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關鍵意見領袖討論：Larsucosterol 和酒精相關性肝炎 2023 年 5 月 16 日

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議程介紹/歡迎吉姆·布朗，DVM AH 是什麼？Paul Gaglio，醫學博士 Larsucosterol：彌合 AH 治療差距 Brett Fortune、MD Larsucosterol 和 2b AHFIRM 試驗 Norman Sussman，醫學博士 Larsucosterol 商業機會 Keith Lui 問答 2

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免責聲明本演講和我們在本次演講中發表的各種言論包含適用證券法律法規所指的DURECT Corporation（“DURECT”、“公司”、“我們” 或 “我們”）及其合作伙伴的前瞻性陳述，這些法律法規受1995年《私人證券訴訟改革法》的安全港條款的約束，包括與DURECT計劃在AHFIRM試驗中完成註冊的聲明 2023 年第二季度並在 2023 年下半年公佈頭條數據，正在開發的產品、預期的產品收益、預期的產品市場、臨牀試驗結果和計劃、DURECT的未來業務計劃和預計的財務業績、DURECT作為創新生物製藥公司的崛起以及其他涉及風險和不確定性的未來事件。這些前瞻性陳述涉及風險和不確定性，可能導致實際結果與此類前瞻性陳述中的結果存在重大差異。潛在的風險和不確定性包括但不限於AHFIRM試驗進行時間比預期更長的風險，正在進行的和未來的larsucosterol臨牀試驗無法證實先前臨牀或臨牀前試驗的結果，或者無法以具有統計學意義的方式證明拉沙甾醇的安全性或有效性的風險，美國食品藥品管理局或其他政府機構之前可能需要對larsucosterol進行更多臨牀試驗的風險批准將其用於治療酒精相關性肝炎，即使AHFIRM的試驗結果成功，Innocoll可能無法成功將POSIMIR商業化的風險，以及與我們的現金資源充足、預期的資本需求和資本支出、我們對額外融資的需求或願望、我們獲得資金為運營和支出提供資金的能力以及我們繼續作為持續經營企業運營的能力有關的風險。有關這些風險和其他風險的更多信息包含在DURECT最新的美國證券交易委員會（“SEC”）文件中，包括其分別向美國證券交易委員會提交的標題為 “風險因素” 的10-K表或10-Q表年度和季度報告。除非法律要求，否則DURECT沒有義務在本演示之日之後更新任何這些前瞻性陳述，以使這些陳述符合實際業績或修訂後的預期。提醒現有和潛在投資者不要過分依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅代表截至本文發佈之日。隨後的事件和發展可能會導致DURECT的期望和信念發生變化。本演示中的某些數據基於跨研究比較，並非基於任何正面交叉臨牀試驗。交叉研究比較本質上是有限的，可能表明存在誤導性的相似之處或不同之處。本演示不構成出售或招攬購買本公司任何證券的要約。任何證券要約只能根據向美國證券交易委員會提交的註冊聲明（包括基本招股説明書）和招股説明書補充文件提出，其副本可在我們的網站www.durect.com的 “投資者” 選項卡下免費獲得，也可以訪問美國證券交易委員會網站www.sec.gov上的EDGAR。本演示文稿中提供的所有信息均自2023年5月16日起生效，除非法律要求，否則公司沒有義務因未來的事件或事態發展而更新這些信息。

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簡介 DVM 總裁兼首席執行官 Jim Brown

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利用表觀遺傳學的力量表觀遺傳學側重於在不改變 DNA 序列的情況下改變基因表達。這些變化可以是遺傳和/或環境的疾病狀態可以改變表觀遺傳學表觀遺傳學變化可以表現為疾病。此類變化的例子有 DNA 甲基化和組蛋白修改 Larsucosterol 通過降低 DNA 過甲基化而起作用

