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rmaAgreement成員2022-10-012023-09-30 美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
__________________________________________________________________
表格10-K
__________________________________________________________________
(標記一)
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| x | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止9月30日, 2023.
| | | | | |
| o | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
在從歐洲過渡到歐洲的過渡期，美國從歐洲過渡到日本。
佣金文件編號001-38042
__________________________________________________________________
箭頭製藥公司。
(註冊人的確切姓名載於其章程)
__________________________________________________________________
| | | | | |
| 特拉華州 | 46-0408024 |
| (註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區) | (國際税務局僱主身分證號碼) |
(626) 304-3400
科羅拉多大道177號, 套房700
帕薩迪納, 加利福尼亞91105
(主要執行機構的地址和電話)
__________________________________________________________________
根據《交易法》第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，面值0.001美元 | ARW | 納斯達克全球精選市場 |
根據《交易法》第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是x不是o
如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是o 不是x
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是x不是o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x不是o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | x | | 加速文件管理器 | o | | 非加速文件服務器 | o | | 規模較小的報告公司 | o |
| 新興成長型公司 | o | | | | | | | | | |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。x
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是o不是x
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
非關聯公司持有的發行人有投票權和無投票權的已發行普通股的總市值約為#美元2.3基於發行人普通股在2023年3月31日的收盤價。每位高級職員、董事以及已知擁有已發行普通股10%或以上的每位人士持有的普通股均不包括在內，因為該等人士可能被視為本公司的聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。
截至2023年11月20日，107,432,210發行人的普通股已發行並已發行。
以引用方式併入的文件
將向箭頭製藥公司的S 2024年股東年會提交的最終委託書的部分內容通過引用併入本文件第三部分。
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第一部分 | | |
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I項目1。 | B有用性 | 1 |
I項目1A。 | RISKF演員 | 33 |
I項目1B。 | U無解STaffC注意事項 | 56 |
ITEM 2. | P馬戲團 | 56 |
ITEM 3. | L埃格勒P《玫瑰》 | 56 |
ITEM 4. | MINES安全DISCLOSURES | 56 |
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第II部 | | |
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ITEM 5. | M中國的市場REGISTRANT‘sC守護神EQuity，R興高采烈STOCKHOLDERM阿特斯和ISSUERP上海市政廳E質量S成績單 | 57 |
ITEM 6. | R已保存 | 58 |
ITem 7. | MANAGEMENT的D震盪和A分析了幾種F財務狀況CONDITION和R結果：O操作 | 58 |
ITEM 7A。 | QUANTITIVE和Q無價值的DISCLOSURESA比賽M市場R伊斯克 | 69 |
ITEM 8. | F財務狀況STATEMENTS AND S補充條款 DATA | 69 |
I英語專業9級。 | C掛在和 D發行人： A會計 A會計和 F財務狀況DISCLOSURE | 69 |
ITEM 9A。 | C控制器和 PROCEDURES | 70 |
ITEM 9B。 | O在那裏I信息 | 71 |
ITEM 9C。 | D關閉 R埃加爾丁F外邦JURISICTIONST帽子P事件INSPECTIONS | 71 |
| | |
第三部分 | | |
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ITem 10. | DIRECTORS，E高管OFicers和COrporate公司G過夜 | 71 |
ITEM 11. | E高管C優化配置 | 71 |
ITEM 12. | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項 | 71 |
ITem 13. | C某件事R埃拉頓·希普斯，R興高采烈T轉移和 DIRECTORS I獨立 | 71 |
ITEM 14。 | P林克帕爾 ACCOUNTANTFEES和 S服務 | 72 |
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第四部分 | | |
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ITEM 15。 | EXHIBITS AND F財務狀況STATMENT S切杜萊斯 | 72 |
ITEM 16。 | FORM 10-K SUMMARY | 75 |
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簽名 | |
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財務報表和附表索引 | F-1 |
前瞻性陳述
本年度報告中的10-K表格包含符合1933年證券法第27A條(修訂本)和1934年證券交易法第21E條(修訂本)的某些前瞻性陳述，我們希望這些前瞻性陳述受到由此產生的安全港的約束。為此，本年度報告中以Form 10-K格式包含的任何陳述，除歷史信息外，均可被視為前瞻性陳述。在不限制上述一般性的情況下，諸如“可能”、“將”、“預期”、“相信”、“預期”、“目標”、“努力”、“努力”、“打算”、“計劃”、“項目”、“可能”、“估計”、“目標”、“預測”或“繼續”等詞語或這些詞語的否定或其其他變體或類似術語旨在識別前瞻性陳述。此外，任何提及我們未來財務業績預測、業務趨勢或對未來事件或情況的其他描述的陳述都是前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於有關我們的臨牀前研究和臨牀試驗、我們的研究和開發計劃以及我們的“20 in 25”流水線目標的啟動、時間、進度和結果的陳述；我們對合作夥伴關係、許可和/或合作安排以及我們已經達成或未來可能達成的其他戰略安排和交易的潛在好處的預期；我們對未來里程碑、特許權使用費或根據現有協議支付給第三方的其他款項的金額和時間的信念和預期；以及我們對未來收入、研發費用、資本要求和向第三方支付的估計。
本文中包含的前瞻性陳述是基於我們管理層基於現有信息的當前預期，涉及許多風險和不確定性，所有這些風險和不確定性都很難或不可能準確預測，而且許多風險和不確定性超出了我們的控制範圍。因此，我們的實際結果和某些事件的時間可能與任何前瞻性陳述中討論、預測、預期或表明的結果大不相同。前瞻性陳述不是對未來業績的保證，我們的實際運營結果、財務狀況和現金流可能會有很大不同。可能引起或促成這種差異的因素包括但不限於，在“項目1.業務和”中更詳細討論的那些因素“第1A項。本年度報告表格10-K第I部分的“風險因素”和第II部分的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。讀者應仔細閲讀這些風險，以及我們不時提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件中描述的其他風險。鑑於本文中包含的前瞻性信息所固有的重大風險和不確定性，包含此類信息不應被視為我們或任何其他人表示將會取得這樣的結果，敬請讀者不要過度依賴此類前瞻性信息。本文中的陳述是截至美國證券交易委員會以10-K表格形式提交本年度報告之日起發表的，在任何後續日期都不應被依賴。除非法律另有要求，否則我們無意修改本文中包含的前瞻性陳述，以反映本新聞稿日期之後的事件或情況，或反映意外事件的發生。
第一部分
除另有説明外，(1)術語“箭頭”指的是特拉華州的箭頭製藥公司及其子公司，(2)術語“公司”、“我們”、“我們”和“我們的”指的是箭頭及其子公司正在進行的業務經營，無論是通過箭頭還是通過箭頭的子公司進行的，(3)術語“子公司”指的是箭頭麥迪遜公司(“箭頭麥迪遜”)，箭頭澳大利亞私人有限公司(“箭頭澳大利亞”)，和Visirna治療公司(“Visirna”)(4)術語“普通股”是指箭頭公司的普通股，(5)術語“優先股”是指箭頭公司的優先股，以及(6)術語“股東(S)”是指箭頭公司的普通股持有人。
第1項。生意場
概述
該公司開發了通過沉默導致疾病的基因來治療難治性疾病的藥物。該公司的療法利用廣泛的RNA化學組合和高效的輸送方式，觸發RNA幹擾機制，導致目標基因的快速、深入和持久的敲除。
該公司的14種臨牀階段研究藥物的流水線處於開發階段，從第一階段到第三階段。此外，該公司擁有強大的發現階段管道，能夠每年產生多個新的臨牀候選藥物。
“20+25”管道發展戰略
該公司相信，它可以努力服務的需求並不短缺，RNAi技術的多功能性可能會影響到許多人的生活。該公司利用RNAi技術的多功能性，努力滿足未得到滿足的需求並改變生活。該公司敏鋭地意識到迫切需要為許多疾病開發解決方案，這些疾病具有基因靶標，否則小分子或生物製劑無法對其進行藥物治療。為此，該公司擁抱了其大膽的目標，並努力在2025年將20種單獨的藥物，無論是合作藥物還是全資擁有的藥物，投入臨牀試驗或上市。
RNA幹擾與RNAi治療的益處
RNA幹擾(RNAi)是存在於活細胞中的一種機制，它抑制特定基因的表達，從而影響特定蛋白質的產生。基於RNAi的療法可能利用這種基因沉默的自然途徑來靶向並關閉特定的致病基因。
小分子和抗體藥物已被證明在抑制某些細胞表面、細胞內和細胞外靶點方面有效。然而，其他藥物靶點已被證明很難用傳統的藥物和生物療法來抑制。為這些目標開發有效的藥物將有可能解決治療許多疾病的服務不足的大市場。利用特定沉默任何基因的能力，RNAi療法可能能夠解決以前“無法下藥”的靶點，釋放這些靶點的市場潛力。
這張圖描繪了基因沉默發生的機制。雙鏈RNAi觸發器被引入細胞，並被加載到RNA誘導的沉默複合體(RISC)中。然後分離這些鏈，留下一個活性的RISC/RNAi觸發器複合體。然後，這種複合體可以與互補的信使RNA(“信使RNA”)配對並降解，並停止目標蛋白的生產。RNAi是一個催化過程，因此每個RNAi觸發器可以將mRNA降解數百倍，這導致RNAi治療的效果持續時間較長。
RNAi作為一種治療方式的主要好處
•沉默疾病相關基因的表達；
•有可能解決轉錄組中的任何靶點，包括以前“不能下藥”的靶點；
•快速識別鉛；
•特異性高；
•在一個藥物產品中使用多個RNA序列以協同沉默相關靶點的機會；以及
•RNAi療法通過靶向和細胞特異性遞送以及基因敲除，獨特地適合於個性化藥物。
靶向RNAi分子(TRIMTM)平臺
該公司的靶向RNAi分子(TRiMTM)平臺利用配體介導的傳遞，旨在實現組織特異性靶向，同時結構簡單。靶向一直是該公司發展理念的核心，TRiMTM平臺建立在積極靶向藥物輸送載體方面十多年的工作基礎上。該公司的科學家已經發現了逐步“修剪”掉無關特徵和化學成分並保留最佳藥理活性的方法。
TRiMTM平臺由使用公司專有的觸發器選擇規則和算法識別的高效RNA觸發器組成，根據需要為每個候選藥物優化了以下組件：高親和力靶向配體；各種連接物和化學成分；增強藥代動力學的結構；以及具有序列特異性穩定化學成分的高效RNAi觸發器。
與TRIM一起發展的治療學TMPlatform提供了幾個優勢：簡化製造和降低成本；多種給藥途徑；以及提高安全性的潛力，因為較小分子的代謝物更少，從而降低細胞內積聚的風險。該公司還認為，要使RNAi發揮其真正的潛力，它必須針對肝臟以外的器官。該公司正在通過Trim引領這一擴張TM該平臺已顯示出可觸及多種組織的潛力，包括肝、肺、中樞神經系統(CNS)、肌肉和脂肪組織。
RNA化學
用於觸發RNAi機制的寡核苷酸分子的結構和化學成分可以定製以獲得最佳活性。該公司廣泛的RNA觸發結構和化學產品組合，包括一些專利結構，使公司能夠逐個目標地優化每一種候選藥物，並利用結構和化學修飾的組合來產生最有效的RNAi觸發。
作為修剪的一個組件TM在這一平臺上，該公司的RNA化學修飾設計理念是從結構簡單的分子開始，並根據需要只添加選擇性修飾和穩定化學物質，以實現所需的目標擊倒水平和效果持續時間。穩定化策略的概念框架始於更復雜的RNAi觸發器篩選和選擇過程，該過程在其他人可能無法預期的位置快速識別有效序列。
管道
該公司專注於開發具有遺傳基礎的疾病創新藥物，其典型特徵是與疾病有關的一種或多種蛋白質的過度生產。該公司的RNAi技術的深度和多功能性使該公司能夠潛在地解決幾乎任何治療領域的疾病，並追求小分子和生物無法解決的疾病目標。該公司專注於帶來RNAi的前景，以解決肝臟以外的疾病，其流水線現在包括肝臟、肺、肌肉和中樞神經系統的疾病靶點。
Plozasiran(ARO-APOC3)
Plozasiran(以前的ARO-APOC3)旨在減少載脂蛋白C-III(apoC-III)的產生，載脂蛋白C-III是富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)的一種成分，包括極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜粒，是甘油三酯代謝的關鍵調節因子。該公司認為，抑制肝臟apoC-III的產生可能會導致極低密度脂蛋白的合成和組裝減少，TRL的分解增強，並更好地清除極低密度脂蛋白和乳糜粒殘留物。該公司目前正在按計劃於2024年開始進行兩項2b期臨牀試驗、一項3期臨牀試驗和其他3期臨牀試驗。
高甘油三酯血癥：甘油三酯水平升高是心血管疾病的獨立危險因素。家族性乳桿菌微粒血癥綜合徵(FCS)患者的甘油三酯嚴重升高(通常超過2,000 mg/dL)，這是一種罕見的遺傳疾病，可導致潛在的致命急性胰腺炎。
研究名稱：評估成人重度高甘油三酯血癥患者的ARO-APOC3的研究(Shasta-2)
評價ARO-APOC3治療成人重度高甘油三酯血癥療效和安全性的2b期雙盲安慰劑對照研究
ClinicalTrials.gov標識：NCT04720534
研究名稱：成人混合性血脂異常(MUIR)的ARO-APOC3研究
評價ARO-APOC3治療成人混合性血脂異常療效和安全性的2b期雙盲安慰劑對照研究
ClinicalTrials.gov標識：NCT04998201
研究名稱：成人FCS患者ARO-APOC3的研究(Palisade)
評價ARO-APOC3對成人家族性乳糜粒微球血癥綜合徵療效和安全性的3期研究
ClinicalTrials.gov標識：NCT05089084
佐達西蘭(ARO-ANG3)
Zodasiran(以前的ARO-ANG3)旨在減少血管生成素樣蛋白3(Angptl3)的產生，Angptl3是一種肝臟合成的脂蛋白脂肪酶和內皮脂肪酶抑制物。Angptl3抑制劑已被證明可以降低血清低密度脂蛋白、血清和肝臟甘油三酯，並已被遺傳驗證為心血管疾病的新靶點。該公司目前正在進行兩項2b期臨牀試驗，對佐達西蘭進行研究。
血脂異常和高甘油三酯血癥：血脂異常和高甘油三酯血癥是動脈粥樣硬化性冠心病和心血管事件的危險因素。
研究名稱：成人混合性血脂異常ARO-ANG3的研究(ARCES-2)
評價ARO-ANG3治療成人混合性血脂異常療效和安全性的2b期雙盲安慰劑對照研究
ClinicalTrials.gov標識符：NCT 04832971
研究名稱：純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）受試者中的ARO-ANG 3研究（GATEWAY）
評價ARO-ANG 3在純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）受試者中的安全性和療效的II期研究
ClinicalTrials.gov標識符：NCT 05217667
ARO-PNPLA3
ARO-PNPLA 3（以前稱為JNJ-75220795）是一種研究性RNAi治療藥物，旨在降低馬鈴薯糖蛋白樣磷脂酶結構域3（PNPLA 3）的肝臟表達，作為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的潛在治療方法。PNPLA 3作為攜帶常見I148 M突變的患者肝臟中脂肪積累和損傷的驅動因素具有強有力的遺傳和臨牀前驗證。Janssen Pharmaceuticals，Inc.該公司在兩項1期臨牀試驗中研究了ARO-PNPLA 3，目前正在設計2期臨牀試驗。
NASH：NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一個亞組，其中肝細胞損傷和炎症已經在背景脂肪變性上發展。PNPLA 3基因中的I148 M遺傳變異與潛在的病理生理學有關，並且是肝脂肪變性、脂肪性肝炎、血漿肝酶水平升高、肝纖維化和肝硬化的已知風險因素。NASH患病率的上升在許多發達國家造成了重大的健康負擔。
ARO-BRONE
ARO-β-內酰胺酶旨在減少晚期糖基化終產物受體（Receptor for Advanced Glycation End products，簡稱AGEs）的產生，作為各種炎症性肺部疾病的潛在治療方法。該公司目前正在研究ARO-100在1/2a期臨牀試驗。
研究名稱：在健康受試者和炎性肺病患者中進行的ARO-β研究
一項評價ARO-ARO在健康受試者和炎性肺病患者中的作用的I/IIa期研究
ClinicalTrials.gov標識符：NCT 05276570
ARO-MUC5AC
ARO-MUC 5AC旨在減少粘蛋白5AC（MUC 5AC）的產生，作為各種粘膜阻塞性肺病的潛在治療方法。該公司目前正在研究ARO-MUC 5AC的1/2a期臨牀試驗。
研究名稱：在健康受試者和粘膜阻塞性肺疾病患者中進行的ARO-MUC 5AC研究
一項在健康受試者和粘膜阻塞性肺疾病患者中評價ARO-MUC 5AC作用的I/IIa期研究
ClinicalTrials.gov標識符： NCT05292950
ARO-MMP7
ARO-MMP7旨在減少基質金屬蛋白酶7(MMP7)的表達，作為特發性肺纖維化(IPF)的潛在治療手段。該公司目前正在1/2a期臨牀試驗中研究ARO-MMP7。
研究名稱：ARO-MMP7霧化液在正常人和特發性肺纖維化患者中的應用研究
評價ARO-MMP7霧化溶液對健康人和特發性肺纖維化患者療效的1/2a期研究
ClinicalTrials.gov標識：NCT05537025
ARO-DUX4
ARO-DUX4是針對編碼人類雙同源盒4(DUX4)蛋白的基因而設計的，作為面肩肩周肌營養不良患者的潛在治療方法。
面肩肱骨肌營養不良症：FSHD是一種常染色體顯性遺傳性疾病，與分化的骨骼肌中DUX4的表達未能維持完全的表觀遺傳抑制有關，導致DUX4的過度表達，DUX4具有肌肉毒性，可導致肌肉退變。由於DUX4的表達被認為是FSHD患者肌肉病理的原因，該公司認為，使用RNAi選擇性靶向和敲除DUX4可能會阻止或逆轉下游的肌肉毒性，並導致患者的肌肉修復和肌肉功能改善。目前還沒有專門針對FSHD的有效治療方法。
ClinicalTrials.gov標識：NCT06131983
ARO-SOD1
Aro-SOD1是針對編碼人類超氧化物歧化酶1(SOD1)蛋白的基因而設計的，作為一種潛在的治療肌萎縮側索硬化症(ALS)患者的方法。
肌萎縮側索硬化症：肌萎縮側索硬化症是一種致命的運動神經元疾病，導致初級運動皮質、腦幹和脊髓的上下運動神經元進行性退化。在基因定義的肌萎縮側索硬化症病例中，約15%與SOD1基因的顯性遺傳突變有關。儘管SOD1突變的確切致病機制尚不完全清楚，但已有共識認為，突變的SOD1在神經元中的聚集會導致毒性的功能獲得。
研究名稱：肌萎縮側索硬化症(ALS)成人受試者AROSOD-1的研究
1期隨機安慰劑對照劑量遞增研究評估ARO-SOD1在攜帶超氧化物歧化酶-1突變的肌萎縮側索硬化症成人患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學
ClinicalTrials.gov標識：NCT05949294
ARO-C3
ARO-C3被設計用來減少補體成分3(C3)的產生，作為一種潛在的治療方法，用於治療各種補體介導或補體相關的腎臟疾病。該公司目前正在1/2a期臨牀試驗中研究ARO-C3。
補體介導的腎臟疾病：許多罕見的腎臟疾病是由於補體的替代途徑不受控制地激活，導致進行性腎小球損害、蛋白尿、血尿和腎功能受損，經常導致終末期腎臟疾病(ESRD)。此外，在一些較常見的腎小球疾病中，替代補體途徑的失調已被證明在疾病的發生和發展中發揮了作用。沉默C3可能是治療這些疾病的一種治療方法。
研究名稱：成人健康志願者和補體介導性腎病患者的ARO-C3研究
評價ARO-C3在成人健康志願者和成人補體介導腎病患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和/或藥效學的1/2a期劑量遞增研究
ClinicalTrials.gov標識：NCT05083364
協作和許可協議
葛蘭素史克知識產權(第3號)有限公司(“葛蘭素史克”)
於2021年11月22日，葛蘭素史克與本公司訂立獨家許可協議(“GSK許可協議”)。根據GSK許可協議，GSK已獲得GSK-4532990(前身為ARO-HSD)的獨家許可。獨家授權是全球範圍內的，除了偉大的中國。葛蘭素史克完全負責其領土內葛蘭素史克-4532990的所有臨牀開發和商業化。
根據協議條款，該公司收到了1.2億美元的預付款，並在第二階段臨牀試驗開始時收到了額外的3000萬美元的付款。該公司還有資格在實現第三階段試驗中的第一個患者劑量時獲得1.00億美元的額外付款。此外，如果第三階段試驗結果良好，潛在的新藥在主要市場獲得監管部門的批准，這筆交易將向該公司提供首次商業銷售時高達1.9億美元的商業里程碑付款，以及高達5.9億美元的與銷售相關的里程碑付款。該公司還有資格獲得產品淨銷售額的分級版税，範圍在十幾歲到20%之間。
葛蘭素史克-4532990
葛蘭素史克-4532990(前ARO-HSD)旨在減少HSD17B13的產生，HSD17B13是一種參與激素、脂肪酸和膽汁酸新陳代謝的羥基類固醇脱氫酶。已發表的人類基因數據表明，HSD17B13的功能缺失突變可為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎和肝硬變提供強大的保護作用。葛蘭素史克正在進行2b期臨牀試驗。
非酒精性脂肪性肝炎：NASH是由肝臟中脂肪堆積引起的肝臟炎症和損害。這可能會導致肝臟結疤，在晚期病例中可能會導致肝硬化。
研究名稱：GSK4532990在成人NASH患者中的2b期研究(Horizon)
17β-羥基類固醇脱氫酶13型最小化治療非酒精性脂肪性肝炎：一項2b期雙盲安慰劑對照研究，評價GSK4532990對成人肝炎前非酒精性脂肪性肝炎的療效和安全性
ClinicalTrials.gov標識：NCT05583344
Horizon Treateutics愛爾蘭DAC(Horizon)
2021年6月18日，Horizon與公司簽訂合作及許可協議(《Horizon許可協議》)。根據Horizon許可協議的條款，Horizon獲得了HZN-457的全球獨家許可，HZN-457是Horizon正在開發的一種臨牀階段藥物，用於治療無法控制的痛風患者。Horizon公司完全負責HZN-457的臨牀開發和商業化。2023年10月6日，安進完成了對Horizon的收購。
根據協議條款，該公司收到了4,000萬美元的預付款，並在第一階段臨牀試驗開始時收到了1,500萬美元的額外付款。2023年11月21日，本公司收到Horizon的通知，稱其已選擇終止Horizon許可協議。為方便起見，Horizon行使了終止Horizon許可協議的權利。終止將於2023年12月21日生效。
HZN-457
HZN-457旨在減少黃嘌呤脱氫酶(XDH)的產生，作為一種潛在的治療痛風失控的方法。痛風是一種嚴重而痛苦的關節炎，由血液中過多的尿酸引起。在美國，有900多萬痛風患者，其中大約三分之一的患者接受口服降尿酸治療。然而，相當一部分接受治療的患者對治療沒有足夠的反應，因此繼續經歷痛苦和虛弱的痛風症狀。血尿酸是血尿酸(SuA)的主要來源，是臨牀驗證的靶點。如果不治療或治療不足，高水平的SuA可能會對骨骼、關節和器官造成嚴重的長期甚至永久性損害。
研究名稱：在健康志願者中評價HZN-457的研究
HZN-457在健康志願者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學的1期隨機安慰劑對照單次遞增劑量研究
ClinicalTrials.gov標識：NCT05565768
武田藥業有限公司(“武田”)
於2020年10月7日，武田與本公司訂立獨家許可及共同出資協議(“武田許可協議”)。根據武田許可協議，武田和該公司共同開發了該公司的Fazirsiran計劃(前TAK-999和ARO-AAT)，該公司的第二代皮下注射RNAi治療方案正在開發中，用於治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏相關的肝病。在美國國內，如果獲得批准，fazirsiran將在50/50的利潤分享結構下共同商業化。在美國以外，武田獲得了將fazirsiran商業化的獨家許可證，並將領導全球商業化戰略，而該公司將有資格獲得淨銷售額20%至25%的分級特許權使用費。
根據協議條款，該公司在第三階段開始時獲得3.00億美元的預付款和4000萬美元的額外付款。該公司還有資格獲得高達5.275億美元的額外潛在開發、監管和商業里程碑。
Fazirsiran
Fazirsiran是一種皮下注射RNAi療法，正在開發用於治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相關的肝病，AATD是一種罕見的遺傳性疾病，嚴重損害受影響個人的肝臟和肺。Fazirsiran旨在通過沉默AAT基因來減少突變Z-AAT蛋白的產生，以防止Z-AAT在肝臟中積累，允許清除積累的Z-AAT蛋白，防止細胞損傷的重複循環，並可能防止甚至逆轉肝纖維化的進展。
Fazirsiran治療的目標：Fazirsiran治療的目標是預防和潛在逆轉Z-AAT積聚相關的肝損傷和纖維化。炎性Z-AAT蛋白被明確定義為AATD患者進行性肝病的原因，減少炎性Z-AAT蛋白非常重要，因為它有望阻止肝病的進展，並允許纖維組織修復。
α1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)：AATD是一種遺傳性疾病，與兒童和成人的肝臟疾病以及成人的肺部疾病有關。AAT是一種循環糖蛋白蛋白酶抑制劑，主要由肝細胞合成和分泌。其生理功能是抑制中性粒細胞蛋白水解酶
在炎症期間保護健康的肺組織，防止組織損傷。最常見的疾病變異是Z突變，它有一個單一的氨基酸替代，導致蛋白質不正確的摺疊。突變蛋白不能有效地分泌和聚集在肝細胞中的球狀顆粒中。這會觸發持續的肝細胞損傷，導致纖維化、肝硬化和增加肝細胞癌的風險。
目前的治療方法：PIZZ純合子個體嚴重缺乏功能性AAT，導致肺部疾病、肝細胞損傷和肝病。在這類患者中，肺部疾病通常採用AAT增強治療。然而，增強療法對治療肝病毫無作用，也沒有針對肝臟表現的特效療法。有一個重要的未得到滿足的需求，因為肝移植及其隨之而來的發病率和死亡率是目前唯一可用的治療方法。
臨牀試驗：
研究名稱：檢查Fazirsiran的安全性並瞭解Fazirsiran是否可以幫助因Alpha-1抗胰蛋白酶蛋白(紅木)異常版本而導致的肝病和瘢痕形成(纖維化)患者
Redwood：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，評價法西蘭治療甲型抗胰蛋白酶缺乏症相關性肝病的有效性和安全性，METAVIR分期為F2至F4
ClinicalTrials.gov標識：NCT05677971
研究名稱：瞭解Fazirsiran的長期安全性以及Fazirsiran是否能幫助阿爾法-1抗胰蛋白酶肝病患者的擴展研究
一項在α-1抗胰蛋白酶缺乏症相關肝病受試者中評價法羅西蘭長期安全性和療效的III期、開放標籤擴展研究
ClinicalTrials.gov標識符：NCT 05899673
Janssen Pharmaceuticals，Inc.（“楊森”）
2018年10月3日，強生旗下楊森製藥公司（Janssen Pharmaceutical Companies）與本公司簽訂了一份許可協議（下稱“楊森許可協議”）。本公司亦與JJDC，Inc.訂立購股協議。（“JJDC”），強生公司的風險投資部門（“JJDC股票購買協議”）。根據Janssen許可協議，Janssen獲得了公司JNJ-3989（前身為ARO-HBV）項目的全球獨家許可，該項目是公司開發的第三代皮下注射RNAi治療候選藥物，可用於治療慢性乙型肝炎病毒感染患者。除了公司負責完成的JNJ-3989 I/II期研究外，楊森還全權負責JNJ-3989的臨牀開發和商業化。
根據楊森許可協議的條款，公司收到1.75億美元的預付款，JJDC根據JJDC股票購買協議對公司普通股進行股權投資的7500萬美元，以及里程碑和期權付款共計7300萬美元。該公司可能會收到高達8.25億美元的開發和銷售里程碑付款楊森許可協議。根據Janssen許可協議，該公司還有資格獲得產品銷售的分級特許權使用費，最高可達十幾歲。
2023年4月7日，楊森自願終止與公司於2018年10月3日簽訂的合作協議。合作協議終止後，公司重新獲得了ARO-PNPLA 3（以前稱為JNJ-75220795）的全部權利。ARO-PNPLA 3目前正處於公司開發的1期臨牀試驗中。
JNJ-3989（也稱為JNJ-73763989）
JNJ-3989由Janssen開發，與其他治療方法聯合使用時，可作為慢性乙型肝炎感染患者的潛在治療方法。JNJ-3989是一種皮下RNAi候選治療藥物，旨在沉默所有HBV基因產物，並幹預逆轉錄過程的上游，目前的標準治療核苷酸和核苷類似物在該過程中起作用。該公司認為，這一點，特別是消除乙型肝炎表面抗原（HBsAg），可能會使人體的自然免疫防禦系統清除病毒，並可能導致功能性治癒。JNJ-3989目前正在楊森進行的多項II期臨牀試驗中進行研究。I/IIa期研究及其先前研究由公司進行。
臨牀試驗：
研究名稱：一項JNJ-73763989 +核苷（t）類似物在乙型肝炎和丁型肝炎病毒合併感染受試者中的研究（REEF-D）
一項在乙型肝炎和丁型肝炎病毒合併感染的受試者中研究JNJ-73763989 +核苷（t）類似物的療效、安全性和藥代動力學的II期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、延遲活性治療研究
ClinicalTrials.gov標識符：NCT 04535544
研究名稱：一項JNJ-73763989聚乙二醇化幹擾素α-2a，核苷（t）類似物（NA）聯合或不聯合JNJ-56136379治療初治乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染受試者的研究
一項在HBeAg陽性慢性乙型肝炎病毒感染初治患者中評價JNJ-73763989、聚乙二醇化幹擾素α-2a、核苷類似物聯合或不聯合JNJ-56136379治療的療效、藥代動力學、安全性和耐受性的II期、隨機化、開放標籤、多中心研究
ClinicalTrials.gov標識符：NCT 04439539
研究名稱：慢性乙型肝炎病毒感染肝內及外周血免疫學和病毒學標誌物變化的研究
一項在慢性乙型肝炎病毒感染患者中評估含JNJ-73763989和核苷（t）酸類似物聯合方案（伴或不伴JNJ-56136379）治療後免疫學和病毒學標誌物變化的II期、隨機化、開放標籤、隊列、多中心研究
ClinicalTrials.gov標識符：NCT 04585789
研究名稱：JNJ-73763989、核苷（t）類似物（NA）和程序性細胞死亡蛋白受體-1（PD-1）抑制劑聯合治療慢性乙型肝炎受試者的療效和安全性研究（OCTOPUS-1)
一項在慢性乙型肝炎患者中評價JNJ-73763989、核苷（t）類似物和PD-1抑制劑聯合治療的安全性、療效、耐受性和藥效學的II期開放標籤試驗
ClinicalTrials.gov標識符： NCT05275023
研究名稱：一項在病毒學抑制、乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性的慢性乙型肝炎病毒感染（OSPREY）受試者中評價JNJ-73763989、JNJ-64300535和核苷（t）類似物的研究
一項在病毒學抑制的HBeAg陰性慢性乙型肝炎病毒感染受試者中評估JNJ-73763989、JNJ-64300535和核苷（酸）類似物治療的療效、安全性和耐受性的Ib期、開放標籤、單組、多中心研究
ClinicalTrials.gov標識符： NCT05123599
Amgen Inc.（“安進”）
2016年9月28日，安進與公司簽訂了兩份合作和許可協議以及一份普通股購買協議。根據第二份合作和許可協議（下稱“奧帕希蘭協議”），安進獲得了公司新型RNAi奧帕希蘭（之前稱為AMG 890或ARO-LPA）項目的全球獨家許可。這些RNAi分子被設計用於降低升高的脂蛋白（a），這是動脈粥樣硬化性心血管疾病的經遺傳驗證的獨立風險因素。根據Olpasiran協議，安進全權負責臨牀開發和商業化。
根據Olpasiran協議的條款，公司已收到3500萬美元的預付款，2150萬美元的安進公司普通股股權投資，以及5500萬美元的里程碑付款。本公司已大致完成其於Olpasiran協議項下之履約責任。
於二零二二年十一月，Royalty Pharma Investments 2019 ICAV（“Royalty Pharma”）與本公司訂立特許權使用費購買協議（“Royalty Pharma協議”）。作為支付特許權使用費協議項下款項的對價，特許權使用費協議項下的款項有權收取安進公司根據奧帕西蘭協議應向本公司支付的所有特許權使用費。該公司仍然有資格獲得高達5.35億美元的剩餘開發，監管和銷售里程碑付款，應付安進和版税制藥。
奧爾帕西蘭
Olpasiran旨在減少載脂蛋白A的產生，載脂蛋白A是脂蛋白（a）的關鍵成分，與心血管疾病風險增加有遺傳聯繫，與膽固醇和LDL水平無關。安進公司完成了一項II期臨牀研究，評估了奧帕西蘭在脂蛋白（a）水平升高的受試者中的療效、安全性和耐受性。安進於2022年11月在美國心臟協會（AHA）科學會議上報告了II期臨牀結果，並同時發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。安進於2022年12月開始在一項III期研究中評估奧帕西蘭，以評估奧帕西蘭對動脈粥樣硬化性心血管疾病和脂蛋白（a）升高的參與者的主要心血管事件的影響，該研究是一項雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心研究，該研究引發了向公司支付2500萬美元的里程碑付款。
ClinicalTrials.gov標識符：（NCT 05581303）
與Visirna Therapeutics，Inc.的合資企業和許可協議（“Visirna”）
於2022年4月25日，Visirna與本公司訂立許可協議（“Visirna許可協議”），據此，Visirna獲得在大中華區（包括中華人民共和國、香港、澳門及臺灣）開發、生產及商業化本公司四種基於RNAi的研究性心臟代謝藥物的獨家許可。根據與Visirna許可協議（“Visirna SPA”）同時簽訂的股份購買協議，公司收購了Visirna的多數股權（在考慮為Visirna的員工持股計劃保留的股份後），作為Visirna許可協議的部分代價。根據Visirna SPA，與Vivo Capital有關聯的實體還收購了Visirna的少數股權，以換取6000萬美元的前期資本，以支持Visirna的運營。作為Visirna許可協議下的進一步考慮，該公司也有資格獲得商業銷售的潛在特許權使用費。
知識產權及其他重要協議
該公司控制着大約534項已發佈的專利（包括342項針對RNAi觸發分子的專利; 89項針對靶向基團或靶向化合物的專利;以及一項關於流體動力學基因遞送的專利），包括歐洲驗證，以及來自79個不同專利家族的大約793項目前正在全球範圍內申請的專利。本公司的專利申請已在世界各地提出，包括在美國、阿根廷、ARIPO（非洲區域知識產權組織）、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、歐亞專利組織、歐洲、海灣合作委員會（海灣合作委員會）、香港、以色列、印度、印度尼西亞、伊拉克、約旦、日本、黎巴嫩、墨西哥、新西蘭、OAPI（非洲知識產權組織）、祕魯、菲律賓、俄羅斯聯邦、南非、沙特阿拉伯、新加坡、韓國、泰國、臺灣、烏拉圭、委內瑞拉和越南。
RNAi觸發物:該公司擁有針對RNAi觸發分子的已頒發專利或已提交專利申請，這些分子是該公司TRiM的基礎TM平臺，並有針對性地減少各種基因靶點的表達。然而，本公司不能確定已頒發的專利將可強制執行或提供足夠的保護，或未決的專利申請將導致已頒發的專利。這些專利和專利申請包括：
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| 專利集團 | 預計失效年份(S)* |
| AAT | 2035, 2038 |
| APOC3 | 2035, 2038 |
| Angptl3 | 2038 |
| PNPLA3 | 2041 |
| HSD17B13 | 2039 |
| MUC5AC | 2042 |
| 憤怒(年長) | 2042 |
| MMP7 | 2042 |
| DUX4 | 2041 |
| XdH | 2042 |
| 乙肝病毒 | 2032, 2036, 2037 |
| LPA | 2036 |
| COVID | 2043 |
| HIF2α | 2034, 2036, 2040 |
| 因素12 | 2036, 2038 |
| RRM2 | 2031 |
| α-ENaC | 2028, 2038 |
| β-ENaC | 2031, 2040 |
| β-連鎖 | 2033 |
| Cx43 | 2029 |
| HIF1a | 2026 |
| HRH1 | 2027 |
| HSF1 | 2030, 2032 |
| 玻璃鋼-1 | 2026 |
| KRAS | 2033 |
| P2X3 | 2027 |
| MOB-5 | 2027 |
| PDtype4 | 2026 |
| PI4Kinase | 2028 |
| SYK | 2027 |
| 腫瘤壞死因子-α | 2027, 2028 |
*假設發佈任何未決的專利申請，不包括任何專利期限調整或專利期限延長。
交付技術: 交付技術相關專利和專利申請，其中包括公司TRIM中使用的部件TM該專利已在世界各地的不同司法管轄區提交和/或頒發，包括美國、阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織、歐洲(包括法國、德國、意大利、西班牙、瑞士、英國)、GCC(海灣合作委員會)、以色列、印度、日本、黎巴嫩、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、南非、韓國、新加坡、臺灣和烏拉圭。該公司還控制着一項針對流體動力核酸輸送的專利，該專利在美國頒發。這些不同專利和申請的每一組的大致到期年份如下：
| | | | | |
| 專利集團 | 預計失效年份(S)* |
| 靶向配體和其他RNAi傳遞和平臺技術 | |
| 靶向基團(半乳糖衍生物三聚體-PK) | 2031 |
| 目標羣體(αvβ3/αvβ5整合素) | 2034, 2038, 2039 |
| 目標羣體(α與β6整合素) | 2037, 2038, 2041 |
| 靶向基團(半乳糖衍生物配體) | 2037, 2037 |
| RNAi試劑設計(5‘-磷酸模擬) | 2037 |
| 生理不穩定的連接子 | 2036 |
| 生物可切割連接物 | 2036 |
| 三炔基鏈 | 2039 |
| 肌肉輸送平臺 | 2041, 2041 |
| PK/Pd類脂質修飾劑 | 2041 |
| 轉鐵蛋白靶向 | 2028 |
| LDLR目標定位 | 2028 |
| 多肽靶向(CPP-Arg) | 2028 |
| 多肽靶向(YM3-10H) | 2032 |
| |
| 水動力輸送 | |
| 第三次迭代 | 2024 |
*假設發佈任何未決的專利申請，不包括任何專利期限調整或專利期限延長。
RNAi和藥物輸送專利的前景是複雜和快速演變的。因此，該公司可能需要在其候選產品商業化之前獲得額外的專利許可證。請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1A項中的“風險因素”。
收購諾華製藥的資產
於2015年3月3日，諾華與本公司訂立資產購買及獨家許可協議(“RNAi購買協議”)，根據該協議，本公司收購諾華的RNAi資產及其權利。根據RNAi購買協議，公司收購或獲得了諾華擁有或控制的與RNAi療法相關的某些專利和專利應用的許可，根據Alnylam PharmPharmticals，Inc.(“Alnylam”)的許可向諾華轉讓了諾華的權利(“Alnylam-Novartis許可”)，並獲得了諾華某些額外資產的許可(“許可諾華資產”)。從諾華公司獲得的專利包括多個專利系列，涵蓋交付技術和RNAi觸發設計規則和修改。諾華獲得許可的資產包括僅在RNAi領域的獨家全球權利和許可，有權根據或關於某些專利權和知道如何與交付技術和RNAi觸發設計規則和修改相關的多個層次授予再許可。根據轉讓的Alnylam-Novartis許可，該公司獲得了一項全球範圍內的、版税負擔的獨家許可，對現有和未來的Alnylam知識產權(包括在2016年3月31日或之前由Alnylam控制的知識產權)具有有限的再許可權，以研究、開發和商業化30個未披露的基因靶標。
來自羅氏的非獨家許可專利權
2011年10月21日，本公司收購了Hoffmann-La Roche，Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd.(統稱為“Roche”)的RNAi治療業務。此次收購為該公司提供了兩個主要的價值來源：
•在涉及主要RNAi觸發格式的關鍵專利方面擁有廣泛的操作自由：Canonical、UNA、MeroDuplex和DICER底物結構；
•一個在RNAi和寡核苷酸遞送方面經驗豐富的科學家團隊。
根據此次收購，羅氏將其在某些許可下的全部權利轉讓給公司，包括：2007年7月8日羅氏與Alnylam之間的許可與合作協議(“Alnylam許可”)；2009年2月12日羅氏與MDRNA，Inc.之間的非獨家專利許可協議(“MDRNA許可”)；
以及羅氏與希望之城於2011年9月19日簽訂的非排他性許可協議(“COH許可”)(統稱為“RNAi許可”)。
RNAi許可證包括與雙鏈寡核苷酸修飾相關的專利許可證，包括鹼基、糖或核苷間連接的修飾、核苷酸模擬和末端修飾，這些修飾不會取消雙鏈寡核苷酸的RNAi活性。還包括與修飾的雙鏈寡核苷酸相關的專利，例如轉讓給Marina Biotech(f/k/a MDRNA，Inc.)的美國專利9,074,205中描述的Mero Duples，以及與未鎖定的核苷酸類似物相關的美國專利8,314,227，9,051,570和9,303,260。UNA專利由Marina Biotech分配給Arcturus治療公司，但仍是MDRNA許可證的一部分。RNAi許可證還包括與Dicer底物和通過RNA幹擾機制發揮作用的雙鏈寡核苷酸的用途相關的專利，如City of Hope的美國專利8,084,599、8,658,356、8,691,786、8,796,444、8,809,515和9,518,262中所述。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區(包括歐洲聯盟(“EU”))的政府當局對藥品和生物產品的研究、開發、測試、產品批准、製造、質量控制、製造變更、包裝、儲存、記錄、標籤、推廣、廣告、銷售、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。該公司目前的所有候選產品預計都將作為藥物進行監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及商業化前後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，是公司產品生產和營銷及其研發活動的重要因素，需要花費大量的時間和財力。
美國的藥品審查和審批
美國食品和藥物管理局(FDA)和其他政府實體根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、公共衞生服務法案和根據這些法規頒佈的法規以及其他聯邦和州法規和條例對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果未能遵守美國適用的法律和法規要求，我們可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA延遲批准或拒絕批准待決申請、撤回批准、延遲或暫停臨牀試驗、發佈警告信和其他類型的監管信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事罰款、拒絕或取消政府合同、聯邦醫療計劃之外、賠償、利潤返還、FDA的民事或刑事調查，美國司法部、州總檢察長和/或其他機構、《虛假索賠法》訴訟和/或其他訴訟、和/或刑事起訴。
尋求批准在美國銷售和分銷新藥的申請人通常必須履行以下義務：
(1)完成臨牀前實驗室測試，其中可能包括動物和體外培養符合FDA的良好實驗室規範(“GLP”)規定的研究和配方研究；
(2)向FDA提交用於人體臨牀試驗的研究用新藥(IND)，該新藥必須在沒有FDA反對的情況下生效，然後才能開始人體臨牀試驗；
(3)在啟動每項臨牀試驗之前，由代表每個臨牀地點的獨立機構審查委員會(“IRB”)批准；
(4)根據FDA當前的良好臨牀實踐(“CGCP”)規定，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定建議的藥物產品對每個尋求批准的適應症的安全性和有效性；
(5)準備並向FDA提交新藥申請(“NDA”)；
(6)FDA諮詢委員會在適當或適用的情況下對NDA進行令人滿意的審查；
(7)令人滿意地完成FDA對生產藥品及其活性藥物成分的一個或多個製造設施的一次或多次檢查，以評估是否符合現行的良好製造規範(“cGMP”)規定，並確保設施、方法和控制足以確保產品的特性、強度、質量和純度；
(8)支付適用的使用費，並確保FDA批准NDA；以及
(9)遵守任何批准後的要求，例如任何風險評估和緩解策略(“REMS”)或FDA要求的批准後研究。
臨牀前研究和IND
臨牀前研究可以包括體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下，建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。其他研究包括實驗室評估製成的藥物物質或活性藥物成分的純度、穩定性和物理形態，以及配方藥物或藥物產品的物理性質、穩定性和重複性。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些臨牀前測試，如長期毒性測試、生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。
在IND下的臨牀試驗開始後，FDA可能會暫停該試驗。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。
支持NDA的人類臨牀研究
