TIL-20221231假象0001789769財年2022Http://fasb.org/us-gaap/2022#AccountingStandardsUpdate201602MemberHttp://instilbio.com/20221231#AccruedLiabilitiesAndOtherLiabilitiesCurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2022#OtherAssetsNoncurrentP1D00017897692022-01-012022-12-3100017897692022-06-30ISO 4217：美元00017897692023-03-29Xbrli：共享0001789769美國-GAAP：LoansPayable成員TIL：SecuredMortgageLoanMember2022-12-310001789769Til:NonCancelablePurchaseCommitmentsWithContractResearchOrganizationsMember2022-12-310001789769Til:NonCancelablePurchaseCommitmentsWithContractResearchOrganizationsMemberUS-GAAP：OneTimeTerminationBenefits成員TIL：重組計劃成員2022-01-012022-12-310001789769Til:NonCancelablePurchaseCommitmentsWithContractResearchOrganizationsMemberUS-GAAP：合同終止成員TIL：重組計劃成員2022-01-012022-12-3100017897692022-12-3100017897692021-12-31ISO 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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
| | | | | |
☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2022
或
| | | | | |
☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
由_至_的過渡期
佣金文件編號001-40215
Instil Bio，Inc.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | | | | | | | |
特拉華州 | | 83-2072195 | |
(註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區) | | (國際税務局僱主身分證號碼) | |
| |
楓樹大道3963號，350號套房 達拉斯, 德克薩斯州 | | | 75219 (郵政編碼) | |
(主要行政辦公室地址) | | | |
(972) 499-3350
註冊人的電話號碼，包括區號
不適用
(前姓名、前地址和前財政年度，如果自上次報告以來發生變化)
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.000001美元 | 平鋪 | 納斯達克股市有限責任公司 |
用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是。☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告；以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒*☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交文件的較短時間內)以電子方式提交併在其公司網站上張貼了根據S-T法規(本章232.405節)第405條規定必須提交的每個交互數據文件。.是 ☒*☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司還是較小的報告公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“較小申報公司”的定義。(勾選一項)：
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| 大型加速文件服務器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ |
非加速文件服務器 | ☒ | 規模較小的報告公司 | ☒ |
| | 新興成長型公司 | ☒ |
如果是一家新興成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據證券法第7(A)(2)(B)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。.☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒
截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$285.7百萬美元，基於註冊人的普通股在2022年6月30日納斯達克全球精選市場的收盤價4.62美元/股。
註明截至最後實際可行日期，發行人所屬各類普通股的流通股數量：
| | | | | |
| 普通股類別 | 傑出的 |
130,079,097普通股，每股面值0.000001美元 | 2023年3月29日 |
以引用方式併入的文件
在本年度報告的第三部分中，將根據第14A條規定向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交的登記人最終委託書中與登記人2023年股東年會相關的部分通過引用納入本年度報告的10-K表格。此類委託書將在註冊人截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
目錄
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| 頁面 |
第一部分 | |
項目1.業務 | 2 |
第1A項。風險因素 | 31 |
項目1B。未解決的員工意見 | 94 |
項目2.財產 | 94 |
項目3.法律訴訟 | 95 |
項目4.礦山安全信息披露 | 95 |
第II部 | |
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券 | 96 |
項目6.保留 | 96 |
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析 | 97 |
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露 | 108 |
項目8.財務報表和補充數據 | 109 |
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧 | 137 |
第9A項。控制和程序 | 137 |
項目9B。其他信息 | 138 |
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 138 |
第三部分 | |
項目10.董事、高級管理人員和公司治理 | 139 |
項目11.高管薪酬 | 139 |
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項 | 139 |
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性 | 139 |
項目14.主要會計費用和服務 | 139 |
第IV部 | |
項目15.物證、財務報表附表 | 140 |
項目16.表格10-K摘要 | 142 |
簽名 | 143 |
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發自體腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)治療癌症患者的創新細胞治療流水線。我們組建了一支成就卓著的團隊，在細胞治療創新方面有着成功的記錄。我們正在開發一種新型的基因工程TIL療法，使用我們的共刺激抗原受體或Costar平臺。這些修飾的TIL，或Costar-TIL，仍然依賴其天然的患者特異性T細胞受體(TCR)與腫瘤新抗原結合，但已被增強以表達新的Costar分子，該分子與共享的腫瘤相關抗原結合，併為腫瘤微環境中的T細胞提供強大的共刺激。我們相信，輔佐STAR在天然TCR介導的腫瘤新抗原識別過程中增強TIL激活的能力，有可能將TIL治療帶給歷史上對免疫治療耐藥的癌症類型的患者，並增加歷史上對免疫治療敏感的癌症類型患者從TIL治療中受益。2022年，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了ITIL-306的研究新藥申請，或IND，這是我們的第一個輔星-TIL療法，並在獲得批准後，啟動了ITIL-306治療非小細胞肺癌、卵巢癌和腎癌的第一階段劑量遞增試驗。2022年10月，我們宣佈了ITIL-306階段1試驗中第一位NSCLC患者的成功劑量。
我們認為，與其他細胞療法相比，TIL療法的關鍵優勢與TIL固有的和多樣化的抗腫瘤活性有關。與大多數正在開發的實體腫瘤細胞療法不同，TIL只識別不同患者羣體共享的單一靶抗原，TIL是多克隆的，因此具有識別每個患者獨特的廣泛抗原的能力。這種全面的多克隆有助於克服CAR-T和TCR-TS等細胞療法的主要侷限性，因為它提供了必要的多樣性，以匹配實體腫瘤的顯著異質性。
1988年，醫學博士Steven A.Rosenberg和他的國家癌症研究所(NCI)的同事首次發表了成功使用TIL療法治療實體瘤的文章，他們證明瞭接受TIL治療的晚期黑色素瘤患者的病情有所緩解。自從這些最初的報告以來，對TIL的臨牀研究已經顯著擴大。在一項研究中，發表在腫瘤學年鑑2019年，U.Dafni和他的同事對1988年至2016年發表的TIL療法的臨牀試驗進行了薈萃分析，報告稱，在410名經過大量預處理的轉移性黑色素瘤患者中，總緩解率(ORR)為41%，完全緩解率(CR)為12%。如下所示，在有詳細隨訪的患者中，CRS被發現非常持久，28名患者中只有一人經歷了疾病復發。除了黑色素瘤，TIL療法還在多種其他實體腫瘤中表現出活性，包括非小細胞肺癌、頭頸癌和宮頸癌。
TIL治療顯示出持久的CRS
1988-2016年間黑色素瘤患者的臨牀試驗
我們的優勢
我們的目標是成為設計、製造和向癌症患者提供TIL療法的領先者。我們相信，以下優勢將使我們能夠實現這一目標：
經驗豐富的團隊。我們的高級管理團隊和大部分運營人員在細胞治療方面擁有豐富的經驗，在成功領導技術發現、工藝開發和當前良好的製造實踐或cGMP製造職能方面有着成功的記錄。我們的首席科學官Mark Dudley博士在採用細胞療法方面擁有豐富的經驗，此前他在國家癌症研究所外科分部工作了近20年，在那裏他參與了各種實驗性T細胞療法的組合，包括TIL、TCR-T和CAR-T產品。杜德利博士是公認的採用細胞療法的先驅，並發表了關於TIL療法治療難治性轉移性黑色素瘤的開創性論文。我們的研發主管Robert Hawkins，M.B.B.S.，Ph.D.是一位世界知名的內科腫瘤學家，專注於開發新的細胞和基因療法。他擁有領導腫瘤學臨牀試驗的豐富經驗，包括英國的第一批CAR-T試驗，作為Immetacyte有限公司的首席執行官，他領導了我們正在進步的TIL基礎技術的開發。
TIL的強大臨牀開發經驗。十多年來，我們的行政領導團隊成員一直在開發和改進TIL療法，並且 我們生產的TIL產品已通過英國曼徹斯特克里斯蒂醫院的慈悲使用計劃用於治療難治性黑色素瘤患者，該醫院是歐洲最大的單部位癌症中心。
公司運營的內部製造設施。我們控制並運營着位於英國曼徹斯特的兩家臨牀製造工廠。通過控制和運營我們自己的製造基地，我們相信我們擁有獨特的能力，能夠更有效地在我們的運營中實施過程改進，並隨時
為患者提供治療。隨着我們英國曼徹斯特工廠的計劃產能，我們預計將有足夠的劑量用於所有計劃的臨牀試驗。
強大的資本化。自2019年以來，我們通過首次公開募股和私募可轉換優先股籌集了7.19億美元的淨收益，為我們的運營提供了資金。
我們的管道
我們正在建設一條創新的TIL產品候選渠道。我們擁有所有候選產品的全球版權。下面的圖表總結了我們目前的銷售渠道。
我們正在開發用輔酶A修飾的基因工程TIL候選產品，以增強TIL在腫瘤微環境中的激活。在臨牀前研究中，與正常T細胞相比，Costar+T細胞表現出明顯的活性增強，包括細胞因子表達和增殖能力的增強。Costar的模塊化架構可以被改造成潛在地靶向任何細胞表面抗原，這將使我們能夠開發更多的Costar-TIL候選產品，以增強多種實體腫瘤的TIL功能。
我們的主要輔星-TIL候選產品ITIL-306表達一種輔星分子，旨在識別葉酸受體α或FRα，這是一種腫瘤相關抗原，表達在許多實體腫瘤上，包括卵巢癌、子宮癌、非小細胞肺癌和腎癌。我們認為，ITIL-306具有促進TIL增殖和促進TIL分泌細胞因子的能力，具有提高抗腫瘤活性的潛力。2022年，我們向FDA提交了ITIL-306的IND，並在獲得批准後，啟動了ITIL-306在非小細胞肺癌、卵巢癌和腎癌的第一階段劑量遞增試驗。2022年10月，我們宣佈ITIL-306第一階段試驗的第一名患者成功配藥。作為將研究和製造業務整合到英國的一部分，我們計劃向英國的藥品和保健產品監管機構(MHRA)提交監管文件，以便於2023年在英國的臨牀地點啟動ITIL-306的第一階段臨牀試驗。
我們的Costar平臺的模塊化性質允許開發多個候選產品，對分子的基本架構進行最小程度的更改。我們已經產生了一些含有針對不同腫瘤相關抗原的抗原結合結構域的結構，這些抗原在各種腫瘤類型中都有表達，包括胃癌、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。
我們之前正在進行一項未經修改的TIL臨牀計劃，我們稱之為ITIL-168，包括針對晚期黑色素瘤的Delta-1臨牀試驗和針對非小細胞肺癌、宮頸癌和頭頸部鱗狀細胞癌的Delta-2臨牀試驗。2022年12月，我們的董事會批准了我們臨牀前和臨牀開發計劃的戰略重新優先順序。這一決定涉及重新分配資源，專注於推進我們的Costar平臺ITIL-306和其他下一代TIL技術，同時停止我們的ITIL-168開發計劃，包括Delta-1試驗和Delta-2試驗。
我們的歷史和團隊
我們成立於2018年8月，2019年初，我們從Immetacyte Ltd.獲得了我們的基礎TIL技術的許可，隨後從治癒風險投資公司籌集了我們的首輪融資。2020年3月，我們收購了Immetacyte Ltd.。自2019年以來，我們通過首次公開募股和私募可轉換優先股籌集了7.19億美元的淨收益，為我們的運營提供了資金。我們的管理團隊由具有細胞治療公司、腫瘤公司和學術機構經驗的企業家、醫生和科學家組成。
我們的戰略
我們的目標是利用我們的Costar平臺為癌症患者提供創新的、挽救生命的TIL療法。為了實現這一目標，我們的戰略涉及以下關鍵要素：
•開發我們的主要合作伙伴-TIL候選者ITIL-306。我們的主要輔星-TIL候選產品ITIL-306表達一種輔星分子，旨在識別FRα，這是一種腫瘤相關抗原，表達在許多實體腫瘤上，包括卵巢癌、子宮癌、非小細胞肺癌和腎癌。2022年，我們向FDA提交了ITIL-306的IND，並在獲得批准後，啟動了ITIL-306在非小細胞肺癌、卵巢癌和腎癌中的第一階段劑量遞增試驗。2022年10月，我們宣佈ITIL-306第一階段試驗的第一名患者成功配藥。2023年1月，我們宣佈將所有研發活動整合到英國，包括製造和臨牀試驗活動。作為將研究和製造業務整合到英國的一部分，我們計劃向MHRA提交監管文件，以便於2023年在英國的臨牀地點啟動ITIL-306的第一階段臨牀試驗。
•擴展我們的合作伙伴平臺。我們的Costar平臺的模塊化特性使我們能夠針對新的靶標和/或具有新的細胞內信號域開發額外的結構。我們計劃開發針對靶點的新結構，旨在使下一代Costar-TIL候選產品能夠解決更多具有挑戰性的實體腫瘤適應症。此外，我們繼續探索Costar構建物的新穎細胞內信號設計，以在下一代Costar-TIL候選產品中產生更有效的T細胞激活。
TILs的背景
工程化T細胞療法概述
T細胞是免疫系統的關鍵細胞類型之一。它們的作用包括針對對我們的健康構成威脅的細胞，如感染細胞或癌細胞，進行直接殺傷，以及產生可溶性免疫介質，如細胞因子，以改善或以其他方式調節整體免疫反應。T細胞識別並靶向這些細胞，通過主要組織相容性複合體(MHC)呈現在靶細胞表面的多肽抗原與TCR結合來殺傷這些細胞。T細胞療法可以從採集的外周血液中產生，並通過白細胞分離來分離T細胞，然後對T細胞進行基因改造，以表達相關的TCR或CARS。或者，T細胞療法可以從從切除的腫瘤中收集的腫瘤浸潤性淋巴細胞或TIL產生。
CAR-T和TCR-T療法是由T細胞組成的細胞產品，這些T細胞經過基因工程改造，可以識別腫瘤細胞表面的特定癌症相關抗原。最近，多種CAR-T療法，如Yescarta，Tecartus和Kymriah，每一種都針對B細胞抗原CD19，在證明瞭對幾種B細胞惡性腫瘤的療效後，已經獲得監管部門的批准。儘管在血癌方面取得了這些成功，但CAR-T和TCR-T療法在實體腫瘤的治療中顯示出有限的療效。除了普遍缺乏抗腫瘤活性外，在實體腫瘤的多項臨牀試驗中也觀察到了這些療法常見的嚴重和潛在的致命毒性。這些副作用包括與靶抗原的正常組織分佈有關的副作用，以及諸如細胞因子釋放綜合徵、神經毒性和長期全血細胞減少等抗原非依賴性毒性。由於這些原因，目前還沒有批准的CAR-T或TCR-T療法來治療實體腫瘤。
腫瘤的異質性是使用CAR-TS和TCR-TS等單一抗原靶向治療實體瘤成功的主要障礙。腫瘤內的單個癌細胞具有克隆性多樣性，因此在它們所表達的抗原圖譜上表現出顯著的差異。由於大多數CAR-T和TCR-T療法都是針對單一抗原設計的，它們缺乏解決實體腫瘤中發現的深刻的抗原異質性的能力。接受過這些治療的實體瘤患者克隆逃逸的風險增加，克隆逃逸是指不表達治療靶向抗原的腫瘤細胞的生長。克隆逃逸，也被稱為靶向陰性復發，是一種眾所周知的機制，通過這種機制，單一抗原靶向治療在癌症治療中失敗。
CAR-T和TCR-T治療的其他侷限性與靶抗原本身的組織分佈有關。CAR-T細胞以正常組織和腫瘤中經常發現的細胞表面蛋白為靶標，導致靶點上和腫瘤外的毒性。在抗CD19 CAR-T細胞產品的情況下，完全消除正常的B細胞是一種預期的副作用，並可能導致永久性的免疫抑制。此外，由於CAR-T療法只能靶向表面抗原，它們無法識別細胞內腫瘤特異性蛋白，這顯著限制了靶向的潛在分子的數量。相比之下，TCR識別MHC分子提出的所有細胞抗原，使T細胞能夠識別和攻擊癌細胞，包括那些表達細胞內或膜錨定的腫瘤特異性蛋白的細胞。然而，儘管TCR-ts具有更廣泛的抗原識別能力，但MHC依賴機制需要轉基因TCR和患者之間仔細的組織匹配，從而將可尋址的患者羣體限制在那些具有適當MHC等位基因的患者。最後，CAR-T或TCR-T療法的靶抗原必須在患者之間廣泛共享。因此，這些療法不能識別獨特的、患者特有的抗原，否則這些抗原可能是有吸引力的靶點。
TIL療法綜述
TIL用於治療實體腫瘤的應用始於1988年，當時這些細胞首次在美國國家癌症研究所用作實驗療法。當時，Steven A.Rosenberg，M.D.，Ph.D.和他的同事發表的結果表明，接受TIL治療的患者黑色素瘤消退離體。在過去的30年裏，對TIL治療黑色素瘤和其他實體腫瘤的興趣已經大大超出了學術界，目前有數十項學術和行業贊助的臨牀試驗正在進行，範圍從TIL與檢查點抑制劑聯合使用的第一階段探索性試驗到比較TIL與現有療法的第三階段隨機試驗。一項評估TIL療法的臨牀試驗的薈萃分析發表在該雜誌上。腫瘤學年鑑在2019年，並報告了410名經過深度預處理的轉移性黑色素瘤患者的ORR為41%。12%的患者獲得了長期持久的CR，28名患者中只有一人經歷了疾病復發。
我們認為以下關鍵因素對於開發一種針對患者的基於TIL的治療實體腫瘤的療法至關重要：
腫瘤特異性抗原的多克隆識別. TIL被激活，根據腫瘤細胞與腫瘤特異性抗原結合的能力識別和殺死腫瘤細胞。與CAR-T細胞和其他工程細胞療法不同，CAR-T細胞和其他工程細胞療法只識別一個靶抗原，該抗原需要在所有腫瘤細胞表面表達，並在不同的患者之間共享，而TIL是多克隆的，能夠識別每個患者獨特的廣泛抗原集。這種全面的、患者特有的多克隆為TIL治療提供了必要的多樣性，以應對患者腫瘤的顯著克隆性異質性，解決了CAR-T和TCR-TS等細胞治療的主要侷限性。
優化加工製造方法。TIL療法依賴於從每個患者切除的腫瘤中獲得的患者來源的材料。這個 切除後新鮮切除的腫瘤組織的處理方法會影響最終TIL產品的特性，包括其潛在的療效。簡化和及時的腫瘤採購、加工和運輸是確保製造和臨牀成功所必需的。