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Larsucosterol 概述DURECT 表觀遺傳學調節劑計劃中的 Larsucosterol Program DNA 甲基化調節劑臨牀安全性在細胞功能中的作用廣泛治療潛力新一類療法內源性硫酸化羥固醇在迄今為止研究的所有 7 種物種中高度保守穩定線粒體毒性減少炎症提高細胞存活率和組織再生在多項 1 期和 2 期研究中耐受性超過 500 名受試者給藥 MOA1 支持研究 larsucosterol 用於治療多發性急性病毒器官損傷和慢性病 1b 期 NASH 數據表明 Larsucosterol 5-cholesten-3β、25-diol 3-硫酸鹽 (25HC3S) 1 MOA = 作用機制

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Larsucosterol 已在廣泛的適應症中進行了研究。所有動物模型都有令人信服的數據急性胰腺炎大鼠急性器官損傷模型對乙酰氨基酚/酒精損傷小鼠腦缺血損傷大鼠 STAM NASH 慢性病模型高脂倉鼠高脂小鼠膽管結紮大鼠瘦素缺乏大鼠第 2a 期牛皮癬 (n=25) 臨牀試驗 AHFIRM 2b AH1 n=25 300/200 larsucosterol 2a AH (n=19) 1b 期 NASH (n=69) 其他臨牀試驗（合併 n>200）1 正在進行的試驗。AH = 酒精相關性肝炎。

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作用機制利用表觀遺傳學影響 AH 患者的疾病表觀遺傳學失調 DNA 過度甲基化與許多疾病有關，包括嚴重的 AH 表觀遺傳調節劑調節基因表達 DNA 甲基轉移酶 (dnMT) 就是這樣一種調節劑，它會向 DNA 的某些區域添加甲基基團，通常會降低基因表達 larsucosterol 抑制 dnmT 通過抑制 dnmT（1、3a 和 3b），larsusterol 抑制 dnmT，larsugesterol costerol 可降低 DNA 超甲基化，這會調節重要的細胞信號通路 1 2 3 增加的基因表達會抑制甲基化基因沉默 1 2 甲基羣 3 larsucosterol

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對來自重度 AH 患者 DNMT-1、3a 和 3b Aligns 與 aHliver 樣本的抑制 DNMT-1 和 3a Wang Y 等人 2021，《脂質研究雜誌》，62:1-14 注意：在本文中，larsucosterol 被稱為 25HC3S Argemi 等人 2019。《自然通訊》，10：3126

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什麼是 AH？保羅·加格里奧，哥倫比亞大學肝病學外聯主任

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Paul J. Gaglio 博士：傳記與披露 Paul J. Gaglio，醫學博士，FACP，AGAF，FAASLD，醫學教授（外科）紐約長老會醫院、哥倫比亞大學歐文醫學中心肝病學宣傳主任前蒙特菲奧雷醫學中心、哥倫比亞長老會醫院和杜蘭大學醫學中心成人肝移植醫學主任教育與培訓：生物學/生理學學士學位來自羅格斯學院 umdnj-New Jersey 醫學院醫學博士在西奈山醫學中心實習和住院獎學金新澤西醫學院消化系統疾病/肝移植美國內科醫師學會、美國胃腸病學協會和美國肝病披露研究協會會員：吉利德、艾伯維、Salix、Mallinckrodt 和 Intercept 11 顧問委員會

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什麼是 AH？典型的酒精相關性肝炎 (AH) 患者什麼是過量飲酒？AH 通常與大量飲酒有關 AH 是一種獨特的臨牀實體，具有很高的死亡率多種死亡原因，包括敗血癥和肝衰竭。評估 AH 嚴重程度的方法當前的治療方案 12

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案例介紹 — 患者旅程樣本 40 歲男子，因黃疸和肝衰竭從外面醫院轉院過去的病史包括 2 型 DM、高脂血症、轉院時的 BMI 31 實驗室：MELD 29（終末期肝病模型）與妻子和三個孩子同住直到 6 個月前他因 “工作壓力” 而增加飲酒量他每天晚上喝大約 1 瓶葡萄酒週末一瓶葡萄酒加 3-4 杯混合飲料每週約 50 “單位” 酒精 13

