貝尼特克生物製藥公司。

表格10-K的年報

目錄

第一部分

關於這份年報

除文意另有所指外，本年度報告10-K表格中使用的術語“Benitec”、“公司”、“我們”、“我們”以及類似的術語指(I)在重新註冊(如本文定義)之前的Benitec Biophma Limited(BBL)及其子公司，以及(Ii)在重新註冊之後，指的是位於特拉華州的Benitec Biophma Inc.及其子公司(包括Benitec Limited)。凡提及“Benitec Limited”或“BBL”時，均指Benitec Biophma Limited，一家澳大利亞公司。2020年8月14日，BBL改組為一家自有有限公司，更名為Benitec Biophma自有有限公司。

本年度報告中所提及的“$”均指美元。本年度報告中提及的“澳元”均指澳元。截至2023年6月30日，美元兑澳元匯率為1.5063澳元。

我們的財政年度末是6月30日。凡提及某一“財政年度”，即指截至該歷年6月30日止的財政年度。

除另有説明外，本年度報告中公佈的所有股票和每股收益都反映了公司普通股17股1股反向拆分的影響，從2023年7月26日起生效。

行業和市場數據

本年度報告包括來自第三方來源的有關市場和行業狀況以及市場份額的信息，或基於使用此類來源的估計(如果有)。我們認為，這些信息和估計是合理和可靠的。我們還認為，從第三方來源的出版物中摘錄的信息已被準確轉載。然而，我們尚未獨立核實來自第三方來源的任何數據。同樣，我們的內部研究是基於我們對行業狀況的瞭解，這些信息沒有得到任何獨立消息來源的核實。

商標和商號

我們擁有本年度報告中使用的商標的專有權和許可權，這些商標對我們的業務非常重要，其中許多商標是根據適用的知識產權法律註冊的。我們的商標包括：

僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號在出現時未使用^®“或”™“符號，但此類引用並不以任何方式表明，我們不會在適用法律下最大限度地主張我們或適用許可人對這些商標和商號的權利。我們不打算使用或展示其他公司的商標、商標或服務標誌，以暗示我們與任何其他公司的關係，或我們的背書或贊助。本年度報告中出現的任何其他公司的每個商標、商號或服務標誌均為其各自持有人的財產。

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關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告包含受許多風險和不確定性影響的前瞻性陳述，其中許多風險和不確定性是我們無法控制的。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，所有有關本公司戰略、未來業務、財務狀況、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述均為前瞻性陳述。在本年度報告中使用的“可能”、“相信”、“預期”、“打算”、“估計”、“預期”、“可能”、“繼續”、“預測”、“潛在”、“項目”或這些術語的否定，以及類似的表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這樣的識別詞語。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。這些風險、不確定因素和因素包括：

以及在本年度報告和提交給美國證券交易委員會的其他報告中在“風險因素”標題下詳細説明的其他風險。儘管我們相信本年度報告中包含的每一項前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和重要因素以及我們對未來的預期，而我們不能確定這些事實和因素。

本年度報告中包含的前瞻性陳述是基於我們在本年度報告日期或其日期所獲得的信息而作出的。除法律規定外，我們不承擔任何義務

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根據新信息、未來事件或其他情況修改或更新任何前瞻性陳述。我們建議您參考我們可能直接向您作出的任何其他披露，或我們未來可能向美國證券交易委員會提交的報告，包括Form 10-K的年度報告、Form 10-Q的季度報告以及當前的Form 8-K報告。

本文中包含的所有前瞻性陳述或通過引用併入本文的文件中的所有前瞻性陳述都明確地受到本年度報告中其他地方包含或提及的警告性陳述的限制。

公司概述

我們努力成為治療藥物的發現、開發和商業化的領導者，這些藥物能夠通過應用沉默和替代方法治療遺傳疾病來解決重大的未得到滿足的醫療需求。

Benitec Biophma Inc.(“Benitec”或“公司”或第三人稱“我們”或“我們的”)是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於新型基因藥物的發展，總部設在加利福尼亞州海沃德。專有平臺，稱為DNA導向的RNA幹擾，或ddRNAi，將RNA幹擾或RNAi與基因治療相結合，創造出有助於在一次給藥後持續沉默致病基因的藥物。獨特的治療結構還可以同時傳遞野生型替換基因，促進專有的“沉默和替換”方法治療基因定義的疾病。該公司正在開發一種基於沉默和替換的治療方法(BB-301)用於治療眼嚥肌營養不良症(OPMD)，這是一種威脅生命的慢性遺傳病。

BB-301是一種基於沉默和替代的遺傳藥物，目前正由Benitec開發。BB-301是一種基於AAV的基因療法旨在永久沉默致病基因的表達(減緩或阻止OPMD疾病進展的生物學機制)，並同時用野生型基因取代突變基因(以推動疾病細胞功能的恢復)。這種疾病管理的基本治療方法被稱為“沉默和替換”。沉默和替換機制提供了恢復病變細胞和組織的標準生理學的潛力，並改善了患有OPMD慢性和潛在致命影響的患者的治療結果。BB-301已在美國和歐盟獲得孤兒藥物稱號。

RNAi的靶向基因沉默效應，與通過使用修飾的病毒載體實現的持久轉基因表達相結合，使沉默和替換方法具有產生永久沉默致病基因的潛力，同時在單次注射專利基因藥物後替換野生型基因功能。我們相信，Benitec開發的當前和未來研究藥物的這種新的機械性特徵可以促進實現強大和持久的臨牀活動，同時大大減少傳統上用於治療慢性病的藥物的給藥頻率。此外，實現永久的基因沉默和基因替換可能會顯著降低患者的風險不遵守規定在潛在致命臨牀疾病的醫療管理過程中。

我們將需要額外的資金來使我們的候選產品通過關鍵的轉折點。

我們的專有技術平臺被指定為DNA導向的RNA幹擾，或“ddRNAi”，以及“沉默和替換”。DdRNAi的設計目的是通過將RNA幹擾或RNAi與通常與基因治療領域相關的病毒遞送劑(即病毒載體)相結合，產生致病基因的永久沉默。修飾的AAV載體被用來傳遞編碼短髮夾狀RNA的基因構建體，然後，在轉導細胞內連續表達和處理以在靶細胞的生命週期內產生siRNA分子。這些新引入的siRNA分子驅動

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使致病基因的表達永久沉默。沉默和替換方法通過將多功能基因構建物整合到修改的AAV載體中來創建基於AAV的一種基因治療劑，旨在抑制致病基因的表達(減緩或停止疾病進展的潛在機制)，並同時用正常的“野生型”基因取代突變基因(以推動疾病細胞功能的恢復)。這種完全不同的疾病管理方法提供了恢復治療組織的基本生理的潛力，並在此過程中，改善了患有眼嚥肌營養不良(OPMD)等疾病的慢性和潛在致命影響的患者的治療結果。

傳統的基因治療的定義是引入一種工程轉基因來糾正由突變或功能失常的基因引起的病理生理紊亂。突變的基因可以促進細胞內致病蛋白質的產生，也可以阻礙關鍵的、維持生命的蛋白質的產生。引入新的轉基因可以促進疾病細胞內正常蛋白質的產生，從而恢復自然的生物功能。關鍵是，這種傳統的基因治療方法的實施不能消除潛在突變基因的表達或潛在的有害影響(因為突變蛋白可能會持續表達，並聚集或推動其他天然蛋白在疾病細胞內的聚集)。在這方面，專有的沉默和替換方法的雙重能力，即通過ddRNAi沉默致病基因，同時通過交付工程轉基因來取代突變基因的野生型活性，可以促進針對一系列遺傳疾病的不同有效治療方法的開發。

RNAi和siRNA方法概述

單個基因的突變可通過導致致病蛋白(即目標蛋白的異常形式)的細胞內產生而導致慢性疾病，許多慢性和/或致命的疾病已知是由於單個基因或多個基因的不適當表達造成的。在某些情況下，這種類型的遺傳疾病可以通過RNA幹擾(“RNAi”)等得到充分驗證的生物學方法，通過“沉默”致病蛋白的細胞內產生來專門治療。RNAi使用小的核酸分子來激活細胞內的酶複合體，這一生物途徑暫時減少了致病蛋白的產生。在沒有致病蛋白的情況下，正常的細胞功能得到恢復，最初由於突變蛋白的存在而導致的慢性疾病部分或完全得到解決。RNAi可能適用於20,000多個人類基因和大量致病基因微生物專一性基因。

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圖1

在實驗室合成了一種小的雙鏈RNA或dsRNA分子(A，圖1)，由一條稱為正義鏈的鏈和另一條稱為反義鏈的鏈組成，這兩條鏈相互補充。這些小的dsRNA被稱為小幹擾RNA，或siRNA。正義鏈的序列對應於靶基因mRNA的一小段區域。SiRNA被傳遞到靶細胞(B，圖1)，在那裏有一組酶，稱為RNA誘導沉默複合體或RISC處理siRNA(C，圖1)，其中一條鏈(通常是正義鏈)被釋放(D，圖1)。RISC使用反義鏈來尋找具有互補序列(E，圖1)的mRNA，從而導致目標mRNA(F，圖1)的切割。因此，不會產生信使核糖核酸(蛋白質生產)的輸出(G，圖1)。包括Alnylam製藥公司(“Alnylam”)在內的幾家公司在他們的RNAi產品候選中使用了這種方法。

重要的是，許多遺傳疾病不符合圖1中概述的傳統基因沉默方法，因為患病細胞可能產生感興趣的野生型蛋白質和致病蛋白質的突變變體的混合物，潛在的基因突變可能太小，無法通過專門使用基於siRNA的方法選擇性地靶向致病蛋白質變體。在這些情況下，在不同時沉默對正常細胞功能至關重要的野生型細胞內蛋白的情況下，選擇性地沉默致病蛋白是非常困難的。

我們專有的沉默和替換技術利用了RNAi獨特的特異性和強大的基因沉默能力，同時克服了基於siRNA的疾病管理方法的許多關鍵限制。

在標準的RNAi方法中，合成雙鏈siRNA，然後通過對RNA的化學修飾或替代遞送方法將其引入靶細胞。雖然通過使用這種方法已經在幾個臨牀適應症中證明瞭有效性，但基於siRNA的方法仍然存在一些侷限性，包括：

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我們的遺傳病治療方法--ddRNAi和沉默與替代

我們專有的沉默和替換方法用於治療遺傳性疾病，將RNAi與野生型基因替換相結合，以推動致病基因的永久沉默，並在單次注射治療劑後恢復功能的野生型基因。Benitec將ddRNAi與經典的基因治療(即通過病毒載體進行轉基因傳遞)相結合，以克服RNAi的幾個基本侷限性。

治療遺傳性疾病的沉默和替換方法使用腺相關病毒載體(“AAVs”)來傳遞基因構建物，該基因構建體在給藥一次後可以：

我們的沉默和替換技術利用專有的DNA表達盒來促進基因沉默shRNA和野生型蛋白的持續生產(通過表達野生型轉基因)。一系列的病毒和非病毒型基因治療載體可用於將DNA構建物運送到靶細胞的核中，在運送時，shRNA分子被表達，隨後由細胞內的酶處理成siRNA分子，從而沉默突變的致病蛋白的表達(圖2)。

在靜默和替換方法中(圖2)：

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圖2

我們的戰略是發現、開發和商業化利用ddRNAi能力和沉默並取代疾病管理方法的治療方法。

對於選定的候選產品，在適當的階段，我們可能會與大型生物製藥公司合作，進一步共同開發如果獲得批准，我們將把基於ddRNAi的產品和基於靜音和替換的產品商業化，以實現廣泛的臨牀和商業分銷。對於我們認為不屬於我們直接關注範圍的特定臨牀適應症，我們將繼續超出許可範圍，在適當的情況下，應用我們的ddRNAi和沉默和替代技術來促進差異化治療的開發，這可能會進一步驗證我們的專有技術和疾病管理方法。

我們的現金和現金等價物將用於推廣我們的候選產品BB-301用於治療OPMD引起的吞嚥困難，包括自然病史入刀研究及1b/2a期工程BB-301治療研究，用於繼續推進其他現有和新產品候選產品的開發活動，用於一般企業用途和戰略增長機會。

眼嚥肌營養不良症(OPMD)

OPMD是一種潛伏的、常染色體顯性的、晚發的退行性肌肉疾病，通常出現在40到50幾年前。該病的特點是進行性吞嚥困難(吞嚥困難)和眼皮下垂(上瞼下垂)。OPMD是由聚(A)結合蛋白核1基因或PABPN1基因的特定突變引起的。OPMD是一種罕見的疾病；然而，至少有33個國家的患者被診斷出患有OPMD。患有OPMD的患者羣體得到了很好的識別，並注意到這種疾病患者的顯著地理聚集性，這可以簡化臨牀開發和全球商業化努力。

BB-301是一種基於AAV的基因療法旨在抑制致病基因的表達(減緩或阻止疾病進展的潛在機制)，並同時用正常的“野生型”基因取代突變基因(以推動疾病細胞功能的恢復)。這種疾病管理的基本治療方法被稱為“沉默和替換”，這種生物機制提供了恢復治療組織的潛在生理學的可能性，並在此過程中改進了治療。

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患有眼嚥肌營養不良症(OPMD)的慢性和潛在致命影響的患者的預後。BB-301已在美國和歐盟獲得孤兒藥物稱號。

我們的優勢

我們相信，我們專有的ddRNAi和沉默和替換技術的結合，以及我們在基因藥物設計和開發方面的深厚專業知識，將使我們能夠在用於治療人類疾病的基因沉默和基因療法方面實現並保持領先地位。我們的主要優勢包括：

我們的戰略

我們努力成為沉默和替代治療藥物的發現、開發和商業化的領先者。我們採用以下總體戰略來推動公司實現這些目標：

我們的高級領導團隊將繼續探索與全球生物製藥公司的合作機會，因為我們預計，專利ddRNAi和沉默和替換方法的獨特屬性，以及適用於我們專利方法的廣泛潛在臨牀適應症，將支持在具有重大未滿足醫療需求的廣泛疾病上形成合作。

我們尋求積極保護我們的知識產權和專有技術。這些努力是我們業務增長的核心，包括：

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我們的管道

下表列出了我們目前的候選產品和開發狀況：

表1.流水線：眼嚥肌營養不良

我們正在開發BB-301用於治療眼嚥肌營養不良症(OPMD)。研究用新藥(IND)申請BB-301於2023年6月被美國食品和藥物管理局批准繼續進行。BB-301是Benitec正在開發的主要研究試劑，以及BB-301如圖3所示。

圖3

BB-301是一種一流的基因醫學採用“沉默和替代”的方法治療OPMD。OPMD是一種隱匿性、常染色體顯性、起病晚、退行性肌肉疾病，典型的

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在以下時間向患者提供40到50幾年前。該病的特點是進行性吞嚥困難(吞嚥困難)和眼皮下垂(上瞼下垂)。OPMD是由聚(A)結合蛋白核1基因(PABPN1)的特定突變引起的。

OPMD是一種罕見的疾病，然而，至少有33個國家的患者被診斷出患有OPMD。患有OPMD的患者羣體被很好地識別，並注意到這種疾病患者的顯著地理聚集性。這些屬性中的每一個都可以促進高效的臨牀開發和全球商業化BB-301。

PABPN1是一種普遍存在的因子，它促進聚(A)聚合酶與CPSF(切割和聚腺苷酸化特異性因子)之間的相互作用，從而控制mRNA聚(A)尾部的長度、從核中輸出的mRNA以及替代聚(A)位點的使用。OPMD特有的基因突變導致PABPN1基因外顯子1內的三核苷酸重複序列擴張(S)，並導致N端子PABPN1結束。這種突變會產生一種帶有N端子擴展的聚丙氨酸鏈最多有18個連續的丙氨酸殘基，突變蛋白容易形成核內聚集體，稱為核內包涵體(INI)。研究表明，隔離野生型PABPN1可能與OPMD相關的“功能喪失”表型有關。

沒有治療藥物被批准用於OPMD的治療。此外，OPMD患者沒有可用於改變疾病自然病史的手術幹預措施，主要是吞嚥功能的慢性惡化。BB-301已在美國和歐盟獲得孤兒藥物指定，並在獲得監管批准後BB-301在這些司法管轄區，孤兒藥物名稱將提供獨立於知識產權保護的商業排他性。雖然OPMD是一種罕見的醫學疾病，但我們相信，在該產品的商業壽命期間，在這一臨牀適應症中開發一種安全有效的治療劑的商業機會超過10億美元。

過去探索過但未獲成功的研究療法包括：

BB-301是我們的主導、沉默和基於替代的OPMD治療劑

BB-301是由修飾的AAV血清9型(AAV9)衣殼組成的，它在單個肌肉特異性基因的控制下表達雙功能結構SPC5-12推動者要實現共同表達針對野生型和突變型PABPN1，對密碼子優化的PABPN1基因和兩個shmiR分子進行檢測。BB-301旨在糾正OPMD的遺傳缺陷，在單次局部給藥後。

BB-301-設計和行動機制

BB-301旨在針對PABPN1 mRNA的兩個不同區域，通過來自單個DNA結構的兩個不同shmiR的同時表達來完成基因沉默(圖4)。BB-301也被設計成驅動一個密碼子優化的、抗siRNA的野生型PABPN1基因的同時表達(圖4)。

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圖4

在倫敦皇家霍洛威大學和巴黎肌肉研究所的研究人員的合作下，我們開發了一種ddRNAi結構，該結構針對PABPN1 mRNA的三個不同區域表達三個shRNA，並使用該ddRNAi結構在體外觀察到PABPN1基因的有效沉默。此外，作為這項合作的一部分，我們已經生成了一種基因表達結構，它產生了一種抗siRNA野生型PABPN1基因的版本。

在隨後由Benitec獨家進行的研究中，確定了PABPN1內的第二組靶區用於治療開發，並針對這些區域設計了shmiR。還為與倫敦皇家霍洛威大學和肌肉研究所合作開發的原始shRNA設計了額外的shmiR。‘沉默和替換’結構，標明BB-301，整合了兩個表現最好的shmiR，以及在肌肉特異性啟動子的控制下產生野生型PABPN1基因的siRNA抗性版本的基因表達結構。其作用機制BB-301如圖5所示。

