依據第424(B)(3)條提交
註冊號碼333-274931

招股説明書

埃斯特雷拉·伊姆諾菲爾瑪公司

3,829,338股普通股
最多7,036,726股普通股

最多2,215,000股可在行使認股權證時發行的普通股

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本招股説明書涉及由Tradeup Acquisition Corp.、特拉華州一家公司(“UPTD”)、Estrella Biophma，Inc.(以下簡稱“Tradeup Acquisition Corp.”)、特拉華州一家公司(“UPTD”)、Estrella Biophma，Inc.和Tradeup Acquisition Corp.(“UPTD”)之間不時發行或可能根據下文所述的與完成該等協議和合並計劃(日期為2022年9月30日)相關的交易而不時發行的若干普通股(“普通股”)的要約、出售和回售。一家特拉華州公司(“埃斯特雷拉運營公司”)和UPTD的全資子公司Tradeup Merge Sub，Inc.(“合併子公司”)。根據合併協議，合併子公司與埃斯特雷拉運營公司合併，並併入埃斯特雷拉運營公司，UPTD更名為埃斯特雷拉免疫公司(“業務合併”)。業務合併於2023年9月29日(“結束日”)完成(“結束”)。

本招股説明書涉及不時發售及回售合共3,829,338股普通股，包括(A)若干投資者於2021年7月19日(“首次公開發售日期”)根據日期為2021年7月19日的認購協議(“私募協議”)，以每股私募股份10.00美元的價格購買的312,500股普通股(“私募股份”)；(B)1,107,500股普通股(“方正股份”)，該等普通股最初連同UPTD首次公開發售而發行予初始股東，其後由本招股説明書所載若干出售股東收購，收購價約為每股創始股份0.001美元或每股創始股份0.022美元，詳情見下一段及本招股説明書其他部分，及。(C)根據與豐豐有限公司、一間薩摩亞有限公司(“豐盛有限公司”)及聯和世界有限公司各自訂立的認購協議(“認購協議”)已發行或將會發行的股份。在人民Republic of China股份有限公司註冊成立的公司(“聯和天下”，連同豐豐股份有限公司、“認購人”，以及本招股説明書“出售股東”一欄所列各實體及個人，為“出售股東”)。根據每份認購協議，作為與業務合併結束同時交付的5,000,000美元的代價，每位認購人(A)在緊接業務合併前獲發行500,000股普通股；及(B)將於完成交易日期起計30天內獲發行704,819股普通股。認購協議進一步規定，出售股東可在2023年9月29日之後24個月或有基礎上獲得額外普通股，但須遵守本招股説明書中更詳細描述的某些條件和調整。目前，我們沒有登記根據該等或有條款可能向認購人發行的任何普通股。

在本招股説明書“出售股東”一欄所列表格中，六名被確認為錨定投資者的出售股東以每股0.001美元的名義代價收購了總計240,000股方正股票。其他出售方正股票的股東以每股0.022美元的價格收購了總計867,500股方正股票。這兩個價格都大大低於我們的公眾股東在UPTD首次公開募股時為我們的普通股支付的每股10.00美元，或者他們在售後市場收購我們的普通股所支付的購買價格。2023年12月14日，我們的普通股在納斯達克資本市場以每股1.25美元的價格收盤。如果以每股0.001美元的價格出售總計240,000股方正股票的股東以這個價格出售任何一股方正股票，他們將實現每股1.249美元的利潤，如果他們每人出售所有方正股票，總利潤為299,760美元。如果以每股0.022美元的價格出售總計867,500股方正股票的股東以這個價格出售任何一股方正股票，他們將實現每股1.228美元的利潤，如果他們每人出售所有方正股票，總利潤為1,065,290美元。然而，如果我們的公眾股東在UPTD IPO中以每股10.00美元的價格購買我們的普通股，如果他們以這個價格出售他們的股票，他們將實現每股8.75美元的損失，而我們的公共股東如果在售後市場購買我們的普通股，將不會實現類似於出售創始人股票的股東的利潤，如果他們以這個價格出售他們的股票，他們可能根本沒有任何利潤。因此，持有方正股票的出售股東可能會有動機在我們的公眾股東面前出售他們的股票，這可能會導致我們的股價下跌。

本招股説明書亦關乎吾等可能不時向White Lion Capital，LLC(“White Lion”)發行最多7,036,726股普通股的潛在要約及出售事宜，根據日期為2023年4月20日的普通股購買協議(經於2023年4月26日UPTD及White Lion修訂的普通股購買協議(“普通股購買協議”)修訂後的協議，白獅已承諾由吾等全權酌情向吾等購買最多5,000,000美元的新發行普通股(該等股份，股權線股份“)及(Ii)指根據普通股購買協議，吾等可根據納斯達克(”交易所上限“)適用規則向White Lion發行或出售的普通股最高股數，而無需吾等過半數股東批准。7,036,726股代表了截至業務合併結束日埃斯特雷拉公司普通股流通股的19.99%，這是我們可以根據普通股購買協議發行的普通股的最大數量，而無需股東的批准。

本招股説明書亦涉及吾等發售及出售最多2,215,000股可於行使2,215,000股可贖回認股權證(可按每股11.50美元價格行使)後發行的普通股(“認股權證”)。然而，在2023年12月14日，我們普通股在納斯達克資本市場上的最後銷售價格為每股1.25美元。這意味着搜查證

目前已用完資金，權證持有人沒有動力行使這些資金。因此，除非我們普通股的市場價格大幅高於認股權證的行使價，否則認股權證持有人很可能不會行使其認股權證。與行使認股權證有關的現金收益取決於股票價格和行使的認股權證數量。如果權證持有人不行使權證，我們將不會從權證中獲得任何額外收益。

本招股説明書登記轉售的股份約佔截止日期我們總流通股的37.2%。這些股票的出售或可供出售可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響，並可能削弱我們通過未來出售證券籌集資金的能力。此外，與業務合併相關的467,122股UPTD普通股被贖回，導致我們的普通股公開流通股減少，交易量減少。因此，我們普通股的市場價格可能會更加波動，而在公開市場上出售本招股説明書登記轉售的大量股票可能會導致我們普通股的市場價格下跌。此外，由於總共持有240,000股方正股票的出售股東以每股0.001美元的收購價收購了這些股票，以及總共持有867,500股方正股票的出售股東以每股0.022美元的收購價收購了這些股票，他們可能有動機在我們的公眾股東之前出售他們的股票，因為即使我們的普通股的市場價格遠遠低於每股10美元的首次公開募股價格，他們也將實現可觀的利潤。例如，2023年12月14日，我們的普通股在納斯達克資本市場以每股1.25美元的價格收盤。如果以每股0.001美元的價格出售總計240,000股方正股票的股東以這個價格出售任何一股方正股票，他們將實現每股1.249美元的利潤，如果他們每人出售所有方正股票，總利潤為299,760美元。如果以每股0.022美元的價格出售總計867,500股方正股票的股東以這個價格出售任何一股方正股票，他們將實現每股1.228美元的利潤，如果他們每人出售所有方正股票，總利潤為1,065,290美元。然而，我們的公眾股東在UPTD首次公開募股中以每股10.00美元的價格購買了我們的普通股，在這個價格下將實現每股8.75美元的虧損。這樣的出售可能會給我們普通股的市場價格帶來額外的下行壓力，並可能導致我們的股價下跌。

我們將承擔與普通股登記有關的所有成本、開支和費用，不會從出售普通股中獲得任何收益。White Lion是經修訂的1933年證券法(“證券法”)第2(A)(11)節所指的承銷商，參與分銷證券的任何經紀交易商或代理人也將是證券法第2(A)(11)條所指的承銷商，他們出售證券的任何利潤以及他們收到的任何折扣、佣金或優惠將根據證券法承銷折扣和佣金。白獅公司可按現行市場價格或協議價格，公開或通過私下交易，出售或分配在此登記的普通股的全部或部分股份。我們將承擔與這類普通股登記相關的所有成本、費用和費用，包括與遵守國家證券或“藍天”法律有關的費用。任何出售的時間和金額均由白獅全權決定。不能保證出售股票的股東將出售本招股説明書中所提供的任何或全部證券。

我們在標題為“分配計劃”的章節中提供了更多關於出售股東和白獅公司如何出售普通股股份的信息。

埃斯特雷拉的普通股和認股權證在納斯達克資本市場(“納斯達克”)上交易，代碼分別為“ESLA”和“ESLAW”。2023年12月14日，我們普通股的收盤價為每股1.25美元。

根據聯邦證券法的定義，我們是一家“新興成長型公司”，因此，我們選擇遵守某些減少的上市公司報告要求。

我們是納斯達克資本市場公司治理規則意義上的“受控公司”。尤里卡治療公司是我們的控股股東。截至本次發售時，尤里卡治療公司持有該公司約72%的已發行普通股和約72%的總投票權。見“埃斯特雷拉控股公司的管理”一節。

投資我們的普通股具有高度的投機性和高度的風險。見第7頁開始的“風險因素”。

美國證券交易委員會和任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有確定本招股説明書是否屬實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

本招股書日期為2023年12月28日。

目錄表

你應該只依賴本招股説明書中包含的信息。我們沒有授權任何其他人向您提供與本招股説明書所載信息不同或不同於本招股説明書中包含的信息。如果有人向你提供了不同或不一致的信息，你不應該依賴它。我們不會在任何不允許要約或出售的司法管轄區出售這些證券。您應假設本招股説明書中的信息僅在本招股説明書封面上的日期是準確的。自那以來，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了變化。

在本招股説明書中，我們依賴並參考有關本行業的信息和統計數據。我們從公開的信息中獲得了統計、市場和其他行業數據和預測。雖然我們認為統計數據、市場數據等行業數據和預測是可靠的，但我們並沒有獨立核實數據。

關於業務合併的介紹性説明

於2023年9月29日(“結束日”及該日期，“結束日”)，吾等根據日期為2022年9月30日(經不時修訂的“合併協議”)的特定協議及合併計劃完成業務合併，由Tradeup Acquisition Corp.、特拉華州的一間公司(UPTD)、特拉華州的Tradeup Merge Sub Inc.及UPTD的全資附屬公司Tradeup Merge Sub Inc.(“合併子公司”)及特拉華州的一家公司(“埃斯特雷拉營運公司”)完成業務合併，根據該等協議及計劃，合併子公司與埃斯特雷拉合併並併入埃斯特雷拉，埃斯特雷拉作為UPTD的全資子公司繼續經營(統稱為“業務合併”)。從結束時起，UPTD更名為“ESTRELA INPERPHMA，INC”。

於交易完成前，吾等與White Lion Capital，LLC(“White Lion”)訂立日期為2023年4月20日的若干普通股購買協議(“White Lion”)，該協議經日期為2023年4月26日的普通股購買協議(“普通股購買協議”)修訂後修訂，根據該協議，White Lion已承諾按吾等酌情決定權向吾等購買(I)新發行普通股總收購價5,000,000美元及(Ii)交易所上限(定義見此)中較少者，受普通股購買協議(“股權認購額度”)規定的條款及條件所規限。考慮到White Lion的承諾，根據A系列優先股購買協議，在緊接交易完成前向White Lion發行了總計250,000股A系列優先股，根據該協議，Estrella Operating發行了250,000股Estrella Operating的A系列優先股，包括緊接交易前的承諾費。此外，白獅在交易結束前以50萬美元現金購買了50萬股A系列優先股。向白獅發行的750,000股A系列優先股自動轉換為750,000股埃斯特雷拉運營普通股，然後根據收盤時已發行的埃斯特雷拉運營普通股總股數確定的交換比例轉換為普通股。

於2023年9月14日，UPTD與若干投資者(“認購人”)訂立若干認購協議，日期為2023年9月14日，由UPTD與若干投資者(“認購人”)訂立(統稱為“認購協議”)，根據認購協議(其中包括)，UPTD將按協議所載條款及條件向認購人發行及出售合共1,000,000股普通股。在交易結束後30天內，每位投資者還將有權獲得704,819股。在收盤後24個月後的5個交易日內(“24個月日”)，如果股票在24個月日(“24個月日”)前15個交易日的成交量加權平均價(“VWAP”)低於8.30美元，然後，每名投資者將有權獲得等於24個月日期VWAP後的8.30減去(B)的股份數量乘以(II)減去(A)投資者在24個月日期持有的股份數量減去(B)投資者在成交後獲得的股份數量除以10.00。我們在本招股説明書中將這種機制稱為“24個月重置”。

此外，就在交易結束前，埃斯特雷拉運營公司完成了與六家無關第三方投資者的股權融資交易，總收益為925萬美元(其中730,000美元包括在業務合併完成時交付給埃斯特雷拉的信託賬户中的資金，否則將作為與UPTD首次公開募股相關的遞延承銷費支付給美國老虎證券公司)，並通過向無關第三方發行30天無擔保本票籌集了30萬美元，年利率為12%。截止日期，埃斯特雷拉還與其控股股東尤里卡治療公司簽訂了一項鎖定協議，按照合併協議中規定的條款，鎖定尤里卡持有的埃斯特雷拉普通股的全部股份。

上述協議的描述並不完整，並受適用協議全文的制約和限制，這些協議的副本作為本招股説明書的一部分作為證物提交給註冊説明書，並通過引用併入本文。有關上述交易和協議的更多信息，請參閲題為“未經審計的形式簡明綜合財務信息”、“某些關係和關聯方交易”、“證券説明”和“符合未來出售資格的證券”的章節。

關於這份招股説明書

本招股説明書是我們向美國證券交易委員會提交的S-1表格註冊説明書的一部分，該註冊説明書使用的是“擱置”註冊流程。通過使用擱置登記聲明，出售股東可以在本招股説明書所述的一次或多次發行中不時出售最多3,829,338股埃斯特雷拉普通股(“轉售股份”)。我們亦可不時根據普通股購買協議向White Lion發行最多7,036,726股普通股，White Lion可不時以一項或多項發售方式出售該等普通股。我們亦可不時發售及出售在行使認股權證時可發行的最多2,215,000股普通股。我們將不會從出售股東出售轉售股份中獲得任何收益。吾等可能因向White Lion出售我們的普通股股份而從White Lion收取收益，吾等可酌情在本招股説明書日期後根據普通股購買協議不時選擇作出該等收益。假設以每股11.50美元的行使價悉數行使所有該等認股權證，吾等可從行使未償還認股權證中收取合共約25,472,500美元。然而，11.50美元的行使價格明顯高於我們普通股在2023年12月14日的收盤價每股1.25美元，而且不能保證認股權證持有人將選擇行使任何認股權證。

吾等亦可提交招股説明書補充文件或對註冊説明書作出生效後的修訂，而本招股説明書是招股説明書的一部分，可能包含與該等招股有關的重要資料。招股説明書補充或生效後的修訂可以根據情況增加、更新或更改本招股説明書中有關該發行的信息。如果本招股説明書中的信息與適用的招股説明書補充或生效後修訂有任何不一致之處，您應以招股説明書補充或生效後修訂為準。在購買任何轉售股份之前，您應仔細閲讀本招股説明書和任何適用的招股説明書補充和/或生效後的修訂，以及“在哪裏可以找到更多信息”一節中描述的其他信息。

吾等或出售股東均未授權任何人向閣下提供任何資料或作出任何陳述，但本招股章程及由吾等或代表吾等編制或向閣下提交的任何招股章程補充及/或生效後修訂(視何者適用而定)所載的資料或陳述除外。我們和出售股票的股東對其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性不承擔任何責任，也不能提供任何保證。我們和出售股東不會在任何不允許要約或出售的司法管轄區提出出售轉售股份的要約。閣下應假設本招股章程及任何招股章程補充及/或生效後修訂(視何者適用而定)所載資料僅於各封面上的日期屬準確。自這些日期以來，我們的業務、前景、財務狀況或經營結果可能發生了變化。本招股説明書包含，任何招股説明書補充或生效後的修訂可能包含基於獨立行業出版物和其他公開信息的市場數據和行業統計和預測。儘管我們相信這些來源是可靠的，但我們不保證這些信息的準確性或完整性，我們也沒有獨立核實這些信息。此外，本招股説明書及任何招股説明書補充及/或生效後修訂(視何者適用而定)中可能包含的市場及行業數據及預測，可能涉及估計、假設及其他風險及不確定因素，並可能因各種因素而有所變動，包括本招股説明書“風險因素”及任何招股説明書補充及/或生效後修訂(視何者適用而定)。因此，投資者不應過度依賴這些信息。

市場、排名和其他行業數據

本文件中包含的某些信息涉及或基於從第三方來源獲得的研究、出版物、調查和其他數據以及埃斯特雷拉自己的內部估計和研究。雖然我們相信這些第三方消息來源截至本招股説明書之日是可靠的，但我們尚未獨立核實本招股説明書中包含的市場和行業數據或其中所依賴的基本假設。最後，雖然我們相信我們自己的內部研究是可靠的，但此類研究尚未得到任何獨立來源的證實。這些估計涉及風險和不確定因素，可能會根據各種因素而發生變化，包括本招股説明書中“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中討論的因素。

商標

本招股説明書包含對屬於其他實體的商標、商號和服務標誌的引用。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標、商號和服務標誌可能不帶®或TM符號，但此類引用並不意味着適用許可人不會根據適用法律最大程度地主張其對這些商標和商號的權利。我們不打算使用或展示其他公司的商標、商標或服務標誌，以暗示與任何其他公司的關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。

常用術語

除非在本招股説明書中另有説明，否則術語“公司”、“我們”、“我們”或“我們”是指特拉華州的埃斯特雷拉免疫公司。此外，在本文檔中：

•        “經修訂的憲章”是指埃斯特雷拉公司的第二份經修訂和重新簽署的公司註冊證書。

•        “董事會”是指埃斯特雷拉公司的董事會。

•        “企業合併”是指合併協議所規定的合併。

•        “公司註冊證書”是指埃斯特雷拉於2023年9月29日修訂後的、重新修訂的公司註冊證書。

•        “關閉”意味着企業合併的完善。

•        “結案日”是指企業合併完成之日，即2023年9月29日。

•        “聯合贊助商”指UPTD贊助商和Tradeup，Inc.

•        “税法”係指經修訂的1986年國內税法。

•        “收盤價”是指每股10.00美元。

•        “普通股”是指普通股，埃斯特雷拉每股面值0.0001美元。

•        “生效時間”是指企業合併生效的時間。

•        “埃斯特雷拉經營”是指埃斯特雷拉生物製藥公司，它是特拉華州的一家公司，也是埃斯特雷拉的全資子公司。

•        “埃斯特雷拉”是指特拉華州的埃斯特雷拉免疫公司。

•        《證券交易法》是指1934年修訂的《證券交易法》。

•        “方正股份”是指以每股0.022美元的價格出售給UPTD初始股東的普通股，隨後由某些出售股東以每股0.001美元或每股0.022美元的價格收購，如本招股説明書“出售股東”下的表格所述。

•        “公認會計原則”是指美利堅合眾國普遍接受的會計原則。

•        “獎勵計劃”是指埃斯特雷拉免疫公司2023年獎勵計劃。

•        “IPO”是指UPTD於2021年7月19日完成的400萬單位的首次公開募股，包括2021年7月21日為支付超額配售選擇權而額外出售的43萬單位。

•        “美國國税局”指美國國税局。

•        《會議》係指UPTD股東特別會議，於美國東部時間2023年7月31日上午10時召開。

•        “合併協議”是指截至2022年9月30日，由UPTD、合併子公司和埃斯特雷拉運營公司之間達成的某些合併協議。

•        “Merge Sub”是指Tradeup Merge Sub，Inc.，Inc.，Tradeup Merge Sub，Inc.是特拉華州的一家公司，是UPTD的全資子公司。

•        “最低現金條件”是指UPTD在結算時可從信託賬户和PIPE投資(在贖回和支付所有費用後)獲得的現金總額應等於或超過20,000,000美元。

•        “公共股東”是指公共普通股的持有者。

•        “公開普通股”是指在首次公開募股中作為單位的一部分出售的普通股，無論是在首次公開募股時購買的，還是之後在公開市場上購買的。

•        “公開認股權證”是指在IPO中作為單位的一部分出售的權證，無論它們是在IPO中購買的，還是此後在公開市場上購買的。

•        “非公開股份”是指以每股10.00美元的價格發行給Tradeup Inc.的總計312,200股普通股。和Tradeup收購保薦人LLC在2021年7月19日和2021年7月21日IPO結束的同時進行私募。

•        “私募認股權證”是指為完成IPO而以私募方式向保薦人發行的319,000份認股權證。

•        “代表”指美國老虎證券公司，EF Hutton，Benchmark Investments，LLC(以前稱為Kingswood Capital Markets，Benchmark Investments，Inc.)以及UPTD首次公開募股的承銷商代表R.F.拉弗蒂保險公司。

•        “美國證券交易委員會”是指美國證券交易委員會。

•        “證券法”係指經修訂的1933年頒佈的證券法。

•        “信託賬户”是指由VStock維護的UPTD信託賬户。

•        “單位”是指UPTD的單位，每個單位由一股普通股和一份可贖回認股權證的一半組成。

•        “UPTD贊助商”是指Tradeup收購贊助商LLC，一個附屬於UPTD某些董事和官員的實體。

•        “UPTD認股權證”或“認股權證”是指私募認股權證和公開認股權證，其持有人有權以每股11.50美元的價格購買一股普通股。

•        “VStock”是指VStock Transfer，LLC，UPTD的轉讓代理。

有關前瞻性陳述的警示説明

本招股説明書包含符合證券法第27A節和1934年修訂後的證券交易法第21E節的含義的前瞻性陳述，包括有關業務合併的預期利益以及埃斯特雷拉的財務狀況、經營業績、收益前景和前景的陳述。前瞻性陳述出現在本招股説明書的許多地方，包括但不限於“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”和“業務”。此外，任何提及未來事件或情況的預測、預測或其他特徵，包括任何基本假設的陳述，均為前瞻性陳述。前瞻性陳述通常由諸如“計劃”、“相信”、“預期”、“預期”、“打算”、“展望”、“估計”、“預測”、“項目”、“繼續”、“可能”、“可能”、“預測”、“應該”、“將會”和其他類似的詞語和表達來識別，但沒有這些話並不意味着一份聲明不具有前瞻性。這些前瞻性陳述涉及許多風險、不確定性或其他假設，這些風險、不確定性或其他假設可能導致實際結果或表現與這些前瞻性陳述明示或暗示的大不相同。

這些風險和不確定因素包括但不限於“風險因素”中描述的那些因素，在UPTD提交給美國證券交易委員會的公開文件中討論和確定的那些因素，以及以下因素：

•        埃斯特雷拉的預計財務信息、預期增長率和市場機會；

•        維持普通股在納斯達克上市的能力；

•        埃斯特雷拉的公開證券的潛在流動性和交易；

•        埃斯特雷拉未來籌集資金的能力；

•        埃斯特雷拉在留住或招聘高級管理人員、關鍵員工或董事方面的成功或所需的變動；

•        廣泛的政府監管的潛在影響；

•        埃斯特雷拉未來的財務業績和資本要求；

•        供應鏈中斷的影響；

•        高通貨膨脹率和高利率；

•        2022年俄羅斯入侵烏克蘭的影響；

•        流行病的影響，包括對臨牀前研究和未來可能進行的臨牀試驗的影響；以及

•        與埃斯特雷拉的業務、運營和財務業績有關的因素，包括：

•        埃斯特雷拉作為獨立公司運營的能力；

•        埃斯特雷拉目前和未來候選產品的研發活動、臨牀前研究或臨牀試驗的啟動、成本、時間、進度和結果；

•        埃斯特雷拉推進對EB103的研究及其與CF33-CD19t結合使用的能力；

•        埃斯特雷拉識別、開發和商業化候選產品的能力；

•        埃斯特雷拉將其當前和潛在的未來候選產品推進併成功完成臨牀前研究和臨牀試驗的能力；

•        埃斯特雷拉或尤里卡獲得和維持監管部門對埃斯特雷拉當前和潛在未來候選產品的批准的能力，以及已批准候選產品標籤上的任何相關限制、限制和/或警告；

•        埃斯特雷拉為其業務獲得資金的能力；

•        埃斯特雷拉和尤里卡獲得、維護和加強對其技術和候選產品的知識產權保護的能力；

•        埃斯特雷拉成功地將其當前和任何潛在的未來候選產品商業化的能力；

•        埃斯特雷拉目前和任何潛在的未來候選產品的市場接受率和程度；

•        美國和國際司法管轄區的監管動態；

•        埃斯特雷拉和尤里卡吸引和留住關鍵科學和管理人員的能力；

•        埃斯特雷拉有效管理其業務增長的能力；

•        埃斯特雷拉有能力維持其目前的許可證和與尤里卡的合同安排；

•        潛在的責任訴訟和處罰，涉及埃斯特雷拉許可或獲得的技術、候選產品以及當前和未來與第三方的關係；

•        Estrella繼續與第三方供應商和製造商簽訂合同的能力，以及他們在這些安排下充分履行職責的能力;以及

•        埃斯特雷拉與現有競爭對手和新的市場進入者有效競爭的能力。

如果這些風險或不確定性中的一個或多個成為現實，或者Estrella管理層所做的任何假設被證明是不正確的，實際結果可能會與這些前瞻性陳述中預測的結果在重大方面有所不同。

除適用法律或法規要求的範圍外，Estrella沒有義務更新這些前瞻性陳述，以反映本招股説明書日期後的事件或情況，或反映意外事件的發生。

風險因素

閣下應仔細審閲及考慮下列風險因素及本招股説明書所載的其他資料，包括未經審核的簡明中期綜合財務報表、經審核的財務報表及附註，以及在有關遠期的“注意事項”一節所述的事項。-看起來聲明，在評估對埃斯特雷拉普通股的投資時。以下風險因素適用於埃斯特雷拉運營公司和埃斯特雷拉公司的業務和運營。這些風險因素中描述的一個或多個事件或情況的發生，單獨或與其他事件或情況一起發生，可能會對實現業務合併的預期效益的能力產生不利影響，並可能對埃斯特雷拉的業務、現金流、財務狀況和運營結果產生不利影響。我們可能面臨更多的風險和不確定因素，這些風險和不確定因素目前還不為我們所知，或者我們目前認為這些風險和不確定因素不重要，這些風險和不確定因素也可能損害我們的業務、現金流、財務狀況和經營結果。

與股權認購額度和出售股東出售股份有關的風險

無法預測根據普通股購買協議我們將出售給White Lion的普通股的實際數量(如果有)或出售該等股票所產生的實際毛收入。

於二零二三年四月十四日，吾等訂立普通股購買協議，根據該協議，白獅已承諾在符合普通股購買協議所載若干限制及條件的情況下，購買最多(I)新發行普通股總購買價50,000,000美元及(Ii)交易所上限中較少者。

在滿足某些習慣條件的情況下，埃斯特雷拉向白獅出售股份的權利於2023年7月11日開始，並延長至2024年12月31日。在該期限內，在符合普通股購買協議的條款和條件的情況下，當埃斯特雷拉行使其出售股份的權利時，埃斯特雷拉應通知White Lion。

根據普通股購買協議，我們通常有權控制向White Lion出售我們的普通股股份的任何時間和金額。根據普通股購買協議向White Lion出售我們的普通股股份(如有)將取決於市場狀況和我們將決定的其他因素。我們可能最終決定將根據普通股購買協議可供我們出售給White Lion的全部、部分或全部普通股出售給White Lion。

由於白獅為根據普通股購買協議選擇出售給白獅的普通股支付的每股普通股收購價(如果有)將根據我們根據普通股購買協議選擇向白獅出售普通股時我們普通股的市場價格波動，因此我們無法預測，截至本招股説明書日期，在任何此類出售之前，我們將根據普通股購買協議向白獅出售的普通股數量，白獅將為根據普通股購買協議向吾等購買普通股股份而支付的每股收購價，或白獅根據普通股購買協議將從該等購買中獲得的總收益總額。

白獅最終要約出售的普通股數量取決於普通股的數量，如果有，我們最終選擇根據普通股購買協議出售給White Lion。然而，即使吾等根據普通股購買協議選擇向White Lion出售普通股股份，White Lion仍可隨時或不時全權酌情以不同價格轉售全部、部分或全部股份。

由於吾等普通股的市價在本招股説明書的日期後可能不時波動，因此，白獅根據普通股購買協議選擇出售予White Lion的吾等普通股的實際購買價(如有)亦可能波動，因為該等價格將基於吾等普通股的該等波動市價，因此吾等可能需要發行及出售超過根據本登記聲明登記供White Lion轉售的普通股數目，以收取普通股購買協議項下的總收益5,000,000美元。

因此，倘吾等根據普通股購買協議向白獅發行及出售超過7,036,726股根據登記聲明登記作回售的普通股(本招股説明書是其中一部分)，以便根據普通股購買協議收取相當於5,000,000美元的總收益，除了根據納斯達克上市規則獲得股東批准超越交易所上限外，吾等必須根據證券法提交一份或多份額外登記聲明，以登記白獅根據普通股購買協議不時出售的任何該等額外普通股。在每一種情況下，我們都必須宣佈美國證券交易委員會生效，然後我們才可以選擇根據普通股購買協議向白獅出售任何額外的普通股。除白獅根據本招股説明書登記轉售的7,036,726股普通股外，本公司根據普通股購買協議發行及出售大量普通股可能會對我們的股東造成額外的重大攤薄。

向White Lion出售和發行普通股股票將對我們現有的證券持有人造成稀釋，而White Lion轉售普通股股票，或認為可能發生此類再出售，可能導致我們證券的價格下跌。

白獅為根據普通股購買協議選擇出售給White Lion的普通股支付的每股普通股收購價(如有)將根據吾等根據普通股購買協議選擇向White Lion出售普通股時我們普通股的市場價格而波動。根據當時的市場流動性，白獅轉售這類普通股可能會導致我們普通股的交易價格下降。

如果我們選擇將普通股出售給White Lion，我們向White Lion出售新發行的普通股可能會導致我們普通股現有持有者的利益大幅稀釋。如果白獅根據本招股説明書提供供轉售的7,036,726股普通股(不考慮根據普通股購買協議規定的5,000,000美元的總購買價上限)在成交時全部發行和發行，該等普通股將佔截至成交日我們已發行普通股總數的約19.99%。此外，向White Lion出售相當數量的普通股股票或預期此類出售，可能會使我們在未來更難在我們希望實現銷售的時間和價格出售股權或與股權相關的證券。

在不同時間從白獅手中購買普通股的投資者可能會支付不同的價格。

根據普通股購買協議，吾等將有權酌情更改出售予White Lion的股份的時間、價格及數目(如有)。若吾等根據普通股購買協議選擇向White Lion出售普通股股份，則在White Lion收購該等普通股股份後，White Lion可隨時或不時全權酌情以不同價格轉售全部、部分或全部股份。因此，在此次發行中購買白獅股票的投資者在不同的時間可能會為這些股票支付不同的價格，因此可能會經歷不同程度的稀釋，在某些情況下會大幅稀釋，並在投資結果中產生不同的結果。投資者可能會體驗到他們在此次發行中從White Lion購買的股票價值的下降，這是因為我們未來以低於投資者在此次發行中購買股票的價格向White Lion出售股票。此外，如果我們根據普通股購買協議向White Lion出售大量股份，或如果投資者預期我們會這樣做，則實際出售股份或我們與White Lion的協議本身的存在，可能會使我們在未來更難在我們希望實現此類出售的時間和價格出售股權或與股權相關的證券。

出售股票的股東或我們現有的其他證券持有人在公開市場上出售大量我們的證券可能會導致我們的普通股和認股權證的價格下跌。

本招股説明書登記轉售的股份約佔截止日期我們總流通股的37.2%。這些股票的出售或可供出售可能對我們普通股的現行市場價格產生不利影響，並可能削弱我們通過未來出售證券籌集資金的能力。此外，收購根據認購協議登記的股份的PIPE投資者以每股4.15美元的價格購買他們的股份，出售股東持有總計240,000股方正股票，以每股0.001美元的收購價收購，以及出售股東持有總計867,500股方正股票，以每股0.022美元的收購價收購，每股顯着低於我們普通股每股10.00美元的首次公開募股價格。因此，這些出售股票的股東可能會有動機在我們的公眾股東之前出售他們的股票，因為他們仍然可以實現

即使我們普通股的市場價格低於我們普通股的首次公開募股價格，我們也會盈利。例如，2023年12月14日，我們的普通股在納斯達克資本市場以每股1.25美元的價格收盤。如果以每股0.001美元的價格出售總計240,000股方正股票的股東以這個價格出售任何一股方正股票，他們將實現每股1.249美元的利潤，如果他們每人出售所有方正股票，總利潤為299,760美元。如果以每股0.022美元的價格出售總計867,500股方正股票的股東以這個價格出售任何一股方正股票，他們將實現每股1.228美元的利潤，如果他們每人出售所有方正股票，總利潤為1,065,290美元。這樣的出售可能會給我們普通股的市場價格帶來額外的下行壓力，並可能導致我們的股價下跌。

與埃斯特雷拉的歷史和財務狀況相關的風險

我們是一家臨牀前階段的生物技術公司，有虧損的歷史。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀前階段的生物技術公司，有虧損的歷史。自我們成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到準備業務合併、起草監管文件(包括IND)、規劃臨牀前研究和建立我們的管理團隊上，我們已經發生了重大的運營虧損。截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月，以及截至2023年6月30日、2023年6月30日和2022年6月30日的三個月，埃斯特雷拉的合併淨虧損分別約為190萬美元、290萬美元、1110萬美元和170萬美元。截至2023年9月30日、2023年6月30日和2022年6月30日，我們的累計赤字分別約為1410萬美元、1220萬美元和110萬美元。我們幾乎所有的虧損都來自與業務合併準備、監管申報相關的費用，以及與我們業務相關的一般和行政成本。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們也沒有尋求或獲得監管部門對任何候選產品的批准。此外，在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來，由於研發成本、臨牀前研究、臨牀試驗以及我們當前和潛在的未來候選產品的監管審批程序，我們將繼續遭受重大運營虧損。

我們預計我們的淨虧損將大幅增加，因為我們：

•        開始EB103的臨牀試驗；

•        繼續EB104的臨牀前開發；

•        獲取並許可與我們的候選產品相一致的技術(如果發現了任何技術)；

•        尋求監管部門對當前EB103和EB104的批准；

•        產生與發現和開發任何潛在的未來候選產品有關的費用；

•        擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀前和臨牀開發和商業化努力的人員；

•        繼續發展、完善和捍衞我們的知識產權組合；以及

•        在運營我們的業務時產生額外的法律、會計或其他費用，包括與上市公司運營相關的額外成本。

然而，我們未來的損失數額是不確定的。我們實現或維持盈利的能力(如果有的話)將取決於以下因素：成功開發候選產品；獲得監管部門的批准以營銷和商業化候選產品；以商業合理的條款生產任何經批准的產品；建立潛在的未來聯盟；為任何經批准的產品建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代品；以及籌集足夠的資金為商業活動提供資金。如果我們或我們未來的潛在合作伙伴無法將我們的一個或多個候選產品商業化，或者如果任何獲得批准的候選產品的銷售收入不足，我們將無法實現或保持盈利，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們將需要大量的額外資金來推進候選產品的開發，我們不能保證未來我們將有足夠的資金來開發和商業化我們當前或潛在的未來候選產品和技術。

候選生物技術產品的開發是資本密集型的。如果我們目前或潛在的未來候選產品進入並通過臨牀前研究和臨牀試驗，我們將需要大量額外資金來擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力。我們將需要大量資金來繼續開發我們的候選產品，並進行進一步的研究和開發，包括臨牀前研究和臨牀試驗。此外，我們預計作為一家上市公司將產生顯著的額外成本。

截至2023年9月30日、2023年6月30日和2022年6月30日，我們分別擁有約2210萬美元、250萬美元和410萬美元的現金和現金等價物。在交易結束時，我們獲得了大約2311萬美元的毛收入。我們未來的資本需求和現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同。由於與平臺技術和候選產品的成功研究和開發相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計我們將需要多少實際資金用於開發和任何經批准的營銷和商業化活動。我們的營運開支的時間和數額將主要視乎：

•        我們當前和潛在的未來候選產品的臨牀前和臨牀開發的時機和進展；

•        我們研究EB103與CF33-CD19t聯合使用的時機和進展；

•        我們決定從事的臨牀前和臨牀項目的數量和範圍；

•        我們可能簽訂的任何第三方製造合同或生物製造合作伙伴關係的條款；

•        我們有能力維持我們目前的許可和合作，開展我們的研發計劃，並建立新的戰略合作伙伴關係和合作關係；

•        我們現有的戰略夥伴和第三方的發展努力的進展情況，我們今後可能與這些夥伴和第三方簽訂合作和研發協定；

•        獲得、維護、執行和保護專利和其他知識產權所涉及的成本；

•        新冠肺炎疫情對我們業務的影響；

•        監管審批的成本和時間；以及

•        我們努力加強運營系統和僱傭更多的人員，包括支持我們的候選產品開發的人員，並履行我們作為上市公司的義務。

到目前為止，我們主要通過出售股權證券來為我們的運營提供資金。我們可能尋求通過公共或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排、贈款和其他營銷和分銷安排的組合來籌集任何必要的額外資本。我們不能向您保證，我們將成功地以足以為我們的運營提供資金的水平或以對我們有利的條款獲得額外資金。如果我們無法在需要時獲得足夠的資金，我們可能不得不推遲、縮小或暫停我們的一項或多項臨牀前研究、臨牀試驗、研發計劃或商業化努力。由於與我們當前和潛在的未來候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，以及我們可能與第三方合作參與其開發和商業化的程度，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀前研究和臨牀試驗相關的增加的資本支出和運營支出，包括相關的製造成本。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資本，我們可能不得不放棄對我們當前和潛在的未來候選產品、未來收入流或研究計劃的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們確實通過公開或私人股本或可轉換債券發行籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集更多資本，我們可能會受到契約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

在可預見的未來，我們預計不會實現產品銷售收入或授權產品的版税收入，除非和直到我們當前和潛在的未來候選產品經過臨牀測試、批准商業化併成功上市。

我們的管理團隊成員在管理上市公司的日常運營方面經驗有限，因此，我們可能會產生與公司管理相關的額外費用。

我們管理團隊的成員在管理上市公司的日常運營方面經驗有限。因此，我們可能需要從法律、會計、投資者關係或其他專業人員那裏獲得外部幫助，而這些幫助的成本可能比計劃的更高。我們還可能僱傭更多人員來遵守額外的美國證券交易委員會報告要求。這些合規成本將使一些活動變得更加耗時和昂貴。如果我們缺乏現金資源來支付未來的這些成本，我們如果不遵守報告要求和證券法的其他條款，可能會對我們的股票價格產生負面影響，並對我們潛在的運營結果、現金流和財務狀況產生不利影響。

我們截至2023年6月30日和2022年6月30日的兩年的財務報表對我們作為持續經營企業的能力表示了極大的懷疑，因為我們有反覆虧損的歷史，而且我們預計運營產生的負現金流將繼續下去，直到我們能夠產生足夠的收入。我們繼續經營下去的能力要求我們獲得足夠的資金來資助我們的運營。

到目前為止，我們已經發生了嚴重的運營虧損，我們可能永遠不會盈利。我們截至2023年6月30日和2022年6月30日的兩個年度的合併財務報表，包括在本招股説明書的其他部分，是在持續經營的基礎上編制的，考慮了在正常業務過程中實現資產和償還負債。該等綜合財務報表並不包括與記錄資產金額的可收回及分類或負債的金額及分類有關的任何調整，而這些不確定因素的結果與本公司持續經營的能力有關。

我們的獨立註冊會計師事務所在其關於我們的財務報表的報告中包含了一段説明，對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力表示了極大的懷疑。我們相信，完成交易後籌集的淨收益將消除這一疑慮，使我們能夠繼續作為一家持續經營的企業；然而，我們可能需要獲得替代融資或大幅修改我們的運營計劃，才能繼續作為一家持續經營的企業。根據我們目前的運營計劃和假設，我們相信我們現有的現金和現金等價物將足以為我們至少未來12個月的運營提供資金。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前消耗我們的可用資本，包括我們開發活動的變化和進展以及法規的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

•        我們候選產品的臨牀前研究、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；

•        我們可能追求的候選產品的數量和開發要求，以及我們可能追求的當前產品候選的其他指標；

•        對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

•        製造安排的範圍和成本；

•        與任何經批准的候選產品商業化相關的成本；

•        發展我們建立銷售和營銷能力的能力的成本和時機(如果有的話)；

•        準備、提交和起訴專利申請，維護、執行和保護我們的知識產權，為與知識產權相關的索賠辯護，以及獲得第三方知識產權許可的成本；

•        根據我們目前或未來的許可協議，我們需要支付的任何里程碑和特許權使用費的時間和金額；

•        我們有能力建立和保持戰略夥伴關係和合作關係，包括任何涉及使用我們產品的生物製造夥伴關係或合作關係，如果有的話；以及

•        我們獲得或許可其他候選產品、技術和相關知識產權的程度。

我們將需要額外的資金來完成我們計劃的臨牀開發計劃，以使我們目前的候選產品獲得監管部門的批准。任何額外的融資努力都可能轉移我們的管理層對其日常銷售活動的注意力，如果獲得批准，這可能會對我們開發當前和未來候選產品並將其商業化的能力產生不利影響。

此外，我們不能保證未來的融資將及時、充足的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)可用。此外，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外的證券，無論是股權還是債務，或者市場對此類發行可能發生的看法，都可能導致埃斯特雷拉普通股的市場價格下跌。如果我們無法在需要時籌集足夠的資本，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到損害，我們將需要大幅修改我們的運營計劃，以繼續作為一家持續經營的企業。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，我們在清算或解散中收到的資產價值可能會大大低於我們綜合財務報表中反映的價值。

我們在業務合併結束後向尤里卡支付了大量款項，這可能會對我們的流動性和財務狀況產生不利影響。

根據我們與尤里卡的協議條款，在業務合併結束後，向尤里卡支付的大量款項到期並應支付。因此，於2023年10月10日，我們使用業務合併所得款項淨額的一部分支付服務協議項下應付Eureka的約830萬美元，以及根據許可協議應付Eureka的約90萬美元，包括預付費用的剩餘部分以及與提交IND申請EB103有關的里程碑付款，這減少了我們的可用資本資源。此外，作為埃斯特雷拉的大股東，尤里卡可能對我們的管理和運營擁有重大控制權，這可能會影響我們談判或修改對我們有利的未來付款條款的能力。

與我們候選產品的開發和臨牀測試相關的風險

我們目前的候選產品正在進行臨牀前開發。我們目前的一個或所有候選產品可能會在臨牀開發中失敗或出現延誤，從而對其商業生存能力產生實質性的不利影響。

我們沒有上市的產品，沒有獲得監管部門批准的產品，也沒有進入臨牀試驗的產品。我們實現和維持盈利的能力取決於獲得監管機構對候選產品的批准併成功將其商業化，無論是根據服務協議與Eureka合作，還是與其他合作伙伴合作。

在獲得監管機構批准我們的候選產品的商業分銷之前，我們或合作者必須進行廣泛的臨牀前研究，然後進行臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性、純度和效力或有效性。不能保證美國食品和藥物管理局(FDA)會允許我們進行臨牀試驗。此外，我們不能確定我們的臨牀前研究是否及時完成或結果，也不能預測FDA或其他監管機構是否會接受我們提出的臨牀計劃、我們的臨牀方案，或者我們的臨牀前研究結果是否最終將支持我們臨牀前計劃或人體試驗的進一步發展。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間內為我們提議的臨牀計劃提交新藥研究申請(IND)或類似的申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許我們的任何候選產品開始臨牀試驗。

我們目前的候選產品處於臨牀前開發階段，基於新的方法、目標和作用機制開發候選產品時，我們面臨固有的失敗風險。儘管我們預計將為我們的主要候選產品啟動臨牀試驗，但不能保證我們能夠繼續對這些候選產品中的任何一個進行臨牀開發，也不能保證一旦我們將這些候選產品推向患者測試，任何候選產品將顯示出臨牀益處。因此，您應該根據像我們這樣的臨牀前階段生物技術公司經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景。

我們可能無法獲得財務資源來繼續開發我們當前或潛在的未來候選產品，或為這些候選產品進行任何合作。如果我們遇到任何延遲或阻礙監管部門批准或我們將候選產品商業化的問題，這種情況可能會加劇，例如：

•        我們的臨牀前研究或臨牀試驗或其他人對與我們相似的候選產品的臨牀試驗的陰性或非決定性結果，導致決定或要求進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或放棄我們的任何或所有計劃；

•        我們臨牀試驗的參與者或使用與我們的候選產品類似的療法的個人所經歷的與產品相關的副作用；

•        延遲提交IND(EB103的IND除外，FDA於2023年3月2日批准)或類似的外國申請，或延遲或未能從監管部門獲得開始臨牀試驗所需的批准，或臨牀試驗一旦開始就暫停或終止；

•        FDA或其他監管機構就我們臨牀試驗的範圍或設計施加的條件；

•        延遲將研究對象納入臨牀試驗；

•        研究對象輟學率高；

•        進行臨牀試驗所需的候選產品組件或材料或其他供應品的供應或質量不足；

•        與製造和擴大候選產品相關的化學、製造和控制(CMC)挑戰，以確保臨牀試驗中使用的不同批次之間一致的質量、穩定性、純度和效力；

•        高於預期的臨牀試驗費用；

•        我們的候選產品在臨牀試驗期間效果不佳；

•        FDA或其他監管機構對臨牀試驗或生產場地的不利檢查和審查；

•        新冠肺炎疫情或與疫情相關的事件造成的延誤；

•        尤里卡或我們的第三方承包商或調查人員未能及時或根本不遵守監管要求或履行其合同義務；

•        監管要求、政策和準則的延誤和變更；或

•        FDA或其他監管機構對我們數據的解釋與我們不同。

此外，我們、尤里卡和任何現有的或潛在的未來合作伙伴可能永遠不會獲得營銷和商業化任何候選產品的批准。即使我們、Eureka或任何現有或潛在的未來合作伙伴獲得監管批准，批准的對象、疾病適應症或患者羣體也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤。我們、Eureka或現有的或潛在的未來合作伙伴也可能需要接受上市後測試要求，以保持監管部門的批准。

我們可能不會成功地使用和擴大我們對ARTEMIS®平臺的使用來擴大我們的候選產品管道。

我們戰略的一個關鍵要素是使用和推進我們對ARTEMIS®平臺的使用，以設計、測試和構建我們專注於癌症治療的候選產品組合。到目前為止，我們和尤里卡公司的研究和開發努力已經導致我們發現並臨牀前開發了EB103和其他潛在的候選產品。我們於2023年3月2日獲得FDA對EB103的IND批准，我們打算在2023年底或2024年初開始EB103的臨牀試驗。然而，我們不能向您保證，我們現有或未來的任何候選產品將成功完成臨牀試驗或證明這些候選產品是安全的或

有效的療法，我們可能無法成功開發任何候選產品。即使我們成功地擴大了我們的候選產品渠道，我們發現的任何額外的候選產品也可能不適合臨牀開發或產生可接受的臨牀數據，包括由於被證明具有不可接受的效果或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得FDA或其他監管機構的上市批准或獲得市場認可的產品。如果我們不成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來產生產品收入。此外，我們開始和完成EB103或任何其他候選產品的臨牀試驗的能力可能取決於我們從各種來源獲得足夠資金的能力。如果我們不能獲得足夠的資金，我們可能不得不推遲、減少或終止我們的臨牀開發計劃。

