美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(馬克·科恩)

截至的財政年度12月31日，2020

或

委員會文件編號：001-36644

卡里瑟拉生物科學公司(Calithera Biosciences，Inc.)

(註冊人的確切姓名載於其約章)

註冊人電話號碼，包括區號：(650) 870-1000

有價證券根據該法第12(B)節註冊：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)節提交報告。回答是肯定的。☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交了1934年《證券交易法》(Securities Exchange Act)第(13)或15(D)節要求提交的所有報告；(2)在過去90天內，註冊人一直遵守此類提交要求。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》規則第312b-2條中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義：

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。他説：☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法規則第312b-2條所定義)。回答是肯定的。☐*☒

截至註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為#美元。345.0100萬美元，基於註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價為每股5.28美元。

截至2021年3月10日，註冊人已發行普通股的數量為73,317,051.

以引用方式併入的文件

目錄

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有關前瞻性陳述的警示信息

這份截至2020年12月31日的年度10-K表格年度報告包含符合1933年證券法(修訂後)第27A節或1934年證券交易法(修訂後)第21E節的含義的前瞻性陳述，這些前瞻性陳述受這些條款創建的“安全港”的約束。這些前瞻性陳述涉及我們的業務、運營、財務業績和狀況，以及我們對業務運營和財務業績和狀況的計劃、目標和預期。本文中包含的任何非歷史事實的陳述都可能被視為前瞻性陳述。您可以通過諸如“預期”、“假設”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“應該”、“將”、“將會”和其他類似的表達來識別這些陳述，這些表達是對未來事件和未來趨勢的預測或指示。這些前瞻性陳述是基於對我們經營的業務和行業的當前預期、估計、預測和預測，以及管理層的信念和假設，不是對未來業績或發展的保證，涉及已知和未知的風險、不確定性以及在某些情況下超出我們控制範圍的其他因素。因此，我們在本年度報告(Form 10-K)中的任何或所有前瞻性陳述都可能被證明是不準確的。可能對我們的業務運作、財務表現和狀況產生重大影響的因素包括但不限於, 此處在“項目1A-風險因素”中描述的風險和不確定性。我們敦促您在評估前瞻性陳述時仔細考慮這些因素，並告誡您不要過度依賴前瞻性陳述。前瞻性陳述基於截至本年度報告10-K表格提交之日我們掌握的信息。除非法律要求，否則我們不打算公開更新或修改任何前瞻性陳述，以反映新信息或未來事件或其他情況。不過，在本10-K表格年度報告公佈之日後，您應審閲我們將不時向美國證券交易委員會(SEC)提交的報告中所描述的因素和風險。

2

帕爾T I

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於通過發現和開發針對細胞新陳代謝的新型小分子藥物來對抗癌症和其他危及生命的疾病。腫瘤新陳代謝和免疫腫瘤學已經成為癌症藥物發現的新領域，最近在這兩個領域的治療藥物的臨牀成功為癌症患者創造了新的潛在治療方法。通過我們獨特的方法，我們已經建立了一條廣泛的小分子候選藥物管道，以腫瘤細胞和免疫細胞中控制代謝關鍵途徑的酶為靶點。我們有多種內部發現的臨牀階段化合物，它們都是酶抑制劑。雖然我們主要專注於腫瘤學，但我們正在機會性地開發腫瘤學以外的治療方法，我們可以利用我們在免疫細胞新陳代謝方面的現有專業知識來治療需求未得到滿足的疾病。

通過改變基本代謝途徑的基因突變，癌細胞可以獲得以不受控制的方式生長的能力，但它們也獲得了營養依賴，這可以使它們與正常細胞區分開來。通過抑制癌細胞中的特定代謝途徑來針對這些營養依賴性是阻止腫瘤不受控制的生長的一種新的治療方法。我們的主要候選產品telaglenastat或CB-839利用了許多癌症對營養谷氨醯胺生長和存活的嚴重依賴。我們相信，telaglenastat有可能成為一種具有新作用機制的重要新治療藥物，用於治療多種癌症，並是第一個進入臨牀試驗的選擇性變構谷氨醯胺酶抑制劑。我們保留telaglenastat的所有商業權，並已獲得一項美國專利，其中包括telaglenastat在美國至2037年和2032年在美國以外的事項覆蓋範圍。

我們目前正在開發telaglenastat與標準療法相結合，用於一組精選的實體腫瘤。我們對telaglenastat的領先開發途徑是用於治療Keap1或NRF2突變的非小細胞肺癌(NSCLC)。根據第三方市場研究，美國的非小細胞肺癌發病率為192,208，其中20%的患者攜帶Keap1或NRF2激活突變。最近公佈的臨牀數據評估了Keap1/NRF2突變的NSCLC患者的一線標準化療免疫治療，結果顯示與沒有這些突變的患者相比，臨牀結果更差。因此，帶有Keap1或NRF2突變的NSCLC患者是一個臨牀需求未得到滿足的羣體。臨牀前研究表明，肺癌中Keap1/NRF2通路的激活使其生長和存活依賴於谷氨醯胺酶活性，而teleglenastat治療選擇性地阻斷了它們的生長。2020年9月，我們治療了KEAPSAKE研究中的第一名患者，這是一項谷氨醯胺酶抑制劑telaglenastat與標準治療相結合的隨機第二期臨牀試驗。KEAPSAKE研究將評估telaglenastat加標準護理化療免疫療法作為第四期非鱗狀非小細胞肺癌患者一線治療的安全性和抗腫瘤活性，這些患者的腫瘤經下一代測序確定其腫瘤具有Keap1或NRF2突變。Telaglenastat雙盲試驗將招募大約120名帶有Keap1或NRF2突變的IV期非鱗狀非小細胞肺癌患者。患者將隨機接受telaglenastat或安慰劑，與培溴利珠單抗、卡鉑和培美曲塞聯合使用。這項研究將評估安全性和調查者評估的無進展生存(PFS)。, 泰格列司他加這一標準護理的化療免疫療法。我們預計將在2021年下半年分享KEAPSAKE試驗的中期數據。

我們之前正在開發telaglenastat用於治療腎細胞癌(RCC)。2021年1月，我們宣佈了CANTATA試驗的結果，這是一項444名患者的全球性隨機雙盲試驗，旨在評估telaglenastat與Cabozantinib聯合使用與安慰劑與Cabozantinib聯合治療晚期透明細胞腎癌患者的安全性和有效性，這些患者已經接受了一到兩種先前的系統療法。該試驗沒有達到無進展生存(PFS)的主要終點。根據這一結果，我們評估了我們的運營和員工需求，以延長我們的現金跑道，並確保長期可持續性。為了節約現金資源，我們裁減了大約35%的員工。我們目前沒有計劃在RCC進一步開發telaglenastat。

作為輝瑞臨牀合作的一部分，我們於2019年7月啟動了CDK 4/6抑制劑Ibrance®與telaglenastat的聯合試驗。聯合使用telaglenastat和Ibrance的1/2期試驗(NCT03965845)正在KRAS突變的結直腸癌和KRAS突變的非小細胞肺癌患者中進行。在試驗劑量遞增階段接受治療的PDAC患者中，觀察到該組合令人鼓舞的有效性和安全性。2020年11月，我們宣佈擴大研究範圍，納入另外一組胰腺導管腺癌患者，這些患者的腫瘤同時存在KRAS和CDKN2A突變。大約50%的PDAC患者同時存在KRAS和CDKN2A突變。

我們的候選產品CB-280是一種口服精氨酸酶抑制劑，精氨酸酶是一種耗盡氨基酸精氨酸的酶。它正在被開發用於治療囊性纖維化(CF)。精氨酸酶耗盡精氨酸，精氨酸是產生一氧化氮或一氧化氮的關鍵。NO在肺內具有重要的抗微生物作用，並介導支氣管擴張。CB-280是一種新型口服精氨酸酶抑制劑

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它由卡里瑟拉獨資擁有。我們完成了一期單次遞增劑量試驗，以評估口服CB-280在健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學特徵。2020年7月，我們在囊性纖維化和慢性呼吸道感染的成人患者中啟動了1b期臨牀試驗。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量遞增試驗將評估CB-280的多個遞增劑量，每天口服兩次，持續14天，並與多達32名成年CF患者的安慰劑進行比較，以確定CB-280的安全劑量範圍。這項研究的登記工作正在進行中，我們預計將在以下位置共享臨時數據這個2021年下半年.

另一種精氨酸酶抑制劑INCB001158是由Calithera公司發現的，正在由Incell公司(Incell)開發，用於腫瘤學和血液學適應症，目前正在進行1/2期試驗，作為單一療法並與其他抗癌藥物聯合使用。

我們是一家完全整合的生物製藥公司，在生物和化學方面擁有專業知識，我們正在進行的研究工作集中於發現更多的候選產品，用於治療癌症和其他危及生命的疾病。我們已經發現了臨牀候選的CB-708，這是一種有效的、選擇性的口服小分子，可以抑制CD73，CD73是一種轉化一磷酸腺苷生成免疫抑制劑腺苷的酶。

我們還確定了CB-668，一種研究中的一流、有效的口服IL4I1抑制劑，是治療癌症的一種新的免疫腫瘤學方法。IL4I1由腫瘤細胞和抗原提呈細胞表達，代謝苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，產生T細胞功能抑制劑過氧化氫和免疫抑制代謝物犬尿酸。在同基因小鼠模型中，CB-668表現出免疫介導、單劑活性和與檢查點抑制劑聯合使用的增強活性。IL4I1的表達與不良的臨牀預後相關，在多種腫瘤類型中表達升高，包括卵巢腫瘤和B細胞腫瘤。

我們的戰略

我們的目標是成為發現、開發和商業化新型小分子藥物的領先者，以解決影響腫瘤和免疫細胞生物學的疾病導致的未得到滿足的醫療需求。利用我們的腫瘤和免疫新陳代謝專業知識潛在的廣泛適用性，我們的主要重點是腫瘤學，儘管我們正在機會性地開發腫瘤學以外的治療方法，我們可以利用現有的專業知識來治療需求未得到滿足的疾病。我們戰略的關鍵要素是:

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我們的研發計劃

下表總結了我們主要項目正在進行的和計劃中的臨牀試驗。我們還打算從我們在這些領域的研究和發現工作中開發更多的候選產品。.

腫瘤治療藥物的研究進展

癌症的特徵是體內異常細胞的不受控制的生長，導致重要器官的入侵，通常是死亡。與正常細胞不同的是，正常細胞只對來自身體的仔細調節的信號做出反應，而癌細胞在很大程度上能夠在沒有外部信號的情況下增殖。癌細胞之所以獲得這種能力，是因為基因改變改變了蛋白質的表達或功能。侵襲性腫瘤，也被稱為轉移性腫瘤，是對患者最大的威脅，通常具有編碼調節細胞生長的關鍵蛋白的基因的多個突變、缺失或擴增。這些改變允許癌細胞生長，侵入其他組織，避免被人體免疫系統識別和破壞。

最初，癌症的藥物治療使用非特異性細胞毒劑，針對所有快速分裂的細胞，包括正常細胞。這些非特異性細胞毒劑具有抗腫瘤作用，但它們的使用往往受到嚴重毒性的限制。隨着對使癌細胞茁壯成長的蛋白質和途徑的瞭解的發展，已經開發出更新的、更有針對性的藥物來阻斷在癌細胞中被激活的特定蛋白質。

腫瘤新陳代謝和腫瘤免疫學代表着兩個新興的治療學領域，它們可以解決治療具有多個突變或難以抑制的突變的癌症所面臨的挑戰。在許多具有不同突變背景的癌症類型中，觀察到癌細胞代謝途徑的某些根本性變化。可以利用這些新陳代謝變化的新興治療藥物有可能廣泛地對抗許多癌症。同樣，基因多樣化的腫瘤類型已經發展出逃避人體免疫系統破壞的機制。我們相信，無論是作為單一藥物，還是與已批准的治療藥物聯合使用，都存在開發新療法的更多機會，這些療法可以進一步增強免疫系統的抗癌能力。

靶向腫瘤細胞代謝的理論基礎

癌細胞通過積累控制生長和存活的重要基因的基因改變，獲得快速生長和擴散到體內新部位的能力。這些相同的基因變化也會導致癌細胞內代謝途徑的改變，從而刺激對能量的高需求，併產生快速增殖所需的新蛋白質、脂質、RNA和DNA。我們和其他人已經觀察到，許多類型的癌細胞對正常細胞較少依賴的特定代謝途徑產生獨特的依賴性。因此，當這些代謝途徑被阻斷時，癌細胞基本上會因缺乏關鍵營養物質而停止生長或死亡，而正常細胞基本上不會受到影響。

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重新連接的代謝信號通路是許多癌症的標誌。靶向腫瘤代謝是阻斷腫瘤生長的一種新的治療方法。許多癌細胞過度消耗營養物質，如谷氨醯胺和葡萄糖，以滿足不斷增加的新陳代謝需求。谷氨醯胺是癌細胞生長所需代謝的關鍵燃料。谷氨醯胺酶催化谷氨醯胺轉化為穀氨酸，在癌症中經常過表達。癌細胞可以依賴谷氨醯胺酶來響應癌基因信號，因此谷氨醯胺酶正在成為癌症治療的新靶點。.

我們的節目

我們的谷氨醯胺酶抑制劑Telaglenastat(CB-839)

我們的主要候選產品telaglenastat利用了許多癌症對營養谷氨醯胺生長和存活的明顯依賴性。Telaglenastat是一種新型的選擇性谷氨醯胺酶抑制劑，可以阻斷腫瘤細胞中谷氨酰胺的消耗，並在臨牀前研究中顯示出與多種抗癌治療的協同抗腫瘤作用。 

谷氨醯胺酶的抑制阻止了谷氨醯胺在核酸合成、DNA修復、細胞週期進程、能量生成和抗氧化應激中發揮關鍵作用。Telaglenastat與多種抗癌療法聯合使用時，在臨牀前研究中產生協同抗腫瘤效果。由於telaglenastat有多種影響細胞代謝的機制，當它與多種不同的藥物聯合使用時，包括酪氨酸激酶抑制劑、mTOR抑制劑、化療藥物(如鉑類藥物和紫杉烷類藥物)、免疫檢查點抑制劑、CDK4/6抑制劑和PARP抑制劑時，它對許多不同類型的腫瘤都有抗腫瘤作用。

Telaglenastat與谷氨醯胺酶上的一個有別於谷氨醯胺結合活性位點的位點結合，使其成為一種高度選擇性和獨特的變構抑制劑。Telaglenastat耐受性良好，部分原因是這種選擇性。我們相信，telaglenastat有可能成為一種具有新作用機制的重要新治療藥物，用於治療多種癌症，並且是目前正在進行臨牀試驗的第一種選擇性變構谷氨醯胺酶抑制劑。我們保留telaglenastat的所有商業權利，並已獲得一項美國專利，該專利為telaglenastat提供到2037年的物質覆蓋範圍，以及在其他地區申請/頒發的專利。

2014年2月，我們啟動了三個一期臨牀試驗，以評估telaglenastat在實體腫瘤和血液系統腫瘤患者中的安全性和耐受性。這些試驗中的大多數患者是復發的，對多種批准的治療都是無效的。這些研究表明，藥物濃度通常隨着劑量的增加而增加，血液中替拉司他濃度的增加與血小板和腫瘤中谷氨酰胺酶的抑制增加相關。替格列司他在血液中的半衰期約為4小時。我們觀察到，這種劑量方案在穩態劑量下提供了足夠的谷氨醯胺酶抑制，平均暴露水平高於我們的目標水平。Telaglenastat每天兩次與食物一起服用。

Telaglenastat使用劑量不超過1000毫克，每天兩次或三次，總體耐受性良好。到目前為止觀察到的與單一療法telaglenastat治療相關的主要毒性包括乏力、胃腸道事件(噁心、嘔吐和便祕)、肝功能測試(LFT)升高和畏光。這些不良事件中的大多數嚴重程度都是輕度到中度(1/2級)。

