前瞻性陳述

本年報以表格10-K(年報或年報)包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛在”、“將”、“可能”、“可能”、“應該”、“繼續”以及類似的表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

這些前瞻性陳述只是預測。我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，因此您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在本年度報告中的一個或多個前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營業績。我們在本年度報告所載的警示聲明中列入了重要因素，特別是在第一部分題為“風險因素，這可能導致未來的實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們在本年度報告中的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。

您應該閲讀本年度報告和我們作為本年度報告的證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新本年度報告中的任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非適用法律要求。

第I部分

本年度報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除文意另有所指外，本報告中提及“VistaGen，”這個“公司，” “我們,” “我們,”和“我們的”請參考內華達州的VistaGen治療公司。本年度報告中對未來季度和年份的所有提及均指日曆季度和日曆年份，除非另有説明。

概述

我們是一家臨牀晚期的生物製藥公司，旨在改變焦慮、抑鬱和其他中樞神經系統(氯化萘)紊亂。我們正在推進治療方法，與目前用於治療焦慮、抑鬱和多發性中樞神經系統疾病的治療方法相比，我們有可能更快地起效，副作用和安全問題更少。我們正在籌備的產品包括六種臨牀階段的候選產品，其中包括五種屬於一種被稱為信息素的新型神經活性藥物的研究藥物，此外還有AV-101，這是一種口服前藥，是N-甲基-D-天冬氨酸受體甘氨酸位點拮抗劑(NMDAR)。Pherine作為鼻腔噴霧劑使用，其設計具有創新的快速起效作用機制，激活鼻腔中的化學感覺神經元，可以選擇性和有益地影響大腦中的關鍵神經迴路，而不需要全身攝取或對中樞神經系統神經元進行直接活動。與一些已批准的NMDAR拮抗劑不同，AV-101可以抑制NMDAR的離子通道活性，但不會阻斷它。

我們的CNS候選產品如下所示。每一個都有一個創新的潛在行動機制(MOA)，到目前為止在所有臨牀研究中都是安全和耐受性良好的，並在多箇中樞神經系統市場具有治療潛力。

我們的目標是自主並與多個全球和地區戰略合作伙伴共同開發和商業化針對焦慮、抑鬱和其他中樞神經系統適應症的創新療法，目前的治療方案不足以滿足美國和世界各地數百萬患者的需求。首先，我們熱衷於改變精神衞生保健，重新定義治療焦慮和抑鬱障礙的可能性-一次只想一個人™.

我們的候選產品

Pherine候選產品

我們的五個候選產品--法迪烯醇(PH94B)、伊特魯沃酮(PH10)、PH15、PH80和PH284--屬於一種被稱為信息素的新型合成神經活性類固醇。Pherine以超低微克劑量作為無味和無味的鼻噴劑，旨在選擇性地與鼻腔中的化學感覺神經元結合，併產生快速的藥理學和行為益處。具體地説，我們的每個候選信息素產品都是一個獨特的化學實體，選擇性地調節大腦的特定區域，如邊緣杏仁核(大腦的主要恐懼和焦慮中心)、下丘腦、海馬體、藍斑和前額葉皮質。我們相信，我們的每個候選信息素產品都有潛力成為一種或多種中樞神經系統疾病的快速治療藥物，包括社交焦慮症(法迪烯醇)、嚴重抑鬱障礙(伊特魯沃酮)、認知障礙(PH15)、更年期引起的血管運動綜合徵(潮熱)、偏頭痛(PH80)和與食慾不振相關的障礙(PH284)，所有這些都不需要明顯的全身攝取或與經典的濫用傾向受體或類固醇激素受體結合。

法地諾鼻腔噴霧劑

Fasdienol(PH94B)是一種來自雄烷家族的合成研究信息素，在美國處於第三階段臨牀開發，用於治療社交焦慮障礙(悲傷的)。當法迪烯醇以微克劑量滴鼻給藥時，法迪烯醇激活外周鼻部化學感覺神經元的受體，這些神經元連接到嗅球中的神經元亞羣，進而連接到邊緣杏仁核中的神經元，參與SAD和潛在的其他焦慮和情緒障礙的病理生理。法迪烯醇具有藥理活性，不需要明顯的全身攝取和將化合物分配到大腦，即可實現其快速起效和短期的抗焦慮作用。

社交焦慮症(悲傷的根據2021年全國健康和健康調查，超過2500萬成年人，即美國成年人口的10%經歷過SAD。悲傷可以被視為一系列急性的、社會壓力事件，在這些事件中，患者表現出對尷尬、羞辱、審視、評估或被他人拒絕的過度恐懼(Liebowitz，Gorman，Fyer，&Klein，1985)。對這些情況的迴避、恐懼或焦慮預期嚴重幹擾了人們的日常生活，對職業功能和社交生活產生了顯著影響。據估計，這種疾病的終生患病率高達13%，通常在十幾歲或更早的時候發病，女性的確診頻率略高於男性。在沒有引發焦慮的社交或表演活動的情況下，SAD患者通常沒有症狀。

悲傷通常不會自然緩解，通常會導致酒精使用障礙和嚴重的抑鬱障礙(MDD)作為後遺症。SAD患者克服這種情況或減輕症狀的一個關鍵心理治療機制被認為是通過將自己暴露在令人恐懼或避免的情況下。這是認知-行為治療的基礎(CBT)用於SAD。然而，對於大多數SAD患者來説，甚至很難考慮進入有壓力、引發焦慮的社交或表現情況，阻止CBT作為一種有效的心理治療方法開始，因為它逐漸增加了對壓力的暴露，這是成功的CBT所必需的。

目前FDA批准用於治療SAD的三種抗抑鬱藥物通過逐漸和隨着時間的推移發揮其治療效果，減少SAD患者在發現自己處於恐懼或避免的情況時所經歷的焦慮和身體症狀。一旦這些產品開始產生臨牀治療效果，通常在開始每日全身給藥後至少三到六週，批准的治療SAD的方法可能會在SAD患者進入緊張、引發焦慮的情況時通過控制焦慮來發揮作用。然而，這些產品需要長期的每日維持劑量，無論患者在特定的一天是否真的經歷了社交焦慮，而慢性治療通常與一系列令人不安的副作用有關，如胃腸道症狀、躁動、睡眠障礙、體重變化和性功能障礙。

我們認為，法迪諾可以使受SAD影響的個人在接受法迪諾預治療後，進入有壓力或以前避免的社交或表現狀況，症狀較少或不那麼嚴重。法迪諾和FDA批准用於治療SAD的三種抗抑鬱藥中的每一種之間的一個關鍵和實質性的區別是，法迪諾只在社會壓力情況發生之前或期間根據需要使用，因為它的藥理作用迅速。法迪諾也不需要全身攝取和慢性每日維持劑量。因此，法迪諾有可能減少SAD患者在令人恐懼的情況下通常經歷的焦慮浪潮，並被設計為在這些緊張或經常避免的社交或表現情況之前或期間根據需要使用。通過更頻繁地暴露在社交壓力事件中，SAD受試者對他們的社交和表現情況有了新的見解，並開始在認知上將焦慮的負面生理症狀與特定的引發焦慮的事件分開。通過參與以前因治療後不那麼嚴重和頻繁的焦慮浪潮而避免的新情況，受試者體驗到更多的信心，導致SAD疾病嚴重程度的總體降低，疾病負擔的減少，工作場所生產力的提高，教育程度和對社交生活的滿意度。

當法地諾被其他藥物化合物激活時，不會對某些與已知藥物濫用潛力有關的細胞受體(例如，多巴胺、尼古丁和阿片受體)產生影響。它也不會對GABA產生激動性或拮抗性作用_Aα1/β2/γ2離子通道。法迪烯醇具有藥理活性，不需要明顯的全身攝取和分佈來實現其快速起效和短時間的抗焦慮作用。林業局)已將法迪諾指定為Fast Track產品的候選產品，我們目前正在開發法迪諾，用於治療患有SAD的成年受試者的焦慮症狀。

法迪恩諾爾經嗅覺-杏仁核環路的MOA

擬議的法迪諾MOA從根本上區別於所有目前批准的抗焦慮藥物，包括FDA批准用於治療SAD的三種抗抑鬱藥，以及所有苯二氮類藥物和β受體阻滯劑，儘管這些藥物未獲FDA批准用於治療SAD，但都是在標籤外的基礎上用於治療SAD的。到目前為止已完成的臨牀前和第二階段臨牀研究表明，法迪諾有可能在沒有全身攝取或進入大腦的情況下實現快速起效的抗焦慮效果，顯著降低副作用和其他安全問題的風險，例如潛在的藥物-藥物相互作用、濫用、誤用和成癮，這些藥物直接作用於中樞神經系統，有時被開出治療焦慮症的處方。

SAD第一階段研究：在健康的男性和女性受試者中進行的第一階段臨牀試驗支持法迪烯醇的快速起效和短效特性。在這些試驗中，法迪諾通過非侵入性鼻腔噴霧設備被給予受試者，並測量了鼻中隔化學感覺上皮生物電跨粘膜電位的變化。這些試驗證明：(I)鼻化學感覺上皮具有對法迪烯醇具有選擇性的受體，以及(Ii)法迪烯醇可立即產生局部電信號反應(即EVG或EGNR)，如從犁鼻器官感覺神經上皮層表面記錄的電信號所示。其他研究評估了法迪諾對EVG波幅和持續時間的影響。總而言之，這些研究表明，法迪烯醇在外周受體部位水平上產生短暫的腦電反應。在健康女性受試者中，隨着法迪諾劑量的增加，對法迪諾的全身暴露進行了評估。在兩個最高的單次鼻腔給藥劑量4.8g和19.2gμg後採集的血液樣本中沒有觀察到可測量到的法迪諾血漿濃度。在所有樣本中(在給藥後15分鐘、30分鐘和1小時採集)，其水平都低於0.1ngg/ml的檢測水平。對於探索，對選定的樣本使用了一種更敏感的研究生物分析方法(未經驗證)。該方法的檢出限為0.025 ng/m L，不能檢出法迪烯。在人體內進行了一項研究，以確定法迪諾的生物利用度，並以最大治療劑量反覆鼻腔給藥。然而，由於法迪諾在血漿中沒有可量化的濃度，因此不可能確定法迪諾的實際生物利用度。關於法迪諾的安全性，迄今為止800多名暴露於法迪諾的人類受試者的全部非臨牀數據和臨牀數據繼續表明，法迪諾似乎是安全的，耐受性良好，而且法迪諾沒有濫用潛力。

SAD第二階段研究

在臨牀環境中，積極的第二階段會導致公共演講和社交互動誘發的壓力源。法迪諾的第二階段開發始於一項由兩部分組成的公開演講和社交挑戰研究。在這項已發表的隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗(n=91)中，91名被診斷為SAD的成年女性受試者在臨牀環境中接受了僅服用安慰劑的基線公共演講和社交挑戰，一週後，接受了隨機的安慰劑對照治療期和法迪諾的鼻腔給藥。在模擬公眾演講和社會互動挑戰前15分鐘，滴鼻注射法迪烯醇(1.6μg)。這兩項挑戰之間有30分鐘的休息時間。主要的結果測量是痛苦程度的主觀單位(肥皂水)。同行評審結果發表在美國精神病學雜誌(Monti等人，AmJ.精神病學(2014)171：675-682)在公共演講表演和臨牀環境中的社交互動中顯示出在減少焦慮方面的統計顯著結果。在公開演講挑戰期間，隨機接受法迪諾治療的受試者(n=45)顯示，與基線治療(安慰劑治療)期間相比，使用法迪諾治療後的平均SUDS評分提高了26.7分。相比之下，隨機接受安慰劑治療的受試者(n=46)顯示，與基線相比，平均SUDS評分僅有14.0分的改善。法迪諾治療組在公開演講挑戰中的進步顯著超過安慰劑組(t=3.16，p=0.002)。

輕度或中度不良事件很少發生，在法地諾和安慰劑組之間沒有顯著差異。沒有嚴重或嚴重不良事件的報告。

積極的階段2會產生真實世界的設置。  另一項經同行評審的法迪諾治療SAD的第二階段研究發表在抑鬱症和焦慮症雜誌(Monti等人，《抑鬱焦慮》(2016)；33：1081-1089)。在這項隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉研究中，受試者包括18歲至65歲的成年男性和女性，受試者在日常生活中有壓力、引發焦慮的遭遇之前，根據需要自行噴灑法迪諾或安慰劑鼻噴劑，每天最多四次。在兩週的治療後，受試者被轉移到另一種鼻腔噴霧劑中，又持續了兩週。研究中的主要療效測量是SODS，次要療效測量是Liebowitz社交焦慮量表(LSA)。LSAS是由Michael Liebowitz博士創建的，是FDA批准用於治療SAD的三種抗抑鬱藥的所有第三階段註冊試驗的主要療效終點。利博維茨博士是法迪諾第二階段研究的首席研究員。

與安慰劑組相比，服用法地諾的所有受試者的基礎SODS評分的變化明顯更大。所有受試者在PH94B組和安慰劑組的SODS評分與基線相比的平均變化分別為15.6%和8.3%(配對t檢驗=3.09p=0.006；效應大小0.658)。LSAS在每週訪問時被記錄下來。在兩組之間只觀察首次接受法迪諾治療兩週的組，法迪諾在LSAS評分中顯示出積極的趨勢(p=0.07Cohen‘s d=0.812，分別比基線23.3分和8.2分的法迪諾和安慰劑改變)。有趣的是，與先服用安慰劑的受試者相比，先服用法迪諾的受試者在LSAS上的迴避分數的下降幅度也要大得多(p=0.02Cohen‘s d=1.078)。在交叉後，與安慰劑相比，法迪諾顯示的效果較小，可能是由於前兩週使用法迪諾治療的信心結轉效應。重要的是，在現實環境中引發焦慮的遭遇之前，根據需要自行服用法迪諾，伴隨着總體SAD症狀的持續變化，恐懼和焦慮的減少，以及較少的迴避頻率，根據LSAS在法迪諾使用過程中的衡量。值得注意的是，在這項研究中，在LSAS的頭兩週結束時，法迪諾和安慰劑之間的分離量與目前FDA批准的12周後的抗抑鬱藥註冊試驗中觀察到的量相當。在總體比較臨牀總體印象時，也觀察到支持法迪諾的大效應(0.78)和顯著趨勢(p=0.083)。CGI)分數意味着法迪諾和安慰劑在治療的前兩週。患者對變化的總體印象(PGI-C)治療兩週後，法迪諾的評分也有改善(p=0.024)。

未發生與藥物有關的嚴重不良事件(SAE)都是在研究期間報告的。所有不良事件(俄歇電子能譜)為輕度或中度，其發生頻率在積極治療和安慰劑治療之間沒有顯著差異。

我們認為，這項在臨牀環境外的真實世界環境中進行的多藥安慰劑對照評估第二階段研究表明，隨着受試者越來越能夠在日常生活中更頻繁地、更少地恐懼和焦慮地參與到以前困難的社交和表現情況中，隨着法迪諾的長期使用，同時仍然根據需要使用，累積功能改善的潛力。

SAD第三階段研究

帕利塞德-1。2021年5月，我們與Palisade-1一起啟動了針對SAD患者法迪諾的Palisade第三階段計劃，這是一項單一給藥評估第三階段公開演講挑戰臨牀研究，法迪諾用於急性治療成人SAD焦慮。在2020年年中新冠肺炎大流行急性期與美國食品和藥物管理局討論後，我們同意設計Palisade-1的方式與法迪諾的單次給藥評估第二階段公開演講挑戰研究基本相似，該研究涉及隨機分配到治療組的受試者只自我給藥一劑法迪諾。所有受試者都接受了一項引發焦慮的公開演講挑戰，僅在臨牀環境中進行，並在主觀痛苦單位量表(肥皂水)進行評分。

2022年7月，我們公佈了Palisade-1的營收結果。儘管法迪諾在Palisade-1中的安全性和耐受性良好，並與先前報道的臨牀試驗結果一致，但Palisade-1沒有達到其主要療效終點，這是通過與安慰劑相比使用肥皂水的基線變化來衡量的。我們相信以下假設是解釋帕利薩德-1號意外結果的潛在原因：(I)該研究是在新冠肺炎大流行的急性期進行的，在不斷變化的社會動力、受試者壓力、研究地點和合同研究機構(CRO)人員更替和戴口罩規定；(Ii)鑑於上述情況，公開演講挑戰研究設計可能無法擴展到大型3期研究，特別是在新冠肺炎大流行的急性階段；以及(Iii)研究中的一些受試者可能由於新冠肺炎病毒可能導致的嗅細胞功能受損、新冠肺炎鼻拭子檢測、呼吸道合胞病毒(RSV)或流感、和/或大量使用大麻、吸煙或吸食電子煙。

帕利塞德-2。   2021年10月，在新冠肺炎大流行急性階段接近尾聲時，我們啟動了Palisade-2，這項研究涉及與Palisade-1相同的基於臨牀、單一管理的公開演講挑戰評估研究設計和使用SUDS作為主要療效終點。2022年7月，在收到Palisade-1的頂級結果後，我們暫停了Palisade-2的招募和登記，以允許獨立的第三方生物統計學家對Palisade-2中隨機抽取的受試者的可用數據進行中期分析，直到我們暫停研究之日。2022年9月，基於他們對完成Palisade-2的140名受試者的非盲目數據的審查，獨立的第三方生物統計學家建議我們按計劃繼續進行Palisade-2，而不向我們透露潛在數據。

雖然對Palisade-2的中期分析結果表明，繼續這項研究不會是徒勞的，但考慮到與Palisade-1相關的費用、時間和挑戰，以及恢復Palisade-2所涉及的潛在方法複雜性，我們結束了Palisade-2研究。完成Palisade-2的140名受試者的背線結果預計將在2023年下半年公佈。

Palisade Open Label研究。*Palisade Open Label研究(運營服務商)是一項第三階段的開放標籤安全試驗，旨在根據需要評估多次(每天最多四次)法迪諾治療成人SAD的安全性和耐受性。Palisade OLS還評估了每月標準臨牀測量和行為評估量表(LSAS，臨牀醫生總體改善印象量表(CGI-I)和患者對變化的總體印象(PGI-C))，以應對服用法迪諾後日常生活中引發焦慮的社交情況。這項研究中的關鍵探索性療效終點包括評估LSAS與基線的變化，LSAS衡量SAD患者對日常生活中引發焦慮的社交和表現情況的反應。在Palisade-1完成後，我們提前終止了Palisade OLS，完全是出於戰略商業原因，而不是因為法迪諾的任何安全問題。

評估和總結法迪諾的安全性和耐受性，從基線到治療結束，每月訪問AEs，實驗室指標，12導聯心電圖(心電信號)、體檢和暴露於法地諾後的生命體徵評估。根據需要長期服用3.2微克的法迪諾，每天最多四次，是安全和耐受性良好的，沒有發現新的安全發現或趨勢，無論每個受試者服用的劑量是多少(安全人口：481人)。頭痛是最常見的治療-緊急不良事件(TEAE)(17.0%)，除新冠肺炎TEAE(11.4%)與法迪諾無關外，其餘均未超過5.0%。在研究期間，患者服用了30,000多劑法迪諾，平均持續時間為4個月，最長研究持續時間超過10個月。

Palisade OLS的最終數據集顯示，通過LSAS衡量，具有臨牀意義的功能改善，男性和女性的LSAS總分在研究期間連續幾個月繼續下降，如下所示：

對於繼續研究的受試者，LSAS總分從基線開始繼續下降，LSAS在9個月期間每個月都有改善。LSAS評分的持續改善表明，隨着時間的推移，根據患者需求量身定做多次服用法迪諾具有治療潛力，幫助患者建立信心，在日常生活中更頻繁地參與引發焦慮的社交和表現情況，並減少恐懼和焦慮。

此外，CGI-I結果顯示，在三個月後評估的218名患者中，有43%的患者“非常”或“非常”改善，而PGI-C結果顯示，在三個月後評估的218名患者中，有44%的患者認為自己“非常”或“非常”改善。

FDA對前進路徑的反饋；Fearless-1。我們相信，在Palisade OLS中，大約400名受試者在一個月和更長的時間裏的數據，加上上面討論的使用兩週後對法迪諾進行的前2期隨機、雙盲、安慰劑對照交叉研究的數據，表明法迪諾有可能實現SAD症狀的強勁總體緩解和LSAS衡量的疾病嚴重程度的改善。這些數據似乎還表明，當受試者經歷日常、現實生活、社交壓力的情況時，根據需要在一段時間內多次服用法迪諾的研究可能最準確地反映出法迪諾對SAD患者的真正療效，並代表瞭如果獲得批准，他們將使用法迪諾的實際方式。在我們的下一個階段3研究中，使用LSAS作為主要療效結果衡量標準與目前批准的所有三種SAD治療方法的關鍵註冊試驗是一致的。正如這些研究表明的那樣，LSAS能夠衡量一種藥物在SAD患者中的療效，因為它能夠捕捉患者對各種社交情況的恐懼和焦慮的反饋，以及避免這種情況。因此，我們相信，使用LSAS作為我們進一步開發法迪諾3期的主要療效終點，有可能證明其有效性和對患者生活的真正影響。

在2023年第一季度，我們與FDA會面，討論了法迪諾在SAD中的第三階段開發計劃的下一步，該計劃包括，除其他事項外，我們自己或與合作者一起進行一項多評估、隨機、雙盲、安慰劑對照的成人法迪諾第三階段研究，使用LSAS作為主要療效結果指標來評估法迪諾在SAD患者中隨時間的療效，以支持潛在的法迪諾新藥應用(NDA)。FDA在這次會議上的積極反饋證實了LSAS作為主要療效終點的可接受使用。因此，我們已經準備好敲定Fearless的關鍵組成部分，這是我們潛在的用於治療SAD的法迪諾的NDA第三階段開發計劃。

與Palisade 3期研究不同，Palisade 3期研究只涉及在以肥皂水為主要結果衡量標準的臨牀公共演講挑戰中評估單一劑量的法迪諾，而我們的無畏計劃將在多周的時間內，根據患者的需要，在現實世界環境中評估多個劑量的法迪諾，每天最多6次，LSAS作為主要療效終點，這與FDA開創先例的三項治療SAD的批准是一致的。邁克爾·R·利博維茨博士是哥倫比亞大學的精神病學家，曾任董事，紐約州精神病研究所焦慮症診所的創始人，現任紐約市醫學研究網絡有限責任公司的主管董事，他是LSAS的創新者，也將是我們在SAD的無畏計劃的首席研究員。

AIDDA和未來發展機遇的探索性第2A期研究。在新冠肺炎大流行的急性期，我們進行了一項小型探索性第2A期臨牀研究，旨在評估法迪諾對患有焦慮的適應障礙(阿吉達)。適應障礙(AJD)在暴露於壓力源的三個月內發生，表現為明顯的痛苦，與社會或文化預期的對壓力源的反應不成比例，或代表着社會、職業或其他重要的日常功能領域的嚴重損害。我們在Ajda的小型探索性研究被認為是美國有史以來第一項旨在探索Ajda藥物治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的第2A期研究，也是第一項評估固定劑量法迪諾療效的臨牀試驗，包括在四周內每天四次鼻腔給予3.2微克的法迪諾。共有71名受試者被篩選參加這項研究，41名隨機，7名停止治療，34名完成四周的治療。這項研究並不是為了達到統計學意義，並沒有證明法迪諾和安慰劑在臨牀醫生評定的漢密爾頓焦慮量表(火腿-A)。觀察到了部位差異以及高藥物應答率和高安慰劑應答率，這可能與Ajda的各個方面有關，這使得它成為一個具有挑戰性的適應症。對Ajda的研究很複雜，因為根據定義，這種疾病是暫時的和自我解決的，因此很難確定臨牀改善的原因，也很難確定安慰劑是否在觀察到的任何改善中發揮了作用。艾季達是一種暫時的應激反應。壓力反應通常在可識別的壓力情況下三個月內開始，但由於這種障礙與壓力源直接相關，一旦壓力源結束，焦慮反應也可能結束，無論是否接受治療。

在四周的時間裏，固定劑量的法迪諾每天四次，耐受性很好，法迪諾和安慰劑之間的TEAEs沒有明顯差異。所有報告的TEAEs都是輕度或中度的，在研究期間沒有報道嚴重或嚴重的TEAEs。頭痛是最常見的TEAE，服用法地諾的3名受試者(15.8%)和服用安慰劑的2名受試者(9.1%)報告了頭痛。

儘管在Ajda進行的這項2A階段的探索性研究存在方法學上的挑戰，但我們相信，法迪烯醇可以增強抵抗焦慮的能力，並減少在高度焦慮和有壓力的情況下發生的認知和身體癱瘓。AJDA研究的結果可能會隨着時間的推移支持按需要給藥的法迪諾劑量方法作為首選治療模式。

我們還可能有機會探索法迪諾治療其他焦慮相關障礙的發展，包括產後焦慮、創傷後應激障礙、驚恐障礙和程序性焦慮。

伊特魯馮鼻腔噴霧劑

伊特魯沃酮(PH10)是一種無臭、無味的合成研究信息素，來自孕烷家族，具有一種新的、快速起效的潛在MOA，與目前批准的所有抑鬱症治療方法的MOA基本不同。伊特魯沃酮是一種微克級別的鼻腔噴霧劑，旨在結合和激活鼻腔中的化學感覺神經元，這些神經元連接到大腦中產生抗抑鬱作用的神經迴路。具體地説，以類似於法迪諾的方式，伊魯沃酮提出的MOA涉及調節嗅覺-杏仁核神經迴路，據信可以增加邊緣-下丘腦交感神經系統的活動，並增加兒茶酚胺的釋放。重要的是，與目前批准的所有口服抗抑鬱藥不同，(廣告)和快速起效的氯胺酮治療，包括靜脈注射氯胺酮和鼻腔注射氯胺酮(埃斯氯胺酮)，我們認為伊克魯酮不需要全身攝取化合物並將其分配到大腦來產生快速起效的抗抑鬱作用。在迄今為止完成的所有臨牀研究中，伊魯沃酮耐受性良好，沒有引起心理副作用(如精神分裂和幻覺)或其他可能與氯胺酮治療有關的安全問題。

 

嚴重抑鬱症。抑鬱症是一種嚴重的醫療疾病，也是一種全球公共衞生問題，可能在人的一生中隨時發生。根據世界衞生組織(誰)，抑鬱症是全世界殘疾的主要原因，影響着超過2.5億人。美國國家衞生研究院報告的統計數據(NIMH)表明，2020年，美國約有2100萬成年人，約佔所有成年人的8.4%，至少有一次嚴重的抑鬱發作。雖然大多數人在一生中的某個時候會經歷一種抑鬱的情緒，但MDD是不同的。MDD是一種慢性的、普遍的極度不快樂和痛苦的感覺，它損害了日常功能。在典型的抑鬱症發作中，一個人會經歷情緒低落、失去興趣和樂趣、精力減少，導致活動減少，日常功能受損，持續至少兩週甚至更長時間。MDD的症狀還可能包括活動樂趣減少，導致體重變化的食慾變化，失眠或睡過頭，精神運動激動，精力充沛或疲倦加劇，感覺無用或不適當的負罪感，思考困難，注意力集中或做出決定，以及想到死亡或自殺和企圖自殺。MDD是最常見的與自殺有關的精神病學診斷。

對於許多人來説，如果不進行治療，抑鬱症無法在任何時間內得到控制。目前的口服抗抑鬱藥療效不高，起效時間明顯滯後，副作用相當大。大約每三名抑鬱症患者中就有兩名無法從標準抗抑鬱藥的首次治療中獲得足夠的治療益處，而且每次連續治療嘗試後，抑鬱症狀緩解的可能性都會下降。即使在使用目前的抗抑鬱藥物進行多次治療後，大約三分之一的抑鬱症患者仍然無法找到足夠有效的治療方法。此外，這種反覆試驗的過程以及所涉及的各種抗抑鬱藥物的全身效應可能會增加患者耐受性問題和嚴重副作用的風險，包括某些羣體中的自殺想法和行為。對當前治療的反應不足是MDD成為美國主要公共衞生問題之一的關鍵原因之一，導致對具有根本不同作用機制和安全性的新制劑的巨大未得到滿足的醫療需求。

MDD臨牀研究：在一項同行評議的、已發表的探索性第2A期臨牀研究(n=30)中，伊魯沃酮每天給藥6.4微克，耐受性良好，並顯示出顯著的(p=0.022)快速起效的抗抑鬱作用，根據漢密爾頓抑鬱評定量表-17(HAM-D-17)，沒有某些口服抗抑鬱藥或靜脈或鼻腔氯胺酮治療可能引起的副作用或安全顧慮。伊魯馮在6.4微克劑量水平上具有快速起效的潛力，我們認為它不需要全身攝取就能達到持續的抗抑鬱效果，而且到目前為止已完成的研究中的安全性與目前的療法不同，我們相信伊魯馮具有變革性的潛力，可以作為MDD的創新獨立療法，並有可能在多種其他抑鬱症疾病中發展，包括產後抑鬱症、難治性抑鬱症和自殺意念。

