA。FDCA還向第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供為期五年的美國境內非專利市場獨家經營權。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。
在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查，無論該藥物是用於與原始創新者藥物相同的適應症，還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或擁有參考批准所需的所有數據的合法權利。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。三年和五年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，這些試驗是證明安全性和有效性所必需的。
根據2009年《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCI Act)，為被證明與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品建立了一個簡短的批准途徑。PHSA的這項修正案在一定程度上試圖將重複檢測降至最低。生物相似性可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明，它要求生物製品與參考產品高度相似，儘管臨牀上沒有活性成分的微小差異，並且產品與參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。可互換性要求生物製品與參比產品在生物上相似，並且在任何給定的患者身上，該產品可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，產品和參比產品可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物製品而不進行這種替代或切換而降低療效的風險。
參考生物製品被授予自該產品首次獲得許可之日起12年的數據獨佔權，FDA將不接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起四年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。
兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果授予兒科專營權，將把現有的監管專有期增加6個月。這六個月的排他性可能是基於自願完成的兒科試驗，根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”。
歐盟藥品開發
在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。
與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在目前的制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(EC)。根據現行制度，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的會員國的國家藥品管理局和歐洲藥品監督管理局報告。
歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督，並增加其透明度。2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。預計新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號將在通過獨立審計確認臨牀試驗信息系統(CTIS)的完整功能後適用，CTIS是該條例預見的歐盟臨牀試驗的中央門户和數據庫，目前預計將於2021年12月進行。它將徹底改革歐盟目前的臨牀研究審批制度。具體地説，新法規將直接適用於所有成員國(因此不需要每個成員國的國家實施立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀研究的批准。例如，新規例規定了簡化的申請程序，只需一個點，並嚴格規定臨牀研究申請的評估期限。
兒科調查計劃
根據第1901/2006號條例(EC)第1901/2006號法規，未經歐盟授權的人用醫藥產品的上市授權申請只有在包括兒科研究計劃或PIP時才被視為有效，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP或豁免申請應在產品開發階段早期且不遲於健康受試者完成人體藥代動力學研究後提交，並應與同意請求一起提交，除非是正當合理的情況。第一階段藥代動力學研究的結束可以與最初的耐受性研究或成人第二階段研究(概念驗證研究)的開始相一致；在任何情況下，PIP的提交都不能在關鍵試驗或驗證性(第三階段)試驗開始之後提交。
兒科委員會是在社區一級設立的科學委員會，應根據《兒科用藥品條例》對提交給它的藥品的任何PIP、豁免和延期的內容進行評估，並就此提出意見。
歐洲藥品審查和審批
在由歐盟27個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(EEA)，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。
共同體MA由歐盟委員會根據EMA人用藥品委員會(CHMP)的意見通過集中程序頒發，並在EEA的整個領土上有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥品、孤兒藥品、基因療法、體細胞療法或組織工程藥物等高級治療藥物，以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的醫藥產品，集中程序是強制性的。對於那些不強制使用集中程序的產品，如果該產品含有歐洲藥品管理局尚未授權的新活性物質，或者申請人可以證明該產品構成了一項重大的治療、科學或技術創新，或者對於歐洲水平的患者來説，集中程序符合患者的利益，則申請人可以選擇使用集中程序。
國家營銷授權由歐洲經濟區成員國的主管當局頒發，僅涵蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售，這種國家營銷授權可以通過相互認可程序在另一個成員國得到承認。如果產品在申請時尚未在任何成員國獲得國家營銷授權，則可以通過以下方式在各個成員國同時獲得批准
分散的程序。根據分權程序，向尋求銷售授權的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，其中一個由申請人選擇作為參考成員國或RMS。RMS的主管當局準備一份評估報告草案、一份產品特性概要草案或SPC以及一份標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(稱為有關成員國)批准。如果相關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重風險，對RMS建議的評估、SPC、標籤或包裝沒有提出異議，則該產品隨後在所有成員國(即RMS和相關成員國)獲得國家營銷授權。
根據上述程序，在批准銷售授權之前，歐洲經濟區管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險效益平衡進行評估。
既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經脱離歐盟，英國將不再受集中的MA覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國MAS。從2021年1月1日起的兩年內，英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國MA。然而，仍將需要單獨的申請。
歐洲排他性
在歐洲經濟區，授權營銷的新創新產品(即參考產品)在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。在數據排他期內，仿製藥或生物相似藥申請人在申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前或臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐洲藥品管理局獲得授權之日起八年內。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這10年的頭8年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，則整個10年的期限將延長到最多11年，這些新的治療適應症在獲得授權之前的科學評估中被確定為與目前批准的療法相比具有顯著的臨牀益處。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於具有完全獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包的應用程序的營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。
歐洲孤兒指定和排他性
在歐洲藥品管理局，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療影響歐盟社區不超過每10,000人中有5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，或者藥物的開發不太可能產生足夠的回報以證明其開發所需的投資是合理的，以及在每一種情況下，沒有批准令人滿意的診斷、預防或治療方法(或者，如果存在方法，產品將對受影響的人產生重大好處)。
在歐洲藥品管理局，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在藥品獲得批准後授予10年的市場排他性。如果在第五年結束時確定不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。在市場獨佔期內，只有在下列情況下，才可向同一治療適應症的“類似藥品”授予上市授權：(I)第二申請人能夠證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權產品的營銷授權持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品；或(Iii)授權產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒醫藥產品。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
歐洲數據收集
在歐盟，個人健康數據的收集和使用受《數據保護指令》的規定以及截至2018年5月的《通用數據保護條例》（GDPR）的管轄。該指令規定了與個人數據相關的個人的同意、向個人提供的信息、向國家數據保護主管部門通知數據處理義務以及個人數據的安全性和機密性有關的幾項要求。數據保護指令和GDPR也對個人數據從歐盟轉移到美國施加了嚴格的規定。不遵守數據保護指令、GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法律的要求可能會導致罰款和其他行政處罰。GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，並對違反數據保護規則的行為處以鉅額罰款。GDPR法規可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和義務，我們可能會被要求建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
歐洲聯盟藥品營銷
與美國的《反回扣法》禁令非常相似，歐盟也禁止向醫生提供利益或優勢，以誘使或鼓勵醫生開具處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用藥品。違反歐盟相關法律可能導致鉅額罰款和監禁。
在有限的情況下，可以向醫生付款，在某些歐盟成員國，這種付款必須公開披露。此外，與醫生就提供服務達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或歐盟各成員國的監管機構並得到批准。這些要求在歐盟成員國適用的國家法律、行業守則或專業行為守則中有所規定。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
英國脱歐與英國的監管框架
2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟（通常稱為Brexit）。此後，2017年3月29日，該國正式通知歐盟其打算根據《里斯本條約》第50條退出。英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。過渡期於2020年2月1日開始，在此期間，歐盟製藥法仍適用於英國，但於2020年12月31日結束。由於英國涵蓋藥品質量、安全性和有效性、臨牀試驗、上市許可、商業銷售和藥品分銷的監管框架源自歐盟指令和法規，英國脱歐可能會對英國未來適用於產品的監管制度以及候選產品的批准產生重大影響，因為英國立法目前可能與歐盟立法存在差異。英國脱歐將如何影響英國對候選產品和產品的長期監管要求，還有待觀察。MHRA最近發佈了詳細的行業和組織指南，從2021年1月1日起，過渡期已經結束，隨着英國對醫藥產品的監管立場隨着時間的推移而更新。
世界其他地區法規
對於歐盟和美國以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲、中東或亞洲國家，各國對臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求各不相同。此外，臨牀試驗必須按照GCP要求和適用的監管要求以及源於赫爾辛基宣言的倫理原則進行。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停或撤銷監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制或刑事起訴等處罰。
其他醫保法
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人，包括聯邦醫療保險和醫療補助等政府付款人，將在我們獲得營銷批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。
•《反回扣條例》(AKS)規定，任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，以現金或實物的形式，直接或間接地索要、接受、提供或支付任何報酬，旨在誘導或獎勵轉診，包括購買、推薦、訂購或處方特定藥物或任何其他商品或服務，而這些報酬可能是根據聯邦醫療保險或醫療補助計劃支付的，這是非法的。違反這項法律的人最高可被判處五年監禁、刑事罰款、行政民事罰款，並被排除在聯邦醫療保健計劃之外。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。
•聯邦虛假索賠法案對個人或實體(包括製造商)施加民事處罰，包括通過民事舉報人或準訴訟，除其他外，個人或實體(包括製造商)故意提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款索賠，或對虛假索賠的付款作出虛假陳述或記錄材料，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。政府可能會認為製造商通過向客户提供不準確的賬單或編碼信息或在標籤外宣傳產品等方式，“導致”提交虛假或欺詐性索賠。就《虛假申報法》而言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠屬於虛假或欺詐性索賠。我們未來的營銷和活動與報告我們產品的批發商或估計零售價、報告用於計算醫療補助返點信息的價格以及其他影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的信息，以及我們產品和任何未來研究藥物的銷售和營銷有關，都受到這項法律的審查。
•1996年的《健康保險攜帶和責任法案》，或HIPAA，對故意和故意執行計劃，或試圖執行計劃，以欺詐任何醫療福利計劃，包括私人付款人，或偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或作出任何與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大虛假陳述等施加刑事和民事責任。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。
•HIPAA經2009年《衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其各自的實施條例修訂，除其他事項外，對承保實體及其業務夥伴提出了與個人可識別的健康信息的隱私和安全有關的具體要求，包括強制性合同條款和要求實施此類信息的技術保障措施。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。
•作為《患者保護和平價醫療法案》(ACA)的一部分，《醫生支付陽光法案》對某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商提出了新的年度報告要求，這些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商可以根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃支付費用，用於向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院提供的某些付款和“價值轉移”，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者，如醫生助理和護士從業人員進行的價值轉移。
•類似的國家和外國的欺詐和濫用法律法規，如國家反回扣和虛假索賠法律，其範圍可能更廣，適用於無論付款人對其施加各種義務。這類法律由各種國家機構和私人行動執行。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和相關的聯邦政府合規指南，要求藥品製造商向醫生和其他醫療保健提供者報告與付款和其他價值轉移有關的信息，並限制營銷行為或要求披露營銷支出。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全進行管理。這樣的數據隱私和安全法律可能在很大程度上不同，而且往往不會被HIPAA先發制人，從而使合規工作複雜化。例如，在加利福尼亞州，2020年1月1日生效的加州消費者保護法(CCPA)為覆蓋的企業建立了新的隱私框架，方法是擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權利，對
收集未成年人的消費者數據，併為違反《反海外腐敗法》的行為以及未能實施合理的安全程序和做法以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架。此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案(CPRA)。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務，這些義務定於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。雖然HIPAA管轄的臨牀試驗數據和信息目前不受CCPA和CPRA當前版本的約束，但其他個人信息可能適用，對CCPA和CPRA的可能更改可能會擴大其範圍。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一些調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，監禁，交還，將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，聲譽損害，額外的監督，以及報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。
當前和未來的醫療改革立法
在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的研究藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得上市批准的研究藥物的能力。例如，ACA包含的條款使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，並可能通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃、為某些聯邦醫療保險D部分受益人提供強制性折扣以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取的年費來降低藥品的盈利能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何戰略合作伙伴可能獲得的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。
自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。例如，ACA的各個部分目前正在美國最高法院面臨法律和憲法挑戰，特朗普政府發佈了各種行政命令，取消了成本分攤補貼和各種條款，這些條款將給各州帶來財政負擔，或者給個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來成本、費用、税收、罰款或監管負擔。此外，國會還提出了幾項旨在大幅修改或廢除ACA的立法。目前尚不清楚ACA是否會被推翻或進一步修改，特別是考慮到新政府。我們無法預測ACA的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響。
此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施：
•2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等法案為國會削減開支制定了措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，該措施於2013年4月生效，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2021年3月31日暫停。擬議中的立法如果獲得通過，將把這一暫停措施延長至大流行結束。
•2012年的《美國納税人救濟法》減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。此外，聯邦政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷，以及要求用仿製藥取代品牌處方藥，以限制政府支付的醫療成本的增長。例如，聯邦政府已通過立法，要求製藥商向某些實體和政府付款人提供回扣和折扣，以參與聯邦醫療保健計劃。此外，上屆政府發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的“藍圖”，其中包含了增加製造商競爭、增加某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價和降低消費者支付的藥品自付成本的額外建議。雖然任何擬議的措施都需要通過額外的立法授權才能生效，但國會已經表示，它將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
美國個別州也越來越積極地通過立法和實施法規，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
美國的包裝和分銷
如果我們的產品向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供，則適用額外的法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。
醫藥產品的分銷受到其他要求和條例的約束，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，旨在防止未經授權銷售醫藥產品。
如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。
法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。
其他美國環境、健康和安全法律法規
我們可能會受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
企業信息
我們於2016年7月22日根據特拉華州的法律註冊成立。我們是Moderna有限責任公司的權益繼承人，該有限責任公司於2013年根據特拉華州法律成立。Moderna是Moderna治療公司的利益繼承者，Moderna是特拉華州的一家公司，於2009年以旗艦先鋒公司的名義成立為Newco LS18，Inc.2018年8月，我們從Moderna更名為Moderna。我們的主要公司辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市科技廣場02139號，我們的電話號碼是(617)714-6500。
我們的包括投資者關係欄目www.investors.co.com.cn和公司博客www.weisco.com.cn/Moderna的網站，以及我們的社交媒體渠道：臉書，www.facebook.com/centornatx；推特，www.twitter.com/慢放；包含大量關於我們的信息，包括為投資者提供的財務和其他信息。我們鼓勵投資者訪問這些網站和社交媒體渠道，因為信息經常更新，新信息也會被分享。我們網站上和我們通過社交媒體渠道披露的信息不會以引用的方式納入本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的任何其他文件中。
我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年證券交易法(修訂後的證券交易法)或交易法向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修正。這些報告包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K的當前報告，以及對根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修訂。在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供這些信息。
美國證券交易委員會還維護一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的有關我們和其他發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網址是http://www.sec.gov.
第1A項。風險因素
投資我們的普通股涉及很高的風險。在投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中的所有其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”。我們下面描述的任何風險因素都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。如果這些風險或不確定性中的一個或多個實際發生，導致您的全部或部分投資損失，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能損害我們的業務。本年度報告中關於Form 10-K的某些陳述為前瞻性陳述。見本年度報告中題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的Form 10-K部分。
與新冠肺炎和我們的抗SARS-CoV-2病毒疫苗mRNA1273的開發有關的風險
雖然我們已經獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權以及美國境外監管機構的其他臨時、臨時或有條件的授權，但我們可能會在與我們現有的或潛在的合同義務相一致的情況下生產或成功將疫苗商業化方面遇到困難。
為了應對由SARS-CoV-2引起的全球大流行，我們正在致力於我們的新冠肺炎疫苗的快速製造和持續的臨牀測試。雖然我們已經從美國FDA獲得了緊急使用授權(EUA)，並從美國以外的監管機構(包括加拿大、英國、歐盟、瑞士、卡塔爾、以色列和新加坡)獲得了分發新冠肺炎疫苗的其他授權，但我們可能會在現有供應協議中規定的時間表和數量上遇到困難，這些潛在的困難也可能會阻礙我們成功簽署或履行未來的新冠肺炎疫苗供應協議。我們將有效疫苗商業化的能力取決於我們的製造能力的成功，無論是在我們自己的製造設施，還是我們製造夥伴的製造能力，我們迅速擴大了製造能力，以應對大流行，並與我們的疫苗開發和臨牀測試同步進行。我們還投入了大量的財力和人員來開發、製造和分銷我們的新冠肺炎疫苗，包括支持擴大生產，以使我們能夠應對大流行，這可能會導致我們的其他開發計劃延遲或以其他方式負面影響，儘管新冠肺炎作為全球衞生問題的壽命和程度存在不確定性。我們為全球健康威脅分配大量資源--包括管理和財政資源--可能會對我們的業務產生負面影響，而我們的疫苗可能對這種威脅並不完全有效，最終可能被證明是不成功或無利可圖的。此外，儘管我們與美國和外國政府簽訂了新冠肺炎疫苗供應協議，但不能保證我們的疫苗將被批准在此類供應協議涵蓋的所有國家進行分銷和商業使用。
儘管我們有專門的製造設施，但我們沒有足夠的製造基礎設施來支持新冠肺炎疫苗的全球推廣。例如，我們已經與龍沙有限公司達成戰略合作，以增加我們的新冠肺炎疫苗的產量。我們還與Catalent，Inc.合作，在美國大規模、商業地生產我們的新冠肺炎疫苗，並與Labatorios Farmacéuticos Rovi，S.A.或Rovi，以及Recipharm合作，大規模地、商業地生產mR-1273mRNA-1273mRNA，從Rovi在西班牙的工廠和Recipharm在法國的工廠供應到美國以外的市場。我們已經與其他合作伙伴接洽，未來可能需要與其他合作伙伴接洽，包括合同製造組織、政府和非政府組織，以及其他資金和製造來源，以幫助滿足我們的能力需求，以支持我們的全球推廣。在2020年前，我們以前沒有為任何產品的商業發佈而推動我們的組織，在具有緊迫、關鍵的全球需求的大流行環境中這樣做會帶來額外的挑戰，如分銷渠道、知識產權糾紛或挑戰，以及需要在全球範圍內建立具有相關技能的團隊。我們還可能面臨挑戰，難以獲得足夠數量的原材料來支持對我們新冠肺炎疫苗的需求。我們可能無法有效地創建能夠充分支持需求的疫苗供應鏈，因為我們依賴於我們的第三方合作者能夠滿足需求。我們的任何第三方合作伙伴遇到的任何產能問題或延遲都可能導致我們無法履行我們的新冠肺炎疫苗供應協議下的特定產品數量或交貨時間義務。此外，隨着我們繼續擴大我們的商業發射努力，我們將遇到重大的額外資本需求。雖然我們與BARDA的合作和來自客户合同的收入將幫助我們滿足這些資本要求，但額外的投資將是必要的，無論是來自我們自己的資本資源還是通過與其他公司的合作。我們不能保證這些新的挑戰和要求中的任何一項都將得到及時或根本的滿足。
此外，另一方可能最終成功生產出更有效的新冠肺炎疫苗或其他治療方法。特別是，鑑於媒體對當前大流行的廣泛關注，公共和私人實體正在努力盡快開發出新冠肺炎疫苗，包括阿斯利康、葛蘭素史克/賽諾菲、強生、諾華和輝瑞/生物技術。輝瑞/BioNTech疫苗在美國和其他地區(包括歐盟和英國)也獲得了EUA，包括阿斯利康疫苗在內的其他疫苗也已在其他地方獲得授權。
這些其他實體可能會開發出與mRNA1273或我們可能開發的任何其他新冠肺炎疫苗相比，更有效、成為護理標準、具有更廣泛的市場接受度、更安全或副作用更少或更少、更方便、開發成本更低、或者可能更成功地商業化的新冠肺炎疫苗。其中許多其他組織的規模比我們大得多，可以獲得更大的資金池和更廣泛的製造業基礎設施。較大的製藥和生物技術公司在其產品的臨牀測試和獲得監管批准方面擁有豐富的經驗，可能有資源進行大量投資，以加快候選疫苗的開發和商業化。如果競爭對手在我們完全擴大商業化能力之前開發並商業化一種或多種新冠肺炎疫苗，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。
其他實體的成功或失敗，或感知的成功或失敗，可能會對我們為新冠肺炎疫苗商業化努力獲得未來資金的能力產生不利影響。此外，如果我們的候選產品不能滿足政府對生物防禦產品的採購要求，我們可能無法有效競爭。
我們正在投入大量資源來擴大、開發我們的新冠肺炎疫苗並將其商業化，包括供美國政府和其他全球政府和商業合作伙伴使用。
我們將繼續努力實現我們新冠肺炎疫苗的大規模技術開發、在多個國家擴大生產規模和更大規模的部署。我們能夠生產和銷售的這種疫苗的劑量取決於我們成功和迅速擴大製造能力的能力，以及我們合同製造商的能力。為了支持擴大規模，我們已經並將需要繼續花費大量的資源和資本。我們可能需要，或者聯邦政府可能會要求我們從其他項目中轉移資源和資本。我們還可以通過合同安排和與第三方的合作來尋求和獲得大量額外資金。我們可能無法以有利的條款達成此類安排，或者根本不能達成此類安排，這將對我們開發、製造和分銷新冠肺炎疫苗的能力產生不利影響。
作為這項努力的一部分，BARDA承諾提供高達9.549億美元的資金，以啟動並支持在我們自己的IND下啟動和執行mRNA-1273的第二階段和第三階段臨牀試驗，以及在2020年擴大mRNA-1273的生產規模，以實現我們對大流行的應對。如果我們的資金協作者對資金承諾的分配擁有自由裁量權，我們最終可能不會收到全部承諾資金，並可能面臨支持我們的製造活動的額外資金的迫切需求。我們的資金協作者還可能對我們進行的臨牀試驗、製造活動或分銷活動施加限制或強制投入，這可能會在發生分歧時導致延誤。
我們已經並計劃繼續簽訂新冠肺炎疫苗的供應協議，其中包括購買者的現金定金。如果我們無法在相關司法管轄區成功獲得疫苗商業化的監管授權或批准，或者我們未能履行我們供應協議下的某些產品數量或交付時間義務，我們可能需要退還大部分押金，這可能會對我們的財務狀況產生重大和不利的影響。
我們已經發生了與分發我們的新冠肺炎疫苗相關的費用，隨着時間的推移，這些費用可能會增加。此類費用包括實施藥物警戒以收集、分析和監測安全數據以及識別和評估我們在全球各地司法管轄區接種的新冠肺炎疫苗的不良反應的成本。
此外，由於我們已經收到了新冠肺炎疫苗的歐盟協議並開始了商業化活動，在我們獲得全面的上市批准之前，我們有一種廣泛使用的疫苗在美國和其他國家流通。英國等其他國家的情況也是如此，在這些國家，批准了某種形式的緊急或有條件的批准，但不是完全的上市批准。意想不到的安全問題，包括我們在新冠肺炎疫苗的第一階段、第二階段或第三階段臨牀試驗中尚未觀察到的任何問題，可能會導致Moderna和我們未來的技術平臺遭受重大聲譽損害，以及其他問題，包括我們其他計劃的延遲，我們臨牀試驗的需要重新設計，以及需要大量額外的財政資源。
我們的新冠肺炎疫苗和FDA批准的EUA正在進行的臨牀研究中的陽性療效和安全性數據可能不能預測臨牀試驗的最終結果，這是可能推遲或阻止我們的疫苗獲得監管部門完全批准的眾多因素之一。
我們正在進行的新冠肺炎疫苗研究中公佈的積極療效和安全性數據是基於對這些研究的分析，雖然療效評估現在被認為是最終的，但有效性、有效性、安全性和免疫原性數據仍在繼續積累。正在進行的mrna-1273研究的進一步結果，以及數百萬接種了mrna-1273的人的經驗，可能表明與
迄今為止公佈的結果顯示，療效和抗體持久性可能會隨着時間的推移而減弱。此外，我們可能會在參與這些正在進行的臨牀研究的受試者中或在那些接種了mRNA-1273疫苗的個體中觀察到新的、更頻繁的或更嚴重的不良事件。此外，FDA和其他監管機構對我們的mRNA-1273臨牀試驗數據的解釋可能與我們對此類數據的解釋不同，FDA或其他監管機構可能要求我們進行額外的研究或分析。
用於評估為預防新冠肺炎而開發的候選疫苗的有效性的分析方法是最近才開發出來的，並正在繼續發展。這些檢測的驗證報告已經提交給監管機構進行審查。在對mRNA-1273的臨牀研究中，這些檢測的後續版本獲得的結果可能不像我們迄今獲得的結果那麼陽性。此外，用於在臨牀研究中對接受mna-1273mRNA的受試者產生的抗體水平進行基準測試的恢復期血清樣本，即新冠肺炎康復者的血液樣本，來自一小部分人，可能不能代表更廣泛的新冠肺炎康復者的抗體水平，特別是在變異株已經開始出現的情況下。與其他恢復期血清樣本中的抗體水平相比，未來對mRNA-1273的臨牀研究結果可能不會那麼陽性。對mRNA-1273的各種臨牀前動物研究正在進行中，包括在非人類靈長類動物中的臨牀前研究。如果在這些臨牀前研究中觀察到的安全性數據與臨牀研究中的安全性數據不一致，我們可能需要進行額外的mRNA-1273研究。除了美國FDA的EUA和其他司法管轄區的相關授權外，這些因素中的任何一個都可能推遲或阻止我們獲得對mRNA-1273的監管批准，包括生物製品許可證申請或BLA，並且不能保證mRNA-1273將以其他方式及時獲得批准(如果有的話)。
我們可能無法成功改造我們的新冠肺炎疫苗，或開發出未來版本的新冠肺炎疫苗，以對抗SARS-CoV-2病毒的變種，針對這些變種的疫苗市場可能無法發展。
我們目前的新冠肺炎疫苗是根據在武漢首次發現的SARS-CoV-2病毒的基因序列開發的，中國。隨着疫情的持續，SARS-CoV-2病毒繼續進化，新的或已在流通的病毒株可能會被證明比迄今的主要毒株更具傳播性，或導致更嚴重的新冠肺炎疾病。有一種風險是，mRNA-1273不能有效地保護SARS-CoV-2病毒的變異株，特別是在受體結合域和N-末端結構域發生突變的株，這些變異株表達尖峯蛋白的變異。雖然我們已經顯示出與我們測試的大多數變異株(包括在英國首次檢測到的B.1.1.7菌株)具有類似的中和效價，但我們確實看到B.1.351菌株(首次在南非檢測到)中的中和效價降低了6.4倍。對這種變異的最終保護作用尚不清楚，但我們正在積極努力減輕這種風險，方法是開始對mRNA-1273修飾的免疫原性進行非臨牀研究，旨在反映B.1.351變異的突變。然而，這些努力可能不會成功，如果我們的疫苗不能適應SARS-CoV-2病毒的這種或其他變體，除了對我們的財務業績產生不利影響外，還可能導致重大的聲譽損害。我們也有可能花費大量資源調整我們的新冠肺炎疫苗以抵禦SARS-CoV-2病毒的變種，但這種調整後的疫苗的市場沒有開發或需求與我們的預測或成本支出不符。
MRNA-1273的調控途徑在不斷進化，可能會導致意想不到的或不可預見的挑戰。
到目前為止，我們的新冠肺炎疫苗已經迅速通過了美國食品和藥物管理局的監管審查和歐盟程序，以及包括英國和歐盟在內的許多其他司法管轄區的審查和授權程序。各方為新冠肺炎創造和測試許多療法和疫苗的速度是非典型的，美國食品和藥物管理局或其他司法管轄區監管機構內部不斷演變或改變的計劃或優先事項，包括基於對新冠肺炎的新知識、疾病如何影響人體以及病毒的新變種的變化，可能會顯著影響我們的疫苗進一步授權或批准的監管時間表。我們無法確切地預計或預測授權或批准我們的更新版本的新冠肺炎疫苗或可能開發的對抗SARS-CoV-2病毒變種的疫苗所需的時間表或監管程序。
FDA有權授予EUA，允許在緊急情況下使用未經批准的醫療產品，以診斷、治療或預防嚴重或危及生命的疾病或狀況，而沒有足夠的、批准的和可用的替代方案。儘管我們的新冠肺炎疫苗(具體地説是mRNA1273)已經獲得了FDA的EUA，但在確定潛在的衞生緊急情況不再存在或需要此類授權的情況下，FDA可能會撤銷EUA，並且我們無法預測EUA將持續多久。這種撤銷可能會以各種方式對我們的業務產生不利影響，包括如果我們和我們的製造合作伙伴已經根據歐盟協議在供應鏈上進行了投資，以提供mRNA-1273，因此還沒有根據BLA獲得FDA的批准。
同樣，歐洲藥品管理局(EMA)已經批准了有條件的mRNA-1273的上市授權。EMA有權在公共衞生緊急情況下，根據沒有正常要求的全面臨牀數據，授予有條件的營銷授權，但在產品立即可用的好處超過以下事實固有的風險的情況下
還需要更多數據。有條件銷售授權是疫苗的正式銷售授權，涵蓋為歐盟生產的所有批次，但我們有義務在指定的時間期限內提供某些額外的信息和數據，作為授權的條件，如果我們不遵守這些條件，EMA可以採取監管行動。有條件營銷授權的有效期為一年，可以每年續簽，但EMA可能會決定不續簽我們的有條件授權。如果出現的新數據表明我們的疫苗的好處不會繼續超過其風險，EMA可以暫停或撤銷我們的授權。我們收到的針對mRNA-1273的類似授權，包括英國和加拿大的授權，都是臨時性的緊急授權，如果授權的條件不再適用，這些授權也可以同樣被撤銷。在沒有獲得分發疫苗的最終批准的情況下，任何此類撤銷分發mRNA-1273的臨時授權，都可能對我們實現現有或未來供應協議的全部財務利益的能力產生不利影響。
我們生產成功的疫苗並將其交付給客户的能力可能會受到一項或多項政府行動或幹預的影響，在新冠肺炎等全球衞生危機期間，這種情況更有可能發生。
鑑於新冠肺炎疫情的重大全球影響，一個或多個政府實體可能會採取直接或間接的行動，削弱我們在新冠肺炎疫苗方面的一些權利或機會，從而限制我們的經濟前景。在美國，1950年修訂的《國防生產法案》(以下簡稱《國防生產法案》)賦予美國政府的權利和權力，可能會直接或間接削弱我們自己在新冠肺炎疫苗方面的權利或經濟機會。我們現有和潛在的第三方服務提供商可能會受到政府實體的影響，這些實體可能會援引《國防生產法案》或其他潛在限制，對他們本來可能提供的所有或部分服務進行限制。截至2021年1月21日，總裁·拜登已經表示，他打算利用《國防生產法案》來最大限度地生產疫苗和疫苗用品，這一努力將優先考慮可能造成瓶頸的物資，包括玻璃瓶、塞子、注射器、針頭和將疫苗包裝到瓶子中的灌裝和完成能力。
對我們的第三方服務提供商施加限制或限制的政府實體可能會要求我們為我們的新冠肺炎疫苗或候選疫苗獲取替代服務來源。如果我們無法及時達成替代安排，或者如果該等替代安排不能以令人滿意的條款提供，我們將面臨新冠肺炎疫苗和候選疫苗的開發或生產延遲，費用增加，以及新冠肺炎疫苗或候選疫苗(如果獲得批准)的分銷或商業化延遲。
此外，我們與美國政府簽訂的新冠肺炎疫苗供應合同對我們在履行對美國政府的交付義務之前，出口從我們在美國的專用供應鏈生產的疫苗以服務美國以外市場的能力施加了某些限制。此外，各國政府威脅要阻止或限制在其領土上生產的新冠肺炎疫苗的出口，如果製造商推遲或未完全履行向這些國家政府交付的義務。我們或我們的合同製造合作伙伴生產新冠肺炎疫苗所在司法管轄區的政府可能會實施出口限制，禁止我們向其他司法管轄區的客户交付新冠肺炎疫苗訂單。這樣的限制也可能推遲或阻止疫苗的生產。實施出口管制可能會嚴重和不利地影響我們的製造活動、商業活動和財務業績。
此外，在全球衞生危機期間，如新冠肺炎大流行，需要控制疾病的傳播D、關閉或嚴格監管的國家邊界將給我們的開發和生產活動帶來挑戰和潛在的延誤，並可能需要我們採取戰略，在自給自足的國家或國際範圍內開發和生產我們的疫苗和候選疫苗L與之接壤，潛在的成本要高得多，而且公開發行的時間也更長。
我們業務的某些方面可能會受到持續的冠狀病毒大流行的不利影響。
新冠肺炎疫情對我們業務和經營業績的影響程度將在一定程度上取決於高度不確定和無法準確預測的未來事態發展，包括可能出現的關於新冠肺炎的新信息，包括SARS-CoV-2的潛在變種，以及為遏制新冠肺炎或應對其影響而採取的行動等。
新冠肺炎的蔓延導致了我們某些業務運營的延遲和中斷。我們的許多臨牀試驗都受到了大流行的影響。由於醫院或大學政策、聯邦、州或地方法規或限制的變化、醫院資源用於大流行工作的優先順序、旅行限制、對大流行環境中患者安全的擔憂或其他與大流行相關的原因，站點啟動、參與者招募和登記、參與者劑量、臨牀試驗材料的分發、研究監測和數據分析可能會暫停或延遲(或繼續暫停或延遲)。更具體地説，正如之前披露的那樣，我們的某些臨牀試驗受到了不利影響，導致註冊暫停或站點啟動延遲。隨着新冠肺炎的不斷傳播，一些參與者和臨牀研究人員可能無法遵守臨牀試驗方案。例如，隔離或其他旅行限制(無論是自願的還是必需的)已在許多國家實施，可能會阻礙參與者的行動，影響贊助商訪問研究地點，或中斷醫療服務，我們可能無法進行臨牀試驗。此外，如果新冠肺炎疫情繼續蔓延，我們的運營受到不利影響，包括由於設施准入限制或設施爆發，我們將面臨製造延遲、或現有協議違約和/或無法履行的風險。
與大流行相關的感染和死亡已經擾亂了並可能繼續擾亂美國的醫療保健和醫療保健監管系統。這種中斷可能會將醫療資源從我們的臨牀試驗中分流出來，或者實質性地推遲FDA和其他監管機構對我們臨牀試驗的審查和/或批准。這種幹擾導致我們的臨牀試驗的任何延長或取消優先順序或監管審查的延遲，都可能對我們的開發候選藥物的開發和研究產生重大影響。
我們目前利用第三方來製造原材料、部件、零部件和消耗品、執行質量測試和發運我們的產品。例如，我們依賴第三方製造商，如Lonza有限公司、Catalent Inc.和Rovi，以實現我們針對SARS-CoV-2病毒的mRNA疫苗(mRNA-1273)和其他產品(如McKesson)的大規模生產和/或灌裝/加工能力，用於運輸和分銷。我們還生產我們的開發候選藥物和研究藥物，並在我們的製造設施提供各種服務。我們的某些第三方製造商和供應商可能會因新冠肺炎疫情而暫停運營，或者在提供服務方面遇到延誤。如果我們或我們新冠肺炎疫苗、開發候選藥物或研究藥物供應鏈中使用的材料的任何第三方製造商或第三方受到新冠肺炎疫情造成的限制的不利影響，我們的供應鏈可能會中斷，從而限制我們生產新冠肺炎疫苗以及用於臨牀試驗、研發運營和商業化的研究藥物的能力。此外，我們的戰略合作伙伴因新冠肺炎疫情而經歷的延誤和中斷可能會對這些各方履行義務的能力產生不利影響，這可能會影響聯合控制下的開發候選藥物和研究藥物的臨牀開發或監管批准。
新冠肺炎的傳播已經在全球造成了廣泛的影響，包括企業和政府對旅行和檢疫政策的限制，可能會對我們的業務產生實質性的經濟影響，包括我們成功將新冠肺炎疫苗商業化的能力。由於大流行，我們可能很難達到商業銷售的預期。雖然疫情帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但它已經造成並可能導致全球金融市場進一步嚴重混亂，這可能會降低我們獲得資本的能力，無論是完全還是以有利的條件。此外，新冠肺炎擴散引起的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況以及我們的普通股價值產生重大不利影響。
目前的大流行或任何其他衞生流行病的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、我們的研究項目、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注情況。
與我們的業務相關的風險和創造新的藥品類別
我們試圖將我們的技術、生物學、執行和融資風險分佈在廣泛的治療領域、疾病狀態、計劃和技術上。然而，我們對風險的評估和方法可能不全面，也不能有效避免我們的一個或多個計劃或模式中的延誤或失敗。我們的一個或多個計劃或模式的失敗可能會對我們正在籌備的其他計劃或模式產生不利影響，並對我們的業務、運營結果和為我們的業務提供資金的能力產生重大不利影響。
我們正在創造一種基於信使核糖核酸的新藥，以改善患者的生活。從一開始，我們就設計了我們的戰略和操作，以實現mRNA在長時間範圍內跨越廣泛的人類疾病的全部潛在價值和影響。我們對我們的平臺、基礎設施和臨牀能力進行了投資，使我們能夠建立一個龐大的開發候選管道，其中許多正在進行臨牀試驗或擁有開放的IND。隨着我們的開發候選者和研究藥物的進展，我們或其他人可能會確定：我們的某些風險分配決策不正確或不充分；我們犯了平臺級的技術錯誤；個別項目或我們的mRNA科學總體上存在未知或低估的技術或生物風險；我們對如何發展基礎設施以支持我們的規模的選擇將導致無法生產用於臨牀試驗的研究藥物或以其他方式損害我們的製造；或者我們分配資源的方式使大筆投資無法收回，資本分配不受快速重新定向的影響。所有這些風險可能與我們當前和未來共享類似科學(包括信使核糖核酸科學)和基礎設施的項目有關，如果這些領域的重大決策被證明是不正確的或未得到優化，我們可能會對我們的業務和為我們的運營提供資金的能力產生實質性的不利影響，我們可能永遠不會意識到我們所認為的信使信使的潛力。
信使核糖核酸藥物僅被授權用於新冠肺炎的緊急或其他臨時或有條件的使用，不能保證任何其他信使核糖核酸藥物將因其他人或我們的努力而在未來獲得EUA或完全批准。由於這類新藥的新穎性，信使核糖核酸藥物開發具有很大的臨牀開發和監管風險。
除了歐盟藥品監督管理局和其他類似的新冠肺炎疫苗授權外，到目前為止，還沒有任何信使核糖核酸藥物獲得歐盟藥品監督管理局或美國食品和藥物管理局或其他監管機構的完全批准。我們或我們的戰略合作伙伴成功發現和開發其他信使核糖核酸藥物是高度不確定的，取決於許多因素，其中許多因素超出了我們或他們的控制。我們已經並將繼續做出一系列業務決策並承擔一定的風險，以推進我們的開發努力和流水線，包括與信使核糖核酸技術、交付技術和製造流程相關的決策，根據我們、我們的戰略合作伙伴或其他人的進一步工作，這些決策可能會被證明是不正確的。雖然我們已經收到了FDA對mRNA-1273的EUA，但可能永遠不會有產品的主要活性成分是批准用於緊急用途的授權之外的主要活性成分。我們的mRNA研究藥物在開發的早期階段看起來很有希望，但可能無法取得進展，臨牀上可能會遇到延誤，臨牀上可能會遇到困難，或者由於許多原因而無法上市，包括：
•發現潛在的信使核糖核酸藥物的努力可能不會成功；
•非臨牀或臨牀前研究結果可能顯示潛在的信使核糖核酸藥物不如預期的有效，或者有有害的或有問題的副作用；
•臨牀試驗結果可能顯示潛在的信使核糖核酸藥物不如預期的有效(例如，臨牀試驗可能無法達到一個或多個終點(S))，或者具有不可接受的副作用或毒性；
•我們任何一個臨牀項目的不良反應或與我們的信使核糖核酸或LNPs相關的不良反應可能會導致我們的一個或多個項目的延遲或終止；
•我們的翻譯模型在人類身上降低風險或預測結果的能力不足，特別是考慮到我們的研究藥物和開發候選藥物的每個成分可能對安全性、耐受性和療效具有依賴或獨立的影響，其中可能取決於物種；
•臨牀試驗的cGMP材料製造失敗或供應不足，或成本高於預期，可能會推遲或倒退臨牀試驗，或使基於信使核糖核酸的藥物在商業上失去吸引力；
•我們對這一新類別藥物和潛在藥物的製造工藝的改進可能不足以滿足我們研究藥物的臨牀或商業需求或臨牀試驗的法規要求；
•我們為優化cGMP材料的製造、測試或配方所做的更改可能會影響我們的研究藥物和開發候選藥物的安全性、耐受性和有效性；
•定價或報銷問題或其他推遲臨牀試驗或使任何基因藥物與其他療法相比不經濟或不具競爭力的因素；
•未能及時推進我們的計劃或獲得必要的監管批准，或延遲獲得此類批准，原因包括：緩慢或未能完成臨牀試驗登記、試驗參與者退出試驗、未能達到試驗終點、數據分析的額外時間要求、數據完整性問題、準備BLA或同等申請、與FDA或EMA的討論、監管機構對額外非臨牀或臨牀數據的請求，或者安全配方或製造問題，可能導致我們無法獲得足夠的資金；以及
•其他人的專有權利及其相互競爭的產品和技術可能會阻止我們的mRNA藥物商業化。
目前，FDA認為信使核糖核酸是一種基因治療產品。與某些不可逆地改變細胞DNA並可能成為副作用來源的基因療法不同，基於信使核糖核酸的藥物的設計不會不可逆轉地改變細胞DNA；然而，在基因療法中觀察到的副作用可能會對信使核糖核酸藥物的感知產生負面影響，儘管機制不同。此外，由於沒有以mRNA為主要活性成分的產品在授權範圍外被批准用於緊急用途，因此批准的監管途徑是不確定的。批准這些類型藥物所需的臨牀試驗和臨牀前研究的數量和設計尚未確定，可能不同於基因治療產品所需的數量和設計，或者可能需要像基因治療產品一樣的安全測試。此外，完成臨牀試驗和提交上市批准申請以供監管機構做出最終決定所需的時間長度，在不同的藥品之間存在很大差異，可能很難預測。
我們的業務高度依賴於我們項目和模式的臨牀進步。推遲或未能推進計劃或模式可能會對我們的業務產生不利影響。
利用我們的平臺，我們正在開發基於信使核糖核酸的藥品產品特徵。隨着時間的推移，我們的平臺工作產生了共性，在這些共性中，mRNA技術、交付技術和製造工藝的特定組合產生了一組由多個項目共享的產品功能。這就是我們所説的“情態”。我們在歷史上一直利用，並預計將繼續利用醫療機構中的早期計劃，以瞭解醫療機構內的技術風險，包括製造和製藥特性。即使我們在某一醫療模式中的早期計劃在開發的任何階段都是成功的，任何此類早期計劃都可能在開發的較後階段失敗，而同一醫療模式中的其他計劃仍可能在任何開發階段失敗，包括在該醫療模式中的早期計劃成功的階段。這可能是由於該項目獨有的技術挑戰，也可能是由於生物風險，這對每個項目來説都是獨特的。隨着我們通過臨牀開發推進我們的計劃，可能會出現新的技術挑戰，導致整個醫療模式失敗。
雖然我們的目標是使用模式分離風險，但整個或部分模式中可能存在可預見和不可預見的風險。這些包括但不限於，信使核糖核酸、化學修飾和LNPs及其組分。此外，如果我們的任何一個或多個臨牀項目遇到安全性、耐受性或療效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的平臺方法和業務可能會受到嚴重損害。我們可能認為一種特定的醫療方式已經降低了風險，但後來確定這種醫療方式存在新的和不同的風險。
此外，我們大部分流水線上的生物風險代表了一種或多種批准藥物沒有在臨牀上驗證的靶點和途徑。雖然我們相信我們在尋求降低某些環境中的生物學風險方面取得了進展，例如對於我們和其他人已經證明中和抗體的有效性的疫苗靶點，但我們選擇的靶點或途徑可能無效的風險將繼續適用於我們當前和未來的大多數計劃。
雖然我們試圖通過在每種醫療模式中開發一個或多個項目來分散風險，但每種醫療模式都有獨特的風險，而且各種醫療模式都有適用的風險。這些風險可能會削弱我們推進一個或多個臨牀開發計劃、獲得監管批准或最終將我們的計劃商業化的能力，或者導致我們在這樣做的過程中遭遇重大延誤，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害。
我們的候選開發藥物和研究藥物中的某些特徵，包括與信使核糖核酸、化學修飾、表面化學、LNP及其成分相關的特徵，可能會導致在我們的一些或所有模式中活躍的可預見和不可預見的風險。任何這種跨越風險的投資組合，無論是已知的還是未知的，如果在我們的任何一個計劃中實現，都將對我們的其他計劃和整個業務產生實質性的不利影響。
我們的某些醫療模式和我們的項目作為一個整體都存在特定的額外風險。例如，預防性疫苗通常需要在數千到數萬名健康志願者中進行臨牀測試，以確定可批准的益處-風險概況。在給健康人服藥時，需要表現出高度的安全性和耐受性，這可能會導致罕見的甚至虛假的安全發現，在商業啟動之前或之後對計劃產生負面影響。雖然我們相信我們在預防性疫苗計劃的臨牀試驗中觀察到的某些安全性、耐受性和免疫原性水平足以啟動額外的試驗，但不能保證我們將在批准這些計劃所需的後期試驗中觀察到可接受的安全性或有效性。對於新抗原癌症疫苗，到目前為止，還沒有分子(非基於細胞的)治療性蛋白疫苗被證明對癌症有效，個性化藥物，包括基於細胞的療法和疫苗，在臨牀和製造方面存在許多挑戰。這些風險包括：快速生產週轉時間(以周為單位)，以便在腫瘤進一步進展和突變之前向臨牀試驗中的患者供應；製造個性化疫苗所產生的巨大成本；以及可能由於腫瘤的生物學或患者的免疫狀態而導致的潛在免疫反應不足。這些風險和其他風險適用於我們的PCV和其他新表位研究醫學計劃。此外，由於可輸送到特定位置(如腫瘤或受損組織)的活性藥物成分(API)的數量有限，在提供足夠數量的有效藥物成分(API)以提高療效方面可能存在挑戰。我們的局部注射療法通常需要專門的技能來進行臨牀試驗，由於局部注射療法或腫瘤內療法的採用不佳，這可能會推遲試驗或減緩或損害經批准的研究藥物的商業化。此外，從臨牀前動物模型(包括小鼠和非人類靈長類動物模型)到成功的臨牀試驗結果的靶點選擇的不確定可譯性可能是不可能的，特別是對於免疫腫瘤學和系統療法以及癌症疫苗。一般來説，要將信使核糖核酸轉化為具有治療活性的藥物，需要幾個生物學步驟。這些處理步驟可能因個體或組織不同而不同，這可能導致治療蛋白的不同水平、不同的活性、免疫原性或不同的組織分佈，以達到治療效果。基因療法和基於信使核糖核酸的藥物可以激活針對藥物產品的任何和所有成分(例如信使核糖核酸或遞送載體，如LNP)以及針對編碼蛋白的一種或多種免疫反應，從而引起潛在的免疫反應相關的不良事件。引發針對編碼蛋白的免疫反應可能會阻礙我們在重複給藥或副作用時實現藥理效果的能力。這些風險適用於我們的所有計劃，包括我們的全身分泌療法和全身細胞內療法模式。
與我們的財務相關的風險
我們自成立以來遭受了重大損失，我們可能會遭受重大損失。在未來再一次.