臨牀試驗涉及根據CGCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者提供研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，代表參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前審核和批准該計劃，而該委員會必須至少每年進行一次持續的評審和重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：
第一階段：該候選產品最初被引入健康的人體受試者或有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的早期跡象。
第二階段：將候選產品用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。
第三階段：在良好控制的臨牀試驗中，將候選產品應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以生成足夠的數據來統計評估產品的有效性和安全性以供批准，建立產品的總體風險-效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，在下列情況下，IRB可以暫停或終止其機構或其代表的機構對臨牀試驗的批准
臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者該藥物是否與患者受到意想不到的嚴重傷害有關。FDA通常會在後期臨牀試驗中檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合CGCP和提交的臨牀數據的完整性。
贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准或許可證申請的支持，包括該研究是根據GCP進行的，包括由獨立的倫理委員會進行審查和批准，並使用適當的程序從受試者那裏獲得知情同意，如果FDA認為有必要進行現場檢查，FDA能夠通過現場檢查來驗證研究數據。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。
向美國食品和藥物管理局提交保密協議
假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症的市場。根據聯邦法律，對於需要臨牀數據的申請，大多數NDA的提交還需要繳納申請使用費，目前約為2024財年的400萬美元，而獲得批准的NDA的贊助商也需要繳納年度計劃費，目前約為2024財年的40萬美元。這些費用每年都會調整。
在某些情況下，FDA將免除小企業提交審查的第一份人類藥物申請的申請費。小企業的定義是員工人數少於500人的公司，包括附屬公司的員工。如果一個商業實體控制或有權控制另一個商業實體，或第三方控制或有權控制這兩個實體，則關聯企業被定義為與第二商業實體有關係的商業實體。此外，銷售已被指定為孤兒的處方藥產品的申請不受處方藥使用費的限制，除非申請包括指定用於治療藥物的罕見疾病或疾病以外的其他指示。
FDA在收到NDA後60天內對其進行初步審查，並在FDA收到提交材料後第74天通知贊助商，以確定申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。大多數此類申請將在提交之日起10個月內進行審查，而大多數“優先審查”產品的申請將在提交後6個月內進行審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。
在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合CGCP。
FDA還可能要求提交REMS計劃，以減輕任何已確定或懷疑的嚴重風險。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。
FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
FDA關於保密協議的決定
根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一個
完整的回覆信通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。
如果FDA批准一種產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，這可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。批准後，FDA可能會根據上市後研究或監測計劃的結果，尋求阻止或限制產品的進一步營銷。對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，需要進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
該產品還可能受到正式批次發佈的影響，這意味着製造商在產品發佈分銷之前，需要對產品的每一批進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品安全性和有效性相關的實驗室研究。
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。孤兒藥物指定使申請者有權獲得獎勵，如為臨牀研究費用提供贈款資金，税收優惠，以及免除FDA用户費用。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物，並且藥物和疾病或狀況都必須符合《孤兒藥物法》和FDA在第21 C.F.R.第316部分的實施條例中規定的某些標準。授予孤兒藥物稱號不會改變獲得上市批准的標準監管要求和程序。藥物的安全性和有效性必須通過充分和良好的對照研究來確定。
在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。如果一種具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得了FDA對其具有孤兒藥物稱號的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請以相同的適應症銷售同一藥物，除非在非常有限的情況下。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。
FDA對孤兒藥物排他性範圍的解釋可能會改變。FDA對《孤兒藥物法案》的長期解釋是，排他性僅限於該藥物實際獲得批准的孤兒適應症。因此，排他性的範圍一直很窄，只受到保護，不受來自相同“使用或適應症”的競爭，而不是更廣泛的“疾病或狀況”的競爭。在2021年9月的Catalyst PharmPharmticals，Inc.訴FDA案中，一家聯邦巡迴法院駁回了FDA的狹隘解釋，裁定孤兒藥物的排他性涵蓋了孤兒指定的疾病或疾病的全部範圍，無論該藥物是否僅獲得批准用於較窄的用途。該決定涉及amifamprdine，一種用於治療Lambert-Eaton肌無力綜合徵(LEMS)的藥物。根據FDA如何在本案之後實施這一決定，它可能會限制可以獲得排他性的藥物。
加速審批和加速審批計劃
贊助商可以根據旨在加快FDA對非處方藥的審查和批准的計劃，尋求其產品候選的批准。例如，一種用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物可能被授予快車道稱號，而數據表明其有潛力解決該疾病或病症未得到滿足的醫療需求。指定快速通道的主要好處是符合優先審查、滾動審查(在提交完整的營銷申請之前提交部分申請)和加速審批(如果滿足相關標準)的資格。FDA可以授予NDA優先審查指定，該指定將FDA對申請採取行動的目標日期定為FDA接受申請後六個月。如果有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善，則給予優先審查。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。
FDA可以根據加速審批計劃批准NDA，如果該藥物治療嚴重疾病，提供與現有療法相比的顯著優勢，並顯示出對以下兩種情況的影響：(1)合理地很可能預測臨牀益處的替代終點，或(2)可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可獲得性或缺乏，合理地可能預測對不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。上市後研究或在上市批准後完成正在進行的研究通常需要驗證藥物的臨牀益處與替代終點的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，FDA可酌情要求此類研究在獲得批准之前或在獲得加速批准的產品獲得批准之日後的特定時間段內進行。FDA還增加了加快程序的權力，如果贊助商未能進行所需的上市後研究，或者如果此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則可以撤銷對加速批准下批准的產品或適應症的批准。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。
此外，2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(“FDASIA”)確立了突破性療法的稱號。贊助商可以尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果該藥物旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。如果一種藥物被指定為突破性療法，FDA將對藥物開發計劃提供更深入的指導，並加快其審查速度。
審批後要求
根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。
此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。
一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括不良事件或意外嚴重性或頻率的製造工藝問題，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•拒絕FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或吊銷產品許可證批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。
仿製藥的縮寫新藥申請
1984年，隨着1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(“ANDA”)。為支持此類申請，仿製藥製造商可依賴先前根據保密協議批准的藥物產品(稱為參考上市藥物(RLD))先前進行的臨牀前和臨牀測試。然而，要參考這些信息，ANDA申請人必須證明，FDA必須得出結論，該仿製藥實際上與其聲稱複製的RLD的作用方式相同。具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。然而，申請人可以提交ANDA適宜性請願書，請求FDA事先批准為在給藥路線、劑型或強度上與RLD不同的藥物提交簡短申請，或者為在固定組合藥物產品中含有不同有效成分的藥物(即具有多種有效成分的藥物產品)提交簡短申請。
同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與RLD的吸收速度和程度沒有明顯差異，則仿製藥在生物上等同於RLD。在ANDA獲得批准後，FDA表示該仿製藥與RLD在治療上是“等效的”，並在其出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中為批准的仿製藥指定了治療等效性評級。醫生和藥劑師認為，治療等效性評級意味着仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州法律和眾多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性評級通常會導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。
根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為包含新化學實體的NDA提供了為期五年的數據獨佔期。在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。
Hatch-Waxman專利認證和30個月的有效期
在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其涵蓋申請人的產品或產品的使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。
具體而言，申請人必須就每項專利證明：
•未提交所需專利信息的；
•上市專利已經到期的；
•所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或
•所列專利無效、不可強制執行或不受新產品侵犯。
新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出異議，或表明它不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。如果ANDA申請人提供了第四款
除了向FDA提交認證外，申請人還必須在ANDA被FDA接受備案後，向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。
505(B)(2)新藥申請
作為FDA批准根據NDA對先前FDA批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允許在以下情況下提交保密協議：至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行的或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考的權利。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上和法律上是適當的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的橋接研究或測量，包括臨牀試驗，以支持與之前批准的參考藥物的變化。然後，FDA可以為所有或部分已批准參比藥物的標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。
如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。因此，505(B)(2)保密協議的批准可以被擱置，直到要求參考產品的所有列出的專利已經到期，直到橙皮書中列出的關於參考產品的任何非專利專有權，例如獲得新化學實體的批准的排他性已經到期，並且在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對第505(B)(2)條申請人有利的裁決。
兒科研究和排他性
根據2003年的《兒科研究平等法》，NDA或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着FDASIA的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。
FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦延期審查法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。
兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能接受或批准另一項申請的監管期限。
專利期限的恢復和延長
根據哈奇-瓦克斯曼修正案，要求新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長。這些修正案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，以及
延期申請必須在有關專利到期前提交。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。
歐盟對藥品的審查和批准 和英國
為了在美國境外銷售任何藥品，一家公司還必須遵守其他國家和司法管轄區眾多不同的監管要求，其中包括對其產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、功效、標籤、臨牀試驗、營銷授權、包裝、儲存、記錄保存、報告、進出口、廣告、營銷和其他促銷做法，以及其產品的商業銷售、分銷、授權、批准和批准後的監測和報告。無論一家公司的藥品是否獲得了FDA的批准，該公司都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該藥品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。
英國於2020年1月31日正式脱離歐盟(“脱歐”)，歐盟法律現在只適用於《關於愛爾蘭和北愛爾蘭的議定書》中規定的關於北愛爾蘭的英國。歐盟和英國已就一項貿易與合作協議(“TCA”)達成一致，其中包括影響生命科學部門的條款(包括關税和關税)。有一些關於藥品的具體規定，包括互認良好製造規範(GMP)和發佈的GMP文件。然而，TCA並不包含對英國和歐盟藥品法規和產品標準的大規模相互承認。
英國政府頒佈了《2021年藥品和醫療器械法》。該法案的目的是使與人類藥物和人類藥物臨牀試驗等有關的現有監管框架得以更新。該法規定的權力只能在與特定事項有關的情況下行使，並且必須保障公眾健康。
《2021年藥品和醫療器械法》是對《英國醫療器械條例2002》(下稱《英國條例》)的補充，該條例以歐盟《醫療器械指令》為基礎，經修訂以反映英國退歐後的監管制度。值得注意的是，英國的法規不包括歐盟醫療器械法規(EU)2017/745所做的任何修訂，該法規自2021年5月26日起適用於所有歐盟成員國。
2021年，英國藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)就制定英國醫療器械新制度的提案進行了全面諮詢。這些建議包括更緊密地將醫療器械和體外醫療器械的定義與國際公認的定義保持一致，並根據水平或風險改變醫療器械的分類。這些提議旨在改善患者和公共安全，並增加英國市場的吸引力。新制度的核心內容計劃於2025年7月1日生效，在此之前，將於2023年引入加強的上市後監督提案。
根據《2023年醫療器械(修訂)(英國)條例》，CE標誌的歐洲醫療器械將繼續接受在英國銷售，直到2028年或2030年(取決於器械的類型)。
藥物與生物開發過程
在歐盟進行的臨牀試驗受2022年1月31日生效的歐盟臨牀試驗法規(EU)第536/2014號(“CTR”)管轄。CTR取代了臨牀試驗指令2001/20/EC(臨牀試驗指令)，並對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行了全面改革。
根據前一項制度，將分別在一年或三年的過渡期後到期，如下文更詳細地概述，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個有進行臨牀試驗地點的歐盟成員國批准。必須獲得兩個獨立實體的批准：國家主管部門(“NCA”)和一個或多個道德委員會。進行臨牀試驗的歐盟成員國的NCA必須授權進行試驗，獨立的道德委員會必須在試驗開始前對在相關歐盟成員國進行的臨牀試驗給予積極的意見。與臨牀試驗申請(“CTA”)一起提交的試驗方案或其他信息的任何重大更改必須提交給相關的NCA和道德委員會或獲得其批准。在目前的制度下，所有人
被調查藥物在臨牀試驗期間發生的疑似意外嚴重不良反應，必須向NCA和發生這些反應的歐盟成員國的道德委員會報告。
在新的CTR下將適用更統一的程序。贊助商將能夠通過歐盟中央臨牀試驗門户網站提交一份臨牀試驗批准申請。一個國家監管機構(由申請人提出的提交報告的歐盟成員國)將牽頭對申請進行驗證和評估，並與其他有關歐盟成員國進行磋商和協調。如果申請被拒絕，它可能會被修改並通過歐盟臨牀試驗門户網站重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關的歐盟成員國開始臨牀試驗。然而，在有限的情況下，有關的歐盟成員國可以宣佈“選擇退出”批准，並阻止臨牀試驗在該歐盟成員國進行。CTR還旨在精簡和簡化關於安全報告的規則，並引入更高的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。CTR包括三年的過渡期。在該系統投入使用後，成員國將立即在CTIS中工作。自2023年1月31日起，通過CTIS提交初始CTA是強制性的，到2025年1月31日，根據以前的臨牀試驗指令批准的所有正在進行的試驗將需要符合CTR並必須過渡到CTIS。
在原制度和新的CTR制度下，國家法律、法規以及適用的良好臨牀規範(“GCP”)和良好實驗室規範標準在試驗進行期間也必須得到遵守，包括國際統一人用藥品技術要求理事會(“ICH”)關於GCP的指導方針，以及起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則。
在醫藥產品的開發過程中，歐洲藥品管理局(“EMA”)和歐盟內的國家監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)根據科學建議工作組的建議提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用，但指定的孤兒藥物的費用會大幅降低。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。對於有關產品未來的任何營銷授權申請(“MAA”)，建議不具有法律約束力。
營銷授權程序
在歐盟和冰島、挪威和列支敦士登(統稱為歐洲經濟區或“EEA”)，在完成所有必需的臨牀測試後，藥品只能在獲得營銷授權(“MA”)後才能投放市場。為了在歐盟監管制度下獲得藥物MA，申請人可以通過集中或分散的程序等提交MAA。
中央程序規定由歐洲委員會(“歐委會”)批准一項對所有歐盟成員國和在各自的國家執行決定後在歐洲經濟區的另外三個成員國有效的單一管理協議。對於特定的藥品，包括通過某些生物技術開發的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療藥品和含有用於治療某些疾病(艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病)的新活性物質的藥品，必須實行集中程序。對於含有2004年5月20日之前尚未獲得歐洲經濟區批准的新活性物質並標明用於治療其他疾病的藥品、構成重大治療、科學或技術創新或通過集中程序授予MA將有利於歐盟一級公共衞生的藥品，申請人可以自願通過中央程序提交上市授權申請。
在中央程序下，在環境管理機構設立的藥物管理中心負責對藥物進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。在中央程序下，環境和環境保護局對重大影響評估進行評估的時限原則上是自收到有效重大影響評估之日起210天。然而，這一時間表不包括計時器停止，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息，因此整個過程通常需要一年或更長時間，除非申請有資格獲得加速評估。在特殊情況下，CHMP可能會批准加速評估，尤其是從治療創新的角度來看，當一種藥物預計會對公眾健康產生重大影響時。根據要求，如果申請人提供充分的理由加速評估，CHMP可以將時間框架減少到150天。只有在符合一定的質量、安全和療效要求的情況下，CHMP才會對該應用程序提供積極的意見。然而，歐共體在收到CHMP意見後67天內擁有批准MA的最終權力。
分散的程序允許公司同時向歐盟各成員國的主管當局提交相同的MA申請，前提是該藥品以前沒有在任何歐盟成員國獲得上市批准。本程序適用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。指定單一歐盟成員國的主管機構，即參考歐盟成員國，審查申請並提供評估報告。根據這一程序，申請者根據相同的卷宗和相關材料向參考歐盟成員國和相關歐盟成員國提交申請，包括產品特性概要草案和標籤和包裝傳單草案。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。隨後，每個有關歐盟成員國必須決定是否批准評估報告和相關材料。
如果歐盟成員國以潛在的嚴重公共衞生風險為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並最終可能提交給歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國都具有約束力。
所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。隨着新信息的出現，RMP在藥物的整個生命週期中不斷修改和更新。需要提交新的製冷劑管理計劃(I)應環境管理機構或國家主管當局的要求，或(Ii)只要風險管理系統被修改，特別是由於收到的新信息可能導致效益-風險情況發生重大變化，或由於達到重要的藥物警戒或風險最小化里程碑。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。自2023年10月20日起，所有中央授權產品的RMP都由EMA發佈，但只進行有限的編輯。
營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，授權可能隨後在重新評估風險-收益平衡的基礎上續期。一旦續簽，MA的有效期為無限期，除非歐共體或國家主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定僅再續簽一次五年。續期申請必須在五年期限屆滿前至少九個月向環境管理專員提出。
歐盟中的數據和市場排他性
與美國一樣，歐盟可能會獲得一段時間的市場和/或數據獨佔權，這將推遲競爭對手的仿製藥、混合藥或生物類似藥進入市場（即使該藥劑產品已獲得MA），並禁止另一申請人依賴MA持有人的藥理學，支持另一項MA的毒理學和臨牀數據，以便提交申請、獲得MA或將產品投放市場。在歐盟批准的新化學實體（“NCE”）有資格獲得八年的數據專有權和十年的營銷專有權。如果在這十年的前八年，上市許可持有人獲得了一個或多個新治療適應症的許可，並且在其許可之前的科學評價期間，認為與現有療法相比，該新治療適應症具有顯著的臨牀獲益，則整個十年期可延長至最多十一年。
數據獨佔期從產品在歐盟首次獲得MA之日開始。八年後，可以提交仿製藥申請，仿製藥公司可以依賴MA持有人的數據。但是，如果MA持有人在8年數據獨佔期內獲得了具有顯著臨牀獲益的新適應症的MA，則仿製藥產品在兩年後（或創新產品在歐盟首次獲得MA後共10年）或三年後（或創新產品在歐盟首次獲得MA後共11年）才能上市。此外，如果為一種已確立的物質的新適應症提出申請，並且進行了與新適應症相關的重要臨牀前或臨牀研究，則可以在8年數據獨佔期之外再增加一年非累積數據獨佔期。在這八年的時間裏，可能會再增加一年的數據專有權，根據重要的試驗前測試或臨牀試驗而批准更改藥劑製品的分類（在審查另一申請人或上市許可持有人對同一物質分類變更的申請時，主管當局在一年內不會參考這些檢測或試驗的結果。在最初的變更被批准後）。
產品可能不會被授予數據獨佔權，因為無法保證歐盟監管機構會考慮將產品納入NCE。即使一種化合物被認為是NCE，並且MA申請人能夠獲得規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售另一種版本的藥品，只要該公司能夠完成完整的MAA，並擁有自己完整的藥物測試，臨牀前研究和臨牀試驗數據庫，並獲得其藥品的MA。
2023年4月26日，歐盟委員會提交了一份關於歐洲藥品立法改革的提案。目前的草案設想，例如，然而，由於數據專有期縮短，目前既沒有該草案的最後版本，也沒有其生效日期。
孤兒指定和排他性
歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。如果醫療產品的目的是診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，影響不超過歐盟每10,000人中的5人(流行標準)，EMA將批准孤兒藥物指定。此外，如果由於經濟原因，藥物產品不太可能在沒有激勵措施的情況下開發，並且如果歐盟沒有批准的其他令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者如果存在這樣的方法，建議的藥物產品對受這種疾病影響的患者是顯著的好處，則可以批准孤兒藥物指定。在提交醫藥產品上市授權申請之前，必須先提交孤兒藥品指定申請(這不是上市授權，因為並不是所有的孤兒指定藥品都達到授權申請階段)。如果孤兒藥物指定已經獲得批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時指定仍未完成，則不會獲得減免費用，而且贊助商必須向EMA提交一份年度報告，概述藥物的開發狀況。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。指定的孤兒藥物有資格獲得有條件的上市授權。
EMA的孤兒藥物產品委員會在審查上市授權的同時重新評估產品的孤兒藥物指定；為了使一種產品從市場獨佔性中受益，它必須在上市授權審查和EC批准的同時保持其孤兒藥物指定。此外，對孤兒藥品授予的任何營銷授權都必須僅涵蓋孤兒藥物指定所涵蓋的治療適應症。在授予上市授權後，孤兒藥物指定在孤兒適應症上提供長達十年的市場排他性。
在10年的市場獨佔期內，除少數例外情況外，歐盟成員國和歐洲藥品管理局的監管當局不得接受營銷授權申請，不得接受延長現有營銷授權的申請，也不得為相同治療適應症的其他類似醫藥產品授予營銷授權。類似醫藥產品的定義是含有與目前批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果特定研究的結果反映在面向兒科人羣的《產品特性概要》(“SmPC”)中，並根據完全合規的兒科調查計劃(“PIP”)完成，則孤兒醫療產品還可以獲得針對孤兒指定疾病的額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。
如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，即根據關於孤兒醫療產品的(EC)第141/2000號條例第3條規定的病情流行率或經濟回報標準，則10年市場排他性可減少到6年。當某一適應症的孤兒市場專營期結束時，該適應症的孤兒藥物指定也將到期。孤兒排他性與數據排他性和市場保護的正常規則並行。此外，根據某些要求，對於相同或重疊的適應症，類似的醫藥產品(無論是不是孤兒)也可以獲得上市授權。
兒科發展
在歐盟，開發新藥品的公司有義務研究他們的產品在兒童中的應用，因此必須向EMA提交PIP和同意請求。EMA根據EMA兒科委員會(“PDCO”)的意見發佈關於PIP的決定。公司必須根據EMA批准的PIP進行兒科臨牀試驗，除非推遲(例如：直到有足夠的信息證明其在成人中的有效性和安全性)或豁免(例如：因為相關的疾病或狀況只發生在成年人中)已經得到了EMA的批准。藥品的MAA必須包括根據批准的PIP進行的所有兒科臨牀試驗的結果和收集的所有信息的細節，除非已批准豁免或延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗可能會在晚些時候完成。根據批准的PIP進行的兒科臨牀試驗獲得上市授權的藥品，有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月，或就孤兒藥品而言，將孤兒市場排他性延長兩年。這項兒科獎勵受到特定條件的限制，在開發和提交符合批准的PIP的數據時，不會自動獲得。在以下情況下也需要批准的PIP
營銷授權持有人希望為已經獲得知識產權授權和覆蓋的藥物添加新的適應症、藥物形式或給藥途徑。
審批後規例
與美國類似，藥品的MA持有人和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或歐盟成員國主管監管機構的全面監管。這一監督適用於授予生產許可證和營銷授權之前和之後。它包括對遵守歐盟良好製造規範規則、製造授權、藥物警戒規則以及管理藥品廣告、促銷、銷售和分銷、記錄保存、進出口的要求的控制。
如果我們或我們的任何第三方合作伙伴，包括供應商、製造商和分銷商，在授予MA之前和之後未能遵守歐盟法律和歐盟個別成員國管理臨牀試驗、製造批准、醫藥產品的MA和此類產品的營銷的相關國家法律，則可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准進行MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。
藥品的歐盟MA持有者還必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這對進行藥物警戒或評估和監測藥品的安全性提出了許多要求。
這些藥物警戒規則可以迫使MA的持有者有義務對上市藥品的風險和好處進行勞動密集型的數據收集，並對這些風險和好處進行持續的評估，包括可能需要進行額外的臨牀研究或授權後的安全性研究，以獲得有關藥物安全性的進一步信息，或衡量風險管理措施的有效性，這可能既耗時又昂貴，並可能影響我們的盈利能力。MA持有者必須建立和維持藥物警戒制度，並任命一名有資格的個人擔任藥物警戒人員，負責監督該制度。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並提交與其持有MA的藥品有關的定期安全更新報告(“PSURs”)。EMA審查通過集中程序授權的藥品的PSURs。如果EMA擔心一種產品的風險-收益情況不同，它可以採納一種意見，建議暫停、撤回或更改該產品的現有MA。該機構可以建議MA持有者有義務進行授權後的第四階段安全研究。如果歐盟委員會同意這一意見，它可以通過一項決定，改變現有的MA。如果MA持有者未能履行歐盟委員會決定規定的義務，可能會破壞MA的持續有效性。
更廣泛地説，不遵守藥物警戒義務可能導致藥品上市授權的變更、暫停或撤回，或施加經濟處罰或其他執法措施。
歐盟藥品的製造過程受到高度監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、(EC)第726/2004號條例和歐盟委員會良好製造規範指南(GMP)。這些要求包括在製造藥品和活性藥物成分時遵守歐盟GMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。
同樣，藥品在歐盟境內和境內的分銷必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當授權才能分銷。製造商或進口商必須有一名合格人員負責證明每一批產品在歐盟商業分銷或用於臨牀試驗之前都是按照GMP生產的。製造設施應接受主管當局的定期檢查，以確保符合GMP。
廣告與促銷
我們產品的廣告和促銷也受到歐盟法律的約束，這些法律涉及藥品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業行為。此外，個別歐盟成員國的其他國家立法可能適用於藥品的廣告和促銷，各國可能有所不同。這些法律要求與藥品有關的宣傳材料和廣告符合主管管理當局批准的產品的Smpc。Smpc是向醫生提供有關藥品安全和有效使用的信息的文件。它構成了授予藥品的營銷授權的內在和不可分割的一部分。推廣不符合Smpc的藥品被認為構成了標籤外的推廣。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的Smpc保持一致，因此在歐盟禁止所有藥品的標籤外促銷。在歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告是被禁止的。違反歐盟藥品推廣規則的行為可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。這些法律可能會進一步限制或限制我們的產品對公眾的廣告和促銷，並可能對其向醫療保健專業人員進行的促銷活動施加限制。
定價和報銷環境
即使一種藥品在歐盟獲得了營銷授權，也不能保證該產品的報銷將及時或根本不能得到保證。歐盟成員國可以自由限制其國家醫療保險制度提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格和報銷水平。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格或報銷水平，或者對負責將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。
歐盟各成員國採用的參考定價和平行分配，或在低價和高價成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。在一些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的藥品並不遵循美國的價格結構，一般都會公佈，實際價格往往會低得多。第三方付款人或主管部門公佈折扣和公開招標可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。
在一些歐盟成員國，包括法國、德國、愛爾蘭、意大利和瑞典，藥品的所謂健康技術評估(HTA)正成為定價和報銷程序中越來越常見的部分。HTA程序受這些國家的國家法律管轄，是根據該程序對特定藥品在個別國家的國家醫療系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。HTA一般側重於個別藥物的臨牀療效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它們對醫療保健系統的潛在影響。將藥品中的這些元素與市場上提供的其他治療方案進行比較。有關特定藥品的HTA結果往往會影響個別歐盟成員國監管機構授予藥品的定價和報銷地位。一個領先和公認的HTA機構對我們的一種產品進行負面HTA，不僅會破壞我們在發佈此類負面評估的歐盟成員國獲得此類產品報銷的能力，而且也會損害我們在其他歐盟成員國獲得此類產品報銷的能力。例如，尚未制定HTA機制的歐盟成員國在通過關於特定藥品的定價和補償的決定時，可以在一定程度上依賴於擁有發達HTA框架的其他國家進行的HTA。
2018年1月31日，歐盟委員會通過了一項關於衞生技術評估監管的提案。這項立法提案旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的歐盟層面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。該提案規定，歐盟成員國將能夠在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及繼續在其他領域進行自願合作。個別歐盟成員國將
繼續負責評估非臨牀(例如：(經濟、社會、道德)方面的衞生技術，並就定價和補償作出決定。雖然歐盟成員國可以選擇將參與聯合工作的時間推遲到規則生效三年後，但六年後將成為強制性的。歐盟委員會表示，HTA法規的作用不是影響個別歐盟成員國的定價和報銷決定，但不能保證HTA法規不會對定價和報銷決策產生影響。HTA於2022年1月11日生效，自2025年1月起生效，隨後還有三年過渡期，在此期間歐盟成員國必須完全適應新體系。
為了在包括歐盟成員國在內的一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行研究，將我們候選產品的成本效益與被認為是當地護理標準的其他療法進行比較。不能保證任何國家會允許我們的任何產品獲得優惠的定價、報銷和市場準入條件，也不能保證我們是否可以在必要時進行額外的成本效益研究。
在某些歐盟成員國，被指定為孤兒藥品的藥品可以被豁免或免除在提交定價/報銷審批文件時必須提供某些臨牀、成本效益和其他經濟數據。
數據隱私和安全法律
美國有許多聯邦、州和地方法律法規以及外國立法，特別是在歐盟和英國，它們規範個人信息，包括如何使用、處理和披露這些信息。這些條例還涵蓋敏感和機密的個人信息，包括醫療和健康信息，並要求處理此類信息的實體實施某些隱私和安全措施。我們和/或我們的合作伙伴可能會受到這些法律的約束。
在美國，在聯邦一級，根據經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH Act)修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)頒佈的法規，對受保險實體--包括健康計劃、醫療保健信息交換所和某些醫療保健提供者--以及商業夥伴--包括代表受保險實體使用或披露涉及使用或披露受保護實體或為其提供服務的某些職能或活動的個人或實體--規定了數據隱私、安全和數據泄露報告義務。
美國還有許多州隱私法，例如經2020年加州隱私權法案(CPRA)修訂的2018年加州消費者隱私法(CCPA)，在某些情況下管理個人信息的隱私和安全。CCPA/CPRA適用於消費者、企業代表和員工的個人數據，並對在加州做生意的某些企業施加義務，包括在隱私通知中提供具體披露，以及向加州居民提供與其個人信息有關的權利。健康信息屬於CCPA/CPRA對個人信息的定義，在這種情況下，它識別、涉及、描述或合理地能夠與特定消費者或家庭相關聯或能夠合理地與其相關聯--除非它受HIPAA的約束--並被列入新的個人信息類別--“敏感個人信息”，該類別得到了更大的保護。其中一些法律和法規施加了不同的要求，在某些情況下，要求比HIPAA更嚴格。不遵守這些法律和法規可能會導致重大的民事和/或刑事處罰，以及面臨私人訴訟，所有這些都可能導致財務和聲譽風險。
在歐盟收集和使用個人健康數據和其他個人數據受2018年5月生效的《歐洲一般數據保護條例(EU)2016/679》(下稱《GDPR》)的規定以及歐盟個別成員國的相關實施法律管轄。GDPR有一些重大的實際後果，特別是對國際數據傳輸、主管監督當局和GDPR的執行。GDPR增加了與我們處理的個人數據有關的責任和責任。
GDPR對處理（處理包括收集、分析和傳輸）歐洲經濟區內個人的個人數據（包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據）的能力規定了一些嚴格的義務和限制。GDPR還包括與個人數據相關的個人同意、在處理個人數據或個人健康數據之前向個人提供的信息、向國家數據保護機構的通知義務以及個人數據的安全性和機密性相關的要求。歐盟成員國還可通過其國家執行立法對健康、遺傳和生物特徵數據提出額外要求。
GDPR還對將個人數據傳輸到歐洲經濟區以外的國家/地區施加了具體限制，這些國家/地區被歐盟委員會認為無法提供足夠的數據保護。需要有適當的保障措施才能進行這種轉讓。在可以使用的適當保障措施中，數據輸出者可以使用
標準合同條款（SCC）。在這方面，歐洲最近的法律發展為從歐洲經濟區傳輸個人數據帶來了複雜性和合規性的不確定性。例如，在2020年7月16日歐盟法院的Schrems II裁決中，法院宣佈隱私盾無效，根據該隱私盾，個人數據可以從歐洲經濟區轉移到根據隱私盾計劃進行自我認證的美國實體，根據GDPR進行國際數據傳輸的一般允許性存在不確定性。法院沒有宣佈當時的SCC無效，但裁定依賴這些SCC的數據輸出者必須逐案核實第三國的法律是否確保了基本上等同於歐洲經濟區所保證的適當數據保護水平。鑑於這一決定的影響，我們可能會面臨將個人數據從歐洲經濟區轉移到第三國的困難。2021年6月4日，歐盟委員會發布了一套新的SCC，以取代根據先前的歐洲數據保護指令95/46採用的舊SCC。此外，在依賴SCC時，數據輸出者必須進行轉移風險評估，以核實第三國的法律和/或慣例是否會影響SCC在所涉轉移中的有效性，如果是，確定並採取必要的補充措施，使傳輸的數據保護水平達到歐盟基本標準，等價性如果沒有合適的補充措施，數據輸出者應避免、暫停或終止傳輸。2021年6月18日，歐洲數據保護委員會通過了建議，以協助數據出口商進行此類評估，並在需要時確定和實施補充措施，以確保其傳輸到第三國的個人數據符合歐盟的保護水平。關於數據從歐洲經濟區轉移到美國，2023年7月10日，歐盟委員會通過了歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定。根據新的充分性決定，個人數據可以從EEA流向參與該框架的美國公司。
不遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求，可能會因違反GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法而被處以高達2000萬歐元或違規公司全球年收入4%的鉅額罰款(以金額較大者為準)、其他行政處罰以及對組織和在某些情況下其董事和高級管理人員的一些刑事犯罪(可處以無上限罰款)，以及個人數據被處理的個人的民事責任索賠。來自不同歐盟成員國的數據保護當局仍可能實施某些變化，以不同的方式執行GDPR和國家數據保護法，並引入額外的國家法規和指導方針，這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。在歐盟一級和在歐盟個別成員國的國家一級制定的關於執行和遵約做法的指南經常更新或以其他方式修訂。
此外，歐盟要求公開披露臨牀試驗數據的趨勢越來越大，這增加了與處理臨牀試驗健康數據有關的義務的複雜性。這種公開披露義務在新的歐盟臨牀試驗法規、EMA披露倡議和行業自願承諾中做出了規定。不履行這些義務可能會導致政府對我們採取執法行動和重大處罰，損害我們的聲譽，並對我們的業務和經營業績產生不利影響。不同監管框架之間相互作用的不確定性，如臨牀試驗監管和GDPR，進一步增加了我們在數據保護監管方面面臨的複雜性。
關於將數據從歐洲經濟區轉移到英國的問題，2021年6月28日，歐盟委員會為英國通過了兩項充分性決定：一項是根據GDPR作出的，另一項是根據執法指令作出的。個人數據現在可以從歐盟自由流動到英國，因為英國被認為具有足夠的數據保護級別，以達到歐盟制度的目的。然而，裁決的充分性取決於一項“日落條款”，該條款規定，除非延期，否則裁決將在生效四年後自動失效。此外，在英國退出歐洲經濟區後，公司還必須遵守英國的數據保護法(包括納入英國國家法律的GDPR)，後者有權處以最高1750萬GB或全球營業額4%的罰款。此外，從英國轉移到其他國家，包括轉移到歐洲經濟區，受英國制度下特定的轉移規則的約束；個人數據可以自由地從英國流向歐洲經濟區，因為歐洲經濟區被認為就英國制度而言具有足夠的數據保護水平。這些英國國際轉讓規則大體上反映了歐盟GDPR規則。2022年2月2日，英國國務大臣向英國議會提交了國際數據傳輸協議(IDTA)和歐盟委員會國際數據傳輸標準合同條款的國際數據傳輸附錄(附錄)，以及一份列出過渡性條款的文件。IDTA和附錄於2022年3月21日生效，併為英國制度的目的取代了舊的歐盟SCC。然而，與IDTA和附錄一起通過的過渡性條款規定，在2022年9月21日或之前基於任何舊的歐盟SCC簽訂的合同繼續為英國制度的目的提供適當的保障，直至2024年3月21日，前提是作為合同標的的處理操作保持不變，並且對這些條款的依賴確保個人數據的轉移受到適當的保障。
關於將數據從英國轉移到美國，英國政府通過了一項針對美國的充分性決定--英美數據橋，該決定於2023年10月12日生效。英美數據橋承認美國提供了足夠水平的數據保護，如果轉移到參與歐盟-美國數據隱私框架和英國擴展的美國公司。
促銷活動
在歐盟，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為守則和醫生職業行為守則的約束，無論是在歐盟層面還是在歐盟個別成員國。在歐盟，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用藥品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。
在某些歐盟成員國，支付給醫生的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的監管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准。這些要求在適用於各個歐盟成員國的國家法律、行業規範或專業行為準則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
雖然英國已脱離歐盟，但如上文所述，應注意的是，英國仍有歐洲最嚴格的反賄賂制度，即《2010年英國反賄賂法》。該法案適用於英國法律，並繼續適用於在英國註冊成立或“開展業務”的任何公司，無論涉嫌賄賂活動發生在世界何處。
歐盟有關藥品營銷、授權和定價的其他立法
與歐盟藥品的營銷、授權和定價有關的其他核心立法以法規和指令的形式存在，而基於這些法規和指令的實施法案和指南在每個歐盟成員國可能有所不同。此外，必須遵守成員國各自的國家規定以及製藥行業的自我承諾守則。這些條例和指令包括：
•指令2001/83/EC，確立了人用藥品上市許可的管理要求和程序，以及許可後對產品進行持續監督的規則。該指令已多次修訂，最近一次修訂是關於藥物警戒的指令2012/26/EU和假藥指令2011/62/EU。
•經修訂的(EC)726/2004號條例，規定了人類和獸醫用醫藥產品的授權、監督和藥物警戒程序，並建立了環境管理機構。
•法規（EC）469/2009，規定了獲得補充保護證書的必要要求，延長了適用於歐盟藥品的專利保護期。
•第89/105/EEC號指令，確保歐盟成員國為確定藥品價格和報銷而採取的措施的透明度。具體而言，雖然每個成員國都有權對人用藥品的定價和報銷進行管理，但它們也必須遵守本指令，該指令規定了確保成員國的決定和政策不會阻礙醫藥產品貿易的程序。歐盟委員會曾提議廢除並取代89/105/EEC指令，但這一提議在2015年被撤回。
•指令2003/94/EC，規定了人用藥品和試驗用藥品的藥品生產質量管理規範原則（“GMP指令”）;於2022年1月31日由指令2017/1572廢除;該指令還規定了人用藥品和人用試驗用藥品生產規範的標準和原則使用.
