FDA 簡報文件

NDA/BLA# 214697

藥品名稱：ARS-1（鼻內腎上腺素）

申請人：ARS 製藥

肺過敏藥物諮詢委員會會議

2023年5月11日

肺病學、過敏和重症監護部

免疫學和炎症辦公室

新藥辦公室

藥物評估與研究中心

免責聲明

帶有數字的紅色圓圈 表示包含 FDA 勘誤表到簡報文檔的更正

目錄

桌子表

數字表

詞彙表

1 執行摘要/供諮詢 委員會審議的要點草案

1.1 審諮委會議的目的/目標

1.2 審諮委討論的問題的背景

1.3 簡要説明審諮委討論的問題

1.3.1 ARS-1 開發計劃的關鍵方面

1.3.2 主要結果

1.4 摘要和供審議的要點草稿

2 簡介和背景

2.1 臨牀護理條件/標準的背景

2.1.1 病情分析

2.1.2 腎上腺素注射劑 產品的使用障礙

2.1.3 來自 文獻的腎上腺素的藥理學

2.2 相關藥物開發和監管歷史

2.2.1 腎上腺素監管史

2.2.2 ARS 監管歷史

3 空調問題摘要

3.1 功效問題

3.1.1 功效數據來源

3.1.2 臨牀藥理學摘要

3.1.3 ARS-1 兒科發育

3.1.4 功效問題摘要

3.2 安全問題

4 收益風險框架

5 參考文獻

6 附錄

6.1 非臨牀支持數據

6.1.1 鼻粘膜損傷

6.1.2 狗過敏反應 條件下的 PK 和心血管評估

6.2 人為因素

6.2.1 人為因素概述

6.2.2 為 NDA 214697 進行的 HFVS

6.2.3 人為因素的討論和結論

1 執行摘要/供 諮詢委員會審議的要點草案

1.1 審諮委會議的目的/目標

美國食品藥品管理局 正在召集本次諮詢委員會 (AC) 會議，討論 ARS-1 鼻內 (IN) 腎上腺素的現有數據是否支持對 過敏反應（I 型）的緊急治療進行有利的益處風險評估，包括成人和兒童 ≥30 kg 的過敏反應。該開發計劃基於藥代動力學 (PK) /藥效動力學 (PD) 數據，將 ARS-1 與已批准的數據進行比較 腎上腺素注射產品，以及人為因素（HF）研究。由於 ARS-1 開發計劃中沒有過敏反應治療的臨牀療效數據，因此 有幾個關鍵問題需要討論：

1。與腎上腺素注射相比，IN腎上腺素的PK/PD 數據是否足以確定 IN 腎上腺素的療效和安全性；以及

2. ARS-1 的現有 PK/PD 數據是否與腎上腺素注射足夠相似 ，足以確定 ARS-1 對擬議適應症的療效；以及

3. 來自 ARS-1 開發計劃的數據是否支持對擬議適應症進行 有利的收益風險評估。

1.2 審諮委討論的問題的背景

過敏反應是一種嚴重的、可能致命的全身性過敏反應， 在接觸致敏物質後突然發生（Sampson 等人，2006）。症狀和體徵迅速發展，通常在幾分鐘內，包括蕁麻疹、腫脹、嘔吐、呼吸困難和低血壓。根據國家和國際指南，腎上腺素注射被視為 的一線護理標準，是唯一的過敏反應挽救生命的治療方法。由於各種原因，腎上腺素注射在過敏反應的環境中可能會被延遲或未得到充分利用， 包括無法識別過敏反應、缺乏准入（例如採購挑戰或不攜帶）、害怕使用含針頭的設備以及缺乏對如何使用該設備的知識（Prince 等人，2018）。開發替代的 非注射性腎上腺素給藥途徑可以改善治療建議的遵守情況，並解決未得到滿足的需求。

ARS Pharmicals提交了IN腎上腺素（ARS-1）的新藥申請（NDA），用於緊急治療 過敏反應（I 型），包括成人和≥30 kg的兒童過敏反應。ARS-1 是一種單劑量 (2 mg) 的 IN 腎上腺素噴霧劑，具有增強腎上腺素吸收的永久作用。 溶液封裝在鼻腔噴霧裝置中；使用的設備與用於治療阿片類藥物過量的 IN 納洛酮的鼻腔噴霧裝置以及其他經批准的鼻腔噴霧劑相同。對於體重 ≥ 30 kg 的兒童和成人，建議劑量為 2 mg，作為一次噴霧 (100 µL) 注入一個鼻孔；如果 10 分鐘後症狀出現進展或在使用 ARS-1 時出現任何錯誤，申請人建議使用新設備進行第二劑 劑量。在本文檔的其餘部分中，除非另有説明，否則我們將2 mg IN的腎上腺素產品稱為 ARS-1。

使用腎上腺素注射治療過敏反應是基於歷史上的 和傳聞使用情況；尚未進行充分且對照良好的臨牀試驗。鑑於進行過敏反應適應症臨牀療效試驗的可行性限制，ARS-1 開發計劃包括 PK/PD 和 HF 研究。對 ARS-1 功效的支持是基於 ARS-1 的 PK/PD 相似性

到批准的腎上腺素注射產品。根據 PK/PD 與 批准的腎上腺素注射產品的相似性來確定療效具有挑戰性，這是因為腎上腺素注射的 PK/PD 數據缺乏且存在差異，而且在將局部給藥的 PK/PD 結果從健康受試者轉化為 過敏反應患者（鼻粘膜變化可能會影響吸收）方面存在不確定性。

ARS 評論 1：

在第 1.3.1 節中，美國食品和藥物管理局評論説，最終，申請人和美國食品藥品管理局設計了一項臨牀藥理學計劃，該計劃可能 為確定療效和安全性提供科學橋樑/理由 ARS-1 用於緊急治療過敏反應（I 型），包括過敏反應。

該聯合開發的程序如表 2 所述： ARS-1 臨牀藥理學開發計劃見下文 1.3.1 節。美國食品藥品管理局在此指出，鑑於腎上腺素注射產品的 PK 分佈存在差異，申請人和 FDA 同意採用方括號內的方法，將 ARS-1 的 PK 概況放在兩種具有不同輸送系統（即針頭注射器和 自動注射器）的不同經批准的腎上腺素注射產品之間。

美國食品和藥物管理局在下文評論説，需要對PK和PD結果保持高度的信心 。

根據適應症的嚴重性以及 批准的安全有效產品的可用性，我們需要確信通過這種新型給藥途徑給藥的腎上腺素的療效和安全性已經確定；應最大限度地減少殘留的不確定性。對PK和PD結果的高度可信 ，以及在過敏反應環境中將PK/PD發現與臨牀療效相結合的信心預計將支持良好的益處風險評估。在本簡報文件中，將重點介紹 數據中的不確定性領域，供審計委員會考慮。

1.3 簡要説明審諮委討論的問題

1.3.1 開發計劃的關鍵方面ARS-1

表 1。鼻內腎上腺素 PK/PD 開發計劃

表 2。ARS-1 臨牀藥理學 發展計劃

pk/pd/safety 試用版

第二劑疫苗（EPI 15）

鼻過敏原挑戰賽（EPI 16）

pk/pd/安全試用

來源：臨牀和臨牀藥理學審稿人

縮寫：PD，藥效學；PK，藥代動力學

腎上腺素注射產品的可用數據（或缺乏數據）為確定腎上腺素非注射給藥途徑的療效和安全性的臨牀藥理學研究的解釋和設計帶來了複雜性 。其中一些問題概述如下：

•   經批准的腎上腺素注射產品數據有限

腎上腺素注射劑是在1938年聯邦食品、藥品和化粧品法案 通過之前使用的，該法要求證明安全性，並且未包含在評估1938年至1962年批准的產品有效性的藥物療效研究實施決定中。腎上腺素注射產品的批准不需要來自 PK 和隨機對照試驗的數據。此外，最近的腎上腺素注射產品批准是基於化學和 製造數據；不需要 PK/PD 數據。

因此，腎上腺素注射產品的PK數據缺乏，對確定療效至關重要的PK終點尚未確定（更多細節見第2.2.1節），腎上腺素的批准劑量 尚未經過專門的臨牀療效試驗的驗證。安全有效劑量是否高於或低於可接受的0.01 mg/kg尚不清楚。

ARS 評論 2：

表3列出了許多經批准的腎上腺素產品，這些產品是在沒有PK數據的情況下獲得批准的。因此，正如美國食品藥品管理局稍後在第 1.3.1 節中評論的那樣 ，在 PK 存在不確定性的情況下，在評估 療效時必須將PD數據作為支持信息ARS-1。

PK 變異性和比較器選擇

ARS-1 開發計劃生成的 PK 數據表明，儘管通過相同的途徑給藥，但腎上腺素注射產品的 PK 分佈存在顯著差異。這種差異性引發了問題 ，即應使用哪種經批准的腎上腺素注射產品作為比較器，以及哪些 PK 終點（例如，最大血漿濃度 (C)_最大值)，達到最大血漿濃度的時間 (T_最大值)，濃度-時間曲線下方的區域 [AUC]）對於確保療效最為關鍵。鑑於腎上腺素 注射產品的 PK 譜存在差異，申請人和美國食品藥品管理局同意採用方括號內的方法，其中 PK 概況為 ARS-1 將放在兩種不同的經批准的腎上腺素注射產品之間

不同的輸送系統（即針頭注射器和自動注射器）。

劑量選擇

ARS使用交叉 設計進行了初始劑量範圍規劃，該計劃因發現IN腎上腺素的延續效應而變得複雜（如第2.2.2節所述）；延續效應是指初始劑量後腎上腺素吸收增加，可能與初始劑量相比的 粘膜變化有關。由於延續效應，申請人重複了 ARS-1 劑量探索。在關鍵劑量範圍研究（EPI 11b）中，研究了高達2 mg的劑量。ARS選擇了 2 mg 的劑量，FDA 同意了這個劑量，但我們注意到沒有研究更高的劑量。

PK/PD 差異

在發育過程中，PK 和 PD 之間存在 差異（即收縮壓） [SBP]，舒張壓 [DBP]，脈搏率 [公關]）有人指出，這引發了人們對在療效評估中如何權衡 PD 與 PK 的質疑。ARS-1 開發計劃生成的 PD 數據表明，在個體層面，PK 和 PD 之間沒有一致的相關性，在人羣層面，PK/PD 關係通常較弱。此外，還觀察到PK和PD比較結果的不同趨勢 ARS-1 和 EpiPen 沒有明確的機制來解釋這種差異。考慮到這一點 ，再加上 PD 受試者之間的高度差異以及對健康受試者向過敏反應患者的 PD 反應轉化性的擔憂，使用 PD 來支持 ARS-1 與 的橋接，已批准的注射產品變得不確定，這又增加了開發計劃的複雜性。正因為如此，我們專注於 PK 數據，並將 PD 數據視為支持性數據。

ARS 評論 3：

美國食品藥品管理局對本簡報文件中PK和PD之間存在明顯差異的評論。

美國食品藥品管理局在簡報 文件附錄中澄清説，他們承認在文獻和一般情況下，腎上腺素PK和PD通常是一致的（即當腎上腺素PK較高時，PD反應（收縮壓（SBP）和脈搏率（PR）也更高）， 尤其是在靜脈輸液途徑下。我們也承認，對於 ARS-1 表現出相同的總體排列方式，尤其是在正常鼻腔狀況下。

美國食品和藥物管理局在 簡報文件附錄中詳細説明，當我們在FDA簡報文件中提及PK/PD差異時，我們指的是腎上腺素產品之間PK/PD關係的差異。PK 和 PD 的相關程度各不相同。例如，觀察到的 PK/PD 關係為 ARS-1 不同於腎上腺素注射產品。ARS-1 的腎上腺素 PK 譜通常低於 EpiPen，但在正常鼻腔條件下， 的 PD (SBP/PR) 反應通常更高/更持續。

美國食品藥品管理局在第 2.1.1 節中評論説，腎上腺素會導致血管收縮、氣道 平滑肌鬆弛和心臟收縮速率增加，從而導致粘膜水腫減少、支氣管擴張和心輸出量增加。因此，在尚不清楚某些 時間點是否已達到 PK 閾值的情況下，PD 在療效評估中應具有高度相關性和支持性，美國食品藥品管理局指出，在正常鼻腔條件下，PD (SBP/PR) 反應通常更高/更持續。在第 3.1.2.25 節 PK/PD摘要 Healthy Vonturess 中，美國食品藥品管理局指出，總的來説，PD 比較結果支持 PK 括號。 ARS-1 藥物開發計劃。

當並排查看本簡報文檔中的FDA的圖 1 和圖 7 時，可以生動地證明 FDA 指出的積極的 PK/PD 關係，即使沒有統計分析、SBP 和 HR 的支持， 在給藥後的前 30 分鐘內，ARS-1 隨濃度呈線性增加，並且比注射產品更耐用。

為清楚起見，以下是 第 1.3.2.1 節圖 1 中給藥後的前 30 分鐘腎上腺素濃度，以及 SBP 與第 3.1.2.2.2 節圖 7 中基線值的變化。請注意 ARS-1 是紅線，Adrenalin 是藍線，EpiPen 是綠線 線。

ARS 評論 3（續）：

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI 第 15 號研究的 adxd.xpt。

由於劑量後樣本數量不足，Adrenalin和EpiPen組各有一名受試者被排除在外（N

PK 分析中包含的受試者包含在 PD 分析中。

誤差條代表 PD 值的 25% 和 75% 百分位。

在第 2.1.3 節中，美國食品和藥物管理局觀察到，腎上腺素對持續靜脈輸液後的 PD （生命體徵）反應產生濃度依賴性影響，實時腎上腺素濃度與 SBP（增加）、DBP（減少）和 HR（增加）基線值的變化之間存在近似的線性關係。

美國食品藥品管理局 本身在2012年腎上腺素注射劑臨牀藥理學審查的第5頁得出結論，系統性血管阻力和舒張壓 [DBP]由於腎上腺素對腎上腺素的作用，被證明會降低 β2-受體引起外周血管舒張。

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/205029Orig1s000ClinPharmR.pdf

