附錄 99.1 Wave 生命科學公司演講 2024 年 1 月 8 日
前瞻性陳述本文件包含前瞻性 陳述。本文件中除歷史事實陳述以外的所有陳述，包括有關可能或假設的未來經營業績、臨牀前和臨牀研究、業務戰略、研究和 發展計劃、合作和夥伴關係、監管活動及其時間、競爭地位、潛在增長機會、所得用途和競爭影響的陳述，均為前瞻性陳述。這些陳述 涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些因素可能導致Wave Life Sciences Ltd.（“公司”）的實際業績、業績或成就與前瞻性陳述所表達或暗示的任何未來業績、 業績或成就存在重大差異。在某些情況下，您可以通過諸如 “可能”、“將”、“應該”、“期望”、 “計劃”、“目標”、“預測”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、 “潛在” 或 “繼續” 或這些術語的否定詞語來識別前瞻性陳述或其他類似的表達方式。本演示文稿中的前瞻性陳述只是預測。公司這些前瞻性陳述主要基於其當前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，該公司認為這些預期和預測可能會影響公司的業務、財務狀況和經營業績。這些前瞻性陳述僅代表截至本演講日期 ，受許多風險、不確定性和假設的影響，包括公司10-K表格中的風險因素和向美國證券交易委員會提交的其他文件中列出的風險、不確定性和假設，其中一些無法預測或量化， 其中一些是公司無法控制的。公司前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際業績可能與 前瞻性陳述中的預測存在重大差異。此外，公司在充滿活力的行業和經濟中運營。新的風險因素和不確定性可能會不時出現，管理層無法預測 公司可能面臨的所有風險因素和不確定性。除非適用法律要求，否則公司不計劃公開更新或修改此處包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化還是 其他原因。2
建立一家領先的 RNA 藥物公司預計即將到來的里程碑 DMD（剪接）、HD（沉默）和 AATD（RNA 編輯）臨牀項目正在推進 • 來自 INHBE 項目 RestoraAtion 臨牀項目、肥胖 (siRNA)、肌肉保持、減脂、2024 年 AATD 的 WVE-006 改善了 代謝概況 • 選擇肥胖症臨牀多模式藥物發現和開發候選平臺 INHBE 2024 年第 3 季度並於 2025 年提交 CTA 具有一流寡核苷酸化學成分的 RNA 編輯領導者 • 數據來自 FORWARD-53 臨牀2024 年第三季度針對 DMD 試用 WVE-N531 內部藥品生產規範；強大而廣泛的知識產權組合 • 數據來自第二季度戰略合作的 SELECT-HD HD HD 臨牀試驗，旨在擴大和推進 2024 年產品線，資本充足，現金流進入2025年第四季度* 3 *現金跑道不包括葛蘭素史克和武田合作下的潛在未來里程碑或選擇性加入付款 WVE-003
將一流的化學與新生物學和遺傳學見解相結合：新的高影響力藥物的機會 • 為新模式獲取新的內源性酶一流的解鎖（RNA 編輯）經過驗證的新管線新生物化學項目 • 開闢新的靶點，包括 流行病 4
Wave的多功能RNA藥物平臺非常適合利用罕見和常見疾病的新 遺傳見解訪問英國生物庫並構建專有的機器學習模型以生成獨特的遺傳見解 5 Claussnitzer 等《自然》（2020）577、179；King 等人。PLoS Genet (2019) 15，e1008489
強大的 RNA 藥物管線包括一流的 RNA 編輯 項目患者羣體項目發現臨牀前權利（美國和歐洲）RNA 編輯 WVE-006 葛蘭素史克獨家 RestoraAtion 臨牀項目 200K SERPINA1 (AATD) 全球許可多個未公開的 100% 全球 >20K（多個）更正多個未公開的 100% 全球>3M（多個）上調沉默：siRNA INHBE（肥胖和其他 100% 全球 4700 萬種代謝障礙）) SPLICING WVE-N531 100% 全球 2.3K FORWARD-53 試驗（第 2 階段）Exon 53 (DMD) 其他外顯子 (DMD) 100% 全球高達 18K 的沉默：ANTISENSE 25K Manifest (SNP3) WVE-003 SELECT-HD 試驗（1b/2a 階段）武田 50:50 選項 mHTT（HD）60K 預清單（SNP3）編輯上調 6 AATD：α-1 抗胰蛋白酶缺乏症；DMD： 杜興氏肌肉萎縮症；HD：亨廷頓氏病