•2005年4月8日第2005/28/EC號指令，規定了人用試驗用藥品的藥物臨牀試驗質量管理規範的原則和詳細指南，以及此類產品生產或進口的授權要求（下稱“GCP指令”）。
•指令2004/9/EC和2004/10/EC規定了GLP原則，包括進行非臨牀健康和安全性研究的組織過程。
•關於藥物警戒的指令2010/84/EU和法規（EU）1235/2010規定了人用和獸用藥品的授權和監督程序。
•2006/114/EC關於誤導性和比較性廣告的指令
•第2005/29/EC號指令，規範企業對消費者交易之前、期間和之後發生的企業對消費者不公平商業行為。
•關於化粧品的條例(EC)1223/2009，對歐盟市場上出售的化粧品設定了強制性要求。
•關於兒科使用的(EC)1901/2006號條例，規定了確保兒童使用的藥物得到適當研究、開發和授權的規則。
•關於透明度的指令(2004/109/EC)規定了規則，以改進發行人信息義務的協調，其證券在歐盟境內的證券交易所受監管的市場上市；關於公司可持續性報告，經(EU)2022/2464號指令修訂，自2023年5月1日起生效。
藥品覆蓋率、定價和Reimbursament
FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人支付產品成本的程度，包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)、商業健康保險公司和管理醫療機構等政府醫療項目。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。付款人決定為藥品提供保險並不一定意味着將批准適當的報銷率。第三方報銷可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。
控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司以盈利的方式銷售其產品。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、風險分擔、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。近日，美國政府通過了降低通脹法案(“愛爾蘭共和軍”)授權美國衞生與公眾服務部與參與聯邦醫療保健計劃的製造商談判某些藥物的價格。在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取此類控制和措施以及收緊限制性政策，可能會限制對藥品的支付。因此，如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，任何獲得監管批准用於商業銷售的產品的適銷性可能會受到影響。
此外，美國對管理性醫療的日益重視已經增加，並將繼續增加藥品定價的壓力。覆蓋政策、第三方報銷費率和藥品定價規定可能隨時發生變化。特別是，經《醫療保健和教育可負擔性協調法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》包含了可能降低藥品盈利能力的條款，例如，增加銷售給聯邦醫療補助計劃的藥品的回扣，將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的醫療計劃，對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取的年費。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在歐盟，成員國之間的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售藥品。一些成員國可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，或者轉而對將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療費用，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對
競爭壓力，可能會降低一個國家的價格。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，都不允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。
醫療保健法律法規
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着重要作用。與醫療保健提供者、醫生、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束，這些法律和法規可能會限制公司營銷、銷售和分銷其獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規進行的限制包括：
•除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何人直接或間接故意索要、提供、接受或提供任何報酬(現金或實物)，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或推薦可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃支付全部或部分費用的任何物品、設施或服務；
•除其他事項外，聯邦《反海外腐敗法》禁止美國公司和代表他們行事的人向任何外國政府官員(包括許多國家的某些醫療保健專業人員)、政黨或政治候選人提供、承諾、授權或支付款項，以試圖獲得或保留業務或以其他方式尋求海外優惠待遇；
•聯邦虛假索賠法可由美國司法部或代表聯邦政府提起民事訴訟的私人舉報人執行，對故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性付款索賠，或使虛假陳述對虛假或欺詐性索賠具有實質性影響，或不當迴避、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務的個人或實體施加民事處罰以及三倍損害賠償和律師費和費用的責任；
•美國衞生與公眾服務部的民事貨幣處罰機構，除其他外，對提交或導致提交虛假的政府付款申請和向政府醫療計劃受益人提供報酬，以影響他們訂購或接受醫療保健項目或服務實施行政處罰；
•除其他行為外，HIPAA對以下行為施加刑事和民事責任：執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃和作出與醫療保健事項有關的虛假陳述；
•經HITECH法案及其實施條例修正的HIPAA還對違反旨在保護個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和使用的要求(包括強制性合同條款)的人施加刑事和民事責任和處罰；
•《關於醫療保健事項的聯邦虛假陳述法》規定，在提供或支付醫療保健福利、項目或服務方面，故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋重要事實或作出任何重大虛假陳述的，應承擔刑事責任;
•《聯邦醫生薪酬陽光法案》要求藥品製造商（以及其他產品）向美國衞生與公眾服務部的醫療保險和醫療補助服務中心報告與向各種醫療保健專業人員（包括醫生、醫生助理、執業護士、臨牀護理專家、註冊護士麻醉師）支付和其他價值轉移相關的信息，註冊助產士和教學醫院，以及醫生在報告製造商中的所有權和投資權益;
•可以應用類似的州和外國法律和法規，例如州反回扣和虛假索賠法（例如，在歐盟，歐盟範圍內的法規以及獨立的國家立法的實施可能因每個歐盟成員國而異）到涉及非政府第三方付款人（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠;以及
•某些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業協會頒佈的自願合規指南以及美國衞生與公眾服務部監察長辦公室發佈的相關合規指南;禁止藥品製造商向醫生和其他醫療保健提供者提供或提供某些類型的付款或禮品;和/或要求披露給醫生和其他醫療保健提供者的禮物或付款。
在某些情況下，各種州和外國法律也對健康信息的隱私和安全進行管理;其中許多法律在很大程度上彼此不同，並且通常不受HIPAA的影響，因此使合規工作變得複雜。
研發設施
該公司在加利福尼亞州聖地亞哥和威斯康星州麥迪遜設有實驗室設施，其研究和開發活動，包括RNAi療法的開發。公司的主要行政辦公室位於加利福尼亞州帕薩迪納。研究和開發資源概述如下：
•截至2023年9月30日，研發人員432人;
•最先進的實驗室，總面積超過255，000平方英尺;
•細胞培養實驗室;
•動物設施齊全;
•靈長類動物羣位於威斯康星州國家靈長類動物研究中心，威斯康星大學的一個附屬機構，以及其他合同研究組織;
•多種疾病的動物功效模型，包括心臟代謝、病毒、肝臟、骨骼肌、眼部、CNS和肺部疾病;
•動物安全性篩選和評估;
•臨牀病理學實驗室和內部組織病理學能力;
•藥物代謝和藥代動力學（DMPK）、生物分析、生物分佈和清除評估及方法學能力;
•藥效學方法開發和分析以及轉化生物標誌物開發能力;
•常規和共聚焦顯微鏡、流式細胞術、Luminex平臺、qRT-PCR和臨牀化學分析;
•寡核苷酸、肽和小分子的發現、合成和分析能力（例如，HPLC、NMR、LCMS）;
•生產和放行GMP材料（API）的內部原料藥生產能力以及放行成品製劑的能力。
人力資本管理
截至2023年9月30日，該公司在美國的三家工廠僱用了525名全職員工，包括加利福尼亞州的帕薩迪納和聖地亞哥，以及威斯康星州的麥迪遜。下表顯示了截至9月30日按地點劃分的員工總數。
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| 立地 | 2023 | | 2022 |
| 加利福尼亞州帕薩迪納 | 137 | | | 115 | |
| 威斯康星州麥迪遜 | 284 | | | 225 | |
| 加利福尼亞州聖地亞哥 | 104 | | | 57 | |
| 總計 | 525 | | | 397 | |
該公司在2023財年繼續增加員工，重點是擴大其內部製造能力，以及增加臨牀和臨牀前研究和開發方面的專業知識和生產能力。公司不斷評估業務需求和機會，並在內部專業知識和能力與外包專業知識和能力之間取得平衡。目前，該公司將大量臨牀試驗工作外包給臨牀研究機構，並將某些藥物生產外包給合同製造商。
藥物開發是一項複雜的工作，需要跨越廣泛學科的深厚專業知識和經驗。大小製藥公司都在爭奪數量有限的合格申請者，以填補專門的職位。為了吸引符合條件的應聘者加入公司，該公司提供了由基本工資和現金目標獎金組成的總薪酬方案，目標是這是至75這是併為每一位員工提供全面的福利和公平的薪酬。獎金機會和股權薪酬佔總薪酬的比例根據責任水平而增加。實際的獎金支出是基於績效的。
該公司的大部分員工都在各自的專業領域獲得了高級學位。公司通過個性化的發展計劃、指導、教練、小組培訓、出席會議和包括學費報銷在內的財政支持，支持員工的進一步發展。
多樣性和包容性
該公司致力於維護一個受歡迎的、健康的和公平的環境，讓所有員工都能出類拔萃，為其為有需要的患者提供安全有效的藥物的使命做出貢獻。公司繼續開展於2021年啟動的正式培訓和流程，以提高管理層和員工對包容性和多樣性問題的認識，包括反偏見培訓以及員工外展和參與。在2022財年，該公司成立了一個多元化、公平和包容性(DEI)委員會，由其每個工作地點的不同員工羣體組成。公司的能源部委員會定期開會，為其員工羣體提供參加人數眾多的教育和外展機會，並就公司努力建設一個更多樣化、更公平和更具包容性的工作場所向其高級管理層提供建議。
投資者信息
該公司的網址為Http://www.arrowheadpharma.com.公司的網站地址不打算用作超級鏈接，其網站上包含的信息不是也不應被視為本年度報告Form 10-K的一部分，也不應通過引用將其併入本年度報告。根據經修訂的1934年證券交易法(“交易法”)第13(A)或15(D)節提交或提交的公司報告，包括其10-K表格的年度報告、10-Q表格的季度報告、當前的8-K表格報告、委託書以及對該等定期報告和委託陳述的修正，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以其他方式向美國證券交易委員會提交這些報告後，可在合理可行的範圍內儘快通過其網站免費獲取。這些美國證券交易委員會報告可通過公司網站的“投資者”欄目獲取。
美國證券交易委員會擁有一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的有關公司和其他發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是Http://www.sec.gov.
第1A項。風險因素
除了正常的業務風險外，公司的業務還涉及各種風險和不確定因素，其中一些風險將在本節討論。應注意的是，公司的業務可能會受到一般經濟狀況和公司無法控制的其他因素的不利影響。此外，公司目前認為不重要或目前未知的其他風險和不確定因素也可能對公司的業務產生不利影響。任何此類風險或不確定因素，或任何下列風險或不確定因素髮展為實際事件，都可能對公司的業務、財務狀況、經營結果或流動性造成重大不利影響。
以下討論的信息應與本Form 10-K年度報告中包含的其他信息、本公司提交給美國證券交易委員會的其他文件和材料以及本公司不時公開發布的新聞稿和其他信息一起仔細考慮。
風險因素摘要
與我們的藥品發現、開發和商業化相關的風險
•我們的前景在很大程度上取決於我們臨牀階段候選產品的成功。如果我們和我們的許可方無法獲得這些候選產品的批准並將其商業化，我們的業務可能會受到實質性的損害。
•試圖將我們的新藥商業化存在巨大的風險，因此，我們可能無法成功地開發出用於商業用途的產品。
•我們的候選產品處於臨牀開發階段，這是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，可能會出現重大延誤。不能保證我們的候選產品將獲得監管部門的批准，這在它們可以商業化之前是必要的。
•我們的臨牀試驗可能不會為我們可能確定並追求其預期用途的候選產品產生成功的結果，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。
•我們的臨牀試驗可能會顯示出嚴重的不良事件、毒性或其他副作用，並可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選產品。
•早期研究或臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果，初步研究或臨牀試驗可能無法為我們的候選產品建立足夠的安全性或有效性概況，從而證明進入高級臨牀試驗或申請監管批准是合理的。
•我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，我們可能會對候選產品承擔重大責任，並可能不得不限制其商業化。
•如果獲得批准，我們的候選產品能否成功商業化，將部分取決於政府當局和醫療保險公司在多大程度上建立了適當的報銷水平和定價政策。
與監管審查和批准我們的候選人相關的風險
•快速通道產品指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
•我們和我們的被許可方對美國以外的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。
•連如果如果我們的產品在美國獲得FDA批准，我們可能永遠不會獲得批准將任何候選產品在美國以外的地方商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。
•即使我們的候選產品被批准商業化，如果我們的產品不符合監管要求或出現意想不到的問題，也可能導致各種不利行動，如暫停或撤回我們的一個或多個產品、關閉設施或執行鉅額罰款或罰款。
與我們的知識產權有關的風險
•我們保護專利和其他專有權利的能力是不確定的，這使我們面臨可能失去競爭優勢的風險。
•我們是與第三方簽訂的技術許可協議的一方，這些協議要求我們履行使其有效的義務，如果這些協議終止，我們的技術和業務可能會受到嚴重和不利的影響。
•我們可能會受到專利侵權索賠的影響，這可能會導致鉅額成本和責任，並阻止我們將潛在產品商業化。
•在與其他公司或投資者競爭時，我們可能無法有效地獲得一流技術。
與我們的商業模式相關的風險
•我們的商業模式假設我們將通過營銷或授權我們開發的產品等活動來產生收入。我們的候選藥物處於不同的開發階段，我們還沒有基於RNA幹擾和我們的遞送技術的批准產品。因此，關於我們的信息有限，您可以根據這些信息來評估我們的業務和前景。
•我們可能需要與戰略和開發合作伙伴建立更多的關係，以充分開發我們的候選藥物並銷售任何經批准的產品。
•我們根據當前和潛在的未來許可和合作協議產生里程碑和特許權使用費的能力在很大程度上由我們的合作伙伴控制，因此，我們可能需要其他資金來源來繼續開發我們的內部候選藥物。
•我們可能會失去對我們知識產權的相當大的控制權，並可能在#年無法獲得預期的收入策略性交易，特別是當對價取決於開發或銷售里程碑的實現時。
•我們將需要實現對我們的候選藥物的商業接受，以產生收入並實現獲利能力.
•我們的製造能力有限，必須依賴第三方製造商生產我們的臨牀用品和商業產品，如果獲得批准，如果他們未能履行其義務，我們產品的開發和商業化可能會受到不利影響。
•我們依賴於在……上面第三方進行我們的臨牀試驗，如果他們不履行他們的義務，我們的產品開發可能會受到不利影響。
•我們面臨着來自各種實體的競爭，包括大型製藥公司、小型生物技術公司、私營公司和研究機構。
•我們可能很難成功地擴大我們的業務，因為我們正在發展我們的管道，並朝着將藥品商業化。
•由於我們使用生物材料、危險材料、化學品和放射性化合物，如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。
•我們的業務，包括我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係，受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，如果發生違規行為，我們將面臨刑事制裁、民事處罰和合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少的責任。
與我們的財務狀況有關的風險
•我們有淨虧損的歷史，我們預計將繼續出現淨虧損，可能無法實現或保持盈利。
•我們將需要大量額外資金來完成我們的研究和開發活動。
•如果我們在編制合併財務報表時所做的估計或我們所依賴的假設被證明是不準確的，我們的實際結果可能與我們的應計項目中反映的結果不同。
•我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。
•我們的現金、現金等價物和固定收益證券的投資會受到風險的影響，這些風險可能會導致損失並影響這些投資的流動性。
•我們利用淨營業虧損結轉和其他税收優惠的能力可能有限。
與投資和證券有關的風險
•如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或者如果他們對投資我們的股票提出不利建議，我們的股價和交易量可能會下降。
•我們普通股的買賣市場可能是有限的，而有限數量的股票出售可能會導致價格大幅下跌。
•我們的普通股價格在過去幾年中大幅波動，未來可能會繼續波動，而不考慮我們的運營結果和前景。
經濟和行業風險
•藥物開發既耗時、昂貴，又有風險。
•醫療保健系統面臨着降低成本的巨大財務壓力，這可能會降低藥品的付款和報銷率。
•監管標準可能會隨着時間的推移而發生變化，這使得即使在臨牀試驗達到終點時，也很難準確預測上市批准的可能性。
與我們的藥品發現、開發和商業化相關的風險
我們的前景在很大程度上取決於我們臨牀階段候選產品的成功。如果我們和我們的許可方無法獲得這些候選產品的批准並將其商業化，我們的業務可能會受到實質性的損害。
我們未來的成功在很大程度上取決於我們公司和我們的被許可人及時完成臨牀試驗並獲得市場批准，然後成功地將我們的臨牀階段候選產品商業化的能力。在我們獲得FDA和類似的外國監管機構的上市批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的候選產品，而且我們可能永遠不會獲得這樣的營銷批准。
我們的候選產品能否成功開發和商業化將取決於以下幾個因素：
•獲得令FDA或任何類似的外國監管機構滿意的、支持我們候選產品的有效性、安全性和耐受性以及效果耐久性的積極數據，以獲得上市批准；
•成功和及時地為我們當前和未來的臨牀試驗包括的適應症招募合適的患者；
•患者預後的潛在變異性；
•向適用的監管機構作出任何必要的上市後批准承諾的程度；
•建立和維持足夠的內部製造能力；
•維持現有或與第三方藥品供應商和製造商建立新的供應安排，用於臨牀開發，如果獲得批准，還將使我們的候選產品商業化；
•維持現有的或與第三方製造商建立新的規模化生產安排，以獲得適當包裝以供銷售的成品；
•在美國和國際上獲得並維護專利保護、商業祕密保護和監管排他性；
•在我們的知識產權組合中保護我們的權利，包括我們許可的知識產權；
•建立銷售、營銷和分銷能力，並在我們的候選產品獲準上市時成功啟動商業銷售，無論是單獨還是與其他公司合作；
•在任何上市批准後的持續可接受的安全概況；
•患者、醫學界和第三方付款人的商業承兑；以及
•我們與其他療法競爭的能力。
我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面、對我們知識產權的潛在威脅以及任何合作者或被許可人的製造、營銷、分銷和銷售努力。對於授權給第三方的開發項目，我們通常無法控制臨牀試驗的設計或進行，也不會對營銷決策擁有自由裁量權。如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們主導計劃中的任何候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們沒有收到這些候選產品的營銷批准，我們可能無法繼續運營。
那裏是試圖將我們的新藥商業化所固有的巨大風險，因此，我們可能無法成功地開發出用於商業用途的產品。
科學研究和開發需要大量的資金，如果能夠實現的話，也需要很長時間才能達到商業可行性。到目前為止，我們的研發項目還沒有生產出商業上可行的藥物，而且可能永遠不會生產出來。在研發過程中，我們可能會遇到一些我們可能無法克服的技術障礙。由於我們使用平臺技術來開發候選藥物，因此在特定候選藥物的測試過程中可能出現的毒理學信號可能會廣泛應用於我們的候選藥物平臺。此外，我們開發計劃中的某些基本前提尚未得到證實，我們正在追求的許多藥物靶點尚未經過臨牀驗證。例如，ARO-RAGE已經證明有能力減少肺中RAGE的表達，然而，還沒有確定這是否具有足以對炎症性肺部疾病患者產生有意義的臨牀益處的抗炎作用。此外，目前也不知道需要什麼才能獲得有利的補償.至於fazirsiran，目前也不清楚需要肝臟發生什麼變化才能獲得監管部門的批准和/或有利的報銷，以減少肝臟中突變的α-1抗胰蛋白酶的產生。我們的每個發展計劃都存在類似的不確定性和風險。由於這些和類似的不確定性，任何商業產品都可能不會成功開發。如果我們不能成功開發商業產品，我們就無法創造收入，也無法建立可持續或有利可圖的業務。
我們的候選產品處於臨牀開發階段，這是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，可能會出現重大延誤。不能保證我們的候選產品將獲得監管部門的批准，這在它們可以商業化之前是必要的。
人類治療產品在美國和其他司法管轄區的銷售需要經過廣泛而耗時的監管批准，其中包括：
•對照研究和人體臨牀試驗；
•確定產品的安全性和有效性；
•政府審查和批准一份包含製造、臨牀前和臨牀數據的呈件；以及
•在生產和儲存過程中遵守cGMP規定。
自2011年以來，我們幾乎所有的努力和財務資源都集中在確定、獲得和開發我們的候選產品上，包括進行線索優化、非臨牀研究、臨牀前研究和臨牀試驗，併為這些業務提供一般行政支持。而且，我們目前正在開發的臨牀階段候選產品將需要大量的開發、臨牀前和臨牀測試以及大量資金的投資，以便在批准商業化之前獲得監管部門的批准。我們產品的研究和人體臨牀測試的結果可能不符合監管要求。我們的一些候選產品，如果獲得批准，可能需要完成上市後研究。不能保證我們的任何產品都會得到進一步的開發和批准。完成臨牀測試並獲得所需批准的過程將需要數年時間，並需要使用大量資源。例如，我們目前計劃在一項心血管結果試驗中研究普扎西蘭，而心血管結果試驗是在大量受試者中進行的耗資巨大的臨牀試驗，持續數年。此外，不能保證採用新技術的候選產品將在臨牀試驗中被證明是安全有效的，或者獲得適用的監管批准。如果我們的任何或所有產品未能獲得監管部門的批准，我們將無法銷售此類產品，我們的運營可能會受到不利影響。
我們的臨牀試驗可能不會為以下候選產品產生成功的結果我們可以 i確定並追求其預期用途，這將阻止、推遲或限制監管批准和商業化的範圍。
我們必須通過廣泛的臨牀測試，證明我們的候選產品對每個目標適應症在人體上的安全性和有效性。在測試過程中或測試過程中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止任何產品的商業化，包括：
•臨牀前研究的結果可能不是決定性的，或者它們可能不能表明將在人體臨牀試驗中獲得的結果；
•在早期人體臨牀試驗中獲得的安全性和有效性結果可能並不代表在後來的臨牀試驗中獲得的結果；
•在審查了測試結果後，我們可能會放棄以前可能認為是有希望的項目；
•我們或我們的監管機構可能會暫停或終止臨牀試驗，因為參與試驗的受試者或患者面臨不可接受的健康風險；以及
•我們的候選產品可能沒有預期的效果，或者可能包括不良副作用或其他特徵，如果獲得批准，將無法獲得監管部門的批准或限制其商用。
我們不能確定當前的臨牀試驗或任何未來的臨牀試驗，無論是由我們或我們的許可方進行的，都會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。在特定適應症的臨牀試驗中取得成功並不能確保候選產品在其他適應症中也會取得成功。同樣，在特定適應症中批准一種候選產品並不能確保該候選產品在其他適應症中也會成功。例如，即使plozasiran針對FCS患者的3期試驗成功地實現了終點，並且監管機構批准了plozasiran用於治療FCS，因為批准罕見疾病適應症所需的終點和臨牀數據與更廣泛的患者羣體所需的終點和臨牀數據不同，所以plozasiran可能無法成功實現其臨牀試驗終點，也不會被批准用於治療更大的適應症，如sHTG或ASCVD。此外，一個法域可接受的支持批准的結果可能被另一個監管機構認為不足以支持該另一個法域的監管批准。如果試驗結果不能令FDA或類似的外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使獲得了對候選產品的監管批准，此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。
我們的臨牀試驗可能會顯示出嚴重的不良事件、毒性或其他副作用，並可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選產品。
為了使我們的任何候選產品獲得市場批准，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗以及其他支持數據來證明相關臨牀適應症的候選產品的安全性和有效性。與藥品的一般情況一樣，使用我們的產品或候選產品很可能會有副作用和不良事件(“不良反應”)。如果我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或者將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-收益的角度來看，這些不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。
如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到進一步的重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或我們的開發工作。我們、FDA、EMA、其他適用的監管機構或機構審查委員會可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期研究中顯示出治療前景，但後來發現它們會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用並不妨礙藥物獲得或保持上市批准，但由於相對於其他療法的耐受性，不良副作用可能會阻礙市場對批准產品的接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的損害。
我們候選產品的臨牀試驗可能不會揭示患者可能經歷的所有可能的不良事件。
臨牀試驗是在潛在患者羣體的代表性樣本中進行的，這些樣本可能具有顯著的變異性。根據設計，臨牀試驗基於有限數量的受試者，接觸產品的時間也有限，以確定候選產品是否證明瞭獲得監管批准所需的有效性和安全性的實質性證據。與任何統計抽樣的結果一樣，我們不能確保我們的候選產品的所有副作用都可能被發現。可能的情況是，只有更多的患者更長時間地接觸該產品候選產品，才能確定更完整的安全概況。此外，即使是更大規模的臨牀試驗也可能不能確定罕見的重大急性腦血管事件，而且此類研究的持續時間可能不足以確定這些事件可能發生的時間。其他已獲得監管部門批准的產品，在獲得批准後發現存在安全問題。此類安全問題已導致標籤更改、限制通過使用REMS進行分銷或將產品從市場上撤回，我們的任何候選產品都可能面臨類似的風險。
儘管到目前為止，我們目前的候選藥物在臨牀試驗中普遍證明瞭可接受的安全性，但使用我們的產品治療的患者，如果獲得批准，可能會經歷以前未報告的不良反應或輕微不良反應事件，可能會在隨後的更大規模試驗中更頻繁地出現，FDA或其他監管機構可能會要求提供更多安全數據，作為我們努力獲得我們的產品候選藥物批准的條件或與之相關。如果我們的產品在上市後發生毒性、不良事件或任何其他安全問題或發現任何其他安全問題，我們可能會做出決定，或被監管機構要求進行額外的臨牀安全試驗，修改我們產品的標籤或在標籤上添加額外警告，召回我們的產品，甚至撤銷對我們產品的批准。
背線數據可能不能準確地反映特定研究或試驗的完整結果。
我們可能會不時公開披露TOPLINE或臨時數據，該數據基於對當時可獲得的療效和安全性數據的初步分析，這些數據基於對關鍵療效和安全性數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選藥物或藥物的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們可能公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的材料。
或其他適當的信息包含在我們的披露中，以及我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的背線數據與未來的結果分析不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為我們的候選產品、我們的業務、經營業績、前景或財務狀況獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害。
早期研究或臨牀試驗的結果可能無法預測未來的臨牀試驗結果，初步研究或臨牀試驗可能無法為我們的候選產品建立足夠的安全性或有效性概況，從而證明進入高級臨牀試驗或申請監管批准是合理的。
非臨牀和臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。在一組患者或疾病適應症中進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果，或者來自我們沒有牽頭的臨牀前研究或臨牀試驗的結果，可能無法預測在另一組患者或疾病適應症中獲得的結果。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得上市批准。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極結果後，或在關鍵試驗取得積極結果後，在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。即使早期臨牀試驗成功，我們也可能需要在更多的患者羣體或不同的治療條件下對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗，然後我們才能尋求FDA和美國以外的監管機構的批准，以營銷和銷售這些候選產品。如果我們的產品未能獲得商業上可行的適應症候選產品的營銷批准，或根本沒有獲得批准，將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成嚴重損害。
我們完成臨牀試驗的時間可能比我們預計的要長，而且我們可能根本無法完成它們。
儘管出於計劃的目的，我們預計臨牀試驗的開始、繼續和完成，但許多因素，包括與參與的臨牀醫生和臨牀機構的日程安排衝突，以及識別或招募符合試驗資格標準的患者的困難，可能會導致重大延誤。在孤兒疾病或有限規模的患者羣體中，臨牀試驗的登記可能特別困難。FDA或其他監管機構可能需要額外的、更長時間或更廣泛的臨牀試驗來確定安全性和有效性，儘管公司在臨牀試驗規劃和執行期間可能從這些機構獲得了指導。此外，進行臨牀試驗的成本很高，如果我們的現金資源變得有限，我們可能無法開始、繼續和/或完成臨牀試驗。我們可能不會按照計劃開始或完成涉及我們的任何候選產品的臨牀試驗，或者可能不會成功地進行這些試驗。
我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，我們可能會對候選產品承擔重大責任，並可能不得不限制其商業化。
在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。臨牀試驗參與者、消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對這些索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論此類索賠的是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能導致：
•對我們的候選產品的需求減少；
•損害我們的商業聲譽；
•臨牀試驗參與者的退出；
•訴訟費用；
•給予病人或其他申索人鉅額金錢賠償；及
•收入損失。
我們的保險覆蓋範圍可能不足以補償我們可能遭受的所有費用或損失。此外，保險範圍越來越昂貴，將來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受損失。
如果獲得批准，我們的候選產品能否成功商業化，將部分取決於政府當局和醫療保險公司在多大程度上建立了適當的報銷水平和定價政策。
任何獲得批准的候選藥物的銷售將在一定程度上取決於第三方支付者的承保範圍和報銷情況，例如政府保險計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃、私人健康保險公司、健康維護組織和其他與醫療保健相關的組織，這些組織越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格。因此，覆蓋範圍和補償可能是不確定的。如果第三方付款人不提供足夠的保險，醫學界對任何藥物的採用都可能受到限制。此外，新批准藥品的報銷狀況存在很大的不確定性。成本控制舉措可能會降低任何藥物的覆蓋範圍和支付水平，進而降低我們能夠收取的價格和/或我們的銷售量。我們無法預測私人或政府付款人將應用的保險範圍或補償方法的所有變化。任何否認私人或政府付款人覆蓋範圍或報銷不足的行為都可能損害我們的業務並減少我們的收入。對於我們的合作候選產品，如果獲得批准，我們將依賴該合作伙伴從政府和私人付款人那裏獲得藥物的報銷，如果該合作伙伴未能建立足夠的報銷，可能會對我們的收入和盈利能力產生負面影響。
此外，美國聯邦和州政府以及外國政府繼續提出和通過影響保險和報銷費率的新立法、法規和政策，旨在控制或降低醫療保健成本。可能會有進一步的聯邦和州提案以及醫療改革，這可能會限制我們開發的候選產品的價格，並可能進一步限制我們的商業機會。例如，IRA包括幾項旨在降低處方藥成本和相關醫療改革的措施，包括限制價格上漲，以及讓越來越多的藥品接受與CMS(醫療保險和醫療補助服務中心)的年度價格談判。我們不能確定是否會發布或頒佈與愛爾蘭共和軍相關的額外立法或規則制定，或者如果有的話，這些變化將對我們的任何候選藥物的盈利能力產生什麼影響，如果批准用於商業用途的話。如果獲得批准並商業化，未來可能會有與IRA無關的變化，導致我們候選產品的潛在承保範圍和補償水平減少，我們無法預測未來任何變化的範圍或這些變化對我們運營的影響。
如果未來對獲批候選產品的報銷（如有）遠低於我們的預期，或與之相關的回扣義務遠高於我們的預期，我們未來的淨收入和盈利能力可能會大幅下降。
我們可能不會享受我們的孤兒藥物指定的市場排他性好處。
雖然我們可能在治療某些疾病時獲得孤兒稱號，但該稱號可能不適用於我們可能獲得批准的任何特定產品，並且該產品可能不是第一個獲得批准的產品。根據《孤兒藥品法》，第一個被指定為孤兒的產品獲得了市場排他性，這禁止FDA批准相同適應症的“相同”藥物。FDA已經聲明，即使藥物不完全相同，它們也可以是“相同的”，但沒有就如何確定RNAi藥物的“相同”提供指導。在我們的產品獲得批准之前，另一種RNAi藥物可能被批准用於治療我們的孤兒產品之一打算用於治療的疾病，這意味着我們可能無法獲得孤兒藥物獨家許可，也可能被阻止批准，直到第一個產品的孤兒藥物獨佔期到期，或者我們如果可能的話，證明我們的產品是優越的。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准並獲得孤兒藥物排他性之後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果申請人無法確保有足夠數量的藥物可供使用，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求，則可能失去孤兒藥物的排他性。
我們的成功有賴於吸引和留住具有相關專業知識的高級管理人員和科學家。
我們未來的成功在很大程度上取決於我們關鍵員工的持續服務，包括我們的高級科學、技術和管理人員。我們沒有為我們的任何高管維護關鍵人物人壽保險，我們也沒有與許多高級員工維護僱傭協議。製藥行業對合格員工的競爭非常激烈，我們執行戰略的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力繼續吸引和留住合格的科學家、管理層和其他員工。這將在一定程度上取決於我們創造和維護理想的工作場所文化的能力，這可能會受到員工對遠程工作的偏好的影響。此外，製藥行業的合格員工市場正在經歷勞動力短缺和通脹壓力，導致工資和工資上漲，所有這些都加劇了這些競爭動態。如果
我們無法找到、聘用和留住合格的人員，我們將難以及時實施我們的商業計劃，或者根本無法實施。
與監管審查和批准我們的候選產品相關的風險
Fazirsiran(前ARO-AAT)的突破性治療指定可能不會導致更快的開發或審查過程。
我們已經在美國獲得了Fazirsiran的突破性治療稱號，用於治療與AATD相關的肝病。突破性治療指定旨在通過為贊助商提供與FDA及其高級管理人員頻繁互動和額外的藥物開發指導的機會，促進和加快新療法的開發和審查，以治療具有未得到滿足的醫療需求的嚴重疾病。突破性療法指定適用於候選藥物和正在研究的特定適應症的組合。獲得突破性治療指定的候選產品可能會與FDA就候選產品的開發計劃和臨牀試驗進行更頻繁的互動，並可能有資格參加FDA的滾動審查。
儘管Fazirsiran獲得了突破性治療稱號，但實際上可能不會比沒有此類稱號的其他候選產品更快或根本不能從更快的臨牀開發或監管審查或批准中受益。此外，這樣的指定並不會增加fazirsiran在美國獲得上市批准的可能性。FDA還可能撤銷突破療法的指定，如果它確定法西蘭不再符合相關標準。
快速通道產品指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
我們已經收到了在美國用於治療FCS的plozasiran的Fast Track產品稱號，我們可能會為我們當前或未來的其他候選產品尋求Fast Track稱號。快速通道指定是FDA提供的一個計劃，旨在促進藥物開發，並加快對旨在治療嚴重或危及生命的疾病的新藥的審查。選定的化合物必須顯示出解決未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA的快速通道指定允許與FDA進行密切和頻繁的互動。還可以考慮優先審查指定的快速通道藥物，縮短審查時間、滾動提交和加快審批(如果適用)。
然而，快速通道指定並不保證FDA批准或加快批准任何候選產品的申請。與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准上市。此外，FDA可能會在晚些時候決定這些產品不再符合指定條件。
我們打算通過藥物輸送設備提供我們的一些候選產品，這些設備將有自己的監管、開發、供應和其他風險。
我們打算通過自動注射器或霧化器等藥物輸送設備來交付我們的一些候選產品。可能存在與將這種產品推向市場所需的開發活動有關的不可預見的技術複雜情況，包括容器兼容性和/或劑量體積要求。如果設備沒有獲得和/或保持其自身的監管批准或許可，我們的候選產品可能不會獲得批准，或者可能會大大推遲獲得批准。如果藥品和器械是在單一申請下尋求批准的，審查過程的複雜性增加可能會推遲批准。此外，一些藥物輸送設備是由單一來源的獨立第三方公司提供的。我們可能依賴這些第三方公司的持續合作和努力，以供應設備，並在某些情況下進行設備批准或其他監管許可所需的研究。即使獲得批准，我們也可能依賴那些第三方公司在收到批准或許可後繼續保持這種批准或許可。如果第三方公司未能提供設備，未能及時成功完成對設備的研究，或未能獲得或保持設備所需的批准或許可，可能會導致開發成本增加、延遲或無法獲得監管部門的批准，以及候選產品上市或獲得新適應症擴展標籤的批准或許可的延遲。
我們和我們的被許可方欺騙美國以外的候選產品的管道臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。
我們和我們的許可方目前在美國以外的地方進行臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他國家進行的臨牀試驗的研究數據
管轄權可能會受到某些條件的制約，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)該數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)該試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這樣的檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。我們的大多數臨牀試驗都涉及美國以外的研究對象，包括我們的大多數第一階段臨牀試驗(通常在澳大利亞和新西蘭招募研究對象)，以及我們的plozasiran第三階段臨牀試驗，我們已經(關於FCS)參加了這些臨牀試驗，並計劃在美國以外的地方招募(關於sHTG和ASCVD)隊列。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，這將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並拖延我們的業務計劃的各個方面，這可能導致我們可能開發的候選產品在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。
即使我們的產品在美國獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會獲得批准將任何候選產品在美國以外的地方商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。
