由革命藥品公司提交
根據1933年《證券法》第425條
並被視為根據1934年《證券交易法》的14a-12申報
標的公司：eqrX, Inc.
委員會文件編號：001-40312
日期：2023 年 10 月 23 日
這份文件涉及特拉華州公司Revolution Medicines, Inc.（Revolution Medicines）（Revolution Medicines）與特拉華州的一家公司eqrX, Inc.（eqrX）之間的擬議交易，該交易是根據截至2023年7月31日的某些協議和合並計劃（合併協議）的條款，由革命藥業、eqrX、Equinox Merger Sub I, Inc.、特拉華州的一家公司和一家完全由特拉華州公司、EqrX、Equinox Merger Sub I, Inc. 和一家完全由特拉華州公司 Revolution Medicines（Merger Sub I）和 Equinox Merger Sub II LLC（一家特拉華州有限責任公司、全資公司）的子公司Revolution Medicines 的子公司（Merger Sub II，以及合併子組 I，合併子公司，每個子公司都是 Merger Sub）。
2023年10月22日，Revolution Medicines在Revolution Medicines舉行的投資者電話會議上提供了以下信息：
操作員：
早上好，歡迎參加 Revolution Medicines 電話會議。此時，所有參與者都處於僅收聽模式。演講者演講結束後，將有一場 問與答會話。 要在會話中提問，你需要在電話上按星一號，然後你會聽到一條自動消息，告知你舉手了。要撤回您的問題，請再次按星號。請注意， 今天的會議正在錄製中。
我現在想把會議交給你的第一位演講者，交給 企業傳播和投資者關係高級董事艾琳·格雷夫斯。請繼續。
艾琳·格雷夫斯：
謝謝，歡迎大家收看今天的投資者網絡直播。參加今天電話會議的有Revolution Medicines 董事長兼首席執行官馬克·戈德史密斯博士、我們的研發總裁史蒂夫·凱爾西博士和我們的首席醫學官林偉博士。我們的首席運營官佩格·霍恩和我們的首席財務官傑克·安德斯將加入我們的行列，參加今天電話會議的Q+A 部分。
首先，我想指出的是，我們的演講將包括關於Revolution Medicines目前對我們業務和擬議收購eQRx的看法的陳述，包括關於我們的發展計劃和投資組合和渠道的時間表以及擬議收購的預期時機和收益的陳述，所有這些陳述都將包含在1995年《私人證券訴訟改革法》關於前瞻性陳述的安全港條款中。
這些陳述受許多假設、風險和不確定性的影響。實際結果可能與這些陳述存在重大差異，除非法律要求 ，否則公司沒有義務修改或更新任何前瞻性陳述。我鼓勵您查看我們公司演示文稿中的法律免責聲明幻燈片以及我們向美國證券交易委員會提交的有關這些和 其他事項的所有文件。
在本次電話會議中，我們將參考公司演示文稿中的幻燈片，該幻燈片已在本次電話會議之前發佈到我們的網站上。
然後，我將把電話交給Revolution Medicines董事長兼首席執行官馬克·戈德史密斯博士。
馬克·A·戈德史密斯：
[幻燈片 2]
我很高興代表Revolution Medicines 的員工以及我們的許多合作者和合作夥伴，歡迎你參加本次研發綜述，此前我們的合作研究人員在Triple和ESMO會議上發表了多場激動人心的科學演講。
我們公司的使命是通過發現、開發和交付創新的靶向藥物，徹底改變RAS成癮性癌症患者的治療方法。
今天，我將首先簡要回顧一下我們開創性的候選藥物， 針對的是常見的、危及生命的癌症的致癌RAS（ON）驅動因素。
接下來，我們的研發總裁史蒂夫·凱爾西博士將回顧最近關於我們前所未有的 RAS 的 演講多抑制劑 (RMC-6236) 和 RASG12C-選擇性抑制劑（RMC-6291），我們的前兩種RAS（ON）抑制劑，已顯示出差異化且有希望的初始臨牀特徵。
然後，我們的首席醫學官林偉博士將總結我們最初的單一藥物和聯合開發策略，旨在為RAS成癮的癌症患者廣泛提供持久的 臨牀益處。
[幻燈片 4]
我們研究背後的基本生物學原理是，由腫瘤 RAS 突變引起的過量 RAS (ON) 信號傳導會推動許多人類 癌症的惡性生長。
這些致癌突變可能發生在 RAS KRAS、NRAS 或 HRAS 的任何天然亞型中，最常見於氨基酸 G12、G13 或 Q61 的 突變熱點。
僅在美國，此類突變每年就導致超過20萬例新的癌症診斷，尤其是 ，是肺癌、胰腺癌和結直腸癌的常見病因。
[幻燈片 5]
Kevan Shokat 和 Jon Ostrem 的創新研究為與 KRAS 結合的第一代抑制劑鋪平了道路G12C變異為非活動或 OFF 形式，並防止轉化為活躍或 ON 形式。我們採用了一種截然不同的方法來開發能夠結合並抑制 活性或 ON 形式的 RAS 的口服化合物。我們在五年前收購的Warp Drive Bio公司中融合了Greg Verdine及其同事的願景和早期作品，構建了一個具有工業實力的產品引擎。
我們稱我們的化合物為三複合物抑制劑，因為它們旨在通過形成含有疾病靶點、高度豐富的細胞伴侶蛋白（例如 cyclophilin-A）和三複合物抑制劑結合在它們之間的口袋中的三複合物結構來選擇性結合並與疾病靶標上相對平坦的 表面具有很高的親和力。我們收集的20,000多種基於設計的RAS抑制劑中的候選藥物 可以直接抑制腫瘤細胞中預期的致癌RAS（ON）癌症驅動因素，並通過一種與腫瘤抵抗 RAS（OFF）抑制劑的常見方式背道而馳的作用機制誘導對 RAS 癌症信號傳導的深度和持久抑制。
我們今天將要審查的研究已經為前兩種RAS（ON）抑制劑作為單一藥物提供了令人信服的臨牀驗證，我們認為這類 類新抑制劑也得到了廣泛的臨牀驗證。
[幻燈片 6]
今天 我們將談談我們六種已命名的開發階段 RAS (ON) 抑制劑中的幾種，這些抑制劑作為一個羣體設計用於治療幾乎所有 RAS 癌症患者。
這些研究藥物中的第一種 RMC-6236 顯然是獨一無二的，因為它可以有效結合並抑制我們測試過的所有形式的 K、N 或 HRAS，包括幾乎所有已知的致癌變體，例如 以及野生型或正常 RAS 蛋白。我們稱這種大膽的化合物為 RAS多(ON) 抑制劑。
我們研發中的其他 RAS (ON) 抑制劑被設計為針對個體致癌 RAS 變異體的突變選擇性化合物。
[幻燈片 7]
這兩種截然不同且互補的方法是RAS家族蛋白的抑制劑和單個RAS突變體的 特異性抑制劑，旨在實現針對RAS成癮的癌症的多種單一療法和聯合策略。在本演示的後面部分，您將詳細瞭解我們計劃如何實施這些 策略。
[幻燈片 8]
我現在要花點時間介紹一下這裏總結的非凡候選藥物 RMC-6236，然後 Steve 將把它帶到臨牀數據中。
[幻燈片 9]
如臨牀前 RAS 依賴性非小細胞肺癌模型的示例所示，口服、強效、三複合物 RAS 家族抑制劑 RMC-6236 即使在低劑量下也能誘導 RAS 成癮 癌症的劑量依賴性迴歸。在每千克10-25 mg的劑量範圍內，最常觀察到代表部分或完全反應的迴歸。臨牀前 RMC-6236 在這個活性範圍內耐受性良好，正如你所看到的，與該臨牀前劑量範圍相對應的人類血漿暴露達到每天 80-120 mg 的劑量，腫瘤反應是客觀的。
[幻燈片 10]
正如這裏概述的那樣，我們展示了在攜帶五種不同的 KRAS 的異種移植腫瘤模型 中對 RMC-6236 的令人信服的反應率的示例G12突變，代表三種主要的上皮性 RAS 成癮性癌症。如前所述，對 RMC-6236 的這種反應還以大多數型號的耐用性令人印象深刻為特徵。
今年早些時候，我們披露了 一小部分令人鼓舞的初步臨牀發現 RMC-6236-001單藥劑量遞增研究在許多方面似乎反映了臨牀前 的特徵。我很高興邀請史蒂夫·凱爾西博士審查我們規模大得多的初步臨牀數據集，這些數據集與這些初步發現中令人鼓舞的趨勢一致，並大大擴展了這些初步發現中令人鼓舞的趨勢。史蒂夫？
斯蒂芬·凱爾西：
[幻燈片 11]
謝謝，馬克。我將總結最近在分子靶標和癌症治療學或三次會議上以及今天早些時候在ESMO會議上發表的三場關於 RMC-6236 和 RMC-6291 的演講的關鍵數據。
幻燈片 11 旨在讓你想起 RMC-6236 1 期劑量遞增研究的研究設計，該研究目前的重點是 患有 G12 位的 KRAS 突變（目前不包括 G12C 突變）的晚期實體癌患者。
我們已將 RMC-6236 的劑量提高到每日 400 毫克。方框的顏色編碼與我們稍後將展示的數據幻燈片同步。劑量優化仍在進行中，特別是對於非小細胞肺癌和胰腺導管腺癌患者。我們還沒有決定是否測試500毫克的每日劑量水平，因為我們仍在評估每天400毫克。回想一下，根據臨牀前暴露和人體PK建模，預計每天低於80毫克的劑量 不會與患者的腫瘤消退有關，事實證明這與臨牀現實相當一致。
[幻燈片 12]
截至9月11日，已有131名患者接受了 RMC-6236 治療，其中大多數患有胰腺導管腺癌或非小細胞肺癌。
研究中G12突變的頻譜和頻率與流行病學分佈一致。
患者之前接受的RAS突變癌治療方案中位數為兩種方案。
[幻燈片 13]
RMC-6236 作為單一藥物的藥代動力學顯示出良好的口服生物利用度，動力學與每日一次給藥一致，並且暴露量依賴性增加。
從每天160毫克開始，更穩定地為每天200毫克或以上，穩態暴露在小鼠觀察到的範圍內，每天每 kg 25 mg，在幻燈片10所示的腫瘤異種移植研究中，你剛才聽到的這種劑量具有顯著而廣泛的活性。
我還想指出，在敏感的臨牀前模型中，患者給藥80毫克的暴露量低於但接近 每千克小鼠暴露量為10毫克的暴露量，在敏感的臨牀前模型中觀察到腫瘤消退。患者的劑量為120 mg或以上，其暴露量與小鼠每天每千克10毫克的暴露量更一致，而且經常超過該水平。
[幻燈片 14]
正如我們之前報道的那樣，儘管RMC-6236 能夠有效抑制突變體和野生型 RAS，但在不同劑量水平上耐受性良好，藥物暴露完全在強效抑制突變體 和 Wild-Type RAS 所需的範圍內。
總體而言，我們幾乎沒有看到3級或以上的不良事件，並且尚未定義最大耐受劑量。皮疹仍然是 最常見的與治療相關的不良事件，也是該協議定義的最常見的劑量限制毒性。
在較高的劑量水平下，可以觀察到一些 胃腸道毒性，儘管3級事件同樣少見。