與葛蘭素史克進行戰略合作開發具有變革性的 RNA 藥物 最大限度地提高全球進步至多八項合作擴大 Wave 與 GSK 合作的潛力亮點 AATD 項目 WVE-006 的預付款 Wave 預付高達 5.05 億美元 三家全資持有高達 28 億美元 • 其他研究額外里程碑和合作計劃資金以及葛蘭素史克分級特許權使用費的分級特許權使用費淨銷售額（淨銷售額 3 人同意）• 2 年可能高達 33 億美元里程碑 ✓ ✓ ✓ 2000萬美元里程碑推進INHBE的工作是Wave首次通過多目標全資計劃實現的•利用葛蘭素史克的個人劑量涵蓋了多個 ，這些模式源於葛蘭素史克在2023年第四季度RNA合作和基因組學編輯以外的遺傳學專業知識，包括siRNA 7 1。2023年1月收到的1.2億美元現金和5000萬美元的股權投資，2.WVE-006 和項目的啟動、開發、啟動和 商業化里程碑在最初的 4 年研究期（8 個葛蘭素史克合作項目）中取得了進展，3.葛蘭素史克有資格從Wave最新亮點中獲得分級特許權使用費和商業里程碑
WVE-006（RNA 編輯）AATD 8
WVE-006：旨在校正突變體 SERPINA1 轉錄本，以解決 AATD WVE-006 的 肝臟和肺部表現 WVE-006 實現 AATD 治療關鍵目標的 ADAR 編輯方法：1) 恢復循環，2) 減少 Z-AAT 蛋白 3) 保留 M-AAT 肝臟中的功能野生型 M-AAT 聚集 生理調節 SERPINA1 Z 等位基因 mRNA 編碼具有突變的 Z-AAT E342K 蛋白 Z-AAT WVE-006 (galnNA) AC 偶聯的 AimeR) I (G) RNA 校正取代 M-AAT 到達肺部，將 M-AAT 分泌成突變體 Z-AAT 蛋白，保護免受 蛋白酶血流野生型 M-AAT 蛋白編輯 SERPINA1 mRNA 使美國和歐洲的野生型 M-AAT 蛋白產生 200,000 名 pi*zz 患者 9 AAT：α-1 抗胰蛋白酶 Strnad 等人，2020 年 N Engl J Med 382:1443-55；Blanco 等人，2017 年 Int J Chron Obstrt Pulmon Dis 12:561-69；Remih 等人，2021 年 Curr Opr。In Pharmacol 59:149-56。
AATD 中的 WVE-006：同類首創 RNA 編輯臨牀候選藥物 具有潛在的綜合方法，可同時解決 AATD 肺部和肝臟表現的 AAT 蛋白增高證實已恢復 NSG-PIZ 小鼠野生型 M-AAT 蛋白 WVE-006 治療可產生血清 AAT 血清中性粒細胞彈性酶蛋白水平在 NSG-PIZ 小鼠蛋白異構體中性粒細胞彈性酶蛋白水平高達 30 uM NSG-PIZ 小鼠的抑制活性（第 13 周）2000 PBS 1800 WVE-006 1600 WVE-006（空載劑量）1400 1200 ✓✓✓~7倍 1000 增加 800 600 11μM 400 200 0 周 ~ 50% 的編輯支持恢復 MZ 表型 10 AATD：α-1 抗胰蛋白酶缺乏症；M-AAT 蛋白：野生型 AAT 蛋白；WVE-006 在 7 周齡的 NSG-PIZ 小鼠（每組 n=5）中皮下給藥 （每組 n=5）；負荷劑量：第 0 天為 3 x 10 mg/kg。左：第 13 周（最後一次給藥後 1 周）採集的肝臟活檢和通過 Sanger 測序量化的 SERPINA1 編輯；右：由 ELISA 量化的血清 AAT 蛋白總蛋白 ；統計數據：雙向方差分析（土耳其）0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 血清 AAT 蛋白（ug/ml）（平均值，s.e.m）