自2009年成立以來，我們每年都出現淨虧損，其中截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度淨虧損分別為747.1美元、5.14億美元和3.847億美元。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為22.4億美元。儘管我們已經就供應總額為117億美元的新冠肺炎疫苗簽訂了預購協議，計劃於2021年交付，但根據這些協議或我們隨後簽訂的協議，我們最終可能無法成功交付，我們可能會在2021年或未來幾年繼續確認虧損。
我們將大部分財務資源投入到研發中，包括我們的臨牀和臨牀前開發活動以及我們平臺的開發。到目前為止，我們主要通過出售股權證券和戰略聯盟的收益以及政府和私人組織的贈款為我們的業務提供資金，最近還通過供應協議的預付款為我們的業務提供資金，這些資金已投資於我們的新冠肺炎疫苗的製造、開發和商業化。我們未來的淨虧損金額(如果有的話)將取決於我們是否能夠成功地將我們的新冠肺炎疫苗商業化，並履行現有和未來的供應協議，以及我們未來的支出比率。就我們的產品(包括我們的新冠肺炎疫苗)商業化不成功的程度而言，我們能否獲得融資和流動性很可能取決於我們通過股權或債務融資、出售資產、戰略聯盟或額外贈款獲得資金的能力。除了我們的新冠肺炎疫苗，我們還沒有開始或完成我們任何臨牀試驗計劃的關鍵臨牀試驗，這意味着對於我們的大多數研究藥物來説，我們或我們的戰略合作伙伴可能需要幾年時間才能有準備好商業化的產品。即使我們獲得監管部門的批准來銷售一種研究藥物，我們未來的收入也將取決於我們的研究藥物獲得批准的任何市場的規模，以及我們在這些市場實現足夠的市場接受度、第三方付款人的補償和足夠的市場份額的能力。此外，根據我們新冠肺炎疫苗的某些供應協議，我們依賴客户在實現某些監管或績效里程碑時向我們支付部分購買價格。
如果這些里程碑永遠無法實現，我們的客户可以終止與我們的協議，我們可能不會收到此類監管或業績里程碑付款。如果我們沒有收到這樣的里程碑付款，我們的業務可能會受到實質性的損害。
我們預計將繼續產生重大支出，並可能在未來確認重大運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•繼續或擴大我們在臨牀前開發項目的研究或開發；
•繼續或擴大我們研究藥物的信使核糖核酸臨牀試驗的範圍；
•為我們的開發候選藥物和研究藥物啟動其他臨牀前、臨牀或其他研究，包括根據我們的戰略聯盟協議；
•繼續投資於我們的平臺進行研究，以確定新的信使核糖核酸技術改進，包括確定信使核糖核酸傳遞的新方法，如LNPs，改善信使核糖核酸在特定組織中的分佈和攝取；
•改變或增加內部生產能力或能力;
•變更或增加其他製造商或供應商;
•為我們的質量控制和質量保證小組增加額外的基礎設施，以支持我們的運營，因為我們正在將我們的研究藥物推向商業化;
•吸引和留住技術人才，特別是在劍橋和諾伍德，馬薩諸塞州，巴塞爾，瑞士，以及我們已經建立並可能繼續建立業務的其他全球地區;
•創建額外的基礎設施，以支持我們作為一家上市公司的運營以及我們的產品開發和計劃的未來商業化工作，包括在美國和國外的新站點;
•為我們的研究藥物尋求上市批准和報銷;
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，以將我們可能獲得營銷批准的任何產品商業化;
•尋求識別和驗證額外的開發候選藥物和研究藥物;
•獲得或許可其他開發候選藥物、試驗用藥物和技術;
•根據任何許可協議進行里程碑或其他付款;
•維護、保護和擴大我們的知識產權組合;以及
•遇到任何延遲或遇到上述任何問題。
我們確認產品銷售收入的歷史有限，可能無法實現或維持長期可持續盈利能力。
我們創造收入及實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略合作伙伴成功完成產品和試驗藥物商業化（包括我們的COVID-19疫苗商業化）的開發並獲得必要的監管批准的能力。我們確認產品銷售收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：
•根據合同條款生產和交付我們的COVID-19疫苗（以及與變種相關的任何增強劑，如有）;
•完成我們開發候選藥物和試驗藥物的研究、臨牀前和臨牀開發;
•為我們完成臨牀試驗的研究藥物尋求並獲得美國和外國的上市許可;
•為我們的開發候選藥物和研究藥物開發可持續、穩定、一致和可轉移的生產工藝;
•為我們的個性化癌症疫苗研究藥物開發可持續、可擴展、一致、時間敏感和可轉移的製造工藝;
•進一步發展我們自己的製造能力和與第三方的製造關係，以便提供足夠的(在數量和質量上)產品和服務，以支持臨牀開發和市場對我們的研究藥物的需求，如果獲得批准；
•使市場接受我們的研究藥物作為一種治療選擇；
•通過與戰略合作伙伴合作，或如果獨立推出，通過建立銷售隊伍、營銷和分銷基礎設施，推出並商業化我們獲得營銷批准和報銷的研究藥物；
•應對任何相互競爭的技術和市場發展；
•實施更多的內部系統和基礎設施；
•在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判有利條件；
•維護、捍衞、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；以及
•吸引、聘用和留住合格人才。
我們預計與我們的新冠肺炎疫苗商業化相關的成本很高，而且即使我們正在開發的一種或多種其他研究藥物被批准用於商業銷售，我們預計也會發生與任何此類已批准的研究藥物商業化相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們進行臨牀和其他研究，或者在我們目前預期的基礎上對我們的製造或質量體系進行更改，我們的費用可能會超出預期。即使我們已經開始從銷售我們的新冠肺炎疫苗中產生收入，我們也可能無法實現或保持長期可持續的盈利能力，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
我們的季度和年度經營業績可能會波動。因此，我們可能無法達到或超過研究分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌，對我們的融資或融資能力產生負面影響，並對我們作為一家獨立公司的生存能力產生負面影響。
過去，我們的財務狀況和經營業績各有不同，未來由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在季度和年度之間波動，其中許多因素是我們無法控制的。可能導致這些波動的與我們的業務相關的因素包括以下因素，以及本年度報告Form 10-K中其他部分描述的其他因素：
•我們生產和提供新冠肺炎疫苗的能力；
•現有的或未來開發的候選藥物進入臨牀或臨牀試驗的研究藥物的進展延遲或失敗；
•開發、製造和商業化我們的程序的可行性；
•我們管理自身發展的能力；
•我們和我們的戰略合作伙伴進行的研究計劃、臨牀試驗或其他產品開發或審批過程的結果；
•我們開發或成功商業化基因藥物的能力；
•我們的戰略合作伙伴有能力開發和成功地商業化從我們的知識產權開發的信使核糖核酸藥物或其他產品；
•我們與戰略合作伙伴的關係以及任何相關的排他性條款；
•我們的合同義務或其他義務，即提供資源以資助我們的研發候選藥物和研究藥物，並向我們的戰略合作伙伴或戰略聯盟本身提供資源；
•我們的業務處於淨虧損狀態在可預見的未來;
•與我們業務的國際方面相關的風險，包括在多個地點進行臨牀試驗以及在這些地點進行潛在的商業化；
•我們始終如一地生產我們的研發候選藥物和研究藥物的能力；
•與投入財政資源和人員將我們的新冠肺炎疫苗商業化相關的風險，包括支持擴大生產以實現大流行應對；
•我們有能力及時準確地報告我們的財務業績；
•我們依賴並需要吸引和留住關鍵管理人員和其他人員；
•我們獲得、保護和執行我們知識產權的能力；
•我們防止我們的知識產權、專有技術或技術被竊取或挪用的能力；
•我們的競爭對手和潛在競爭對手在獲得資金、獲得關鍵知識產權或開發競爭技術或產品方面可能擁有的優勢；
•我們有能力獲得擴大業務所需的額外資本；
•我們的戰略合作伙伴有能力根據我們的戰略聯盟協議獲得開發和商業化產品所需的額外資本；
•停電、罷工、恐怖主義行為或自然災害等業務中斷；以及
•新冠肺炎大流行或任何其他衞生流行病對我們的業務、我們的臨牀試驗、我們的研究項目、醫療保健系統或全球經濟的最終影響。
由於這裏提到的各種因素和其他因素，我們不應依賴我們之前任何季度或年度的業績作為我們未來經營業績的指標。
我們的財務業績可能會在季度間和年度間大幅波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。我們不控制與我們的戰略合作伙伴管理的任何計劃相關的任何此類里程碑的披露時間。我們的戰略合作伙伴或競爭對手對被視為負面的數據或其他事件的任何披露，無論此類數據是否與我們或其他人發佈的其他數據相關，都可能對我們的股價或整體估值產生重大不利影響。我們的一個或多個計劃的臨牀試驗結果出乎意料，包括報告的任何計劃的不良安全事件，我們的股票價格可能會下跌。
如果我們的新冠肺炎疫苗商業化不成功，我們可能需要通過融資或其他來源尋求和確保大量資金。臨牀數據或試驗執行在我們的一個或多個計劃或模式或整個管道中造成延遲、挫折或失敗，可能會導致未來為公司提供資金或資金的能力受損或無法提供資金。
我們目前正在推進我們的24個開發候選者的流水線，其中13個已經進入臨牀研究。發現開發候選藥物和開發研究藥物是昂貴的，我們預計將繼續花費大量資金來(I)對我們當前和未來的計劃進行基礎研究、臨牀前研究和臨牀試驗，(Ii)繼續發展和擴大我們的平臺和基礎設施，並提供適當級別的臨牀研究和臨牀試驗(包括cGMP材料)，(Iii)尋求對我們的研究藥物的監管批准，以及(Iv)推出任何我們獲得監管批准的產品並將其商業化，包括建立我們自己的商業銷售、營銷和分銷組織。此外，我們正在進行的新冠肺炎疫苗工作，包括開發新的配方來應對SARS-CoV-2病毒的變種，將需要在2021年及以後進行大量額外投資，其中一些可能無法由我們的合作者或通過商業銷售來報銷或支付。
截至2020年12月31日，我們擁有約52.5億美元的現金、現金等價物和投資。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和投資將足以在至少未來12個月內為我們目前的業務提供資金。然而，由於許多我們目前未知的因素，包括我們新冠肺炎疫苗的開發、製造和商業化，我們的運營計劃可能會因此而改變，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權融資或債務融資、結構性融資、政府或其他第三方資金、資產出售、營銷和分銷安排、其他合作和許可安排，或這些方法的組合。無論如何，我們將需要額外的資本來獲得監管部門的批准，並將我們的研究藥物商業化。即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金，如果市場狀況有利或如果我們有特定的戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。我們的支出將根據新的和正在進行的開發和公司活動而有所不同。由於與發現開發候選藥物和開發我們的研究藥物相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計我們將需要的實際資金
開發、營銷和商業化活動。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：
•我們開發候選藥物和研究藥物的臨牀前或非臨牀研究和臨牀試驗的啟動、進展、時間、成本和結果；
•研究成果和我們的其他平臺活動；
•我們為我們的研究藥物制定的臨牀發展計劃；
•與我們目前或未來的戰略合作伙伴達成的任何協議的條款；
•我們開發或可能獲得許可的開發候選藥物和研究藥物的數量和特點；
•滿足FDA、EMA和其他類似外國監管機構建立的監管要求的結果、時間和成本；
•提起、起訴、辯護和執行我們的專利主張和其他知識產權的成本，包括第三方就我們的研究藥物對我們提起的專利侵權訴訟，或者我們挑戰他人專利或知識產權的訴訟；
•競爭的技術和市場發展的影響，包括可能與我們的一個或多個開發候選藥物或研究藥物競爭的其他產品；
•完成和進一步擴大臨牀和商業規模製造活動的成本和時間，足以支持我們當前和未來的所有計劃，無論是內部計劃還是外包計劃；以及
•在我們選擇將我們的藥品商業化的地區，為我們可能獲得上市批准和報銷的任何研究藥物建立銷售、營銷和分銷能力的成本。
根據我們的供應協議，我們預計在2021年我們的新冠肺炎疫苗交付時將確認大量收入；然而，目前我們無法預測未來幾年我們是否會繼續僅基於我們新冠肺炎疫苗的銷售來確認大量收入。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來為我們的運營和長期戰略計劃提供充分資金之前，我們預計將通過產品銷售、公共或私募股權或債券發行、結構性融資、債務融資、合作、戰略聯盟、資產出售、許可安排和其他營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。任何籌款活動都可能轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發研究藥物和將其商業化的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將在適當的時間、適當的時間、以有利的條件或根本不存在。在我們的項目中或在我們的技術方面，負面的臨牀試驗數據或挫折或感覺到的挫折可能會削弱我們以有利條件籌集額外資金的能力，或者根本不會。如果我們的新冠肺炎疫苗商業化不成功，就不能保證我們將有必要的資金來履行我們對第三方的現有付款義務，或者能夠在需要時以我們可以接受的條款籌集這些資金，或者根本不能保證。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，而我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對我們的股東權利產生不利影響的優惠。
此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋。如果我們通過債務融資籌集更多資本，我們將受到固定支付義務的約束，並可能受到限制或限制我們採取具體行動的能力的契約的限制，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排、出售資產或其他合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排來籌集額外資金，我們可能不得不將某些有價值的權利讓給我們的開發候選藥物和研究藥物、技術、未來的收入來源或研究計劃。我們還可能被要求為我們當前或未來的一種或多種研究藥物尋找戰略合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者放棄我們對開發候選藥物、研究藥物或知識產權的權利，否則我們會尋求開發或商業化自己。如果我們不能在適當的時間以優惠的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個產品或研究藥物的開發或商業化，或我們的一個或多個其他研究和開發計劃。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，導致我們的普通股價格下跌，並對我們的運營融資能力產生負面影響。
我們的現金、現金等價物和投資的投資會受到風險的影響，這些風險可能會導致損失，並影響這些投資的流動性。
截至2020年12月31日，我們擁有約52.5億美元的現金、現金等價物和投資。這些投資受到一般信貸、流動性、市場和利率風險的影響。我們可能會在這些投資的公允價值中實現虧損，這將對我們的合併財務報表產生負面影響。此外，如果我們的投資停止支付或減少支付給我們的利息金額，我們的利息收入將受到影響。與我們的投資組合相關的市場風險可能會對我們的運營結果、流動性和財務狀況產生不利影響。
我們使用淨營業虧損和研發抵免來抵消未來應税收入的金額和能力可能會受到一定的限制和不確定性。
截至2020年12月31日，我們結轉的聯邦和州淨營業虧損分別為22.6億美元和17.億美元，其中一部分如果不使用，將分別於2030年和2032年開始到期。截至2020年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉分別為7,330萬美元和2,610萬美元，如果未使用，將分別於2030年和2029年開始到期。在截至2021年12月31日的納税年度，我們預計將利用所有這些淨營業虧損和税收抵免結轉來抵消我們未來的所得税負債。在2017年12月31日之後開始的應税年度中產生的聯邦淨營業虧損一般不能追溯到之前的應税年度，雖然在2017年12月31日之後開始的應税年度中產生的此類聯邦淨營業虧損將不會到期，但在任何應納税年度中此類淨營業虧損的扣除將限制在該年度應納税所得額的80%以內，在確定應納税所得額時不考慮淨營業損失扣除本身。然而，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案廢除了從2017年12月31日之後到2021年1月1日之前的應税年度中對此類聯邦淨營業虧損使用的80%限制，並允許在2017年12月31日之後到2021年1月1日之前的應税年度中產生的聯邦淨營業虧損追溯到發生虧損的應税年度之前的五個應税年度中的每一年。這一法律變化暫時允許結轉聯邦淨營業虧損，預計不會為發行人帶來任何實質性好處。一般而言，根據《美國國税法》第382和383條的規定，一家公司如果發生了所有權變更，其利用變更前淨營業虧損、NOL或税收抵免、或抵免(包括聯邦研發税收抵免)來抵銷未來應税收入或税收的能力受到限制。就這些目的而言，所有權變更通常發生在一個或多個股東或持有公司至少5%股份的股東集團在規定的測試期內其所有權比其最低所有權百分比增加50個百分點以上的情況下。截至2020年12月31日，我們的任何NOL或積分都不會因第382條和第383條而到期。然而，未來我們股票所有權的變化，其中許多不在我們的控制範圍內，可能會導致根據美國國税法第382和383條的所有權變化，並限制我們利用NOL和信用的能力。根據州法律，我們的NOL或信用也可能受損。因此，如果我們在使用所有此類NOL或信用之前進行所有權變更，則我們可能無法使用我們的NOL或信用的重要部分。此外，與我們進行的各種交易相關的為税務目的確認收入和費用的時間規則在各個方面都是複雜和不確定的，可能會受到税務當局的挑戰。如果任何此類挑戰持續下去，我們剩餘的淨運營虧損可能會大幅減少，和/或我們可能會被確定為一年或多年的現金納税人。
與我們現有和未來管道的研究、開發、監管審查和批准相關的風險
臨牀前開發是漫長和不確定的，特別是對於像信使核糖核酸這樣的新型藥物，因此我們的臨牀前計劃或開發候選項目可能會被推遲、終止或可能永遠不會進入臨牀，其中任何一項都可能對我們的平臺或我們的業務產生實質性的不利影響。
我們正在進行的大部分項目都處於臨牀前開發階段，這些項目可能會被推遲，也可能不會進入臨牀。在我們可以啟動候選開發藥物的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前研究，包括支持我們在美國計劃的IND或在其他司法管轄區的類似應用的IND良好實驗室規範(GLP)、毒理學測試。我們還必須完成化學、製造和控制(CMC)活動(包括產量、純度和穩定性數據)的廣泛工作，以包括在IND提交的材料中。針對一類新藥物的CMC活動，如信使核糖核酸，需要廣泛的製造過程和分析開發，這是不確定和漫長的。例如，隨着我們擴大生產規模，批次故障已經發生，並可能繼續發生。此外，我們過去和將來可能很難確定合適的緩衝液和存儲條件，以確保我們的臨牀前或臨牀開發候選批次有足夠的保質期。如果我們因保質期不足而需要生產新批次的開發候選藥物，可能會推遲此類開發候選藥物的臨牀前研究或臨牀試驗的開始或完成。例如，我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或其他監管機構是否會接受我們的臨牀前測試或我們建議的臨牀計劃的結果，或者我們的臨牀前測試、研究和CMC活動的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似的臨牀前計劃申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。
臨牀開發是漫長和不確定的，特別是對於一類新的藥物，如信使核糖核酸藥物。我們研究藥物的臨牀試驗可能會被推遲，包括由於新冠肺炎大流行或未來的其他流行病，並且某些項目可能永遠不會在臨牀上取得進展，或者實施成本可能比我們預期的更高，任何這些都可能對我們的平臺或我們的業務產生實質性的不利影響。
臨牀測試既昂貴又複雜，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們可能無法啟動我們的研究藥物的臨牀試驗，可能會遇到延遲，或者可能不得不停止臨牀試驗。我們和我們的戰略合作伙伴還可能在我們或我們的戰略合作伙伴進行的任何臨牀試驗期間或因此而經歷許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們或我們的戰略合作伙伴成功開發我們的研究藥物，包括：
•FDA、其他監管機構、機構審查委員會(IRBs)或道德委員會可能出於各種原因不授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗，包括對臨牀試驗設計的安全性和方面的擔憂；
•我們可能會在與預期的試驗地點和預期的合同研究機構(CRO)就優惠條款達成協議方面遇到延誤或無法達成協議，其條款可能需要進行廣泛的談判，不同的CRO和試驗地點可能會有很大差異；
•我們過去已經並打算繼續優化我們的生產流程，包括通過改變生產規模和地點，這可能會導致我們的臨牀試驗設計發生潛在的重大變化，需要額外的成本和時間，並因此導致一種或多種研究藥物進展計劃的延遲；
•我們的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果；
•我們可能無法建立適用的監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點；
•為了優化產品功能，我們過去已經並可能在開始研究藥物的臨牀試驗後繼續對我們的研究藥物進行更改，這可能需要我們重複臨牀測試的早期階段或推遲研究藥物的後期測試；
•任何研究藥物的臨牀試驗可能無法顯示安全性或有效性，或產生陰性或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，或者我們可能決定放棄產品開發計劃；
•早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異使早期臨牀試驗的結果難以推論到後期臨牀試驗；
•臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多被認為在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的研究藥物仍未能獲得上市批准；
•我們的研究藥物可能會有不良的副作用，例如LNPs或其成分的免疫原性，由mRNA產生的蛋白質的免疫原性，或降解產物，其中任何一種都可能導致嚴重的不良事件，或其他影響。一個或多個此類影響或事件可能導致監管機構對適用的試驗實施臨牀擱置，或導致我們或我們的IRBs或倫理委員會暫停或終止該研究藥物或我們可能正在進行臨牀試驗的任何其他研究藥物的試驗；
•任何研究藥物的臨牀試驗所需的試驗參與者的數量可能比我們預期的多，此類試驗的試驗參與者的確定可能受到限制，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的慢，因為感知到的不良反應、競爭性試驗、患者羣體的規模或其他原因，或者參與者可能退出臨牀試驗或未能以高於我們預期的速度返回進行治療後隨訪；
•我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或者根本不遵守，或者可能偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點；
•監管機構可以選擇實施臨牀擱置，或者我們或我們的調查人員、IRBs或倫理委員會可能會出於各種原因選擇暫停或終止臨牀研究或試驗，包括不符合監管要求或發現參與者面臨不可接受的福利風險比；
•任何研究藥物的臨牀前或非臨牀測試和研究以及臨牀試驗的成本可能比我們預期的要高；
•我們進行臨牀試驗所需的研究藥物或其他材料的供應或質量可能不足或不充分；
•當我們進行新藥的臨牀試驗，制定有效的知情同意文件，並與IRBs和科學審查委員會(SRCs)合作時，我們將考慮我們的一種或多種研究藥物的安全性和有效性問題，FDA和其他全球監管機構將考慮這一問題；
•對我們的研究藥物的安全性或有效性的擔憂可能源於針對類似疾病狀態的其他療法或被認為與我們的相似的其他療法(如基因療法)進行的非臨牀或臨牀測試所產生的任何安全性或有效性擔憂；以及
•FDA或其他監管機構可能會要求我們提交額外的數據，如長期毒理學研究，或在允許我們啟動臨牀試驗之前施加其他要求。
如果我們、FDA或其他監管機構、倫理委員會或正在進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止臨牀試驗，或者如果數據安全監測委員會建議暫停或終止此類試驗，我們也可能遇到延遲。我們在過去和未來都被推遲了從FDA或其他監管機構獲得批准，通過實施臨牀擱置來啟動臨牀試驗，以便處理這些監管機構對我們的臨牀試驗設計或臨牀試驗的其他要素的評論。FDA已經暫停了其他致力於基因藥物的公司的臨牀試驗。暫停或終止可能是由於多種因素，包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良反應，包括與我們的研究藥物處於同一類別的其他研究藥物所經歷的副作用、未能證明使用研究藥物的益處或足夠的益處風險比、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，最終也可能導致我們的研究藥物被拒絕監管批准。我們還必須完成廣泛的CMC活動，這些活動需要廣泛的製造工藝和分析開發，這是不確定和漫長的。例如，隨着我們擴大生產規模，批次故障已經發生，並可能繼續發生。此外，我們過去和未來可能很難確定合適的緩衝液和儲存條件，以使我們的臨牀開發候選藥物或研究藥物批次能夠有足夠的保質期。如果我們因保質期不足而被要求生產新批次的開發候選藥物或研究藥物，可能會推遲此類開發候選藥物或研究藥物臨牀試驗的開始或完成。
此外，FDA已經表示，在為我們的計劃開始後期臨牀試驗之前，我們需要開發檢測方法來測量和預測給定劑量的研究藥物的效力。在開發FDA或其他監管機構可以接受的分析方法方面的任何拖延都可能推遲未來臨牀試驗的開始。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋。此外，我們已經並可能在未來進行使用“開放標籤”試驗設計的臨牀試驗。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。當在安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時，開放標籤試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。此外，FDA或其他監管機構可能會改變審批要求，即使他們已經審查並評論了我們臨牀試驗的設計。我們研究藥物的重大臨牀前或非臨牀測試和研究或臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將我們的研究藥物商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們研究藥物開發的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
我們在確定和招募臨牀試驗參與者方面可能會遇到延誤，這將推遲我們研究藥物的進展，並導致費用增加。
我們的研究藥物依賴於臨牀試驗參與者的登記。我們可能會發現很難在我們的臨牀試驗中招募試驗參與者，這可能會推遲或阻止我們的研究藥物的臨牀試驗。確定試驗參與者並使其有資格參與我們的研究藥物的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募試驗參與者參與測試我們的研究藥物的速度。推遲登記可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進研究藥物開發的能力產生不利影響。如果試驗參與者因我們的試驗或類似產品的其他試驗中的不良事件、或與特定治療領域相關的不良事件或其他原因(包括針對類似患者羣體的競爭性臨牀試驗)而不願參與我們的試驗，則招募試驗參與者、進行研究和獲得潛在產品監管批准的時間可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加、延遲我們的產品開發、延遲測試我們產品的有效性，或者完全終止臨牀試驗。
我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的試驗參與者，或者那些具有所需或所需特徵的試驗參與者，以便在試驗中實現多樣性，從而及時完成我們的臨牀試驗。此外，正如我們在2020年9月對mRNA-1273進行的第三階段臨牀研究中所做的那樣，我們可能會放慢試驗的登記速度，以專注於在受試者羣體中實現更大的多樣性。患者和受試者的登記受以下因素影響：
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•學習協議的複雜性和設計；
•患者羣體的規模；
•有問題的研究的資格標準，包括基於年齡的資格標準，將受試者登記限制為青少年或兒科人口；
•預期試驗參與者的臨牀研究地點的近似性和可用性；
•競爭療法和臨牀試驗的可用性，包括在我們自己的臨牀試驗之間；
•努力促進及時登記參加臨牀試驗；
•醫生的病人轉介做法；
•在治療期間和治療後充分監測試驗參與者的能力；
•有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；
•臨牀醫生和試驗參與者對正在研究的研究藥物相對於其他現有療法的潛在優勢和副作用的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥或療法；
•就我們的個性化癌症疫苗而言，需要等待個性化藥物產品的生產；以及
•我們獲得和維護參與者知情同意的能力。
此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的研究藥物處於相同治療領域的研究藥物，這一競爭將減少我們可獲得的試驗參與者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的試驗參與者可能會轉而選擇參加由第三方進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少在這些臨牀試驗地點可用於我們臨牀試驗的試驗參與者的數量。此外，由於我們的研究藥物在某些情況下與更傳統的疾病治療和預防方法背道而馳，潛在的試驗參與者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法或其他新療法，而不是招募試驗參與者參加任何未來涉及信使核糖核酸研究藥物的臨牀試驗。此外，如果新的研究藥物，如基因編輯療法，顯示出令人鼓舞的結果，潛在的試驗參與者和他們的醫生可能傾向於招募試驗參與者參加使用這些研究藥物的臨牀試驗。如果這些新的研究藥物顯示出令人沮喪的結果或其他不良的安全跡象，潛在的試驗參與者和他們的醫生可能不太願意讓試驗參與者參加我們的臨牀試驗。我們還加入了戰略聯盟，根據戰略聯盟，我們的戰略合作伙伴控制着我們某些研究藥物的開發，這可能會給我們提供有限的或沒有能力影響我們臨牀試驗的註冊率。即使我們能夠招募試驗參與者，也不能保證他們最終會作為臨牀試驗的一部分或完成劑量。
信使核糖核酸藥物是一種新方法，對我們開發的任何研究藥物的有效性、安全性或耐受性的負面看法可能會對我們開展業務、推進我們的研究藥物或獲得監管部門批准的能力產生不利影響。
除了歐洲藥品監督管理局和包括我們在內的其他類似的新冠肺炎疫苗授權外，到目前為止，還沒有任何信使核糖核酸藥物獲得歐盟藥品監督管理局或任何其他監管機構的批准。我們的研究藥物臨牀試驗或其他開發類似產品的臨牀試驗中的不良事件以及由此產生的宣傳，以及信使核糖核酸藥物領域的任何其他不良事件，或被認為與信使核糖核酸藥物類似的其他產品，如與基因治療或基因編輯相關的產品，可能會導致我們一個或多個計劃的預期益處減少，加強監管審查，患者和臨牀試驗合作者對我們的研究藥物的信心下降，以及對我們可能開發的任何產品的需求減少。我們大量的候選開發藥物和研究藥物可能會導致更多的可報告不良事件，包括疑似意外的嚴重不良反應、其他應報告的負面臨牀結果、製造可報告的事件或重大臨牀事件，這些事件或重大臨牀事件可能導致臨牀延遲或被FDA或適用的監管機構擱置或其他臨牀延遲，任何這些都可能對我們一個或多個計劃的認知以及我們的整體業務產生負面影響。此外，美國、州或外國政府對公眾負面看法的反應可能會導致新的立法或法規，可能會限制我們開發任何研究藥物或將任何經批准的產品商業化、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法律制度、政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們研究藥物的開發和任何經批准的產品的商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。
由於我們正在開發一些開發候選藥物或研究藥物，用於治療幾乎沒有臨牀經驗的疾病，在某些情況下，使用新的終點或方法，FDA或其他監管機構可能不會考慮我們臨牀試驗的終點，以提供臨牀上有意義的結果。
目前還沒有被批准的藥物療法來治療我們目前試圖解決或未來可能解決的許多疾病的根本原因。例如，對於MMA和PA，幾乎沒有臨牀試驗嘗試過。此外，開發治療這些罕見疾病的藥物的臨牀試驗經驗有限，我們不知道有哪一項註冊試驗導致了治療這些疾病的藥物的批准。已經有一些其他藥物的歷史試驗來解決有機酸血癥，這些藥物可能利用了不太適用於我們的MMA和PA努力的臨牀終點
解決潛在缺陷的計劃。因此，設計和進行治療這些疾病和其他疾病的研究藥物的臨牀試驗可能需要更長的時間，成本更高，或者作為這些疾病開發的新穎性的一部分，效果較差。
即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，在我們或我們的戰略合作伙伴可能為我們的計劃進行的任何關鍵或其他臨牀試驗中，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計意義。此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們的試驗也可能產生不可預測的結果，或者與試驗中更傳統的療效終點的結果不一致。FDA還可以給予其他療效終點高於主要終點的壓倒一切的權重，即使我們在該終點上取得了統計上顯著的結果，如果我們沒有在我們的次要療效終點上這樣做的話。FDA還會權衡產品的益處和風險，FDA可能會在安全性的背景下將療效結果視為不支持許可。歐洲和其他國家的其他監管機構可能會對這些終端做出類似的結論。
我們的一些研究藥物被FDA和EMA歸類為基因療法，FDA已經表示，我們的研究藥物將在其生物製品評估和研究中心(CBER)內進行審查。儘管我們的mRNA研究藥物設計為具有與基因療法不同的作用機制，但我們的研究藥物與基因療法的關聯可能會導致監管負擔增加，損害我們研究藥物的聲譽，或對我們的平臺或業務產生負面影響。
基因治療產品在美國或外國司法管轄區很少獲得批准，與其測試和使用相關的重大不良事件也有大量報道。基因治療產品具有引入新DNA的效果，並可能不可逆轉地改變細胞中的DNA。相比之下，mRNA不太可能定位於細胞核，整合到DNA中，或者以其他方式對細胞DNA進行任何永久性的改變。因此，我們預計我們的研究藥物將具有不同於基因療法的潛在副作用。
基因和細胞治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化，對基於信使核糖核酸的治療的影響尚不清楚。例如，FDA在CBER內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並召集細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。在歐盟，信使核糖核酸被定性為基因治療藥物產品，屬於被稱為高級治療藥物產品或ATMP的更廣泛的類別，受到額外的監管要求。在某些國家，信使核糖核酸療法還沒有被分類，或者我們不知道任何這樣的分類；特別是在日本，藥品和醫療器械廳還沒有對監管分類採取立場。儘管我們的信使核糖核酸研究藥物和基因療法之間存在差異，但我們的一些信使核糖核酸研究藥物在美國、歐盟以及潛在的其他國家/地區被歸類為基因療法可能會對我們開發研究藥物的能力產生不利影響，並可能對我們的平臺和業務產生負面影響。例如，由於不可逆轉地改變細胞DNA的風險，臨牀上對整個領域的基因治療產品的控制可能適用於我們的信使核糖核酸研究藥物，而不管基因治療和信使核糖核酸之間的機制差異。
報道的與基因療法或基因組編輯療法有關的不良事件可能會對我們的一個或多個項目產生不利影響。儘管我們的mRNA開發候選藥物和研究藥物旨在不對細胞DNA進行任何永久性的改變，但監管機構或其他人可能會認為，由於引入新的DNA並不可逆轉地改變細胞中的DNA而導致的基因療法產品的不良影響也可能是我們的mRNA研究療法的風險，因此可能會推遲我們的一項或多項試驗或強制進行額外的長期副作用測試。監管審查機構頒佈的任何新要求和指南都可能對我們的業務產生負面影響，包括延長監管審查流程，要求我們進行額外或更大規模的研究，或增加我們的開發成本，其中任何一項都可能導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們的研究藥物的進步或批准和商業化，或導致重大的批准後研究、限制或限制。當我們推進我們的研究藥物時，我們將被要求與這些監管機構和諮詢委員會協商，並遵守適用的要求和指南。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們的部分或全部研究藥物的開發。
FDA對一種藥物的突破性治療指定或快速通道指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加該藥物獲得上市批准的可能性。
我們可能會為我們的一種或多種研究藥物尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物，如果在提交BLA時得到臨牀數據的支持，也有資格優先審查。
FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的一種研究藥物符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行這種指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到一種藥物的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。即使我們成功地在美國或在其他司法管轄區通過類似途徑獲得加速批准，我們也可能面臨對我們的前景產生不利影響的要求和限制。例如，我們可能只因非常有限的適應症而獲得批准，我們可能無法成功完成所需的批准後試驗，此類試驗可能無法確認我們藥物的臨牀療效，或者該藥物的批准可能被撤回。此外，即使我們的一種或多種研究藥物符合突破療法的條件，FDA也可能稍後決定該研究藥物不再符合資格條件，或者它可能決定不會縮短FDA審查或批准的時間段。
我們已經為我們的一些研究藥物獲得了快速通道資格，並可能為其他藥物尋求快速通道資格。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病的重大未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予該稱號，即使我們認為某一特定的研究藥物有資格獲得該稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。
我們可能無法從FDA或EMA獲得並維持我們未來研究藥物的孤兒藥認定（如適用）。
我們的策略包括為我們的研究藥物提交孤兒藥認定申請，我們已收到FDA和歐盟委員會對PA（mRNA-3927）和我們之前的MMA候選藥物（mRNA-3704）的孤兒藥認定。根據《孤兒藥法》，FDA可以將孤兒藥認定授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品，罕見疾病或病症定義為在美國少於20萬的患者人羣中發生的疾病或病症，或超過200的患者人羣，在美國，如果沒有合理的預期，開發藥物或生物製品的成本將從美國的銷售中收回，則在美國的銷售額為000美元。在美國，孤兒藥的認定使一方獲得了經濟激勵，例如獲得臨牀試驗費用資助的機會，税收優惠和用户費用豁免。然而，孤兒藥認定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中獲得任何優勢。如果具有孤兒藥資格的產品隨後獲得FDA對其具有此類資格的疾病的首次批准，則該產品有權獲得孤兒藥排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的新藥申請或NDA，或生物製劑許可申請或BLA，以在七年內銷售相同適應症的相同藥物或生物製劑，除非在有限的情況下，例如顯示出臨牀優效於具有孤兒藥排他性的產品或原始製造商無法保證足夠的產品數量。
此外，如果我們尋求批准的適應症比FDA指定的適應症更廣泛，則在美國的獨家營銷權可能會受到限制，或者如果FDA後來確定指定申請存在重大缺陷，則可能會失去獨家營銷權。此外，即使我們獲得了產品的孤兒藥排他性，該排他性可能無法有效地保護產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能因相同的條件而獲得批准，並且只有第一個獲得批准的申請人才能獲得營銷排他性的好處。即使在FDA指定的產品獲得批准後，如果FDA得出結論，如果後來的藥物被證明更安全，更有效，或對患者護理做出重大貢獻，則FDA可以隨後批准具有相同活性部分的後續藥物用於相同條件。此外，雖然我們可能會為我們的研究藥物尋求額外的孤兒藥認定，但我們可能永遠不會收到此類進一步的認定。
歐洲經濟區（由歐盟成員國加上冰島、列支敦士登和挪威組成，或EEA）中指定“孤兒藥”的標準原則上與美國相似。根據法規（EC）141/2000第3條，如果藥品符合以下標準，則可將其指定為孤兒藥：（i）預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱性疾病;以及（ii）在提出申請時，此類疾病的患病率不得超過EEA的萬分之五;或沒有從孤兒藥地位獲得的益處，該藥物的營銷不太可能在歐洲經濟區產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的;以及（iii）不存在令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法，或如果存在此類方法，該產品將對受該疾病影響的患者產生顯著益處。孤兒藥有資格獲得經濟激勵，例如EEA及其成員國提供的費用減免或費用豁免，以支持孤兒藥的研究、開發和可用性，但孤兒藥認定並不帶來任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間。如果具有孤兒藥名稱的產品獲得上市許可，它們可以獲得十年的市場獨佔權，在此期間，不得將用於相同適應症的“類似藥品”投放市場。“類似藥品”定義為含有與獲批孤兒藥相似的活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。但是，如果在第五年年底確定該產品不再符合孤兒藥認定標準，例如，如果該產品利潤足夠大，不需要維持市場獨佔權，則市場獨佔權可減至六年。在某些情況下，也可以撤銷孤兒藥的獨家銷售權，例如，如果確定類似的藥品更安全，更有效或在臨牀上更優越，或者如果不能提供足夠的孤兒藥。
我們的研究藥物可能面臨通過簡化監管途徑批准的生物仿製藥的競爭。
經2010年《醫療保健和教育和解法案》（ACA）修訂的《患者保護和平價醫療法案》包括一個名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）的副標題，該法案為生物類似物或可與FDA批准的參考生物製品互換的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。根據BPCIA，在FDA首次批准參考產品之日起四年內，不得向FDA提交生物類似藥產品的申請。此外，FDA對生物類似藥的批准可能要到參比藥物首次批准之日起12年後才能生效。在這12年的獨家經營期內，如果FDA批准了競爭產品的BLA，其中包含申辦者自己的臨牀前數據以及充分和良好對照的臨牀試驗數據，以證明另一家公司產品的安全性，純度和效力，另一家公司仍然可以銷售參比產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。
我們認為，根據BLA批准為生物製品的任何研究藥物都應符合12年排他性。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，生物類似藥一旦獲批，將在多大程度上以類似於傳統仿製藥替代非生物產品的方式替代我們的任何一種參比產品尚不清楚，這將取決於仍在發展中的許多市場和監管因素。
我們以無縫試驗設計進行的任何腫瘤相關產品的臨牀試驗可能無法以提交的形式獲得監管機構的接受，或者根本無法接受，這可能會延遲我們的臨牀開發，並限制或改變我們可能從臨牀試驗中收集的信息類型。
我們可能會為我們的腫瘤相關產品尋求一個依賴於無縫試驗設計的開發項目，與傳統的三階段開發項目相比，這會帶來額外的風險。無縫試驗設計可以通過首次人體（FIH）多擴展隊列試驗實現，該試驗具有初始劑量遞增階段的單一方案，還包含三個或更多個具有隊列特定目標的額外患者隊列。FIH多擴展隊列試驗旨在通過從潛在有效劑量的初始確定無縫進行到具有II期試驗典型試驗目的的單個隊列來加速開發。與這種無縫試驗設計相關的挑戰和風險包括及時向研究者、IRB和監管機構傳播新的安全性信息的挑戰，使隊列中的大量患者暴露於潛在的次優或毒性劑量的研究藥物，暴露的患者數量超過實現隊列目標所需的數量，以及對初步試驗結果和計劃外分析的錯誤解釋，這可能導致臨牀開發的延遲。監管機構可能會發現我們的無縫試驗設計是不可接受的，基於使用此類設計的這些和其他風險。
如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法或延遲商業化我們可能開發的研究藥物，我們產生收入的能力將受到重大損害。
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市批准過程也是昂貴、耗時且不確定的，可能會阻止我們獲得任何開發候選藥物和研究藥物的商業化批准。我們可能開發的任何mRNA藥物以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，均受FDA和類似的全球衞生機構的全面監管。為了獲得必要的監管批准，使我們的任何研究藥物商業化，我們和我們的戰略合作者必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的產品在人類（包括目標人羣）中是安全、純淨、有效的。成功完成臨牀試驗是向FDA提交BLA、向EMA提交上市許可申請（MAA）以及向可比的全球監管機構提交類似上市申請的先決條件，適用於每種研究藥物，並因此獲得任何研究藥物的最終批准和商業上市。
未能獲得研究藥物的上市批准將阻止我們在特定司法管轄區將研究藥物商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得上市任何研究藥物的批准，我們的研究藥物或我們未來可能尋求開發的任何研究藥物都可能永遠不會獲得監管部門的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面經驗有限，可能需要依賴第三方CRO或監管顧問來幫助我們完成這一過程。據我們所知，目前還沒有像我們正在開發的這種基於信使核糖核酸的藥物被FDA或任何其他全球監管機構批准銷售的先例。儘管我們希望在美國為我們的基於信使核糖核酸的研究藥物提交BLAS，但其他司法管轄區可能會認為我們的基於信使核糖核酸的研究藥物是新藥，而不是生物製品，需要不同的營銷應用。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定研究藥物的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何研究藥物可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。
在美國和國外獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的研究藥物的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止研究藥物的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延遲或不批准。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。
監管機構也可以批准比要求的更少或更有限的適應症的信使核糖核酸藥物，也可以根據上市後研究的表現批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的研究藥物成功商業化所必需或可取的標籤聲明。
FDA和其他監管機構審查監管備案文件中的CMC部分。監管機構發現的任何不令人滿意的方面都可能導致臨牀試驗和商業化的延遲。此外，監管機構在簽署BLA時進行審批前檢查。監管機構的任何發現和不遵守要求可能會導致批准的延遲和潛在的mRNA研究藥物的商業化失敗。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何研究藥物的批准，這些研究藥物的商業前景將受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。
我們的任何研究藥物可能永遠無法獲得EMA或其他外國監管機構的批准，即使我們獲得批准，我們也可能永遠無法在任何其他司法管轄區將我們的任何研究藥物商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。
到目前為止，我們的新冠肺炎疫苗是我們唯一獲得美國食品和藥物管理局EUA和其他司法管轄區類似授權的產品。FDA對一種研究藥物的批准，如果獲得了，並不能確保得到其他國家或司法管轄區監管機構的批准。為了最終在任何特定的外國司法管轄區銷售我們的任何研究藥物，我們必須在每個司法管轄區建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。
尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。外國監管機構的審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。我們沒有任何研究藥物被批准在任何司法管轄區銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們實現產品全部市場潛力的能力將無法實現。
我們計劃的臨牀試驗或我們的戰略合作伙伴的試驗可能會揭示我們的臨牀前或非臨牀研究中未見的重大不良事件，並可能導致安全狀況，可能會推遲或終止臨牀試驗，或推遲或阻止監管部門批准或阻止我們的任何研究藥物獲得市場接受。
在進行臨牀試驗的藥物類別中，候選產品通常有極高的流失率。儘管這些候選產品在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但在臨牀試驗的後期階段可能無法顯示出預期的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或安全性狀況不可接受。大多數開始臨牀試驗的研究藥物從未作為產品獲得批准，也不能保證我們目前或未來的任何臨牀試驗最終會成功或支持我們任何研究藥物的進一步臨牀開發。
我們的一些研究藥物是與其他開發療法或批准的藥物共同開發或打算聯合使用的。例如，我們與默克公司合作的PCV研究藥物(mRNA-4157)和我們的KRAS研究藥物(mRNA-5671)可能與默克公司的抗PD-1療法Pembrolizumab聯合使用。我們與阿斯利康合作開發的IL-12研究藥物(MEDI1191)正在與檢查點抑制劑(例如，抗PD-L1、抗CTLA4)聯合使用。這些組合可能會有額外的副作用。將我們的研究藥物與其他療法結合使用所產生的不確定性，可能會使我們很難在未來的臨牀試驗中準確預測副作用。
我們的一些開發候選藥物和研究藥物是為18歲以下的青少年和/或兒科患者開發或打算使用的，包括我們的hMPV/PIV3疫苗(mRNA-1653)、兒科RSV疫苗(mRNA-1345)、PA開發候選藥物(mRNA-3927)和MMA開發候選藥物(mRNA-3705)。在mRNA-1653的1b期AGE降級臨牀試驗中，第一批兒科受試者已經入選並服藥。在與新冠肺炎相關的暫停期間，安全監測委員會審查了關於這些小規模初始兒科患者組的初步數據集，並建議繼續研究，而不修改計劃中的試驗執行。我們的PA開發候選基因(mRNA-3927)已經恢復了研究啟動活動，我們正在對1至18歲的患者進行第一次人類階段1/2試驗。如果參與者被登記參加試驗併成功服藥，他們將成為我們系統細胞內治療模式中第一批在人類身上服藥的罕見疾病研究藥物。第一次給年輕的人類受試者服用研究藥物所產生的不確定性，使得很難準確預測是否會觀察到重大的不良事件或其他副作用。
我們的大多數研究藥物都是在LNP中配製和給藥的，當給藥時，可能會導致與LNP組分相關的全身性副作用，其中一些可能以前沒有在人體中進行過測試。雖然我們繼續優化我們的LNP，但不能保證我們的LNP不會產生不良影響。我們的LNP可以全部或部分地促進以下一種或多種：免疫反應、輸注反應、補體反應、調理素反應、抗體反應或對PEG的反應。我們的研究藥物的某些方面可能會誘導mRNA或脂質的免疫反應以及肝臟途徑內的不良反應或mRNA或LNP的降解，其中任何一種都可能導致我們的一項或多項臨牀試驗中的重大不良事件。許多這些類型的副作用已被視為
以前開發的LNP。任何此類不良事件的根本原因可能會產生不確定性，這將使其難以準確預測未來臨牀試驗中的副作用，並將導致我們的項目嚴重延遲。
如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募試驗參與者參加我們的任何臨牀試驗，試驗參與者可能退出試驗，或者我們可能被要求放棄試驗或我們對一種或多種候選藥物或研究藥物的開發工作。我們，FDA或其他適用的監管機構，或IRB，可以在任何時候出於各種原因（包括認為此類試驗的參與者暴露於不可接受的健康風險或不良副作用）暫停或暫停或終止臨牀試驗。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來發現會引起副作用，阻礙其進一步發展。即使副作用不妨礙藥物獲得或維持上市批准，不利的獲益風險比可能會抑制批准產品的市場接受度，因為其與其他療法相比具有耐受性。任何這些發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
即使我們獲得了監管機構對研究藥物的批准，即使我們的COVID-19疫苗獲得了EUA，我們的產品仍將受到監管機構的審查。
即使我們獲得了司法管轄區的監管批准， 適用的監管機構仍可能對我們產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴的批准後研究或上市後監督施加持續要求。例如，已批准BLA的持有人有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA規範的任何情況。已批准BLA的持有人還必須提交新的或補充申請，並獲得FDA對已批准產品、產品標籤或製造工藝的某些變更的批准。廣告和宣傳材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查，以及其他可能適用的聯邦和州法律。
如果我們的任何研究藥物在獲得批准後未能遵守適用的監管要求，監管機構可能：
•發出警告信，聲稱我們違反了法律；
•尋求禁制令或施加民事或刑事處罰或罰款；
•暫停或撤銷監管批准或吊銷許可證;
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准我們提交的懸而未決的BLA或補充BLA；
•扣押產品；或
•拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。
政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將任何經批准的產品商業化並創造收入的能力。
如果我們的任何研究藥物引起不良副作用，可能會推遲或阻止其監管批准，限制商業潛力，或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果。我們可能開發的研究藥物可能與免疫不良反應或其他嚴重不良事件、不良副作用或意想不到的特徵有關。除了我們的任何一種研究藥物引起的嚴重不良事件或副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何此類事件，我們任何研究藥物的臨牀試驗都可能被暫停或終止。
如果將來我們無法證明這些不良事件是由我們的研究藥物以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有靶向適應症的任何研究藥物。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選試驗參與者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止我們任何研究藥物的任何臨牀試驗，這些研究藥物的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些研究藥物創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些事件中的任何一種都可能損害我們識別和開發研究藥物的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
此外，如果我們成功地獲得了研究藥物的監管批准，FDA或其他監管機構可能會要求我們採用風險評估和緩解策略，以確保使用此類研究藥物治療的好處大於對每個潛在患者的風險，其中可能包括概述產品風險的藥物指南，以分發給患者，向衞生保健從業者制定溝通計劃，廣泛的患者監測，或
分銷系統和流程高度受控、限制性強，且成本高於該行業的典型水平。此外，如果我們或其他人後來發現我們開發的任何產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以暫停、撤銷對該產品的審批或者吊銷許可證；
•監管部門可能要求在標籤上附加警告；
•我們可能被要求改變產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；
•我們可能會因對患者及其子女造成的傷害而被起訴並承擔責任；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們可能確定和開發的任何產品的接受程度，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們的任何一種研究藥物成功獲得批准，我們將繼續面臨對我們產品的製造和分銷的嚴格監管。產品製造商及其設施必須繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保遵守cGMP和遵守《BLA》中所作的承諾。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求將該產品召回或從市場上撤回或暫停生產。
儘管mRNA-1273已獲得EUA，但mRNA-1273仍將受到監管機構的審查。例如，FDA發佈的EUA包含許多授權條件，包括要求進行授權後觀察性研究，以評估mRNA1273mRNA與預先指定的特別關注的不良事件清單之間的關聯，以及死亡和住院以及嚴重新冠肺炎。我們或其他人可以確定以前未知的副作用，或者可能觀察到比臨牀研究或更早的上市後階段更頻繁或更嚴重的已知副作用，在這種情況下：
•MRNA-1273的銷售量可能比最初預期的要少；
•FDA和其他監管機構可能會撤銷對mRNA-1273的EUA或其他授權；
•我們可能決定或被要求召回或向醫生、藥劑師和醫院發送現場警報；
•可能需要進行額外的非臨牀或臨牀研究、更改標籤或更改制造工藝、規格和/或設施；以及
•政府調查或訴訟，包括集體訴訟，可能會對我們提起訴訟。
此外，如果我們不能遵循EUA中包括的授權條件，FDA可能會撤銷EUA中的mRNA-1273。上述任何一種情況都可能減少或阻止mRNA-1273的銷售，增加我們的費用，並削弱我們成功將mRNA-1273商業化的能力。
與我們的商業產品的製造、開發候選藥物、研究藥物和我們未來的流水線有關的風險
我們的信使核糖核酸產品、開發候選藥物和研究藥物都基於新技術，我們開發的任何開發候選藥物和研究藥物可能都很複雜，很難製造。我們的任何藥物，包括我們的新冠肺炎疫苗，在製造、產品發佈、保質期、測試、儲存、供應鏈管理或運輸方面都可能會遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們提供商業產品或臨牀試驗材料或任何經批准的產品的能力可能會被推遲或停止。
我們的商業產品、開發候選藥物和研究藥物的製造工藝既新穎又複雜。除了用於預防由SARS-CoV-2引起的新冠肺炎的主動免疫疫苗，包括我們的新冠肺炎疫苗，已經獲得美國食品和藥物管理局的EUA或其他司法管轄區當局的類似授權外，到目前為止還沒有已商業化或如此規模生產的信使核糖核酸藥物。由於這項技術的新穎性和我們在更大規模生產中的有限經驗，我們可能會在製造、產品發佈、保質期、測試、儲存、供應鏈管理或運輸方面遇到困難。這些困難可能是由許多原因造成的，包括但不限於更大規模生產的複雜性、設備故障、原材料和輔料的選擇和質量、分析測試技術和產品不穩定。為了優化產品功能，我們過去已經並可能在未來對我們的開發候選藥物或研究藥物的生產和穩定性配方和條件進行更改。這在過去和未來可能導致我們不得不為臨牀前或臨牀活動重新補給批次，當產品在儲存期間穩定性不足和供應不足時。我們的開發候選產品的穩定性或保質期不足
而研究藥物可能會大大推遲我們或我們的戰略合作伙伴繼續對該開發候選藥物或研究藥物進行臨牀試驗的能力，或者由於需要製造額外的臨牀前或臨牀供應而要求我們開始使用新配方藥物進行新的臨牀試驗。
我們的創新率很高，這已經並將繼續導致高度的技術變革，這可能會在臨牀開發期間和之後對產品的可比性產生負面影響。此外，技術變化可能會推動對新制造基礎設施的更改、修改或採購的需求，或者可能對第三方關係產生不利影響。
產生包裹在LNPs中的信使核糖核酸藥物的過程是複雜的，如果不在良好控制的條件下開發和製造，可能會對藥理活性產生不利影響。此外，在我們最近擴大新冠肺炎疫苗的規模之前，我們還沒有商業規模地生產信使核糖核酸藥物。我們可能會在繼續擴大我們的製造工藝方面遇到困難，從而潛在地影響臨牀和商業供應。
我們正在擴大我們的批量，以適應我們一些項目的臨牀供應需求。然而，在許多情況下，我們可能需要使用多個批次的藥物物質和藥物產品來滿足單個臨牀試驗的臨牀供應需求。我們無法擴大批次規模或任何批次的失敗都可能導致我們的臨牀試驗或任何經批准的產品的商業化進程大幅延遲。
隨着我們繼續為我們的藥物物質和藥物產品開發新的製造工藝，我們對製造工藝的改變可能反過來影響藥物產品的規格和穩定性。我們生產工藝的改變可能會導致批次不合格，這可能會導致商業產品交付或臨牀試驗的大幅延遲。我們的信使核糖核酸研究藥物可能被證明具有穩定性，導致最終批准的信使核糖核酸藥物的貨架期低於預期。這帶來了供應需求、浪費庫存和更高的商品成本方面的風險。
我們依賴於一些設備供應商，他們也在實施新技術。此外，我們還為我們的某些藥物開發了自己的定製生產設備。如果此類設備發生故障或遇到意想不到的性能問題，我們可能會遇到臨牀和商業供應的延遲或中斷。由於不同計劃的數量不同，我們可能會在我們的工廠、CRO、供應商或臨牀中交叉污染研究藥物，從而影響我們研究藥物的完整性。
隨着我們擴大商業生產和特定項目的生產量，我們計劃從IND使能研究到商業上市，不斷提高我們的商業產品、開發候選藥物和試驗藥物的產率、純度和藥物特性，包括製劑和原料藥的有效期穩定性和溶解度特性。由於製造工藝的持續改進，我們可能會在開發過程中為特定程序切換工藝。然而，工藝變更後，需要更多時間進行藥物性質測試，例如6個月或12個月穩定性測試。這可能需要重新供應臨牀材料或生產額外的cGMP批次，以在完成此類藥物特性測試之前滿足臨牀試驗需求。
我們正在使用許多具有單一供應來源的原材料和輔料，這些原材料和輔料對於製藥行業來説是新的，並且正在以新的方式使用。其中一些原材料和輔料尚未擴大到支持商業供應的水平，可能會出現意外的生產或檢測失敗或供應短缺。原材料和輔料的此類問題可能會導致我們研究藥物的臨牀和商業供應延遲或中斷。
我們已經建立了一些分析測定，可能還需要建立更多的分析測定，以評估我們的mRNA研究藥物的質量。我們可能會發現我們的分析檢測策略中存在的差距，這些差距可能會阻止產品放行或可能需要產品撤回或召回。例如，我們可能會發現對產品安全性、有效性或穩定性有影響的新雜質。這可能導致在生產或檢測過程得到糾正之前無法放行mRNA研究藥物。
我們的產品和產品中間體對温度非常敏感，我們可能會了解到我們的任何或所有研究藥物的穩定性低於預期。我們還可能發現運輸條件對產品質量產生負面影響。這可能需要對我們的一種或多種研究藥物的配方或生產工藝進行變更，並導致臨牀或商業供應延遲或中斷。此外，與這種運輸服務有關的費用和供應商有限也可能增加供應中斷的風險。
隨着我們的藥物開發管道的增加和成熟，我們的設施和第三方對臨牀和商業供應的需求增加可能會影響我們的運營能力。我們將需要在整個供應鏈中增加產能。此外，我們依賴許多服務供應商，包括提供製造或測試服務的供應商，所有這些供應商的運營都存在固有風險，可能會對我們的運營產生不利影響。
完成我們的臨牀試驗和我們的候選疫苗的商業化需要獲得或開發以足夠產量和商業規模生產我們的候選疫苗的設施。我們在生產支持大規模臨牀試驗或商業銷售所需的任何候選疫苗方面的經驗有限。建立這些能力的努力可能無法滿足最初對時間安排、擴大規模、再現性、產量、純度、成本、效力或質量的預期。此外，其他公司，其中許多擁有大量資源，與我們競爭生產疫苗所需的材料。
我們目前使用並預計將繼續使用第三方（其中包括）製造原材料、零部件、零部件和消耗品，以及進行質量測試。如果mRNA和其他核酸藥物領域繼續擴大，我們可能會遇到對這些材料和服務的日益激烈的競爭。對第三方生產或檢測設施的需求可能會以比其現有產能更快的速度增長，這可能會破壞我們尋找和保留能夠生產足夠數量的mRNA研究藥物所需原材料、組件、部件和消耗品的第三方製造商的能力。使用服務提供商和供應商可能使我們面臨風險，包括但不限於：
•終止或不續簽與第三方的供應和服務協議，其方式或時間對我們造成成本或損害;
•與我們的業務或運營無關的條件，包括供應商或服務提供商的破產，導致這些供應商和服務提供商的運營中斷；以及
•監管機構對第三方設施的檢查可能會產生負面結果，並導致他們延遲或終止滿足我們要求的能力。
我們對他們的依賴D方製造商可能會對我們的運營造成不利影響，或導致無法預見的延誤或其他我們無法控制的問題。由於合同限制和具有專業知識的第三方製造商的數量有限，需要獲得監管部門的批准和設施才能在商業規模上生產我們的大宗疫苗，更換製造商可能既昂貴又耗時，並可能導致我們疫苗生產的中斷。第三方製造商也可能在生產中遇到困難。這些問題可能包括：
•生產成本、規模和產量方面的困難；
•原材料和用品的供應情況；
•質量控制和保證；
•人才短缺；
•遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規，這些法規在每個可能銷售產品的國家有所不同；以及
•缺乏資本資金。
因此，任何延誤或中斷都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。
第三方非法分銷和銷售假冒的信使核糖核酸產品、被盜產品或替代的第三方分銷和銷售信使信使產品可能對我們的財務業績或聲譽造成負面影響。
第三方可以非法分銷和銷售假冒版本的mRNA產品，特別是在不符合cGMP嚴格製造和檢測標準的在線市場上。假冒產品往往不安全或無效，甚至可能危及生命。假藥可能含有有害物質或劑量錯誤。然而，對於經銷商和用户來説，假冒產品可能在視覺上與正品難以區分。
假冒產品的不良反應、假冒水平的增加或不安全的信使核糖核酸產品的報告可能會嚴重影響患者對我們信使核糖核酸產品的信心。不安全的假冒產品或其他非信使核糖核酸產品引起的不良事件可能會被錯誤地歸因於我們的信使核糖核酸產品。此外，倉庫、工廠或運輸途中的庫存被盜，儲存不當，並通過未經授權的渠道銷售，可能會對患者安全、我們的聲譽和我們的業務造成不利影響。假冒、盜竊或不當製造工藝導致公眾對信使信使產品的完整性失去信心，可能會對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。
我們在內部製造設施和外部服務提供商的物理和數字基礎設施方面都面臨着與監管和運營相關的風險。
2018年，我們在馬薩諸塞州諾伍德建成了新的製造設施-Moderna技術中心，其中包括用於生產藥物和藥品的cGMP。雖然該設施的設計是基於生物技術設施的當前標準，並且FDA已經訪問過它，但它沒有經過任何監管機構的正式審查、檢查或預先批准，例如FDA。我們只是在最近才開始在MTC生產用於商業用途的藥品和藥物。
我們設計的MTC將設備的高度自動化與幾個數字系統的集成結合在一起，以提高運營效率。我們試圖實現臨牀和商業製造設施相對於行業標準的高水平數字化。雖然這意在提高運營效率，但由於內部或外部因素，包括但不限於設計問題、系統兼容性或潛在的網絡安全漏洞，這可能會帶來工藝設備故障的額外風險，甚至整個製造系統故障或停機。我們的設施或我們合同製造商的設施也可能受到蓄意攻擊或破壞行為，無論是外部行為者、承包商還是員工。這些中斷可能會導致延遲供應或關閉我們的一個或多個設施。我們在MTC的製造能力或我們合同製造商的製造能力的任何中斷，都可能導致我們的藥物物質或藥物產品產能的延遲，增加額外成本，或者可能需要我們識別、鑑定和建立替代生產地點，如果發生這種情況，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
隨着我們擴大開發和商業能力，我們可能會在MTC足跡內建立額外的製造能力，或者擴展到其他地點或地區，這可能會導致監管延遲或成本高昂。如果我們不能選擇正確的地點，以有效的方式完成建設，招募所需的人員，並總體上有效地管理我們的增長，商業產品或我們的研究藥物的開發和生產可能會延遲或減少。如果我們製造工藝的變化導致MTC的基礎設施發生必要的變化，可能需要額外的投資。
藥品生產運營中存在固有的風險，這些風險可能會影響我們的能力以及第三方製造商或代工組織滿足我們的交貨要求或提供足夠數量材料的能力。
工藝和分析技術、原材料、消耗品、設備、物理基礎設施（包括潔淨室環境、空氣處理和其他公用設施）的融合導致了複雜的程序和系統，這些程序和系統必須有效地生產我們的研究藥物。我們的生產設施或我們的第三方供應商的任何相關係統出現故障或工藝缺陷，可能會對我們生產和供應COVID-19疫苗或我們的研究藥物的能力產生不利影響。
我們的產品和研究藥物對運輸和儲存條件具有固有的敏感性，在某些情況下，這需要冷鏈物流，並可能使我們的研究藥物面臨丟失或損壞的風險。
我們的COVID-19疫苗和研究藥物對温度、儲存和處理條件敏感。如果產品或產品中間體儲存或處理不當，可能會發生試驗用藥物損失。我們的產品和試驗用藥物的有效期可能因產品而異，並且未完全量化，預計是可變的，並且我們的試驗用藥物可能因使用前過期而丟失。我們的若干研究藥物以及我們的COVID-19疫苗需要冷鏈物流。如果我們或第三方分銷商不能有效地維持有效的冷鏈供應物流，那麼我們可能會遇到異常數量的退貨或過期產品，關鍵批次的產品可能無法使用。
我們或第三方未能有效維持冷鏈供應物流，過去和將來都可能導致額外的製造成本，並延遲我們為臨牀試驗、商業銷售或其他方面提供所需數量的能力。
我們在生產COVID-19疫苗及mRNA研究藥物方面受到重大監管監督。我們的製造設施或我們的第三方製造商或供應商的製造設施可能不符合監管要求。如果不符合FDA、EMA和其他全球衞生機構頒佈的法規中規定的cGMP要求，可能會導致我們產品的任何批准和成本顯著延遲。
用於臨牀試驗或商業銷售的疫苗和治療劑的生產受到廣泛的監管。批准用於商業用途或用於臨牀試驗的成品組分必須按照cGMP要求生產。這些法規管理生產工藝和程序，包括記錄保存以及質量體系的實施和運行，以控制和確保臨牀試驗中使用的產品和材料的質量。cGMP生產工藝控制不佳可能導致產品質量故障，從而影響我們的產品供應能力，導致成本超支和臨牀時間表延遲，這可能是廣泛的。此類生產過程問題包括但不限於：
•製造過程中的嚴重偏差；
•設施和設備故障；
•由於無效的質量控制策略導致的產品污染;
•由設施和公用設施環境監測計劃評估的設施污染；
•工藝、設備或分析變更管理無效，導致批放行標準不合格;
•由於供應商資質無效或關鍵供應商的法規遵從性問題導致的原材料故障；
•產品穩定性差;
•未通過批次放行或設施和公用事業質量控制測試;
•為糾正或避免重大偏差而採取的無效糾正措施或預防措施，這是因為我們隨着規模的擴大對製造過程的理解不斷加深；以及
•部件或耗材出現故障或缺陷。
