目錄

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格：10-K

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委託文件編號：001-37939

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Marker Treeutics，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(713) 400-6400

(電話號碼)

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根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第(12)(G)款登記的證券：無

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用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。是◻  不是 ⌧

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第15(D)節第(13)節提交報告。是◻  不是 ⌧

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年證券交易法第(13)或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ⌧*否◻

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用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ⌧不是，不是。◻

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司，還是較小的報告公司，還是新興的成長型公司。見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是新興成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第2913(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。◻

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用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如交易法規則第312b-2條所定義)。是☐編號：☒

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截至2020年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一天)，根據納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)報告的2.07美元的收盤價，截至2020年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一天)，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為2.07美元。64,600,000.

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註冊人有50,731,072截至2021年3月1日已發行的普通股。

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引用成立為法團的文件

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註冊人根據第14A條提交給證券交易委員會的與註冊人2021年股東年會有關的委託書(以下簡稱委託書)部分，將在註冊人財年結束後120天內提交，並以引用方式併入本10-K年度報告第III部分中，以供參考。在本年度報告的第III部分中，該委託書將根據第14A條提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)，不遲於註冊人的財政年度結束後120天，通過引用併入本10-K年度報告的第III部分。除通過引用明確包含在本10-K表格年度報告中的信息外，委託書不被視為作為本10-K表格年度報告的一部分提交。

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前瞻性陳述

本年度報告包含1995年“私人證券訴訟改革法”所指的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。前瞻性表述主要包含在第I部分，第1項：“業務”，第I部分，第1A項：“風險因素”，以及第II部分，第7項：“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，但也包含在本年度報告的其他部分。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“打算”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語來識別前瞻性陳述，這些術語或其他類似術語的否定。這些陳述僅在本年度報告日期發表，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他重要因素，這些風險、不確定因素和其他重要因素可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。我們主要基於我們對未來事件和財務趨勢的當前預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。本年度報告中的前瞻性陳述包括以下陳述：

II

目錄

有關可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參閲本年度報告中的“項目1a.風險因素”。新冠肺炎疫情及其對我們的業務和全球經濟的潛在影響可能會放大這些風險和不確定性。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中存在的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，甚至根本不能。本年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至本年度報告日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展可能會導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能選擇在未來某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因，除非法律要求。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述作為截至本年度報告日期之後的任何日期我們的觀點。

您應閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中引用的文件，並將其作為證物完整地提交給本年度報告，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

在本報告中，凡提及(I)“Marker”“我們”、“我們”、“我們”或“公司”，指的是Marker治療公司及其全資子公司Marker Cell Treatment，Inc.和全資擁有GeneMax PharmPharmticals Canada Inc.的GeneMax PharmPharmticals，Inc.，除非上下文另有規定；(Ii)“SEC”指的是美國證券交易委員會；(Iii)“證券法”指的是美國1933年證券法，經修訂；(Iv)“交易法”是指美國1934年證券交易法(V)除非另有説明，否則所有美元金額均指美元。

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三、

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第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的免疫腫瘤學公司，專門從事新型T細胞免疫療法和創新多肽疫苗的開發和商業化，用於治療血液惡性腫瘤和實體腫瘤適應症。我們從我們的多TAA特異性T細胞技術中開發出我們的主要候選產品，該技術基於對識別腫瘤相關抗原(TAA)的非工程腫瘤特異性T細胞的選擇性擴增，這些抗原是腫瘤靶點，然後殺死表達這些靶點的腫瘤細胞。這些T細胞可以識別多種腫瘤靶點，從而產生廣譜的抗腫瘤活性。作為我們的MultiTAA特異性T細胞計劃的一部分，我們正在推進兩條候選產品流水線：用於治療淋巴瘤、多發性骨髓瘤(MM)的自體T細胞，以及用於治療急性髓系白血病(AML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)的精選實體腫瘤和同種異體T細胞。由於我們不對MultiTAA特異性T細胞療法進行基因工程設計，我們相信我們的候選產品製造起來更容易、成本更低，比目前設計的嵌合抗原受體(CAR-T)和基於T細胞受體的療法毒性更低，並可能為患者提供有意義的臨牀益處。我們還在開發基於多肽的創新免疫治療疫苗，用於治療轉移性實體腫瘤。

我們正在將移植後AML作為我們第一個由公司贊助的MultiTAA特異性T細胞計劃的主要適應症。2020年4月，FDA批准MT-401在接受異基因幹細胞移植後用於治療急性髓細胞白血病(AML)的孤兒藥物指定。在我們的戰略合作伙伴貝勒醫學院(BCM)正在進行的AML和骨髓增生異常綜合徵(MDS)的一期臨牀試驗中，針對MultiTAA的特異性T細胞療法獲得了良好的耐受性。正如Lulla等人最近發表的一篇文章所報道的那樣，在接受異基因造血幹細胞移植(HSCT)後，17名佐劑性疾病患者中有11名接受了MultiTAA特異性T細胞治療，從未復發。[中位無白血病生存期(LFS)在中位隨訪時間為1.9年時未達到]，15名患者中有11名存活(估計兩年總存活率為77%)，輸注後中位隨訪時間為1.9年，與風險匹配的AML/MDS患者HSCT後的HSCT結果相比，這一結果是有利的[中位LFS為9至15個月，兩年生存率為42%]。此外，8名患者接受了造血幹細胞移植後抵抗搶救治療的活動性疾病的治療，中位數為5個先前的治療路線(範圍：4至10)。8名患者中有1名從輔助組交叉過來，2名患者參加了兩次登記，但所有3名患者都患有活動期AML，在第一次輸注MultiTAA特異性T細胞後，又一次挽救治療失敗。在8名患者中，有2名患者實現了客觀緩解，1名完全緩解，1名部分緩解，6名患者繼續病情穩定。

我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了一份研究中的新藥(IND)申請，以啟動一項針對多TAA特異性T細胞療法的第二階段臨牀試驗，我們稱之為MT-401(齊登奧爾)，用於佐劑和活動期疾病環境下的異基因造血幹細胞移植後急性髓系白血病(AML)患者。在這項多中心試驗中給予的劑量是正在進行的第一階段試驗中當前最大耐受劑量的近似平坦劑量當量。在輔助劑設置中，患者將在移植後大約90天隨機接受MultiTAA特異性T細胞治療，而不是標準的護理觀察，而活動性疾病患者將在移植後復發後接受MT-401治療，作為單臂組的一部分。我們預計在2021年上半年完成試驗的安全引入部分。我們預計，我們將在2021年第三季度啟動第二階段試驗的剩餘部分，並在2021年第四季度完成該階段20名患者的招募，以便在2022年第一季度報告試驗中活躍的疾病部門的結果。我們預計將於2021年第三季度在我們的cGMP製造設施開始生產MT-401，用於第二階段試驗。

我們報告了BCM正在進行的針對多TAA特異性T細胞療法治療胰腺癌的1/2期臨牀試驗的中期數據。在這項試驗中，我們觀察到了與輸注後檢測患者外周血和腫瘤活檢樣本中的腫瘤反應性T細胞相關的臨牀益處。這些T細胞對靶向抗原和非靶向TAA都表現出活性，表明誘導抗原擴散。到目前為止，我們在這項試驗中沒有觀察到任何細胞因子釋放綜合徵或神經毒性。

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目錄

我們還在對治療乳腺癌的第二階段臨牀試驗和治療急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤和肉瘤的第一階段臨牀試驗中的MultiTAA特異性T細胞療法進行評估，所有這些都由BCM進行。截至2020年12月，在血液學和實體腫瘤適應症的臨牀試驗中登記的所有患者總體上對MultiTAA特異性T細胞療法的耐受性良好，沒有發生細胞因子釋放綜合徵或神經毒性事件，這通常與CAR-T療法有關。我們正在進行的臨牀試驗也可能受到新冠肺炎大流行的影響。根據我們在AML、胰腺癌、淋巴瘤、ALL和MM的臨牀試驗中的觀察，我們認為MultiTAA特異性T細胞療法有可能介導有意義的抗腫瘤效果，以及顯著促進T細胞在體內的增殖。我們可能會啟動額外的第二階段臨牀試驗，調查移植後AML患者的其他適應症，以及我們計劃的第二階段試驗。

管道

我們的臨牀階段流水線，包括BCM和其他合作伙伴正在進行的臨牀試驗，闡述如下：

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臨牀計劃更新

MT-401(齊登奧)治療移植後急性髓系白血病2期臨牀試驗啟動

2021年1月，我們宣佈FDA解除了第二階段臨牀試驗的部分臨牀限制，調查MT-401用於治療移植後AML患者的安全性和有效性，允許我們啟動安全引入部分的試驗，預計將招募大約6名患者。大約3名患者將服用由第一階段試驗中使用的遺留試劑生產的MT-401，3名患者將服用使用替代供應商的新試劑生產的MT-401。我們預計將使用該供應商進行MT-401的臨牀和商業生產。我們預計在2021年上半年完成試驗的安全引入部分，我們將繼續努力確定臨牀試驗地點。

2021年1月，美國委員會和世界衞生組織國際非專有名稱(WHO Inn)專家委員會通過了MT-401的非專有名稱“zedenoleucel”。USAN理事會先前接受了“澤倫奧利”作為MT-401的非專有名稱。USAN理事會將該名稱轉發給世衞組織Inn專家委員會，以進行額外的審查和批准。世衞組織Inn專家委員會將名稱修改為Zedenoleucel，以避免與現有Inn硒蛋氨酸(75Se)發生衝突，並可能讓人聯想到該物質是硒標記的。USAN理事會同意世衞組織客棧專家委員會將名稱從“Zelenoleucel”修改為“Zedenoleucel”。

我們的戰略

我們的目標是成為治療血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤的變革性免疫療法的開發和商業化的領先者。我們正在利用MultiTAA特異性T細胞平臺開發一系列高度差異化的T細胞療法，我們相信這種療法有可能顯著顛覆當前的細胞治療格局，同時大幅提高癌症患者的存活率和生活質量。

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目錄

我們戰略的主要內容包括：

·     加快我們的主要候選產品的臨牀開發、監管批准和商業化進程。

根據在BCM進行的MultiTAA特異性T細胞療法的第一階段臨牀試驗結果，我們計劃將我們的主要候選產品推進到第二階段臨牀試驗，並促進公司贊助的臨牀試驗的啟動。我們正在將移植後急性髓細胞白血病作為多TAA特異性T細胞計劃的主要適應症。我們預計在2021年上半年完成移植後急性髓細胞白血病第二階段試驗的安全引入部分。

我們計劃在未來根據新出現的數據對其他類型的腫瘤進行更多的臨牀試驗。我們預計，我們目前位於德克薩斯州休斯頓的良好製造實踐(CGMP)製造設施將在2021年上半年全面投入運營，以支持我們的臨牀製造。在此之前，我們預計臨牀產品的生產將在BCM的良好製造規範(GMP)，即細胞製造設施中進行。

·     繼續與我們的合作伙伴合作，增加我們的內部研究和開發活動，以改進和開發採用細胞治療技術。

我們是與BCM戰略聯盟的一員，根據這一聯盟，我們將在BCM贊助選定的研究，以支持我們的技術。與這一戰略聯盟相結合，BCM將對我們的候選產品進行精選的第一階段和第二階段臨牀試驗。如果這些早期臨牀試驗的數據是陽性的，我們將考慮這種療法作為新產品候選產品的治療和商業潛力。

此外，我們計劃使用BCM設施和我們公司的實驗室來支持我們候選產品的第二階段臨牀試驗所需的過程開發。我們計劃投資於我們自己的研發和化學、製造和控制(CMC)能力，以增強我們進行流程開發的能力，以優化我們的製造流程、產品質量和商業可擴展性。

·     投資我們的平臺，最大限度地為癌症患者帶來有益的結果。

我們計劃通過增加和/或定製我們的目標抗原來探索新的產品機會，以擴大MultiTAA特異性T細胞產品有效的適應症，包括實體瘤或其他血液惡性腫瘤。此外，我們的研究和開發工作可能包括探索不同劑量和/或頻率的劑量以及這些因素與潛在治療益處的關係。

·     利用我們與創始機構、科學創始人和其他科學顧問的關係。

我們世界知名的科學創始人和科學顧問為免疫腫瘤學領域的重大發現做出了開創性的貢獻，並在腫瘤學、免疫學和細胞治療方面擁有豐富的經驗。我們打算在很大程度上利用我們的科學創始人和顧問的知識、經驗和建議，以及BCM、梅奧基金會和我們的其他主要機構合作伙伴的機構專業知識，通過臨牀和商業化來推動我們的療法。

我們正在對肽疫苗治療產品和計劃進行評估，以確定未來的戰略和我們的資源的適當分配，以實現股東價值的最大化。結合這一評估過程，我們可能會淡化或終止某些疫苗治療產品或計劃。這種戰略審查和評估是我們正在進行的行動的優先事項和重要組成部分。

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癌症免疫治療的背景和歷史

儘管治療方案取得了進步，但癌症仍然是發達國家的主要死亡原因之一。從歷史上看，癌症治療一直侷限於手術、放療和化療。最近，對免疫系統在癌症監測中作用的瞭解取得了進展，導致免疫治療成為一種重要的治療方法。癌症免疫治療始於非特異性激活免疫系統的治療，療效有限和/或毒性顯著。相比之下，新的免疫療法激活了特異的、有效的免疫細胞，從而提高了安全性和有效性。在免疫療法類別中，治療包括疫苗、細胞因子療法、抗體療法和過繼細胞療法。

1996年，達納·利奇(Dana Lach)博士、馬修·克魯梅爾(Matthew Krumel)博士和詹姆斯·艾利森(James Allison)博士報告説，阻斷CTLA-4的單克隆抗體(MAb)可以在動物模型中治療腫瘤。隨後，針對CTLA-4和PD-1的單抗被稱為免疫檢查點抑制劑或ICIS。免疫檢查點是癌細胞抑制或降低人體對癌症的免疫反應的一種方式。通過幹擾這些隱形機制，ICIS已經顯示出激活T細胞、縮小腫瘤和提高患者存活率的能力。來自檢查點抑制劑如ipilimumab、nivolumab和pembrolizumab的最新臨牀數據證實了這種方法的有效性和T細胞作為癌症治療工具的重要性。

儘管取得了這些進展，但在癌症治療方面仍然存在大量未得到滿足的需求。我們相信，使用人類細胞作為一種治療方式來重新啟動免疫系統將是癌症治療的下一個重大進展。這些細胞療法可能會避免與當前治療相關的長期副作用，並且無論患者經歷過哪種類型的治療，都有可能有效。

T細胞治療概述

過繼細胞轉移領域目前主要由CAR和TCR工程T細胞組成，已經從基礎免疫學原理髮展成為一種改變範式的臨牀免疫療法。T細胞治療已經發展成為免疫治療中最有前途的分支之一。T細胞免疫療法包括給患者輸注T細胞。用於免疫治療的免疫細胞既可以從患者身上採集(自體)，也可以從捐贈者身上採集(同種異體)。這些細胞被回收，並進行基因改造，以表達腫瘤特異性CARS或TCR，或者與特定抗原混合。然後對細胞進行培養以進行增殖，然後將增殖的細胞注入患者體內。一旦輸注，這些細胞就可以靶向並清除癌細胞。與無法區分健康和惡性細胞的化療不同，免疫治療產生的T細胞可以選擇性地攻擊表達靶抗原的癌細胞。這導致了一個副作用更少的更有效的治療平臺。其中一些注入的T細胞可能會長時間留在體內，提供免疫記憶，從而導致更長時間和更持久的反應。

TCR和CARS具有不同的信號特性和抗原敏感性。TCR識別細胞內或細胞表面表達的蛋白質中的肽段，這些蛋白質通過主要的組織相容性複合物分子呈現給T細胞。汽車被編程為識別特定的細胞表面蛋白。因為CARS是針對單個抗原的，或者更準確地説是單個抗原內的單個表位，所以它們的聚焦範圍非常窄，並且有侷限性。當CAR-T細胞產品應用於異種疾病的特定抗原時，CAR-T細胞可能會留下不表達靶抗原的腫瘤細胞，這可能會因為免疫逃逸而導致腫瘤復發。

我們的方法是通過依賴天然的T細胞受體來避免基因工程，這種受體經過數百萬年的進化，為T細胞提供了識別和殺死癌細胞的精妙能力。天然T細胞受體的使用是我們多功能免疫療法的基礎，該療法旨在提供一種針對多種腫瘤抗原的經濟有效且無毒的策略，並導致持久的反應。這一過程需要從患者(自體)或患者的造血幹細胞捐贈者(異體)中擴增腫瘤特異性T細胞。這是通過以下方式實現的：體外培養這一操作包括分別與患者(或捐贈者)外周血單個核細胞(PBMC)共同培養患者或捐贈者的抗原提呈細胞。作為抗原的來源，我們使用重疊的肽庫，這些肽庫覆蓋了幾種免疫原靶抗原中的每一種，這些抗原通常與某些類型的癌症相關。這些多肽至少有15個氨基酸，由11個氨基酸重疊，跨越每個靶抗原的整個長度。這種典型的多肽足跡允許我們誘導兩種CD4⁺(幫助者)和CD8⁺(細胞毒)T細胞。在製造之後，這些細胞被冷凍並儲存起來，以備以後輸注。一旦注入，T細胞的自然特性就會佔據主導地位，T細胞會大量繁殖，形成一支T細胞大軍，殺死目標癌細胞。

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目錄

在我們的臨牀試驗中，我們觀察到了“表位擴散”的證據，這表明MultiTAA特異性T細胞療法正在誘導患者自身T細胞的增強反應(除了輸注產品所針對的抗原外，還對一組擴大的腫瘤相關抗原具有特異性)。相關分析顯示，在輸液後的幾個月內，內源性T細胞擴張，而不是輸注產品中存在的T細胞。這種現象，也被稱為“抗原擴散”，對於患者產生深刻而持久的反應具有潛在的重要意義，因為它能夠殺死那些不表達我們最初治療目標的任何抗原的腫瘤，而且可能是由於缺乏淋巴耗竭，從而允許招募內源性免疫系統進行抗腫瘤活動。

多TAA特異性T細胞療法

與BCM合作，我們正在通過臨牀開發推進兩種針對多TAA的T細胞療法：

雖然自體療法和同種異體療法中用於刺激的血源和抗原不同，但每種產品的製造工藝都是相同的。

癌症在抗原的表達上是異質性的。腫瘤通常由表達不同抗原的單個癌細胞組成，這些抗原中的每一種都可以處於不同的水平，隨着時間的推移而發生變化。僅針對單一抗原的療法容易受到進化逃逸機制的影響。

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雖然單一抗原特異性治療可以消除所有表達靶抗原的腫瘤細胞，但不表達該抗原的殘留腫瘤細胞可能會存活和擴張。此外，腫瘤細胞還可能下調或突變靶抗原，從而使T細胞治療變得不可見。這兩種現象都會產生一種不受該療法影響的轉化腫瘤。這個過程被稱為抗原陰性腫瘤逃逸。

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我們對腫瘤異質性問題的解決方案是開發同時攻擊多個腫瘤表達的抗原的T細胞產品，從而實現更完整的初始腫瘤靶向，從而最大限度地減少癌症隨後參與逃逸機制的機會。值得注意的是，數據表明，這一策略可能負責從患者自身的免疫系統中招募和激活獨特的殺癌細胞，以參與根除癌症，進一步降低腫瘤細胞逃逸的可能性。

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我們相信，我們專有的MultiTAA特異性T細胞平臺可能比目前的CAR和TCR工程細胞治療方法有明顯的優勢。與目前的基因修飾T細胞療法相比，針對MultiTAA的候選T細胞產品具有以下特點：

·在多個癌症適應症的早期臨牀試驗中觀察到的臨牀益處。

根據我們在AML、胰腺癌、淋巴瘤、ALL和MM的臨牀試驗中的觀察，我們認為MultiTAA特異性T細胞療法有可能介導有意義的抗腫瘤效果，以及顯著促進T細胞在體內的增殖。例如，在BCM的淋巴瘤1期臨牀試驗中，15名可評估的活動性疾病患者中有6名完全應答(CRS)。值得注意的是，在報道的CAR-T研究中，沒有CR患者隨後因疾病復發，而通常有30%或更多的CR患者在一年內復發。到目前為止，在這項試驗的患者結果中，觀察到的治療反應似乎是高度持久的，一些患者超過5年沒有復發。

·它沒有經過非基因修飾。

與CAR和基於TCR的方法不同，我們的MultiTAA特異性T細胞療法不需要T細胞的基因改造，這是一個昂貴而複雜的過程，使患者產品的製造顯著複雜化。我們相信，我們的MultiTAA特異性T細胞療法的製造成本只有基因修飾T細胞產品的一小部分，而且製造的複雜性大大降低。

·他們説，在輸液之前不需要淋巴耗盡。

與CAR-T療法不同的是，CAR-T療法需要去除患者現有的T細胞，以便它們不會與輸注療法競爭，而MultiTAA特異性T細胞療法利用T細胞針對癌症的天然能力，不需要在輸液前去除淋巴。

·中國不良事件發生率較低。

截至2020年12月，在血液學和實體腫瘤適應症的臨牀試驗中登記的所有患者總體上對MultiTAA特異性T細胞療法的耐受性良好，沒有細胞因子釋放綜合徵或神經毒性的發生。在這些試驗中，只有一例3級不良反應被認為可能與治療有關。這似乎比發表的CD19 CAR-T研究更有利，CD19 CAR-T研究一直與實質性的耐受性問題有關，包括一項1期試驗，在該試驗中，95%的患者在治療期間出現了3級或更高的不良事件。

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·激素似乎推動了內源性免疫反應。

在我們的臨牀試驗中，我們觀察到在接受治療的患者中有“表位擴散”的證據，這意味着多TAA特異性T細胞療法潛在地誘導了患者自身T細胞的增強反應(除了輸注產品所針對的抗原外，還對一組擴大的腫瘤相關抗原具有特異性)。相關分析顯示，在輸液後的幾個月內，內源性T細胞擴張，而不是輸注產品中存在的T細胞。這種現象，也被稱為“抗原擴散”，對於患者產生深刻而持久的反應具有潛在的重要意義，因為它能夠殺死那些不表達我們最初治療目標的任何抗原的腫瘤，而且可能是由於缺乏淋巴耗竭，從而允許招募內源性免疫系統來進行抗腫瘤活動。

·有能力解決一系列癌細胞的問題。

雖然CAR-T和TCR療法通常針對單個表位，但我們的製造工藝選擇的T細胞是針對來自幾個靶標抗原的多個多肽的特異性T細胞。我們產品的深度基因測序顯示，典型的患者劑量通常由大約4000個獨特的T細胞克隆類型組成，其中一些克隆針對多達五種不同的腫瘤相關抗原。這五個抗原靶點可以被非常廣泛的T細胞識別，我們相信這有助於強大地殺死靶向癌細胞。

MT-401治療移植後急性髓系白血病

我們已經向FDA提交了一份IND，以啟動一項針對急性髓系白血病(AML)的異基因造血幹細胞移植後患者在佐劑和活動性疾病環境下的第二階段臨牀試驗，這可能在中期分析結果出來之前成為關鍵。在這項多中心試驗中使用的劑量是目前1/2期試驗的最大耐受量。在輔助劑設置中，患者將在移植後大約90天隨機服用MT-401，對照標準護理觀察，而活動性疾病患者將作為單臂組的一部分，在移植後復發後接受MT-401治療。

我們已經啟動了2期試驗，從安全引入部分開始，預計將招募大約6名患者。大約3名患者將服用使用第一階段試驗中使用的遺留試劑生產的MT-401，3名患者將服用使用替代供應商的試劑生產的MT-401。我們預計將利用該供應商提供MT-401的臨牀和商業供應。我們預計在2021年上半年完成試驗的安全引入部分。在安全導入之後，將在大約20個移植中心進行160名患者參與的試驗。第一組將包括120名輔助性(無疾病)患者，主要終點是隨機接受MT-401治療的患者與對照組相比的無復發存活率。第2組將由40名活動性疾病患者組成，單臂，主要終點為完全緩解，持續時間為完全緩解。

我國多TAA特異性T細胞BCM治療的臨牀研究進展

根據我們的戰略聯盟，BCM正在進行以下臨牀試驗。如果這些早期臨牀試驗的數據是陽性的，我們將考慮這種療法作為新產品候選產品的治療和商業潛力。在每項試驗中，相關研究都顯示了多TAA特異性T細胞的顯著擴張，以及多TAA特異性T細胞療法沒有針對腫瘤相關抗原的內源性T細胞的擴張而抗原表位擴散的重要證據。

急性髓系白血病

我們正在將移植後急性髓細胞白血病作為多TAA特異性T細胞計劃的主要適應症。目前，對移植後急性髓細胞白血病患者的可用治療是有限的，包括供者淋巴細胞輸注，其總體應答率約為15%，但發生嚴重和衰弱的移植物抗宿主病的風險為30%至50%。接受異基因造血幹細胞移植的患者的五年死亡率超過50%，移植後復發的患者的生存預期約為4.5個月。

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BCM最近完成了用於治療移植後AML患者的MultiTAA特異性T細胞療法的AML/MDS第一階段臨牀試驗。在這項試驗中，我們治療了移植後緩解期和活動性疾病的患者。正如Lulla等人最近發表的一篇文章所報道的那樣。如下所示，在輔助疾病環境中的17名患者中，有11名在接受異基因造血幹細胞移植後接受了多TAA特異性T細胞治療，但從未復發。[中位LFS未達到中位隨訪時間為1.9年]，15名患者中有11名存活(估計兩年總存活率為77%)，輸注後中位隨訪時間為1.9年，與風險匹配的AML/MDS患者HSCT後的HSCT結果相比，這一結果是有利的[中位LFS為9至15個月，兩年生存率為42%].