為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證，以及與美國不同的額外或不同的行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格在產品可以在該司法管轄區銷售之前也需要得到批准，即使在臨牀環境中確定了安全性和有效性之後也是如此。
尋求外國監管機構的批准可能會導致困難和成本，並需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的候選產品在這些國家推出。外國監管機構的審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們沒有任何候選產品被批准在國際市場銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮產品市場潛力的能力將受到損害。
即使我們的候選產品被批准商業化，如果我們的產品不符合監管要求或出現意想不到的問題，也可能導致各種不利行動，如暫停或撤回我們的一個或多個產品、關閉設施或執行鉅額罰款或罰款。
如果獲得銷售我們任何候選產品的監管批准，監管機構將對任何上市產品(S)及其製造設施進行持續審查和定期檢查。如果發現產品、製造和實驗室設施或監管要求存在以前未知的問題，例如意外嚴重性或頻率的不良事件、製造過程或實驗室設施的問題，或未能遵守適用的監管批准要求，監管機構可能會對該產品或我們施加限制或處罰。除其他事項外，此類限制或處罰可包括：
•對產品的銷售或製造、產品從市場上撤回或產品召回的限制；
•對臨牀試驗發出警告函或暫停臨牀試驗；
•FDA拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷批准；
•產品被扣押或扣押，或拒絕允許進口或出口我們的候選產品；以及
•關閉設施、執行鉅額罰款、禁令或施加民事或刑事處罰。
與我們的知識產權有關的風險
我們保護專利和其他專有權利的能力是不確定的，這使我們面臨可能失去競爭優勢的風險。
我們擁有專利許可權，並已提交併預計將繼續提交專利申請。由我們贊助的研究人員也可以提交我們可能需要許可的專利申請。這樣的專利申請可能無法獲得許可，或者可能在經濟上不可行。我們的某些專利可能不會被授予，或者可能不會包含必要廣度的權利要求，例如，以前的專利存在。如果不授予某一特定專利，專利中所描述的發明的價值將會減少。此外，即使這些專利被授予，它們也可能很難執行。即使最終成功，執行我們專利權的努力也可能代價高昂，分散管理注意力，導致我們的專利無效或無法執行，從而阻礙產品的商業化。即使頒發了專利並可強制執行，其他公司也可能開發出與我們開發的任何技術類似、優越或平行的技術，而不會侵犯我們的專利。我們的技術可能會侵犯他人擁有的專利或權利。專利的起訴和維護是昂貴的，如果我們的現金資源有限，我們可能會被迫減少起訴或維護。因此，我們持有或授權的專利可能不會給我們帶來任何有意義的競爭優勢。此外，我們開展業務的一些外國國家的法律，包括通過我們的合資企業，對知識產權的保護程度或方式與美國的法律不同。此外，如果我們或我們的許可人未能維護涵蓋我們的候選產品或技術的專利和專利申請，包括由於國內或政治動亂(包括烏克蘭和俄羅斯以及以色列和巴勒斯坦之間持續的衝突)等地緣政治事件的結果，我們可能無法使用此類專利和專利申請，或阻止競爭對手銷售與我們的候選產品相同或相似的產品。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法充分保護我們擁有的知識產權或從我們許可或擁有的知識產權中獲得足夠的價值，您的投資價值可能會縮水。
此外，美國專利商標局及其外國同行的專利授予標準並不總是統一或可預測的，可能會發生變化。例如，《美國發明法》對美國專利法進行了許多修改，這可能會阻止我們充分保護我們的發明和發現，包括我們尋求禁令救濟、追究侵權索賠和獲得重大損害賠償的能力。《美國發明法》主要條款的一個例子是，美國專利政策從先發明變為先申請實踐。這項法律的外國對應者也不是統一的，也沒有世界性的政策來管理藥品或生物技術專利中授予的權利要求的標的和範圍。法律變化帶來的不確定性可能會影響我們保護專利和其他專有權利的能力。
我們是與第三方簽訂的技術許可協議的一方，這些協議要求我們履行使其有效的義務，如果這些協議終止，我們的技術和業務可能會受到嚴重和不利的影響。
我們簽署了許可協議，將第三方專有技術納入我們正在開發的藥物產品中。這些許可協議要求我們支付版税並滿足其他條件。如果我們未能履行這些協議下的義務，許可證的條款可能會被大幅修改，例如使當前的獨家許可證成為非排他性的，或者可能賦予我們的許可人終止與我們各自的協議的權利，這可能會限制我們執行當前業務計劃的能力，並損害我們的業務和財務狀況。
我們可能會受到專利侵權索賠的影響，這可能會導致鉅額成本和責任，並阻止我們將潛在產品商業化。
由於我們所參與的領域的知識產權格局正在迅速發展，而且是跨學科的，因此很難對我們在不侵犯第三方權利的情況下運營的自由進行最終評估。然而，如果獲得上市批准，我們目前知道第三方持有的某些專利權，如果被發現是有效和可執行的，可能會被指控使我們的一個或多個候選藥物侵權。如果索賠成功，我們可能被要求支付鉅額損害賠償金，被迫放棄任何受影響的候選藥物和/或向專利持有者尋求許可。此外，任何針對我們的專利侵權索賠，無論成功與否，都可能導致我們產生鉅額費用，並將我們管理層和關鍵人員的注意力從其他業務上轉移出去。這些可能會對我們的運營結果和前景產生負面影響。我們不能確定我們擁有或授權的專利不會受到其他人的挑戰，甚至可能成功。
此外，如果我們的候選產品被發現侵犯了第三方的知識產權，這些第三方可能會向我們的客户、被許可人和與我們有業務關係的其他方提出侵權索賠，我們可能會被要求賠償這些當事人因這些索賠而遭受的任何損害。索賠可能要求我們代表客户、被許可人和其他人發起或抗辯曠日持久且代價高昂的訴訟
無論這些索賠的是非曲直，雙方都可以。如果這些索賠中的任何一項成功，我們可能會被迫代表這些當事人支付損害賠償金，或者可能被要求獲得他們使用的產品的許可證。如果我們不能以商業上合理的條款獲得所有必要的許可證，我們可能無法繼續銷售此類產品。
我們從第三方所有者那裏許可專利權，我們依賴這些所有者來獲取、維護和強制執行這些許可所依據的專利。
我們是許多許可證的締約方，這些許可證使我們有權獲得對我們的業務必要或有用的第三方知識產權。我們還希望在未來獲得第三方知識產權的額外許可。
我們的成功可能在一定程度上取決於我們的許可人獲得、維護和執行對我們許可的知識產權的專利保護的能力，特別是我們獲得獨家權利的那些專利。我們的許可方可能無法成功起訴我們獲得許可的專利申請。即使就這些專利申請頒發了專利，我們的許可人也可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟，或者可能不如我們那樣積極地提起訴訟。如果沒有對我們許可的知識產權的保護，其他公司可能會提供基本上相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，並損害我們的業務前景。
我們從各種第三方獲得許可的技術可能會受到保留權利的約束。
根據與我們的協議，我們的許可人通常保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途、發表與該技術相關的研究的一般科學發現以及對與該技術相關的信息進行常規科學和學術披露的權利。很難監控我們的許可方是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。
與員工和其他人簽訂的保密協議可能無法充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露。
為了保護我們的專有技術和流程，我們在一定程度上依賴於與我們的合作者、員工、顧問、外部科學合作者和贊助研究人員以及其他顧問簽訂的保密協議。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。隨着我們組織的發展，未經授權泄露機密信息的風險也在增加。此外，在我們努力保護自己的商業祕密和其他機密信息不被泄露的同時，其他人可能會獨立發現商業祕密和專有信息，在這種情況下，我們可能無法向此人主張任何商業祕密權。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。
在與其他公司或投資者競爭時，我們可能無法有效地獲得一流技術。
我們未來的成功可能需要我們獲得新技術或免費技術的專利權和專有技術。然而，我們也與大量其他公司競爭，這些公司正在努力利用與我們直接競爭的技術開發新藥。我們知道其他幾家公司正在努力開發RNAi治療產品，這些公司中的任何一家都可能比我們更快、更有效地開發其RNAi技術]可能還會競爭我們想要的技術。此外，許多風險資本公司和其他機構投資者以及其他製藥和生物技術公司投資於尋求將各種新興技術商業化的公司。其中許多公司擁有比我們更多的財務、科學和商業資源。因此，我們可能無法獲得我們想要的技術或以其他方式有效競爭。此外，如果我們的任何商業承諾被證明是成功的，我們不能保證擁有更多財務資源的競爭對手不會提供有競爭力的產品和/或技術。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。
在全世界所有國家申請、起訴和維護我們目前和未來任何候選產品的專利將是極其昂貴的。競爭對手可能會在我們或我們的許可人尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術開發自己的產品，並且可能會將侵權產品出口到我們可能獲得專利保護但專利執法不如美國強的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭，並且任何未來的專利權利要求或其他知識產權可能不會有效或足以阻止它們競爭。第三方可以在世界各國的法院或專利局對已頒發的專利提出質疑。無效程序可能導致專利權利要求範圍縮小、無效或被擱置
無法執行對此類訴訟的結果以及由此造成的任何專利保護損失不知情，可能會損害我們的業務。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。一些國家不強制執行與醫療相關的專利，或者在公共緊急情況下限制可執行性。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
其他國家的知識產權制度可能會因地緣政治事件而不穩定或不可預測，如內亂或政治動盪（包括烏克蘭和俄羅斯以及以色列和巴勒斯坦之間的持續衝突）。因此，在此類地緣政治事件期間，受影響國家獲得、保留和執行知識產權保護的能力可能是不確定的，並在此類地緣政治事件期間發生變化。美國政府對地緣政治事件的反應也可能對我們在受影響國家獲得、保留和執行知識產權保護的能力產生負面影響。對地緣政治事件的不瞭解，以及由此造成的知識產權保護損失，可能會損害我們的業務。
與我們的商業模式相關的風險
我們的商業模式假設我們將通過營銷或授權我們開發的產品等活動來產生收入。垂下。我們的候選藥物處於不同的開發階段，我們還沒有基於RNA幹擾和我們的遞送技術的批准產品。因此，您可以評估我們的信息量有限。我們的業務和前景。
我們沒有批准的藥物，因此尚未開始銷售或從任何候選產品的商業化中產生收入。由於我們的產品平臺生成的候選藥物尚未獲得批准，我們尚未證明有能力成功克服公司在新的和快速發展的領域，特別是在生物製藥領域經常遇到的許多風險和不確定性。例如，為了執行我們的業務計劃，我們需要成功地：
•使用尚未產生批准產品的技術執行產品開發活動;
•建立、維護和保護強大的知識產權組合;
•在多項人體臨牀研究中證明我們候選藥物的安全性和有效性;
•獲得FDA批准和類似外國監管機構的批准;
•為我們開發的任何藥物的開發和商業化獲得市場認可;
•確保我們的產品由商業和/或政府付款人以允許商業可行性的費率償還;
•與供應商、分銷商和商業授權合作伙伴建立並維護成功的戰略關係;
•管理我們的支出和現金需求，因為如果我們增加項目和額外的臨牀前和臨牀試驗，我們的費用將在短期內增加;以及
•有效地銷售我們獲得營銷批准的任何產品。
如果我們不能成功地實現這些目標，我們可能無法開發產品、籌集資金、擴大業務或繼續運營。
我們可能需要與戰略和開發合作伙伴建立更多的關係，以充分開發我們的候選藥物並銷售任何經批准的產品。
在過去的幾年裏，我們已經與武田、揚森、安進、地平線、葛蘭素史克和Visirna簽訂了許可和合作協議。我們的業務戰略包括確保與其他製藥和生物技術公司進行更多合作，以支持我們的RNAi療法和其他候選藥物的開發。我們並不擁有開發和商業化我們的技術可能產生的所有產品所需的全部資金和發展資源。除非我們擴大我們的產品開發能力和增強我們的內部營銷能力，否則我們可能需要與戰略合作伙伴做出適當安排，以開發任何可能被批准的候選藥物並將其商業化。我們可能無法吸引這樣的合作伙伴，即使我們能夠達成這樣的合作伙伴關係，條款也可能不如預期的那麼優惠。此外，簽訂合作伙伴協議可能會限制我們的商業化選擇和/或要求我們與合作伙伴分享收入和利潤。如果我們找不到合適的合作伙伴，或者如果我們現有的安排或未來的協議不成功，我們開發和商業化產品的能力可能會受到不利影響。即使我們能夠找到合作伙伴，總體上也是成功的
這些計劃中候選產品的開發和商業化將在很大程度上取決於其他各方的努力，並將超出我們的控制範圍，特別是隨着合作計劃的進展，我們的許可方可能會選擇對這些計劃採取更大的控制。此外，如果我們通過協作或向第三方授權來推行我們的商業化戰略，則會存在各種技術、業務和法律風險，包括：
•我們可能無法控制我們的合作者可能願意或能夠用於我們候選藥物的開發或商業化或其營銷和分銷的資源的數量和時間；以及
•我們和我們的合作者之間可能會發生糾紛，導致我們候選藥物的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致代價高昂的訴訟或仲裁，從而轉移我們管理層的資源。
上述任何事件或其他相關事件的發生可能會削弱我們的創收能力，並損害我們的業務和財務狀況。
我們根據當前和潛在的未來許可和合作協議產生里程碑和特許權使用費的能力在很大程度上由我們的合作伙伴控制，因此，我們可能需要其他資金來源來繼續開發我們的內部候選藥物。
根據我們與安進、揚森、武田、地平線、葛蘭素史克和Visirna的許可和合作協議，我們的合作伙伴基本上控制着這些協議涵蓋的所有候選藥物在其相關地區的臨牀開發和商業化。如果(I)我們的合作伙伴對推進這些候選人或目標變化的興趣，(Ii)候選人出現不可預見的科學問題，或(Iii)我們的合作伙伴通過臨牀試驗將候選人推向商業化的步伐放緩，我們收取里程碑和特許權使用費的能力可能會顯著降低。這將進一步導致我們依賴其他資金來源來繼續開發我們的其他內部候選藥物。
我們可能會失去對我們知識產權的相當大的控制權，並可能在戰略交易中得不到預期的收入，特別是當對價取決於開發或銷售里程碑的實現時。
我們的商業模式一直是開發新技術，並利用通過研究和開發過程創造的知識產權來開發商業上成功的產品。如果我們技術的收購者未能實現業績里程碑，我們可能無法獲得任何銷售、許可或其他戰略交易總價值的很大一部分。
我們將需要實現對我們的候選藥物的商業接受，以產生收入並實現盈利。
即使我們的研究和開發努力產生了技術上可行的應用，我們也可能無法成功地開發出商業產品。在監管部門批准之前，藥物開發需要在人體臨牀試驗中進行多年的研究，即使我們成功地讓我們的候選藥物獲得監管部門的批准，也可能不是及時的。在我們的藥物開發期間，可能會引入具有競爭力的優秀技術，這可能會減少或消除我們候選藥物的潛在商業用途。此外，醫學界和消費者在多大程度上會採用我們開發的任何產品都是不確定的。我們的產品被市場接受的速度和程度將取決於許多因素，包括醫學界對我們產品的臨牀有效性和安全性的確立和示範、它們相對於替代療法的潛在優勢，以及患者和第三方付款人(包括保險公司和聯邦醫療保險)的成本。美國和海外最近減少整體醫療支出的努力給處方藥的價格帶來了巨大壓力，某些公司因其治療成本相對較高而受到公開批評。這些壓力可能迫使我們以低於我們或分析師預期的價格銷售任何批准的藥物，或者可能導致第三方報銷和承保水平較低。
我們無法預測我們的產品在獲得批准後是否會獲得重大的商業市場接受，我們也無法可靠地估計任何此類潛在市場的預計規模。我們的收入增長和持續盈利能力的實現將在很大程度上取決於我們推出醫療界接受的產品的能力。如果我們不能以成本效益獲得醫療機構和病人對我們技術的接受，或者如果相關產品不能獲得廣泛的市場接受，我們的業務將受到重大不利影響。
我們依賴外部資源為我們的產品提供各種組件和工藝。
我們依賴第三方為我們的候選產品提供各種組件和工藝。我們可能無法實現多個來源，因為可能沒有可接受的第二來源，其他公司可能選擇不與我們合作，或者所尋求的組件或流程可能太新，以至於第二來源不存在或不存在可接受的條款。例如，我們的許多肺部候選藥物都是使用專有遞送方式給藥的，
只能從一個製造商採購的設備。我們的第三方承包商、供應商或合作者的履約可能會出現中斷或延遲，這超出了我們的控制範圍。倘該等第三方未能履行其對我們的承諾，我們的產品開發將受到不利影響。因此，由於我們無法以可接受的成本獲得所需的原材料、組件和外包流程（如果有的話），或者無法從供應商那裏得到及時的響應，我們的開發計劃有時可能不得不放緩或完全停止，特別是由於 勞動力市場和全球供應鏈的限制。
我們的生產能力有限，必須依賴第三方製造商生產我們的臨牀供應品和商業產品，如果獲得批准，如果他們未能履行其義務，我們產品的開發和商業化可能會受到不利影響。
雖然我們目前正在進一步發展自己的內部製造能力，但我們已經E內部製造能力有限，我們依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們的一些候選產品，用於臨牀試驗和潛在的未來商業化。如果我們的任何候選產品遭遇意外的供應損失或中斷，無論是由於製造、供應或存儲問題或其他原因，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複。此外，我們的候選藥物由多種成分組成，需要專門的配方，這可能難以擴大規模和製造。我們在這種規模擴大和製造方面的經驗有限，這要求我們依賴數量有限的第三方，這些第三方可能無法及時交付，或者根本無法交付。為了開發產品，申請監管批准，並將我們的產品商業化，我們需要開發、簽訂合同或以其他方式安排必要的製造能力。我們的內部GMP製造能力目前僅限於小規模的材料生產，儘管我們預計在威斯康星州維羅納的製造設施成功完工和整合後，我們的GMP製造能力將會增加。供應合成寡核苷酸的製造商數量有限。製藥生產中存在固有的風險，可能會影響我們或我們的合同製造商滿足我們的交貨時間要求或提供足夠數量的材料來滿足我們的需求的能力。這些風險包括合成和提純失敗以及製造過程中的污染，這可能導致產品無法使用，並導致我們的開發過程延遲，以及給我們帶來額外的費用。
此外，我們的候選產品尚未投入商業使用。如果我們的任何候選產品被批准用於商業銷售，我們將需要建立內部或第三方製造能力。製造合作伙伴的要求可能需要我們為資本改善提供資金，也許是代表第三方，以支持製造業和相關活動的擴大。我們可能無法及時或經濟地為批准的產品建立規模化的製造能力，如果有的話。如果我們或我們的第三方製造商無法提供此類批准的產品的商業批量，我們將不得不成功地將製造技術轉讓給不同的製造商。為這種批准的產品聘請新的製造商可能需要我們進行比較研究或利用其他方法來確定新制造商和以前製造商的產品的生物等效性，這可能會推遲或阻止我們將此類批准的產品商業化。如果我們或這些製造商中的任何一家不能或不願意增加其製造能力，或者如果我們不能在及時的基礎上或在可接受的條件下建立替代安排，此類批准的產品的開發和商業化可能會推遲，或者可能會出現供應短缺。任何不能在需要時生產我們的候選產品或未來批准的足夠數量的藥物都將嚴重損害我們的業務。雖然我們正在為某些關鍵材料尋找替代供應商，但不能保證我們的努力會成功。
如果我們的任何候選藥物獲得監管機構的批准，我們批准的產品(包括我們，如果我們選擇內部生產)的製造商必須遵守與產品製造、加工和包裝中使用的方法、設施和控制相關的cGMP要求，這些要求旨在確保藥物產品是安全的，並始終滿足適用的要求和規格。這些要求包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護。這些製造商(包括我們，如果我們選擇內部生產)可能無法遵守這些cGMP要求以及FDA、州和外國的其他監管要求。這些要求是由FDA和其他衞生當局通過對製造設施進行定期、宣佈和突擊檢查來執行的。未遵守這些要求或未能針對檢查中發現的缺陷提供充分和及時的糾正措施，可能會導致執行行動，包括警告信、罰款和民事處罰、暫停生產、暫停或推遲產品批准、產品扣押或召回、工廠關閉，或延遲、扣留或撤回產品批准。如果由於製造商未能遵守適用法律或其他原因，所供應的任何數量的產品的安全受到影響，我們可能無法獲得監管部門的批准或無法成功地將我們的產品商業化，這將嚴重損害我們的業務。
我們依賴第三方進行臨牀試驗，如果他們不履行義務，我們的產品開發可能會受到不利影響。
我們依賴獨立的臨牀研究人員、合同研究組織和其他第三方服務提供商來幫助我們管理、監控和以其他方式執行我們的臨牀試驗。我們與某些第三方簽訂合同，提供某些服務，包括選址、註冊、監控和數據管理服務。我們依賴這些方按照GCP和其他相關要求進行臨牀試驗。雖然我們嚴重依賴這些當事人，但我們不能控制他們，因此我們不能保證這些第三方將充分履行他們對我們的所有合同義務。如果我們的第三方服務提供商不能充分和及時地履行他們對我們的義務，或者如果我們的臨牀試驗數據的質量和準確性因此類第三方未能遵守我們的方案、GCP或其他法規要求而受到損害，或者如果此類第三方未能在最後期限或質量要求之前完成，我們的開發計劃可能會被推遲或終止。此外，如果臨牀研究結果受到影響，我們可能需要重複受影響的研究，這可能會給我們帶來顯著的額外成本和延誤。
我們面臨着來自各種實體的競爭，包括大型製藥公司、小型生物技術公司、私營公司和研究機構。
我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力，可能在研發、製造、臨牀試驗管理和/或法規遵從性方面擁有更多經驗。我們的競爭對手可能會在領先的臨牀試驗研究人員、臨牀試驗地點和患者登記方面與我們競爭。這些競爭對手也可能在招聘科學和管理人員方面與我們競爭。因為我們的產品是在瓦里奧生產的美國舞臺由於臨牀前和臨牀開發以及許多相互競爭的產品的不確定性，以及藥物開發固有的不可預測性，很難預測哪些第三方可能提供最大的競爭，以及這種競爭可能建立在什麼具體基礎上。
我們可能很難成功地擴大我們的業務，因為我們正在發展我們的流水線，並朝着藥物商業化邁進。
我們未來的財務業績以及我們將產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力。我們預計，隨着我們正在開發的候選產品數量的增加，我們還需要擴大我們的業務。這種預期的增長可能會給我們的行政和業務基礎設施以及信息技術系統帶來壓力。隨着我們開發的候選產品通過臨牀試驗進入和推進，我們將需要擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。我們目前正計劃建立一個銷售和營銷基礎設施，儘管我們在藥品的銷售、營銷或分銷方面沒有機構經驗。為了使我們保留銷售和營銷權的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須繼續發展銷售和營銷組織，或將這些職能外包給第三方。如果我們或我們的合作伙伴無法建立銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方簽訂或維護協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。此外，隨着我們的開發進度導致我們的業務擴展，我們預計我們將需要管理與各種合作者、供應商和其他組織的其他關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務、信息技術和管理控制、報告系統和程序。我們可能無法有效地管理我們業務的擴展，或以有效或及時的方式改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的缺陷。
如果信息技術系統發生故障，我們的業務和運營可能會受到影響。
我們的內部計算機系統以及我們的承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、勒索軟件和其他網絡攻擊、人為錯誤、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。此類事件可能導致我們的運營中斷和知識產權損失。例如，丟失臨牀前試驗數據或我們候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗的數據可能會導致我們的監管申報和開發工作的延遲，並顯著增加我們的成本。此外，網絡安全漏洞可能允許黑客訪問我們的臨牀前化合物、戰略、發現、商業祕密和/或其他機密信息。此外，敏感數據可能會因我們的員工、人員、供應商或合作伙伴使用生成性人工智能技術而泄露、披露或泄露。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞，或不適當地披露機密、專有或私人信息，我們可能會招致責任或監管處罰，包括根據有關保護健康和其他個人身份信息的法律和法規，我們可能會失去寶貴的商業祕密權，我們候選產品的開發可能會延遲，我們可能會遭受聲譽損害和關鍵業務關係的損害。網絡安全漏洞或其他信息技術中斷的風險，
尤其是通過網絡攻擊，隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，總體上有所增加。我們過去經歷過網絡安全攻擊，到目前為止還沒有對我們的運營或發展計劃產生實質性影響；然而，不能保證此類影響在未來不會產生實質性影響。
由於我們使用生物材料、危險材料、化學品和放射性化合物，如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的研究、開發和製造活動涉及使用可能有害的生物材料以及可能危害人類健康和安全或環境的材料、化學品和各種放射性化合物。我們在威斯康星州麥迪遜和加利福尼亞州聖地亞哥的設施中儲存了大部分這些材料和使用它們產生的各種廢物，等待最終使用和處置。我們不能完全消除污染風險，這可能會導致我們的研發和製造工作中斷、我們的員工和其他人受傷、環境破壞以及聯邦、州和當地法律規定的責任。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。儘管我們投保的金額和類型在商業上是合理的，但我們沒有承保因污染而中斷我們的研究、開發或製造工作所造成的損失，而且我們保單的承保範圍或承保範圍可能不夠充分。如果我們的損失超出了我們的保險範圍，我們的財務狀況就會受到影響。
訴訟索賠可能導致財務損失或損害我們的聲譽，並可能轉移管理資源。
當一隻股票的市場價格波動時，該股票的持有者通常會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。我們不能肯定地預測這種訴訟、仲裁或第三方調查的最終結果。我們可能無法在當前或未來已經或可能對我們提出的訴訟、調查或索賠中為自己辯護或維護我們的權利，因此，我們的業務可能會受到實質性損害。這些訴訟、仲裁、調查或索賠可能導致對我們不利的重大判決或和解，其中任何一項都可能對我們的財務業績和業務產生負面影響。此外，訴訟、仲裁和調查的辯護成本可能很高，無論訴訟、仲裁或調查是否具有可取之處，為這些行動辯護可能會分散我們管理層和其他資源的注意力，否則這些資源將參與我們的業務運營。
我們的業務，包括我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係，受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，如果發生違規行為，我們將面臨刑事制裁、民事處罰和合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少的責任。
我們的業務，包括我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人達成的任何安排，都受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束。此類法律和法規，包括適用的美國聯邦和州醫療保健法律和法規，以及外國法律，如聯邦反回扣法規、虛假索賠法、1996年的健康保險可攜帶性和責任法或外國反腐敗法，可能會限制我們的運營以及我們可以營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何候選藥物的業務或財務安排。
確認我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律法規的努力涉及大量成本。政府機構可能會得出結論，認為我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用的法令、法規或判例法，或其他醫療保健法律和法規。如果我們的運營被發現違反任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們將受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）之外，以及削減或重組我們的運營。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
與我們的財務狀況有關的風險
我們有淨虧損的歷史，我們預計將繼續出現淨虧損，可能無法實現或保持盈利。
自成立以來，我們一直遭受淨虧損，我們預計，隨着我們繼續進行藥物開發工作，併為候選產品的潛在商業化做準備，我們的經營虧損將在可預見的未來繼續下去。為了實現盈利，我們必須直接或通過許可和/或合作伙伴關係，滿足某些里程碑，成功開發並獲得一種或多種候選藥物的監管批准，並有效地生產，營銷和銷售我們成功開發的任何藥物。即使我們成功地將獲得監管批准的候選藥物商業化，我們也可能無法實現使我們實現或維持盈利能力的收入水平。因此，我們可能永遠不會產生大量收入，即使我們確實產生大量收入，我們也可能永遠不會實現持續的盈利能力。
我們將需要大量額外資金來完成我們的研究和開發活動。
我們的業務目前無法產生為我們的運營提供資金所需的現金。視乎本公司及合作伙伴的研發計劃的成功，以及潛在的許可或合作交易，我們可能需要籌集額外資金，以：
•資助與我們的候選藥物開發相關的研發基礎設施和活動，包括臨牀前和臨牀試驗以及生產，以支持這些努力;
•如果我們的藥品獲得批准，為與銷售、營銷、客户支持和分銷相關的商業化基礎設施和活動提供資金;
•為我們的一般和行政基礎設施和活動提供資金;
•為我們的技術尋求業務發展機會;
•增加並保護我們的知識產權;以及
•留住我們的管理和技術人員。
我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：
•與我們的研究和開發相關的範圍、持續時間和支出，包括我們的臨牀試驗的進展，後期試驗通常比早期試驗需要更多的資金;
•我們臨牀試驗的監管要求;
•我們的研發和臨牀工作取得成功的程度;
•在我們為候選產品（如有）的潛在商業化做準備時，用於建立或合同銷售、營銷和分銷能力的支出;
•潛在合作或許可交易的結果（如有），以及我們的業務發展努力在多大程度上導致獲得新的程序或技術;
•競爭性技術發展;
•我們在產品中的知識產權地位（如有）;以及
•我們候選藥物的監管審批流程和監管標準。
我們將要未來需要通過公開或私募股權發行、債務融資或額外的戰略聯盟和許可安排籌集更多資金，以繼續我們的業務。我們可能無法以對我們有利的條款獲得額外的融資，如果有的話。一般市場情況可能使我們很難從資本市場尋求融資，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響。例如，如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，將導致我們的股東進一步稀釋，這可能會極大地稀釋投資價值。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可以要求並可能被授予比現有股東更高的權利。債務融資如果可行，可能會涉及限制性契約，可能會限制我們未來開展業務活動的靈活性，如果發生破產，將在股權證券持有人收到任何公司資產分配之前支付。為了通過聯盟、合資或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術或候選藥物的權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。如果沒有足夠的資金，我們可能不得不進一步推遲、減少或取消我們計劃的一項或多項活動。這些行動可能會降低我們普通股的市場價格。
如果我們在編制合併財務報表時所做的估計或我們所依賴的假設被證明是不準確的，我們的實際結果可能與我們的應計項目中反映的結果不同。
我們的綜合財務報表是根據美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制的。編制這些合併財務報表要求我們作出估計和判斷，以影響我們的資產、負債、收入和費用的報告金額，
本公司應計費用以及或有資產和負債的相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。然而，我們不能向您保證，我們的估計或其背後的假設將是正確的。
我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。
我們的季度和年度經營業績一直在波動，未來可能會繼續大幅波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。我們可能會不時與其他公司簽訂許可或合作協議或戰略合作伙伴關係，其中包括開發資金以及重要的預付款和里程碑付款和/或版税。這些預付款和里程碑付款在不同時期可能會有很大差異，任何此類差異都可能導致我們的經營業績在不同時期之間出現重大波動。
此外，我們根據獎勵的公允價值來衡量授予獎勵之日給予員工的股票獎勵的薪酬成本，並將該成本確認為員工必需服務期內的費用。隨着我們用來評估這些獎勵的變量隨着時間的推移而變化，包括我們的基礎股價和股價波動，我們必須承認的費用的大小可能會有很大的變化。
此外，我們的經營業績可能會因各種其他因素而波動，這些因素可能是我們無法控制的，可能很難預測，包括以下因素：
•與我們當前和未來的候選產品相關的研究和開發活動的時間、成本和投資水平，這將不時發生變化；
•我們招募患者參加臨牀試驗的能力和招募的時間；
•製造我們當前和任何未來候選產品的成本，這可能會根據FDA的指導方針和要求、生產數量以及我們與製造商和其他供應商協議的條款而有所不同；
•我們將獲得或可能產生的用於獲取或開發其他候選產品和技術的支出；
•候選產品的臨牀試驗的時間和結果；
•需要進行意想不到的臨牀試驗或比預期更大或更復雜的試驗；
•來自現有和潛在未來產品的競爭，這些產品與我們的任何候選產品競爭，以及我們行業競爭格局的變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合；
•我們的任何候選產品在監管審查或批准方面的任何延誤；
•我們的任何候選產品的需求水平，如果獲得批准，可能會有很大波動，很難預測；
•與我們的候選產品有關的風險/收益概況、成本和補償政策(如果獲得批准)，以及與我們的候選產品競爭的現有和潛在的未來產品；
•我們有能力將我們的任何候選產品商業化，如果獲得批准，無論是在美國國內還是國外，無論是獨立還是與第三方合作；
•我們建立和維持合作、許可或其他安排的能力；
•我們充分支持未來增長的能力；
•潛在的不可預見的業務中斷，增加了我們的成本或支出；
•未來的會計聲明或我們會計政策的變化；以及
•不斷變化和動盪的全球經濟環境。
這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。
我們的現金、現金等價物和固定收益證券的投資會受到風險的影響，這些風險可能會導致損失並影響這些投資的流動性。
在2023年9月30日，我們有公元4.036億美元的現金、現金等價物以及受限現金和固定收益證券。我們R投資還可能包括商業票據、美國政府債券發行的證券，以及符合我們的投資政策標準的貨幣市場基金，我們的投資政策的重點是保護我們的資本。這些投資受到一般信貸、流動資金、市場和利率風險的影響，特別是在當前
經濟環境。我們可能會意識到這些投資的公允價值損失或這些投資的完全損失，這將對我們的合併財務報表產生負面影響。此外，如果我們的投資停止支付或減少支付給我們的利息金額，我們的利息收入將受到影響。與我們的投資組合相關的市場風險可能會對我們的運營結果、流動性和財務狀況產生不利影響。
我們利用淨營業虧損結轉和其他税收優惠的能力可能有限。
我們歷來都出現過淨虧損。根據經修訂的1986年《國內税法》(下稱《税法》)，一般允許公司從上一納税年度結轉的淨營業虧損(NOL)中扣除。根據該條款，我們可以結轉我們的NOL來抵消我們未來的應税收入，如果有的話，直到這些NOL使用或到期。作為對象f 2023年9月30日，我們有聯邦和州的NOL結轉，分別約為1.343億美元和4.915億美元完全是這樣。由於《2020年冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》(“CARE法案”)和通常稱為《2017年減税和就業法案》(《2017税法》)的立法，2018年1月1日之前產生的NOL和2018年1月1日之後產生的NOL受到不同規則的約束。根據CARE法案和2017年税法，2018年、2019年和2020年發生的聯邦NOL通常可以向前結轉五年，無限期結轉，可以抵消2021年1月1日之前納税年度未來應税收入的100%，以及2020年12月31日之後納税年度未來應税收入的80%。任何在2021年1月1日或之後產生的NOL，都不能退回，但通常可以無限期結轉，可以抵消高達80%的未來應納税所得額。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守新頒佈的聯邦税法。這些NOL結轉可能會在未使用的情況下到期，然後再抵消未來潛在的所得税負擔。
此外，根據第382和383條根據法典和州法律的相應條款，如果一家公司在三年內經歷了“所有權變更”，按價值計算，其股權所有權的變化超過50%，則該公司使用變更前的NOL結轉和其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。我們有可能經歷了所有權變更的限制。我們未來可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能不是我們所能控制的。
如果所有權發生變化，我們使用NOL結轉的能力受到實質性限制，這將有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。
我們可能要承擔額外的税負。
我們在美國和其他國家繳納美國聯邦、州和地方税。在評估我們的税務狀況時，需要做出重大判斷。在正常的業務過程中，有許多活動和交易的最終納税決定是不確定的。此外，我們的納税義務和有效税率可能受到相關税收、會計和其他法律、法規、原則和解釋變化的不利影響，包括與所得税關係有關的變化、在我們法定税率較低的司法管轄區確認税損或低於預期收益、在我們法定税率較高的司法管轄區確認高於預期收益、受外幣匯率變化或我們的遞延税項資產和負債估值變化的影響。例如，從2022年開始，2017年税法取消了在本年度支出所有研發支出的選項，取而代之的是要求在美國的支出在五年內攤銷，在外國的支出在十五年內攤銷。不能保證該要求將被推遲、廢除或以其他方式修改。我們會繼續監察新的税務法例或其他發展，因為税務法例或現行法例的釋義的重大改變，可能會對我們的財政狀況和經營業績造成重大的負面影響。
另外，我們可能會在不同的司法管轄區接受審計，這些司法管轄區可能會評估針對我們的附加税、銷售税和增值税。儘管我們相信我們的税務估計是合理的，但任何税務審計或訴訟的最終決定可能與我們以往的税務撥備和應計項目存在重大差異，這可能會對我們的經營業績或確定期間的現金流產生重大不利影響。
我們的業務受到不斷變化的公司治理和公開披露法規的約束，這增加了我們的成本和不合規的風險。
根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，我們每年都要評估我們的內部控制系統，以便管理層報告和我們的獨立註冊會計師事務所證明我們的內部控制。因此，我們繼續產生額外的費用，並將我們管理層的時間轉移到遵守這些規定上。此外，如果我們不能繼續及時遵守第404條的要求，我們可能會受到美國證券交易委員會、上市公司會計監督委員會或納斯達克全球精選市場等監管機構的制裁或調查。任何此類行動都可能對我們的財務業績和我們普通股的市場價格產生不利影響。
與投資和證券有關的風險
我們的董事會有權發行“空白支票”優先股，這可能會使另一家公司收購本公司變得更加困難。
我們已經並可能在未來採取某些措施，這些措施可能會延遲、推遲或阻止本公司的收購或其他普通股持有者可能認為符合其最佳利益的控制權變更。例如，我們的董事會在沒有股東採取進一步行動的情況下，目前有權發行最多5,000,000股優先股，並確定這些股票的權利(包括投票權)、優先股和特權(“空白支票”優先股)。此類優先股可能擁有優先於我們普通股的權利，包括經濟權利。這些因素還可能降低某些投資者可能願意為我們普通股支付的價格，並導致市場價格低於沒有這些條款的情況。
我們不打算宣佈普通股的現金股息。
我們不會將現金分配給我們的股東，除非我們能夠從運營中獲得足夠的資金，以滿足我們持續的需求並實施我們的業務計劃。實現這一目標的時間框架是不可預測的，投資者不應期待在不久的將來分紅，如果有的話。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或者如果他們對投資我們的股票提出不利建議，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場可能會受到行業或證券分析師發佈的關於我們業務的研究和報告的影響。目前，行業和證券分析師對本公司的報道有限。投資者有很多投資機會，可能會將投資限制在分析師覆蓋範圍更廣的公司。如果更多的行業或證券分析師不開始對公司進行報道，我們股票的交易價格可能會受到負面影響。如果一位或多位分析師下調我們的股票評級或對我們的前景發表負面評論，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的行業或我們，或未能定期發佈有關本公司的報告，我們的普通股可能會在金融市場上失去可見性，這也可能導致我們的股價或交易量下降。此外，研究分析師做出的錯誤判斷、估計或假設可能會對我們的股價產生不利影響，特別是如果隨後的業績低於研究分析師(S)預測的水平，即使我們沒有設定或認可這樣的預期。這些事件中的任何一個都可能導致我們的股票價格進一步波動，並可能導致我們的股票價值大幅下降。
我們普通股的買賣市場可能是有限的，而有限數量的股票出售可能會導致價格大幅下跌。
雖然我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市交易，但在不同時期，我們的證券交易相對清淡。投資者的交易模式可能會加劇我們股票價格的波動。例如，如果對我們普通股的投資不再滿足他們的投資標準和指導方針，可能會觸發機構持有人強制出售我們的普通股。在不大幅壓低股票價值的情況下，快速出售我們普通股的股票可能很困難。除非我們成功地培養投資者對我們股票的持續興趣，否則出售我們的股票可能會導致股票價格的大幅波動。
我們的普通股價格在過去幾年中大幅波動，未來可能會繼續波動，而不考慮我們的運營結果和前景。
BEC因為我們仍然是一家臨牀階段的製藥公司，還沒有將一種藥物商業化，以下是可用來衡量我們進展的幾個客觀標準。因此，我們預計我們普通股的市場價格將繼續大幅波動。我們可能在幾年內不會繼續從許可或銷售我們的技術中獲得可觀的收入，如果真的有的話。在沒有產品收入作為衡量我們經營業績的指標的情況下，我們預計投資者和市場分析師將通過考慮以下因素來評估我們的業績：
•宣佈與我們業務相關的發展情況；
•我們有能力與新的和/或現有的合作伙伴進入或延長調查階段、開發階段、商業化階段和其他協議；
•宣佈我們的任何或所有合作或產品的狀態，包括臨牀試驗結果；
•市場對我們技術的看法和/或投資者情緒；
•宣佈監管部門採取的行動，如美國食品和藥物管理局；
•關於RNA幹擾、反義技術、基因編輯技術或生物技術領域總體發展的公告；
•關於我們產品或競爭對手產品的臨牀試驗結果的公告；
•市場對其他公司開發生物技術領域一般產品或特別是RNA幹擾產品的看法和/或公告；
•頒發競爭性專利或拒絕或喪失我們的專利權；
•關鍵管理人員的加入或離職；以及