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MELD 分數越高與死亡率增加相關 mayoClinic.org INR — 血液凝固因子由肝臟產生膽紅素 — 源自紅細胞的黃色素導致黃疸肌酐 — 衡量腎功能分數 MELD 分數預計 90 天死亡率：45-58% 14

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NIAAA 對中度飲酒年齡成年人的定義：2 天（14 周/周）女性：3 天或 7 周以上暴飲暴食：血液酒精 > 0.08% 男性：大約 2 小時內飲酒 >5 杯女性：大約 2 小時內飲酒 >4 杯 Asgaard、G 等人J Hep 2015；62:1061-1067

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酒精銷售和酒精相關死亡人數穩步上升 Covid/Quaranting Anderson MS 等人加劇了酒精銷售和酒精相關JAMA Open 2021 年從美國人口普查局月度零售貿易報告中購買的啤酒、葡萄酒和酒類商店的2016-2021年全國酒類月度零售銷售額 2020 年 1 月男性女性 Deutsch-Link，S 等。Clin Gastro and Hep 2022；20:2142 —2144

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AH 是繞道正常肝臟脂肪肝增加纖維化肝硬化失代償性肝硬化死亡肝移植酒精酒精酒精脂肪肝重度 AH 輕度-中度 AH 死亡肝移植典型的 ALD 通路 AH 繞行

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AH 與大量飲酒和嚴重的死亡風險有關 Thursz M 等人。N Engl J Med 2015；372:1619-28 年齡 49 歲 Maddrey 63 男性 60% MELD 21 eToH (F) 150 g/day GAHS 8.4 eToH (M) 200 g/day 死亡率 (28/90) 16%/30% 18

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酒精是目前肝移植的主要原因 Kwong AJ 等人。OPTN/SRTR 2021 年年度數據報告 19 3,249 按診斷劃分的移植清單 2021 年按診斷劃分的肝移植手術約 8,700 例成人肝移植不足以滿足患者的需求

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案例介紹 — 患者旅程（續）入院時血液和尿液培養呈陰性 CXR 正常患者有資格接受潑尼鬆龍開始使用潑尼鬆龍、B 族維生素、鋅和營養 Lille 分數在第 4 天沒有改善 — 停用潑尼鬆龍提交給我們的多學科肝移植委員會被認為是肝移植候選人被認為是肝移植的候選人因肝腎綜合徵轉移到重症監護病房第 5 天肝臟可用他接受了肝移植 20

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第 4 天的裏爾分數預測 AH 存活率在 6 個月時主要基於膽紅素的下降 Garcia-saenz-de-Sicilia 等人。Am J Gastroenterol 2017；112:306-315 年齡膽紅素第 0 天白蛋白第 0 天肌酐 Day 0 Protime Day 0 膽紅素第 4 天 mg/dL g/dL sec mg/dL LM = 第 4 天的裏爾模型 (LM)

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結論 AH 與常見的酒精相關性肝病 AH 通常發生在非常大量的飲酒者身上 MELD 和 Lille 評分預測死亡風險 AH 嚴重病例中有 30-50% 的死亡率可能在嚴重病例中使用類固醇經常禁忌未獲美國食品藥品管理局批准 90 天對存活沒有影響 90 天肝移植可能挽救少數高危患者美國所有適應症只有大約 8,700 例成人肝移植手術 1 大多數患者沒有資格，許多人在等待移植的名單上每年都會死 1Kwong AJ 等人OPTN/SRTR 年度數據報告，2021

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Larsucosterol：解決 AH 治療差距 Brett Fortune，mdMontefiore 醫學中心

