針對急性髓系白血病 (AML) 患者 (pts) 的 BCL-2 抑制劑 zn-d5 和 WEE1 抑制劑 azenosertib (zn-c3) 的 1/2 期劑量遞增研究 Catherine Smith1、Pankit Vachani2、Guillermo Garcia Manero3、Nicole Grieselhuber4、Guru Subramanian Guru Murthy5、Astha Bhatia6、Jatinder Arora6、Hooman Izadi7、Anthony Fiorino7、Raajit Rampal8 1加州大學舊金山分校海倫·迪勒家族綜合癌症中心醫學系血液學/腫瘤學系；2Heersink阿拉巴馬大學伯明分校醫學院，阿拉巴馬州伯明翰；3德克薩斯大學癌症醫學系德克薩斯州休斯敦醫學博士安德森癌症中心；4俄亥俄州哥倫布市俄亥俄州立大學詹姆斯癌症醫院和索洛夫研究所；5癌症中心——威斯康星州密爾沃基威斯康星醫學院弗羅德特醫院；6Zentalis製藥，紐約州；7前身為Zentalis製藥公司，紐約州紐約；8Memorial Sloan Kettering 癌症中心，紐約，紐約背景 • B 細胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 是一種抗生素細胞週期檢查點蛋白 WEE1 在基因組不穩定的惡性腫瘤中高度表達，可為 AML1 的 pts 帶來顯著的臨牀益處 • 破壞細胞週期調節可能補充 BCL-2 抑制，因為許多惡性細胞依賴於調節細胞週期進展的蛋白質2 • 細胞週期檢查點蛋白 WEE1 在基因組不穩定的惡性腫瘤中高度表達，抑制 WEE1 會誘導腫瘤細胞凋亡3,4 • 此前曾報道過那是 zn-d5（一種口服選擇性 BCL-2 抑制劑）的組合而且 azenosertib（一種口服、高效的 WEE1 抑制劑）可協同增強體外和體內以及 tp53 突變模型中急性髓細胞白血病細胞的殺傷5 • 基於這種有力的臨牀前依據，一項1/2期研究旨在評估復發/難治性（R/R）急性髓細胞白血病方法中zn-d5和azenosertib的新組合 tib (zn-c3)：一種新型、選擇性的、口服生物利用的 WEE1 抑制劑 • WEE1 是一種蛋白激酶，可抑制 CDK1 和 CDK2 激酶的活性，參與 G1/S、G2/M 和 M 的調節分階段細胞週期檢查點4（圖 1A）— WEE1 在正常的細胞週期進展中起着重要作用，但在應對 DNA 損傷並與 DNA 損傷反應途徑相互作用4 • WEE1 抑制會導致癌細胞進入有絲分裂而無法修復受損的 DNA，從而導致有絲分裂過早進入和細胞凋亡4（圖 1B）— WEE1 抑制還會誘發異常激發，從而增加複製壓力核苷酸池的複製起源和消耗3 圖 1：Azenosertib 對 WEE1 的抑制，迫使癌細胞進入有絲分裂，導致細胞凋亡 zn-d5：一種強效的 BCL-2 抑制劑，旨在提高對 BCL-2 的選擇性 • 內在細胞凋亡途徑由線粒體外膜上的 BCL-2 蛋白家族控制6,7 • BCL-2 抑制劑可以恢復正常的細胞凋亡過程，使其成為癌症治療的重要靶標（圖 2）• BH3 mimetics 與 BCL-2 蛋白結合並取代促凋亡因子觸發細胞凋亡 • zn-d5 對 BCL-2 的選擇性高於 bcl-xL，從而降低體外血小板毒性圖 2：BCL-2抑制和細胞凋亡圖 1A：細胞週期進展中的 WEE1 活性圖 1B：Azenosertib 抑制 WEE1 導致癌細胞死亡海報# TPS7077 致謝我們要感謝所有患者、家屬和護理人員以及研究人員和研究現場工作人員為這項研究做出的寶貴貢獻。這項研究由Zentalis製藥公司資助。研究設計 • 這項 1/2 期開放標籤研究（zn-d5-004c，NCT05682170）正在確定 zn-d5 + azenosertib 在急性髓細胞白血病患者中的最大耐受劑量 (MTD)、推薦的 2 期劑量 (RP2D)、藥代動力學 (PK) 和臨牀活性（圖 3）• 第 1 階段劑量遞增階段基於貝葉斯最佳間隔設計 • 第 2 階段為開放期如果得到劑量遞增階段的安全性和有效性數據的支持，將進行標籤擴展 • 在開始 zn-d5 + azenosertib 組合劑量遞增之前，azenosertib 單一療法隊列正在入組，因為以前沒有給患有血液系統惡性腫瘤的 pt 服用過這種藥物。圖 3：zn-d5-004c — 抑制 R/R 急性髓細胞白血病 BCL-2 和 WEE1：研究終點目標終點主要評估 zn-d5 和 azenosertib 聯合使用和 azenosertib 的安全性和耐受性 Azenosertib 的發病率、嚴重程度和相關性確定 zn-d5 和 azenosertib 聯合使用 DLT 的臨牀活性 zn-d5 和 azenosertib 聯合使用以及 azenosertib 單一療法緩解率和持續時間（ELN 2017 標準）、複發率、復發時間表徵 zn-d5 的 PK 和azenosertib 聯合使用和 azenosertib 作為單一療法給藥時的 PK，zn-d5 和 azenosertib 患者羣體研究地點的血漿 PK 參數 • 這項研究已開放並在美國 7 個地點註冊（圖 4）圖 4：目前正在註冊的研究地點治療週期 zn-d5 Ramp-Up（2-4 天）聯合劑量遞增 BOIN 設計；N▲40 可能高達 15 隊列（25 × 109 /L（篩查期間允許細胞還原）• 嚴重的心血管疾病