雖然我們打算探索除了我們目前正在開發的候選產品之外的其他治療機會，但由於多種原因，我們可能無法找到可行的新產品候選進行臨牀開發。如果我們不能發現更多潛在的候選產品，我們的業務可能會受到實質性的損害。

雖然我們的大量努力將集中在計劃中的臨牀試驗以及我們正在評估的當前和潛在的未來候選產品的潛在批准上，但我們也打算髮現、開發和在全球範圍內將我們現有候選產品之外的更多靶向療法商業化，用於治療各種形式的癌症和各種治療領域。即使我們確定了最初顯示出希望的研究療法，我們也可能因為許多原因而無法成功地開發和商業化此類產品，包括以下原因：

•        所使用的研究方法可能不能成功地確定潛在的研究療法；

•        競爭對手可能會開發替代方案，使我們的研究療法過時；

•        然而，我們開發的研究療法可能會受到第三方專利或其他專有權的保護；

•        在進一步的研究中，研究性治療可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明其不太可能有效或不符合適用的監管標準；

•        可能需要比我們擁有的更多的人力和財力來為我們的候選產品確定更多的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的潛在候選產品，從而限制了我們開發、多樣化和擴大產品組合的能力；

•        研究療法可能無法以可接受的成本在臨牀或商業上大量生產，或者根本不能生產；以及

•        經批准的產品可能不會被試驗參與者、醫學界或第三方付款人接受為安全有效。

確定新的研究療法需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何研究療法。由於我們的財力和人力資源有限，我們最初可能會把重點放在有限的適應症的研究計劃和產品候選上。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。例如，如果我們沒有準確評估特定候選產品或技術的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品或技術的寶貴權利，而在保留該候選產品或技術的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下。

因此，不能保證我們能夠為我們的候選產品確定更多的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的潛在候選產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。

在臨牀試驗或批准後使用我們的候選產品時，如果出現嚴重的併發症或副作用，可能會導致我們的臨牀開發計劃中斷，監管機構拒絕批准我們的候選產品，或者在批准後，撤銷營銷授權或拒絕批准新適應症的申請，這可能會嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

我們目前或潛在的未來候選產品所引起的不良副作用可能會導致監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他監管機構的監管批准。雖然我們還沒有開始對我們的候選產品進行臨牀試驗，但很可能會有與使用它們相關的副作用。我們的臨牀試驗結果可能會揭示這些副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。這些或其他安全事件或擔憂可能會對我們候選產品的開發產生負面影響，包括對我們打算治療的患者羣體中的患者登記產生不利影響。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或其他監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。這種副作用還可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。不能保證我們目前或未來的候選產品不會在臨牀試驗中造成這樣的影響。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響，並削弱我們創造收入的能力。

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。在患者數量和暴露時間有限的情況下，只有當更多的患者接觸到候選產品或患者接觸更長的時間時，才可能發現候選產品的罕見和嚴重的副作用。

如果我們當前或潛在的未來候選產品中的任何一個獲得監管部門的批准，而我們或其他人發現這些產品中的一個造成了不良的副作用，則可能發生以下任何事件，這可能會導致我們的重大收入損失，並對我們的運營和業務結果產生實質性和不利影響：

•        監管部門可以撤銷對該產品的批准或者扣押該產品；

•        我們可能被要求召回該產品或改變給患者服用該產品的方式；

•        可對特定產品的銷售或該產品或其任何組成部分的製造工藝施加額外限制；

•        我們可能會受到罰款、禁令或施加民事或刑事處罰；

•        監管機構可能會要求添加標籤説明，例如“黑匣子”警告或禁忌症；

•        我們可能被要求創建一份藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者；

•        我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；

•        產品的競爭力可能會下降；以及

•        我們的聲譽可能會受損。

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

雖然我們針對EB103的IND已於2023年3月2日獲得FDA的批准，我們相信我們的管道將產生更多IND，但我們可能無法提交更多IND以在我們預期的時間表上開始臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

雖然我們預計我們的流水線將產生除EB103的IND外的多個IND，FDA於2023年3月2日批准了這一點，但我們不能確保提交未來的IND將導致FDA允許開始測試和臨牀試驗，或者一旦EB103或其他候選產品的臨牀試驗開始，就不會出現問題

暫停或終止此類臨牀試驗。我們候選產品的製造，包括EB104，仍然是一個新興和不斷髮展的領域。因此，我們預計CMC相關主題，包括產品規格，將成為IND審查的重點，這可能會推遲IND的審批。

此外，即使這些監管機構同意IND或臨牀試驗申請中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點符合美國國立衞生研究院(NIH)關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)的規定。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義為：(1)通過連接核酸分子而構建並可在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經化學或其他方式修飾但可與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基配對的分子；或(3)通過複製(1)或(2)所述的分子而產生的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

對於我們發起的任何臨牀試驗，我們不時宣佈或公佈的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得或進行其他分析而發生變化，而且這些數據可能會受到審計和驗證程序的影響，從而可能導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期、初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果和相關的發現和結論可能會發生變化。作為數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、初步或背線結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。有時，我們也可能披露我們臨牀研究的中期、初步或背線數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期、全線或初步數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步、背線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的整體價值。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們和我們的合作者可能無法在我們或他們宣佈的時間範圍內實現預期的發現和開發里程碑以及其他預期的關鍵事件，這可能會對我們的業務產生不利影響，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，我們將不時就某些里程碑和關鍵事件的預期時間發表公開聲明，例如與合作伙伴一起開始和完成我們的產品候選發現計劃中的臨牀前和啟用IND的研究，以及開始和完成這些計劃中計劃的臨牀試驗。這些活動的實際時間可能會因多種因素而變化很大，例如我們或任何當前或未來的合作者的候選產品發現和開發計劃的延遲或失敗，我們和任何當前或未來的合作者投入的時間、精力和資源的數量，以及治療開發過程中固有的許多不確定性。因此，不能保證我們或任何當前或未來合作者的計劃將在我們或他們宣佈或預期的時間範圍內推進或完成。如果我們或任何合作者未能按計劃實現其中一個或多個里程碑或其他關鍵事件，我們的業務可能會受到實質性的不利影響，我們的普通股價格可能會下跌。

臨牀試驗既昂貴、耗時，又難以設計和實施。

人體臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。由於我們目前和潛在的未來候選產品基於新技術和發現方法，我們預計它們將需要廣泛的研究和開發，並具有可觀的製造和加工成本。此外，FDA或其他監管機構可能會要求我們在開始臨牀試驗之前進行額外的測試，並猶豫是否允許我們在未來的臨牀試驗中招募受我們的目標疾病適應症影響的患者。如果我們無法在未來的臨牀試驗中招募受我們的靶向疾病適應症影響的患者，我們將推遲獲得潛在的人體概念驗證數據，這可能會延長我們的開發時間表。此外，治療患者和治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本可能會很高。因此，我們的臨牀試驗成本可能很高，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能根據FDA或其他監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法為我們當前或潛在的未來候選產品啟動或繼續進行任何臨牀試驗。我們無法預測在我們正在研究的適應症中招募患者參加試驗將會有多困難。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。患者的登記取決於許多因素，包括：

•        正在調查的疾病的嚴重程度；

•        臨牀試驗方案中定義的患者資格標準；

•        分析試驗的主要終點所需的患者羣體大小；

•        臨牀試驗地點的近似性和對潛在患者的可用性；

•        醫生是否願意讓他們的病人蔘加我們的臨牀試驗；

•        我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；

•        臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥；

•        我們獲得和維護患者同意的能力；

•        參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險；以及

•        我們可能無法控制的因素，例如當前或潛在的流行病，包括新冠肺炎大流行，這些因素可能會限制患者、主要研究人員或工作人員或臨牀地點參與我們的臨牀試驗。

此外，我們未來的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，而這一競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的一些臨牀試驗將在患有晚期疾病的患者身上進行，這些患者可能會經歷與我們的候選產品無關的疾病進展或不良事件，因此這些患者可能無法在試驗中進行評估，因此，我們可能需要額外的登記。患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

如果我們候選產品的臨牀試驗被延長、推遲或停止，我們可能無法尋求或獲得監管部門的批准並及時將我們的候選產品商業化，或者根本無法實現商業化，這將需要我們產生額外的成本並推遲我們收到任何產品收入。

我們可能會在正在進行的或未來的臨牀前研究或臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道未來的臨牀前研究或臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募足夠數量的患者，或者是否會如期完成。這些臨牀試驗的開始或完成可能會因許多因素而大大推遲或阻止，包括：

•        與FDA或類似的外國監管機構就我們臨牀試驗的範圍或設計進行進一步討論，包括監管批准所需的終點措施和我們的統計計劃；

•        進行臨牀試驗的合適研究地點和研究人員的數量有限，競爭激烈，其中許多可能已經參與了與類似患者的其他臨牀試驗計劃，包括一些可能與我們的候選產品具有相同適應症的臨牀試驗計劃；

•        任何延遲或未能及時獲得批准或同意在計劃登記的任何國家開始臨牀試驗；

•        無法獲得臨牀試驗所需的足夠資金；

•        臨牀堅持或其他監管機構對新的或正在進行的臨牀試驗的反對意見；

•        延遲或未能生產足夠數量的產品，或無法生產出質量、純度和效力一致的候選產品用於我們的臨牀試驗；

•        延遲或未能與預期地點或CRO就可接受的臨牀試驗協議條款或臨牀試驗方案達成協議，其條款可進行廣泛談判，不同地點或CRO之間可能存在顯著差異；

•        延遲或未能獲得機構審查委員會(“IRB”)或倫理委員會的批准，無法在預期的地點進行臨牀試驗；

•        FDA或其他類似的外國監管機構可能會要求我們提交額外的數據或施加其他要求，然後才允許我們啟動臨牀試驗；

•        患者招募和登記的速度慢於預期；

•        患者未完成臨牀試驗的；

•        無法招募足夠數量的患者參加研究，以確保有足夠的統計能力來檢測統計上顯着的治療效果；

•        不可預見的安全問題，包括患者經歷的嚴重或意外的與藥物有關的不良反應，包括可能的死亡；

•        在臨牀試驗期間缺乏療效或未能在具有可接受安全裕度的劑量範圍內衡量統計上顯著的臨牀益處；

•        一個或多個臨牀試驗站點終止我們的臨牀試驗；

•        患者或臨牀研究人員不能或不願意遵循我們的臨牀試驗方案；

•        我們或我們的CRO在治療期間或治療後無法充分監測患者；

•        我們的CRO或臨牀研究地點未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或根本沒有偏離方案或退出研究；

•        無法解決在臨牀試驗過程中出現的任何不符合法規要求或安全問題的問題；

•        新冠肺炎等衞生流行病的影響和相關延誤；

•        因不符合法規要求、測試結果不確定或否定或無法預見的併發症而需要暫停、重複或終止臨牀試驗；以及

•        任何負責我們任何候選產品臨牀開發的未來戰略合作伙伴違反或根據任何協議的條款或任何其他原因暫停或終止我們的臨牀試驗。

監管要求、政策和指南也可能發生變化，我們可能需要大幅修改我們的臨牀開發計劃，以與適當的監管機構一起反映這些變化。這些變化可能需要我們與CRO重新談判條款或重新向IRBs提交臨牀試驗方案進行重新檢查，這可能會影響成本、時間或臨牀試驗的成功完成。我們的臨牀試驗可由我們、FDA、其他監管機構、監督相關臨牀試驗的IRB、我們與該站點相關的任何臨牀試驗站點或我們隨時暫停或終止。

我們候選產品的臨牀試驗的開始或完成的任何失敗或重大延遲、未能從臨牀試驗中獲得積極結果、與我們的候選產品相關的任何安全問題、或要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試的任何要求都將對我們獲得監管部門批准的能力產生不利影響，我們的商業前景和創造產品收入的能力將被削弱。

如果我們決定為我們的一個或多個候選產品尋求孤兒藥物指定，我們可能不會成功，或者可能無法為我們可能開發的當前或未來產品候選藥物保持與孤兒藥物指定相關的好處。

根據《孤兒藥品法》，如果是一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物，該疾病或疾病通常被定義為每年在美國的患者人數少於20萬人，或者如果沒有合理的預期開發該產品的成本將從美國的銷售中收回。我們未來可能會為我們的候選產品尋求某些適應症的孤兒藥物稱號。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。孤兒藥物指定可以使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

此外，如果具有孤兒藥物稱號的候選產品獲得了其具有該稱號的適應症的第一次上市批准，該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA在七年內批准同一藥物針對同一適應症的另一營銷申請。如果來自競爭對手的同一種藥物顯示出臨牀上優於具有孤兒獨佔性的產品，或者如果FDA發現孤兒獨佔性的持有者沒有證明它可以保證有足夠數量的孤兒產品來滿足疾病患者的需求，FDA可能會減少七年的獨佔性

或者説，藥物的作用是什麼。即使我們的候選產品之一獲得孤兒藥獨佔權，FDA仍然可以批准其他具有不同活性成分的藥物用於治療相同的適應症或疾病。

此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件，雖然我們可能會為我們的候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會收到這樣的指定。此外，FDA可能會重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

我們未來可能無法進行動物試驗，也可能無法與他人簽訂合同進行動物試驗，這可能會損害我們的研發活動。

與藥物開發相關的某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些小組的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷或推遲。

與第三方有關的風險

我們依賴第三方進行臨牀前研究，並計劃依賴第三方進行臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們預計將依賴第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問來設計、實施、監督和監控某些臨牀前研究和任何臨牀試驗。由於我們打算依賴這些第三方，將沒有能力獨立進行某些臨牀前研究或臨牀試驗，因此與我們自己進行這些研究和臨牀試驗相比，我們對此類臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制將較少。這些調查人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問將不是我們的員工，我們將有限地控制他們用於我們項目的時間和資源。這些第三方中的一些人可以隨時終止與我們的合同。我們還預計必須與CRO、臨牀試驗地點和合同製造組織談判預算和合同，而我們可能無法以有利的條件這樣做，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。如果我們需要與任何第三方達成替代安排，或更換或增加任何第三方，這將涉及鉅額成本，需要廣泛的管理時間和重點，或涉及過渡期，並可能延誤我們的藥物開發活動，以及對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力造成重大影響。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。我們可能與之簽約的第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或不成功。

我們依賴這些第三方進行此類藥物開發活動將減少我們對這些活動的控制。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對臨牀前研究和臨牀試驗的實施、時間安排和完成以及通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制將減少。然而，我們將負責確保我們的每項研究和試驗均按照適用的方案、法律和監管要求以及科學標準進行，包括藥物非臨牀研究質量管理規範（“GLP”）、藥物臨牀試驗質量管理規範（“GCP”）、現行藥品生產質量管理規範（“cGMP”）和現行組織質量管理規範（“cGTP”），我們對第三方的依賴並不能減輕我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀試驗均按照一般研究計劃和試驗方案進行。此外，FDA和其他監管機構要求我們遵守GCP標準，進行，記錄，

並報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告的結果可靠準確，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗申辦者、主要研究者和試驗中心進行定期檢查來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO、臨牀研究中心和研究者未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA、歐洲藥品管理局（“EMA”）或其他監管機構可能要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。無法保證在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗實質上符合GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的候選產品進行，並需要大量的測試患者。如果我們或這些第三方未能遵守這些法規或招募足夠數量的患者，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延遲監管審批過程。此外，如果任何第三方違反FDA監管要求以及聯邦或州醫療保健法律法規或醫療保健隱私和安全法律，我們的業務可能會受到牽連。

如果這些第三方沒有按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，或者如果需要更換這些第三方，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們依賴戰略夥伴關係和合作安排，例如與Imugene的合作協議和與Eureka的許可協議，以開發某些適應症的EB103、EB104和未來的候選產品並將其商業化，如果這些安排不成功，可能會削弱我們創造收入的能力，並對我們的運營結果造成實質性損害。

我們研究EB103‘S與CF33-CD19T聯合使用的業務戰略依賴於維持我們目前的安排，並有可能與戰略合作伙伴、研究合作者和其他第三方建立新的安排。與Imugene的合作協議使我們能夠研究EB103與CF33-CD19t在實體腫瘤治療中的聯合使用，並討論合作成果的開發和商業化。根據與尤里卡簽訂的許可協議，我們獲得了在許可地區使用ARTEMIS®技術與CD19和CD22相關的獨家許可。這些協議規定，除其他事項外，如果實現某些發展、監管和商業里程碑，知識產權和未來的重大付款。

因此，我們可能無法按照目前設想的方式或時間表進行這些協作，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。

此外，根據我們的協作協議，潛在候選產品的開發和商業化可能會大大延遲，如果我們的一個或多個協作者：

•        由於業務戰略的改變或公司或業務部門的合併、收購、出售或縮減，將其優先事項和資源從我們的協作中轉移；

•        停止我們合作的治療領域的發展；

•        未能選擇進入臨牀前開發、臨牀開發或隨後的臨牀開發成為上市產品的候選產品；

•        更改特定候選產品的成功標準，從而延遲或停止該候選產品的開發；

•        嚴重延遲某些活動的啟動或進行，從而延遲我們收到與此類活動相關的里程碑付款，從而影響我們為自己的活動提供資金的能力；

•        開發與我們的候選產品直接或間接競爭的候選產品；

•        未獲得候選產品必要的監管批准；

•        沒有成功地將候選產品商業化；

•        遇到法規、資源或質量問題，無法滿足需求要求；

•        根據協議行使其終止合作的權利，或以其他方式撤回對合作的支持，或以其他方式損害合作下的發展；

•        不同意候選產品的研究、開發或商業化，導致該候選產品的里程碑延遲、使用費支付或研發活動終止；以及

•        以某種方式使用我們的專有信息或知識產權，從而危及我們在此類財產上的權利。

此外，終止我們現有的合作關係或我們未來達成的任何戰略合作伙伴關係或合作安排，可能會阻止我們根據此類協議獲得任何里程碑、版税支付、利潤分享和其他利益。此外，與這些當事人的分歧可能需要或導致訴訟或仲裁，這將是耗時和昂貴的。這些事件中的任何一項都可能對我們開發和商業化任何候選產品的能力產生實質性的不利影響，並可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們可能無法實現與Imugene達成的合作協議的預期好處。

我們與Imugene的合作將探索Imugene的CF33-CD19t與EB103聯合治療實體腫瘤的治療潛力。然而，Imugene可以在我們的合作之外開發不使用EB103的治療方法。例如，Imugene可以開發一種溶瘤病毒，迫使腫瘤表達CD19以外的蛋白質，用於治療實體腫瘤的“標記並殺死”方法，這將需要與EB103以外的T細胞療法相結合。

我們可能無法以可接受的條款進行額外的戰略交易，這可能會對我們開發和商業化當前和潛在的未來候選產品和技術的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況，增加我們的支出，並給我們的管理層帶來重大幹擾。

我們不時考慮戰略交易，如合作、在選定地區共同開發和/或共同商業化我們的候選產品的地理合作夥伴關係、收購公司、資產購買、合資企業、候選產品或技術的對外或內部許可以及生物製造合作伙伴關係。例如，我們將進行評估，如果在戰略上有吸引力，我們將尋求合作，包括與生物技術或生物製藥公司、合同開發製造組織或醫院合作。合作伙伴的競爭非常激烈，談判過程既耗時又複雜。如果我們不能進行戰略交易，我們可能無法獲得所需的流動性或專業知識來進一步開發我們當前或潛在的未來候選產品。任何此類合作或其他戰略交易可能要求我們產生非經常性費用或其他費用，增加我們的短期和長期支出，並帶來重大的整合或實施挑戰，或擾亂我們的管理或業務。

我們也可能獲得更多的技術和資產，與第三方結成戰略聯盟，或與第三方建立合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務，但我們可能無法實現收購此類資產的好處。相反，我們加入的任何新協作的條款可能對我們、我們的候選產品或我們的技術都不是最優的。這些交易將帶來許多業務和財務風險，包括：

•        對未知債務的敞口；

•        中斷我們的業務，轉移我們管理層的時間和注意力，以便談判和管理合作或開發收購的產品、候選產品或技術；

•        為支付交易對價或費用而產生的大量債務或股權證券的稀釋發行；

•        合作、收購或整合成本高於預期，資產減記或商譽或減值費用，或攤銷費用增加；

•        在促進任何被收購企業的合作或合併業務和人員方面的困難和成本；

•        由於管理層和所有權的變化，與任何被收購企業的主要供應商、製造商或客户的關係減值；以及

•        無法留住任何被收購企業的關鍵員工。

因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，我們的業務可能會受到此類交易的實質性損害。相反，如果未能參與任何對我們有利的合作或其他戰略交易，可能會推遲我們候選產品和技術的開發和潛在商業化，並對任何進入市場的候選產品或技術的競爭力產生負面影響。

此外，如果任何未來的合作者終止合作協議，我們可能被迫獨立開發我們當前和未來的候選產品和技術，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗，承擔營銷和分銷成本以及維護、執行和保護知識產權，或者在某些情況下完全放棄候選產品和技術，任何這些都可能導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們候選產品的製造是複雜的。我們在生產中可能會遇到困難。如果我們遇到任何這樣的困難，我們供應我們的候選產品用於臨牀試驗或(如果獲得批准)用於商業銷售的能力可能會被推遲或完全停止。

生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識，包括開發先進的製造技術和工藝控制。由於污染、設備故障或設備安裝或操作不當、操作員錯誤、污染和產量不一致、產品特性的多變性以及生產過程中的困難，我們的候選產品的製造過程也極易受到產品損失的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品或製造這些產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。由於複雜性，一般生物製劑的製造成本，特別是我們基於細胞的候選產品，通常比傳統的小分子化合物更高，製造工藝更不可靠，更難複製。

任何影響我們候選產品生產運營的不利發展，如果獲得批准，都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或我們產品供應的其他中斷。我們還可能不得不註銷庫存，併為不符合規格的產品產生其他費用和支出，進行昂貴的補救努力，或尋求更昂貴的製造替代方案。此外，現在估計我們銷售的商品成本還為時過早。製造我們的候選產品的實際成本可能比我們預期的要高，因為我們的開發工作還處於早期階段。

候選產品製造或配方方法的改變可能會導致需要進行新的臨牀試驗，這將需要額外的成本並導致延誤。

隨着候選產品的開發從臨牀前到後期臨牀試驗走向批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在開發過程中經常會發生變化，以努力優化產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一項都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響正在進行的、計劃中的或未來使用改變材料進行的臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲對我們候選產品的批准，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

與我們的業務和運營相關的風險

如果我們當前和潛在的未來候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們未來的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們對目前候選產品可能能夠治療的疾病患者數量的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國或其他地方的患者數量可能會低於預期，可能無法接受我們當前或潛在的未來候選產品的治療，或者患者可能變得越來越難以識別和接觸，所有這些都將對我們的業務前景和財務狀況產生不利影響。特別是，如果我們對可尋址人羣的估計是錯誤的，或者患者的亞羣體沒有從我們的候選產品中受益，那麼我們候選患者的可治療人羣可能會進一步減少。

此外，有幾個因素可能導致接受我們當前或潛在未來產品候選產品的實際患者數量少於潛在的潛在市場。這些問題包括許多不發達市場缺乏新療法的廣泛可獲得性和有限的報銷。

我們面臨着來自已經開發或可能開發用於我們可能瞄準的疾病治療的候選產品的公司的競爭，包括開發新療法和平臺技術的公司。如果這些公司開發療法或平臺技術比我們更快，或者如果他們的療法或平臺技術更有效或副作用更少，我們開發和成功商業化療法的能力可能會受到不利影響。

T細胞療法的開發和商業化競爭激烈。我們與各種大型製藥公司、跨國生物製藥公司、其他生物製藥公司、專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術和療法展開競爭。我們的競爭對手往往比我們更大，資金也更充裕。我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發與我們競爭的候選產品和工藝。競爭性治療包括那些已經被醫學界批准和接受的治療方法，以及目前正在開發或進入市場的任何新治療方法。我們相信，有相當數量的候選產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。生物技術和生物製藥領域存在着激烈和迅速演變的競爭。我們相信，儘管EB103、EB104以及與使用EB103和CF33-CD19t相關的研究、它們的相關知識產權、我們當前和潛在未來候選產品的特點以及我們的科學和技術訣竅共同賦予我們在這一領域的競爭優勢，但來自許多來源的競爭依然存在。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們候選產品的安全性和有效性、管理我們候選產品的容易程度、這些候選產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品和候選產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化產品的費用之前，競爭產品和候選產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

任何無法吸引和留住合格的關鍵管理人員、技術人員和員工的情況都將削弱我們實施業務計劃的能力。

我們的成功在很大程度上取決於我們和尤里卡的主要執行管理層、顧問和其他專業人員的持續服務。我們和尤里卡的高級管理層可以隨時終止他們在我們和尤里卡的僱傭關係。我們不為我們的任何員工提供“關鍵人物”保險。失去我們或尤里卡的一名或多名高管團隊、管理團隊或其他關鍵員工或顧問可能會推遲我們的研發計劃，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們在任何候選產品的開發方面取得進展，商業化、製造以及銷售和營銷人員將是我們成功的關鍵。失去我們或尤里卡高級管理人員或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換我們或尤里卡的高級管理層和關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。我們的成功還取決於我們和尤里卡能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員，以及和尤里卡的初級、中級和高級科學和醫療人員。從有限的候選人人才庫中招聘的競爭非常激烈，考慮到眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們和尤里卡可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們和尤里卡還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

此外，通過與尤里卡簽訂的服務協議，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定研發和商業化戰略。這些顧問和顧問也是尤里卡的顧問和顧問，可能在與其他實體的諮詢或諮詢合同下有額外的承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會，並對我們從服務協議以及我們的研發和商業化戰略中實現的好處產生不利影響

我們在管理我們的增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

隨着我們當前和潛在的未來候選產品通過臨牀前研究和任何臨牀試驗進入和推進，我們將需要擴大我們的開發、監管和製造能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。

為了管理我們預期的未來增長，我們將繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們有限的財政資源，以及管理一傢俱有如此預期增長的公司的複雜性，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

此外，未來的增長給管理層成員帶來了重大的額外責任，包括：確定、招聘、整合、維護和激勵更多員工；有效管理我們的內部開發工作，包括對我們的候選產品的臨牀和FDA審查流程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。

如果我們在擴大業務的同時不能滿足需求，我們在發現和開發潛在的未來產品候選產品方面也可能會遇到困難。在未來，我們還需要管理與合作者、供應商和其他組織的其他關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序，並確保有足夠的設施來滿足我們的運營需求。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。

如果我們的任何候選產品在未來被批准用於營銷和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或者無法與第三方達成協議，以可接受的條款履行這些功能，我們將無法成功地將任何此類未來產品商業化。

我們將需要發展內部銷售、營銷和分銷能力，以便將獲得FDA或其他監管機構批准的每個當前和潛在的未來候選產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與第三方合作來執行這些服務。如果我們決定直接銷售任何經批准的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來發展一支具有技術專長並支持分銷、管理、

和合規能力。如果我們依賴具有這種能力的第三方來營銷任何經批准的產品，或決定與第三方共同推廣產品，我們將需要與第三方建立和維護營銷和分銷安排，並且不能保證我們能夠以可接受的條款或根本不能保證達成此類安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，我們不能向您保證，這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何批准的產品的接受。如果我們不能成功地將未來批准的任何產品商業化，無論是我們自己還是通過第三方，我們的業務和運營結果都可能受到實質性的不利影響。

公眾輿論和對免疫療法方法的審查可能會影響公眾對埃斯特雷拉和候選產品的看法，或者可能對我們開展業務和制定業務計劃的能力產生不利影響。

公眾的認知可能會受到主張的影響，例如聲稱免疫療法不安全、不道德或不道德，因此，我們的方法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾對免疫療法的負面反應可能會導致政府加強監管，並對免疫療法產品(包括我們的任何候選產品)提出更嚴格的標籤要求，並可能導致對我們可能開發的任何產品的需求減少。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的疾病的醫生，以及他們的患者是否願意接受涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法的治療，並且可能有更多的臨牀數據可用。更嚴格的政府法規或負面輿論可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們的臨牀試驗中的不良事件，即使不是最終歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾看法，潛在的監管延遲，對我們潛在的候選產品的測試或批准，對那些獲得批准的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

我們未來潛在的國際業務可能會使我們面臨與在美國以外開展業務相關的商業、政治、運營和金融風險。

我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。我們未來的一些臨牀試驗可能會在美國以外進行，我們可能會與美國以外的人達成關鍵的供應安排或進行其他業務。此外，如果我們或任何未來的合作伙伴成功開發任何產品，我們預計將在歐盟和美國以外的其他司法管轄區銷售這些產品。如果獲得批准，我們或任何未來的合作者都可以聘請銷售代表，並在美國以外的地方開展醫生和患者協會的外聯活動。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：

•        多重、相互衝突和不斷變化的法律法規，如與隱私、數據保護和網絡安全、税法、進出口限制、就業法律、監管要求和其他政府批准、許可和許可證有關的法規；

•        我們未能在不同國家獲得並保持對我們候選產品商業化的監管批准；

•        其他國家主管部門對國外臨牀試驗數據的拒絕或鑑定；

•        其他可能相關的第三方專利權；

•        獲取、維護、保護和執行我們的知識產權的複雜性和困難；

•        在人員配置和管理海外業務方面遇到困難；

•        與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；

•        我們打入國際市場的能力有限；

•        金融風險，如付款週期較長、應收賬款難以收回、本地和地區性金融危機對需求的影響、對我們產品的付款和受外幣匯率波動的影響；

•        自然災害、政治和經濟不穩定，包括戰爭、恐怖主義和政治動盪、疾病爆發(包括新冠肺炎大流行)、抵制、貿易削減和其他商業限制；

•        某些費用，其中包括差旅、翻譯和保險費用；以及

•        與反腐敗合規和記錄保存相關的監管和合規風險，可能屬於美國《反海外腐敗法》、其會計條款或反賄賂條款或其他國家反腐敗或反賄賂法律條款的範圍。

這些因素中的任何一個都可能損害我們目前的國際業務和供應鏈，以及未來的任何國際擴張和業務，從而損害我們的業務、財務狀況、經營前景和結果。

我們的業務存在重大的產品責任風險，而我們無法獲得足夠的保險範圍可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

當我們對當前和潛在的未來候選產品進行臨牀前研究和未來臨牀試驗時，我們將面臨這些候選產品的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們開發計劃的完成。如果我們在營銷產品方面取得成功，此類索賠可能會導致FDA對我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查，並可能召回我們的產品，或採取更嚴重的執法行動，限制批准的適應症，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、我們的聲譽受到損害、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和我們的資源被轉移、對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵以及我們的股票價格下跌。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們或任何未來的合作伙伴可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的員工、首席調查人員、顧問和商業合作者可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作者的欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定、向FDA提供準確的信息、遵守我們可能建立的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響，包括施加重大的刑事、民事和行政罰款或其他制裁，如罰款、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、誠信義務、聲譽損害以及我們業務的縮減或重組。

我們依靠先進的信息技術系統和數據處理來運營我們的業務。此外，如果我們遇到安全或數據隱私被違反或其他未經授權或不當訪問、使用或破壞我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據的情況，我們可能面臨成本、重大責任、對我們品牌的損害以及業務中斷。

我們依靠我們或我們的服務提供商、合作者、顧問、承包商或合作伙伴運營的信息技術系統和數據處理來收集、處理、傳輸和存儲我們日常運營中的電子信息，包括各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和潛在的臨牀試驗信息。此外，我們和我們的服務提供商、協作者、顧問、承包商或合作伙伴正在或將收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、可訪問、保護和共享個人信息、健康信息和其他信息，以託管或以其他方式處理我們預期的一些未來臨牀數據和用户的數據，以開發我們的產品、運營我們的業務、用於臨牀試驗目的、出於法律和營銷目的以及其他與業務相關的目的。我們的內部計算機系統和數據處理，以及我們的第三方供應商、顧問、合作伙伴、承包商或合作伙伴，包括未來的CRO，可能容易受到網絡攻擊(包括供應鏈網絡攻擊)、惡意入侵、崩潰、破壞、數據隱私丟失、員工或承包商的行動或不作為，從而暴露安全漏洞、知識產權或其他機密或專有信息的盜竊或破壞、業務中斷或其他重大安全事件。隨着網絡威脅格局的演變，這些攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增長，並且變得越來越難以檢測。除了傳統的計算機“黑客”、威脅參與者、軟件漏洞、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、員工盜竊或濫用、拒絕服務攻擊(如憑據填充)、網絡釣魚和勒索軟件攻擊外，複雜的民族國家和民族國家支持的參與者現在還從事攻擊(包括高級持續威脅入侵)。由於遠程工作人員的增加和對互聯網技術的更高依賴，新冠肺炎可能會增加這些風險。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。

到目前為止，我們沒有實施任何隱私、數據保護或網絡安全政策，也沒有實施任何物理、技術、組織和行政安全措施和政策，據我們所知，我們沒有在所有實質性方面遵守與數據丟失、被盜和違反安全通知義務有關的所有隱私和安全要求(該術語在合併協議中定義)。

不能保證我們、我們的服務提供商、協作者、顧問、承包商或合作伙伴能夠成功地從可能對我們的業務和運營造成不利影響和/或導致關鍵或敏感數據丟失的所有故障、服務中斷、攻擊或系統漏洞中檢測、防止或完全恢復系統或數據。如果我們或我們的服務提供商、合作者、顧問、承包商或合作伙伴未能發現、防止、響應或緩解安全漏洞，或不當訪問、使用或不當披露任何此類信息或其他機密或敏感信息(包括患者的個人數據)，或認為發生了任何此類故障，都可能導致索賠、訴訟、監管調查和其他訴訟，根據州、聯邦和國際法承擔重大責任，以及對我們造成其他財務、法律或聲譽損害。此外，此類失敗或被認為的失敗可能會導致我們的開發計劃和業務運營的責任和實質性中斷，這可能導致我們的研究重大延遲或挫折、我們候選產品的商業化延遲、收入損失或其他不利後果，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況、前景和現金流產生實質性的不利影響。例如，未來臨牀試驗的臨牀試驗數據的丟失或更改可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。

此外，與隱私、數據保護或網絡安全、外部合同承諾以及內部隱私和安全政策相關的適用法律法規可能要求我們在發生安全漏洞時通知相關利益相關者，包括受影響的個人、業務合作伙伴和監管機構。此類披露代價高昂，而披露或任何實際或據稱未能遵守此類要求可能會對業務造成重大不利影響，包括負面宣傳、業務合作伙伴對我們的服務或安全措施失去信心或違反合同索賠。如果我們未能遵守適用的數據保護法、隱私政策或與信息安全或安全違規相關的其他數據保護義務，不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或足夠的，或者以其他方式保護我們免受責任或損害。

如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

儘管我們為員工因使用危險材料而受傷而可能產生的費用和開支提供保險，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們的業務、運營和臨牀開發計劃及時間表可能會受到健康流行病(包括持續的新冠肺炎大流行)對我們或可能與我們有業務往來的第三方(包括我們預期的合同製造商、CRO、託運人及其他方)進行的製造、臨牀試驗及其他業務活動影響的不利影響。

健康流行病可能會對我們的運營以及我們所依賴的第三方製造商、CRO和其他第三方的運營造成重大幹擾。例如，2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行。從那時起，新冠肺炎已經蔓延到美國境內的大多數國家和所有50個州，美國政府曾不同時間下令關閉所有非必要的業務，並實施社會疏遠措施，下令對美國、歐洲和其他某些國家之間的旅行施加限制。全球大流行和政府採取的應對措施也對世界各地的商業和商業產生了重大影響，因為出現了勞動力短缺，供應鏈中斷，多個行業的設施和生產暫停，對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。政府命令的影響可能會對生產率產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其嚴重程度將部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及對我們在正常過程中開展業務的能力的其他限制。

如果我們與供應商或其他供應商的關係因新冠肺炎疫情或其他衞生流行病而終止或縮減，我們可能無法與替代供應商或供應商達成安排，或以商業合理的條款或及時這樣做。更換或增加其他供應商或供應商涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的供應商或供應商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足所需臨牀開發和任何未來商業化時間表的能力產生不利影響。儘管我們謹慎地管理與供應商和供應商的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會損害我們的業務。

此外，我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎大流行或其他衞生流行病的影響。臨牀站點啟動、患者登記和需要訪問臨牀站點的活動(包括數據監測)可能會推遲，原因是醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，或者患者對在大流行期間參與臨牀試驗的擔憂。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能難以遵循臨牀試驗方案的某些方面。這些挑戰也可能增加我們完成臨牀試驗的成本。同樣，如果我們不能成功招募和留住作為醫療保健提供者的患者和主要調查人員，或者他們所在的機構、城市或州可能對新冠肺炎有更多限制的人，我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗操作可能會受到不利影響。

新冠肺炎的蔓延已經在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響及其持續時間可能很難評估或預測，但大流行已導致全球金融市場大幅波動，導致經濟不確定性，可能繼續嚴重影響我們的業務和運營，並可能降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎的傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。此外，新冠肺炎感染率和嚴重性的任何復發或新的增加都可能造成其他廣泛或更嚴重的影響，具體取決於感染率最高的地區。

我們的業務、業務、財務狀況以及臨牀發展計劃和時間表，可能會受到烏克蘭持續的軍事行動以及以色列和哈馬斯之間的戰爭的實質性不利影響。

由於俄羅斯聯邦和白俄羅斯於2022年2月開始在烏克蘭採取軍事行動，以色列和哈馬斯之間的戰爭於2023年10月開始，以及某些政府實施或未來可能實施的相關經濟制裁，我們的財務狀況和業務可能受到實質性和不利的影響。由於我們繼續運營的能力將取決於籌集債務和股權融資，因此這些衝突對這些市場的任何不利影響，包括市場波動性增加、第三方融資減少和/或可獲得融資的條款惡化(如果有的話)，都可能對我們的業務、運營結果、現金流、財務狀況和/或前景產生負面影響。然而，目前還不能確定任何潛在影響的程度。

最近資本市場的波動和我們證券的市場價格下跌可能會影響我們通過出售普通股或發行債務獲得新資本的能力，這可能會損害我們的流動性，限制我們增長業務的能力，尋求收購或改善我們的運營基礎設施，並限制我們在市場上競爭的能力。

我們的運營消耗了大量現金，我們打算繼續進行重大投資，以支持我們的業務增長，應對業務挑戰或機遇，開發新的解決方案，保留或擴大我們目前的人員水平，改進我們現有的解決方案，增強我們的運營基礎設施，並可能收購互補的業務和技術。我們未來的資本需求可能與我們目前的估計有很大不同，並將取決於許多因素，包括需要：

•        為意外的週轉資金需求提供資金；

•        發展或加強我們的技術基礎設施和現有的解決方案；

•        尋求收購或其他戰略關係；以及

•        應對競爭壓力。

因此，我們可能需要尋求股權或債務融資，以滿足我們的資本需求。由於資本市場的不確定性和其他因素，此類融資可能不會以對我們有利的條款提供，甚至根本不會。如果我們通過進一步發行股權或可轉換債務證券籌集更多資金，我們的現有股東可能會遭受嚴重稀釋，我們發行的任何新股權證券可能擁有高於埃斯特雷拉運營普通股持有人的權利、優先權和特權。我們未來獲得的任何債務融資都可能涉及與我們的籌資活動以及其他財務和運營事宜有關的額外限制性條款，這可能會使我們更難獲得額外資本和尋求商業機會，包括潛在的收購。如果我們無法獲得足夠的融資或以令我們滿意的條款融資，我們投資於我們的業務的能力可能面臨重大限制，否則我們的業務將受到損害。

如果產品價格上漲或消費者支出減少導致銷售額下降，不斷上升的通貨膨脹率可能會對我們的收入和盈利能力產生負面影響。此外，如果我們的成本增加，而我們無法將這些漲價轉嫁給我們的客户，我們的淨收入將受到不利影響，不利影響可能是實質性的。

通貨膨脹率，特別是在美國，最近上升到了幾年來未曾見過的水平。通脹上升可能會導致對我們產品和服務的需求下降，運營成本(包括我們的勞動力成本)增加，流動性減少，以及我們獲得信貸或以其他方式籌集債務和股權資本的能力受到限制。在……裏面

此外，美國聯邦儲備委員會已經提高了利率，並可能再次提高利率，以迴應對通脹的擔憂。利率上升，特別是如果再加上政府支出減少和金融市場波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險。

與分居相關的風險以及我們與尤里卡的關係

我們產生了與業務合併相關的大量成本，作為一家獨立的上市公司，我們將產生增量成本。

我們與業務合併相關的交易成本約為160萬美元，包括會計、法律、承銷、金融和資本市場諮詢以及其他費用和支出。對於服務協議範圍以外的運營事項，我們可能會僱傭更多員工，或通過與第三方簽訂合同將某些功能、系統和基礎設施外包出去。這些舉措的實施成本可能會很高。只要我們實施這些措施中的任何一項，我們可能會產生超出我們歷史和預計財務報表所包括的額外運營成本，而且此類成本的金額和時間尚不確定。

根據服務協議，尤里卡目前為我們履行或支持許多重要的公司職能。本服務協議可隨時通過雙方協議終止。在服務協議終止或期限屆滿後，我們可能無法按條款和條件(包括成本)替換服務或達成適當的第三方安排，與根據我們的服務協議我們將從尤里卡獲得的條款和條件相當。此外，在服務協議終止後，我們可能無法維持與我們從尤里卡獲得此類服務和利益時相同的服務水平或獲得相同的利益。如果我們將來被要求單獨運營這些功能，而我們當時沒有自己足夠的系統和業務功能，或者無法從其他供應商那裏獲得這些功能，我們可能無法有效地運營我們的業務，或者以可比的成本運營，我們的盈利能力可能會下降。

我們還與尤里卡共享辦公空間。如果尤里卡離開或失去其辦公空間，我們可能沒有足夠的設施來有效地運營我們的業務，並且根據合作協議的要求，或者我們的辦公空間的成本可能會增加。

我們的某些歷史綜合財務數據和我們未經審計的形式簡明的綜合經營報表不一定代表我們作為一家獨立公司所取得的結果，也可能不是我們未來業績的可靠指標。

本註冊表所包括的若干歷史綜合財務數據及未經審核的備考簡明綜合經營報表，並不反映本公司作為獨立公司在本報告所述期間或未來將實現的財務狀況、經營結果或現金流。這主要是由以下因素造成的：

•        我們與分離前期間相關的歷史合併財務數據反映了在尤里卡內部集中提供的某些支持職能的費用分配，這些費用可能高於或低於分離前作為獨立公司實際發生的可比費用，或estrella在業務合併結束後未來將發生的費用；

•        我們在業務合併後的債務成本和資本結構將與我們在業務合併結束前的歷史綜合財務數據中反映的不同；以及

•        由於業務合併，我們的成本結構可能會大幅增加，包括與上市公司報告、投資者關係和遵守2002年頒佈的《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)有關的成本。

因此，我們的財務狀況和未來的經營結果可能與我們的歷史綜合財務數據和本註冊説明書其他部分包括的未經審計的備考簡明綜合經營報表所反映的金額存在重大差異。因此，投資者可能很難將我們的未來業績與歷史業績進行比較，也很難評估我們業務的相對錶現或趨勢。

我們的某些高管或董事可能因為他們在尤里卡的股權或與尤里卡的職位而存在實際或潛在的利益衝突。

我們的首席執行官總裁和董事目前擔任尤里卡首席執行官和總裁博士。因此，劉博士投入到我們業務運營的時間還不到全職。根據他的僱傭協議，劉博士將履行我們首席執行官的職責，但不需要為我們的業務提供每週或每月的具體工作小時數。

劉博士在尤里卡的職位，以及我們的高級管理人員和董事對任何尤里卡股權或股權獎勵或埃斯特雷拉運營股權獎勵的所有權，這些獎勵的歸屬部分基於尤里卡的股東總回報，當這些高管或董事面臨可能對尤里卡和我們產生不同影響的決策時，會產生或可能造成利益衝突的外觀。例如，這些潛在的衝突可能發生在以下事項上：我們業務和運營變更的可取性、資金和資本事項、監管事項、知識產權相關衝突，包括與Artemis®平臺的潛在改進有關的衝突、可能的收購或其他公司機會，以及與尤里卡就分離或其他方面達成的協議、根據服務協議分配資源和人員、保留或招聘員工，或我們的股息政策。

此外，我們的高級管理人員或董事可能擁有尤里卡普通股或股權獎勵。我們的某些官員，包括劉博士和我們的董事被提名人持有的尤里卡普通股或股權獎勵具有實質性的貨幣價值。

我們依靠尤里卡進行研究和開發工作。

根據服務協議，尤里卡目前執行或支持我們的重要研究和開發活動。本服務協議可隨時通過雙方協議終止。在服務協議終止或期滿後，我們可能無法取代尤里卡提供的與研發相關的服務，或無法以與我們將從尤里卡獲得的服務相媲美的條款和條件(包括成本)達成適當的第三方安排。此外，在服務協議終止後，我們可能無法維持研發相關服務的水平，或無法獲得與我們從尤里卡獲得該等服務和利益時相同的利益。如果將來要求我們單獨運營這些研發職能，而我們當時沒有自己足夠的系統和業務功能到位，或者無法從其他供應商那裏獲得，我們可能無法有效地運營我們的業務。

此外，我們的首席執行官兼總裁博士劉博士目前擔任尤里卡的首席執行官和總裁。劉博士在埃斯特雷拉運營和Eureka之間的資源和人員分配方面可能存在利益衝突，包括根據服務協議，這可能會對我們從服務協議中實現的好處以及我們的研發和商業化戰略產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得或保護與我們的授權技術、未來技術和當前或未來候選產品相關的知識產權，或者如果我們的知識產權不足，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們可能無法在我們的市場上有效競爭或成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得和維持對我們授權的知識產權和專有技術的保護的能力。我們依靠專利、商標、商業祕密保護和保密協議的組合，包括知識產權和他人的生物材料的許可證，來保護我們當前或未來的候選產品、用於製造我們當前或未來候選產品的方法，以及使用我們當前或未來候選產品治療患者的方法。

我們授權與我們的候選產品相關的專利和專利申請。我們不能保證任何涵蓋我們候選產品的專利將從我們許可的專利申請中發佈，或者從我們未來可能提交的任何專利申請中發佈，或者，如果他們這樣做了，也不保證發佈的權利要求將提供足夠的保護。

對於我們的候選產品，或任何有意義的競爭優勢。此外，不能保證已頒發的任何此類專利不會被第三方侵犯、設計、失效或有效地阻止其他人將競爭技術、產品或候選產品商業化。

專利訴訟過程昂貴、複雜且耗時。專利許可談判也可能是複雜和曠日持久的，結果不確定。我們可能無法以合理的成本或以及時的方式提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利和專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們許可的專利申請可能無法產生已頒發的專利，即使它們確實作為專利頒發，此類專利也可能不涵蓋我們在美國或其他國家/地區的當前或未來技術或候選產品，也不能提供足夠的保護，使其免受競爭對手的影響。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。根據我們的某些許可內協議，我們對專利申請的準備、提交和起訴沒有獨家控制權，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利的權利，我們可能會提交專利申請，然後將其轉讓給第三方。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。即使我們的授權專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代產品來繞過我們的授權專利。