我們必須及時提供所有必要的文件以支持BLA或其他上市許可申請，並且必須遵守FDA、EMA和其他國家的cGMP要求，這些要求在FDA的情況下通過其設施檢查計劃部分實施。
監管機構通常要求對代表性生產現場進行檢查，以評估是否充分符合cGMP和文件中所述的生產控制。如果我們或我們的第三方生產基地未能提供足夠的質量保證或控制，則可能無法獲得產品商業化批准。在產品開發或商業化階段，監管機構可能隨時進行檢查。檢查可能是針對產品或設施的，以進行更廣泛的cGMP檢查，或作為監管機構可能發現的市場或開發問題的後續行動。缺陷檢驗結果可能會影響我們的第三方製造商或供應商履行其供應義務的能力，影響或延遲供應或延遲計劃。
我們的COVID-19疫苗以及我們可能開發的任何其他產品的生產過程均須經過FDA和外國監管機構的批准程序，我們可能需要與我們認為能夠持續滿足適用FDA和外國監管機構要求的製造商簽訂合同。如果我們或我們的第三方製造商無法按照FDA或其他監管機構可接受的規格可靠地生產產品或研究藥物，我們或我們的戰略合作伙伴可能無法獲得或維持我們或他們將此類產品商業化所需的批准。即使我們或我們的戰略合作伙伴獲得了任何mRNA藥物的監管批准，即使我們已經收到了COVID-19疫苗的EUA，也不能保證我們或我們的合同生產組織能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產獲批藥物，生產足夠數量的產品，以滿足產品可能上市的要求，或滿足未來的潛在需求。任何這些挑戰都可能延遲臨牀試驗的完成，需要橋接臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，延遲我們的研究藥物的批准，損害商業化努力，或增加我們的商品成本。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
此外，我們可能無法直接控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。此外，我們所有的合同製造商都與其他公司合作，為這些公司供應或製造材料或產品，這使我們的合同製造商在生產此類材料和產品時面臨監管風險。因此，如果不能滿足生產這些材料和產品的監管要求，通常會影響我們合同製造商工廠的監管地位。此外，在我們依賴外國合同製造商的程度上，包括我們的新冠肺炎疫苗，我們正在或將面臨額外的風險，包括需要遵守進出口法規。我們或我們的第三方製造商或其他戰略合作伙伴未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷執照、沒收或召回研究藥物或產品、操作限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品和研究藥物(包括我們戰略合作伙伴的產品)的供應和我們的整體業務運營產生重大不利影響。我們的
我們的研究藥物和原材料的生產未來可能依賴於他人，這可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的獲得監管批准的產品商業化的能力產生不利影響。
FDA、EMA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的批准產品的產品樣本以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在相關機構授權之前不得分發大量或多個此類產品。製造過程中的偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。我們的第三方合同製造商過去曾經歷過批量失敗，其中一些可能經歷過產品召回。過去，批次故障曾導致我們自己的工廠或第三方製造商生產的產品在未來發生批次故障或產品召回，這可能會導致我們和我們的戰略合作伙伴推遲臨牀試驗或產品發佈，這可能會給我們帶來高昂的成本，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們還可能遇到僱用和留住操作我們的製造流程和運營所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員的問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。雖然我們將針對產品和材料的適當處理對所有人員進行培訓和資格認證，但我們可能無法控制或最終檢測到任何員工或承包商的故意破壞或疏忽。
某些研究藥物特有的風險
我們的個性化癌症疫苗，或PCV，研究藥物是使用新的、複雜的製造工藝為每個患者獨特地製造的，我們可能會在生產中遇到困難。
我們定製設計和製造獨特的PCV，並專門為每個患者量身定做。由於以下問題，製造大量獨特的PCV容易造成產品損失或故障：
•與採集患者的腫瘤、血液或其他組織樣本相關的後勤工作；
•將這些樣本運送到一個設施進行基因測序；
•腫瘤基因的下一代測序；
•確定適當的腫瘤特異性突變；
•使用軟件程序，包括專有和開源組件，託管在雲中和我們研究醫學的一部分，以幫助設計特定於患者的mRNA，該軟件必須得到維護和保護；
•有效設計編碼所需新抗原的患者特異性信使核糖核酸；
•由於每個患者特定批次的獨特性而出現的可能未預見到的特定批次製造故障或問題；
•質量控制檢測不合格；
•放在穩定性上的批次意外失敗；
•來自第三方供應商的一次性組件、耗材或關鍵部件的短缺或質量控制問題，必須針對每個患者特定的批次進行更換；
•與個性化製造相關的巨大成本，這可能對我們繼續發展的能力產生不利影響；
•成功和及時地生產和發放針對患者的特定批次；
•在將批次運送到病人護理現場的過程中遇到的運輸問題；以及
•當每個參與者接種一種獨特的疫苗時，在給定劑量下定義一致的安全概況的能力。
我們已經為PCV建造並安裝了定製製造設備，這些設備已被納入MTC的個性化疫苗單元。該裝置目前正在運行，我們正在從MTC生產批量的PCV。此設備可能無法按設計工作，這可能會導致正在生產的藥品出現偏差。這可能會導致更多的批次不合格，以及無法供應參加臨牀試驗的患者。如果我們的臨牀開發計劃擴大，由於設備和一次性使用組件的定製性質，我們可能無法在沒有大量投資的情況下可靠地滿足這種擴大的需求。此外，如果我們的PCV產品獲得批准，我們將有相當長的時間來擴大我們的設施或建造新的設施，然後我們才能開始滿足任何商業需求。這種新設施的擴建或增加還可能導致產品可比性問題，從而進一步推遲新產能的引入。
因為我們的PCV是為每個患者製造的，所以我們將被要求保持與每個患者的組織樣本、從這些組織樣本獲得的序列數據、這些患者的基因組分析結果以及為每個患者定製的產品的身份鏈。維護這樣的身份鏈是困難和複雜的，如果不這樣做，在過去和未來可能會導致產品混淆、患者不良後果、產品丟失或監管行動，包括
從市場上撤回任何經批准的產品。此外，隨着我們的PCV研究藥物從早期臨牀試驗發展到後期臨牀試驗，走向批准和商業化，我們預計複雜的收集、分析、製造和傳遞過程的多個方面將進行修改，以努力優化過程和結果。這些變化可能達不到預期的目標，任何這些變化都可能導致我們的PCV表現與我們預期的不同，從而潛在地影響臨牀試驗的結果。
與我們依賴第三方相關的風險
我們過去曾與第三方結成戰略聯盟，並在未來可能結成戰略聯盟，以開發我們的產品、開發候選藥物和研究藥物並將其商業化。如果這些戰略聯盟不成功，我們的業務可能會受到不利影響。
我們開展臨牀業務的資源有限，我們正在為銷售、營銷和分銷建立基礎設施。因此，我們已經建立了戰略聯盟，我們的戰略合作伙伴已經並可能在未來為我們的研究藥物的開發、製造和商業化提供資金和其他資源。我們希望在未來加入更多的戰略聯盟，以獲得更多的資金、能力和專業知識。我們現有的戰略聯盟以及我們未來加入的任何戰略聯盟都可能帶來一些風險，包括：
•戰略合作者可能未按預期履行其義務；
•作為這種戰略聯盟的一部分進行的臨牀試驗可能不會成功；
•戰略合作者不得尋求任何獲得監管批准的研究藥物的開發和商業化，或者可以基於臨牀試驗結果、戰略合作者重點或可用資金的變化或外部因素(如收購)選擇不繼續或更新開發或商業化計劃；
•戰略合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗提供足夠的資金，停止臨牀試驗，放棄一種研究藥物，重複或進行新的臨牀試驗，或要求一種用於臨牀測試的研究藥物的新配方；
•如果戰略合作伙伴認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化，則戰略合作伙伴可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或研究藥物競爭的產品；
•與我們的戰略聯盟開發的產品或研究藥物可能被我們的戰略合作伙伴視為與他們自己的研究藥物或產品競爭，這可能導致戰略合作伙伴停止為我們的研究藥物的開發或商業化投入資源；
•擁有我們一個或多個產品或獲得監管批准的研究藥物的營銷和分發權的戰略合作伙伴可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷任何此類產品；
•與戰略合作伙伴的分歧，包括在專利權、合同解釋或任何研究藥物的首選開發過程上的分歧，可能導致此類研究藥物的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能導致我們對此類研究藥物承擔額外責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
•戰略合作伙伴可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而招致可能危及或使我們的知識產權或專有信息無效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟；
•在根據我們的戰略聯盟開發的知識產權的所有權方面可能會出現爭議；
•戰略合作者可能會侵犯第三方的知識產權，這可能會使我們面臨訴訟和潛在的責任；
•為了戰略合作者的方便，戰略聯盟可能會發生重大修改或終止，如果發生重大修改或終止，我們的研究藥物的開發可能會延遲，我們可能需要籌集額外資金以進一步開發或商業化適用的研究藥物;
•未來的關係可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務;
•在尋求合適的策略合作伙伴方面，我們可能會面對激烈的競爭，而談判過程既費時又複雜;以及
•我們通過任何未來合作、收購或合資企業開展的國際業務可能會使我們面臨在美國沒有遇到的某些運營、法律和其他風險。
如果我們的戰略聯盟沒有導致項目的成功開發和商業化，或者如果我們的一個戰略合作者實質性地修改或終止與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金或里程碑，盈利，特許權使用費或其他戰略聯盟下的或有款項。如果我們沒有收到我們在這些協議下預期的資金，我們的研究藥物開發可能會推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的
研究藥物。此外，一般而言，我們的戰略合作伙伴有權出於方便終止與我們的協議。一個戰略合作者過去曾終止與我們的協議。如果我們的戰略合作伙伴之一終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的戰略合作伙伴，而我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響。本10-K表格年度報告中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險均適用於我們的戰略合作伙伴的活動。
我們的戰略合作伙伴控制着我們的臨牀試驗、監管活動以及我們戰略聯盟的其他方面，這可能會導致我們擬議產品的開發和商業化出現延誤和其他障礙，並對我們的經營業績造成重大損害。
對於某些項目，我們依賴戰略合作者為我們的研究藥物設計和進行臨牀試驗。因此，我們可能無法控制進行這些臨牀試驗的方式或時間表，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。此外，如果我們的任何戰略合作伙伴撤回對我們的一個或多個計劃或擬議產品的支持，或以其他方式損害其發展，我們的業務可能會受到負面影響。
我們可能會尋求建立更多的戰略聯盟，如果我們不能以商業上合理的條件建立這些聯盟，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。我們的某些戰略聯盟協議可能會限制我們開發某些產品的能力。
我們的開發計劃以及我們的開發候選藥物和研究藥物的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些研究藥物，我們可能會決定與製藥和生物技術公司合作，以開發和潛在的商業化這些研究藥物。
我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着巨大的競爭。我們是否就任何額外的戰略聯盟達成最終協議，將取決於我們對戰略合作者的資源和專業知識的評估、擬議戰略聯盟的條款和條件，以及擬議戰略合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國以外類似監管機構批准的可能性、受試者研究藥物的潛在市場、生產和向試驗參與者提供此類研究藥物的成本和複雜性、競爭藥物的可能性、我們技術所有權方面存在的不確定性、如果這種所有權受到挑戰，而不考慮挑戰的是非曲直以及行業和市場的一般條件，這種挑戰就可能存在。戰略合作者還可以考慮針對類似適應症的替代研究藥物或技術，以及這種合作是否比我們的研究藥物更具吸引力。我們可能建立的任何其他戰略聯盟或其他安排的條款可能對我們不利。
根據我們現有的戰略聯盟協議，我們也受到限制，不能與潛在的戰略合作伙伴在某些條款下籤訂某些未來協議，以實現我們自己的其他目標。這些對靶點、多肽、給藥途徑和領域的限制可能會限制我們與未來戰略合作者進行戰略合作或追求某些潛在有價值的開發候選藥物或研究藥物的能力。
我們可能無法在及時、有利的條件下談判更多的戰略聯盟，甚至根本無法談判。戰略聯盟的談判和記錄既複雜又耗時。如果我們無法談判並達成新的戰略聯盟，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的研究藥物的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以優惠的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的研究藥物，或者將它們推向市場併產生產品收入。
我們依賴單一來源的供應商提供我們的產品、候選開發藥物和研究藥物中使用的一些組件和材料，以及開發所需的流程。
我們目前依賴單一來源的供應商提供用於開發我們的產品、開發候選藥物和研究藥物並將其商業化所需的一些組件和材料以及製造工藝。我們不能確保這些供應商或服務提供商將繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保它們不會被我們的競爭對手或其他不想繼續與我們合作的公司購買。我們使用原材料、零部件、關鍵工序和成品的單一來源供應商，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。一般來説，替代部件的替代供應來源相對較少。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些組件、材料和工藝建立額外的或替換的供應商可能需要大量時間，而且可能
很難建立符合監管要求的替代供應商。來自任何單一來源供應商或服務提供商的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果我們不得不更換供應商，我們的產品、開發候選藥物或研究藥物的製造和交付可能會中斷很長一段時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果需要，為我們的產品或研究藥物中使用的任何成分或工藝建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持我們產品中使用的單一來源組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們滿足研究藥物需求的能力。
此外，作為FDA批准我們的研究藥物的一部分，我們還將要求FDA審查我們過程中的各個組件，其中包括我們的單一來源供應商的製造工藝和設施。
我們對這些供應商、服務提供商和製造商的依賴使我們面臨一系列風險，這些風險可能損害我們的聲譽、業務和財務狀況，其中包括：
•推遲我們的開發候選藥物或研究藥物的開發時間表；
•因供應商業務變更或中斷而造成的供應中斷；
•因未糾正的缺陷、可靠性問題或供應商在部件上的變化而導致的產品發貨延遲；
•與我們的供應商缺乏關鍵部件的長期供應安排；
•無法及時獲得足夠的供應，或無法以商業上合理的條件獲得足夠的供應；
•及時為我們的部件尋找和確定替代供應商的難度和成本；
•與評估和測試來自替代供應商的部件有關的生產延誤，以及相應的監管資格；
•由於我們的供應商優先考慮其他客户的訂單而導致交貨延遲；
•供應商生產的有缺陷的部件對我們的聲譽造成的損害；以及
•由於我們或其其他客户的需求變化，我們的供應商的交貨量出現波動。
如果這些風險中的任何一個成為現實，成本可能會大幅增加，我們滿足產品需求的能力可能會受到影響。
我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的開發候選藥物或研究藥物進行研究、臨牀前研究、方案開發和臨牀試驗。如果這些第三方的表現不令人滿意，不遵守監管要求，或在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的研究藥物的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行我們的臨牀試驗。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行某些研究和臨牀前測試活動。在某些情況下，這些第三方可能會終止與我們的僱傭關係。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的發現或產品開發活動。
我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會解除我們的監管或合同責任。我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，通常稱為GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。對於我們在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。
我們和我們的CRO將被要求遵守進行、監測、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗結果的法規，包括GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗參與者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險等。我們還負責確保臨牀試驗參與者的權利得到保護。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構執行
臨牀開發中的研究藥物。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP規定。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用按照cGMP法規要求生產的研究藥物進行。我們的CRO未能或我們的CRO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，也可能使我們受到執法行動的影響。
儘管我們打算為我們的某些研究藥物設計臨牀試驗，但我們的戰略合作伙伴將設計他們管理的臨牀試驗(在某些情況下，使用我們的投入)，對於由我們控制的臨牀試驗，我們預計CRO將進行所有臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀前研究和臨牀試驗的依賴還將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：
•有人員配備困難；
•不履行合同義務的；
•遇到監管合規問題；
•經歷優先順序的改變或陷入財務困境；
•與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的競爭對手；
•有人為錯誤；或
•容易受到網絡攻擊。
這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀前研究和臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們的研究藥物的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的研究藥物商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴CRO收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化，並需要顯著增加支出。
我們還希望依賴其他第三方來運輸、儲存和分發我們的臨牀試驗和製造過程所需的材料。過去，我們的某些第三方供應商對我們的材料處理不當，導致大量材料全部或部分丟失。這些第三方的任何進一步表現失敗都可能導致產品受損，並可能推遲我們可能開發的任何研究藥物的臨牀開發或營銷批准，或者如果我們的藥物獲得批准，則可能導致我們的藥品商業化，產生額外的損失並剝奪我們潛在的產品收入，導致我們違約，導致保險無法承保的損失，並損害我們的聲譽和我們產品在市場上的整體認知。
與我們的知識產權有關的風險
其他公司或組織可能會挑戰我們的專利權，或可能主張阻止我們開發和商業化產品的專利權。
信使核糖核酸藥物是一個相對較新的科學領域，其持續發展和潛在用途已導致尋求該領域知識產權保護的組織和個人提出了許多不同的專利和專利申請。我們已經獲得了信使核糖核酸藥物和我們的給藥技術的專利授權和頒發。我們在美國和世界各地擁有的關鍵市場的已頒發專利和待批專利申請要求與信使核糖核酸藥物和我們的遞送技術(包括LNPs)的發現、開發、製造和商業化相關的許多不同的方法、成分和工藝。
隨着信使核糖核酸療法和疫苗領域的成熟，世界各地的國家專利局正在處理專利申請。關於哪些專利將頒發，以及如果他們頒發了專利，何時頒發，授予誰，以及要求什麼，都存在不確定性。很可能會有重大的訴訟和其他訴訟，如干預、複審和異議訴訟，以及各方間根據2012年9月16日向第三方挑戰者開放的《美國發明法》的條款，在與信使核糖核酸領域專利權有關的多個專利局中，啟動了授權後審查程序。我們的一項歐洲平臺專利已經遭到反對，該專利涵蓋尿苷修飾的mRNA，我們預計將有更多的反對意見
將在歐洲專利局(EPO)和其他地方提交與我們產品組合中的專利和專利申請相關的文件。在許多情況下，我們或我們的對手都有上訴的可能性，可能需要數年時間才能在某些司法管轄區對這些專利做出不可上訴的最終裁決。這些和其他訴訟的時間和結果是不確定的，如果我們不能成功地捍衞我們未決和已發佈的專利權利要求的專利性和範圍，可能會對我們的業務產生不利影響。我們不能確定這樣的專利是否會繼續存在，或者權利要求是否會保持目前的形式。此外，第三方可能會試圖使我們的知識產權無效。即使我們的權利沒有受到直接挑戰，糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方規避或無效我們知識產權的任何企圖的辯護對我們來説可能代價高昂，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的業務和我們在信使核糖核酸治療領域成功競爭的能力產生實質性的不利影響。
有許多已批准和正在申請的第三方專利要求寡核苷酸遞送技術的某些方面，如果獲得批准，我們可能需要這些技術用於我們的候選信使核糖核酸和疫苗或上市產品，包括我們的新冠肺炎疫苗。還有許多已頒發的第三方專利聲稱針對的基因或基因的一部分可能與我們希望開發的信使核糖核酸藥物相關。例如，可能存在已發佈和未決的專利申請，這些專利申請可能會在法庭程序中或以其他方式針對我們提出，因為主張方認為我們可能需要為我們的mRNA治療候選對象提供此類專利。因此，有可能一個或多個組織將持有我們可能需要許可的專利權，或者持有可能對我們不利的專利權。如果這些組織拒絕以合理條款授予我們此類專利權的許可，或者法院裁定我們需要針對我們聲稱的此類專利權，並且我們無法以合理條款獲得許可，則我們可能無法進行研發或其他活動或銷售此類專利涵蓋的產品，包括我們的新冠肺炎疫苗。
如果我們捲入專利訴訟或其他與權利確定相關的訴訟，我們可能會招致鉅額成本和開支，承擔重大損害賠償責任，或被要求停止我們的產品開發和商業化努力。
我們的商業成功部分取決於我們避免侵犯第三方的專利和所有權。在美國國內外，有大量的訴訟涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括專利侵權訴訟、干涉、反對，單方面複查，撥款後審查，以及各方間在美國專利商標局(USPTO)和相應的外國專利局審查訴訟程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。在某些情況下，我們已經建立，並可能在未來的研究所各方間審查針對已頒發的美國專利的程序，以及針對信使核糖核酸藥物領域第三方擁有的歐洲專利的反對程序。我們正在對與RNA疫苗接種和信使核糖核酸傳遞相關的第三方專利提起多項訴訟。如果我們沒有成功地使我們目前正在挑戰的某些第三方專利無效，如果我們的某些研究藥物獲得監管部門的批准，這些第三方可能會試圖對我們主張這些專利。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的開發候選者可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。
第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的研究藥物相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此可能會有當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的研究藥物可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何研究藥物的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可以獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能有效地阻止我們將此類研究藥物商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或直到該等專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的研究藥物並將其商業化，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。
對侵權和其他索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付版税、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這些許可可能無法以商業優惠的條款提供，或者可能需要大量的時間和費用。
此外，此類許可可能是非排他性的，因此，我們的競爭對手可能會獲得授權給我們的相同技術。如果我們無法獲得所需的許可，並且無法圍繞專利進行設計，我們可能無法有效地營銷我們的一些技術和產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止
為我們創造足夠維持運營的收入。此外，我們預計，我們的一些合作將規定，我們的知識產權許可應支付給我們的版税可能會被我們的合作者支付給在相關領域具有競爭或更高知識產權地位的第三方的金額所抵消，這可能會導致我們通過合作開發的產品的收入大幅減少。
此外，對於某些許可和戰略聯盟協議，我們已同意就與知識產權或協議標的相關的訴訟所產生的某些費用對某些第三方進行賠償。任何與知識產權有關的訴訟或其他程序對我們來説都可能是巨大的成本，即使解決方案對我們有利，而且訴訟將分散我們管理層的努力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。任何訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研究、開發和商業化努力，並限制我們繼續運營的能力。
我們可能無法成功地獲得或維護我們開發流程所需的產品組件和製造流程的知識產權。
目前，我們擁有某些知識產權的權利，通過第三方的許可和我們擁有的專利，開發我們的開發候選藥物和研究藥物。由於我們的開發流程可能涉及其他候選開發項目，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。此外，我們的開發候選藥物和研究藥物可能需要特定的配方才能有效和高效地發揮作用，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們確定的第三方處獲取或許可任何成分、使用方法、過程或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和獲取是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在實施我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或獲取戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。
例如，我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論知識產權的這種第一次談判權如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。
如果我們不能為我們的發現獲得並執行專利保護，我們利用我們的開發候選者進行有效競爭的能力將受到損害。
我們的成功在一定程度上取決於我們保護我們根據美國和其他國家的專利和其他知識產權法律開發的專有方法和技術的能力，以便我們能夠防止其他人非法使用我們的發明和專有信息。但是，我們可能不擁有開發、製造和商業化我們提議的產品所需的某些專利的專有權。
由於某些美國專利申請在專利發佈前是保密的，例如在2000年11月29日之前提交的申請，或在該日期之後提交的不會在國外提交的申請，因此第三方可能在我們不知道這些申請的情況下為我們未決的專利申請所涵蓋的技術提交了專利申請，並且我們的專利申請可能沒有這些申請的優先權。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個提出我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明的公司，或者是第一個為包括我們的新冠肺炎疫苗在內的此類發明申請專利保護的公司。
由於這一原因和其他原因，我們可能無法獲得所需的專利權，從而失去獨家經營權。此外，我們可能需要獲得第三方專利許可，才能銷售我們建議的產品或進行我們的研發或其他活動。如果我們不能以優惠的條款獲得許可證，我們可能無法銷售受影響的產品或進行所需的活動。
我們的戰略取決於我們快速識別和為我們的發現尋求專利保護的能力。此外，我們可能會依賴第三方戰略合作伙伴提交與我們作為某些戰略聯盟的一部分共同開發的專有技術相關的專利申請。獲得專利保護的過程既昂貴又耗時。如果我們現在或未來的戰略合作伙伴不能以合理的成本及時提交和起訴所有必要和可取的專利申請
如果採取這種方式，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們和我們的戰略合作伙伴努力保護我們的專有權，但未經授權的各方可能能夠獲得和使用我們認為是專有的信息。雖然已頒發的專利被推定為有效，但這並不保證該專利將在有效性挑戰中倖存下來或被認為是可強制執行的。我們已經獲得或在未來獲得的任何專利，都可能被試圖圍繞我們的知識產權進行設計的各方挑戰、宣佈無效、判定不可執行或規避。此外，第三方或美國專利商標局可以啟動涉及我們的專利或專利申請的幹擾程序。對我們的專利或專利申請提出的任何挑戰、發現的不可執行性或無效或規避都將是代價高昂的，需要我們的管理層投入大量的時間和精力，可能會減少或取消第三方許可方向我們支付的使用費，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
我們正在處理的專利申請可能不會產生已頒發的專利。包括我們在內的製藥或生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實考慮。美國專利商標局及其外國同行用來授予專利的標準並不總是可預測地或統一地應用，而且可能會改變。同樣，在美國和外國，包括我們的生物技術發明在內的生物技術發明將獲得的最終保護程度仍然不確定，並取決於專利局、法院和立法者決定的保護範圍。此外，美國國會和國際司法管轄區定期討論修改專利法的各個方面。例如，2013年3月生效的《美國發明法》對美國的專利法進行了多項修改。如果頒佈的任何變化阻止我們充分保護我們的發現，包括我們起訴專利侵權者以獲得禁令救濟或要求實質性損害賠償的能力，我們的業務可能會受到不利影響。美國發明法的一項主要條款將美國的專利實踐從先發明改為先申請制度。如果我們未能在競爭對手就同一發明提交申請之前提交一項發明，我們就不再有能力提供證據，證明我們在競爭對手提交申請日期之前擁有該發明，因此將無法為我們的發明獲得專利保護。關於藥品或生物技術專利中已授予或允許的權利要求的標的和範圍，也沒有統一的全球政策。例如，在某些國家，治療人類的方法不能申請專利。
因此，我們不知道未來對我們的專有權的保護程度，也不知道向我們或其他人頒發的任何專利將允許的索賠範圍。我們還在一定程度上依賴不受專利保護的商業祕密、技術訣竅和技術來維持我們的競爭地位。如果任何不受專利保護的商業祕密、技術訣竅或其他技術被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。
未能獲得和維持所有可用的法規排他性和廣泛的專利範圍，以及未能最大限度地恢復或延長涵蓋我們產品的專利的專利期，可能會導致失去排他性和過早進入生物相似產品，從而導致市場份額和/或收入的損失。
此外，我們可以選擇在某些情況下或在某些時間段內不強制執行我們的知識產權。例如，2020年10月，我們宣佈，在新冠肺炎大流行持續期間，我們不會對那些生產用於抗擊大流行的疫苗的公司強制執行我們的新冠肺炎相關專利。我們還注意到，在大流行期間，為了消除疫苗開發面臨的任何公認的知識產權障礙，我們也願意根據要求，將我們的新冠肺炎疫苗知識產權在大流行後時期許可給其他國家使用。然而，我們可能永遠不會在大流行後時期獲得我們的知識產權許可證，我們的業務可能會因為我們在大流行期間不執行這一知識產權的決定而受到不利影響。
我們從第三方所有者那裏授權專利權。如果這些所有者沒有適當或成功地獲得、維護或執行作為此類許可證基礎的專利，我們的競爭地位和業務前景可能會受到損害。
我們是許可證的一方，這些許可證使我們有權獲得對我們的業務必要或有用的第三方知識產權。特別是，我們已經從CellSCRIPT、LLC及其附屬公司獲得了涉及修改的信使核糖核酸化學物質的專利權，並從某些其他方獲得了對我們的配方工作有用的知識產權許可證。我們可能會在未來獲得第三方IP的額外許可。
我們的成功將在一定程度上取決於我們的許可方獲得、維護和實施對我們許可的知識產權的專利保護的能力。我們的許可方可能無法成功起訴我們許可的專利申請。即使就這些專利申請發出專利，我們的許可人也可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不如我們那樣積極地提起訴訟。如果沒有對我們許可的知識產權的保護，其他公司可能會提供基本上相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的業務前景。此外，我們還根據各種第三方許可將我們的權利再授權給我們的戰略合作伙伴。對這些再許可權的任何損害都可能導致我們的戰略聯盟協議下的收入減少，或者導致我們的一個或多個戰略合作伙伴終止協議。
如果我們未能履行從第三方獲得知識產權許可的協議中的義務，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
知識產權許可對我們的業務很重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，而且由於我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。我們是某些對我們的業務非常重要的知識產權許可協議的一方，並希望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議要求我們承擔各種盡職調查、里程碑付款、版税和其他義務，我們預計未來的許可協議也將如此。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。
在某些情況下，我們許可的技術的專利訴訟完全由許可方控制。如果我們的許可方未能從他們那裏獲得和維護我們許可的專有IP的專利或其他保護，我們可能會失去我們對該IP的權利，我們的競爭對手可能會使用該IP銷售與之競爭的產品。在某些情況下，我們控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反與此類起訴相關的任何義務，我們可能會對我們的戰略合作伙伴承擔重大責任。根據許可協議，可能會出現知識產權糾紛，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們不受許可協議約束的技術和流程侵犯許可方知識產權的程度；
•根據我們的合作開發關係，對專利和其他權利進行再許可；
•我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•我們的許可人和我們以及我們的戰略合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的所有權；以及
•專利技術發明的優先權。
如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以有利條件維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選開發藥物或研究藥物。我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，就像我們保護我們擁有的知識產權一樣，這些風險如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除專利保護外，我們嚴重依賴專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。除了合同措施外，我們還試圖使用物理和技術安全措施來保護我們專有信息的機密性。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，此類措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索權可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，商業祕密可能是由其他人以阻止我們進行法律追索的方式獨立開發的。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密，被泄露或挪用，或者如果任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。
某些前僱員已經在可能被認為與我們競爭的公司或學術機構找到了工作，並在與我們相似的領域開展業務，包括在他們的商業模式、產品發現努力、基於mRNA的產品開發或配方技術方面，如我們的LNPs。本競爭可能受到合同條款的限制，我們在馬薩諸塞州聯邦或其他司法管轄區可能會強制執行，也可能不會強制執行。此外，我們可能要等到我們的商業祕密被披露給具有潛在競爭力的公司後，才會意識到這種競爭性的僱傭安排。
我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。
我們僱用的人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在他們的工作中不使用他人的專有信息或專有技術，但我們不時會受到指控，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了知識產權，包括商業祕密或
任何員工的前僱主或其他第三方的其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。例如，所有權糾紛可能是由於參與開發候選開發的顧問或其他人的義務衝突引起的。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或在未來可能出現形式上的缺陷，例如，在適當的優先權權利要求、清單、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們不能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會減少或取消。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。
專利或申請的定期維護費、續期費、年金費和其他各種政府費用將在專利或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利代理機構。我們有適當的系統來提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依靠我們的外部律師來支付這些費用，由於非美國專利代理機構。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守許多程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守規定，在許多情況下，可以通過支付滯納金或根據適用規則採取其他方式來糾正意外過失。然而，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會對我們的業務產生重大不利影響。
如果在法庭上受到質疑，涵蓋我們的開發候選藥物和研究藥物的已發佈專利可能會被發現無效或不可執行。
如果我們或我們的戰略合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的一種開發候選藥物或研究藥物的專利，被告可以反訴我們的開發候選藥物或研究藥物的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴無效或不可撤銷是很常見的。有效性質疑的理由可能是聲稱未能滿足幾個法定要求中的任何一個，包括專利合格的主題，缺乏新穎性，顯而易見性或非實現性。不可否認性斷言的理由可能是指控與專利起訴有關的人在起訴期間向USPTO隱瞞了相關信息，或作出了誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的要求，即使是在訴訟範圍之外。這些機制包括複審、授予後複審和外國司法管轄區的同等程序（例如，異議程序）。此類訴訟可能導致撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的開發候選藥物或研究藥物。在法律上宣佈無效和不可撤銷之後，結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，可能存在我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效現有技術。如果被告在無效和/或不可撤銷的法律主張上佔上風，我們將至少失去我們開發的候選藥物和研究藥物的部分專利保護。這種專利保護的喪失可能對我們的業務產生重大不利影響。
美國專利和監管法律的變化可能會削弱我們保護產品的能力。
與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和執行專利涉及技術和法律的複雜性，因此獲得和執行生物技術專利是昂貴的，耗時的和固有的不確定性。此外，美國已經頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍，並削弱了專利所有人在某些情況下的權利。除了對我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利的價值產生了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。此外，根據最高法院對ACA的審查，或廢除或修改ACA的立法，目前在美國提供給某些生物製品的12年監管排他性可能會減少或取消，如上文題為“我們的研究藥物可能面臨通過簡化監管途徑批准的生物仿製藥的競爭”的風險因素中進一步討論的那樣。任何此類減少或消除都可能損害生物類似藥產品的排他性。
我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。
在全世界所有國家申請、起訴和保護開發候選藥物和研究藥物的專利將是極其昂貴的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能不如在美國的廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術開發自己的產品，並可能會將侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不足以有效或阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權時遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術產品有關的知識產權保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們專利的行為或違反我們所有權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能導致大量成本，並轉移我們的努力和注意力，從我們的業務的其他方面，可能使我們的專利處於無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請處於無法發佈的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠。我們可能無法在我們提起的任何訴訟中獲勝，並且所裁決的損害賠償或其他補救措施（如有）可能不具有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。因此，為了應對新冠肺炎大流行，某些國家可能會採取措施，促進強制許可，允許在這些國家分發新冠肺炎疫苗。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低相關專利權的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
我們的某些項目依賴政府資助以及政府和半政府實體的合作，這增加了我們與這些項目相關的研究和開發工作的不確定性，並可能要求增加根據這些政府資助項目開發的任何項目的開發、商業化和生產成本。
我們的寨卡疫苗(MRNA1893)、我們的基孔肯雅病毒抗體(MRNA1944)和我們的基孔肯雅疫苗(MRNA1388)的開發目前都是通過分包合同提供資金的，資金來自BARDA或DARPA。我們的新冠肺炎疫苗正在與美國國際開發署合作開發。BARDA已同意資助我們的新冠肺炎疫苗向FDA頒發許可證。由美國政府及其機構資助的合同和贈款，包括我們由BARDA和DARPA資助的協議以及我們與NIAID的合作，包括反映政府實質性權利和補救措施的條款，其中許多通常不在商業合同中找到，包括政府以下權力：
•以任何理由或不以任何理由全部或部分終止協議；
•未經另一方同意，減少或修改政府在此類協議下的義務；
•對根據此類協議開發的產品和數據的權利要求，包括知識產權；
•審計與合同有關的費用和費用，包括分配的間接費用；
•暫停承包商或受讓人接收新合同，等待據稱違反採購法律或條例的問題得到解決；
•對包含根據此類協議構思或首次付諸實施的發明的產品實施美國製造要求；
•暫停或禁止承包商或受讓人今後與政府開展業務；
•控制並可能禁止產品出口；
•根據《虛假申報法》、《虛假陳述法》以及針對政府協議的類似補救規定尋求刑事或民事補救；以及
•將政府的財政責任限制在美國國會按財政年度撥付的金額，因此即使在項目最初階段獲得資金後，未來資金的可獲得性仍存在一些不確定性。
我們可能無權禁止美國政府使用我們開發的某些技術，也可能無法禁止第三方公司，包括我們的競爭對手，使用這些技術向美國政府提供產品和服務。美國政府通常採取的立場是，它有權免收使用費使用根據美國政府合同開發的技術。
此外，政府合同和贈款以及在履行這些合同和贈款時授予的分包合同和分包合同通常包含額外的要求，這些要求可能會增加我們的經營成本，減少我們的利潤，並使我們因未能遵守這些條款和條件而承擔責任。這些要求包括，例如：
•政府合同和贈款所特有的專門會計制度；
•強制性財務審計，以及在政府資金用完後可能承擔的價格調整或退還責任；
•公開披露某些合同和授予信息，使競爭對手能夠深入瞭解我們的研究計劃；以及
•強制性社會經濟合規要求，包括勞工標準、非歧視和平權行動計劃，以及環境合規要求。
此外，根據這些協議，我們受1980年《Bayh-Dole法案》（Bayh-Dole Act）規定的美國政府的義務和權利的約束。因此，美國政府可能對在這些政府資助的項目下開發的某些發明擁有權利，包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予任何這些發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：（i）尚未採取適當措施將發明商業化;（ii）政府行動是滿足公共健康或安全需求所必需的;或（iii）政府行為是滿足聯邦法規下的公共使用要求所必需的，也稱為“遊行權”。雖然美國政府很少使用，而且據我們所知從未成功行使過此類進入權，但美國政府行使任何進入權都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和前景。如果美國政府行使此類進入權，我們可能會收到美國政府自行決定認為合理的補償，該補償可能低於我們在公開市場上可能獲得的補償。根據政府資助的計劃產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們花費大量資源。
此外，美國政府要求，任何體現通過使用美國政府資金產生的任何發明的產品都必須在美國生產。如果知識產權所有人能夠證明，已經作出合理但不成功的努力，以類似的條件向可能在美國進行大量生產的潛在被許可人發放許可證，或者在這種情況下，國內生產在商業上不可行，則可以放棄生產優惠要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國製造商就此類知識產權所涵蓋的產品簽訂合同的能力。
作為一個組織，我們對政府合同和這種合同所帶來的監管合規義務相對較新。如果我們未能遵守這些義務，我們可能會承擔潛在責任並終止我們的合同。
作為美國政府承包商，我們需要接受美國政府的財務審計和其他審查，審查內容包括我們的成本和合同績效，以及我們與這些合同相關的會計和一般商業慣例。根據審計結果，政府可能會調整我們的合同相關成本和費用，包括分配的間接成本。雖然政府審核及檢討所產生的調整對我們過往的財務狀況或經營業績並無重大不利影響，但我們不能向閣下保證日後的審核及檢討不會產生該等影響。
流行病防範創新聯盟是一個全球性組織，已公開表示有意與多個全球組織合作，研究針對新型冠狀病毒的潛在疫苗和療法，包括其他致力於基於mRNA方法的公司。在此過程中，我們的機密信息可能會暴露給他人，包括我們疫苗工作的細節和時間。
與我們的管道商業化有關的風險
我們的銷售、分銷及營銷經驗有限，且僅於近期投入大量財務及管理資源以建立該等能力，乃由於我們的COVID-19疫苗的快速開發及商業化所致。如果我們無法有效地建立此類能力或與第三方簽訂協議以營銷和銷售我們的產品或幫助確保遵守當地監管要求，我們產生收入的能力可能會受到不利影響。
我們的COVID-19疫苗（mRNA-1273）是我們第一個商業化銷售、分銷和營銷的產品。為了使這種疫苗和我們開發項目可能產生的其他產品成功商業化，我們正在美國、歐洲和其他地區投資開發銷售、營銷、分銷、管理和其他非技術能力，包括我們自己的和與他人合作的能力。我們可能會與其他實體建立戰略聯盟，以利用其成熟的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條款簽訂營銷協議。在某種程度上，我們依賴於第三方來商業化我們的批准產品，如果有的話，e將獲得較低的收入，如果我們自己把這些產品商業化。此外，我們可能很少或根本無法控制參與我們商業化努力的第三方的銷售努力。如果我們未來的戰略合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們未來的產品商業化(如果有的話)，並且我們無法自行開發必要的營銷能力，我們可能無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們正在並將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果我們發展自己的營銷或銷售隊伍，我們還將不得不與這些公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。如果沒有強大的內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。
我們新冠肺炎疫苗的商業化和分銷也使我們在我們的疫苗分銷所在司法管轄區的各種監管制度下承擔藥物警惕義務。根據這些法規，我們通常被要求收集、處理、分析和監控安全數據，並識別和評估我們的新冠肺炎疫苗在這些司法管轄區接種時的不良反應。我們與第三方組織合作，幫助我們收集和處理來自醫療保健提供者、疫苗接受者和其他人報告的安全數據。如果我們或與我們簽約進行這些藥物警戒活動的第三方無法遵守相關法規，包括及時處理安全數據，我們可能會受到制裁，成本增加，聲譽受損，或者我們在相關司法管轄區分銷新冠肺炎疫苗的授權可能被撤銷或限制。有資格並有能力在全球範圍內提供藥物警戒服務的第三方服務提供商數量有限，而我們無法識別合格的服務提供商或與其簽訂合同，可能會阻礙我們的商業活動。
我們正在並將與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛且資金充足的營銷、銷售和藥物警戒業務。如果我們發展自己的營銷或銷售隊伍，我們還將不得不與這些公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們已經並將繼續產生與僱用第三方承包商協助開展當地藥物警戒服務相關的費用。如果沒有強大的內部團隊或第三方的支持來履行這些職能，我們可能無法與這些更成熟的公司競爭成功。
我們新冠肺炎疫苗的某些客户為他們預期從我們那裏收到的疫苗劑量預付了一部分產品付款，根據我們某些供應協議的條款，如果客户減少了購買承諾或如果我們未能交付購買的數量，我們可能需要退還部分或全部預付款。
我們的新冠肺炎疫苗的某些客户為他們預期從我們那裏獲得的疫苗劑量預付了一部分產品付款。在某些情況下，這種提前還款可能是相當可觀的。我們的合同一般不要求我們以現金或其他方式保留這些預付款，我們通常將這些預付款用於資本支出，併為我們疫苗的生產、擴大和商業化提供資金。根據我們與客户達成的新冠肺炎疫苗供應協議，如果我們未能在特定日期前交付部分或全部承諾數量的疫苗，客户可以減少其承諾購買的疫苗劑量，否則合同可能被終止。一旦客户終止，我們通常會被要求退還客户預付款的一部分。我們可能沒有現金或其他可用的資源來履行償還義務。即使我們能夠從現有資源中履行償還義務，我們也可能需要尋求額外的資金來源來為我們的運營提供資金，而這些資金可能在需要時或在可接受的條件下無法獲得。在這兩種情況下，我們的業務、財務狀況、經營結果和聲譽都可能受到實質性的不利影響。此外，在未來，客户可能會選擇不為我們的服務預付費用，在這種情況下，我們將不得不為我們的資本支出和運營尋找其他資金來源，而這些資金可能在需要時或在可接受的條件下無法獲得。
醫藥市場競爭激烈。如果我們不能有效地與現有產品、新的治療方法和新技術競爭，我們可能就不能成功地將我們開發的任何產品商業化。
醫藥市場競爭激烈，變化迅速。許多大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織正在為我們正在瞄準或期望瞄準的相同疾病開發新產品。我們的許多競爭對手都有：
•比我們在產品發現、開發、製造和商業化的每個階段都擁有更多的財力、技術和人力資源；
•在臨牀前試驗、臨牀試驗、獲得監管批准以及產品製造、營銷和銷售方面擁有更豐富的經驗；
•基於先前測試或接受的技術的研究藥物；
•已獲批准或處於後期開發階段的產品；以及
•在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成合作安排。
我們將面臨來自已經被醫學界批准和接受的產品的激烈競爭，以治療我們可能開發產品的條件。例如，我們在2020年9月宣佈，我們計劃開發一種季節性流感疫苗。儘管我們認為對高效季節性流感疫苗的需求尚未得到滿足，但這是一個發達的市場，我們可能無法成功開發出一種成功的產品，也無法為我們的產品獲得市場份額，從而證明我們的投資是合理的。我們還預計將面臨來自進入市場的新產品的競爭。目前有許多產品正在開發中，這些產品可能在未來投入商業使用，用於治療我們正在嘗試或未來可能嘗試開發的產品。這些產品可能比我們開發的任何產品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地營銷和銷售。雖然我們相信我們的新冠肺炎疫苗已經並將繼續具有競爭力，但它可能不會與這些產品和候選產品或其他產品進行有利的競爭，因此，我們可能無法取得商業成功。此外，積極的數據和/或競爭產品的商業成功可能會對我們的股票價格產生負面影響。
我們預計將與世界上最大的製藥公司競爭，這些公司中的許多公司目前都在傳染病、免疫腫瘤學、罕見遺傳病和癌症疫苗領域進行研究。其中一些公司擁有比我們目前更多的財力和人力資源。除了這些大型製藥公司，我們可能會與完全整合的生物製藥公司和其他專注於免疫治療的腫瘤學公司，以及一些專注於mRNA藥物或共享腫瘤抗原和新抗原療法的公司直接競爭，其中一些公司已經與更大的製藥或生物技術公司簽訂了合作和融資協議。
如果我們成功開發研究藥物，並獲得批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括：
•我們產品相對於替代療法的安全性和有效性(如果有的話)；
•我們產品使用的容易程度，以及患者接受相對較新的給藥途徑的程度；
•對這些產品進行監管審批的時間和範圍；
•製造、營銷和銷售能力的可用性和成本；
•任何批准的信使核糖核酸藥物的價格；
•報銷範圍；以及
•專利地位。
我們的競爭對手可能會基於上述任何因素或其他因素，開發出比我們開發的任何產品具有顯著優勢的產品或將其商業化。此外，我們的競爭對手可能與較大的製藥或生物技術公司發展戰略聯盟，或從較大的製藥或生物技術公司獲得資金，使他們比我們更具優勢。因此，我們的競爭對手在產品商業化方面可能比我們更成功，這可能會對我們的競爭地位和業務產生不利影響。競爭產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力，如果獲得批准，我們才能收回產品開發和商業化的費用。
任何當前或未來研究藥物的商業成功，如果獲得批准，將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。
對基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的產品和過程。即使獲得了必要的批准，我們產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和第三方或政府付款人是否普遍接受信使核糖核酸藥物，特別是我們的產品，因為它們具有醫療用途、成本效益和安全性。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、試驗參與者、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。如果我們的研究藥物獲準上市，市場接受的程度將視乎多項因素而定，包括：
•與替代療法相比的潛在療效和潛在優勢；
•如果獲得批准，能夠以具有競爭力的價格提供我們的產品；
•任何副作用的發生率和嚴重程度，包括產品批准標籤中包含的任何限制或警告;
•檢查點抑制劑或與我們的產品聯合給藥的其他產品或療法導致的任何副作用的發生率和嚴重程度;
•相對方便和容易管理；
•對我們產品與其他藥物一起使用的任何限制(如果獲得批准)；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•市場營銷和分銷支持的實力以及競爭產品進入市場的時機；
•關於我們的產品或競爭產品和治療方法的宣傳；以及
•足夠的第三方保險覆蓋範圍或補償，以及患者在沒有第三方覆蓋或足夠補償的情況下自付費用的意願。
即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能知道。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們項目的複雜性和獨特性，我們教育市場的努力可能需要比我們競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源。
即使我們成功獲得任何產品的營銷批准，任何獲批產品的商業成功也將在很大程度上取決於第三方支付者（包括Medicare和Medicaid計劃等政府支付者）的覆蓋範圍和足夠的報銷，以及進入管理式醫療機構，這可能會受到旨在降低醫療成本的現有和未來醫療改革措施的影響。第三方付款人可能會要求我們進行額外的研究，包括與產品成本效益相關的上市後研究，以獲得報銷資格，這可能會花費高昂並轉移我們的資源。如果政府和其他醫療保健支付者在我們的任何產品獲得批准後，無論是由於醫療改革立法還是其他原因，都不能為我們的任何產品提供足夠的覆蓋範圍和報銷水平，那麼市場接受度和商業成功將降低。
此外，如果我們的任何產品獲批上市，我們或戰略合作者將在提交該產品的安全性和其他上市後信息和報告方面承擔重要的監管義務，並需要繼續遵守（或確保我們的第三方供應商遵守）cGMP和我們或戰略合作者在批准後進行的任何臨牀試驗的現行GCP。此外，我們或戰略合作者或監管機構可能會在產品批准後發現以前未知的問題，例如嚴重程度或頻率出乎意料的不良事件。遵守這些要求的成本很高，任何此類不遵守或批准後發現的研究藥物的其他問題都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
我們需要獲得FDA對任何擬議產品名稱的批准，與此類批准相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。
我們打算用於我們擬議產品的任何名稱都需要獲得FDA的批准，無論我們是否已從USPTO獲得商標註冊。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為我們提交的任何產品名稱不適當地暗示了醫療聲明，則FDA可能會反對該名稱。如果FDA反對我們提出的任何產品名稱，我們可能會被要求為我們提出的產品採用另一個名稱。如果我們採用替代名稱，我們將失去任何現有商標申請的利益，並且可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法的合適產品名稱，不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們在獲得批准後將產品商業化的能力。
我們在美國境外銷售我們的產品，並且我們受到在美國境外開展業務的風險的影響。
由於我們在美國以外市場銷售COVID-19疫苗，並且我們計劃在美國以外市場銷售任何其他產品（如果獲得批准），因此我們的業務受到與在美國以外開展業務相關的風險的影響，包括我們的費用增加，轉移我們管理層對收購或開發研究藥物的注意力，或放棄在這些地區獲得有利可圖的許可機會。在獲得國外市場相關監管機構的監管批准之前，我們不得銷售或推廣我們的任何開發候選藥物或研究藥物，並且我們的任何開發候選藥物或研究藥物可能永遠不會獲得此類監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家關於安全性和有效性以及管理（其中包括）我們開發的候選藥物和研究藥物的臨牀試驗、生產、商業銷售、定價和分銷的眾多不同監管要求，我們無法預測在這些司法管轄區的成功。我們正在迅速擴大全球業務和第三方安排，以支持我們的COVID-19疫苗的全球生產和分銷，這是一項複雜的任務，我們正在加快時間軸進行。因此，我們的業務和財務業績可能會受到與我們不斷擴大的全球業務相關的各種因素的不利影響，包括：
•努力發展一個國際商業銷售、營銷、供應鏈和分銷組織，包括努力減少較長的應收賬款收款時間、較長的發貨準備時間和潛在的語言障礙;
•我們的客户在國外市場獲得我們產品補償的能力;
•我們無法直接控制商業活動，因為我們依賴第三方；
•國外不同的醫療實踐和風俗習慣影響市場接受度；
•特定國家或地區的政治和文化氣候或經濟狀況的變化，包括COVID-19大流行造成的變化;
•與在外國設立、維持和經營法人實體相關的法律和合規負擔增加；
•遵守複雜和變化的外國監管、税收、會計和法律要求的負擔，包括《歐洲一般數據保護條例2016/679》，或GDPR；
•在發生合同糾紛時對受外國法律管轄的合同條款的解釋，以及在當地司法管轄區有效執行合同條款的困難，以及存在可能相關的第三方知識產權；
•國外知識產權保護不足，存在可能相關的第三方知識產權；
•貿易保護措施，包括貿易限制、進出口許可要求，如美國商務部頒佈的出口管理條例，以及罰款、處罰或暫停或撤銷出口特權，實施政府管制，以及改變關税；
•適用的外國税收結構的影響和潛在的不利税收後果；以及
•外幣匯率出現重大不利變化。
除了美國和海外的FDA和相關法規要求外，我們還受到廣泛的聯邦、州和外國反賄賂法規的約束，其中包括美國《反海外腐敗法》(FCPA)、英國《反賄賂法》以及美國以外其他國家的類似法律。
《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品有關的技術數據。隨着我們擴大在美國以外的業務，這將要求我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。
我們正在制定和實施一項企業合規計劃，該計劃基於我們認為與我們類似的公司目前在製藥行業的最佳實踐，但我們不能保證我們、我們的員工、我們的顧問或我們的第三方承包商正在或將遵守所有關於賄賂和腐敗的聯邦、州和外國法規。此外，我們的戰略合作伙伴和位於美國境外的第三方承包商可能沒有足夠的合規計劃，或者可能無法尊重他們運營所在地區的法律和指導。如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源併產生負面宣傳，這也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
新批准的產品，特別是新藥類別的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍對於大多數患者來説至關重要，才能負擔得起昂貴的治療，如我們希望開發和銷售的藥物。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。此外，由於我們的個性化癌症疫苗和腫瘤內免疫腫瘤研究藥物代表了癌症治療的新方法，我們無法準確估計這些產品將如何定價、能否獲得補償或任何潛在收入。我們的研究藥物在國內和國外的銷售將在很大程度上取決於我們的研究藥物的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或者只能獲得有限的報銷，我們可能無法成功地將我們的研究藥物商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現我們在任何產品上的投資足夠的回報。在美國，我們可能會建立各種計劃來幫助患者購買我們的產品，其中可能包括患者援助計劃和符合條件的患者的自付優惠券計劃。
與新批准的產品(包括基因藥物)的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構，由CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS會對像我們這樣的新產品的報銷做出什麼決定。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
在美國，第三方付款人對產品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，我們產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和補償。第三方付款人也可以將承保範圍限制在批准名單上的特定產品，或者
處方，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。藥品淨價可以通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣來降低。許多第三方付款人也越來越多地要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。我們不能確保我們的候選產品將獲得承保和報銷，或準確估計我們候選產品的潛在收入，也不能保證我們可能開發的任何產品都將獲得承保和報銷。
如果第三方付款人決定不承保或不單獨報銷使用我們產品的醫療產品或治療，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用。假設第三方付款人承保了我們的候選產品或使用我們候選產品的療法，則由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高共付率。我們不能確保我們當前或未來的候選產品或使用此類候選產品的任何程序都可以在美國獲得保險和報銷，而且可能獲得的任何報銷可能不夠充分，或者未來可能會減少或取消。
我們最近獲得歐盟批准的新冠肺炎疫苗的覆蓋範圍和報銷可能受到獨特的監管政策的約束。根據ACA預防保健任務，在個人或團體市場提供的非祖輩團體健康計劃和健康保險覆蓋範圍通常至少有一年，然後必須為新發布的預防保健要求或指南提供第一美元保險。然而，根據《CARE法》，在個人或團體市場上提供的非祖輩團體健康計劃和健康保險必須涵蓋任何符合條件的冠狀病毒預防服務，在美國預防服務工作組或免疫做法諮詢委員會(ACIP)將此類服務指定為預防性服務後15個工作日。2020年12月19日，ACIP以11比0的投票結果通過了使用Moderna新冠肺炎疫苗的臨時建議。目前，第三方付款人不為疫苗提供保險或報銷。然而，對管理我們新冠肺炎疫苗的供應商的第三方報銷可能會影響市場對該產品的接受程度。目前，CARE法案及其實施條例規定：(I)參與疾控中心新冠肺炎疫苗接種計劃的提供者必須進行新冠肺炎免疫接種，無論個人的支付能力或醫療保險覆蓋狀況如何；(Ii)提供者不得向免疫接受者尋求任何報銷，包括通過餘額賬單；(Iii)即使第三方，如聯邦政府支付免疫費用，也需要覆蓋範圍而不分擔費用，以及(Iv)私人健康保險計劃必須涵蓋新冠肺炎疫苗接種及其管理，即使是在新冠肺炎公共衞生緊急情況期間由網絡外的提供者提供的免疫接種和管理。
我們不能保證支付方在突發公共衞生事件終止期間或之後為我們的新冠肺炎疫苗提供保險和報銷，也不能保證即使提供保險，批准的報銷金額也會高到足以讓我們建立或維持足以實現足夠投資回報的定價。如果提交了BLA，FDA可能會撤銷mRNA-1273的EUA，也可能不會批准。根據CARE法案和隨附的臨時最終規則，聯邦醫療保險受益人預計將通過聯邦醫療保險B部分覆蓋新冠肺炎疫苗，無需分擔費用。無論疫苗是通過EUA獲得FDA授權還是根據BLA獲得許可，預計覆蓋範圍都將進一步擴大到僱主贊助的和符合ACA預防服務標準的個人健康計劃。當前和未來臨牀試驗的結果以及市場對新冠肺炎疫苗的需求可能會影響患者的資格以及當前和未來的覆蓋範圍確定。目前尚不清楚FDA是否會批准為18歲以下的患者接種我們的新冠肺炎疫苗，或者是否要求每年接種一次(即一次，兩次)疫苗，或者是否需要未來的加強注射。我們無法預測新冠肺炎的持續流行，也無法預測是否會實現影響未來接種疫苗的羣體免疫，或者mRNA1273mRNA是否對未來SARS-CoV-2病毒的突變或變種有效。這些因素可能會影響是否應在聯邦醫療保險D部分而不是B部分下報銷mRNA-1273，以及如果mRNA-1273將被排除在某些聯邦福利計劃之外，如兒童疫苗計劃。
歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲批報銷。在美國以外，某些國家，包括一些歐盟成員國，為藥品或藥品制定價格和補償，這是歐盟通常所説的，營銷授權持有人的參與有限。我們不能確定這樣的價格和報銷是否會為我們或我們的戰略合作伙伴所接受。如果這些外國司法管轄區的監管機構設定的價格或報銷水平對我們或我們的戰略合作伙伴沒有商業吸引力，我們或我們戰略合作伙伴的銷售收入以及我們藥品在這些國家的潛在盈利能力將受到負面影響。越來越多的國家正在採取舉措，試圖通過將削減成本的努力集中在為其國營醫療體系提供藥品方面的努力，來削減鉅額預算赤字。這些國際價格控制努力對世界所有地區都產生了影響，但在歐洲聯盟中影響最大。此外，一些國家要求產品的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。因此，我們可能會獲得
