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1 美國血液學會 (ASH) 第 65 屆年會和博覽會，2023 年 12 月 9 日至 12 日，美國加利福尼亞州聖地亞哥 Alta 研究的四年期隨訪，該研究是一項 Giroctogene Fitelparvovec (PF-07055480/SB-525) 對成年重度血友病 A 進行基因療法的 Thomas J Harrington1、Adam Giermasz2、Nathan Visparvovec 的 1/2 期研究 weshwar3、Andrew D Leavitt4、Barbara A Konkle5、Jeremy Rupon6、Gregory Di Russo6、曾麗容 7、瑪麗亞·德·洛杉磯 Resa8、Florence Ganne9、Delphine Agathon9、Frank Plonski6、Didier Rouy10*、Bettina M Cockroft10*、Annie Fangen8、Steven Arkin11 1邁阿密大學米勒醫學院，佛羅裏達州邁阿密；2加利福尼亞大學戴維斯分校，加利福尼亞薩克拉門託；3南佛羅裏達大學，佛羅裏達州坦帕；4加利福尼亞大學舊金山分校；5華盛頓出血性疾病中心和華盛頓大學，華盛頓州西雅圖；6輝瑞公司，賓夕法尼亞州科利奇維爾；7輝瑞公司，新澤西州皮帕克；8輝瑞公司，紐約州紐約；9輝瑞公司，法國巴黎；10Sangamo Therapeutics，加利福尼亞州布里斯班；11輝瑞公司，馬薩諸塞州劍橋*研究時 1054

2 • 一種罕見的出血性疾病，由 F8 基因的致病變異導致 FVIII 活性不足 • 目前的治療包括使用外源性 FVIII 或新興的基於模仿的雙特異性抗體療法進行替代療法，兩者都需要通過靜脈注射或 SC 給藥頻繁給藥1 • 血友病 A 的治療窗口很廣以及單一潛在的基因缺陷，使其成為基因治療的理想候選藥物3 血友病 Afviiii=因子 VIII；IV =靜脈注射；sc=皮下 1。Srivastava A 等人2020 年血友病；26（補編 6）：1-158。2.White GC 等人Thromb Haemost 2001；85:560。3.Leebeek FWG 等人Blood 2021；138:923-931。

3 • AAV-vector 介導的基因轉移可以將修改後的功能 F8 編碼序列傳遞到肝細胞，肝細胞隨後合成 FVIII，其水平可以防止在沒有外源 FVIII 的情況下發生出血事件 • Giroctocogene fitelparvovec（前身為 SB-525 或 PF-07055480）是一種通過單次靜脈輸注輸送的 B 域刪除的 F8 基因的促肝載體 roctocogene fitelparvovec 基因療法 A 型血友病 aav=腺相關病毒；bp=鹼基對；fvii=因子 VIII；itr=末端倒置重複；IV=靜脈注射; raav6=重組腺相關病毒血清型 6; sp=Signal peptide SB-525 肝臟特異性啟動子模塊 5' ITR 人因子 VIII B 結構域被刪除的轉基因 polyA 5132 bp 3' ITRSP

4 • 第1/2期、單劑量、多中心、劑量範圍研究，旨在評估giroctogene fitelparvovec對嚴重血友病成人（年齡≥18歲）的安全性和耐受性 A Alta：研究人羣和設計 AAV6=腺相關病毒血清型 6；fviiii=因子VIII關鍵排除標準 • AAV6 衣殼的中和活性和/或 FVIII 抑制劑的歷史 FVIII 替代療法的超敏反應 • 肝功能障礙史 • 類固醇禁忌症參與者研究時間：62 個月篩查 ~8—10 周安全性/效率評估約 60 個月（第一年後每 6 個月）劑量遞增隊列擴展隊列 1 9e11 vg/kg 隊列 1 2e12 vg/kg 隊列 3 1e13 vg/kg 隊列 4 3e13 vg/kg

5 Alta：終點 AE=不良事件；fviiii=因子VIII；sae=嚴重不良事件 • AE 和 SAE 的發生率 • 循環中 FVIII 活性的變化主要終點 • 使用 FVIII 替代療法與基線的變化 • 出血發作頻率和嚴重程度的變化 • FVIII 抑制劑水平的測量 • 體液中的載體脱落次要終點

