用複選標記表示註冊人是否已經以電子方式提交了根據第#405條規則要求提交的每個互動數據文件(本章§232.405)在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短期限內)。是**☒*☐

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器Filer，一家規模較小的報告公司，或一家新興的成長型公司。請參閲中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小的報告公司”和“新興成長型公司”的定義。《交易法》的一部分。

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(定義見《交易法》(Exchange Act)的一部分：是，☐：是，不是。☒

持有的有表決權股票的總市值據納斯達克全球市場(Nasdaq Global Market)報道，根據註冊人普通股在2020年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)的收盤價計算，註冊人的淨資產為$1,129,660,030。就這一計算而言，註冊人的董事和高管被視為聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

第III部規定的某些信息，其中之一是通過引用註冊人的2021年股東年會的最終委託書合併的，該委託書將根據第14A條提交給美國證券交易委員會(SEC)，不遲於本協議所涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。條件是如果該委託書沒有在該期限內提交，該信息將被包括在對本文件的修正案中須在該等文件內提交句號。

本年度報告內容為在截至2020年12月31日的財年中，該報告包括“根據1995年”私人證券訴訟改革法“的安全港條款作出的前瞻性陳述，這些陳述基於我們的信念和假設以及我們目前掌握的信息，但受我們無法控制的因素的影響。前瞻性陳述：反映管理層對未來業績或事件的當前知識、假設、判斷和預期；包括所有非歷史事實的陳述；並且可以通過諸如“允許”、“預期”、“是”、“相信”、“繼續”、“可能”、“演示”、“設計”、“估計”、“預期”、“預測”、“未來”、“希望”、“目標”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“預測”、“預期”、“預期”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“預測”、“預期”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”“項目”、“尋求”、“應該”、“將會”、“將會實現”、“將會”或類似的表達以及這些術語的否定。具體而言，本年度報告中包含的或通過引用納入本年度報告的前瞻性陳述涉及，

前瞻性陳述會受到許多風險和不確定性的影響，包括但不限於：我們的resmetirom的臨牀開發；入選的不確定性，一般和與以下方面有關的風險和不確定性隔離，這些風險和不確定性包括：可能實施或持續實施或持續一段時間的風險、風險和社會疏遠措施及個人預防措施；競爭性研究的結果或趨勢；未來TOPLINE數據時機或結果；在納入比我們先前研究更多的患者的研究中實現潛在效益的風險；REMETROM臨牀研究的時間和結果；以及臨牀測試中固有的不確定性。不應過分依賴前瞻性陳述，因為這些陳述只反映了它們作出之日的情況。Madrigal沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映新的信息、事件或情況發生後的情況，或反映意外事件的發生。請參閲Madrigal公司提交給美國證券交易委員會的文件，瞭解有關這些風險和不確定性以及其他可能導致實際結果與明示或暗示的結果大不相同的詳細信息。我們在本年度報告第I部分第1a項“風險因素”一節以及我們提交給證券交易委員會的其他文件中具體詳細討論了這些風險和不確定性。您應閲讀本年度報告以及我們提交或已經提交給證券交易委員會的其他文件，瞭解我們未來的實際結果可能與這些前瞻性陳述明示或暗示的結果大不相同。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於心血管、代謝和肝臟疾病治療的創新候選藥物的開發和商業化。我們的主要候選產品，(Resmetirom)，是一種專有的、肝臟導向的、選擇性的甲狀腺激素受體激動劑正在被開發為一種每日一次的口服藥片，可能被用於治療一些高度未得到滿足的醫療需求的疾病狀態，包括脂肪性肝炎，或稱NASH。

NASH是一種嚴重的炎症性非酒精性脂肪性肝病，或稱NAFLD。非酒精性脂肪肝在美國和其他發達國家已經成為最常見的肝病，其特點是脂肪在肝臟中堆積，沒有其他明顯的原因。NASH可能發展為肝硬化或肝功能衰竭，需要肝移植，也可能導致肝癌。NASH進展為終末期肝病將很快超過所有其他需要肝移植的肝衰竭原因。重要的是，除了這些危重情況外，NASH和NAFLD患者還會遭受更高的心血管風險，事實上，死於心血管事件的頻率比死於肝病的頻率更高。NASH和NAFLD的增長是全球肥胖相關疾病增加的結果。2016年，僅在美國，估計NAFLD影響了大約26%的人口，或估計有8500萬人，其中大約20%的人口預計將從NAFLD發展到NASH。目前估計，美國NASH患病率約為1700萬人，佔總人口的5%。在歐盟和亞洲的流行率略低，大約有納什的人口中。

下表彙總了我們的resmetirom和一種臨牀前化合物，具有與瑞美替隆相似的甲狀腺受體選擇性，因此是瑞美替隆的潛在後備化合物：

2020年4月，我們宣佈，根據監管機構的指導，在受影響的地點已經為我們的第三階段大師納什準備好了研究，允許兩項研究在不改變方案的情況下繼續進行。在最近召開的一次數據監測委員會(DMC)會議上，有人建議在沒有重大修改的情況下進行第三階段研究。這個大流行對我們的經營業績沒有實質性的不利影響，在截至2020年12月31日的一段時間內，我們沒有提供研究或流動性報告，但它確實引入了臨牀試驗和運營風險和不確定性，這些風險和不確定性既是一般性的，也是與我們的大師-納什研究具體相關的。本年報第I部分第1A項的“風險因素”一節概述了這些我們無法控制的風險和不確定因素。

該公司於2018年在納什成功完成了第二階段臨牀試驗。在這項臨牀試驗中，瑞美替隆在主要終點(pMRI-PDFF，

12周

36周

 

 

MRI-PDFF

12周

36周

 

 

 

 

 

 

 

營收

我們認為Resmetirom可能是第一個NASH正在開發的候選產品，它選擇性地針對通路。被稱為T3的活性甲狀腺激素與兩個核受體相互作用，它是大多數人體組織(包括心臟和骨骼)中表達的主要受體，並且它在組織中的表達受到更多的限制，是負責肝臟代謝活動的主要受體，包括膽固醇和有選擇地激活肝組織中的受體被認為通過多種機制有利地影響膽固醇和脂蛋白水平，這可能是對其他降脂療法(如他汀類藥物)的補充。我們認為，由resmetirom激活將反過來導致臨牀上有意義的減少以及血漿和肝臟TGS。