WVE-006 可減輕小葉炎症和 PAS-D 球體大小，防止 增加肝細胞更新纖維化 → 肝硬化 → 肝細胞癌功能增益肝表型小葉炎症有絲分裂 PAS-D 陽性小球大小（NSG piZ 小鼠，第 13 周）（NSG piZ 小鼠，第 13 周）（NSG piZ 小鼠，第 13 周）（NSG piZ 小鼠，第 13 周）ns ✱✱✱✱ ns ✱✱✱✱ 5 40 ns ✱✱✱ 25 ✱✱✱✱ ✱ 4 20 30 3 15 20 2 10 10 5 1 0 0 0 周 0 周 13 11 左（小葉發炎） 和中部（有絲分裂）：顯示炎症等級或有絲分裂分數的散點圖。每個圓圈代表一隻小鼠，（平均值 ± SEM）；右（PAS-D 球體大小）：測量了 5 個小鼠中每個 40 個最大的小球。每個圓圈代表一個 單個 PAS-D 小球，（平均值 ± SEM）。基線：第 0 周（7 周大）；治療第 13 周（20 周）；統計數據：Kruskal-Wallis 其次是鄧恩的測試基線 PBS WVE-006 基線 PBS WVE-006 基線 PBS WVE-006 分數（0-4）有絲分裂 數字/10 MPF + 平均 PAS-D 球體直徑（μm）
Aimer 導向的編輯僅對小鼠 RNA 編輯具有高度特異性 在 SERPINA1 轉錄本 SERPINA1 C 0% PBS（PiZ 突變位點）T 100% C 48.2% AATD AiMer T 51.8% 編輯位點（PiZ 突變）SERPINA1 轉錄本 12 劑量 3x10 mg/kg（第 0、2、4 天）上未觀察到旁觀者編輯帶有 AATD AiMer 的 SC (SA1 — 4)。肝活檢第 7 天。RNA-seq 用於量化靶向 SERPINA1 編輯，量化映射到整個小鼠基因組的脱靶編輯讀數；繪製的圓圈表示 LOD>3 (N=4) 的位點，顯示 SERPINA1 編輯位點覆蓋範圍
Restoraation-2 的機制證明數據預計將於 2024 年提供 劑量和劑量頻率 R Res estto oRa RaA AT Tiio on n--1: H Health Healthy by V 志願者志願者恢復-2: AATD 患者 SAD → MAD 隊列劑量 E 最多 7 劑量 D 高劑量 C 中劑量 B 低劑量 對整個隊列的血清 AAT 進行多次 評估劑量 A 研究的關鍵目標劑量安全性和耐受性正在進行藥代動力學血清 M-AAT 水平 13 HV：健康志願者；SAD：單一上升劑量；MAD：多升序劑量
Aimers RNA 編輯能力 14
Aimer 可靶向的 “Edit-Verse” 是龐大的 基因疾病網絡 • Edit-verse 是可編輯的基因疾病世界，包括上調 1 • >13,000 個基因，很有可能通過 A-to-G 編輯進行轉錄調節 • 模型 的開發正在進行中，以擴大獲得更多蛋白質編碼基因的渠道並擴展 Edit-verse • AIMERs 預計將能夠靶向約 50% 轉錄組的 15 1（分數 >第 95 個 p 位數）
在恢復蛋白質功能之外創新 ADAR 的應用 恢復或糾正上調錶達以增加內源性蛋白質活性蛋白質功能減弱基因表達 mRNA mRNA 衰變級聯獨特的 RNA 基序 “調高” 基因表達 • 使用 Aimers WVE-006 (Galnac-Aimer) 編輯 mRNA AATD 修改 g-to-A 驅動突變 單一編輯的鹼基會永久破壞基序穩定 mRNA 產量增加蛋白質產量 16
多個 RNA 編輯機會可在 WVE-006 之外建立高價值的研發管道 有可能將任何靶標組合推進到臨牀前開發肝臟（Galnac-Aimers）肝外（AIMERS）靶標 A 靶標 X 靶標 E 目標 F 目標 G 方法上調上調校正 上調校正組織肝臟肝臟肝臟腎臟肺部治療代謝性腎臟罕見腎臟稀有腎臟估計患者（美國）還有大約 90M ~3M ~170K ~17K ~85K ~5K（歐洲）• Edit-verse 內容豐富且仍在擴展 •推進一系列未公開目標的工作，這些目標涉及未得到滿足的高需求領域，包括罕見和流行病 17
INHBE 計劃（siRNA 沉默）肥胖和其他代謝性疾病 18