Telaglenastat聯合治療NRF2/Keap1通路突變的非小細胞肺癌(NSCLC)的療效評價

對Keap1或NRF2突變患者的有效治療仍然是一個巨大的未得到滿足的臨牀需求。根據第三方市場調查，美國非小細胞肺癌發病率為192,208例。Keap1/NRF2通路中的激活突變發生在大約20%的非鱗狀NSCLC患者中，發生在腫瘤發展的早期，並推動侵襲性腫瘤的生長。最近公佈的臨牀數據表明，在接受一線標準治療、化療或化學免疫治療的非小細胞肺癌患者中，通過失去Keap1功能而激活這一通路會導致非常糟糕的結果。在最近發表的一項觀察性研究(斯庫利迪斯，ASCO2019年)中，接受標準護理一線化療免疫療法治療的Keap1基因組改變患者的生存期比沒有突變的患者在統計上要短得多(7.8月vs.20.4月p=0.002)。

增生性腫瘤代謝活躍，可積累高水平的活性氧(ROS)。NRF2/Keap1通路的激活誘導了許多基因的表達，這些基因使腫瘤能夠更好地管理這些高水平的ROS。這些激活基因中的一個關鍵子集調節谷氨醯胺的吸收和代謝以及谷胱甘肽的合成，使攜帶這些突變的腫瘤依賴於谷氨醯胺酶的活性。多個體內臨牀前模型已經證明，通過Keap1功能缺失或NRF2功能獲得突變激活該通路，可加速腫瘤的形成和擴散。除了使腫瘤模型更具侵襲性外，這些模型中NRF2/Keap1通路的激活也使它們對telaglenastat抑制谷氨醯胺酶活性非常敏感。對來自患者的腺癌NSCLC腫瘤的遺傳學分析表明，NRF2/Keap1突變發生在腫瘤發生的早期。明確的機械原理，強大的臨牀前研究

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數據，以及非小細胞肺癌人羣中高度未得到滿足的醫療需求，促使隨機化將評估telaglenastat的臨牀研究，聯合護理標準化療-一線NSCLC患者的免疫治療，這些患者的腫瘤含有激活這一途徑的Keap1或NRF2突變。

2020年9月，我們治療了KEAPSAKE(NCT04265534)研究中的第一名患者，該研究是谷氨醯胺酶抑制劑telaglenastat與標準治療相結合的隨機第二期臨牀試驗。KEAPSAKE研究將評估telaglenastat加標準護理化療免疫療法作為第四期非鱗狀非小細胞肺癌患者一線治療的安全性和抗腫瘤活性，這些患者的腫瘤經下一代測序確定其腫瘤具有Keap1或NRF2突變。Telaglenastat雙盲試驗將招募大約120名帶有Keap1或NRF2突變的IV期非鱗狀非小細胞肺癌患者。患者將隨機接受telaglenastat或安慰劑，與培溴利珠單抗、卡鉑和培美曲塞聯合使用。根據STK11/LKB1突變狀態和癌症的M期(M1a-b與M1c)對患者進行分層。這項研究將評估替拉司他加這一標準的化療免疫療法的安全性和研究者評估的無進展生存期(PFS)。Guardant360液體活組織檢查將由研究贊助商提供，僅作為研究用途，或IUO，供患者選擇。我們預計將在2021年下半年分享KEAPSAKE試驗的中期數據。

替拉司他丁治療腎癌的療效評價

Telaglenastat已經在兩個治療腎癌的隨機試驗中進行了評估，但目前還沒有針對這一適應症進行開發。腎癌通常表現出基因驅動的代謝改變，增加了他們對谷氨醯胺的依賴，這為開發針對谷氨醯胺代謝的新藥物創造了機會，可以改善患者的預後。2021年1月，我們報道了康塔塔試驗的背線結果。CANTATA試驗(NCT03428217)是一項全球性、隨機、雙盲試驗，旨在評估telaglenastat與Cabozantinib聯合與安慰劑與Cabozantinib聯合治療晚期或轉移性腎癌患者的療效和安全性，這些患者接受過一種或兩種先前的系統療法，包括至少一種血管內皮生長因子或VEGF途徑靶向抗血管生成療法，或nivolumab和ipilimab的組合。CANTATA試驗在全球多箇中心招募了444名患者。Exelixis公司通過與Calithera簽訂的材料供應協議為試驗提供了Cabozantinib。與庫贊替尼治療相比，telaglenastat和庫贊替尼聯合使用並沒有達到改善研究人羣無進展存活率(PFS)的主要終點。主要研究終點為PFS，採用盲法獨立評價。危險比為0.94(p=0.65)。接受telaglenastat和caozantinib治療的患者的中位PFS為9.2個月，而接受Cabozantinib和安慰劑治療的患者的中位PFS為9.3個月。62%的患者之前接受了含有PD(L)-1的治療，手臂平衡良好。在接受telaglenastat治療的人羣中，不良事件的發生頻率和嚴重程度與單獨服用庫贊替尼相當。我們已經提交了研究結果，準備在一次醫學會議上公佈。

ENTRATA試驗(NCT03163667)是一項第2階段的隨機雙盲試驗，旨在評估telaglenastat聯合everolimus與安慰劑聯合everolimus治療晚期透明細胞腎癌的安全性和有效性，這些患者已經接受了至少兩種先前的系統療法，包括至少一種VEGFR靶向酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。患者按2：1的比例隨機分組。2017年8月開始招生，2019年1月完成招生。這項試驗在美國的多箇中心招募了69名患者，結果於今年早些時候公佈。關鍵的人口統計學數據在兩個治療組之間保持平衡。入選的患者接受了高度預先治療，治療晚期轉移性疾病的中位數為三種先前療法的中位數，其中70%(在telaglenastat和安慰劑組分別為65%)和68%(70%對65%)有兩個或兩個以上的TKI，以及68%(70%對65%)MSKCC預後評分中等/差。88%的患者以前接受過PD-1/PD-L1治療(91%對83%)。當與伊維莫司聯合使用時，Telaglenastat的中位PFS增加了一倍，達到3.8月，而單用伊維莫司則為1.9月，疾病進展或死亡的風險降低了36%(HR=0.64P=0.079單側)。試驗的主要終點是每名調查者的PFS評估，預先設定的閾值為p≤為0.2%。實體腫瘤1.1版(RECIST v.1.1)的總體有效率為2.2%，穩定型疾病為56.5%，RECIST v.1.1為0%。基於2020年9月30日的截止數據，telaglenastat組和對照組的中位總生存期分別為14.4個月和9.7個月(HR=0.80，p=0.24單側)。

含替拉司他組的所有級別不良事件的發生率與單用依維莫司相當。服用telaglenastat加伊維洛莫司組的患者中有80.4%發生了3級或更高級別的不良事件，而服用伊維洛司加安慰劑組的患者中有60.9%發生了3級或更高級別的不良事件。治療組和對照組中最常見的≥3級不良事件分別是貧血(17.4%比17.4%)、肺炎(6.5%比4.3%)、腹痛(6.5%比0%)、血小板減少(6.5%比0%)和疲勞(4.3%比8.7%)。導致停用任何研究藥物的不良事件具有可比性(28.3%對30.4%)。

替拉司他聯用帕波西利的療效評價(Ibrance)

2018年10月，我們宣佈與輝瑞公司合作，評估CDK4/6抑制劑帕博西利(Ibrance)與替拉司他聯用來治療KRAS突變的結直腸癌患者和KRAS突變的患者

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非小細胞肺癌。臨牀前數據表明，telaglenastat，旨在使腫瘤細胞飢餓的關鍵營養物質谷氨醯胺，通過促進細胞週期阻滯和阻止癌細胞增殖，與CDK4/6抑制劑具有協同作用。Telaglenastat與cdk4/6抑制劑的聯合應用在包括結直腸癌在內的許多臨牀前癌症模型中顯示出協同活性。，或結直腸癌，非小細胞肺癌，或NSCLC，三陰性乳腺癌，或TNBC,以及ER+乳腺癌。基於這些數據，我們於2019年7月啟動了telaglenastat聯合Palboclib治療KRAS突變大腸癌患者和KRAS突變NSCLC患者的1/2期臨牀試驗。Telaglenastat聯合Ibrance的1/2期試驗(NCT03965845)一直在評估KRAS基因突變的結直腸癌患者和KRAS基因突變的非小細胞肺癌患者。在正在進行的試驗中，在試驗劑量遞增階段治療的PDAC患者中觀察到了令人鼓舞的療效和安全性。2020年11月，我們宣佈擴大研究範圍，納入另外一組胰腺導管腺癌患者，這些患者的腫瘤同時存在KRAS和CDKN2A突變。大約50%的PDAC患者同時存在KRAS和CDKN2A突變。在對KRAS突變的癌症模型進行的臨牀前研究中，telaglenastat與CDK4/6抑制劑(如palbociclib)聯合使用時顯示出協同抗腫瘤作用，可促進細胞週期阻滯和抑制癌細胞增殖。.

Telaglenastat在附加適應症中的評價

Telaglenastat也是另外幾個由研究人員贊助的臨牀試驗的對象，可以根據NIH/NCI癌症治療評估計劃(CTEP)獲得，這是臨牀和非臨牀研究的合作協議。研究人員贊助的第二階段試驗正在進行中，並招募了患有PIK3CA突變結直腸癌、RAS野生型結直腸癌和骨髓增生異常綜合徵(MDS)的患者。凱斯韋斯特和克利夫蘭診所正在進行一項針對PIK3CA突變大腸癌患者的臨牀試驗。這項研究得到了“抗癌結直腸癌夢想團隊”翻譯研究資助(資助號：SU2C-AACR-DT22-17)的支持。截至2018年6月的數據展示，已有16名患者入選，其中包括12名結直腸癌患者。大腸癌患者必須在之前的含氟嘧啶治療中取得進展。在試驗的劑量遞增階段，沒有劑量限制性毒性，在全劑量的telaglenastat和capecitabine的耐受性良好。所有晚期大腸癌患者之前至少接受過一種含氟嘧啶的治療方案。PIK3CA突變的大腸癌患者(n=7)中位生存期為26周，野生型PIK3CA癌患者(n=5)的中位生存期為16周(P=0.058)。這些結果與接受標準治療的三線大腸癌患者的歷史數據相比是有利的，後者的中位PFS約為8周。在PIK3CA突變的結直腸癌患者中，這項研究的第二階段劑量擴展部分正在進行中。其他由調查員贊助的試驗包括：

•範德比爾特正在進行一項針對KRAS野生型大腸癌患者的臨牀試驗，評估telaglenastat加panitumab在抗EGFR耐藥患者中的作用。劑量遞增已經完成，這項試驗的第二階段正在進行中。

•MD安德森癌症中心正在進行一項針對高危MDS患者的臨牀試驗。第二階段正在進行中，一項中期分析已在2020年美國血液病學會年會上提交。截至2020年7月的數據截止日期，已有23名患者入選，6名患者仍在研究中。

•阿拉巴馬大學伯明翰分校正在進行一項針對對鉑耐藥的BRCA野生型卵巢癌患者的臨牀試驗，評估替格列司他加硝普利布。

除了研究人員贊助的試驗外，NIH/NCI的CTEP試驗總共有5項正在進行中。這些試驗包括以下內容：

•替拉司他聯合卡非佐米、地塞米松治療多發性骨髓瘤的研究

•替拉司他加放療和替莫唑胺治療IDH突變型膠質瘤的研究

•替拉司他加奧西美替尼治療EGFR突變型非小細胞肺癌的研究

•端粒司他單藥治療NF1、Keap1/NRF2或STK11突變實體瘤的研究

•Telaglenastat聯合Sapanisertib治療Keap1/NRF2/STK11突變的晚期非小細胞肺癌

替拉格列司他的臨牀前活性

Telaglenastat是一種新型的選擇性谷氨醯胺酶抑制劑，可以阻斷腫瘤細胞中谷氨酰胺的消耗，並在臨牀前研究中顯示出與多種抗癌治療的協同抗腫瘤作用。Telaglenastat的靶點是谷氨醯胺酶高度特異的變構結合位點。谷氨醯胺酶的抑制阻止了谷氨醯胺在核酸合成、DNA修復、細胞週期進程、能量生成和抗氧化應激中發揮關鍵作用。單藥telaglenastat阻止谷氨醯胺依賴的癌細胞系和腫瘤異種移植模型的生長和存活。

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在300 nM或以上的血漿濃度下，對腫瘤組織中谷氨酰胺和穀氨酸水平的影響最大。相比之下，同一動物的正常組織中谷氨酰胺和穀氨酸的水平只有很小的變化，儘管暴露在高水平的telaglenastat中。我們認為，正常細胞和組織可以利用其他途徑來產生穀氨酸，而大多數腫瘤細胞在基因上已經重新連接，高度依賴谷氨醯胺酶作為穀氨酸的主要來源。這為為什麼動物對大劑量的telaglenastat有很好的耐受性提供了一個潛在的解釋。

谷氨醯胺酶的抑制也會導致抗氧化分子谷胱甘肽的減少。主要的轉錄調控因子NRF2誘導了200多個與抗氧化應激相關的基因，其中包括谷胱甘肽生物合成的基因。NRF2/Keap1途徑的體細胞突變存在於肺癌、頭頸癌、肝細胞癌和其他類型的癌症中。具有NRF2/Keap1通路突變的肺癌模型對telaglenastat的抑制表現出明顯的敏感性，這被認為是由於對腫瘤細胞谷胱甘肽產生的明顯依賴，而谷氨醯胺酶抑制作用阻止了這種依賴。

Telaglenastat與多種標準護理抗癌療法聯合使用時，在臨牀前研究中產生協同抗腫瘤效果。Telaglenastat與針對生長因子信號通路的Ras/Raf和PI3K/mTOR分支的藥物聯合使用時具有協同作用。這兩種藥物共同作用對腫瘤細胞的生長和存活的影響比單獨使用任何一種藥物都要大。Telaglenastat在非小細胞肺癌或NSCLC細胞中與表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑erlotinib(市場名稱為Tarceva®)、多激酶抑制劑sunitinib(市場名稱為Sutent®)、索拉非尼(市場名稱為Nexavar®)、曲美替尼(市場名稱為Mekinist®)、selumetinib(開發中)、pazopanib(市場名稱為Votrianib)具有協同作用我們認為，這些協同作用可能是因為生長因子途徑也控制腫瘤代謝，並最終控制腫瘤細胞對谷氨醯胺和葡萄糖的依賴。

谷氨醯胺酶抑制劑阻斷癌細胞核苷酸合成所需的關鍵代謝中間產物的形成，並增強DNA合成阻滯劑(如CDK4/6抑制劑)和DNA修復抑制劑(如PARP抑制劑)的活性。Telaglenastat與CDK4/6抑制劑Palbociclib在ER+、雌激素耐藥的乳腺癌株中具有協同作用，這是由於增強了細胞週期阻滯所致。此外，最近研究表明，telaglenastat可以誘導腫瘤細胞的雙鏈dna斷裂，並具有協同作用。體外培養和體內在腎癌細胞系中使用PARP抑制劑olaparib(市場名稱為Lynparza®)。

在臨牀前模型中，telaglenastat通過緩解腫瘤微環境中的營養競爭來增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤活性，這可能支持T細胞功能。Telaglenastat與抑制PD-1/PD-L1免疫細胞檢查點的I-O藥物聯合使用時也有協同作用。由於許多腫瘤細胞消耗大量的谷氨醯胺，谷氨醯胺是T細胞和NK細胞的重要營養物質，腫瘤微環境被認為嚴重缺乏這種營養物質。我們認為，通過增加腫瘤微環境中谷氨酰胺的可獲得性，T細胞和NK細胞間接受益於telaglenastat的治療。當與抗PD-1檢查點抑制劑聯合使用時，Telaglenastat顯著增加了攜帶CT-26結直腸腫瘤的同基因小鼠觀察到的腫瘤消退數量。當抗PD-L1檢查點抑制劑與telaglenastat聯合使用時，也觀察到類似的活性。已知抗PD-1可以增加T細胞對葡萄糖的利用，我們認為telaglenastat通過阻斷腫瘤對谷氨醯胺的消耗，增加腫瘤微環境中谷氨酰胺的濃度，進一步激活和刺激T細胞和NK細胞的增殖。

在IND-Enable毒性研究中，telaglenastat耐受性良好，沒有觀察到劑量限制毒性。在這些研究中，在大鼠身上測得的最高劑量的telaglenastat的血漿濃度是小鼠300 nM濃度的十倍以上，以實現對腫瘤中谷氨酰胺和穀氨酸水平的最大影響，並抑制腫瘤的生長。在獨立的研究中，telaglenastat被證明廣泛分佈在除大腦以外的所有組織中，這表明谷氨醯胺酶在正常組織中可以被強烈抑制，而不會造成任何重大的毒理學影響。

精氨酸酶抑制劑CB-280

精氨酸酶已被認為在幾種非腫瘤性疾病的病理生理學中起關鍵作用，包括囊性纖維化(CF)。CF患者編碼囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)的基因發生突變，使他們特別容易受到肺功能進行性喪失的影響。CF的氣道疾病具有複雜的病理生理機制，儘管最近在CF的治療方面取得了進展，但仍有一個未得到滿足的需求。CB-280是一種高效、選擇性的口服精氨酸酶抑制劑。中性粒細胞聚集在CF患者的肺部，並分泌精氨酸酶。CF患者的痰中精氨酸酶活性升高，導致精氨酸水平降低。精氨酸減少被認為是通過損害一氧化氮的產生而加重CF的肺部疾病，導致抗微生物反應減弱和氣道功能受損。已知CF患者氣道一氧化氮(NO)水平低於正常水平，且NO水平降低與肺惡化直接相關。

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功能，並增加對病原體的定植，包括銅綠假單胞菌(Pseudomonas銅綠假單胞菌)。對CF患者的研究表明，增加精氨酸水平可以增加一氧化氮的產生，改善肺功能。此外，已發表的臨牀前數據也表明，依賴精氨酸的NO信號轉導與CFTR功能的增強有關(Wu等人。分子藥理學2019年)。結果在有或沒有CFTR調節劑的情況下，精氨酸酶抑制劑的使用改善了delta508突變體CFTR的功能從基線的FLIPR熒光變化可以看出.