我們認為resmetirom是第一個選擇性的小分子。激動劑化合物。Resmetirom，以及在以下位置發現了一種潛在的REMETROM後備化合物新澤西州納特利的羅氏公司(Roche)利用一種新的功能分析方法，與簡單的受體結合分析不同，評估了與甲狀腺激素受體相互作用的化合物的功能活性。在Madrigal和Roche發表在《藥物化學雜誌》上的一項使用這種功能性分析的研究中，RESMETROM被證明對受體，幾乎不影響與已發表的研究中聲稱基於結合親和力的其他化合物不同，這些化合物被證明具有同等的活性和在新的功能分析中。

我們認為，瑞美替隆的選擇性和肝靶向特性對於瑞美替隆在肝臟中的有益代謝作用至關重要，並能避免與以下相關的安全問題甲狀腺激素和/或選擇性較低的Thr激動劑在心臟和骨骼等組織中的激活。在各種臨牀前動物模型研究中，相對於T3或其他甲狀腺激動劑，瑞美替隆顯示出更高的安全性。在動物模型中，瑞美替隆顯示出膽固醇降低、肝臟甘油三酯降低、nash相關肝臟炎症和纖維化標誌物降低的藥物水平與降低的藥物水平相似。在人體臨牀試驗中，提供數據支持resmetirom進入NASH和FH臨牀試驗。在狗和大鼠的慢性動物毒理學研究中，在這兩種動物中都沒有發現任何劑量的RESMETROM對骨或軟骨組織學的影響。

到目前為止，我們已經完成了一系列第一階段和第二階段的臨牀研究，臨牀前良好實驗室操作規範(GLP)、毒理學研究和藥物製造研究，以支持進一步的臨牀開發，包括活性藥物成分(API)、製造和藥物產品開發研究、藥物代謝研究、急性、亞慢性和慢性動物毒理學研究，以及其他安全藥理學和毒理學研究。

我們已經在252名受試者中完成了瑞美替隆的第一階段研究，以評估瑞美替隆的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學效果。我們的第一階段研究包括隨機、安慰劑對照、雙盲、單項和多劑量遞增研究，與他汀類藥物的藥物相互作用研究，與抗糖尿病藥物吡格列酮和抗血小板藥物氯吡格雷的相互作用研究。此外，還完成了一項使用放射性標記瑞美替隆的研究，一項瑞美替隆片劑與膠囊劑配方的研究，以及一項多劑量藥物相互作用和食物效應的研究。在第一階段的研究中，resmetirom似乎是安全的，耐受性很好，每天最多200毫克。這些研究結果表明，瑞美替隆適合每天口服一次。目前有一項正在進行的第一階段肝損傷研究，以確定瑞美替隆在肝功能損害患者中的安全性和藥代動力學，一期藥物與華法林的相互作用研究，以及瑞美替隆與普伐他汀和辛伐他汀的藥物相互作用研究。

在一項健康受試者的一期多劑量遞增研究中，瑞美替隆對血脂參數的影響被評估為藥效學活性(動脈粥樣硬化)的初始標記物。2013年)。如下圖所示，每日劑量在50到200毫克之間的瑞美替龍與安慰劑相比在統計學上有非常顯著的降低，最高可達30%。(範圍，

目錄

在12周的時候。在36周時，在多個組織學終點，包括與NASH減少和消退相關的關鍵次級終點，顯示出統計學上顯著的結果。在36周時，瑞美替隆治療的患者表現出持續的、有統計學意義的(pLDL-C

 

11

NASH除了在肝臟中堆積脂肪外，還以炎症和細胞損傷為特徵，無論是否有纖維化，這是肝臟瘢痕形成的第一階段，最終可能發展為肝硬化。NASH是一種嚴重的疾病，可能導致纖維化，最終發展為肝硬化、門脈高壓、食管靜脈曲張、腹水、肝癌和肝功能衰竭。NASH與心血管疾病(CVD)密切相關，NASH患者最常見的死亡原因是CVD。在最初的NASH診斷後五到十年內，可能會進展為肝硬化和其他晚期併發症。伴有NASH的NASH患者糖尿病患者患納什病的風險更高。一旦這種疾病從NASH發展到肝癌和肝功能衰竭等危及生命的情況，那麼肝移植就是唯一的治療選擇。

我們正在開發REMETROM，用於治療紅斑狼瘡納什患有纖維化。根據人類和動物研究的科學文獻，我們認為人類的納什肝臟經常缺乏該研究表明，治療NASH的藥物可能具有導致NASH特徵(包括脂肪肝、炎症和纖維化)的活性，而瑞美替隆的治療將取代這種激素缺乏，是一種有效的NASH治療方法。我們認為瑞美替隆是NASH慢性治療的極佳候選藥物，因為到目前為止，在健康受試者中觀察到了它的安全性和耐受性，它在降低心血管危險因素方面的作用，如以及TGS在早期臨牀試驗中的作用，以及它在NASH動物模型中的多種有益作用。心血管疾病是NASH患者最常見的死亡原因。我們已經完成了代謝性疾病、血脂異常和NASH動物模型的多項研究，在這些研究中，resmetirom在肝臟TGS、胰島素抵抗、肝酶(NASH可能會升高)以及炎症和纖維化標誌物方面顯示出統計上的顯著降低。我們相信瑞美替隆將治療引起NASH患者炎症和肝細胞損傷的潛在脂毒性，在潛在脂毒性得到治療後，NASH相關的肝纖維化將隨着肝臟再生而消退。

2016年10月，我們在肝活檢確診為NASH的患者中啟動了第二階段概念驗證臨牀試驗，包括那些患有NASH的患者。糖尿病、血脂異常和高血壓。在這項研究中，我們將125名NASH患者隨機分為2：1，瑞美替隆或安慰劑，每日1次，進行雙盲、安慰劑對照的研究，研究對象包括那些患有NASH的患者，每日一次的瑞美替隆和安慰劑。糖尿病。患者繼續治療36周。這項研究是在美國進行的。主要終點是評估瑞美替隆的療效，通過在12周時降低肝臟脂肪來衡量，次要終點是在36周時評估瑞美替隆的療效，通過肝臟活檢來評估NASH的降低。其他次要和探索性終點包括安全性和耐受性，以及在12周和36周對血清生物標記物、脂質參數和胰島素敏感性生物標記物的影響。我們到達了我們的在2017年12月對主要端點進行了分析，我們到達了我們的2018年5月次要終點(肝活檢NASH評估)分析。在一組患者中進行了一項擴展研究，該研究完成了主要的這項研究於2019年完成。