因此，觀察到 注射後 DBP 會下降。美國食品和藥物管理局在第 3.1.2.2.2 節中評論説，以下觀察到了 DBP 時間曲線更加穩定 與兩種注射 產品的明顯赤角曲線相比，ARS-1。因此，與 ARS-1 相比，DBP 和腎上腺素濃度之間存在微弱的相關性。

與 DBP 的這種不同 PK/PD 關係的機制2023 年 4 月的一篇同行評審出版物和 ARS-1 NDA （www.annallergy.org/article/s1081-1206 (22) 01904-4/fulltext）中描述了 ARS-1 與注射產品的對比，其中，鼻內給藥繞過了骨骼 肌中 β2 介導的血管舒張，後者導致 DBP 下降，正如向骨骼注射所觀察到的那樣使用 EpiPen 和 Adrenalin 鍛鍊大腿肌肉。這種 DBP 下降會抑制 SBP，而在 ARS-1 中卻沒有觀察到，這就是 ARS-1 比注射產物具有更高、更強大的 SBP 響應的原因。

•  IN 腎上腺素對吸收的影響

局部使用腎上腺素會導致局部 血管收縮，這有可能改變鼻粘膜中腎上腺素的吸收並影響全身血漿濃度。當需要第二劑腎上腺素時，考慮這一點可能特別重要。因此，FDA 要求申請人在重複劑量研究中第二劑量後評估腎上腺素PK/PD概況。

•  過敏反應對 IN 吸收的影響

鼻炎和鼻塞可能是過敏反應的特徵； 鼻粘膜改變（例如血管舒張）可能會影響腎上腺素的局部吸收。美國食品藥品管理局和申請人一致認為，對已知過敏原致敏的過敏性鼻炎受試者進行鼻腔過敏原挑戰可以合理地模仿過敏反應中可能出現的發現 。因此，美國食品和藥物管理局要求申請人在鼻過敏原挑戰條件下評估IN腎上腺素的腎上腺素PK/PD特徵。

•  兒科 注意事項

在年幼的兒童中給藥 會帶來解剖學/個體發育方面的挑戰，因為這些兒科人羣中鼻腔的大小、深度和表面積與成年人有明顯的不同（Likus 等人，2014），並且無論調整體重 ，都可能影響腎上腺素的吸收。因此，美國食品和藥物管理局要求申請人進行兒科 PK/PD 研究，以確定不同年齡和體重兒童的適當劑量。

1.3.2 主要結果

本簡報文件的 正文描述了臨牀藥理學研究的設計和進行。開發計劃的主要結果如下所述。詳細結果見第 3.1.2 節。

1.3.2.1 健康志願者的腎上腺素 PK/PD 結果

單劑量後的 PK 曲線 服藥後 10 分鐘開始的 Adrenalin 0.3 mg 和 epiPen 0.3 mg 肌肉注射 (IM) 可以合理地將 ARS-1 拒之門外；但是，服藥後前 10 分鐘內 血漿腎上腺素濃度低於兩個腎上腺素注射比較器（圖 1），這可能是由於最初的吸收速度較慢。

圖 1。腎上腺素幾何平均值 (±標準錯誤) 健康受試者單劑量 ARS-1 (2 mg) 後的濃度-時間分佈與使用腎上腺素 0.3 mg 或 epiPen 0.3 mg 肌肉注射的單劑量肌肉注射後的濃度-時間曲線

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI 15 研究的 adpc.xpt。

由於劑量後樣本數量不足，Adrenalin和EpiPen組各有一名受試者被排除在外 (N

ARS 評論 4：

在圖 1 中，它基於 美國食品藥品管理局顯示，在健康的成年受試者中，EPI-15 是ARS進行的眾多相關研究之一。美國食品藥品管理局在上面評論説，單劑量 ARS-1 後的 PK 分佈被腎上腺素 0.3 mg 和 epiPen 0.3 mg 肌肉注射（IM）合理地限制了…美國食品藥品管理局進一步評論説，服藥後前 10 分鐘的血漿腎上腺素濃度低於兩個腎上腺素注射比較器 （圖 1），這可能是由於最初的吸收率較慢。

但是，美國食品和藥物管理局在簡報文件附錄中澄清説，在對I型過敏 成年人進行的另外兩項主要研究中，為了完整起見， 在 EPI 16 和 EPI 17 中，還將正常條件下的 ARS-1 與 Adrenalin 進行了比較。在 EPI 16 中，沒有鼻過敏原挑戰的受試者在 ARS-1 之後的前 10 分鐘內腎上腺素濃度的趨勢與腎上腺素 0.3 mg 沒有明顯區別，如圖 B 和（FDA 簡報 文件中的圖 11 所示）。

圖 B. 過敏性鼻炎受試者的腎上腺素幾何平均值（±標準 錯誤）血漿濃度-時間分佈（EPI 16）

資料來源：臨牀藥理學評論家。 基於 EPI 16 研究的 adpc.xpt。

Adrenalin 0.3 mg 和 adrenalin 0.5 mg 組中各有三名受試者，在 ARS-1 中使用鼻腔挑戰臂 的受試者服藥後樣本數量不足（n

ARS 評論 4（續）：

在美國食品藥品管理局簡報 文件附錄中，美國食品藥品管理局還承認，針對 I 型過敏患者的自我給藥研究 EPI17 的結果顯示出不同的暴露趨勢 ARS-1 在前 10 分鐘內比腎上腺素高 ，如 FDA 簡報文件圖 15 所示（如下圖 C 所示）。我們將研究 EPI 15 中的 ARS-1 治療組納入其中，用於 比較。

圖 C. 腎上腺素幾何平均值（±標準 錯誤）在單劑量 ARS-1（自行給藥）、腎上腺素 0.3 mg（工作人員給藥）和單劑量 ARS-1（工作人員從 EPI 15 開始給藥）後的血漿濃度-時間曲線

資料來源：臨牀藥理學 審稿人。基於研究 EPI 17 和 EPI 15 的 adpc.xpt。

FDA 還在簡報文件附錄中指出，趨勢的差異可能是由於各試驗中腎上腺素的差異所致。下圖 D 顯示了來自各種研究的腎上腺素 與 EPI 15 和 EPI 17 中的 ARS-1 的交叉研究比較。

圖 D. 交叉研究 對比 ARS-1 2 mg 和 Adrenalin 幾何平均濃度-時間曲線

ARS 評論 4（續）：

在美國食品藥品管理局簡報 文件附錄中，美國食品和藥物管理局指出，如圖 D 所示， 來自 EPI 15 和 EPI 17 的 ARS-1 曲線相似，但是 EPI 15 中腎上腺素的 PK 曲線高於 EPI 17 中腎上腺素的 PK 曲線。FDA 承認，在前 10 分鐘內，EPI 15 和 EPI 17 之間的差異主要是由於腎上腺素 PK 變異性造成的。

事實上，FDA 上面的圖 D 顯示 ARS使用相同的分析方法和研究方案進行的五項研究中有四項的腎上腺素 PK 曲線在前 10 分鐘內，來自 EPI 15 和 EPI 17 的 ARS-1 PK 曲線通常更高 。

對每項研究中前 10 分鐘內的絕對幾何平均值 濃度的統計分析表明 ars-1s PK 是：

i) 在 中，從 2、4 和 6 分鐘的時間點來看，明顯高於腎上腺素EPI-17 I 型過敏患者，在 8 到 12.5 分鐘的時間點與腎上腺素沒有什麼不同（15 分鐘後明顯高於腎上腺素）

ii) 在前 10 分鐘的所有時間點都與 Adrenalin 沒有 區別 EPI-16 I 型過敏性鼻炎患者（15 分鐘後明顯高於腎上腺素）

iii) 除了 4 分鐘和 6 分鐘的時間點外 和 Adrenalin 沒有 區別 EPI-15 健康受試者（12.5 分鐘後明顯高於腎上腺素）

此外，在方括號方面，幾何平均值 局部 即使在 EPI-15 研究中，AUC (0-10) 值在統計學上也大於或沒有與腎上腺素差異。實際上，所有三項研究（EPI-15、EPI-16 和 EPI-17）均以統計分析為基礎，其中最低早期暴露量大於或不大於 在統計學上與腎上腺素的差異，最大早期暴露量小於 EpiPen，總暴露量 AUC（0-t）小於 0.5 mg IM。

●  重複給藥（兩劑間隔 10 分鐘給藥）後，腎上腺素的 PK 曲線與重複給藥 EpiPen 後 20 分鐘開始的 PK 曲線相似（圖 8）；但是，在服藥後的前 20 分鐘內，血漿腎上腺素的濃度較低 ARS-1 ARS-1，與 EpiPen 相比。這進一步表明與EpiPen相比，初始吸收率 較慢。

ARS 評論 5：

上面突出顯示的FDA評論支持了這一點 ARS-1 被 EpiPen 加在括號中，因為上方括號在開發計劃期間與 FDA 達成協議。正如 FDA 在 NDA 會前會議期間的簡報文件附錄中所解釋的那樣，ARS 顯示了 ARS-1 劑量在 1 到 2 毫克之間的 PK 結果。基於這些結果，鑑於劑量為 2 mg 的 ARS-1 的 auc0-t 高於 EpiPen，美國食品藥品管理局確實告誡了 ARS 注意更高劑量的安全問題。我們注意到，在服藥後的前 20 分鐘內，ARS-1 的暴露量預計不會高於 EpiPen。

ARS 評論 5 中引用的圖 15 表明 在包括前 10 分鐘在內的所有時間點，ARS-1 2 mg PK 水平都高於腎上腺素 0.3 mg。圖 8 如下所示，來自第 3.1.2.3 節 Repeat-Dose PK FDA 簡報結果還顯示，正如預期的那樣，重複劑量 ARS-1 2 mg 的暴露量甚至高於圖 15 中觀察到的暴露量。

圖 8。腎上腺素幾何平均值（±標準誤差） 在相同的 Naris（R/R）或相反的 Naris（L/R）中接種兩劑 ARS-1 後的濃度-時間分佈與健康受試者使用 epiPen 0.3 mg 進行兩劑肌肉注射後的濃度-時間曲線

資料來源：臨牀藥理學 審稿人。基於 EPI 15 研究的 adpc.xpt。由於劑後樣本數量不足，EPI15 第 2 部分的 ARS-1 (R/R) 和 ARS-1 (L/R) 中各有一位受試者被排除在外 (n

縮寫：L，左；PK，藥代動力學；R，右；RD，重複劑量

在單劑量和重複劑量下均觀察到 PD 反應較高（SBP 和 PR 中位數與基線相比的變化） ARS-1，與 Adrenalin 和 EpiPen 相比，儘管 ARS-1 PK 的分佈低於 EpiPen（見第 3.1.2.2.2 節） 以及 3.1.2.2.4 瞭解更多細節）。

ARS 評論 6：

ARS Pharma同意這一説法。美國食品藥品管理局在一項研究中指出，服藥後第一次 10 分鐘內的血漿腎上腺素濃度低於兩個腎上腺素注射比較器，PD 反應在所有時間點（包括前 10 分鐘）都高於腎上腺素0.3 mg。有關機制的解釋，請參閲 ARS 評論 3。

與本簡報文件中第 3.1.2.2.2 節中的圖 7 相關單劑量 PD 結果，美國食品藥品管理局指出，SBP 和 PR 反應的幅度通常更高 與兩種注射產品相比，ARS-1，在 ARS-1 之後觀察到更穩定的 DBP 時間 曲線。（SBP、PR 和 DBP）ARS-1 2 mg（紅線）的 PD 反應高於腎上腺素 0.3 mg（藍線），包括在前 10 分鐘內。

圖 7。健康受試者單劑量 ARS-1、腎上腺素 0.3 mg 或 EpiPen 0.3 mg 後 PD 反應中位數（SBP、PR 和 DBP 與 基線的變化）

資料來源：臨牀藥理學評論家。 基於第 15 期研究 adxd.xpt。PK 分析中包含的受試者包含在 PD 分析中。

誤差條代表 PD 值的 25% 和 75% 百分位。

縮寫：DBP，舒張壓；PD，藥效學；PK，藥代動力學；PR，脈搏率；SBP，收縮壓 壓力

體重超過 30 kg 並接受 ARS-1 治療 的兒科受試者的腎上腺素 PK 特徵與前 15 名接受相同劑量治療的成年人相似

分鐘；15 分鐘後，兒科受試者的 PK 曲線更高。相反，兒科 PD 反應（SBP 和 PR 與基線相比的變化）略低於成人（更多細節見第 3.1.3 節）。

1.3.2.2 過敏原誘發的鼻塞成人的腎上腺素 PK/PD 結果

在鼻腔過敏原挑戰條件下， ARS-1 腎上腺素血漿濃度時間曲線的特徵是最初的吸收速度更快，隨後 下降速度更快，導致與正常鼻部條件下的 ARS-1 PK 相比，服藥後約 10 分鐘開始 PK 缺乏可持續性（圖 2），與腎上腺素 注射相比，給藥後 20 分鐘。

ARS 評論 7：

美國食品藥品管理局評論説，與服藥後大約 10 分鐘相比，PK 缺乏可持續性 與腎上腺素注射相比，在正常鼻腔條件下和服藥後 20 分鐘下的 ARS-1 PK。美國食品藥品管理局稍後將在第 2.2.1.2 節中發表評論。 經批准的腎上腺素劑量，就腎上腺素注射而言，嚴重的持續性過敏反應可以重複給藥，國內和國際指南建議如果未觀察到臨牀 反應，則每 5 到 15 分鐘給藥一次。