僅觀察到一個與治療相關的4級事件，即每天80毫克的胃腸道穿孔，此前已對此進行了詳細描述，據信這是由於全厚腸腫瘤縮小所致。
RMC-6236 的安全性和耐受性與先前報告的某些 KRAS 相比要好G12C(OFF) 抑制劑，並附有細胞毒性化療標準護理的歷史概況。
的總體毒性特徵，包括轉氨酶的罕見和相對適度的增加，增加了我們對結合標準護理治療可以耐受 RMC-6236 的信心。 潛在的藥物組合包括免疫檢查點抑制劑，例如pembrolizumab，以及我們自己的產品組合內突變選擇性 RAS (ON) 抑制劑，例如 RMC-6291 和 RMC-9805。
[幻燈片 15]
回想一下 RMC-6236-001學習是一個 人類首創第一階段劑量遞增研究。
當然，第一批患者接受的治療劑量低於預期會產生顯著抗腫瘤活性的劑量 。
實際上，如幻燈片13所述，患者的暴露量達到了 時腫瘤消退的水平，預計每天約為80至120 mg及以上。斯皮拉博士最近在10月13日的三方會議上發表的關於 RMC-6236 的演講和海報中大力支持和舉例説明瞭這一預測。報告了一名卵巢癌患者的病史。這名在先前治療中取得進展的患者在開始服用 RMC-6236 時病情穩定，每天服用 20 mg，但是當增加到每日 80 mg 時，腫瘤大小減小，患者獲得了部分持續的反應。
因此，我們 報告了有效性可評估的非小細胞肺癌和胰腺癌患者的抗腫瘤活性，這些患者在ESMO的數據截止日期（即10月12日）前至少八週開始以每天80 mg 或以上的劑量進行治療。RMC-6236本分析的時機可確保所有報告的患者在分析時至少接受過一次向我們報告的隨訪 CT 掃描 。
你可以從瀑布圖中看出 40 名可評估的 KRAS 患者G12突變的非小細胞肺癌總體緩解率，包括未經證實的部分反應，為38％。已確認有一個已完成的 回覆。
迄今為止觀察到的總體反應率與KRAS抑制劑相比表現良好G12C 已在 KRAS 中測試過G12C突變的非小細胞肺癌，高於標準治療化療的歷史反應率，以 docetaxel 為例。
在我們的非小細胞肺癌隊列中，大多數未經證實的部分反應已得到證實 ，一些RECIST反應是在最初的6周掃描後首次觀察到的。由於在本研究中以較高劑量入組的患者 的隨訪時間相對較短，因此觀察到的肺癌中 RMC-6236 的總體反應率可能被低估了最終結果，我們將繼續對此進行評估 。
正如臨牀前研究所預測的那樣，多種腫瘤均伴有 KRASG12D或 KRASG12V突變對 RMC-6236 有反應。據我們所知， RMC-6236 是第一種被描述為對肺癌具有臨牀活性的 RAS 抑制劑，具有人類癌症中最常見的兩種 RAS 突變中的任何一個。此外，在肺癌中，G12D和G12V 基因型加在一起與G12C基因型一樣常見，約為12.5％。
儘管我們還沒有在 G12C 突變患者中測試 RMC-6236，但臨牀前數據表明 RMC-6236 在包含 KRAS 的腫瘤中非常活躍G12C突變，我們預計患者也會如此。我們還預計含有其他突變的腫瘤也會很敏感，但到目前為止，在肺癌 患者隊列中，沒有一個腫瘤具有足夠的代表性，無法對此進行評估。
此外，儘管數據集太小而且還為時過早，無法確定不同 G12 基因型的 結果是否存在任何差異，但總體而言，RMC-6236 很可能適用於25％至30％的人類非小細胞肺癌患者。
[幻燈片 16]
幻燈片 16 顯示了有關每位非小細胞肺癌患者 的更多時間信息。隨訪中位數相對較短，為3.1個月，而且大多數患者仍在接受研究治療。
[幻燈片 17]
為了強化 RMC-6236 在 KRAS 突變型肺癌中的抗腫瘤活性，我想重點介紹一下今天早些時候由 Arbour 博士在 ESMO 上介紹的這個案例 83 歲了有大量吸煙史且被診斷患有 KRAS 的女性G12V突變的非小細胞肺癌。她之前對非小細胞肺癌的治療包括檢查點抑制劑 doublet 和隨後的化療，但她進展了， 在開始服用每天 300 mg 的 RMC-6236 之前，她出現了休息時呼吸困難和咳嗽。
一週之內，她注意到兩種症狀都明顯減輕，於是她又開始打高爾夫球了。她的第一次CT掃描顯示出完全的反應，在她的下一次掃描中得到了證實，目前她仍在繼續接受治療。
[幻燈片 18]
幻燈片 18 顯示了 46 名 KRAS 患者 的瀑布圖G12突變型胰腺癌，同樣僅包括每天劑量超過 80 mg 且在 10 月 12 日數據截止日期前至少八週開始使用 RMC-6236 治療的患者 ，以確保每位患者至少獲得一次隨訪 CT 掃描的信息。總體緩解率，包括未經證實的部分反應， 為20％，儘管其中一名患者在確認反應之前確實停用了 RMC-6236。與緩解率通常在10％左右的 胰腺癌中挽救性化療的歷史數據相比，這一總體反應率更好。
疾病控制率為87％，這意味着在接受 RMC-6236 治療的胰腺癌患者中，只有 13% 在第一次反應評估中取得了進展。通常，大約30-40％的晚期胰腺癌患者 在最初的化療失敗後接受救助性化療時會被發現在第一次反應評估中取得了進展。
與非小細胞肺癌一樣，胰腺腺癌腫瘤伴有 KRASG12D而且 G12V 突變對 6236 有反應。此外，兩名胰腺腫瘤患者攜帶 KRASG12R突變也產生了反應，該突變幾乎是 胰腺癌獨有的突變，也是胰腺癌中第三常見的RAS突變。由於這種腫瘤類型中最常見的三個 RAS 突變顯示出敏感性，我們認為其活性廣度 與臨牀前經驗一致，這對於我們為幫助患者所做的努力非常令人鼓舞。
[幻燈片 19]
幻燈片19上的游泳運動員情節證實了這項研究中對患者的短暫隨訪。與肺癌隊列一樣， 現在計算無進展存活率中位數還為時過早，但令人鼓舞的是，在分別接受治療18周和25周後，只有兩名出現初步反應的胰腺癌患者取得了進展。據報道，這些接受化療的患者的無進展存活率中位數在12至14周之間。無論RECIST反應如何，抗腫瘤作用的持久性都將是決定 RMC-6236 臨牀 影響的重要因素。
[幻燈片 20]
為了確認 RMC-6236 的抗腫瘤活性，我們評估了 之前和治療期間循環腫瘤 DNA 中的突變 KRAS 等位基因負荷。幻燈片 20 顯示，使用 RMC-6236 治療與循環突變體 KRAS DNA 的顯著減少有關。與之前的報告一致，RECIST 通過 臨牀反應追蹤了ctDNA的減少。
因此，迄今為止，儘管劑量優化仍在進行中，但 RMC-6236 在活性劑量水平下具有良好的耐受性，對非小細胞肺癌和胰腺癌以及至少三種常見的 RAS 基因型具有顯著的抗腫瘤活性。對於先前全身治療失敗的晚期腫瘤患者， 肺癌和胰腺癌的早期總體緩解率與目前的治療標準相比更好。
[幻燈片 21]
現在讓我們來看看 RMC-6291，我們的突變選擇性 KRASG12C與 KRAS 的開啟狀態共價結合的抑制劑G12C而且 迅速而不可逆轉地抑制了它。
[幻燈片 22]
這種 化合物非常有效，在臨牀前模型中誘導腫瘤停滯，每天每千克3毫克，每天每千克10毫克或更高，可誘發消退，包括頻繁的完全反應。
[幻燈片 23]
基於其獨特的結合和作用機制，RMC-6291 與 RAS (OFF) 抑制劑具有許多區別特性。例如，它在某些對第一代RAS (OFF) 抑制劑具有耐藥性的臨牀前腫瘤模型中具有很高的活性。 這裏顯示了兩個例子，表明 RMC-6291 在對索托拉西布（左）或阿達格拉西（右）具有耐藥性的腫瘤中具有顯著抗腫瘤活性， 被認為具有臨牀相關性的相關耐藥機制。
[幻燈片 24]
此外， 在一些臨牀前模型中，RMC-6236 或 RMC-6291 作為單一藥物僅具有部分活性，這兩種化合物的組合具有顯著且高度持續的抗腫瘤益處。這一觀察結果支持了我們對RAS（ON）抑制劑總體策略的重要組成部分，該策略將在後面討論。
[幻燈片 25]
幻燈片 25 顯示了 RMC-6291 單藥物 1 期劑量遞增研究的研究設計。
提醒一下，該研究的重點是攜帶 KRAS 的晚期實體 癌患者G12C突變，其中大多數要麼是非小細胞肺癌，要麼是結直腸癌。
迄今為止，我們已將 RMC-6291 的劑量提高到每天兩次，最高可達 400 mg。根據臨牀前模型，預計所有測試的劑量 都具有一定程度的抗腫瘤活性。
與前面顯示的 RMC-6236 結果一樣， 方框的顏色編碼與我們稍後將展示的數據幻燈片上的劑量水平同步。
RMC-6291 的劑量優化仍在進行中，數據尚處於初步階段，但我們認為這為我們的第一款突變選擇性三複合物 RAS (ON) 抑制劑的潛力提供了有意義的早期快照。
[幻燈片 26]
迄今為止，已有 63 名患者接受了 RMC-6291 治療；其中 23 名患者患有非小細胞肺癌，33 名患者患有結直腸癌。其餘七種有不同的腫瘤類型，包括 膽管癌和婦科癌。
這些患者中有25人（佔40％）以前接受過KRASG12C(OFF) 抑制劑；這些患者中的大多數接受了 KRASG12C（關閉）抑制劑是他們在接受 RMC-6291 治療之前的最新先前治療方法。所有之前接受過 KRAS 治療的患者G12C(OFF) 抑制劑在之前的 KRAS (OFF) 抑制劑上取得了進展， 停用 RAS (OFF) 抑制劑與開始 RMC-6291 之間的時間間隔中位數為九周，儘管範圍很廣，從兩週到兩年左右。
與該領域的許多1期劑量遞增研究一樣，患者先前接受的癌症治療中位數為三種。
與解釋 RMC-6291 在非小細胞肺癌人羣中的安全性和耐受性特別相關，請注意，在接受 RMC-6291 治療的肺癌患者中，有三分之一在開始使用 RMC-6291 後的 12 周內接受了免疫檢查點抑制劑。紀念斯隆·凱特琳癌症中心的研究人員報告説，在過去 12 周內先前的免疫檢查點抑制劑治療是 KRAS 顯著毒性的預測指標G12C（關閉）抑制劑治療，尤其是與 sotorasib 相關的肝毒性。
[幻燈片 27]
RMC-6291 的藥代動力學特徵表明，它具有口服生物利用度，並且暴露量以劑量依賴性的方式增加。RMC-6291 從血漿中的清除率與在 200 mg 劑量水平上啟動的每日兩次 給藥方案一致。
目標曝光臨牀前研究中的參與關係預測，總KRAS的交聯平均值將超過90％G12C在人類受試者中，每天兩次服用 100 mg 或更高。請注意，與 KRAS 不同G12C（關）抑制劑，大部分或全部 交聯腫瘤內 KRASG12C應該代表直接抑制突變體 KRAS 的活躍狀態或開啟狀態G12C.