2023年1月，我們啟動了一項小型的美國醫學會單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第一階段研究，以調查伊克魯酮在健康成年受試者中的安全性和耐受性(n=12)。這項研究旨在確認在墨西哥北部進行的三項臨牀研究中確立的伊魯沃酮良好的安全性，包括上述第二階段研究，並促進我們在美國開發伊魯沃酮2B階段作為MDD快速獨立治療藥物的計劃。2023年6月，我們宣佈了這項研究的積極數據。沒有報道因試驗中的不良事件而導致的SAE或中止。在治療期間，報告了兩種不良反應，疲勞和頭痛，均發生在同一受試者。兩例AEs均痊癒，無後遺症，病情較輕。服用伊魯瓦酮後，在心電圖、生命體徵和實驗室參數方面沒有臨牀上有意義的發現。總體而言，伊魯馮耐受性良好，並繼續表現出良好的安全性。

FDA已經批准開發伊魯沃酮作為MDD的潛在輔助治療的快速通道。

PH80噴鼻劑

PH80是一種無氣味、無味的合成研究信息素，具有新穎、快速起效的潛在MOA，從根本上區別於目前批准的所有治療更年期和偏頭痛引起的血管舒縮症狀(潮熱)的MOA。PH80作為微克劑量的鼻噴劑，參與並激活鼻腔中的化學感覺神經元，這些神經元連接到大腦中的神經迴路，調節與體温控制相關的基底前腦神經迴路，以及偏頭痛的先兆和先兆症狀。

PH80適用於更年期血管運動性症狀(潮熱)的急性處理。根據馬薩諸塞州綜合醫院婦女心理健康中心的數據，進入更年期的女性中，約有60%至80%的人患有潮熱及相關症狀，持續時間長達十年。更年期症狀是由荷爾蒙波動引發的，荷爾蒙波動在更年期開始時發展，並影響大腦中控制核心體温的區域。核心體温的突然變化會導致潮熱、出汗、面部和上胸發紅、心跳加快和全身不適，這可能會影響生活質量。

在一項小型探索性的第2A期臨牀研究中(n=36)，PH80顯示出一種與絕經期潮熱的急性處理相兼容的特徵。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的探索性第2A期研究旨在探討PH80鼻腔給藥對因絕經引起的血管運動症狀潮熱的急性治療的有效性、安全性和耐受性。在這項研究中，受試者自行給予含有PH80的PH80鼻噴劑，劑量為0.8微克/50微升(0.8微克/50微升L)，每個鼻孔噴霧兩次(總劑量=3.2微克)，每天最多4次，根據需要連續四周。如果受試者被潮熱驚醒，則允許在晚上額外服用一劑。在研究過程中，受試者記錄了與潮熱有關的數量、嚴重程度、功能障礙和出汗情況。PH80的耐受性良好，沒有嚴重的不良事件，不良事件的情況在PH80和安慰劑之間相當。所有36名受試者都完成了四周的治療，沒有受試者因TEAEs而停止參與研究。

在治療的第一週結束時，與安慰劑相比，PH80導致每天潮熱的次數顯著減少，並在每一週的治療中保持改善，直到四周的治療期結束。在基線時，受試者報告平均每天潮熱次數為7.7次(PH80，n=18)和8.0次(安慰劑，n=18)。治療一週後，潮熱次數降至2.8次(PH80)和6.4次(安慰劑)(P

我們目前正在準備，我們自己或與合作伙伴一起，提交一項美國IND，用於PH80的2B期臨牀研究，作為治療更年期潮熱的藥物。

PH80用於急性治療偏頭痛。根據美國頭痛協會的數據，偏頭痛是一種常見的、令人衰弱的神經疾病，大約4%至9%的男性和11%至25%的女性患有偏頭痛。偏頭痛的特徵是持續4到72小時的中度到重度的單側搏動性頭痛。日常體力活動會加重症狀，並與噁心、畏光和畏音有關。通常，偏頭痛之前有先兆症狀(頸部疲勞不適、胃腸道症狀和情緒變化)，然後是感覺和語言障礙的先兆(頭痛，58：4-16,2018。美國頭痛協會)。

PH80在嗅球中啟動神經衝動，通過通路迅速影響大腦中多個結構的功能，包括與偏頭痛病理有關的杏仁核和下丘腦。由於其MOA和一項小型的概念驗證研究，我們相信PH80可能具有緩解偏頭痛的先兆和先兆症狀的治療潛力。

PH15噴鼻劑

認知障礙有許多潛在的原因，包括精神疲勞，並經常與過度睡眠或白天過度嗜睡有關(EDS)。EDS通常由睡眠呼吸暫停、晝夜節律紊亂或嗜睡症等睡眠相關障礙引起，但也可能由精神障礙、神經狀況或藥物引起。在美國，據估計，12.7%的成年人，即約3000萬人患有EDS(Ford等人，2015)。

PH15是一種無臭、無味的合成研究信息素，具有新穎、快速起效的潛在MOA，從根本上區別於目前批准的所有治療方法中的MOA，以改善由精神疲勞和潛在的其他障礙引起的認知障礙。斯坦福大學對人類志願者的早期功能核磁共振研究表明，鼻內注射PH15會導致與認知相關的大腦區域迅速激活(Sobel等人，Brain，1999)。在一項小型雙盲、安慰劑對照的第二階段研究中，被剝奪睡眠以導致精神疲勞的人類受試者，鼻腔注射PH15顯示出認知和精神運動表現的快速和顯著改善，以及反應時間的改善，這比安慰劑和400毫克口服咖啡因的效果更好。我們目前正在評估我們自己或與合作伙伴提交美國IND進行第二階段臨牀研究的前進道路，以及證明認知功能改善的適當適應症。

PH284鼻噴霧劑

PH284是一種無臭、無味的合成研究信息素，具有新穎、快速起效的潛在MOA，從根本上區別於目前批准的所有與癌症等慢性疾病相關的食慾不振的治療方法。惡病質是一種嚴重但尚未被認識到的結果，許多慢性病的體重損失>10%，患病率為5%至15%。我們相信，PH284可能具有改善惡病質患者主觀飢餓感的治療潛力。我們目前正在評估單獨或與合作伙伴提交美國惡病質IND的前進道路，以及在第二階段2研究中顯示食慾增加和體重增加的適當患者羣體。

AV-101

AV-101(4-氯-KYN)是一種新型的口服前藥，靶向NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)，NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)是大腦中的一種離子型穀氨酸受體。NMDAR功能異常與多種中樞神經系統疾病和障礙有關。AV-101的活性代謝物7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)是NMDAR甘氨酸結合部位的一種有效和選擇性的完全拮抗劑，它抑制NMDAR的功能。與氯胺酮和許多其他NMDAR拮抗劑不同，7-Cl-KYNA不是離子通道阻滯劑。到目前為止，在完成的臨牀和非臨牀試驗中，AV-101表現出良好的口服生物利用度和良好的藥代動力學(pk)配置文件。一項廣泛的受體篩選研究表明，AV-101或7-Cl-KYNA沒有與異位靶標結合。此外，在到目前為止完成的所有臨牀試驗中，AV-101是安全的，耐受性非常好，沒有心理副作用或安全問題，也沒有與治療有關的嚴重不良反應，這與經典的通道阻斷NMDAR拮抗劑，如氯胺酮和金剛烷胺有關。非臨牀結果還表明，長期給予4-氯-KYN可誘導海馬神經發生，這是抗抑鬱藥物的一個標誌，並增加內源性KYNA的水平，KYNA也是一種功能性的NMDAR甘氨酸位點拮抗劑。

根據觀察和臨牀前研究的結果，我們相信AV-101有潛力成為治療多種中樞神經系統疾病的新的口服治療方案。我們目前正在準備自主或與合作伙伴共同開發AV-101的2A階段，作為治療一種或多種涉及NMDAR受體的神經疾病的藥物。多項研究已經表明，AV-101是安全和耐受性良好的，一系列臨牀前研究表明，AV-101具有多種適應症的潛力，包括左旋多巴誘導的運動障礙、神經病理性疼痛、癲癇發作、MDD和自殺意念。

FDA已批准開發AV-101作為MDD的潛在輔助治療和神經性疼痛的非阿片類藥物治療的快速通道。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術和技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們的候選產品和相關藥物組合物的專利，它們的治療使用方法，包括治療和預後方法，以及它們的製造工藝，以及我們的發現和發明的任何其他對我們業務發展具有重要商業意義的方面。

我們也可能依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們還利用專有技術、持續的技術創新和授權機會來發展和保持我們的專有地位。我們尋求在適當的市場上獲得國內和國際專利保護，努力為具有商業價值的新發明及時提交專利申請。

為了保護我們專有技術的權利，我們要求所有員工以及我們的外部合作者、顧問和CRO(如果可行)簽訂協議，要求向我們披露和轉讓這些員工、顧問和CRO在為我們提供服務的過程中所做的想法、開發、發現和發明。

我們計劃通過提交針對藥物組合物、使用方法(包括治療和患者選擇)、配方、鼻腔給藥裝置以及從我們候選產品的持續開發中創建或確定的製造工藝的專利申請，繼續擴大我們的知識產權。

專利

我們在美國和某些外國擁有並許可了已授予的專利和未決的專利申請。這些專利財產包括但不限於：

法地諾(PH94B)治療社交焦慮症：

與法迪諾治療社交焦慮症相關的美國專利名義上將分別在2025年或2028年到期，外國專利將在2026年名義上到期，這取決於可能在包括美國在內的各個國家獲得的專利期限延長。

治療適應障礙的法地諾(PH94B)：

這些與法迪諾治療調節障礙相關的申請可能被授予的專利名義上將於2041年到期，但可能需要在各國(包括美國)延長專利期限。

治療抑鬱症的伊特魯沃酮(PH10)：

與伊魯馮治療抑鬱症相關的美國和外國專利名義上將於2033年到期，但可能會在各國(包括美國)的基礎上進行延期。

用於治療更年期潮熱的PH80：

獲得與治療更年期潮熱有關的美國專利和相應的外國專利。與PH80相關的治療更年期潮熱的美國和外國專利名義上將於2029年到期，但可能會在各國(包括美國)進行延期。

治療偏頭痛的PH80：

這些與PH80相關的治療偏頭痛的專利申請可能被授予的美國和外國專利名義上將於2040年到期，但可能需要在各國(包括美國)進行延期。

改善精神運動和認知表現的PH15：

與PH15相關的用於改善精神運動和認知能力的申請可能獲得的美國和外國專利將於2044年名義上到期，但可能會在各國(包括美國)進行延期。

AV-101

與AV-101相關的美國和外國專利名義上在2034年至2040年之間到期，具體取決於每項專利中要求的特定主題，但可能會在各國(包括美國)進行延期。

專利期

美國專利的基本期限是自該專利要求優先權的最早提交的非臨時專利申請的申請日起20年。美國專利的有效期可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利所有者在美國專利商標局(T.N：行情)的行政延遲.PTO)。在某些情況下，美國專利的期限通過終止免責聲明而縮短，縮短其期限以與相關專利的期限保持一致。

根據FDA批准我們的候選藥物的時間、期限和細節(如果有)，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND生效日期和NDA提交日期之間時間的一半(測試階段)，加上由提交保密協議之日起至該申請獲批准之間的時間(審批階段)。如果FDA發現申請人在測試階段或批准階段沒有進行盡職調查，它可以縮短這一專利期限恢復期限。只有一項與批准的藥物相關的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。在未來，如果情況允許，我們打算申請延長或恢復我們適用專利的專利期(如果有)，以延長專利壽命超過其基本到期日，這取決於臨牀試驗的長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素。

包括歐洲和日本在內的一些外國司法管轄區也有專利期限延長條款，允許延長涵蓋經適用的外國監管機構批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的藥品獲得FDA批准，我們預計將申請延長涵蓋這些產品、其使用方法和/或製造方法的專利期限。

數據獨佔性

根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDCA)及其相關規定。FDCA向第一個獲得批准的新化學實體(NCE)。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，NCE是一種新的化學實體，該活性部分是負責藥物物質的藥理作用的分子。在數據獨佔期內，一項簡短的新藥申請(安達)，或由另一家公司提交的505(B)(2)保密協議可能不會被FDA批准用於含有相同活性部分的另一種藥物，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有法律權利參考作為批准原始保密協議基礎的所有數據。

然而，如果創新者NDA持有者沒有FDA橙皮書中列出的產品的專利，或者如果申請包含FDA橙皮書中列出的專利之一的專利無效或非侵權證明，則ANDA或505(B)(2)NDA申請可以在原始NDA批准後四年後提交FDA進行評估。FDCA還為完整的NDA提供三年的數據排他性，或在申請人進行或贊助的新臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對批准申請至關重要的情況下，為現有NDA提供補充，例如，現有藥物的新適應症、劑量或強度。三年的排他性阻止FDA批准ANDA和505(B)(2)申請，這些申請依賴於作為授予新的完整或補充NDA的基礎的信息。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准含有活性部分的藥物的原始適應症或使用條件的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，這些試驗是證明安全性和有效性所必需的。

商業祕密

除了專利，我們還可能依靠商業祕密來發展和保持我們的競爭地位。我們通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和合作夥伴建立保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密(如果有的話)以及技術訣竅。這些協議規定，在個人或實體受僱或與我們建立其他合同關係期間開發或公佈的所有機密信息，在關係期間和之後必須保密。這些協議還一般規定，為我們履行的工作或與我們的業務有關的所有相關發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的所有相關發明，應為我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被第三方盜用。

商標

該公司還在美國擁有“VistaGen”的註冊商標，這是國際類別42中“生物技術服務”的註冊商標，於2021年續展。我們有一份VistaGen在美國的註冊申請，申請在國際10級中進行，以用於“醫療用途的人類和獸醫製劑”。

戰略交易和關係

鑑於我們CNS產品線的臨牀開發深度，以及從我們的信息素平臺提升更多臨牀前候選產品的新潛力，我們正在整個臨牀階段產品線中尋求全球和地區的多個戰略開發和商業化合作夥伴關係，以高效地釋放我們候選產品組合的全部價值。我們相信，旨在擴大我們內部活動的地區和全球合作伙伴關係可以有效地加快我們候選產品的關鍵開發時間表和監管里程碑。

此外，我們相信，我們高度選擇性地外包某些研究、開發、法律、製造和監管活動，使我們能夠以低於全職在內部開發和維護此類能力和專業知識的總體成本靈活地獲得廣泛的能力和專業知識。特別是，我們為某些法律、會計、製造、非臨牀開發、臨牀開發和監管事務支持保留了第三方。

我們已經並計劃尋求更多的全球和地區戰略合作和關係，重點是在全球主要藥品市場(包括美國)開發我們的候選產品和/或將其商業化。

商業協議

我們與多個合同開發和製造組織簽訂了慣常的臨牀供應協議(CDMO)和與多個CRO的慣例協議，以幫助我們推進和管理我們的非臨牀項目，包括製造和臨牀開發計劃。我們的每一項商業協議都是非排他性的，我們在此類協議下沒有實質性的合同義務，除非我們根據我們不時與此類第三方生成的特定工作訂單訂購物資或請求執行服務。

材料許可協議

與AffaMed治療公司(前身為EverInsight治療公司)達成獨家許可和合作協議

2020年6月，我們簽訂了新的許可和協作協議(TheEverInsight許可協議)與EverInsight治療公司合作，這是一家根據英屬維爾京羣島法律成立的公司(EverInsight)，據此，我們授予EverInsight獨家許可，在大中華區中國(內地中國、香港、澳門和臺灣)、韓國和東南亞(印度尼西亞、馬來西亞、菲律賓、泰國和越南)(統稱為領土)。在簽訂EverInsight許可協議後，EverInsight於2020年10月與AffaMed治療公司合併，作為一個合併、互補的實體，EverInsight專注於開發治療藥物並將其商業化，以解決中國大區及其他地區的眼科和中樞神經系統疾病。因此，我們將EverInsight和EverInsight許可協議分別稱為AffaMed和AffaMed協議。我們保留了法迪諾在世界其他地區的開發、製造和商業化權利。

根據The AffaMed協議的條款，我們在2020年8月收到了500萬美元的預付款。在AffaMed完成了與PH94B相關的某些開發、監管和銷售里程碑事件後，我們還可能獲得高達1.72億美元的里程碑付款。此外，在收到任何必要的監管批准後，我們有權就法迪諾在領土內的淨銷售(如果有的話)收取某些特許權使用費。然而，不能保證AffaMed的任何此類開發、監管和銷售里程碑事件的實現，或法迪諾在領土的商業銷售。AffaMed有權向領土上的附屬公司和第三方再許可。AffaMed負責與該領土內法迪諾的開發、獲得監管批准和商業化有關的所有費用。該公司與AffaMed成立了一個聯合開發委員會，以協調和審查領土內PH94B的開發、製造和商業化計劃。除非因某些實質性違反合同或其他原因而提前終止，否則本協議將在每個司法管轄區的基礎上終止，直到在該司法管轄區內根據已許可的法迪諾專利提出的最後一項有效索賠到期、在該司法管轄區內的法規排他性到期或在該司法管轄區內首次商業銷售法迪諾後十年為止。

製造和供應

我們候選產品的藥物物質和藥物產品的製造是由CMO進行的，他們必須遵守當前良好的製造規範(CGMP)條例。我們的候選產品由合成小分子組成，這些小分子通過一系列有機化學步驟從商業上可用的有機化學原料開始製造。我們目前不擁有或運營，也不打算擁有或運營用於生產我們的非臨牀、臨牀或商業用途的候選藥物和藥物產品的製造設施。我們在獨立CMO的單個項目工單下進行製造和分析測試活動，以滿足我們所有的非臨牀和臨牀試驗需求。我們定期對CMO的每個設施進行質量審核，以確保它們完全符合cGMP。我們相信，我們現有的所有CMO都能夠或將能夠提供足夠數量的藥物物質和藥物產品，以滿足我們的非臨牀和臨牀開發需求。未來可能會在我們的供應鏈戰略中添加新的CMO，以確保滿足我們的非臨牀、臨牀以及商業製造和測試需求(有待NDA批准)。

根據設計，我們目前沒有與任何CMO訂立任何固定的合同安排，為我們的候選藥物產品長期供應或多餘供應藥物物質或藥物產品。如果我們的候選產品被批准用於商業分銷，我們打算與我們的CMO執行長期商業供應協議(S)，以代表我們生產未來的商業供應品。我們計劃通過庫存管理，並通過在美國和美國以外尋找更多的後備製造商來提供藥物和/或藥物產品，來降低未來獲得批准的任何產品的潛在商業供應風險。

競爭

我們的行業競爭激烈，受到快速而重大的技術變革的影響。中樞神經系統市場的巨大規模和不斷擴大的範圍，特別是焦慮和抑鬱障礙的巨大和不斷增長的全球市場的高度未得到滿足的需求，使它們成為生物製藥企業的有吸引力的治療領域。雖然我們相信我們的員工和顧問、科學知識、技術和開發經驗為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。其中幾個實體擁有強大的藥品管道、隨時可用的資本以及大型和成熟的研發和商業組織。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面可能比我們擁有更多的財力和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。小型或初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效、安全性、耐受性、便利性、價格、品牌和仿製藥競爭水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

目前還沒有FDA批准的針對成人SAD焦慮的急性治療方法，建議的作用機制是法迪諾，我們也不知道還沒有一家公司開發出一種潛在的治療成人SAD焦慮的方法，這種噴霧劑是一種鼻噴劑，涉及與法迪諾相同的藥理作用機制。我們知道有幾家公司正在開發針對SAD市場急性治療的療法，其中包括Bionomics、Vanda PharmPharmticals和Receptor Life Sciences、Ananda Science、Empower Pharm和PureTech。此外，我們可能面臨來自仿製抗抑鬱藥的法迪諾治療成人和青少年SAD患者焦慮的競爭，以及仿製苯二氮卓類和仿製β受體阻滯劑的非標籤使用，儘管這兩種仿製藥類別中的任何一種都沒有系統地開發出用於治療SAD的藥物，因此這兩種仿製藥類別中的任何一種藥物都沒有被FDA批准用於治療成人SAD患者的焦慮。儘管FDA批准了三種口服抗抑鬱藥用於治療SAD，但此類藥物不能達到快速起效的治療效果，並與不良副作用有關。認知行為療法也是SAD的一種重要治療方法，在臨牀開發中可與抗抑鬱藥、苯二氮卓類藥物、β受體阻滯劑、法迪烯醇和其他候選藥物一起使用或替代藥物治療。

MDD患者通常使用各種口服抗抑鬱藥物或口服非典型抗精神病藥物進行治療。這些治療通常包括非專利抗抑鬱藥，例如：以前由禮來公司銷售的氟西汀(Prozac)；以前由輝瑞公司銷售的舍曲林(Zoloft)和文拉沙芬(Effexor)；以及之前由葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)(現在的GSK)銷售的帕羅西汀(Paxil)和安非他酮(Wellbutrin)。治療藥物還可能包括目前銷售的治療MDD的專有品牌藥物，例如：由武田美國製藥公司和H.Lundbeck A/S銷售的Trintellix；由Abbvie銷售的Viibryd和Vraylar；以及由大冢美國銷售的Rexulti。雖然目前還沒有FDA批准的具有伊特魯馮藥理作用機制的MDD療法，但我們知道許多公司正在開發針對MDD市場的療法並將其商業化，其中包括Axome Treeutics、Sage Treeutics、Relmada Treeutics、Xenon、細胞內療法、強生、尤索納研究所、勃林格-英格爾海姆公司和Sirtsei製藥公司。此外，關於MDD，我們預計PH10和AV-101將不得不與治療MDD的各種非藥物替代藥物競爭，例如心理治療和電休克治療。

我們仍在評估我們的競爭對手PH80用於治療更年期潮熱和偏頭痛，PH15用於改善認知障礙，PH284用於食慾不振。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和超國家地區的政府當局對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、進出口等方面進行了廣泛的監管。此外，美國和世界各地的醫療監管機構對藥品支付提出了一系列要求，包括旨在防止欺詐、浪費和濫用醫療保健資金的法律。例如，這包括要求參加Medicaid和Medicare的藥品製造商遵守強制性價格報告、折扣、回扣要求和其他成本控制措施，以及反回扣法律和禁止虛假聲明的法律。一些州還頒佈了欺詐、浪費和濫用法律，這些法律與聯邦法律平行(在某些情況下適用範圍更廣)，在某些情況下還適用於價格透明度要求。在美國和外國獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例的遵守，都需要花費大量的時間和財力。此外，醫療保健是政府審查的一個積極領域，在可預見的未來，這些要求可能會變得更加嚴格，這是合理的。

FDA法規

在美國，FDA根據FDCA及其實施條例對藥品進行監管。FDA在候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究和IND提交

候選產品的測試和審批流程需要大量的時間、精力和財力。臨牀前研究包括對藥物化學、藥理學、毒性和藥物製劑的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。這類研究通常必須按照FDA的GLP規定進行。在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗和臨牀前文獻的結果，以及製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻，以及建議的臨牀研究方案等，作為IND的一部分。

IND在FDA收到後30天生效，除非FDA在30天內通知申請人與一項或多項擬議臨牀試驗有關的安全和/或產品質量問題或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。出於安全考慮或不符合規定，FDA也可以在試驗前或試驗期間的任何時候強制實施臨牀擱置。因此，提交IND可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用正在研究的新藥，這些要求包括要求所有研究受試者以書面形式就他們參與任何臨牀試驗提供知情同意，以及由IRB審查和批准該研究。調查人員還必須向臨牀試驗贊助商提供某些信息，以允許贊助商向FDA披露某些財務信息。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、試驗程序、用於監測安全性的參數、評價有效性標準和統計分析計劃等內容的方案下進行的。作為IND的一部分，每個臨牀試驗的方案和任何後續的方案修改必須提交給FDA。此外，參與臨牀試驗的每個研究地點的IRB或中央IRB必須在該研究地點開始研究之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃、知情同意書和與研究對象的通信。IRB除考慮其他事項外，還考慮參與試驗的個人面臨的風險是否降至最低，相對於預期的好處是否合理，以及計劃中的人體受試者保護是否足夠。在臨牀試驗進行期間，IRB必須繼續監督該試驗。

一旦IND生效，每個新的臨牀方案和對該方案的任何修改都必須提交FDA審查，並提交IRB批准。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告也必須至少每年提交給FDA和IRB，如果發現嚴重的不良事件或其他重要的安全信息，則更頻繁地提交進度報告。

有關某些臨牀試驗的信息，包括研究和研究結果的描述，必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其臨牀試驗網站上公開發布。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組定期審查積累的數據，並就試驗對象的持續安全性、潛在試驗對象的登記以及臨牀試驗的持續有效性和科學價值向研究發起人提供建議。數據安全監測委員會在臨牀試驗期間獲得對非盲目數據的特殊訪問，如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或基於其他理由(例如沒有顯示療效)，可以建議贊助商停止臨牀試驗。

用於進行人體臨牀試驗的研究藥物(及其活性藥物成分)的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的研究藥物和活性藥物成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外，研究用藥物產品出口到美國以外的地方，必須遵守接受國的監管要求以及《食品和藥物管制法》下的美國出口要求。

一般説來，出於NDA批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並。

FDA還可能要求或公司可能在產品獲得批准後對同一適應症進行額外的臨牀試驗。FDA可能會要求這些所謂的4期研究作為批准NDA的條件，在批准後才能滿足。4期研究的結果可以證實候選產品的有效性，並可以提供重要的安全信息。除了批准NDA所需的上述傳統類型的臨牀試驗數據外，21世紀治療法案還規定FDA在監管決策中可能使用不同類型和來源的數據，例如患者體驗數據、已經批准的產品的真實證據，以及通過補充營銷申請尋求的適當適應症。這項法律和相關舉措的執行工作仍在進行中，我們不知道今後能夠在多大程度上利用這些類型和來源的數據。在505(B)(2)保密協議的情況下，這是一項營銷申請，在該申請中，贊助商可能依賴不是由申請人或為申請人進行的調查，並且申請人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得參照權或使用權，因此上述一些研究和臨牀前研究可能不是必需的，或者可以縮寫。然而，可能需要過渡研究，以證明以前由其他贊助商進行的研究對作為營銷應用對象的藥物的適用性。

任何階段的臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。監管機構、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險、臨牀試驗沒有按照FDA或IRB的要求進行、如果藥物與受試者受到意想不到的嚴重傷害有關，或者基於不斷變化的商業目標或競爭環境。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在新藥開發期間，贊助商可以申請特別議定書評估(水療中心)，其目的是與FDA就3期臨牀試驗方案設計和分析達成協議，這將構成療效聲明以及臨牀前致癌試驗和穩定性研究的主要基礎。只有在得到FDA和試驗贊助商的同意，或者FDA審查部門的董事確定在測試開始後發現了對確定藥物的安全性或有效性至關重要的重大科學問題的情況下，才可以修改SPA。SPA旨在提供保證，在臨牀試驗的情況下，如果遵循商定的臨牀試驗方案，達到臨牀試驗終點，並且存在有利的風險-收益概況，則數據可作為支持NDA的療效聲明的主要基礎。然而，SPA協議並不保證產品候選獲得批准或關於該候選產品的任何可允許的聲明。特別是，如果在臨牀試驗的執行過程中出現了以前未被認識到的公共衞生問題，出現了關於候選產品的安全性或有效性的其他新的科學問題，或者如果贊助公司未能遵守商定的臨牀試驗方案，則SPA對FDA沒有約束力。

NDA提交、FDA審查和上市審批

假設成功完成所需的臨牀和臨牀前測試，產品開發的結果，包括化學、製造和控制(CMC)信息、非臨牀研究和臨牀試驗結果，包括陰性或模稜兩可的結果以及陽性發現，都與擬議的標籤一起提交給FDA，作為申請批准將該產品用於一個或多個適應症的NDA的一部分。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納一筆可觀的申請使用費，國會根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)。使用費必須在首次提交申請時支付，即使申請是滾動提交的，如果獲得批准，必須按年支付計劃費用。被指定為孤兒藥物的候選產品不收取申請使用費，除非申請包括孤兒適應症以外的其他適應症，下文將進一步説明。

此外，根據《兒科研究平等法》(PREA)新活性成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的保密協議或補充協議必須包含足夠的數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商如計劃為含有新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方法或新給藥途徑的藥物產品提交市場推廣申請，必須提交初步兒科研究計劃(PSP)在第二階段會議結束後60天內，或贊助商與FDA可能達成一致的情況下。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成一致。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀研究或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。

