• 第一代 CNI 在非狼瘡腎炎疾病中的長期安全性數據引發了人們對與長期使用 LUPKYNIS 相關的安全性的質疑 • 多項研究表明 LUPKYNIS 不具備與第一代 CNI 相關的許多臨牀安全注意事項 • LUPKYNIS 是沒有治療藥物監測要求的第二代 CNI 1 • 脂質改善：cSA 與臨牀上重要的血脂快速增加有關1 血清脂質。LUPKYNIS 沒有而且已被證明可以降低炎症性脂質2 • 對麥考酚酯沒有影響：cSA 會導致麥考酚酸鹽水平降低，而 LUPKYNIS 沒有造成這種降低3 • 電解質影響：第一代 CNI 可能導致腎小管損傷，即低鎂血癥和高鉀血癥。用於狼瘡腎炎的 LUPKYNIS 幾乎沒有顯示出任何影響4 • 糖尿病影響：TAC 與高血糖、糖尿病和胰島細胞死亡有關。在狼瘡腎炎的研究中，LUPKYNIS 沒有這樣的關聯5 1. van Gelder T 等人。專家Rev Clin Pharmacol。2022；15 (5): 515-529。2.Afshinnia F 等人。J Am Soc Nephrol。2022；33：792。3. van Gelder T 等人。Nephrol Dial Transplant。2022；37:917-922。4.Palmer B 等人。《腎臟國際報告》。2022；7 (2): S175-6. 5.Kolic J 等人。內分泌學。2020；161 (11): bqaa162。第一代 CNI 增加血清脂質葡萄糖失調高鉀血癥低鎂血癥 DDI 伴有 MMF CNI 誘導的慢性腎毒性第一代 CNI 對安全性和耐受性的臨牀影響 5

與CNI-腎毒性相關的典型組織病理學組織病理學關聯源於接受固體器官移植並進行連續活檢的患者。未接受CNI治療的患者無法控制這些症狀。Hardinger K. 環孢素和他克莫司的腎毒性。載於：UptoDate、Post TW（Ed）、UptoDate、馬薩諸塞州沃爾瑟姆。（於 2023 年 4 月 4 日訪問）。2.Snanoudj R 等人。Am J Transplant。2011；11 (12): 2635-2646。3.Han M-H，Kim Y-J。Biomed Res Int. 2016；2016:9375353。cSA 誘導的纖維化和萎縮的光學顯微鏡檢查1 內皮下皮和動脈介質透明沉積物的光學顯微鏡檢查2 節段性腎小球硬化的 PAS 染色3 A B C 6

AURORA 活檢子研究 • AURORA 1 是一項 357 名患者，為期一年、第 3 期、為期一年的狼瘡腎炎研究，將 LUPKYNIS 與當時的 SOC 相結合 • AURORA 2 是 AURORA 1 的第 3 期、全球雙盲、為期兩年的持續研究 BID，參加 AURORA 2 的患者，提供了長達三年 AURORA 1 一年期研究 AURORA 2 兩年持續研究 BID 的暴露數據，每天兩次。基線第 12 個月 24 個月 36 活檢子研究患者在 AURORA 2 的第一年內進行了重複活檢。所有 AURORA 1 患者的活檢都證實基線安慰劑 (n=178) 安慰劑 (n=100) Voclosporin (n=179) Voclosporin (n=116) 7

LUPKYNIS 腎臟活檢子研究方法 • 26 名患者同意參與活檢子研究 • 10 名患者屬於標準護理治療組 • 16 名患者屬於 LUPKYNIS 治療組 • 經過大約 18 個月的治療，參與的患者接受了隨訪腎臟活檢 • 使用標準流程和常規染色程序處理活檢幻燈片 • 腎組織病理學家在專門的腎臟病理學實驗室對活檢幻燈片進行了評估和評分根據 2018 年 ISN/RPS 指南1 1。Bajema IM 等人。Kidney Int. 2018；93 (4): 789-796。8

