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Larsucosterol 在酒精相關性肝炎中的作用對死亡率有良好的影響

令人信服的療效信號表明，在90天死亡率的關鍵次要終點中使用larsucosterol。與標準治療 (SOC) 相比，30 mg 劑量的 90 天死亡率與臨牀相關性降低了 41%，90 mg 劑量降低了 35%

在美國232名患者（佔試驗人羣的76％）中，效果更為明顯，與SOC相比，30 mg劑量的90天死亡率降低了57％，90 mg劑量的90天死亡率降低了58％

Larsucosterol 耐受性良好，30 mg 和 90 mg 劑量組的不良事件都比 SOC 少

有充分的理由在酒精相關性肝炎的3期註冊試驗中推進larsucosterol，將降低90天死亡率作為主要終點

DIRECT 將於美國東部時間今天下午 5 點主持電話會議和網絡直播

加利福尼亞州庫比蒂諾——2023年11月7日——DIRECT Corporation（納斯達克股票代碼：DRRX）是一家率先開發表觀遺傳療法以改變包括急性器官損傷和癌症在內的嚴重和危及生命的疾病的治療方法的後期生物製藥公司，今天公佈了其AHFIRM試驗的頭號結果，該試驗是一項評估larsucoster安全性和有效性的2b期隨機、雙盲、安慰劑對照研究在307名嚴重酒精相關性肝炎（AH）患者中。來自 AHFIRM 的頭條數據顯示：

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30 mg和90 mg的larsucosterol劑量均顯示出令人信服且具有臨牀意義的降低趨勢，這是關鍵的次要終點，與SOC相比，30 mg組的死亡率降低了41％（p=0.070），90 mg組的死亡率降低了35％（p=0.126）。

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無論哪種劑量的larsucosterol，90天時死亡率或移植主要終點的數值改善均未達到統計學意義。

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兩劑larsucosterol均顯示在美國入組的患者的死亡率下降更為明顯，佔該試驗註冊患者的76％。與SOC相比，30毫克組在90天時的死亡率降低了57％（p=0.014），90毫克組的死亡率降低了58％（p=0.008）。

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Larsucosterol 是安全的，耐受性良好。與SOC相比，larsucosterol組的治療緊急不良事件（TEAE）較少。

DURECT計劃在2024年第一季度與美國食品藥品監督管理局（FDA）舉行第二階段結束（EOP2）會議，討論試驗結果和3期註冊試驗的設計。DURECT還打算在即將舉行的醫學會議上公佈AHFIRM的結果。

DIRECT總裁兼首席執行官D.V.M. James E. Brown表示：“AHFIRM的最高結果提供了令人信服的證據，表明服用larsucosterol可以在90天內降低這種毀滅性疾病的死亡率。”“我們有充分的理由將larsucosterol推進到3期註冊試驗，該試驗的設計能力足以檢測使用90天死亡率作為主要終點的具有統計學意義的結果。我們期待與美國食品藥品管理局會面，討論下一步行動。根據迄今為止生成的臨牀數據，如果獲得批准，larsucosterol可以挽救許多患者的生命。我們感謝全球多個地點的所有患者、家屬、臨牀試驗研究人員和工作人員，他們與DURECT團隊合作，將larsucosterol推向了這一高級階段。”

路易斯維爾大學醫學院醫學、藥理學和毒理學教授克雷格·麥克萊恩醫學博士、AGAF、FACG、FACN評論説：“在我的實踐中，我經常治療AH患者，可以親自證明肝病學界對這些危重患者缺乏有效的治療選擇感到沮喪。那個

AHFIRM的試驗結果代表了我所見過的關於重度AH的新療法的最有希望的數據集，該療法沒有重要的毒性，並且有降低死亡率的趨勢。”

DURECT首席醫療官FAASLD醫學博士諾曼·薩斯曼補充説：“酒精相關性肝炎患者病情嚴重，在住院後的三個月內死亡率很高。AHFIRM試驗提供了有力的證據，證明larsucosterol有可能降低90天的死亡率，並且迄今已顯示出良好的安全性。我們將繼續分析AHFIRM數據，以充分了解結果，併為未來的試驗以及我們與FDA的討論提供信息。”

AHFIRM試驗的主要終點是在90天后降低死亡率或進行肝移植。使用對患者預後的分層評估對終點進行了分析，計算了與SOC相比，30 mg和90 mg劑量的larsucosterol中每種劑量的獲勝概率。儘管觀察到數值有所改善，但與SOC相比，30 mg或90 mg劑量的主要終點結果都沒有統計學意義。