圖5

在最初的體內研究中，評估了在A17轉基因OPMD小鼠模型中直接肌肉注射基於AAV的構建物的使用，有可能促進所需的沉默和替代方法

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在倫敦皇家霍洛威大學和肌肉研究所的研究中，我們觀察到肌肉纖維化的減少，治療肌肉橫截面積的增加，核內包裹物的減少，以及肌肉力量的正常化。這些非臨牀研究成果於2017年4月發表在《自然通訊》雜誌上。

在隨後的研究中，Benitec在一個關鍵的非臨牀模型(A17小鼠模型)中證明，一次肌肉注射BB-301導致PABPN1蛋白產生的細胞內強勁沉默，以及伴隨而來的正常的、具有生物功能的PABPN1蛋白的表達。在A17小鼠模型中，治療使肌肉力量和肌肉重量恢復到野生型水平，並改善了疾病的其他生理特徵(圖6a，圖6b，圖6c，圖6d)：

圖6a。劑量依賴的shRNA表達

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圖6b。劑量依賴的PABPN1抑制和轉基因表達

圖6c.核內包裹體的減少與劑量有關

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圖6d。肌力的劑量依賴性增加

肌肉力量的恢復是通過測量肌肉對從10到180赫茲的一系列誘發脈衝的反應來評估的

正在進行的開發活動BB-301

2020年7月8日，貝尼特宣佈啟動BB-301在大型動物對象中進行的試驗性劑量研究。

這個BB-301試驗性劑量研究是兩個計劃中的第一個CTA-啟用和啟用IND-Enabling設計用來在大型動物身上進行的研究。這個BB-301試驗性劑量研究是在Benitec科學團隊的指導下進行的，研究的關鍵要素是與數十年來深入從事OPMD患者治療的內外科領先專家團隊密切合作進行的。這個BB-301在犬身上進行了初步劑量研究，以及隨後的GLP毒理學和生物分佈研究，目的是支持新設計的BB-301給藥方法的驗證和優化，確認載體轉導和轉基因表達在導致OPMD自然病史的關鍵組織間的效率，在啟動人類臨牀研究之前確定最佳藥物劑量，並便於觀察關鍵的毒理學數據點。

這個BB-301試點劑量研究被設計為一種8周在Beagle犬身上的研究以證實其轉導效率BB-301通過開放外科手術直接肌肉注射到咽部的特定解剖區域給藥。這種BB-301給藥的新途徑是與耳鼻咽喉科領域的關鍵外科專家合作開發的，這種新的方法BB-301實施給藥是為了顯著提高治療醫生的能力，以準確地將基於AAV的調查劑應用於肌肉，這些肌肉是與OPMD進展相關的特徵性缺陷的基礎。值得注意的是，以前的非臨牀研究BB-301已經重複地驗證了直接肌肉注射後所獲得的強勁生物活性。例如，直接注入BB-301在A17小鼠的脛骨前肌中，可促進靶向骨骼肌細胞的強大轉導，並支持該動物模型中OPMD疾病表型的完全緩解。

貝尼特克進行了BB-301在Beagle犬受試者中進行的試驗性劑量研究表明，在開放的外科手術中，通過使用專有的劑量裝置直接肌肉注射BB-301可以安全地實現以下目標：

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中試劑量研究評估了兩種濃度的BB-301在一項開放的外科手術中，使用專有的給藥裝置，將三種不同的注射劑量(1.0+E13 Vg/mL、3.0+E13 Vg/mL和3.0+E13 Vg/mL)直接注射到Beagle犬的下嚥(HP)肌和甲狀腺(TP)肌中，分三個不同的劑量(1.0+E13 Vg/mL、3.0+E13 Vg/mL和3.0+E13 Vg/mL)注射給Beagle犬。Beagle犬的HP肌相當於人類的咽中肌，Beagle犬的TP肌相當於人類的嚥下縮肌。萎縮、纖維化和核內包涵體的存在是診斷為OPMD的受試者咽中縮肌和嚥下縮肌的特徵。BB-301僅在先導給藥研究的第1天注射到Beagle犬受試者的嚥肌中，並在給藥後觀察8周後採集相應的犬嚥肌進行分析。BB-301劑量由一名獸醫和一名執業耳鼻喉科醫生獨立進行，他們在為OPMD患者提供姑息手術護理方面擁有豐富的經驗。

主要成果總結如下：

圖7.咽部肌肉組織轉導水平BB-301

關於觀察到的基因表達水平BB-301在咽部肌肉組織內(圖8、圖9、圖10)：

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圖8.siRNA13的表達水平BB-301在咽部肌肉組織內

圖9.siRNA17的表達水平BB-301在咽部肌肉組織內

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圖10.CoPABPN1的表達水平BB-301在咽部肌肉組織內

關於觀察到的野生型PABPN1沉默(即目標“擊倒”)BB-301在咽部肌肉組織內(圖11)：

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圖11.咽部肌肉組織中PABPN1的沉默(即“靶向擊倒”)

最後，必須強調最近完成的兩種方法之間的關鍵區別BB-301Benitec在Beagle犬中進行的試驗性劑量研究(即上述研究)和先前由先前獨立進行的Beagle狗劑量研究BB-301貝尼特克的持牌人。這個BB-301由先前進行的劑量研究BB-301受僱持牌人非理想路線和方法BB-301在研究的給藥階段完成時，採用了同樣有限的分析方法。Benitec團隊致力於優化管理的路線和方法BB-301並完善加藥完成後採用的巖心分析方法。

在實施這些方法修改後，Benitec展示了248倍改善(+24,650%)BB-301幽門螺桿菌肌肉和a的轉導111倍改善(+11,027%)BB-301茶多酚肌肉轉導與肌酸水平的關係BB-301前人觀察到的轉導BB-301被許可人(圖12)。

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圖12.Benitec發起的方法學改進對實現的相對嚥肌組織轉導水平的影響BB-301

在披露了積極的過渡時期之後BB-301試驗劑量研究結果，Benitec完成CTA前和前IND與法國、加拿大和美國的監管機構舉行會議。

監管互動摘要：

運營更新

與發展有關的關鍵里程碑BB-301關於OPMD的治療，以及其他公司的最新情況，概述如下：

BB-301臨牀開發計劃概述：

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臨牀開發計劃的其他法規更新：

北美：

知識產權

Benitec尋求積極獲得並保護其認為對其業務重要的知識產權和專有技術的權利。這種知識產權包括要求我們的ddRNAi和沉默和替換技術的專利，以及專有技術以及與我們的候選產品和專有技術相關的商業祕密。

基於ddRNAi的OPMD治療

Benitec的OPMD專利組合包括五個專利系列，涉及針對PABPN1(OPMD的致病基因)的shRNA和shmiRs，以及OPMD的“沉默和替換”療法和治療策略。這五個家族涵蓋了OPMD治療候選者，BB-301，Benitec正在開發OPMD的治療策略，該策略可以沉默導致OPMD的PABPN1，並以功能性PABPN1取而代之，以及Benitec的AAV專利系列，該系列涵蓋BB-301。 BB-301是編碼兩個針對內源性PABPN1(包括引起OPMD的變異體)的shmiR的內部指定結構ShmiR-13和ShmiR-17，以及一個密碼子優化PABPN1替換構建體，其轉錄本不是ShmiR-13和ShmiR-17。ShmiRs和密碼子優化的PABPN1替換結構都受到肌肉特異性啟動子的控制。

第一個專利家族名為“治療眼嚥肌營養不良症(OPMD)的試劑及其用途(OPMD家族#1)”，由與倫敦皇家霍洛威大學(RHUL)合作產生，涉及PABPN1內的三個shRNA靶區。RHUL將其在該專利家族中的所有權權益轉讓給了Benitec，而PCT申請和相關的美國優先權文件僅以Benitec的名義提交。這一專利家族針對針對導致OPMD的突變PABPN1變體中的特定區域的RNAi試劑，以及將這些RNAi試劑與PABPN1替代構建體結合使用來治療OPMD。更具體地説，這一系列包括覆蓋shmiR17的索賠BB-301該專利家族於2018年10月/11月進入國家/地區階段。

第二個專利家族名為《用於治療眼嚥肌營養不良症的試劑(OPMD家族#2)》，涉及PABPN1內的第二組靶基因序列以及‘沉默和替換’結構BB-301貝尼特克正在開發中。PCT申請和相關的美國優先權文件完全以Benitec的名義提交，該家族於2019年6月/7月進入國家/地區階段。這一專利家族針對靶嚮導致OPMD的突變PABPN1變體中的特定區域的RNAi試劑，以及用於治療OPMD的“沉默和替換”結構及其用途。更具體地説，這一系列包括以下索賠：shmiR13和shmiR17BB-301單獨，以及完整的BB-301“擊倒和替換”結構。

第三個專利系列，題為“治療眼嚥肌營養不良症(OPMD)的方法(OPMD系列#3)”已經提交，以尋求廣泛針對OPMD的‘沉默和替換’治療概念，依靠RNAi試劑擊倒PABPN1，並用RNAi試劑不針對的功能性PABPN1取代。本申請中的權利要求不限於BB-301。這一專利系列以PCT申請的形式存在，並僅以Benitec的名義提交。

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已經提交了第四個專利系列，題為“治療眼嚥肌營養不良症(OPMD)的方法(OPMD系列#4)”，以具體要求由Benitec開發的OPMD治療候選藥物，BB-301(在此描述)。這一專利系列以PCT申請的形式存在，並僅以Benitec的名義提交。

修飾磷脂酶結構域的AAV

Benitec的專利組合包括一個單一的專利家族，名為“具有修飾的磷脂酶結構域的腺相關病毒(AAV)”，其涉及在衣殼中具有修飾的磷脂酶(PLA2)結構域的AAV。改良的AAV將用作OPMD治療的遞送系統。

我們知道一項針對AAV載體的第三方專利將於2026年到期。如果我們在到期日之前獲得監管機構的營銷批准，我們可能需要獲得專利許可證才能商業化。我們不能保證許可證的可用性，也不能保證它能以商業上合理的條款獲得。

專有技術

除了專利保護的ddRNAi和其他技術和我們的產品候選，我們還依靠專有專有技術這是不可申請專利的，或者我們選擇不申請專利，因為這是對我們的業務有價值的知識產權。這專有技術除其他領域外，涉及為ddRNAi技術識別核酸靶標和設計ddRNAi構建物以靶向首選基因的領域。我們已經實施了一系列安全措施，旨在保護我們的專有技術包括限制對我們的研究設施、數據庫和網絡的訪問。我們還尋求保護我們的專有技術在與外部提供者接觸以推進我們的候選治療管道時，通過保密協議的方式。

關於專利術語的法律法規

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律條款。在我們申請專利的大多數國家，專利期是從最早提交專利申請之日起20年。非臨時性的專利申請。在美國，如果一項專利因另一項專利而被最終放棄，或者由於專利權人延遲專利訴訟，專利期限可能會縮短。專利期限的調整可以延長專利的期限，以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失。歐洲專利的專利期限為自申請之日起20年，與美國不同，這不受專利期限調整的影響。

專利的期限，包括FDA批准生物公司也有資格申請專利期限延長，這允許專利期限恢復，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與生物在臨牀測試和監管審查中的時間長度有關。專利延期不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的生物的專利。歐洲和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的生物的專利的期限，儘管這種延長的任何期限的資格要求各不相同。未來，如果我們的產品獲得FDA批准，或獲得尋求或獲得專利保護的另一個司法管轄區的同等監管機構的批准，我們預計將為涵蓋這些產品的專利申請專利期限延長。

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商標

我們的商標包括正在開發中的公司品牌和產品名稱的註冊。我們使用的與業務相關的商標包括：

				應用程序或
國家或地區		商標(程序)		註冊號		狀態
美國		貝尼特克生物製藥公司		86190065		已註冊
美國		讓生命沉默的基因		86488147		已註冊
澳大利亞		讓生命沉默的基因		1448041		已註冊
澳大利亞		貝尼特克生物製藥公司		1448046		已註冊
澳大利亞		Benitec-徽標		1448052		已註冊
澳大利亞		神經纖維網		1526478		已註冊
澳大利亞		TRIBETARNA		1526479		已註冊
澳大利亞		HEPBARNA		1526483		已註冊
國際局(WIPO)- 指定歐盟；英國和美國		默默地治療疾病		1389399		已註冊
美國		貝尼特克		86795296		已註冊
美國		默默地治療疾病		79226988		已註冊
歐盟		貝尼特克		14680003		已註冊
澳大利亞		貝尼特克		1728797		已註冊
澳大利亞		貝尼特克		1103049		已註冊
澳大利亞		貝尼特克		1103300		已註冊
澳大利亞		默默地治療疾病		1851660		已註冊
英國		貝尼特克		3238275		已註冊

製造業

基因治療所需生物製品的製造是複雜和困難的。我們目前沒有擁有或運營用於生產我們的任何候選產品的臨牀前、臨牀或商業批量的製造設施。我們正在探索與一些潛在的合作伙伴建立長期的製造聯盟，以調查製造過程，以便以合理的規模和商品成本生產材料，以支持未來的商業化努力。我們沒有與任何第三方製造商簽訂長期協議，但我們計劃與合適的製造商建立這樣的關係，以滿足我們的長期需求。

製造業受到廣泛的法規約束，這些法規規定了各種程序和文件要求，其中包括記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等。我們的合同製造組織在cGMP條件下生產我們的候選產品。CGMP是將用於人類的藥物生產的監管標準。

銷售和市場營銷

我們尚未建立銷售、營銷或產品分銷業務，因為我們的候選產品處於臨牀前或臨牀開發階段。如果我們的任何產品獲得營銷和商業化批准

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產品候選，我們打算通過與第三方的戰略聯盟和分銷協議來營銷產品。在某些情況下，我們可能會直接在全球範圍內或在選定的地理細分市場銷售經批准的產品。我們實現候選產品財務價值的戰略的最終實施取決於我們候選產品的臨牀試驗結果、資金的可用性以及與第三方談判可接受的商業條款的能力。

競爭

生物製藥行業的特點是激烈和動態的競爭，以開發新技術和專有療法。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信，我們在使用ddRNAi進行基因沉默方面的專有技術和科學專長為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及可能開發具有潛在競爭力的產品或技術的學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們知道有幾家公司專注於開發基因治療或基因沉默產品候選產品。

我們不知道有任何公司正在為OPMD開發基因療法或基因沉默方法。我們的候選產品如果獲得批准，還將與已經獲得醫學界、患者和第三方支付者批准和接受的治療方案展開競爭。

我們的許多競爭對手和潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，擁有比我們多得多的財力、技術和人力資源，並在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對治療的批准以及這些治療的商業化方面擁有顯著更多的經驗。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究站點和臨牀研究的受試者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們預計，隨着新產品進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何治療方法都將以療效、安全性、管理和交付的便利性、價格、競爭水平以及政府和其他第三方支付者是否可以報銷為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們預計，如果獲得批准，我們的治療產品的定價將顯著高於競爭產品，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些公司試圖鼓勵使用競爭產品，包括生物相似或仿製藥產品。

這種日益激烈的競爭格局可能會影響我們候選產品的開發。

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政府監管

作為一家希望在美國進行臨牀試驗並最終獲得上市批准的製藥和生物製品公司，我們受到FDA以及其他聯邦、州和地方監管機構的廣泛監管。聯邦食品、藥品和化粧品法案或FDC法案、公共衞生服務法或PHS法案及其實施條例規定了對我們產品的研究、測試、開發、製造、質量控制、安全、有效性、批准、標籤、儲存、記錄保存、報告、分銷、進出口、廣告和推廣等方面的要求。在產品開發、審批或審批後階段，如果沒有明確遵守任何要求，可能會受到行政或司法處罰。這些制裁可能包括FDA或IRB施加的暫停臨牀試驗、拒絕批准未決的上市申請或補充劑、撤回批准、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

儘管下面的討論集中在美國的監管上，但我們預計將尋求批准我們的產品在其他國家進行測試和營銷。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐盟監管的一些重要方面是通過歐洲金融管理局集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然是必不可少的。

政府監管可能會延遲或阻止對我們產品的測試或營銷，並對我們的活動施加代價高昂的程序。測試和上市審批過程以及隨後遵守適當的法律和法規需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定FDA或任何其他監管機構是否會及時批准我們的產品或任何未來的產品上市。FDA或任何其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止或推遲對我們的產品或任何未來產品的監管批准，或批准新的適應症或標籤更改。我們無法預測美國或國外未來的立法、司法或行政行動可能產生的不利政府監管的可能性、性質或程度。

基因治療調控的最新進展

美國的政府管制

FDA為基因治療產品的開發提供了指導。例如，FDA在生物製劑評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級療法辦公室(前身為細胞、組織和基因療法辦公室)，以整合對基因療法和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，就其審查工作向CBER提供建議。此外，FDA還發布了越來越多的臨牀指南、化學、製造和控制指南或CMC指南、指南、再生醫學指南和其他指南，所有這些指南都旨在促進行業對基因治療產品的開發。

2016年，《21世紀治療法》第3033節創建了一個新的產品類別，名為“再生醫學高級療法”，或RMAT名稱。RMAT的指定為新的研究生物學贊助商提供了與FDA會面的更多機會，其方式與FDA指定為“突破性療法”的療法的贊助商提供的方式相當。由於指定的產品符合嚴重疾病治療中未滿足醫療需求的標準，它們可能有資格獲得優先審查和加速批准，在優先審查中，對BLA的初始評估從12個月減少到8個月，加速批准基於對預測替代終點或中間臨牀終點的影響。有資格獲得這種加速批准的RMATs可能能夠通過承諾進行批准後的臨牀研究以及患者登記和健康記錄分析等真實世界的數據來滿足許可要求。RMAT指定的產品是否有資格獲得這些加速

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可以在特定的開發會議上與FDA討論計劃，但我們不知道我們當前或未來的候選產品中是否有任何產品有資格獲得RMAT認證。我們認為，在早期開發期間更多地接觸FDA對贊助商來説是一個好處，因為典型的B型開發會議通常被限制在預科班，階段結束II/前期III和BLA前呈件。此外，有資格參加快速通道計劃的選擇，也是基於在治療嚴重疾病方面服務於未得到滿足的醫療需求的潛力，允許所謂的對BLA的部分內容進行“滾動審查”，可在與CBER商定審查時間表後提交進行評估。