我們的候選產品
Costar：基因工程TIL的共刺激平臺
我們正在開發一類新型的基因工程TIL候選產品，旨在表達輔星分子，以增強TIL在腫瘤微環境中的激活，潛在地導致抗腫瘤活性的增加。我們相信，Costar在識別腫瘤新抗原後增強TIL激活的能力，有可能將TIL治療帶給歷史上對免疫治療耐藥的癌症類型的患者，並增加歷史上對免疫治療敏感的癌症類型患者從TIL治療中受益。在臨牀前研究中，我們觀察到與正常T細胞相比，Costar+T細胞表現出明顯的活性增強，包括細胞因子表達和增殖能力的增強。我們正在開發一種優化和可擴展的製造工藝，以開發針對輔星-TIL療法的製造工藝步驟。
我們計劃在TIL尚未確定概念證據或TIL治療反應差的幾種腫瘤類型中評估聯合TIL治療。我們在2022年向FDA提交了我們的主要輔助性TIL-TIL候選產品ITIL-306的IND，並獲準啟動ITIL-306在非小細胞肺癌、卵巢癌和腎細胞癌(RCC)中的第一階段劑量遞增研究。我們報告了我們的第一位非小細胞肺癌患者在2022年10月接受了ITIL-306劑量治療。我們於2023年1月宣佈，計劃整合位於英國曼徹斯特的所有研發業務，包括臨牀製造和臨牀試驗運營。我們預計將於2023年第二季度向MHRA提交臨牀試驗申請或CTA，以在英國啟動ITIL-306的第一階段劑量升級臨牀試驗。
共刺激在T細胞活化中的作用
T細胞的激活通常需要T細胞的TCR識別靶細胞表面的抗原。最大限度地激活T細胞通常既需要抗原特異性信號，也需要第二個抗原非依賴性信號，稱為共刺激。當T細胞表面的共刺激分子與靶細胞上的配體結合，而TCR與其抗原結合時，共刺激作用就發生了。共刺激作用的要求也適用於T細胞療法。例如，第一代CAR-T療法不包含任何額外的共刺激信號域，如下所示，因此依賴於內源性共刺激來增強腫瘤微環境中的活性。因此，這些第一代產品的抗腫瘤活性較低。隨後幾代CAR-T療法包括一個或多個共刺激結構域，已被證明可增強其抗腫瘤活性。然而，這些治療方法仍然受到單一抗原靶向的限制，包括靶向上和腫瘤外的毒性。
第一代中的共刺激結構域與。
下一代CAR-T療法
CoSTAR的設計和預期功能
我們的Costar平臺包含一類新型嵌合受體，旨在通過跨膜序列連接到細胞外單鏈可變片段(ScFv)的兩個細胞內共刺激結構域提供強大的共刺激作用，從而提高我們的TIL候選產品的抗腫瘤活性。當輔星在TIL表面表達時，ScFv被設計為與共同表達的、共享的腫瘤相關抗原結合，從而向T細胞傳遞強大的共刺激信號。這種共刺激信號只有當TIL的天然TCR與腫瘤細胞表面的腫瘤特異性新抗原結合時才相關，如下所示。在臨牀前研究中，我們沒有觀察到在沒有伴隨TCR識別腫瘤新抗原的情況下，共有的腫瘤相關抗原的輔星參與對T細胞的任何可測量的影響。
Costar與第二代或更高代汽車的主要區別在於，Costar專為誘導協同刺激而設計。這一效果是通過消除CAR-T產品中統一包括的CD3CD3ζ信號域來實現的。CD3CD3ζ結構域的缺失使輔星連接單獨不能導致T細胞活化或細胞溶解活性。Costar+T細胞的完全激活首先依賴於對
腫瘤特異性抗原由天然的TCR產生。輔星修飾僅用於在發生TCR結合時增強T細胞的激活。
我們認為，與CAR-T療法相比，我們的Costar-TIL中腫瘤識別和激活之間的功能分離提供了以下關鍵優勢：
在不改變特異性的情況下增強了效力。將CAR引入T細胞，從根本上改變了它對靶細胞的特異性， 表達與汽車單鏈抗體結合的抗原。由於靶抗原不是單個腫瘤細胞所特有的，CAR-T細胞會殺死任何表達該抗原的細胞，包括健康細胞。這種缺乏辨別力通常會導致靶點上的、腫瘤外的毒性，就像抗CD19 CAR-T療法所觀察到的那樣，這種療法消除了表達CD19的正常B細胞，導致了長期的免疫抑制。相比之下，Costar不會改變TIL的特異性，因為T細胞的激活仍然完全依賴於細胞天然TCR對靶細胞呈遞的獨特腫瘤新抗原的識別。Costar嚴格地為T細胞的完全激活提供必要的共刺激信號。通過選擇結合到輔星結構中的特定單鏈抗體，共刺激以腫瘤特異性的方式被觸發，提供微環境特異性信號，導致TIL激活增加。
保留多克隆抗原識別。我們的輔星-TIL依賴於每個T細胞表達的獨特的內源性TCR來識別 由腫瘤細胞呈遞的一組不同的腫瘤新抗原。通過輔星-TIL治療，直接從患者腫瘤中分離出來的T細胞已被免疫系統自然選擇並通過我們的製造工藝保存，以靶向患者特定的新抗原。我們認為，靶向多種抗原的能力是實體瘤細胞治療成功的關鍵，因為實體瘤中癌細胞的腫瘤內異質性，以及迄今為止觀察到的單一抗原細胞治療方法的有限成功。
增強了細胞因子的分泌和分佈。我們的Costar-TIL候選產品旨在將高水平的激活細胞因子分泌到他們的 通過TIL的天然TCRs結合獨特的腫瘤新抗原結合輔星結合靶的作用，來影響周圍的微環境。我們已經證明，在有OKT3表達的條件下，CoSTAR表現出依賴於FRα的活性增強，各級FRα顯著促進IL-2、幹擾素γ和腫瘤壞死因子α的釋放。此外，免疫抑制細胞因子的產生也減少了。我們相信，我們的輔星-TIL的這些特性將刺激免疫細胞遷移到腫瘤中，這反過來可能會推動對腫瘤的額外免疫反應，導致免疫原性低的腫瘤從內源性免疫細胞很少的腫瘤轉變為具有廣泛激活的免疫細胞亞羣的炎症腫瘤。這種發炎的腫瘤已被證明更容易接受免疫療法的治療，並有更好的預後。
以共享的腫瘤相關抗原為靶點的廣闊平臺。我們的Costar平臺的一個決定性特徵是其預期的安全配置。不像 在傳統的ADC或CAR-T療法中，輔星單獨與表達其靶抗原的細胞接觸並不會引發其消除。這一關鍵屬性允許我們考慮與我們的輔星-TIL候選產品靶向的廣泛的抗原，而較少考慮與正常組織表達相關的安全風險。除了通常被其他治療方式(如FOLR1)靶向的腫瘤相關抗原外，CoSTAR還可能靶向其他抗原，包括那些具有廣泛正常組織表達的抗原。
我們的合作平臺
在我們開發Costar平臺的過程中，我們經驗性地設計並測試了一些包含各種共刺激結構域的序列，以確定使用各種靶抗原的最有效的結構。我們發現，包含CD28和CD40這兩個共刺激結構域的特定結構會顯著增強細胞因子的分泌、細胞的存活和增殖體外培養與其他測試的變種相比，它的表現優於僅包含CD28的輔星體外培養T細胞增殖實驗，如下圖所示。
含有CD28-CD40的新型輔星可顯著促進增殖
與僅有CD28的聯合主演相比
我們觀察到某些促炎細胞因子(如IL-2)的表達增加，而免疫抑制細胞因子(如IL-10)的表達沒有增加，這些細胞因子對T細胞和其他免疫亞羣有害，如下所示，我們認為這是由於Costar中信號域的設計。我們認為，Costar能夠增加促炎細胞因子而不顯著增加免疫抑制因子，這創造了一個有利的免疫環境，可能會促進強大的抗腫瘤反應。
輔酶A增加促炎細胞因子
並且沒有增加免疫抑制細胞因子
在多項第三方CAR-T治療的臨牀試驗中，輸注後T細胞的擴增已被證明與患者深度和持久的臨牀反應相關。這個體外培養我們的臨牀前研究表明，即使在缺乏補充IL-2的嚴格培養條件下，T細胞的增殖也提供了臨牀前證據，證明輔助性T細胞的增殖能力得到了改善。如下所示，與對照T細胞相比，Costar+T細胞對錶達OKT3(一種能激活所有TCR的抗CD3抗體)和Costar靶細胞的靶細胞有反應，其存活率和增殖能力都有所提高。
Costar+T細胞在沒有IL-2的情況下細胞的存活和增殖能力增強
我們已經觀察到體內與對照、輔星轉導和TCR轉導的T細胞相比，小鼠模型顯著改善了雙TCR轉導和輔星轉導的T細胞的擴增和持久性。我們還發現，與所有其他治療組相比，雙重TCR轉導和輔星轉導的T細胞的管理導致了對腫瘤生長的增強控制。重要的是，Costar已經證明瞭即使在沒有注射IL-2的情況下，也有能力增加T細胞的增殖和改善腫瘤控制，如下所示。這一結果表明，Costar-TIL可能不需要給予作為傳統TIL治療方案一部分的大劑量IL-2來支持注入TIL的植入和擴展，這支持了我們在ITIL-306的第一階段試驗中使用不含大劑量IL-2的治療方案的決定。
在缺乏IL-2的情況下，Costar促進體內擴張並增強腫瘤控制
我們已經觀察到，在缺乏TcR刺激或信號1的情況下，Costar細胞對FRα沒有反應。雖然FRα在腫瘤中過表達，但其表達可能因患者和腫瘤內不同區域而異。
此外，已知在一些正常組織中也有FRα的表達。我們已經通過實驗確定，即使在生理水平較高的FRα刺激下，CoSTAR+T細胞也不會對FRα產生反應，這支持了一種需要激活TCR來增強T細胞活性的作用機制。因此，我們預計，無論FRα水平如何，我們的Costar-TIL候選產品對正常組織的活性都是最低的，支持Costar的預期安全性。我們發現，當TCR刺激或信號1存在時，輔星即使在低水平的FRα表達時也與其協同作用，如下所示。
Costar與信號1激動劑即使在低水平的FRα下也有協同作用
我們對Costar+T細胞的臨牀前研究表明，與傳統的TIL療法相比，Costar-TIL療法具有提高抗腫瘤活性的潛力。具體地説，Costar平臺：
•保留了起始TIL羣體的抗腫瘤TCR譜系，從而降低了正常組織毒性的可能性；
•對錶達OKT3和輔星靶的靶細胞表現出明顯的生存和生長潛能，並減少對補充IL-2的依賴；以及
•分泌高水平的免疫激活細胞因子，如IL-2，而不增加免疫抑制細胞因子的表達，我們認為這在腫瘤微環境中提供了潛在的強大的旁觀者效應。
我們的主要合作伙伴-TIL產品候選產品ITIL-306
我們的第一個輔星-TIL-TIL候選產品ITIL-306是一種自體TIL療法，其基因工程旨在表達識別FRα的輔星分子。FRα是一種腫瘤相關抗原，表達於多種實體腫瘤，包括卵巢癌、子宮癌、非小細胞肺癌和腎癌。如下面的免疫組織化學染色所示，FRα在許多實體腫瘤的適應症中高水平表達，而在正常組織中的表達極低。受體α-輔星-TIL候選者通過CD40和CD28胞內域的新組合刺激T細胞，這被證明在不同的方面明顯優於其他共刺激結構域的組合。體外培養化驗。ITIL-306的製造工藝已在我們的工藝開發研究中證明瞭TIL的強健轉換性。
FRα在許多實體瘤中都有表達，
通過信使核糖核酸和蛋白質進行鑑定
為了驗證FRα-costar-TIL只有在FRα和天然tcr刺激存在的情況下才能穩健激活，我們評估了輔星+T細胞分泌IL-2的能力。體外培養學習。細胞因子的分泌是T細胞活化的經典指標，也是輔助性T細胞促進腫瘤微環境和TIL增殖的關鍵機制。這些輔星+T細胞與靶細胞一起培養，這些靶細胞表達OKT3、FRα，這些分子都不表達，或者兩者都不表達。
如下所示，與表達OKT3的靶細胞一起培養時，IL-2的分泌比基線略有增加。通過靶細胞中FRα的表達顯示，輔星共刺激的加入導致IL-2的分泌增加了大約10倍。重要的是，在沒有TCR參與的情況下，僅通過FRα連接輔星沒有導致基線IL-2分泌的顯著增加，支持僅通過輔星分子傳遞共刺激信號並不能激活T細胞。這一發現支持了我們的假設，即Costar將限制經典CAR-T療法經常發現的靶向和腫瘤外毒性，同時增強腫瘤內T細胞的激活。
輔星+T細胞同時存在FRα和活化TCRs時IL-2的分泌
ITIL-306的市場機遇
輔星-TIL活性的增強可能在廣泛的實體腫瘤中轉化為更好的臨牀療效。ITIL-306第一階段研究的適應症包括非小細胞肺癌、腎癌和上皮性卵巢癌，我們相信這些適應症代表着相對於轉移性黑色素瘤進行TIL治療的重要市場機會：
•NSCLC(非小細胞肺癌)：根據監測、流行病學和最終結果，據估計，2022年與肺癌和支氣管癌有關的新病例有236,740例，死亡130,180例。2019年，美國估計有576,924人患有肺癌和支氣管癌。大約55%的非小細胞肺癌是轉移性的，而5年相對存活率只有7%。
•腎細胞癌(RCC)：根據SEER的估計，2022年與腎癌和腎盆癌有關的新病例有79,000例，死亡13,920例。2019年，美國估計有599,072人患有腎癌和腎盆癌。大約15%的腎癌是轉移性的，而5年相對存活率只有15%。
•卵巢癌：根據SEER的估計，2022年與卵巢癌有關的新病例為19880例，死亡12810例。2019年，美國估計有233,565人患有卵巢癌。大約57%的卵巢癌是轉移性的，而5年相對生存率只有30.8%。
當TCR刺激(信號1)存在時，我們還沒有確定激活我們的輔星-TIL候選產物所需的FRα表達下限。因此，雖然非小細胞肺癌、腎癌和卵巢癌通常與高FRα表達水平相關，但我們的Costar-TIL候選產品可能不僅限於治療高FRα表達水平的患者，而且這一功能可能允許我們治療腫瘤FRα表達水平較低的患者。
第一階段臨牀試驗
2022年，我們完成了ITIL-306第一階段臨牀試驗的IND提交。ITIL-306的這項1期研究是一項單臂1a/1b期臨牀試驗，旨在研究ITIL-306在非小細胞肺癌、卵巢癌和腎癌中的作用。研究的1a期部分是劑量遞增的，起始劑量為10億個輔星轉導細胞。主要終點是安全性和耐受性。次要終點包括客觀有效率、有效持續時間、無進展生存期和總生存期。在2022年5月獲得FDA的IND批准後，我們向美國的註冊人員開放了這項研究。我們在2022年登記了我們的第一位非小細胞肺癌患者並進行了劑量測定，我們預計2024年ITIL-306計劃將提供初步臨牀數據。作為將研究和製造業務整合到英國的一部分，我們計劃向MHRA提交監管文件，以便於2023年在英國的臨牀地點啟動ITIL-306的第一階段臨牀試驗。
其他Costar-TIL計劃
我們的Costar平臺的模塊化性質允許開發多個候選產品，對分子的基本架構進行最小程度的更改。我們已經產生了一些含有針對不同腫瘤相關抗原的抗原結合結構域的結構，這些抗原在各種腫瘤類型中都有表達，包括胃癌、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症。
Costar-TIL製造工藝
在我們的Costar-TIL製造過程中，TIL的生成步驟包括成長和快速擴展階段，如下所示，以確保我們最終的TIL產品包含更多的TIL，以最大限度地發揮潛在的臨牀療效。
我們的TILs的Costar轉導、擴展和快速擴展導致了最終產品
包含擴展的Costar TIL種羣
外生期。一旦腫瘤樣本到達我們的內部製造設施之一，我們就將TIL和腫瘤細胞一起培養，以促進TIL識別腫瘤新抗原。這個TIL生長階段的設計是為了最大限度地將多樣化和完整的TIL羣體暴露在克隆性異種腫瘤細胞中。正是在生長髮育階段，我們通過編碼抗FRα-costar分子的慢病毒進行輔星轉導。在臨牀前研究中，我們已經實現了大約30%-60%的T細胞的輔星轉導效率體外培養.
我們在最初的腫瘤處理步驟中利用的完全腫瘤消化可以從腫瘤中解放出所有的TIL。在生長階段，所有TIL都暴露於細胞懸液中濃度一致的IL-2，或IL-2，一種強大的T細胞生長因子，並與腫瘤細胞自由結合。在這個生長過程中，我們利用慢病毒載體對我們的TIL進行基因工程，以表達costar。我們的消化過程使我們能夠在製造過程的早期進行TIL的慢病毒轉導。在TIL生長階段結束時，培養物主要由活性TIL和輔星TIL組成，準備進行進一步處理。
快速擴張階段。在製造的快速擴增階段，我們優化培養條件，以利於組成T細胞的擴增 TIL療法的最終細胞劑量。我們用IL-2，OKT3，一種能激活所有TCR的抗CD3抗體，以及飼養細胞來刺激細胞，飼養細胞是支持最佳生長條件的外周血單核細胞。一旦細胞產物達到足夠的擴張量，達到我們定義的治療量，培養物就被收穫併為最終配方和冷凍保存做準備。
ITIL-306的製造和處理工藝
商業化計劃
如果我們的任何TIL候選產品獲得批准，我們希望通過經驗豐富的銷售、營銷和分銷組織，包括全國專業腫瘤學銷售隊伍，將這些產品商業化。隨着更多的候選產品通過我們的渠道，我們的商業計劃將隨着我們考慮市場潛力等因素而發展。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解、激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們相信，我們的方法、戰略、科學和製造能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而，我們預計來自多種來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些實體還在招聘和留住合格的科學、製造和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲得補充我們計劃或對我們的計劃必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。
我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求TIL或其他用於治療實體腫瘤的細胞療法的開發。正在開發TIL療法的公司包括Achilles Treateutics，Ltd.，Adaptimmune Treateutics，Plc.，AstraZeneca pls(Neogene Treateutics，B.V.)，Intima Bioscience，Inc.，Iovance BioTreateutics Inc.，KSQ Treateutics，Lyell Immunophma，Nurix Treateutics，Inc.，Obsidian Treateutics，Inc.，和Pact Pharma，Inc.。此外，我們可能面臨來自專注於CAR-T和TCR-T細胞療法的公司的競爭，如Immatics N.V.，Bristol-Myers治療公司的子公司Juno Pharma，Inc.，Gilead，Inc.的子公司Kite Pharma，Poseida，Pharma，Inc.也有一些公司使用其他基於細胞的方法，這些方法可能會與我們的候選產品競爭。例如，Artiva等公司
生物療法公司、Celyad，S.A.和Nkarta，Inc.正在開發針對和/或設計自然殺傷細胞或NK細胞的療法。
此外，我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對成本效益和可報銷癌症治療的競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的TIL候選產品(如果有)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的TIL療法可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，對於我們成功推向市場的任何TIL療法，獲得市場接受度並獲得相當大的市場份額可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤學療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的TIL候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或標籤更有利的藥物，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有TIL候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。
知識產權
我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明、改進和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利和其他知識產權；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯或以其他方式侵犯第三方的有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。見“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。
我們積極尋求通過各種方式保護我們的專有技術、發明和其他對我們的業務發展具有重要商業意義的知識產權，例如尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還可以依靠與我們的專有技術平臺相關的商業祕密和技術訣竅，依靠持續的技術創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在細胞治療領域的地位，這可能對我們的業務發展至關重要。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權利來保護其他可能被用來發現和驗證靶點的技術，以及製造和開發新的細胞治療產品。還可以通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)來提供額外的監管保護。
我們正在美國和海外申請與我們的製造工藝有關的專利申請，包括分離TIL和擴大細胞數量的設備和方法。其中最早的專利申請，如果發出，將於2038年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們還在美國和海外申請針對特定適應症的治療方法和我們改進的TIL計劃的專利申請，包括為過繼細胞治療提供靶向共刺激作用的受體。