1 獲勝概率是根據存活和免移植優於移植和死亡以及移植優於死亡的層次結構計算得出的。將相同結果的比較作為平局包含在分母中。

90天時的死亡率是AHFIRM試驗的關鍵次要終點。在這項分析中，30 mg和90 mg劑量的larsucosterol顯示出具有臨牀意義的生存益處的數字趨勢，與SOC相比，90天的死亡率分別降低了41％和35％，儘管這些結果沒有統計學意義。

通過地理位置進一步分析，在美國入組的患者中，30 mg和90 mg劑量在90天時均顯示出更高的存活率，90天死亡率分別降低了57％和58％，佔入組患者總數的76％。

30 毫克和 90 毫克劑量的拉蘇科固醇耐受性良好。與 SOC 相比，larsucosterol 組中的 TEAE 較少。

參與者可以使用上面的訪客撥入號碼聯繫接線員，也可以單擊 “給我打電話” 鏈接以即時通過電話訪問活動（撥出）。“給我打電話” 鏈接將在預定開始時間前 15 分鐘激活。

網絡直播： https://viavid.webcasts.com/starthere.jsp?ei=1642726&tp_key=3921e455c2

網絡直播的重播將在DIRECT網站的 “投資者” 部分播出，網址為 https://www.durect.com/investors/通話之後。

AHFIRM是一項2b期隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心研究，針對嚴重酒精相關性肝炎（AH）受試者，旨在評估Larsucosterol治療（AHFIRM）的安全性和有效性。該研究由三個組組成，共包括307名患者，每個組約有100名患者：（1）SOC，包括安慰劑加支持性治療，由研究人員自行決定是否使用甲基潑尼鬆龍膠囊；（2）larsucosterol（30 mg）；（3）larsucosterol（90 mg）。larsucosterol 組的患者在不使用類固醇的情況下接受了同樣的支持性護理。為了保持失明，如果研究人員開了類固醇處方，則兩個活躍組的患者會獲得相應的安慰劑膠囊。主要的結局指標是與接受SOC治療的患者相比，接受larsucosterol治療的患者的90天死亡率或肝移植髮生率。該公司在美國、歐盟、英國和澳大利亞的臨牀試驗場所招收了患者。美國食品藥品監督管理局（FDA）為治療AH授予了larsucosterol Fast Track認證，這反映了AH的危及生命的性質和治療選擇的缺乏。欲瞭解更多信息，請參閲 ClinicalTrials.gov 標識符：NCT04563026。

關於酒精相關性肝炎（AH）
AH 是一種急性酒精相關性肝病 (ALD)，與長期大量飲酒有關，通常發生在最近一段時間飲酒量增加（即暴飲暴食）之後。AH 的典型特徵是嚴重炎症和肝組織破壞（即壞死），可能導致危及生命的併發症，包括肝衰竭、急性腎損傷和多器官衰竭。目前尚無美國食品藥品管理局批准的AH療法，對1971年至2016年間發表的77項研究的回顧性分析顯示，AH的總死亡率在28天時為26％，90天時為29％，180天時為44％。隨後於2021年12月發表的一項全球研究包括三大洲11個國家的85個三級中心，前瞻性地招收了2581名AH患者，終末期肝病模型（MELD）的中位分數為23.5，報告28天和90天的死亡率分別約為20％和31％。停止飲酒是必要的，但對於許多中度（定義為11-20的MELD分數）和重度（定義為MELD分數>20）患者和減少肝臟炎症的療法（例如皮質類固醇）受到禁忌症的限制，尚未被證明可以在90天或一年後提高存活率，並且感染風險增加。儘管肝移植在ALD患者（包括AH患者）中變得越來越普遍，但此類移植的總數仍然相對較少。肝移植的平均費用超過87.5萬美元，患者需要終身免疫抑制治療以防止器官排斥反應。

Larsucosterol 是一種內源性硫酸化羥固醇和表觀遺傳調節劑。表觀遺傳調節劑是在不修改 DNA 序列的情況下調節基因表達模式的化合物。DNA超甲基化是表觀遺傳學失調的一個例子，它會導致轉錄組重編程和細胞功能障礙，並被發現與許多急性（例如，AH）或慢性疾病（例如 NASH）有關。作為 DNA 甲基轉移酶（DNMT1、dnmt3a 和 3b）的抑制劑，larsucosterol 抑制 DNA 甲基化，從而調節參與與應激反應、細胞死亡和存活以及脂質生物合成相關的細胞信號通路的基因表達。這最終可能導致細胞存活率提高、炎症減少和脂毒性降低。作為一種表觀遺傳學調節劑，擬議的作用機制為開發用於治療急性器官損傷和某些慢性病的larsucosterol提供了進一步的科學依據。

