假的202312/31Q3000165731200016573122023-01-012023-09-3000016573122023-10-27xbrli: 股票00016573122023-09-30iso421:USD00016573122022-12-31iso421:gbpxbrli: 股票00016573122023-07-012023-09-3000016573122022-07-012022-09-3000016573122022-01-012022-09-30iso421:USDxbrli: 股票0001657312美國通用會計準則：普通股成員2022-12-310001657312US-GAAP：額外實收資本會員2022-12-310001657312US-GAAP：美國財政股成員2022-12-310001657312US-GAAP：累積的其他綜合收入成員2022-12-310001657312US-GAAP：留存收益會員2022-12-310001657312US-GAAP：留存收益會員2023-01-012023-03-3100016573122023-01-012023-03-310001657312美國通用會計準則：普通股成員2023-01-012023-03-310001657312US-GAAP：額外實收資本會員2023-01-012023-03-310001657312US-GAAP：美國財政股成員2023-01-012023-03-310001657312美國通用會計準則：普通股成員2023-03-310001657312US-GAAP：額外實收資本會員2023-03-310001657312US-GAAP：美國財政股成員2023-03-310001657312US-GAAP：累積的其他綜合收入成員2023-03-310001657312US-GAAP：留存收益會員2023-03-3100016573122023-03-310001657312US-GAAP：留存收益會員2023-04-012023-06-3000016573122023-04-012023-06-300001657312US-GAAP：美國財政股成員2023-04-012023-06-300001657312US-GAAP：額外實收資本會員2023-04-012023-06-300001657312美國通用會計準則：普通股成員2023-06-300001657312US-GAAP：額外實收資本會員2023-06-300001657312US-GAAP：美國財政股成員2023-06-300001657312US-GAAP：累積的其他綜合收入成員2023-06-300001657312US-GAAP：留存收益會員2023-06-3000016573122023-06-300001657312US-GAAP：留存收益會員2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：美國財政股成員2023-07-012023-09-300001657312美國通用會計準則：普通股成員2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：額外實收資本會員2023-07-012023-09-300001657312美國通用會計準則：普通股成員2023-09-300001657312US-GAAP：額外實收資本會員2023-09-300001657312US-GAAP：美國財政股成員2023-09-300001657312US-GAAP：累積的其他綜合收入成員2023-09-300001657312US-GAAP：留存收益會員2023-09-300001657312美國通用會計準則：普通股成員2021-12-310001657312US-GAAP：額外實收資本會員2021-12-310001657312US-GAAP：美國財政股成員2021-12-310001657312US-GAAP：累積的其他綜合收入成員2021-12-310001657312US-GAAP：留存收益會員2021-12-3100016573122021-12-310001657312US-GAAP：留存收益會員2022-01-012022-03-3100016573122022-01-012022-03-310001657312美國通用會計準則：普通股成員vrna：《市場銷售協議》成員2022-01-012022-03-310001657312US-GAAP：額外實收資本會員vrna：《市場銷售協議》成員2022-01-012022-03-310001657312vrna：《市場銷售協議》成員2022-01-012022-03-310001657312US-GAAP：美國財政股成員2022-01-012022-03-310001657312美國通用會計準則：普通股成員2022-01-012022-03-310001657312US-GAAP：額外實收資本會員2022-01-012022-03-310001657312美國通用會計準則：普通股成員2022-03-310001657312US-GAAP：額外實收資本會員2022-03-310001657312US-GAAP：美國財政股成員2022-03-310001657312US-GAAP：累積的其他綜合收入成員2022-03-310001657312US-GAAP：留存收益會員2022-03-3100016573122022-03-310001657312US-GAAP：留存收益會員2022-04-012022-06-3000016573122022-04-012022-06-300001657312US-GAAP：美國財政股成員2022-04-012022-06-300001657312US-GAAP：額外實收資本會員2022-04-012022-06-300001657312美國通用會計準則：普通股成員2022-06-300001657312US-GAAP：額外實收資本會員2022-06-300001657312US-GAAP：美國財政股成員2022-06-300001657312US-GAAP：累積的其他綜合收入成員2022-06-300001657312US-GAAP：留存收益會員2022-06-3000016573122022-06-300001657312US-GAAP：留存收益會員2022-07-012022-09-300001657312美國通用會計準則：普通股成員vrna：《市場銷售協議》成員2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：額外實收資本會員vrna：《市場銷售協議》成員2022-07-012022-09-300001657312vrna：《市場銷售協議》成員2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：美國財政股成員2022-07-012022-09-300001657312美國通用會計準則：普通股成員2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：額外實收資本會員2022-07-012022-09-300001657312美國通用會計準則：普通股成員2022-09-300001657312US-GAAP：額外實收資本會員2022-09-300001657312US-GAAP：美國財政股成員2022-09-300001657312US-GAAP：累積的其他綜合收入成員2022-09-300001657312US-GAAP：留存收益會員2022-09-3000016573122022-09-30vrna: 子公司00016573122023-06-012023-06-300001657312vrna: ATM 計劃成員2023-01-012023-09-300001657312vrna: ATM 計劃成員vrna：美國存托股份會員2023-01-012023-09-300001657312vrna: ATM 計劃成員2023-09-300001657312vrna: ATM 計劃成員vrna：美國存托股份會員2023-09-300001657312vrna：美國存托股份會員2023-09-30xbrli: purevrna: 分段0001657312vrna: Nuance Shanghai Pharmacoltd 會員2021-06-090001657312美國公認會計準則：信用額度成員VRNA：牛津定期貸款會員2022-10-140001657312VRNA：牛津泰爾馬洛安會員美國公認會計準則：信用額度成員2022-10-14vrna: 貸款預付款0001657312vrna：OxfordTermbcdeLoan 會員美國公認會計準則：信用額度成員2022-10-140001657312美國公認會計準則：信用額度成員VRNA：牛津大學術語博覽會會員2023-03-242023-03-240001657312SRT: 最低成員VRNA：牛津泰爾馬洛安會員美國公認會計準則：信用額度成員美國公認會計準則：基準利率成員vrna：債務工具利率期限一成員2022-10-142022-10-140001657312VRNA：牛津泰爾馬洛安會員美國公認會計準則：信用額度成員美國公認會計準則：基準利率成員vrna：債務工具利率期限一成員2022-10-142022-10-140001657312美國公認會計準則：信用額度成員美國公認會計準則：基準利率成員VRNA：牛津定期貸款會員2022-10-142022-10-140001657312美國公認會計準則：信用額度成員VRNA：牛津定期貸款會員2023-09-300001657312US-GAAP：研發費用會員2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：研發費用會員2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：研發費用會員2023-01-012023-09-300001657312US-GAAP：研發費用會員2022-01-012022-09-300001657312US-GAAP：一般和管理費用會員2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：一般和管理費用會員2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：一般和管理費用會員2023-01-012023-09-300001657312US-GAAP：一般和管理費用會員2022-01-012022-09-300001657312US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2022-12-310001657312US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-01-012023-03-310001657312US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-03-310001657312US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-04-012023-06-300001657312US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-06-300001657312US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：限制性股票單位 RSU 成員2023-09-3000016573122023-08-012023-08-31utr: sqft00016573122023-08-31

美國

證券交易委員會

華盛頓特區 20549

表單 10-Q

☒根據1934年《證券交易法》第13條或第15（d）條提交的季度報告

在截至的季度期間 2023年9月30日

或者

☐根據1934年《證券交易法》第13或15（d）條提交的過渡報告

在從 ________ 到 __________ 的過渡期內

委員會檔案編號： 001-38067

維羅納製藥有限公司

（章程中規定的註冊人的確切姓名）

英國									98-1489389
（公司或組織的州或其他司法管轄區）									（美國國税局僱主識別號）
3 更多倫敦河邊 倫敦SE1 2RE英國									不適用
（主要行政辦公室地址）									（郵政編碼）

註冊人的電話號碼，包括區號：+44203283 4200

根據該法第12（b）條註冊的證券：

每個班級的標題			交易品種			註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值每股 0.05 英鎊*			VRNA			納斯達克股票市場有限責任公司 (納斯達克全球市場)

* 普通股由美國存托股代表（每股代表8股普通股），根據經修訂的1934年《證券交易法》第12a-8條，這些存托股不受該法第12（a）條的約束。

用勾號指明註冊人 (1) 是否在過去 12 個月內（或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內）提交了 1934 年《證券交易法》第 13 條或第 15 (d) 條要求提交的所有報告，以及 (2) 在過去的 90 天內是否受到此類申報要求的約束。 是的☒ 不 ☐

用複選標記表明註冊人是否在過去 12 個月內（或者在要求註冊人提交此類文件的較短時間內）以電子方式提交了根據第 S-T 法規（本章第 232.405 節）第 405 條要求提交的所有交互式數據文件。 是的☒ 不 ☐

用複選標記指明註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。參見《交易法》第12b-2條中 “大型加速申報人”、“加速申報公司”、“小型申報公司” 和 “新興成長型公司” 的定義。

大型加速過濾器

☐

加速過濾器

☐

非加速過濾器

☒

規模較小的申報公司

☒

新興成長型公司

☐

如果是新興成長型公司，請用複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）條規定的任何新的或修訂後的財務會計準則。☐

用勾號指明註冊人是否為空殼公司（定義見《交易法》第 12b-2 條）。是的 ☐不是 ☒

截至2023年10月27日，註冊人已經 639,520,054普通股，每股面值0.05英鎊，已發行普通股，如果全部以ADS形式持有，則將代表79,940,007股美國存托股，每股代表八（8）股普通股。

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									頁面
第一部分-財務信息
第 1 項			財務報表						2
第 2 項			管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析						11
第 3 項			關於市場風險的定量和定性披露						23
第 4 項			控制和程序						23
第二部分-其他信息
第 1 項			法律訴訟						24
第 1A 項。			風險因素						24
第 2 項			未註冊的股權證券銷售、所得款項的使用和發行人購買股權證券						68
第 3 項			優先證券違約						68
第 4 項			礦山安全披露						68
第 5 項			其他信息						68
第 6 項			展品						69
簽名									70

1

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第一部分-財務信息

第 1 項。財務報表

2

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維羅納製藥有限公司

簡明合併資產負債表

（未經審計）

（以千計，股票和每股金額除外）

						9月30日						十二月三十一日
						2023						2022
資產
流動資產：
現金和現金等價物						$	257,366					$	227,827
預付費用						3,332						2,499
税收優惠應收賬款						9,510						9,282
其他流動資產						6,319						3,388
流動資產總額						276,527						242,996
非流動資產：
傢俱和設備，淨額						10						73
善意						545						545
股權利息						15,000						15,000
使用權資產						388						854
非流動資產總額						15,943						16,472
總資產						$	292,470					$	259,468
負債和股東權益
流動負債：
應付賬款						$	823					$	2,910
應計費用						7,397						13,752
當期經營租賃負債						376						675
應付税款						—						283
其他流動負債						416						1,409
流動負債總額						9,012						19,029
非流動負債：
定期貸款						19,905						9,768
非流動經營租賃負債						20						205
非流動負債總額						19,925						9,973
負債總額						28,937						29,002
承付款和意外開支
股東權益：
普通英鎊0.05面值股票； 651,659,630和 631,338,246已發行，以及 639,520,054和 606,301,054未償還期限，分別為2023年9月30日和2022年12月31日						41,753						40,526
額外的實收資本						601,180						529,187
國庫中持有的普通股						(746)						(1,549)
累計其他綜合虧損						(4,601)						(4,601)
累計赤字						(374,053)						(333,097)
股東權益總額						263,533						230,466
負債和股東權益總額						$	292,470					$	259,468

所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。

3

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維羅納製藥有限公司

簡明合併運營報表和綜合虧損報表

（未經審計）

（以千計，股票和每股金額除外）

						截至9月30日的三個月												截至9月30日的九個月
						2023						2022						2023						2022
運營費用：
研究與開發（注8）						$	2,958					$	9,838					$	13,094					$	42,445
銷售、一般和管理						13,353						5,290						35,381						18,256
運營費用總額						16,311						15,128						48,475						60,701
營業虧損						(16,311)						(15,128)						(48,475)						(60,701)
其他收入/（支出）：
研發税收抵免						(309)						2,127						70						8,838
利息收入						3,390						779						9,469						959
利息支出						(401)						(116)						(1,434)						(291)
外匯（虧損）/收益						(1,012)						(3,245)						660						(6,830)
其他收入/（支出）總額，淨額						1,668						(455)						8,765						2,676
所得税前虧損						(14,643)						(15,583)						(39,710)						(58,025)
所得税支出						(44)						(64)						(527)						(225)
淨虧損						$	(14,687)					$	(15,647)					$	(40,237)					$	(58,250)
每股普通股虧損——基本虧損和攤薄後虧損						$	(0.02)					$	(0.03)					$	(0.06)					$	(0.12)
加權平均已發行股票——基本股和攤薄後股票						638,238,749						544,134,136						631,447,851						503,751,844

所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。

4

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維羅納製藥有限公司

股東權益簡明合併報表

（未經審計）

（除股票數據外，以千計）

						普通股												額外的實收資本						國庫中持有的普通股						累計其他綜合虧損						累計赤字						股東權益總額
						數字						金額
截至2022年12月31日的餘額						631,338,246						$	40,526					$	529,187					$	(1,549)					$	(4,601)					$	(333,097)					$	230,466
淨虧損						—						—						—						—						—						(16,743)						(16,743)
普通股的發行						20,321,384						1,227						55,682						—						—						—						56,909
限制性股份單位歸屬						—						—						—						270						—						(270)						—
行使的股票期權						—						—						1,756						71						—						—						1,827
基於股份的薪酬						—						—						4,290						—						—						—						4,290
截至2023年3月31日的餘額						651,659,630						$	41,753					$	590,915					$	(1,208)					$	(4,601)					$	(350,110)					$	276,749
淨虧損						—						—						—						—						—						(8,807)						(8,807)
限制性股份單位歸屬						—						—						—						226						—						(226)						—
行使的股票期權						—						—						70						7						—						—						77
基於股份的薪酬						—						—						5,074						—						—						—						5,074
截至 2023 年 6 月 30 日的餘額						651,659,630						$	41,753					$	596,059					$	(975)					$	(4,601)					$	(359,143)					$	273,093
淨虧損						—						—						—						—						—						(14,687)						(14,687)
限制性股份單位歸屬						—						—						—						223						—						(223)						—
行使的股票期權						—						—						42						6						—						—						48
基於股份的薪酬						—						—						5,079						—						—						—						5,079
截至 2023 年 9 月 30 日的餘額						651,659,630						$	41,753					$	601,180					$	(746)					$	(4,601)					$	(374,053)					$	263,533

所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。

						普通股												額外的實收資本						國庫中持有的普通股						累計其他綜合虧損						累計赤字						股東權益總額
						數字						金額
截至2021年12月31日的餘額						489,177,550						$	31,855					$	385,070					$	(603)					$	(4,601)					$	(263,716)					$	148,005
淨虧損						—						—						—						—						—						(24,837)						(24,837)
根據市場銷售協議發行普通股						80,696						5						62						—						—						—						67
限制性股份單位歸屬						—						—						—						186						—						(186)						—
向財政部發行普通股						4,800,000						322						—						(322)						—						—						—
因既得股票獎勵税而預扣的普通股						—						—						(793)						—						—						—						(793)
股權結算的基於股份的薪酬被重新歸類為現金結算						—						—						118						—						—						—						118
基於股份的薪酬						—						—						3,747						—						—						—						3,747
截至2022年3月31日的餘額						494,058,246						$	32,182					$	388,204					$	(739)					$	(4,601)					$	(288,739)					$	126,307
淨虧損						—						—						—						—						—						(17,766)						(17,766)
限制性股份單位歸屬						—						—						—						148						—						(148)						—
因既得股票獎勵税而預扣的普通股						—						—						(689)						—						—						—						(689)
股權結算的基於股份的薪酬被重新歸類為現金結算						—						—						(25)						—						—						—						(25)
基於股份的薪酬						—						—						3,053						—						—						—						3,053
截至2022年6月30日的餘額						494,058,246						$	32,182					$	390,543					$	(591)					$	(4,601)					$	(306,653)					$	110,880
淨虧損						—						—						—						—						—						(15,647)						(15,647)
普通股發行，扣除發行成本						114,080,000						6,906						133,242						—						—						—						140,148
限制性股份單位歸屬						—						—						—						142						—						(142)						—
通過限制性股票單位或股票期權發行普通股						—						31						340						—						—						—						371
因既得股票獎勵税而預扣的普通股						—						—						(900)						—						—						—						(900)
股權結算的基於股份的薪酬被重新歸類為現金結算						—						—						(182)						—						—						—						(182)
基於股份的薪酬						—						—						2,815						—						—						—						2,815
2022 年 9 月 30 日的餘額						608,138,246						$	39,119					$	525,858					$	(449)					$	(4,601)					$	(322,442)					$	237,485

所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。

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維羅納製藥有限公司

簡明合併現金流量表

（未經審計）

（以千計）

						截至9月30日的九個月
						2023						2022
來自經營活動的現金流：
淨虧損：						$	(40,237)					$	(58,250)
為使淨收入與經營活動中使用的淨現金相協調而進行的調整：
外匯（收益）/損失						(660)						7,105
其他非現金物品						103						67
債務贖回溢價增加						84						94
基於股份的薪酬						14,443						9,617
折舊						469						485
運營資產和負債的變化：
預付費用						(833)						682
税收優惠應收賬款						(70)						(9,113)
其他流動資產						(2,260)						(1,014)
使用權資產						—						(351)
應付賬款						(2,087)						(2,042)
應計費用						(6,355)						722
租賃負債						(484)						(141)
所得税						(954)						138
其他流動負債						(979)						(123)
用於經營活動的淨現金						(39,820)						(52,124)
來自投資活動的現金流：
購買傢俱和設備						—						(29)
用於投資活動的淨現金						—						(29)
來自融資活動的現金流：
發行普通股的收益						56,909						149,797
支付與發行普通股有關的發行成本						—						(9,582)
牛津定期貸款提取的收益						9,996						—
從基於股份的獎勵中支付預扣税						—						(2,382)
行使股票期權的收益						1,952						371
融資活動提供的淨現金						68,857						138,204
匯率變動對現金和現金等價物的影響						502						(2,730)
現金和現金等價物的淨變化						29,539						83,321
期初的現金和現金等價物						227,827						148,380
期末的現金和現金等價物						$	257,366					$	231,701
現金流信息的補充披露：
繳納的所得税						$	1,215					$	90
支付的利息						$	1,228					$	190

所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。

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維羅納製藥有限公司

簡明合併財務報表附註

（未經審計）

注意事項 1- 業務運營的組織和描述

Verona Pharma plc（“公司”）在英國註冊成立，註冊地為英國。維羅納製藥有限公司有 一全資子公司，特拉華州的一家公司 Verona Pharma, Inc.註冊辦事處的地址是英國加的夫中央廣場1號，CF10 1FS。

該公司是一家臨牀階段的生物製藥集團，專注於開發和商業化創新療法，用於治療有重大未滿足醫療需求的呼吸系統疾病。該公司的美國存托股票（“ADS”）在納斯達克全球市場（“納斯達克”）上市，交易代碼為 “VRNA”。

2023年8月，美國食品藥品監督管理局（“FDA”）接受了該公司尋求批准用於慢性阻塞性肺病（“COPD”）維持治療的新藥申請（“NDA”）進行審查，並將處方藥使用費法（“PDUFA”）的目標行動日期定為2024年6月26日。美國食品藥品管理局的文件稱，它目前不打算舉行諮詢委員會會議來討論該申請。該公司正在為2024年可能的商業發射做準備，但須獲得保密協議的批准。

在2023年6月提交保密協議的同時，該公司支付了美元3.2向食品和藥物管理局繳納的百萬PDUFA申請費。該公司要求小型企業免除這筆申請費，該申請費已獲得美國食品藥品管理局的批准，因此，該金額已計入簡明合併資產負債表中的其他流動資產。

流動性

自成立以來，該公司的運營經常性虧損和負現金流，累計赤字為美元374.1截至2023年9月30日，百萬人。該公司預計，在其產品有可能獲得監管部門批准並達到商業盈利能力（如果有的話）之前，運營將產生額外的虧損和負的現金流。

該公司預計，截至2023年9月30日，其現金及現金等價物將足以為自發行之日起至少未來12個月的運營費用和資本支出需求提供資金。

在截至2023年9月30日的九個月中，該公司出售了 20,321,384普通股（等同於 2,540,173ADS）屬於2021年3月生效的市場發行計劃（“2021年自動櫃員機計劃”）。出售的股票的平均價格約為美元2.88每股（相當於 $23.08每個 ADS），籌集的總淨收益約為美元56.9扣除發行成本後的百萬美元。

2023年3月，通過S-3表格上的註冊聲明，公司用與傑富瑞有限責任公司（“Jefferies”）簽訂的公開市場銷售協議取代了2021年自動櫃員機計劃，以ADS的形式出售其普通股，總收益不超過美元200.0百萬美元，不時通過 “市場” 股票發行計劃，根據該計劃，傑富瑞將充當銷售代理（“2023 ATM 計劃”）。傑富瑞有權獲得高達費率的佣金 3.0佔總收益的百分比。

該公司的商業收入（如果有）將來自於預計要到2024年下半年才能上市的產品的銷售。此外，公司可能會不時進行許可交易，但無法保證公司將來能夠確保此類交易的安全。因此，如果獲得批准，公司可能需要獲得大量額外資金來實現其業務目標，包括進一步推進臨牀和監管活動，為上市相關成本提供資金，以及建立有效的銷售和營銷組織以將ensifentrine商業化。任何此類資金都需要通過公共或私人融資、債務融資、合作或許可安排或其他安排獲得。但是，無法保證公司能夠成功地以可接受的條件獲得額外資本，或者根本無法保證。

注意事項 2- 重要會計政策的列報依據和摘要

列報和合並的基礎

未經審計的簡明合併財務報表包括Verona Pharma plc及其全資子公司Verona Pharma, Inc.的賬目。所有公司間餘額和交易均已取消。

本10-Q表季度報告中隨附的未經審計的簡明合併財務報表是根據美國公認的會計原則（“美國公認的會計原則”）編制的，應與公司於2023年3月7日提交的10-K表年度報告（“2022年10-K表格”）中包含的合併財務報表和隨附附註一起閲讀。截至2022年12月31日的合併資產負債表源自2022年表10-K中包含的經審計的合併財務報表，但不包括美國公認會計原則要求的完整財務報表的所有披露。這些合併財務報表附註2描述了公司的重要會計政策。

根據美國公認會計原則編制的財務報表中通常包含的某些信息和腳註披露已從這些中期財務報表中縮減或省略。未經審計的簡明合併財務報表反映了管理層認為公允報表所述期間的經營業績、綜合收益、財務狀況、現金流和股東權益所必需的所有調整。除非另有披露，否則所有這些調整都屬於正常的重複性質。過渡期間的經營業績不一定代表全年可能出現的預期業績。

分部報告

運營部門被定義為企業的組成部分，在決定如何分配資源和評估績效時，有單獨的離散信息可供首席運營決策者或決策小組進行評估。該公司有 一運營和應報告的細分市場，製藥開發。

估計數的使用

根據美國公認會計原則編制未經審計的中期簡明合併財務報表要求管理層做出估算和假設，這些估計和假設會影響財務報表日報告的資產、負債金額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的支出金額。這些未經審計的簡明合併財務報表中反映的重要估計和假設包括但不限於研發費用的應計和預付款以及基於股份的薪酬的公允價值。根據情況、事實和經驗的變化，定期對估計數進行審查。估計值的變化是在已知期間記錄的，實際結果可能與公司的估計有所不同。

最近通過的會計準則和尚未通過的最近的會計準則

2016年6月，財務會計準則委員會發布了ASU 2016-13，《金融工具——信貸損失（主題326）——衡量金融工具信貸損失》。該指南取代了目前的發生的損失減值方法。

在這種模式下，在首次確認時，在每個報告期內，實體必須確認備抵金，該備抵額反映了其根據歷史經驗、當前狀況以及合理和可支持的預測對金融工具生命週期內預計發生的信貸損失的當前估計。該指南要求在通過期開始時對留存收益進行累積效應調整，採用經修改的追溯性過渡方法。此更新於 2023 年 1 月 1 日對公司生效，此更新的採用並未對公司的財務報表和相關披露產生重大影響。

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維羅納製藥有限公司

簡明合併財務報表附註

（未經審計）

注意事項 3- 股權利息

公司與Nuance Pharma Limited（“Nuance Pharma”）簽訂了自2021年6月9日（“生效日期”）生效的合作和許可協議（“Nuance 協議”），根據該協議，公司授予Nuance Pharma在大中華區（中國、臺灣、香港和澳門）開發和商業化ensifentrine的專有權。作為回報，公司獲得了無條件的對價權，總計為美元40.0百萬由 $ 組成25.0百萬美元現金和股權，價值美元15.0截至生效日期，Nuance Pharma的母公司Nuance Biotech為百萬美元。

股權利息按成本入賬，因為公司選擇使用衡量替代方案進行公允價值不容易確定的股權投資。公司每季度對這項投資進行減值指標評估。在截至2023年9月30日的九個月中，公司沒有發現可能對投資公允價值產生重大影響的事件或情況變化。

注意事項 4- 應計費用

應計費用包括以下各項（以千計）：

						9月30日						十二月三十一日
						2023						2022
臨牀試驗和其他開發成本						$	1,486					$	12,314
專業費用和一般公司成本						2,245						1,364
與人有關的成本						3,666						74
應計費用總額						$	7,397					$	13,752