產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後可能會在產品的報銷審批方面遇到延遲，或者受到價格法規的約束，這將推遲產品的商業發佈，可能會導致較長的時間段，這可能會對我們在該特定國家/地區銷售產品所產生的收入產生負面影響。
此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，如捆綁支付模式。最近，政府對製造商為其產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，在聯邦層面，美國政府2021財年的預算提案包括1,350億美元的津貼，用於支持尋求降低藥品價格、增加競爭、降低患者自付藥品成本以及增加患者獲得更低成本的仿製藥和生物相似藥物的立法提案。2020年3月10日，美國政府向國會提交了藥品定價的《原則》，呼籲立法，其中包括限制聯邦醫療保險D部分受益人的自付藥房費用，提供限制聯邦醫療保險D部分受益人每月自付費用的選項，並限制藥品價格上漲。
此外，美國政府此前還發布了降低藥品成本的《藍圖》。這份藍圖包含了衞生和公眾服務部已經在努力實施的某些措施。例如，CMS在2019年5月發佈了一項最終規則，修訂了Medicare Advantage和Medicare Part D處方藥福利規定，以降低計劃參與者的自付成本，並允許Medicare計劃就某些藥物的較低費率進行談判。除其他外，最終規則現在允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種預授權。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。其中一些變化正在經歷法律挑戰，它們的地位目前受到質疑。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。
2020年7月24日和9月13日，前總裁·特朗普簽署了一系列行政命令，旨在降低藥品價格，並落實政府的幾項建議。作為迴應，FDA於2020年9月24日發佈了一項最終規則，該規則於2020年11月30日生效，為各州建立並向FDA提交加拿大藥品進口計劃創造了一個程序。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。《最惠國待遇示範條例》要求經確定的B部分提供者參與，並計劃在美國所有州和地區適用，有效期為7年，自2021年1月1日起至2027年12月31日止。然而，2020年12月28日，美國加利福尼亞州北區地區法院的一名法官批准了一項初步禁令，禁止CMS實施最惠國模式。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據美國哥倫比亞特區地區法院的一項命令，根據聯邦醫療保險D部分，規則中取消與從製造商向計劃發起人銷售或購買藥品相關的某些回扣的安全港保護的部分已被推遲到2023年1月1日。拜登政府目前正在審查這一變化以及處方藥產品銷售點降價的新安全港和藥房福利經理服務費的實施情況，可能會進行修改或廢除。儘管其中的一些措施以及其他擬議的措施需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但國會已經表示，它將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣或對某些產品准入的限制，以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，這些措施旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他對覆蓋或訪問的限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們成功商業化的候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。
我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力越來越大以及額外的立法變化，我們的任何研究藥物的銷售都將面臨定價壓力。向下
總體上，醫療成本的壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
最近的聯邦立法和聯邦、州和地方政府採取的行動可能會允許將藥品從外國重新進口到美國，包括那些藥品售價低於美國的外國，這可能會對我們的經營業績產生實質性的不利影響。
如果獲得批准，我們可能會在美國面臨來自對藥品實施價格管制的外國療法的競爭，競爭對象是我們的研發候選藥物和研究藥物。在美國，《聯邦醫療保險現代化法案》包含一些條款，要求頒佈法規，擴大藥劑師和批發商從加拿大進口廉價版本的已批准藥物和與之競爭的產品的能力，因為加拿大有政府的價格管制。此外，《醫療保險現代化法案》規定，美國進口法的這些變化不會生效，除非HHS部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險，並將顯著降低消費者的產品成本。2020年9月23日，HHS部長向國會做出了這樣的認證，2020年10月1日，FDA發佈了一項最終規則，允許從加拿大進口某些處方藥。根據最終規則，各州和印第安人部落，以及在未來某些情況下，藥劑師和批發商可以向FDA提交進口計劃提案，供其審查和授權。自最終規則發佈以來，已有幾個行業組織提起聯邦訴訟，對最終規則的多個方面提出質疑，加拿大當局也通過了旨在保護加拿大藥品供應不受短缺影響的規則。2020年9月25日，CMS聲明，各州根據這一規則進口的藥物將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。另外，FDA還發布了一份最終指導文件，概述了製造商為FDA批准的藥物獲得額外的國家藥品代碼(NDC)的途徑，該藥物最初打算在外國銷售，並被授權在該外國銷售。自2020年11月23日最終規則發佈以來，幾個行業團體向美國哥倫比亞特區地區法院提起聯邦訴訟，請求禁制令救濟，以阻止HHS部長的認證生效，並對最終規則的多個方面提出質疑。這場訴訟沒有進展。如果實施，藥品進口可能會對我們的任何產品和候選產品的價格產生實質性和不利的影響。目前，這些規則和指引對市場的影響尚不清楚。例如，毒品再進口的支持者可能會試圖通過立法，在某些情況下直接允許再次進口。如果立法或法規允許重新進口藥物，可能會降低我們可能開發的任何產品的價格，並對我們未來的收入和盈利前景產生不利影響。
醫療保健立法改革的論述和潛在的或已頒佈的措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響，圍繞價格改革的願望和實施的立法或政治討論可能會對我們的業務產生不利影響。
在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA提高了製造商在醫療補助藥品返點計劃下應支付的最低醫療補助退税，並將退税計劃擴大到登記在醫療補助管理保健組織中的個人，對某些品牌處方藥的製造商建立了年費和税收，並推廣了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃。非加太協定的執行和影響仍然存在相當大的不確定性。
自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。ACA的各個部分目前正在美國最高法院面臨法律和憲法挑戰；特朗普政府發佈了各種行政命令，取消了成本分攤補貼和各種條款，這些條款會給各州帶來財政負擔，或者給個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來成本、費用、税收、罰款或監管負擔；國會已經提出了幾項立法，旨在大幅修訂或廢除ACA。預計美國最高法院將於2021年初就對ACA合憲性的法律挑戰做出裁決。ACA的實施仍在進行中，該法律似乎可能會繼續對藥品定價施加下行壓力，特別是在聯邦醫療保險計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。與ACA相關的訴訟和立法可能會繼續，結果不可預測和不確定。目前尚不清楚ACA是否會被推翻、廢除、取代或進一步修改。我們無法預測ACA的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響。
此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。除其他外，2011年的預算控制法案為美國國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這
包括每財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額最高減少2%。除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2030年。然而，根據CARE法案和後續立法，由於新冠肺炎大流行，這些聯邦醫療保險自動減支將從2020年5月1日至2021年3月31日暫停。擬議中的立法如果獲得通過，將把這一暫停措施延長至新冠肺炎大流行結束。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2018年兩黨預算法等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，提高了參與Medicare Part D的製藥製造商所欠的銷售點折扣(從ACA下的50%提高到70%)，並縮小了大多數Medicare藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。
在整個新冠肺炎大流行期間，公眾對關鍵醫療產品的可得性和可及性一直感到擔憂，CARE法案加強了FDA在藥品短缺措施方面的現有權威。根據《CARE法案》，我們必須制定風險管理計劃，以確定和評估針對某些嚴重疾病的批准藥物的供應風險，或針對生產藥物或原料藥的每個機構的情況。風險管理計劃將在檢查期間接受FDA的審查。如果我們的市場產品供應短缺，我們的業績可能會受到實質性影響。
此外，還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的開發候選者的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後條件和其他要求的約束。
在歐洲聯盟提供醫療保健，包括建立和運營保健服務以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和營銷產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或推遲我們的研究藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們將任何獲得上市批准的產品商業化的能力。
我們預計，未來將通過更多的外國、州和聯邦醫療改革措施或提案，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們的研究藥物的需求減少或額外的定價壓力。如果醫療保健產品(如我們正在開發的研究藥物)的定價結構發生重大變化並限制此類研究藥物的支付，我們的業務將受到不利影響，因為根據預期淨現值，我們的產品可能不再具有商業可行性，我們可能已在無法商業開發的產品上投入了大量資源，或者我們可能確定，已進入開發早期階段的資產不能或將不能進一步開發，儘管它們在臨牀上是可行的。此外，根據我們的戰略合作伙伴對任何擬議、宣佈或立法的定價改革的影響的評估，作為我們戰略聯盟一部分的開發資產或臨牀項目可能不再具有商業可行性。
我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。此類改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的研究藥物的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發研究藥物的能力。
由於我們技術的新穎性，我們面臨着與這些研究藥物的定價和報銷相關的不確定性。
我們某些研究藥物的目標患者羣體可能相對較少，例如那些治療罕見遺傳疾病的藥物，而我們的某些研究藥物，如PCV，需要在個人規模上進行定製。因此，如果我們的研究藥物獲得批准，其定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果我們不能獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們的研究藥物的能力將受到不利影響。與我們的研究藥物相關的服務(例如，給患者使用我們的產品)的報銷方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抵制，並對我們營銷或銷售產品的能力產生不利影響。
此外，我們的新冠肺炎疫苗目前無法獲得第三方支付方保險，也不能保證支付方將在公共衞生緊急情況終止期間或之後為疫苗提供保險。我們不能保證即使提供了保險，批准的報銷金額也將高到足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。雖然很可能會根據聯邦醫療保險B部分提供保險，但目前尚不清楚此類保險是否可以重新分配給B部分，也不清楚其他付款人，包括某些聯邦福利計劃，如兒童疫苗計劃，將在多大程度上為該產品提供保險。
如果我們的研發候選藥物或研究藥物的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們一些項目的目標患者羣體難以確定或規模較小，我們必須能夠成功地確定臨牀試驗參與者，並獲得顯著的市場份額，以保持盈利和增長。
我們研究和產品開發活動的一個重要領域是開發嚴重罕見遺傳病的治療方法。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的計劃治療中受益的這些疾病患者子集的預測都是基於估計的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐洲和其他地區的臨牀試驗參與者或患者的數量可能會低於預期，潛在的臨牀試驗參與者或患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者新的臨牀試驗參與者或患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。
我們的一些計劃的市場機會可能僅限於那些沒有資格獲得或未能通過先前治療的患者，而這些患者的市場機會可能很小。
FDA通常最初只批准復發或難治性晚期疾病患者使用的新療法。我們希望在這方面初步尋求我們的PCV和腫瘤內免疫腫瘤研究藥物的批准。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品(如果有的話)，我們預計將尋求早期治療系列的批准，並可能作為一線治療，但不能保證我們的研究藥物即使獲得批准，也會被批准用於早期系列治療，並且在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。
我們對患有我們可能針對的癌症的人數以及這些癌症患者中能夠接受二線或三線治療並有可能從我們的研究藥物治療中受益的人羣的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。試驗參與者的人數可能會低於預期。此外，我們的研究藥物的潛在可解決患者羣體可能是有限的，或者可能無法接受我們的研究藥物治療。即使我們的產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。
與我們的業務和運營相關的風險
我們將需要發展和擴大我們的公司，我們可能會在管理這種發展和擴張方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
截至2020年12月31日，我們擁有約1,300名全職員工，隨着我們管道和上市公司的增長和發展，我們預計將增加員工數量和業務範圍。為了管理我們預期的發展和擴張，包括在美國以外的擴張，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，並將大量時間用於管理這些發展活動。
作為一家成長中的生物技術公司，我們正在許多治療領域和廣泛的疾病領域積極尋求開發候選藥物和研究藥物。成功開發產品並充分了解所有這些治療領域和疾病狀態的監管和製造途徑需要深厚的人才、資源和公司流程，以便在多個領域同時執行。由於我們有限的資源和早期的發展階段，我們可能無法有效地管理這種同時執行和擴大我們的業務，或招聘和培訓更多的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤，業務損失
機會、員工流失，以及剩餘員工的生產率下降。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如我們的研究藥物的開發。如果我們的管理層不能有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增加更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將新冠肺炎疫苗或其他研究藥物商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理公司未來發展和擴張的能力。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。我們可能無法留住擁有股票期權的員工或高管。
我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭的能力取決於我們吸引和留住高素質管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理和科學團隊成員。我們的每一位高管和我們的所有員工，包括關鍵科學家和臨牀醫生，都是“隨意”聘用的，這意味着我們或每一位高管或員工可以隨時終止僱傭關係。失去這些人的任何一項服務都可能對我們的研究、開發、融資和商業化目標的實現產生不利影響。目前，我們沒有為任何一名員工投保“關鍵人物”保險。我們的許多關鍵員工，包括我們的高管團隊成員，已經在我們工作了很長一段時間，並擁有寶貴的、完全授予的股票期權或其他長期股權激勵。由於生物技術行業的競爭環境，特別是在馬薩諸塞州劍橋市，我們可能無法留住這些員工。
此外，我們依靠顧問、承包商和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發、監管批准、製造和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。失去一名或多名現有員工或顧問的服務可能會阻礙我們實現研究、開發、監管批准、製造和商業化目標。此外，我們還通過使用承包商和兼職工人靈活地擴大了我們的勞動力。我們可能無法保留這些人員的服務，這可能會導致我們的業務運營延遲。
為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。對熟練人才的競爭非常激烈，包括mRNA和LNP研究、臨牀操作、監管事務、治療領域管理和製造方面的競爭，而且離職率可能很高。鑑於眾多製藥和生物技術公司以及學術機構之間對擁有相似技能的個人的競爭，我們可能無法以有利的條件吸引和留住人才。此外，負面宣傳、未能在臨牀前或臨牀試驗中取得成功或申請上市批准，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。此外，我們可能無法成功地將我們的第一個產品商業化，因此，如果獲得批准，我們可能無法吸引和留住高素質的銷售和營銷專業人員來支持我們的新冠肺炎疫苗和我們未來的產品。無法招聘或失去某些高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務，可能會阻礙我們的研發和全球商業化目標的進展，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們的內部計算機系統和物理場所，或我們與之共享敏感數據或信息的戰略合作伙伴、其他承包商、顧問或監管機構的系統和物理場所，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃和製造運營受到實質性破壞。
我們的內部計算機系統以及我們當前和未來與之共享敏感數據或信息的任何戰略合作伙伴、供應商、承包商、顧問或監管機構的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、網絡安全威脅、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。我們已經並可能在未來經歷各種類型的威脅行為者(包括但不限於民族國家、有組織犯罪、其他犯罪企業、個人行為者和/或高級持續威脅集團)對我們的信息技術系統的網絡攻擊。此外，我們可能會經歷這些威脅行為者中的任何一個對我們的物理房地的入侵。如果任何此類網絡攻擊或物理入侵導致我們的運營中斷，例如我們的開發計劃或製造業務的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，它都將對我們產生重大和不利的影響。例如，一項或多項正在進行或已完成或未來的臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，由於我們並行運行多個臨牀試驗的方法，任何對我們的計算機系統或物理場所的破壞都可能導致我們在許多開發階段的許多程序中丟失數據或損害數據完整性。臨牀試驗參與者個人數據的任何此類泄露、丟失或泄露也可能使我們面臨民事罰款和處罰，或根據GDPR和歐盟相關成員國法律、其他外國法律和聯邦醫療保險要求損害賠償
1996年的可攜帶性和責任法案(HIPAA)以及美國其他相關的州和聯邦隱私法，包括加州消費者隱私法(CCPA)。2020年5月13日，美國聯邦調查局和網絡安全與基礎設施安全局宣佈，聯邦調查局正在調查Republic of China(即與中國有關聯的網絡行為者)針對美國組織進行新冠肺炎相關研究的目標和妥協。此外，2020年7月16日，美國國家安全局和其他美國和外國機構發佈了一份關於俄羅斯情報機構瞄準新冠肺炎研究和疫苗開發的聯合網絡安全建議。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，包括但不限於與我們快速製造mRNA-1273相關的信息，我們可能會招致責任，我們的競爭和聲譽地位可能會受到損害，我們研究藥物的進一步開發和商業化可能會延遲。CCPA特別令人關注，因為它規定了對某些侵犯個人信息的行為提起私人訴訟的權利。
我們可能會使用我們的財力和人力資源來追求特定的研究計劃或研究藥物，而不是利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或研究藥物。
由於我們的資源有限，我們必須選擇為選定的研究項目或研究藥物的開發提供資金，並可能放棄或推遲追求其他項目或研究藥物的機會，這些項目或研究藥物稍後可能被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策，或我們根據戰略聯盟協議向戰略合作伙伴提供資源的合同承諾，可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研究藥物研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定研究藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過戰略聯盟、許可或其他特許權使用費安排，在對我們更有利的情況下，放棄對該研究藥物的寶貴權利，或者我們可能會將內部資源分配給某個治療領域的研究藥物，而在該治療領域，加入戰略聯盟將更有利。
如果我們不能成功地發現、開發和商業化當前產品組合之外的其他產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力將受到損害。
雖然我們的大量努力將集中在我們的新冠肺炎疫苗的商業化以及我們的臨牀試驗和研究藥物的潛在批准上，但我們戰略的一個關鍵要素是發現、開發並有可能將我們現有產品組合之外的更多產品商業化，以治療各種疾病和各種治療領域。我們打算通過投資於我們自己的藥物發現努力，探索開發新產品的潛在戰略聯盟，以及許可技術來做到這一點。確定新的研究藥物需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何研究藥物。即使我們確定了最初顯示出希望的研究藥物，我們也可能因為許多原因而無法成功地開發和商業化這類產品，包括以下原因：
•所使用的研究方法可能不能成功地確定潛在的研究藥物；
•競爭對手可能會開發替代藥物，使我們的研究藥物過時；
•儘管如此，我們開發的研究藥物仍可能受到第三方專利或其他專有權的保護；
•在進一步的研究中，一種研究藥物可能會被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明其不太可能有效或不符合適用的監管標準；
•一種研究藥物可能無法以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本無法生產；以及
•批准的產品可能不被患者、醫學界或第三方付款人接受為安全和有效的。
如果我們不能成功地發現和開發更多的產品，我們的增長潛力可能會受到損害。
針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何產品或研究藥物的商業化，例如我們的COVID-19疫苗。
我們面臨與COVID-19疫苗以及其他目前或未來臨牀試驗中的研究藥物的開發、測試、生產和營銷相關的產品責任風險的固有風險。使用、開具、銷售或以其他方式接觸我們的COVID-19疫苗或其他研究藥物的患者、醫療保健提供者或其他人可能會對我們提出產品責任索賠和相關交叉索賠以及賠償索賠。例如，如果COVID-19疫苗或任何其他研究藥物據稱在臨牀試驗、生產或（如果獲得批准）營銷、銷售或商業使用期間造成傷害或被發現不適用，我們可能會被起訴。如果我們不能成功地為自己辯護，反對我們的藥物造成傷害的説法，我們可能會承擔重大責任。
•減少對我們可能開發的任何研究藥物的需求;
•收入損失；
•向患者、健康志願者或其家屬提供大量金錢獎勵;
•用於賠償臨牀試驗機構和其他臨牀試驗合作伙伴的款項;
•為相關訴訟辯護的重大時間和費用；
•臨牀試驗參與者的退出；
•撤銷某個區域的監管或上市許可;
•無法將我們可能開發的任何研究藥物商業化;以及
•損害了我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注。
儘管參與臨牀試驗或接種我們的COVID-19疫苗的所有人員都承擔了風險，並且向研究者和參與我們的臨牀試驗或接種我們的COVID-19疫苗的患者提供了有關風險的信息，但仍有可能針對我們提出與患者病情惡化有關的產品責任索賠，聲稱由我們的產品或研究藥物或我們的COVID-19疫苗引起的傷害或死亡。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有的危險（包括與酒精或其他藥物相互作用的結果）、風險知識、疏忽、嚴格責任和違反保證的指控。也可以根據國家消費者保護法提出索賠。產品責任保險可能無法完全覆蓋此類索賠。如果我們成功地營銷產品，包括我們的COVID-19疫苗，產品責任索賠可能導致FDA對我們產品的安全性和有效性、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃進行調查，並可能召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，限制產品的批准適應症，暫停或撤銷批准或吊銷許可證。無論法律依據或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求下降、我們的聲譽受損、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和我們的資源轉移、對試驗參與者或患者的大量金錢獎勵以及我們的股價下跌。
我們還面臨着在全球大流行持續的背景下開發和商業化mRNA疫苗所特有的責任。儘管美國政府及若干外國政府已按合約同意向我們作出彌償或給予我們法定豁免權，但有關彌償或法定豁免權可能不適用於涵蓋因我們的COVID-19疫苗的研究、開發、製造、分銷或商業化而產生的潛在索償或責任。在美國政府或外國政府的賠償或法定豁免範圍之外或超過美國政府或外國政府的賠償或法定豁免範圍的疫苗引起的重大索賠可能會損害我們的財務狀況和經營業績。此外，我們須承擔責任的任何不利事件或傷害，即使完全享有彌償或豁免，也可能對我們的聲譽產生負面影響，從而使我們更難以有效競爭。
我們購買了產品責任保險，我們認為該保險足以滿足我們目前的商業和臨牀項目;然而，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任造成的損失。如果我們獲得了試驗用藥物的上市許可，我們打算擴大我們的保險範圍，以包括商業產品的銷售;但是，我們可能無法以商業上合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或藥物治療產生意外不良反應的個人、大規模侵權和集體訴訟中作出了重大判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股價下跌，如果判決超過我們的保險範圍，可能會對我們的經營和業務業績產生不利影響。
如果未來維持足夠保險範圍的成本大幅增加，我們的經營業績可能會受到實質性的不利影響。同樣，如果我們無法獲得保險或在經濟上變得不切實際，我們將被要求在沒有商業保險提供商賠償的情況下運營我們的業務。此外，即使我們為某種類型的責任維持保險範圍，如果某項索賠被排除在承保範圍之外，或者我們不符合承保條件，則該索賠可能不被承保。如果我們在沒有保險或保險不足的情況下經營我們的業務，我們可能有責任支付針對我們的索賠或判決，這可能會對我們的運營結果或財務狀況產生不利影響。
我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。
如果我們的任何研究藥物獲得FDA批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的業務將直接或間接通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法案以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律將影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到制定的患者隱私法的約束
聯邦政府和我們開展業務所在的州。將影響我們運營的法律包括但不限於以下內容：
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或獎勵個人，或作為回報，推薦個人購買、訂購、推薦或安排購買、訂購、推薦或安排根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)可報銷的任何商品或服務。政府可以斷言，根據聯邦民事虛假索賠法或聯邦民事罰款法規的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人員之間的安排。雖然有幾個法定例外和監管安全港保護某些常見活動免受起訴，但它們的範圍很窄，涉及旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。ACA修改了聯邦反回扣法規的意圖要求，規定個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖。
•聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及民事罰款法律，包括聯邦虛假索賠法案，除其他事項外，禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府支付者的付款或批准索賠。此外，政府可以斷言，根據聯邦虛假申報法或聯邦民事罰款法規，包括因違反反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。根據《虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也會被追究責任。根據《虛假索賠法》，直接向付款人提交索賠的公司也可能對直接提交此類索賠承擔責任。虛假申報法“還允許充當”告密者“的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反了”虛假申報法“，並分享任何金錢追回。ACA規定，最近政府針對藥品和醫療器械製造商的案件支持這樣一種觀點，即違反聯邦反回扣法規和某些營銷做法，包括標籤外促銷，可能會牽連到虛假索賠法案。
•除其他事項外，反誘導法禁止向醫療保險或醫療補助受益人提供或給予報酬，其中包括但不限於向醫療保險或醫療補助受益人免費或以低於公平市場價值的價格轉讓物品或服務(有限的例外情況)，此人知道或應該知道這些物品或服務可能會影響受益人選擇可由聯邦或州政府計劃報銷的物品或服務的特定供應商。
•HIPAA及其實施條例，其中制定了新的聯邦刑法，禁止任何人故意和故意執行或試圖執行計劃或作出虛假或欺詐性陳述來詐騙任何醫療福利計劃，而無論付款人(例如，公共或私人)，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有、或在其監管或控制下的任何金錢或財產，而無論付款人(例如，公共或私人)，並故意和故意偽造，以任何詭計或手段隱瞞或掩蓋與提供或支付與醫療事宜有關的醫療福利、項目或服務有關的重要事實或作出任何重大虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似，一個人或實體可以被判違反HIPAA，而不實際瞭解該法規或沒有違反該法規的具體意圖。
•HIPAA經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)及其實施條例修訂，對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了某些要求，未經受規則約束的實體，如健康計劃、醫療保健信息交換所和醫療保健提供者及其各自的“業務夥伴”，這些實體是代表保險實體創建、接收、維護、傳輸或獲取受保護的健康信息的獨立承包商或代理人。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。
•美國聯邦食品、藥物和化粧品法案，其中包括禁止在藥品、生物製品和醫療器械中摻假或貼錯品牌。
•聯邦透明度法律，包括聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求披露藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商向醫生(目前的定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院提供的付款和其他價值轉移，以及醫生和其他醫療保健提供者及其直系親屬和適用的團購組織持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者，如醫生助理和護士從業人員進行的價值轉移。
•州/市/自治區/直轄市適用於涉及醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠的州法律及其與上述聯邦法律中每一項的監管等價物，例如州反回扣和虛假索賠法律
由包括私營保險公司在內的任何第三方付款人報銷，範圍可能比聯邦同等機構更廣泛；州和外國法律要求生物製藥公司遵守生物製藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的其他相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移有關的信息、營銷支出或藥品定價，以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律也適用於我們，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，從而在某些情況下使合規努力複雜化。
此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，其中包括取消藥品製造商降價的避風港保護，併為某些固定費用創造了新的避風港。根據美國哥倫比亞特區地區法院的一項命令，根據聯邦醫療保險D部分，規則中取消與從製造商向計劃發起人銷售或購買藥品相關的某些回扣的安全港保護的部分已被推遲到2023年1月1日。拜登政府目前正在審查這一變化以及處方藥產品銷售點降價的新安全港和藥房福利經理服務費的實施情況，可能會進行修改或廢除。目前還不清楚，這些和其他反回扣安全港的變化會對我們的業務產生什麼影響，如果有影響的話。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大制裁，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、名譽損害、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃之外、合同損害和對我們業務的削減或限制，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。此外，如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的處罰。任何違反這些法律的行為，即使成功地得到辯護，也可能導致生物製藥製造商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。此外，我們在美國以外開發的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。所有這些都可能損害我們的業務運營能力和財務業績。
在歐盟和英國，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為一般也受歐盟成員國的國家反賄賂法律和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，該指令規定，如果向有資格開具處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房業務有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中，因此儘管它脱離了歐盟，但仍適用於英國。
在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
歐盟內個人可識別數據的收集和使用，包括健康數據和醫療數據(個人數據)，由GDPR監管，並於2018年5月25日生效。GDPR適用於在歐盟成員國的臨牀試驗活動中處理的個人數據。GDPR對個人數據的控制器和處理器提出了嚴格的要求，包括對包括居住在歐盟的數據對象的健康和基因信息在內的“敏感信息”進行特殊保護。GDPR給予個人反對處理其個人數據的機會，允許他們行使某些數據當事人的請求，包括在某些情況下請求刪除個人數據，並向個人提供明確的權利，在個人認為其權利受到侵犯的情況下尋求法律追索。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到美國或其他被認為沒有提供“充分”隱私保護的地區實施了嚴格的規則。不遵守GDPR的要求可能會導致高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以較高者為準。除了冒着因任何失敗而被罰款的風險
為了遵守GDPR，我們可能需要支付與我們努力建立額外機制以確保遵守歐洲數據保護要求有關的鉅額成本。
此外，英國S離開歐盟的決定(通常被稱為英國退歐)給涉及英國的數據保護問題帶來了不確定性。例如，根據英國和歐盟之間的一項退歐後貿易協議，根據GDPR，從歐洲經濟區向英國轉移個人信息在2021年1月1日起的最長六個月內不被視為限制轉移。然而，除非歐盟委員會在該期限結束前對英國作出充分性調查結果，否則英國將被視為GDPR下的“第三國”，而將歐洲個人信息轉移到英國將需要一個充分性機制，以使此類轉移在GDPR下合法。此外，儘管英國於2018年5月頒佈了一項旨在與GDPR保持一致的數據保護法，但儘管英國退歐，但如何監管進出英國的數據傳輸仍然存在不確定性。英國退歐的全部影響是不確定的，而且在英國和歐盟就懸而未決的貿易和法律問題達成最終解決方案之前，這種情況將一直存在。考慮到這些可能性和其他我們可能沒有預料到的可能性，以及缺乏可比的先例，我們的業務、運營結果和財務狀況可能在多大程度上受到英國退歐的不利影響是不確定的。
數據保護當局尋求強制遵守GDPR的方式存在重大不確定性。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱其權利受到侵犯的個人提出申訴。執法的不確定性和與確保GDPR合規相關的成本可能會非常繁重，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們或我們所依賴的第三方可能受到自然災害、健康流行病或其他業務中斷(如網絡安全攻擊)的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
自然災害或健康流行病可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電、網絡安全攻擊、健康流行病或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的製造設施或我們第三方合同製造商的設施，限制我們訪問或使用我們的數字信息系統的能力，或者以其他方式中斷運營，我們可能很難，或者在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。網絡安全責任保險很難獲得，可能不包括我們因違反計算機安全協議或其他網絡安全攻擊而遭受的任何損害。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們的產品受到產品召回的影響，可能會損害我們的聲譽、業務和財務業績。
FDA和類似的外國政府當局有權要求召回某些商業化產品。在FDA的情況下，要求召回生物製品的權力必須基於FDA發現一批、許多其他數量的生物製品對公眾健康構成迫在眉睫的或實質性的危害。此外，外國政府機構有權要求在設計或製造方面存在實質性缺陷或缺陷的情況下召回任何研究藥物。如果在產品中發現任何重大缺陷，製造商可以主動召回產品。由於製造錯誤、設計或標籤缺陷或其他缺陷和問題，我們或我們的戰略合作伙伴可能會發生政府強制或自願召回。召回我們的任何研究藥物都會轉移管理和財務資源，並對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。召回聲明可能會損害我們在客户中的聲譽，並對我們的銷售產生負面影響(如果有的話)。
如果我們從事未來的收購、合資或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。
我們可能會評估各種收購和合作，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購、合資或協作都可能帶來許多風險，包括：
•業務費用和現金需求增加；
•承擔額外的債務或或有負債；
•吸收被收購公司的業務、知識產權和產品，包括與整合新人員相關的困難；
•將我們管理層的注意力從我們現有的產品計劃和計劃上轉移到尋求這樣的戰略合併或收購上；
•關鍵員工的保留，關鍵人員的流失，以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性；
•與此類交易的另一方有關的風險和不確定性，包括該方及其現有產品或研究藥物的前景和監管批准；以及
•我們無法從收購的技術或產品中獲得足夠的收入，以實現我們進行收購的目標，甚至無法抵消相關的收購和維護成本。
此外，如果我們進行收購，我們可能會利用我們的現金，發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。
此外，我們可能無法找到合適的收購或戰略協作機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的價格一直波動很大，這可能導致股東遭受重大損失。
我們的股票價格一直，而且在未來可能會大幅波動。從2018年12月7日，即我們在納斯達克全球精選市場交易的第一天，到2020年12月31日，我們的股票一直在178.50美元的高價範圍內交易 以及每股11.54美元的低價此外，自我們於二零二零年初開始研發COVID-19疫苗以來，我們的庫存經歷了明顯及長期的波動。由於我們股票價格的波動，我們的股東可能會遭受重大損失。
我們、政府機構、媒體、競爭疫苗開發商、金融分析師或其他人有關冠狀病毒爆發的公開聲明（包括關於我們和其他人開發冠狀病毒疫苗的努力）在過去已經導致，並可能在未來導致我們的股價大幅波動。鑑於全球對冠狀病毒大流行的關注，公共領域有關此主題的信息，無論是否準確，都已經並可能繼續對我們的股價產生巨大影響（正面或負面）。與我們的COVID-19疫苗的臨牀試驗、生產、監管和商業化工作相關的信息，或競爭對手就其疫苗和潛在疫苗所做的相關努力的信息，或大流行的演變，可能會對我們的股價產生重大影響。
股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的波動，往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動性，您可能無法以初始購買價格或更高的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
•我們的COVID-19疫苗銷售取得成功;
•我們的研究藥物或我們的競爭對手的臨牀試驗結果;
•有競爭力的產品或技術的成功；
•戰略聯盟的開始或終止;
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•產品收入;
•與我們的任何產品、研究藥物或臨牀開發項目相關的費用水平;
•我們努力發現、開發、獲得或許可其他研究藥物的結果;
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•一般經濟、行業和市場狀況;
•我們正在籌備的眾多計劃，每個計劃的發展都可能產生新聞或重大不良事件，可能影響財務業績或證券分析師的建議；以及
•我們或我們的戰略合作伙伴關於我們的候選開發進展的公開公告，或我們競爭對手的研究藥物或類似的公開公告。
如果我們的季度或年度業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們業績的任何季度或年度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的業績進行逐期比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。
我們的股票價格可能會繼續波動，並受到市場和其他因素的重大價格和成交量波動的影響，這些因素包括我們在本文中引用的文件或未來定期報告中討論的其他因素；我們的季度經營業績與我們的預期或證券分析師或投資者的預期的差異；證券分析師估計的下調；以及我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾。
在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，通常會對該公司提起證券集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們支付鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們在使用我們的現金、現金等價物和投資方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。
我們的管理層將在運用我們的現金、現金等價物和投資方面擁有廣泛的自由裁量權，並可以將收益用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。此外，由於我們新冠肺炎疫苗項目的開發和製造活動，我們的運營費用大幅增加，我們可能無法有效地部署我們擴大的資本基礎。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們研究藥物的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或失去價值的方式投資我們的現金、現金等價物和投資。
我們正處於制定有關預先審批權限的政策和實踐的早期階段，我們制定和實施的任何政策都可能導致對我們公司的負面印象，並對我們的業務產生重大不利影響。
隨着我們推進我們的渠道，患者和他們的醫生在獲得監管部門批准之前，在贊助的臨牀試驗之外尋求獲得我們的研究藥物。雖然我們將繼續審查和迴應這些提前獲得藥物的請求，但在我們開發新類別藥物的現階段，我們不會在臨牀試驗環境之外提供我們的研究藥物的獲得機會。隨着我們的發展項目取得進一步進展，我們將繼續與患者及其家屬、倡導領袖、醫生和其他人就這一主題和其他主題進行對話。我們將根據監管指南發佈我們的審批前訪問政策。
我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。
我們的普通股可以隨時在公開市場上出售，但必須遵守下文所述的某些限制。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。
持有最多6110萬股我們普通股的持有者有權根據《證券法》登記他們的股份。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。
此外，我們根據2018年股票期權和激勵計劃為發行預留的普通股數量於2020年1月1日自動增加，並將在此後每年1月1日自動增加之前12月31日已發行普通股數量的4%或我們薪酬委員會確定的較少數量的普通股。我們的薪酬委員會在2021年1月1日決定不增加我們2018年股票計劃下為發行預留的股票數量。如果我們的薪酬委員會每年選擇增加可供未來授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋。
此外，我們的某些員工、高管和董事已經或可能加入規則10b5-1的交易計劃，規定不時出售我們的普通股。根據規則10b5-1交易計劃，經紀人根據員工、董事或高級職員在進入計劃時建立的參數執行交易，而無需員工、高級職員或董事的進一步指示。在某些情況下，規則10b5-1的交易計劃可能會被修改或終止。我們的員工、高管和董事也可以在他們不在規則10b5-1的交易計劃之外購買或出售額外的股票
擁有材料，非公開信息。如果我們的高管或董事出售或以其他方式分發Moderna股票的行為被公開報告，無論是否根據10B5-1計劃進行，此類出售或分發都可能導致我們的股票價格下跌。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或開發候選藥物或研究藥物的權利。
我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略聯盟和許可安排相結合的方式尋求額外資本。在我們通過出售股權或債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算，對您作為股東的權利產生不利影響。債務的產生將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過與第三方的合作和聯盟以及許可安排或通過出售資產來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或開發候選藥物或研究藥物的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。
我們的高管、董事、5%的股東及其附屬公司實益擁有約21.1% 截至2021年2月16日，我們的已發行普通股。因此，這些股東將有能力通過他們的所有權地位來影響我們。例如，這些股東共同行動，可能能夠對諸如董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易等事項施加重大影響。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。
我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。
我們修訂和重述的公司註冊證書、章程和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們經修訂及重述的公司註冊證書及經修訂及重述的附例包括以下條文：
•授權“空白支票”優先股，可由我們的董事會發行，無需股東批准，並可能包含投票權、清算、股息和其他優於我們普通股的權利；
•創建一個分類的董事會，其成員交錯任職三年；
•明確我們的股東特別會議只能由我們的董事會，我們的董事長，我們的首席執行官，或者我們的總裁來召集；
•禁止股東在書面同意下采取行動；
•為股東在年度股東大會上的批准建立一個預先通知程序，包括建議提名的董事會成員人選；
•規定我們的董事只有在有理由的情況下才能被免職；
•規定我們董事會的空缺只能由當時在任的大多數董事填補，即使不到法定人數；
•明確規定任何股東不得在任何董事選舉中累積投票權；
•明確授權本公司董事會修改、更改或廢除本公司經修訂和重述的章程；以及
•需要我們普通股持有者的絕對多數票才能修訂我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的特定條款。
這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們目前不打算宣佈或支付我們的股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。在可預見的未來.
我們修訂和重述的章程指定特拉華州衡平法院或美國馬薩諸塞州地區法院為我們股東可能提起的某些訴訟的獨家論壇，這可能會限制我們的股東就與我們的糾紛獲得有利的司法論壇的能力。
根據我們經修訂和重述的附例，除非吾等以書面形式同意選擇另一法院，否則特拉華州衡平法院是州法律索賠的唯一和獨家法院，涉及(1)代表吾等提起的任何衍生訴訟或法律程序，(2)任何聲稱或基於違反吾等任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員對吾等或吾等股東所負受信責任的訴訟，(3)任何針對吾等或吾等任何現任或前任董事、高級職員、僱員、根據特拉華州公司法或我們修訂和重述的細則的任何規定產生的任何訴訟，或(4)任何主張受內部事務原則管轄的索賠的訴訟(特拉華州論壇條款)。特拉華論壇條款不適用於根據《證券法》或《交易法》提起的任何訴訟。我們修訂和重述的附例進一步規定，美國馬薩諸塞州地區法院是解決根據證券法(聯邦論壇條款)提出訴訟因由的任何投訴的獨家論壇。我們選擇美國馬薩諸塞州地區法院作為此類訴訟理由的獨家論壇，因為我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們普通股股份權益的個人或實體被視為已通知並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；但是，如果股東不被視為放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。
我們認識到，特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會使股東在尋求任何此類索賠時承擔額外的訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州聯邦(視情況而定)或其附近。此外，我們修訂和重述的章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力，這可能會阻礙對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟，即使訴訟成功，可能會使我們的股東受益。雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。聯邦論壇條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用，如果聯邦論壇條款被發現不可執行，我們可能會在解決此類問題時產生額外的成本。特拉華州衡平法院和美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。
一般風險因素
不利的美國或全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的運營結果可能會受到全球經濟和金融市場總體狀況的不利影響，包括當前的新冠肺炎疫情或任何其他衞生流行病。最近的全球金融危機造成了資本和信貸市場的劇烈波動和混亂。嚴重或長期的經濟低迷，如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的研究藥物的需求減弱，以及我們在需要時以有利的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作伙伴延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
我們在英國和歐盟的業務和運營可能會受到英國退出歐盟的負面影響。
2016年6月23日，英國舉行了全民公投，多數選民贊成退出歐盟。經過近三年的談判和政治經濟的不確定性，英國退出歐盟的決定於2020年1月31日生效。有一個過渡期，在此期間，歐盟法律，包括藥劑法，繼續在英國適用，但這
於2020年12月31日結束。英國和歐盟簽署了歐盟-英國貿易與合作協定，該協定於2021年1月1日臨時生效，一經英國和歐盟雙方批准，將正式適用。該協議提供了英國和歐盟在醫藥產品方面的關係的一些方面的細節，特別是在良好的製造規範方面，然而仍然有許多不確定因素。英國退歐的長期影響將在一定程度上取決於歐盟-英國貿易與合作協議，以及英國和歐盟未來簽署的任何協議在實踐中如何生效。這樣的退出歐盟是史無前例的，目前尚不清楚對英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場以及更廣泛的商業、法律和監管環境的限制，可能會如何影響我們目前和未來在英國的運營和臨牀活動。
我們預計，現在過渡期已經結束，英國退歐可能會導致法律上的不確定性，並可能導致各國法律法規的差異，因為英國將決定複製或取代哪些歐盟法律，包括與醫藥產品監管相關的法律。英國退歐的任何這些影響，以及我們無法預測的其他影響，都可能對我們在英國的業務和運營結果產生負面影響。
退歐後英國與歐盟法律、政治和經濟關係的不確定性也可能成為國際市場不穩定的根源，造成顯著的匯率波動，和/或以其他方式對貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。
我們的員工、首席調查人員和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨着員工、主要調查人員和顧問的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規；向FDA、EMA和其他監管機構提供準確的信息；遵守美國和海外的醫療欺詐和濫用法律法規；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
員工訴訟和負面宣傳可能會對我們未來的業務產生負面影響。
我們的員工可能會不時地就傷害、製造敵意工作場所、歧視、工資和工時糾紛、性騷擾或其他僱傭問題對我們提起訴訟。近年來，歧視和騷擾索賠的數量總體上有所增加。再加上社交媒體平臺和類似設備的擴張，使個人能夠接觸到廣泛的受眾，這些説法對一些企業產生了重大負面影響。某些面臨僱傭或騷擾相關訴訟的公司不得不解僱管理層或其他關鍵人員，並遭受了聲譽損害，對其業務產生了負面影響。如果我們面臨任何與僱傭相關的索賠，我們的業務可能會受到負面影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。
我們受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用任何危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
雖然我們維持工人補償保險，以支付我們因使用危險材料而導致員工受傷的成本和開支，但該保險可能不能為潛在的風險提供足夠的保險。
負債。我們不為可能因我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
該公司在其經營所在的司法管轄區受到不斷變化和複雜的税法的約束。涉及美國聯邦、州、地方和非美國所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員和税務當局的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。我們敦促投資者就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。
如果我們在編制合併財務報表時所做的估計或我們所依賴的假設被證明是不準確的，我們的實際結果可能與我們的預測和應計項目中反映的結果不同。
我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和判斷，以影響我們的資產、負債、收入和費用的報告金額、我們應計的費用金額以及或有資產和負債的相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。然而，我們不能向您保證，我們的估計或其背後的假設將是正確的。
社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。
社交媒體越來越多地被用來交流我們的研究、開發候選藥物、研究藥物，以及我們開發候選開發藥物和研究藥物用於治療的疾病。生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。這一演變帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，從而可能導致針對我們的監管行動。例如，受試者可以使用社交媒體渠道來評論他們在正在進行的盲目臨牀試驗中的經驗，或者報告所謂的不良事件。當此類披露發生時，存在我們無法監督和遵守適用的不良事件報告義務的風險，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務或公眾的合法利益，這是因為我們對我們的開發候選藥物和研究藥物的言論受到限制。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。
作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。我們受到財務報告和其他要求的約束，我們的會計和其他管理系統和資源可能沒有針對這些要求做好充分準備。
作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。此外，聯邦證券法，包括2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》以及後來由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則，對上市公司提出了各種要求，包括要求提交關於我們的業務和財務狀況的年度、季度和事件驅動的報告，以及建立和保持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度可能會讓我們獲得董事和高級管理人員責任險的難度和成本更高。我們可能無法編制可靠的財務報表，或無法將這些財務報表作為定期報告的一部分及時提交給美國證券交易委員會，或無法遵守納斯達克的上市要求。此外，我們可能會在財務報表中犯錯誤，這可能需要我們重新申報財務報表。
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須提交一份由我們的管理層提交的關於我們財務報告內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告。然而，儘管我們是JumpStart Our Business Startups Act中定義的“新興成長型公司”，但我們的審計師沒有被要求正式證明我們對財務報告的內部控制的有效性。在截至2019年12月31日的財年結束時，我們有資格成為《
經修訂的1934年證券交易法或交易法，因此不再具有新興成長型公司的資格。因此，從截至2019年12月31日的Form 10-K年度報告開始，我們必須讓我們的審計師正式證明我們根據第404條對財務報告進行的內部控制的有效性。我們遵守第404條的規定，就必須產生大量的會計費用，並花費大量的管理努力。我們將繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制正在發揮文件記錄的作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能在規定的時間框架內得出結論，證明我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。
項目1B -未解決的工作人員意見
沒有。
項目2.財產
我們在馬薩諸塞州有兩個校區。我們在馬薩諸塞州劍橋市肯德爾廣場附近的技術廣場擁有一個園區，其中包括辦公室和研究實驗室，總面積約為17.5萬平方英尺。肯德爾廣場是我們公司總部、平臺、藥物發現、製造工藝開發和臨牀開發的所在地。我們在肯德爾廣場的設施是租賃的，大部分空間租賃到2029年，可以選擇延長。
我們在馬薩諸塞州諾伍德設有製造工廠，位於Moderna技術中心。校園由兩棟建築(MTC南和MTC北)組成。MTC South佔地約200,000平方英尺，年生產能力超過100個cGMP地塊。MTC North佔地約240,000平方英尺，提供實驗室和辦公空間，直接支持我們製造能力的提高。MTC South的租期到2032年，我們可以選擇將其延長兩個十年。MTC North租賃至2031年初，我們可以選擇將其延長最多四個額外的五年期。
項目3.法律訴訟
我們目前不是任何實質性法律程序的一方。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
我們普通股的市場
我們的普通股於2018年12月7日在納斯達克全球精選市場開始交易，交易代碼為mRNA.在此之前，我們的普通股沒有公開市場。
股票表現圖表
就1934年修訂的《證券交易法》第18節或《交易法》而言，以下績效圖表不應被視為“徵集材料”或已向美國證券交易委員會“備案”，也不應被視為通過引用納入Moderna根據《證券法》或《交易法》提交的任何文件中。
下圖顯示了從2018年12月7日我們的普通股在納斯達克全球精選市場首次交易之日起到2020年12月31日我們的普通股納斯達克綜合總回報指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報之間的比較，這兩隻指數都假設初始投資為100美元，並將所有股息進行再投資。這樣的回報是基於歷史結果，並不是為了暗示未來的表現。
下圖所示的比較基於歷史數據。我們警告，下圖中顯示的股價表現不一定表明，也不打算預測我們普通股的潛在未來表現。
股東
截至2021年2月16日，我們大約有74名登記在冊的股東；然而，由於我們的許多流通股都在經紀商和其他機構的賬户中持有，我們相信我們有更多的受益者。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息，也不指望在可預見的未來支付普通股的股息。相反，我們預計在可預見的未來，我們的所有收益都將用於我們業務的運營和增長。任何未來派發股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於各種因素，包括適用的法律、我們的運營結果、財務狀況、未來前景、適用的合同限制以及我們董事會認為相關的任何其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
本年度報告10-K表格第三部分第12項中有關我們的股權薪酬計劃的信息以引用的方式併入本文。
最近出售的未註冊證券
沒有。
發行人購買股票證券
不適用。
項目6.保留
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
您應該閲讀下面對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和相關的附註以及本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他財務信息。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格“第I部分第1A項-風險因素”部分所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。
概述
我們是一家生物技術公司，開創了信使RNA(MRNA)療法和疫苗的先河，創造了新一代變革性藥物，改善了患者的生活。信使核糖核酸藥物旨在引導人體細胞產生細胞內、膜或分泌的蛋白質，這些蛋白質具有治療或預防的益處，有可能治療廣泛的疾病。我們的平臺建立在基礎和應用信使核糖核酸科學、遞送技術和製造方面的不斷進步的基礎上，使我們有能力同時開發一系列強大的新開發候選藥物。我們正在獨立並與我們的戰略合作伙伴一起開發針對傳染病、免疫腫瘤學、罕見疾病、自身免疫性疾病和心血管疾病的療法和疫苗。
在我們的平臺內，我們開發了能夠為不同應用開發信使核糖核酸藥物的技術。當我們確定我們認為可以使一組具有共同產品特徵的潛在mRNA藥物成為一組新的技術時，我們稱之為一組情態。“雖然一種醫療模式中的計劃可能針對不同的疾病，但它們共享相似的mRNA技術、交付技術和製造工藝，以實現共享的產品功能。一種模式內的程序通常也將共享相似的藥理學特徵，包括期望的劑量反應、預期的劑量方案、蛋白質表達的靶組織、安全性和耐受性目標以及藥物特性。一種醫療模式中的項目通常具有相關的技術風險，但由於它們追求不同的疾病，它們往往具有不相關的生物風險。到目前為止，我們已經創建了六種模式：
•預防性疫苗；
•全身分泌學和細胞表面治療學；
•癌症疫苗；
•瘤內免疫腫瘤學；
•本地化再生療法；以及
•全身細胞內療法。
我們已將我們的預防性疫苗、全身分泌和細胞表面治療模式指定為我們的“核心模式”。在這些核心模式中，我們的戰略是利用我們在技術上積累的創新、我們的過程洞察力以及我們的臨牀前和臨牀經驗來投資於更多的開發候選者。我們的探索模式繼續是推進我們的戰略的關鍵部分，以最大限度地應用我們潛在的信使核糖核酸藥物。
2020年業務亮點
我們在2020年提出了五種新的開發候選疫苗：新冠肺炎疫苗(MRNA1273)；白細胞介素2(IL-2)；程序性死亡配體1(PD-L1)；兒科呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗；以及愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)疫苗，作為我們利用我們的技術促進全球公共衞生使命的一部分。
為了應對全球冠狀病毒大流行，我們正在與美國國家變態反應和傳染病研究所(NIAID)的疫苗研究中心和國家衞生研究院(NIH)的微生物和傳染病部門合作，快速開發和生產用於治療SARS-CoV-2的疫苗，這是一種導致新冠肺炎的新型冠狀病毒毒株。在2020年期間，mRNA-1273的進展導致我們需要投入大量資源來開發和製造該產品。為滿足全球大流行環境中的需求，需要進行大量資本投資，以滿足全球大流行環境下的需求，正在進行新冠肺炎疫苗的臨牀開發、製造和分銷。這項資本投資包括正在進行的新冠肺炎疫苗更新版的臨牀開發，該疫苗可能會對SARS-CoV-2病毒的變種提供持續的保護。BARDA已承諾提供高達9.549億美元的資金，以加快我們新冠肺炎疫苗的臨牀開發和製造工藝規模。根據協議條款，BARDA將資助將mRNA-1273提升為FDA許可和擴大製造工藝。該協議沒有考慮任何產品儲備。
2020年2月和5月，我們完成了兩次獨立的公開募股，扣除承銷折扣、佣金和發售費用後，淨收益總計18.5億美元。這筆額外資金使我們能夠大幅擴大我們的製造網絡，購買所需的資本設備，聘請合適的全球員工，並確保生產大劑量新冠肺炎疫苗所需的原材料和其他消耗品。
2020年12月，我們收到了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權(EUA)和加拿大衞生部的臨時命令，授權我們的新冠肺炎疫苗在美國和加拿大使用。 自2021年1月1日以來，我們已從歐盟、英國、瑞士、卡塔爾、以色列和新加坡的監管機構獲得了使用和分銷我們的新冠肺炎疫苗的額外臨時、臨時或有條件批准.