關於 DURECT 公司
DURECT是一家後期生物製藥公司，率先開發了針對失調的DNA甲基化的表觀遺傳學療法，以改變對嚴重和危及生命的疾病的治療，包括急性器官損傷和癌症。DURECT的主要候選藥物Larsucosterol結合並抑制DNA甲基轉移酶（DNMT）的活性，DNMTs是酒精相關性肝炎（AH）患者中發現的表觀遺傳酶升高且與甲基化過度相關的表觀遺傳酶。Larsucosterol正在臨牀開發中，用於治療AH的可能性，FDA已為此授予快速通道稱號；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也在探索中。此外，用於浸潤用途的POSIMIR®（布比卡因溶液）是一種採用創新SABER® 平臺技術的非阿片類鎮痛藥，已獲得美國食品藥品管理局的批准，並由Innocoll Pharmicals獨家許可在美國銷售和分銷

美國。如需瞭解有關 DURECT 的更多信息，請訪問 www.durect.com然後在 X（前身為 Twitter）上關注我們，網址為 https://twitter.com/DURECTCorp.

本新聞稿包含前瞻性陳述，包括根據1995年《私人證券訴訟改革法》的安全港條款發表的聲明，內容涉及：larsucosterol有可能降低AH患者的死亡率或肝移植並挽救生命，我們計劃與FDA和其他監管機構會面以審查AHFIRM試驗的結果，可能獲得FDA或其他監管機構批准用於治療AH的larsucosterol，Innocoll 將 POSIMIR 商業化，潛力開發用於 AH、NASH 或其他適應症的 larsucosterol，以及我們的候選產品的潛在益處（如果有）。實際結果可能與本新聞稿中包含的前瞻性陳述中包含的結果存在重大差異，因此報告的結果不應被視為未來表現的指標。可能導致實際結果與預期結果不同的潛在風險和不確定性包括，未來的larsucosterol臨牀試驗無法證實AHFIRM試驗（包括地理或其他細分）或早期臨牀或臨牀前試驗的子集分析結果，或無法以具有統計學意義的方式證明larsucosterol的安全性或有效性的風險，FDA或其他政府機構可能要求的風險批准之前對拉蘇科斯特羅進行其他臨牀試驗這是為了處理AH、Innocoll可能無法成功實現POSIMIR商業化的風險，以及與我們的現金資源充足、預期的資本需求和資本支出、我們對額外融資的需求或願望、我們獲得資本為運營和支出提供資金的能力以及我們繼續經營的能力相關的風險。有關這些風險和其他風險的更多信息包含在DURECT提交的最新證券交易委員會（SEC）文件中，包括其截至2022年12月31日止年度的10-K表年度報告和截至2023年9月30日的季度10-Q表季度報告，標題為 “風險因素”。這些報告可在我們的網站www.durect.com的 “投資者” 選項卡下以及美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上查閲。本新聞稿和附件中提供的所有信息均基於DURECT截至本文發佈之日可用的信息，除非法律要求，否則DURECT沒有義務根據未來的事件或事態發展更新這些信息。

注意：POSIMIR® 是美國Innocoll Pharmicals, Ltd.的商標，也是美國以外的DURECT Corporation的商標。SABER® 是DURECT Corporation的商標。其他引用的商標屬於其各自所有者。Larsucosterol是一種正在開發的研究候選藥物，尚未因任何適應症而被美國食品藥品監督管理局或其他衞生當局批准商業化。

E: arr@lifesciadvisors.com

媒體聯繫人
Mollie Godbout
LifeSci
E: mgodbout@lifescicomms.com


	SOC	larsucosterol 30 mg	larsucosterol 90 毫克
隨機分配的患者人數	103	102	102
擁有 90 天預後數據的患者人數	102	99	101

死亡人數 (%)	25 (24.5%)	15 (15.2%)	17 (16.8%)
移植 (%)	4 (3.9%)	6 (6.1%)	9 (8.9%)
活着且無需移植 (%)	73 (71.6%)	78 (78.8%)	75 (74.3%)


	Larsucosterol 30 mg 與 SOC		larsucosterol 90 mg 與 SOC
	SOC	30 mg	SOC	90 毫克
獲勝概率 %1	15.8%	23.6%	19.2%	23.1%
p 值		0.196		0.533


小組	90 天時的死亡率	與 SOC 相比減少百分比	與 SOC 的區別	p 值
larsucosterol 30 mg (n=102)	15.3%	-40.7%	-10.5%	0.070
SOC (n=103)	25.8%

larsucosterol 90 mg (n=102)	16.2%	-34.9%	-8.7%	0.126
SOC (n=103)	24.9%


小組	90 天時的死亡率	與 SOC 相比減少百分比	與 SOC 的區別	p 值
larsucosterol 30 mg (n=76)	12.3%	-56.8%	-16.1%	0.014
SOC (n=78)	28.5%

larsucosterol 90 mg (n=78)	11.7%	-58.1%	-16.2%	0.008
SOC (n=78)	27.9%