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Brett Fortune 博士：傳記與披露 Brett E. Fortune，醫學博士，理學碩士，FAASLD，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院醫學副教授蒙特菲奧雷愛因斯坦移植中心肝移植項目醫學主任 AASLD 活躍成員和 AST 前公共衞生 SIG 指導委員會主席，Portal HTN SIG，財務、通訊/科技、肝臟腸道 COP 研究員 ASLD CQC、ALTA 研究以前由美國國立衞生研究院資助的肝硬化網絡教育和培訓：科羅拉多大學胃腸病學和移植肝病學獎學金披露：W.L. Gore and Associates的顧問

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AH 治療選擇的現狀 AH 有可能存活需要一種能提高患者發病機率的治療藥物類固醇存在爭議許多禁忌症且沒有長期益處移植對患者有益許多患者沒有資格可用性不足對於符合條件的患者來説可用性不足膽紅素下降是最重要的預後發現裏爾評分的關鍵因素

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Lille Score — 預測 AH 存活率在 6 個月時主要基於第 0-7 天膽紅素的下降 Louvet A 等人Heapatology 2007；45:1348-1354 年齡膽紅素第 0 天白蛋白第 0 天肌酐 Day 0 Protime Day 0 膽紅素第 7 天 mg/dL g/dL sec mg/dL mg/dL sec mg/dL

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無論類固醇如何，降低膽紅素都能預測 AH 的存活率 Parker R 等人。Clin Gastro Hepatol (2022)；20:e289—e297

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有效的治療方法會有助於AH管理嗎？

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對於大多數嚴重的 AH（SAH）患者來説，移植不是一種選擇只有少數人對當前的 SAH 療法有反應對於無反應者：很少有患者進入肝移植等待移植名單上只有 16% 的患者可能高估了移植機會 Im G 等人。2022 年肝移植早期移植接受者在 SAH 早期移植無反應患者的候補名單上有良好的心理和醫療狀況

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拒絕移植的無應答患者不太可能恢復正常肝功能且死亡率高 49% 在 6 個月後死亡，只有 10% 在 1 年時接受再代償 Hsu C 等人。加速-AH 小組。2023 年肝病學

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我們想要一種有效的 SAH 治療方法嗎？— 是的！！SAH 是一種可能存活的疾病，但缺乏有效的治療方法在無反應者中，肝移植是唯一的治療選擇，但 SAH 患者很少可用 SAH 的有效治療方法是：提高短期和（理想情況下）長期無移植存活率增加肝臟再補償的可能性減少醫療資源利用率減少再入院率降低再入院率，成本為晚期肝病患者提供良好的安全性

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第 2a 階段：評估中度/重度酒精相關性肝炎患者的拉索甾醇主要納入標準研究設計終點中度 AH：MELD 11-20 嚴重 AH：MELD 21-30 篩查隨訪 larsucosterol 150 mg larsucosterol 90 mg larsucosterol 30 mg day -4 day -4 day 28dase 1（IV 輸液）劑量 2（如果未出院）主要安全性和耐受性肝生物化學（包括 MELD & Lille 分數）

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Larsucosterol：AH 2a 期試驗摘要改善關鍵生物標誌物和預後指標根據裏爾分數降低膽紅素和 MELD 分數 89% 在針對中度至重度 AH Hassanein T 患者的開放標籤 2a 期試驗中，所有劑量水平均耐受性良好，存活率為 100%（19/19），等等。DUR‑928的安全性和有效性：一種潛在的急性酒精性肝炎新療法。在2019年美國肝病研究協會第70屆年會上的最新口頭演講：肝臟會議

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第 2a 階段：以出院時間衡量的大多數患者在一劑後出院的潛在藥物經濟效益在接受單劑量 larsucosterol 後 ≤ 4 天內出院的患者人數 (%) 所有患者 (n=19) 14/19 (74%) 重症患者 (MELD 21-30) (n=12) 8/12 (67%)

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2a期：降低膽紅素和meldMore對膽紅素較高患者的顯著影響 19名患者中有1名在第7天和第28天沒有回來接受隨訪；所有數據均根據完成就診的人員進行了分析。

