美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
表格
(標記一)
截至本季度末
或
的過渡期 至 .
委託文檔號
(註冊人的確切姓名載於其章程)
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(註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區) |
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(國際税務局僱主身分證號碼) |
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(主要執行辦公室地址) |
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(郵政編碼) |
(
(註冊人的電話號碼，包括區號)
不適用
(前姓名、前地址和前會計年度，如果自上次報告以來發生變化)
根據該法第12(B)條登記的證券：
每個班級的標題 |
交易符號 |
註冊的每個交易所的名稱 |
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
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☑ |
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加速文件管理器 |
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☐ |
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非加速文件服務器 |
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規模較小的報告公司 |
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新興成長型公司 |
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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是
截至2023年7月31日，註冊人擁有
Ultragenyx製藥公司
截至2023年6月30日的季度10-Q表
索引
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頁面 |
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有關前瞻性陳述的警示説明 |
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第I部- |
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財務信息 |
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第1項。 |
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財務報表 |
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簡明綜合資產負債表 |
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簡明綜合業務報表 |
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4 |
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簡明綜合全面損失表 |
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5 |
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股東權益簡明合併報表 |
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6 |
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現金流量表簡明合併報表 |
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8 |
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簡明合併財務報表附註 |
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9 |
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第二項。 |
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管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 |
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22 |
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第三項。 |
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關於市場風險的定量和定性披露 |
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34 |
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第四項。 |
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控制和程序 |
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35 |
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第II部- |
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其他信息 |
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第1項。 |
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法律訴訟 |
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36 |
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第1A項。 |
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風險因素 |
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36 |
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第二項。 |
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未登記的股權證券銷售和收益的使用 |
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72 |
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第三項。 |
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高級證券違約 |
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72 |
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第四項。 |
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煤礦安全信息披露 |
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72 |
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第五項。 |
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其他信息 |
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72 |
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第六項。 |
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陳列品 |
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73 |
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簽名 |
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74 |
C關於前瞻性陳述的説明
本Form 10-Q季度報告或季度報告包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本季度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“預測”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將”、“將”“或這些詞的否定，或其他類似的術語。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
本季度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。除其他外，可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括在第二部分項目1A下討論的因素。風險因素和本季度報告中的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。
1
本季度報告還包含有關我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括有關這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得此類行業、企業、市場和其他數據。
2
第一部分金融L信息
第1項。融資AL報表
Ultragenyx製藥公司
CONDENSED合併資產負債表
(未經審計)
(單位為千，不包括份額)
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2023 |
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2022 |
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資產 |
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流動資產： |
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現金和現金等價物 |
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可出售的債務證券 |
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應收賬款淨額 |
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庫存 |
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預付費用和其他流動資產 |
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流動資產總額 |
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財產、廠房和設備、淨值 |
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股權投資 |
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可出售的債務證券 |
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使用權資產 |
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無形資產，淨額 |
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商譽 |
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其他資產 |
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總資產 |
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負債和股東權益 |
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流動負債： |
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應付帳款 |
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應計負債 |
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合同責任 |
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租賃負債 |
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銷售未來特許權使用費的負債 |
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流動負債總額 |
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租賃負債 |
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遞延税項負債 |
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銷售未來特許權使用費的負債 |
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其他負債 |
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總負債 |
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股東權益： |
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優先股- |
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普通股- |
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國庫股，按成本價計算， |
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遞延賠償義務 |
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額外實收資本 |
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累計其他綜合損失 |
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累計赤字 |
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股東權益總額 |
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總負債和股東權益 |
$ |
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$ |
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||
請參閲隨附的説明。
3
Ultragenyx製藥公司
CONDENSED合併業務報表
(未經審計)
(單位為千，不包括每股和每股金額)
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截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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收入： |
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協作和許可 |
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產品銷售 |
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專利權使用費收入 |
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總收入 |
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運營費用： |
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銷售成本 |
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研發 |
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銷售、一般和行政 |
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總運營費用 |
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運營虧損 |
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利息收入 |
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股權投資公允價值變動 |
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銷售未來特許權使用費負債的非現金利息支出 |
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) |
其他費用 |
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所得税前虧損 |
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所得税撥備 |
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淨虧損 |
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每股基本和稀釋後淨虧損 |
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用於計算每股淨虧損的加權平均股份， |
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請參閲隨附的説明。
4
Ultragenyx製藥公司
CONDENSED綜合全面損失報表
(未經審計)
(單位：千)
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截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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淨虧損 |
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其他全面收益(虧損)： |
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外幣折算調整 |
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可供出售證券的未實現收益(虧損) |
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其他全面收益(虧損)： |
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全面損失總額 |
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) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
請參閲隨附的説明。
5
Ultragenyx製藥公司
簡明合併股東權益報表
(未經審計)
(單位為千，不包括份額)
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普通股 |
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其他內容 |
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累計 |
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累計 |
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財務處 |
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遞延補償 |
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總計 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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收入(虧損) |
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赤字 |
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庫存 |
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義務 |
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權益 |
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截至2023年3月31日的餘額 |
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發行與下列事項相關的普通股 |
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基於股票的薪酬 |
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項下普通股的發行 |
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遞延補償 |
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其他綜合收益 |
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淨虧損 |
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截至2023年6月30日的餘額 |
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普通股 |
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其他內容 |
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累計 |
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累計 |
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財務處 |
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遞延補償 |
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總計 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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收入(虧損) |
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赤字 |
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庫存 |
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義務 |
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權益 |
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截至2022年12月31日的餘額 |
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發行與下列事項相關的普通股 |
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基於股票的薪酬 |
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項下普通股的發行 |
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遞延補償 |
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( |
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其他綜合損失 |
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淨虧損 |
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截至2023年6月30日的餘額 |
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普通股 |
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其他內容 |
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累計 |
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累計 |
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財務處 |
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遞延補償 |
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總計 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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收入(虧損) |
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赤字 |
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庫存 |
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義務 |
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權益 |
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截至2022年3月31日的餘額 |
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基於股票的薪酬 |
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項下普通股的發行 |
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其他綜合損失 |
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淨虧損 |
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截至2022年6月30日的餘額 |
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普通股 |
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其他內容 |
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累計 |
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遞延補償 |
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總計 |