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此外，8名患者接受了造血幹細胞移植後對搶救治療有抵抗力的活動性疾病的治療，中位數為5個以前的治療方案(範圍：4到10個)。8名患者中有1名從輔助組交叉過來，2名患者參加了兩次登記，但所有3名患者都患有活動期AML，在第一次輸注MultiTAA特異性T細胞後，又一次挽救治療失敗。如下所示，8名患者中有2名患者客觀緩解，1名完全緩解，1名部分緩解，6名患者繼續病情穩定。

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在這項試驗中，多TAA特異性T細胞療法耐受性良好，沒有藥物相關的嚴重不良事件，也沒有大於2級移植物抗宿主病的病例。與治療相關的最大程度不良事件出現在輔助性疾病組中的一名患者，該患者可能有與藥物有關的肝酶3級升高，但經潑尼鬆治療後完全消失。在停止治療和接受地西他濱治療後，患者復發，後來重新進入活動期疾病組的試驗，進入CR 13個月，存活2.5年。

胰腺癌

2020年5月，我們報道了BCM正在進行的一項正在進行的針對多TAA特異性T細胞療法治療胰腺癌的1/2期臨牀試驗的中期數據。在這項試驗中，BCM計劃在三個方面招募大約45名晚期或邊緣可切除胰腺癌患者：A組，包括對標準一線化療有反應的不能切除/轉移性疾病的患者；B組，包括進展性疾病或治療不耐受的患者；以及C組，包括手術可切除疾病的患者。共31例患者接受了多TAA特異性T細胞治療：A組13例，B組10例，C組8例。

總體而言，我們觀察到了與輸注後患者外周血(A、B和C組)和腫瘤活檢樣本(C組)中腫瘤反應性T細胞的檢測相關的臨牀益處。T細胞對靶向抗原和非靶向TAA(包括MAGE-A2B和AFP)都表現出活性，表明誘導抗原/表位擴散。到目前為止，在試驗的任何一組中都沒有觀察到細胞因子釋放綜合徵或神經毒性。

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臂A

ARM A旨在評估將MultiTAA特異性T細胞療法作為胰腺癌患者一線治療的一部分的安全性和潛在療效。化療反應組中的這些患者已經或將完成至少三個月的標準治療化療(吉西他濱/NAB-紫杉醇或FOLFIRINOX)，這段時間通常會對化療產生反應，然後在化療的同時接受最多六次多TAA特異性T細胞治療。

對於13名患者中的12名，所有六個計劃劑量都產生了足夠的細胞；其餘的患者有兩個劑量可用。

在對治療有反應的患者中，可以觀察到輸注的MultiTAA特異性T細胞療法的顯著擴張，以及廣泛的表位擴散，以及針對其他腫瘤特異性抗原的內源性T細胞的顯著擴張。

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臂B

ARM B旨在評估多TAA特異性T細胞療法作為一線化療失敗患者的二線療法的使用。這種化療難治的手臂中的患者要麼沒有資格接受化療，要麼已經在化療方面取得了進展，並且已經或正在接受多達6劑的MultiTAA特異性T細胞療法作為單一療法。下圖描述了對B組10名可評估患者的最佳臨牀評估：

在臨牀病情穩定的患者中，可以觀察到輸注MultiTAA特異性T細胞療法的顯著擴張，以及廣泛的表位擴散，以及針對其他腫瘤特異性抗原的內源性T細胞的顯著擴張。

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C臂

ARM C被設計用來評估T細胞的浸潤和擴增。這些臨界性手術可切除疾病的患者在化療、放射治療或聯合治療之後、手術切除前接受或將接受一劑針對多TAA的T細胞治療，手術後最多可額外注射5劑T細胞。在ARM C可評估的患者中，通過對切除的腫瘤進行相關分析，可檢測到有意義的數量的MultiTAA特異性T細胞，並且輸注的MultiTAA特異性T細胞顯著擴張，伴隨着廣泛的表位擴散，其他腫瘤特異性抗原的內源性T細胞也顯著擴張。所有8名接受輔助治療的患者都至少接受了術前劑量的多TAA特異性T細胞治療。在接受治療的8名患者中，只有2名接受了所有符合方案的多TAA特異性T細胞輸注。有一名患者還沒有接受任何術後多發性TAA特異性T細胞，儘管仍在觀察的基礎上繼續進行試驗。5名患者仍在試驗中，3名患者病情復發。兩名患者尚未接受手術。如下所示，C組治療的6名患者(不包括2名尚未接受手術的患者)，3名C組患者仍在試驗中，3名患者病情復發：

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淋巴瘤

BCM目前正在評估多TAA特異性T細胞療法，該療法正在進行一期臨牀試驗，用於淋巴瘤患者的治療。共有32名患者接受了兩次指定方案的多TAA特異性T細胞輸注，其中14名患者患有霍奇金淋巴瘤(HL)，18名患者患有侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。[瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，n=12)、套細胞淋巴瘤(MCL，n=2)、T細胞淋巴瘤(n=3)和複合性淋巴瘤(HL和DLBCL，n=1)。].

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Vasileiou等人在最近的一篇文章中報道，BCM治療了15名患有活動性疾病的患者，我們稱之為活動性淋巴瘤組，所有這些患者都在輸液後三個月以上完成了隨訪期。這些患者接受了大量的預先治療，平均而言，對於HL患者來説，沒有通過之前五種治療路線的中位數(4到8)，而對於NHL患者來説，失敗的中位數是之前的3種治療路線(範圍從3到4)。如下所示，在活動性淋巴瘤組中，6名患者進入CR，9名患者病情穩定。CR組患者均未復發，除1例CR患者死於無關肺炎外，其餘患者在接受多TAA特異性T細胞治療後CR持續時間在2至5年以上。所有進入CR的6名患者的反應都與輸注的T細胞的擴張以及誘導抗原擴散有關。

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我們還治療了17名緩解期患者，其中包括一名在復發後再次接受治療的患者，我們稱之為輔助淋巴瘤組。與活動性淋巴瘤組一樣，這些患者接受了嚴格的預處理，其中7名HL患者接受了中位數為4個先前治療(範圍為3至5)的治療，10名NHL患者接受了中位數為3個先前治療(範圍為1至5)的治療。如下所示，在輔助淋巴瘤組，17名患者全部進入CR，其中14名患者持續完全緩解(CCR)，沒有復發。迴應期從大約9個月到5年多不等。

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在兩個治療組中，MultiTAA特異性T細胞療法耐受性良好，沒有與藥物相關的嚴重不良反應，這表明MultiTAA特異性T細胞療法可能成為緩解期淋巴瘤患者的一種標準護理維持療法。

此外，這項試驗的數據顯示，在輸液後的幾個月裏，患者的內源性T細胞(針對一組擴大的腫瘤相關抗原，而不是輸注療法所針對的抗原)出現了“表位擴散”。值得注意的是，我們已經觀察到了這一效果，儘管在這項試驗中的一些患者接受的劑量還沒有被抗原升級到全部抗原劑量。

急性淋巴細胞性白血病

BCM目前正在評估多TAA特異性T細胞療法，該療法正在進行一期臨牀試驗，用於治療急性淋巴細胞白血病(ALL)患者。白血病復發是造血幹細胞移植受者治療失敗的主要原因之一。與移植後的AML患者一樣，移植後的所有患者的治療選擇都有限，供者淋巴細胞輸注與危及生命的移植物抗宿主疾病的風險相似。雖然CAR-T療法在移植後的所有患者中都顯示出強大的抗白血病活性，但CD19-CAR-T細胞療法針對的是單一抗原，具有固有的免疫逃逸風險，對B細胞系的惡性腫瘤最有效。相反，多TAA特異性T細胞療法針對的是B細胞和T細胞ALL中表達的多種抗原。

在這項試驗中，正如2019年2月報道的那樣，我們治療了18名患者。在7名可評估的患者中：

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多發性骨髓瘤

BCM目前正在評估治療MM患者的1b/2a期臨牀試驗中的MultiTAA特異性T細胞療法。在這項試驗中，我們正在治療自體幹細胞移植後90天和90多天內的活動性和輔助性多發性骨髓瘤患者。我們還沒有看到這兩種藥物在應答率或耐受性方面的顯著差異，並打算基於一項協議來標準化未來的試驗，根據該協議，患者將在移植後立即接受多TAA特異性T細胞治療。

正如Lulla等人最近發表的一篇文章所報道的那樣，在活動期MM組中接受治療的12名患者中，之前的中位數為3.5行：

在接受MM輔助治療的9名患者中，所有9名患者都留在了CCR，平均隨訪時間為21個月。只有兩名患者在輸液後7個月和13個月復發，其餘患者在CCR中的中位隨訪時間為27.5個月。

多TAA特異性T細胞療法的工藝開發與生產

在製造過程中，血液要麼來自個體患者(對於自體T細胞)，要麼來自異基因幹細胞移植捐贈者(對於同種異體T細胞)。雖然通過我們的過程選擇和擴增的T細胞存在於患者的循環血液中，但這些T細胞的出現頻率通常很低。BCM的研究人員認為，這些T細胞受到抑制性腫瘤微環境的不利影響。一個廣為接受的概念是，癌症不僅逃避免疫檢測，而且往往會主動抑制人類免疫系統的功能。我們的製造和培養過程旨在(1)識別我們打算針對的抗原的特異性T細胞，(2)恢復這些T細胞的抗腫瘤功能，(3)擴大針對我們的目標的T細胞的數量，以達到所需的患者劑量。

抽血後，分離PBMCs並用於生產針對患者的特定產品。這些細胞被放置在G-Rex製造設備中，並與經過實驗優化的GMP級細胞因子組合在一起，用於恢復和增強培養的T細胞的功能能力。

此外，覆蓋靶抗原的重疊肽庫，我們稱之為肽庫，與抗原提呈細胞結合，加入細胞培養中。肽庫中的每個肽代表T細胞可能識別的一小段靶抗原。每個文庫代表目標抗原的整個蛋白質序列，每個肽與抗原蛋白質序列中與其相鄰的肽顯著重疊。這種重疊結構使我們能夠分離、激活和擴大針對我們在每個患者獨特的遺傳背景中針對任何抗原片段的任何T細胞。

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G-Rex是威爾遜·沃爾夫製造的一種細胞培養設備，許多細胞治療開發商在商業和學術環境中都在使用G-Rex。該裝置允許用户將細胞、培養基和其他試劑引入細胞培養室，細胞培養室的底部有透氣膜。細胞停留在這種透氣膜上，通過它交換氧氣和二氧化碳(即細胞可以在設備的底部呼吸)，而細胞擴張所需的營養則從細胞上方的培養基中獲得。通過為細胞提供更好的氧氣和營養，這個系統允許細胞在培養中高度強健地生長。在該設備中製造的細胞無需技術人員、科學家或自動化系統的攪拌即可高效生長。

在G-Rex內部，PBMC與暴露在刺激肽庫中的抗原提呈細胞共同培養。這會導致特異性識別目標抗原的T細胞選擇性擴增。在製造過程結束時，最終產品是輔助劑(CD4)的混合物⁺)和細胞毒性(CD8⁺)識別目標抗原的T細胞。

一旦細胞製造完成，產品在釋放給患者輸液之前要進行身份、無菌、表型和功能測試。產品抽樣表明，在典型的5抗原特異性患者產品中，平均約有4000種不同的T細胞克隆型。

在最終的患者產品釋放後，細胞被冷凍並運輸到細胞將被注射的地方。淋巴瘤、急性髓細胞白血病或骨髓瘤患者的標準劑量範圍為每平方米5 至 2,000萬個細胞(相當於每個成人患者的典型劑量為10 至4,000萬個細胞)。與CAR-T或TCR療法相比，這些細胞劑量代表了明顯較小的細胞劑量。因此，我們的療法只需要很小的輸液量，在門診中心就可以在幾分鐘內給患者輸液。由於我們的療法不良事件發生率低，患者不需要整夜住院和監測。取而代之的是，對患者進行任何與輸液相關的即時反應評估，然後通常可以在兩小時內出院。

我們的製造流程如下所示：

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我們的多肽類免疫治療性疫苗：TPIV200和TPIV100/110

除了我們的MultiTAA特異性T細胞療法外，我們還在開發基於多肽的免疫治療疫苗，這種疫苗旨在精確地針對乳腺和卵巢癌細胞，而不是針對癌細胞和正常細胞的癌症治療標準療法。我們的多肽疫苗是從自然加工的T細胞靶向抗原中提取的。我們相信，我們的多肽疫苗是潛在有效的獨立療法，但也可能提高其他免疫療法的療效，包括我們自己的多TAA特異性T細胞療法。我們的多肽方法從根本上不同於傳統的疫苗療法，傳統的疫苗療法一般以主要組織相容性複合體(MHC)為靶點，即I類限制性表位，歷史上作為獨立治療效果很差。我們目前正在多個第二階段臨牀試驗中評估TPIV200用於治療過表達FRA的乳腺癌，並在1b期和第二階段臨牀試驗中評估TPIV100治療過表達HER2/neu的乳腺癌。

我們正在對肽疫苗治療產品和計劃進行評估，以確定未來的戰略和我們的資源的適當分配，以實現股東價值的最大化。結合這一評估過程，我們可能會淡化或終止某些疫苗治療產品或計劃。這種戰略審查和評估是我們正在進行的行動的優先事項和重要組成部分。

TPIV200治療FRA過表達的乳腺癌和卵巢癌

FRA在80%以上的乳腺癌和90%以上的卵巢癌中過度表達。這些癌症的唯一治療選擇是手術、放射治療和化療，這就產生了對新治療策略的非常重要和緊迫的臨牀需求。卵巢癌復發時間相對較短，復發後生存預後極差。僅在美國，每年就有22,350例新診斷的卵巢癌和268,600例新的乳腺癌診斷，其中10%是三陰性乳腺癌的診斷。

TPIV200由5種來自FRA的免疫原肽與低劑量粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)混合而成，旨在激活CD4⁺和CD8⁺T細胞隔間，以激活患者的T細胞對抗靶點。免疫學的最新發展表明，CD4⁺和CD8⁺激活支持強大的免疫反應。

臨牀進展

晚期乳腺癌和卵巢癌的1期臨牀試驗

在這項由梅奧診所於2015年完成的一期臨牀試驗中，21名接受了標準手術和輔助治療的晚期乳腺癌或卵巢癌患者接受了一個週期的環磷酰胺治療，然後在28天週期的第一天皮內接種TPIV200，最多6個接種週期。在試驗中，21名患者中有20名產生了T細胞反應。這些反應在疫苗接種週期中發展緩慢，達到最大免疫力的中位數時間為5個月。超過90%的患者對FRA產生了強大和持久的抗原特異性免疫反應，而不考慮HLA類型，這與疫苗的預期作用機制一致，89%的患者對TPIV200疫苗中包括的多個表位有反應，大多數患者表現出對三個或更多表位的T細胞免疫。此外，觀察階段的所有16名患者都產生了持續超過6個月的T細胞反應。

TPIV200耐受性良好，僅有一例與藥物有關的3級不良事件。在一項為期兩年的患者隨訪分析中，10名登記的卵巢癌患者的中位無進展生存期為528天，比歷史上報道的標準護理化療治療的313天要長。所有患者在最後一次隨訪時都還活着。7例乳腺癌患者無一例復發。

三陰性乳腺癌的2期臨牀試驗

三陰性乳腺癌是最難治療的癌症之一，代表着明顯的未得到滿足的醫療需求。在國防部1330萬美元撥款的支持下，梅奧基金會正在對三陰性乳腺癌患者進行有280名患者參加的TPIV200第二期臨牀試驗，該試驗於2017年末開始招募患者，目前仍在招募患者。

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2016年6月21日，我們宣佈啟動TPIV200的隨機四臂二期試驗，用於治療已經完成初步手術和放化療的1-3期三陰性乳腺癌患者。這項有80名患者參加的開放式臨牀試驗旨在評估給藥方案、治療前、療效和免疫反應。在這項試驗中，我們正在評估高劑量和低劑量的TPIV200，在接種疫苗之前，每種藥物都將接受環磷酰胺和不含環磷酰胺的測試。到目前為止，還沒有報告與藥物有關的嚴重不良事件。根據截至2019年9月30日參加三陰性乳腺癌試驗的34名患者的初步分析，31名患者對疫苗治療表現出有意義的免疫應答。這些數據由獨立的生物統計分析進行最終審查。截至2020年12月31日，接受治療的患者中有16人在使用TPIV200治療後出現疾病進展。

聯合杜伐單抗治療卵巢癌的Ⅱ期臨牀試驗

2016年4月21日，我們宣佈參加由紀念斯隆·凱特琳癌症中心(MSKCC)與阿斯利康製藥公司(AstraZeneca PharmPharmticals)合作贊助的一項卵巢癌試驗，該試驗針對對鉑(一種治療卵巢癌的常用化療方案)無效的卵巢癌患者。這項開放標籤的TPIV200第二階段試驗在40名患者中進行，旨在評估與阿斯利康的檢查點抑制劑duvalumab(抗PD-L1)聯合治療的效果。2018年9月，前27名患者的中期結果在AACR-Rivkin研討會上公佈；聯合治療在這些經過大量預處理的患者中顯示出安全性，部分患者表現出持久的疾病穩定。目的聯合治療的緩解率和無進展生存率並不優於單用杜伐單抗的預期療效。然而，免疫治療後的隨訪表明，標準療法的臨牀益處有所改善，因為大多數患者的病情發展後繼續接受隨後的標準療法，獲得了持久的臨牀益處，這為探索這些藥物與化療的結合創造了理論基礎。雖然我們與阿斯利康沒有業務關係，但除了提供TPIV200外，我們還支付了本次試驗一半的費用。

TPIV 100/110治療HER2/neu過表達乳腺癌

HER2/neu擴增/過表達是乳腺癌和胃癌的有效治療靶點。HER2的過度表達主要見於上皮來源的惡性腫瘤，如乳腺癌、胃癌、食管癌、結直腸癌、唾液腺、胰腺癌、卵巢上皮癌、子宮內膜癌和膀胱癌，以及膽囊癌和肝外膽管癌。HER2在大約25%的乳腺癌中過度表達，與其他形式的乳腺癌相比，HER2的表達與不良的病理特徵和侵襲性疾病有關，如果不進行靶向治療的話。雖然在過去的幾十年中，隨着抗HER2療法的出現，HER2陽性乳腺癌患者的預後有了顯著的改善，但隨後有相當數量的各種類型的乳腺癌患者接受了切除，並發展為轉移性疾病。在過去的幾十年裏，隨着抗HER2療法的出現，HER2陽性乳腺癌患者的預後有了顯著改善。這些癌症的持續流行代表着高度未得到滿足的醫療需求，證明有針對性地開發免疫治療策略是合理的。

我們於2012年4月16日從梅奧基金會(Mayo Foundation)獲得許可，在TPIV100中存在的4個MHC II類限制性多肽中添加了一個MHC I類限制性肽，這5個肽與GM-CSF混合後產生了TPIV 110。我們已經修改了現有的IND，加入了第五肽，並將在未來的試驗中使用TPIV110，目標是生產一種更強大的疫苗，激活兩種CD4⁺(幫助器)和CD8⁺(殺手)T細胞。

2016年6月7日，我們宣佈已行使與梅奧基金會的期權協議，並簽署了TPIV100的全球許可協議。該許可證使我們有權在任何HER2/neu抗原過度表達的癌症適應症上開發和商業化這項技術。作為協議的一部分，HER2/NEU第一階段試驗的IND從梅奧基金會移交給我們進行TPIV100的第二階段臨牀試驗。參見“-梅奧醫學教育和研究關係基金會-梅奧HER2/neu許可證”。

臨牀進展

HER2/NEU的1期臨牀試驗⁺乳腺癌

在梅奧診所對20名患者進行的第一階段試驗中，TPIV100耐受性良好。在20名可評估的患者中，有19名對疫苗中的抗原表現出強勁的T細胞免疫反應。這項試驗的另一個次要終點是一項為期兩年的隨訪，記錄參與試驗的乳腺癌患者的疾病復發時間。

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2017年3月14日，我們宣佈梅奧診所的合作伙伴從國防部獲得了380萬美元的撥款，用於進行TPIV100在導管原位癌(DCIS)(一種早期乳腺癌)的1b期試驗。我們正在與梅奧基金會就這項臨牀試驗密切合作，提供臨牀和製造專業知識，並根據合同提供GMP疫苗配方。該試驗預計將招募40-45名患有DCIS的女性，並於2019年第一季度開始招募。如果試驗成功，並得到FDA的上市批准，我們相信TPIV100最終可能增加甚至取代標準的手術和化療，並有可能成為預防健康女性乳腺癌的常規免疫計劃的一部分。

HER2/NEU的2期臨牀試驗⁺乳腺癌

2018年10月10日，我們宣佈梅奧診所從國防部獲得了1100萬美元的撥款，用於支付TPIV100的大型隨機雙盲第二階段試驗的費用。我們正在與梅奧基金會就這項臨牀試驗密切合作，提供臨牀和製造專業知識，並根據合同提供GMP疫苗配方。在這項試驗中，190名患者將以2：1的方式隨機接受TPIV100加維持劑曲妥珠單抗或T-DM1，或維持性T-DM1加安慰劑加GM-CSF。這項試驗將評估在T-DM1維持治療期間對新輔助化療後殘留病患者進行疫苗注射是否有效地阻止了疾病的復發和轉移性乳腺癌的發展。通過預防復發和轉移，人們期望與乳腺癌相關的死亡率將會降低。