Wave 的 PRISM 平臺有可能實現一流的 siRNA • 前所未有的 Ago2 負荷可提高單一皮下劑量 Ago2 負載 Ago2 負載 HSD17B13 mRNA（肝臟、轉基因小鼠）（肝臟、轉基因小鼠）（肝臟、轉基因小鼠）（肝臟、轉基因小鼠）（肝臟、轉基因小鼠）5 125 Wk 2 Wk 7 Wk 14 Wk 7 Wk 14 Wk k 2 Wk 7 Wk 14 4 20 100 3 2 15 75 1 11 .0 1 50 10 25 * 0.5 * 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0.0 0 0 時間（周）PBS 參考波 siRNA 參考波 siRNA 參考波 siRNA siRNA 沉默是 之一在與葛蘭素史克 19 的戰略研究合作中，多種波浪模式正在取得進展（左、中、右）：表達人類 HSD17B13 轉基因的小鼠經過 siRNA（3 mg/kg）或 PBS、肝臟 mRNA、導鏈濃度、Ago2 負荷量量化處理。統計數據：帶事後測試的雙向方差分析 * P
在臨牀遺傳學的推動下，Wave 的第一個 RNAi 項目解決了 肥胖領域未得到滿足的高需求 INHBE 計劃 (galNAC siRNA) 是 Wave 首個由葛蘭素史克合作推出的全資項目 GLP-1 受體激動劑有幾種 INHBE 沉默預計將誘發脂肪減輕的侷限性，而 保持肌肉質量 • 用於抑制 INHBE 基因的 siRNA 預計將概述 1 × Lead 導致的減肥肌肉質量消耗 INHBE 功能喪失 1,2,3 (LoF) 雜合子人類攜帶者的健康代謝特徵， 包括：4 × 抑制一般獎勵系統 4 ✓ 腰臀比降低 ✓ 血清降低 × 與耐受性差有關，下降68％-3 ✓ 2 型甘油三酯在 1 年後降低 糖尿病和冠狀動脈的優勢比 ✓ 高密度脂蛋白 × 停止治療會導致體重快速恢復超過 25% 的疾病 • INHBE 主要表達於肝臟和基因產物 4（激活素 E）作用於脂肪組織中的受體 Wave 的 INHBE siRNA 計劃可以解決這些問題 • 降低 INHBE mRNA 或阻斷其受體限制，和/或協同作用GLP-1s促進脂肪燃燒（脂肪分解）並減少脂肪 5,6 積累（肥胖） 在有望恢復和維持健康代謝狀況的患者中，INHBE 減少 ≥ 50% 20 1.Sargeant 等人。2019 Endocrinol Metab（首爾）34 (3): 247-262；2.主要療法索賠 1.2022年 Nat Commun。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-32398-7; 2.2022年 Nat Commun。分析，2023年7月；3.Müller 等人。2019 年《分子代謝》30：72-130。https://doi.org/10.1038/s41467-022-31757-8；3。PLOS ONE 2018。 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194798; 4.亞當，RC. 等Proc Natl Acad Sci USA. 2023, 120 (32): e2309967120. 5.Yogosawa 等人。2013 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3526038/ 6.Zhao 等人 2023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36626233/
使用galnac-siRNA在體內實現的INHBE沉默導致下半身 體重和內臟脂肪的顯著減少 INHBE mRNA 沉默 INHBE 沉默導致 INHBE 沉默導致體重降低 16%，與 5 周內控制內臟脂肪相比， 體內臨牀前研究的結果與英國生物庫的人體數據一致功能喪失攜帶者 21 HFD：高脂飲食。統計數據：雙面 Welch's T Test **** P