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Lille Score — SurvivallarsucoSterol 受試者的最佳早期預測指標裏爾分數較低——最適合 30 和 90 毫克劑量 Hassanein T 等人。Am J Gastro（印刷中）30 和 90 毫克劑量 ** 代表 p

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摘要 larsucosterol 組的所有受試者存活了 30 和 90 mg 都在最佳治療範圍內 150 mg 可能超出最佳範圍生化和臨牀結果支持該藥物的進一步開發一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 (AHFIRM) 正在進行中

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Larsucosterol 和 2b AHFIRM 試驗 Norman L. Sussman，醫學博士，FAASLD 首席醫學官

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我們對 AH 的瞭解一種具有高死亡風險的嚴重急性疾病 90 天內平均死亡率為 30% 在 COVID-19 疫情之前發病率在增加。封鎖時趨勢加劇。人口結構正在向年輕患者和女性比例更高經過數十年的研究沒有令人滿意的治療藥物迄今為止的證據表明 larsucosterol 可能是第一種獲得批准的 AH 治療方法

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酒精相關性肝病的組織學變化 AH ALD

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Larsucosterol 臨牀進展 2a 期為一項隨機安慰劑對照試驗提供了動力改善了生化概況 100% 存活期 2b AHFIRM：酒精性肝炎受試者將評估 larsucosterol 治療的安全療效與 2a 期的主要區別僅限於 SAH 患者雙盲、隨機、安慰劑對照試驗

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關鍵納入標準研究設計嚴重 AH：MDF > 32，MELD 21-30 300 受試者以 1:1:1 隨機分成兩個治療組對比 SoC 篩查隨訪 Larsucosterol 90 mg Larsucosterol 30 mg 安慰劑日 -4 天 4 天 90 劑量 1（IV 輸液）劑量 2（如果未出院）預計在 2023 年第 2 季度全面入組 AHFIRM — Larsucosterol 階段 AH 的 2b 試用版

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AHFIRM — AH 關鍵次要終點的 Larsucosterol 2b 期試驗 90 天死亡率 28 天事件發生率（死亡或肝移植）28 天死亡率主要終點 90 天事件發生率（死亡或肝移植）

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AHFIRM 試驗 — 預計的後續步驟完成入組（23 年第 2 季度）最後一次患者就診後約 90 天（23 年第 3 季度）最後一次就診結果最後一次患者就診後約 8-12 周（23 年第 4 季度）主要和關鍵次要終點的初步結果結果呈陽性後可能提交保密協議

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Larsucosterol 商業機會 Keith Lui 高級副總裁、商業、醫學事務高級副總裁

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AH 給美國醫療系統帶來沉重的經濟負擔，美國每年住院人數約 15.8 萬人 1 在 2015 年至 2019 年間，AH 住院人數每年增加約 5.5% 92 86% 的住院 AH 患者有保險2 1 https://www.hcup-us.ahrq.gov/db/nation/nis/nisdbdocumentation.jsp 2 Marlowe、N.、Lam、D.、Krebs、W.、Lin、W. 和 Liangpunsakul、S. (2022) 酒精相關肝炎住院患者的患病率、合併症和住院死亡率 2015 年至 2019 年在美國。酒精中毒：臨牀和實驗研究。AH 的每次住院發作：住院期間死亡出院平均住院時間（天）147,000 美元 53,000 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 每次住院的總住院醫療費用

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針對多個醫院利益相關者的初步研究為AH市場格局、戰略和准入考慮因素提供了信息 47 定義術語：KOL：關鍵意見領袖；MCO：管理式醫療組織；DRG：診斷相關小組；P&T：藥房與治療學。經學術和社區委員會認證的 KOL、住院醫生和在治療 AH 患者方面具有豐富經驗的醫生；醫院創傷科專家（例如醫院首席藥師）和醫院經濟利益相關者（例如財務副總裁、首席財務官）負責管理 AH 患者報銷流程和挑戰的 DRG Coder 專家來自國家和地區 MCO 的醫療主管，涵蓋商業和醫療保險利益相關者描述