政府監管
FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。
美國生物製品法規
在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據FDA的良好實驗室實踐要求(GLP)完成臨牀前實驗室測試和動物研究；
•向FDA提交IND，該IND必須在臨牀試驗開始之前生效；
•在試驗開始前，每個臨牀地點的機構審查委員會或IRB或倫理委員會批准；
•根據FDA通常稱為良好臨牀實踐或GCP的法規以及保護人體研究對象及其健康信息的任何額外要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬議生物產品候選產品的安全性、純度和效力，以達到其預期目的；
•在所有關鍵臨牀試驗完成後，準備並向FDA提交BLA；
•FDA在收到BLA後60天內決定提交複審申請；
•令人滿意地完成FDA對生產建議產品的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估對cGMP的遵從性，並確保設施、方法和控制足以保持生物製品的持續安全性、純度和效力，如果適用，評估對FDA當前良好組織實踐(CGTP)對使用人類細胞和組織產品的要求的遵從性，以及選定的臨牀調查地點以評估對良好臨牀實踐(GCP)的遵從性；
•如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；
•FDA可能對產生支持BLA的數據的非臨牀和臨牀研究地點進行審計；以及
•FDA審查和批准BLA，以允許在美國使用的特定適應症的產品的商業營銷。
在人體上測試任何候選生物製品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。
在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND自動生效30
FDA收到後幾天，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。
除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點在美國國立衞生研究院(NIH)、涉及重組DNA分子的研究指南或NIH指南中有所闡述。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。
臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。
為了批准BLA，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：
•階段1-研究產品最初引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
•第二階段-研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。
•第三階段-研究產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計上有意義的證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比率，併為產品批准提供充分的基礎。
在某些情況下，fda可能要求或公司可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得關於預期治療適應症的產品的更多信息，特別是
進行長期安全隨訪。這些所謂的第四階段研究也可能成為批准《法案》的一個條件。
在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA
假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。
在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於同時是人類細胞或組織產品的候選產品，如果製造商不符合cGTPS，FDA也不會批准該申請。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/P)的方法以及使用的設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。
在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會簽發批准信或完整的回覆信，或CRL。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在沒有首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。
如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險，或以其他方式限制任何批准的範圍。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。
加快發展和審查計劃
FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。具體地説，如果新的生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。一種新生物製劑的贊助商可以在該產品的臨牀開發過程中的任何時候要求FDA將該生物製劑指定為快速通道產品。Fast Track產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格獲得優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。
打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。
任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則候選產品有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新生物製品的申請，以努力促進審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月相比)。
此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可在不可逆發病率或死亡率之前測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。
再生醫學高級療法，或簡稱RMAT，旨在促進任何符合以下標準的藥物或生物的有效開發計劃，並加快審查：(I)藥物或生物符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外；(Ii)該藥物或生物旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。RMAT指定提供了突破性治療指定的所有好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT資格的候選產品也可能有資格根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量臨牀試驗地點獲得的數據，包括通過將試驗擴展到更多地點而獲得加速批准。獲得加速批准的RMAT指定產品可酌情通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)、通過收集更大的驗證性數據集或通過在批准治療之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測來滿足其批准後要求。
快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，
FDA公開披露了這種治療劑及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的疾病的特定藥物或生物製劑的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同適應症的相同生物製劑，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。
審批後要求
生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。涉及經批准的生物製品的生產和分銷的生物製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。對製造工藝或設施的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•罰款、警告信或無標題信；
•臨牀堅持臨牀研究；
•FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准；
•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；
•同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；
•強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；
•發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於FDA測試和批准的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。
美國以外的政府監管
除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀研究以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在外國監管機構開始臨牀研究或在這些國家營銷該產品之前獲得必要的批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人類臨牀研究開始之前提交臨牀研究申請，很像IND。
例如，在歐盟，臨牀試驗申請或CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦CTA根據適用的要求獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。指導進行臨牀研究的要求和程序在很大程度上在歐盟層面上是統一的，但可能因國家而異。在所有情況下，臨牀研究都是根據良好臨牀實踐或GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。當臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號條例開始實施時，歐盟進行臨牀試驗的方式將發生重大變化，可能在2022年。該條例通過臨牀試驗信息系統協調整個歐盟的臨牀試驗評估和監督程序，該系統將包含一個集中的歐盟門户和數據庫。
要在歐盟監管制度下獲得監管機構對研究用生物製品的批准，我們必須提交營銷授權申請。在美國用來提交《BLA》的申請與在歐洲聯盟要求的類似，但除其他外，是針對具體國家的文件要求。針對未得到滿足的醫療需求的創新產品可能有資格在歐盟獲得一些加速開發和審查計劃，例如Prime計劃，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破性療法指定。這類產品通常有資格獲得加速評估，還可能受益於不同類型的快速通道審批，例如有條件的
上市授權或在特殊情況下基於不全面的臨牀數據授予的營銷授權(分別指贊助商在商定的時間範圍內提供此類數據的可能性，或在授權後仍無法獲得全面數據的情況下)。
歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，新的化學品實體通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟的兒科研究中獲得額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。
歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：
•第二個申請人可以證明，其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更優越；
•申請人同意第二次申請孤兒藥品的；或
•申請人不能提供足夠的孤兒藥品。
我們正在開發的基於基因、細胞或組織的藥物產品，如果符合定義ATMP的科學標準，在歐盟可能被視為高級治療藥物產品或ATMP。上述藥品立法的原則適用於非專利藥品。所有ATMP必須獲得EMA的營銷授權，並通過集中授權程序進行監管。(EC)第1394/2007號條例，或ATMP條例，提供了具體的激勵措施，以加快此類產品的開發，包括降低科學諮詢費用，ATMP分類程序(適用於所有開發商)和質量和非臨牀數據的認證程序(僅適用於中小企業)。
如果組織和細胞被用作醫藥產品的起始原料，我們可能還需要遵守指令2004/23/EC或歐洲組織和細胞指令的要求，其中包括
關於人體組織和細胞的捐贈、採購和檢測、加工、保存、儲存和分配及其技術執行指令；以及關於核查進口組織和細胞的同等質量和安全標準的程序的第2015/566號指令。
在歐盟，創新藥物的早期獲取機制(如體恤使用計劃和指定的患者用品)、定價和報銷以及促銷和廣告都受到國家法規和國家主管當局的監督，因此各國之間存在很大差異。
對不遵守上述要求的制裁，可能包括行政和刑事處罰，一般在國家一級確定和執行。然而，根據歐盟的金融處罰制度，EMA可以調查和報告中央授權醫藥產品的營銷授權持有人涉嫌違反歐盟藥品規則的行為，歐盟委員會可以通過決定，對侵權的營銷授權持有人施加重大罰款。
英國已於2020年1月31日脱離歐盟。在2020年12月31日結束的過渡期之後，英國退歐可能會在未來幾年對我們的候選產品在英國的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生重大影響。
對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。
其他醫保法
製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，並可能限制我們研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生和其他醫療保健提供者透明度的法律和法規。將影響我們運營的法律包括但不限於：
•聯邦《反回扣條例》，除其他事項外，禁止任何人直接或間接以現金或實物形式故意索要、提供、收受或提供報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦可根據聯邦和州醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)支付的任何商品或服務；
•聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事罰款法，包括聯邦《虛假報銷法》，對故意向聯邦政府(包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃)或其他第三方付款人提出虛假或欺詐性或虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務的個人或實體施加刑事或民事處罰；
•1996年的《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)確立了醫療欺詐的聯邦罪行，其中包括對故意和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有、或在其監管或控制下的任何金錢或財產，無論付款人(例如公共或私人)，以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋任何詭計或裝置的行為，施加刑事責任。
提供或支付與醫療事項有關的醫療福利、項目或服務的重大事實或作出任何重大虛假陳述；
•HIPAA，經健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案及其實施條例修訂，規定了某些義務，包括強制性合同條款，涉及在未經受法律約束的實體(如健康計劃、醫療保健信息交換所和醫療保健提供者及其各自的業務夥伴及其涵蓋的分包商)適當授權的情況下保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸；
•聯邦《醫生支付陽光法案》及其實施條例要求，根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以付款的藥品、設備、生物製品和醫療用品的適用團購組織和製造商每年向美國衞生與公眾服務部(HHS)報告與前一年向承保接受者支付或以其他方式轉移價值有關的信息，包括醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎推拿師、其他醫療保健專業人員(如執業護士和醫生助理)和教學醫院)。以及關於醫生(如上所述)或其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息；和
•類似的州和外國法律法規，包括：可能適用於我們的商業實踐的州反回扣和虛假索賠法律(包括研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由州政府和非政府第三方付款人，包括私營保險公司報銷的醫療項目或服務的索賠)；州法律，要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的適用合規指南；州法律，要求藥品製造商跟蹤提供給醫療保健專業人員和實體的禮物和其他薪酬和價值項目，並提交與定價和營銷信息有關的報告；以及在特定情況下管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA先發制人，從而使合規工作複雜化。
由於這些法律的廣泛性，以及任何可用的法定例外情況和安全港的狹窄程度，我們目前和未來的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。
如果我們的重大業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，它們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。
承保和報銷
任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方付款人正在越來越多地減少醫療產品、藥品和服務的承保和報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。
醫療改革
在美國，2010年3月頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育和解法案》修訂，統稱為ACA，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並顯著
影響了製藥業。ACA包含了一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。例如，ACA：
•將品牌藥品製造商應支付的醫療補助退税的最低水平從平均製造商價格的15.1%提高到23.1%；
•對醫療補助管理保健組織支付的藥品要求收取回扣；
•要求製造商參加保險缺口折扣計劃，根據該計劃，他們必須同意在保險缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分保險的條件；以及
•對向聯邦政府指定項目銷售“品牌處方藥”的藥品製造商或進口商徵收不可抵扣的年費。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。例如，o2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和任何額外的醫療改革措施將如何影響ACA。
自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括向醫療保險提供者支付的醫療保險金額每財年總計減少2%，並減少向幾種類型的醫療保險提供者支付的金額。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。此外，最近政府對製造商為其銷售產品定價的方式加強了審查，導致國會進行了幾次調查，提出並通過了總裁發佈的立法和行政命令，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。此外，愛爾蘭共和軍除其他事項外，(I)指示衞生與公眾服務部就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS報告如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。國家一級也在考慮和採取類似的改革措施。
