美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期 至

佣金文件編號001-39756

ARS製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(206) 456-2900

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405規定必須提交的每一份交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義：

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果根據該法第12(B)條登記的證券，用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

表明通過勾選標記，這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至2023年3月17日，有94,403,028註冊人的普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。102.9截至2022年6月30日(註冊人最近完成的第二季度的最後一個交易日)，基於納斯達克全球市場當天報告的4.24美元的收盤價。註冊人的執行人員、董事及其關聯公司持有的普通股不包括在計算範圍內。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

以引用方式併入的文件

目錄表

2

第一部分

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告(以下簡稱“年度報告”)包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將”、“將”“或這些詞語或其他類似術語的否定。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括但不限於本年度報告第I部分第1A項“風險因素”所列的因素。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

3

與我們的業務相關的風險摘要

投資我們普通股的股票涉及很高的風險。以下是與我們的業務相關的更重大風險的列表。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本摘要所列風險以及我們面臨的其他風險的進一步討論，載於本年度報告第一部分第1A項“風險因素”之下。 與我們的業務相關的一些重大風險包括：

4

項目1.業務

如本年度報告所用，除非上下文表明或另有要求，否則“ARS”、“公司”、“我們”和其他類似術語均指ARS製藥公司、特拉華州的一家公司及其合併子公司。

概述

公司摘要

我們是一家生物製藥公司，專注於開發我們的新產品，可能是一流的候選產品，整潔®(以前稱為ARS-1)用於緊急治療I型過敏反應，包括過敏反應。整潔是一種腎上腺素的專利成分，含有一種名為Intravail的創新吸收促進劑®，這允許整潔以小劑量、易攜帶、易使用、給藥迅速和可靠的鼻腔噴霧劑提供腎上腺素的注射式吸收。

I型嚴重過敏反應是嚴重的，可能危及生命的事件，可能在接觸過敏原後幾分鐘內發生，需要立即使用腎上腺素注射治療，腎上腺素是FDA批准的唯一治療這些反應的藥物。雖然腎上腺素注射裝置已被證明是非常有效的，但也有眾所周知的侷限性，導致許多患者和照顧者在緊急情況下推遲或不進行治療。這些限制包括對針的恐懼、缺乏便攜性、與針相關的安全問題、缺乏可靠性以及設備的複雜性。延遲治療可使過敏反應的嚴重程度增加，導致嚴重影響患者生活質量的症狀，可能需要緊急服務和/或住院，並導致危及生命的症狀或事件。

在美國，大約有2500萬到4000萬人經歷了I型過敏反應。在這一羣體中，大約有1600萬人被診斷出並經歷了可能導致過敏反應的嚴重I型過敏反應，但目前只有330萬人擁有有效的腎上腺素自動注射器處方，並且在這些人中，只有一半持續攜帶他們開出的自動注射器。即使患者或護理人員攜帶自動注射器，超過一半的人要麼推遲使用，要麼在緊急情況下需要時不使用該裝置。總體而言，我們估計90%的使用腎上腺素裝置的患者今天沒有達到最佳的治療結果。

我們相信整潔這種“不打針，不打針”的遞送方式消除了針頭相關的擔憂和受傷擔憂，其口袋小、使用方便和可靠性高，如果獲得批准，將增加腎上腺素的處方，使患者和護理人員更有可能更早地使用腎上腺素，實現更快的症狀緩解，並防止過敏反應發展到可能導致住院甚至死亡的嚴重程度。來自我們研究的數據整潔在600多名受試者中，經鼻腔給藥的腎上腺素達到了與已獲批准的腎上腺素注射產品相當的血液水平。

我們的保密協議在2022年第四季度被FDA接受審查，預計2023年年中PDUFA目標行動日期，如果我們的保密協議獲得批准，我們相信整潔將是第一個“不打針，不打針”的上市腎上腺素產品，用於緊急治療I型過敏反應。然而，監管批准的時間不在我們的控制範圍內，可能會推遲，也不確定。

5

腎上腺素與過敏反應背景

I型過敏反應是一種可能危及生命的超敏反應，可在接觸過敏原幾分鐘內發生，需要立即治療以緩解症狀並防止進一步發展。最初的症狀嚴重影響患者的生活質量，包括呼吸困難、支氣管痙攣、低血壓、暈厥前、瘙癢、麻疹、眼睛和嘴脣腫脹以及腹痛和嘔吐。如果不立即治療，可能會出現更嚴重的過敏反應，包括呼吸道收縮、喉嚨腫脹、心率加快、嚴重低血壓和其他呼吸系統和心臟症狀，並可能導致醫療和生命危險的緊急情況。立即給予腎上腺素是目前治療包括過敏反應在內的I型過敏反應的唯一一線治療方法。如今唯一的院外分娩選擇是肌肉內注射產品，通常以預先填充的注射器或自動注射器設備的形式提供，如EpiPen®由Viatris Inc.銷售的EpiPen的仿製版本，以及由Teva PharmPharmticals，Inc.銷售的EpiPen的仿製版本。這些肌肉內自動注射設備具有幾個限制，導致患者利用不足，並可能導致嚴重的併發症和住院治療。

這些限制包括：

因此，在大約2500萬至4000萬有嚴重I型過敏反應風險的患者中，許多人沒有收到或填寫肌肉內注射的處方。在330萬名確實開出處方的患者中，大約一半的患者不定期攜帶肌肉內注射產品，而另一半患者在嚴重的I型過敏反應期間推遲或猶豫治療。這可能會導致治療延遲，延長麻煩的症狀，降低生活質量，增加併發症甚至死亡的風險。除了目前有330萬名患者填寫了腎上腺素注射裝置的處方外，我們估計在過去3年中，大約有250萬患者收到了處方，但沒有填寫或續簽。我們相信，整潔將對這一羣體具有吸引力，並導致以下進一步描述的處方患者數量的增加。這些患者對每年開處方的330萬患者來説是額外的。

儘管它們普遍缺乏使用，但我們估計，2021年，在約330萬開處方的患者中，獲準在美國門診使用的肌肉內注射產品的淨銷售額約為10億美元。

6

我們的方法

整潔TM是一種研究藥物，目前正在進行臨牀試驗，用於緊急治療過敏反應(I型)，包括過敏反應。整潔TM沒有得到FDA、EMA或其他衞生當局的批准。

7

整潔旨在解決肌肉內注射裝置的缺點。整潔是一種方便的“不打針，不打針”的解決方案，旨在更容易攜帶、更可靠和更容易管理，沒有與肌肉內注射相關的針的厭惡、安全問題和恐懼和疼痛。基於下述因素，我們認為整潔可以將腎上腺素給藥的範式從笨重、不可靠的肌肉內注射設備轉變為一種鼻腔給藥方法，使患者更有可能更快地給予腎上腺素，從而實現更快的症狀緩解，防止症狀變得嚴重或危及生命。

8

我們的管理團隊、融資歷史和投資者

我們是為了創新、發展和商業化而創建的整潔，一種新穎的、可能是一流的治療方法，滿足了I型過敏患者對無需針頭、無需注射、易於使用、便攜式和可靠的腎上腺素輸送解決方案的渴望和需求。為了實現這一目標，我們組建了一支在藥物開發和商業化方面擁有豐富經驗的管理團隊，例如最近批准的鼻噴劑Narcan(納洛酮鼻噴劑)和VALTOCO(安定鼻噴劑)。

我們的公司是由理查德·洛文塔爾(M.S.，MSEL)、羅伯特·貝爾(Robert Bell，Ph.D.)和薩琳娜·塔尼莫託(Sarina TAnimoto，M.D.，M.B.A.)創立的。普拉蒂克·沙阿(Patik Shah，Ph.D.)是我們的第一個外部投資者。

我們的聯合創始人兼首席執行官洛文塔爾先生擁有超過25年的生物技術和製藥開發經驗，包括領導VALTOCO(安定鼻噴霧劑)和Narcan(納洛酮鼻噴霧劑)的監管批准。貝爾博士是我們的聯合創始人兼首席科學官，擁有超過25年的產品開發經驗，包括巴爾實驗室、薩默塞特製藥公司和UDL實驗室的領先研發。田本博士是我們的聯合創始人兼首席醫療官，他在臨牀藥物開發方面擁有20多年的製藥經驗，包括支持VALTOCO和Narcan等多種鼻噴劑產品的批准。我們的董事長沙阿博士在創建和領導生物製藥公司和醫療投資決策方面擁有30多年的經驗，包括擔任Design Treeutics執行主席、Synthorx前董事長(現為賽諾菲的一部分)和Auspex PharmPharmticals(現為Teva製藥的一部分)的前首席執行官。

我們的商務團隊由首席商務官Eric Karas領導，他在多種特色產品方面擁有超過25年的銷售、營銷、市場準入和戰略規劃經驗，包括領導納爾坎的商業計劃®艾默生生物解決方案公司和Adapt製藥公司(現為艾默生生物解決方案的一部分)的鼻噴劑。商業策略部執行副總裁總裁參與了125種新產品的開發和推出，總收入超過3,000億美元；市場營銷部的丹·雷洛夫斯基擁有廣泛的相關推出經驗，涉及多個治療類別。

ARS團隊的其他關鍵成員具有廣泛的財務、業務開發和商業運營經驗，包括首席財務官凱瑟琳·斯科特、首席商務官賈斯汀·查克馬、首席運營官布萊恩·多爾西和首席法務官亞歷克斯·菲茨帕特里克。

自我們成立以來，我們已經籌集了超過3.6億美元的收益，包括從一個領先的生命科學投資者財團獲得的股權融資，該財團包括RA Capital、SR One和Deerfield等，從我們的許可和合作協議以及我們與Silverback Treateutics，Inc.的反向合併中獲得。整潔與Alresa Pharma合作獲得日本權利，與Pediatrix Treeutics(由F-Prime Capital，Eight Roads和Creacion Ventures創立)獲得中國權利。我們之前與Recordati簽訂了一項許可和合作協議，在歐洲聯盟(“歐盟”)、冰島、列支敦士登、挪威、瑞士、英國、俄羅斯/獨聯體、土耳其、中東和非洲法語國家獲得開發和商業化權利。在2023年第一季度，我們與Recordati達成了一項協議，終止了我們之前的協議，並重新獲得了Recordati的開發和商業化權利整潔.

我們的渠道：套裝整潔節目

我們專注於推進整潔通過監管部門批准緊急治療I型過敏反應，包括過敏反應，並實現商業化。整潔腎上腺素是一種腎上腺素的鼻腔成分，旨在解決目前市場上可獲得的腎上腺素肌肉注射產品的侷限性。

我們提交了2.0毫克的保密協議整潔2022年第三季度，體重超過30公斤的成人和兒童的劑量將提交給FDA。我們的保密協議在2022年第四季度被FDA接受審查，預計2023年中期PDUFA目標行動日期。在歐盟，我們2.0毫克的MAA整潔體重超過30公斤的受試者的劑量已於2022年第四季度提交併由EMA進行審查。我們還建立了合作伙伴關係，以開發和商業化整潔在美國以外的地區，包括我們與日本阿法裏亞製藥公司和中國兒科治療公司的合作伙伴關係，以開發和商業化整潔在那些國家。

此外，我們還計劃通過以下方式進一步擴大我們的兒科標籤整潔並在4至18歲的受試者中進行單臂藥代動力學研究。包括體重超過30公斤的受試者在內的兒科臨時數據包括在我們最初的NDA中。我們計劃為以下項目提交補充保密協議(SNDA)整潔體重15至30公斤的兒童將於2023年提交FDA。我們還計劃將批准後的變更提交給EMA，價格為1.0 mg整潔在我們的MAA可能批准2.0毫克之後整潔劑量。

此外，我們認為，整潔除了I型過敏反應外，可能還能針對其他情況，我們已經確定了進一步檢查和潛在未來開發的其他適應症。

9

我們的戰略

我們的戰略是專注於開發和商業化整潔作為一種潛在的一流經批准的鼻腔治療藥物，適用於美國約1600萬名被診斷為嚴重的I型過敏反應並有過敏風險的患者，這些患者位於美國以外的地理區域，並適用於其他過敏指徵。我們戰略的關鍵要素包括：

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I型變態反應概述及當前面臨的挑戰

I型變態反應概述

免疫系統在監測和保護身體免受微生物威脅方面發揮着重要作用。然而，這種系統可能會導致過度的免疫和炎症反應，從而導致被稱為超敏反應的不良後果。I型過敏反應是一種可能危及生命的超敏反應，可在接觸過敏原後幾分鐘內發生，需要立即治療，以緩解麻煩的症狀，減輕嚴重程度，並避免潛在的致命事件。這些嚴重反應是由接觸特定的過敏原引起的，通常是食物(最常見的是堅果、雞蛋、貝類)、藥物和毒液，並由免疫球蛋白E-IgE抗體介導，該抗體與肥大細胞結合，導致組胺的釋放。組胺導致呼吸道的平滑肌收縮，皮膚產生風團和紅腫反應，產生腫脹和炎症。與此同時，肥大細胞的廣泛激活會導致循環系統休克、低血壓或血管崩潰，在最嚴重的情況下會導致呼吸停止和死亡。I型過敏反應的嚴重程度是發病速度和受反應影響的器官系統數量的函數。因此，為了緩解症狀和防止嚴重的過敏反應，幾分鐘內的早期幹預是至關重要的。

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表1：I型過敏反應的症狀，包括過敏反應

*經皮特·史密斯博士(醫學媒體工具包)和瑪麗·約翰遜博士許可轉載

腎上腺素在治療I型變態反應中的作用

腎上腺素肌肉注射是目前治療嚴重I型過敏反應的唯一出院治療方法，建議給所有經歷過嚴重I型過敏反應並經歷過過敏反應或有過敏反應風險的患者開出處方。如果使用得當，這些設備可以允許早期給予腎上腺素，以在難治性過敏反應發生之前停止或降低全身過敏反應的強度。即使腎上腺素給藥延遲幾分鐘，也可能導致需要緊急服務和/或住院、合併和危及生命的症狀或事件，同時也會因延遲症狀緩解而延長對患者生活質量的重大負面影響。