INHBE 有望在 2024 年第三季度成為肥胖症候選藥物；CTA 預計將在 2025 年產生更多結果下一代 siRNA 化學強效而持久的靶向敲除應用於 INHBE 項目 ✓ 強效且高度特異的 INHBE 領先者 125 PBS 已確定了 100 個基準第一代 siRNA ✓ galNAC 偶聯用於靶向輸送至 75 個下一代 siRNA 肝臟 * 50 * ✓ 不經常給藥的可能性下一代 25 * * siRNA 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Day Wave 的下一代 Galnac-siRNA 展現了 一流的潛力 22 Foster，DJ。等。Mol Ther. 2018, 26 (3), 708.B6 小鼠服用 PBS 或 0.5 mg/kg 的 siRNA（皮下）。基準：統計數據：混合雙向方差分析，然後進行事後測試，比較 siRNA 與每天下一代 siRNA 源自線性混合效應模型 * P
Wave 的平臺化學可實現 siRNA 肝外輸送 • 化學影響-引入中性骨幹-PN 的獨特結構特徵，特別是胍的獨特結構特徵-增加親脂性-立體化學 • 肝外遞送 PN-滴定 siRNA 親脂性可調 pnS（PN 變體）-保持高 Ago2 負荷和細胞內運輸-滴定血漿蛋白結合——遞送改變，效力增強並且在各種組織中的耐久性 PN 可以使用合理的設計來調整 siRNA 的肝外輸送， 包括放置，修改數量和 PN 變體 23
單劑量的下一代 siRNA 可提供廣泛、強效和耐久的 中樞神經系統靶標參與度強勁的靶向參與可大幅減少大腦中的應用蛋白下一代 siRNA wk8 下一代 siRNA wk16 區域 125 100 PBS 75 50 25 在為期 16 周的小鼠體內研究，在 24 PBS（虛線）或 100 μg 的小鼠體內持續降低應用程序 siRNA 管理的 ICV（n=7）。RNA PD 的聚合酶鏈反應檢測，App 到 Hprt mRNA 的相對摺疊變化歸一化為 PBS 的百分比；統計數據：三方差分析隨後是邦費羅尼調整後的事後測試，比較條件與 PBS（未顯示數據），P 所有組織的下一代 siRNA 在兩個時間點均明顯低於 PBS
與已發佈的最先進的Wave（APP — Cortex）Alnylam（APP — Cortex）Nat Biotechnol 40、1500—1508（2022年）單劑量 100 μg ICV 125 Knockdown 的單劑量 120 μg Knockdown 給藥後 50 25 0 Cortex 下一代 siRNA wk8 下一代 siRNA wk16 wk8 下一代 siRNA wk16 125 125 25 PBS（虛線）或 100 μg 的應用程序 siRNA 給藥 ICV（n=7）。RNA PD 的聚合酶鏈反應檢測，App 到 Hprt mRNA 的相對摺疊變化標準化為 PBS 的百分比；統計數據：三方差分析，然後是 100 100 Bonferroni 調整後的事後測試，比較條件與 PBS（未顯示數據），P 所有組織的下一代 siRNA 在兩個時間點均明顯低於 PBS
WVE-N531（拼接）杜興氏肌肉萎縮症 26
杜興氏肌營養不良症 • 肌營養不良蛋白基因 的基因突變可防止疾病狀態恢復狀態肌營養不良蛋白的產生，肌營養不良蛋白是健康肌肉功能突變體前 mRNA 突變體前 mRNA 的關鍵功能失調剪接外顯子跳過寡核苷酸成分 • 每5,000名新生兒 男孩中約有1例影響 50 51 53 55 50 51 53 54 55；每年大約 20,000 例新發病例 Skip 全世界 — 大約 8-10% 的受體易受外顯子 53 50 51 53 54 55 50 51 54 55 跳過 mRNA 閲讀框架中斷恢復 mRNA • Dystrophin 蛋白已建立以美國食品和藥物管理局作為替代終點有理由預測 1 翻譯已停止翻譯繼續對男孩有益，加速批准了 DMD • 在批准的療法中顯示的最低 量上增加功能性肌營養不良蛋白的表達量預計將為患有 DMD 的男孩帶來更大的益處未產生任何肌營養不良蛋白肌營養不良蛋白 27 1 Vyondys: www.fda.gov; viltepso; www.fda.gov；Exondys；www.fda.gov；Amondys： www.fda.gov