[幻燈片 28]
RMC-6291 通常耐受性良好，每天兩次，最多可達 400 mg。1級或2級胃腸道毒性，主要是噁心和/或腹瀉，是最常見的與治療相關的不良事件。
儘管只有一例（佔患者總數的2％）顯示QtC增加到超過500毫秒，並且沒有與這種心電圖異常相關的心臟毒性，但已經觀察到QtC延長。只有一種與治療相關的不良事件，即在其他情況下對 RMC-6291 耐受性良好的患者中出現的 3 級 qTC 延長，需要在每個方案中停用 RMC-6291。
肝酶的增加等級低 且頻率低，這為與免疫檢查點抑制劑聯合使用的可能性提供了支持。
[幻燈片 29]
幻燈片 29 顯示了 RMC-6291 在所有 非小細胞肺癌患者中的臨牀活性。在以前未接受 KRAS 的肺癌患者中，七分之三（43％）G12C（關）抑制劑有反應。
在之前接受過 KRAS 的肺癌患者中，十分之五（佔50％）G12C（關）抑制劑有反應。兩組患者的疾病控制率均為100％，沒有早期進展。
[幻燈片 30]
對於20例以前未接受過KRAS的 結直腸癌患者，也顯示出療效G12C（關）抑制劑。八名患者（佔40％）出現部分反應，疾病控制率為80％。
我們尚未報告先前接受過KRAS治療的八名結直腸癌患者的臨牀活動G12C（關閉）抑制。在開始 RMC-6291 之前，在這些患者的循環 腫瘤 DNA 中檢測到多個額外的致病突變，這損害了 RMC-6291 的潛在臨牀活性，而且這些腫瘤可能需要不同的方法。
[幻燈片 31]
幻燈片 31 上的游泳運動員圖提供了有關瀑布圖上顯示的患者羣體的其他 時間信息。大多數患者的隨訪時間很短。儘管現在計算無進展存活率中位數還為時過早，但沒有一例最初客觀反應未經證實且隨後進行後續掃描的患者 未能得到確認，也沒有接受過RECIST反應的患者尚未進展或停止治療。
[幻燈片 32]
為了證實 RMC-6291 的抗腫瘤活性，我們還顯示循環的 KRAS 有所降低G12C按劑量和反應劃分的突變等位基因頻率。需要注意的是，數字較少，且 具有相當大的異質性，正如預期的那樣，分子反應與腫瘤萎縮有關。每天兩次劑量水平大於200 mg時，分子反應的深度似乎不會增加。
總體而言，初步數據顯示，RMC-6291 在 KRAS 患者中的臨牀活性令人鼓舞G12C突變的非小細胞肺癌和結直腸癌。
特別是 ，先前接受過 KRAS 的非小細胞肺癌患者的緩解率G12C(OFF) 抑制劑與 最近報告的其他 KRAS 體驗數據相比非常有利G12C抑制劑。而且，結直腸癌中單劑 RMC-6291 的總體反應率 與其他 KRAS 抑制劑與抗表皮生長因子抗體聯合使用的報告反應率相似。
這些數據雖然是初步的，但與先前提出的 RMC-6291 的差異化作用機制一致，並支持 RMC-6291 進一步發展的潛力。
我現在回到 Mark 身邊。
Mark A. Goldsmith：
[幻燈片 33]
Steve，感謝你對我們研發中的前兩種 RAS (ON) 抑制劑研究藥物的 重要數據進行了清晰的審查，這些藥物在多種常見的 KRAS 中具有令人鼓舞的臨牀活性G12腫瘤基因型和腫瘤類型，我們認為這些數據 為這一類令人興奮且高度差異化的候選藥物提供了臨牀驗證。
我還想提醒大家 ，該類別的第三種在研藥物也正在接受初步臨牀評估，儘管我們今天沒有足夠的經驗來報告。這種化合物 RMC-9805 是一種 前所未有的口服抑制劑，可選擇性地共價吸收 KRASG12D，RAS成癮性癌症最常見的突變驅動因素。它在臨牀前非常活躍 ，我們期待在適當的時候報告其臨牀特徵。
[幻燈片 34]
我也很高興正式推出 RMC-5127，這是一款來自 RAS (ON) 抑制劑類別的最新、令人興奮的突變選擇性化合物，將在 RevMed 進入開發階段。這種口服抑制劑對RAS成癮性癌症的第二常見驅動因素KRAS 具有很高的選擇性和有效性G12V。該化合物正在開發支持IND，我們期待將其推向臨牀。
[幻燈片 35]
而且，提醒人們，之前我們 描述了另外兩種正在開發的突變選擇性 RAS (ON) 抑制劑，RMC-0708 靶向 KRASQ61H變體，以及針對 KRAS 的 RMC-8839G13C變體。
[幻燈片 36]
我們為專注於RAS成癮性癌症的廣泛研發資產組合感到自豪，這些資產現在由大量的RAS（ON）抑制劑集合主導。我們已經回顧了三種處於臨牀階段的化合物的現狀，包括我們有初步安全性、耐受性和臨牀活性數據的前兩種化合物，以及另外三種 候選開發藥物和進一步的臨牀前和發現資產。
過一會兒，我們將邀請林博士為我們預覽 令人興奮的化合物 RMC-6236 的下一步發展。讓我在這裏評論一下，我們也認為 RMC-6291 很有希望，我們正在等待更多的單一療法數據， 以幫助指導確定多種潛在途徑的優先順序，通過這些途徑我們可以推動臨牀影響並最終從這種化合物中追求商業價值。同時，你會發現我們已經在繼續研究 RMC-6291 和 RMC-6236 的 組合。
現在讓我向大家介紹我們正在臨牀開發的兩種 RAS 伴隨抑制劑的最新情況。
首先，RMC-4630 是 RAS-調節劑 SHP2 的選擇性抑制劑，我們將其設想為與 RAS 抑制劑的潛在聯合藥物。
儘管 CodeBreak 101 研究的早期 數據令人鼓舞，但處於全球第二階段 RMC-4630-03研究表明，與單獨使用任何一種藥物相比，RMC-4630（第 1 天第 2 天劑量為 200 mg）與索托拉西布（劑量為 960 mg QD）的組合顯示出添加性副作用。
未觀察到緩解率或耐久性方面的臨牀益處 ，這可能受到因不可耐受而導致的劑量中斷和停藥的限制。
鑑於 RMC-6236 令人興奮的臨牀特徵，我們優先考慮將這種化合物與我們的突變選擇性 RAS (ON) 抑制劑聯合使用進行評估，而不是 RMC-4630。
但是，RMC-4630 仍然是將來可能對其他 組合進行評估的選項。
其次，RMC-5552，a 同類首創bisteric、選擇性 mTORC1 抑制劑旨在治療帶有 共突變的 RAS 突變腫瘤的癌症患者，這些突變會上調 mtorc1 信號傳導
正在進行的 RMC-5552-01該研究為耐受劑量（最近在三方會議上更新）患者中單藥臨牀活性提供了客觀證據，包括部分反應
與我們對該化合物的最初願景一致，未來的開發將側重於使用RAS（ON）抑制劑進行聯合治療，特別是針對同時攜帶RAS突變和mTORC1過度激活標誌物的腫瘤患者。
[幻燈片 37]
現在讓我們回到我們的頭條資產 RMC-6236。
正如Steve所表明的那樣，事實證明，這種抑制劑在多種常見腫瘤類型的患者中具有廣泛的活性，並且由多種常見的RAS基因型驅動。
我們計劃通過平行投資 的後期單一療法試驗和聯合方法的臨牀研究，以速度和廣度進一步開發 RMC-6236。
如你所見，我們致力於通過評估儘可能廣泛的 RAS 基因型、治療線和腫瘤類型來擴大 的 RMC-6236 開發範圍。
林博士將概述我們當前的想法，當然，這仍然取決於數據驅動的決策以及與調查人員 和監管機構的磋商。Wei？
林偉：
[幻燈片 38]
謝謝，馬克。
我們開發 RMC-6236 的願景是將直接抑制 RAS (ON) 的益處帶給最大數量的 RAS 成癮癌症患者。為了實現這一願景，我們將同時進行 首次註冊 RMC-6236 作為單一療法，用於多個需求未得到滿足的後期適應症，同時探索可能顯著提高一線 和輔助環境中護理標準的組合。為了擴大 RMC-6236 對 RAS 成癮癌症患者生活的影響，我們的目標是在我們的 概念驗證的基礎上再接再厲 人類首創從多個維度研究和擴展 RMC-6236 的開發。這些計劃包括超越 KRASG12突變，進入早期的治療領域，進入所有實體瘤 類型。
讓我更詳細地描述這三個維度。首先是 RAS 突變。在我們的 人類首創試驗，RMC-6236 的初步安全性和抗腫瘤活性已在肺癌和胰腺癌患者中確立，特別是 藏有 KRASG12突變。但是，臨牀前數據表明，RMC-6236 在所有三個經典的 RAS 亞型 KRAS、NRAS 和 HRAS 中以及所有三個常見的突變熱點 G12、G13 和 Q61 中都具有廣泛的活性。因此，在未來可能的註冊試驗中，我們的目標是擴大生物標誌物的選擇範圍，以包括所有三種RAS亞型和所有三個突變熱點。隨着 ，我們從已經建立臨牀的人羣中擴大規模 概念驗證面向我們依賴臨牀前試驗的人羣 概念驗證，我們將使用嵌套設計和分層測試來降低包括人口增加所帶來的潛在風險。我將在稍後的演講中在我們提議的單一療法隨機 試驗設計中説明這種方法。
第二，治療路線。雖然未得到滿足的需求最高的是以前接受過治療的患者，但未經治療的 一線患者和輔助患者人數最多：美國每年新診斷出超過20萬名RAS突變癌症患者。此外，輔助療法是我們唯一能夠為癌症患者提供治癒潛力的 環境。我們擴展到早期療法的策略包括多管齊下的方法，包括開發我們的RAS（ON）抑制劑雙聯劑，以及 將RAS（ON）抑制劑與標準護理和其他抗癌療法相結合。
第三，腫瘤類型。雖然肺癌、胰腺癌和結直腸癌是最常見的 RAS 成癮癌症，但許多其他實體瘤，例如黑色素瘤、卵巢癌、子宮內膜癌和膽管癌，都含有高頻率的 RAS 突變。將 RAS (ON) 抑制評估範圍擴大到這些患者的最有效方法是通過一項潛在的單臂2期試驗採用組織不可知註冊策略，而我們目前的策略是探索啟動此類試驗。
[幻燈片 39]
現在，我想更深入地研究我們針對非小細胞肺癌的 單一療法開發計劃。每年美國約有20萬人和全球200萬人被診斷出患有 非小細胞肺癌。大多數人會在某個時候死於自己的疾病，這使其成為所有癌症中最致命的癌症。RAS 信號傳導在大多數 非小細胞肺癌中起着作用，而 RAS 是非小細胞肺癌中最常見的致癌驅動因素，在新診斷的非小細胞肺癌患者中，約有 30% 患有攜帶 RAS 突變的腫瘤。
目前接受過免疫療法和鉑類化療治療的 二線患者的全球護理標準是多西他賽。多西他賽加雷莫西魯單抗雖然獲得批准，但並未被廣泛使用。Sotorasib 和 adagrasib 僅適用於患有 KRAS 的患者G12C-突變的非小細胞肺癌。由於它們尚未獲得完全批准，因此它們沒有被主要的衞生 機構正式視為標準護理。正如右邊的表格所示，儘管索托拉西布顯示出更高的緩解率，但無進展存活率中位數僅提高了1.1個月（從4.5個月提高到5.6個月），而且沒有總體生存益處。 因此，RAS突變的非小細胞肺癌患者羣體在多西他賽方面有着共同的全球護理標準，預計中位存活率 不到一年，這是一項未得到滿足的主要需求。
[幻燈片 40]
為了解決這種未得到滿足的高需求，我們計劃進行一項全球隨機三期試驗，在接受過免疫療法和含鉑化療治療的RAS突變非小細胞肺癌患者中，將 RMC-6236 與 docetaxel 進行比較。生物標誌物選擇 將包括 KRAS、NRAS 和 HRAS，將包括 G12C 和非 G12C 突變，並將包括 G13 和 Q61 突變。研究終點是無進展生存期、總存活率和患者報告的 結局。
在我們目前考慮的試驗設計中，我們考慮了與納入跨越G12、G13和Q61位置的RAS 突變患者相關的潛在複雜性。我們預計，支持廣泛批准的一攬子計劃需要包括足夠的數據，以證明每個突變亞組的療效。我們有多種方法可以實現這一目標，包括 一種採用分層統計測試的嵌套設計，首先關注成功概率最高的患者羣體，然後依次擴展到其他羣體。在最終確定第三階段設計之前，我們將與 FDA 討論我們提議的分析計劃。