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股票 |
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資本 |
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收入(虧損) |
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庫存 |
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義務 |
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權益 |
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截至2021年12月31日的餘額 |
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截至2022年6月30日的餘額 |
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請參閲隨附的説明。
7
Ultragenyx製藥公司
C現金流量表合併報表
(未經審計)
(單位：千)
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截至6月30日的六個月， |
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2023 |
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2022 |
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經營活動： |
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淨虧損 |
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對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： |
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基於股票的薪酬 |
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可交易債務證券(貼現)溢價攤銷淨額 |
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非現金使用費收入 |
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銷售未來特許權使用費負債的非現金利息支出 |
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經營性資產和負債變動情況： |
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預付費用和其他資產 |
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投資活動： |
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無形資產的支付 |
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投資活動提供的現金淨額 |
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融資活動： |
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發行與在市場上發行的普通股有關的收益，淨額 |
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股權計劃獎勵項下發行普通股的收益，扣除税收 |
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其他 |
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匯率變動對現金的影響 |
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現金、現金等價物和限制性現金淨減少 |
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期初現金、現金等價物和限制性現金 |
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期末現金、現金等價物和限制性現金 |
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非現金信息的補充披露： |
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因取得使用權資產而產生的既得租賃負債 |
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出售未來特許權使用費的負債的非現金利息支出，這些特許權使用費在本年度資本化為期末財產、廠房和設備 |
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請參閲隨附的説明。
8
Ultragenyx製藥公司
N從OTES到簡明合併財務報表
1.組織結構
Ultragenyx製藥公司，或公司，是一家在特拉華州註冊成立的生物製藥公司。
該公司專注於用於治療嚴重罕見和極端遺傳病的新產品的識別、收購、開發和商業化。該公司的運營方式為
Crysvita®(布洛蘇單抗)在美國、美國、歐盟或歐盟和某些其他地區獲得批准，用於治療一歲及以上成人和兒童患者的X-連鎖低磷血癥。Crysvita還在美國和其他某些地區獲得批准，用於治療腫瘤誘導的骨軟化症(TIO)中與成纖維細胞生長因子23(FGF23)相關的低磷血癥，這些腫瘤與磷酸尿間充質腫瘤相關，無法在2歲及以上的成人和兒童患者中進行治療性切除或定位。
Mepsevii®(維斯特龍酶α)在美國、歐盟和某些其他地區獲得批准，作為治療兒童和成人粘多糖病VII，或MPS VII，也稱為Sly綜合徵的第一種藥物。
Dojolvi®(三庚醇)在美國和其他某些地區獲得批准，用於治療嚴重受長鏈脂肪酸氧化紊亂(LC-FAOD)影響的兒童和成人患者。
Evkeeza®(Evinacumab)在美國和歐洲經濟區被批准用於治療純合子家族性高膽固醇血癥。該公司擁有將Evkeeza®(Evinacumab)在美國以外的地區商業化的獨家權利。
除了批准的產品外，該公司還有以下正在進行的臨牀開發計劃：
該公司一直遭受經營虧損，預計這種年度虧損將在未來幾年繼續下去。“公司”(The Company)’S的最終成功取決於其研發和商業化活動的結果。至2023年6月30日，該公司一直主要依靠出售股權證券、商業產品收入、未來特許權使用費的銷售以及戰略合作安排為其運營提供資金。該公司預計，它將需要籌集額外的資本，以通過發行股權、借款或與合作伙伴公司建立戰略聯盟來全面實施其業務計劃。然而，如果在足夠的水平上沒有這種融資，公司將需要重新評估其運營計劃。
2.主要會計政策摘要
陳述的基礎
隨附的未經審核簡明綜合財務報表包括本公司及其全資附屬公司的賬目，並已根據美國公認會計原則或公認會計原則編制
9
中期財務信息，並按照S-X規則10-Q表和規則10-01的説明進行。因此，它們不包括公認會計準則要求的完整財務報表所需的所有信息和腳註。未經審核的中期簡明綜合財務報表已按與年度財務報表相同的基準編制。管理層認為，隨附的未經審計簡明綜合財務報表反映了被認為是公平列報所必需的所有調整(僅包括正常經常性調整)。閲讀這些財務報表時，應結合公司於2023年2月17日提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告或年度報告中包含的上一財年經審計的財務報表及其説明。
截至2023年6月30日的三個月和六個月的運營結果不一定表明截至2023年12月31日的一年的預期結果。截至2022年12月31日的簡明綜合資產負債表是從該日經審計的財務報表中得出的，但不包括GAAP要求的完整財務報表的所有信息。
預算的使用
隨附的簡明綜合財務報表是根據公認會計準則編制的。根據公認會計原則編制簡明綜合財務報表時，管理層須作出估計和假設，以影響簡明綜合財務報表及附註中資產及負債的呈報金額、或有負債的披露及呈報的開支金額。管理層持續評估其估計，包括與臨牀試驗應計費用、資產和負債的公允價值、所得税、基於股票的薪酬、收入確認和未來特許權使用費銷售負債有關的估計。管理層根據過往經驗及管理層認為在當時情況下合理的其他各種特定市場及相關假設作出估計。實際結果可能與這些估計不同。
現金、現金等價物和限制性現金
限制性現金主要包括用作公司設施租賃義務抵押品的貨幣市場賬户。
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6月30日， |
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2023 |
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2022 |
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現金和現金等價物 |
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包括在預付費用和 |
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包括在其他資產中的現金 |
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現金總額、現金等價物和受限現金 |
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信貸損失
該公司主要通過客户和合作夥伴的應收賬款以及其可供出售的債務證券而面臨信貸損失。對於應收貿易賬款和其他工具，本公司採用前瞻性預期損失模型，這通常會導致提早確認損失準備。對於有未實現損失的可供出售債務證券，這些損失被確認為準備金，而不是證券攤銷成本的減少。
本公司的應收賬款預期損失準備方法是根據歷史收集經驗、當前和未來的經濟市場狀況、對實體當前的賬齡狀況和財務狀況的審查而制定的。建立特定的免税額，以記錄對違約概率較高的客户的適當免税額。餘額在被確定為無法收回時予以註銷。本公司對債務證券的預期損失準備方法是通過審查未實現虧損的程度、發行人的規模、期限、地理位置和行業、發行人的信用評級和這些評級的任何變化，以及審查當前和未來的經濟市場狀況以及發行人的當前狀況和財務狀況來制定的。有幾個
10
收入確認
協作和許可證收入
該公司擁有某些在會計準則編纂或ASC，808，協作協議範圍內的許可和協作協議，該協議為協作安排的呈現和披露提供指導。一般而言，合作安排下的交易分類是根據安排的合同條款的性質以及參與方的業務性質確定的。如果公司被視為安排中的代理商，則公司將在發生此類銷售的期間記錄與淨銷售額相關的轉移定價後的協作收入份額。當協作合作伙伴在將產品轉移給客户之前控制產品時，公司被視為代理商，並且有能力指導產品的使用並從產品中獲得基本上所有剩餘利益。在簡明綜合經營報表中，與研發服務和商業化成本相關的資金通常被分別歸類為研發費用和銷售、一般和管理費用的減少，因為向合作伙伴提供此類服務不被視為公司正在進行的主要或核心業務的一部分。
為了記錄協作收入，公司使用來自其協作合作伙伴的某些信息，包括產品銷售收入、收入的相關準備金以及開發和銷售活動產生的成本。就所列財務報表所涉期間而言，上期收入和支出估計數沒有實質性變化。
本公司還根據本公司的某些許可或合作協議記錄版税收入，以換取知識產權許可。如果公司對這些許可或協作協議沒有任何未來的履約義務，特許權使用費收入將在發生基礎銷售時記錄。
該公司向Royalty Pharma的附屬公司RPI Finance Trust或RPI，以及安大略省市政僱員退休制度(OMERS)的投資工具OCM LS23 Holdings LP出售了從Crysvita在某些地區的淨銷售額中獲得某些特許權使用費付款的權利，這一點在“未來特許權使用費銷售的附註8負債”中有進一步描述。本公司於適用安排的有效期內，按預期基準將Crysvita在適用地區的淨銷售所得的特許權使用費收入記為綜合經營報表中的特許權使用費收入。
該公司的合作和許可協議的條款可能包含多項履約義務，其中可能包括許可和研發活動。該公司根據ASC 606，與客户的合同收入或ASC 606對這些協議進行評估，以確定不同的履約義務。本公司類似於ASC 606，對與客户有關係的不同履約義務進行會計處理。在確認收入之前，該公司對交易價格進行估計，包括受限制的可變對價。可變對價金額計入交易價格，只要已確認的累計收入金額可能不會發生重大逆轉，且與可變對價相關的不確定性隨後得到解決。總對價可能包括不可退還的預付許可費、研發活動的付款、某些第三方成本的報銷、基於特定里程碑實現情況的付款以及基於協作產品銷售額的版税支付。
如果存在多個不同的履約義務，本公司將根據其相對獨立的銷售價格將交易價格分配給每個不同的履約義務。獨立銷售價格通常基於向客户收取的價格或使用預期的成本加成利潤率來確定。本公司估計完成業績義務所需的努力，並通過使用投入措施衡量完全履行業績義務的進展情況來確認收入。
產品銷售
該公司通過有限數量的分銷商銷售其批准的產品。根據ASC 606，產品銷售收入在交付時以及所有權和損失風險轉移到這些分銷商時確認。該公司還確認某些產品的銷售收入是以“指定患者”為基礎的，在產品獲得商業批准之前，這在某些國家是允許的。在確認收入之前，該公司對交易價格進行估計，包括受限制的任何可變對價。可變對價金額計入交易價格，只要已確認的累計收入金額可能不會發生重大逆轉，且與可變對價相關的不確定性隨後得到解決。產品銷售額是扣除估計的政府強制回扣和按存儲容量使用計費、估計的產品退貨和其他扣除後的淨額。
條文根據管理層的估計，在相關收入入賬期間計提了退回和其他調整。這些準備金是根據對相關銷售所賺取或將索償的金額的估計，並定期審查和必要時進行調整。公司對政府規定的返點、退款、估計產品的估計
11
退貨，其他扣除取決於關鍵客户合同條款和條件的確定，以及對不同類別付款人的銷售額估計。如果實際結果不同，公司可能需要調整這些估計，這可能對調整期間的收益產生實質性影響。
遞延薪酬計劃
本公司維持一項無保留遞延薪酬計劃，根據該計劃，某些員工及董事會成員可延遲支付某些股權獎勵及其他薪酬。遞延的金額被投資於各種共同基金。該計劃符合《國税法》第409a節的規定。該計劃持有的所有各類互惠基金均被歸類為交易型證券，並在綜合資產負債表的其他非流動資產中按公允價值入賬，公允價值變動在發生期間確認為收益。該計劃的相應負債列入簡明綜合資產負債表中的其他非流動負債。根據該計劃推遲的某些股權獎勵需要通過發行公司股票來解決。這些獎勵被記錄為庫存股和股東權益中的遞延補償義務。
3.金融工具
金融資產和負債按公允價值入賬。若干金融工具，包括現金及現金等價物、應收賬款、應付賬款及應計負債，由於到期日相對較短，其賬面值接近公允價值。在資產負債表中按公允價值經常性記錄的資產和負債根據與用於計量其公允價值的投入相關的判斷水平進行分類。公允價值被定義為一項資產將收到的交換價格或將支付的退出價格，以在計量日在市場參與者之間有序交易中轉移該資產或負債的本金或最有利市場的負債。《關於公允價值計量的權威指引》為公允價值計量的披露確立了三級公允價值等級，具體如下：
1級-投入是在計量日期相同資產或負債的活躍市場上未經調整的報價；
2級-投入是指類似資產或負債在活躍市場上的可觀察、未經調整的報價、在非活躍市場上相同或類似資產或負債的未經調整的報價、或可觀察到或可被有關資產或負債的可觀察到的市場數據證實的其他投入；以及
3級-對計量資產或負債的公允價值具有重大意義的不可觀察的投入，而這些資產或負債很少或根本沒有市場數據支持。
該公司通過使用報價的市場價格來確定其在Solid Biosciences Inc.或Solid的股權投資的公允價值，這是第一級公允價值衡量標準。
下表列出了該公司金融資產的公允價值，這些公允價值是根據三級公允價值等級(以千為單位)按經常性基礎重新計量的：
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2023年6月30日 |
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1級 |
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2級 |
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總計 |
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貨幣市場基金 |
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存單和定期存款 |
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公司債券 |
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資產支持證券 |
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美國國債和機構證券 |
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對可靠普通股的投資 |
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*道達爾 |
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12
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2022年12月31日 |
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貨幣市場基金 |
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存單和定期存款 |
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公司債券 |
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商業票據 |
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資產支持證券 |
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美國國債和機構證券 |
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政府支持實體的債務證券 |
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對可靠普通股的投資 |
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其他 |
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*道達爾 |
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4.資產負債表組成部分
現金等價物和有價證券
歸類為可供出售證券的現金等價物和可交易債務證券的公允價值包括以下內容(以千計)：
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2023年6月30日 |
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未實現總額 |
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攤銷 |
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收益 |
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損失 |
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估計數 |
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貨幣市場基金 |
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存單和定期存款 |
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公司債券 |
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資產支持證券 |
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美國國債和機構證券 |
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總計 |
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2022年12月31日 |
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未實現總額 |
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攤銷 |
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收益 |
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損失 |
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貨幣市場基金 |
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存單和定期存款 |
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公司債券 |
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商業票據 |
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資產支持證券 |
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美國國債和機構證券 |
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政府支持實體的債務證券 |
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2023年6月30日，可供出售證券的剩餘合同到期日少於好幾年了。在本報告所述期間，可供出售證券沒有重大的已實現收益或虧損。對於有未實現虧損的投資，本公司並不打算出售該等投資，而本公司亦不大可能會被要求在收回其攤銷成本基準前出售該等投資。
13
庫存
庫存由以下內容組成(以千為單位)：
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2023 |
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2022 |
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在製品 |
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成品 |
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總庫存 |
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應計負債
應計負債包括以下內容(以千計)：
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2023 |
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2022 |
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研究、臨牀研究和製造費用 |
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工資單及相關費用 |
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其他 |
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應計負債總額 |
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5.收入
下表按協作和許可收入以及產品銷售額對外部客户的總收入進行了細分(以千為單位)：
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截至三個月 |
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截至六個月 |
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6月30日， |
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6月30日， |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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協作和許可收入： |
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利潤中的Crysvita協作收入- |
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第一三共 |
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協作和許可總收入 |
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產品銷售： |
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克里斯維塔 |
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梅普塞維 |
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多霍爾維 |
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埃夫基扎 |
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產品總銷售額 |
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Crysvita特許權使用費收入 |
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總收入 |
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下表按地理位置對總收入進行了細分(以千為單位)：
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截至三個月 |
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截至六個月 |
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6月30日， |
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6月30日， |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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北美 |
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拉丁美洲 |
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歐洲 |
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日本 |
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總收入 |
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14
下表列出了合同負債的變化(以千計)：
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截至6月30日的六個月， |
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2023 |
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2022 |
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期初合同負債餘額 |
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加法 |
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扣除額 |
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期末合同負債餘額淨額 |
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有關合同負債活動的其他詳情，見附註7。
公司最大的應收賬款餘額來自合作伙伴，並佔到
6.收購GeneTx
2019年8月，該公司與GeneTx BioTreateutics LLC(簡稱GeneTx)簽訂了計劃協議和單位持有人期權協議，以合作開發GeneTx的GTX-102，這是一種治療Angelman綜合徵的ASO。根據單位持有人購股權協議的條款，
於2022年7月，本公司行使收購GeneTx的臨時選擇權，並訂立單位購買協議或購買協議，根據該協議，本公司購買GeneTx的所有未償還單位。根據購買協議的條款，公司支付了期權行權價#美元。