注意事項 5- 定期貸款

2022 年 10 月 14 日（“生效日期”），公司與牛津金融盧森堡分公司（“牛津”）簽訂了貸款和擔保協議（“貸款協議”），總金額不超過美元150.0百萬（“牛津定期貸款”）。牛津定期貸款提供初始定期貸款預付款，總額為美元10.0百萬，在生效日期（“牛津A期貸款”）獲得資助，最多 四額外定期貸款預付款總額為美元140.0百萬。牛津定期貸款的到期日為2027年10月1日。2023年3月24日，該公司收到了美元10.0第二期貸款預付款（“牛津B期貸款”）下的百萬美元。

牛津A期貸款和牛津B期貸款（合稱 “牛津定期貸款預付款”）的浮動利率等於（i）緊鄰利息累積月份前一個月最後一天的1個月芝加哥商品交易所期限SOFR參考利率中的較大者，以及（ii） 2.38%，加上 (b) 5.50%（“基本税率”），且增幅不得超過 2.00每筆此類定期貸款的融資日期均高於基本利率的百分比。在截至2023年9月30日的九個月中，有效利率約為 12每年的百分比。未償牛津定期貸款預付款的賬面價值和估計的公允價值之間沒有實質性差異。

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維羅納製藥有限公司

簡明合併財務報表附註

（未經審計）

注意事項 6- 基於股份的薪酬

下表顯示了基於股份的薪酬在研發和銷售、一般和管理成本之間的分配（以千計）：

						截至9月30日的三個月												截至9月30日的九個月
						2023						2022						2023						2022
研究和開發						$	1,110					$	916					$	3,336					$	3,785
銷售、一般和管理						3,969						1,900						11,107						5,832
總計						$	5,079					$	2,816					$	14,443					$	9,617

分享選項

下表顯示了該期間普通股的股票期權活動：

						已發行股票期權數量
截至2022年12月31日的餘額						19,276,496
已授予						1,320,000
被沒收						(240,000)
已鍛鍊						(1,050,192)
截至2023年3月31日的餘額						19,306,304
已授予						2,824,000
已過期						(80,000)
已鍛鍊						(120,000)
截至2023年6月30日的餘額						21,930,304
已授予						1,400,000
被沒收						(60,000)
已過期						(160,000)
已鍛鍊						(88,000)
截至2023年9月30日的餘額						23,022,304

限制性股票單位活動

下表顯示了該期間普通股的限制性股票單位（“RSU”）活動：

						未償還的限制性股數目
截至2022年12月31日的餘額						34,542,344
既得						(4,305,120)
截至2023年3月31日的餘額						30,237,224
既得						(3,680,224)
截至2023年6月30日的餘額						26,557,000
既得						(3,644,752)
截至2023年9月30日的餘額						22,912,248

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維羅納製藥有限公司

簡明合併財務報表附註

（未經審計）

注 7-N每股淨虧損

每股淨虧損按普通股計算。該公司在納斯達克上市的ADS分別代表 八普通股。 下表顯示了截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月和九個月的基本和攤薄後每股淨虧損的計算結果（除每股金額外，以千計）：

						截至9月30日的三個月												截至9月30日的九個月
						2023						2022						2023						2022
分子：
淨虧損						$	(14,687)					$	(15,647)					$	(40,237)					$	(58,250)
分母：
加權平均已發行股票——基本股和攤薄後股票						638,239						544,134						631,448						503,752
每股淨虧損——基本虧損和攤薄後虧損						$	(0.02)					$	(0.03)					$	(0.06)					$	(0.12)

在截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月和九個月中，未償還的股票期權、限制性股票單位和認股權證已超過 45.9百萬和 57.7攤薄後每股普通股收益的計算中分別不包括百萬股普通股，因為這樣做具有反稀釋作用。

注意事項 8- 承付款和意外開支

在截至2023年3月31日的三個月中，公司累計的最大風險敞口為美元6.9百萬美元與供應商的事務有關，並且還有某些金額為美元的發票1.5應付給同一供應商的數百萬筆賬款。這兩個項目均於 2023 年 6 月結算，價格為 $2.1百萬。這導致美元淨逆轉6.3在截至2023年6月30日的三個月中為百萬美元，淨逆轉為美元1.5在截至2023年9月30日的九個月中，簡明合併運營和綜合虧損表中的研發成本為百萬美元。

2023 年 8 月，公司簽訂了轉租協議（“轉租”），根據該協議，公司將大約進行轉租 31,845北卡羅來納州羅利的辦公空間平方英尺轉租的期限將從2023年12月1日開始，並將於2027年10月31日到期。未來最低租賃付款總額將為 $2.8百萬。

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第 2 項。管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析

您應閲讀以下對我們財務狀況和經營業績的討論和分析，以及本10-Q表季度報告其他地方包含的未經審計的簡明合併財務報表和相關附註，以及我們在2023年3月7日向美國證券交易委員會提交的截至2022年12月31日的10-K表年度報告（“2022年10-K表”）中披露的經審計的合併財務報表和相關附註。

除歷史信息外，本10-Q表季度報告還包含構成前瞻性陳述的陳述。在某些情況下，你可以通過 “可能”、“將”、“應該”、“期望”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“構想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在” 或 “繼續” 等術語來識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些術語或其他類似表達方式單詞。

除本10-Q表季度報告中包含的歷史事實陳述以外的所有陳述，包括但不限於有關我們未來的經營業績和財務狀況、業務戰略以及未來運營管理計劃和目標、ensifentrine或任何其他慢性阻塞性肺病和其他呼吸道適應症候選產品的開發的陳述，包括有關我們的臨牀試驗和潛在監管批准數據的預期啟動、時間、進展和可用性的陳述，以及商業化、研發成本、成功的時機和可能性、ensifentrine或任何其他候選產品的潛在影響和收益、潛在的合作、我們對支出、未來收入、資本要求、償債義務和額外融資需求的估計、我們預計將從英國税收抵免的現金收入中獲得的資金以及2022年10月擔保的債務機制及相關時機下預計的剩餘1.3億美元，以及我們的充足性現金和現金等同於基金運營，是前瞻性陳述。

本10-Q表季度報告中的前瞻性陳述僅是預測，主要基於我們當前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。這些前瞻性陳述僅代表截至本10-Q表季度報告發布之日，受許多已知和未知的風險、不確定性、假設和其他重要因素的影響，包括但不限於本10-Q表季度報告第二部分、標題為 “風險因素” 的第1A項和標題為 “風險因素” 的2022年10-K表第一部分第1A項。由於前瞻性陳述本質上受風險和不確定性的影響，其中一些無法預測或量化，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述來預測未來事件。

除非適用法律要求，否則我們不打算公開更新或修改此處包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化還是其他原因。我們打算將本10-Q表季度報告中包含的前瞻性陳述納入經修訂的《證券法》第27A條和經修訂的1934年《證券交易法》（“交易法”）第21E條中關於前瞻性陳述的安全港條款。

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概述

我們是一家處於臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發和商業化用於治療醫療需求嚴重未得到滿足的呼吸系統疾病的創新療法。我們的候選產品ensifentrine是磷酸二酯酶3和4（“PDE3” 和 “PDE4”）的研究性、同類首創、吸入、選擇性、雙重抑制劑，將支氣管擴張劑和非甾體類抗炎活性結合在一個分子中。

最初，我們正在開發用於維持治療慢性阻塞性肺病（“COPD”）的吸入性ensifentrine，這是一種無法治癒的常見、慢性、進行性和危及生命的呼吸道疾病。如果成功開發和批准，ensifentrine有望成為十多年來第一種具有新作用模式的慢性阻塞性肺病維持治療藥物。

2023 年 8 月，美國食品藥品監督管理局（“FDA”）接受了我們尋求批准恩西芬汀用於慢性阻塞性肺病維持治療的新藥申請（“NDA”）進行審查，並將《處方藥使用者費用法》（“PDUFA”）的目標行動日期定為2024年6月26日。美國食品藥品管理局表示，它目前不打算舉行諮詢委員會會議來討論該申請。

基於我們成功的3期ENHANCE（“Ensifentrine作為一種新型的吸入霧化慢性阻塞性肺病療法”）的結果，我們相信ensifentrine如果獲得批准，有可能改變慢性阻塞性肺病的治療模式。Ensifentrine 在 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 試驗中均達到主要終點，這表明肺功能測量有統計學意義且具有臨牀意義的改善。此外，其他終點數據表明，ensifentrine 顯著降低了 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 中慢性阻塞性肺病惡化的速度和風險。在這兩項試驗中，Ensifentrine的耐受性良好。

我們最近在國際科學會議上對來自ENHANCE試驗的數據進行了更多分析：

•2023 年 10 月，在 CHEST 2023 年年會上，我們就來自 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 的合併和亞組分析做了 4 次演講，涵蓋了與惡化、肺功能、症狀和生活質量終點以及日常用藥相關的數據。數據發佈在CHEST年會在線增刊中。

•同樣在CHEST年會上，我們發起了一項疾病宣傳活動，強調儘管出現的症狀對日常生活有重大影響，但許多慢性阻塞性肺病患者仍難以向醫療保健提供者完全透露其症狀的真實程度或嚴重程度。該活動旨在鼓勵醫療保健提供者瞭解患者如何應對慢性阻塞性肺病。

•2023 年 9 月，我們在 2023 年 ERS 國際會議上發表了對 ENHANCE-1 24 周惡化數據的分析報告。摘要發表在同行評審出版物中， 《歐洲呼吸雜誌》。

如果獲得批准，我們打算在美國（“美國”）將用於慢性阻塞性肺病維持治療的吸入性恩西芬汀商業化。Ensifentrine 不被視為藥物器械組合，因為患者使用現成的標準噴射霧化器服用 ensifentrine。在美國以外，我們打算將ensifentrine許可給在這些地區開發和商業化產品方面具有專業知識和經驗的公司。為此，我們已與總部位於上海的特種製藥公司（“Nuance Pharma”）Nuance Pharma Limited（“Nuance Pharma”）建立了戰略合作，以在大中華區開發和商業化ensifentrine。

在2期臨牀試驗中，ensifentrine在慢性阻塞性肺病、哮喘和囊性纖維化（“CF”）患者中顯示出陽性結果。在治療慢性阻塞性肺病的第二階段試驗中，已經評估了另外兩種ensifentrine製劑：乾粉吸入器（“DPI”）和加壓計量吸入器（“pmDi”）。

自成立以來，我們的運營經常性虧損和負現金流，截至2023年9月30日，累計赤字為3.741億美元。我們預計，在我們的候選產品有可能獲得監管部門批准並實現商業盈利（如果有的話）之前，運營將產生額外的虧損和負的現金流。

如果我們：我們預計與我們的持續活動相關的鉅額開支：

•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，通過我們的製造和其他化學、製造和控制活動將產量提高到商業規模，以便有可能將我們可能獲得監管部門批准的任何產品商業化；

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•繼續對恩西芬汀的DPI和pmDi配方進行臨牀開發，繼續研究和開發恩西芬汀的其他製劑，以及恩西芬汀和長效毒菇鹼拮抗劑的固定劑量組合物；

•啟動並進一步開展恩西芬汀的臨牀試驗，用於治療非 CF 支氣管擴張、急性 COPD、CF 或任何其他適應症；

•啟動和推進與ensifentrine其他潛在適應症相關的臨牀前研究；

•尋求發現和開發其他候選產品；

•為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管部門的批准；

•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•增加臨牀、科學、運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和未來可能的商業化工作以及支持我們作為美國上市公司的持續運營的人員；以及

•遇到任何延誤或遇到上述任何問題，包括但不限於失敗的研究、複雜的結果、安全問題或其他監管挑戰。

我們認為，截至2023年9月30日，我們的現金和現金等價物，加上英國税收抵免計劃的預期現金收入以及預計將在2022年10月擔保的債務融資機制（“牛津定期貸款”）下可用的剩餘1.3億美元資金，將使我們能夠至少在2025年底之前為我們的計劃運營費用和資本支出需求提供資金，包括ensifentrine在美國的商業推出，如果獲得批准。牛津定期貸款的預付款取決於某些臨牀和監管里程碑以及其他特定條件的實現。有關牛津定期貸款的更多信息，請參閲附註5——定期貸款。

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臨牀開發更新

第 3 階段增強計劃

我們分別在2022年8月和12月報告了 ENHANCE-2 和 ENHANCE-1 的積極收入業績。Ensifentrine在這兩項試驗中均成功達到了主要終點，表明中度至重度慢性阻塞性肺病患者的肺功能測量具有統計學意義和臨牀意義的改善。兩項試驗均顯示症狀和生活質量指標有所改善，在 ENHANCE-1 中達到了統計學意義。其他終點數據顯示，ensifentrine顯著降低了中度至重度慢性阻塞性肺病加重的發生率和風險，並且在這兩項試驗中均具有良好的耐受性。

ENHANCE 試驗旨在評估ensifentrine作為單一療法，並將其添加到單一支氣管擴張劑中。每項試驗在主要位於美國和歐洲的地點招收了大約 800 名受試者，總計約 1,600 名受試者。這兩項試驗提供了 24 周內療效和安全性數據的重複證據，ENHANCE-1 還評估了大約 400 名受試者在 48 周內的長期安全性。

在這兩項試驗中，受試者的人口統計和疾病特徵在治療組之間都很平衡。

•在 ENHANCE-1 中，大約 69% 的受試者接受了背景慢性阻塞性肺病治療，要麼是長效毒桿菌拮抗劑（“LAMA”），要麼是長效 β 拮抗劑（“LABA”）。此外，所有受試者中約有20％同時接受了LAMA或LABA的吸入性皮質類固醇（“ICS”）。

•在 ENHANCE-2 中，大約 55% 的受試者接受了背景慢性阻塞性肺病治療，無論是 LAMA 還是 LABA。此外，所有受試者中約有15％接受了伴隨LAMA或LABA的ICS。

亮點

主要終端節點 (FEV)1*AUC (0-12 小時)

•安慰劑已得到糾正，平均 FEV 與基線相比有所變化1第 12 周給藥後 0-12 小時曲線下方的面積為 87 mL (p

•ensifentrine 在所有亞組均表現出持續改善，包括性別、年齡、吸煙狀況、慢性阻塞性肺病嚴重程度、背景用藥、ICS 使用、慢性支氣管炎、FEV1可逆性和地理區域。

評估肺功能的次要終點符合：

•安慰劑得到糾正，FEV 峯值增加1的 147 mL (p)

•安慰劑得到糾正，晨間低谷FEV增加1ENHANCE-1 第 12 周為 35 mL（p=0.0413），ENHANCE-2 為 49 mL（p=0.0016），支持每天兩次的給藥方案。

惡化率和風險降低

•與在 ENHANCE-1 中接受安慰劑的受試者相比，接受ensifentrine的受試者在24周內表現出中度至重度慢性阻塞性肺病惡化率降低了36％（p=0.0503），在 ENHANCE-2 中降低了43％（p=0.0090）。

•在來自 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 的合併惡化數據中，ensifentrine 顯示，與接受安慰劑的患者相比，ensifentrine 在 24 周內中度至重度慢性阻塞性肺病惡化率降低了 40%（p=0.0012）。

•與安慰劑相比，ENHANCE-1 中與安慰劑相比，ensifentrine 治療可顯著降低中度/重度惡化的風險，在 ENHANCE-2 中降低了 42%（p=0.0089）。

•在來自 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 的合併惡化數據中，與安慰劑相比，ensifentrine 可顯著降低中度/重度惡化的風險（以首次惡化時間為衡量），降低了 41%（p=0.0009）。

慢性阻塞性肺病的症狀和生活質量 （“QOL”）

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•在 ENHANCE-1 中，根據 ensifentrine 組的 E-RS** 總分測量，每日症狀從基線改善到大於 -2 個單位的最小臨牀重要性差異（“MCID”），與第 24 周的安慰劑相比，有統計學上的顯著改善。與安慰劑相比，在第 6、12 和 24 周的症狀改善較早且持續，具有統計學意義。ENHANCE-2 也顯示出類似的改善，但由於觀察到安慰劑組在一段時間內有所改善，因此沒有達到統計學意義。

•在 ENHANCE-1 中，通過SGRQ**測量 ensifentrine 組的生活質量從基線提高到高於 -4 個單位的 MCID，與第 24 周的安慰劑相比，有統計學上的顯著改善。與安慰劑相比，生活質量在第6、12和24周的改善較早且持續，具有統計學意義。在 ENHANCE-2 中，ensifentrine 組通過 SGRQ* 總分測得的 QOL 也從基線提高到大於 12 周和第 24 周時的 -4 個單位的 MCID，每次測量的數值都超過了安慰劑，但由於安慰劑組隨着時間的推移觀察到改善，沒有達到統計學意義。

良好的安全狀況

•Ensifentrine的耐受性良好，在超過1％的受試者中發生的不良事件很少，並且在24和48周內超過安慰劑。

*FEV1: 一秒鐘內的強制呼氣量，衡量肺功能的標準指標

**E-RS（評估呼吸道症狀）和 SGRQ（聖喬治呼吸問卷）是經過驗證的患者報告結果工具

計劃中的臨牀開發活動

Ensifentrine /長效毒蠅毒素拮抗劑（“LAMA”）固定劑量組合

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固定劑量的組合療法，例如LABA/LAMA、LABA/ICS和LABA/LAMA/ICS，通常用於慢性阻塞性肺病的治療。這些組合目前僅作為 DPI 和 pMDi 療法提供。根據市場研究，對霧化固定劑量聯合療法的需求尚未得到滿足。我們相信，ensifentrine與LAMA的組合將為慢性阻塞性肺病患者提供第一種霧化固定劑量組合，該組合通過雙重機制提供支氣管擴張，並通過PDE抑制提供非甾體類抗炎作用。我們正在開發一種含有恩西芬汀和格隆溴酸鹽（一種LAMA）的固定劑量複方配方，用於通過霧化器形式給藥對慢性阻塞性肺病患者進行維持治療。如果開發出可行的配方，我們計劃向FDA提交研究性新藥申請（“IND”），如果獲得FDA批准，則在2024年下半年啟動2期臨牀計劃，評估固定劑量組合與每種單一藥物成分對慢性阻塞性肺病患者的療效和安全性。

非囊性纖維化支氣管擴張（“NCFB”）

NCFB 是一種嚴重的慢性病，肺部氣道異常擴張，導致感染、炎症和惡化循環，從而導致肺組織損傷。在美國，該病影響了大約37萬名患者，目前沒有批准專門用於治療NCFB的療法。目前NCFB患者的護理治療標準包括支氣管擴張劑、抗生素、類固醇和手術。根據恩西芬汀在慢性阻塞性肺病患者中的臨牀表現，包括減輕惡化負擔、改善肺功能和支持增強粘液纖毛清除率的作用機制，我們認為恩西芬汀如果獲得批准，可以成為NCFB的有效治療方法。如果美國食品藥品管理局批准我們的恩西芬汀作為慢性阻塞性肺病維持治療的新藥上市協議，如果獲得美國食品藥品管理局的批准，我們計劃在2024年下半年開始一項2期臨牀試驗，評估霧化恩西芬汀對NCFB患者的療效和安全性。

Nuance 製藥

2021年，我們與Nuance Pharma達成協議，獲得在大中華區開發和商業化ensifentrine的專有權，未來可能的里程碑付款高達1.79億美元，外加特許權使用費。2022 年 8 月，Nuance Pharma 的 IND 申請獲得了藥物評價中心的批准，使用恩西芬汀在中國大陸進行慢性阻塞性肺病維持治療的 1 期和 3 期研究。Nuance Pharma 於 2023 年 3 月在健康志願者中啟動了一項使用恩西芬汀的 1 期試驗。2023 年 4 月，Nuance Pharma 為其評估恩西芬汀在中國大陸用於維持治療慢性阻塞性肺病的關鍵性 3 期臨牀試驗中的第一位受試者給藥。

關鍵會計估計

在截至2023年9月30日的九個月中，公司2022年10-K表格中描述的公司關鍵會計估計沒有重大變化。

運營結果的組成部分

研究和開發成本

研發成本包括工資和人事相關成本以及我們ensifentrine研發活動的第三方成本。人事相關成本包括與我們的股票期權計劃相關的基於股份的薪酬費用。第三方成本的最大組成部分用於臨牀試驗，以及臨牀用品和相關開發的製造以及臨牀前研究。研究和開發費用在發生時記為支出。

隨着第三階段增強計劃已經完成了研究的進行和分析，我們預計，在接下來的幾個季度中，我們的研發成本將與去年同期相比有所降低，直到我們在其他交付方法或適應症中添加新的化合物或進一步開發ensifentrine。由於研發的性質，預期成本本質上是不確定的，可能與我們當前的預期有很大差異。

銷售、一般和管理成本

銷售、一般和管理成本包括工資和人事相關成本，包括基於股份的薪酬、與上市公司運營相關的費用，包括專業費用、保險和商業相關成本以及其他運營費用。

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我們預計，隨着我們繼續發展商業業務，為可能的發射做準備，如果成功獲得監管部門的批准，則會產生銷售人員、營銷和其他與發射相關的成本，商業成本將增加。隨着我們對市場的瞭解和商業化計劃的完善，預期成本可能與我們目前的預期有很大差異。

其他收入/（費用）

其他收入/（支出）由利息收入和支出、現金和現金等價物以及應收税款的外匯變動以及英國的研發税收抵免（“研發税收抵免”）驅動。

我們參與英國中小型企業研發税收減免計劃。税收抵免按符合條件的研發支出的百分比計算，由英國政府以現金支付給我們。2022 財年記錄的信貸預計將在 2023 年第四季度收到。

税收

我們在美國和英國需要繳納公司税。自成立以來，我們已經蒙受了損失，因此沒有繳納英國公司税。我們的簡明合併運營報表和綜合虧損表中列報的所得税代表了我們在美國的運營活動的税收影響，這些活動根據公司間服務安排產生應納税所得額。

英國的虧損可以無限期結轉，以抵消未來的應納税利潤，但須遵守各種使用標準和限制。每年可以抵消的金額限制為500萬英鎊，外加英國應納税利潤的50％。

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截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月的經營業績

下表顯示了我們截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月的運營報表（以千計）：

						截至9月30日的三個月
						2023						2022						改變
運營費用：
研究和開發						$	2,958					$	9,838					$	(6,880)
銷售、一般和管理						13,353						5,290						8,063
運營費用總額						16,311						15,128						1,183
營業虧損						(16,311)						(15,128)						(1,183)
其他收入/（支出）：
研發税收抵免						(309)						2,127						(2,436)
利息收入						3,390						779						2,611
利息支出						(401)						(116)						(285)
外匯（虧損）/收益						(1,012)						(3,245)						2,233
其他收入/（支出）總額，淨額						1,668						(455)						2,123
所得税前虧損						(14,643)						(15,583)						940
所得税支出						(44)						(64)						20
淨虧損						$	(14,687)					$	(15,647)					$	960

研究和開發成本

截至2023年9月30日的三個月，研發成本為300萬美元，而截至2022年9月30日的三個月中，研發成本為980萬美元，減少了690萬美元。下降的主要原因是臨牀試驗和其他開發成本減少了790萬美元，因為截至2023年第三季度末，第三階段ENHARCE計劃的所有研究進行和分析均已完成，而去年同期，與當時正在進行的研究相關的大量成本卻產生了。本期臨牀試驗和其他開發成本還包括獲得的與第三階段ENCARE項目供應商的最終財務對賬相關的220萬美元信貸的影響。人事相關成本（包括基於股份的薪酬）增加了70萬美元，部分抵消了這一下降。

銷售、一般和管理成本

截至2023年9月30日的三個月，銷售、一般和管理成本為1,340萬美元，而截至2022年9月30日的三個月為530萬美元，增加了810萬美元。這一增長主要是由於包括股份薪酬在內的人事相關成本增加了470萬美元，以及主要與建設商業和信息技術基礎設施以準備潛在的商業啟動有關的成本增加了290萬美元。

其他收入/（費用）

截至2023年9月30日的三個月，其他收入/（支出）為收入170萬美元，而截至2022年9月30日的三個月中，支出為50萬美元，增加了210萬美元。這一增長主要是由於現金餘額增加和利率提高使利息收入增加了260萬美元，而去年英鎊兑美元貶值的影響大於今年同期的220萬美元。與去年同期相比，研發税收抵免減少了240萬美元，部分抵消了這些增長，這是由於去年同期的合格臨牀試驗和其他開發成本較高，而本年度包括上文討論的第三階段增強計劃供應商最終對賬抵免的影響。

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截至2023年9月30日和2022年9月30日的九個月的經營業績

下表顯示了我們截至2023年9月30日和2022年9月30日的九個月的運營報表（以千計）：

						截至9月30日的九個月
						2023						2022						改變
運營費用：
研究與開發（注8）						$	13,094					$	42,445					$	(29,351)
銷售、一般和管理						35,381						18,256						17,125
運營費用總額						48,475						60,701						(12,226)
營業虧損						(48,475)						(60,701)						12,226
其他收入/（支出）：
研發税收抵免						70						8,838						(8,768)
利息收入						9,469						959						8,510
利息支出						(1,434)						(291)						(1,143)
外匯收益/（虧損）						660						(6,830)						7,490
其他收入總額，淨額						8,765						2,676						6,089
所得税前虧損						(39,710)						(58,025)						18,315
所得税支出						(527)						(225)						(302)
淨虧損						$	(40,237)					$	(58,250)					$	18,013