在 dKO 臨牀前模型中延長存活期支持 Wave 的 PN 修飾外顯子跳躍療法在研究終止時存活率 100% 恢復到野生型水平 300 dKO：PBS 200 野生型 dKO：PS/PO/PN 100 0 0 20 40 60 80 100 120 刺激 頻率 (Hz) 野生型 dKO：PBS 200 野生型 dKO：PS/PO/PN 100 0 20 40 60 80 100 120 刺激 頻率 (Hz) 野生型 dKO：PBS dKO (PS/PO/PN) 寡核苷酸) PS/PO/PN 150 mg/kg 每週 PS/PO/PN 75 mg/kg 每兩週 PS/PO 150 mg/kg 每週 PBS 注意：未經治療、年齡匹配的 mdx 小鼠在研究終止時存活率為 100% [未顯示]PN 化學 改善 dKO 小鼠的功能和存活率 28 Kandasamy 等人，2022年；doi：10.1093/nar/gkac018 dKO：雙擊除 2 特異力 (Nm)
臨牀前數據支持將 WVE-N531 推向臨牀開發 WVE-N531：在 2023 年 5 月 16 日至 20 日舉行的 NHP 第 29 屆 ASGCT 年會上，體外心臟和隔膜中高達 WVE-N531 的肌營養素恢復達到高濃度 71%
來自 WVE-N531 第 A 部分的臨牀數據：每隔一週給藥三劑後外顯子跳躍和肌肉 濃度高 WVE-N531 對肌細胞幹細胞的吸收 suvodirsen WVE-N531 平均肌肉 0.7 µg/g 42 µg/g 濃度平均外顯子無法檢測到 53% 在 WVE-N531 中跳過半衰期 18 小時 25 天 血漿肌原幹細胞攝取 3 劑量 10 mg/kg 22 周劑量 5 mg/kg 每隔一次一週對潛在肌肉再生很重要 30 WVE-N531 數據於 2023 年 3 月 22 日在肌肉萎縮症協會臨牀與科學 會議上公佈；WVE-N在最後一次給藥後約 2 周收集了 531 次活檢（3 次每兩週劑量 10 mg/kg）42 µg/g = 6.1 µM；Suvodirsen 活檢於第 22 周收集了最後一劑量（每週劑量 5 mg/kg）；半衰期，如 PK 分析所示； suvodirsen：已停產的第一代非 PN 化學化合物；右：利用原位雜交進行 WVE-N531 和 PAX7 免疫的雙重染色幹細胞的化學。Suvodirsen N= 8；WVE-N531 N=3 個小夥子
FORWARD-53 的劑量正在進行中，這可能是 WVE-N531 在 DMD（Exon 53）篩查中的註冊性 2 期臨牀試驗，每隔一週 IV 給藥安全隨訪 • 24 周後的活檢 • 功能性 • 48 周評估治療後的活檢 • 功能評估 • 功能評估 • FORWARD-53 的設計：二期，開放標籤，每隔一週 10 mg/kg • 終點：肌萎縮蛋白（供電量大於正常值的 5%），安全耐受性/耐受性、藥代動力學、數字和功能評估（包括 NSAA 等）• 用於評估的肌肉活檢肌營養素表達 • 已完成註冊並正在給藥中，預計將在2024年第三季度公佈為期24周的肌營養不良蛋白表達數據 31 IV：靜脈注射；NSAA：北極星門診 評估
Wave 有可能解決高達 40% 的 DMD 人羣外顯子跳過 和肌營養不良蛋白恢復體外顯子跳過 DMD 羣體 1.1 µM 2.5 µM 2.5 µM 3.3 µM 5 µM 5 µM 100 100 100 10 µM 10 µM WVE-N531 Exon 53 不適合跳過 50 50 8-10% Exon 51 17% 11-13% 0 0 0 Ex51 Ex51 模擬 Ex52 Ex52 模擬 Ex44 Ex44 模擬 SSO-1 SSO-2 SSO-1 SSO-2 SSO-1 SSO-2 6% 外顯子 44 蛋白質修復 1.1 µM 2.5 µM 150 4% 3.3 µM 150 4% 3.3 µM 5 µM Exon 52 100 10 µM 10 µM 10 µM 8% 100 100 Exon 45 44% 50 50 其他外顯子 0 0 0 Ex51 Ex51 模擬 Ex52Ex52 模擬 Ex44 Ex44 模擬 SSO-1 SSO-2 SSO-1 SSO-2 SSO-1 SSO-2 Exon 51 Exon 52 Exon 44 32 左：Aartsma-Rus 等人 2009 Hum Mutat 30、293。% 肌營養素相對於 WT% Exon 51 跳過 Rel 佔總量 DMD% 肌營養素相對於 WT% Exon 52 跳過 Rel to Toal DMD% Mystrophin 相對於 WT% Exon 44 跳過 Rel 到 Total DMD