•我們的經營業績出現了變化。
我們無法控制其中的許多因素，但預計它們可能會影響我們的股價。因此，我們的股價可能會波動，這種波動可能會導致您的全部或部分投資損失。
在任何額外的股權發行中，股東的股權可能會被大幅稀釋。
我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。
我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟和大規模仲裁要求；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利的業務後果。
在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享機密、專有和敏感信息，包括個人信息、商業數據、商業祕密、知識產權、我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者信息、敏感第三方數據、商業計劃、交易和財務信息。
我們的數據處理活動可能會使我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。
在美國，有州數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)、HIPPA和其他類似法律(例如，竊聽法)。例如，2018年加州消費者隱私法(CCPA)適用於消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重加州居民行使某些隱私權的請求。CCPA規定，每一次違規行為最高可處以7500美元的民事罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。此外，2020年的加州隱私權法案擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正個人數據的新權利，並建立了一個新的監管機構來實施和執行法律。
在美國以外，數據隱私和安全由法律、法規和行業標準管理。例如，GDPR對處理個人數據，包括與健康有關的信息，提出了嚴格的要求。根據GDPR，公司可能面臨最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準；或與個人數據處理相關的私人訴訟。儘管目前有各種機制可用於根據法律將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區和英國的標準合同條款，但這些機制受到法律挑戰。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區的公司將受到監管機構、個人訴訟人和活動團體的審查。
準備和遵守這些義務需要我們投入資源，並可能需要對我們的服務、信息技術、系統和做法以及代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和做法進行更改。
如果我們或我們所依賴的第三方未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括集體訴訟索賠)；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；以及下令銷燬或不使用個人數據。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們商業模式或運營的重大變化。
經濟和行業風險
不利的全球經濟狀況，無論是由實質性的全球危機、衞生流行病、軍事衝突或戰爭、地緣政治和貿易爭端或其他因素帶來的，都可能對我們的業務和財務業績產生不利影響。
我們的業務對全球經濟狀況非常敏感，全球經濟狀況可能受到流行病和其他公共衞生危機(如新冠肺炎疫情)、政治和軍事衝突、貿易和其他國際爭端、重大自然災害(包括氣候變化造成的災害)或其他擾亂宏觀經濟條件的事件的不利影響。不利的宏觀經濟狀況，包括通貨膨脹、增長放緩或衰退、新的或增加的關税和其他貿易壁壘、財政和貨幣政策或政府預算動態的變化(特別是在製藥和生物技術領域)、收緊信貸、更高的利率、金融市場的波動、高失業率、勞動力供應限制、貨幣波動和全球經濟中的其他挑戰，過去曾對我們以及我們的商業夥伴和供應商產生不利影響，未來也可能產生不利影響。
例如，貿易政策和地緣政治爭端(包括中國與臺灣的關係)和其他國際衝突可能導致關税、制裁和其他限制國際貿易的措施，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響，特別是如果這些措施發生在我們採購零部件或原材料的地區。例如，美國與中國之間的緊張關係導致美國對從中國大陸進口的商品徵收一系列關税，以及其他商業限制。關税增加了我們採購的零部件和原材料的成本。各國還可能採取其他措施，例如對貨物、技術或數據的進出口進行控制，這可能會對公司的運營和供應鏈產生不利影響。這些地緣政治風險也可能對Visirna產生不利影響。
此外，軍事衝突或戰爭(如俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突)以色列和巴勒斯坦)可能對全球經濟的各個方面造成加劇的波動和幹擾。這類衝突產生的敵對行動的性質、規模和持續時間不確定，包括制裁和反制裁的潛在影響，或對世界經濟和市場的報復性網絡攻擊，導致市場波動和不確定性增加，這可能對影響我們業務和運營的宏觀經濟因素產生不利影響，例如全球供應鏈問題。此外，俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突影響了我們在歐洲潛在臨牀試驗地點的商業決策。例如，我們之前計劃在俄羅斯、烏克蘭和白俄羅斯使用的一些臨牀試驗地點被關閉，我們不得不在其他地區尋找替代方案。我們無法確定俄羅斯和烏克蘭之間的衝突對我們按計劃進行和完成臨牀試驗的整體影響，我們臨牀試驗的任何中斷都可能導致我們候選藥物的研究、開發或商業化的重大延遲或終止，這可能會削弱我們的創收能力，並損害我們的業務和財務狀況。此外，以色列和巴勒斯坦之間的衝突可能會影響未來在以色列進行潛在臨牀試驗的商業決策。無法預測軍事衝突或戰爭或地緣政治緊張局勢的短期和長期影響，這些影響可能包括進一步的制裁、經濟和政治穩定的不確定性、通貨膨脹率和能源價格的上升、網絡攻擊、供應鏈挑戰以及對貨幣匯率和金融市場的不利影響。
此外，我們的業務和設施以及我們的供應商和製造商的業務可能位於地震、野火和其他自然災害多發的地區。此類業務和設施還可能因乾旱、電力短缺、核電站事故和其他工業事故、恐怖襲擊和其他敵對行為、勒索軟件和其他網絡安全攻擊、勞資糾紛、公共衞生危機(包括新冠肺炎疫情)和其他公司無法控制的事件而中斷。全球氣候變化正在導致某些類型的自然災害更加頻繁地發生或產生更強烈的影響。此類事件可能會對公司的發展努力造成延誤或中斷，並使公司的供應鏈和製造鏈效率低下。我們開發工作的重大延誤可能會對我們獲得監管部門批准和將我們的產品商業化的能力造成實質性影響。我們為因災難而造成的財產損失和業務中斷而維持的任何保險，可能不足以覆蓋我們所有的潛在損失，並且可能無法繼續以可接受的條款提供給我們，或者根本不能。此外，由於本公司依賴單一或有限的來源供應和製造許多關鍵零部件，影響該等來源的業務中斷將加劇對本公司的任何負面後果。
任何公共衞生危機，包括新冠肺炎大流行，都可能影響我們的運營以及我們依賴的第三方的運營，包括我們的業務合作伙伴和供應商。在過去四年中，新冠肺炎大流行對全球經濟產生了不利影響，包括與我們、其他企業和政府正在採取或未來可能不得不再次採取的健康保護性措施相關的影響。
在不限制上述規定的情況下，我們已經經歷和/或可能在未來經歷：
•延遲獲得監管部門的授權，以啟動任何計劃中的臨牀試驗、檢查、審查和批准產品；
•延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；
•延遲或中斷臨牀前計劃和臨牀試驗的進行；
•限制產品和供應在供應鏈中的流動，這可能會擾亂我們進行臨牀試驗和開發產品的能力；
•原材料和資本設備價格上漲，以及我們市場上的價格競爭加劇；
•對我們的勞動力和/或關鍵員工的不利影響；以及
•我們合同安排的對手方破產或無法履行合同義務的風險增加。
藥物開發既耗時、昂貴，又有風險。
我們專注於與新的和改進的候選藥物相關的技術。在開發的早期階段，例如在動物和早期人類臨牀試驗中，看似有希望的候選產品往往無法進入市場，原因有很多，例如：
•臨牀試驗結果可能是不可接受的，即使臨牀前試驗結果是有希望的；
•對人類或動物無效和/或有害的副作用；
•必要的監管機構，如FDA，可能不會批准我們的潛在產品用於預期用途，或者根本不批准；和/或
•製造和分銷可能並不經濟。
例如，在動物身上的任何積極的臨牀前結果可能不會在人類臨牀研究中重複。這些方案也可能被發現對人體不安全，特別是在達到預期效果所需的較高劑量時。此外，單劑人體臨牀研究的陽性安全性結果可能不會在其他人體研究中複製，包括多劑量研究。臨牀和臨牀前研究結果往往容易受到科學家、醫務人員、監管人員、統計學家和其他人的不同解釋的影響，這往往會推遲、限制或阻止潛在產品的進一步臨牀開發或監管批准。臨牀試驗可能需要很多年才能完成，包括研究設計、臨牀選址和招募患者的過程。因此，我們可能會在完成臨牀研究方面遇到重大延誤，這可能會增加開發候選藥物的成本，並縮短批准的產品可能受到專利保護的時間。如果我們的候選藥物在人體臨牀試驗中不成功，我們可能會被迫減少或放棄某些開發計劃。如果我們在開始或完成臨牀研究方面遇到重大延誤，我們可能會遭受嚴重的成本超支，這可能會對我們的資本資源和完成這些研究的能力產生負面影響。
醫療保健系統面臨着降低成本的巨大財務壓力，這可能會降低藥品的付款和報銷率。
在世界各地，特別是在美國，醫療保健系統面臨着降低成本的巨大財務壓力。藥品價格一直是公眾討論的一個話題，這可能會導致付款人採取價格控制或其他限價策略，從而降低藥品的付款和報銷率，或者以其他方式降低藥品商業化的利潤。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。這些影響可能會降低或消除我們向股東返還價值的能力。
監管標準可能會隨着時間的推移而發生變化，這使得即使在臨牀試驗達到終點時，也很難準確預測上市批准的可能性。
監管標準由不同的政府實體頒佈，並可能根據科學發展、公眾對風險的看法和政治力量等因素而發生變化。由於臨牀試驗通常需要數年時間才能完成，有時在臨牀試驗完成或政府監管機構審查之前，在臨牀試驗的構思和啟動期間存在的標準可能會發生變化。例如，我們可能會啟動臨牀試驗，旨在顯示相對短期終點的益處，但最終要求在較長期的結果研究中顯示益處。儘管一些政府實體有保障措施，旨在確保臨牀試驗發起人和監管機構在監管審查過程中應用發起人和監管機構達成的標準，但這些保障措施通常允許監管機構在監管機構認為有必要的情況下實施更嚴格的標準。因此，不能保證在臨牀試驗計劃開始時適當的監管標準不會在監管審批過程中變得更加嚴格，並可能導致延遲批准或拒絕上市授權。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
第二項。特性
2021年12月20日，該公司在威斯康星州維羅納的維羅納科技園完成了對13英畝土地的購買，該土地將被開發為一個約160,000平方英尺的製藥設施和一個約140,000平方英尺的實驗室和辦公設施，將為公司的工藝開發和分析活動提供支持。此外，該公司還在加利福尼亞州聖地亞哥簽訂了一項新的14.4萬平方英尺實驗室和辦公設施的租賃協議，以支持發現活動；起租日期為2023年4月19日。下表彙總了公司截至2023年9月30日的租賃設施。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 近似正方形素材 | | 主要用途 | | 租賃
期滿 | | 剩餘租約
期限(年) |
| 加利福尼亞州帕薩迪納 | 49,000 | | | 公司總部 | | 2027年4月 | | 3.6 |
| 威斯康星州麥迪遜 | 115,000 | | | 研究機構 | | 2031年9月 | | 7.9 |
| 加利福尼亞州聖地亞哥 | 144,000 | | | 研究和辦公設施 | | 2038年4月 | | 14.6 |
第三項。法律程序
法律訴訟在本年度報告第四部分第15項中的公司財務報表附表中列出，並通過引用併入本文。見附註7--合併財務報表附註第四部分，“項目15.物證和財務報表附表”。
第四項。煤礦安全信息披露
不適用。
第II部
第五項。註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
該公司的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“ARWR”。截至2023年11月20日，共有97名公司普通股持有者。
分紅
該公司從未為其普通股支付過股息，預計在可預見的未來也不會這樣做。
最近出售的未註冊證券
沒有。
股票證券的回購
沒有。
性能圖表
以下績效圖表不應被視為“徵集材料”或被美國證券交易委員會“存檔”，也不應通過引用將此類信息納入根據1933年證券法或1934年證券交易法(這兩部法案均已修訂)規定的任何未來備案文件，除非我們特別通過引用將其納入此類備案文件。該圖表將公司普通股5年累計總回報與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報進行了比較。該公司之所以選擇納斯達克生物技術指數，是因為它認為該指數反映了該公司主要經營的行業內的市場狀況。每個時期的總投資回報率(定義為年終股價變化加上再投資股息)的比較假設於2018年9月30日投資於公司的每一隻普通股--納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數，並根據市值進行加權。
下圖中的比較是基於歷史數據，並不是為了預測公司普通股未來可能的表現。
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| 100美元的股票或指數投資 | | 代碼機 | | 2018 | | 2019 | | 2020 | | 2021 | | 2022 | | 2023 |
| 箭頭製藥公司。 | | ARW | | $ | 100.00 | | | $ | 147.00 | | | $ | 224.62 | | | $ | 325.67 | | | $ | 172.40 | | | $ | 140.17 | |
| 納斯達克生物技術指數 | | ^NBI | | $ | 100.00 | | | $ | 81.55 | | | $ | 110.98 | | | $ | 132.58 | | | $ | 98.23 | | | $ | 103.08 | |
| 納斯達克綜合指數 | | ^IXIC | | $ | 100.00 | | | $ | 99.42 | | | $ | 138.79 | | | $ | 179.57 | | | $ | 131.43 | | | $ | 164.29 | |
項目6.保留
第7項。管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析
概述
該公司開發了通過沉默導致疾病的基因來治療難治性疾病的藥物。該公司的療法利用廣泛的RNA化學組合和高效的輸送方式，觸發RNAi幹擾機制，導致目標基因的快速、深入和持久的敲除。RNAi是存在於活細胞中的一種機制，它抑制特定基因的表達，從而影響特定蛋白質的產生。基於RNAi的療法可能利用這種基因沉默的自然途徑來靶向並關閉特定的致病基因。
該公司將其資源集中在治療上，這些治療只在跨越幾個治療領域的多個動物模型中利用其高水平的藥理活性。該公司認為TrimTM與前一代和與之競爭的技術相比，使能療法提供了幾個潛在的優勢，包括：簡化了製造和降低了成本；多種給藥途徑，包括皮下注射和吸入給藥；能夠靶向多種組織類型，包括肝、肺、中樞神經系統、肌肉和脂肪組織；以及提高安全性和降低細胞內積聚風險的可能性，因為來自更小、更簡單分子的代謝物更少。
該公司正在籌備中的項目包括：
•高甘油三酯血癥-Plozasiran(前ARO-APOC3)
•血脂異常-佐達西蘭(前ARO-ANG3)
•心血管疾病-奧帕西蘭(前AMG 890或ARO-LPA，授權給安進)
•粘液阻塞性或炎症性肺疾病-ARO-MUC5AC和ARO-RAGE
•特發性肺纖維化-ARO-MMP7
•非酒精性脂肪性肝炎(NASH)-葛蘭素史克-4532990(前ARO-HSD，授權給葛蘭素史克)
•α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)-fazirsiran(前身為ARO-AAT，與武田合作)
•慢性乙肝病毒-JNJ-3989(前身為ARO-乙肝病毒，授權給Janssen(1))
•不受控制的痛風-HZN-457(前身為ARO-XDH，授權給Horizon(2))
•補體介導的疾病-ARO-C3
•非酒精性脂肪性肝炎(NASH)-ARO-PNPLA3(前JNJ-75220795或ARO-JNJ1)
•面肩臂肌營養不良-ARO-DUX4
•肌萎縮側索硬化症(CNS)-ARO-SOD1
(1)於2023年10月30日，本公司與Janssen訂立轉讓及同意協議，據此，本公司同意將Janssen許可協議轉讓予GSK，轉讓將於收到若干反壟斷批准後生效。
(2)2023年10月6日，安進宣佈完成對Horizon的收購。
該公司在加利福尼亞州的聖地亞哥和威斯康星州的麥迪遜經營着實驗室設施，其研究和開發活動，包括RNAi療法的開發，都在那裏進行。該公司的主要執行辦事處設在加利福尼亞州的帕薩迪納。
該公司繼續為未來的臨牀試驗開發其他臨牀候選藥物。臨牀候選人在內部進行測試，並在外部實驗室進行GLP毒理學研究。用於此類研究和臨牀試驗的藥物材料要麼是內部生產的，要麼是與第三方製造商簽訂的合同。該公司聘請第三方合同研究機構來管理臨牀試驗，並與這些機構在臨牀試驗管理的所有方面進行合作，包括計劃設計、患者招募和後續跟進。這些與臨牀試驗的準備和管理相關的外部成本被稱為“候選成本”。隨着臨牀候選人在臨牀開發過程中的進步，候選人的成本將會增加。
2023年商業亮點
在2023財年，該公司繼續開發和推進其流水線和合作夥伴，並擴大了其設施，以支持其不斷增長的計劃。以下項目符號突出了其中的一些關鍵進展；然而，這份清單並非包羅萬象，應與管理層的全部討論和分析、公司的綜合財務報表及其説明以及本10-K表格年度報告中包含的所有其他項目一起閲讀。
•2023年9月在意大利米蘭舉行的2023年歐洲呼吸學會(ERS)國際大會上提交了有關該公司肺管道的數據，其中包括：
◦在正在進行的1/2期臨牀試驗中，ARO-RAGE在單次吸入給藥後實現了高達90%的平均靶基因敲除，最高可達95%；
◦TRIM™平臺可以在肺部的多個額外基因靶點上取得令人信服的結果，包括MUC5AC、MMP7，以及該公司針對胸腺基質淋巴生成素的最新計劃，這是一個經過臨牀驗證的靶點；
•於2023年7月申請批准啟動ARO-DUX4的1/2期臨牀試驗，該藥物正被開發為面肩肩周肌營養不良(FSHD)患者的潛在治療方法；
•2023年6月1日主持了一個研發(R&D)日，討論該公司RNAi治療流水線的進展情況，會上討論了以下最新情況：
◦單次吸入184 mg，平均抑制率為90%，最大抑制率為95%；
◦脂肪遞送平臺在非人類靈長類動物中實現了持續6個月的單劑量靶基因沉默90%以上；
◦改進的肝臟二聚體平臺在非人靈長類動物中獲得了相當或更好的兩個靶基因的敲除，持續時間比單體混合物長；
◦TRIM™平臺現在具有處理多種細胞類型的潛力，包括肝臟、實體腫瘤、肺、中樞神經系統、骨骼肌和脂肪；
◦宣佈公司在實現“25中20”目標方面取得的進展，即在2025年將其利用專有靶向核糖核酸分子(TRIM™)平臺的核糖核酸幹擾治療流水線擴大到總共20種臨牀階段或上市產品；
•介紹了Sequoia研究RNAi療法fazirsiran治療阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏性肝病患者的第二階段研究的最新數據，其中包括：
◦Fazirsiran以劑量依賴方式降低血清Z-AAT濃度；
◦Fazirsiran顯著降低肝臟Z-AAT；Z-AAT在肝臟積聚的中位數減少94%；
◦Fazirsiran持續降低肝小球負荷；觀察到組織學小球負荷平均減少68%；
◦法拉西蘭治療可減少肝臟炎症的組織學徵象；
◦50%的合併法拉西蘭治療的患者顯示出至少1點的METAVIR肝纖維化改善，而安慰劑組為38%；
◦到目前為止，法西蘭耐受性良好；治療緊急不良事件在法西蘭組和安慰劑組之間總體上很好地平衡；
◦法西蘭和安慰劑的肺功能測試結果(FEV1和DLCO)隨時間變化穩定，沒有明顯的劑量依賴效應；
◦最新的第二階段臨牀數據在2023年歐洲肝臟研究協會(EASL)大會上以口頭報告的形式公佈，題為“Fazirsiran減少肝臟Z-α-1抗胰蛋白酶的合成，減少球體負荷並改善患有α-1抗胰蛋白酶缺陷的成人肝病的組織學指標：隨機安慰劑對照的第二階段研究”；
◦結果與先前發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的AROAAT-2002開放標籤研究一致；
•介紹了正在進行的ARO-ANG3的第二階段Gateway臨牀研究的中期數據，其中包括：
◦低密度脂蛋白膽固醇平均降低48.1%(200 Mg)和44.0%(300 Mg)；
◦用ARO-ANG3抑制ANPTL3也降低了高密度脂蛋白-C、非高密度脂蛋白-C和甘油三酯，這與已發表的人類遺傳數據一致；
◦安全性和耐受性；
•完成了評估ARO-APOC3治療家族性乳糜粒微粒症綜合徵的3期Palisade臨牀試驗；
•在正在進行的對正常健康志願者進行的1/2階段研究的第一部分中，宣佈了ARO-RAGE管理的中期結果，其中包括：
◦第1天和第29天兩次服藥後血清中可溶性RAGE(SRAGE)的降低；
◦在第二次給藥92 mg後，藥理作用持續至少6周，並進行進一步的隨訪；
◦單次給藥後第31天測得支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的SRAGE降低；
◦單次給藥後血清sRAGE水平下降；
◦合併的安慰劑組BALF中的平均血清濃度增加8%，平均血清濃度降低1%;
◦安全性和耐受性；
•擴展TRIMTM該平臺包括用於CNS遞送的優化鞘內給藥，分佈在整個腦和所有相關腦細胞類型中。第一個使用這種新交付平臺的開發候選者是ARO-SOD 1。於二零二三年六月，本公司已提交CTA申請批准開展1期臨牀研究。在臨牀前研究中，在人SOD 1轉基因大鼠中，ARO-SOD 1在單次鞘內給藥後實現了95%的脊髓組織mRNA敲低，並且在非人靈長類動物中，在單次鞘內給藥後三個月，保持了大於80%的脊髓組織mRNA敲低;
•在武田的REDWOOD III期臨牀研究中為第一位患者服用favorisiran，用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症相關肝病，引發了向公司支付的4000萬美元里程碑付款，該款項已於2023財年第三季度支付;
•在GSK的2b期試驗中為第一名患者服用GSK 4532990，這是一種用於治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的研究性RNAi治療藥物，觸發了公司在2023財年第三季度支付的3000萬美元的里程碑付款;
•近日，FDA宣佈批准ARO-APOC 3用於降低家族性乳糜微粒血癥綜合徵（FCS）成人患者的甘油三酯。ARO-APOC 3之前被FDA和歐盟授予孤兒藥稱號;
•AROC 3 -1001的第1部分公佈了中期結果，這是一項正在進行的ARO-C3的1/2期臨牀研究，其中包括：
◦血清C3呈劑量依賴性降低，在最高試驗劑量下平均降低88%;
◦AH 50（替代補體途徑溶血活性的標誌物）呈劑量依賴性降低，在最高試驗劑量下平均降低91%;
◦支持每季度或更低頻率皮下給藥的藥理作用持續時間;
◦安全性和耐受性；
•在ARO-MMP 7 -1001中開始給藥（NCT 05537025），一項1/2a期單次遞增劑量和多次遞增劑量臨牀研究，以評估ARO-MMP 7的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學，ARO-MMP 7是一種研究性RNAi治療劑，設計用於降低基質金屬蛋白酶7（MMP 7）的表達，作為特發性肺纖維化（IPF）的潛在治療，在多達56名健康志願者和多達21名IPF患者中;
•在一項1期隨機、安慰劑對照試驗中招募了第一名受試者，以評估一種開發階段藥物HZN-457的安全性耐受性、藥代動力學和藥效學，該藥物已被授權給Horizon，引發了公司1500萬美元的里程碑付款，該款項已於2023財年第二季度支付;
•在安進的奧帕西蘭3期試驗中招募了第一名受試者，該試驗觸發了向公司支付的2500萬美元里程碑付款，該付款已於2023財年第二季度支付;
•於2022年11月9日訂立Royalty Pharma協議，據此，Royalty Pharma預付2.5億元（見第一部分綜合財務報表附註第1項附註11 -與出售未來特許權使用費有關的負債）。財務報表。
2023年財務業績摘要
淨虧損歸屬於箭頭製藥公司。截至2023年9月30日止年度，本集團的流動資金為205. 3百萬元，而截至2022年9月30日止年度則為176. 1百萬元。截至2023年9月30日止年度，每股攤薄淨虧損為1. 92美元，而截至2022年9月30日止年度為1. 67美元。淨虧損的變動
截至2023年9月30日止年度的增長反映了研發費用的增加，隨着公司候選人管道的擴大和臨牀試驗階段的進展，研發費用持續增加。
截至2023年9月30日，公司擁有1.109億美元的現金、現金等價物和限制性現金，2.927億美元的可供出售證券和7.56億美元的總資產，而截至2022年9月30日的現金、現金等價物和限制性現金為1.08億美元，持有至到期的債務證券為3.743億美元，總資產為6.919億美元。根據公司目前的現金、投資資源和運營計劃，公司預計至少在未來12個月將有足夠的流動資金為運營提供資金。
關鍵會計估計
在編制公司綜合財務報表時，管理層在應用美國公認會計原則(“GAAP”)時作出某些判斷，並使用某些估計和假設。本公司會持續評估其估計、判斷及假設。本公司根據過往經驗及其認為合理的其他各種假設作出估計，其結果構成對資產、負債及權益的賬面價值及收入及開支金額作出判斷的基礎。實際結果可能與公司預期的不同，對未來的不同假設或估計可能會改變其報告的結果。本公司認為以下會計政策對其最為關鍵，因為它們要求在編制本公司的綜合財務報表時作出最困難、最主觀或最複雜的判斷。欲瞭解更多信息，請參閲第四部分“第15項.證物和財務報表附表”中的附註1“公司合併財務報表附註的組織和重要會計政策”。
收入確認-公司已通過財務會計準則委員會(FASB)主題606-來自客户的合同收入。到目前為止，該公司尚未實現其候選藥物的商業銷售，但該標準適用於其許可和合作協議。本公司合併財務報表附註的合作和許可協議在第四部分“第15項.展品和財務報表明細表”的附註2中進一步討論。
在合同開始時，公司評估每份合同中承諾的貨物或服務是否是不同的，因此是單獨的履行義務，或者它們是否不是不同的，並與其他貨物和服務結合在一起，直到確定一個不同的捆綁包。然後，公司確定交易價格，這通常包括預付款和任何它認為可能不會導致在與可變對價相關的不確定性得到解決時確認的累積收入數額發生重大逆轉的可變對價。然後，公司將交易價格分配給每項履約義務，並在履行每項履約義務時確認相關收入。
如果確定許可證有別於合同中確定的其他履行義務，公司將分配給預付許可證付款的交易價格確認為向客户交付許可證時的收入，以及由此產生的客户使用許可證並從中受益的能力。這些其他績效義務通常是為客户執行研究和開發服務，通常與客户正在許可的候選人有關。如果許可證不被認為有別於其他履約義務，公司將評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是在某個時間點還是在一段時間內得到履行。如果履行義務隨着時間的推移得到履行，公司將確定衡量進展的適當方法，以確認許可證付款的收入。本公司在每個報告期內評估進展情況，並在必要時調整相關的收入確認。
通常，該公司的合作協議使其有權在實現里程碑或銷售特許權使用費時獲得額外付款。這些里程碑一般分為三種類型：開發里程碑，通常基於啟動毒性研究或臨牀試驗；監管里程碑，通常基於提交、提交或批准監管申請，如美國的CTA或NDA；以及基於銷售的里程碑，通常基於達到某些地理區域的特定銷售門檻。本公司評估與每個里程碑或特許權使用費相關的對價是否可能不會導致確認的累計收入金額出現重大逆轉。達到這一門檻的金額將使用最可能金額法計入交易價格，而不滿足這一門檻的金額將被排除在交易價格之外，直到它們達到這一門檻。在隨後的每個報告期結束時，本公司會重新評估就其里程碑和特許權使用費確認的累計收入發生重大逆轉的可能性，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累計追趕原則入賬，這將影響本公司綜合經營報表中的收入和淨收入以及全面虧損。通常，里程碑付款和特許權使用費在公司完成與合作協議相關的績效義務以及客户承擔各自臨牀或臨牀前計劃的責任後實現。在該公司的
已完成的履約義務在里程碑或特許權使用費實現期間確認為收入。如果在履約期間完成了里程碑付款，則里程碑付款將被確認為收入，但以當時已完成履約為限，餘額將被記為遞延收入。
收入準則要求本公司在釐定交易價格時評估是否存在重大融資成分。公司在其許可或合作協議開始時進行此評估。通常情況下，不存在重要的融資部分，因為客户提前支付了許可證或服務的預付款。此外，未來的特許權使用費付款基本上不在公司或客户的控制範圍內。
收入準則要求本公司在確定合同的交易價格並識別應分配金額的履約義務後，按相對獨立的銷售價格為每項履約義務分配安排對價。相對獨立售價於收益準則界定為實體將向客户單獨出售承諾貨品或服務的價格。如果無法獲得本公司單獨出售同一履約義務的其他可觀察交易，本公司估計每項履約義務的單獨售價。釐定獨立售價的主要假設可能包括預測收入、開發時間表、人員成本償還率、貼現率以及技術及監管成功的概率。
當我們確定合同中承諾的商品或服務應作為一段時間內的合併履約義務進行會計處理時，本公司確定履約義務將被履行和收入將被確認的期間。收入採用投入法確認。臨牀試驗中的勞動時間、產生的成本或患者訪視通常被用作績效的衡量標準。於釐定安排下所需付出的努力程度及本公司預期完成其履約責任的期間時，管理層須作出重大判斷。如果公司確定履約義務在一段時間內得到履行，則收到的任何預付款最初在公司的綜合資產負債表上記錄為遞延收入。
協作安排- 本公司分析其合作安排，以評估該等安排是否涉及雙方均為活動的積極參與者並面臨重大風險和回報的共同經營活動，因此，通過類比適當的會計文獻或通過應用合理的會計政策選擇，確定並一致應用適當的確認方法。對於FASB主題808範圍內的合作安排，協作安排，本公司根據每項活動的性質評估損益表分類，以列報與合作安排中多個賬户單位相關的其他參與者的欠款或欠款。因合作關係而非客户關係（如共同開發和共同商業化活動）而產生的付款或報銷，酌情記錄為研發費用或一般及行政費用的增加或減少。
租契- 本公司將其每項租賃分類為經營或融資，考慮的因素包括租賃期的長度、租賃付款的現值、租賃資產的性質以及資產所有權在租賃期內轉移的可能性。租期超過一年的租賃在本公司的合併資產負債表中確認為使用權資產，即其在租賃期內使用相關資產的權利，以及租賃負債，即其因租賃產生的租賃付款義務。租賃資產和租賃負債在租賃開始日根據租賃付款額在預計租賃期內的估計現值確認。
租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司採用適當的遞增借款利率，即在類似期限和類似經濟環境下以抵押方式借入相當於租賃付款的金額所產生的利率。本公司在預期租賃期內以直線方式記錄確認固定租賃付款的費用。被確定為可變且不是基於指數或費率的成本不計入租賃負債的計量，並在發生時計入費用。
行動的結果
以下數據彙總了該公司在下列時期的經營結果：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至九月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | (以千為單位，每股除外) |
| 收入 | | $ | 240,735 | | | $ | 243,231 | | | $ | 138,287 | |
| 營業虧損 | | $ | (205,002) | | | $ | (178,507) | | | $ | (149,036) | |
| 箭頭製藥公司的淨虧損。 | | $ | (205,275) | | | $ | (176,063) | | | $ | (140,848) | |
| 箭頭製藥公司每股淨虧損(稀釋後) | | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
截至2023年9月30日的年度與截至2022年9月30日的年度比較
收入
截至2023年9月30日的年度總收入略降至2.407億美元，較2022年同期增長1.0%。收入主要與GSK、Horizon、武田和安進的許可協議有關，如下所述。本公司已根據FASB主題808對每項協議進行評估-協作安排和主題606-來自客户的合同收入。見附註2--合併財務報表附註的協作和許可協議，第四部分，“項目15.證據和財務報表附表”。
葛蘭素史克
在GSK許可協議開始時，該公司確定了一項不同的履行義務。本公司確定，主要交付成果包括許可證和某些研發服務，包括本公司完成第1/2階段研究的責任(“GSK研發服務”)。由於葛蘭素史克研發服務的專業性和獨特性及其與許可證的直接關係，公司確定這些交付成果代表一個不同的捆綁包，從而代表一個履行義務。
該公司確定初始交易價格總計1.2億美元，包括2022年1月收取的預付款。到目前為止，該公司已將任何未來的估計里程碑或特許權使用費排除在本次交易價格之外。該公司已將總計1.2億美元的初始交易價格分配給其針對葛蘭素史克-4532990許可證和相關葛蘭素史克研發服務的一項獨特的履約義務。由於公司已完成與本協議相關的履約義務，在截至2022年9月30日的年度內，1.2億美元的預付款已全部確認。此外，葛蘭素史克於2023年3月給2b期試驗中的第一名患者開了藥，觸發了向公司支付的3000萬美元的里程碑付款，這筆付款於2023財年第三季度支付。
本公司亦根據GSK許可協議為GSK進行若干開發及製造活動，包括在GMP條件下製造藥物物質及藥物製品，本公司已獲發還有關費用。在截至2023年、2023年和2022年9月30日的年度，公司分別確認了與這些努力相關的30萬美元和480萬美元。
地平線
在Horizon許可協議開始時，該公司確定了一項明確的履行義務。該公司確定，關鍵交付成果包括許可證和某些研發服務，包括公司在HZN-457的臨牀前開發階段開展所有活動的責任(“Horizon研發服務”)。由於這些Horizon研發服務的專業性和獨特性，以及它們與許可證的直接關係，公司認定這些交付成果代表一個不同的捆綁包，因此代表一個履行義務。
該公司確定初始交易價格總計4,000萬美元，包括2021年7月收取的預付款。到目前為止，該公司已將任何未來的估計里程碑或特許權使用費排除在本次交易價格之外。該公司將總計4,000萬美元的初始交易價格分配給HZN-457許可證和相關的Horizon研發服務的一項獨特的履約義務。此外，Horizon於2022年12月在第一階段隨機安慰劑對照試驗中招募了第一名受試者，以評估其安全性、耐受性、藥代動力學和
HZN-457的藥效學，觸發了向該公司支付的1500萬美元的里程碑付款，該付款於2023財年第二季度支付。
根據Horizon許可協議，該公司為Horizon進行了某些開發和製造活動，包括在GMP條件下製造藥物物質和藥物產品。在截至2023年和2022年9月30日的年度內，公司分別確認了與這些努力相關的150萬美元和250萬美元。
武田
在武田許可協議開始時，該公司確定了一項不同的履行義務。該公司確定，關鍵交付內容包括許可證和某些研發服務，其中包括公司完成紅杉研究的初始部分、完成正在進行的第二階段AROAAT2002研究以及確保法西蘭藥物產品的某些生產完成並交付武田的責任(“武田研發服務”)。由於武田研發服務的專業性和獨特性，以及它們與許可證的直接關係，公司確定這些交付成果代表一個不同的捆綁包，從而代表一個履行義務。除了武田公司負責的研發服務之外，武田公司還將負責管理未來在美國以外的臨牀開發和商業化。在美國國內，該公司還將參與共同開發和共同商業化的努力，並將與武田共同資助這些努力，作為50/50利潤分成在美國國內的結構。該公司認為，合作活動，包括共同開發和共同商業化，是主題808中的一個單獨的記賬單位，因此，這些共同供資金額被適當地記錄為研究和開發費用或一般和行政費用。
根據武田許可協議的條款，公司於2021年1月收到預付款3,000,000,000美元，並於2023年3月武田啟動有關Fazirsiran的Redwood第三期臨牀研究時額外收到4,000,000美元。
該公司已將總計3.00億美元的初始交易價格分配給其針對fazirsiran許可證和相關武田研發服務的一項獨特的履約義務。收入是使用輸入法確認的(基於正在進行的Sequoia和AROAAT2002臨牀研究中實際完成的患者就診與估計完成的總就診人數)。該公司此前預計這些臨牀試驗將延長到2025年9月，以證明研究的開放標籤擴展(OLE)部分的長期安全性和有效性；然而，2023年8月，武田啟動了可供參與這些第二階段研究的患者使用的第三階段OLE研究。根據這一新信息，參加Sequoia和AROAAT2002研究的患者預計將在2023年6月至2023年12月期間完成他們的第二階段研究訪問，從而縮短公司的履約義務。因此，自2023財年第二季度起，該公司改變了對收入確認的估計，以更好地反映這一新估計的業績期間。這些估計變化的影響導致截至2023年9月30日的一年收入加速7050萬美元，或每股0.66美元(稀釋後)。
安進
根據Olpasiran協議，公司已收到3500萬美元的預付款，以及安進以股權投資形式對公司普通股進行的2150萬美元。此外，公司還獲得了5500萬美元的里程碑付款；2018年9月安進公司啟動第一階段研究時獲得了1000萬美元；2020年7月啟動第二階段臨牀研究時獲得了2000萬美元；2022年12月首次受試者參加第三階段試驗時獲得了2500萬美元。本公司已基本完成其在Olpasiran協議下的履約義務。
2022年11月，Royalty Pharma與本公司簽訂了Royalty Pharma協議。作為根據特許權使用費製藥協議支付款項的代價，特許權使用費製藥公司有權收取安進根據Olpasiran協議應支付給本公司的所有特許權使用費。該公司仍有資格從安進和特許權制藥公司獲得額外的5.35億美元的開發、監管和銷售里程碑付款。見附註13--與出售合併財務報表附註的未來特許權使用費有關的負債，“項目15.物證和財務報表附表”。
運營費用
下面的分析詳細説明瞭運營費用，並討論了公司在主要費用類別中的支出。為便於比較，下表列出了2023年、2023年和2022年9月30日終了年度的數額。
研發(R&D)費用
研發費用與公司的研發發現工作和相關的候選成本有關，主要包括與臨牀用品製造、毒性/療效研究和臨牀試驗費用有關的外包成本。內部成本主要涉及該公司在加利福尼亞州聖地亞哥和威斯康星州麥迪遜的研究設施的發現業務，包括設施成本和與實驗室相關的費用。該公司沒有單獨跟蹤單個研發項目或單個候選藥物的研發費用。該公司以跨職能的方式跨項目運營，不單獨分配與設施相關的成本、候選人成本、發現成本、補償費用、折舊和攤銷費用以及與研發活動相關的其他費用。
下表提供了研發費用的詳細信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 十二 月份 告一段落 2023年9月30日 | | 的百分比
費用
類別 | | 十二 月份 告一段落 2022年9月30日 | | 的百分比
費用
類別 | | 增加(減少) |
| $ | | % |
| 候選人費用 | $ | 141,436 | | | 40 | % | | $ | 136,904 | | | 46 | % | | $ | 4,532 | | | 3 | % |
| 研發發現成本 | 76,609 | | | 22 | % | | 54,346 | | | 18 | % | | 22,263 | | | 41 | % |
| 工資 | 73,668 | | | 21 | % | | 51,931 | | | 17 | % | | 21,737 | | | 42 | % |
| 相關設施 | 16,267 | | | 5 | % | | 12,948 | | | 4 | % | | 3,319 | | | 26 | % |
| 研究和開發費用總額，不包括非現金費用 | $ | 307,980 | | | 87 | % | | $ | 256,129 | | | 86 | % | | $ | 51,851 | | | 20 | % |
| 股票薪酬 | 34,332 | | | 10 | % | | 32,371 | | | 11 | % | | 1,961 | | | 6 | % |
| 折舊及攤銷 | 10,876 | | | 3 | % | | 8,807 | | | 3 | % | | 2,069 | | | 23 | % |
| 研究與開發費用總額 | $ | 353,188 | | | 100 | % | | $ | 297,307 | | | 100 | % | | $ | 55,881 | | | 19 | % |
與2022年同期相比，截至2023年9月30日的一年，候選人成本增加了450萬美元，增幅為3%。這一增長主要是由於公司進入和通過臨牀試驗的候選藥物管道的額外進展，導致外包臨牀試驗、毒性研究和製造成本上升。
與2022年同期相比，截至2023年9月30日的一年，研發發現成本增加了2230萬美元，增幅為41%。這一增長是由於該公司的發現努力的增長以及在新的治療領域和組織類型方面的持續進步。
工資和股票薪酬支出包括公司研發人員的工資、獎金、工資税、相關福利和股票薪酬。2023年工資和股票薪酬費用的增加主要是由於除了年度加薪外，隨着公司擴大了候選人渠道，研發人員也增加了。股票薪酬支出是根據授予員工的股票期權和限制性股票單位的估值計算的。
與設施相關的支出主要包括該公司在加利福尼亞州聖地亞哥和威斯康星州麥迪遜的研究和開發設施的租賃成本。與2022年同期相比，截至2023年9月30日的一年，與設施相關的成本增加了330萬美元，增幅為26%。這一增長主要是由於隨着該公司擴大發現工作以確定新的候選藥物而產生的額外租賃費用。
折舊和攤銷費用是一種非現金費用，與實驗室設備的折舊和設施的租賃改進有關。
該公司預計，除了商品和服務以及勞動力市場的通脹壓力外，隨着候選藥物的增加和後期臨牀試驗的進展，這些研發費用將繼續增加。
一般和行政費用
下表提供了一般和行政費用的詳細情況：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 十二 月份 告一段落 2023年9月30日 | | 的百分比
費用
類別 | | 十二 月份 告一段落 2022年9月30日 | | 的百分比
費用
類別 | | 增加(減少) |
| | | | $ | | % |
| 工資 | $ | 22,999 | | | 25 | % | | $ | 16,646 | | | 13 | % | | $ | 6,353 | | | 38 | % |
專業、外部服務和其他 | 20,720 | | | 22 | % | | 14,738 | | | 12 | % | | 5,982 | | | 41 | % |
| 相關設施 | 3,415 | | | 4 | % | | 2,912 | | | 2 | % | | 503 | | | 17 | % |
| 一般和行政費用總額，不包括非現金費用 | $ | 47,134 | | | 51 | % | | $ | 34,296 | | | 28 | % | | $ | 12,838 | | | 37 | % |
| 股票薪酬 | 43,798 | | | 47 | % | | 88,521 | | | 71 | % | | (44,723) | | | (51) | % |
| 折舊/攤銷 | 1,617 | | | 2 | % | | 1,614 | | | 1 | % | | 3 | | | — | % |
| 一般及行政費用合計 | $ | 92,549 | | | 100 | % | | $ | 124,431 | | | 100 | % | | $ | (31,882) | | | (26) | % |