研究和開發成本

截至2023年9月30日的九個月中，研發成本為1,310萬美元，而截至2022年9月30日的九個月中，研發成本為4,240萬美元，減少了2940萬美元。下降的主要原因是臨牀試驗和其他開發成本減少了3,090萬美元，因為截至本期末，第三階段ENZERCE計劃已經完成了研究的進行和分析，而去年同期則產生了與當時正在進行的研究相關的大量成本。本期臨牀試驗和其他開發成本還包括獲得的與第三階段ENCARE項目供應商的最終財務對賬相關的220萬美元信貸的影響。臨牀試驗和其他開發成本的減少還包括逆轉了截至2022年12月31日的年度中與解決供應商問題相關的150萬美元成本，如附註8——承諾和意外開支所述。人事相關成本（包括基於股份的薪酬）增加了80萬美元，部分抵消了這一下降。

銷售、一般和管理成本

截至2023年9月30日的九個月中，銷售、一般和管理成本為3540萬美元，而截至2022年9月30日的九個月為1,830萬美元，增加了1,710萬美元。這一增長主要是由包括股份薪酬在內的人事相關成本增加了1,240萬美元，增加了700萬美元，增加了700萬美元，這與為潛在的商業啟動做準備而建設信息技術和商業基礎設施以及其他公司成本有關。這些增長被與Ligand UK Development Limited修改轉讓和許可協議相關的200萬美元非經常性費用部分抵消，該費用是在截至2022年3月31日的三個月內產生的。

其他收入/（費用）

截至2023年9月30日的九個月中，其他收入/（支出）為880萬美元，而截至2022年9月30日的九個月為270萬美元，增加了610萬美元。這一增長主要是由於平均現金餘額增加和利率提高使利息收入增加了850萬美元，以及與去年同期英鎊走強而英鎊走強相關的750萬美元增加了750萬美元。這部分被研發税收抵免減少880萬美元所抵消，這是由於本期第三階段增強計劃與去年同期相比的相對活動以及供應商最終對賬抵免的影響。

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現金流

下表彙總了截至2023年9月30日和2022年9月30日的九個月的現金流（以千計）：

						截至9月30日的九個月
						2023						2022						改變
期初的現金和現金等價物						$	227,827					$	148,380					$	79,447
用於經營活動的淨現金						(39,820)						(52,124)						12,304
用於投資活動的淨現金						—						(29)						29
融資活動提供的淨現金						68,857						138,204						(69,347)
匯率變動對現金和現金等價物的影響						502						(2,730)						3,232
期末的現金和現金等價物						$	257,366					$	231,701					$	25,665

經營活動

在截至2023年9月30日的九個月中，用於經營活動的淨現金為3,980萬美元，而截至2022年9月30日的九個月中為5,210萬美元，減少了1,230萬美元。用於經營活動的現金減少主要是由於臨牀試驗和其他開發成本的減少，但部分抵消了截至2023年9月30日的九個月中與截至2022年12月31日合併資產負債表中包含的應付賬款和應計費用餘額相關的款項，以及因我們提交保密協議而向FDA支付的320萬美元處方藥使用者費用法（“PDUFA”）申請費。我們已要求小型企業免除這筆申請費，因此，該金額已計入簡明合併資產負債表中的其他流動資產。

籌資活動

在截至2023年9月30日的九個月中，融資活動提供的淨現金為6,890萬美元，而在截至2022年9月30日的九個月中，融資活動提供的淨現金為1.382億美元，減少了6,930萬美元。融資活動提供的現金減少主要是由於2022年8月後續發行的淨收益，但部分被2023年發行普通股的收益5,690萬美元和我們在牛津定期貸款下提取的1,000萬美元收益所抵消。

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流動性和資本資源

我們目前沒有任何經批准的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。迄今為止，我們主要通過發行包括認股權證在內的股權證券、定期貸款額度下的借款以及Nuance協議的預付款為我們的運營提供資金。

自成立以來，我們一直蒙受經常性虧損，包括截至2023年9月30日的九個月淨虧損4,020萬美元和截至2022年12月31日止年度的6,870萬美元淨虧損。截至2023年9月30日，我們的累計赤字為3.741億美元。我們預計，在可預見的將來，將繼續造成營業虧損。

除了租賃和牛津定期貸款外，我們沒有持續的實質性融資承諾，例如信貸額度或擔保，預計這些承諾將在未來五年內影響我們的流動性。

2023 年融資和資本交易

在 截至2023年9月30日的九個月，我們完成了以下融資和資本交易

•在與牛津定期貸款相關的第二期貸款預付款項下獲得了1,000萬美元；

•根據2021年3月啟動的市場發行計劃（“2021年自動櫃員機計劃”）出售了20,321,384股普通股（相當於2540,173股ADS），平均價格約為每股2.88美元（相當於每股ADS23.08美元），扣除發行成本後，總淨收益約為5,690萬美元；

•用與傑富瑞有限責任公司（“傑富瑞”）簽訂的公開市場銷售協議取代了2021年的自動櫃員機計劃，以ADS的形式出售我們的普通股，總收益高達2億美元。

有關牛津定期貸款的更多信息，另見簡明合併財務報表附註5——定期貸款；有關2021年自動櫃員機計劃下2023年活動的更多信息，另見附註1——業務運營的組織和描述。

資金需求

我們相信，截至2023年9月30日，我們的現金和現金等價物，加上英國税收抵免的預期現金收入以及牛津定期貸款下預計將提供的額外資金，將使我們能夠至少在2025年底之前為我們的計劃運營支出和資本支出需求提供資金，包括計劃在美國商業推出用於慢性阻塞性肺病維持治療的霧化ensifentrine。牛津定期貸款下的未來預付款是或有的隨着時間的推移或某些監管的達成里程碑和其他指定條件。我們的現金和現金等價物存放在金融機構，其金額超過了聯邦保險限額。如果我們持有現金和現金等價物的任何金融機構倒閉，則無法保證我們能夠及時或根本無法獲得未投保的資金。

我們可能需要額外的資金來實現恩西芬汀的商業化，繼續在其他適應症中或在恩西芬汀的DPI和pmDi配方中進行臨牀開發，以及研究和開發恩西芬汀的其他配方。此外，我們可能會尋求在其他適應症中使用恩西芬汀啟動或進行臨牀前或臨牀研究，或者發現或許可和開發其他候選產品。我們可能需要通過公共或私人融資、債務融資、合作或許可協議以及其他安排尋求額外資金。但是，無法保證我們會成功地以可接受的條件獲得額外資本，或者根本無法保證。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資金，則我們的股東和ADS持有人的所有權利益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優先權，對此類持有人作為股東或ADS持有人的權利產生不利影響。未來的任何債務融資或優先股融資（如果有）都可能涉及協議，這些協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力，例如承擔額外債務、進行資本支出或申報分紅，並可能要求發行認股權證，這可能會削弱我們的證券持有人的所有權權益。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能需要延遲、限制、減少或終止我們的產品

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開發計劃或任何未來的商業化舉措，或授予開發和銷售我們本來希望自己開發和銷售的候選產品的權利。

我們未來對ensifentrine或任何未來候選產品的資本要求將取決於許多因素，包括：

•ensifentrine或任何未來候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗的進展、時間和完成情況，以及我們可能被要求對ensifentrine進行更多臨牀試驗；

•我們決定許可和開發的潛在新候選產品的數量；

•將我們的組織發展到允許ensifentrine或任何未來候選產品的研究、開發和潛在商業化所需的規模所涉及的成本；

•提交專利申請、維護和執行專利或針對第三方提出的索賠或侵權進行抗辯所涉及的費用；

•獲得監管部門批准ensifentrine或我們開發的任何未來候選產品所涉及的時間和成本，以及由於監管要求的變化或對ensifentrine或任何未來候選產品的不利結果而可能遇到的任何延遲；

•在ensifentrine或任何未來候選產品的未來開發過程中，我們可能必須支付的任何許可費或里程碑費；

•與ensifentrine或任何未來候選產品（如果獲得批准）的預期商業化相關的銷售和營銷活動，以及建立有效的銷售和營銷組織所涉及的成本；以及

•如果獲得批准，我們可能直接或以特許權使用費的形式從ensifentrine或任何未來候選產品的銷售中獲得的收入金額（如果有）。

如果有的話，我們的商業收入（如果有的話）將來自於我們預計要到2024年下半年才能上市的產品的銷售。因此，我們可能需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。

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第 3 項。關於市場風險的定量和定性披露

根據《交易法》第12b-2條的定義，我們是一家規模較小的申報公司，無需提供本第3項所要求的信息。

第 4 項。控制和程序

對控制和程序有效性的限制

在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和運作得多好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的好處時必須作出判斷。

評估披露控制和程序

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本10-Q表季度報告所涉期末我們在《交易法》下的披露控制和程序（定義見第13a-15（e）條和第15d-15（e）條）的有效性。基於此類評估，我們的首席執行官兼首席財務官得出結論，截至2023年9月30日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上有效。

財務報告內部控制的變化

在截至2023年9月30日的季度中，我們對財務報告的內部控制（定義見《交易法》第13a-15（f）條和第15d-15（f）條）沒有發生任何對我們的財務報告內部控制產生重大影響或合理可能產生重大影響的變化。

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第二部分-其他信息

第 1 項。法律訴訟

我們目前沒有受到任何實質性的法律訴訟。

第 1A 項。風險因素

投資我們的ADS涉及很高的風險。您應仔細考慮下述風險以及本10-Q表季度報告中的其他信息，包括我們的簡明合併財務報表和相關附註以及 “管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。下述任何事件或事態發展的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生不利影響。在這種情況下，我們的ADS的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前尚不瞭解或我們目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

與我們的業務和行業相關的風險

我們的運營歷史有限，從未產生過任何產品收入。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，經營歷史有限，自成立以來已經蒙受了重大營業虧損。在截至2023年9月30日的九個月中，我們的淨虧損為4,020萬美元，截至2022年12月31日的年度淨虧損為6,870萬美元。截至2023年9月30日，我們的累計赤字為3.741億美元。我們的虧損主要來自我們唯一的候選產品ensifentrine的研發費用，以及我們在建設業務基礎設施時產生的一般和管理成本。隨着我們擴大研發力度，推進恩西芬汀的臨牀開發，並尋求獲得監管部門批准並將ensifentrine商業化，我們預計在可預見的將來將繼續蒙受鉅額營業虧損。我們預計，我們的支出將大幅增加，因為我們：

•啟動並開展恩西芬汀的臨牀試驗，用於治療非囊性纖維化支氣管擴張（“NCFB”）、囊性纖維化（“CF”）、哮喘或其他適應症；

•啟動和開展其他未來用於治療慢性阻塞性肺病或其他適應症的恩西芬汀其他製劑的臨牀試驗，包括與其他活性成分（包括固定劑量組合）的聯合試驗；

•使用任何配方啟動和進行臨牀藥理學研究；

•尋求發現、開發或許可其他候選呼吸產品；

•進行臨牀前研究，以支持 ensifentrine 以及可能的其他未來候選產品；

•開發生產工藝，生產ensifentrine活性藥物成分的臨牀和商業供應品以及由此衍生的配製藥品；

•尋求ensifentrine的監管批准；

•發展商業基礎設施以支持ensifentrine的潛在商業化，包括銷售、營銷、運營、報銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，則擴大製造能力以實現ensifentrine商業化；

•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；

•保護、維護或獲得我們的許可內技術和產品的運營自由；

•增加臨牀、科學、運營、財務和管理信息系統和人員，包括人員，以支持我們的產品開發和未來潛在的商業化工作；以及

•擴大我們在美國、英國（“英國”）以及可能的其他地方的業務。

如果我們在上述任何方面遇到任何延誤或遇到任何問題，包括但不限於臨牀前研究或臨牀試驗失敗、結果複雜、安全問題或監管挑戰，我們的費用也可能大幅增加。

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我們將幾乎所有的財政資源和精力投入到美國用於慢性阻塞性肺病維持治療的霧化ensifentrine的研發、臨牀前研究和臨牀試驗以及商業化上。我們正在繼續開發用於其他配方和其他適應症的ensifentrine，並在其他地區進行商業化。

為了獲得並保持盈利，我們必須成功開發並最終實現商業化，從而產生可觀收入的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成恩西芬汀在其他配方和其他適應症中的臨牀試驗，發現和開發其他候選產品，獲得監管部門對ensifentrine和任何成功完成臨牀試驗的未來候選產品的批准，建立製造、商業和營銷能力，並最終分銷和銷售我們可能獲得監管部門批准的任何產品。我們僅處於其中一些活動的初步階段。我們可能永遠無法在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠無法產生足以實現盈利的巨大收入。

由於與藥品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測支出增加的時間或金額，也無法準確預測何時或是否能夠實現盈利。如果FDA、歐洲藥品管理局（“EMA”）或其他監管機構要求我們在我們目前預期的研究之外進行研究，或者如果我們的臨牀試驗或ensifentrine或任何其他候選產品的開發出現延遲，我們的支出可能會增加，收入可能會進一步延遲。

即使我們確實產生了產品特許權使用費或產品銷售額，我們也可能永遠無法實現或維持季度或年度的盈利能力。我們未能維持盈利能力將壓低ADS的市場價格，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、分散產品供應或繼續運營的能力。我們的ADS的市場價格下跌也可能導致我們的ADS持有人損失全部或部分投資。

如果獲得批准，我們將需要額外的資金來完成任何未來候選產品的開發和商業化，或者ensifentrine的其他配方或靶向適應症的開發和商業化。如果我們無法在需要時籌集資金，或者如果我們保留現金和現金等價物的任何金融機構的倒閉使我們無法獲得未投保的資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化工作。

我們預計，與正在進行的和計劃中的活動相關的支出將增加，特別是在我們進行臨牀試驗和為恩西芬汀的商業化做準備，以及開發和準備恩西芬汀在其他配方或其他適應症中的商業化之際。此外，如果我們獲得監管部門對ensifentrine或任何其他候選產品的批准，我們預計將承擔與產品定位研究、產品製造、醫療事務、營銷、銷售和分銷等活動相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計將持續承擔與在美國上市公司運營以及在納斯達克全球市場（納斯達克）上市相關的成本。因此，我們將需要為我們的持續運營獲得大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條件籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的任何商業化工作。

如果我們獲得美國監管部門批准用於治療慢性阻塞性肺病的ensifentrine，我們估計，我們現有的現金資源、英國税收抵免計劃的預期現金收入以及牛津金融盧森堡有限責任公司（“牛津定期貸款”）的債務額度（“牛津定期貸款”）將使公司能夠至少在2025年底之前為計劃運營費用和資本支出需求提供資金，包括ensifentrine的商業推出。牛津定期貸款的未來預付款取決於某些臨牀和監管里程碑以及其他特定條件的實現。我們的估計基於可能被證明是不正確的假設，我們可以比目前預期的更快地使用可用的資本資源。此外，由於許多我們未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化。除其他外，這些因素可能使我們有必要比目前計劃更早地尋求更多資金。此外，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃，我們也可能出於有利的市場條件或戰略考慮尋求額外的資金。我們將大部分現金和現金等價物存放在美國主要和跨國金融機構的賬户中，我們在這些機構的存款超過了保險限額。市場狀況可能會影響這些機構的生存能力。如果我們持有現金和現金等價物的任何金融機構倒閉，則無法保證我們能夠及時或根本無法獲得未投保的資金。任何無法獲得或延遲使用這些資金都可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們未來的資本要求將取決於許多因素，包括：

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•ensifentrine監管機構提交和審查的成本、時間和結果，包括監管機構在獲得監管部門批准後可能要求的任何上市後研究；

•如果獲得監管部門的批准，支持ensifentrine用於治療慢性阻塞性肺病的商業定位所需的任何其他研究的成本、進展和結果；

•任何用於治療NCFB、CF、哮喘或其他適應症的臨牀試驗或包括固定劑量複方產品在內的ensifentrine其他配方的臨牀試驗的成本、進展和結果；

•ensifentrine 活性成分和衍生配方藥物產品的臨牀製造成本，如果獲得批准，還包括商業供應的成本；

•恩西芬汀在其他適應症中的臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗以及恩西芬汀的DPI和pmDi配方開發的範圍、進展、結果和成本，或用於維持治療慢性阻塞性肺病和可能的非血友病CFB、CF、哮喘和其他呼吸道疾病的恩西芬汀固定劑量複方製劑的範圍、進展、結果和成本；

•ensifentrine未來潛在商業化活動的成本、時間和結果，包括製造、營銷、銷售和分銷；

•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權相關的索賠（包括第三方提出的關於我們侵犯其知識產權的任何索賠）進行辯護的費用和時間；

•從ensifentrine的商業銷售中獲得的收入（如果有）的時間和金額；

•ensifentrine 的銷售價格和足夠的第三方保險和報銷的可用性；

•競爭性技術和市場發展的影響；以及

•儘管我們目前沒有完成任何此類交易的承諾或協議，但我們在多大程度上收購或投資業務、產品和技術，包括簽訂ensifentrine的許可或合作安排。

任何額外的籌款活動都可能使我們的管理層偏離他們的日常活動，這可能會對我們開發和商業化ensifentrine的能力產生不利影響。此外，如果有的話，我們無法保證未來的融資將以足夠的金額或我們可接受的條件提供。此外，任何融資條款都可能對我們的業務、股東的持股或權利或普通股或美國存託憑證的價值產生不利影響。

如果我們無法及時獲得資金，我們可能被要求大幅削減、推遲或終止與ensifentrine或任何商業化努力相關的研發計劃，無法擴大業務，或者無法按預期利用我們的商機，這可能會損害我們的業務並可能導致我們停止運營。

我們完全依賴ensifentrine的成功，它是我們唯一正在開發的候選產品。我們無法保證ensifentrine的任何適應症都會獲得監管部門的批准，而這在商業化之前是必要的。如果我們以及已經或可能與之簽訂ensifentrine開發和商業化協議的任何合作者無法將ensifentrine商業化，或者在這樣做時遇到嚴重延遲，那麼我們的創收能力和財務狀況將受到不利影響。

我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化可銷售的產品。我們已將所有精力和財務資源投入到ensifentrine的開發上，目前我們沒有任何其他候選產品在開發中。如果獲得批准，我們創造特許權使用費和產品收入的能力將在很大程度上取決於ensifentrine的成功商業化，而這可能永遠不會發生。在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，Ensifentrine需要監管部門的批准、製造供應的採購、商業化、大量額外投資和大量的營銷工作。在我們獲得美國食品藥品管理局、歐盟委員會或類似外國監管機構的監管批准之前，我們不得在美國、歐洲或其他國家銷售或推廣ensifentrine或任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得ensifentrine或任何未來候選產品的監管批准。2023年8月，美國食品藥品管理局同意提交我們的保密協議，要求批准恩西芬汀用於慢性阻塞性肺病的維持治療，並將處方藥使用費法（“PDUFA”）的目標行動日期定為2024年6月26日，但我們不能保證它會獲得批准，也不能保證它會獲得批准，並附上恩西芬汀成功商業化所必需或可取的標籤聲明。在

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此外，我們沒有向EMA提交上市許可申請（“MAA”），也沒有向其他監管機構提交類似的申請。ensifentrine 的成功將取決於許多因素，包括：

•我們可能無法證明ensifentrine作為靶向適應症的治療是安全有效的，令相關監管機構滿意；

•適用的監管機構可能要求進行額外的臨牀前或臨牀試驗，這將增加我們的成本並延長我們的開發；

•ensifentrine 的臨牀試驗結果可能不符合適用監管機構批准上市所需的統計或臨牀意義水平；

•適用的監管機構可能不同意我們臨牀試驗的數量、設計、規模、進行或實施；

•我們聘請進行臨牀試驗的合同研究組織（“CRO”）可能會採取我們無法控制的行動，對我們的臨牀試驗產生重大不利影響；

•適用的監管機構可能認為來自臨牀前研究和臨牀試驗的數據不足以證明ensifentrine的臨牀和其他益處大於其安全風險，或者可能不同意我們對數據的解釋；

•我們能夠證明相關監管機構可以接受的非臨牀安全性；

•意想不到的操作或臨牀問題可能會阻礙臨牀研究結果的完成或解釋；

•意想不到的製造問題、產品性能問題或穩定性問題可能會延遲或以其他方式對我們的臨牀開發計劃產生不利影響；

•如果美國食品和藥物管理局或其他監管機構確定需要對我們的候選產品的生產設施或臨牀場所進行檢查，而這些監管機構無法進行此類檢查，無論是由於包括戰爭和恐怖主義在內的地緣政治衝突，例如歐洲和中東持續的衝突，還是旅行限制，例如在 COVID-19 疫情期間實施的旅行限制；

•由於良好臨牀實踐（“GCP”）合規問題、不當行為或其他原因，適用的監管機構可能不接受在我們的臨牀試驗場所生成的數據；

•如果我們的保密協議由諮詢委員會審查，FDA可能難以及時安排諮詢委員會會議，或者諮詢委員會可能會建議不批准我們的申請，或者可能建議FDA要求作為批准條件進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，限制批准的標籤或分銷以及使用限制；

•適用的監管機構可能要求制定風險評估和緩解策略（“REMS”）或類似的風險管理措施作為批准的條件；

•適用的監管機構可能會發現我們的第三方製造商的製造過程或設施中的缺陷；

•適用的監管機構可能會更改其批准政策或通過新的法規；

•如果我們將恩西芬汀許可給他人，則這些當事方為完成恩西芬汀的臨牀試驗、獲得監管部門批准和商業化所做的努力；

•通過我們的臨牀試驗，我們可能會發現限制恩西芬汀商業可行性或使恩西芬汀的商業化不可行的因素；

•如果我們保留ensifentrine合作協議下的權利，那麼我們在完成ensifentrine的臨牀前研究和臨牀試驗、獲得上市許可、建立ensifentrine的商業生產能力和商業化方面所做的努力；以及

•如果獲得批准，則患者、醫學界和第三方付款人接受ensifentrine，與其他療法進行有效競爭，在獲得批准並獲得資格、維護、執行和捍衞我們的知識產權和索賠後仍保持可接受的安全性。

這些因素中的任何一個不利結果都可能導致我們遇到嚴重的延遲或無法成功地將ensifentrine商業化。

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我們無法確定ensifentrine或任何未來的候選產品是否會在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，ensifentrine或任何未來的候選產品即使在臨牀試驗中取得成功，也可能無法獲得監管部門的批准。如果我們沒有獲得ensifentrine或任何未來候選產品的監管批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功獲得監管部門的批准，可以生產和銷售ensifentrine或任何未來的候選產品，我們的收入也將部分取決於我們獲得監管部門批准並擁有商業權利的地區的市場規模。如果我們針對的患者亞羣市場沒有我們估計的那麼重要，那麼如果獲得批准，我們可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。

我們已經提交了保密協議，以供監管部門批准，以在美國將ensifentrine商業化。將來，我們可能會尋求監管部門的批准，以便在歐盟（“歐盟”）和其他國家將ensifentrine商業化。儘管許多國家的監管批准範圍相似，但要在多個國家獲得單獨的監管批准，我們需要遵守這些國家在安全性和有效性以及管理ensifentrine的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等方面的眾多不同監管要求，我們無法預測這些司法管轄區會取得成功。

我們有限的運營歷史可能使投資者難以評估我們迄今為止的業務成功和評估我們未來的可行性。

自2005年成立以來，我們已將幾乎所有的資源投入到開發ensifentrine、建立我們的知識產權組合、發展供應鏈、規劃我們的業務、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持上。我們已經完成了針對不同配方恩西芬汀和不同適應症的多項1期和2期臨牀試驗，以及兩項霧化恩西芬汀用於慢性阻塞性肺病維持治療的註冊性3期臨牀試驗。我們尚未成功獲得監管部門的批准，尚未製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，也沒有開展成功產品商業化所必需的銷售和營銷活動。此外，自成立以來，我們一直沒有盈利，每年都出現虧損，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在各個季度和逐年之間繼續大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，投資者對我們未來的成功或可行性的任何預測都可能不如我們的運營歷史更長時那麼準確。

我們的信貸額度條款限制了我們的運營和財務靈活性，我們現有和未來的任何債務都可能對我們經營業務的能力產生不利影響，我們現有和未來的任何債務都可能對我們經營業務的能力產生不利影響，我們現有和未來的任何債務都可能對我們經營業務的能力產生不利影響。

2022年10月，我們和維羅納製藥公司（“維羅納美國”）與牛津金融盧森堡有限公司（“牛津”）簽訂了貸款和擔保協議（“貸款協議”），根據該協議，我們可以分五批獲得總金額不超過1.5億美元的定期貸款融資，我們稱之為牛津定期貸款。我們在收盤時收到了第一筆1,000萬美元（“A期貸款”），並於2023年3月24日收到了第二筆1,000萬美元的貸款。牛津定期貸款下的每筆預付款均按浮動年利率累計利息，該利率等於 (i) 緊接利息當月最後一個工作日的芝加哥商品交易所1個月期限SOFR參考利率，以及 (ii) 2.38%，加 (b) 5.50%（“基本利率”）中較高者；但是，在任何情況下，基本利率均不是 (x)) A期貸款的預付款低於7.88％，而且（y）每筆預付款均低於該預付款融資日期前一個工作日的基本利率。

我們的未償債務，包括除從牛津借款之外的任何其他債務，加上我們的其他財務義務和合同承諾，可能會產生重大的不利後果，包括：

•要求我們將部分現金資源用於支付利息和本金，減少可用於為營運資金、資本支出、候選產品開發和其他一般公司用途提供資金的資金；

•增加我們對總體經濟、工業和市場條件不利變化的脆弱性；

•要求我們遵守限制性契約，這可能會降低我們採取某些公司行動或獲得進一步債務或股權融資的能力；

•限制了我們在規劃或應對業務和競爭行業變化方面的靈活性；以及

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•與債務較少或償債選擇更好的競爭對手相比，我們處於競爭劣勢。