因此， 如下圖 2 所示，在給藥後的前 20 分鐘（涵蓋觀察到臨牀反應的時間段），在鼻部挑戰期間，ARS-1 維持的 PK 大於腎上腺素注射的 PK。

圖 2。過敏性鼻炎受試者的腎上腺素幾何平均值（±標準誤差） 血漿濃度-時間曲線

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI16 研究的 adpc.xpt。

腎上腺素 0.3 mg 組的三名受試者和鼻腔 挑戰組中的一名受試者的劑量後樣本數量不足 (n ARS-1

縮寫：PK、藥代動力學

在鼻過敏原挑戰條件下，PD 反應的趨勢與 PK 反應相似。與正常鼻腔條件下的反應相比，PD 反應更快（SBP 和 PR 與基線相比有所變化）之後，從服藥後 5 到 15 分鐘開始快速降低（有關更多 的詳細信息，請參見第 3.1.2.3.2 節）。鼻過敏原挑戰條件下腎上腺素PK/PD缺乏可持續性，這引發了人們對出現鼻水腫的過敏反應患者的療效持久性以及重複給藥需求的擔憂。由於尚未在鼻過敏原挑戰條件下進行重複 劑量研究，並且擬議的標籤包括在症狀持續時重複給藥，因此重複給藥後的 PK/PD 反應仍存在不確定性。可能需要更多數據來評估暴露量的減少；選項包括重複劑量的鼻過敏原挑戰 PK/PD 研究和/或探索更高劑量。

ARS 評論 8：

上面的美國食品藥品管理局評論基於第 3.1.2.3.2 節中過敏原引起的鼻塞數據中的圖 12，該數據是 的副本粘貼如下。但是，圖 12 還顯示 SBP 中位數與基線的變化以及中位數 PR 與基線的變化 對於 SBP 而言，ARS-1 2 mg（帶錯誤條的紅線）與 Adrenalin 0.3 mg（帶誤差條的淺藍虛線）重疊，對於 SBP 而言，在服藥後的整個 60 分鐘內，至少在服藥後的前 30 分鐘內。

因此，PK/PD 的耐久性不成問題，因為 PD 比 Adrenalin 0.3 mg 高 ，而且重複劑量的鼻過敏原挑戰 PK/PD 研究或更高的劑量不應成為批准的必要條件。

圖 12。過敏性鼻炎受試者的中位數 PD 反應（SBP 和 PR 與基線相比的變化）

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 adxd.xpt

of Study EPI 16。PK 中包含的受試者

分析包含在 PD 分析中。錯誤欄

代表 PD 值的 25% 和 75% 的百分位數。

縮寫：PD，藥效學；PK，藥代動力學；PR，脈搏率；SBP，收縮壓

1.4 摘要和供審議的要點草稿

沒有批准用於 治療過敏反應的非注射腎上腺素產品的監管先例。鑑於 ARS-1 已提議用於緊急治療且臨牀療效數據不可用，我們預計可用的比較 PK/PD 數據將可靠，足以支持 的批准，並且療效和安全性方面的殘留不確定性將降至最低。我們還預計，對潛在的治療風險進行充分研究，以便將其納入收益風險評估中。我們要求小組考慮 ARS-1 計劃中可用的 臨牀藥理學 (PK/PD) 和安全性數據，以及這些數據是否足夠可靠，足以支持對過敏反應緊急治療的 ARS-1 進行有利的益處風險評估。如果現有數據不足，我們要求委員會討論支持有利的益處風險評估所必需的其他數據，包括額外的劑量範圍研究、鼻過敏原挑戰模型中的 重複劑量研究或臨牀療效數據。以下是供考慮的議題和問題。

感謝您參與這次 AC 會議。

討論用於確立功效的 PK/PD 方法 ARS-1，具體而言：使用經批准的腎上腺素注射產品的 pk-bracketing 方法。

支持 預期適應症臨牀療效的相關 PK/PD 參數，包括以下發現的重要性：

◾ 與腎上腺素注射產品相比，在單劑量 ARS-1 IN 給藥後的前 10 分鐘內， 的腎上腺素濃度較低。

◾ 降低了過敏原引起的鼻塞受試者的 PK/PD 可持續性。

ARS 評論 9：

參見圖 15 和圖 7，以及 ARS 評論意見 4、5、6、7 和 8。

PK/PD 結果從健康受試者轉化為過敏反應患者的不確定性， 或是否需要臨牀數據。

PK/PD 結果是否支持有利的收益風險評估 ARS-1 成人 ≥ 30 kg 用於過敏反應和過敏反應的緊急 治療？如果不是，還需要哪些額外數據？

數據是否支持 的有利收益風險評估 ARS-1 在兒童中 (

2 簡介和背景

2.1 臨牀 護理條件/標準的背景

2.1.1 分析 狀況

過敏反應是一種嚴重的、可能致命的全身性過敏反應 ，通常是在接觸致敏個體的致敏物質之後，會突然發生（Sampson 等人，2006）。過敏反應是一種複雜的疾病， 的症狀可能多種多樣，進展可能不可預測。典型症狀包括但不限於蕁麻疹、腫脹、嘔吐、呼吸困難和低血壓。過敏反應的常見誘因包括食物、藥物和膜翅目 毒液，但也描述了未發現觸發因素的特發性病例。

據估計，過敏反應的終身患病率在1.6％至5.1％之間（Shaker等人，2020年）。 據估計，1% 的過敏反應住院和 0.1% 的急診室住院會導致致命結果（Turner 等人，2017）。致命的過敏反應雖然很少見，但通常發生在接觸過敏物質後 60 分鐘內，最常見的是發生在暴露後 5 到 35 分鐘內（Pumphrey 2000）。儘管致命的過敏反應很少見，但 有過敏反應風險的人數很常見，例如對食物過敏、毒液過敏和藥物過敏的人。膜翅目毒液的全身反應影響約3％的美國人口，而食物過敏影響大約10％ 的美國人口，藥物不良反應（不限於超敏反應）影響多達10％的人口。在 “國際疾病分類” 綜述中, 10^第四 版本代碼來自美國國家道德數據庫（1999 年至 2010 年），編碼了 2458 例致命過敏反應病例，估計致命過敏反應患病率為百萬分之0.69（根據美國人口，每年約有 232 例死亡）（Jerschow 等人，2014 年）。

腎上腺素是過敏反應的第一線也是唯一的挽救生命的治療方法。使用腎上腺素治療過敏反應是基於歷史上的 和傳聞使用情況（第 2.2.1 節），經過考慮

國家和國際準則規定的護理標準。腎上腺素是一種直接作用、非選擇性、擬交感、α和 β-腎上腺素能激動劑，在高血漿和組織濃度下，可以在幾分鐘內糾正過敏反應的病理生理狀況（Brown 等人，2020）。腎上腺素會導致 血管收縮、氣道平滑肌鬆弛以及心臟收縮率和力度增加，導致粘膜水腫減少、支氣管擴張和心輸出量增加（Simons 和 Simons 2010）。此外，腎上腺素已被證明可以防止組胺、胰蛋白酶和其他介質的額外釋放，防止過敏反應升級（Sampson 等人。 2006)。腎上腺素可以肌肉注射、皮下注射或靜脈注射。靜脈 (IV) 輸液或推注腎上腺素通常僅限於患者對 IM 注射腎上腺素沒有反應的情況，只能在受監控的醫院環境中給藥，在那裏可以通過持續的血液動力學監測來滴定劑量（Kanwar 等人，2010）。為便於 討論，在本文檔的其餘部分中，我們將僅重點介紹 IM/subcuTurshermar給藥途徑，因為該途徑已獲準供社區使用（由在社區環境中未經醫學培訓的個人管理， 在使用前無需額外補給或組裝）。

2.1.2 腎上腺素注射產品的使用障礙

儘管腎上腺素是過敏反應的第一線治療方法，但腎上腺素使用不足和延遲 使用的情況很常見。對多個國家用於治療過敏反應的腎上腺素的綜述顯示，在接受腎上腺素治療的過敏反應患者中，使用量從14％到56％不等 （Lieberman and Wang 2020）。這種使用不足的原因包括：

1。無法識別過敏反應：患者、護理人員和醫療保健提供者可能無法識別過敏反應的體徵 和症狀。但是，過敏反應教育並不能完全解釋腎上腺素使用不足的原因。在明尼蘇達州急診部的一項研究中，儘管對急診部 的工作人員進行了過敏反應和腎上腺素使用症狀的教育，但儘管受過教育並有機會獲得腎上腺素 ，但急診部在現實世界中腎上腺素的實際使用量僅從33％增加到51％（Manivannan等人，2014年）。

2。無法獲得腎上腺素：在美國，高成本、供應鏈和注射設備 問題會導致採購問題（Westermann-Clark 等人 2018；FDA 2022a）。

3。無法攜帶腎上腺素： 研究表明，許多患者不開腎上腺素處方或未能始終隨身攜帶腎上腺素（Warren 等人，2018）。試圖通過短信提醒和經濟激勵措施增加 腎上腺素運輸量的研究發現，這些嘗試並沒有導致整體運輸率的強勁增長（Spina等人，2012年；Cannuscio等人，2015年）。

4。患有腎上腺素但未能使用：儘管這個問題不如在反應期間沒有 腎上腺素注射產品那麼常見，但一些患者儘管攜帶了腎上腺素注射產品，但在反應期間未能使用腎上腺素注射產品。研究發現，患者或護理人員沒有使用腎上腺素，因為他們 1) 不認為 反應很嚴重，2) 不明白如何使用該設備，和/或 3) 害怕使用該設備（Fleischer 等人 2012； Warren 等人 2018）。

無針給藥的腎上腺素途徑可能會改善一些導致未充分使用和延遲給藥的因素，但如上所述，腎上腺素使用不足和延遲給藥的原因很複雜， 是多因素的。

2.1.3 文獻中腎上腺素的藥理學

大多數可用的腎上腺素 PK/PD 數據來自健康的志願者； 過敏反應患者的腎上腺素 PK/PD 數據有限。下文總結了腎上腺素 PK/PD 文獻中的要點，以幫助 AC 進行審查。

行動機制

腎上腺素是一種內源性、交感性兒茶酚胺神經遞質，可非選擇性激活腎上腺素能受體。 腎上腺素能受體的兩大類是α和β-腎上腺素能受體，它們在各種組織中差異表達。α-1 受體位於血管（特別是 前毛細血管小動脈）平滑肌中，激活後負責血管收縮。Alpha-2 受體參與去甲腎上腺素 釋放的自動調節，位於多個神經末梢和中樞神經系統中。β-1 受體主要位於心臟中，激活會增加心肌力各向性（即收縮力）。β-2 受體位於 心肌、氣道平滑肌和骨骼肌動脈；

腎上腺素注射液的藥代動力學

健康受試者的內源性血漿腎上腺素濃度會波動，但平均水平約為 35 pg/mL（Lake 等人 1984），血漿在體循環中的半衰期約為 2 到 3 分鐘。腎上腺素的主要代謝酶是單胺氧化酶和 兒茶酚-O-甲基轉移酶（Ebert 2013）。

肌肉注射外源性腎上腺素後，血漿腎上腺素濃度表現出較高的受試者間和受試者內 變異性。使用 Auvi-Q 和 EpiPen 自動注射器，平均值 C 的變異係數_最大值而且 AUC 從 51% 到 80% 不等；T_最大值從 5 分鐘到 60 分鐘不等這些結果反映了腎上腺素PK的高度多變的性質。 ¹在某些情況下，在 IM 注射後大約 30 分鐘時觀察到腎上腺素血漿濃度的 第二個峯值；第二個峯值的大小有時與第一個峯值的大小相當，這也導致了 Tmax 的 變異性。儘管第二個峯值背後的機制尚不清楚，但據推測，這是刺激骨骼肌血管舒張的次要作用 β-2 受體， 隨之增加吸收（Westfall（2011）。這種獨特的生理和藥理特性組合代表了通過IM注射給藥腎上腺素的潛在優勢 ，可確保注射的腎上腺素被快速徹底地吸收到全身循環中。

ARS 評論 10：

美國食品和藥物管理局正確地觀察到，當通過 注射接受腎上腺素的受試者羣體中每個時間點的平均PK值時，可能會出現明顯的第二個峯值。但是，這是由於在單個受試者層面上主要分佈單個早期峯值或單個晚期峯值所致。

¹參見《美國食品藥品管理局腎上腺素臨牀藥理學評論》（NDA 201739），網址為

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/nda/2012/201739Orig1s000ClinPharmR.pdf。

腎上腺素注射液的藥效學

在治療濃度下，腎上腺素注射可增加 SBP、降低 DBP、降低外周阻力、提高心率、增加骨骼 肌肉血流並減少人類皮膚和腎臟血流量（Westfall 2011）。

腎上腺素對持續靜脈輸液後的 PD（生命體徵）反應產生濃度依賴性影響。在一項針對健康志願者接受連續固定費率（0.1、0.5、1.0、2.5 和 5.0）的研究中 在仰卧姿勢下連續輸注腎上腺素靜脈注射 µg/min），實時腎上腺素血漿濃度與 SBP（增加）、DBP（減少）和 HR（增加）基線值的變化之間存在近似的線性 關係。

作者提出了幾種腎上腺素血漿濃度閾值，這些濃度是改變心率（50至100 pg/mL）、SBP（75 至 125 pg/mL）和 DBP （150 至 200 pg/mL）所必需的。一個簡單的線性迴歸模型估計，血漿腎上腺素濃度約為200 pg/mL，HR增加了約10 bpm，SBP增加了約10 mmHg。生命體徵變化的幅度通常與 腎上腺素血漿濃度成正比，從 80 到 200 pg/mL 的閾值到大約 1000 pg/mL（Clutter 等人，1980）。該機構承認：

在這項研究中，有一系列閾值濃度可以預測 PD 反應

由於受試者之間的高度差異（包括 PD 反應性），選定的腎上腺素閾值濃度可能會有所不同

閾值可能因管理途徑而異

研究結果來自健康志願者；目前尚不清楚這些 PD 變化是否可以推斷為患有過敏反應的患者 （Bautista 等人 2002；Mink 等人，2004）

與過敏反應治療療效相關的目標閾值存在不確定性。

在這次審查中，該機構採用了100和200 pg/mL作為某些分析的任意閾值濃度（第 3.1.2.2.1和3.1.2.3節），但是，對這些結果的解釋應考慮上述因素。

ARS 評論 11：

美國食品藥品管理局評論説，100 pg/mL 和 200 pg/mL 是任意的閾值濃度，因為其基礎是 Clutter 等人 1980 年一項針對使用持續慢速靜脈輸液的健康志願者的六個受試者的研究 。相比之下，ARS數據集包括600多名受試者（包括I型過敏患者），並使用當前可用的最佳方法測量了PK和PD反應。