FDA計劃將某些永久改變組織併產生持續治療益處的基因治療產品包括在符合符合RMAT指定所允許的途徑的定義的產品中。RMAT認證使基因治療產品能夠獲得FDA現有的加速計劃，以幫助促進基因治療產品的開發和批准。我們的候選產品現在或將來可能沒有資格獲得RMAT認證。

2016年5月，EMA批准了第二種名為Strimvelis的基因治療產品，這是第一種獲得批准的體外幹細胞基因療法，用於治療一種非常罕見的疾病ADA-SCID(腺苷脱氨酶缺乏所致的嚴重聯合免疫缺陷)。

2017年8月，FDA批准了美國第一個基因治療產品。FDA批准Kymriah(組織凝集素)用於治療某些患有急性淋巴細胞白血病(ALL)的兒童和青年患者。Kymriah是一種轉基因的自體T細胞免疫療法。由於細胞因子釋放綜合徵和神經事件的風險，Kymriah正在被批准使用REMS。2017年12月，FDA批准了Luxturna(Voregene)Neparvovec-rzyl)，一種基因療法，用於治療患有遺傳性失明的兒童和成人患者，這種失明可能導致失明。Luxturna是美國批准的第一種針對特定基因突變引起的疾病的直接給藥基因療法。

上市審批

在美國，出於上市前批准的目的，FDA根據FDC法案、PHS法案和相關法規將基因治療產品作為生物製品進行監管。

一種新的生物製劑在美國上市前所需的步驟通常包括：

產品開發流程

在對人體進行任何生物測試之前，該產品進入非臨牀或臨牀前測試階段。非臨牀試驗包括對產品化學、毒性、配方以及動物的實驗室評價。

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評估產品潛在安全性和活性的研究。進行非臨牀試驗必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

如果基因治療試驗是在接受NIH重組DNA研究資金的機構進行的或由其贊助的，在IND提交給FDA之前，需要向NIH科學政策辦公室(OSP)提交方案和相關文件，並在NIH科學政策辦公室(OSP)註冊試驗。

然後，產品贊助商將非臨牀試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA的IND中，這是FDA授權給人類使用研究產品的請求。即使在提交IND申請後，一些非臨牀試驗也可能繼續進行。在州際運輸和向人類管理任何不屬於批准的BLA的主題的新產品之前，需要IND授權。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天在一段時間內，對臨牀試驗的進行提出關注或問題，並將臨牀試驗置於臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃。如果該網站有IBC，它可能還必須審查和批准擬議的臨牀試驗。臨牀試驗涉及在符合GCP的合格調查人員的監督下對患者進行研究產品的管理，這些要求旨在保護患者的權利和健康，並確定臨牀試驗發起人、研究人員和監控者的角色。臨牀試驗是根據協議進行的，這些協議詳細説明瞭臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準、用於監測安全性的參數，包括確保在發生某些不良事件時臨牀試驗將被停止的停止規則，以及要評估的療效標準。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。必須得到每個參與主體的知情書面同意，知情同意的形式和內容必須得到每個IRB的批准。

研究產品的臨牀研究一般分為三個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但在某些情況下，它們可能會重疊或合併。調查的三個階段如下：

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詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件；任何來自其他研究、實驗室動物試驗或體外試驗的發現，表明對人類受試者有重大風險；或任何臨牀上嚴重的疑似不良反應發生率高於方案或研究人員手冊中列出的比率，必須迅速向FDA和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年期間，包括至少五年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，無論是親自詢問還是以問卷形式詢問試驗對象。

終止研究生物學臨牀試驗的決定可由FDA或其他監管機構、IRB、IBC或機構倫理委員會做出，或由公司出於各種原因做出。如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候暫停臨牀試驗，並下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。如果FDA強制臨牀擱置，在沒有FDA和IRB授權的情況下，試驗可能不會重新開始，然後只能根據FDA和IRB授權的條款進行。在某些情況下，臨牀試驗由試驗贊助商或臨牀監測委員會或臨牀監測委員會組織的一個獨立的合格專家小組監督。該小組授權是否可以在指定的檢查點進行試驗。這些決定是基於對正在進行的試驗的數據的有限訪問。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止臨牀試驗。此外，還要求正在進行的藥物和生物製品臨牀試驗在公共登記處登記，以及在完成試驗後披露與試驗有關的某些信息和臨牀試驗結果。

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，將以BLA的形式向FDA提交詳細的研究產品信息，以供生物醫學研究人員使用，並要求批准特定適應症的產品上市。

人類基因治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此無法保證試驗期的長度、FDA為確定人類基因治療產品的安全性、有效性、純度和有效性而需要納入試驗的患者數量，也不能保證這些試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。NIH和FDA有一個可公開訪問的數據庫--基因修飾臨牀研究信息系統，其中包括關於基因轉移試驗的信息，並作為一個電子工具，促進報告和分析這些試驗的不良事件。在過去的幾年裏，FDA發佈了關於基因治療產品開發的有用指導，並表現出與開發者密切合作的意願，特別是與那些在孤兒疾病領域工作的人。

生物製品許可證申請審批流程

為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交一份BLA，提供來自非臨牀研究和臨牀試驗的數據，並向

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FDA對試驗產品的安全性、純度和效力或療效滿意。除非適用豁免或豁免，否則BLA必須附有一筆可觀的使用費。

FDA在接受申請之前，將首先審查BLA的完整性。根據FDA的程序，該機構自收到BLA之日起有60天的時間，根據該機構關於申請足夠完整以允許進行實質性審查的門檻確定，決定是否接受申請以進行備案。在BLA提交文件被接受後，FDA審查BLA以確定建議的產品是否安全、純淨和有效，其中包括確定它是否有效用於其預期用途，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保存產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度，並符合生物製品標準。FDA將檢查製造產品的設施，以確保製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下持續生產。對於人體細胞或組織產品，如果製造商不符合GTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品的方法和設施和控制，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人類接受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。此外，在批准BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

如果FDA確定應用、製造工藝或製造設施不可接受，它通常會列出缺陷，並經常要求對製造設施進行額外的測試或信息或糾正措施。這可能會大大推遲對申請的進一步審查。如果FDA發現臨牀站點沒有按照GCP進行臨牀試驗，FDA可能會決定將臨牀站點產生的數據排除在BLA提供的初步療效分析之外。此外，儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合批准的監管標準。

FDA可以將新產品的申請或提出安全性或有效性難題的產品提交給諮詢委員會。FDA還可以確定為了確保生物製劑的安全使用，REMS是必要的，在這種情況下，BLA贊助商必須提交建議的REMS。RMS可以包括但不限於用藥指南、溝通計劃和其他確保安全使用的要素，例如對分發、處方和分發的限制。

FDA完成對BLA的初步審查後，它將許可或批准該產品，或發佈一封完整的回覆信，以傳達它不會批准當前形式的BLA，並通知贊助商在FDA批准申請之前必須進行的更改或必須收到的額外臨牀、非臨牀或製造數據，但不涉及申請的最終批准。如果發出了完整的回覆信，贊助商可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

藥物和生物的測試和批准過程都需要大量的時間、精力和財力，這一過程可能需要幾年時間才能完成。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准，或者根本不會批准。我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售我們的產品。

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孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以向打算治療罕見疾病或疾病的候選藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從候選產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得FDA對其具有孤兒指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔權的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得相同產品的批准，但其適應症與孤兒產品具有排他性的指示不同。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的好處，但不是相同的。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。一種新的生物或藥物的贊助商可以在該產品的臨牀開發期間的任何時候要求FDA將該生物或藥物指定為快速通道產品。對於快速通道產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，如果贊助商提供了申請部分的提交時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。任何產品如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，在安全性、有效性、治療、診斷或預防疾病方面將有重大改進，就有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定用於優先審查的新生物或藥物產品的申請，以努力將審查期限從12個月縮短到8個月。此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的生物或藥物產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品，可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或基於對中間臨牀終點的影響而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的生物或藥物產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA

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目前要求作為加速審批的條件預先審批這可能會對產品的商業推出時間產生不利影響。最後，根據2012年頒佈的新的食品和藥物管理局安全與創新法案的規定，贊助商可以請求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種藥物或生物，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物相結合，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物和生物製品與被指定為快速通道的藥物和生物製品獲得相同的好處。此外，FDA必須採取某些額外行動，例如對高效藥物開發計劃的密集指導(最早在第一階段開始)，以及讓高級管理人員參與的組織承諾，旨在加快批准突破性療法的申請的開發和審查。

快速通道指定和突破性治療指定可能會加快產品開發和審批過程，優先審查可能會加快審批過程。然而，這三條路徑並不改變審批的標準。加速審批指定會改變產品審批的標準，因此可能會加快開發和/或審批過程。

FDA的額外要求

FDA可能會要求，或者公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的4期臨牀試驗可作為繼續進行藥物和生物批准的條件。4期臨牀試驗的結果可以確認候選產品的療效，並可以提供重要的安全性信息。此外，FDA已表示有法定權力要求贊助商進行上市後研究，以具體解決該機構確定的安全問題。

即使候選產品獲得了監管部門的批准，批准也可能僅限於特定的疾病狀態、患者人數和劑量，或者可能以警告、預防或禁忌症的形式包含對使用的重大限制，或者以繁瑣的REMS、分銷限制或上市後研究要求的形式包含使用限制。此外，即使在獲得監管批准後，後來發現以前未知的產品問題可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。此外，我們無法預測未來美國或外國政府的行動可能會產生哪些不利的政府監管。

醫療器械要求

我們預期的診斷與我們的某些治療產品一起使用，由FDA作為體外診斷或IVD醫療設備進行管理。此類IVD設備必須符合適用的FDA特定於IVD更廣泛地適用於醫療器械的法規以及FDA法規。FDA的這些規定包括：向FDA註冊機構；向FDA列出IVD設備；向FDA報告與IVD設備有關的某些不良事件；遵守質量體系法規(設備的當前良好製造規範)；為IVD設備貼標籤；以及在IVD設備上市前獲得上市前批准或批准(除非獲得豁免)。此外，亦有條例涵蓋研究儀器的規定及進行儀器的臨牀研究。與藥品和生物製品一樣，不遵守適用的設備/IVD要求可能會導致對IVD設備公司、其管理人員或員工和/或其產品採取法律或行政執法行動。

FDA審批後要求

根據fda的批准，由我們或代表我們製造或分銷的任何產品都將受到fda的持續監管，包括記錄保存、不良經歷報告的要求。

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生物或藥物，並提交生物製品偏差報告，以通知FDA分銷產品的意外變化。製造商必須向fda和某些州機構註冊其工廠，並接受fda和某些州機構的定期公告或突擊檢查，以確保符合cgmp要求，這些要求對我們和我們的第三方以確保產品是安全的，具有身份和強度，並滿足其聲稱具有的質量、純度和效力特徵。2013年11月，《藥品質量和安全法》(DQSA)成為法律，並規定了便利通過供應鏈追蹤處方藥和生物製品的要求。這項法律包括一些新的要求，這些要求正在隨着時間的推移而實施，並要求我們投入額外的資源來滿足這些要求，包括將產品序列化，並使用新技術和數據存儲來以電子方式跟蹤產品從製造商到分發機。如果我們的產品不在DQSA的系列化和追溯要求的範圍內，它們可能會受到國家系列化和可追溯性要求的影響。我們不能確定我們或我們現在或未來的供應商是否能夠遵守cGMP和FDA的其他法規要求。如果我們現在或未來的供應商不能遵守這些要求，FDA可能會暫停我們的臨牀試驗，拒絕批准任何BLA，迫使我們從分銷中召回產品，關閉製造業務或撤回對適用BLA的批准。不遵守cGMP或其他要求可能會導致發出警告或無標題信件、民事和刑事處罰、扣押和禁令行動。

FDA和其他聯邦和州機構密切監管藥品和生物製品的標籤、營銷和推廣。包括司法部和衞生與公眾服務部監察長辦公室在內的政府監管機構，以及各州當局，最近都加強了對藥品和生物製品的推廣和營銷的審查。雖然醫生可以自由開出FDA批准的任何產品用於任何用途，但公司只能提出與FDA批准的產品的安全性和有效性有關的聲明，並且該公司只能針對FDA批准的特定用途和治療方法銷售產品。此外，除其他外，我們在廣告或促銷中對我們產品的任何聲稱都必須與重要的安全信息適當地平衡，並以其他方式得到充分的證實。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告或無標題信件、更正廣告、禁令、可能的民事和刑事處罰、刑事起訴，以及與政府機構達成的協議，這些協議實質上限制了公司促銷或分銷產品的方式。

兒科研究公平法

根據修訂後的《兒科研究公平法》，BLA或補充劑必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。製造商必須在不遲於60天后向IND提交兒科研究計劃期末2與FDA的會議；如果沒有這樣的會議，在啟動任何第三階段研究或合併的第二階段和第三階段研究之前；或者如果不進行這樣的研究，不遲於提交營銷申請或補充劑之前210天。PREA的目的是迫使其產品具有兒科適用性的贊助商在兒科人羣中研究這些產品，而不是忽視成人適應症的兒科適應症，這些適應症可能在經濟上更可取。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。根據其條款，PREA不適用於任何已被授予孤兒指定的適應症的產品，除非FDA發佈法規另有規定。因為FDA沒有發佈任何這樣的規定，所以申請銷售孤兒指定適應症的產品不需要提交兒科評估。在2018年7月的一份指導意見中，FDA宣佈，預計不會為常見疾病(即總患病率為20萬或更高的疾病或疾病)的兒科亞羣的藥物授予任何額外的孤兒藥物名稱。已經批准的兒科亞羣孤兒指定將不受這一變化的影響。

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專利期恢復與市場排他性

根據我們候選產品的FDA上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為一半IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間加上BLA的提交日期和申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期前和生物製品獲得批准後60天內提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

2009年的生物製品價格競爭和創新法案包括在患者保護和平價醫療法案中，為被證明類似於或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑FDA許可參考生物製品，並給予參考生物製品自第一次獲得許可之日起12年的獨家經營權。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物的療效降低的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造工藝，對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

在美國，兒科專營權是另一種類型的專營權。如果授予兒科專營權，則在任何現有的市場專有權基礎上再提供6個月的專有權，例如，12年專營權，或藥物的專利保護。這六個月的排他性，從其他排他性保護或專利延遲結束開始，可以根據根據FDA-發佈“書面要求”進行這樣的審判。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，臨牀試驗授權或CTA的請求必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。

指導進行臨牀試驗、產品批准或許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

要在歐盟監管制度下獲得監管機構對生物製品的批准，我們必須提交營銷授權申請。歐盟要求的申請類似於

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美國，但不包括特定國家/地區的單據要求。歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，一種新的生物通常獲得八年的數據排他性和另外兩年的市場排他性。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估生物相似應用。在額外的兩年制在市場獨佔期內，可以提交生物相似產品上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期屆滿之前，生物相似產品不能上市。如果創新者在最初的八年期間獲得了對一個或多個新適應症的額外授權，並且這些適應症顯示出比現有療法有顯著的臨牀益處，那麼創新者可以獲得額外一年的市場排他性。歐盟的這一數據和市場排他性制度為期10年或11年，可防止仿製藥競爭，但如果競爭對手沒有參考發起者的臨牀數據，而是進行了自己的臨牀試驗以支持其營銷授權申請，則不能防止競爭產品的推出。

歐盟的孤兒藥物有資格獲得10年期市場排他性。這10年期如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則市場排他性可減少到六年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

藥品承保範圍、定價和報銷

我們產品的銷售，在何時以及如果獲準上市，將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品、生物製品、藥品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和報銷的限制以及對可更換產品的替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不承保我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰藥品和醫療服務的價格，審查醫療必要性和審查藥品和醫療服務的成本效益。如果這些第三方付款人不認為我們的產品性價比高與其他可用的療法相比，在FDA批准後，它們可能不包括我們的產品，或者，如果它們這樣做了，支付水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售產品。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並可能繼續有一些關於醫療保健制度的立法和監管方面的改革和擬議的改革，旨在擴大

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醫療保健的可獲得性以及控制或降低醫療保健成本。2010年3月，頒佈了經《醫療保健教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》。ACA包括的措施已經並預計將繼續顯著改變政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，該計劃於2013年4月生效，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2024年。2013年1月，前總裁·奧巴馬簽署了《2012年美國納税人救濟法》，其中包括進一步減少了對包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2022年8月，總裁·拜登簽署了2022年通脹降低法，其中部分規定為醫療保險受益人降低某些產品的成本。從2023年開始，如果我們任何產品的製造商對聯邦醫療保險受益人使用的此類產品的價格上漲速度快於通脹，則該製造商將被要求向聯邦醫療保險支付回扣。如果我們與製造商就我們的產品建立了任何關係，如果我們的產品被聯邦醫療保險受益人使用，製造商將被要求向聯邦醫療保險支付回扣，否則將面臨代表實際價格和誇大價格之間的差額的罰款。根據我們與此類產品製造商關係的財務方面，我們可能會產生額外的合規成本，這可能會影響我們的財務業績。

其他醫保法

儘管我們目前沒有任何產品上市，但我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務的州和其他國家當局的額外醫療法規和執法的約束。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、隱私和安全以及醫生陽光和開放支付法律法規，如果我們的候選產品獲得批准並開始商業化，其中許多法律和法規可能會變得更適用於我們。如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

員工

截至2023年6月30日，我們擁有18名全職員工，其中7人擁有博士學位，4人擁有碩士學位，2人擁有生物技術證書，共有13名研究生學歷。在這些全職員工中，13人從事研發活動，5人從事財務、法律、人力資源、設施和一般管理。我們的員工中沒有一個是工會的代表。截至2023年6月30日，17名員工位於美利堅合眾國，1名員工位於澳大利亞。

企業信息

我們於2019年11月22日註冊為特拉華州公司，並完成了重新户籍2020年4月15日。我們的前身Benitec Limited於1995年根據澳大利亞法律註冊成立。我們的主要執行辦事處位於加利福尼亞州海沃德信託威3940號，郵編：94545。

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重新户籍

在2020年4月15日或實施日期，重新定居，或重新定居，根據西澳大利亞州法律註冊成立的公眾公司Benitec Biophma Limited或Benitec Limited，已根據Benitec Limited與吾等於2020年1月30日修訂及重述的計劃實施協議完成。作為結果，重新定居，我們的註冊司法管轄區從澳大利亞改為特拉華州，Benitec Limited成為我們的全資子公司。