威盛製藥公司(Via PharmPharmticals，Inc.)於2008年12月18日與羅氏公司簽訂了一項研究、開發和商業化協議，或稱羅氏協議(Roche Agreement)。根據日期為2011年9月14日的資產購買協議，我們隨後承擔了威盛在羅氏協議下的所有權利、對羅氏協議的所有權利和在羅氏協議下的所有義務。根據羅氏協議的條款，我們作為到威盛，承擔了對所有開發和商業化的控制(Resmetirom)，並將擁有所有潛在適應症的全球獨家權利。根據羅氏協議，羅氏獨家授權某些專利權與resmetirom有關的對價包括預付款、里程碑付款，其餘部分總計800萬美元，與resmetirom或任何衍生產品在美國和歐洲的監管批准有關，以及基於resmetirom和任何衍生產品的淨銷售額支付的個位數特許權使用費，但須有所減少。2011年，我們開始了第一階段臨牀試驗，隨後向羅氏支付了相關的里程碑付款。2016年10月，我們在納什開始了第二階段研究，隨後向羅氏支付了相關的里程碑付款。2019年，我們在納什開始了一項第三階段研究，隨後向羅氏支付了200萬美元的相關里程碑付款。除了如上所述，我們沒有根據羅氏協議實現任何額外的產品開發或監管里程碑，也沒有產生由resmetirom開發的產品的淨銷售額。

目前還沒有批准和銷售的治療NASH的產品。目前有幾種商業上可用的產品對於NASH，如抗氧化劑維生素E，胰島素增敏劑，如吡格列酮，抗高脂藥，如吉非羅齊，己酮可可鹼，烏索二醇等。此外，還有許多治療NASH的藥物正在開發中。我們知道有幾家公司在臨牀開發中有治療NASH的候選產品，包括Intercept PharmPharmticals，Inc.，Gilead Sciences，Inc.，Galectin Treeutics，Inc.，Galmed Medical Research Ltd.，Genfit Corp.，Cirius Treeutics，Novartis AG，Novo Nordisk A/S，Takeda，Invenva，Boehringer Inglheim，GmbH，百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)，輝瑞(Pfizer)考慮到resmetirom在NASH早期和晚期的潛在生物學途徑上的作用，它對心血管的有益影響，以及它與其他療法的補充機制，我們相信resmetirom有可能單獨使用或與一些潛在的NASH產品聯合使用。

我們將能夠保護我們的技術和產品不被第三方未經授權使用，前提是我們受到有效和可強制執行的專利的保護，或者此類知識被有效地作為商業祕密保留。因此，專利和其他專有權利是我們業務的基本要素。我們還依賴於商業祕密，持續的技術創新和許可機會，以發展和保持我們的競爭地位。

我們的成功在一定程度上將取決於我們為當前和未來的候選產品、技術和技術獲得並保持專利和其他專有保護的能力。在不侵犯他人專有權的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有權。我們試圖通過提交與我們的專有技術相關的美國和外國專利申請，以及對對我們的業務發展至關重要的發明和改進保密，來保護我們的專有地位。

我們擁有或擁有4項美國專利和23項外國已批准專利申請；6項美國專利申請和43項外國待決專利申請，每項申請涉及介紹了瑞美替隆的研究進展，包括某些劑型、瑞美替隆的製備方法及其在關鍵疾病適應症治療中的應用。我們目前的專利組合覆蓋美國和世界各地的某些其他司法管轄區。此外，根據羅氏協議，羅氏向我們授予了羅氏和羅氏擁有的某些美國和外國專利和專利申請的獨家許可與remetirom有關的。羅氏協議將各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費支付、保險、賠償和其他義務強加給我們。

美國聯邦、州和地方各級政府當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥在美國合法上市之前，必須通過新藥申請(NDA)程序獲得FDA的批准，並且必須通過各種程序獲得外國監管機構的批准，才能在適用的國家上市。動物和其他動物在調查性新藥申請(IND)和類似的外國申請下進行的人體臨牀試驗的數據和結果將成為NDA的一部分。

一旦一種候選藥物被確定用於開發，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究，以評估產品的安全性和質量。動物研究必須符合FDA的GLP規定和美國農業部的動物福利法。IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗結果以及生產信息和分析數據，作為IND的一部分。贊助商還將包括一項協議，其中包括詳細説明第一階段臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果第一階段適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗仍可能繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在時間段，將臨牀試驗置於臨牀擱置或部分臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。出於安全考慮，FDA也可以在研究之前或研究期間的任何時候實施臨牀擱置或者其他原因。

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息都將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議需要支付使用費；在某些有限的情況下，可以獲得豁免。FDA對所有提交的NDA進行初步審查，以確保它們在接受備案之前足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始實質性審查。FDA可能會將NDA提交給一個諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准該申請，以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。審批過程漫長，往往很困難，如果適用的監管標準未得到滿足，或者可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准的監管標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。FDA可能會出具完整的回覆信，其中一般會概述提交文件中的不足之處，可能需要額外的臨牀或其他數據，或附加其他條件，以確保NDA的最終批准，或在滿意地完成審查過程的所有方面後發出批准信。FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。此外，FDA經常會對進行關鍵研究的臨牀試驗地點進行生物研究監測檢查，以確保數據的完整性和符合適用的GCP要求。

2012年頒佈的《食品和藥物管理局安全與創新法案》(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，簡稱FDASIA)使《兒科研究公平法案》(Peditional Research Equity Act，簡稱PREA)成為永久性法案，該法案要求贊助商對大多數藥物和生物製品、新活性成分、新適應症、新劑型、新劑量方案或新給藥途徑進行兒科研究。根據PREA，原始的新發展區及其補充物必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科研究。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科研究完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科研究開始之前收集額外的安全性或有效性數據。2013年4月之後，FDA必須向致未提交所需評估、延期通知或未提交兒科配方批准申請的任何贊助商的信函。

恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過1400年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但申請人沒有進行盡職調查的時間除外。一種批准的藥物只有一項適用於專利的專利有資格延期，延期必須在專利到期前和批准後60天內申請。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何延長或恢復專利期的申請。