這筆交易被視為資產購置，因為收購的總資產的公允價值幾乎全部集中在單一可識別的正在進行的研究和開發無形資產中。在達到某些開發和監管里程碑之前，收購的正在進行的研發無形資產尚未達到技術可行性，未來沒有替代用途。因此，公司記錄的收購價格為#美元。
7.許可和研究協議
京華麒麟股份有限公司
2013年8月，本公司與Kyowa麒麟株式會社或KKC(前身為Kyowa Hakko麒麟有限公司或KHK)簽訂了合作和許可協議。根據修訂後的合作和許可協議條款，公司和KKC在美國、加拿大或利潤分享地區以及歐盟、英國和瑞士或歐洲地區合作開發和商業化Crysvita，公司有權在墨西哥和中南美洲或拉丁美洲的孤兒疾病領域開發和商業化此類產品。
發展活動
15
在孤兒疾病領域，除KKC正在進行的研究外，在適用的過渡日期之前，該公司一直是利潤分享地區和歐洲地區發展活動的牽頭方。本公司與KKC平分利潤分享地區和歐洲地區在適用過渡日期前根據發展計劃進行的開發活動的費用。2023年4月，也就是利潤分享領土的過渡日期，KKC成為牽頭方，並負責開發活動的費用。然而，本公司將繼續與KKC平均分擔在適用過渡日期之前開始的研究的費用。
協作和許可協議屬於ASC 808的範圍，ASC 808為協作安排的呈現和披露提供了指導。
利潤分享地區銷售的協作和版税收入
該公司和KKC在利潤分享領域分擔商業責任和利潤，直至2023年4月。根據合作協議，KKC製造和供應Crysvita用於利潤分享地區的商業用途，並向公司收取#
2022年9月，本公司簽署了一項合作協議修正案，明確了KKC在2023年4月之前增加參與支持本公司商業活動的範圍，並授權本公司有權繼續支持KKC在美國的商業現場活動，直至2024年4月，但受修正案規定的限制和條件的限制。因此，該公司將繼續通過成本分攤安排支持商業領域和營銷工作，直至2024年4月，但受修正案規定的限制和條件的限制。2024年4月以後，公司在美國推廣Crysvita的權利將僅限於醫學遺傳學家，公司將獨自承擔在利潤分享地區推廣Crysvita的費用。
由於KKC是與客户進行銷售交易的委託人，公司在銷售發生期間按比例確認合作收入中扣除轉讓定價後的按比例份額。本公司的結論是，KKC在2023年4月之前在利潤分享領域的銷售份額類似於特許權使用費，因此將其份額記錄為協作收入，類似特許權使用費。從2023年4月開始，本公司開始將特許權使用費收入計入基礎銷售。
2022年7月，公司向OMERS出售了其獲得
歐洲地區銷售的特許權使用費收入
KKC對歐洲領土上的Crysvita負有商業責任。2019年12月，本公司向Royalty Pharma出售了其根據在歐洲地區的銷售收取特許權使用費的權利，自2020年1月1日起生效，具體説明見“附註8.未來特許權使用費銷售的責任”。在公司出售專利權使用費之前，公司收到了高達
在其他地區銷售的產品收入
該公司負責將Crysvita在拉丁美洲和土耳其商業化。該公司被認為是這些地區的委託人，因為該公司在產品轉讓給客户之前對其進行控制。因此，一旦產品交付並將產品的風險和所有權轉移給經銷商，公司就按銷售Crysvita的毛數記錄收入。KKC有權在一定的最低期限後，由公司承擔土耳其的商業化努力。
根據合作協議，KKC製造和供應Crysvita，該公司購買Crysvita用於在拉丁美洲地區銷售，並向公司收取
Crysvita的總收入如下(以千為單位)：
16
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截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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利潤分享領域的收入： |
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協作收入 |
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專利權使用費收入 |
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非現金使用費收入 |
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利潤分享區的總收入 |
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產品銷售 |
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歐洲地區的非現金特許權使用費收入 |
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Crysvita總收入 |
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費用分攤付款
根據合作協議，KKC和該公司分擔一定的開發和商業化成本。因此，公司得到了這些費用的補償，業務費用減少如下(以千計)：
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截至6月30日的三個月， |
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截至6月30日的六個月， |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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研發 |
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銷售、一般和行政 |
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總計 |
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協同應收應付
公司有來自KKC的應收賬款#美元。
第一三共
2020年3月，本公司與第一三共株式會社或第一三共簽署了許可和技術訪問協議或許可協議。根據許可協議，本公司向第一三共授予關於其Pinnacle PCLTM生產者細胞系平臺或Pinnacle PCL平臺以及用於基於AAV的基因治療產品的HEK293瞬時轉基因製造技術平臺的非獨家知識產權許可，包括專有技術和專利應用。
根據許可協議的條款，Daiichi Sankyo預付了#美元
2020年6月，本公司與第一三共簽署了隨後的許可協議或再許可協議，轉讓某些技術，代價是預付#美元。
本公司評估ASC 606項下的許可協議及再許可協議，並確定該等協議下的履行責任為(I)有關其PinnaclePCL平臺及HEK293瞬時導入製造技術平臺的知識產權，以及初步技術援助及技術轉讓服務，及(Ii)在初始技術轉讓完成後至三年技術轉讓期滿為止的任何專有技術及改進的轉讓。
本公司按相對獨立銷售價格將交易總價分配給這兩項履行義務。分配給知識產權和技術轉讓服務的收入是在2022年第一季度完成的初步期間內確認的，使用投入措施衡量在完全履行個人履約義務方面取得的進展。在2023年3月結束的剩餘技術轉讓期間，專門知識和完成技術轉讓後改進的收入以直線方式確認，因為預計第一三共在整個期間將始終如一地獲得和消費收益。許可協議和再許可協議在技術轉讓期限結束後終止。截至2023年6月30日根據該安排確認的總收入是$
17
公司認識到
Mereo
2020年12月，該公司與Mereo簽訂了一項許可和合作協議，合作開發setrusumab。根據協議條款，該公司未來將領導setrusumab在兒童和成人成骨不全(OI)患者身上的全球開發。該公司獲得了在美國、土耳其和世界其他地區(不包括歐洲經濟區、英國和瑞士或Mereo地區)開發和商業化setrusumab的獨家許可證，Mereo保留這些地區的商業權。每一方都將負責各自領土上的上市後承諾和商業供應。
在2021年1月交易完成時，公司支付了#美元。
儘管Mereo是一個可變利益實體，但該公司並不是主要受益者，因為它沒有權力指導將對Mereo的經濟表現產生最重大影響的活動。在實現某些開發里程碑之前，支付給Mereo的所有對價代表着與Mereo正在進行的研究和開發活動相關的未來潛在利益的權利，這些活動尚未達到技術可行性，也沒有未來的替代用途。
再生
2022年1月，該公司宣佈與Regeneron製藥公司合作，將治療HoFH的Evkeeza在美國以外的地區商業化。Evkeeza在美國獲得批准，由Regeneron在那裏銷售，並在歐盟和英國作為一流療法與飲食和其他低密度脂蛋白降膽固醇療法一起用於治療12歲及以上的HoFH成年人和青少年。根據協議的條款，該公司獲得了在美國以外的國家開發、商業化和分銷HoFH產品的權利。該公司有義務支付高達$
協作協議屬於ASC 808的範圍，ASC 808為協作安排的呈現和披露提供了指導。由於本公司將成為未來與客户進行銷售交易的主體，本公司將在相關銷售發生且相關收入確認標準達到時確認產品銷售和銷售成本。根據合作協議，Regeneron提供產品，並向公司收取從最低
在2022年1月交易完成時，公司向Regeneron支付了#美元
根據合作協議，公司向Regeneron償還了#美元的開發費用。
其他安排
該公司還在之前的幾個時期達成了幾項合作和/或許可安排。除上文所披露者外，於截至2023年6月30日止六個月內，與年報綜合財務報表“附註8許可及研究協議”所披露的安排相比，該等安排並無重大變動。
根據這些安排的財務條款，公司可能被要求在實現開發、監管和商業里程碑時支付款項，這可能是重大的。未來的里程碑付款，如果有的話，將是
18
在或有事件發生時反映在業務簡明綜合報表中。此外，如果與這些安排相關的產品商業化，公司可能需要在未來的銷售中支付版税。然而，這些數額的支付取決於未來發生的各種事件，這些事件具有高度的不確定性。
正如年度報告中所述，在公司與Solid和Arcturus治療控股公司或Arcturus公司的合作中，公司以前在每個實體中都持有某些股權。截至2022年12月31日，公司未持有Arcturus普通股。
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普通股 |
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截至2021年12月31日 |
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公允價值變動 |
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出售股份 |
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2022年12月31日 |
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公允價值變動 |
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( |
) |
2023年6月30日 |
$ |
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8.銷售未來特許權使用費的責任
2019年12月，本公司與RPI簽訂了特許權使用費購買協議。根據協議，RPI支付了#美元。
這些交易所得款項作為未來銷售特許權使用費的負債記錄在簡明綜合資產負債表上。於有關安排開始時，本公司錄得$
該公司結合歷史結果、內部預測和外部來源的預測，定期評估預期的特許權使用費支付。只要該等付款大於或少於本公司的初步估計，或該等付款的時間與其最初的估計有重大差異，本公司將對負債的攤銷及實際利率作出前瞻性調整。該公司的有效年利率約為
有許多因素可能會對KKC在適用地區支付特許權使用費的金額和時間產生重大影響，其中大部分不在公司的控制範圍內。這些因素包括但不限於KKC銷售和推廣Crysvita的成功、護理標準的變化、宏觀經濟和通脹壓力、推出競爭產品、在不同地區為補償定價、製造或其他延遲、知識產權問題、導致政府衞生當局對Crysvita的使用施加限制的不良事件、
19
由於特許權使用費是以美元或美元支付的，而Crysvita的大部分基礎銷售是以美元以外的貨幣進行的，以及可能導致Crysvita銷售的特許權使用費支付減少的其他事件或情況，所有這些都將導致特許權使用費收入和協議有效期內的非現金利息支出減少。相反，如果Crysvita在相關地區的銷售額超過預期，本公司在安排期限內記錄的特許權使用費收入和非現金利息支出將會更大。
下表顯示了負債賬户內的活動(以千為單位)：
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銷售未來特許權使用費的負債 |
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RPI |
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OMERS |
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總計 |
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2021年12月31日 |
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出售期貨的淨收益 |
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專利權使用費收入 |
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非現金利息支出 |
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2022年12月31日 |
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專利權使用費收入 |
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非現金利息支出 |
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2023年6月30日 |
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9.基於股票的獎勵
截至2023年6月30日，有幾個
下表列出了所列期間的基於股票的薪酬費用(以千計)：
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截至三個月 |
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截至六個月 |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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銷售成本 |
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研發 |
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銷售、一般和行政 |
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基於股票的薪酬總支出 |
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10.每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以已發行普通股的加權平均股數和要求以普通股結算的遞延補償債務的加權平均庫存股。每股攤薄淨虧損的計算方法是淨虧損除以普通股的加權平均股數、需要以普通股結算的遞延補償義務的加權平均庫存股以及期內發行的潛在稀釋性證券。
以下加權平均已發行普通股等價物不包括在本報告所述期間的稀釋每股淨虧損的計算中，因為計入這些等價物將具有反攤薄作用：
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截至三個月 |
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截至六個月 |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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購買普通股的期權， |
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員工購股計劃 |
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20
11.股權交易
於2021年5月，本公司與Jefferies LLC或Jefferies訂立公開市場銷售協議，根據該協議，本公司可發售及出售本公司普通股股份，總髮售所得款項最高可達$
12.關聯方交易
2022年7月，公司與一個非營利性基金會簽訂了一項協議，其中公司董事會的兩名成員，包括公司首席執行官，也擔任基金會的董事會成員，根據該協議，
13.累計其他全面虧損
累計其他綜合損失總額包括以下各項(以千計)：
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2023 |
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2022 |
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外幣折算調整 |
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可供出售證券的未實現虧損 |
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累計其他綜合虧損合計 |
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ITEM 2.管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
以下有關本公司財務狀況及經營業績的討論及分析，應與項目1所附未經審計綜合財務報表及相關附註一併閲讀，並與本公司截至2022年12月31日止年度報告(Form 10-K)或“年報”所載經審計綜合財務報表及相關附註一併閲讀。
概述
Ultragenyx製藥公司，我們或本公司，是一家生物製藥公司，專注於識別、收購、開發和商業化治療嚴重罕見和極端遺傳疾病的新產品。我們的目標是那些未得到滿足的醫療需求很高、治療的生物學很清楚、以及通常沒有批准的治療潛在疾病的療法的疾病。我們的戰略以時間和成本效益高的藥物開發為基礎，使我們能夠在實現向最緊迫的患者提供安全有效治療的目標的同時，實施多個計劃。
批准的治療方法和臨牀候選產品
我們目前批准的療法和臨牀階段流水線包括四個產品類別：生物製劑、小分子、基因療法和候選核酸產品。有關我們批准的某些療法和臨牀階段流水線產品的最新更新的説明，請參閲下面標題為“最近的計劃更新”的部分。
我們的生物產品包括已批准的療法Crysvita®(布洛蘇單抗)、Mepsevii®(維斯特羅尼達酶α)和Evkeeza®(Evinacumab)以及臨牀開發中的UX143：
Crysvita還在美國和其他某些地區獲得批准，用於治療腫瘤誘導的骨軟化症(TIO)中與FGF23相關的低磷血癥，這種腫瘤與磷酸尿間充質腫瘤相關，無法在2歲及以上的成人和兒童患者中進行治療性切除或定位。在發達國家，大約有2,000到4,000名Tio患者。TIO可導致嚴重的低磷血癥、骨軟化、骨折、疲勞、骨骼和肌肉疼痛以及肌肉無力。
我們正在與Kyowa Kirin Co.，Ltd.，或KKC(前身為Kyowa Hakko Kirin Co.，Ltd.，或KHK)，以及KKC的全資子公司Kyowa麒麟合作，在全球範圍內開發Crysvita並將其商業化。
22
我們的小分子產品包括已獲批准的治療藥物Dojolvi®(三庚醇)：
我們的臨牀階段基因治療流水線包括UX111、DTX401、DTX301和UX701：
我們的臨牀階段核酸管道包括用於治療Angelman綜合徵的GTX-102和用於治療GSDIII的UX053：
23
下表總結了我們已批准的產品和臨牀候選產品線：
最近的計劃更新
Crysvita用於治療X連鎖低磷血癥和腫瘤引起的骨軟化症
2023年4月，Crysvita在北美的商業化責任從我們過渡到KKC。根據雙方合作協議的2022年9月修正案，我們將繼續通過成本分攤安排支持KKC在美國的商業化努力，直至2024年4月，但須遵守修正案中規定的限制和條件。
24
UX143(Setrusumab)治療成骨不全
2023年6月，我們與我們的合作伙伴Mereo一起宣佈了2/3階段劑量選擇第二階段的積極數據軌道研究表明，setrusumab能迅速誘導OI患者的骨生成。在截止數據截斷時接受評估的所有患者中，setrusumab顯示出血清P1NP水平在統計學上顯著上升，P1NP是骨形成的敏感標誌，三個月後骨密度(BMD)有顯著改善。
截至截斷的數據，所有登記的24名患者在至少一個月的治療期間的血清P1NP水平都是可用的。軌道並證明瞭setrusumab的治療顯著增加了兩個劑量組的血清P1NP，在一到兩週時達到峯值，並如預期的那樣，在兩個月的劑量時間點之後再次達到峯值。第二階段軌道數據顯示，在兩個隊列中，血清P1NP和BMD的反應都有意義，其中大多數影響觀察到20 mg/kg。
在中國觀察到的骨密度的大幅增加軌道前三個月的患者數量與血清P1NP水平的快速上升是一致的，與Mereo之前在成人OI患者中進行的小行星研究花了一年時間取得的結果相似。腰椎骨密度數據在24人中有17人可用軌道患者在3個月的時間點。使用setrusumab治療3個月後，腰椎骨密度在20 mg/kg(n=10)時較基線增加了9.4%，這意味着Z評分從基線時的-2.12(n=11)顯著增加了+0.65。40 mg/kg劑量組(n=7)骨密度增加9.8%。服用安慰劑的患者在3個月的時間點(n=2)顯示骨密度或腰椎Z評分沒有顯著變化。
截至數據截斷時，研究中沒有觀察到與治療相關的嚴重不良事件。報道的不良事件與小行星研究中觀察到的基本一致，包括輸液相關事件、頭痛和鼻竇炎。沒有報道與setrusumab有關的過敏反應。在劑量組和年齡組之間沒有觀察到與安全相關的差異。
2023年7月，我們宣佈，在我們的兩個晚期臨牀試驗中，第一批患者都已經接受了藥物治療，軌道和宇宙，評估setrusumab在兒童和青壯年OI患者中的應用。Pivotal的階段3部分軌道一項研究正在評估setrusumab與安慰劑對5歲至5歲患者年化臨牀骨折發生率的影響軌道預計將在12個國家的40多個地點招募約195名患者。第三階段宇宙這項研究是一項主動對照研究，評估setrusumab與靜脈注射雙磷酸鹽(IV-BP)治療對2歲至10歲患者年總骨折發生率的影響
我們預計將分享來自第二階段的其他數據軌道在計劃於10月中旬舉行的分析師日上學習。
GTX-102治療Angelman綜合徵
2023年5月，我們宣佈FDA審查並同意了GTX-102在患有Angelman綜合徵的兒科患者中進行的1/2期研究的一項協議修正案，使我們能夠協調美國的劑量範圍與該研究的前美國隊列中使用的劑量範圍。這項1/2階段、開放標籤、劑量遞增的研究正在評估GTX-102在遺傳確診為全母細胞瘤的Angelman綜合徵兒童患者中的安全性和耐受性。UBE3A基因缺失。這項研究正在尋求驗證GTX-102的劑量範圍和治療方案，預計將在第三階段計劃中使用。
截至2023年8月3日，有19名患者接觸GTX-102超過12個月，最長的接近兩年。這項研究的劑量升級階段已於今年早些時候完成，擴大隊列中的劑量正在進行中。截至本文件提交之日，在長期治療和維持劑量後，劑量遞增隊列中的患者繼續表現出令人鼓舞的劑量和依賴時間的臨牀活動。自我們上一次在2023年1月更新以來，沒有發生其他與治療相關的嚴重不良事件或下肢無力不良事件。
在全球範圍內，各站點正在將患者納入擴大隊列，並將評估與劑量遞增隊列相同的安全性、藥代動力學和療效措施。過去兩個月，隨着包括美國在內的更多網站被激活，登記人數有所加快，目前有20多名患者在世界各地的地點登記。到目前為止，在擴大隊列中的患者中還沒有觀察到下肢無力的安全事件。
我們預計將在2023年10月中旬的分析師日提供臨時計劃更新。在2024年上半年，我們預計將分享至少20名接受治療至少6個月的患者的劑量擴大隊列數據，我們預計這將提供與這種疾病自然病史的有意義的比較。
DTX401用於治療Ia型糖原沉積症或GSDIA
2023年5月，我們宣佈了DTX401第三階段研究中的最後一名患者。第三階段研究有48周的主要療效分析期，招募了大約50名8歲及以上的患者，隨機1：1服用DTX401(1.0 x 10^13 GC/kg劑量)或安慰劑。主要終點是減少口服玉米澱粉的葡萄糖替代，同時保持血糖控制。我們預計在2024年上半年分享這項第三階段研究的結果。
25
DTX301用於治療鳥氨酸轉氨酶或OTC缺乏症
在為期64周的DTX301第三階段研究中，我們正在對患者進行隨機分組和劑量分配。研究中的患者將被隨機分為DTX301(1.7 x 10^13GC/kg劑量)或安慰劑。我們計劃招募大約50名12歲及以上的患者。共同的主要終點是患者達到應答的百分比，通過停止或減少基線疾病管理來衡量，以及24小時血氨水平。
UX701治療肝豆狀核變性
我們正在招募和給處於Pivotal第一階段的患者服藥塞浦路斯2+UX701治療肝豆狀核變性的研究。2023年7月，我們宣佈數據安全監測委員會審查了第一隊列的安全數據，並建議將其提升到第二劑量水平(1.0 x 10^13 GC/kg劑量)。Cohort 2的劑量已經開始，階段1目前正在按計劃在今年年底左右完成登記。在這個階段，UX701的安全性和有效性將在52周內進行最多三個劑量水平的評估，並將在第二階段選擇一個劑量進行進一步評估。我們預計在2024年上半年有關於安全性的中期數據和潛在的臨牀活動的初步跡象。
企業動態
2023年7月，我們宣佈任命霍華德·霍恩為首席財務官，並任命總裁為執行副總裁，負責企業戰略，自2023年10月16日起生效。在這一職位上，霍華德將負責領導財務、會計、公司戰略和投資者關係職能。他將向Emil D.Kakkis博士彙報工作，並將在執行領導團隊中任職。
財務運營概述
我們是一家生物製藥公司，運營歷史有限。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力和財政資源來確定、獲得和開發我們的產品和候選產品，包括進行臨牀研究，併為這些業務提供銷售、一般和行政支持。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售我們的股權證券、我們商業產品的收入、出售某些未來的特許權使用費以及戰略合作安排。
自成立以來，我們每年都出現淨虧損。截至2023年6月30日的三個月和六個月，我們的淨虧損分別為1.598億美元和3.238億美元，截至2022年6月30日的三個月和六個月的淨虧損分別為1.582億美元和3.105億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的銷售、一般和行政成本造成的。
截至2023年6月30日的三個月和六個月，我們的總收入分別為1.083億美元和2.088億美元，而截至2022年6月30日的三個月和六個月的總收入分別為8930萬美元和1.693億美元。收入的增長在很大程度上是由於對我們批准的產品的需求增加。
截至2023年6月30日，我們擁有6.184億美元的可用現金、現金等價物和可出售的債務證券。
關鍵會計估計
我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的簡明綜合財務報表為基礎的，這些簡明綜合財務報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。在編制這些簡明綜合財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在截至2023年6月30日的六個月內，我們的關鍵會計政策沒有重大變化，與我們年報中“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--關鍵會計政策和重大判斷和估計”中披露的內容相比。
26
經營成果
截至2023年6月30日的三個月和六個月與截至2022年6月30日的三個月和六個月的比較：
收入(以千美元為單位)
|
截至6月30日的三個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|
||||
協作和許可收入： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
利潤分享中的Crysvita協作收入 |
$ |
19,799 |
|
|
$ |
51,609 |
|
|
$ |
(31,810 |
) |
|
|
-62 |
% |
第一三共 |
|
— |
|
|
|
1,479 |
|
|
|
(1,479 |
) |
|
|
-100 |
% |
協作和許可總收入 |
|
19,799 |
|
|
|
53,088 |
|
|
|
(33,289 |
) |
|
|
-63 |
% |
產品銷售： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
克里斯維塔 |
|
16,884 |
|
|
|
12,402 |
|
|
|
4,482 |
|
|
|
36 |
% |
梅普塞維 |
|
8,439 |
|
|
|
4,933 |
|
|
|
3,506 |
|
|
|
71 |
% |
多霍爾維 |
|
16,491 |
|
|
|
13,497 |
|
|
|
2,994 |
|
|
|
22 |
% |
埃夫基扎 |
|
365 |
|
|
|
— |
|
|
|
365 |
|
|
|
100 |
% |
產品總銷售額 |
|
42,179 |
|
|
|
30,832 |
|
|
|
11,347 |
|
|
|
37 |
% |
Crysvita特許權使用費收入 |
|
46,331 |
|
|
|
5,423 |
|
|
|
40,908 |
|
|
|
754 |
% |
總收入 |
$ |
108,309 |
|
|
$ |
89,343 |
|
|
$ |
18,966 |
|
|
|
21 |
% |
|
截至6月30日的六個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|
||||
協作和許可收入： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
利潤分享中的Crysvita協作收入 |
$ |
69,705 |
|
|
$ |
96,773 |
|
|
$ |
(27,068 |
) |
|
|
-28 |
% |
第一三共 |
|
1,479 |
|
|
|
4,728 |
|
|
|
(3,249 |
) |
|
|
-69 |
% |
協作和許可總收入 |
|
71,184 |
|
|
|
101,501 |
|
|
|
(30,317 |
) |
|
|
-30 |
% |
產品銷售： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
100 |
% |
|||
克里斯維塔 |