我們打算用當時現有的現金和現金等價物來履行我們當前和未來的償債義務。但是，我們可能沒有足夠的資金，也可能無法安排額外的融資，以支付根據貸款協議或任何其他債務工具到期的款項。未能還款或遵守貸款協議或其他此類債務工具下的其他契約，可能會導致違約和加速到期金額。例如，我們的貸款協議下的積極契約包括要求我們（和我們要求子公司）維持我們的合法存在和政府批准，提供某些財務報告和通知，保存適當的記錄和賬簿，及時提交和支付納税申報表，以及維持庫存和保險範圍的契約。根據貸款協議，我們的業務、運營或狀況發生重大不利變化即為違約事件。如果發生違約事件，而牛津加快了到期金額，我們可能無法加快還款，牛津大學可能會尋求在擔保此類債務的抵押品中強制執行擔保權益，這可能要求我們以對我們不利的條款重新談判協議或立即停止運營。此外，如果我們被清算，貸款人的還款權將優先於我們的美國存托股（“ADS”）持有人或我們的股東從清算中獲得任何收益的權利。牛津對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們的ADS價格下跌。此外，《貸款協議》下的契約、質押我們的資產作為抵押品以及對知識產權的負面質押可能會限制我們獲得額外債務融資的能力。如果我們籌集任何額外的債務融資，此類額外債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。

籌集額外資金可能會導致持有人被稀釋，限制我們的運營或要求我們放棄對技術或候選產品的權利。

在此之前，如果有的話，由於我們可以創造可觀的產品收入，因此我們希望通過證券發行、債務融資、許可和合作協議以及研究補助金相結合來為我們的現金需求提供資金。如果我們通過證券發行籌集資金，我們的ADS持有人和股東的所有權將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，這些優惠會對這些持有人作為我們的ADS持有人的權利產生不利影響。債務融資（如果有的話）可能導致固定還款義務，因此我們可能需要同意某些限制性協議，例如限制我們承擔額外債務、收購、出售或許可知識產權、進行資本支出或宣佈分紅的能力，或其他運營限制。如果我們通過合作或許可協議籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能不利於我們的條款授予許可。此外，我們還可能被要求在比預期的更早階段通過與合作者或其他人的安排尋求資金。如果我們通過研究補助金籌集資金，則可能會受到某些要求的約束，這可能會限制我們使用資金的能力或要求我們共享研發信息。通過上述任何一種或其他方式籌集額外資金都可能對我們的業務以及我們的ADS持有人和股東的持股或權利產生不利影響，並可能導致我們的ADS的市場價格下跌。

我們的業務可能會受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

作為一家總部位於英國並在納斯達克上市的公司，我們的業務面臨與開展國際業務相關的風險。我們的許多供應商以及合作和臨牀試驗關係都位於英國和美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到多種因素的損害，包括：

•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特定非美國經濟體和市場的政治不穩定；

•非美國國家對藥品批准的監管要求不同；

•不同的司法管轄區可能為確保、維護或獲得在這些司法管轄區自由運作帶來不同的問題；

•可能減少對知識產權的保護；

•在遵守非美國法律法規方面遇到的困難；

•非美國法規和海關、關税和貿易壁壘的變化；

•歐元非美國貨幣匯率的變化和貨幣管制；

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•特定國家或地區的政治或經濟環境的變化；

•美國或非美國政府的貿易保護措施、進口或出口許可證要求或其他限制性行動；

•某些非美國市場的報銷制度和價格控制不同；

•税法變化帶來的負面影響；

•在國外生活或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；

•勞工動亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性;

•與人員配備和管理國際業務有關的困難, 包括不同的勞資關係;

•任何影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的生產短缺；以及

•地緣政治行動（包括戰爭和恐怖主義）導致的業務中斷，例如歐洲和中東持續的衝突，或包括地震、颱風、洪水和火災在內的自然災害，或突發公共衞生事件，例如 COVID-19 疫情。

匯率波動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生重大影響。

儘管我們總部設在英國，但我們的財務報表以美元計價，我們的許多業務活動都是與美國和英國以外的合作伙伴開展的，這些交易可能以另一種貨幣計價。因此，我們的業務和ADS的價格不僅可能受到英鎊和美元之間外匯匯率波動的影響，還可能受到其他國家貨幣波動的影響，這可能會對我們的經營業績和現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率套期保值安排。

與開發、臨牀測試和監管批准相關的風險

臨牀藥物開發和監管批准涉及漫長而昂貴的過程，結果不確定。在完成候選產品的開發和監管批准方面，我們可能會產生額外費用或出現延遲，或者最終無法完成這些產品的開發和監管審批。

臨牀藥物研發是一個漫長而昂貴的過程，時間表不確定，結果不確定。如果恩西芬汀的臨牀試驗被延長或延遲，或者如果恩西芬汀在後期臨牀試驗中未能顯示出監管機構要求的安全性和有效性，我們或我們的合作者可能無法獲得所需的監管批准，也無法及時將恩西芬汀商業化，甚至根本無法實現恩西芬汀的商業化。

為了獲得市場和銷售恩西芬汀所需的監管批准，我們或恩西芬汀的任何合作者必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明恩西芬汀對人體安全有效。臨牀測試非常昂貴，可能需要很多年才能完成，其結果本質上是不確定的。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生故障。ensifentrine的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但處於臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。監管機構對結果的解釋可能與我們自己的解釋不同，在產品處於臨牀開發階段，期望可能會隨着時間的推移而發生變化。

儘管早期的試驗取得了令人鼓舞的結果，但由於缺乏療效或不良安全性，生物製藥行業的許多公司在先進的臨牀試驗中遭受了重大挫折。美國食品藥品管理局可能會要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這些研究或臨牀試驗可能不成功，也可能被監管機構視為不成功。對於我們唯一的候選產品ensifentrine，我們已經完成了針對恩西芬汀不同配方和不同適應症的多項1期和2期臨牀試驗，以及兩項用於維持治療慢性阻塞性肺病的霧化恩西芬汀的註冊性3期臨牀試驗。根據這些研究的結果，我們提交了一份新藥上市協議，要求批准恩西芬汀用於慢性阻塞性肺病的維持治療。2023年8月，美國食品藥品管理局接受了我們的新藥上市申請，並將PDUFA的目標行動日期定為2024年6月26日。美國食品藥品管理局的備案來文初步通報了兩個潛在的審查問題，分別涉及申請中包含的某些次要數據（例如低谷）和探索性數據（例如惡化）在多大程度上可以用來支持有利的收益風險狀況或療效發現。美國食品和藥物管理局在來文中指出，在審查保密協議時，可能會增加、刪除、擴展或修改潛在的審查問題。

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如果我們希望在其他地區將用於維持治療慢性阻塞性肺病的霧化恩西芬汀商業化，這些地區的監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，如果我們希望在其他配方或其他適應症中將恩西芬汀商業化，我們將被要求進行進一步的臨牀研究。

我們可能會遇到臨牀試驗延遲，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始、是否需要重新設計、按時入組患者或按時完成（如果有的話）。由於各種原因，我們的臨牀試驗可能會延遲、暫停或終止，或者這些試驗中數據的效用可能會受到損害，包括以下原因：

•無法生成足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據來支持臨牀試驗的啟動或繼續；

•延遲或未能就臨牀試驗的設計或實施達成監管協議，包括給藥劑量和頻率；

•延遲或未能獲得監管部門批准才能開始審判；

•延遲或未能就可接受的條款與潛在的CRO和臨牀試驗場所達成協議，其條款可能會經過廣泛談判，並且在不同的CRO和試驗場所之間可能存在顯著差異；

•CRO無法履行其在受試者註冊、數據收集、數據監測、實驗室樣本管理、編程和分析或其他活動方面的合同義務；

•延遲或未能在每個地點獲得機構審查委員會（“IRB”）或道德委員會的批准或正面意見；

•延遲或未能招募合適的患者參與試驗；

•未能讓患者完成試驗或返回接受治療後的隨訪；

•偏離試驗方案或退出試驗或犯有嚴重不當行為或欺詐行為的臨牀場所；

•延遲增加新的臨牀試驗場地；

•無法實現或維持ensifentrine的雙重致盲；

•ensifentrine 和相應藥物產品製造過程中出現意想不到的技術問題；

•藥品性能和/或穩定性的可變性；

•可能降低ensifentrine商業可行性的發現；

•無法制造足夠數量的恩西芬汀用於臨牀試驗；

•ensifentrine 的質量或穩定性低於可接受的安全性或有效性標準；

•第三方訴訟，聲稱恩西芬汀在臨牀試驗中存在侵權行為，並獲得幹擾我們進展的禁令；

•地緣政治行為導致的業務中斷，包括戰爭和恐怖主義，例如歐洲和中東持續的衝突，或包括地震、颱風、洪水和火災在內的自然災害；

•美國或其他政府實施的貿易制裁影響了我們向某些國家（例如俄羅斯）匯款以支付這些國家的臨牀試驗場所費用的能力；

•如果我們或我們的合作者發現參與者面臨不可接受的健康風險，則安全或耐受性問題導致我們或我們的合作者（視情況而定）暫停或終止試驗；

•監管要求、政策和指導方針的變化；

•臨牀試驗中患者和志願者的保留率低於預期；

•我們的第三方研究承包商未能遵守監管要求或未能及時履行對我們的合同義務，或根本沒有；以及

•在某些國家，很難確定我們在特定試驗中試圖評估的亞人羣，這可能會延遲入學。

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如果我們、進行此類試驗的機構的IRB、此類試驗的數據審查委員會或數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止臨牀試驗，我們可能會遇到延誤。此類機構可能由於多種因素而實施此類暫停或終止試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗運營或試驗場所的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物有益、我們的臨牀試驗未能證明足夠的療效和安全性、政府法規的變化或行政行動或缺乏足夠的資金來繼續進行臨牀試驗。

此外，我們臨牀試驗的主要研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或其他監管機構報告其中一些關係。美國食品藥品管理局或其他監管機構可能會得出結論，我們與首席調查員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對研究的解釋。因此，美國食品藥品管理局或其他監管機構可能會質疑適用的臨牀試驗場所生成的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到損害。這可能導致美國食品藥品管理局或其他監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請（視情況而定），並可能最終導致ensifentrine的上市批准被拒絕。

如果我們延遲完成針對任何適應症的恩西芬汀或任何其他候選產品的臨牀試驗，或ensifentrine或任何其他候選產品的任何臨牀試驗，則此類候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力（如果有）將被延遲。此外，在完成臨牀試驗方面的任何延誤都會增加我們的成本，減緩開發和批准過程，並危及我們開始銷售產品和創造收入的能力（如果有的話）。臨牀試驗的重大延遲也可能使我們的競爭對手能夠在我們之前將產品推向市場，或者縮短我們擁有將候選產品商業化的專有權利的任何期限，並可能削弱我們將候選產品商業化的能力。此外，導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的許多因素最終也可能導致監管部門拒絕批准ensifentrine或任何其他候選產品。

臨牀試驗必須按照美國食品藥品管理局的法律法規、歐盟規章制度和其他適用的監管機構的法律要求、法規或指導方針進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的IRB（或其他倫理委員會）的監督。此外，必須使用根據現行良好生產規範（“cGMP”）和類似的外國要求和其他法規生產的恩西芬汀進行臨牀試驗。此外，我們依靠CRO和臨牀試驗場所來確保正確和及時地進行臨牀試驗，儘管我們有協議管理他們的承諾活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們依靠我們的合作者、醫療機構和 CRO 來進行符合 GCP 要求的臨牀試驗。如果我們的合作者或 CRO 未能招募參與者參加我們的臨牀試驗，未能按照 GCP 標準進行研究，或者在試驗的執行（包括實現全面入組）方面被長時間延遲，我們可能會受到成本增加、項目延遲或兩者兼而有之的影響。此外，由於運輸成本增加、監管要求的增加以及非歐盟和非美國的參與，在歐盟和美國以外的國家進行的臨牀試驗可能會使我們面臨進一步的延誤和費用。CRO，也使我們面臨與FDA或EMA不知名的臨牀研究人員相關的風險，以及不同的診斷、篩查和醫療標準。

此外，美國食品和藥物管理局和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會發生變化，並可能頒佈其他政府法規。例如，與歐盟臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。《歐盟臨牀試驗條例》（“CTR”）於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然《臨牀試驗指令》要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管國家衞生當局和獨立倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請（“CTA”），但CTR引入了集中式流程，只要求提交一份多中心試驗申請。CTR允許提案國向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，從而使每個成員國只能做出一項決定。CTA的評估程序也已得到統一，包括由所有相關成員國進行聯合評估，以及每個成員國就與其領土有關的具體要求，包括道德規則，單獨進行評估。每個成員國的決定都通過歐盟中央門户網站傳達給提案國。一旦CTA獲得批准，就可以繼續進行臨牀研究開發。CTR預計過渡期為三年。在多大程度上正在進行和

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新的臨牀試驗將受CTR的支配。（i）根據臨牀試驗指令在2022年1月31日之前提交申請的臨牀試驗，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日之間提交申請且發起人選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在此日期之後，所有臨牀試驗（包括正在進行的臨牀試驗）都將受CTR規定的約束。我們和我們的第三方服務提供商（例如CRO）遵守點擊率要求可能會影響我們的發展計劃。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求使其監管與歐盟保持一致。英國與臨牀試驗有關的監管框架源自現有的歐盟立法（通過次級立法實施到英國法律中）。

2022年1月17日，英國藥品和保健產品監管局（“MHRA”）啟動了為期八週的關於重新制定英國臨牀試驗立法的磋商。該磋商於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗的批准，促進創新，提高臨牀試驗的透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商結果將受到密切關注，並將決定英國是選擇與（歐盟）CTR保持一致還是不同於CTR以保持監管靈活性。根據愛爾蘭/北愛爾蘭議定書的規定，（歐盟）CTR中與研究用藥品和輔助藥品的製造和進口有關的規定適用於北愛爾蘭。與其他國家相比，英國政府決定不將其法規與歐盟採用的新方法緊密結合，這可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本。

Ensifentrine 可能產生嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，這可能會延遲或阻礙上市批准。如果在ensifentrine的開發過程中或獲得批准後發現此類副作用（如果有），我們可能需要放棄ensifentrine的開發，任何經批准的標籤的商業形象都可能受到限制，或者在獲得上市批准後，我們可能會面臨其他重大負面後果（如果有）。

ensifentrine 可能引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或延遲或拒絕美國食品藥品管理局或其他類似外國機構的監管批准。在進行臨牀試驗期間，患者向研究醫生報告健康狀況的變化，包括疾病、受傷和不適。通常，無法確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中對候選產品進行測試時，或者隨着這些候選產品獲得監管部門的批准，其使用將變得更加普遍，患者可能會報告先前試驗中觀察到的疾病、損傷、不適和其他不良事件，以及在先前的試驗中未發生或未發現的疾病。很多時候，只有在大規模臨牀試驗中對研究產品進行測試之後，或者在某些情況下，只有在獲得批准後以商業規模向患者提供這些產品之後，才能發現副作用。我們已經完成了20多項恩西芬汀的第1、2和3期臨牀試驗。在這些試驗中，一些患者出現了輕度至中度的不良反應，包括尿路感染、背痛和高血壓。

我們未來的臨牀試驗結果可能顯示不良副作用的嚴重程度和發生率很高且不可接受。在這種情況下，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或其他類似的外國監管機構可能會命令我們停止對ensifentrine的任何或所有靶向適應症的進一步開發或拒絕批准ensifentrine。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，如果ensifentrine獲得上市許可，而我們或其他人後來發現ensifentrine引起的不良或不可接受的副作用，則可能會產生許多潛在的重大負面後果，包括：

•監管機構可能會撤回對此類產品的批准，並要求我們將ensifentrine從市場上撤出；

•監管機構可能要求向醫生和藥房添加標籤聲明、具體警告、禁忌症或現場警報；

•監管機構可能要求提供一份概述此類副作用的風險的藥物指南，然後分發給患者，或者我們實施REMS計劃或類似的風險管理措施，以確保ensifentrine的益處大於其風險；

•我們可能被要求改變恩西芬汀的給藥方式，進行額外的臨牀試驗或更改恩西芬汀的標籤；

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•我們在推廣ensifentrine方面可能會受到限制；

•恩西芬汀的銷量可能會大幅下降；

•我們可能會受到訴訟或產品責任索賠；以及

•我們的聲譽可能會受到影響。

這些事件中的任何一個都可能阻礙我們或任何合作者獲得或維持市場對ensifentrine的接受度，或者可能大幅增加商業化成本和支出，這反過來又可能延遲或阻止我們通過出售ensifentrine獲得可觀的收入。

我們開發不同配方（包括固定劑量組合）和/或用於多種適應症（包括NCFB、CF、哮喘或其他呼吸道疾病）的恩西芬汀的努力可能無法成功。

我們戰略的一部分是繼續在慢性阻塞性肺病以外的適應症中開發恩西芬汀，例如NCFB、CF和哮喘以及其他製劑，包括固定劑量複方藥、MDI和DPI。儘管我們迄今為止的研發工作表明，ensifentrine有可能治療NCFB、CF和哮喘，但我們可能無法在這些適應症或任何其他疾病中開發出恩西芬汀，或者開發可能不成功。此外，恩西芬汀在其他疾病中的潛在用途可能不適合臨牀開發，包括難以讓患者參與我們計劃啟動的任何臨牀研究，或者可能出現可能表明上市批准和市場接受度不大的有害副作用或其他特徵。如果我們不繼續成功開發用於多種適應症或配方的ensifentrine並開始將其商業化，那麼未來我們將難以獲得產品收入，這可能會嚴重損害我們的財務狀況。

我們的ensifentrine臨牀試驗依賴於患者的入組情況。如果我們無法讓患者參加臨牀試驗，或者入組速度比預期的慢，我們的研發工作可能會受到不利影響。

成功而及時地完成ensifentrine的臨牀試驗需要我們招收足夠數量的候選患者。由於患者入組時間超過預期，或者患者退出以及其他外部因素，試驗可能會延遲。患者入組取決於許多因素，包括患者羣體的規模和性質、所調查疾病的嚴重程度、試驗的資格標準、患者與臨牀場所的距離、臨牀方案的設計、獲得和維持患者同意的能力、入組患者退出試驗的風險、競爭性臨牀試驗的可用性、批准用於臨牀試驗正在研究的適應症的新藥的可用性以及臨牀醫生患者對此的看法與其他可用療法相比，正在研究的藥物的潛在優勢。這些因素可能使我們難以招收足夠的患者以及時、具有成本效益的方式完成臨牀試驗。高於預期的患者人數也可能停止參與臨牀試驗。延遲完成ensifentrine或其他候選產品的臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們對ensifentrine的開發和批准，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創收的能力。此外，一些導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素最終也可能導致ensifentrine的監管部門拒絕批准。

無論是在臨牀測試ensifentrine還是在商業階段，我們都可能面臨代價高昂且具有破壞性的責任索賠，而且我們的產品責任保險可能無法涵蓋此類索賠造成的所有損失。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是藥品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。目前，我們沒有獲準進行商業銷售的產品；但是，我們和任何合作者當前和未來在臨牀試驗中使用ensifentrine，以及將來出售ensifentrine（如果獲得批准），都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司、我們的合作者或其他銷售ensifentrine的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其案情如何，都可能難以辯護且代價高昂，並可能對ensifentrine市場或ensifentrine的任何商業化前景產生不利影響。此外，無論案情或最終結果如何，責任索賠都可能導致：

•對ensifentrine的需求減少；

•損害我們的聲譽；

•臨牀試驗參與者的退出；

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•為相關訴訟進行辯護的費用；

•分散管理層的時間和資源；

•向試驗參與者或患者提供大量金錢獎勵；

•監管調查、產品召回或撤回，或標籤、營銷或促銷限制；

•收入損失；以及

•無法將恩西芬汀商業化或推廣。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使獲得監管部門的批准，藥物也總是有可能出現不可預見的副作用。如果ensifentrine在臨牀試驗期間或獲得批准後造成不良副作用，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者不得遵守任何指明已知潛在不良反應和不應使用恩西芬汀的患者的警告。

儘管我們為ensifentrine提供產品責任保險，但我們的負債有可能超過我們的保險範圍。如果我們獲得ensifentrine的上市許可，我們打算擴大保險範圍，將商業產品的銷售包括在內。但是，我們可能無法以合理的成本維持保險，也無法獲得足以償還可能產生的任何責任的保險。如果就未投保的負債或超過保險負債向我們提出成功的產品責任索賠或一系列索賠，則我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

FDA、EMA和類似的外國監管機構的監管批准程序漫長、耗時且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得ensifentrine的監管批准，我們的業務將受到嚴重損害。

獲得美國食品藥品管理局、歐盟委員會和相應的外國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常在臨牀試驗開始後需要很多年，並取決於多種因素，包括監管機構的實質性自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並且可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得ensifentrine的監管批准，ensifentrine或我們未來可能開發的任何候選產品可能永遠無法獲得監管部門的批准。

在美國或國外獲得批准將候選產品商業化之前，我們或我們的合作者必須通過控制良好的臨牀試驗提供大量證據，證明此類候選產品對於其預期用途是安全有效的，並令美國食品藥品管理局或外國監管機構滿意。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式來解釋。即使我們認為候選產品的非臨牀或臨牀數據令人鼓舞，這些數據也可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA或外國監管機構還可能要求我們在批准之前或之後對ensifentrine進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能對我們的臨牀開發計劃的內容提出異議。

Ensifentrine可能無法獲得監管部門的批准，原因有很多，包括：

•我們可能無法令FDA、EMA或類似的外國監管機構滿意地證明ensifentrine對於其擬議適應症是安全有效的，具有所需的統計學意義水平；

•我們可能無法證明ensifentrine的益處大於其安全風險；

•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋，或者可能認為這些數據不可接受；

•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會發現，在3期臨牀試驗中評估的一個或多個劑量或雙盲法的實施方式是不可接受的；

•出於各種原因，從ensifentrine的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持在美國提交或批准保密協議、在歐盟提交上市許可申請（“MAA”）或其他類似的申請以獲得其他國家的監管批准；

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•FDA 或類似的外國監管機構可能無法批准我們與之簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施；

•FDA或類似監管機構可能會發現參與我們臨牀研究的臨牀場所或CRO存在GCP不合規問題或不可接受的做法，從而使臨牀數據不足以支持批准；

•FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，從而使我們的臨牀數據不足以獲得批准；

•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗的設計或實施；以及

•FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們提議的產品規格和性能特徵。

漫長的批准過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門批准將ensifentrine上市。FDA、EMA和其他監管機構在批准程序以及決定ensifentrine何時或是否獲得監管部門批准方面擁有很大的自由裁量權。即使我們認為從ensifentrine的臨牀試驗中收集的數據很有希望，但這些數據可能不足以支持FDA、歐盟委員會或任何其他監管機構的批准。例如，2023年8月，美國食品藥品管理局同意提交我們的保密協議，要求批准恩西芬汀用於慢性阻塞性肺病的維持治療，並將PDUFA的目標行動日期定為2024年6月26日。保密協議備案函初步通報了兩個潛在的審查問題，分別涉及申請中包含的某些次要數據（例如低谷）和探索性數據（例如惡化）在多大程度上可以分別用於支持有利的收益風險狀況或療效發現。美國食品和藥物管理局在來文中指出，在審查保密協議時，可能會增加、刪除、擴展或修改潛在的審查問題。

此外，即使我們在任何司法管轄區獲得批准，監管機構批准恩西芬汀的適應症可能少於或多於我們要求的限制，可能不批准我們打算為恩西芬汀收取的價格，可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者批准恩西芬汀的標籤不包括ensifentrine成功商業化所必需或理想的標籤聲明。上述任何情景都可能嚴重損害ensifentrine的商業前景。

此外，FDA和外國監管機構可能會更改其批准政策，並可能頒佈新的法規。例如，在歐盟委員會於2020年11月啟動的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在接受完整的審查過程。目前，歐盟委員會關於修訂幾項與藥品相關的立法文書（可能修改監管排他性期限、快速途徑資格等）的提案目前預計將在2023年第一季度提出。擬議的修訂一旦獲得歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過（預計不會在2024年底或2025年初之前完成），從長遠來看，可能會對生物製藥行業產生重大影響。

FDA和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題而造成的中斷可能會阻礙他們招聘、留住或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻礙新產品或修改後的產品及時開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到多種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和留住關鍵人員以及接受用户費支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，近年來，FDA和外國監管機構的平均審查時間有所波動。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助受政治進程的約束，而政治進程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構（例如EMA遷至阿姆斯特丹後出現的中斷以及隨之而來的人員變動）也可能減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥或對已批准或批准的藥物進行審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年中，美國政府多次關閉，某些監管機構，例如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假並停止關鍵活動。

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另外，為了應對 COVID-19 疫情，美國食品藥品管理局在不同地點推遲了對國內外製造設施的大部分檢查。儘管美國食品和藥物管理局此後在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查業務，但美國食品和藥物管理局仍在繼續監測和實施檢查相關活動的變更，以確保其員工及其監管公司的員工的安全，病毒的任何捲土重來或新變種的出現都可能導致與檢查相關的進一步延誤。美國以外的監管機構也採取了類似的限制措施或其他政策措施來應對 COVID-19 疫情。如果政府長期關閉，或者如果全球健康問題使FDA或其他監管機構無法進行定期檢查、審查或其他監管活動，則可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管申報的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

即使ensifentrine獲得監管部門的批准，我們仍將承擔持續的義務和持續的監管審查，這可能會導致大量額外支出。此外，ensifentrine如果獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們未能遵守監管要求或在使用ensifentrine時遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