除了美國的規定外，我們還將受到外國對其產品的臨牀試驗和商業銷售與分銷的各種規定的約束。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國或經濟領域可比監管機構的批准，例如在我們可以在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品之前，我們必須與歐盟合作。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。

與美國一樣，在國外可能獲得一段時間的市場和/或數據獨佔期，其效果是推遲競爭對手的仿製藥進入市場。例如，在歐盟，如果我們的任何產品在歐洲經濟區(EEA)獲得營銷批准，EEA由歐盟28個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成，我們預計我們將受益於8年的數據獨佔和另外兩年的營銷獨家。一個額外的如果在數據獨佔期內，我們獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，而這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處，那麼延長市場排他性是可能的。數據專有期從該產品在歐盟的第一次上市授權之日開始，防止生物仿製藥在八年內依賴於參考生物藥物的藥理、毒理和臨牀數據的營銷授權持有者。八年後，可能會提交生物相似產品申請，贊助公司可能會依賴營銷授權持有人的數據。然而，生物相似藥物直到2年後(或創新者產品在歐盟首次營銷授權後總共10年)或3年後(或創新者產品在歐盟首次營銷授權後總共11年)才能推出，如果營銷授權持有者在8年數據獨佔期內獲得了具有顯著臨牀益處的新適應症的營銷授權，則不能上市。

FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國，我們可能獲得監管機構批准用於商業銷售的任何產品的銷售將在很大程度上取決於第三方付款人是否提供保險和報銷，以及承保和報銷是否充足。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的報銷費率的過程分開。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准列表上的特定產品，該列表可能不包括所有特定適應症的產品。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

我們於2011年9月在特拉華州註冊成立。我們的主要行政辦公室位於賓夕法尼亞州西康肖霍肯19428號巴爾海港大道200號套房。我們的網址是www.madrigalpharma.com。我們網站的任何部分都不會以引用的方式併入本年度報告中

我們建議您閲讀本年度報告，日期為與我們不時提交給證券交易委員會的其他報告和文件一起使用。特別是，請閲讀我們最終的委託書，這份委託書將提交給證券交易委員會，與我們的2021年年度股東大會有關，我們的季度報告以及任何關於這方面的最新報道我們可以不時地提交申請。在本年度報告發布後，您可以直接從我們或SEC網站www.sec.gov獲取這些報告的副本。我們在以電子方式向SEC提交或向SEC提供這些材料後，在合理可行的情況下儘快在我們的互聯網網站上免費提供我們的定期和最新報告。

自我們成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，預計在可預見的未來，隨着我們繼續我們的臨牀試驗和開發計劃，將會出現重大虧損。(Resmetirom)和其他未來的候選產品。截至2020年12月31日，我們的累計赤字約為425.5美元。虧損的主要原因是我們的臨牀前和臨牀試驗、研究和開發計劃產生的成本，以及我們的一般和行政費用。截至2020年12月31日，我們擁有約284.1美元的現金、現金等價物和有價證券。在未來，我們打算繼續進行研發、臨牀測試、法規遵從性，如果resmetirom或其他未來的候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和行政費用，可能會在可預見的未來導致我們進一步遭受重大損失。

到目前為止，我們產品開發的唯一重點是resmetirom，這是一種肝臟導向的選擇性甲狀腺激素受體β激動劑，可能用於脂肪性肝炎(NASH)和家族性高膽固醇血癥(FH)。成功的持續開發和最終監管部門批准resmetirom治療NASH或血脂異常對我們業務未來的成功至關重要。我們已經並將繼續投入大量的時間和財力用於瑞美替隆的臨牀開發。我們需要籌集足夠的資金來成功完成治療NASH和血脂異常的瑞美替隆的臨牀開發計劃。Resmetirom未來的監管和商業成功會受到一些風險的影響，包括以下風險：

一旦在美國境外的NDA或營銷授權申請獲得批准，其涵蓋的產品就會成為一種“上市藥物”，進而可以被潛在競爭對手引用，以支持在美國批准一項簡短的新藥申請。機構法規和其他適用的法規和政策激勵製造商創建經修改的、一種藥物的版本，以便於在美國和世界各地幾乎每個藥品市場批准縮寫新藥申請或其他仿製藥替代品申請。這些製造商可能只需要進行一項相對便宜的研究，以證明他們的產品與我們的產品具有相同的活性成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與我們的產品具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度與我們的產品相同。這些仿製藥必須符合與品牌藥品相同的質量標準，比我們的產品推向市場的成本要低得多，而且生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供他們的產品。因此，在引入仿製藥競爭者之後，任何品牌產品的銷售額通常都會有相當大比例被仿製藥搶走。因此，我們的產品或我們合作伙伴的任何未來產品(如果有)的仿製藥競爭將對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生重大不利影響，並極大地限制我們從我們已經進行和預期對我們或我們合作伙伴的任何候選產品(包括remetirom)進行的投資中獲得回報的能力。

這個大流行已經並將繼續導致許多政府採取措施，通過隔離、旅行限制、加強邊境安全等措施來減緩疫情的蔓延，設置指導方針、社交距離限制和其他措施。這場疫情以及隨之而來的政府措施對生命科學行業的商業產生了直接和間接的重大影響，因為供應鏈和製造流程中斷，設施和生產暫停，失業率上升，對醫療服務和用品等某些第三方商品和服務的需求激增。大流行的未來發展及其對我們的業務和業務的影響是極不確定的，並受到下文所述風險的影響。

