附錄 99.1 基因研究和 臨牀試驗對 CETP 抑制的新見解 John J.P. Kastelein，醫學博士 FESC 阿姆斯特丹大學血管醫學系學術醫學中心 (AMC) 名譽教授 1
披露 • Kastelein 博士報告了與 89Bio、Civi Biotech、csl-behring、Draupnir Bio、Menarini Ricerce、Madrigal、北海療法、諾華、Scribe Therapeutics、CinCor、Scribe Therapeutics 的諮詢情況 • Kastelein 博士是史泰登生物技術公司的代理首席醫學官（CMO）和 Newbe Biotecs 的首席科學官（CSO）阿姆斯特丹製藥公司 2
降低低密度脂蛋白-C 和 CETP 抑制對心血管疾病 減少的基因組驗證 3
CETP 功能喪失，Ashkenazi 猶太人長壽基因項目 4
CETP 基因變異與對照組長壽命和 健康衰老表型 CETP I405V 基因型和脂蛋白特徵以及血漿 CETP 水平有關 P 值可變 CETP I405V 基因型 VV CETP I405V 基因型 IV CETP I405V 基因型 II（VV vs II 基因型）HDL 濃度，mg/dL 57 55 55 0.53 粒徑大，佔總量 56 60 60 的百分比 0.10 粒子大小，nm 9.28 9.09 9.07 0.02 低密度脂蛋白濃度，mg/dL 114 120 123 0.16 粒徑大，佔總粒徑的百分比 67 58 56 0.02 粒子大小，nm 21.29 20.9820.88 0.002 CETP 濃度，mg/mL 1.65 1.92 1.99
CETP 是經過基因組驗證的靶標，與降低 心血管風險有關。哥本哈根城市心臟研究表明 CETP 失活突變與降低心血管風險之間存在聯繫哥本哈根城市心臟研究 • 對 10,261 人的前瞻性研究 • 長達 34 年 的隨訪顯示：-CETP（失活）基因型攜帶者表現出低密度脂蛋白膽固醇水平降低——降低低密度脂蛋白攜帶者 CETP（失活）基因型有使用以下危險比降低心血管風險：• 對於任何 缺血性心血管事件: 0.76 • 缺血性心臟病：0.65 • 缺血性腦血管疾病：0.71 選定的基因型顯示缺血性心臟病發病率顯著降低 Johansen T、Frikke-Schmidt R、Schou J 等CETP 的遺傳抑制、缺血性血管疾病和死亡率以及可能的不良影響。J Am Coll Cardiol。2012 年 11 月，60 (20) 2041 — 2048。https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.07.045 6
CETP 評分與重大心血管事件風險的關聯 Mendelian 隨機分析表明，CETP 抑制對心血管事件風險的因果關係似乎是由含有 ApoB 的脂蛋白濃度的變化而不是高密度脂蛋白的變化決定的，並且 與其他模式 Ference、A. Brian 等人一致與CETP抑制劑和他汀類藥物相關的遺傳變異與脂蛋白水平和心血管風險的關聯。Jama 318.10 (2017)：947-956 7
更有效的CETP抑制劑對降低ASCVD風險更有效 賠率參考資料，BA. 等與CETP抑制劑和他汀類藥物相關的遺傳變異與脂蛋白水平和心血管風險的關聯。Jama 318.10 (2017)：947-956。8
有證據表明 CETP 抑制與 其他機制之間存在累加效應嗎？
聯合抑制 CETP 和 PCSK9 對降低 LCL-C、ApoB 和降低 CAD LDL-C 風險具有累加作用 ApoB 孟德爾隨機分組研究，旨在探索 CETP 和 PCSK9 Cupido 聯合減少的關聯，AJ 等人，PCSK9 和 CETP 的聯合遺傳抑制以及與冠狀動脈 疾病的關聯孟德爾因子隨機化研究，JAMA Cardian Ology，2022 年 8 月 3 日 10 日。doi: 10.1001/jamacardio.2022.2333
新穎的孟德爾隨機化數據
基因研究設計：孟德爾隨機化 • CETP（基因）內外精選遺傳 儀器 • 儀器重量使用：CETP 濃度或 Apo-A1 • 研究推斷：CETP 活性 • 結果顯示為：CETP 濃度降低、Apo-A1 較高和 apoB-100 濃度降低 — 模仿 CETP 抑制 • 陽性對照結果：心血管疾病，包括小血管疾病特徵 • 目標：探索 CETP 對痴呆相關特徵的影響注意：數據集從大約 4K 到 140 萬人不等 個人存檔數據
心血管結局數據存檔 13