如果美國食品藥品管理局或類似的外國監管機構批准ensifentrine，則ensifentrine的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括支付年度用户費、提交安全和其他上市後信息和報告、設施註冊和藥品清單，以及繼續遵守cGMP以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗對ensifentrine和GCP製造的類似外國要求，所有這些都可能導致鉅額支出並限制我們商業化ensifentrine的能力。此外，我們可能獲得的任何ensifentrine批准都可能包含與特定年齡組的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁瑣的批准後研究或風險管理要求。例如，美國食品藥品管理局可能要求提供REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，例如限制性的分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。

我們和我們的合同製造商還將接受美國食品藥品管理局和其他監管機構的定期檢查，以監測這些要求以及我們可能獲得的任何產品批准條款的遵守情況。如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題，例如嚴重程度或頻率出乎意料的不良事件，或者產品的生產設施出現問題，監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求將產品召回或退出市場或暫停生產。此外，不遵守FDA和其他類似的外國監管要求可能會使我們公司受到行政或司法制裁，包括：

•產品批准的延遲或拒絕；

•限制我們進行臨牀試驗的能力，包括對正在進行或計劃中的試驗的全部或部分暫停臨牀試驗；

•對產品、製造商或製造過程的限制；

•警告信或無標題的信；

•民事和刑事處罰；

•禁令；

•暫停或撤回監管部門的批准；

•產品扣押、扣押或進口禁令；

•自願或強制性產品召回和宣傳要求；

•全部或部分暫停生產；以及

•對運營施加限制，包括昂貴的新制造要求。

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將 ensifentrine 商業化和創收的能力，並可能要求我們花費大量時間和資源來應對，並可能造成負面宣傳。

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此外，美國食品和藥物管理局和其他監管機構的政策可能會發生變化，並可能頒佈其他政府法規，以防止、限制或延遲監管部門對我們候選產品的批准。我們無法預測美國或國外的未來立法或行政或行政行動可能引發政府監管的可能性、性質或範圍。如果我們進展緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會受到執法行動，我們可能無法實現或維持盈利能力。

美國食品和藥物管理局和其他外國監管機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規。

如果ensifentrine獲準用於任何適應症，而我們被發現不當宣傳使用ensifentrine，則我們可能會承擔重大責任。如果獲得批准，美國食品藥品管理局和其他監管機構將嚴格監管可能針對處方產品（例如我們的候選產品）提出的促銷聲明。特別是，不得將產品推廣用於未經美國食品藥品管理局或產品批准標籤所反映的其他監管機構批准的用途。如果我們獲得候選產品的上市許可，醫生仍可能以與批准的標籤不一致的方式向患者開處方。如果發現我們宣傳了此類標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當宣傳標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司進行標籤外促銷。美國食品和藥物管理局還要求各公司簽訂同意令或永久禁令，根據該禁令更改或限制特定的促銷行為。如果我們無法成功管理ensifentrine的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

在歐洲，標籤外使用本身不受歐盟藥品立法的監管，對藥品的嚴格監管與醫療實踐中藥品的使用是有區別的。標籤外使用受國家法規管轄，並可能因歐盟成員國而異。

即使我們在美國或歐盟等主要藥品市場獲得恩西芬汀任何適應症的上市許可，我們也可能永遠無法在其他主要市場獲得批准或將恩西芬汀商業化，這將限制我們充分發揮其市場潛力的能力。

為了在一個國家或地區銷售任何產品，我們必須制定並遵守該國家或地區在安全性和有效性方面的眾多不同監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，而且一個國家的監管部門批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管部門的批准。批准程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。在所有主要市場尋求監管部門的批准可能會給我們帶來嚴重的延誤、困難和成本，並且可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這些研究或臨牀試驗既昂貴又耗時。各國的監管要求可能有很大差異，可能會延遲或阻止這些國家引入ensifentrine。滿足這些和其他監管要求既昂貴、耗時、又不確定，並且會出現意想不到的延遲。此外，我們未能在任何國家獲得監管部門的批准可能會延遲其他國家的監管批准程序或對其產生負面影響。目前，我們沒有任何候選產品獲準在任何司法管轄區銷售，無論是在歐盟、美國還是任何其他國際市場，而且我們在獲得國際市場監管批准方面沒有經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求或獲得並維持所需的批准，我們的目標市場就會減少，我們充分發揮 ensifentrine 市場潛力的能力就會受到損害。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查員、CRO、顧問、供應商和合作夥伴，可能參與不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨的風險是，我們的員工和獨立承包商，包括首席調查員、CRO、顧問、供應商和合作夥伴，可能參與欺詐行為或其他非法活動。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，這些行為違反：(i) 美國食品和藥物管理局、歐盟和其他類似監管機構以及歐盟的法律法規，包括要求向此類機構報告真實、完整和準確信息的法律；(iii) 製造標準；(iii) 聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及美國和國外的其他醫療保健法律和法規；或 (iv) 要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據。具體而言，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律和法規可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。

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受這些法律約束的活動還可能涉及不當使用或虛假陳述臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，或非法盜用藥品，這可能導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止這種活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未受管理的風險或損失，也無法有效保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而導致的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們面臨的風險是，個人或政府可能指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，則這些行動可能會對我們的業務和經營業績產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、賠償、罰款、撤銷財產、可能被禁止參與其他司法管轄區的醫療保險、醫療補助和其他美國聯邦醫療保健計劃或醫療保健計劃、誠信監督和報告義務以解決非司法管轄區的指控合規、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及業務削減。

隨着更多患者數據的出現，我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的臨時、“頂線” 或初步數據可能會發生變化，並受審計和驗證程序的約束，這些程序可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公開披露臨牀試驗的頂級或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果和相關發現和結論可能會發生變化。作為數據分析的一部分，我們還做出假設、估計、計算和結論，但我們可能沒有收到或有機會對所有數據進行全面和仔細的評估。因此，一旦收到更多數據並進行了全面評估，我們報告的頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會證明這些結果是合理的。頂線數據或初步數據仍需接受審計和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的頂線或初步數據存在重大差異。因此，在最終數據出來之前，應謹慎查看頂線和初步數據。

我們還可能不時披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的臨時數據。隨着患者入組的持續和更多患者數據的出現，我們可能完成的臨牀試驗的臨時數據存在一種或多種臨牀結果可能發生重大變化的風險。臨時數據和最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，也可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的可批准性或商業化以及我們公司的總體價值。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們認為在披露中包含的實質性或其他適當信息。

如果我們報告的中期、收入或初步數據與實際業績不同，或者包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，則我們的候選產品獲得批准和商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

與醫療保健法和其他法律合規事項相關的風險

頒佈和未來的立法可能會增加我們獲得ensifentrine的上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國、歐盟和其他外國司法管轄區，已經出現了許多立法和監管變化，以及醫療保健系統的擬議變更，這些變化可能會影響我們未來的經營業績，我們預計將繼續如此。特別是，美國聯邦和州兩級已經並將繼續實施許多旨在降低醫療保健成本和提高醫療質量的舉措。例如，2010年3月，頒佈了經《醫療保健和教育協調法》（統稱ACA）修訂的《患者保護和平價醫療法案》，該法案極大地改變了政府和私人保險公司為醫療保健提供資金的方式。在ACA的規定中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：

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•任何製造或進口某些品牌處方藥和生物製劑的實體每年應支付的不可扣除的費用，該費用由這些實體根據其在某些政府醫療保健計劃中的市場份額進行分配；

•一項新的Medicare D部分保險缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在符合條件的受益人的保險空白期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品的協議價格的銷售點折扣，以此作為製造商的門診藥物在Medicare D部分的承保範圍內的條件；

•將製造商在醫療補助藥品回扣計劃下必須支付的法定最低折扣分別提高到品牌和仿製藥製造商平均價格的23.1％和13.0％；

•一種新方法，用於計算吸入、注射、注射、植入或注射藥物的製造商在醫療補助藥品回扣計劃下所欠的回扣；

•將製造商的醫療補助回扣責任擴大到向加入醫療補助管理式醫療組織的個人配發的承保藥物；

•擴大醫療補助計劃的資格標準，包括允許各州向某些收入等於或低於聯邦貧困線133％的個人提供醫療補助保險，從而有可能增加製造商的醫療補助回扣責任；

•一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項和進行比較臨牀療效研究，併為此類研究提供資金；以及

•在醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）設立醫療保險和醫療補助創新中心（CMS），以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面遇到了司法、行政和國會的質疑。2021 年 6 月 17 日，美國最高法院駁回了幾個州對 ACA 提出的最新司法質疑，但沒有對 ACA 的合憲性作出具體裁決。在最高法院作出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日至2021年8月15日的特殊註冊期，目的是通過ACA市場獲得健康保險。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現行政策和規則。

此外，自ACA頒佈以來，美國已經提出並通過了其他立法變更。例如，除其他外，2011年的《預算控制法》導致向提供者支付的醫療保險補助金總額減少，由於該法規的後續立法修正案，該費用將持續到2032年，除非國會採取額外行動，否則暫停的期限為2020年5月1日至2022年3月31日。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，該法案除其他外，進一步減少了向包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者支付的醫療保險補助金，並將政府向提供者追回多付款項的時效期限從三年延長至五年。此外，2021年的《美國救援計劃法》已簽署成為法律，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品回扣上限，該上限目前設定為藥品平均製造商價格的100％。這些法律以及未來頒佈的任何法律都可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户乃至我們的財務運營產生重大不利影響。

此外，支付方式可能會受到醫療保健立法和監管舉措變化的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，例如捆綁支付模式。此外，最近，政府對製造商為其上市產品設定價格的方式加強了審查。最近，2022年8月16日，《2022年通貨膨脹降低法案》（IRA）簽署成為法律。除其他外，IRA要求某些藥品的製造商與Medicare進行價格談判（從2026年開始），可以協商的價格有上限；根據Medicare B部分和Medicare D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲（2023年首次到期）；並用新的折扣計劃取代D部分的保險缺口折扣計劃（從2025年開始）。愛爾蘭共和軍允許衞生與公共服務部（HHS）部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導方針。2023年8月29日，HHS公佈了首批進行價格談判的十種藥物清單，儘管醫療保險藥品價格談判計劃目前面臨法律挑戰。IRA對製藥行業的影響尚未完全確定，但可能是巨大的。

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此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示國土安全部在90天內提交一份報告，説明如何進一步利用醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低醫療保險和醫療補助受益人藥品成本的新模式。針對該行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了三種新的模型供CMS創新中心測試，將根據它們降低藥品成本、促進可及性和提高護理質量的能力進行評估。目前尚不清楚這些模型將來是否會用於任何醫療改革措施。

我們預計，未來美國聯邦政府將採取更多的醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致對ensifentrine的需求減少或額外的定價壓力。

美國各州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。法律規定的對第三方付款人付款金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定處方藥和其他醫療保健計劃中將包括哪些藥品和哪些供應商。這可能會減少對ensifentrine的最終需求或給我們的產品定價帶來壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們通過ensifentrine獲利商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展還可能導致大量額外要求或障礙，從而增加我們的運營成本。歐盟醫療保健的提供，包括醫療服務的建立和運營以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這種情況下，國家政府和醫療服務提供者在提供醫療保健以及產品的定價和報銷方面有不同的優先事項和方法。但是，總體而言，大多數歐盟成員國的醫療保健預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品的定價和報銷受到限制。再加上那些希望開發和銷售產品的人所承受的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或延遲ensifentrine的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們在ensifentrine獲得批准後進行商業化的能力。在國際市場上，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

2021年12月13日，關於健康技術評估的第2021/2282號法規（“HTA”）獲得通過，該法規修訂了第2011/24/EU號指令。儘管該法規於2022年1月生效，但它要從2025年1月起才開始適用，在此期間將採取準備和實施相關措施。該法規一旦適用，將根據相關產品分階段實施。

儘管該法規於2022年1月生效，但它要從2025年1月起才開始適用，在此期間將採取準備和實施相關措施。該法規一旦適用，將根據相關產品分階段實施。

該法規旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。該法規將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括對患者影響最大的創新醫療技術進行聯合臨牀評估，開發人員可以向HTA當局尋求建議的聯合科學諮詢，確定新興衞生技術以儘早發現有前途的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀（例如經濟、社會、道德）方面，並就定價和報銷做出決定。

我們無法預測美國或國外的未來立法或行政行動可能引發政府監管的可能性、性質或範圍。如果我們或我們的合作者進展緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們或我們的合作者無法保持監管合規性，ensifentrine 可能會失去可能獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

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我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療保健監管法律的約束，這可能會使我們面臨處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用行為以及其他醫療保健法律和法規。如果獲得批准，這些法律可能會限制我們開展業務所依據的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷ensifentrine。此類法律包括：

•《美國聯邦反回扣法規》，除其他外，禁止個人或實體故意以現金或實物形式直接或間接、公開或祕密地索取、提供、收取或提供任何報酬（包括任何回扣、賄賂或某些回扣），以誘導或獎勵，或以此作為回報，推薦某人或購買、租賃、訂購或推薦任何報酬可根據美國聯邦和州醫療保健支付全部或部分費用的商品、設施、物品或服務諸如醫療保險和醫療補助之類的計劃。個人或實體無需實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可犯下違規行為；

•美國聯邦虛假索賠和民事金錢處罰法，包括《民事虛假索賠法》，該法除其他外，對故意向美國聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款或批准申請，故意向虛假或欺詐性提出、使用或造成虛假記錄或使用虛假記錄或陳述材料的個人或實體處以刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或 qui tam 訴訟或欺詐性索賠，或故意作出虛假陳述避免、減少或隱瞞向美國聯邦政府付款的義務。此外，政府可以斷言，就虛假索賠法而言，包括違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品和服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；

•1996 年的《美國聯邦健康保險流通與問責法》（HIPAA），該法案規定，除其他外，故意和故意執行或企圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出與醫療福利、物品或服務的交付或付款有關的任何重大虛假陳述，應承擔刑事和民事責任；與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或為了實施違規行為而有違反該法規的具體意圖；

•FDCA，除其他外，禁止摻假藥物、生物製劑和醫療器械或貼錯品牌；

•作為 ACA 的一部分頒佈的美國聯邦立法（通常被稱為 “醫師補助陽光法案”）及其實施條例，要求某些根據醫療保險、醫療補助計劃或兒童健康保險計劃可報銷的藥品、器械、生物製劑和醫療用品的製造商每年向政府報告與向醫生（定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊科醫生）支付的某些款項和其他價值轉移相關的信息脊椎按摩師）、某些非執業醫師（醫師助理、執業護士、臨牀護士專家、認證麻醉護士、麻醉學助理和認證助產士）和教學醫院，以及上述醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；

•類似的州法律和法規，包括：州反回扣和虛假索賠法，可能適用於我們的商業行為，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的索賠；要求製藥公司遵守制藥行業自願合規準則和美國聯邦政府頒佈的相關合規指南或以其他方式限制的州法律可能向醫療保健提供者和其他潛在轉診來源支付的款項；以及要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告的州法律法規，這要求跟蹤提供給醫療保健專業人員和實體的禮物和其他報酬以及有價物品；以及

•在歐盟，製藥公司與醫療保健專業人員和醫療保健組織之間的互動也受到歐盟層面和個別歐盟成員國的嚴格法律、法規、行業自我監管行為準則和醫生職業行為準則的約束。向醫生提供福利或好處, 以誘導或鼓勵開處方, 推薦,

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歐盟禁止認可、購買、供應、訂購或使用藥品。與醫療保健專業人員和協會的關係受嚴格的反禮物法規和反賄賂法的約束，其範圍在歐盟各不相同。此外，國家的《陽光法案》可能要求製藥公司定期（例如每年）報告/公佈向醫療保健專業人員和協會提供的價值轉移。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公眾譴責、行政處罰、罰款或監禁。

確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合當前或未來的法規、法規、機構指導或涉及適用的欺詐和濫用行為的判例法或其他醫療保健法律和法規。如果發現我們的運營違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃（例如醫療保險和醫療補助）或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、企業誠信協議或其他解決不遵守這些法律的指控的協議、撤銷、個人監禁，合同損失、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組。如果發現我們期望與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外和監禁，這可能會影響我們經營業務的能力。此外，針對任何此類行為進行防禦可能既昂貴又耗時，並且可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了可能對我們提起的任何此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

實際或被認為不遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速發展，在個人信息（例如我們可能收集的與臨牀試驗有關的信息）的收集、使用、披露、保留和安全方面，我們已經或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束。在可預見的將來，實施標準和執法實踐可能仍不確定，我們尚無法確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種演變可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，使我們不得不接受合同中更繁重的義務，導致責任或給我們帶來額外的成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且將來可能會增加。我們未能遵守或認為不遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或我們關於處理個人信息的合同，都可能導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠以及我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

隨着我們的業務和業務的增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構越來越多的審查或關注。在美國，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》修訂的HIPAA以及據此實施的法規（合稱HIPAA）除其他外，規定了與個人身份健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。大多數醫療保健提供者，包括我們從中獲取患者健康信息的研究機構，都受HIPAA頒佈的隱私和安全法規的約束。我們認為我們目前不作為HIPAA的受保實體或商業夥伴行事，因此不受其要求或處罰的直接約束。但是，視事實和情況而定，如果我們故意從HIPAA承保的醫療保健提供者或研究機構那裏收到可識別個人身份的健康信息，而該提供者未滿足HIPAA披露個人身份健康信息的要求，我們可能會面臨嚴厲的刑事處罰。

某些州還通過了類似的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更為嚴格。此類法律法規將受到各種法院和其他政府機構的解釋，從而給我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。例如，加利福尼亞州頒佈了《加州消費者隱私法》（“CCPA”），該法案於2020年1月1日生效。除其他外，CCPA為受保公司規定了數據隱私義務，並向加利福尼亞州消費者提供了隱私權，包括訪問和刪除其信息、選擇退出某些信息共享以及接收有關如何使用其個人信息的詳細信息的權利。CCPA還為某些數據泄露規定了具有法定賠償金的私人訴訟權，因此可能會增加與數據泄露相關的風險。儘管法律包括有限的

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健康相關信息的例外情況，它可能會根據具體情況規範或影響我們對個人信息的處理。此外，《加州隱私權法》（“CPRA”）通常於2023年1月1日生效，並對CCPA進行了重大修訂。它對受保企業規定了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權益流程、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求以及對敏感數據的某些用途的選擇退出。它還成立了一個新的加利福尼亞數據保護機構，有權發佈實質性法規，並可能加強隱私和信息安全執法。可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變更。弗吉尼亞州、康涅狄格州、猶他州和科羅拉多州也通過了類似的法律，其他州和聯邦一級也提出了類似的法律，這反映了美國隱私立法更加嚴格的趨勢。此類法律的頒佈可能會有潛在的相互矛盾的要求，從而使合規變得困難。如果我們受HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法的約束或影響，則因不遵守這些法律的要求而承擔的任何責任都可能對我們的財務狀況產生不利影響。

我們還受歐盟和歐洲經濟區（包括GDPR）與數據隱私和安全有關的各種法律和法規的約束。GDPR 於 2018 年 5 月生效，對處理歐洲經濟區內個人的個人數據提出了嚴格的要求。GDPR 對處理歐洲經濟區內個人的健康相關數據和其他個人數據的能力規定了嚴格的義務，包括與此類個人數據的使用、收集、分析和傳輸（包括跨境傳輸）有關的義務。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括對數據保護要求進行更嚴格的監管執行，以及對違規行為可能處以高達2000萬歐元的罰款，佔不合規公司全球年收入的4％，以較高者為準。除罰款外，違反GDPR還可能導致監管調查、聲譽受損、下令停止/更改我們的數據處理活動、執法通知、評估通知（用於強制審計）和/或民事索賠（包括集體訴訟）。除其他要求外，GDPR還規範將受GDPR約束的個人數據傳輸到尚未被發現為此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，而歐洲經濟區和美國之間當前傳輸機制的有效性和壽命仍不確定。歐盟法院（“CJEU”）的判例法指出，僅依靠標準合同條款（歐盟委員會批准的作為適當的個人數據傳輸機制的標準合同形式）不一定在所有情況下都足夠，必須根據具體情況對傳輸進行評估。2022年10月7日，拜登總統簽署了關於 “加強對美國情報活動的保障” 的行政命令，該命令引入了新的補救機制和具有約束力的保障措施，以解決歐盟法院就從歐洲經濟區向美國傳輸數據提出的擔憂，這構成了2022年12月13日發佈的新歐盟-美國數據隱私框架（“DPF”）的基礎。DPF還為歐盟和英國公民引入了新的補救機制，該機制解決了歐盟法院先前判決中的一個關鍵問題，可能意味着根據標準合同條款進行的轉讓將來不太可能受到質疑。歐盟委員會於2023年7月10日通過了與DPF相關的充足性決定，使DPF作為GDPR的轉移機制對根據DPF自我認證的美國實體有效。目前，我們依靠歐盟標準合同條款、歐盟標準合同條款的英國附錄和英國國際數據傳輸協議（如適用），將個人數據傳輸到歐洲經濟區和英國以外，包括美國，進行集團內部和第三方傳輸。在某些情況下，我們還可能依靠個人同意來傳輸個人數據。在國際個人數據傳輸，尤其是向美國的個人數據傳輸，經歷了一段法律複雜性和不確定性的時期之後，我們預計，與向美國和其他地方的傳輸有關的監管指導和執法格局將繼續發展。我們預計，有關國際個人數據傳輸的現有法律複雜性和不確定性將繼續存在。特別是，我們預計，DPF充足性決定將受到質疑，向美國和其他司法管轄區的國際轉賬將繼續受到監管機構的嚴格審查。因此，我們可能必須做出某些運營變更，並且我們必須在規定的時間範圍內為現有數據傳輸實施修訂後的標準合同條款和其他相關文件。

與此相關的是，自2021年初以來，在英國退出歐洲經濟區和歐盟以及過渡期到期之後，公司必須遵守已納入英國國家法律的GDPR和GDPR，後者可以單獨處以最高1750萬英鎊（佔全球營業額4％）的罰款。2023 年 10 月 12 日，英國對 DPF 的延期生效（經英國政府批准），這是一種英國 GDPR 數據傳輸機制，用於向根據英國 DPF 延期進行自我認證的美國實體。隨着我們繼續向其他國外和司法管轄區擴張，我們可能會受到可能影響我們開展業務的方式的其他法律和法規的約束。

遵守適用的數據保護法律和法規可能會要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下會影響我們的能力

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在某些司法管轄區運營。我們或我們的合作者和第三方提供商未能遵守適用的數據保護法律和法規，可能會導致政府執法行動（可能包括民事或刑事處罰）、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取信息的臨牀試驗受試者，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會通過合同限制我們使用和披露此類信息的能力。關於我們侵犯個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反合同義務的指控，即使我們不承擔責任，辯護成本高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

對環境可持續性和社會舉措的日益關注可能會增加我們的成本，損害我們的聲譽，並對我們的財務業績產生不利影響。

投資者、環保活動家、媒體以及政府和非政府組織越來越關注各種環境、社會和其他可持續發展問題。我們可能會面臨壓力，要求我們就影響我們的可持續發展問題做出承諾，包括設計和實施與可持續發展相關的具體風險緩解戰略舉措。如果我們不能有效解決影響我們業務的環境、社會和其他可持續發展問題，或設定和實現相關的可持續發展目標，我們的聲譽和財務業績可能會受到影響。此外，為了執行我們的可持續發展目標和衡量這些目標的實現情況，我們可能會遇到成本增加，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

此外，這種對環境、社會和其他可持續性問題的強調已經導致並可能導致新的法律和法規的通過，包括新的報告要求。如果我們不遵守新的法律、法規或報告要求，我們的聲譽和業務可能會受到不利影響。

我們受環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能會承擔與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用。

我們的分包業務，包括我們的研究、開發、測試和製造活動，受許多環境、健康和安全法律和法規的約束。除其他外，這些法律和條例規範危險材料和生物材料（例如化學溶劑、人體細胞、致癌化合物、誘變化合物和對生殖具有毒性作用的化合物）的控制使用、處理、釋放和處置以及對血源性病原體的暴露的登記。如果我們不遵守此類法律法規，我們可能會受到罰款或其他制裁。

與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規變得越來越嚴格。我們可能會被要求承擔與未來的環境合規或補救活動相關的鉅額費用，在這種情況下，我們的生產和開發工作可能會中斷或延遲。

我們受反腐敗法、出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律的約束。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用。

我們的業務受反腐敗法律的約束，包括《2010年英國反賄賂法》、《反賄賂法》、《美國反海外腐敗法》（FCPA），以及適用於我們開展業務和未來可能開展業務的國家的其他反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律通常禁止我們、我們的高管、員工和中介機構行賄、受賄或向政府官員或其他人支付其他違禁款項，以獲得或保留業務或獲得其他商業優勢。將來，我們可能會在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的高風險司法管轄區開展業務，並且我們可能會參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能會使我們承擔《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法規定的責任。此外，我們無法預測我們的任何國際業務未來可能受到的監管要求的性質、範圍或影響，也無法預測管理或解釋現行法律的方式。

我們還受管理任何國際業務的其他法律和法規的約束，包括英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和個人的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換法規，或統稱為貿易管制法。特別是，我們在俄羅斯聘請了多個臨牀試驗場所，以參與我們的3期ENHANCE臨牀項目，以及正在進行的臨牀試驗項目

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俄羅斯和烏克蘭之間的衝突以及由此產生的美國和其他政府實施的制裁，我們支付臨牀場所費用或在俄羅斯進行臨牀試驗的能力受到影響的風險增加。

無法保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易管制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律或貿易管制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、驅逐和其他制裁以及補救措施和法律費用。對英國、美國或其他當局可能違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易管制法的任何行為進行任何調查，即使最終確定我們沒有違反這些法律，也可能既昂貴又耗時，需要大量的人力資源並損害我們的聲譽。

我們將努力建立和持續改進我們的內部控制系統，並糾正發現的任何弱點。但是，無法保證政策和程序將始終得到遵守，也無法有效發現和防止我們的一名或多名員工、顧問、代理人或合作者違反適用法律的行為，因此，我們可能會受到罰款、處罰或起訴。

與商業化相關的風險

我們在競爭激烈且瞬息萬變的行業中運營，這可能會導致其他人比我們更早發現、開發或商業化競爭產品，或者比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

生物製藥和製藥行業競爭激烈，面臨重大而快速的技術變革。我們的成功在很大程度上取決於我們能否以具有成本效益的方式發現、開發和獲得新產品的上市批准，併成功地將其推向市場。如果ensifentrine被批准用於任何適應症，我們將面臨來自各種企業的激烈競爭，包括大型全面整合的製藥公司、專業製藥公司和生物製藥公司、學術機構、政府機構以及歐洲、美國和其他司法管轄區的其他私人和公共研究機構。這些組織可能比我們擁有更多的資源，他們進行類似的研究，尋求專利保護，併為可能與ensifentrine競爭的產品的研究、開發、製造和營銷建立合作安排。

鑑於市場上已經有許多用於治療慢性阻塞性肺病、哮喘和CF的產品，如果ensifentrine獲準用於這些適應症，我們預計將面臨激烈的競爭。包括勃林格殷格翰、葛蘭素史克、阿斯利康、諾華、Vertex、Viatris、Theravance、吉利德和基因泰克在內的公司目前在市場上有慢性阻塞性肺病、CF和哮喘的治療藥物，我們預計未來會有新公司進入這些市場。如果我們成功開發和商業化ensifentrine，它將與現有療法和未來可能上市的新療法競爭。生物製藥和製藥行業的激烈競爭性質以及飛速的技術變化可能使ensifentrine過時、競爭力下降或不經濟。除其他外，我們的競爭對手可能會：

•擁有比我們更多的知名度、財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源，未來生物製藥和製藥行業的併購可能會導致更多的資源集中在競爭對手身上；

•開發和商業化更安全、更有效、更便宜、更方便或更易於管理或副作用更少或更不嚴重的產品；

•更快地獲得監管部門的批准；

•在涵蓋我們的產品和技術方面建立優越的專有地位；

•實施更有效的銷售、營銷和分銷方法；或

•組建更有利的戰略聯盟。

小型公司和其他處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。這些第三方在招募和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和患者註冊進行臨牀試驗以及獲取與我們的項目相輔相成或必需的技術方面與我們競爭。此外，我們可能擁有的任何合作者都可能決定營銷和銷售與ensifentrine競爭的產品。如果我們的競爭對手開發和商業化比ensifentrine更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手的候選產品也可能獲得美國食品藥品管理局或其他監管機構的批准更多

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我們的批准速度比我們可能的要快，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前建立或加強其市場地位。

我們可能無法從美國食品藥品管理局或類似的外國機構獲得用於治療CF的ensifentrine的孤兒藥認定，即使我們確實獲得了此類稱號，我們也可能無法獲得或維持與孤兒藥指定相關的好處，包括孤兒藥獨家經營的可能性.