製造業

2021年1月，我們宣佈已經完成了位於德克薩斯州休斯頓的cGMP製造工廠的建設和資格認證。我們的設施將允許生產符合FDA指南的多TAA特異性T細胞產品，並設計為可使用模塊化工藝進行擴展。我們已經啟動了技術轉讓進程，預計該設施將在2021年上半年全面投入運營。在此之前，我們將繼續依靠BCM生產我們的MultiTAA特異性T細胞療法，以及用於臨牀用途的肽疫苗的原材料、活性藥物成分或原料藥和成品固體劑量產品，包括我們在急性髓細胞白血病(AML)的第二階段試驗。我們預計使用我們的製造設施來生產任何經批准的候選產品的商業供應。

我們生產原材料、原料藥、多肽疫苗和可供分銷和商業化的多TAA特異性T細胞療法的供應鏈是一個多步驟的過程。建立和管理供應鏈需要大量的資金投入，以及建立和維護大量的第三方合同關係。

第三方製造商為我們提供多肽疫苗的原材料，其他第三方製造商將這些原材料轉化為原料藥或將原料藥轉化為最終劑型。對於我們的大多數候選多肽疫苗來説，一旦我們的原材料生產出來，我們就依賴不同的第三方來製造原料藥，製造成品藥物，並對成品進行冷凍乾燥、包裝和標籤。雖然我們目前專注於肽的生產、配方開發、冷凍乾燥和瓶裝的單一供應商，但如果需要，我們也可以聯繫到許多其他供應商。

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競爭

我們的藥物發現、開發和最終商業化活動面臨並將繼續面臨來自制藥和生物技術公司以及學術和研究機構以及政府機構等組織的激烈競爭。我們面臨着來自組織的激烈競爭，特別是完全整合的製藥公司，它們正在追求與我們的候選藥物具有競爭力的藥物。我們的候選產品可能會與許多公司的候選產品競爭，這些公司正在開發各種類似的體內T細胞免疫療法和治療性癌症疫苗來治療癌症，包括：Advaxis公司、默克/免疫設計公司、Celldex公司、BN免疫療法公司、ImmunoCcell公司、Sellas生命科學集團公司(以前)Galena BioPharma公司、NuGenerex免疫腫瘤公司(以前)Antigen Express公司、轉基因公司和巴伐利亞北歐公司。此外，其他採用的T細胞療法、單克隆抗體和檢查點抑制劑也在腫瘤學領域提供了競爭。在這些領域，競爭對手包括Iovance、Immatics、NexImmune、全套免疫藥物、Tessa Treeutics、Adaptimmune、Mana Treeutics、Bluebird Bio、Cellectis、Kuur Treeutics、Juno Treeutics/Celgene/Bristol Myers Squibb、Kite Pharma/Gilead、諾華、羅氏製藥、默克公司、阿斯利康公司和Medimmune我們相信，我們的非工程T細胞療法和我們體內的T細胞療法將是協同的，並可能改進這些競爭對手正在開發的療法。許多公司和機構，無論是單獨還是與其協作夥伴一起，都比我們在以下方面擁有更多的財力、技術和人力資源以及更豐富的經驗：

因此，我們的競爭對手可能會成功地獲得專利保護，獲得FDA和其他監管部門的批准，或者將與我們候選藥物競爭的產品商業化。

此外，我們成功開發的任何候選藥物都可能與安全有效使用歷史悠久的現有療法競爭。競爭也可能來自以下方面：

在與製藥和生物技術公司的合作安排、與學術和研究機構建立關係以及向候選藥物或專利技術發放許可證方面，我們面臨並將繼續面臨來自其他公司的激烈競爭。這些競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴合作，都可能成功地開發出比我們更有效的產品。

我們能否成功競爭，在一定程度上取決於我們是否有能力：

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在一些國家，特別是發展中國家，政府官員和其他團體建議製藥公司應該以較低的成本提供藥物。在某些情況下，政府當局表示，如果製藥公司不這樣做，他們的專利可能無法強制執行，以防止仿製藥競爭。一些主要的製藥公司已經在某些發展中國家大幅降低了他們的藥品的價格。如果某些國家不允許實施我們的任何專利，我們產品在這些國家和其他國家的銷售可能會因為仿製藥競爭或平行進口我們的產品而減少。或者，這些國家的政府可以要求我們發放強制許可證，允許競爭對手在這些國家制造和銷售他們自己版本的我們的產品，從而減少我們的產品銷售，或者我們可以通過降低我們產品的價格來回應政府的關切。在所有這些情況下，我們的運營結果可能會受到不利影響。

BCM獨家許可協議

2018年3月16日，我們與BCM簽署了一項獨家許可協議，即BCM許可協議，根據該協議，我們獲得了BCM在某些知識產權(包括歐洲專利EP 2470644(預計截止日期為2030年8月24日))的全球獨家許可，以開發和商業化針對MultiTAA的候選T細胞產品。

BCM主題技術的獨家許可：

1.“抗多種腫瘤抗原或多種病毒特異性CTL株的建立”

2.“PepMix可產生具有廣泛特異性的多病毒CTL”

3.“病原體免疫原性抗原鑑定及其與臨牀療效的關係”

4.“T細胞功能檢測是判斷臨牀結果的一個預後因素”

作為根據BCM許可協議授予的獨家權利的部分對價，現在是我們全資子公司的實體Marker Cell Treatment，Inc.向BCM發行了普通股，發行時的價值約為500萬美元。此類首次股票發行交換為1,490,813股我們普通股的合併對價，以及與我們於2018年10月完成的合併相關的收購540,643股我們普通股的認股權證。其他對價包括我們根據BCM許可協議中的特許權使用費時間表對BCM的淨銷售額支付的特許權使用費。專營權費收費表是根據四個不同範圍的總淨銷售額計算的：(1)淨銷售額少於5億元，(2)5億至10億元，(3)10億元或以上，及(4)20億元或以上。相應的特許權使用費百分比從0.65%到5.0% - 不等，與總淨銷售額成比例增加。如果我們必須為使用、製造或銷售特許產品所需的第三方擁有的專利權或技術支付額外的專利費，則專利費可能會減少。我們還同意在發生九個特定里程碑時向BCM支付總計6485萬美元的里程碑付款，這些里程碑涉及完成第一和第二個不同產品的臨牀試驗中的第一劑，獲得FDA的批准，以及某些淨銷售目標的實現。我們還負責轉授許可費。此外，根據BCM許可協議，我們負責報銷BCM與專利相關的費用。BCM負責提交、起訴和維護所有專利申請和包括在許可專利權中的專利，我們已同意補償BCM在《BCM許可協議》簽訂之日後發生的所有相關法律費用。, 除此類情況外，如果BCM在其他使用領域向任何第三方許可此類專利或專利申請，則應在專利或專利申請的基礎上按比例降低法律費用。

此外，在本公司發生流動性事件(定義見BCM許可協議)時，BCM將收到流動性事件收益(定義見BCM許可協議)的0.5%的流動性獎勵付款。

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目錄

我們已同意就直接或間接與特許產品的任何第三方的設計、加工、製造或使用相關或由此產生的索賠和責任向BCM和某些與BCM有關聯的人進行賠償，即使該等索賠和責任全部或部分由BCM受賠方的疏忽造成，或基於嚴格責任或產品責任的原則，但不會因任何該等BCM受賠方的嚴重疏忽或故意不當行為而引起的索賠或法律責任。

除非更早終止，否則許可將按產品和國家/地區到期，以 (1)上一次有效專利權主張到期之日(涵蓋此類許可產品在該國家/地區的銷售)之日為準，或(2)我們在該國首次商業銷售第一個許可產品十週年之後的第一天為晚些時候(以較晚的日期為準)，以下列日期為準：(1)在涵蓋該許可產品在該國家/地區的銷售的最後一個有效專利權主張到期之日，或(2)在該國家/地區首次商業銷售該許可產品的十週年之後的第一天。在到期(但不是終止)之後，授予我們的許可將繼續有效，併成為該國家/地區關於該許可產品的永久全額許可。

在向BCM發出60天的書面通知後，我們有權自行決定終止BCM許可協議。BCM有權在發生重大違約或我方未能履行許可協議任何條款、契諾或條款的總體義務時終止協議，包括未能及時支付全部款項，且在BCM書面通知該重大違約或未能糾正該違約或違約的30天后，違約或違約仍未得到糾正。儘管如上所述，如果重大違約或失敗無法在30天治療期內治癒，則只要(1)我們已向BCM提供合理計算的書面計劃以實現治療，(2)該計劃是BCM唯一但合理的酌情決定權，以及(3)我們承諾並確實執行該計劃，則BCM終止該計劃的權利應被暫停；(3)如果我們已向BCM提供了一份合理計算的書面計劃，(2)該計劃是BCM唯一但合理的酌情決定權，以及(3)我們承諾並確實執行了該計劃，則BCM終止該計劃的權利應被暫停。但條件是，除非雙方在該計劃中相互同意，否則BCM終止權利的中止不得超過原治癒期後60天。此外，只要被指控的違約方真誠地執行爭議解決程序，任何一方終止許可協議的權利都應收取費用，如果最終並最終確定被指控的違約方存在實質性違約，則違約方有權在確定後30天內進行補救。在以下情況下，bcm也有權終止協議：(1)捲入影響我們業務運營的破產、解散、破產或接管程序；(2)為了債權人的利益而轉讓我們的全部或幾乎所有資產；或(3)如果為我們指定了接管人或受託人，而我們, 在任何列舉的事件後30天屆滿後，無法獲得解僱、擱置或以其他方式暫停此類訴訟的人。

在BCM許可協議終止但未到期的情況下，主題技術的所有權利及其下的專利權應恢復到BCM，但行使該協議下的任何存續權利或許可所需的範圍除外。我們可以在終止生效之日銷售我們實際擁有的任何許可產品，前提是我們繼續按照許可協議向BCM支付所有此類銷售的版税，否則我們必須遵守許可協議的條款，並在終止生效日期後六個月內銷售所有此類許可產品。

為進一步履行BCM許可協議，並按照協議條款的規定，我們與BCM簽訂了贊助研究協議(SRA)，該協議規定由BCM細胞和基因治療中心有資質的人員為我們進行研究。

我們已經與BCM簽訂了更多關於戰略聯盟的協議，以推進與我們的候選產品有關的臨牀前研究、早期臨牀試驗和第二階段臨牀試驗，以及在可預見的未來繼續獲得我們的臨牀數據、產品製造和支持，包括該機構的人員和空間。

梅奧醫學教育和研究關係基金會

我們獨家授權我們的TPIV100/110 HER2/NEU乳腺癌疫苗和TPIV200葉酸受體α疫苗候選產品的知識產權，這些候選產品來自梅奧醫學教育和研究基金會(Mayo Foundation For Medical Education And Research)或梅奧基金會(Mayo Foundation)。

作為我們業務戰略的一部分，我們與其他公司和醫學研究機構建立業務關係，包括合作安排，以幫助我們的某些藥物和候選藥物的臨牀開發，併為我們的研究計劃提供支持。

以下是我們與梅奧基金會的重要業務關係和合作以及相關許可協議的簡要説明，這些協議擴展了我們的渠道，併為我們提供了現有和潛在的新產品和技術的某些權利。

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目錄

在2011年7月FDA批准IND後，我們與梅奧基金會簽署了臨牀試驗贊助研究協議。

梅奧專利和專有技術許可證

2012年3月25日，我們與梅奧基金會簽訂了一項專利和專有技術許可協議，根據該協議，我們從梅奧基金會獲得了某些知識產權，用於開發和商業化與HER2/NEU專有技術相關的某些產品、方法和工藝財產。

梅奧基金會授予我們在全球範圍內製造、銷售和使用用於預防和治療用途的產品的許可(具有再許可的權利)。本許可證是基於許可知識產權的產品的獨家許可，而非基於梅奧基金會專有技術和材料的產品的獨家許可。獲得許可的知識產權包括美國專利9814,767(預計到期日2033年2月15日)和10,117,919(預計到期日2033年2月15日)和歐洲專利2814836(預計到期日2033年2月15日)。

根據本協議，除某些例外情況外，除其他事項外，我們負責開發專利權項下的技術，以將許可產品(如協議所定義)推向市場，以及專利權的申請、起訴和維護費用。梅奧基金會與我們協商，控制專利權的起訴和維護。

梅奧基金會授予了這一許可，以換取我們分三次支付的25萬美元的預付款。除預付款外，我們還需支付年度許可維護費、里程碑費用、特許權使用費(一旦特許權使用費到期，將收取最低年度特許權使用費)、一定比例的再許可收入(如果適用)，以及如果我們未能在協議八週年之前啟動許可產品的第二階段臨牀試驗，則支付2,000,000美元的盡職費。

我們已同意賠償並保證梅奧基金會不會因以下原因而遭受任何損害：(1)我們、任何附屬公司或任何次級被許可人或其代表根據協議授予的任何權利和轉讓的實踐或行使；(2)特許產品的研究、開發、設計、製造、分銷、使用、銷售、進口、出口或其他處置；(3)我們、任何附屬公司或任何次級被許可人的作為或不作為；以及(4)涉及專利侵權的第三方訴訟。

本協議的有效期為2012年3月25日至最後一個有效索賠到期之日(見協議)，條件是(1)在向我們發出重大違反本協議的通知後45天內，我們未能糾正此類違約行為，(2)我們未能在協議十週年之前啟動許可產品的第三階段臨牀試驗，以及(3)在正常運營或資不抵債或破產的情況下，我們可以終止本協議。(3)本協議的有效期從2012年3月25日起至最後一個有效索賠到期之日止，前提是(1)在向我們發出重大違反本協議通知的45天后，我們未能糾正此類違約行為，(2)我們未能在協議十週年之前啟動許可產品的第三階段臨牀試驗，以及(3)在正常運營或破產或破產的情況下，我們可以終止業務。在書面通知梅奧基金會後，我們可以隨時自願終止本協議。

Mayo HER2/neu許可證

2016年5月4日，我們與梅奧基金會或梅奧基金會HER2/NEU許可證簽訂了許可和轉讓協議，根據協議，我們從梅奧基金會獲得了某些知識產權，用於開發和商業化與HER2/neu抗原過度表達的任何癌症適應症相關的某些產品、方法和過程財產。梅奧基金會HER2/NEU許可證是我們根據2010年5月25日與梅奧基金會簽訂的技術期權協議授予的期權。

梅奧基金會授予我們在全球範圍內製造、銷售和使用針對過度表達HER2/neu抗原的乳腺癌、卵巢癌、肺癌和任何其他癌症的治療產品的許可(具有再許可的權利)。本許可證是基於許可知識產權的產品的獨家許可，而非基於梅奧基金會專有技術和材料的產品的獨家許可。獲得許可的知識產權包括歐洲專利2215111(預計到期日為2028年10月30日)。

根據梅奧基金會HER2/NEU許可，除某些例外情況外，我們除其他事項外，負責開發專利權項下的技術，以將許可產品(均符合梅奧基金會HER2/NEU許可的定義)推向市場，以及專利權的申請、起訴和維護費用。梅奧基金會擁有對專有技術(如梅奧基金會HER2/NEU許可證所定義)和材料(如梅奧基金會HER2/NEU許可證所定義)的保護、辯護、強制執行、維護放棄和其他處理的獨家控制權。

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目錄

梅奧基金會授予了這一許可，以換取30萬美元的初始付款。梅奧基金會將IND#14749分配給我們，我們承擔了這項研究新藥申請的所有責任和責任。除初始付款外，我們還需支付每年的許可證維護費、里程碑費用、版税(一旦版税到期，將收取最低的年度版税)，如果適用，還需支付一定比例的分許可收入的百分比。？

我們已同意賠償並保證梅奧基金會不會因以下原因而受到損害：(1)我們或任何次級被許可人或其代表根據協議授予的任何權利和轉讓的實踐或行使；(2)許可產品的研究、開發、設計、製造、分銷、使用、銷售、進口、出口或其他處置；(3)我們或任何次級被許可人的行為或不作為，包括疏忽或故意不當行為；以及(4)第三方就涉及許可產品的專利侵權提起訴訟。(3)我們或任何次級被許可人的行為或不作為，包括疏忽或故意不當行為；以及(4)第三方就涉及許可產品的專利侵權提起訴訟。

本協議的有效期為2016年5月4日，直至我們根據本協議承擔最後付款義務之日為止，但前提是，除其他事項外，如果(1)在向我們發出重大違反本協議的通知後30天內，我們未能糾正此類違規行為，(2)在向我們發出書面通知後90天內，我們未能滿足以下任一盡職調查事件(A)在協議兩週年之前啟動許可產品的第二階段臨牀試驗，並且一旦啟動，則Mayo Foundation可以終止協議。在此情況下，梅奧基金會可以終止本協議，條件是：(1)在向我們發出重大違反本協議的通知後30天內，我們未能糾正此類違規行為；(2)在向我們發出書面通知後，我們未能滿足以下任一盡職調查事件：保持我們所有第二階段資金義務的最新情況，以及(B)在協議五週年之前啟動許可產品的2b期或3期臨牀試驗，(3)我們未能在2026年5月4日之前銷售許可產品，以及(4)我們在正常運營或破產或破產的情況下停止業務。在書面通知梅奧基金會後，我們可以隨時自願終止本協議。

Mayo葉酸受體Alpha許可證

2015年7月21日，我們與梅奧基金會或梅奧基金會FRA許可證簽訂了一項許可和轉讓協議，根據該協議，我們從梅奧基金會獲得了某些知識產權，用於開發和商業化與葉酸受體α免疫治療疫苗相關的某些產品、方法和工藝財產，該疫苗由一套針對乳腺癌、肺癌和卵巢癌的獨特多肽表位組成。梅奧基金會法蘭克福機場許可證是我們行使從艾爾特殊情況基金I、LP或艾爾獲得的期權的結果，該期權是根據艾耶於2014年3月19日與梅奧基金會簽訂的技術期權協議發行的。

梅奧基金會授予我們在全球範圍內製造、銷售和使用用於治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌和其他過度表達葉酸受體Alpha的產品的許可證(具有再許可的權利)。本許可證是基於許可知識產權的產品的獨家許可，而非基於梅奧基金會專有技術和材料的產品的獨家許可。獲得許可的知識產權包括美國專利8,486,412(預計到期日為2029年4月3日)、8,858,952(預計到期日為2031年3月10日)、9,243,033(預計到期日為2027年7月10日)和9,915,646(預計到期日為2027年6月1日)。

根據梅奧基金會法蘭克福機場許可，除某些例外情況外，我們除其他事項外，負責開發專利權項下的技術，以將許可產品(兩者均根據梅奧基金會法蘭克福機場許可的定義)推向市場，以及專利權的申請、起訴和維護費用。梅奧基金會擁有對專有技術(如梅奧基金會法蘭克福機場許可證所定義)和材料(如梅奧基金會法蘭克福機場許可證所定義)的保護、防禦、強制執行、維護放棄和其他處理的獨家控制權。

梅奧基金會授予了這一許可，以換取35萬美元的初始預付款。梅奧基金會將IND#14546分配給我們，我們承擔了這項研究新藥申請的所有責任和責任。除了初始預付款之外，我們還需要支付額外的預付款、年度許可維護費、里程碑費用、版税(一旦版税到期，將收取最低的年度版税)，以及(如果適用)一定比例的轉授許可收入。

我們已同意賠償並保證梅奧基金會不會因以下原因造成任何損害：(1)我們或任何次級被許可人實踐或行使梅奧基金會FRA許可授予的任何權利和轉讓；(2)研究、開發、設計、製造、分銷、使用、銷售、進口、出口或其他處置許可產品；(3)我們或任何次級被許可人的行為或不作為，包括疏忽或故意不當行為；以及(4)第三方就專利侵權提起訴訟。(3)我們或任何次級被許可人的行為或不作為，包括疏忽或故意不當行為；以及(4)第三方就專利侵權提起訴訟。(3)我們或任何次級被許可人的行為或不作為，包括疏忽或故意不當行為；以及(4)第三方就專利侵權提起訴訟。

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目錄

本協議的有效期從2015年7月21日起至我們根據本協議承擔的最後付款義務之日止，前提是梅奧基金會可以終止本協議，條件包括：(1)在向我們發出重大違反本協議的通知30天后，我們未能糾正此類違規行為；(2)在向我們提供書面通知90天后，我們未能滿足以下任一盡職調查事件(A)在Mayo Foundation FRA許可2週年之前啟動許可產品的第二階段臨牀試驗，並且一旦啟動，保持對我們所有第2階段資金義務的最新瞭解，(B)在Mayo Foundation FRA許可5週年之前啟動許可產品的2b階段或3階段臨牀試驗，(3)我們未能在2025年7月21日之前銷售許可產品，以及(4)我們在正常運營或破產或破產的情況下停止業務。在書面通知梅奧基金會後，我們可以隨時自願終止梅奧基金會的法蘭克福機場許可證。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上將取決於我們是否有能力為我們的技術、發明、改進和專有技術獲得並保持專利和其他專有保護；捍衞和執行專有權利，包括我們未來可能擁有的任何專利；對我們的商業祕密和其他知識產權保密；獲得和維護使用第三方擁有的知識產權的許可證；以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有的權利的程度，換句話説，根據獨家許可安排(如根據我們的 - 許可協議和我們的梅奧基金會許可)獲得的權利，我們是否有能力阻止第三方製造、使用、銷售、提供或進口我們的產品可能取決於我們在多大程度上擁有涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密。對於許可的和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面會有商業用途。

為了實現這一目標，我們的戰略重點一直是識別和授權關鍵專利和專利申請，以提高我們的知識產權和技術地位。目前，我們所有針對MultiTAA的T細胞知識產權都是從BCM獲得許可的。我們的知識產權組合目前包括專利申請，這些專利申請包括：(1)針對產生多抗原特異性T細胞產品的方法的權利要求；(2)針對這種多抗原特異性T細胞產品的治療用途的權利要求。我們相信，我們的專利組合，加上我們開發和申請下一代技術專利的努力，為我們提供了堅實的知識產權地位。然而，生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性。

專利

專利和其他專有權利對我們的業務運營至關重要。我們通過各種美國和外國專利申請來保護我們的技術，並維護我們擁有的商業祕密。我們的政策是為我們的專有技術和候選產品在美國和國外尋求適當的專利保護。一項具有適當權利要求的可強制執行的專利可以提供比那些可能尋求採用類似方法開發療法的競爭對手更大的優勢，因此產品未來的商業成功，以及我們未來的成功，在一定程度上將取決於我們的知識產權戰略。我們會在維護費到期時重新評估每項專利的價值，如果判定維持專利沒有重大戰略價值，我們將拒絕支付維護費。

我們不能保證我們的專利，以及未來可能向我們頒發或許可的任何專利，都能提供保護，使其免受擁有類似技術的競爭對手的攻擊。此外，不能保證發放或許可給我們的專利不會被其他人侵犯或設計，也不能保證其他人不會獲得我們需要許可或設計的專利。如果法院支持包含對我們使用的技術的廣泛主張的現有或未來專利，這些專利的持有者可以要求我們獲得使用這些技術的許可證。根據可獲得專利保護的範圍，各國的專利覆蓋範圍也可能有所不同。在某些國家，也有機會延長某一產品的專利覆蓋範圍，這進一步增加了專利有效期的確定的複雜性。

我們目前擁有多項已頒發和正在申請的專利，涵蓋我們PolyStart技術的組成和使用PolyStart技術的方法，包括：美國9,364,523(預計到期日2035年3月17日)；美國9,655,956(預計到期日2035年3月17日)；美國9,988,643(預計到期日2035年3月27日)；以及美國10,030,252(預計到期日2035年3月17日)

