附錄 10.1

某些已識別的信息已被排除在本展覽之外，因為這些信息既是 (i) 不是實質性信息，又是 (ii) 如果公開披露會對競爭造成危害

開發合作協議修正案 2

本修正案於 2023 年 10 月 3 日作出，生效日期為：

	1.	LIXTE 生物技術控股有限公司（“Lixte”），其辦公室和營業地點位於科羅拉多大道東 680 號，180 號套房，帕薩迪納， CA 91101

	2.	STICHTING HET NEDERLANDS KANKER INSTITUT — ANTONI VAN LEEUWENHOEK ZIEKENHUIS，一家根據荷蘭法律註冊成立的基金會，註冊辦事處位於阿姆斯特丹 CX Plesmanlaan 121、1066（“NKI-AVL” 或 “機構”）和

	3.	STICHTING ONCODE INSTITUTE，一家根據荷蘭法律註冊成立的基金會，註冊辦事處位於烏得勒支的 Jaarbeursplein 6、3521AL、，並在商會註冊，編號為69303010（“Oncode”）。

Lixte、NKI-AVL 和 Oncode 的每個都被稱為 “當事方”，統稱為 “各方”。每個都是 “締約方” ，統稱為 “各方”。

而

	1.	各方已簽訂一份生效日期為 2021 年 10 月 8 日的開發合作協議（“協議”）；

	2.	締約方希望通過增加措辭來修訂《協議》，以涵蓋本修正案（“修正案”）中規定的研究延期；

現在，因此，商定如下：

1	在第 9 節中，“三週年” 作為終止日期應改為 “五週年”。

2	附錄A應進行修訂，增加以下額外的研究活動和預算，內容如下：

附錄 A

研究

建議將研究合作的重點放在5個主題上，如下所述。

1。進一步研究 LB-100 在不同癌症中的藥物協同作用。

我們的數據表明，LB-100 與特定的壓力靶向藥物顯示出強大的協同作用。在結腸癌中， WEE1 抑制劑 adavosertib 的協同作用最好。在其他類型的癌症中，最佳的協同作用很可能是其他壓力反應途徑的幹擾。我們將測試另一種罕見的癌症類型：膽管癌，尋找與 LB-100 具有最佳協同作用的壓力靶向藥物。此類研究可能揭示一種罕見癌症類型的新型強效藥物組合，Lixte可以申請孤兒藥稱號，這可能會為Lixte提供一定的監管激勵。

2。關於理解 LB-100 和檢查點免疫療法之間協同作用的進一步研究。

文獻中有大量數據表明，LB-100 在臨牀前模型中顯示出與免疫檢查點療法的協同作用。我們自己對此的貢獻是發現 LB-100 會嚴重幹擾適當的 mRNA 剪接，而正確 mRNA 剪接可能是癌症新抗原的來源。我們將在下一階段更詳細地研究。我們將進行免疫肽組學分析，詢問暴露 LB-100 後腫瘤細胞的 MHC I 類抗原是否呈現出特定的新抗原。然後，我們將在計劃在未來兩年內在 NKI 啟動的 LB-100 試驗的 LB-100 治療患者樣本中搜索相同的新抗原（見下文第 5 點）。

3。測試新型PP2A抑制化合物在體外和體內的效力。

Lixte 通過與Biopharmaworks的合作，可以獲得新型的PP2A抑制化合物。到目前為止，NKI已經從這次合作中收到了兩種化合物（化合物1和2）。我們將在不同的模型中對這些化合物進行體外和體內測試，以評估與 LB-100 相比，它們作為 PP2A 抑制藥物的效用。

4。鑑定對 LB-100 有反應的生物標誌物 ([_____]研究）。

一個基因組規模的 CRISPR 篩查已經確定 [_____]作為一種基因，其基因的敲除會產生對 LB-100 的耐藥性。我們的初始數據表明 [_____]是活性藥物內膽中轉化 LB-100 所需的水解酶。我們將詳細研究是否 [_____] 能否在體外將 LB-100 轉化為內膽素然後研究如何 [_____]酶催化這種反應。自 [_____]在癌症中具有可變表達， [_____]是臨牀中對 LB-100 反應的潛在生物標誌物。我們將測量 [_____]為了解決這個問題，NKI 臨牀研究中的 LB-100（見下文）中的蛋白質水平。

5。對患者材料的轉化研究來自即將在 NKI 進行的臨牀試驗，測試 LB-100 與 PDL1 或 ZN-C3 的組合。

我們的臨牀前研究已經確定了 LB-100 生物學的幾個新方面，包括 mRNA 剪接失調、新抗原的產生以及一種與腫瘤非整倍體水平降低相關的獲得性耐藥性。此外，我們的數據表明 [_____] 能否成為對 LB-100（組合）療法反應的潛在生物標誌物。

NKI 的兩項臨牀試驗將 LB-100 與 PDL1 或 ZN-C3 相結合，這兩項臨牀試驗的潛在表現為詢問 LB-100 治療期間患者腫瘤樣本中是否也出現了 LB-100 生物學的這些方面提供了機會。

為了解決這個問題，我們將在 NKI 試驗中，在 LB-100 治療之前和治療期間對患者進行活檢來進行多項轉化研究。

	1.	我們將在治療前和治療中對從腫瘤活檢中分離出來的RNA進行rnaSeq，以詢問患者是否也會誘發mRNA拼接錯誤。
	2.	如果我們看到拼接錯誤的證據，我們將進行免疫肽組學分析，詢問在 LB-100 治療期間，腫瘤細胞上的 MHC I 類抗原是否呈現出新抗原。
	3.	我們將進行低覆蓋率的下一代測序，以評估 LB-100 治療期間非整倍體的變化。
	4.	我們將測量蛋白質含量 [_____]使用免疫組織化學來詢問腫瘤是否含量低 [_____]對基於 LB-100 的療法反應較差。

預算：

本研究延長的期限為兩 (2) 年，從 2023 年 10 月 3 日開始。

每年項目成本為250.000歐元，其中包括工資成本、消耗品成本、基礎設施支持和管理費用。這筆款項應在延期研究的每年年初開具發票。

3	雙方同意，本修正案的條款旨在作為對協議條款的補充。除非本修正案中具體規定，否則本協議的所有條款均應保持完全效力，並應適用於本修正案。本修正案中使用但未定義的大寫術語應具有本協議中定義的相應含義。

4	本修正案自本修正案最後一次簽署之日起生效。

-簽名頁面如下-

為此，雙方已促使本修正案由其正式授權的代表執行，見證。

LIXTE 生物技術控股公司			STICHTING 荷蘭癌症研究所 — ANTONI VAN LEEUWENHOEK ZIEKENHUIS

姓名：			名稱：
標題：			日期：
日期：			標題：
簽名：			簽名：


Stichting Oncode 研究所

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