此外，儘管我們做出合理努力確保我們的授權內發明和我們未來的發明具有專利性，但我們不能保證已經或將會找到與我們授權內的專利和我們未來可能提交的任何專利申請有關的所有潛在相關的先前技術。例如，科學文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個半月才發表，在某些情況下根本不發表。此外，在某些限制的限制下，已公佈的待定專利申請可在以後進行修改，以涵蓋我們許可的平臺技術、我們的候選產品或我們的技術的使用。因此，我們不能確定我們的許可人是否是第一個為我們的許可人的發明申請專利保護的人。此外，美國專利商標局(“USPTO”)可能會要求放棄從未決專利申請中頒發的專利的期限，並將其限制在共同擁有或指定共同發明人的另一項專利的期限內。不能保證與我們的許可內專利有關的所有潛在相關的先前技術都已找到。因此，由於不能保證任何現有技術搜索是絕對正確和全面的，我們可能不知道現有技術可以用來使我們許可的已發佈專利無效，或阻止我們未來可能提交的任何專利申請作為專利發佈。與我們的許可內專利相關的任何專利權的無效都可能對我們的業務造成實質性的損害。

此外，像我們這樣的生物技術公司的專利狀況通常是不確定的，因為它們可能涉及複雜的法律和事實考慮，近年來，這些考慮一直是法律發展和變化的主題。無論是在美國國內還是國外，相關專利法及其解釋也是不確定的。美國和其他司法管轄區專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的平臺技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功獲得和執行專利主張，這些專利主張涵蓋我們的授權內平臺技術和發明、我們的候選產品、未來的發明和改進。我們不能保證將來會就我們可能提交或許可的任何專利申請授予專利，也不能保證未來可能授予我們或我們的許可人的任何專利在保護我們的產品、或這些產品的使用或製造方法方面會有商業用途。此外，包括我們的前員工和合作者在內的第三方可能會對我們許可的或未來的專利權的所有權或發明權提出質疑，要求他們有權獲得所有權和發明權利益，而我們可能無法成功地對抗此類索賠。然而，我們目前沒有面臨任何這樣的挑戰。此外，已頒發的專利並不保證在我們的產品商業化過程中實踐我們獲得許可或擁有的技術或發明的權利。已頒發的專利只允許我們阻止潛在競爭對手實施已頒發的專利所聲稱的發明。

美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是確定的，而且並不總是統一或可預測地適用。例如，關於可專利標的或專利中允許的權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。許可中的專利和專利申請，以及我們潛在的未來專利申請(如果有)可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利，這些司法管轄區保護我們的技術或產品，或有效地阻止其他人將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們未來可能提交的任何專利申請的價值，或者縮小我們可能從任何此類專利申請中獲得的任何專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。

此外，製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止我們將我們的候選產品和任何未來候選產品商業化並實踐許可內專有技術的阻止專利，任何已發佈的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們的候選產品和任何未來候選產品的專利保護期。此外，根據任何已發佈的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對競爭對手或擁有類似技術的其他方的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會提起法律訴訟，例如在聯邦法院提起宣告性判決訴訟，或在USPTO進行復審或雙方之間的審查，試圖使我們的許可內專利無效或縮小範圍。然而，我們和我們的許可人目前都沒有面臨任何這樣的訴訟。此外，我們的競爭對手或其他方可以獨立開發不在任何已頒發專利下授予的權利範圍內的類似技術。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品和未來的任何候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該候選產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

即使我們未來可能提交的任何專利申請確實成功地頒發了專利，即使這些專利涵蓋了我們授權的當前技術或任何未來的技術或候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。對這些專利或授權給我們的任何其他專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們成功將我們可能開發的任何當前或未來技術或產品商業化所必需的權利。同樣，如果與我們的開發計劃和當前或未來的技術或候選產品相關的專利申請未能發佈，如果它們的廣度或實力受到威脅，或者如果它們無法提供有意義的排他性，可能會阻止其他公司與我們合作開發當前或未來的技術或候選產品。缺乏有效和可執行的專利保護可能會威脅到我們將當前或未來產品商業化的能力，並可能阻止我們保持對專利申請中要求的發明或功能的排他性。任何未能獲得或失去專利保護的情況都可能對我們的業務和實現盈利的能力產生重大不利影響。我們可能無法阻止競爭對手以與我們當前或潛在的未來候選產品相似或相同的產品進入市場，也無法阻止競爭對手使用與我們授權的T細胞免疫療法技術類似的技術。

專利申請的提交或專利的頒發對於其所有權、發明性、範圍、可專利性、有效性或可執行性並不是決定性的。已頒發的專利和專利申請可能會在美國和國外的法院和專利局受到挑戰。例如，我們或我們的許可人提交的任何潛在的未來專利申請，或由此發佈的任何專利，可能會通過第三方提交、反對或派生程序受到挑戰。通過進一步的例子，任何這種已頒發的專利可以通過複審、當事各方之間的審查或在美國專利商標局進行的授權後審查程序，或在宣告性判決訴訟或反訴中受到挑戰。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會阻止發佈、縮小我們的範圍、使我們的許可內專利權或因基於我們未來可能提交的申請而發佈的任何專利權而無效或使其不可執行、導致排他性的喪失、限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的平臺和候選產品的能力，或者允許第三方在不向我們付款的情況下與我們直接競爭。此外，如果我們的許可內專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請所提供的任何專利所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的平臺或候選產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，合作協議允許我們與Imugene共同擁有與合作協議下共同開發的發明相關的專利申請，並且我們未來可能根據我們可能達成的協議與第三方共同擁有更多專利和專利申請。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

我們的許可內專利權可能受到一個或多個第三方(如美國政府)的權利保留。此外，我們對此類發明的權利可能會受到某些要求的約束，即在美國製造體現此類發明的候選產品。美國政府對此類權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們授權的專利權可能不包括我們的產品或工藝，包括artemis®，或任何其他可行的商業產品或工藝，和/或可能是無效或不可執行的。

我們尚未具體評估我們授權的專利權的覆蓋範圍、有效性或可執行性。這些專利可能不涵蓋我們當前或未來的任何產品或工藝，包括Artemis®平臺技術，或任何其他可行的商業產品或工藝。即使專利確實涵蓋我們當前或未來的任何產品，我們也沒有評估競爭對手是否能夠以及在多大程度上能夠設計和營銷不侵犯我們任何授權專利權的競爭產品。許可內的專利權可能沒有商業價值。許可中的專利權可能因各種原因而無效或不可強制執行，這些原因包括：不可申請專利的標的、預期、銷售限制、公共使用限制、公開披露、明顯、不充分的書面描述、不充分的披露、缺乏使能、禁止反言、鬆懈、默示許可、未標記、誤用和/或不公平行為。

我們的許可證和其他重要合同可能在知識產權方面無效、不可強制執行或受到限制，和/或可能阻礙、限制或喪失我們保護或保護我們的知識產權的能力，包括許可內的專利權和任何未來的發展。

我們尚未具體評估尤里卡向埃斯特雷拉授予專利權的範圍、有效性或可執行性。許可證可能無效，可能無法強制執行，可能具有有限的範圍，並且可能不授予足夠的權利或地位。這些風險可能會削弱我們執行、控制和保護我們授權的專利權的能力。我們沒有具體評估材料合同的範圍、有效性、可執行性或商業用途，因為它們與知識產權有關。這些合同可能無法開發具有商業價值的知識產權，並可能在很大程度上限制或喪失我們保護或保護我們的知識產權的能力，包括許可內的專利權。

我們的一些候選產品和技術的專利保護和專利起訴可能依賴於第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的候選產品和技術相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的候選產品和技術相關的專利和專利申請的提交和起訴活動可能由我們的許可人或合作者控制。我們的許可方可能無法成功起訴我們獲得許可的專利申請。即使就這些專利申請頒發了專利，我們的許可人也可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不如我們那樣積極地提起訴訟。

如果我們的任何許可人或合作者未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請，包括支付涵蓋我們的候選產品和技術的專利的所有適用費用，我們可能會失去我們對這些權利的知識產權或我們對這些權利的排他性，我們開發和商業化這些候選產品和技術的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭對手的候選產品。此外，即使我們有權控制專利和

儘管我們已從第三方獲得專利申請的許可，但我們仍可能因我們的被許可人、我們當前和未來的許可人及其律師在我們接管專利訴訟控制權之日之前的行動或不作為而受到不利影響或損害。

此外，我們可能對我們的許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或者對我們獲得許可的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟(S)或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈。

我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。

由於我們的開發計劃在未來可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些第三方專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的許可是一個競爭領域，更多老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的當前或未來候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税或其他形式的賠償。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，我們的許可人可以根據他們與我們的協議保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途的權利，發表與該技術相關的研究的一般科學發現的權利，以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的許可方是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。

此外，我們獲得許可的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的獨家權利，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。因此，根據1980年頒佈的《貝赫-多爾法案》(下稱《貝赫-多爾法案》)和實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有一定的權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們或我們的許可人將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，如果它確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為滿足公共衞生或安全需求，政府行動是必要的；或(Iii)政府行動是必要的，以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明，並未在規定的時間期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得通過政府資助的項目所作出的這些發明的所有權。這些時間限制最近被監管機構改變了，未來可能會改變。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含主題發明的產品或通過使用主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可很可能會在美國或在美國進行大量生產，則可以免除製造優惠要求

在這種情況下，國內製造在商業上是不可行的。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們目前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府的資金產生的，貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。

我們目前並在未來可能會繼續簽訂協議，涉及提供訪問或共享知識產權的許可或合作。這些與知識產權相關的協議可能會對我們開發和商業化我們的候選產品和技術的能力施加某些義務和限制，這些產品和技術是此類許可證的主題。

我們從第三方獲得使用與我們當前和未來的一個或多個候選產品相關的某些知識產權的權利。未來，我們可能需要從其他公司獲得更多許可，以推進我們的研發活動，或者允許我們當前和未來的候選產品商業化，我們可能會確定和追求這些候選產品。這些現有的許可協議將各種開發、商業化、資金、里程碑、特許權使用費、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行或其他義務強加給我們，我們未來簽訂的任何許可協議也可能會強加給我們。例如，我們是與Eureka和Eureka Treeutics(Cayman)，Inc.簽訂的許可協議的一方。有關許可協議的更詳細説明，請參閲標題為“商業知識產權”的部分。

此外，我們未來與第三方達成的某些協議可能會限制或推遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或者可能會限制我們從事某些活動的能力。例如，我們可能在未來簽訂不可轉讓或轉讓的許可協議，或需要許可方明確同意才能進行轉讓或轉讓的許可協議。

此外，在獲得專利保護之前，我們或我們的許可人(如果有的話)可能無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。我們的授權專利的準備或提交過程中可能存在形式上的缺陷，或者將來可能會出現這些缺陷，例如在適當的優先權要求、庫存、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的許可人未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。如果我們的授權專利在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，則此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們防止來自第三方的競爭的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，我們可能無權控制我們從第三方授權的專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。在某些情況下，我們被許可的專利權取決於我們向許可人報銷他們的專利訴訟和維護費用。如果我們的許可人和未來的許可人未能起訴、維護、強制執行和捍衞我們可能許可的專利，或者失去許可專利或專利申請的權利，我們的許可權利可能會減少或取消。在這種情況下，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何產品或候選產品的權利可能會受到實質性的不利影響。即使我們有權控制第三方許可下的專利和專利申請的起訴，我們仍可能受到我們的前輩或許可人及其律師在我們控制專利起訴之前的行為或不作為的不利影響或損害。

我們目前或將來從各種第三方獲得或許可的技術受保留權利的約束。我們的前輩或許可人根據他們與我們的協議確實並可能保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途的權利，發表與該技術相關的研究的一般科學發現的權利，以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的前輩或許可人是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。

如果我們利用已獲得或許可的技術的能力有限，或者如果我們失去了關鍵的許可內技術的權利，我們可能無法成功地開發、超越許可、營銷和銷售我們的候選產品，這可能會阻止或推遲新產品的推出。我們的經營戰略有賴於成功的發展

將獲得的技術和許可的技術轉化為商業候選產品。因此，對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、獲得許可或營銷和銷售我們的候選產品的能力。

如果我們未能履行任何現有或未來許可、合作或其他知識產權相關協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發、商業化和保護我們當前或未來的技術或產品候選所必需的知識產權，或者我們可能失去授予再許可的某些權利。

我們對第三方許可方負有某些義務，我們向其許可與一個或多個當前和未來候選產品相關的某些專利權。未來，我們可能需要從其他第三方獲得更多許可，以推進我們的研發活動或允許我們當前和未來的候選產品商業化。我們現有的許可協議以及我們未來簽訂的任何許可協議都可能將各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行或其他義務強加給我們。有關我們現有的許可協議的更詳細説明，請參閲標題為“業務許可協議”的小節。如果我們違反任何這些義務，包括與許可給我們的知識產權所涵蓋的候選產品的開發和商業化有關的勤勉義務，或者以未經授權的方式使用許可給我們的知識產權，或者我們受到與破產相關的訴訟，我們可能被要求支付損害賠償金，許可人可能有權終止各自的協議或大幅修改許可條款，例如通過使當前的獨家許可成為非排他性的。許可終止或修改可能導致我們無法開發、製造和銷售受許可知識產權保護的產品，或者可能使競爭對手能夠獲得許可知識產權。

在某些情況下，我們被許可的專利權取決於我們向許可人報銷他們的專利訴訟和維護費用。如果我們的許可人和未來的許可人未能起訴、維護、強制執行和捍衞我們可能許可的專利，或者失去許可專利或專利申請的權利，我們的許可權利可能會減少或取消。在這種情況下，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何產品或候選產品的權利可能會受到重大不利影響。

我們當前或未來的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，我們可能會受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯許可人知識產權的索賠，無論其是非曲直。此外，雖然我們目前無法確定如果發現侵權或挪用行為，我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但這些金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

根據許可協議，我們與我們現在和未來的許可人之間可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

•        根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋相關的問題，包括但不限於我們轉讓或轉讓許可的權利；

•        我們的產品候選、技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

•        我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利，包括其條款和條件；

•        我們在許可協議所涵蓋的候選產品的開發和商業化方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

•        我們轉讓或轉讓許可證的權利；

•        我們的許可人和我們以及我們的合作者共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及

•        專利技術發明的優先權。

如果我們未來許可的知識產權糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，雖然我們目前對我們擁有的知識產權沒有任何留置權、擔保權益或其他產權負擔，但我們未來可能需要獲得一筆貸款或信用額度，這將要求我們將我們的知識產權作為抵押品提供給我們的貸款人或債權人。如果我們這樣做，並且我們違反了任何此類貸款或信貸協議的條款，我們的貸款人或債權人可能會佔有此類知識產權，包括從此類知識產權獲得收益的權利。

專利條款可能無法在足夠長的時間內保護我們在當前或未來技術或產品候選方面的競爭地位。

專利的壽命是有限的。未來授權給我們和我們的投資組合中的個別專利和申請的期限取決於獲得這些專利的國家/地區的專利法律期限。在我們將提交申請的大多數國家，包括美國，專利期為自最早提交非臨時專利申請之日起20年。可以延長專利期，但不能保證此類專利有資格延期，也不能保證我們會成功地獲得任何特定的延期，也不能保證任何此類延期會賦予專利期足夠長的時間，以排除其他公司將與我們類似或相同的候選產品商業化。在美國，專利期限可能有資格進行專利期限調整，這允許恢復專利期限，作為對美國專利商標局在專利起訴過程中發生的延遲的補償。此外，對於涵蓋FDA批准的藥物的專利，1984年生效的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(下稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)允許專利期限在專利到期後最多延長五年。雖然專利期限延長的長度與藥物接受監管審查的時間長度有關，但專利期限延長不能從產品批准之日起延長專利剩餘期限總共1400年，而且根據哈奇-瓦克斯曼法案，每種批准的藥物只有一項專利可以延長，而且只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才能延長。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品在其他司法管轄區獲得FDA批准或適用批准，我們預計將為涵蓋美國和其他司法管轄區內可獲得此類延長的產品的任何已發佈專利申請專利期限延長；但是，不能保證適用當局，包括美國的FDA，將同意我們對是否應批准此類延長以及延長期限的評估。延期可能不被批准，因為例如，沒有在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查，沒有在適用的最後期限內提出申請，沒有在相關專利到期之前提出申請，或者沒有滿足適用的要求。如果沒有批准延長專利期或任何此類延長的期限少於要求，我們可以對適用的候選產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資以及我們的臨牀和臨牀前數據來更早地推出他們的產品。這可能會對我們的業務和實現盈利的能力產生實質性的不利影響。

專利的有效期及其提供的保護是有限的。因此，我們的授權專利組合為我們提供了有限的權利，這些權利可能不會持續足夠長的時間，以排除其他人將與我們類似或相同的候選產品商業化。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利期限到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。為

例如，由於新候選產品的研究、開發、測試和監管審查需要大量時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的授權專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。

美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們當前或任何未來技術或產品候選的能力。

美國或其他地方的專利法或專利法解釋的變化可能會增加專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。美國已經頒佈並實施了廣泛的專利改革立法。2011年9月16日，Leahy-Smith美國發明法案（“Leahy-Smith法案”）簽署成為法律，這可能會增加任何潛在未來擁有的專利和我們的許可專利的起訴以及任何潛在未來擁有的專利或我們的許可專利的執行或辯護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了一系列重大修改。其中包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，可能影響專利訴訟，並將美國專利制度從“先發明”制度轉變為“先申請”制度。在先申請制度下，假設滿足了可專利性的其他要求，第一個提出專利申請的發明人通常有權獲得發明專利，而不管另一個發明人是否在此之前做出了發明。因此，在2013年3月16日之後，但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以獲得涵蓋我們發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前已經做出了發明。這將要求我們認識到從發明到提交專利申請的時間。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，因此我們無法確定我們或我們的許可方是否是第一個（i）提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或（ii）發明我們或我們的許可方的專利或專利申請中聲稱的任何發明的人。Leahy-Smith法案還允許第三方在專利審查期間向USPTO提交現有技術，並規定了通過USPTO管理的授予後程序質疑專利有效性的額外程序，包括派生，複審，當事人間審查，授予後審查和幹擾程序。美國專利商標局制定了額外的法規和程序來管理《萊希-史密斯法案》的管理，許多與《萊希-史密斯法案》相關的專利法實質性變化，特別是最先提交的條款，於2013年3月16日生效。因此，目前尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響（如果有的話）。Leahy-Smith法案及其實施可能會增加我們的授權專利和我們未來可能提交的任何專利申請的起訴以及我們的授權專利和我們未來可能擁有的任何專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

例如，如上所述，美國法院繼續完善嚴重依賴事實和情況的判例，定義了可用於治療的專利保護範圍，縮小了某些情況下可用專利保護的範圍，或在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這給我們未來獲得專利的能力和此類專利的價值帶來了不確定性。此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生實質性的不利影響。我們不能保證美國國會、聯邦法院和USPTO的未來發展不會對我們未來可能擁有的任何專利或我們的授權內專利或我們未來可能提交的任何專利申請產生不利影響。管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們和我們的許可人獲得新專利或強制執行我們現有的許可內專利和我們未來可能獲得或許可內的專利的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化或執行這些法律和法規的政府機構的變化，或相關政府機構執行專利法律或法規的方式的變化，可能會對我們和我們的許可人獲得新專利或保護和執行我們的許可內專利或我們未來可能獲得或許可內的專利的能力產生重大不利影響。

我們或我們的許可人可能會受到訴訟或訴訟，以保護或強制執行我們的許可內專利或其他知識產權，這可能會導致鉅額成本和責任，並阻止我們將潛在的產品商業化。

第三方可能試圖通過包括但不限於專利侵權訴訟、宣告性判決訴訟、幹預、異議以及在美國專利商標局、美國聯邦法院、外國專利局或外國法院提起的當事人間複審程序，試圖使我們或我們的許可人的知識產權無效。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小許可方專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。由於與美國聯邦法院的證據標準相比，在USPTO程序中宣佈專利權利要求無效所需的證據標準較低，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序使我們的許可人的專利主張無效，而如果第三方首先在地區法院訴訟中提出質疑，這些權利主張就不會無效。即使此類權利沒有受到直接挑戰，糾紛也可能導致我們或我們許可人的知識產權受到削弱。我們對第三方試圖規避或使我們的知識產權無效的任何辯護對我們來説可能代價高昂，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的盈利能力、財務狀況和前景或成功競爭的能力產生實質性的不利影響。

我們或我們的許可方可能會發現有必要進行索賠或提起訴訟，以保護或執行我們的許可專利或其他知識產權。我們在辯護或發起任何訴訟或與我們的許可專利或其他知識產權有關的其他程序時的成本，即使以有利於我們的方式解決，也可能是巨大的，特別是在外國司法管轄區，任何訴訟或其他程序都會轉移我們管理層的注意力。該等訴訟或法律程序可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們的一些競爭對手可能能夠更有效地承受複雜專利訴訟的成本，因為他們擁有更多的資源。因專利訴訟或其他訴訟的啟動和持續而導致的不確定性可能會延遲我們的研發工作，並嚴重限制我們繼續運營的能力。

如果我們或我們的許可人對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品或我們的技術的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴聲稱所主張的專利無效或不可執行的情況很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，聲稱專利不符合條件的主題、缺乏新穎性、不確定性、缺乏書面描述、不能實施、預期或明顯。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。這種無效和不可強制執行的主張的結果是不可預測的。關於有效性問題，例如，我們不能確定沒有我們或我們的許可人和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴，我們可能會失去對我們的一個或多個候選產品或我們平臺技術的某些方面的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。專利和其他知識產權也不會保護我們的候選產品和技術，如果競爭對手或第三方圍繞這些候選產品和技術進行設計，而沒有合法侵犯、挪用或違反我們授權的專利或其他知識產權。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。

在世界所有國家申請、起訴和捍衞當前或未來技術或產品候選專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實踐我們的發明，或在美國或其他國家銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手或其他第三方可以在我們的許可人或我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的許可技術來開發他們自己的產品，並進一步可能向我們的

我們沒有授權人，或者我們將來可能有專利保護，但執法不如美國那麼強。這些候選產品可能會與我們的產品競爭，我們的授權專利或其他知識產權可能無法有效或足以阻止它們競爭。

許多公司在這些法域保護和捍衞這類權利時遇到了很大的困難。某些國家的法律制度，包括某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物技術有關的專利，這可能會使我們難以阻止侵犯任何授權內的專利或我們未來可能在其他國家獲得的專利，或在總體上侵犯我們的知識產權和專有權利的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們授權的知識產權和其他專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並可能分散我們對業務其他方面的努力和注意力。此類訴訟還可能使任何許可內專利或我們未來可能持有的專利面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險，可能會使我們的許可內專利申請或我們未來可能提交的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們或我們的許可人提出索賠。我們或我們的許可人可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟或其他對抗程序中獲勝，並且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們和我們的許可人在世界各地執行此類知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

此外，許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低其專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫就與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務前景可能會受到重大不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或侵犯他們的知識產權，或試圖使我們的授權內專利權無效或避免，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生重大不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們或我們潛在的未來合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們當前或任何未來候選產品的能力，以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方專有和知識產權的情況下使用我們的專有技術的能力。美國國內外都有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹擾、反對和在美國專利商標局、美國聯邦法院、外國專利局或外國法院進行的當事人間審查程序。隨着細胞療法領域的發展，專利申請正在由世界各地的國家專利局處理。不確定哪些專利將頒發，如果他們頒發，也不確定何時、向誰和以什麼權利要求。第三方提出的任何專利侵權索賠，或聲稱我們的許可內專利權無效、不可強制執行或無效的索賠，都將非常耗時，並可能：

•        導致無效、不可強制執行、範圍限制或其他對我們的許可內專利不利的判決；

•        導致費用高昂的訴訟，可能造成負面宣傳；

•        轉移我們技術人員和管理人員的時間和注意力；

•        造成開發延遲；

•        阻止我們將我們的任何候選產品商業化，直到所聲稱的專利到期或在法庭上被最終裁定無效或未被侵犯；

•        要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的；

•        使我們因侵權而受到實質性損害賠償，如果法院裁定爭議產品或技術侵犯或違反第三方的權利，我們可能不得不支付，如果法院發現侵權是故意的，我們可能被勒令支付三倍損害賠償金和專利權人的律師費；或

•        要求我們簽訂專利費或許可協議，這些協議可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的技術。

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

在我們尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此也可能存在當前未決的專利申請，這些申請可能會導致我們的技術或產品候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，我們不能保證我們知道所有可能與我們的技術或產品相關的專利和專利申請。出於幾個原因，我們可能不知道可能相關的第三方專利或應用。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請，以及在該日期之後提交的某些美國政府申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交，因此將保持保密。在美國(2000年11月至29日之後)和其他地方提交的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們候選產品或平臺技術的專利申請可能在我們不知情的情況下被其他人提交。任何此類專利申請可能優先於我們的授權內專利申請或專利，或我們未來可能提交的任何專利申請以及由此發佈的任何專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已發佈專利的權利。此外，在已公佈的專利申請中待處理的權利要求，在受到某些限制的情況下，可以在以後進行修改，以涵蓋我們的平臺、我們的候選產品或我們技術的使用。

儘管截至本註冊聲明之日，沒有第三方聲稱我們侵犯了我們的專利，但其他人可能持有可能阻止我們候選產品上市的專有權利。我們或我們的許可人，或任何未來的戰略合作伙伴，可能參與或受到與我們當前或任何潛在的未來候選產品和技術的知識產權相關的對抗性訴訟或訴訟的威脅，包括派生、重新審查、各方之間的審查或授予後審查，在USPTO和美國以外司法管轄區的類似程序，如反對訴訟。在某些情況下，我們可能需要賠償我們的許可人與任何此類對抗訴訟或訴訟相關的費用。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利，對我們、我們的許可方或我們的戰略合作伙伴提出侵權索賠，而不管其是非曲直。第三方可能選擇與我們、我們的許可人或我們的戰略合作伙伴進行訴訟或其他對抗性訴訟，以強制執行或以其他方式主張他們的專利權，這是有風險的。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利不是無效的，它們是可強制執行的，並且已經被侵犯，這可能會對我們利用我們的平臺技術或將我們當前或未來的候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要通過提出明確而令人信服的無效證據來克服有效性推定。不能保證，即使提交了我們認為明確和令人信服的證據，具有管轄權的法院也會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。

此外，我們不能保證我們將能夠成功解決或以其他方式解決此類對抗性訴訟或訴訟。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能被要求進行或繼續代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在營銷我們的候選產品方面遇到重大延誤。如果我們或我們的許可人或任何未來的戰略合作伙伴被發現侵犯、挪用或侵犯第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意

被侵犯了。此外，我們、我們的許可人或任何未來的戰略合作伙伴可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，而這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，如果根本沒有的話。即使可以以商業上合理的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得向我們許可的相同技術或知識產權，並且我們可能被要求支付大量的許可和版税。對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們當前或未來的候選產品。我們可能會被迫，包括通過法院命令，停止使用、開發、製造和商業化我們的平臺技術或被視為侵權的候選產品。我們可能會被迫重新設計當前或未來的技術或產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。上述任何一項都可能對我們創造收入或實現盈利的能力產生實質性的不利影響，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。

因此，有可能一個或多個第三方將持有我們需要的許可的專利權，而這些許可可能無法以合理的條款獲得，或者根本無法獲得。如果這些第三方拒絕以合理的條款或根本不向我們授予此類專利權的許可，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造候選產品的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在商業或技術上可能都不可行。在這種情況下，我們可能無法將此類技術或候選產品推向市場，也可能無法進行這些專利所涵蓋的研究和開發或其他活動。這可能會對我們將候選產品商業化的能力以及我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

最後，如果我們授權的技術或產品被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可能會向我們的被許可方和與我們有業務關係的其他方提出侵權索賠，我們可能會被要求賠償這些當事人因這些索賠而遭受的任何損害。這些索賠可能需要我們代表被許可人和其他各方發起或抗辯曠日持久且代價高昂的訴訟，而不管這些索賠的是非曲直。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能會被迫代表這些當事人支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致埃斯特雷拉普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有關於訴訟啟動的公告以及聽證會的結果、對動議和其他臨時程序的裁決或訴訟的發展。如果證券分析師或投資者認為這些公告是負面的，我們現有候選產品、批准的產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，埃斯特雷拉普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

第三方的知識產權可能會對我們將當前許可的技術或未來的技術或候選產品商業化的能力產生不利影響，我們可能需要提起訴訟或從第三方獲得許可，以開發或營銷我們當前許可的技術或未來的技術或候選產品，這些技術或產品可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得。

由於免疫療法的前景仍在發展，因此很難對我們在不侵犯、挪用或侵犯第三方權利的情況下進行操作的自由進行最終評估。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。例如，我們可能錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。此外，我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的。

有許多公司有未決的專利申請，並頒發了廣泛涵蓋細胞療法的專利，或涵蓋可能與我們希望開發的產品候選相關的相關發明。可能有第三方專利和專利申請要求我們當前或潛在的未來候選產品的某些方面，以及我們可能需要應用於我們當前或潛在的未來候選產品的修改。也有許多已頒發的專利要求與我們希望開發的產品相關的發明。持有者

除非我們獲得許可或該專利到期，否則此類專利的使用可能會阻礙我們開發和商業化適用的候選產品的能力。在任何一種情況下，這樣的許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者它可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。

如果頒發給第三方的專利或其他第三方知識產權涵蓋我們當前的授權技術或未來技術、候選產品或其元素，或與我們的發展計劃相關的我們的製造或使用，我們的競爭地位可能會受到重大影響。在這種情況下，我們可能無法開發或商業化當前許可的技術或未來的技術或候選產品，除非我們成功地提起訴訟以縮小相關第三方知識產權或使其無效，或與知識產權持有人達成許可協議(如果以商業上合理的條款可用)。我們可能不知道由第三方持有的已頒發專利，如果被發現是有效和可強制執行的，可能會被我們當前授權的技術或未來的技術或候選產品侵犯。也可能有我們不知道的未決專利申請可能會導致已頒發的專利，這些專利可能會被我們當前授權的技術或未來的技術或候選產品侵犯。如果這樣的侵權索賠被成功提起，我們可能會被要求支付鉅額損害賠償金，或者被迫放棄我們當前授權的技術或未來的技術或產品候選，或者向任何專利持有者尋求許可。不能保證許可證將以商業上合理的條款提供，如果有的話。

第三方知識產權權利人也可以積極向我們提起侵權、挪用或其他指控侵犯知識產權的索賠。我們不能保證我們將能夠成功解決或以其他方式解決此類索賠。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能被要求進行或繼續進行代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在營銷我們的候選產品方面遇到重大延誤。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們還可能被暫時或永久禁止將我們當前許可的任何技術或未來的技術或候選產品商業化，這些技術或產品被認為侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權。如果可能，我們還可能被迫重新設計當前或未來的技術或產品候選方案，以便我們不再侵犯、挪用或違反第三方知識產權。這些事件中的任何一個，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移本來可以投入到我們業務中的大量財務和管理資源，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們當前許可的技術或未來技術和產品候選的某些方面尋求專利保護外，我們還依賴商業祕密，包括機密和非專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合於專利保護的方面。我們候選產品的元素，包括其製備和製造過程，可能涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術，因此，對於這些方面，我們可以將商業祕密和技術視為我們的主要知識產權。

商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護商業祕密以及機密和非專利專有技術，方法之一是與有權獲得此類知識的各方簽訂保密和保密協議，如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，根據這些協議，他們有義務保密並將他們的發明轉讓給我們。然而，我們不能確定已經與所有相關方簽訂了此類協議，我們也不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式(如通過網絡安全漏洞)獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。此外，與我們有此類協議的個人可能不遵守他們的條款。這些各方中的任何一方都可能違反此類協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。

我們還可能捲入與我們的員工或顧問根據此類協議開發的發明和專利有關的庫存糾紛。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張，或者在發生糾紛時確保員工或顧問開發的發明的所有權，是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國和某些外國司法管轄區的一些法院不贊成或不願保護商業祕密。我們可能需要與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的專有信息，包括商業祕密，包括通過私人或外國行為者的直接入侵，以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭。如果將來我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了第三方的所謂商業祕密或其他專有信息，包括我們員工或顧問的前僱主或他們的客户。

我們是各種合同的一方，根據這些合同，我們有義務對包括我們的許可人和戰略合作伙伴在內的第三方的商業祕密或其他機密和專有信息保密。此外，我們的許多員工或顧問以及我們許可方的員工或顧問以前受僱於大學或生物技術或生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到指控，稱其中一名或多名員工或顧問或我們無意或以其他方式使用或泄露了第三方的商業祕密或其他專有信息，包括我們員工和顧問的前僱主。可能需要訴訟或仲裁來抗辯這些索賠。如果我們不為此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，或者可能被禁止使用此類知識產權。任何此類訴訟和可能的後果都可能從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。失去關鍵研究人員或他們的工作產品可能會限制我們將當前授權的技術或未來的技術或候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務造成實質性損害。即使我們成功地對任何此類索賠進行了辯護，訴訟或仲裁也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。

我們的許可人或我們可能會受到質疑我們授權內專利和其他知識產權的發明權的索賠。

我們或我們的許可人可能會受到以下指控的影響：前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們授權的專利中擁有權益，或作為開發貢獻者在我們的商業祕密或其他知識產權中擁有權益。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選產品的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。例如，我們或我們的許可方可能因參與開發我們的候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。可能有必要提起訴訟，以抗辯這些和其他挑戰發明權或我們許可人對我們授權內專利、我們的商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

此外，我們的許可人可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們的許可人不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權專利的所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方獲得此類已簽署的協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

獲得和維護專利保護有賴於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們許可人的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利或專利申請的政府費用將在我們獲得許可的專利以及我們未來可能擁有的或獲得許可的任何專利權的有效期內支付給USPTO和美國以外的各種政府專利機構。USPTO和各種非美國國家專利局要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守這些要求，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們許可內的知識產權的這些要求。在許多情況下，意外失誤，包括由於新冠肺炎疫情對我們、我們的專利律師或其他適用的專利維護供應商的影響，可以通過支付滯納金或通過根據適用規則的其他方式來修復。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以相似或相同的候選產品或平臺進入市場，這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們使用並將繼續使用註冊和/或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們自己和我們的產品。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們使用這些名稱來識別我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

我們還可能將我們的商標和商號授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務。以下示例是説明性的：

•        其他人可能能夠創造出與我們的候選產品相似的T細胞療法，但不在我們擁有、許可或控制的任何專利的權利要求範圍內；

•        我們、我們的許可人或任何戰略合作伙伴可能不是第一個做出我們擁有、許可或控制或未來可能擁有、許可或控制的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；

•        我們或我們的許可人可能不是第一個提交專利申請的人，這些專利申請涵蓋了我們的某些許可內發明；

•        其他公司可以獨立開發相同、相似或替代的技術，而不會侵犯、挪用或侵犯我們授權的知識產權；

•        我們未來可能提交的任何專利申請都可能不會導致獲得專利；

•        我們許可、控制或將來可能擁有的已頒發專利可能不會為我們提供任何競爭優勢，或者可能被縮小或認定為無效或不可執行，包括由於法律挑戰；

•        我們的競爭對手可能會在美國和其他國家進行研究和開發活動，為某些研究和開發活動提供免受專利侵權索賠的避風港，以及在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後可能利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

•        我們可能會選擇不提交專利申請，以保護某些商業祕密或專有技術，而第三方隨後可能會提交涉及該等商業祕密或專有技術的專利申請；以及

•        他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果在我們授權給第三方的地區使用我們許可的技術時出現任何負面數據，可能會對我們在許可此類技術的地區開發我們的候選產品的能力產生負面影響。

根據Syracuse許可協議，Eureka向JW Therapeutics（Cayman）Co. Ltd（“JW”）授予在大中華區和東盟國家（“JW地區”）使用與CD 19和CD 22相關的ARTEMIS®技術的權利。JW許可證允許JW在美國進行研究和開發（但不能商業化），以及Eureka和Estrella Operating在JW區域進行研究和開發（但不商業化）。因此，我們可能會在開發我們的候選產品時與JW發生衝突或潛在的知識產權相關糾紛。此外，如果JW區域出現任何與在JW區域使用ARTEMIS®技術有關的負面數據，則可能會對我們開發候選產品的能力產生負面影響，並對我們在許可區域的成功產生不利影響。

與政府監管相關的風險

臨牀開發包括一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。

我們目前所有的候選產品都處於臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選藥物或任何潛在的未來產品候選藥物何時或是否會被證明對人類有效，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成當前候選產品的臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明該候選產品在人體上的安全性、純度和有效性。臨牀測試費用高昂，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在開發過程中的任何時候都可能發生故障。我們目前或潛在的未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。製藥業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏有效性或安全性。

我們可能會在完成臨牀前研究和啟動或完成臨牀研究方面遇到延遲。我們不知道計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗是否會如期完成，或者計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否按時招募患者，或者是否會如期完成。我們的開發計劃可能會因各種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

•        FDA或其他監管機構要求我們提交額外的數據或施加其他要求，然後才允許我們啟動臨牀試驗；

•        獲得監管部門的批准，開始臨牀試驗；

•        與未來的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議，這些條款可以進行廣泛的談判，不同的CRO和臨牀試驗地點的條款可能會有很大差異；

•        在每個臨牀試驗地點獲得IRB或倫理委員會的批准；

•        招募合適的患者參加臨牀試驗；

•        使患者完成臨牀試驗或返回進行治療後隨訪；

•        臨牀試驗地點偏離試驗方案或者退出試驗的；

•        FDA暫停了這項臨牀試驗；

•        受試者未能以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中；

•        受試者為我們正在開發的適應症或其他候選產品選擇替代療法，或參與競爭性臨牀試驗；

•        缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗；

•        經歷嚴重或意外藥物相關不良事件的受試者；

•        可能需要或希望對我們的製造工藝進行的任何更改；

•        增設新的臨牀試驗地點；以及

•        生產足夠數量的我們的候選產品，用於臨牀試驗。

此外，我們預計將依靠我們的CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們預計將就他們承諾的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

如果處方醫生遇到與招募患者參加我們當前或潛在的未來候選產品的臨牀試驗相關的未解決的倫理問題，而不是開出已建立安全性和有效性特徵的現有治療方案，我們可能會遇到延誤。此外，臨牀試驗可能由我們、我們的合作者、進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止，原因包括未能根據法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物或治療生物的益處，政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者監管機構得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗站點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們提交的營銷申請延遲或被拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止或延遲我們當前或未來的候選產品商業化。

如果我們當前或潛在的未來候選產品的任何臨牀試驗延遲完成或終止，該候選產品的商業前景將受到損害，我們從該候選產品獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們當前或潛在的未來候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

我們可能無法獲得美國或外國監管機構的批准，因此無法將我們當前或潛在的未來候選產品商業化。

我們目前和任何潛在的未來候選產品都要遵守廣泛的政府法規，這些法規與治療性生物製劑的研究、測試、開發、製造、安全、功效、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷等相關。在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗以及廣泛的監管批准程序後，新藥或治療性生物製劑才能在美國或外國司法管轄區上市。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們可能開發的候選產品都不會獲得監管部門的批准，以便我們或我們未來的潛在合作伙伴開始銷售這些產品。

獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們時使用的標準需要判斷，而且可能會發生變化，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。我們對臨牀前和臨牀活動數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們還可能遇到由於新的政府法規而導致的意外延誤或成本增加，例如，未來的立法或行政行動，或美國和其他司法管轄區在產品開發、臨牀試驗和監管審查期間監管政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。

在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從我們正在尋求批准的特定候選產品創造收入的能力產生實質性的不利影響。此外，我們和我們未來的潛在合作伙伴可能永遠不會獲得將任何候選產品推向市場和商業化的批准。即使我們或潛在的未來合作者獲得監管批准，批准的對象、疾病適應症或患者羣體也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，或者可能需要包括重大使用或分發限制或安全警告的標籤。

一旦產品獲得監管批准，就需要滿足許多審批後要求，包括定期監測和報告義務、審查宣傳材料、正在進行的臨牀試驗和不良事件的報告以及對製造設施的檢查。此外，對經批准的產品的材料更改，包括對製造過程或標籤的任何更改，在上市前都需要相關當局的進一步審查。由於安全性、有效性或效力方面的考慮，批准也可能被撤回或撤銷，包括患者報告的不良事件或正在進行的臨牀試驗，或未能遵守cGMP。除了撤銷或撤回批准外，如果我們未能遵守監管要求，我們及其合作伙伴可能會受到警告、罰款、召回、刑事起訴或其他制裁。如果我們或我們的合作伙伴無法獲得或維持對我們的產品和候選產品的監管批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景將受到負面影響，我們或我們的合作伙伴可能會受到制裁。如果我們的任何候選產品被證明是無效的、不安全的或在商業上不可行的，我們可能不得不重新設計我們當前或潛在的未來候選產品，我們的整個流水線可能幾乎沒有價值，這可能需要我們改變我們對產品候選發現和治療開發的重點和方法，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們還將受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批程序因國家/地區而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。此外，在外國司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

如果我們成功開發了任何產品，我們打算在美國以及歐盟和其他外國司法管轄區銷售這些產品。為了在其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准，但在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批流程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管當局接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或與我們合作的任何合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

過去，尤里卡曾在美國以外的地方進行概念驗證研究，並與第三方合作進行調查人員發起的研究(IIS)。我們未來可能會在美國以外的地方為我們的候選產品進行某些臨牀試驗，或者使用來自美國以外的概念證明或IIS研究的數據來支持我們的IND申請和設計臨牀開發計劃。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

過去，尤里卡曾在美國以外的地方進行概念驗證研究，並與第三方合作進行調查人員發起的研究(IIS)。我們未來可能會在美國以外的地方為我們的候選產品進行某些臨牀試驗，或者使用來自美國以外的概念證明或IIS研究的數據來支持我們的IND申請和設計臨牀開發計劃。儘管FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的某些條件。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)這些數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；(Ii)研究由公認能力強的臨牀研究人員進行；以及(Iii)數據是否被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。對於僅在美國以外的地點進行且不受IND限制的研究，FDA要求臨牀試驗必須根據GCP進行，如果FDA認為有必要進行現場檢查，則必須能夠通過現場檢查驗證臨牀試驗的數據。對於不受IND約束的此類研究，FDA通常不會就研究的臨牀方案提供預先評論，因此存在一個額外的潛在風險，即FDA可能會確定非美國臨牀試驗的研究設計或方案不充分，這可能需要我們進行額外的臨牀試驗。不能保證FDA會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA不接受我們候選產品的臨牀試驗數據，可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們候選產品的開發。

許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品候選在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。

在美國境外進行臨牀試驗也會使我們面臨額外的風險，包括與以下方面相關的風險：

•        其他外國監管要求；

•        外匯波動；

•        遵守國外製造、海關、運輸和倉儲要求；

•        醫療實踐和臨牀研究中的文化差異；以及

•        一些國家對知識產權的保護力度減弱。

即使我們當前或潛在的未來候選產品獲得了監管部門的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，我們當前或潛在的未來候選產品，如果獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們或潛在的未來合作伙伴為我們當前或潛在的未來候選產品獲得的任何監管批准，都將受到產品可能上市或受批准條件限制的已批准指示用途的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，以及監控該候選產品的安全性和有效性的監督要求。此外，如果FDA或任何其他監管機構批准我們當前或潛在的未來候選產品，該產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、進口、出口、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及繼續遵守cGMP和我們在批准後進行的任何臨牀試驗的良好臨牀實踐。此外，製造商和製造商的工廠必須符合FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP和CGTP法規以及適用的產品跟蹤和追蹤要求。

後來發現候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

•        限制候選產品的銷售或製造、從市場上撤回該候選產品或自願或強制召回產品；

•        罰款、警告函、無標題函或暫停臨牀試驗；

•        FDA拒絕批准我們或我們的戰略合作伙伴提交的未決申請或已批准申請的補充申請；

•        暫停或撤銷產品批准；

•        暫停任何正在進行的臨牀試驗；

•        扣押、扣留或拒絕允許進口或出口產品；以及

•        禁制令或施加民事或刑事處罰或罰款。

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力。

FDA有權要求風險評估和緩解戰略(“REMS”)作為生物製品許可證申請(“BLA”)的一部分或在獲得批准後，可能對經批准的產品的分銷或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或經過專門培訓的醫療中心開出處方，僅限於符合某些安全使用標準的患者進行治療，以及要求接受治療的患者登記註冊。

此外，FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。雖然醫生可以在他們獨立的專業醫學判斷中開出非標籤使用的產品，因為FDA不規範醫生選擇藥物治療的行為，但FDA確實限制製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。公司只能分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他當局積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大責任，除其他外，包括不良宣傳、警告信、糾正廣告以及可能的民事和刑事處罰。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

上述任何情況的發生都可能對我們的業務和經營結果產生重大不利影響。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國還是在國外。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務產生不利影響。

我們打算尋求批准作為生物製品的任何候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

《平價醫療法案》包括一個副標題，名為《2009年10月生效的生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可之日起四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起十二年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜。BPCIA可能會對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。

我們相信，我們未來的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的獨家經營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物在多大程度上可以替代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

在美國，已經並將繼續有一些立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》(ACA)頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥行業產生了重大影響。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款如下：

•        對生產或進口特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體按其在某些政府醫療保健計劃中的市場份額進行分攤的不可抵扣的年費；

•        根據醫療補助藥品退税計劃，將製造商必須支付的法定最低退税提高到大多數品牌和仿製藥平均製造商價格的23.1%和13%，並將創新藥物的總退税金額限制在平均製造商價格的100%；

•        一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下對某些吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物和生物製品的回扣；

•        將製造商的醫療補助退税責任擴大到向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的承保藥品；

•        擴大醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州為更多的個人提供醫療補助，併為收入低於或低於聯邦貧困水平133%的個人增加新的強制性資格類別，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；

•        一項新的Medicare Part-D承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意在承保空白期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的50%(自2019年1月1日起為70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；

•        擴大公共衞生計劃下有資格享受折扣的實體；

•        一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；

•        在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心建立醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出；以及

•        執行聯邦醫生支付透明度要求，有時被稱為《醫生支付陽光法案》。

自法案頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或挑戰、廢除或取代ACA的其他努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。

•        2011年8月2日，2011年8月2日生效的預算控制法，除其他外，包括每財年向提供商支付的醫療保險總額減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，並將持續到2030年。

•        2013年1月2日，《美國納税人救濟法》於2012年生效，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並延長了

•        2017年4月13日，CMS發佈了一項最終規則，賦予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。

•        2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究性新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

•        2019年5月23日，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日起對B部分藥物使用階梯療法。

•        2019年12月20日，前總裁·特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。

最近，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。例如，2021年7月，總裁·拜登發佈了一項關於藥品定價的行政命令，表示支持立法允許在醫療保險D部分和通脹回扣方面進行直接談判，並指示各行政部門採取行動，降低藥品價格，促進仿製藥競爭。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。