此處介紹的設計是初步的，尚未經過衞生當局的審查。因此，最終的設計 可能會改變。不會改變的是，我們認為存在大量未得到滿足的需求，以及我們承諾在努力提高這些患者的護理標準的同時，在RAS突變的非小細胞肺癌患者中廣泛評估 RMC-6236。
[幻燈片 41]
接下來讓我們回顧一下胰腺癌 RMC-6236 的潛在單一療法開發計劃。這種疾病因在所有主要癌症中預後最差而臭名昭著。美國每年新診斷出患有胰腺癌的大約5萬名患者和全球50萬名患者中，大多數將死於該疾病。超過 90％的胰腺癌帶有RAS突變，使其成為該疾病的主要致癌驅動因素。在二線環境中常用的化療方案中，無進展存活率中位數在 三到三個半月之間，總存活率中位數在六到七個月之間，這使得該適應症成為腫瘤學中未得到滿足的最高需求之一。
而第一代 KRASG12C(關) 抑制劑 已顯示出抗腫瘤活性，KRASG12C只有百分之一的胰腺癌發生突變，因此這些抑制劑與大多數胰腺癌患者無關。但是，他們最初的 療效證據提供了第一個 概念驗證人類胰腺癌是一種成癮性 RAS 成癮的癌症，再加上我們在 ESMO 和 Triple 會議上公佈的臨牀數據，有力地支持在更廣泛的 RAS 突變胰腺 癌人羣中繼續評估 RMC-6236。
[幻燈片 42]
為了解決這種未得到滿足的高需求，我們 正在考慮一項潛在的全球隨機三期試驗，將 RMC-6236 與醫生對RAS突變 胰腺癌患者選擇的化療方案進行比較。這些是腫瘤中帶有 RAS 突變的二線患者。廣泛的生物標誌物選擇將包括所有RAS亞型以及G12、G13和Q61突變。研究終點將包括無進展存活率、總體 存活率和患者報告的結果。
與我們的非小細胞肺癌3期試驗類似，該試驗 的設計必須考慮與納入多個突變相關的複雜性。在最終確定第三階段設計之前，我們將在適當的時候與美國食品和藥物管理局討論我們提議的分析計劃，包括潛在的嵌套方法。因此，最終設計可能會根據監管反饋進行更改。我們的目標是提供一個強大的數據集，以支持RAS突變胰腺癌的廣泛批准。
胰腺癌中RAS突變的高患病率有力地表明這是一種RAS成癮的癌症。 因此，我們致力於評估 RMC-6236 在廣泛提高這些患者的護理標準方面的潛力。
[幻燈片 43]
到目前為止，你已經聽説過我們如何考慮 開發 RMC-6236 作為單一療法，將非小細胞肺癌和胰腺導管腺癌作為優先例子。當然，我們認為 RMC-6236 和我們整個 RAS (ON) 抑制劑產品線的 潛在臨牀用途要廣泛得多。現在，我想分享四種將 RMC-6236 開發從單一療法擴展到聯合療法的策略。在可能存在有效治療選擇的一線環境中，組合是我們的計劃的基礎，我們將考慮將標準護理的組合作為一種開發選擇。在輔助環境中，組合也是我們 計劃的基礎，在這種環境中，我們可能有機會評估患者的潛在治療方法。組合是我們擴展到多種腫瘤類型的計劃的基礎。
我們的第一個策略是 RAS (ON) 抑制劑雙聯劑。我們假設，在RAS成癮的腫瘤中，對RAS 信號傳導的有效抑制可以提高療效，而主要的耐藥機制是恢復腫瘤細胞中RAS信號傳導。這一假設得到了第一代KRAS抑制劑耐藥性數據的支持。因此，我們的第一種組合策略是 開發RAS（ON）抑制劑雙聯劑，根據我們提出的臨牀前結果，這可以防止或延緩耐藥性的出現，並可能轉化為更長的治療益處的持久性和更長的患者存活期。鑑於我們基於三複合物抑制劑技術的 差異化作用機制和我們深厚的RAS（ON）抑制劑產品線，RevMed在執行該策略方面處於獨特的地位。在 RAS 中G12C太空了，我們已經在 1 期試驗中啟動了 RMC-6236 plus RMC-6291 的開發，並且正在積極招募患者 。
我們的第二種策略是用RAS（ON）抑制劑代替化療。一線非小 細胞肺癌是探索這種策略的理想適應症，其治療標準是化療加免疫療法。RAS（ON）抑制劑或RAS（ON）抑制劑雙聯劑旨在通過以更高的療效靶向致癌 成癮，從而改善化療的安全性，從而為患者提供更好的療效。RMC-6236 加反 PD1 和 RMC-6291 加反 PD1 的組合開發目前處於高級規劃階段。
我們的第三個 策略是與其他靶向療法結合使用。在結直腸癌中，受體酪氨酸激酶的再激活，尤其是表皮生長因子，是似乎限制第一代KRAS療效的主要機制G12C（關）抑制劑。與抗表皮生長因子生長因子療法聯合使用已顯示出解決這一侷限性的益處。而 KRASG12C突變僅佔結直腸癌的3％至4％，RAS突變總體上發生在大約50％的結直腸癌中。因此，我們預計將在如此龐大的患者羣體中評估 RMC-6236 加 抗表皮生長因子抗體的組合。
我們的第四種策略是將 RMC-6236 與 護理標準相結合。胰腺癌就是這種策略的一個很好的例子。對於RAS突變的胰腺癌患者，免疫療法和靶向治療均未獲得批准，在一線和輔助環境中，治療標準仍然是 化療。與化療聯合使用為 RMC-6236 提供了另一種發育途徑，特別是對於腫瘤中含有未被 RAS (ON) 抑制劑雙聯體解決的額外突變的患者。RMC-6236 加化療的組合目前處於後期計劃階段。
當然，隨着我們更多地瞭解每種RAS（ON）抑制劑、它們的 組合性、它們在不同腫瘤類型和治療線中的功效，這四種策略可能會演變。我們相信，這種多管齊下的方法將增加我們改變RAS成癮性癌症護理標準的機會。回到 你身邊，Mark。
馬克·A·戈德史密斯：
[幻燈片 44]
謝謝你，Wei。
如您所見，我們在豐富的RAS（ON）抑制劑產品組合方面取得了長足的進展，並且我們正在進行激動人心的活動和發展計劃。
透視迄今為止 的臨牀發現，我們該類別的前兩種在研藥物已經顯示出對抗四種最常見的致癌性 RAS 的患者中具有顯著的抗腫瘤活性G12X突變，我們認為這證實了我們瞄準大型 RAS 的能力G12X子集。這些化合物還顯示出 在三種主要類型的RAS成癮上皮癌中的顯著活性。
投影經過驗證的 RASG12X從這些常見實體瘤的流行病學來看，可以推斷，這前兩種化合物總體上可能能夠治療這三種主要癌症中三分之三的顯著RAS突變形式。隨着我們將對 RMC-6236 的臨牀評估擴展到 G13 和 Q61 突變的 RAS 基因型以及其他腫瘤類型，並繼續推進我們研發中的其他資產，這種引人注目的機會範圍可能會變得更具包容性。
[幻燈片 46]
我們非常感謝迄今為止參與或計劃參與我們試驗的患者及其家屬，感謝我們的研究人員和合作者，感謝我們的員工、合作伙伴和顧問，以及我們的投資者幫助我們維持雄心勃勃的計劃，以戰勝癌症。
操作員：
謝謝。為了提醒你提問， 你需要在電話上按星一號。要撤回您的問題，請再次按星號。在我們編制問答名單時，請稍候。
我證明你的第一個問題來自 TD-Cowen 的 Marc Frahm 這句話。請繼續。
Marc Frahm：
你好，感謝你回答我的問題。恭喜 公佈了過去一週的數據。也許從今天的數據開始，胰腺癌有時的延遲反應可能比你在肺癌中看到的要多一些。根據你所看到的臨牀前數據，它們是 生物學原理可以解釋這一點？
馬克·A·戈德史密斯：
謝謝，馬克，你的提問。我真的很感激。我要先讓 Steve Kelsey 對此發表評論然後看看我們從 那裏走向何方。
斯蒂芬·凱爾西：
目前尚不清楚 支持胰腺癌延遲反應的數據是否一定來自前額葉模型。我認為，從胰腺癌的豐富臨牀經驗來看，胰腺癌與非小細胞肺癌是一種截然不同的疾病，無論是就其構成方式而言，大部分腫瘤通常不是腫瘤組織。所以，這是第一件事。因此，即使你消滅了所有 腫瘤，你仍然可能在CT掃描中出現一個明顯的腫塊，這需要一段時間才能重塑，因為它主要是纖維組織。
胰腺癌和細胞肺癌在胰腺上的第二個明顯區別是 影響免疫系統，因為許多非小細胞肺癌裏面有很多免疫有效的細胞，這些細胞可以顯著降低腫瘤的體積，而眾所周知，胰腺癌很難獲得細胞的免疫作用。所以，可能只需要更長的時間。我想這就是我們所看到的。我想這就是我們所看到的，馬克，胰腺癌患者和肺癌患者需要多長時間才能對6236產生部分反應 是不同的。
Marc Frahm：
謝謝。這真的很有幫助。然後，也許只是為了擴展到G12X以外的想法，你經常提到這一點，如果你看到與其他一些熱點地區的活動水平有任何有意義的 差異，但在你與監管機構敲定這些設計時也是如此？為了再次確認臨牀活動，是否有計劃開始以 單臂方式招收其中一些患者？
馬克·A·戈德史密斯：
為什麼我不評論第一個問題，然後 Steve 可以回答第二個問題。第一個問題是 G12 突變體和 G13、Q61 之間的區別。在 你可能還記得的臨牀前研究中，我們研究了一組非常大的細胞系，這是我們解決這個問題的最佳方法。實際上，在許多不同的基因型和許多不同的腫瘤類型中，我們能看到的反應率的唯一區別是G12突變體和所有其他突變體之間。他們都很敏感。正如我們已經提到的，我們還沒有真正發現對 RMC-6236 在一定程度上不敏感的突變自體突變體或 RAS 變體，但是 G12 和所有其他突變體之間存在定量差異。這就是為什麼我們在這項研究中優先考慮G12，當然，正如我所提到的，G12可能涵蓋了所有RAS癌症的3/4或更多，即使只是G12突變也是如此。但是靈敏度似乎有所不同。而且我認為 Weis 對帶有分層統計檢驗的嵌套設計的評論是一種非常方便和實用的方法 ，我們既可以專注於代表四分之三的癌症的最高概率亞組，又可以測試其他亞組，而不會因為將它們納入試驗而受到懲罰。
關於你的第二個問題，你能否重複問題的第二部分？
Marc Frahm：
只是 有沒有計劃招收其中一些患有 G13 或 Q1 突變的患者，至少在你最終確定設計的過渡期內是如此？
Mark A. Goldsmith：
哦當然。也許，Steve，你想對此發表評論嗎？
斯蒂芬·凱爾西：
是的，就是答案。我們一直非常關注 胰腺導管腺癌或非小細胞肺癌。到目前為止，我想在我們前進的同時 好吧，首先，我們更有信心我們有一種活性藥物。其次，讓 更接近劑量優化。我們計劃做很多事情，Wei描述了其中的一些組合，尤其是那些可以讓我們進入早期療法的組合，但對於我們來説，獲得除G12突變之外的 其他突變的一些數據也是我們的當務之急。而且，在其他一些也具有G12突變的腫瘤類型中，尤其是結直腸癌和一些婦科惡性腫瘤。所以，這在很大程度上是我們 接下來的六到十二個月計劃的一部分。
馬克·A·戈德史密斯：
如果我能補充一下。正如我們之前談到的那樣 ，研究人員和患者對 RMC-6236 的需求仍然很高，根據最近來自 ESMO 的反饋，情況仍然如此。研究人員非常感興趣，他們對其他患者有很多想法，需求也非常深刻，因此我們一定會在各種擴展環境中提供該化合物 ，既可以在仍在評估事情的同時為患者提供服務，也可以收集你所説的那種數據。所以，我認為在向更廣泛的患者羣體開放方面，我們即將迎來一個轉折點 。
Wei，也許他也可以評論一下腫瘤不可知論試驗的概念，你簡短地談到了這個概念 ，但它是一個重要的擴展工具。還有一些事情要相對較快地進行，儘管你想在推薦的2期劑量下進行，但要相對較快地繼續前進，並與更專門的隨機 3期試驗並行進行。Wei，你想進一步評論一下它是如何運作的，以及它們的價值嗎？
林偉：