根據《孤兒藥法》，如果一種產品用於治療罕見的疾病或病症，則美國食品和藥物管理局可以將其指定為孤兒藥，這種疾病或病症的定義是發生在美國患者羣體少於20萬的患者羣體中的一種疾病，或者在美國的患者羣體超過20萬人，而沒有合理的預期開發該藥物的成本能夠從美國的銷售中收回。在歐盟，歐盟委員會在收到歐洲藥品管理局孤兒藥品委員會的意見後，可以授予孤兒稱號，以促進產品的開發（1）用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的產品，以及（2）（a）在提出申請時，這種疾病對歐盟人口的影響不超過萬分之五，或（b）該產品沒有福利源自孤兒身份，不太可能在歐盟產生足夠的回報來證明是合理的必要的投資，並且（3）沒有令人滿意的此類疾病的診斷、預防或治療方法獲準在歐盟上市，或者，如果存在這種方法，則該藥物必須對受該病影響的人有顯著的益處。

在美國，孤兒藥指定使當事方有權獲得經濟激勵措施，例如獲得臨牀試驗費用補助金的機會、合格臨牀試驗的税收抵免和申請費減免。此外，如果某一產品因其具有孤兒專屬適應症而獲得該藥物的首次FDA批准，則該產品有權獲得孤兒藥獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他以相同適應症上市相同藥物的申請，除非在有限情況下，例如表現出優於具有孤兒專屬權的產品的臨牀優勢或製造商無法保證其可用性孤兒藥的數量足以滿足患者的需求患有罕見的疾病或病症。根據美國食品藥品管理局的規定，如果FDA已經批准了具有相同活性成分的另一種具有相同適應症的藥物，則FDA將在批准後拒絕該藥物的孤兒藥獨家經營權，除非該藥物被證明在臨牀上優於先前批准的藥物。在歐盟，孤兒藥指定使一方有權獲得經濟激勵，例如減少費用或免除費用。獲得上市許可後，孤兒藥品有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨家經營權，在此期間，不得將具有相同適應症的類似藥品投放市場。但是，在此期間，如果符合以下條件，則可以向具有相同孤兒適應症的類似藥品發放上市許可：(i) 申請人能夠證明第二種藥品雖然與已經獲得批准的孤兒藥品類似，但更安全、更有效或在臨牀上優於已經獲得批准的孤兒藥品；(ii) 孤兒藥品的上市許可持有人無法提供足夠數量的產品。如果在第五年年底確定該產品不再符合孤兒指定標準，包括表明該產品利潤充足，不足以維持市場排他性，或者該病患病率已超過孤兒指定閾值，則歐洲獨家經營期可能會縮短至六年。

我們可能會向美國食品藥品管理局和歐盟委員會（以及類似機構）尋求用於治療CF的ensifentrine的孤兒藥認定。即使我們能夠在美國和/或歐盟（和/或其他外國司法管轄區）獲得恩西芬汀的孤兒稱號，但由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得任何特定孤兒適應症上市批准的人。如果另一家公司能夠在我們之前獲得孤兒藥獨家經營權，這可能會使我們無法銷售恩西芬汀。此外，如果我們尋求批准範圍超過孤兒指定適應症的適應症，則可能無法獲得美國和/或歐盟的獨家銷售權，或者如果美國食品和藥物管理局和/或外國監管機構後來確定該指定申請存在重大缺陷，或者如果我們在批准後無法保證產品有足夠的數量來滿足罕見疾病或病症患者的需求，則可能失去獨家銷售權。此外，即使我們獲得了ensifentrine的孤兒藥獨家經營權，這種排他性也可能無法有效保護恩西芬汀免受競爭，因為具有不同活性成分的不同藥物可以被批准用於相同病症。

此外，如果美國食品藥品管理局或外國監管機構得出結論，基於更高的安全性、更高的有效性或對患者護理的重大貢獻，則美國食品藥品管理局或外國監管機構隨後可以批准具有相同活性成分的產品，用於相同病症。孤兒藥的指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使該藥物在監管審查或批准過程中獲得任何優勢。此外，儘管我們打算為用於治療CF的ensifentrine尋求孤兒藥認定，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。

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ensifentrine的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司在多大程度上為ensifentrine制定足夠的保險、報銷水平和定價政策。如果獲得批准，未能為ensifentrine獲得或維持足夠的保險和報銷，可能會限制我們推銷ensifentrine的能力，降低我們創收的能力。

假設獲得批准，醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃、私人健康保險公司和其他第三方付款人的保險和報銷的可用性和充足性對於大多數患者能夠負擔得起ensifentrine等處方藥至關重要。我們能否實現政府當局、私人健康保險公司和其他組織可接受的承保範圍和報銷水平，將影響我們成功實現ensifentrine商業化的能力。假設我們從第三方付款人那裏獲得了ensifentrine的保險，那麼由此產生的報銷支付率可能不足，或者可能需要共同付款，而患者認為這高得令人無法接受。此外，對於在醫生監督下使用的藥物和生物製劑，獲得保險和充足的報銷可能特別困難，因為此類產品通常價格較高。我們無法確定ensifentrine或我們可能開發的任何產品能否在美國、歐盟或其他地方獲得保險和補償，將來可能出現的任何補償可能會減少或取消。

第三方付款人越來越質疑藥品和服務的價格，當有同等仿製藥或更便宜的療法時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會將ensifentrine視為可替代品，並且僅向患者報銷較便宜的產品。即使我們使用ensifentrine的療效有所改善或給藥的便利性有所改善，但現有藥物的定價可能會限制我們能夠為ensifentrine收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷給定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有上市產品的價格定得過低，使我們無法從ensifentrine的投資中獲得適當的回報。如果無法獲得補償或僅提供有限的補償，我們可能無法成功地將ensifentrine商業化，也可能無法在ensifentrine上獲得令人滿意的財務回報。

新批准產品的保險範圍和報銷存在很大的不確定性。在美國，第三方付款人，包括私人和政府支付方，例如醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製劑的覆蓋範圍方面起着重要作用。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人付款人和其他政府付款人如何制定藥品和生物製劑的保險和報銷政策的典範。一些第三方付款人可能需要事先獲得新設備或創新設備或藥物療法的承保範圍的批准，然後才能向使用此類療法的醫療保健提供者進行報銷。目前很難預測第三方付款人將就ensifentrine的承保範圍和報銷做出什麼決定。

獲取和維護報銷狀態既耗時又昂貴。美國的第三方付款人之間沒有統一的產品保險和報銷政策。因此，產品的承保範圍和補償可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別向每位付款人提供有關使用ensifentrine的科學和臨牀支持，而無法保證保險範圍和充足的報銷會持續適用或一開始就獲得足夠的報銷。此外，有關報銷的規章制度經常變化，在某些情況下會在短時間內發生變化，我們認為這些規章制度可能會發生變化。具體而言，我們認為Medicare B部分將在ensifentrine的報銷中發揮重要作用。通過Medicare B部分對產品進行報銷的方式可能會發生變化，這些變化將來可能會影響ensifentrine的總體覆蓋範圍。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管的約束，我們認為，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給ensifentrine的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的約束。其他國家允許公司自行確定醫療產品的價格，但要監督和控制公司的利潤。額外的外國價格控制措施或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠為ensifentrine收取的金額。因此，在美國以外的市場，與美國相比，ensifentrine的報銷可能有所減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人越來越多地努力限制或降低醫療費用，這可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為ensifentrine提供保險或提供足夠的付款。我們

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由於醫療保健管理的趨勢、健康維護組織的影響力越來越大以及其他立法變化，預計將面臨與出售ensifentrine相關的定價壓力。總體而言，醫療保健成本，尤其是處方藥、外科手術和其他治療的下行壓力已變得非常大。結果，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

此外，即使藥品在歐盟獲得上市許可，也無法保證此類產品的報銷會得到及時或根本無法保證。

Ensifentrine可能無法獲得市場的認可，在這種情況下，我們創造產品收入的能力將受到損害。

即使FDA或任何其他監管機構批准了ensifentrine的上市，無論是我們自己開發還是與合作者共同開發，醫生、醫療保健提供者、患者或醫學界都可能不接受或使用ensifentrine。如果ensifentrine沒有達到足夠的接受水平，我們可能無法從運營中獲得可觀的產品收入或任何利潤。市場對ensifentrine的接受程度將取決於多種因素，包括：

•市場引入的時機；

•競爭產品的數量和臨牀概況；

•ensifentrine 獲準的臨牀適應症；

•我們提供可接受的安全性和有效性證據的能力；

•任何副作用的患病率和嚴重程度；

•相對便利、頻率和易於管理；

•成本效益；

•營銷、銷售和分銷支持；

•公共及私人健康維護組織和其他保險公司是否提供足夠的保險、報銷和充足的付款；以及

•與替代治療方法相比的其他潛在優勢。

如果ensifentrine未能獲得市場認可，這將對我們的創收能力產生不利影響。即使ensifentrine獲得了市場的認可，市場規模也可能不足以讓我們產生可觀的收入。

我們目前正在發展我們的商業能力和基礎設施，包括銷售、營銷、運營、分銷和報銷基礎設施。如果我們不能成功地發展商業能力和基礎設施，包括自行或通過合作進行銷售、營銷、運營、分銷和報銷能力，我們可能無法成功地將ensifentrine商業化。

我們正在發展銷售、營銷和運營、分銷和報銷能力和基礎設施，我們以前從未銷售、銷售或分銷過藥品。建立商業能力和基礎設施，包括銷售、營銷、運營、分銷和報銷，同時具備技術專長和支持分銷能力，以實現ensifentrine的商業化，既昂貴又耗時。其中部分或全部費用是在ensifentrine獲得批准之前產生的。此外，我們可能無法僱用規模足夠或在我們打算瞄準的醫療市場方面具有足夠專業知識的銷售隊伍。我們的內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對ensifentrine的商業化產生不利影響。

如果我們在營銷、銷售或分銷方面簽訂合作協議，如果獲得批准，我們的產品收入可能低於我們直接銷售或出售ensifentrine的收入。此外，我們獲得的任何收入將全部或部分取決於這些第三方合作者的努力，這些努力可能不會成功，而且通常不在我們的控制範圍內。如果我們無法以可接受的條件或根本無法達成這些安排，我們可能無法成功地將ensifentrine商業化。如果我們不能成功地將ensifentrine商業化，無論是靠我們自己還是通過與一個或多個第三方的合作，我們未來的產品收入都將受到影響，並可能蒙受鉅額額外損失。

與我們依賴第三方相關的風險

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我們依賴包括獨立臨牀研究人員和CRO在內的第三方來進行臨牀前研究和臨牀試驗，並將繼續依賴第三方。如果這些第三方未能成功履行合同職責或在預期的最後期限之前完成任務，我們可能無法獲得監管部門的批准或將ensifentrine商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，並計劃繼續依賴第三方，包括獨立臨牀研究人員和CRO，來監測和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。我們依靠這些方面來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。但是，我們有責任確保我們的每項研究和試驗都按照適用的協議以及法律、監管和科學標準進行，我們對這些第三方的依賴並不能減輕我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和合同研究組織必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們所有臨牀開發產品實施的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗發起人、主要研究人員和試驗場所來執行這些GCP要求。如果我們未能對任何 CRO 進行充分監督，或者如果我們或任何 CRO 未能遵守適用的GCP要求，則我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法保證，在對我們、我們的CRO或其他提供與我們的臨牀試驗相關的服務的第三方進行監管檢查時，該監管機構會確定我們的任何臨牀試驗符合GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據適用的cGMP和類似的外國法規生產的產品進行。我們未能遵守這些法規可能要求我們重複臨牀試驗，這將延遲監管部門的批准程序。

此外，這些研究人員和首席研究官不是我們的員工，除非通過合同，否則我們將無法控制他們用於ensifentrine和臨牀試驗的資源量，包括時間。如果獨立研究人員或首席研究組織未能為ensifentrine的開發投入足夠的資源，或者如果他們的表現不合格，則可能會延遲或損害ensifentrine的批准和商業化前景。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被盜用的風險。

如果出現未得到糾正的重大違規行為，我們現有和未來的CRO有權或可能有權終止與我們的協議。此外，如果可以合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全值得終止，如果我們為了債權人的利益進行一般性轉讓或者如果我們被清算，我們的一些CRO就有能力終止各自與我們的協議。

如果我們與這些第三方 CRO 的任何關係終止，我們可能無法與其他 CRO 達成協議，也無法按照商業上合理的條件達成協議。切換或添加 CRO 會增加成本，需要管理層的時間和精力。此外，新的合同研究組織開始工作還有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會嚴重影響我們滿足所需臨牀開發時間表的能力。此外，如果我們的CRO未能成功履行合同職責或義務或在預期的最後期限之前完成任務，或者他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀協議、監管要求或其他原因而受到損害，我們的臨牀試驗可能會延長、延遲或終止，我們可能無法獲得ensifentrine的監管批准或商業化。結果，我們的經營業績和ensifentrine的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創收的能力可能會受到延遲。

與 Nuance Pharma 的合作和許可協議對我們的業務很重要。如果Nuance Pharma無法在大中華區開發和商業化含有恩西芬汀的產品，如果我們或Nuance Pharma未能在Nuance協議下充分履行職責，或者如果我們或Nuance Pharma終止了Nuance協議，我們的業務將受到不利影響。

我們與Nuance Pharma簽訂了自2021年6月9日起生效的合作和許可協議（“Nuance協議”），根據該協議，我們授予Nuance Pharma在大中華區（中國、臺灣、香港和澳門）開發和商業化含有ensifentrine的產品（“Nuance許可產品”）的獨家權利。

除非雙方提前終止，否則Nuance協議將以司法管轄區和逐個產品為基礎繼續有效，直到該司法管轄區內此類產品的特許權使用費支付義務到期。任何一方均可因另一方未得到糾正的重大違規行為或破產而終止 Nuance 協議。在提前 90 天發出書面通知後，Nuance Pharma 也可以隨意終止 Nuance 協議。

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終止 Nuance 協議可能會嚴重削弱我們在大中華區開發和商業化 Nuance 許可產品的能力。任何合適的替代合作或許可協議都將花費大量時間進行談判，而且條件可能對我們不利。此外，根據Nuance協議，Nuance Pharma同意承擔與大中華區Nuance許可產品的臨牀開發和商業化有關的所有費用。如果 Nuance 協議終止，無論我們是否找到另一位合適的合作伙伴，我們都可能需要尋求額外融資，以支持 Nuance 許可產品在大中華區的臨牀開發和商業化，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

根據Nuance協議，我們依賴Nuance Pharma成功開發和商業化Nuance許可產品。儘管我們已經與 Nuance Pharma 成立了聯合指導委員會，以監督和協調 Nuance 許可產品在大中華區的臨牀開發和商業化的總體情況，但我們並不能控制 Nuance Pharma 開發和商業化的所有方面，也無法控制其分配給 Nuance 協議中確定的 Nuance 許可產品開發的資源。我們的利益和 Nuance Pharma 的利益可能不時存在差異或衝突，或者我們可能不同意 Nuance Pharma 的努力水平或資源分配。Nuance Pharma 內部可能不同於我們在合作中優先考慮正在開發的項目，或者它可能無法分配足夠的資源來有效或優化地開發或商業化 Nuance 許可產品。如果發生這些事件，我們從 Nuance 許可產品的商業化中獲得收入的能力就會降低，我們的業務將受到不利影響。此外，根據Nuance協議，我們有義務向Nuance Pharma提供ensifentrine藥物產品，用於他們在大中華區的開發和商業化活動，如果我們的供應價格過高，則Nuance Pharma在大中華區銷售該藥品的價格可能沒有競爭力，這可能會對Nuance Pharma成功實現Nuance 許可產品商業化的能力和我們產生的回報產生重大不利影響根據細微差別協議。此外，來自Nuance Pharma臨牀開發活動的安全性和/或有效性數據可能出於各種原因與我們的數據不同，並可能影響我們的臨牀開發和商業化活動，包括我們在美國和其他國家獲得ensifentrine監管批准的能力。

如果我們未能與ensifentrine建立新的戰略關係，我們的業務、研發和商業化前景可能會受到不利影響。

我們的ensifentrine開發計劃和ensifentrine的潛在商業化將需要大量額外現金來支付開支。因此，我們可能會決定與製藥或生物製藥公司合作，以開發ensifentrine並進行潛在的商業化。例如，我們可能會尋找合作者來開發我們的DPI或PMDi配方的ensifentrine，用於慢性阻塞性肺病以及可能的哮喘和其他呼吸道疾病的維持治療。

在尋找合適的合作者方面，我們面臨着激烈的競爭。協作非常複雜，談判和記錄起來非常耗時。根據現有和未來的合作協議，我們還可能受到限制，無法與其他潛在合作者以某些條款簽訂協議。我們可能無法按照可接受的條件就合作進行談判，或者根本無法談判。如果發生這種情況，我們可能不得不限制ensifentrine的開發，減少或推遲其開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動範圍，或者增加支出並自費開展開發或商業化活動。如果我們選擇增加支出以自己為開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資金可能無法以可接受的條件或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將ensifentrine推向市場並創造產品收入。如果我們確實簽訂了合作協議，則可能面臨以下風險，其中任何一種風險都可能對我們開發和商業化ensifentrine的能力產生不利影響：

•我們可能無法控制合作者用於開發 ensifentrine 的資源的數量和時間；

•合作者可能會遇到財務困難；

•我們可能被要求放棄重要的權利，例如營銷、分銷和知識產權；

•合作者可以繼續開發獨立開發的競爭產品，也可以與包括我們的競爭對手在內的第三方合作開發競爭產品；

•來自合作者臨牀開發活動的安全性和/或有效性數據可能與我們的數據相沖突，並可能影響我們的全球臨牀開發和商業化活動；

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•合作者可能非法使用或披露機密信息和材料，違反對我們的保密義務；

•業務合併或合作者業務策略的重大變化可能會對我們履行任何安排下義務的意願產生不利影響；

•我們或合作者可能無法充分履行協議規定的義務和/或協議可能會出現爭議；

•我們可能參與保護或執行涉及 ensifentrine 或與我們的合作條款相關的專利的訴訟，這些訴訟可能代價高昂、耗時且不成功；或

•在我們履行與Ligand Pharmicals, Inc.或Ligand（後者於2018年10月收購了Vernalis Development Limited（Vernalis）的協議規定的付款責任後，此次合作可能無法為我們提供足夠的資金來盈利。

我們目前依賴第三方製造商和供應商來生產活性藥物成分ensifentrine及其衍生配方產品。我們對這些第三方的依賴可能會阻礙我們研發計劃的推進和ensifentrine的開發。此外，如果獲得批准，我們打算依靠第三方生產ensifentrine的商業供應，如果這些第三方未能獲得美國食品藥品管理局或類似監管機構的必要批准，未能及時向我們提供足夠數量的產品，或者未能以可接受的質量水平或價格提供服務，或者未能以其他方式履行對我們或其他方的義務，則商業化可能會停止、推遲或降低利潤。

我們有製造經驗的人員有限，而且我們沒有生產ensifentrine及其衍生配方產品的設施。相反，如果獲得批准，我們依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織（“CMO”）來供應cGMP或GMP級臨牀試驗材料以及商業數量的ensifentrine及其衍生配方產品。儘管我們將來可能會與其他CMO簽訂合同，但我們目前有一名首席營銷官負責恩西芬汀藥物的製造，恩西芬汀的每種配方都有一名首席營銷官。用於製造ensifentrine及其衍生配方產品的設施必須獲得FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行，並獲得相應外國監管機構的批准，以獲得美國以外的批准。儘管我們為製造活動提供贊助商監督，但我們沒有也不會直接控制我們的CMO的生產過程，也不會直接控制我們的CMO，以遵守cGMP和類似的外國對ensifentrine及其衍生配方產品的製造要求。如果CMO無法成功製造符合我們的規格和美國食品藥品管理局或類似外國監管機構監管要求的材料，則它將無法獲得或維持監管部門對其製造ensifentrine及其衍生配方產品的批准。此外，我們幾乎無法直接控制首席營銷官維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果美國食品藥品管理局或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產ensifentrine及其衍生配方產品，或者將來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代生產設施，這將延遲我們的開發計劃，並嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或銷售ensifentrine及其衍生配方產品（如果獲得批准）的能力。此外，任何未能實現和保持對這些法律、法規和標準的遵守都可能使我們面臨的風險是，我們可能不得不暫停ensifentrine及其衍生配方產品的生產，或者獲得的批准可能會被撤銷。此外，由於我們無法控制的因素，第三方提供商可能會違反他們與我們的現有協議。他們還可能出於自己的財務困難或業務優先事項而終止或拒絕續訂協議，而此時我們付出的代價高昂或其他不便。如果我們無法及時找到適當的替代品或其他可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會延遲，我們的商業活動可能會受到損害。此外，我們依賴供應商、CMO和其他第三方來製造、儲存和分銷ensifentrine及其衍生配方產品，這意味着我們面臨的風險是，ensifentrine及其衍生配方產品可能存在我們預防、檢測或控制能力有限的製造缺陷。

我們依賴並將繼續依賴CMO從第三方供應商那裏購買生產ensifentrine及其衍生配方產品所需的材料，以及提供ensifentrine的吸入和霧化設備。我們現在和將來都無法直接控制任何首席營銷官或其第三方供應商採購和交付這些供應品的過程或時間，也無法直接控制此類供應品的質量或數量。這些供應可能會不時中斷，如果中斷，我們無法確定能否在合理的時間範圍內、以可接受的成本或質量獲得替代供應，或者根本無法獲得。有限

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我們可能用於製造ensifentrine的原材料和用於ensifentrine臨牀試驗的藥物輸送設備（例如霧化器）的供應商數量，我們將需要評估替代供應商，以防止我們的臨牀試驗可能受到幹擾，如果獲得批准，最終會干擾商業銷售。儘管除非我們認為手頭有足夠的恩西芬汀供應，否則我們通常不會開始臨牀試驗，但由於我們的首席營銷官或其第三方供應商，恩西芬汀藥物產品或生產所需原材料成分的供應或為正在進行的臨牀試驗交付恩西芬汀所需的設備出現任何重大延遲，都可能大大延遲我們的完成 ensifentrine 的臨牀試驗、產品測試和潛在的監管批准。如果我們的首席營銷組織、他們的第三方供應，或者在ensifentrine獲得監管部門批准後我們無法購買這些供應品，則ensifentrine的商業上市將被推遲或供應短缺，這將削弱我們通過出售ensifentrine獲得收入的能力。此外，這些供應的成本和支出的增長可能會削弱我們以具有成本效益的方式生產ensifentrine的能力。此外，CMO面臨勞動力限制，這可能會影響他們製造和交付ensifentrine的能力。