我們和我們的臨牀前合作者一起，在CF小鼠模型中驗證了精氨酸酶抑制劑。2020年10月，我們在北美囊性纖維化2020虛擬會議上展示了一張正在進行的試驗海報，詳細介紹了試驗設計。海報展示包括臨牀前研究結果，這些結果表明CB-280在臨牀前模型中顯着改善了肺功能，減少了銅綠假單胞菌的菌落形成單位。CB-280抑制精氨酸酶可改善CFTR基因敲除小鼠的中心氣道阻力，降低野生型和DeltaF508-CFTR表達的假單胞菌感染小鼠的肺部感染。基於對CFTR突變的CF小鼠模型的臨牀前研究，我們認為抑制精氨酸酶可以減少CF患者的感染和改善肺功能，這些數據支持CB-280在CF中的臨牀發展。2019年2月，我們在IND申請下啟動了第一階段試驗。這項人類首例1期單次遞增劑量試驗現已完成，評估了口服CB-280在健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學特徵。一項針對CF患者的1b期臨牀研究於2020年7月啟動，在32名成年CF患者中評估多劑量CB-280與安慰劑的比較，以確定CF患者CB-280的最大耐受劑量(MTD)範圍。進入研究階段的患者必須穩定地接受CF背景療法，FEV1為預計的40%-90%。患者將接受CB-280或安慰劑治療14天；將評估肺功能以及痰中的微生物。這項研究計劃進行劑量發現擴展，在這項研究中，更多的患者將接受不同劑量的CB-280或安慰劑28天的治療，以選擇最佳劑量的CB-280來改善肺功能。在整個研究中，患者將繼續他們現有的CF治療(包括CFTR調節劑)。

2020年11月，我們從囊性纖維化基金會獲得了高達240萬美元的獎勵。

根據我們與Incell的合作協議，我們保留了在特定的非腫瘤學罕見疾病適應症(包括CF)中開發和商業化CB-280的獨家權利. 精氨酸酶也被認為在其他幾種疾病中起着重要的病理生理作用，包括特發性肺纖維化和其他纖維化疾病，原發性肺動脈高壓，急性呼吸窘迫綜合徵等。

精氨酸酶抑制劑INCB001158

免疫監測是人體識別病原體以及感染病毒或癌變的異常細胞的過程。一旦識別出異物或異常細胞，就會激活一些免疫過程，使身體能夠攻擊和清除細胞。然而，免疫系統過度或不適當的激活可能會產生負面後果，如自身免疫性疾病、炎症或母嬰排斥。代償機制已經進化為通過抑制免疫刺激來控制過度的炎症活動。成功逃脱免疫監視的癌細胞在一定程度上是通過阻斷或減少免疫刺激和/或增強免疫抑制活性來做到這一點的。免疫腫瘤學療法幹擾了腫瘤用來抑制免疫反應的機制。

腫瘤已經進化出許多策略來避免免疫系統的識別和破壞。一個關鍵的機制是通過抑制細胞毒性T細胞，否則這種細胞毒性T細胞就會攻擊和殺死癌細胞。精氨酸是一種氨基酸，對細胞毒性T細胞的功能至關重要。如果沒有精氨酸，腫瘤特異性細胞毒性T細胞就不能激活、增殖和產生有效的抗腫瘤反應。

作為對腫瘤分泌因子的反應，髓系來源的抑制細胞(MDSCs)和中性粒細胞在腫瘤中積累，並分泌精氨酸酶，導致腫瘤微環境中精氨酸的耗盡。精氨酸酶表達的髓系細胞在肺癌、大腸癌、食管癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌等多種實體腫瘤中均有明顯浸潤。我們已經證實，免疫組織化學(IHC)發現精氨酸酶表達的MDSCs存在於多種腫瘤類型中，包括非小細胞肺癌(腺癌和鱗癌)、胃腸道腫瘤和膀胱癌。在各種惡性腫瘤中，癌症患者血漿中的精氨酸酶酶水平都會升高。我們相信，精氨酸酶抑制劑可以通過恢復精氨酸水平來促進抗腫瘤免疫反應，從而激活體內的細胞毒性T細胞。

INCB001158是我們發現的一種有效的、選擇性的口服精氨酸酶抑制劑，正在與Incell一起開發。精氨酸酶會消耗精氨酸，精氨酸是人體抗癌免疫細胞(如細胞毒性T細胞和自然殺傷(NK)細胞)激活和增殖的關鍵營養物質。在免疫系統的正常激活過程中，抑制髓系免疫細胞表達的精氨酸酶在阻止T細胞增殖方面起着重要作用。但在許多腫瘤中，包括肺癌，胃腸道，膀胱癌，腎癌，頭頸部鱗狀細胞癌和急性髓系白血病，

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表達精氨酸酶的髓樣細胞聚集並維持免疫抑制環境，阻斷T細胞和NK細胞殺死癌細胞的能力。我們相信，精氨酸酶抑制劑可以通過恢復精氨酸水平來促進抗腫瘤免疫反應，從而激活人體自身的免疫細胞，包括細胞毒性T細胞和NK細胞。INCB001158於2016年9月進入臨牀試驗，目前正在進行四項臨牀試驗。第一階段1b/2試驗(NCT02903914)旨在評估INCB001158作為單一療法與免疫檢查點抑制劑pembrolizumab聯合使用的安全性和推薦的第二階段劑量。

旨在評估INCB001158與化療聯合的第二項臨牀試驗(NCT03314935)於2017年11月開放登記。針對實體腫瘤(包括轉移性微衞星穩定型結直腸癌、膽道癌、胃食道癌、子宮內膜癌或卵巢癌)患者的1/2期試驗正在評估每天兩次口服FOLFOX、吉西他濱/順鉑或紫杉醇的INCB001158。主要終點包括安全性和客觀應答率。

另外兩項1/2期試驗正在進行中。一項是評估INCB001158聯合Daratumab與單獨使用daratumab治療難治性多發性骨髓瘤患者的安全性和抗腫瘤活性(NCT03837509)。另一項是評估INCB001158單獨以及與實驗性PD-1抑制劑INCMGA00012(NCT03910530)聯合使用的安全性和藥代動力學。

2017年1月，我們與Incell Corporation簽訂了協作和許可協議，即Incell協作協議。根據Incell合作協議的條款，我們授予Incell獨家的全球許可證，共同開發和共同商業化我們的小分子精氨酸酶抑制劑，用於血液學和腫瘤學適應症。2020年4月，我們向舊金山縣加利福尼亞州高等法院起訴Incell，聲稱因Incell未能支付我們與Incell之間的合作與許可協議或Incell合作協議下應支付的兩筆里程碑式付款而違反合同。在我們對INCB001158發展計劃保持承諾和信心的同時，我們決定在Incell協議條款允許的情況下，從2020年9月30日起退出我們的共同開發義務，以便將我們的資源集中在我們自己的內部發展計劃上。由於我們決定退出，Incell將支付開發INCB001158或任何其他授權產品的所有費用。此外，我們獲得美國利潤分成的權利將不再有效，Incell將按授權產品在美國的淨銷售額向我們支付從低兩位數到十幾歲不等的分級特許權使用費，額外的特許權使用費用於報銷我們之前發生的開發成本，以及剩餘的潛在開發、監管和商業化里程碑總計7.38億美元(高於選擇退出之前的4.18億美元)。(在選擇退出之前，Incell將向我們支付超過4.18億美元的額外特許權使用費，以補償我們之前發生的開發成本，以及剩餘的潛在開發、監管和商業化里程碑項目總額7.38億美元)。我們在美國以外獲得版税的權利保持不變。我們也沒有進一步研究、開發或共同詳述INCB001158的權利，Incell將有權接管所有與研究相關的活動, 用於血液學/腫瘤學領域所有適應症的INCB001158的開發和商業化。

2014年12月，我們通過瑪氏共生科學部門(或共生科學)與瑪氏公司簽訂了獨家許可協議或精氨酸酶許可協議，根據該協議，我們獲得了共生科學公司開發和商業化用於人類醫療保健的精氨酸酶抑制劑組合的獨家全球許可權。根據精氨酸酶許可協議，我們自費負責許可產品的全球開發和商業化，對於此類開發和商業化活動需要使用商業上合理的努力，並且必須履行某些一般盡職義務。我們在全球擁有起訴和強制執行精氨酸酶許可協議下所有許可權利的第一權利，而共生科學公司將保留某些介入強制執行的權利。根據精氨酸酶許可協議的排他性條款，雙方同意不在精氨酸酶許可協議範圍之外開發任何其他精氨酸酶抑制劑用於人類醫療保健.  

早期免疫腫瘤學項目

我們的研究重點仍然是代謝酶。我們有兩個早期免疫治療計劃，其中包括我們的候選CB-708，它針對腫瘤微環境中的一種酶CD73，以及IL4I1抑制劑計劃。

CD73是一種產生腺苷的酶，腺苷是腫瘤中一種強大的免疫功能抑制劑。CD73在多種腫瘤和腫瘤浸潤的白細胞中均有表達，且常與不良預後相關。通過抑制CD73來阻斷腺苷的產生有望逆轉腫瘤微環境中的免疫抑制，增強免疫系統對抗癌症的能力。我們已經開發出一種口服生物可用的CD73小分子抑制劑CB-708，它在小鼠同基因模型中具有抗腫瘤活性，既可以作為單一療法，也可以與檢查點抑制劑和化療聯合使用。臨牀前數據在4月份的2019年美國癌症研究協會年會和11月份的癌症免疫治療學會會議上公佈，表明CB-708是一種有效的選擇性CD73抑制劑，在同基因小鼠腫瘤模型中具有免疫介導的單劑活性。在臨牀前研究中，CB-708耐受性良好，當與抗PD-L1免疫療法或與化療藥物聯合使用時，顯示出更強的抗腫瘤活性，如

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如奧沙利鉑或阿黴素。儘管CB-708的臨牀前數據前景看好，但We 已選擇在此時取消此計劃的開發優先級，並且我們沒有任何電流提拔候選人的計劃進入臨牀試驗.

我們還確定了CB-668，一種研究中的一流、有效的口服IL4I1抑制劑，是治療癌症的一種新的免疫腫瘤學方法。CB-668是IL4I1酶的抑制劑，IL4I1酶由腫瘤細胞和抗原提呈細胞表達，代謝苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，產生過氧化氫，後者是T細胞功能的抑制劑。特別是，IL4I1可以將色氨酸代謝成犬尿酸和其他代謝產物，從而導致腫瘤微環境中的免疫抑制。臨牀前數據在2020年癌症免疫治療學會年會上公佈。在同基因小鼠模型中，CB-668表現出免疫介導、單劑活性和與檢查點抑制劑聯合使用的增強活性。IL4I1的表達與不良的臨牀預後相關，在多種腫瘤類型中表達升高，包括卵巢腫瘤和B細胞腫瘤。我們計劃在2021年下半年開始對犬淋巴瘤患者進行臨牀前研究。

知識產權

我們的商業成功在很大程度上取決於我們為我們的候選產品獲得和維護知識產權保護的能力，包括telaglenastat、INCB001158、CB-280、我們的臨牀前化合物以及我們的核心技術。我們的政策是尋求保護我們的知識產權地位，其中包括提交與技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請，這些技術、發明和改進對我們的商業戰略的發展和實施非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的專有地位。

我們針對我們的候選產品、臨牀前化合物和相關技術提交專利申請，以確立這些化合物及其在治療疾病中的用途的知識產權地位。我們還在為使用生物標記物識別最有可能從我們的候選產品治療中受益的患者尋求專利保護。截至2020年12月31日，我們在以下外國司法管轄區擁有20項已頒發的美國專利、42項外國專利以及約302項未決的美國和外國專利申請：阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、厄瓜多爾、歐亞專利組織、歐洲、香港、印度尼西亞、印度、以色列、日本、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、祕魯、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、韓國、斯里蘭卡、臺灣、泰國、烏克蘭、委內瑞拉和越南。將在2031年4月至2041年10月之間到期。

截至2020年12月31日，我們的谷氨醯胺酶抑制劑計劃(包括telaglenastat)的知識產權組合包括10項已頒發的美國專利。其中六項美國專利將在2032年至2037年之間到期，並要求使用telaglenastat治療癌症的物質成分和方法。其他美國專利將在2035年至2037年之間到期，聲稱使用telaglenastat治療癌症的方法。我們還有36項已頒發的外國專利、7項正在申請的美國專利和97項相應的未決PCT和外國專利申請，涉及telaglenastat和相關化合物的物質組合物以及這些化合物的使用方法。這一投資組合包括一項已授予的美國專利和一項正在申請中的美國專利申請，該專利申請涉及測量癌症患者的生物標記物的方法，以識別適合使用谷氨醯胺酶抑制劑治療的患者。我們預計，這些專利和專利申請如果發佈，將在2032年11月至2041年9月之間到期。

我們精氨酸酶抑制劑計劃的知識產權組合包括INCB001158和CB-280，包括我們從共生科學公司獲得獨家許可的已授權專利和未決專利申請，以及我們擁有的已授權專利和未決專利申請。這一知識產權組合包括17項已授權的美國專利，7項待決的美國專利申請，150項相應的待決外國專利申請，以及50項針對各種精氨酸酶抑制劑、使用化合物的治療方法、化合物的製造方法以及對製備化合物有用的中間體的已授權外國專利。我們預計，這些專利和專利申請如果發佈，將在2031年4月至2038年5月之間到期。

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產telaglenastat和CB-280的臨牀用品。Telaglenastat和CB-280是低分子量有機化合物。我們的第三方合同製造商目前正在生產telaglenastat和CB-280，用於我們的臨牀試驗，採用可靠和可重複的合成工藝和通用製造技術。我們是以採購訂單的方式從製造商那裏獲得供貨的，沒有任何長期安排。此外，我們目前並沒有安排替來司他和CB-280的原料藥或藥品服務。如果有必要，我們打算在向FDA提交新藥申請之前，確定和鑑定更多的製造商，以便在向FDA提交新藥申請之前提供原料藥和藥品服務，以確保有足夠的商業數量的telaglenastat和CB-280。Incell公司負責INCB001158藥品和藥品的生產。

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研究與開發

在正常業務過程中，我們與第三方(如合同研究機構、醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室)簽訂協議，以進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前試驗的各個方面。這些第三方提供項目管理和監測服務，以及監管諮詢和調查服務。