當然，很高興，馬克。是的，正如馬克（Mark）以及史蒂夫所提到的那樣，我們將加入我們第一項人體研究的擴展隊列， 通過擴大臨牀前觀察，即 RMC-6236 的活性範圍遠遠超過我們迄今為止顯示的數據中顯示的患者羣體中的 ，涵蓋其他組織學和其他突變的實體瘤。我認為，如果數據繼續支持這一點，那可能會引發與之的討論 [難以辨認的]用於兩種實體瘤中潛在的組織不可知配準。謝謝。
Marc Frahm：
謝謝。再次恭喜。
操作員：
謝謝。我證明你的下一個問題來自 Leerink Partners 的 Jonathan Chang 這句話 。
喬納森·張：
嗨，夥計們。感謝你回答我的問題。第一個問題，鑑於6236療效數據的早期階段，仍處於早期階段，你能否談談 你認為從現在起這些數據能否得到改善，是劑量水平升高、隨訪時間延長還是其他因素的影響？
然後是第二個 問題，如果隨着時間的推移，數據的演變方式與今天公佈的數據基本一致，你能否談談你對這些數據與標準護理基準相比是否足夠引人注目的看法？謝謝。
馬克·A·戈德史密斯：
當然。謝謝。也許 Steve 可以對這兩個問題發表評論 。
斯蒂芬·凱爾西：
是的。所以， 第一個問題是，隨着時間的推移，我們預計數據會發生什麼。我認為我們的期望是，如果沒有改善，數據至少會保持原樣，其原因有很多。首先，我們向你展示了 所有每天80毫克及以上的治療患者的數據，每天80毫克和每天400毫克之間有很大的區別。因此，別忘了，目前的總體反應率在很大程度上是由以 較低劑量入組的患者推動的，而不是由以更高劑量入組的患者推動的，而我們對這些患者的數據較少。
第二個原因是，正如你從這些瀑布圖中看到的那樣， 疾病的患者往往會繼續萎縮，而一些尚未達到部分反應標準的患者則會進入部分緩解標準。實際上，當我們進行分析時，我們實際研究了隨訪時間超過本ESMO分析中包含的患者的反應 率，其反應率實際上高於ESMO報告的反應率。因此，回覆率 很可能會提高。現在，我認為，真正能説明問題的是耐久性，不僅是反應的持久性，還有 腫瘤在一定程度上萎縮但尚未進展的患者免於進展的持久性。而且我認為，無論響應 率是上升還是下降幾個百分點，這可能會更加重要，並且將成為我們 RMC-6236 長期影響的更大驅動力。
馬克·A·戈德史密斯：
也許我可以補充一下。我認為在那個特定的話題中，有幾件事往往會被忽視。一是 研究人員和患者認為耐受性和安全性非常強，這對未來的許多事情產生了真正的影響。那麼，我們需要在這方面改進嗎？我認為在這方面我們不需要改進。
其次，基因型活性的廣度是前所未有的。而且我認為在這方面我們不需要改進。
第三，到目前為止，我們測得的耐久性非常強。我們只是沒有足夠的觀察期。因此，正如史蒂夫所説，好吧， 我們只需要看看，然後我們拭目以待，但是今天除了一種能夠提供耐久性的化合物之外，實際上沒有跡象表明我們還有其他任何東西，最終這將真正推動魏之前所説的大部分批准 。我認為唯一一個反應率很重要的是在那項腫瘤不可知論的研究中，這將是一個重要的終點。因此，我們對我們今天的狀況以及迄今為止的數據收集和 患者的預後感到非常滿意。我們無法預測未來，但深受鼓舞。我還要補充一點，正如我之前提到的，調查人員對此感到非常興奮。他們大聲疾呼要參與6236年的研究 ，他們想讓患者服用這種化合物。因此，從負責照顧這些患者的護理人員的角度來看，我認為我們沒什麼好擔心的，坦率地説， 我們今天描述的非常強大且差異很大的結果根本沒有其他比較者。
Stephen 凱爾西：
是的。所以，你還特別詢問了基準比較的問題。我認為這裏更容易的是 非小細胞肺癌，我的意思是比較者多西他賽的總體反應率比肺癌更緊密地與無進展存活率甚至總體 存活率的時間終點聯繫得更緊密，所以我認為我們在那裏有一個相當有説服力的案例，這就是我們打算向前邁進的原因。我的意思是，胰腺癌的難點，首先看反應率是G12X突變胰腺癌中任何東西 的兩倍，對吧？我的意思是，有報道稱G12C特異性抑制劑被用於G12C和胰腺癌，胰腺癌的患者羣體極少。馬克説，結果與我們顯示的 RMC-6236 結果相似，我們的研究基礎對此感到非常興奮。挑戰與其説是總體反應率是否優於標準護理，不如説是挑戰在於 是否耐久性，因為總體反應率與無進展存活率的關係並不那麼緊密。我們必須等到我們確信無進展存活率是本質上的。顯著優於標準護理，這將對患者產生顯著的 影響。因此，我們目前對我們掌握的初步數據充滿信心，即發展軌跡朝着正確的方向發展，但是我們現在沒有足夠的 信息，尤其是沒有關於最終推薦的第二階段劑量的信息，無法報告我們的情況。
喬納森·張：
明白了。謝謝。
操作員：
謝謝。我展示我們的下一個問題 來自摩根大通的埃裏克·約瑟夫的臺詞。請繼續。
約瑟夫先生，請繼續提問。
埃裏克·約瑟夫：
太棒了。感謝您回答問題。還有 Mark，恭喜你獲得了這些數據。我猜由於植物的劑量選擇第三階段仍處於待定狀態，我很想知道 你想知道你想採取什麼額外的後續行動來進行這些選擇，以及你是否可以為此設定一個時間框架。還有那個 Mark，你之前談過推進 腫瘤特異性劑量方案、肺癌服用 1 劑或者胰腺服用另一劑的可能性。鑑於你今天在這裏提供的數據，我想對這種潛在策略還有其他想法嗎？謝謝。
馬克·A·戈德史密斯：
太棒了。非常感謝，埃裏克。讓我 作為你第一個問題答案的第一部分開頭。讓我就時間表提供答案的第一部分，也就是我們已經指出的答案，我認為我們仍然相信，我們有很好的機會在2024年至少有一個適應症開始第一項 隨機3期全球試驗。我們沒有比這更具體的了，原因有點包含在你的問題中，但我們正在設計這樣的試驗，當然，我們 需要更多的信息。也許，魏可以稍微填一點，與其説是時間，不如説是我們正在做些什麼來選擇肺癌和胰腺癌的劑量。順便説一句，最終可能是 的劑量相同，我想我之前説過，當你還在評估胰腺癌的更高劑量時，人們總是有可能繼續使用一種在肺癌中效果非常好的劑量，而且 現在有點待定只是對此保持透明，但也許可以進一步評論這個問題然後我們會回到問題的第二部分。
林偉：
當然。是的。如你所知，美國食品藥品管理局已經發布了名為 Project Optimists 的 指南，內容涉及如何優化劑量，並嚴格遵循該指導方針，將非小細胞肺癌和胰腺癌患者範圍擴大到一個 劑量水平以上，以真正優化和確定向前邁進的最佳劑量，並與美國食品藥品管理局討論推薦的2期劑量。而且我認為，就像馬克提到的那樣，這兩種腫瘤 的組織學可能會以相同或不同的劑量得出。我認為在這方面會非常以數據為導向。因此，這將是 RP2D 在來年 年開啟我們有望的眾多註冊試驗中的第一項的關鍵門户之一。
馬克·A·戈德史密斯：
然後，你的第二個 問題確實如此，我想我已經評論過了，Wei 也發表了評論，那就是我們最終得到的劑量是否不同，我認為這有點嵌入了喬納森關於迴應率的問題中。我想 Steve 給了你我們的 非常清晰的看法，即今天的回覆率處於有利地位，但這也不是我想要的主要東西，這是我在過去幾個月裏一直在談論的問題。如你所知，即使在我們測試的劑量下，肺癌和胰腺癌的疾病 控制率也非常高。而我們認為的那些更有可能成為耐久性的預測指標，這將是批准的關鍵，而不是每個 se 的響應率。而且我想史蒂夫還提到，反應率，它們是按時計算的，計算得出的反應率包括只有一次掃描甚至沒有機會轉換的患者，而且我們看到的轉化率非常高 。因此，我認為我們不太關注這些具體數字，但是肺癌和胰腺癌之間未滿足的需求是有區別的，患者及其護理人員可能願意花點時間 耐受更高的劑量。因此，它們實際上可能成為在一個人羣中比另一個人羣更積極地推劑量的理由。再説一遍，我不建議我們要這樣做，但這是正在進行的 討論的主題，而且我們還沒有在兩個人羣中達到 MTD。因此，肯定還有很長的路要走，總的來説，一旦觀察到RAS抑制劑，越多越好。這句話我過去用過很多次。所以，這是 我們需要繼續討論的事情，看看事情是趨同還是分歧。
埃裏克·約瑟夫：
謝謝。這很有幫助。如果可以的話，我猜這個 6236 數據集中有什麼東西可以説明 突變體 KRAS 異質性，或者給定患者腫瘤中混合了 KRAS 突變的可能性，也許可以快速跟進。到目前為止，這個數據集中是否有任何案例，如果有，你能否談談6236在該類環境中的活動？
馬克·A·戈德史密斯：
我認為我們沒有，因為在6236中，研究中沒有患者以前接受過RAS抑制劑。因此，在患有RAS（OFF）抑制劑的患者中，那些更罕見或第二種突變的出現並沒有真正的 選擇壓力，這些突變往往會隨着時間的推移而變得豐富，但是我們沒有僅僅因為方案是設計好的，就對任何這樣的患者進行評估。所以， 據我所知，我認為我們在數據集中沒有看到任何第二個 RAS 突變。Steve 還是 Wei，如果他們想補充一下，我想我們就是不知道。
斯蒂芬·凱爾西：
不在 6236 數據集中。在 6291 個數據 集中，我們已經看到許多結直腸癌患者作為數字自我抑制劑在護理方面取得進展，這些藥物還有多個額外的突變和擴增，我認為這是其中之一 我知道 説的是6236，但我們確實提到，我們沒有報告結直腸癌患者取回6291的結果，他們之前曾接受過另一種G12C抑制劑的治療，那是因為G12抑制劑對G12C的抑制經常會誘發結直腸癌的其他突變。但是，在6236的數據集中，我們還沒有看到這一點，我認為這就是我們提到的原因，因為目前沒有在 這些患者中使用其他RAS抑制劑，因此選擇壓力大不相同，因此這些患者正在承受細胞毒性化療的選擇壓力。因此，主要驅動因素 RAS 突變往往仍然是這些患者的主要驅動因素。
馬克·A·戈德史密斯：
我認為這確實設置好了，就在 結束這一點時，它確實在這裏樹立了這樣一個概念，即 RMC-6236 將對許多不同的突變體形式具有活性，臨牀前證據有力地支持 ，即它實際上可以更強大、更持久地抑制 RAS 途徑，因為那些可能作為超稀有潛伏在背景中的克隆，異質性的克隆只是背景中的異質性克隆沒有機會脱穎而出。而且 我們會每天享受可能提供的好處。我認為這確實可以為患者服務，但這是當今基於臨牀前數據的概念，當然，我們還沒有任何臨牀數據可以驗證。
埃裏克·約瑟夫：
好吧。太棒了。好吧，再次恭喜你，謝謝 回答問題。
馬克·A·戈德史密斯：
謝謝 你。
操作員：
謝謝。我給你看下一個 問題來自高盛的克里斯·澀谷的話。您的線路已打開。
查理·費蘭蒂：
大家好。這是 Charlie 在 Chris 身邊。非常感謝你回答我們的問題，我也要表示祝賀，真的很令人興奮。因此，首先，我們 想知道正在進行的肺部和註冊研究工作，考慮到中樞神經系統內活性的臨牀前證據，你是否正在考慮納入活躍的腦轉移。然後作為關注者 ，我只是想知道肺部完全反應者，你能否澄清一下那個病人的劑量何時降至 200 mgs？非常感謝。
馬克·A·戈德史密斯：
當然，活躍的大腦會相遇。Wei，你想評論一下我們在一項註冊研究中對活躍大腦的考慮。
林偉：
是的，當然。很高興接受。因此，目前的計劃 實際上得到了遵守，我們計劃遵循一種非常以數據為導向的方法，因此當前的1期研究並未包括腦神經活躍的患者。他們都包括接受過治療的腦損傷患者。所以，既然那是生成的數據 ，我們會關注它。因此，第三階段的患者羣體計劃也將僅包括接受過治療的腦部大腦的患者，而不是活躍的腦部骨骼的患者。但是，將來我們確實計劃在正確的時機真正探索腦神經活躍的患者，然後評估這些人羣中6236和6291的活性。
Mark A. Goldsmith：