2020年8月，我們與美國政府簽訂了供應協議(美國供應協議)，供應1億劑我們的新冠肺炎疫苗。該協議隨後在2020年12月進行了修訂，涉及美國政府行使額外1億劑疫苗的選擇權，使我們的新冠肺炎疫苗總數達到2億劑，總代價高達31.9億美元。總對價包括我們在2021年1月31日之前獲得緊急使用授權(EUA)而獲得的約3.0億美元獎勵付款。由於我們滿足了這項獎勵付款的要求，第一批1億劑疫苗的供應總價為15.3億美元，其中包括3.0億美元的獎勵。當產品交付給美國政府並被美國政府接受時，我們將收到這樣的獎勵付款。根據《美國供應協議》，美國政府向我們支付了6.014億美元的預付款，相當於我們有權為承諾的第一個1億劑獲得的每劑固定價格的50%左右。在向美國政府交付並接受合同劑量後，我們將收到每劑固定價格的剩餘部分。我們被要求根據合同的具體要求，確保、管理和維護任何合同劑量的mRNA-1273的存儲，並將產品交付到指定的政府設施。我們將按照商定的價格獲得此類服務的補償。繼2020年12月31日之後，美國政府於2021年2月11日行使了購買1億劑的第二個選擇權，使其總訂單達到3億劑，剩餘的選擇權為2億劑。每個選項的價格固定為每1億劑16.5億美元。《美國供應協議》包含此類性質的美國政府協議的慣例條款和條件，包括賦予美國政府在適用的合同官員確定終止符合美國政府利益的情況下終止協議的權利的條款。在任何此類終止後，我們和美國政府可能會就因終止而向我們支付或剩餘支付的金額達成一致。
此外，我們還與美國以外的其他幾個政府機構簽訂了供應協議，供應我們的新冠肺炎疫苗。這些協議通常需要從每個司法管轄區的相關管理當局獲得使用和分發疫苗的授權或批准。根據這些協議，我們有權為我們的新冠肺炎疫苗供應預付定金，最初記錄為遞延收入。截至2020年12月31日，我們與美國政府和其他政府機構的供應協議相關的遞延收入約為38億美元，當滿足收入確認標準時，這些收入將被確認為收入。從2020年12月18日FDA批准EUA到2020年底，我們交付了1280萬劑新冠肺炎疫苗，公認的產品銷售額為1.999億美元。此外，根據巴達協議，截至2020年12月31日，我們向美國政府交付了400萬劑新冠肺炎疫苗，從獲得歐盟疫苗授權到年底並滿足收入確認標準，總共向美國政府和加拿大交付了近1700萬劑疫苗。
有關我們2021年的戰略重點的更多信息，請參閲上面的“業務--企業戰略機遇--我們的戰略重點”。
我們在製造和數字能力方面的早期投資為我們迅速擴大生產做好了準備，以便在2021年容納7億至10億劑新冠肺炎疫苗。我們正在繼續投資和增加工作人員，以在2021年建立可能達到10億劑的疫苗。
我們有一個多樣化的開發渠道，而信使核糖核酸藥物的廣泛潛在應用使我們籌集了大量資金，並採取了一種平衡短期風險和長期價值創造的長期資本分配方法。截至2020年12月31日，我們擁有約52.5億美元的現金、現金等價物和投資，其中8210萬美元與產品銷售有關，28.4億美元與客户為我們新冠肺炎疫苗未來供應的保證金相關。我們利用這筆資金為技術創造、藥物發現和臨牀開發計劃、基礎設施和能力等方面的運營和投資活動提供資金，以使我們的研究引擎和早期開發引擎(包括我們的Moderna技術中心)、我們的數字基礎設施、我們的知識產權組合的創建、關鍵原材料和用品的採購以支持我們的商業生產數量、發展一個商業團隊、向全球市場擴張和行政支持。
自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為747.1億美元、514.0億美元和384.7億美元。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為22.4億美元。
在可預見的未來，我們可能會繼續產生與我們的持續活動相關的鉅額費用，包括我們：
•繼續我們的平臺研究和藥物發現和開發工作；
•為我們的研究藥物進行臨牀試驗；
•生產我們的新冠肺炎疫苗；
•研製臨牀試驗材料，發展規模化製造能力；
•尋求監管機構對我們的研究藥物的批准；
•維護、擴大和保護我們的知識產權；
•聘請更多人員支持我們的計劃開發工作，以獲得監管部門的批准並確保運營的額外設施；
•加強我們的商業運作和組織；以及
•繼續作為一家上市公司運營。
如果我們尋求獲得監管部門對我們的研究藥物的批准並進一步將其商業化，我們預計將產生鉅額商業化費用，其中包括在全球建立銷售、營銷、製造和分銷基礎設施。因此，我們可能需要大量的額外資金來支持我們的持續運營，並在我們的產品銷售之外追求我們的增長戰略。如果我們未能實現盈利或無法持續盈利，我們可能需要通過公開或私募股權發行、結構性融資和債務融資、政府融資安排、戰略聯盟和營銷、製造、分銷和許可安排來為我們的運營提供資金。我們可能無法籌集更多資金或以優惠條件達成此類其他協議，或者根本無法。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個項目的開發和商業化。由於與藥品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。
新冠肺炎疫情影響了我們的某些業務運營。例如，我們正在經歷某些臨牀試驗的進行中斷，包括我們在最初預期的時間內啟動和完成臨牀試驗的能力。現場啟動、參與者招募和登記、參與者劑量、臨牀試驗材料的分發、研究監測和數據分析可能或繼續暫停或延遲。雖然到目前為止，我們還沒有經歷供應鏈和分銷的重大中斷，但如果這場大流行持續時間延長，可能會在未來導致此類中斷。
財務運營概述
收入
下表彙總了所列每個期間的收入(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
收入： | | | | | |
助學金收入 | $ | 528,905 | | | $ | 12,173 | | | $ | 12,556 | |
| 產品銷售 | 199,872 | | | — | | | — | |
| 協作收入 | 74,618 | | | 48,036 | | | 122,512 | |
總收入 | $ | 803,395 | | | $ | 60,209 | | | $ | 135,068 | |
我們的新冠肺炎疫苗在2020年12月被美國食品和藥物管理局和加拿大衞生部授權緊急使用後，我們開始記錄產品銷售。在截至2020年12月31日的一年中，我們從新冠肺炎疫苗的銷售中確認了199.9億美元的產品銷售額。
除了產品銷售，我們的收入主要來自政府支持的和私人組織，包括BARDA、DARPA和蓋茨基金會，以及與阿斯利康、默克和Vertex的戰略聯盟，以發現、開發潛在的信使核糖核酸藥物並將其商業化。
下表彙總了所示期間的協作收入(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 巴爾達 | $ | 521,652 | | | $ | 7,608 | | | $ | 6,736 | |
| 其他贈款收入 | 7,253 | | | 4,565 | | | 5,820 | |
| 贈款收入總額 | $ | 528,905 | | | $ | 12,173 | | | $ | 12,556 | |
由於一項加快我們新冠肺炎疫苗開發的獎項，來自BARDA的贈款收入在2020年大幅增長。
下表彙總了所示期間的協作收入(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
協作收入： | | | | | |
阿斯利康 | $ | 32,624 | | | $ | 5,233 | | | $ | 45,993 | |
默克 | 26,076 | | | 36,608 | | | 66,082 | |
頂點 | 15,505 | | | 6,195 | | | 10,437 | |
其他 | 413 | | | — | | | — | |
協作總收入 | $ | 74,618 | | | $ | 48,036 | | | $ | 122,512 | |
我們預計2021年我們的產品銷售額將大幅增長。截至2020年12月31日，我們已經簽署了約116.5億美元的供應協議，用於未來供應我們的新冠肺炎疫苗，並根據這些協議已收到或應支付的客户存款相關的38億美元收入遞延。自2020年12月31日以來，雙方已就其他供應協議達成一致，目前正在討論2021年和2022年交付的其他協議。此外，我們預計將繼續從我們與BARDA的合同中獲得資金。截至2020年12月31日，剩餘可用資金扣除收入後的淨額為444.3-100萬美元。就現有或潛在的未來產品產生收入而言，我們的收入可能會因我們的信使核糖核酸藥物的獨立開發中的許多不確定性以及我們的戰略聯盟和其他因素而有所不同。
我們預計，隨着我們繼續進行研發和商業化努力，將繼續產生鉅額費用。我們預計我們的計劃將成熟並推進到臨牀開發的後期階段，隨着我們為我們的研究藥物尋求監管批准並將任何已批准的mRNA藥物商業化，我們預計費用將會增加。如果我們不能盈利或無法持續盈利，我們可能會在未來蒙受損失。
銷售成本
銷售成本包括原材料、人員和設施以及與生產我們的商業產品相關的其他成本。這些成本包括生產材料、我們製造設施的生產成本、第三方製造成本以及最終配方和包裝成本。銷售成本還包括運輸成本和根據我們產品的銷售向第三方支付的特許權使用費。
研發費用
我們業務的性質和我們活動的主要重點產生了大量的研發成本。
研究和開發費用是指我們在以下方面發生的成本：
•開發我們平臺的成本；
•導致開發候選人的發現努力；
•我們項目的臨牀前、非臨牀和臨牀開發成本；
•與發射前庫存有關的費用；
•發展我們的製造技術和基礎設施的成本；以及
•數字基礎設施成本。
上述費用包括以下類別：
•與人員有關的費用，包括工資、福利和股票薪酬費用；
•根據與進行我們臨牀前研究和臨牀試驗的第三方(如顧問、研究地點、合同研究組織或CRO)達成的協議以及許可安排而發生的費用；
•與開發製造能力和為臨牀前研究、臨牀試驗和上市前庫存採購材料相關的費用，包括內部製造和第三方合同製造組織或CMO；
•採購研究和開發過程中使用的材料、實驗室用品和非資本設備的費用；以及
•設施、折舊和攤銷，以及因研究和開發活動而發生的其他直接和已分配的費用。
我們利用我們的員工和基礎設施資源來提升我們的平臺，並發現和開發計劃。由於正在進行的計劃的數量以及我們跨多個項目使用資源的能力，我們的研發計劃產生的間接或分攤的運營成本通常不會按計劃或醫療模式進行記錄或維護。
下表反映了我們的研發費用，包括按醫療方式彙總的直接計劃特定費用，以及在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內彙總的其他研發費用項下的間接或分擔運營成本(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 按醫療方式分列的計劃費用： | | | | | |
預防性疫苗 | $ | 707,150 | | | $ | 47,650 | | | $ | 25,404 | |
癌症疫苗 | 29,440 | | | 44,003 | | | 35,891 | |
瘤內免疫腫瘤學 | 8,755 | | | 17,607 | | | 15,405 | |
全身分泌和細胞表面治療學 | 1,503 | | | 11,240 | | | 18,207 | |
本地化再生療法 | 4 | | | 3,326 | | | 91 | |
全身細胞內治療學 | 20,982 | | | 33,360 | | | 45,695 | |
按醫療方式分列的特定於計劃的總費用 (1) | 767,834 | | | 157,186 | | | 140,693 | |
| 其他研發費用： | | | | | |
發現計劃 | 55,601 | | | 55,376 | | | 34,643 | |
平臺研究 | 93,501 | | | 91,097 | | | 91,720 | |
技術開發和未分配的製造費用 | 279,489 | | | 85,304 | | | 83,117 | |
分擔發現和開發費用 | 117,759 | | | 59,087 | | | 44,250 | |
基於股票的薪酬 | 56,155 | | | 48,259 | | | 37,659 | |
其他費用(2) | — | | | — | | | 22,000 | |
研發費用總額 | $ | 1,370,339 | | | $ | 496,309 | | | $ | 454,082 | |
__________
(1)在2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日各包括21名發展候選人。特定於計劃的費用包括啟動前庫存、信使供應和消耗品的外部成本和分配的製造成本，並在計劃在內部提前開發或在開發停止時刪除的期間開始時反映。
(2)涉及2017年6月與Cellscript，LLC簽訂的許可內協議，以再許可某些專利權。
A“情態”指的是一組具有共同產品特徵的計劃，以及相關的使能信使核糖核酸技術、交付技術和製造工藝的組合。上表彙總的按醫療方式分類的計劃特定費用包括我們直接歸因於我們計劃的費用，這些費用主要包括外部成本，例如支付給外部顧問、中心實驗室、研究地點和CRO的費用，這些費用與我們的臨牀前研究和臨牀試驗、CMO相關，以及分配的發佈前庫存、信使供應和消耗品的製造成本。獲取和製造啟動前庫存、臨牀前研究和臨牀試驗的信使核糖核酸供應的成本被確認，並在發生時計入未分配的製造費用，然後在完成特定計劃的生產後分配到特定計劃的製造成本。將製造成本分配給特定計劃的時間因計劃而異
開發和生產計劃。我們通常不分配與人員相關的成本，包括基於股票的薪酬、與我們的一般平臺研究、技術開發相關的成本，以及其他特定於計劃的分攤成本。因此，這些費用不包括在按方式分列的具體方案費用匯總表中。
發現計劃費用是與我們計劃在臨牀前發現階段的研究活動相關的成本，主要包括CRO和實驗室服務的外部成本，以及臨牀前mRNA供應和消耗品的分配製造成本。
平臺研究費用主要是開發基因科學、傳遞科學和製造工藝設計方面的技術進步的成本。這些成本包括與人員相關的成本、計算機設備、設施、臨牀前mRNA供應和消耗品，以及支持我們平臺研究的其他行政成本。技術開發和未分配的製造費用主要與非特定計劃的製造過程開發和製造成本有關。
共享發現和開發費用是指研發成本，如人員相關成本和其他成本，否則不包括在開發計劃、發現計劃、平臺研究、技術開發和未分配的製造費用、基於股票的薪酬和其他費用中。
從歷史上看，我們總運營費用的最大組成部分是我們對研發活動的投資，包括開發我們的平臺、信使核糖核酸技術和製造技術。我們承擔已發生的研究和開發成本，無法合理估計完成我們目前正在開發或未來可能開發的開發候選藥物和研究藥物所需的性質、時間和估計成本。與此類開發候選藥物和研究藥物的研究和開發相關的風險和不確定性很多，包括但不限於：
•開發正在進行和未來開發的候選藥物和研究藥物的範圍、進展和費用；
•參加和完成相關的臨牀前研究；
•登記並完成後續臨牀試驗；
•這些臨牀試驗所產生的研究藥物的安全性和有效性；
•與正在開發的研究藥物有關的法律或法規的變化；
•收到所需的監管批准；以及
•商業化，包括建立製造和營銷能力。
在當前的大流行期間，隨着我們繼續推進mRNA-1273的開發過程，以獲得生物製品許可證申請批准和mRNA-1273的適應症擴展，我們預計將繼續產生大量額外費用。目前，這些潛在支出的規模尚不清楚。與BARDA加快mRNA-1273開發的協議有關，預計2021年將有大量贈款收入和支出。BARDA的資金預計將抵消BARDA協議所涵蓋的費用，前提是我們從BARDA獲得補償。
任何已知或未知風險和不確定性的預期或結果的變化可能會對我們預期的研發支出產生重大影響。持續的研究和開發是我們業務持續活動的核心。臨牀開發後期的研究藥物，如我們的鉅細胞病毒疫苗(MRNA1647)和我們的新冠肺炎疫苗，通常比臨牀開發早期的藥物有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都增加了。我們預計，在可預見的未來，隨着我們的研究藥物在開發階段取得進展，並確定和開發其他計劃，我們的研究和開發成本將繼續增加。與我們的任何一種研究藥物成功商業化相關的因素有很多，包括未來的試驗設計和各種監管要求，由於我們的研究藥物開發還處於早期階段，其中許多因素目前無法準確確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素將影響我們的臨牀開發計劃和計劃。
銷售、一般和行政費用
我們在2020年第四季度開始產生銷售和營銷費用，為與我們的新冠肺炎疫苗銷售相關的商業運營做準備。銷售、一般和行政費用主要包括與人事有關的費用，包括高管的股票薪酬、財務、法律、人力資源、業務發展和其他行政和業務職能、專業費用、會計和法律服務、與信息技術和設施有關的費用，以及與獲取和維護知識產權有關的費用。這些成本與企業的運營有關，與研發職能或任何個人計劃無關。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，銷售、一般和行政費用(包括與知識產權相關的費用)總額分別為1.883億美元、1.096億美元和9430萬美元。截至2020年、2019年和2018年12月31日的年度，包括內部人事相關成本在內的知識產權相關支出分別為1,350萬美元、1,340萬美元和1,190萬美元。
我們預計，隨着我們繼續擴大正在開發的項目的數量，併為在美國國內外建立商業活動做準備，銷售、一般和行政費用將會增加。我們已經產生了與建立一個監管、銷售和營銷團隊以支持我們的新冠肺炎疫苗的銷售、營銷和分銷相關的額外費用。如果我們的任何研究藥物獲得監管部門的批准，而沒有參與一個或多個第三方商業化合作和生產安排，我們將產生與擴大這些功能相關的大量額外費用。
我們擁有廣泛的知識產權組合，涵蓋我們的信使核糖核酸疫苗和治療計劃的開發和商業化，包括與信使核糖核酸設計、配方和製造平臺技術相關的那些。我們定期提交專利申請，以保護我們的研究和開發產生的創新。我們還在美國和外國司法管轄區持有商標和商標申請。保護和保護我們的知識產權的成本在發生時計入費用，並歸類為銷售、一般和管理費用。
利息收入
利息收入包括我們投資於現金和現金等價物、貨幣市場基金和高質量固定收益證券所產生的利息。
其他費用，淨額
其他支出淨額包括利息支出、出售有價證券投資的收益（虧損）以及與我們的核心業務無關的其他收入和支出。利息開支主要來自與Moderna Technology Center製造設施（或MTC South）及Moderna Technology Center North（或MTC North）有關的融資租賃。
關鍵會計政策和重大判斷和估計
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是按照美國公認的會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在持續的基礎上，我們根據環境、事實和經驗的變化來評估我們的判斷和估計。估計重大修訂的影響(如有)自估計變動之日起在合併財務報表中預期反映。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策在編制我們的
合併財務報表需要最重要的判斷和估計。
收入確認
產品銷售
產品銷售與我們與美國政府和國際政府機構簽訂的新冠肺炎疫苗供應協議有關。這些協議一般不規定各種形式的可變對價，如折扣、回扣或退貨。我們使用ASC 606下的五步模式確認產品銷售收入，除非此類接受條款被認為是敷衍了事的，否則我們將根據合同根據每劑產品的固定價格確認產品銷售收入。
協作收入
我們與戰略合作伙伴的聯盟通常包含多種要素，包括研究和其他許可、獲得開發和商業化權利的選項、研發服務、開發和製造臨牀前和臨牀材料的義務，以及獲得更多研發服務和臨牀前和臨牀材料的選項。此類安排規定向我們支付各種類型的款項，包括預付費用、研究和開發服務以及臨牀前和臨牀材料的資金、技術、開發、監管和商業里程碑付款、許可費、期權行使費以及產品銷售的特許權使用費和溢價。這種付款往往與收入確認的時間不相稱，因此導致收入確認的推遲。
我們分析我們的協作安排，以評估它們是否在會計準則編撰ASC主題808的範圍內。協作安排為了確定此類安排是否涉及雙方進行的聯合經營活動，這些各方既是活動的積極參與者，又面臨取決於此類活動的商業成功的重大風險和回報。如果我們得出結論認為，該安排的部分或全部方面屬於ASC 808的範圍，並且不代表與客户的交易，則我們確認我們分攤的與聯合進行的活動相關的分攤成本是所發生期間相關費用的一部分。如果我們得出結論認為該安排的某些或全部方面代表與客户的交易，則我們在ASC 606的範圍內考慮該安排的那些方面(來自與客户的合同收入).
為了確定我們認為在ASC606範圍內的安排應確認的適當收入金額，我們執行以下步驟：(I)確定與客户的合同(S)；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當(或作為)每項履約義務得到履行時確認收入。ASC 606要求對以下事項作出重大判斷、估計和結果的改變，但不限於：(1)交易價格的確定，包括可變對價的估計；(2)交易價格的分配，包括估計銷售價格的確定；(3)確認模式，包括適用比例履約作為與服務有關的承諾進展的衡量標準，以及對與供應有關的承諾適用時間點確認。
交易價格通常包括在合同開始時到期的預付款和以支付我們的服務和材料的形式的可變對價，以及在實現指定事件時到期的里程碑付款。當客户確認授權產品的淨銷售額時，公司可能有權包括所賺取的分級特許權使用費。我們認為我們的安排中存在任何重要的融資部分，並已確定我們的安排中不存在重要的融資部分，因為存在實質性的商業目的，以支持支付結構，而不是提供顯著的融資好處。我們根據我們預期有權獲得的對價金額來衡量交易價格，以換取將承諾的商品和/或服務轉移給客户。我們使用期望值方法或最可能金額法來估計可變對價金額，這取決於哪種方法有望更好地預測我們有權獲得的對價金額。可變對價金額計入交易價格，前提是當與可變對價相關的不確定性隨後得到解決時，確認的累計收入金額很可能不會發生重大逆轉。對於包括開發或監管里程碑付款的安排，我們評估相關事件是否被視為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中將包括的金額。在觸發事件發生之前，不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如那些依賴於收到監管部門批准的付款，不被認為是有可能實現的。在每個報告期結束時，我們重新評估每個里程碑的實現概率和任何相關限制，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累積追趕原則入賬，這將影響調整期間的收入和淨虧損。對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括基於實現一定水平的產品銷售的里程碑付款，其中許可證被視為與付款相關的唯一或主要項目，我們將在以下較晚的情況下確認收入：(I)當相關銷售發生時，或(Ii)部分或全部付款所分配的履約義務已經履行(或部分履行)時。可選商品和(或)服務的對價不包括在合同開始時的交易價格中。
我們通常根據相對獨立的銷售價格為每項履約義務分配交易價格。我們根據適用的市場條件和相關的特定實體因素，包括與客户談判協議時考慮的因素和估計的研發成本，制定需要判斷的假設，以確定每項履約義務的獨立銷售價格。然而，在某些情況下，如果可變對價的條款與履行義務的履行情況有關，並且分配的金額與我們為履行履行義務預期收到的金額一致，則我們將可變對價全部分配給一個或多個履行義務。
我們根據在履行義務時或在履行義務時通過向客户轉讓承諾的貨物或服務來履行履行義務時分配給每個履行義務的交易價格的金額來確認收入。對於在某一時間點得到履行的履約義務，我們在將商品和/或服務的控制權轉移給客户時確認收入。對於長期履行的履約義務，我們通過使用單一的衡量進度的方法衡量完全履行履約義務的進展來確認收入，該方法描述了將相關商品和/或服務的控制權轉移給客户的業績。我們通常使用輸入方法來衡量在一段時間內完全履行履行義務的進展情況。對於包含我們知識產權許可的安排，該安排被確定為有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可人並且被許可人能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的金額的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。在確定一項安排所需的努力程度和我們在一項安排下預期完成履行義務的期限時，需要作出重大的管理判斷。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。任何此類調整均按累積追趕原則入賬，這將影響調整期間的收入和淨虧損。
投放前庫存
在我們的研究藥物獲得初步監管批准之前，我們在發生的期間內，將與原材料和庫存生產相關的成本作為研發費用在我們的綜合運營報表中支出。當我們認為我們的研究藥物有可能獲得監管部門的批准並隨後實現商業化，並且我們還預計研究藥物的銷售將實現未來的經濟利益時，我們將把生產成本作為庫存進行資本化。
在2020年12月根據歐盟協議授權分發和使用我們的新冠肺炎疫苗後，我們開始將與新冠肺炎疫苗相關的庫存成本資本化，因為我們確定，歐盟協議之後產生的庫存成本可能會在未來產生經濟效益。
研發成本
作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計研發費用，其中很大一部分是由第三方服務提供商進行的臨牀研究費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下，估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商為我們提供的服務或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：
•CRO進行我們的臨牀試驗；
•與臨牀試驗有關的研究地點；
•與臨牀試驗相關的實驗室服務、用品和材料分發供應商；以及
•與臨牀前開發活動相關的供應商。
我們根據與代表我們進行和管理臨牀試驗的CRO簽訂的合同，對我們收到的服務和花費的努力的估計，來計算與臨牀試驗相關的費用。這些合同的財務條款有待商議，各合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。其中一些合同下的付款取決於受試者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間內的工作支出水平，並進行相應調整。
我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的研究和開發應計費用進行估計。我們使用供應商和我們的臨牀站點提供給我們的信息和數據，根據對完成特定任務的進度的評估，確認某些開發活動的成本，例如激活的站點數量、患者登記和訪問的數量以及患者持續時間。我們通過財務模型確定應計估計數，這些模型考慮到與適用人員和服務提供者就審判的進展或完成情況進行的討論。我們定期與服務提供商確認這些估計的準確性，並在必要時進行調整。在結算時，這些成本可能與我們合併財務報表中應計的金額存在重大差異。我們的歷史應計項目估計與我們的實際成本沒有實質性差異。然而，由於估計的性質，我們
我們不能保證，當我們知道有關我們的研究活動和臨牀試驗的狀態或進行的更多信息時，我們不會在未來對我們的估計進行更改。
基於股票的薪酬
我們向員工和非員工發放基於股票的獎勵，通常是以股票期權和限制性股票單位的形式。我們根據美國會計準則委員會718的規定，根據估計授予日期公允價值，計量並確認授予員工和非員工董事的股票獎勵的薪酬支出。薪酬--股票薪酬.
我們的基於股票的獎勵受到服務或基於業績的歸屬條件的限制。吾等根據授予日期按所需服務期間(一般為歸屬期間)的公允價值按直線基準確認與獎勵僱員及非僱員董事的服務有關的補償開支。與按表現歸屬條件給予僱員及非僱員董事的獎勵有關的薪酬開支，在有可能達到表現條件的範圍內，按授予日期按所需服務期間的公允價值確認，並採用加速歸屬法。我們做出了一項會計政策選擇，在股票獎勵發生時確認它們的喪失。我們在我們的綜合經營報表中對基於股票的薪酬費用進行分類的方式與對獲獎者的工資和相關成本進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。
我們根據普通股的公允價值確定限制性股票和限制性股票單位的公允價值。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計我們股票期權的公允價值，該模型需要輸入主觀假設，包括：(I)我們股票的預期波動率；(Ii)獎勵的預期期限；(Iii)無風險利率；(Iv)預期股息；以及(V)普通股的公允價值。由於缺乏公司特定的歷史和隱含波動率數據，我們基於一組上市公司的估計和預期波動率來估計預期波動率。對於這些分析，我們選擇具有與我們相似的特徵的公司，包括企業價值、風險概況，以及具有足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命的歷史股價信息。我們使用選定公司股票在計算的基於股票的獎勵的預期期限的等價期內的每日收盤價來計算曆史波動性數據。我們將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於我們自己股價波動的歷史信息可用。我們使用簡化方法估計授予僱員和非僱員董事的股票期權的預期期限，即預期期限等於期權的既得期限和原始合同期限的平均值。我們使用這種方法，是因為我們沒有足夠的歷史演練數據來提供一個合理的基礎來估計預期期限。對於授予非僱員的股票期權，我們使用期權的合同條款作為預期期限假設的基礎。在確定無風險利率時，我們使用測量時有效工具的美國國債收益率曲線，其期限與預期期限假設相稱。預期股息收益率假設為零，因為我們從未支付過股息，目前也沒有為我們的普通股支付任何股息的計劃。
所得税
我們以資產負債法為基礎核算所得税。我們確認遞延税項資產和負債為已包括在財務報表或納税申報表中的事件的預期未來税務後果。我們根據財務報告和資產負債的税基之間的差異來確定我們的遞延税項資產和負債，這些資產和負債是使用制定的税率和法律來計量的，這些税率和法律將在差異預期逆轉時生效。我們遞延税項資產的變現取決於未來應税收入的產生，其金額和時間尚不確定。如果根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則會提供估值免税額。截至2020年12月31日，我們繼續根據管理層對所有可用證據(包括我們在運營中遭受重大虧損的歷史)的評估，對我們所有的遞延税項資產保持全額估值準備金。我們將繼續監測我們遞延税項資產的變現能力，因為如果我們能夠履行我們的新冠肺炎疫苗供應協議下的義務，我們可能會在2021年產生利潤。我們可能在短期內發放全部或部分估值津貼；然而，估值津貼的發放以及發放的確切時間和金額仍受我們的盈利水平、收入增長、臨牀項目進展和對未來盈利能力的預期等因素的影響。我們可能會受到當地税務機關的所得税審計和調整。不確定的税務狀況的性質取決於管理層的重大判斷，並可能發生重大變化。我們使用內部專業知識和第三方專家的幫助，對不確定的税收頭寸和相關的累積概率進行評估。隨着獲得更多信息，估計會被修訂和完善。估計和最終結算之間可能會出現差異，從而產生額外的税費。我們記錄了與不確定的税收狀況相關的向各税務機關支付的潛在税款的準備金。這些準備金是基於確定在解決與税收優惠相關的任何潛在或有事項後，我們在税務申報或頭寸中獲得的税收優惠是否更有可能實現，以及有多少更有可能實現。與這種不確定的税收狀況相關的潛在利息和罰款被記錄為所得税費用的一個組成部分。
最近發佈的會計聲明
我們審查了最近發佈的所有準則，並確定這些準則不會對我們的財務報表產生實質性影響，或者不適用於我們的業務。
行動的結果
下表彙總了我們每個列報期間的綜合業務報表(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， | | 2020年與2019年的變化 |
| 2020 | | 2019 | | 變化 | | % |
收入： | | | | | | | |
助學金收入 | $ | 528,905 | | | $ | 12,173 | | | $ | 516,732 | | | 4,245 | % |
| 產品銷售 | 199,872 | | | — | | | 199,872 | | | 100 | % |
協作收入 | 74,618 | | | 48,036 | | | 26,582 | | | 55 | % |
總收入 | 803,395 | | | 60,209 | | | 743,186 | | | 1,234 | % |
運營費用： | | | | | | | |
| 銷售成本 | 7,933 | | | — | | | 7,933 | | | 100 | % |
研發 | 1,370,339 | | | 496,309 | | | 874,030 | | | 176 | % |
| 銷售、一般和行政 | 188,267 | | | 109,620 | | | 78,647 | | | 72 | % |
總運營費用 | 1,566,539 | | | 605,929 | | | 960,610 | | | 159 | % |
運營虧損 | (763,144) | | | (545,720) | | | (217,424) | | | 40 | % |
| 利息收入 | 24,715 | | | 38,530 | | | (13,815) | | | (36) | % |
| 其他費用，淨額 | (6,084) | | | (7,526) | | | 1,442 | | | (19) | % |
| 扣除所得税準備金(受益)前的虧損 | (744,513) | | | (514,716) | | | (229,797) | | | 45 | % |
| 所得税準備金(受益於) | 2,551 | | | (695) | | | 3,246 | | | (467) | % |
淨虧損 | $ | (747,064) | | | $ | (514,021) | | | $ | (233,043) | | | 45 | % |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， | | 2019年與2018年的變化 |
| 2019 | | 2018 | | 變化 | | % |
收入： | | | | | | | |
助學金收入 | $ | 12,173 | | | $ | 12,556 | | | $ | (383) | | | (3) | % |
協作收入 | 48,036 | | | 122,512 | | | (74,476) | | | (61) | % |
總收入 | 60,209 | | | 135,068 | | | (74,859) | | | (55) | % |
運營費用： | | | | | | | |
研發 | 496,309 | | | 454,082 | | | 42,227 | | | 9 | % |
| 一般和行政 | 109,620 | | | 94,252 | | | 15,368 | | | 16 | % |
總運營費用 | 605,929 | | | 548,334 | | | 57,595 | | | 11 | % |
運營虧損 | (545,720) | | | (413,266) | | | (132,454) | | | 32 | % |
利息收入 | 38,530 | | | 27,023 | | | 11,507 | | | 43 | % |
| 其他(費用)收入，淨額 | (7,526) | | | 1,835 | | | (9,361) | | | (510) | % |
| 所得税撥備前的虧損(受益) | (514,716) | | | (384,408) | | | (130,308) | | | 34 | % |
| 所得税撥備(受益於) | (695) | | | 326 | | | (1,021) | | | (313) | % |
淨虧損 | $ | (514,021) | | | $ | (384,734) | | | $ | (129,287) | | | 34 | % |
收入
由於贈款收入、產品銷售和協作收入的增加，2020年總收入增加了7.43.2億美元，增幅為1234%。2020年，贈款收入增加了5.167億美元，增幅為4245%，這主要是由於2020年與我們的新冠肺炎疫苗開發相關的BARDA收入的增加。2020年，我們新冠肺炎疫苗的產品銷售收入為1.999億美元
在FDA和加拿大衞生部於2020年12月授權緊急使用後。協作收入在2020年增加了2,660萬美元，增幅為55%，主要是由於阿斯利康和Vertex的收入增加，這可歸因於我們與阿斯利康合作協議下我們未來業績義務的估計成本的變化，以及與Vertex合作協議下可償還成本的增加，但部分被來自默克的收入下降所抵消。
2019年總收入減少7,490萬美元，降幅為55%，主要原因是協作收入減少。協作收入在2019年下降了7,450萬美元，降幅為61%，主要是由於我們採用ASC 606以及根據2016年默克協議完成了最初的四年研究期，導致我們所有戰略聯盟(特別是阿斯利康和默克)的收入下降。贈款收入在2019年保持相對持平。DARPA的收入減少，因為DARPA獎項下的研究和開發活動在2018年底基本完成，但被蓋茨基金會和BARDA收入的增加所抵消。
運營費用
銷售成本
我們於2020年12月開始將我們的新冠肺炎疫苗庫存成本資本化，這與美國食品和藥物管理局的緊急使用授權和加拿大衞生部關於使用我們新冠肺炎疫苗的臨時訂單有關，並基於我們預計這些成本將通過商業化來收回。在我們的新冠肺炎疫苗庫存成本資本化之前，這些成本在發生的期間被記錄為研發費用。我們在2020年花費了2.42億美元的投放前庫存成本。2020年，我們的銷售成本為790萬美元，佔產品銷售額的4.0%，其中包括690萬美元的第三方特許權使用費以及100萬美元的運輸和搬運成本，因為相關庫存成本已在之前支出。如果2020年銷售的庫存按成本計價，我們2020年的銷售成本將為6240萬美元，佔我們產品銷售額的31.2%。截至2020年12月31日，我們有1.875億美元的零成本新冠肺炎疫苗庫存，我們預計將在2021年3月31日之前銷售。我們預計，由於使用了我們的零成本庫存，我們的銷售成本佔產品銷售額的百分比將增加，這反映了製造的全部成本。
研發費用
2020年研發費用增加8.74億美元，增幅為176%。這主要是由於臨牀試驗費用增加3.212億美元，製造費用增加3.017億美元，人員相關成本增加1.052億美元，技術和設施相關費用增加7420萬美元，諮詢和外部服務費用增加6070萬美元。2020年的增長主要歸因於在FDA授權之前的mRNA-1273臨牀開發和投放前的庫存積累。與人員相關的成本增加主要是由於支持我們的mRNA-1273開發活動以及其他研究和開發計劃的員工數量增加。
2019年研發費用增加4220萬美元，增幅為9%。增加的主要原因是與人事有關的費用增加3740萬美元，臨牀試驗和製造費用增加1690萬美元，以及股票薪酬增加1060萬美元。增加的部分被與2017年與Cellscript，LLC及其附屬公司mRNA RiboTreateutics，Inc.(Cellscript)簽署的再許可某些專利權的許可內協議相關的許可內成本減少2,200萬美元以及實驗室用品和材料減少820萬美元所部分抵消。與人員相關的成本和基於股票的薪酬的增加在很大程度上是由支持我們的研發計劃的員工數量增加推動的。由於再許可授權費在2018年底得到充分確認，2019年的許可內成本有所下降。
我們預計研發費用將會增加，因為在當前的大流行期間，我們將繼續在開發過程中推進mRNA-1273的開發過程，以獲得BLA的批准和適應症擴展，並繼續開發我們的流水線，並將我們的候選產品推進到後期開發。此外，我們還預計將產生與開發新一代新冠肺炎疫苗相關的鉅額成本，該疫苗旨在應對該病毒的新變種。
銷售、一般和行政費用
2020年，銷售、一般和行政費用增加了7860萬美元，增幅為72%。增加的主要原因是與人事有關的費用增加3090萬美元，諮詢和外部服務增加2690萬美元，以及法律和其他許可費用增加1420萬美元。人員費用以及諮詢和外部服務費用增加的主要原因是員工人數增加以及與mRNA1273候選疫苗商業化相關的活動。
2019年一般和行政費用增加了1540萬美元，增幅為16%。增加的主要原因是保險費增加520萬美元，諮詢和外部服務增加490萬美元，與信息技術和設施有關的費用增加400萬美元，與人事有關的費用增加250萬美元。保險費的上漲，
諮詢和外部服務以及與人員相關的成本主要是由員工數量的增加和支持上市公司的成本推動的。
我們預計，隨着我們繼續擴大項目數量和業務運營，並繼續建設我們的全球商業、監管、銷售和營銷基礎設施，以支持我們新冠肺炎疫苗的商業化，2021年的銷售、一般和行政費用將比2020年有所增加。
利息收入
2020年，我們的有價證券投資產生的利息收入減少了1380萬美元，降幅為36%，這主要是由於整體利率較低。
2019年，我們對有價證券的投資產生的利息收入增加了1,150萬美元，增幅為43%，主要是由於現金和投資的加權平均餘額較高，主要來自我們IPO的淨收益。
其他(費用)收入，淨額
下表彙總了各列報期間的其他(費用)收入淨額(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2011年12月31日的幾年， | 2020年與2019年的變化 |
| 2020 | | 2019 | | 變化 | | % |
| 投資收益 | $ | 1,301 | | | $ | 323 | | | $ | 978 | | | 303 | % |
利息支出 | (9,886) | | | (6,612) | | | (3,274) | | | 50 | % |
| 其他收入(費用)，淨額 | 2,501 | | | (1,237) | | | 3,738 | | | (302) | % |
| 其他費用合計(淨額) | $ | (6,084) | | | $ | (7,526) | | | $ | 1,442 | | | (19) | % |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2011年12月31日的幾年， | | 2019年與2018年的變化 |
| 2019 | | 2018 | | 變化 | | % |
| 投資收益 | $ | 323 | | | $ | 31 | | | $ | 292 | | | 942 | % |
利息支出 | (6,612) | | | (3,096) | | | (3,516) | | | 114 | % |
| 其他(費用)收入，淨額 | (1,237) | | | 4,900 | | | (6,137) | | | (125) | % |
| 其他(費用)收入合計，淨額 | $ | (7,526) | | | $ | 1,835 | | | $ | (9,361) | | | (510) | % |
其他支出總額，2020年淨減少140萬美元，降幅為19%。減少的主要原因是2020年外幣收益增加和其他收入重新分類，但被2020年開始的實驗室和辦公空間Moderna技術中心北(MTC North)新融資租賃導致的利息支出增加所抵消。請參閲本公司合併財務報表附註11。
其他支出總額，2019年淨增940萬美元。增加的主要原因是2018年一次性收到700萬美元現金，作為放棄第三方先前談判承諾的代價，以及與我們的融資租賃負債相關的2019年利息支出增加350萬美元。我們於2018年7月Moderna技術中心製造設施建成後開始記錄利息支出。請參閲本公司合併財務報表附註11。
所得税準備金(受益於)
2020年的税收撥備為250萬美元，主要與外國所得税有關。於二零一九年及二零一八年並無重大所得税優惠或撥備。
流動資金和資本資源
我們歷來主要通過出售股權工具以及某些戰略聯盟安排和贈款協議的收益為我們的業務提供資金。於2020年，我們與美國政府及美國以外的多個政府機構訂立供應協議，以供應我們的新型冠狀病毒疫苗mRNA-1273，並收取29. 2億美元的預付按金，其中8，210萬美元確認為產品銷售。此外，我們於2020年透過兩次公開招股合共籌集18. 5億元。截至2020年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和投資52.5億美元。現金、現金等價物及投資乃根據我們的投資政策進行投資，主要為流動資金及資本保值。投資主要包括政府及公司債務證券，乃按公平值列賬。截至2020年12月31日，我們的流動和非流動投資分別約為19.8億美元和6.4億美元。
我們於2016年下半年開始建設MTC South工廠，並於2019年完成建設。在2019年第二季度，我們為我們的MTC North設施附近的辦公室和實驗室空間簽訂了額外的租賃合同，該設施的建設於2019年開始，目前仍在繼續。截至2020年、2019年及2018年12月31日止年度，我們與MTC設施有關的資本開支分別為4，660萬元、390萬元及8，650萬元。截至2020年、2019年及2018年12月31日止年度，與我們的MTC融資相關的現金支出分別為4170萬美元、1460萬美元及9450萬美元。
2018年1月30日和2018年2月15日，我們發行了G系列優先股，總收益為5.6億美元。2018年5月7日，我們發行了H系列優先股，總收益為1.250億美元，其中1300萬美元被確定為溢價，並記錄為遞延收入，作為與我們發行H系列可贖回可轉換優先股同時執行的默克PCV/SAV協議的一部分。
2018年12月11日，我們完成了IPO，以每股23美元的價格出售了26，275，993股普通股。股票於2018年12月7日開始在納斯達克全球精選市場交易。扣除包銷折扣、佣金及發售開支後，我們自首次公開發售收取的所得款項淨額合共為563. 0百萬元。
2020年2月，我們完成了30，263，158股普通股的公開募股，包括行使承銷商的超額配售權，價格為每股19.00美元。扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，此次發行的淨收益總額為5.495億美元。
2020年5月，我們完成了17，600，000股普通股的公開募股，每股價格為76.00美元。扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，此次發行的淨收益總額為13億美元。
我們已使用及擬使用該等股本發售所得款項淨額：㈠為週轉資金需求提供資金（原材料，勞動力和資本設備採購）與mRNA-1273生產有關，用於在美國和美國以外地區分銷，假設獲得必要的監管批准，其餘部分（如有），（ii）為現有和新治療領域的臨牀開發和藥物發現提供資金，（iii）為我們mRNA技術平臺的進一步開發和新模式的創建提供資金，或（iv）為營運資金和其他一般企業用途提供資金。
現金流
下表概述所呈列各期間現金的主要來源及用途（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | | | |
經營活動 | $ | 2,026,971 | | | $ | (458,968) | | | $ | (330,865) | |
投資活動 | (1,671,928) | | | (14,945) | | | (373,094) | |
融資活動 | 2,033,193 | | | 51,121 | | | 1,226,842 | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | $ | 2,388,236 | | | $ | (422,792) | | | $ | 522,883 | |
經營活動
我們從運營中獲得的現金流主要來自與我們的新冠肺炎疫苗供應協議相關的客户存款，以及某些政府支持的和私人組織以及戰略聯盟的現金。我們運營活動的現金流受到我們使用現金作為運營費用和營運資本支持業務的重大影響。在2020年前，我們從歷史上經歷了來自經營活動的負現金流，因為我們投資於我們的mRNA技術、開發管道、數字基礎設施、製造技術和基礎設施。
2020年經營活動提供的現金淨額為20.3億美元，其中包括淨虧損7.471億美元減去非現金調整1.97億美元，加上資產和負債淨變動25.8億美元。非現金項目主要包括9300萬美元的股票薪酬、6230萬美元的租賃資產支出、3130萬美元的折舊和攤銷以及1020萬美元的投資溢價和折扣攤銷。資產和負債淨變化的主要原因是遞延收入增加38.4億美元，應計負債增加3.884億美元，應付賬款增加1190萬美元，經營租賃負債增加1180萬美元，但因應收賬款增加13.9億美元、預付費用和其他資產增加2.41億美元、存貨增加4650萬美元和經營租賃使用權資產增加1050萬美元而被部分抵銷。
2019年用於經營活動的現金淨額為4.59億美元，其中包括5.14億美元的淨虧損減去1.087億美元的非現金調整，以及5370萬美元的資產和負債淨變動。非現金項目主要包括8110萬美元的股票薪酬、3100萬美元的折舊和攤銷以及370萬美元的投資溢價和折扣攤銷。資產和負債淨變化的主要原因是遞延收入減少4410萬美元，應付賬款減少2400萬美元，其他負債減少620萬美元，使用權資產和經營租賃增加570萬美元，應計負債減少340萬美元，但因經營租賃負債和非流動負債增加1260萬美元、預付費用和其他資產減少980萬美元和應收賬款減少670萬美元而被部分抵銷。
2018年用於經營活動的現金淨額為3.309億美元，包括3.847億美元的淨虧損減去9650萬美元的非現金調整，以及4260萬美元的資產和負債淨變動。非現金項目主要包括7260萬美元的股票薪酬和2490萬美元的折舊和攤銷。資產和負債淨變化的主要原因是遞延收入減少6530萬美元，預付費用和其他資產增加530萬美元，但因應付賬款增加1500萬美元和應計負債增加880萬美元而被部分抵銷。
投資活動
我們的主要投資活動包括購買、銷售和到期我們的投資，以及用於製造、實驗室、計算機設備和軟件的資本支出。
2020年用於投資活動的現金淨額為16.7億美元，其中包括購買29.6億美元的有價證券以及購買6740萬美元的財產和設備，但部分被11.4億美元的有價證券到期收益和2.147億美元的有價證券銷售收益所抵消。
2019年用於投資活動的現金淨額為1,490萬美元，其中包括購買11.5億美元的有價證券以及購買3,160萬美元的財產和設備，但有價證券的到期收益9.932億美元和出售有價證券的收益1.687億美元部分抵消了這一數字。
2018年用於投資活動的現金淨額為3.731億美元，其中包括購買12.3億美元的有價證券以及購買1.058億美元的財產和設備，但有價證券的到期收益7.834億美元和出售有價證券的收益1.77億美元部分抵消了這一淨額。
融資活動
2020年，我們的融資活動產生了20.3億美元的現金，主要來自股票發行的淨收益18.5億美元，通過我們的股權計劃發行普通股的淨收益1.796億美元，以及根據我們的員工股票購買計劃購買普通股的收益700萬美元。
我們在2019年從融資活動中產生了5,110萬美元的現金，主要來自我們股權計劃下發行普通股的淨收益4730萬美元，以及從我們的員工股票購買計劃購買普通股的淨收益290萬美元。
2018年，我們從融資活動中產生了12.3億美元的現金，主要來自發行可贖回可轉換優先股的淨收益6.611億美元，以及與IPO相關的發行普通股的淨收益5.63億美元。
運作和資金需求
自公司成立以來，由於我們的鉅額研發費用，我們的運營產生了重大虧損和負現金流。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們的累計赤字分別為22.4億美元和15億美元。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發我們的開發候選藥物和我們的研究藥物的臨牀活動時。我們還預計，與製造成本相關的費用將增加，包括我們與國際供應和製造合作伙伴的安排。我們正在進行的關於mRNA-1273的工作將需要在2021年期間出現大量現金流出，其中大部分可能不會得到我們的合作伙伴或合作者的報銷或支付。
我們相信，截至2020年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將足以使我們能夠在財務報表發佈後至少未來12個月內為我們計劃的業務提供資金。我們受制於與新藥開發和商業化相關的所有風險，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他未知因素，包括與正在進行的冠狀病毒大流行有關的費用，這可能會對我們的業務造成不利影響。我們對我們的財政資源將在多長時間內足以支持我們的業務的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能會因多種因素而有所不同。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。
如果我們無法盈利或無法持續盈利，我們可能需要通過公開或私募股權發行、結構性融資和債務融資、政府融資安排、潛在的未來戰略聯盟(我們從中獲得預付費用、里程碑付款和其他形式的對價)以及營銷、製造、分銷和許可安排來為未來的現金需求提供資金。如果我們被要求為未來的現金需求提供資金，可能無法以合理的條件獲得額外資本，如果有的話。如果我們無法以我們可以接受的金額或條款籌集更多資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一種或多種研究藥物的開發或商業化，或者放慢或停止我們一種或多種項目的工作。如果我們通過發行額外的股本或債務證券籌集更多資金，可能會導致我們現有股東的稀釋或固定支付義務的增加，任何此類證券可能擁有優先於我們普通股的權利。如果我們產生債務，我們可能會受到限制我們的業務並可能損害我們的競爭力的契約的約束，例如我們產生額外債務的能力受到限制，我們獲得、銷售或許可知識產權的能力受到限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。如果我們通過戰略聯盟或與第三方的營銷、分銷或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或研究藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
表外安排
截至2020年12月31日，我們沒有任何資產負債表外安排，如S-K法規第303（a）（4）（ii）項所定義。
合同義務和承諾
下表概述我們於2020年12月31日的合約責任，以及該等責任預期對我們未來期間的流動資金及現金流量的影響（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 按期間到期的付款 |
| 總計 | | 低於第一個月 年 | | 1歲-3歲 | | 3年至5年 | | 超過5個月 年份 |
經營租約 (1) | $ | 173,747 | | | $ | 15,492 | | | $ | 31,921 | | | $ | 32,735 | | | $ | 93,599 | |
融資租賃 (1) | 513,312 | | | 36,579 | | | 23,902 | | | 24,772 | | | 428,059 | |
購買義務(2) | 686,472 | | | 677,539 | | | 8,855 | | | 78 | | | — | |
合同現金債務總額(1) | $ | 1,373,531 | | | $ | 729,610 | | | $ | 64,678 | | | $ | 57,585 | | | $ | 521,658 | |
_______
(1)表中的金額包括與我們的MTC South和MTC North租賃相關的可選租賃延長期的總付款額3.389億美元。就會計目的而言，租賃期為租賃的不可撤銷期間，幷包括於合理確定將行使選擇權時延長或終止租賃的選擇權。請參閲我們的綜合財務報表附註11。
(2)該等金額指與日常業務過程中採購原材料、合約製造服務、臨牀服務及其他貨品或服務有關的不可撤銷固定付款責任。
根據我們的戰略合作協議，我們致力於進行某些研究，開發和製造活動。作為我們與默克公司的個性化mRNA癌症疫苗（PCV）合作和許可協議的一部分，我們致力於通過初始2期臨牀試驗開展與PCV產品相關的某些研究、開發和製造活動，截至2020年12月31日，預算金額高達2.43億美元。請參閲綜合財務報表附註5。由於我們無法確定該等開支的時間及金額，因此我們預期根據PCV及其他合作協議承擔的部分開支並未計入上表。
我們與若干供應商就多項服務（包括與臨牀運營及支援及合約製造有關的服務）訂立協議，我們不能為方便而以合約方式終止有關協議。某些協議規定了終止權，但須支付終止費或清盤費。根據該等協議，我們有合約義務向供應商支付若干款項，主要是償還彼等在取消前產生的不可收回開支。該等責任之確切金額取決於終止時間及相關協議之確切條款，且無法合理估計。於2020年12月31日，我們根據該等協議就我們的臨牀營運及支援以及合約製造擁有合共8. 969億元的可取消未結採購訂單。該等金額僅代表我們對我們於二零二零年十二月三十一日有合約承諾付款的項目的估計，假設我們不會取消該等協議。我們未來根據此類協議向供應商支付的實際金額可能與8.969億美元的可取消未結採購訂單金額不同。
除上述義務外，我們還在正常業務過程中達成各種協議和財務承諾。這些條款通常允許我們在交付貨物或履行服務之前，根據我們的業務需求選擇取消、重新安排和調整我們的要求。由於我們的義務的條件性質以及每項特定協議所涉及的獨特事實和情況，無法預測這些協議下未來可能支付的最高金額。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
利率風險
我們對市場風險的主要敞口與利率的變化有關。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們分別擁有52.5億美元和12.6億美元的現金、現金等價物、限制性現金和有價證券投資。我們的投資組合包括貨幣市場基金和可交易債務證券(包括美國國債、美國政府機構和公司實體的債務證券以及商業票據)，它們被歸類為可供出售的證券。我們的主要投資目標是保存資本和維持流動性，我們的投資政策根據機構和金融工具的質量確定允許的投資，這些機構和金融工具旨在具有非常低的風險敞口。我們通常持有可交易債務證券的投資到到期，以限制我們對利率風險的敞口。我們對利率敏感性的敞口受到美國利率總體水平變化的影響。
我們的有價證券受到利率風險的影響，如果市場利率上升，證券價值將會下降。由於我們的投資期限較短，風險較低，我們預計不會有很大的利率風險敞口。如果市場利率立即一致地從2020年12月31日和2019年12月31日的水平上調一個百分點，我們的利率敏感型有價證券的公允價值淨值將不會經歷公允市場價值的實質性變化。
外幣風險
我們的創收活動和運營主要以美元計價。隨着我們在國際上的擴張，我們的經營業績和現金流將越來越容易受到外幣匯率變化的影響。為了幫助管理外幣匯率波動的風險敞口，我們實施了資產負債表對衝計劃。
資產負債表對衝活動
我們使用外幣遠期合約來降低與外幣計價的貨幣資產和負債相關的外幣兑換風險。儘管我們努力減輕一些外匯兑換風險，但不能保證我們的對衝活動將充分保護我們免受與外匯波動相關的風險。我們相信，我們外匯遠期合約的交易對手是信譽良好的跨國商業銀行。雖然我們認為交易對手違約的風險並不大，但金融市場的混亂導致金融機構的金融穩定性持續下降，可能會影響我們為我們的外匯對衝計劃獲得信譽良好的交易對手的能力。
截至2020年12月31日，假設所有期限的外幣匯率相對於美元匯率出現10%的不利變動，將導致用於資產負債表對衝的我們的外幣遠期合約的公允價值可能下降約3650萬美元。我們預計，投資組合公允價值的任何增加或減少都將被被對衝的基礎風險的增加或減少大幅抵消。在2020年前，我們沒有任何外匯對衝活動。
項目8.財務報表和補充數據
Moderna公司
合併財務報表索引
| | | | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告 | | 184 |
截至2020年12月31日和2019年12月31日的合併資產負債表 | | 186 |
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度的綜合經營報表 | | 187 |
截至2020年、2019年和2018年12月31日止年度的綜合全面虧損表 | | 188 |
截至2020年、2019年和2018年12月31日止年度的可贖回可轉換優先股和股東權益綜合報表 | | 189 |
截至2020年、2019年和2018年12月31日的合併現金流量表 | | 191 |
合併財務報表附註 | | 192 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Moderna的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了隨附的Moderna公司(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的綜合資產負債表，截至2020年12月31日期間各年度的相關綜合經營表、全面虧損、可贖回可轉換優先股和股東權益、現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司於2020年12月31日和2019年12月31日的財務狀況，以及截至2020年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2020年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2021年2月26日發佈的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。傳達關鍵審計事項不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，而吾等亦不會透過傳達下述關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其有關的賬目或披露提供單獨意見。
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| | 協作收入 |
| 有關事項的描述 | | 如合併財務報表附註2所述，該公司根據會計準則編纂(ASC)主題606，與客户的合同收入(ASC 606)確認收入。該公司在截至2020年12月31日的年度確認了7,460萬美元的協作收入。
本公司確認收入的依據是，當履行義務通過向客户轉讓承諾的貨物或服務而履行時，分配給每個履行義務的交易價格的金額。在確定按比例業績模型應確認的總收入時，公司制定了需要判斷的假設，以確定每項業績義務的預期總工作量，包括內部和外部估計的研究和開發成本。對於在某個時間點已履行的履約義務，公司在將商品和/或服務的控制權轉移給客户時確認收入。對於長期履行的履約義務，公司通過使用單一的衡量進展的方法來衡量完全履行履約義務的進展來確認收入，該方法描述了將相關商品和/或服務的控制權轉移給客户的業績。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
審計公司的比例業績模型尤其具有挑戰性，因為由於主觀性，對進展的評估需要高度的審計判斷，包括估計履行業績義務所需的剩餘研究和開發成本。根據合作安排確認收入受制於管理層制定的這些估計和判斷，因為基本的比例績效模型對假設的變化很敏感，包括公司在確定安排所需的剩餘工作水平時的估計。
|
| 我們是如何在審計中解決這個問題的 | | 我們瞭解了這一點，評估了設計，並測試了協作收入確認流程控制的運營有效性。這包括對審查管理層的重要判斷和與比例績效模型輸入有關的估計的測試控制，包括(1)對總的和剩餘的臨牀前和臨牀活動的估計，(2)對要交付的臨牀材料的總和剩餘數量的估計，以及(3)對總費用和剩餘費用的估計
與每項履約義務相關的費用。
為了評估公司用於持續確認其合作安排的收入的比例績效模型，我們的審計程序包括閲讀協議和所有相關時間表，並測試用於評估上述估計和重大判斷的基礎數據的準確性和完整性。為評估本公司重大估計及判斷的合理性，吾等透過審核協議以佐證管理層的估計及判斷，並評估前期估計及判斷的準確性，以作為佐證或矛盾證據的潛在來源。我們還與負責監督合作安排的公司研發人員討論了這些判斷。
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/S/安永律師事務所
自2014年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
波士頓，馬薩諸塞州
2021年2月26日
Moderna公司
合併資產負債表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2020 | | 2019 |
資產 | | | |
流動資產： | | | |
現金和現金等價物 | $ | 2,623,850 | | | $ | 235,876 | |
| 投資 | 1,983,758 | | | 867,124 | |
應收賬款 | 1,390,560 | | | 5,369 | |
| 庫存 | 46,527 | | | — |
預付費用和其他流動資產 | 252,152 | | | 19,403 | |
受限現金 | 1,032 | | | 1,032 | |
流動資產總額 | 6,297,879 | | | 1,128,804 | |
非流動投資 | 638,848 | | | 159,987 | |
財產和設備，淨額 | 296,889 | | | 201,495 | |
使用權資產、經營租賃 | 90,201 | | | 86,414 | |