美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
設施
我們控制和運營我們在英國曼徹斯特的製造基地，該基地包括13,596平方英尺的租賃實驗室和辦公空間，根據 2024年1月、3月和7月到期的九份租約。我們在加利福尼亞州塔爾扎納擁有並正在發展我們的臨牀和商業製造空間。整個設施包括128,097平方英尺的臨牀製造和商業製造空間，分兩個階段開發。第一階段包括30,517平方英尺的臨牀製造空間，於2022年第二季度開始運營。第二階段包括97,580平方英尺的商業製造空間，目前正在開發中。我們還在加利福尼亞州塔爾扎納租賃了6000平方英尺的辦公空間。
我們的總部目前位於德克薩斯州達拉斯，租賃辦公空間面積為5,055平方英尺，租約將於2026年4月到期。根據2026年10月到期的租約，我們還在加利福尼亞州千橡市租賃了42240平方英尺的實驗室和辦公空間，根據2030年11月和2031年4月到期的三份租約，我們在英國奧德利公園租賃了7257平方英尺的實驗室和辦公空間，每種情況下都可以續簽。
我們正在評估Tarzana製造設施的各種貨幣化選擇，包括潛在的出售或租賃，以及轉租其他租賃設施，包括我們的千橡樹實驗室空間。我們相信，我們在英國的製造設施，以及我們在美國的辦公空間，足以滿足我們目前的需求。
員工與人力資本資源
2022年12月，我們的董事會批准了一項重組計劃，以降低成本並重新分配資源，專注於推進我們的Costar平臺和其他下一代TIL技術。作為重組計劃的一部分，我們終止了ITIL-168開發計劃，並在2023年第一季度裁減了約60%的美國員工。
2023年1月，我們的董事會批准了重組計劃的擴大，並延長了美國的裁員計劃，導致在美國有一個大約15人的團隊來領導全球業務運營，在英國有大約65名員工負責研究、開發、臨牀研究和技術運營。預計到2023年4月底，削減將基本完成。
截至2022年3月27日，我們有192名員工，均為全職員工。在這些員工中，有145人從事研發活動。我們幾乎所有的員工都在德克薩斯州達拉斯、大洛杉磯、加利福尼亞州和英國曼徹斯特工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。
我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。
法律訴訟
有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。
企業信息
我們於2018年8月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要行政辦公室位於德克薩斯州達拉斯楓樹大道3963Suit350，郵編：75219 我們的電話號碼是(972)499-3350。我們的網站地址是instilBio.com。本招股説明書中包含或可通過本公司網站訪問的信息不會以引用方式併入本招股説明書，您不應將本公司網站中包含或可通過本公司網站訪問的任何信息作為本招股説明書的一部分或在決定是否購買我們的普通股時考慮。我們在招股説明書中包括我們的網站只是作為一個不活躍的文本參考。
可用信息
在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交這些材料後，我們將在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供10-K表格的年度報告、10-Q表格的季度報告、8-K表格的當前報告以及根據1934年《證券交易法》(經修訂)第13(A)和15(D)節提交或提交的報告修正案。本年度報告不包含本公司網站的內容，我們對本公司網站URL的引用僅作為非活躍的文本參考。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本文檔的一部分。
第1A項。風險因素。
風險因素
以下信息闡述了可能導致我們的實際結果與我們在年度報告是否為Form 10-K以及我們可能會不時做出的決定。除了本文檔中包含的其他信息外，您還應仔細考慮下面描述的風險表格10-K的年報以及我們的其他公開文件。我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到任何這些風險的損害。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險，也可能損害我們的業務運營。
與我們的業務相關的風險
我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。這些風險在本“風險因素”一節中有更全面的描述，包括：
•自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
•我們的經營歷史有限，沒有產品商業化的歷史，這可能會使投資者難以評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。
•我們將需要大量的額外資金來履行我們的財務義務和實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲我們技術或候選產品的進一步開發，或者削減我們計劃的業務和我們增長戰略的追求。
•我們所有的候選產品目前都處於臨牀和臨牀前開發階段。如果我們不能為我們尋求的適應症成功開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准並將其商業化，或者無法成功開發任何其他候選產品，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。
•由於ITIL-306和從我們的Costar平臺開發的任何未來候選產品代表着治療疾病的新方法，因此關於我們候選產品的開發、市場接受度、第三方報銷覆蓋範圍和商業潛力存在許多不確定性。
•FDA、MHRA、EMA和類似外國當局的監管批准過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們不能為我們的候選產品獲得所需的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。
•臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不能預示未來臨牀試驗的結果。我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，如果有的話，或者獲得監管部門的批准。
•公眾對TIL療法的負面看法、我們目標適應症的動態變化的競爭格局或對使用TIL的細胞療法加強的監管審查可能會對我們候選產品的開發和商業戰略、我們投資於生產準備的監管備案計劃以及我們當前和未來的候選產品的成功產生不利影響。
•作為一個組織，我們正在進行我們的第一次臨牀試驗，之前沒有進行臨牀試驗的經驗，可能無法完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗，包括ITIL-306。
•我們可能不會成功地建立一個額外的候選產品渠道。
•細胞療法很複雜，也很難製造。我們已經經歷過，未來可能還會遇到製造問題，這些問題會導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。
•我們候選產品的可治療人羣可能比我們或第三方目前預測的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。
•我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司以及非營利性機構的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
•如果我們無法獲得或保護與我們的任何候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。
•第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，但結果還不確定。
•我們受到各種嚴格和不斷變化的美國和外國與數據隱私和數據安全相關的法律、法規、規則、合同義務、政策和其他義務的約束，我們實際或被認為未能遵守這些義務可能會導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失和其他不利的業務後果.
與我們的財務狀況和資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續發生重大的費用和運營虧損。截至2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為223.2美元和156.8美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為424.9美元。到目前為止，我們通過首次公開募股和私募可轉換優先股籌集了7.19億美元的淨收益，以及我們的建築貸款6450萬美元，為我們的運營提供了資金。我們沒有獲準商業化的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。
我們所有的候選產品仍處於臨牀和臨牀前測試階段。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計可能需要幾年時間，如果有的話，我們才能擁有商業化的產品。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，我們的支出將繼續大幅增長，因為我們：
•進行我們正在進行的ITIL-306臨牀試驗，以及啟動和完成未來候選產品或我們在新適應症中的領先候選產品的額外臨牀試驗；
•繼續推進我們的主要候選產品的臨牀前和臨牀開發，以及我們的臨牀前和發現計劃，包括在我們的Costar平臺中；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；
•繼續開發我們的候選產品流水線；
•擴大我們的臨牀和監管能力；
•在我們的製造工廠生產用於臨牀試驗或潛在商業銷售的當前良好製造規範或cGMP材料；
•建立並驗證商業規模的cGMP生產設施；
•建立商業化基礎設施，擴大內部和外部製造和分銷能力，將我們可能獲得監管批准的任何候選產品商業化；
•調整我們的法規遵從性努力，以納入適用於市場產品的要求；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•聘請更多的臨牀、製造質量控制、監管、製造以及科學和管理人員；
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和計劃的未來商業化努力的人員；以及
•在作為一家上市公司運營時產生法律、會計和其他費用。
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生可觀收入的候選產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，獲得監管部門的批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品，以及發現和開發其他候選產品。我們只是處於這些活動的初步階段，我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生任何足以實現盈利的收入或收入。
即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持我們的開發努力、獲得產品批准、使我們的產品多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
我們的經營歷史有限，沒有產品商業化的歷史，這可能會使投資者難以評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。我們於2019年開始運營，到目前為止，我們的運營主要集中在組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、收購我們的技術和候選產品、收購我們在加利福尼亞州塔爾扎納的設施、發展我們的製造能力以及開發我們的臨牀和臨牀前產品候選，包括進行臨牀前研究和進行臨牀試驗。到目前為止，我們還沒有證明我們有能力成功完成關鍵的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，生產商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。例如，我們最近對我們的臨牀前和臨牀開發計劃進行了戰略性的重新排序，以重新分配資源，專注於推進我們的Costar平臺和其他下一代TIL技術，並停止我們的ITIL-168開發計劃。作為這一戰略重組計劃的一部分，我們將我們的美國員工減少到大約15人的團隊，以領導全球業務運營，並可能削減我們的英國員工，以重新調整我們的運營模式。我們將需要開發商業能力，但我們可能不會成功做到這一點。
我們將需要大量的額外資金來履行我們的財務義務和實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲進一步的發展。
我們的技術或候選產品，或減少我們的計劃運營和追求我們的增長戰略。
自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。識別和獲取潛在的候選產品、進行臨牀前測試和臨牀試驗以及為我們的候選產品開發製造運營是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。在接下來的幾年裏，當我們對我們的候選產品進行臨牀試驗、對我們的候選產品啟動未來的臨牀試驗、推進我們的臨牀前計劃、建設我們的製造能力、為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准以及推進我們可能開發或以其他方式收購的任何其他候選產品時，我們預計將繼續產生鉅額費用和運營虧損。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在幾年內不能商業化的產品，如果根本沒有的話。如果我們開發或以其他方式收購的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、分銷和製造相關的鉅額商業化費用。我們還預計，作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的鉅額費用。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以繼續我們的行動。
截至2022年12月31日，我們擁有2.609億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中包括4,370萬美元的現金和現金等價物以及217.2美元的有價證券。我們相信，我們現有的現金和現金等價物、有價證券將足以支付我們到2025年的運營費用和資本需求。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。例如，我們可能無法實現我們戰略重組計劃的所有預期成本節約。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前消耗我們的可用資本，包括我們開發活動的變化和進展、獲得更多候選產品以及法規的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•ITIL-306和未來候選產品的發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進展、成本和結果；
•我們在我們的候選產品流水線中開發、許可或獲取其他候選產品和技術的程度；
•我們有能力結合我們最近的戰略重組計劃實現效率和預期的成本削減；
•與我們的候選產品和其他項目相關的工藝開發和製造擴大活動的成本和時機，因為我們在臨牀前和臨牀開發過程中推進了這些項目；
•我們可能追求的候選產品的數量和開發要求；
•我們有能力完成加州塔爾扎納工廠的潛在出售或租賃，以及其他租賃設施的轉租；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•我們在擴大研發能力和建立商業基礎設施時的人力資本成本；
•建立和維護我們自己的商業規模的cGMP製造設施的成本；
•未來商業化活動的成本和時間，包括產品製造、市場營銷、銷售和分銷，對於我們獲得市場批准的任何候選產品；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；
•從我們獲得上市批准的候選產品的商業銷售中獲得的收入(如果有)；以及
•作為上市公司的運營成本。
我們將需要額外的資金來實現我們的業務目標。額外的資金可能不會及時、以優惠的條件或根本不能獲得，而且如果籌集到這些資金，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到全球經濟狀況惡化以及持續的新冠肺炎疫情、俄羅斯和烏克蘭之間持續的武裝衝突、通脹和利率上升以及供應鏈中斷等地緣政治和宏觀經濟因素造成的美國和全球信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響。如果我們無法籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫推遲我們技術或候選產品的進一步開發，或者削減我們計劃的業務和我們增長戰略的追求。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的收入，我們可能會通過股票發行、政府或私人團體贈款、債務融資或許可和合作協議的組合來滿足我們的現金需求。除了用於我們在加利福尼亞州塔爾扎納的製造設施的建設和發展的建設貸款外，我們目前沒有任何其他承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。例如，管理我們建築貸款的協議包含某些肯定和消極的契約，包括維持特定的最低淨值和流動資產數額，這可能會限制我們的業務。
如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能需要放棄對我們的技術、未來收入流或候選產品的寶貴權利，以可能對我們不利的條款授予許可證，或承諾未來的支付流。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
與我們的候選產品開發相關的風險
我們所有的候選產品目前都處於臨牀和臨牀前開發階段。如果我們不能為我們尋求的適應症成功開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准並將其商業化，或者無法成功開發任何其他候選產品，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。
我們目前還沒有獲準商業化銷售的產品，我們所有的候選產品目前都處於臨牀和臨牀前開發階段。作為一個組織，我們正在進行我們的第一個集中製造的多中心臨牀試驗的早期階段，沒有進行任何臨牀試驗的經驗，在準備、提交和起訴監管文件方面經驗有限，並且之前沒有為任何候選產品提交生物製品許可證申請或BLA。我們的每一項計劃和候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、監管批准、獲得製造供應、能力和專業知識、建立商業組織或成功地外包商業化、大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。我們沒有任何被批准用於商業銷售的產品，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。
我們從候選產品中獲得收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化，我們預計這在幾年內都不會發生。ITIL-306或我們開發或以其他方式可能獲得的任何其他候選產品的成功將取決於幾個因素，包括：
•及時和成功地完成臨牀前研究和臨牀試驗；
•來自美國食品和藥物管理局或FDA的有效IND，或類似的外國申請，允許開始我們計劃的臨牀試驗或我們候選產品的未來臨牀試驗；
•我們有足夠的財政和其他資源來完成必要的臨牀前研究和臨牀試驗；