EpiPen腎上腺素自動注射器於1987年12月首次被FDA批准用於包括過敏反應在內的I型超敏反應的緊急治療。FDA批准的其他腎上腺素肌肉注射產品包括Twinject®Adrenaclick於2003年5月獲批®2009年11月獲得批准，AUVI-Q®2012年8月獲得批准。2017年6月，FDA批准了Symjepi™腎上腺素注射，這是一個預先裝滿的注射器，用於同樣的適應症。FDA在沒有藥代動力學數據的情況下批准了這些注射裝置，其基礎是假設注射和裝置都與使用針頭和注射器肌肉內注射的參考上市藥物有效相同。使用針頭和注射器肌肉內注射被認為是黃金標準，幾乎只用於非社區使用的臨牀環境。雖然在臨牀實踐中，這些裝置在療效或觀察到效果的時間上沒有已知的差異，但目前的數據表明，不同的裝置在肌肉內傳遞一定劑量的腎上腺素，並具有一系列的PKs。用針頭和注射器或自動注射器單次肌肉注射可使大約90%的病例在5至15分鐘內消除過敏反應。

腎上腺素之所以起作用，是因為它對身體的腎上腺素能受體(α和β受體)具有激動性作用。腎上腺素通過激活α-1受體，預防和緩解呼吸道浮腫、低血壓和休克。腎上腺素通過激活β-1受體，增加心臟收縮的速度和力度。最後，腎上腺素對β-2受體的作用導致支氣管擴張，並減少引起肥大細胞釋放介質的過敏反應。

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治療指南建議，在出現嚴重過敏反應的第一個跡象時立即給予腎上腺素。 腎上腺素是唯一可以逆轉嚴重過敏反應、減少住院和死亡的藥物。早期使用腎上腺素與更好的結果和減少住院的可能性有關。在接觸變應原後越早給予腎上腺素，全身過敏反應就越不嚴重，發展成過敏反應的可能性就越小。在認識和治療過敏反應方面，哪怕是幾分鐘的短暫延誤也可能導致更嚴重的症狀，包括潛在的缺氧或死亡。此外，即使不危及生命的過敏反應的伴隨症狀也可能對與健康相關的生活質量產生不利影響，並可能導致生產力下降、對社會生活產生負面影響，以及導致抑鬱和焦慮以及恐懼、沮喪、擔憂和失控的感覺。在大約10%的病例中，需要第二劑腎上腺素才能得到適當的治療，無論腎上腺素是使用自動注射器如EpiPen還是針頭和注射器注射的。

而抗組胺藥物，如苯海拉明，也被稱為苯那君®抗組胺藥物(由強生銷售)有時可以緩解與嚴重的I型過敏反應相關的皮膚病症狀和瘙癢，治療指南指出，永遠不應使用抗組胺藥物來替代腎上腺素，因為它們不能逆轉低血壓、休克或呼吸窘迫等心血管症狀。相反，抗組胺藥物可能會掩蓋症狀，讓疾病繼續悄悄發展。

在美國，肌肉注射腎上腺素的推薦劑量為0.1毫克至0.5毫克，視體重而定，並根據需要重複給藥，以控制嚴重的過敏反應。腎上腺素自動注射器的批准劑量為0.1毫克、0.15毫克和0.3毫克。在美國門診使用的腎上腺素自動注射器中，大約80%的處方是體重超過30公斤的人的0.3毫克劑量水平，大約15%的人含有0.15毫克的劑量，低於5%的人含有0.1毫克劑量的體重低於15公斤的人。低劑量的腎上腺素對安全性很重要，因為過度接觸腎上腺素會導致不良事件。

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現有腎上腺素產品的侷限性

*轉載自RECAPEM(公有領域描述的圖像，可免費獲取)。

腎上腺素肌肉注射已被證明是非常有效的，如果它們被及時有效地給藥，併發揮預期的作用，但這些產品的侷限性包括痛苦的使用，不方便的大小和複雜的給藥機制。這些限制阻礙了患者和照顧者攜帶這些設備並及時給予腎上腺素。在有過敏風險的符合條件的I型過敏反應患者中，肌肉內注射裝置的攝取和使用都受到限制。在美國大約1600萬被診斷為I型嚴重過敏反應的人中，目前只有330萬人擁有有效的腎上腺素自動注射器處方。

在發表在同行評議期刊上的研究中，只有23%到48%的患者在嚴重的I型過敏反應期間自行使用自動注射器進行注射，這可能是因為實際攜帶處方注射設備的患者不到一半，即使有設備也只有一半的患者進行注射。在我們的市場研究中，大約40%到60%的患者報告首先使用了抗組胺藥物，這一點尚不清楚，如果攜帶肌肉內注射藥物，則平均等待8到18分鐘才能使用該設備。延遲的主要原因是針頭的存在，擔心嚴重的心臟副作用，以及潛在的疼痛。患者，特別是給孩子注射的父母，認為注射是一種創傷，這導致了對及時治療的恐懼和迴避。此外，嚴重的I型過敏反應具有潛在的生命威脅性質，往往伴隨着心理壓力和恐慌，這可能導致適當的肌肉內注射延遲或錯誤，這可能導致住院甚至死亡。在對32項評估腎上腺素注射給藥技術的研究進行的薈萃分析中，23%至35%的參與者在訓練後未能獲得正確的給藥技術。

此外，關於自動注射器設備是否能夠可靠地輸送足夠劑量的腎上腺素，存在着變異性。FDA報告稱，EpiPen設備故障每年導致多人死亡和數十人住院。

注射針可能是痛苦和危險的，不僅因為皮膚撕裂的風險和注射過程中針頭擊中患者骨骼的可能性，而且還因為意外血管注射導致嚴重的突發心血管事件的風險。在我們的臨牀研究中，我們觀察到了大約14%服用EpiPen的患者可能發生意外血管注射的情況。

相比之下，整潔患者和家長認為這是一個潛在的“改變遊戲規則”的設備，如果獲得批准，可以通過解決腎上腺素肌肉內注射設備目前的侷限性來改善對嚴重I型過敏反應的管理。

14

中醫辨證論治的臨牀進展整潔

整潔旨在以1.0或2.0毫克的劑量提供腎上腺素的注射式吸收，相當於0.3毫克的注射，是一種小的、易於攜帶、易於使用、給藥迅速和可靠的鼻腔噴霧劑。基於我們目前的開發工作，我們相信整潔其“不打針，不注射”的臨牀特徵支持區別於肌肉注射，用於緊急治療I型過敏反應，包括過敏反應。

我們在2022年第三季度向FDA提交了NDA，這是基於2021年年中與FDA舉行的NDA前會議討論期間達成的嚴格的臨牀開發計劃。我們的保密協議在2022年第四季度被FDA接受審查，預計2023年中期PDUFA目標行動日期。FDA參考清單上列出的藥物是肌肉注射針頭注射產品，但有幾種批准的腎上腺素肌肉注射產品，包括EpiPen等肌肉內自動注射器，它們建立了一系列暴露範圍，具有難以區分的療效、觀察臨牀效果和安全性的時間。

在我們2021年年中的NDA前會議上，FDA同意基於C的主要參數的括號最大值, t最大值從列出的腎上腺素注射產品中觀察到的PKs範圍內的早期部分AUC是確保有效性和安全性的最佳方法，同時由AUC進行分類0-t被認為是確保安全的重要參數。PD測量腎上腺素活動的方法，如收縮壓和脈搏，被認為是支持性的，並且不會顯著低於注射。FDA也同意成功地證明瞭整潔在下面描述的三項主要研究中滿足這些標準將足以作為我們成人註冊計劃的基礎。此外，FDA還同意，在兒科受試者中進行一項單獨的研究就足以支持我們的兒科標籤。

我們已經完成了三項成人註冊臨牀試驗，使用我們的2.0整潔我們在2022年第三季度向FDA提交了保密協議。成人註冊計劃使用2.0 mg整潔目的是在三項主要研究中產生生物利用度、PDS和安全性數據：(I)健康受試者單次和重複給藥期間(EPI-15)，(Ii)嚴重I型過敏症受試者自我給藥期間(EPI-17)，以及(Iii)因過敏原鼻腔攻擊而導致鼻炎期間(EPI-16)。EPI-15是由第三方合同研究機構WCCT Global，Inc.代表ARS Pharma在美國進行的，選擇了59名年齡在18歲至55歲之間的健康男性或女性志願者。EPI-16是由第三方合同研究機構Altasciences臨牀洛杉磯公司代表ARS Pharma在美國進行的，選擇了36名年齡在18歲至55歲之間、有與樹木或草過敏原相關的季節性變應性鼻炎陽性病史的男性或女性志願者，這些病史在篩查時通過皮膚點刺試驗和鼻部過敏原挑戰證明。EPI-17是由第三方合同研究機構Novum Pharmtics Research Services代表ARS Pharma在美國進行的，挑選了45名年齡在18歲至55歲之間、有I型過敏史的男性或女性志願者。為了支持我們提出的兒科標籤，我們還在4至18歲的受試者中進行單臂藥代動力學研究，服用1.0 mg或2.0 mg的整潔取決於受試者的體重(EPI-10)。EPI-10是由ARS Pharma在美國進行的，選擇了42名年齡在4歲至18歲之間的男性或女性受試者，他們患有I型過敏，要求受試者或照顧者服用腎上腺素產品。這項研究的中期結果來自57名受試者，其中包括16名服用2.0 mg的受試者整潔包括在我們最初的保密協議中，該協議於2022年第四季度接受FDA審查。

此外，我們已經完成了兩項概念驗證臨牀研究，評估了我們2.0毫克的生物利用度整潔劑量。這兩項早期研究分別由WCCT全球公司和Altasciences臨牀洛杉磯公司代表ARS Pharma在美國進行，共選擇了26名年齡在18歲至55歲之間的健康男性或女性志願者，以及42名年齡在18歲至55歲之間、持續有I型過敏病史的男性或女性志願者。

15

2.0毫克整潔計劃的劑量相當於批准的0.3毫克腎上腺素肌肉注射產品，適用於體重超過30公斤的人，約佔美國處方的80%。1.0毫克整潔是為體重15至30公斤的人準備的劑量。我們對2.0毫克劑量的整潔對於體重在30公斤及以上的成人和兒童，FDA在2022年第四季度接受審查，預計PDUFA目標行動日期為2023年年中。我們計劃提交1.0毫克劑量的補充保密協議整潔2023年，受試者體重為15至30公斤。

在我們對成人和兒童的臨牀研究中，2.0毫克整潔在關鍵藥代動力學參數(C)上，給予在批准的肌肉內注射產品(注射器針頭產品和EpiPen)範圍內的可比腎上腺素暴露最大值, t最大值、早期部分AUC、AUC0-t)。綜合數據分析總結了登記的主要成果，如下所示。

用收縮壓和心率測量的血流動力學反應整潔與包括EpiPen在內的一些注射產品相當，大於0.3 mg肌肉注射針頭和注射器。這些血流動力學反應在正常生理範圍內，通常是在鍛鍊或爬樓梯時體驗到的。

在所有臨牀試驗中，總共有600多名受試者接觸到整潔。所有劑量的整潔單次劑量從0.5毫克到2.0毫克不等，以及10分鐘內重複劑量最多4毫克，患者對此耐受性良好。給藥後沒有明顯的痛苦整潔在所有研究中，在100 mm視覺模擬標尺上評估的平均分數為5到8。在所有研究中，基於正式評分，沒有觀察到刺激。沒有嚴重的治療相關不良事件，報道的不良事件一般不會導致比1級更嚴重的副作用，與注射產品相當。自.以來整潔在沒有使用針頭的情況下，也沒有出現針頭相關的損傷或意外的血管注射。

相比之下，對於患者自我給藥裝置，涉及132名受試者分別服用EpiPen和Symjepi，根據FDA EpiPen標籤，大約14%的服用EpiPen(自動注射器)的受試者和2%的服用Symjepi(預填充針在注射器)的受試者經歷了潛在的血管注射導致快速推注腎上腺素，這可能會導致嚴重的副作用，包括心血管事件和腦出血。沒有服用藥物的受試者整潔經歷過血管注射，因為不可能通過鼻腔給藥。

此外，我們的註冊自我管理研究2.0毫克整潔由患有嚴重I型過敏(EPI-17)的成年人使用，顯示沒有臨界劑量錯誤整潔由人為因素專業人士評估。此外，整潔還顯示，在兩項涉及150名受試者的人為因素驗證研究中，當由來自多個人口統計學羣體的訓練有素的成年人或訓練有素的兒童使用時，以及在沒有先前經驗或腎上腺素設備訓練的過路人使用時，劑量誤差為零。

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的主要功能整潔我們的臨牀、人為因素或穩定性研究表明：

計劃中的更多適應症臨牀試驗

腎上腺素已被內科醫生經驗性地使用，並被包括在不屬於I型過敏反應緊急治療的多種過敏症的治療指南中，這表明腎上腺素自動注射器是有標籤的。無針頭、便攜、易於使用和潛在更安全的臨牀概況整潔由藥代動力學和藥效學數據支持，可以使腎上腺素在這些其他適應症的門診環境中得到更廣泛的採用。我們正在進行概念驗證研究，評估整潔在其他過敏指徵中整潔可能一年多次用於治療急性發作。

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在美國以外的發展

在歐洲，我們的MAA在2020年第4季度由EMA提交併驗證以供審查。在第120天的評論中，我們在EMA審查我們之前的1.0毫克劑量期間收到了整潔MAA提交，EMA要求進行臨牀前狗過敏研究，我們完成的數據顯示腎上腺素吸收沒有顯著差異。整潔在處於正常狀態或過敏狀態的狗身上。2022年4月，我們自願撤回了我們的1.0毫克整潔MAA提交重新提交2.0 mg整潔MAA提交併允許EMA審查我們的2.0 mg整潔和臨牀前狗過敏反應的研究結果。

我們還在尋求兒科批准整潔在歐洲，基於同樣的美國兒科研究。我們計劃向EMA提交1.0 mg的審批後變更整潔在2.0 mg的潛在批准之後整潔劑量。

我們在日本的合作伙伴和中國預計，他們將在2023年底或2024年初在各自地區申請監管批准，此前我們預計FDA將批准整潔.