FDA可能要求提交風險評估和緩解策略(REMS)以確保藥物的益處大於藥物的風險。REMS計劃可能包括用藥指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。還必須每隔一段時間對可再生能源管理系統進行評估。在產品批准後，如果發現了新的安全信息，並且FDA確定有必要進行REMS，以確保藥物的益處繼續超過藥物的風險，FDA也可能要求進行REMS。

一旦FDA收到NDA，它將在60天內確定所提交的申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查(這一決定通常被稱為NDA“接受提交”)。如果FDA確定NDA不夠完整，不允許進行實質性審查，則必須重新提交申請，並提供FDA要求的額外信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入的實質性審查。

FDA已同意PDUFA下的一套績效目標和程序，在首次審查新分子實體標準NDA的60天申請日起10個月內審查90%的申請(NME)。對於非NME標準申請，FDA設定的目標是自提交收到申請之日起十個月內完成90%的申請審查。這樣的截止日期被稱為PDUFA日期。PDUFA日期只是一個目標，因此，FDA並不總是達到其PDUFA目標日期。如果FDA要求或NDA贊助商以其他方式提供關於提交的大量補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期也可以延長。

FDA可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否批准申請，並在諮詢委員會會議上一般討論新分子實體的申請，除非FDA確定在這種情況下不需要進行這種類型的諮詢。

諮詢委員會通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，他們審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時仔細考慮這些建議，並通常遵循這些建議。

FDA審查申請，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及製造方法和控制是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量、安全性、效力和純度。在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施，稱為批准前檢查。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施，包括合同製造商和分包商，符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA將檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP。

審批過程漫長而困難，涉及許多FDA人員，他們被指派審查NDA的不同方面，如果適用的監管標準不滿足或可能需要額外的臨牀前、CMC或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。審查員在審查過程中行使判斷力和自由裁量權的能力可能會帶來不確定性。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA可能會以不同的方式解釋數據，就像申請者解釋相同的數據一樣。

在評估保密協議和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有的話)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會發出批准函，或在某些情況下，發出完整的回覆信(CRL)。如果發放了CRL，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處；撤回申請；或者請求有機會進行聽證。CRL表明申請的審查週期已經完成，申請還沒有準備好以目前的形式獲得批准，並描述了FDA在NDA中確定的所有具體缺陷。CRL通常包含必須滿足的特定條件的聲明，以確保NDA的最終批准，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。所確定的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改；或者重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。FDA的目標是在兩個月或六個月內(從收到後)審查90%的補充劑申請和療效重新提交，分別為1類或2類重新提交。對於非功效補充劑(即標籤和生產補充劑)，FDA的目標是在與初始審查週期相同的時間內(從收到)審查補充劑(不包括因對初始補充劑進行重大修改而延長的時間)。

即使提交了額外的信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果CRL中確定的問題已經得到FDA滿意的解決和解決，FDA可能會發出批准信。批准函授權針對特定適應症和具有特定處方信息的藥物進行商業營銷，這些信息已根據NDA進行了審查。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，要求測試和監督計劃，以在商業化後監控產品，或施加其他條件，包括在REMS下的分銷限制或其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA也可能不批准成功商業化和營銷所必需的標籤聲明。

在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA也可以撤回產品批准。此外，如果出現新的安全信息，可能需要額外的測試、產品標籤或FDA通知。

營銷應用程序的類型

FDCA的第505節描述了三種類型的營銷申請，這些申請可以提交給FDA，以請求新藥的上市授權。第505(B)(1)條的保密協議是一項包含安全性和有效性調查的完整報告的申請。第505(B)(2)條不擴散審批是指申請人部分地依賴於不是由申請人或為其進行的調查，而申請人沒有從由其進行或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。第505(J)節通過提交簡化的新藥申請，為批准的藥品的仿製藥建立了簡化的審批程序(安達)。ANDA是一種仿製藥產品的營銷申請，該仿製藥產品具有與先前批准的產品相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、標籤、性能特徵和預期用途等。有限的變化必須通過適宜性請願書預先獲得FDA的批准。ANDA被稱為“縮寫”，因為它們通常不需要包括臨牀前和臨牀數據來確定安全性和有效性。取而代之的是，仿製藥申請者必須通過體外、體內或其他測試，科學地證明他們的產品與創新者藥物在生物上等效，或以相同的方式發揮作用。仿製藥必須在與創新藥物相同的時間內將相同數量的有效成分輸送到受試者的血液中，並且根據州替代法，可以在藥房替代參考上市藥物。

505(B)(2)審批流程

FDCA的第505(B)(2)條為FDA批准以前批准的藥物產品的新的或改進的配方或新用途提供了另一種監管途徑。具體而言，第505(B)(2)條是作為1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為《哈奇-瓦克斯曼法修正案》)的一部分制定的，它允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或不是為申請人進行的研究的情況下提交保密協議，並且申請人沒有從進行調查的人那裏獲得參考或使用的權利。申請人可以部分地依賴FDA先前對作為參考上市藥物的批准產品的安全性和有效性的調查結果，或者依據支持其申請的已發表的科學文獻。FDA還可能要求505(B)(2)申請者進行額外的研究或測量，以支持參考上市藥物的變化，以及將研究過渡到參考上市藥物。然後，FDA可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品候選，以及第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症。

橙色圖書清單

在通過保密協議(包括第505(B)(2)保密協議)尋求藥物批准時，申請人需要向FDA證明包含針對申請人的產品和/或使用方法(S)的權利要求的專利。一旦獲得保密協議的批准，每一項已確定的專利就會列在經批准的藥物產品及其治療等效性評價，也被稱為橙色書。

申請人申請ANDA或505(B)(2)NDA申請批准橙冊中所列藥物的仿製藥，必須向FDA提交專利證明，證明(1)作為申請標的的藥物或使用方法的專利信息尚未提交給FDA；(2)專利已經到期；(3)專利已經到期的日期，直到專利到期後才會尋求批准；(四)申請人認為並盡其所知，該專利因製造、使用、銷售被申請的藥品而無效、不能強制執行或者不受侵犯的。最後一項認證稱為第四款認證。一般而言，ANDA或505(B)(2)NDA批准在所有列出的專利都已過期之前不能生效，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人通過第四段認證對一項列出的專利提出質疑，或者申請人不是在尋求批准專利使用方法。如果申請人未對所列專利提出異議，或未表明其不尋求專利使用方法的批准，則ANDA或505(B)(2)NDA申請批准將在所引用產品所要求的所有已列專利到期之前不會生效。

如果競爭對手已經向FDA提供了第四款認證，競爭對手還必須在FDA接受申請備案後20天內向參考上市藥物的NDA持有人和專利所有人發送第四款認證的通知。然後，保密協議持有人或專利權人可以針對第四款證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證通知後45天內提起專利侵權訴訟，將阻止FDA對ANDA或505(B)(2)申請的批准，直到訴訟日期、專利到期、訴訟和解、侵權案件中對申請人有利的裁決或法院可能下令的較短或較長期限的較早30個月。這一禁令通常被稱為自動30個月的逗留。

在實踐中，如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人提交了第四段證明，NDA持有人或專利權人通常會採取行動觸發自動30個月的暫緩執行，從而導致可能需要數月或數年才能解決的專利訴訟。因此，ANDA或505(B)(2)申請的批准可能會被推遲很長一段時間，這取決於申請人所作的專利證明和參考藥物贊助商發起專利訴訟的決定。

監管排他性

FDCA中的監管排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准生效日期。監管排他性可以為獲得批准的NDA的持有者提供保護，使其免受市場上以其批准的藥物為代表的創新的新競爭。NCE有五年的獨家經營權。NCE是一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是指分子或離子，不包括使藥物成為酯、鹽，包括具有氫鍵或配位鍵的鹽，或分子的其他非共價衍生物，如絡合物、螯合物或籠合物，對藥物物質的治療活性負責。在NCE專營期內，FDA可能不接受包含先前批准的活性部分的另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA申請進行審查。然而，如果提交了第四款認證，ANDA或505(B)(2)申請可以在NCE排他性到期前一年提交。

當申請包含贊助商進行的對批准申請至關重要的新的臨牀研究的報告時，包括505(B)(2)NDA在內的NDA的持有人可以獲得三年的排他性，用於特定的批准條件，或對上市產品的更改，例如含有先前已批准的活性部分的藥物產品的新配方或適應症。經批准的藥物產品的變化，如果影響其有效成分(S)、強度、劑型、給藥途徑或使用條件，如果新的臨牀研究(NCI)對於批准包含這些更改的申請至關重要。在NCI專營期內，FDA不得批准另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA作為新藥批准的條件。NCE和NCI的排他性不會推遲提交或批准完整的NDA；但是，提交完整的NDA的申請者將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全性和有效性。

兒科排他性是美國的一種監管排他性，規定在任何現有的監管和法定排他性期限(包括上述非專利排他期以及適用的專利條款)的基礎上再附加六個月的營銷保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在規定的時間框架內提交給FDA並得到FDA的接受，無論是法定或監管的獨家期限或橙皮書列出的專利保護範圍，該藥物都將延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA因監管排他性或列出的專利而不能使ANDA或505(B)(2)申請批准生效的監管期限。此外，兒科專有性適用於具有現有市場獨佔性或專利有效期的產品的所有配方、劑型和適應症，這些產品含有與所研究的產品相同的活性部分。

《孤兒藥品法》為開發用於治療罕見疾病或疾病的藥物提供了激勵措施，這些疾病或疾病通常是指每年在美國影響不到20萬人，或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，在美國的銷售中將收回在美國開發和提供藥物的成本。如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的批准，該產品通常有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物指定還使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀研究費用提供贈款資金的機會、税收優惠和申請用户費用減免。

FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、優先審查和突破指定，旨在加快或簡化某些用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求或對現有治療方法進行重大改進的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或提供一種基於有效性、安全性或公共健康因素的潛在優於現有療法的療法，則該產品將滿足未滿足的醫療需求。如果批准快速通道指定，藥物贊助商可能有資格參加更頻繁的開發會議和與FDA的通信。

此外，如果申請人獲得“滾動審查”，FDA可以在申請提交完成之前接受並啟動對NDA部分的審查，儘管不能保證FDA將在申請提交完成之前開始審查，審查的時間取決於許多因素，包括FDA審查人員的可用性，以及競爭機構的優先事項等。申請人必須提供，並且FDA必須同意，在保密協議的初始部分之後的剩餘信息的時間表。

在某些情況下，Fast Track指定產品可能有資格獲得加速審批或優先審查。

FDA可授予用於治療嚴重疾病的藥物的NDA優先審查指定，如果獲得批准，將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面提供重大改進。優先審查指定意味着FDA的目標是在收到NDA後六個月內審查NDA，而不是根據當前PDUFA指南的標準審查，在提交非NME的60天申請日的六個月內和非NME的提交收到日起六個月內審查。符合快速通道指定資格的產品也可能被認為適合接受優先審查。

此外，根據食品和藥物管理局安全和創新法的規定(FDASIA)，贊助商可以要求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物有資格獲得如上所述的快速通道指定功能、早在第一階段試驗就開始的高效藥物開發計劃的密集指導，以及FDA承諾讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與積極主動的協作、跨學科審查。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

郵政‑審批要求

根據FDA批准生產或分銷的任何產品均須受FDA以及其他聯邦和州機構的普遍和持續監管，其中包括與製造、記錄保存和報告有關的要求，包括不良經驗報告、藥品短缺報告和其他定期報告；藥品供應鏈安全監控和跟蹤要求；產品抽樣和分銷；廣告；營銷；促銷；某些電子記錄和簽名；某些州的藥品生產和分銷許可證；以及作為批准條件施加的批准後義務，例如額外的臨牀試驗、REMS和監督，以評估商業化後的安全性和有效性。

在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於任何批准的產品，也有持續的年度處方藥計劃使用費要求。此外，藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構並列出其藥品，並接受FDA和這些州機構定期宣佈和突擊檢查cGMP和其他要求的遵守情況，這些要求對公司和第三方製造商施加了某些程序和文件要求。

對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准或通知才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP和產品規格的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

FDA還對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。一家公司只能提出與FDA批准的安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。醫生根據其獨立的專業醫學判斷，可以為未批准的適應症開出合法可用的產品，這些適應症在產品標籤中沒有描述，並且與FDA測試和批准的不同。然而，製藥公司被要求僅根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定宣傳其藥物產品。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能面臨重大責任，包括但不限於根據FDCA和虛假索賠法案進行的刑事和民事處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、根據公司誠信協議強制合規計劃、被取消資格以及拒絕政府合同。根據第一修正案的考慮，最近的法院裁決影響了FDA關於標籤外推廣的執法活動；然而，這一領域仍然存在重大風險，部分原因是潛在的虛假聲明法暴露。此外，在第一修正案的法律挫折之後，FDA並沒有實質性地改變其在標籤外推廣的立場，司法部在FCA簡報中一直堅稱，“作為違法渠道的言論不受憲法保護。”

《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)規定了用於商業分銷的處方藥生物藥品製造商的義務，規範了產品在聯邦一級的分銷，併為供應鏈中的實體(製造商和分裝商、批發商、第三方物流提供商和分銷商)的聯邦或州註冊和合規設定了某些標準。DSCSA搶先於先前頒佈的某些州系譜法律和《處方藥營銷法》的系譜要求(PDMA)。藥品供應鏈中的貿易夥伴現在必須確保滿足某些產品跟蹤要求，即他們正在與其他授權的貿易夥伴做生意；他們必須交換交易信息、交易歷史和交易對賬單。此外，DSCSA限制處方藥產品的分銷，並要求確保藥品供應鏈的總體問責和安全。現在還需要產品標識信息(產品跟蹤方案的一個方面)。DSCSA的要求、標準的制定和產品跟蹤系統已經並將繼續在2023年之前的一段時間內分階段實施，主題公司將需要繼續努力實施。許多州仍然對藥品製造商和經銷商有許可證和其他要求。產品樣品的分配繼續受到PDMA的監管，一些州還對藥品樣品的分配實施了規定。

後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守監管要求，可能會導致重大的監管行動。此類行動可能包括拒絕批准待決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、修改宣傳材料或貼標籤、提供糾正信息、施加上市後要求，包括需要額外檢測、實施分銷或其他限制、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、FDA禁令、禁令、罰款、同意法令、企業誠信協議、禁止接受政府合同和現有合同下的新訂單、排除參與聯邦和州醫療保健計劃、歸還、返還或民事或刑事處罰，包括罰款和監禁，並可能導致不良宣傳，以及其他不利後果。

欺詐和濫用以及透明度法律和法規

產品批准後，我們的業務活動，包括但不限於研究、銷售、促銷、營銷、分銷、醫學教育、贊助、與處方者的關係和其他轉介來源，以及其他活動，將受到除FDA之外的許多美國聯邦和州監管和執法機構的監管，可能包括司法部、衞生和公共服務部及其各個部門，包括Medicare和Medicaid Services中心(胞質)、監察長辦公室(OIG)，以及衞生資源和服務管理局(HRSA)、退伍軍人事務部(弗吉尼亞州)、國防部(DOOD)，以及某些州和地方政府。我們的業務活動必須遵守眾多醫療保健法律，包括但不限於反回扣和虛假聲明法律法規以及數據隱私和安全法律法規，如下所述。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘使或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、陳設或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何物品或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。有一定的法定例外和監管避風港，可以保護一些常見的活動免受起訴。例外和避風港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。然而，未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據《反回扣法規》，這種行為本身是非法的。相反，這項安排的合法性將根據對其所有事實和情況的累積審查，在個案的基礎上進行評估，以確定涉及薪酬的安排的一個目的是否是為了促使轉介聯邦醫療保險覆蓋的業務。《患者保護和平價醫療法案》(ACA經修訂的2010年《反回扣法令》修改了《反回扣規約》的意圖要求，使之達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該規約或有違反該規約的具體意圖即可實施違法行為。ACA進一步修訂了聯邦民事虛假索賠法案，規定包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠，根據虛假索賠法案構成虛假或欺詐性索賠。因此，聯邦政府或普通公民可根據《虛假申報法》的Qui tam條款(下文進一步討論)根據《虛假申報法》就違反《反回扣條例》提起訴訟，這可能會使被指控的違規者面臨鉅額金錢損害賠償和處罰。某些保護藥品製造商向第三方支付回扣的反回扣避風港條款也可能被廢除或進行實質性修訂。

政府主張虛假索賠法案對製造商承擔責任，指控與訂購醫生的不當安排導致他們或其他提供商提交虛假索賠，違反了虛假索賠法案，或者製造商對患者援助計劃的支持不正當地誘使受益人選擇他們的產品，違反了反回扣法規。醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排也受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃、患者援助計劃和其他商業安排。Medicare Advantage和Medicaid管理保健計劃條例禁止向參保人進行某些形式的營銷，這些營銷旨在根據受益人的健康狀況或歷史對他們進行歧視。這些法規可能要求對營銷材料進行監管審查，並與健康計劃或政府監管機構協調。此外，聯邦政府還推行電子健康記錄(電子病歷)供應商和製藥商建立報酬關係，涉及電子健康記錄平臺對特定藥物的推薦，並“促使”技術增加特定藥物的處方。

ACA進一步制定了新的聯邦要求，要求根據《醫生支付陽光法案》(The Doctors Payments Sunlight Act)進行報告《陽光法案》)適用製造商向醫生和教學醫院支付費用和進行其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。2018年立法將陽光法案擴大到向醫生助理、護士從業人員和其他中層從業者支付和轉移價值的範圍(2022年支付和轉移價值的報告要求將於2022年生效)。

聯邦民事虛假申報法(FCA)除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准申請，故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。民事FCA被用來主張責任的基礎是回扣和其他不正當的推薦，不正確報告的政府定價指標，如最佳價格或平均製造商價格，或提交政府合同要求的不準確信息，在詳細説明服務提供商時不正確使用聯邦醫療保險提供商或供應商編號，在藥品標籤上未明確批准的標籤外用途的不當宣傳，以及關於所提供產品或服務的虛假陳述的指控。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司還被起訴，稱其向客户免費提供產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。根據民事FCA確立責任並不需要意圖欺騙；然而，2017年11月司法部的一份備忘錄現在禁止使用次監管指導文件對聯邦政府行政部門以外的實體施加新的或更嚴格的要求。由於司法部最近經歷了行政部門的變動，目前還不清楚新的司法部長是否會繼續這一政策。民事FCA訴訟可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，稱為“qui tam”訴訟。如果政府決定幹預Qui Tam訴訟並在訴訟中獲勝，個人將分享任何罰款或和解基金的收益。如果政府拒絕幹預，個人可以單獨起訴，但要經過政府審查和某些批准。Qui Tam的投訴是在密封的情況下提出的，在投訴被解封和製造商意識到它的存在之前，案件可能會持續數年。自2004年以來，這些針對製藥公司的FCA訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了幾起涉及某些銷售做法和促進標籤外藥物使用的重大民事和刑事和解，金額高達30億美元。例如，對於醫療保險或醫療補助因供應商提出索賠而多付的民事FCA責任，但據稱是由於製造商的激勵、不允許的折扣或因少報返點金額導致的多付。FCA的執行也可能源於因製造營銷材料而提出的索賠，這些材料包含不準確的陳述或提供了某些補償指導。

政府可根據刑事《邊境禁區法》進一步起訴構成虛假索賠的行為。刑事FCA禁止在明知此類主張是虛假的、虛構的或欺詐性的情況下向政府提出或提出索賠，而且與民事FCA不同，FCA要求提供提交虛假索賠的意圖證據。

同樣，刑事醫療欺詐法規規定，除其他事項外，明知而故意試圖或執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，通過虛假或欺詐性手段獲得福利計劃的金錢或財產，或偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或提交與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大虛假陳述，均應承擔刑事責任。這些法規不僅限於由政府醫療保健計劃報銷的項目和服務，還被用來起訴商業保險欺詐。

民事罰款法規是另一個可能的法規，根據該法規，生物製藥公司可能會受到強制執行。除其他事項外，民事罰款法規對任何被確定已經或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠的人處以罰款，而該人知道或應該知道是為了一項沒有如所聲稱的那樣提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。

排除法規要求排除那些被判犯有與聯邦計劃相關的罪行或醫療保健重罪、欺詐或受控物質指控的實體和個人。該法規還允許排除那些因妨礙調查或審計、輕罪受控物質指控、其醫療許可證被吊銷或暫停的人，以及那些提出過高收費或不必要服務索賠的人，以及那些因任何形式的欺詐而被定罪的人。如果一家公司被排除在外，其產品將沒有資格從任何聯邦計劃中獲得報銷，包括聯邦醫療保險和醫療補助，而且參與這些計劃的任何其他實體都將被允許與該公司簽訂合同。此外，與被排除在聯邦醫療保健計劃之外的個人或實體的就業或合同可作為使該實體提交的項目或服務的索賠無效的依據，並將該實體排除在此類計劃之外。為了保持獲得有益藥物的機會，政府可能會選擇將製造商的官員和關鍵員工排除在外，而不是將該組織排除在外。此類執法行動將禁止公司聘用這些個人，這可能會對運營產生不利影響，並可能導致重大的聲譽損害。

通過Medicaid或Medicare支付或報銷處方藥要求藥品製造商向CMS提交定價信息。醫療補助藥品回扣法規要求製造商計算和報告價格點，這些價格點用於確定各州和聯邦政府之間分享的醫療補助回扣付款，以及某些藥品的醫療補助支付率。對於根據聯邦醫療保險B部分支付的藥品，製造商還必須計算和報告他們的平均銷售價格，該平均銷售價格用於確定該藥物的聯邦醫療保險B部分支付率。根據生物許可證申請獲得批准的藥物(BLA)或保密協議，包括505(B)(2)藥品，將受到額外的通貨膨脹懲罰，這可能會大幅增加退税支付。此外，對於BLA和NDA藥物，《退伍軍人醫療法案》(VHCA)要求製造商計算並向退伍軍人管理局報告不同的價格，稱為非聯邦平均製造價格，該價格用於確定可以向某些聯邦機構收取的最高價格，稱為聯邦最高價格，或FCP。與醫療補助退税金額一樣，FCP也包括通脹處罰。國防部的一項規定要求製造商在由TRICARE計劃支付時，通過零售藥店分發的藥品的處方藥回扣來提供這種折扣。所有這些價格報告要求都會產生向政府提交虛假信息的風險，從而導致潛在的FCA責任。

VHCA還要求參與醫療補助計劃的承保藥品製造商與退伍軍人管理局簽訂聯邦供應時間表合同，通過這些合同，他們的承保藥品必須銷售給FCP的某些聯邦機構，並報告定價信息。這需要遵守適用的聯邦採購法律和法規，並使我們受到合同補救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求參與醫療補助的製造商同意根據340B藥品定價計劃向某些公共衞生服務受贈者和其他安全網醫院和診所提供不同的強制性折扣，並向衞生與公眾服務部內的HRSA報告最高價格。製造商可能會接受HRSA的審計，並因故意向承保實體收取過高的藥品費用而受到民事罰款。

1996年聯邦醫療保險可攜帶性和責任法案(HIPAA)還制定了聯邦刑法，禁止明知而故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，騙取或獲得醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論付款人是公共的還是私人的，明知而故意挪用或竊取醫療福利計劃的資金或財產，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與交付或支付有關的重要事實或作出任何重大虛假陳述，與醫療事項有關的醫療福利、項目或服務。修訂後的ACA修改了這些聯邦刑法某些部分下的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA，經《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》(HITECH)及其各自的實施條例，擴展了與隱私、安全和將個人可識別的健康信息直接傳輸給HIPAA所涵蓋實體的商業夥伴有關的某些要求。業務夥伴被定義為執行某些職能或活動的個人或組織，但不是覆蓋實體的員工，這些職能或活動涉及代表覆蓋實體使用或披露受保護的健康信息，或向覆蓋實體提供服務。我們不是HIPAA的承保實體，但在某些有限的情況下，我們可能會被視為業務夥伴。HITECH還加強了可能對覆蓋實體、商業夥伴和個人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，其他聯邦和州法律可能會在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

根據美國聯邦貿易委員會(FTC)的説法，即使是那些不被HIPAA視為“涵蓋實體”或“商業夥伴”的實體，也是如此。聯邦貿易委員會)未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全，構成違反聯邦貿易委員會法第5(A)條的不公平行為或做法或影響商業(FTCA)15 USC第45(A)條。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。醫療數據被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。聯邦貿易委員會關於適當保護消費者個人信息的指導與HIPAA安全規則所要求的類似。聯邦貿易委員會根據第5條的權力與HIPAA的管轄權和根據州法律採取的任何行動同時進行。

此外，其他聯邦和州法律可能會在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，加利福尼亞州最近頒佈了立法--《加州消費者隱私法》(CCPA)於2020年1月1日生效。CCPA除其他外，為覆蓋的公司創造了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還創建了對某些數據泄露具有法定損害賠償的私人訴權，從而潛在地增加了與數據泄露相關的風險。加利福尼亞州總檢察長可能會發布澄清規定。儘管法律包括有限的例外，包括法律規定的作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息，但它可能會根據上下文來規範或影響我們對個人信息的處理，並且尚不清楚最終的總檢察長法規將包含什麼語言，或者法規和法規將如何解釋。

許多州還通過了類似於上述每一項聯邦法律的法律，這些法律的範圍可能更廣，適用於任何第三方付款人(包括商業保險公司)報銷的物品或服務，一些州的透明度法律要求報告價格上漲和相關信息。某些州的法律也對製造商使用處方者識別數據進行了監管。某些州還要求實施商業合規計劃，並遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的適用合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付或提供其他有價值的物品；對營銷行為施加限制；或要求藥品製造商跟蹤並向醫生和其他醫療保健提供者報告與付款、禮物和其他有價值物品有關的信息。這些法律可能會對我們未來的銷售、營銷和其他促銷活動施加行政和合規負擔，從而影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動。

由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍很窄，某些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對製藥公司與供應商和患者之間互動的審查，這導致了醫療行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保與第三方的業務安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能轉移管理層對業務的注意力，即使調查人員最終發現沒有發生違規行為。

如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或法規或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰或其他執法行動，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、企業誠信協議、禁止接受政府合同或拒絕根據現有合同獲得新訂單、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的縮減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

承保範圍和一般報銷

我們候選產品的商業成功在一定程度上將取決於聯邦和州一級的政府支付者計劃，包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方支付者為我們的候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平的程度。政府當局、私人健康保險公司和其他組織通常決定他們將為哪些藥物買單，並建立報銷水平和潛在的准入限制。聯邦醫療保險是由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(Centers For Medicare And Medicaid Services)管理的一項由聯邦政府資助的計劃。胞質)通過當地承包商管理向老年人和殘疾人提供的某些醫療保健項目和服務的覆蓋和補償。醫療補助計劃是為收入和資產低於州定義水平的特定類別的患者提供的保險計劃，這些患者在其他方面沒有保險，由聯邦和州政府資助並由每個州管理。聯邦政府為醫療補助制定了一般指導方針，每個州都制定了管理其個別計劃的具體規定，包括補充回扣計劃，優先覆蓋州首選藥物清單上的藥物。同樣，政府法律和法規為TRICARE、軍事人員、退休人員和相關受益人的醫療保健計劃的處方藥覆蓋範圍設定了參數。許多州還為沒有資格參加聯邦計劃的個人設立了藥房援助計劃。在美國，私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險或醫療補助計劃為這些產品和服務提供補償的水平來為這些產品和服務提供補償。

對於我們的候選產品來説，在美國和其他潛在的重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往會導致平均售價低於正常情況下的銷售價格。例如，在美國，聯邦和州政府以低於平均批發價的不同費率報銷承保處方藥。政府和私人支付者還可以建立某些准入限制，例如對現有藥物或療法的事先批准或失敗的證據。

這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。第三方支付者正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品。第三方支付者還通過要求事先授權或在覆蓋某些產品之前施加其他配藥限制，以及通過擴大治療類別以增加競爭來控制成本。第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果沒有臨牀上的區別，第三方付款人可能會將產品視為治療上等效的產品，並根據淨成本做出處方決定。為了降低處方成本，製造商經常將處方價格的一部分返還給第三方付款人。

聯邦計劃還通過對聯邦機構和聯邦資助的醫院和診所的購買實施強制性最高價格，以及對Medicaid和TRICARE支付的零售藥房處方強制回扣來實施價格控制。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。根據政府計劃，改革醫療保健或降低成本的立法提案可能會導致我們的候選產品獲得更低的報銷，或者將我們的候選產品排除在保險範圍之外。此外，像醫療補助這樣的政府計劃包括對商業價格高於通貨膨脹率的大幅罰款，這可能會影響變現和投資回報。