是的。為了在 Weis 評論的基礎上再接再厲，正如你在問題中內置的那樣，我們已經顯示了所有三種 臨牀階段 RAS (ON) 抑制劑的臨牀前數據，這些抑制劑在腦轉移模型中顯示出活性，我認為，在攻擊性和 KRAS 中，RMC-6236 的活性與用於激進和 KRAS 的模型相同G12C腫瘤和 6236 與之一樣好或優於此。因此，我認為它是活性的，另一方面，這兩種突變選擇性抑制劑顯示出更大的活性。在臨牀前模型中，我們 不知道其中任何一個對臨牀行為的預測到底有多好，但受到他們的鼓舞。正如魏所説，我們將齊頭並進，我認為所有這一切的關鍵點是，我們將並行研究所有這些不同的 問題，同時努力爭取儘早、儘可能獲得最有力的批准。所以，還有更多，但我認為，平行、平行、平行應該是當今的主題。
你的第二個問題與有完全反應的患者有關，一個非常驚人的反應可能比我們測得的要快 ，這僅僅是因為根據她的臨牀行為。但我認為，第一次掃描是在六週內完成的。Wei，你知道嗎？我想這裏要問的問題是，是的，它們何時減少了劑量？具體而言，我從那個 中指的是你想將其與200對300的抗腫瘤活性聯繫起來，但也許魏會澄清這一點。
林偉：
是的。因此，出現完全反應的患者在第三週期中間減少了劑量。
馬克·A·戈德史密斯：
那麼，那會介於 第一次 CR 掃描和確認之間？
林偉：
沒錯。正確。是的。所以，是的，第一劑然後 因此，這意味着確認是在較低劑量下實現的。
查理·費蘭蒂：
太棒了。這太有用了。非常感謝 你，再次恭喜。
馬克·A·戈德史密斯：
謝謝。
操作員：
謝謝。而我們的下一個問題來自尼德姆的阿米·法迪亞的臺詞。請繼續。
Ami Fadia：
你好，下午好。對於過去幾天提供的數據，我還要表示我的 祝賀。我的第一個問題是，我們如何看待肺部和PDAC的反應率可能在哪裏？而且，如果你按劑量看反應，你各劑量的總反應率約為38％，但是如果你看肺部160毫克的劑量，則為56％，可能更高的劑量還沒有足夠的隨訪。那麼，對於 PDAC 來説，160 和 200 毫克的劑量差不多是 20% 到 25%。那麼，我的第一個問題是，隨着數據的成熟，當你近距離觀察反應率和肺部可能朝着你所知道的50年代中期的範圍以及PDAC的方向發展時，你是否認為20％到 25％是我們在數據成熟後會看到的地方？然後，我還有一個問題。
馬克·A·戈德史密斯：
謝謝，阿米。我很欣賞這些問題。我想我可能可以對此發表評論，然後如果他們想補充的話 Steve。
我們無法預測未來。所以，我認為，當我們的數據集與今天不同 時，我們總是非常謹慎地引導你瞭解在某個時候我們可能看到的內容。但是毫無疑問，在研究過程中，我們的數據截止顯示的回覆率與你在這裏看到的回覆率有很大不同。當你在劑量升級時，這是一個不斷變化的目標，我認為這已包含在你的序言中，那就是我們試圖盡我們所能為調查人員和投資者提供儘可能晚的數據削減。其後果 是，這裏擠滿了服用更高劑量但幾乎沒有隨訪的患者，這只是日曆的現實，實際上沒有任何特別的意義。
所以，雖然我認為我們不想在那裏寫一個數字，但這只是一個猜測。我認為史蒂夫説得很好，我們預計至少會保持 我們所看到的利率，而且隨着時間的推移，我們很可能會看到利率上升，而且我不知道任何特定的數字。
我想關於PDAC的第二點 ，我只想在這裏重申一篇非常重要的基礎科學，那就是幾十年來，眾所周知，胰腺癌主要是非腫瘤細胞，它們會產生 驅動大部分腫瘤，記住 CT 掃描確實無法區分腫瘤和非腫瘤。史蒂夫非常簡短地提到，非腫瘤是 纖維化。Desmoplasia是胰腺癌的術語，也是眾所周知的胰腺癌特徵。因此，當你嘗試用 CT 掃描儀縮小腫瘤時，你會得到你得到的，但它並不能真正告訴你任何關於腫瘤本身正在發生的事情 。它只是告訴你掃描時的大量白色陰影是什麼，還有線性尺寸。所以，我們不知道。從來沒有這種化合物可供評估。因此，我們沒有 可以與之比較，文獻中長期以來一直以腫瘤與基質或纖維化為重點的假設現在有史以來首次用 RMC-6236 進行檢驗。
因此，我們將來看看它會顯示什麼，但我們對此並不特別擔心。我知道其他一些人可能對此特別擔心 ，但不是我們的研究人員，也不是我們的病人，也不是我們。這只是這些腫瘤的複雜性中的一個事實。所以，我們到底降落在哪裏，我不知道。正如史蒂夫所説，我們已經看到了證據，事實上，即使是 較早的問題也基於這樣的觀點，即與非小細胞肺癌相比，PDAC的反應時間更長，這在某種程度上對 證據的積累有一定的影響。所以，我們會降落在我們着陸的地方，我會堅持史蒂夫斯的評論。應該至少和我們現在一樣好，如果不是更好的話，歸根結底，這一切都將由耐久性響應驅動，而不是 是 21% 還是 26%。它對監管機構、護理人員或患者沒有任何區別。
Ami Fadia：
這些都是非常有用的評論。我還有一個簡短的問題。你能否評論一下你的想法，因為... 目前 關於你所討論的試驗設計加快批准途徑的可能性，聽起來你沒有強調回應率作為這些試驗的關鍵終點？你會説批准將基於 PFS 端點嗎？
馬克·A·戈德史密斯：
好吧，毫無疑問，PDAC和肺部的全面批准肯定將基於PFS和總體存活率的趨勢。但是我們知道 人們對我們可能擁有什麼樣的所謂加速期權非常感興趣，尤其是在投資者界。而且我認為試驗設計 中已經內置了幾個可能沒有被明確提及的東西，但是 Wei 可以對此發表評論。顯然，我們已經就此進行了很多內部討論，也許他可以為你列出獲得加速批准的方法有哪些。
林偉：
很高興這樣做，馬克。是的，我認為 FDA最近也發佈了關於他們對初學者批准的新視角的指導方針。而且我認為，從歷史上看，六小時的批准主要基於單臂 的研究和反應率以及反應的持久性。我認為，對於一些仍然很有意義的適應症，我認為對於其他適應症，實際上你可以進行隨機試驗，並根據PFS進行臨時讀數以啟用 加快批准速度，然後最終根據總體存活率或PFS進行最終讀數取決於哪個適應症可以實現完全批准。所有這些都在同一個品牌的小鼠試驗中，這有一定的好處，因為這樣可以確保 及時獲得批准，然後它只允許一項試驗而不是單一的手臂來加快批准速度，並允許單獨進行3期隨機試驗進行確認。因此，我們將考慮所有這些選擇，正如我們與監管機構 討論的那樣，將這種藥物帶給患者的最快方法是什麼。在探索了這些選擇之後，我們將選擇那些真正能夠使我們真正使患者受益最大的選擇。
馬克·A·戈德史密斯：
如果我能在此基礎上再接再厲 ，我認為美國食品藥品管理局已經非常清楚地表明，為了加快批准，他們將要求你無論如何都註冊了全面的批准試驗。所以，目前尚不清楚運行 分開的東西是否更快，我認為加速這個詞是一個不幸的術語。我們將其視為臨時批准。而且我認為上個月的證據表明，這是更好的思考方式，而不是 加快批准速度 加快批准和快速批准並不是一回事。但是，儘管如此，我還是認為，考慮到這些註冊要求的結構，我們已經説了很多個月了 我想每個人都能明白為什麼，設計試驗主要是圍繞全面批准，但隨後有機會進行潛在的臨時審視，如果美國食品藥品管理局對此感興趣，那麼我們當然會這樣做，並確保權力 支持統計、結構和力量使我們能夠做到這一點。
然後是第二點。Wei，你只想評論一下 腫瘤不可知論試驗的樣子嗎？我再想一遍，這比我們對它的看法要早一點，因為在某些方面，這比專門的加速單臂試驗更具潛力、更廣泛。
林偉：
絕對可以。為了進一步闡述前面討論的 內容， [難以辨認的]因為我們的臨牀前數據表明，預計 RMC-6236 將在組織學和 RAS 突變的基因型中具有廣泛的活性。我認為我們 認為，如果與監管機構保持一致，這種基於組織不可知論方法的批准可能是一種可行的方法。然後我們可以進行單臂研究，因為在這兩個 組織學中，沒有共同的護理標準可以真正與之比較，這些患者將是真正接受過以前標準護理療法治療的患者，因此為他們提供了原本他們 所沒有的治療選擇。因此，這將使我們能夠真正廣泛地為許多自然患病率可能相當低的患者提供這種藥物，因此，與其支持每種 個體腫瘤類型的隨機3期試驗，不如通過這種策略，我們有可能在多種腫瘤類型中獲得所有實體瘤的批准。
馬克·A·戈德史密斯：
是的。謝謝，Wei。因此，我只想重申，很明顯，我們需要美國食品藥品管理局的反饋，他們將對數據做出反應。我們認為，能夠 有機會在正確的時間與他們交談，我們感到非常興奮。但是你知道這種化合物確實是前所未有的。因此，人們根本沒有可以舉的例子來了解我們因為 的概況而擁有的獨特機會的廣度。你會看到，你可以看出我們非常致力於最大限度地提高這些批准的速度、廣度和質量。
Ami Fadia：
謝謝。
操作員：
謝謝。我證明我們的下一個問題來自美國銀行的亞歷克·斯特拉納漢的臺詞。請繼續。
Alec Stranahan：
嘿，夥計們。恭喜 ESMO 和 Triple Meeting 上都提供了數據，也感謝你回答我們的問題。我有一個問題，在不同的反應中已經部分觸及了這個問題，但可能不是直接的，但是你能提供什麼顏色來説明為什麼 G12C 經歷過的患者被排除在 6236 研究之外，特別是考慮到這些患者 6291 的反應？你認為我們真的能在這些患者羣體中看到6236人的活動嗎？我想這也可能反饋到 Wei 關於雙連擊方法理由的 評論中。
馬克·A·戈德史密斯：
哦，當然。好吧，以第一個為例，簡單的那個，臨牀前是 6236。它是一種極其活躍的 RAS 抑制劑G12C腫瘤模型，因此我們完全希望它會非常活躍。我認為它被排除在外僅僅是出於實際原因，也就是説 主要是因為要讓這些患者天真，以前沒有 看過 G12C（OFF）抑制劑需要付出額外的努力。而且這可能會分散人們對深入瞭解的注意力。我們只是在你現在看到的四種不同的 RAS 基因型的數據集中顯示了活性，其中三種基因型（D、V、R）中已經有 個客觀反應。我認為毫無疑問，這種化合物在G12C中非常活躍，我們將更明確地評估這一點，不久之後正式上線。
我想的第二個問題是 6291 加 6236，也許還有 Wei 如果他想在我剛才所説的關於 G12C 的話之外再加點什麼，請去做，然後也許你 可以解決這個組合。
林偉：
當然，很高興 能做到這一點。我只是在加入 Marks 的評論。我想是因為 6291 是用 6236 持續開發的。而且我認為我們相信，只要觀察非G12C，然後讓患者有可能發育6291，現在能夠向你展示非小細胞肺癌和 其他腫瘤類型的數據，我們就能證明我們在G12、突變 RAS 腫瘤中的活性 6236 的概念驗證。所以這就是其中一件事。
現在我們當然對6236加6291充滿熱情。而且我認為克萊·古斯塔夫森 在三次會議上的假設已經提供了一些臨牀前數據，我們的研究小組以前也這樣做過。因此，這種組合非常活躍。所以，我們對目標的雙重抑制非常熱情。 而且我認為，僅從第一代G12C（OFF）抑制劑（包括索托拉西布和阿達格拉西布）的耐藥機制中得出的數據，我認為真正出現的主題之一就是對索托拉西布和阿達格拉西取得進展的患者的ctDNA分析。超過80％的患者保留了G12Cmutation，其中許多患者在RAS上有繼發突變，這是對這些G12抑制劑的機械耐藥性。對於其中許多患者來説，這只是突出表明 腫瘤確實是嚴重成癮的 RAS，儘管暴露於 G12C 抑制劑，但他們仍然沉迷於 RAS，並試圖用我們稱之為 RAS 的機制來克服，或者拯救 RAS 圖譜激酶途徑中的信號傳導要麼直接 ，第二個突變位於 RAS，或者甚至其中一些人在 RTK 或上游激活並繼續向其輸入信號 RAS 以及下游也是如此。因此，這就是為什麼我們認為這種組合可能具有很高的活性， 甚至比單獨使用任何一種代理都更是如此。通過這種組合，我們可以糾正單一藥物或G12C（OFF）抑制劑可能出現的許多潛在突變。因此，正如我之前提到的，那項試驗 已經真正開始了，實際上是在招募患者。然後，當數據可用時，我們期待着分享這些數據。