承保和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何藥物的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何藥物的銷售都將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供保險和報銷。第三方付款人包括政府當局、管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為藥物提供保險的過程可能與設置付款人將為藥物支付的報銷費率的過程分開。一個第三方付款人決定承保某一特定藥品，並不能確保其他付款人也會為該藥品提供保險，或者會以適當的報銷費率提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

在第三方通過靶向細胞新陳代謝治療癌症的臨牀前和臨牀開發中，也有一些候選產品。我們在腫瘤免疫學、腫瘤新陳代謝等領域的主要競爭對手，和/或用於晚期癌症治療的其他候選產品包括Agios製藥公司、Arcus生物科學公司、阿斯利康公司、勃林格-英格爾海姆公司、拜耳製藥公司、百時美施貴寶公司、Celgene公司、Corvus製藥公司、德拉森製藥公司、衞材公司、禮來公司、葛蘭素史克公司、Incell公司

我們在囊性纖維化領域的主要競爭對手包括AbbVie公司、Beyond Air公司、Corbus製藥控股公司、諾華公司、Novoteris公司、Proteostats治療公司、Translate Bio公司和Vertex製藥公司。

治療癌症患者最常見的方法是手術、放療和藥物治療，包括化療、激素治療、靶向藥物治療和免疫治療。市場上有多種治療癌症的藥物可供選擇。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。我們開發的任何候選產品都將與許多現有的藥物和其他療法競爭。就它們最終與這些療法結合使用或作為輔助療法而言，我們的候選產品可能無法與它們競爭。目前批准的一些藥物療法是品牌的，受專利保護，其他的是仿製藥。這些批准的藥物中有許多都是成熟的療法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。總體而言，雖然過去幾十年來癌症的治療取得了長足的進步，目前市場上的治療方法也為許多患者提供了好處，但這些治療方法在一定程度上都有一定的療效和不良反應的頻率，而且沒有一種方法能成功地治療所有患者。因此，癌症的發病率和死亡率仍然居高不下。

除了目前上市的治療方法外，還有一些治療癌症的晚期臨牀療法正在開發中。這些正在開發中的療法可能提供目前市場上的療法所不能提供的療效、安全性、便利性和其他益處。因此，它們可能會對我們可能獲得市場認可的任何候選產品構成重大競爭。

我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的治療藥物方面可能比我們擁有更多的財力和專業知識。製藥、生物科技和診斷行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

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影響telaglenastat、INCB001158和我們開發的任何未來候選產品(如果獲得批准)成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、與其他批准的療法的協同作用、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

我們的競爭對手可能會開發出比我們可能開發的任何療法更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的療法，並將其商業化。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其療法的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求控制醫療成本的第三方和政府計劃的影響。

政府監管

美國的聯邦、州和地方政府當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對醫藥產品的研究、開發、測試、製造，包括任何製造變更、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告、進出口等，都進行了廣泛的監管。

美國藥品審批流程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)對藥品進行監管，並實施法規。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，如FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀暫緩、發出警告信和無題信函、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究與工業

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，在某些情況下，建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的實施受到聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的規定。IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗結果，以及生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前，FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

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臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格研究人員的監督下，向人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前，必須以書面形式提供知情同意書。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須先審核和批准任何臨牀試驗的計劃，然後才可在該機構展開臨牀試驗，而內部評審委員會亦必須進行持續的覆核。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間範圍內提交給美國國立衞生研究院(National Institutes Of Health)，以便在www.clinicaltrials.gov網站上公開傳播。人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能是組合的：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。根據聯邦法律，大多數NDA的提交還需繳納高額的申請使用費，獲得批准的NDA的贊助商還需繳納每年的產品和機構用户費用，這些費用通常每年都會增加。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已經同意在對NDA的審查中設定具體的績效目標。根據這些目標，FDA承諾在10個月內審查大多數此類非優先產品的申請，並在6個月內審查大多數優先審查產品的申請，即FDA認為與現有療法相比有顯著改善的藥物。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮與提交文件中已經提供的信息有關的某些信息或澄清。FDA還可以將提出安全性或有效性難題的新藥或產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估，並就申請是否應被批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每個過程都可能需要數年時間才能完成。從臨牀活動中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准，或者根本不會批准。我們在努力開發我們的候選產品並獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售我們的產品。

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在FDA對NDA進行評估和對生產設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆函。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出一封批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準，並拒絕批准NDA。即使FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品批准的適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究(包括第4階段臨牀試驗)以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或者施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括風險評估和緩解策略(Risk Review and Mitiation Strategy，簡稱REMS)，這可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品進行某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和附加標籤聲明, 要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道指定

FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。根據Fast Track計劃，新候選產品的贊助商可以在提交候選產品IND的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為Fast Track產品。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得快速通道認證。

除了其他好處，如贊助商能夠與FDA進行更頻繁的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品NDA部分的審查。如果申請人提供並且FDA批准了提交剩餘信息的時間表，並且申請人支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。

優先審查

根據FDA的政策，候選產品可能有資格接受優先審查，或一般在接受完整申請提交後六個月的時間框架內進行審查。受FDA藥品評估和研究中心(CDER)監管的產品，如果在治療、診斷或預防疾病方面與上市產品相比有顯著改善，則有資格接受優先審查。Fast Track指定的候選產品通常符合FDA的優先審查標準。

加速審批

根據FDA的加速審批規定，FDA可能會批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物基於合理可能預測臨牀益處的替代終點，為患者提供比現有治療更有意義的治療益處。在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀體徵的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後試驗，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物撤出市場。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

突破性治療指定

贊助商可以要求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。FDA稍後可能會決定該候選產品不再符合突破性治療指定的條件。

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孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為影響不到20萬人的疾病或疾病。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的用於治療具有FDA孤兒藥物指定的特定疾病的特定活性成分的NDA申請者，有權針對該適應症在美國獲得該產品七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA可能不會批准任何其他申請，將同一藥物用於相同的孤兒適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔性的產品的臨牀優勢，因為它被證明更安全，更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

兒科排他性和兒科使用

根據兒童最佳藥品法案(BPCA)，如果贊助商提交FDA書面要求的關於兒童使用藥物活性部分的信息(書面請求)，某些藥物可以獲得額外的6個月的排他性。FDA不得發出關於未經批准或批准的適應症的研究的書面請求，或者如果它確定與兒科人羣或部分兒科人羣的藥物使用有關的信息可能不會對該人羣產生健康益處。

此外，兒科研究公平法案(PREA)要求贊助商對大多數藥物和生物製品進行兒科研究，尋找新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，除非贊助商已收到延期或豁免，否則原始NDA、生物製品許可證申請及其補充材料必須包含兒科評估。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的任何藥物的適應症。所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科研究。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科研究完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科研究開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

美國食品和藥物管理局(FDA)關於伴生診斷的規定綜述

我們可能會尋求開發體外伴隨診斷技術，用於選擇我們認為對我們的療法有反應的患者。2014年8月，FDA發佈了一份指導文件，其中規定，如果治療產品的安全和有效使用依賴於體外診斷，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷。該指南解決了開發和獲得配套診斷批准或許可的關鍵問題，並就FDA何時要求體外診斷(作為一種醫療設備)和藥物同時獲得批准提供了指導。FDA要求體外伴隨診斷，旨在選擇對癌症治療有反應的患者，以便在批准藥物的同時獲得批准。

其他監管要求

我們根據FDA的批准生產或分銷的任何藥品都受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。

FDA可能會強加一些批准後的要求，包括REMS，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測該產品在商業化後的安全性和有效性。對腫瘤學產品的監管批准通常要求對臨牀試驗中的患者進行長時間的跟蹤，以確定該藥物的總體生存益處。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州政府機構登記他們的機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以檢查其是否符合cGMP要求。對製造過程的更改是嚴格管制的，而且通常

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在實施之前需要事先獲得FDA的批准。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂已批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據風險評估和緩解策略計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能按照批准的適應症，並按照批准的標籤的規定進行推廣。另一方面，醫生可能會開出標籤外使用的產品處方。雖然FDA和其他監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇，但他們確實限制了來自公司或其銷售人員的促銷信息，涉及未經市場許可的產品的標籤外使用。公司可能只會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

美國額外的醫療保健法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種州和聯邦法律來限制製藥行業的某些營銷行為。這些法律包括反回扣法規和虛假索賠法規等。聯邦醫療計劃反回扣法規禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務的回報。這項法規被解釋為適用於藥劑製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。雖然有多項法定豁免和監管避風港，可保障某些常見活動免受檢控或其他監管制裁，但這些豁免和避風港範圍狹窄，涉及旨在誘使處方、購買或推薦的薪酬的做法，如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查。

聯邦虛假索賠法律禁止任何人在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或在知情的情況下做出虛假陳述或導致虛假索賠得到支付。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，原因是它們向定價服務機構報告的藥品價格涉嫌抬高，而定價服務機構反過來被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助報銷費率，以及涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假聲明法。違反反回扣法規和虛假索賠法律的行為將受到監禁、刑事罰款、民事罰款、可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外以及誠信監督和報告義務的懲罰，以解決有關不遵守該法的指控。大多數州也有類似於聯邦反回扣法和虛假申報法的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

我們還可能受到與醫生透明度、數據隱私和安全以及製藥製造商合規指南相關的其他聯邦和州法律的約束，包括1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案以及醫生支付陽光法案。

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如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、額外的報告要求和監督，前提是我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、監禁、合同損害、聲譽損害以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能損害我們的

外國監管

為了在美國以外的地方銷售任何產品，我們需要遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，才能開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該產品。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管流程產生負面影響。

新的法律法規

國會不時會起草、提交和通過立法，這些立法可能會顯著改變管理FDA監管產品的測試、批准、製造和營銷的法定條款。除了新的立法外，FDA的法規和政策經常被該機構以可能對我們的業務和我們的產品產生重大影響的方式進行修訂或解釋。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，FDA的法規、指南、政策或解釋是否會發生變化，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

僱員

截至2020年12月31日，我們有94名員工，其中92名是全職員工，包括26名擁有博士或醫學學位的員工。在這些全職員工中，有62名員工從事研發活動。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。2021年1月4日，我們宣佈裁減軍隊約35%，我們預計大部分將在2021年第一季度末完成。

設施

我們在加利福尼亞州舊金山南部擁有大約54000平方英尺的辦公和實驗室空間。我們的租期到2024年1月，可以選擇再延長兩年到2026年1月。2021年3月，我們對租約進行了修訂，將租賃面積減少到約34000平方英尺。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並將在需要時提供適當的額外空間。

法律程序

我們不時會涉及與正常業務過程中的索償有關的訴訟。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟懸而未決，這些索賠或訴訟的最終處置可能會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

可用的信息

我們於2010年3月9日在特拉華州註冊成立。我們的網址是www.Calithera.com。在我們網站上找到或通過我們的網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，也不包含在本年度報告中。

我們以電子方式向美國證券交易委員會(SEC)提交我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，以及根據1934年修訂的《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提交的報告修正案。我們在我們的網站上提供Www.calithera.com在向美國證券交易委員會提交這些報告或將其提交給證券交易委員會後，在合理可行的情況下儘快免費提供這些報告的副本。

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我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。除了本Form 10-K年度報告中包含的其他信息(包括我們的綜合財務報表和相關説明)以及本報告中題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”的部分外，您還應仔細考慮這些風險。發生下列風險因素中描述的任何事件或事態發展，以及本報告中其他地方描述的風險，都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果、現金流、我們普通股的交易價格和我們的增長前景。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。這份關於Form 10-K的報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於以下風險因素和本報告其他部分描述的風險，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。

彙總風險因素

我們的業務面臨許多風險和不確定因素，包括本摘要後面標題為“風險因素”的章節中強調的風險和不確定因素。除其他風險外，這些風險包括：

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風險因素

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經遭受了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大的運營虧損。我們可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為9010萬美元、8990萬美元和5460萬美元。截至2020年12月31日，我們的累計赤字為3.762億美元。到目前為止，我們通過出售我們的股本和Incell合作協議的付款來為我們的運營提供資金。我們幾乎把所有的財政資源和努力都投入到了研究和開發上。我們預計，可能需要很多年(如果有的話)，我們才能獲得監管部門的批准，並準備好將產品投入商業化。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，如果我們執行以下操作，我們的費用將大幅增加：

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。要實現盈利並保持盈利，我們和/或我們的合作者必須開發一種或多種具有巨大市場潛力的產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的候選產品，以及滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

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我們需要大量的額外資金。如果我們不能在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃。或者商業化的努力。

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續和啟動臨牀試驗、潛在地為我們的候選產品(特別是telaglenastat)進行商業推出準備並尋求營銷批准時，以及我們根據尚未履行的許可協議有義務支付里程碑式的付款時。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。

我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠不會生成必要的數據或結果，以獲得任何當前或未來候選產品的上市批准和實現產品銷售。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售可能在很多年內無法商業獲得的產品(如果有的話)。

除了Incell為血液學和腫瘤學適應症開發和商業化小分子精氨酸酶抑制劑(包括INCB001158)的合作協議外，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持我們的開發努力，該協議可由Incell終止，以方便或在我們未治癒的違約之後終止。如果Incell合作協議終止，我們將需要獲得大量額外資金來源來開發目前預期的INCB001158。 如果這些額外的資金不能以優惠的條件獲得，或者根本沒有，我們可能需要推遲或縮小我們的INCB001158發展計劃的範圍，或者將分配給其他計劃的資源專門用於資助INCB001158。我們可能還需要向一個或多個合作伙伴授予在美國以及美國以外的INCB001158的權利。

因此，我們將需要大量額外資金用於我們的持續運營和實現我們的目標。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和投資將足以使我們至少在未來12個月內滿足目前的運營計劃。然而，我們現有的現金、現金等價物和投資可能被證明不足以滿足這些活動的需要。如果我們不能在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的融資，即使我們認為我們有足夠的資金來執行我們的運營計劃。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權和債務融資以及達成新的合作、戰略聯盟和許可安排來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源，除了我們的合作，這些合作在範圍和持續時間上都是有限的。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，並可能由所有或一家公司擔保。

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我們資產的一部分。如果我們未來通過與第三方達成新的合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法通過股權或債務融資或在需要時通過合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們短暫的經營歷史可能會使您很難評估我們業務到目前為止的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們成立於2010年3月，到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發我們的技術、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及開始我們候選產品的第一階段和第二階段臨牀試驗。CB-280、INCB001158和telaglenastat目前分別在1期、1/2期和2期臨牀試驗中進行評估。我們所有的其他項目都在研究和臨牀前開發中。我們尚未證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括監管部門批准我們的候選產品所需的大規模關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下，一種新產品從被發現到投入商業使用，需要很多年的時間才能開發出來。因此，如果我們有更長的運營歷史，或者如果我們在高級臨牀試驗中有候選產品，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素，這些因素可能會改變或推遲我們的計劃。如果產品候選獲得批准，我們將需要從一家專注於研發的公司過渡到一家有能力支持成功的商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能任何一步都不會成功。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。

第382和383條對應納税所得額進行了限制，在控制權變更後，可以通過結轉的税收屬性(如淨營業虧損或税收抵免)來抵消應納税所得額。一般來説，在控制權變更後，虧損公司不能扣除超過第382條和第383條規定的限額的結轉税屬性。因此，該公司的某些結轉税項屬性在未來期間的應税收入使用方面可能受到年度限制。由於本公司於2014年首次公開招股，本公司觸發了美國國税法第382條及相關規定所界定的“所有權變更”。此外，由於投資者收購併根據第13(G)條報告的股票，本公司認為2018年也發生了“所有權變更”。自2018年以來的後續所有權變動可能會使本公司受到淨營業虧損和信貸結轉的年度限制。這一年度限制可能導致淨營業虧損和使用前的信貸結轉到期。

此外，我們利用淨營業虧損和其他税收屬性抵消未來潛在應税收入和相關所得税的能力取決於我們在淨營業虧損到期日之前產生的未來應税收入，我們不能確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們所有的淨營業虧損。2018年之前產生的聯邦淨營業虧損將繼續受淨營業虧損税收規則的管轄，就像它們在2017年減税和就業法案(Tax Act)通過之前一樣，這意味着如果在此之前沒有使用，這些淨營業虧損通常將在產生20年後到期。根據税法，經2020年3月27日簽署成為法律的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE Act)修訂後，2018年和未來幾年發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後的應税年度，此類聯邦淨營業虧損的扣除額將限制在本年度應税收入的80%以內。