這些舉措最近達到了頂峯，於2022年8月頒佈了《降低通脹法案》(IRA)，其中將允許HHS就CMS根據Medicare B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的銷售價格進行談判，儘管這將僅適用於批准至少7年(生物製品為11年)的高支出單一來源藥物。談判價格將於2026年首次生效，將以法定最高價格為上限，這意味着相對於批發商和直接購買者的平均價格有很大折扣。從2023年10月開始，這項法律還將懲罰那些以高於通貨膨脹率的速度提高聯邦醫療保險B部分和D部分藥物價格的藥品製造商。此外，從2025年開始，該法律通過大幅降低受益人的最高自付成本，並要求製造商通過新建立的製造商折扣計劃，補貼低於自付最高限額的D部分參與者品牌藥物處方成本的10%，一旦達到自付最高限額，則補貼20%，從而消除了聯邦醫療保險D部分下的“甜甜圈洞”。儘管這些折扣佔參保人費用的百分比低於當前要求的低於自付最高限額的折扣(即，在D部分保險的“甜甜圈洞”階段)，但對於非常高成本的患者來説，超出自付最高限額所需的新制造商繳費可能是相當可觀的，而且製造商對D部分參保人的藥品費用的總繳費可能會超過目前提供的費用。此外，該法律鼓勵生產生物仿製藥和疫苗攝取，並將B部分或D部分胰島素的共同支付限制在每月35美元。愛爾蘭共和軍還將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供增強的補貼，直至2025年。這些規定將從2023年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前或未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。任何拒絕承保或減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷都可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會阻止我們能夠創造足夠的收入、實現盈利或將我們的產品商業化。目前尚不清楚ACA未來的其他潛在變化將如何改變我們當前和未來候選產品的報銷模式和市場前景。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們可能會收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、提供、保護和共享個人信息、健康信息和其他敏感信息，以開發我們的產品、運營我們的業務、用於臨牀試驗、法律和營銷目的以及其他與商業相關的目的。

到目前為止，我們沒有實施任何隱私、數據保護或網絡安全政策，也沒有實施任何商業上合理的物理、技術、組織和行政安全措施和政策，據ESTRELA所知，我們也沒有在所有實質性方面遵守與數據丟失、被盜和違反安全通知義務有關的所有隱私和安全要求。

我們和任何潛在的未來合作伙伴、合作伙伴或服務提供商可能受到聯邦、州和外國數據保護法律、法規和監管指南的約束，這些法律、法規和監管指南的數量和範圍正在變化，受不同的應用和解釋的影響，可能在不同的司法管轄區之間不一致，或與其他規則、法律或合同義務衝突。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法，如《健康保險可攜帶性和責任法》(HIPAA)、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，可能適用於我們的運營或任何未來潛在合作伙伴或服務提供商的運營。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，而這些第三方受HIPAA或其他隱私和數據安全法律的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，或者如果我們違反了適用的隱私和數據安全法律，我們可能會受到民事或刑事處罰。

國際數據保護法，包括歐盟的一般數據保護條例(GDPR)，也可能適用於在美國以外獲得的與健康相關的信息和其他個人信息。GDPR於2018年5月25日生效，對歐洲經濟區(EEA)內個人個人數據的處理施加了嚴格的數據保護要求，並可能對違規公司處以高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款。GDPR對收集、使用和披露個人數據提出了許多要求，包括關於同意和必須與數據當事人分享其個人信息如何被使用的信息的嚴格要求，向監管機構和受影響的個人通報個人數據違規行為的義務，廣泛的內部隱私治理義務，以及尊重個人關於其個人信息的擴大權利的義務。

此外，GDPR對跨境數據傳輸施加了限制。歐盟法院(CJEU)在2020年的一項裁決使歐盟-美國隱私盾牌框架無效，該框架是美國公司根據GDPR的跨境數據傳輸限制從歐洲進口個人信息的主要機制之一，並引發了人們對歐盟委員會的標準合同條款是否可以合法用於從歐洲向美國或大多數其他國家傳輸個人信息的質疑。標準合同條款是隱私盾牌的主要替代方案之一。同樣，瑞士聯邦數據保護和信息專員認為，瑞士-美國隱私盾牌不足以將數據從瑞士傳輸到美國。此外，2021年6月4日，歐盟委員會發布了新形式的標準合同條款，用於從歐洲經濟區的控制器或處理器(或以其他方式受GDPR約束)向歐洲經濟區以外設立的控制器或處理器(不受GDPR約束)傳輸數據。新形式的標準合同條款取代了以前在

數據保護指令。我們將被要求過渡到新形式的標準合同條款，這樣做將需要大量的努力和費用。新的標準合同條款也可能影響我們的業務，因為考慮到轉讓影響評估的繁重要求和新標準合同條款對出口商施加的重大義務，總部位於歐洲的公司可能不願利用新條款將個人信息轉移到第三國合法化。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護當局的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國客户或製藥合作伙伴在繼續使用我們的產品時的猶豫、不情願或拒絕，因為某些數據保護機構在解釋現行法律(包括GDPR)時強加給他們的潛在風險暴露在他們身上。此類客户或製藥合作伙伴也可能認為任何替代合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或以其他方式令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成實質性損害。

GDPR增加了我們在受GDPR約束下處理的個人數據方面的責任和潛在責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。公司現在必須遵守GDPR和英國GDPR(“UK GDPR”)，後者與2018年修訂後的英國數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高罰款1750萬英鎊或全球營業額的4%。此外，2021年6月28日，歐盟委員會通過了一項關於向英國轉移個人數據的充分性決定，期限為四年(至2025年6月27日)。同樣，英國已認定，就數據保護而言，它認為所有歐洲經濟區都是足夠的。這確保了英國和歐洲經濟區之間的數據流不受影響。遵守GDPR以及歐洲經濟區成員國和英國有關隱私和數據保護的適用法律法規是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，如果我們(或我們處理個人數據的業務合作伙伴)未能遵守GDPR以及與EEA成員國和英國的隱私和數據保護相關的適用法律法規，可能會導致監管機構禁止我們處理EEA數據對象的個人數據，這可能會影響我們的運營和開發我們的產品和提供服務的能力，包括中斷或終止EEA臨牀試驗。

此外，各州正在不斷通過新法律或修改現有法律，需要注意經常變化的監管要求。例如，加利福尼亞州於2018年6月28日製定了《加州消費者隱私法》(以下簡稱《CCPA》)，並於2020年1月1日起生效。CCPA賦予加州居民更多的權利來訪問和刪除他們的個人信息，選擇退出某些個人信息共享，並通過要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露來接收有關他們的個人信息如何被使用的詳細信息(該術語被廣泛定義，可以包括我們的任何當前或未來的員工，他們可能是加州居民)，併為這些居民提供選擇退出某些個人信息銷售的新方式。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及針對數據泄露和法定損害賠償的私人訴權，預計這將增加數據泄露集體訴訟，並導致大量面臨代價高昂的法律判決和和解。儘管法律對包括臨牀試驗數據在內的健康相關信息規定了有限的例外情況，但此類例外情況可能並不適用於我們所有的操作和處理活動。隨着我們擴大我們的運營和試驗(臨牀前和臨牀試驗)，CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始。2020年11月，加利福尼亞州通過了《加州隱私權法案》(CPRA)，對CCPA進行了修訂和擴展。CPRA將對覆蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分條款將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。CPRA造成了額外的不確定性，並可能增加我們的合規成本。其他州也開始通過類似的法律。如果我們受到HIPAA、GDPR、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任都可能對我們的財務狀況產生不利影響。

遵守美國法律和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。世界各地與隱私、數據保護和網絡安全有關的法律和法規在可預見的未來是不確定的，而且很可能仍然是不確定的。雖然我們努力盡可能遵守與隱私、數據保護和網絡安全相關的適用法律和法規、外部和內部隱私和安全政策以及與隱私、數據保護和網絡安全相關的合同義務，但我們有時可能未能做到這一點，或可能被視為未能做到這一點。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的人員、合作者、合作伙伴或供應商不遵守與隱私、數據保護和網絡安全相關的適用法律和法規、外部和內部隱私和安全政策以及與隱私、數據保護和網絡安全相關的合同義務，我們可能無法成功實現合規。在美國或外國司法管轄區，實際或被認為不遵守任何與隱私、數據保護或網絡安全相關的法律和法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者或服務提供商獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享此信息的提供商，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。關於我們侵犯個人隱私權、未能遵守適用法律或法規或違反我們的合同義務的指控，即使我們被認定不負有責任，辯護也可能代價高昂且耗時，除了私人索賠和訴訟外，還可能導致監管行動和訴訟，並可能導致負面宣傳，從而損害我們的業務。

我們也是，或可能被斷言，遵守我們的外部和內部隱私和安全政策、陳述、認證、出版物和框架的條款，以及與隱私、數據保護、信息安全和處理相關的對第三方的合同義務。如果未能遵守或被認為未能遵守其中任何一項，或者如果任何這些政策或我們的任何陳述、認證、出版物或框架被發現或被認為完全或部分不準確、不完整、欺騙性、不公平或不能代表我們的實際做法，可能會導致聲譽損害、導致訴訟、對業務運營或財務結果造成重大不利影響，以及以其他方式對我們的業務造成其他實質性損害。

如果我們或我們現有或潛在的未來合作伙伴、製造商或服務提供商未能遵守醫療法律法規，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們開發、營銷和銷售我們的候選產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人等將在我們獲得市場批准的任何候選產品的處方和推薦中發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人、提供商和客户等的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。美國和其他國家/地區適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

•        聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體故意直接或間接以現金或實物形式索要、提供、支付、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃訂單、安排或推薦任何商品、設施、物品或服務，而這些商品、設施、物品或服務的全部或部分付款可由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療計劃支付。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為；

•        聯邦民事和刑事虛假申報法，包括聯邦《虛假申報法》，其中規定了民事舉報人或虛假申報人的訴訟，以及民事罰款法，對故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性付款索賠或通過虛假陳述逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的個人或實體施加懲罰。此外，政府可以斷言，就《虛假申報法》而言，包括違反聯邦《反回扣條例》的轉介所產生的物品和服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；

•        HIPAA，對執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述，施加刑事和民事責任。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；

•        HIPAA經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(“HITECH”)及其實施條例修訂，包括2013年1月公佈的最終《總括規則》，該規則對某些承保實體醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其業務夥伴及其分包商施加了義務，這些服務涉及使用或披露個人可識別的健康信息，包括強制性合同條款，涉及保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸，並要求在某些違反個人可識別的健康信息安全的情況下通知受影響的個人和監管當局。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，可能還有其他聯邦、州和非美國聯邦法律在某些情況下管理健康和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化；

•        聯邦虛假陳述法規，禁止故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；

•        聯邦醫生支付透明度要求，有時被稱為《平價醫療法案》下的“陽光法案”，要求某些根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可報銷的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商向CMS報告與向醫生(目前定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院轉移價值有關的信息，以及這些醫生及其直系親屬的所有權和投資利益。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括在前一年向某些非醫生提供者支付和轉移價值，包括醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊助產士；以及

•        類似的地方、州和外國法律法規，例如可能適用於由包括私營保險公司在內的第三方付款人償還的醫療項目或服務的州反回扣和虛假索賠法律，要求製造商報告與向其他醫療保健提供者和醫療保健實體支付和轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息的地方、州和外國透明度法律，要求製藥公司登記在當地從事營銷活動的某些員工並遵守制藥行業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南的州法律，以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和外國法律。其中許多在很大程度上是不同的，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使遵約工作複雜化。

確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係，其中一些人因提供諮詢服務而以股票期權的形式獲得補償，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了任何此類要求，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、交還、合同損害、名譽損害、被排除在政府醫療保健計劃之外、誠信義務、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回。

產品上市前審批，個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同，額外的報告要求和監督，如果受到企業誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護取得成功。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果發生上述任何一種情況，我們的業務運營能力和我們的運營結果可能會受到不利影響。此外，在金錢、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律和法規對我們來説可能是昂貴的。

如果我們不遵守美國和外國的監管要求，監管機構可能會限制或撤回我們可能獲得的任何營銷或商業化批准，並使我們受到其他可能對我們的業務造成實質性損害的處罰。

即使我們獲得了候選產品的營銷和商業化批准，我們也將受到持續的監管要求的約束，包括與產品上市後報告的患者不良體驗和臨牀結果有關的要求，無論是在美國還是我們尋求監管批准的任何外國司法管轄區。FDA和其他監管機構擁有重要的上市後權力，包括要求根據新的安全信息更改標籤的權力，以及要求上市後研究或臨牀試驗評估與產品使用相關的安全風險或要求候選產品退出市場的權力。FDA和其他監管機構也有權要求批准後的REMS，這可能會對批准的藥物或治療性生物製劑的分銷或使用施加進一步的要求或限制。我們用於製造未來產品的製造商和製造設施(如果有)也將接受FDA和其他監管機構的定期審查和檢查，包括是否繼續符合cGMP和CGTP要求。如果我們的第三方製造商、製造工藝或設施發現任何新的或以前未知的問題，可能會導致對候選產品、製造商或設施的限制，包括將候選產品退出市場。我們打算依賴第三方製造商，我們不會控制這些製造商遵守適用的規則和法規。任何產品推廣和廣告也將受到監管要求和持續的監管審查。如果我們或我們現有或未來的合作伙伴、製造商或服務提供商未能遵守我們尋求銷售我們產品的美國或外國司法管轄區適用的持續監管要求，我們或他們可能會受到罰款、警告信、臨牀試驗暫停、FDA延遲批准或拒絕、或其他監管機構批准未決申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、產品行政拘留、拒絕允許產品進出口、經營限制、禁令、民事處罰和刑事起訴等處罰。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些候選產品也可能會受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)以及私人健康保險公司的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由美國衞生與公眾服務部下屬的CMS做出。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

我們能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於政府當局、私人健康保險公司和健康維護組織等第三方付款人為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度。服用處方藥治療疾病的患者通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)以及私人健康保險公司的覆蓋範圍和足夠的補償對於新產品的接受度至關重要。患者不太可能使用我們未來的產品，如果有的話，除非提供保險，並且報銷足以支付相當大一部分費用。為我們的候選產品獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為在醫生監督下給藥的價格往往較高。同樣，因為我們的候選產品是由醫生管理的，所以產品本身的單獨報銷可能會也可能不會。相反，管理醫生可能會或可能不會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。

控制成本是美國醫療保健行業和其他地方的優先事項。因此，政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。第三方付款人還可以要求獲得上市批准所需數據以外的額外臨牀證據，要求公司進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明其產品的醫療必要性和成本效益。商業第三方付款人在設置其報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，在美國，藥品的承保範圍和報銷範圍可能因付款人而有很大差異。我們不能確保我們商業化的任何產品都有覆蓋範圍和足夠的報銷，如果有報銷，報銷水平是否足夠。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

此外，管理新藥和治療性生物製劑的監管審批、定價和報銷的法規因國家而異。一些國家要求藥物或治療性生物製劑的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們能夠從該產品在該國家/地區銷售中產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准。

我們的業務受到美國和外國的反腐敗和反洗錢法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事或民事責任，並損害我們的業務。

我們須遵守美國1977年頒佈的經修訂的《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)、《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、《美國愛國者法》，以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中間人、合資夥伴和合作者直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當的付款或福利給公共或私營部門的接受者。我們與政府機構、政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構在國外推廣我們的臨牀研究活動，或獲得必要的許可、執照和其他監管批准。我們可能要為這些第三方中介、我們的員工、代表、承包商、合作者和代理人的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。

關於業務合併，埃斯特雷拉通過了《商業行為和道德準則》，我們預計將制定和實施政策和程序，以確保遵守此類準則。《商業行為和道德準則》要求我們遵守《反海外腐敗法》和其他適用於我們在世界各地的業務的反腐敗法律。然而，我們不能向您保證，我們的員工和第三方中介機構將遵守《商業行為和道德準則》或此類反腐敗法律。不遵守反腐敗和反洗錢法律可能會使我們面臨舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票、調查或其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或者如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中沒有勝訴，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額國防和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會讓我們任命一個獨立的合規監督員，這可能會導致額外的成本和行政負擔。

一般風險因素

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近幾年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥和生物製品或批准的藥品和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能在監管活動中遇到延誤。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們與位於加利福尼亞州埃默裏維爾、靠近主要地震斷層、火區和舊金山灣海岸的尤里卡(Eureka)共享我們的設施。任何計劃外事件，如地震、洪水、火災、爆炸、極端天氣條件、醫學流行病，包括當前新冠狀病毒-19全球傳播的任何潛在影響，

電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用這些設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大不利影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。自然災害或流行病，如新冠肺炎的爆發，可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用所有或大部分設施，損壞關鍵基礎設施，如研究設施或我們第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果設施發生事故或事故，我們不能向投資者保證保險金額(如果有的話)足以彌補任何損害和損失。如果我們的第三方合同製造商的設施或製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的一段時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

•        與我們的候選產品或未來開發計劃的持續開發相關的費用水平的變化；

•        臨牀前研究和臨牀試驗的結果，或由我們或潛在的未來合作伙伴增加或終止臨牀前研究和臨牀試驗或資金支持；

•        我們執行任何合作、許可或類似安排，以及我們根據潛在的未來安排或終止或修改任何現有或潛在的未來合作、許可或類似安排可能支付或收到的付款的時間；

•        我司可能涉及的知識產權侵權、侵佔、侵權訴訟或異議、幹擾、撤銷訴訟；

•        關鍵人員的增減；

•        我們或我們的競爭對手的戰略決策，如收購、剝離、剝離、合資企業、戰略投資或業務戰略的變化；

•        如果我們的任何一個候選產品獲得了監管部門的批准，該批准的條款和市場對該候選產品的接受和需求；

•        影響我們的候選產品或我們的競爭對手的監管發展；以及

•        總的市場和經濟條件的變化。

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會受到以下指控的影響：我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息，或者我們導致員工違反了競業禁止或競業禁止協議的條款。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院還可以禁止我們使用對我們的候選產品至關重要的技術或功能，前提是這些技術或功能被發現包含或源自前僱主的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們的聲譽、我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、與科學顧問接觸或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果我們的管理團隊終止與我們的僱傭關係，他們不會受到非競爭限制。

與劉博士和劉旭先生的僱傭協議不包含限制他們在終止僱傭時與我們競爭的能力的競業禁止契約。儘管僱傭協議包含慣常的保密和非招標契約，但我們管理團隊中的一名或多名成員的離職，以及隨後與我們競爭的這些離職成員可能會削弱我們的戰略優勢，並可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。此外，劉博士的僱傭協議不包含發明轉讓條款。因此，劉博士的任何發明都將保留他的知識產權，我們無權擁有此類發明的所有權。

與我們的證券相關的風險

我們的普通股價格可能會波動。

我們的普通股價格可能會波動。普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括登記説明中題為“風險因素”的這一節所述的其他風險和下列因素：

•        埃斯特雷拉將其當前或潛在的未來候選產品推向臨牀的能力；

•        埃斯特雷拉目前或潛在的未來候選產品，或其競爭對手或未來潛在合作伙伴的臨牀前研究和臨牀試驗結果；

•        持續的新冠肺炎疫情對埃斯特雷拉公司業務的影響；

•        美國和其他國家的監管或法律發展，特別是適用於埃斯特雷拉未來產品的法律或法規的變化；

•        有競爭力的產品或技術的成功；

•        埃斯特雷拉、其未來的商業化合作夥伴或其競爭對手對新產品的介紹和公告，以及這些介紹或公告的時間；

•        監管當局對埃斯特雷拉未來的產品、臨牀試驗、製造工藝或銷售和營銷條款採取的行動；

•        埃斯特雷拉的財務業績或被認為與埃斯特雷拉相似的公司的財務業績的實際或預期差異；

•        埃斯特雷拉收購或授權其他技術、產品或候選產品的努力是否成功；

•        關於任何未來合作的發展，包括但不限於那些具有任何製造供應來源和未來商業化合作夥伴的合作；

•        製藥和生物技術部門的市場狀況；

•        涉及最近與一家特殊目的收購公司(“SPAC”)完成業務合併的公司的市場狀況和情緒；

•        埃斯特雷拉或其競爭對手宣佈重大收購、戰略聯盟、合資企業或資本承諾；

•        與專利或其他專有權利有關的發展或糾紛，包括專利、訴訟事項和埃斯特雷拉為其產品獲得專利保護的能力；

•        埃斯特雷拉籌集額外資本的能力或能力以及籌集資金的條款；

•        關鍵人員的招聘或離職；

•        改變醫療保健支付制度的結構；

•        關於埃斯特雷拉普通股、其他可比公司或整個行業的收益估計的實際或預期變化或股票市場分析師建議的變化；

•        埃斯特雷拉的失敗或其競爭對手未能達到分析師的預測或埃斯特雷拉或其競爭對手可能給予市場的指導；

•        投資者認為公司估值的波動與埃斯特雷拉相當；

•        宣佈和預期進一步的融資努力；

•        新聞界或投資界的投機行為；

•        埃斯特雷拉普通股成交量；

•        埃斯特雷拉或其股東出售埃斯特雷拉普通股，包括在DeSPAC交易中發行並根據本登記聲明登記的股票可能對普通股的公開交易價格產生的負面壓力；

•        埃斯特雷拉普通股的集中所有權；

•        會計原則的變化；

•        恐怖主義行為、戰爭行為或大範圍內亂時期；

•        自然災害、公共衞生危機和其他災難；以及

•        一般的經濟、行業和市場狀況。

此外，整個股票市場，特別是SPAC業務後合併業務的市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票的市場經歷了極大的波動，包括自2022年10月公開宣佈合併協議以來。這種波動性通常與基礎業務的經營業績無關。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害埃斯特雷拉普通股的市場價格，無論埃斯特雷拉的經營業績如何。

由於預期的股票波動，埃斯特雷拉可能會從集體訴訟中產生鉅額費用。

埃斯特雷拉公司的股價可能會因多種原因而波動，包括有關埃斯特雷拉公司平臺和候選產品開發工作進展的公開宣佈、未來合作者或競爭對手的開發工作、關鍵人員的增減、季度經營業績的變化以及生物製藥和生物技術公司市場估值的變化。這一風險與埃斯特雷拉尤其相關，因為生物製藥和生物技術公司最近幾年經歷了大幅的股價波動，包括自2022年10月至2022年10月公開宣佈合併協議以來。此外，最近出現了重大的股價波動，涉及最近完成了一項

業務與SPAC的結合。當一隻股票的市場價格一直不穩定時，就像埃斯特雷拉的股票價格一樣，該股票的持有者偶爾會對發行股票的公司提起證券集體訴訟。此外，最近針對最近與SPAC完成業務合併的公司的訴訟普遍增加，這些公司指控欺詐和其他基於不準確或誤導性披露的索賠。如果埃斯特雷拉的任何股東對埃斯特雷拉提起此類訴訟，即使訴訟沒有法律依據，埃斯特雷拉也可能會招致鉅額訴訟辯護費用。這起訴訟還可能轉移管理層的時間和注意力。

我們是納斯達克上市規則所指的“受控公司”，因此可以依賴於豁免某些為其他公司的股東提供保護的公司治理要求。

由於尤里卡治療公司擁有超過50%的董事會投票權，我們將成為納斯達克上市規則所指的“控股公司”。因此，我們沒有必要遵守某些適用於我們作為納斯達克上市公司的公司治理規則，包括薪酬委員會、提名和公司治理委員會完全由獨立董事組成的要求(根據納斯達克上市規則的定義)。作為一家“受控公司”，埃斯特拉董事會不需要包括多數“獨立”董事。我們不打算依賴這些豁免。然而，我們不能保證這一點在未來可能不會改變。

如果尤里卡治療公司的利益與其他股東的利益不同，其他股東可能得不到現有的保護，如果我們的董事會或此類委員會被要求擁有多數或完全由獨立於尤里卡治療公司或我們管理層的董事組成。

埃斯特雷拉是一家“新興成長型公司”，不能確定降低適用於新興成長型公司的披露要求是否會降低普通股對投資者的吸引力，並可能使其更難與其他上市公司進行業績比較。

按照JOBS法案的定義，埃斯特雷拉是一家新興成長型公司，它打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404節的審計師認證要求，減少定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。投資者可能會發現埃斯特雷拉普通股不那麼有吸引力，因為埃斯特雷拉將繼續依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現埃斯特雷拉普通股的吸引力下降，他們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，股價可能會更加波動。

新興成長型公司可能會選擇推遲採用新的或修訂後的會計準則。《就業法案》第102(B)(2)節允許埃斯特雷拉推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於非公共企業實體。因此，這份註冊表中包含的財務報表以及埃斯特雷拉未來將提交的財務報表可能無法與符合修訂後的公共實體會計準則生效日期的公司相媲美。

未來出售和發行普通股或購買普通股的權利可能會導致埃斯特雷拉股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致普通股價格下跌。

埃斯特雷拉未來將需要大量額外資本來繼續其計劃中的業務，包括進一步開發埃斯特雷拉的候選產品、根據服務協議支付與準備監管申報文件有關的費用、進行臨牀前研究和臨牀試驗、商業化努力、擴大研究和開發活動以及與運營上市公司相關的成本。為籌集資本，埃斯特雷拉可在一次或多次交易中以不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果埃斯特雷拉出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這種出售也可能導致現有股東的實質性稀釋，新投資者可以獲得優先於普通股持有人的權利、優惠和特權。

根據《激勵計劃》，埃斯特雷拉董事會或由埃斯特雷拉董事會任命的管理激勵計劃的委員會(“激勵計劃管理人”)有權向埃斯特雷拉的員工、董事和顧問授予股票期權。最初，根據激勵計劃下的股票獎勵可以發行的普通股的最大總數將等於激勵計劃下最初預留的普通股數量。根據激勵計劃，授權發行的股票數量約為3,520,123股埃斯特雷拉普通股。此外，每年在從2024年曆年開始的日曆年度的第一個交易日，此類股票儲備將自動增加前一日曆年度最後一個交易日已發行普通股總數的10%，除非激勵計劃管理人在該年度的1月1日之前採取行動，規定該年度的股票儲備不增加或增加較少。除非激勵計劃管理人採取行動不增加激勵計劃下可供發行的股票數量，否則埃斯特雷拉的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致埃斯特雷拉的股價下跌。

埃斯特雷拉增發普通股或其他同等或高級股權證券，在其他條件相同的情況下，將產生以下影響：

•        現有股東在埃斯特雷拉的比例所有權權益將會減少；

•        每股可用現金數額，包括未來用於支付股息的現金，可能會減少；

•        每股以前發行的普通股的相對投票權將被削弱；以及

•        埃斯特雷拉普通股的市場價格可能會下跌。

埃斯特雷拉根據《普通股購買協議》行使其發行普通股的權利可能會導致大量稀釋，這可能會對埃斯特雷拉普通股的交易價格產生重大影響。

關於業務合併的完成，普通股購買協議授予埃斯特雷拉權利，但沒有義務要求白獅不時購買(I)埃斯特雷拉50,000,000美元的新發行普通股和(Ii)交易所上限的新發行股份中的較少者，但須滿足某些條件。只要埃斯特雷拉行使其根據普通股購買協議出售此類股份的權利，埃斯特雷拉將需要向白獅發行新股。雖然我們無法預測與任何此類出售相關的埃斯特雷拉普通股實際發行的股票數量，但此類發行可能導致埃斯特雷拉普通股大幅稀釋，並導致埃斯特雷拉普通股股價下跌。

如果我們的普通股被摘牌，我們可能無法根據普通股購買協議向White Lion出售股票。

普通股購買協議生效的先決條件之一是，埃斯特雷拉普通股必須在主要市場上市，不得停牌或退市。如果我們的普通股退市，我們將無法將Equity Line的股票出售給White Lion，埃斯特雷拉將失去其業務的一個重要潛在融資來源。這可能會對我們為我們的運營提供資金以及為我們的候選產品獲得監管部門批准的能力造成不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。此外，如果埃斯特雷拉普通股被摘牌，我們可能面臨其他負面後果，如我們股票的流動性和交易量減少，投資者對我們公司的興趣和信心下降，分析師覆蓋面和做市活動減少，資本或融資選擇有限，以及我們股票價格的波動性增加。

我們的認股權證可能永遠不會在錢裏，它們可能到期時一文不值。

我們的私募認股權證的行使價為每股11.50美元(受本文所述調整的影響)，超過了我們的普通股的市場價格，即基於我們的普通股在2023年12月14日在納斯達克資本市場的收盤價計算的每股1.25美元。如果我們的所有認股權證全部行使現金，我們將獲得總計約25,472,500美元。我們並不預期認股權證持有人會行使其認股權證，因此，只要認股權證仍不在現金範圍內，我們預計不會從任何此類行使認股權證中獲得現金收益。不能保證認股權證在到期前會一直存在於現金中，因此，認股權證可能到期時一文不值。

我們可能會在對投資者不利的時間贖回未到期的權證，從而使我們的權證變得一文不值。

我們有能力在可行使後和到期前的任何時間贖回已發行的認股權證，每權證0.01美元，前提是普通股的最後報告銷售價格(如果我們的普通股在任何特定交易日沒有交易，則為我們普通股的收盤價)在我們發出適當贖回通知的日期前的30個交易日內的20個交易日內的每個交易日等於或超過每股16.50美元(經股票拆分、股票股息、重組等調整後)。只要在我們發出贖回通知之日及之後直至贖回認股權證的整個期間內，我們根據證券法擁有一份有效的登記聲明，涵蓋在行使認股權證時可發行的普通股，以及與該等認股權證有關的最新招股説明書。如果認股權證可由我們贖回，我們可以行使贖回權，即使我們無法根據所有適用的州證券法登記標的證券或使其符合出售資格。贖回尚未贖回的認股權證可能迫使認股權證持有人：(I)在可能對其不利的情況下行使其認股權證併為此支付行使價；(Ii)在其原本可能希望持有其認股權證的情況下以當時的市場價格出售其認股權證；或(Iii)接受名義贖回價格，而在要求贖回未償還的公共認股權證時，名義贖回價格將大幅低於其認股權證的市值。

我們的權證協議指定紐約州法院或紐約南區美國地區法院為權證持有人可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會限制權證持有人就與我們的糾紛獲得有利的司法論壇的能力。

我們的權證協議規定，在符合適用法律的情況下，(I)任何因權證協議引起的或與權證協議相關的訴訟、訴訟或索賠，包括根據證券法，將在紐約州法院或紐約州南區美國地區法院提起並強制執行，以及(Ii)我們不可撤銷地服從該司法管轄區，該司法管轄區應是任何此類訴訟、訴訟或索賠的獨家司法管轄區。我們將放棄對這種專屬管轄權的任何反對意見，因為這種法院是一個不方便的法庭。

儘管如此，認股權證協議的這些條款將不適用於為執行《交易法》規定的任何責任或義務而提起的訴訟，也不適用於美利堅合眾國聯邦地區法院是唯一和獨家法院的任何其他索賠。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們的任何認股權證的任何權益，應被視為已通知並同意我們的認股權證協議中的論壇條款。如果任何訴訟的標的物在法院協議的法院規定的範圍內，而該訴訟是以我們的權證持有人的名義提交給紐約州法院或紐約南區美國地區法院以外的法院(就本款而言，為“外國訴訟”)，則該持有人應被視為已同意：(X)位於紐約州的州法院和位於紐約州的聯邦法院就向任何此類法院提起的強制執行法院規定的任何訴訟(就本款而言為“強制執行訴訟”)具有屬人管轄權，及(Y)在任何該等強制執行訴訟中，以該權證持有人的代理人身分，在外地訴訟中向該權證持有人的大律師(視何者適用而定)送達法律程序文件。

這一選擇法院的條款可能會限制權證持有人在司法法院提出他們認為有利於與我們公司發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。或者，如果法院發現我們的權證協議中的這一條款不適用於或無法強制執行一種或多種特定類型的訴訟或訴訟，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類問題相關的額外成本，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大和不利的影響，並導致我們管理層和埃斯特雷拉董事會的時間和資源分流。

我們的認股權證將可用於我們的普通股，這將增加未來有資格在公開市場轉售的股票數量，並導致對我們股東的稀釋。

在業務合併完成時，購買總計2,215,000股普通股的已發行認股權證即可行使。然而，認股權證持有人只有在認股權證上有登記普通股股票的有效登記聲明的情況下，才能行使認股權證以換取現金。每份認股權證的持有人有權以每股11.50美元的價格購買我們普通股的一股，價格可能會有所調整。

認股權證只能對整數量的普通股行使。在行使認股權證的情況下，將發行更多普通股，這將導致我們普通股當時的現有持有者稀釋，並增加有資格在公開市場轉售的股票數量。在公開市場上出售大量此類股票可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

埃斯特雷拉對財務報告的內部控制可能無法防止或發現所有錯誤或欺詐行為。

埃斯特雷拉必須合理地設計其財務報告內部控制，以確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中必須披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制程序和程序，無論設計和操作多麼周密，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，以確保控制系統目標的實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能進行必要的關聯方交易披露。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

埃斯特雷拉發現其財務報告的內部控制存在重大缺陷，如果不加以糾正，可能會影響埃斯特雷拉合併財務報表的可靠性，併產生其他不利後果。

關於對埃斯特雷拉截至2023年6月30日和2022年6月30日兩個年度的財務報表的審計以及截至2023年9月30日的10-Q報表的提交，發現埃斯特雷拉在財務報告內部控制方面存在重大弱點，涉及以下方面：(I)埃斯特雷拉缺乏具有適當會計知識和經驗的合格全職人員，以解決複雜的美國公認會計準則會計問題，並根據美國公認會計準則編制和審查財務報表和相關披露(具體地説，埃斯特雷拉的控制沒有有效地運作，以確保對異常和非常規交易和某些財務報表賬户進行適當和及時的分析和核算)；(2)沒有制定全面的書面控制政策，或沒有內部審計職能來確保適當地設計和實施內部控制；以及(3)缺乏證據表明某些審查和批准程序得到了執行。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。

已發現的重大弱點如果不加以糾正，可能會導致埃斯特雷拉的合併財務報表出現重大錯報，這可能無法預防或發現。

如果埃斯特雷拉未能建立和維護適當的內部財務報告控制，其編制準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害。

埃斯特雷拉是一家在美國上市的公司，受2002年《薩班斯-奧克斯利法案》的約束。2002年頒佈的《薩班斯-奧克斯利法案》第404節，即第404節，要求埃斯特雷拉從埃斯特雷拉截至2024年6月30日的財政年度報告開始，在埃斯特雷拉的10-K表格年度報告中包括管理層關於埃斯特雷拉對財務報告的內部控制的報告。此外，如果埃斯特雷拉不再是一家“新興成長型公司”，埃斯特雷拉的獨立註冊會計師事務所必須證明並報告埃斯特雷拉對財務報告的內部控制的有效性。

如果埃斯特雷拉未能對其披露控制和程序實施任何必要的改進，以解決其財務報告內部控制中的任何重大弱點，這些重大弱點可能導致埃斯特雷拉的財務報表不準確，還可能削弱其及時遵守適用的財務報告要求和相關監管文件的能力。

此外，在可預見的未來，埃斯特雷拉的報告義務可能會對其管理、業務和財政資源及系統造成巨大壓力。埃斯特雷拉可能無法及時完成其評估測試和任何必要的補救措施。

分析師發佈的報告，包括那些與埃斯特雷拉實際業績不同的報告中的預測，可能會對埃斯特雷拉普通股的價格和交易量產生不利影響。

埃斯特雷拉目前預計，證券研究分析師將為埃斯特雷拉的業務建立併發布他們自己的定期財務預測。這些預測可能差異很大，可能無法準確預測埃斯特雷拉實際實現的結果。如果埃斯特雷拉的實際業績與這些證券研究分析師的預測不符，它的股價可能會下跌。同樣，如果一位或多位撰寫有關埃斯特雷拉的報告的分析師下調了其股票評級，或者發表了對其業務不準確或不利的研究報告，埃斯特雷拉的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對埃斯特雷拉的報道，或未能定期發佈有關埃斯特雷拉的報告，其股價或交易量可能會下降。如果沒有分析師開始報道埃斯特雷拉，埃斯特雷拉普通股的交易價格和交易量可能會受到不利影響。

埃斯特雷拉的實際財務狀況和經營結果可能與本註冊表中包含的未經審計的形式簡明的綜合財務信息有實質性差異，這些信息可能不能表明埃斯特雷拉的實際財務狀況或經營結果。

本招股説明書中未經審計的備考簡明綜合財務信息僅供説明之用，並不一定表明如果業務合併在指定日期完成，埃斯特雷拉的實際財務狀況或經營結果。有關更多信息，請參閲標題為“未經審計的備考簡明合併財務信息”一節。

作為一家上市公司的相關義務將涉及鉅額費用，並需要大量資源和管理層的關注，這可能會轉移到埃斯特雷拉的業務運營上。

作為一家上市公司，埃斯特雷拉必須遵守《交易所法案》和《薩班斯-奧克斯利法案》的報告要求。交易所法案要求提交關於上市公司業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求上市公司建立並保持對財務報告的有效內部控制。因此，埃斯特雷拉將產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是埃斯特雷拉在業務合併之前作為一傢俬人公司運營之前沒有發生的。埃斯特雷拉的整個管理團隊及其許多其他當前或未來的員工將被要求投入大量時間遵守法規，埃斯特雷拉可能無法有效或高效地管理其向上市公司的過渡。

這些規則和條例已經並將繼續導致埃斯特雷拉產生大量的法律和財務合規費用，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規則和條例使埃斯特雷拉獲得和維護董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，而且它可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者在未來獲得或維持相同或類似的保險範圍時產生更高的成本。因此，埃斯特雷拉可能很難吸引和留住合格的人在董事會、董事會委員會或擔任高管。

埃斯特雷拉經修訂的憲章、埃斯特雷拉修訂和重述的章程(“經修訂的章程”)和特拉華州法律中的條款可能具有反收購效力，可能會阻止其他公司收購埃斯特雷拉，即使收購對我們的股東有利，也可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層，這可能會壓低埃斯特雷拉普通股的交易價格。

埃斯特雷拉修訂的憲章、修訂的章程和特拉華州法律包含的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的我們控制權的變更或我們管理層的變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。經修訂的《埃斯特雷拉憲章》和經修訂的章程包括以下規定：

•        允許Estrella董事會發行最多10，000，000股優先股，並享有其指定的任何權利、優先權和特權，包括批准收購或其他控制權變更的權利;

•        規定埃斯特雷拉的董事人數只能通過埃斯特雷拉董事會的決議才能改變；

•        規定，根據任何一系列優先股選舉董事的權利，只有在Estrella當時所有在外流通的有表決權的股份中擁有三分之二（66和2/3%）表決權的股東有權在董事選舉中投票時，才能出於正當理由罷免董事;

•        規定，除法律另有要求外，在任何一系列優先股權利的規限下，所有空缺均可由當時在任董事的多數票(即使不足法定人數)或由唯一剩餘的董事填補；

•        規定尋求向股東會議提出建議或尋求提名候選人在股東會議上當選為董事的股東必須事先提供書面通知，並具體説明通知的形式和內容的要求；

•        規定埃斯特雷拉的股東可以由埃斯特雷拉董事會召開特別會議；以及

•        規定Estrella董事會將分為三類董事，每年只選舉一類董事，每名董事任期三年（見標題為“Estrella的管理”一節），因此股東更難改變董事會的組成。

這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。這些規定還可能限制投資者未來可能願意為埃斯特雷拉普通股股票支付的價格，從而壓低埃斯特雷拉普通股的市場價格。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

埃斯特雷拉經修訂的章程、經修訂的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從其持有的埃斯特雷拉普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為埃斯特雷拉普通股支付的價格。

股利政策

到目前為止，我們還沒有就普通股支付任何現金股息。埃斯特雷拉董事會可能會不時考慮是否制定股息政策。未來現金股息的支付將取決於我們的收入和收益(如果有的話)、資本要求和總體財務狀況。支付任何現金股息將在埃斯特雷拉董事會的自由裁量權範圍內，受特拉華州法律的限制。埃斯特雷拉宣佈分紅的能力也將受到根據現有和任何未來債務融資的限制性契約的限制。

未經審計的備考簡明合併和
合併財務信息

以下未經審核的備考簡明綜合財務信息顯示UPTD的財務信息組合，以及為實現業務合併而調整的ESTRELA運營的財務信息。以下未經審計的備考簡明合併財務信息是根據S-X規定的第11條編制的。

截至2023年6月30日止年度的未經審核備考簡明綜合經營報表綜合了UPTD截至2023年6月30日止十二個月的歷史財務資料及埃斯特雷拉截至2023年6月30日止年度的歷史營運報表，其備考基準猶如業務合併已於2022年7月1日完成。未經審計的備考簡明合併財務信息不包括截至2023年9月30日的未經審計備考簡明綜合資產負債表，因為業務合併已反映在公司截至2023年9月30日的歷史未經審計簡明綜合資產負債表中。此外，沒有提供截至2023年9月30日的三個月的未經審計的備考簡明合併業務報表，因為UPTD的歷史經營業績不是實質性的，而且備考結果與列報期間的報告結果不會有實質性差異。

截至2023年6月30日的年度未經審計的備考簡明合併經營報表是根據以下內容編制的，並應結合以下內容閲讀：

•        UPTD根據其歷史資料編制的截至2023年6月30日的12個月未經審計的業務報表；以及

•        埃斯特雷拉運營公司截至2023年6月30日的年度運營報表和相關附註，這些內容包含在本註冊聲明的其他部分。

業務合併説明

在截止日期，UPTD根據合併協議的條款完成了之前宣佈的業務合併，由UPTD、Merge Sub和Estrella Operating完成。根據合併協議的條款，合併子公司與埃斯特雷拉運營公司合併，並併入埃斯特雷拉運營公司，埃斯特雷拉運營公司作為UPTD的全資子公司繼續存在。

根據合併協議的條款和條件：

•        緊接生效時間之前，根據埃斯特雷拉運營公司的公司註冊證書，在緊接生效時間之前發行和發行的每股埃斯特雷拉運營優先股自動轉換為若干埃斯特雷拉運營普通股；

•        在生效時，埃斯特雷拉的股東集體從UPTD收到了一些新發行的埃斯特雷拉普通股，每股面值0.0001美元(“普通股”)，相當於：(1)每股3.25,000,000美元(“合併對價”)，除以(2)每股10.00美元(這種普通股稱為“合併對價股”)，代價是轉換他們持有的埃斯特雷拉普通股，每股面值0.0001美元(“埃斯特雷拉運營普通股”)；

•        於生效時間，合併附屬公司於緊接生效時間前已發行及尚未發行之普通股每股面值0.0001美元不再流出，並隨即轉換為一股已有效發行之繳足普通股每股面值0.0001美元之普通股，而所有該等股份為緊接生效時間後埃斯特雷拉唯一已發行股本之已發行股份。

企業合併的會計核算

根據美國公認會計原則，該業務合併被記為“反向資本重組”。根據這種會計方法，UPTD在財務報告中被視為“被收購”的公司。這一決定主要是基於這樣一個事實，即在業務合併後，Estrella Operating的股東擁有Estrella的多數投票權，Estrella Operating包括Estrella的所有正在進行的業務，Estrella Operating由Estrella的管理機構的多數組成，而Estrella Operating的高級管理人員包括Estrella的所有高級管理人員。因此，為了會計目的，企業合併被視為等同於埃斯特雷拉運營，發行股份換取UPTD的淨資產，並伴隨着資本重組。UPTD的淨資產按歷史成本列報。不會記錄商譽或其他無形資產。業務合併之前的業務是埃斯特雷拉公司的業務。

形式演示的基礎

未經審計的備考合併財務信息是使用UPTD普通股的實際贖回編制的。

上述未經審計的備考簡明合併業務表以及未經審計的備考簡明合併業務表中所載的未經審計備考調整的假設和估計應與UPTD的歷史財務報表、埃斯特雷拉業務公司的歷史財務報表及其相關附註一併閲讀。備考調整為初步調整，未經審核的備考財務資料僅作説明之用，並不一定顯示業務合併於所述日期進行時實際發生的財務狀況或經營結果，或埃斯特雷拉未來的財務狀況或經營業績。此外，未經審核的備考簡明綜合經營報表並不旨在預測業務合併完成後埃斯特雷拉未來的經營結果或財務狀況。未經審核備考調整代表管理層根據截至該等未經審核備考簡明合併經營報表日期所得資料作出的估計，並會隨着獲得額外資料及進行分析而有所變動。

未經審計的備考簡明合併業務報表

截至2023年6月30日止的年度

____________

(1)數據來源於UPTD截至2023年6月30日的12個月的未經審計的歷史信息。

(2)根據埃斯特雷拉截至2023年6月30日的年度經審計的經營報表得出的數據。

對未經審計的備考簡明合併財務信息的説明

注1--業務組合説明及呈報基本情況

在截止日期，UPTD根據合併協議的條款完成了之前宣佈的業務合併，由UPTD、Merge Sub和Estrella Operating完成。根據合併協議的條款，合併子公司與埃斯特雷拉運營公司合併，並併入埃斯特雷拉運營公司，埃斯特雷拉運營公司作為UPTD的全資子公司繼續存在。

根據美國公認會計原則，業務合併被視為反向資本重組。根據這種會計方法，為了財務報告的目的，UPTD被視為“被收購”的公司。因此，為了會計目的，企業合併被視為等同於埃斯特雷拉運營，發行股份換取UPTD的淨資產，並伴隨着資本重組。UPTD的淨資產按歷史成本列報，未記錄商譽或其他無形資產。

截至2023年6月30日止年度的未經審核備考簡明綜合經營報表使業務合併具有備考效力，猶如其已於2022年7月1日完成，即未經審核備考簡明綜合經營報表所載最早期間的開始。

截至2023年6月30日的年度的未經審計的形式簡明綜合經營報表是使用UPTD截至2023年6月30日的12個月的未經審計的歷史信息和埃斯特雷拉運營公司截至2023年6月30日的年度的經審計的經營報表編制的。

未經審核備考簡明合併經營報表並不一定反映倘業務合併於所示日期進行之實際經營業績，亦不反映合併後公司之未來綜合經營業績。未經審核備考調整代表管理層根據截至該等未經審核備考簡明合併經營報表日期可獲得的資料作出的估計，並可能因可獲得額外資料及進行分析而有所變動。

附註2--會計政策

在完成業務合併後，管理層將對兩家實體的會計政策進行全面審查。作為審查的結果，管理層可能會確定兩個實體的會計政策之間的差異，當這些差異一致時，可能會對埃斯特雷拉的財務報表產生重大影響。根據初步分析，管理層並無發現會對未經審計的備考簡明合併財務資料產生重大影響的任何差異。因此，未經審計的備考簡明合併財務信息不假定會計政策存在任何差異。

附註：3--對未經審計的備考簡明合併財務信息的調整

未經審核的備考簡明合併財務資料乃為説明業務合併的影響而編制，僅供參考之用。

以下未經審計的備考簡明合併財務信息是根據經最終規則第33-10786號發佈“收購和處置業務財務披露修正案”修訂的S-X法規第11條編制的。第33-10786號發佈用簡化的要求取代了現有的備考調整標準，以描述交易的會計處理（“交易會計調整”），並提出合理估計的協同效應和其他已經發生或合理預期發生的交易影響（“管理層調整”）。Estrella運營已選擇不提交管理層的調整，並將僅在以下未經審計的備考簡明合併財務信息中提交交易會計調整。

未經審計的備考簡明合併經營報表的交易會計調整

截至2023年6月30日的年度未經審計的備考簡明合併經營報表中包括的交易會計調整如下：

(AA)反映了UPTD在2023年6月30日之後產生的約60萬美元的交易成本。這是一個非經常性項目;

(BB)反映了約120萬美元的未確認補償費用，因為Estrella運營董事會批准了在完成業務合併時生效的提前歸屬。這一歸屬調整被視為一次性費用，預計不會再次發生;

(Cc)這是一項調整，以消除信託賬户中持有的投資所賺取的股息(扣除所得税影響)，猶如企業合併已於2022年7月1日完成，即最早提出的期間的開始；以及

(Dd)在計算基本和稀釋後每股淨虧損的加權平均流通股時，假設業務合併已於2022年7月1日完成。此外，由於業務合併被視為發生在這一日期，因此在計算每股基本和稀釋後淨虧損的加權平均流通股時，假設該等股份在整個呈報期間內都是流通股。此外，加權平均已發行股份不包括額外代價股份，因為該等股份在完成業務合併時並未發行。