Alec Stranahan：
好吧，明白了。謝謝。這很清楚。如果可以的話，還有一個問題。我想問答已經快要結束了，但是 可以提供有關 eQRx 交易的任何更新。在接下來的一個月左右我們應該尋找的下一個地標是什麼？而且，我們應該如何看待最近與交易定價和成交相關的數據更新？
瑪格麗特·霍恩：
謝謝你的提問。這是 Peg， 首席運營官。因此，如你所知，過去幾天和幾周的數據披露是eQRx交易設計的關鍵要素，所以我想説下一個關鍵問題是我們的下一個里程碑是 定於11月8日舉行的股東大會何時舉行。除此之外，我認為除了繼續看看我們的情況如何之外，沒有其他立即採取的措施
馬克·A·戈德史密斯：
提早投票，經常投票。
Peg Horn：
選票進來了 。
馬克·A·戈德史密斯：
我想在此基礎上稍微構建 。很明顯，這種化合物 RMC-6236 具有非凡的活性廣度。它是有史以來第一種同類化合物，針對所有形式的 RAS 的靶向治療。它 值得很多關注，而且會引起很多關注。耐受性和安全性非常清楚地打破了過去存在的教條。初始耐久性令人鼓舞。他們的研究人員和患者都非常感興趣 ，因此我們的每個臨牀中心都有候補名單，這也提前擠出了G12C的任何可能性，但我們需要擴大範圍。然後，我們將獲得額外的財務實力，這使我們能夠從這筆eQRx 交易中獲得額外的財務實力，這使我們有能力進行廣泛的研究和進一步的開發，並希望這種化合物能夠發揮作用和患者應得的註冊方法。因此，這對我們來説是一筆非常重要的交易。我們 認為這是加強資產負債表的獨特方式。我們感謝eQRx團隊及其股東的支持，我們期待很快就此結束。
Alec Stranahan：
太棒了，再次感謝。
操作員：
謝謝。我展示我們的下一個問題 來自奧本海默的傑伊·奧爾森的臺詞。請繼續。
傑伊·奧爾森：
恭喜你獲得這些結果，並感謝你的全面更新。對於循環腫瘤DNA分析，似乎大多數患者都達到了令人印象深刻的 減少水平。你能否談談在未來的臨牀研究和/或臨牀實踐中如何實施這一發現，如果可以的話，我會跟進。
馬克·A·戈德史密斯：
是的，我今天早上剛才在看那個。我的意思是，它完全支持了我們所看到的抗腫瘤活性，如果我們 減少循環中的腫瘤 DNA，那麼顯然對這些腫瘤起到了重要作用。因此，它在臨牀試驗背景下的支持性信息。Wei，你想評論一下對未來試驗或 對臨牀實踐的影響嗎？
林偉：
是的，絕對可以。 是的。這是一個很好的問題。我認為對人羣行為和臨牀實踐的含義可能有所不同，對於不同的腫瘤類型和組織學也可能有所不同。因此，如果你看一下我們掌握的 數據的三種主要腫瘤類型，包括肺癌、結直腸癌和胰腺癌，以及ctDNA基線的存在，實際上差異很大。可能按結腸最高的順序排列，肺部排在第二位，胰腺可能是第三位。因此，大多數（如果不是全部）的基線結直腸癌患者都具有可檢測到的ctDNA。肺部，可能在 50% 到 100% 之間。因此，可能在70％左右，胰腺癌略低於這個範圍。這只是基於可能的歷史數字 這些數字可能會隨着技術的進步而演變，檢測ctDNA的靈敏度實際上也可能發生變化。
但是話雖如此，正如你 所看到的，如果你看看我們 6236 的試驗中發生了什麼，因為在更高的劑量下，我們主要招收肺癌和胰腺癌患者，而在我們 評估的患者中，只有一部分 CLDN4 的基線有 ctDNA。因此，你看到的我們提供的ctDNA數據實際上是針對一部分在基線時有ctDNA的患者。因此，進行試驗的含義是，我認為 真正支持性的數據與腫瘤反應相關聯很有用，而腫瘤反應是我們為每位患者提供的。我認為這提供了真正的生物學支持，使我們能夠更自信地使用比 更小的數據集來證明我們的概念驗證，否則就沒有 ctDNA，如果我們完全基於射線照相數據。
現在在結直腸癌中，因為我們預計 ctDNA 的 患病率要高得多，所以效用可能要強得多。而且，我認為即使在臨牀試驗設計中，例如，在行動環境中，接受過手術切除原發性結直腸癌但患有早期 期結直腸癌的患者，如果他們患有顯微鏡疾病，則極有可能患有 ctDNA。而且，如果那個 ctDNA，復發的風險就會非常高，所以在試驗設計中，你實際上可以用它來選擇 名患者進行隨機分組進入試驗，這樣你就可以想象對結直腸癌進行一項準確的研究，只招收接受過手術但血液中仍然存在 ctDNA 的患者。最有可能復發的是那些最有可能復發的患者，因為他們存在在 CT 掃描中看不到的微觀轉移。因此，如果你招收那些鑑於其復發風險很高、表現出有能力證明對患者有益的患者實際上更高 ，那麼如果你將所有人羣與因疾病而永遠不會復發的患者混在一起，那麼他們實際上基本上沒有疾病。因此，我認為結直腸癌你可能可以在臨牀試驗設計以及最終的臨牀實踐中使用它，因為那將轉化為如果藥物獲得批准，你將在手術後根據目前的ctDNA在家庭實踐中挑選出接受該藥物的患者。我 認為，在其他基線處ctDNA丰度較低的腫瘤類型中，可能更多 仍在使用，在臨牀試驗的設計中更具支持性，尤其是在這個概念中。而且，由於並非所有人都有 ctDNA，因此很難在臨牀實踐中使用它。我希望這會有所幫助。
傑伊·奧爾森：
超級有幫助。感謝您的詳細解釋。另外，你能否談談你在 6236 中看到的阻力機制的初步線索？
馬克·A·戈德史密斯：
不，我們不能。我們只是 目前沒有太多這方面的信息。現在還為時過早，我們只是沒有，只是沒有任何數據可言。
Jay Olson：
好吧，很公平。感謝您回答問題。
馬克·A·戈德史密斯：
謝謝。
操作員：
謝謝。為了提醒你提問，你需要在電話上按星一號。我證明我們的下一個問題來自 Stifel 的 Ben Burnett 這句話。請繼續。
Ben Burnett：
非常感謝，恭喜你更新了。我只想問一個關於 ORR 數據的澄清問題，我真的很感激 很多人都在關注 PFS 信號是如何展開的，但我只想確保我們理解 ORR 信號。我認為卡組顯示了三個未經證實的回覆，這些回覆已不在進行中。對嗎？那些患者 不繼續治療的原因是什麼？
馬克·A·戈德史密斯：
Steve， 你想評論這些嗎？
斯蒂芬·凱爾西：
是的。 你説得對。我們共有三名患者最初出現抵抗反應並已停止治療。一人患有胰腺癌，兩人患有非小細胞肺癌。我的 理解是，其中兩名患者在第一次掃描和隨訪掃描之間發生了進展，其中一例患者出現了進展。然後，我認為，又有一位患者退出了研究，原因沒有向我們充分解釋，但是 顯然與藥物相關的不良事件或明顯且可衡量的臨牀進展無關。
Ben Burnett：
好吧。這非常有幫助。而且，如果我還能再問一個關於進行腫瘤不可知論研究的策略的問題，我覺得 真的很有趣。但是看來這項與腫瘤無關的研究將包括你也在研究的一些腫瘤類型，我猜更直接、更分開。你能否談談你如何起訴所有這些以及一種高效的資本方式 我想我要問的是，有沒有我們應該注意的可以完善你的策略的決定嗎？
馬克·A·戈德史密斯：
是的。好吧， 包括有專門研究的腫瘤類型的原因之一是，你確實必須將腫瘤不可知論的研究集中在一個或多個腫瘤類型上，因為 然後你最終會從這些數據中收集更多的數據，這僅僅是因為它們往往具有很好的代表性，它們是更常見的腫瘤類型。因此，這與它們的典型設計有關。對 RMC-6236 的需求非常高。所以， 實際上不會有任何競爭或難以找到患者的問題。可悲的是，我認為所有這些臨牀適應症的現實是，需求非常深刻，到目前為止，在進行 試驗期間，我們還無法為所有人提供服務，因為我們必須有條不紊地增加劑量和進行擴張等等。
因此，有很多機會可以做 這些研究。我認為，從資本效率的角度來看，我認為讓我們區分花更少的錢和提高資本效率，這還包括最大限度地提高價值創造，而且鑑於有些腫瘤類型根本不會出現在3期試驗的核心中，這些腫瘤類型必然是專門針對特定適應症的，有機會嘗試以其他方式捕捉這些適應症，從而創造潛在的臨牀益處和機會，但也包括與之相關的商業影響純粹的不可知論試驗不是無論如何都是一項巨大的研究。因此，我們可以同時為更多的患者提供服務，這些患者同時收集了更多數據， 在腫瘤類型、治療路線、基因型等方面生成了更多潛在的註冊數據。因此，我們認為現在的重點是最大限度地創造價值，我們一定會的。這就是我們的策略。這樣做將是一種激進的策略， 尤其是在競爭激烈的環境中。這個問題還有第二部分嗎？
Ben Burnett：
那基本上是如果這兩者之間可能有一個可以/不行的決定
馬克·A·戈德史密斯：
是的，好吧，當然有。當然。 不允許你問我關於這些是什麼的後續問題。這些都是內部的，但很明顯，我想我們在這裏説過很多次，而且對此非常透明。好吧 繼續由數據驅動，並做出以數據為導向的決策。但是我們為你提供了我們最好的預測，真實的數據驅動的對事情發展方向的預測，還反映了目前為支持這些預計計劃而開展的活動。這些都不是理論上的。質量非常高；我們的開發組織正在努力為我們在這裏提到的一切做好準備，在某個階段，還有一些重要的計劃要做 。但是，當然，數據最終將推動每一個決策，否則我看不出我們怎麼能做到。
Ben Burnett：
好吧，太棒了。我很感激，再次恭喜。
馬克·A·戈德史密斯：
謝謝。
操作員：
謝謝。我出現時隊列中沒有更多 個問題。此時，我想把電話轉回給馬克·戈德史密斯博士致閉幕詞。
馬克·A·戈德史密斯：
謝謝你，運營商，也感謝大家參與並積極收購我們瞭解這個龐大、複雜且非常激動人心的計劃。我們非常感謝你一直以來對 Revolution Medicines 的支持。
操作員：
今天的電話會議到此結束。感謝您的參與。您現在可以斷開連接。
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前瞻性陳述
本通訊包含聯邦證券法所指的前瞻性陳述，包括1995年 《私人證券訴訟改革法》的安全港條款。此類陳述基於Revolution Medicines和eQRx管理層的當前計劃、估計和預期，以及歷史結果和趨勢、當前狀況和潛在的未來發展，並且存在各種風險和不確定性，可能導致實際結果與此類陳述存在重大差異。不應將包含前瞻性陳述視為表示將實現這種 計劃、估計和預期。諸如預期、期望、計劃、打算、相信、可能、將、應該、計劃、 可以、繼續、目標、思考、估計、預測、預測、可能、潛在、追求、 可能性之類的詞語以及與討論未來計劃、行動或事件有關的類似內容的詞語和術語都標識了前瞻性陳述。除歷史事實以外的所有陳述，包括有關擬議交易的明示或暗示陳述 ；考慮的股權轉換