在 FDA 簡報文件附錄中，FDA 進一步澄清這些 閾值是用於顯示比例結果的任意值。這種切斷的臨牀意義尚不清楚。我們承認，這些值基於接受腎上腺素持續靜脈輸液的受試者的數據， 這可以讓補償機制有時間根據PR和SBP進行調整，並可能限制與腎上腺素急性給藥的相關性。

2.2.1 腎上腺素監管局 歷史

2.2.1.1 腎上腺素 批准

腎上腺素自 1901 年起在美國上市，早於 最初的《聯邦食品和藥品法》（1906 年）（禁止摻假或貼錯標籤的藥物的州際交易）和 1938 年的《聯邦食品、藥品和化粧品法》，後者要求證明新藥安全獲得 批准。1962年，國會通過了1938年聯邦食品、藥品和化粧品法案的Kefauver-Harris修正案，增加了新的要求，即證明新藥有效且安全，才能獲得批准。該修正案還要求美國食品和藥物管理局對1938年至1962年間被該機構批准為安全的藥品的有效性進行回顧性評估；該機構對有效性評估的行政實施被稱為 藥物療效研究實施流程。由於腎上腺素是在1938年聯邦食品、藥品和化粧品法通過之前的1901年開始上市的，因此它沒有接受藥物功效研究實施審查。

1987 年，基於對療效和 安全性的文獻支持，EpiPen 獲得美國食品藥品管理局的批准；不需要臨牀試驗和 PK/PD 數據。最近批准用於過敏反應的腎上腺素注射產品是基於美國食品藥品管理局批准的過敏反應腎上腺素注射產品 （例如EpiPen）的既定療效和安全性、化學/製造/設備數據以及用於評估藥物-設備組合用户界面的HF評估。由於新的腎上腺素注射產品與批准的參比腎上腺素產品之間的配方和給藥途徑相似，因此批准較新的腎上腺素注射劑 產品不需要PK和體內生物等效性數據。因此，當今市場上批准的用於 治療過敏反應的腎上腺素注射產品無需提交生物等效性或臨牀數據以獲得批准。

腎上腺素被批准用於不同的表現形式：自動注射器、預充式注射器和小瓶中的溶液。自動注射器和預充式注射器是 供社區環境中使用的。腎上腺素被批准作為腎上腺素的小瓶給藥，用於有監督的醫療環境。目前批准的用於治療過敏反應的腎上腺素產品列於 表 2。

表 3。經批准的腎上腺素產品

Epipen/Epipen JR

（邁蘭專業唱片）

0.15 毫克/注射

0.3 毫克/注射

通用 epipen/Epipen JR

（Teva）

0.15 毫克/注射

0.3 毫克/注射

Adrenaclick 和授權仿製藥

（Impax Labs， Inc.）

0.15 毫克/注射

0.3 毫克/注射

Auvi-Q

（Kaleo, Inc.）

0.1 毫克/注射

0.15 毫克/注射

0.3 毫克/注射

Symjepi

（Adamis Pharms Corp）

0.3 mg/0.3 mL

腎上腺素和腎上腺素注射

（多家 公司）

僅限醫療環境

1 毫克鹼基/毫升

來源：臨牀和臨牀藥理學審稿人

2.2.1.2 批准的腎上腺素劑量

腎上腺素注射（IM 或皮下途徑）獲準用於過敏反應的緊急治療 ，適用於：1) 固定劑量的無人看管的社區環境，以及 2) 可以按批准的固定劑量或 mg/kg 劑量給藥，並確定上限劑量的醫療保健機構（表 3）。值得注意的是，嚴重的持續性過敏反應可以重複給藥，國家和國際指南建議每5到15分鐘給藥一次（Sampson等人，2006年）。儘管關於需要第二劑腎上腺素注射的患者比例的信息有限 ，但文獻報告的發病率高達20％（Boyce等人，2010年）。

表 4。醫療和社區環境中批准的腎上腺素劑量

體重

醫療環境

0.01 mg/kg（受試者的最大劑量 0.3 mg，7.5 至 30 kg）

社區設置

ARS 評論 12：

美國食品藥品管理局承認，儘管治療過敏反應的最佳劑量尚不清楚，但 批准的固定劑量已在社區使用了數十年。在第 2.2.1.1 節腎上腺素批准中，美國食品和藥物管理局指出，腎上腺素注射產品的近期批准是基於 已獲美國食品藥品管理局批准的過敏反應注射產品的有效性和安全性，且經批准的腎上腺素注射劑在當今市場上已進入市場過敏反應的治療無需提交生物等效性或 臨牀數據以供批准。

在文獻中的腎上腺素藥理學第2.1.3節中，美國食品藥品管理局還指出，肌肉注射外源性腎上腺素後，血漿腎上腺素濃度表現出很高 受試者間和受試者內變異性。使用 Auvi-Q 和 EpiPen 自動注射器，平均值 Cmax 和 AUC 的變異係數在 51% 到 80% 之間；Tmax 介於 5 到 60 分鐘之間。這些結果 反映了腎上腺素 PK 的高度可變性質。在第 3.1.2.1 節 PK 一般注意事項中，美國食品和藥物管理局指出，不同注射產品之間和相同注射產品內的 PK 曲線形狀和 PK 參數值存在實質性差異。這些實質性差異是在採用交叉設計（旨在減少 PK 變異性的設計）的同一項研究中觀察到的。

ARS 監管歷史

2.2.2.1 ARS PK/PD 程序開發

ARS於2018年首次就其IN腎上腺素計劃與美國食品藥品管理局進行了接觸。ARS提出了一項利用505（b）（2）監管途徑的PK/PD 開發計劃，該計劃依賴於美國食品藥品管理局先前對經批准的腎上腺素注射產品的安全性和有效性的發現。在產品 開發期間，FDA和ARS討論的主要焦點是ARS為獲得批准的腎上腺素注射產品建立科學和監管橋樑所必需的計劃範圍。美國食品和藥物管理局對僅依賴PK/PD數據表示擔憂。早期的討論包括 應將重點放在 PK 還是 PD 參數上（詳見下文）。有人質疑預測療效的最相關的 PK 參數，也有人擔心過敏反應期間鼻粘膜的變化可能會影響 腎上腺素的吸收。考慮了臨牀療效試驗的必要性並討論了臨牀試驗情景，但可行性問題得到了承認（第 2.2.2.2 節）。最終，申請人和美國食品藥品管理局商定了一項臨牀藥理學計劃，該計劃旨在提供數據，為確定 的療效和安全性提供科學橋樑/理由ARS-1（表 4）。由於PK/PD方法存在不確定性，美國食品和藥物管理局指出，該計劃需要由美國食品和藥物管理局的審核員進行討論。

ARS 評論 13：

正如ARS評論1所指出的那樣，申請人和美國食品藥品管理局商定了一項臨牀藥理學 計劃，該計劃旨在提供數據，為確定藥物的療效和安全性提供科學橋樑/理由 ARS-1。

正如 ARS Pharmas 記錄的那樣 在NDA會議之前 分鐘，美國食品藥品管理局表示，在兩種經批准的上市注射產品（使用針頭注射器的IM注射劑和EpiPen注射）之間使用Neffy 2 mg的PK的方法是可以接受的。美國食品藥品管理局澄清説，採用括號方法，將對PK/PD和 的安全性進行審查，並將其與IM注射和EpiPen進行比較。

此外，美國食品和藥物管理局表示，如果他們認為ARS提供的PK/PD數據沒有可能獲得批准，並確認提供的PK和PD數據似乎支持該產品應該有效且可以安全使用，他們就不會計劃向諮詢委員會提交ARsS 申請。

表 5。ARS-1 臨牀藥理學開發 計劃

將鼻內腎上腺素的單劑量 PK 譜與腎上腺素括起來

支持類似安全性和 PD 特徵的注射產品。

評估自行使用鼻內腎上腺素噴霧劑是否會改變 PK/PD

以及與腎上腺素注射（工作人員管理）相比的安全性。

來源：臨牀和臨牀藥理學審稿人

縮寫：PD，藥效學；PK，藥代動力學

延續效應和劑量選擇

ARS 最初打算為成人開發 1 mg 腎上腺素劑量，因為一項跨界研究 EPI 3 表明，從幾個 IN 治療期彙總的 1 mg ARS-1 的平均腎上腺素 PK 譜在兩個劑量水平（即 0.3 mg 和 0.5 mg）IM 注射的 PK 譜範圍內。但是，隨後的分析表明，1 mg ARS-1 的 平均 PK 譜被誇大了，因為在 EPI 3 的後期 IN 治療期 ARS-1 的腎上腺素 PK 譜比 第一個 IN 治療期高出幾倍。此外，在之前進行的所有針對 IN 治療 週期採用交叉設計的 PK 研究中，都一致證實了這種在 ARS-1 給藥後膨脹的平均 PK 曲線。儘管原因尚不清楚，但這種現象被稱為 延續效應。有趣的是，這種延續效應在第一劑量 10 分鐘後立即觀察到第二劑 ARS-1（見第 3.1.2.2.3 節），而是在上一次給藥 ARS-1 後大約 2 天后達到頂峯。因此，從 EPI 3 中彙總的 1 mg ARS-1 的平均腎上腺素 PK 譜並不能代表實際的腎上腺素 PK 曲線。值得注意的是，在相同的交叉設計中，注射 IM 腎上腺素後未觀察到延續效應。根據非臨牀研究綜述 ，假設與腎上腺素相關的可逆鼻粘膜 損傷在第一次給藥 IN 之後，可能需要一些時間（即沒有立即的延續效應）才能形成變化；而且 損傷在1到2天內改變峯值，這樣可以增加第二劑IN腎上腺素的吸收。後來，在交叉試驗中，ARS通過大幅延長IN治療期之間的沖洗期 成功緩解了結轉效應。在確定了延續效應並實施了長沖洗期後，申請人通過額外的 配方探索和劑量範圍研究重新評估了 ARS-1。根據這些研究的結果，選擇了一種 2 mg 的 ARS-1 產品來推進該計劃（更多細節見 第 3.1.2.1 節）。

PK 橋接面臨的挑戰

1。從健康受試者向 過敏反應患者推斷 PK 的一般注意事項

該部門認為，在 ARS-1 和上市的腎上腺素注射產品之間，充分疊加的 PK 譜可能反映出 健康受試者採用兩種給藥途徑實時吸收、分佈和消除腎上腺素的相似性。該部門擔心，與接受過敏反應的患者相比，健康志願者PK的吸收階段可能有所不同，吸收速率和程度可能會受到 給藥產品/途徑的影響。過敏反應引起的鼻粘膜水腫可能會影響腎上腺素的吸收。因此，該部門要求申請人描述在模仿過敏反應中出現的鼻粘膜水腫的條件下給藥 IN 後的腎上腺素 PK 特徵。該部門和申請人一致認為，季節性過敏性鼻炎受試者鼻腔過敏原挑戰引起的鼻塞是解決這一問題的合理模型（第3.1.2.3節）。

2。PK 數據變異性、關鍵 PK 參數、包圍方法

正如將在第 3 節中討論的那樣，腎上腺素注射產品之間存在很大的產品間和產品內 PK 差異，同一種產品內批次之間也存在很大的差異。這種 PK 變異性在比較研究中帶來了不確定性，尤其是在缺乏用於確定 關鍵功效參數的臨牀數據時。因此，在這些比較性PK研究中選擇適當且具有代表性的比較器對於支持對研究結果的準確解釋至關重要。

除了傳統的 PK 參數，比如 C_最大值和 AUC_0-inf/AUC_0-t，該司還認為以下 PK 特徵對評估任何用於治療 過敏反應的腎上腺素產品有意義：

初始腎上腺素吸收率/早期部分 AUC 值。

腎上腺素血漿濃度的 可持續性。

ARS 評論 14：

正如 ARS Pharmas 記錄的那樣 在 NDA 會議之前 會議紀要，美國食品和藥物管理局一致認為部分 AUC 比 AUC 更為重要_0-t以考慮潛在的功效。如果部分 AUC 被 列為主要 PK 端點之一，這是可以接受的。但是，先前的一些研究表明，使用不同腎上腺素產品的中位數tmax可能在30分鐘至60分鐘之間。因此，使用 AUC_0-20或者是 AUC_0-30是不恰當的。

此外，美國食品藥品管理局 建議 ARS 使用部分 AUC，稍後時間點進行 PK 比較。ARS 表示同意。此外，美國食品藥品管理局表示，AUC_0-t值應作為輔助 PK 端點之一計算 並進行比較。

正如 ARS Pharmas 記錄的那樣 在NDA會議之前，美國食品藥品管理局評論説：

根據您提供的數據，我們對這種劑量選擇的腎上腺素全身暴露量較高，存在一些 安全問題。 epi-11b 顯示腎上腺素 AUC_0-t服用 2 mg 的劑量比注射 EpiPen 0.3 mg 的劑量高出大約 50-70%。

ARS 指出，如果在 EPI-15 研究表明 AUC_0-tin 大於 IM 針入式注射器或者 EpiPen，ARS 願意將 0.5 毫克腎上腺素 IM 注射劑列為鼻過敏原挑戰研究（EPI 16）的上市產品，為高 AUC 提供潛在的安全保障_0-t價值。美國食品藥品管理局一致認為，加入0.5 mg IM將有助於擴大範圍，並對ARS的建議表示讚賞。

美國食品和藥物管理局詢問 ARS 是否同意執行第 1 部分 在其他研究之前進行的 EPI-15 研究（即單劑量交叉接種）。ARS 證實，計劃首先進行 EPI-15，第 1 部分，其他研究要等到 使用列出的來自 EPI-15 的注射產品確認單個 2 mg Neffy 的結果後才能啟動，第 1 部分。

在FDA簡報文件附錄中，FDA 再次證實，根據這些 結果，美國食品藥品管理局確實提醒ARS注意鑑於AUC，更高劑量會有安全隱患_0-t 2 mg 的劑量高於 EpiPen。ARS-1

ARS 評論 16：

美國食品藥品管理局在 第 3.1.2.2.3 節 Repeat-Dose PK 中指出，腎上腺素 C_最大值和 AUC_0-60與 第 1 部分中的單劑量給藥相比，接種兩劑 ARS-1 後的值大約翻了一番。這意味着 ARS-1 是劑量成比例的，沒有受損。