商業化機遇與商業化規劃

I型變態反應市場概述

整潔是一種臨牀開發中的無針、低劑量腎上腺素鼻腔噴霧劑，用於I型嚴重過敏反應患者的搶救藥物，包括過敏反應。整潔設計用於在小型、易於攜帶、易於使用、給藥迅速和可靠的鼻腔噴霧器中提供腎上腺素的注射式吸收。

所有的全身性過敏反應都有可能進展為過敏反應並危及生命。這些反應可能是不可預測的，進展迅速，在接觸病毒後幾分鐘內就會出現嚴重症狀，如果不立即治療，可能會發展成危及生命的事件。患者和護理者準備在嚴重過敏反應期間迅速和自信地採取行動是必不可少的。猶豫不決可能會導致更糟糕的臨牀結果，並可能是致命的。

腎上腺素是緊急治療包括過敏反應在內的I型過敏反應的一線藥物。腎上腺素需要在症狀出現時立即給予，因為它是唯一被證明可以阻止潛在威脅生命的過敏反應的藥物。

無需針頭，使用方便整潔可以改善患者和護理者的準備，以便快速、自信和毫不猶豫地給予腎上腺素，這是由於害怕打針而引起的。打算在過敏反應的第一個跡象時使用，整潔旨在為患者及其家人提供一種快速解決症狀和防止進展為嚴重過敏反應的新選擇。

如果被批准使用，我們相信我們一流的鼻腔噴霧劑可能會改變我們思考和使用拯救生命的腎上腺素的方式。

現有的美國市場機會

我們估計在美國大約有2500萬到4000萬人經歷了I型過敏反應。在這一羣體中，大約有1600萬人被診斷出並經歷了可能導致過敏反應的嚴重I型過敏反應，但其中只有約330萬人在2021年開出了腎上腺素肌肉內注射裝置的處方，包括自動注射器，相當於大約1000萬臺裝置。

在這330萬人中，大約有一半人沒有攜帶這些設備，原因是許多缺陷可能導致患者和護理人員受傷、猶豫不決，主要是因為擔心和針頭疼痛。反過來，腎上腺素傳遞的失敗或延遲可能會使過敏反應惡化，導致危及生命的症狀或事件，可能需要緊急服務和/或住院。

我們相信整潔該方案不僅可滿足美國約330萬目前正在填寫肌肉內注射處方的患者的需求，還可滿足美國2200多萬符合條件的I型過敏患者的需求，這些患者面臨未開處方或未按腎上腺素處方服用腎上腺素的嚴重過敏反應風險，其中包括過去三年美國約250萬前可注射患者拒絕填寫或未續簽肌肉內注射器械處方。

根據市場準入研究和IQVIA的數據，我們估計2021年美國肌肉內注射設備的淨銷售額約為10億美元。2021年在美國銷售的腎上腺素肌肉注射製劑中，約有80%是針對體重超過30公斤的成人和兒童的0.3毫克劑量。

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我們在美國對照料者(通常是父母)和患有嚴重I型過敏反應的患者進行了多項市場研究，以評估潛在的市場看法整潔和目前可用的腎上腺素遞送裝置。基於兩項獨立的定量市場研究，包括總共350名患者和75名過敏專科醫生、兒科醫生和初級保健醫生，大約80%使用當前腎上腺素自動注射器處方的患者表示，他們更喜歡整潔。此外，100%的受訪醫生表示，如果患者要求服用neffy，他們會開處方，這表明整潔處方很可能是由患者的偏好和意識驅動的整潔.

在我們的市場調查中，父母和目前或以前有腎上腺素自動注射器處方的人被問及是否以及何時會採用新的鼻腔噴霧設備產品，如整潔.

這些數據表明 整潔如果獲得批准，該藥有可能迅速被美國目前約330萬名服用腎上腺素自動注射器處方的患者中的大多數人採用。這些患者是我們對目前腎上腺素市場的基本估計整潔.

關鍵的潛在增長槓桿整潔在用於緊急治療I型過敏反應的現有腎上腺素市場內，目前僅包括肌肉內注射的產品包括：

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美國市場擴張的機會

雖然我們認為現有的腎上腺素肌肉注射產品市場是一個巨大的商業機會整潔IQVIA聲稱，由於有多種獨立的進一步增長機會，數據表明，許多確診的、可識別的合格患者沒有收到肌肉內注射的處方。除了最近給500萬名患者開了腎上腺素注射裝置之外，根據IQVIA的索賠數據，大約有1100萬名患者正在接受醫生的護理，但沒有開出腎上腺素肌肉內注射裝置的處方，還有大約900萬名患者目前不在醫生的護理之下。

除美國外的市場機會

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商業戰略

我們認為腎上腺素市場是一個高度由消費者驅動的市場。。我們預計這將特別適用於整潔，因為在我們的定量市場研究中接受調查的醫生100%表示，他們會開出整潔如果患者問起，大約70%的醫生會建議整潔。因此，我們認為推動消費者意識，使患者和父母要求他們的醫療保健提供者整潔，同時儘量減少獲取機會和接受教育方面的障礙是至關重要的。

我們計劃執行我們的市場進入戰略，整潔包括以下內容：

我們計劃在推出之前建立醫療保健專業人員和消費者的意識和預期。我們正在完善我們的市場戰略，併為我們的公司和我們的技術樹立知名度。我們希望在商業推出之前擴大醫療事務能力，與關鍵意見領袖建立更多關係，並洞察當前的實踐模式和負擔。醫療事務團隊還將與商業團隊合作，幫助支付者充分了解尼菲的價值主張和與針頭注射器相關的限制。我們還計劃通過與患者倡導團體和醫學會的夥伴關係以及疾病教育運動，包括通過社交媒體和數字媒體，開始提高認識和支持有意義的教育。

根據我們確定的未得到滿足的需求，我們的啟動前活動可能側重於與過敏和專業倡導團體合作，向過敏專科醫生和兒科醫生以及家長和患者提供關於適當使用腎上腺素以防止過敏反應的疾病意識和教育。這些疾病教育工作將更加明確地強調在出現嚴重的I型過敏反應的第一個跡象時及早給予腎上腺素的重要性，幫助利益相關者瞭解與在反應中及早填充和使用腎上腺素相關的因素，以及替代腎上腺素給藥方案的重要性，以支持那些受到嚴重過敏反應影響的人。在我們的市場研究中，在最近的一次發作中使用過腎上腺素注射裝置的患者中，有42%的人報告他們平均延遲了大約9分鐘的使用時間。如果整潔如果可用，這些患者報告説，他們將把平均等待使用時間減少45%。此外，47%的患者報告他們更有可能開處方，86%的患者報告他們會攜帶整潔和他們在一起。我們相信，對這一證據的廣泛理解將有助於建立和增加治療患者的緊迫性整潔如果獲得FDA批准，並支持我們的快速投放。

我們計劃首先將其商業化整潔在美國擁有一家 直接促銷、虛擬銷售顧問和非個人促銷的組合旨在至少接觸到佔當前腎上腺素處方45%的醫療保健專業人員。我們的促銷活動將 重點推出最具潛力的執業過敏症醫生、兒科醫生和初級保健醫生。在我們的市場調查中，大約80%的患者至少每六個月見一次他們的主治醫生，98%的患者至少一年見一次。我們計劃根據對當前市場動態的計劃研究、地理定位和對當前專業與行業互動偏好的評估，初步優化我們的現場代表，以接觸到這些專業人員。我們預計，通過擴大使用非個人促銷策略和虛擬銷售代表來接觸醫療保健專業人員，並專注於通過直接面向消費者的策略順序激活患者需求，將實現顯著的覆蓋範圍，這也將有助於提高由於重疊接觸而產生的醫生意識。

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我們打算與患者倡導組織以及有影響力的人合作，並利用全方位的策略，包括直接面向患者和家長的策略、社交和傳統媒體、數字存在和其他公共關係，以提高患者的意識，供患者提出要求整潔，並傳達我們的價值主張。我們認為被壓抑的患者需求已經準備好被激活整潔這反映在我們的市場研究中，87%的患者表示很有可能主動親自去看醫生，並詢問如何獲得新的治療處方整潔(43%的患者表示10分中的可能性為10，44%的患者表示10分中的可能性為7-9)。我們的研究還表明，醫生會建議整潔提供給大約70%的患者。此外，嚴重的I型過敏症市場歷來對促銷高度敏感，近年來，對教育或促銷的投資有限，我們認為這為我們計劃的營銷努力提供了一個顯著提升促銷力度的機會。

我們打算建立整潔作為該類別中佔主導地位和最受認可的品牌。我們相信整潔其潛在的品牌認知度和用户友好的形象可能是增長的重要驅動力和競爭差異化的來源，特別是作為第一個針對嚴重I型過敏反應的“不打針，不打針”解決方案。我們設計了整潔為醫療保健專業人員、患者和護理人員提供一種簡單、免注射、便攜、高度可靠和用户友好的替代方案，便於早期使用腎上腺素，以提供快速緩解症狀和防止過敏反應進展為更嚴重的事件。我們相信的吸引力和有意義的差異化整潔醫生和付款人都將激發患者和父母切換到或返回到管理他們的情況的強烈願望整潔.

我們打算通過優化合同、自付支持和分銷，確保所有消費者都能負擔得起的市場準入整潔。確保獲得和負擔得起整潔，我們計劃與付款人接觸，傳達以下臨牀原理和價值主張整潔。到目前為止，我們已經與大約50名付款人的決策者進行了廣泛的市場研究，以幫助預測整潔在美國。接受調查的健康保險公司表示，整潔被認為是區別於腎上腺素自動注射器產品的品牌，其無針頭給藥途徑和增加了被攜帶作為最重要的產品屬性的可能性。基於這些分析和我們計劃的合同戰略，我們相信付款人可以支持有利和廣泛的市場準入整潔。此外，我們將以自付買斷的形式提供全面的患者支持計劃，以幫助確保所有患者都能獲得和負擔得起。

我們打算將市場擴大到目前正在填寫腎上腺素注射設備處方的330萬患者之外。我們認為，由於目前治療方案的缺乏和侷限性，嚴重的I型變態反應市場目前嚴重滲透不足。我們相信有足夠的資金整潔可以推動目前正在填寫腎上腺素注射器械處方的現有330萬患者、大約250萬接受處方但沒有填寫處方的患者以及目前沒有腎上腺素自動注射器的醫生診斷和管理的1100萬患者採用的設備攝入量增加，特別是那些錯誤地使用抗組胺藥物作為替代品的患者。其他推出的緊急使用的鼻腔產品進入以前僅限注射的市場，如Narcan(由Emerent BioSolutions營銷)、VALTOCO(由Neurelis營銷)、NAYZILAM(由UCB營銷)和BAQSIMI(由禮來公司營銷)迅速佔領了現有市場的相當大比例，並擴大了各自的市場。這兩種產品使用的設備與我們選擇的設備相同整潔。我們認為，納康的廣泛使用清楚地表明瞭市場對鼻腔產品通過經過驗證的設備比注射的優勢的反應，特別是考慮到納康用於危及生命的救援情況，在這些情況下，需要可靠的給藥來保證給藥，類似於嚴重的I型過敏反應。除了可靠性，我們認為鼻腔產品在治療由於患者和父母恐懼和避免注射以及時間至關重要的嚴重I型過敏反應方面具有獨特的優勢。這一觀點有別於長期使用注射產品的其他疾病，需要訓練有素的專業人員給藥，或者注射更容易管理和耐受。在我們的市場調查中，受訪者描述了整潔“改變遊戲規則”，我們相信整潔如果獲得批准，可以顯著改善患者的生活和預後。

如果獲得批准，我們計劃在美國建立一個分銷渠道，用於將整潔. 我們希望能賣出整潔批發商，反過來，他們將出售我們的整潔給零售商和其他客户。我們預計將使用第三方物流提供商提供與物流、倉儲和庫存管理、分銷、合同管理、訂單管理和按存儲容量使用計費處理以及應收賬款管理相關的關鍵服務。我們還計劃探索其他非傳統分銷渠道，包括遠程醫療。

為了瞄準美國以外的市場，我們已經與幾家製藥公司建立了戰略合作伙伴關係，以獲得監管部門的批准和市場整潔.其中包括日本的阿弗雷薩製藥公司和中國的兒科治療公司。我們打算尋求戰略合作伙伴關係，以實現整潔在美國以外的其他地區，取決於FDA對整潔. 我們預計在某些市場上會有更多的臨牀試驗整潔可能需要獲得監管部門的批准和/或確保市場準入。

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競爭

我們的行業競爭激烈，容易受到快速技術變化的影響。我們的潛在競爭對手包括大型製藥和生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構。我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、商業和人力資源，在產品候選的發現、開發和監管批准以及這些產品的商業化方面也有明顯更多的經驗。我們相信，影響發展和商業成功的關鍵競爭因素整潔我們可能開發的其他候選產品包括它們的有效性、安全性和耐受性、劑量的便利性、產品標籤、價值和價格，此外，是否有其他經批准的替代療法用於其他適應症和非標籤使用的處方，以及政府和其他第三方是否可以報銷。如果我們的競爭對手的產品在這些類別中的一個或多個方面更好，我們的商業機會可能會減少。

我們預計，如果獲得批准，整潔將與一些現有的產品和其他針對I型過敏反應的候選產品競爭，包括某些是或可能成為仿製藥的產品。此外，針對我們目標疾病的新治療方法的開發可能會使我們當前或未來的候選產品失去競爭力或被淘汰。

我們預計，如果獲得批准，整潔將主要與腎上腺素肌肉內注射產品競爭，用於I型過敏反應的緊急治療，包括分別由Viatris公司和Teva製藥公司銷售的EpiPen及其仿製藥、由Amneal製藥公司銷售的Adrenaclick、由Kaleo公司銷售的AUVI-Q以及由諾華公司的分公司Sandoz公司銷售的Symjepi。

據我們所知，沒有任何其他公司在美國的臨牀開發中有“不打針，不注射”的腎上腺素候選產品，展示了符合FDA要求的所有藥代動力學參數的經批准的注射產品括號內的PKs。我們也沒有意識到有任何“不打針，不注射”的腎上腺素產品適用於處於臨牀開發階段的兒科人羣。

我們知道有幾家公司正在開發鼻腔內劑量更高的候選藥物，包括Bryn Pharma、Hikma PharmPharmticals，Inc.(以前的INsys治療公司)、Nasus Pharma和Orexo AB。據報道，Amphastar製藥公司正在開發一種鼻腔候選藥物，但尚未披露其劑量。Aqutive Treateutics正在開發一種基於腎上腺素前體藥物的舌下候選藥物。

製造和供應

我們不擁有或運營生產以下產品的製造設施整潔，我們也沒有計劃在可預見的未來發展我們自己的臨牀材料或商業產品的製造業務。我們目前依賴第三方合同製造組織(“CMO”)提供我們臨牀前研究和臨牀試驗所需的所有原材料、藥物物質和藥物產品。