與2022年同期相比，截至2023年9月30日的一年，工資支出增加了640萬美元，增幅為38%。這一增長是由年度加薪和支持公司增長所需的員工人數增加共同推動的。
專業、外部服務和其他費用包括法律、諮詢、專利費用、商業保險費用、其他外部服務、差旅以及通信和技術費用。在截至2023年9月30日的財年中，這一支出比2022年同期增加了600萬美元，增幅為41%。增加的主要原因是以商業化活動籌備為重點的諮詢服務的相關費用。
設施相關費用主要包括公司位於加利福尼亞州帕薩迪納市的公司總部的租金成本和其他設施相關成本。
股票薪酬支出是一項非現金支出，在截至2023年9月30日的財年中，與2022年同期相比減少了4470萬美元，降幅為51%。減少的主要原因是，已確認的補償費用數額較低，以及在未達到最低業績目標的情況下，與業績獎勵有關的已確認的補償費用被沖銷。基於市場條件的獎勵的公允價值在服務期間按比例支出，沒有根據實際業績進行調整。
折舊和攤銷費用是一項非現金費用，主要與公司總部租賃改進的攤銷有關。
除上述股票補償成本外，該公司預計，除了商品和服務以及勞動力市場的通脹壓力外，隨着候選藥物的增加和後期臨牀試驗的進展，這些一般和行政費用將繼續增加。
其他收入(費用)
其他收入(費用)主要與利息收入和費用有關。截至2023年9月30日的財年，其他支出為150萬美元，而截至2022年9月30日的財年，其他收入為580萬美元。這一變化主要是由於與出售未來特許權使用費有關的負債的利息支出，但因利率上升而導致的投資收益增加部分抵消了這一變化。
截至2022年9月30日的年度與截至2021年9月30日的年度比較
關於截至2022年9月30日至2021年9月30日的年度的經營業績變化的討論，請參閲公司截至2022年9月30日的10-K報表中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。
流動資金和資本資源
該公司歷來通過出售其股權證券、來自許可和合作協議的收入以及出售某些未來的特許權使用費來為其運營提供資金。自公司成立以來，研究和開發活動一直需要大量的資本投資，隨着公司的渠道繼續擴大和成熟，進入後期臨牀試驗，預計將繼續需要大量的現金支出。此外，該公司還擴大了其在威斯康星州維羅納的設施，並開始了在加利福尼亞州聖地亞哥增加設施的租賃協議。這些擴張旨在提高公司的內部製造和發現能力，威斯康星州維羅納正在進行的擴張仍然需要資本投資。有關我們的資本需求的進一步信息，請參閲“項目1A”中標題為“與我們的財務狀況有關的風險”一節。風險因素“是本年度報告的10-K表格。
截至2023年9月30日，公司的現金、現金等價物和限制性現金略有增加，從2022年9月30日的1.08億美元增加到1.109億美元。截至2023年9月30日，投資於可供出售債務證券的現金為2.927億美元，而截至2022年9月30日，持有至到期債務證券的現金為3.743億美元。2022年4月，該公司以1.223億美元的價格出售了其在共同基金的所有投資。
2023年9月30日，公司將其投資證券的分類由持有至到期改為可供出售。這一變化使公司能夠出售證券以使其投資組合多樣化，減少對市場風險的敞口，並提供靈活性以滿足現金流需求和新的投資機會。
於2022年12月2日，本公司訂立公開市場出售協議(見附註6-綜合財務報表第一部分的股東權益“財務報表”)，根據該協議，本公司可不時透過擔任銷售代理及/或委託人的Jefferies LLC在市場發售中出售最多2.5億美元的本公司普通股。截至2023年9月30日，未根據《公開市場銷售協議》發行任何股份。該公司相信，其目前的財務資源足以為其至少未來12個月的運營提供資金。
下表為現金流摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
| 現金流來自： | | | | | |
| 經營活動 | $ | (153,890) | | | $ | (136,131) | | | $ | 171,312 | |
| 投資活動 | (96,155) | | | (5,417) | | | (141,678) | |
| 融資活動 | 253,053 | | | 65,186 | | | 11,305 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | $ | 3,008 | | | $ | (76,362) | | | $ | 40,939 | |
| | | | | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 110,891 | | | $ | 108,005 | | | $ | 184,434 | |
在截至2023年9月30日的年度內，經營活動使用的現金流為1.539億美元，這主要是由於與公司研發計劃相關的持續支出以及一般和行政費用，但從合作和許可協議收到的1.11億美元被部分抵消(見第四部分第15項“展品和財務報表附表”附註2--合作和許可協議)。用於投資活動的現金為9620萬美元，主要用於購買財產和設備1.767億美元，被證券到期淨收益8060萬美元抵銷。籌資活動提供的2.531億美元現金主要用於支付特許權使用費製藥公司支付的2.5億美元以及股票期權活動收到的現金(見第四部分附註13--與出售合併財務報表附註的未來特許權使用費有關的負債，“項目15.物證和財務報表附表”)。
在截至2022年9月30日的年度內，經營活動使用的現金流為1.361億美元，這主要是由於與公司研發計劃相關的持續費用以及一般和行政費用，但部分被收到GSK預付款1.2億美元所抵消。投資活動中使用的現金為540萬美元，主要用於購買財產和設備5280萬美元，由4740萬美元的投資到期淨收益抵銷。融資活動提供的現金
6520萬美元主要用於成立公司的合資企業Visirna，以及從行使股票期權中獲得的現金。
2021年12月20日，該公司在威斯康星州維羅納的維羅納科技園完成了對13英畝土地的購買，該土地將被開發為一個約160,000平方英尺的製藥設施和一個約140,000平方英尺的實驗室和辦公設施，將為公司的工藝開發和分析活動提供支持。該公司目前佔用了實驗室和辦公設施，但製造設施的建設仍在進行中。截至2023年9月30日，該公司已產生1.662億美元，並打算再花費1.2億至1.3億美元完成設施的建設。
作為此次土地收購的一部分，本公司與維羅納市簽訂了一項開發協議，以在增值税地區內建設某些基礎設施改善，並將由維羅納市從已開發物業產生的未來增税收入中償還至多1,600萬美元。根據税收增量融資計劃，維羅納市將支付的資金總額不能得到保證，並將取決於未來從已開發物業產生的税收. 該公司還有資格從威斯康星州經濟發展公司(WEDC)獲得高達250萬美元的可退還威斯康星州所得税抵免，作為對當地社區投資和創造新就業機會的激勵。截至2023年9月30日，公司已獲得其中150萬美元的信用額度。
有關截至2021年9月30日的年度現金流量的討論，請參閲公司截至2022年9月30日的10-K報表中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。
合同義務
有關該公司未來對其與設施有關的債務以及合作和許可協議的承諾的信息，請分別參閲公司第四部分“第15項.展品和財務報表附表”的綜合財務報表附註8和2。截至2023年9月30日，與該公司的臨牀、製造和業務運營相關協議相關的承諾為5.797億美元，但其中許多協議是可以取消的。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
本公司主要因其投資活動而受到市場風險的影響。主要的市場風險敞口是利率的變化。利率的不利變化可能是由於市場流動性的變化，或由於市場對信譽和風險承受能力的看法發生變化。
本公司並無持有任何作交易用途的工具，投資準則受其投資政策所管限。截至2023年、2023年和2022年9月30日，公司現金、現金等價物和限制性現金分別為1.109億美元和1.08億美元，投資分別為2.927億美元和3.743億美元。該公司將其現金儲備投資於公司債券，通常期限不到3年，並在歷史上將這些投資歸類為持有至到期。2023年9月30日，公司將其投資證券的分類由持有至到期改為可供出售。這一變化使公司能夠出售證券以使其投資組合多樣化，減少對市場風險的敞口，並提供靈活性以滿足現金流需求和新的投資機會。由於本公司所持投資的相對短期性質，本公司不認為經營或現金流的結果會因市場利率相對於其投資組合的突然變化而受到任何重大影響。
第八項。財務報表和補充數據
本項目所要求的資料載於本年度報告的表格10-K第15項。
第九項。會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
公司擁有披露控制和程序，旨在確保根據交易所法案提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並積累這些信息並酌情傳達給管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出有關需要披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，管理層必須在評估可能的控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。
根據《交易法》第13a-15(B)條的要求，公司在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，對截至本年度報告10-K表格所涉期間結束時公司披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估。基於上述，公司首席執行官和首席財務官得出結論，公司的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
公司管理層負責按照《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的規定，建立和維護對財務報告的充分內部控制。公司對財務報告的內部控制旨在為財務報告的可靠性提供合理的保證，並根據公認會計原則為外部目的編制綜合財務報表。
該流程包括符合以下條件的政策和程序：
(I)關於保存合理詳細地準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；
(Ii)提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便根據公認會計原則編制財務報表，並且僅根據公司管理層和董事的授權進行收支；以及
(Iii)就防止或及時發現可能對本公司財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置本公司資產提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間財務報告的內部控制進行任何評估的預測都可能存在控制不足的風險，因為條件發生變化或遵守政策或程序的程度可能惡化。
管理層評估了截至2023年9月30日公司財務報告內部控制的有效性。在進行這項評估時，公司使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在《內部控制-綜合框架(2013)》中提出的標準。根據這一評估，管理層得出結論，公司對財務報告的內部控制自2023年9月30日起有效。
Rose，Snyder and Jacobs LLP，獨立註冊會計師事務所，審計合併財務報表包括在這份2023年年報的Form 10-K中，已經發布了關於公司財務報告內部控制有效性的審計報告2023年9月30日，它包含在這裏。
財務報告內部控制的變化
在本公司最近一個財政季度內，本公司財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對本公司財務報告內部控制產生重大影響的變化。公司對控制和程序的評估過程是持續的，包括持續改進已建立的控制和程序的設計和有效性，並對在此過程中可能發現的任何缺陷進行補救。
項目9B。其他信息
(b) 交易計劃
在截至2023年9月30日的季度內，以下董事和高級管理人員(如交易法規則16a-1(F)所定義)通過了某些旨在滿足規則10b5-1(C)的交易計劃：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 標題 | | 收養或終止日期 | | 計劃開始日期 | | 計劃結束日期 | | 股份歸屬及受出售至回售規限(1) | | 出售的其他股份(須受若干條件規限) |
| | | | | |
| 毛羅·法拉利 | | 董事會成員 | | 09/28/2023 | | 01/11/2024 | | 01/31/2024 | | 不適用 | | 3,147 |
| 道格拉斯給出 | | 董事會成員 | | 09/26/2023 | | 01/11/2024 | | 01/31/2024 | | 不適用 | | 2,911 |
詹姆斯·漢密爾頓(2) | | 首席發現和轉化醫學 | | 08/15/2023 | | 01/03/2024 | | 01/31/2024 | | 52,500 | | 不適用 |
| 詹姆斯·漢密爾頓 | | 首席發現和轉化醫學 | | 08/22/2023 | | 12/01/2023 | | 11/29/2024 | | 不適用 | | 35,000 |
| 肯·米什科夫斯基 | | 首席財務官 | | 09/07/2023 | | 01/05/2024 | | 01/31/2024 | | 30,000 | | 不適用 |
帕特里克·奧’布賴恩 | | 首席運營官兼總法律顧問 | | 09/03/2023 | | 01/03/2024 | | 01/05/2024 | | 不適用 | | 4,000 |
| 特蕾西·奧利弗 | | 首席商務官 | | 08/28/2023 | | 01/05/2024 | | 07/31/2024 | | 17,625 | | 不適用 |
| 維多利亞·瓦基納 | | 董事會成員 | | 09/28/2023 | | 01/11/2024 | | 05/31/2024 | | 不適用 | | 6,519 |
| 威廉·瓦迪爾 | | 董事會成員 | | 08/29/2023 | | 01/11/2024 | | 01/31/2024 | | 不適用 | | 3,934 |
(1)本欄顯示歸屬的股份總數，但10b5-1計劃只規定出售支付適用預扣税所需的股份。
(2) 終端旨在滿足規則10b5-1(C)的交易計劃。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
第10項。董事、行政人員和公司治理
本項目要求提供的信息將參考本公司的最終委託書，在提交給公司2024年股東年會的標題建議一--董事選舉、股權薪酬計劃信息、公司治理、環境和社會承諾以及拖欠第16(A)條的報告(“最終委託書”)下納入，該委託書將於2024年1月26日之前提交。
第11項。高管薪酬
本項目要求提供的信息將以參考方式納入最終委託書的高管薪酬標題下。
第12項。某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項
本項目要求提供的信息將以參考方式納入最終委託書中的主要股東和管理層投票證券標題下。
第13項。特定關係、關聯交易與董事獨立性
本項目要求提供的信息將通過參考納入最終委託書中的關聯方交易和某些關係及關聯交易的審查和批准以及董事獨立性標題下。
第14項。首席會計師費用及服務
本項目要求提供的信息將以參考方式納入最終委託書的審計費用標題下。
第四部分
第15項。展品和財務報表附表
以下文件作為本年度報告的10-K表格的一部分提交：
(1)財務報表。
參見第F-1頁的財務報表索引和時間表。
(2)財務報表明細表。
參見第F-1頁的財務報表索引和時間表。所有其他附表均被省略，原因是所需資料不存在或數額不足以要求提交附表，或所需資料已包括在合併財務報表或附註中。
(3)展品。
以下證據作為本年度報告10-K表的一部分存檔(或以引用方式併入本文)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 在此引用作為參考 |
展品
數 | | 描述 | | 表格 | | 日期 |
| | | | | | |
| 1.1 | | 箭頭製藥公司和傑富瑞有限責任公司之間的公開市場銷售協議，日期為2022年12月2日 | | 關於表格8-K的最新報告，見附件1.1 | | 2022年12月2日 |
| | | | | | |
| 2.1† | | 箭頭研究公司和羅氏實體之間的股票和資產購買協議，日期為2011年10月21日 | | 表格10-K年報(見附件2.1) | | 2011年12月20日 |
| | | | | | |
| 2.2† | | 箭頭研究公司與諾華生物醫學研究所之間的資產購買和獨家許可協議，日期為2015年3月3日 | | 表格10-Q季度報告，見附件2.1 | | 2015年5月11日 |
| | | | | | |
| 3.1 | | 修訂和重新簽署的公司註冊證書(引用自公司於2016年4月6日提交的8-K表格附件3.3) | | 關於表格8-K的最新報告，見附件3.3 | | 2016年4月6日 |
| | | | | | |
| 3.2 | | 修訂後的《箭頭製藥公司註冊證書》(引用自公司於2023年5月2日提交的10-Q表格附件3.2) | | 表10-Q季度報告，見附件3.2 | | 2023年5月2日 |
| | | | | | |
| 3.3 | | 第二次修訂和重新修訂的章程(通過引用引用自公司於2023年1月30日提交的8-K表格的附件3.1) | | 關於表格8-K的最新報告，見附件3.2 | | 2023年1月30日 |
| | | | | | |
| 4.1 | | 箭頭製藥公司普通股證書格式。 | | 表格8-K的當前報告，如附件4.1所示 | | 2016年4月6日 |
| | | | | | |
| 4.2 | | 義齒的形式 | | S-3表格報名錶，附件4.2 | | 2019年12月2日 |
| | | | | | |
| 4.3 | | 截至2017年3月21日，本公司與作為權利代理的ComputerShare Trust Company，N.A.之間的權利協議，其中包括權利證書的形式作為附件B | | 表格8-K的當前報告，如附件4.1所示 | | 2017年3月23日 |
| | | | | | |
| 4.4 | | 註冊人的證券説明 | | 表格10-K年報，見附件4.4 | | 2019年11月25日 |
| | | | | | |
| 4.5 | | 箭頭製藥公司和強生創新公司之間的註冊權協議，日期為2018年10月3日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.4 | | 2019年2月7日 |
| | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 在此引用作為參考 |
展品
數 | | 描述 | | 表格 | | 日期 |
| 10.1** | | 箭頭研究公司2004年股權激勵計劃，經修訂 | | 附表14C，作為附件B | | 2012年1月12日 |
| | | | | | |
| 10.2** | | 箭頭研究公司2013年激勵計劃 | | 附表14C，作為附件A | | 2013年12月20日 |
| | | | | | |
| 10.3** | | 2013年度激勵計劃使用的股票期權協議格式 | | 表格8-K的當前報告，如表10.1所示 | | 2014年2月12 |
| | | | | | |
| 10.4** | | 2013年激勵計劃使用的限制性股票單位協議格式 | | 表格8-K的當前報告，如表10.2所示 | | 2014年2月12 |
| | | | | | |
| 10.5** | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc. 2021年激勵計劃 | | 附表14 A，附件A | | 2021年1月28日 |
| | | | | | |
| 10.6** | | 高級職員和某些其他僱員的RSU協議格式（Arrowhead Pharmaceuticals，Inc. 2021年獎勵計劃-獎勵獎） | | 表格S-8上的註冊聲明，附件99.1 | | 2021年12月22日 |
| | | | | | |
| 10.7*, ** | | 高級職員和某些其他僱員的RSU協議格式（Arrowhead Pharmaceuticals，Inc. 2021年激勵計劃） | | | | |
| | | | | | |
| 10.8** | | 員工RSU協議格式（Arrowhead Pharmaceuticals，Inc. 2021年獎勵計劃-獎勵獎） | | 表格S-8上的註冊聲明，附件99.2 | | 2021年12月22日 |
| | | | | | |
| 10.9*, ** | | 員工RSU協議格式（Arrowhead Pharmaceuticals，Inc. 2021年激勵計劃） | | | | |
| | | | | | |
| 10.10** | | 股票期權授予表（箭頭製藥公司）2021年獎勵計劃-獎勵獎） | | 表格S-8上的註冊聲明，附件99.3 | | 2021年12月22日 |
| | | | | | |
| 10.11*, ** | | 股票期權授予表（箭頭製藥公司）2021年激勵計劃） | | | | |
| | | | | | |
| 10.12** | | 高管激勵計劃，2006年12月12日通過 | | 表格10-K年報，見附件10.11 | | 2006年12月14日 |
| | | | | | |
| 10.13** | | 2008年6月11日箭頭與克里斯托弗·安扎諾博士之間的僱傭協議 | | 表格8-K的當前報告，如表10.1所示 | | 2008年6月13日 |
| | | | | | |
| 10.14** | | 箭頭與克里斯托弗·安扎諾博士僱傭協議修正案，2009年5月12日生效 | | 表格10-K年報，見附件10.8 | | 2009年12月22日 |
| | | | | | |
| 10.15† | | Alnylam製藥公司、F.Hoffmann-La Roche有限公司和Hoffman-La Roche Inc.之間的合作協議，日期為2009年10月29日† | | 表格10-K年報，見附件10.36 | | 2011年12月20日 |
| | | | | | |
| 10.16† | | 箭頭研究公司和羅氏實體之間的非獨家許可協議，日期為2011年10月21日† | | 表格10-K年報，見附件10.33 | | 2011年12月20日 |
| | | | | | |
| 10.16† | | 阿爾尼蘭製藥公司、箭頭研究公司和箭頭麥迪遜公司之間的許可協議† | | 表10-Q季度報告，見附件10.1 | | 2014年8月12日 |
| | | | | | |
| 10.17† | | 箭頭製藥公司與安進簽訂的第二份合作和許可協議，日期為2016年9月28日† | | 表格10-K年報，見附件10.19 | | 2016年12月14日 |
| | | | | | |
| 10.18 | | 本公司與安進簽訂的普通股購買協議，日期為2016年9月28日 | | 《S-3表格登記説明書第1號修正案》，見附件10.1) | | 2016年11月25日 |
| | | | | | |
| 10.19† | | 箭頭製藥公司和揚森製藥公司之間的許可協議，日期為2018年10月3日† | | 表10-Q季度報告，見附件10.1 | | 2019年2月7日 |
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| | | | 在此引用作為參考 |
展品
數 | | 描述 | | 表格 | | 日期 |
| 10.20† | | 箭頭製藥公司和揚森製藥公司之間的許可協議修正案1，日期為2018年12月18日† | | 表格10-K年報，見附件10.19 | | 2019年11月25日 |
| | | | | | |
| 10.21† | | 箭頭製藥公司和揚森製藥公司之間的許可協議修正案2，日期為2019年2月4日† | | 表格10-K年報，見附件10.20 | | 2019年11月25日 |
| | | | | | |
| 10.22 | | 強生創新公司與箭頭製藥公司之間的股票購買協議，日期為2018年10月3日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.3 | | 2019年2月7日 |
| | | | | | |
| 10.23† | | 箭頭製藥公司和武田製藥美國公司之間的獨家許可和聯合資助協議，日期為2020年10月7日† | | 表10-Q季度報告，見附件10.1 | | 2021年2月4日 |
| | | | | | |
| 10.24 | | 箭頭製藥公司和武田藥品美國公司之間的獨家許可和共同出資協議的第一修正案，日期為2022年3月15日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.1 | | 2022年5月10日 |
| | | | | | |
| 10.25† | | 箭頭製藥公司和Horizon Treateutics愛爾蘭DAC之間的合作和許可協議，日期為2021年6月18日† | | 表10-Q季度報告，見附件10.4 | | 2021年8月5日 |
| | | | | | |
| 10.26 | | 箭頭製藥公司和葛蘭素史克知識產權公司之間的合作和許可協議，日期為2021年11月22日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.1 | | 2022年2月2日 |
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| 10.27 | | 特許權使用費購買協議，日期為2022年11月9日，由箭頭製藥公司和Royalty Pharma Investments 2019 ICAV簽署 | | 表10-Q季度報告，見附件10.1 | | 2023年2月6日 |
| | | | | | |
| 10.28 | | 大學研究園區公司和箭頭麥迪遜公司之間的租賃協議，日期為2016年1月8日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.1 | | 2016年2月9日 |
| | | | | | |
| 10.29 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.與Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.和大學研究園，公司，日期為2018年10月22日 | | 表格10-K的年度報告，如表10.23所示 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.30 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.與Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.和大學研究園，公司，日期為2019年1月10日 | | 表格10-K的年度報告，見表10.24 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.31 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.與Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.和大學研究園，公司，日期為2019年1月11日 | | 表格10-K的年度報告，如表10.25所示 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.32 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.與Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.和大學研究園，公司，日期為2019年9月19日 | | 表格10-K的年度報告，如表10.26所示 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.33 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.與Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.之間的租賃協議第5號修正案和大學研究園，公司，日期為2020年5月14日 | | 表格10-K的年度報告，如表10.27所示 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.34 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.與Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.簽訂的租賃協議第6號修正案和大學研究園，2020年11月23日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.3 | | 2021年2月4日 |
| | | | | | |
| 10.35 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.與Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.簽訂的租賃協議第7號修正案和大學研究園，2020年12月9日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.4 | | 2021年2月4日 |
| | | | | | |
| 10.36 | | 辦公室由177科羅拉多州所有者有限責任公司和箭頭製藥公司租用，日期為2019年4月17日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.1 | | 2019年8月5日 |
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| | | | 在此引用作為參考 |
展品
數 | | 描述 | | 表格 | | 日期 |
| 10.37 | | 《關於箭頭製藥公司和177科羅拉多州所有者有限責任公司之間租用辦公室的第一修正案》，日期為2020年10月23日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.2 | | 2021年2月4日 |
| | | | | | |
| 10.38 | | 箭頭製藥公司和ARE-SD地區第72號有限責任公司之間的租賃協議，日期為2021年11月19日 | | 表10-Q季度報告，見附件10.2 | | 2022年2月2日 |
| | | | | | |
| 10.39* | | 箭頭製藥公司和ARE-SD地區有限責任公司之間租賃協議的第一修正案，日期為2023年9月26日 | | | | |
| | | | | | |
| 21.1* | | 附屬公司名單 | | | | |
| | | | | | |
| 23.1* | | 獨立公眾註冊會計師事務所的同意 | | | | |
| | | | | | |
| 31.1* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條對首席執行官的認證 | | | | |
| | | | | | |
| 31.2* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條對首席財務官的認證 | | | | |
| | | | | | |
| 32.1*** | | 首席執行官根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條頒發的證書 | | | | |
| | | | | | |
| 32.2*** | | 首席財務官根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條所作的證明 | | | | |
| | | | | | |
| 97*, ** | | 箭頭製藥公司補償補償(追回)政策，日期為2023年11月20日 | | | | |
| | | | | | |
| 101.INS* | | 內聯XBRL分類擴展實例文檔 | | | | |
| | | | | | |
| 101.Sch* | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | |
| | | | | | |
| 101.卡爾* | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | |
| | | | | | |
| 101.實驗所* | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | |
| | | | | | |
| 101.前期* | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | |
| | | | | | |
| 101.定義* | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | |
| | | | | | |
| 104* | | 公司截至2023年9月30日的年度報告10-K表的封面，格式為內聯XBRL(作為附件101) | | | | |
*在此提交的文件。
**表示薪酬計劃、合同或安排。
*隨函提供的文件。
†表示，本展覽的某些部分已通過用星號標記的方式進行了編輯，因為確定的部分(I)不是實質性的，(Ii)被公司視為私人或機密。
第16項。表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表註冊人簽署這份表格10-K報告。
日期：2023年11月29日
| | | | | | | | |
| 箭頭製藥公司。 |
| | |
| 發信人： | /撰稿S/克里斯托弗·安扎諾 |
| | 克里斯托弗·安扎龍 |
| | 首席執行官 |
根據1934年《證券交易法》的要求，以下表格10-K的報告已由以下注冊人以登記人的身份和日期簽署：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /撰稿S/克里斯托弗·安扎諾 | | 總裁和董事首席執行官(首席執行官) | | 2023年11月29日 |
| 克里斯托弗·安扎龍 | | | |
| | | | |
| /S/肯尼思·A·米什科夫斯基 | | 首席財務官(首席財務和會計幹事) | | 2023年11月29日 |
| 肯尼斯·A·米什科夫斯基 | | | |
| | | | |
| /S/道格拉斯給 | | 董事，董事會主席 | | 2023年11月29日 |
| 道格拉斯給出 | | | | |
| | | | |
| /S/毛羅·法拉利 | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| 毛羅·法拉利 | | | | |
| | | | |
| /發稿S/邁克爾·S·佩裏 | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| 邁克爾·S·佩裏 | | | | |
| | | | |
| /發稿S/威廉·沃迪爾 | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| 威廉·瓦迪爾 | | | | |
| | | | |
| /S/阿迪奧耶·奧盧科頓 | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| Adeoye Olukotun | | | | |
| | | | |
| /發稿S/維多利亞·瓦基納 | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| 維多利亞·瓦基納 | | | | |
財務報表和時間表索引
| | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：468) | F-2 |
截至2023年9月30日和2022年9月30日的合併資產負債表 | F-5 |
截至2023年、2022年和2021年9月30日止年度的綜合經營報表和全面虧損報表 | F-6 |
截至2023年、2022年和2021年9月30日止年度股東權益綜合報表 | F-7 |
截至2023年、2022年和2021年9月30日終了年度的合併現金流量表 | F-8 |
合併財務報表附註 | F-9 |
獨立註冊會計師事務所報告
提交給董事會和
箭頭製藥公司的股東。
對財務報表的幾點看法
我們審計了箭頭製藥公司及其子公司(本公司)截至2023年9月30日和2022年9月30日的綜合資產負債表，以及截至2023年9月30日的三年期間每一年的相關綜合經營報表和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年9月30日和2022年9月30日的財務狀況，以及截至2023年9月30日的三年期間每年的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了公司截至2023年9月30日的財務報告內部控制，依據內部控制--綜合框架(2013)特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的，以及我們2023年11月29日的報告，表達了無保留的意見。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
收入確認-隨着時間的推移確認的收入
有關事項的描述
正如綜合財務報表附註1和附註2所述，公司通過許可和合作協議獲得收入。對於需要在一段時間內確認的與服務相關的績效義務，公司使用各種衡量標準來衡量其完成進度，包括總人力成本除以預計產生的總勞動力成本、經過的時間，以及總就診次數除以預期就診總數的產出衡量標準。衡量標準的選擇取決於正在進行的試驗的性質和階段。
由於公司對進展的評估具有變異性和不確定性，審計收入確認是複雜和高度判斷的。這些估計數的變化將對確認的收入數額產生重大影響。
我們是如何在審計中解決這個問題的
我們瞭解了情況，評估了設計，並測試瞭解決許可和協作協議收入重大誤報風險的控制措施的操作有效性，包括與完成估算的成本相關的風險。我們測試了對管理層過程的控制，以收集、審查和批准用於評估隨時間推移確認的收入的數據。
為了測試用於與服務相關的績效義務的進度衡量標準，我們的審計程序包括評估公司對每種安排的會計政策的適當性，通過閲讀與客户的合同(包括所有修訂)來測試確定的績效衡量標準，以及審查管理層準備的合同分析。我們評價了在履行履約義務方面取得進展的選定衡量標準是否得到一致適用。我們還通過測試和/或分析基礎數據來測試用於衡量進展的基礎數據的完整性和準確性。
Rose，Snyder&Jacobs LLP
自2004年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州恩西諾
2023年11月29日
獨立註冊會計師事務所報告
提交給董事會和
箭頭製藥公司的股東。
財務報告內部控制之我見
我們已經審計了箭頭製藥公司及其子公司(本公司)截至2023年9月30日的財務報告內部控制，根據內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布。我們認為，截至2023年9月30日，本公司在所有重要方面都保持了對財務報告的有效內部控制，其依據是內部控制--綜合框架(2013)由COSO發佈。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了截至2023年9月30日、2023年和2022年9月30日的綜合資產負債表以及截至2023年9月30日的三個年度的相關綜合經營報表和全面收益(虧損)、股東權益和現金流量以及相關附註，我們於2023年11月29日的報告對此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《財務報告內部控制管理報告》中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
Rose，Snyder&Jacobs LLP
加利福尼亞州恩西諾
2023年11月29日
箭頭製藥公司。
合併資產負債表
(以千為單位，每股除外)
| | | | | | | | | | | |
| 9月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 110,891 | | | $ | 108,005 | |
| 應收賬款 | — | | | 1,410 | |
| 可供出售的證券，按公允價值計算 | 292,735 | | | — | |
| 持有至到期日證券，按攤銷成本計算 | — | | | 268,391 | |
| 預付費用 | 8,813 | | | 7,289 | |
| 其他流動資產 | 7,082 | | | 20,204 | |
| 流動資產總額 | 419,521 | | | 405,299 | |
| 財產和設備，淨額 | 290,262 | | | 110,297 | |
| 無形資產，淨額 | 10,262 | | | 11,962 | |
| 持有至到期日證券，按攤銷成本計算 | — | | | 105,872 | |
| 使用權資產 | 45,297 | | | 58,291 | |
| 其他資產 | 210 | | | 218 | |
| 總資產 | $ | 765,552 | | | $ | 691,939 | |
| | | |
| 負債、非控股權益和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 35,866 | | | $ | 2,868 | |
| 應計費用 | 39,763 | | | 46,856 | |
| 應計薪資和福利 | 17,963 | | | 12,251 | |
| 租賃負債 | 10,563 | | | 2,776 | |
| 遞延收入 | 866 | | | 74,099 | |
| 其他負債 | 435 | | | — | |
| 流動負債總額 | 105,456 | | | 138,850 | |
| 長期負債： | | | |
| 租賃負債，扣除當期部分 | 104,608 | | | 78,800 | |
| 遞延收入，扣除當期部分 | — | | | 55,950 | |
| 與出售未來特許權使用費有關的責任 | 268,326 | | | — | |
| 長期負債總額 | 372,934 | | | 134,750 | |
| 承付款和或有事項(附註7) | | | |
| 非控股權益及股東權益： | | | |
普通股，$0.001面值： 授權290,000已發行及流通股 107,312和105,960股份 | 200 | | | 198 | |
| 額外實收資本 | 1,300,395 | | | 1,219,213 | |
| 累計其他綜合損失 | (3,222) | | | (136) | |
| 累計赤字 | (1,026,030) | | | (820,755) | |
| Total Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.股東權益 | 271,343 | | | 398,520 | |
| 非控股權益 | 15,819 | | | 19,819 | |
| 非控制性權益和股東權益合計 | 287,162 | | | 418,339 | |
| 負債、非控制性權益和股東權益合計 | $ | 765,552 | | | $ | 691,939 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