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已頒發的美國專利的效果是，它們為專利所涵蓋的權利要求提供專利保護。雖然產品專利的到期通常會導致所涵蓋產品或候選產品失去市場獨佔性，但商業利益可能繼續從以下方面獲得：(1)與該產品活性成分的更經濟製造方法相關的工藝和中間體的較晚到期的專利；(2)與該產品的使用相關的專利；(3)與新型組合物和配方相關的專利；以及(4)在美國和某些其他國家，根據相關法律可能獲得的其他類型的市場獨佔權。專利到期對我們候選產品的影響還取決於許多其他因素，例如市場的性質和產品在市場中的位置、市場的增長、產品活性成分生產過程的複雜性和經濟性以及聯邦食品、藥物和化粧品法案或其他國家類似法律法規對新藥條款的要求。

我們正在申請的專利涵蓋了一系列技術，包括用於治療各種醫學適應症的具體實施和應用、改進的應用方法以及與其他治療方式的輔助使用。在專利頒發之前，專利申請中要求的覆蓋範圍可以大大減少。因此，我們不知道我們將獲得的任何應用程序或許可是否會導致頒發專利，或者，如果頒發了任何專利，這些專利是否會提供重要的專有保護，或者是否會受到挑戰、規避或無效。由於未頒發的美國專利申請被保密18個月，2000年11月29日之前提交的美國專利申請在此類專利頒發之前不會公開，而且由於科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現，我們不能確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先權。此外，我們可能不得不參加外國專利局的反對程序，或2013年3月16日之前提交的美國專利申請的反對程序，參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在美國。各方間審查或撥款後審查程序，其中任何一項都可能給我們帶來鉅額成本，即使最終結果對我們有利。不能保證專利一旦頒發，是否會被有管轄權的法院認定為有效。不利的結果可能會使我們對第三方承擔重大責任，需要從第三方獲得有爭議的權利許可，或者要求我們停止使用此類技術。

我們在其他國家和地區以及歐洲專利局擁有專利和專利申請，我們認為這些專利和專利申請在我們認為是關鍵市場的國際司法管轄區為我們的候選產品提供了同等或類似的保護。由於專利法和有關專有權的法律不同，我們擁有的美國專利或專有權利提供的保護程度可能與外國同行不同。

商業祕密

我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續創新以及許可內機會來發展、加強和保持我們在免疫腫瘤學領域的專有地位。然而，商業祕密可能很難保護。我們還計劃依靠通過孤兒藥物指定、數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)以及與我們的學術和商業合作伙伴的合同協議提供的監管保護。

我們要求我們的每位員工、顧問和顧問在開始與我們建立任何僱傭、諮詢或諮詢關係時執行保密協議。每一份協議都規定，在關係過程中開發或向個人披露的所有機密信息都將保密，除非在特定情況下，否則不會向第三方披露。就僱員而言，協議規定僱員構思的所有發明都是我們的專有財產。

商標

我們目前正在處理美國專利商標局的POLYSTART和“Marker Treeutics”商標註冊申請。我們目前在美國專利商標局註冊了“TapImmune”商標。我們還有權使用對我們的業務至關重要的其他名稱。如果聯邦註冊商標得到及時維護和續訂，並作為商標正確使用，則聯邦註冊商標具有永久生命期，但如果第三方聲稱擁有優先權或混淆使用，則第三方有權尋求取消商標。我們認為我們的商標和其他專有權利是有價值的資產，並相信它們對我們具有重大價值。

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我們相信，我們的專利、對與我們的開發活動相關的發現的保護、我們的專有產品、技術、工藝和訣竅以及我們的所有知識產權對我們的業務都很重要。我們不能保證我們的任何專利、許可證或其他知識產權會為我們提供任何免受競爭的保護。

政府監管

FDA和聯邦、州、地方以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和審批後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業審批要求。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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目錄

臨牀前和臨牀發展

在開始候選產品的首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是美國食品和藥物管理局(FDA)授權給人類使用研究用新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人體數據或文獻來支持該研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者提供參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。在產品開發過程中進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。更有甚者, 每個擬進行臨牀試驗的地點都必須有一個獨立的IRB，在該地點開始臨牀試驗之前，必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督這項研究，直到研究完成。監管當局、IRB或贊助商可以各種理由隨時暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不大可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他原因(如沒有顯示療效)，可能會停止臨牀試驗。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能會成為批准《法案》的一項條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發用於測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法，或用於生物製品的安全性、純度和效價的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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目錄

BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目標是在接受提交申請後10個月內審查標準申請，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受提交申請後6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及製造、加工、包裝或持有該產品的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或生產設施不可接受，它將在提交文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準。

在FDA對BLA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆函。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可以在沒有首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤的情況下發布完整的回覆函。在發出完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，將BLA置於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續使用這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件批准該產品。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

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加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交了BLA，該產品就有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮審查BLA的部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交給FDA審批的生物產品的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA其他類型的計劃的資格，這些計劃旨在加快FDA的審查和批准過程，例如優先審查和加速批准。如果一種產品與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改善的潛力，則該產品有資格獲得優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查下為10個月)。

此外，為治療嚴重或危及生命的疾病或病症的安全性和有效性而研究的產品，在確定該產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效，並考慮到病症的嚴重性、稀有性或流行度以及是否有替代療法，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，可加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

再生醫學高級療法，簡稱rmat，旨在促進任何符合以下標準的藥物的有效開發計劃和加速審查：(1)它有資格被定義為rmat，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用這些療法或產品的任何組合產品，但有有限的例外；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物具有以下特徵：(1)它是一種細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用這些療法或產品的任何組合產品；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物具有與突破性治療指定一樣，RMAT指定也提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據(包括通過擴展到更多地點)，被授予RMAT資格的產品也有資格獲得加速批准。一旦獲得批准，在適當的時候，FDA可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)，通過收集更大的驗證性數據集，或通過在批准前對所有接受治療的患者進行批准後監測，來允許在加速批准下滿足批准後的要求。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

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孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒。罕見疾病或疾病是指在美國影響不到20萬人的疾病或疾病，或者在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物的成本將從該藥物或生物的美國銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

審批後要求

我們根據FDA的批准製造或分銷的任何產品都受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的使用費要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費。生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP，cGMP對我們和我們的第三方製造商有一定的程序和文件要求。生產流程的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產過程，或未能遵守法規要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出那些與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明，這些聲明是FDA批准的，並符合批准的標籤的規定。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。內科醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

患者保護和平價醫療法案，或統稱為ACA，於2010年簽署成為法律，包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。

生物相似性要求生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參比產品生物相似，並且該產品必須證明其在任何給定患者中都能預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，生物和參比生物可以在先前給藥後交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物而降低療效的風險。在不增加安全風險或相對於獨家使用參比生物而降低療效的風險的情況下，產品必須證明其在任何給定的患者中都能產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，生物和參比生物可以交替使用或交換。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造流程，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的專營期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含申請人自己的臨牀前數據和充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些專有期。在這一關頭，還不清楚FDA認為“可互換”的產品實際上是否會被受州藥劑法管轄的藥房輕易取代。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府最近的提案尋求縮短12年參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響都存在很大的不確定性。

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其他醫療法律和合規性要求

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於：美國聯邦反回扣法規，其中禁止個人和實體在知情和故意的情況下索取、接受、提供或支付報酬，以誘使或作為回報推薦個人，或購買或推薦根據任何聯邦醫療保健計劃可以支付的項目或服務；聯邦民事和刑事虛假索賠法和民事貨幣懲罰法，除其他事項外，禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府(包括聯邦醫療保健計劃)提出或導致提交虛假或欺詐性的付款索賠；HIPAA制定了額外的聯邦刑法，其中禁止執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃和作出與醫療保健事項相關的虛假陳述，經HITECH修訂後，還對HIPAA覆蓋的實體及其業務夥伴和覆蓋的分包商提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的某些要求；美國聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦政府報告與向覆蓋的醫療保健專業人員和教學醫院支付或進行其他價值轉移有關的信息, 以及醫療保健專業人員及其直系親屬持有的所有權和投資權益；以及美國各州和外國法律與上述每一項聯邦法律的等價物，在某些情況下，這些法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。此外，一些州要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，某些州和地方司法管轄區要求藥品銷售代表註冊。如果他們的運營被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療計劃之外，如聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、返還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組的指控。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人(如聯邦、州和外國政府醫療計劃、商業保險和託管醫療組織)承保此類產品的程度，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。關於將提供的補償範圍和金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方付款人通常在很大程度上遵循CMS關於承保和報銷的決定。然而，第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。因此，覆蓋範圍確定過程通常既耗時又昂貴。這一過程將要求我們分別向每個第三方付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用承保範圍和足夠的報銷範圍或首先獲得足夠的報銷。對於在醫生監督下使用的產品, 由於此類藥物往往價格較高，獲得覆蓋和適當補償可能特別困難。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的利用率。

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此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋和報銷限制以及仿製藥替代要求。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，檢查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷，或者第三方付款人決定不承保產品，都可能減少醫生的使用和患者對該產品的需求。沒有監管機構批准基於疫苗方法的個性化癌症免疫療法，也沒有這類產品的報銷模式。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革是非常有意義的。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

2010年3月，ACA簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含了一些對製藥和生物技術行業特別重要的條款，包括但不限於，管理聯邦醫療保健計劃登記的條款，根據醫療補助藥品回扣計劃計算製造商根據醫療補助藥品回扣計劃欠下的回扣的新方法，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額計算年費。ACA的某些方面仍然存在司法和國會方面的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。例如，頒佈了減税和就業法案，其中包括取消了對不遵守ACA個人強制購買醫療保險的處罰。此外，2020年聯邦一攬子支出計劃永久取消，從2020年1月1日起，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險公司税。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA整體違憲，因為作為減税和就業法案的一部分，國會廢除了個人強制令。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案。, 儘管還不清楚何時會做出決定。儘管最高法院尚未就ACA的合憲性做出裁決，但在2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年5月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前也不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

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自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括在2030年之前的每個財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，但由於新冠肺炎大流行而在2020年5月1日至2021年3月31日期間暫停支付，除非國會採取額外行動，否則將減少對幾種類型的醫療保險提供者的支付。此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至1月1日, 2023年，以應對正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港，這些安排的實施也被推遲到2021年3月22日，等待拜登政府的審查。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，執行特朗普總統的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時終審規則。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會努力逆轉這些措施，或者採取類似的政策舉措。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，政府有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。

產品責任與保險

由於我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。到目前為止，我們還沒有收到任何產品責任索賠。我們目前承保產品和臨牀試驗責任保險。不能保證責任索賠不會超過該等保險承保限額，這可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響，也不能保證該等保險將繼續以商業合理的條款提供(如果有的話)。

人力資源

僱員

截至2020年12月31日，我們有44名全職員工。在研究、開發、質量、CMC和臨牀方面有32人，在財務、法律、人力資源或行政支持方面有12人。我們所有的員工都不受集體談判協議的約束。我們認為我們與員工的關係很好。

顧問

我們與許多頂尖的學術科學家、臨牀醫生和監管專家簽訂了諮詢協議。他們是我們在更廣泛的科學和臨牀社區中的重要聯繫人。他們都是傑出的個人，擁有眾多領域的專業知識，包括細胞生物學、分子生物學、腫瘤學、臨牀、製造和監管。

根據諮詢協議的條款，我們保留了每一位顧問。根據這樣的協議，我們向他們支付諮詢費，並補償他們為我們提供服務所產生的自付費用。此外，一些顧問持有購買我們普通股的選擇權，但須遵守單獨授予協議中包含的歸屬要求。我們的顧問可能受僱於其他實體，因此可能對他們的僱主有承諾，或者可能有其他諮詢或諮詢協議，這可能會限制他們對我們的可用性。

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人力資本資源

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和新增的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予股權薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。我們努力創造一個多元化的環境，我們對多樣性、公平和包容性的承諾始於我們擁有不同背景和經驗的領導團隊。我們大約80%的高管是女性，或者自認為是代表性不足的少數羣體中的一員。

企業信息

我們於1991年根據內華達州的法律成立，名稱為“TapImmune，Inc.”。並於2018年10月在特拉華州重新註冊，名稱為“Marker Treateutics，Inc.”。2018年10月17日，我們根據截至2018年5月15日的協議和合並重組計劃的條款或合併協議的條款，完成了與特拉華州一家當時稱為“Marker Treateutics，Inc.”或“Private Marker”的特拉華州公司和Timberwolf Merge Sub，Inc.(特拉華州一家公司和TapImmune的全資子公司，或Merge Sub)之間的業務合併，根據該協議，除其他事項外，Merge Sub與Private Marker合併並併入Private Marker，關於合併，我們將名稱從“TapImmune，Inc.”改為“TapImmune，Inc.”。致“Marker Treeutics，Inc.”二等兵Marker公司更名為“Marker細胞治療公司”(Marker Cell Treatment，Inc.)。併成為我們的全資子公司。我們的主要執行辦公室位於德克薩斯州休斯敦77027號西南高速公路2500室，我們的電話號碼是(713400-6400)。我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌交易，代碼為“MRKR”。

可用的信息

我們的網站位於Www.markertherapeutics.com。我們以電子方式向美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)提交或提供這些材料後，在合理可行的情況下，儘快在我們的網站上免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的修訂。我們的網站及其包含或關聯的信息不打算納入本10-K表格年度報告中。

第1A項。危險因素

投資我們的普通股有很高的風險。在對我們的證券作出投資決定之前，您應該仔細考慮下面描述的風險。這些風險因素自本10-K表格之日起生效，只要我們未來提交的文件中包含的聲明修改或取代了該聲明，這些風險因素將被視為修改或取代。所有這些風險都可能損害我們的業務運營。本10-K表格中的前瞻性陳述涉及風險和不確定因素，實際結果可能與我們在前瞻性陳述中討論的結果大不相同。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到重大不利影響。在這種情況下，我們股票的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的業務相關的風險

我們的業務面臨許多風險，您在做出投資決定之前應該意識到這一點。本“風險因素”部分對這些風險進行了更全面的描述，其中包括：

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與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們是一家處於發展階段的公司，有運營虧損的歷史，我們預計虧損將在未來無限期地持續下去。這些因素令人對我們繼續經營下去的能力產生很大的懷疑。

我們是一家臨牀階段的免疫治療公司，有虧損的歷史，我們可能總是虧損運營。我們預計，在整個開發階段，我們將繼續虧損運營，因此，我們可能會耗盡我們的財力，無法完成我們的候選產品的開發。我們預計，隨着我們繼續實施我們的臨牀開發計劃，我們持續的運營成本將大幅增加，我們的赤字將繼續增長。

我們沒有批准的產品或候選產品等待審批。因此，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，也沒有表現出有能力獲得監管部門的批准，沒有能力制定和製造商業規模的產品，也沒有能力進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。我們沒有重要的收入來源來提供現金流來維持我們未來的運營。我們開展計劃中的業務活動的能力取決於我們成功籌集額外資金的努力，這可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化以及美國和全球信貸和金融市場最近因持續的新冠肺炎疫情而中斷和波動的不利影響。

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自公司成立以來，我們在每個財年都遭受了運營虧損，我們預計，由於在研發方面的大量投資，虧損將在未來無限期地持續下去。我們預計，截至2020年12月31日的現金和現金等價物將使我們能夠為2021年第三季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們預計將在授權和專有產品候選和技術的持續管理和研發上投入大量額外資金，但不確定我們的方法和相關技術是否會因這些支出而變得在商業上可行或有利可圖。如果我們無法籌集到大量資金，我們可能需要大幅縮減運營，在我們的候選產品中分配有限的財務資源，或者在不久的將來停止運營。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中失敗或沒有獲得監管部門的批准，我們可能永遠不會產生收入。即使我們在未來產生收入，我們也可能無法在隨後的幾個時期實現盈利或維持盈利能力。

這些因素和其他因素使人們對我們繼續經營的能力產生了極大的懷疑，這可能會對我們普通股的價格產生負面反應。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，並可能獲得低於這些資產在我們財務報表上列報的價值，投資者很可能會損失全部或部分投資。此外，由於擔心我們履行合同義務的能力，認為我們可能無法繼續作為一家持續經營的公司經營下去，這可能會阻礙我們尋求戰略機會或經營業務的能力。此外，如果我們繼續經營下去的能力仍然存在很大疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條件向我們提供額外資金，或者根本不願意。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們的業務和運營可能會受到不斷演變和持續的新冠肺炎全球大流行的不利影響。

我們的業務和運營可能會受到最近正在演變的新冠肺炎病毒的負面影響，這種病毒被世界衞生組織宣佈為全球大流行。新冠肺炎大流行已導致旅行和其他限制，以減少疾病的傳播，包括美國各州和地方的命令，其中包括指示個人在其居住地避難，指示企業和政府機構停止在實物地點的非必要行動，禁止某些非必要的集會和活動，以及下令停止非必要的旅行。為了響應公共衞生指令和命令，我們對我們的許多員工實施了在家工作的政策，包括我們在德克薩斯州休斯頓的總部，該總部目前正受到一項命令的約束，該命令要求所有非必要的業務停止面對面操作。

與新冠肺炎疫情相關的遠程工作政策、隔離、就地避難和類似的政府命令、關閉或其他對業務運營的限制可能會對生產力產生負面影響，到目前為止，已經擾亂了我們正在進行的研發活動，並推遲了我們的某些臨牀計劃和時間表，其程度在一定程度上將取決於這些限制的持續時間和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。此外，雖然我們的員工習慣了遠程工作，但由於遠程工作安排導致的內部控制變化可能會導致我們財務報告編制過程中的控制缺陷，這可能是重大的。

這類訂單還可能影響美國和其他國家的第三方製造設施的人員，或材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈，並可能影響我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和準備活動的能力。

新冠肺炎大流行也可能影響我們臨牀試驗的進行。雖然我們已經開始招募患者參加MT-401Zedenoleucel移植後急性髓細胞白血病第二階段試驗的安全引入部分，但此前由於新冠肺炎大流行以及在滿足美國食品和藥物管理局(FDA)對推進試驗的某些要求方面，我們遇到了暫時性的招募延遲，這些共同導致了我們本次試驗的時間表的延遲。我們正在進行的和未來的臨牀試驗也可能受到新冠肺炎大流行的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，患者登記和臨牀站點啟動可能會延遲。如果隔離阻礙了患者的行動或中斷了醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們可能無法招聘和留住患者、主要研究人員和現場工作人員，因為他們作為醫療保健提供者，可能會增加對新冠肺炎的接觸，這將對臨牀試驗運營產生不利影響。新冠肺炎的傳播已經在全球範圍內產生了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

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新冠肺炎在全球範圍內的流行持續快速演變。新冠肺炎大流行對我們的業務和運營(包括我們的臨牀開發和監管努力)的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度不確定性，在提交10-K表格時無法充滿信心地預測，例如疾病的最終地理傳播、爆發的持續時間、業務中斷的持續時間和影響、以及美國和其他國家為控制和治療疾病而實施的旅行限制、隔離、社會距離要求和企業關閉的短期效果和最終有效性。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

此外，就目前的新冠肺炎疫情對我們的業務和運營結果產生不利影響的程度而言，它還可能增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性。

我們所有的候選產品都處於臨牀開發階段。如果我們不能成功開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准並將其商業化，或者不能成功開發任何其他候選產品，或者在開發過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。

我們的開發工作還處於早期階段，我們所有的候選產品仍處於臨牀開發階段。我們的每一項計劃和候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、監管批准、獲得製造供應、產能和專業知識、建立商業組織或成功外包商業化、大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們從候選產品中獲得收入的能力(如果有的話)將在很大程度上取決於候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化，我們預計這在幾年內都不會發生。我們的MultiTAA候選產品或我們開發或以其他方式可能獲得的任何其他候選產品的成功將取決於幾個因素，包括：

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如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們開發的候選產品商業化，這將嚴重損害我們的業務。如果我們開發的任何候選產品都沒有獲得市場批准，我們可能無法繼續運營。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須將重點放在我們為特定適應症確定的開發計劃和候選產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，或為這些候選產品尋找後來被證明具有更大商業潛力的其他指標。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們的候選產品的臨牀開發和監管審批可能會出現重大延誤。

我們可能開發的任何免疫療法至少在五年內都不太可能商業化。任何研究新藥在美國和美國以外的國家延遲獲得FDA和/或其他必要的監管批准，或未能獲得此類批准，都將對研究新藥的潛在商業成功以及我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。獲得FDA和非美國監管機構批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權。

我們之前沒有向FDA提交過生物製品許可證申請或BLA，也沒有向類似的外國當局提交過類似的批准文件。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定每個所需適應症的候選產品的安全性和有效性。BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。例如，FDA在癌症細胞療法的商業開發方面經驗有限。因此，我們候選產品的監管審批過程可能是不確定的、複雜的、昂貴的和宂長的，可能無法獲得批准，FDA或非美國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗或研究終點的設計或實施。

我們還可能因為各種原因而延遲完成計劃中的臨牀試驗，包括與以下相關的延遲：

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此外，我們的CRO的表現也可能會被持續的新冠肺炎大流行所中斷，包括由於旅行或檢疫政策，作為醫療保健提供者的CRO工作人員對新冠肺炎的暴露增加，或者為大流行安排資源的優先順序。如果醫生在招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗而不是開出已建立安全性和有效性檔案的現有治療方案時，面臨尚未解決的倫理問題，我們也可能遇到延誤。此外，我們、進行臨牀試驗的機構的IRB、此類試驗的數據和安全監測委員會或委員會，或FDA或其他監管機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗。這些因素可能包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品帶來的好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力也將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴的、耗時的、難以設計和實施的，而且涉及不確定的結果。此外，我們在完成候選產品的開發過程中可能會遇到很大的延誤。

我們所有的候選產品都處於臨牀開發階段，他們失敗的風險很高。我們候選產品的臨牀試驗和製造，如果獲得批准，我們產品的製造和營銷將受到美國和我們打算測試和營銷我們候選產品的其他國家和地區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管。在獲得任何候選產品商業化銷售的監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。特別是，由於我們的候選產品作為生物製品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。

臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。由於我們的候選產品基於新技術，並針對我們的MultiTAA特定T細胞候選產品逐個患者生產，因此我們預計它們將需要廣泛的研究和開發，並具有可觀的製造成本。此外，對臨牀開發成本的初步估計可能被證明是不夠的，特別是如果臨牀試驗的時間或結果與預期的不同，或者監管機構在批准之前需要進一步的測試。例如，我們預計新冠肺炎大流行將推遲我們治療移植後急性髓細胞白血病MT-4012期試驗的計劃時間表，這可能會影響我們對這項試驗的成本估算。*由於我們的候選產品基於新技術，並針對我們的MultiTAA特定T細胞候選產品逐個患者生產，我們預計它們將需要廣泛的研發，並具有可觀的製造成本。此外，治療復發/難治性癌症患者以及治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本可能會很高。某些臨牀試驗站點可能不會向聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方付款人收取參加我們臨牀試驗的患者的部分或全部費用，也不能從這些第三方付款人那裏獲得承保範圍，這些試驗站點可能會要求我們支付此類費用。因此，我們每個患者的臨牀試驗成本可能比那些更傳統的治療技術或藥物產品高得多。此外，我們建議的個性化產品候選涉及幾個複雜的製造和加工步驟, 費用由我們承擔。根據我們最終納入試驗的患者數量，以及我們可能需要進行的試驗數量，我們的總體臨牀試驗成本可能比更傳統的治療更高。此外，與新冠肺炎大流行相關的正在進行的試驗的延遲和中斷也可能增加此類試驗的持續時間和成本。