|
38,118 |
|
|
|
21,796 |
|
|
|
16,322 |
|
|
|
75 |
% |
梅普塞維 |
|
16,919 |
|
|
|
9,794 |
|
|
|
7,125 |
|
|
|
73 |
% |
多霍爾維 |
|
30,794 |
|
|
|
25,926 |
|
|
|
4,868 |
|
|
|
19 |
% |
埃夫基扎 |
|
577 |
|
|
|
— |
|
|
|
577 |
|
|
|
100 |
% |
產品總銷售額 |
|
86,408 |
|
|
|
57,516 |
|
|
|
28,892 |
|
|
|
50 |
% |
Crysvita特許權使用費收入 |
|
51,213 |
|
|
|
10,261 |
|
|
|
40,952 |
|
|
|
399 |
% |
總收入 |
$ |
208,805 |
|
|
$ |
169,278 |
|
|
$ |
39,527 |
|
|
|
23 |
% |
我們在利潤分享領域的Crysvita協作收入份額下降了3180萬美元和2710萬美元，f或者三個月和六個月結束2023年6月30日,分別與2022年同期相比。減少的主要原因是，Crysvita的商業化責任於2023年4月移交給KKC。過渡後，我們將繼續從利潤分享領域的Crysvita銷售中獲得收入份額，現在被記錄為特許權使用費收入。
截至三個月和六個月，我們從Daiichi Sankyo安排獲得的收入分別減少了150萬美元和320萬美元2023年6月30日分別與2022年同期相比。減少的主要原因是技術轉讓和截至2023年3月的技術轉讓期限已經完成。
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月，我們的產品銷售額分別增加了1130萬美元和2890萬美元。增加的主要原因是拉丁美洲對Crysvita的需求增加，因為接受治療的患者數量持續增加，對我們其他批准的產品的需求持續增加，我們命名的患者計劃的收入增加，以及訂單的時間安排，特別是在拉丁美洲。
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月，我們的Crysvita特許權使用費收入分別增加了4090萬美元和4100萬美元。這一增長主要是由於2023年4月利潤分享領域的商業責任移交給KKC所致。過渡後，我們將我們在利潤分享領域的Crysvita銷售收入份額確認為特許權使用費收入，這在過渡之前記錄為協作收入。
銷售成本(千美元)
27
|
截至6月30日的三個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|
||||
銷售成本 |
$ |
9,914 |
|
|
$ |
8,270 |
|
|
$ |
1,644 |
|
|
|
20 |
% |
|
截至6月30日的六個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|
||||
銷售成本 |
$ |
22,171 |
|
|
$ |
14,370 |
|
|
$ |
7,801 |
|
|
|
54 |
% |
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月的銷售成本分別增加了160萬美元和780萬美元。銷售成本的增加是由於對我們批准的產品的需求增加，但該產品在拉丁美洲銷售的Crysvita轉讓價格從2022年12月31日之前的35%下降到2023年的30%，部分抵消了這一影響。
研發費用(千美元)
研發費用包括為我們的計劃和候選計劃的研究和開發而產生的內部和外部成本，以及與我們通過業務發展交易獲得或許可的某些技術相關的費用。這些費用主要包括合同研究機構進行的臨牀研究、合同製造機構進行的藥物物質和藥品的製造、材料和用品、來自合作和其他安排的費用，包括里程碑、執照和其他費用，包括工資、福利和股票薪酬在內的人員費用，以及由各種支助和基礎設施費用組成的間接費用分配。
商業項目包括疾病監測項目的費用，以及項目獲得商業批准後的某些監管和醫療事務支持活動。臨牀項目包括與臨牀項目候選人相關的研究行為和製造成本。轉化性研究包括臨牀前研究工作的成本和在IND提交之前與臨牀前項目相關的成本。前期許可和里程碑費用包括與戰略許可協議相關的任何重大費用。基礎設施成本包括與實驗室、IT和設備折舊成本相關的直接成本，以及用於人力資源、IT和其他可分配成本的間接費用分配。
下表按主要項目類型和業務活動細分了我們的研發費用：
|
截至6月30日的三個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|
||||
商業節目 |
$ |
14,903 |
|
|
$ |
16,279 |
|
|
$ |
(1,376 |
) |
|
|
-8 |
% |
臨牀計劃： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
中國推出了多種基因治療計劃 |
|
40,742 |
|
|
|
35,743 |
|
|
|
4,999 |
|
|
|
14 |
% |
現代生物和核酸科學 |
|
22,024 |
|
|
|
21,852 |
|
|
|
172 |
|
|
|
1 |
% |
翻譯研究 |
|
18,405 |
|
|
|
21,315 |
|
|
|
(2,910 |
) |
|
|
-14 |
% |
預付許可費和里程碑費用 |
|
9,000 |
|
|
|
— |
|
|
|
9,000 |
|
|
* |
|
|
基礎設施 |
|
18,420 |
|
|
|
17,683 |
|
|
|
737 |
|
|
|
4 |
% |
基於股票的薪酬 |
|
19,138 |
|
|
|
20,430 |
|
|
|
(1,292 |
) |
|
|
-6 |
% |
其他研究和開發 |
|
22,317 |
|
|
|
21,227 |
|
|
|
1,090 |
|
|
|
5 |
% |
研發費用總額 |
$ |
164,949 |
|
|
$ |
154,529 |
|
|
$ |
10,420 |
|
|
|
7 |
% |
*沒有意義 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
28
|
截至6月30日的六個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|
||||
商業節目 |
$ |
30,750 |
|
|
$ |
29,343 |
|
|
$ |
1,407 |
|
|
|
5 |
% |
臨牀計劃： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
中國推出了多種基因治療計劃 |
|
79,229 |
|
|
|
76,023 |
|
|
|
3,206 |
|
|
|
4 |
% |
現代生物和核酸科學 |
|
52,878 |
|
|
|
42,326 |
|
|
|
10,552 |
|
|
|
25 |
% |
翻譯研究 |
|
38,829 |
|
|
|
41,642 |
|
|
|
(2,813 |
) |
|
|
-7 |
% |
預付許可證和里程碑費用 |
|
9,000 |
|
|
|
— |
|
|
|
9,000 |
|
|
* |
|
|
基礎設施 |
|
37,958 |
|
|
|
34,067 |
|
|
|
3,891 |
|
|
|
11 |
% |
基於股票的薪酬 |
|
37,258 |
|
|
|
37,337 |
|
|
|
(79 |
) |
|
|
0 |
% |
其他研究和開發 |
|
44,745 |
|
|
|
36,946 |
|
|
|
7,799 |
|
|
|
21 |
% |
研發費用總額 |
$ |
330,647 |
|
|
$ |
297,684 |
|
|
$ |
32,963 |
|
|
|
11 |
% |
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月的總研發支出分別增加了1040萬美元和3300萬美元。研究和開發費用的變化主要是由於：
我們預計，隨着我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，未來我們的年度研究和開發費用將會減少。發生費用的時間和金額將在很大程度上取決於我們候選產品的當前或未來臨牀研究的結果，以及相關的法規要求、製造成本和與推進我們的臨牀前計劃相關的任何成本。
29
銷售、一般和管理費用(千美元)
|
截至6月30日的三個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|
||||
銷售、一般和行政 |
$ |
81,403 |
|
|
$ |
68,137 |
|
|
$ |
13,266 |
|
|
|
19 |
% |
|
截至6月30日的六個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|
||||
銷售、一般和行政 |
$ |
158,049 |
|
|
$ |
135,449 |
|
|
$ |
22,600 |
|
|
|
17 |
% |
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月的銷售、一般和行政費用分別增加了1330萬美元和2260萬美元。銷售、一般和行政費用的增加主要是由於支持我們商業活動的員工數量增加、商業化成本和專業服務成本以及一次性法律應計費用導致的人員成本增加。
我們預計，隨着我們繼續支持我們批准的產品和多個臨牀階段候選產品，未來的銷售、一般和管理費用將會減少，由於Crysvita將商業責任移交給我們在利潤分享領域的合作伙伴，預計商業活動將減少。
利息收入(千美元)
|
截至6月30日的三個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|||
利息收入 |
$ |
5,964 |
|
|
$ |
899 |
|
|
$ |
5,065 |
|
|
* |
|
截至6月30日的六個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
||||||
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
變化 |
|
|
變化 |
|||
利息收入 |
$ |
12,254 |
|
|
$ |
1,393 |
|
|
$ |
10,861 |
|
|
* |
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月的利息收入分別增加了510萬美元和1090萬美元，這主要是由於利率上升。
股權投資公允價值變動(千美元)
|
截至6月30日的三個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|
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2023 |
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2022 |
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變化 |
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變化 |
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股權投資公允價值變動 |
$ |
261 |
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$ |
(10,184 |
) |
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$ |
10,445 |
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-103 |
% |
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截至6月30日的六個月， |
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美元 |
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|
% |
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2023 |
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2022 |
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變化 |
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變化 |
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股權投資公允價值變動 |
$ |
(73 |
) |
|
$ |
(19,513 |
) |
|
$ |
19,440 |
|
|
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-100 |
% |
|
在截至2022年6月30日的三個月和六個月中，由於我們在截至2022年6月30日的三個月和六個月中對Arcturus治療控股公司或Arcturus普通股的投資出現了560萬美元和1060萬美元的未實現虧損，以及在截至2022年6月30日的三個月和六個月中我們對固體普通股的投資出現了460萬美元和890萬美元的未實現虧損，我們的股權投資的公允價值淨減少了1020萬美元和1950萬美元。截至2022年12月31日，我們已出售了在Arcturus的所有剩餘股權投資。
銷售未來特許權使用費負債的非現金利息支出(以千美元為單位)
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截至6月30日的三個月， |
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美元 |
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% |
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2023 |
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2022 |
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變化 |
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變化 |
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年負債的非現金利息支出 |
$ |
(15,375 |
) |
|
$ |
(6,052 |
) |
|
$ |
(9,323 |
) |
|
|
154 |
% |
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截至6月30日的六個月， |
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|
美元 |
|
|
% |
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|||||||
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2023 |
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2022 |
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變化 |
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|
變化 |
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銷售未來特許權使用費負債的非現金利息支出 |
$ |
(31,011 |
) |
|
$ |
(12,636 |
) |
|
$ |
(18,375 |
) |
|
|
145 |
% |
30
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月，未來特許權使用費銷售負債的非現金利息支出分別增加了930萬美元和1840萬美元。這主要是由於2022年7月將北美Crysvita特許權使用費部分出售給安大略省市政僱員退休制度(OMERS)的投資工具OCM LS23 Holdings LP，導致利息支出增加。如果特許權使用費支付高於或低於我們最初的估計，或該等支付的時間與我們最初的估計有重大差異，我們將對實際利率進行前瞻性調整。
其他費用(千美元)
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截至6月30日的三個月， |
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美元 |
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|
% |
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2023 |
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2022 |
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|
變化 |
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|
變化 |
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其他費用 |
$ |
(1,989 |
) |
|
$ |
(930 |
) |
|
$ |
(1,059 |
) |
|
|
114 |
% |
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截至6月30日的六個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
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2023 |
|
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2022 |
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變化 |
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|
變化 |
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其他費用 |
$ |
(1,681 |
) |
|
$ |
(641 |
) |
|
$ |
(1,040 |
) |
|
|
162 |
% |
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月的其他支出分別增加了110萬美元和100萬美元。這些變化主要是由於外匯匯率的波動。
所得税準備金(千美元)
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截至6月30日的三個月， |
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|
美元 |
|
|
% |
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2023 |
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2022 |
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變化 |
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|
變化 |
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所得税撥備 |
$ |
(732 |
) |
|
$ |
(302 |
) |
|
$ |
(430 |
) |
|
|
142 |
% |
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截至6月30日的六個月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
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|||||||
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2023 |
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2022 |
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變化 |
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|
變化 |
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所得税撥備 |
$ |
(1,227 |
) |
|
$ |
(860 |
) |
|
$ |
(367 |
) |
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43 |
% |
與2022年同期相比，截至2023年6月30日的三個月和六個月的所得税撥備名義金額增加。
流動性與資本資源
到目前為止，我們的運營資金主要來自出售我們的股權證券、我們商業產品的收入、出售某些未來的特許權使用費以及戰略合作安排。
截至2023年6月30日，我們擁有6.184億美元的可用現金、現金等價物和可出售的債務證券。我們相信，我們現有的資本資源將足以滿足我們至少在未來12個月的預計運營需求。我們的現金、現金等價物和可交易債務證券存放在各種存款賬户、計息賬户、公司債券證券、商業票據、美國政府證券、資產支持證券和貨幣市場基金中。超過當前需求的現金進行投資是為了流動性和資本保護，我們尋求將集中度和信用風險的潛在影響降至最低。
2021年5月，我們與Jefferies LLC或Jefferies簽訂了一項公開市場銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過Jefferies在市場上或自動取款機上發行和出售我們普通股的股票，總髮行收益高達3.5億美元。在截至2023年6月30日的三個月和六個月內，根據這一安排出售了564,302股股票，淨收益約為2850萬美元。在截至2022年6月30日的三個月和六個月內，沒有根據這一安排出售任何股份。截至2023年6月30日，根據該安排出售的股票淨收益約為1.075億美元。
下表彙總了所示期間的現金流(以千為單位)：
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截至6月30日的六個月， |
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2023 |
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2022 |
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用於經營活動的現金 |
$ |
(273,028 |
) |
|
$ |
(194,778 |
) |
投資活動提供的現金 |
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210,722 |
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|
|
41,806 |
|
融資活動提供的現金 |
|
32,298 |
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|
|
7,449 |
|
匯率變動對現金的影響 |
|
75 |
|
|
|
(1,346 |
) |
現金、現金等價物和限制性現金淨減少 |
$ |
(29,933 |
) |
|
$ |
(146,869 |
) |
31
用於經營活動的現金
我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要包括研發和商業支出。由於我們的鉅額研發支出，我們自成立以來就產生了重大的運營虧損。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未償應付賬款和應計費用的變化中。
在截至2023年6月30日的6個月中，經營活動中使用的現金為2.73億美元，主要反映淨虧損3.238億美元，620萬美元用於攤銷購買的可銷售債務證券的折扣，2220萬美元用於與向RPI Finance Trust或RPI(Royalty Pharma的附屬公司)和OMERS出售未來特許權使用費有關的非現金特許權使用費收入，被6660萬美元的基於股票的薪酬的非現金費用抵消，1060萬美元用於折舊和攤銷，10萬美元用於固體股權投資的公允價值變化，3100萬美元用於與向RPI和OMERS出售未來特許權使用費有關的負債產生的非現金利息。經營活動中使用的現金減少1 760萬美元，原因是應收賬款增加，主要是收入增加和訂單時間安排，主要是Dojolvi庫存增加，減少150萬美元，合同負債減少150萬美元，淨額與與Daiichi Sankyo的許可協議確認的收入有關，應付賬款、應計負債和其他負債減少2 220萬美元，主要是由於付款和收到發票的時間安排，以及製造業應計項目和一般公司應計項目減少，以及2022年年度獎金的支付。由於預付費用和主要與預付製造減少有關的其他資產淨減少，部分抵消了增加的1,160萬美元。
截至2022年6月30日的六個月，經營活動中使用的現金為1.948億美元，主要反映與向RPI出售未來特許權使用費有關的淨虧損3.105億美元和非現金特許權使用費收入1030萬美元，被基於股票的薪酬6530萬美元、購買可銷售債務證券溢價攤銷的340萬美元、折舊和攤銷860萬美元、Arcturus和Solid股權投資的公允價值變化1950萬美元所抵消。1,260萬美元用於與向RPI出售未來特許權使用費有關的負債產生的非現金利息。經營活動中使用的現金減少890萬美元，原因是主要與訂單時間安排有關的應收賬款增加，主要是Dojolvi和Mepsevii的庫存增加，減少470萬美元，主要是由於預付製造增加，預付費用和其他資產增加，減少680萬美元，部分被合作伙伴應收賬款的減少所抵消，合同負債淨額減少460萬美元，與從與Daiichi Sankyo的許可協議確認的收入有關，但因應收賬款增加而增加4130萬美元。以及其他負債，主要是由於製造業和2022年年度獎金應計項目的增加，以及由於支付時機而導致的應付賬款增加，但被2021年年度獎金的支付部分抵消。
投資活動提供的現金
截至2023年6月30日的六個月，投資活動提供的現金為2.107億美元，主要涉及出售可出售債務證券的收益1460萬美元和可出售債務證券的到期日4.072億美元，但被購買物業、廠房和設備3900萬美元所抵消，主要用於購買我們的基因治療製造廠，購買1.653億美元的可銷售債務證券，以及記錄為無形資產的250萬美元的里程碑付款，這筆付款是由於實現了與Dojolvi相關的某些商業里程碑而產生的。
截至2022年6月30日的六個月，投資活動提供的現金為4,180萬美元，主要涉及出售可出售債務證券的收益4,300萬美元和可出售債務證券的到期日2.973億美元，但被購買房地產、廠房和設備6,310萬美元所抵銷，主要用於購買我們的基因治療製造廠，購買可出售債務證券2.053億美元，以及向Regeneron支付3,000萬美元的無形資產。
融資活動提供的現金
截至2023年6月30日的6個月，融資活動提供的現金為3230萬美元，主要包括我們的自動取款機發行的淨收益約2850萬美元，以及根據股權計劃獎勵發行普通股的淨收益380萬美元。
截至2022年6月30日的6個月，融資活動提供的現金為740萬美元，主要包括根據股權計劃獎勵發行普通股的770萬美元淨收益。
資金需求
我們預計，不包括非經常性項目，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，以及繼續將批准的產品商業化，我們在可預見的未來將繼續產生年度虧損。我們將需要額外的資金來資助我們的運營，以完成我們正在進行的和計劃中的臨牀研究，
32
為了將我們的產品商業化，繼續投資於早期研究能力以促進我們的流水線增長，繼續收購或投資於補充或擴大我們業務的業務或產品，包括未來的里程碑付款，以及進一步發展我們的一般基礎設施，包括擴建我們的GMP基因治療製造設施，而此類資金可能無法以可接受的條款獲得或根本無法獲得。
如果我們無法以我們可以接受的金額或條款籌集額外資本，我們可能會被要求推遲、限制、縮小或終止我們的一項或多項臨牀研究、研究和開發計劃、未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括：
33
我們希望通過現有的資本餘額、商業產品的收入以及公共或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排以及其他營銷和分銷安排的組合來滿足未來的現金需求。請參閲“風險因素--與我們的財務狀況和資本要求有關的風險”。
合同義務和承諾
在正常業務過程中產生的材料合同義務主要包括經營和融資租賃、製造和服務合同義務以及建築建造和裝修協議。
截至2023年6月30日，根據不可取消租賃，未來的最低租賃付款約為5170萬美元，其中1470萬美元將在一年內到期。
製造和服務合同義務主要涉及為我們批准的產品製造庫存。截至2023年6月30日，我們有大約2860萬美元的債務，其中2140萬美元在一年內到期。
樓宇建造及改善協議與本公司租賃物業的建造及裝修有關。截至2023年6月30日，我們的債務約為990萬美元，其中140萬美元預計將在一年內到期。
我們通常希望用手頭的現金和經營活動提供的現金來履行這些承諾。我們的某些許可、特許權使用費、開發和合作協議以及其他研發活動的條款要求我們根據產品開發成功支付潛在的未來里程碑付款。這種債務的數額和時間未知或不確定。
ITEM 3.關於市場風險的定量和定性披露
利率風險