•成功登記和完成臨牀試驗，包括根據FDA當前的良好臨牀實踐或GCP，以及當前的良好實驗室實踐；
•成功開發我們的商業製造流程，或與第三方製造商就獲得監管批准的任何產品的商業製造流程進行安排；
•及時收到相關監管部門的上市批准；
•經批准單獨或與他人合作開展產品商業銷售；
•接受我們產品的益處和使用，包括其批准的適應症的給藥方法(如果患者、醫學界和第三方付款人批准)；
•ITIL-306或任何其他候選產品所經歷的不良事件的流行率和嚴重程度；
•我們開發的任何候選產品的替代療法的可用性、感知優勢、成本、安全性和有效性，以及該候選產品的任何適應症；
•我們有能力生產ITIL-306或我們在商業規模上開發的任何其他候選產品；
•為我們的候選產品獲得和維護專利、商標和商業祕密保護以及監管排他性，並以其他方式保護我們在知識產權組合中的權利；
•保持遵守法規要求，包括cGMP，並有效遵守其他程序；
•獲得並維持第三方保險和適當的補償，以及患者在沒有這種保險和適當的補償的情況下自付費用的意願；以及
•在批准後，保持產品的持續可接受的安全性、耐受性和有效性。
如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們開發的候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們開發的任何候選產品都沒有獲得營銷批准，我們可能無法繼續運營。在任何時候，我們都可能決定停止候選產品的開發或不將其商業化，例如我們最近決定停止我們的ITIL-168開發計劃。如果我們終止一個我們已經投入了大量資源的計劃，我們將不會從我們的投資中獲得任何回報，我們將錯過將這些資源分配到潛在更有成效的用途的預期機會。
由於ITIL-306和從我們的Costar平臺開發的任何未來候選產品代表着治療疾病的新方法，因此關於我們候選產品的開發、市場接受度、第三方報銷覆蓋範圍和商業潛力存在許多不確定性。
人類免疫治療產品是一種新的治療方法，到目前為止，還沒有FDA、MHRA、EMA或其他外國監管機構批准使用人類免疫治療藥物。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，我們的候選產品在開發、營銷、報銷和商業潛力方面存在許多不確定性。不能保證試驗期的長度、FDA為確定免疫療法產品的安全性、有效性、純度和效力而要求參加試驗的患者數量，也不能保證這些試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更長的時間來對我們提交的任何BLA做出決定，並可能最終確定我們的候選產品沒有足夠的數據、信息或經驗來支持批准決定。FDA還可能要求我們進行額外的上市後研究或實施風險管理計劃，如風險評估和緩解策略，或REMS，直到獲得與我們的候選產品更多的經驗。最後，在增加使用後，我們可能會發現我們的候選產品沒有預期的效果或具有意想不到的副作用，可能會危及最初或持續的監管批准和商業前景。
我們業務的成功在一定程度上取決於我們使用Costar平臺開發工程化TIL療法的能力，特別是在我們最近重新調整臨牀計劃的優先順序之後。Costar平臺是新的，我們還沒有完成使用Costar平臺開發的任何候選產品的臨牀試驗。該平臺可能無法提供在癌症治療中有效的TIL療法。即使我們能夠使用Costar平臺識別和開發TIL療法，我們也不能保證這些候選產品將獲得安全有效地治療癌症的市場批准。
如果我們發現與我們的合作伙伴平臺相關的任何以前未知的風險，或者如果我們在開發合作伙伴候選產品時遇到意想不到的問題或延遲，我們可能無法實現建立TIL療法管道的戰略。
我們還可能發現，我們的候選產品的製造比預期的更困難，導致無法生產足夠數量的我們的候選產品用於我們的臨牀試驗或商業供應(如果獲得批准)。例如，2022年10月，我們暫停了當時正在進行的臨牀試驗的登記，以進行製造分析並實施糾正和預防措施。
不能保證我們的產品提供的方法會得到醫生或患者的廣泛接受，也不能保證政府機構或第三方醫療保險公司願意為推薦的候選產品提供報銷保險。由於我們目前和未來的候選產品將代表治療各種疾病的新方法，因此無論如何，可能很難準確估計這些候選產品的潛在收入。因此，我們可能會花費大量資金，試圖為商業市場不確定的候選產品獲得批准。我們成功開發的任何產品的市場也將取決於產品的成本。我們還沒有足夠的信息來可靠地估計將商業製造我們目前的候選產品的成本，而製造這些產品的實際成本可能會對這些產品的商業可行性產生重大和不利的影響。我們的目標是降低製造和提供我們的候選產品的成本。然而，除非我們能夠將這些成本降低到可以接受的水平，否則我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。如果我們不根據我們的方法成功地開發產品並將其商業化，或為生產我們產品的材料找到合適和經濟的來源，我們將無法盈利，這將對我們普通股的價值產生實質性的不利影響。
我們的TIL療法和我們的其他療法可能會與第三方提供的其他藥物一起提供給患者。這種聯合治療的費用可能會增加治療的總成本，並可能導致我們的治療與其他代理之間的報銷分配問題，所有這些都可能影響我們從政府或私人第三方醫療保險公司獲得聯合治療的報銷範圍的能力。
臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴、耗時、難以設計和實施的，而且涉及不確定的結果。此外，我們在完成候選產品的開發方面可能會遇到很大的延誤。
我們所有的候選產品都處於臨牀和臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。雖然我們最近在觀察到以前的候選產品ITIL-168的生產成功率下降後自願暫停後，最近恢復了ITIL-306的臨牀試驗，但不能保證我們將來不會看到候選產品的藥品生產成功率下降或其他製造問題，這可能會導致包括ITIL-306在內的候選產品的開發進一步延遲或失敗，費用高於預期，或者我們的臨牀試驗重新設計或重啟。我們候選產品的臨牀試驗和製造，以及我們產品的製造和營銷，如果獲得批准，將受到美國和我們打算測試和營銷我們候選產品的其他國家和地區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管。在我們的任何候選產品的商業銷售獲得監管部門的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。特別是，由於我們的候選產品作為生物製品受到監管，我們需要證明它們是安全、純淨和有效的，可以用於其目標適應症。每種候選產品必須在其目標患者羣體和其目標用途中證明足夠的風險與收益情況。
臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身也不確定。我們不能保證我們正在進行的臨牀試驗和未來的任何臨牀試驗都將按計劃進行或如期完成，如果有的話。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。即使我們正在進行的臨牀試驗和任何未來的臨牀試驗都按計劃完成，我們也不能確定它們的結果將支持我們的候選產品的安全性和有效性，或者支持此類候選產品的繼續臨牀開發。我們正在進行的臨牀試驗和未來的任何臨牀試驗都可能不會成功。
例如，在2022年10月，我們通知FDA和其他監管機構，為了審查風險效益，對Delta-1試驗中服用ITIL-168的初始患者的數據進行了計劃外審查。 這項審查沒有定論，因為迴應數據還不成熟。隨後，數據安全監測委員會預先指定的審查沒有發現任何安全問題。我們自願暫停了我們的臨牀試驗對我們的製造流程進行端到端分析，以及之後在對重新啟動和完成Delta-1晚期黑色素瘤患者登記啟用隊列的潛在方案分析後，我們決定停止我們的ITIL-168臨牀開發計劃。
此外，即使我們的臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA、MHRA、EMA或其他外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。此外，一個法域可接受的支持批准的結果可能被另一個監管機構認為不足以支持該另一個法域的監管批准。如果試驗結果不能滿足FDA、MHRA、EMA或其他外國監管機構對營銷申請的支持，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。
到目前為止，我們還沒有完成任何批准我們的候選產品所需的臨牀試驗。我們可能會在進行任何臨牀試驗時遇到延誤，我們不知道我們的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募和招募患者，或者是否會如期完成，或者根本不知道。臨牀試驗可因各種原因而延遲、暫停或終止，包括與以下方面有關的原因：
•無法產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據來支持臨牀試驗的啟動；
•在充分開發、表徵或控制適用於高級臨牀試驗的製造工藝方面的延遲，例如我們最近自願暫停臨牀試驗和對我們製造工藝的相關調查；
•在開發適當的分析方法以篩選某些候選產品的患者試驗資格方面出現延誤；
•延遲與FDA、MHRA、EMA或其他監管機構就我們臨牀試驗的設計或實施達成協議；
•獲得開始臨牀試驗的監管授權；
•與臨牀試驗地點或潛在合同研究組織(CRO)就可接受的條款達成協議，其條款可以進行廣泛的談判，不同的臨牀試驗地點可能會有很大差異；
•在每個試驗點獲得機構審查委員會或IRB的批准；
•招募合適的患者參加臨牀試驗；
•使患者完成臨牀試驗或返回進行治療後隨訪；
•由適用的監管機構檢查臨牀試驗地點或操作，或實施臨牀暫停；
•臨牀站點、CRO或其他偏離試驗方案或退出試驗的第三方；
•不符合適用的法規要求，包括FDA的GCP要求，或其他國家/地區的適用法規要求；
•解決試驗過程中出現的患者安全問題，包括與候選產品相關的不良事件的發生，這些不良事件被認為超過了其潛在的好處；
•增加足夠數量的臨牀試驗點；
•生產足夠數量的候選產品以供臨牀試驗使用；或
•由於包括上述因素在內的一系列因素，IRBs暫停或終止正在進行此類試驗的機構、數據安全監測委員會或數據安全監測委員會進行此類試驗，或FDA或其他監管機構暫停或終止此類試驗。
在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，或者顯著增加此類試驗的成本，包括：
•我們可能會遇到監管要求或指南的變化，或者收到監管機構的反饋，要求我們修改臨牀試驗的設計；
•我們候選產品的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄開發計劃；
•我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比我們預期的要高；
•我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或者根本不遵守；
•我們或我們的調查人員可能因為各種原因不得不暫停或終止我們候選產品的臨牀試驗，包括不符合法規要求、發現我們的候選產品具有不良副作用或其他意想不到的特徵，或者發現參與者暴露在不可接受的健康風險中；
•我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高，我們可能沒有資金來支付成本；
•我們的候選產品的供應或質量或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不充分；
•監管機構可能會修改批准我們的候選產品的要求，或者這些要求可能與我們預期的不同；以及
•任何未來進行臨牀試驗的合作者可能會面臨上述任何問題，並可能以他們認為對自己有利但對我們不利的方式進行臨牀試驗。
如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：
•招致計劃外費用；
•延遲獲得我們的候選產品的上市批准或根本沒有獲得上市批准；
•在一些國家獲得上市批准，而在另一些國家則沒有；
•獲得市場批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•通過包括重大使用或分銷限制或安全警告(包括盒裝警告或REMS)的標籤獲得營銷批准。
•接受額外的上市後測試要求；
•受制於產品使用方式的變化；或
•獲得上市許可後，監管部門撤回、暫停批准該產品或者限制其銷售的。
如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的DSMB或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。
在我們準備提交BLA或營銷授權申請或MAA供監管部門批准之前，我們所有的候選產品都需要進行廣泛的臨牀測試。我們不能肯定地預測我們是否或何時可能完成我們候選產品的臨牀開發，並提交BLA或MAA以供監管部門批准我們的任何候選產品，或者任何此類BLA或MAA是否會獲得批准。我們還可能尋求FDA、MHRA、EMA或其他監管機構對我們的臨牀開發計劃的反饋，FDA、EMA或此類監管機構可能不會及時提供此類反饋，或者此類反饋可能不是有利的，這可能會進一步推遲我們的開發計劃。
我們不能肯定地預測我們是否或何時可能完成給定的臨牀試驗。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從候選產品中創造收入的能力可能會推遲或失去。此外，臨牀試驗中的任何延誤都可能增加我們的成本，減緩開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能損害我們的業務、財務狀況和經營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。
我們可能會為我們的候選產品尋求快速通道認證，但我們可能不會成功。即使獲得快速通道指定，實際上也不會導致更快的審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得營銷批准的可能性。
我們可能會為我們的候選產品尋求快速通道認證，但我們可能不會成功。如果一種藥物或生物製劑用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道指定。不能保證FDA會將這一地位授予我們的任何候選產品。如果獲得批准，Fast Track指定使產品有資格更頻繁地與FDA互動，討論開發計劃和臨牀試驗設計，以及對申請進行滾動審查，這意味着該公司可以在完成整個提交之前提交其營銷申請的完整部分供審查。根據FDA提供的政策和程序，具有Fast Track稱號的候選產品的營銷申請可能有資格獲得優先審查，但Fast Track稱號並不保證有任何此類資格或FDA的最終上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可以隨時撤銷該指定。
FDA、MHRA、EMA和類似外國當局的監管批准過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們不能為我們的候選產品獲得所需的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。
獲得FDA、MHRA、EMA和類似外國當局的批准或其他上市授權所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選產品的監管批准，而且我們可能永遠不會獲得監管部門對我們未來可能尋求開發的任何產品的批准。在我們獲得FDA對BLA的監管批准之前，我們以及目前或未來的任何合作伙伴都不允許在美國銷售任何候選藥物產品，在我們獲得EMA對MAA的批准之前，我們不能在歐盟銷售這些產品，或者在我們獲得其他國家所需的監管批准之前，我們不能在其他國家銷售這些產品。到目前為止，我們只與FDA、MHRA、EMA和藥品和保健產品監管機構就臨牀開發計劃或美國、歐盟和英國境內任何候選產品的監管批准進行了有限的討論。此外，我們還沒有與其他可比的外國當局就臨牀開發計劃或這些司法管轄區以外的任何候選產品的監管批准進行討論。
在獲得批准在美國或國外將任何候選藥物產品商業化之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA、MHRA、EMA或其他類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選藥物對於其預期用途是安全、純淨和有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或之後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們臨牀開發計劃的要素。
我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：
•FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
•我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明候選產品對於其建議的適應症是安全和有效的；
•臨牀試驗結果可能不符合美國食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構批准的統計意義水平；
•我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
•FDA或類似的外國監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施；以及
•FDA或類似外國機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的審批程序，並已商業化。漫長的審批和營銷授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准和營銷授權來營銷我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們投入了大量的時間和財力來開發我們的臨牀和臨牀前候選產品。我們的業務取決於我們能否成功完成臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門的批准，以及如果獲得批准，及時成功地將ITIL-306和任何未來的候選產品商業化。
即使我們最終完成臨牀測試，並獲得ITIL-306或任何未來候選產品的BLA或國外營銷申請的批准，FDA、MHRA、EMA或適用的外國監管機構也可能根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現授予批准或其他營銷授權。FDA、MHRA、EMA或適用的外國監管機構也可以批准或授權銷售比我們最初要求的更有限的適應症或患者羣體的候選產品，而FDA、MHRA、EMA或適用的外國監管機構可能不批准或授權我們認為對於候選產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他營銷授權方面的任何延誤都會推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。
此外，FDA、MHRA、EMA和其他監管機構可能會改變他們的政策，發佈額外的法規或修改現有法規，或採取其他行動，這可能會及時阻止或推遲我們未來正在開發的產品的批准。此類政策或法規變化可能會對我們施加額外要求，可能會推遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何營銷授權的能力。
臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不能預示未來臨牀試驗的結果。我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，如果有的話，或者獲得監管部門的批准。
臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果，或以其他方式提供足夠的數據來證明候選產品的有效性和安全性。臨牀前試驗以及第一階段和第二階段臨牀試驗的主要目的是測試安全性，研究藥代動力學和藥效學，並瞭解不同劑量和時間表的候選產品的副作用。臨牀前或動物研究以及早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的大規模療效試驗將會成功，也不能預測最終結果。例如，我們可能無法為我們的候選產品確定合適的動物疾病模型，這可能會推遲或阻礙我們進入臨牀試驗或獲得上市批准的能力。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管我們已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。