我們的有效税率可能會波動，税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論，從而導致意外的成本、税收或無法實現預期的利益。

由於許多因素，我們的有效税率可能與過去有所不同，包括新頒佈的聯邦所得税法的通過、我們正在或可能要納税的司法管轄區之間我們的盈利能力組合的變化、對我們税務申報的審查和審計結果、我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議、所得税會計的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們的實際税率與前幾個時期或我們目前的預期有很大不同，並可能導致納税義務超過我們財務報表中應計的金額。

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税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，税務當局可以斷言，我們在一個我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，這種聯繫通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税責任。税務機關可能認為我們應繳納實質性所得税債務、利息和罰金，在這種情況下，我們預計我們可能會對這種評估提出異議。就這樣的評估提出異議可能會耗時很長，費用也會很高，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會在適用的情況下提高我們預期的實際税率。

與藥物發現、開發和商業化相關的風險

我們的業務、運營和臨牀開發計劃及時間表目前正受到健康流行病(包括最近的新冠肺炎大流行)對我們或與我們有業務往來的第三方(包括我們的合同製造商、臨牀研究組織或CRO、託運人及其他人)進行的製造、臨牀試驗和其他業務活動的影響的不利影響，未來也可能受到這些影響的不利影響。

我們的業務在未來可能會受到衞生流行病的不利影響，無論我們在哪裏有臨牀試驗地點或其他商業運營。此外，衞生流行病可能會對我們所依賴的第三方製造商、CRO和其他第三方的運營造成重大幹擾。例如，2019年12月，據報道，一種名為SARS-CoV-2的新型冠狀病毒株在中國武漢浮出水面，該病毒株可導致一種被稱為新冠肺炎的疾病。從那時起，新冠肺炎已經蔓延到包括美國在內的全球多個國家。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行，美國政府對美國、歐洲和其他某些國家之間的旅行實施了旅行限制。此外，美國總統宣佈新冠肺炎大流行為全國緊急狀態，並援引了斯塔福德法案和國防生產法案的權力。斯塔福德法案是指導聯邦緊急災難應對的立法，國防生產法案促進生產國家安全和其他目的所需的商品和服務。同樣，加利福尼亞州宣佈進入與新冠肺炎傳播相關的緊急狀態，加州州長和加州其他衞生官員也宣佈了積極的命令、衞生指令和建議，以減少疾病的傳播。2020年3月16日，我們總部所在的聖馬特奧縣衞生局局長髮布了一項“避難所就位”命令，要求關閉所有非必要業務。此外，加利福尼亞州州長髮布了一項行政命令，指示所有非必要的商業機構關閉實體業務，並實施在家工作的時間表，自3月19日起生效, 2020年。我們已經對所有員工實施了在家工作的政策。行政命令和我們在家工作政策的影響可能會繼續對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其程度部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。例如，Cantata試驗於2019年10月全面登記，我們之前曾建議，我們計劃在2020年第三季度末或第四季度報告試驗的一線療效和安全性數據。鑑於與新冠肺炎相關的延遲，營收數據於2021年第一季度初。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

我們依靠全球供應鏈生產用於我們的臨牀前研究和臨牀試驗的產品。隔離、就地避難所和類似的政府命令，或者預期可能會發生此類命令、關閉或其他限制，無論是與新冠肺炎或其他傳染病有關，都可能影響美國和其他國家第三方製造設施的人員，或者材料的可用性或成本，這可能會擾亂我們的供應鏈。

如果我們與供應商或其他供應商的關係因新冠肺炎大流行或其他衞生流行病而終止或縮減，我們可能無法與替代供應商或供應商達成安排，或以商業合理的條款或及時這樣做。更換或增加其他供應商或供應商涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的供應商或供應商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足所需臨牀開發和任何未來商業化時間表的能力產生不利影響。儘管我們謹慎地管理與供應商和供應商的關係，但不能保證我們將來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會損害我們的業務。

此外，我們的臨牀前研究和臨牀試驗已經並可能繼續受到新冠肺炎疫情的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，或者患者對在大流行期間參與臨牀試驗的擔憂，需要訪問臨牀站點的臨牀站點啟動、患者登記和需要訪問臨牀站點的活動，包括數據監測，已經並可能繼續推遲。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能難以遵循臨牀試驗方案的某些方面。同樣，如果我們不能成功招募和留住患者和主要調查人員以及現場工作人員，他們作為醫療保健提供者，可能已經增加了對新冠肺炎的接觸，或者經歷了他們所在機構、城市或州的額外限制，我們的臨牀試驗運營可能會受到不利影響。

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新冠肺炎的蔓延，在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎的傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

新冠肺炎病毒在全球範圍內的大流行繼續快速演變。新冠肺炎大流行或類似的衞生疫情的最終影響高度不確定，隨時可能發生變化。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎的形勢。

我們發現和開發以腫瘤新陳代謝和腫瘤免疫學為目標的候選產品的方法未經證實，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們的科學方法側重於利用我們對細胞代謝途徑和谷氨醯胺酶在這些途徑中的作用的理解，以及精氨酸酶在抗腫瘤免疫反應中的作用，來確定那些有潛力作為癌症適應症治療的分子。我們開發的任何候選產品都可能不能有效地調節新陳代謝或免疫途徑。支持開發基於抑制腫瘤代謝或影響抗腫瘤免疫反應的候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。儘管臨牀前研究表明，抑制谷氨醯胺酶可以抑制某些癌細胞的生長，但到目前為止，還沒有一家公司將這種機制轉化為獲得上市批准的藥物。即使我們能夠在臨牀前研究中開發出候選產品，我們也可能無法成功地證明該候選產品在人體臨牀試驗中的安全性和有效性。我們在細胞代謝途徑方面的專業知識，谷氨醯胺酶在這些途徑中的作用，以及精氨酸酶在抗腫瘤免疫反應中的作用，可能不會導致發現和開發商業上可行的癌症治療產品。

我們的藥物發現和開發努力可能不會產生成功的候選產品。

我們投入了大量的精力和財力來確定我們最先進的候選產品telaglenastat、INCB001158和CB-280，它們分別在第二階段、第一階段和第一階段的臨牀試驗中進行評估。我們已經就INCB001158的開發和商業化簽訂了Incell合作協議。根據協議，我們和Incell合作並共同出資開發血液學和腫瘤學適應症的許可產品，包括INCB001158，Incell承擔70%的全球開發成本，Calithera承擔30%的全球開發成本。從2020年9月30日起，我們已經選擇退出我們的共同開發義務，因此，Incell將支付開發INCB001158或任何其他授權產品的所有費用。我們所有的其他項目都在研究和臨牀前開發中。Telaglenastat和INCB001158將被開發為與其他批准的療法結合使用，因此，我們將依賴於與它們結合使用的藥物的持續市場供應。因此，我們將遵循的監管路徑和上市審批的時間和成本仍然不確定。我們是否有能力創造產品收入，這在很大程度上將取決於telaglenastat和INCB001158的成功開發和最終商業化，這可能在很多年內都不會發生。Telaglenastat、INCB001158和我們可能開發的任何其他候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

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如果我們不能及時實現這些目標中的一個或多個，或者根本不能實現，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將損害我們的業務。

我們在確定或發現臨牀開發的潛在候選產品的努力中可能不會成功。

我們的藥物發現努力可能不會成功地識別出對治療癌症有用的化合物。我們的研究計劃最初可能在確定潛在的候選產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發的候選產品。特別是，我們使用的研究方法可能不能成功地鑑定出具有足夠效力或生物利用度的化合物，以成為潛在的候選產品。此外，在進一步的研究中，我們潛在的候選產品可能會顯示出有害的副作用或其他負面特徵。

確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明是不成功的潛在候選產品上。如果我們不能確定適合臨牀前和臨牀開發的化合物，我們將無法產生產品收入，這將損害我們的財務狀況，並對我們的股票價格造成不利影響。

如果我們候選產品的臨牀試驗不能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，特定臨牀試驗的中期結果不一定能預測該試驗的最終結果。例如，我們在RCC中進行的telaglenastat的康塔塔試驗沒有達到PFS的主要終點，儘管早些時候在1b期試驗中這一適應症取得了令人鼓舞的結果。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到多種解釋和分析的影響。儘管許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得市場批准。

我們可能會在臨牀前測試或臨牀試驗期間或因此而遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：

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如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試或獲得市場批准方面遇到延誤，產品開發成本也會增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何時間，可能會讓我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，並可能削弱我們成功將候選產品商業化的能力，其中任何一項都可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們不能按照美國食品和藥物管理局(FDA)或FDA或美國境外類似監管機構的要求，確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。此外，我們的一些競爭對手可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些候選產品將與我們的候選產品具有相同的適應症，而原本有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會報名參加我們競爭對手候選產品的臨牀試驗。患者登記還受到其他因素的影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

如果在開發過程中發現了我們的候選產品的嚴重不良影響或意外特性，我們可能需要放棄或限制我們的部分或全部候選產品的開發。

我們目前正在分別評估CB-280、INCB001158和telaglenastat的1期、1/2期和2期臨牀試驗。我們所有的其他項目都在研究和臨牀前開發中，它們失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，或者是否會獲得上市批准。我們的候選產品引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能會導致我們、任何當前或未來的合作者、機構審查委員會或監管機構中斷、推遲或暫停我們的一個或多個候選產品的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構延遲或拒絕上市批准。如果使用我們的任何候選產品治療的患者出現不良反應，可能需要我們停止、推遲或中斷該候選產品的臨牀試驗，或者對我們獲得必要批准以推進該候選產品的開發和商業化的能力產生不利影響。如果我們的候選產品與

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如果出現不良副作用或具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄其開發，或將其開發限制在某些用途或亞羣中，在這些用途或亞羣中，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重，或者從風險-收益的角度看更容易被接受。許多最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出希望的藥物後來被發現會產生副作用，阻礙該藥物的進一步發展。

我們正在對telaglenastat和INCB001158進行早期臨牀試驗，我們已經看到了幾種不良事件或不良反應，被認為可能或很可能與這些計劃中的研究藥物有關。例如，在我們對替格列司他與尼伏盧單抗聯合治療的評估中，在聯合治療的劑量遞增期間，有一份報告顯示劑量限制的3級丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高。我們治療的患者數量不足，無法全面評估telaglenastat和INCB001158的安全性，隨着這些試驗的進展，我們可能會經歷頻繁或嚴重的不良事件。我們正在進行和計劃中的telaglenastat試驗以及我們和Incell正在進行和計劃中的INCB001158試驗可能會因為安全問題而失敗，我們可能需要放棄telaglenastat或INCB001158的開發。我們的其他研究計劃可能會因為臨牀前或臨牀安全問題而失敗，導致我們放棄或推遲這些計劃的候選產品的開發。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定預示着未來臨牀試驗的成功。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們可能會在設計和執行臨牀試驗以支持上市審批方面遇到延遲。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的市場批准。即使我們或我們當前和未來的合作者認為我們候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，可能不會批准我們的候選產品上市。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守以及臨牀試驗參與者的退出率。如果我們在候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，我們最先進的候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響，相應地，我們的業務和財務前景也將受到負面影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們的財務和管理資源有限。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排(包括我們與Incell的協議)放棄對該候選產品的寶貴權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。此外，根據我們與Incell的協議，Incell有權將INCB001158用於血液學和腫瘤學的適應症商業化。如果Incell不能成功地將INCB001158商業化，我們可能無法從與Incell的合作中實現全部價值。

即使我們的任何候選產品獲得了營銷批准，我們或其他人稍後也可能會發現該產品沒有之前認為的那麼有效，或者會導致之前未發現的不良副作用，這可能會危及我們或任何未來合作伙伴營銷該產品的能力。

我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗或任何未來合作者的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果在候選產品獲得批准後，我們或其他人發現該產品的有效性低於之前認為的效果，或導致先前未確定的不良副作用，則可能會發生以下任何不良事件：

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即使我們的任何候選產品獲得市場批准，他們也可能無法達到醫療保健專業人員、患者、第三方付款人和醫學界其他人取得商業成功所需的市場接受度。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫療保健專業人員、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度，使我們無法取得商業成功。例如，目前的癌症治療方法，如針對某些疾病和條件的化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生大量的產品收入來實現盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

如果將來我們不能建立足夠的銷售和營銷能力，或者不能有選擇地與第三方簽訂協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售和營銷基礎設施來支持任何未來的商業化努力。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須發展一個強大的銷售和營銷組織和/或將這些職能外包給其他第三方。對於我們用於血液學和腫瘤學適應症的小分子精氨酸酶抑制劑，包括INCB001158，我們將依賴Incell的銷售和營銷基礎設施來有效地將這些產品商業化。在未來，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以銷售我們的一些候選產品，如果它們獲得批准的話，不包括INCB001158。

建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地招致這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

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可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或這些產品收入給我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎無能為力，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。其他人的研究和發現可能會帶來突破，這可能會使我們的產品在產生任何收入之前就過時了。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品都將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售產品，或者正在致力於開發用於治療癌症適應症的產品，我們正在集中精力進行產品開發。其中一些有競爭力的產品和療法基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。

我們正在開發治療各種癌症的候選產品。市場上有多種治療癌症的藥物可供選擇。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。目前批准的一些藥物療法是品牌的，受專利保護，其他的是仿製藥。這些批准的藥物中有許多是成熟的療法，被衞生保健專業人員、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製藥產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。這可能會使我們很難實現我們的商業戰略，即將我們的候選產品與現有的療法結合使用，或者用我們的候選產品取代現有的療法。

在第三方通過靶向細胞新陳代謝治療癌症的臨牀前和臨牀開發中，也有一些候選產品。我們在腫瘤免疫學、腫瘤新陳代謝等領域的主要競爭對手，和/或用於晚期癌症治療的其他候選產品包括Agios製藥公司、Arcus生物科學公司、阿斯利康公司、勃林格-英格爾海姆公司、拜耳製藥公司、百時美施貴寶公司、Celgene公司、Corvus製藥公司、德拉森製藥公司、衞材公司、禮來公司、葛蘭素史克公司、Incell公司

我們在囊性纖維化領域的主要競爭對手包括AbbVie公司、Beyond Air公司、Corbus製藥控股公司、諾華公司、Novoteris公司、Proteostats治療公司、Translate Bio公司和Vertex製藥公司。

我們的競爭對手可能會開發比我們正在開發的產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品，或者會使我們的候選產品過時或沒有競爭力。此外，我們的競爭對手可能會發現比我們的方法更有效地測量代謝途徑的生物標記物，這可能使他們在開發潛在產品方面具有競爭優勢。我們的競爭對手也可能比我們更早獲得FDA或其他監管機構對其產品的上市批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他處於早期階段的公司也可能被證明

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成為重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的協作安排。這些第三方可能會在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊，以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。在美國，新的和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些國外市場，處方藥價格仍然受到政府的持續控制，即使在最初的上市批准之後也是如此。因此，我們可能會獲得某種藥物在特定國家的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲其商業投放，可能會持續很長一段時間，並對我們在該國銷售該藥物所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們將一個或多個候選產品商業化並從中獲得收入的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府健康計劃、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個重要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和支付金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能沒有覆蓋範圍，如果覆蓋範圍可用，則報銷級別可能不夠高。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們獲得市場批准的任何候選產品商業化。

新批准的產品在獲得報銷方面可能會有重大延誤，覆蓋範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。承保範圍和報銷費率可能會根據藥物的使用和使用的醫療情況而有所不同，可能基於已經為較低成本的產品或程序設定的報銷水平，或者可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助的項目和私人付款人那裏獲得我們開發的任何批准的產品的承保範圍和有利可圖的付款率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集將批准的產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，鑑於處方藥和生物製品成本的上漲，政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。我們預計未來將採取更多的醫療改革舉措，特別是在新總統政府的背景下。我們會繼續監察和評估這些立法行動的潛在影響，以及它們對我們的業務和運作的影響。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有的產品責任風險，如果我們在商業上銷售我們可能在批准後開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