活檢子研究患者人口結構與主要 AURORA 1 研究 SOC n=10 LUPKYNIS n=16 AURORA 1 N=357 年齡、年平均值 (SD) 36.2 (12.1) 29.8 (8.6) 33.2 (10.96) 性別，n (%) 女性 9 (90) 15 (93.8) 313 (87.7) 種族，n (%) 白人 3 (30) 5 (31.3) 129 (31.3) 6.1) 亞洲 3 (30) 3 (18.8) 109 (30.5) 其他* 4 (40) 9 (56.3) 119 (33.4) 預處理 eGFR，ml/min/1.73 m2 平均值 (SD) 95.7 (22.1) 100.8 (34.7) 91.2 (29.8) 預處理 UPCR，mg/mg 平均值 (SD) 4.7 (2.6) 4.6 (2.5) 4.6 (2.5) 4.6 (2.5) 4.6 (2.5) 4.6 (2.5) 4.0 (2.5) *包括黑色和種族。數據來自AURORA 1的預治療基線，涉及活檢子研究的voclosporin組的16名患者和AURORA 1的標準護理（SOC）組的10名患者，以及AURORA 1的總共357名患者。子研究人羣顯示的臨牀結果與AURORA 1和2總人羣9活檢子研究患者中觀察到的結果一致。

活動指數分數毛細血管內超細胞率 0-3 中性粒細胞/karyorrhexis 0-3 透明質沉積物/wire loops 0-3 纖維蛋白樣壞死 (0-3) x 2 細胞或纖維細胞新月 (0-3) x2 總分 0-24 慢性指數全球腎小球硬化 0-3 纖維新月 0-3 管狀萎縮 0-3 間質性萎縮 Tial Fibrosis 0-3 總分 0-12 LUPKYNIS 活檢研究——美國國立衞生研究院評分系統 1.Bajema IM 等人。Kidney Int. 2018；93 (4): 789-796。10

活檢子研究組織學結果總體而言，活檢分數降低，慢性評分穩定數據來自AURORA 1（即BL）的治療前基線，以及活檢子研究子研究中voclosporin組的16名患者和標準護理（SOC）組的10名患者的15-18個月的研究治療（即隨訪）。根據美國國立衞生研究院的狼瘡腎炎活動（量表 0-24）和慢性（量表 0-12）的組織病理學分級。在 BL 和隨訪腎臟活檢中顯示活動和慢性評分的箱形圖：x 表示平均值，水平粗線代表中位數。頂部和底部的方框代表第 75 和第 25 個百分位數。異常值以單個點表示。SOC Voclosporin BL BL BL blFolytroin 隨訪隨訪隨訪活動編年史 SOC Voclo

結論 • 長期使用環孢素和他克莫司等第一代 CNI 會導致各種急性症狀，包括腎功能不全、葡萄糖失調、高鉀血癥、低鎂血癥、與 MMF 的藥物相互作用以及血清脂質升高 • 進行性腎小管間質損傷和腎小球硬化導致的不可逆的腎損傷與慢性第一代 CNI 暴露有關 • LUPKYNIS 有在安慰劑對照臨牀試驗中，在3年內顯示出更高的腎臟反應率，背景為當時的 SOC 在保持腎功能的同時，沒有典型的第一代 CNI 毒性臨牀表現 12

結論繼續：• 對代表性人羣的活檢子研究表明，結果與第二代 CNI LUPKYNIS 的既定臨牀安全性和有效性一致 • NIH 疾病活動評分是衡量腎臟炎症的組織學指標，與基線相比均顯著下降 • NIH 慢性評分是衡量與終末期腎臟疾病相關的不可逆腎損傷和疤痕的組織學指標，在兩個治療組中均保持穩定 • 美國國立衞生研究院慢性評分是衡量與終末期腎臟疾病相關的不可逆的腎臟損傷和疤痕的組織學指標中的臨牀和安全證據再加上這些觀測結果，LUPKYNIS 進一步區分了 • 結果將在即將舉行的科學會議上公佈 • 我們將把這些結果提交給適用的監管機構 1313

2023 年 4 月腎臟活檢子研究