如下圖11所示，在過敏原引起的鼻塞的第 3.1.2.3.1 節 PK 數據中，FDA 評論説，在鼻過敏原挑戰條件下，腎上腺素濃度的增加速度快於兩個腎上腺素劑量組，隨後快速下降，腎上腺素濃度在給藥後 10 到 20 分鐘後變得低於所有比較組 。PK 為 在服藥後的前 20 分鐘內，ARS-1 2 mg 含挑戰劑量高於腎上腺素 0.3 mg。美國食品藥品管理局還評論説，腎上腺素有望起到鼻腔 減充血劑的作用。

資料來源：臨牀藥理學 審稿人。基於 EPI 16 研究的 adpc.xpt。

Adrenalin 0.3 mg 組的三名受試者和一名使用鼻腔挑戰組的 ARS-1 受試者的劑量後樣本數量不足 (n

美國食品藥品管理局在第 3.1.2.3.3 節中指出，在接受治療的 37 名受試者中，有 有 10 人接受了治療 接受鼻過敏原挑戰後，ARS-1 在給藥後 30 分鐘以上繼續出現一定程度的鼻塞。這意味着 73% 的過敏性鼻炎 患者在接種鼻過敏原後服用 ARS-1 後 30 分鐘內不再出現任何症狀。美國食品藥品管理局還觀察到，在第3.1.2.3節中，過敏反應患者的鼻腔 粘膜症狀（例如鼻炎和結膜炎）的發生率從2％到11％不等。

美國食品藥品管理局簡報中的這兩組數字表明，在用純化抗原進行鼻過敏原挑戰後，97％至99.5％的過敏反應患者在服藥後30分鐘內不會出現持續的 鼻炎 [使用美國食品藥品管理局的數字計算：89％至98％沒有鼻粘膜症狀的病例+ 73％的分辨率*（2％至11％）有鼻粘膜症狀的病例]。對於可能持續鼻炎超過 30 分鐘的 患者中的 0.5 至 3%，圖 8 中的單劑量鼻炎數據支持 在給藥後的前 10 分鐘（觀察到臨牀反應時），ARS-1 的暴露量高於正常情況。即使在鼻炎持續的情況下接種第二劑疫苗，暴露量也有望增加。

HF 的影響和實際使用

該開發程序需要進行高頻評估以評估用户界面。HF 驗證研究的目標是證明最終的 最終用户界面支持目標用户在預期條件下（包括使用環境）安全有效地使用產品，用於預期用途。有關 ARS-1 高頻節目的更多信息，請參閲 第 6.2 節。

為了減少因給藥差異引起的 PK 變異性，研究人員在上述所有 臨牀藥理學研究中對受試者施用了 ARS-1；這代表了理想的使用情況。自我管理是否改變了 ARS-1 的 PK 概況是 FDA 提出的問題。因此，該部 要求申請人進行一項實際用途 PK 研究（例如自我給藥臨牀研究），以描述自給藥 IN 噴霧劑的受試者的腎上腺素 PK 特徵（參見 第 3.1.2.4 節）。

5.

兒科注意事項

為了遵守《兒科研究公平法》，由於批准的腎上腺素注射產品的給藥途徑發生變化，該法要求制定兒科研究計劃 ，申請人提出了一項 ARS-1 兒科藥物開發計劃。鑑於兒童鼻腔 的形狀、大小和表面積與成人相比存在差異，該部門還要求對所有年齡和體重的兒科患者進行劑量範圍試驗。該試驗目前正在進行中，並在 第 3.1.3 節中進行了討論。

PD 橋接面臨的挑戰

健康志願者與 過敏反應患者在血液動力學、血管活性激素/細胞因子水平和壓力感受器反應方面存在預期差異；這些差異可能會對腎上腺素的生命體徵反應產生不同的影響。儘管 PD 反應（即 SBP、DBP、HR）可能反映對有效治療過敏反應很重要的生理變化，並且可能支持 PK 匹配結果，但 PD 和 PK 結果在 中並不總是相關的ARS-1 開發計劃。ARS-1 開發計劃生成的 PD 數據表明，在 個體層面上，PK 和 PD 之間沒有一致的相關性，而且 PK/PD 關係在人羣層面通常較弱。此外，還觀察到PK和PD比較結果的不同趨勢 ARS-1 和 EpiPen 沒有明確的機制來解釋這種差異。

目前尚不清楚在過敏反應背景下，PD 會使健康的 志願者轉化為類似的益處。該部門認為，ARS-1 和腎上腺素注射劑產品之間的比較PD結果為在 ARS-1 臨牀藥理學項目中架起科學和監管橋接所需的 PK 匹配方法提供了支持性證據 。因此，該司將重點放在PK分組結果上， 認為PD結果是支持性的。

2.2.2.2 臨牀療效試驗的可行性

與申請人和美國食品藥品管理局內部討論了 過敏反應臨牀療效試驗的可行性。這些討論中探討的設計臨牀療效試驗的方法包括：

一項在急診室進行的試驗，在該試驗中，過敏反應患者將接受非注射腎上腺素作為第一線治療 治療，必要時使用救援性腎上腺素注射作為備用治療。

一項以口服食物挑戰或皮下過敏原免疫療法為背景的試驗。

這些試驗設計引起的擔憂包括：1) 推遲針對可能危及生命的反應的標準 護理（腎上腺素注射），其中治療時機對於預防嚴重後果至關重要；2）事件的自發性質需要較長的研究持續時間和較大的樣本量，以及 3）在確定有意義的終點（例如症狀改善、治療失敗）方面存在挑戰。由於這些挑戰，已確定臨牀療效試驗既不可行，也無法提供有意義的數據來支持IN腎上腺素在過敏反應中的功效。

還討論了一項模仿過敏反應來誘發 症狀的組胺輸液試驗。由於組胺只是參與過敏反應的眾多介質之一，因此如果可行，這種方法被認為不夠強大，不足以為過敏反應背景下的療效提供信息。

2.2.2.3 開發其他 緊急用途 IN 產品

由於 沒有批准用於治療過敏反應的非注射腎上腺素產品的監管先例，因此在評估IN腎上腺素開發計劃時考慮了另外兩種 IN 療法，即納洛酮鼻腔噴霧劑（2015 年 11 月批准）和地西泮鼻噴劑 （2020 年 1 月批准）的開發計劃，因為這兩種藥物都用作緊急治療，最初獲得批准不同的給藥途徑（納洛酮注射和地西泮直腸凝膠 凝膠）。但是，由於藥理和安全性差異，用於納洛酮和地西泮鼻腔噴霧劑PK開發計劃的方法存在重要差異，限制了IN腎上腺素開發的適用性。

納洛酮鼻腔噴霧劑

納洛酮鼻腔噴霧劑是一種阿片類藥物拮抗劑，使用與ARsS IN 腎上腺素相同的設備，並獲準用於所有年齡段已知或疑似阿片類藥物過量的緊急治療。該批准基於一項針對健康成年人的PK試驗，在該試驗中，將IN噴霧劑的生物利用度與單次IM納洛酮 注射劑的生物利用度進行了比較；未進行任何臨牀療效試驗。納洛酮的獨特之處在於，它具有很寬的安全餘地，給藥後系統暴露量相對較高，比最低治療閾值高出5至10倍。^2,3 因此，超越治療閾值是開發的目標，因為暴露量越高，安全性就不成問題。較高的暴露量克服了人們對健康 志願者對阿片類藥物過量患者的PK轉化性的擔憂。雖然可能與Narcan有相似之處，但與IN腎上腺素有重要區別，需要進一步考慮。

ARS 評論 17：

我們承認 FDA 擔心，與 NARCAN 不同，NARCAN 的暴露量越高，安全性就不成問題，而腎上腺素有一個 的治療窗口。這也是ARS和FDA同意在已批准的暴露上市產品之間採用括號方法的部分原因（見ARS評論1），也是ARS的目標是在儘可能低劑量的 腎上腺素（2 mg）的情況下實現這一範圍的原因。

地西泮鼻腔噴霧劑是一種苯二氮卓類藥物，適用於急性治療頻繁發作活動的間歇性、刻板型發作 （即發作集羣、急性反覆發作），這些發作不同於 6 歲及以上癲癇患者常見的發作模式。IN 管理途徑使用與 ARS-1 相同的設備。批准的依據是健康受試者和癲癇患者的可比生物利用度，這依賴於對直腸地西泮的充分且控制良好的療效研究。在成人 和兒科癲癇患者中進行了 PK 研究，比較了癲癇發作狀態和非發作狀態，以解決健康受試者與癲癇患者 PK 的潛在差異。總體而言，儘管地西泮鼻腔 噴霧計劃是依靠 PK 彌合療效的緊急用途鼻腔噴霧劑的一個例子，但地西泮鼻腔噴霧劑計劃在 ARS-1 計劃的適用性方面存在侷限性。

3 空調問題摘要

3.1 功效問題

3.1.1 功效的數據來源

ARS根據505（b）（2）途徑提交了申請， 依賴於美國食品藥品管理局先前對經批准的腎上腺素注射產品的安全性和有效性的發現；ARS提議依賴腎上腺素作為參考清單藥物。為了支持批准，ARS 必須提交數據，為參考產品提供科學的 橋樑/理由，以確定 ARS-1 的療效和安全性。正如第 2.2.2.1 節所討論的那樣，ARS 提出了一項 臨牀藥理學計劃，旨在提供數據，為腎上腺素確立 ARS-1 的療效和安全性提供橋樑。表5列出了關鍵的臨牀藥理學研究。

第 1 組：

單劑量 Symjepi 0.3 mg

單劑量 ARS-1 1.3 mg

（賦形劑強度 1）

單劑量 ARS-1 1.5 mg（賦形劑強度 2）

單劑量 ARS-1 1.5 mg（賦形劑強度 1）

單劑量 ARS-1 1.8 mg

（賦形劑強度 2）

第 2 組：

單劑量 EpiPen 0.3 mg

單劑量 ARS-1 1 mg

（賦形劑強度 1，批次 1）

單劑量 ARS-1 1 mg

（賦形劑強度 1，批次 2）

單劑量 ARS-1 1.5 mg

（賦形劑強度 2）

單劑量 ARS-1 2.0 mg

（賦形劑強度 2）

26 人註冊了

第 1 組：13

第 2 組：13

PK 分析中包含的所有受試者

評估 ARS-1 2.0 mg 後腎上腺素的比較生物利用度和 PD 反應，epiPen

健康志願者為 0.3 mg，腎上腺素 IM 注射 0.3 mg

單劑量 ARS-1 2.0 mg 與單劑 劑量 EpiPen 0.3 mg 對比單劑量腎上腺素 IM 0.3 mg

兩劑 ARS-1 2.0 mg 均在右側隔開 10 分鐘

兩劑 ARS-1 2.0 mg，一劑在左邊，一劑在右邊，間隔 10 分鐘

左右大腿兩劑 EpiPen 0.3 mg，間隔 10 分鐘

59 人已註冊

包含在 PK 分析中：總計：58

（26名受試者使用PK數據參加了這兩個部分）

第 1 部分：

ARS-1:42

epiPen：41

腎上腺素 IM: 41

第 2 部分：

ARS-1 (L/R): 38

ARS-1 (R/R): 38

epiPen (左/右)：42

評估鼻後季節性過敏性鼻炎受試者在 ARS-1 2.0 mg、腎上腺素 IM 0.3 mg 和腎上腺素 IM 0.5 mg 後的比較生物利用度

挑戰。

ARS-1 2.0 mg

腎上腺素 IM 0.3 mg

腎上腺素 IM 0.5 mg

ARS-1 鼻腔挑戰後 2.0 毫克

36 人已註冊

包含在 PK 分析中：ARS-1（正常）：36

腎上腺素 IM 0.3

mg：31

腎上腺素 IM 0.5

mg：31

ARS-1（挑戰）：33

評估 I 型受試者自行給藥 的 ARS-1 2.0 mg 或工作人員給藥腎上腺素 IM 注射後腎上腺素的比較生物利用度

過敏。

ARS-1 2.0 mg，自行給藥

腎上腺素 IM 0.3 mg，員工

管理

43 人已註冊

PK 分析中包括：

ARS-1:42

腎上腺素 IM: 42

ARS-1 0.65 mg

ARS-1 1.0 mg

ARS-1 2.0 mg

57（在中期分析時）已註冊

包含在 PK 分析中

>30 千克：

ARS-1 2 mg: 16

ARS-1 1 mg：25

15 和 30 千克正在進行中

兒科受試者 4 至

腎上腺素產品

我們注意到，批准供社區使用 的兩個腎上腺素注射產品比較器（EpiPen和Symjepi）的PK特徵明顯不同。結果表明，腎上腺素的平均濃度為 ARS-1 2 mg 高於服藥後大約 15 分鐘後的 EpiPen 和服藥後大約 10 分鐘後的 Symjepi。但是，在服藥後的前 10 分鐘內，ARS-1 2 mg 的腎上腺素濃度低於兩種注射產品.