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雖然我們將產品責任保險的承保金額維持在每個索賠金額高達1,000萬美元，但這可能不足以覆蓋我們可能招致的所有責任。我們預計，隨着我們繼續進行臨牀試驗，如果我們成功地將任何產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人賠償保險，以支付我們在工作場所因員工受傷(包括使用危險材料)而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為因儲存或處置生物、化學、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，並製造我們的候選產品，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如我們的合作者、合同研究機構、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的臨牀試驗，並進行我們的研究和臨牀前試驗的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們的候選產品成功商業化的努力。此外，這些第三方可能還與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果我們需要達成替代安排，就會延誤我們的產品開發活動。

我們對這些第三方進行研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行，我們的合同研究機構進行的所有臨牀試驗活動都遵守適用的法律和法規，並以合乎道德和合規的方式進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫中，該數據庫可在www.clinicaltrials.gov上獲得。失穩

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如果我們或代表我們工作的任何第三方這樣做，可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們沒有任何生產設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們獲得市場批准的任何候選產品提供商業供應，我們將繼續依賴第三方製造商生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們獲得市場批准的任何這些候選產品提供商業供應。到目前為止，我們已經或計劃從第三方製造商那裏獲得用於我們當前和計劃中的臨牀試驗的telaglenastat、INCB001158和CB-280的材料。我們已經委託第三方製造商獲取telaglenastat、INCB001158和CB-280的活性成分，用於臨牀前試驗和臨牀試驗。我們沒有與任何第三方製造商簽訂長期供應協議，我們是在採購訂單的基礎上購買所需的藥品供應。

我們可能無法與第三方製造商建立協議，或無法以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

第三方製造商可能無法遵守當前的美國良好製造規範要求(CGMP)或美國以外的類似法律和法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、吊銷許可證、扣押或召回候選產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭這些製造設施。在cGMP下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何業績失誤都可能延誤臨牀開發或市場批准。我們目前並沒有就大量藥物的過剩供應作出安排。如果我們現有的合同製造商中有任何一家不能按協議履行，我們可能被要求更換該製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得市場批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

我們目前還依賴，並預計將繼續依賴第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。這些第三方的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們藥品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的收入。雖然我們相信有幾個潛在的替代第三方可以為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應，但在確定和鑑定任何此類替代藥物時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們用於血液學和腫瘤學適應症的精氨酸酶抑制劑計劃，包括INCB001158，在一定程度上依賴於Incell的成功開發和及時商業化。如果Incell沒有為INCB001158的發展投入足夠的資源，或者努力不成功，或者選擇終止與我們的協議，我們的業務、經營業績和財務狀況都將受到損害。

2017年1月，我們與Incell公司簽訂了Incell合作協議。根據Incell合作協議，我們授予Incell獨家的全球許可，用於血液學和腫瘤學適應症的小分子精氨酸酶抑制劑的開發和商業化，包括INCB001158。我們保留了某些精氨酸酶抑制劑的權利，這些藥物不是血液學和腫瘤學以外的特殊孤兒適應症合作的一部分，包括囊性纖維化。根據Incell合作協議，我們和Incell合作並共同出資開發血液學和腫瘤學適應症的許可產品，包括INCB001158，Incell承擔70%的全球開發成本，Calithera承擔30%的全球開發成本。

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Incell協作可能不會在臨牀或商業上取得成功，原因包括以下幾個重要因素：

2020年4月，我們向舊金山縣加利福尼亞州高等法院起訴Incell，聲稱因Incell未能支付我們認為根據Incell合作協議應支付的兩筆里程碑式付款而違反合同。從2020年9月30日起，我們已經選擇退出我們的共同開發義務，因此，Incell將支付開發INCB001158或任何其他授權產品的所有費用。如果我們因Incell的違約而終止我們與Incell的協議，或者Incell無故終止協議，我們對INCB001158的權利可能會延遲歸還，INCB001158的開發和商業化將被推遲、縮減或終止，因為我們可能沒有足夠的財政資源或能力單獨繼續開發和商業化。

Incell公司可能與第三方進行一項或多項交易，包括合併、合併、重組、出售大量資產、出售大量股票或其他控制權變更，這可能轉移其管理層的注意力，並對Incell公司留住和激勵對繼續發展小分子精氨酸酶抑制劑計劃至關重要的關鍵人員的能力產生不利影響。此外，任何此類交易的第三方可能會重新確定Incell的開發計劃的優先順序，這可能會推遲我們的計劃的開發或導致Incell終止協議。

我們過去有過，將來可能會尋求有選擇地建立合作關係，如果我們不能以商業上合理的條件建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來資助開支。除了我們與Incell的合作外，對於我們的一些候選產品，我們可能決定與更多的製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

根據現有的許可協議，我們也可能受到限制，不能從事研發活動或與潛在的合作者就某些條款簽訂未來協議。例如，根據我們與共生科學公司的許可協議，我們已同意不在該協議範圍之外開發用於人類醫療保健的任何其他精氨酸酶抑制劑。此外，根據我們與Incell達成的協議，我們不允許開發任何保留的精氨酸酶抑制劑(小分子精氨酸酶抑制劑，INCB001158除外，由我們保留用於非血液學/腫瘤學適應症的研究和開發)，但血液學和腫瘤學以外的特定孤兒適應症除外。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選受試產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的價值以及一般的行業和市場條件的情況下對技術所有權提出挑戰的話就可能存在這種不確定性。合作者還可以考慮替代產品候選，以獲得可能可供協作的類似指示，以及這樣的協作是否會比我們與產品候選進行的協作更具吸引力。

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協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

如果我們決定與任何其他第三方就我們的任何開發計劃或候選產品進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法協商合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的開發計劃或候選產品，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

只要我們參與任何其他合作，我們可能會依賴這樣的合作來開發和商業化我們的候選產品。如果這些合作不成功，我們可能無法利用我們候選產品的市場潛力。

我們可能會有選擇地為我們的候選產品的開發和商業化尋找更多的第三方合作伙伴。我們目前和未來任何合作安排的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。根據這些安排和任何可能的未來安排，我們將有限地控制我們的合作者用於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

涉及我們候選產品的協作，包括我們與Incell的協作，給我們帶來了許多風險，包括：

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我們已經獲得了精氨酸酶抑制劑組合的許可，這是我們為精氨酸酶計劃開發候選產品的努力的一部分，我們在很大程度上依賴於該計劃的許可內許可。如果此許可證終止，我們的業務可能會受到損害。

我們的內部計算機系統，或我們的臨牀研究組織或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的臨牀研究組織和其他第三方的計算機系統仍容易受到計算機病毒和未經授權訪問、惡意軟件、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信、電子郵件附件、組織內部人員或有權訪問組織內部系統的人員的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。雖然據我們所知，到目前為止我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們未來候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

與我們的知識產權有關的風險

美國法院最近的法律和裁決使我們很難預測專利將如何在我們的行業中頒發或執行。

美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。最近專利法和美國專利商標局(USPTO)的規則發生了許多變化，這可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。例如，2011年簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)包括了從“先發明”制度到“先申請”制度的過渡，並改變了對已頒發專利的挑戰方式。某些變化，如建立各方間審查程序於2012年9月16日生效。與《美國發明法》相關的專利法的實質性變化可能會影響我們獲得專利的能力，如果獲得，我們在訴訟或授權後訴訟中強制執行或辯護這些專利的能力，所有這些都可能損害我們的業務。

此外，從事生物製品和藥品開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。最近，最高法院裁決了兩起涉及診斷方法主張和“基因專利”的案件。2012年3月20日，最高法院在梅奧合作服務公司訴普羅米修斯實驗室公司。，或普羅米修斯，一個涉及專利權利要求的案件，旨在測量患者的代謝產物，以優化患者的藥物劑量。根據最高法院的説法，增加眾所周知的、例行的或常規的活動，如“管理”或“確定”步驟，不足以將本來不符合專利條件的自然現象轉變為符合專利條件的標的物。2012年7月3日，美國專利商標局發佈了指導意見，指出針對自然規律、自然現象或抽象概念的過程權利要求，如果不包括將自然原則整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原則得到實際應用，並且權利要求的金額遠遠超過自然原則本身，則應駁回針對非法定主題的過程權利要求。2013年6月13日，最高法院發佈了關於分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，或數不勝數，涉及Myriad Genetics，Inc.持有的涉及乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的專利主張的案件。數不勝數認為自然產生的DNA的分離片段，如組成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合專利條件的主題，但互補DNA可能是符合專利條件的，它是一種可以從基因的RNA轉錄本中產生的人工結構。

我們不能向您保證，我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測最高法院的裁決對普羅米修斯和數不勝數可能會對生命科學公司在未來獲得或執行與其產品和技術相關的專利的能力產生影響。

此外，儘管最高法院已經在數不勝數自然產生的DNA的分離片段不是符合專利條件的標的物，某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，

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我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場來保護自己不受這些索賠的侵害，或者付費獲得這些索賠的許可。在上述任何情況或其他涉及第三方知識產權的情況下，如果我們未能成功地就專利侵權索賠進行抗辯，我們可能會被迫支付損害賠償金或受到禁令的約束，從而阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務。

如果我們被指控侵犯了第三方的知識產權，我們的業務可能會受到損害。

我們的研究、開發和商業化活動可能被指控侵犯了其他方擁有的專利、商標或其他知識產權。我們的某些競爭對手和行業中的其他公司擁有大量的專利組合，可能會試圖利用專利訴訟作為獲得競爭優勢的一種手段。我們可能成為此類訴訟的目標。即使我們的專利申請懸而未決，它們也可能與我們的競爭對手的活動有關，因此可能不會阻止針對我們的訴訟。隨着我們作為一家上市公司變得更加引人注目，併為我們的候選產品進入新的市場和應用，捲入此類訴訟的風險也可能會增加。也可能有與我們的技術或候選產品相關的專利和專利申請，而我們並不知道這些專利和專利申請。例如，某些相關專利申請可能已經提交，但尚未公佈。如果此類專利存在，或者如果某項專利在任何此類專利申請上頒發，則該專利可能會被主張不利於我們。第三方可能會對我們提出索賠，這會導致我們產生鉅額費用，如果對我們的索賠成功，可能會導致我們支付大量損害賠償，包括三倍的損害賠償金和故意侵權的律師費。為這樣的訴訟辯護也可能轉移我們管理人員和技術人員的注意力。此外，如果對我們提起知識產權侵權訴訟，我們可能會被迫停止或推遲訴訟標的產品的研究、開發或銷售。

由於侵權索賠，或為了避免潛在索賠，我們可能會選擇或被迫向第三方尋求知識產權許可。這些許可證可能不會以可接受的條款提供，或者根本不會提供。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，而且授予我們的權利可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可以獲得相同知識產權的許可。最終，如果由於實際或威脅的侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得相關知識產權的許可，我們可能會被阻止將候選產品和/或技術商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。此外，如果我們試圖修改候選產品和/或技術，或開發替代方法或產品以應對侵權索賠或避免潛在索賠，我們可能會招致鉅額成本、產品推出延遲或銷售中斷。

我們可能會捲入其他訴訟，以保護或強制執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴和耗時的，不利的結果可能會損害我們的業務。

除了可能與針對我們的侵權索賠有關的訴訟外，我們還可能成為其他專利訴訟和其他訴訟的一方，包括各方間審查程序、授權後審查程序、美國專利商標局宣佈的派生程序以及外國的類似程序，涉及我們當前或未來的技術或產品候選或產品的知識產權。任何專利訴訟或其他程序給我們帶來的成本，即使解決對我們有利的問題，也可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們的財力要大得多。專利訴訟和其他訴訟也可能佔用大量的管理時間。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。

競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的知識產權，包括可能向我們頒發或由我們許可的專利。因此，我們可能會被要求提出索賠，以努力阻止第三方侵權或未經授權的使用。任何此類索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，包括指控我們侵犯他們的專利或其他知識產權的索賠。這可能是昂貴的，特別是對於像我們這樣規模的公司來説，而且很耗時，即使我們成功了，我們可能獲得的任何金錢賠償或其他補救措施也可能沒有商業價值。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們主張的知識產權無效或不可強制執行，或者可以以我們的知識產權不涵蓋其技術為由拒絕阻止另一方使用爭議技術。任何訴訟或辯護程序中的不利裁決都可能使我們的知識產權面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。

如果我們的專利或其他知識產權的廣度或強度受到損害或威脅，可能會允許第三方將我們的技術或產品商業化，或者導致我們無法在不侵犯第三方知識產權的情況下將我們的技術和產品商業化。此外，可能會勸阻第三方與我們合作。

美國專利商標局或其外國同行提起的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利申請有關的發明優先權所必需的，我們也可能參與其他程序，如重新-

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審查程序，在美國專利商標局或其外國同行面前進行。由於製藥領域的激烈競爭，這類訴訟的數量可能會增加。這可能會推遲對我們未決專利申請的起訴，或者影響我們未來可能獲得的任何專利的有效性和可執行性。此外，任何此類訴訟、提交或程序可能會對我們不利，即使成功，也可能導致鉅額成本和我們管理層的分心。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，與我們經營的領域相關的知識產權法律仍在發展中，因此，專利和其他知識產權在我們行業中的地位可能會發生變化，而且往往是不確定的。我們可能不會在任何此類訴訟或其他保護我們技術的努力中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業價值。在這類訴訟過程中，可能會公佈聆訊結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，我們普通股的市場價格可能會受到嚴重損害。

我們可能無法在世界各地保護或充分利用我們的知識產權，這可能會損害我們的競爭地位。

對我們在世界各地的所有技術、候選產品和產品申請、起訴、辯護和執行專利的費用將高得令人望而卻步。因此，我們試圖通過在美國和選定的外國司法管轄區提交專利申請來保護我們的專利地位，但不能保證我們將獲得必要的專利保護，以保護我們在所有主要市場的競爭地位。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們當前和未來的產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們進行這樣的競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的保護，這可能會使我們很難普遍阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們專有權利的競爭產品。某些國家的法律制度使藥品和服務很難或不可能獲得專利保護。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們對業務其他方面的努力和注意力。

即使我們確實在外國司法管轄區獲得了專利，其中某些國家的法律制度可能會要求我們通過當地投資者部分擁有的實體開展業務，或者以我們目前運營的司法管轄區不要求的方式向當地合作伙伴授予許可權。如上所述的要求可能會限制我們充分利用我們的候選產品和專利並在未來將其貨幣化的能力，並給我們在這些司法管轄區的執法工作帶來潛在的額外困難。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位可能會受到損害。

除了為我們的一些技術和候選產品申請專利外，我們還依靠商業祕密，包括非專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明轉讓協議，規定他們有義務將他們在為我們工作過程中開發的任何發明轉讓給我們。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密的每一方簽署了這些協議，或者我們已經簽署的協議將提供足夠的保護。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。因此，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。監管未經授權的披露是很困難的，我們也不知道我們為防止這類披露而採取的程序是否足夠，或是否足夠。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外, 美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們作為商業祕密保護的任何技術或信息是由競爭對手合法獲得或獨立開發的，我們將無權阻止他們利用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密泄露給競爭對手，或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到損害。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、宣佈為通用商標或被認定為侵犯了其他商標。作為加強我們商標權和防止侵權的一種手段，我們可能會被要求向第三方提出商標索賠或提起商標異議訴訟。這可能既昂貴又耗時，尤其是對於

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像我們這樣規模的公司。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的商標無效或不可強制執行，也可以拒絕阻止另一方使用爭議商標。我們可能無法保護我們對這些和其他商標和商品名稱的權利，我們需要這些和其他商標和商品名稱來在我們感興趣的市場上建立潛在合作伙伴或客户的知名度。我們目前在美國沒有任何註冊商標。我們可能在美國和其他外國司法管轄區提出的任何商標申請都可能不被允許或隨後可能會遭到反對。此外，生物製藥領域的其他公司可能正在使用與我們類似的商標，並可能在未來指控我們使用該商標侵犯或以其他方式侵犯他們的商標。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號來建立品牌認知度，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到損害。

第三方可能主張我們開發的發明的所有權或商業權。

未來，第三方可能會對我們知識產權的發明權或所有權提出質疑。我們與合作者簽訂了書面協議，規定了我們合作產生的知識產權的所有權。在某些情況下，可能沒有足夠的書面規定來明確解決合作可能產生的知識產權問題。如果我們不能成功地就合作產生的發明進行足夠的所有權和商業權利談判，或者如果在合作過程中開發的知識產權出現其他糾紛，我們利用這些發明的市場潛力的能力可能會受到限制。