我們和我們的合同研究機構(“CRO”)和合同製造機構(“CMO”)可能會面臨已經並可能繼續影響我們進行並及時完成正在進行的臨牀試驗的能力的中斷，包括採購對我們的開發活動至關重要的項目的中斷，例如用於製造瑞美替隆的材料和中間體。我們和我們的CRO和CMO以及臨牀試驗站點已經並可能繼續面臨與我們正在進行的臨牀試驗相關的中斷，這些中斷是由於人員配備中斷和我們的CRO和CMO的活動受到限制，以及在獲得必要的機構審查委員會或其他必要的站點批准或站點啟動或站點監控訪問方面的延誤，以及臨牀試驗站點的其他延遲。我們還可能在登記和患者退出我們的臨牀試驗或不遵守協議程序方面面臨限制，這可能會推遲我們的臨牀試驗的完成，或者對我們的臨牀試驗產生的數據產生不利影響。例如，患者篩查和登記已經受到影響，研究患者可能無法遵守臨牀試驗方案(包括活組織檢查)，在每種情況下，隔離或限制阻礙了患者的行動，或中斷了患者對禮儀要求的服務和程序的需求，或中斷了醫療機構對禮儀要求的服務和程序的交付。此外，我們招募和留住患者、首席調查人員和現場工作人員的能力，如果暴露在危險中，他們可能會增加風險可能對公司的臨牀試驗運營產生不利影響。對這一事件的迴應大流行病還可能重新分配監管和知識產權事務方面的資源，從而可能對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，我們可能會面臨監管會議和審批的障礙，因為這些措施旨在限制互動。這場大流行嚴重影響了世界各地的經濟，這可能會對我們的業務和運營產生不利影響。此外，大流行還對金融市場造成了重大幹擾，並可能繼續造成這種幹擾，導致交易波動加劇和股價大幅下跌，特別是在2020年第一季度，大流行或相關後果可能會對我們股票的未來波動性和價值以及我們股票的未來交易產生不利影響。

根據政府的聲明，我們已經制定了便利遠程工作的政策。繼續在家工作的人員(不僅在Madrigal，而且在CRO、CMO、診所以及政府和監督機構)對我們的生產力和我們的業務計劃產生了負面影響。過去和未來的中斷會對我們的業務運營產生不利影響，並可能影響我們與監管機構、道德委員會、製造地點、研究或臨牀試驗地點以及其他重要機構和承包商(包括我們的CRO和CMO)之間的必要互動。我們不能確定這一事件的總體影響是什麼。大流行將會發生在我們的生意上。然而，它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求，及時找到並招募足夠數量的合格患者參加這項試驗，我們按計劃完成Maestro-Nash臨牀試驗的能力可能會中斷。全球冠狀病毒大流行給2020年和2021年第一季度的大師-納什招生工作帶來了重大挑戰。由於豬流感的爆發，對大師-納什的篩查受到了負面影響。大流行，以及由此產生的政府檢疫限制和這些指導方針影響了許多歐洲和美國試驗地點的關閉或暫停，以及尋求篩查活組織檢查的美國患者數量的下降。此外，由於Maestro-Nash專注於具有方案規定的活檢要求的特定患者羣體，我們招募符合條件的患者的能力一直受到限制，登記人數比我們在大流行之前預期的要慢。

面對這些挑戰，我們已經採取措施，通過安排活檢和MRI服務來緩解大師-NASH註冊的延誤，網址為在我們的許多地點附近的設施，增加臨牀地點的數量和登記患者與現有的活檢，包括患者的NASH試驗，這些試驗已經停止和/或在NASH藥物是無效的。我們相信，這些緩解措施使我們能夠加快未來的登記增長，但新登記的速度最終將取決於我們的目標研究患者是否願意在治療期間開始按協議規定的活檢。大流行。有助於加速大師-納什註冊的外部因素包括新的或正在出現的事態發展，如：新報告的人數下降病例；實際(或感覺到)與潛在的病例激增相關的風險降低美國和歐洲的不同發展；政府的限制；公認的有效療法、治療組合或疫苗對抗新冠肺炎的能力增強；以及持續迴歸日常事務，包括日常事務美國和歐洲的工作和學校時間表以及醫療程序時間表。

如果如果流行病繼續或惡化，我們的大師-納什試驗的患者招募和招募可能會受到不利影響、延遲或中斷。此外，患者可以選擇退出我們的研究，或者我們可以選擇或進一步被要求暫停我們試驗中的登記和/或患者劑量，以保護醫療資源和保護試驗參與者。目前尚不清楚停頓、延誤或中斷是否會發生或持續多長時間。我們成功完成大師-納什的招生和學習目標的能力大流行受到我們無法控制的情況的影響，並受到我們的風險因素中描述的風險和不確定性增加的影響。

雖然resmetirom的開發和商業化是我們的主要關注點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估與甲狀腺激素、孤兒和其他疾病相關的其他療法的開發和商業化。我們將評估來自我們複合庫的內部機會，也可能選擇或者收購其他候選產品以及商業產品，用於治療患有甲狀腺激素、孤兒或其他疾病的患者，這些患者的醫療需求高度未得到滿足，治療選擇有限。在商業銷售之前，這些其他候選產品可能需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證，任何獲得批准的此類產品都將以經濟的方式生產或生產，成功商業化，被市場廣泛接受，或比其他市面上可獲得的替代產品更有效。

對於我們現有和未來的候選產品，我們可以選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者作為我們自己的銷售隊伍和分銷系統的替代方案。在我們進入的範圍內或其他許可安排，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何經批准的產品。此外，我們獲得的任何收入都將全部或部分取決於這些第三方的努力，而這些努力可能不會成功，而且通常不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排，我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。如果我們不能成功地將任何批准的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們的戰略包括為我們的候選產品申請孤兒藥物指定。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以向旨在治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒藥物稱號。罕見疾病或疾病的定義是，發生在美國少於20萬患者羣體中的藥物或生物藥物，或者發生在美國患者人口超過20萬人的患者羣體中的藥物或生物藥物，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物或生物藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會，税收優惠和免責聲明。此外，如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物獨佔性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。

大多數州也有類似於這些聯邦法律的法規或法規，可能適用於私營保險公司報銷的藥品和服務等項目。我們和/或我們的合作伙伴可能會因違反這些聯邦和州法律中的任何一項而受到行政、民事和刑事制裁。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因各種促銷和營銷活動而被起訴，例如：向處方醫生提供免費旅行、免費商品、虛假的諮詢費和贈款以及其他金錢利益；向定價服務報告虛高的平均批發價，然後由聯邦項目利用這些平均批發價來設定報銷率；參與促銷；以及向醫療補助回扣計劃提交誇大的最佳價格信息，以減少醫療補助回扣的責任。

我們的內部計算機系統以及我們當前或未來的第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且這些攻擊是由動機和專長範圍廣泛的日益複雜和有組織的團體和個人實施的。除了提取敏感信息外，此類攻擊還可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、攻擊、社會工程等手段影響服務可靠性，威脅信息的機密性、完整性和可用性。移動設備的普遍使用也增加了數據安全事件的風險。雖然到目前為止，我們還沒有遇到任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營或第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃受到重大破壞，並對聲譽、財務、法律、監管、商業或運營造成重大損害。例如，我們候選產品的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞相關的索賠。