私人支付者往往依靠政府支付者的帶頭提供保險和補償決定。因此，實現良好的CMS覆蓋和報銷通常是成功推出新產品的一個重要門檻問題。此外，許多政府計劃作為參與條件，強制要求製造商提供固定折扣或回扣，無論其地位或用途如何，然後依靠市場競爭實現進一步降價，這可能會極大地減少銷售的變現。

此外，美國對受控醫療保健以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療組織和醫療技術評估機構的規則和實踐、治療類別內的競爭、仿製藥的可用性、與Medicare、Medicaid和醫療改革相關的司法裁決和政府法律法規、藥品覆蓋和報銷政策，以及總體定價。因其病情接受處方治療的患者和提供規定服務的患者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理式醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構(如Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人)報銷。

因此，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA和其他類似外國監管機構批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫療上必要的或具有成本效益的，或者確保保險所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率。

經常有重新談判定價和報銷水平的壓力，特別是與醫療保險改革有關的壓力。第三方支付者繼續要求折扣的費用結構，第三方支付者之間的整合趨勢往往會增加他們在價格結構上的議價能力。如果第三方付款人降低我們產品的費率，那麼我們的收入和盈利能力可能會下降，我們的運營利潤率也會下降。由於一些第三方支付者依賴全部或部分聯邦醫療保險支付系統來確定支付率，因此更改政府醫療保健計劃以減少這些計劃下的支付可能會對第三方支付者的支付產生負面影響。我們無法與第三方付款人保持適當的財務安排，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，報銷過程複雜，可能涉及長時間的延誤。第三方付款人可以完全或部分拒絕提供者的報銷請求，理由是確定某些金額在計劃覆蓋範圍內不能報銷，所提供的藥物不是醫療上必要的，或者需要額外的證明文件。追溯調整可能會改變從第三方支付方實現的金額。報銷過程中的延遲和不確定性可能會對市場對我們產品的接受和使用產生不利影響，導致收入減少。第三方保險和報銷的不可獲得性或不足可能會對我們的產品的市場接受度以及我們可能從這些產品獲得的未來收入產生負面影響。此外，我們無法預測未來可能會頒佈哪些與醫療行業或第三方保險和報銷相關的額外法律或法規，或者這些法律或法規將對我們的業務產生什麼影響。許多醫院實施受控和明確的流程來開發和批准處方。任何被確定為違反這些政策的營銷努力都可能導致我們的產品被拒絕或從該醫院的處方中移除。

此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃下成本的立法提案可能會導致我們的產品和候選產品的報銷金額較低，或者將我們的產品和候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能顯著減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能保證我們將能夠獲得並維持第三方保險，或為我們的候選產品提供全部或部分足夠的補償。

藥房福利經理(PBM)回扣和定價透明度是立法和監管關注的關鍵領域，監管格局可能會發生變化，可能會對藥品供應鏈和更廣泛的藥品定價產生重大影響，這可能會以未知和實質性的方式影響我們的業務運營和前景。

醫療改革措施

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管提案，旨在以可能影響我們銷售產品盈利能力的方式改變醫療體系。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大覆蓋範圍。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，2003年的《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)為醫療保險受益人建立了處方藥福利計劃。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。D部分計劃包括獨立的處方藥福利計劃和處方藥覆蓋範圍，作為Medicare Advantage計劃的補充。與不使用處方限制承保範圍的聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分承保範圍因計劃而異。除一些例外情況外，D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的任何產品的需求。然而，D部分計劃利用覆蓋範圍的競爭來利用製造商的回扣。此外，法律要求製造商在受益人的保險缺口期間，吸收為包括504(B)(2)藥物在內的NDA藥物支付的相當大比例的處方藥價格。從2019年開始，2018年兩黨預算法案將製造商在承保差距中對處方藥價格的責任從50%永久增加到70%，同時加快了差距的彌合。這些成本削減舉措和法律的其他條款，以及D部分處方藥計劃涵蓋的我們未來產品的任何協商價格折扣，可能會減少我們獲得的保險和報銷率，降低我們向藥店銷售時實現的淨價，或者兩者兼而有之。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。聯邦醫療保險D部分導致的任何付款減少都可能導致非政府支付者支付的類似減少。

ACA建立了以患者為中心的結果研究所，以組織和協調聯邦資助的研究，以比較同一疾病不同治療方法的有效性。雖然比較有效性研究的結果並不是要為公共或私人支付者規定承保政策，但尚不清楚，如果任何此類產品或其打算治療的情況是研究的主題，研究將對任何產品的銷售產生什麼影響。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的產品具有好處，這可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人認為我們的候選產品與其他可用的療法相比不具成本效益，他們可能不會將我們的候選產品作為他們計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們認為支付水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

ACA進行了其他改革，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療保健行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。該法律擴大了醫療補助計劃的資格標準，從而潛在地增加了銷售量和製造商的醫療補助回扣責任。該法律還擴大了根據340B藥品折扣計劃有資格獲得折扣的實體，該計劃強制向某些醫院、社區中心和其他符合條件的提供者提供折扣，儘管除兒童醫院外，這些新符合條件的實體沒有資格獲得孤兒藥品的折扣340B定價，衞生資源和服務管理局縮小了對哪些受益人可以通過340B庫存滿足處方的解釋。該法律還將製造商的醫療補助退税責任擴大到向登記在醫療補助管理保健組織中的患者分發的承保藥品，提高了根據醫療補助藥品退税計劃製造商必須支付的法定最低退税，併為某些現有產品的某些新配方創建了替代退税公式，旨在增加這些藥物的到期退税金額。對醫療補助退税公式的修訂可能會產生進一步的影響，增加所需的340B折扣。最後，ACA向生產或進口品牌處方藥產品的公司徵收高額年費。通過ACA和其他方式，還頒佈了大量影響合規性的新條款，包括報告藥品樣本分配，這可能需要我們修改我們與醫療從業者的業務做法。此外，在未來幾年，政府醫療保健計劃可能會做出額外的改變，這可能會對我們的候選產品的成功產生重大影響。

ACA還規定了一項肯定義務，即在發現多付款項後六十(60)天內報告和償還任何多付款項，包括因違反《反回扣法規》、《虛假申報法》或民事罰款法規而產生的多付款項。相應的判例法規定各實體有義務在查明這種多付款項時進行合理的努力。未能及時報告和償還本身被認為構成了違反《虛假申報法》的行為。

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的極大興趣，藥品定價和營銷目前受到國會和行政部門的高度關注。美國聯邦和州一級有許多全面改革的舉措，影響到醫療服務的支付、可獲得性和報銷。特別是，在過去幾年中，聯邦和州政府就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制和美國國會對醫療保健系統的其他改革提出了一些建議，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些提案旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃藥品的報銷方法。最近的聯邦預算提案包括允許聯邦醫療保險D部分計劃談判聯邦醫療保險B部分下某些藥物的價格，允許一些州在醫療補助下談判藥品價格，以及取消低收入患者仿製藥的成本分擔。當前和未來的美國立法醫療改革可能會導致對任何經批准的產品進行價格控制和其他限制，如果涵蓋在內，可能會嚴重損害我們的業務。未來可能會推行藥品定價改革政策，而且可能會更加激進，無論哪個政黨控制着白宮。鑑於藥品定價控制是一項關鍵的立法和行政優先事項，很可能會頒佈額外的定價控制，並可能損害我們的業務、財務狀況和運營結果。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。一些州，如加利福尼亞州，已經制定了透明度法律，要求製造商報告藥品價格上漲和相關信息。針對藥品定價的州法律的激增是史無前例的，各州的要求並不統一，給製造商帶來了額外的合規和商業化挑戰。我們進一步預計，製藥行業將面臨定價壓力，原因是管理型醫療保健的趨勢、管理型醫療保健組織的影響力不斷增加、醫療保健改革努力的司法解釋，以及其他立法和監管提案導致適用法律和法規持續、相對快速的變化。我們的運營結果可能會受到當前和未來醫療改革的不利影響。

政府和私人付款人也越來越多地需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，或不成功的替代治療的條件承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。對於一些特殊藥物，支付者以客觀指標衡量的成功治療為條件進行付款。雖然我們無法預測未來是否會採用或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但宣佈或採用這些建議可能會對我們為候選產品獲得足夠價格和盈利運營的能力產生重大不利影響。

與過去一樣，可能會有其他努力來廢除或實質性修改ACA的各個方面。這些努力的結果和影響，包括司法和國會挑戰，可能會以未知的方式影響我們的業務運營和前景。此外，尚不清楚ACA和其他法律最終將如何全面實施或修改。例如，在德克薩斯州訴阿扎爾案中，德克薩斯州的一家聯邦地區法院推翻了ACA的全部內容，認為2017年的減税和就業法案使個人強制令違憲。2019年12月15日的意見書得出結論，由於個人授權對ACA至關重要，因此不能將其與ACA的其他部分分開，因此，整個ACA是違憲的。然而，儘管作出了裁決，法院並沒有發佈禁制令，因此不要求立即遵守。在對第五巡迴法院維持聯邦地區法院裁決的決定提出上訴後，2021年6月17日，最高法院推翻了第五巡迴法院的裁決，第五巡迴法院撤銷了判決，並指示下級法院駁回此案。

儘管最高法院最近對加利福尼亞州訴德克薩斯州(前德克薩斯州訴阿扎爾)一案做出了裁決，但目前尚不清楚最高法院和全國各地其他法院未來做出的廢除和取代ACA的決定將如何影響ACA和我們的業務。也不清楚不斷變化的法規和次要法規政策如何影響對ACA的解釋和實施，以及它對我們業務的實際影響。

未來，可能會繼續有更多與美國醫療體系改革有關的提案，其中一些提案可能會進一步限制我們能夠向我們的候選產品收取的價格，或我們的候選產品可獲得的報銷金額。如果未來的立法直接實施政府價格管制或准入限制，可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，隨着行政部門的更迭，總裁·拜登可能會發布行政命令，可能會改變之前行政部門對藥品定價的一些行動。我們繼續監測降低聯邦和州一級處方藥成本提案的潛在影響。管理醫療組織以及醫療補助和其他政府機構繼續尋求價格折扣。一些州已經實施了降低醫療補助計劃成本的措施，另一些州正在考慮採取措施，這些措施將適用於不符合醫療補助資格的更廣泛的人口羣體。由於當前經濟和市場動態的波動性，我們無法預測任何不可預見或未知的立法、監管、付款人或政策行動的影響，這些行動可能包括成本控制和醫療改革措施。這樣的政策行動可能會對我們的盈利能力產生實質性的不利影響。

這些和其他醫療改革舉措可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，這可能會對我們的財務運營產生實質性的不利影響。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(《反海外腐敗法》)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》已被應用於藥品營銷和在美國境外進行臨牀試驗。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和取消政府合同的資格。

外國監管

只要我們選擇在美國以外開發或銷售任何產品，我們將受到其他國家/地區關於安全性和有效性的各種外國監管要求的約束，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管。例如，在歐盟(歐盟)我們必須在我們打算進行臨牀試驗的每個成員國獲得臨牀試驗申請的授權。無論我們的產品是否獲得美國FDA的批准，我們都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，然後才能在這些國家開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得美國FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。與美國一樣，批准後的監管要求，如有關產品製造、營銷或分銷的要求，將適用於在美國境外獲得批准的任何產品。

子公司和公司間關係

截至2023年3月31日，我們擁有兩家全資子公司，特拉華州的Pherin製藥公司和加利福尼亞州的Vistastem公司。這些子公司的運營由我們位於加利福尼亞州舊金山南部的高級管理團隊管理。

企業歷史

Vistastem，Inc.，一家加利福尼亞州公司(前身為VistaGen Treateutics，Inc.)成立於1998年5月26日，是我們的全資子公司。卓越企業股份有限公司(超大口徑)，一家上市公司(前場外交易市場代碼：EXCA)於2005年10月6日根據內華達州法律註冊成立。根據2011年5月11日的戰略合併交易，ExCaliber收購了Vistastem的所有流通股，以換取341,823股我們的普通股，並承擔了Vistastem的所有合併前債務(合併)。合併後不久，ExCaliber的名稱更名為“VistaGen治療公司”。(一家內華達公司)。

Vistastm作為合併的會計收購方，將合併入賬為發行普通股換取ExCaliber的貨幣資產淨額，並進行資本重組，合併的會計處理與反向收購相同，只是我們沒有記錄商譽或其他無形資產。合共78,450股我們的普通股，即在緊接合並前由ExCaliber股東持有的股份，在本年報第8項所包括的本公司綜合財務報表中反映為所有期間的未償還股份。此外，綜合資產負債表反映ExCaliber普通股的面值為0.001美元。

2022年12月20日，我們簽訂了合併協議和計劃(The合併協議)與我們的全資子公司VTGN Merge Sub，Inc.(合併子)、Pherin製藥公司(Pherin)，以及凱文·麥卡錫(Kevin McCarthy)以股東代表的身份收購Pherin(The菲林收購)。2023年2月2日(該日)截止日期)，我們完成了對Pherin的收購，Pherin現在是本公司的全資子公司。緊接在完成對Pherin的收購之前，Pherin的每一位董事和高級管理人員均已辭職，截止日期，Pherin的任何員工或其他關聯公司均未在或將在Pherin或本公司擔任其先前的職務或以任何其他身份任職。在完成對Pherin的收購後，我們現在完全擁有我們所有五種候選藥物的知識產權。

本年度報告第8項中包含的綜合財務報表代表Vistastm公司從1998年5月26日開始的活動、Vistastm和ExCaliber公司(現為內華達州的VistaGen治療公司)從2011年5月11日(合併之日)到2023年3月31日的綜合活動，以及Pherin製藥公司從2023年2月2日(收購Pherin公司之日)到2023年3月31日的活動。就有關期間而言，本年度報告第8項所載的綜合財務報表亦包括Vistastem的兩家全資非活躍附屬公司的賬目：Artemis NeuroScience，Inc.(馬裏蘭州一家於2022年4月解散的公司)和VistaStem Canada，Inc.(一家根據加拿大安大略省法律成立的公司，於2022年6月解散)。

研究與開發

進行研究和開發是我們商業模式的核心。我們已經並預計將繼續在我們的研發業務上投入大量的時間和資金。在截至2023年3月31日和2022年3月31日的財年中，我們的研發費用分別約為4440萬美元和3540萬美元。我們預計，在可預見的未來，我們的研究和開發費用仍將佔我們總運營成本的很大一部分，因為我們尋求完成法迪諾、伊魯瓦酮、AV-101和我們最近獲得的其他候選費洛因產品的開發。

環境、社會、治理和人力資本

我們相信企業責任是我們使命的根本，我們致力於讓自己達到較高的道德標準。除了尋求開發創新的治療解決方案來對抗影響眾多生命的中樞神經系統疾病並改善醫療保健結果之外，我們還努力對我們的員工、我們的當地社區、我們的患者、我們的股東、醫療保健生態系統和整個社會產生積極影響。

治理和領導力

作為一家熱衷於改變精神衞生保健的晚期臨牀公司，我們相信，創造一個讓我們的團隊共同發展並實現其全部潛力的環境，首先要從我們的董事會開始，董事會由在藥品開發、商業化和公司治理方面具有不同和動態背景的董事組成。按照納斯達克股票市場關於董事獨立性的持續上市標準，我們的七名董事中有五名目前是獨立的。在管理層面，我們建立了一支經驗豐富的專業人員團隊，我們相信他們為我們提供了多樣化和包容性的文化，同時也提供了必要的技術訣竅，使我們能夠實現我們的短期和長期目標。這些目標之一是制定正式的環境、社會和治理(ESG)戰略路線圖和框架，將指導我們的業務，以確保我們的業務方式與我們轉變精神衞生保健的使命一致--一次只想一個人.

核心價值觀與倫理道德

我們致力於推動改善和創新中樞神經系統疾病患者的護理。在這一追求中，我們的正直、同情心、團隊合作和卓越的核心價值觀指導着我們的內部流程，並確定了我們從根本上改善全球心理健康和福祉的使命。此外，我們的所有董事、高級管理人員和員工都有責任維護我們的商業行為和道德準則中規定的這些價值觀，這些價值觀構成了我們政策和實踐的基礎。我們的商業行為和道德準則可在我們的網站上找到，網址是：Www.vistagen.com.

環境承諾

我們致力於保護環境，並試圖減輕我們業務的任何負面影響。我們致力於解決我們運營的建築對環境的影響，並通過主要在數字環境中運營來減少紙張的使用，從而最大限度地減少浪費。我們在實驗室中制定了處理生物危險廢物的安全協議，並使用第三方供應商來處理生物危險廢物和化學處置。

人力資本與員工

我們相信我們的員工是我們最大的資產之一。我們把多樣性和包容性列為優先事項，因為它們是釋放我們人民潛力的關鍵。有了能夠為業務的各個方面提供獨特觀點和不同觀點的同事，我們相信我們的文化可以更具協作性，更能接受差異，併為我們重塑醫學形象的旅程中的全面成功做好更多準備。

截至2023年6月28日，我們僱傭了33名全職員工和1名兼職員工。21名全職員工從事研發和實驗室支持服務工作，12名全職員工從事管理、業務發展、法律、人力資源、一般和行政工作。其他職能領域的人員配備是通過我們與多個CRO、CDMO和其他第三方服務提供商和顧問的不同戰略關係網絡實現的。這些服務提供商和顧問在靈活、實時、按需的基礎上為我們提供支持服務，包括與薪資、信息技術、法律、投資者和公共關係、製造、產品開發、法規事務和FDA項目管理等相關的服務，以補充我們在這些領域的內部資源。

我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判協議代表的。我們認為我們的員工關係很好。

設施

我們租賃了位於加利福尼亞州舊金山南部的辦公和實驗室空間，面積約為10,900平方英尺，租約將於2027年7月31日到期，該租約還提供了五年續訂選項。

法律訴訟

沒有。

可用信息

根據《交易法》的要求，我們向美國證券交易委員會提交報告和其他信息。我們通過我們的網站(Http://www.vistagen.com)我們關於Form 10-K的年度報告、Form 10-Q的季度報告、Form 8-K的當前報告以及根據《交易法》第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。上述對本公司網站的引用，並不是有意也不應被視為將本公司網站上的信息以引用方式納入本Form 10-K年度報告中。

項目1A.各種風險因素

風險因素摘要

我們的業務面臨很大的風險，而投資我們的證券涉及各種風險。一些重大風險包括下面列出的風險。您應該仔細考慮這些風險，以及“風險因素”下面，在投資我們的證券之前。這些風險包括：

如果我們不能有效地管理這些風險和其他風險的影響，我們運營和執行業務計劃的能力將受到嚴重損害。反過來，我們證券的價值將大幅縮水。

風險因素

在投資我們的證券之前，您應該仔細考慮下面描述的風險和不確定性，以及本報告中的所有其他信息。下面描述的風險並不是我們公司面臨的唯一風險。  我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況和/或經營業績產生重大不利影響。如果有下列風險之一 如果實現，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們是一家處於發展階段的生物製藥公司，沒有來自產品銷售或批准產品的經常性收入，開發新的候選治療產品的經驗有限，包括進行臨牀試驗和成功開發治療產品所需的其他領域，這使得評估我們未來的生存能力變得困難。

我們是一家處於發展階段的生物製藥公司。我們目前沒有獲得批准的產品，也沒有產品銷售收入，我們還沒有完全證明有能力克服發展階段公司在新的和快速發展的技術領域，特別是生物技術領域經常遇到的許多根本風險和不確定因素。為了成功執行我們的業務計劃，我們需要單獨或與協作者一起完成或繼續實現以下基本目標：

我們需要額外的資金來執行我們的長期業務計劃。

從我們成立到2019年，我們的大部分資源都致力於AV-101和Vistastrom幹細胞技術平臺的研究和開發。自2019年以來，我們已經花費了相當大一部分資源用於與法迪烯醇和伊魯瓦酮相關的研究、臨牀開發、製造和監管費用，包括與Palisade第三階段計劃和我們在MDD中進行的伊圖沃酮第一階段研究相關的成本。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源，自行和合作開發法迪烯醇、伊特魯瓦酮、AV-101和我們的其他候選產品PH15、PH80和PH284。這些支出將包括與一般和行政成本、設施成本、研發、獲取新技術、製造候選產品、進行非臨牀試驗和臨牀試驗以及在FDA批准任何此類候選產品銷售時獲得監管批准相關的成本。

儘管截至2023年3月31日，我們擁有約1660萬美元的現金和現金等價物，但我們尚未開發出產生經常性收入的產品，假設我們成功完成計劃中的臨牀和非臨牀項目，我們將需要投入大量額外資本資源將其中任何一項商業化。

在接下來的12個月裏，如果有足夠的營運資金可用，我們計劃(I)繼續推進我們的無畏第三階段計劃，以開發和商業化法迪諾作為一種治療患有SAD的成人焦慮的新的急性療法，(Ii)完成我們自己或與合作伙伴的準備工作，以進一步啟動伊魯沃酮的2B階段臨牀開發，作為MDD的潛在獨立治療方法，(Iii)完成Ind使能活動，無論是我們自己與合作伙伴，為PH80的2B階段開發，PH15和PH284以及針對涉及NMDAR的一種或多種神經疾病的AV-101的第2A期開發，以及(Iv)進行涉及我們每種候選產品的各種非臨牀研究。

雖然我們在2020年8月根據AffaMed協議收到了500萬美元的預付款，並預計將該金額確認為未來期間的收入，但我們沒有其他收入來源或產品銷售的經常性現金流來維持我們目前的活動，我們預計不會產生可持續的正運營現金流，除非我們(I)將隨後成功開發和商業化的候選產品授權或銷售給第三方，(Ii)達成涉及我們幹細胞技術的額外交易，或(Iii)獲得FDA和其他監管機構的批准，併成功將法迪諾或我們的其他候選產品之一商業化，我們自己或通過合作。

由於我們正在進行的研究和開發活動的結果，包括未來預期的非臨牀研究和臨牀試驗的結果，高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們任何候選產品的開發和商業化所需的實際金額，無論是我們自己還是與其他公司合作。與前幾期一樣，我們將繼續為我們的候選產品產生與其他臨牀和非臨牀開發計劃相關的鉅額成本。此外，還可能產生其他意想不到的成本。由於這些和其他因素，我們將需要尋求額外的資本來滿足我們未來的運營計劃和要求，包括開發所需的資本，獲得法迪諾和我們其他候選產品的監管批准，並可能在存在有利的市場條件或戰略考慮的情況下尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來滿足我們當前或未來的運營計劃和要求。

我們過去已經完成了一系列潛在的融資交易，包括公共或私募股權或債務融資、政府或其他第三方融資、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或這些方法的組合，我們打算在未來尋求並完成更多的融資安排。

我們未來的資本需求可能取決於許多因素，包括：

任何額外的籌款努力都將使我們管理團隊的某些成員從日常活動中分心，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。我們不能保證未來的融資將以充足的金額、及時的方式或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。任何未來融資的條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行的額外證券(無論是股權還是債務)，或此類發行的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股本證券以及轉換、交換或行使我們的某些已發行證券將稀釋我們所有的股東。債務的產生可能導致固定支付義務的增加，我們可能被要求同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們也可能通過與某些地區(包括美國)的合作伙伴達成協議尋求資金，或者在比我們的業務計劃更早的階段尋求資金，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或產品候選的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

必要時，如果我們無法在可接受的條件下及時獲得額外資金，我們可能被要求大幅縮減、推遲或停止我們的一個或多個研究或產品開發計劃，或者無法繼續或擴大我們的業務，或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

我們未來的成功高度依賴於我們自己或與合作伙伴成功開發任何當前CNS候選產品或獲得或許可其他候選CNS產品的能力，我們不能保證我們將成功開發任何當前候選CNS產品並獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們的任何候選CNS產品將成功商業化。

旨在識別、獲取或許可其他候選產品的業務開發和研發計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論是否獲得或許可了任何其他CNS候選產品。如果有利，我們可能會尋求與他人合作，以開發和商業化我們當前或未來的任何CNS候選產品，如果它們被收購和開發。/如果我們與第三方達成協議，為我們的產品提供銷售、營銷和分銷服務，由此產生的收入或這些收入給我們帶來的利潤可能會低於我們自己銷售、營銷和分銷我們的產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的CNS候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，這些第三方中的任何一個可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售、營銷和分銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

與產品開發、監管審批相關的風險

我們目前和/或未來對候選產品的臨牀研究失敗可能會導致我們的成本增加，並可能推遲、阻止或限制我們創造收入和繼續業務的能力。

我們的帕利薩德-1期3期臨牀研究法迪諾用於成人SAD焦慮的急性治療，並沒有達到其主要終點，這是通過與安慰劑相比使用肥皂水的基線變化來衡量的。成功完成我們的非臨牀和臨牀試驗是提交保密協議的先決條件，因此，在我們可能開發的任何候選產品進行商業營銷之前，需要獲得最終批准。如果我們當前和/或未來的任何臨牀和非臨牀試驗未能達到計劃的終點，例如我們的PARISADE-1階段3臨牀試驗法迪諾，可能會導致我們的成本增加，並可能推遲、阻止或限制我們創造收入和繼續業務的能力。

我們在很大程度上依賴於我們目前的一種或多種中樞神經系統候選藥物的成功，我們不能確定我們的任何候選產品能否獲得監管部門的批准。

我們目前沒有銷售的藥品，可能永遠無法開發出適銷對路的藥品。我們的業務目前在很大程度上取決於我們目前的一種或多種候選中樞神經系統藥物的成功開發、製造和監管批准，以及我們獲得、許可或生產和開發其他候選產品的能力。我們目前正在研究的每一種中樞神經系統候選藥物在商業化之前都需要大量額外的非臨牀和臨牀開發、製造和監管批准，而且不能保證它們中的任何一種都會獲得監管批准。我們候選產品的非臨牀和臨牀開發，以及我們候選產品的製造和營銷，都將受到美國和其他國家和地區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管，在這些國家，我們或我們的合作者打算測試和銷售任何候選產品。在獲得任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須通過大量的非臨牀和臨牀研究證明，該候選產品用於每個目標適應症是安全和有效的。製藥行業候選產品的研究和開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在任何非臨牀或臨牀研究的任何階段都可能出現延遲或失敗。這一過程需要多年時間，還可能包括上市後研究、監督義務和藥物安全計劃，這將需要我們迄今籌集的收益之外的大量資源支出。在美國大量正在開發的候選藥物中，只有一小部分能成功完成FDA監管批准程序，並將商業化。因此，我們不能向您保證，我們目前的任何候選藥物或任何未來的候選產品將在美國或美國以外的任何市場成功開發或商業化。

我們不被允許在美國銷售我們的候選產品，直到我們獲得新藥申請(NDA)，或在任何外國，直到我們從這些國家獲得必要的批准。獲得FDA對NDA的批准是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程。FDA可能會以多種理由拒絕我們的保密協議的提交、推遲、限制或拒絕批准保密協議，其中包括：

這些因素中的任何一個，其中許多都是我們無法控制的，都可能危及我們為目前或未來可能開發的任何候選藥物獲得監管批准的能力。我們在尋求任何候選產品的監管批准方面的任何此類挫折，都將對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

此外，我們的某些候選產品，包括法迪諾和伊特魯馮，將作為組合產品受到監管，這意味着它們既包括藥物產品，也包括設備產品。儘管我們沒有考慮這樣做，但如果單獨上市，每個成分都將受到不同的監管途徑，並由FDA內部的不同中心進行審查。我們的候選產品被認為是藥物-設備組合產品，在批准之前需要FDA的藥物和設備中心的審查和協調，這可能會推遲批准。在美國，具有藥物主要作用模式的組合產品通常會根據1938年聯邦食品、藥物和化粧品法案下的藥品審批程序進行審查和批准。然而，在審查此類產品的NDA申請時，FDA在藥物中心的審查員可以與設備中心的同行協商，以確保組合產品的設備組件符合適用的安全性、有效性、耐用性和性能要求。根據FDA的規定，組合產品受適用於藥物和設備的cGMP要求，包括質量體系(QS)適用於醫療器械的法規。與候選組合產品的設備組件相關的問題可能會推遲或阻止批准。

新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響。

從2019年底開始，一種新的冠狀病毒株(新冠肺炎)在世界各地傳播，並對該病毒及其變種的潛在影響以及在國際、國家和地方各級採取的應對措施的程度和有效性造成相當大的不確定性。為限制這一大流行病的影響而採取的措施，包括就地避難令、社會疏遠措施、旅行禁令和限制以及企業和政府關閉，在全球範圍內造成了重大的負面經濟影響。新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們的業務。此外，未來的疫情可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生幾個不利影響。

新冠肺炎還對國家、地區和地方經濟和市場造成了重大破壞和波動。與新冠肺炎相關或感覺到或經歷到的負面影響的不確定性，可能會導致我們的證券交易價格、資本市場狀況和總體經濟狀況大幅波動或下跌。我們未來的運營結果和流動性可能會受到供應鏈中斷和我們的CRO、CMO、參與我們臨牀研究的臨牀站點和其他承包商面臨的運營挑戰的不利影響。新冠肺炎大流行或另一種高傳染性和致病性傳染病可能導致廣泛的衞生危機，可能對許多國家的經濟和金融市場造成不利影響，導致經濟進一步下滑或全球衰退。此類事件可能會限制或限制我們以有利條件獲得資本的能力，或者根本不會導致整合，從而對我們的業務產生負面影響，削弱需求，增加競爭，導致我們進一步減少資本支出，或者以其他方式擾亂我們的業務，或者使我們的戰略計劃更難實施。

我們已獲得FDA批准的快速通道稱號，用於開發用於治療社交焦慮症(SAD)的法迪諾和用於輔助治療嚴重抑鬱障礙(MDD)和治療神經病理性疼痛(NP)的AV-101。然而，這些指定實際上可能不會導致法迪諾或AV-101更快的開發或監管審查或批准程序。此外，不能保證FDA將批准法迪烯醇或AV-101作為其他中樞神經系統適應症或我們未來任何其他候選產品的治療選項。

快車道指定是FDA根據1997年FDA現代化法案的某些授權提供的計劃，旨在促進藥物開發並加快對旨在治療嚴重或危及生命的疾病的新藥的審查。選定的化合物必須顯示出解決未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA的快速通道指定允許與FDA進行密切和頻繁的互動。還可以考慮優先審查指定的快速通道藥物，縮短審查時間、滾動提交和加快審批(如果適用)。然而，該指定並不保證FDA批准或加快批准任何候選產品的申請。

2017年12月，FDA批准了開發AV-101的快車道指定，用於對現有抗抑鬱藥物反應不足的患者進行MDD的輔助(附加)治療。2018年9月，FDA批准開發用於治療NP的AV-101的快速通道。2019年12月，FDA批准開發用於治療SAD的法迪諾的快速通道。然而，這些FDA的快速通道指定可能不會導致法迪諾或AV-101的快速開發或監管審查或批准過程更快，如果FDA認為各自的指定不再得到我們臨牀開發計劃的數據支持，它可能會撤回對法迪諾或AV-101的快速跟蹤指定。

此外，我們可能會申請法迪諾、AV-101和我們的任何其他候選產品的快速通道指定，作為其他中樞神經系統適應症的治療選擇。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，即使我們認為我們的候選產品可能有資格獲得該認證，我們也不能確定FDA是否會批准。

早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。

我們當前和/或其他未來候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果(如果有)，包括陽性結果，可能無法預測後期臨牀試驗的結果。我們目前或任何其他未來候選產品在臨牀開發的後期階段可能無法顯示出預期的安全性和有效性結果，儘管已經通過非臨牀研究和初步臨牀試驗，就像我們的Palisade-1臨牀試驗的結果一樣。儘管在早期的研究中取得了令人振奮的結果，但由於不良的安全性或缺乏有效性，生物製藥行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折。同樣，由於這些或其他原因，我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA的批准或另一個國家類似監管機構的批准。對於我們目前的候選產品，如果我們未來的非臨牀或臨牀研究不能產生積極的結果，這些候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，可能會受到重大不利影響。

與已完成的臨牀試驗相比，計劃中的臨牀試驗的時間安排或性質的任何變化都可能阻礙我們實現候選產品的臨牀開發目標的能力.