痴呆相關結果存檔數據 14
臨牀試驗對CETP抑制的新見解 15
Torcetrapib 是一次性的 16
Dalcetrapib 在 LDL-C 17 上沒有取得平衡
Evacetrapib 的 CVOT 力量不足而且太短了 18
Anacetrapib：REVEAL 研究結果最初被誤解了 ，其依據是報告的低密度脂蛋白C減少了41％，而實際減少了17％ ➢ 4.1年時，有兩個重要的教訓：學習 1：可預測的 MACE 益處學習 2：基線水平太低 • CTT 準確預測了 MACE 下降9％ • 基線 60 mg/dL 已經低於美國指導目標元迴歸線 • 藥物低密度脂蛋白降低效力適中（17%) 導致 • 表明 CetPi 在降低 MACE 方面表現得像他汀類藥物非常小的絕對降低（只有 11 mg/dL） 11 9% 60mg 17% mg/dL益處低密度脂蛋白低密度脂蛋白適度降低基線 9% 降低低密度脂蛋白 MACE% 益處絕對低密度脂蛋白C降低 11 mg/dL ➢ 在延長的隨訪期間（中位數 2.2 年）：MACE 風險降低 20% Anacetrapib 的長半衰期使其繼續對患者產生影響（患者保持隨機分組）➢ REVEAL 的統計數據顯示，6.3 年時 MACE 總體降低了 12% MACE的所有複合物均顯著降低* HPS3/TIMI55—REVEAL 協作小組，Anacetrapib 對患者的影響動脈粥樣硬化血管疾病，2017 年 9 月 28 日，N Engl J Med 2017；377:1217-1227，DOI：10.1056/nejmoa1706444 HPS3/TIMI55-REVEAL 合作小組，REVEAL 合作小組，安那曲平對動脈粥樣硬化性血管疾病患者的長期安全性和有效性，《歐洲心臟19雜誌》，第43卷，第14期，2022年4月7日，第 1416—1424 頁， https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab863
在 REVEAL 試驗中，HDL-C 的增加與 REVEAL 試驗中的任何療效或安全性參數無關 Brian Ference（劍橋大學）治療後血漿升高，特別是HDL-C在接受CetPi治療後HDL-C的增加與所有風險之間的關聯——調查了REVEAL、病因和心血管死亡率中HDL-C的增加 發現：在服用anacetrapita的15,000名患者中，delta HDL-C沒有增加，也沒有達到絕對的高密度脂蛋白C水平。REVEAL 中的 b 可以與 4.1 年後或 6.3 年隨訪後的任何療效或安全性參數相關聯 • 本分析 檢查了 100,000 名患者暴露年 • 這支持了初步發現，即 REVEAL 試驗 MACE 的結果完全取決於非高密度脂蛋白薈萃迴歸（即沒有高密度脂蛋白效應的餘地）HPS3/TIMI55—REVEAL Collaborative 小組，Anacetrapib 對動脈粥樣硬化性血管疾病患者的影響，2017 年 9 月 28 日，N Engl J Med 2017；377:1217-1227，DOI：10.1056/nejmoa1706444 HPS3/TIMI55-REVEAL 協作小組，REVEAL 協作小組，anacetrapib 對動脈粥樣硬化性血管疾病患者的長期 安全性和有效性，European Heart 20 期刊，第 43 卷，第 14 期，2022 年 4 月 7 日，第 1416—1424 頁，https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab863
結論 • 有壓倒性的基因組證據表明 表明 CETP 活性自然較低的人的心血管風險降低 • CETP 活性降低，對心血管的益處與較低的 LDL-C /apoB 有關，而不是高密度脂蛋白C，似乎是獨立的，是其他降低 LDL-C /apoB 的 生物途徑的補充 • 除了證實心血管益處外，新的大規模孟德爾隨機化數據表明 CEDL-C 降低 TP 活性可能對神經退行性疾病有益 • 我們已經看到 的精選藥物有所減少在一項即將宣佈的研究中，與 AD 相關的生物標誌物 • 前 3 種 CETP 抑制劑沒有顯示出降低 MACE th 的益處是有道理的 • 4 種 CETP 抑制劑 anacetrapib 顯示，在4.1年時，MACE顯著降低了9％，在2.2年的隨訪中又顯著降低了20％，符合基於其適度降低LDL-C的預期水平 • 基因組證據而且 REVEAL 的結果支持對 CETP 抑制劑 21 類的進一步研究