受限現金，非流動現金 | 11,053 | | | 10,791 | |
其他非流動資產 | 1,880 | | | 1,931 | |
總資產 | $ | 7,336,750 | | | $ | 1,589,422 | |
負債與股東權益 | | | |
流動負債： | | | |
應付帳款 | $ | 18,359 | | | $ | 7,090 | |
應計負債 | 469,591 | | | 67,652 | |
遞延收入 | 3,867,193 | | | 63,310 | |
其他流動負債 | 33,665 | | | 5,063 | |
流動負債總額 | 4,388,808 | | | 143,115 | |
遞延收入，非流動 | 177,419 | | | 138,995 | |
非流動經營租賃負債 | 97,421 | | | 93,675 | |
非流動融資租賃負債 | 109,874 | | | 38,689 | |
其他非流動負債 | 1,853 | | | 138 | |
總負債 | 4,775,375 | | | 414,612 | |
| 承付款和或有事項(附註12) | | | |
股東權益： | | | |
優先股，$0.0001票面價值；162,000,0002020年12月31日授權的股份 2010年和2019年；0於2020年及2019年12月31日發行或發行的股份 | — | | | — | |
普通股，面值$0.0001; 1,600,000,000截至2020年12月31日和2019年12月31日授權的股票；398,787,678和336,536,985分別於2020年12月31日和2019年12月31日發行和發行的股票 | 40 | | | 34 | |
額外實收資本 | 4,801,849 | | | 2,669,426 | |
| 累計其他綜合收益 | 3,004 | | | 1,804 | |
累計赤字 | (2,243,518) | | | (1,496,454) | |
股東權益總額 | 2,561,375 | | | 1,174,810 | |
總負債和股東權益 | $ | 7,336,750 | | | $ | 1,589,422 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Moderna公司
合併業務報表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
收入： | | | | | |
助學金收入 | $ | 528,905 | | | $ | 12,173 | | | $ | 12,556 | |
| 產品銷售 | 199,872 | | | — | | | — | |
| 協作收入 | 74,618 | | | 48,036 | | | 122,512 | |
總收入 | 803,395 | | | 60,209 | | | 135,068 | |
運營費用： | | | | | |
| 銷售成本 | 7,933 | | | — | | | — | |
研發 | 1,370,339 | | | 496,309 | | | 454,082 | |
| 銷售、一般和行政 | 188,267 | | | 109,620 | | | 94,252 | |
總運營費用 | 1,566,539 | | | 605,929 | | | 548,334 | |
運營虧損 | (763,144) | | | (545,720) | | | (413,266) | |
利息收入 | 24,715 | | | 38,530 | | | 27,023 | |
其他(費用)收入，淨額 | (6,084) | | | (7,526) | | | 1,835 | |
| 扣除所得税準備金(受益)前的虧損 | (744,513) | | | (514,716) | | | (384,408) | |
| 所得税準備金(受益於) | 2,551 | | | (695) | | | 326 | |
| 淨虧損 | (747,064) | | | (514,021) | | | (384,734) | |
| 將淨虧損與普通股股東應佔淨虧損進行核對： | | | | | |
回購優先股時支付的溢價 | — | | | — | | | (4,127) | |
累計優先股股息 | — | | | — | | | (12,996) | |
普通股股東應佔淨虧損 | $ | (747,064) | | | $ | (514,021) | | | $ | (401,857) | |
普通股股東應佔每股基本虧損和稀釋後每股淨虧損 | $ | (1.96) | | | $ | (1.55) | | | $ | (4.95) | |
基本和稀釋後普通股股東應佔每股淨虧損的加權平均普通股 | 381,333,059 | | | 330,802,136 | | | 81,114,183 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Moderna公司
綜合全面損失表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 淨虧損 | $ | (747,064) | | | $ | (514,021) | | | $ | (384,734) | |
其他全面收益(虧損)： | | | | | |
可供出售債務證券的未實現收益(虧損)，税後淨額為#美元0, $1,148及$0，截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度 | 2,501 | | | 3,447 | | | (132) | |
減去：計入淨虧損的已確認淨收益金額 | (1,301) | | | (323) | | | (31) | |
其他全面收益(虧損)合計 | 1,200 | | | 3,124 | | | (163) | |
| 綜合損失 | $ | (745,864) | | | $ | (510,897) | | | $ | (384,897) | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Moderna公司
可贖回可轉換優先股和股東權益合併報表
(單位和共享數據除外，以千為單位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 可贖回或可兑換 優先股 | | | 普通股 | | 其他內容 已繳費 資本 | | 累計 其他 全面 損失 | | 累計 赤字 | | 總計 股東的 權益 |
| | 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | | | |
截至2017年12月31日的餘額 | | 448,686,791 | | | $ | 1,176,661 | | | | 65,206,999 | | | $ | 6 | | | $ | 71,679 | | | $ | (1,157) | | | $ | (621,893) | | | $ | (551,365) | |
受限制普通股的歸屬 | | — | | | — | | | | 856,135 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
發行G系列可贖回可轉換優先股，扣除發行成本$10,517 | | 55,666,004 | | | 549,413 | | | — | | | — | | | 51 | | | — | | | — | | | 51 | |
發行H系列可贖回可轉換優先股，扣除發行成本$474 | | 5,000,000 | | | 111,546 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
回購D系列可贖回可轉換優先股 | | (269,180) | | | (704) | | | | — | | | — | | | (2,009) | | | — | | | — | | | (2,009) | |
回購E系列可贖回可轉換優先股 | | (544,100) | | | (3,355) | | | | — | | | — | | | (2,118) | | | — | | | — | | | (2,118) | |
| 行使購買普通股的期權 | | — | | | — | | | | 446,864 | | | — | | | 1,427 | | | — | | | — | | | 1,427 | |
| 將可贖回的可轉換優先股轉換為普通股 | | (508,539,515) | | | (1,833,561) | | | | 236,012,913 | | | 24 | | | 1,833,537 | | | — | | | — | | | 1,833,561 | |
*首次公開募股的收益，扣除發行成本為$41,322 | | — | | | — | | | | 26,275,993 | | | 3 | | | 563,023 | | | — | | | — | | | 563,026 | |
基於股票的薪酬 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 72,565 | | | — | | | — | | | 72,565 | |
| 其他綜合虧損，税後淨額 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (163) | | | — | | | (163) | |
淨虧損 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (384,734) | | | (384,734) | |
2018年12月31日的餘額 | | — | | | $ | — | | | | 328,798,904 | | | $ | 33 | | | $ | 2,538,155 | | | $ | (1,320) | | | $ | (1,006,627) | | | $ | 1,530,241 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 可贖回或可兑換 優先股 | | | 普通股 | | 其他內容 已繳費 資本 | | 累計 其他 全面 得(損) | | 累計 赤字 | | 總計 股東的 權益 |
| | 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | | | |
2018年12月31日的餘額 | | — | | | $ | — | | | | 328,798,904 | | | $ | 33 | | | $ | 2,538,155 | | | $ | (1,320) | | | $ | (1,006,627) | | | $ | 1,530,241 | |
受限普通股及受限股單位的歸屬 | | — | | | — | | | | 621,432 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 行使購買普通股的期權 | | — | | | — | | | | 6,945,306 | | | 1 | | | 47,258 | | | — | | | — | | | 47,259 | |
員工購股計劃下的普通股申購 | | — | | | — | | | | 171,343 | | | — | | | 2,891 | | | — | | | — | | | 2,891 | |
採用ASC 606後的過渡調整(注2) | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 27,984 | | | 27,984 | |
從採用ASC 842開始的過渡調整(注2) | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (3,790) | | | (3,790) | |
基於股票的薪酬 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 81,122 | | | — | | | — | | | 81,122 | |
| 其他綜合收益，税後淨額 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | 3,124 | | | — | | | 3,124 | |
淨虧損 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (514,021) | | | (514,021) | |
2019年12月31日的餘額 | | — | | | $ | — | | | | 336,536,985 | | | $ | 34 | | | $ | 2,669,426 | | | $ | 1,804 | | | $ | (1,496,454) | | | $ | 1,174,810 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 可贖回或可兑換 優先股 | | | 普通股 | | 其他內容 已繳費 資本 | | 累計 其他 全面 得(損) | | 累計 赤字 | | 總計 股東的 權益 |
| | 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | | | |
| 2019年12月31日的餘額 | | — | | | — | | | | 336,536,985 | | | $ | 34 | | | $ | 2,669,426 | | | $ | 1,804 | | | $ | (1,496,454) | | | $ | 1,174,810 | |
公開發行的收益，扣除發行成本為#美元2,120 | | — | | | — | | | | 47,863,158 | | | 5 | | | 1,852,720 | | | — | | | — | | | 1,852,725 | |
| 受限制普通股的歸屬 | | — | | | — | | | | 247,349 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 行使購買普通股的期權 | | — | | | — | | | | 13,888,434 | | | 1 | | | 179,642 | | | — | | | — | | | 179,643 | |
| 員工股票期權購買計劃下的普通股購買 | | — | | | — | | | | 251,752 | | | — | | | 7,040 | | | — | | | — | | | 7,040 | |
| 基於股票的薪酬 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 93,021 | | | — | | | — | | | 93,021 | |
| 其他綜合收益，税後淨額 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | 1,200 | | | — | | | 1,200 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (747,064) | | | (747,064) | |
| 2020年12月31日餘額 | | — | | | $ | — | | | | 398,787,678 | | | $ | 40 | | | $ | 4,801,849 | | | $ | 3,004 | | | $ | (2,243,518) | | | $ | 2,561,375 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Moderna公司
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2011年12月31日的幾年， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
經營活動 | | | | | |
淨虧損 | $ | (747,064) | | | $ | (514,021) | | | $ | (384,734) | |
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
基於股票的薪酬 | 93,021 | | | 81,122 | | | 72,565 | |
折舊及攤銷 | 31,251 | | | 31,021 | | | 24,862 | |
| 租賃資產支出 | 62,286 | | | — | | | — | |
攤銷/增值投資 | 10,185 | | | (3,742) | | | (1,866) | |
| 財產和設備處置損失 | 238 | | | 316 | | | 891 | |
資產和負債變動情況： | | | | | |
應收賬款 | (1,385,191) | | | 7,216 | | | 832 | |
| 庫存 | (46,527) | | | — | | | — | |
預付費用和其他資產 | (241,041) | | | 9,751 | | | (5,289) | |
使用權資產、經營租賃 | (10,542) | | | (5,664) | | | — | |
應付帳款 | 11,875 | | | (23,964) | | | 15,017 | |
應計負債 | 388,392 | | | (3,362) | | | 8,787 | |
遞延收入 | 3,842,307 | | | (44,119) | | | (65,260) | |
遞延租賃債務 | — | | | — | | | 2,420 | |
經營租賃負債 | 11,792 | | | 12,647 | | | — | |
其他負債 | 5,989 | | | (6,169) | | | 910 | |
| 經營活動提供(用於)的現金淨額 | 2,026,971 | | | (458,968) | | | (330,865) | |
投資活動 | | | | | |
購買有價證券 | (2,956,295) | | | (1,145,226) | | | (1,227,709) | |
有價證券到期日收益 | 1,137,129 | | | 993,181 | | | 783,373 | |
出售有價證券所得收益 | 214,686 | | | 168,654 | | | 177,008 | |
購置財產和設備 | (67,448) | | | (31,554) | | | (105,766) | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (1,671,928) | | | (14,945) | | | (373,094) | |
融資活動 | | | | | |
發行可贖回可轉換優先股所得款項，扣除發行成本 | — | | | — | | | 661,111 | |
| 普通股發行所得收益，扣除發行成本 | 1,852,725 | | | — | | | 563,026 | |
回購可贖回可轉換優先股 | — | | | — | | | (8,182) | |
根據股權計劃發行普通股所得款項 | 179,643 | | | 47,259 | | | 1,427 | |
| 根據員工購股計劃購買普通股的收益 | 7,040 | | | 2,891 | | | — | |
| 對融資租賃負債的收費 | (6,215) | | | 971 | | | — | |
| 償還融資租賃義務下的資產 | — | | | — | | | 11,635 | |
| 融資租賃債務的支付 | — | | | — | | | (2,175) | |
融資活動提供的現金淨額 | 2,033,193 | | | 51,121 | | | 1,226,842 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | 2,388,236 | | | (422,792) | | | 522,883 | |
現金、現金等價物和受限現金，年初 | 247,699 | | | 670,491 | | | 147,608 | |
現金、現金等價物和受限現金，年終 | $ | 2,635,935 | | | $ | 247,699 | | | $ | 670,491 | |
補充現金流量信息 | | | | | |
| 繳納所得税的現金 | $ | 572 | | | $ | 416 | | | $ | 294 | |
| 支付利息的現金 | $ | 8,528 | | | $ | 5,585 | | | $ | 2,998 | |
非現金投融資活動 | | | | | |
計入應付賬款和應計負債的發行成本 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,638 | |
應付賬款和應計負債中所列財產和設備的購置 | $ | 17,617 | | | $ | 4,676 | | | $ | 12,892 | |
包括在預付資產和其他流動資產中的租賃改進 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,089 | |
租賃融資義務 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,089 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Moderna公司
合併財務報表附註
1. 業務的組織和描述
Moderna(統稱為Moderna及其合併子公司、Moderna、我們、我們或本公司)於2016年7月22日在特拉華州註冊成立。我們是Moderna有限責任公司的權益繼承人，該有限責任公司於2013年根據特拉華州法律成立。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市科技廣場200號。
我們是一家生物技術公司，正在創造基於信使RNA(信使RNA)的新一代變革性藥物，以改善患者的生活。信使核糖核酸藥物旨在引導人體細胞產生細胞內、膜或分泌的蛋白質，這些蛋白質具有治療或預防的益處，有可能治療廣泛的疾病。我們的平臺建立在基礎和應用信使核糖核酸科學、遞送技術和製造方面的不斷進步的基礎上，使我們有能力同時開發一系列強大的新開發候選者。我們正在獨立並與我們的戰略合作伙伴一起開發針對傳染病、免疫腫瘤學、罕見疾病、自身免疫性疾病和心血管疾病的疫苗和療法。
2020年12月，我們收到了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權和加拿大衞生部的臨時命令，授權在美國和加拿大使用Moderna疫苗(也稱為mRNA1273)。
自成立以來，我們發生了重大的淨虧損，747.1百萬，$514.0百萬美元，以及$384.7截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度分別為百萬美元。在2020年2月14日和2020年5月21日，我們出售了30,263,158和17,600,000普通股，價格為$19.00及$76.00通過公開發行股票每股，發行淨收益總額為#美元549.51000萬美元和300萬美元1.3030億美元，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後分別為淨額。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為2.24十億美元。
截至2020年12月31日，我們擁有21在我們的投資組合中，有13個已經進入臨牀。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用。如果我們尋求獲得監管部門對我們的任何研究藥物的批准，我們預計將產生鉅額商業化費用。此外，我們預計我們的支出將大幅增加，這與我們的mRNA1273疫苗的開發和商業化以及支持我們的平臺研究、藥物發現和臨牀開發的持續活動有關，包括開發新一代針對SARS-CoV-2變種的疫苗、基礎設施和研究引擎以及早期開發引擎(包括我們的Moderna技術中心)、數字基礎設施、創建知識產權組合以及行政支持。我們可能會通過公共或私募股權發行、結構性融資和債務融資、政府融資安排、戰略聯盟以及營銷、製造、分銷和許可安排等組合，為超過我們運營成本的未來現金需求提供資金。我們可能無法籌集更多資金或以優惠條件達成此類其他協議，或者根本無法。
我們相信，截至2020年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將足以使我們能夠在財務報表發佈後至少12個月內為我們的計劃運營提供資金。我們受到與藥品開發和商業化相關的許多風險和不確定因素的影響，我們無法預測費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。
2. 重要會計政策摘要
列報依據和合並原則
我們的綜合財務報表按照美國公認會計原則(GAAP)編制。這些説明中對適用指南的任何提及都是指在美國公認的權威會計原則，如美國財務會計準則委員會(FASB)的會計準則編纂(ASC)和會計準則更新(ASU)中所見。
合併財務報表包括本公司及其子公司。所有公司間交易和餘額都已在合併中沖銷。
預算的使用
我們作出的估計和判斷影響了我們的綜合財務報表和附註中報告的金額。我們持續評估我們的估計，包括關鍵會計政策或與收入確認、研發費用、所得税撥備、基於股票的薪酬、租賃、衍生金融工具、庫存和長期資產的使用壽命相關的估計。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各項相關假設作出估計，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。我們所經歷的實際結果可能與我們的估計大不相同。編制這些財務報表時依賴的重大估計包括(但不限於)與股權獎勵的公允價值、收入確認、研發費用、租賃、金融工具的公允價值、財產和設備的使用年限、所得税以及我們對遞延税項資產的估值準備有關的估計。
細分市場信息
我們已經確定我們的首席執行官是首席運營決策者(CODM)。CODM審查在綜合基礎上提出的財務信息。資源分配決定由CODM根據綜合結果作出。CODM不要求部門經理對合並單位級別以下的級別或組成部分的運營、運營結果和規劃負責。因此，我們得出結論，我們的運作方式一細分市場。
收入確認
2019年1月1日，我們採用了ASC 606。(與客户簽訂合同的收入)使用適用於截至2019年1月1日尚未完成的合同的修改後的追溯過渡法。我們認識到，採用這項措施的累積影響是對本期綜合資產負債表中累計赤字的期初餘額的調整。2019年1月1日後開始的報告期的業績在ASC 606項下列報，而上期金額未進行調整，並繼續根據我們的歷史會計(ASC 605)進行報告。ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險、合作安排和金融工具。
為了確定我們確定在ASC606範圍內的安排應確認的適當收入金額，我們執行以下五個步驟(五步模型)：(I)確定與客户的合同(S)；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在每項履約義務得到履行時確認收入。
我們的收入主要來自政府贊助和私人組織的贈款、產品銷售和合作安排。
贈款收入
我們與美國衞生與公眾服務部(HHS)負責準備和反應事務的助理部長辦公室(ASPR)下屬的生物醫學高級研究與發展局(BARDA)、美國政府國防高級研究計劃局(DARPA)、比爾和梅琳達·蓋茨基金會(Gates Foundation)及其他政府贊助和私人組織就研發相關活動簽訂了合同，這些活動規定支付已報銷的費用，其中可能包括間接費用和一般及行政成本以及相關利潤率。當資金承諾時，我們在根據這些安排提供服務時確認來自這些合同的收入。相關費用在發生時確認為研究和開發費用。收入及相關開支於綜合經營報表中以毛額列示，因為吾等已確定，根據我們作為首席技術專家所提供的研究及發展服務的安排，吾等為主要債務人。
協作收入
我們使用五步模型來考慮與在ASC 606範圍內的客户簽訂的合同。如果與客户的合同屬於ASC 606的範圍，並且滿足以下所有標準：(I)安排已得到雙方的批准，並且雙方承諾履行各自的義務；(Ii)各方關於
將被轉讓的貨物和/或服務可被識別；(Iii)將被轉移的貨物和/或服務的付款條件可被識別；(Iv)該安排具有商業實質；及(V)有可能收取我們將有權獲得的幾乎所有代價，以換取將被轉移給客户的商品和/或服務。為了確定履約義務和確定交易價格，我們還根據我們和我們的客户具有現有和可強制執行的權利和義務的期限來確定合同的期限。
我們評估包含多個承諾的合同，以確定哪些承諾是不同的。承諾被認為是不同的，因此作為單獨的履約義務入賬，前提是：(1)客户可以單獨或與客户隨時可用的其他資源一起受益於貨物或服務，以及(2)將貨物或服務轉讓給客户的承諾與合同中的其他承諾分開識別。 滿足兩種不同標準的個別貨物或服務(或貨物和/或服務捆綁)作為單獨的履約義務入賬。在合同開始時不明確的承諾被合併，並作為單一履行義務入賬。評估獲得額外貨物和/或服務的選項，以確定該選項是否向客户提供了在沒有簽訂合同的情況下不會獲得的實質性權利。如果是這樣的話，該選項將作為單獨的履約義務入賬。如果不是，該選項被認為是一種營銷報價，將在客户選擇後作為單獨的合同進行核算。
交易價格通常包括在合同開始時到期的預付款和以支付我們的服務和材料的形式的可變對價，以及在實現指定事件時到期的里程碑付款。本公司有權支付的其他款項包括客户確認特許產品淨銷售額時賺取的分級特許權使用費。我們根據我們預期有權獲得的對價金額來衡量交易價格，以換取將承諾的商品和/或服務轉移給客户。我們使用期望值方法或最可能金額法來估計可變對價金額，這取決於哪種方法有望更好地預測我們有權獲得的對價金額。可變對價金額計入交易價格，只要與可變對價相關的不確定性隨後得到解決時，確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。 對於包括開發或監管里程碑付款的安排，我們評估相關事件是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。在觸發事件發生之前，不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如那些依賴於收到監管部門批准的付款，不被認為是有可能實現的。在每個報告期結束時，我們重新評估每個里程碑的實現概率和任何相關限制，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累積追趕原則入賬，這將影響調整期間的收入和淨虧損。對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括基於實現一定水平的產品銷售的里程碑付款，其中許可證被視為與付款相關的唯一或主要項目，我們將在以下較晚的情況下確認收入：(I)當相關銷售發生時，或(Ii)部分或全部付款所分配的履約義務已經履行(或部分履行)時。可選商品和(或)服務的對價不包括在合同開始時的交易價格中。
我們通常根據相對獨立的銷售價格為每項履約義務分配交易價格。我們根據適用的市場條件和相關的特定實體因素，包括與客户談判協議時考慮的因素和估計的研發成本，制定需要判斷的假設，以確定每項履約義務的獨立銷售價格。然而，在某些情況下，如果可變對價的條款與履行義務的履行情況有關，並且分配的金額與我們為履行履行義務預期收到的金額一致，則我們將可變對價全部分配給一個或多個履行義務。
我們根據在履行義務時或在履行義務時通過向客户轉讓承諾的貨物或服務來履行履行義務時分配給每個履行義務的交易價格的金額來確認收入。對於在某一時間點得到履行的履約義務，我們在將商品和/或服務的控制權轉移給客户時確認收入。對於長期履行的履約義務，我們通過使用單一的衡量進度的方法衡量完全履行履約義務的進展來確認收入，該方法描述了將相關商品和/或服務的控制權轉移給客户的業績。我們通常使用輸入方法來衡量在一段時間內完全履行履行義務的進展情況。對於包含我們知識產權許可的安排，該安排被確定為有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可人並且被許可人能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的金額的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。需要有重大的管理判斷力
確定一項安排所需的努力程度，以及我們在多長時間內完成一項安排下的履行義務。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。任何此類調整均按累積追趕原則入賬，這將影響調整期間的收入和淨虧損。
產品銷售
產品銷售與我們與美國政府和國際政府機構簽訂的新冠肺炎疫苗供應協議有關。這些協議一般不規定各種形式的可變對價，如折扣、回扣或退貨。我們使用ASC 606下的五步模式確認產品銷售收入，除非此類接受條款被認為是敷衍了事的，否則我們將根據合同根據每劑產品的固定價格確認產品銷售收入。
現金和現金等價物
我們認為所有自購買之日起90天或以下原始到期日的高流動性投資均為現金等價物。
受限現金
限制性現金由與我們的租賃安排有關的保證金組成。這些資金保存在貨幣市場賬户中，並按公允價值記錄。我們根據基礎租賃安排的條款將我們的受限現金分類為流動現金或非流動現金。
現金流量表中的現金、現金等價物和限制性現金
下表對合並資產負債表中的現金、現金等價物和限制性現金進行了對賬，這些現金合計為合併現金流量表中顯示的相同數額的總和(千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 現金和現金等價物 | | $ | 2,623,850 | | | $ | 235,876 | |
| 受限現金 | | 1,032 | | | 1,032 | |
| 受限現金，非流動現金 | | 11,053 | | | 10,791 | |
合併報表中顯示的現金、現金等價物和限制性現金總額
現金流量表 | | $ | 2,635,935 | | | $ | 247,699 | |
投資
我們將多餘的現金餘額投資於可交易的債務證券。我們將我們對可交易債務證券的投資歸類為可供出售。我們在每個資產負債表日按公允價值報告可供出售投資，並將任何未實現的持股損益(公允價值調整)計入股東權益的一個組成部分--累計其他綜合收益(虧損)。已實現的收益和損失是使用特定識別方法確定的，並計入我們合併經營報表中的其他(費用)收入淨額。我們根據每種工具的基礎有效到期日將我們的可供出售的可交易證券分類為當前或非當前證券，我們有意願和能力持有這些證券的投資超過12月份。到期日以下的有價證券12這些月份被歸類為當月，並計入綜合資產負債表中的投資。到期日大於12我們有意願和能力持有投資超過12月份被歸類為非流動月份，幷包括在綜合資產負債表中的投資中，非流動月份。
我們在每個報告期結束時評估證券的減值。減值的評估考慮了許多因素，它們的相對重要性因情況而異。考慮的因素包括公允價值下降至攤餘成本基礎以下是由於信貸相關因素還是非信貸相關因素、發行人的財務狀況和近期前景，以及我們持有投資的意圖和能力，以實現預期的公允價值回升。與信貸相關的減值在資產負債表上確認為準備，並對收益進行相應的調整。任何與信貸無關的減值都在扣除適用税項後的其他綜合(虧損)收益中確認。
應收賬款與壞賬準備
我們有產品銷售和相關疫苗供應協議以及贈款協議的應收賬款。我們還有戰略合作伙伴的應收賬款，這是根據合作安排提供的製造和研發服務的結果，或者是已經實現但尚未支付的里程碑。當我們的對價權是無條件的時，應付給我們的金額被記錄為應收賬款。為了估計壞賬準備，我們根據持續的信用評估和歷史經驗對客户的信用做出判斷。曾經有過不是2020年12月31日和2019年12月31日的壞賬準備。曾經有過不是截至2020年12月31日、2019年或2018年12月31日的年度壞賬支出。
信用風險的集中度
使我們面臨高度集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物、限制性現金、有價證券和應收賬款。我們的投資組合包括貨幣市場基金、可交易的債務證券，包括美國國債、美國政府機構和公司實體的債務證券以及商業票據。我們的現金管理和投資政策將投資工具限制為投資級證券，目的是保存資本和保持流動性，直到資金可以用於商業運營。美國的銀行賬户由聯邦存款保險公司(FDIC)承保，最高可達25萬美元。我們的主要運營賬户大大超過了FDIC的限額。
重要客户
我們的應收賬款通常是無擔保的，來自不同國家的客户。我們的收入來自政府資助和私人組織的贈款，向美國政府和國際政府機構銷售產品，以及在較小程度上的戰略聯盟。從歷史上看，我們的收入主要來自戰略聯盟。
到目前為止，我們很大一部分收入來自以下實體，這些實體在本報告所述期間的總收入和應收賬款中所佔比例超過10%：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 佔總收入的百分比 截至2011年12月31日的幾年， | | 的百分比。 應收賬款 12月31日， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 | | 2020 | | 2019 |
默克 | * | | 61 | % | | 49 | % | | * | | 13 | % |
巴爾達 | 65 | % | | 13 | % | | * | | 22 | % | | 54 | % |
頂點 | * | | 10 | % | | * | | * | | 17 | % |
阿斯利康 | * | | * | | 34 | % | | * | | * |
| 美國政府(不包括BARDA) | 24 | % | | * | | * | | * | | * |
| 歐盟委員會 | * | | * | | * | | 28 | % | | * |
| 英國政府 | * | | * | | * | | 11 | % | | * |
| 韓國政府 | * | | * | | * | | 24 | % | | * |
________
*-代表低於10%的金額
衍生工具和套期保值活動
我們以公允價值將所有衍生品記錄在我們的合併資產負債表上。衍生工具公允價值變動的會計處理取決於該衍生工具是否已被指定並有資格進行套期保值會計。套期會計一般規定在套期工具上確認損益的時間與確認可歸因於公允價值對衝中的對衝風險的對衝資產或負債的公允價值變動或現金流量對衝中的對衝預測交易的收益影響的時間相匹配。我們可能會簽訂旨在對某些風險進行經濟對衝的衍生品合約，即使對衝會計不適用，或者我們選擇不應用對衝會計。與衍生工具相關的外幣收益或損失在會計上沒有被指定為對衝工具，在我們的綜合經營報表中記錄在其他(費用)收入淨額中。
公允價值計量
公允價值被定義為在計量日期在市場參與者之間的有序交易中從出售資產中獲得的價格或支付的轉移負債的價格。在釐定須按公允價值記錄的資產及負債的公允價值計量時，吾等會考慮我們將進行交易的本金或最有利的市場，以及市場參與者在為資產或負債定價時會使用的基於市場的風險計量或假設，例如估值技術所固有的風險、轉讓限制及信貸風險。FASB ASC主題：820，公允價值計量(ASC，820)，為按公允價值計量的工具建立了公允價值層次結構，區分了基於市場數據的假設(可觀察到的投入)和我們的假設(不可觀察到的投入)。可觀察到的投入是市場參與者根據從我們的獨立來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察的投入是反映我們對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的投入的假設，並基於當時可獲得的最佳信息而形成的投入。以下公允價值等級用於根據用於對資產和負債進行估值的可觀察投入和不可觀察投入對資產和負債進行分類：
•第1級：活躍市場的未調整報價，在計量日期可獲得相同、不受限制的資產或負債的報價；
•第二級：活躍市場中類似資產和負債的報價、非活躍市場中的報價或在資產或負債的幾乎整個期限內可直接或間接觀察到的投入；或
•第三級：價格或估值技術需要對公允價值計量有重要意義但不可觀察到的投入(即，很少或沒有市場活動支持)。
在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。公允價值層次結構中的金融工具水平基於對公允價值計量有重要意義的任何投入中的最低水平。
我們的現金等價物和有價證券按公允價值報告，公允價值使用級別1和級別2的投入確定(附註6)。我們的外幣遠期合約的公允價值是使用第2級投入計算的，其中包括貨幣現貨匯率、遠期匯率、利率曲線和信用或不履行風險(附註7)。我們沒有任何非金融資產或負債應在2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日按公允價值經常性確認或披露。
截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們維持信用證金額為$12.1百萬美元和美元11.8分別與我們的租賃安排相關的100萬美元，根據我們的某些租賃協議，這些安排由貨幣市場賬户擔保。該等金額按公允價值使用第1級投入入賬，並作為限制性現金計入我們的綜合資產負債表。
庫存
存貨按成本或可變現淨值中較低者入賬，成本以先進先出(FIFO)為基礎確定。我們定期檢查庫存的構成，以確定過剩、過時、移動緩慢或其他無法出售的物品。如果觀察到無法出售的物品，並且庫存沒有替代用途，我們將在價值下降首次通過計入銷售成本確認期間，對可變現淨值進行減記。確定庫存成本是否可以變現需要管理層進行估算。如果實際市場狀況不如管理層預期的那樣有利，可能需要對庫存進行額外的減記。
在我們的研究藥物獲得初步監管批准之前，我們在發生的期間內，將與原材料和庫存生產相關的成本作為研發費用在我們的綜合運營報表中支出。當我們相信監管部門批准我們的研究藥物並隨後將其商業化時，我們也預計未來
為了從研究藥物的銷售中獲得經濟利益，我們將把生產成本資本化為庫存。
在2020年12月根據歐盟協議授權分發和使用我們的新冠肺炎疫苗後，我們開始將與新冠肺炎疫苗相關的庫存成本資本化，因為我們確定，歐盟協議之後產生的庫存成本可能會在未來產生經濟效益。
在建工程
在建工程包括與建造各種物業和設備有關的直接成本，包括租賃改進，並按原始成本列報。在建工程包括根據建築合同產生的費用，包括項目管理服務、工程服務、設計服務和開發、建築服務以及其他與建築有關的費用和服務。在資產完成並投入使用之前，此類成本不會折舊。一旦資產投入使用，這些資本化成本將被分配到某些財產和設備類別，並將在基礎資產的估計使用年限內折舊。
財產和設備
財產和設備按扣除累計折舊後的成本列報。折舊是按資產的估計使用年限用直線法計算的。財產和設備的估計使用年限如下：
| | | | | | | | |
| | 估計有用的生活 |
實驗室設備 | | 5年份 |
租賃權改進 | | 較少的人估計生活改善是有用的 或相關租約的剩餘壽命 |
計算機設備和軟件 | | 3年份 |
| 內部開發的軟件 | | 3年份 |
| 傢俱、固定裝置和其他 | | 5年份 |
使用權、資產、融資 | | 租期 |
維護和維修的支出在發生時計入費用。在報廢或出售時，處置的資產的成本和相關的累計折舊從賬目中扣除，任何由此產生的收益或損失都記入其他(費用)收入，淨額。
長期資產減值準備
我們評估我們的長期資產，包括財產和設備，以確定事實和情況是否表明資產的賬面價值可能無法收回。如該等事實及情況存在，我們會將有關資產或該組資產在其剩餘壽命內的預計未來未貼現現金流量與其各自的賬面金額作比較，以評估該等長期資產的可收回程度。如該等審核顯示該等現金流量預期不足以收回該等資產的記錄價值，則該等資產將根據可歸屬於該等資產的預期折現未來現金流量或根據估值減記至其估計公允價值。在截至2020年12月31日的年度內，我們產生了1.6減值費用為1.6億歐元。我們做到了不是不記錄截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度的任何減值費用。
租契
我們採用了ASC 842(租契)於2019年1月1日，根據經修訂的追溯基準，吾等確認及計量在採納期開始時存在或在採納期開始後訂立的租賃。我們選擇了可選的過渡辦法，即不根據採用的影響調整我們的比較期間財務報表。因此，我們認識到應用ASC 842對截至2019年1月1日，即本標準生效日期的累計赤字進行累積效果調整的效果。
租賃於其生效日期(定義為出租人將標的資產供承租人使用的日期)按協議的經濟實質分類為經營性或融資性租賃。我們在綜合資產負債表中確認經營租賃和融資租賃的租賃使用權資產和相關負債。租賃負債在租賃開始日作為未來租賃付款的現值使用隱含的利率計量
租借。如果隱含利率不容易確定，我們將使用自租賃開始日起的增量借款利率。租賃使用權資產按租賃負債加上初始直接成本和預付租賃付款減去租賃激勵進行計量。租賃期是租賃的不可撤銷期限，包括在合理確定將行使選擇權時延長或終止租約的選擇權。
我們於綜合經營報表中確認營運租賃成本於營運開支中，包括租金上升撥備及租金節假日，以直線方式於各自租賃期內確認。對於我們的融資租賃，我們確認與收購的租賃資產相關的折舊費用，並在我們的綜合經營報表中確認與融資部分相關的利息支出。此外，我們確認租户改善津貼是在各自的租賃期內以直線方式減少租金支出。
銷售成本
銷售成本包括原材料成本、生產成本、運輸成本、運費成本和與本公司在此期間的產品收入相關的間接間接管理成本，以及本公司產品淨銷售額的第三方版税。銷售成本還包括對過剩和陳舊庫存的調整，以達到管理層根據對未來需求的估計確定無法收回成本的程度。
研發成本
研究和開發成本在發生時計入費用。研發費用包括進行研發活動所產生的成本，包括工資和福利、設施成本、間接費用、投產前庫存成本、合同服務和其他外部成本。本報告所述期間從合同研究組織和合同製造組織收到的貨物和服務的價值是根據所提供的服務水平估計的，如果我們沒有收到供應商的發票，則根據該期間的進展情況進行估計。
為研究和開發活動購置或建造的設備或設施，以及將來在研究和開發項目或其他方面有其他用途的設備或設施，應作為有形資產資本化和折舊。然而，購置或建造的設備或設施的成本，以及為特定研究和開發項目從他人購買的、沒有其他未來用途並因此沒有單獨經濟價值的無形資產的成本被視為研究和開發成本，並在發生時計入費用。在歐盟協議生效之前，為我們的新冠肺炎疫苗計劃從美國食品和藥物管理局購買的某些設備和租賃設施被認為沒有替代用途。這類設備和租賃設施的相關購置費用為#美元。109.6在截至2020年12月31日的一年中，有1.8億美元被計入研發費用。我們做到了不是I don‘我不會在截至2019年12月31日或2018年12月31日的年度確認此類費用。
專利費用
獲得、保護和維護專利的成本在發生時計入費用，由於未來收益的不確定性，這些費用被歸類為銷售、一般和行政費用。
基於股票的薪酬
我們向員工和非員工發放基於股票的獎勵，通常以股票期權和限制性股票單位(RSU)的形式。我們根據ASC 718對基於股票的薪酬獎勵進行核算，薪酬--股票薪酬。我們的大部分股票獎勵都是給員工的。我們按授予日的公允價值計量股權獎勵的補償成本，並按直線法確認必要服務期(通常為歸屬期間)的補償費用。股票期權的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型估計的，該模型要求管理層對我們普通股在授予日的公允價值做出假設，包括預期的授予期限、基於與預期授予期限大致相稱的一段時間計算的我們股票的預期波動率、無風險利率和我們股票的預期股息收益率。從歷史上看，在我們首次公開募股之前的一段時間裏，普通股和作為我們股票獎勵基礎的普通股的公允價值是由我們的董事會在每個授予日根據管理層的估值估計確定的，考慮到我們普通股的最新獨立第三方估值。本公司董事會亦根據管理層的意見，評估及考慮其他客觀及主觀因素，而我們認為這些因素是相關的，且自最近一次估值之日起至授出日為止可能已有所改變。授予日RSU的公允價值是根據我們基礎普通股的公允價值估計的。對於基於業績的股票獎勵，我們在可能取得業績的情況下，使用加速歸因法確認必要服務期內的基於股票的薪酬支出。我們在我們的綜合經營報表中對基於股票的薪酬支出進行分類的方式與對獲獎者的工資和相關成本進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。
所得税
我們使用資產負債法來核算所得税。我們確認遞延税項資產和負債是由於資產和負債的財務報告和計税基礎之間的暫時性差異而產生的預期未來税務後果。這些差異是使用頒佈的法定税率來衡量的，這些税率預計將在差異有望逆轉的年份有效。當遞延税項資產的預期變現不符合“很可能”的標準時，就會提供估值免税額。我們根據與我們的計劃和估計一致的假設，對我們未來的應税收入進行估計和判斷。如果實際金額與我們的估計不同，我們的估值免税額可能會受到重大影響。這些估計的變化可能會導致我們的税收撥備在該等估計發生變化的期間大幅增加或減少，這反過來又會影響淨收益或虧損。如果我們認為税務機關根據税務立場的技術價值進行審查後，該立場更有可能持續下去，我們就會確認不確定的税務立場帶來的税收利益。當事實和情況發生變化時，例如結束税務審計或修訂估計，我們會對這些準備金進行調整。所得税準備金包括不太可能維持的任何税收頭寸準備金的影響，以及相關的淨利息和罰款。
普通股股東應佔每股淨虧損
我們通過將普通股股東應佔淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數量來計算普通股每股基本淨虧損，不考慮普通股等價物。在IPO結束時，我們所有可贖回可轉換優先股的流通股都轉換為普通股。
我們計算普通股股東應佔攤薄淨虧損的方法是，將普通股股東應佔淨虧損除以已發行普通股的加權平均數，在考慮到期間內已發行的限制性普通股和股票期權的稀釋效應後，再除以已發行普通股的加權平均數。本公司於所有呈列期間均錄得淨虧損，因此普通股股東應佔每股基本及攤薄淨虧損與計入潛在攤薄證券將為反攤薄的每股虧損相同。
綜合損失
綜合虧損包括當期淨虧損和其他綜合收益(虧損)。其他綜合收益(虧損)主要包括投資的未實現收益和虧損。所有列報期間的全面收益(虧損)總額已在綜合全面損失表中披露。
截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度的累計其他綜合損益構成如下(單位：千)：
| | | | | |
| 可供出售債務證券的未實現收益 |
| 累計其他綜合損失，2018年12月31日餘額 | $ | (1,320) | |
| 其他綜合收益 | 3,124 | |
| 累計其他綜合收益，2019年12月31日餘額 | 1,804 | |
| 其他綜合收益 | 1,200 | |
| 累計其他綜合收益，2020年12月31日餘額 | $ | 3,004 | |
最近採用的會計準則
2016年6月，FASB發佈了ASU第2016-13號，信貸損失(主題326)：金融工具信貸損失的計量。這一標準改變了公司對大多數金融資產和某些其他工具的信貸損失的會計處理方式。對於應收賬款、貸款和持有至到期的債務證券，公司將被要求確認信貸損失準備，而不是減少資產的賬面價值。本標準中的修訂應在修改後的追溯基礎上適用於提出的所有期間。我們在2020年第一季度採用了這一標準。根據我們的投資組合和投資政策的構成，採用這一標準並沒有對我們的綜合財務報表和披露產生實質性影響。
2018年8月，FASB發佈了ASU 2018-15，無形資產-商譽和其他-內部使用軟件(主題350)：客户對作為服務合同的雲計算安排中發生的實施成本的核算。該標準要求將開發或獲取內部使用軟件(以及包括內部使用軟件許可證的託管安排)所產生的實施成本資本化。我們在2020年第一季度使用前瞻性方法採用了這一標準。採用這一準則並未對我們的綜合財務報表和披露產生實質性影響。
2019年12月，FASB發佈了ASU 2019-12，所得税(話題740)：簡化所得税會計.該準則刪除了投資、期內分配和中期計算的某些例外情況，並增加了減少所得税會計處理複雜性的指導。我們已於二零二零年第二季度提早採納該準則。採納該準則對我們的綜合財務報表及披露並無重大影響。
最近發佈的尚未採用的會計準則
財務會計準則委員會或其他準則制定機構不時發佈新的會計公告，並於指定的生效日期由我們採用。除非另有討論，否則我們相信近期頒佈但尚未生效的準則的影響將不會對我們的綜合財務報表及披露造成重大影響。
3. 贈款收入
2020年9月，我們與美國國防部高級研究計劃局（DARPA）達成協議，授予高達$56.4 該基金將資助開發一個移動製造原型，利用我們現有的製造技術，能夠快速生產疫苗和治療藥物。截至2020年12月31日，承諾資金（扣除收入）為$4.6 100萬美元，另加51.4 如果DARPA行使額外的合同選擇權，
2020年4月，我們與BARDA簽訂了一份協議，授予最多$483.3 2019年，我們將投入200萬美元，用於加快開發針對COVID-19的候選疫苗mRNA-1273。2020年7月，我們修訂了與BARDA的協議，以提供最多$的額外承擔額。471.6 該修正案將BARDA的最高獎勵從2000萬美元增加到2000萬美元，以支持mRNA-1273的後期臨牀開發，包括在美國執行一項30，000名參與者的3期研究。483.32000萬美元至2000萬美元954.9 萬根據協議條款，BARDA將資助mRNA-1273獲得FDA許可。所有合同選擇權都已行使。截至2020年12月31日，扣除收入後的剩餘可用資金為$444.31000萬美元。
2016年9月，我們獲得了高達$125.8 從BARDA，以幫助資助我們的寨卡疫苗計劃。 三的四已經行使了合同選擇權。截至2020年12月31日，剩餘可用資金扣除收入後為美元70.8 100萬美元，另加8.4如果行使最終合同選擇權，可獲得100萬美元。
2016年1月，我們與蓋茨基金會達成了一項全球衞生項目框架協議，以推進包括人類免疫缺陷病毒(HIV)在內的各種傳染病的基於信使核糖核酸的開發項目。截至2020年12月31日，可用資金扣除收入後的淨額為11.41000萬美元，外加高達300萬美元的額外費用80.0如果批准更多的後續項目，可提供100萬美元。
下表彙總了所列期間及截至所列期間的贈款收入和遞延贈款收入(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截止的年數 |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 巴爾達 | $ | 521,652 | | | $ | 7,608 | | | $ | 6,736 | |
| 其他贈款收入 | 7,253 | | | 4,565 | | | 5,820 | |
| 贈款收入總額 | $ | 528,905 | | | $ | 12,173 | | | $ | 12,556 | |
| | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 遞延贈款收入 | | $ | 5,261 | | | $ | 2,777 | |
4. 產品銷售
2020年12月，我們開始向美國政府和國際政府機構銷售我們的新冠肺炎疫苗。根據與這些政府機構的供應協議，我們收到或收取了未來疫苗供應的預付保證金，這些保證金最初被記錄為遞延收入。我們根據產品控制權轉移和客户接受時的每劑固定價格確認收入，除非此類接受條款被視為敷衍了事。
按客户地理位置劃分的產品銷售額如下(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| | 截至2020年12月31日的年度 |
| 美國 | | $ | 193,630 | |
| 世界其他地區 | | 6,242 | |
| 總計 | | $ | 199,872 | |
2019年和2018年都沒有產品銷售。截至2020年12月31日，我們只有一種商業產品--我們的新冠肺炎疫苗--獲準使用。
截至2020年12月31日，我們的遞延收入為3.8030億美元與客户存款相關，在我們的綜合資產負債表中歸類為當前遞延收入。產品製造、交付和收到上市批准的時間將決定確認收入的時期。
5. 協作協議
下表彙總了我們從戰略合作伙伴那裏獲得的綜合淨收入總額(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 按戰略協作夥伴列出的協作收入： | | 2020 | | 2019 | | 2018 (1) |
| 默克 | | $ | 26,076 | | | $ | 36,608 | | | $ | 66,082 | |
| 阿斯利康 | | 32,624 | | | 5,233 | | | 45,993 | |
| 頂點 | | 15,505 | | | 6,195 | | | 10,437 | |
| 其他 | | 413 | | | — | | | — | |
| 協作總收入 | | $ | 74,618 | | | $ | 48,036 | | | $ | 122,512 | |
________
(1)在ASC 605下
下表列出了在截至2020年12月31日的一年中，與我們的戰略合作協議相關的應收賬款和合同負債餘額的變化(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2019年12月31日 | | 加法 | | 扣除額 | | 2020年12月31日 |
| 合同資產： | | | | | | | | |
| 應收賬款 | | $ | 1,972 | | | $ | 120,821 | | | $ | (117,249) | | | $ | 5,544 | |
| 合同責任： | | | | | | | | |
| 遞延收入 | | $ | 199,528 | | | $ | 121,882 | | | $ | (81,228) | | | $ | 240,182 | |
在截至2020年12月31日的年度內，由於與我們的協作協議相關的合同負債餘額的變化，我們確認了以下收入(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| 當期確認的收入來自： | | | 截至的年度
2020年12月31日 |
期初列入合同負債的數額(1) | | | $ | 72,863 | |
前幾個報告期已履行(或部分履行)的履約義務(2) | | | 8,366 | |
______________
(1)我們首先將收入分配到期初未償還的個人合同負債餘額中，直到收入超過該餘額。如果在隨後的期間收到這些合同的額外對價，我們假設報告期內確認的所有收入首先適用於期初合同負債。
(2)與我們未來履約義務的估計費用的變化和估計的可變考慮有關。
截至2020年12月31日，根據我們的協作協議分配給未滿足或部分未滿足的履約義務的交易價格總額為$327.7百萬美元。
阿斯利康-心血管和腫瘤學方面的戰略聯盟
2013年選項協議以及服務和協作協議
2013年3月，我們與阿斯利康簽訂了期權協議，AZ期權協議，以及相關的服務和協作協議，AZ服務協議，並於2018年6月進行了修訂和重述。我們將2018年修訂和重述之前存在的形式的這些協議稱為2013年自貿區協議。根據2013年AZ協議，我們授予阿斯利康某些獨家權利和許可證，以及獲得獨家權利以開發和商業化針對某些治療心血管和心臟代謝性疾病和癌症目標的潛在治療性信使藥物的選擇權，並同意向阿斯利康提供相關服務。根據2013年AZ協議，阿斯利康負責所有研究、開發和商業化活動，而我們在研究和評估期內提供具體的研究和製造服務，如下所述，以根據商定的服務計劃促進阿斯利康的活動。根據2013年的AZ協議，阿斯利康本可以要求我們提供額外的服務，費用由阿斯利康承擔。根據授予阿斯利康的慣常“後備”供應權，我們根據2013年AZ協議獨家生產(或曾經制造)用於所有研究、開發和商業化目的的mRNA，直至根據2013 AZ協議我們有權就該等產品收取收益付款的時間段屆滿為止。
截至2013年AZ協議生效日期，阿斯利康收購了四十為獲得針對研究和評估期間出現的特定目標而確定的開發候選對象(和相關的後備候選對象)進行臨牀開發和商業化的獨家權利而可能行使的選項。在2013年AZ協議下的研究和評估期內，阿斯利康本可以選擇指定有限數量的研究候選者作為開發候選者，以便繼續對這些開發候選者(以及相關的後備候選者)進行臨牀前開發。從阿斯利康指定的開發候選者庫中，在指定的期權行使期內，阿斯利康可以行使其期權之一，獲得臨牀開發和商業化已確定的開發候選者(和相關的後備候選者)的獨家權利。如果阿斯利康在為特定開發候選者規定的選擇權行權期內沒有行使其期權之一以獲得臨牀開發和商業化特定開發候選者的獨家權利，阿斯利康就該開發候選者(和相關後備候選者)行使根據2013年AZ協議授予的選擇權和其他權利的權利將終止，所有開採該開發候選者(和相關後備候選者)的權利將返還給我們，阿斯利康就該開發候選者(和相關後備候選者)產生的所有數據和結果將被轉讓或許可給我們。在2013年AZ協議因任何原因終止和2013 AZ協議生效日期的指定週年日較早時，所有已行使的期權以及行使任何和所有期權的權利(如果之前未由阿斯利康行使)將自動終止。在逐個目標的基礎上，我們和阿斯利康同意2013年AZ協議中關於該目標的信使核糖核酸藥物的研究、開發和商業化的某些明確的排他性義務。
截至2013年AZ協議生效日期，阿斯利康向我們預付的現金總額為1美元240.0百萬美元。根據2013年的AZ協議，我們有權獲得與任何特定計劃無關的付款，金額最高可達$180.0總計百萬美元，用於實現三與毒性、交付和競爭標準相關的技術里程碑。在截至2015年12月31日的年度內，我們實現了毒性和競爭里程碑。交付里程碑已過。根據2013年的AZ協議，阿斯利康有義務向我們支付10.0對其行使期權的每個開發候選人(以及相關的後備候選人)收取百萬期權行權費。此外，在阿斯利康行使每一項選擇權時，我們有資格根據特定臨牀、監管和商業活動的完成情況獲得某些付款。對於阿斯利康選擇的任何候選產品，我們有資格獲得每個候選產品最高$100.0為實現發展里程碑支付100萬美元，最高可達#億美元100.0為實現監管里程碑支付百萬美元，最高可達200.0為實現商業里程碑而支付的百萬美元。此外，根據2013年AZ協議，我們有權在逐個產品的基礎上獲得產品全球淨銷售額的賺取付款，範圍從高個位數百分比到12%，但有一定的減幅，有一個總的最低下限。
根據2013年AZ協議，我們從阿斯利康獲得了一筆#美元的期權行權付款10.0在截至2016年12月31日的一年中，支付了100萬美元(2016年的血管內皮生長因子練習)，以及臨牀里程碑付款$30.0在截至2018年12月31日的一年內，阿斯利康的血管內皮生長因子-A產品(AZD8601)的成本為100萬美元，目前正在進行第二階段臨牀試驗。除非早前終止，否則2013年的AZ協議將一直持續到阿斯利康的盈利和或有期權到期，並行使對可選產品候選者的付款義務。任何一方都有權在另一方對相關候選人的實質性違約行為(無論是完全違約還是在某些情況下)終止2013年自貿區協定，但須遵守規定的實質性門檻和具體的通知和補救規定。如果阿斯利康有權因我們的實質性違約而終止2013年的AZ協議，那麼阿斯利康本可以選擇保留2013年的AZ協議，而不是全部終止2013 AZ協議或針對這些候選者，但我們有資格獲得的某些付款的減少以及對2013 AZ協議下阿斯利康義務的某些調整。阿斯利康有權在以下情況下無故全面終止2013年AZ協議90-提前幾天通知我們。
2016與阿斯利康的戰略聯盟 –IL-12
2016年1月，我們與阿斯利康簽署了一項新的戰略藥物開發合作和許可協議，我們稱之為2016 AZ協議，以發現、開發和商業化潛在的用於治療一系列癌症的信使核糖核酸藥物。
根據2016年AZ協議的條款，我們和阿斯利康已同意在免疫腫瘤學項目上合作，重點是在腫瘤內輸送一種潛在的信使核糖核酸藥物來製造IL-12蛋白。 2016年的AZ協議最初包括與第二個發現計劃有關的研究活動。在有限的一段時間內，每一方都有機會提出將根據2016年亞洲區協議實施的額外發現計劃。我們負責根據2016 AZ協議下商定的IL-12計劃的發現計劃和雙方同意進行的任何其他發現計劃，進行並資助2016 AZ協議下的所有發現和臨牀前開發活動。對於IL-12計劃和雙方根據2016 AZ協議同意實施的任何其他發現計劃，在自2016 AZ協議(針對IL-12計劃)的生效日期開始的規定的選舉期內，以及在任何此類新發現計劃啟動時開始的規定的選舉期內，阿斯利康可以選擇參與根據2016 AZ協議從該計劃產生的候選開發藥物的臨牀開發。如果阿斯利康選擇這樣做(就像它為IL-12計劃所做的那樣)，阿斯利康將領導全球的臨牀開發活動，我們將負責某些活動，包括單獨負責製造活動，所有這些都符合商定的發展計劃。阿斯利康將負責為所有第一階段臨牀開發活動(包括與我們根據開發計劃製造臨牀材料相關的成本)和第二階段臨牀開發活動(包括與根據開發計劃製造臨牀材料相關的成本)提供資金，最高限額為規定的美元門檻。我們和阿斯利康將平均分擔超過該美元門檻的第二階段臨牀開發活動的成本、所有第三階段臨牀開發活動的成本以及後期臨牀開發活動的某些其他成本，除非我們選擇不參與進一步的開發和商業化活動，而是獲得如下所述的分級特許權使用費。