這個重新户籍根據澳洲法律下的法定安排計劃或該計劃而實施，根據該計劃，於實施日期，Benitec Limited的所有已發行及已發行普通股以本公司普通股一股交換，每股面值0.0001美元，以換取Benitec Limited已發行及已發行的每300股普通股。Benitec Limited的美國存托股票或美國存託憑證(ADS)的持有者每持有三股美國存託憑證，即可獲得兩股我們的普通股。

我們的普通股於實施日開始在納斯達克資本市場或納斯達克交易，代碼為“BNTC”。

反向拆分股票

2023年7月26日，本公司實施了17投1中普通股的反向拆分(“反向股票拆分”)。根據反向股票拆分，17預拆分公司普通股自動轉換為拆分後的一股已發行流通股。所有未償還股票期權也進行了比例調整，預付資金認股權證和普通權證，根據其各自的條款。反向股票拆分沒有改變公司普通股的面值或授權的股票數量。沒有發行與反向股票拆分相關的零碎股份。所有零碎股份均按普通股已發行股份四捨五入為最接近的整體股份。本表格所列的所有股份及每股盈利金額10-K反映這種反向拆分的影響。

可用信息

我們的電話號碼是(510)780-0819,我們的互聯網站是www.benitec.com。我們網站上的信息或可通過我們的網站訪問的信息不是本年度報告的一部分，也不包含在此作為參考。

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項目1A.風險因素。

投資我們的證券涉及高度風險。在決定投資我們的證券之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關附註。我們面臨的風險和不確定性不只是下面描述的風險和不確定因素，也不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響，我們普通股的交易價格可能會下降。

風險因素摘要

以下是可能導致我們的業務、財務狀況或經營業績受到損害的風險和不確定性的摘要。我們鼓勵您仔細審閲本報告所載的全部風險因素，以獲得有關這些風險和不確定性的更多信息。

與我們的財務狀況、資本要求有關的風險

自成立以來，我們已經蒙受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受損失。如果我們無法實現或維持盈利，我們普通股的市值可能會下降。

截至2023年6月30日，我們累計虧損1.679億美元。我們將大部分財務資源投入到研發中，包括我們的臨牀和臨牀前開發活動。到目前為止，我們和我們的前身主要通過發行股權證券、澳大利亞政府的研發贈款和我們的合作伙伴的付款來為我們的業務提供資金。我們有

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在可預見的未來，我們預計不會產生任何重大收入，我們預計在可預見的未來，由於研發、臨牀前研究和臨牀試驗的成本以及候選產品的監管審批過程，我們將出現重大運營虧損。我們未來的淨虧損數額是不確定的，部分取決於我們未來的支出速度。我們繼續運作的能力將取決於我們通過股權或債務融資、戰略合作或額外贈款等方式獲得資金的能力。

我們預計將繼續產生鉅額費用，在可預見的未來我們可能會出現運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們普通股的價格下跌。

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們能否產生可觀的收入並實現盈利，取決於我們能否單獨或與戰略合作伙伴成功完成候選產品的開發並獲得監管部門的批准、生產足夠數量的候選產品、建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代方案來營銷任何批准的產品，以及以商業合理的條款成功地將任何批准的產品商業化。所有這些活動都需要我們籌集足夠的資金來資助商業活動。

在過去，我們從我們的合作伙伴那裏收到了里程碑式的付款。然而，在可預見的未來，我們預計不會從候選產品的商業化中獲得收入，如果有的話。

我們從候選產品商業化中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

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為基於ddRNAi和基於反義RNA的療法開發候選產品的過程包含許多固有的風險和不確定性。例如，關於ddRNAi，可能無法識別以前未被他人識別和/或專利的疾病相關基因的靶區，從而限制了對該靶標序列的自由操作。沉默目標基因可能不會最終治癒疾病，因為可能有比目標基因更多的因素導致疾病的發展。使用ddRNAi沉默靶基因可能會導致臨牀前研究中沒有預測或觀察到的短期或長期不良反應。將DNA構建物輸送到靶細胞可能是不可能的，也可能不完整或不足以提供足夠的治療益處。

即使我們的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們也可能會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。例如，如果美國食品和藥物管理局(FDA)或其他國內或國外的監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們將需要繼續努力籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要時獲得資金，可能會對我們作為持續經營企業的持續經營能力產生負面影響。

開發ddRNAi產品是昂貴的，我們預計由於我們正在進行的活動，我們的研究和開發費用將大幅增加，特別是隨着我們在臨牀前研究和臨牀試驗中推進我們的候選產品，以及我們對新候選產品進行臨牀前研究。

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2023年8月11日，我們完成了承銷的公開發行，出售了875,949股普通股，15,126,226股預融資權證，購買了15,126,226股普通股，以及16,002,175股普通股，購買了最多16,002,175股普通股。每股普通股和伴隨的普通權證的合併購買價為1.93美元，分配為每股普通股1.9299美元和每股普通權證0.0001美元。每份預籌資權證與一份普通權證一起出售，合計價格為1.9299美元，分配為每份預融資權證1.9298美元和每份普通權證0.0001美元。此外，公司授予承銷商購買最多2,331,606股額外普通股和/或最多2,331,606股額外普通權證的選擇權。截至2023年8月15日，承銷商已部分行使這一選擇權，並額外購買了458,134股普通股和458,134份額外普通權證。此次發行的淨收益，包括承銷商部分行使其期權的影響，以及扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後的淨額，總計2,860萬美元。我們估計，在本年度報告提交之日起至少12個月內，我們的現金和現金等價物將足以為公司的運營提供資金。

由於與成功開發我們的候選產品相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計我們將需要多少實際資金用於開發以及任何經批准的營銷和商業化活動。無論如何，我們將需要額外的資金來獲得我們的候選產品的監管批准，並將任何獲得監管批准的候選產品商業化。

任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會損害我們開發和商業化我們的候選產品的能力。此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行的額外證券，無論是股權或債務，或此類發行的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。如果我們產生債務，我們可能被要求同意限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、出售或許可知識產權的能力的限制，以及可能損害我們開展業務的能力的其他經營限制。我們還可以通過與合作伙伴的安排在比其他情況下更早的階段尋求融資，我們可能被要求放棄部分或全部我們的技術或候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款。

如果我們無法及時或在可接受的條件下獲得資金，我們可能被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃，或任何經批准的候選產品的商業化。

我們將繼續尋求通過公共股本、私人股本或債務融資來籌集額外的營運資金。如果我們無法籌集額外的營運資金，或以商業上不利的條款這樣做，可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生重大不利影響，我們可能無法繼續作為一家持續經營的企業。我們獨立註冊會計師事務所未來的報告也可能包含對我們作為持續經營企業繼續存在的能力表示極大懷疑的聲明。如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的業務活動，而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款向我們提供額外的資金，如果有的話。

如果我們無法籌集額外資金，我們可能無法為OPMD候選產品進行臨牀試驗並完成臨牀試驗。

如果我們無法籌集到額外的資金，從而無法繼續學習，我們的業務運營可能會受到不利影響。

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與產品開發和我們的候選產品的監管審批相關的風險

我們的候選產品基於ddRNAi和靜默和替換技術。目前，還沒有使用ddRNAi技術或靜默和替換技術的候選產品被批准用於商業銷售，我們開發ddRNAi技術和靜默和替換技術的方法可能不會產生安全、有效或適銷對路的產品。

我們將我們的產品研究和開發努力集中在我們的ddRNAi技術和沉默和替換技術上，我們未來的成功取決於這些技術的成功臨牀開發。我們計劃使用我們的ddRNAi技術和我們的SILE來改進我們的候選產品，並取代治療OPMD危及生命的疾病的技術。

形成我們努力開發候選產品的基礎的科學研究基於ddRNAi的治療用途，而基於ddRNAi的候選產品的識別、優化和交付是相對較新的。支持基於ddRNAi成功開發治療方法的可行性的科學證據是初步的和有限的。不能保證我們未來遇到的任何發展和技術問題不會造成重大延誤或意外成本，也不能保證這些發展問題能夠得到解決。我們可能無法就有利的條款達成協議，或者根本無法與載體提供商達成協議，以優化將我們的候選產品運送到目標疾病細胞所需的載體，並且我們還可能在擴大我們的製造能力或將我們的製造工藝轉移給商業合作伙伴時遇到意想不到的問題或延遲，這些都可能使我們無法及時或有利可圖地完成臨牀前試驗、啟動臨牀試驗或將我們的產品商業化。

基於ddRNAi的候選產品只有幾個在動物或人類身上進行了測試，其他公司使用其他形式的RNAi技術進行的一些臨牀試驗都沒有成功。我們可能會發現ddRNAi的應用不具備治療益處所需的特性，例如在最大限度地有效所需的時間內連續表達shRNAs的能力，或者病毒載體或其他技術以治療相關濃度有效地將ddRNAi構建物遞送到靶細胞的能力。此外，基於ddRNAi的產品在人類身上的應用可能會導致安全問題。我們目前只有有限的數據，也沒有確鑿的證據表明，我們可以使用我們的ddRNAi技術有效地產生有效的治療方法。

我們的產品開發工作還處於早期階段，我們目前的候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品商業化的批准。

生物製品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷受到FDA和其他監管機構的廣泛監管，這些監管規定因國家而異。我們沒有任何產品在市場上，我們的開發工作還處於早期階段。我們所有的ddRNAi候選產品和我們的Silent and Replace候選產品都處於臨牀前開發階段。我們目前的候選產品面臨着生物製品開發中常見的失敗風險。開發和審批過程成本高昂，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。此外，臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。

我們沒有為我們的任何候選產品提交營銷申請或獲得營銷批准，並且在幾年內不會提交任何營銷批准申請。我們在進行和管理臨牀試驗方面的經驗有限，這是獲得監管批准所必需的，包括FDA的上市批准。要獲得上市批准，除其他事項外，我們必須通過臨牀試驗的證據證明，對於尋求批准的每個適應症，候選產品都是安全有效的，並且在開發的任何階段都可能發生失敗。滿足市場審批要求通常需要幾年時間，滿足這些要求所需的時間可能會有很大不同，具體取決於

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生物製藥產品的類型、複雜性和新穎性。我們無法預測我們目前正在開發的任何候選產品是否或何時可能獲得監管部門的批准。

FDA和外國監管機構在生物製藥產品審批過程中也有很大的自由裁量權。監管批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量、類型和規模因候選產品、候選產品所針對的疾病或情況以及適用於任何特定候選產品的法規而異。批准政策、法規或獲得上市批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異，從臨牀前研究或臨牀試驗獲得的數據可能會有不同的解釋，其中任何一種都可能導致上市批准或不批准申請的決定的延遲或限制。監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕候選產品的上市批准，包括：

任何延遲獲得或未能獲得所需批准都可能對我們從特定候選產品產生收入的能力產生重大和不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的普通股價格產生不利影響。此外，任何銷售產品的監管批准可能會受到我們可能銷售該產品的指定用途的限制。這些限制可能會限制該產品的市場規模。

在我們獲得FDA的BLA批准或美國以外相關監管機構的營銷批准之前，我們不允許在美國或其他國家/地區銷售我們的候選產品。獲得BLA的批准可能是一個漫長、昂貴和不確定的過程。如果我們不能

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如果獲得FDA的批准來營銷我們的候選產品，我們將無法在美國銷售我們的候選產品，這將嚴重影響我們的創收能力。此外，在產品批准之前或之後(如果有)，如果不遵守FDA和非美國監管要求，我們可能會受到行政或司法制裁，包括：

即使我們確實獲得了營銷候選產品的監管批准，任何此類批准也可能會受到我們可能營銷該產品的指定用途的限制。我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得我們或我們的合作者開始產品銷售所需的適當監管批准。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤，都將阻止我們將候選產品商業化、創造收入以及實現和保持盈利。

因為我們的ddRNAi和沉默和替換候選產品被認為是基因療法，所以很難預測候選產品開發以及隨後獲得監管批准的時間和成本。

FDA和類似的外國監管機構的臨牀試驗要求，以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大差異。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他製藥產品候選產品更昂貴，花費的時間也更長。FDA和類似的外國監管機構在基於ddRNAi和沉默和基於替換的療法方面的經驗相對有限，這使得很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國或其他國家獲得監管批准。我們和我們當前的合作者，或任何未來的合作者，可能永遠不會獲得營銷和商業化任何候選產品的批准。即使我們或合作者獲得了監管部門的批准，批准的對象也可能不像我們預期或期望的那樣廣泛，可能需要貼上包括重大使用或分發限制或安全警告在內的標籤。

基因和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。此外，在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的機構審查委員會(IRB)及其機構生物安全委員會(IBC)必須審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或類似的外國監管機構改變對我們任何候選產品的批准要求。

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這些委員會和諮詢小組及其頒佈的新指南和他們可能強加的新要求可能會延長臨牀開發和監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推出我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管委員會和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針和要求，因為它們可能會不時變化。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的候選產品。這些額外的流程可能會導致開發、審查和批准流程比我們對候選產品的預期時間更長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本將推遲或阻止我們將候選產品商業化、產生收入以及實現和保持盈利。

我們候選產品的臨牀前研究的積極結果並不一定能預測我們計劃的候選產品臨牀試驗的結果。

我們候選產品的臨牀前概念驗證和動物研究的陽性結果可能不會在人體臨牀試驗中產生陽性結果。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀前開發或早期臨牀試驗取得積極結果後，在臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現或在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或其他監管機構的批准。如果我們未能在我們的候選產品臨牀試驗中產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，都將受到負面影響。

可能影響我們的治療藥物輸送到細胞的問題可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響或限制。

基於ddRNAi的療法以及沉默和基於替換的療法的成功臨牀開發在很大程度上依賴於使用適當的遞送方法，包括病毒載體，以獲得在適當的靶細胞中表達shRNAs和工程轉基因的DNA構建物的治療相關濃度。為了開發有效的候選產品，我們需要從第三方獲得交付技術的許可，或者與研究合作者一起開發交付技術。儘管包括AAV載體在內的遞送技術已經被確定，並針對特定的組織類型進行了很好的定義，但我們仍在繼續尋找具有理想遞送特性的載體，以適應我們正在追求的適應症，包括OPMD。

AAV載體的組織趨向性和其他物理性質是有限的，並且可能對其他候選產品或輸送到廣泛的組織類型中無效。AAV載體還可以在一些患者中觸發免疫反應，除非採取措施在臨牀上解決這個問題，否則這些患者不會從使用候選產品中獲得臨牀益處。如果我們或我們的合作者不能成功地確定有效的遞送方法，以實現我們的候選產品在目標組織中的治療相關濃度，我們可能無法成功開發出適銷對路的產品。此外，如果我們不能就優惠條款達成協議，或者根本不能與我們確定的任何有效載體的提供商達成協議，我們可能無法及時或有利可圖地完成我們的臨牀試驗或將我們的產品商業化。

我們使用AAV載體作為ddRNAi和靜默和替換方法的一部分，用於幾個適應症。因此，我們需要根據FDA當前的良好製造實踐或cGMP要求以及類似的外國監管機構的要求，獲得許可證和製造大量AAV顆粒的能力，才能將使用AAV載體的候選產品商業化。

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我們可能會發現很難讓患者參加未來的任何臨牀試驗，患者可能會停止參與我們當前和任何未來的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們當前和未來對我們產品候選產品的臨牀試驗，並使這些試驗的進行成本更高。

確定並使患者有資格參與我們候選產品的當前和未來臨牀試驗，這對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與測試我們的候選產品的速度。由於生物技術、RNAi或基因治療行業不良事件的負面宣傳，患者可能不願參與任何未來的臨牀試驗。患者可能由於其他原因而無法獲得，包括針對類似患者羣體的競爭性臨牀試驗，以及招募患者、進行試驗和獲得監管機構對潛在產品的批准的時間表可能會推遲。如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行任何未來的臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或停止這些臨牀試驗。臨牀試驗延遲可能會導致成本增加、產品開發緩慢、在測試我們技術的安全性和有效性方面受挫，或者完全停止臨牀試驗。

我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有在試驗中實現多樣性所需或期望的特徵的患者，以及時完成任何未來的臨牀試驗。患者登記受以下因素影響：

我們或任何潛在的合作伙伴計劃為我們的候選產品在美國、加拿大、歐洲和以色列尋求初步的營銷批准。如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法及時啟動或繼續任何未來的臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

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此外，參加當前和任何未來臨牀試驗的患者可以在試驗期間的任何時間因多種因素而停止參加試驗，包括經歷不良事件，這些不良事件可能會被判斷為與我們正在評估的產品候選產品有關，也可能不會。患者在我們的任何一項試驗中的中斷可能會導致我們推遲或中止我們的臨牀試驗，或者導致該試驗的結果不是陽性的或不足以支持與製藥或生物技術公司合作進一步開發候選產品並將其商業化，或者申請監管機構批准候選產品。

我們可能會在未來的任何臨牀試驗中遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使適用的監管機構滿意。

在獲得監管部門批准銷售我們的任何候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗既昂貴又耗時，其結果也不確定。由於新冠肺炎疫情，我們正在進行或打算進行的任何臨牀試驗的啟動和完成可能會出現延誤，我們不知道我們正在進行或計劃中的臨牀試驗是否會開始或按計劃進展，需要重新設計，按時招募患者或按時完成，或者根本不知道。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃啟動或進行，或按計劃完成。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

46

此外，臨牀試驗可能由我們、我們的合作者、IRBs或IBCS在進行此類試驗的地點、數據安全監控委員會或dsmb暫停或中止，原因包括：由於未能按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗而實施臨牀暫停或終止試驗、我們的候選產品的不可預見的安全問題或不良副作用、或來自共享類似特性的另一公司的候選產品、未能證明使用候選產品具有足夠的益處，政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗中斷或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力可能會被取消或推遲。此外，許多導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管批准。

此外，如果我們或我們的第三方合作伙伴對我們的候選產品進行了重大的製造或配方更改，我們或他們可能需要進行額外的研究，以將修改後的候選產品與早期版本聯繫起來，以確保兩種不同候選產品的可比性、安全性和有效性。

任何不能成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們將我們的計劃和候選產品商業化的能力。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力。

如果我們當前或任何未來臨牀試驗的結果不確定，或者如果與我們的候選產品相關的安全問題或不良事件，我們可以：

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這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受，並削弱我們將我們的候選產品商業化的能力。