我們依賴並將繼續依靠首席營銷官和第三方供應商在為我們履行合同義務時遵守和尊重他人的所有權。如果首席營銷官或第三方供應商在向我們提供服務的過程中未能獲得適當的許可或以其他方式侵犯了第三方所有權，我們可能不得不尋找替代的CMO或第三方供應商，或者對侵權索賠進行辯護，如果獲得批准，這兩種情況都會嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或銷售ensifentrine及其任何衍生配方產品的能力。

與知識產權和信息技術相關的風險

我們依靠專利和其他知識產權來保護 ensifentrine，其執法、辯護和維護可能具有挑戰性且成本高昂。未能充分執行或保護這些權利可能會損害我們的競爭能力並損害我們的業務。

我們的商業成功在一定程度上取決於獲得和維護恩西芬汀、恩西芬汀配方、多晶型、鹽類和恩西芬汀類似物、用於製造恩西芬汀的方法、用於霧化器、DPI、PMDi等不同吸入設備的最終藥物產品的製造方法以及使用enifentrine治療呼吸系統疾病患者的方法的專利和其他形式的知識產權單獨使用 sifentrine 或與其他可用產品結合使用，或通過許可使用此類權利。在註冊專利和專利申請的某些司法管轄區的相關當局，每項專利的轉讓和專利申請均已獲批准，但無法保證任何額外的註冊會及時或根本不會生效。未能保護或獲得、維護或擴展足夠的專利和其他知識產權，可能會對我們開發和銷售ensifentrine的能力產生不利影響。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們或我們的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時或在所有司法管轄區準備、提交和起訴所有必要或理想的專利申請。在獲得專利保護為時已晚之前，我們或我們的許可人、被許可人或合作者也可能無法確定在開發和商業化活動中發明的可申請專利的方面。此外，根據我們可能成為當事方的任何未來許可的條款，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，也無權維護專利，包括第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最大利益的方式起訴和執行這些專利和申請。此外，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都非常不確定。我們和我們的許可人的未決專利申請和將來的專利申請不得導致頒發可以保護我們的全部或部分技術或產品的專利，也不得有效阻止他人將競爭技術和產品商業化的專利。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人、被許可人或合作者縮小我們或我們的許可人、被許可人或合作者的未決和未來專利申請的索賠範圍，這可能會限制可能獲得的專利保護範圍。我們無法保證所有與我們的專利和專利申請相關的潛在相關現有技術都已找到。如果存在此類現有技術，它可能會使專利無效或阻止未決專利申請頒發專利。即使專利確實成功頒發，即使此類專利涵蓋ensifentrine，第三方也可能在法院或專利局提起異議、幹預、複審、授予後審查、當事人之間的審查、無效或推導訴訟，或質疑此類專利的有效性、可執行性或範圍的類似程序，這可能導致專利主張縮小或無效。我們和我們的許可人、被許可人或合作者的專利

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除非此類申請發放了專利，否則不能對使用此類申請中聲稱的技術的第三方強制執行申請，並且僅限於所發出的權利要求涵蓋該技術。

由於專利申請在提交後的一段時間內是保密的，而有些申請在發佈之前會保密，因此我們無法確定我們或我們的許可人是第一個提交任何與ensifentrine相關的專利申請的人。此外，如果第三方在2013年3月15日當天或之前提交了此類專利申請，即美國專利申請制度從先發明到先申請的標準，則此類第三方可以啟動幹擾程序，以確定誰是第一個發明我們申請的專利主張所涵蓋的任何標的的人。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請，則此類第三方可以啟動推導程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。即使我們擁有有效且可強制執行的專利，但如果另一方能夠證明他們在我們的申請日期之前將發明用於商業用途，或者另一方受益於強制許可，我們也可能無法排除他人實踐我們的發明。

我們可能無法識別相關的第三方專利，也可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期，這可能會對我們開發、製造和銷售 ensifentrine 的能力產生不利影響。

我們無法保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括但不限於相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，是完整或徹底的，我們也無法確定我們已經確定了在美國和國外與ensifentrine在任何司法管轄區的商業化有關或必需的每一項第三方專利和待處理申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國申請以及在該日期之後提交的某些美國申請在專利頒發之前不會在美國境外提交，則將保持機密。在美國和其他地方，專利申請是在最早要求優先權的申請大約18個月後公佈的，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及ensifentrine的專利申請可能是在我們不知情的情況下由其他人提交的。此外，已公佈的待處理專利申請可以在受到某些限制的前提下進行修改，修改方式可能涵蓋ensifentrine或ensifentrine的使用。專利主張的範圍由對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史決定。我們對專利或待處理申請的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們推銷ensifentrine的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定ensifentrine不在第三方專利的涵蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待處理申請是否會涉及相關範圍的索賠。我們對任何我們認為相關的美國或國外專利的到期日期的確定可能不正確，這可能會對我們開發和銷售ensifentrine的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和銷售ensifentrine的能力產生負面影響。

如果我們未能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類爭議中失敗，除了被迫支付賠償金外，我們還可能被暫時或永久禁止將ensifentrine商業化。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計ensifentrine，這樣我們就不會再侵犯第三方的知識產權。這些事件中的任何一個，即使我們最終獲勝，都可能要求我們轉移原本可以用於業務的大量財務和管理資源。

我們可能參與保護或執行涉及ensifentrine的專利的訴訟，這些專利可能昂貴、耗時且不成功，如果在法庭上受到質疑，已頒發的專利可能會被認定無效或不可執行。

為了保護我們的競爭地位，我們可能不時需要訴諸訴訟，以強制執行或捍衞我們擁有或許可給我們的任何專利或其他知識產權，或者確定或質疑第三方專利或其他知識產權的範圍或有效性。由於知識產權的執法困難、不可預測、耗時且昂貴，我們可能無法行使我們的權利——在這種情況下，我們的競爭對手可能會被允許使用我們的技術而無需向我們支付任何許可費。但是，此外，涉及我們專利的訴訟還存在以下風險：我們的一項或多項專利將被認定為無效（根據逐項索賠，全部或部分）或被認定為不可執行。這種不利的法院裁決可能允許第三方將ensifentrine商業化，然後直接與我們競爭，而無需向我們付款。如果我們許可知識產權，我們的協議可能會賦予我們的許可方控制第三方侵權索賠或為有效性質疑辯護的第一權利。因此，不得以符合我們業務最大利益的方式執行或捍衞這些專利和專利申請。

如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們某一產品的專利，則被告可以反訴我們的專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中或

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在歐洲，指控無效或不可執行的被告反訴司空見慣。對有效性提出質疑的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、顯而易見或不具備能力。不可執行性主張的理由可能是指控與專利申請有關的人在起訴期間隱瞞了美國專利商標局（USPTO）的相關信息，或作出了誤導性陳述。專利訴訟期間法律斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們無法確定沒有我們和專利審查員在起訴期間沒有意識到的無效現有技術。如果被告在關於無效或不可執行的法律主張上勝訴，我們將至少失去ensifentrine的部分甚至全部專利保護。如果競爭對手圍繞我們受保護的技術進行設計而不侵犯我們的專利或其他知識產權，那麼專利和其他知識產權也將無法保護我們的技術。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的調查結果，因此在此類訴訟中，我們的一些機密信息有可能因披露而受到泄露。還可以公開宣佈聽證會的結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師、行業評論員或投資者認為這些結果是負面的，則可能會對我們的ADS的價格產生不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將不確定，並可能對我們的業務成功產生負面影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們以及我們未來的合作者是否有能力開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品，而不會被指控或實際侵權、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和所有權。在美國專利商標局和相應的外國專利局審理過許多涉及專利和其他知識產權的訴訟和其他訴訟，包括專利侵權訴訟、幹預、異議和複審程序。我們計劃開展業務的各個市場經常受到有關專利和其他知識產權的廣泛訴訟。此外，許多依賴知識產權的行業，包括生物製藥和製藥行業，都將知識產權訴訟作為獲得相對於競爭對手的優勢的手段。在我們開發ensifentrine的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和待處理的專利申請。一些索賠人可能比我們擁有更多的資源，並且可能能夠比我們更大程度和更長時間地承擔複雜知識產權訴訟的費用。此外，僅專注於通過執行專利權來提取特許權使用費和和解的專利控股公司可能會將目標對準我們。隨着生物技術和製藥行業的擴大以及越來越多的專利的頒發，ensifentrine可能受到第三方知識產權侵害索賠的風險增加。

將來，我們可能會成為與ensifentrine和任何未來候選產品有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的當事方或受到威脅，包括幹擾或衍生程序、授予後審查和在美國專利商標局之前的當事方審查或在其他司法管轄區進行的類似對抗性訴訟或訴訟。同樣，我們或我們的許可人或合作者可能會對第三方提起此類訴訟或訴訟，例如，質疑第三方控制的知識產權的有效性或範圍。第三方可以根據現有專利或將來可能授予的專利，無論其價值如何，對我們提出侵權索賠。第三方有可能選擇向我們提起訴訟，以強制執行或以其他方式向我們主張其專利權。即使我們認為此類主張沒有法律依據，具有司法管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利有效、可執行且受到侵權，除非我們在適用專利下獲得許可，或者直到此類專利到期或最終被確定為無效或不可執行，否則任何此類專利的持有人都可以阻止我們對此類候選產品進行商業化的能力。同樣，如果具有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的成分、配方或治療、預防或使用方法的各個方面，則任何此類專利的持有人都可能阻止我們開發和商業化適用候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。此類許可可能無法按合理的條款提供，也可能根本無法獲得，也可能是非排他性的，因此我們的競爭對手可以獲得許可給我們的相同技術。

如果我們在任何此類爭議中失敗，我們可能被迫支付損害賠償，包括如果法院認定我們故意侵犯了某些知識產權，則可能在專利案件中支付三倍的賠償金。我們或我們的被許可人可能被暫時或永久禁止將ensifentrine商業化或在美國和/或其他使用相關知識產權的司法管轄區銷售、合併、製造或使用我們的產品。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計 ensifentrine，這樣我們就不會再侵犯第三方

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知識產權，這可能會給我們帶來巨大成本或延遲，或者重新設計在技術上可能不可行。這些事件中的任何一個，即使我們最終獲勝，都可能要求我們轉移原本可以用於業務的大量財務和管理資源。

此外，如果我們或我們的許可人或合作者的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻礙公司與我們合作許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權的索賠。

儘管我們目前沒有遇到任何質疑我們專利的發明權或知識產權所有權的索賠，但將來我們可能會被指控前員工、合作者或其他第三方作為發明者或共同發明者在我們的專利或其他知識產權中擁有權益。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商執行向我們轉讓此類知識產權的協議，但我們可能無法成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的各方簽訂此類協議。例如，知識產權的轉讓可能無法自動生效，轉讓協議可能被違反，或者我們的發明糾紛可能源於顧問或參與開發候選產品的其他人的義務衝突。可能需要提起訴訟，以抗辯這些索賠和其他質疑發明權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢賠償金外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專有所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

知識產權訴訟可能導致我們花費大量資源，分散我們的員工對正常職責的注意力。

即使以有利於我們的方式解決，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們承擔大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員對正常職責的注意力。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則這種看法可能會對我們的ADS的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大大增加我們的營業虧損並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔此類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財務資源要多得多。專利訴訟或其他程序的啟動和持續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果我們未能履行現有和未來與第三方簽訂的任何知識產權許可下的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們是與Ligand簽訂的許可協議的當事方，根據該協議，我們許可了某些知識產權，並獲得了與我們的業務相關的某些專利和專利申請。將來我們可能會簽訂其他許可協議。我們預計，未來的任何許可協議都將對我們施加各種調查、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。這些許可協議下的任何未經糾正的重大違規行為都可能導致我們喪失根據這些協議許可給我們的專利權和其他知識產權的行使權利，並可能影響我們為ensifentrine或任何未來候選產品開發和商業化所做的努力。根據我們與Ligand的協議，未經Ligand同意，我們不得放棄任何轉讓的專利，也不得允許任何轉讓的專利失效，也不得無理地拖延或拒絕。如果我們沒有及時或根本沒有獲得此類同意，並且此類轉讓的專利權失效或被放棄，我們與Ligand的協議可能會完全終止。例如，如果我們出於商業原因決定讓轉讓的專利在一個商業意義不大的國家失效，但Ligand沒有提供同意，並且此類專利權失效，我們可能會在多個市場失去涵蓋ensifentrine的所有知識產權。此外，我們未來的許可人可能擁有或控制未被許可給我們的知識產權，因此，無論其價值如何，我們都可能被指控侵犯或以其他方式侵犯了許可人的權利。

我們可能無法成功維護ensifentrine的必要權利，也無法通過收購和許可獲得對我們業務至關重要的其他知識產權。

我們目前擁有並擁有與ensifentrine相關的知識產權，包括專利、專利申請和專有技術，我們的成功可能取決於對這些權利的維護。由於我們的程序可能需要使用第三方持有的所有權，因此我們的業務很可能會增長

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部分取決於我們獲取、許可、維護或使用這些專有權利的能力。此外，ensifentrine可能需要特定的配方才能有效發揮作用，而這些配方的權利可能由他人擁有。我們可能無法獲得或許可我們認為ensifentrine所必需的任何組合物、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些比較成熟的公司也在推行許可或收購第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些策略很有吸引力。這些老牌公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們更具競爭優勢。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法按允許我們獲得適當投資回報的條款或根本無法及時許可或收購第三方知識產權。即使我們能夠獲得利益知識產權的許可，我們也可能無法獲得專有權，在這種情況下，其他人可能會使用相同的權利並與我們競爭。如果我們無法以可接受的條件成功獲得開發ensifentrine或開發程序所需的第三方知識產權許可，我們可能不得不放棄ensifentrine或該開發程序的開發。

如果我們的商標和商品名稱得不到充分保護，那麼我們可能無法在感興趣的市場中建立知名度，我們的競爭地位可能會受到不利影響。

我們已在某些地區註冊了商標，並已申請在其他地區註冊商標，以獲取我們業務和擬議藥品的潛在商品名稱。在我們認為對我們非常重要的地區內，我們可能無法為我們的商標獲得商標保護。如果我們註冊商標，我們的商標申請可能會在商標註冊程序中被拒絕。儘管我們將有機會迴應這些拒絕，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，我們的任何商標或商品名稱，無論是註冊還是未註冊，都可能受到質疑、反對、侵權、取消、規避或宣佈為通用商標或被認定為侵權其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作者或客户的知名度。從長遠來看，如果我們無法根據我們的商標和商品名稱建立名稱識別，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。如果其他實體在不同的司法管轄區使用與我們的商標相似的商標，或者擁有我們的優先權，則可能會干擾我們在全球範圍內對我們當前商標的使用。

如果我們沒有獲得Hatch-Waxman修正案和類似的非美國立法的保護，以延長涵蓋ensifentrine和任何其他候選產品的專利期限，我們的有效競爭能力可能會受到損害。

專利的壽命有限。在美國，如果所有維護費都按時支付，則專利的自然到期時間通常為從最早的美國非臨時申請日期算起20年。涵蓋ensifentrine物質成分的已頒發專利將於2020年到期，我們已頒發的其他專利將於2031年至2041年到期，但此類專利可能存在任何專利延期。如果針對我們待處理的專利申請頒發專利，則由此產生的專利預計將在2031年至2036年之間到期。可能有各種延期，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋ensifentrine的專利，但一旦產品的專利期限到期，我們可能會對來自競爭性藥物（包括仿製藥）的競爭性藥物的競爭持開放態度。鑑於開發、測試和監管審查新候選產品所需的時間，保護此類候選產品的專利可能會在候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利來阻止他人將與我們的產品相似或相同的商業化。

根據美國食品藥品管理局批准ensifentrine上市的時間、期限和條件，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》（簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》）以及歐盟的類似立法，我們的一項或多項美國專利可能有資格獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman修正案允許將涵蓋已批准產品的專利期限延長至五年，以補償產品開發和FDA監管審查過程中損失的有效專利期限。但是，如果我們未能在適用的截止日期內申請、未能在相關專利到期之前申請或以其他方式未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限延長，或者任何此類延期的期限短於我們的要求，則我們可以對該產品行使專利權的期限將縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得銷售競爭產品的批准。因此，我們從適用產品中獲得的收入可能會大幅減少。

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我們在某些專利方面僅享有有限的地域保護，在某些司法管轄區可能會面臨困難，這可能會降低我們在這些司法管轄區的知識產權的價值。

我們通常向英國知識產權局提交第一份專利申請或優先申請。《專利合作條約》（PCT）下的國際申請通常在優先權申請後的12個月內提交。根據PCT申請，可能會在我們認為候選產品可能被銷售或製造的其他司法管轄區提交國家和地區專利申請。到目前為止，我們還沒有在所有可能提供ensifentrine保護的國家和地區司法管轄區申請專利保護。在全球所有國家申請、起訴和捍衞專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外一些國家的知識產權可能不如在美國那麼廣泛。此外，我們可能會決定在批准之前放棄國家和地區的專利申請。每項國家或地區專利的授予程序均為獨立程序，可能導致某些司法管轄區的申請可能被相關專利局拒絕，而其他司法管轄區的申請卻被批准。例如，與其他國家不同，中國對專利性有更高的要求，特別要求詳細描述所申請藥物的醫療用途。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會質疑我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性，要求我們或我們的許可方參與複雜、漫長和昂貴的訴訟或其他程序。仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製版本。同樣常見的是，根據國家的不同，相同的候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

競爭對手可以在我們未獲得專利保護的司法管轄區使用我們或我們的許可人或合作者的技術來開發自己的產品，並可能向我們或我們的許可人或合作者獲得專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，我們和我們的許可人或合作者的專利或其他知識產權可能無效或不足以阻止他們競爭。

一些司法管轄區的法律保護知識產權的程度與美國和歐盟的法律或規章制度不同，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞此類權利時遇到了重大困難。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯我們的專利或營銷總體上侵犯我們所有權的競爭產品。在外國司法管轄區行使我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本並轉移我們對業務其他方面的精力和注意力，可能會使我們的專利面臨無效或狹義解釋的風險，使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠。在我們提起的任何訴訟中，我們不得勝訴，裁定的損害賠償或其他補救措施（如果有）可能沒有商業意義。因此，我們在全球範圍內行使知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。此外，儘管我們打算在預期的重要市場中保護我們的知識產權，但我們無法確保我們能夠在我們可能希望銷售候選產品的所有司法管轄區啟動或維持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不足，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功實現候選產品的商業化的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可人在保護這些司法管轄區對我們的業務至關重要的知識產權方面遇到困難，或者無法以其他方式有效保護這些知識產權，則這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。

一些國家有強制許可法，根據這些法律，專利所有者可能被迫向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利所有者的補救措施可能有限，這可能會大大降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫就與我們的業務有關的任何專利向第三方授予許可，我們的競爭地位可能會受到損害。

知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權未來提供的保護程度尚不確定，因為知識產權存在侷限性，可能無法充分保護我們的業務，也無法使我們保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

•其他人可能能夠製造出與我們的候選產品相同或相似的化合物，但這些化合物不受我們擁有或獨家許可的專利主張的保護；

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•第三方的專利可能會削弱我們開發候選產品或將其商業化的能力。

•我們或我們的許可方或任何未來的戰略合作者可能不是第一個構想出或減少實踐我們擁有或獨家許可的已頒發的專利或待處理的專利申請所涵蓋的發明的人。

•我們或我們的許可人或任何未來的合作者可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的人。

•其他人可能會獨立開發類似或替代技術，或者在不侵犯我們的知識產權的情況下複製我們的任何技術。

•我們待處理的專利申請可能不會導致獲得已頒發的專利。

•由於競爭對手的法律質疑，我們擁有或獨家許可的已發行專利可能無法為我們提供任何競爭優勢，或者可能被視為無效或不可執行。

•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場上出售。

•使用我們的候選產品或技術為我們進行製造或測試的第三方可以在沒有獲得適當許可的情況下使用他人的知識產權。

•我們可能不會開發其他可申請專利的技術。

專利法或專利判例的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護ensifentrine或任何未來候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，尤其是專利。在生物製藥行業獲得和執行專利既涉及技術複雜性，也涉及法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。此外，2011年9月16日通過的《美國發明法》（AIA）使美國專利體系發生了重大變化。

美國建築師協會引入的一項重要變更是，從2013年3月16日起，當主張相同發明的不同當事人提交兩份或更多專利申請時，美國過渡到 “先申請” 制度，以決定應向哪一方授予專利。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們發明的專利，即使我們在第三方提出發明之前就已經完成了該發明。這要求我們意識到從發明到提交專利申請的時間，但是情況可能會使我們無法迅速就我們的發明提交專利申請。

美國專利商標局引入的其他一些變更包括限制專利權人提起專利侵權訴訟的地點，併為第三方提供了質疑美國專利商標局已頒發的任何專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，甚至是 2013 年 3 月 16 日之前頒發的專利。由於與美國聯邦法院宣佈專利申請無效所需的證據標準相比，美國專利商標局訴訟中的證據標準較低，因此第三方有可能在美國專利商標局訴訟中提供足以使美國專利商標局認定索賠無效的證據，儘管同樣的證據不足以使索賠無效，但如果首先在地區法院的訴訟中提出，同樣的證據不足以使索賠無效。

因此，第三方可能會嘗試使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果第三方作為被告在地區法院的訴訟中首先提出質疑，這些主張本來不會被宣佈無效。目前尚不清楚友邦保險將對我們的業務運營產生什麼影響（如果有的話）。但是，AIA及其實施可能會增加起訴我們或我們的許可人或合作伙伴的專利申請以及執行或辯護我們或我們的許可方或合作伙伴頒發的專利的不確定性和成本。

此外，近年來，美國最高法院對幾起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼削弱了某些情況下專利所有者的權利。除了增加我們未來獲得專利的能力的不確定性外，這些事件的組合還給獲得的專利的價值帶來了不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。同樣，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。在

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此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修正類型相對嚴格。遵守這些法律和法規可能會限制我們未來獲得可能對我們的業務很重要的新專利的能力。

與員工和其他人簽訂的保密協議可能無法充分防止泄露商業祕密和保護其他專有信息。

我們認為專有商業祕密和機密知識以及未獲得專利的專有技術對我們的業務很重要。我們可能依靠商業祕密或機密知識來保護我們的技術，尤其是在專利保護被認為價值有限的情況下。但是，商業祕密和機密知識很難被當作機密保存。

為了保護此類信息免遭競爭對手披露或盜用，我們的政策是要求我們的員工、顧問、承包商和顧問與我們簽訂保密協議。我們還通過維護我們場所的物理安全以及信息技術系統的物理和電子安全，力求維護我們數據、商業祕密和專有技術的完整性和機密性。監控未經授權的使用和披露非常困難，我們不知道為保護我們的專有技術而採取的措施是否有效。我們不能保證我們的商業祕密和其他專有和機密信息不會被泄露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密。但是，現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能會無意或故意地向競爭對手披露我們的機密信息，如果未經授權披露機密信息，保密協議可能無法提供足夠的補救措施。強制執行第三方非法獲取並使用商業祕密和/或機密專有技術的指控既昂貴、耗時又不可預測。保密協議的可執行性可能因司法管轄區而異。此外，如果競爭對手合法獲取或獨立開發了我們的任何商業祕密，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。此外，如果認為為維護我們的商業祕密而採取的措施不充分，我們可能沒有足夠的追索權來追索盜用商業祕密的第三方。

未能獲得或維護商業祕密和機密專有技術貿易保護可能會對我們的競爭地位產生不利影響。此外，我們的競爭對手可以獨立開發基本等效的專有信息，甚至可能就此申請專利保護。如果成功獲得此類專利保護，我們的競爭對手可能會限制我們對商業祕密和/或機密知識的使用。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們侵吞了他們的知識產權，或者聲稱擁有我們認為自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，以前曾在大學或其他生物製藥公司工作，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些員工執行了與以前的此類工作有關的所有權、保密和非競爭協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。為了對這些索賠進行辯護，可能需要提起訴訟。

如果我們未能對任何此類索賠進行起訴或辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能損失寶貴的知識產權或人員，或者遭受損失。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。此類許可證可能無法以商業上合理的條件獲得，或者根本無法獲得。即使我們成功起訴或辯護此類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層的注意力。

獲得和維持我們的專利保護取決於政府專利機構規定的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求的遵守情況，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利有效期內，應分幾個階段向美國專利商標局和外國專利機構支付任何已頒發的專利的定期維護費和年金費。美國專利商標局和各外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守許多程序、文件、費用支付和其他類似規定。儘管在許多情況下，不經意的失誤可以通過支付滯納金或根據適用規則採取其他手段來彌補，但在某些情況下，不合規行為可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利被放棄或失效的違規事件

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申請包括未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、不支付費用以及未能適當合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方或合作伙伴未能維持涵蓋候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能會進入市場，這將損害我們的競爭地位，並可能削弱我們成功將任何候選產品商業化的能力。

我們的信息技術系統以及我們用來進行臨牀前和臨牀試驗或以其他方式合作的製造商、供應商和其他第三方的信息技術系統可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會分散我們的運營注意力，導致我們的研發工作延遲，並可能對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響。