我們目前依賴包括藥品在內的原材料供應商和多家制造商提供我們的候選產品，並預計任何經批准的產品的商業供應都將依賴第三方供應商和製造商。我們目前根據需要聘請內部資源和第三方顧問來管理我們的CMO。這些CMO提供全面的合同製造和包裝服務，併成功地處理了整潔為商業化做準備。

整潔是一種以腎上腺素為活性藥物成分的水溶液鼻腔噴霧劑(“原料藥”)，填充到玻璃瓶中，用橡膠塞封閉，並組裝到單位劑量噴霧器裝置中。隨着時間的推移，腎上腺素被氧化並失去效力，導致有限的保質期，而整潔單位劑量噴霧器內的溶液變為琥珀色至棕色。

腎上腺素是一種用於整潔。我們打算使用Cambrex Profarmco(“Cambrex”)作為腎上腺素原料藥的商業來源之一。Cambrex擁有其位於意大利的工廠生產的腎上腺素的美國藥品主文件，其製造工藝完全經過驗證。我們已經與Cambrex簽訂了一項商業供應協議，雖然我們相信Cambrex有足夠的能力滿足我們的長期需求，但有幾個API來源可用，我們打算推出第二個API來源，並正在對第二個API來源進行資格鑑定。

十二烷基麥芽糖苷或Intravail是通過我們與Aegis治療公司的許可協議從兩家制造商那裏購買的，這兩家公司分別位於印度和意大利的Dr.Reddy實驗室和Inalco。

用於給藥的單位劑量噴霧器裝置整潔由Aptar Pharma(“Aptar”)生產。Aptar在法國生產設備，我們相信Aptar有足夠的能力滿足我們的長期需求。Aptar單位劑量鼻腔噴霧器的專利於2020年初到期，我們相信在推出後不久就會有仿製藥供應。

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生產用於生產的藥品整潔是由文藝復興製藥公司(文藝復興製藥公司)進行的，該公司一直積極參與支持整潔在我們的臨牀開發中使用的設備。我們打算將其位於新澤西州萊克伍德的工廠作為我們藥品製造和最終包裝的主要來源。我們已經與文藝復興製藥簽訂了一項商業供應協議，並相信他們有足夠的能力滿足我們的長期需求，儘管我們正在評估替代採購方案。

正在進行的穩定性研究表明，整潔根據2.0毫克劑量的穩定性數據，在室温下至少穩定18個月整潔12個月和1.0毫克劑量的整潔24個月，我們計劃繼續進行持續的註冊穩定性研究，我們預計如果獲得批准，將使我們能夠在我們的標籤上表明整潔在室温下25℃下可穩定18個月oC.我們還進行了研究，表明整潔在温度漂移中也是穩定的，包括40oC最多六個月，50歲oC最多三個月。

知識產權

我們通過尋求、維護和捍衞我們在美國和國際上的專利權，努力保護我們的鼻腔腎上腺素候選產品。我們的政策是追求、維護和捍衞戰略領域的專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的，並保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和改進。我們還依賴於可能對我們的業務發展至關重要的商業祕密。

我們共同擁有或獨家許可與我們的鼻腔腎上腺素候選產品相關的專利和專利申請。截至2022年12月31日，我們的專利組合包括我們與美國和世界其他國家的Aegis Treateutics LLC共同擁有或獨家許可的已發佈專利和未決專利申請。截至該日，我們的專利組合包括四項已授權的美國專利、一項已授權的澳大利亞專利、一項已授權的日本專利、一項已授權的中國專利、一項已授權的韓國專利、一項已授權的歐洲專利、三項已授權的英國專利、三項正在申請中的美國非臨時專利申請，以及15多項針對腎上腺素鼻腔製劑及其使用方法的待決外國專利申請。這些已頒發的專利和未決的專利申請預計最早將於2038年到期，不會因監管延遲而進行任何專利期限調整或專利期限延長。

除了專利保護，我們還依靠商標註冊、商業祕密、專有技術和其他專有信息來發展和保持我們的競爭地位。我們在美國和某些其他司法管轄區尋求商標保護，如果可行，並在我們認為適當的時候。我們目前已註冊了我們的整潔美國以及包括英國、歐盟和日本在內的外國司法管轄區的商標。

我們的商業成功將在一定程度上取決於獲得和維護我們當前和未來候選產品的專利保護和商業祕密保護，以及用於開發和製造這些產品的方法，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品候選和工藝方面將具有商業用途。有關這一風險以及與我們的知識產權相關的更全面的風險，請參閲風險因素--與我們的知識產權有關的風險。”

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格獲得專利期限延長，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。1984年的《藥品價格競爭和專利期恢復法》(“哈奇-瓦克斯曼法”)允許專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。一項專利的剩餘期限自產品批准之日起不得超過14年，只能延長一項適用於經批准的藥物的專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。我們計劃在任何可以獲得專利的司法管轄區為我們已頒發的任何專利尋求專利期限延長，但不能保證適用當局，包括美國的FDA，會同意我們對是否應批准此類延長，以及如果批准，此類延長的長度的評估。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲風險因素--與我們的知識產權有關的風險。”

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我們還通過與在業務討論過程中與我們共享專有和機密信息的公司簽訂保密協議，並在與我們的員工、顧問、科學顧問、臨牀研究人員和其他合作者和承包商的協議中訂立保密條款，以及通過要求我們的員工、商業承包商和某些顧問和研究人員簽訂發明轉讓協議，授予我們在受僱期間對他們所做的任何發現或發明的所有權，從而在一定程度上保護我們的知識產權。然而，這樣的保密協議和發明轉讓協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲風險因素--與我們的知識產權有關的風險。”

像我們這樣的專業製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或者我們的藥物或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權利的許可，可能會對我們產生實質性的不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也聲稱擁有我們擁有權利的技術，我們可能必須參與美國專利商標局(USPTO)的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。有關詳細信息，請參閲“風險因素--與我們的知識產權有關的風險。”

我們的協作和許可協議

與宙斯盾簽訂的許可協議

2018年6月，我們與宙斯盾治療有限責任公司(“宙斯盾”)簽訂了許可協議，該協議於2020年7月和2021年1月修訂。根據協議，Aegis根據與INTRAVAIL藥物輸送技術相關的專利和技術向我們授予獨家、全球、可再許可的許可，以研究、開發、製造(受Aegis根據供應協議向我們提供INTRAVAIL藥物輸送技術)、使用、銷售、要約出售、進口和以其他方式商業化含有腎上腺素化合物的產品(“Aegis許可化合物”)，包括整潔鼻腔噴霧。在協議期限內，吾等須作出商業上合理的努力，以取得監管當局對含有一種或多種宙斯盾許可化合物及使用賦形劑(包括INTRAVAIL)的產品(包括INTRAVAIL)的批准，並在此之後最大化宙斯盾許可產品的銷售，而未經吾等同意，宙斯盾不得直接或間接使用宙斯盾許可產品或宙斯盾許可化合物或其衍生產品。

根據協議，Aegis獲得50,000美元的預付許可費，並有權為每個Aegis許可產品獲得總計395萬美元的開發里程碑付款和總計1600萬美元的商業化里程碑付款。在2019年達到監管里程碑時，我們向Aegis支付了50萬美元的里程碑式付款，在FDA接受我們於2022年第三季度提交的美國保密協議申請後，我們向Aegis支付了100萬美元。我們將被要求向宙斯盾支付250萬美元的里程碑付款，這取決於FDA對第一個宙斯盾許可產品的批准，以及根據第一個宙斯盾許可產品的首次商業銷售而支付的500萬美元的里程碑付款。此外，Aegis有權獲得低至中個位數的特許權使用費，但在某些條件下可減少，包括由於仿製藥競爭或低於世界各地特定國家的閾值盈利水平，在適用的特許權使用期內，所有Aegis許可產品的淨銷售額，從一個國家首次商業銷售Aegis許可產品開始，到涵蓋該Aegis許可產品的所有許可專利在該國到期後或在該國首次商業銷售Aegis許可產品的15年後結束(“Aegis特許權使用費條款”)。

該協議將持續到最後一個到期的宙斯盾版税期限屆滿，除非更早終止。我們有權在向宙斯盾發出特定通知期後的任何時間終止協議。任何一方當事人均可因另一方未治癒的實質性違約行為而終止協議，或因另一方當事人的與破產有關的事件未在規定的期限內解除而發出通知而終止協議。

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與Alresa的協作和許可協議

2020年4月，我們與Alresa Pharma Corporation(“Alresa”)簽訂了一項合作和許可協議。根據協議，我們授予Alresa(I)獨家的、可再許可的專利許可，涉及整潔在日本(“Alresa地區”)開發、使用及進口腎上腺素組合物(“Alresa許可組合物”)及相關產品(“Alresa許可產品”)，並在Alresa地區推廣、分銷、發售及銷售Alresa許可產品，及(Ii)根據第(I)款所述許可製造及商業化Alresa許可產品的非獨家、可再許可許可，在我們的技術下，僅為行使第(I)款所述許可的目的而在Alresa地區內外製造及製造Alresa許可組合物及Alresa許可產品。我們明確保留在授予Alresa的許可範圍之外，根據我們的技術進行實踐和授予許可的所有權利，包括在Alresa地區生產Alresa許可的組合物和Alresa許可的產品的權利。在協議期限內，(1)我們和Alresa有義務使用商業上合理的努力在整個Alresa地區開發Alresa許可產品，以及(2)Alresa有義務使用商業上合理的努力(A)尋求定價和報銷批准，(B)通過Alresa地區尋求和維持對Alresa許可產品的監管批准，以及(C)在整個Alresa地區營銷、推廣和以其他方式商業化Alresa許可產品。

根據協議，我們收到了200萬美元的一次性預付款，並在2021年實現臨牀里程碑後賺取了500萬美元。我們有資格獲得總計高達800萬美元的監管里程碑。此外，我們有資格獲得可轉讓轉讓價格，預計在監管部門批准商業化的情況下，轉讓價格將佔淨銷售額的兩位數百分比。整潔在日本。我們分擔審批所需的任何額外臨牀研究的費用整潔在日本。此外，Alresa有義務(I)與我們簽訂商業供應協議，根據該協議，我們將以商定的轉讓價格供應供商業銷售的藥品，或(Ii)如果Alresa選擇自己生產藥品，則向我們支付在Alresa區域內藥品淨銷售額的特許權使用費，金額相當於我們以轉讓價格向Alresa供應藥品所獲得的貨幣價值。

該協議將持續到以下較晚的時間：(I)我們的專利或與Alresa的聯合專利的最後到期的有效主張到期，該專利涵蓋在Alresa地區的任何Alresa許可產品的成分、製造方法或使用方法，以及(Ii)在Alresa地區首次商業銷售任何Alresa許可產品的10年後。Alresa有權(1)在向我們發出特定通知期後的任何時間終止協議，或(2)在通知我們之後(2)如果做出有約束力的決定，使我們的任何專利無效，則終止協議。任何一方當事人均可因另一方未治癒的實質性違約行為而終止協議，或因另一方當事人的與破產有關的事件未在規定的期限內解除而發出通知而終止協議。

與Pediatrix的合作和分銷協議

2021年3月，我們與Pediatrix Treeutics(“Pediatrix”)簽訂了合作和分銷協議。根據協議，我們根據我們的專利授予Pediatrix(I)獨家的、承擔版税的、可再許可的許可，整潔於中國、澳門、香港及臺灣(“兒科許可地區”)開發、使用、註冊及進口腎上腺素組合物(“兒科許可組合物”)及相關產品(“兒科許可產品”)，並於兒科地區推廣、發售及銷售兒科許可產品；及(Ii)僅為在兒科地區行使第(I)款所述許可的目的而製造兒科許可組合物及兒科許可產品的獨家、收取版税及可再許可的許可。我們明確保留在授予Pediatrix的許可範圍之外，在我們的技術下實踐和授予許可的所有權利。在協議期限內，Pediatrix有義務使用商業上合理的努力來(1)在Pediatrix地區開發Pediatrix許可產品，(2)在Pediatrix地區為Pediatrix許可產品準備、獲得、維護和更新所有必要的監管批准，以及(3)在整個Pediatrix地區營銷、推廣和以其他方式商業化Pediatrix許可產品。

根據協議，我們獲得了300萬美元的一次性預付款，並有資格獲得400萬美元的監管里程碑付款和總計高達8000萬美元的淨銷售里程碑付款。如果我們向Pediatrix出售任何商業用品，我們將收到單位供應價。此外，我們有資格在適用的特許權使用費期限內，對所有Pediatrix許可產品的淨銷售額收取分級特許權使用費，低於最低年銷售額門檻不到1%，並增加到高於最低年門檻的中低兩位數百分比，但在某些條件下(包括由於仿製藥競爭)會有所減少。Pediatrix有義務在Pediatrix區域內按Pediatrix許可產品和地區向我們支付許可使用費，直至(I)涵蓋該地區該許可產品的我們的專利的最後一個有效主張到期；(Ii)涵蓋該地區該許可產品的所有法規排他性到期；或(Iii)該等Pediatrix許可產品在該地區首次商業銷售的十年後(“Pediatrix許可使用費條款”)。

該協議將持續到最後一個到期的Pediatrix Royalty期限屆滿。Pediatrix有權在向我們發出特定通知期後的任何時間終止協議。任何一方當事人均可因另一方未治癒的實質性違約行為而終止協議，或因另一方當事人的與破產有關的事件未在規定的期限內解除而發出通知而終止協議。

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與文藝復興達成製造協議

2020年9月，我們與文藝復興萊克伍德有限責任公司(“文藝復興”)簽訂製造協議。根據協議，文藝復興同意為我們製造並向我們提供整潔鼻腔單位劑量噴霧劑(“文藝復興產品”)。我們有義務向文藝復興提供製造文藝復興產品的某些供應，並從文藝復興購買我們在歐盟的文藝復興產品年總需求量的中位數兩位數百分比，以及我們在美國的文藝復興產品總需求量的高兩位數百分比。該協議包含傳統商業藥品製造條款，包括某些最低購買量，將根據預測需求和最小批量預測在未來確定。我們還可以要求文藝復興提供與文藝復興產品相關的某些服務，我們將為此向文藝復興支付合理的補償。