此外，我們可能面臨第三方的索賠，即我們與員工、承包商或顧問之間的協議無效，或與先前或相互競爭的轉讓合同義務相沖突，這些協議要求他們將知識產權轉讓給我們，這可能會導致與我們已經開發的知識產權有關的所有權糾紛，或者將發展並幹擾我們獲取此類發明的商業價值的能力。訴訟可能是解決所有權糾紛所必需的，如果我們不成功，我們可能會被禁止使用某些知識產權，或者可能會失去我們在該知識產權上的專有權。任何一種結果都可能對我們的業務產生不利影響。

與監管部門批准我們的候選產品相關的風險以及其他法律合規性問題

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻礙我們獲得部分或全部候選產品商業化的批准。如果我們或我們的合作者無法獲得所需的監管批准，或者延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將候選產品商業化，或者延遲將其商業化，我們的創收能力將受到影響。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。如果未獲得候選產品的營銷批准，我們將無法將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方合同研究機構在這一過程中提供幫助。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管部門的批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和其他地方獲得營銷批准的過程都很昂貴，可能需要很多年，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。我們不能向您保證，我們將在任何司法管轄區獲得任何營銷批准。開發期間市場審批政策的改變、附加法規或法規的改變或對每個提交的產品申請的監管審查的改變都可能導致延遲批准或拒絕申請。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前或其他研究和臨牀試驗。此外，對從臨牀前試驗和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。此外，我們最終獲得的任何營銷批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

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我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、cGMP要求、質量保證和相應的記錄和文件維護，以及關於向衞生保健專業人員分發樣本和保存記錄的要求。即使候選產品獲得上市批准，批准也可能受到該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性。FDA嚴格監管藥品的審批後、營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不按照他們批准的適應症銷售我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動的影響。另一方面，醫生可能會開出標籤外使用的產品處方。雖然FDA和其他監管機構不規範醫生對藥物治療的選擇，但這是在醫生的獨立醫療判斷中做出的, 他們確實限制來自公司或其銷售人員的促銷信息，涉及未發放營銷許可的產品的標籤外使用。公司可能只會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造流程存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

我們與醫療保健提供者、客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、客户和第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品時扮演着主要角色。我們目前和未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、交還、監禁、誠信監督和報告義務，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫療保健專業人員或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規發生了許多變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

此外，2010年頒佈的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，即2010年頒佈的《醫療保健和教育和解法案》(PPACA)，對政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式進行了一些實質性的改變。廢除或廢除和取代PPACA的努力繼續取得重大進展，圍繞這一問題繼續開展立法活動。由於這些努力，PPACA的未來存在很大的不確定性。

PPACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2020年聯邦一攬子支出計劃永久取消，從2020年1月1日起生效；PPACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響PPACA某些税收實施的法案已經簽署成為法律。税法“包括一項條款，從2019年1月1日起廢除PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為”個人強制“。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，

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PPACA整體上是違憲的，因為“個人強制令”作為税法的一部分被國會廢除了。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定PPACA的其餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案，儘管還不清楚何時會做出決定。此外，儘管美國最高法院尚未就PPACA的合憲性做出裁決，但在2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日至2021年5月15日的特別投保期，目的是通過PPACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或PPACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響PPACA。我們繼續評估PPACA的潛在影響，以及它可能被廢除或取代對我們業務的影響.

政策變化，包括可能修改或廢除全部或部分PPACA或實施新的醫療保健立法，可能會導致醫療保健系統發生重大變化，這可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的藥品商業化。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致我們候選產品的需求減少或定價降低，或者帶來額外的定價壓力。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，政府已經加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2021年3月22日，等待拜登政府的審查。2020年11月20日, CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。目前尚不清楚拜登政府是否會努力逆轉這些措施，還是會採取類似的政策舉措。此外，在州一級已經並將繼續有類似的舉措來降低藥品成本。

此外，自PPACA制定以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法案簽署成為法律，其中包括將支付給醫療保險提供者的每一財年減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法案的後續立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動，否則在2020年5月1日至2021年3月31日期間，由於新冠肺炎疫情而暫停支付。針對新冠肺炎疫情，政府可能會採取額外行動。我們預計未來可能會採取醫療改革措施，特別是考慮到新的總統政府，這可能會對我們的行業總體以及我們保持或增加我們成功商業化的任何候選產品的銷售能力產生實質性的不利影響。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的法律變更，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市審批(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試以及其他要求的影響。

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與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住我們的高級管理團隊，以及吸引、留住和激勵合格的人才。

我們高度依賴我們的高級管理團隊以及研發團隊的其他主要成員。我們所有的高管都是“隨意”聘用的，這意味着我們或他們可以隨時終止僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

招聘和留住合格的科研、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物科技公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。

我們可能需要擴大我們的業務，在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

未來，我們可能需要擴大我們的業務範圍，特別是在藥品開發、監管事務和銷售和營銷領域。為了管理我們未來的增長，我們可能需要實施和改善我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多的合格人員。此外，擴大我們的業務可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。例如，我們的設施費用可能會增加，也可能會減少，這取決於我們可能不時簽訂的任何設施租賃或轉租的時間和條款。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們可能會進行收購，這些收購可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權被稀釋，或者減少我們的財務資源。

將來，我們可能會進行交易，以獲得其他業務、產品或技術。因為到目前為止我們還沒有進行任何收購，我們成功進行收購的能力還沒有得到證實。如果我們確實找到了合適的人選，我們可能無法以有利的條件進行這樣的收購，甚至根本不能。我們進行的任何收購都可能無法加強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能決定承擔與收購相關的債務，或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的持股比例。我們可能會因被收購企業未發現的負債而蒙受損失，而這些負債不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功整合到我們現有的業務中。收購還可能轉移管理層對日常職責的注意力，增加我們的支出，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

我們業務的國際擴張使我們面臨與在全球不同司法管轄區開展業務相關的商業、監管、政治、運營、金融和經濟風險。

我們的業務戰略包括國際擴張，包括與全球服務提供商、分銷商和製造商建立和維護關係。在國際上做生意涉及許多風險，包括：

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英國退出歐盟，也就是俗稱的脱歐，可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，也就是通常所説的英國脱歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國將接受過渡期至2020年12月31日，在此期間歐盟規則將繼續適用。在過渡期結束後，聯合王國和歐洲聯盟之間關於聯合王國和歐洲聯盟之間的海關和貿易關係的談判預計將繼續進行。

過渡期後，哪些歐盟法律法規(包括金融法律法規、税收和自由貿易協定、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、衞生和安全法律法規、移民法和就業法)將繼續在英國實施，這一點缺乏明確性，可能會對英國的外國直接投資產生負面影響，增加成本，抑制經濟活動，限制獲得資本的機會。過渡期後英國與歐洲聯盟的法律、政治和經濟關係的不確定性可能成為國際市場不穩定的根源，造成重大的貨幣波動，和/或以其他方式對貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場穩定產生重大不利影響，並可能顯著降低全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管過程的一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。

如果英國和歐盟無法就可接受的退出條款進行談判，或者如果其他歐盟成員國尋求退出，英國與其他歐盟成員國之間或歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)之間的無障礙准入總體上可能會減少或取消。英國退歐的長期影響將取決於英國和歐盟之間的任何協議(或沒有協議)，特別是英國在過渡期後保留歐盟市場準入的任何安排。

這樣的退出歐盟是史無前例的，目前尚不清楚英國進入歐盟內商品、資本、服務和勞動力的歐洲單一市場，或者説單一市場，以及更廣泛的商業、法律和監管環境會對我們產生什麼影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股價過去一直在波動，未來可能也會波動。一般的股票市場，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者對我們普通股的投資可能會遭受損失。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，在過去，股東曾在這些公司股票的市場價格出現波動後對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們招致鉅額費用，並分散管理層的注意力和資源。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東身上，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

我們的高級管理人員、董事和目前持有5%或更多普通股的當前實益所有人實益擁有我們已發行普通股的相當大比例。這些人一起行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事以及任何合併或其他重大公司交易。這部分股東的利益可能與其他股東的利益不一致。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們的業務、我們的市場和我們的競爭對手的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者改變了他們對我們股票的看法，我們的股價很可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們已經並將因遵守影響美國上市公司的法律法規而對管理層產生成本和要求，這可能會損害我們的經營業績。

作為一家在美國上市的上市公司，我們已經並將繼續招致大量額外的法律、會計和

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其他費用。此外，與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化，包括美國證券交易委員會(SEC)和納斯達克全球精選市場(Nasdaq Global Select Market)實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、法規和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管部門可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

此外，不遵守這些法律、法規和標準也可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得相同或類似的承保而招致更高的成本。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高級管理層成員。

我們預計不會為我們的普通股支付任何現金紅利，因此任何回報都將限於我們普通股價值的變化。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的收益(如果有的話)，為我們業務的發展和增長提供資金。此外，任何現有或未來信貸安排的條款可能會限制我們支付股息的能力。因此，對股東的任何回報將僅限於我們股票價格的增長(如果有的話)。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們的財務報告的準確性和及時性以及我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

有效的內部控制對於我們提供可靠的財務報告和防止欺詐、非法或未經授權的交易是必要的。如果我們不能提供有效的控制和可靠的財務報告，我們的業務和經營業績可能會受到損害。我們過去發現，將來也可能會發現，我們的內部控制需要改進的地方。根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節，我們必須提交一份管理層關於我們財務報告內部控制有效性的報告。將來，我們的獨立註冊會計師事務所可能也需要證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

如果將來發生重大缺陷或控制缺陷，我們如果我們不能及時遵守第404條的要求，我們不能斷言我們的財務報告內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法對我們的財務報告內部控制的有效性發表意見，我們就不能斷言我們的財務報告內部控制是有效的，或者我們的獨立註冊會計師事務所無法對我們的財務報告內部控制的有效性發表意見。我們可能無法及時準確地報告我們的財務業績，這可能會導致我們報告的財務業績出現重大錯報，導致投資者信心喪失，並導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖更換我們的管理層或阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

我們的公司註冊證書和章程中有一些條款可能會使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使我們的股東認為控制權的變更是有利的。

我們的憲章文件還包含其他可能具有反收購效力的條款，例如：

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票15%或更多的人在收購我們已發行有表決權股票超過15%的交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。我們的公司註冊證書或我們的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院，我們修訂和重述的法律指定美利堅合眾國聯邦地區法院為我們和我們的股東之間幾乎所有爭議的獨家法庭，這將限制我們的股東選擇司法法庭處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的獨家法院；任何聲稱違反受託責任的訴訟；任何根據特拉華州公司法、我們的修訂和重述公司證書或我們的章程對我們提出索賠的訴訟；或者任何根據內部事務原則對我們提出索賠的訴訟。.

這些條款將不適用於為執行交易法或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的義務或責任的訴訟。此外，證券法第22條賦予聯邦法院和州法院對所有此類證券法訴訟的同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。我們的股東不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規章制度。為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅，以及其他考慮因素，我們修訂和重述的章程規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出訴訟因由的任何投訴的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在排他性法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決此類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些獨家選擇的法院條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。如果法院發現這樣的排他性論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決爭端而產生進一步的重大額外費用，所有這些都可能損害我們的業務。

沒有。

我們的總部位於加利福尼亞州舊金山南部，郵編94080,200Suite343 Oyster Point Blvd.，租約將於2024年1月到期，並可選擇延長兩年至2026年1月。2021年3月，我們對租約進行了修訂，將租賃面積減少到約34000平方英尺。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需要。

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我們不時會涉及與正常業務過程中的索償有關的法律程序。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟懸而未決，這些索賠或訴訟的最終處置可能會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

不適用。

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第二部分

市場信息

2014年10月2日，我們的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易，交易代碼為“CALA”。

紀錄持有人

截至2021年3月10日，我們普通股的記錄持有者約有21人。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關股息政策的任何決定將由我們的董事會酌情決定。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

不是必需的。

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你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本報告第二部分第28項中包含的相關附註。

本討論和分析一般涵蓋我們截至2020年12月31日的年度的財務狀況和運營結果，包括與截至2019年12月31日的年度的同比比較。我們截至2019年12月31日的Form 10-K年度報告於2020年3月11日提交給SEC，並可在SEC的網站上免費獲取，網址為：Www.sec.gov在我們的投資者關係網站www.Calithera.com上，包括對截至2018年12月31日的一年的財務狀況和運營結果的討論和分析，以及第二部分的第7項，即“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”。

本年度報告(Form 10-K)包含符合“1933年證券交易法”(修訂後)第27A節或“證券法”和“1934年證券交易法”(修訂後)第21E節或“交易法”含義的前瞻性陳述。前瞻性陳述通過諸如“相信”、“將會”、“可能”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“應該”、“計劃”、“預期”、“預測”、“可能”、“可能”或這些術語的否定或類似表述來識別。你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了未來的預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或者陳述了其他“前瞻性”信息。這些陳述涉及我們未來的計劃、目標、預期、意圖和財務表現，以及這些陳述背後的假設。這些前瞻性陳述會受到某些風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能導致實際結果與前瞻性陳述中預期的大不相同。可能導致這種差異的因素包括但不限於本報告第一部分第1a項--“風險因素”中討論的因素，以及本報告的其他部分。前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅説明截止日期，我們不承擔根據未來發展更新或修改這些聲明的義務。我們提醒投資者，我們的業務和財務業績受到重大風險和不確定因素的影響。此外, “我們相信”的聲明和類似聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本年度報告10-K表格之日我們掌握的信息。雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於通過發現和開發針對細胞新陳代謝的新型小分子藥物來對抗癌症和其他危及生命的疾病。腫瘤新陳代謝和免疫腫瘤學已經成為癌症藥物發現的新領域，最近在這兩個領域的治療藥物的臨牀成功為癌症患者創造了新的潛在治療方法。通過我們獨特的方法，我們已經建立了一條廣泛的小分子候選藥物管道，以腫瘤細胞和免疫細胞中控制代謝關鍵途徑的酶為靶點。我們有多種內部發現的臨牀階段化合物，它們都是酶抑制劑。雖然我們主要專注於腫瘤學，但我們正在機會性地開發腫瘤學以外的治療方法，我們可以利用我們在免疫細胞新陳代謝方面的現有專業知識來治療需求未得到滿足的疾病。

通過改變基本代謝途徑的基因突變，癌細胞可以獲得以不受控制的方式生長的能力，但它們也獲得了營養依賴，這可以使它們與正常細胞區分開來。通過抑制癌細胞中的特定代謝途徑來針對這些營養依賴性是阻止腫瘤不受控制的生長的一種新的治療方法。我們的主要候選產品telaglenastat或CB-839利用了許多癌症對營養谷氨醯胺生長和存活的嚴重依賴。我們相信，telaglenastat有可能成為一種具有新作用機制的重要新治療藥物，用於治療多種癌症，並是第一個進入臨牀試驗的選擇性變構谷氨醯胺酶抑制劑。我們保留telaglenastat的所有商業權，並已獲得一項美國專利，其中包括telaglenastat在美國至2037年和2032年在美國以外的事項覆蓋範圍。

我們目前正在開發telaglenastat與標準療法相結合，用於一組精選的實體腫瘤。我們對telaglenastat的領先開發途徑是用於治療Keap1或NRF2突變的非小細胞肺癌(NSCLC)。根據第三方市場研究，美國NSCLC的發病率為192,208，其中20%的患者攜帶Keap1或NRF2激活突變。最近公佈的臨牀數據評估了Keap1/NRF2突變的NSCLC患者的一線標準化療免疫治療，結果顯示與沒有這些突變的患者相比，臨牀結果更差。因此，帶有Keap1或NRF2突變的NSCLC患者是一個有大量未滿足臨牀需求的人羣。臨牀前研究表明，肺癌中Keap1/NRF2通路的激活使其生長和存活依賴於谷氨醯胺酶活性，而teleglenastat治療選擇性地阻斷了它們的生長。2020年9月，我們治療了KEAPSAKE研究中的第一名患者，這是一項谷氨醯胺酶抑制劑telaglenastat與標準治療相結合的隨機第二期臨牀試驗。KEAPSAKE研究將評估telaglenastat加標準護理的安全性和抗腫瘤活性