隨着候選產品的開發從臨牀前到早期和後期的臨牀試驗走向監管批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造和給藥方法，通常都會在過程中進行更改，以努力優化過程和結果。雖然這些類型的變化是常見的，旨在優化後期臨牀試驗、批准和商業化的候選產品，但此類變化確實存在無法實現這些預期目標的風險。

例如，計劃中的臨牀試驗的時間可能會受到持續的新冠肺炎疫情造成的延誤的影響，包括我們計劃中的臨牀和非臨牀研究的招募和登記可能出現的延誤，或者我們某些CMO和/或CRO遇到的供應鏈中斷。此外，如果我們或我們的任何合作者尋求優化和擴大候選產品的生產，我們產品的臨牀開發可能會進一步受到影響。在這種情況下，我們需要證明新制造的藥物物質和/或藥物產品與以前製造的藥物物質和/或藥物產品之間的可比性。展示可比性可能會導致我們產生額外成本或推遲臨牀試驗的啟動或完成，包括需要啟動劑量遞增研究，如果不成功，可能需要我們完成其他候選產品的非臨牀或臨牀研究。此外，在與新冠肺炎大流行相關的臨牀地點採取健康和安全預防措施可能會導致我們產生額外成本，或者推遲計劃中的臨牀和/或非臨牀試驗的啟動或完成。

如果由於我們的候選產品而發生嚴重的不良事件或其他不良副作用或安全問題，我們候選產品的臨牀開發可能會被推遲或受到不利影響。

我們的候選產品引起的不良副作用或安全問題可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止我們的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或推遲或拒絕監管批准。儘管沒有與治療相關的嚴重不良事件(SAE)，如果在未來涉及我們候選藥物的任何臨牀試驗中報告與治療相關的SAE或其他不良副作用或安全性問題，或與我們的任何候選產品有關的意外特徵，它們可能會對我們的臨牀開發和受影響候選產品的商業化產生不利影響或延遲，並且這些事件的發生可能會對我們的業務和財務前景產生重大不利影響。我們未來的臨牀試驗結果可能會顯示不良副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現這些候選產品引起的不良或不可接受的副作用或安全問題，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們或任何合作伙伴實現或保持市場對我們候選產品的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本和費用，這反過來又可能推遲或阻止我們從銷售我們的候選產品中獲得可觀的收入。

我們計劃的候選產品的非臨牀和臨牀研究的開始或完成失敗或延遲可能會導致我們的成本增加，並可能推遲、阻止或限制我們創造收入和繼續業務的能力。

我們將需要成功完成至少兩個3期臨牀試驗和某些其他臨牀和非臨牀研究，然後我們可能會提交NDA，要求監管部門批准法迪諾作為一種必要的藥物，隨着時間的推移，用於治療患有SAD的成年人的焦慮，或治療任何其他焦慮症，如Ajda。對於伊魯馮，目前，我們認為我們至少需要完成一項額外的2B期臨牀研究，兩項充分和良好控制的第三期臨牀試驗，以及標準的非臨牀和長期臨牀安全性研究，以及其他較小的臨牀研究，然後才可能提交NDA，以供監管部門批准伊魯馮作為MDD或任何其他抑鬱症的獨立快速起效治療藥物。對於AV-101，我們認為我們需要完成正在進行的探索性1B期臨牀研究、兩項第二階段臨牀研究、兩項充分和受控的第三階段臨牀試驗、額外的毒理學和其他標準的非臨牀和長期臨牀安全性研究，以及某些標準的小型臨牀研究，然後才可能提交任何CNS適應症的保密協議供監管機構批准。對於PH15、PH80和PH284，我們正在確定成功完成這些候選產品的臨牀和非臨牀開發所需的工作。成功完成我們的非臨牀和臨牀試驗是提交保密協議的先決條件，因此，在我們可能開發的任何候選產品進行商業營銷之前，需要獲得最終批准。我們不知道我們未來計劃的任何候選產品的任何非臨牀和臨牀試驗是否會如期完成，如果可能的話，因為非臨牀和臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而被推遲或阻止，其中包括：

由於中期結果不明確或負面，臨牀試驗也可能在完成之前被推遲或終止。此外，臨牀試驗可由我們、監管當局、監督臨牀試驗的IRBs、數據和安全監測委員會(數字用户線路板)，監督有爭議的臨牀試驗或其他監管機構，原因有很多，其中包括：

在我們的CNS候選產品的非臨牀研究和臨牀試驗期間，可能會發生法規要求、法規指導或意外事件的變化，這可能會導致非臨牀研究和臨牀試驗方案的更改，或者其他非臨牀研究和臨牀試驗要求的變化，這可能會導致我們的成本增加，並可能推遲我們的開發時間表。

在我們的任何CNS候選產品的非臨牀研究和臨牀試驗期間，法規要求、指南或意外事件的變化可能會迫使我們修改非臨牀研究和臨牀試驗方案，或者監管機構可能會強制實施額外的非臨牀研究和臨牀試驗要求。修訂或更改我們的臨牀試驗方案將需要重新提交監管機構和IRBs進行審查和批准，這可能會對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。同樣，對我們非臨牀研究的修改可能會對成本、時間或成功完成這些非臨牀研究產生不利影響。如果我們遇到延遲完成或終止任何非臨牀研究或臨牀試驗，或者如果我們被要求進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，我們的CNS候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。

我們依賴，並預計我們將繼續依賴第三方對我們當前的CNS候選產品進行非臨牀和臨牀試驗，並將繼續對未來的任何其他CNS候選產品這樣做。如果這些第三方未能成功履行其合同職責和/或在預期期限內完成，我們當前和/或未來候選CNS產品的非臨牀或臨牀試驗和開發可能會延遲，並且我們可能無法獲得監管部門對我們當前或未來候選CNS產品的批准，我們的業務可能會受到嚴重損害。

根據戰略設計，我們沒有廣泛的內部員工資源來完全獨立地對我們的候選產品進行非臨牀和臨牀試驗。我們依靠與各種學術研究中心、醫療機構、非臨牀和臨牀研究人員、合同實驗室、CRO和其他第三方的戰略關係網絡來幫助我們進行和完成我們的候選產品的非臨牀和臨牀試驗。我們與第三方CRO簽訂協議，為我們的臨牀試驗提供監測和管理數據，以及提供準備、進行和完成臨牀試驗所需的其他服務。我們嚴重依賴這些和其他第三方為我們的候選產品有效地執行非臨牀和臨牀試驗，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的內部人員資源相比，我們對這些非臨牀和臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過非臨牀和臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制較少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，有可能導致在協調活動方面出現錯誤以及困難和低效。CRO和其他外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的非臨牀和臨牀試驗的意願或能力產生實質性的不利影響，並可能使我們遭受超出我們控制的意外成本增加。然而，我們有責任確保我們的每一項非臨牀研究和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律、法規和科學要求和標準進行和完成的，我們對CRO或獨立調查人員的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO，以及研究人員贊助的研究中的任何研究人員都必須遵守法規和指南，包括當前的良好臨牀實踐法規(中央關税區)進行、監測、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。這些法規由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何產品執行。FDA通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點來執行CGCP法規。如果我們、我們的任何CRO或我們的任何第三方合作伙伴未能遵守適用的CCCP，涉及我們的候選產品的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們的任何臨牀試驗是否符合CCCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP生產的候選產品進行，並將需要大量的測試患者。我們的CRO或其他第三方合作者未能遵守這些規定，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程，還可能使我們面臨最高可達民事和刑事處罰的執法行動。

雖然我們為我們的候選產品設計臨牀試驗，但我們的臨牀開發戰略涉及讓CRO和其他第三方研究人員以及醫療機構對我們的候選產品進行臨牀試驗。因此，我們藥物開發計劃的許多重要方面都不在我們的直接控制範圍之內。此外，儘管CRO、獨立調查人員或醫療機構(視情況而定)可能無法根據與我們的安排或遵守適用的法規要求履行其所有義務，但在某些情況下，我們可能需要承擔責任並受到執法行動的約束，這些行動可能包括對我們候選產品的臨牀試驗期間違反FDA法律和法規的行為進行民事處罰，包括刑事起訴。如果這些第三方沒有以令人滿意的方式對我們的候選產品進行臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守適用的法規要求，我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。在某些情況下，包括研究人員贊助的臨牀研究，我們無法控制這些第三方投入涉及我們候選產品的臨牀試驗的資源的數量和時間。如果我們無法依賴我們的第三方合作者收集的非臨牀和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化，並需要顯著增加支出。

如果我們與我們的一個或多個第三方協作者的關係終止，我們可能無法與替代的第三方協作者達成安排。如果這些第三方協作者，包括我們的CRO，未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因他們未能遵守適用的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到損害，則與該第三方相關的任何臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，也可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。因此，我們認為，我們的財務業績和我們的候選產品在主題指示中的商業前景將受到損害，我們的成本將增加，我們的創收能力將被推遲。

我們完全依賴第三方來製造、制定、分析、持有和分銷用於所有非臨牀和臨牀研究的我們的CNS候選產品供應，我們打算在未來繼續依賴第三方生產我們的CNS候選產品的所有非臨牀、臨牀和商業供應。

根據戰略設計，我們目前沒有，也不打算獲得或開發廣泛的內部基礎設施或技術能力，以製造、制定、分析、持有或分發我們的候選產品供應，用於非臨牀和臨牀研究或商業規模。因此，對於我們所有的候選產品，我們完全依賴並將繼續依賴CMO製造原料藥以及配製、持有和分銷最終藥物產品。我們的CMO用於為任何PIR候選產品生產原料藥和配製最終藥物產品的設施必須接受FDA和其他可比外國監管機構的審批前檢查，以評估是否符合適用的監管指南和要求，包括cGMP，並可能在我們提交IND、NDA或與適用監管機構相當的相關外國監管提交後，接受FDA或其他可比外國監管機構的類似檢查。

我們不直接控制生產過程，也不直接控制我們候選產品的製造、分析和配方所使用的材料的供應或質量，對於我們所有的候選產品，我們完全依賴我們的CMO遵守所有適用的原料藥和成品藥物生產的cGMP。如果我們的CMO因供應鏈中斷而無法確保充足的原料供應，或無法成功生產符合我們的規格和FDA或適用的外國監管機構的嚴格監管要求的候選產品，包括原料藥和成品，則我們候選產品(包括原料藥和成品)的充足供應可能會被推遲，並且我們的CMO可能無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准，或者FDA可能會採取其他措施，包括實施臨牀暫停。此外，我們無法直接控制我們的CMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。我們所有的CMO都與其他公司合作，為其他公司供應和/或製造材料或產品，這使我們的CMO在生產此類材料和產品時面臨監管風險。因此，未能滿足生產這些材料和產品的監管要求可能會影響我們CMO設施的監管許可，或影響我們的任何候選產品的生產時間，以進行所需或計劃的非臨牀和/或臨牀研究。如果FDA或適用的外國監管機構現在或將來確定我們CMO的設施不合規，我們可能需要尋找替代製造設施，這將對我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力產生不利影響。我們對CMO的依賴也使我們面臨這樣的可能性，即他們或有權訪問其設施的第三方將獲得並可能侵佔我們的商業祕密或其他專有信息。

我們還沒有與我們的CMO簽訂長期供應協議，我們生產的每一批候選產品都是或將根據單獨的供應協議單獨簽訂合同。如果我們聘用新的CMO，這些承包商必須完成FDA和其他適用的外國監管機構的檢查。我們計劃繼續依靠CMO以及潛在的合作伙伴來生產研發規模的候選產品，如果獲得批准，還將進行商業批量生產。儘管我們相信我們目前為AV-101生產原料藥的規模，以及我們為法迪烯醇、伊特魯瓦酮、PH15、PH80和PH284生產原料藥的預期規模，以及我們每個候選產品當前和預計的原料藥和成品供應將足以支持我們計劃的非臨牀和臨牀研究，但我們不能保證未來不會發生我們任何或所有候選產品的原料藥和/或成品生產和配方中的意外供應短缺或CMO相關延遲。

此外，法迪諾、伊特魯馮、PH15、PH80和PH284將被視為藥物-裝置組合產品。第三方製造商可能無法遵守適用於藥品/器械組合產品的cGMP要求，包括FDA或類似外國監管機構的藥品cGMP法規的適用條款、質量體系法規(QSR)或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能嚴重影響我們候選產品的供應。我們的CMO用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA和類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們提交NDA後進行或可能進行。我們不控制CMO合作伙伴的製造過程，並完全依賴其遵守cGMP和QSR。如果我們的CMO不能成功地製造符合我們的規格和FDA或其他類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。可能面臨製造或質量控制問題，導致藥品生產和發貨延遲，或承包商可能無法保持遵守適用的cGMP和QSR要求的情況。任何未能遵守cGMP或QSR要求或其他FDA、EMA和類似的外國法規要求的行為都可能對我們的臨牀研究活動以及我們開發我們的候選產品和在獲得批准後銷售我們的產品的能力造成不利影響。

即使我們的任何CNS候選產品在美國獲得了營銷批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方營銷相同的CNS候選產品。

為了將我們的CNS候選產品推向美國以外的市場，我們必須建立並遵守其他國家/地區眾多且各不相同的安全性、有效性和其他法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品候選測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。在其他國家/地區的上市審批流程可能會牽涉到上面詳述的有關FDA在美國的審批的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家，產品在商業化之前必須獲得定價和報銷批准。獲得這一批准可能會導致產品在這些國家推向市場的時間大大推遲。一個國家的上市審批不能確保另一個國家的上市審批，但一個國家的上市審批失敗或延遲可能會對其他國家的監管流程產生負面影響。未能在其他國家獲得上市批准，或在獲得批准方面出現任何延誤或其他挫折，都將削弱我們在這些海外市場營銷我們的候選產品的能力。任何此類減值都將縮小我們潛在市場的規模，這可能對我們的業務、運營業績和前景產生重大不利影響。

如果我們的任何CNS候選產品最終被監管為受控物質，我們、我們的CMO以及未來的分銷商、處方商和配藥商將被要求遵守額外的法規要求，這些要求可能會推遲我們候選產品的營銷，並增加製造、分銷、分配和處方我們候選產品的成本和負擔。

在我們可以將我們的候選產品在美國或美國以外的任何市場商業化之前，美國緝毒局(USDA)(DEA)或其外國對應機構可能需要考慮FDA或其外國對應機構(視情況而定)的建議，確定這些候選產品是否將被視為受控物質。這可能是一個非常漫長的過程，可能會推遲我們對候選產品的營銷，並可能縮短我們可能有資格獲得的任何監管排他期，這將增加與此類產品商業化相關的成本，進而可能對我們的運營結果產生不利影響。雖然我們目前不知道DEA或任何外國對應機構是否會將我們目前或未來的任何候選產品視為受管制物質，但我們仍不能保證該等候選產品不會受到管制物質。

如果我們的任何候選產品被管制為受控物質，取決於放置該候選產品的DEA受控物質附表或其國外對應產品的附表，我們、我們的CMO以及該候選產品未來的任何分銷商、處方人和配藥商可能會受到重要的法規要求的約束，例如註冊、安全、記錄保存、報告、儲存、分銷、進口、出口、庫存、配額以及由DEA或DEA的外國對應機構根據具體情況實施的其他要求。此外，如果我們的任何候選產品被管制為受控物質，我們和我們的CMO將接受DEA的初步和定期檢查。如果我們或我們的CMO無法獲得或維護任何必要的DEA註冊或類似的國外註冊，我們可能無法將任何被視為受控物質的候選產品商業化，或者我們可能需要尋找替代CMO，這將花費時間並導致我們產生額外成本，從而推遲或限制我們的商業化努力。

由於它們的限制性，如果我們的候選產品被認為含有受控物質，這些法律法規可能會限制它們的商業化。不遵守適用的受控物質法律和條例也可能導致行政、民事或刑事強制執行。緝毒局或其外國同行可以尋求民事處罰，拒絕續展必要的登記，或提起行政訴訟撤銷這些登記。在某些情況下，違反行為可能導致刑事訴訟或同意法令。各個州也獨立地對受控物質進行監管。

如果我們自己無法建立廣泛的銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的CNS候選產品，我們可能無法從產品銷售中獲得任何收入。

我們目前用於銷售、營銷和分銷藥品的內部資源有限，在可預見的未來，我們可能無法創建廣泛的內部能力。因此，為了營銷我們的CNS候選產品，如果獲得FDA或任何其他監管機構的批准，我們必須在市場批准之前，建立與銷售、營銷、管理和其他與我們候選產品商業化相關的廣泛內部能力，或與第三方達成執行此類服務的合同安排。如果我們無法建立足夠的內部銷售、營銷和分銷能力，或者如果我們不能以商業合理的合同條款做到這一點，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景將受到重大不利影響。此外，建立廣泛的銷售和營銷能力將需要大量資金，而我們可能無法獲得這些資金。

即使我們的CNS候選產品獲得了營銷批准，我們的候選產品也可能無法獲得廣泛的市場接受，這將限制我們從他們的銷售中獲得的收入。

我們的CNS候選產品的商業成功，如果得到FDA或其他監管機構的批准，將取決於我們的候選產品在醫學界的知名度和接受度，包括醫生、患者和醫療保健支付者。市場是否接受我們的候選產品，如果獲得批准，將取決於許多因素，其中包括：

如果我們的CNS候選產品獲得批准，但沒有達到患者、醫生和付款人足夠接受的水平，我們可能無法從我們的候選產品中產生足夠的收入來實現或保持盈利。在批准報銷之前，醫療保健支付者可能要求我們證明我們的候選產品除了治療這些目標適應症外，還為患者提供遞增的健康福利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

我們的CNS候選產品可能會引起不良的安全問題和副作用，可能會推遲或阻止監管部門的批准，限制已批准的標籤的商業形象，或在上市批准後導致重大負面後果(如果有的話)。

如果我們的候選產品被確定為導致不良副作用和安全問題，我們或監管機構可能會中斷、推遲或暫停非臨牀研究和臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或監管機構推遲或拒絕監管批准。

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只會在接觸候選產品的患者數量顯著增加時才會暴露出來。如果我們的候選產品獲得市場批准，而我們或其他人在獲得批准後發現此類候選產品(或任何其他類似產品)引起的不良安全問題或副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對受影響的候選產品的市場接受度，並將大幅增加我們候選產品的商業化成本，並顯著影響我們成功將候選產品商業化並創造收入的能力。

即使我們的CNS候選產品獲得了上市批准，我們仍可能面臨未來的開發和監管困難。

即使我們的CNS候選產品獲得上市批准，監管機構仍可能對我們的候選產品、指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的審批後研究提出持續要求。我們的候選產品還將遵守持續的法規要求，管理產品的標籤、包裝、儲存和推廣，以及記錄保存和提交安全信息和其他上市後信息。FDA和其他監管機構擁有重要的上市後權力，例如，有權要求根據新的安全信息更改標籤，並要求上市後研究或臨牀試驗評估與使用藥物有關的嚴重安全風險。FDA和其他監管機構也有權要求，作為NDA或批准後的一部分，提交REMS或類似的藥物安全計劃。FDA或其他監管機構要求的任何REMS或類似的藥物安全計劃可能會導致成本增加，以確保遵守新的批准後監管要求和對批准產品銷售的潛在要求或限制，所有這些都可能導致銷售量和收入下降。

藥品和器械產品的製造商及其設施受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP和其他法規。如果我們或監管機構發現我們的候選產品存在問題，例如意外嚴重性或頻率的不良事件，或我們候選產品的生產設施存在問題，監管機構可能會對我們的候選產品、製造商或我們施加限制，包括要求我們的候選產品退出市場或暫停生產。如果我們、我們的候選產品或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會採取其他措施：

競爭療法的出現可能會對我們從銷售我們的CNS候選產品中獲得收入的機會產生不利影響。

製藥業競爭激烈。有許多公共和私營製藥公司、大學、政府機構和其他研究機構積極參與候選產品的研究和開發，這些候選產品可能與我們的候選產品相似，並與我們的候選產品競爭，或者面向類似的市場。未來，尋求開發與我們的候選產品相似並具有競爭力的候選產品的公司數量可能會增加。

目前，管理層還不知道FDA批准的任何治療成人SAD焦慮的快速起效藥物具有與法迪諾相同的藥理作用機制和安全性。此外，管理層目前還不知道FDA批准的MDD口服治療與我們的伊克魯酮或我們的口服AV-101與丙磺舒聯合使用具有相同的藥理作用機制和安全性。然而，具有其他藥理作用機制的新的抗抑鬱產品或被批准用於其他適應症的產品，包括FDA批准的麻醉劑鹽酸氯胺酮，正在或可能被用於治療MDD，以及伊克魯酮或AV-101與丙磺舒聯合使用的其他中樞神經系統適應症可能具有治療潛力。此外，其他非藥物治療選擇，如心理治療和電休克治療(電休克療法)是在治療MDD患者的標準抗抑鬱藥物之前或替代標準藥物使用的。

關於法迪諾和美國目前治療SAD的選擇，我們的競爭可能包括但不限於FDA批准的用於治療SAD的當前非專利口服抗抑鬱藥，以及某些類別的非標籤基礎上用於治療SAD的藥物，包括苯二氮卓類藥物(如阿普唑侖)和β受體阻滯劑(如心得安)，以及處於第二階段開發的某些研究用口服藥物候選藥物。在新一代成人MDD患者的口服治療領域，我們認為我們的主要競爭對手可能是Axome、Alkermes、Relmada和Sage。其他潛在的競爭對手可能包括但不限於，提供非標籤基礎上靜脈注射氯胺酮療法的學術和私人商業診所，以及Janssen的鼻腔給藥埃斯氯胺酮。我們仍在評估我們的競爭對手PH80用於治療更年期潮熱和偏頭痛，PH15用於改善認知障礙，PH284用於食慾不振。

我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的合作者相比，擁有比我們多得多的財力、技術和人力資源，在發現和開發、獲得FDA和其他監管批准以及研究候選產品商業化方面擁有顯著更多的經驗。關於法迪諾，除了來自目前FDA批准的某些抗抑鬱藥的潛在競爭，以及苯二氮卓類和β受體阻滯劑的非標籤使用，我們認為其他正在開發中的SAD候選藥物可能包括但可能不限於Janssen正在開發的一種口服脂肪酸酰胺水解酶抑制劑，以及兩種作用於α-7煙鹼乙酰膽鹼受體的第二階段口服候選藥物。一個正在由Bionomics開發，另一個正在由Vanda開發。關於伊魯沃酮和AV-101與丙磺舒聯合治療抑鬱症，包括MDD，以及AV-101與丙磺舒聯合治療某些神經疾病，包括與帕金森病、神經病理性疼痛和癲癇的治療相關的左旋多巴誘發的運動障礙，我們相信一系列製藥和生物技術公司有計劃為這些適應症開發新藥和/或醫療設備技術，包括但不限於雅培、阿卡迪亞、艾爾建、艾爾建、Aptynix、阿斯利康、安盛、禮來、葛蘭素史克、細胞內、Janssen、朗貝克、默克、Neurocrine、諾華、Ono、Otsuka、輝瑞、Relmada、羅氏、羅氏、阿斯利康、阿斯利康、Axome、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、細胞內、Janssen、Lundbeck、Merck、Neurocrine、Novartis、Ono、Otsuka、Pfizer、Relmada、Roche、Roche、AstraZeneca、Axome、Eli Lilly、GlaxoSmithkline、細胞內、Janssen、Lundbeck、Merck、Neurocrine、Novartis、Ono、Otsuka、Pfizer、Relmada、Roche、Roche、AstraZeneca、Axome、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、Incell、Janssen、Lundbeck、Merck、Neurocrine、Novartis、Ono、Otsuka、Pfizer、Relmada、Roche、RocheSage，Sumitomo Dainippon，Takeda和Xenon，以及上述公司的任何附屬公司。在生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們可能會尋求建立合作關係，如果我們不能以商業上合理的條件建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和我們的研究候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。我們可能會決定與製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化，例如AffaMed協議。

根據我們簽訂的任何合作協議，包括AffaMed協議，我們可以從研發費用、許可費、里程碑付款和特許權使用費中獲得收入。然而，我們從這種安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，我們的合作者有權在商定的條款到期之前或之後放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括資金義務。因此，我們可以預期將對我們許可的候選產品未來成功與否的部分或全部控制權讓給許可證所包括地區的第三方。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成額外的最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對一些因素的評價。這些因素可能包括非臨牀和臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國以外的類似監管機構批准的可能性，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這種協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

此外，我們未來進行的任何合作都可能不會成功。我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或將適用的候選產品商業化，在某些情況下，還會終止合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。與製藥或生物技術公司及其他第三方的合作常常被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

我們可能無法成功地識別或發現其他CNS候選產品，或者我們可能會將有限的資源用於追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選者或適應症。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化具有治療和商業潛力的CNS候選產品的能力。由於多種原因，我們可能無法為我們當前的CNS候選產品尋求更多開發機會，也可能無法確定其他候選CNS產品進行開發和商業化。我們的研究方法可能無法成功識別新的候選產品，或者我們的候選產品可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的其他特徵。