該協議的初始期限自簽訂之日起生效，並持續到(I)目標美國上市日期和(Ii)美國初始上市日期(“美國初始條款”)五週年的較早者，以及(B)指定在歐盟和其他國家進行商業銷售的文藝復興產品，(I)目標歐盟上市日期和(Ii)歐盟初始上市日期(“歐盟初始條款”)五週年的較早者。在每一種情況下，除非由一方當事人提前終止。美國初始期限和歐盟初始期限會自動續訂連續兩年的期限(“續訂期限”)。任何一方均可通過向另一方提供必要的事先通知，選擇不續訂美國續訂期限和/或歐盟續訂期限。任何一方均可在下列情況下終止協議：(1)另一方未治癒的實質性違約行為；(2)另一方未在規定時間內解除破產相關事件的通知；(3)如果製造、分銷或銷售將嚴重違反任何適用法律，(3)逐個產品終止協議；(4)在以下情況下提供必要的通知：(A)我們未於2022年6月30日或之前在美國提交任何文藝復興產品的監管申請，(B)未在目標美國上市日期或之前授權和批准在美國分銷或銷售文藝復興產品，(C)FDA撤回了上一歷年在美國銷售的超過目標數量的文藝復興產品的授權和批准，或(D)我們自行決定停止文藝復興產品在美國的商業化，(5)如果不可抗力事件持續六個月或更長時間，或者(六)對方違反貿易管制或者反腐敗法律的。

政府管制與產品審批

作為一家在美國運營的製藥公司，我們受到廣泛的監管。美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家的政府當局對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。我們開發的候選產品必須得到FDA的批准，才能在美國合法上市，並得到適當的外國監管機構的批准，才能在國外合法上市。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐洲監管的一些重要方面是集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然是必不可少的。

美國對組合產品的監管

整潔由藥品和遞送設備組件組成，這些組件通常會受到FDA不同的監管框架，並經常由FDA的不同中心監管。這些產品被稱為組合產品。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)，FDA負責指定一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。哪個中心將是主導中心的決定是基於組合產品的“主要作用模式”。因此，如果藥物-設備組合產品的主要作用模式歸因於該藥物產品，負責該藥物產品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。

一種具有可歸因於藥物成分的主要作用方式的組合產品，如整潔一般情況下，將根據FDCA規定的藥品審批程序進行審查和批准。然而，在審查此類產品的保密協議時，FDA審查員將諮詢設備中心的同行，以確保組合產品的設備組件-噴霧器-符合安全、有效性、耐用性和性能方面的適用要求。此外，根據FDA的規定，組合產品如整潔遵守適用於藥品和器械的cGMP要求，包括適用於醫療器械的質量體系規定。

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美國藥物開發進程

在美國，FDA根據FDCA監管藥品，並實施法規。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在測試任何對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究，以評估候選產品的潛在安全性和活性。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP要求。贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。IND提交的文件的中心焦點是人體試驗的總體調查計劃和方案(S)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在30天內將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選產品實施臨牀擱置。

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根據GCP，臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供候選產品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生，其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的每個機構的獨立IRB審查和批准，或為其提供服務。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後研究或4期臨牀試驗可在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期試驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面的IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意外的AEs或實驗室動物試驗中表明對人類受試者有重大風險的任何發現。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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美國審查和審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准銷售該產品的保密協議的一部分提交給FDA。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。

此外，《兒科研究公平法》要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。除非法規另有要求，否則兒科研究公平法不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。然而，如果一種產品只有一個適應症被指定為孤兒，任何申請銷售該產品的非孤兒適應症仍可能需要兒科評估(S)。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA申請。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據目前生效的PDUFA指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的材料採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在提交申請後作出“備案”決定。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先NDA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的請求往往大大延長了審查過程。

在提交的保密協議被接受備案後，FDA審查保密協議，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時仔細考慮這些建議，並通常遵循諮詢委員會的建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP要求。在FDA對申請、製造工藝和製造設施進行評估後，它可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)，和/或其他與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。

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如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可以要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者可以將對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，這涉及旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能確定，風險評估和緩解策略(“REMS”)對於確保藥物的安全使用是必要的。如果FDA得出結論認為需要REMS，則NDA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

快速通道指定

FDA有許多計劃旨在加快符合某些標準的產品的開發或審查。例如，FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，候選產品可能有資格接受優先審查。關於快速通道產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先。如果一種產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，將在治療、診斷或預防嚴重疾病方面提供顯著改善，則該產品有資格獲得優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

快速通道指定和優先審查不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使一種產品符合這些計劃中的一項，FDA後來也可能決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，這樣的指定或縮短的審查期可能不會提供實質性的商業優勢。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA持續監管，其中包括記錄保存要求、報告產品不良反應、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分銷要求，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的生產要求，以確保藥品的長期穩定性。CGMP條例除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。批准產品的其他類型的變化，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要FDA進一步審查和批准。

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如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試，並進行監測，以監測批准的產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中未描述的用途以及與FDA測試和批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

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《哈奇-瓦克斯曼法案》

FDCA的第505節描述了三種類型的營銷申請，這些申請可以提交給FDA，以請求新藥的上市授權。第505(B)(1)條保密協議是一種包含安全性和有效性調查的完整報告的應用程序。A 505(B)(2)保密協議是一種載有關於安全性和有效性的調查的完整報告的申請，但至少需要批准的部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的調查，並且申請人沒有從調查的人或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。這一監管途徑使申請人能夠部分依賴FDA先前對現有產品的安全性和有效性的發現，或出版的文獻，以支持其應用。第505(J)條通過提交簡化的新藥申請(“ANDA”)，為批准的藥品的仿製藥建立了簡化的審批流程。ANDA規定了具有與先前批准的產品相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、標籤、性能特徵和預期用途的仿製藥產品的營銷。ANDA被稱為“縮寫”，因為它們通常不需要包括臨牀前(動物)和臨牀(人類)數據來確定安全性和有效性。取而代之的是，仿製藥申請者必須通過體外、體內或其他測試，科學地證明他們的產品與創新者藥物在生物上等效，或以相同的方式發揮作用。仿製藥必須在與創新藥物相同的時間內將等量的有效成分輸送到受試者的血液中，並且通常可以由藥劑師根據為參考上市藥物開出的處方進行替代。在通過NDA尋求藥物批准時，申請者被要求向FDA列出每一項專利，並聲稱涵蓋了申請者的藥物或藥物的使用方法。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的競爭對手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

在提交ANDA或505(B)(2)NDA後，申請人必須向FDA證明：(1)作為申請標的的藥物產品的專利信息尚未提交給FDA；(2)該專利已到期；(3)該專利到期的日期；或(4)該專利無效或不會因製造、使用或銷售該申請的藥物產品而受到侵犯。通常，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利都已過期之前不能獲得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人通過最後一類認證(也稱為第四款認證)對上市專利提出質疑。如果申請人沒有對所列專利提出質疑，或表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA或505(B)(2)NDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受申請備案，申請人必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。如果第四款認證受到保密協議持有人的質疑或專利權人(S)主張對第四款認證提出專利挑戰，美國食品藥品監督管理局不得批准該申請，直到收到第四款認證通知、專利期滿、涉及此類專利的侵權案件做出有利於申請人的裁決或和解時，或法院可能下令的更短或更長的期限。這一禁令通常被稱為30個月的滯留。在ANDA或505(B)(2)NDA申請人提交第四款證明的情況下，NDA持有人或專利權人(S)定期採取行動觸發30個月的暫緩執行，因為他們認識到相關的專利訴訟可能需要數月或數年才能解決。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能會被推遲很長一段時間，這取決於申請人所作的專利認證和參考藥品贊助商發起專利訴訟的決定。

《哈奇-瓦克斯曼法案》為某些批准的藥物產品設立了監管排他期，在此期間，FDA不能批准(或在某些情況下接受)依賴品牌參考藥物的ANDA或505(B)(2)申請。例如，保密協議的持有人，包括505(B)(2)保密協議的持有人，在批准一種含有先前未經FDA批准的新化學物質的新藥時，可以獲得五年的排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質治療活性的分子或離子。在專營期內，FDA可能不接受另一家公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查，該公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA包含先前批准的活性部分。但是，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。《哈奇-韋克斯曼法案》還規定，如果一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)對批准申請至關重要且由申請人進行/贊助，則在特定批准條件下，或更改上市產品，如先前批准的產品的新配方，NDA(包括505(B)(2)NDA)持有人可享有三年的市場排他性。這三年的專營期防止FDA批准ANDA和505(B)(2)NDA作為新藥批准的條件。一般來説，三年的排他性並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用於原始、未經修改的藥物產品的仿製藥版本。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議；但是，提交全面保密協議的申請者將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全性和有效性。

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兒科排他性是美國另一種類型的非專利市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

其他醫保法

在美國，我們受到許多聯邦和州醫療監管法律的約束，這些法律限制了醫療行業的商業行為。這些法律包括但不限於聯邦和州反回扣法、虛假申報法、數據隱私和安全法以及其他醫療欺詐和濫用法律，例如關於向醫療保健提供者提供的付款或其他價值項目的透明度法律。

除其他事項外，美國聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、或安排或推薦根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何商品、設施、物品或服務的購買、租賃或訂單。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方管理人之間的安排。儘管有一些法定例外和監管安全港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，但例外和安全港的範圍很窄，涉及被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據聯邦醫療保健計劃反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，那麼聯邦醫療保健計劃反回扣法規就被違反了。此外，聯邦反回扣法規下的意圖標準被《患者保護和平價醫療法案》修訂，該法案經《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《ACA》)修訂，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦民事虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦醫療保健計劃反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦虛假索賠法，包括《民事虛假索賠法》，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或故意做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向美國聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據《民事虛假申報法》提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府名義提起訴訟。此外，根據聯邦民事虛假索賠法，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

此外，除某些例外情況外，聯邦民事罰金法禁止向聯邦醫療保險或州醫療保健計劃受益人提供或轉讓報酬，包括免除共同支付和可扣除金額(或其任何部分)，前提是此人知道或應該知道這可能會影響受益人對可由聯邦醫療保險或州醫療保健計劃報銷的特定提供者、從業者或供應商的選擇。

1996年《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑事法規，其中禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

此外，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA對覆蓋實體提出了某些要求，其中包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，以及他們的業務夥伴和代表覆蓋實體接收或獲取受保護健康信息的承保分包商，這些承保實體代表覆蓋實體提供與隱私、安全和傳輸個人可識別健康信息有關的服務。

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聯邦醫生支付陽光法案要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商在聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃下可以付款，但具體例外，每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及關於醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息。

類似的州和地方法律和法規也可能限制製藥行業的商業做法，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業做法，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；州法律法規，要求藥品製造商提交有關定價信息和營銷支出的報告，或要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬及價值項目；以及州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊。

違反這些法律和其他適用的醫療欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和民事制裁，包括鉅額罰款和民事罰款，可能被排除在聯邦醫療計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外，返還和公司誠信協議，這些協議對公司施加了嚴格的運營和監督要求。這類公司的行政人員和僱員也可受到類似的制裁和處罰，以及監禁。

承保和報銷

任何藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對此類產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。在美國，第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，關於提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的償還率的過程分開。與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。一些第三方付款人要求預先批准新藥的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。通常，第三方付款人在付款人的藥房和治療委員會進行正式審查之前，限制新藥的覆蓋範圍和報銷。因此，一些第三方付款人表示，在正式審查之前，我們的產品可能會被拒絕或承保範圍有限。在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物或治療生物的目的更有限。此外，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的候選產品的醫療必要性和成本效益。不能保證我們的候選產品將被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。

第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單(也稱為處方清單)上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品，或者將產品放置在某些處方水平，從而導致較低的報銷水平和對患者施加的更高的成本分擔義務。一個第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務並不能確保其他付款人也為該醫療產品或服務提供承保，而且不同付款人的承保和報銷水平可能會有很大差異。因此，承保範圍確定過程通常需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，這可能是一個耗時的過程，無法保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。

此外，作為參與某些聯邦醫療保健計劃並將產品納入其中的條件，例如聯邦醫療保險和聯邦醫療補助，我們必須遵守聯邦法律和法規，要求製藥商計算並向政府報告某些價格報告指標，如聯邦醫療補助平均製造商價格(“AMP”)、最佳價格、聯邦醫療保險平均銷售價格、340B上限價格和向退伍軍人事務部報告的非聯邦AMP，以及關於聯邦醫療補助，對醫療補助受益人使用製造商的產品支付法定回扣。

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在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施了價格管制。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的和對特定適應症是必要的，不能保證一種產品被第三方付款人認為具有成本效益，不能保證即使有保險也能確定足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對產品的盈利銷售能力產生不利影響。

醫療改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革。例如，ACA的實施極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA提高了品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平；要求對醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥品收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，他們必須同意在覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供銷售點折扣(從2019年1月1日起提高到70%)，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；對向特定聯邦政府項目銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費，實施新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣，擴大符合340B藥品折扣計劃的實體類型；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了一個醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政、行政和國會立法的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改，包括根據2013年4月1日生效的2011年預算控制法，將向提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%，由於隨後的立法修正案，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。國會正在考慮額外的醫療改革措施。

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此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾項美國總統行政命令、國會調查，並提出並頒佈了立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃補償方法。例如，在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(I)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的此類藥物和生物製品談判的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商處以民事罰款和潛在的消費税，(Ii)對聯邦醫療保險B部分或D部分覆蓋的某些藥品和生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。此外，2021年1月1日生效的《2021年美國納税人救濟法》將取消藥品製造商根據醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)欠下的回扣金額的法定上限，目前，承保門診藥物的回扣金額上限為AMP的100%。

美國個別州也越來越積極地執行旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，還包括鼓勵從其他國家進口和批量採購的機制。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統以及公佈折扣和標價越來越感興趣。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。

數據隱私和安全法律

許多州、地方、聯邦和外國法律，包括與數據隱私、安全和保護相關的消費者保護法律和法規，管理個人信息的收集、傳播、使用、訪問、保密和安全，包括與健康相關的信息。此類義務可包括但不限於，HIPAA、聯邦貿易委員會法案、2018年加州消費者隱私法(CCPA)、加拿大個人信息保護和電子文件法案、加拿大反垃圾郵件立法、歐盟2016/679一般數據保護條例(以下簡稱歐盟GDPR)，以及歐盟GDPR，因為它根據2018年歐盟(退出)法案(英國GDPR)第3條構成英國法律的一部分。HIPAA經HITECH修訂後，對某些承保醫療保健提供者、健康計劃、醫療保健信息交換中心及其各自的業務夥伴和承保分包商為其提供的服務涉及使用或披露個人可識別的健康信息，以保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸。此外，某些州和非美國的法律，如CCPA、CPRA和GDPR，管理個人信息的隱私和安全，包括在某些情況下與健康相關的信息，其中一些比HIPAA更嚴格，其中許多在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能會相互衝突，使合規工作更具挑戰性，並可能導致調查、訴訟或行動，從而導致對數據處理的重大處罰和限制。