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目錄

我們將一些臨牀試驗的管理外包給第三方。與臨牀研究人員和醫療機構就臨牀試驗以及與其他第三方就數據管理服務達成的協議賦予了這些各方重大責任，如果不能履行這些責任，可能會導致我們的臨牀試驗延遲或終止。如果我們的任何臨牀試驗站點未能遵守FDA批准的良好臨牀實踐，我們可能無法使用在這些站點收集的數據。如果這些臨牀研究人員、醫療機構或其他第三方未履行其合同職責或義務，或未能在預期截止日期前完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對藥物的批准，或無法成功地將其商業化。我們不能確定我們是否會成功招募足夠的患者來完成臨牀試驗，也不能確定我們是否會到達主要終點。招募的延遲、缺乏臨牀益處或不可接受的副作用都會推遲我們的臨牀試驗。

新冠肺炎大流行也可能導致我們的臨牀項目中斷。例如，我們預計，根據之前溝通的時間表，我們將推遲啟動MT-401的移植後急性髓細胞白血病的第二階段試驗。新冠肺炎大流行還可能導致啟動臨牀站點和招募患者的困難，臨牀試驗中的醫療資源被分流，以及與旅行或檢疫政策相關的其他挑戰，這些挑戰可能會阻礙患者流動或中斷醫療服務。

我們或我們的監管機構可能會出於各種原因暫停或終止我們的臨牀試驗。例如，2019年第四季度，FDA臨牀暫停了我們用於治療移植後急性髓細胞白血病患者的IND的MT-401，並要求提供有關第三方供應商提供的兩種試劑的質量和技術規格的某些信息，這兩種試劑在我們的製造過程中使用，但在輸給患者的最終產品中不存在。2021年1月，FDA解除了臨牀限制，允許我們啟動安全引入部分的第二階段臨牀試驗。如果我們認為我們的臨牀試驗對參加我們臨牀試驗的患者構成不可接受的風險，或者沒有顯示出臨牀益處，我們可以在任何時候自願暫停或終止我們的臨牀試驗。例如，2019年11月，基於獨立數據和安全監測委員會(DSMB)對中期結果進行的不盲目審查，我們決定暫停TPIV200治療鉑敏感型晚期卵巢癌的第二階段臨牀試驗。雖然DSMB沒有對TPIV200表示任何安全擔憂，但我們選擇暫停試驗，因為它沒有達到基於我們預先指定的標準的臨牀受益概率閾值。此外，如果監管機構認為我們的臨牀試驗沒有按照適用的法規要求進行，或者它們對登記參加我們的臨牀試驗的患者構成不可接受的安全風險，他們可以在任何時候下令暫時或永久停止我們的臨牀試驗。

我們的臨牀試驗操作隨時接受監管檢查。如果監管檢查人員得出結論認為我們或我們的臨牀試驗地點不符合進行臨牀試驗的適用法規要求，我們可能會收到詳細説明缺陷的觀察報告或警告信，我們將被要求採取糾正措施。如果監管機構認為我們的反應不充分，或對我們或我們的臨牀試驗地點已經實施的糾正行動不滿意，我們的臨牀試驗可能會暫時或永久停止，我們可能會被罰款，我們或我們的研究人員可能被禁止進行任何正在進行或未來的臨牀試驗，政府可能會拒絕批准我們的營銷申請或允許我們製造或營銷我們的產品，我們可能會受到刑事起訴。漫長的審批過程，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性，可能導致我們無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，這將對我們的業務、運營結果和前景造成重大損害。

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目錄

早期臨牀前和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前測試和早期臨牀試驗的結果可能不能預測較大的後期對照臨牀試驗的結果。在早期臨牀試驗中顯示出有希望結果的候選產品在隨後的臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。到目前為止，我們的臨牀試驗是在一個單一學術臨牀站點的少數患者身上進行的，適應症有限。我們將不得不在多個地點對我們建議的適應症進行規模更大、控制良好的試驗，以驗證到目前為止獲得的結果，並支持任何監管機構提交的關於我們候選產品進一步臨牀開發的申請。我們與我們的候選產品相關的假設(如無毒性和製造成本估算)基於貝勒醫學院(BCM)早期有限的臨牀試驗和當前的製造工藝，可能會被證明是不正確的。生物製藥行業的幾家公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在較早的較小規模的臨牀試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良反應，安全性狀況不佳。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。我們不知道我們可能進行的任何第二階段、第三階段或其他臨牀試驗是否會顯示出與建議的適應症相關的一致或足夠的療效和安全性，足以獲得監管部門的批准或將我們的候選產品推向市場。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現預期的發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲。

我們可以不時地估計各種科學、臨牀、法規、製造和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將這些目標稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成臨牀前研究和臨牀試驗，以及提交監管文件，包括IND提交。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是建立在各種假設的基礎上的。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下是由於我們無法控制的原因，包括與登記、製造以及我們依賴第三方進行、監督或監控我們臨牀試驗的某些或全部方面相關的挑戰。在我們進行的任何未來臨牀試驗期間，或由於我們進行的任何臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力。

例如，由於新冠肺炎大流行，我們推遲了計劃中的MT-4012期試驗，用於移植後急性髓細胞白血病，包括與部分臨牀擱置相關的延遲(美國食品和藥物管理局於2021年1月取消了部分臨牀擱置)，以及我們招募前三名患者參加美國食品和藥物管理局要求的試驗的安全引入部分的能力延遲。這場大流行還可能影響我們的其他臨牀項目。由於各種原因，我們在未來的臨牀試驗中可能會遇到患者登記的困難。臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成，除了其他因素外，還取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可獲得的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。因此，我們不能保證我們的臨牀試驗將按計劃或按計劃進行。患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能影響我們正在進行的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性，或者在我們的候選產品的開發過程中可能會發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止或推遲監管部門的批准和商業化，增加我們的成本，或者有必要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

在獲得監管部門批准將我們的候選產品商業化銷售之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品是安全、純淨和有效的，可用於每個目標適應症，並且在測試的任何階段都可能失敗。臨牀前研究和臨牀試驗往往不能證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性或有效性。

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目錄

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件不是由藥物或給藥過程或相關程序引起的，FDA、EMA或外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，這樣的事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用，因為個性化細胞療法引起的毒性，就像我們的MultiTAA特異性T細胞療法產品一樣，通常不會出現在普通患者羣體和醫務人員身上。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們的候選產品在臨牀試驗中與副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將開發限制在副作用或其他特徵不太普遍、不那麼嚴重或從風險效益角度來看更容易接受的更狹隘的用途上。FDA或IRB還可能要求我們根據安全信息暫停、停止或限制我們的臨牀試驗，或者要求我們進行額外的動物或人體研究，以瞭解我們的候選產品的安全性和有效性，這是我們沒有計劃或預期的。這些發現可能會進一步導致監管機構無法為我們的候選產品提供營銷授權，或者如果獲得批准，可能會限制批准的適應症的範圍。許多最初在早期測試中表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙候選產品的進一步開發。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

不能保證我們會及時或完全令FDA或外國監管機構滿意地解決與任何產品相關的不良事件相關的任何問題。此外，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

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我們可能無法獲得或維持與孤兒藥物指定相關的好處，包括市場排他性。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒。罕見疾病或疾病是指在美國影響不到20萬人的疾病或疾病，或者在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物的成本將從該藥物或生物的美國銷售中收回。一般説來，具有孤兒藥物名稱的產品，隨後獲得FDA對其所屬疾病的首次批准，有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同藥物或生物藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。

FDA已經批准了MT-401的孤兒藥物名稱，用於治療接受異基因幹細胞移植後的AML。我們可能會為其他適應症或候選產品尋求孤兒藥物稱號。即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物名稱，我們也可能不會獲得孤兒專有權，這種專有性可能無法有效地保護該藥物免受相同情況下不同藥物的競爭，而不同的藥物可以在專營期內獲得批准。此外，在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以批准同一藥物的另一項相同適應症的申請。如果FDA或歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或EMA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼孤兒藥物在美國的獨家營銷權也可能會喪失。未能為我們可能開發的任何候選產品獲得孤立藥物指定，無法在適用期間內保持該指定，或者無法獲得或維持孤立藥物獨家經營權，可能會降低我們對適用候選產品進行足夠銷售以平衡開發費用的能力，這將對我們的運營結果和財務狀況產生負面影響。

與製造業相關的風險

我們可能無法成功地建立自己的製造基礎設施，以滿足臨牀試驗和商業銷售所需的候選產品。在我們的新制造設施完全投入使用之前，我們將依賴第三方供應商來設計、建造、維護和支持我們的製造和細胞處理設施。

我們目前沒有運營自己的設施，這些設施可能被用作我們臨牀規模的製造和加工設施。我們目前依靠第三方合同製造組織(CMO)來製造我們的候選產品。我們預計，在2021年初，我們最初將部分依賴BCM內的cGMP製造設施來生產我們的基於MultiTAA特異性T細胞療法的候選產品。由於新冠肺炎疫情，BCM繼續限制其設施的使用，MT-401的製造活動仍在繼續，儘管速度有所放緩。如果BCM的cGMP製造設施(為自己和其他方生產)在生產我們的基於MultiTAA的特定T細胞療法候選產品時遇到產能限制、其他中斷或延遲，我們計劃的臨牀試驗和必要的製造能力將被中斷或延遲。第三方製造商可能無法滿足我們在時間、數量或質量方面的需求。如果我們無法以可接受的條件簽訂合同，獲得足夠的所需材料供應，或者如果我們與製造商的關係出現延誤或困難，我們的臨牀試驗可能會被推遲，從而推遲提交候選產品以獲得監管部門的批准，或者推遲任何獲得批准的產品的上市和隨後的銷售。任何這樣的延遲都可能降低我們的收入和潛在的盈利能力。如果任何第三方違反或終止與我們的協議，或未能及時開展其活動，我們候選產品的商業化可能會被減緩或完全阻止。我們依賴的第三方可能會改變他們的戰略重點，尋求替代技術，或者開發替代產品候選產品，無論是他們自己還是與其他人合作。, 作為開發針對我們合作計劃所針對的疾病的治療方法的一種手段，或出於其他原因。這些第三方在營銷他們自己的產品時的有效性也可能會影響我們的收入和收益。我們打算在未來繼續簽訂更多的第三方協議。然而，我們可能無法成功談判任何額外的協議。即使建立了這些關係，在科學上或商業上也可能不會成功。

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為了按照目前的計劃進一步發展我們的業務，並進行我們計劃的臨牀研究，包括我們的MT-401第二階段試驗，我們預計我們的cGMP製造能力將在技術轉讓過程完成後於2021年上半年全面投產。我們已經完成了我們的製造設施的資格認證，並相信它能夠支持我們在臨牀試驗方面的製造需求，特別是在關鍵研究方面。我們希望通過建立自己的生產設施，加強對臨牀試驗和商業市場的原料供應的控制，更快地實施工藝變更，並獲得更好的長期利潤率。根據我們的發展計劃，為了將我們針對MultiTAA的T細胞製造從BCM轉移到BCM之外，或將我們的製造能力擴展到BCM之外，我們需要訪問用於製造候選產品的標準操作程序和特定批量生產記錄。如果BCM不支持轉移我們的製造工藝或阻礙我們將其候選產品的製造工藝轉移給我們的能力，我們計劃的臨牀試驗和額外的必要製造能力將被推遲，這將對我們按照當前計劃進行和進一步發展業務的能力產生不利影響。

建立我們自己的製造工廠有很多風險。我們在建立生產設施方面的經驗有限，儘管我們在啟動cGMP生產設施的臨牀生產方面取得了重大進展，但考慮到製造細胞療法的複雜性，我們可能會遇到挑戰。我們還將爭奪少數擁有細胞療法制造專業知識的個人。即使擁有運營設施，我們的製造能力也可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障、運輸困難和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻礙我們充分實現製造戰略的預期好處，並對我們的臨牀開發和/或商業化計劃產生重大不利影響。此外，我們可能開發的任何候選產品的製造過程都要經過FDA和外國監管機構的批准程序，我們將需要與能夠滿足所有適用的FDA和外國監管機構要求的製造商持續簽訂合同。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產符合FDA或其他監管機構可接受的規格的產品，我們可能無法獲得或保持將任何批准的產品商業化所需的批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產批准的產品，生產足夠數量的產品以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求，因此我們不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品，或者生產足夠數量的產品以滿足潛在的未來需求。進一步, 我們可能被要求建立多個製造設施，以擴大我們對任何經批准的產品的商業足跡，這可能會導致監管延誤或被證明成本高昂。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的臨牀開發和/或商業化計劃產生不利影響。

我們的製造過程依賴於特殊的設備和其他特殊材料，這些可能是我們無法接受的條款或根本無法獲得的。對於某些設備和材料，我們依賴或可能依賴獨家供應商或數量有限的供應商，這可能會削弱我們製造和供應候選產品的能力。

我們將依賴有限數量的供應商供應某些材料和設備，這些材料和設備用於生產我們基於MultiTAA的T細胞療法候選產品。例如，我們將從威爾遜·沃爾夫(由我們的董事約翰·威爾遜控制的公司)、Almac、JPT多肽技術公司和其他供應商購買對生產我們的候選產品至關重要的設備和試劑。我們的一些供應商可能沒有能力支持生物製藥公司在cGMP下生產的商業產品，或者可能沒有足夠的設備來支持我們的需求。我們也可能沒有與這些供應商中的許多人簽訂供應合同，也可能無法以可接受的條件或根本不能與他們簽訂供應合同。因此，我們可能無法獲得支持臨牀或商業生產的關鍵材料和設備。此外，FDA可能會認定我們的製造工藝或生產我們的候選產品所需的材料不可接受，這將要求我們尋找替代供應商或工藝，而這些供應商或工藝可能根本不能以優惠條款提供。

對於這些設備和材料中的一些，我們可能依賴，現在和/或將來也可能依賴於獨家供應商或數量有限的供應商。無法繼續從這些供應商中的任何一個採購產品，這可能是由於影響供應商的監管措施或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響，這可能會對我們的運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

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隨着我們繼續開發和擴大我們的製造流程，我們可能需要獲得作為該流程一部分使用的特定材料和設備的權利和供應。例如，我們針對MultiTAA的T細胞製造流程在一定程度上基於Wilson Wolf生產的G-Rex®細胞培養設備，許多細胞治療開發商在商業和學術環境中都在使用G-Rex®細胞培養設備。雖然我們確實持有BCM的專利許可證，這些專利可用於防止第三方開發類似和競爭的工藝，但我們並不擁有G-Rex®的任何獨家權利。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些材料和設備的權利，或者根本不能，如果我們不能以商業上可行的方式改變我們的工藝以避免使用這些材料或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們候選產品的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。如果我們或我們的任何第三方供應商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗供應候選產品或為患者供應候選產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

我們的候選產品是生物製品，而我們候選產品的製造過程是複雜的、高度監管的，並受到多重風險的影響。例如，我們基於MultiTAA的T細胞療法候選產品的生產涉及複雜的過程，包括從患者/捐贈者身上抽血，生產臨牀產品，最後將產品注入患者體內。由於其複雜性，生物製品的製造成本一般高於傳統的小分子化合物，且製造工藝不太可靠，更難重現。我們的製造流程將容易受到產品丟失或故障的影響，原因是：從患者或捐贈者那裏收集血細胞或初始材料的物流問題，將此類材料運往製造地點，將最終產品運回患者手中，以及將最終產品輸注給患者；與患者或捐贈者的起始細胞變化性相關的製造問題；製造過程中斷；污染；設備故障；設備安裝或操作不當，供應商或操作員錯誤；細胞生長不一致；以及產品特性的多變性。即使與正常生產流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果由於任何原因，我們丟失了患者或捐贈者的細胞，或在此過程中的任何時候丟失了後來開發的產品，則該患者的生產過程將需要重新啟動，由此導致的延遲可能會對該患者的結果和/或臨牀試驗結果產生不利影響。如果微生物、病毒, 如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現了其他污染，則可能需要長時間關閉此類製造設施以調查和補救污染。

因為我們基於MultiTAA的T細胞療法候選產品是為每個特定的患者生產的，所以我們將被要求在患者/捐贈者的血細胞從患者移動到製造設施、通過製造過程再返回到患者的過程中保持與患者/捐贈者血細胞相關的身份鏈。維護這樣的身份鏈是困難和複雜的，如果不這樣做，可能會導致不利的患者結果、產品損失或監管行動，包括將我們的候選產品從市場上撤回。此外，隨着候選產品的開發從臨牀前到後期臨牀試驗走向批准和商業化，為了優化過程和結果，開發計劃的各個方面(如製造方法)在開發過程中進行更改是很常見的。這樣的改變存在無法實現這些預期目標的風險，這些改變中的任何一種都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。

目前，我們的候選產品是使用我們的第三方研究機構合作者BCM開發的工藝生產的。雖然我們正在努力開發我們自己的商業上可行的工藝，但這樣做是一項困難和不確定的任務，而且與擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平相關的風險包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、批次一致性和原材料的及時可獲得性等。由於這些挑戰，我們可能會在臨牀開發和/或商業化計劃中遇到延遲。如果候選產品商業化，我們最終可能無法將候選產品的商品成本降低到能夠帶來誘人投資回報的水平。

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目錄

不能保證我們將能夠開發一種新的、符合FDA的、更高效、更低成本的製造工藝，我們將基於MultiTAA的候選產品商業化的商業計劃依賴於此。

與我們目前的合同製造商和供應商合作，我們正在開發改進的T細胞生成和選擇方法，並開發符合當前cGMP程序的大規模生產我們當前候選產品的方法。在cGMP設施中開發能夠更高效、更具成本效益、更自動化地生產、測量和控制我們候選產品的物理和/或化學屬性的新的、擴大規模的製藥工藝面臨許多不確定性和困難。我們從未在商業規模上生產過我們的候選領養T細胞療法產品。因此，我們不能保證我們能夠建立一種製造工藝，能夠以必要的成本或數量生產我們的候選產品，使它們在商業上可行。此外，我們和我們的第三方製造商將不得不繼續遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的現行cGMP法規。如果這些設施(包括我們新的內部設施)不能通過批准前的工廠檢查，我們的候選產品將不會獲得FDA的上市前批准。為了遵守cGMP和國外法規的要求，我們和我們的任何第三方製造商都有義務在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保我們的候選產品符合適用的規格和其他要求。如果我們或我們的任何第三方製造商未能遵守這些要求，我們可能會受到監管行動的影響。我們不能保證我們將能夠開發這樣的製造工藝，或者我們的合作伙伴此後將能夠建立和運營這樣的生產設施。

我們可能很難證明我們新工藝生產的候選產品與現有產品完全相同。FDA在允許使用新工藝進行更大規模的臨牀試驗之前，可能會要求進行額外的臨牀測試，而這種藥物產品在新的臨牀試驗中可能不會那麼有效。細胞產品不被認為是具有良好特性的產品，因為T細胞上存在數百種標誌物，即使是製造過程中的微小變化也可能改變細胞亞型。目前還不清楚哪些標誌物對T細胞成功抗擊癌症至關重要，因此我們用新的製造工藝預測結果的能力是有限的。我們可能對現有製造流程進行的更改可能需要額外的測試，這可能會增加與這些開發相關的成本和時間表。除了在現有的過繼T細胞治療技術的基礎上開發一種基於多抗原T細胞的治療方法外，我們目前正在評估我們的候選產品與其他現有藥物聯合進行臨牀試驗的可取性。這些聯合療法將需要額外的測試，臨牀試驗將需要額外的FDA監管批准，並將增加我們未來的開發成本。

災難性事件可能會擾亂我們的業務。

我們的公司總部和cGMP製造工廠位於得克薩斯州休斯敦。一旦發生重大颶風或其他嚴重天氣事件或災難性事件，如火災、斷電、網絡攻擊、戰爭、恐怖襲擊或流行病或流行病，如新冠肺炎疫情，影響我們的公司總部或其他設施，我們可能會無法繼續運營，可能會在我們的生產過程中出現延遲，或者臨牀用品運往試驗地點的延遲，或者臨牀試驗和研究活動中斷，所有這些都可能會推遲我們的發展計劃，並對我們的業務、運營結果和前景造成實質性損害。

與我們對第三方(包括BCM)的依賴相關的風險

我們與BCM的戰略關係在一定程度上依賴於我們與關鍵醫療和科學人員以及顧問的持續關係。

我們的MultiTAA特異性T細胞療法是通過與BCM的細胞和基因治療中心合作開發的，該中心由公認的免疫腫瘤學先驅馬爾科姆·K·布倫納(Malcolm K.Brenner，M.D.，Ph.D.)創立。我們與BCM的戰略關係在一定程度上依賴於我們與某些關鍵員工和顧問的關係，其中一些人在我們的科學顧問委員會任職，特別是我們的創始人兼首席發展官維拉博士。如果維拉博士終止與我們的僱傭關係，我們與BCM的關係可能會惡化，我們的業務可能會受到損害。我們未來也可能依賴BCM的設施和人員來進行研發和製造活動。

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目錄

儘管我們與BCM有獨家許可協議，根據該協議，我們獲得了BCM在三個專利家族中的獨家權利，以開發和商業化MultiTAA特定的T細胞候選產品，但我們需要與BCM就(I)一個戰略聯盟，以推進關於我們的候選產品的臨牀前研究、早期臨牀試驗和第二階段臨牀試驗，以及繼續訪問我們的臨牀數據，以及(Ii)產品製造和支持，包括在可預見的情況下在該機構的人員和空間，與BCM簽訂額外的協議。在可預見的情況下，我們需要與BCM簽訂獨家許可協議，獲得BCM在三個專利家族中的權利和權利，以開發和商業化MultiTAA特定的T細胞產品候選產品。與BCM簽訂與我們的候選產品相關的新戰略協議的任何延誤都可能推遲我們候選產品的開發、製造和臨牀試驗。

我們知識產權組合的一個重要元素是從BCM獲得額外的權利和技術許可。我們無法授權我們已確定的權利和技術，或我們未來可能確定的新開發的MultiTAA特定T細胞技術，這可能會對我們完成候選產品開發或開發其他候選產品的能力產生重大不利影響。不能保證我們會成功地從BCM和其他公司獲得任何額外的權利或技術許可。如果不能獲得額外的權利和許可，可能會對我們開發其他候選產品的計劃產生不利影響，並可能增加成本，延長與我們開發其他候選產品相關的時間線。

我們可能無法建立或維護開發、商業化和/或營銷我們的部分或全部候選產品所必需的第三方關係，包括戰略協作。

我們希望依靠合作者、合作伙伴、被許可方、臨牀研究組織和其他第三方來支持我們的發現工作，制定候選產品，製造候選產品，並對部分或全部候選產品進行臨牀試驗。我們不能保證我們能夠成功地與合作者、合作伙伴、被許可人、臨牀研究人員、供應商和其他第三方以有利的條款談判協議或保持關係(如果有的話)。我們成功談判此類協議的能力將取決於潛在合作伙伴對我們的技術相對於競爭技術的優勢的評估，以及它所產生的臨牀前和臨牀數據的質量，以及開發我們的候選產品所特有的感知風險。如果我們不能獲得或維持這些協議，我們可能無法在臨牀上開發、配製、製造、獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。管理任何第三方關係都需要我們的管理團隊投入大量時間和精力，協調我們的研發計劃與我們合作者的研發重點，並有效地將我們的資源分配給多個項目。

如果我們在藥物開發的早期階段繼續進行研發合作，我們的成功將在一定程度上取決於我們公司合作者的表現。我們不會直接控制我們的公司合作者投入到與我們的免疫療法相關的活動上的資源的數量或時間。我們的公司合作者可能沒有投入足夠的資源用於他們的研究和開發計劃，或者他們的免疫療法的商業化、營銷或分銷。如果任何企業合作者未能投入足夠的資源，我們與此合作相關的臨牀前或臨牀開發計劃可能會被推遲或終止。此外，我們的合作者可能會優先使用現有的或其他開發階段的產品或替代技術，而不是與我們合作開發的產品或替代技術。最後，如果我們未能向我們的合作者支付所需的里程碑或版税，或未能遵守我們與他們簽訂的協議中的其他義務，我們的合作者可能有權終止這些協議。