我們的戰略重點是有限數量的研發計劃和候選產品，目前主要集中在法迪諾和伊特魯馮的開發上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他與中樞神經系統相關的潛在法迪諾和/或伊特魯馮的適應症，這些藥物後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。識別和推進新產品候選產品的研發計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

我們受到醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

儘管我們目前沒有任何產品上市，但一旦我們開始將我們的CNS候選產品商業化，我們可能會受到額外的醫療保健法律和法規要求以及聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的強制執行。如果獲得批准，醫療保健提供者、醫生和其他人將在推薦和開出我們候選產品的處方中發揮主要作用。我們未來與第三方付款人的協議將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，如果我們獲得營銷批准，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能代價高昂。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款，並被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現違反適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現不正當地推廣非標籤用途，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管如果獲得批准，可能會對處方藥提出的促銷主張。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。例如，如果我們獲得FDA的營銷批准，將法迪諾作為治療成人SAD焦慮的必要藥物，醫生可能會以與FDA批准的標籤不一致的方式給他們的患者開法迪諾。然而，如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當標籤外促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷活動。FDA還要求公司簽訂同意法令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

即使獲得批准，報銷政策也可能限制我們銷售我們的CNS候選產品的能力。

我們候選產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於報銷政策，並可能受到醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥物付費，併為這些藥物建立報銷水平。成本控制是美國醫療保健行業和其他地方的主要關切。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確定我們的產品候選人是否可以獲得報銷，如果可以報銷，報銷的級別是多少。報銷可能會影響我們候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅提供有限級別的報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

在一些外國，特別是在加拿大和歐洲國家，處方藥的定價受到政府的嚴格控制。在這些國家，在收到監管批准和產品發佈後，與政府當局進行定價談判可能需要六個月或更長時間。為了在一些國家獲得有利的適應症報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們要求報銷的任何國家/地區無法為我們的候選產品提供報銷，如果報銷範圍或金額有限，如果以我們完成其他臨牀試驗為條件，或者如果定價水平不令人滿意，我們的經營業績可能會受到實質性的不利影響。

我們可能會為我們的一個或多個CNS候選產品尋求FDA孤兒藥物認證。即使我們已經獲得了FDA對候選產品的孤兒藥物指定，這種指定所提供的監管排他性可能會受到限制。

在未來，我們可能會選擇為我們當前或未來的一個或多個候選CNS產品尋求FDA孤兒藥物認證。即使我們從FDA獲得了候選產品的孤兒藥物指定，這種指定所提供的排他性也是有限制的。在美國，首次獲得FDA批准用於治療特定罕見疾病或疾病的指定孤兒藥物的公司將獲得該藥物的孤兒藥物市場獨家經營權，有效期為7年。這種孤兒藥物的排他性阻止了FDA批准另一項申請，包括為同一孤兒適應症銷售同一藥物的完整保密協議，除非在非常有限的情況下，包括FDA得出結論認為後者更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻的情況。對於小分子藥物，FDA將“同一藥物”定義為含有相同活性部分並與所述藥物具有相同用途的藥物。要獲得與已經批准的藥物具有相同活性部分的藥物的孤兒藥物狀態，必須向FDA證明該藥物比批准的孤兒指定藥物更安全或更有效，或者它對患者護理做出了重大貢獻。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果具有相同活性部分的另一種藥物被確定為更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。

我們未來的盈利能力可能在一定程度上取決於我們將候選產品在國外市場商業化的能力，在這些市場上，我們可能依賴於與第三方的合作，例如我們與AffaMed的合作，在關鍵的亞洲市場開發和商業化法迪諾。如果我們將我們的候選產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定因素，包括：

我們候選產品的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支，但我們可能會因使用危險材料而導致員工受傷，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，我們可能會因遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，這可能會對我們的運營產生實質性的不利影響。

與我們的財務狀況有關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，在可預見的未來，我們將繼續遭受重大的運營虧損。我們可能永遠不會實現或保持盈利，這將壓低我們普通股的市場價格，並可能導致您損失全部或部分投資。

自1998年成立以來，我們在每個財年都出現了重大淨虧損，其中截至2023年3月31日和2022年3月31日的財年分別淨虧損約5920萬美元和4780萬美元。截至2023年3月31日，我們的累計赤字約為3.269億美元，由於我們作為一家持續經營的企業能否繼續存在不確定性，我們的審計師已將他們對2023年3月31日的財務報表的意見納入了限制條件。我們不知道我們是否或何時會盈利。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，運營虧損水平將不斷上升。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，由於計劃中的非臨牀和臨牀研究以及我們候選產品的外包製造，我們的研究和開發費用將大幅增加。作為一家上市公司，我們承擔着與上市公司運營相關的額外成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

我們盈利的能力取決於我們創造經常性收入的能力。截至2023年3月31日，我們已經創造了大約2270萬美元的收入，包括來自合作者的非稀釋現金支付的收入，再許可收入，包括截至2020年9月30日的季度根據AffaMed協議收到的500萬美元現金支付，其中大部分在2023年3月31日仍被記錄為遞延收入，以及來自NIH的研究和開發撥款獎勵。我們還沒有將任何產品商業化，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們也不知道何時或是否會從產品銷售中獲得任何收入。除非我們獲得當前和/或未來的CNS候選產品的市場批准並開始銷售，或者我們與當前的CNS候選產品或一個或多個未來的CNS候選產品簽訂了一項或多項開發和商業化協議，否則我們預計不會產生大量收入。我們產生經常性收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

目前美國或國外動盪和/或衰退的經濟狀況可能會對我們的業務或我們進入資本市場的機會產生實質性的不利影響。

到目前為止，我們用於資助我們的開發計劃和其他業務的資本的主要來源一直是我們從出售股權證券中獲得的淨收益。我們已經並將繼續使用大量資本來開發我們的候選產品，因此，我們預計將通過未來發行我們的證券(S)尋求額外的資本，這可能包括髮行股權和/或債務證券，為我們計劃的業務提供資金。

因此，我們的經營結果以及我們短期和長期業務計劃的執行可能會受到全球經濟總體狀況的不利影響，包括我們無法控制的條件。長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，並可能對我們產生實質性的不利影響，包括限制或限制我們以有利條件獲得資本的能力，或者根本就是限制我們獲得足夠資金維持運營的能力。

我們之前發現了財務報告內部控制中的重大弱點，我們可能會發現未來財務報告內部控制中的重大弱點。如果我們無法彌補這些重大弱點，或者如果我們未能建立和維護足夠的財務報告內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表，我們可能會得出結論，我們對財務報告的內部控制無效，這可能會對我們的業務產生不利影響。

我們此前發現，截至2022年3月31日，我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，已得到補救。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期簡明合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。

儘管我們已確定，截至2022年3月31日，以前發現的重大弱點已得到補救，但我們不能向您保證，我們未來不會發現其他重大弱點，這可能會對我們未來的運營結果產生負面影響。

確保我們對財務報告有足夠的內部控制，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常重新評估。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的程序，並根據公認的會計原則編制財務報表。

對我們財務報告的內部控制進行任何未來的改變都可能需要大量的成本來僱用更多的人員，修改我們現有的流程，並需要大量的時間才能完全實施。然而，這些變化可能不能有效地建立和維持我們的內部控制的充分性，任何未能保持這種充分性，或由此導致的無法及時編制準確財務報表的情況，都可能增加我們的運營成本，損害我們的業務。

任何未能對財務報告維持或實施所需的有效內部控制，或我們在執行該等內部控制時遇到任何困難，可能會導致額外的重大弱點，導致我們未能履行我們的報告義務，或導致我們的財務報表出現重大錯報。此外，如果我們不能提供可靠的財務報告或防止因欺詐或錯誤而導致的重大錯報，我們的業務和運營結果可能會受到損害，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心。我們還可能成為納斯達克證券市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查對象，這可能需要額外的財務和管理資源。

籌集額外資本可能會對我們現有的股東造成大量稀釋，可能會限制我們的運營或要求我們放棄權利，並可能要求我們尋求股東批准才能批准額外的普通股。

我們未來可能會尋求私募和公開股權發行、債務融資，以及戰略收購、合作和許可安排。如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，或者在某種程度上，出於戰略目的或在戰略收購的背景下，我們發行普通股，我們目前股東對我們公司的所有權權益將被大幅稀釋。此外，任何此類證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生重大不利影響的優惠。債務融資如果可行，將增加我們的固定支付義務，並將涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略收購、合作伙伴關係和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、我們的知識產權、未來收入流的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。

我們可能需要通過發行條款或權利高於我們現有證券持有人的新證券來籌集額外資金，這可能會對我們普通股的市場價格和我們的業務產生不利影響。

我們將需要大量的額外資金來資助未來的運營，包括我們的中樞神經系統候選產品的研究和開發活動，前提是我們的臨牀開發計劃是成功的，並且我們獲得了FDA必要的監管批准。我們可能無法以優惠條件獲得融資，如果有的話。如果我們通過發行股本證券籌集更多資金，我們現有股東的所有權百分比將會減少，新股本證券的持有者可能擁有比我們現有證券持有人更高的權利，這可能對我們普通股的市場價格和我們普通股的投票權產生不利影響。如果我們通過發行債務證券籌集更多資金，這些債務證券的持有人將同樣擁有一些優先於我們現有證券持有人的權利，這些債務證券的條款可能會對我們的運營施加限制，併為我們創造大量利息支出，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力受到一定的限制。

截至2023年3月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別約為1.919億美元和6520萬美元，這些虧損已於2022財年開始到期，並將在未來一段時間內繼續到期。代碼)，我們所有權的改變可能會限制我們每年可用於抵消我們未來應納税所得額的淨營業虧損結轉金額(如果有的話)。這一限制一般適用於我們公司所有權在三年內累計變化超過50%的情況。任何此類限制都可能大大降低我們在淨營業虧損結轉和税收抵免結轉到期前利用它們的能力。任何此類限制，無論是由於之前或未來發行我們的債務和/或股權證券、私募、我們現有股東出售我們的普通股或我們額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。我們尚未完成一項研究，以評估是否發生了第382節規定的所有權變更，或者自我們成立以來，由於此類研究的重大成本和複雜性，是否發生了多次所有權變更。

與公司相關的一般風險

如果我們不能留住和吸引高級管理人員和關鍵科學人員，我們可能無法成功地生產和開發我們的候選產品。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵多個關鍵職能領域的高素質管理和技術人員的能力，這些職能包括但不限於臨牀運營、財務、法律、人力資源、信息技術、CMC和質量保證、監管事務和醫療事務。我們高度依賴我們的首席執行官和首席財務官，以及我們的其他高級管理人員、顧問、顧問以及科學和臨牀合作者。截至本報告日期，我們有33名全職員工，這可能使我們比擁有更多員工的公司更依賴於我們的個人員工。這些人中的任何一人失去服務都可能延遲或阻止我們候選產品的成功開發，或者擾亂我們的行政職能。

儘管我們歷史上沒有遇到過吸引和留住合格員工的獨特困難，但隨着我們的Palisade-1臨牀試驗的負面結果導致我們的業務計劃發生變化，我們可能會遇到這樣的問題。截至本報告之日，自Palisade-1結果報道以來，共有9名員工自願辭去公司內部的職務，其中包括我們的首席商務官和首席醫療官。由這些個人進行的推動我們當前業務計劃的工作已由其他員工承擔，並在適當的情況下，基於臨牀、監管和財務考慮，可能會由未來聘用的人員恢復。然而，製藥領域對人才的競爭非常激烈，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住優質人才。

此外，我們依賴廣泛多樣的戰略顧問和顧問，包括製造業、非臨牀和臨牀開發和監管顧問以及CMO和CRO，以幫助我們為我們的候選產品設計和實施我們的研發和監管戰略和計劃。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。

隨着我們尋求推進我們的候選產品的開發，我們將需要進一步擴大我們的研發能力和我們與第三方的合同安排，以為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴和其他第三方的更多關係。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。

我們未來的財務業績以及開發我們的候選產品和有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的研究、開發和監管工作，並招聘、培訓和整合更多的管理、行政、研發、監管和其他人員。招聘、培訓和整合新員工對我們來説可能更困難、更昂貴和/或更耗時，因為我們的資源比規模更大的組織更少。我們可能無法完成這些任務，如果我們不能完成其中任何一項任務，可能會阻礙我們成功地發展公司。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

當我們開發我們的候選產品時。無論是我們自己還是與其他人合作，我們都將面臨由於對這些候選產品進行必要的臨牀測試而產生的固有產品責任風險，如果我們或我們的合作者將任何此類候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們或我們的合作者開發的任何候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們開發的產品的商業化。雖然我們目前維持一般和產品責任保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

不利的全球經濟或政治環境可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營結果可能會受到全球政治狀況以及全球經濟和全球金融和股票市場總體狀況的不利影響。全球金融和政治危機導致資本和信貸市場極度波動和混亂。嚴重或長期的經濟下滑，例如新冠肺炎疫情引發的經濟下滑，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們第三方CMO的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果發生網絡安全問題，我們的業務和運營將受到影響 或其他系統故障。 我們的業務依賴於複雜的信息系統，如果不能成功維護這些系統或實施新系統來滿足我們不斷變化的需求，可能會對我們的候選產品造成實質性的破壞’發展計劃或以其他方式對我們的運營造成實質性損害。 

在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，包括知識產權、我們的專有業務信息和供應商的信息，以及員工的個人身份信息。同樣，我們的第三方CRO、CMO和其他承包商和顧問擁有我們的某些敏感數據。這些信息的安全維護對我們的運營和業務戰略至關重要。儘管我們實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們的第三方CRO、CMO和其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到黑客的攻擊、計算機病毒的破壞、未經授權的訪問、由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而造成的入侵、自然災害、恐怖主義以及電信和電氣故障。此外，在大量轉向遠程工作安排後，我們還面臨着更高的網絡安全攻擊或數據安全事件的風險，並更依賴互聯網和電信接入和能力。任何此類攻擊或入侵都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被竊取。隱私和數據保護的立法和監管環境繼續發展，隱私和數據保護問題受到越來越多的關注，可能會影響我們的業務，包括最近在大多數州頒佈的要求安全違規通知的法律。因此，任何訪問、披露或其他信息丟失，包括我們的數據在我們的合作伙伴或第三方提供商處被泄露，都可能導致法律索賠或訴訟，並根據保護個人信息隱私的法律承擔責任，擾亂我們的運營，損害我們的聲譽，這可能對我們的業務產生不利影響。

雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的計劃嚴重中斷。例如，法迪諾、伊特魯馮、AV-101或其他候選產品的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作大幅延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

遠程工作安排可能會顯著增加公司’S的數字和網絡安全風險。

我們的大多數員工都分散在舊金山南部的總部之外，現在經常遠程工作。隨着繼續轉向遠程工作，以及使用虛擬董事會和執行管理層會議，網絡安全風險呈指數級增加，包括網絡釣魚和其他網絡安全攻擊的風險增加，以及有關我們或我們的客户、員工或業務合作伙伴的敏感個人信息或專有或機密信息未經授權傳播的風險增加。儘管我們採取了網絡安全措施，但我們可能更容易受到安全漏洞和其他安全事件的影響，因為我們實施、監測和執行我們的信息安全和數據保護政策的能力較弱。用於獲得未經授權的訪問和/或禁用、降級或損害我們的系統的技術或軟件可能很難在很長一段時間內被檢測到，我們可能無法預料到這些技術或採取保護或預防措施。我們系統的損壞或中斷，或我們的技術、數據或知識產權被盜或泄露，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果、聲譽、股票價格和長期價值產生負面影響，從而對我們公司的業務產生不利影響。

我們可能會在未來收購企業或候選產品，或者形成戰略聯盟，但我們可能沒有意識到這種收購的好處。

我們可能會收購更多的業務或CNS候選產品，形成戰略聯盟，或者與第三方建立合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟、許可交易或收購而產生的任何新產品候選產品時，可能會遇到許多困難，推遲或阻止我們實現預期利益或增強我們的業務。我們不能向您保證，在任何此類收購或許可交易之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。

美國當前的政治可能會降低製藥業的價值，從而降低我們證券的價值。

美國目前的政治環境導致許多現任議員和政治候選人提出了各種措施來降低藥品價格。這些建議可能會得到越來越多的宣傳，這反過來可能會導致投資公眾降低製藥公司的感知價值。製藥業整體認知度的任何下降都可能對我們的股價產生不利影響，並可能限制我們籌集繼續藥物開發計劃所需資金的能力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法充分保護我們的專有技術，或無法獲得和維護足以保護我們的候選產品的已頒發專利，其他公司可能會更直接地與我們競爭，這將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括申請專利，以涵蓋我們的候選產品、它們的組成和配方、它們的使用方法和製造方法、輸送設備、以及我們認為對我們的業務發展重要的任何其他發明。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，是否有能力捍衞和執行我們的專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們候選產品的專利地位。我們擁有與候選產品法迪烯醇(PH94B)、伊特魯馮(PH10)、PH80、PH15和AV-101相關的專利和專利申請，並擁有與某些幹細胞技術相關的許可專利和專利申請。

儘管我們在美國和其他市場上擁有並許可了與我們的候選產品相關的已發佈專利和待批專利申請，但我們不能保證我們未決的美國和相應的外國專利申請將成熟為已發佈專利，如果他們成熟，我們的任何專利將包括足以保護我們的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。

此外，其他方可能已經開發了可能與我們的候選產品相關或具有競爭力的技術，並可能已經或可能提交了專利申請，並可能已經或可能已被授予與我們的專利性質重疊或衝突的專利，例如，通過要求相同的方法或配方或通過要求可能主導我們專利地位的標的。這種第三方專利地位可能會限制甚至消除我們獲得或維護專利保護的能力，並可能限制或消除我們將候選產品商業化的能力。

關於充分保護的不確定性包括通過改變法定專利法的立法行動或可能以影響已頒發專利的範圍或有效性的方式重新解釋現有法律的法院行動來改變專利法。此外，各國的相關法律也不盡相同。

生物製藥公司的專利地位，包括我們與我們候選產品相關的專利組合，涉及複雜的法律和事實問題，因此，我們可能被授予的任何專利主張的頒發、範圍、有效性和可執行性無法確定地預測。

我們能否獲得有效和可強制執行的專利，除其他因素外，還取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比相關現有技術獲得專利。這種現有技術包括例如科學出版物、投資博客、授予的專利和公佈的專利申請。專利不確定性無法消除，因為可能存在其他我們目前不知道的、可能與我們的專利申請和專利相關的其他現有技術，這些技術可能會阻止未決的專利申請被授予或導致已發佈的專利被認定為無效或不可執行。此外，授予和審查專利的相關標準在我們申請專利的國家之間也有所不同。

此外，存在一些與專利有關的不確定性，因為在生物技術和製藥領域尋找和解決所有相關的技術和材料現有技術是一項挑戰。例如，科學文獻中有許多報告表明，針對類似細胞受體的化合物與我們的某些候選產品一樣，或者在早期(通常是臨牀前)研究中進行了評估，但沒有獲得監管部門的批准。此外，甚至在我們的AV-101專利申請提交日期之前，行業報刊上的一些報道和我們的公開公告也提到，AV-101正在開發中，用於某些治療目的。例如，在我們最初的AV-101專利申請提交之前，我們在NIH臨牀試驗網站上發佈了一篇網絡帖子，其中描述了隨後進行的一項研究的單位劑量，但沒有提到抑鬱症的治療，也沒有提供任何與抑鬱症或任何其他醫學狀況、疾病或障礙有關的臨牀前或臨牀研究數據。這篇文章沒有提交給美國專利商標局(USPTO)在我們授予的兩項美國專利中，分別涉及(I)有效治療抑鬱症的單位劑量配方的AV-101和(Ii)使用AV-101治療抑鬱症的方法。然而，它是在兩個與持續抑鬱症相關的AV-101專利申請中提交的，這兩個專利申請有類似的權利要求，美國專利商標局沒有根據該帖子做出進一步的拒絕。另一個不確定的來源與我們授權的專利財產有關，而先前的技術提交是在許可人的控制下提交的。我們依賴這些許可人履行相關的披露義務。

如果之前發佈的任何現有技術被視為使現有技術失效，則可能會導致我們已發佈的某些專利無效和/或無法強制執行，這將導致我們失去對相關候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和其他各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

即使專利確實成功發佈，第三方也可能會質疑此類已發佈專利或我們擁有或許可的任何其他已發佈專利的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。

美國和外國的專利和專利申請可能會受到各種類型的侵權和有效性訴訟，包括幹擾訴訟。單方面經過複查，各方間審查程序、補充審查和在地區法院提出的挑戰。專利可能會受到反對、授權後審查、無效訴訟或在各種外國、國家和地區、專利局或法院提起的類似訴訟。這些訴訟可能導致專利丟失或專利申請被拒絕，或專利或專利的一項或多項權利要求的範圍丟失或縮小，從而不再涵蓋我們的候選產品或競爭產品。

此外，儘管已頒發的專利被推定為有效和可強制執行的，但其頒發並不能確定其有效性或可執行性，而且該專利可能不能為我們提供足夠的專有保護或相對於具有類似產品的競爭對手的競爭優勢。即使一項專利被授予並被認為是有效和可強制執行的，競爭對手也可能能夠繞過我們的專利進行設計，例如，通過使用先前存在的或新開發的技術。其他各方可以為更有效的技術、設計或方法開發並獲得專利保護。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯和不可執行性。不可執行性主張的理由包括與專利起訴有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間發表誤導性聲明的指控。

第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，這種與專利相關的訴訟可能代價高昂。因此，我們最終可能擁有或獨家許可的任何專利財產可能無法針對競爭對手提供有商業意義的保護。此外，幹預程序中的不利決定可能導致第三方獲得我們尋求的專利權，這反過來可能會影響我們開發、營銷或以其他方式將我們的候選產品商業化的能力。

我們可能無法阻止顧問、供應商、前任或現任員工未經授權披露或使用我們的技術知識或商業機密。一些外國的法律對我們的專有權利的保護程度不如美國的法律，我們在這些國家保護我們的專有權利可能會遇到重大問題。如果發生這些事態發展，可能會對我們的銷售產生實質性的不利影響。

我們行使專利權的能力還取決於我們檢測侵權行為的能力。很難發現不宣傳其產品中使用的零部件或製造工藝的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品侵權的證據。任何旨在強制執行或捍衞我們專利權的訴訟，即使我們勝訴，也可能代價高昂且耗時，並將轉移我們管理層和關鍵人員對我們業務運營的注意力。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

此外，強制執行或保護我們的專利的程序可能會使我們的專利面臨無效、不可執行或狹隘解釋的風險。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。如果涵蓋我們候選產品的任何專利失效或無法強制執行，我們的財務狀況和運營結果可能會受到實質性和不利的影響。此外，如果法院發現第三方持有的有效、可強制執行的專利涵蓋了我們的候選產品，我們的財務狀況和運營結果也可能受到實質性的不利影響。

總體而言，未來對我們所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：

我們也可能依靠非專利的商業祕密、非專利的技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位，我們尋求通過與我們的員工、我們的合作者和顧問簽訂保密協議來部分地保護我們的競爭地位。與我們業務相關的技術有可能由不是此類協議一方的人獨立開發。此外，如果作為這些協議一方的員工、合作者和顧問違反或違反了這些協議的條款，我們可能無法發現或沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規或違規行為，並且我們可能會因此類違規行為而丟失我們的商業祕密。此外，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手知道或獨立發現。

第三方可能會對我們提起法律訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，這可能會阻止或推遲我們的產品開發工作，並阻止我們將候選產品商業化或增加商業化成本(如果獲得批准)。此外，我們可能會對第三方提起反訴或提起其他法律程序，以質疑其知識產權的有效性或範圍，其結果也將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們不能保證我們的業務、候選產品和專有方法不會或不會侵犯第三方的專利或其他知識產權。第三方可能會對我們或我們的許可人或合作者提起法律訴訟，聲稱我們或我們的許可人或合作者侵犯了他們的知識產權。此外，我們或我們的許可人或合作者可以在此類訴訟中提起反訴或單獨對第三方提起法律訴訟，以質疑其知識產權的有效性或範圍，包括在異議、幹擾、複審、各方間在美國或其他司法管轄區進行的審查或派生程序。

我們的成功在一定程度上將取決於我們在不侵犯第三方知識產權和專有權利的情況下運營的能力。成功還將取決於我們是否有能力在訴訟中獲勝，如果我們被指控侵權，或以對我們有利的權利和費用解決訴訟事項。

生物製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。其他方可能會聲稱，我們的候選產品或使用我們的技術侵犯了他們的專利主張或他們持有的其他知識產權，或者我們未經授權使用了他們的專有技術。隨着我們繼續開發和商業化我們當前的候選產品和未來的候選產品，競爭對手可能會聲稱，我們的技術侵犯了他們的知識產權，這是他們旨在阻礙我們成功商業化的商業戰略的一部分。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此第三方可能有當前正在處理的專利申請，這些申請稍後會導致我們的候選產品可能會侵犯已發佈的專利，或者這些第三方聲稱我們的技術會侵犯這些專利。

上述類型的訴訟可能既昂貴又耗時，我們自己或我們的許可人或合作者在這些訴訟中的許多對手可能有能力投入比我們或我們的許可人或合作者所能投入的資源多得多的資源來起訴這些類型的法律行動。我們為訴訟或其他訴訟辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止我們的知識產權被挪用，特別是在那些法律可能沒有像美國或歐盟那樣充分保護這些權利的國家。

知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張或專利主張無效，而我們可能無法做到這一點。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額費用，我們管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會對我們產生實質性的不利影響。此外，我們可能沒有足夠的財政資源來圓滿結束這些行動。

上述訴訟中的不利結果可能要求我們或我們的許可人或合作者停止使用相關技術，或停止開發我們的候選產品或將其商業化，或試圖從勝利方獲得許可權利。如果勝利方不以商業上合理的條款或根本不向我們或我們的許可人或合作者提供許可，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方或協作者獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們或我們的許可方或協作者許可的相同技術。

此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

專利訴訟和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，訴訟結果不確定。任何與知識產權侵權有關的索賠如果被成功地針對我們提出，可能會要求我們支付實質性損害賠償，包括三倍的損害賠償(如果我們被發現故意侵犯第三方的專利)、過去對所主張的知識產權的使用和使用費，以及如果我們被迫接受許可的其他考慮。此外，如果針對我們的任何此類索賠被成功主張，而我們無法獲得此類許可證，我們可能會被迫停止或推遲開發、製造、銷售或以其他方式商業化我們的候選產品。

專利訴訟和其他類型的知識產權訴訟既昂貴又耗時。我們可能沒有足夠的資源來使這些行動取得成功。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額費用，並轉移管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求許可，為侵權行為辯護，或者在法庭上挑戰專利的有效性，或者重新設計我們的產品。

此外，知識產權訴訟或索賠可能迫使我們執行以下一項或多項操作：

這些風險中的任何一項都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂保密和知識產權分配協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權分配給我們。例如，即使我們與學術顧問簽訂了諮詢協議，根據該協議，該學術顧問被要求轉讓與向我們提供服務相關的任何發明，但該學術顧問可能無權將此類發明轉讓給我們，因為這可能與他或她將其知識產權轉讓給其僱用機構的義務相沖突。

訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們不尋求在世界各地的所有司法管轄區保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

在全球所有國家和司法管轄區申請、起訴和保護候選產品專利的費用高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛，假設權利是在美國獲得的。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。在各個外國司法管轄區尋求專利保護的法定截止日期是基於我們每一項專利申請的優先申請日期和在特定國家/地區允許提交相關申請的時間段。因此，對於我們認為為我們的主要候選產品或技術提供保護的每個專利系列，我們需要決定在美國以外的地方和時間尋求保護。

競爭對手可以在我們沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並且可能向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。即使我們在特定司法管轄區申請並獲得已頒發的專利，我們的專利主張或其他知識產權也可能不能有效或不足以阻止第三方進行競爭。

一些外國法律對知識產權的保護程度不如美國法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了嚴重的問題。一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術和藥品有關的專利和其他知識產權保護。這可能會使我們很難阻止對我們專利的侵犯，或者對我們其他知識產權的挪用。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人在某些情況下必須向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。

不利的結果可能要求我們或我們的許可方或合作者停止使用相關技術，或停止開發我們的候選產品或將其商業化，或者試圖從勝利方那裏獲得許可權利。如果勝利方不以商業上合理的條款或根本不向我們或我們的許可人或合作者提供許可，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方或協作者獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們或我們的許可方或協作者許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

此外，在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在相關外國司法管轄區強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們在一定程度上依賴於許可的知識產權。如果我們失去了許可知識產權的權利，如果獲得批准，我們可能無法繼續開發或商業化我們的候選產品。如果我們違反任何協議，根據這些協議，我們將從第三方獲得我們的候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，或者在某些情況下，我們未能在特定的開發或付款期限內完成，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