注：4-每股虧損

指按過往已發行加權平均股份計算的每股虧損，以及與業務合併有關的股份數目變動，假設股份自未經審核備考簡明綜合經營報表所載的最早期間開始已發行。由於業務合併及相關交易的反映猶如於呈報期間開始時發生，因此在計算基本及攤薄每股盈利/(虧損)的加權平均流通股時，假設與業務合併有關的可發行股份在整個呈報期間均為流通股。

每股基本虧損和攤薄虧損的計算方法是將預計淨虧損除以期內已發行普通股的加權平均數。

未經審計的備考簡明合併經營報表是在假設截至2023年6月30日的年度實際贖回的情況下編制的：

管理層對公司財務狀況和經營成果的討論和分析。

除文意另有所指外，就本節而言，術語“公司”、“我們”、“我們”是指埃斯特雷拉免疫公司及其子公司埃斯特雷拉生物醫藥公司，而術語“埃斯特雷拉經營”是指在企業合併結束前的埃斯特雷拉生物醫藥公司。以下對本公司經營業績和財務狀況的討論和分析應與本招股説明書中其他部分包含的未經審計的簡明綜合財務報表及其附註和經審計的財務報表及其附註一併閲讀。下文所述討論和分析中包含的某些信息包括-看起來涉及風險和不確定因素的陳述。我們的財務報表是根據美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。

關於前瞻性陳述的警告性聲明

除歷史信息外，本次討論和分析中包含的或本註冊聲明中其他地方陳述的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略、未來財務業績、費用水平和流動性來源有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應閲讀本註冊聲明中題為“前瞻性聲明”和“風險因素”的部分，討論可能導致實際結果與以下討論和分析中的前瞻性聲明所描述或暗示的結果大相徑庭的重要因素。

概述

該公司是一家臨牀前階段的生物製藥公司，開發T細胞療法，有能力應對血癌和實體腫瘤患者的治療挑戰。我們相信，T細胞治療繼續代表着為許多形式的癌症提供潛在解決方案的革命性一步，包括目前方法解決不佳的癌症。

於2022年6月28日，根據出資協議，尤里卡將與針對CD19及/或CD22的T細胞療法有關的若干資產捐獻予埃斯特雷拉營運公司，以換取埃斯特雷拉營運公司A系列AA優先股105,000,000股(“分離”)。尤里卡確定，分離將允許靈活地創建根據Estrella運營的戰略目標量身定做的資本結構，提供更多進入資本市場的機會，允許更多地關注為Estrella運營做出貢獻的候選產品，併產生一個專門的管理團隊。

作為分離的一部分，埃斯特雷拉運營公司與尤里卡和尤里卡的附屬公司尤里卡治療(開曼)有限公司簽訂了許可協議，並與尤里卡簽訂了服務協議，尤里卡促成並將尤里卡和伊穆金之間的合作協議分配給埃斯特雷拉運營公司。該許可協議授予埃斯特雷拉公司使用尤里卡公司的ARTEMIS®平臺開發CD19和CD22靶向T細胞療法的獨家許可。根據服務協議，尤里卡已同意為我們提供與我們的候選產品EB103和EB104的開發相關的某些服務，並研究EB103與CF33-CD19t的結合使用。合作協議確立了我們與Imugene在使用CF33-CD19t和EB103共同開發實體腫瘤治療方面的合作。

2023年3月2日，FDA批准IND進行EB103，允許埃斯特雷拉進行I/II Starlight-1期臨牀試驗，埃斯特雷拉預計將於2024年上半年開始。

到目前為止，我們的運營資金主要來自2022年6月28日發行500萬美元的A系列優先股，以及2023年9月29日完成業務合併籌集的約2010萬美元的淨收益。我們的運營歷史有限。自我們成立以來，我們的業務重點是準備業務合併、監管申報(包括IND)、規劃臨牀前研究和建立我們的管理團隊。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

截至2023年9月30日，我們的累計赤字約為1410萬美元。我們已向Eureka匯款約930萬美元，包括根據許可協議產生的預付款和Eureka於2023年10月10日根據服務協議提供的每月服務。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

•        繼續推進我們的候選產品和臨牀前項目的臨牀前和臨牀開發；

•        為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；

•        擴大我們的臨牀和監管能力；

•        調整我們的法規遵從性努力，以納入適用於市場產品的要求；

•        維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•        增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和計劃的未來商業化努力的人員；以及

•        在作為一家上市公司運營時產生額外的法律、會計和其他費用。

最新發展動態

企業合併與上市公司成本

2023年9月29日，我們根據UPTD、Merge Sub和Estrella Operating之間的合併協議條款完成了之前宣佈的與UPTD的業務合併。UPTD或埃斯特雷拉運營公司均未放棄合併協議中規定的任何成交條件。此外，在完成合並的同時，埃斯特雷拉運營完成了以下交易：(I)以925萬美元出售埃斯特雷拉運營系列A優先股925萬股(其中730,000美元包括在業務合併結束時交付給公司的信託賬户資金，否則將作為與UPTD首次公開募股相關的遞延承銷費支付給美國老虎證券公司)，這些股票被轉換為埃斯特雷拉運營普通股，隨後以0.2407的兑換率在緊接合並生效之前交換UPTD的合併對價股票。自合併生效之日起及合併後，這些股份將成為埃斯特雷拉普通股的股份；(2)以500,000美元向White Lion發行50,000股Estrella Operating A系列優先股，並向White Lion發行250,000股Estrella Operating A系列優先股，作為其根據UPTD與White Lion之間日期為2023年4月20日的普通股購買協議下的承諾的代價，並根據Estrella Operating與White Lion於2023年4月20日簽訂的A系列優先股購買協議的合併，這些股份隨後轉換為Estrella Operating普通股，並以0.2407的交換比率交換UPTD的合併對價股份。有了該等合併代價，股份將於合併生效日期起及之後成為普通股股份；及(Iii)以年息12%向第三方發行300,000美元的無抵押承付票，該票據將於2023年9月29日合併完成日期後30天支付。

雖然業務合併中的法定收購方是UPTD，但出於美國公認會計原則下的財務會計和報告目的，Estrella運營是會計收購方，業務合併被視為“反向資本重組”。反向資本重組（即，涉及UPTD為Estrella Operating股票發行股票的資本交易）不會導致新的會計基礎，合併後公司的合併財務報表在許多方面代表了Estrella Operating合併財務報表的延續。因此，Estrella Operating的合併資產、負債和經營業績成為合併後公司的歷史合併財務報表，而UPTD的資產、負債和經營業績自交割日起與Estrella Operating合併。業務合併前的業務以Estrella運營的業務列示。UPTD的資產淨值按歷史成本（預期與賬面值一致）確認，於執行業務合併時並無記錄商譽或其他無形資產。

合併的結果是，埃斯特雷拉運營公司成為在美國證券交易委員會註冊並在納斯達克上市的公司的繼任者，該公司將要求埃斯特雷拉運營公司招聘更多人員，並實施程序和流程，以滿足上市公司的監管要求和慣例。作為一家上市公司，埃斯特雷拉預計每年將產生額外的費用，其中包括董事和高級管理人員的責任保險、董事費用以及額外的內部和外部會計以及法律和行政資源，包括增加的審計和法律費用。

由於業務合併，埃斯特雷拉運營公司未來的綜合業務和財務狀況可能無法與歷史業績相提並論。

截至二零二三年及二零二二年九月三十日止三個月之經營業績

埃斯特雷拉運營成立於2022年3月30日，尚未開始創收業務。到目前為止，我們的業務包括開發和早期測試我們的初始候選產品EB103和EB104，準備和提交IND申請，以及研究EB103與CF33-CD19t的聯合使用。

截至2023年和2022年9月30日止三個月的經營業績代表Estrella Operating的經營業績與2022年同期相當。

過去和現在的運營發生了兩項主要費用：

研究和開發費用

研發費用主要包括與增強我們的技術有關的費用，這些費用主要由尤里卡執行。在截至2023年9月30日、2023年9月和2022年9月的三個月裏，我們分別產生了約50萬美元和260萬美元的研發費用。上述期間發生的所有研究和開發費用都專門用於開發針對CD19和CD22的ARTEMIS®T細胞療法。研發開支減少主要是由於埃斯特雷拉於截至2023年9月30日止三個月內，並未根據服務協議向Eureka收取服務費。

我們在截至2023年9月30日、2023年和2022年的三個月中按類別分列的研發費用摘要如下：

一般和行政費用

在截至2023年9月30日、2023年9月和2022年9月的三個月中，我們分別產生了約140萬美元和30萬美元的一般和行政費用。截至2023年9月30日止三個月的一般及行政開支增加，主要是由於專業費用增加，以及確認業務合併完成後股票補償加快所致。這一增長還歸因於向我們的高管發放了約40萬美元的獎金，以表彰他們的服務。

淨虧損

截至2023年9月30日、2023年9月30日和2022年9月30日的三個月，我們分別淨虧損約190萬美元和290萬美元。我們預計我們的研發費用將繼續增加，因為我們繼續與尤里卡合作，推進IND申請，我們候選產品的臨牀前和臨牀開發，以及臨牀前計劃，尋求監管部門對成功完成臨牀試驗的任何候選產品的批准，

擴大我們的臨牀和監管能力，調整我們的監管合規努力，以納入適用於市場產品的要求，維護、擴大和保護我們的知識產權組合，增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和計劃中的未來商業化努力的人員，並在作為上市公司運營時產生額外的法律、會計和其他費用。

截至2023年6月30日的年度、2022年3月30日(成立)至2022年6月30日以及2021年7月1日至2022年3月29日(前身)的經營業績

截至2023年6月30日的年度運營結果代表埃斯特雷拉運營的運營結果與2022年同期相當，這反映了埃斯特雷拉運營在2022年3月30日(成立)至2022年6月30日期間以及我們的前身尤里卡從2021年7月1日至2022年3月29日期間的運營結果，這與針對CD19和CD22的ARTEMIS®和T細胞療法有關。由於所有期間的業務結果都是在一致的歷史成本基礎上編制的，我們認為這種列報方式有效地比較了上文提到的後繼期和前續期。

我們分別公佈了2022年3月30日(成立)至2022年6月30日期間的運營結果，我們的前身尤里卡公司在2021年7月1日至2022年3月29日(前身)期間針對CD19和CD22的ARTEMIS®T細胞療法的運營結果與針對CD19和CD22的ARTEMIS®T細胞療法有關。

過去和現在的運營發生了兩項主要費用：

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括臨牀試驗設計和開發的人員成本、法律和專業費用、設施相關費用以及與增強我們的技術相關的成本，這些費用主要由尤里卡承擔。在截至2023年6月30日的一年中，從2022年3月30日(成立)到2022年6月30日，以及從2021年7月1日到2022年3月29日(前身)，我們分別產生了約1050萬美元、100萬美元和30萬美元的研發費用。上述期間發生的所有研究和開發費用都專門用於開發針對CD19和CD22的ARTEMIS®和T細胞療法。研發費用的增加主要是由於根據服務協議與Eureka產生了約1,000萬美元的服務費，根據該協議，Eureka已同意為Estrella運營提供與Estrella Operating的候選產品EB103和EB104開發相關的某些服務。

我們按類別分列的截至2023年6月30日的年度、2022年3月30日(成立)至2022年6月30日期間以及2021年7月1日至2022年3月29日(前身)的研發費用分類如下：

一般和行政費用

在截至2023年6月30日的一年中，從2022年3月30日(成立)到2022年6月30日，以及從2021年7月1日到2022年3月29日(前身)，我們分別產生了約70萬美元、3.2萬美元和30萬美元的一般和行政費用。截至2023年6月30日止年度的一般及行政開支增加，主要是由於我們的股票薪酬開支增加所致。

淨虧損

在截至2023年6月30日的財年，從2022年3月30日(成立)到2022年6月30日，以及從2021年7月1日到2022年3月29日(前身)，我們分別發生了約1110萬美元、110萬美元和60萬美元的淨虧損。我們預計我們的研發費用將繼續增加，因為我們將繼續與尤里卡合作，推進IND申報、我們候選產品的臨牀前和臨牀開發以及臨牀前計劃，為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准，擴大我們的臨牀和監管能力，調整我們的監管合規努力，以適應適用於市場產品的要求，維護、擴大和保護我們的知識產權組合，增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和計劃中的未來商業化努力的人員，並在作為上市公司運營時產生額外的法律、會計和其他費用。

流動性與資本資源

截至2023年9月30日，我們擁有約2210萬美元的現金。我們為運營提供資金的能力取決於手頭的現金數量、我們籌集債務或額外股權融資的能力，以及最終我們產生足夠收入的能力。我們已經在研發上投入了大量資金，自成立以來一直經歷着運營虧損和負現金流，預計運營虧損和負現金流將持續到我們的產品候選產品獲得監管機構批准，我們從運營中產生足夠的收入和正現金流(如果有的話)。

到目前為止，我們還沒有從任何來源獲得任何收入，我們預計至少在未來幾年內不會產生收入。如果我們未能及時完成候選產品的開發或未能獲得他們的監管批准，我們未來創造收入的能力將受到不利影響。我們不知道我們何時或是否會從我們的候選產品中產生任何收入，我們預計不會產生收入，除非我們獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化。

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們繼續研發並尋求對我們的候選產品進行營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，在完成業務合併後，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。

2023年9月29日，企業合併和幾筆同時進行的融資交易完成，埃斯特雷拉運營收到約2,010萬美元的淨收益，扣除507萬美元，以每股10.86美元的價格贖回467,122股UPTD普通股，交易費用160萬美元，償還營運資金貸款70萬美元。其中包括：(I)975萬美元，來自緊接業務合併結束前發行的埃斯特雷拉經營A系列優先股的股票(其中730,000美元包括在業務合併結束時交付給埃斯特雷拉經營的信託賬户中的資金，否則將作為與UPTD首次公開募股相關的遞延承銷費支付給美國老虎證券公司)；(Ii)我們向第三方投資者發行無抵押本票所得的30萬美元；(Iii)來自UPTD信託賬户所持資金的306萬美元；及(Iv)根據認購協議來自管道投資者的1,000萬美元。

2023年10月10日，在完成業務合併後，我們向尤里卡匯款了約930萬美元。我們預計，業務合併的剩餘淨收益將用於我們候選產品的臨牀前和臨牀開發，以及我們上市公司的合規成本。根據我們目前的經營計劃，我們預期業務合併所得款項淨額自該等未經審核的簡明綜合財務報表發出後的一年內，將足以支付我們的營運開支及資本需求。然而，這一估計受到各種不確定性和風險的影響，其中一些超出了

我們的控制權。我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們預計業務合併的淨收益能夠在多長時間內為我們的運營費用和資本需求提供資金，這是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用可用的資本資源。不斷變化的情況--其中一些可能是我們無法控制的--可能會導致我們可用的現金和現金等價物減少，或者導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

我們未來的業務高度依賴於一系列因素，包括但不限於(1)我們研發計劃的成功；(2)任何額外融資的及時和成功完成；(3)其他生物技術和製藥公司開發具有競爭力的療法；(4)我們管理組織發展的能力；(5)我們保護我們的技術和產品的能力；以及(6)我們的候選產品獲得監管部門的批准和成功的商業化及市場接受度。

我們計劃在未來籌集更多資金，以繼續我們的研發計劃和資金運營。然而，我們籌集額外資本的能力取決於許多因素，包括市場對我們證券的需求，這本身受到一些業務風險和不確定性的影響，以及我們能否以對我們有利的價格或條款籌集此類額外資本的不確定性。如果我們通過發行股權證券來籌集更多資本，我們當時的股東將經歷稀釋，我們普通股的市場價格可能會下降。我們不能確定是否有額外的融資，無論是債務還是股權，如果有的話，金額或條款都是我們可以接受的。

此外，不能保證權證持有人將行使他們的權證，因為他們目前沒有錢。截至2023年12月14日，我們普通股的收盤價為每股1.25美元，明顯低於認股權證的行權價每股11.50美元。因此，認股權證持有人不太可能行使他們的認股權證，除非我們普通股的市場價格大幅高於行權價。與行使認股權證有關的現金收益取決於股票價格和正在行使的認股權證數量。我們無法預測何時或是否會行使任何認股權證，而且可能永遠不會或只有少量認股權證會被行使。因此，我們可能不能依賴權證的行使作為流動性或資本資源的來源。

此外，儘管與White Lion的普通股購買協議規定，本公司可不時酌情指示White Lion根據普通股購買協議，在一次或多次購買中向本公司購買最多50,000,000美元的普通股(“權益線股份”)，但如果該等發行相當於本公司已發行普通股的20%或以上，則本公司不得根據普通股購買協議發行任何權益線股票，除非獲得多數股東的批准，而該等發行於本協議日期尚未取得，亦不可於未來取得。

我們計劃在未來籌集更多資金，以繼續我們的研發計劃和資金運營。然而，我們在股票或債券市場籌集額外資本的能力取決於各種因素，而且不能保證這種融資將以可接受的條件提供，或者根本不能保證。我們股權的市場需求受到許多風險和不確定因素的影響，包括但不限於負面的經濟狀況、不利的市場狀況和不利的財務結果。

現金流

經營管理活動

截至2023年9月30日的三個月，經營活動中使用的現金淨額約為30萬美元，主要原因是淨虧損約190萬美元，被非現金項目(如股票薪酬)增加約160萬美元所抵消，這些非現金項目與根據激勵計劃授予員工、董事會和其他顧問的股票期權有關，在截至2023年9月30日的三個月發生了攤銷。

截至2022年9月30日止三個月，經營活動中使用的現金淨額約為110萬美元，主要原因是淨虧損約290萬美元，但被(A)與服務協議產生的服務費有關的應付關聯方增加約80萬美元所抵銷，(B)在截至2022年9月30日的三個月內與根據激勵計劃授予員工、董事會及其他顧問的股票期權有關的非現金項目(如股票薪酬)增加約10萬美元，(C)由於我們在本期間使用了服務協議中的先前預付服務費，預付費用減少了約80萬美元，以及(D)由於我們應計了與業務合併相關的各種法律、諮詢和研發費用，其他應付款和應計負債增加了約66,050美元。

於截至2023年6月30日止年度，經營活動中使用的現金淨額約為130萬美元，主要是由於淨虧損約1110萬美元，但因(A)與服務協議產生的服務費有關的應付相關人士增加約840萬美元，(B)在截至2023年6月30日的年度發生與授予我們員工、董事會及其他顧問的股票期權有關的非現金項目(例如股票薪酬)增加約40萬美元所抵銷，(C)由於我們在本期利用了服務協議中的先前預付服務費，與相關各方的預付費用減少了約80萬美元，以及(D)由於我們應計了與業務合併相關的各種法律、諮詢和研發費用，其他應付款和應計負債增加了約10萬美元。

自2022年3月30日(開始)至2022年6月30日期間，經營活動中使用的現金淨額約為90萬美元，主要原因是(I)淨虧損約110萬美元，(Ii)由於我們已預付與服務協議相關的Eureka每月服務費，預付費用增加約80萬美元，但被(A)與許可協議產生的前期成本相關的應計支出增加約90萬美元，以及(B)股票薪酬等非現金項目增加約3.4萬美元所抵消。根據截至2022年6月30日的年度激勵計劃，我們向員工、董事會和其他顧問授予了股票期權。

投資活動

在截至2023年9月30日的三個月中，用於投資活動的淨現金約為10萬美元，主要是作為合併前每月延期付款借給UPTD的約10萬美元。

截至2023年6月30日的年度，投資活動中使用的現金淨額約為30萬美元，主要歸因於向UPTD提供的一筆貸款，作為每月延期付款。

為各項活動提供資金

在截至2023年9月30日的三個月裏，融資活動提供的現金淨額約為2000萬美元，這主要是由於完成業務合併所獲得的約2000萬美元的淨收益，其中包括在合併生效之前通過出售Estrella運營的A系列優先股籌集的約900萬美元的毛收入，通過向第三方投資者發行無擔保本票籌集的約30萬美元，反向資本重組籌集的約70萬美元，以及與業務合併完成同時完成的PIPE投資獲得的約1000萬美元的淨收益。

從2022年3月30日(成立)到2022年6月30日，融資活動提供的淨現金約為500萬美元，主要歸因於發行A系列優先股和提前行使股票期權獲得的約500萬美元淨收益。

許可協議

根據許可協議，吾等有責任支付(I)一次性、不可退還、不可入賬的1,000,000美元款項，分12個月平均分期付款；(Ii)在與開發及銷售有關的某些事件發生時一次性、不可退款、不可入賬的開發“里程碑”付款，可能在FDA批准後支付總計數百萬美元；及(Iii)在任何連續12個月期間內，特許權使用費按淨銷售額的個位數百分比支付。

截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉與許可協議的預付款相關的應付賬款餘額為833,333美元。截至2023年9月30日，Eureka根據協議賺取了與向FDA提交EB103相關的50,000美元的開發里程碑付款。這筆款項是埃斯特雷拉應計的，截至2023年9月30日和2023年6月30日未償還。

2023年1月30日，與向FDA提交EB103相關的一筆開發里程碑付款50,000美元由Eureka根據協議賺取，截至2023年9月30日已支付。我們沒有獲得任何其他開發里程碑、銷售里程碑或版税付款，因為我們沒有任何候選產品獲得批准銷售，也沒有從產品銷售中產生任何收入。

2023年10月10日，與向FDA提交EB103相關的約90萬美元的預付款和50,000美元開發里程碑付款的餘額已支付給Eureka。

協作協議

根據合作協議，我們和Imugene將分別負責所有合格全職人員(“FTE”)和在進行研究過程中產生的其他內部成本，以及從兩個捐贈者那裏採購白血球和純化T細胞的全部成本，以及研究計劃下EB103 T細胞的製造和質量控制的全部成本。任何共同費用都將平均分攤。如果我們或Imugene產生的自付成本超過適用研究預算中此類成本的預算金額加上允許的超支，則另一方將不對超出該預算金額加允許超支的50%的份額負責，除非聯合指導委員會批准此類額外成本(無論是在發生此類成本之前或之後)。

服務協議

根據服務協議，吾等同意(I)向Eureka支付與其項下服務有關的10,000,000美元，分12個月平均分期支付，及(Ii)就Eureka因提供服務而向供應商招致或支付的合理傳遞費用按月償還Eureka。此外，我們將按統一費率、按時間或材料或按雙方書面商定的方式，對尤里卡在《服務協議》規定的服務範圍之外提供的其他服務收取費用。

截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉與尤里卡的服務協議相關的應付賬款餘額為8,333,331美元。此外，截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉分別應計120,980美元和116,482美元，用於尤里卡在應付賬款關聯方中發生的臨牀試驗相關的傳遞成本。

截至2023年9月30日，我們已向Eureka匯出兩期1,666,667美元和21,560美元的轉賬費用，用於根據服務協議提供的服務。2023年10月10日，該公司使用業務合併的部分淨收益支付了根據服務協議應支付給尤里卡的830萬美元。

股權融資承諾

2023年4月20日，UPTD與白獅訂立普通股購買協議(經2023年4月26日修訂，並不時修訂為《普通股購買協議》)及相關注冊權協議(《白獅RRA》)。根據普通股購買協議，於成交後，本公司有權但無義務要求White Lion不時購買(I)新發行普通股總購買價50,000,000美元及(Ii)交易所上限(定義見下文)兩者中較少者，惟須受普通股購買協議所載若干限制及條件規限。

註冊權

根據2021年7月14日Tradeup收購發起人Tradeup Acquisition Corp.之間的登記權協議，向UPTD的初始股東發行的1,107,500股普通股(“方正股份”)和以私募方式向某些投資者發行的與UPTD的首次公開發行相關的312,200股普通股(“私人股”)的持有者有權獲得註冊權。

有關埃斯特雷拉IMMUN PHARMA公司的信息。

以下討論應與本招股説明書中其他部分所載的有關埃斯特雷拉的信息一併閲讀，包括埃斯特雷拉的合併財務報表和相關附註中所載的信息。本節包含的或本招股説明書其他部分列出的一些信息，包括有關埃斯特雷拉的業務計劃和戰略的信息，包括-看起來涉及風險和不確定因素的陳述。你應該閲讀有關遠期的“風險因素”和“特別注意事項”部分。-看起來對可能導致實際結果與遠期協議中所描述或暗示的結果大相徑庭的重要因素的討論-看起來以下討論中所載的聲明。除文意另有所指外，本款中所有提及的“公司”、“我們”、“我們”或“我們”指的是特拉華州的埃斯特雷拉免疫公司及其子公司在企業合併完成之前的業務，即企業合併完成後埃斯特雷拉的業務。

概述

我們是一家臨牀前階段的生物製藥公司，開發T細胞療法，有能力應對血癌和實體瘤患者的治療挑戰。我們相信，T細胞治療繼續代表着為許多形式的癌症提供潛在解決方案的革命性一步，包括目前方法解決不佳的癌症。現有的嵌合抗原受體T細胞或CAR-T療法是T細胞療法的最初類別，在某些CD19陽性的血癌(如淋巴瘤和白血病)中顯示出顯著的療效和顯著的生存益處。CD19是一種表達於幾乎所有B細胞白血病和淋巴瘤表面的蛋白質。然而，目前的CAR-T細胞療法具有侷限性，可能會阻礙其廣泛應用，包括潛在的威脅生命的副作用，如被稱為細胞因子釋放綜合徵(CRS)的炎性細胞因子的過度分泌和免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS)。然而，如果淨效果是靶向並殺死體內的癌細胞，這種副作用被認為是可以用其他治療方法解決的。此外，CAR-T療法針對並殺死所有表達CD19的細胞(包括健康的B細胞)。這些副作用將目前批准的CAR-T療法限制在專門的癌症中心，並限制了對接受其他類型治療失敗的患者的後續治療。

我們的使命是利用人類免疫系統的進化力量，用安全、有效的療法改變與癌症抗爭的患者的生活。為了完成這一使命，我們的主要候選產品EB103，這是一種T細胞療法，我們也稱為“CD19重定向ARTEMIS®T細胞療法”，利用尤里卡的ARTEMIS®技術靶向CD19。與傳統的CAR-T細胞不同，Artemis®T細胞的獨特設計與EB103T細胞一樣，允許它在與癌症靶點接觸時被激活和調節，這些腫瘤靶點使用的細胞機制更類似於內源性T細胞受體(TCR)的機制。

我們還在開發EB104，這是一種T細胞療法，我們也稱其為“CD19/22雙靶向Artemis®T細胞療法”。與EB103一樣，EB104利用尤里卡公司的Artemis®技術不僅針對CD19，還針對CD22，CD22與CD19一樣，是一種表達在大多數B細胞惡性腫瘤表面的蛋白質。EB104的S雙靶向策略有可能更有效地治療表面CD19密度較低或CD22患病率較高的患者，並減少因CD19抗原丟失而導致的復發。

實體瘤約佔所有癌症的90%。到目前為止，T細胞療法，如CAR-T，在治療實體瘤方面取得的成功有限。限制T細胞治療潛力的一個主要障礙是缺乏腫瘤特異性靶點。我們相信，在Imugene和Imugene的候選產品CF33-CD19t(一種溶瘤病毒)的合作下，EB103 T細胞有可能通過“標記並殺死”策略克服這一障礙。這種“標記和殺死”策略需要使用CF33-CD19t，以誘導實體瘤細胞表達細胞表面的CD19蛋白。然後，我們的EB103 T細胞可以追逐並殺死現在表達CD19的實體腫瘤細胞，為缺乏實體腫瘤特異性靶點的癌症提供了一種潛在的治療方法。

血液病癌症

血液學癌症或血液癌症是始於血液形成組織（如骨髓）或人體免疫系統細胞的癌症。血液癌症的實例是白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。白血病是血細胞癌症的廣義術語。白血病的類型取決於成為癌症的血細胞的類型以及它是快速還是緩慢生長。白血病最常見於55歲以上的成年人，但它也是15歲以下兒童最常見的癌症。國家癌症研究所估計，

到2022年，美國將有超過6萬新的白血病病例，約佔所有新發癌症病例的3.2%。B細胞淋巴瘤是一種在B細胞(免疫系統細胞的一種)中形成的癌症。B細胞淋巴瘤可能是惰性的(生長緩慢)，也可能是侵襲性的(快速生長)。在美國，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的發病率為每年19.0/10萬，B細胞淋巴瘤佔NHL的大部分(約85%)。有許多不同類型的B細胞非霍奇金淋巴瘤。包括Burkitt淋巴瘤(BL)、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)和套細胞淋巴瘤(MCL)。

T細胞療法

在過去的幾十年裏，免疫療法領域發展迅速，我們相信，我們有能力在先前研究的基礎上，利用免疫療法的潛力來推動癌症治療的重大進展。T細胞是人體免疫系統中的白細胞，負責對抗感染和腫瘤細胞。T細胞也會向其他免疫細胞發出信號，讓它們對威脅做出反應。基於幾個特徵，T細胞非常適合免疫腫瘤學的應用。T細胞識別它們的靶標是因為它們是以一種允許它們專門識別其他細胞表面的外來抗原的方式產生的。T細胞是非常特異的，能夠識別並殺死癌細胞，而忽略幾乎相同的健康細胞。然而，腫瘤細胞有時會通過激活一些抑制T細胞功能的途徑來進化以逃避T細胞的殺傷。T細胞免疫療法的目標是對患者自身的T細胞進行重新編程，使T細胞能夠在癌細胞隱藏在體內的任何地方尋找並摧毀它們，而不考慮正常的腫瘤抑制機制。T細胞治療又稱T細胞轉移治療、過繼細胞治療、過繼免疫治療和免疫細胞治療。

T細胞療法包括收集患者自己的T細胞，在實驗室中培養大量這種T細胞，然後通過患者靜脈中的針將細胞回饋給患者。在實驗室環境中培養患者的T細胞的過程中，患者可能會接受化療，或許還會接受放射治療，以消除其他免疫細胞，因為減少患者的免疫細胞可以幫助轉移的T細胞更有效。

一種治療癌症的T細胞療法是CAR-T細胞療法，它使用重新編程的T細胞表達針對特定靶點的嵌合抗原受體(CAR)，允許CAR-T細胞附着在癌細胞表面的特定蛋白質上，提高它們攻擊癌細胞的能力。

CAR-T治療流程

T細胞療法的歷史與發展

在過去的20多年裏，使用T細胞治療癌症已經從激進的理想轉變為臨牀現實，第一次重大成功發生在2010年左右，當時的小型臨牀試驗在對抗侵襲性血癌方面產生了戲劇性的積極結果。第一批T細胞試驗是在20世紀90年代中期進行的，目標是艾滋病毒CAR-T細胞--這是T細胞療法的最初類別。這些對抗艾滋病毒的首批試驗的效果是温和的，但隨着成功地創造了艾滋病毒藥物雞尾酒，這一努力結束了，更重要的是，揭示了治療後患者的CAR-T細胞存活了1700多年。在2000年代中期，使用CAR-T細胞治療實體腫瘤的臨牀試驗基本上沒有成功。幾年後，針對一種名為CD19的表面蛋白的CAR-T細胞試驗顯示，三名白血病患者的結果呈陽性。CD19只在免疫系統的B細胞上發現，併發生突變，導致某些類型的白血病和淋巴瘤。然而，這些試驗也產生了意想不到的觸發CRS的結果，在CRS中，重組的T細胞觸發稱為細胞因子的炎症信號分子的釋放，導致嚴重發燒、噁心、疲勞和身體疼痛，可能危及生命。在過去的十年裏，臨牀醫生開發了治療T細胞療法副作用的策略。儘管如此，由於CRS和ICAN相關的風險，幾乎所有治療癌症的T細胞療法都必須在專門的癌症中心進行。

製藥公司諾華和Kite Pharma在2010年代中期積累的試驗數據令人信服，2017年，FDA批准諾華的Kymriah™用於兩種或兩種以上系統療法後復發或難治性濾泡性淋巴瘤的成人患者，Kite Pharma的Yescarta™用於癌症在接受至少兩種先前治療方案後進展的大B細胞淋巴瘤患者。自2017年以來，FDA已經批准了另外四種CAR-T療法。

T細胞療法的侷限性

過去五年對CAR-T療法的批准證明瞭T細胞療法作為一種新的癌症免疫療法的可行性。類似於克隆抗體的出現，我們認為T細胞療法有可能在未來十年成為最有效的癌症免疫治療產品之一，但首先需要克服過去五年來限制廣泛使用的某些限制。特別是，我們認為，由於以下限制，現有的商業批准的T細胞療法可能無法充分發揮其潛力：

•        T細胞過度激活-單元格導致嚴重的毒性。我們認為，T細胞的不受控制的激活可能會導致CRS。目前市場上銷售的CAR-T療法包括一個方框警告，指出CRS和ICAN的致命或危及生命的風險。我們相信這些嚴重的毒性風險可能會限制這些療法納入早期的治療路線，並在社區門診環境中採用。

•        高成本和毒性後果。使用CRS和ICAN是非常昂貴的副作用。這些事件的風險導致了標準的治療方案，在直接報銷成本的基礎上，可能會增加大量的間接成本，並給患者和整個醫療系統帶來負擔。旨在減輕這些風險的實驗性臨牀策略包括利用限制性登記篩查標準來減少CAR-T相關毒性的可能性。這種篩查策略將減少符合這些治療條件的患者數量，還可能增加治療的總體負擔和成本。目前，標準CAR-T細胞治療計劃的平均成本約為40萬美元。

•        實體腫瘤治療中的挑戰。由於其靶向癌症特異性細胞內抗原的能力，目前靶向實體腫瘤的首選T細胞治療平臺是工程T細胞受體T細胞，或TCR-T。然而，TCR-T治療面臨以下挑戰：(I)T細胞受體或TCR與其靶抗原的親和力不佳；(Ii)為治療目的增強TCR的親和力可引入靶外毒性；以及(Iii)經工程的TCR可與內源性TCR錯誤配對，導致交叉反應，後果未知。

我們相信，EB103和EB104有可能通過提供更具選擇性的免疫反應，限制與治療副作用相關的第三方成本，以及用“標記並殺死”策略攻擊實體瘤來克服這些限制。

Artemis®細胞受體平臺

尤里卡已經向我們授予了與我們正在許可的地區開發的靶向T細胞療法相關的獨家許可證。我們正在使用尤里卡的ARTEMIS®(帶有內源性模塊化免疫信號的抗體重定向T細胞)平臺技術來開發這種靶向T細胞療法。Artemis®平臺建立在目前CAR-T療法的成功基礎上，使用T細胞進行工程設計，使用一種更類似於內源性T細胞受體的細胞機制，產生更自然和受限制的免疫反應。

Artemis®T細胞的關鍵單位由抗體-T細胞受體(AbTCR)和共刺激分子組成。AbTCR作為核心成分，具有來源於抗體片段抗原結合區(FAB)的靶向結合域和來源於部分人γ/增量(γδ)TCR的效應域。這使得AbTCR能夠使用與自然TCR相同的激活和調節途徑。共刺激分子是一個額外的關鍵成分，具有來自單鏈可變片段(ScFv)的靶向結合域和來自部分人共刺激受體的共刺激結構域。

臨牀前數據

在尤里卡2018年發表在《細胞發現》雜誌上的臨牀前數據中，Artemis®T細胞表達針對CD19abtcr結構的功能與CAR-T細胞的效力相匹配，但在體外和腫瘤異種移植小鼠模型中，在殺傷靶向陽性細胞時釋放較低水平的細胞因子。2018年的論文探索了Artemis®T細胞只表達AbTCRR，因為共刺激分子是在2018年底添加的(目前的EB103形式是創建的)。

尤里卡在費城兒童醫院(CHOP)和Lumigics(加利福尼亞州里士滿)進行了這項研究，使用的是8至10周大的雌性NSG小鼠。為了比較AbTCR-T細胞和CAR-T細胞的表型，尤里卡設計了一個單鏈可變片段，並將其與廣泛使用的CAR T細胞(也被稱為“第二代”CAR T細胞)融合。這使得Eureka能夠與臨牀廣泛使用的現有CAR-T平臺相比較來評估AbTCR-T細胞。

在T細胞製造期間，AbTCR-T細胞以與CAR T細胞相似的生長動力學進行擴增，產生具有相似轉導效率的T細胞羣，以及作為T細胞亞羣的CD4+T細胞和CD8+T細胞的組成，這是一個被廣泛接受的評估所製造T細胞亞羣的指標。

(A)對AbTCR和CAR T-進行培養，並在所述時間點測定細胞數量。

(B)受體+細胞內CD4/CD8的比例。

對已發表的CAR-T臨牀研究的回顧分析發現，更幼稚、分化更少、消耗更少的T細胞與改善療效相關。T細胞“擴增”後，即T細胞在對抗疾病的免疫反應中多次增殖，但在抗原結合之前，與CAR T細胞相比，研究中的AbTCR-T細胞表現出更幼稚的幹細胞記憶T細胞表型。

(C)−+受體+細胞中幼稚(CCR7+CD45RA+)、中樞記憶(CM；CCR7+CD45RA+)、效應記憶(EM；CCR7-CD45RA-)和效應(E；CCR7-CD45RA+)T細胞的頻率。

(D)幹細胞記憶(SCM；CCR7+CD45RO-CD95+CD122+)T細胞在CD8+受體+細胞內的頻率。

CD8+AbTCR-T細胞上表達的CD28蛋白的增加和CD8+AbTCR-T細胞上免疫細胞激活的生物標誌物顆粒酶B的降低相結合，CCR7(幼稚和幹細胞記憶T細胞的生物標誌物)的表達增加，表明經AbTCR基因工程的T細胞分化較少。此外，作為T細胞耗竭標誌的程序性細胞死亡-1(PD-1)和T細胞免疫球蛋白-3(“TIM-3”)和TIM-3在AbTCR-T細胞上的表達低於在CAR-T細胞上的表達。

(E)T細胞分化標誌物CD28、CCR7和顆粒酶B的表達。

(F)T細胞耗竭標誌物PD-1、LAG-3和TIM-3的表達。

尤里卡接下來鑑定了通過AbTCR激活產生的T細胞表型。尤里卡將CAR T細胞與Raji細胞共同孵育，Raji細胞來自最初來自Burkitt淋巴瘤患者的人類B淋巴母細胞系。Raji細胞要麼是CD19陽性(“CD19+”)細胞，要麼是不存在CD19的細胞，或者是使用CRISPR技術“敲除”(“CD19ko”)的細胞，該技術允許添加、移除或改變遺傳物質。當與CD19+細胞結合時，AbTCRT細胞表達活化標記CD69和CD25，表明ET190L1-AbTCR能夠以抗原依賴的方式觸發T細胞激活。

CD107a是刺激後T細胞脱顆粒的標誌，CD107a的積累被確定為細胞脱顆粒的衡量標準，這是T細胞介導的腫瘤細胞爆裂或細胞溶解的先決條件。CD19+細胞刺激AbTCR後，T細胞脱顆粒。

此外，與CD19+細胞共同孵育時，細胞內流式細胞儀分析顯示，CD19抗原可誘導細胞因子，如腫瘤壞死因子α、白介素2和幹擾素γ。重要的是，當AbTCR-T細胞與CD19ko細胞共培養時，不產生細胞因子。這些數據證明瞭AbTCR以抗原依賴的方式觸發T細胞激活的能力。

為了更好地表徵AbTCR-T細胞的活性，尤里卡建立了實驗，直接比較AbTCR-T細胞和CAR-T細胞的表型。將AbTCR陽性和Car陽性的T細胞與未轉導的模擬T細胞按稀釋度匹配，並與多個腫瘤細胞系共培養。

____________

*骨髓間充質T細胞與靶細胞以2：1的效靶比孵育16小時。用乳酸脱氫酶釋放試驗(n=3個技術重複)測定細胞毒作用。

僅對CD19+腫瘤細胞的特異性裂解或解體證實了AbTCR-T細胞和CAR-T細胞的抗原特異性，同時顯示出類似的細胞毒性和脱顆粒。此外，在一系列效靶比(“E：T”)或AbTCRT細胞與腫瘤細胞的比率上的特異性裂解也顯示出在低E：T比率下類似的T細胞殺傷率，進一步證明瞭使用AbTCR的細胞毒性潛力。

治療性T細胞在白血病患者中的複製能力已被報道為臨牀療效的關鍵預測生物標誌物。尤里卡使用了一種基於熒光染料(或基於CFSE)的分析方法來評估抗原刺激下T細胞的體外增殖。如下圖所示，AbTCR-T細胞對抗原的反應分裂，其動力學與觀察到的CAR-T細胞相似。

儘管與CAR-T細胞相比，腫瘤刺激的AbTCR-T細胞上CD69和CD25激活標記的表達略有增加，但AbTCR CD4+T細胞表達的PD-1耗竭標記低於CAR-T CD4+細胞，並且在CD4+和CD8+AbTCR-T細胞中，淋巴細胞激活基因3或LAG-3的表達水平較低，LAG-3是T細胞表面發現的一種免疫檢查點受體蛋白，被發現可以抑制T細胞的激活和抑制免疫反應。

此外，雖然與現有的CAR-T細胞相比，AbTCR-T細胞具有類似的細胞毒性和增殖能力，但經過16小時的體外殺傷試驗，AbTCR-T細胞釋放的炎性細胞因子水平較低，包括腫瘤壞死因子-α、IL-2、幹擾素-γ和GM-CSF。

TCR-T細胞和CAR-T細胞之間的比較先前已經表明，通過TCR激活可以相對減少細胞因子的釋放，同時提高抗原敏感性。雖然CAR構建包含一個共價連接的CD28共刺激結構域，但Raji細胞表達CD80和CD86，從而為CAR-T細胞和AbTCR-T細胞提供CD28共刺激。研究表明，ABTCR和CAR-T細胞分泌和耗竭細胞因子的差異源於AbTCR受體的γδTCR效應域對內源性信號通路的利用。

雖然AbTCR-T細胞減少幾種炎性細胞因子的分泌的潛力具有令人興奮的臨牀可能性，但抗IL6R抗體tocilizumab的發現緩解CRS的病理，挑出了具有特殊臨牀意義的白介素6受體(IL6R)。由於大多數IL-6是由抗原呈遞細胞產生的，包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，尤里卡進行了聯合培養

測定IL-6濃度。該實驗從單核細胞系細胞中分離出T細胞和腫瘤細胞。接下來，將AbTCR-T細胞與一種經過廣泛研究和FDA批准的抗CD19CAR-T細胞(CTL019，Kymriah™的研究級版本)進行比較。此外，CTL019使用共刺激受體CD137(4-1BB)進行共刺激，從而提供了將AbTCR與基於CD137的CAR-T細胞進行比較的機會。

與CAR-T細胞和AbTCR-T細胞在細胞因子釋放方面的差異相似，AbTCR-T細胞釋放的腫瘤壞死因子-α、IL-2、幹擾素-γ、GM-CSF水平低於CTL019-T細胞。在下圖中，紫色條表示CTL019靶向NALM-6(B細胞前體白血病)+APC(單核細胞系細胞)。綠色條表示以NALM-6+APC為靶點的AbTCR T細胞。藍色條表示以NALM-6加APC為靶點的普通T細胞(未經改造)。

研究發現，AbTCR-T細胞誘導單核細胞系細胞釋放的IL-6比CTL019-T細胞少得多。為了測試細胞因子釋放的減少是否對體內抗腫瘤活性有影響，Eureka使用AbTCR-T細胞治療患者衍生的B-ALL異種移植(PDX)小鼠模型(CHP105R1，由於缺乏用於共刺激的CD28配體，細胞因子較少)，並觀察到AbTCR和CTL019-T細胞處理的小鼠之間類似的腫瘤抑制。

因此，與上述體外研究一致，該研究得出結論，在缺乏CD80和CD86共刺激的PDX腫瘤模型中，用AbTCR工程的T細胞減少了細胞因子的釋放，而不會失去抗腫瘤活性。

接下來，這項研究在已建立的人CD19+Raji B細胞淋巴瘤異種移植模型中測試了AbTCR-T細胞的體內抗腫瘤活性。如下圖所示，研究發現，AbTCR和ET190L1 T細胞治療均可導致腫瘤消退和持久的腫瘤排斥反應。在用模擬T細胞治療的小鼠必須被安樂死的時候，在實驗中，用ET190L1 T細胞治療的小鼠的腫瘤負擔平均比模擬治療的小鼠少1000倍，而用AbTCR-T細胞治療的小鼠的腫瘤負擔平均比模擬手臂小鼠少5300倍。下圖顯示了三組每組六到八隻Raji移植小鼠靜脈注射5×106(1)非轉導供者匹配T細胞(“Mock”)、(2)ET190L1-CAR-T細胞(“CAR”)或(3)AbTCR-T細胞(“AbTCR”)後的生物發光圖像(左)和總流量(右)。劑量是基於受體陽性細胞的數量。

在T細胞清除了最初的腫瘤負擔後幾周，通過給小鼠重新注射腫瘤細胞來測試持續存在AbTCR-T細胞防止“新引入的”腫瘤細胞生長的能力。雖然對照組小鼠的腫瘤生長迅速，但在之前接受AbTCR-T細胞或CAR-T細胞治療的六組中，每組都有兩到三隻小鼠對Raji淋巴瘤再次攻擊具有抵抗力(左)。此外，六組中每組兩到三隻小鼠再次接受CD80和CD86陰性的NALM-6癌細胞(右)攻擊。腫瘤生長抵抗實驗表明，AbTCRT細胞可用於不表達CD28相關配體的腫瘤類型。

研究發現，體內細胞因子釋放和耗竭標誌物對T細胞的體外研究結果基本相同。而ET190L1T細胞治療引起炎性細胞因子，包括IL-2、IL-10、幹擾素-γ和腫瘤壞死因子-α的顯著升高，而這些細胞因子在abtcr治療後釋放的水平較低。在給予T細胞劑量24小時後，收集6到8只攜帶Raji的小鼠的血清細胞因子水平並進行測定。

在給藥後第9天和第15天從外周血中收集的T細胞也顯示，AbTCR-T細胞表達的PD-1水平低於CAR-T細胞。在注射T細胞後，6到8只荷瘤小鼠的CAR-T細胞和AbTCRT細胞上的PD-1表達水平(用平均熒光強度測量)如下所示。

總而言之，這項研究的數據表明，AbTCRT細胞在體外和體內表現出強大的抗腫瘤活性，但釋放的炎性細胞因子水平和耗竭標記水平低於CAR-T細胞。

在這項研究之後，為了進一步增強abtcr信號，尤里卡隨後優化了Artemis®細胞受體平臺，以包括共刺激分子。重要的是，共刺激分子是作為一個單獨的分子提供的，而不是直接與abtcr融合。這與傳統的CARS不同，傳統的CARS包括將靶標結合區域直接融合到共刺激和CD3CD3ζ結構域，後者驅動持續的T細胞激活，通常情況下，隨後釋放大量炎症細胞因子。因此，與傳統CAR-T細胞平臺的線性CAR設計不同，Artemis®細胞受體平臺的配置類似於內源性TCR/共刺激受體架構，其中共刺激通過單獨的受體提供，並作為一種強大的協同信號，由身體自然調節。