我們與以下公司簽訂了研究、開發和商業化協議，即羅氏協議羅氏，或稱羅氏，於2008年12月18日。根據羅氏協議的條款，我們承擔了對remetirom的所有開發和商業化的控制權，並擁有所有潛在適應症的全球獨家權利。根據羅氏協議，羅氏獨家授權某些專利權與resmetirom有關，以換取對價，包括預付款、與實現產品開發和法規里程碑相關的里程碑付款，以及基於含有resmetirom的產品或其他許可產品的淨銷售額支付的特許權使用費，但須有所減少。我們必須使用商業上合理的努力，對含有瑞美替隆的產品進行臨牀和商業開發計劃。如果我們

我們不能保證我們的專利申請或我們許可人的專利申請將導致額外的專利發放，或已發放的專利將針對擁有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，我們也不能保證所發放的專利不會被第三方侵犯、圍繞其設計或使其無效。即使已頒發的專利後來也可能被發現不可執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們所有權的保護程度是不確定的。可能只有有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能妥善保護與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。生物或化學活性藥物成分的專利通常被認為對知識產權提供了最強有力的保護，併為藥品提供了最廣泛的專利保護，因為這些專利提供的保護與任何使用方法或任何製造方法無關。雖然我們擁有發佈的許可權利在美國和其他司法管轄區的專利申請中，我們不能確定權利要求是否已經發布如果受到挑戰，專利不會被認定為無效或不可強制執行。我們不能確定涵蓋我們候選產品的擁有和許可的專利申請中的權利要求將被美國專利商標局(USPTO)視為可申請專利，並被美國法院或外國司法管轄區的專利局和法院視為有效。即使我們擁有並許可了涵蓋我們候選產品的專利申請，這些專利也可能不會對競爭對手強制執行。例如，配方專利將不會對那些生產和銷售具有相同配方專利的產品的人強制執行。

配方專利中未要求保護的不同配方中的活性藥物成分。專利保護產品用於特定方法或特定適應症的治療。這種類型的專利可能不會對製造和銷售具有相同活性藥物成分但用於專利中未要求保護的方法的競爭對手強制執行。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會開出這些產品的處方。雖然處方可侵犯或助長侵犯在專利方面，這種做法很普遍，這種侵權行為很難預防或起訴。

此外，我們依賴於對我們的商業祕密和專有技術的保護。儘管我們已經採取措施保護我們的商業祕密和非專利儘管我們與第三方簽訂了保密協議，與員工、顧問和顧問簽訂了保密信息和發明協議，但我們不能保證其中任何一方不會違反披露任何專有信息(包括商業祕密)的協議，並且我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，第三方仍可能通過其他方式獲取此信息，例如破壞我們的物理或計算機安全系統。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，第三方可以合法和獨立地獲取此信息或類似信息。我們沒有權利阻止他們，或他們向其傳達信息的人，利用這些技術或信息與我們競爭。再者，知識產權有其侷限性，並不一定能解決我們的競爭地位所面臨的所有潛在威脅。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密或專有權的保護我們的生意可能會受到損害。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國在2013年3月過渡到了一個“第一個提交專利申請的發明人”制度，在這個制度下，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。允許第三方在美國專利商標局頒發專利之前提交在先技術，專利可能會受到授權後程序的影響，包括異議、派生、複審審查或幹擾挑戰我們專利權或他人專利權的程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使我們的專利權無效，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。

此外，我們可能會受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局的預先發行的約束，或者除了幹預程序之外，可能會參與反對、派生、複審、審查、授權後審查或其他授權後程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

如果我們或我們的任何未來開發合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品或我們未來的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明確性、或不充分的書面描述。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。第三方也可以向美國專利商標局提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能肯定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們目前通過第三方的許可和我們擁有或擁有的專利擁有知識產權的權利。來開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、或者使用這些專有權。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，這些配方的權利可能由其他人持有。我們可能無法獲得或我們認為對我們的候選產品是必要的、來自第三方的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和獲取是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或獲取策略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。

雖然我們已經從羅氏那裏獲得了許可，但我們已經發布了如果在美國和其他國家針對resmetirom申請、起訴和辯護resmetirom專利，那麼在世界各國申請、起訴和保護resmetirom專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度可能不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施他們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，而且還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能與resmetirom競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

我們沒有銷售任何產品，在可預見的未來，我們預計不會銷售任何產品，也不會從任何產品銷售中獲得收入。我們可能會通過未來的債務和股權融資，以及潛在的與其他公司的額外合作或戰略夥伴關係，或通過融資。在可接受的條件下，我們可能無法獲得額外的資金，或者根本不能獲得額外的資金。此外，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響。此外，我們增發股票，或這種發行的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。

由於圍繞我們實現這些税收優惠能力的不確定性，我們的淨營業虧損已被估值津貼完全抵消。根據修訂後的1986年《國税法》第382節，如果一家公司經歷了所有權變更(通常定義為在三年期間其股權所有權變化超過50%(按價值計算))，該公司有能力使用其淨營業虧損結轉及其他抵消其變動後收入的税收屬性可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們沒有進行詳細的分析，以確定之前是否發生過根據守則第382節或類似的國家條款進行的所有權變更。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們就有能力利用我們的為抵消美國聯邦應税收入而結轉的淨營業虧損可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加，而且可能是巨大的。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的運營。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。2020年11月，我們建立了一個新的(“自動櫃員機”)計劃，金額為2億美元，根據該計劃，我們可以不時向或通過銷售代理髮行和出售普通股股票，最高可達既定限額。只要我們通過發行股權證券，通過自動取款機計劃或其他方式籌集額外資本，我們的股東可能會經歷實質性的稀釋。如果我們在一次以上的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能會獲得比我們現有股東更高的權利。請參閲本年度報告合併財務報表內的附註6在自動取款機計劃下出售我們的普通股。