對於某些幹細胞技術，我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務重要或可能變得重要的知識產權的權利。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的任何許可協議都將要求我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付費用、里程碑和/或特許權使用費，以及其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們面臨破產，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售許可涵蓋的產品。例如，如果任何當前或未來的許可證終止，如果許可人未能遵守許可證的條款，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可證，我們的業務可能會受到影響。

正如我們以前所做的那樣，我們可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，並且我們不能保證不存在第三方專利，如果沒有這種許可證，可能會對我們當前的候選產品或未來的產品強制執行這些專利。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税和/或其他形式的賠償。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們已經簽訂了幾個許可證，包括許可證內協議和許可證外協議，以支持和利用我們的各種幹細胞技術相關計劃。我們可能會向對我們的業務必要或有用的第三方知識產權授予額外的許可(S)。我們當前的許可證，以及我們可能進入的任何未來許可證，都會對我們施加各種版税付款、里程碑和其他義務。例如，許可人可以根據許可協議保留對專利起訴和維護的控制權，在這種情況下，我們可能無法充分影響專利起訴或防止因未能支付維護費而導致的意外覆蓋失誤。如果我們未能履行當前或未來許可協議下我們的任何義務，我們的許可方(S)可能會聲稱我們違反了許可協議，並可能相應地尋求終止與他們的許可。此外，未來的許可方(S)可以隨意決定終止我們的許可。終止我們當前或未來的任何許可可能會導致我們失去使用許可知識產權的權利，這可能會對我們開發和商業化候選產品或產品(如果獲得批准)的能力產生重大不利影響，並損害我們的競爭業務地位和業務前景。

此外，如果我們的許可人未能遵守許可的條款，如果許可人未能防止第三方的侵權，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務可能會受到影響。

我們許可的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，例如“進行時”權利，某些報告要求，以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，使我們不得不在報告要求方面花費資源，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們已經許可或將在未來許可的一些知識產權可能是通過使用美國政府資金產生的，因此可能受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》(Bayh-Dole Act)，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利(貝赫-多爾法案)。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。

此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為滿足公共衞生或安全需要，政府必須採取行動；或(Iii)政府必須採取行動，以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們未能或適用的許可方未能向政府披露發明，並且未能在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。此外，美國政府可以在任何沒有在規定的期限內提交專利申請的國家獲得這些發明的所有權。

在政府資助的計劃下產生的知識產權還受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求包含主題發明的任何產品或通過使用主題發明生產的任何產品都必須在美國大量製造。如果知識產權所有者能夠證明已經做出合理但不成功的努力，以類似條款向潛在被許可人授予許可，而這些許可很可能在美國大量製造，或者在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

如果我們申請額外的美國政府資助，並因此類資助而發現化合物或候選藥物，此類發現的知識產權可能受《貝赫-多爾法案》適用條款的約束。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》和類似的外國立法，通過延長專利期限和為我們的候選產品獲得數據獨佔權來獲得額外的保護，我們的業務可能會受到實質性的損害。

在美國，根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們擁有或許可的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。例如，如果另一家制藥公司的候選產品使用PH94B、PH10或AV-101的活性成分，而該候選產品是第一個獲得FDA批准的，我們可能不會獲得延期。

此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的創收能力可能會受到實質性的不利影響。

在美國以外也有類似類型的專利期以及監管和數據保護期。我們將尋求這樣的機會來延長我們產品的排他性，但我們無法預測這種排他性途徑的可用性，也無法預測我們是否會成功地追求這些途徑。

美國的變化. 專利法可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他製藥和生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國近年來頒佈並正在實施範圍廣泛的專利改革立法：《萊希-史密斯美國發明法》，簡稱《美國發明法》。美國發明法包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。目前還不清楚美國發明法將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們專利申請可能頒發的任何專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這些決定的全部影響尚不清楚。例如，2012年3月20日，在中國梅奧協作服務，DBA梅奧醫學實驗室等人。V.普羅米修斯實驗室公司法院認為，從患者樣本中測量藥物代謝物水平並將其與藥物劑量相關的幾項權利要求不是專利標的。這一裁決似乎影響了僅僅通過一系列例行公事應用自然規律的診斷專利，並給某些發明獲得專利保護的能力帶來了不確定性。此外，2013年6月13日，中國分子病理學協會訴Myriad Genetics公司..，法院認為，聲稱分離的基因組DNA不能申請專利，但聲稱互補的DNA分子是有資格申請專利的，因為它們不是天然產品。該決定對其他孤立天然產品專利的影響尚不確定。

此外，2014年3月4日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份備忘錄，為審查根據Myriad和Prometheus裁決背誦自然法則、自然現象或天然產品的權利要求提供指導。該指南沒有限制Myriad對DNA的應用，而是將該決定應用於其他天然產品。此外，在2015年，在中國Ariosa診斷公司訴Sequenom，Inc...，聯邦巡迴上訴法院裁定，檢測胎兒基因缺陷的方法不是有資格申請專利的主題。必須考慮其他較新的法院裁決和相關的USPTO審查指南，特別是當它們涉及哪些類型的發明有資格獲得專利保護的變化時。外國的專利和知識產權法律也在不斷演變，它們對公司和其他生物製藥公司的影響是不可預測的。

除了對我們獲得未來專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的這些和其他決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行未來可能頒發的任何專利的能力。

我們可能會因我們或我們的員工錯誤地使用或披露其前僱主的所謂商業祕密而受到損害。

我們的某些現有員工以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，我們未來的某些員工可能也曾受僱於其他生物技術或製藥公司。我們還聘請同時受僱於大學或為其他實體提供服務的顧問和顧問。

儘管我們不知道目前有任何針對我們的索賠懸而未決或受到威脅，但我們可能會受到以下索賠的影響：我們或我們的員工、顧問或顧問無意中或以其他方式使用或披露了前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們已經並在未來可能還會受到這樣的索賠：員工、顧問或顧問為我們完成的工作與該人對第三方(如僱主)的義務相沖突，因此，第三方對為我們完成的工作產生的知識產權擁有所有權利益。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。如果我們不為此類索賠辯護，除了支付金錢索賠外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這將對我們的商業開發努力產生實質性的不利影響。

許多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，為我們的競爭對手或潛在競爭對手提供進入壁壘，或使我們能夠保持競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是説明性的：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務和運營結果。

與我們的證券相關的風險

如果我們不能遵守納斯達克資本市場的持續上市要求，我們的普通股可能會被摘牌，我們的普通股價格和我們進入資本市場的能力可能會受到負面影響。

2022年9月6日，我們接到納斯達克(Sequoia Capital Stock Market)的通知(納斯達克)吾等未能遵守“納斯達克上市規則”第5550(A)(2)條為繼續在納斯達克資本市場上市而設定的最低買入價要求。“納斯達克上市規則”第5550(A)(2)條規定上市證券須維持每股最低買入價為1.00美元，而納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條規定，如持續不足連續30個營業日，則存在未能達到最低買入價要求的行為。通知規定，我們有180個歷日，即到2023年3月6日，重新遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條。為了重新獲得合規，我們普通股的投標價格必須在至少連續10個工作日內達到每股至少1.00美元的收盤價。根據我們於2023年3月7日向納斯達克發出的書面通知，即我們打算通過實施先前股東授權的反向股票拆分來彌補這一不足，納斯達克於2023年3月7日批准了第二個180天的期限，至2023年9月5日，在此期間我們將重新獲得合規。2023年6月6日，我們對已發行和已發行普通股進行了1：30的反向拆分，導致我們普通股的交易價格在2023年6月21日重新符合最低投標價格規則。

雖然我們目前符合納斯達克的持續上市標準，但不能保證我們將繼續符合適用的納斯達克持續上市標準。如果未能達到適用的納斯達克持續上市標準，可能會導致我們的普通股退市，這可能會大幅降低我們普通股的流動性，並導致我們的普通股價格相應大幅下跌。此外，退市可能會損害我們以我們可以接受的條款或根本不接受的條款通過替代融資來源籌集資金的能力，並可能導致我們的藥物開發計劃無法推進，投資者和員工可能會失去信心，商業發展機會也會減少。

市場波動可能會影響我們的股價和您的投資價值。

我們普通股的市場價格，與其他生物製藥公司的價格類似，可能會保持高度波動。我們普通股的市場價格可能會因一些我們無法控制的因素而大幅波動，其中包括：

未來我們普通股的出售和發行可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場出售或發行相當數量的普通股，或認為此類出售或發行正在或可能發生，包括根據我們的銷售協議，可能會大幅降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股權證券籌集足夠資本的能力。

股票市場，特別是像我們這樣的小型生物製藥公司，經常經歷證券市場價格的大幅波動，而這些證券價格往往與標的公司的經營業績無關。這些廣泛的市場和行業波動可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，無論我們的實際經營業績如何。在某些情況下，股票的市場價格一直不穩定，該股票的持有者對發行股票的公司提起了證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，訴訟的辯護和處置可能會代價高昂，分散我們管理層的時間和注意力，並損害我們的經營業績。此外，如果我們普通股的交易量保持在低水平和有限的水平，波動性將會增加，您的投資可能無法產生回報。

如果股票研究分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表不利評論或下調我們的普通股評級，我們普通股的價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告。我們不能控制這些分析師。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的普通股評級，或者如果這些分析師發佈其他不利評論或停止發佈關於我們或我們業務的報告，我們普通股的價格可能會下跌。

未來可能會有更多優先股的發行。

經修訂的本公司重新修訂的公司章程(文章因此，我們的董事會可以授權在期貨中發行額外的系列優先股，這些優先股可以授予持有人在清算時對我們資產的優先權利、在向普通股持有人宣佈股息之前收取股息的權利，以及在普通股贖回之前贖回該等股份的權利，可能還包括溢價。如果我們未來確實發行了額外的優先股，我們普通股持有人的權利可能會因此而受到損害，包括但不限於清算方面的權利。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此也不打算為我們的股東支付股息。’實現投資回報的能力將取決於我們普通股價格的升值。

我們從未宣佈或支付我們普通股的任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，投資我們普通股的成功將取決於其未來的價值是否升值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證我們的股東購買它們的價格會保持不變。

為了確保遵守公司治理、聯邦證券法和會計要求，我們會產生鉅額成本。

我們須遵守經修訂的1934年證券交易法的報告要求(《交易所法案》)，它要求我們提交關於我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告，以及由《美國證券交易委員會》、2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克法案》和《上市公司會計監督委員會》實施的規則和法規，其中每一項都對上市公司施加了額外的報告和其他義務。我們已經並將繼續產生遵守這些上市公司報告要求的重大成本，包括會計和相關審計成本、遵守公司治理要求的法律成本以及作為上市公司運營的其他成本。這些法律和財務合規成本將繼續要求我們轉移大量資源，否則我們可以使用這些資源來實現我們的研發和其他戰略目標。

聯邦證券法、規則和法規對不是聯邦證券法規定的“較小申報公司”的公司提出了嚴格的備案和內部控制報告要求，一旦我們不再是一家較小的申報公司，我們可能無法滿足這些要求，導致我們的普通股價格可能下跌，我們無法獲得未來的融資。其中某些要求可能要求我們進行我們以前沒有做過的活動，遵守這些要求可能會將管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和現金流產生重大不利影響。任何未能充分遵守適用的聯邦證券法律、規則或法規的行為都可能使我們面臨罰款或監管行動，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準正在給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏特殊性而受到不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。我們將繼續投入資源以遵守不斷變化的法律、法規和標準，但這種投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力由於與其應用和實踐相關的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到不利影響。

項目1B：未解決的工作人員意見

由於我們是一家較小的報告公司，因此不需要在這一部分進行披露。

項目2.酒店物業

我們的公司總部和實驗室位於加利福尼亞州舊金山南部艾勒頓大道343號，郵政編碼94080，根據2027年7月31日到期的租約，我們佔用了約10,900平方英尺的辦公和實驗室空間，其中包含5年續約選項。我們相信，我們的設施適合和足夠滿足我們目前和可預見的需求。

項目3.第三項法律訴訟

沒有。

項目4.煤礦安全信息披露

不適用。

第II部

項目5.登記人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股獲批上市，自2016年5月11日起在納斯達克資本市場掛牌交易，交易代碼為VTGN。

以下是納斯達克資本市場報告所示期間我們普通股的最高和最低成交價範圍。*市場報價反映的是交易商之間的價格，沒有零售加價、降價或佣金，並不一定代表實際交易。

我們完成了股東批准的已發行和已發行普通股的30股1股反向拆分，於2023年6月6日生效(反向拆分股票)。上表中的每股最高和最低價格以及本報告中其他地方對股票和每股價格的其他提及已進行追溯調整，以反映反向股票拆分。

2023年6月27日，我們普通股在納斯達克資本市場的收盤價為每股1.69美元。

截至2023年6月27日，我們約有13,000名股東持有7,872,479股已發行普通股。截至2023年6月27日，我們的優先股未發行。

股利政策

我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息，我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。

最近出售的未註冊證券

沒有。

第六項：精選財務數據

本節中的披露不是必需的，因為根據聯邦證券法，我們有資格成為一家較小的報告公司。

項目7.財務管理部門對財務狀況和經營成果的討論分析

有關前瞻性陳述的注意事項

這份Form 10-K年度報告(報告)包括前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來經營結果和財務狀況、我們的業務戰略和計劃以及我們未來經營目標的陳述，均為前瞻性陳述。這句話“相信，” “可能,” “估計，” “繼續，” “預想，” “打算，” “期望”類似的表述旨在識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略、短期和長期業務運營以及目標和財務需求。這些前瞻性陳述會受到許多風險、不確定性和假設的影響。我們的業務面臨重大風險，包括但不限於我們獲得大量額外融資的能力、我們研發努力的結果、非臨牀和臨牀測試的結果、美國食品和藥物管理局(FDA)和其他國內外監管機構的監管效果、競爭產品的影響、產品開發和技術困難、我們會計政策的影響，以及標題為“風險因素”在這份報告中。  此外，即使我們的候選產品在不同的開發階段看起來很有希望，我們的股價可能會下降，以至於我們無法在沒有重大稀釋或其他可能為我們的管理層、董事會(董事會)和股東接受的條款的情況下籌集額外資本。

此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層或董事會無法預測所有風險，我們也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本報告討論的未來事件和趨勢可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的結果、活動水平、業績或成就。我們沒有義務在本報告發表之日之後更新這些前瞻性陳述中的任何一項，也沒有義務使這些陳述符合實際結果或修訂後的預期。如果我們確實更新了一個或多個前瞻性陳述，則不應推斷我們將對這些或其他前瞻性陳述進行額外更新。

業務概述

我們是一家臨牀晚期的生物製藥公司，旨在改變患有焦慮、抑鬱和其他中樞神經系統障礙的患者的治療格局。我們正在推進治療方法，與目前用於治療焦慮、抑鬱和多發性中樞神經系統疾病的治療方法相比，我們有可能更快地起效，副作用和安全問題更少。我們正在籌備的產品包括六種臨牀階段的候選產品，其中包括五種屬於一種被稱為信息素的新型神經活性藥物的研究藥物，此外還有AV-101，這是一種口服前藥，是N-甲基-D-天冬氨酸受體甘氨酸位點拮抗劑(NMDAR)。Pherines作為鼻腔噴霧劑使用，具有創新的快速起效作用機制，激活鼻腔中的化學感覺神經元，可以選擇性和有益地影響大腦中的關鍵神經迴路，而不需要全身攝取或對中樞神經系統神經元進行直接活動。與一些已批准的NMDAR拮抗劑不同，AV-101可以抑制NMDAR的離子通道活性，但不會阻斷它。

我們的目標是自主並與多個全球和地區戰略合作伙伴共同開發和商業化針對焦慮、抑鬱和其他中樞神經系統適應症的創新療法，目前的治療方案不足以滿足美國和世界各地數百萬患者的需求。首先，我們熱衷於改變精神衞生保健，重新定義治療焦慮和抑鬱障礙的可能性-一次只想一個人™.

我們的候選產品

Pherine候選產品

我們的五個候選產品--法迪烯醇(PH94B)、伊特魯沃酮(PH10)、PH15、PH80和PH284--屬於一種被稱為信息素的新型合成神經活性類固醇。Pherine以超低微克劑量作為無味和無味的鼻噴霧劑使用，旨在選擇性地與鼻腔中的化學感覺神經元結合，併產生快速的藥理學和行為益處。具體地説，我們的每個候選信息素產品都是一個獨特的化學實體，選擇性地調節大腦的特定區域，如邊緣杏仁核(大腦的主要恐懼和焦慮中心)、下丘腦、海馬體、藍斑和前額葉皮質。我們相信，我們的每個候選信息素產品都有潛力成為一種或多種中樞神經系統疾病的快速治療藥物，包括社交焦慮症(法迪烯醇)、嚴重抑鬱障礙(伊特魯沃酮)、認知障礙(PH15)、更年期引起的血管運動綜合徵(潮熱)、偏頭痛(PH80)和與食慾不振相關的障礙(PH284)，所有這些都不需要明顯的全身攝取或與經典的濫用傾向受體或類固醇激素受體結合。

法地諾鼻腔噴霧劑

Fasdienol(PH94B)是一種來自雄烷家族的合成研究信息素，在美國處於第三階段臨牀開發，用於治療社交焦慮障礙(悲傷的)。當法迪烯醇以微克劑量滴鼻給藥時，法迪烯醇激活外周鼻部化學感覺神經元的受體，這些神經元連接到嗅球中的神經元亞羣，進而連接到邊緣杏仁核中的神經元，參與SAD和潛在的其他焦慮和情緒障礙的病理生理。法迪烯醇具有藥理活性，不需要明顯的全身攝取和將化合物分配到大腦，即可實現其快速起效和短期的抗焦慮作用。

擬議的法迪諾MOA從根本上區別於所有目前批准的抗焦慮藥物，包括FDA批准用於治療SAD的三種抗抑鬱藥，以及所有苯二氮類藥物和β受體阻滯劑，儘管這些藥物未獲FDA批准用於治療SAD，但都是在標籤外的基礎上用於治療SAD的。到目前為止已完成的臨牀前和第二階段臨牀研究表明，法迪諾有可能在沒有全身攝取或進入大腦的情況下實現快速起效的抗焦慮效果，顯著降低副作用和其他安全問題的風險，例如潛在的藥物-藥物相互作用、濫用、誤用和成癮，這些藥物直接作用於中樞神經系統，有時被開出治療焦慮症的處方。

Sad Palisade第三階段計劃

帕利塞德-1。2021年5月，我們與Palisade-1一起啟動了針對SAD患者法迪烯醇的Palisade第三階段計劃，這是一項單一給藥評估第三階段公開演講挑戰臨牀研究，法迪諾用於急性治療成人SAD焦慮。在2020年年中新冠肺炎大流行急性期與美國食品和藥物管理局討論後，我們同意設計Palisade-1的方式與法迪諾的單次給藥評估第二階段公開演講挑戰研究基本相似，該研究涉及隨機分配到治療組的受試者只自我給藥一劑法迪諾。所有受試者都接受了一項僅在臨牀環境中進行的引發焦慮的公開演講挑戰，並確定了他們在SODS評分中的變化。

2022年7月，我們公佈了Palisade-1的營收結果。儘管法迪諾在Palisade-1中的安全性和耐受性良好，並與先前報道的臨牀試驗結果一致，但Palisade-1沒有達到其主要療效終點，這是通過與安慰劑相比使用肥皂水的基線變化來衡量的。我們認為以下假設是對帕利薩德-1意外結果的潛在解釋：(I)該研究在新冠肺炎大流行的急性階段進行，在不斷變化的社會動態、受試者壓力、研究地點和CRO人員更替以及口罩佩戴規定方面引入了顯著的系統性變異性；(Ii)鑑於上述情況，公開演講挑戰研究設計可能無法擴展到大型第三階段研究，特別是在新冠肺炎大流行的急性階段；以及(Iii)研究中的一些受試者可能由於新冠肺炎病毒、新冠肺炎、呼吸道合胞病毒或流感的鼻拭子測試和/或大量使用大麻、吸煙或蒸發而導致嗅覺細胞功能受損，從而降低了對法迪諾的反應能力。

帕利塞德-2。   2021年10月，在新冠肺炎大流行急性階段接近尾聲時，我們啟動了Palisade-2，這項研究涉及與Palisade-1相同的基於臨牀、單一管理的公開演講挑戰評估研究設計和使用SUDS作為主要療效終點。2022年7月，在收到Palisade-1的頂級結果後，我們暫停了Palisade-2的招募和登記，以允許獨立的第三方生物統計學家對Palisade-2中隨機抽取的受試者的可用數據進行中期分析，直到我們暫停研究之日。2022年9月，基於他們對完成Palisade-2的140名受試者的非盲目數據的審查，獨立的第三方生物統計學家建議我們按計劃繼續進行Palisade-2，而不向我們透露潛在數據。

雖然對Palisade-2的中期分析結果表明，繼續這項研究不會是徒勞的，但考慮到與Palisade-1相關的費用、時間和挑戰，以及恢復Palisade-2所涉及的潛在方法複雜性，我們結束了Palisade-2研究。完成Palisade-2的140名受試者的背線結果預計將在2023年下半年公佈。

Palisade Open Label研究。Palisade OLS是一項第三階段的開放標籤安全試驗，旨在根據需要評估多次(每天最多四次)法迪諾治療成人SAD的安全性和耐受性。Palisade OLS還評估了在服用法迪諾後，針對日常生活中引發焦慮的社交情況，每月標準臨牀測量和行為評估量表(LSAS、CGI-I和PGI-C)與基線的變化。這項研究中的關鍵探索性療效終點包括評估LSAS與基線的變化，LSAS衡量SAD患者對日常生活中引發焦慮的社交和表現情況的反應。在Palisade-1完成後，我們提前終止了Palisade OLS，完全是出於戰略商業原因，而不是因為法迪諾的任何安全問題。

評估和總結法迪諾的安全性和耐受性，從基線到治療結束，每月訪問AEs，實驗室指標，12導聯心電圖(心電信號)、體檢和暴露於法地諾後的生命體徵評估。根據需要長期服用3.2微克的法迪諾，每天最多四次，是安全和耐受性良好的，沒有發現新的安全發現或趨勢，無論每個受試者服用的劑量是多少(安全人口：481人)。頭痛是最常見的治療-緊急不良事件(TEAE)(17.0%)，除新冠肺炎TEAE(11.4%)與法迪諾無關外，其餘均未超過5.0%。在研究期間，患者服用了30,000多劑法迪諾，平均持續時間為4個月，最長研究持續時間超過10個月。

Palisade OLS的最終數據集顯示，通過LSAS衡量，具有臨牀意義的功能改善，男性和女性的LSAS總分在研究期間連續幾個月繼續下降，如下所示：

對於繼續研究的受試者，LSAS總分從基線開始繼續下降，LSAS在9個月期間每個月都有改善。LSAS評分的持續改善表明，隨着時間的推移，根據患者需求量身定做多次服用法迪諾具有治療潛力，幫助患者建立信心，在日常生活中更頻繁地參與引發焦慮的社交和表現情況，並減少恐懼和焦慮。

此外，CGI-I結果顯示，在三個月後評估的218名患者中，有43%的患者“非常”或“非常”改善，而PGI-C結果顯示，在三個月後評估的218名患者中，有44%的患者認為自己“非常”或“非常”改善。

FDA對前進路徑的反饋；Fearless-1。我們相信，在Palisade OLS中，大約400名受試者在一個月和更長的時間裏的數據，加上上面討論的使用兩週後對法迪諾進行的前2期隨機、雙盲、安慰劑對照交叉研究的數據，表明法迪諾有可能實現SAD症狀的強勁總體緩解和LSAS衡量的疾病嚴重程度的改善。這些數據似乎還表明，當受試者經歷日常、現實生活、社交壓力的情況時，根據需要在一段時間內多次服用法迪諾的研究可能最準確地反映出法迪諾對SAD患者的真正療效，並代表瞭如果獲得批准，他們將使用法迪諾的實際方式。在我們的下一個階段3研究中，使用LSAS作為主要療效結果衡量標準與目前批准的所有三種SAD治療方法的關鍵註冊試驗是一致的。正如這些研究表明的那樣，LSAS能夠衡量一種藥物在SAD患者中的療效，因為它能夠捕捉患者對各種社交情況的恐懼和焦慮的反饋，以及避免這種情況。因此，我們相信，使用LSAS作為我們進一步開發法迪諾3期的主要療效終點，有可能證明其有效性和對患者生活的真正影響。

在2023年第一季度，我們與FDA會面，討論了法迪諾在SAD中的第三階段開發計劃的下一步，該計劃包括，除其他事項外，我們自己或與合作者一起進行一項多評估、隨機、雙盲、安慰劑對照的成人法迪諾第三階段研究，使用LSAS作為主要療效結果指標來評估法迪諾在SAD患者中隨時間的療效，以支持潛在的法迪諾新藥應用(NDA)。FDA在這次會議上的積極反饋證實了LSAS作為主要療效終點的可接受使用。因此，我們已經準備好敲定Fearless的關鍵組成部分，這是我們潛在的用於治療SAD的法迪諾的NDA第三階段開發計劃。

與Palisade 3期研究不同，Palisade 3期研究只涉及在以肥皂水為主要結果衡量標準的臨牀公共演講挑戰中評估單一劑量的法迪諾，而我們的無畏計劃將在多周的時間內，根據患者的需要，在現實世界環境中評估多個劑量的法迪諾，每天最多6次，LSAS作為主要療效終點，這與FDA開創先例的三項治療SAD的批准是一致的。邁克爾·R·利博維茨博士是哥倫比亞大學的精神病學家，曾任董事，紐約州精神病研究所焦慮症診所的創始人，現任紐約市醫學研究網絡有限責任公司的主管董事，他是LSAS的創新者，也將是我們在SAD的無畏計劃的首席研究員。

AIDDA和未來發展機遇的探索性第2A期研究。在新冠肺炎大流行的急性期，我們進行了一項小型探索性第2A期臨牀研究，旨在評估法迪諾對患有焦慮的適應障礙(阿吉達)。適應障礙(AJD)在暴露於壓力源的三個月內發生，表現為明顯的痛苦，與社會或文化預期的對壓力源的反應不成比例，或代表着社會、職業或其他重要的日常功能領域的嚴重損害。我們在Ajda的小型探索性研究被認為是美國有史以來第一項旨在探索Ajda藥物治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的第2A期研究，也是第一項評估固定劑量法迪諾療效的臨牀試驗，包括在四周內每天四次鼻腔給予3.2微克的法迪諾。共有71名受試者被篩選參加這項研究，41名隨機，7名停止治療，34名完成四周的治療。這項研究並不是為了達到統計學意義，並沒有證明法迪諾和安慰劑在臨牀醫生評定的漢密爾頓焦慮量表(火腿-A)。觀察到了部位差異以及高藥物應答率和高安慰劑應答率，這可能與Ajda的各個方面有關，這使得它成為一個具有挑戰性的適應症。對Ajda的研究很複雜，因為根據定義，這種疾病是暫時的和自我解決的，因此很難確定臨牀改善的原因，也很難確定安慰劑是否在觀察到的任何改善中發揮了作用。艾季達是一種暫時的應激反應。壓力反應通常在可識別的壓力情況下三個月內開始，但由於這種障礙與壓力源直接相關，一旦壓力源結束，焦慮反應也可能結束，無論是否接受治療。

在四周的時間裏，固定劑量的法迪諾每天四次，耐受性很好，法迪諾和安慰劑之間的TEAEs沒有明顯差異。所有報告的TEAEs都是輕度或中度的，在研究期間沒有報道嚴重或嚴重的TEAEs。頭痛是最常見的TEAE，服用法地諾的3名受試者(15.8%)和服用安慰劑的2名受試者(9.1%)報告了頭痛。

儘管在Ajda進行的這項2A階段的探索性研究存在方法學上的挑戰，但我們相信，法迪烯醇可以增強抵抗焦慮的能力，並減少在高度焦慮和有壓力的情況下發生的認知和身體癱瘓。AJDA研究的結果可能會隨着時間的推移支持按需要給藥的法迪諾劑量方法作為首選治療模式。