EB103 T細胞

在生產過程中，我們的EB103T細胞被設計為在其細胞表面表達Artemis®細胞受體(即abtcr和共刺激分子)。EB103的AbTCR和共刺激分子都被設計用於識別和結合CD19抗原。由此產生的EB103 T細胞被擴增，然後冷凍保存，以便輸送到患者體內。一旦注入，EB103 T細胞就會與CD19陽性的癌細胞結合。EB103T細胞上表達的γδ受體通過其效應域(CD3TCR鏈)與內源性CD3複合體結合。當AbTCR與其在癌細胞上表達的靶點CD19結合時，EB103T細胞內AbTCR/CD3複合體介導的信號轉導就啟動了。這一信號轉導過程最終導致EB103T細胞的激活。當EB103 T細胞上表達的共刺激分子與其在癌細胞上表達的目標CD19結合時，就會產生第二個“增強”信號。共刺激分子的主要功能是“增強”AbTCR信號，從而增加EB103 T細胞在體內的擴增和存活。共刺激分子也被優化，為EB103 T細胞提供增強的T細胞激活。總而言之，EB103T細胞尋找CD19陽性的癌細胞，與這些細胞結合，並摧毀它們。

EB103臨牀研究

第一附屬調查員發起的研究

於2018年11月至2021年4月，Xi交通大學第一附屬醫院（以下簡稱“第一附屬醫院”）開展了一項探索性、單臂、開放標籤、非隨機早期化療啟動研究（以下簡稱“IIS”），以評估給予CD 19陽性復發/難治性（r/r）B細胞淋巴瘤患者EB 103 T細胞的安全性和可行性。與製藥公司進行的研究不同，IIS是由非製藥公司研究人員發起和管理的臨牀研究，這些研究人員可以是個體研究者、機構或機構組、合作研究組或合作組。通常，在這種情況下，IIS研究本質上是探索性的。一般來説，IIS由醫院的審查委員會或倫理委員會審查和批准。First Affiliated與Eureka合作贊助了IIS研究，並在First Affiliated進行了研究。Eureka提供了EB 103相關信息以支持IIS研究申請，並向研究者提供了關於IIS研究設計和臨牀方案的意見。第一附屬公司倫理委員會審查了臨牀前數據並批准了臨牀方案。該研究在www.clinicaltrials.gov上註冊為#NCT 03642496。研究中的所有參與者都提供了書面知情同意書。該研究結果於2022年發表在《癌症研究與臨牀腫瘤學雜誌》上。

如果患者有組織學證實的CD19陽性的r/r B細胞淋巴瘤，他們就有資格參加這項研究。以前的治療必須包括至少一個週期的R-CHOP(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼和強的鬆)或類似的R-CHOP，如化療。符合資格還要求可測量的疾病，其定義為至少一個可測量的結節，其最長直徑(LDI)大於1.5釐米，或至少一個可測量的額外結節病變，其LDI大於1.0釐米。此外，還需要東部合作腫瘤學小組(ECOG)的績效狀態，醫生和研究人員使用該狀態來評估患者的疾病進展情況，疾病如何影響患者的日常生活能力，並確定適當的治療和預後，評分小於或等於2。

主要終點包括EB103T細胞治療的耐受性和輸注後EB103T細胞的細胞動力學(即T細胞的數量和輸注後T細胞在體內的持續存在)。次要終端和研究中使用的其他術語解釋如下：

•        完全緩解(CR)：治療結束後，癌症的所有體徵消失。它也被稱為完全緩解。對於EB103治療後的腫瘤評估，CR表明通過計算機斷層掃描(CT)可測量的疾病或正電子發射斷層掃描(PET)陰性的殘留腫塊消失。

•        部分反應(PR)：治療後腫瘤大小或體內癌症程度的縮小。它也被稱為部分緩解。對於EB103治療後的腫瘤評估，PR表明隨着PET的持續親和力，腫瘤負擔至少減少了50%。

•        客觀緩解率(ORR)：反映治療完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者比例。

•        反應持續時間(DOR)：是指腫瘤持續對治療有效而不發生腫瘤生長或擴散的時間長度。對於EB103治療後的腫瘤評估，DOR是從第一次記錄的疾病反應(CR或PR)到第一次記錄的進展或死亡的時間。

•        緩解：癌症體徵和症狀的減少或消失。在部分緩解的情況下，癌症的一些跡象和症狀已經消失，但不是全部。在完全緩解的情況下，癌症的所有體徵和症狀都會消失，儘管癌症可能仍在體內。

•        穩定型疾病：指範圍或嚴重程度既不減少也不增加的癌症。

•        進展性疾病：指生長、擴散或惡化的癌症。

腫瘤評估在初次輸液後1、2、3、6、9、12、18和24個月進行，治療反應由首席調查員和放射科醫生根據盧加諾分類2014(“盧加諾標準”)進行評估，盧加諾分類是評估淋巴瘤存在、測量對治療幹預的反應以及評估成像和臨牀數據的最新指南。根據盧加諾標準，CR表明通過計算機斷層掃描(CT)可測量的疾病或正電子發射斷層掃描(PET)陰性的殘留腫塊消失。PR表明，通過PET掃描，腫瘤負擔至少減少了50%。

2018年11月至2021年4月，共有16名患者入選，共有12名患者接受了EB103 T細胞。4名患者沒有接受輸液，因為患者的T細胞激活能力差(1名患者)、腫瘤負擔高(1名患者)或活動性感染(2名患者)導致無法產生T細胞。截至2021年4月數據截止日，隨訪持續時間的中位數為128天(範圍：34至728天)。在接受治療的12名患者中，6名患者(50%)獲得CR，4名(33%)獲得PR，最佳ORR為83%。CRS是耐用的，包括兩名持續CRS超過22個月的患者。

在IIS研究中，患者對EB103的耐受性很好。沒有患者經歷了嚴重的CRS(根據美國移植和細胞治療學會設定的標準，分級>3)，只有一名患者經歷了任何級別的ICAN。此外，即使在EB103T細胞顯著擴張的患者中，也沒有發現細胞因子水平的升高。對於較小的患者羣體，P值不可用。

雖然還需要更多的研究來證實這項小型的、探索性的IIS研究的結果，但這些發現與ARTEMIS®平臺的設計是一致的，該平臺是其他工程T細胞療法的潛在替代品，例如CAR T細胞療法。這項IIS早期研究的結果被披露給FDA，作為EB103在惡性B細胞淋巴瘤治療中的IND應用的補充支持信息。

EB103的臨牀反應

(A)首次輸注EB103 T細胞後的治療反應和持續時間。黑色箭頭表示持續緩解和後續行動。(B)12名患者的最佳反應。最佳反應定義為患者在接受EB103治療後的任何時間達到的最佳反應(即CR>PR>SD>PD)。CR完全緩解，PR緩解部分緩解，SD病情穩定，PD病情進展。(C)兩名應答者(BH05-P10和BH05-P19)在基線和EB103之後的指示時間點的代表性射線圖像。紅色或黃色箭頭標出腫瘤病變。全身圖像是PET-CT掃描。橫斷面圖像為正電子發射計算機斷層掃描(頂行)和CT掃描(底行)。比例尺：黑色，20釐米；紅色，6釐米。

EB103T細胞輸注後細胞因子和血清炎症標誌物水平的變化

(A)細胞因子水平。(B)在EB103的第一個月監測患者的血清C反應蛋白(CRP)和鐵蛋白水平。水平線表示中間值。患者的最佳反應由以下符號的顏色表示：CR(紅色)、PR(藍色)、SD(綠色)和PD(黑色)。

協和醫院臨牀研究

2019年7月至2022年8月，武漢華中科技大學附屬協和醫院(以下簡稱協和醫院)與尤里卡醫院合作，開展了首個人類首個單中心研究人員發起的研究，旨在評估EB103 T細胞在CD19惡性腫瘤患者中的安全性和有效性。報告8例復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(RR DLBCL)。協和醫院醫學倫理委員會批准了這項研究。這項研究在武漢協和醫院進行，中國。這項研究在www.Clinicaltrials.gov上註冊為#NCT04014894。研究結果發表在2023年1月21日的《血液學與腫瘤學雜誌》上。

尤里卡與協和醫院合作支持這項研究。全人抗CD19抗體選自尤里卡治療公司的E-α®噬菌體展示文庫。尤里卡公司首席執行官兼董事長總裁博士和尤里卡公司員工齊昌博士負責監督EB103的生產並進行臨牀前研究。劉成成博士和張琦博士是這份報告的21名作者中的兩名，尤里卡公司對兩人的僱用被披露為相互競爭的利益。沒有其他相互競爭的利益被申報。

列入和排除標準

這項研究的納入標準如下：(I)患者或其法定監護人自願參與並簽署知情同意書；(Ii)男性或女性，年齡18至75歲；(Iii)經病理證實的CD19+B細胞惡性腫瘤，且患者符合以下難治性或復發B細胞惡性腫瘤的標準：(A)難治性/複發性B細胞性白血病(滿足以下條件之一)：(1)首次緩解後6個月內復發；(2)原發難治性疾病，在標準化化療方案兩個週期後無法完全緩解；(3)經一線或多線挽救化療後未能達到完全緩解或復發；或(4)不適合進行造血幹細胞移植，或因各種限制而放棄HSCT，或HSCT後復發；或(B)難治性/復發B細胞淋巴瘤(符合以下三項之一加第四項)：(1)經四個週期的標準化療後腫瘤縮小小於50%或疾病進展，或(2)經標準化療後完全緩解，但在6個月內復發，或(3)完全緩解後兩次或以上覆發加(4)受試者過去必須接受過適當的治療，包括抗CD20單抗和與蒽環類藥物的聯合化療；(4)是否有可測量或可評估的病變：(A)淋巴瘤患者需要單個大於或等於15 mm的病變或大於或等於10 mm的兩個或兩個以上病變，或(B)白血病患者需要骨髓MRD持續陽性或陽性復發；(V)患者主要器官功能良好：(A)肝功能：ALT/AST小於或等於正常上限(ULN)的3倍，總膽紅素低於ULN的2倍；(B)腎功能：肌酐低於220Mol/μ/L；(C)肺功能：室內血氧飽和度大於或等於95%；(D)心功能：左心室射血分數(LVEF)大於或等於50%；(Vi)自登記時接受治療後兩個月起大於或等於兩個月，且與先前治療相關的毒性恢復到低於1級(脱髮等低級別毒性除外)；(Vii)ECOG評分小於或等於2；及(Viii)估計生存時間大於或等於3個月。

這項研究的排除標準如下：(I)懷孕或哺乳的女性；(Ii)有生育潛力的女性和所有男性參與者在輸液後至少12個月內不能使用有效的避孕方法；(Iii)患者未能收集足夠的PBMC；(Iv)患有其他無法控制的疾病的患者，如活動性感染；(V)活動性乙肝或活動性丙型肝炎；(Vi)已知的艾滋病毒陽性患者；(Vii)需要全身免疫抑制治療的活動性自身免疫性疾病患者；(Viii)三年內患有其他活動性惡性腫瘤(非黑色素瘤皮膚癌和宮頸癌除外)的患者；(Ix)嚴重精神障礙或意識障礙的患者；(X)需要立即治療以控制腫瘤進展或減輕腫瘤負擔的患者；(Xi)六週內參加其他臨牀治療的患者；(Xii)吸毒成癮的患者；(Xiii)治療依從性差的患者。

端點

主要目標是不良事件(AEs)和ORR的發生率。使用美國移植和細胞治療共識分級對CRS和ICAN進行分級。根據不良事件通用術語標準對所有其他不良反應進行分級。定義了劑量限制毒性(DLT)

不良反應包括≥3級心、肝、肺、腎毒性，≥3級CRS和ICAN，持續72小時以上。對這一定義的例外不計入DLT。使用盧加諾標準對答覆進行評估。

次要指標包括應答時間(DOR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、EB103T細胞的擴增和持續時間以及輸注後外周血(PB)中的血清細胞因子。PB指的是在身體血管中循環的血液。根據修訂的惡性淋巴瘤反應標準定義DOR、PFS和OS。根據標準，DOR被定義為從滿足應答標準(CR或PR)開始，該事件是復發或進展的第一個記錄。PFS被定義為從進入研究到淋巴瘤進展或因任何原因死亡為止的時間。OS被定義為從進入臨牀試驗到因任何原因死亡的時間。安全性和有效性的主要分析只包括第一次輸液。研究的終點包括接受EB103 T細胞治療的患者的安全性和有效性。

影像和病理檢查

對符合​標準的患者進行18F-氟代脱氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描、計算機斷層掃描、磁共振成像、腦脊液檢查和活檢。對腫瘤組織的評估由兩名獨立的病理學家進行和審查。

統計分析

所有接受輸液的8名患者都包括在分析中。描述性統計包括連續變量具有95%可信區間(CI)的平均值或具有最小和最大(範圍)的中位數，以及分類變量的計數和百分比。丟失的數據沒有被歸因於。當數據為正態分佈時，連續變量的比較採用配對t檢驗。否則，使用威爾科克森檢驗。DOR、PFS、OS及相關的95%可信區間採用Kaplan等Meier方法，並與亞組間的對數等級檢驗進行比較。使用Graphpad Prism 8.0版進行分析。P值小於0.05(雙尾)被認為是顯著的。

耐受性

所有8名患者都經歷了3級或更高級別的不良事件(AEs)。3例(37.5%)患者出現1級CRS自發緩解，中位發病時間為4天(範圍：2~9天)，中位病程為3天(範圍：1~8天)。患者2在CRS後出現3級扁桃體症狀，表現為神志不清、神志不清、震顫和躁動，但患者2對皮質類固醇治療有反應。ICANs發生在輸液後第9天，持續9天，因此被判定為DLT。患者8在接受抗生素治療後的第15天出現肺部感染，持續了4天。由於這些患者服用了抗病毒和抗真菌預防藥物，在一個月內沒有觀察到其他感染併發症。患者4在輸液16天后，因腸道淋巴瘤累及併發生急性腸穿孔，需緊急手術。最終，所有急性急性腦梗塞在支持治療下都是可逆的。

Tocilizumab，一種抗IL6R抗體，可以緩解CRS。他沒有被使用。從基線到峯值，炎性細胞因子水平的增加是温和的，除了患者2、4和8的IL6R水平升高，這些水平高於基準值的10倍。這種升高通常與血清C-反應蛋白水平一致，並與患者2的CRS和ICAN的發病、患者4的腸穿孔和患者8的肺部感染同時發生。因此，研究得出結論，這三名患者除了EB103治療外，可能還有其他原因導致炎症標誌物升高。

血液毒性是最常見的不良反應，輸注EB103後分別有7例(87.5%)、6例(75%)和2例(25%)患者出現低水平的白細胞(中性粒細胞減少)和低水平的3級或4級血小板。未觀察到嚴重貧血。預適應方案對白細胞、淋巴細胞、單核細胞(所有類型的血細胞)和血紅蛋白水平有顯著的不良影響，但對血小板和中性粒細胞(一種白細胞)沒有影響。從輸液到≤2級中性粒細胞減少症和白細胞減少症(低白細胞)恢復的中位時間分別為13天(4~26天)和13天(4~26天)。患者2從嚴重的血小板減少症(血小板缺乏症)恢復延遲了兩個多月。

B細胞再生障礙性疾病，定義為CD19+B細胞，佔外周血中淋巴細胞的比例低於3%，在基線時所有患者都觀察到了。預適應化療對外周血中T細胞和NK細胞有明顯的抑制作用，EB103細胞對T細胞有明顯的抑制作用。預適應化療後CD4+T細胞和CD8+T細胞明顯下降，EB103輸注後第14天開始回升。3名患者(37.5%)有低丙種球蛋白血癥，這是一種由血清免疫球蛋白水平低引起的疾病，定義為血清免疫球蛋白低於800 mg/dL，免疫球蛋白M低於50 mg/dL，免疫球蛋白A低於100 mg/dL。血清免疫球蛋白、IgM和IgA均為抗體。EB103輸注後有7例(87.5%)、8例(100%)和6例(75%)患者血清免疫球蛋白、免疫球蛋白A和免疫球蛋白M下降。隨訪期間，分別有3例(42.8%)、2例(25%)和4例(66.7%)患者的血清免疫球蛋白、免疫球蛋白A和免疫球蛋白M恢復到正常水平。

患者1經歷了兩次可治療的長期急性腦炎：第18個月的病毒性腦炎和第30個月的MOG+腦脊髓炎。在這些不良反應發生時，患者體內未檢測到EB103細胞。因此，該研究的作者認為這些延遲的AEs不是由EB103細胞直接引起的。

功效

在臨牀研究中，87.5%的患者獲得了臨牀緩解，其中75%達到了CR，62.5%的患者正在進行CR。Kaplan-Meier估計12-36個月的OS為75.0%(95%CI：31.5-93.1)。Kaplan-Meier估計12-36個月的無進展生存率(PFS)為62.5%(95%CI：22.9-86.1)，12-36個月的DOR為71.4%(95%CI：25.8-92.0)。

患者1患有原發中樞神經系統淋巴瘤，對之前的八種治療方案無效。在輸注EB103後，她經歷了持續三年以上的CR。在輸注後的外周血和腦脊液中均可檢測到大量的EB103細胞(見下圖4B)，表明EB103細胞可以充分地從外周運輸到中樞神經系統。患者2有廣泛的皮損，在1個月時迅速痊癒，但在2個月時病情惡化。第二次組織活檢顯示DLBCL。患者接受了第二次輸液，擴張不良，疾病在第14天進展；因此，患者退出了其他搶救治療的研究。患者3在右側眼球和盆腔有兩個主要病變，第14天獲得PR，並進行了兩年多的CR。患者4在第二個月達到CR，並保留CR超過兩年。患者5的EB103細胞顯示出對巨大腫瘤的快速清除和持久控制。患者6，主要是腹腔癌，對EB103治療沒有反應，在第二個月退出研究。患者7有廣泛的病變，主要是在肺部和腹腔，並在5個月時達到CR。然而，在第9個月出現了新的病變，第二次輸液失敗。患者8在左心隔角和腹膜後間隙有2個淋巴結病變，第24天獲得CR，並在24個月保持持久的CR。

二次輸液

患者2、5和7接受了第二次輸液。患者2和7在病情進展後接受了第二次輸液作為搶救治療，但沒有反應。患者5在6個月時根據Lugano標準維持CR，但PET-CT掃描顯示肝胃間隙-胰頭有微小殘留病變。儘管外周血中EB103細胞水平很低，但患者5接受了反覆輸注而不進行預適應化療，並出現了自限性嚴重的中性粒細胞減少症、白細胞減少症和血小板減少症。除了在患者2和5中觀察到的血液毒性外，沒有其他不良事件的報道。

EB103的擴展和持久化

將EB103細胞注入患者體內後，EB103細胞在9至21天內顯示出最大擴增。在高峯期，這些細胞的中位數達到每毫升外周血318個細胞，範圍為32至4,308,109個細胞/毫升。通過流式細胞術測定外周血中EB103細胞的數量，這是一種用來測量細胞特徵的技術。此外，定量聚合酶鏈式反應(QPCR)測量顯示，基因組DNA的中位數為每微克76,897個拷貝，範圍為21,278至273,032個拷貝/微克。定量聚合酶鏈式反應是一種用於測量樣本中特定DNA序列數量的方法。計算出輸液後第0天至第28天曲線下面積的中位數為585,493.5拷貝/微克×第二天。該值表示隨時間推移在患者體內存在的EB103細胞總數。輸注後第一年結束時，半數患者外周血中仍可檢測到EB103細胞。然而，在第二次注資期間，擴張情況不佳。

結論

這項研究的作者總結説，這些數據表明，對於正在研究的患者羣體來説，EB103 T細胞代表了一種新的和潛在的潛在治療選擇。然而，作者指出，研究結果受到樣本量小的限制，並且沒有確定推薦的第二階段劑量。作者還指出，需要更大規模的多中心試驗來驗證CD19特異性T細胞在RR DLBCL中的長期安全性和有效性。

數字

以下是與上述發現相關的臨牀研究報告中的四個數字。

EB103輸注後1個月內血清炎性標誌物的變化

(A)炎性細胞因子從基線到高峯的倍增變化(n=10)。患者5在門診部反覆輸液，數據不詳。(B-I)血清IL-6、C反應蛋白、IL-2、IL-4、IL-10、幹擾素-γ、腫瘤壞死因子-γ、鐵蛋白的變化。(J)觀察患者2、4、8患者外周血中IL-6、CRP、EB103計數和拷貝數的變化。

接受治療的患者的游泳軌跡和遠期結果

(A)8名接受治療的患者的游泳者情節。(B-D)卡普蘭--Meier對OS、PFS和DOR的估計。

EB103細胞的臨牀反應

(A)患者1的頭顱MRI掃描有無變化。(B)外周血和腦脊液中每微克基因組DNA的EB103拷貝數，以及患者1在輸液後一個月內的體温變化。(C)患者2的正電子發射計算機斷層掃描的變化。(D)患者3的眼部增強MRI和腹部增強CT的變化。(E)患者7的正電子發射計算機斷層掃描的變化。

EB103細胞體內動力學研究

(A)在8名接受治療的患者中，通過qPCR在一年內以每微克基因組DNA拷貝數來衡量EB103的擴增和持久性。可檢測的閾值是每微克基因組DNA 100個拷貝。黑色箭頭表示第二次輸注。(B)用流式細胞儀測定每毫升PB中EB103個峯值細胞的小提琴圖(Cells/mLPB)，定量聚合酶鏈式反應(QPCR)測定每微克基因組DNA的峯值拷貝數(Copies/ug DNA)，以及輸注後0至28天的曲線下面積(AUC0)。

製造業

根據服務協議，尤里卡同意向埃斯特雷拉運營公司提供與IND申請EB103相關的尤里卡T細胞製造和慢病毒載體(LVV)過程。服務協議還規定，T細胞製造和EB103臨牀試驗的質量控制費用估計為每名患者300,000美元，這項費用應由Estrella運營收取，並可向Eureka償還。有關《服務協議》條款的更多信息，請參閲下面的《材料協議》和《服務協議》。

優勢和優勢

尤里卡開發ARTEMIS®平臺是為了應對重大的耐受性問題，包括在血液病患者輸注CAR-T細胞後觀察到的潛在致命副作用CRS和ICAN。我們認為，ARTEMIS®平臺和我們的EB103 T細胞療法在三個關鍵特徵上優於目前的T細胞療法技術：

除了以上提供的優勢，我們相信我們的EB103 T細胞副作用風險的降低有可能使患者能夠在專用癌症中心以外的地點接受治療。這將使更多的患者能夠接受EB103 T細胞，並最終降低與監測治療後副作用、住院時間和與當前治療相關的其他雜項費用相關的成本。

潛在市場

根據Vision Research的報告，2022年至2030年期間，癌症免疫治療市場規模預計將以10.6%的複合年增長率增長，預計2030年將增長至130.6億美元，而2020年為601億美元。一般來説，T細胞治療血癌是由保險覆蓋的，每次治療的平均費用為40萬美元。

EB104

EB_(104)T細胞以與EB_(103)相似的方式在其細胞表面表達Artemis®細胞受體(即abtcr和共刺激分子)。和EB103一樣，EB104的AbTCR和共刺激分子都被設計成識別和結合CD19抗原。此外，EB104T細胞中的AbTCR也識別和結合CD22抗原。一旦輸注，EB104 T細胞就能夠與CD19和CD22陽性的癌細胞結合。EB104T細胞上表達的γδ受體通過其效應域(CD3TCR鏈)與內源性CD3複合體結合。當AbTCR與其在癌細胞上表達的CD19或CD22結合時，EB104T細胞內AbTCR/CD3複合體介導的信號轉導就啟動了。這一信號轉導過程最終導致EB104T細胞的激活。當EB104 T細胞上表達的共刺激分子與其在癌細胞上表達的目標CD19結合時，就會產生第二個“增強”信號。雖然表達在EB104T細胞上的共刺激分子不能與CD22結合，但EB104T細胞能夠與CD19或CD22結合(與AbTCR結合)，而共刺激分子則與CD19結合。與EB103一樣，共刺激分子的主要功能是“增強”AbTCR信號，從而增加EB104 T細胞在體內的擴增和存活，共刺激分子也經過優化，為EB104 T細胞提供增強的T細胞激活。總而言之，EB104T細胞尋找CD19和CD22陽性的癌細胞，與這些細胞結合，並摧毀它們。

儘管過去五年CAR-T細胞治療取得了令人印象深刻的結果，但接受CD19靶向CAR-T細胞治療的患者中，超過50%的患者經歷了進展性疾病。此外，許多接受CD19靶向CAR-T細胞治療的患者隨後顯示CD19缺失或低CD19。此外，在B細胞急性淋巴細胞白血病的CD19靶向CAR-T治療後，有30%-95%的復發與細胞表面CD19丟失相關的疾病進展被報道。我們認為這一障礙可以通過將CD19和CD22與EB104雙重靶向來解決。對於CD19表面密度較低的患者，EB104有可能同時與CD19和CD22結合，從而增加有效T細胞治療的機率。

EB104臨牀前數據

為了測試EB104對CD19低表達或無CD19表面表達的癌細胞的抗腫瘤活性，2019年，尤里卡構建了CD19基因表達缺失的B細胞前體白血病細胞株NALM-6-CD19ko細胞株。該細胞系模擬患者在CD19指導的免疫治療後CD19表面表達減弱的情況。為了證實EB104T細胞是否具有克服癌細胞中CD19抗原丟失的潛力，尤里卡使用NSGNALM-6和NALM6-CD19ko細胞與NALM6和NALM6-CD19ko細胞進行生物發光報告，在小鼠體內測試了EB104T細胞和EB103細胞的活性。生物發光報告的總通量測量了腫瘤的生長。在下面顯示的實驗中，尤里卡對NSG™異種移植模型進行了EB104、EB103和模擬T細胞的面對面測試，每組分別有6只小鼠。在T細胞輸注前4天，將同時表達CD19和CD22的0.5x106白血病細胞NALM-6注射到小鼠體內。四天後，給小鼠輸注總共含有EB103或EB104的T細胞，或模擬T細胞，並將模擬T細胞作為對照組。注射EB103和EB104至第21天腫瘤控制良好，而對照組腫瘤生長迅速。

此外，與EB103相比，EB104顯示出更好的腫瘤控制潛力。在第21天，將含有1%NALM-6-CD19ko(表達CD22，但不表達CD19)的NALM-6細胞注射到先前用EB103或EB104處理的小鼠作為重新攻擊。這項再挑戰實驗模擬了患者由於CD19抗原逃逸而導致的腫瘤復發。接受EB104治療的小鼠顯示出“持久的”腫瘤控制，這意味着腫瘤繼續對治療有反應，沒有腫瘤的生長或擴散，腫瘤的“清除”，指的是完全殺死腫瘤細胞，在再次挑戰後總共超過60天或40天。然而，接受EB103治療的小鼠在再次攻擊後顯示出快速的腫瘤生長。

這些臨牀前研究結果表明，在異種移植模型中，EB104 T細胞具有根除NALM-6原發腫瘤和NALM-6-CD19ko再次攻擊腫瘤的潛力，這表明EB104 T細胞具有控制不表達CD19的腫瘤細胞生長的潛力。

我們與Imugene和CF33-CD19t的合作

CF33-CD19T和EB103

目前T細胞治療的一個主要挑戰是識別只在腫瘤上表達而在健康組織中不表達的抗原。在沒有這種限制性表達的情況下，CAR-T細胞療法引起了相當大的安全性問題，並可能縮小了它們應用於實體瘤的治療窗口。CD19一直是CAR-T細胞治療血液系統惡性腫瘤的理想靶點，原因有很多，包括它在B細胞上的高度限制表達和可接受的腫瘤外和靶點上的特性。除了實體腫瘤抗原在正常組織中的共同表達外，這些抗原中的大多數在腫瘤中也具有異質性和不均勻的表達模式，限制了有效和持久的抗腫瘤反應的潛力。許多實體腫瘤，包括三陰性乳腺癌和肝癌，缺乏可用於CAR-T細胞發育的腫瘤抗原。為了潛在地解決缺乏固體腫瘤特異性靶點的問題，我們正在與Imugene及其候選產品CF33-CD19t合作，研究將EB103與CF33-CD19t結合使用來使用“標記並殺死”策略治療實體腫瘤。

這種“標記和殺傷”策略首先需要使用CF33-CD19t感染實體瘤細胞，誘導它們表達細胞表面的CD19蛋白，從而將腫瘤細胞標記為EB103T細胞的靶標。然後將EB103 T細胞注入患者體內，在那裏它們將靶向並殺死現在CD19陽性的實體腫瘤細胞。

協作協議

2021年10月29日，尤里卡與臨牀期免疫腫瘤學公司Imugene簽訂了一項合作協議(《合作協議》)，以評估CF33-CD19t與尤里卡的CD19 Artemis T細胞療法聯合用於實體瘤治療的情況。

2022年7月28日，作為分離的一部分，尤里卡貢獻並將合作協議分配給埃斯特雷拉運營公司。根據合作協議，埃斯特雷拉運營公司和Imugene公司已分別向對方授予免版税、非獨家的全球許可，並有權向其

開展研究活動的各自技術各自負責根據《合作協議》規定的研究計劃執行。研究計劃需要由一個聯合指導委員會審查，審查頻率不低於每六至八個月一次，該委員會由埃斯特雷拉行動公司和Imugene公司的參與者組成。

根據合作協議根據研究計劃進行的研究活動完成後，埃斯特雷拉運營公司和Imugene將被要求討論他們是否想要聯合開發作為研究計劃主題的結構或將其商業化(以及包括這種結構的所有產品)。儘管如上所述，埃斯特雷拉運營公司和Imugene公司都不需要就該建築或由或代表埃斯特雷拉運營公司或Imugene公司在進行此類研究活動時產生的任何結果、記錄或報告簽訂任何聯合開發協議。

此外，雖然埃斯特雷拉運營公司和Imugene各自保留了各自技術的知識產權和任何僅與其各自技術有關的改進，但如果合作產生了新的知識產權(每一項都是“聯合合作專利權”)，埃斯特雷拉運營公司和Imugene必須共同決定戰略以及關於任何聯合合作專利權的準備、提交、起訴和維護，以及全球所有聯合合作專利權的準備、提交、起訴和維護。埃斯特雷拉運營公司和Imugene公司必須平均分擔準備、提交、起訴和維護此類聯合合作專利權所產生的成本和費用。如果埃斯特雷拉運營公司或Imugene公司中只有一方希望就任何聯合合作專利權申請專利，則該方將承擔與該專利相關的所有費用，另一方將把該專利的所有權利轉讓給起訴方，就像它們是該方技術的改進一樣，另一方只能將該專利權用於內部研究目的。

只要《合作協議》中規定的研究計劃下仍有研究活動正在進行，《合作協議》就將繼續有效，除非經埃斯特雷拉運營公司和Imugene公司的書面同意進一步延長，或除非提前按如下方式終止：(I)通過埃斯特雷拉公司和Imugene公司各自的書面協議終止；(Ii)從2022年10月29日起及之後(或終止其中規定的研究計劃下的所有研究，以先發生者為準)，由埃斯特雷拉公司或Imugene公司中的一方在提前60天的書面通知對方後終止；或(Iii)如果另一方嚴重違反合作協議，且在收到書面通知後60天內未能糾正該違約行為，則由埃斯特雷拉運營公司或Imugene提出訴訟。

潛在用途和擴展/市場

實體腫瘤每年代表大約160萬新的癌症病例，佔美國癌症診斷總數的90%。目前，還沒有FDA批准的CAR或TCR-T細胞療法被批准用於實體瘤的治療。因此，目前很難估計具體的市場預測和我們“盯住並殺掉”戰略的潛力。

我們的戰略

我們戰略的關鍵要素包括：

•        通過臨牀開發進展我們的主要候選產品EB103。根據FDA在2023年3月2日批准我們的IND使用EB103，允許我們啟動I/II Starlight-1期臨牀試驗，我們預計將於2023年下半年開始。

•        準備我們的第二個候選產品EB104用於臨牀開發。我們預計在2024年上半年提交用於治療復發/難治性和高風險血癌的EB104的IND申請。在FDA批准IND用於EB104之前，第一階段試驗可能不會開始。假設我們的EB104的IND申請在2024年上半年獲得批准，我們預計將在2024年下半年開始第一階段試驗。

•        EB103與CF33聯合使用的研究進展-CD19T目前，FDA已於2023年3月2日批准了我們IND的EB103，我們預計將於2023年下半年開始EB103的I/II Starlight-1期臨牀試驗。如果I/II期Starlight-1臨牀試驗成功，我們計劃在未來提交EB103與CF33-CD19t聯合使用的IND申請。目前，我們還沒有確定要研究的實體腫瘤的具體適應症，也沒有確定提交IND申請的確切時間框架。

•        繼續開發T流水線-手機療法。為了解決目前批准的CAR-T療法的某些耐受性缺陷，我們打算繼續開發能夠在早期治療系列中採用並在社區門診環境中提供的療法。

我們的臨牀項目流水線

以下圖表總結了我們的主要臨牀計劃。雖然我們打算在美國為我們的候選產品進行完整的臨牀開發計劃，但我們已經利用我們在中國獲得的高效臨牀開發路徑來進行初步的概念驗證研究，以更好地設計我們在美國的臨牀開發計劃。我們已經使用，並希望在未來使用這些研究的數據來支持我們的IND應用。

EB103

2023年1月31日，我們向FDA提交了EB103的IND。除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題，否則IND在FDA收到後30天自動生效。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，我們和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。在FDA批准IND用於EB103之前，第一階段試驗可能不會開始。假設我們能夠迅速解決FDA提出的任何關切或問題，並且我們的EB103的IND申請在2023年上半年獲得批准，我們預計將在2023年下半年開始EB103的第一階段試驗。

EB104

2023年3月2日，FDA批准了我們對EB103的IND申請。這一許可使我們能夠啟動EB103的I/II Starlight-1期臨牀試驗，我們預計將於2023年下半年開始。該試驗旨在評估EB103在復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、推薦的第二階段劑量和初步抗癌活性，包括艾滋病毒相關淋巴瘤以及原發和繼發性中樞神經系統淋巴瘤患者。

我們的團隊和投資者

根據服務協議，我們得到了尤里卡科學團隊的支持，該團隊由生物製藥，腫瘤學和T細胞癌症免疫治療領域的領導者組成。我們利用他們的專業知識來分析臨牀前數據，設計和實施我們的臨牀試驗。我們的首席執行官兼總裁劉成博士和我們的科學顧問委員會成員都是各自領域的先驅，他們的職業生涯都致力於推動下一代技術的發展，並在這些領域提供治療。此外，我們的首席財務官Peter Xu擁有多年的行政經驗和投資管理能力。

我們的董事會包括經驗豐富的行業領袖和投資者，他們曾參與過許多初創公司。此外，我們得到了投資者的支持，他們分享了我們的信念，即世界需要更智能的醫療方法，以及我們的長期願景，即T細胞療法有可能改變我們抗擊癌症的方式。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是快速、不可預測的技術進步和激烈的競爭。這些行業將大量資源用於開發治療癌症的新穎和專有療法，這些療法往往包含創新技術和寶貴的知識產權。我們在細胞治療和免疫治療領域與公司競爭，也與開發其他癌症靶向治療的公司競爭。如果獲得批准，我們的候選產品將與細胞和免疫療法領域的商用和開發階段創新產品以及我們計劃尋求上市批准的被普遍接受為適應症護理標準的現有產品競爭。我們預計，我們將面臨來自許多不同來源的激烈和日益激烈的競爭，包括新成立的和現有的生物技術和製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

我們的候選產品涵蓋血液惡性腫瘤和實體瘤，我們預計在這兩個領域都將面臨來自專注於CAR-T和其他基於細胞的治療的公司的直接競爭。目前共有八種FDA批准的針對CD19的藥物或療法，其中四種是針對CD19的T細胞療法：

我們在T細胞治療領域的競爭對手包括但不限於：

•        諾華(產品：Kymriah)

•        Kite Pharma，Inc.(產品：Yescarta和Tecartus)

•        朱諾治療公司(百時美施貴寶)(產品：Breyanzi)

•        JW治療公司(產品：Carteyva/Relma-cel)

•        Adaptimmune Treateutics PLC(候選產品：ADP-A2M4CD8矛)

•        TCR2治療公司(候選產品：TC-520)

•        波塞達治療公司(候選產品：P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1和P-PSMA-ALLO1)

•        Autolus Treateutics PLC(候選產品：OBE-CEL和Auto1/22)

我們在T細胞治療領域以外追求CD19靶向藥物的競爭對手包括但不限於：

•        安進公司(產品：BLINCETO)

•        Morphosys AG(產品：Monjuvi)

•        Horizon治療公司(產品：Uplizna)

•        ADC治療公司(產品：ZynLonta)

大學和研究機構也是該領域已被證明的新技術來源。我們還面臨着來自免疫療法領域的療法的競爭，這些療法正在由幾家生物技術公司以及大型製藥公司開發和/或商業化。這樣的公司，他們的免疫腫瘤學項目專注於與我們目前流水線相同的適應症或抗原靶點。其他已知類型的免疫療法，包括但不限於檢查點抑制和癌症疫苗，目前還不是基於T細胞的療法的直接競爭對手。然而，我們無法預測這些其他類型的免疫療法最終是否會在我們可能尋求上市批准的適應症中發揮作用，未來我們可能會面臨來自這些來源的直接和實質性的競爭。

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，都擁有更多的財務、技術和人力資源，以及在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀研究和試驗以及將批准的產品商業化和營銷方面的更多專業知識。競爭對手可能會在招聘科學和管理人員、建立臨牀研究地點、為臨牀研究登記患者以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

知識產權

概述

我們擁有與我們的業務相關的某些未註冊的知識產權，包括埃斯特雷拉™的普通法商標。我們還擁有與Artemis®平臺相關的某些與CD19和CD22相關的質粒、細胞系和材料，以及與之相關的商業祕密和其他知識產權。我們在業務中使用的知識產權的一大部分是從尤里卡獲得許可的，如下所述。如上所述，我們也是與Imugene合作協議的一方，進行某些臨牀前研究項目，以研究EB103與CF33-CD19t聯合使用在實體腫瘤中的療效。

與尤里卡簽訂的許可協議

2022年6月28日，我們與尤里卡和尤里卡治療(開曼)，Inc.簽訂了許可協議，許可與包含(A)Artemis®平臺和(B)(I)CD19活頁夾和/或(Ii)許可協議中確定的CD22活頁夾(“許可產品”)的任何T細胞產品相關的某些功能。許可協議規定，在合約期內，Eureka授予Estrella經營獨家許可的權利，有權通過多個層級授予再許可，以(A)製造、進口、使用、銷售或要約銷售許可產品，(B)僅為了獲得該許可產品的監管批准而開發許可產品，(C)將該許可產品商業化，以及(D)僅為開發許可產品的目的而製造許可產品，目的是獲得該許可產品的監管批准以及將該許可產品商業化。

根據許可協議的條款，作為對Eureka授予Estrella的權利和許可的部分代價，Estrella運營同意向Eureka一次性支付1,000,000美元，不可退還，不可貸記，分12個月平均支付。在完成業務合併之前，埃斯特雷拉運營公司每月支付兩次預付費用，總金額為166,667美元。自2022年10月1日起，雙方修訂了許可協議，規定對於每筆應計但未支付的每月付款，該等每月付款的金額將計入按月運營的Estrella，但此類每月付款在業務合併結束之前並未到期並應支付給Eureka。對於在企業合併結束前尚未向埃斯特雷拉公司支付的任何月度付款，每筆這種月度付款的金額都是到期的，並按月支付。自2023年3月1日起，雙方進一步修訂了許可協議，刪除了要求自IND清理EB103之日起每月支付應計但未支付的預付款的條款。因此，這種應計但未支付的月度付款將如前款所述到期並支付。

如果所有五個發展里程碑都實現了，尤里卡有資格從埃斯特雷拉獲得最多五筆一次性發展里程碑付款，總金額為60,150,000美元。自2023年3月1日起，雙方進一步修訂了許可協議，規定如果在業務合併結束之前實現任何發展里程碑，則在業務合併結束之前不應向Eureka支付相應的發展里程碑付款。2023年1月30日，與向FDA提交EB103相關的一筆發展里程碑付款50,000美元由尤里卡根據協議賺取，該款項在業務合併完成時到期並應支付給尤里卡。

如果所有四個銷售里程碑都實現了，Eureka還有資格從Estrella運營公司獲得最多四筆一次性銷售里程碑付款，該付款是基於在任何連續12個月期間由或代表Estrella運營公司或其任何附屬公司或再許可受讓人在許可地區的所有許可產品的總淨銷售額，總額為225,000,000美元。每筆銷售里程碑付款將只支付一次，無論許可產品的數量或達到給定銷售里程碑的次數。埃斯特雷拉運營公司還負責(在尤里卡的參與下)準備、提交、起訴和維護專利權，包括所有相關費用。

此外，在適用的特許權使用費期限內，埃斯特雷拉運營公司將被要求向Eureka支付特許權使用費，金額為一個日曆年度由或代表埃斯特雷拉運營公司或其附屬公司或再許可受讓人在許可地區銷售的所有許可產品淨銷售額總額的個位數百分比。由於在許可地區的特定國家/地區的許可專利權的有效權利主張到期，或由於在許可地區的特定國家/地區的仿製藥競爭導致銷售額下降50%或更多，該金額將受到某些減少(不超過否則應支付金額的50%)的影響。許可使用費期限從許可地區內的許可產品在國家/地區首次商業銷售開始，一直持續到以下較晚的時間：(A)該許可產品不再被尤里卡在該國家的許可專利權範圍內的有效索賠所涵蓋之日；(B)在禁止非專利產品商業化的國家或司法管轄區內，任何監管機構授予該產品的所有獨家營銷權或數據保護或其他排他性權利(專利權除外)到期之日，包括該許可產品在該國家的孤兒藥物排他性或兒科排他性；和(C)在該國首次商業銷售這種特許產品的12年後。

許可協議將按許可產品和國家/地區繼續有效，直至某個國家/地區的許可產品的版税期限到期，並將在最終許可產品的版税期限到期時最終到期。埃斯特雷拉運營公司可在向Eureka發出120天前的書面通知後，以任何理由或無理由終止許可協議。任何一方在收到非違約方的書面違約通知後90天內未得到糾正的實質性違約，均有權終止許可協議。

在完成業務合併之前，埃斯特雷拉運營公司每月支付兩次預付費用，總金額為166,667美元。業務合併完成後，應付給尤里卡的預付費用餘額833,333美元到期應付給尤里卡，而應付給尤里卡的與向FDA提交EB103有關的開發里程碑付款餘額為50,000美元。2023年10月10日，埃斯特雷拉用完成業務合併的部分淨收益支付了根據服務協議欠尤里卡的約830萬美元和根據許可協議欠尤里卡的約90萬美元，其中包括預付費用的剩餘部分以及與提交IND申請EB103有關的里程碑付款。

尤里卡專利信息

下表列出了尤里卡擁有的與EB103和EB104相關的專利。每項專利的到期日為2036年10月21日。

政府監管

美國食品和藥物管理局(FDA)以及聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構，除其他外，對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、抽樣批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們開發的任何候選產品在美國合法上市之前必須得到FDA的批准，在這些國家合法上市之前必須得到適當的外國監管機構的批准。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國實施的類似性質和範圍的監管，儘管可能存在重要差異。

美國監管機構

生物發育過程

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規及其實施條例的監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。FDA在生物製品可以在美國上市之前所需的過程通常涉及以下幾個方面：

•        根據FDA的良好實驗室實踐要求(GLP)完成臨牀前實驗室測試和動物研究；

•        向FDA提交IND，該IND必須在臨牀試驗開始之前生效；

•        在試驗開始前，每個臨牀地點的機構審查委員會或IRB或倫理委員會批准；

•        根據FDA通常稱為良好臨牀實踐或GCP的法規以及保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬議生物產品候選產品的安全性、純度和效力，以達到其預期目的；

•        在所有關鍵臨牀試驗完成後，準備並向FDA提交生物製品許可證申請或BLA；

•        如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；

•        FDA在收到BLA後60天內決定提交審查申請；

•        令人滿意地完成FDA對生產建議產品的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估對cGMP的遵從性，並確保設施、方法和控制足以保持生物製品的持續安全性、純度和效力，如果適用，評估是否符合FDA關於使用人類細胞和組織產品的當前良好組織實踐(CGTP)要求，以及選定的臨牀調查地點以評估對GCPs的遵從性；

•        FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀研究地點進行審計；以及

•        FDA審查和批准BLA，允許該產品在美國使用的特定適應症的商業營銷。

在人體上測試任何候選生物製品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權給人類使用研究用新藥的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體調查計劃和方案(S)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發測試最終產品的安全性、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足以證明研究藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。除非適用豁免或豁免，否則提交BLA需要向FDA支付大量申請使用費。

在提交申請後的60天內，FDA會審查提交的BLA，以確定在FDA接受申請之前它是否基本上完成了。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

一旦BLA被接受備案，FDA的目標是在備案日期後十個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受備案申請後六個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於同時是人類細胞或組織產品的候選產品，如果製造商不符合cGTPS，FDA也不會批准該申請。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/P)的方法以及使用的設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交中概述不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物物質的製造設施進行檢查後，FDA可能會發布批准信或完整的響應信，或CRL。批准函授權產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在不首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。如果發出CRL，贊助商必須重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定BLA不符合批准標準。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險，或以其他方式限制任何批准的範圍。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步營銷。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，如果新的生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。一種新生物製劑的贊助商可以在該產品的臨牀開發過程中的任何時候要求FDA將該生物製劑指定為快速通道產品。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品有可能在沒有令人滿意的替代方案的情況下提供安全有效的治療，則有資格優先審查該產品

與市場上銷售的產品相比，在疾病的治療、診斷或預防方面存在或顯著改進的療法。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新生物製品的申請，以努力促進審查。對於原始的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後六個月內對營銷申請採取行動(相比之下，標準審查下的十個月)。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點、可合理預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮病情的嚴重性、稀有性或流行度以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非FDA另有通知，否則所有擬在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料必須在批准前期間提交FDA審查。

2017年，FDA建立了新的再生醫學高級療法，或RMAT，旨在促進任何符合以下標準的生物的有效開發計劃，並加快審查：(I)該生物符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外；(Ii)該生物旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(Iii)初步臨牀證據表明，生物具有解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。RMAT指定提供了突破性治療指定的所有好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT資格的候選產品也可能有資格根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量臨牀試驗地點獲得的數據，包括通過將試驗擴展到更多地點而獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、通過收集更大的驗證性數據集或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足其批准後要求。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將旨在治療罕見疾病或疾病的生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請孤兒藥物指定。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的特定藥物或生物製劑的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA

不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內以相同的適應症銷售相同的生物藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。競爭對手可以獲得不同產品的批准，以獲得孤立產品具有排他性的指示，或獲得相同產品的批准，但獲得不同的指示，孤立產品具有排他性。如果競爭對手獲得FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法確保足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

審批後要求

生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。涉及生產和分銷經批准的生物製品的生物製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP要求和其他法律的合規性，這些法律對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方也必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持GMP合規性。對製造工藝或設施的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

•        限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；

•        罰款、警告信或無標題信；

•        臨牀堅持臨牀研究；

•        FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准；

•        扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；

•        同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；

•        強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；

•        發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或

•        禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試，並進行監測，以監測批准的產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力相關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。醫生可以在他們獨立的專業和醫學判斷中，為產品標籤中沒有描述的、不同於FDA測試和批准的用途開出合法可用產品的處方。但這種標籤外的用途在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