製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，由於許多因素，包括在我們的候選產品開發期間監管政策的變化，我們可能會遇到監管延誤或拒絕。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步結果可能會隨着更多數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時地公佈臨牀試驗的中期、頂線或初步結果。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或最重要的結果也仍然受到審計和核查程序的制約，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步、營收或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的主要結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定開發計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當的信息包含在我們的披露中。我們決定不披露的任何信息最終可能會被您或其他人視為對未來關於特定候選產品或我們的業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面有意義。如果我們報告的中期、主要或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得候選產品批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會嚴重損害我們的業務前景。
我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品的安全性和有效性，或者在我們的候選產品的開發過程中可能發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止、推遲或限制我們候選產品的監管批准範圍，限制它們的商業化，增加我們的成本，或者有必要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。
為了獲得我們候選產品商業化銷售所需的監管批准，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品是安全、純淨和有效的，可以用於每個目標適應症。這些試驗既昂貴又耗時，其結果本身也不確定。在開發過程中，故障隨時可能發生。臨牀前研究和臨牀試驗往往無法證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性或有效性，而且大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得批准。
我們可能無法通過充分和良好控制的試驗提供大量證據，並令FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，我們的候選產品對於預期用途是安全和有效的。
細胞療法產品治療可能出現的副作用包括血小板減少、寒戰、貧血、發熱、發熱、中性粒細胞減少、腹瀉、中性粒細胞減少、嘔吐、低血壓、呼吸困難、細胞因子釋放綜合徵和神經毒性。如果我們的候選產品與不受歡迎的產品關聯
如果在臨牀前研究或臨牀試驗中出現不良反應或具有意想不到的特徵，我們可能決定或被要求進行額外的臨牀前研究，或停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發，或將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，在這些用途或亞羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。這些副作用可能不會被治療的醫務人員適當地識別或處理，因為個性化細胞療法引起的毒性，就像我們的TIL候選產品一樣，通常不會在普通患者和醫務人員中遇到。
如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件不是由藥物引起的，FDA、MHRA、EMA或外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
如果我們的候選產品在臨牀試驗中與副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將其開發限制在更狹窄的用途上，在這些用途中，副作用或其他特徵從風險-收益的角度來看不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。FDA或IRB還可能要求我們根據安全信息暫停、中斷或限制我們的臨牀試驗，或者我們進行額外的動物或人體試驗，以瞭解我們候選產品的安全性和有效性，這是我們沒有計劃或預期的。這些發現可能會進一步導致監管機構無法為我們的候選產品提供營銷授權，或者限制批准的適應症的範圍(如果獲得批准)。許多在早期測試中最初表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙該候選產品的進一步開發。
此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以暫停、撤回或限制對此類產品的批准，或尋求禁止其製造或分銷的禁令；
•監管部門可能要求在標籤上附加警告；
•我們可能被要求創建一份藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者或符合REMS的其他要求；
•我們可能會被要求改變產品的給藥方式或進行額外的試驗；
•我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；
•我們可能會決定將該產品從市場上撤下；
•我們可能無法實現或維持第三方付款人保險和足夠的報銷；
•我們可能會受到罰款、禁令或施加民事或刑事處罰；以及
•我們的聲譽和醫生或患者對我們產品的接受度可能會受到影響。
不能保證我們會及時或完全令FDA或外國監管機構滿意地解決與任何產品相關的不良事件相關的任何問題。此外，這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
公眾對TIL療法的負面看法、我們目標適應症的動態變化的競爭格局或對使用TIL的細胞療法加強的監管審查可能會對我們候選產品的開發和商業戰略、我們為監管備案投資製造準備的計劃以及我們當前和未來候選產品的成功產生不利影響。
我們的TIL療法的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用TIL進行細胞治療的接受程度。公眾對使用TIL療法的任何不利態度都可能對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。
更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或一旦獲得批准，對任何產品的需求。我們或其他人的臨牀試驗中的不良事件，即使最終不能歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，潛在的監管延遲，對我們候選產品的測試或批准，對那些獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少，所有這些都將對我們的業務和運營產生負面影響。
此外，政府監管的增加或公眾對TIL療法的負面輿論，以及我們正在瞄準或未來可能瞄準的適應症中治療和療法開發方面的競爭加劇，可能會迫使我們修改我們的候選產品的商業戰略，包括我們對製造能力進行必要投資的計劃，以準備必要的監管申報。我們可能會被迫大幅削減或放棄我們目前的戰略，可能永遠無法實現我們目前的商業戰略，並將我們的候選產品商業化。
作為一個組織，我們正在進行我們的第一次臨牀試驗，之前沒有進行臨牀試驗的經驗，可能無法完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗，包括ITIL-306。
我們正在為我們的候選產品進行早期開發工作，需要成功完成我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗，包括關鍵的臨牀試驗，以便獲得FDA的批准，將我們的任何候選產品推向市場。進行臨牀試驗和提交成功的BLA是一個複雜的過程。作為一個組織，我們正在進行我們的第一個集中製造的多中心臨牀試驗的早期過程，沒有進行任何臨牀試驗的經驗，在準備監管提交方面的經驗有限，並且之前沒有提交過任何候選產品的BLA。我們以前只在英國的一項同情使用計劃中使用我們的TIL產品治療過患者使用使用ITIL-168製造工藝的先前版本製造的磁貼產品，直到最近才給我們臨牀試驗中的第一名患者服用ITIL-306。此外，我們與FDA的互動有限，無法確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。我們也可能無法獲得MHRA的批准，無法於2023年在英國啟動計劃中的ITIL-306臨牀試驗。因此，我們可能無法以導致BLA提交和批准任何候選產品的方式成功和有效地執行和完成必要的臨牀試驗。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。
我們可能會在臨牀試驗的患者登記和/或保留方面遇到延遲或困難，這可能會推遲或阻止我們獲得必要的監管批准。
成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者。患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質，以及與競爭對手對有資格進行臨牀試驗的患者的競爭。
它可能正在對正在開發的候選產品進行臨牀試驗，以處理與我們的一個或多個候選產品相同的適應症，或針對我們正在開發候選產品的條件下的批准產品。
由於患者登記的時間比預期的長或患者撤回，試驗可能會受到延遲的影響。如果我們無法根據FDA或外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。科目收生受其他因素影響，包括：
•正在調查的疾病的嚴重程度和診斷難度；
•有關試驗的資格和排除標準；
•患者羣體的大小和識別患者的程序；
•我們有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；
•試驗方案的設計；
•試驗中候選產品的已知風險和好處，包括與細胞治療方法有關的風險和好處；
•針對正在調查的疾病或狀況的競爭性商業可用療法和其他競爭性候選療法的臨牀試驗的可用性；
•患者是否願意參加我們的臨牀試驗；
•促進及時登記參加臨牀試驗的努力；
•新冠肺炎疫情可能造成的中斷，包括在開設臨牀站點、招募和留住參與者方面的困難、臨牀試驗中的醫療資源分流、可能實施的旅行或檢疫政策，以及其他因素；
•醫生的病人轉診做法；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及
•臨牀試驗地點的近似性和對潛在患者的可用性。
我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們對它們的表現的影響將是有限的。
此外，即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持這些患者在我們的臨牀試驗中的登記。
我們可能會為我們的一些候選產品尋求孤兒藥物指定，而我們可能不會成功，或者可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括我們獲得孤兒藥物指定的候選產品的潛在市場排他性。
我們可能會在特定的孤兒適應症中為我們的部分或所有候選產品尋求孤兒藥物指定，在這些特定的孤兒適應症中，這些候選產品的使用有醫學上可信的基礎。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物。在美國，罕見病或疾病的定義是患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而這些患者的合理預期是，研發和提供藥物或生物藥物的成本無法從美國的銷售中收回。必須申請指定孤兒藥物
在提交BLA之前。儘管我們可能會為我們的部分或所有候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。
在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得經濟激勵，如税收優惠和用户費用減免。用於治療罕見疾病的藥物或生物製品的臨牀試驗也可能獲得贈款資金的機會，無論這些藥物或生物製品是否被指定為孤兒使用。
此外，如果具有孤兒藥物名稱的藥物或生物製劑隨後獲得了其具有該名稱的適應症的特定活性成分或主要分子結構特徵的首次上市批准，則該產品有權享有七年的市場排他期，這將阻止FDA批准同一藥物和適應症在該時間段內的另一營銷申請。除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保有足夠數量的孤兒產品來滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。即使我們獲得了候選產品的孤兒藥物稱號，由於與開發生物製品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒藥物上市批准的公司。如果我們尋求孤兒藥物指定，我們可能無法為我們的產品候選獲得這樣的孤兒藥物指定。即使我們為我們的任何候選產品獲得了孤兒藥物排他性，我們也可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，或者這種孤兒藥物排他性可能無法有效地保護這些候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以針對相同的情況獲得批准，並且孤兒藥物排他性並不阻止FDA在另一種適應症中批准相同或不同的藥物。即使在一種孤兒藥物被授予孤兒藥物獨家經營權並獲得批准後，如果FDA得出結論認為後者在臨牀上更好，因為它被證明在很大一部分目標人羣中更安全，更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可以批准隨後針對相同疾病的相同藥物的申請。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒藥物指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者我們無法生產足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。
FDA對任何候選產品進行突破性治療指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。
未來，我們可能會為我們的候選產品申請突破性治療指定，或在外國司法管轄區(如果有)申請同等的指定治療。突破性療法被定義為一種產品候選，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品候選可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品，如果在提交BLA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。
指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品候選相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，
FDA以後可能會決定該候選產品不再符合資格條件，或者它可能決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於我們確定的特定適應症的開發計劃和候選產品。因此，我們目前主要專注於開發我們的Costar-TIL計劃，包括用於治療非小細胞肺癌、卵巢癌和腎癌的ITIL-306。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，或為這些候選產品尋找後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。例如，在優先開發我們的Costar-TIL計劃之前，我們的戰略主要集中在開發ITIL-168，用於治療PD-1抑制劑復發或難治性進展性皮膚黑色素瘤，我們最近停止了這種藥物。此外，如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排向該候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。
我們計劃並可能在未來為我們的候選產品在美國以外進行更多的臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受在其管轄範圍外進行的此類試驗的數據。
我們可能會選擇在美國以外的地方進行臨牀試驗，包括在英國、澳大利亞、加拿大、歐洲或其他外國司法管轄區。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果在美國境外進行的臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗是由具有公認能力的臨牀調查人員進行的，以及(Iii)數據可被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品候選在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。
我們可能不會成功地建立一個額外的候選產品渠道。
除了我們目前的流水線之外，我們可能無法繼續識別和開發新的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。例如，候選產品可能會顯示出有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能成功開發，更不用説獲得市場批准和獲得市場認可了。如果我們不根據我們的方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。
如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲。
有時，我們可能會估計各種科學、臨牀、法規、製造和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的開始或完成，以及數據的可用性，以及提交監管文件。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是建立在各種假設的基礎上的，將來也是如此。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。在我們當前的臨牀試驗或我們進行的任何未來臨牀試驗中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，例如最近觀察到的ITIL-168生產成功率下降，導致我們決定自願暫停我們的臨牀試驗，並在一定程度上導致我們最終決定停止我們的ITIL-168開發計劃，這可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力。
我們的業務和運營可能會受到不斷演變和持續的新冠肺炎全球疫情的不利影響。
我們的業務和運營可能會受到不斷演變和持續的新冠肺炎大流行的影響。新冠肺炎大流行導致旅行和其他限制，以減少疾病的傳播，包括美國和歐盟的公共衞生指令和命令。未來與新冠肺炎疫情相關的遠程工作政策和類似的政府命令或對業務運營進行的其他限制可能會對生產率產生負面影響，並可能擾亂我們正在進行的研發活動以及我們的臨牀計劃和時間表，其嚴重程度將部分取決於這些限制的持續時間和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。此外，此類訂單還可能影響材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈和製造努力，並可能影響我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和準備活動的能力。
儘管到目前為止，我們的臨牀試驗還沒有受到新冠肺炎大流行的影響，但我們未來可能會遇到相關的中斷，這可能會嚴重影響我們的臨牀試驗，包括：
•臨牀現場啟動延遲、困難或暫停，包括招聘臨牀現場調查員和臨牀現場工作人員方面的困難；
•我們為試驗製造和提供藥品供應的能力中斷；
•將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出來，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方；