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化學免疫療法作為IV期非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療，這些患者的腫瘤經下一代測序確定其腫瘤具有Keap1或NRF2突變。Telaglenastat雙盲試驗將招募大約120名帶有Keap1或NRF2突變的IV期非鱗狀非小細胞肺癌患者。患者將隨機接受telaglenastat或安慰劑，與培溴利珠單抗、卡鉑和培美曲塞聯合使用。這項研究將評估安全性和調查者評估的無進展存活率。，或PFS,泰格列司他加這一標準護理的化療免疫療法。我們預計將於年共享KEAPSAKE試驗的臨時數據這個2021年下半年。

我們之前正在開發telaglenastat用於治療腎細胞癌(RCC)。2021年1月，我們宣佈了CANTATA試驗的結果，這是一項444名患者的全球性隨機雙盲試驗，旨在評估telaglenastat與Cabozantinib聯合使用與安慰劑與Cabozantinib聯合治療晚期透明細胞腎癌患者的安全性和有效性，這些患者已經接受了一到兩種先前的系統療法。該試驗沒有達到無進展生存(PFS)的主要終點。根據這一結果，我們評估了我們的運營和員工需求，以延長我們的現金跑道，並確保長期可持續性。為了節約現金資源，我們裁減了大約35%的員工。我們目前沒有計劃在RCC進一步開發telaglenastat。

作為輝瑞臨牀合作的一部分，我們於2019年7月啟動了CDK 4/6抑制劑Ibrance®與telaglenastat的聯合試驗。聯合使用telaglenastat和Ibrance的1/2期試驗(NCT03965845)正在KRAS突變的結直腸癌和KRAS突變的非小細胞肺癌患者中進行。在試驗劑量遞增階段接受治療的PDAC患者中，觀察到該組合令人鼓舞的有效性和安全性。2020年11月，我們宣佈擴大研究範圍，納入另外一組胰腺導管腺癌患者，這些患者的腫瘤同時存在KRAS和CDKN2A突變。大約50%的PDAC患者同時存在KRAS和CDKN2A突變。

我們的候選產品CB-280是一種口服精氨酸酶抑制劑，精氨酸酶是一種耗盡氨基酸精氨酸的酶。它正在被開發用於治療囊性纖維化(CF)。精氨酸酶耗盡精氨酸，精氨酸是產生一氧化氮或一氧化氮的關鍵。NO在肺內具有重要的抗微生物作用，並介導支氣管擴張。CB-280是一種新型口服精氨酸酶抑制劑，由Calithera獨家擁有。我們完成了一期單次遞增劑量試驗，以評估口服CB-280在健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學特徵。2020年7月，我們在囊性纖維化和慢性呼吸道感染的成人患者中啟動了1b期臨牀試驗。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量遞增試驗將評估CB-280的多個遞增劑量，每天口服兩次，持續14天，並與多達32名成年CF患者的安慰劑進行比較，以確定CB-280的安全劑量範圍。這項研究的登記工作正在進行中，我們預計將在2021年下半年分享中期數據。

另一種精氨酸酶抑制劑INCB001158是由Calithera公司發現的，正在由Incell公司(Incell)開發，用於腫瘤學和血液學適應症，目前正在進行1/2期試驗，作為單一療法並與其他抗癌藥物聯合使用。

我們是一家完全整合的生物製藥公司，在生物和化學方面擁有專業知識，我們正在進行的研究工作集中於發現更多的候選產品，用於治療癌症和其他危及生命的疾病。我們已經發現了臨牀候選的CB-708，這是一種有效的、選擇性的口服小分子，可以抑制CD73，CD73是一種轉化一磷酸腺苷生成免疫抑制劑腺苷的酶。

我們還確定了CB-668，一種研究中的一流、有效的口服IL4I1抑制劑，是治療癌症的一種新的免疫腫瘤學方法。IL4I1由腫瘤細胞和抗原提呈細胞表達，代謝苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，產生T細胞功能抑制劑過氧化氫和免疫抑制代謝物犬尿酸。在同基因小鼠模型中，CB-668表現出免疫介導、單劑活性和與檢查點抑制劑聯合使用的增強活性。IL4I1的表達與不良的臨牀預後相關，在多種腫瘤類型中表達升高，包括卵巢腫瘤和B細胞腫瘤。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則(即美國公認會計原則)編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。我們相信下面討論的會計政策對於

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瞭解我們的歷史和未來業績，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

收入確認

自2018年1月1日起，我們採用了會計準則編纂(ASC)，與客户簽訂合同的收入(主題606)，或ASC 606，使用修改的追溯法。*根據這一方法，我們於2018年1月1日記錄了累計調整，以減少累計赤字和遞延收入880萬美元。根據ASC 606，當其客户獲得對承諾的貨物或服務的控制權時，實體確認收入，數額反映該實體期望從這些貨物或服務交換中獲得的對價。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當實體履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。我們僅在有可能收取我們有權獲得的對價以換取我們轉讓給客户的貨物或服務時，才將五步模式應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每份合同中承諾的貨物或服務，並確定屬於履約義務的貨物或服務。並評估每種承諾的商品或服務是否不同。然後，當履行義務(或作為履行義務)時，我們將分配給各自履行義務的交易價格的金額確認為收入。

我們有一個在ASC 606範圍內的合作和許可協議，根據該協議，我們將我們的一個候選產品的某些權利許可給Incell Corporation。該協議的條款包括向我們支付不可退還的預付許可費，以及潛在的開發、監管和銷售里程碑，以及銷售特許權使用費。這些付款都會產生合作收入，但許可產品淨銷售額的版税收入除外，這將被歸類為特許權使用費收入。

在確定我們履行協議義務時應確認的適當收入數額時，我們執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同上下文中是否不同；(Iii)交易價格的計量，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；(Iii)衡量交易價格，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；(Iii)測量交易價格，包括對可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履行義務；以及(V)當我們履行每項履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。作為這些安排的會計核算的一部分，我們必須建立需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立售價。

知識產權許可：中國如果我們知識產權的許可被確定不同於安排中確定的其他履行義務，我們確認在許可轉讓給被許可人時分配給許可的不可退還的預付費用的收入，並且被許可人能夠使用許可並從許可中受益。對於與其他承諾的商品或服務捆綁在一起的許可，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到滿足，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。預付費用。我們評估每個報告期的進展衡量標準，如有必要，調整績效衡量標準和相關收入確認。

里程碑付款：*在每項包括開發、監管或商業里程碑付款的安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並估計交易價格中將包括的金額。*如果累積收入很可能不會發生重大逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們控制範圍內或不在被許可人控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在獲得批准之前不被認為是可能實現的 都收到了或者底層活動已完成交易價格然後在相對獨立的銷售價格基礎上分配給每項履約義務，為此，我們確認收入為或當合同下的履約義務得到履行時。在隨後的每個報告期結束時，我們重新評估實現此類開發里程碑和任何相關限制的可能性，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。所有此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期內的協作收入。

版税：對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售水平的里程碑付款)的安排，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分滿足)時確認收入。但到目前為止，我們尚未確認任何許可安排產生的任何特許權使用費收入。

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合同餘額

預付款和手續費在收到或到期時記為遞延收入，可能需要將收入確認推遲到未來一段時間，直到我們履行這些安排下的義務。當我們的對價權是無條件的時，應付給我們的金額被記錄為應收賬款。

我們根據合同中規定的開票時間表從Incell收到付款。預付款和費用在收到或到期時被記錄為遞延收入，可能要求將收入確認推遲到未來一段時間，直到我們履行這些安排下的義務。當我們的對價權利是無條件的時，這些金額被記錄為應收賬款。如果合同開始時的預期是，從被許可人付款到將承諾的貨物或服務轉移給被許可人之間的時間間隔為一年或一年，我們不會評估合同是否有重要的融資部分。我們不會評估合同是否有重大融資部分。如果合同開始時的預期是，從被許可人付款到將承諾的貨物或服務轉移給被許可人之間的時間間隔為一年或一年，我們不會評估合同是否有重大融資部分

應計研究和開發成本

我們記錄由第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債，包括進行臨牀前和臨牀研究以及合同製造活動。我們根據已提供但尚未開具發票的估計服務金額記錄研發活動的估計成本，並將這些成本計入資產負債表中的應計負債和運營報表中的研發費用。這些成本是我們研發費用的重要組成部分。我們根據已完成工作的估計等因素以及根據服務協議與我們的第三方服務提供商達成的協議來應計這些成本。

我們沒有經歷過應計成本和實際成本之間的任何實質性差異。然而，實際提供的服務的狀態和時間、登記的患者數量以及患者登記的比率可能與我們的估計不同，從而導致在未來階段對費用進行調整。這些估計的變化會導致我們的應計項目發生重大變化，這可能會對我們的經營業績產生重大影響。

財務概述

協作收入

協作收入表示從以下項目確認的遞延收入部分4500萬美元的預付費用和1200萬美元的里程碑2017年第一季度，來自Incell協作協議。合併交易價格5700萬美元是根據Incell協作協議下的估計履約期間確認的，這是根據截至2018年6月實現的合併履約義務的完成進展情況來衡量的。自2018年1月1日起，我們採用了修改後的追溯方法採用ASC 606。有關採用ASC 606和Incell協作協議的更多信息，請參閲項目8，合併財務報表附註2和11。

研發費用

研發費用是指進行研究所產生的成本，例如發現和開發我們的候選產品。我們確認所有的研究和開發費用都是按實際發生的金額計入的。根據我們與Incell、百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)和輝瑞(Pfizer)的合作協議進行的共同開發活動以及根據我們與囊性纖維化基金會(Cystic Fibrosis Foundation)授予的合同進行的活動相關的成本包括在研發費用中，任何費用的報銷都反映為此類費用的減少。

研發費用主要包括以下幾項：

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從歷史上看，我們總運營費用的最大組成部分是我們對研發活動的投資，包括我們候選產品的臨牀開發。我們在特定項目的基礎上將臨牀和臨牀前項目的工資、福利、股票補償費用和間接成本分配到研發費用中，並將這些成本包括在特定項目的費用中。

下表顯示了我們2020年和2019年的研發費用：

我們預計明年我們的研發費用將減少，這主要是因為我們完成了康塔塔試驗，並於2021年1月宣佈裁員。

進行必要的臨牀試驗以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時。我們可能永遠不會成功地讓我們的候選產品獲得市場批准。我們候選產品的成功概率可能會受到許多因素的影響，包括臨牀數據、競爭、製造能力和商業可行性。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。

一般和行政費用

一般和行政費用包括人事成本、分配費用和外部專業服務的其他費用，包括法律、審計和會計服務、保險、投資者關係和其他與上市公司相關的費用。人事成本包括工資、福利和基於股票的薪酬。分攤費用包括設施和其他分攤費用，包括設施租金和維護的直接費用和分攤費用、折舊費和其他用品費用。我們預計明年我們的一般和行政費用將會減少。

經營成果

截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較

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研究與開發

研發費用從2019年的7630萬美元減少到2020年的7100萬美元，降幅為530萬美元，降幅為7%。530萬美元的減少是由於INCB001158計劃減少了620萬美元，我們的早期研究計劃減少了380萬美元，但被telaglenastat計劃增加了270萬美元和CB-280計劃增加了200萬美元所部分抵消。

一般事務和行政事務

一般和行政費用從2019年的1660萬美元增加到2020年的2040萬美元，增幅為380萬美元，增幅為23%。增加的380萬美元是這主要是因為與人事和設施相關的成本增加了250萬美元，這主要是因為員工人數、工資、基於股票的薪酬支出的增加和我們辦公空間的擴大，以及專業服務成本的增加，主要是與商業準備和可能推出telaglenastat有關的活動，以及與我們對Incell提起訴訟相關的法律服務。

利息和其他收入，淨額    

利息和其他收入淨減少180萬美元，從截至2019年12月31日的年度的300萬美元減少到截至2020年12月31日的年度的120萬美元。減少180萬美元，主要是因為我們的投資回報較低而產生的利息收入較低。

流動性與資本資源

截至2020年12月31日，我們擁有總計1.152億美元的現金、現金等價物和投資。我們的運營資金來自出售我們股本股份的淨收益和Incell合作協議的付款。

2020年8月，我們向美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)提交了S-3表格的貨架登記聲明，允許我們發售、發行和出售最高2.5億美元的普通股總髮行價。截至2020年12月31日，我們仍有2.5億美元的普通股可供出售，其中7500萬美元可根據與Jefferies LLC的銷售協議，根據市場發售計劃發行和出售我們的普通股，但須符合銷售協議中規定的某些條件。

2020年4月，根據一項承銷協議，我們出售了575萬股普通股花旗全球市場公司(Citigroup Global Markets，Inc.)的公開發行價為每股6.25美元毛收入為3590萬美元，扣除承銷費和發售費用後的淨收益約為3350萬美元。

我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。

我們相信，截至2020年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和投資將足以滿足我們目前至少在提交2020年12月31日10-K報表後的12個月內的運營計劃。然而，我們對我們的財政資源在多長時間內足以支持我們的運營的預測是一種前瞻性陳述，涉及風險和不確定性，實際結果可能基於許多因素而存在實質性差異，這些因素包括新冠肺炎大流行的影響的程度和程度，特別是與啟動新的臨牀研究相關的挑戰。為了完成為我們的候選產品獲得監管批准的過程，並建立我們認為將我們的候選產品商業化所必需的銷售、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們將需要大量額外資金。

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我們對運營資本需求的預測是基於可能被證明是不正確的假設，我們可能會比預期更快地使用所有可用的資本資源。由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

我們計劃繼續通過股權和/或債務融資為我們的運營和資本融資需求提供資金。我們還可以考慮進一步的合作或有選擇地合作進行臨牀開發和商業化。出售額外的股權將導致我們股東的股權被進一步稀釋。債務融資將導致償債義務，而管理這類債務的工具可以規定運營和融資契約，這些契約將限制我們的運營。如果我們不能獲得足夠的額外資金，我們可能會被迫削減開支，延長與供應商的付款期限，在可能的情況下清算資產，和/或暫停或削減計劃的項目。新冠肺炎的持續蔓延和不確定的市場狀況可能會限制我們獲得資金的能力。這些行動中的任何一項都可能損害我們的業務、運營結果和未來前景。

下表彙總了我們在指定時期的現金流：

現金流

截至2020年的年度與截至2019年的年度比較

2020年運營中使用的現金為8430萬美元，而2019年為7870萬美元。業務中使用的現金增加560萬美元，主要是由於付款的時間安排。

2020年和2019年，投資活動提供(用於)的現金分別為8900萬美元和1080萬美元，這兩年主要與投資的購買、銷售和到期有關。

2020年和2019年，融資活動提供的現金分別為4,210萬美元和9,890萬美元。2020年，我們從出售和發行與我們的公開發行相關的普通股中獲得了3350萬美元的淨收益，通過我們的市場發售計劃發行普通股獲得了740萬美元的淨收益，通過行使股票期權發行普通股和購買員工股票計劃獲得了120萬美元的淨收益。2019年，我們通過出售和發行與公開募股相關的普通股獲得了5380萬美元的淨收益，通過在市場上發行普通股獲得了4390萬美元的淨收益，通過行使股票期權發行普通股和購買員工股票計劃獲得了120萬美元的淨收益。

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表外安排

在2020年和2019年期間，我們沒有任何表外安排。

近期會計公告

有關近期會計聲明的討論，請參閲第二部分第8項下的經審計綜合財務報表附註2。

不是必需的。

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卡里瑟拉生物科學公司(Calithera Biosciences，Inc.)

合併財務報表索引

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獨立註冊會計師事務所報告書

致卡利瑟拉生物科學公司的股東和董事會。

對財務報表的意見

我們審計了所附的Calithera Biosciences，Inc.(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的綜合資產負債表、截至2020年12月31日的三年內每年的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的財務狀況，以及截至2020年12月31日的三年中每一年的運營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨意見。

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/s/安永律師事務所

自2014年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州紅杉城

2021年3月16日

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卡里瑟拉生物科學公司(Calithera Biosciences，Inc.)

合併資產負債表

(單位為千，每股除外)

請參閲隨附的説明。

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卡里瑟拉生物科學公司(Calithera Biosciences，Inc.)

合併業務報表

(單位為千，每股除外)