2010年簽署成為法律的《平價醫療法案》包括一個副標題，名為《生物製品價格競爭與創新法案》，即BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構以及製造此類產品的工藝相關的複雜性，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得許可的12年後才能由FDA生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，另一家公司仍可以銷售該參考產品的競爭版本，該競爭產品包含該申請人自己的臨牀前

來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據和數據，以證明其產品的安全性、純度和效力。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場排他性。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議已尋求縮短12年參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

美國以外的政府監管機構

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀研究以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在外國監管機構開始臨牀研究或在這些國家營銷該產品之前獲得必要的批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在開始人類臨牀研究之前提交臨牀研究申請，很像IND。例如，在歐盟，CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的道德委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

指導進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

要在歐盟監管制度下獲得監管機構對研究用生物製品的批准，我們必須提交營銷授權申請。在美國用於提交《BLA》的申請類似於在歐洲聯盟要求的申請，但除其他外，具體國家的文件要求除外。歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，新的化學品實體通常會獲得八年的數據獨佔權和兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估通用應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營期屆滿之前，任何仿製藥都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟的兒科研究中額外獲得兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

在歐盟，指定“孤兒醫藥產品”的標準原則上與美國相似。根據(EC)141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)當提出申請時，這種疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(3)如果沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人產生重大好處。孤兒

醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：

•        第二個申請人可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效，或者在其他方面具有臨牀優勢；

•        申請人同意第二次申請孤兒藥品的；或

•        申請人不能提供足夠的孤兒藥品。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，並可能限制我們研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生和其他醫療保健提供者透明度的法律和法規。

為了以商業方式分銷產品，我們還必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露向醫生和其他醫療保健提供者支付的銷售、營銷、定價、跟蹤和報告禮物、薪酬和其他報酬、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及裁剪

重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。有關與這些合規要求相關的風險的信息，請參閲標題為“風險因素--與政府法規相關的風險”一節。

承保和報銷

任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方付款人正在越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的承保和報銷。為我們的候選產品獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為在醫生監督下給藥的價格往往較高。同樣，因為我們的候選產品是由醫生管理的，所以產品本身的單獨報銷可能會也可能不會。相反，管理醫生可能會或可能不會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。

此外，美國聯邦政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和報銷的限制以及仿製藥的替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

醫療改革

無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管方面的一些變化可能會影響我們銷售產品的盈利能力。

在美國，2010年3月頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，經修訂後的《醫療保健和教育和解法案》，統稱為ACA，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含了一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。例如，ACA：

•        將品牌藥品製造商應支付的醫療補助退税的最低水平從平均製造商價格的15.1%提高到23.1%；

•        對醫療補助管理保健組織支付的藥品要求收取回扣；

•        要求製造商參加保險缺口折扣計劃，根據該計劃，他們現在必須同意在保險缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；以及

•        對向聯邦政府指定項目銷售“品牌處方藥”的藥品製造商或進口商徵收不可抵扣的年費。

2021年6月17日，美國最高法院駁回了多個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃

這包括工作要求，以及為通過Medicaid或ACA獲得醫療保險範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了2021年1月1日生效的《美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前為藥品製造商平均價格的100%。此外，2011年8月，除其他外，2011年8月通過的《預算控制法案》制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013至2021年間有針對性地削減至少1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減，包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額削減2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2021年12月31日暫停。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究性新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

此外，最近政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，上屆政府提出並頒佈了立法和行政命令，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。上屆政府發起的這些措施和其他措施取得成功的可能性尚不確定，特別是考慮到拜登新政府。政府也有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

數據隱私和安全法律

在我們設立的司法管轄區，或我們銷售、營銷我們的產品或進行臨牀試驗的司法管轄區，我們也正在或將受到隱私法的約束。例如，在歐洲，我們在收集、控制、處理和其他使用個人數據(即與可識別的在世個人有關的數據)方面受到GDPR的約束。我們處理與EEA臨牀試驗參與者有關的個人數據，包括這些參與者的健康和醫療信息。GDPR還規定，個別歐洲經濟區國家可以引入自己的進一步條件，包括可能限制我們收集、使用和共享個人數據的能力的限制。

GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保持其數據處理的記錄，並作為其授權的隱私治理框架的一部分實施政策。它還要求數據控制人透明，並向數據當事人披露(以簡潔、易懂和容易獲取的形式)如何使用他們的個人信息；對保留個人數據施加限制；定義假名(即按鍵編碼)數據；引入強制性數據泄露通知要求；以及為數據控制人設定更高的標準，以證明他們已就某些數據處理活動獲得有效同意。對違反GDPR的某些行為的罰款數額很大：最高可達2000萬歐元，或全球年營業額總額的4%。違反GDPR或其他適用的隱私和數據保護法律和法規也可能導致監管調查、聲譽損害、停止/改變我們使用數據的命令、執行通知或潛在的民事索賠，包括集體訴訟類型的訴訟。此外，從2021年1月1日起，我們必須遵守GDPR和單獨的英國GDPR，這與2018年修訂的英國數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。GDPR和英國GDPR各自有權處以最高2000萬歐元/歐元的罰款

GB 1700萬，佔全球營業額的4%。此外，聯合王國和歐洲聯盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，包括如何對待歐洲聯盟成員國和聯合王國之間的數據轉移，以及聯合王國的數據保護法律和法規將如何在中長期內發展。目前，歐盟和英國貿易與合作協議中商定了4至6個月的寬限期，最遲於2021年6月30日結束，同時各方討論充分性決定。歐盟委員會於2021年2月19日公佈了充分性決定草案。如果該決定獲得通過，將允許在四年內將數據從歐盟成員國轉移到聯合王國，但隨後可以延期。這些變化可能會導致額外的合規成本，並可能增加我們的總體風險。

此外，GDPR對跨境數據傳輸施加了限制。由於歐盟的法律程序，GDPR下的跨境數據傳輸的某些方面是不確定的，包括歐盟法院最近的一項裁決，該裁決宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效，並在某種程度上質疑使用標準合同條款的有效性和合法性。這可能會增加跨境轉移個人數據的複雜性。GDPR將增加我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。我們還受歐盟關於跨境轉移個人數據出歐洲經濟區的規則的約束。最近歐洲聯盟的法律發展造成了將個人數據從歐洲經濟區轉移到數據保護標準未被歐盟委員會視為“足夠”的其他國家(包括美國)的複雜性和不確定性。2020年7月16日，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架或隱私盾牌無效，根據該框架，個人數據可以從歐洲經濟局轉移到根據隱私盾牌計劃自我認證的美國實體。雖然CJEU堅持標準合同條款(經歐盟委員會批准為適當的個人數據傳輸機制的標準合同形式)在某些條件下的充分性，但未來的監管指導可能會導致標準合同條款的使用發生變化。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括不能使用標準合約條款的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

此外，英國退出歐盟，通常被稱為英國退歐，給英國的數據保護監管帶來了不確定性。具體來説，英國於2020年1月1日退出歐盟，過渡期至2020年12月31日結束。根據英國退歐後的歐盟和英國之間的貿易與合作協議，英國和歐盟同意，自2021年1月1日起，從歐洲經濟區成員國向英國轉移個人數據將不被視為向非歐洲經濟區國家轉移個人數據，期限最長為四個月，外加可能再延長兩個月，或延長充分性評估期。雖然目前延長的充分性評估期的最長期限為六個月，但如果歐盟委員會就英國通過充分性決定，或英國在未經歐盟同意的情況下修訂英國GDPR和/或在2018年根據英國GDPR/數據保護法對數據傳輸做出某些更改(除非這些修訂或決定只是為了使英國相關法律與歐盟的數據保護制度保持一致)，延長充分性評估期可能會更早結束。如果歐盟委員會沒有在延長的充分性評估期屆滿之前就英國通過一項“充分性決定”，那麼從那時起，英國將成為GDPR下的“不適當的第三國”，而將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國將需要一個“轉移機制”，如標準合同條款。

在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法律，包括HIPAA，以及管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的聯邦和州消費者保護法律法規(例如，《聯邦貿易委員會法》第5節)可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。此外，某些州的法律管理個人信息的隱私和安全，包括在某些情況下與健康有關的信息，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，加州頒佈了CCPA，它為加州消費者創造了個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或

家庭。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關此類公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些導致個人信息丟失的數據泄露行為的私人訴權。這種私人訴權可能會增加數據泄露訴訟的可能性和相關風險。CCPA於2020年1月1日生效，(A)允許加州總檢察長對違規行為實施民事處罰，以及(B)授權私人訴訟為某些數據泄露行為追回法定損害賠償。此外，美國所有50個州的法律都要求企業向個人信息因數據泄露而被泄露的消費者提供通知。州法律正在迅速變化，美國國會正在討論一項新的全面的聯邦數據隱私法，如果它獲得通過，我們將受到該法的約束。CCPA可能會影響我們的業務活動，並表明我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。此外，加利福尼亞州最近通過了一項新的隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA大幅修改了CCPA，並對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還將擴大受CCPA私人訴權約束的數據泄露類型，對涉及16歲以下加州居民的CPRA違規行為規定更高的處罰，並創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分條款將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。確保遵守CPRA可能需要我們產生額外的成本和開支。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商註冊，在某些州，包括將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露向醫生和其他醫療保健提供者支付的銷售、營銷、定價、跟蹤和報告禮物、薪酬和其他報酬、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健和隱私法或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、由個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的削減或重組。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。有關與這些合規要求相關的風險的信息，請參閲標題為“風險因素--與政府監管相關的風險”一節。

材料協議

服務協議

根據2022年6月28日由尤里卡和埃斯特雷拉運營公司之間簽訂的服務協議，埃斯特雷拉運營公司同意以12個月的等額分期付款(“每月付款”)向尤里卡公司支付10,000,000美元，作為尤里卡公司(或外部供應商，在適當情況下，將按照下文進一步描述的傳遞成本)提供的下列服務(“IND應用程序服務”)的對價(前提是如果FDA在2023年6月28日之前批准EB103的IND，餘額將在清理結束之日到期並支付)：專門知識和技術的轉讓；臨牀前研究，包括療效、毒性和藥代動力學信息研究；體外

臨牀研究和體內研究；確定人體安全性評估標準；CMC開發，包括制定製造工藝、產品特性和產品測試，以確保該產品在批次之間安全、有效和一致；臨牀研究設計和方案准備；與FDA的會議和溝通；編制SOP(標準操作程序)；研究和現場啟動活動；文件和提交；內部審查委員會和倫理委員會的會議活動；合同和預算；篩選和登記；整個臨牀試驗過程中的主題活動；監管文件；監測訪問報告、日曆和時間表；以及安全報告。

埃斯特雷拉的運營需要償還Eureka與IND應用服務相關的向提供商產生或支付的合理傳遞費用，包括內部審查委員會和研究啟動費用、第三方外包、數據庫許可費、T細胞製造和質量控制、中心實驗室臨牀樣本測試和存儲費。

除IND應用程序服務外，Eureka將為EB103提供超出IND範圍的服務(連同IND應用程序服務，“服務”)以按照服務協議的條款和條件以及已簽署的工作説明書(每個“工作説明書”)運行。Eureka在IND範圍之外為EB103提供的服務將按統一費率、按時間或材料或按雙方書面約定收取費用。埃斯特雷拉運營公司需要向Eureka支付每名提供服務的員工的每小時費率。儘管有上述規定，但如果工作説明書中規定的任何條款和條件與服務協議中包含的條款和條件相沖突，則該工作説明書中規定的條款和條件應被理解為適用於雙方之間的協議。要求每份工作説明書具體説明工作細節、設計、所需信息、埃斯特雷拉應提供的數據和材料、完成時間以及與完成工作説明書有關的所有其他事項。

服務協議的期限將持續到Eureka完成服務協議或任何工作説明書中規定的服務以及Eureka收到根據服務協議或任何工作説明書應支付的對價為止。儘管有上述規定，雙方仍可相互書面同意終止部分或全部服務的《服務協議》，該協議的效力如書面聲明所示。如果就一項或多項(但不是全部)服務發生任何終止，則服務協議將繼續對任何未因此而終止的服務有效。如果在服務協議或工作説明書中規定的服務完成之前終止，Eureka將獲得在根據服務協議和該工作説明書收到終止通知或根據該工作説明書向Estrella提供終止通知之日之前完成的所有工作的報酬，包括合理且有文件記錄的自付費用以及Eureka根據服務協議和該工作説明書產生的任何不可取消的承諾；然而，只要尤里卡在收到終止通知或向其提供終止通知之日起，已採取商業上合理的努力來取消或以其他方式限制和減輕此類自付費用和承諾。

截至2023年9月30日，根據服務協議，埃斯特雷拉運營公司已向尤里卡支付了IND應用服務10,000,000美元中的1,666,667美元，21,560美元的傳遞費用和0美元的其他服務費用。在業務合併完成後，埃斯特雷拉支付了欠尤里卡的IND應用服務8,333,333美元。

自2022年10月1日(“第一修正案日期”)起生效，雙方修訂了服務協議，規定對於每筆應計但未支付的每月付款，此類每月付款的金額將計入按月運營的Estrella，但此類每月付款在業務合併結束之前並未到期並應支付給Eureka。對於在業務合併結束前尚未計入埃斯特雷拉運營的任何每月付款，每筆此類每月付款的金額都是到期的，按月支付。此外，雙方同意，任何過關費用(第一修正案日期前埃斯特雷拉公司向尤里卡支付的21,560美元的過關費用除外)將按月累計並計入埃斯特雷拉公司，但在企業合併結束之前，此類應計但未支付的過關費用總額不應償還給尤里卡。儘管如上所述，Eureka在關閉後發生或支付給提供商的任何轉賬費用均可按月償還給Eureka。

埃斯特雷拉的管理

有關董事的信息

以下是埃斯特雷拉公司的執行幹事和董事：

行政人員

劉程，博士，首席執行官和總裁

劉博士擔任埃斯特雷拉的首席執行官和總裁。他是尤里卡的創始人兼首席執行官總裁。在創立Eureka之前，劉博士是CHIRON(現為諾華)抗體藥物發現的首席科學家。

他在該領域擁有20多年的經驗，擁有500多項專利，並發表了100多項專利申請，其中100多項專利已在全球範圍內頒發，並撰寫了大量關於癌症免疫治療的同行評議論文。他是多種針對不同腫瘤靶點的一流臨牀階段癌症藥物的發明者，包括針對CSF1治療骨轉移的藥物，針對多發性骨髓瘤的BCMA藥物，以及針對肝癌的AFP和GPC3藥物。2007年，他因對改善人類健康的貢獻而被授予美國國會特別表彰。

他是《單抗的生物仿製：製造、臨牀前和臨牀開發實用指南》一書的編輯。劉博士在北京大學獲得細胞生物學和遺傳學學士學位，在加州大學伯克利分校獲得分子細胞生物學博士學位。

劉博士憑藉在生物製藥行業的經驗和科學背景，有資格擔任埃斯特雷拉董事會的成員。

首席財務官Peter Xu

徐翔先生擔任埃斯特雷拉的首席財務官。張旭先生在資本市場、能源市場和食品飲料行業擁有15年的投資和管理經驗。

王旭先生是TLC Gourmet Food International LLC的創始人兼首席執行官，他自2021年以來一直擔任這一職務。他也是成立於2020年的Lake Crystal Energy LLC的聯合創始人兼首席執行官。2017年，陳旭先生創立了Li北岸投資有限責任公司，在那裏他投資和管理着一系列小企業。在2017年前，他曾在Millennium Partners、巴克萊資本和雷曼兄弟擔任各種投資和管理職位。徐翔先生在波士頓東北大學獲得計算機科學碩士學位。

董事會

與劉博士一起，埃斯特雷拉公司的董事會成員如下：

董事的瑪莎·羅伯茨醫生

瑪莎·羅伯茨博士是永久醫療集團(TPMG)董事會選舉產生的董事成員，為凱撒永久醫療公司的北加州醫生服務。她也是加州大學伯克利分校CAL校友會(CAA)的董事會成員。羅伯茨博士作為董事會認證的放射科醫生，擁有20多年的行醫經驗。她自2011年12月以來一直在Kaiser Permanente工作。自2014年6月以來，羅伯茨博士一直擔任暗黑破壞神服務區的放射科主任，負責監管放射科

在為兩家醫院和七個門診影像中心做手術的同時，繼續她作為身體成像師的臨牀實踐。從2002年12月到2011年11月，羅伯茨博士是海灣成像諮詢公司的合夥人，在那裏她主要在John Muir醫療中心從事介入和診斷放射學執業。羅伯茨博士在加州大學伯克利分校獲得分子生物學學士學位。她後來在耶魯大學醫學院獲得了醫學學位。羅伯茨博士在加州大學聖地亞哥分校完成了診斷放射學的住院醫師培訓，她在那裏擔任首席住院醫師。她還在加州大學聖地亞哥分校完成了介入放射學的獎學金。

羅伯茨博士有資格在埃斯特雷拉董事會任職，因為她擁有廣泛的董事會領導、管理和醫療經驗。

董事，吳凡

陳武先生於閉幕時成為埃斯特雷拉董事會成員。自2021年以來，吳武先生一直擔任廣告技術平臺Column6的首席技術官，該平臺擁有一整套針對互聯電視廣告的庫存和貨幣化工具。在加入Column6之前，吳武先生於2015年至2021年在Acxiom擔任董事工程師，在那裏他最近負責Acxiom旗艦第一方身份識別解決方案和2020年Martech突破獎的獲得者Real Identity。吳武先生擁有南開大學生物化學學士學位和東北大學計算機科學碩士學位。

由於他在執行管理和技術方面的經驗，吳志強先生有資格在埃斯特雷拉董事會任職。

賈內爾·吳，董事

交易結束時，吳女士成為了埃斯特雷拉董事會的成員。自2022年7月以來，吳女士一直擔任MetaWorld Entertainment的首席元宇宙官，這是一家提供內容和用户體驗解決方案的“Web3”公司。從2017年到2018年，吳女士擔任計算機視覺和機器學習初創公司U Space的顧問。吳女士於2014年至2017年擔任國際在線機票供應商飛全求網的首席執行官兼聯合創始人，於2007年至2012年擔任虛擬生活社交遊戲平臺Xlands.com的首席執行官兼創始人，並於2000年至2007年擔任網易(納斯達克代碼：NNTES)的高級副總裁和技術微博。吳女士在紐約州立大學奧爾巴尼分校獲得計算機科學與應用數學學位。

吳女士有資格在埃斯特雷拉董事會任職，因為她擁有早期的公司經驗和技術背景。

董事的裴旭

Ms.Xu在閉幕時成為埃斯特雷拉董事會成員。Ms.Xu是眾巢醫學(納斯達克代碼：ZCMD)的首席財務官，該公司為中國的醫療保健專業人員和公眾提供醫療信息、教育和培訓服務。自2016年1月以來，Ms.Xu還擔任眾巢醫學醫療科技(上海)有限公司(以下簡稱眾巢醫學上海)的首席財務官，眾巢醫學是眾巢醫學的中國子公司。2013年9月至2016年1月，Ms.Xu擔任眾巢醫學上海的金融董事。2008年9月至2013年8月，Ms.Xu在大冢(中國)投資有限公司擔任財務董事。Ms.Xu擁有江西財經大學金融學學士學位。

Ms.Xu在財務管理方面的經驗使她有資格擔任埃斯特雷拉董事會成員。

科學顧問委員會

我們的科學顧問委員會由富有激情的人士組成，他們擁有醫生經驗，具有深入研究和開發的背景，並擁有腫瘤學、藥理學、分子生物學和T細胞癌免疫療法領域的監管知識。

我們的科學顧問委員會就我們的技術戰略向我們提供建議，並就我們的技術的研究、開發和分析提供建議。科學諮詢委員會的每一名成員都是《科學諮詢委員會協定》(“SAB協定”)的締約方。SAB協議概述了科學顧問委員會成員同意盡其合理努力向我們提供服務，包括出席科學顧問委員會會議，履行作為成員的慣例職責，如與我們的員工會面和

諮詢顧問，審查管理層設定的目標，就實現這些目標提供建議，就我們的研究和產品開發活動提供建議，並應我們的要求向我們提供諮詢服務。根據SAB協議，我們每年向科學顧問委員會的每位成員支付20,000美元的報酬。除其他公約外，《SAB協定》還包括慣例的保密、保密、保密和知識產權保護。SAB協議的期限為三年，並可在30天書面通知後隨時終止。

與劉博士一起，以下人士組成了我們的科學顧問委員會：

斯蒂芬·格魯普，醫學博士，博士

Grupp博士是費城兒童醫院(CHOP)細胞和基因治療實驗室癌症免疫治療計劃董事和醫學董事的成員，也是CHOP兒科腫瘤學Yetta Dietch Novotny捐贈主席和賓夕法尼亞大學Novotny兒科教授。他也是CHOP細胞治療和移植科的科長。

Grupp博士在波士頓兒童醫院完成了兒科住院醫生的工作，隨後在Dana Farber癌症研究所獲得了兒科血液學/腫瘤學獎學金，並在哈佛大學完成了免疫學博士後工作。格拉布博士隨後一直在哈佛大學任教，直到1996年才離開哈佛大學去CHOP工作。他的主要臨牀研究領域是工程細胞療法在高危兒科癌症中的應用。他的主要臨牀研究領域是使用CAR T和其他工程細胞療法治療兒童癌症和其他危及生命的疾病，如鐮狀細胞疾病。

Grupp博士是幾種期刊的審稿人，撰寫了200多篇同行評議的期刊文章，以及大量摘要和書籍章節。Grupp博士在辛辛那提大學醫學院獲得免疫學醫學博士和博士學位。他於2019年當選為美國國家醫學科學院院士。

W.Michael Kavanaugh醫學博士

Kavanaugh博士是CytomX治療公司的前首席科學官和研究和非臨牀開發主管。他是一名有執照的醫生，內科和心血管疾病方面的董事會認證，並擔任加州大學舊金山分校的醫學副臨牀教授，以及幾家公司的科學顧問委員會成員，包括CytomX Treeutics、Mantra Bio、Eureka和Nitrase Treeutics。

在加入CytomX之前，卡瓦諾博士是高級副總裁和Five Prime Treateutics的首席科學官。在Five Prime之前，卡瓦諾博士曾擔任諾華疫苗與診斷公司的副總裁和諾華生物醫學研究所腫瘤生物製品的執行董事。他在2006年作為公司收購CHIRON公司的一部分加入諾華公司，在那裏他擔任過總裁副總統和抗體和蛋白質治療研究部門的負責人。

卡瓦諾博士在範德比爾特大學獲得醫學博士學位，在耶魯大學獲得分子生物化學和生物物理學學士學位。他在加州大學舊金山分校和舊金山心血管研究所完成了內科、心血管疾病以及分子和細胞生物學方面的培訓。

David·舍恩伯格，醫學博士

謝恩伯格博士目前是文森特·阿斯特主席和斯隆-凱特琳研究所分子藥理學和化學項目主席，以及紀念斯隆-凱特琳癌症中心實驗治療中心主席。

他也是韋爾-康奈爾大學醫學院的醫學和藥理學教授和藥理學研究生項目的聯合主席，也是格斯特納-斯隆-凱特琳研究生院的教授。作為一名內科科學家，謝恩伯格博士專門從事白血病患者的護理。他在醫院和實驗室研究癌症的新治療方法。

他的研究重點是發現和開發新型的、特異的免疫治療劑。謝恩伯格博士的實驗室開發的八種不同的治療劑已經達到人體臨牀試驗，其中包括第一個治療急性白血病的人源化抗體，第一個靶向阿爾法粒子療法和阿爾法生成器，第一個腫瘤特異性融合癌基因產品疫苗，以及針對細胞內蛋白的抗體。

謝恩伯格博士在這些領域發表了290多篇論文、章節或書籍。謝恩伯格博士在康奈爾大學獲得學士學位，在約翰·霍普金斯大學醫學院獲得藥理學和實驗治療學醫學和博士學位。

蘭迪·謝克曼，博士

謝克曼博士是加州大學伯克利分校細胞生物學、發育和生理學教授，也是霍華德·休斯醫學研究所的研究員。他因與詹姆斯·E·羅斯曼和託馬斯·C·Südhof在細胞膜囊泡運輸方面的工作而獲得2013年諾貝爾生理學或醫學獎。

Schekman實驗室的發現使全球三分之一的重組人胰島素供應和100%的重組乙肝疫苗供應得以生產。謝克曼博士在斯坦福大學與亞瑟·科恩伯格一起讀研究生時研究了DNA複製的酶學。

他目前對細胞膜的興趣是在加州大學聖地亞哥分校的S.J.Singer的博士後時期發展起來的。在伯克利，他開發了一種遺傳和生化方法來研究真核細胞膜的運輸，Schekman的實驗室研究了真核細胞分泌途徑中膜蛋白運輸的機制。

除了諾貝爾獎，謝克曼博士還獲得了無數榮譽和獎項，包括基礎生物醫學科學劉易斯·S·羅森斯蒂爾獎、蓋德納國際獎、蛋白質學會安進獎、基礎醫學研究阿爾伯特·拉斯克獎和哥倫比亞大學路易莎·格羅斯·霍維茨獎。他是美國國家科學院院士、國家醫學科學院院士、美國藝術與科學院院士、美國哲學學會院士、國家林賽高等專科學校外籍院士、倫敦皇家學會外籍院士、中央研究院名譽院士。謝克曼博士在斯坦福大學獲得博士學位，在加州大學洛杉磯分校獲得本科學位。

吉安皮特羅·多蒂，醫學博士

多蒂博士是北卡羅來納大學教堂山分校(北卡羅來納大學)微生物學和免疫學的研究教授，也是北卡羅來納大學萊恩伯格綜合癌症中心免疫治療項目的董事教授，他專門從事血液學和免疫學研究。自2000年以來，他一直利用自己的科學和醫學背景，探索使用基因修飾的T細胞來治療包括淋巴瘤、白血病和實體瘤在內的血液系統惡性腫瘤。他的重點主要是T細胞治療，改變T細胞的抗原特異性，以及克服腫瘤抑制機制的策略。

多蒂博士在意大利米蘭大學獲得醫學學位，從帕爾馬大學獲得血液學高級臨牀培訓和董事會認證，並在德克薩斯州休斯敦貝勒醫學院細胞和基因治療中心完成翻譯研究博士後獎學金。

家庭關係

埃斯特雷拉的任何高管或董事之間都沒有家族關係。

管理層擔任的其他職務

埃斯特雷拉的管理團隊成員目前在其他公司擔任職務，未來也可能在埃斯特雷拉的管理團隊中任職。劉博士目前擔任埃斯特雷拉的首席執行官和尤里卡的首席執行官。因此，劉博士投入到埃斯特雷拉業務運營的時間還不到全職。根據他的僱傭協議，劉博士預計將履行埃斯特雷拉首席執行官的職責，但不需要每週或每月為埃斯特雷拉的業務提供具體的工作小時數。

董事會組成

按照特拉華州法律的規定，埃斯特雷拉董事會管理埃斯特雷拉的業務和事務，並通過埃斯特雷拉董事會及其常設委員會的會議開展業務。埃斯特雷拉董事會由五名成員組成，其中四人由埃斯特雷拉業務部門指定，一名由UPTD指定。埃斯特雷拉董事會的主要職責是向埃斯特雷拉提供風險監督和戰略指導，併為埃斯特雷拉的管理層提供諮詢和指導。埃斯特雷拉董事會將定期開會，並將視需要召開更多會議。

董事獨立自主

由於業務合併完成後，埃斯特雷拉的普通股繼續在納斯達克上市，埃斯特雷拉在確定董事是否獨立時遵守董事的規則。埃斯特雷拉董事會已與其法律顧問協商，以確保埃斯特雷拉董事會的決定符合這些規則以及所有相關證券和其他有關董事獨立性的法律和法規。納斯達克上市準則一般將“獨立的董事”定義為非主管人員或僱員，或與公司董事會認為並無關係而會干擾獨立判斷行使其作為董事的責任的人士。雙方已確定馬莎·羅伯茨博士、吳凡、吳珍妮和裴旭被視為埃斯特雷拉的獨立董事。埃斯特雷拉的獨立董事將定期安排只有獨立董事出席的會議。

埃斯特雷拉公司董事會委員會

埃斯特雷拉有一個審計委員會、一個薪酬委員會以及一個提名和公司治理委員會。此外，在必要時，可不時在埃斯特雷拉董事會的指導下設立特別委員會，以處理具體問題。每個董事會委員會的章程副本都張貼在埃斯特雷拉的網站上。埃斯特雷拉的網站和該網站上包含的或可通過該網站訪問的信息不被視為通過引用併入本註冊聲明，也不被視為本註冊聲明的一部分。下文介紹了埃斯特雷拉董事會各委員會的組成和職責。成員在這些委員會中任職，直至他們辭職或埃斯特雷拉董事會另有決定。

審計委員會

埃斯特雷拉的審計委員會由裴旭、吳凡和瑪莎·羅伯茨博士組成。雙方已確定審核委員會每名成員均符合《納斯達克上市規則》及《交易所法案》第10A-3(B)(1)條下的獨立性要求。審計委員會主席由裴旭擔任。當事人認定裴旭為《美國證券交易委員會》條例含義內的《審計委員會財務專家》。審計委員會的每位成員均可根據適用的上市標準閲讀和理解基本財務報表。在作出這些決定時，雙方審查了每一位審計委員會成員的經驗範圍及其受僱性質。審計委員會的主要目的是履行埃斯特雷拉董事會在公司會計和財務報告程序、內部控制系統和財務報表審計方面的職責，並監督我們的獨立註冊會計師事務所。審計委員會的具體職責包括：

•        幫助埃斯特雷拉董事會監督公司會計和財務報告程序；

•        管理和/或評估一家合格事務所的選擇、聘用、資格、獨立性和業績，以作為獨立註冊會計師事務所審計埃斯特雷拉的合併財務報表；

•        與獨立註冊會計師事務所討論審計的範圍和結果，並與管理層和獨立會計師一起審查埃斯特雷拉的中期和年終經營業績；

•        制定程序，讓員工匿名提交對有問題的會計或審計事項的擔憂；

•        審查關聯方交易；

•        審查埃斯特雷拉關於風險評估和風險管理的政策；

•        與獨立註冊會計師事務所一起審查埃斯特雷拉的內部質量控制程序、此類程序的任何重大問題以及為處理此類問題而採取的任何步驟；以及

•        由獨立註冊會計師事務所進行的預先批准的審計和允許的非審計服務。

埃斯特雷拉的審計委員會根據符合適用的納斯達克上市規則的書面章程運作。

薪酬委員會

埃斯特雷拉的賠償委員會由瑪莎·羅伯茨博士、吳凡和珍妮爾·吳組成。薪酬委員會的主席是珍妮爾·吳。雙方已確定，薪酬委員會的每名成員均符合納斯達克上市規則下的獨立性要求，併為根據交易所法案頒佈的規則第216B-3條所界定的“非僱員董事”。埃斯特雷拉薪酬委員會的主要目的是履行埃斯特雷拉董事會在監督埃斯特雷拉薪酬政策、計劃和計劃方面的責任，並酌情審查和確定支付給埃斯特雷拉高管、董事和其他高級管理人員的薪酬。薪酬委員會的具體職責包括：

•        審查並向埃斯特雷拉董事會建議執行幹事的薪酬；

•        審查並向埃斯特雷拉董事會建議董事薪酬；

•        管理埃斯特雷拉的股權激勵計劃和其他福利計劃；

•        審查、通過、修改和終止激勵性薪酬和股權計劃、遣散費協議、利潤分享計劃、獎金計劃、控制權變更保護以及埃斯特雷拉高管和其他高級管理人員的任何其他薪酬安排；以及

•        審查和制定有關埃斯特雷拉員工薪酬和福利的一般政策，包括埃斯特雷拉的整體薪酬理念。

埃斯特雷拉的薪酬委員會根據一份滿足適用的納斯達克上市規則的書面章程運作。

提名和公司治理委員會

埃斯特雷拉的提名和公司治理委員會由馬莎·羅伯茨博士、吳凡和賈妮爾·吳博士組成。提名和公司治理委員會的主席是瑪莎·羅伯茨博士。各方已確定提名和公司治理委員會的每名成員均符合納斯達克上市規則的獨立性要求。

埃斯特雷拉提名和公司治理委員會的具體職責包括：

•        確定和評估候選人，包括提名連任的現任董事和股東推薦的埃斯特雷拉董事會成員；

•        審議並就埃斯特雷拉董事會和埃斯特雷拉董事會各委員會的組成和主席職位向埃斯特雷拉董事會提出建議；

•        審查企業管治實務的發展；

•        就公司治理準則和事項制定並向埃斯特雷拉董事會提出建議；以及

•        監督對埃斯特雷拉董事會業績的定期評估，包括埃斯特雷拉董事會的委員會。

埃斯特雷拉的提名和公司治理委員會根據符合適用的納斯達克上市規則的書面章程運作。

商業行為和道德準則

埃斯特雷拉通過了一項商業行為和道德守則，或行為守則，適用於所有董事、高級管理人員和僱員，包括首席執行官、首席財務官、首席會計官或主計長或履行類似職能的人。《埃斯特雷拉行為準則》適用於埃斯特雷拉的所有董事、高級管理人員和員工，可在埃斯特雷拉的網站www.estrelLabio.com上查閲。此外，埃斯特雷拉打算在其網站上公佈法律或納斯達克上市規則要求的與行為準則任何條款的任何修訂或豁免有關的所有披露。提及埃斯特雷拉的網站地址並不構成通過引用網站上包含的或通過網站獲得的信息而成立公司，您不應將其視為本註冊聲明的一部分。

薪酬委員會聯鎖與內部人蔘與

薪酬委員會的任何成員或預期成員都不是或在任何時候都不是我們的高管或員工。在過去一年中，我們沒有任何高管擔任過任何有一名或多名高管擔任我們董事會或薪酬委員會成員的實體的董事會或薪酬委員會成員。

薪酬彙總表

下表列出了截至2023年6月30日和2022年6月30日的財政年度授予、賺取或支付給被任命的執行幹事的所有薪酬。有關我們指定的高管截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度薪酬的更多信息，請參見薪酬摘要表後面的敍述部分。

____________

(一)董事會成員楊女士於2023年9月29日辭任本公司職務。

薪酬彙總表説明

基本工資

我們為高級管理人員制定的基本工資旨在反映每個人的責任、經驗、歷史表現和我們認為相關的其他酌情因素，並通常被設定在吸引和留住具有優秀人才的個人所需的水平。被點名的高管沒有收到截至2022年6月30日的財年的基本工資。從2023年9月29日開始，劉博士和徐先生有權享受相當於每年25萬美元的基本工資。

年度現金獎金

作為我們績效薪酬理念的一部分，它相信年度現金獎勵可以用來激勵和獎勵員工。我們打算採用一項正式的獎金計劃，在該計劃中，我們的某些員工，包括被任命的高管，將有資格參加未來的計劃，但截至本註冊聲明日期尚未這樣做。在截至2023年6月30日的財年中，沒有任何被點名的高管獲得任何形式的現金獎金。

於交易完成前，埃斯特雷拉營運與劉博士訂立經修訂的聘書，並與徐先生及楊女士訂立經修訂的僱傭協議，自2023年9月1日起生效。修正案規定，在2023年9月1日起90天內，為表彰被點名的高管，劉博士和徐先生將分別獲得18萬美元的一次性現金獎金，楊曉雲將獲得10萬美元的一次性現金獎金。

股權激勵薪酬

股權激勵薪酬用於促進基於績效的薪酬，使我們高管的利益與埃斯特雷拉股權所有者的長期利益保持一致，並加強高管留任。

埃斯特雷拉運營歷史上一直維持着2022年股權激勵計劃(《2022年計劃》)。有關更多信息，請參閲下文中的“2022年股權激勵計劃”。截至收盤前，未清償的激勵股權薪酬全部授予2022計劃。從歷史上看，埃斯特雷拉運營公司一直使用期權作為對我們高管的長期薪酬激勵，因為只有當埃斯特雷拉運營普通股的標的股票價值相對於期權的每股行權價格上升時，期權才能讓我們的高管從這種形式的股權薪酬中實現價值。

截至緊接交易結束前尚未完成的所有埃斯特雷拉2022年運營計劃期權獎勵，包括那些在交易結束前轉換為限制性股票獎勵的獎勵，全部歸屬於與此相關的獎勵。

僱傭安排

於2023年9月29日，艾仕達與劉博士訂立新的聘用協議，取代其於2022年7月29日與艾仕達訂立的聘用書，並載明其擔任艾仕達首席執行官及總裁的聘用條款(“劉聘用協議”)。劉僱傭協議規定，從2023年9月29日起，僱員可以“隨意”聘用和無限期聘用，每年的基本工資為250,000美元，有機會獲得按基本工資的百分比計算的年度現金獎金，有機會獲得年度股權獎勵，並有機會參加任何未來的埃斯特雷拉員工福利計劃。

倘若劉博士被本公司無故終止聘用或劉博士以正當理由(兩者均根據劉僱傭協議的定義)終止聘用劉博士，以換取劉博士執行及不撤銷以Estrella為受益人的索償要求，劉博士將獲得(A)六個月基本工資續發及(B)與緊接分居發生年度之前的財政年度有關的任何未付年度花紅。

如果劉博士在控制權變更前60天或控制權變更後12個月內被本公司無故終止聘用或被劉博士以正當理由終止聘用，劉博士將獲得(A)12個月基本工資的一次性付款，(B)與緊接分離發生年度之前的會計年度有關的任何未付年度獎金；(C)一筆相當於劉博士目標年度獎金機會的一次性付款，或劉博士離職財政年度的劉博士實際年度獎金(如較高)，及(D)加快所有未完成的未歸屬股權獎勵(目標歸屬於目標)，惟須受相關獎勵協議的條款規限。《劉就業協議》還包括一項僱用期間不徵求意見的公約，以及僱用期間和解僱後的不披露和不貶損的契約。

與彼得·徐和埃斯特雷拉達成協議

2023年9月29日，埃斯特雷拉與徐先生簽訂了一份新的僱傭協議，取代了他於2022年5月27日與埃斯特雷拉簽訂的僱傭協議，該協議經營並闡明瞭他作為埃斯特雷拉首席財務官的僱傭條款(“徐僱傭協議”)。徐僱傭協議包含與劉僱傭協議相同的物質補償條款，在上文“與劉成博士和埃斯特雷拉的協議”中概述。

其他薪酬要素

埃斯特雷拉的所有現任高管將有資格參加任何員工福利計劃，包括醫療、牙科、視力、殘疾和人壽保險計劃，如果這些計劃被採納，每個計劃的基礎都與埃斯特雷拉的所有其他員工相同。埃斯特雷拉的運營通常不會向其指定的高管提供津貼或個人福利。埃斯特雷拉運營公司沒有維護，目前也沒有維護固定收益養老金計劃或非限定遞延補償計劃。

2023財年年末未償還股權獎

下表顯示了截至2023年6月30日被任命的高管持有的未償還股權獎勵的信息。

____________

(一)於2022年5月27日，劉博士、劉旭先生、楊女士各自提前行使了授予他們的股票期權，將期權獎勵轉換為限制性股票獎勵，但條件相同。

(2)對於劉博士的獎勵，懸崖獎勵的25%在2022年5月27日的一週年當天授予，其餘75%的獎勵在該週年紀念日之後的36個月內按月大致相等地分期付款。對於徐先生和楊曉雲，從2022年6月27日開始，100%的獎金將在48個月內按基本相等的分期付款方式發放。被任命的執行幹事與閉幕有關的未完成獎勵全額授予。

(3)據報道，本欄中的金額反映了截至2023年6月30日埃斯特雷拉運營普通股每股2.80美元的估計市值乘以列中顯示的截至2023年6月30日尚未歸屬的埃斯特雷拉運營普通股的股份數量。截至2023年6月30日，每股埃斯特雷拉運營普通股的估計市值是根據2023年6月30日每股UPTD普通股的收盤價10.84美元乘以合併協議中規定的32,500,000股UPTD普通股換取總計135,001,000股已發行和已發行的埃斯特雷拉運營普通股，或將在2023年6月30日合併生效之前發行和發行的埃斯特雷拉運營普通股的交換比率確定的。

終止或控制權變更時的潛在付款

如上文“僱傭協議”所述，劉博士及徐先生有權獲得若干遣散費。根據他們的股票期權授予協議，對於埃斯特雷拉的控制權變更交易、上市交易或首次公開發行，每位被任命的高管持有的股票期權(現為限制性股票)將完全授予並可行使。

股權福利計劃

2022年股權激勵計劃

埃斯特雷拉董事會於2022年5月27日通過了2022年5月27日的2022年計劃，埃斯特雷拉的股東批准了該計劃，並將於董事會或股東計劃通過日期之前10週年的前一天自動終止。根據2022年計劃，截至2023年6月30日，沒有購買埃斯特雷拉已發行運營普通股的期權(因為所有期權都已提前行使)，也沒有埃斯特雷拉運營普通股的股份可供未來發行。

獎項。    2022年計劃規定向埃斯特雷拉的董事、員工和顧問授予股票期權、股票增值權(“SARS”)、限制性股票(“限制性股票”)、限制性股票單位(“RSU”)和其他股票獎勵。

計劃管理。    埃斯特雷拉的董事會負責管理和解釋2022年計劃的條款。埃斯特雷拉董事會可將其在2022年計劃下的任何或所有權力委託給由埃斯特雷拉董事會任命的委員會(在適用法律和法規允許的範圍內)，但埃斯特雷拉董事會保留根據2022年計劃的條款修訂或終止計劃以及決定股票發行的控制權。根據2022年計劃，埃斯特雷拉董事會(或由埃斯特雷拉董事會授權的委員會)有權解釋根據2022年計劃授予的獎勵條款，併除其他事項外，規定、修訂和廢除與2022年計劃有關的規則和法規，暫停或終止2022年計劃，決定根據2022年計劃授予的獎勵的條款和規定，以及在埃斯特雷拉運營董事會的判斷中做出對2022年計劃的管理必要或適宜的所有其他決定。

股票期權和股票增值權。    所有股票期權和SARS的每股行使價均不低於授予該股票之日埃斯特雷拉普通股的公允市場價值(定義見2022年計劃)，除非根據特定交易假設或替代另一種股票期權或特別行政區，且方式與守則第409A節和其他適用法律的規定一致。

限制性股票和RSU。    限制性股票獎勵協議和RSU獎勵協議的條款和條件可能會不時改變，單獨的限制性股票獎勵協議和RSU獎勵協議的條款和條件不必相同。每份限制性股份獎勵協議或RSU獎勵協議將符合(通過在協議中引用或以其他方式納入2022年計劃的條款)某些習慣條款，包括受限股份和RSU可因過去向Estrella提供的服務而被獎勵，但在某些情況下可被沒收，只有在某些條件下才可轉讓，以及與股息有關的條款。

資本結構的變化。    如果，通過或由於埃斯特雷拉的合併、合併、出售所有或基本上所有的埃斯特雷拉資產、重組、資本重組、重新分類、股票股息、股票拆分、反向股票拆分或其他類似交易，(I)埃斯特雷拉運營普通股的流通股被增加、減少或交換為埃斯特雷拉的不同數量或種類的股票或其他證券，或(Ii)埃斯特雷拉運營或其他非現金資產的額外股份或新的或其他證券被分配給該等埃斯特雷拉運營普通股或其他證券，(X)根據《2022年計劃》為發行保留的最大股份數量和種類，(Y)受當時任何未償還股票期權約束的股份或其他證券的數量和種類，以及(Z)受任何當時未行使股票期權約束的每股股票或其他證券的價格，應進行適當和比例的調整，以便在行使該等股票期權時，有關受權人有權以相同的總對價獲得相同總數和種類的股份或其他證券，以代替當時可行使該等期權的埃斯特雷拉營運普通股的股份。在緊接需要調整的事件之前，擁有同等數量的埃斯特雷拉運營普通股的流通股的所有者將因該事件而擁有的現金或財產。

公司交易。    如果埃斯特雷拉運營公司與另一實體合併或併入或與另一實體合併，而緊接該合併或合併之前的埃斯特雷拉運營股東在合併或合併後並不擁有代表埃斯特雷拉運營公司或尚存或合併的公司投票權的至少50%(50%)的股份，或者如果代表埃斯特雷拉運營公司投票權的50%(50%)或更多的股份被轉讓給不相關的第三方(如下定義)，或者如果埃斯特雷拉運營公司被清算，或出售或以其他方式處置其全部或基本上所有資產(每次此類交易被稱為“控制權變更交易”)，埃斯特雷拉的董事會或承擔埃斯特雷拉義務的任何公司的董事會，可酌情對部分或全部未償還股票期權或限制性股票獎勵採取下列任何一項或多項行動(無需對每一項此類期權或限制性股票獎勵採取相同行動)：(I)規定收購或繼承公司(或其關聯公司)應承擔此類股票期權或同等股票期權將被取代；(Ii)安排將埃斯特雷拉持有的任何回購權轉讓給尚存的公司；(Iii)加速將全部或部分獎勵授予該控制權變更交易生效時間之前的日期；(Iv)安排埃斯特雷拉就獎勵持有的任何回購權利全部或部分失效；(V)取消或安排取消獎勵，但以在控制權變更交易生效時間之前未授予或未行使的範圍為限，以換取埃斯特雷拉運營董事會全權酌情認為適當的現金對價(如果有的話)。或(Vi)以埃斯特雷拉運營董事會決定的形式支付一筆款項，金額相當於(A)獎勵持有人在緊接控制權變更交易生效時間之前行使獎勵時應收到的財產價值超過(B)該持有人應支付的與該行使有關的任何行使價格的超額(如果有)。為了清楚起見，如果獎勵的價值等於或低於行使價格，這筆付款可以是零(0美元)。

董事的薪酬

董事薪酬

在截至2023年6月30日的財年中，劉健博士是埃斯特雷拉運營董事會的唯一成員。他沒有因在埃斯特雷拉公司董事會任職而獲得任何額外報酬。

受控公司

我們現在是，而且預計將繼續是納斯達克證券市場規則所指的受控公司，因此，我們有資格獲得某些公司治理要求的豁免。我們不打算依賴這些豁免。然而，我們不能保證這一點在未來可能不會改變。

擁有在納斯達克上市的證券的符合“控股公司”資格的上市公司，必須遵守香港交易所的持續上市標準，以維持其上市。納斯達克採用了定性上市標準。不符合這些公司治理要求的公司可能會失去上市資格。根據納斯達克規則，“受控公司”是指一個人、一個實體或一個集團擁有超過50%投票權的公司。根據納斯達克規則，受控公司可免於遵守某些公司治理要求，包括：

•        董事會多數由獨立董事組成的要求；

•        要求上市公司有一個提名和治理委員會，該委員會完全由獨立董事組成，並有一份書面章程，説明委員會的目的和職責；

•        要求上市公司有一個完全由獨立董事組成的薪酬委員會，並有書面章程説明該委員會的宗旨和職責；以及

•        對提名和治理委員會以及薪酬委員會進行年度業績評估的要求。

受控公司仍必須遵守香港交易所的其他公司治理標準。這些措施包括成立一個審計委員會，以及由獨立或非管理層董事組成的特別會議。

目前，我們的控股股東尤里卡治療公司實益擁有我們全部已發行和已發行普通股的約72%，約佔總投票權的72%。不包括根據普通股購買協議可發行並在註冊説明書上登記的Equity Line股票(招股説明書是其中的一部分)，本次發售完成後，尤里卡治療公司將實益擁有我們全部已發行和已發行普通股的約57.9%，佔總投票權的57.9%。因此，我們將繼續是納斯達克上市規則第5615(C)條所界定的“受控公司”，因為我們的控股股東將持有超過50%的董事選舉投票權。作為一家“受控公司”，我們被允許選擇不遵守某些公司治理要求。我們不打算依賴這些豁免，但我們可能會選擇在完成此次發行後這樣做。