ARS 評論 18：

請參閲 ARS 評論 1 中的圖 15，該圖顯示，在 服藥後的前 10 分鐘內，ARS-1 2 mg 高於腎上腺素 0.3 mg；ARS 評論 6 中的圖 7 顯示 ARS-1 2 mg 在服藥後的前 10 分鐘內，PD的反應也高於腎上腺素 0.3 mg。

申請人決定在不調查 更高劑量的情況下繼續服用 2 mg。高劑量能否在最初的10至15分鐘內克服較低的血漿濃度以及延遲吸收的臨牀意義是AC討論的話題。

ARS 評論 19：

正如ARS Pharmas在NDA之前的會議紀要中所記錄的那樣，美國食品藥品管理局表示，根據你提供的數據，我們對這種劑量選擇的腎上腺素全身暴露量較高，存在一些安全問題。epi-11b 顯示，服用 2 mg 劑量後的腎上腺素 auc0-t 比注射 EpiPen 0.3 mg 後的腎上腺素 auc0-t 高出大約 50-70%。有關最大限度地減少腎上腺素全身暴露重要性的其餘討論，請參閲 ARS 評論15。

在 ARS-1 drug 開發計劃、申請人和美國食品藥品管理局指出，不同腎上腺素注射產品之間和相同注射產品中的 PK 曲線形狀和 PK 參數值存在實質性差異（圖 4）。即使在採用交叉設計（旨在減少 PK 變異性的設計）的同一項研究中，也觀察到了這些實質性差異。

ARS 評論 20：

參見圖 15 和 ARS 評論 4，重點介紹了 研究中 ARS-1 2 mg PK 的一致性，美國食品藥品管理局承認前 10 分鐘的差異主要是由腎上腺素 PK 造成的

ARS 評論：

參見圖 15 和 ARS 評論 4，重點介紹各研究中 ARS-1 2 mg PK 的一致性，FDA 承認前 10 分鐘的差異主要是由於腎上腺素 PK 變異性造成的。

從科學和監管的角度來看，通常的做法是繪製和呈現藥物濃度時間 曲線作為幾何平均值。這對於像腎上腺素這樣具有高 PK 變異性的藥物尤其重要，因為算術平均值可能比幾何平均值更受極端離羣值的影響。此外，美國食品和藥物管理局 生物利用度和生物等效性指南 要求申請人在提交研究性新藥/新藥上市申請時提供幾何平均值（FDA 2022b）。在使用幾何平均值和算術手段進行演示之間，觀察到腎上腺素 濃度-時間曲線的不同形狀和趨勢；根據我們的綜述，我們認為幾何平均值是呈現 PK 結果 的最相關方式，因為算術平均值可能會掩蓋重要的差異。

ARS 評論 21：

在FDA簡報文件附錄中，FDA評論説，FDA使用幾何手段在FDA簡報文件 中呈現PK數據，而ARS則使用算術手段在簡報文件中呈現PK數據。美國食品和藥物管理局指出，其指導方針建議在保密協議中提交的PK參數的算術和幾何平均值。 考慮對 PK 數據進行不同的分析是恰當的。根據數據的性質，可能有理由更加重視算術平均值而不是幾何平均值。當我們回顧這兩種方法時，我們決定使用幾何手段來表示來自該程序的 PK 數據。鑑於腎上腺素PK的高變異性，幾何平均值受極端異常值的影響較小。

但是，在同一份附錄中，FDA指出：我們注意到，儘管PK數據的呈現方法不同（幾何 與算術均值），但從幾何均值或算術均值獲得的結果是相似的。

PK 數據池

對於 PK 比較，該機構認為彙集不同的 研究中的 PK 數據是不合適的。美國食品藥品管理局目前的生物利用度指南建議，出於監管目的，在專門的 PK 研究中進行 PK 比較（FDA 2022b）。為了最大限度地降低 PK 變異性，首選研究內交叉設計。在沒有任何臨牀/統計學依據的情況下，彙總來自不同設計、目的和可能不同人羣的不同研究的PK結果，可能會掩蓋個別研究的相關發現。

ARS 評論 22：

我們感謝FDA提到了2022年生物利用度指南，該指南側重於PK以證明生物等效性。正如美國食品和藥物管理局 指出的那樣，注射產品的研究之間存在顯著差異，即使在相同的注射產品中也是如此，這進一步證實了為什麼正如美國食品藥品管理局指出的那樣，PD具有支持作用，並且可以幫助證明足夠 暴露。

根據美國食品藥品管理局的指導方針 (2015) https://www.fda.gov/media/72335/download，鑑於 FDA 承認的注射產品的顯著差異，ARS 使用與 療效相關的信息來源，例如臨牀藥理學研究（例如藥代動力學、藥效學），在 ARS-1 NDA 中納入了有效性的綜合摘要，以提供除個別研究結果之外的其他信息，並使 更清楚地瞭解真實的人羣價值。根據美國食品藥物管理局的指導方針 (2022) https://www.fda.gov/media/128793/download，ARS在其提交的材料中納入並提交了人羣PK分析，其中包括 ，用於得出暴露反應分析以支持 PK/PD 關係的暴露指標。

FDA 在其 FDA 簡報文件附錄中承認，PK 的彙集可用於某些目的（例如 羣體藥代動力學）。

ARS 評論 23：

參見本簡報文檔的圖 15，其中包括來自三項 ARS-1 初級研究中的兩項的數據，鑑於腎上腺素注射產品的顯著差異，這很重要。在這個圖中，可以看出 ARS-1 2 mg 的兩條曲線 都高於腎上腺素 0.3 mg。

ARS 評論 24：

上表側重於圖 1，該圖僅由一項關於 ARS-1 2 mg 的相關研究生成。 請參閲圖 15 和圖 7，該圖顯示，在包括 10 分鐘在內的所有時間點，ARS-1 2 mg 的 PK/PD 反應均高於腎上腺素 0.3 mg。另請參閲 ARS 評論 4 和 ARS 評論 6。

此外，還對幾何平均值 paUC 進行了統計 比較_0-10上表中的 ARS-1 和 Adrenalin 顯示這兩個值之間的差異 在統計學上並不顯著。

圖 6（Clutter 等人，1980 年）顯示了靜脈輸液後（如第 2.1.3 節所述）在不同時間點靜脈輸注（如第 2.1.3 節所述）， 腎上腺素濃度達到 100 pg/mL 或 200 pg/mL 的受試者比例。 表 7 顯示了在 30 分鐘和 60 分鐘內未能達到 100 pg/mL 的受試者比例。

圖 6。單劑量 ARS-1、腎上腺素 0.3 mg 或 epiPen 0.3 mg 後按時間劃分腎上腺素濃度分別為 100 和 200 pg/mL 或以上的受試者比例

ARS 評論 25：

有關美國食品藥品管理局對任意閾值濃度的描述，請參閲 ARS 評論 11。在 FDA 簡報文件附錄中，FDA 進一步澄清了這些閾值是用於顯示比例 結果的任意值。這種切斷的臨牀意義尚不清楚。我們承認，這些值基於接受腎上腺素持續靜脈輸液的受試者的數據，這可以讓補償機制有時間調整 PR 和 SBP，並可能限制與腎上腺素急性給藥的相關性。

單劑量 PD 結果

圖 7。單劑量後的 PD 反應中位數（SBP、PR 和 DBP 與基線相比的變化）
ARS-1、腎上腺素 0.3 mg 或 epiPen 0.3 mg 適用於健康受試者

資料來源：臨牀藥理學評論家。 基於第 15 期研究 adxd.xpt。PK 分析中包含的受試者包含在 PD 分析中。

誤差條代表 PD 值的 25% 和 75% 百分位。

縮寫：DBP，舒張壓；PD，藥效學；PK，藥代動力學；PR，脈搏率；SBP，收縮壓 壓力

參數

ARS-1 (n=42)

epiPen 0.3 mg (n=41)

腎上腺素 0.3 mg (n=41)

平均值 (SD) (mmHg)

中位數（範圍）(mmHg)

中位數 Tmax（範圍）（最小值）

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於研究 EPI 15 的 adxd.xpt 。PK 分析中包含的受試者包含在 PD 分析中。

縮寫：PD，藥效學；PK，藥代動力學； SBP，收縮壓；Tmax 達到最大血漿濃度的時間

在服藥後 10 分鐘內，EpiPen 和 Adrenalin 將單劑量給藥 ARS-1 後的 SBP 和 PR 反應加在括號內。此後，儘管中位數 SBP 和 PR 時間響應曲線的形狀與 ARS-1 和 EpiPen 之後的腎上腺素平均值 PK 曲線相似

儘管 ARS-1 的腎上腺素 PK 特徵通常低於 EpiPen，但與兩種注射產品相比，分別給藥 ARS-1 的 SBP 和 PR 反應強度通常更高。ARS-1 和 EpiPen 之間 PK 和 SBP/PR 比較 結果差異的確切機制尚不清楚。此外，與 兩種注射產物的明顯偏角曲線相比，在 ARS-1 之後觀察到的 DBP 時間曲線更加穩定。

3.1.2.2.3 重複劑量 PK 結果

在 EPI 15 的第 2 部分中，相隔 10 分鐘給藥兩劑 ARS-1 或 EpiPen。第二劑 ARS-1 在一個時期用相同的納里斯給藥，在另一個時期用相反的納里斯給藥。 第一劑量（時間 0）和第二劑量（時間 10 分鐘）之後的腎上腺素濃度-時間曲線如圖 8 所示。表 9 中報告了重複給藥的 PK 參數。

圖 8。健康受試者在相同的 Naris (R/R) 或相反的 Naris (L/R) 中注射兩劑 ARS-1 後的腎上腺素幾何平均值（±標準誤差）濃度-時間分佈與使用 epiPen 0.3 mg 進行兩劑肌肉注射的對比

資料來源：臨牀藥理學評論家。 基於第 15 期研究的 adpc.xpt。由於劑後樣本數量不足，EPI15 第 2 部分的 ARS-1 (R/R) 和 ARS-1 (L/R) 中各有一位受試者被排除在外 (n

縮寫：L，左；PK，藥代動力學；R，右；RD，重複劑量

重複劑量 ARS-1

(L/R) IN (N=38)^b

重複劑量 ARS-1

2 mg (R/R) IN (N=38)^b

重複劑量 epiPen

0.3 mg (L/R) IM (N=42)

C_最大值（pg/mL）

T_最大值（分鐘）^a

AUC_{0-10 分鐘}(pg·min/mL)

AUC_{0-20 分鐘}(pg·min/mL)

AUC_{0-30 分鐘}(pg·min/mL)

AUC_{0-60 分鐘}(pg·min/mL)

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI 15 研究的 adpc.xpt。

^a報告了中位數。

^b由於劑量後樣本數量不足，EPI15 第 2 部分的 ARS-1 (R/R) 和 ARS-1 (L/R) 組中各有一名受試者被排除在外 (n

縮寫：IN，鼻內；L，左；R，右；PK， 藥代動力學

根據 EPI 15 第 2 部分的結果，腎上腺素 C_最大值和 AUC_{0-60 分鐘}與第1部分中單劑量給藥相比，服用兩劑EpiPen後僅增加了約20％和50％， 。但是，腎上腺素 C_最大值和 AUC_{0-60 分鐘}與 第 1 部分中的單劑量給藥相比，接種兩劑 ARS-1 後的值大約翻了一番。因此，腎上腺素 C_最大值和 AUC_{0-60 分鐘}兩劑 ARS-1 後的值與兩劑 EpiPen 的值相當。但是，由於吸收率可能低於 EpiPen，兩劑 ARS-1 後的腎上腺素濃度在服藥後的前 20 分鐘內仍然低於 EpiPen 的濃度。這的臨牀意義是一個懸而未決的問題；但是，由於重複劑量未加括號，關於重複劑量 ARS-1 與 EpiPen 相比，在前 20 分鐘內 的腎上腺素暴露量降低的結論是有限的。在同一 naris 和相反的 naris 中給藥的 ARS-1 的腎上腺素 PK 譜和全身暴露情況 相似。

ARS 評論 25：

關於單劑量給藥的中位數 PD ，參見圖 10 關於重複給藥的中位數 PD ARS-1 2 mg 和 epiPen 0.3 mg，如下所示。正如預期的那樣，ARS-1 2 mg 重複劑量 提供的PD反應中位數甚至高於單劑量的腎上腺素產品，包括腎上腺素0.3 mg。

圖 10。PD 反應中位數（SBP、PR 和 DBP 與基線相比的變化）
在同一 Naris (R/R) 或相反的 Naris (L/R) 中服用兩劑 ARS-1 後，再服用兩劑
健康受試者的 EpiPen 劑量 0.3 mg

資料來源：臨牀藥理學 審稿人。基於 adxd.xptof 研究 EPI 15。PK 中包含的受試者
分析包含在 PD 分析中。錯誤欄
代表 PD 值的 25% 和 75% 百分位數。

縮寫：DBP，舒張壓；L，左；PD，藥效學；PK，藥代動力學；PR，脈搏率；R，右；SBP 收縮壓 血壓；SE，標準誤差

圖 9。在同一 Naris (R/R) 或相反的 Naris (L/R) 中接種兩劑 的 ARS-1，以及兩劑 EpiPen 0.3 mg 後，腎上腺素濃度為 100 pg/mL 和 200 pg/mL 或以上的受試者比例

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI 15 研究的 adpc.xpt。由於劑量後樣本數量不足，EPI15 第 2 部分的 ARS-1 (R/R) 和 ARS-1 (L/R) 中各有一位受試者被排除在外 (n

縮寫：L，左；R，右

表 11。在同一 Naris（R/R）或相反的 Naris（L/R）和兩劑 EpiPen 0.3 mg 中服用兩劑 ARS-1 2 後未能達到 100 pg/mL 的受試者比例

30 分鐘以內

60 分鐘內

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI 15 研究的 adpc.xpt。

縮寫：L，左；R，右

與第 1 部分類似， 腎上腺素濃度達到 100 pg/mL 和 200 pg/mL 閾值的受試者比例最初在 ARS-1 2 mg 給藥後很低，隨着時間的推移逐漸增加。在服藥後 60 分鐘接種兩劑 ARS-1 的比例接近接種兩劑 EpiPen 後的比例。在第 2 部分接種兩劑 ARS-1 後，腎上腺素濃度達到 100 pg/mL 和 200 pg/mL 的受試者比例高於第 1 部分中從服藥 15 分鐘後的單劑量受試者的比例。

ARS 評論 26：

有關美國食品和藥物管理局對任意閾值濃度的描述，請參見ARS評論11。

3.1.2.2.4 重複劑量 PD 結果

接種兩劑 ARS-1 2 和 EpiPen 0.3 mg 後的 PD 反應如圖 10 所示 。表 11 顯示了 60 分鐘內與基線相比的最大 SBP 變化的平均值和中位數，以及重複給藥後達到最大變化的中位時間。

圖 10。健康受試者在相同的 Naris (R/R) 或相反的 Naris (L/R) 中接種兩劑 ARS-1 以及兩劑 EpiPen 0.3 mg 後的 PD 反應中位數（SBP、PR 和 DBP 與基線相比有所變化）