我們的戰略包括最終在很大程度上依賴戰略合作來營銷和商業化我們的候選產品，我們可能會更多地依賴戰略合作來研究、開發、營銷和商業化我們的其他免疫療法。如果我們未能成功獲得此類戰略合作，我們可能無法將任何經批准的產品商業化，因為我們尚未授權、營銷或銷售我們的任何免疫療法，或就這些服務達成成功的合作，以便最終將我們的免疫療法商業化。建立戰略協作是困難和耗時的。我們與潛在合作者的討論可能不會導致在有利條件下建立合作關係(如果有的話)。潛在的合作者可能會根據他們對我們的財務、臨牀、監管或知識產權狀況的評估來拒絕合作。如果我們成功地建立了新的合作關係，這些關係可能永遠不會導致我們免疫療法的成功開發或商業化，也不會產生銷售收入。在某種程度上，如果我們達成聯合促銷或其他合作安排，我們的產品收入可能會低於我們直接營銷和銷售我們可能開發的任何產品。

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目錄

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意的、魯莽的和/或疏忽的行為，包括未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律，向FDA和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健項目和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。

確保我們的業務安排符合適用的醫療法律的努力可能涉及鉅額成本。政府和執法部門可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、退還、罰款、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務，這些都可能對我們發展業務的能力產生不利影響。此外，我們在美國以外的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

與我們候選產品商業化相關的風險

如果我們的產品獲得批准，我們的商業成功取決於我們的候選產品在醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界中獲得顯著的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、醫療保健付款人、患者或醫學界的市場認可。如果我們獲得批准，市場是否接受我們的候選產品取決於許多因素，包括：

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目錄

如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫療界的市場接受，我們可能無法產生可觀的收入，這將損害我們盈利的能力。

我們成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。我們還沒有足夠的信息來可靠地估計目前候選產品的商業化生產成本，而生產這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生重大不利影響。我們的目標是降低我們療法的生產成本。然而，除非我們能夠將這些成本降低到可以接受的水平，否則我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。如果我們不能根據我們的方法成功地開發產品並將其商業化，或者為生產我們產品所使用的材料找到合適和經濟的來源，我們就不會盈利。

即使我們成功獲得市場批准，我們的任何候選產品的商業成功在很大程度上也將在很大程度上取決於第三方付款人(包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃等政府付款人以及管理型醫療機構)是否提供保險和足夠的補償，這些付款人可能會受到現有和未來旨在降低醫療成本的醫療改革措施的影響。第三方付款人可能要求我們進行額外的研究，包括與產品成本效益相關的上市後研究，才有資格獲得報銷，這可能代價高昂，並會轉移我們的資源。如果政府和其他醫療保健付款人不能為我們的任何產品提供足夠的保險和補償水平(如果獲得批准)，市場認可度和商業成功將會降低。

我們的多發性TAA特異性T細胞療法可以與第三方提供的其他藥物聯合提供給患者。這種聯合療法的費用可能會增加MultiTAA特異性T細胞療法的總成本，並可能導致我們的療法與其他代理商之間的報銷分配問題，所有這些都可能對我們從第三方醫療保險公司獲得聯合療法的報銷範圍產生不利影響。

我們開發的任何候選產品都可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人(如聯邦、州和外國政府醫療計劃、商業保險和託管醫療組織)承保此類產品的程度，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方付款人通常在很大程度上遵循CMS關於承保和報銷的決定。然而，第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。因此，覆蓋範圍確定過程通常既耗時又昂貴。這一過程將要求我們分別向每個第三方付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用承保範圍和足夠的報銷範圍或首先獲得足夠的報銷。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和足夠的補償可能特別困難，因為此類藥物通常價格較高。此外，產品本身或使用產品的治療或程序可能無法單獨報銷。, 這可能會影響醫生的利用率。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。

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目錄

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、覆蓋和報銷限制以及仿製藥替代要求。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，檢查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷，或者第三方付款人決定不承保產品，都可能減少醫生的使用和患者對該產品的需求。沒有監管機構批准基於疫苗方法的個性化癌症免疫療法，也沒有這類產品的報銷模式。

如果我們無法為第三方付款人提供的任何候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。承保政策和第三方付款人報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們的關鍵人員，以及我們吸引、留住和激勵更多合格人員的能力。我們還將被要求建立銷售和營銷能力，或與第三方簽訂協議，以營銷和銷售任何經批准的產品。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人才。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員和顧問，包括總裁兼首席執行官Peter Hoang、首席開發和科學官Juan Vera醫學博士、首席醫療官Mythili Koneru醫學博士和其他人。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，都可能導致產品開發的延遲並損害我們的業務。我們的當務之急是迅速培養更多合格的科研和醫療人才，以確保保持業務連續性的能力。培訓此類人員的任何延誤都可能延誤我們候選產品的開發、製造和臨牀試驗。

我們吸引和留住高技能人才的能力對我們的運營和擴張至關重要。我們面臨着來自其他生物技術公司和更成熟的組織對這類人員的競爭，其中許多公司的業務規模比我們大得多，財力、技術、人力和其他資源也比我們多得多。我們可能不能及時、有競爭力地吸引和留住人才，甚至根本不能成功地吸引和留住人才。如果我們不能成功地吸引和留住這些人才，或者把他們整合到我們的業務中去，我們的業務、前景、財務狀況和經營業績都會受到實質性的不利影響。在這種情況下，我們可能無法進行某些研究和開發計劃，無法充分管理我們的臨牀試驗和候選產品的開發，也無法充分滿足我們的管理需求。

我們目前並沒有任何認可產品的銷售、市場推廣和分銷組織，建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了營銷FDA或類似的外國監管機構批准的任何產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。如果我們不能建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是獨立的還是與第三方合作，我們可能無法產生產品收入，也可能無法盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金雄厚的銷售和營銷業務的公司競爭。如果沒有內部的商業組織或第三方的支持來執行銷售和市場推廣職能，我們可能無法與這些更成熟的公司競爭成功。

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生物技術和免疫治療行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈。我們可能無法與更有實力的企業競爭。

生物技術和生物製藥行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈。因此，在我們收回相關研發和商業化費用的任何部分之前，我們實際或提議的免疫療法可能會過時。生物製藥行業的競爭在很大程度上是基於科技因素。這些因素包括技術和產品獲得專利和其他保護的能力，將技術發展商業化的能力，以及獲得政府批准進行測試、製造和營銷的能力。我們與美國、歐洲和其他地方的專業生物製藥公司以及越來越多的大型製藥公司競爭，這些公司正在將生物技術應用到他們的業務中。許多生物製藥公司都將他們的開發努力集中在人類治療領域，包括癌症。許多大型製藥公司已經開發或獲得了內部生物技術能力，或者與其他生物製藥公司達成了商業安排。這些公司，以及學術機構、政府機構和私人研究機構，也在招聘和留住高素質的科學人員和顧問方面與我們競爭。我們能否在製藥領域與其他公司成功競爭，在很大程度上也有賴於我們能否持續獲得資金。

治療血液惡性腫瘤市場的潛在競爭對手是Juno Treeutics/Celgene/百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)、羅氏/基因泰克(Roche/Genentech)、默克(Merck)、諾華(Novartis)、Kite Pharma/Gilead、安進(Amgen)、輝瑞(Pfizer)和葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)等公司，這些公司已經有產品上市或正在開發中。其他公司，如Cellectis，Bluebird Bio和Adaptimmune，專注於基因工程T細胞技術治療癌症，也可能是競爭對手。此外，Iovance、Immatics、NexImmune、WindMIL Treeutics、Mana Treeutics、Tessa Treeutics和全套免疫藥物等公司正在開發非轉基因T細胞療法，例如腫瘤浸潤性淋巴細胞和骨髓浸潤性淋巴細胞療法，這些療法可能會與我們的候選產品競爭。所有這些公司，以及我們目前和潛在的大多數其他競爭對手，都比我們擁有更強大的研發能力以及財務、科學、監管、製造、營銷、銷售、人力資源和經驗。我們的許多競爭對手都有幾種已經開發、批准併成功商業化的治療產品，或者正在獲得美國和國際上對其治療產品的監管批准。美國和世界各地的大學以及公立和私立研究機構也是潛在的競爭對手。雖然這些大學以及公立和私立研究機構主要有教育目標，但他們可能會開發專有技術，導致FDA批准的其他療法或我們開發我們的技術和候選產品可能需要的可靠專利保護。

我們的主要候選產品是治療患有急性髓系白血病的異基因造血幹細胞移植後患者。目前，有許多公司正在為急性髓細胞白血病開發各種替代療法。因此，我們在急性髓系白血病治療領域面臨着來自多家公司的激烈競爭。即使我們的主要候選產品獲得了監管部門的批准，競爭對手的產品的供應和價格也可能會限制我們的治療需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從其他治療方法轉向我們的產品，或者如果醫生轉向其他新療法、藥物或生物製品或選擇保留我們的候選產品以供在有限的情況下使用，我們可能無法實施我們的商業計劃。我們知道某些正在開發的研究新藥或競爭對手批准的產品，用於預防、診斷或治療我們針對藥物開發的某些疾病。許多公司都在開發生物製藥產品，這些產品有可能與我們的免疫療法直接競爭，儘管他們的方法可能不同。競爭既來自生物技術公司，也來自大型製藥公司。其中許多公司比我們擁有更多的財務、營銷和人力資源。在開發我們的免疫療法時，我們也遇到了來自大學、其他研究機構和其他機構從這些大學和機構獲得技術的競爭。

此外，我們的某些免疫療法可能會受到使用其他技術開發的研究新藥和/或產品的競爭，其中一些已經完成了大量的臨牀試驗。

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目錄

我們候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且可能很小。

FDA經常批准新的腫瘤學療法，最初只適用於復發或難治性轉移性疾病的患者。在這種情況下，我們預計最初會尋求我們的候選產品獲得批准。隨後，對於那些被證明是足夠有益的候選產品(如果有的話)，我們預計將尋求早期治療路線的批准，並可能作為一線治療。然而，不能保證我們的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於更早的治療路線，在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及這些癌症患者中能夠接受二線或三線治療的人數，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的人數，都是基於我們的研究和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或第三方的市場研究，可能被證明是不正確的。我們沒有關於我們候選產品的潛在商業市場規模的可核實的內部營銷數據，我們也沒有獲得獨立的營銷調查來核實我們當前候選產品或任何未來候選產品的商業市場的潛在規模。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。可治療的患者數量可能會比預期的要少。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或可能無法接受我們候選產品的治療，也可能受到我們的治療成本以及第三方付款人對這些治療成本的報銷的限制。例如，我們希望我們的主要候選產品最初針對的是患有急性髓細胞白血病的一小部分患者。即使我們為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對額外適應症的批准，我們可能永遠無法實現盈利，而且我們可能會花費大量資金，試圖獲得商業市場不確定的候選產品的批准。

針對生物相似競爭的新監管途徑可以縮短我們產品的市場獨佔期。

根據2010年頒佈的聯邦ACA，在美國，對於被證明與FDA批准的生物製品“生物相似”或“可互換”的產品，有一條簡短的監管審批路徑。ACA提供了一種監管機制，允許FDA在沒有完整BLA所要求的廣泛數據的基礎上，批准類似於創新藥物(但不是創新藥物的仿製藥)的生物藥物。根據這項規定，生物相似物的批准申請可以在創新者產品獲得批准四年後提交。然而，合格的創新生物製品將獲得12年的監管排他性，這意味着FDA可能要在創新生物製品首次獲得FDA批准的12年後才能批准生物相似版本。然而，在美國，監管排他性期限可能不會保持在12年，可能會縮短。美國以外的一些司法管轄區也建立了簡短的路徑，用於監管批准與早期版本的生物製品生物相似的生物製品。例如，歐盟自2005年以來就建立了生物仿製藥的監管途徑。

生物相似競爭的可能性增加了創新者失去市場排他性的風險。由於這種風險和專利保護方面的不確定性，如果我們的一個後期候選產品或其他臨牀候選產品被批准上市，則無法僅基於相關專利的到期或當前形式的監管獨佔性來確定地預測任何特定產品的市場獨佔性持續時間。也不可能預測美國監管法律的變化可能會降低生物製品的監管排他性。失去一種產品的市場獨佔性可能會對該產品的產品銷售收入產生實質性的負面影響，從而影響我們的財務業績和狀況。

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如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻礙或阻止我們單獨或與合作伙伴開發的產品商業化。我們的保險單也可能有各種各樣的免責條款，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有保險覆蓋範圍。雖然我們為我們的第二階段臨牀試驗獲得了臨牀試驗保險，但我們可能不得不支付法院裁決的或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的合作者達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償也可能是不可用的或足夠的。

我們的首席開發和科學官Vera博士和我們的主管John Wilson的某些角色的多重角色可能會限制我們使用他們的時間和時間，並造成或似乎造成利益衝突。

維拉博士是阿洛維爾公司(Alallvir Inc.)的聯合創始人和成員。阿洛維擁有的技術正在根據與BCM的許可協議由BCM的同一研究小組開發。阿洛韋是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在研究和開發病毒特異性T細胞療法技術，用於預防和/或治療病毒感染。因此，維拉博士可能有其他事情，有時會限制他與我們的聯繫。Vera博士正在進行的其他研究有時可能比我們項目的研究獲得更高的優先權，這反過來可能會推遲我們候選產品的開發或商業化。

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此外，約翰·威爾遜是阿洛維爾的聯合創始人、成員和董事，也是我們公司的董事。這兩個人對我們都有一定的受託義務或其他義務，對Allvir有一定的受託義務或其他義務，對於Vera博士對BCM也有一定的受託義務或其他義務。這種多重義務在未來可能導致在向我們或阿洛韋爾提供其他潛在商業機會方面的利益衝突。雙方計劃和正在進行的臨牀試驗的時間和範圍、調查性新藥申請申請和各方營銷各自候選產品的機會，以及我們與阿洛韋的知識產權也可能產生利益衝突。此外，他們可能面臨的決定對我們的影響可能與對阿洛韋的影響不同。因此，不能保證我們董事會和管理層的這些成員在任何情況下都會在任何情況下都以我們的最佳利益為行動，如果出現衝突的話。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能保護我們的所有權，我們可能就不能有效地競爭，也不能有利可圖地經營。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得、維護和執行我們已經許可和可能開發的專利和其他專有權利的能力，以及我們避免侵犯他人專有權利的能力。我們通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非且直到此類申請頒發專利，且僅限於所發佈的權利要求針對該技術的範圍內。不能保證我們的專利申請或我們許可方的專利申請會導致額外的專利發放，也不能保證已發放的專利能夠針對擁有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證發放的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們所有權的保護程度是不確定的。可能只有有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能妥善保護與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們尋求通過與相關員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和流程。我們亦致力維持樓宇的實體安全，以及資訊科技系統的實體和電子安全，以確保我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

雖然我們在其他國家擁有專利和專利申請，但我們不能確定在其他待決的美國或歐洲專利申請、國際專利申請和其他某些外國地區的專利申請中針對生成多抗原特異性T細胞候選產品的方法或我們其他候選產品的專利申請，將被美國專利商標局、美國法院或外國專利局和法院視為可申請專利，我們也不能確定如果受到挑戰，我們已頒發的歐洲專利中的權利要求不會被認定為無效或不可執行。

我們的大部分知識產權目前都是從BCM和梅奧基金會獲得許可的，因此這些專利和專利申請的準備和起訴不是由我們執行的，也不在我們的控制之下。此外，與我們經營的生物技術領域的權利要求範圍有關的專利法仍在發展中，因此，我們行業的專利地位可能沒有其他更成熟的領域那麼強大。生物技術公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則仍未解決。關於生物技術專利中允許的權利要求的廣度，到目前為止還沒有出現一致的政策。專利申請過程中存在許多風險和不確定性，不能保證我們或我們未來的任何潛在合作伙伴都能成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：

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目錄

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時或在所有保護可能具有商業優勢的司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制針對我們從第三方獲得許可的技術的專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利。我們也可能需要我們的一個許可人的合作來執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行。我們不能確定我們的許可方的專利起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律法規，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去許可中的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。專利的發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，也不確定如果許可人或我們試圖強制執行專利和/或如果它們在法庭或其他訴訟程序(如異議)中受到挑戰，我們從許可人那裏獲得的專利將得到多大程度的保護(如果有的話)，這些訴訟可能會在外國司法管轄區提起，以質疑專利的有效性。在其他訴訟程序中，專利的發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，也不確定如果許可人或我們試圖強制執行專利，我們從許可人那裏獲得的專利將得到多大程度的保護。如果我們的專利已頒發，第三方可能會挑戰我們的專利，或者我們在美國和國外的法院或專利局向其他人授權的專利權。競爭對手可能成功挑戰我們的專利，或挑戰將導致獨佔性喪失或專利主張縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同產品或將其商業化的能力，或限制我們的產品和候選產品的專利保護期限。？此外，維護專利有效性和防止侵權的訴訟費用可能會很高。如果訴訟結果對我們不利，第三方可以免費使用我們的專利發明。此外，競爭對手可能會侵犯我們的專利，或者通過設計創新成功避開它們。為了阻止侵犯我們的專利權，我們可能需要提起訴訟。即使我們成功阻止了侵犯專利權的行為，這些訴訟也是昂貴的，而且會耗費時間和其他資源。此外, 法院可能會裁定我們的專利無效，我們沒有權利阻止對方使用這些發明，這是有風險的。還有一種風險是，即使我們的專利的有效性得到支持，法院也會以對方的活動不在我們的專利範圍內(即沒有侵犯我們的專利)為由，拒絕阻止對方。

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目錄

如果第三方提交專利申請，或被授予聲稱技術也由我們的許可人或我們在未來的任何專利申請中使用或主張權利的專利，我們可能需要參與美國專利商標局的幹預程序，以確定受美國最先發明法約束的專利或專利申請的發明優先權，或者可能需要參與美國專利商標局的派生程序，以確定受美國“先發明人申請”法律約束的專利或專利申請的發明優先權。我們可能被要求參與此類幹擾或派生程序，涉及我們已頒發的專利和待處理的申請。由於幹擾程序或派生程序中的不利結果，我們可能會被要求停止使用該技術或從佔優勢的第三方獲得許可權利。在這種情況下，勝利方不得以商業上可接受的條款或任何條款向我們提供許可。

如果我們、我們的許可合作伙伴或任何潛在的未來合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴該專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、非顯着性或使用性。不可執行性斷言的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、撥款後審查和外國司法管轄區的同等訴訟程序(例如反對訴訟程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再針對我們的候選產品。法律斷言無效和不可強制執行之後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利或我們許可人的專利無效，或者可能阻止我們的一個或多個未決專利申請頒發專利。不能保證與我們的專利和專利申請相關的所有潛在的現有技術都已找到。我們也不能保證不存在我們所知道的、但我們不相信會影響我們專利和專利申請中權利要求的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，這可能會影響我們的專利和專利申請中權利要求的有效性或可執行性。, 最終被發現影響索賠的有效性或可執行性。此外，即使我們的專利沒有受到挑戰，它們也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，阻止其他人圍繞我們的主張進行設計，或者為我們提供競爭優勢。如果被告在無效和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務發展產生實質性的不利影響。

使用我們的技術可能會潛在地與他人的權利發生衝突。

我們的潛在競爭對手或其他實體可能擁有或獲得他們可以對我們的許可方強制執行的專利或專有權。在美國國內外，生物技術和製藥行業涉及專利和其他知識產權的訴訟數量很大，包括專利侵權訴訟、幹擾、反對、複審。各方之間的關係在美國專利商標局和/或相應的外國專利局進行的審查程序和授權後審查(PGR)程序。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。如果他們這樣做，那麼他們可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或者通過要求我們更改候選產品、支付許可費或停止活動來損害我們的競爭地位。

隨着生物技術產業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此可能會有當前正在處理的專利申請稍後作為專利發佈，我們的候選產品可能會侵犯這些專利。如果我們的候選產品與他人的專利權發生衝突，第三方可以對我們或我們的合作者、被許可人、供應商或客户提起法律訴訟，要求賠償損失，並要求禁止製造和營銷受影響的候選產品。如果這些法律訴訟成功，除了任何潛在的損害賠償責任外，我們可能還需要獲得許可證，才能繼續生產或銷售受影響的候選產品。我們可能不會在任何法律訴訟中獲勝，專利項下所需的許可可能無法以可接受的條款獲得或根本無法獲得。

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目錄

美國專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們知識產權的價值。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。例如，2011年9月16日，“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別值得一提的是，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在這個制度下，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。允許第三方在美國專利商標局頒發專利之前提交現有技術，並可能參與授權後程序，包括授權後審查、派生、複審。各方之間的關係審查或幹擾挑戰我們專利權或他人專利權的程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使我們的專利權無效，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。此外，美國最高法院最近對幾個專利案件的裁決縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這些裁決而被判無效，但我們無法預測法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決會如何影響我們專利的價值。

我們的國外知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施其發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用其發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或在總體上違反我們的專有權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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目錄

我們可能會被指控我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息。

就像生物技術和製藥行業中常見的那樣，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問來幫助我們開發我們的候選產品。我們已從第三方收到機密和專有信息。我們聘用個人或聘請以前受僱於其他生物技術或製藥公司的顧問。我們可能會被指控我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

如果我們未能履行現有許可協議或任何未來許可協議下的任何義務，或者與這些協議相關的糾紛出現，可能會對我們的業務和我們的知識產權產生負面影響。

我們是與BCM和Mayo基金會簽訂的許可協議的一方，我們可能會與第三方簽訂額外的許可協議，這些協議可能會將勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。我們使用許可知識產權的權利取決於我們對這些協議條款的延續和遵守。關於我們從第三方獲得許可的知識產權的權利可能會產生爭議，包括但不限於：

如果有關我們授權或從第三方獲得的知識產權和其他權利的爭議阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。如果我們不履行當前或未來許可協議下的義務，這些協議可能會終止，或者我們在這些協議下的權利範圍可能會縮小，我們可能無法開發、製造或銷售根據這些協議獲得許可的任何產品。

根據我們與BCM就我們的MultiTAA特定T細胞療法技術達成的許可協議，我們目前需要向BCM支付大量里程碑付款和特許權使用費，這是基於我們銷售任何使用許可技術的經批准產品的收入，這些付款可能會對我們可能尋求商業化的任何產品的整體盈利能力產生不利影響。為了維護我們在BCM許可協議下的許可權，在開發我們的候選產品時，我們需要滿足某些特定的里程碑，但必須遵守某些治癒條款。同樣，我們還需要向梅奧基金會支付大量里程碑式的付款和特許權使用費，這是基於我們利用這些許可技術銷售我們的產品所得的收入。不能保證我們將來會按時或完全不成功地達到我們許可證中的所有里程碑。

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目錄

此外，在BCM許可協議下被許可方發生流動性事件(如我們與BCM許可協議中的定義)時(被許可方應為本公司)，BCM將收到該被許可方或其股東在流動性事件中收到的流動性事件收益(定義見BCM許可協議)的0.5%的流動性獎勵付款，從而稀釋被許可方或其股東在流動性事件中可獲得的收益金額。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得專利，一旦專利有效期到期，我們可能會受到競爭產品的競爭，包括生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能沒有提供足夠的權利來排除其他公司將與我們的候選產品相似或相同的產品商業化。