•作為對新冠肺炎爆發的反應的一部分，當地法規的變化可能需要我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意外的成本，或者完全停止臨牀試驗；
•中斷關鍵臨牀試驗活動，如臨牀試驗地點監測，以及由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，受試者有能力或願意前往試驗地點；
•員工資源的限制，否則將專注於我們的臨牀試驗的進行，包括由於員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸；
•由於僱員資源有限或政府僱員被迫休假，延誤了與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動；以及
•FDA拒絕接受這些受影響地區的臨牀試驗數據。
新冠肺炎的傳播，包括新變種和亞變種的出現和傳播，在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎大流行帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但全球大流行已經導致全球金融市場嚴重混亂，未來可能會降低我們獲得資本的能力，這可能會對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播或其他因素導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。
全球新冠肺炎大流行繼續快速演變。新冠肺炎大流行對我們的業務和運營(包括我們的臨牀開發和監管努力)的影響程度將取決於在提交10-K表格年度報告時具有高度不確定性和無法信心的未來發展，例如疫情爆發的持續時間、業務中斷的持續時間和影響、美國和其他國家實施的疫苗授權和其他控制和治療疾病的措施的短期效果和最終有效性。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。
此外，如果持續的新冠肺炎疫情對我們的業務和運營結果產生不利影響，它還可能具有增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性的效果。
我們開發的任何當前或未來候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能僅限於那些不符合現有療法的資格或先前療法失敗的患者，而且可能很小。
我們未來能夠從產品銷售中獲得的任何收入，在一定程度上將取決於美國市場的規模，以及我們獲得監管批准並擁有商業權的任何其他司法管轄區。如果我們瞄準的市場或患者亞羣沒有我們估計的那麼重要，我們可能不會從此類產品的銷售中產生大量收入，即使獲得批准。
癌症療法有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療--通常是化療、免疫治療、激素治療、手術、放射治療或這些療法的組合--有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。我們最初可能尋求批准ITIL-306和我們開發的任何其他候選產品，作為對接受過一種或多種先前治療的患者的治療。如果我們這樣做了，對於那些被證明是足夠有益的產品，如果有的話，我們預計將尋求批准作為一線治療，但不能保證我們開發的任何候選產品，即使獲得批准，也會被批准用於一線治療，在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。
我們針對的癌症類型的患者數量可能會比預期的要少。此外，如果獲得批准，我們當前或未來候選產品的潛在可尋址患者羣體可能是有限的。此外，即使我們的任何候選產品獲得了FDA或類似的外國監管機構的批准，他們批准的適應症可能僅限於我們目標的適應症的子集。即使我們為任何候選產品獲得了相當大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在目標人羣很少，如果不獲得額外適應症的營銷批准，包括用作一線或二線治療，我們可能永遠不會實現盈利。
我們可能會開發ITIL-306和未來的候選產品，與其他療法或第三方候選產品結合使用，這將使我們面臨額外的監管風險。
我們可能會開發ITIL-306和未來的候選產品，與目前批准的一種或多種癌症療法結合使用。即使我們開發的任何候選產品獲得市場批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們也將繼續面臨這樣的風險
FDA、MHRA、EMA或類似的外國監管機構可以撤銷對與我們的候選產品聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。這可能導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發任何候選產品與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。
我們還可能結合一個或多個尚未獲得FDA、MHRA、EMA或類似的外國監管機構批准上市的其他第三方產品候選產品來評估ITIL-306或任何未來的候選產品。如果是這樣的話，我們將不能營銷和銷售ITIL-306或我們開發的任何候選產品，這些產品與任何最終沒有獲得營銷批准的未經批准的癌症療法相結合。
如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他生物製品或撤銷其對我們選擇結合ITIL-306或我們開發的任何候選產品進行評估的生物製品的安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類候選產品的批准或將其推向市場。
英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響。
繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐。根據聯合王國和歐盟商定的正式退出安排，自2021年1月1日起，聯合王國不再受過渡期或過渡期的約束，在過渡期內歐盟規則繼續適用。2020年12月，英國和歐盟達成了一項貿易與合作協議，或稱貿易與合作協議，概述了過渡期後的貿易關係，並於2021年5月1日正式生效。
我們的業務集中在位於英國曼徹斯特的製造設施和研究實驗室。此外，由於適用於我們的業務和我們的候選產品的英國監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，英國退歐已經並將繼續對英國或歐盟關於我們候選產品的進口、審批和商業化的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，都將推遲或阻止我們的候選產品在英國商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。雖然《貿易與合作協定》規定聯合王國與歐洲聯盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易還有過渡期結束前不存在的額外非關税成本，而且聯合王國與歐洲聯盟之間的貨物運輸經常出現延誤。此外，如果英國從與醫藥產品有關的監管角度與歐盟背道而馳，未來可能會實施關税，我們可能會在歐盟建立製造設施以繞過這些障礙或產生大量額外費用來運營我們的業務，這可能會對我們產生收入或實現業務盈利的能力造成重大和實質性的損害或延遲。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化可能會給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，可能會大大減少全球貿易，特別是受影響國家與聯合王國之間的貿易。英國退歐也有可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是那些來自歐盟的員工。
與我們的候選產品製造相關的風險
細胞療法很複雜，也很難製造。我們已經經歷過，未來可能還會遇到製造問題，這些問題會導致我們候選產品的開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。
細胞治療產品的製造技術複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見的事件造成的生產困難可能會推遲我們臨牀研究材料的供應。
藥品製造商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規，以及適用的外國要求。如果我們或我們的合同製造組織未能遵守或記錄此類法規要求，可能會導致FDA、MHRA、EMA或外國監管機構為臨牀試驗或執法行動提供我們的計劃材料的延遲或中斷。如果我們或我們的製造商未能遵守FDA、MHRA、EMA或其他監管機構的要求，可能會導致對我們施加制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。我們未來對其他候選產品生產的潛在依賴也可能對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的獲得監管批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。
生物製品本來就很難製造。我們的計劃材料是使用技術複雜的工藝製造的，需要專門的設備和設施，高度特定的原材料、電池和試劑，以及其他生產限制。我們的生產過程需要許多高度特定的原材料、電池和試劑，供應商有限。儘管我們的目標是儘可能地擁有原材料、電池和試劑的後備供應，但如果我們的主要來源不可用，我們不能確定這些供應是否足夠。關鍵原料、細胞系或試劑的短缺或製造過程中的技術問題可能會導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們所使用的原材料組件的製造過程中的任何變化都可能導致我們的製造過程中出現意想不到的或不利的影響，從而導致延遲。
細胞療法生產的延遲或失敗(無論是我們、任何合作者還是我們的第三方合同製造商)都可能導致患者無法接受他們的細胞療法，或者需要重新制造，這本身就會導致其他患者的生產延遲。任何延誤、失敗或無法及時生產都可能對患者的預後產生不利影響，並推遲我們臨牀試驗的時間表。此類延誤、故障或無法制造可能是由以下原因造成的：
•製造過程本身的失敗，例如製造過程中的錯誤(無論是我們還是我們的第三方CMO)、設備或試劑故障、製造過程中任何步驟的失敗、未能保持cGMP環境或適用於製造的質量體系失敗、無菌失敗、過程中的污染；
•由於與採集患者的腫瘤或其他樣本、將材料運往分析實驗室、使用冷鏈配送將最終產品運回給患者的位置、與患者起始材料的差異、細胞生長的不一致和產品特性的變異性相關的製造問題而導致的產品丟失或故障；
•製造過程本身缺乏可靠性或重複性，導致細胞療法最終制造的可變性，這可能導致監管當局擱置臨牀試驗或要求提供關於該過程的進一步信息，這反過來可能導致臨牀試驗的延遲；
•患者起始材料或分離產品的變化導致產品少於預期，或產品不可行，或不能用於成功製造細胞療法；
•由於物流問題造成的產品損失或故障，包括與患者的白細胞或特徵之間的差異、處理中斷、污染、未能在規定的時間範圍內提供患者的分離材料(例如，由於進出口受阻)或供應商錯誤相關的問題；
•無法從CMO獲得病毒載體生產槽，或在患者需要生產時，無法有足夠的生產槽為患者生產細胞療法；
•無法採購原料或製造原料；
•失去或關閉用於生產我們的細胞療法的任何製造設施，或無法及時找到替代製造能力；
•患者起始材料的丟失或污染，需要從患者那裏重新獲得起始材料或重新開始製造過程；以及
•要求修改或更改任何製造流程，可能還需要進行可比性測試，從而延遲我們進行所需修改或及時執行任何所需可比性測試的能力，需要進一步的監管批准或需要成功向CMO轉讓技術才能繼續生產。
製造問題可能會導致我們臨牀試驗的時間表延遲。例如，2022年10月，由於ITIL-168的生產成功率下降，導致一些患者無法給藥，我們自願暫停了ITIL-168臨牀試驗的登記，並自願暫停了我們的ITIL-306第一階段試驗的登記，儘管在此試驗中沒有觀察到製造失敗。自那以後，我們已經恢復了ITIL-306的臨牀試驗，雖然我們通知了所有適用的監管機構我們自願暫停，而且到目前為止還沒有任何監管機構，包括FDA，發佈了我們的任何臨牀試驗的臨牀暫停，但不能保證我們未來不會受到臨牀暫停的影響。我們完成了對我們的製造流程的端到端分析，並採取了糾正措施來提高製造成功率，但不能保證這些行動將是有效的，也不能保證我們未來不會遇到其他製造問題。
我們候選產品的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。如果我們遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或任何經批准的產品提供候選產品的能力可能會被推遲或停止。
所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品組件的合同製造商，都受到廣泛的監管。經歐盟批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供所有必要的文件，以支持BLA或MAA。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管機構可以隨時審核或檢查與我們的候選產品或其他潛在產品或相關質量體系的準備相關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規，如果我們的合同開發和製造組織的設施沒有通過此類審核或檢查，他們可能會暫停我們的一項或多項臨牀試驗。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准這些產品。
監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間，檢查或審計我們或我們第三方承包商的製造設施。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能損害我們的業務。如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到損害。此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代製造商將需要通過補充BLA和/或MAA來獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。
這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們的產品成功商業化，如果獲得批准。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。
如果需要，我們可以使用第三方來生產我們的候選產品。因此，我們面臨這樣的第三方可能不能令人滿意的表現的風險。
儘管我們預計我們在英國曼徹斯特的製造工廠將是我們候選產品的主要臨牀供應來源，但我們可能會繼續依賴外部供應商提供至少一部分製造過程，並打算在必要時評估潛在的第三方製造能力，以滿足進一步的臨牀和商業需求。如果我們聘請第三方製造商，而他們未能成功履行其合同職責、在預期的最後期限內完成或根據法規要求生產我們的候選產品，或者如果我們與任何第三方製造商之間存在分歧，我們可能會延遲生產足夠的臨牀和商業候選產品供應。在這種情況下，我們可能需要找到合適的替代第三方關係，這可能不是現成的或以可接受的條款提供的，這將導致額外的延遲或增加的費用，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
與我們自己製造候選產品相比，依賴第三方供應商可能會讓我們面臨更大的風險。我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交我們的BLA後進行。我們不控制合同製造夥伴的製造過程，並且完全依賴合同製造合作伙伴遵守法規要求，即生產我們候選產品的cGMP。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。此外，任何未能達到並保持遵守這些法律、法規和標準的情況都可能使我們面臨風險，即我們可能不得不暫停生產我們的候選產品，或者可能會撤銷獲得的批准，這將對我們的業務和聲譽造成不利影響。此外，第三方提供商可能會因為我們無法控制的因素而違反他們與我們之間的現有協議。他們也可以因為自己的財務困難或業務優先事項而終止或拒絕續簽協議，時間是
費用昂貴或給我們帶來不便。如果我們不能及時找到足夠的替代品或另一個可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。
除了我們自己的製造設施外，我們目前並預計將繼續依賴其他第三方來生產我們候選產品的成分並進行質量測試。即使在我們建立了符合cGMP的製造能力後，我們仍打算保留這些成分的第三方製造商，並作為我們候選產品的額外來源，這將使我們面臨以下風險：
•減少對製造活動某些方面的控制；
•以對我們造成代價或損害的方式或時間終止或不續訂與第三方的製造和服務協議；以及
•由與我們的業務或運營無關的條件造成的第三方製造商和服務提供商的運營中斷，包括製造商或服務提供商的破產。
這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門的批准，或者影響我們將候選產品成功商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停產品生產。
我們目前的業務集中在一個地點。我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震、野火或其他自然災害的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
我們的業務集中在位於英國曼徹斯特的製造設施和研究實驗室。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣狀況、醫療流行病或流行病、電力短缺、通訊故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常基礎上，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。地震、野火或其他自然災害可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性和不利的影響。如果自然災害、停電或其他事件使我們無法使用我們的全部或大部分製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的一段時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們依賴第三方供應商提供進行臨牀前研究和生產我們用於臨牀試驗的候選產品所需的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠數量的足夠材料，或無法以可接受的質量水平及時提供這些材料，可能會損害我們的業務。
製造我們的候選產品需要許多試劑，這些試劑是在我們的製造過程中用來引起化學反應或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由資源和經驗有限的小公司製造或供應的，以支持商業生物製品生產。我們目前依賴於有限數量的供應商提供某些材料和
用於製造我們候選產品的設備。例如，我們目前使用外部合同製造組織(CMO)的設施和設備，以及協作內部的補給來源進行病媒供應。我們使用CMO增加了生產延遲或供應不足的風險，因為我們將我們的製造技術轉讓給這些CMO，而他們在我們的供應需求方面積累了經驗。其中一些供應商可能沒有能力支持生物製藥公司在cGMP下生產的臨牀試驗和商業產品，或者可能裝備不足，無法支持我們的需求。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂供應合同，可能無法以可接受的條件或根本無法獲得供應合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業製造的關鍵材料和設備方面遇到延誤。