此外，國會和其他各州已經頒佈或正在考慮關於健康和其他個人信息的隱私和安全的新法律和法規，我們可能會受到這些法律和法規的影響。此外，所有50個州都通過了法律，規範企業在遭遇數據泄露時必須採取的行動，例如迅速向受影響的客户披露信息。除數據泄露通知法外，一些州還頒佈了法規和規則，要求企業合理保護其持有的某些類型的個人信息，或以其他方式遵守某些特定的個人信息數據安全要求。我們打算繼續保護我們控制下的所有個人信息，並遵守有關保護此類信息的所有適用法律。

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CCPA和EU GDPR是與個人數據處理相關的日益嚴格和不斷髮展的監管框架的例子，這可能會增加我們的合規義務和任何不合規的風險敞口。例如，CCPA監管加州居民個人信息的處理，並增加處理此類個人信息的承保公司的隱私和安全義務，包括要求承保公司向加州居民提供新的披露，並賦予這些居民選擇不出售某些個人信息的新能力。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些導致個人信息丟失的數據泄露行為的私人訴權，這些行為可能會增加數據泄露訴訟的可能性和相關風險。此外，加州隱私權法案，或CPRA，一項消費者隱私投票倡議，修訂和擴大了CCPA，並於2023年1月1日生效，並擴大了CCPA。CPRA為加州居民提供了更多對個人信息的控制權，對覆蓋的公司施加了更高的合規義務，並建立了一個致力於消費者隱私的新執法機構。雖然《全面和平協議》和《全面和平協議》的某些方面及其解釋在實踐中仍有待確定，但它們造成了進一步的不確定性，並可能導致為遵守《全面和平協議》和《全面和平協議》而增加的成本和開支。

外國數據隱私和安全法律(包括但不限於歐盟GDPR和英國GDPR)對受這些法律約束的實體規定了重大而複雜的合規義務。例如，歐盟GDPR適用於在歐洲經濟區內成立的任何公司，以及在歐洲經濟區外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。這些義務可包括將個人數據處理僅限於特定、明確和合法目的所必需的；要求個人數據處理有法律依據；要求在某些情況下任命一名數據保護官員；增加對數據當事人的透明度義務；要求在某些情況下進行數據保護影響評估；限制收集和保留個人數據；增加數據當事人的權利；正式確定數據當事人同意的更高和更高的編纂標準；要求實施和維持對個人數據的技術和組織保障；要求向相關監督當局和受影響的個人通知某些違反個人數據的行為；以及在某些情況下授權任命駐英國和/或歐盟的代表。

美國《反海外腐敗法》

1977年美國《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。

歐洲/世界其他地區的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們或我們的潛在合作者是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或營銷之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗授權(CTA)申請，就像IND一樣。例如，在歐盟，CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局，並向獨立的倫理委員會提出申請，很像FDA和IRB。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，併發布了倫理委員會的有利意見，臨牀試驗開發就可以繼續進行。

指導進行臨牀試驗的要求和程序在很大程度上在歐盟層面上是統一的，但可能因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

為了在歐盟監管制度下獲得研究用藥物或生物製品的監管批准，我們必須根據所謂的中央或國家授權程序提交上市授權申請。在美國提交保密協議的申請與歐盟要求的類似，但授權的確切要求可能會有所不同。

集中程序。集中化的程序規定，根據歐洲市場管理局的有利意見，歐盟委員會授予單一營銷授權，該授權在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。對於通過特定生物技術過程生產的藥物、被指定為孤兒藥物產品的產品以及含有用於治療特定疾病的新活性物質的產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病、其他免疫功能障礙和病毒疾病，集中程序是強制性的。對於代表重大治療、科學或技術創新的其他產品，或其授權將有利於公眾健康的其他產品，或其含有用於指定為強制性的適應症以外的新活性物質的其他產品，集中程序是可選的。

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國家授權程序。在幾個歐盟國家，還有另外兩種可能的途徑來授權醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：

歐盟還為市場排他性提供了機會。例如，在獲得營銷授權後，新的化學實體通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

EMA授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，用於治療、預防或診斷影響歐盟每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱的疾病。此外，如果藥物在歐盟用於威脅生命或慢性衰弱的疾病，並且沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物所需的投資是合理的，則可以批准孤兒藥物指定。只有在歐盟沒有批准的診斷、預防或治療這種疾病的其他令人滿意的方法，或者如果存在這樣的方法，建議的孤兒藥物將對患者有重大好處時，才可以指定孤兒藥物。孤兒藥物指定提供免費或降低費用的方案援助、上市授權申請和其他授權後活動的費用減免以及藥物批准後十年的市場排他性，如果試驗根據商定的兒科研究計劃進行，則可以延長到12年。如果不再符合指定標準，包括證明產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則排他性期限可縮短至六年。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在歐盟，創新藥物的早期獲取機制(如體恤使用計劃和命名患者用品)、定價和報銷以及促銷和廣告等，都受到國家法規和國家主管部門的監督，因此各國之間存在很大差異。

對不遵守上述要求的制裁，可能包括行政和刑事處罰，一般在國家一級確定和執行。然而，根據歐盟的金融處罰制度，EMA可以調查和報告中央授權醫藥產品的營銷授權持有人涉嫌違反歐盟藥品規則的行為，歐盟委員會可以通過決定，對侵權的營銷授權持有人施加重大罰款。

英國於2020年1月31日脱離歐盟。在2020年12月31日結束的過渡期之後，英國退歐可能會在未來幾年對我們的候選產品在英國的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生重大影響。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

企業信息

我們的公司總部位於11682 El Camino Real，Suite120，San Diego，California 92130，我們的電話號碼是(858771-9307)。我們的公司網站地址是www.ars-pharma.com。我們網站上包含的或通過我們網站訪問的信息不應被視為包含在本Form 10-K年度報告中，也不應被視為本年度報告的一部分。我們的定期和最新報告在提交後，在合理可行的情況下儘快免費在我們的網站上提供。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站，僅作為不活躍的文本參考。

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於2022年11月8日(“截止日期”)，根據於2022年7月21日和2022年10月25日修訂的合併和重組協議和計劃的條款(“合併協議”)，特拉華州的Silverback治療公司(現稱為ARS製藥公司)完成了與私人持股的ARS製藥公司(“ARS Pharma”)的反向合併(“合併”)，據此，Silverback在特拉華州的公司和Silverback的全資子公司Sabre Merge Sub，Inc.合併為ARS Pharma，ARS Pharma作為Silverback的全資子公司繼續存在。根據合併協議，Silverback更名為ARS製藥公司。見項目7--管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析本年度報告及附註3--合併及相關交易截至2022年12月31日的年度財務報表，請參閲本年度報告第8項，以獲取有關合並的更多信息。

員工

截至2022年12月31日，我們有17名全職員工和3名兼職員工。在這些員工中，有兩人擁有博士或醫學博士學位。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。 我們認為我們與員工的關係很好。

第1A項。風險因素

我們在一個動態和快速變化的環境中運營，其中涉及許多風險和不確定性。某些因素可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響，您應該仔細考慮。因此，在評估我們的業務時，除了本年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他公開文件中包含的其他信息外，我們鼓勵您考慮以下對風險因素的整體討論。我們目前沒有預料到或我們目前認為無關緊要的其他事件也可能影響我們的經營結果和財務狀況。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，自成立以來已經發生了重大虧損。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續蒙受重大損失。

對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。我們唯一的候選產品，整潔，目前正處於臨牀開發階段。到目前為止，我們還沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們將繼續產生與我們的臨牀開發和持續運營相關的大量研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來每個時期都出現了虧損。自成立以來，我們投入了幾乎所有的努力和財務資源來組織和配備公司人員，制定業務計劃，籌集資金，開展研究和開發活動，併為這些業務提供一般和行政支持。我們的財務狀況和經營結果，包括淨虧損，可能會在每個季度和每年都有很大的波動。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。此外，淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別約為3470萬美元和2020萬美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為7690萬美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發，並尋求監管部門的批准，併為我們的候選產品商業化做準備，這些損失將會增加。整潔，一種研究中的腎上腺素新配方，用於緊急治療I型過敏反應和潛在的額外適應症。

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我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或進行非臨牀研究，或者如果在完成臨牀試驗或開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會超出我們的預期整潔，或者如果我們選擇開發任何未來的候選產品。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。

我們能否盈利，取決於我們能否從產品銷售中獲得可觀的收入。我們預計不會產生可觀的收入(如果有的話)，除非我們單獨或與合作伙伴能夠獲得監管部門的批准，併成功將整潔用於其初始適應症和潛在的附加適應症。成功實現商業化整潔將需要實現許多關鍵里程碑，這些里程碑因司法管轄區而異，可能包括在臨牀試驗中證明安全性和有效性，以及獲得監管部門的批准整潔。如果整潔如果獲得批准，我們或我們當前或未來的任何許可和協作合作伙伴也必須遵守批准後的要求，例如與營銷和製造相關的要求。最後，獲得適當的保險和補償整潔來自私人或政府的付款人將是至關重要的整潔’s 商業上的成功。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確和準確地預測收入的時間和金額、任何進一步虧損的程度或我們是否或何時可能實現盈利。我們和任何當前和未來的許可和協作合作伙伴可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們或任何當前或未來的許可和協作合作伙伴成功，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

如果我們不能盈利並保持盈利，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務或繼續運營的能力。

我們的運營歷史有限，目前只有一種候選產品neffy，該產品處於臨牀開發階段，沒有商業銷售，這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。

我們是一家生物製藥公司，成立於2015年，前身為ARS PharmPharmticals，Inc.，到目前為止，我們的業務僅限於組織、配備人員和為我們的公司提供資金，併為我們唯一的候選產品Neffy進行研究和開發活動，包括臨牀前和非臨牀研究和臨牀試驗。我們尚未證明有能力創造產品收入、獲得監管批准、製造商業產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，您應該考慮我們的前景，考慮到公司在臨牀開發中經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難，特別是像我們這樣的臨牀階段的生物製藥公司。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

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在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們正準備從一家專注於發展的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們可能需要額外的資金，如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發活動或商業化努力。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金和現金等價物將為我們的運營和資本支出提供至少三年的資金。我們預計我們的支出水平將隨着尋求監管部門的批准和準備商業化而增加整潔用於I型過敏反應的緊急治療。此外，如果我們獲得監管機構對營銷的批准整潔，我們預計將產生與商業推出、產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。即使我們的非臨牀和臨牀發展整潔是成功的，我們能夠獲得營銷批准整潔對於在我們預期的時間範圍內緊急治療I型過敏反應，我們可能需要大量額外的現金才能推出和商業化整潔在美國的這一適應症或任何其他的適應症整潔獲得監管部門的批准。此外，在我們的開發努力過程中可能會出現其他意想不到的成本。因為我們正在進行的和預期的臨牀試驗的結果以及監管批准的時間框架整潔是高度不確定的，我們不能合理估計成功完成開發和商業化所需的實際現金數量整潔尋找我們正在追查的任何跡象。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升、通貨膨脹、銀行倒閉和經濟穩定的不確定性。如果股市和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高或稀釋程度更高。

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我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們計劃的業務提供至少三年的資金。這一估計可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。此外，不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

根據我們的合作和許可協議，除了潛在的里程碑付款和特許權使用費外，我們沒有承諾的額外資本來源。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止開發或潛在的商業化整潔以獲得更多的適應症。我們可能需要尋求許可和協作合作伙伴整潔以比其他情況下更差的條款進行商業化，或放棄或以不利條款許可我們的權利整潔在我們自己尋求發展或商業化的市場上。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計，與我們計劃的運營相關的費用將會增加。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金和現金等價物將為我們的運營和資本支出提供至少三年的資金。然而，除非和直到我們能夠從整潔，我們可能尋求通過公開或私募股權發行、基於特許權使用費或債務融資、合作、許可安排或其他來源或上述任何組合來為我們未來的現金需求融資。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。

在我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本的情況下，股東的利益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能對我們的股東權利造成不利影響。此外，新的債務融資(如果可行)可能導致固定支付義務，並可能涉及包括限制性契約的協議，這些契約進一步限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出、創建留置權、贖回股票或宣佈股息，這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力，並可能使他們不成比例地將注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對他們監督發展和未來潛在的商業化的能力產生不利影響。整潔.