我們和阿斯利康將根據商定的商業化計劃和預算在美國共同商業化產品，並將在逐個產品的基礎上平分此類商業化所產生的美國利潤或損失。儘管如此，在逐個產品的基礎上，在特定產品的特定開發階段之前，我們有權選擇不參與該產品的進一步開發和商業化活動。如果我們做出這樣的選擇，我們有義務與阿斯利康討論未來的財務條款，而不是參與此類產品在美國的損益分攤。如果我們無法在規定的短時間內就未來財務條款達成一致，我們有權按2016 AZ協議中規定的默認費率獲得分級版税，從個位數中位數的百分比到20全球產品淨銷售額的%，但要有一定的折扣，總的最低下限是。阿斯利康對所有前美國的商業化努力負有唯一和獨家責任。除非我們已選擇不參與進一步開發(在這種情況下，除美國外淨銷售額的特許權使用費將按上述默認費率計算，除非雙方另有約定)，否則我們有權按以下比率獲得分級特許權使用費10%至30對產品在美國以外的淨銷售額的百分比，但要有一定的降低，總的最低下限。根據授予阿斯利康的常規“後備”供應權，我們專門生產(或已經制造)用於所有開發和商業化目的的產品。我們和阿斯利康已根據2016年AZ協議就IL-12信使核糖核酸藥物的開發和商業化相互同意某些明確的排他性義務。
除非我們提前終止，否則我們在2016 AZ協議下的戰略聯盟將繼續以產品為基礎：(I)如果我們沒有選擇不參與該產品的進一步開發和商業化，則直到雙方停止開發和商業化該產品，或者(Ii)如果我們選擇了不參與該產品的進一步開發和商業化的權利，則在該國家/地區的該產品的適用特許權使用費期限結束之前，如果我們選擇了不參與該產品的進一步開發和商業化的權利，則將繼續在該國家/地區的戰略聯盟。
任何一方均可在另一方實質性違約時終止2016 AZ協議，但須遵守特定的通知和補救條款。如果另一方對另一方的專利權提出質疑，雙方也可以終止2016年的AZ協議，但受某些規定的例外情況的限制。阿斯利康有權在任何時候因科學、技術、監管或商業原因完全或就任何計劃終止2016年AZ協議90提前幾天向我們發出書面通知。在逐個產品的基礎上，如果阿斯利康在一段時間內暫停或不再進行此類產品的開發或商業化，我們有權在某些情況下終止2016 AZ協議十二連續幾個月，但有特定的例外情況，包括對阿斯利康控制之外的事件收費。在逐個產品的基礎上，如果2016 AZ協議就特定產品終止，阿斯利康對該產品的權利將終止，並且，在我們因阿斯利康違規、專利挑戰或停止開發或阿斯利康自行終止的情況下，阿斯利康將授予我們恢復許可並採取某些其他行動，以使我們能夠繼續在腫瘤學領域開發和商業化該產品。
如果我們在阿斯利康自行決定終止2016 AZ協議後繼續開發和商業化某一特定產品，阿斯利康有權就該產品的全球淨銷售額收取中位數至個位數的特許權使用費，以及我們從第三方收到的金額的高個位數百分比，在每種情況下，直到阿斯利康收回相當於阿斯利康在終止之前根據2016 AZ協議就該產品產生的特定開發成本的金額為止。這樣的百分比增加一個低到中個位數的數額，只要這種終止發生在該產品達到指定的開發階段之後。
2013年與阿斯利康達成協議，2018年修訂並重述
於2018年6月，吾等與阿斯利康訂立經修訂及重訂的期權協議及相關經修訂及重訂的服務及合作協議，或修訂及重述2013年AZ協議的2018年應收賬款協議。根據2018年A&R協議，我們授予阿斯利康某些獨家權利和許可證，以研究、開發和商業化針對某些靶點的潛在治療性信使藥物，用於治療心血管和心臟代謝性疾病和癌症，並同意向阿斯利康提供相關服務。締約方根據2018年A&R協議將開展的活動僅限於心血管和心臟代謝領域的明確生物目標，以及癌症領域的一個明確目標。
根據2018年A&R協議，阿斯利康負責所有研究、開發和商業化活動及相關成本，而我們在研究和評估期內提供具體的研究和製造服務，如下所述，以促進阿斯利康根據商定的服務計劃開展的活動。在本研究和評估期內，這些研究服務和超過指定門檻的製造服務由阿斯利康承擔費用，低於指定門檻的製造服務將不向阿斯利康收取額外費用。在研究和評估期結束後，阿斯利康可能會要求我們提供額外的研究和製造服務，費用由阿斯利康承擔。根據授予阿斯利康的慣常“後備”供應權，我們獨家生產(或已經制造)用於2018年A&R協議下所有研究、開發和商業化目的的mRNA，直至根據2018 A&R協議我們有權就此類產品獲得收益付款的時間段屆滿為止。
截至2013年AZ協議生效日期，並進一步反映在2018年A&R協議中，阿斯利康收購了
四十為獲得針對研究和評估期間出現的特定目標而確定的開發候選對象(和相關的後備候選對象)進行臨牀開發和商業化的獨家權利而可能行使的選項。在研究候選者的研究和評估期內，阿斯利康可以選擇指定有限數量的研究候選者作為開發候選者，以便繼續對這些開發候選者(以及相關的後備候選者)進行臨牀前開發。從阿斯利康指定的開發候選者庫中，在指定的期權行使期內，阿斯利康可以行使其選項之一，以獲得在某些領域臨牀開發和商業化已確定的開發候選者(和相關的後備候選者)的獨家權利。如果阿斯利康沒有在為特定開發候選者定義的選擇權行權期內行使其中一項選擇權以獲得對該開發候選者進行臨牀開發和商業化的獨家權利，阿斯利康對該開發候選者(和相關後備候選者)行使期權的權利和根據2018年A&R協議授予的其他權利將終止，所有開採該開發候選者(和相關後備候選者)的權利將返還給我們，阿斯利康就該開發候選者(和相關後備候選者)產生的所有數據和結果將被轉讓或許可給我們。在2018年A&R協議因任何原因終止的較早日期以及2013 AZ協議生效日期的指定週年日後，所有未行使的期權以及行使任何和所有期權的權利(如果之前未由阿斯利康行使)將自動終止。
在逐個目標的基礎上，我們和阿斯利康已同意2018年A&R協議中關於某些領域此類目標的信使核糖核酸藥物的研究、開發和商業化的某些明確的排他性義務。此外，我們和阿斯利康已就根據2018年A&R協議開發的任何開發候選多肽的信使核糖核酸藥物的研究、開發和商業化達成了某些明確的排他性義務。
除非提前終止，否則2018年的A&R協議將持續到阿斯利康的盈利和或有期權到期，並行使對可選產品候選者的付款義務。任何一方在另一方對相關候選人的實質性違約(無論是完全違約還是在特定情況下)時，均可終止2018年A&R協議，但須遵守定義的重要性門檻和指定的通知和補救條款。如果阿斯利康有權因我們的重大違規行為終止2018年A&R協議，那麼阿斯利康可能會選擇保留2018年A&R協議，而不是全部終止2018年A&R協議或針對這些候選者，但我們有資格獲得的某些付款的減少以及對2018年A&R協議下阿斯利康義務的某些調整。阿斯利康可能會在以下情況下無故全面終止2018年的A&R協議90提前幾天通知我們。
會計處理
2018年亞洲區合併協議
經2018年A&R協議修訂的2013年協議和2016年AZ協議，稱為2018 AZ合併協議，就會計而言被視為單一協議，因為這些協議是在相互考慮的情況下談判達成的。2018年AZ合併協議代表與客户的交易，因此根據ASC 606進行會計處理。我們在2018年AZ合併協議中確定了以下業績義務：(I)綜合業績義務，包括經2018年A&R協議修訂的2013 AZ協議相關的研究許可證、研發池服務和製造義務，統稱為2018年AZ協議綜合業績義務，(Ii)IL-12的臨牀前開發服務，(Iii)腫瘤開發目標的臨牀前開發服務，(Iv)IL-12的開發和商業化許可的綜合業績義務和製造義務，以及(V)獲得腫瘤學發展目標的開發和商業化權利以及製造服務的物質權利。
我們的結論是，研究許可證與2018年A&R協議相關的研發池服務或製造義務沒有區別，因為阿斯利康在沒有收到此類服務和供應的情況下無法充分利用研究許可證的價值。我們的服務和供應涉及專業知識，特別是與市場上沒有的信使核糖核酸技術有關的專業知識。阿斯利康要求的任何超過協議規定的最低數量的供應都被視為客户選擇，並出於會計目的作為單獨的合同處理。此外，我們得出結論，阿斯利康不能在沒有收到供應的情況下利用IL-12的開發和商業化許可證的價值，因為開發和商業化許可證不會向阿斯利康傳達製造權利，因此將IL-12的開發和商業化許可證與製造義務合併為一項履約義務。
下表彙總了所列期間交易總價的構成(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 成交價 |
| | 十二月三十一日， |
| 2018年AZ合併協議： | | 2020 | | 2019 |
| 預付款 | | $ | 240,000 | | | $ | 240,000 | |
| 再許可報銷 | | 1,000 | | | 1,000 | |
| 毒性里程碑付款 | | 60,000 | | | 60,000 | |
| 競爭里程碑付款 | | 60,000 | | | 60,000 | |
| IL-12製造債務的估計補償 | | 35,830 | | | 40,782 | |
| 總計 | | $ | 396,830 | | | $ | 401,782 | |
我們使用最可能的金額方法來確定要收到的IL-12製造義務的補償金額。我們確定，與IL-12相關的任何基於銷售的特許權使用費將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與授予的許可證有關，因此已被排除在交易價格之外。此外，我們有資格獲得2018年A&R協議下可選產品未來商業銷售的未來里程碑和特許權使用費，以及2016年協議下的未來特許權使用費；然而，根據合併的2018年協議，這些金額不被視為可變對價，因為我們只有在阿斯利康行使其期權(包括被視為重大權利的某些期權)的情況下才有資格收到該等金額。我們的結論是，根據ASC 606，行使可選產品候選者代表一項單獨的交易。我們在每個報告期結束時重新評估交易價格。曾經有過 a $5.01000萬天於截至2020年12月31日止年度內，由於變動對價估計的變動，導致交易價格上升。
交易價格是根據每項履約義務的相對估計獨立售價分配給履約義務的。我們主要根據與每個特定計劃相關的每個許可證的預期未來現金流的概率加權現值，制定了2018年AZ協議合併履行義務中包含的許可證的估計獨立銷售價格，以及IL-12的開發和商業化許可證的綜合履行義務以及製造義務。在制定該估計時，我們還考慮了適用的市場條件和相關實體特定的因素，包括談判協議時考慮的因素、成功的可能性以及根據相關許可將候選產品商業化所需的時間。我們制定了每項履約義務中包括的服務和/或製造和供應的估計獨立銷售價格，如果適用，主要基於要履行的服務和/或要製造的商品的性質以及對
相關成本，根據根據類似合同預期實現的合理利潤率進行調整。獲得腫瘤學開發目標的開發和商業化權利以及製造服務的材料權利的估計獨立銷售價格是通過估計阿斯利康在行使期權時將獲得的折扣金額，並根據行使期權的可能性調整該金額而制定的。
下表彙總了根據該安排確定的履約義務對總交易價格的分配情況，以及截至2020年12月31日未滿足的交易價格金額(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| | 成交價 |
| 2018年AZ合併協議： | | 2020年12月31日 |
| 2018年AZ協議綜合履約義務 | | $ | 293,223 | |
| 臨牀前開發服務-IL-12 | | 8,133 | |
| 臨牀前發展服務--腫瘤學發展目標 | | 8,133 | |
| 開發和商業化許可證和製造義務 | | 85,750 | |
| 接受發展權和商品化權的物質權 | | 1,591 | |
| 總計 | | $ | 396,830 | |
| 未履行的履約義務 | | $ | 87,225 | |
截至2020年12月31日，77.5預計到2029年12月31日，未履行的剩餘履約債務中的100萬美元將確認為收入，並9.7預計百萬美元將在2018年AZ合併協議到期或修改較早時確認為收入。
我們使用基於2018年AZ協議績效義務和IL-12的臨牀前開發服務以及其他腫瘤學目標績效義務的總估計成本的成本的輸入法來衡量隨時間推移的比例績效。我們根據每次相關供應的供應控制權轉移到阿斯利康的時間點，確認與分配給IL-12的開發和商業化許可證的綜合履約義務和製造義務的金額相關的收入。
我們通過確定產生的工作佔我們預計花費的總工作的百分比來確認2018 AZ協議合併績效義務的收入。該比例適用於分配給該合併績效義務的交易價格。我們還估計了開發計劃，包括阿斯利康的預期需求，以及這一綜合履約義務的相關成本，因為我們將在履行製造服務的同時滿足這一綜合履約義務。管理層在制定我們的預算估計過程中應用了重大判斷。這些估計數的任何變化都將在其變化期間被確認為累積追趕。
下表彙總了列報期間確認的收入(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 聯合亞洲區協議 | | $ | 18,371 | | | $ | 4,650 | | | $ | 45,393 | |
截至2020年12月31日止年度確認的收入包括因履行期間業績義務而遞延收入的攤銷，包括累積追趕調整#美元。12.51,000,000美元，這是由於我們未來業績義務的估計成本發生了變化。
下表彙總了期末遞延收入餘額，在合併資產負債表中根據預計提供服務或預計轉移供應控制權的期間將其歸類為流動或非流動(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 聯合亞洲區協議 | | $ | 57,192 | | | $ | 73,669 | |
2016年血管內皮細胞生長因子演習
我們的結論是，就會計目的而言，2016年的財務管理活動應被視為一項單獨的交易，代表與客户的交易，因此應根據美國會計準則第606條進行會計處理。我們在這項安排中確定了一項履約義務，包括開發和商業化血管內皮生長因子的獨家許可以及臨牀用品的製造。我們的結論是，VEGF許可證與製造義務沒有區別，因為阿斯利康在沒有收到此類供應的情況下，無法充分利用許可證的價值。這是由於所傳達的許可證所固有的限制，其中阿斯利康在協議期限內沒有生產的合同權利。
下表彙總了所列期間交易總價的構成(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 成交價 |
| | 十二月三十一日， |
| 2016年血管內皮生長因子演練： | | 2020 | | 2019 |
| 期權行權費 | | $ | 10,000 | | | $ | 10,000 | |
| 里程碑付款 | | 30,000 | | | 30,000 | |
| 再許可報銷 | | 2,250 | | | 2,250 | |
| 臨牀用品的估計報銷 | | 18,062 | | | 15,621 | |
| 總計 | | $ | 60,312 | | | $ | 57,871 | |
根據這一安排，我們有資格獲得未來的里程碑和未來商業銷售的特許權使用費。我們使用最可能的金額方法來估計將收到的任何開發和監管里程碑付款，以及臨牀供應的估計報銷金額。截至2020年12月31日，沒有未實現的里程碑計入成交價。我們考慮了實現每個里程碑所需的開發階段和與剩餘開發相關的風險，以及實現里程碑是否超出了我們或阿斯利康的控制範圍。由於不確定是否會實現任何里程碑，未支付的里程碑付款完全受到限制。我們確定，任何商業里程碑和基於銷售的特許權使用費將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與授予的許可證相關，因此也被排除在交易價格之外。我們在每個報告期結束時以及不確定事件得到解決或情況發生其他變化時重新評估交易價格。當一筆里程碑式的付款計入未來的交易價格時，將根據基礎履約義務的相對完成情況確認為收入。有一塊錢2.4在截至2020年12月31日的年度內，由於可變對價估計的變化，交易價格增加了100萬美元。
下表彙總了根據該安排分配給單一履約義務的總交易價格，以及截至2020年12月31日未滿足的交易價格金額(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| | |
| | 成交價 |
| | 2020年12月31日 |
| 2016年血管內皮生長因子行使綜合履約義務 | | 60,312 | |
| 未履行的履約義務 | | 41,877 | |
截至2020年12月31日，未履行的剩餘履約預計將在2025年12月31日之前確認為收入。
我們根據相關供應的每次交付將供應控制權移交給阿斯利康的時間點，確認與分配給VEGF行使履約義務的交易價格金額相關的收入。
下表彙總了列報期間確認的收入(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 2016年血管內皮細胞生長因子演習 | | $ | 14,253 | | | $ | 583 | | | $ | — | |
截至2020年12月31日止年度確認的收入包括因履行期間業績義務而產生的遞延收入攤銷，由累積追趕調整金額#美元抵銷。0.41,000,000美元，這是由於我們未來業績義務的估計成本發生了變化。
下表彙總了期末遞延收入餘額，在合併資產負債表中根據預計提供服務或預計轉移供應控制權的期間將其歸類為流動或非流動(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 2016年血管內皮細胞生長因子演習 | | $ | 29,335 | | | $ | 41,266 | |
默克公司-傳染病和癌症疫苗領域的戰略聯盟
2015年與默克公司的戰略聯盟-傳染病
2015年1月，我們與默克公司簽訂了主協作和許可協議，該協議分別於2016年1月、2016年6月和2019年5月進行了修訂，我們將其稱為2015年默克協議。根據2015年的默克協議，我們和默克同意研究、開發和商業化潛在的用於預防RSV感染的信使核糖核酸藥物。2015年默克協議經雙方同意於2020年10月7日終止，我們有權繼續開發候選產品和產品並將其商業化，包括RSV。
作為2015年默克協議2019年5月修正案的一部分，我們和默克同意完成合作，因為它涉及開發潛在的針對其他病毒的mRNA藥物，包括用於預防水痘帶狀皰疹病毒(VZV)感染的mRNA-1278。根據2015年默克協議，默克公司主要負責研究、開發和商業化活動以及此類研究和商業化的相關成本。我們負責設計和製造所有用於臨牀前和1期和2期臨牀開發目的的信使核糖核酸結構物，並負責與RSV疫苗候選產品(信使核糖核酸-1172)進行1期臨牀試驗相關的某些費用。
在2015年默克協議期間，我們和默克公司就針對RSV的信使核糖核酸研究藥物達成了某些明確的排他性義務。作為2015年默克協議2019年5月修正案的一部分，我們和默克同意現有排他性義務的某些例外，根據這些義務，我們將不再被限制研究、開發和商業化一種用於預防特定呼吸道感染(包括呼吸道合胞病毒)的兒科人羣的mRNA研究藥物。
根據2015年默克協議的條款，我們收到了一美元50.0百萬美元的預付款。我們有資格在實現某些開發、監管和商業里程碑事件後，按產品逐一獲得額外的里程碑付款，以及默克公司產品淨銷售額的特許權使用費，税率從中位數到個位數到十幾歲以下不等，但有一定的折扣，總下限為最低。在協議期限內，我們從默克公司獲得了一筆臨牀里程碑付款，金額為$5.0與啟動默克RSV疫苗候選產品的第一階段臨牀試驗有關的費用為100萬美元。在簽訂2015年默克協議的同時，默克公司獲得了50.0100萬美元的股權投資，在2016年1月修改2015年默克協議的同時，我們收到了#美元的預付款10.0來自默克公司的100萬美元。
會計處理
我們確定經修訂的2015年默克協議的所有方面代表與客户的交易，因此經修訂的2015年默克協議根據ASC 606入賬。這個四年制截至2018年12月31日，研究期已完成，我們確認的交易總價為65.02000萬(美元)60.0總計100萬美元的預付款和5.0由於我們得出的結論是，經修訂的2015年默克協定不存在未履行的履約義務，因此沒有未履行的履約義務。此外，我們得出的結論是，以下客户選項是營銷優惠，因為這些選項不提供任何折扣或其他在安排中被視為實質性權利的權利：(I)在三年制起始日期後的期間四年制默克公司可以繼續開發臨牀前和臨牀候選產品的研究期和(Ii)第一階段和第二階段的臨牀mRNA供應和/或初始階段以外的非cGMP mRNA供應四年制研究階段。因此，如果客户行使選擇權，這些選擇權將作為單獨的合同入賬。
在完成初步的四年制在研究期內，作為2015年默克協議2019年5月修正案的一部分，默克公司選擇建立新的RSV疫苗候選產品，並選擇進行第一階段臨牀試驗。我們對此負有責任
與進行第一階段臨牀試驗相關的某些成本。我們確定，根據2019年5月修正案，我們有義務向默克公司償還與RSV疫苗第一階段臨牀試驗相關的某些費用，這是向客户支付的對價，並被計入交易價格的降低。對價金額根據最可能的方法確定，並在發生成本時計入抵銷收入。默克公司選擇繼續開發RSV時的一次性付款完全受到限制，因為這取決於RSV第一階段臨牀試驗的完成以及默克公司在此之後繼續開發的決定。
下表彙總了所列期間交易總價的構成(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 成交價 |
| | 十二月三十一日， |
| 2015年默克協議： | | 2020 | | 2019 |
| 預付款 | | $ | 60,000 | | | $ | 60,000 | |
| 發展里程碑 | | 5,000 | | | 5,000 | |
| 減少支付給默克公司的補償 | | (12,353) | | | (5,265) | |
| 總計 | | $ | 52,647 | | | $ | 59,735 | |
我們使用最可能的金額方法來估計將收到的任何開發和監管里程碑付款。截至2020年12月31日，沒有未實現的里程碑計入成交價。我們考慮了實現每個里程碑所需的開發階段和與剩餘開發相關的風險，以及里程碑的實現是否超出了我們或默克的控制。由於不確定是否會實現任何里程碑，未支付的里程碑付款完全受到限制。我們在每個報告期結束時以及不確定事件得到解決或情況發生其他變化時重新評估交易價格。截至2020年12月31日止年度， $7.1萬扣除與支付給默克公司的RSV疫苗I期臨牀試驗費用相關的交易價格。
下表彙總了根據該安排分配給合併履約義務的總交易價格，以及截至2020年12月31日未滿足的交易價格金額(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| | 成交價 |
| | 2020年12月31日 |
| 2015年默克協議 | | $ | 52,647 | |
| 未履行的履約義務 | | $ | — | |
下表彙總了列報各期間確認的收入和沖銷收入(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 根據2019年5月修正案規定的反收入 | | $ | (7,088) | | | $ | (5,265) | | | $ | — | |
| 2015年默克協議下的協作收入 | | 62 | | | 492 | | | 24,582 | |
| 抵銷收入總額 | | $ | (7,026) | | | $ | (4,773) | | | $ | 24,582 | |
已確認的反面收入與根據2015年默克協議修正案2019年5月支付給默克的對價有關。協作收入是根據與默克公司的單獨協議確認的，該協議涉及行使客户購買臨牀mRNA供應的選擇權，以在最初的四年制研究階段。臨牀信使核糖核酸供應在每次相關供應的交付時將供應控制權轉移給默克的時間點被確認為合作收入。截至2020年12月31日或2019年12月31日，我們沒有來自修訂後的2015年默克協議的遞延收入，因為修訂後的2015年默克協議下的所有履約義務已於2018年12月31日完成。
2020年10月7日，我們與默克之間關於RSV合作的2015年主協作和許可協議經雙方同意終止。默克公司將完成第一階段研究，並將該計劃過渡到Moderna。終止對我們截至2020年12月31日止年度的綜合財務報表並無影響。
2016癌症疫苗戰略聯盟--個性化信使核糖核酸腫瘤疫苗
2016年6月，我們與默克公司簽訂了個性化信使核糖核酸癌症疫苗(PCV)合作和許可協議，我們稱之為PCV協議，使用我們的信使核糖核酸疫苗和配方技術為個別患者開發和商業化PCV。在戰略聯盟下，我們識別特定患者腫瘤細胞中存在的基因突變，為這些突變合成信使核糖核酸，將信使核糖核酸封裝在我們的一個專有LNP中，併為每個患者接種一種獨特的信使核糖核酸癌症疫苗，該疫苗旨在針對患者自己的癌細胞專門激活患者的免疫系統。
根據PCV協議，我們負責設計和研究PCV，提供生產能力和製造PCV，並單獨或與默克的抗PD-1藥物KEYTRUDA(Pembrolizumab)聯合進行PCV的第一階段和第二階段臨牀試驗，所有這些都根據已商定的發展計劃和預算，並在由各方平等代表組成的委員會的監督下進行。雙方已就Moderna的製造和供應活動達成臨牀質量協議。我們收到了一筆預付款$200.0來自默克公司的100萬美元。2017年11月，我們和默克公司宣佈，作為聯盟的一部分，我們實現了人類首次注射PCV(mRNA-4157)的一個關鍵里程碑。在美國進行的第一階段開放標籤、劑量遞增、多中心臨牀試驗(Keynote-603)旨在評估在已切除的實體腫瘤患者中單獨使用mRNA-4157以及在無法切除的實體腫瘤患者中聯合使用KEYTRUDA的安全性、耐受性和免疫原性。
在我們根據PCV協議完成PCV的第一階段和第二階段臨牀試驗並向默克公司交付相關數據包後的一段規定時間內，默克公司有權選擇通過賺取美元參與PCV的未來開發和商業化250.0百萬參與付款給我們。如果默克公司行使其選舉權並支付參與付款，那麼雙方將平等地共同資助PCV的後續臨牀開發，默克公司將主要負責根據共同商定的開發計劃和預算開展臨牀開發活動。每一方還可以對共同商定的開發計劃和預算中未包括的PCV進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，非執行方將從執行方銷售此類PCV產生的未來利潤份額(如果有的話)中補償執行方此類試驗總費用的一半，外加利息。默克公司將引領PCV在全球的商業化，這取決於Moderna選擇在美國共同推廣PCV，雙方將平分全球商業化產生的利潤或損失。在PCV實現盈利之前，我們可以選擇推遲支付我們的商業化和相關製造成本份額，而從我們從該PCV銷售產生的未來利潤份額中補償默克公司的此類成本和利息(如果有的話)。根據授予默克公司的常規“後備”供應權，我們將生產(或已經制造)用於臨牀前和臨牀用途的PCV。用於商業目的的PCV的製造將由各方根據PCV協議的條款確定。根據PCV協議，我們向默克公司授予某些許可證，以執行其合作活動。
如果默克不行使參與PCV未來開發和商業化的權利，Moderna將保留開發和商業化戰略聯盟期間開發的PCV的獨家權利，但默克有權獲得從十幾歲到20%以下的百分比，但我們銷售此類PCV的淨利潤將減少。在這種不行使之後的一段有限的時間內，默克公司有權結合KEYTRUDA對此類PCV進行臨牀研究，我們同意使用合理的努力來供應此類PCV。在有限的時間內，我們也有權與KEYTRUDA聯合進行PCV的臨牀研究，默克公司同意為此採取合理的努力供應KEYTRUDA。此外，在不行使之後，默克還有權從我們銷售的某些PCV的銷售中獲得一定比例的淨利潤，比例從十幾歲到不到20%不等，但可以減少。
我們和默克公司已經就PCV的開發和商業化達成了某些明確的、有限的排他性義務。
2018年擴大癌症疫苗戰略聯盟-共享新表位癌症疫苗
2018年4月，我們和默克公司同意擴大我們的癌症疫苗戰略聯盟，以包括我們的KRAS疫苗開發候選產品mRNA-5671或V941的開發和商業化，以及可能共享的其他新抗原mRNA癌症疫苗(SAV)的開發和商業化。在被納入癌症疫苗戰略聯盟之前，我們在臨牀前開發了mRNA-5671，它由我們設計的一種新的mRNA結構組成，並封裝在我們的一個專有LNP中。對PCV協議進行了修訂和重述，以包括新的SAV戰略聯盟(PCV/SAV協議)。
我們已經向默克公司授予了某些許可證，我們和默克公司已經同意了關於SAV和特定SAV計劃的某些排他性義務，這些義務可能會在某些觸發事件發生時終止或到期。根據PCV/SAV協議，默克公司將根據共同商定的開發計劃和預算，負責進行mRNA-5671的第一階段和第二階段臨牀試驗以及與此類活動相關的所有成本，我們將負責製造和供應進行此類試驗所需的所有mRNA-5671以及與此相關的所有成本和費用
製造和供應。根據“PCV/SAV協議”，我們在PCV方面的預算承擔額增加至243.0萬在完成PCV/SAV協議項下mRNA-5671的I期和II期臨牀試驗以及我方向默克交付相關數據包後的規定期限內，默克有權選擇通過向我方支付參與款項參與mRNA-5671的未來開發和商業化。如果默克行使其參與權，則雙方將平等地共同資助mRNA-5671的後續臨牀開發，默克主要負責根據共同商定的開發計劃和預算開展臨牀開發活動。如果默克拒絕參與mRNA-5671初始I期和II期臨牀試驗後的未來開發和商業化活動，則我們將保留開發和商業化mRNA-5671的權利。如果默克選擇參與mRNA-5671的未來開發和商業化，默克還可以開展未包含在共同商定的開發計劃和預算中的mRNA-5671的其他臨牀試驗，在這種情況下，我們將從我們銷售mRNA-5671的未來利潤份額中，向默克償還此類臨牀試驗總開發成本的一半，外加利息。如有如果默克確實對mRNA-5671進行了額外的臨牀試驗，我們將負責生產和供應進行此類試驗所需的所有mRNA-5671。默克將領導mRNA-5671的全球商業化，但我們可以選擇在美國共同推廣mRNA-5671，雙方將平等分享全球商業化產生的經營利潤或虧損。在mRNA-5671實現盈利之前，我們可以選擇延遲支付我們的商業化份額和相關生產成本，並從我們銷售mRNA-5671的未來利潤份額（如有）中償還默克的此類成本和利息。根據授予默克的“備用”供應權，我們將生產（或已經生產）mRNA-5671和其他SAV，用於臨牀前和臨牀目的。在默克行使其參與mRNA-5671和其他SAV未來開發和商業化的權利後，我們將授予適用的開發和商業化許可，雙方有義務討論未來生產的責任，並考慮適用的標準。
根據PCV/SAV協議，在規定的一段時間內，任何一方均可提議雙方開展針對不同共享新抗原的SAV研究和開發的額外計劃。如果雙方同意開展任何此類項目，則我們將負責開展並資助此類SAV的臨牀前發現和研究活動，否則，該項目將按照與mRNA-5671項目基本相同的條款開展。如果我方或默克提出新的SAV項目，而另一方不同意開展該項目，則PCV/SAV協議中包含允許提議方繼續開展該項目的條款，費用由提議方承擔。如果默克是提議方，我們將負責為該計劃製造和提供材料，相關費用由默克承擔。在這種情況下，非提議方將有權在提議方承諾執行藥物非臨牀研究質量管理規範（GLP）-毒性研究之前的任何時間選擇加入該SAV計劃。在我們完成PCV/SAV協議項下雙方共同約定的任何SAV項目的I期和II期臨牀試驗以及我們向默克交付相關數據包後的規定期限內，默克有權選擇通過向我們支付參與款項參與該SAV的未來開發和商業化。
除非提前終止，否則PCV/SAV協議將在逐個項目的基礎上繼續有效，直至默克終止參與該項目。在任何此類終止後，我們將保留開發和商業化PCV或SAV（作為此類計劃的一部分）的專有權利，但須遵守默克保留的限制和某些有限權利。
關於PCV協議的修訂，包括mRNA-5671和潛在的其他SAV的開發和商業化，默克對我們的H系列可贖回可轉換優先股進行了同期股權投資，所得款項總額為$125.0100萬美元，其中13.0百萬美元被確定為溢價，並計入遞延收入。
會計處理
我們決定PCV/SAV協議應與修訂後的2015年默克協議分開核算，因為這些協議不是在考慮彼此的情況下進行談判的，並且每個協議中的要素彼此之間並不密切相關或相互依賴。PCV/SAV協議代表與客户的交易，因此根據ASC 606進行會計處理。
我們在PCV/SAV協議中確定了以下履約義務：(I)在PCV計劃的概念驗證(POC)期限內，研究許可證和研發服務，包括PCV的製造和供應，稱為PCV履約義務；(Ii)KRAS計劃的POC期限內，研究許可以及製造和供應mRNA-5671，稱為KRAS履約義務。我們的結論是，在PCV計劃的POC期限內，研究許可證與研發服務(包括PCV的製造和供應)沒有區別，因為在沒有收到此類服務和供應的情況下，默克無法充分利用許可證的價值。我們的服務和供應涉及專業知識，特別是與市場上沒有的信使核糖核酸技術有關的專業知識。因此，在PCV計劃的POC期限內，研究許可證已與研發服務(包括PCV的製造和供應)合併為單一的履行義務。同樣，我們得出的結論是，在KRAS計劃的POC期限內，研究許可證與製造和供應mRNA-5671沒有區別，因為默克公司不能完全
在沒有收到我們必須提供的此類供應的情況下利用許可證的價值。這是由於所傳達的許可證所固有的限制，其中默克公司在POC期限內沒有生產的合同權利。因此，在KRAS項目的POC期限內，研究許可證與製造和供應mRNA-5671合併為一項履行義務。相反，我們的結論是，PCV履約義務和KRAS履約義務是不同的，因為默克公司可以充分利用每個計劃的價值達到其預期目的，而不需要與另一個計劃相關聯的承諾。此外，我們得出的結論是，以下客户選項是營銷優惠，因為此類選項不提供任何折扣或其他在協議中被視為實質性權利的權利：(I)默克參與選舉許可證，涉及未來逐個計劃的聯合開發和商業化；(Ii)製造和供應以支持某些SAV計劃和/或PCV計劃；(Iii)在默克當選後不參與該計劃的未來開發和商業化，以及(Iii)與某些SAV計劃相關的研發服務。因此，這些選項將在客户選擇時作為單獨的合同入賬。
下表彙總了所列期間交易總價的構成(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 成交價 |
| | 十二月三十一日， |
| PCV/SAV協議： | | 2020 | | 2019 |
| 預付款 | | $ | 200,000 | | | $ | 200,000 | |
| 與同期出售H系列可贖回可轉換優先股相關的溢價 | | 13,050 | | | 13,050 | |
| 臨牀用品報銷 | | 310 | | | — | |
| 總計 | | $ | 213,360 | | | $ | 213,050 | |
我們在每個報告期結束時重新評估交易價格。在截至2020年12月31日的年度內，0.3從臨牀供應的報銷到交易價格增加了100萬美元。
交易價格根據每項履約義務的相對估計獨立售價分配給履約義務。我們制定了每個PCV履約義務和KRAS履約義務中包含的許可證的估計獨立銷售價格，主要是基於與每個特定計劃相關的每個許可證相關的預期未來現金流的概率加權現值。在制定該估計時，我們還考慮了適用的市場條件和相關實體特定的因素，包括談判協議時考慮的因素、成功的可能性以及根據相關許可將候選產品商業化所需的時間。吾等根據PCV履約責任及/或KRAS履約責任(視乎適用而定)所包括的服務及/或製造及供應的估計獨立售價，主要根據將提供的服務及/或將製造的貨品的性質及相關成本的估計，並根據根據類似合約預期可實現的合理利潤率作出調整。
下表彙總了總交易價格對該安排下確定的履約義務的分配情況，以及截至2020年12月31日未滿足的交易價格金額(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| | 成交價 |
| PCV/SAV協議： | | 2020年12月31日 |
| PCV履約義務 | | $ | 206,356 | |
| KRAS履約義務 | | 7,004 | |
| 總計 | | $ | 213,360 | |
| 未履行的履約義務 | | $ | 51,007 | |
截至2020年12月31日，未履行的剩餘履約預計將在2024年12月31日之前確認為收入。
我們將隨着時間的推移確認與分配給PCV履約義務的金額相關的收入，因為基礎服務是使用比例業績模型進行的。我們使用一種基於所發生的成本相對於研發工作的總估計成本的投入方法來衡量成比例的績效。我們根據每次相關供應的供應控制權移交給默克公司的時間點，確認與分配給KRAS履約義務的金額相關的收入。
下表彙總了列報期間確認的收入(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2020 | | 2019 | | 2018 |
| PCV/SAV協議 | | $ | 33,103 | | | $ | 41,382 | | | $ | 41,498 | |
截至2020年12月31日止年度內確認的收入包括因本公司在該期間的表現令人滿意而對遞延收入的攤銷，但被累積的追趕調整所抵消。3.51,000,000美元，這是由於我們未來業績義務的估計成本發生了變化。
下表彙總了遞延收入餘額，在簡明合併資產負債表中，遞延收入餘額按預計提供服務的期間或預計移交供應控制權的期間分類為當期或非當期(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 12月31日 |
| | 2020 | | 2019 |
| PCV/SAV協議 | | $ | 51,007 | | | $ | 83,799 | |
Vertex-2016囊性纖維化戰略聯盟
2016年7月，我們與Vertex PharmPharmticals Inc.和Vertex PharmPharmticals(Europe)Limited，以及Vertex簽訂了戰略合作和許可協議，我們稱之為Vertex協議。Vertex協議於2019年7月修訂，我們稱之為2019年Vertex修正案，旨在通過使囊性纖維化患者肺內的細胞能夠產生功能性囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)來發現和開發治療囊性纖維化(CF)的潛在mRNA藥物。
根據Vertex協議，我們將利用我們的平臺技術和mRNA交付專業知識，以及Vertex在CF生物學方面的科學經驗和對CFTR的功能理解，在目前持續到2020年3月的初始研究期間領導發現工作。Vertex負責為戰略聯盟產生的候選者和產品進行開發和商業化活動，包括與此類活動相關的成本。根據授予Vertex的慣常“後備”供應權，我們獨家制造(或已經制造)用於臨牀前、臨牀和商業化目的的mRNA。締約方設立了一個聯合指導委員會，以監督和協調《頂點協定》下的活動。我們和Vertex已經根據Vertex協議相互授予了某些許可證。
根據頂點協議的條款，我們收到了$20.0來自Vertex的百萬預付款。2019年7月，Vertex選擇將初始研究期延長六個月通過賺一美元2.0根據2019年頂點修正案向我們支付百萬美元。2020年3月，基於迄今為止產生的有希望的臨牀前數據，Vertex通過第一個延長的研究期限(額外的18個月條件)向我們支付額外的款項。頂點有權進一步延長研究期限二其他內容一年制每期向我們支付額外的費用一年制分機。我們有資格獲得最高$55.0為實現發展里程碑支付100萬美元，最高可達#億美元220.0為實現監管里程碑支付100萬美元，並可能獲得額外的3.0根據頂點協議，為第二個和隨後的每個產品實現監管里程碑支付百萬里程碑付款。Vertex還將向我們支付戰略聯盟產品全球淨銷售額的分級特許權使用費，費率從低到高不等，但有一定的降幅，總的最低下限。在戰略聯盟方面，Vertex也賺了1美元20.0對我們的百萬股權投資。
在Vertex協議的期限內，我們和Vertex已同意Vertex協議下關於某些信使核糖核酸藥物的開發和商業化的某些明確的排他性義務。除非提前終止，否則Vertex協議將繼續有效，直至所有版税條款到期。為了方便起見，Vertex可以終止Vertex協議90三天前的書面通知，除非終止與Vertex已獲得營銷批准的國家/地區的產品有關，在這種情況下，Vertex必須提供180提前幾天發出書面通知。任何一方均可在另一方實質性違約時終止《頂點協議》，但須遵守特定的通知和補救條款。每一方也可以在#年終止頂點協議
除某些例外情況外，另一方對其專利權的有效性或可執行性提出質疑的事件，或另一方破產的情況。
會計處理
Vertex協議的交易總價被確定為$24.42000萬美元，其中包括美元20.010萬美元預付款和1美元4.4與研發服務和非cGMP信使核糖核酸的供應有關的研發資金為1.6億美元。截至2019年12月31日，頂點協議項下的所有履約義務均已完成。《2019年頂點修正案》代表了合同修改，並作為單獨的合同入賬。截至2020年12月31日，2019年頂點修正案項下的所有履約義務均已完成，交易總價為美元4.52000萬美元，其中包括美元2.010萬美元預付款和1美元2.5與研究和開發服務以及非cGMP信使核糖核酸供應有關的研究和開發資金，已得到充分確認。
第一個延長研究期限代表合同修改，並作為單獨的合同入賬。根據《2019年頂點修正案》，我們確定了一項履約義務，包括：(I)研究、開發和商業化許可證和(Ii)研發服務，包括製造和供應非cGMP mRNA，在18個月的第一個延長研究期限內。我們得出的結論是，許可證與研發服務沒有區別，包括非cGMP mRNA的製造和供應。此外，我們的結論是，以下客户選項是營銷要約，因為該等選項不提供任何折扣或其他權利，這些權利將被視為安排中的一項重大權利：(I)Vertex延長延長初始研究期的權利和(Ii)延長初始研究期後的臨牀mRNA供應和/或非cGMP mRNA供應。因此，這些選項將在客户選擇時作為單獨的合同入賬。
下表彙總了2020年12月31日第一個延長研究期限的總交易價格的構成(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| | 成交價 |
| 頂點協議-第一個擴展的研究期限： | | 2020年12月31日 |
| 預付款 | | $ | 4,000 | |
| 研發 | | 39,798 | |
| 總計 | | $ | 43,798 | |
我們使用最可能的金額方法來確定將獲得的研究和開發資金的數量。截至2020年12月31日，交易價格中沒有計入里程碑項目。我們考慮了開發階段和與實現每個里程碑所需的剩餘開發相關的風險，以及里程碑的實現是否超出了我們或Vertex的控制。由於不確定是否會實現任何里程碑，未支付的里程碑付款完全受到限制。我們確定，任何基於銷售的特許權使用費將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與授予的許可有關，因此也被排除在交易價格之外。我們重新評估了Tra在每個報告期結束時，在不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，確定行動價格。有一塊錢8.6100萬美元的增量E為截至2020年12月31日止年度的交易價，因變動對價估計的變動所致。
下表彙總了根據該安排分配給單一履約義務的總交易價格，以及截至2020年12月31日未滿足的交易價格金額(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| | 成交價 |
| | 2020年12月31日 |
| 首次延長研究期限成交價 | | $ | 43,798 | |
| 未履行的履約義務 | | $ | 30,346 | |
截至2020年12月31日，分配給未履行的剩餘履約義務的交易價格總額預計將在2021年第四季度確認為收入。
我們確認與分配給單一履約義務的金額有關的收入，因為基礎服務是使用比例業績模型進行的。我們使用一種基於所發生的成本相對於研究和開發努力的總估計成本的投入方法來衡量成比例績效。
下表彙總了列報期間確認的收入(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 頂點第一擴展研究項 | | $ | 13,452 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 頂點協議/2019年修正案 | | 2,053 | | | 6,197 | | | 10,400 | |
| 總計 | | $ | 15,505 | | | $ | 6,197 | | | $ | 10,400 | |
在截至2020年12月31日的年度內確認的收入，包括由於我們在此期間的表現令人滿意而對遞延收入進行的攤銷，但由於我們未來業績義務的估計成本的變化而產生的累計追趕調整20萬美元被抵消。
下表彙總了遞延收入餘額，在簡明合併資產負債表中根據所列期間的研究期期限分類為當期和非當期(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2020 | | 2019 |
頂點協議(1) | | $ | 2,648 | | | $ | 793 | |
____________
(1)截至2019年12月31日的餘額為與Vertex 2019修正案相關的遞延收入
Vertex-2020囊性纖維化戰略聯盟
2020年9月，我們與Vertex簽訂了新的戰略合作和許可協議(Vertex 2020協議)。Vertex 2020協議旨在通過向肺細胞提供基因編輯療法來促進功能性CFTR蛋白的生產，從而發現和開發治療CF的潛在藥物。
這個三年制Vertex 2020協議的研究期最初將專注於識別和優化能夠向肺部細胞提供基因編輯療法的新型LNPs和mRNAs。在首字母之後三年制在此期間，Vertex負責為戰略聯盟產生的候選者和產品進行開發和商業化活動，包括與此類活動相關的成本。Vertex還有義務向我們支付與我們根據共同商定的研究計劃執行某些活動相關的研究服務。根據協議，在授予Vertex慣常的“後備”供應權的前提下，我們是用於臨牀前、臨牀和商業化目的的相關mRNA和LNP的獨家制造商。
根據Vertex 2020協議的條款，我們收到了$75.0來自Vertex的100萬美元預付款。我們有資格獲得最高$380.0在實現與戰略聯盟產生的任何產品有關的某些開發、監管和商業里程碑事件時，Vertex將支付1000萬美元的里程碑式付款，Vertex還將向我們支付其毛利潤的分級百分比，該毛利潤來自戰略聯盟產生的產品的全球淨銷售額。
在Vertex 2020協議期間，我們和Vertex就某些信使核糖核酸藥物的開發和商業化達成了某些明確的排他性義務。
除非提前終止，否則Vertex 2020協議將繼續下去，直到所有付款義務到期。為方便起見，Vertex可以終止Vertex 2020協議90提前幾天發出書面通知，除非終止與Vertex已獲得上市批准的國家/地區的產品有關；在這種情況下，Vertex必須提供180提前幾天發出書面通知。任何一方均可在另一方實質性違約時終止Vertex 2020協議，但須遵守特定的通知和補救條款。除某些例外情況外，如果另一方對其專利權的有效性或可執行性提出質疑，或如果另一方破產，雙方也可終止Vertex 2020協議。
會計處理
我們確定2020 Vertex協議的所有方面都代表與客户的交易，因此應根據ASC 606進行會計處理。我們還決定，2020年的Vertex協議應該與其他Vertex協議分開考慮，因為這些協議考慮對單獨的研究候選人進行研究。我們確定了一項履約義務，包括：(一)研究、開發和商業化許可證；(二)研究和開發
作為初始研究計劃和額外研究計劃(統稱為研究期間)的一部分進行的服務，包括非cGMP信使核糖核酸的製造和供應。我們的結論是，許可證與研究和開發服務沒有區別，包括製造和供應用於執行研究服務的非cGMP mRNA，因為Vertex在沒有收到該等服務和供應的情況下無法充分利用許可證的價值。我們的服務和供應涉及專業知識，特別是與市場上沒有的信使核糖核酸技術有關的專業知識。因此，許可證已與研發服務相結合，包括製造和供應非cGMP供應，成為單一的履約義務。此外，吾等認為，根據Vertex的選擇向Vertex提供臨牀及/或非cGMP基因供應代表一項客户選擇，並被視為一項營銷要約，因為該等選擇並不提供任何折扣或其他權利，而該等權利將被視為安排中的重大權利。這些選項將在客户選擇後作為單獨的合同入賬。
交易總價被確定為1美元。75.01000萬美元，其中包括預付款。我們使用最可能的金額方法來確定與額外研究計劃相關的研究和開發資金的數額。我們的資金估計是基於我們將研究候選人帶到我們合作伙伴的提名點的經驗，包括我們在單獨交易下與Vertex的經驗。我們已經完全限制了此類金額，在各方就此類服務的範圍達成一致之前，我們不會在交易價格中包括任何預期的資金。我們還使用最可能的金額方法來估計將收到的任何開發和監管里程碑付款。此外，交易價格中沒有包含里程碑。我們考慮了開發階段和與實現每個里程碑所需的剩餘開發相關的風險，以及里程碑的實現是否超出了我們或Vertex的控制。由於不確定是否會實現任何里程碑，未支付的里程碑付款完全受到限制。我們確定，任何基於銷售的特許權使用費將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與授予的許可有關，因此也被排除在交易價格之外。
對於2020年的Vertex協議，總交易價格完全分配給單一履約義務。我們確認與分配給單一履約義務的金額有關的收入，因為基礎服務是使用比例業績模型進行的。我們使用一種基於所發生的成本相對於研究和開發努力的總估計成本的投入方法來衡量成比例績效。
截至2020年12月31日止年度，我們並未確認任何與2020年Vertex協議相關的收入。截至2020年12月31日，分配給未償還的剩餘履約義務的交易價格總額為$75.02000萬美元，預計到2023年第三季度將確認為收入。我們已經遞延了1美元的收入75.0截至2020年12月31日，根據研究期間的期限，在合併資產負債表中歸類為流動和非流動。
Chiesi-2020與Chiesi的協作和許可協議
2020年9月，我們與Chiesi FarmPharmtici S.P.A.(Chiesi)簽訂了合作和許可協議，我們稱之為Chiesi協議。Chiesi協議旨在發現和開發潛在的治療肺動脈高壓(PAH)的信使核糖核酸藥物。PAH是一種罕見的疾病，其特徵是肺部動脈的高血壓。
根據基耶西協議，我們在四年制在研究期間，利用我們的平臺技術和mRNA交付專業知識以及Chiesi在多環芳烴生物學方面的科學經驗。Chiesi負責為候選人和合作產生的產品進行開發和商業化活動，包括與此類活動相關的成本。基耶西還有義務根據共同商定的研究計劃，為我們在研究期間開展的研究活動支付報酬。根據協議，我們是用於臨牀前、臨牀和商業化目的的相關候選藥物和產品的獨家制造商。
根據基耶西協議的條款，我們有權獲得$25.0來自Chiesi的100萬美元預付款。基耶斯有權延長最初的四年制研究期由一通過向我們支付額外的款項來增加一年的費用。我們有資格獲得最高$405.0在某些開發、監管和商業里程碑事件實現時，Chiesi將向我們支付總計3.8億美元的里程碑付款，Chiesi還將為合作產生的產品的全球淨銷售額支付兩位數的分級版税，但須有一定的減免，總的最低下限為。
在Chiesi協議的期限內，我們和Chiesi就某些信使核糖核酸藥物的開發和商業化達成了某些明確的排他性協議。
會計處理
我們認為，Chiesi協議的所有方面都代表與客户的交易，因此應根據ASC 606進行會計處理。我們在Chiesi協議中確定了以下履行義務：(I)研究許可證和研發服務，包括研究期間的製造和供應；(Ii)第一個產品開發和商業化許可證的實質性權利；以及(Iii)第二個產品開發和商業化許可證的實質性權利。我們的結論是，許可證與研究和開發服務，包括製造和供應非cGMP mRNA，在四年制由於Chiesi在沒有收到此類服務和供應的情況下無法充分利用許可證的價值，因此無法在研究期內使用許可證。我們的服務和供應涉及專業知識，特別是與市場上沒有的信使核糖核酸技術有關的專業知識。因此，許可證已與研發服務相結合，包括製造和供應非cGMP供應，成為單一的履約義務。此外，我們得出結論，臨牀上提供的mRNA供應和/或非cGMP mRNA供應超過了四年制研究期限和延長研究期限的權利一額外年度代表客户選擇，並被視為營銷優惠，因為該等選擇不提供任何折扣或其他權利，而該等權利將被視為安排中的一項重大權利。這些選項將在客户選擇後作為單獨的合同入賬。
下表彙總了所列期間交易總價的構成(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| | 成交價 |
| 基耶西協議： | | 2020年12月31日 |
| 預付款 | | $ | 25,000 | |
| 研發 | | 17,496 | |
| 總計 | | $ | 42,496 | |
我們使用最可能的金額方法來確定與研究期間相關的研究和開發資金的數額。我們還使用最可能的金額方法來估計將收到的任何開發和監管里程碑付款。此外，交易價格中沒有包含里程碑。我們考慮了實現每個里程碑所需的開發階段和與剩餘開發相關的風險，以及里程碑的實現是否超出了我們或Chiesi的控制。由於不確定是否會實現任何里程碑，未支付的里程碑付款完全受到限制。我們確定，任何基於銷售的商業里程碑付款和特許權使用費將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與授予的許可證相關，因此也被排除在交易價格之外。
交易價格是根據每項履約義務的相對估計獨立售價分配給履約義務的。吾等根據履行義務所包括的服務及製造及供應的估計獨立售價(視乎情況而定)，主要根據將提供的服務及將製造的貨品的性質及相關成本的估計，並根據根據類似合約預期可實現的合理利潤率作出調整。我們根據對我們與協作合作伙伴的其他交易和第三方可比交易的分析，制定了相關履約義務中包含的許可證的估計獨立售價。在制定此類估計時，我們還考慮了適用的市場條件和相關的實體特定因素，包括在談判協議時考慮的因素、成功的可能性以及根據相關許可證將候選產品商業化所需的時間。獲得發展權和商業化權利的物質權利的估計獨立售價是通過估計Chiesi在行使期權時將獲得的折扣金額並根據行使期權的可能性調整該金額而制定的。
下表彙總了交易價格對根據該安排確定的履約義務的分配情況，以及截至2020年12月31日未滿足的交易價格金額(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| | 成交價 |
| | 2020年12月31日 |
| 基耶斯協議成交價 | | $ | 42,496 | |
| 未履行的履約義務 | | $ | 42,293 | |
| | |
我們確認與分配給合併的研究許可和研發服務履行義務的金額相關的收入，因為基礎服務是使用按比例業績模型執行的。我們使用一種基於所發生的成本相對於研究和開發努力的總估計成本的投入方法來衡量成比例績效。我們將在重大權利行使或期滿較早的時候確認與重大權利相關的收入。
在截至2020年12月31日的年度中，我們確認的協作收入為0.2從基耶西協議中獲得100萬美元。截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度，吾等並無確認與Chiesi協議有關的任何收入。截至2020年12月31日，17.3預計到2024年第三季度，未償還的剩餘業績債務中的1.8億美元將確認為收入，25.0預計1000萬美元將在重大權利行使或到期較早時確認為收入。
我們已經遞延了1美元的收入25.0截至2020年12月31日，根據研究期間的期限在合併資產負債表中歸類為非流動資產。
6. 金融工具與公允價值計量
現金和現金等價物及投資
下表按重要投資類別彙總了我們在2020年12月31日和2019年12月31日的現金和可供出售證券(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2020年12月31日 |
| | 攤銷 成本 | | 未實現 收益 | | 未實現 損失 | | 公允價值 | | 現金和 現金 等價物 | | 當前 適銷對路 證券 | | 非- 當前 適銷對路 證券 |
| 現金和現金等價物 | | $ | 2,623,849 | | | $ | 1 | | | $ | — | | | $ | 2,623,850 | | | $ | 2,623,850 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 可供銷售： | | | | | | | | | | | | | | |
| 存單 | | 238,774 | | | 49 | | | (4) | | | 238,819 | | | — | | | 215,389 | | | 23,430 | |
| 美國國債 | | 491,549 | | | 69 | | | — | | | 491,618 | | | — | | | 491,618 | | | — | |
| 美國政府機構和公司實體的債務證券 | | 1,888,022 | | | 4,294 | | | (147) | | | 1,892,169 | | | — | | | 1,276,751 | | | 615,418 | |
| | $ | 5,242,194 | | | $ | 4,413 | | | $ | (151) | | | $ | 5,246,456 | | | $ | 2,623,850 | | | $ | 1,983,758 | | | $ | 638,848 | |
|
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 2019年12月31日 |
| | 攤銷 成本 | | 未實現 收益 | | 未實現 損失 | | 公允價值 | | 現金和 現金 等價物 | | 當前 適銷對路 證券 | | 非- 當前 適銷對路 證券 |
| 現金和現金等價物 | | $ | 225,874 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 225,874 | | | $ | 225,874 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 可供銷售： | | | | | | | | | | | | | | |
| 存單 | | 82,028 | | | 79 | | | (6) | | | 82,101 | | | 10,002 | | | 69,197 | | | 2,902 | |
| 美國國債 | | 117,891 | | | 260 | | | (2) | | | 118,149 | | | — | | | 110,186 | | | 7,963 | |
| 美國政府機構和公司實體的債務證券 | | 834,187 | | | 2,708 | | | (32) | | | 836,863 | | | — | | | 687,741 | | | 149,122 | |
| | $ | 1,259,980 | | | $ | 3,047 | | | $ | (40) | | | $ | 1,262,987 | | | $ | 235,876 | | | $ | 867,124 | | | $ | 159,987 | |
按2020年12月31日和2019年12月31日合同到期日計算的有價證券的攤餘成本和估計公允價值如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 2020年12月31日 |
| | 攤銷 成本 | | 估計數 公允價值 |
在一年或更短的時間內到期 | | $ | 1,980,963 | | | $ | 1,983,758 | |
應在一年至五年後到期 | | 637,382 | | | 638,848 | |
總計 | | $ | 2,618,345 | | | $ | 2,622,606 | |
| | 2019年12月31日 |
| | 攤銷 成本 | | 估計數 公允價值 |
在一年或更短的時間內到期 | | $ | 864,958 | | | $ | 867,124 | |
應在一年至五年後到期 | | 159,148 | | | 159,987 | |
總計 | | $ | 1,024,106 | | | $ | 1,027,111 | |
根據我們的投資政策，我們將投資於具有高信用質量發行人的投資級證券，並通常限制對任何一個發行人的信用敞口。我們在每個報告期結束時評估證券的減值。我們做到了不是在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的三個年度內，不記錄與我們的可供出售證券相關的任何減值費用。截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度，我們並未確認任何與可供出售證券撥備相關的信貸損失。
下表按證券在2020年12月31日和2019年12月31日處於未實現虧損狀態的時間長度彙總了處於未實現虧損狀態的可供出售證券的未實現虧損總額和估計公允價值(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 少於12個月 | | 12個月或更長時間 | | 總計 |
| | 未實現虧損總額 | | 估計公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 估計公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 估計公允價值 |
| 截至2020年12月31日： | | | | | | | | | | | | |
| 存單 | | $ | (4) | | | $ | 81,524 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | (4) | | | $ | 81,524 | |
| 美國政府機構和公司實體的債務證券 | | (148) | | | 507,016 | | | — | | | — | | | (148) | | | 507,016 | |
| 總計 | | $ | (152) | | | $ | 588,540 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | (152) | | | $ | 588,540 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 截至2019年12月31日： | | | | | | | | | | | | |
| 存單 | | $ | (6) | | | $ | 12,822 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | (6) | | | $ | 12,822 | |
| 美國國債 | | (2) | | | 9,979 | | | — | | | — | | | (2) | | | 9,979 | |
| 美國政府機構和公司實體的債務證券 | | (32) | | | 62,360 | | | — | | | — | | | (32) | | | 62,360 | |
| 總計 | | $ | (40) | | | $ | 85,161 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | (40) | | | $ | 85,161 | |
於二零二零年及二零一九年十二月三十一日，我們持有 108和19個別可供出售證券，分別佔我們總投資組合中持續未變現虧損不足12個月的部分。我們既不打算出售這些投資，也不認為我們更有可能在它們的賬面價值恢復之前出售它們。我們亦相信，我們將能夠於到期時收回應付予我們的本金及利息。
按公允價值經常性計量的資產和負債
下表概述我們於二零二零年及二零一九年十二月三十一日按經常性基準按公平值計量的金融資產（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2020年12月31日的公允價值 | | 公允價值計量使用 |
| | | 1級 | | 2級 |
| 資產： | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | | $ | 620,947 | | | $ | 620,947 | | | $ | — | |
| 存單 | | 238,819 | | | — | | | 238,819 | |
| 美國國債 | | 491,618 | | | — | | | 491,618 | |
| 美國政府機構和公司實體的債務證券 | | 1,892,169 | | | — | | | 1,892,169 | |
| 衍生工具（附註7） | | 293 | | | — | | | 293 | |
| 總計 | | $ | 3,243,846 | | | $ | 620,947 | | | $ | 2,622,899 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2019年12月31日的公允價值 | | 公允價值計量使用 |
| | | 1級 | | 2級 |
| 資產： | | | | | | |
| 存單 | | $ | 82,101 | | | $ | — | | | $ | 82,101 | |
| 美國國債 | | 118,149 | | | — | | | 118,149 | |
| 美國政府機構和公司實體的債務證券 | | 836,863 | | | — | | | 836,863 | |
| 總計 | | $ | 1,037,113 | | | $ | — | | | $ | 1,037,113 | |
截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度，我們並無任何按公允價值經常性計量的金融負債，亦無任何按公允價值經常性計量的非金融資產或負債。
7. 衍生金融工具
我們以各種外幣進行交易，國際銷售和費用均以外幣計價。因此，我們的業務運營和經濟狀況都會帶來一定的風險。我們的風險管理策略包括使用衍生金融工具對衝以外幣計價的貨幣資產或負債的外幣匯率波動。我們不會為投機或交易目的而訂立衍生金融合約。我們不認為我們在外匯對衝中面臨的信用風險超過名義金額，因為交易對手是大型、全球性和資本充足的金融機構。我們在綜合現金流量表中將衍生產品交易的現金流歸類為經營活動的現金流。
資產負債表限制
我們的外幣遠期合同，主要是應收賬款，不被指定為對衝會計處理。因此，這些遠期合約被計入衍生工具，據此，合約的公允價值在我們的綜合資產負債表中報告為其他流動資產或其他流動負債，而公允價值變動產生的收益和損失在我們的綜合經營報表中作為其他(費用)收入淨額的組成部分記錄。這些外幣遠期合約的損益一般抵銷了以外幣計價的相關資產和負債的損益，這些資產和負債也在我們的綜合經營報表中計入其他(費用)收入和淨額。
未被指定為套期保值工具的外幣衍生品的名義總額和公允價值總額核算如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2020年12月31日 |