此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了任何特定研究的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們向FDA或任何類似的外國監管機構提交的任何BLA被延遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

我們的候選產品和管理候選產品的流程可能會導致不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻礙其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或在任何潛在的市場批准後導致重大負面後果的特性。

我們候選產品的治療可能會產生不良副作用或不良反應或事件。例如，AAV載體和相關的衣殼蛋白，我們目前正在使用它來傳遞我們的許多ddRNAi，沉默和替換候選產物，由於先前存在和/或召回對構建載體的自然發生的病毒的反應，或者對DNA構建產物本身的反應，可能會引起不利的免疫副作用。如果沒有最佳的識別和管理，這些反應也可能幹擾治療效果。先前存在的對錶現為中和抗體的AAV的免疫反應在普通人羣中很常見，這可能限制使用AAV載體的患者在基因治療臨牀試驗中的登記，AAV載體在基因治療臨牀試驗中的成功使用，以及使用AAV載體交付的候選產品(如果獲得批准)的市場接受度。具有甲型肝炎病毒中和抗體的患者不會從使用這種候選產品中獲得臨牀好處，除非採取措施在臨牀上解決這個問題，而這些治療本身可能會造成不良影響。在之前由其他公司進行的臨牀試驗中，涉及系統地給AAV病毒載體進行基因治療，一些受試者經歷了不良事件，包括對AAV衣殼蛋白產生負的T細胞反應。如果我們的載體導致類似的不良事件，我們可能被要求推遲或停止我們候選產品的進一步臨牀開發。我們也有可能發現與AAV或其他媒介有關的新的不良事件，這可能會增加使用我們的候選產品的患者的風險。此外，用於實施治療的程序可能會導致不良的健康影響。

如果發生任何此類不良事件，我們當前和未來的任何臨牀試驗都可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與產品相關的副作用可能會影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。如果我們選擇或被要求推遲、暫停或中斷我們任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景將受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力將被推遲或取消。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的任何生物製藥候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保該產品的好處大於其風險，其中可能包括概述分發給患者的基因療法的風險的藥物指南，以及向患者和醫療從業者發佈的溝通計劃。確保在強制REMS中安全使用的其他因素可能包括但不限於對分發和處方的限制、額外的處方者培訓、患者登記的建立以及其他可能限制產品商業化的措施。類似的外國監管機構可能要求採取類似於

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RMS。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

如果我們不能成功地為我們的候選治療產品開發相關的診斷方法，或者在這方面遇到重大延誤，我們可能無法獲得市場批准或實現我們候選治療產品的全部商業潛力。

我們可能會為我們的一些候選治療產品開發相關的診斷方法。這類相關診斷受到FDA的監管，通常與醫療設備一樣受到可比的外國監管機構的監管，通常在商業化之前需要單獨的監管批准或許可。診斷的上市批准或批准將需要足夠的數據來支持其安全性和有效性。此外，至少在某些情況下，FDA和類似的外國監管機構可能要求開發和監管批准或批准相關診斷作為批准我們候選治療產品的條件。雖然我們在開發診斷方面的經驗有限，但我們計劃在很大程度上依賴第三方來執行這些功能。我們可能會尋求與一個或多個第三方達成協議，以創建與我們當前或未來的候選產品一起使用的相關診斷。

如果我們或我們委託協助我們的任何第三方無法成功開發或獲得針對我們候選治療產品的相關診斷的營銷批准或許可，或在執行此操作時遇到延遲：

如果這些事件中的任何一件發生，我們的業務都會受到損害。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，或者批准的適應症可能比我們預期的要窄。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。即使我們的候選產品在臨牀試驗中證明瞭安全性和有效性，監管機構

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機構可能無法及時完成審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或類似的外國監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。監管機構還可能批准的候選治療適應症少於或超過要求的範圍，可能不批准我們打算對我們的候選產品收取的價格，可能會限制我們推廣產品的能力，可能會對產品的批准施加重大限制，包括但不限於與使用條件有關的狹窄適應症、重大警告、預防措施或禁忌症，或者可能根據上市後研究的表現批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。FDA或類似的外國監管機構可能會在我們批准後強加REMS或其他條件，限制我們將候選產品商業化的能力。

FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，FDA等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對外國製造設施和產品的大部分檢查，推遲了對國內製造設施的例行監督檢查，並只召開了電話會議。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的運營。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的審查。

即使我們在一個司法管轄區獲得監管批准，監管當局仍可能對我們的候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的審批後研究或上市後監督施加持續要求。例如，批准的BLA的持有者有義務監測並向FDA報告不良事件和任何產品不符合BLA中的規格的情況。FDA的指導意見建議，接受某些類型基因治療的患者應接受長達15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查，以及其他可能適用的外國、聯邦和州法律。

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此外，產品製造商及其機構、產品和應用必須支付使用費/或由FDA和類似的外國監管機構持續審查和定期檢查是否符合cGMP和類似的外國要求，以及遵守《BLA》中的承諾。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求將該產品召回或從市場上撤回或暫停生產。

如果我們在批准我們的任何候選產品後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力。

即使我們的候選產品獲得並保持FDA的批准，我們的候選產品也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。

FDA對美國候選產品的批准不能確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同、甚至更長的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，候選產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。即使候選產品獲得批准，FDA或其他國家的類似監管機構也可能根據情況限制該產品可能上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的臨牀試驗或報告作為批准條件。美國以外國家的監管機構也有對候選產品的批准要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。

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此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。一個國家對候選產品的監管批准不能確保在任何其他國家獲得批准，但在一個國家未能獲得監管批准或延遲可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。此外，根據其他國家報告的不良事件或做出的監管決定，可能會撤回對我們任何候選產品的監管批准。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到影響，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的未來前景可能還取決於我們的合作者成功開發其他候選產品的管道的能力，而我們和我們的合作者在使用我們的平臺技術識別或發現其他候選產品的努力中可能不會成功。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們的平臺技術識別、開發和商業化產品的能力。我們沒有任何產品在市場上，我們的開發工作還處於早期階段。我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段。我們的候選產品源自我們的平臺技術，可能無法成功完成研究性新藥或IND使能研究，我們的研究計劃可能由於多種原因而無法確定其他潛在的臨牀開發候選產品。我們和我們的合作者的研究方法可能無法成功確定潛在的候選產品，我們的潛在候選產品可能無法證明進行臨牀研究所需的臨牀前結果，或者我們的候選產品可能被證明具有有害的副作用或可能具有使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的其他特徵。

如果發生這些事件中的任何一種，我們可能會被迫停止為一個或多個計劃進行的開發工作。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

對於我們的候選產品，如果相關，我們可能無法在所有市場獲得孤立藥物的獨家經營權。

在我們目前的候選流水線產品中，只有我們治療OPMD的沉默和替代療法被指定為孤兒藥物狀態。2018年1月，在我們治療OPMD的候選藥物於2017年1月被歐盟委員會指定為孤兒藥物後，FDA批准了這一指定。包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療一種罕見疾病或狀況的產品，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，這種疾病或狀況通常被定義為任何影響少於20萬人的疾病或狀況。FDA還可以將一種產品指定為孤兒藥物，如果該產品旨在治療在美國影響超過200,000人的疾病或狀況，並且沒有合理的期望在美國開發和生產治療此類疾病或狀況的藥物或生物製品的成本將從候選產品的銷售中收回。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA不能在該時間段內批准針對該適應症的同一藥物的另一種營銷申請。在美國的適用期限為七年。如果FDA或歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。雖然不能保證，但FDA的孤兒藥物指定可能會提供一系列好處，包括臨牀監管批准的潛在快速通道程序、合格臨牀試驗的潛在税收抵免以及FDA申請用户費用的豁免。

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即使我們在美國或歐盟獲得了某一產品或其他產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件，而相同的藥物可能會被批准用於不同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為競爭產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以批准由競爭對手生產的相同藥物用於相同的疾病。在歐盟，如果孤兒藥物不再符合孤兒指定標準(包括足夠的盈利能力)，如果競爭產品更安全、更有效或在臨牀上更好，或者如果孤兒藥物不能得到足夠的供應，歐洲藥品管理局可以批准競爭產品。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們產品的成功開發和商業化前景在不同程度上取決於任何潛在合作者的研究、開發、商業化和營銷努力。

我們目前和未來的候選產品在某些方面的研究、開發、商業化和營銷都依賴於第三方。除我們的合作協議中規定的以外，我們無法控制我們的合作者可能投入到候選產品開發的資源、時間和精力。我們依賴我們的合作者對我們的每個候選產品進行研究和開發的某些方面，並預計需要訪問他們來促進和/或完成監管過程。我們可能會依賴製藥公司成功地營銷和商業化他們/我們獲得批准的任何此類候選產品(如果有的話)。在這個階段，我們不能保證我們會以有利的條件與這樣的公司達成合作夥伴關係，或者根本不能保證，即使我們這樣做了，也不能保證成功。

我們從成功的潛在合作中確認收入的能力可能會受到多種因素的影響，包括：

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如果我們的潛在合作者沒有以我們期望的方式表現，或沒有及時履行他們的責任，或者根本沒有，開發、監管和商業化過程可能會被推遲或停止，或者以其他方式不成功。我們和我們的合作者之間可能會發生衝突。如果我們的一個或多個合作協議終止，我們可能需要自費承擔任何此類候選產品的責任或尋找新的合作伙伴。在這種情況下，我們可能會被要求限制一個或多個獨立項目的規模和範圍，或者增加我們的支出並尋求額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條款或根本無法獲得，我們的業務可能會受到損害。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。

我們自己沒有能力進行臨牀前試驗的所有方面或任何未來的臨牀試驗。我們依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀前研究，並將依賴第三方為我們的候選產品進行任何未來的臨牀試驗，因此這些試驗和研究的開始和完成時間取決於第三方，並且可能經常發生

與我們的估計或期望不同。

在臨牀試驗方面，我們預計將依靠CRO和第三方合作者根據我們的臨牀方案和法規要求進行任何未來的臨牀試驗。我們預計，我們的CRO、調查人員和第三方合作者將在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮重要作用。不能保證任何CRO、研究人員或我們未來臨牀試驗的管理和實施所依賴的其他第三方合作者將為此類試驗投入足夠的時間和資源，或按照合同要求進行試驗。如果這些第三方中的任何一方未能在預期期限內完成、未能遵守我們的臨牀方案、未能滿足監管要求或以其他方式表現不合格，任何未來的臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止。如果我們當前或未來的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會丟失參與任何此類臨牀試驗的受試者的所有信息。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能滿足預期的最後期限，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或停止。

無論如何，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和我們未來的臨牀試驗都是按照研究或試驗的總體調查計劃和方案進行的。FDA要求臨牀試驗必須按照現行的GCP進行，包括進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利和保密。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不解除我們的這些責任和要求，任何未能履行這些責任和要求的行為，無論是由我們還是我們依賴的第三方造成的，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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由於我們依賴第三方製造和供應合作伙伴，我們的研發、臨牀前和臨牀開發材料的供應可能會變得有限或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意。

我們依賴第三方供應和製造合作伙伴來製造和供應我們研發以及臨牀前和臨牀研究用品的材料。我們不擁有製造設施，也不提供此類材料的來源。

我們不能保證我們的研發、臨牀前和臨牀開發生物製劑和其他材料的供應不會在某些地理區域受到限制、中斷或限制，質量令人滿意或繼續以可接受的價格供應。更換第三方製造商可能需要大量的努力、成本和專業知識，因為合格的更換數量可能有限。

候選產品的製造過程要接受FDA和外國監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如cGMP。如果我們的任何供應商或製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的組件或其他材料的供應因其他原因變得有限或中斷，我們可能被迫自己製造材料或與另一第三方達成協議，這將是代價高昂的，並推遲任何未來的臨牀試驗。

在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能或技術轉讓給其他第三方。這些因素增加了我們對製造商的依賴，可能需要我們從製造商那裏獲得許可證，才能讓另一家第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序符合質量標準，並符合FDA和類似外國監管機構的所有適用法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲和成本可能會增加我們的成本，並推遲我們候選產品的開發。

我們預計將繼續依賴第三方製造商提供臨牀前和臨牀級候選產品，如果我們獲得監管部門對任何候選產品的批准。在我們與第三方已有或將來達成製造安排的範圍內，我們將依賴這些第三方以符合合同和監管要求的方式及時履行其義務，包括與質量控制和保證有關的要求。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。如果我們或第三方未能執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

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我們的第三方製造商可能會受到“新冠肺炎”疫情、火災、自然災害或人為災難、斷電、電信故障、未經授權進入、計算機病毒、拒絕服務攻擊、恐怖主義行為、人為錯誤、破壞或破壞、金融資不抵債、破產及類似事件等事件的損害或中斷。

我們和我們的被許可方或協作者可能會在我們根據與他們的任何潛在合作協議獲得付款的權利上存在分歧，這可能會導致代價高昂的訴訟和聲譽損失。

我們是否有能力根據任何外部許可和協作協議獲得付款，取決於我們是否有能力清楚地界定我們在這些協議下的權利。我們已經並可能將我們的知識產權的其他部分授權給我們的合作者，目的是我們的合作者將基於我們的ddRNAi或其他技術開發候選產品，以滿足特定條件。但是，合作者可能在未經我們許可的情況下使用我們的知識產權，對我們對知識產權的所有權提出異議，或辯稱我們的知識產權不包括他們開發的任何候選產品，或為其增加價值。如果發生糾紛，可能會導致昂貴的專利局程序和訴訟，我們的合作者可能會在糾紛持續期間拒絕向我們付款。此外，無論採取任何法律行動，與合作者的知識產權糾紛都可能損害我們與該合作者的關係，還可能損害我們在行業中的聲譽。即使我們有權從我們的合作者那裏獲得付款，我們也可能實際上沒有收到這些付款，或者我們可能在收取我們認為我們有權獲得的付款時遇到困難。在我們的合作者推出包含我們授權特徵的商業產品後，我們將需要依賴我們的合作者的誠意向我們報告他們從這些產品中賺取的銷售額，並準確計算我們有權獲得的付款，這一過程將涉及複雜而困難的計算。儘管我們試圖通過保留審計財務記錄的權利，在我們的許可和合作協議中解決這些問題，但這樣的規定可能並不有效。

我們在監管事務方面的經驗有限，並打算依賴顧問和其他第三方處理監管事務，這可能會影響我們獲得必要的監管批准的能力或時間。

我們在提交和起訴必要的申請以獲得基因治療或ddRNAi產品候選的監管批准方面經驗有限。此外，我們的開發計劃可能產生的候選產品基於尚未在人體上廣泛測試的新技術。與傳統產品相比，管理這些類型的候選產品的監管要求可能不那麼明確或更嚴格。因此，在獲得我們開發的任何產品的監管批准方面，我們可能會經歷更長的監管過程。我們打算依靠獨立顧問來實現我們在美國和其他地方的法規遵從性以及產品開發和批准的目的。如果我們的顧問未能就法規遵從性要求向我們提供適當的建議或正確執行與之相關的任務，可能會影響我們開發和尋求監管部門批准我們的候選產品的能力。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們依賴第三方來製造我們的候選產品，並且由於我們與各種組織和學術機構合作改進我們的技術和候選產品，我們有時可能會與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管有這些合同條款，但分享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被潛在競爭對手知曉、無意中被納入他人技術或

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在違反這些協議的情況下披露或使用。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，第三方發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的知識產權和對我們候選產品的保護。

此外，這些協議通常會限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，只要我們事先得到通知，並可能推遲發佈一段指定的時間，以確保我們的合作產生的知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，或者我們可能與其他各方共享這些權利。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或公佈信息(包括我們的商業祕密)，在我們在公佈時沒有專有權或其他保護權利的情況下。

與我們候選產品商業化相關的風險

我們還沒有與任何第三方製造商達成協議，支持我們的候選產品商業化。

我們還沒有確保我們的候選產品的商業批量的製造能力，也沒有在所需地點建立設施來支持我們的候選產品的商業化。我們打算依賴第三方製造商進行商業化，但尚未與這些製造商達成任何協議，以支持我們目前正在開發的候選產品。我們可能無法與第三方製造商談判達成協議，以商業上合理的條款支持我們的商業化活動。

我們可能會遇到與製造或開發有關的技術或科學問題，而我們可能無法及時或利用可用的資金解決這些問題。目前，我們沒有能力在商業規模上生產我們的候選產品。此外，我們的候選產品是新穎的，目前只有一家制造商具有大規模生產我們候選產品的經驗。如果我們無法吸引製造合作伙伴以合理的條件更大規模地生產我們的候選產品，我們的商業化努力將受到損害。

即使我們及時開發製造流程併成功地將其轉讓給我們候選產品的第三方製造商，如果這些第三方製造商無法生產我們候選產品所需的數量，或者按照cGMP或相關的外國法規要求這樣做，並且在我們計劃的時間範圍和成本參數內，我們候選產品的開發和銷售(如果獲得批准)可能會受到影響。在某些司法管轄區，可能需要獲得製造商的批准。不能保證能獲得這樣的批准。

如果我們無法與第三方達成協議，將我們的候選產品商業化，或建立銷售和營銷能力，以營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有銷售和營銷組織，也沒有銷售和營銷藥品的經驗。為了成功地將任何可能獲得批准的候選產品商業化，我們需要開發這些能力，無論是通過我們與協作者的關係還是通過我們自己的關係。我們可能會尋求與其他實體合作，以利用他們的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條款達成營銷協議，如果有的話。如果我們未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們未來的產品商業化(如果有的話)，並且我們無法自行開發必要的營銷能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。建立和發展我們自己的銷售隊伍或建立一支合同銷售隊伍來銷售我們可能開發的任何產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。我們

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將與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛且資金雄厚的營銷和銷售業務，以招聘、招聘、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

醫生、患者、第三方付款人或醫學界的其他人可能不接受我們的候選產品，我們未來可能不會從銷售或許可我們的候選產品中獲得任何收入。

即使我們獲得了候選產品的批准，如果產品不能以具有競爭力的成本銷售，或者如果產品未能獲得醫生、患者、第三方付款人或醫學界其他人的市場接受，我們也可能無法從產品的銷售中產生或維持收入。這些市場參與者可能會猶豫是否採用基於ddRNAi或沉默的新療法並取代技術，而我們可能無法説服醫學界和第三方支付者接受和使用我們或我們現有或未來的合作伙伴開發的任何候選產品，或為其提供有利的報銷。市場對我們的候選產品的接受程度將取決於其他因素：