如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況、税收資產變現或經營業績產生實質性的不利影響。

與發展有關的風險整潔或任何未來的候選產品

我們目前依賴於Neffy的成功，這是我們目前唯一的候選產品。如果我們不能獲得監管部門的批准，併成功地將Neffy商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們目前只有一個候選產品，整潔，我們的業務和未來的成功完全取決於我們開發、獲得監管批准然後成功商業化的能力，整潔目前正在臨牀開發中，用於緊急治療4至18歲成人和兒童的I型過敏反應。這可能會使我們公司的投資風險高於類似公司，這些公司擁有多個正在積極開發的候選產品，這些候選產品可能能夠更好地承受某一主要候選產品的失敗。

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我們目前沒有獲準上市的產品，正在將我們的大部分精力和財力投入到我們唯一的候選產品的開發中，整潔，用於I型過敏反應的緊急治療和潛在的其他適應症。成功繼續開發並最終獲得監管部門的批准整潔因為我們的初步適應症和潛在的其他適應症對我們業務的未來成功至關重要。我們需要成功地完成我們的臨牀開發整潔用於急診治療I型過敏反應等適應症。未來監管和商業上的成功整潔任何未來的候選產品都會面臨一些風險，包括以下幾點：

其中許多風險是我們無法控制的，包括與臨牀開發、監管提交和審查過程相關的風險、對我們知識產權的潛在威脅，以及任何當前或未來合作伙伴的製造、營銷和銷售努力。如果我們無法開發、獲得監管部門的批准或成功實現商業化整潔對於我們開發它的跡象，或者如果我們由於任何這些風險或其他原因而出現延誤，我們的業務將受到實質性損害。

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此外，在製藥業正在開發的大量產品中，只有一小部分產品向FDA提交了NDA或向EMA提交了MAA，更少的產品獲得了營銷和商業化批准。此外，即使我們獲得監管部門對市場的批准整潔對於任何適應症，任何此類批准都可能受到我們銷售該產品的適應症或用途或患者羣體的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金繼續為我們的開發活動提供資金，我們也不能向您保證我們將成功地開發或商業化。整潔看是否有任何跡象。如果我們或我們當前或未來的任何許可和協作合作伙伴無法開發，或無法獲得監管批准，或者如果獲得批准，則無法成功商業化整潔對於它的初步跡象或潛在的額外跡象，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。此外，我們未能滿足其他法規要求可能會對我們的開發工作產生不利影響整潔在其他跡象中。

拒絕監管機構對NIFY的批准可能意味着我們需要推遲甚至停止運營，而延遲獲得此類批准將推遲NIFY的商業化，並對我們創造收入、業務和運營結果的能力產生不利影響。

如果我們不能成功地商業化整潔，或嚴重延遲這樣做，我們的業務將受到實質性損害，我們可能需要縮減或停止運營。我們目前還沒有獲準上市的藥品，我們可能永遠也不會獲得監管部門的批准來上市和商業化整潔看是否有任何跡象。在美國、歐盟和其他國家，藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷都受到FDA、EMA和其他監管機構的廣泛監管，這些監管規定因國家而異。我們不被允許進入市場整潔直到我們獲得相關監管機構的批准或營銷授權。FDA、EMA或任何其他外國監管機構可以推遲、限制或拒絕批准上市整潔原因有很多，包括：

在大量正在開發的藥品中，只有一小部分成功地完成了FDA、EMA或其他監管批准程序並已商業化。

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即使我們最終完成臨牀測試並獲得NDA、MAA或其他國外營銷授權的批准整潔FDA、EMA或其他適用的外國監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗的表現給予批准，批准後可能需要進行額外的臨牀試驗。FDA、EMA或其他適用的外國監管機構也可以批准整潔對於比我們最初要求的更有限的適應症和/或更窄的患者人數，並且FDA、EMA或任何其他適用的外國監管機構可能不會批准我們認為對於成功的商業化是必要或可取的標籤整潔。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤，都將推遲或阻止將整潔並將對我們的業務和前景造成實質性的不利影響。

我們從未將一種產品商業化，在為其初始適應症或潛在的額外適應症獲得監管部門的批准時，可能會遇到延遲或意外成本或困難。

我們從未獲得過藥品的監管批准，也從未將其商業化。FDA和EMA可能拒絕接受我們提交或計劃的任何或全部NDA和MAA進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，即申請不足以獲得監管部門的批准整潔或任何未來的產品候選者。例如，EMA要求我們在之前1.0毫克劑量的審查過程中提交臨牀前狗過敏反應研究結果。整潔MAA提交。如果FDA和EMA最初沒有批准我們提交或計劃的任何NDA或MAA，這些監管機構可能會要求我們進行額外的昂貴的臨牀、非臨牀或製造驗證研究，然後他們才會重新考慮未來的申請。根據這些或任何其他所需研究的範圍，我們提交的任何NDA、MAA或其他申請的批准可能會大幅推遲，可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們可用的資源更多的資源。在獲得監管部門批准方面的任何失敗或延誤都將阻止我們將其商業化整潔對於任何跡象或任何其他候選產品，產生收入並實現和保持盈利能力。FDA或EMA也可能認為，如果進行並完成其他研究，可能不足以批准我們提交的任何NDA、MAA或其他申請。例如，FDA已經表示，正在進行的兒科臨牀試驗EPI-10將足以支持我們的NDA提交給兒科批准2.0毫克劑量的整潔對於體重超過30公斤的兒童，並支持單獨提交1毫克劑量的兒科批准NeFFY適用於體重在15到30公斤之間的兒童；然而，到目前為止，FDA還沒有審查過我們的完整臨牀數據，因此不能保證FDA將確定FDA目前正在審查的NDA批准2.0毫克劑量的整潔對於體重超過30公斤的兒童或任何未來的NDA足以發佈上市批准整潔用於兒童I型過敏反應的緊急治療。如果這些結果中的任何一個發生，我們可能會被迫放棄發展整潔或任何未來的候選產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。我們在其他外國司法管轄區的申請也面臨類似的風險。此外，在獲得批准方面存在困難。整潔對於I型過敏反應的緊急治療，可能會對我們尋求監管部門批准的努力產生不利影響整潔用於其他潛在的適應症。

FDA、EMA和其他類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法獲得Neffy或任何未來候選產品的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

未分別獲得FDA或EMA的監管批准，我們以及任何當前和未來的許可與協作合作伙伴不得在美國或歐盟商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。其他司法管轄區的監管當局可能也有類似的要求。獲得FDA、EMA和其他類似外國監管機構的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括這些監管機構的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀前和臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。到目前為止，除了整潔我們在2022年第三季度提交給FDA，我們的MAA整潔已在2022年第四季度由EMA備案和驗證供審查，我們尚未提交任何產品批准申請整潔或向FDA、EMA或其他類似的外國監管機構提交的任何其他候選產品整潔而且不能保證我們在提交任何產品批准申請後會得到這樣的監管部門的批准。

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臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。慢性阻塞性肺疾病的臨牀研究進展整潔或任何未來的候選產品容易受到任何開發階段固有的失敗風險的影響，包括未能在臨牀試驗中或在廣泛的患者羣體中證明安全性或有效性，發生嚴重的、醫學上或商業上不可接受的不良事件，未能遵守協議或適用的法規要求，以及FDA、EMA或任何其他類似的外國監管機構確定候選產品可能無法繼續開發或不可批准。此外，如果FDA、EMA或任何其他類似的外國監管機構要求在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或研究，或者如果我們的臨牀試驗或開發工作出現任何延誤，我們的費用可能會增加。整潔以獲得更多的適應症。有可能即使整潔如果任何未來的候選產品具有有益的效果，則在臨牀評估過程中不會由於一種或多種因素而檢測到該效果，這些因素包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能顯示出明顯的積極作用整潔或任何大於實際積極影響的未來候選產品(如果有的話)。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到由以下物質引起的毒性或耐受性整潔或任何未來的產品候選產品，或者錯誤地認為整潔或者任何未來的候選產品都是有毒的或不能很好地耐受的，但事實並非如此。

整潔未來的任何候選產品都可能因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這種漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管機構對市場的批准。整潔或我們開發的任何未來產品候選產品，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。儘管我們已經成功地完成了與FDA的NDA前會議，但不能保證用於批准用於緊急治療I型過敏反應的腎上腺素新配方的終點和試驗設計將被接受整潔。FDA、EMA和其他類似的外國當局在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定我們開發的任何候選產品何時或是否獲得監管批准。即使我們相信從目前或未來的臨牀試驗中收集的數據整潔或任何未來的候選產品是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA、EMA或任何其他監管機構的批准。

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不能保證FDA和包括EMA在內的其他監管機構不會要求額外的臨牀試驗或研究來支持上市申請整潔在急診治療I型過敏反應或任何其他適應症時。情況可能是這樣的，尤其是這些監管機構可能會相互諮詢，或者我們可能被要求向各自的機構通報我們正在進行的研究整潔與我們的上市審批請求相結合，或響應相應機構的請求和更新。

然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，批准時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期內完成此類必需的檢查。

關於歐洲經濟區(“EEA”)中從未進行過當前良好製造規範(“cGMP”)檢查或授權的新場地或設施，歐洲經濟區表示，可能會進行遠距離評估，以評估該場地是否可以在沒有現場批准前檢查的情況下獲得授權。如果批准，應表明證書是在遠距離評估的基礎上頒發的，並應在情況允許的情況下進行現場檢查。如果由於遠程評估而無法頒發cGMP證書，則監管審批過程將暫停，直到可以進行現場檢查。此外，即使我們獲得批准，監管部門也可能會批准整潔對於更少或更有限適應症的任何未來候選產品，可能不批准我們打算對產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現批准，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對整潔或任何未來的產品候選者。

如果FDA沒有得出結論認為NEFFY或任何未來的候選產品滿足第505(B)(2)條監管審批途徑的要求，或者如果根據第505(B)(2)條對這些候選產品的要求不像我們預期的那樣，這些候選產品的審批途徑可能會比預期的花費更長的時間，成本更高，並帶來更大的複雜性和風險，在任何一種情況下都可能不會成功。

雖然我們相信我們將擁有必要的支持數據，根據聯邦食品、藥物和化粧品法案第505(B)(2)條(“第505(B)(2)條”)監管途徑向FDA提交營銷申請整潔對於體重超過30公斤的成人和兒童的I型過敏反應的緊急治療，以及在我們正在進行的針對15至30公斤體重的兒童的EPI-10兒科研究完成後，不能保證FDA將同意第505(B)(2)節途徑是適當的，或將批准任何此類申請或任何未來的額外適應症或未來候選產品的申請。

《哈奇·瓦克斯曼法案》在FDCA中增加了第505(B)(2)條。第505(B)(2)條允許在以下情況下提交保密協議：批准所需的至少部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權。第505(B)(2)條將允許我們向FDA提交的NDA部分依賴於公共領域的數據或FDA先前關於經批准化合物的安全性和有效性的結論，這可能會通過潛在地減少我們為獲得FDA批准而需要生成的非臨牀和/或臨牀數據量來加快我們未來候選產品的開發計劃。然而，這一途徑並不能加快FDA審查過程的時間表。

如果FDA不允許我們遵循預期的第505(B)(2)條監管途徑，我們可能需要進行更多的非臨牀研究和/或臨牀試驗，提供更多的數據和信息，並滿足監管批准的更多標準。如果發生這種情況，獲得FDA批准所需的時間和財政資源整潔或任何未來的候選產品，以及與這些候選產品相關的複雜性和風險，可能會大幅增加。此外，如果不能遵循第505(B)(2)條的監管途徑，可能會導致新的競爭產品比我們開發的任何候選產品更快地進入市場，這可能會對我們的競爭地位和前景產生不利影響。即使我們被允許遵循第505(B)(2)條監管途徑，我們也不能向您保證整潔否則，我們未來開發的任何產品都將獲得商業化所需的批准。

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此外，儘管FDA根據第505(B)(2)條批准了一些產品，但某些製藥公司和其他公司反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋被成功挑戰，FDA可能會改變其第505(B)(2)條的政策和做法，這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們根據第505(B)(2)條提交的任何保密協議。此外，製藥業競爭激烈，第505(B)(2)條國家藥品監督管理局須遵守某些要求，以保護第505(B)(2)條所提及的先前已獲批准藥品的發起人的專利權。這些要求可能會引起專利訴訟，並根據任何訴訟的結果，強制推遲批准我們的新發展區長達30個月或更長時間。獲得批准的產品的製造商向FDA提交公民請願書，尋求推遲批准待決競爭產品或對其施加額外的批准要求，這種情況並不少見。如果成功，這類請願可能會大大推遲甚至阻止新產品的批准。即使FDA最終拒絕了這樣的請願書，FDA在考慮和迴應請願書時也可能會大幅推遲批准。此外，即使我們能夠利用第505(B)(2)條的監管途徑，也不能保證這最終會導致簡化的產品開發或更早的批准。最後，競爭對手可能會在獲得FDA批准之前整潔並獲得非專利市場排他性，這可能會推遲對整潔.

我們可能會在完成或最終無法完成Neffy或任何未來候選產品的開發和商業化過程中產生意想不到的成本或遇到延遲。

獲得市場和商業化所需的監管批准整潔以及未來的任何候選產品，我們必須通過廣泛的非臨牀研究和臨牀試驗證明，這些候選產品對人類的預期用途是安全和有效的。非臨牀和臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身就不確定。在臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗，我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

我們可能會在完成臨牀試驗或非臨牀研究以及啟動或完成其他研究或臨牀試驗方面遇到延誤。我們還可能在臨牀試驗期間遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或商業化的能力。整潔或我們未來開發的任何候選產品，包括：

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監管機構、正在進行臨牀試驗的機構的IRBs或數據監測委員會可能會由於一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

對我們早期臨牀試驗結果的負面或不確定的印象整潔對於I型過敏反應的緊急治療或我們在動物身上進行的任何其他臨牀試驗或非臨牀研究，可能會強制要求重複或額外的非臨牀研究或臨牀試驗，並可能推遲上市批准或導致非臨牀研究或臨牀試驗的更改或延遲整潔尋找其他的適應症。雖然我們研究的數據整潔證明經鼻腔給藥的腎上腺素達到了與已經批准的腎上腺素注射產品相當的血液水平，我們不知道我們未來可能進行的任何臨牀試驗或研究是否會證明足夠的有效性和安全性，這是獲得監管部門批准上市所必需的。整潔用於其初始適應症或潛在的附加適應症，或任何未來的產品候選。如果後期臨牀試驗，包括我們正在進行的兒科臨牀研究EPI-10，沒有產生符合監管機構標準的有利結果，我們獲得監管部門批准的能力整潔對於I型過敏反應的緊急治療，或潛在的其他適應症，或任何未來的候選產品，可能會受到不利影響。

我們未能成功啟動和完成臨牀試驗整潔用於I型過敏反應的緊急治療或潛在的其他適應症，並證明整潔，以獲得監管機構對市場的批准整潔會嚴重損害我們的業務。如果我們在測試或監管批准方面遇到延誤，我們的候選產品開發成本也會增加，我們可能需要獲得額外的資金才能完成臨牀試驗。我們不能向您保證我們的臨牀試驗將按計劃開始或如期完成，或者我們將不需要在試驗開始後重組我們的試驗。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有獨家商業化權利的任何時期。整潔或任何未來的候選產品，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將此類候選產品商業化的能力，這可能會損害我們的業務和運營結果。此外，導致或導致臨牀試驗延遲的許多因素最終可能導致監管部門拒絕批准整潔或任何未來的產品候選者。

早期臨牀試驗和臨牀前研究的結果可能不能預測未來的結果。我們臨牀試驗中的初始數據可能不能反映這些試驗完成或後期試驗中所獲得的結果。

臨牀前研究的結果可能不能預測臨牀試驗的結果，我們開始的任何早期臨牀試驗的結果也可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初始數據可能不能反映此類試驗完成後的結果。我們不能保證我們正在進行的、計劃中的或未來的任何臨牀試驗最終都會成功，或者支持進一步的臨牀開發或監管機構批准整潔或任何未來的產品候選者。通過臨牀試驗的候選藥物和生物製品的失敗率很高。許多製藥和生物科技行業的公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果，我們的臨牀開發中的任何此類挫折都可能對我們的業務和經營業績產生重大不利影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公佈臨牀試驗的臨時背線或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步結果或底線結果仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。