我們還可能有機會探索法迪諾治療其他焦慮相關障礙的發展，包括產後焦慮、創傷後應激障礙、驚恐障礙和程序性焦慮。

伊特魯馮鼻腔噴霧劑

伊特魯沃酮(PH10)是一種無臭、無味的合成研究信息素，來自孕烷家族，具有一種新的、快速起效的潛在MOA，與目前批准的所有抑鬱症治療方法的MOA基本不同。伊特魯沃酮是一種微克級別的鼻腔噴霧劑，旨在結合和激活鼻腔中的化學感覺神經元，這些神經元連接到大腦中產生抗抑鬱作用的神經迴路。具體地説，以類似於法迪諾的方式，伊魯沃酮提出的MOA涉及調節嗅覺-杏仁核神經迴路，據信可以增加邊緣-下丘腦交感神經系統的活動，並增加兒茶酚胺的釋放。重要的是，與目前批准的所有口服抗抑鬱藥不同，(廣告)和快速起效的氯胺酮治療，包括靜脈注射氯胺酮和鼻腔注射氯胺酮(埃斯氯胺酮)，我們認為伊克魯酮不需要全身攝取化合物並將其分配到大腦來產生快速起效的抗抑鬱作用。在迄今為止完成的所有臨牀研究中，伊魯沃酮耐受性良好，沒有引起心理副作用(如精神分裂和幻覺)或其他可能與氯胺酮治療有關的安全問題。

2023年1月，我們啟動了一項小型的美國醫學會單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第一階段研究，以調查伊克魯酮在健康成年受試者中的安全性和耐受性(n=12)。這項研究旨在確認之前在墨西哥進行的三項臨牀研究中確立的伊魯沃酮的良好安全性，並促進我們計劃在美國開發伊魯沃酮2B期作為MDD的快速獨立治療藥物。2023年6月，我們宣佈了這項研究的積極數據。沒有報道因試驗中的不良事件而導致的SAE或中止。在治療期間，報告了兩種不良反應，疲勞和頭痛，均發生在同一受試者。兩例AEs均痊癒，無後遺症，病情較輕。服用伊魯瓦酮後，在心電圖、生命體徵和實驗室參數方面沒有臨牀上有意義的發現。總體而言，伊魯馮耐受性良好，並繼續表現出良好的安全性。

FDA已經批准開發伊魯沃酮作為MDD的潛在輔助治療的快速通道。

PH80噴鼻劑

PH80是一種無氣味、無味的合成研究信息素，具有新穎、快速起效的潛在MOA，從根本上區別於目前批准的所有治療更年期和偏頭痛引起的血管舒縮症狀(潮熱)的MOA。PH80作為微克劑量的鼻噴劑，參與並激活鼻腔中的化學感覺神經元，這些神經元連接到大腦中的神經迴路，調節與體温控制相關的基底前腦神經迴路，以及偏頭痛的先兆和先兆症狀。一項先前未發表的探索性、隨機、雙盲、安慰劑對照的關於PH80急性治療更年期血管運動性症狀(潮熱)的第2A期研究的結果顯示，在治療的第一週結束時，絕經期潮熱的每日次數與安慰劑相比有統計學意義的減少(P<.001 and the improvement was maintained through each treatment week until end of four-week period. we are currently preparing on our own or with collaborators to submit an u.s. ind for a phase clinical study ph80 as hot flashes due menopause.>

此外，PH80在嗅球中啟動神經衝動，通過通路迅速影響大腦中多個結構的功能，包括與偏頭痛病理有關的杏仁核和下丘腦。由於它的MOA和一項小型的概念驗證研究，我們相信PH80可能具有緩解偏頭痛的先兆和先兆症狀的治療潛力。

PH15噴鼻劑

PH15是一種無臭、無味的合成研究信息素，具有新穎、快速起效的潛在MOA，從根本上區別於目前批准的所有治療方法中的MOA，以改善由精神疲勞和潛在的其他障礙引起的認知障礙。斯坦福大學對人類志願者的早期功能核磁共振研究表明，鼻內注射PH15會導致與認知相關的大腦區域迅速激活(Sobel等人，Brain，1999)。在一項小型雙盲、安慰劑對照的第二階段研究中，被剝奪睡眠以導致精神疲勞的人類受試者，鼻腔注射PH15顯示出認知和精神運動表現的快速和顯著改善，以及反應時間的改善，這比安慰劑和400毫克口服咖啡因的效果更好。我們目前正在評估我們自己或與合作伙伴提交美國IND進行第二階段臨牀研究的前進道路，以及證明認知功能改善的適當適應症。

PH284鼻噴霧劑

PH284是一種無臭、無味的合成研究信息素，具有新穎、快速起效的潛在MOA，從根本上區別於目前批准的所有與癌症等慢性疾病相關的食慾不振的治療方法。惡病質是一種嚴重但尚未被認識到的結果，許多慢性病的體重損失>10%，患病率為5%至15%。我們相信，PH284可能具有改善惡病質患者主觀飢餓感的治療潛力。我們目前正在評估單獨或與合作伙伴提交美國惡病質IND的前進道路，以及在第二階段2研究中顯示食慾增加和體重增加的適當患者羣體。

AV-101

AV-101(4-氯-KYN)是一種新型的口服前藥，靶向NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)，NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)是大腦中的一種離子型穀氨酸受體。NMDAR功能異常與多種中樞神經系統疾病和障礙有關。AV-101的活性代謝物7-氯犬尿酸(7-Cl-KYNA)是NMDAR甘氨酸結合部位的一種有效和選擇性的完全拮抗劑，它抑制NMDAR的功能。與氯胺酮和許多其他NMDAR拮抗劑不同，7-Cl-KYNA不是離子通道阻滯劑。到目前為止，在完成的臨牀和非臨牀試驗中，AV-101表現出良好的口服生物利用度和良好的藥代動力學(pk)配置文件。一項廣泛的受體篩選研究表明，AV-101或7-Cl-KYNA沒有與異位靶標結合。此外，在到目前為止完成的所有臨牀試驗中，AV-101是安全的，耐受性非常好，沒有心理副作用或安全問題，也沒有與治療有關的嚴重不良反應，這與經典的通道阻斷NMDAR拮抗劑，如氯胺酮和金剛烷胺有關。非臨牀結果還表明，長期給予4-氯-KYN可誘導海馬神經發生，這是抗抑鬱藥物的一個標誌，並增加內源性KYNA的水平，KYNA也是一種功能性的NMDAR甘氨酸位點拮抗劑。

根據觀察和臨牀前研究的結果，我們相信AV-101有潛力成為治療多種中樞神經系統疾病的新的口服治療方案。我們目前正在準備自主或與合作伙伴共同開發AV-101的2A階段，作為治療一種或多種涉及NMDAR受體的神經疾病的藥物。多項研究已經表明，AV-101是安全和耐受性良好的，一系列臨牀前研究表明，AV-101具有多種適應症的潛力，包括左旋多巴誘導的運動障礙、神經病理性疼痛、癲癇發作、MDD和自殺意念。

FDA已批准開發AV-101作為MDD的潛在輔助治療和神經性疼痛的非阿片類藥物治療的快速通道。

收購Pherin製藥公司。

2022年12月20日，我們簽訂了合併協議和計劃(合併協議)與我們的全資子公司VTGN Merge Sub，Inc.(合併子)、Pherin製藥公司(Pherin)和凱文·麥卡錫以股東代表的身份收購Pherin(The菲林收購)。2023年2月2日(截止日期)，我們完成了對Pherin的收購，Pherin現在是本公司的全資子公司。緊接在完成對Pherin的收購之前，Pherin的每一位董事和高級管理人員均已辭職，截止日期，Pherin的任何員工或其他關聯公司均未在或將在Pherin或本公司擔任其先前的職務或以任何其他身份任職。

作為收購Pherin的代價，我們(I)向Pherin收購的交易所代理髮行了總計413,670股我們普通股的未登記股票，這些股票已發行給約96.07%有資格獲得普通股的Pherin股東，以換取他們已發行的Pherin普通股(股票對價)，以及(Ii)為收購Pherin向交易所代理支付總計約126,100美元，用於約3.93%的剩餘Pherin股東，這些股東沒有資格獲得股票對價，以換取其已發行的Pherin普通股(現金對價與股票對價一起，合併注意事項)。我們已將收購Pherin計入資產收購。

在完成對Pherin的收購後，我們現在完全擁有法迪烯醇和伊特魯沃酮以及PH15、PH80和PH284的知識產權。

關鍵會計政策和估算

我們認為與收入確認、租賃交易及相關租賃責任項下使用權資產的確定、長期資產減值、研發、基於股票的補償、認股權證負債及所得税有關的某些會計政策屬於關鍵會計政策，需要使用與固有不確定性事項相關的重大判斷和估計，並可能在不同的假設和條件下產生重大不同的結果。按照美國公認會計原則編制財務報表(美國公認會計原則)要求我們作出估計和假設，以影響財務報表和合並財務報表附註中報告的金額。這些估計包括但不限於基於股票的補償、收入確認、研發費用、租賃交易下使用權資產的確定和相關租賃義務，以及用於對認股權證、權證修改和財產和設備的使用壽命進行估值以及相關折舊計算的基本假設。我們的實際結果可能與這些估計不同。

收入確認

AffaMed協議涉及法迪諾的臨牀開發和商業化，用於在韓國大中國地區和東南亞急性治療患有SAD的成人患者的焦慮，以及可能存在的其他與焦慮相關的障礙。該協議一直是我們在截至20232財年3月31日(2023財年)和2022年(2022財年)。在前幾年，我們偶爾會從合作研發安排、許可和技術訪問費以及政府撥款中獲得收入。我們根據最新會計準則(ASU)2014-09號，與客户簽訂合同的收入(主題606)及其相關修正案，統稱為ASC(會計準則編撰)主題606。

根據ASC主題606，當我們的客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映了我們預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。為了確定我們確定屬於主題606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價(如果有的話)；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在我們滿足履約義務時(或作為履行義務)確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。

一旦合同被確定在主題606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，並確定那些是履行義務。包括可由客户酌情行使的額外商品或服務的權利的安排通常被認為是備選辦法。我們評估這些選項是否為客户提供了實質性的權利，如果是，則將其視為績效義務。為會計目的，物質權利的行使可被視為合同的修改或合同的延續。

我們評估每一項承諾的貨物或服務是否不同，以確定合同中的履約義務。這種評估涉及主觀判斷，並要求對個別承諾的貨物或服務作出判斷，以及這種判斷是否可與合同關係的其他方面分開。承諾的貨物和服務被認為是不同的，前提是：(I)客户可以單獨或與客户隨時可以獲得的其他資源(即，貨物或服務能夠不同)一起受益於貨物或服務，以及(Ii)我們向客户轉讓貨物或服務的承諾可與合同中的其他承諾分開識別(即，轉移貨物或服務的承諾在合同範圍內是不同的)。在評估承諾的商品或服務在受主題606約束的協作安排的評估中是否不同時，我們考慮諸如協作夥伴的研究、製造和商業化能力以及相關專業知識在一般市場中的可用性等因素。在評估承諾的貨物或服務是否可以與合同中的其他承諾分開識別時，我們也會考慮合同的預期利益。如果承諾的商品或服務不是不同的，我們需要將該商品或服務與其他承諾的商品或服務結合起來，直到我們識別出一包不同的商品或服務。

然後確定交易價格，並按其獨立售價的比例分配給已確定的履約義務(SSP)在相對SSP基礎上。SSP是在合同開始時確定的，沒有更新以反映合同開始和履行義務的履行之間的變化。確定履約義務的SSP需要作出重大判斷。在制定履約義務的SSP時，吾等考慮適用的市場條件和相關的公司特定因素，包括與客户談判協議時預期的因素和估計成本。在某些情況下，如果獨立銷售價格被認為是高度可變或不確定的，我們可以應用殘差法來確定商品或服務的SSP。我們通過評估用於確定SSP的關鍵假設的變化是否會對多個履約義務之間的安排對價的分配產生重大影響來驗證SSP的履約義務。

如果合同中承諾的對價包括可變金額，我們估計我們有權獲得的對價金額，以換取將承諾的商品或服務轉移給客户。我們通過使用期望值方法或最可能數量法來確定變量對價金額。我們將不受限制的估計可變對價金額計入交易價格。交易價格中包含的金額受限於確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉的金額。於其後各報告期結束時，吾等會重新評估交易價格所包含的估計變動對價及任何相關限制，並於必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在調整期內以累積追趕的方式記錄的。

如果安排包括開發和監管里程碑付款，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，通常在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。

在確定交易價格時，如果支付時間為我們提供了顯著的融資收益，我們將調整對貨幣時間價值的影響的考慮。如果合同開始時的預期是，從被許可人付款到將承諾的貨物或服務轉讓給被許可人之間的時間將是一年或更短的時間，我們不會評估合同是否有重要的融資部分。對於知識產權許可安排，包括基於銷售的使用費，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與使用費相關的主要項目，我們在(I)發生相關銷售時，或(Ii)當已分配使用費的履約義務得到履行時，確認使用費收入和基於銷售的里程碑。

然後，當每項履約義務在某個時間點或一段時間內得到履行時，如果隨着時間的推移，基於產出或投入方法的使用，我們將分配給各個履約義務的交易價格的金額確認為收入。

使用權資產和租賃義務

我們按照2016-02號會計準則更新的指導對我們的租賃進行會計處理。租賃(主題842)” (亞利桑那州立大學2016-02). ASU 2016-02要求我們在一項安排開始時，根據存在的獨特事實和情況來確定該安排是否屬於或包含租約。經營性租賃資產代表我們在租賃期內使用標的資產的權利(使用權資產)和經營租賃負債代表我們有義務支付租賃所產生的租賃款項。使用權資產及經營性租賃負債於租賃開始日根據租賃期內租賃付款的現值確認。在確定租賃期限時，我們包括在開始時合理確定我們將行使該選擇權時延長或終止租約的選項。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定；因此，我們使用我們的遞增借款利率，即根據開始日期可獲得的信息，在類似期限內以抵押基礎借入與類似經濟環境下的租賃付款相等的金額所產生的利率。用於確定我們的經營租賃資產的租賃支付可能包括租賃獎勵、聲明的租金增長和與通貨膨脹率掛鈎的升級條款(如果可以確定)，並在確定我們的使用權資產時確認。我們的經營租賃反映在我們合併資產負債表中的使用權資產-經營租賃、經營租賃債務-流動部分和經營租賃債務-非流動部分。

最低租賃付款的租賃費用在租賃期限內以直線基礎確認。短期租約被定義為在開始日期的租期為12個月或更短的租約，不包括在此處理範圍內，並在租賃期內以直線基礎確認。可變租賃付款是我們欠出租人的非固定金額，例如我們設施租賃的公共區域維護費用的報銷；並在發生時支出。

融資租賃(以前稱為資本化租賃)的處理方式與經營租賃類似，不同之處在於，受租賃約束的資產被納入適當的固定資產類別，而不是記錄為使用權資產，並在其估計使用壽命或租賃期限(如果較短)內折舊。

長期資產減值準備

根據ASC 360-10、物業、廠房及設備—總括，當事件或情況變化顯示財產和設備的賬面價值可能無法收回時，我們會審查長期資產的減值。可回收性的確定是基於對資產使用及其最終處置所產生的未貼現未來現金流量的估計。如預期該等現金流量不足以收回資產的賬面金額，我們會將資產減記至其估計公允價值，並在綜合經營報表及全面虧損表中確認虧損。我們沒有將任何資本化的知識產權或產品許可證作為減值資產計入我們的綜合資產負債表。

研究和開發費用

研發費用包括內部成本和外部成本。內部成本包括工資和與僱傭相關的費用，包括科學人員的股票薪酬費用和直接項目成本。外部研發費用主要包括與法迪諾、伊魯馮和AV-101的臨牀和非臨牀開發相關的成本。所有這些費用都在發生時計入費用。

我們還記錄了估計的正在進行的臨牀試驗成本的應計項目。臨牀試驗成本是指CRO和臨牀試驗地點發生的成本。進度付款通常支付給CRO、臨牀站點、調查人員和其他專業服務提供商。在評估應計負債的充分性時，我們分析臨牀試驗的進展，包括受試者登記水平、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期的臨牀試驗應計費用時，必須作出重要的判斷和估計。實際結果可能與在不同假設下的估計結果不同。修訂在引起修訂的事實被知道的期間計入研究和開發費用。

取得產品或技術許可所產生的成本，如獲許可的產品或技術在收購時未獲監管機構批准或達到技術可行性，並在未來沒有其他用途，則立即計入研發費用。出於會計目的，我們將Pherin收購視為資產收購。由於在收購之日，法迪諾、伊魯沃酮和其他三種被收購的藥物都沒有獲得監管機構的批准，而且每種藥物都需要大量額外的開發和費用，而且未來沒有其他用途，因此我們在截至2023年3月31日的財政年度的綜合運營和全面虧損報表中將與收購資產相關的成本記錄為研發費用。

基於股票的薪酬

我們根據授予日期對員工和非員工顧問的所有股票獎勵的薪酬成本進行確認。我們記錄員工或其他受贈人需要履行服務以換取獎勵期間的股票薪酬支出，這通常代表預定的歸屬期間。我們沒有向員工或顧問授予限制性股票獎勵，我們也沒有任何有市場或業績條件的獎勵。我們向非員工補償性授予普通股的非現金支出由授予之日股票的市場報價決定，要麼在授予時確認為全額收入，要麼在相關服務協議的期限內按比例支出，具體取決於具體協議的條款。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來估計股票獎勵截至授予日的公允價值。布萊克-斯科爾斯模型很複雜，而且依賴於關鍵數據輸入估計。判斷程度最高的主要數據輸入是股票期權的預期期限和我們股票價格的估計波動率。布萊克-斯科爾斯模型對這兩個輸入的變化高度敏感。期權的預期期限代表授予的期權預期未償還的時間段。我們根據美國證券交易委員會提供的指引(美國證券交易委員會)估計預期期限，將其作為Black-Scholes期權定價模型的輸入。由於我們不認為我們普通股的歷史波動率將指示其未來表現，因此我們使用基於期權預期期限內同業上市公司普通股的歷史每日交易數據的歷史方法來確定預期波動率。

與股權融資有關的認股權證發行

我們評估我們發行的權證的適當資產負債表分類，無論是作為股權還是作為衍生負債。根據ASC 815-40，衍生品和套期保值-實體合同’的自有權益 (ASC 815-40)，我們將權證歸類為股權，如果它“與公司的股權掛鈎”，並滿足股權分類的幾個特定條件。一般來説，當權證包含某些類型的行權或有事項或對其行權價格的潛在調整時，不被視為“與公司股本掛鈎”。如果權證沒有與公司的權益掛鈎，或者它的現金淨額結算導致權證根據ASC 480入賬，區分負債與股權根據美國會計準則815-40，其被分類為衍生負債，按公允價值計入綜合資產負債表，其公允價值的任何變動立即在經營及全面損失表中確認。截至2023年3月31日和2022年3月31日，我們都有歸類為股權的投資者權證和基於股份的補償權證未償還。

所得税

我們使用ASC 740頒佈的資產負債法來核算所得税，所得税，用於財務報告目的。我們確認遞延税項資產和負債是由於現有資產和負債的賬面金額及其各自的計税基礎與營業虧損和税項抵免結轉之間的差異而產生的未來税項後果。遞延税項資產及負債以制定税率計量，預期適用於預計收回或結算該等暫時性差額的年度的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入中確認。如有需要，可設立估值撥備，以將遞延税項資產減至預期變現的金額。

近期會計公告

見本報告第8項所列合併財務報表附註3(財務報表)獲取有關最近會計聲明的信息。

財務業務概述和業務成果

淨虧損

我們還沒有從我們的任何候選產品或技術中獲得經常性創收地位，其金額足以維持我們的運營並支持我們的戰略業務計劃。自2018年獲得全球獨家許可證以來，我們投入了大量資源來推進與我們的鼻腔研究候選產品法迪烯醇(PH94B)和伊特魯酮(PH10)的研究、開發和合同製造相關的倡議，包括與藥物物質和成品的製造工藝、分析方法和生產計劃相關的倡議，以及專注於神經精神病學適應症的這些候選產品的潛在商業化的臨牀前研究和臨牀研究。在2022財年和2023財年，我們為我們的Palisade第三階段計劃分配了大量資源，評估法迪諾對患有SAD的成人焦慮的急性治療。我們進行並正在繼續進行各種臨牀前研究和製造活動，使我們能夠在2022年9月下旬提交用於MDD的伊魯沃酮的美國IND，並於2022年12月啟動伊魯沃酮的小型一期臨牀研究，以促進伊魯沃酮作為MDD的獨立治療藥物在美國進行潛在的2B期臨牀開發。關於AV-101，我們目前的重點是評估AV-101與丙磺舒的聯合應用，這可能為探索聯合應用NMDAR的某些中樞神經系統適應症的治療潛力提供機會。我們在創造、保護知識產權和為知識產權申請專利方面不斷採取措施(IP)與我們的候選產品和技術相關，並籌集足夠的營運資金來資助這些研究、倡議和其他活動。截至2023年3月31日，我們的累計赤字約為3.269億美元。我們在2023財年和2022財年的淨虧損分別約為5920萬美元和4780萬美元。我們預計，在可預見的未來，隨着我們從事與法迪烯醇、伊魯沃酮和AV-101相關的進一步研究、開發和監管活動，以及潛在地在收購Pherin時獲得的新信息素，虧損將繼續下去。

截至2023年3月31日的財政年度摘要

在整個2022財年和2023財年，我們一直在繼續推進我們的非臨牀和臨牀開發、製造和監管活動，這些活動是必要的，以便(I)法迪烯醇作為潛在的治療成人SAD焦慮的藥物的第3階段臨牀開發，(Ii)推進我們的法迪烯醇在成年人中的2A期臨牀研究，(Iii)提交我們的伊魯沃酮IND，並在美國啟動一項小型的伊魯馮第1階段研究，以促進潛在的2B期開發作為MDD的獨立治療藥物，以及(Iv)聯合丙磺舒的AV-101的1B期試探性開發，以評估聯合治療某些CNS適應症的潛在機會。

我們於2021年5月與Palisade-1和2021年8月啟動了針對SAD中法二烯醇的Palisade第三階段計劃。在2022財政年度，我們還啟動了Palisade OLS，並推進了我們的法迪諾在成人AJDA中的2A期臨牀研究。我們在2022年6月實現了最後一名患者出院，並開始分析整個研究過程中產生的數據。如上所述，我們在2022年7月確定Palisade-1沒有達到其主要療效終點。因此，我們已經在多個方面積極調查了這一結果的潛在影響因素，並將把我們的研究成果應用於未來所有關於法迪諾治療SAD和/或其他焦慮症狀的臨牀研究。2022年7月，在收到Palisade-1的結果後，我們暫停了Palisade-2的招募和登記，以允許獨立生物統計學家對Palisade-2中隨機抽取的140名受試者的可用數據進行中期分析，直到我們暫停研究並隨後結束研究。我們還在2022年8月結束了Palisade OLS的註冊。2023年2月，我們與FDA會面，討論了我們更廣泛的法迪諾3期開發計劃，其中包括一項關於法迪諾在成人中的多評估、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，使用LSAS作為主要結果衡量標準，以評估法迪諾隨時間推移對SAD患者的療效。FDA的反饋證實，在未來的法迪諾研究中，LSAS作為主要療效終點的使用是可以接受的。近期，我們計劃將我們的資源主要集中在計劃和準備Fearless-1上，這是一項基於LSAS的法迪諾治療SAD的3期研究。我們相信，來自早期法迪諾2期研究的數據和Palisade OLS Support未發表的初步數據，在門診(真實世界)的較長一段時間內，繼續根據需要使用法迪諾作為SAD的潛在治療方法的晚期臨牀開發。

在整個2022財年和2023財年，我們擴大了我們的員工基礎設施，配備了多個職能領域的經驗豐富的人員，包括臨牀運營、臨牀研究、數據管理、化學、製造和控制(CMC)和質量保證、生物統計和臨牀分析、監管事務、醫療事務、轉化醫學、法律、合同和公司事務、開發運營以及投資者和公共關係。我們已經暫停了對員工基礎的進一步增加，直到我們能夠獲得額外的財務資源，並最終敲定我們在SAD中更廣泛的法迪諾第三階段開發計劃。

在整個2022財年和2023財年期間，SARS-CoV-2毒株(俗稱新冠肺炎)和多種變種病毒在全球蔓延，世界衞生組織宣佈疫情為大流行，美國衞生與公共服務部部長宣佈美國為突發公共衞生事件。在2022財年上半年，我們在舊金山南部總部的業務大幅縮減，在某種程度上，此後還會定期縮減，而州和地方的限制要求遠程工作條件。我們在2022財年及之後增加的大部分員工都位於遠離我們位於舊金山南部的總部設施的地理位置，並且經常遠程工作。無論是由於新冠肺炎疫情還是其他原因，我們的員工在遠程和在家工作時都能高效地工作。然而，在新冠肺炎大流行期間，某些臨牀前和臨牀開發計劃以及我們的第三方合作伙伴，包括CRO、CMO和其他第三方服務提供商的效率和生產力不時受到新冠肺炎變體傳播激增的影響，例如，在2022財年及以後，由Delta和奧密克戎變體及其子變體導致的傳播、就地安置命令、社會疏遠措施、旅行禁令和限制，以及某些企業和政府關閉或減少服務。此外，在新冠肺炎大流行期間，我們的活性藥品供應出現延誤(應用編程接口)或繼續開發法迪諾和伊特魯馮所需的其他關鍵材料，以及第三方人員和其他參與我們臨牀前和臨牀計劃實施的人員的供應暫時中斷。此外，我們認為，新冠肺炎大流行造成的情況可能對至少帕利薩德-1的結果產生了負面影響。未來的意外延遲可能會導致我們當前的臨牀和非臨牀開發計劃、計劃和操作出現重大的實質性延遲或中斷。

在2023財年，我們沒有完成任何融資或其他重大融資活動。2021年5月，我們簽訂了公開市場銷售協議^SM中國(The銷售協議)與Jefferies LLC(傑富瑞)作為銷售代理，在市場上提供計劃(自動取款機)，我們可以根據我們的選擇，不時通過傑富瑞作為我們的銷售代理，發售和出售總髮行價高達7500萬美元的普通股。在2021年9月至10月初，我們出售了總計50,593股普通股，並在自動取款機下獲得了約445萬美元的現金收益總額。在2023財年，我們沒有在自動取款機下出售任何普通股。從2023年6月12日到本報告日期，我們總共出售了561,418股普通股，通過自動取款機獲得了大約115萬美元的毛收入。在某些限制下，我們的S-3表格註冊聲明(S-3號貨架登記表)仍可供未來以一次或多次公開發售的形式出售我們的股權證券，包括在自動櫃員機下不時出售。

自從我們收到Palisade-1的研究結果以來，我們一直在仔細監控我們的現金資源，並嚴格評估我們的內部和外部研發以及一般和行政支出，其中包括：(I)重新評估我們用於治療SAD的法迪諾的第三階段臨牀開發計劃，(Ii)終止有關法迪諾的Palisade OLS研究，(Iii)繼續完成我們關於法迪諾在成人出現Ajda症狀的第2A階段臨牀研究，以及(Iv)開始並完成伊特魯馮作為治療成人MDD的第一階段臨牀研究。

截至2023年3月31日和2022年3月31日的財政年度比較

下表彙總了截至2023年3月31日和2022年3月31日的財政年度的運營結果(以千為單位)。

收入   

根據AffaMed協議，我們在2023財年取消確認了227,300美元的再許可收入，而2022財年確認的收入為1,108,900美元。如本公司財務報表附註3及附註11於本報告第8項更完整地描述，於2020年6月24日，吾等訂立AffaMed協議，根據該協議，吾等於2020年8月3日收到一筆500萬美元不可退還的預付許可費，此項款項開始確認吾等於AffaMed協議下的收入。我們在預計履行AffaMed協議下的義務期間，基本上是在美國開發和監管批准患有SAD的成年人的法迪諾期間，以直線方式確認收入。由於我們對履行履約義務所需時間或努力的估計發生變化，與履行履約義務有關的收入可能會受到重大影響。由於Palisade-1未能達到其主要療效終點，以及由此導致的法迪諾在SAD的後續臨牀和監管過程中預期的延遲，我們估計，根據AffaMed協議，我們履行義務的完成將推遲到2027年年中。由於我們對完成AffaMed協議下的績效義務所需時間的估計發生了變化，我們在2022年9月30日記錄了累積的追趕調整，根據該調整，我們取消確認了之前記錄的收入892,500美元，導致2023財年的收入為負227,300美元。經過累積追趕調整，截至2023年3月31日，我們已根據AffaMed協議確認總計1,971,100美元的收入，並預計在我們完成義務後，將剩餘的3,028,900美元確認為估計業績期間的收入。我們隨後沒有修改2022年9月30日完成我們的履約義務的時間的估計，但是，如果獲得更明確的信息作為我們預測的基礎，我們將在後續時期根據需要調整我們的估計。如果某些以業績為基礎的里程碑和商業銷售得以實現，我們未來可能會根據AffaMed協議獲得額外的現金支付和特許權使用費，但不能保證AffaMed協議在短期內或根本不會為我們提供任何超出已註明或現金支付的額外收入。