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AH 的高未滿足需求包括需要更有效的療法來降低死亡率和減少持續飲酒 48 未滿足的需求醫生視角描述需求程度防止出院後飲酒 “我們需要一些可以降低長期死亡率的東西，類固醇不好而且會產生大量副作用。” — HVP 醫生的反饋和文獻表明，類固醇對90天死亡率沒有顯著影響大多數醫生強調需要一種旨在降低整體 AH 死亡率的更有效的藥物療法比率 “現在我們所擁有的只是為輕度/中度患者提供支持性護理，並告訴他們停止飲酒。” — KOL Pharmacherapy For 輕度/中度患者目前，醫生沒有任何東西可以為輕度/中度患者提供任何幫助，但他們表示，在患者發病軌跡的早期發現藥物治療不會受到患者依從性低的限制 “一個常見的問題是出院後需要繼續使用類固醇，因為依從性很低我們通常不知道他們能否服完。” — HVP 患者依從性低下，術後隨訪情況不佳出院，28天類固醇療程存在問題醫生強調，治療療程短的急性住院藥物對這些患者有很大好處降低死亡率的藥物治療 “除了類固醇我們不開其他處方，未得到滿足的需求在於出院後治療澳元。” — HVP 30 — 50% 的AH患者在出院後喝酒，對支持計劃的依從性低AH沒有研究過任何治療AUD的藥物；有迫切需要治療潛在使用障礙的療法定義術語：MDF：Maddrey 判別功能；AUD：酒精使用障礙；功能；HVP：AH 的大容量醫生。資料來源：醫師訪談；ClearView 分析。關鍵：High Low key AH 未滿足的需求

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利益相關者的價值驅動因素各不相同，這凸顯了量身定製Larsucosterol價值主張利益相關者訪談的重要性；ClearView 分析。醫院成本抵消經濟學降低醫療系統成本負擔醫生將死亡率視為最重要的終點，幾乎所有人都發現 larsucosterol 顯著降低了 90 天死亡率或肝移植率，具有臨牀意義醫院經濟學和支付方利益相關者可能會利用減少 30 天再入院率來評估對每位患者成本負擔的影響，而減少 AH 肝移植可以為整個醫療系統帶來成本效益，減少昂貴的住院時間和 30 天再入院是抵消藥品成本和確保有利的醫院處方集納入的關鍵 Larsucosterol 價值驅動因素 49

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Larsucosterol AH Launch 戰略當務之急 (SI) 和目標 SI1 SI2 SI3 啟動目標將 larsucosterol 確立為 AH 治療領域的革命性進步通過大膽的監管、臨牀和價值/准入戰略確保儘早獲得全面的商業和企業基礎設施戰略以推動最佳價值 SI5 塑造 AH 市場建立品牌定義患者准入推動採用最大限度地提高長期價值構建、強化和捍衞 larsucosterol AH 中的sucosterol 和未來適應症提高認識DURECT 是 AH 研發領域的領導者，並就表觀遺傳學失調的影響和 larsucosterol 的潛在價值進行教育

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Larsucosterol 上市準備工作和商業基礎設施開發正在進行早期規劃留出時間建立能力、降低風險和延遲，同時注意其他組織優先事項 2023 年啟動準備目標持續瞭解需求並發展長期關係、承諾和信任儘早與主要利益相關者進行合作儘早設計和明確區分 larsucosterol 計劃以最好地滿足客户的需求深入瞭解疾病領域、客户、和市場格局確保關鍵活動為啟動做好準備概述明確的全公司範圍的啟動要求為我們在建設商業化能力方面的投資地點和方式的短期決策提供信息量身定製我們的上市方法並協調跨職能的啟動計劃

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謝謝！

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問與答