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Neffy或任何未來的候選產品可能會導致不良副作用、不良事件，或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或在獲得監管批准後導致重大負面後果的特性。

由以下原因引起的不良副作用或不良事件整潔或任何未來的候選產品，可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、EMA或類似的外國監管機構的監管批准。儘管到目前為止我們的臨牀研究表明整潔患者耐受性良好，沒有嚴重的治療相關不良事件，報告的不良事件通常不比1級嚴重，與注射產品相當，根據正式評分，沒有明顯的疼痛或刺激，我們正在進行的或未來的臨牀試驗結果整潔或者任何未來的候選產品可能會暴露出副作用、不良事件或意想不到的特徵的高度和不可接受的嚴重性和流行率。許多最初在臨牀或早期測試中顯示出希望的化合物後來被發現會導致不良或意想不到的副作用或不良事件，從而阻止化合物的進一步發展。

如果在開發過程中出現不可接受的副作用或不良事件整潔或任何未來的候選產品，我們、FDA、EMA或類似的外國監管機構、IRBs或進行我們試驗的機構的獨立倫理委員會，或者獨立的安全監測委員會可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准整潔或任何或所有目標適應症的任何未來候選產品。治療出現的副作用和被認為與藥物有關的不良事件也可能影響受試者的招募或受試者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。我們的一項臨牀試驗中出現了不良副作用或不良事件整潔在一個跡象中，可能會對臨牀試驗的登記、監管批准和商業化產生不利影響整潔在其他跡象中。此外，可能會有關於以下組件的負面調查結果整潔或其他各方未來的產品候選者。第三方的任何負面調查結果可能會影響未來對整潔或我們可能開發的其他候選產品。此外，所有副作用和不良事件可能沒有被治療的醫務人員適當地識別或管理。在認識或管理藥物的潛在副作用和不良事件方面培訓不足整潔否則，任何未來的產品候選都可能導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，臨牀試驗還包括整潔是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗或任何未來合作者的臨牀試驗都可能顯示出明顯的積極效果。整潔或者未來的候選產品大於實際的積極效果(如果有的話)，或者沒有識別出不希望看到的副作用。

最後，整潔由腎上腺素和通過鼻腔給藥的®組成。肌肉注射腎上腺素已被FDA和其他監管機構批准用於I型過敏反應的緊急治療。此外，Intravail®此前曾被美國食品和藥物管理局批准的產品配方中使用，如®和TOSYMRA®鼻腔噴霧劑。我們用來輸送鼻腔的器械整潔已被用於交付幾種獲得美國食品和藥物管理局和其他監管機構批准的藥物，包括VALTOCO®、TOSYMRA®和納爾坎®。即使整潔如果獲得上市批准或商業化，我們將繼續面臨以下風險：美國食品和藥物管理局、藥品監督管理局或類似的監管機構可能撤銷對肌肉注射腎上腺素產品、含有®或使用相同鼻腔器械的其他藥物製劑的批准，或者腎上腺素原料藥、®或我們的鼻腔器械可能出現療效、製造或供應問題。這可能會導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。

社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。

社交媒體越來越多地被用來交流我們的臨牀開發活動和適應症整潔正在開發用於治療，我們打算在監管部門批准後，在我們的商業化努力中利用適當的社交媒體整潔，如果有的話。生物技術和生物製藥行業的社交媒體實踐在繼續發展，與這種使用有關的法規和監管指南也在不斷髮展，但並不總是明確的。這一變化帶來了不確定性和不遵守適用於我們業務的法規的風險，導致可能對我們採取監管行動，以及可能與標籤外營銷或其他被禁止活動相關的訴訟，以及美國食品和藥物管理局、聯邦貿易委員會、美國證券交易委員會和其他監管機構的更嚴格審查。例如，患者可以使用社交媒體渠道來評論他們在正在進行的臨牀試驗中的經歷，或者報告所謂的副作用或不良事件。如果發生此類披露，可能會對試用登記產生不利影響，我們可能無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者我們可能無法在社交媒體產生的政治和市場壓力下捍衞我們的業務或公眾的合法利益，這是因為我們對我們的候選產品的言論受到限制。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感或機密信息或負面或不準確的帖子或評論的風險。此外，我們可能會在社交媒體上遇到針對我們、我們的管理層、整潔或未來的產品候選者。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會承擔責任、面臨監管行動或對我們的業務造成其他損害。

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如果我們不能為更多的適應症開發和商業化NIFY，或者不能發現、開發和商業化其他候選產品，我們可能無法發展我們的業務，我們實現戰略目標的能力將受到損害。

雖然開發和商業化整潔對於I型過敏反應的緊急治療是我們目前的主要重點，作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估整潔用於其他適應症，並可能開發其他候選產品。我們打算從以下方面評估內部機會整潔並可能對其他潛在的候選產品這樣做，或者選擇授權或收購其他候選產品以及商業產品，以治療其他適應症，如I型過敏反應。這些其他潛在的候選產品在商業銷售之前將需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA、EMA和/或其他適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證，任何獲得批准的此類產品都將以經濟的方式製造或生產，成功商業化或被市場廣泛接受，或者比其他商業替代產品更有效。

確定候選產品的研究活動需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究活動最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括以下原因：

如果我們在識別和開發方面不成功整潔對於其他適應症或其他候選產品，其增長和實現戰略目標的潛力可能會受到損害。

即使neffy被批准用於I型過敏反應的緊急治療，對於neffy是否會成功開發並最終被批准用於我們正在探索或追求的任何其他適應症，仍存在很大的不確定性。

作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估並潛在地發展整潔尋找其他的適應症。我們的其他適應症計劃還處於非常早期的階段，仍然存在很大的不確定性整潔將被成功開發，並最終被批准用於我們正在探索或追求的任何其他跡象。即使整潔被批准用於I型過敏反應的緊急治療，是否仍將存在重大不確定性整潔將被成功開發或批准用於任何其他適應症。如果我們不能成功開發，或者如果監管部門不批准，整潔對於任何其他跡象，我們的增長潛力和實現我們的戰略目標可能會受到損害。

我們可能不會成功地通過確定更多的跡象來擴大我們的渠道，以便在未來調查NIFY。我們可能會花費有限的資源來追求NIFY的特定適應症或配方，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品、適應症或配方。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於以下方面的具體跡象整潔。因此，我們可能無法為以下項目創造額外的臨牀開發機會整潔原因有很多，包括整潔在進一步的研究中，在某些適應症中，可能會顯示出有害的副作用，僅限於沒有療效或其他特徵，表明它不太可能在這些額外的適應症中獲得上市批准和市場接受。此外，我們可能會放棄或推遲尋找其他可能具有更大商業潛力或成功可能性的跡象的機會。此外，為確定其他適應症而開展的研究活動整潔需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能無法發展整潔基於資源分配決定和其他原因的任何其他指示。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來針對特定適應症的研究和開發活動上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。

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此外，我們可能會尋求許可證內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。確定、挑選和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可特定的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。

例如，如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。

競爭產品可能會減少或消除NEFFY當前或未來適應症的商業機會。如果我們的競爭對手開發技術或候選產品比我們更快，或者他們的技術或候選產品比我們更有效或更安全，我們開發和成功商業化Neffy的能力可能會受到不利影響。

I型過敏反應緊急治療的臨牀和商業前景競爭激烈，並受到重大技術變化的影響。我們面臨着與我們目前的跡象有關的競爭整潔並將在未來的任何跡象方面面臨競爭整潔或我們未來可能尋求從大型製藥和生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司、學術機構、政府機構和研究機構開發或商業化的其他候選產品。如果獲得批准，我們預計整潔將主要與腎上腺素肌肉內注射產品競爭，用於I型過敏反應的緊急治療，包括由維亞特里斯公司和梯瓦製藥公司銷售的EpiPen®及其仿製藥，由Amneal製藥公司銷售的Adrenaclick®，由卡雷奧公司銷售的AUVI-Q®，以及由諾華公司的分公司Sandoz公司銷售的SYMJEPI®。其他幾家公司也在臨牀上開發鼻腔內大劑量腎上腺素產品，這些產品可能會與整潔包括Bryn Pharma、Nasus Pharma和Hikma PharmPharmticals，Inc.(以前是INsys治療公司)，Amphastar製藥公司正在開發一種鼻腔候選藥物，劑量不詳，Aqutive Treeutics公司正在開發一種基於腎上腺素前體藥物的舌下候選藥物。如果整潔如果被批准用於其他適應症，它還將與一系列其他已確立或正在開發的治療方法競爭。

我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、商業和人力資源，在產品候選的發現、開發和監管批准以及這些產品的商業化方面也有明顯更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的監管批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的產品可能比我們可能商業化和提供的任何候選產品更有效、更安全，或者更有效地營銷和銷售整潔或任何未來的產品候選過時或不具競爭力，我們才能收回開發和商業化費用。此外，我們的競爭對手可能會成功地開發、獲得或許可比以下更有效或更便宜的技術和藥品整潔或我們可能開發的任何未來候選產品，這可能會使這些候選產品過時且沒有競爭力。

如果我們獲得……的批准整潔對於任何其他未來的候選產品，我們可能會面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的有效性、安全性和耐受性、管理我們產品的容易程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

此外，我們的競爭對手可能比我們更快地獲得專利保護、監管排他性或監管批准並將產品商業化，這可能會影響我們任何獲得監管批准的候選產品的未來批准或銷售。如果FDA或EMA批准上市和商業銷售整潔或者任何未來的候選產品，我們還將在營銷能力和製造效率方面進行競爭。我們預計，產品之間的競爭將基於產品功效和安全性、監管批准的時間和範圍、供應、營銷和銷售能力的可用性、產品價格、政府和私人第三方付款人的報銷範圍、監管排他性和專利地位。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，但無法在市場上有效競爭，我們的盈利能力和財務狀況將受到影響。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地以及獲取與我們的活動互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

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如果FDA、EMA或其他類似的外國監管機構批准了Neffy的仿製藥或我們未來獲得監管批准的任何候選產品，或者這些機構在批准此類產品的仿製藥之前沒有給予我們的產品適當的非專利專有期，這類產品的銷售可能會受到不利影響。

在美國，一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”或橙皮書中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交ANDA來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商通常必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的有效成分(S)、劑型、強度、給藥途徑和適當的標籤，並且仿製藥與參考上市藥物具有生物等效性，這意味着在一定程度上，它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。此外，第三方保險公司要求，許多州允許或要求在藥房層面替代治療等量的仿製藥，即使開了品牌藥也是如此。因此，在推出仿製藥後，任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額中有很大一部分可能會流失到仿製藥。

FDA可能不會最終批准仿製藥的ANDA或競爭對手的第505(B)(2)條NDA，直到參考上市藥物的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學物質(“NCE”)的新藥提供了五年的非專利專有期。就本條款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段證明，即涵蓋所列藥物的專利無效、不可強制執行或不會受到仿製藥的侵犯。在這種情況下，申請人可以在上市藥物獲得批准四年後提交申請，並尋求推出其仿製藥，即使我們的產品仍然擁有專利保護，除非NDA或專利持有人及時提起侵權訴訟，在這種情況下，FDA不能在30個月內批准ANDA或第505(B)(2)條NDA，除非法院提前發佈有利於仿製藥製造商的裁決。

如果獲得批准，Neffy或任何未來的產品可能會面臨競爭對手版本的此類產品的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。在一個司法管轄區獲得並保持對NEFFY或任何未來候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得對該等候選產品的監管批准。

獲得和維護監管部門的批准整潔一個司法管轄區未來的任何候選產品並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使監管機構，如EMA，批准上市整潔，美國和其他外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准製造、營銷和推廣整潔在那些國家。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及不同於美國或歐盟的要求和行政審查期限，甚至超過美國或歐盟的要求和行政審查期，包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，包括歐盟的某些司法管轄區，候選產品必須獲得報銷批准，才能在該司法管轄區獲準銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

我們已經提交併計劃在美國和歐盟提交更多的營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求，這些監管要求可能因國家/地區而有很大差異。獲得其他監管批准和遵守其他監管要求可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的，可能會推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。外國監管機構的審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國內或國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得並保持適用的上市批准，我們的目標市場將被降低，我們實現全面市場潛力的能力將被削弱。整潔否則，任何未來的產品候選都將受到損害。

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我們在美國獲得了NEFY的Fast Track認證，未來可能會為我們可能開發的其他候選產品尋求Fast Track認證，但我們未來可能不會收到這樣的認證，並且Fast Track認證可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

如果FDA確定候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，FDA可能會授予候選產品快速跟蹤稱號。指定Fast Track旨在加快或促進審查符合指定標準的新藥產品的過程，併為Fast Track產品的發起人提供機會，在產品開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交保密協議，候選產品可能有資格獲得優先審查。我們被授予快速通道稱號整潔用於治療I型過敏反應，並可能在未來要求指定快速通道以獲得更多的適應症整潔然而，對於任何未來的候選產品，我們不能假設任何這樣的應用程序都會符合該指定的標準。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，我們可能也不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為來自我們臨牀開發活動的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤銷該指定。

我們可能會尋求FDA對Neffy或未來的候選產品進行優先審查，但我們可能不會成功。如果我們成功了，這項指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可以在未來請求優先審查指定的整潔然而，任何未來的候選產品，我們都不能假設任何優先審查的申請都會符合該指定的標準。如果一種產品是為治療嚴重疾病而設計的，並且如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，將在治療、診斷或預防嚴重疾病方面提供顯著改善，則該產品有資格獲得優先審查。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，優先審查指定並不一定意味着開發或監管審查或批准過程更快，也不一定意味着與FDA標準審查和批准相比，在批准方面有任何優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

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針對我們或我們當前和未來的任何許可和協作合作伙伴的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源和注意力，導致我們承擔重大責任，並限制Neffy或任何未來候選產品的商業化。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。目前，我們還沒有被批准用於商業銷售的產品；但是，使用整潔由我們和任何當前和未來的臨牀試驗許可和協作合作伙伴，以及銷售整潔，如果獲得批准，在未來可能會使我們面臨責任索賠。參與我們臨牀試驗的參與者、患者、醫療保健提供者、製藥公司、我們當前和未來的許可和協作合作伙伴或使用、管理或銷售我們未來批准的任何產品的其他人可能會向我們或我們的合作伙伴提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對任何此類索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制整潔或任何未來的產品候選者。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：