我們對利率變化的市場風險敞口主要與我們的現金等價物和可銷售債務證券賺取的利息有關。我們投資活動的主要目標是保存我們的資本，為運營提供資金。第二個目標是在不承擔重大風險的情況下最大限度地增加投資收益。我們的投資政策規定投資於低風險、投資級債務工具。截至2023年6月30日，我們擁有總計6.184億美元的現金、現金等價物和可交易債務證券，而截至2022年12月31日，我們擁有8.967億美元，其中包括銀行存款、貨幣市場基金、美國政府國債和機構證券，以及投資級公司債券，這些證券可能會違約、信用評級變化和市值變化。我們投資組合中的證券被歸類為可供出售，並受到利率風險的影響，如果市場利率上升，這些證券的價值將會縮水。假設利率在上述任何時期變化100個基點，都不會對我們截至2023年6月30日或2022年12月31日的現金等價物和可交易債務證券的公平市場價值產生實質性影響。到目前為止，我們的任何投資都沒有本金損失，截至2023年6月30日，我們沒有記錄任何投資信用損失準備金。
外幣風險
我們面臨着外匯風險，因為達成了以美元以外的貨幣計價的交易。由於預期以外幣支付的時間不確定，我們不使用任何遠期外匯合約。所有外國交易均以付款時適用的現滙結算。由宏觀經濟環境(包括影響銀行體系和金融機構的金融狀況)、通貨膨脹或全球政治不穩定引起的動盪市場狀況可能會導致匯率的重大變化，特別是外幣相對於美元的疲軟可能會對我們以美元表示的收入和運營收入產生負面影響。匯率的不利變動可能會對向外國供應商付款以及與許可協議相關的付款產生實質性影響。在截至2023年6月30日的三個月和六個月內，我們的大部分收入、支出和資本支出都以美元計價。假設外匯匯率在上述任何期間發生10%的變動都不會對我們的簡明綜合財務報表產生實質性影響。
34
ITEM 4.控制和程序
信息披露控制和程序的評估
管理層在首席執行官和首席財務官的監督下，根據1934年證券交易法或交易法下的第13a-15(B)和15d-15(B)規則，對截至本季度報告所述期間結束時我們的“披露控制和程序”的有效性進行了評估。在這項評估中，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序是有效的，旨在提供合理的保證，即截至2023年6月30日，必須披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。在本次審查中，披露控制和程序是指旨在確保我們在提交或提交的報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告的控制和程序。這些披露控制和程序包括但不限於旨在確保我們在提交或提交的報告中需要披露的信息被累積並傳達給管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的控制和程序，以便及時做出關於要求披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，我們的管理層在評估可能的控制和程序的成本效益關係時必須應用其判斷。
財務報告內部控制的變化
在截至2023年6月30日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)規則的定義)沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對其產生重大影響。
35
P第二條--其他信息
I項目1。法律訴訟
我們目前不是任何實質性法律程序的一方。然而，在正常業務過程中，我們可能會面臨第三方或政府監管機構提出的各種索賠，我們可能會不時提出索賠或採取法律行動來維護我們的權利，包括與我們的董事、高級管理人員、股東、知識產權、僱傭事宜以及我們產品的安全性或有效性有關的索賠。這些索賠中的任何一項都可能使我們面臨代價高昂的訴訟，儘管我們通常認為我們有足夠的保險來覆蓋許多不同類型的債務，但我們的保險公司可能會拒絕承保，可能沒有足夠的資本金來支付有效索賠，或者我們的保單限額可能不足以完全滿足任何損害賠償或和解。如果發生這種情況，任何此類獎勵的支付都可能對我們的綜合業務、現金流和財務狀況產生重大不利影響。此外，任何此類索賠，無論成功與否，都可能損害我們的聲譽和業務。
第1A項。風險因素
投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下重大風險，以及本季度報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表及其附註。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的額外風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。如果下列任何風險實際發生，我們的經營業績、財務狀況和流動性可能會受到實質性的不利影響。因此，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失部分或全部投資。我們公司的業務、財務狀況和經營結果可能會受到許多因素的影響，無論是目前已知的還是未知的，包括但不限於以下描述的因素，其中任何一個或多個因素都可能直接或間接地導致我們的實際財務狀況和經營結果與過去或預期的未來、財務狀況和經營結果大不相同。這些因素中的任何一個，全部或部分都可能對我們的業務、前景、財務狀況、經營業績和股票價格產生重大和不利的影響。
由於以下因素以及其他影響我們財務狀況和經營業績的因素，過去的財務業績不應被視為未來業績的可靠指標，投資者不應利用歷史趨勢來預測未來的業績或趨勢。
以下對與本公司業務相關的風險因素的描述包括對先前在年報第I部分第1A項中披露的與本公司業務相關的風險因素的任何重大變化的描述，並取代對該描述的描述。
風險因素摘要
36
37
與我們的財務狀況和資本要求有關的風險
我們有運營虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。
我們是一家有運營虧損歷史的生物製藥公司，預計在可預見的未來將繼續出現運營虧損。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們投入了幾乎所有的財務資源來確定、獲取和開發我們的產品和候選產品，包括進行臨牀研究、開發製造流程、生產用於臨牀研究的候選產品，以及為這些業務提供銷售、一般和行政支持。我們未來的淨虧損數額將部分取決於非重複性事件、我們商業化努力的成功程度以及我們未來支出的比率。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。
38
我們在從產品銷售中創造收入方面的經驗有限。
我們從產品銷售中獲得可觀收入的能力取決於我們單獨或與戰略協作合作伙伴成功地將我們的產品商業化，以及完成我們的候選產品的開發並獲得商業化所需的監管和營銷批准的能力。我們能否從產品銷售(包括指定患者的銷售)中獲得可觀的未來收入，在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括但不限於：
如果我們可解決的罕見疾病患者的數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者由於競爭、醫生選擇、治療指南或任何其他原因而縮小了合理接受治療的人羣，我們可能無法從我們的產品銷售中獲得大量收入，即使它們獲得了監管部門的批准。
我們預計需要籌集更多資金，為我們的活動提供資金。這筆額外的融資可能不會以可接受的條款提供，如果真的有的話。如果在需要時不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他活動。
截至2023年6月30日，我們的可用現金、現金等價物和可出售債務證券為6.184億美元。我們預計，我們將需要額外的資金來繼續將我們的產品商業化，併為我們所有的候選產品開發並獲得監管部門的批准，並將其商業化。此外，由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：
39
任何額外的籌款努力都可能轉移我們管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品和將我們的產品商業化的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將以我們可以接受的足夠數額或條件獲得，特別是考慮到目前的宏觀經濟狀況，包括總體經濟放緩和潛在的衰退環境。任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。如果我們產生債務，可能會導致固定支付義務增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們過去曾尋求並可能在未來通過銷售類似於我們與Royalty Pharma和OMERS交易的未來專利使用費付款，或通過合作伙伴關係、戰略聯盟和許可或其他安排，例如我們與第一三共的交易，尋求資金，我們可能被要求放棄對我們的一些技術或產品候選、未來收入流、研究計劃和其他候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金，如果市場狀況有利或如果我們有特定的戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。
此外，由於市場狀況，我們可能無法獲得現有現金、現金等價物和投資的一部分。例如，2023年3月10日，聯邦存款保險公司(FDIC)接管了硅谷銀行，並被任命為SVB的接管人。此外，我們投資組合的一部分由金融機構的貨幣市場基金和投資級公司債券證券組成。儘管截至2022年12月31日，我們在SVB的現金、現金等價物和有價證券總額不到1%，但如果其他銀行和金融機構因影響銀行體系和金融市場的財務狀況而進入破產程序或未來破產(或者如果有人擔心他們會這樣做)，我們獲得現有現金、現金等價物和投資的能力可能會受到威脅，我們投資的價值可能會受到嚴重損害。
如果我們無法獲得我們現有的現金、現金等價物和投資，和/或無法及時獲得資金，或根本無法獲得資金，我們可能被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或產品和任何經批准的候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。
與我們的候選產品的發現和開發相關的風險
臨牀藥物開發涉及一個漫長、複雜和昂貴的過程，結果不確定，可能會出現實質性的延誤，早期研究的結果可能不能預測未來的研究結果。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試昂貴、複雜、耗時，而且結果不確定。我們不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成，如果有的話。我們在招募臨牀現場調查員和臨牀工作人員進行研究時也遇到了困難，而且可能會繼續遇到這樣的困難。此外，一項或多項臨牀研究在測試的任何階段都可能失敗，我們未來的臨牀研究可能不會成功。在早期臨牀研究中顯示出有希望的結果的候選產品可能仍然會遭受重大挫折，或者在隨後的臨牀研究中失敗。到目前為止在臨牀研究中產生的安全性或有效性結果並不能確保以後的臨牀研究將顯示類似的結果。此外，我們已經報告並預計將繼續報告我們臨牀試驗的初步或中期數據。我們臨牀試驗的初步或中期數據可能會隨着患者登記的繼續和/或更多患者數據的出現而發生實質性變化。這些數據可能顯示出臨牀受益的初步證據，但隨着對患者的持續評估和更多患者數據的獲得，存在任何治療效果對患者不再持久和/或隨着時間的推移而減少或完全停止的風險。因此，在獲得最終數據之前，應慎重考慮初步或中期數據。研究人員贊助的研究或同情使用研究的結果可能不會在公司贊助的研究中得到證實，或者可能會對我們項目的前景產生負面影響。此外，鑑於我們尋求治療的罕見疾病的性質，我們經常設計新定義的終點在我們的研究中進行測試，這可能導致在解釋研究結果時的主觀性，並可能導致監管機構不同意我們終點的有效性或我們對臨牀數據的解讀，從而推遲或拒絕批准。考慮到我們研究中的患者的病情，以及
40
由於其罕見疾病的性質，我們也可能被要求或選擇在開放標籤的基礎上進行某些研究。我們過去有過，將來也可能選擇在研究期間的多個時間點審查臨時臨牀數據，這可能會給研究結果帶來偏差，並可能導致拒絕批准。
在生物製藥行業，藥物和生物製品通過臨牀研究的失敗率很高，儘管通過了非臨牀研究和初步臨牀研究，但臨牀研究後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性。儘管在早期的研究中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良安全性，生物製藥行業的一些公司在高級臨牀研究中遭受了重大挫折。
可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的情況包括但不限於：
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任何無法成功完成非臨牀和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者對我們的創收能力產生負面影響。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的毒理學、可比性或其他研究，以將我們的修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀研究延遲還可能縮短我們的產品具有商業排他性的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會對我們獲得孤兒排他性和成功將我們的候選產品商業化的能力產生負面影響，並可能損害我們的業務和運營結果。
如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們產品的商業化可能會推遲，我們管理層的可信度可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
出於計劃的目的，我們估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括科學研究和臨牀試驗的開始或完成、患者給藥的時間、臨牀試驗數據的時間、類型或清晰度、監管文件的提交或接受，以及此類監管文件的可能批准。我們定期公佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都基於各種假設，但這些里程碑的實際時間可能與我們的估計大不相同。如果我們沒有達到這些公開宣佈的里程碑，我們產品的商業化可能會推遲，我們管理層的信譽可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
我們可能會發現，由於各種因素，包括患有我們的候選產品正在研究的疾病的患者數量有限，以及其他不可預見的事件，我們很難識別和招募患者參加我們的臨牀研究。招募患者的困難可能會推遲或阻止我們的候選產品的臨牀研究。
確定患者並使其有資格參與我們候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀研究的時間在一定程度上取決於我們招募患者參與測試我們候選產品的速度，如果我們在登記時遇到困難，我們可能會遇到臨牀研究的延遲。
我們計劃評估當前候選產品的每一種情況都是一種罕見的遺傳病。因此，可以用於臨牀研究的患者池有限。例如，我們估計全世界約有6000名患者患有GSDIa，DTX401正在研究中，如果他們對AAV病毒載體具有免疫力，這些患者可能都無法治療。
除了這些疾病的罕見之外，我們的臨牀研究的資格標準將進一步限制可用的研究參與者的池，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，或者確保他們的疾病足夠嚴重或不太嚴重而不能將他們納入研究。尋找和診斷患者的過程既昂貴又耗時，特別是因為我們正在研究的罕見疾病通常被低估了。我們也可能無法識別、招募和招募足夠數量的合適患者來完成我們的臨牀研究，這是因為潛在患者的人口統計標準、被研究產品候選的感知風險和好處、潛在患者臨牀研究地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。競爭療法和臨牀研究的可用性和有效性也可能對註冊產生不利影響。如果患者出於任何原因(如與藥物相關的副作用)不願參與我們的研究，我們招募患者、進行研究和獲得監管機構批准的潛在產品的時間表和成功可能會被推遲或損害，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中創造產品銷售的能力可能會被推遲或阻止。延遲完成我們的臨牀研究將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
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FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。即使我們在臨牀前和臨牀研究中取得了積極的結果，如果我們最終無法及時獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務也將受到嚴重損害。
我們未來的成功取決於我們成功地將我們的產品商業化並開發、獲得監管部門批准，然後成功地將一個或多個候選產品商業化的能力。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品。我們開發的三種產品只獲得了監管部門的批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。此外，由於監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大差異，因此我們的基因治療候選產品等新產品候選產品的監管審批過程可能比其他候選產品更昂貴且花費更長的時間，從而導致產品審批更少。到目前為止，很少有基因治療產品在美國或歐洲獲得監管部門的批准。對基因治療產品開發的監管框架和監督已經演變，並可能在未來繼續演變。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，對基因治療和相關產品的審查整合在細胞、組織和基因治療辦公室，FDA成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。CBER與美國國立衞生研究院(NIH)密切合作。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指南。例如，2020年1月，FDA發佈了最終指導意見，闡述了基因療法的開發、審查和批准的框架。最後的指導意見涉及為包括罕見疾病在內的特定疾病類別的治療開發基因療法，以及與基因療法有關的製造和長期後續問題等。與此同時，FDA發佈了新的指南草案，描述了FDA為評估孤兒藥物排他性而確定兩種基因治療產品相同或不同的方法；FDA於2021年9月最終敲定了指南草案。在歐洲藥品管理局(EMA)內，特殊規則適用於基因治療及相關產品，因為它們被認為是高級治療藥物產品(ATMP)。根據ATMP法規，高級治療委員會(CAT)與人用藥品委員會(CHMP)一起負責ATMP的評估。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南。這些指南就EMA將考慮的與ATMP的開發和評估相關的因素提供了額外的指導，其中包括確定ATMP的特徵所需的臨牀前研究。應在MAA中提交的製造和控制信息；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。儘管這樣的指導方針沒有法律約束力，但遵守這些指導方針往往是獲得和保持對候選產品的批准所必需的。除了強制性風險管理計劃或RMP外，ATMP的營銷授權持有人必須建立和維護一個系統，以確保每一種單獨的產品及其起始和原材料，包括與其可能包含的細胞或組織接觸的所有物質，都可以通過採購、製造、包裝、儲存、運輸和交付到使用該產品的相關醫療機構進行追蹤。
為了獲得美國和其他司法管轄區的監管批准，我們必須遵守關於安全性、有效性、化學、製造和控制、臨牀研究(包括良好的臨牀實踐)、商業銷售、定價和我們候選產品的分銷方面的眾多和不同的要求，如我們年度報告中“第1項.企業-政府監管”中所述。即使我們成功地在一個司法管轄區獲得批准，我們也不能確保我們將在任何其他司法管轄區獲得批准。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規、監管機構對研究設計和/或終點的立場，或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。在審批過程中與監管機構的溝通也是不可預測的；在審批過程的早期進行良好的溝通並不能確保獲得批准，而在早期進行的不利的溝通並不保證會拒絕批准。我們候選產品的申請可能無法獲得監管部門的批准，或可能因許多原因而推遲獲得監管部門的批准，包括但不限於以下原因：
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此外，我們正在評估的疾病狀態通常沒有明確的監管路徑供批准和/或沒有經過驗證的結果衡量標準。在這種情況下，我們與監管機構密切合作，定義審批路徑，並可能不得不將結果衡量標準作為我們發展計劃的一部分。此外，我們針對的許多疾病狀態本質上是高度異質性的，這可能會影響我們確定潛在療法的治療益處的能力。
這一漫長而不確定的審批過程，以及臨牀和非臨牀研究的不可預測性，可能導致我們無法獲得監管部門對我們的任何候選產品的上市批准，或推遲監管部門的批准。
對於我們的候選產品，如果獲得批准，快速通道、突破療法、優先審查或再生醫學高級療法(RMAT)、FDA的指定或EMA對優先藥物計劃(Prime)的訪問可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
如“項目1.企業-政府監管”或我們的年度報告所述，如果臨牀試驗結果支持，我們可以為我們的候選產品尋求快速通道、突破性治療指定、RMAT指定、最佳方案訪問或優先審查指定。被指定為快速通道產品、突破療法、RMAT、Prime或優先審查產品由相關監管機構自行決定。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合指定為快速通道產品、突破療法、RMAT、Prime或優先審查產品的標準，該機構也可能不同意，並決定不進行此類指定。與根據常規監管程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定也可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能保證該產品最終將獲得監管當局的批准。此外，對於快速通道產品和突破性療法，FDA可能會在以後決定這些產品不再符合快速通道產品、RMAT或突破性療法的資格條件，或者對於優先審查產品，決定不縮短FDA審查或批准的時間。此外，關於EMA的Prime指定，Prime資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准。
FDA罕見兒科疾病優先審查憑證計劃或PRV憑證計劃將優先審查憑證或PRV授予符合特定標準的罕見兒科產品應用的贊助商。根據該計劃，獲得一種罕見兒科疾病產品的批准(由適用的法規確定)的公司可能有資格獲得PRV，該PRV可以贖回，以獲得對不同產品的後續營銷申請的優先審查。PRV也可以由該公司出售給第三方。我們在2018年根據PRV代金券計劃收到了與Mepsevii和Crysvita批准相關的PRV，隨後將這兩個PRV以每輛PRV的平均金額1.053億美元出售給第三方。目前的PRV代金券計劃定於日落，以便FDA只有在2024年9月30日之前收到FDA對候選產品的罕見兒科疾病指定時，才能授予PRV產品申請，FDA將在2026年9月30日之後停止授予PRV。目前的PRV代金券計劃的延長還有待國會的批准，目前還不確定該計劃是否會延長。如果我們的合格候選產品在當前審批截止日期後獲得FDA批准，我們將沒有資格為我們的候選產品獲得額外的PRV，因此，我們將無法將這些PRV用於我們的另一個計劃的優先審查或銷售此類PRV，而這種銷售可能會產生可觀的收益。
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我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)的特性。
我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀研究或進一步開發，並可能導致更嚴格的標籤、FDA或其他類似外國機構的監管批准延遲或拒絕，或風險評估和緩解戰略(REMS)計劃，其中可能包括概述此類副作用風險的藥物指南，以分發給患者、受限分發、醫療保健提供者的溝通計劃，和/或確保安全使用的其他要素。我們的候選產品正在開發中，安全狀況尚未建立。此外，由於第一階段和/或第二階段臨牀試驗的目標之一是確定可以安全地提供給研究參與者的最高劑量的治療，因此在某些研究中，由於改變了給藥方案，已經發生了包括嚴重不良反應在內的不良副作用，並可能在未來的研究中發生。我們的研究或研究人員贊助的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的研究可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的進一步開發，或拒絕或撤回對我們的候選產品的批准。
此外，儘管我們之前或將來對我們的候選產品進行了監管批准，但如果我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：
這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，如果批准的話。
涉及基因治療候選產品的臨牀試驗中的嚴重不良事件可能會損害公眾對我們候選產品的安全性的看法，增加政府監管，並對我們為候選產品獲得監管批准或開展業務的能力產生不利影響。
基因治療仍然是一項新技術。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。例如，使用AAV8載體(儘管劑量比我們的基因治療候選產品中使用的劑量高得多)和其他載體的某些基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。癌症或死亡的風險仍然是基因治療的一個問題，我們不能向您保證，在我們計劃或未來的任何臨牀研究中都不會發生這種情況。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。在我們的臨牀試驗或其他涉及基因治療產品，尤其是AAV基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件，例如基於與我們候選產品相同的衣殼血清型的候選基因，或者在使用競爭對手的產品時發生的嚴重不良事件，即使最終不能歸因於相關候選產品，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，公眾對我們候選基因治療產品的看法不利，在測試或批准我們的候選基因治療產品方面可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選基因治療產品的標籤要求更嚴格，對任何此類候選基因治療產品的需求減少。
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基因治療和候選的mRNA、DNA和siRNA產品是新穎、複雜、昂貴和難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致這些程序的開發和商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。
用於生產我們的基因治療、信使核糖核酸、DNA和siRNA候選產品的製造工藝新穎、複雜，尚未經過商業使用驗證。幾個因素可能導致生產中斷，包括設備故障、內部信息技術系統故障、監管檢查、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、地緣政治不穩定、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。此外，鑑於cGMP基因治療、mRNA、DNA和siRNA製造是一個新興行業，有少數CMO具有製造我們候選基因治療產品所需的經驗，我們可能難以找到或維護與這些CMO的關係或聘請專家進行內部製造，因此，我們的產能可能會受到限制。
我們的基因治療、mRNA、DNA和siRNA產品候選需要比大多數小分子藥物所需的處理步驟更復雜的步驟。此外，與小分子不同，生物候選產品如基因治療、信使核糖核酸、DNA和siRNA的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對候選成品的分析可能不足以確保候選產品在批次之間是一致的，或者將以預期的方式執行。因此，我們採用多個步驟來控制製造過程，以確保該過程可重複運行，並嚴格和一致地按照該過程生產候選產品。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、不符合法規要求、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，滿足FDA、EMA或其他適用的標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。
此外，FDA、EMA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品也仍然受到監管部門的審查。
我們的產品和未來獲得批准的任何候選產品仍須遵守持續的法規要求，包括生產、標籤、包裝、儲存、分銷、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息，包括美國的聯邦和州要求以及可比的外國監管機構的要求，如我們年度報告的“項目1.企業-政府監管”中所述。
製造商和製造商的工廠必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合良好製造規範或GMP法規。因此，我們和我們的合同製造商都要接受持續的審查和檢查，以評估對GMP的遵守情況以及對任何NDA、BLA、MAA或其他類似申請在另一個司法管轄區批准的承諾的遵守情況。監管機構可隨時審核或檢查與我們的產品、候選產品或相關質量體系的準備相關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果我們、我們的合作者，如KKC或Regeneron，或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA或其他適用的監管機構可以實施監管制裁，其中包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，召回或扣押產品，或暫時或永久關閉設施或撤銷產品批准。如果一家經批准的製造商的供應因未能維持監管合規而中斷，另一家制造商將需要通過NDA或BLA補充或MAA變更或同等的外國監管申請獲得資格，這可能會導致產品供應延遲。如果商業生產依賴於新的製造商、材料、測試方法或標準，監管機構還可能要求進行額外的研究。更換製造商、材料、測試方法或標準可能涉及鉅額成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。因此，我們和我們需要合作的其他人繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。