在我們的正常業務過程中，我們和我們的製造商、供應商以及我們用來進行臨牀前和臨牀試驗或以其他方式合作、收集和存儲敏感數據，包括知識產權、臨牀試驗數據、專有業務信息以及臨牀試驗受試者和員工的個人身份信息，存儲在我們的和第三方數據中心以及我們的和第三方網絡上。這些信息的安全處理、維護和傳輸對我們的運營至關重要。我們的信息技術和其他內部基礎設施系統，包括企業防火牆、服務器、租用線路和互聯網連接，以及我們用來進行臨牀前和臨牀試驗或以其他方式合作的製造商、供應商和其他第三方的系統，都面臨着可能中斷我們運營的系統性故障的風險。這些信息技術和其他內部基礎設施系統的可用性受到嚴重幹擾可能會導致我們的合作中斷並延遲我們的研發工作。此外，我們的信息技術系統以及第三方服務提供商、戰略合作伙伴和其他承包商或顧問的信息技術系統容易受到計算機病毒、惡意軟件（例如勒索軟件）、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、黑客攻擊、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、惡意代碼、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或降低服務攻擊、民族國家和民族國家支持的複雜行為者的破壞、攻擊或中斷，或我們組織內部的人員或有權訪問我們組織內部系統的人員未經授權的訪問或使用。對信息技術系統的攻擊頻率、持續性、複雜程度和強度都在增加，這些攻擊是由具有各種動機和專門知識的精密和有組織的團體和個人進行的。由於持續的混合工作環境，由於我們對互聯網技術的依賴以及遠程辦公的員工數量，我們還可能面臨更多的網絡安全風險，這可能會為網絡犯罪分子創造更多利用漏洞的機會。此外，由於用於未經授權訪問、破壞或破壞系統的技術經常變化，並且在向目標發射之前通常無法被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施適當的預防措施。我們還可能遇到可能在很長一段時間內未被發現的安全漏洞。即使被發現，我們也可能無法充分調查或修復事件或漏洞，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、逃避偵查以及刪除或混淆法證證據的工具和技術。

儘管我們和我們的關鍵第三方（例如合作者）實施了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或內部不良行為者的攻擊、人為錯誤導致的漏洞、技術漏洞、不當行為或其他幹擾。我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件。儘管據我們所知，我們迄今沒有遇到任何重大的安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能會被訪問、公開披露、丟失或被盜。任何此類信息的訪問、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟、保護個人數據隱私的法律所規定的責任、監管處罰、中斷我們的運營、損害我們的聲譽，並導致對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能會對我們的聲譽產生不利影響並延緩候選產品的臨牀開發。任何損失、成本或負債都可能不在任何或所有適用保險單的承保範圍內，也可能超過其承保限額。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的發展和競爭能力取決於我們留住關鍵人員和招募更多合格人員的能力。

我們的成功取決於我們的關鍵管理人員、科學和技術人員的貢獻，他們中的許多人為我們發揮了重要作用，並且在ensifentrine和相關技術方面擁有豐富的經驗。我們的主要管理人員包括我們的首席執行官戴維·扎卡德利、我們的首席財務官馬克·哈恩、我們的首席醫療官克萊爾·波爾、我們的高級副總裁凱瑟琳·裏卡德，

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化學品製造與控制，彼得·斯帕戈，我們的監管事務高級副總裁，卡羅琳·迪亞茲，我們的商業高級副總裁克里斯托弗·馬丁和我們的研發高級副總裁塔拉·雷奧。關鍵管理人員和資深科學家的流失可能會延遲我們的研發活動。此外，生物製藥和製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能的科學、技術和管理員工的能力。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人才的競爭。如果將來我們的招聘和留用工作不成功，我們可能難以實現候選產品開發目標、籌集額外資金和實施業務戰略。

我們預計將擴大我們的開發、監管、商業、銷售、營銷、報銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計員工人數和業務範圍將顯著增長，尤其是在藥物開發、監管事務、商業運營和銷售、營銷、報銷和分銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務體系，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，而且我們的管理團隊在管理具有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理業務的擴張或招募和培訓更多的合格人員。我們的業務擴張可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的行為都可能延遲我們業務計劃的執行或中斷我們的運營。

與我們的ADS相關的風險

我們的某些股東、董事會成員和高級管理層擁有我們大部分普通股（包括以ADS代表的普通股），因此能夠對我們行使重大控制權。

截至2022年12月31日，假設不行使已發行期權，我們的高級管理層、董事會和5％以上的股東及其各自的關聯公司合計擁有我們已發行有表決權的普通股（包括以ADS代表的普通股）的32％。根據我們股東大會的出席人數，這些股東無論是單獨還是集體投票都可能能夠決定或重大影響任何此類股東大會所作決定的結果。任何控制股本超過50％的股東或股東集團出席我們的股東大會並參加表決，都可以控制任何需要簡單多數的股東決議，包括董事會成員的任命、與我們的資本結構有關的某些決策以及某些重大公司交易的批准。除其他後果外，這種所有權的集中可能會延遲或阻止控制權變更，因此可能會對我們的ADS和普通股的市場價格產生負面影響。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的ADS或普通股支付任何現金分紅，因此資本增值（如果有）將是我們的ADS持有人和股東的唯一收益來源，他們可能永遠無法獲得投資回報。

根據現行英國法律，公司的累計已實現利潤必須超過其累計已實現虧損（非合併），然後才能支付股息。因此，在發放股息之前，我們必須有可分配的利潤。我們過去沒有為普通股支付過股息。我們打算保留收益（如果有）用於我們的業務，並且預計在可預見的將來不會支付任何現金分紅。因此，在可預見的將來，我們的ADS或普通股的資本增值（如果有）將是我們的ADS持有人和股東的唯一收益來源，如果他們無法以或高於購買價格出售ADS或普通股，他們的投資將蒙受損失。尋求現金分紅的投資者不應購買我們的ADS或普通股。

我們的ADS的持有人可能不具有與普通股持有人相同的投票權，也可能無法及時收到投票材料以行使投票權。

我們的ADS的持有人無法單獨行使與我們的ADS所證明的普通股相關的投票權。我們的存託憑證的持有人已指定存託人作為其代表，行使與其存託憑證所代表的普通股相關的表決權。我們的存託憑證的持有人可能無法及時收到表決材料以指示存管人進行投票，他們或持有美國存款證的人也可能無法及時收到表決材料

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通過經紀人、交易商或其他第三方發行的ADS將沒有機會行使投票權。此外，保存人對未執行任何表決指示、表決的方式或任何此類表決的影響不承擔任何責任。因此，如果我們的ADS未按要求進行投票，則我們的ADS的持有人可能無法行使投票權，並且可能缺乏追索權。此外，我們的ADS的持有人將無法召開股東大會。

如果向我們的 ADS 提供普通股是非法或不切實際的，則我們的 ADS 持有人不得獲得以我們的 ADS 代表的普通股的分配，也不得為他們獲得任何價值。

我們的ADS的存管機構已同意向我們的ADS的持有人支付其或託管人在扣除費用和支出後獲得的普通股或其他存放證券的現金分紅或其他分配。我們的ADS的持有人將根據其ADS所代表的普通股數量按比例獲得這些分配。但是，根據與存管人簽訂的存款協議中規定的限制，向我們的存託憑證持有人提供分配可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動來允許向我們的ADS的持有人分配我們的ADS、普通股、權利或其他任何東西。這意味着，如果向我們的ADS提供分配是非法或不切實際的，則他們可能無法獲得我們對普通股的分配或任何價值。這些限制可能會對我們的ADS的價值產生重大不利影響。

我們的ADS的持有者在轉讓其ADS時可能會受到限制。

存託憑證可在存管人的賬簿上轉讓。但是，保管人可以在其認為有利於履行其職責時隨時或不時關閉其轉讓賬簿。此外，存管人通常可以在我們的賬簿或保管人的賬簿關閉時拒絕交付、轉讓或登記存託憑證的轉讓，或者根據存款協議的條款，如果我們或保管機構認為可取，則可以隨時拒絕交付、轉讓或登記存款的轉讓。這些轉讓限制可能會對我們的ADS的價值產生重大不利影響。

我們的股東的權利可能不同於通常向美國公司股東提供的權利。

我們根據英國法律註冊成立。普通股持有人的權利，因此也包括ADS持有人的某些權利，受英國法律（包括2006年《公司法》的規定）和我們的公司章程管轄。這些權利在某些實質性方面與典型美國公司股東的權利不同。因此，我們的普通股或ADS的投資者可能無法獲得與投資美國公司時相同的保護或權利。這可能會降低我們的ADS對此類投資者的吸引力，這可能會損害我們的ADS的價值。

美國民事責任索賠可能無法對我們強制執行。

我們根據英國法律註冊成立。實際上，我們所有的資產都位於美國境外。我們大部分的高級管理層和董事會都居住在美國境外。因此，投資者可能無法在美國境內向這些人送達訴訟文件，也無法執行美國法院對他們或我們作出的判決，包括根據美國聯邦證券法民事責任條款作出的判決。

美國和聯合王國目前沒有規定承認和執行民商事判決（仲裁裁決除外）的條約。因此，美國法院做出的付款最終判決，無論是否僅以美國證券法為前提，都不會在英國自動得到承認或執行。此外，不確定英國法院是否會受理根據美國或美國任何州的證券法在英國對我們或我們的董事或高級管理層提起的原始訴訟。在美國法院獲得的任何針對我們的確定金額的最終和最終的金錢判決本身都將被英國法院視為訴訟理由，並作為普通法債務提起訴訟，因此，只要滿足某些要求，就沒有必要重審這些問題。就基於美國證券法民事責任條款的判決而言，這些要求是否得到滿足，包括根據此類法律裁決的金錢賠償金是否構成罰款，是做出此類裁決的法院的問題。如果英國法院對根據美國判決應付的金額作出判決，則英國的判決將可通過通常可用於此目的的方法強制執行。這些方法通常允許英國法院自由決定執行方式。

因此，美國投資者可能無法對我們或我們的高級管理層、董事會或本文提及的某些專家進行執法，這些專家居住在英國或美國以外的其他國家

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美國法院就民事和商業事務作出的判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

如果我們未能維持有效的財務報告內部控制系統，我們可能無法準確報告我們的財務業績或防止欺詐。結果，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和ADS的交易價格。

有效的財務報告內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，再加上適當的披露控制和程序，旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行報告義務。此外，我們就第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，都可能發現我們對財務報告的內部控制存在缺陷，這些缺陷被視為重大弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行預期或追溯性修改，或者確定其他需要進一步關注或改進的領域。內部控制不足也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們的ADS的交易價格產生負面影響。

管理層每年必須評估我們內部控制的有效性。但是，只要我們不是加速申報人，我們的獨立註冊會計師事務所就無需根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們內部控制的有效性進行獨立評估可以發現管理層評估可能無法發現的問題。我們的內部控制中未被發現的重大缺陷可能導致財務報表重報，要求我們承擔補救費用，還可能由於對財務報表的可靠性失去信心而導致金融市場產生負面反應。

我們可能無意中違反了《交易法》第13（k）條（實施2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第402條），並可能因此受到制裁。

《交易法》第13（k）條規定，像我們這樣擁有根據《交易法》第12條註冊某類證券的公司，包括通過任何子公司，以個人貸款形式向公司的任何董事或執行官提供或維持信貸是非法的。2018年8月，我們的一位董事和兩位執行官持有的限制性股票單位歸屬所產生的應收税款產生了應收賬款，這可能違反了《交易法》第13（k）條。管理層得知可能的違規行為後，於2019年3月償還了這筆應收賬款和利息。被認定違反《交易法》第13（k）條的發行人可能會受到民事制裁，包括禁令補救措施和罰款，以及刑事制裁。對我們實施任何此類制裁都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。

與税收相關的風險

我們税率的變化、某些税收抵免或減免的缺乏或面臨額外的納税義務或評估可能會影響我們的盈利能力，而税務機關的審計可能會導致以前各期的納税額增加。

新的收入、銷售用途或其他税收法律、法規、規則、條例或條例可能會隨時頒佈，或者解釋、更改、修改或應用對我們不利，其中任何一項都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。我們目前無法預測此類變化是否會發生，如果是，將對我們業務產生的最終影響。如果此類變化對我們產生負面影響，包括相關的不確定性，則這些變化可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和現金流產生重大不利影響。例如，從2022年開始，2017年的《減税和就業法》取消了扣除研發支出的選項，並要求納税人根據經修訂的1986年《美國國税法》（或該法）第174條在五年內將其攤還，或將歸因於美國境外研發的支出在15年內攤還。如果不修改或推遲該要求，則可能會大大減少我們的現金流。

我們開展的研發活動包括但不限於為各種適應症和交付方法開發ensifentrine，因此，我們在英國受益於英國税務與海關總署（HMRC）、中小型企業研發救濟或中小企業研發救濟，後者提供英國公司税減免。

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總體而言，中小企業研發減免包括兩個要素，(a) 允許符合條件的中小企業從其年度利潤中扣除2023年4月1日當天或之後產生的合格支出的230％（扣除額是通過允許額外扣除130％（預計2023年4月1日之後產生的支出將減少到86％）加上通常的100％扣除額來扣除中小企業研發額外扣除額），或中小企業研發額外扣除額以及，(b) 如果利潤不足以充分滿足英國公司税的目的利用中小企業研發額外扣除額，超額部分（“可退保損失”）可以結轉以抵消未來的應納税利潤，或者可以用現金申請此類可退保損失的税收抵免，從2023年4月1日起的14.5％，也可以申請中小企業研發税收抵免。

根據英國税務及海關總署制定的標準，與我們的研發活動有關的部分支出，包括但不限於運營臨牀試驗、製造、顧問和工資及相關成本，有資格享受中小企業研發附加扣除。根據英國税務及海關總署的標準，我們的相應可退保損失目前有資格獲得中小企業研發税收抵免。

在截至2021年12月31日止年度的財務報表中，我們記錄了1,560萬美元的中小企業研發税收抵免，該抵免隨後在截至2022年12月31日的年度中以現金形式收到。在截至2022年12月31日的年度中，我們記錄了960萬美元的中小企業研發税收抵免，我們預計將在截至2023年12月31日的年度中獲得該抵免。

英國中小企業研發救濟制度的變化可能會對我們的財務狀況產生不利影響。特別是，英國財政部和英國税務及海關總署於2023年1月啟動了一項名為 “研發税收減免審查，單一計劃諮詢” 的磋商，就中小企業研發減免計劃和適用於 “大型” 公司的 “RDEC” 計劃可能合併徵求意見，該計劃的結果目前尚不確定。如果決定合併這些計劃，則任何新制度預計將從2024年4月1日起生效。

如果我們被歸類為被動外國投資公司，將對美國持有人造成不利的美國聯邦所得税後果。

在以下任何應納税年度，非美國公司將被視為被動外國投資公司（PFIC）其總收入的75％或以上為被動收入，或者（ii）其資產平均季度價值的50％或以上由產生被動收入或為產生被動收入而持有的資產。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資物業的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，出於上述計算的目的，直接或間接擁有另一家公司股份價值至少25％的非美國公司被視為持有並直接獲得該公司的相應資產和收入份額。如果在美國持有人持有我們的普通股或美國存託憑證的任何應納税年度中，我們被歸類為PFIC，則某些不利的美國聯邦所得税後果可能適用於此類美國持有人，包括（i）將處置收益的全部或部分視為普通收入，（ii）對此類收益徵收遞延利息費用並收取某些股息，以及（iii）遵守某些申報要求的義務。“美國持有人” 是指出於美國聯邦所得税的目的，是我們普通股或美國存託憑證的受益所有人，並且是美國公民或個人居民、根據美國、其中任何州或哥倫比亞特區法律創建或組建的公司或其他應納税實體的持有人；其收入無論來源如何均需繳納美國聯邦所得税的遺產；或相信 (i) 受到美國法院的監督，其所有實質性裁決均受其約束由一個或多個 “美國人”（根據《守則》第 7701 (a) (30) 條的定義）控制，或 (ii) 實際上有被視為美國人的有效選擇。無法就當前的應納税年度或任何未來的應納税年度提供有關我們的PFIC身份的保證。確定我們是否為PFIC是一項事實密集型決定，每年都採用的原則和方法，在某些情況下，這些原則和方法尚不明確，有不同的解釋。在收入測試下，我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成，這將取決於我們未來達成的交易和我們的公司結構。我們的收入和資產構成也受到我們在任何發行中籌集的現金支出的影響。如果我們成為或將要成為PFIC，每位美國持有人都應諮詢自己的税務顧問，瞭解美國可能對其產生的不利税收影響。

如果我們在任何一年被歸類為PFIC，而美國持有人擁有我們的普通股或美國存託憑證，則在美國持有人擁有我們的普通股或存託憑證的所有後續年份中，我們將繼續被視為該美國持有人的PFIC，無論我們是否繼續符合上述PFIC標準，除非美國持有人在我們停止成為PFIC後作出特定選擇。

根據我們收入和資產的當前和預期構成以及資產的價值，我們認為，在截至2022年12月31日的應納税年度中，出於美國聯邦所得税的目的，我們不是PFIC。但是，

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對於過去的任何應納税年度、截至2022年12月31日的應納税年度或任何未來的應納税年度，都無法就我們的PFIC身份提供任何保證。

如果美國持有人被視為擁有我們至少10％的普通股或ADS，則該持有人可能會面臨不利的美國聯邦所得税後果。

如果美國持有人（如上所述）被視為直接、間接或建設性地擁有我們普通股或美國存託憑證價值或投票權的至少 10%，則該美國持有人可能被視為我們集團中每個 “受控外國公司” 或 “CFC”（如果有）的 “美國股東”。由於我們的集團包括一家或多家美國子公司，因此無論我們是否被視為CFC，我們的某些非美國子公司都可能被視為氟氯化碳。無論我們是否進行任何分配，受控外國公司的美國股東都可能被要求每年報告其在美國的應納税所得額中，並將其在 “F小節收入”、“全球無形低税收收入” 和CFC對美國房地產的投資中所佔的比例份額納入其美國應納税所得額。對於CFC而言，作為美國股東的個人通常不允許向身為美國公司的美國股東提供某些税收減免或外國税收抵免。不遵守這些申報義務可能會使美國股東面臨鉅額罰款，並可能使該股東在開始申報當年的美國聯邦所得税申報表時效受到限制。我們無法保證我們會協助投資者確定我們或我們的任何非美國子公司是否被視為CFC，也無法保證該投資者是否被視為此類氟氯化碳的美國股東。此外，我們無法保證我們會向任何美國股東提供履行本風險因素中描述的報告和納税義務所必需的信息。美國持有人應諮詢其税務顧問，以瞭解這些規則可能適用於他們對我們普通股或美國存託證券的投資。

一般風險

我們的ADS的價格可能會波動，並可能由於我們無法控制的因素而波動。

上市的新興生物製藥和藥物發現與開發公司的交易市場波動很大，未來可能會保持高度波動。由於多種因素，我們的ADS的市場價格可能會大幅波動，包括：

•ensifentrine 臨牀試驗的陽性或陰性結果或延遲；

•競爭對手業務的發展；

•延遲就ensifentrine的開發或商業化建立合作和戰略關係，或者以被認為對我們不利的條件建立合作和戰略關係；

•我們或競爭對手的技術創新或商業產品推出；

•政府法規的變化；

•所有權方面的發展，包括專利和訴訟事務；

•公眾對ensifentrine的商業價值或安全性的擔憂；

•融資或其他公司交易；

•證券或行業分析師或評論員發表研究報告或評論；

•製藥業或整個經濟的總體市場狀況；

•我們的任何關鍵科學或高級管理人員的流失；

•我們、我們的高級管理層或董事會成員以及我們的ADS的重要持有人出售我們的ADS；或

•其他事件和因素，其中許多是我們無法控制的。

無論我們的實際經營業績如何，這些因素以及其他市場和行業因素都可能導致我們的ADS的市場價格和需求大幅波動，這可能會限制或阻止投資者輕易出售其ADS，並可能對我們的ADS的流動性產生負面影響。此外，股票市場，尤其是生物製藥公司，經歷了極端的價格和交易量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，當股票的市場價格波動時，該股票的持有人有時會設立證券類別

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對發行人提起的訴訟。如果我們的ADS持有人對我們提起此類訴訟，我們可能會承擔大量訴訟辯護費用，高級管理層的注意力將從業務運營上轉移開。訴訟中的任何不利決定也可能使我們承擔重大責任。

我們的大量ADS或普通股的未來銷售或未來出售的可能性可能會對我們的ADS的價格產生不利影響。

未來出售我們的大量ADS或普通股，或者認為會出現此類銷售，都可能導致我們的ADS的市場價格下跌。我們的ADS以及我們的董事、高級職員和關聯股東持有的普通股在美國的銷售受到限制。如果這些股東在公開市場上出售大量普通股或ADS，或者市場認為可能會發生此類出售，則我們的ADS的市場價格以及我們未來通過發行股票證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務和財務狀況以及我們的ADS的價格產生嚴重的不利影響。包括信貸和金融市場在內的全球經濟最近經歷了極端的波動和混亂，包括流動性和信貸可用性嚴重減少、利率和通貨膨脹率上升、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。如果股票和信貸市場繼續惡化或英國或美國陷入衰退，則可能使任何必要的債務或股權融資更難以及時或以優惠條件獲得，成本更高或更具稀釋性。此外，我們的一個或多個CRO、供應商或其他第三方提供商有可能無法在經濟衰退或衰退中倖存下來。因此，我們的業務、經營業績和ADS的價格可能會受到不利影響。

如果證券或行業分析師或評論員發佈有關我們業務的不準確或不利的研究，我們的ADS和普通股的價格以及我們的交易量可能會下降。

我們的ADS和普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師或評論員發佈的有關我們或我們業務的研究和報告。如果報道我們的一位或多位分析師下調了ADS的評級，或者他們或其他行業評論員對我們的業務發表了不準確或不利的研究或評論，那麼我們的ADS和普通股的價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，則對我們的ADS的需求可能會減少，這可能會導致我們的ADS和普通股的價格和交易量下降。

由於在美國上市公司運營，我們已經承擔並預計將繼續增加成本，我們的高級管理層必須投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家美國上市公司，我們已經承擔並預計將繼續承擔在成為美國上市公司之前沒有承擔的鉅額法律、會計和其他費用。2002年《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、納斯達克的上市要求和其他適用的證券規則和條例對非美國申報上市公司施加了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理慣例。我們的高級管理層和其他人員已經並將需要繼續為這些合規舉措投入大量時間。此外，這些規章制度將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並將使某些活動更加耗時和昂貴。

這些細則和條例經常受到不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏具體性，因此，隨着監管和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而變化。這可能導致合規問題持續存在不確定性，並導致持續修訂披露和治理慣例所必需的成本增加。

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須提交高級管理層關於財務報告內部控制的報告。但是，儘管我們仍然是非加速申報人，但我們無需提供由獨立註冊會計師事務所發佈的財務報告內部控制證明報告。為了做好準備並保持對第404（b）條的遵守情況，我們正在記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們已經並將需要繼續投入內部資源，聘請外部顧問，制定詳細的工作計劃，以評估和記錄對財務報告的內部控制是否充分，繼續採取措施酌情改善控制流程，通過測試驗證控制措施是否按記錄運作，並實施持續的報告和改進流程

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用於對財務報告的內部控制。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時限內或根本無法得出結論，認為我們對財務報告的內部控制是按照第404條的要求有效的。如果我們發現一個或多個重大弱點，則可能由於對財務報表的可靠性失去信心而導致金融市場產生負面反應。

業務中斷可能會對我們的運營產生不利影響。

我們的運營可能受到火災、惡劣天氣條件、停電、電信故障、恐怖活動、公共衞生危機和流行病（例如 COVID-19）以及其他自然和人為災害或我們無法控制的事件的中斷。我們的設施位於不時出現惡劣天氣的地區。我們尚未對重大龍捲風、洪水、火災、地震、停電、恐怖活動、公共衞生危機、流行病或其他災難對我們的業務和財務業績的潛在後果進行系統分析，也沒有針對此類災難的恢復計劃。此外，我們沒有足夠的保險來補償我們因業務中斷而可能發生的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

第 2 項股權證券的未註冊銷售、所得款項的使用和發行人購買股權證券

沒有。

第 3 項。優先證券違約

沒有。

第 4 項。礦山安全披露

不適用。

第 5 項。其他信息

沒有。

68

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第 6 項。展品

以提及所示申報方式納入

展品編號

展品描述

表單

文件編號

展品編號

申請日期

隨函提交/提供

3.1

經修訂且目前生效的公司章程

6-K

001-38067

1

12/30/2020

10.1

維羅納製藥公司與Insightsoftware, LLC簽訂的轉租協議，日期為2023年8月28日。

8-K

001-38067

10.1

09/01/2023

31.1

規則 13a-14 (a) /15d-14 (a) 首席執行官的認證

*

31.2

規則 13a-14 (a) /15d-14 (a) 首席財務官的認證

*

32.1

第 1350 節首席執行官的認證

**

32.2

第 1350 節首席財務官的認證

**

101.INS

內聯 XBRL 實例文檔

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101.SCH

內聯 XBRL 分類擴展架構文檔

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101.CAL

內聯 XBRL 分類擴展計算鏈接庫文檔

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101.LAB

內聯 XBRL 分類法擴展標籤 Linkbase 文檔

*

101.PRE

內聯 XBRL 分類擴展演示鏈接庫文檔

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101.DEF

內聯 XBRL 分類法擴展定義鏈接庫文檔

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104

封面交互式數據文件（格式為 Inline XBRL，包含在附錄 101 中）

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* 隨函提交。

** 隨函提供。

69

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簽名

根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使經正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告。

						維羅納製藥有限公司
日期：2023 年 11 月 2 日						來自：			/s/David Zaccardelli
									David Zaccardelli，Pharm。D。
									總裁兼首席執行官
日期：2023 年 11 月 2 日						來自：			/s/Mark W. Hahn
									馬克·哈恩
									首席財務官

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