6 特色隊列 1 9e11 vg/kg n=2 隊列 2 2e12 vg/kg n=2 隊列 3 1e13 vg/kg n=2 隊列 4 3e13 vg/kg n=5 所有參與者 N=11 年齡、年份平均值 (SD) 30.5 (9.2) 35.5 (16.3) 32.0 (1.4) 26.8 (6.3) 30.0 (7.9) 中位數 30.5 (9.2) 5.5 32.0 29.0 30.0 分鐘，最大 24、37 24、47 31、33 18、47 性別，n (%) 男 2 (100) 2 (100) 5 (100) 11 (100) 種族，n (%) 亞洲人 — 1 (50) — — 1 (9) 白人 2 (100) 1 (50) 2 (100) 4 (80) 9 (82) 其他 — — 1 (20) 1 (9) 種族，n (%) 西班牙裔或拉丁裔 — — 2 (40) 2 (18) 非西班牙裔或拉丁裔 2 (100) 2 (100) 2 (100) 3 (60) 9 (82)Alta：參與者人口統計特徵數據剪輯：08SEP2023 最大值=最大值；最小值=最小值；vg=矢量基因組

7 11 名受試者接受了劑量，全部完成了 3 年（156 周）的隨訪 4 年完成 5 年，5 人完成 4 年，2 人在 3 年後離開研究，1 人因隨訪（第 5 年）Alta：隨訪時長受試者在隨訪中輸了。* 參與者不同意在第 3 年（第 156 周）之後繼續隨訪。# 受試者提前（第 4 年）終止研究。a 在第 4 隊列中，2/5 名參與者完成了 4.5 年（周）234），2 人完成了 4 年（第 208 周），1 人在 3 年後離開了研究（第 156 周）。vg=矢量基因組。隨訪時長（年）隊列 1（9e11 vg/kg）隊列 2（2e12 vg/kg）隊列 3（1e13 vg/kg）隊列 4a（3e13 vg/kg）* # 1 2 3 4 5

8 MedDra 優先學期隊列 2 2e12 vg/kg n=2 隊列 4 3e13 vg/kg n=5 所有參與者 N=11 n (%) 事件數量 n (%) 活動數量 n 事件數量任何與治療相關的事件 2 (100) 5 4 (80) 22 6 (55) 27 年級 3/4 AE 0 0 1 (20) a 1 1 (9) 1 ALT 增加b 2 (100) 3 3 (60) 10 5 (46) 13 AST 增加b 1 (50) 2 2 (40) 3 3 (27) 5 Pyrexiab 0 0 3 (60) 3 3 (27) 3 3 (27) 3 Chycardiab 0 0 2 (40) 2 2 (18) 2 肌痛 0 0 1 (20) 1 (9) 1 1 (9) 1 低血壓 0 0 1 (20) 1 (9) 1 疲勞 0 0 1 (20) 1 1 (9) 1 FVIII 等級提高b 0 0 1 (20) 1 1 (9) 1 • 未報告任何與治療相關的不良反應對於第 1 和第 3 組的參與者 • 第 4 隊列 5 名參與者中，有 4 名報告了在給藥後一天內發生輸液相關反應——心動過速（1 級，n = 2 級）、發熱（1 級和 2 級，n=3）和低血壓（3 級，n=1）Alta：與治療相關的不良事件 a 一名參與者經歷了 3 級低血壓和 2 級 SAE 被認為與研究藥物有關並在 24 小時內治療後消退的發熱 b 表示特別感興趣的 AE。ae=不良事件；alt=丙氨酸轉氨酶；ast=天冬氨酸氨基轉移酶；SAE=嚴重不良事件；vg=載體基因組