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我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或其他批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀研究，以及監測候選產品的安全性和有效性的監測。我們也可以被要求進行上市後的臨牀研究，以驗證我們的產品在一般或特定患者亞組中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通過加速批准或有條件的營銷授權途徑獲得的，我們將被要求進行成功的上市後臨牀研究，以確認我們的產品的臨牀療效。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致撤回上市批准。我們將被要求向FDA和類似的外國監管機構報告某些不良事件和製造問題。經批准的NDA、BLA、MAA或其他類似申請的持有人必須提交新的或補充申請，並獲得對經批准的產品、產品標籤或製造工藝的某些更改的批准。
如果我們未能遵守適用的監管要求，或者產品存在安全或功效問題，監管機構或執法機構可能會採取其他措施：
政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的產品商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們批准的產品或候選產品的商業化。
我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們批准的產品和候選產品有關的固有產品責任風險，以及與我們當前和未來產品的商業化有關的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的任何經批准的產品或候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。不能保證我們的產品責任保險根據我們目前或計劃的臨牀計劃是足夠的，該保險提供總計1,500萬美元的保險。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額保持保險範圍，以保護我們免受因責任而造成的損失，或者損失可能超過我們所投保的保險金額。對我們提出的產品責任索賠或一系列索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致我們的商業聲譽受損、臨牀研究參與者退出、相關訴訟造成的成本、管理層對我們主要業務的注意力分散、監管機構發起調查、患者或其他索賠人獲得鉅額金錢獎勵、無法將我們的候選產品商業化，以及如果獲準用於商業銷售，對我們候選產品的需求減少。
如果我們無法識別、尋找和開發有效的生物標記物，或者我們的合作者無法成功地為我們的候選產品開發和商業化伴隨診斷，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現我們候選產品的全部商業潛力。
我們正在開發配套的診斷測試，以便為我們的某些候選產品確定合適的患者，並監控治療反應。在某些情況下，可能需要開發診斷測試作為配套診斷並獲得監管批准，以便將一些候選產品商業化。我們目前使用並預計將繼續使用生物標記物來為我們的某些候選產品識別合適的患者。我們未來可能還需要開發預測性生物標記物。我們不能保證任何當前或未來的潛在生物標記物實際上將被證明是可預測的，被可靠地測量，或被FDA或其他監管機構接受為有效性的衡量標準。此外，我們的成功可能在一定程度上取決於配套診斷技術的開發和商業化。我們還預計FDA將要求開發
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以及監管部門批准配套診斷測試作為批准我們的基因治療產品候選產品的條件。到目前為止，整個行業在開發和商業化這些類型的伴隨診斷方面取得的成功有限。配套診斷的開發和製造是複雜的，具有必要的專業知識和能力的製造商有限。即使我們能夠成功地開發配套診斷程序，我們也可能無法以成本、批量或時間表生產配套診斷程序，以便與我們的候選產品一起使用。為了取得成功，我們需要解決一些科學、技術和後勤方面的挑戰。我們目前正在與第三方合作開發配套診斷程序，但是，我們在診斷程序的開發和商業化方面幾乎沒有經驗，最終可能無法成功地開發和商業化適當的診斷程序，以便與我們獲得市場批准的任何候選產品配對。我們依賴第三方對我們的生物分析分析、配套診斷和關鍵試劑的生產進行自動化、定性化和驗證。
配套診斷作為醫療設備受到FDA和美國以外類似監管機構的監管，在商業化之前需要監管部門的批准或批准。在美國，伴隨診斷通過FDA的510(K)上市前通知或上市前批准或PMA流程獲得批准或批准。開發期間市場審批政策的更改、附加法規或法規的更改或對每個提交的510(K)售前通知、PMA或美國以外司法管轄區的同等申請類型的監管審查的更改，都可能導致申請的審批、審批或拒絕的延遲。鑑於我們在開發和商業化診斷方面的有限經驗，我們預計將部分或全部依賴第三方進行配套診斷設計和商業化。我們和我們的合作者在開發和獲得配套診斷的批准或許可方面可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。我們或我們的合作者在開發或獲得監管機構對配套診斷的批准方面的任何延誤或失敗，都可能推遲或阻止我們的候選產品獲得批准。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們依賴第三方進行我們的非臨牀和臨牀研究，併為我們執行其他任務。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、在預期的最後期限前完成或遵守監管要求，我們可能會面臨質量不佳和聲譽受損的風險，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或無法將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。
我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括CRO、協作合作伙伴和獨立調查人員來分析、收集、監控和管理我們正在進行的非臨牀和臨牀項目的數據。我們依賴第三方執行我們的非臨牀和臨牀研究，以及對完成的成本和努力的估計，我們只控制他們活動的某些方面。我們和我們的CRO以及其他供應商和合作夥伴必須遵守GMP、GCP和GLP，這些都是由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對我們所有正在開發的產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查研究贊助商、主要調查人員、研究地點和其他承包商來執行這些規定。如果我們或我們的任何CRO或其他供應商和合作夥伴，包括進行臨牀研究的地點，未能遵守適用的法規，在我們的非臨牀和臨牀研究中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會拒絕批准和/或要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨牀和臨牀研究，這將推遲批准過程。我們不能保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀研究符合GCP規定，或非臨牀研究符合GLP規定。此外，我們的臨牀研究必須使用GMP法規下生產的產品進行。如果監管機構確定我們未能遵守GLP、GMP或GCP法規，他們可能會拒絕批准我們的候選產品和/或可能要求我們重複臨牀或非臨牀研究，這將推遲監管審批過程。
我們的CRO和其他供應商和合作夥伴不是我們的員工，我們無法控制他們是否為我們正在進行的非臨牀和臨牀項目投入足夠的時間和資源，除非根據我們與此類第三方的協議，我們可以獲得有限的補救措施。如果我們的供應商和合作夥伴未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀研究可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。由於工作範圍的變化或其他原因，CRO和其他供應商和合作夥伴也可能產生比預期更高的成本。因此，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。
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如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他供應商達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多供應商涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新供應商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。我們努力管理與供應商和合作夥伴的關係，但不能保證我們將來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和業務前景產生實質性的不利影響。
我們還在其他方面依賴第三方，包括努力支持患者診斷和識別患者，幫助我們的財務和法律部門，併為我們的業務提供其他資源。使用這些第三方可能會使我們面臨質量不佳、錯過預期截止日期以及不遵守適用法律的風險，所有這些都可能導致我們的聲譽受損，並對我們的業務產生負面影響。
我們依賴KKC為所有主要市場提供Crysvita的臨牀和商業供應，以及在某些主要市場開發和商業化Crysvita，而KKC未能在這些市場提供充足的Crysvita或將Crysvita商業化，可能會對我們的業務和運營業績造成重大不利影響。
根據我們與KKC達成的協議，KKC擁有將Crysvita在歐洲以及在某些特定時間在美國、加拿大和土耳其商業化的唯一權利，但須保留某些權利。我們與KKC的夥伴關係可能不會成功，我們可能無法實現這種夥伴關係的預期好處，原因包括但不限於以下幾個重要因素：
我們依賴第三方來製造我們的產品和候選產品，我們面臨着大量的製造風險，其中任何一個都可能大幅增加我們的成本，並限制我們的產品和候選產品的供應。
由於我們目前缺乏資源和能力來生產我們的產品和大多數臨牀或商業規模的候選產品，我們依賴第三方來生產我們的產品和候選產品。雖然我們監督合同製造商，但我們不能控制合同製造合作伙伴的製造過程，並且在很大程度上依賴於合同製造合作伙伴遵守法規要求。見“-即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們的產品也仍然受到監管機構的審查。以上風險因素。此外，我們依賴於我們的製造商
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從第三方供應商處採購生產我們的產品和候選產品所需的材料。我們用於生產我們的藥物、安慰劑或活性對照的原材料供應商數量有限，可能需要尋找替代供應商，以防止或減輕生產我們的產品和用於臨牀研究的候選產品所需材料生產的可能中斷，如果獲得批准，最終將用於商業銷售。我們對製造商收購這些原材料的過程或時間也沒有任何控制。如果產品或原材料部件不符合我們的質量控制標準或供應商的質量控制標準，我們也可能遇到產品供應中斷的情況。
此外，生產我們的產品和候選產品的製造商可能沒有在商業層面生產我們的產品和候選產品的經驗，並且可能無法以支持有利可圖的商業化所需的成本、質量、數量、地點和時間生產我們的產品和候選產品。我們尚未確保我們所有候選產品的商業批量的製造能力，可能無法與製造商談判具有約束力的協議，以支持我們以商業合理的條款進行商業化活動。即使我們的第三方產品製造商開發了可接受的製造流程，以合規和及時的方式提供必要數量的我們的產品和候選產品，我們為這些第三方製造的產品和候選產品的供應成本可能會很高，並可能限制我們的盈利能力。例如，KKC是我們商業批量Crysvita的唯一供應商。Crysvita在拉丁美洲的商業銷售向我們提供的供應價格，以及該產品在美國和加拿大的商業銷售的轉移價格，在2022年12月31日之前為淨銷售額的35%，此後為30%，這高於專注於罕見疾病的公司的典型銷售成本。
我們的產品和候選產品的製造過程是複雜的、嚴格監管的，並受到幾個風險的影響，包括但不限於下列風險。
任何影響我們產品和候選產品製造運營的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、撤回或召回，或我們的產品和候選產品供應的其他中斷。由於它們的開發階段、小批量需求以及批量生產運行的頻率較低，我們為我們的產品和候選產品攜帶的安全庫存數量有限。我們已經，也可能在未來被要求對不符合規格的產品和候選產品進行庫存註銷，併產生其他費用和費用，進行昂貴的補救努力，或尋求更昂貴的製造替代方案。
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我們產品的藥物物質和藥品以及我們的大部分候選產品目前都是從單一來源的供應商那裏獲得的。失去這些供應商，或他們無法向我們供應必要的藥物或藥品，可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。
我們的產品和候選產品的大部分藥物和藥品都是從單一來源獲得的。如果任何單一來源供應商違反與我們的協議，或因我方據稱的違約而終止協議，或因其他原因變得不能或不願履行其供應義務，我們將無法制造和分銷產品或候選產品，直到找到合格的替代供應商，這可能會嚴重削弱我們將該產品商業化或推遲該候選產品的開發。例如，Crysvita和Evkeeza的藥物物質和藥物產品分別由KKC根據許可和合作協議以及Regeneron根據供應協議製造。用於Mepsevii的藥物物質和藥物產品目前由Rentschler根據商業供應和服務協議、隨附的採購訂單和其他協議生產。用於Dojolvi的藥用物質由IOI Oleo根據供應協議製造，用於Dojolvi的藥物產品由Haupt Pharma AG根據主服務協議製備。單一來源的供應商也被用於我們的基因治療計劃。2023年第一季度，Haupt Pharma宣佈將於2023年底關閉其在德國Wolfrathhausen的工廠，該工廠生產Dojolvi藥物產品。因此，我們正在尋找和確定替代供應商的資格，並將被要求將活動轉移到該供應商。我們不能保證為Dojolvi藥物產品或我們的任何其他藥物物質和藥物產品識別和鑑定替代來源(如果有的話)，並與這些來源建立關係不會導致我們產品的商業化或我們候選產品的開發的重大費用或延遲。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本不能與替代供應商達成供應安排。任何新協議的條款也可能比我們與目前供應商的條款更優惠或更昂貴。推遲我們產品的商業化或我們候選產品的開發，或者不得不與其他第三方簽訂新的協議，條款不如我們與現有供應商，可能會對我們的業務產生重大不利影響。
經銷商和專業藥店的行為可能會影響我們銷售或營銷產品的有利可圖的能力。此類分銷商和專業藥店的購買或分銷模式的波動可能會對我們的收入、財務狀況或運營結果產生不利影響。
我們相當一部分的產品銷售依賴於商業分銷商和專業藥店，這些銷售集中在少數分銷商和專業藥店。任何一方的財務失敗都可能對我們的收入、財務狀況或經營結果產生不利影響。我們的收入、財務狀況或經營結果也可能受到此類分銷商和專業藥店購買或分銷模式波動的影響。這些波動可能是季節性、定價、批發商庫存目標或其他因素造成的。
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與我們的產品和候選產品商業化相關的風險
如果我們的產品和候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們產品和候選產品的目標患者人數很少，而潛在的患者人數可能更少，我們必須能夠成功識別患者並獲得顯著的市場份額，以實現盈利和增長。
我們專注於治療罕見和極端遺傳性疾病的研究和產品開發。鑑於患有我們目標疾病的患者數量很少，我們繼續成功地識別出患有這些罕見和極端遺傳性疾病的患者，這對我們的增長和盈利能力至關重要。我們目前的一些產品或臨牀計劃可能也最適合患有更嚴重疾病的患者。例如，雖然成人佔XLH患者的大多數，但他們通常患有不太嚴重的疾病，這可能會降低Crysvita在成人人口中的滲透率，而不是兒童人口。考慮到我們針對的疾病的總體罕見程度，很難預測更嚴重的形式或可能最適合我們的產品和候選產品解決的其他患者亞羣的流行程度，這可能會進一步將可尋址的患者羣體限制在一小部分。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及有可能從我們的產品和候選產品的治療中受益的這些疾病患者子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。此外，我們每種產品和候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的產品和候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸到。此外，即使我們的產品和候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，我們可能永遠不會盈利或保持盈利，也不會產生足夠的收入增長來維持我們的業務。
我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變革，我們的競爭對手可能會開發出與我們類似、更先進或更有效的療法，這可能會對我們的財務狀況和我們成功將候選產品商業化的能力產生不利影響。
生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們目前意識到各種現有的治療方法可能會與我們的產品和候選產品競爭。請參閲我們年報中的“項目1.商業競爭”。
我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、初創公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。因此，這些公司獲得監管批准的速度可能比我們更快，在銷售和營銷他們的產品方面也可能更有效。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效或成本更低的產品，或者比我們更早實現專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在產品和候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地針對競爭對手營銷我們的產品和候選產品。
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我們可能無法有效地管理我們組織的擴張，包括建立一個綜合的商業組織。如果我們無法擴大現有的商業基礎設施，或與第三方簽訂協議，根據需要營銷和銷售我們的產品和候選產品，我們可能無法增加收入。
我們預計需要更多的管理、運營、營銷、財務、法律和其他資源來支持我們的開發和商業化計劃和戰略。為了成功地將我們的產品以及我們的開發計劃可能產生的任何其他產品或我們從第三方獲得或許可的任何其他產品商業化，我們正在北美、歐洲、拉丁美洲和亞太地區建設和擴大我們的商業基礎設施。這一基礎設施由擁有技術專長的辦公室團隊和現場團隊組成，隨着我們開發計劃產生的其他產品的潛在批准日期的臨近，這一基礎設施將得到擴大。我們的管理層可能需要將過多的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們的業務擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱、運營錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。
作為一家公司，我們最近銷售和營銷我們的產品的經驗有限，只有我們的一些員工在受僱於其他公司時有過推廣其他類似產品的經驗。隨着我們商業化產品的數量和範圍的增加，我們可能會在銷售過程和戰略中遇到額外的複雜性，並可能在分配足夠的資源用於某些產品的銷售和營銷方面遇到困難。此外，隨着我們推出更多產品或對我們產品的需求發生變化，我們對所需現場部隊規模的初步估計可能會大大高於或低於有效地將我們的候選產品商業化所需的現場部隊規模。因此，我們可能需要僱傭更大的團隊來充分支持我們的產品和候選產品的商業化，否則我們可能會在努力優化商務人員招聘的過程中產生額外的成本。對於某些地理市場，我們可能會與其他實體合作，以利用他們在當地的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條款達成此類協議，如果有的話。如果我們未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們未來的產品商業化(如果有的話)，並且我們無法自行開發必要的營銷能力，我們將無法產生足夠的產品銷售來維持我們的業務。我們可能正在與目前擁有廣泛且資金雄厚的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有龐大的內部團隊或第三方的支持來履行關鍵的商業職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。
我們在美國和加拿大推廣Crysvita的獨家權利過渡回了KKC。
根據我們與KKC的合作和許可協議的條款，或合作協議，我們有權在指定的一段時間內在美國和加拿大或利潤分享地區推廣Crysvita，KKC將越來越多地參與產品的推廣，直到2023年4月的過渡日期。在過渡日期，Crysvita在利潤分享地區的商業化責任過渡到KKC，KKC承擔了該產品在該地區的商業化責任。2022年9月，我們簽署了一項合作協議修正案，授權我們有權在符合修正案規定的限制和條件的情況下，繼續支持KKC在美國的商業領域活動，直至2024年4月。因此，KKC將繼續通過成本分攤安排支持我們的商業領域和營銷努力，直至2024年4月，受修正案中規定的限制和條件的限制。2024年4月以後，我們在美國推廣Crysvita的權利將僅限於醫學遺傳學家，我們將獨自承擔與在利潤分享領域推廣Crysvita相關的費用。雖然過渡日期發生在2023年4月，但我們有一些與過渡相關的持續責任，這可能會導致管理層的注意力轉移。在這種過渡活動中，我們也可能遇到意想不到的困難或產生意想不到的費用。此外，我們不能保證在2024年4月之後，我們將有足夠的商業活動來支持我們在北美的野戰部隊和我們在香港的商業基礎設施的其他方面，我們可能由於這種不確定性而無法留住我們的野戰團隊成員。與KKC合作可能不會導致職責的無縫過渡，以及商業上的成功
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除其他外，過渡日期後Crysvita在利潤分享領域的地位將取決於KKC的努力和資源分配。
任何當前或未來產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。
即使獲得了FDA和類似的外國監管機構的必要批准，我們當前和未來產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和付款人是否接受我們當前和未來的產品在醫療上有用、成本效益高和安全。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、付款人和醫學界其他人的市場接受。市場對我們目前和未來任何產品的接受程度將取決於許多因素，包括：
即使一種潛在的產品在非臨牀和臨牀研究中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。我們努力讓醫學界和付款人瞭解候選產品的好處，這需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。如果我們目前和未來的產品不能獲得醫生、患者、付款人和醫學界其他人的足夠接受，我們將無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。
新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
我們的目標患者人數很少，因此，如果我們的產品和候選產品獲得批准，其定價、覆蓋範圍和報銷必須足以支持我們的商業基礎設施。我們的人均價格必須足以收回我們的開發和製造成本，並有可能實現盈利。我們預計，當基因治療產品獲得監管部門的批准時，例如我們正在開發的那些產品，一次給藥的成本將是巨大的。因此，如果獲得批准，政府和私人付款人提供的保險和補償的可用性和充分性對大多數患者支付得起像我們這樣昂貴的治療至關重要。我們產品和候選產品的銷售，如果獲得批准，將在很大程度上取決於國內外醫療保健、管理性醫療、藥房福利和類似醫療管理組織支付其成本的程度，或由政府當局、私人健康保險公司和其他付款人報銷的程度。如果不提供保險和報銷，僅限於有限的級別，或不能及時提供，我們可能無法成功地將我們的產品和候選產品商業化，如果獲得批准。例如，某些拉丁美洲國家和土耳其地區不斷惡化的經濟條件和政治不穩定繼續導致我們在獲得產品報銷批准方面出現重大延誤，從而影響我們在這些地區的產品商業化時間表。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足以維持我們整個企業的定價。此外，在我們準備好銷售產品並實際談判費率之前，我們不知道報銷率。
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與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)是美國衞生與公眾服務部的一個機構，它決定是否以及在多大程度上新藥將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS建立的保險報銷政策。很難預測CMS或私人付款人將就我們的產品，特別是我們的基因治療產品候選產品的報銷做出什麼決定，因為基因治療產品的既定做法和先例有限。
在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視將給我們產品和候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫藥產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。在每個國家完成談判進程的時間都非常不確定，在美國以外的一些國家，我們預計談判進程將超過幾個月。即使可以通過談判達成價格，隨着時間的推移，各國也經常要求或要求降低價格和其他讓步，包括有追溯性的“追回”降價。此外，歐盟成員國定期對藥品實施新的或額外的成本控制措施，如批量折扣、成本上限、追回和在預期治療期的一段時間內提供免費產品。例如，在法國，我們根據當前法規、我們在批准Dojolvi時對定價的估計以及其他因素來估計Dojolvi的回收儲量。然而，如果定價被批准的水平低於預期，或者如果監管框架有進一步的變化，我們可能需要償還高於追回準備金的金額，並逆轉之前記錄的收入。
此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的產品和候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力、額外的立法變化(包括2022年通脹削減法案的影響)以及民選官員的聲明，我們的任何產品和候選產品的銷售都將面臨定價壓力。例如，已經討論了將美國藥品價格與其他國家的成本掛鈎的建議，美國幾個州已經立法要求製藥公司披露其成本，以證明其產品的價格是合理的。藥品定價預計仍將是現任總統政府和國會的重點。醫療費用總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療方面的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法獲得和維護我們的產品、候選產品或任何未來候選產品的有效專利權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。
我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的技術、我們的產品和我們的候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家/地區就我們的專有技術、我們的產品和我們的候選產品獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力。
我們試圖通過在美國和海外提交與我們的新技術、產品和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些技術、產品和候選產品對我們的業務非常重要。這一過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。
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生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，其法律原則仍未解決。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他國家/地區的產品或候選產品。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。第三方可以質疑任何已頒發專利的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利的範圍縮小、無法強制執行或無效。此外，即使我們擁有或許可的專利和專利申請沒有受到挑戰，它們也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的產品或候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。這些結果中的任何一種都可能削弱我們阻止來自第三方競爭的能力。
我們獨立或與我們的許可方一起提交了多項專利申請，涵蓋我們產品或候選產品的各個方面。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。對這些專利的任何成功反對都可能損害我們產品的獨家地位，或剝奪我們成功將任何獲得批准的候選產品商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。
我們目前的專利或應用包括使用方法和某些物質成分，並不能在所有地區為我們的產品和候選產品提供完整的專利保護。例如，在拉丁美洲，我們有權將這種產品商業化，但沒有頒發涵蓋Crysvita物質組成的專利。因此，競爭對手可以開發相同的抗體或類似的抗體，以及其他針對FGF23的方法，在拉丁美洲潛在的商業化，取決於授予我們的任何知識產權或監管排他性。如果我們不能獲得並保持我們產品或候選產品的有效專利權，我們可能無法有效競爭，我們的業務和運營結果將受到損害。
我們可能沒有足夠的專利條款來有效保護我們的產品和業務。
專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效通常是在其有效申請日期後20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥或生物相似藥物的競爭。