截至2020年12月31日，有多家投資者或投資者集團持有我們普通股的重大實益所有權權益，包括：由我們的首席董事弗雷德·克雷夫斯博士實益擁有的2,733,100股我們的普通股(“灣城關聯控股”)，其中包括由Bay City Capital LLC(“Bay City”)實益擁有的2,310,521股；1,969,797股流通股A系列可轉換優先股，相當於沒有投票權的普通股，可轉換為股票。在實施此類轉換後，其持有人及其關聯方以及與持有人或其關聯方一起屬於第13(D)節集團成員的任何人將(就規則而言，合計而言)將實益擁有(合計)根據“證券交易法”(Exchange Act)，可發行的普通股不超過已發行普通股的4.99%(“受益所有權限制”)；以及1,837,540股根據經修訂的2015年股票計劃(“我們的股票期權相關的普通股”)行使已發行普通股時可發行的普通股。截至2020年12月31日，Bay City聯屬公司控股約佔我們已發行普通股的17.6%，可以直接出售(包括由Bay City或其附屬基金出售)或間接出售(未來從附屬基金向Bay City分發或由Bay City向其合作伙伴分發)，任何此類股份的實質性出售都可能大幅降低我們普通股的市場價格，並削弱我們籌集足夠資本的能力。截至2020年12月31日，Baker Bros.Advisors LP關聯實體持有的1,969,797股普通股(不考慮實益所有權限制，並假設所有當前已發行的優先股全部轉換)，以及Baker Bros.Advisors LP關聯實體直接擁有的1,499,213股普通股，在轉換後、完全轉換的基礎上合計佔我們普通股的19.9%(“Baker Bros.Full Converted Interest”)。此外，我們有6家機構投資者提交了反映集體實益所有權的附表13G(或修正案)，截至2020年12月31日，他們約佔我們已發行普通股的43%(“我們的其他股票由機構投資者實益擁有”)。由上述集團的一個或多個投資者(如作為我們股票期權基礎的普通股、灣城附屬公司控股公司)出售我們的大量普通股, Baker Bros.完全轉換的權益或我們的其他股票(機構投資者實益擁有的其他股票)或其他與股票相關的證券在公開市場上發行，可能會壓低我們普通股的市場價格。如果我們的股票出現重大拋售或賣空，這一活動可能導致的價格下跌可能會導致股價進一步下跌，進而可能導致普通股的長期持有者出售他們的股票，從而促進普通股在市場上的銷售。見“風險因素；與我們普通股所有權有關的風險”我們普通股的價格一直不穩定，而且可能會繼續波動。”這樣的出售或賣空也可能削弱我們通過未來以我們管理層認為可以接受的時間和價格出售額外股票籌集資金的能力(如果有的話)。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於心血管、代謝和肝臟疾病治療的創新候選藥物的開發和商業化。我們的主要候選產品，(Resmetirom)，是一種專有的、肝臟導向的、選擇性的甲狀腺激素受體激動劑正在被開發為一種每日一次的口服藥片，可能被用於治療一些高度未得到滿足的醫療需求的疾病狀態，包括脂肪性肝炎，或稱NASH。

NASH是一種嚴重的炎症性非酒精性脂肪性肝病，或稱NAFLD。非酒精性脂肪肝在美國和其他發達國家已經成為最常見的肝病，其特點是脂肪在肝臟中堆積，沒有其他明顯的原因。NASH可能發展為肝硬化或肝功能衰竭，需要肝移植，也可能導致肝癌。NASH進展為終末期肝病將很快超過所有其他需要肝移植的肝衰竭原因。重要的是，除了這些危重情況外，NASH和NAFLD患者還會遭受更高的心血管風險，事實上，死於心血管事件的頻率比死於肝病的頻率更高。NASH和NAFLD的增長是全球肥胖相關疾病增加的結果。僅在美國，NAFLD估計會影響大約27%到34%的人口，或估計8600萬到1.08億人，其中大約10%到20%的人口預計會從NAFLD發展到NASH。目前的估計是，美國的NASH流行率約為900萬至1500萬人，佔總人口的3%至5%，歐洲和亞洲的患病率與此類似。

對於NASH，我們招募了125名患者參加瑞美替隆的2期臨牀試驗。我們實現了第二階段臨牀試驗的主要終點，並在2017年12月報告了結果，我們報告的背線呈陽性2018年5月第二期臨牀試驗結束時的結果。我們已經在一年內完成了治療我們第二階段臨牀試驗中31名參與NASH患者的開放標籤擴展研究，其中包括在主要研究中接受安慰劑治療的14名患者。我們還完成了116名患者的2期臨牀試驗，並於2018年2月宣佈了在雜合性家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者中使用瑞美替隆的結果。除了NASH和HeFH的2期臨牀試驗外，resmetirom還在總共219名受試者的8個已完成的1期試驗中進行了研究。Resmetirom似乎是安全的，在這些試驗中耐受性良好，包括一項單劑量上升試驗，一項多劑量上升劑量試驗，兩項與他汀類藥物的相互作用試驗，一項多劑量質量平衡研究，一項片劑與膠囊製劑的單劑量相對生物利用度研究，一項多劑量藥物相互作用研究，以及一項多劑量藥物與食品效應的相互作用研究。

2019年3月28日，該公司宣佈已啟動Maestro-Nash，這是NASH的3期試驗，每日一次，口服甲狀腺激素受體β選擇性激動劑resmetirom。這項雙盲、安慰劑對照研究正在美國和世界其他地區的200多個地點進行。肝活檢確診為2級或3級纖維化的NASH患者將被隨機分為1：1：1，每天單次口服安慰劑、瑞美替隆80毫克或瑞美替隆100毫克。前900名患者在第52周進行第二次肝活檢，這將是申請亞部分的基礎。批准；主要終點將是與安慰劑相比，接受任一劑量瑞美替隆治療的患者在第52周肝活檢中達到NASH消退的百分比，定義為沒有肝細胞氣球(評分=0)和最小的小葉炎症(評分=0)。與至少一個NAS(NAFLD活動度評分)降低，纖維化分期無惡化。減少了兩個關鍵的次要端點以及一個52周活檢時纖維化分期改善或更多，無NASH惡化。患者將繼續進行這項研究，總共約54人。

2016年7月22日，根據截至2016年4月13日的合併重組協議和計劃或合併協議的條款，Synta完成了與Private Madrigal的業務合併。根據合併協議，Synta成立了一家全資子公司，與Private Madrigal合併並併入Private Madrigal，Private Madrigal在合併中倖存下來，成為Synta或合併後的全資子公司。在完成合並之前，Synta完成了一項將其普通股的反向股票拆分，或反向股票拆分，並在合併後更名為“Madrigal PharmPharmticals，Inc.”。除另有披露外，所有股份及每股金額均已追溯調整，以實施反向股票分拆。合併完成後，我們的業務成為合併完成前由Private Madrigal經營的業務。