合併協議；合併協議中設想的Revolution Medicines普通股的發行；擬議交易的預期完成時間；考慮到不同的成交條件， 各方完成擬議交易的能力；擬議交易的預期收益；合併後的公司的競爭能力和地位；Revolution Medicines發展計劃 和時間表及其推進投資組合和研發渠道的能力；臨牀進展研究以及這些研究的結果，包括正在研究的 Revolution Medicines 候選藥物 的耐受性和潛在療效；Revolution Medicines 臨牀和臨牀前候選藥物，包括其 RAS (ON) 抑制劑的潛在優勢和有效性；RMC-6236 在非小細胞肺癌和 胰腺癌患者中的潛在臨牀用途；RMC-6236 和 RMC-6291 聯合臨牀試驗的時機和完成；額外的短期和長期投資是否會加強臨牀Revolution Medicines RAS (ON) 抑制劑的發展；Revolution Medicines實現項目無縫進展的能力；Revolution Medicines有能力推進其腫瘤資產，並打算在擬議交易完成後將開發資源集中在以RAS為重點的三項優先資產 上；Revolution Medicines預計在擬議交易完成後不會推進EQRX的研發組合；EQRX預計將結束其項目 ；以及任何假設 RMC-6236 RMC-6291 RMC-9805前述內容的基礎是前瞻性陳述。可能導致實際業績與此類前瞻性陳述中描述的Revolution Medicines和eqRX的計劃、估計或 預期存在重大差異的重要因素可能包括但不限於：（i）擬議交易可能無法及時完成或根本無法完成的風險，這可能會對Revolution Medicines和 eqrxS業務及其各自證券的價格產生不利影響；（ii）完成時機的不確定性擬議的交易；（iii）可能未能收到，及時或其他方式，擬議交易所需的批准 ，包括Revolution Medicines股東和EQRX股東的股東批准，以及可能未能滿足完成交易的其他條件；(iv) 擬議交易可能涉及意想不到的成本、負債或延誤；(v) 宣佈擬議交易對Revolution Medicines或eQRX每家公司的影響 x 吸引、激勵、 留住和僱用關鍵人員的能力以及與客户、分銷商、供應商和其他與Revolution Medicines或eQRx有業務往來的其他人保持關係，或者與Revolution Medicines或EQRX的經營業績和業務保持關係 ；(vi) 擬議的交易可能會轉移管理層對每項Revolution Medicines和eQRX正在進行的業務運營的注意力；(vii) 與擬議交易或 其他相關的任何法律訴訟的風險，或擬議交易隨之產生的影響，包括由此產生的費用或延誤；(viii) 那場革命藥品或eQRx可能會受到其他經濟、商業和/或競爭因素的不利影響；(ix) 任何可能導致與擬議交易有關的合併協議終止的事件、變化或其他情況的發生，包括要求Revolution Medicines或eQRx支付終止費的情況；(x) 擬議交易懸而未決期間的限制可能會影響Revolution Medicines或eQRx的風險追求某些商業機會或戰略交易的能力；(xi) Revolution Medicines或 eQRx 可能無法獲得擬議交易所需的政府和監管部門批准，或者所需的政府和監管部門批准的風險可能會延遲擬議交易的完成或導致施加 條件，從而減少擬議交易的預期收益或導致各方放棄擬議交易；(xii) 否則擬議交易的預期收益可能無法完全實現的風險 已實現或可能需要更長時間實現超出預期；(xiii) 立法、監管、經濟、競爭和技術變革的影響；(xiv) 與擬在擬議的 交易中發行的Revolution Medicines證券價值相關的風險；（xv）收盤後可能無法按預期進行整合或合併後的公司可能無法實現交易預期的增長前景的風險；（xvi） 公告的影響，pen 根據普通股的市場價格進行的擬議交易的完成或完成Revolution Medicines以及eQRx的普通股和上市認股權證；（xvii）Revolution Medicines和eqrx的每種商業模式以及候選產品和渠道的戰略計劃的實施情況，以及開發、商業化、製造、推出、營銷和銷售潛在現有和新產品的固有挑戰； (xviii) 開發革命藥物和eqrx候選產品的範圍、進展、結果和成本以及任何未來的候選產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及其他與 Revolution Medicines 和 eqrxS 產品研發相關的試驗；(xix) 獲得和維持Revolution Medicines和eqrx當前或未來候選產品的監管批准所涉及的時間和成本，以及批准產品標籤上的任何相關限制、限制和/或警告；(xx) Revolution Medicines的市場、採用（包括市場接受率和程度）以及定價和報銷以及 EQRX 候選產品及其各自的產品競爭能力
療法和程序正在迅速增長和演變；(xxi) 合同關係的不確定性，包括合作、合作伙伴關係、許可或其他安排 以及第三方供應商和製造商的表現；(xxii) Revolution Medicines和eQRx各自建立和維護產品知識產權保護或避免侵權索賠或為侵權索賠辯護的能力； (xxiii) 通貨膨脹、貨幣利率和利率波動風險敞口以及與在當地開展業務相關的風險以及在國際上，以及每種Revolution Medicines和eQRX 交易證券的市場價格的波動；(xxiv) 與Revolution Medicines和eQRX各自運營的行業內部競爭相關的風險；(xxv) 災難性事件的不可預測性和嚴重性，包括但不限於 恐怖主義行為或戰爭或敵對行動的爆發；(xxvi) EQRX的許可協議是否終止和/或發現合作協議可能會影響其或Revolution Medicines獲得額外許可的能力 未來的計劃以及終止此類安排的延誤或不可預見的成本風險；(xxvii) 重組成本和費用可能高於預期或在不同於預期的時期內產生的風險；(xxviii) EQRX的重組工作可能對其計劃及其招聘和留住熟練和積極進取的人員的能力產生不利影響的風險，並可能分散員工和管理層的注意力；以及 (xxix) 風險 EQRX 的重組或倒閉工作可能會對其業務運營產生負面影響，以及聲譽或為交易對手服務的能力，或者可能需要比預期更長的時間才能實現，以及Revolution Medicines和EQRX 對上述任何因素的反應。可能影響Revolution Medicines和eQRx未來業績的其他因素分別在向美國證券交易委員會提交的文件中列出，包括Revolution Medicines和eQRX最近在10-K表上提交的年度報告、隨後的10-Q表季度報告、 8-K表的最新報告以及向美國證券交易委員會提交的其他文件，這些文件可在美國證券交易委員會網站www.sec.gov上查閲。特別參見截至2023年6月30日的季度期間Revolution Medicines季度報告 10-Q表的第1A項 “風險因素”，以及截至2022年12月31日財年的 財年10-K表年度報告的第1A項以及截至2023年3月31日和2023年6月30日的季度期間的10-Q表季度報告的風險因素標題下。風險和 描述了不確定性上面和上面引用的美國證券交易委員會文件中引用的不是排他性的，有關Revolution Medicines和eQRx的更多信息以及他們各自的業務，包括可能對各自業務、財務狀況或經營業績產生重大影響的因素，可能會不時出現。我們敦促讀者在評估這些前瞻性陳述時仔細考慮這些因素，不要過分依賴任何 前瞻性陳述，這些陳述僅代表截至本文發佈之日。讀者還應仔細閲讀Revolution Medicines和eQRx不時向美國證券交易委員會提交的其他文件中描述的風險因素。除非法律要求，否則 Revolution Medicines和eQRx均不承擔出於任何原因更新或修改這些前瞻性陳述的義務，即使將來有新的信息可用。
其他信息以及在哪裏可以找到
在與擬議交易有關的 中，Revolution Medicines和eQRx向美國證券交易委員會提交，並向其各自的證券持有人郵寄或以其他方式提供了有關擬議交易的聯合委託書/招股説明書（經修訂或 不時補充的聯合委託書/招股説明書）。我們敦促投資者以及REVOLUTION MEDICINES和EQRX各自的證券持有人仔細閲讀聯合委託書/招股説明書的全文 以及REVOLUTION MEDICINES和EQRX向美國證券交易委員會提交的與擬議交易有關或以引用方式納入其中的任何其他文件，因為它們將包含有關擬議交易和擬議交易各方的重要信息。
Revolution Medicines的投資者和證券持有人可以從美國證券交易委員會的網站www.sec.gov和Revolution Medicines網站ir.revmed.com上免費獲得聯合代理 聲明/招股説明書以及Revolution Medicines向美國證券交易委員會提交的其他文件（如果有）的副本。此外，Revolution Medicines向美國證券交易委員會提交的聯合代理人 聲明/招股説明書和其他文件（如果有）可以免費從Revolution Medicines獲得，方法是直接向Morrow Sodali LLC提出申請，地址為 RVMD@info.morrowsodali.com。
eqrxS的投資者和證券持有人可以從美國證券交易委員會網站www.sec.gov和eqrxs網站investors.eqrx.com向美國證券交易委員會提交的聯合委託書/招股説明書 和其他文件的免費副本（如果有）。此外，eqrX向 SEC 提交的聯合委託書/招股説明書和其他文件（如果有）可通過 investors@eqrx.com 向 eqrX 投資者關係部提出請求，免費獲得 eqrX。
沒有報價 或招標
本通信無意也不得構成買入或賣出要約或招攬買入或賣出 任何證券的要約，也不得在任何司法管轄區進行證券的要約、招攬或出售，如果此類要約、招攬或出售在任何此類 司法管轄區的證券法下在註冊或獲得資格之前是非法的。除非通過符合經修訂的1933年《證券法》第10條要求的招股説明書，否則不得發行證券。
招標參與者
Revolution Medicines、 eQRx及其各自的董事、執行官、其他管理層成員、某些員工和其他人可能被視為參與了向Revolution Medicines和eQRx的證券持有人招標與擬議交易有關的代理人 。證券持有人可以在2023年2月27日向美國證券交易委員會提交的截至2022年12月31日財年的10-K表的革命藥品年度報告以及2023年4月26日向美國證券交易委員會提交的2023年年度股東大會附表14A中的Revolution Medicines最終委託書中獲得有關革命藥品董事和執行官姓名、隸屬關係和利益的信息。如果Revolution Medicines董事和執行官持有的Revolution Medicines證券自該委託書中規定的金額以來發生了變化，那麼此類變化已經或將反映在隨後向美國證券交易委員會提交的表格4實益所有權變更聲明中。證券持有人可以在EQRX於2023年2月23日向美國證券交易委員會提交的截至2022年12月31日財年的10-K表年度報告以及某些EQRX的8-K表最新報告中獲得有關EQRX董事和執行官姓名、隸屬關係和 利益的信息。如果EQRX的董事和執行官持有的EQRX證券自10-K表年度報告中規定的金額以來發生了變化，則此類變化已經或將反映在隨後向美國證券交易委員會提交的表格4實益所有權變動表中。 有關此類個人在擬議交易中的利益的其他信息包含在向美國證券交易委員會提交的與擬議交易相關的聯合委託書/招股説明書中。這些文件（如果有）可以從美國證券交易委員會的網站www.sec.gov、Revolution Medicines網站www.revmed.com和eqrxS網站www.eqrx.com免費獲得。