根據美國《哈奇-瓦克斯曼法案》和歐洲補充保護證書的專利期限延長可能無法延長我們的產品和候選產品的專利專有期，我們不能保證將獲得任何此類專利期限延長，以及如果獲得，延長多久。此外，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們沒有足夠的專利條款或監管排他性來保護我們的產品，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。
專利政策和規則的變化可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。
美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個在我們擁有和許可中的專利或未決申請中要求保護該發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。
2011年，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律，並對美國專利申請的起訴和挑戰美國專利的程序進行了重大改革。由於法律的演變性質以及與法院系統審查和解釋有關的漫長時間表，這些變化的影響仍然不清楚。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
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如果我們不能對我們的產品、候選產品或任何未來的候選產品保持有效的專有權，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。
除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的方法以及我們產品的任何其他元素，或涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的產品候選發現和開發過程。然而，商業祕密可能很難保護。與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和其他第三方簽訂的保密協議可能不足以保護我們的專有技術和流程，這些協議可能不足以保護我們的專有技術和流程，從而增加了此類商業祕密可能被我們的競爭對手知道或無意中被納入其他公司技術的風險。
我們場所的實體安全以及我們信息技術系統的實體和電子安全可能不會保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性。這些個人、組織和系統、協議或安全措施可能被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。
我們與我們的員工和顧問簽訂的轉讓協議將他們的發明轉讓給我們，以及我們與我們的員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂的保密協議可能沒有得到適當的執行，我們不能保證我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者我們的競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發基本上相同的信息和技術。挪用或未經授權披露我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。
侵犯知識產權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯他人的專利和專有權利。在生物技術和製藥行業中，已經有許多涉及專利和其他知識產權的訴訟和其他程序，包括專利侵權訴訟、幹預、各方之間的審查、授權後審查、反對和複審程序，提交給美國專利商標局(USPTO)和相應的外國專利局。在我們開發候選產品的領域中，存在着許多由其他各方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的產品或候選產品可能會受到侵犯這些其他方專利權的指控的風險增加。
其他方可能會斷言，我們未經授權使用了他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的產品或候選產品相關的專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。我們只對我們的產品和我們的某些候選產品進行了自由操作分析，因此我們不知道是否有任何其他方的專利會損害我們將所有候選產品商業化的能力。我們也不能保證我們的任何分析都是完整和徹底的，也不能確保我們已經確定了美國和國外與我們的產品或候選產品商業化相關或必要的每一項專利和待定申請。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會在以後導致與我們的產品或候選產品相關的已頒發專利。
我們知道由第三方擁有的某些美國和外國專利，法院可能會解釋為對我們的一個或多個候選基因治療產品、某些可能用於其製造或交付的方法、或包含一個或多個我們候選基因治療產品的某些配方是有效和相關的。我們還知道，由第三方擁有的某些美國和外國專利與含有核酸的脂質顆粒或特定的mRNA修飾有關，法院可能會將其解釋為有效並與UX053相關。存在這樣的風險，即這些第三方中的一個或多個可能選擇與我們進行訴訟，以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可以裁定這些專利中的一項或多項是有效的、可強制執行的和受到侵犯的，在這種情況下，任何此類專利的所有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得了許可，或者直到這些專利到期。然而，這樣的許可可能不會以商業合理的條款或根本不存在。
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對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們繼續將我們的產品商業化，或阻止我們開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品，或者從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。
我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。
由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，這些配方的權利可能由其他人持有。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。
我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相應的方案。
我們可能會面臨來自生物仿製藥的競爭，這可能會對我們生物製品和候選產品的未來商業前景產生實質性的不利影響。
即使我們成功地獲得監管部門的批准，比我們的競爭對手更快地將候選產品商業化，我們也可能在我們的生物製品(Crysvita、Mepsevii和Evkeeza)和我們的生物製品候選物方面面臨來自生物仿製藥的競爭。在美國，2009年的《生物製品價格競爭與創新法案》，或稱BPCI法案，被納入《平價醫療法案》，為那些被證明與FDA批准的生物製品“高度相似”或“可互換”的生物製品開闢了一條簡短的審批途徑。BPCI法案禁止FDA批准引用品牌生物製品的生物相似或可互換產品，直到參考產品獲得許可後12年，但允許在參考產品首次獲得許可四年後向FDA提交生物相似或可互換產品的申請。BPCI法案並不阻止另一家公司開發與創新產品高度相似的產品，生成自己的數據，並尋求批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。Bpci法案的修改，或FDA對bpci法案的解釋或實施的改變，可能會對我們生物製品和候選產品的未來商業前景產生重大不利影響。
在歐洲，歐盟委員會根據過去幾年發佈的一套關於生物相似批准的一般和特定產品類別的指導方針，批准了幾種生物仿製藥的營銷授權。在歐洲，競爭對手可以參考支持批准創新生物產品的數據，但直到創新產品獲得批准後10年才能進入市場。如果在這10年中的前8年，營銷授權持有者獲得批准，批准一種或多種新的治療適應症，與現有療法相比，帶來顯著的臨牀益處，則這10年的市場排他期將延長至11年。此外，公司可能會在其他國家開發生物仿製藥，與我們的產品競爭。
如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。
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競爭對手可能會以仿製版的Dojolvi或我們的小分子候選產品進入市場，這可能會導致受影響產品的銷售額大幅下降。
根據哈奇-瓦克斯曼法案，製藥製造商可以提交一份簡短的新藥申請，或ANDA，尋求批准批准的創新者產品的仿製藥。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，製造商還可以根據第505(B)(2)條提交一份NDA，其中提到了FDA對先前批准的藥物的安全性和有效性的發現。505(B)(2)保密協議產品可以是原始創新者產品的新版本或改進版本。創新小分子藥物可能符合特定的法規排他期(例如，新的化學實體為五年，需要進行新的臨牀研究的已批准藥物的變更為三年，孤兒藥物為七年)，這將使FDA無法批准(或在某些情況下，FDA提交和審查)ANDA或505(B)(2)NDA，這取決於FDA對創新藥物的安全性和有效性的發現。除了監管排他性的好處外，創新者NDA持有者可能擁有聲稱該藥物的有效成分、產品配方或批准用途的專利，這些專利將與該產品一起列在《橙皮書》中。如果有Orange Book中列出的專利，在專利到期之前尋求銷售其產品的非專利申請人必須在ANDA或505(B)(2)中包括所謂的“第四段認證”，質疑列出的一項或多項專利的有效性或可執行性，或聲稱沒有侵權。認證通知也必須發給創新者，如果創新者在收到通知後45天內提起訴訟，要求強制執行其專利，ANDA的批准將暫停30個月，或被法院延長或縮短。
因此，競爭對手可以為我們的小分子產品Dojolvi的仿製版本或引用Dojolvi的505(B)(2)NDA申請ANDA。對於橙皮書中為Dojolvi列出的專利，這些ANDA和505(B)(2)NDA將被要求包括關於每個列出的專利的證明，表明ANDA申請人是否打算挑戰該專利。我們無法預測任何仿製藥競爭對手將如何處理此類專利，我們是否會就任何此類專利提起訴訟，或任何此類訴訟的結果。
對於我們開發或許可的產品和技術，我們可能無法獲得或維護專有專利保護。此外，如果被授予並列在橙皮書中的任何專利通過第四段認證和隨後的訴訟成功地受到挑戰，受影響的產品可能更直接地面臨仿製藥競爭，其銷售額可能會大幅下降。如果銷售額下降，我們可能不得不註銷與受影響產品相關的部分或全部無形資產，我們的運營業績和現金流可能會受到重大不利影響。
我們的一些產品和候選產品的專利保護和專利起訴依賴於第三方。
雖然我們通常尋求並獲得完全起訴與我們的產品或候選產品相關的專利的權利，但有時與我們的產品或候選產品相關的專利可能由我們的許可人控制。我們與KKC和Regeneron的許可協議就是這種情況，他們主要負責分別涵蓋Crysvita和Evkeeza的某些專利和專利申請的起訴。
此外，我們還授權了賓夕法尼亞大學擁有的與我們的DTX301、DTX401和/或UX701候選產品相關的各種專利和專利申請。其中一些專利和專利申請是由Regenxbio或ReGenX許可或再許可的，並再許可給我們。我們無權控制這些專利申請的起訴或這些專利的維護。此外，根據我們與ReGenX的協議，我們沒有強制執行許可專利的優先權利，我們的強制執行權受到某些限制，這可能會對我們使用許可專利排除其他競爭產品商業化的能力產生不利影響。此外，ReGenX和賓夕法尼亞大學在決定是否強制執行和以何種方式強制執行此類專利方面可能與我們的利益不同。
我們還擁有Arcturus擁有的與UX053中使用的陽離子脂類相關的授權內專利和專利申請。我們無權控制這些專利申請的起訴或這些專利的維護。此外，根據我們與Arcturus的協議，我們沒有強制執行這些專利的優先權利，我們的強制執行權受到某些限制，這可能會對我們使用這些許可專利以排除其他競爭產品商業化的能力產生不利影響。此外，在決定是否強制執行和以何種方式強制執行此類專利方面，Arcturus可能與我們的利益不同。
如果KKC、Regeneron、賓夕法尼亞大學、ReGenX、Arcturus或我們未來的任何許可合作伙伴未能對我們的任何產品或候選產品的專利進行適當的起訴、維護和執行專利保護，我們開發和商業化這些產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們現在有權控制我們從第三方獲得許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍然可能受到我們的許可人及其律師在我們控制專利起訴之前的行動或不作為的不利影響或損害。
59
如果我們未能履行我們在協議中的義務，我們根據這些協議從第三方許可知識產權和其他權利，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們是許多對我們的業務非常重要的知識產權許可協議的締約方，並希望在未來簽訂更多的許可協議。我們現有的許可協議要求我們承擔各種盡職調查、里程碑付款、版税和其他義務，我們預計未來的許可協議也將如此。如果我們未能履行這些協議下的義務，或者我們面臨破產，我們可能被要求向許可方支付某些款項，我們可能會失去許可的排他性，或者許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售許可涵蓋的產品。此外，與這些許可證相關的里程碑和其他付款將降低我們開發候選產品的利潤。
在某些情況下，我們控制對許可技術產生的專利的起訴。如果我們違反了與此類起訴相關的任何義務，我們可能會向我們的許可合作伙伴承擔重大責任。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的糾紛，包括但不限於：
如果有關我們許可的知識產權和其他權利的糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
我們可能捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，或者受到挑戰我們的專利或其他知識產權的發明權或所有權的索賠，這可能是昂貴、耗時的，並導致不利的結果。
競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的產品或候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們的產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴司空見慣。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。
根據《Leahy-Smith Act》，由第三方挑起或由我們提起或由USPTO宣佈或提起的幹擾程序或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。此外，我們的專利的有效性可以通過新的授權後程序之一在美國專利商標局提出質疑(即各方之間的審查或撥款後審查)現在可根據《萊希-史密斯法案》獲得。我們根據《萊希-史密斯法案》對訴訟、幹預訴訟或撥款後訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。
我們未來可能還會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利中擁有權益的索賠。此外，我們可能會因參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生所有權糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能成功地對此類訴訟或索賠進行抗辯，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。
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即使我們成功地對此類訴訟和索賠進行了辯護，此類訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。由於與知識產權訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因在訴訟期間披露而被泄露。還可能公佈聽證會、動議或其他臨時程序的結果，或與此類訴訟或索賠有關的事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。
我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。
我們僱傭的某些人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們審查我們的員工、顧問和獨立承包商並防止他們在為我們工作時使用他人的專有信息或技術訣竅的努力可能不會成功，我們未來可能會受到員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或泄露第三方機密信息的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術和製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性。因此，獲得和實施這樣的專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。此外，美國最近頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在全球所有國家/地區對我們的產品或候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。此外，KKC和Regeneron等許可合作伙伴可能不會在我們可能獲得商業權利的某些司法管轄區起訴專利，從而排除了以後在這些國家獲得專利保護的可能性。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，也可以向我們擁有專利保護的地區出口侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
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與我們的業務運營相關的風險
作為一家運營自己的製造設施的公司，我們沒有經驗，可能會遇到意想不到的成本或挑戰。
2023年第二季度，我們完成了位於馬薩諸塞州貝德福德的基因治療製造工廠的建設。然而，作為一家公司，我們沒有運營自己的製造設施的經驗，我們不能保證工廠在任何時候都會得到充分利用，特別是在我們開始製造業務的時候。我們已經並將繼續承擔運營該設施的鉅額費用和成本。隨着我們尋求優化和運營我們在該設施的製造流程，我們可能會面臨技術和科學挑戰，以及在該設施招聘和聘用經驗豐富的合格人員的潛在困難。在製造活動期間，我們還可能遇到意想不到的技術、法規、安全、質量或操作問題。隨着我們將我們的商業足跡擴展到多個地區，我們可能會建立多個製造設施，這可能會導致監管延遲或被證明成本高昂。即使我們成功了，我們也不能保證需要這樣的額外產能，也不能保證我們的投資會收回。此外，我們的製造能力可能會受到成本超支、意外延誤、設備故障、產能不足、勞動力短缺、自然災害、電力故障、計劃失敗、實際或威脅到的公共衞生突發事件以及許多其他因素的影響，這些因素可能會阻礙我們實現製造戰略的預期好處。
我們未來的成功在一定程度上取決於我們能否留住創始人總裁和首席執行官，以及吸引、留住和激勵其他合格人才。
我們依賴Emil D.Kakkis醫學博士，我們的創始人總裁和首席執行官，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。Kakkis博士可以隨時離開我們的工作，因為他是一名“隨意”的員工。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。我們的行業目前缺乏熟練的人才，這種情況可能會持續下去。因此，對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。此外，未能在臨牀前或臨牀研究中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員變得更具挑戰性。在過去的幾年裏，我們也經歷了一些行政領導層的變動。領導層換屆本身就很難管理，造成不確定性和混亂，並可能增加其他關鍵官員和員工離職的可能性。無法招聘和留住合格的人員，或者失去Kakkis博士或我們執行領導團隊的任何其他成員或其他關鍵員工的服務，都可能阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。
如果我們不能獲得或維持我們產品的孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會銷售治療同樣疾病的產品，我們的收入將會減少。
我們的業務戰略專注於開發符合FDA和歐盟孤兒藥物指定資格的藥物。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀研究費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售相同的藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於孤兒排他性產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。在歐盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，以及在藥物或生物製品獲得批准後十年的市場排他性。如果不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。
由於我們產品的專利保護範圍和範圍在某些情況下可能是有限的，因此對於可以獲得孤兒藥物名稱的產品來説，指定孤兒藥物尤為重要。對於符合條件的藥物，我們計劃依靠《孤兒藥物法》下的專營期來保持競爭地位。如果我們的藥物產品和沒有廣泛專利保護的生物製品沒有獲得孤兒藥物獨家經營權，我們的競爭對手可能會比我們獲得孤兒藥物獨家經營權更快地銷售相同的藥物來治療相同的疾病，我們的收入將會減少。
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儘管我們在美國有治療脂肪酸氧化紊亂的Dojolvi的孤兒藥物名稱，在歐洲有治療LC-FAOD各種亞型的孤兒藥物名稱，在美國和歐洲有Crysvita、Mepsevii、DTX301、DTX401和UX701的孤兒藥物名稱，但由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的特定孤兒藥物。此外，即使我們獲得了一種產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件，或者同一藥物可以被批准用於不同的適應症，除非存在其他排他性，例如阻止這種批准的新的化學實體的排他性。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA或EMA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則FDA或EMA隨後可以針對相同的疾病批准具有相同活性部分的相同藥物。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。
如果我們的無形資產減值，我們的經營業績將受到不利影響。
由於我們於2017年11月收購了Dimension Treateutics，Inc.或Dimension，因此我們在合併資產負債表上記錄了與DTX301和DTX401相關的正在進行的研發或IPR&D的無形資產。我們還從Regeneron為Evkeeza記錄了一項與我們的許可證相關的無形資產。我們於第四季度每年測試無形資產的減值，如果事件或情況變化表明資產更有可能減值，則會更頻繁地測試無形資產的減值。如果相關的研發工作被放棄，相關資產將被註銷，我們將在我們的簡明綜合經營報表中記錄非現金減值損失。截至2023年6月30日，我們沒有記錄任何與無形資產相關的減值。
我們在確定、許可、發現、開發或商業化其他候選產品方面的努力可能不會成功。
我們業務的成功取決於我們識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品的能力，以及我們現有候選產品的持續臨牀測試、潛在批准和商業化。識別和開發新產品候選產品的研究項目，例如我們與Arcturus合作的項目，需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。我們的研究計劃或許可工作可能無法產生更多用於臨牀開發和商業化的候選產品，原因有很多，包括但不限於：
如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，或者我們可能無法識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的產品、候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品、候選產品或適應症。
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由於我們的財務和管理資源有限，我們將銷售、營銷和研究計劃集中在某些產品、候選產品或特定的適應症上。因此，我們可能會放棄或推遲追求其他產品或候選產品或其他後來被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃和候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定產品或候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會在保留獨家開發和商業化權利對我們有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄寶貴的權利，或者我們可能會將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域達成合作安排會更有利。
醫療保健和FDA法律、法規和政策的變化可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
正如我們年度報告的“項目1.企業-政府監管”和上文題為“-新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況不確定”的風險因素中所述，已經並將繼續有多項立法舉措來控制醫療成本，並修改對藥品和生物製品的監管。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施和法規，包括減少對已經獲得批准的生物製品提供的排他性保護，併為生物相似和可互換的生物製品提供更容易獲得批准的途徑。這些措施和法規中的任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力，並影響我們的產品開發、測試、營銷批准和售後活動。
不遵守法律法規可能會損害我們的業務和聲譽。
我們的業務受到各種聯邦、州、地方和外國政府機構的監管，包括負責監督和執行就業和勞動法、工作場所安全、隱私和安保法律法規以及税收法律法規的機構。在某些司法管轄區，這些監管要求可能比美國更嚴格，而在其他情況下，這些要求可能在美國更嚴格。
特別是，我們的業務直接或間接地通過我們的客户遵守各種聯邦和州欺詐和濫用法律，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦虛假索賠法案和醫生陽光法律法規；以及患者和非患者隱私法規，包括GDPR和加州消費者隱私法，或CCPA，包括對加州隱私權法案或CPRA的修訂，如我們年度報告中“項目1.企業-政府監管”中所述。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。例如，我們幫助患者獲得準確診斷的贊助基因檢測計劃之一，是適用的政府當局對各種欺詐和濫用法律的合規性進行的持續審查的主題；我們不能保證該計劃或我們的其他操作或計劃不會被發現違反此類法律。
GDPR對處理個人數據的能力規定了一些嚴格的義務和限制，特別是關於特殊類別的個人數據，如健康數據(例如，依賴法律依據、向個人提供信息、在個人數據泄露的情況下通知相關國家數據保護當局和實施適當的安全措施)。歐盟成員國還可以通過本國立法對特殊類別的個人數據施加額外要求。此外，GDPR對向歐洲經濟區以外的國家(包括美國)轉移個人數據施加了具體限制，這些國家不被歐盟委員會視為提供了足夠的保護水平。需要適當的保障措施才能進行這種轉讓(例如，依賴標準合同條款和轉讓風險評估)。根據經《經濟和臨牀健康信息技術法》(HITECH)修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)，還有幾項合規要求，並實施了與受保護健康信息的隱私和安全相關的要求。在許多情況下，這些要求也適用於所涵蓋實體的業務夥伴。在某些情況下，根據我們的業務運營和合同協議，包括通過進行臨牀試驗，我們必須遵守HIPAA的要求。此外，我們可能需要遵守美國其他聯邦、州和地方隱私法律法規，包括新頒佈的和最近頒佈的法律(如CCPA和CPRA)，這些法律現在或將來可能適用於我們和/或我們的服務提供商，這些法律要求我們採取措施，對我們在業務中收集和使用的某些信息(包括個人信息，特別是不受HIPAA約束的個人信息)採取透明措施，尊重其權利，並保護其隱私和安全。
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如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁、返還利潤，以及削減或重組我們的業務。如果施加任何政府制裁、罰款或處罰，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、經營業績、財務狀況和我們的聲譽可能會受到損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層的注意力和資源的顯著轉移，以及專業費用的增加。
我們的研究和開發活動，包括我們在質量控制實驗室的過程和分析開發活動，以及我們和我們的第三方製造商和供應商的活動，包括與我們的基因治療製造設施的建造和擴建相關的活動，涉及對危險材料的受控儲存、使用和處置，包括我們候選產品的成分，如病毒和其他危險化合物，這使我們受到管理此類活動的法律和法規的約束。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們或我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們無法消除污染風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，或對環境造成破壞，從而導致成本高昂的清理工作，並根據管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規承擔責任。我們不能保證我們和我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序符合這些法律法規規定的標準，也不能保證消除這些材料的意外污染或傷害風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害負責-這種責任可能超出我們的資源-州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。