我們的某些技術是從第三方獲得許可的，對這些技術的保護並不完全在我們的控制範圍之內。

我們從梅奧基金會獲得了(I)一套新的II類HER2/neu多肽抗原，(Ii)一套新的I類HER2/neu抗原，以及(Iii)一套新的II類葉酸受體Alpha多肽抗原的全球獨家許可證。我們從BCM獲得了三個專利系列的全球獨家許可，可以在腫瘤學領域開發和商業化MultiTAA特異性T細胞候選產品。由於這些許可內的原因，如果出現以下情況，我們可能會失去每項技術的開發權：

如果發生上述任何情況，我們可能會失去使用授權內知識產權的權利，這將對我們將技術、產品或服務商業化的能力造成不利影響。失去梅奧基金會或BCM現有或未來的任何許可，或此類許可協議提供的排他性權利，都可能嚴重損害我們的財務狀況和經營業績。

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目錄

我們依靠專利和授權技術來保護我們的技術。我們可能無法保護自己的知識產權，也可能要為侵犯他人的知識產權承擔責任。

我們有效競爭的能力取決於我們是否有能力保持我們技術的專有性質，以及與我們簽訂合作和許可協議的其他人的專有技術。我們擁有或持有多項已頒發專利和美國待決專利申請的許可證，以及外國專利和外國同行的許可證。我們的成功在一定程度上取決於我們在美國和國外為我們的候選產品獲得專利保護的能力，以及使用這些候選產品治療產品適應症患者的方法。這樣的專利保護獲得和維護成本很高，而且可能沒有足夠的資金可用。我們保護我們的候選產品不被第三方未經授權或侵權使用的能力在很大程度上取決於我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力。由於涉及藥物發明的專利的可專利性、有效性和可執行性的法律標準不斷髮展，以及根據這些專利提出的權利要求的範圍，我們獲得、維護和執行專利的能力是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。即使我們的候選產品以及使用這些候選產品治療指定適應症患者的方法被有效且可強制執行的專利所涵蓋，並且在規範中具有足夠的範圍、披露和支持，這些專利也只能在有限的時間內提供保護。因此，任何已頒發專利的權利可能不能為我們的候選產品提供足夠的保護，也不能提供足夠的保護來使我們在競爭產品或過程中獲得商業優勢。

此外，我們不能保證我們擁有或授權給我們的任何待決或未來的專利申請將授予任何專利。即使已頒發或將頒發專利，我們也不能保證這些專利的權利主張是或將是有效的或可強制執行的，或將為我們提供針對競爭產品的任何重大保護，或在其他方面對我們具有商業價值。一些外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不及美國，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了重大困難。此外，不同國家獲得專利的程序不同，在不同國家頒發的專利對他人使用專利發明提供不同程度的保護。如果我們在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因而無法在外國司法管轄區有效保護我們的知識產權，我們的商業前景可能會大受影響。

生物技術和製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，涉及複雜的法律和事實問題，因此，有效性和可執行性無法確定地預測。專利可能受到挑戰、被視為不可執行、被宣佈無效或被規避。我們的專利可能會受到我們的競爭對手的挑戰，他們可能會辯稱我們的專利是無效的、不可強制執行的、缺乏足夠的書面描述或實施，或者認為已頒發的專利的權利主張應該受到限制或狹隘地解釋。如果競爭對手設計出在不侵犯我們專利的情況下製造或使用這些候選產品的方法，專利也不會保護我們的候選產品。

我們只有在我們的技術、治療方法、候選產品和任何未來產品被有效和可強制執行的專利涵蓋或作為商業祕密得到有效保護，並且我們有資金在必要時強制執行我們的權利的情況下，才能保護我們的專有權不被第三方未經授權使用。

我們擁有或許可的專利在完成候選產品的研究和開發並獲得所有必要的批准以實現商業規模的銷售和分銷之前到期，可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

我們可能會面臨涉及股東、消費者、競爭對手、我們向其許可技術的實體、與我們合作的實體、聲稱我們侵犯其知識產權的人以及其他人的法律索賠。生物技術和製藥行業的特點是廣泛的專利和其他知識產權訴訟，公司利用知識產權訴訟來獲得競爭優勢。競爭對手可能會侵犯我們的知識產權或我們許可方的知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的一項或多項專利無效或不可強制執行，和/或未被侵犯。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。此外，可能需要訴訟來強制執行我們已頒發的專利，保護我們的商業祕密和專有技術，或確定他人專有權的可執行性、範圍和有效性。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付鉅額損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税或重新設計我們的侵權產品。, 這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

任何已頒發和/或未決專利申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請了信譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，無意中的失誤可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務發展產生實質性的不利影響。

由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能對於確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權是必要的。如果第三方提交專利申請或獲得要求我們也使用或主張權利的技術的專利，我們可能需要參與美國專利商標局的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。我們可能被要求參與幹擾或派生程序，涉及我們已頒發的專利和待處理的申請。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上可接受的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。

即使解決方案對我們有利，與我們的知識產權或合同權利有關的訴訟或任何訴訟的費用也可能是巨大的。我們的一些競爭對手或財政資金來源比我們擁有更多的資源，可能更有能力支付複雜的法律程序的費用。此外，在侵權或違反合同的訴訟中，即使是瑣碎的訴訟，我們也需要管理層、我們的律師和顧問投入大量時間。為這些類型的訴訟或法律訴訟辯護涉及大量費用，並可能對我們的財務業績產生負面影響。

我們可能無法充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露。

我們還依靠商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能不能有效防止機密信息的泄露，也可能不能在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟，如果不能獲得或維持商業祕密保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。

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如果我們無法獲得開發我們的候選產品所需的許可，或者如果我們違反了我們從第三方獲得專利或其他知識產權許可權的任何協議，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

如果我們將來無法維護和/或獲得開發我們的候選產品所需的許可證，我們可能不得不開發替代方案以避免侵犯他人的專利，這可能會導致藥物開發和推出的成本增加和延遲，或者阻止計劃中的候選產品的開發、製造或銷售。我們的一些許可規定了有限的獨佔期，需要最低的許可費和付款，和/或只有在許可方同意的情況下才能延長。我們將來可能達不到這些最低許可費，或者這些第三方可能不會批准任何或所有此類許可的延期。同樣的限制可能包含在未來獲得的許可證中。

此外，許可證背後的專利可能不是有效和可強制執行的。如果我們開發的任何候選產品基於許可技術，則許可證的版税支付將減少我們從此類產品銷售中獲得的毛利潤，並可能使此類候選產品的銷售變得不划算。此外，失去任何當前或未來的許可證或其中提供的獨家經營權可能會嚴重損害我們的業務財務狀況和我們的運營。

與政府監管相關的風險

我們受到廣泛的監管，這可能是昂貴的，耗時的，並可能使我們受到意想不到的延誤。即使我們的候選產品獲得監管機構的批准，我們也將受到持續的質量和監管義務以及持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們目前和未來的所有候選產品，細胞加工和製造活動，都受到美國FDA和其他國家類似機構的全面監管。獲得FDA和其他所需的監管批准(包括外國批准)的過程成本高昂，通常需要多年時間，而且可能會因涉及的產品的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。此外，監管機構可能對我們的技術和候選產品缺乏經驗，這可能會延長監管審查過程，增加我們的開發成本，並推遲或阻止它們的商業化。FDA還沒有批准使用MultiTAA特異性T細胞的過繼T細胞療法在美國上市。因此，基於我們技術的產品成功商業化是沒有先例的。此外，我們在提交和處理獲得監管部門批准所需的申請方面的經驗有限，這可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力(如果有的話)。我們還沒有尋求FDA批准任何採用T細胞療法的產品。在獲得FDA批准之前，我們將無法將我們的任何潛在候選產品商業化，因此任何延遲獲得FDA批准或無法獲得FDA批准都將損害我們計劃的業務。

如果我們在任何階段違反監管要求，無論是在獲得上市批准之前或之後，我們都可能被罰款，被迫將產品從市場上撤下，並經歷其他不利後果，包括延誤，這可能會對我們的業務發展造成實質性損害。此外，我們可能無法獲得宣傳我們產品所需或所需的標籤聲明。我們還可能被要求進行上市後試驗。處方藥只能按照批准的標籤，按照批准的適應症進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。但是，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用開出合法可得的產品處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA確實限制了製造商在非標籤使用其產品的問題上的溝通。此外，如果我們或其他人在我們採用的任何T細胞療法產品上市後發現副作用，或者如果出現製造問題，可能會撤回監管部門的批准，並可能需要重新配製我們的產品。

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我們為候選產品獲得的任何監管批准都需要監控，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求風險評估和緩解策略，以批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和cGCP。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，可能會導致除其他事項外：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將在其他司法管轄區成功獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的審批有要求，我們在這些司法管轄區投放市場之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家推出。如果我們不遵守國際市場的監管要求和/或沒有獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現任何獲得批准的候選產品的全部市場潛力的能力將受到損害。

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目錄

與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户(實際的和潛在的)以及與我們當前和未來的業務活動相關的第三方付款人之間的任何關係都將直接或間接地受到聯邦和州醫療法律的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨處罰、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們的業務縮減或重組。

我們的業務運營和活動可能直接或間接受到各種聯邦和州醫療法律的約束，包括但不限於欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、數據隱私和安全法律，以及有關向醫療保健提供者提供的付款或其他價值項目的透明度法律。這些法律可能限制或禁止廣泛的商業活動，包括但不限於研究、製造、分銷、定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他商業安排。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究對象的活動，以及當前和未來的銷售、營銷、患者自付援助和教育計劃。

這些法律包括：

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目錄

確保我們的業務安排符合適用的醫療法律的努力可能會涉及鉅額成本。雖然我們與醫療保健專業人員的互動經過精心設計，以遵守這些法律和相關指南，但政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律的當前或未來法規、法規或判例法。如果我們的經營或活動被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到但不限於重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及削減或重組)。

此外，一旦我們的產品在美國境外商業化，我們的任何銷售都可能受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

美國和其他國家最近頒佈的和未來的立法可能會影響我們可能獲得的候選產品的價格，並增加將候選產品商業化的難度和成本。

在美國和其他許多國家，不斷上漲的醫療成本一直是政府、患者和醫療保險部門的擔憂，這導致了法律和法規的一些變化，並可能導致有關醫療和醫療保險系統的進一步立法和監管行動，這可能會影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們已獲得市場批准的候選產品的能力。

例如，美國於2010年3月頒佈了“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經“醫療保健和教育和解法案”(Health Care And Education Coliliation Act)或“平價醫療法案”(ACA)修訂，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大獲得醫療服務的機會，其中包括改變醫療服務提供方式、增加有保險的人數、確保獲得某些基本醫療服務的機會以及遏制不斷上升的醫療成本的措施。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆ACA規定的某些要求。與此同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過廢除立法，但幾項影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年的減税和就業法案包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2020年聯邦一攬子支出計劃永久取消，從2020年1月1日起，ACA要求對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，還取消了醫療保險公司税。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為減税和就業法案的一部分，國會已廢除了這一“個人強制令”。此外，2019年12月18日, 美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案，儘管尚不清楚何時會做出裁決。儘管最高法院尚未就ACA的合憲性做出裁決，但在2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年5月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前也不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

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目錄

此外，美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施。例如，由於2011年的預算控制法案及其後續的立法修訂，醫療服務提供者在2030年之前的每個財年的醫療保險支付金額將減少2%，除非國會採取額外行動，否則在2020年5月1日至2021年3月31日期間，由於新冠肺炎大流行而暫停支付。此外，2012年的美國納税人救濟法(American納税人救濟法)減少了向幾個提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。2015年的聯邦醫療保險接入和芯片再授權法案結束了臨牀醫生支付的法定公式，也被稱為可持續增長率，並引入了質量支付計劃，根據該計劃，某些醫療保險提供者將根據新的計劃質量標準受到一定的激勵或處罰。這一優質支付計劃為臨牀醫生提供了兩種參與方式，包括通過高級替代支付模式(APM)和基於獎勵的支付系統(MIPS)。2019年11月，CMS發佈了最終規則，最終敲定了質量支付計劃的變化。目前尚不清楚質量支付計劃的引入將如何影響醫療保險計劃下的整體醫生報銷。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

此外，鑑於處方藥和生物製品成本的上漲，政府最近加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港，這些安排的實施也被推遲到2021年3月22日，等待拜登政府的審查。2020年11月20日, CMS發佈了一項臨時最終規則，執行特朗普總統的最惠國行政命令，該命令將把聯邦醫療保險(Medicare)B部分對某些醫生管理的藥物的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時終審規則。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會努力逆轉這些措施，或者採取類似的政策舉措。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

醫療成本控制措施、增加的醫療保險成本、醫療保險覆蓋人數的減少，以及未來專注於通過降低藥品成本或報銷和獲取來降低醫療成本的立法和法規的結合，可能會限制或推遲我們將產品商業化、創造收入或實現盈利的能力。

針對新冠肺炎疫情，政府有可能採取額外行動。

如上所述，ACA及其下的潛在法規放寬了競爭的後續生物製品進入市場的難度，其他新的立法或實施從其他司法管轄區進口低成本競爭藥物的現有法定條款，以及關於比較有效性研究的立法，都是以前頒佈的以及未來可能發生的可能對我們的業務產生不利影響的法律變化的例子。

我們預計，未來將繼續採取更多的州和聯邦醫療改革措施。雖然無法預測是否以及何時會發生此類變化，特別是考慮到最近的總統選舉，但管理我們候選產品的開發和審批以及候選產品的商業化、進口和報銷的法律、法規和政策的變化可能會對我們的業務產生不利影響。

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目錄

與我們的證券相關的風險

我們的股票價格可能會波動。

我們的普通股在納斯達克上市並不能保證一個有意義的、一致的、流動性強的交易市場目前存在，或未來將存在。我們普通股的交易價格可能會有很大波動。我們普通股在市場上的價格可能會高於或低於我們普通股的價格，這取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的，可能與我們的公司或我們的經營業績無關。這些波動可能會導致您在我們普通股上的部分或全部投資損失。可能引起波動的因素包括但不限於以下因素：

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目錄

整個股票市場，特別是納斯達克全球市場和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例，包括最近與正在進行的新冠肺炎大流行有關的波動，這導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本商業模式或前景沒有根本改變。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素，包括潛在的惡化的經濟狀況和與正在進行的新冠肺炎疫情相關的其他不利影響或事態發展，都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，在一家公司的證券市場價格波動之後，經常會有針對該公司的證券集體訴訟。由於我們的股票價格有潛在的波動性，所以我們將來可能成為證券訴訟的對象。證券訴訟可能會導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

出售額外的股本證券可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，您的權利可能會減少。我們的股東未來可能會遭遇稀釋，這可能會對我們證券的市場價格產生不利影響。

我們預計將繼續產生藥物開發和銷售、一般和行政成本。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資以及潛在的合作、許可和開發協議來為我們的現金需求提供資金。我們目前沒有承諾的外部資金來源。如果我們出售股權證券或可轉換債務證券，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。在公開市場上出售或擬出售大量我們的普通股或其他股本證券可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

截至2020年12月31日，我們發行和發行了5070萬股普通股。這些流通股只佔我們授權股份的一小部分，這意味着如果我們發行大量額外股份，現有股東的所有權狀況可能會被大幅稀釋。此外，截至2020年12月31日，有可購買約2,080萬股普通股的已發行認股權證，加權平均行權價為每股4.47 美元；以及可行使的期權，總計約600萬股普通股，加權平均行權價為每股6.22美元。我們已經登記了在行使已發行認股權證時可發行的股票的轉售，因此行使權證時發行的股票將可以由行權方進行交易。登記後，持股人可以隨時在公開市場出售這些股票，不受出售時間、金額和方式的限制。如果我們的股票價格上漲，持有者可能會行使他們的認股權證和期權，並出售大量股票。這可能會導致我們普通股的市場價格下跌，並導致現有股東的股權進一步大幅稀釋。

我們不打算支付現金股息。

我們還沒有宣佈或支付我們普通股的任何現金紅利，我們預計在可預見的未來也不會宣佈或支付現金紅利。未來關於向我們的普通股支付現金股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求和董事會認為相關的其他因素。

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目錄

一般風險因素

如果發生網絡安全/信息系統風險，我們的業務和運營將受到影響。

最近，網絡安全事件的數量和嚴重程度都有所增加，預計這種趨勢將繼續下去。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統，以及我們所依賴的製造商和其他第三方的計算機系統，仍然容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、成功入侵、員工瀆職或人為或技術錯誤、戰爭、電信和電氣故障的破壞。此外，我們的系統還保護有關主題的重要機密個人數據。如果發生中斷事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發計劃受到實質性的破壞。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

如果我們受到此類事件的影響，我們可能會招致鉅額成本並遭受其他負面後果，其中可能包括調查成本和聘請專業顧問的成本；補救成本，例如對被盜資產或信息的責任、系統損壞的修復以及對客户或業務合作伙伴的激勵，以便在攻擊發生後努力維持關係；以及訴訟和法律風險，包括州和聯邦監管機構採取的監管行動。我們為入侵事件提供網絡安全保險，包括通知費用、信用監測費用、調查費用、危機管理費用、公關費用和法律諮詢費用。我們還維持財產和意外傷害保險，可能包括數據恢復、某些物理損害或潛在網絡安全事件造成的第三方傷害。然而，此類事故引起的損害和索賠可能不在承保範圍內，或可能超過任何可用保險的金額。

作為一家上市公司，我們有義務制定和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，任何未能保持這些內部控制的充分性都可能對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條，我們必須提交一份由管理層提交的報告，其中包括我們對財務報告的內部控制的有效性。我們還被要求每季度披露內部控制程序的重大變化。

為遵守第404條的規定，我們進行了成本高昂且極具挑戰性的編制系統和處理必要文件的過程，以執行符合第404條規定所需的評估。我們遵守第404條要求我們產生大量的專業費用，並花費大量的管理努力，我們可能需要聘請更多具有適當上市公司經驗和技術會計知識的會計和財務人員，並編制必要的系統和流程文件，以執行符合第404條所需的評估。

在對我國內部控制進行評估和測試的過程中，如果我們發現我國財務報告內部控制存在一個或多個重大缺陷，就不能斷言我國財務報告內部控制是有效的。我們不能向您保證，未來我們的財務報告內部控制不會存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都會嚴重抑制我們準確報告財務狀況或經營結果的能力。如果我們不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制存在重大弱點或重大缺陷，我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、SEC或其他監管機構的制裁或調查。如果不能糾正我們在財務報告內部控制方面的任何重大弱點，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能會限制我們未來進入資本市場的機會。

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目錄

我們使用淨營業虧損和某些其他税收屬性來抵消未來應税收入的能力可能會受到限制。

我們的淨營業虧損，或NOL，結轉可能到期未使用，無法抵消未來的所得税負債，因為它們的期限有限，或者因為美國税法的限制。根據適用的美國税法，我們在2017年12月31日或之前的納税年度產生的NOL只能結轉20年。我們在2017年12月31日之後的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後的納税年度產生的聯邦NOL的扣除額受到一定的限制。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法。

此外，根據修訂後的1986年“國內税法”第382節和第383節，或根據該法和州法律的相應條款，如果一家公司經歷了“所有權變更”，其使用變更前的NOL結轉和其他變更前的税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。第382條“所有權變更”通常發生在一個或多個持有我們股票至少5%的股東或一組股東在三年滾動期間的最低持股百分比基礎上增加50個百分點(按價值計算)。我們過去可能經歷過所有權的變化，將來也可能會因為股票所有權的變化(其中一些不在我們的控制範圍之內)而經歷所有權的變化。因此，如果我們賺取應納税所得額淨額，我們使用變動前的NOL來抵銷此類應税所得的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

因此，即使我們實現盈利，我們也可能無法利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性中的一大部分，這可能會對現金流和經營業績產生重大不利影響。

税收法律或法規的變化可能會對我們公司造成實質性的不利影響。

新的税收法律或法規可能會隨時頒佈，而現有的税收法律或法規可能會以對我們不利的方式進行解釋、修改或應用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。例如，2017年頒佈的非正式名稱為《減税和就業法案》(Tax Act)的立法，對美國税法進行了許多重大修改，包括改變企業税率，改變我們的NOL和其他遞延税資產的使用，減少費用，以及對外國收入徵税。美國國税局(Internal Revenue Service)和其他税務機構未來對税法的指導可能會影響我們，税法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，修改了税法的某些條款。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法、CARE法案或任何新頒佈的聯邦税收立法。税法、CARE法案或未來改革立法下的變化的影響可能會增加我們未來的美國税費，並可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們某些認股權證的會計處理是複雜的，並取決於對適用證券內嵌入衍生權的估值的判斷。這些權利的估值波動可能會導致我們計入運營報表，並使我們的財務結果不可預測。

根據美國公認會計原則(GAAP)，我們的某些未清償認股權證在修訂前包含或包含，或可能不時被視為包含嵌入衍生品權利。投資者或監管機構可能會就這些工具的適當會計處理提出問題，這可能需要我們重新陳述以前的財務報表，這反過來可能會對我們的聲譽以及我們的運營結果產生不利影響。根據公認會計原則，這些衍生權或我們未來可能發行的證券的類似權利需要或可能需要在每個會計期間結束時單獨估值。我們將這些嵌入衍生品記錄為發行時的負債，使用Black Scholes期權定價模型進行估值，並在每個報告日期進行重估。公允價值在報告期之間的任何變動均在我們的經營報表中報告。截至2020年12月31日，衍生權證的公允價值為0美元。這些權利的估值、估值方法或估值所依據的假設的變化可能會導致我們計入收益，這將對我們的運營業績產生不利影響。此外，與這些嵌入式衍生品相關的會計或監管機構的方法、假設和相關解釋是複雜的，在某些情況下是不確定的，這可能會導致我們對這些衍生品的會計，從而導致我們的財務業績波動。

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目錄

1B項。未解決的員工意見

沒有。

項目2.屬性

我們沒有任何房地產或其他財產。我們在德克薩斯州休斯敦77027號西南高速公路3200Suit2500租賃辦公空間，為期10年的協議將於2030年7月到期，這是我們的主要業務辦公室。我們還租賃了佛羅裏達州傑克遜維爾32202號福賽斯街西5號200號套房的辦公空間，租期為5年，將於2022年6月30日到期。

2020年4月，我們與德克薩斯州休斯頓的一家研究機構簽訂了租約。租期為71個月。

2020年6月，我們與德克薩斯州休斯敦的一家制造工廠簽訂了租約。租賃期為自2020年11月起租之日起十年。

項目3.法律訴訟

截至2020年12月31日，我們未參與任何重大法律訴訟。

項目4.礦山安全信息披露

不適用

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目錄

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌交易，代碼為“MRKR”。截至2021年2月26日，我們有412名登記在冊的股東持有股份。2021年2月26日，我們普通股的價格為每股2.42美元。

股利政策

我們的普通股沒有宣佈或支付任何股息。我們發生了經常性虧損，目前不打算在可預見的未來支付任何現金股息。

最近出售的未註冊證券

我們在2020年第四季度沒有記錄任何未註冊證券的發行。

項目6.精選財務數據

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

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目錄

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下有關本公司財務狀況、財務狀況變化、運營計劃和經營結果的討論應與(I)我們截至2020年12月31日和2019年12月31日的經審計綜合財務報表和(Ii)本年度報告中題為“業務”的部分一起閲讀。討論包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