9 • 11 名參與者中共出現 116 例治療緊急不良事件（均為因果關係）• 6 名受試者中出現了 27 例與治療相關的不良事件；最常見的是：— ALT 增加：5 名參與者（第 2 組和 4 組）中有 13 個事件 — AST 增加：3 名參與者（第 2 組和 4 組）中有 5 例 • 第 4 組中，有 4 名受試者需要接受大於 7 天的皮質類固醇治療 ALT/AST（根據實驗室標準）；所有患者均通過幹預得到緩解 — 使用逐漸減少的皮質類固醇來控制LFT升高（中位數：56 天；範圍：7—135 天）— 無羣組 4 名參與者從第 65 周開始服用類固醇；所有患者的 ALT 值都繼續保持在正常範圍內（隨訪範圍：156—234 周），通過肝臟磁共振成像檢查結果正常（隨訪範圍：104—208 周）• 第 4 組中有 1 名參與者在完成載體輸注後約 6 小時出現與 SAE 相關 3 級低血壓和 2 級發熱，治療後事件完全消失 • 未出現確診的 FVIII 抑制劑 • 否報告了血栓形成事件、腫瘤事件、AFP 異常和/或肝腫塊 Alta：安全摘要 AE=不良事件；AFP=α-胎蛋白；alt=丙氨酸轉氨酶；ast=天冬氨酸氨基轉移酶；fviiii=因子VIII；lft=肝功能測試；sae=嚴重不良事件

10 Alta：FVIII 活動（第 4 組參與者）温和範圍：> 5% 至 50%。2023年9月數據削減後的最新可用FVIII值。fviiii=因子VIII。FVIII 活性，在中央實驗室通過顯色分析測量 5% 50% 100% 研究周 78 n=4 周 104 n=5 周 130 n=4 周 156 n=5 周 182 n=4 周 208 n=4 中位數、平均值、% 40.1、49.0 16.3、25.4 12.3、34.7 12.7、23.1 7.6、26.6

11 輸液後：總平均ABR = 1.4 輸液後總體ABR中位數 = 0.0：平均總體 AIR = 5.0 總體 AIR 中位數 = 0.4 Alta：ABR 和 AIR（隊列 4 名參與者）ABR 計算公式為：（研究藥物輸注 3 周後開始的所有出血發作次數）/（以年為單位的觀察期）。AIR 計算方法為：（研究藥物輸注 3 周後開始的 FVIII 替代療法輸液次數）/（觀察期（以年為單位）。ABR = 年化出血率；AIR = 年化輸液率。輸液前 0 50 100 150 200 A n u a li z e d i n fu s io n r a te (A IR) 均值：119.3 平均值：5.0 輸液前 0 5 10 15 20 25 A n u a li z e d b le e d in g R a te (A B R) 均值：8.8 均值：1.4

12 • 0 次出血事件發生在輸液後的第一年 • 隨訪總持續時間的中位數和平均 (SD) ABR = 0.0 和 1.4 (2.82)（n=5 名受試者，隨訪 ≥ 3 年）• 5 名參與者中有 3 名（60%）沒有出現任何出血事件 • 2 名參與者出現需要外源 FVIII 治療的出血事件；所有出血事件均發生在輸液後第 67 周後——1 名參與者中有 25 次治療出血事件 (#02)：11 起創傷性、8 起自發性、6 起未知事件 — 1 名參與者的靶關節出血事件 (#03)：情況未知 •維持 FVIII 活性（使用顯色測定測定）— 2 名受試者，隨訪 4.5 年：輕度（6.8%）至正常（90.9%）範圍 — 2 名受試者，4 年隨訪：1 名受試者處於輕度範圍（8.4%）；1 名受試者在隨訪 3 年後退出研究：輕度（11.8%）• 第 4 隊列中沒有參與者恢復預防 Alta：出血事件（隊列）ort 4) ABR 計算公式為：（研究藥物輸注後 3 周開始的所有出血發作次數）/（觀察期（以年為單位）。abr=年化出血率；bloq=低於量化極限；fviiii=因子VIII

13 • 對患有嚴重血友病 A 的受試者進行單次輸注 giroctogene fitelparvovec 基因療法的耐受性通常良好，在最高劑量隊列中，FVIII 水平、短暫性 AE 和平均 ABR 為 1.4（3e13 vg/kg）• 需要進行額外的隨訪，以評估 giroctogene fitelparvovec 的療效持續性和其他長期影響，例如影響總體肝臟健康 • 針對血友病 A 型參與者的 giroctocogene fitelparvovec 的 3 期研究（NCT04370054）正在進行中，並將提供更多長期數據安全性和耐久性結論 abr=年度化出血事件；AE=不良事件；fviiii=因子VIII；vg=載體基因組