箭頭製藥公司。
合併經營報表和全面虧損
(以千為單位，每股除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 收入 | $ | 240,735 | | | $ | 243,231 | | | $ | 138,287 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 353,188 | | | 297,307 | | | 206,342 | |
| 一般和行政 | 92,549 | | | 124,431 | | | 80,981 | |
| 總運營費用 | 445,737 | | | 421,738 | | | 287,323 | |
| 營業虧損 | (205,002) | | | (178,507) | | | (149,036) | |
| | | | | |
| 其他收入(支出)： | | | | | |
| 利息收入 | 15,299 | | | 5,033 | | | 6,120 | |
| 利息支出 | (18,326) | | | — | | | — | |
| 其他，淨額 | 1,538 | | | 765 | | | 2,070 | |
| 其他(費用)收入總額 | (1,489) | | | 5,798 | | | 8,190 | |
| | | | | |
| 所得税費用和非控制性利息前虧損 | (206,491) | | | (172,709) | | | (140,846) | |
| 所得税費用 | 2,784 | | | 3,785 | | | 2 | |
| 包括非控股權益在內的淨虧損 | (209,275) | | | (176,494) | | | (140,848) | |
| 可歸因於非控股權益的税後淨虧損 | (4,000) | | | (431) | | | — | |
| 箭頭製藥公司的淨虧損。 | $ | (205,275) | | | $ | (176,063) | | | $ | (140,848) | |
| | | | | |
| 箭頭製藥公司每股淨虧損： | | | | | |
| 基本信息 | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
| 稀釋 | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
| 計算中使用的加權平均份額 | | | | | |
| 基本信息 | 106,750 | | | 105,426 | | | 103,745 | |
| 稀釋 | 106,750 | | | 105,426 | | | 103,745 | |
| | | | | |
| 其他綜合虧損，税後淨額： | | | | | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | (2,964) | | | — | | | — | |
| 外幣折算調整 | (122) | | | (67) | | | (87) | |
| 綜合損失 | $ | (212,361) | | | $ | (176,561) | | | $ | (140,935) | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
箭頭製藥公司。
股東權益合併報表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普普通通
庫存 | | 金額(美元) | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 累計
赤字 | | 非-
控管
利息 | | 總計 |
| 2020年9月30日的餘額 | 102,376 | | | $ | 195 | | | $ | 965,410 | | | $ | 18 | | | $ | (503,844) | | | $ | — | | | $ | 461,779 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 76,673 | | | — | | | — | | | — | | | 76,673 | |
| 股票期權的行使 | 1,052 | | | 1 | | | 11,304 | | | — | | | — | | | — | | | 11,305 | |
| 普通股-限制性股票單位歸屬 | 899 | | | 1 | | | (1) | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | (87) | | | — | | | — | | | (87) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (140,848) | | | — | | | (140,848) | |
| 2021年9月30日的餘額 | 104,327 | | | $ | 197 | | | $ | 1,053,386 | | | $ | (69) | | | $ | (644,692) | | | $ | — | | | $ | 408,822 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普普通通
庫存 | | 金額(美元) | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 累計
赤字 | | 非-
控管
利息 | | 總計 |
| 2021年9月30日的餘額 | 104,327 | | | $ | 197 | | | $ | 1,053,386 | | | $ | (69) | | | $ | (644,692) | | | $ | — | | | $ | 408,822 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 120,893 | | | — | | | — | | | — | | | 120,893 | |
| 股票期權的行使 | 606 | | | — | | | 5,185 | | | — | | | — | | | — | | | 5,185 | |
| 普通股-限制性股票單位歸屬 | 1,027 | | | 1 | | | (1) | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | (67) | | | — | | | — | | | (67) | |
| 對合資企業的興趣 | — | | | — | | | 39,750 | | | — | | | — | | | 20,250 | | | 60,000 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (176,063) | | | (431) | | | (176,494) | |
| 2022年9月30日的餘額 | 105,960 | | | $ | 198 | | | $ | 1,219,213 | | | $ | (136) | | | $ | (820,755) | | | $ | 19,819 | | | $ | 418,339 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普普通通
庫存 | | 金額(美元) | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 累計
赤字 | | 非-
控管
利息 | | 總計 |
| 2022年9月30日的餘額 | 105,960 | | | $ | 198 | | | $ | 1,219,213 | | | $ | (136) | | | $ | (820,755) | | | $ | 19,819 | | | $ | 418,339 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 78,130 | | | — | | | — | | | — | | | 78,130 | |
| 股票期權的行使 | 439 | | | 1 | | | 3,053 | | | — | | | — | | | — | | | 3,054 | |
| 普通股-限制性股票單位歸屬 | 913 | | | 1 | | | (1) | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | (2,964) | | | — | | | — | | | (2,964) | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | (122) | | | — | | | — | | | (122) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (205,275) | | | (4,000) | | | (209,275) | |
| 2023年9月30日的餘額 | 107,312 | | | $ | 200 | | | $ | 1,300,395 | | | $ | (3,222) | | | $ | (1,026,030) | | | $ | 15,819 | | | $ | 287,162 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
箭頭製藥公司。
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (209,275) | | | $ | (176,494) | | | $ | (140,848) | |
| 對淨虧損與經營活動現金流量淨額的調整： | | | | | |
| 基於股票的薪酬 | 78,130 | | | 120,893 | | | 76,673 | |
| 折舊及攤銷 | 12,493 | | | 10,421 | | | 8,267 | |
| 票據溢價/折價攤銷(累加) | (2,017) | | | 2,910 | | | 266 | |
| 與出售未來特許權使用費有關的負債的非現金利息支出 | 18,326 | | | — | | | — | |
| 投資淨虧損(收益) | — | | | 4,432 | | | (1,708) | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | 1,410 | | | 8,845 | | | (9,409) | |
| 預付費用和其他流動資產 | 11,603 | | | (19,291) | | | (360) | |
| 應付帳款 | 32,998 | | | (6,589) | | | 2,628 | |
| 應計費用 | (14,965) | | | 17,750 | | | 9,522 | |
| 遞延收入 | (129,183) | | | (112,501) | | | 223,258 | |
| 經營租賃，淨額 | 46,590 | | | 13,428 | | | 3,192 | |
| 其他 | — | | | 65 | | | (169) | |
| 經營活動提供(用於)的現金淨額 | (153,890) | | | (136,131) | | | 171,312 | |
| | | | | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購置財產和設備 | (176,737) | | | (52,777) | | | (23,567) | |
| 購買投資 | (246,141) | | | (223,391) | | | (240,703) | |
| 銷售收益和投資到期日 | 326,723 | | | 270,751 | | | 122,592 | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (96,155) | | | (5,417) | | | (141,678) | |
| | | | | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 行使股票期權所得收益 | 3,053 | | | 5,186 | | | 11,305 | |
| 出售未來特許權使用費的收益 | 250,000 | | | — | | | — | |
| 合營企業投資收益 | — | | | 60,000 | | | — | |
| | | | | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 253,053 | | | 65,186 | | | 11,305 | |
| | | | | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | 3,008 | | | (76,362) | | | 40,939 | |
| | | | | |
| 匯率對現金、現金等價物和限制性現金的影響 | (122) | | | (67) | | | (88) | |
| | | | | |
| 現金、現金等價物和受限現金： | | | | | |
| 開始或期間 | 108,005 | | | 184,434 | | | 143,583 | |
| 期末 | $ | 110,891 | | | $ | 108,005 | | | $ | 184,434 | |
| | | | | |
| 補充披露： | | | | | |
| 支付的利息 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 已繳納的所得税 | $ | — | | | $ | (2) | | | $ | (2) | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
箭頭製藥公司。
合併財務報表附註
注1。組織和重要會計政策
一般信息
Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.及其子公司（以下統稱為“公司”）主要從事通過沉默導致疑難雜症的基因來治療疑難雜症的藥物開發。利用廣泛的RNA化學組合和有效的遞送模式，該公司的療法觸發RNA幹擾機制，以誘導靶基因的快速、深入和持久的敲除。RNA幹擾（“RNAi”）是存在於活細胞中的抑制特定基因表達的機制，從而影響特定蛋白質的產生。該公司的基於RNAi的療法可以利用這種基因沉默的天然途徑來靶向和關閉特定的致病基因。
下表列出了該公司目前的流水線：
| | | | | | | | | | | |
| 治療區域 | 名字 | 舞臺 | 產品權利 |
| 心臟代謝 | Plozasiran(ARO-APOC3) | 兩個2b期和一個3期 | 箭頭 |
| 佐達西蘭(ARO-ANG3) | 兩個階段2b | 箭頭 |
| 奧爾帕西蘭 | 第三階段 | 安進 |
| 肺 | ARO-BRONE | 階段1/2a | 箭頭 |
| ARO-MUC5AC | 階段1/2a | 箭頭 |
| ARO-MMP7 | 階段1/2a | 箭頭 |
| 肝 | 葛蘭素史克-4532990 | 2b期 | 葛蘭素史克 |
| Fazirsiran | 第三階段 | 武田和箭頭 |
| JNJ-3989 | 第二階段 | 詹森(1) |
| HZN-457 | 階段1 | 地平線(2) |
| ARO-C3 | 階段1/2a | 箭頭 |
| ARO-PNPLA3 | 階段1 | 箭頭 |
肌肉 | ARO-DUX4 | 臨牀前 | 箭頭 |
中樞神經系統(CNS) | ARO-SOD1 | 臨牀前 | 箭頭 |
(1)於2023年10月30日，本公司與揚森訂立轉讓同意書。見附註15。
(2)2023年10月6日，安進宣佈完成對Horizon的收購。
該公司在加利福尼亞州的聖地亞哥和威斯康星州的麥迪遜經營着實驗室設施，其研究和開發活動，包括RNAi療法的開發，都在那裏進行。該公司的主要執行辦事處設在加利福尼亞州的帕薩迪納。
總結和陳述的依據
合併財務報表包括箭頭製藥公司及其子公司(全資子公司和一個可變利益實體，該公司是其主要受益人)的賬目。子公司指的是Arrohead Madison，Inc.、Visirna Treateutics，Inc.(“Visirna”)和Arrohead Australia Pty Ltd。對於本公司擁有或面臨的經濟風險低於100%的子公司，本公司在其綜合經營報表中記錄的非控制性權益造成的淨虧損等於各自的非控制方在該實體中保留的經濟或所有權權益的百分比。
綜合財務報表是按照美國公認會計原則(“GAAP”)編制的。所有公司間交易和餘額均已註銷。某些上期金額已重新分類，以符合本期列報。
流動性
該公司的主要資金來源是通過出售其證券、從其許可和合作協議中獲得的收入以及出售某些未來的特許權使用費。自該公司成立以來，研究和開發活動需要大量資本投資，預計未來將繼續需要大量現金支出，特別是在該公司候選藥物渠道和員工人數都已擴大的情況下
意義重大。此外，隨着該公司的管道成熟到後期臨牀試驗，以及該公司計劃增加其內部製造能力，將需要大量的資本投資。
截至2023年9月30日，該公司擁有110.9百萬現金、現金等價物和限制性現金(美元7.9百萬受限制現金)和美元292.7100萬可供出售的債務證券，為運營提供資金。截至2023年9月30日止年度內，公司現金、現金等價物及限制性現金及投資餘額減少$78.6100萬美元，主要是由於用於為其業務提供資金的現金，被#美元抵消250.0從Royalty Pharma收到的預付款(注13)和$110.0從公司的協作和許可協議中獲得的里程碑式付款(注2)。
總體而言，該公司有資格獲得最高$2.8在開發、監管和銷售里程碑方面，該公司可能會從其許可和合作協議中獲得淨銷售額的各種特許權使用費，但須受這些協議的條款和條件的限制。這些合作協議的收入確認將在附註2中進一步討論。
重要會計政策摘要
預算的使用
根據美國公認會計原則(“GAAP”)編制財務報表，要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和費用的報告金額。本公司會持續評估其估計、判斷及假設。本公司根據過往經驗及其認為合理的其他各種假設作出估計，其結果構成對資產、負債及權益的賬面價值及收入及開支金額作出判斷的基礎。實際結果可能與這些估計大相徑庭。
可變利息實體(“VIE”)
VIE是指在設計上符合以下兩種情況的實體：(I)缺乏足夠的股本以允許實體在沒有其他各方額外從屬財務支持的情況下為其活動提供資金；或(Ii)股權投資者沒有能力通過投票權就實體的運營做出重大決定，或沒有義務吸收預期損失，或無權獲得實體的剩餘回報。VIE的主要受益人需要合併VIE的資產和負債。主要受益人是既有權(I)有權指導VIE的活動，從而對VIE的經濟表現產生最重大影響的一方，以及(Ii)有義務承擔VIE的損失或有權通過VIE的利益從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的利益的一方。
2022年4月25日，本公司與Visirna簽訂了許可協議(附註2)，並根據VIE模式合併了Visirna的財務報表，公司在該財務報表中擁有直接控制的財務權益。
本公司考慮所有事實和情況，包括其在建立Visirna中的角色及其持續的權利和責任，以評估本公司是否有權指導Visirna的活動。一般而言，作出影響VIE的最重大決定並有權單方面罷免這些決策者的當事方被認為有權指導VIE的活動。
本公司還考慮其所有經濟利益，以評估本公司是否有義務吸收Visirna的損失，或有權從Visirna獲得可能對Visirna具有重大意義的利益。這項評估要求公司在確定這些權益總體上是否被認為對Visirna具有潛在重大意義時做出判斷。評估重要性時考慮的因素包括：Visirna的設計，包括其資本化結構、權益從屬關係、付款優先次序，以及權益由本公司持有的原因。
在Visirna成立之初，公司就確定它是否是主要受益人，以及Visirna是否應該根據事實和情況進行合併。本公司根據複議事件對VIE進行持續的重新評估，並重新評估是否需要對合並進行更改。截至2023年9月30日，整合中沒有需要重新考慮的事項。
現金、現金等價物和限制性現金
所有高流動性的計息投資都被歸類為現金等價物。這些投資主要包括購買時期限在三個月或以下的商業票據。這些現金等價物的賬面價值接近公允價值。
有一塊錢7.9百萬美元和美元7.3分別於2023年、2023年和2022年9月30日的限制性現金，主要作為與公司設施租賃的信用證相關的抵押品持有。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物以及受限現金和投資。截至2023年9月30日、2023年9月和2022年9月，公司的投資主要通過高評級金融機構投資於貨幣市場基金、存單、商業票據和公司債務證券。該公司還主要在三家金融機構開設了幾個銀行賬户，用於其業務。這些賬户由聯邦存款保險公司(FDIC)承保，最高可達#美元。250,000每個機構。管理層相信，由於持有這些存款的存款機構的財務狀況，本公司不會面臨重大的信用風險。
投資
投資證券主要是持有至到期的投資、可供出售的證券和有價證券。
這些持有至到期的投資可能包括投資級計息工具，主要是貨幣市場賬户、政府支持的企業證券、公司債券和/或商業票據，這些工具按攤銷成本列報。本公司不打算出售這些投資證券，合同到期日不超過36個月。到期期限少於12個月的計入本公司綜合資產負債表的短期投資，剩餘期限超過12個月的計入綜合資產負債表的長期投資。債務證券的折價和溢價在證券期限內攤銷為利息收入/支出，持有至到期投資的收益或虧損在出售之前不會變現。本公司在每個報告期重新評估持有至到期的分類。
可供出售的投資可能包括投資級計息工具，主要是貨幣市場。 帳户， 政府資助的 企業 證券， 公司 債券 和/或 商業廣告 賬面價值，按公允價值入賬。 公允價值變動被報告為未實現損益，並計入公司的綜合經營報表和全面虧損。 2023年9月30日，公司將債務證券的分類從持有至到期改為可供出售。 因此，這些債務證券以公允價值計價。
該公司的可銷售債務證券包括主要投資於美國政府債券、美國政府機構債券和公司債券的共同基金。這些基金的股息自動進行了再投資。這些證券按公允價值記錄，所有未實現的收益/損失都記錄在公司的綜合經營報表和全面虧損中。2022年4月，該公司以#美元的價格出售了其在共同基金的所有投資122.3百萬美元。
該公司密切監控其投資。如果未實現虧損被確定為非臨時性的，則通過合併經營報表和全面虧損將其註銷為已實現虧損。該公司評估非臨時性減值的方法是基於截至資產負債表日期的特定證券分析，並考慮了各種因素，包括到期的時間長度和公允價值低於成本的程度、與證券的賬面價值相比未來現金流量的可回收性、發行人的財務狀況和近期前景，以及公司持有證券的能力和意圖。如果投資公允價值的下降被確定為非暫時性的，證券將減記到公允價值作為新的成本基礎，減記金額計入已實現損失。本公司在截至2023年9月30日、2022年和2021年9月30日的年度內，沒有確認其投資的任何其他暫時性減值。
財產和設備
財產和設備按成本入賬。財產和設備的折舊是按資產的使用年限以直線方式記錄的，範圍為三至七年了。租賃改進按預期使用年限或剩餘租賃期中較短的時間攤銷。
本公司定期評估長期資產或資產組別(包括物業及設備)的可回收性，當事件或環境變化顯示其賬面值可能無法收回時。如果本公司確定減值指標，本公司通過將資產的賬面價值與資產的使用和最終處置預期產生的未貼現現金流的總和進行比較來評估可回收性。
減值虧損於賬面值無法收回時確認，並以賬面值超過公允價值計量。在截至2023年9月30日、2022年和2021年9月30日的年度內，沒有減值費用。
應攤銷的無形資產
需要攤銷的無形資產包括某些專利和許可協議。本公司每年或每當事件或環境變化顯示無形資產賬面值可能超過其隱含公允價值時，對無形資產的減值進行定性評估。截至2023年9月、2023年9月和2022年9月，無形減值評估表明不是減損。
租契
公司決定合同在一開始就是租賃，還是包含租賃。本公司的所有租約均歸類為營運租約。條款超過一年的租賃在公司的綜合資產負債表上確認為使用權資產，代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，以及租賃負債，代表其支付租賃所產生的租賃款項的義務。租賃資產及負債於租賃開始日按預期租賃期內租賃付款的估計現值確認。
租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司採用適當的遞增借款利率，即在類似期限和類似經濟環境下以抵押方式借入相當於租賃付款的金額所產生的利率。本公司記錄費用，以直線方式確認預期租賃期內的租賃付款。被確定為可變且不是基於指數或費率的成本不計入租賃負債的計量，並在發生時計入費用。
收入確認
收入標準提供了一個五步框架，用於確認收入，因為承諾的貨物或服務的控制權轉移給客户的數額反映了實體預期有權獲得的對價，以換取這些貨物或服務。為了確定它認為在收入標準範圍內的安排的收入確認，公司執行以下五個步驟：(I)確定合同；(Ii)確定履行義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履行義務；以及(V)在公司履行履行義務時確認收入。在合同開始時，公司評估每份合同中承諾的貨物或服務是否是不同的，因此是單獨的履行義務，或者它們是否不是不同的，並與其他貨物和服務結合在一起，直到確定一個不同的捆綁包。然後，公司確定交易價格，這通常包括預付款和任何它認為可能不會導致在與可變對價相關的不確定性得到解決時確認的累積收入數額發生重大逆轉的可變對價。然後，公司將交易價格分配給每項履約義務，並在履行每項履約義務時確認相關收入。
如果確定許可證有別於合同中確定的其他履行義務，公司將分配給預付許可證付款的交易價格確認為向客户交付許可證時的收入，以及由此產生的客户使用許可證並從中受益的能力。這些其他績效義務通常是為客户執行研究和開發服務，通常與客户正在許可的候選人有關。如果許可證不被認為有別於其他履約義務，公司將評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是在某個時間點還是在一段時間內得到履行。如果履行義務隨着時間的推移得到履行，公司將確定衡量進展的適當方法，以確認許可證付款的收入。本公司在每個報告期內評估進展情況，並在必要時調整相關的收入確認。
通常，該公司的合作協議使其有權在實現里程碑或銷售特許權使用費時獲得額外付款。里程碑一般分為三種類型：開發里程碑，通常基於毒性研究或臨牀試驗的啟動；監管里程碑，通常基於提交、提交或批准監管申請，如美國的臨牀試驗申請(CTA)或新藥申請(NDA)；以及基於銷售的里程碑，通常基於達到某些地理區域的特定銷售門檻。本公司評估與每個里程碑或特許權使用費相關的對價是否可能不會導致確認的累計收入金額出現重大逆轉。達到此閾值的金額將使用最可能金額方法計入交易價格，而不滿足此閾值的金額將被排除在交易價格之外，直到它們達到此閾值。在隨後的每個報告期結束時，本公司會重新評估就其里程碑和特許權使用費確認的累計收入發生重大逆轉的可能性，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累計追趕原則入賬，這將影響本公司綜合經營報表中的收入和淨收入以及全面虧損。通常，里程碑付款和特許權使用費在公司完成與合作協議相關的績效義務以及客户承擔各自臨牀或臨牀前計劃的責任後實現。在公司完成業績義務後實現的里程碑或特許權使用費被確認為實現里程碑或特許權使用費期間的收入。如果在業績期間實現了里程碑付款，則在業績完成時，里程碑付款將被確認為收入，剩餘餘額將被記錄為遞延收入。
收入準則要求本公司在釐定交易價格時評估是否存在重大融資成分。公司在其許可或合作協議開始時進行此評估。通常情況下，不存在重要的融資部分，因為客户提前支付了許可證或服務的預付款。此外，未來的特許權使用費付款基本上不在公司或客户的控制範圍內。
此外，收入標準要求本公司在確定合同的交易價格並確定應分配該金額的履行義務後，按相對獨立的銷售價格為每項履行義務分配安排對價。相對獨立銷售價格在收入標準中定義為實體將承諾的商品或服務單獨出售給客户的價格。如果沒有本公司單獨出售相同履約義務的其他可觀察到的交易，本公司估計每項履約義務的獨立售價。確定獨立銷售價格的關鍵假設可能包括預測收入、開發時間表、人員成本報銷率、貼現率以及技術和監管成功的概率。
當公司確定合同中承諾的貨物或服務應在一段時間內作為綜合履約義務入賬時，公司將確定履行履約義務和確認收入的期間。收入是使用輸入法確認的；臨牀試驗中的工作時間、產生的成本或患者就診通常被用作績效的衡量標準。在確定一項安排所需的努力程度和公司預期完成其履行義務的期限時，需要有重大的管理層判斷力。如果公司確定隨着時間的推移履約義務得到履行，收到的任何預付款最初在其綜合資產負債表上記錄為遞延收入。
某些判斷會影響公司收入確認政策的應用。例如，該公司根據其對收入確認時間的最佳估計，記錄短期(不到一年)和長期(一年以上)遞延收入。這一估計是基於公司目前的運營計劃，如果未來計劃發生變化，公司可能會在未來12個月內確認不同數額的遞延收入。
協作安排
本公司分析其合作安排，以評估該等安排是否涉及由雙方進行的聯合經營活動，而該等各方既是活動的積極參與者，又面臨重大風險和回報，因此屬財務會計準則委員會(“財務會計準則委員會”)的範圍，議題808-協作安排。對於包含多個元素的協作安排，公司確定哪些計算單位被認為在主題808的範圍內，以及哪些計算單位更能反映供應商-客户關係，因此在主題606的範圍內。對於根據專題808核算的計量單位，通過類比適當的會計文獻或採用合理的會計政策選擇，確定適當的確認方法並始終如一地適用。對於主題808範圍內的協作安排，本公司評估損益表分類，以便根據性質列報在協作安排中與多個會計單位相關聯的其他參與者的應付或欠下的金額
每一項活動的。作為合作關係而不是客户關係的付款或報銷，如共同開發和共同商業化活動，酌情記錄為研發費用或一般和行政費用的增減。
研究與開發
可以明確識別為研究和開發的成本和費用在發生時計入費用。研發成本包括運營成本、設施、供應、外部服務、臨牀試驗和製造成本、與公司研發運營直接相關的管理費用以及獲得技術許可證的成本。
基於股票的薪酬
所有股票授予的基於股票的補償費用是基於其估計授予日期的公允價值。股票期權的公允價值估計採用布萊克-斯科爾斯期權估值模型，該模型需要輸入主觀假設來計算股票期權的價值。對於限制性股票單位，獎勵的價值以授予日公司的股票價格為基礎。對於基於業績的限制性股票單位獎勵，獎勵的價值基於公司在授予日的股票價格，並考慮到達到業績條件的可能性。本公司使用歷史數據和其他信息來估計股票期權獎勵的預期價格波動和預期失敗率。開支於所有獎勵的歸屬期間確認，並於時間獎勵的授予日期及本公司確定績效獎勵有可能達到該等表現條件時開始。這一決定需要管理層做出重大判斷。
所得税
遞延税項資產和負債確認為可歸因於公司資產和負債的財務報告基準和各自的計税基準之間的差異以及利用淨營業虧損、資本虧損和税收抵免結轉的預期收益所產生的估計未來税收後果。本公司評估其遞延税項資產變現的可能性，並在管理層不相信該等資產更有可能變現的情況下，設立估值撥備。遞延税項資產及負債以制定税率計量，預期適用於預計收回或結算該等暫時性差額的年度的應税收入。税率或法律變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收益中確認。
每股收益
每股基本收益是根據期內已發行普通股的加權平均數計算的。攤薄每股收益是根據期內已發行普通股和攤薄潛在普通股的加權平均數計算的。稀釋性潛在普通股主要包括股票期權和已發行的限制性股票單位。
於截至2023年、2023年、2022年及2021年9月30日止年度內，稀釋性股票期權及限制性股票單位的效力計算，因其反攤薄作用而剔除期內已發行的所有股票期權及限制性股票單位。
外幣折算調整
公司全資子公司的一種功能貨幣不是美元，而美元是公司的報告貨幣。資產和負債按資產負債表日的有效匯率折算。收入和支出按報告所述期間的平均匯率換算。因不同期間使用不同匯率而產生的換算調整計入累計其他綜合虧損。
近期會計公告
最近沒有任何會計聲明對這份Form 10-K年度報告產生重大影響。
注2.協作和許可協議
下表提供了已確認收入的摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至九月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | (單位：千) |
| 葛蘭素史克 | | $ | 29,657 | | | $ | 124,764 | | | $ | — | |
| 地平線 | | 23,206 | | | 29,181 | | | 6,816 | |
| 武田 | | 162,516 | | | 85,834 | | | 90,784 | |
| 詹森 | | 356 | | | 3,452 | | | 40,687 | |
| 安進 | | 25,000 | | | — | | | — | |
| 總計 | | $ | 240,735 | | | $ | 243,231 | | | $ | 138,287 | |
下表彙總了與公司協作和許可協議相關的應收賬款和合同負債餘額：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 9月30日， |
| | 2023 | | 2022 |
| | (單位：千) |
| 包含在應收賬款中的應收款 | | $ | — | | | $ | 1,410 | |
| 包括在遞延收入中的合同負債 | | $ | 866 | | | $ | 130,049 | |
葛蘭素史克知識產權(第3號)有限公司(“葛蘭素史克”)
於2021年11月22日，葛蘭素史克與本公司訂立獨家許可協議(“GSK許可協議”)。根據GSK許可協議，GSK已獲得GSK-4532990(前身為ARO-HSD)的獨家許可。獨家授權是全球範圍內的，除了偉大的中國。葛蘭素史克完全負責其領土內葛蘭素史克-4532990的所有臨牀開發和商業化。
在GSK許可協議開始時，該公司確定一明確的履約義務。本公司確定，主要交付成果包括許可證和某些研發服務，包括本公司完成第1/2階段研究的責任(“GSK研發服務”)。由於葛蘭素史克研發服務的專業性和獨特性，以及它們與許可證的直接關係，公司確定這些交付成果代表一不同的束，因此，一履行義務。
該公司確定的初始交易價格總計為$120.0100萬美元，包括2022年1月收取的預付款。到目前為止，該公司已將任何未來的估計里程碑或特許權使用費排除在本次交易價格之外。公司已經分配了總計$120.0GSK-4532990許可證和相關的葛蘭素史克研發服務的一項獨特的履約義務的初始交易價格。由於公司已完成與本協議有關的履約義務，預付款$120.0在截至2022年9月30日的一年中，百萬美元得到了充分認可。此外，葛蘭素史克在2023年3月給2b期試驗中的第一名患者開了藥，引發了一項價值美元的30.02023財年第三季度向公司支付了100萬筆里程碑式的付款。
該公司還有資格獲得額外的#美元付款。100.0在實現第三階段試驗中的第一個患者劑量後，達到100萬。此外，如果第三階段試驗結果積極，並且潛在的新藥在主要市場獲得監管部門的批准，該交易將向該公司支付高達美元的商業里程碑付款190.0第一次商業銷售為100萬美元，最高可達590.0銷售相關的里程碑式付款為百萬美元。該公司還有資格獲得產品淨銷售額的分級版税，範圍在十幾歲到20%之間。
本公司還根據GSK許可協議為GSK進行了若干開發和製造活動，包括在GMP條件下為GSK製造藥物物質和藥物產品，本公司已就此獲得補償。該公司確認了$0.31000萬美元和300萬美元4.8截至2023年9月30日、2023年9月30日和2022年9月30日的年度，與這些努力相關的支出分別為1.6億美元和1.8億美元。
Horizon Treateutics愛爾蘭DAC(Horizon)
2021年6月18日，Horizon與公司簽訂合作與許可協議(《Horizon許可協議》)。根據Horizon許可協議的條款，Horizon獲得了HZN-457的全球獨家許可，HZN-457是Horizon正在開發的一種臨牀階段藥物，用於治療失控的患者
痛風。Horizon公司完全負責HZN-457的臨牀開發和商業化。2023年10月6日，安進完成了對Horizon的收購。
在Horizon許可協議開始時，該公司確定一明確的履約義務。該公司確定，關鍵交付成果包括許可證和某些研發服務，包括公司在HZN-457的臨牀前開發階段開展所有活動的責任(“Horizon研發服務”)。由於這些Horizon研發服務的專業性和獨特性，以及它們與許可證的直接關係，公司確定這些交付成果代表一不同的束，因此，一履行義務。除了由該公司負責的Horizon研發服務之外，Horizon還將負責管理HZN-457的未來臨牀開發和商業化。該公司在HZN-457的臨牀前開發階段進行了所有活動。
根據協議條款，公司收到一筆預付款#美元。40.02021年7月為1.2億美元。該公司確定的初始交易價格總計為$40.02000萬美元，並已排除了到目前為止這筆交易價格中的任何未來估計里程碑或特許權使用費。該公司總共分配了$40.0HZN-457許可證和相關的Horizon研發服務的一項獨特的履約義務的初始交易價格。收入在完成Horizon研發服務的時間範圍內以直線方式確認。該公司確定直線基礎是適當的，因為它的努力在完成其履行義務的過程中進行了均勻的支出。此外，Horizon於2022年12月在第一階段隨機安慰劑對照試驗中招募了第一名受試者，以評估HZN-457的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學，引發了一項15.02023財年第二季度向公司支付了100萬筆里程碑式的付款。
2023年11月21日，本公司收到Horizon的通知，稱其已選擇終止Horizon許可協議。為方便起見，Horizon行使了終止Horizon許可協議的權利。終止將於2023年12月21日生效。
此外，根據Horizon許可協議，該公司還為Horizon進行了某些開發和製造活動，包括在GMP條件下製造藥物物質和藥物產品。該公司確認了$1.51000萬美元和300萬美元2.5截至2023年9月30日、2023年9月30日和2022年9月30日的年度，與這些努力相關的支出分別為1.6億美元和1.8億美元。
武田藥業有限公司(“武田”)
於2020年10月7日，武田與本公司訂立獨家許可及共同出資協議(“武田許可協議”)。根據武田許可協議，武田和該公司將共同開發該公司的Fazirsiran計劃(以前為TAK-999和ARO-AAT)，這是該公司正在開發的第二代皮下注射RNAi治療候選藥物，用於治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏相關的肝病。在美國，如果獲得批准，fazirsiran將根據一項50/50利潤分成結構。在美國以外，武田獲得了將fazirsiran商業化的獨家許可證，並將領導全球商業化戰略，而該公司將有資格獲得20%至25%關於淨銷售額。
在武田許可協議開始時，該公司確定了一明確的履約義務。該公司確定，關鍵交付內容包括許可證和某些研發服務，其中包括公司完成紅杉研究的初始部分、完成正在進行的第二階段AROAAT2002研究以及確保法西蘭藥物產品的某些生產完成並交付武田的責任(“武田研發服務”)。由於武田研發服務的專業性和獨特性，以及它們與許可證的直接關係，公司確定這些交付內容代表一不同的束，因此，一履行義務。除了武田公司負責的研發服務之外，武田公司還將負責管理未來在美國以外的臨牀開發和商業化。在美國，該公司還將參與共同開發和共同商業化的努力，並將與武田共同資助這些努力，作為美國境內50/50利潤分享結構的一部分。該公司認為，合作活動，包括共同開發和共同商業化，是主題808中的一個單獨的記賬單位，因此，這些共同供資金額被適當地記錄為研究和開發費用或一般和行政費用。
根據武田許可協議的條款，該公司收到了$300.01000萬美元作為2021年1月的預付款和額外的美元40.0武田公司於2023年3月啟動了法西蘭的紅木3期臨牀研究，獲得了100萬美元，並有資格獲得最高$527.5百萬美元用於額外的潛在開發、監管和商業里程碑。
公司已經分配了總計$300.0百萬美元的初始交易價格一對fazirsiran許可證和相關武田研發服務的明確履行義務。收入是使用輸入法確認的(基於正在進行的Sequoia和AROAAT2002臨牀研究中實際完成的患者就診與估計完成的總就診人數)。該公司此前預計這些臨牀試驗將延長到2025年9月，以證明研究的開放標籤擴展(OLE)部分的長期安全性和有效性；然而，2023年8月，武田啟動了可供參與這些第二階段研究的患者使用的第三階段OLE研究。根據這一新信息，參加Sequoia和AROAAT2002研究的患者預計將在2023年6月至2023年12月期間完成他們的第二階段研究訪問，從而縮短公司的履約義務。因此，自2023財年第二季度起，該公司改變了對收入確認的估計，以更好地反映這一新估計的業績期間。這些估計變化的影響導致收入增加了1美元。70.52000萬美元，或美元0.66截至2023年9月30日止年度的每股(攤薄)。有一筆美元0.9截至2023年9月30日，合同負債記為當期遞延收入。
該公司還記錄了$4.5截至2023年9月30日的應計費用為美元，主要由共同開發和共同商業化活動推動。
Janssen Pharmaceuticals，Inc.（“楊森”）
2018年10月3日，強生旗下揚森製藥公司與本公司簽訂許可協議(《揚森許可協議》)。本公司亦與強生的風險投資機構江蘇賽迪股份有限公司(“江蘇賽迪”)訂立購股協議(“賽馬會股份購買協議”)。根據Janssen許可協議，Janssen獲得了該公司的JNJ-3989(前身為ARO-HBV)計劃的全球獨家許可。JNJ-3989計劃是公司正在開發的第三代皮下注射RNAi治療候選藥物，用於治療慢性乙肝病毒感染的患者。除了該公司負責完成的JNJ-3989第1/2階段研究外，揚森還完全負責JNJ-3989的臨牀開發和商業化。
根據Janssen許可協議的條款，該公司收到了$175.0百萬作為預付款，$75.0根據JJDC股票購買協議，JJDC以股權投資的形式向公司普通股投資百萬美元，以及里程碑和期權付款總計$73.01000萬美元，該公司可能會獲得最高$825.0楊森許可協議的開發和銷售里程碑付款為100萬美元。根據揚森許可協議，該公司還有資格從產品銷售中獲得分級版税，最高可達十幾歲。
於訂立Janssen許可協議之初，本公司確定主要可交付項目包括許可及若干研發服務，包括本公司完成JNJ-3989第1/2階段研究的責任，以及本公司確保JNJ-3989藥物產品的某些製造完成並交付予Janssen的責任(“Janssen研發服務”)。由於這些Janssen研發服務的專業性和獨特性，以及它們與許可證的直接關係，公司確定這些交付內容代表一不同的束，因此，一履行義務。
本公司確定的交易價格共計約$252.7其中包括預付款，JJDC為其在本公司的股權投資支付的溢價，兩個$25.0與JNJ-3989相關的100萬美元里程碑付款，以及將進行的可報銷楊森研發服務的估計付款。本公司已分配總額$252.7百萬美元的初始交易價格一JNJ-3989許可證和相關楊森研發服務的明確履約義務。本公司於2021年9月30日確認了該交易價格的全部金額，因為其履約義務已基本完成。有 不是截至2023年9月30日記錄的合同資產和負債。
2023年4月7日，楊森自願終止與公司於2018年10月3日簽訂的合作協議。合作協議終止後，公司重新獲得了ARO-PNPLA 3（以前稱為JNJ-75220795）的全部權利。ARO-PNPLA 3目前正處於公司開發的1期臨牀試驗中。
Amgen Inc.（“安進”）
2016年9月28日，安進公司與本公司達成協議， 二合作和許可協議以及普通股購買協議。根據第二份合作和許可協議（下稱“奧帕希蘭協議”），安進獲得了公司新型RNAi奧帕希蘭（之前稱為AMG- 890或ARO-LPA）項目的全球獨家許可。這些RNAi分子被設計用於降低升高的脂蛋白（a），這是動脈粥樣硬化性心血管疾病的經遺傳驗證的獨立風險因素。根據Olpasiran協議，安進全權負責臨牀開發和商業化。
根據Olpasiran協議，該公司已收到$35.0 百萬美元的預付款和21.5 2000萬美元，以安進公司普通股股權投資的形式。此外，該公司還收到了額外的