研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發成本包括進行研究和開發活動所發生的成本，包括內部成本(包括基於股票的薪酬)、顧問成本、許可協議下的里程碑付款以及與該公司的臨牀前和臨牀項目相關的其他成本。特別是，該公司進行了動物安全性研究，優化和實施了我們的藥物的生產，並進行了階段臨牀試驗，所有這些都被認為是研發支出。管理層在估計每個報告期確認的研究和開發成本時使用重大判斷。管理層在估計各報告期內應計的研發成本時，會分析及估計其臨牀前研究及臨牀試驗的進度、根據相關協議完成的里程碑事件、收到的發票及合約成本。實際結果可能與公司的估計不同。該公司對研究和開發成本的歷史估計與實際成本沒有實質性差異。

公司根據授予員工、高級管理人員和董事的股票期權的公允價值，確認基於股票的薪酬支出。該公司使用Black-Scholes期權定價模型來確定授予日期的公允價值，因為管理層認為這是其授予期權的最合適的估值方法。Black-Scholes模型需要輸入無風險利率、股息收益率、波動性和期權的預期壽命。授予期權的預期壽命代表授予期權預期未償還的時間段。該公司使用簡化方法來確定期權的預期壽命。預期波動率是基於包括公司歷史交易活動在內的行業估計或混合匯率。期權預期壽命內的無風險利率以授予時生效的美國國債收益率曲線為基礎。本公司根據歷史數據估算罰沒率。這一分析是至少每年一次，罰沒率根據需要進行調整。

截至2020年12月31日的年度，我們的一般和行政費用為2190萬美元，而截至2019年12月31日的年度為2260萬美元。2020年期間一般和行政費用減少70萬美元，主要原因是股票期權獎勵的股票補償，部分被其他一般和行政費用的增加所抵消。我們預計，隨着我們推進resmetirom的臨牀和臨牀前開發計劃並擴大我們的經營活動，我們的一般和管理費用可能會隨着時間的推移而增加，這可能會導致我們的員工人數、諮詢服務和支持這些努力所需的相關管理費用增加。

截至2019年12月31日的年度，我們的研發費用為7230萬美元，而截至2018年12月31日的年度為2540萬美元。2019年期間，研發費用增加了4690萬美元，主要是由於與在Nash啟動3期臨牀試驗相關的額外活動，包括與我們與羅氏達成的協議下實現的里程碑相關的到期付款，人數的增加，以及來自股票期權獎勵的股票補償。我們預計，隨着我們推進RESMETROM的臨牀和臨牀前開發計劃，以及加大與此相關的研究和開發努力，我們的研究和開發費用在未來幾年將會增加。

截至2019年12月31日的年度，我們的一般和行政費用為2270萬美元，而截至2018年12月31日的年度為1530萬美元。2019年期間一般和行政費用增加740萬美元，主要原因是來自股票期權獎勵的股票補償。我們預計，未來幾年，隨着我們推進resmetirom的臨牀和臨牀前開發計劃，並繼續作為一家上市公司運營，我們的一般和管理費用將會增加，這兩者都可能導致我們的員工人數、諮詢服務以及支持這些努力所需的某些管理費用的增加。

我們預計在可預見的未來將繼續出現營業虧損。雖然我們的現金使用率未來可能會增加，特別是為了支持我們的產品開發和臨牀試驗努力，但我們相信，截至2020年12月31日的可用現金資源將足以從本文所載財務報表發佈之日起為我們的運營提供資金，這一前景考慮到了目前可合理預見的與大流行。有關以下內容的描述大流行風險，包括我們無法控制的風險和不確定性，見本年度報告第二部分第1A項“風險因素”。我們未來的長期流動性需求將是巨大的，將取決於許多因素。為了滿足未來的長期流動性需求，我們將需要通過股權或債務融資籌集額外資本，為我們的運營提供資金。我們經常考慮籌款機會，並可能不時根據各種因素(包括市場情況和我們的運營計劃)決定籌集資金。這包括但不限於2億美元的使用於2020年11月與Cowen and Company，LLC訂立的銷售協議(“2020年銷售協議”)，根據該協議，吾等可不時發行及出售不超過既定限額的普通股股份。在我們可以接受的條件下，可能無法獲得額外的資本，或者根本不能獲得額外的資本。如果沒有足夠的資金，或者如果潛在資金來源的條款不利，我們的業務和開發我們候選產品的能力將受到損害。此外，任何額外股權證券的出售都可能導致我們的股東股權被稀釋，任何債務融資都可能包括限制我們業務的契約。

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，運營活動中使用的淨現金分別為157.6美元、4,160萬美元和2,550萬美元。在這些期間使用現金的主要原因是我們的運營虧損(經調整後)。以股票為基礎的薪酬費用，以及營運資金賬户的變化。截至2020年12月31日的一年中，淨現金使用量比前幾年有所增加，這主要是由於臨牀試驗相關活動的升級。

我們沒有任何如第303(A)(4)(Ii)項所界定的表外安排。

第(8)項所要求的資料見第(15)項，作為本年度報告的一部分列於《財務報表索引》。並且通過引用結合於此。

我們維持信息披露控制和程序(定義見和根據證券交易委員會的規則和表格，這些信息旨在提供合理保證，確保在證券交易委員會的規則和表格規定的時間內，記錄、處理、彙總和報告我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息，並將這些信息積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時做出有關要求披露的決定。

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(定義見和根據《交易法》(Exchange Act)對我們公司的收購。財務報告內部控制是為財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制外部財務報表提供合理保證的過程。這一過程包括以下政策和程序：(I)與保存記錄相關的政策和程序，這些記錄應合理詳細地準確和公平地反映我們的資產交易和處置；(Ii)提供合理保證，確保交易記錄為必要，以便根據GAAP編制財務報表，並且我們的收支僅根據我們管理層和董事的授權進行；(Iii)就防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權的收購、使用或處置我們的資產提供合理保證。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

本年度報告中遺漏了第III部分要求的某些信息由於我們打算不遲於2020年4月30日為我們的下一屆股東年會提交我們的最終委託書，根據修訂後的1934年證券交易法第14A條或2021年委託書，將包括在2021年委託書中的某些信息通過引用併入本文。