資料來源：臨牀藥理學評論家。 基於第 15 期研究 adxd.xpt。

PK 分析中包含的受試者包含在 PD 分析中。

誤差條代表 PD 值的 25% 和 75% 百分位數。

縮寫：DBP，舒張壓；L，左；PD，藥效學；PK，藥代動力學；PR，脈搏率；R，右；SBP 收縮壓；SE， 標準錯誤

表 12。重複給藥 後 60 分鐘內與基線相比的最大 SBP 變化

ARS-1 (L/R)
(n=38)

ARS-1 (R/R)

(n=38)

epiPen 0.3 mg (L/R)

(n=42)

平均值 (SD) (mmHg)

中位數（範圍）(mmHg)

中位數 Tmax（範圍）（最小值）

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI 第 15 號研究的 adxd.xpt。包含 PK 分析 的受試者包含在 PD 分析中。

縮寫：L，左；PD，藥效學；PK，藥代動力學；R，右；Tmax，達到最大血漿 濃度的時間

與第 1 部分的 PD 結果類似，在第 2 部分接種兩劑 劑量 ARS-1 之後，儘管值相似 auc0-60min，但與兩劑 EpiPen 相比，觀察到更高的 SBP 和 PR 反應

兩次治療之間。ARS-1 和 EpiPen 之間的 PK 和 PD 比較結果的差異表明 在不同的給藥途徑進行腎上腺素治療期間，可能存在一種未知的 PK 獨立機制調節 SBP 和 PR 反應。第 2 部分中接種兩劑 ARS-1 後 SBP 和 PR 反應的強度顯然高於第 1 部分中的單劑量 ARS-1 2 mg。但是，第 2 部分中接種兩劑 EpiPen 後的 SBP 和 PR 反應強度與第 1 部分中單劑量 EpiPen 後的反應強度相似，唯一的不同是可持續性有所提高。此外，觀察到，與 EpiPen 相比，使用 ARS-1 後的 DBP 時間曲線更加穩定 。

3.1.2.2.5 健康志願者的 PK/PD 摘要

總體而言，根據健康成年受試者 EPI 15 的 結果，腎上腺素的 PK 譜為 服藥後 10 分鐘後單劑量後，腎上腺素和 EpiPen 合理地將 ARS-1 置於括號內，重複給藥 ARS-1 後 腎上腺素的 PK 譜與重複給藥 EpiPen 相似，唯一的不同是服藥後 20 分鐘內的濃度較低。我們請交流小組討論在服藥後的前 10 分鐘內，ARS-1 的腎上腺素暴露量會降低。

ARS 評論 27：

表 7 側重於圖 1，該圖僅由 的一項相關研究生成ARS-1 2 mg。請參閲圖 15 和圖 7，該圖顯示，在包括 10 分鐘在內的所有時間點 ，ARS-1 2 mg 的 PK/PD 反應均高於腎上腺素 0.3 mg。

另請參閲 ARS 評論 4 和評論 7。

關於重複給藥 降低腎上腺素暴露量的結論 與前 20 分鐘內的 EpiPen 相比，ARS-1 是有限的，因為重複劑量沒有加在括號內。

ARS 評論 28：

參見 ARS 評論 5 和 ARS 評論 25 關於 的重複劑量 PK/PDARS-1。

通常，在單劑量或重複給藥後，ARS-1 觀察到的 PD 反應（SBP 和 PR 與基線相比的變化）要高於腎上腺素和 EpiPen。總的來説，PD 比較結果支持 的 PK 括號方法 ARS-1 藥物開發計劃。根據目前獲得的信息，儘管 PK 較低或 類似，但與腎上腺素注射產品相比，ARS-1 後的 PD 反應較高背後的機制尚不清楚。這種PK/PD差異是FDA更加關注PK數據的原因之一。

ARS 評論 29：

關於在注射產品中觀察到的PK變異性，請參見ARS評論12。

3.1.2.3 ARS-1 PK/PD 在鼻塞狀態下

在研究EPI 16中，患有過敏性鼻炎的受試者接受了鼻腔 過敏原挑戰以誘發鼻塞。在這項研究中使用了 ARS-1 和腎上腺素 0.3 mg 和 adrenalin 0.5 mg，並評估了 PK 概況。過敏反應會影響多個器官系統， 包括 ARS-1 的鼻粘膜吸收部位。鼻炎和鼻塞可能是過敏反應的特徵；鼻粘膜的改變（例如血管舒張）可能會影響腎上腺素的局部 吸收。過敏反應患者的鼻粘膜症狀（例如鼻炎和結膜炎）的發生率從2％到11％不等（Brown等人，2001年；Braganza等人。 2006；岡薩雷斯-埃斯特拉達等人。2017）。但是，鑑於這些統計數據來自回顧性案例研究綜述，因此這些統計數據是有限的。粘膜受累，尤其是鼻粘膜受累的真實發生率尚不清楚。美國食品藥品管理局和申請人 一致認為，對已知過敏原致敏的過敏性鼻炎受試者提出的鼻過敏原挑戰可以合理地模仿過敏反應中可能出現的發現。

EPI 16研究是一項四次治療、部分隨機的交叉研究，涉及患有過敏性鼻炎（N=36）的成年受試者。研究序列採用 三明治設計（ARS-1 g Adrenalin g Adrenalin g ARS-1），兩個 ARS-1 治療期之間的沖洗期為 12 天，以減輕延續效應。

3.1.2.3.1 過敏原誘發的鼻塞 的 PK 數據

用藥後 60 分鐘內的腎上腺素濃度-時間分佈圖 如圖 11 所示。

Adrenalin 0.3 mg 和 adrenalin 0.5 mg IM 組中的三名受試者以及鼻腔挑戰組的 ARS-1 中一名受試者的可量化劑量後樣本數量不足（腎上腺素 0.3 mg 組中每人九個， 有五個主題 腎上腺素 0.5 毫克手臂， 還有兩個主題而且帶有鼻腔挑戰臂的 ARS-1 沒有藥代動力學數據。這與第 1.3.2 節中的 圖 2 相同。

ARS 評論 30：

我們認為 ARS-1 在任何時候都受到 0.3 毫克的腎上腺素，FDA 在這本簡報 書中提供的數據支持了這一觀察。

參見 ARS 關於 PK 的評論 7。

請參閲 ARS 關於 PD 的第 8 條評論，該評論引用了下圖 12。

圖 12。過敏性鼻炎受試者的中位數 PD 反應（SBP 和 PR 與基線相比的變化）

資料來源：臨牀 藥理學評論員。基於 EPI 16 研究的 adxd.xpt。

PD 分析中包含的受試者包含在 PD 分析中。

誤差條代表 PD 值的 25% 和 75% 百分位。

縮寫：PD，藥效學；PK，藥代動力學；PR，脈搏率；SBP，收縮壓

表 13。過敏性 鼻炎受試者在 60 分鐘內與基線相比的最大 SBP 變化

ARS-1 正常

(N=36)

ARS-1 挑戰賽

(N=33)

腎上腺素 0.3 毫克

(N=31)

腎上腺素 0.5 毫克

(N=31)

平均值 (SD) (mmHg)

中位數（範圍）(mmHg)

中位數 T_最大值（範圍）（分鐘）

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI16 研究報告的 adxd.xpt。

PK 分析中包含的受試者包含在 PD 分析中。

縮寫：SBP，收縮壓；T_最大值，達到最大血漿濃度的時間

在鼻過敏原挑戰條件下，類似於 PK 曲線，最初觀察到 SBP 和 PR 的反應更高 ARS-1 在服藥後大約 15 分鐘後，與正常鼻部狀況相比很快下降並降低。服藥後大約 5 分鐘後，在鼻過敏原挑戰條件下，ARS-1 後 PR 反應的平均變化低於腎上腺素。此外，有人指出，在研究 EPI 16 中，一些受試者在服藥後 60 分鐘內與基線相比的最大 SBP 變化值為負值（表 12)。這一觀察結果的原因尚不清楚，但它表明腎上腺素PD反應變化很大， 可能與個體層面的腎上腺素血漿濃度無關。

ARS 評論 31：

參見 ARS 關於 PK 的評論 7 和關於鼻過敏原挑戰下的 PD 的 ARS 評論 8。

3.1.2.3.3 鼻塞及其對 PK/PD 的 影響

將 ARS-1 在正常鼻腔條件下的 PK/PD 與過敏原引起的鼻塞進行比較，PK/PD 分佈有明顯的變化。具體而言，吸收速度更快，隨後 腎上腺素血漿濃度降低得更快，PD 反應在 10 到 20 分鐘後下降

在鼻過敏原挑戰條件下觀察到服藥後。

仔細觀察，我們注意到，在EPI 16中出現鼻腔 過敏原挑戰後，一些接受 ARS-1 治療的受試者缺乏局部減充血作用。作為一種非選擇性腎上腺素能激動劑，腎上腺素有望通過激活血管平滑 肌中的α-1受體，通過局部血管收縮起鼻充血劑的作用。因此，我們預計大多數（如果不是全部）受試者的鼻塞會有所改善 ARS-1 管理。但是，從分析來看，在接受鼻過敏原挑戰後接受 ARS-1 治療的 37 名受試者中，有 10 名在 ARS 劑量後 30 分鐘以上繼續出現一定程度的鼻塞，其中 7 名 的鼻塞持續 120 分鐘或更長時間。看來一些在 ARS-1 治療之前患有中度至重度鼻塞的受試者可能會繼續出現鼻塞。 這種持續的鼻塞如何影響潛在第二劑 ARS-1 的吸收尚不清楚。下文討論了鼻塞情況的嚴重程度和持續時間對 ARS-1 PK/PD 的影響。

ARS 評論 32：

參見 ARS 評論 16。

在給藥 ARS-1 之前，過敏原引起的鼻塞的嚴重程度影響了 ARS-1 的 PK 分佈，如圖 13 所示。

圖 13。根據劑量前鼻塞評分 (NCS) 亞組分析對鼻過敏原挑戰條件下過敏性鼻炎受試者的腎上腺素幾何平均值（±標準誤差）血漿 濃度-時間分佈與無鼻過敏原挑戰的比較

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 Study EPI 16 的 adpc.xpt 和 adyn.xpt。服藥前是指 ARS-1 給藥之前但在鼻腔過敏原挑戰之後。

縮寫：NAC、鼻過敏原挑戰、NCS、鼻塞評分

之前患有嚴重鼻塞（NCS=3）的受試者中腎上腺素的 PK與輕度至中度鼻塞（NCS=1 或 2）的受試者相比，ARS-1 給藥的吸收率稍快一些，隨後的下降速度更快。此外，發現鼻塞 的持續時間為

ARS 評論 33：

美國食品藥品管理局正確地指出，與輕度至中度鼻塞（NCS = 1 或 2）的受試者相比，在 ARS-1 給藥之前患有嚴重鼻塞（NCS = 3）的患者 吸收速度略快，下降速度更快

但是，與下圖11的比較可以看出，這意味着嚴重鼻塞（NCS = 3）的患者在最初的10分鐘內獲得的暴露量甚至高於正常情況，而腎上腺素為0.3 mg，屆時有望在給予第二劑之前觀察到臨牀反應。

圖 11。腎上腺素幾何平均值（±標準誤差） 等離子體

過敏性鼻炎受試者的濃度時間分佈

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI 16 研究的 adpc.xpt。

Adrenalin 0.3 mg 組的三名受試者和一名使用鼻腔挑戰組的 ARS-1 受試者服藥後樣本數量不足 (n

圖 14。鼻塞評分亞組分析對鼻過敏原挑戰後的過敏性 鼻炎受試者的 PD 反應中位數（SBP 與基線相比的變化）

資料來源：臨牀藥理學評論家。基於 EPI 16 研究的 adxd.xpt 和 adyn.xpt。

誤差條代表 PD 值的 25% 和 75% 百分位數。

縮寫：NAC，鼻過敏原挑戰；NCS，鼻塞評分；PD，藥效學；SBP，收縮壓

ARS 評論 34：

我們承認，NCS 15 分鐘 = 0 或 NCS 15 分鐘 = 2 或的受試者的 SBP 反應（中位數和誤差條）直到至少 45 分鐘才會出現任何差異。

但是，數據不支持在ARS-1給藥後超過30分鐘的鼻塞 與鼻塞持續時間較短的患者相比，SBP 反應較低。

如下圖 12 所示，比較結果包括注射、不管 NCS 15 min = 0 或鼻塞持續時間 >30 分鐘或 60 分鐘的 SBP 反應

圖 12。過敏性鼻炎受試者的中位數 PD 反應（SBP 和 PR 與基線相比的變化）

資料來源：臨牀 藥理學評論員。基於 adxd.xpt

of Study EPI 16。PK 中包含的受試者

3.1.2.3.4 過敏原引起的鼻塞的 PK/PD 摘要

總的來説，什麼時候 ARS-1 是在鼻腔過敏原挑戰條件下給藥的， 腎上腺素 PK 譜顯示，與正常鼻腔疾病相比，最初的吸收階段更快，下降階段更快。與正常鼻部疾病相比，在鼻過敏原挑戰條件下 ARS-1 的 PD 反應（與基線相比的中位數 SBP 和 PR 變化）也顯示出類似的模式（即反應更高，下降速度更快）。此外， 鼻塞的嚴重程度和持續時間似乎對腎上腺素的PK和PD特徵產生了影響。

ARS 評論 35：

參見 ARS 評論 33 和 ARS 評論 34。

ARS 評論 36：

關於第二劑鼻炎研究的臨牀 相關性，參見ARS評論16。

在準備本簡報文件期間，申請人提交了模擬數據，對鼻塞條件下第二劑 ARS-1 後的腎上腺素 PK 曲線進行了建模。該機構尚未全面審查建模和模擬數據。但是，該機構嚴重擔心建模 和模擬能否充分代表在鼻水腫條件下第二劑 ARS-1 後的病理生理學和藥理學。如果 AC 小組認為在鼻塞條件下接種 第二劑 ARS-1 後需要額外數據，我們建議進行專門的 PK 研究以獲取這些數據。

3.1.2.4 具有 自我管理功能的 ARS-1 PK/PD 數據

在前面討論的所有臨牀藥理學研究中，工作人員給受試者服用 ARS-1，通過確保持續給藥來降低 PK 變異性。但是，ARS-1 被提議用於自我管理 ，自我管理對 PK 概況的影響是 ARS-1 開發過程中提出的一個問題。因此，該部門要求申請人進行一項實際用途 PK 研究，以表徵自我給藥 ARS-1 後受試者的腎上腺素 PK 特徵。請注意，這種自我管理 PK 評估與 HF 評估不同，後者在 第 6.2 節中進行了討論。