由於我們關注的是ddRNAi這種新興的治療方式，如果新的競爭對手能夠銷售基於ddRNAi的療法或沉默和替換療法，或者如果這些療法在商業市場上變得不那麼受歡迎，那麼沉默和替換這些風險可能會增加。此外，我們認為，我們的ddRNAi和靜音和替換技術的好處之一是預期的效果時間長度。如果我們的治療在給藥後沒有長期效果，如果獲得批准，這樣的發展可能會對市場對我們的候選產品的接受度產生重大和不利的影響。

額外的風險與我們追求的任何疾病適應症有關，這些疾病被歸類為罕見疾病，並允許主要商業市場(如美國或歐盟)的監管機構指定孤兒藥物。如果我們尋求並獲得孤兒藥物指定的任何經批准的產品的定價沒有在適當的市場水平上獲得批准或接受，則該產品可能無法產生足夠的收入來抵消開發、製造、營銷和商業化的成本，儘管在一段時間內從該孤兒藥物指定中獲得了任何好處，如市場排他性。如果競爭對手首先為我們的產品獲得了孤兒藥物稱號，則孤兒排他性可能會暫時推遲或阻止我們的產品獲得批准。然而，即使我們在獲得批准後獲得了我們其中一種產品的孤兒獨家經營權，我們的獨家經營權也不會阻止隨後對被證明在臨牀上優於我們產品的競爭產品的批准。

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市場規模也是未被歸類為罕見疾病適應症的一個變量。我們對任何跡象的潛在市場規模的估計可能與我們開始產品商業化(如果有的話)時發現的存在重大差異，這可能導致我們的業務計劃發生重大變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

新冠肺炎疫情和其他公共衞生危機等事件可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性不利影響。

我們產品的開發和商業化有賴於我們第三方合作者的努力，因為我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們提供研發、臨牀前和臨牀開發生物製劑和其他材料。因此，如果我們的第三方合作伙伴受到新冠肺炎疫情或相關政府行動的影響，我們的運營和供應鏈可能會受到重大中斷。在臨牀試驗和臨牀前研究以及原材料、藥品或藥品的出口、進口或運輸方面可能會有相關的限制或延誤，這可能會嚴重延誤我們的業務或臨牀試驗。

此外，我們某些研發工作是在全球範圍內進行的，包括我們不斷開發用於治療眼嚥肌營養不良症(OPMD)的MILECT和RESPEATION藥物，儘管目前正處於新冠肺炎大流行之中，但這些研發工作仍將取決於我們啟動臨牀站點和招募患者的能力。

我們還在2020年3月至2021年6月期間對大多數員工實施了在家工作的措施，導致實驗室工作減少，非必要的商務旅行停止。隨着我們將員工轉移回我們的辦公場所，新冠肺炎感染存在發生在我們的辦公室或實驗室設施並嚴重影響我們的運營的風險。此外，如果我們的任何關鍵供應商受到影響，如果我們無法以可接受的價格及時採購足夠數量的基本設備、用品或服務，我們的業務可能會受到影響。

此外，新冠肺炎疫情對全球經濟以及全球和美國金融市場造成了重大破壞。這可能會影響我們籌集額外資金的能力，這些資金可能無法以可接受的條件提供，如果根本沒有的話。

新冠肺炎對我們業績的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，也無法預測，包括可能出現的關於新冠肺炎嚴重程度的新信息，以及遏制新冠肺炎或應對其影響的行動等。此外，由於新冠肺炎形勢發展演變的速度，其對公眾健康、企業運營和整體經濟的最終影響存在不確定性；因此，對我們財務狀況、經營業績和流動性的負面影響目前無法合理估計，但影響可能是實質性的。

我們面臨着來自已經或可能為我們的目標疾病適應症開發產品候選產品的實體的競爭，包括基於與我們類似的模式和技術開發新療法和技術平臺的公司。

醫藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們與各種跨國製藥公司和專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術競爭。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的候選產品和工藝。競爭性治療包括那些已經被醫學界、患者和第三方付款人批准和接受的治療方法，以及任何進入市場的新治療方法。

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可能有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們正在開發的條件，並可能在未來嘗試開發候選產品。這種日益激烈的競爭格局可能會影響我們候選產品的開發。

我們知道有多家公司在RNAi治療領域工作，包括Alnylam，Arbutus，Arrohead。我們目前的一些候選產品，如果獲得批准，將與批准的和目前上市的治療方法競爭。

此外，我們基於ddRNAi的候選產品將與反義和其他目前正在開發的基於RNA的製藥產品競爭。與RNAi療法一樣，反義產物以mRNA為靶標，目的是抑制特定基因的活性。反義產品的開發比RNAi療法更先進，反義技術可能成為靶向mRNAs的產品的首選技術。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源和經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。

與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

與國際業務相關的各種不受我們控制的風險可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們目前的意圖是在全球範圍內單獨或與其他公司合作銷售這些產品。此外，我們還在世界各地的不同司法管轄區開展發展活動。我們預計，我們將面臨與參與國際行動有關的額外風險，包括：

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新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。

政府和私人支付者提供的保險和適當的補償對大多數患者支付得起昂貴的治療費用至關重要。我們的候選產品在美國和海外的銷售將在很大程度上取決於我們的候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療保健管理組織支付，或由第三方付款人報銷，而且政府和其他第三方付款人在美國和海外為限制或降低醫療成本做出了越來越多的努力。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，第三方付款人批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足以實現投資回報的定價。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部的一個機構，由CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下得到覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。

醫生對生物製藥產品的預期使用也會影響定價。例如，CMS可以啟動全國覆蓋範圍確定行政程序，通過該程序，該機構確定在聯邦醫療保險下，治療產品的哪些用途可以報銷，哪些用途不可以報銷。這一確定過程可能會很長，從而造成一個很長的時期，在此期間特定產品的未來報銷可能不確定。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視，可能會對我們未來可能獲準上市的任何候選產品的定價和使用造成壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格可以比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。在一些國家，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

在美國，《患者保護和平價醫療法案》經2010年3月頒佈的《醫療保健教育和解法案》或《平價醫療法案》修訂，大大擴大了美國的醫療保險覆蓋範圍，但自通過以來也一直是訴訟和國會改革努力的目標，包括試圖廢除整個《平價醫療法案》的失敗努力。雖然在法庭上推翻《反腐敗法》的努力目前似乎停滯不前，但關於《反腐敗法》未來的不確定性依然存在，包括立法努力。聯邦或州一級通過以下方式改革醫療體系的任何重大努力

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改變醫療保健的提供或籌資方式--包括將醫療保險擴大到更多人口--可能會對我們的業務產生實質性影響。

此外，ACA和類似的法律可能會導致這些組織限制批准的新產品的報銷範圍和水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品提供保險或提供足夠的付款。例如，自ACA頒佈以來採用的其他法律變化可能會導致此類組織限制批准的新產品的報銷範圍和水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品提供保險或提供足夠的付款。此外，自《ACA》頒佈以來，還通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月起每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，由於隨後對法規進行的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這一削減將持續到2029年。然而，請注意，2020年3月27日簽署成為法律的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)，旨在向受新冠肺炎大流行影響的個人和企業提供財政支持和資源，暫停了2020年5月1日至2020年12月31日期間2%的醫療保險自動減支，並將自動減支延長一年，至2030年。

2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為2017年《削減和就業法案》(《税法》)的一部分，國會已廢除了《個人強制令》。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了要求對此案進行審查的移審令狀的請願書，儘管尚不清楚最高法院將於何時做出裁決。目前也不清楚這類訴訟以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2013年1月，前總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這項法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們候選產品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

我們預計，由於管理型醫療保健、價值和基於風險的支付安排的趨勢，醫療保健提供者因用於護理患者羣體的醫療保健資源而面臨直接財務風險，以及額外的立法變化，我們預計將在銷售我們的任何候選產品時面臨定價壓力。總體上，醫療保健成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥產品和外科手術以及其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計正在進行的舉措將增加生物製藥產品定價的壓力。此類改革可能會壓低我們可能成功開發並獲得監管部門批准的任何候選產品的定價，並可能對我們的整體財務狀況和開發更多候選產品的能力產生負面影響。

美國税法的變化可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生重大不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們的普通股、認股權證和預融資認股權證的持有者產生不利影響。近年來，已經做出了許多這樣的改變，並且

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未來可能會繼續發生變化。美國税法未來的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。我們敦促我們的投資者諮詢他們的法律和税務顧問，瞭解美國税法的潛在變化對投資我們的普通股、認股權證和預融資認股權證的影響。

我們與美國和其他地方的第三方付款人、醫療保健專業人員和客户的關係可能會受到反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律法規的影響，這可能會使我們面臨重大處罰。

我們與第三方付款人、醫療保健專業人員和客户的關係可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案，這些法律和法規可能會限制我們銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何生物製藥產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到聯邦政府以及我們開展業務所在的美國各州和外國司法管轄區的透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括但不限於以下內容：

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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，以及我們業務的削減或重組，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生重大影響。

負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或損害我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力。

基因治療仍然是一項新技術，到目前為止，還沒有使用ddRNAi或沉默和替換的基因治療產品在美國獲得批准。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的那些疾病的醫生，他們將使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們的候選產品，包括我們的病毒傳遞系統，可能會產生不良事件。在我們的臨牀試驗中或在我們的任何候選產品獲得批准後發生的不良事件，即使最終不能歸因於我們的候選產品，也可能導致政府監管增加，公眾對我們候選產品的看法不利，在測試或批准我們的候選產品時可能出現監管延誤，對那些獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

與我們的業務運營相關的風險

我們可能無法成功地進行戰略交易或進行新的合作，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況，增加我們的費用，並給我們的管理層帶來重大幹擾。

我們可能會不時考慮其他戰略交易，例如協作、收購、資產購買或出售以及候選產品或技術的外授權或內授權。特別是，我們將評估，如果在戰略上有吸引力，我們將尋求進行更多的合作，包括與主要生物技術或製藥公司的合作。對合作者的競爭是激烈的，談判過程既耗時又複雜。任何新協作的條款對我們來説都可能不是最優的，並且我們可能無法保持任何新的或現有的協作，例如，開發或批准產品

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候選人被推遲、已批准的候選產品的銷售達不到預期或協作者中斷協作。任何此類協作或其他戰略交易可能要求我們產生非經常性費用或其他費用，增加我們的支出，帶來重大的整合或實施挑戰，或擾亂我們的管理或業務。

該等交易將涉及眾多營運及財務風險，包括承擔未知負債、產生大量債務或發行股權證券以支付交易代價或成本、高於預期的合作、收購或整合成本、資產或商譽或減值費用的減記、攤銷開支增加、在促進任何收購業務的合作或合併業務及人員方面的困難及成本、因管理層及所有權的改變而減損與任何收購業務的主要供應商、製造商或客户的關係，以及無法留住任何收購業務的主要員工。

因此，雖然不能保證吾等將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但吾等確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，並對吾等的業務、經營業績、財務狀況及前景產生重大不利影響。相反，如果未能參與任何對我們有利的合作或其他戰略交易，可能會推遲我們候選產品的開發和潛在商業化，並使其成本更高，並對任何進入市場的候選產品的競爭力產生負面影響。

如果不能吸引和留住合格的關鍵管理和技術人員，就會削弱我們實施業務計劃的能力。

我們的成功在很大程度上有賴於關鍵管理層和其他專業人員的持續服務，包括首席執行官傑裏爾·班克斯博士和董事高管梅根·波士頓女士。如果我們失去一名或多名管理團隊成員或其他關鍵員工或顧問，如果不能充分替換，可能會推遲或增加我們研發計劃的成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。我們的主要管理人員在我們的行業內建立的關係使我們特別依賴他們繼續與我們合作。我們依賴我們的技術人員的持續服務，因為我們的候選產品具有高度技術性，以及我們候選產品的監管審批過程的專業性。由於我們的管理團隊和關鍵員工沒有義務為我們提供持續的服務，他們可以隨時終止與我們的僱傭關係，而不會受到懲罰。我們不會為我們的任何管理團隊成員或關鍵員工維護關鍵人人壽保險。我們未來的成功將在很大程度上取決於我們繼續吸引和留住其他高素質的科學、技術和管理人員，以及具有臨牀測試、製造、政府監管和商業化專業知識的人員。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構、政府實體和其他組織的人員競爭。

我們與外部科學家和顧問的合作可能會受到限制和改變。

我們與學術和其他機構的醫學專家、化學家、生物學家和其他科學家以及幫助我們進行研究、開發和監管工作的顧問合作，包括我們的科學顧問委員會成員。此外，這些科學家和顧問已經就我們的項目和監管審批流程提供了寶貴的建議，我們預計他們將繼續提供寶貴的建議。這些科學家和顧問不是我們的員工，他們可能有其他承諾，這將限制他們未來對我們的可用性。

如果他們為我們所做的工作與他們為其他實體所做的工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務。此外，我們阻止他們建立相互競爭的企業或開發相互競爭的產品的能力有限。例如，如果一位關鍵科學家在我們未來的任何臨牀研究中擔任首席研究員

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試驗確定對他或她的專業興趣更具科學意義的潛在產品或化合物，他或她繼續參與任何未來臨牀試驗的可能性可能會受到限制或取消。

我們在管理我們的增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

我們在醫藥產品的開發和商業化方面的經驗有限。隨着我們的候選產品在臨牀前研究和任何未來的臨牀試驗中不斷進步，並有可能走向監管批准和商業銷售，我們將需要擴大我們的開發、監管、製造和銷售能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。在未來，我們預計必須管理與合作者或合作伙伴、供應商和其他組織的更多關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和內幕交易。

我們面臨着員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA和類似的外國監管機構的規定，向FDA和類似的外國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及對未來臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們可能面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們未來可能獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們的候選產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

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我們承保普通公眾和產品責任(包括人類臨牀試驗延期)的綜合保險，分別為2,000萬美元(每一次事件)和1,000萬美元(每一次事件和總計)。我們相信，根據我們目前的臨牀計劃，我們的產品責任保險範圍是足夠的。然而，我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任而造成的損失。如果我們獲得任何候選產品的上市批准，我們打算將我們的保險範圍擴大到包括商業產品的銷售，但我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得或維持產品責任保險。有時，在基於藥品或具有意想不到的不良影響的醫療療法的集體訴訟中，會做出針對其他製藥公司的大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們普通股的價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的財務狀況產生實質性的不利影響。在治療過程中，患者可能會因可能與我們的候選產品有關的原因而遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，延誤、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或停止我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的候選產品有關的情況下，對該情況的調查也可能很耗時或不確定。這些調查可能會損害我們的聲譽，推遲我們的監管審批過程，限制我們的候選產品獲得或維護的監管批准的類型，並影響市場對我們未來可能獲得監管批准的任何候選產品的接受程度。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能損害我們的業務並削弱我們創造收入的能力。

我們和我們的發展合作伙伴、第三方製造商和供應商使用生物材料，並可能使用危險材料，任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能耗時或代價高昂。

我們和我們的發展夥伴、第三方製造商和供應商可能使用危險材料，包括可能對人類健康和安全或環境造成危險的化學品、生物製劑和化合物。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。美國和其他國家的國家、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發和商業化努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，未來的任何臨牀試驗、監管批准或產品商業化進程可能被暫停。

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我們可能會使用有限的財力和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。

由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的指示的機會的追求。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來候選產品研發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估某一候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過戰略合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選產品放棄寶貴的權利，如果我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利，或者我們可能會在某個治療領域向該候選產品分配內部資源，而在該治療領域達成合作安排會更有利。

我們的內部計算機和信息技術系統，或我們的合作者和其他開發合作伙伴、第三方CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃中斷。

儘管實施了安全措施，但我們內部的計算機和信息技術系統以及我們目前和未來的任何CRO和其他承包商、顧問和合作者的系統很容易受到計算機病毒、網絡攻擊、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。這樣的事件可能會導致我們的運營中斷。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密丟失還是其他類似的中斷。例如，來自正在進行或未來的臨牀試驗的臨牀試驗數據或來自臨牀前研究的數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品，並將依賴第三方進行未來的臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生類似的後果。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會推遲並變得更加昂貴。新冠肺炎的結果是，我們可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴，以及我們遠程工作的員工數量，這可能為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。

網絡攻擊、入侵、中斷或其他數據安全事件可能導致法律索賠或訴訟、聯邦或州法律保護個人信息隱私的責任、監管處罰、鉅額補救成本、擾亂關鍵業務運營並轉移對管理和關鍵信息技術資源的注意力。在美國，必須向受影響的個人、美國衞生與公眾服務部部長或HHS發出違規通知，對於廣泛的違規行為，可能需要向媒體或美國州總檢察長髮出通知。這樣的通知可能會損害我們的聲譽和競爭能力。衞生和公眾服務部有權在不試圖通過非正式手段解決違規行為的情況下施加處罰。此外，美國各州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。不能保證我們、我們的協作者、CRO、供應商和任何其他業務對手方在檢測、防止、保護系統或從所有故障、服務中斷、攻擊或系統違規中完全恢復系統或數據的努力中取得成功。此外，我們不維護獨立的網絡安全保險，並且在我們或我們的合作者、CRO或供應商的系統發生任何入侵或中斷的情況下，包括我們可能收集、存儲或以其他方式處理的任何個人數據的任何未經授權的訪問或丟失，我們的保險覆蓋範圍有限。與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，甚至超過

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我們可能擁有的任何保險覆蓋範圍的限制。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，包括與我們人員相關的數據，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們的業務和運營可能會受到不利影響和/或可能導致關鍵或敏感數據的丟失或披露，這可能會對我們造成財務、法律、商業或聲譽損害。

我們目前的實驗室運營集中在一個地點，任何影響該地點的事件都可能嚴重損害我們運營業務和繼續開發我們的候選產品的能力。

我們目前的實驗室運營位於加利福尼亞州海沃德的設施中。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、醫療流行病和流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用設施，可能會危及我們的業務運營能力，特別是日常運營能力，造成我們的經濟損失，並阻礙或推遲我們的候選產品的持續開發。無法使用該設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果該設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的一段時間，我們的任何或所有研發計劃都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的現金和現金等價物的投資會受到風險的影響，這些風險可能會導致損失，並影響這些投資的流動性。