某些關係和相關交易

關聯方交易的政策和程序

除下文所述外，埃斯特雷拉尚未通過審查、批准或批准關聯方交易的正式政策。

埃斯特雷拉已經通過了一項道德守則，要求埃斯特雷拉儘可能避免所有利益衝突，除非是根據埃斯特雷拉董事會(或埃斯特雷拉董事會的適當委員會)批准的指導方針或決議，或埃斯特雷拉向美國證券交易委員會提交的公開文件中披露的情況。根據埃斯特雷拉的道德守則，利益衝突情況將包括涉及公司的任何金融交易、安排或關係(包括任何債務或債務擔保)。

此外，根據通過的書面章程，埃斯特雷拉的審計委員會將負責審查和批准埃斯特雷拉進行的關聯方交易。在出席法定人數的會議上，需要審計委員會多數成員投贊成票，才能批准關聯方交易。整個審計委員會的多數成員將構成法定人數。在沒有會議的情況下，需要獲得審計委員會所有成員的一致書面同意才能批准關聯方交易。埃斯特雷拉還要求其每一名董事和高管填寫一份董事和高管調查問卷，以獲取有關關聯方交易的信息。

許可協議

2022年6月28日，關於貢獻協議，尤里卡、尤里卡開曼和埃斯特雷拉運營簽訂了一項許可協議，根據該協議，尤里卡和尤里卡開曼向埃斯特雷拉授予在尤里卡控制的某些知識產權下運營的許可證，供在許可區域內運營的埃斯特雷拉進行開採，許可區域主要包括美國和世界其他地區，不包括中國和東南亞國家聯盟。

根據許可協議，(1)Eureka將獨自負責製造和供應臨牀數量的許可產品以及許可產品(“藥品”)的最終填充和成品(包括包裝)藥品形式，用於許可地區和其他地方的領域開發和商業化目的；(2)在許可協議期限內，Eureka將自己或通過附屬公司或第三方合同製造商製造和供應，根據本協議進行的埃斯特雷拉運營公司及其關聯方與該領域內許可產品相關的研發活動的所有埃斯特雷拉運營公司及其關聯方的藥品臨牀數量要求。尤里卡和埃斯特雷拉運營公司將真誠努力，就尤里卡以等於完全負擔成本的價格向埃斯特雷拉運營公司供應藥品的合理和習慣條款談判並簽訂臨牀供應協議(“臨牀供應協議”)，以及相關的質量協議，該協議將管理向埃斯特雷拉運營公司生產和臨牀供應藥品的條款和條件。此外，尤里卡和埃斯特雷拉運營公司的合作將由JSC監督。尤里卡和埃斯特雷拉運營公司最初將向聯委會任命一名代表，每名代表在與特許產品類似的產品的開發和商業化方面擁有知識和專業知識，並在適用方中擁有足夠的資歷，能夠在聯委會的職責範圍內提供有意義的投入和做出決定。

根據許可協議，埃斯特雷拉的運營需要支付某些款項，包括(A)1,000,000美元的“預付款”，分12個月平均分期付款；(B)發生與開發和銷售有關的某些事件時的“里程碑”付款，在FDA批准後可能總計數百萬美元；(C)按淨銷售額的個位數百分比支付的特許權使用費。

截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉運營的與相關各方的應付賬款餘額為833,333美元，與許可協議的預付款有關。在截至2023年6月30日的一年中，Eureka根據協議賺取了與向FDA提交EB103相關的50,000美元的開發里程碑付款。這筆款項是埃斯特雷拉運營時應計的，截至2023年9月30日和2023年6月30日未償還。

服務協議

2022年6月28日，埃斯特雷拉運營公司與尤里卡簽署了一項服務協議。根據服務協議，Eureka將為Estrella營運提供與轉讓若干技術有關的若干服務，並提供若干技術援助，以協助Estrella營運利用根據許可協議經營的Eureka許可的知識產權，而Eureka將為Estrella營運提供該等服務(“服務”)。根據服務協議，埃斯特雷拉運營公司應向尤里卡支付(1)10,000,000美元與服務相關的費用，分12個月平均支付，第一筆付款不得遲於生效日期後5天支付；(2)尤里卡因提供服務而發生或支付給提供商的合理傳遞費用，按月償還尤里卡。此外，對於Eureka根據《服務協議》提供的服務範圍以外的其他服務，按照統一費率、按時間或材料或雙方以書面方式約定的方式，埃斯特雷拉運營公司將收取費用。

由於尤里卡的服務為期12個月，服務於2022年6月28日開始，埃斯特雷拉運營於2022年6月30日記錄了第一期833,333美元作為預付費用關聯方，以涵蓋2022年7月的S服務期間。截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉與尤里卡的服務協議相關的應付賬款餘額為8,333,331美元。

截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉分別為Eureka在應付賬款關聯方中發生的臨牀試驗相關的轉賬成本積累了120,980美元和116,482美元。

在2023年9月29日業務合併完成後，2023年10月10日，埃斯特雷拉向尤里卡匯款了9,334,475美元。

自2022年10月1日起，埃斯特雷拉運營和尤里卡修訂了服務協議和許可協議，規定將這些協議下的應計每月付款推遲到業務合併結束。自2023年3月1日(“第二次修訂日期”)起，訂約方進一步修訂服務協議及許可協議，以支付根據該等協議於2023年3月2日結算EB103時根據該等協議到期及應付的任何款項，以及於業務合併完成時應付給Eureka的任何款項。

2023年5月15日，埃斯特雷拉運營公司根據合作協議向尤里卡分配了應從Imugene獲得的27,169美元的費用償還。

租賃

2022年7月6日，埃斯特雷拉運營公司與尤里卡簽訂了一份辦公租賃合同，以每月2,000美元的租金租賃了一間428平方英尺的辦公室。根據原租賃合同，轉租協議自2022年8月1日開始，至2023年9月30日到期。2022年11月，轉租的到期日被修改為2023年7月31日。因此，該租約的租期為12個月及修訂後的租期更短。埃斯特雷拉運營公司選擇不將ROU和租賃責任確認要求應用於上述短期租賃。作為租賃修訂的結果，埃斯特雷拉運營隨後將相應的ROU和租賃負債降至0美元，並繼續以直線方式在剩餘租賃期內確認租賃每月的損益付款。

在截至2023年、2023年和2022年9月30日的三個月中，公司分別從尤里卡產生了2,000美元和6,000美元的租金支出。截至2023年9月30日和2023年6月30日，租賃付款餘額分別為24,000美元和22,000美元，分別作為應計負債關聯方記錄在公司的精簡綜合資產負債表上。

系列AAA優先股

於2022年6月28日，埃斯特雷拉營運公司與尤里卡訂立出資協議，根據該協議，尤里卡同意向埃斯特雷拉營運公司出資及轉讓該等資產的所有權利、所有權及權益，以換取埃斯特雷拉營運公司AA系列優先股105,000,000股。

股本説明

以下摘要並不是此類證券的權利和優惠的完整摘要，僅限於參考經修訂的章程副本作為本招股説明書一部分的登記説明書的證物，以及經修訂的章程的副本作為本招股説明書的一部分作為證物提交的登記説明書。我們敦促您閲讀經修訂的憲章和經修訂的章程全文，以完整地描述我們證券的權利和優惠。

授權股票和未償還股票

經修訂的憲章授權發行2.6億股，其中包括2.5億股普通股，每股面值0.0001美元，以及1000萬股優先股，每股面值0.0001美元。截至截止日期，已發行和已發行普通股數量為35,201,232股。目前沒有優先股的流通股。

普通股

修正後的《憲章》就普通股的權利、權力、優先權和特權作出如下規定。

投票權

除本章程另有規定或法律明文規定外，普通股的每一股東對股東表決的事項有權每股一票。普通股的持有者擁有選舉埃斯特雷拉公司董事的所有投票權，以及需要股東採取行動的所有其他事項。

分紅

在適用法律及任何已發行優先股系列的任何持有人的權利和優惠的規限下，普通股持有人將有權在埃斯特雷拉董事會根據適用法律酌情宣佈的情況下，從合法可用於派息的資金中獲得股息。埃斯特雷拉在歷史上迄今沒有對其普通股支付任何現金股息，在可預見的未來也不打算支付現金股息。未來是否支付現金股息將取決於埃斯特雷拉的收入和收益(如果有的話)、資本要求和總體財務狀況。在任何情況下，普通股都不會宣佈或進行任何股票分紅、股票拆分或股票組合，除非當時發行的普通股股票得到平等和同等的對待。

清算、解散和清盤

在任何已發行優先股系列股份持有人的權利和優先選擇的規限下，如果Estrella發生自願或非自願的清算、解散或清盤，可合法分配給Estrella股東的Estrella資金和資產將按照每個該等持有人持有的普通股數量按比例分配給當時已發行的普通股股東。

優先購買權或其他權利

沒有適用於普通股的償債基金條款。

優先股

經修訂的《憲章》規定，優先股可不時以一個或多個系列發行。埃斯特雷拉董事會將獲授權釐定各系列優先股股份的指定、權力，包括投票權、全面或有限投票權、優先股、相對參與、可選擇或其他特別權利及任何資格、限制及限制。埃斯特雷拉董事會將能夠在沒有股東批准的情況下發行具有投票權和其他權利的優先股，這些權利可能會對普通股持有人的投票權和其他權利產生不利影響，並可能產生反收購效果。的能力

埃斯特雷拉董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，可能會延遲、推遲或阻止埃斯特雷拉控制權的變更或現有管理層的撤換。埃斯特雷拉目前沒有未償還的優先股。

認股權證

每份完整認股權證使登記持有人有權按每股11.50美元的價格購買一股完整的普通股，並可按下文討論的調整，在本次發售結束後12個月後至我們完成初始業務合併後30個月內的任何時間開始購買。根據認股權證協議，認股權證持有人只能對整數股普通股行使認股權證。這意味着權證持有人在任何給定時間只能行使整個權證。各單位分開後，不會發行零碎認股權證，只會買賣整份認股權證。認股權證將於2028年10月2日紐約市時間下午5點到期，或在贖回或清算時更早到期。

吾等將無義務根據認股權證的行使交付任何普通股，亦無義務就該等認股權證的行使達成和解，除非根據證券法就認股權證相關的普通股股份發出的登記聲明已生效，且招股説明書已生效，但須受吾等履行下文所述有關登記的義務或獲得有效豁免登記的規限。本公司將不會行使任何認股權證，而吾等亦無義務在行使認股權證時發行普通股，除非認股權證行使時可發行的普通股已根據認股權證登記持有人居住國家的證券法登記、合資格或視為獲豁免。如果就認股權證而言，前兩句中的條件不符合，則該認股權證持有人將無權行使該認股權證，且該認股權證可能沒有價值且到期時毫無價值。在任何情況下，我們都不會被要求淨現金結算任何認股權證。

吾等已同意，於2023年10月2日後，在可行範圍內儘快但在任何情況下不遲於30個營業日，吾等將根據《證券法》向美國證券交易委員會提交一份商業合理的努力，以登記因行使認股權證而可發行的普通股股份，並將盡商業合理的努力使其在2023年10月2日的60個工作日內生效，並維持該等登記聲明及與該等普通股有關的現行招股説明書的效力，直至認股權證協議所指定的認股權證期滿或贖回為止；如果我們的普通股在行使未在國家證券交易所上市的認股權證時符合《證券法》第18(B)(1)節規定的“擔保證券”的定義，我們可以根據證券法第(3)(A)(9)節的規定，要求行使其認股權證的權證持有人在“無現金基礎上”這樣做，如果我們這樣選擇，我們將不會被要求提交或維護有效的登記聲明，但在沒有豁免的情況下，我們將盡我們商業上合理的努力，根據適用的藍天法律對股票進行登記或資格審查。若因行使認股權證而可發行的普通股股份的登記聲明於2023年10月2日第60天前仍未生效，則認股權證持有人可根據證券法第3(A)(9)條或其他豁免以“無現金基礎”行使認股權證，直至有有效的登記聲明及吾等未能維持有效的登記聲明的任何期間為止，但吾等將盡我們商業上合理的努力，根據適用的藍天法律登記股份或使其符合資格。在這種情況下，每個持有者將通過交出普通股數量的權證來支付行使價，該數量的普通股的商數等於(X)除以認股權證相關普通股數量的乘積，乘以“公平市價”(定義見下文)減去權證的行權價格(Y)再乘以公平市價所得的超額部分。本款所稱公平市價，是指權證代理人收到行權通知之日前一個交易日止的十個交易日內普通股成交量加權平均價格。

當普通股每股價格等於或超過16.50美元時，贖回權證。

一旦認股權證可以行使，我們可以贖回尚未贖回的認股權證：

•        全部，而不是部分；

•        以每份認股權證0.01美元的價格計算；

•        向每名認股權證持有人發出最少30天的贖回書面通知；及

•        當且僅當在向認股權證持有人發出贖回通知前的30個交易日內，我們的普通股的收盤價等於或超過每股16.50美元(包括對行使權證時可發行的股份數量或權證的行使價格的調整，如“-認股權證的反稀釋調整”標題下所述)，在截至第三個工作日的30個交易日內的任何20個交易日。

我們將不會贖回上述認股權證，除非證券法下有關在行使認股權證時可發行普通股的註冊聲明生效，以及有關該等普通股的最新招股説明書在整個30天贖回期內可供查閲。如果認股權證可由我們贖回，我們可以行使贖回權，即使我們無法根據所有適用的州證券法登記標的證券或使其符合出售資格。

我們已確立上文討論的最後一項贖回準則，以防止贖回贖回，除非贖回時的贖回價格較認股權證行權價有顯著溢價。如果上述條件得到滿足，我們發出贖回權證的通知，每個認股權證持有人將有權在預定的贖回日期之前行使其認股權證。然而，在贖回通知發出後，我們普通股的價格可能會跌破16.50美元的贖回觸發價格(包括對行使時可發行的股份數量或認股權證的行使價的調整，如“-認股權證--反稀釋調整”標題下所述)，以及11.50美元(適用於整股)的認股權證行權價。

行權時不會發行普通股的零碎股份。如果在行使時，持有人將有權獲得一股股份的零碎權益，我們將向下舍入到將向持有人發行的普通股的最接近整數。如果在贖回時，認股權證可根據認股權證協議行使普通股以外的證券，則該等認股權證可行使該等證券。當認股權證可行使普通股以外的證券時，本公司將盡其商業上合理的努力，根據證券法登記在行使認股權證時可發行的證券。

贖回程序。

如果認股權證持有人選擇受制於一項要求，即該持有人將無權行使該認股權證，則該認股權證持有人可以書面通知吾等，惟在行使該等權利後，該人(連同該人的關聯公司)，據該認股權證代理人實際所知，將實益擁有超過9.8%(或持有人指定的其他金額)的已發行及已發行普通股股份。

抗-稀釋調整。

如果普通股流通股的數量通過以普通股股份支付給所有或幾乎所有普通股持有人的資本化或股份股息，或普通股股份拆分或其他類似事件而增加，則在該資本化或股份股息、拆分或類似事件的生效日期，根據每份認股權證可發行的普通股數量將按普通股流通股的增加比例增加。以低於“歷史公平市價”(定義見下文)的價格向所有或幾乎所有普通股持有人發行普通股，將被視為若干普通股的股息，等於(I)在配股中實際出售的普通股股數(或在配股中出售的可轉換為普通股或可行使普通股的任何其他股權證券下可發行的)和(Ii)1減去(X)減去普通股每股價格的商數。在這種配股中支付的股票和(Y)歷史公允市場價值。就此等目的而言，(I)如供股為可轉換為普通股或可為普通股股份行使的證券，則在釐定普通股應付價格時，將考慮就該等權利所收取的任何代價，以及行使或轉換時應支付的任何額外金額；及(Ii)“歷史公平市價”指普通股股份於適用交易所或適用市場以正常方式買賣，但在截至首個交易日前一個交易日止的10個交易日內呈報的普通股成交量加權平均價格，但無權收取該等權利。

此外，倘若吾等於認股權證尚未到期及未到期期間的任何時間，因普通股(或認股權證可轉換為其他證券)的股份(或認股權證可轉換為的其他證券)的股份(或認股權證可轉換為的其他證券)的股份而以現金、證券或其他資產向所有或幾乎所有普通股持有人支付股息或現金分配，則不包括上述(A)或(B)任何現金股息或現金分配，而該等現金股利或現金分配與截至365天止365天期間就普通股股份支付的所有其他現金股息及現金分配按每股計算合併。

於宣佈該等股息或分派當日，現金股息或分派不超過0.50美元(經調整以適當反映任何其他調整，不包括因行使認股權證而導致行使價格或可發行普通股股份數目調整的現金股息或現金分派)，但僅就每股等於或少於0.50美元的現金股息或現金分派總額而言。

如果普通股的流通股數量因普通股股票的合併、合併、反向拆分或重新分類或其他類似事件而減少，則在該等合併、合併、反向股份拆分、重新分類或類似事件的生效日期，可因行使每份認股權證而發行的普通股數量將按已發行和已發行普通股的減少比例減少。

如上所述，每當認股權證行使時可購買的普通股股數被調整時，認股權證行權價將會調整，方法是將緊接調整前的認股權證行權價格乘以分數(X)，分數(X)的分子為緊接調整前的認股權證行使時可購買的普通股股份數目，以及(Y)分母為緊接調整後可購買的普通股股份數目。

如普通股已發行及流通股重新分類或重組(上述或僅影響該等普通股面值者除外)，或吾等與另一實體或合併為另一實體的任何合併或合併(但吾等為持續法團且不會導致吾等已發行及已發行普通股重新分類或重組的合併或合併除外)，或吾等的資產或其他財產作為整體或實質上作為整體而出售或轉讓予另一公司或實體的情況，此後，認股權證的登記持有人將有權按認股權證所指明的基準及條款及條件，購買及收取認股權證持有人假若在緊接有關事件發生前行使認股權證持有人行使認股權證的情況下，將會收到的普通股或其他證券或財產(包括現金)的種類及數額，以取代認股權證持有人於行使認股權證所代表的權利行使時應立即購買及收取的普通股或其他證券或財產(包括現金)的種類及金額。

這些認股權證是根據作為認股權證代理的VStock Transfer LLC與我們之間的認股權證協議以登記形式發行的。認股權證協議規定，認股權證的條款可在未經任何持有人同意的情況下修改，以(I)糾正任何含糊之處或更正任何錯誤，包括使認股權證協議的條文符合本招股章程所載的認股權證條款及認股權證協議的描述，(Ii)根據認股權證協議修訂與普通股現金股息有關的條文，或(Iii)就認股權證協議各方認為必要或適宜，以及各方認為不會對認股權證登記持有人的權利造成不利影響的認股權證協議下出現的事項或問題，增加或更改任何條文。您應查看認股權證協議的副本，該副本將作為本招股説明書的一部分提交給註冊説明書，以獲得適用於認股權證的條款和條件的完整描述。

認股權證持有人在行使認股權證並收取普通股之前，並不享有我們普通股持有人的權利或特權及任何投票權。在認股權證行使後發行普通股後，每名股東將有權就將由股東表決的所有事項的每一股登記在案的股份投一票。

我們同意，在符合適用法律的情況下，任何因權證協議引起或與權證協議有關的針對我們的訴訟、訴訟或索賠將在紐約州法院或紐約南區美國地區法院提起並強制執行，我們不可撤銷地服從該司法管轄區，該司法管轄區將是任何此類訴訟、訴訟或索賠的獨家審判地。這一規定不適用於為執行根據《交易法》產生的任何責任或義務而提起的訴訟，也不適用於美利堅合眾國聯邦地區法院是唯一和獨家法院的任何索賠。

反收購條款

經修訂的約章及附例

除其他事項外，經修訂的約章和經修訂的附例(經不時修訂)將：

•        允許Estrella董事會發行最多10，000，000股優先股，並享有其指定的任何權利、優先權和特權，包括批准收購或其他控制權變更的權利;

•        規定只能通過埃斯特雷拉董事會的決議才能改變埃斯特雷拉的董事人數；

•        規定，根據任何一系列優先股選舉董事的權利，只有在Estrella當時所有在外流通的有表決權的股份中擁有三分之二（66和2/3%）表決權的股東有權在董事選舉中投票時，才能出於正當理由罷免董事;

•        規定，除法律另有要求外，在任何一系列優先股權利的規限下，所有空缺均可由當時在任董事的多數票(即使不足法定人數)或由唯一剩餘的董事填補；

•        規定尋求向股東會議提出建議或尋求提名候選人在股東會議上當選為董事的股東必須事先提供書面通知，並具體説明通知的形式和內容的要求；

•        規定埃斯特雷拉的股東可以由埃斯特雷拉董事會召開特別會議；以及

•        規定Estrella董事會將分為三類董事，每年只選舉一類董事，每名董事任期三年（見標題為“Estrella的管理”一節），因此股東更難改變董事會的組成。

這些規定結合在一起，將使現有股東更難取代埃斯特雷拉董事會，或另一方更難通過取代埃斯特雷拉董事會來獲得對埃斯特雷拉的控制權。由於埃斯特雷拉董事會將有權保留和解僱其高級管理人員，這些規定也可能使現有股東或另一方更難實現管理層變動。此外，對非指定優先股的授權將使埃斯特雷拉董事會有可能發行具有投票權或其他權利或優惠的優先股，這可能會阻礙任何改變埃斯特雷拉控制權的嘗試的成功。

這些規定旨在增加埃斯特雷拉董事會的組成及其政策繼續保持穩定的可能性，並阻止強制性收購做法和不充分的收購要約。這些規定還旨在降低埃斯特雷拉在敵意收購中的脆弱性，並阻止可能在代理權之爭中使用的某些策略。然而，此類條款可能會阻止其他人對埃斯特雷拉的股票提出收購要約，並可能推遲我們控制權或管理層的變動。因此，這些規定還可能抑制埃斯特雷拉證券的市場價格波動。

特拉華州法律中的某些反收購條款

埃斯特雷拉目前受制於DGCL第203節的規定。該法規禁止特拉華州的某些公司在某些情況下與以下公司進行“業務合併”：

•        持有我們已發行有表決權股票15%或以上的股東(也稱為“利益股東”)；

•        有利害關係的股東的關聯公司；或

•        有利害關係的股東的聯繫人，自該股東成為有利害關係的股東之日起三年內。

“企業合併”包括合併或出售一家公司10%以上的資產。但是，在下列情況下，第203節的上述規定將不適用：

•        相關董事會在交易日期之前批准使股東成為“利益股東”的交易；

•        在導致股東成為有利害關係的股東的交易完成後，該股東在交易開始時至少擁有公司已發行的有表決權股票的85%，但不包括法定排除在外的普通股；或

•        在交易當天或之後，最初的業務合併由董事會批准，並在公司股東會議上批准，而不是通過書面同意，以至少三分之二的已發行有表決權股票的贊成票批准，而不是由感興趣的股東擁有。

這些規定可能具有推遲、推遲或阻止對埃斯特雷拉控制權的變更的效果。

我們的轉會代理和授權代理

我們普通股的轉讓代理和認股權證的轉讓代理是VStock Transfer，LLC，18 Lafayette/Place Woodmel，NY，11598。

證券上市

我們的普通股和認股權證分別在納斯達克上以“ESLA”和“ESLAW”的代碼上市。

出售股東

出售股東所發行的普通股是指與企業合併有關的以前向出售股東發行的普通股。我們正在對普通股進行登記，以便允許出售股票的股東不時提供股份轉售。除持有普通股股份外，出售股東於過去三年內與吾等並無任何重大關係。

下表列出了出售股東以及各出售股東對普通股的實益所有權的其他信息。第二欄按每名出售股東於截止日期(包括根據認購協議於截止日期起計30天內可向聯和世界有限公司及豐豐有限公司各自發行的704,819股普通股股份)的普通股股份擁有權計算，實益擁有普通股股份數目。

第三欄列出了本招股説明書中出售股東所發行的普通股。

第四欄假設出售出售股東根據本招股説明書提供的所有股份，並進一步假設出售股東根據本招股説明書出售出售股東根據本招股説明書提供的所有股份後，由出售股東實益擁有而並非由出售股東根據本招股章程提供的任何股份繼續由出售股東實益擁有。

本次發行中，出售股份的股東可以全部出售、部分出售或全部不出售。請參閲“分配計劃”。

____________

*日本經濟增長不到1%

(1)根據交易所法令第13d-3(D)條，吾等已從白獅資本有限公司(“白獅”)於發售前實益擁有的股份數目中剔除白獅根據普通股購買協議可能須購買的所有股份，因為該等股份的發行完全由吾等酌情決定，並受普通股購買協議所載條件的約束，而該等條件的滿足程度完全不受White Lion的控制，包括包括本招股説明書在內的登記聲明生效及保持有效。此外，普通股的購買受到普通股購買協議中規定的某些商定的最高金額限制。此外，普通股購買協議禁止我們向White Lion發行和出售我們普通股的任何股份，只要該等股份與當時由White Lion實益擁有的我們普通股的所有其他普通股合併，將導致White Lion對我們普通股的實益所有權超過普通股購買協議中4.99%的實益所有權上限。《普通股購買協議》還

禁止吾等根據適用的納斯達克規則，在未經股東批准的情況下，根據普通股購買協議發行或出售超過交易所上限的普通股。白獅於發售前擁有的180,554股普通股為根據合併協議向白獅發行的合併代價股份，作為根據白獅加入合併完成時由白獅持有的750,000股埃斯特雷拉營運A系列優先股的代價。根據本招股説明書將出售的7,036,726股白獅普通股正根據普通股購買協議的“交易所上限”登記轉售，佔埃斯特雷拉截至成交日已發行股份的19.99%。白獅公司的營業地址是15300，Ventura Blvd.，Suite508，Sherman Oaks，CA 91403。白獅的主要業務是私人投資者。Dmitriy Slobodski Jr.、Yash Thukral、Sam Yaffa和Nathan Yee是White Lion的管理負責人。因此，小斯洛博斯基、蘇克拉爾、雅法和Yee中的每一個都可以被認為對由White Lion直接和間接由White Lion實益擁有的證券擁有唯一的投票權和投資酌處權。我們被告知，白獅不是金融行業監管局(FINRA)的成員，也不是獨立的經紀自營商。前述內容本身不應被解釋為承認小斯洛博德斯基、蘇克拉爾、雅法和易實益擁有由White Lion直接和間接由White Lion實益擁有的證券。

(2)至目前為止，聯和世界有限公司(“聯和世界”)於發售前擁有的1,570,742股普通股包括(I)根據合併協議於完成日向聯和世界發行的365,923股合併代價股份，作為聯合世界根據日期為2023年7月31日的A系列優先股購買協議於合併完成時持有的1,520,000股ESTRERA營運A系列優先股的代價，(Ii)根據其關連認購協議向聯和世界有限公司發行並由聯和世界根據本招股章程出售的1,204,819股股份，包括根據相關認購協議於緊接成交前向聯和世界發行的500,000股普通股及根據相關認購協議將於成交後30天內發行的704,819股普通股，但不包括根據相關認購協議重置24個月的條款可能向聯和世界發行的任何普通股。聯和世界有限公司的營業地址為香港上環澤富街91-97號東利商業大廈19樓B3室B3室91-97 19樓。

(3)於發售前實益擁有的1,204,819股普通股僅包括根據其認購協議向豐豐有限公司發行的股份，包括根據相關認購協議於緊接成交前向豐盛有限公司發行的500,000股普通股及根據相關認購協議於成交後30天內將發行的704,819股普通股，不包括根據相關認購協議重置24個月的條款可向豐豐有限公司發行的任何普通股。豐豐有限公司的營業地址為香港灣仔駱克道300號ZJ 300號A室12室。

(4)本次收購包括(A)以每股10美元收購的43,435股私人股份和(B)以每股0.022美元收購的110,953股方正股票。Tradeup Inc.是UPTD的創始人之一，也是UPTD IPO的承銷商美國老虎證券公司(US Tiger Securities，Inc.)的附屬公司。Tradeup Inc.的商業地址是紐約麥迪遜大道437號27層，NY 10022。

(5)收購包括(A)123,290股以每股10美元收購的私人股份及(B)以每股0.022美元收購的314,937股方正股份。簡威Li的營業地址是紐約麥迪遜大道437號27層，郵編：10022。簡威Li曾擔任埃斯特雷拉的法律前身UPTD的董事長兼聯席首席執行官。簡威Li的營業地址是紐約麥迪遜大道437號27層，郵編：10022。

（六） 包括（a）以每股10.00美元收購的145，475股私人股份和（b）以每股0.022美元收購的371，610股方正股份。楊偉光先生曾擔任Estrella之法定前身UPTD之聯席首席執行官及董事。Weiguang Yang的營業地址為437 Madison Avenue，27 th Floor，New York，NY 10022。

（七） 包括以每股0.022美元收購的20，000股方正股份。Weston Twigg曾擔任Estrella的法律前身UPTD的董事。Weston Twigg的營業地址是437 Madison Avenue，27 th Floor，New York，NY 10022。

（八） 包括以每股0.022美元收購的20，000股方正股份。於二零一九年三月至二零一九年三月期間，刁江先生擔任Estrella之法定前身UPTD之董事。Tao Jiang的營業地址為437 Madison Avenue，27 th Floor，New York，NY 10022。

（九） 包括以每股0.022美元收購的40，000股方正股份。James Long曾擔任Estrella的法律前身UPTD的董事。James Long的營業地址為437 Madison Avenue，27 th Floor，New York，NY 10022。

（十） 包括從TradeUP收購發起人有限責任公司收購的40，000股創始人股份，該公司是Estrella的法定前身UPTD的發起人，由Meteora Capital Partners LP以每股0.001美元的名義代價收購，Meteora Capital Partners LP是Meteora Special Opportunity Fund I，LP的附屬公司，是UPTD IPO的六個錨定投資者之一。每位錨定投資者購買了UPTD IPO中提供的9.9%的單位，並獲得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的會員權益，使他們有權獲得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股創始人股票。Meteora Special Opportunity Fund I，LP的營業地址是1200 N Federal Highway，Suite 200，Boca Raton，FL 33432。

（十一） 包括從TradeUP收購發起人有限責任公司收購的40，000股創始人股份，該公司是Estrella的法定前身UPTD的發起人，由Space Summit Opportunity Fund I LP以每股0.001美元的名義代價收購，該基金是UPTD IPO的六個錨定投資者之一。每位錨定投資者購買了UPTD IPO中提供的9.9%的單位，並獲得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成員權益，使他們有權獲得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股創始人股份。Space Summit Opportunity Fund I LP的地址是15455 Albright Street Pacific Palisades，CA 90272。

（十二） 由K2 Principal Fund L. P.以每股0.001美元的名義代價從TradeUP Acquisition Sponsor LLC（Estrella的法定前身UPTD的保薦人）收購的40，000股創始人股份組成，UPTD IPO的六位主要投資者之一每位錨定投資者購買了UPTD IPO中提供的9.9%的單位，並獲得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成員權益，使他們有權獲得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股創始人股份。K2 Principal Fund L. P.的營業地址為2 Bloor St. West，Suite 801，Toronto，ON，M4 W 3E 2，Canada。

（十三） 包括從TradeUP收購發起人有限責任公司（Estrella的法定前身UPTD的發起人）收購的40,000股創始人股份，由RiverNorth SPAC套利基金有限責任公司以每股0.001美元的名義代價收購，UPTD IPO的六位主要投資者之一每位錨定投資者購買了UPTD IPO中提供的9.9%的單位，並獲得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成員權益，使他們有權獲得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股創始人股份。RiverNorth SPAC Arbitrage Fund，L. P.的營業地址是360 South Rosemary Avenue，Suite 1420，West Palm Beach，FL 33401。

（十四） 包括從TradeUP收購保薦人有限責任公司（Estrella的法定前身UPTD的保薦人）收購的40，000股創始人股份，由UPTD IPO的六個錨定投資者之一Context Partners Master Fund LP以每股0.001美元的名義代價收購。每位錨定投資者購買了UPTD IPO中提供的9.9%的單位，並獲得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成員權益，使他們有權獲得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股創始人股份。Context Partners Master Fund LP的營業地址是7724 Girard Avenue，Third Floor，La Jolla，CA。92037.

（十五） 包括從TradeUP收購發起人有限責任公司收購的40,000股創始人股票，該公司是Estrella的法定前身UPTD的發起人，Boothbay Absolute Return Strategies，LP以每股0.001美元的名義代價收購，Boothbay Absolute Return Strategies，LP是UPTD IPO的六個主要投資者之一。每位錨定投資者購買了UPTD IPO中提供的9.9%的單位，並獲得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成員權益，使他們有權獲得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股創始人股份。Boothbay Absolute Return Strategies，LP的營業地址是140 E 45 th Street，14 th Floor，New York，NY 10017。

（十六） 包括以每股0.022美元的價格從Estrella的法定前身UPTD的主席兼聯席首席執行官李建偉和UPTD的聯席首席執行官兼UPTD董事楊偉光手中收購的1,800股方正股份。Maso Capital Investment Limited之營業地址為香港都爹利街6號印刷廠8樓。

（十七） 包括以每股0.022美元的價格從Estrella的法定前身UPTD的主席兼聯席首席執行官李建偉和UPTD的聯席首席執行官兼UPTD董事楊偉光手中收購的5,900股方正股份。Blackwell Partners LLC-A系列之營業地址為香港都爹利街6號印刷廠8樓。

（十八） 包括以每股0.022美元的價格從Estrella的法定前身UPTD的主席兼聯席首席執行官李建偉和UPTD的聯席首席執行官兼UPTD董事楊偉光手中收購的2,300股方正股份。Star V Partners LLC之營業地址為香港都爹利街6號印刷廠8樓。

有資格在未來出售的證券

截至截止日期，我們擁有35,201,232股已發行普通股，所有這些普通股都可以自由交易，不受限制或根據《證券法》進一步登記，但須受到期日或下文所述協議中關於締約各方轉售的禁售期和轉讓限制的豁免(如果較早)的限制。任何因行使已發行認股權證而發行的普通股也已登記，並且如果適用，可以或將可以自由交易，不受限制，也可以根據證券法進一步登記。我們的某些股東可以被視為關聯公司(定義見第144條)，這可以對他們轉售我們的證券施加一些限制。任何受限制證券的轉售(如規則第144條所界定)將受《證券法》的登記要求約束，包括下文討論的規則第144條的規定。

我們無法預測不時出售我們普通股或認股權證的股票或可供未來出售的普通股股票對我們證券的市場價格可能產生的影響(如果有的話)。出售大量普通股，包括根據本招股説明書涵蓋的發售，或認為此類出售可能發生的看法，可能會對我們證券的現行市場價格產生不利影響，並可能削弱我們未來通過發行股權證券或其他方式籌集資金的能力。見“風險因素”一節。

規則144；對前殼牌公司的限制

在遵守下文討論的關於空殼公司最初發行的證券的限制的情況下，根據規則第144條，實益擁有我們普通股或我們認股權證的限制性股票至少六個月的人將有權出售其證券，前提是(1)該人在之前三個月的時間或在之前三個月內的任何時間都不被視為我們的關聯公司，出售及(2)我們須在出售前至少三個月遵守交易所法案的定期報告要求，並已在出售前12個月(或我們被要求提交報告的較短期限)內根據交易所法案第13或15(D)節提交所有所需的報告。非附屬公司還可以包括任何不是我們附屬公司的前所有者的持有期。

根據下文討論的關於空殼公司最初發行的證券的限制，實益擁有我們普通股或我們認股權證的限制性股票至少六個月，但在出售時或在出售前三個月內的任何時間是我們的關聯公司的人將受到額外限制，根據這些限制，該人將有權在任何三個月內僅出售不超過以下較大者的證券：

•        當時已發行普通股總數的1%；或

•        在提交有關出售的表格F144通知之前的四個日曆周內，我們普通股的平均每週交易量。

根據規則第144條，我們聯屬公司的銷售也受到銷售條款和通知要求的方式以及有關我們的當前公開信息的可用性的限制。

第144條不適用於轉售由空殼公司(與業務合併相關的空殼公司除外)或發行人最初發行的證券，這些發行人在任何時候都曾是空殼公司。然而，如果滿足以下條件，規則第144條也包括這一禁令的一個重要例外：

•        原為空殼公司的證券發行人不再是空殼公司；

•        證券發行人須遵守《證券交易法》第13或15(D)節的報告要求；

•        證券發行人已提交前12個月(或發行人被要求提交此類報告和材料的較短期限)內(如適用)《交易所法案》要求提交的所有報告和材料，但表格8-K報告除外；以及

•        自發行人向美國證券交易委員會提交當前表格10類型信息以來，至少已過了一年，反映了其作為非殼公司實體的地位。

2023年9月29日關閉後，我們不再是一家空殼公司。因此，對於他們可能持有的任何受限制的證券，(I)保薦人和任何其他私募認股權證持有人，(Ii)UPTD的關聯公司，以及(Iii)管道投資者將能夠出售他們的私募證券，在每種情況下，根據

於2024年10月5日(我們向美國證券交易委員會提交當前表格之日起一年後)未經註冊而違反規則第144條，這些信息反映了我們作為非殼公司實體的地位，假設我們在其他方面遵守了上述條件。除了規則第144條的限制外，普通股和/或認股權證的某些持有人及其允許的受讓人還受到下文所述的某些轉讓限制。

禁售協議

於簽署合併協議的同時，Eureka就合併中收取的合併代價股份(統稱為“鎖定證券”)訂立鎖定協議(各一份“鎖定協議”)。在該等鎖定協議中，除若干例外情況外，尤里卡同意，自合併完成日期起至合併完成日期後六個月為止的任何時間，尤里卡持有的鎖定證券不得轉讓(定義見下文)；條件是，在合併完成日期後開始的任何30個交易日內，普通股收市價等於或超過每股12.50美元(按股份拆分、股份股息、重組和資本重組調整)的任何20個交易日內，50%的鎖定證券將自動解除鎖定限制。“轉讓”是指：(I)直接或間接出售或轉讓、要約出售、訂立合同或同意出售、質押、質押、授予購買或以其他方式轉讓、處置或同意轉讓或處置的任何期權、權利或認股權證，或建立或增加認沽等值頭寸或清算或減少交易所法案第(16)節及其下頒佈的美國證券交易委員會規則和法規所指的看漲等值頭寸，任何標的股份；(Ii)訂立將任何標的股份擁有權的任何經濟後果全部或部分轉讓予另一人的任何掉期或其他安排，不論任何該等交易將以現金或其他方式交割該等證券；或(Iii)公開披露擬進行任何前述事宜。

此外，根據UPTD、Tradeup收購贊助商LLC、Tradeup Inc.於2021年7月14日達成的書面協議，方正股票受到轉讓限制。以及其中點名的某些證券持有人。這些鎖定條款規定，50%的方正股份不得轉讓、轉讓或出售，直到：(A)在我們的業務合併結束日期後六個月或(B)我們普通股的收盤價等於或超過每股12.50美元(經股票拆分、股票股息、重組和資本重組調整後)在業務合併結束後的任何30個交易日內的任何20個交易日內，方正方正股票的50%不得轉讓、轉讓或出售，其餘50%的方正股份不得轉讓、轉讓或出售，直到我們的業務合併結束日期後六個月。或在任何一種情況下，如果公司完成了隨後的清算、合併、股票交換或其他類似交易，導致我們的所有股東都有權將他們的股票交換為現金、證券或其他財產，則在此之前。

註冊權

認股權證協議

在完成首次公開招股的同時，UPTD和VStock簽訂了認股權證協議。根據認股權證協議，除其他事項外，埃斯特雷拉須於交易完成後於切實可行範圍內儘快(但無論如何不得遲於2023年11月14日(交易結束後30個營業日)，盡其最大努力就(I)私募認股權證轉售及(Ii)認股權證相關普通股股份提交登記聲明，並盡最大努力於2023年12月28日(交易結束後60個營業日)前宣佈該等登記聲明生效。埃斯特雷拉已同意將此類登記聲明保持有效，直到認股權證到期。構成本招股説明書一部分的登記説明書是根據這些登記權提交的。本招股説明書構成的登記説明書登記了在行使認股權證時可能發行的所有普通股。

普通股

向UPTD的初始股東發行的1,107,500股普通股(“方正股份”)和與UPTD的首次公開發行相關而以私募方式向某些投資者發行的312,200股普通股(“私人股”)的持有人，根據日期為2021年7月14日的註冊權協議，有權在Tradeup Acquisition Corp.、TradeUp收購保薦人有限責任公司和其中點名的某些證券持有人之間享有登記權。完成業務合併後，本公司承擔了UPTD在該協議下的義務。這些證券的大多數持有者有權提出最多三項要求，要求公司登記此類證券，但不包括簡短的要求。此外,

美國擔心聯邦所得税的重大後果

以下是關於美國聯邦所得税對非美國債券持有人(定義如下)在購買、擁有和處置本次發行中購買的我們的普通股方面的重大影響的一般性討論。本討論僅供一般參考，不是税務建議，也不是對所有潛在税務考慮因素的完整分析。本討論的依據是1986年修訂的《國税法》或該法的規定、根據該法頒佈的現行和擬議的財政條例、現行的行政裁決和司法裁決，所有這些規定均自本條例生效之日起生效。這些權限可能會發生變化，可能會有追溯力，從而導致美國聯邦所得税的後果與下文所述的不同。我們沒有尋求美國國税局(IRS)對以下摘要中的聲明和結論做出任何裁決，也不能保證IRS會同意此類聲明和結論。

本討論不涉及根據美國任何州、地方或非美國司法管轄區的法律或美國聯邦贈與税和遺產税法律產生的税收考慮因素。此外，本討論不涉及適用於投資者的特定情況或可能受特殊税收規則約束的投資者的任何税收考慮因素，包括但不限於：

•        銀行、保險公司、受監管的投資公司、房地產投資信託或其他金融機構；

•        對淨投資收入繳納替代性最低税或醫療保險繳費税的人員；

•        免税政府組織或政府組織；

•        受控外國公司、被動外國投資公司和為逃避美國聯邦所得税而積累收益的公司；

•        證券或貨幣的經紀人或交易商；

•        選擇使用傳統的按市值計價的方法核算所持證券的證券交易員；

•        擁有或被視為擁有我們普通股5%以上的人；

•        某些前美國公民或長期居民；

•        合夥企業或其他實體或為美國聯邦所得税目的而歸類為合夥企業的其他實體或安排，或其他傳遞實體(及其投資者)；

•        本位幣不是美元的人員；

•        在套期保值交易、“跨期”交易、“轉換交易”或其他降低風險交易或綜合投資中持有我們普通股頭寸的人；

•        根據任何認股權證或期權的行使或以其他方式作為補償而持有或接受我們的普通股的人；

•        根據可轉換票據的轉換權持有或接受我們普通股的人；

•        不持有本公司普通股作為《守則》第1221節所指的資本資產的人；

•        根據守則的推定出售條款被視為出售我們普通股的人；或

•        由於與本公司普通股有關的任何毛收入項目被計入準則第451(B)節所界定的“適用財務報表”而須遵守特別税務會計規則的人士。

此外，如果合夥企業、實體或為美國聯邦所得税目的歸類為合夥企業的安排持有我們的普通股，則合夥人的税務待遇通常將取決於合夥人的地位和合夥企業的活動。因此，為美國聯邦所得税目的而被歸類為合夥企業的實體和持有我們普通股的其他直通實體，以及此類實體中的合作伙伴或成員，應諮詢其税務顧問。

建議您就美國聯邦所得税法適用於您的特定情況以及根據美國聯邦遺產法或贈與税法律或任何州、地方或非聯邦法律購買、擁有和處置我們的普通股所產生的任何税收後果諮詢您的税務顧問-U.S.根據其他徵税管轄區或任何適用的税收條約。

定義了非美國持有者

在本討論中，如果您是除合夥企業(或按美國聯邦所得税目的歸類為合夥企業的其他實體或安排)以外的任何普通股持有人，則您是非美國普通股持有人，或者：

•        是美國公民或居民的個人(就美國聯邦所得税而言)；

•        在美國、其任何州或哥倫比亞特區的法律中或根據該法律設立或組織的公司或其他應納税的實體；

•        其收入應繳納美國聯邦所得税的遺產，無論其來源如何；或

•        如果信託(I)受美國聯邦法院的主要監督，並且一名或多名美國公民有權控制該信託的所有實質性決定，或(Ii)已根據適用的財政部法規做出有效選擇，被視為美國公民。

分配

正如“股利政策”一節所述，我們從未宣佈或支付過普通股的現金股利。然而，如果我們確實對我們的普通股進行分配，這些付款將構成美國税收方面的股息，其程度取決於我們根據美國聯邦所得税原則確定的當前或累計收益和利潤。如果這些分派超過我們當前和累積的收益和利潤，它們將構成資本回報，並將首先減少您在我們普通股中的基數，但不會低於零，然後將被視為出售股票的收益，如下所述--普通股處置收益。

根據下面關於有效關聯收入、備份預扣和外國賬户税收合規法案或FATCA預扣的討論，向您支付的任何股息通常將按股息總額的30%或適用所得税條約指定的較低税率繳納美國預扣税。為了獲得降低的協議費率，您必須向我們提供IRS表格W-8BEN、IRS表格W-8BEN-E或其他適當版本的IRS表格W-8來證明降低費率的資格。

您收到的股息如果與您在美國的貿易或業務行為有效相關(如果適用的所得税條約要求，可歸因於您在美國設立的常設機構)，則通常免徵上一段所述的預扣税，但須遵守以下關於備用預扣的討論。為了獲得這項豁免，您必須向我們提供一份W-8ECI的IRS表格或其他適用的IRS表格W-8，以適當地證明這種豁免。這種有效關聯的股息雖然不需要繳納預扣税，但在適用的所得税條約另有規定的情況下，扣除某些扣除和抵免後，按適用於美國公民的相同累進税率徵税。此外，如果您是公司或非美國公司的持有人，您收到的與您在美國進行的貿易或業務實際上相關的股息也可能需要按30%的税率或適用所得税條約規定的較低税率繳納分支機構利得税。您應就可能規定不同規則的任何適用税收條約諮詢您的税務顧問。

如果您通過金融機構或代表您行事的其他代理持有我們的普通股，您將被要求向該代理提供適當的文件，然後該代理將被要求直接或通過其他中介向我們或我們的支付代理提供證明。通過及時向美國國税局提出適當的退款要求，您可能有資格獲得任何扣繳的超額金額的退款。

財務報表索引

埃斯特雷拉IMMUN PHARMA，Inc.及其子公司
未經審計的簡明綜合資產負債表

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*美國聯邦儲備委員會對2023年9月29日生效的反向資本重組給予追溯效力，以反映附註3中描述的約0.2407的匯率

附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。

埃斯特雷拉IMMUN PHARMA，Inc.及其子公司
未經審計的簡明合併業務報表

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*美國聯邦儲備委員會對2023年9月29日生效的反向資本重組給予追溯效力，以反映附註3中描述的約0.2407的匯率

附註是這些未經審計的簡明綜合財務報表的組成部分。

埃斯特雷拉IMMUN PHARMA，Inc.及其子公司
未經審計的現金流量表簡明綜合報表