此外，隨着我們和我們的員工越來越多地使用社交媒體工具作為與公眾溝通的手段，我們或我們的員工使用社交媒體就我們的產品或業務進行溝通可能會被發現違反了適用的法律，儘管我們試圖通過公司政策和指南來監控此類社交媒體溝通。此外，我們的員工可能會故意或無意地以不符合我們的公司政策或其他法律或合同要求的方式使用社交媒體，這可能會導致責任、導致商業機密或其他知識產權的損失、造成聲譽損害或導致我們的員工、臨牀試驗患者、客户和其他人的個人信息公開。
我們業務的國際擴張使我們面臨與在美國以外開展業務相關的商業、監管、政治、運營、金融和經濟風險。
我們的業務戰略包括國際擴張。我們目前正在進行臨牀研究和監管活動，我們還將美國以外的產品商業化。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：
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這些因素中的任何一個都可能嚴重損害我們未來的國際擴張和運營，從而損害我們的運營結果。
通常與擴展我們的企業資源規劃或ERP系統相關的風險可能會對我們的業務和運營結果或我們對財務報告的內部控制的有效性產生不利影響。
我們正在擴展我們的全公司ERP系統，以升級與我們的基因治療製造設施相關的某些現有業務、運營和財務流程，目前我們預計將於2023年完成。企業資源規劃的擴展是一項複雜而耗時的工程。如果我們在ERP擴展過程中遇到時間延誤或成本超支，或者如果ERP系統或相關的流程更改沒有產生我們預期的好處，我們的運營結果可能會受到不利影響。這個項目需要並可能繼續需要資本和人力資源的投資，我們業務流程的重新設計，以及許多員工的注意力，否則他們將專注於我們業務的其他方面。擴展的企業資源規劃系統設計和實施中的任何缺陷都可能導致比我們已產生的成本高得多的成本，並可能對我們開發和推出解決方案、提供服務、履行合同義務、及時向美國證券交易委員會提交報告、運營我們的業務或以其他方式影響我們的控制環境的能力產生不利影響。這些後果中的任何一個都可能對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。
如果發生計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響。
網絡安全事件，包括網絡釣魚攻擊和盜用或泄露機密或專有信息或破壞企業IT系統的企圖，正變得越來越頻繁和複雜。在我們的技術系統以及我們的戰略合作伙伴、CRO、合同製造商、供應商、分銷商或我們賴以運營業務的其他第三方的系統中處理和存儲的信息和數據可能容易丟失、損壞、拒絕服務、未經授權訪問或挪用。惡意軟件、黑客攻擊、商業電子郵件泄露、勒索軟件攻擊、網絡釣魚或第三方發起的其他網絡攻擊可能會導致數據安全漏洞。我們以及我們賴以運營業務的某些第三方經歷了網絡安全事件，包括第三方未經授權訪問和挪用金融信息。此外，由於我們的大多數人員以及與我們有業務往來的許多第三方的人員在新冠肺炎疫情後採取了靈活的工作安排，未經授權訪問和網絡攻擊的風險增加了。員工、承包商和其他有權訪問我們系統的人的不當或疏忽行為，可能會導致敏感數據暴露給未經授權的人或公眾。系統故障或安全漏洞中斷我們的運營或我們的第三方供應商或合作伙伴的運營，可能會導致知識產權和其他專有或機密信息丟失或被盜，或者對我們的藥物開發計劃和商業運營造成重大破壞。例如，正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞、商業祕密丟失或機密或專有信息(包括受保護的健康信息、員工或前員工的個人信息)的不當披露、對我們臨牀數據的訪問或製造過程中斷，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發可能會被推遲。此外，我們可能會產生鉅額成本來調查和緩解此類網絡安全事件。導致未經授權訪問、使用或披露個人信息的安全漏洞還要求我們根據隱私和安全法律法規或其他義務通知個人、政府當局、信用報告機構或其他各方(如適用)。這樣的安全漏洞可能會損害我們的聲譽，侵蝕人們對我們信息安全措施的信心，並導致監管審查，並導致處罰、罰款、賠償要求、訴訟和潛在的民事或刑事責任。
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我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
我們的公司總部和我們的一個實驗室位於舊金山灣區，我們在Crysvita的合作伙伴KKC位於日本，這兩個國家過去都經歷過嚴重的地震和其他自然災害。我們不投保地震險。地震或其他自然災害可能會嚴重擾亂我們或我們合作伙伴的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。我們還經歷了舊金山灣區野火導致的停電，未來可能會繼續發生。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施(如我們第三方合同製造商的製造設施)，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，在發生嚴重災難或類似事件時可能不夠充分。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們可能會收購公司或產品或進行戰略交易，這可能會分散我們管理層的注意力，導致我們產生各種成本和開支，或者導致此類投資的價值波動，從而影響我們的經營業績。
我們可能會收購或投資於我們認為可以補充或擴大我們的業務或提供增長機會的業務或產品。例如，我們在2017年11月收購了Dimension，並在2022年7月收購了GeneTx。追求潛在的收購或投資可能會轉移管理層的注意力，並可能導致我們在識別、調查和追求它們時產生各種成本和開支，無論它們是否完成。我們可能無法確定可取的收購或投資，或無法成功完成或實現此類交易的預期收益。我們可能會在吸收被收購公司的人員、運營和產品方面遇到困難，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，我們可能會失去被收購公司的關鍵員工。如果我們不能成功或及時地將被收購公司的業務與我們的業務整合在一起，我們可能會產生意想不到的負債，無法實現收購帶來的收入增長、協同效應和其他預期利益，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到重大不利影響。
我們對其他公司或業務的投資價值也可能大幅波動，影響我們每個季度或每年的經營業績。我們在2020年10月購買了7,825,797股Solid普通股。我們對Solid的投資按公允價值入賬，因為公允價值很容易確定。因此，股權投資股票價格的上漲或下跌已經並將導致我們投資的公允價值隨之發生變化，並導致報告期內我們的經營業績出現大幅波動。由於我們對Solid的投資的公允價值取決於Solid的股價，而Solid的股價最近出現了較大的波動，我們投資的價值及其對我們經營業績的影響可能同樣會在不同季度和年度之間大幅波動，因此期間與期間的比較可能不能很好地表明投資的未來價值和我們未來的經營業績。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的市場價格可能會非常不穩定。
我們普通股的市場價格一直不穩定，而且很可能繼續波動，包括與我們業務變化無關的原因。我們的股價可能會因各種因素而大幅波動，包括但不限於以下因素：
67
此外，生物技術和生物製藥公司尤其經歷了極端的價格和數量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。
未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。
我們未來將需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。
2023年6月，在股東批准了我們的2023年激勵計劃或2023年計劃後，我們通過了該計劃，取代了2014年的激勵計劃。根據我們的2023年計劃，我們的管理層有權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。截至2023年6月30日，根據2023年計劃，可供未來授予的股票有4,601,218股。
68
根據我們於2023年6月修訂和重述的2014年員工股票購買計劃或A&R ESPP，符合條件的員工可以低於當前市場價格的價格收購我們的普通股。截至2023年6月30日，根據A&R ESPP可供發行的股票為6,694,377股。
我們的董事會已經通過了2023年6月修訂的就業激勵計劃，或激勵計劃，根據該計劃，可供授予的股票最多為850,000股。截至2023年6月30日，根據激勵計劃，可供發行的股票為515,719股。如果我們的董事會選擇根據2023年計劃、A&R ESPP或激勵計劃增加未來可供授予的股票數量，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股價下跌。
我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益，或罷免我們目前的管理層。
我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程以及特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們修訂和重述的公司註冊證書和附例包括以下條款：
這些條款單獨或共同可能會推遲、阻止或阻止敵意收購、控制權變更或管理層變動。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。此外，任何股東不得在任何董事選舉中累積投票權，因為這一權利不包括在我們修訂和重述的公司註冊證書中。
我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
69
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。
我們經修訂及重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是(1)代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序，(2)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他僱員對吾等或我們的股東負有受託責任的任何訴訟，(3)根據特拉華州一般公司法或我們經修訂及重述的公司註冊證書或附例對我們提出索賠的任何訴訟，或(4)針對我們而聲稱受內部事務原則管轄的任何訴訟的唯一及獨家法庭。法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、經營業績和財務狀況。
一般風險因素
如果我們不能對財務報告保持有效的內部控制，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們股票的市場價格可能會下降。
《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。特別是，根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(A)節的要求，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠報告我們財務報告內部控制的有效性。薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條還要求我們的獨立審計師證明並報告這一管理評估。確保我們有足夠的內部控制措施，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常進行評估。如果我們不能遵守第404條的要求，或者如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所無法證明我們對財務報告的內部控制的有效性，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。
70
我們可能會產生與我們的業務相關的額外税負。
我們有一個跨國税收結構，在美國和各個外國司法管轄區都要繳納所得税。我們的有效税率受到許多因素的影響，包括我們經營結構的變化、我們在不同國家/地區的收益組合的變化、我們在子公司之間的損益分配、我們的公司間轉移定價協議和與轉移定價相關的規則、美國研發税收抵免的可用性以及美國和其他國家未來税收法律法規的變化。在確定我們的納税義務時需要做出重大判斷，包括管理層對不確定的納税狀況的判斷。美國國税局、其他國內税務機關或外國税務機關可能不同意我們對適用於我們業務的税法的解釋。我們報告的有效税率和税後現金流可能會受到超過我們財務報表應計金額的納税評估的重大不利影響。這可能會大幅提高我們未來的有效税率，從而減少淨收入，並對我們未來時期的經營業績產生不利影響。
我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
在我們的歷史上，我們遭受了巨大的損失。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的應税虧損將在一定的限制下結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到該等未使用的虧損到期。根據修訂後的1986年《國税法》(IRC)第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，通常定義為其股權在三年內發生了超過50%的變化(按價值計算)，公司使用變更前淨營業虧損結轉或NOL結轉以及其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入的能力可能是有限的。我們進行了一項分析，以確定之前發生的所有權變更對我們的NOL結轉和其他變更前税收屬性的限制，導致聯邦和州NOL結轉金額永久性減少720萬美元，聯邦研究税收結轉抵免永久性減少20萬美元。由於這些減少，以及未來所有權變更可能導致的其他情況，我們使用變更前的NOL結轉和其他税務屬性結轉來抵消美國聯邦應税收入和納税義務的能力是有限的，可能會受到更大的限制，這可能會加速或永久性地增加我們未來的聯邦納税義務。此外，在某些時期，州所得税NOL結轉和其他州税收屬性結轉(例如州研究税收抵免)的使用可能會被暫停或以其他方式限制，這可能會加速或永久增加我們未來的州税收負擔。
訴訟可能會大幅增加我們的成本，損害我們的業務。
我們一直是，並可能在未來成為訴訟的一方，訴訟包括但不限於在正常業務過程中與我們的董事、高級管理人員、股東、知識產權以及僱傭事宜和政策有關的訴訟、索賠和法律程序，這將導致我們產生法律費用和其他相關成本，包括根據賠償義務償還高級管理人員和董事的法律費用的潛在費用。針對此類索賠或訴訟進行辯護的費用可能會很高，而且不能保證我們在任何辯護中都會成功。此外，解決此類索賠或訴訟可能需要的時間是不可預測的，這些行動可能會分散管理層對我們業務日常運營的注意力，這可能會對我們的業務、運營結果和現金流產生不利影響。訴訟受到固有不確定性的影響，不時出現的此類事件的不利結果可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
如果我們成為股東激進主義或敵意收購的對象，我們的業務和運營可能會受到負面影響，這可能會導致我們產生鉅額費用，阻礙我們業務戰略的執行，並影響我們的股票價格。
股東激進主義以多種形式出現，並在各種情況下出現，日益盛行。股價下跌也可能增加我們在未經請求的方法面前的脆弱性。如果我們成為某些形式的股東激進主義的對象，例如代理權競爭或敵意收購，我們管理層和董事會的注意力可能會從執行我們的戰略上轉移。這種股東激進主義可能會給我們未來的戰略帶來明顯的不確定性，對我們與商業夥伴的關係產生不利影響，並使吸引和留住合格人員變得更加困難。此外，我們可能會產生大量成本，包括與維權股東事宜相關的鉅額法律費用和其他費用。我們的股票價格可能會受到重大波動，或者受到任何股東行動的事件、風險和不確定性的不利影響。
71
對ESG實踐和披露進行更嚴格的審查可能會導致額外的成本，並對我們的業務和聲譽產生不利影響。
所有行業的公司都面臨着與其環境、社會和治理(ESG)實踐和披露有關的日益嚴格的審查，機構和個人投資者越來越多地使用ESG篩選標準來做出投資決策。我們對這些事項的披露或未能滿足利益相關者對ESG實踐和報告不斷變化的期望，可能會損害我們的聲譽，並影響員工留任和獲得資本。此外，我們未能或被認為未能在我們宣佈的時間期限內追求或實現我們的目標、指標和目的，或未能滿足各種報告標準，或根本沒有，這可能會使我們面臨政府執法行動和私人訴訟。
我們實現任何目標或目的的能力，包括環境和多樣性倡議以及遵守ESG報告標準的能力，都面臨着許多風險，其中許多風險是我們無法控制的。此類風險的例子包括符合可持續性和道德供應鏈標準的技術和產品的可用性和成本、影響ESG標準或披露的不斷變化的監管要求、我們在勞動力市場招聘、培養和留住多樣化人才的能力，以及我們開發符合不斷變化的標準的報告流程和控制的能力，以識別、衡量和報告ESG指標。隨着ESG最佳實踐、報告標準和披露要求的不斷髮展，除了ESG監控和報告之外，我們可能還會產生與維護或實現ESG目標相關的成本增加。
ITEM 2.未登記的股權證券銷售和收益的使用
沒有。
ITEM 3.高級證券違約
沒有。
ITEM 4.煤礦安全信息披露
不適用。
ITEM 5.其他信息
在……上面
72
ITEM 6.陳列品
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以引用方式併入 |
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展品編號 |
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展品説明 |
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表格 |
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日期 |
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數 |
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隨本文件提供或存檔 |
3.1 |
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修訂及重訂的公司註冊證書 |
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8-K |
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2/5/2014 |
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3.1 |
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3.2 |
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修訂及重新制定附例 |
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8-K |
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2/5/2014 |
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3.2 |
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4.1 |
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普通股股票的格式 |
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S-1 |
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11/8/2013 |
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4.2 |
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4.2 |
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義齒的形式 |
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S-3ASR |
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2/12/2021 |
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4.2 |
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10.1* |
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Ultragenyx製藥公司和Kyowa麒麟有限公司之間於2023年5月16日生效的合作和許可協議第13號修正案。 |
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X |
10.2# |
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Ultragenyx製藥公司和Howard Horn之間的邀請函，日期為2023年6月22日。 |
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8-K |
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7/12/2023 |
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10.1 |
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10.3# |
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2023年5月1日，Ultragenyx製藥公司和Camille Bedrosian醫學博士之間的邀請函的第2號修正案。 |
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10-Q |
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5/4/2023 |
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10.3 |
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10.4# |
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2023年激勵計劃 |
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S-8 |
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6/8/2023 |
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4.4 |
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10.5# |
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修訂和重新制定員工購股計劃 |
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S-8 |
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6/8/2023 |
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4.5 |
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10.6# |
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《就業誘因計劃第一修正案》 |
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S-8 |
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6/8/2023 |
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4.7 |
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31.1 |
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《交易法》規則13a-14(A)或規則15d-14(A)所要求的首席執行官和首席財務官的證明 |
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X |
32.1** |
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《交易法》第13a-14(B)條或第15d-14(B)條和《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官和首席財務官的證明 |
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X
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101.INS |
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XBRL實例文檔，格式為內聯XBRL |
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X |
101.SCH |
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內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
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X |
101.CAL |
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內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
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X |
101.DEF |
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內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
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X |
101.LAB |
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內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
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X |
101.PRE |
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內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
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X |
104 |
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封面交互數據文件，格式為內聯XBRL(包含在附件101中)。 |
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#表示管理合同或補償計劃。
*根據S-K法規第601(B)(10)(Iv)項，通過用星號標記此類信息的方式遺漏了某些識別的信息，因為它既不是實質性的，也是註冊人視為私人或機密的類型。
**本季度報告隨附的附件32.1所附的認證是向美國證券交易委員會提供的，並不被視為已向美國證券交易委員會提交，並且不得通過引用將其納入註冊人根據證券法或交易法提交的任何文件，無論該文件是在本10-Q表日期之前或之後進行的，無論該文件中包含的任何一般註冊語言如何。
73
登錄解決方案
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
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Ultragenyx製藥INC. |
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日期：2023年8月3日 |
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發信人： |
/S/埃米爾·D·卡基斯 |
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Emil D.Kakkis，醫學博士，博士。 |
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總裁和董事首席執行官 |
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日期：2023年8月3日 |
發信人： |
/S/西奧多·A·惠曾加 |
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西奧多·A·惠曾加 |
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高級副總裁與首席會計官 (首席會計主任) |
74