截至2023年6月30日，我們擁有250萬美元的現金和現金等價物。從歷史上看，我們幾乎所有可用的現金和現金等價物都投資於符合我們投資政策標準的現金存款，該政策的重點是保存我們的資本。這些投資受到一般信貸、流動性、市場和利率風險的影響。我們可能會在這些投資的公允價值中實現損失，這將對我們的財務業績產生負面影響。此外，如果我們的投資停止支付或減少支付給我們的利息金額，我們的利息收入將受到影響。與我們的投資組合相關的市場風險可能會對我們的運營結果、流動性和財務狀況產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能獲得或保護與我們的候選產品相關的足夠的知識產權，我們可能無法獲得我們的候選產品的排他性或阻止其他人開發類似的競爭產品。

我們依靠專利、專有技術、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。

專利申請過程，也稱為專利起訴，既昂貴又耗時，我們以及我們目前或未來的許可人和被許可人可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們目前的許可人或被許可人，或任何未來的許可人或被許可人，也有可能在獲得專利保護之前，無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，或無法獲得足夠的保護。因此，我們的專利和專利申請可能不會被起訴

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並以符合我們業務最佳利益的方式執行。我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或在未來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權主張、庫存、權利要求範圍、專利期限調整等方面，儘管我們不知道有任何此類缺陷。如果我們或我們當前的許可人或被許可人，或任何未來的許可人或被許可人未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們當前的許可人或被許可人，或任何未來的許可人或被許可人，在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請的形式或準備過程中存在重大缺陷，在無法補救這些重大缺陷的情況下，該等專利或申請可能是無效和不可執行的。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他司法管轄區的候選產品。此外，我們不能保證我們擁有或授權給我們的任何未決或未來的專利申請將頒發任何專利。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可以在法庭或專利局或類似的訴訟程序中發起反對、幹擾、重新審查、授權後審查、各方之間審查、廢止或派生訴訟，質疑此類專利的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致專利權利要求縮小或無效。此外，即使我們的專利和專利申請沒有受到挑戰，它們也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。這些結果中的任何一種都可能削弱我們阻止來自第三方競爭的能力。

如果我們持有或已經獲得許可的與我們的程序或候選產品相關的專利申請不能發佈或被撤銷，如果我們的專利保護的廣度或強度受到威脅，或者如果我們的專利組合未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，它可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們未來產品的商業化能力。任何對我們擁有或授權給我們的任何專利的成功反對都可能剝奪我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後的一段時間內(長達18個月)是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與候選產品相關的專利申請的公司。此外，如果第三方在2013年3月16日之前提交了此類專利申請，則此類第三方可以在美國啟動幹預程序，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。如果第三方在2013年3月16日或之後提交了此類申請，則此類第三方可以在美國啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。即使在我們擁有有效且可強制執行的專利的情況下，如果其他方能夠證明他們在我們的申請日期之前將該發明用於商業，或者另一方受益於強制許可，我們也不能排除其他人實踐我們的發明。此外，專利的壽命是有限的。在美國和大多數其他實行專利制度的司法管轄區，專利的自然失效時間通常是其申請日期後的20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭藥物的競爭，包括生物相似或仿製藥。考慮到我們產品開發過程的長度和我們當前專利組合的壽命，這種風險是實質性的。

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除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。商業祕密的構成和對商業祕密的保護因美國各州和世界各國的不同而有所不同。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。我們還試圖通過旨在維護我們的辦公場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全的措施來保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知道或獨立發現。儘管我們希望我們的所有員工和顧問將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方，以簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能很難被發現，可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，一些外國的法律，如印度和中國，對所有權的保護程度和方式不如美國的法律。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢。

我們的部分知識產權依賴於與多個第三方的許可關係，包括與我們的ddRNAi技術相關的平臺技術專利。

我們已經從第三方獲得了某些知識產權的內部許可，包括與ddRNAi和反義RNA相關的技術。在某些情況下，我們的知識產權許可是非排他性的，許可人可能會將技術許可給我們在同一領域的競爭對手，這可能會給我們帶來激烈的競爭。在其他情況下，我們的知識產權許可證僅對特定的使用領域(如人類治療學)是獨家的，許可人保留自己實踐被許可的知識產權並在其他領域向第三方授予許可證的權利。這些第三方可能會對未授權給我們的許可知識產權進行改進，這可能會阻礙我們繼續開發許可知識產權涵蓋的候選產品的能力，除非我們就許可進行談判。此類第三方還可能披露有關被許可知識產權的競爭敏感信息，從而降低其價值。在其他情況下，我們的許可證僅用於研究目的。在監管機構批准我們的候選產品上市後，我們可能需要獲得更廣泛的許可證才能商業化。我們不能保證獲得更廣泛的許可證，也不能保證它能以商業上合理的條款獲得。

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我們依賴其中一些第三方許可方提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權。對於我們許可的某些專利或專利申請和其他知識產權，我們沒有也沒有對這些活動擁有主要控制權，因此不能保證這些專利和申請將以符合我們業務最佳利益的方式被起訴或強制執行。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利和其他知識產權。此外，我們可能無法控制我們的許可人進行的與可能被證明為可申請專利的技術相關的研究的出版或其他披露。根據我們與第三方的一些許可協議的條款，我們的一些第三方許可人有權利但沒有義務控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯。即使我們被允許進行此類執法或辯護，我們也需要我們的許可人的合作，並且不能保證我們會以什麼條件獲得它。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的起訴或強制執行或對此類索賠的抗辯，以保護我們在許可專利中的利益。如果我們不能獲得專利保護，或針對第三方強制執行現有或未來的專利，我們的競爭地位和財務狀況可能會受到影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們根據與第三方簽訂的許可或再許可協議擁有對我們的業務非常重要的權利。根據我們現有的許可和再許可協議，我們必須履行各種義務，包括與開發和商業化活動有關的盡職義務以及付款義務。儘管我們做出了努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們實質上違反了此類許可協議下的義務，並終止了許可協議，從而取消或限制了我們開發和商業化這些許可協議涵蓋的候選產品和技術的能力。

我們可能需要從第三方獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，例如，如果我們確定了可以促進我們計劃的新技術，或者如果現有的許可協議終止。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發受影響的候選產品或將其商業化。

在許多情況下，我們授權的技術的專利訴訟完全由許可方控制。如果我們的許可人未能從他們那裏獲得並維護我們許可的專有知識產權的專利或其他保護，我們可能會失去我們對知識產權的權利或與這些權利相關的排他性，我們的競爭對手可能會使用這些知識產權來營銷競爭產品。在某些情況下，我們控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反與此類起訴相關的任何義務，我們可能會向我們的許可合作伙伴承擔重大責任，許可專利的價值可能會受到不利影響。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，並因我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

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如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們的經營結果將受到我們需要向第三方支付的特許權使用費水平的影響。

我們是許可協議的一方，該協議要求我們匯出與許可內知識產權相關的使用費和其他付款。根據我們的許可協議，我們可能會支付預付費用和里程碑付款，並需要繳納未來的版税。我們無法準確預測未來我們將欠下的特許權使用費金額(如果有的話)，如果我們對特許權使用費支付的計算不正確，我們可能會欠下額外的特許權使用費，這可能會對我們的運營結果產生負面影響。隨着我們產品銷量的增加，我們可能會不時地與我們的第三方合作者就所欠的適當版税達成分歧，而此類爭議的解決可能代價高昂，可能會耗費管理層的時間，並可能損害我們與我們的合作者的關係。此外，我們可能會在未來簽訂額外的許可協議，其中還可能包括版税、里程碑和其他付款。

我們可能會授予我們的合作者和其他被許可人使用我們的ddRNAi和其他技術的許可，這些許可可能只在某些條件下用於開發候選產品。

我們可能會授予我們的合作者使用我們的ddRNAi和其他技術的一些外部許可，只要我們的合作者遵守特定的要求，就可能是在特定條件下開發候選產品的獨家許可。這意味着，一旦我們的ddRNAi技術在特定條件下被許可給合作伙伴，我們通常被禁止開發符合該條件的候選產品，並被禁止向任何第三方許可該條件下的ddRNAi。這些獨家許可證施加的限制可能會阻止我們擴大業務，並通過新的合作伙伴增加我們的候選產品開發，這兩者都可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟數量很大，包括專利侵權訴訟、幹擾、反對和在美國專利商標局和相應的外國專利局進行的當事人間審查程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能被指控侵權的已頒發專利。此外，第三方可以在以下方面獲得專利

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未來並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、使用方法或配方、在製造過程中形成的任何DNA結構或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或直到該等專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務中的管理層和員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。即使可以以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得向我們許可的相同技術或知識產權。如果我們未能獲得所需的許可證，我們可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。

我們可能無法成功地通過收購和許可獲得或保持對我們開發流程中的基因治療產品組件和過程的必要權利。

目前，我們擁有一定的知識產權來開發我們目前候選的基因治療產品。然而，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些配方的權利可能由其他人持有。此外，在開發未來的候選產品時，我們可能需要額外的知識產權。特別是，我們知道針對AAV載體的第三方專利將於2026年到期。如果我們在到期日之前獲得監管機構的營銷批准，我們可能需要獲得專利許可證才能商業化。我們不能保證許可證的可用性，也不能保證它能以商業上合理的條款獲得。

我們可能無法根據我們認為可接受的條款或根本無法從第三方獲得或授予許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

例如，我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論知識產權的這種第一次談判權如何，我們可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判許可。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，而且如果在法庭上受到挑戰，涉及我們候選產品的已發佈專利可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效、不可強制執行或沒有受到侵犯，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

例如，在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在專利訴訟期間，法律斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、授權後審查，以及外國司法管轄區的同等程序，如反對程序。此類訴訟可能導致撤銷、修改我們的專利主張或在記錄中作出聲明，從而使我們的主張可能不再被解釋為涵蓋我們的候選產品。在一個國家記錄的結果或聲明可能對在另一個國家起訴或執行專利或專利申請產生不利影響。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性問題，例如，我們不能確定不存在無效的先前技術，或者專利審查員在起訴期間知道所有重要的先前技術。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、強制執行或捍衞專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式對這些專利和申請進行起訴、強制執行和辯護。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴，我們可能會失去對我們的一個或多個產品或我們平臺技術的某些方面的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果競爭對手在沒有合法侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，專利和其他知識產權也無法保護我們的技術。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，法院對有利裁決的執行可能取決於政府當局的合作，而政府當局可能在每個司法管轄區都有，也可能不是。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

對於我們在2013年3月16日之前在美國提交的專利和專利申請，可能需要第三方發起或由我們提起的幹擾訴訟，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明相關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能導致不利於我們利益的決定，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

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此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會導致我們普通股的交易價格下跌。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

我們的某些關鍵員工和人員現在或以前受僱於大學、醫療機構或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。此外，如果大學或醫療機構在聘用我們的一些關鍵員工和人員的同時聘用我們，他們可能會聲稱，根據各自機構的知識產權政策或適用法律，這些人開發的知識產權歸各自的學術機構或醫療機構所有。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，分散管理層和其他員工的注意力，並損害我們與學術和醫療機構的關係。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們未來可能會遇到所有權糾紛，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利和申請的有效期內，需要分幾個階段向USPTO和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和申請的政府費用。美國專利商標局和美國以外的各種相應的政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。

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美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此，這是昂貴、耗時和固有的不確定因素。此外，2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的多項重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。

《萊希-史密斯法案》帶來的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國過渡到了當主張同一發明的不同當事人提交兩項或更多專利申請時，決定哪一方應獲得專利的先行立案制度。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方做出發明之前就已經做出了發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。目前尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

萊希-史密斯法案引入的其他一些變化包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供在美國專利商標局挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。

美國最高法院最近的裁決，如分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.(Myriad I)；基於BRCA1和BRCA2的遺傳性癌症測試專利Litig。(Myriad II)；以及Promega Corp.訴Life Technologies Corp.也縮小了某些情況下可用專利保護的範圍，並在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們的成功在一定程度上取決於我們在美國境外保護我們的知識產權和技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的技術、我們的特點及其用途的專利和商業祕密保護，以及我們在不侵犯美國以外其他國家的專有權的情況下開展業務的能力。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會使用我們的技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。

在世界各地申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。此外，我們還可以

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有時許可中的第三方技術存在有限的國際專利保護，並且提交國際專利申請的期限已經過了。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。潛在的競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，進一步，可能會向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度不如美國。如果獲得批准，這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

與投資我們普通股相關的風險

我們普通股的市場價格和交易量可能會波動，可能會受到我們無法控制的經濟狀況的影響。

我們普通股的市場價格可能會非常不穩定，並受到廣泛波動的影響。此外，我們普通股的交易量可能會波動，導致價格發生重大變化。如果我們普通股的市場價格大幅下跌，您可能無法以您的買入價或高於您的買入價轉售您的普通股，如果真的有的話。我們不能向您保證我們普通股的市場價格在未來不會波動或大幅下跌。

可能對我們普通股的價格產生負面影響或導致其價格和交易量波動的一些特定因素包括：

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此外，股票市場已經並正在經歷重大波動，特別是製藥、生物技術和其他生命科學公司的股票。製藥、生物技術和其他生命科學公司股票的波動性往往與該股票所代表的公司的經營業績無關。

我們普通股的活躍交易市場可能不會繼續發展，或者可能沒有足夠的流動性，使您無法迅速或以市價出售您的普通股。

雖然我們的普通股在納斯達克上市，但如果我們普通股在美國的活躍公開市場不繼續發展，我們普通股的市場價格和流動性可能會受到不利影響。我們普通股的價格可能會下降，這意味着無論我們的經營業績或前景如何，您所持我們普通股的價值都可能會下降。過去，在一家公司的證券市場價格出現波動後，股東通常會對該公司提起證券集體訴訟。如果我們捲入集體訴訟，可能會轉移高級管理層的注意力，如果做出不利裁決，可能會給我們造成重大財務損失。

如果證券或行業分析師不繼續發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務或我們的市場的研究和報告的影響。如果沒有更多的證券或行業分析師開始報道我們，我們的股價可能會受到負面影響。如果報道我們的任何分析師發佈了關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

如果我們未能建立和維護適當的內部財務報告控制，我們編制準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害。

薩班斯-奧克斯利法案第404(A)節要求我們的管理層每年評估和報告我們對財務報告的內部控制的有效性，並找出我們對財務報告的內部控制中的任何重大弱點。儘管薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節要求我們的獨立註冊會計師事務所發佈年度報告，説明我們對財務報告的內部控制的有效性，但我們依賴為非加速申請者提供的豁免，因此在我們成為加速或大型加速申請者之前，我們將不需要遵守實施薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的美國證券交易委員會規則。

我們對財務報告的內部控制存在任何重大缺陷可能會導致財務報表錯誤，進而可能導致我們財務報告中的錯誤和/或我們財務報告的延遲，這可能需要我們重述我們的經營業績。在評估我們遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(A)條的情況時，我們可能找不到內部控制中的一個或多個重大弱點。為了保持和提高我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制的有效性，我們將需要花費大量資源並提供重要的管理監督。對我們的內部控制實施任何適當的更改可能需要對我們的董事和員工進行特定的合規培訓，並需要支付大量成本才能修改

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我們現有的會計系統需要相當長的時間才能完成，並將管理層的注意力從其他業務上轉移開來。然而，這些變化可能不能有效地維持我們內部控制的充分性。

如果我們不能得出結論認為我們對財務報告進行了有效的內部控制，投資者可能會對我們的經營業績失去信心，我們的普通股價格可能會下跌，我們可能會受到訴訟或監管執法行動的影響。此外，如果我們無法滿足薩班斯-奧克斯利法案第404節的要求，我們的普通股可能無法繼續在納斯達克上市。

我們從未宣佈或支付過普通股的股息，我們預計在可預見的未來也不會支付股息。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。在可預見的未來，我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。任何未來宣佈派發現金股息的決定將由本公司董事會酌情決定，惟須遵守現行或未來信貸安排下的適用法律及契諾，此等條款可能會限制或限制本公司派發股息的能力，並將視乎本公司的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況及本公司董事會可能認為相關的其他因素而定。我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息。因此，只有當我們的普通股價格升值時，您在我們證券上的投資才會產生回報。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利可能會導致我們股東的持股比例大幅稀釋。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中出售普通股或其他可轉換為普通股或交換為普通股的證券，並以我們不時決定的方式，以可能與其他投資者支付的每股價格不同的價格出售普通股或其他證券，這可能會對我們的股東造成稀釋。在未來的交易中，我們出售額外普通股或可轉換或可交換為普通股的證券的每股價格可能高於或低於其他投資者支付的每股價格。新投資者還可以獲得優先於我們普通股現有持有者的權利、優惠和特權。此外，如果發生股票分紅、股票拆分、重組或影響我們普通股的類似事件，我們可能需要按比例調整轉換價格、行使價格或在行使任何已發行認股權證時可發行的股票數量。

我們的公司治理結構可能會阻止我們被另一家公司以高於我們股票公開交易價格的溢價收購。

另一家公司收購我們大部分已發行的有表決權的股票，可能會導致我們的股東獲得高於我們股票公開交易價格的溢價。我們重述的公司註冊證書和我們修訂和重述的章程以及特拉華州公司法的條款可能會推遲或增加通過合併、要約收購或代理競爭收購我們公司的難度，即使這會給我們的股東帶來立竿見影的好處。此外，我們的公司註冊證書也規定了一個分類的董事會，董事會分為三個類別，交錯任職。這些條款可能會延遲或阻止股東在不採取行動的情況下改變對我們的控制權，因此，可能會對我們的股票價格或向收購人出售股票的可能性產生不利影響。

我們有有限數量的非保留、授權的股份。

如果我們尋求股權融資，我們可能需要在此類發行中使用我們的未保留授權普通股的相當大比例，因此需要股東批准才能實施增加

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我們的授權普通股或反向股票拆分，以便在未來發行額外的普通股。我們的公司註冊證書和特拉華州公司法，或DGCL，目前需要持有不少於所有有權投票的流通股的多數的股東的批准，才能批准增加我們的授權普通股或反向股票拆分。不能保證將獲得股東批准，在這種情況下，我們將無法通過發行普通股籌集額外資本，為我們未來的運營提供資金。

儘管我們必須盡最大努力在我們的認股權證持有人行使其認股權證時，提供一份有效的登記聲明，以涵蓋我們的某些已發行認股權證所涉及的普通股的發行，但我們不能保證登記聲明將會有效，在這種情況下，我們的認股權證持有人有權以無現金方式行使其認股權證。