WVE-003（反義沉默）亨廷頓氏病 33
mHTT 毒性作用會導致神經變性；wthTT 功能喪失 也可能導致亨廷頓舞蹈症健康個體亨廷頓氏病 (HD) • 野生型 HTT (wThTT) 對正常神經元功能至關重要 • HTT 基因 wthTT 中擴展 CAG 三重體重複會導致突變體 亨廷頓蛋白 (mHTT) 的產生 • HD 是一種單基因常染色體蛋白顯性亨廷頓氏病遺傳病；完全滲透並影響整個大腦 • 以認知能力下降、精神疾病和舞蹈症為特徵的致命疾病 ~ 50% wthTT 壓力 mHTT +wthTT • 美國有 30,000 名亨廷頓舞蹈症患者及以上 wthTT 功能喪失超過 200,000 人面臨患亨廷頓舞蹈症突觸功能障礙的風險 | 健康的中樞神經系統功能細胞死亡 | 神經變性 34
WVE-003 (SNP3) 在臨牀前模型中顯示出 mHTT 的選擇性、強效和持久還原 BACHD 小鼠模型 Striatum 體外周選擇性地降低 12 個 HD iPSC 神經元的耐久紋狀體 mHTT mRNA 在大腦皮層的類似結果 *** ************************************ Weeks panBS 泛沉默 WVE-003 參考化合物參考化合物 NHP 研究顯示深部腦區域的 WVE-003 組織暴露水平很高，武田在 2023 年第四季度支付了 700 萬美元的里程碑式付款 35 來自 ND50036 iPSC-WVE-003衍生的中等多刺神經元。HTT 擊倒總量由 qPCR 量化並歸一化為 HPRT1。寡核苷酸或 PBS [在第 1、3、5 天通過套管注射 100 μg ICV]交付給 BACHD 轉基因。平均值 ± SD (n=8，*P
WVE-003：在 SELECT-HD 臨牀研究單劑量隊列的合併分析中觀察到的 平均腦脊液 mHTT 降低 HD 和保存 wthTT 的同類首創等位基因選擇性候選物 wthTT 蛋白水平 mHTT 蛋白水平安慰劑 WVE-003（30 和 60 mg mHTT 蛋白降低：合併*）與安慰劑相比 wthTT 單劑量 WVE-003 單劑量 WVE-003 數據來自 30 mg 多劑量隊列並延長隨訪時間，以及所有單劑量數據，預計 2024 年第二季度 36 mHTT：突變亨廷頓蛋白；wthTT：野生型 亨廷頓蛋白 *考慮到 2 個單劑量隊列之間沒有明顯的劑量反應；數據截止日期：2022年8月29日 mHTT 減少
預計即將到來的里程碑 37
Wave 有望實現顯著而持續的增長 AATD WVE-006 INHBE 肥胖和其他代謝性疾病 HD WVE-003 臨牀候選藥物 SNP3 預計在 2024 年第三季度；2025 年 CTA DMD Add'l Aimer 項目 WVE-N531 add'l SNP Exon 53 Add'l Exon 2024 年的臨牀數據和 INHBE 候選藥物的進展解鎖 治療美國和歐洲超過 5000 萬患者的潛力 38 注：氣泡大小示意圖佔美國潛在市場的總份額（假設可尋址患者份額為100％）
2024 年及以後的預期里程碑 WVE-006 (AATD) 2024 年：提供來自 RestoraAtion clinical 的 機制證明數據 AATD INHBE 項目（肥胖）2024 年第三季度最先進 RNA 編輯候選藥物和項目可能的最佳方法：選擇受臨牀遺傳學驅動的 INHBE 臨牀候選藥物，2024 年第三季度可能是 ：提交臨牀試驗申請 (CTA) 下一代肥胖療法 WVE-N531 (DMD)：交付可能是 24 周註冊肌營養不良蛋白潛在的同類最佳方法，表達量最高的來自 FORWARD-53 外顯子跳過報告了 WVE-003（HD）2024 年第二季度：提供來自 30 mg 多劑量隊列的數據，延長同類首創的 mHTT 降低、WHTT-sparing 隨訪以及所有單劑量數據方法 2024 年潛在大量現金流入來自葛蘭素史克和武田 39 AATD 的合作里程碑：α-1 抗胰蛋白酶缺乏症；DMD：杜興氏肌肉萎縮症；HD：亨廷頓氏病；mHTT：突變亨廷頓蛋白；wthTT：野生型亨廷頓蛋白
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