Study EPI 17評估了自我給藥對腎上腺素PK譜的影響。該研究是一項針對1型過敏成年患者的 兩期、兩次治療、隨機、交叉研究。受試者（N=42）被隨機分配接受單劑量 自行給藥 ARS-1 或單劑工作人員給藥的腎上腺素 0.3 mg。圖 15 顯示了自給藥 ARS-1、工作人員給藥 Adrenalin 0.3 mg 以及員工給藥 ARS-1 的濃度時間曲線。EPI 17 研究不包括工作人員管理的 ARS-1 分組，因此進行了跨學比較。

圖 15。單劑量 ARS-1（自行給藥）、腎上腺素 0.3 mg（工作人員給藥）和單劑量 ARS-1（工作人員從 EPI 15 開始給藥）後的腎上腺素幾何平均值（±標準誤差）血漿濃度-時間曲線

資料來源： 臨牀藥理學評論員。基於研究 EPI 17 和 EPI 15 的 adpc.xpt。

單劑量自行給藥後的腎上腺素 PK 曲線 ARS-1 通常高於工作人員服用腎上腺素 0.3 mg 後的水平。對研究 EPI 15（工作人員管理）和 EPI 17（自我管理）之間的 ARS-1 PK 概況的交叉研究比較顯示出類似的模式。

ARS 評論 37：

請參考下面的圖 15。

圖 15。單劑量 ARS-1（自行給藥）、 Adrenalin 0.3 mg（工作人員給藥）和單劑量 ARS-1（工作人員從 EPI 15 開始給藥）後的腎上腺素幾何平均值（±標準誤差）血漿濃度-時間曲線

· 在 PK 和 PD 之間的相關性不一致 ARS-開發計劃；因此，該機構將分析重點放在比較PK研究上，並認為PD數據 是支持性的。

ARS 評論 38：

請參閲 ARS 評論 6，其中包含有關 PD 的圖 7，轉載如下。

圖 7。健康受試者單劑量 ARS-1、腎上腺素 0.3 mg 或 EpiPen 0.3 mg 後的 PD 反應中位數（SBP、PR 和 DBP 與基線相比變化）

資料來源：臨牀 藥理學評論員。基於 EPI 第 15 號研究的 adxd.xpt。PK 分析中包含的受試者包含在 PD 分析中。

誤差條代表 PD 值的 25% 和 75% 百分位。

縮寫：DBP，舒張壓；PD，藥效學；PK，藥代動力學；PR，脈搏率；SBP，收縮壓 壓力

· 過敏反應表明發作迅速，死亡通常發生在起始後的前 30 分鐘內；因此，我們在初始劑量給藥後的頭一小時內 將審查和分析的重點放在了 PK 和 PD 的比較上；我們認為較長時間內的分析信息較少。

· 將 PK 和 PD 數據作為算術平均值表示可能會掩蓋重要的差異；因此，我們的分析以幾何均值的形式呈現。

健康志願者研究：

· 在劑量範圍 研究中，ARS-1 2 mg（研究的最高劑量）的腎上腺素平均濃度高於服藥後大約 15 分鐘開始的 EpiPen 和服藥後大約 10 分鐘開始的 Symjepi 的平均濃度。 但是，在給藥後的前 10 分鐘內，ARS-1 2 mg 的腎上腺素濃度低於兩種注射產品。申請人為其開發 計劃選擇了 2 mg 劑量。

更高的劑量能否在最初的10至15分鐘內克服較低的血漿濃度以及延遲吸收的臨牀意義是AC討論的話題。

ARS 評論 39：

請參閲 ARS 關於 PK 的第 37 條評論，以及關於更高劑量和暴露量的擔憂，請參閲 ARS 評論 15。

· 單劑量 ARS-1 後的腎上腺素 PK/PD 概況被腎上腺素合理地括在了括號之內

EpiPen 在健康受試者服藥 10 分鐘後開始。但是，與所有注射產品相比，在給藥後的前 10 分鐘內，通常觀察到 IN 給藥後 的腎上腺素濃度較低，這可能是由於最初的吸收率較慢。

服藥後前 10 分鐘內降低 PK 的重要性以及對過敏反應環境中 療效的潛在影響是 AC 討論的話題。

ARS 評論 40：

請參閲 ARS 關於 PK 的評論 37，包括服藥後的前 10 分鐘。

· 在相同或相反的納里斯中重複服用 ARS-1 後，健康受試者在服藥後 20 分鐘開始重複服用 EpiPen 0.3 mg 的腎上腺素暴露量相似；但是，在給藥後的前 20 分鐘內，與 EpiPen 相比，ARS-1 的血漿腎上腺素濃度較低。此外 意味着與EpiPen相比，初始吸收率較慢。

關於重複劑量下腎上腺素暴露量降低的結論 與給藥後的前 20 分鐘內 EpiPen 相比，ARS-1 是有限的，因為重複劑量沒有加在括號內。

ARS 評論 41：

請參閲 ARS 關於重複給藥的 PK 的評論 5。

· 在給藥後的前 10 分鐘內， ARS-1 在單劑量和重複給藥後的前 10 分鐘內，血漿腎上腺素濃度達到 100 pg/mL 的健康受試者比例均低於 80%。還觀察到0.3 mg的腎上腺素比例很低，但EpiPen 0.3 mg的比例卻不是.

達到100 pg/mL閾值的受試者比例較低的受試者的臨牀意義 尚不確定，是AC討論的話題。

ARS 評論 42：

有關 FDA 對任意濃度閾值的描述，請參閲 ARS 評論 11。

· 單劑量和重複劑量均可觀察到 PD 反應較高（SBP 和 PR 中位數與基線相比變化） ARS-1，與 Adrenalin 和 EpiPen 相比，儘管 ARS-1 PK 的分佈低於 EpiPen（參見第 節3.1.2.2.2 和 3.1.2.2.4 瞭解更多詳情）。

ARS 評論 43：

請參閲 ARS 評論 6。

· 體重超過 30 千克並接受 ARS-1 治療的兒科受試者的腎上腺素 PK 特徵 與在前 15 分鐘內接受相同劑量治療的成年人相似；15 分鐘後，兒科受試者的 PK 曲線更高。相反，兒科 PD 反應（與 基線相比，SBP 和 PR 的變化）略低於成人（更多細節見第 3.1.3 節）。

鼻過敏原挑戰研究

鼻過敏原挑戰研究旨在模仿過敏反應中預期的鼻粘膜變化。因此，該機構認為來自 這項研究的 PK/PD 數據很重要，因為它是相關模型中唯一支持將 PK/PD 發現轉化為過敏反應的可用數據。

· 在兩種不同的批准劑量（即 0.3 mg 和 0.5 mg）下，沒有鼻過敏原挑戰的過敏性鼻炎患者的單劑量 ARS-1 的腎上腺素 暴露量在單劑量腎上腺素的範圍內。

· 在鼻腔過敏原挑戰條件下，ARS-1 後的腎上腺素 PK 的增加速度快於兩個 腎上腺素劑量組（0.3 mg 和 0.5 mg），隨後迅速下降，導致腎上腺素濃度在給藥 10 到 20 分鐘後低於所有比較組。警局的反應遵循相同的模式。我們注意到，據報道，多達30％的參與者在給藥IN腎上腺素後仍有過敏原引起的鼻塞 ，這表明第二次給藥後鼻塞狀況可能會持續存在。

重複劑量為 的 PK/PD 曲線 尚未對鼻塞狀態下的 ARS-1 進行研究。由於多達20％的過敏反應患者需要使用腎上腺素注射產品進行第二次治療，而且在鼻過敏原挑戰研究中，PK 和 PD 在給藥 ARS-1 10 分鐘後會迅速下降，因此可能需要重複服用 ARS-1。由於尚未在鼻過敏原挑戰模型中進行過重複劑量研究 ，並且擬議的標籤包括在症狀持續時重複給藥，因此重複給藥後的 PK/PD 反應存在剩餘的不確定性，因此 ARS-1 在過敏反應治療中的療效存在不確定性。是否需要額外的劑量範圍或重複劑量的鼻過敏原挑戰研究是AC討論的話題。

ARS 評論 44：

請參閲ARS關於重複劑量鼻腔挑戰研究的 臨牀相關性的評論16。

· 基線鼻塞和鼻漏可能會影響 ARS-1 的吸收。這些發現對普通人羣 治療效果的影響尚不清楚。

ARS 評論 45：

請參閲 ARS 關於鼻塞和吸收的評論 8、16、33 和 34。

我們期待着關於 PK/PD 計劃是否足以證明 ARS-1 在過敏反應緊急治療中的功效的小組討論。

3.2 安全問題

ARS-1 的安全審查主要依賴於對經批准的腎上腺素注射產品的安全性的確定， 前提是 ARS-1 的腎上腺素暴露量不高於批准的產品。觀察性試驗和病例報告中報告的全身性腎上腺素的不良反應

腎上腺素注射

0.3 mg*

(N=134)

(N=189)

身體系統或器官類別

神經系統疾病

胃腸道疾病

呼吸、胸部和縱隔疾病

· 過敏反應是一種 嚴重的、可能致命的全身性過敏反應。

· 過敏反應可能是一種 危及生命的疾病；在美國，每年約有 200 人死於過敏反應。

· 很大一部分 的人口有過敏反應的風險，主要是由於對食物、藥物和膜翅目毒液過敏。

· 腎上腺素注射是第一線且唯一可用的過敏反應挽救生命的治療方法。

· 腎上腺素注射產品經常未得到充分利用或因多種原因而延遲給藥（例如，反應時不可用，過敏反應 未被識別，針頭恐懼症導致不願注射，以及設備使用困難），這增加了發病和死亡的風險。

腎上腺素注射產品安全有效。

不必要的給藥途徑可以解決使用腎上腺素 注射的某些障礙。

· ARS-1 的好處在於通過方括號內的 PK 和支持 PD，與經批准的腎上腺素注射產品建立科學橋樑。僅依靠 PK/PD 數據來支持 ARS-1 的功效 存在多種不確定性。

來自腎上腺素注射產品的 PK/PD 數據高度可變 。

目前尚不清楚健康志願者的 PK/PD 數據在 過敏反應患者中是否會相似。

儘管 ARS-1 的大部分 PK/PD 概況都被批准的腎上腺素注射產品的 PK/PD 概況所包圍，但仍有一些差異值得考慮。例如，在鼻過敏原挑戰研究中，腎上腺素PK和PD在大約15分鐘時降至腎上腺素注射比較器以下，這引發了人們對效果持久性的質疑。

如果沒有臨牀療效試驗，在確定療效方面存在不確定性。

依賴 PK/PD 會帶來多種不確定性，因為腎上腺素注射和 ARS-1 之間的 PK/PD 結果存在顯著差異。

根據適應症的嚴重程度和經批准的安全有效產品的可用性，應最大限度地減少殘留的不確定性。

· 全身安全部分取決於腎上腺素注射的可用數據。

· 本地安全僅基於 ARS-1 開發計劃中的安全數據。

· ARS-1 的不良事件概況並未導致意想不到的安全狀況。

· 鑑於大多數受試者僅接受一劑疫苗，因此安全性有限

6.1.1 鼻粘膜 傷害變更

對大鼠進行單劑量 IN 治療 ARS-1 誘導 ARS-1 相關表明腎上腺素促成了鼻的組織病理學變化，例如暴露的 粘膜潰瘍微乎其微（根據局部表面積計算，為推薦臨牀劑量 2 mg ARS-1 的≥2.3倍），以及鼻腔通道，例如鼻腔 鼻甲和頂壁的輕微至輕度壞死（≥建議的 1.2 倍）臨牀劑量為 2 mg ARS-1（基於局部表面積）。這些發現 通常與輕度至輕度的中性粒細胞炎症有關。所有這些發現的嚴重程度均為輕度至輕度，觀察頻率較低，在第15天康復組中不存在，被認為可以進行臨牀監測。

有腎上腺素經驗的成年患者參與者 [n=15].

成人 epinephrine 天真患者參與者 [n=15].

有腎上腺素經驗的青少年患者參與者（10 至 17 歲） [n=15].

青少年 epinephrine 天真患者參與者（10 至 17 歲 歲） [n=15].

Epinephrine-naive 路人 [n=15].

醫療保健提供者（緊急醫療技術人員和護士） [n=15].

將設備直接插入鼻子

請勿調整角度

正確放置手部

插入設備直到指尖觸摸鼻子

將設備放在鼻子裏時保持筆直

致電醫療專業人員

修改後的象形圖描繪了給藥期間的正確手部方向。

修改後的象形圖，描繪了正確的噴嘴插入方法（例如，一直向上鼻孔並保持 筆直）。

修訂了步驟 2 中的措辭，強調應插入整個噴嘴

描述錯誤插入方法的附加象形圖（即，用户不應將噴嘴 朝向隔膜或鼻孔壁的角度）。

修訂聯繫醫療專業人員聲明。

修訂後的象形圖，在步驟 1B 到 1D 中描繪了正確的手部方向和噴嘴插入。

修訂了步驟 1C 中的措辭，指示用户將噴嘴一直插入鼻孔並保持噴嘴 筆直。

修改了步驟 1D 下的措辭，指示用户按下柱塞直到柱塞彈起，如果劑量出現任何錯誤或任何液體從鼻子裏滴出，則使用 第二劑。

在步驟 1D 之後添加了描述錯誤插入方法的象形圖（即，用户不應 將噴嘴朝向隔膜或鼻孔壁）。

修改了標題為 “10 分鐘後，重複給藥” 部分下的措辭，如有必要， 現在包括…或者在給藥時是否有任何錯誤…。

未經訓練的成年患者參與者 [n=15].

未經訓練的青少年患者參與者（12 至 17 歲） [n=15].

訓練有素的青少年患者參與者¹³[n=15].

未經培訓的護理人員 [n=15].

將鼻腔噴霧劑直接插入鼻孔

將噴鼻噴嘴插入鼻子，直至手指

致電醫療專業人員