| | 名義金額 | | 公允價值 |
| | | 資產 (1) | | 負債 |
| 未被指定為對衝工具的衍生工具 | | | | | | |
| 外幣遠期合約 | | $ | 368,448 | | | $ | 293 | | | $ | — | |
| 總計 | | $ | 368,448 | | | $ | 293 | | | $ | — | |
_________
(1) 如綜合資產負債表中其他流動資產所示。
截至2019年12月31日，我們沒有任何衍生品工具。
在截至2020年12月31日的年度綜合經營報表中，未被指定為對衝工具的外幣遠期合約的影響如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 業務分類説明書 | | 截至的年度
2020年12月31日 |
| 未被指定為對衝工具的衍生工具 | | | | |
| 外幣遠期合約 | | 其他(費用)收入，淨額 | | $ | 293 | |
| 總計 | | | | $ | 293 | |
截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度並無對衝活動。
8. 庫存
截至2020年12月31日的庫存包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | |
| | 12月31日， | | |
| | 2020 | | |
| 原料 | | $ | 36,222 | | | |
| 正在進行的工作 | | 9,015 | | | |
| 成品 | | 1,290 | | | |
| 總庫存 | | $ | 46,527 | | | |
我們做到了不是截至2019年12月31日，我沒有任何庫存。
9. 財產和設備
截至2020年12月31日和2019年12月31日的財產和設備淨額包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 12月31日， |
| | 2020 | | 2019 | | |
實驗室設備 | | $ | 120,714 | | | $ | 108,257 | | | |
| 租賃權改進 | | 179,901 | | | 152,426 | | | |
| 傢俱、固定裝置和其他 | | 4,662 | | | 3,316 | | | |
計算機設備和軟件 | | 13,398 | | | 11,985 | | | |
內部開發的軟件 | | 7,020 | | | 7,020 | | | |
使用權資產、融資 | | 56,348 | | | 9,853 | | | |
在建工程 | | 34,507 | | | 3,222 | | | |
| | 416,550 | | | 296,079 | | | |
減去：累計折舊 | | (119,661) | | | (94,584) | | | |
財產和設備，淨額 | | $ | 296,889 | | | $ | 201,495 | | | |
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的四個年度的折舊和攤銷費用為31.3百萬，$31.0百萬，$24.9分別為100萬美元。
10.其他資產負債表組成部分
預付費用和其他流動資產
截至2020年12月31日和2019年12月31日的預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 12月31日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 向製造供應商支付首付款 | | $ | 216,538 | | | $ | — | |
預付費用 | | 15,647 | | | 8,475 | |
租户獎勵應收賬款 | | 10,242 | | | 4,093 | |
應收有價證券利息 | | 9,725 | | | 6,835 | |
預付費用和其他流動資產 | | $ | 252,152 | | | $ | 19,403 | |
應計負債
截至2020年12月31日和2019年12月31日的應計負債包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 12月31日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 臨牀試驗 | | $ | 97,249 | | | $ | 6,291 | |
與薪酬相關 | | 95,247 | | | 27,428 | |
| 原料 | | 78,085 | | | — | |
| 製造業 | | 53,412 | | | 5,872 | |
| 開發運營 | | 29,253 | | | 2,567 | |
財產和設備 | | 17,576 | | | 4,029 | |
| 商業廣告 | | 6,922 | | | — | |
| 其他對外商品和服務 | | 91,847 | | | 21,465 | |
| 應計負債 | | $ | 469,591 | | | $ | 67,652 | |
其他流動負債
截至2020年12月31日和2019年12月31日的其他流動負債包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 12月31日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 租賃負債--融資 | | $ | 24,328 | | | $ | — | |
| 租賃負債--經營 | | 5,972 | | | 3,583 | |
| 其他 | | 3,365 | | | 1,480 | |
| 其他流動負債 | | $ | 33,665 | | | $ | 5,063 | |
下表彙總了截至2020年12月31日的年度遞延收入中的活動(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2019年12月31日 | | 加法 | | 扣除額 | | 2020年12月31日 |
| 產品銷售 | | $ | — | | | $ | 3,881,303 | | | $ | (82,134) | | | $ | 3,799,169 | |
| 助學金收入 | | 2,777 | | | 6,775 | | | (4,291) | | | 5,261 | |
| 協作收入 | | 199,528 | | | 121,882 | | | (81,228) | | | 240,182 | |
| 遞延負債總額 | | $ | 202,305 | | | $ | 4,009,960 | | | $ | (167,653) | | | $ | 4,044,612 | |
11. 租契
我們已經為我們的設施和設備簽訂了各種長期的不可撤銷租賃安排，這些設施和設備將在不同時間到期，直至2032年。其中一些安排設有免租期或逐步遞增的租金支付條款，我們以直線方式在租約有效期內確認這些安排下的租賃成本。我們有二我們在馬薩諸塞州的校區、我們的劍橋工廠和我們位於諾伍德的Moderna技術中心。
經營租約
劍橋大學設施
我們居住在馬薩諸塞州劍橋市科技廣場的一棟多層建築中，辦公室和研究實驗室的混合空間總計約為175,000平方英尺。我們的劍橋設施租約的到期日為2020年至2029年。
2019年8月，我們對租賃協議進行了修訂，以整合我們在馬薩諸塞州劍橋市的科技廣場空間。這包括從2020年1月開始簽訂遠期租賃協議，以購買約50,000在科技廣場200號，增加了一平方英尺的空間。此外，我們目前的200科技廣場租約已延長至兩年到2029年。作為租約修訂的一部分，我們完全退出了大約60,000到2020年5月，技術廣場的面積將達到500平方英尺。
我們以直線法記錄從租賃開始之日至租賃期結束的每一份運營租賃的運營租賃成本。經營租賃成本在我們的綜合經營報表中記入經營費用
融資租賃
Moderna技術中心北(MTC北)
2019年2月，我們簽訂了一份新的辦公和實驗室空間租賃協議，租賃面積約為200,000平方英尺，MTC North，位於馬薩諸塞州諾伍德。租約於2019年第二季度開始，初始到期日為2031年。我們可以選擇將租期延長到四其他內容五年制條款。與此同時，我們達成了一項協議，將大約64將租賃空間的10%轉讓給第三方。2020年5月，我們對租約進行了修訂，行使了原始租約中的選擇權，獲得了一筆金額為#美元的租户改善津貼。22.25,000,000美元，在租賃期內連同利息償還，並將租賃期延長至2035年。2020年5月，我們還修訂了MTC North轉租協議。作為該修正案的結果，自2020年6月1日起，我們獲得了大約28,000平方英尺，或12轉租到期時，MTC North租賃空間的百分比和剩餘空間。2020年第二季度對MTC North的租約修改導致租賃類別發生變化，從運營改為財務。
Moderna技術中心製造廠(南美)
2016年8月，我們簽訂了一份租賃協議，租期約為200,000位於馬薩諸塞州諾伍德的MTC South，佔地30平方英尺的辦公、實驗室和照明製造空間。租約將於2032年9月到期。我們可以選擇將期限延長至。二**延長期限：十年每個都是以市場為基礎的租金。基本租金在租賃期內會有所增加。
嵌入租約
我們已經與第三方簽訂了多個合同製造服務協議，其中包含ASC 842範圍內的嵌入租賃。截至2020年12月31日，我們的租賃負債為24.32000萬美元與嵌入的租約相關。在歐盟協議簽署之前，FDA為我們的新冠肺炎疫苗計劃提供的某些嵌入租約被認為沒有替代用途。相關使用權資產為#美元62.3在截至2020年12月31日的一年中，有1.8億美元被計入研發費用。
於二零二零年及二零一九年十二月三十一日，經營及融資租賃使用權資產及租賃負債如下（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 資產： | | | | |
使用權資產，經營，淨額 (1) (2) | | $ | 90,201 | | | $ | 86,414 | |
使用權資產，融資，淨額 (3) (4) | | 55,045 | | | 9,544 | |
| 總計 | | $ | 145,246 | | | $ | 95,958 | |
| | | | |
| 負債： | | | | |
| 當前： | | | | |
經營租賃負債(5) | | $ | 5,972 | | | $ | 3,583 | |
融資租賃負債(5) | | 24,328 | | | — | |
| 流動租賃負債共計 | | 30,300 | | | 3,583 | |
| 非當前： | | | | |
| 非流動經營租賃負債 | | 97,421 | | | 93,675 | |
| 非流動融資租賃負債 | | 109,874 | | | 38,689 | |
| 非流動租賃負債總額 | | 207,295 | | | 132,364 | |
| 總計 | | $ | 237,595 | | | $ | 135,947 | |
_______
(1) 該等資產為房地產相關資產，包括土地、辦公室及實驗室空間。
(2) 扣除累計折舊。
(3) 該等資產為與MTC North及MTC South租賃有關的房地產資產。
(4) 計入綜合資產負債表之物業及設備（扣除累計折舊）。
(5) 計入綜合資產負債表中的其他流動負債。
2020年和2019年12月31日終了年度的租賃費構成如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 經營租賃成本 | | $ | 16,939 | | | $ | 17,015 | |
| 融資租賃成本： | | | | |
| **使用權資產攤銷、融資租賃 | | 1,011 | | | 309 | |
| 減少融資租賃負債的利息支出 | | 9,891 | | | 6,557 | |
| 融資租賃總成本 | | $ | 10,902 | | | $ | 6,866 | |
| 短期租賃成本 | | $ | 13,322 | | | $ | — | |
| 可變租賃成本 | | $ | 5,229 | | | $ | 4,399 | |
截至2018年12月31日止年度的租金支出總額為美元。19.1百萬美元。
截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，與我們租賃有關的補充現金流信息如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2020 | | 2019 |
| 為計量租賃負債所包括的金額支付的現金： | | | | |
| 經營性租賃使用的經營性現金流 | | $ | (15,089) | | | $ | (16,121) | |
| 用於融資租賃的營運現金流 | | (8,523) | | | (5,585) | |
| *融資租賃中使用的融資現金流 | | (7,519) | | | — | |
| | | | |
| 經營租賃非現金項目： | | | | |
| 通過租約修改和重估減少的使用權資產 | | 6,755 | | | 2,717 | |
| 以經營性租賃負債換取的使用權資產 | | 17,107 | | | 34,014 | |
| | | | |
| 融資租賃非現金項目： | | | | |
| 通過租約修改和重估獲得的使用權資產 | | 46,495 | | | — | |
| 計入融資租賃債務 | | 1,304 | | | 971 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
截至2020年12月31日的加權平均剩餘租賃期限和貼現率如下：
| | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2020 |
| 剩餘租期： | | |
| 經營租約 | | 11年份 |
| 融資租賃 | | 25年份 |
| 折扣率： | | |
| 經營租約 | | 10.3 | % |
| 融資租賃 | | 13.1 | % |
截至2020年12月31日，不可取消租賃協議下的未來最低租賃付款如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 財政年度 | | 經營租約(1) | | 融資租賃(1) | |
| 2021 | | $ | 15,492 | | | $ | 36,579 | | |
| 2022 | | 15,913 | | | 11,848 | | |
| 2023 | | 16,008 | | | 12,054 | | |
| 2024 | | 16,168 | | | 12,279 | | |
| 2025 | | 16,567 | | | 12,493 | | |
| 此後 | | 93,599 | | | 428,059 | | |
| 最低租賃付款總額 | | 173,747 | | | 513,312 | | |
| 減去利息或估算利息 | | (70,354) | | | (379,110) | | (2) |
| 租賃負債現值 | | $ | 103,393 | | | $ | 134,202 | | |
______
(1) 包括MTC North和MTC South租賃條款中的可選延期，總計$338.9未貼現的未來租賃付款。
(2) MTC南方的利息是根據估算利率計算的， 17.2%. MTC North利息基於增量借款利率 8.2%.
12. 承付款和或有事項
戰略協作
根據我們的戰略合作協議，我們致力於進行某些研究，開發和製造活動。作為我們與默克達成的PCV協議和PCV/SAV協議的一部分，我們承諾通過最初的2期臨牀試驗開展與PCV產品相關的某些研究、開發和生產活動，預算金額為$243.0於二零二零年及二零一九年十二月三十一日，本集團之總資產為人民幣100，000，000元（附註5）。
法律訴訟
我們目前不是任何實質性法律程序的一方。
賠償義務
在特拉華州法律允許的情況下，我們對我們的管理人員、董事和員工在管理人員或董事應我們的要求以此類身份服務期間發生的某些事件和事件進行賠償。賠償的期限為該官員或董事的終身。
我們在實驗室和辦公空間的租賃中有標準的賠償安排，要求我們賠償房東因我們租賃下的某些行為、違約、違規或不履行而導致的任何索賠、訴訟、法律程序或費用而造成的任何傷害、損失、事故或損害的責任。
我們在日常業務過程中與交易對手（通常為業務合作伙伴、承包商、臨牀研究中心和客户）簽訂協議，並根據協議訂立賠償條款。根據該等條文，我們一般會就違約方因我們的活動而蒙受或招致的損失向違約方作出彌償及使違約方免受損害。這些賠償條款一般在相關協議終止後繼續有效。根據這些賠償條款，我們可能需要支付的未來付款的最高潛在金額是無限的。
截至2020年12月31日和2019年，我們已經 不是沒有經歷過與這些賠償義務有關的任何損失，以及不是物質索賠仍未解決。我們預計不會有與這些賠償義務有關的重大索賠，因此得出結論，這些義務的公允價值可以忽略不計，以及不是建立了相關儲量。
採購承諾和採購訂單
2020年5月，我們與龍沙有限公司達成了一項為期10年的戰略合作協議，以使我們的新冠肺炎疫苗和其他Moderna產品在未來能夠進行更大規模的生產。這一協議反映在Moderna和龍沙於2020年9月4日簽署的全球長期協議中。根據協議條款，我們在龍沙在美國和瑞士的工廠建立了專門的製造車間，用於在這兩個地點生產mRNA-1273。本戰略合作協議項下的若干安排屬於租賃會計範圍(見附註11)。
我們在正常的業務過程中與原材料和製造服務的供應商和合同製造組織(CMO)以及臨牀前研究、臨牀試驗和其他商品或服務的供應商簽訂協議。截至2020年12月31日，我們擁有$659.5百萬與原材料和製造協議有關的不可取消採購承諾，包括龍沙協議，預計將支付到2021年。截至2020年12月31日，我們擁有27.0預計將在2024年之前支付的臨牀服務和其他商品和服務的不可取消購買承諾。這些金額代表我們的最低合同義務，包括終止費。
除了購買承諾外，我們還與第三方就各種服務達成協議，包括與臨牀運營、支持和合同製造相關的服務，對於這些服務，我們不能為了方便而在合同上終止，也不能避免未來對供應商的任何和所有義務。某些協議規定了終止權，但須支付終止費或清盤費用。根據此類協議，我們有合同義務向供應商支付某些款項，主要是補償他們在取消之前發生的無法收回的費用。截至2020年12月31日，我們收到了可取消的未結採購訂單，金額為896.9根據此類協議，我們為重要的臨牀操作、支持和合同製造總共提供了100萬美元。這些金額僅代表我們對在2020年12月31日有合同承諾支付的項目的估計，假設我們不會取消這些協議。根據此類協議，我們未來向供應商支付的實際金額可能與採購訂單金額不同。
專利技術許可
2017年6月26日，我們與CellSCRIPT，LLC及其附屬公司mRNA RiboTreateutics，Inc.簽訂了再許可協議，以再許可某些專利權。根據每項協議，我們需要支付某些許可費、年度維護費、未來淨銷售額的最低特許權使用費和里程碑付款，具體取決於特定產品的某些開發、監管和商業里程碑的實現情況。開發和監管里程碑付款，最高可達$1.51000萬美元用於治療和預防產品，最高可達300萬美元0.5用於診斷產品的100萬美元將被確認為在解決相關意外事件時獲得的資產的成本，並將根據截至確認之日的相關資產的性質進行資本化或支出。相反，商業里程碑付款，最高可達$24.0特許權使用費根據治療和預防產品許可產品的年淨銷售額計算，將作為相應銷售期間相關產品銷售的額外費用入賬。關於這些再許可協議，我們確認再許可授權費為$。22.02018年為3.6億美元，沒有額外的再許可授權費的義務。我們認出了$6.92020年與我們的產品銷售相關的專利使用費。
此外，我們還與第三方簽訂了其他許可內協議，要求我們為與協議相關的特定產品支付未來開發、監管和商業里程碑付款。截至2020年12月31日，這些里程碑的實現被認為是不可能的。
13. 可贖回可轉換優先股和普通股
2018年2月28日和2018年5月7日，董事會批准了對我們公司註冊證書的修正案，總共產生了775,000,000普通股及合共509,352,795分別核準的可贖回可轉換優先股股份。首次公開招股完成後，我們的法定股本包括1,600,000,000普通股，面值$0.0001每股，以及162,000,000優先股，面值$0.0001每股，所有優先股的股份都是未指定的。
2018年12月11日，我們完成了IPO，據此我們出售了26,275,993普通股，價格為$23.00每股。我們從首次公開招股收到的總淨收益為$563.02000萬美元，扣除承保折扣和佣金後的淨額33.2百萬美元，並提供費用為$8.1由我們支付的百萬美元。首次公開招股結束時，我們所有可贖回可轉換優先股的流通股均轉換為236,012,913普通股的股份。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們做到了不是I don‘我沒有發行或發行任何可轉換優先股。
2020年2月14日，我們出售26,315,790普通股，價格為$19.00通過公開發行股票每股。是次發行的總淨收益為$。477.7300萬美元，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後的淨額。此外，承銷商行使了購買額外3,947,368按公開發行價發行的普通股減去承銷折扣，淨收益增加$71.81000萬美元。
2020年5月21日，我們出售17,600,000普通股，價格為$76.00通過公開發行股票每股。是次發行的總淨收益為$。1.3030億美元，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後的淨額。
14. 基於股票的薪酬
股權計劃
2013年10月，我們通過了2013年股權激勵計劃(2013年激勵計劃)和2013年單位期權和獎勵計劃(2013期權計劃)，其中規定向我們的員工、高級管理人員、董事、顧問和外部顧問授予激勵單位、非合格單位期權以及限制性和非限制性單位獎勵。從歷史上看，我們還向任何計劃之外的創始人、高管、董事和顧問授予限制性股票。
2016年8月，我們通過了2016年股票期權和授予計劃(2016股權計劃)，取代了2013年的期權計劃和2013年的激勵計劃。2016年股權計劃，並規定向我們的員工、高管、董事、顧問和其他關鍵人員授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票、非限制性股票和限制性股票單位。
關於IPO，我們於2018年11月通過了2018年股票期權和激勵計劃(2018年股權計劃)。2018年股權計劃於緊接IPO生效日期的前一天生效，並取代了我們的2016年計劃。2018年股權計劃為我們的薪酬委員會提供了靈活性，可以使用各種基於股權的激勵獎勵作為薪酬工具來激勵我們的員工。我們最初已經預訂了13,000,000我們普通股的股份，用於根據2018年股權計劃發行獎勵。2018年股權計劃規定，根據該計劃保留和可供發行的股份數量將
自2019年1月1日起，每年1月1日自動增加4在緊接12月31日之前，我們的普通股已發行股票數量的百分比，或我們董事會薪酬和人才委員會確定的較少數量的股票。根據2018年股權計劃和2016年計劃，任何獎勵被沒收、取消、在行使或結算獎勵時被扣留以滿足行使價或預扣税款、由吾等在歸屬前重新收購、在未發行股票的情況下獲得、到期或以其他方式終止(行使除外)的普通股股份將被重新計入根據2018股權計劃可供發行的普通股股份中。
基於股票的獎勵的條款和條件由我們的董事會全權決定。我們頒發基於服務的獎勵，在規定的服務期限內授予，以及基於績效的獎勵，在達到規定的條件時授予。基於服務的獎勵通常授予四年制期間，與第一個25此類獎勵的歸屬百分比如下12個月指繼續受僱或服務的。剩餘的獎項歸屬於十二在接下來的12個季度內按季度分期付款。根據2016股權計劃授予的股票期權到期十年從授予之日起，行使價格必須至少等於授予日普通股的公平市場價值。
截至2020年12月31日，我們總共有。64.2根據我們的股權計劃為未來發行預留的百萬股，其中36.3為之前授予的股權獎勵預留了100萬股，以及27.9根據2018年股權計劃，可供未來授予的股票為100萬股。2016年股權計劃將不再授予額外獎勵，因為它已被2018年股權計劃取代。
選項
我們已通過2018年股權計劃和2016年股權計劃授予了一般期權。下表彙總了我們截至2020年12月31日和2019年12月31日的選項活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 數量： 選項 | | 加權 平均值 鍛鍊 單價 分享 | | 加權 平均值 格蘭特 約會集市 每項價值 分享 | | 加權的- 平均值 剩餘 合同 術語 | | 集料 固有的 價值 (1) (單位：萬人) |
| 截至2019年12月31日未償還 | | 45,536,915 | | | $ | 13.82 | | | $ | 7.35 | | | 7.2年份 | | $ | 286,310 | |
授與 | | 5,036,520 | | | 36.04 | | | 19.30 | | | | | |
已鍛鍊 | | (13,888,434) | | | 12.93 | | | 6.68 | | | | | |
取消/沒收 | | (2,627,468) | | | 18.14 | | | 10.56 | | | | | |
| 截至2020年12月31日未償還 | | 34,057,533 | | | 17.14 | | | 9.12 | | | 6.7年份 | | 2,976,235 | |
| 可於2020年12月31日行使 | | 17,461,374 | | | 10.99 | | | 5.67 | | | 5.4年份 | | 1,632,365 | |
| 預計將於2020年12月31日歸屬 | | 16,596,159 | | | 23.61 | | | 12.75 | | | 8.2年份 | | 1,343,870 | |
_______
(1)總內在價值是指標的期權的行權價格與截至2020年12月31日該貨幣中該等期權的普通股公允價值之間的差額。
行使期權的總內在價值為#美元。785.7百萬，$75.6百萬美元和美元5.3截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的三個年度分別為百萬美元。總內在價值是指期權持有人在期內行使股票期權時收到的行權價與賣出價之間的差額。由於行使股票期權而記錄的總對價約為美元。179.6在截至2020年12月31日的一年中，該公司的銷售額為100萬美元。
受限普通股單位
我們通過2018年股權計劃一般授予了限制性股票單位獎勵。下表總結了我們在截至2020年12月31日的一年中的限制性股票單位活動：
| | | | | | | | | | | |
| 單位數 | | 加權平均 授予日期價格 每單位 |
| 未償還，截至2019年12月31日未歸屬 | 1,177,249 | | | $ | 19.01 | |
已發佈 | 1,478,093 | | | 37.37 | |
既得 | (247,349) | | | 20.28 | |
取消/沒收 | (215,033) | | | 23.64 | |
| 未償還，於2020年12月31日未歸屬 | 2,192,960 | | | 30.85 | |
於截至2020年、2019年及2018年12月31日止年度內歸屬的限制性股票單位的公允價值總額為5.0百萬，$5.5百萬美元，以及零，分別為。
2018年員工購股計劃
2018年11月，我們通過了2018年員工購股計劃(ESPP)，並於2018年12月5日生效。ESPP最初保留並授權發行最多總計810,000向參與的員工出售普通股。我們會讓一或更多產品，包括一或更多的購買期，每年向我們的員工購買ESPP下的股份。提供的服務通常從六個月並將繼續六個月期間，稱為發售期間。根據ESPP出售股票的買入價將等於85股票在要約期的第一個營業日或者申購期的最後一個營業日的公允市值中較低者的百分比。員工一般有資格通過工資扣減額在1%至50他們薪酬的%，並且不能購買超過3,000在每一購買期內的普通股，或$25,000任何歷年的普通股價值。我們於2019年6月1日開始發行ESPP。有幾個251,752以加權平均價$出售的普通股27.97截至二零二零年十二月三十一日止年度的每股股東權益計劃。截至2020年12月31日。3.6根據ESPP，可供未來發行的股票為1.2億股。
計價與股權薪酬費用
根據我們的股票計劃授予的期權和根據我們的ESPP購買的股票的基於股票的薪酬是使用Black-Scholes期權定價模型確定的。用於估計截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的兩個年度授予的期權和ESPP的公允價值的加權平均假設如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 加權平均 |
| | 截至2011年12月31日的幾年， |
| | 2020 | | 2019 | | 2018 |
選項： | | | | | | |
**降低無風險利率 | | 0.83 | % | | 2.29 | % | | 2.76 | % |
**預期期限： | | 6.11年份 | | 6.07年份 | | 6.27年份 |
預期波幅 | | 58 | % | | 61 | % | | 63 | % |
預期股息 | | — | % | | — | % | | — | % |
每股加權平均公允價值 | | $ | 19.30 | | | $ | 11.35 | | | $ | 9.33 | |
| | | | | | |
| ESPP： | | | | | | |
無風險利率 | | 0.14 | % | | 1.95 | % | | * |
預期期限 | | 0.50年份 | | 0.50年份 | | * |
預期波動率 | | 54 | % | | 53 | % | | * |
預期股息 | | — | % | | — | % | | * |
加權平均每股公允價值 | | $ | 32.18 | | | $ | 5.98 | | | * |
_________
* - 不適用
基於股票的薪酬費用
下表呈列截至2020年、2019年及2018年12月31日止年度以股份為基礎的補償開支的組成部分及分類如下（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2019年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
選項 | $ | 77,748 | | | $ | 74,780 | | | $ | 63,288 | |
限制性普通股和單位 | 12,401 | | | 5,125 | | | 9,277 | |
員工購股計劃 | 2,872 | | | 1,217 | | | — | |
總計 | $ | 93,021 | | | $ | 81,122 | | | $ | 72,565 | |
研發 | $ | 56,155 | | | $ | 48,259 | | | $ | 37,659 | |
| 銷售、一般和行政 | 36,866 | | | 32,863 | | | 34,906 | |
總計 | $ | 93,021 | | | $ | 81,122 | | | $ | 72,565 | |
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度，我們確認的股票薪酬支出為9.61000萬，$9.8百萬美元和美元10.6分別與業績為基礎的獎勵有關，包括歸屬或開始取決於IPO的獎勵，對於這些獎勵而言，該業績基礎條件被認為是可能實現的。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度內，與非員工獎勵相關的股票薪酬支出並不重要。
截至2020年12月31日，226.8與授予的期權和限制性股票的非既得性股票補償相關的未確認補償成本總額的百萬美元。這一成本預計將在加權平均期內確認2.9截至2020年12月31日。
15. 員工福利計劃
我們通過Moderna 401(K)計劃(401(K)計劃)向符合條件的美國員工提供退休儲蓄選項，但受某些限制。根據《國税法》第401(K)節的規定，401(K)計劃允許對符合條件的員工進行遞延工資扣減。我們配得上50%至第一個6參與者貢獻的百分比。所有匹配的捐款將立即授予。401(K)計劃的匹配繳款總額為#美元。5.0百萬，$4.2百萬，$2.1截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的三個年度分別為百萬美元。
16. 所得税
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度所得税撥備(受益)前虧損包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
美國 | $ | (745,445) | | | $ | (508,595) | | | $ | (380,473) | |
外國 | 932 | | | (6,121) | | | (3,935) | |
| 扣除所得税準備金(受益)前的虧損 | $ | (744,513) | | | $ | (514,716) | | | $ | (384,408) | |
2020年、2019年和2018年12月31日終了年度的所得税準備金(受益)由以下部分組成(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
當前： | | | | | |
聯邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | (26) | |
狀態 | 32 | | | 505 | | | 352 | |
| 外國 | 2,519 | | | — | | | — | |
總電流 | 2,551 | | | 505 | | | 326 | |
延期： | | | | | |
聯邦制 | — | | | (1,200) | | | — | |
延期合計 | — | | | (1,200) | | | — | |
| 所得税準備金總額(受益於) | $ | 2,551 | | | $ | (695) | | | $ | 326 | |
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，美國法定所得税税率與我們的有效税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
按法定税率徵税 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
扣除聯邦福利後的州税 | 3.6 | % | | 7.9 | % | | 6.3 | % |
不可扣除項目 | (0.8) | % | | 1.6 | % | | — | % |
更改估值免税額 | (47.4) | % | | (33.0) | % | | (28.5) | % |
聯邦研究和開發信貸 | 3.8 | % | | 2.5 | % | | 1.5 | % |
國外税率差異 | 0.0 | % | | (0.2) | % | | (0.2) | % |
| 股票薪酬意外之財 | 19.8 | % | | — | % | | — | % |
其他 | (0.3) | % | | 0.2 | % | | (0.2) | % |
實際税率 | (0.3) | % | | 0.0 | % | | (0.1) | % |
截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們遞延納税資產和納税負債的重要組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2020 | | 2019 |
遞延税項資產： | | | |
營業淨虧損結轉 | $ | 587,211 | | | $ | 268,173 | |
基於股票的薪酬 | 33,089 | | | 43,978 | |
| 資本化的許可證、研發和啟動成本 | 13,985 | | | 19,891 | |
税收抵免結轉 | 99,024 | | | 77,222 | |
應計費用 | 26,962 | | | 7,377 | |
遞延收入 | 29,785 | | | 53,475 | |
經營租賃負債 | 22,313 | | | 26,571 | |
租賃融資義務 | 23,718 | | | 10,570 | |
| 資本化庫存 | 38,058 | | | — | |
其他 | — | | | 11 | |
遞延税項總資產總額 | 874,145 | | | 507,268 | |
減去：估值免税額 | (823,468) | | | (470,753) | |
遞延税項資產總額，扣除估值免税額 | 50,677 | | | 36,515 | |
遞延税項負債： | | | |
為使用權資產融資 | (11,539) | | | (2,612) | |
經營性使用權資產 | (20,349) | | | (24,944) | |
固定資產 | (18,276) | | | (8,959) | |
| 其他 | (513) | | | — | |
遞延税項負債總額 | (50,677) | | | (36,515) | |
遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | |
我們評估了影響我們的遞延税項資產變現的正面和負面證據，包括我們自成立以來每年重大虧損的歷史，並根據適用的會計準則，完全保留了遞延税項資產淨額。我們得出的結論是，截至2020年12月31日，我們的遞延税項淨資產不太可能實現。估值免税額增加#美元。352.7在截至2020年12月31日的年度內，主要由於淨營業虧損結轉、研發税收抵免和資本化庫存增加。
我們會定期重新評估遞延所得税資產的估值撥備，權衡正面和負面證據以評估遞延税項資產的可回收性。2020年，我們重新評估了估值津貼，並考慮了負面證據，包括我們截至2020年12月31日的三年的累計虧損，以及積極證據，包括我們最近對新冠肺炎疫苗的EUA。在評估了負面和正面證據後，我們得出結論，截至2020年12月31日，我們應該維持我們的淨營業虧損和其他遞延税項資產的估值撥備。估值津貼的發放以及發放的確切時間和金額仍受我們的盈利水平、收入增長、臨牀項目進展和對未來盈利能力的預期等因素的影響。受估值津貼限制的遞延税項資產餘額總額約為#美元874.1截至2020年12月31日，為2.5億美元。我們將繼續監測2021年及以後每個季度是否需要全額或部分估值免税額。
在2020年12月31日，我們大約有2.2610億美元1.70聯邦和州分別結轉10億美元的淨營業虧損，其中380.1百萬美元的聯邦政府和1.702030年，10億美元的國家虧損結轉開始到期。此外，$1.8810億美元的聯邦淨營業虧損將無限期結轉。截至2020年12月31日，我們還獲得了聯邦和州研發信貸結轉約$73.3百萬美元和美元26.1100萬，分別於2030年和2032年開始到期。截至2020年12月31日，我們還獲得了聯邦孤兒藥物和州投資税收抵免結轉約$2.0百萬美元和美元3.9其中100萬輛將分別於2039年和2021年開始到期。
2020年3月，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》(CARE法案)簽署成為法律。《CARE法》包括與企業所得税的幾個方面有關的規定。我們目前預計CARE法案不會對我們的所得税規定產生重大影響；但我們將繼續監測CARE法案與其運作有關的條款。
營業淨虧損(NOL)和税收抵免結轉的使用可能受到重大的年度限制，因為所有權變更限制以前已經發生，或未來可能發生，如1986年修訂的《國税法》第382節或第382節以及類似的國家規定和《國税法》的其他規定所規定的那樣。所有權變更可能會限制每年可分別用於抵消未來應税收入和税收的NOL和税收抵免結轉的金額。一般來説，根據第382節的定義，所有權變更是由於在三年內將公司股票中5%的股東的所有權總計增加50%以上的交易造成的。我們未來可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能不是我們所能控制的。
我們在各個州、地方和外國司法管轄區提交美國聯邦所得税申報單和所得税申報單。自我們註冊之日起的所有納税年度仍可接受我們所屬的主要税務管轄區(州和聯邦)的審查，因為過去幾年產生的結轉屬性如果已經或將在未來期間使用，仍可能在美國國税局(IRS)或其他當局審查後進行調整。我們目前沒有接受美國國税局或任何其他司法管轄區對任何納税年度的審查。
我們在我們的財務報表中確認，如果根據技術上的優點，税務狀況在審查後更有可能保持下去，那麼該狀況的影響。2020年12月31日和2019年12月31日終了年度未確認税收優惠的期初和期末金額對賬如下(單位：千)：
| | | | | |
| 截至2018年12月31日的餘額 | $ | 141 | |
由於之前的頭寸而減少 | — | |
因本年度税收狀況而增加 | — | |
| 截至2019年12月31日的餘額 | 141 | |
由於之前的頭寸而減少 | — | |
因本年度税收狀況而增加 | — | |
| 2020年12月31日的餘額 | $ | 141 | |
對於在正常業務過程中出現的項目，未確認的税收優惠可能在未來12個月內發生變化。我們預計未來12個月我們未確認的税收優惠不會發生重大變化，這將對我們的綜合經營業績產生不利影響。我們確認與不確定的税收狀況相關的利息和罰款(如果適用)是所得税費用的一個組成部分。
17. 每股淨虧損
普通股股東應佔每股淨虧損
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度普通股股東應佔基本和稀釋後每股淨虧損計算如下(以千為單位，不包括每股和每股數據)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
分子： | | | | | |
淨虧損 | $ | (747,064) | | | $ | (514,021) | | | $ | (384,734) | |
回購可贖回可轉換優先股時支付的溢價 | — | | | — | | | (4,127) | |
可贖回可轉換優先股的累計股息 | — | | | — | | | (12,996) | |
普通股股東應佔淨虧損 | $ | (747,064) | | | $ | (514,021) | | | $ | (401,857) | |
分母： | | | | | |
基本和稀釋後普通股股東應佔每股淨虧損的加權平均普通股 | 381,333,059 | | | 330,802,136 | | | 81,114,183 | |
普通股股東應佔每股基本虧損和稀釋後每股淨虧損 | $ | (1.96) | | | $ | (1.55) | | | $ | (4.95) | |
以下普通股等價物是根據截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的未償還金額提出的，不包括在所述時期普通股股東應佔稀釋後每股淨虧損的計算中，因為納入這些等價物將是反稀釋的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
股票期權 | 34,057,533 | | | 45,536,915 | | | 50,821,132 | |
限制性普通股 | — | | | — | | | 198,597 | |
受限普通股單位 | 2,192,960 | | | 1,177,249 | | | 458,715 | |
| 36,250,493 | | | 46,714,164 | | | 51,478,444 | |
18. 地理信息
地域收入
我們的業務是在一報告部分，主要側重於信使核糖核酸藥物的發現、開發和商業化。我們的首席執行官管理我們的運營，並在綜合基礎上評估我們的財務業績。除製造外，我們的大部分主要業務和決策職能都設在美國的公司總部。
按客户和協作合作伙伴的地理區域劃分的總收入如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 美國 | | $ | 764,529 | | | $ | 54,976 | | | $ | 89,075 | |
| 世界其他地區 | | 38,866 | | | 5,233 | | | 45,993 | |
| 總計 | | $ | 803,395 | | | $ | 60,209 | | | $ | 135,068 | |
截至2020年12月31日和2019年12月31日，我們的財產和設備(包括融資使用權資產)主要位於美國境內。
19. 後續事件
自2020年12月31日以來，我們已經與客户達成了幾項供應協議，以提供我們的新冠肺炎疫苗，最高可達125.11000萬劑，並收到了$的預付定金125.4萬, b以最初確認的數量為基礎，但可進行修改。
2021年2月18日，歐盟委員會通知我們，我們已成功投標提供150到2021年，我們的新冠肺炎疫苗將達到1000萬劑。此次招標取決於購買協議的執行情況，預計購買協議將在2021年2月25日到期的個別成員國的選擇退出期限之後不久生效。
2020年12月31日之後，我們根據現有協議與第三方合同製造機構就我們的新冠肺炎疫苗簽訂了額外的具有約束力的採購承諾。我們目前承諾的最低不可取消購買義務為#美元。314.8與這些協議相關的100萬美元，預計將支付到2021年。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2020年12月31日的披露控制和程序的有效性。1934年《證券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義的披露控制和程序是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。根據對截至2020年12月31日我們的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(該術語在《交易法》規則13a-15(F)中定義)，以提供關於我們財務報告的可靠性的合理保證，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。管理層評估了我們截至2020年12月31日的財務報告內部控制。管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》(2013框架)中建立的標準進行評估。根據該評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2020年12月31日起有效。
截至2020年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，其報告包含在本Form 10-K年度報告中。
財務報告內部控制的變化
於截至二零二零年十二月三十一日止三個月內，我們就存貨資本、產品銷售及衍生金融工具實施若干內部控制。在截至2020年12月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(根據《外匯法案》第13a-15(F)和15d-15(F)條的定義)沒有其他變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對財務報告內部控制產生重大影響。
控制措施有效性的內在限制
我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，相信我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制旨在為實現其目標提供合理保證，並在合理保證水平下有效。然而，我們的管理層並不期望我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制將防止所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮控制的好處相對於其成本。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證所有控制問題和舞弊事件都已被發現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策制定中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為一個簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或控制的管理優先，都可以規避控制。任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功地實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
獨立註冊會計師事務所報告
致Moderna的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據Moderna委員會發起組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013年框架)》中確立的準則(COSO準則)，對Moderna截至2020年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。我們認為，Moderna公司(本公司)根據首席運營官標準，截至2020年12月31日，在所有重大方面都對財務報告實施了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的綜合資產負債表，截至2020年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、全面虧損、可贖回可轉換優先股和股東權益以及現金流量，以及相關附註和我們於2021年2月26日發佈的報告，就此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
2021年2月26日
項目9B。其他信息
正如之前在2020年3月30日提交給美國證券交易委員會的最新8-K表格報告中所披露的這是於2020年3月29日，本公司首席醫療官Tal Zaks與本公司訂立一份行政人員留任協議(“Zaks留任協議”)，訂明Zaks博士至少於2021年9月30日(“留任日期”)前繼續擔任本公司首席醫療官的條款。ZAKS保留協議的細節包括在3月30日這是 8-K.
於2021年2月23日，本公司簽訂經修訂及重訂之行政人員留任協議(“經修訂ZAKS留任協議”)，修訂原來的ZAKS留任協議。根據修訂後的ZAKS保留協議，除了原協議已授予的利益外，如果本公司在2021年9月30日之前任命了繼任者首席醫療官，ZAKS博士將繼續擔任我們首席執行官的特別顧問，直至該日期，作為額外代價，ZAKS博士2020年限制性股票單位股權授予的按比例份額，相當於11,449股，將在保留日期之前不會被授予。
上述概述並不完整，其全文受修訂後的ZAKS保留協議的限制，該協議的副本作為附件10.17附於此，並通過引用併入本文。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的信息是通過參考我們將包含在與2021年股東年會有關的委託書中的信息而納入的，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在我們的財政年度結束後120天內向證券交易委員會提交該説明書。
項目11.高管薪酬
本項目所要求的信息是通過參考我們將包含在與2021年股東年會有關的委託書中的信息而納入的，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在我們的財政年度結束後120天內向證券交易委員會提交該説明書。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的信息是通過參考我們將包含在與2021年股東年會有關的委託書中的信息而納入的，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在我們的財政年度結束後120天內向證券交易委員會提交該説明書。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所要求的信息是通過參考我們將包含在與2021年股東年會有關的委託書中的信息而納入的，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在我們的財政年度結束後120天內向證券交易委員會提交該説明書。
項目14.主要會計費用和服務
本項目所要求的信息是通過參考我們將包含在與2021年股東年會有關的委託書中的信息而納入的，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在我們的財政年度結束後120天內向證券交易委員會提交該説明書。
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
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| 證物編號： | | 展品索引 |
| 3.1 | | 註冊人註冊證書的修訂和重訂。(3) |
| 3.2 | | 修訂及重訂註冊人附例。(3) |
| 4.1 | | 普通股證書樣本。(1) |
| 4.2 | | 註冊人及其某些股東於2018年5月7日在註冊人及其某些股東之間第二次修訂和重新簽署了投資者權利協議。(1) |
| 4.3* | | 股本説明 |
| 10.1# | | 經修訂的2016年股票期權和授予計劃及其授予協議的格式。(1) |
| 10.2# | | 2018年股票期權和激勵計劃及其獎勵協議的格式。(1) |
| 10.3# | | 註冊人與其每一位董事之間的賠償協議格式。(1) |
| 10.4† | | Moderna治療公司和默克夏普多美公司之間的主合作和許可協議，日期為2015年1月12日，經日期為2016年1月8日的第1號修正案、截至2016年6月28日的第2號修正案、截至2016年6月28日的第3號修正案和截至2016年6月28日的第4號修正案修訂。(1) |
| 10.5† | | 修訂和重新簽署了現代TX公司和默克·夏普·多姆公司之間的mRNA癌症疫苗合作和許可協議，日期為2018年4月17日。(1) |
| 10.6† | | 修改和重新簽署了現代TX，Inc.和阿斯利康AB之間的期權協議，日期為2018年6月15日。(1) |
| 10.7† | | 現代TX，Inc.與阿斯利康AB之間的服務和合作協議的修訂和重新簽署，日期為2018年6月15日。(1) |
| 10.8† | | 專利子許可協議，由現代TX，Inc.與Cellscript，LLC和mRNA RiboTreateutics，Inc.簽訂，日期為2017年6月26日(僅就某些條款而言)。(1) |
| 10.9 | | Moderna治療公司和Are-Tech Square，LLC之間的租賃協議，日期為2016年5月26日，經截至2016年8月31日的第1號修正案、截至2016年12月31日的第2號修正案修訂，
第3號修正案日期為2017年4月24日，第4號修正案日期為2018年4月13日。(1) |
| 10.10 | | 現代TX，Inc.和Are-Tech Square，LLC之間的租賃協議第五修正案，日期為2019年8月28日。(4) |
| 10.11 | | Moderna治療公司和Campanelli-Triate Norwood Upland，LLC之間的淨租賃，日期為2016年8月29日，經截至2017年4月10日的第1號修正案和截至2018年3月16日的第2號修正案修訂。(1) |
| 10.12# | | 修改並重新啟動了2018年11月4日修訂的執行離職計劃和參與信函格式。(1) |
| 10.13# | | 本公司與Stéphane Bancel之間的信件協議，日期為2018年6月13日，經日期為2018年11月4日的第1號修正案修訂。(1) |
| 10.14# | | 本公司與Stephen Hoge之間的信件協議，日期為2017年10月17日。(1) |
| 10.15# | | 本公司與Lorence Kim簽訂的高管留任和離職協議，日期為2020年5月5日。(7) |
| 10.16# | | 本公司與David·W·梅林之間的邀請函，日期為2020年6月3日。(8) |
| 10.17#* | | 修訂並重新簽署了公司與Tal Zak之間的高管保留協議，日期為2021年2月23日。 |
| 10.18# | | 高級管理人員現金獎勵獎金計劃。(1) |
| 10.19# | | 非員工董事薪酬政策。(5) |
| 10.20# | | 註冊人與其每一位高級職員之間的賠償協議格式。(1) |
| 10.21# | | 2018年員工購股計劃。(1) |
| 10.22# | | 非計劃限制性股票獎勵協議格式。(2) |
| 10.23# | | 非計劃非限制性股票期權協議格式。(2) |
| | | | | | | | |
| 10.24† | | 協議編號HHSO100201600029C，由本公司和生物醫學高級研究與發展局簽署，日期為2020年4月16日，於2020年5月24日、2020年6月16日、2020年7月25日、2020年8月31日和2020年9月15日修訂。(6) |
| 10.25† | | 全球長期協議，由現代TX公司、龍沙銷售有限公司和龍沙有限公司簽署，日期為2020年9月4日。(6) |
| 10.26† | | 授予合同號W911QY20C0100，由Moderna美國公司和美國國防部陸軍承包司令部簽署，日期為2020年8月9日，經2020年9月8日和2020年9月11日修訂。(6) |
| 10.27* | | 修正案編號：P00003授予合同號W911QY20C0100，由Moderna美國公司和美國國防部陸軍承包司令部簽署，日期為2020年12月11日。 |
| 21.1 | | 註冊人的子公司。 |
| 23.1 | | 獲得獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所的同意。 |
| 31.1 | | 根據依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)條和第15d-14(A)條頒發的首席執行官證書 |
| 31.2 | | 根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)條和第15d-14(A)條對首席財務官的認證 |
| 32.1+ | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條的認證 |
| 32.2+ | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條的認證 |
| 101.INS | | XBRL實例文檔 |
| 101.SCH | | XBRL分類擴展架構文檔 |
| 101.CAL | | XBRL分類擴展計算文檔 |
| 101.DEF | | XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
| 101.LAB | | XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
| 101.PRE | | XBRL分類擴展演示文稿鏈接文檔 |
| 104* | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101中包含的適用分類擴展信息 |
____________
| | | | | |
| * | 現提交本局。 |
| † | 美國證券交易委員會已對某些部分給予保密待遇。 |
| # | 指管理合同或任何補償計劃、合同或安排。 |
+
| 本協議附件32.1和32.2中提供的證明被視為與本年度報告的10-K表格一起提供，不會被視為根據修訂後的1934年證券交易法第18節的目的而被視為“已存檔”。除非註冊人通過引用明確地將其納入，否則此類證明不會被視為通過引用被納入1933年證券法(修訂本)或1934年證券法(修訂本)下的任何文件。 |
| (1) | 通過參考2018年11月9日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊説明書(文件編號333-228300)合併。 |
| (2) | 通過參考2018年11月28日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊説明書(文件編號333-228300)合併。 |
| (3) | 通過參考2018年12月14日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告(文件編號001-38753)併入。 |
| (4) | 參考2019年11月6日提交給美國證券交易委員會的Form 10-Q季度報告(文件編號001-38753)合併。 |
| (5) | 通過參考2020年5月7日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告(文件編號001-38753)併入。 |
| (6) | 參考2020年8月6日提交給美國證券交易委員會的Form 10-Q季度報告(文件編號001-38753)合併。 |
| (7) | 參考2019年5月9日提交給美國證券交易委員會的Form 10-Q季度報告(文件編號001-38753)合併。 |
| (8) | 參考2020年10月30日提交給美國證券交易委員會的Form 10-Q季度報告(文件編號001-38753)合併。 |
項目16.表格10-K摘要
不適用。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
| | | Moderna公司 |
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| 日期： | | 發信人： | /S/史黛芬銀行 |
| 2021年2月26日 | | | |
| | | 斯特凡納銀行 |
| | | 董事首席執行官兼首席執行官 |
| | | |
授權書和簽名
簽署如下的每名個人在此組成並任命斯特凡·班塞爾和David·梅林為該人的真實和合法的事實受權人和代理人，以該人的名義、職位和代理，以任何和所有身份，簽署和提交本10-K表格年度報告的任何和所有修正案，以及表格10-K的所有證物和所有相關文件，美國證券交易委員會授予每名上述實際受權人和代理人完全權力和授權，以在該場所內和周圍進行每一項必要和必要的行為和事情，並完全按照該人可能或可以親自進行的所有意圖和目的進行，特此批准和確認任何上述實際受權人和代理人或他們中任何一人的任何替代品或替代品可以合法地進行或導致憑藉本條例進行的所有行為和事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員代表註冊人在指定日期以註冊人身份簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| /S/史黛芬銀行 | | 董事首席執行官兼首席執行官(首席行政主任) | | 2021年2月26日 |
| 斯特凡納銀行 | | |
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| /s/ David Meline | | 首席財務官 (首席財務官和首席會計官) | | 2021年2月26日 |
| 大衞·梅林 | | |
| | | | |
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| 努巴爾灣Afeyan博士 | | 董事長兼董事 | | 2021年2月26日 |
| 努巴爾灣Afeyan博士 | | |
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| /s/Stephen Berenson | | 董事 | | 2021年2月26日 |
| 斯蒂芬·貝倫森 | | |
| | | | |
| /s/ Sandra Horning，醫學博士 | | 董事 | | 2021年2月26日 |
| Sandra Horning醫學博士 | | |
| | | | |
| Robert Langer，Sc.D. | | 董事 | | 2021年2月26日 |
| 羅伯特·蘭格，理學博士 | | |
| | | | |
| Francois Nader，醫學博士 | | 董事 | | 2021年2月26日 |
| Francois Nader醫學博士 | | |
| | | | |
| 保羅·薩根 | | 董事 | | 2021年2月26日 |
| 保羅·薩根 | | |
| | | | |
| 伊麗莎白·塔利特 | | 董事 | | 2021年2月26日 |
| 伊麗莎白·塔利特 | | |
| | | | |