公司概況

我們是一家臨牀階段的免疫腫瘤學公司，專門從事新型T細胞免疫療法和創新多肽疫苗的開發和商業化，用於治療血液惡性腫瘤和實體腫瘤適應症。我們從我們的多TAA特異性T細胞技術中開發出我們的主要候選產品，該技術基於對識別腫瘤相關抗原(TAA)的非工程腫瘤特異性T細胞的選擇性擴增，這些抗原是腫瘤靶點，然後殺死表達這些靶點的腫瘤細胞。這些T細胞可以識別多種腫瘤靶點，從而產生廣譜的抗腫瘤活性。作為我們的MultiTAA特異性T細胞計劃的一部分，我們正在推進兩條候選產品流水線：用於治療淋巴瘤、多發性骨髓瘤(MM)的自體T細胞，以及用於治療急性髓系白血病(AML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)的精選實體腫瘤和同種異體T細胞。由於我們不對MultiTAA特異性T細胞療法進行基因工程設計，我們相信我們的候選產品製造起來更容易、成本更低，比目前設計的嵌合抗原受體(CAR-T)和基於T細胞受體的療法毒性更低，並可能為患者提供有意義的臨牀益處。我們還在開發基於多肽的創新免疫治療疫苗，用於治療轉移性實體腫瘤。

我們正在將移植後AML作為我們第一個由公司贊助的MultiTAA特異性T細胞計劃的主要適應症。2020年4月，FDA批准MT-401在接受異基因幹細胞移植後用於治療急性髓細胞白血病(AML)的孤兒藥物指定。在我們的戰略合作伙伴貝勒醫學院(BCM)正在進行的AML和骨髓增生異常綜合徵(MDS)的一期臨牀試驗中，針對MultiTAA的特異性T細胞療法獲得了良好的耐受性。正如Lulla等人最近發表的一篇文章所報道的那樣，在接受異基因造血幹細胞移植(HSCT)後，17名佐劑性疾病患者中有11名接受了MultiTAA特異性T細胞治療，從未復發。[中位無白血病生存期(LFS)在中位隨訪時間為1.9年時未達到]，15名患者中有11名仍然存活(估計兩年總存活率為77%)，輸注後中位隨訪時間為1.9年，這與風險匹配的AML/MDS患者HSCT後的HSCT結果相比是有利的[中位LFS為9至15個月，兩年生存率為42%]。此外，8名患者接受了造血幹細胞移植後抵抗搶救治療的活動性疾病的治療，中位數為5個先前的治療路線(範圍：4至10)。8名患者中有1名從輔助組交叉過來，2名患者參加了兩次登記，但所有3名患者都患有活動期AML，在第一次輸注MultiTAA特異性T細胞後，又一次搶救治療失敗。8名患者中有2名患者客觀緩解，1名完全緩解，1名部分緩解，6名患者病情持續穩定。

我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了一份研究中的新藥(IND)申請，以啟動一項針對多TAA特異性T細胞療法的第二階段臨牀試驗，我們稱之為MT-401(齊登奧爾)，用於佐劑和活動期疾病環境下的異基因造血幹細胞移植後急性髓系白血病(AML)患者。在這項多中心試驗中給予的劑量是正在進行的第一階段試驗中當前最大耐受劑量的近似平坦劑量當量。在輔助劑設置中，患者將在移植後大約90天隨機接受MultiTAA特異性T細胞治療，而不是標準的護理觀察，而活動性疾病患者將在移植後復發後接受MT-401治療，作為單臂組的一部分。我們預計在2021年上半年完成試驗的安全引入部分。我們預計，我們將在2021年第三季度啟動第二階段試驗的剩餘部分，並在2021年第四季度完成該階段20名患者的招募，以便在2022年第一季度報告試驗中活躍的疾病部門的結果。我們預計將於2021年第三季度在我們的cGMP製造設施開始生產MT-401，用於第二階段試驗。

我們報告了BCM正在進行的針對多TAA特異性T細胞療法治療胰腺癌的1/2期臨牀試驗的中期數據。在這項試驗中，我們觀察到了與輸注後檢測患者外周血和腫瘤活檢樣本中的腫瘤反應性T細胞相關的臨牀益處。這些T細胞對靶向抗原和非靶向TAA都表現出活性，表明誘導抗原擴散。到目前為止，我們在這項試驗中沒有觀察到任何細胞因子釋放綜合徵或神經毒性。

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目錄

我們還在對治療乳腺癌的第二階段臨牀試驗和治療急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤和肉瘤的第一階段臨牀試驗中的MultiTAA特異性T細胞療法進行評估，所有這些都由BCM進行。截至2020年12月，在血液學和實體腫瘤適應症的臨牀試驗中登記的所有患者總體上對MultiTAA特異性T細胞療法的耐受性良好，沒有發生細胞因子釋放綜合徵或神經毒性事件，這通常與CAR-T療法有關。我們正在進行的臨牀試驗也可能受到新冠肺炎大流行的影響。根據我們在AML、胰腺癌、淋巴瘤、ALL和MM的臨牀試驗中的觀察，我們認為MultiTAA特異性T細胞療法有可能介導有意義的抗腫瘤效果，以及顯著促進T細胞在體內的增殖。我們可能會啟動額外的第二階段臨牀試驗，調查移植後AML患者的其他適應症，以及我們計劃的第二階段試驗。

財務概述

關鍵會計政策

綜合財務報表的編制符合美國公認會計原則。美國公認會計準則要求使用影響資產和負債報告金額、財務報表日期的或有負債的披露以及列報期間的費用報告金額的估計、判斷和假設。吾等相信所採用的會計估計屬恰當，所產生的結餘亦屬合理；然而，由於作出估計的固有不確定性，實際結果可能與最初的估計有所不同，需要在未來期間對該等結餘作出調整。影響合併財務報表的關鍵會計估計以及所使用的判斷和假設與本表格10-K合併財務報表附註3中所述的判斷和假設一致。

研發費用

到目前為止，我們的研究和開發費用主要與我們臨牀平臺的開發以及我們候選產品的識別和開發有關。臨牀和研發費用包括進行研發活動所產生的費用、我們的臨牀試驗成本(包括薪酬、基於股份的薪酬支出以及研發員工和顧問的福利)、設施費用、管理費用、供應成本、製造費用、支付給第三方的費用和其他外部費用。

臨牀費用在發生時計入費用。我們候選產品的臨牀試驗和開發的成本和時間將取決於各種因素，包括但不限於以下因素：

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目錄

此外，每種候選產品的成功潛力將取決於眾多因素，包括臨牀試驗結果、監管機構的接受程度、競爭、製造能力和商業可行性。我們根據正在進行的科學評估、競爭發展、臨牀試驗結果以及對每個候選產品的商業潛力的評估，確定要實施哪些計劃以及為每個計劃提供多少資金。我們預計，由於我們候選產品的臨牀開發和製造支出增加，我們的研發成本在未來幾年將繼續增加。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、業務發展、法律和人力資源職能人員的工資和其他相關成本，包括基於股份的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用、保險成本以及諮詢、會計、審計和投資者關係的專業費用。

我們預計未來我們的一般和行政費用將增加，以支持我們持續的研究和開發活動，以及我們候選產品的潛在商業化。

所得税

我們沒有確認截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度的任何所得税費用。

其他收入(費用)

其他收入(費用)，淨額包括利息收入和權證負債的公允價值變動。

截至2020年和2019年12月31日止年度的經營業績

下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度我們的運營結果(除每股金額外，四捨五入為千)，以及這些項目的變化：

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目錄

收入

在分別截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們沒有從我們候選產品的銷售或許可中產生任何收入。*在截至2020年12月31日的年度內，我們確認了與美國國防部授予Mayo基金會的TPIV200第二階段臨牀試驗撥款相關的50萬美元收入，Mayo向我們支付了由我們製造的臨牀用品，並提供了由贈款資助的臨牀試驗。我們將這筆贈款稱為梅奧贈款(Mayo Grant)。*在截至2019年12月31日的一年中，我們確認了來自Mayo Grant的20萬美元贈款收入。

運營費用

截至2020年12月31日的財年發生的運營費用為2940萬美元，而上一財年為2270萬美元。營業費用的重大變化和支出概述如下：

研發費用

截至2020年12月31日的一年，研發費用增長了48%，達到1890萬美元，而截至2019年12月31日的一年，研發費用為1280萬美元。

2020年增加610萬美元，主要原因如下：

包括在研發費用中的是與BCM協議相關的費用。

2018年11月和2020年2月，我們與BCM簽訂了贊助研究協議，協議規定由BCM細胞和基因治療中心有資質的人員為我們進行研究。*在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們分別產生了30萬美元和10萬美元的與這些協議相關的費用。

2019年9月，我們與BCM簽訂了臨牀供應協議，其中規定BCM向我們提供多種腫瘤抗原特異性產品。*在截至2020年12月31日的一年中，我們產生了與本協議相關的60萬美元。他説：

2019年10月，我們與BCM簽訂了勞動力補助協議，該協議規定BCM向我們提供製造、質量控制測試和驗證運行活動項目的人力成本。*在截至2020年12月31日的一年中，我們產生了與本協議相關的60萬美元。他説：

2020年8月，我們與BCM簽訂了一份臨牀試驗協議，其中規定BCM向我們提供由研究人員發起的研究。*在截至2020年12月31日的一年中，我們產生了與本協議相關的30萬美元。

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目錄

一般和行政費用

截至2020年12月31日的一年，一般和行政費用從上一季度的1000萬美元增加到1050萬美元，增幅為5%。一般和行政費用增加50萬美元，主要包括：

其他收入(費用)

認股權證負債的公允價值變動

截至2020年12月31日的一年，權證負債的公允價值變化為31,000美元，而截至2019年12月31日的財年為18,000美元。

利息收入

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，利息收入分別為10萬美元和110萬美元，可歸因於與美國國債和美國政府機構支持證券持有的基金相關的利息收入。作為對新冠肺炎疫情的部分反應，美聯儲在2020年3月中旬將利率下調至0.0%-0.25%的範圍。因此，在截至2020年12月31日的一年中，我們錄得較低的利息收入。

淨虧損

在截至2020年12月31日的年度內，與截至2019年12月31日的年度相比，我們的淨虧損有所增加，這是由於我們的研發活動繼續擴大，與未來臨牀試驗相關的費用增加，以及我們公司基礎設施的整體增長。我們預計，隨着我們繼續投資於研究和開發活動，包括我們的MultiTAA候選T細胞產品的臨牀開發，我們未來將繼續出現淨虧損。

流動性與資本資源

自成立以來，我們沒有從候選產品的銷售或許可中獲得任何收入，只有有限的與贈款相關的收入。我們主要通過公開和非公開發行我們的股票和債務，包括認股權證和行使認股權證來為我們的運營提供資金。

下表列出了我們截至2020年12月31日和2019年12月31日的現金和現金等價物以及營運資本：

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目錄

現金流

下表彙總了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度現金流：

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經營活動

在截至2020年12月31日的一年中，用於經營活動的淨現金為1890萬美元。現金的使用主要與我們2870萬美元的淨虧損有關，此外還有資產和負債賬户變化的影響，包括預付費用和存款增加50萬美元，應付賬款和應計負債增加430萬美元，租賃負債增加20萬美元。

截至2019年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為1830萬美元。現金的使用主要與我們2140萬美元的淨虧損有關，此外還有資產和負債賬户變化的影響，包括預付費用和存款增加140萬美元，應付賬款和應計負債減少100萬美元，應收利息減少5.2萬美元，租賃負債淨增加20萬美元。

投資活動

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，用於投資活動的淨現金分別為1040萬美元和40萬美元，用於購買財產和設備。*增加的費用涉及新的模塊化潔淨室和我們的製造設施的擴建工程中的680萬美元，額外的220萬美元的實驗室設備，60萬美元的計算機和設備，50萬美元的傢俱和固定裝置，以及30萬美元的新研究設施的租賃改善。

融資活動

在截至2020年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為670萬美元，主要原因是根據與Aspire Capital的購買協議出售了4113,440股股票，向公司提供了約620萬美元的收益，以及行使認股權證的60萬美元收益。在截至2019年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為80萬美元，這是由於行使了認股權證和股票期權。

未來資本需求

到目前為止，我們還沒有從批准的藥品的商業銷售中獲得任何收入，我們預計至少在未來幾年內不會產生實質性的收入。如果我們不能及時完成候選產品的開發，或者不能獲得他們的監管批准，我們未來創造收入的能力將受到影響。我們不知道我們何時或是否會從我們的候選產品中獲得任何收入，除非我們獲得監管部門的批准，並將我們的候選產品商業化，否則我們預計不會產生可觀的收入。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發、繼續或啟動臨牀試驗併為我們的候選產品尋求市場批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。我們預計，我們將需要大量額外資金用於我們的持續運營。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

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目錄

截至2020年12月31日，我們的營運資金為1800萬美元，而截至2019年12月31日的營運資金為4350萬美元。根據我們修訂的臨牀和研發計劃以及與我們的計劃進展相關的修訂的時間預期，我們預計截至2020年12月31日的現金和現金等價物將使我們能夠為2021年第三季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。此外，我們的運營計劃可能會改變，我們可能需要比計劃更早的額外資金，以滿足產品開發和商業化的運營需求和資金要求。由於與我們候選產品的開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，以及我們可能與第三方進行更多合作以參與它們的開發和商業化的程度，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀試驗相關的增加的資本支出和運營支出的金額。我們未來的撥款需求將視乎很多因素而定，因為我們：

由於我們所有的候選產品都處於臨牀和臨牀前開發的早期階段，這些努力的結果還不確定，因此我們無法估計成功完成候選產品的開發和商業化所需的實際金額，也無法估計我們是否或何時可能實現盈利。在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們預計將通過股權或債務融資以及合作安排的組合來滿足我們的現金需求。

在2020財年，我們簽訂了協議，建造了一個製造設施，租賃了一個研究實驗室，並擴大了我們在德克薩斯州休斯頓的公司總部。

我們計劃繼續通過股權和/或債務融資為我們的運營和資本融資需求提供資金。我們還可以考慮新的協作或有選擇地與我們的技術合作。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對現有股東普通股權利產生不利影響的優惠。負債會導致固定付款義務增加，並可能涉及某些限制性公約，例如對我們招致額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他經營限制。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或產品候選者的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求支付與我們公司相關的訴訟或其他法律程序相關的損害賠償或責任。

此外，基於我們目前的評估，我們預計新冠肺炎疫情不會對我們的長期流動性產生任何實質性影響。然而，我們將繼續評估大流行對我們業務的影響。新冠肺炎大流行對我們業務和運營的影響程度將取決於高度不確定和無法充滿信心的未來事態發展，例如疾病的最終地理傳播、疫情爆發的持續時間、業務中斷的持續時間和影響，以及美國和其他國家為控制和治療該疾病而實施的旅行限制、隔離、社會距離要求和企業關閉的短期影響和最終有效性。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

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目錄

Aspire普通股購買協議

2020年2月，我們與Aspire Capital Fund，LLC或Aspire Capital簽訂了普通股購買協議或購買協議，其中規定，根據其中所載的條款以及條件和限制，Aspire Capital承諾在購買協議的30個月期限內購買總計3,000萬美元的普通股。截至2020年12月31日，Aspire Capital已根據購買協議購買了4,113,440股股票，為公司提供了總計約620萬美元的收益。作為訂立購買協議的代價，在簽署購買協議的同時，本公司向Aspire Capital發行了345,357股本公司普通股。

購買協議規定，當我們普通股的收盤價低於0.25美元時，吾等和Aspire Capital不得在任何購買日期根據購買協議進行任何出售。購買協議沒有交易量要求或限制，我們將控制向Aspire Capital出售普通股的時間和金額。Aspire Capital無權要求我們進行任何銷售，但有義務按照我們的指示在購買協議中就未來資金、優先購買權、參與權、罰款或違約金向我們進行購買。本購買協議可由吾等隨時自行決定終止，而不會對吾等造成任何費用。Aspire Capital已同意，在購買協議終止前的任何時間內，其及其任何代理、代表和聯屬公司均不得直接或間接賣空或對衝我們的普通股。我們預計將購買協議項下的任何收益用於營運資金和一般公司用途。

購買協議規定，根據購買協議可出售的股份數目將限於9,232,814股，包括承諾股或交易所上限，其佔於購買協議日期本公司已發行普通股的19.99%，除非獲得股東批准發行超過19.99%的股份。此限制將不適用於在任何時候達到交易所上限及其後任何時間，根據購買協議發行的所有股份支付的平均價格等於或大於2.41美元，即緊接購買協議籤立前我們股票在納斯達克全球市場的收盤價。根據購買協議，如果發行普通股將違反我們在納斯達克全球市場規則或法規下的義務，我們將不被要求或允許發行任何普通股。

持續經營的企業

我們沒有收入來源來提供現金流來維持我們未來的運營。如上所述，我們開展計劃中的業務活動的能力取決於我們成功籌集額外資本的努力。

雖然這些因素使人對我們作為一個持續經營的企業繼續下去的能力產生了很大的懷疑。我們的綜合財務報表是以持續經營為基礎編制的，這意味着我們將繼續在正常的業務過程中變現我們的資產和償還我們的負債。我們的財務報表不包括對記錄的資產金額的可回收性和分類以及負債分類的任何調整，如果我們無法繼續經營下去，這些調整可能是必要的。

表外安排

我們沒有達成任何表外安排，這些安排對我們的財務狀況、財務狀況的變化、收入、費用、經營結果、流動性、資本支出或對投資者至關重要的資本資源目前或未來可能產生影響。

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目錄

税損和信用結轉

截至2020年12月31日，我們有大約9720萬美元的聯邦淨營業虧損和3900萬美元的州淨營業虧損結轉，可以用來抵消未來的應税收入(如果有的話)。結轉的聯邦淨營業虧損4160萬美元，如果不加以利用，將在2029年至2037年之間到期。2018年及之後產生的5560萬美元的聯邦淨營業虧損結轉受80%的應税收入限制，不會到期，將無限期結轉。結轉的州淨營業虧損2190萬美元，如果不加以利用，將於2035年開始到期。2018年及以後產生的1710萬美元的州淨營業虧損結轉受80%的應税收入限制，不會到期，將無限期結轉。*根據國税法第382條，所有權的任何變化超過50%，都對結轉的此類淨營業虧損的使用施加了重大的年度限制。

於2020年12月31日及2019年12月31日，我們分別就約2,970萬美元和2,460萬美元的遞延税項資產錄得100%估值津貼，因為我們的管理層認為不確定這些資產能否完全實現。如果我們未來確定我們將能夠實現我們的淨營業虧損的全部或部分結轉，對我們的遞延税項資產的估值撥備的調整將增加我們做出這一決定的期間的淨收入。

通貨膨脹率

通貨膨脹會影響我們使用的原材料、商品和服務的成本。近年來，通脹一直較為温和。然而，能源成本和大宗商品價格的波動可能會影響所有原材料和零部件的成本。競爭環境在某種程度上限制了我們通過提高價格來收回通脹導致的更高成本的能力。雖然我們不能準確地確定通脹對我們業務的影響，但管理層認為，通脹對未來收入和經營業績的影響不會很大。我們不認為通貨膨脹對我們在本報告所述期間的經營業績有實質性影響，但與工資相關的成本以及因政府強制規定而產生或與之相關的其他成本除外。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

項目8.財務報表

財務報表在此引用本報告末尾的F-1至F-21頁，補充數據不適用。

項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

我們與我們的主要獨立會計師沒有變動，也沒有分歧。

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目錄

第9A項。控制和程序

對披露控制和程序的評價

我們已經建立了披露控制和程序，這一術語在1934年證券交易法下的規則13a-15(E)中有定義。在我們管理層的監督和參與下，我們對截至2020年12月31日我們的披露控制和程序的有效性進行了評估，以確保我們根據1934年證券交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在SEC規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保我們根據1934年證券交易法提交或提交的報告中需要披露的信息被累積並傳達給我們的管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的控制和程序，以便及時做出關於所需披露的決定。我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2020年12月31日我們的披露控制和程序的有效性。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序自2020年12月31日起有效，以提供合理的保證，即我們在本年度報告中要求披露的信息是(A)在SEC規則和法規指定的時間段內報告的，(B)傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便就任何必要的披露及時做出決定。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。在包括首席執行官、財務和會計官在內的管理層的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《2013年內部控制框架-綜合框架》，對截至2020年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2020年12月31日起有效。

網絡安全

我們利用信息技術與供應商、診所、銀行、投資者和股東進行內部和外部溝通。這些系統的丟失、中斷或受損可能會嚴重影響運營和業績。

我們不知道有任何重大的網絡安全違規或事件發生。我們相信，我們為防止此類違規或事件發生所做的努力，包括系統設計和控制、流程和程序、系統訪問的培訓和監控、安全措施、安全措施、限制，但可能無法阻止未經授權訪問我們的系統。

除了網絡安全漏洞可能導致的運營暫時中斷外，我們認為現金交易是潛在損失的主要風險。我們和我們的金融機構採取措施，通過要求多級授權和其他控制，將風險降至最低。

財務報告內部控制的變化

在截至2020年12月31日的財季內，我們對財務報告的內部控制(根據交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

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目錄

內部控制有效性的內在侷限性

在設計和評估披露控制和程序時，管理層並不期望我們對財務報告的內部控制能夠防止或發現所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論構思和操作如何完善，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且控制的好處必須相對於其成本來考慮。任何披露控制和程序的設計也在一定程度上基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計在所有潛在的未來條件下都能成功實現其所述目標。我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，相信我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制旨在為實現其目標提供合理的保證，並在合理的保證水平下有效。然而，我們的管理層並不期望我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制能夠防止所有的錯誤和所有的欺詐。

第9B項。其他信息

沒有。

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目錄

第三部分

項目10.董事、高級管理人員和公司治理

本項目所要求且以下未列明的信息將在我們提交給證券交易委員會的2020年度股東大會的最終委託書或委託書中的“董事選舉”、“管理層和指定的執行人員”和“第16(A)條實益所有權報告合規性”的章節中列出，這些委託書將在截至2020年12月31日的會計年度結束後120天內提交給證券交易委員會，並通過引用併入本文。

我們已經通過了適用於我們的董事、高級管理人員和員工的書面商業行為和道德守則，包括我們的首席執行官、首席財務和會計官或財務總監，或執行類似職能的人員，稱為道德和商業行為守則。道德和商業行為準則可在我們的網站www.markerTreateutics.com的投資者頁面的公司治理部分下獲得。如果我們對任何高級管理人員或董事的商業行為和道德準則進行任何實質性修訂或給予任何豁免，我們將在我們的網站或當前的Form 8-K報告中披露此類修訂或豁免的性質。

項目11.高管薪酬

本項目所要求的信息將在我們委託書的“高管薪酬-薪酬討論與分析”一節中闡述，並在此引用作為參考。

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項

本項目所要求的信息將在我們的委託書中的“股權補償計劃信息”和“管理層和某些實益所有者的擔保所有權”一節中闡述，並在此併入作為參考。

S-K條例第201(D)項所要求的信息將在我們的委託書中標題為“高管薪酬-薪酬討論與分析”和“董事會與公司治理”的章節中闡述，並通過引用併入本文。

項目13.某些關係和相關交易以及董事獨立性

本項目所要求的信息將在我們的委託書中的“某些關係和相關交易”和“董事會和公司治理”一節中闡述，並在此引用作為參考。

項目14.主要會計費用和服務

本項目所要求的信息將在本公司委託書的“獨立審計師費用和服務”一節中列出，並在此併入作為參考。

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目錄

第四部分

項目15.證物、財務報表附表

(一)作為本報告一部分提交的文件如下：

1.獨立註冊會計師事務所的財務報表和隨附報告緊跟在本報告簽名頁之後的F-1至F-21頁。

2.財務報表明細表：所有財務報表明細表都被省略，因為這些明細表不適用，不是必需的，或者這些信息包含在財務報表或附註的其他地方。

3.以下是作為本年度報告10-K表格的一部分而提交的展品清單。

展品索引

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目錄