$55.0里程碑付款百萬美元10.0安進於2018年9月啟動1期研究後，20.02020年7月啟動2期臨牀研究後，25.02022年12月，其第一個受試者在第三階段試驗中註冊時達到100萬人。本公司已基本完成其在Olpasiran協議下的履約義務。有幾個不是截至2023年9月30日記錄的合同資產和負債。
於2022年11月，Royalty Pharma Investments 2019 ICAV(“Royalty Pharma”)與本公司訂立特許權使用費購買協議(“Royalty Pharma協議”)。作為根據特許權使用費製藥協議支付款項的代價，特許權使用費製藥公司有權收取安進根據Olpasiran協議應支付給本公司的所有特許權使用費。該公司仍有資格獲得高達$535.0安進和特許權使用費製藥公司應支付的剩餘開發、監管和銷售里程碑付款中的100萬美元。參見附註13。
與Visirna Therapeutics，Inc.的合資企業和許可協議（“Visirna”）
於2022年4月25日，本公司與Visirna訂立許可協議(“Visirna許可協議”)，據此，Visirna獲得獨家許可，於中國大區(包括中國內地、香港、澳門及臺灣)開發、生產及商業化本公司四種基於RNAi的心臟代謝研究藥物。根據與Visirna許可協議同時訂立的股份購買協議(“Visirna SPA”)，本公司收購了Visirna的多數股權(在計入為Visirna的員工持股計劃預留的股份後)，作為Visirna許可協議的部分代價。根據Visirna SPA，Vivo Capital的附屬實體還收購了Visirna的少數股權，以換取#美元。60.0700萬美元的預付資本，以支持Visirna的運營。作為Visirna許可協議的進一步考慮，本公司還有資格獲得商業銷售的潛在特許權使用費。
注3.財產和設備
下表彙總了公司的主要財產和設備類別：
| | | | | | | | | | | |
| 9月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| (單位：千) |
| 計算機、軟件、辦公設備和傢俱 | $ | 2,240 | | | $ | 2,182 | |
| 土地 | 2,996 | | | 2,996 | |
| 研究設備 | 56,509 | | | 38,283 | |
| 租賃權改進 | 103,813 | | | 42,017 | |
| 在建工程 | 166,655 | | | 56,373 | |
| 332,213 | | | 141,851 | |
| 減去：累計折舊和攤銷 | (41,951) | | | (31,554) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 290,262 | | | $ | 110,297 | |
截至2023年9月30日、2022年9月30日和2021年9月30日止年度的財產和設備折舊和攤銷費用為#美元10.7百萬，$8.7百萬美元和美元6.6分別為百萬美元。
2023年期間在建工程的增加主要是由於威斯康星州維羅納的製造、實驗室和辦公設施的持續發展。2023年5月，公司完成了聖地亞哥設施的開發，導致正在進行的相關建設重新分類為截至2023年9月30日的租賃改善。
注4.投資
該公司的投資包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年9月30日 |
| (單位：千) |
| 調整後的基準 | | 毛收入
未實現收益 | | 毛收入
未實現虧損 | | 公允價值 |
| | | | | | | |
| 可供出售的債務證券 | $ | 295,699 | | | $ | — | | | $ | (2,964) | | | $ | 292,735 | |
| 當期投資總額 | $ | 295,699 | | | $ | — | | | $ | (2,964) | | | $ | 292,735 | |
2023年9月30日，公司將其投資證券的分類從持有至到期改為可供出售。這一變化使該公司在管理其投資組合時能夠對市場和流動性風險做出反應。該等投資按公允價值列賬，任何未實現損益均作為其他累積全面虧損的組成部分列報。於轉讓日期，本公司持有至到期證券的賬面價值為#美元295.71000萬美元，未實現虧損淨額為美元3.0在累計的其他綜合虧損中確認了1.8億歐元。本公司認為，截至2023年9月30日，處於未實現虧損狀態的可供出售債務證券不存在任何信用損失減值。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年9月30日 |
| (單位：千) |
| 調整後的基準 | | 毛收入
未實現收益 | | 毛收入
未實現虧損 | | 公允價值 |
| | | | | | | |
| 短期投資(一年內到期) | | | | | | | |
持有至到期的債務證券 | $ | 218,391 | | | $ | — | | | $ | (3,661) | | | $ | 214,730 | |
持有至到期存單 | 50,000 | | | — | | | — | | | 50,000 | |
| 當期投資總額 | $ | 268,391 | | | $ | — | | | $ | (3,661) | | | $ | 264,730 | |
| | | | | | | |
| 長期投資(一至三年內到期) | | | | | | | |
| 持有至到期的債務證券 | $ | 105,872 | | | $ | — | | | $ | (5,569) | | | $ | 100,303 | |
| 長期投資總額 | $ | 105,872 | | | $ | — | | | $ | (5,569) | | | $ | 100,303 | |
| | | | | | | |
注5.無形資產
需要攤銷的無形資產包括專利和作為2015年3月諾華RNAi資產收購的一部分資本化的許可協議。下表列出了無形資產的組成部分：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 總賬面金額 | | 累計攤銷 | | 減損 | | 賬面淨額 | | 有用的壽命 |
| (單位：千) | | (單位：年) |
| 截至2023年9月30日 | | | | | | | | | |
| 專利 | $ | 21,728 | | | $ | 13,321 | | | $ | — | | | $ | 8,407 | | | 14 |
| 許可證 | 3,129 | | | 1,274 | | | — | | | 1,855 | | | 21 |
| 無形資產總額，淨額 | $ | 24,857 | | | $ | 14,595 | | | $ | — | | | $ | 10,262 | | | |
| | | | | | | | | |
| 截至2022年9月30日 | | | | | | | | | |
| 專利 | $ | 21,728 | | | $ | 11,770 | | | $ | — | | | $ | 9,958 | | | 14 |
| 許可證 | 3,129 | | | 1,125 | | | — | | | 2,004 | | | 21 |
| 無形資產總額，淨額 | $ | 24,857 | | | $ | 12,895 | | | $ | — | | | $ | 11,962 | | | |
無形資產每年進行減值審查，如果存在潛在的減值指標，則更頻繁地進行審查。在2023年和2022年期間沒有確定任何減損指標。
具有一定使用年限的無形資產在其使用年限內按直線攤銷。2023年、2022年和2021年的無形資產攤銷費用分別為#美元1.7百萬美元。具有確定使用年限的無形資產預計都不會有剩餘價值。
下表列出了截至2023年9月30日與無形資產相關的預計未來攤銷費用：
| | | | | | | | | | | |
| | 攤銷費用 | |
| 截至九月三十日止的年度： | | (單位：千) | |
| 2024 | | $ | 1,700 | | |
| 2025 | | 1,700 | | |
| 2026 | | 1,700 | | |
| 2027 | | 1,700 | | |
| 2028 | | 1,700 | | |
| 此後 | | 1,762 | | |
| 總計 | | $ | 10,262 | | |
| | | |
注6.股東權益
下表彙總了公司普通股和優先股的股份：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 股票 |
| 面值 | | 授權 | 已發佈 | 傑出的 |
| | | (單位：千) |
| 截至2023年9月30日 | | | | | |
| 普通股 | $ | 0.001 | | | 290,000 | | 107,312 | | 107,312 | |
| 優先股 | $ | 0.001 | | | 5,000 | | — | | — | |
| | | | | |
| 截至2022年9月30日 | | | |
| 普通股 | $ | 0.001 | | | 145,000 | | 105,960 | | 105,960 | |
| 優先股 | $ | 0.001 | | | 5,000 | | — | | — | |
2023年3月16日，公司股東批准增加法定普通股，面值為$0.001每股，從145,000,000至290,000,000.對經修訂和重述的公司註冊證書的修訂於2023年4月27日提交。
分別於二零二三年及二零二二年九月三十日， 12,709,837和14,000,392普通股股份被保留用於在行使根據公司2004年股權激勵計劃、2013年激勵計劃和2021年激勵計劃授予或可授予的期權和限制性股票單位歸屬時發行，以及根據納斯達克上市規則第5635（c）（4）條向新員工提供獎勵。
於2022年12月2日，本公司訂立公開市場銷售協議（“公開市場銷售協議”），據此，本公司可不時出售最多$250,000,000通過Jefferies LLC（作為銷售代理和/或委託人）在市場發售（“ATM發售”）中購買公司普通股。本公司毋須根據公開市場銷售協議出售股份。本公司將向Jefferies LLC支付高達 3.0根據公開市場銷售協議，從所有普通股銷售中收到的總收益的%。除非另行終止，自動櫃員機發售將於（i）銷售協議所規限的所有普通股股份及（ii）銷售協議（如其中允許）終止時（以較早者為準）終止。本公司及傑富瑞可各自於發出事先通知後隨時終止公開市場銷售協議。截至2023年9月30日， 不是股份已根據公開市場銷售協議發行。
注7.承付款和或有事項
訴訟
本公司於日常業務過程中可能不時面對各種索償及法律訴訟。倘任何申索（不論是否提出申索）或法律程序可能導致潛在損失，且金額可合理估計，則本公司將就估計損失計提負債。有 不是或有負債於二零二三年及二零二二年九月三十日入賬。
承付款
於二零二一年十二月二十日，本公司完成收購 13位於威斯康星州維羅納市的維羅納科技園，佔地200英畝，正在開發成一個大約 160,000一平方英尺的藥品生產設施和一個大約 140,000平方英尺的實驗室和辦公設施，將支持公司的工藝開發和分析活動。截至2023年9月30日，本公司已產生$166.2億美元，並打算花費額外的美元120.0百萬至美元130.0100萬元，完成設施建設。
作為此次土地收購的一部分，該公司與維羅納市簽訂了一項開發協議，在增税區內建設某些基礎設施，並將獲得最多$的補償。16.0 萬由維羅納市由未來税收增量收入所產生的開發物業。維羅納市將根據税收增量融資計劃支付的資金總額無法保證，將取決於開發物業產生的未來税收收入. 該公司也有資格獲得高達$2.5 從威斯康星州經濟發展公司（WEDC）獲得的可退還的威斯康星州所得税抵免為1000萬美元，作為投資當地社區和創造新就業機會的激勵措施。截至2023年9月30日，本公司已收取$1.5這些信貸的百萬。
技術許可承諾
本公司已向第三方授權使用若干技術進行其研發活動，以及使用該等獲授權技術開發任何產品。這些協議和其他類似協議通常要求公司支付里程碑和特許權使用費。例如，里程碑付款可能是
隨着研發過程在各個開發階段的進展，如臨牀候選人進入臨牀試驗或通過臨牀試驗取得進展時，在NDA和/或某些銷售水平里程碑時。於二零二三年及二零二二年，本公司並無達成任何里程碑。2021年，公司觸發了與ARO-ENaC和ARO-HIF 2候選人進展相關的里程碑，並支付了里程碑付款$2.4百萬美元。
注8.租契
於二零二一年十一月十九日，本公司訂立一項 15- 年租約約 144,000位於加利福尼亞州聖地亞哥的辦公室和研發實驗室空間，租金開始日期為2023年4月19日。這一新設施可容納更多的人員，以擴大目前和未來候選藥物的管道。根據租約，於初步租約屆滿後十二個月內， 15年期，本公司可選擇延長租約至 一其他內容十年在此期間，基本租金每年都有一定的增長。
租賃協議授予本公司獲得額外租户改善津貼（“ATIA”）的權利，該津貼由出租人提供，最高金額為美元。7.2百萬美元，受7年利率為基準期的%。此外，於2023年9月25日，本公司執行租賃的第一次修訂，授予第二個ATIA，最高金額為$23.6百萬美元，利率為 9年利率為基準期的%。公司已收到$27.8截至2023年9月30日，出租人的ATIA為100萬。因此，本公司重新計量其租賃負債及使用權資產，以反映該等額外撥備及相關租賃付款增加。本公司進一步得出結論，該等ATIA對租賃分類並無影響。
其他重大租賃
加利福尼亞州帕薩迪納公司租賃 49,000位於177 East Colorado Blvd.的辦公空間。其公司總部位於177 Colorado Owner，LLC，租約將於2027年4月30日到期。該租約包含續約選擇權， 一任期五好幾年了。
加利福尼亞州聖地亞哥：公司從Halozyme，Inc.在加利福尼亞州聖地亞哥市增加研發空間。該轉租的租期自二零二零年四月一日起至二零二三年一月十四日止。於二零二二年十二月二十三日，本公司訂立新 六個月與11404 & 11408 Sorrento Valley Owner（DE）LLC簽訂租賃協議，2023年1月15日生效。租賃於二零二三年七月十五日結束。
威斯康星州麥迪遜：公司租賃辦公室和實驗室設施的空間，該空間將於2031年9月30日到期。租約包含續訂的選項 二條款五年.在計入根據2019年和2020年租賃協議修訂增加的額外租賃平方英尺後，本公司目前租賃了總計 115,000平方英尺。
租賃資產和負債的組成部分及其在本公司綜合資產負債表中的分類如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 9月30日， |
| 租賃資產和負債 | 分類 | | 2023 | | 2022 |
| | | (單位：千) |
| | | | | |
| 經營性租賃資產 | 使用權資產 | | $ | 45,297 | | | $ | 58,291 | |
| | | | | |
| 流動經營租賃負債 | 租賃負債 | | 10,563 | | | 2,776 | |
| 非流動經營租賃負債 | 租賃負債，扣除當期部分 | | 104,608 | | | 78,800 | |
租賃成本的構成及其在公司綜合經營報表上的分類如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至九月三十日止年度， |
| 租賃費 | 分類 | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | (單位：千) |
| | | | | | | |
| 經營租賃成本 | 研發 | | $ | 10,350 | | | $ | 7,278 | | | $ | 3,649 | |
| 一般和行政費用 | | 1,730 | | | 1,757 | | | 1,498 | |
| | | | | | | |
可變租賃成本(1) | 研發 | | 1,179 | | | 728 | | | 814 | |
| 一般和行政費用 | | — | | | — | | | 1 | |
| 總計 | | | $ | 13,259 | | | $ | 9,763 | | | $ | 5,962 | |
(1)變動租賃成本主要與與本公司經營租賃相關的經營費用有關。
有一塊錢1.4百萬，$0.3百萬美元和美元0分別於截至2023年、2023年、2022年及2021年9月30日止年度的短期租賃成本。
下表列出了截至2023年9月30日未貼現的經營租賃負債到期日：
| | | | | |
| 年 | 金額 |
| (單位：千) |
| 2024 | $ | 10,735 | |
| 2025 | 15,000 | |
| 2026 | 15,341 | |
| 2027 | 14,514 | |
| 2028 | 13,156 | |
| 2029年及其後 | 124,951 | |
| 總計 | $ | 193,697 | |
| 扣除計入的利息 | (78,526) | |
| 經營租賃負債總額 | $ | 115,171 | |
與租賃有關的補充現金流量和其他信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至九月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | (單位：千) |
| 計入租賃負債的數額收到的現金： | | | | | | |
| 來自經營租賃的經營現金流 | | $ | 48,391 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 用經修訂的經營租賃負債換取的使用權資產 | | $ | 17,071 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 為計量租賃負債所包括的金額支付的現金： | | | | | | |
| 來自經營租賃的經營現金流 | | $ | 5,204 | | | $ | 4,500 | | | $ | 3,100 | |
| | | | | | |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | | 13.5 | | 7 | | 8 |
| 加權平均貼現率 | | 8.0 | % | | 8.5 | % | | 8.5 | % |
注9.基於股票的薪酬
該公司有三個計劃，規定了基於股權的薪酬。根據2004年股權激勵計劃(“2004年計劃”)和2013年激勵計劃(“2013年計劃”)，0和3,408,707自2023年9月30日起，本公司普通股分別預留用於向本公司員工和董事授予股票期權和限制性股票獎勵。
2021年3月18日，公司董事會批准了《箭頭製藥股份有限公司2021年激勵計劃》(《2021計劃》)，授權8,000,000可用於授予股票期權、股票增值權、限制性和非限制性股票、業績獎勵、現金獎勵和其他可轉換為或以公司普通股股份為基礎的其他獎勵的股票(須經某些調整)。根據2021年計劃授權的最大股份數量將(I)減去2021年1月1日之後根據2013年計劃作出的獎勵的任何股份，以及(Ii)增加截至2021年1月1日的任何根據2013年計劃的未償還獎勵的股份，這些股份在2021年1月1日之後被註銷、到期、沒收或以其他方式不是根據該等獎勵發行的(但由於被投標或扣繳與任何該等獎勵相關的行使價或預扣税款)或以現金結算。截至2023年9月30日，預留髮行股份總數為6,204,720股票，其中包括217,922根據2013年計劃被沒收的股票，以及1,979,364股票已根據2021年計劃授予。
此外，還有707,432為期權和期權保留的股份683,825為根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條授予本公司股權薪酬計劃以外的新員工作為激勵而發行的限制性股票單位預留股份。
下表列出了尚未頒發的獎項摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年9月30日 |
| 2004年計劃 | | 2013年計劃 | | 2021年計劃 | | 誘因獎 | | 總計 |
| 已授予和未頒發的獎項： | | | | | | | | | |
| 選項 | — | | | 1,522,207 | | | 33,838 | | | 707,432 | | | 2,263,477 | |
| 限制性股票單位 | — | | | 1,886,500 | | | 1,671,315 | | | 683,825 | | | 4,241,640 | |
| 總計 | — | | | 3,408,707 | | | 1,705,153 | | | 1,391,257 | | | 6,505,117 | |
股票期權獎
下表呈列截至二零二三年九月三十日止年度之購股權活動概要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權的-
平均值
鍛鍊
價格
每股 | | 加權的-
平均值
剩餘
合同
期限(年) | | 集料
固有的
價值 |
| 在2022年9月30日未償還 | 2,721,384 | | | $ | 20.73 | | | | | |
| 授與 | 32,151 | | | 33.03 | | | | | |
| 已取消或已過期 | (50,708) | | | 60.72 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (439,350) | | | 6.94 | | | | | |
| 截至2023年9月30日的未償還債務 | 2,263,477 | | | $ | 22.68 | | | 4.3 | | $ | 26,795,879 | |
| 可於2023年9月30日行使 | 2,141,592 | | | $ | 21.45 | | | 4.2 | | $ | 26,786,757 | |
總內在價值代表標的股票的市場價格超過期權行權價格的金額。在截至2023年9月30日、2022年9月和2021年9月的年度內，行使的期權的內在價值總計為$12.2百萬，$27.6百萬美元和美元66.9分別為100萬美元。
截至2023年9月30日、2022年和2021年9月30日的年度，與未償還股票期權相關的基於股票的薪酬支出為$8.4百萬，$10.8百萬美元和美元12.4分別為100萬美元。
截至2023年9月30日，所有未償還未歸屬股票期權的税前補償支出為$2.9百萬美元將在公司的經營業績中確認，加權平均期間為0.4好幾年了。
每個股票期權獎勵的公允價值是在授予之日使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計的。布萊克-斯科爾斯期權估值模型是為了估計交易期權的公允價值而開發的，這些期權沒有歸屬限制，可以完全轉讓。每個股票期權的公允價值的確定受到公司在授予日的股票價格以及關於一些高度複雜和
主觀變量。由於該公司的員工股票期權具有與交易期權顯著不同的特徵，而且主觀投入假設的變化可能對公允價值估計產生重大影響，因此現有模型不一定提供衡量其員工股票期權公允價值的可靠單一衡量標準。
下表提供了根據布萊克-斯科爾斯期權定價模型計算這些股票期權授予日期公允價值時使用的假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022(5) | | 2021 |
預期股息收益率(1) | — | | | — | | | — | |
無風險利率(2) | 3.69 – 4.57% | | 不適用 | | 0.40 – 1.1% |
預期波動率(3) | 86.4 | | 不適用 | | 86.2 – 90.4% |
預期期限(以年為單位)(4) | 6.25 | | 不適用 | | 6.25 |
| 加權平均授予日每股公允價值 | 25.61 | | 不適用 | | 48.64 |
(1)股息率為零由於該公司目前不派發股息。
(2)無風險利率是以美國國債收益率為基礎的，在授予時具有同等效力的條款。
(3)波動率是根據公司普通股價格的波動率平均值估計的。
(4)預期期限代表授予的股票期權預期未償還的時間段，使用歷史行權模式和歸屬後終止行為。
(5)截至2022年9月30日止年度內並無授出任何期權。
限售股單位
限制性股票單位(“RSU”)，包括基於市場、基於時間和基於業績的獎勵，已根據公司2013年和2021年計劃授予，並作為公司基於股權的薪酬計劃以外的獎勵授予。在歸屬時，每個已發行的RSU將交換為公司普通股的一股。RSU獎勵通常取決於服務要求的滿足或服務要求的滿足和某些績效目標的實現。
下表彙總了公司RSU的活動：
| | | | | | | | | | | |
| 數量
RSU | | 加權的-
平均值
格蘭特
日期
公允價值 |
| 截至2022年9月30日未償還 | 4,069,931 | | | $ | 64.39 | |
| 授與 | 1,243,644 | | | 34.32 | |
| 既得 | (913,146) | | | 52.99 | |
| 被沒收 | (158,789) | | | 53.80 | |
| 截至2023年9月30日未償還 | 4,241,640 | | | $ | 58.43 | |
受限制股份單位的公平值乃根據本公司普通股於授出日期的收市價釐定，並考慮達成獎勵的服務及╱或表現條件的可能性。
於2022年7月8日，本公司修訂於2022年1月1日向其首席執行官作出的股權獎勵，包括 800,000股票，價值等於$38.4 這是一個100%基於市場的獎項。修訂後的裁決包括 99,521RSU和149,282基於性能的RSU。修改沒有增加費用。該等獎勵之公平值乃於授出日期使用封閉式估值模式（蒙特卡洛法）估計。
截至2023年、2022年及2021年9月30日止年度，本公司錄得以股票為基礎的補償開支為$69.7百萬，$113.6百萬美元和美元64.2分別與受限制股份單位的股份有關。截至2023年9月30日，有$94.4與受限制股份單位相關的未確認補償成本總額的百萬美元，預計將在 1.6好幾年了。
注10.公允價值計量
本公司採用公允價值層次結構，對用於計量公允價值的估值技術的投入進行優先排序。金融工具的公允價值是在計量日以退出價格在市場參與者之間的有序交易中出售一項資產或支付轉移一項負債而收到的金額。因此，當沒有現成的市場可觀察數據時，本公司本身的假設被用來反映市場參與者將被推定為在計量日期為資產或負債定價時使用的那些假設。
在綜合資產負債表中按公允價值記錄的資產和負債，根據與用於計量其公允價值的投入相關的判斷水平和市場價格可觀測性水平進行分類，如下：
截至報告日期，活躍市場上相同資產或負債的第1級-未調整報價。
二級市場定價投入為活躍市場報價以外的其他報價，其依據如下：
·活躍市場中類似資產或負債的報價；
·非活躍市場中相同或相似資產或負債的報價；或
·截至報告日期可直接或間接觀察到的投入。
第三級定價輸入對整體公允價值計量是不可觀察和重大的，而公允價值的確定需要重大的管理層判斷或估計。
在某些情況下，用於計量公允價值的投入可能屬於公允價值等級的不同級別。在這種情況下，公允價值體系中公允價值計量整體所屬的水平是根據對整個公允價值計量重要的最低水平投入確定的。因此，3級公允價值計量可能包括可觀察(1級或2級)和不可觀察(3級)的輸入。本公司在評估某一特定投入對整個公允價值計量的重要性時，需要判斷和考慮該資產或負債的特定因素。
該公司使用的價格和投入在計量之日是最新的，包括在市場混亂期間。在市場混亂時期，許多工具觀察價格和投入的能力可能會降低。這種情況可能會導致票據從1級重新分類為2級，或從2級重新分類為3級。公司確認在發生事件的實際日期或導致轉移的情況發生變化時進行級別之間的轉移。於2023年、2023年及2022年9月30日，本公司按第3級計量並無任何金融資產或金融負債
下表列出了本公司按公允價值經常性計量的資產和負債的信息，並顯示了本公司採用的估值技術的公允價值等級：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年9月30日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| (單位：千) |
| | | | | | | |
| 可供出售的債務證券 | | | | | | | |
| 美國政府債券 | $ | 31,553 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 31,553 | |
| 市政證券 | — | | | 7,093 | | | — | | | 7,093 | |
| 商業票據 | — | | | 22,205 | | | — | | | 22,205 | |
| 公司債務證券 | — | | | 231,884 | | | — | | | 231,884 | |
可供出售的債務證券總額 | 31,553 | | | 261,182 | | | — | | | 292,735 | |
| 貨幣市場工具 | 347 | | | — | | | — | | | 347 | |
金融資產總額 | $ | 31,900 | | | $ | 261,182 | | | $ | — | | | $ | 293,082 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年9月30日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| (單位：千) |
| | | | | | | |
持有至到期的債務證券 | | | | | | | |
| 美國政府債券 | $ | 1,973 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 1,973 | |
| 市政證券 | — | | | — | | | — | | | — | |
| 商業票據 | — | | | 41,727 | | | — | | | 41,727 | |
| 公司債務證券 | — | | | 271,333 | | | — | | | 271,333 | |
| 存單 | 50,000 | | | — | | | — | | | 50,000 | |
持有至到期的債務證券總額 | 51,973 | | | 313,060 | | | — | | | 365,033 | |
| 貨幣市場工具 | 39,262 | | | — | | | — | | | 39,262 | |
金融資產總額 | $ | 91,235 | | | $ | 313,060 | | | $ | — | | | $ | 404,295 | |
債務證券由持有至到期重新分類為可供出售，並按經常性基準按公平值入賬。債務證券之公平值乃根據獨立第三方提供之證券與其他基準報價之關係，使用模型定價定價，並根據公認會計原則被視為第二級輸入數據。
於截至二零二三年及二零二二年九月三十日止年度，公平值層級第一級、第二級及第三級之間並無轉撥。
本公司的現金及現金等價物、應收賬款、應付賬款和應計費用的賬面值與基於這些工具的短期到期日的公允價值近似。於二零二三年九月三十日，本公司並無任何非金融資產或非金融負債的非經常性公平值計量。
注11.所得税
所得税撥備
除所得税前虧損之組成部分如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
| | | | | |
國內 | $ | (194,639) | | | $ | (170,570) | | | $ | (140,846) | |
外國 | (7,852) | | | (1,708) | | | — | |
總計 | $ | (202,491) | | | $ | (172,278) | | | $ | (140,846) | |
所得税撥備包括以下部分：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
當前： | | | | | |
聯邦制 | $ | 1,074 | | | $ | — | | | $ | — | |
狀態 | 1,710 | | | 304 | | | 2 | |
外國 | — | | | 3,481 | | | — | |
當期税額總額 | $ | 2,784 | | | $ | 3,785 | | | $ | 2 | |
| | | | | |
延期： | | | | | |
聯邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
狀態 | — | | | — | | | — | |
外國 | — | | | — | | | — | |
遞延税金總額 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 所得税撥備 | $ | 2,784 | | | $ | 3,785 | | | $ | 2 | |
下表顯示了綜合經營報表中基於法定税率的税費與公司實際税費的對賬。適用21%的名義税率如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 9月30日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 美國聯邦法定所得税 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州所得税，扣除聯邦税收優惠後的淨額 | 0.4 | % | | 8.6 | % | | 7.0 | % |
| 税收抵免 | 6.8 | % | | — | % | | — | % |
| 永久物品和其他物品 | -4.6 | % | | -1.7 | % | | — | % |
| 不可扣除的補償 | -4.6 | % | | — | % | | — | % |
| 外國派生的無形收入扣除 | 1.2 | % | | — | % | | — | % |
| 股票薪酬 | -1.1 | % | | -1.7 | % | | 1.3 | % |
| 估值免税額 | -20.5 | % | | -28.4 | % | | -29.3 | % |
| 有效所得税率 | -1.4 | % | | -2.2 | % | | — | % |
遞延所得税
下表列出了公司遞延税金淨資產和負債的重要組成部分：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 9月30日， | |
| 2023 | | 2022 | |
| (單位：千) | |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 60,495 | | | $ | 171,319 | | |
| 資本化研究與開發 | 75,208 | | | 324 | | |
| 税收抵免 | 66,407 | | | — | | |
| 遞延收入 | 59,441 | | | 38,810 | | |
| 租賃負債 | 25,382 | | | 2,844 | | |
| 股票薪酬 | 10,296 | | | 41,479 | | |
| 應計補償 | 3,082 | | | 2,961 | | |
| 無形資產 | 1,523 | | | 2,973 | | |
| 其他 | 2,636 | | | 2,162 | | |
| 遞延税項總資產總額 | $ | 304,470 | | | $ | 262,872 | | |
| | | | |
| 估值免税額 | $ | (284,626) | | | $ | (242,394) | | |
| | | | |
| 遞延税項負債： | | | | |
| 固定資產 | $ | (9,878) | | | $ | (1,088) | | |
| 使用權資產 | (9,966) | | | — | | |
| 州税 | — | | | (19,390) | | |
| 遞延納税總負債總額 | $ | (19,844) | | | $ | (20,478) | | |
| 遞延税項淨資產(負債) | $ | — | | | $ | — | | |
減值準備是根據對正面和負面證據的評估，包括對實現未來可扣除金額所需的未來應納税所得額的估計，將遞延税項資產減少到更有可能實現的金額。評估的一個重要的客觀負面證據是截至2023年9月30日的三年期間發生的累計損失。這種客觀證據限制了考慮其他主觀證據的能力，例如它對未來增長的預測。以2023年9月30日、2023年9月和2022年9月的評估為基礎，計價津貼為#美元。284.6百萬美元和美元242.4分別記錄了100萬隻。
截至2023年9月30日，公司累計聯邦和州淨營業虧損(NOL)結轉金額為$134.3百萬美元和美元491.5分別為100萬美元。在美元中134.3聯邦NOL結轉百萬美元，$34.0百萬美元是在2018年1月1日之前產生的，受20年結轉期(“税前法案虧損”)的約束。剩餘的$100.3百萬美元(“税後虧損”)可以無限期結轉，但受80%的應納税所得額限制。在美元中491.5國家NOL結轉百萬美元2.9百萬美元可以無限期結轉。税前法案美國聯邦和州淨營業虧損結轉將於2041年之前的不同日期到期。
根據經修訂的1986年《國內税法》(下稱《税法》)第382和383條，如果在三年內所有權的累計變動超過50%，則一個實體的淨資產和研發信貸結轉的年度使用可能受到限制。年度限額的數額是根據緊接所有權變更之前的實體價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。如果受到限制，相關税項資產將從遞延税項資產表中刪除，並相應減少估值免税額。到目前為止，該公司尚未根據第382和383條完成分析。未來所有權可能會發生變化，這可能會限制公司利用資產的能力。
所得税的不確定性
本公司已採納財務會計準則委員會發出的指引，澄清企業財務報表中確認的所得税中的不確定性的會計處理，並規定極有可能的確認門檻，以及財務報表確認和計量納税申報表中已採取或預期採取的納税頭寸的計量程序。在進行這一評估時，公司必須完全根據税務狀況的技術價值，確定是否更有可能在審查後維持該税務狀況，並必須假設税務機關將對該税務狀況進行審查。
下表彙總了該公司未確認的税收優惠總額：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
| 未確認税利期初餘額 | $ | 3,481 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 上期税務頭寸毛增額 | 9,495 | | | 3,481 | | | — | |
| 上期税務頭寸的毛減 | (1,489) | | | — | | | — | |
| 本期税務頭寸的毛增 | 3,049 | | | — | | | — | |
| 未確認税收優惠期末餘額 | $ | 14,536 | | | $ | 3,481 | | | $ | — | |
截至2023年、2023年、2022年及2021年9月30日止年度，本公司已錄得所得税支出$0, $3.5百萬美元和美元0分別與不確定的税收頭寸有關。本公司的政策是在所得税條款中確認與不確定的税收狀況(如果有)相關的未確認税收優惠的潛在利息和罰款。截至2023年9月30日，公司已累計利息和罰款$0.61000萬美元和300萬美元0.9分別為2.5億美元和2.5億美元。
如果2023年9月30日未確認的税收優惠最終得到確認，不包括美國税收優惠與受估值津貼限制的遞延税項的影響，約為$3.5100萬美元將導致公司所得税支出和實際税率的減少。該公司預計，這筆美元3.5在接下來的12個月裏，它的未被承認的税收優惠中的100萬將發生變化。
該公司在美國和各州以及其他國家和地區都要納税。由於NOL結轉的存在，所有所得税年度仍然開放供國內審查。本公司尚未接到美國國税局或外國税務機關對其進行審計的通知；然而，本公司已收到加利福尼亞州所得税審查的通知。在任何其他司法管轄區均無其他審計。
注12.員工福利計劃
本公司根據《國税法》第401(K)條的規定，發起了一項固定繳款退休計劃，旨在遵守ERISA受託標準。公司幾乎所有員工都有資格參加這項計劃。根據該計劃的條款，符合條件的員工可以選擇在税前基礎上貢獻部分工資，但受到聯邦法律的限制。該計劃允許任意匹配，金額最高可達100每位參與者第一次的百分比3支付的補償的百分比外加50每位參與者下一項的百分比2貢獻了薪酬的%。
在截至2023年9月30日、2023年9月、2022年9月和2021年9月的年度，本公司記錄了該計劃下的匹配繳款費用為#美元。2.2百萬，$1.7百萬美元和美元1.3分別為100萬美元。
該公司還提供某些員工福利計劃，包括為員工提供健康和人壽保險福利的計劃。
注13.與出售未來特許權使用費有關的責任
於2022年11月9日，本公司與Royalty Pharma簽訂了Royalty Pharma協議，根據該協議，Royalty Pharma同意支付至多$410.0Opasiran是一種小型幹擾核糖核酸(SiRNA)，最初由本公司開發，並於2016年根據Olpasiran協議授權給安進。
根據特許權使用費製藥協議，特許權使用費製藥公司支付了$250.0一百萬美元的預付款，並同意額外支付至多$160.0如果發生下列里程碑事件，應支付的一次性里程碑付款總計為百萬美元：(I)$50.0Opasiran的海洋第三階段臨牀試驗完成註冊後，(Ii)$50.0在收到FDA批准的奧帕西蘭的批准適應症(降低已確診心血管疾病和Lp(A)升高的成人的心肌梗死、緊急冠狀動脈血管重建術或冠心病死亡的風險)後，60.0在Royalty Pharma收到至少美元后，70.0在任何一個日曆年度內，根據特許權使用費醫藥協議支付的特許權使用費達百萬美元。
作為根據特許權使用費醫藥協議支付上述金額的代價，特許權使用費製藥公司有權收取安進根據Olpasiran協議應支付給本公司的所有特許權使用費。本公司仍有資格獲得安進根據Olpasiran協議可能支付的任何里程碑式付款。
本公司已評估特許權使用費醫藥協議的條款，並根據相關會計準則得出結論，本公司將交易記為債務和資金#美元。250.0來自Royalty Pharma的100萬美元被記錄為與在其合併資產負債表上銷售未來特許權使用費有關的負債。本公司沒有義務償還根據特許權使用費醫藥協議收到的這筆預付資金。這項負債使用有效利率方法在預期還款期內攤銷。實際利率是根據使債務能夠在安排的預期期限內得到全額償還的利率計算的。利率在協議期限內可能會有所不同，這取決於多個因素，包括影響還款時機和最終還款金額的預測淨收入的金額和時間。本公司將根據其目前的收入預測，採用前瞻性方法定期評估實際利率。2023年，公司確認非現金利息支出為#美元18.3百萬美元，用於綜合經營報表和全面虧損。
注14.每股收益
下表列出了截至2023年9月30日、2022年和2021年9月30日止年度的基本每股收益和攤薄後每股收益的計算。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至九月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | (以千為單位，每股除外) |
| 分子： | | | | | | |
| 箭頭製藥公司的淨虧損。 | | $ | (205,275) | | | $ | (176,063) | | | $ | (140,848) | |
| | | | | | |
| 分母： | | | | | | |
| 加權平均基本流通股 | | 106,750 | | | 105,426 | | | 103,745 | |
| 稀釋證券的影響 | | — | | | — | | | — | |
| 加權平均稀釋後流通股 | | 106,750 | | | 105,426 | | | 103,745 | |
| | | | | | |
| 基本每股收益 | | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
| 稀釋後每股收益 | | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
具有潛在稀釋作用的證券，大約4,053,000, 3,885,000和2,063,000普通股分別不包括在截至2023年9月30日、2022年和2021年9月30日的年度的稀釋後每股收益的計算中，因為它們的影響將是反稀釋的。
注15.後續事件
於2023年10月30日，本公司與Janssen訂立轉讓及同意協議，據此，本公司同意將Janssen許可協議轉讓予GSK，轉讓將於收到若干反壟斷批准後生效。