根據我們的某些認股權證的條款，我們有義務擁有一份有效的登記聲明，涵蓋作為該等認股權證基礎的普通股的轉售。如果在權證持有人尋求行使其認股權證時沒有登記生效，我們將有義務以“無現金行使”的方式向該認股權證持有人發行股票，以換取該持有人的認股權證，在這種情況下，我們將不會收到通過行使認股權證換取現金而獲得的現金。

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項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目2.財產。

我們的公司總部和研發設施位於加利福尼亞州海沃德，租賃辦公空間約為7295平方英尺，租約將於2025年6月到期。

管理層相信，這些設施是適當和足夠的，可以滿足我們的預期需求。

第三項：法律訴訟。

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

第四項礦山安全披露。

不適用。

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第II部

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克上交易，代碼是“BNTC”。2023年8月15日，納斯達克上報道的我們普通股的收盤價為每股2.69美元。

持有者

截至2023年9月10日，我們的普通股約有3318名紀錄保持者。記錄持有人的數量是根據我們的轉讓代理賬簿上登記的實際持有人人數計算的，並不反映“街道名稱”的股份持有人或存管信託公司所維護的證券頭寸清單中所列的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。目前，我們預計我們將保留所有可用資金用於我們業務的運營和擴展，並預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。有關股息政策的任何未來決定將由本公司董事會酌情決定，並將取決於本公司未來的收益、資本要求、財務狀況、前景、適用的特拉華州法律(該法律規定股息只能從盈餘或當前淨利潤中支付)以及董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

沒有。

收益的使用

不適用。

購買股票證券

不適用。

第6項：保留。

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

你應閲讀以下對財務狀況和經營業績的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年報第8項中包含的相關附註和其他財務信息。本討論包含前瞻性涉及風險和不確定因素的陳述。由於許多因素的影響，如年度報告“風險因素”一節和本年度報告其他部分所闡述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同。

概述

我們努力成為治療藥物的發現、開發和商業化的領導者，這些藥物能夠通過應用沉默和替代方法治療遺傳疾病來解決重大的未得到滿足的醫療需求。

Benitec Biophma Inc.(“Benitec”或“公司”或第三人稱“我們”或“我們的”)是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於新型基因藥物的發展，總部設在加利福尼亞州海沃德。專有平臺，稱為DNA導向的RNA幹擾，或ddRNAi，將RNA幹擾或RNAi與基因治療相結合，創造出有助於在一次給藥後持續沉默致病基因的藥物。獨特的治療結構還可以同時傳遞野生型替換基因，促進專有的“沉默和替換”方法治療基因定義的疾病。該公司正在開發一種基於沉默和替換的治療方法(BB-301)用於治療眼嚥肌營養不良症(OPMD)，這是一種威脅生命的慢性遺傳病。

BB-301是一種基於沉默和替代的遺傳藥物，目前正由Benitec開發。BB-301是一種基於AAV的基因療法旨在永久沉默致病基因的表達(減緩或阻止OPMD疾病進展的生物學機制)，並同時用野生型基因取代突變基因(以推動疾病細胞功能的恢復)。這種疾病管理的基本治療方法被稱為“沉默和替換”。沉默和替換機制提供了恢復病變細胞和組織的標準生理學的潛力，並改善了患有OPMD慢性和潛在致命影響的患者的治療結果。BB-301已在美國和歐盟獲得孤兒藥物稱號。

RNAi的靶向基因沉默效應，與通過使用修飾的病毒載體實現的持久轉基因表達相結合，使沉默和替換方法具有產生永久沉默致病基因的潛力，同時在單次注射專利基因藥物後替換野生型基因功能。我們相信，Benitec開發的當前和未來研究藥物的這種新的機械性特徵可以促進實現強大和持久的臨牀活動，同時大大減少傳統上用於治療慢性病的藥物的給藥頻率。此外，實現永久的基因沉默和基因替換可能會顯著降低患者的風險不遵守規定在潛在致命臨牀疾病的醫療管理過程中。

重新户籍

在2020年4月15日或實施日期，重新户籍根據西澳大利亞州法律註冊成立的公眾公司Benitec Limited或Benitec Limited，已根據Benitec Limited與吾等於2020年1月30日修訂及重述的計劃實施協議完成。作為結果，重新定居，成立公司的司法管轄權從澳大利亞改為特拉華州，Benitec Limited成為我們的全資子公司。

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這個重新户籍根據澳洲法律下的法定安排計劃或該計劃而實施，根據該計劃，於實施日期，Benitec Limited的所有已發行及已發行普通股以本公司普通股一股交換，每股面值0.0001美元，以換取Benitec Limited已發行及已發行的每300股普通股。Benitec Limited的美國存托股票或美國存託憑證(ADS)的持有者每持有三股美國存託憑證，即可獲得兩股我們的普通股。

新冠肺炎

新冠肺炎已被世界衞生組織宣佈為大流行，並已蔓延到幾乎所有國家，包括澳大利亞和美國。這一流行病已經並可能繼續在社會的許多方面產生廣泛影響，已經並可能繼續對世界各地的企業和資本市場造成重大破壞。冠狀病毒對我們的影響程度將取決於高度不確定和無法預測的未來事態發展，包括可能出現的關於冠狀病毒及其變種的嚴重程度的新信息，以及遏制冠狀病毒或治療其影響的行動，包括病毒的有效性和疫苗的採用等。

我們的某些研究和開發工作是在全球範圍內進行的，包括正在開發用於治療眼嚥肌營養不良(OPMD)的沉默和替代療法，並將取決於我們繼續進行臨牀前和臨牀研究及相關工作的能力，儘管新冠肺炎大流行和任何類似事件。

特許權使用費、里程碑付款和其他許可費

我們被要求從第三方支付與我們的知識產權許可相關的使用費、里程碑付款和其他許可費，包括如下所述。

根據幾項與單鏈RNA和shRNA序列有關的合作協議，我們已與生物組學生物技術有限公司或生物組學公司合作治療乙肝。2015年7月，我們達成了賺取收益該協議確認了貝尼泰克對合作所產生的某些專利的所有權，以換取對生物技術公司的預付款和股權發行，以及貝尼泰克未來收到的某些許可收入的一部分。

外幣折算及其他綜合收益(虧損)

公司的職能貨幣和報告貨幣為美元。BBL的功能貨幣是澳元(AUD)。資產和負債按資產負債表日的有效匯率折算。收入和支出按報告所述期間的平均匯率換算。股權交易按每個歷史交易日期即期匯率折算。因不同時期使用不同匯率而產生的換算調整作為股東權益的組成部分計入“累計其他綜合收益(虧損)”。外幣交易產生的損益作為其他全面收益(虧損)計入營業和綜合收益(虧損)報表。

列示所有期間的其他全面收益(虧損)僅包括外幣換算收益(虧損)。

2021年4月籌集資金

2021年4月30日，公司宣佈結束普通股和普通股等價物的承銷公開發行(以下簡稱2021年4月募資)。該公司從此次發行中獲得了約1430萬美元的毛收入和約1270萬美元的淨收益。

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2022年9月籌集資金

2022年9月15日，公司宣佈結束普通股和普通股等價物的承銷公開發行(2022年9月資本募集)。該公司從此次發行中獲得了約1790萬美元的毛收入和約1600萬美元的淨收益。

2023年8月籌集資金

2023年8月11日，本公司宣佈結束普通股及普通股等價物承銷公開發行(以下簡稱《2023年8月募資》)。該公司從此次發行中獲得了約3090萬美元的毛收入和約2860萬美元的淨收益。

經營成果

來自客户的收入

在截至2023年6月30日的財年中，公司主要通過籌資活動籌集資金。該公司尚未從產品銷售中獲得任何收入。許可費收入和利息收入包括在我們的經營報表和綜合收益(虧損)表上的客户收入項目中。我們的許可費是通過將我們的ddRNAi技術許可給生物製藥公司而產生的。

下表列出了我們在以下每個時期的收入摘要：

在截至2023年6月30日的年度內，該公司確認的客户收入為7.5萬美元，而截至2022年6月30日的可比年度為7.3萬美元。來自客户的收入略有增加是由於本年度許可收入的增加。

特許權使用費和許可費

特許權使用費和許可費主要包括我們被要求匯款的特許權使用費和其他與入網許可知識產權。在我們的許可證內協議，我們可能會支付預付款項費用和里程碑付款，並受未來特許權使用費的影響。我們無法準確預測未來我們將欠下的特許權使用費金額(如果有的話)，如果我們對特許權使用費支付的計算不正確，我們可能會欠下額外的特許權使用費，這可能會對我們的運營結果產生負面影響。隨着我們產品銷量的增加，我們可能會不時地與我們的第三方合作者就所欠的適當版税達成分歧，而此類爭議的解決可能代價高昂，可能會耗費管理層的時間，並可能損害我們與我們的合作者的關係。此外，我們可能會在未來簽訂額外的許可協議，其中還可能包括版税、里程碑和其他付款。

研究和開發費用

研究和開發費用主要涉及進行臨牀和臨牀前審判。臨牀前而臨牀開發成本是研發費用的重要組成部分。本公司記錄第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債，其中包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及代工活動。本公司以下列方式記錄研究和開發活動的估計成本

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已提供但尚未開具發票的服務的估計金額，並在綜合資產負債表中計入貿易和其他應付款項的成本，以及在綜合經營報表和全面虧損的研究和開發費用中計入。

本公司根據已完成工作的估計等因素，並根據與其第三方服務提供商達成的協議，應計這些費用。本公司在每個報告期末確定應計負債餘額時作出重大判斷和估計。由於實際成本已知，公司對其應計負債進行了調整。本公司的應計成本與實際發生的成本之間並無任何重大差異。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括薪金、相關福利、差旅和基於權益的薪酬費用。一般和行政費用還包括設施費用、法律、諮詢、會計和審計服務的專業費用以及其他相關費用。

我們預計隨着公司專注於持續發展，我們的一般和行政費用可能會增加臨牀前OPMD程序。本公司亦預期於上市後，與維持遵守交易所上市及美國證券交易委員會要求有關的會計、法律及監管相關服務的開支、董事及高級職員保險費及其他與國內上市公司有關的成本將會增加。重新定居。

費用

下表列出了我們在以下每個時期的費用摘要：

在截至2023年6月30日的年度內，我們沒有產生任何特許權使用費和許可費，而截至2022年6月30日的年度為9,000美元。這一變化主要是由於許可證費的下降。

在截至2023年6月30日的年度內，我們產生了12.774億美元的研發費用，而截至2022年6月30日的可比年度為11.272億美元。研究和開發費用的增加主要涉及OPMD項目。

截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度，一般和行政支出分別為6.382和6.646美元。同比下降主要與上市和備案費用以及基於股票的薪酬下降有關。

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其他收入(虧損)

下表彙總了以下各期的其他收入(虧損)：

另一項虧損在截至2023年6月30日的年度內淨額為4.81萬美元，其中包括外幣交易虧損、利息支出、其他支出、淨額和投資未實現虧損。在截至2022年6月30日的一年中，其他淨虧損總計3.54萬美元。由於外匯匯率的變化，外幣交易損失增加。利息支出基本上與去年同期持平。其他費用淨額的減少與確認退税有關。投資未實現虧損是由於本公司投資的公允市場價值較低。

流動性與資本資源

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度，公司淨虧損1956萬美元和1821萬美元，運營中使用現金淨額分別為1801萬美元和1590萬美元。該公司預計在可預見的未來將繼續產生更多的營業虧損。

自我們的前身於1995年成立以來，公司的運營累計虧損和負現金流，但截至2019年6月30日的年度，我們的淨收益為2.609美元，運營活動產生的正現金流為4.790美元。截至2023年6月30日，該公司累計虧損167.9美元。我們預計，由於OPMD計劃的繼續發展，我們的研發費用可能會增加。

在截至2023年6月30日和2022年6月30日的幾年裏，我們沒有借款，目前也沒有信貸安排。

截至2023年6月30日，我們擁有250萬美元的現金和現金等價物。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，主要是為了流動性和保本。目前，我們的現金和現金等價物都存在銀行賬户中。

下表彙總了以下每個期間的現金流量淨額活動：

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經營活動

截至2023年6月30日的年度，用於經營活動的現金淨額為18.012美元和100萬美元。截至202年6月30日的一年中，用於經營活動的現金淨額為15.899美元和100萬美元。經營活動中使用的現金淨額主要是由於我們的淨虧損、營運資本的變化、折舊和攤銷以及基於股份的薪酬支出所致。

投資活動

截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度，用於投資活動的現金淨額分別為10萬美元和1.3萬美元，主要用於購買設備。

融資活動

截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度，融資活動提供的現金淨額分別為16.015美元和0。截至2023年6月30日止年度，來自與發行普通股有關的融資活動及預付資金權證和普通權證；包括2022年9月資本籌集的17.884億美元毛收益，部分被1.869億美元的股票和權證發行成本所抵消。

該公司作為一家運營企業的未來將取決於其保持運營成本和預算金額並獲得足夠資金的能力。雖然我們繼續推進討論，推進與製藥公司接觸的機會，並繼續在不是我們重點關注的疾病領域尋找ddRNAi的許可合作伙伴，但無法保證我們是否會達成這樣的安排，或者任何這樣的安排的條款可能是什麼。2023年8月11日，公司完成了承銷的公開發行，為公司帶來了2860萬美元的淨收益。我們估計，在本年度報告提交之日起至少12個月內，我們的現金和現金等價物將足以為公司的運營提供資金。

雖然我們已經建立了一些許可安排，但我們沒有任何產品獲準銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們不知道何時或是否會從產品銷售中獲得任何收入。除非我們獲得監管部門的批准，並將我們當前或未來的候選產品之一商業化，否則我們預計不會從產品銷售中獲得收入。

除非我們從許可計劃、戰略聯盟或與製藥公司的合作安排或產品銷售中獲得可觀的收入，否則我們預計在可預見的未來我們將繼續產生虧損，我們預計隨着我們繼續開發候選產品並開始準備將任何獲得監管部門批准的產品商業化，虧損將會增加。我們受制於開發新的基因治療產品所固有的風險，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。2023年8月11日，公司宣佈結束普通股和普通股等價物的承銷公開發行。該公司從此次發行中獲得了約3090萬美元的毛收入和約2860萬美元的淨收益。

我們對運營資本需求的預測是基於可能被證明是不正確的假設，我們可能會比預期更快地使用所有可用的資本資源。由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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合同義務和商業承諾

2016年10月1日，該公司簽訂了一份位於加利福尼亞州海沃德的辦公空間的運營租約，該租約最初於2018年4月到期。該公司已簽訂租約修正案，將租約承諾延長至2025年6月。

本公司在正常業務過程中與第三方合同研究機構、合同開發和製造機構以及其他服務提供商和供應商簽訂合同。這些合同一般規定在通知後終止，因此是可撤銷的合同，不被視為合同義務和承諾。

關鍵會計政策與重大會計估計

按照美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制合併財務報表和相關披露，要求管理層作出影響所報告金額的判斷、假設和估計。本年報第(8)項所載綜合財務報表附註2描述編制綜合財務報表所採用的重要會計政策。其中一些重要的會計政策被認為是關鍵的會計政策。

關鍵會計政策被定義為對公司綜合財務報表的列報具有重大意義，並要求管理層作出可能對公司財務狀況或經營結果產生重大影響的困難、主觀或複雜的判斷。具體地説，這些政策具有以下屬性：(1)要求本公司對估計時高度不確定的事項做出假設；以及(2)本公司可以合理使用的不同估計，或合理可能發生的估計變化，將對本公司的財務狀況或經營業績產生重大影響。

對未來事件及其影響的估計和假設不能確定。本公司根據過往經驗及相信在當時情況下適用及合理的其他各種假設作出估計。隨着新事件的發生、獲得更多信息以及公司經營環境的變化，這些估計可能會發生變化。從歷史上看，這些變化都是微小的，並在得知後立即計入合併財務報表。此外，管理層定期面臨不確定性，其結果不在其控制範圍之內，而且在很長一段時間內都不會為人所知。以上題為“風險因素”的章節討論了這些不確定性。基於對其會計政策和基本判斷的批判性評估

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考慮到影響這些政策應用的不確定性，管理層認為公司的綜合財務報表按照美國公認的會計原則進行了公允的陳述，並對公司的財務狀況和經營結果進行了有意義的陳述。

管理層認為以下是關鍵的會計政策：

研究和開發費用

研究和開發費用主要涉及進行臨牀和臨牀前審判。臨牀前和臨牀開發成本是研究和開發費用的重要組成部分。本公司記錄第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債，其中包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及代工活動。該公司根據提供但尚未開具發票的服務的估計金額來記錄研究和開發活動的估計成本，並將這些貿易和其他應付費用計入綜合資產負債表，並計入綜合經營報表和全面虧損的研究和開發費用。

本公司根據已完成工作的估計等因素，並根據與其第三方服務提供商達成的協議，應計這些費用。本公司在每個報告期末確定應計負債餘額時作出重大判斷和估計。由於實際成本已知，公司對其應計負債進行了調整。本公司的應計成本與實際發生的成本之間並無任何重大差異。

基於股份的薪酬

本公司根據ASC 718記錄基於股份的薪酬。股票薪酬“。”ASC 718要求發放給員工的所有基於股份的員工薪酬的公允價值，以及非僱員在相關的必要服務期內作為費用入賬。公司重視員工和非員工採用布萊克-斯科爾斯期權定價模型按公允價值計算的股票薪酬。

近期會計公告

新近採用的會計準則

沒有。

尚未強制或早期採用的新會計準則和解釋

ASU2016-13-2016年6月，FASB發佈了ASU編號：2016-13年度： “金融工具--信貸損失(主題326)“。這一ASU代表了信貸損失會計模式的重大變化，要求立即確認管理層對當前預期信貸損失(CECL)的估計。在以前的模式下，只有在發生損失時才確認損失。本公司已確定，截至2019年11月15日，它已符合較小報告公司(“SRC”)的標準。因此，亞利桑那州立大學2019-10: “金融票據--貸方損失、衍生工具和套期保值以及租賃：生效日期將本公司的生效日期修改為2022年12月15日之後的報告期。本公司將於2023年7月1日起採用本ASU。

項目7A。關於市場風險的定量和定性披露。

我們是一家較小的報告公司，不需要提供這些信息。

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