對於這些試劑、設備和材料中的一些，我們依賴於，並且在未來可能依賴於獨家來源的供應商或有限數量的供應商。生產我們的候選產品所需的試劑和其他特殊材料和設備的供應可能隨時減少或中斷。在這種情況下，尋找和聘用替代供應商或製造商可能會導致延誤，我們可能無法以可接受的條件找到其他可接受的供應商或製造商，或者根本找不到。更換供應商或製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。如果我們為了商業生產而更換供應商或製造商，適用的監管機構可能會要求我們進行額外的研究或試驗。如果失去關鍵供應商或製造商，或者如果材料供應減少或停止供應，我們可能無法以及時和具有競爭力的方式開發、製造和營銷我們的候選產品，甚至根本無法。無法繼續從這些供應商中的任何一個採購產品，這可能是由於許多問題，包括影響供應商的監管行動或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題，可能會對我們滿足候選產品需求的能力產生不利影響，這可能對我們的產品銷售和運營結果或我們進行臨牀試驗的能力產生不利和實質性的影響，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。
隨着我們繼續發展和擴大我們的製造過程，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，以作為這一過程的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料的權利，或者根本無法獲得這些材料的權利，如果我們無法以商業上可行的方式改變我們的工藝以避免使用此類材料或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的過程以使用其他材料或設備，這種改變也可能導致我們的臨牀開發和/或商業化計劃的延遲。如果已經在臨牀測試的候選產品發生這樣的變化，這種變化可能需要我們進行體外可比性研究，並在進行更高級的臨牀試驗之前從患者那裏收集更多數據。這些因素可能會導致我們開發的候選產品的研究或試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們招致更高的成本，並阻止我們成功地將我們的候選產品商業化。
我們製造過程中的任何污染或中斷、原材料短缺或我們的試劑供應商未能提供必要的組件都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃的延誤。
鑑於細胞療法生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。例如，對我們最近製造故障的調查確定了細胞培養基中的一個主要污染源。雖然我們已經完成了對製造過程的端到端分析，並實施了改進製造過程的糾正措施，但不能保證此類行動將有效，也不能保證我們在未來的製造過程中不會遇到污染問題。
更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。
隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中進行更改以努力優化工藝和產品特性，這是很常見的。這樣的變化有可能無法實現我們預期的目標。任何此類變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用使用改變工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲對我們候選產品的批准，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。此外，我們可能需要在整個流水線上對上游和下游流程進行重大更改，這可能會推遲我們未來候選產品的開發。
與我們的候選產品商業化相關的風險
即使我們的任何候選產品獲得了市場批准，他們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它們可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：
•與替代療法相比的有效性、安全性和潛在優勢；
•我們有能力以具有競爭力的價格出售我們的產品；
•與替代療法相比，給藥的方便性和簡易性；
•FDA、MHRA、EMA或其他外國監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准標籤中包含的任何限制或警告，包括任何黑盒警告或REMS；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•我們在美國僱傭和保留銷售隊伍的能力；
•有實力的營銷和分銷支持；
•一旦獲得批准，ITIL-306和任何其他候選產品是否可獲得第三方保險並獲得足夠的補償；
•任何副作用的流行程度和嚴重程度；以及
•任何對我們的產品與其他藥物一起使用的限制。
如果我們無法為ITIL-306或任何其他可能獲得監管批准的候選產品建立銷售、營銷和分銷能力，如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。
我們沒有銷售或營銷基礎設施。為了使ITIL-306或我們可能獲得市場批准的任何其他候選產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售和營銷組織。未來，如果我們的候選產品獲得批准，我們希望建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以在美國營銷我們的候選產品。建立我們自己的銷售涉及風險，
營銷和分銷能力。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。
可能會阻礙我們自己推銷產品的因素包括：
•我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
•一旦獲得批准，銷售人員無法接觸到醫生，以便向醫生介紹我們的候選產品；
•缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及
•與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，並被迫與第三方達成協議並依賴第三方來提供這些服務，我們的收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發這些能力的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。
我們候選產品的可治療人羣可能比我們或第三方目前預測的要少，這可能會影響我們候選產品的潛在市場。
我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，是基於我們對這些疾病的瞭解和理解的估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會進一步降低這種疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟和其他地區的患者數量可能會低於預期，可能無法接受我們的候選產品治療，或者患者可能變得越來越難以識別和接觸，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，即使我們的候選產品獲得批准，FDA或其他監管機構也可能會將其批准的適應症限制在我們針對候選產品開發的人羣中更狹窄的用途或亞羣。
我們候選產品的全部潛在市場機會最終將取決於一系列因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準(如果被批准用於特定適應症的銷售)、醫學界的接受度、患者准入以及產品定價和報銷。發病率和流行率估計往往基於不準確和可能不適當的信息和假設，方法具有前瞻性和投機性。我們在為我們的目標適應症制定估計發病率和流行範圍時所使用的過程涉及從多個來源整理有限的數據。因此，應謹慎看待本Form 10-K年度報告或我們提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的其他文件中包括的發病率和患病率估計。此外，在本年度報告Form 10-K或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中使用的數據和統計信息，包括從這些數據和統計信息中得出的估計，可能與我們的競爭對手所做的信息和估計有所不同，也可能與獨立來源進行的當前或未來的研究不同。
在標籤外使用或誤用我們的產品可能會損害我們在市場上的聲譽，導致導致代價高昂的產品責任訴訟的傷害，和/或如果我們未能遵守法規要求或遇到任何產品的意外問題，我們將受到懲罰。
如果我們的候選產品獲得了FDA的批准，我們只能針對其特別批准的適應症來推廣或營銷我們的候選產品。我們將培訓我們的營銷和銷售隊伍，防止宣傳我們的產品在批准的使用適應症之外的候選用途，即所謂的“非標籤用途”。然而，我們不能阻止醫生在標籤外使用我們的產品，如果醫生認為他或她獨立的專業醫學判斷是合適的。此外，將我們的產品用於FDA批准的以外的適應症可能無法有效治療此類疾病。對我們候選產品的任何這種標籤外使用都可能損害我們在醫生和患者中的市場聲譽。如果醫生試圖將我們的產品用於這些未經批准的用途，也可能會增加患者受傷的風險，這可能會導致產品責任訴訟，這可能需要大量的財務和管理資源，並可能損害我們的聲譽。
在美國獲得批准的任何候選產品的廣告和促銷活動都將受到FDA、美國聯邦貿易委員會、司法部或司法部、美國衞生與公眾服務部監察長辦公室(HHS)、州總檢察長、美國國會議員和公眾的嚴格審查。此外，任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到可比的外國實體和利益相關者的嚴格審查。違規行為，包括實際或據稱宣傳我們的產品用於未經批准或標籤外的用途，將受到FDA、美國司法部或類似外國機構的執行函、調查和調查以及民事和刑事制裁。任何實際或據稱不遵守標籤和宣傳要求的行為都可能導致罰款、警告信、強制向醫療從業者提供更正信息、禁令或民事或刑事處罰。
我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司以及非營利性機構的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
藥物開發競爭激烈，並受到快速和重大技術進步的影響。有幾家大小製藥公司專注於提供非小細胞肺癌、卵巢癌和腎癌的治療藥物，以及我們未來可能瞄準的其他腫瘤學適應症。此外，未來很可能會有更多的藥物可用於治療我們的目標適應症。
我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求TIL或其他用於治療實體腫瘤的細胞療法的開發。正在開發TIL療法的公司包括阿喀琉斯治療有限公司、Adaptimmune治療公司、CBIO A/S、Intima Bioscience，Intima Bioscience，Inc.、Iovance BioTreateutics Inc.、KSQ Treateutics，Inc.、Lyell免疫治療公司、Neogene Treateutics，B.V.、Nurix Treateutics，Inc.、Bobsidian Treateutics，Inc.、Pact Pharma，Inc.、Ttilt BioTreateutics LLC和Turnstone Biologics，Corp.此外，我們可能面臨來自專注於CAR-T和TCR-T細胞治療的公司的競爭，如Immatics N.V.、Bristol-Myquiers Squibb，Inc.的子公司Juno Treateutics，Inc.公司、波塞達治療公司和TCR2治療公司的子公司。還有一些公司使用其他基於細胞的方法，這些方法可能與我們的候選產品競爭。例如，Artiva BioTreateutics，Inc.，Celyad，S.A.和Nkarta，Inc.等公司正在開發針對和/或設計自然殺傷細胞或NK細胞的療法。
美國和歐洲的大學以及公立和私立研究機構也是潛在的競爭對手。例如，荷蘭癌症研究所、哥本哈根赫列夫大學醫院和曼徹斯特大學正在進行一項3期M14TIL試驗，比較TIL和標準ipilimumab在轉移性黑色素瘤患者中的療效。M14TIL試驗的結果於2022年9月在歐洲醫學腫瘤學學會大會上公佈。雖然這些大學以及公立和私立研究機構主要有教育目標，但它們可能會開發專有技術，導致FDA批准的療法或獲得專利保護，這可能是我們開發技術和候選產品所需的。
我們許多現有的或潛在的競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品以及在獲得美國和其他國家的監管機構批准這些候選產品方面也有明顯更多的經驗。我們目前和潛在的未來競爭對手也可能擁有更多的藥物商業化經驗，特別是細胞療法和其他已獲準上市的生物製品。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。
在腫瘤學領域，我們將面臨來自其他藥物或其他目前批准或未來將批准的非藥物產品的競爭，包括我們打算針對的治療類別中的疾病和障礙的治療。因此，我們成功競爭的能力將在很大程度上取決於我們的能力：
•開發和商業化優於市場上其他產品的藥品；
•通過我們的臨牀試驗證明，我們的候選產品與現有和未來的治療方法有所不同；
•吸引高素質的科研、產品開發和商務人才；
•為我們的藥品獲得專利或其他專利保護；
•獲得所需的監管批准；
•從第三方付款人那裏獲得保險和適當的補償，並與第三方付款人談判有競爭力的定價；以及
•在新藥的發現、開發和商業化方面，成功地與製藥公司和/或非營利機構合作。
我們競爭對手的產品供應可能會限制我們開發的任何候選產品的需求和我們能夠收取的價格。無法與現有或隨後推出的藥物競爭將對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。此外，其他公司批准的細胞療法的報銷結構可能會影響我們細胞療法的預期報銷結構(如果獲得批准)，以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
老牌製藥公司可能會投入巨資加快新化合物的發現和開發，或者授權可能會降低我們的候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護，發現、開發、獲得監管和營銷批准，或將藥物商業化，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。
我們打算尋求批准作為生物製品的任何候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。
如果我們成功地獲得了監管部門的批准，將我們開發的任何候選生物產品商業化，它可能會面臨來自生物相似產品的競爭。在美國，我們的候選產品作為生物製品受到FDA的監管，需要在BLA途徑下獲得批准。《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為ACA，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得FDA許可之日起12年後才能生效。在這12年的排他期內，另一家公司仍可能在市場上銷售
如果FDA批准競爭產品的完整BLA，則為參考產品的競爭版本，其中包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定這些旨在實施BPCIA的過程何時可能被FDA完全採用，但任何這樣的過程都可能對我們生物製品未來的商業前景產生不利影響。
根據BLA被批准為生物製品的我們的任何候選產品都有可能沒有資格獲得12年的排他性期限，或者由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。如果競爭對手能夠獲得我們候選生物仿製藥的營銷批准，如果獲得批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和潛在的不利後果。
我們候選產品的成功將在很大程度上取決於覆蓋範圍和足夠的報銷，或者患者願意為這些療法買單。
我們相信，我們的成功取決於獲得並維持我們的候選產品的承保範圍和足夠的報銷，以及在沒有報銷全部或部分費用的情況下，患者願意在多大程度上自掏腰包購買此類產品。在美國和其他國家，接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與他們的治療相關的全部或部分費用。第三方付款人(包括政府醫療保健計劃(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織)對我們的產品的承保範圍和報銷的充分性，對於大多數患者能夠負擔得起醫療服務和藥品(如我們的候選產品)至關重要。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。然而，關於應提供的補償範圍和金額的決定是在逐個付款人的基礎上作出的。一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會提供保險和足夠的補償。關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下得到覆蓋和報銷，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。
第三方支付者決定他們將覆蓋哪些產品和程序，並建立報銷級別。即使第三方付款人覆蓋特定的產品或程序，由此產生的報銷付款率也可能不夠高。因疾病在辦公室接受治療的患者通常依靠第三方付款人來報銷與手術相關的全部或部分費用，包括與手術期間使用的產品相關的費用，如果沒有這種保險和足夠的報銷，患者可能不願接受此類手術。如果不在保險覆蓋範圍內，醫生可能不太可能為此類治療提供程序，並且可能不太可能購買和使用我們的候選產品(如果獲得批准)用於我們規定的適應症，除非提供保險和足夠的報銷。此外，對於在醫生監督下管理的產品，由於此類藥物往往價格較高，獲得保險和適當的補償可能特別困難。
第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定一種程序是安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者；具有成本效益；得到同行評審的醫學雜誌的支持；包括在臨牀實踐指南中；以及既不是美容的，也不是實驗的，也不是研究的。此外，美國和國外的第三方付款人加大努力限制或降低醫療費用，可能會導致這些組織限制新批准的產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或提供足夠的付款
我們的候選產品。為了確保任何可能被批准銷售的產品的承保範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或類似監管批准所需的成本。此外，我們可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。我們預計，在潛在銷售我們的任何候選產品時，都會遇到來自第三方付款人的定價壓力。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。
外國政府也有自己的醫療保險報銷制度，這些制度因國家和地區的不同而有很大差異，我們不能確保在任何外國報銷制度下使用我們的產品的治療都能獲得保險和足夠的報銷。
我們不能保證ITIL-306或任何其他候選產品如果在美國或其他國家/地區獲準銷售，在醫學上是合理和必要的，不能保證第三方付款人認為它具有成本效益，不能保證保險範圍或足夠的報銷水平，也不能保證美國和我們產品銷售所在國家/地區的報銷政策和做法不會對我們銷售候選產品的盈利能力產生不利影響。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品或藥物造成了傷害，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對我們可能開發的任何候選產品或藥物的需求減少；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•向試驗參與者或患者支付鉅額金錢獎勵；
•收入損失；
•減少管理層資源以推行業務策略；以及
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
雖然我們維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。
如果我們或我們所依賴的第三方遭遇計算機系統故障、網絡攻擊或我們或此類第三方的網絡安全缺陷，我們的業務和運營將受到影響。
在我們的正常業務過程中，我們和我們所依賴的第三方可能收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、提供、保護、保護、處置、傳輸和共享(統稱為處理)專有、機密和敏感數據，包括個人數據(如與健康相關的
數據)、我們收集的與臨牀試驗、知識產權、敏感第三方數據和商業祕密相關的試驗參與者數據(統稱為敏感信息)。網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動威脅到我們的敏感信息和信息技術系統以及我們所依賴的第三方系統的保密性、完整性和可用性。這類威脅很普遍，而且還在繼續上升，越來越難以發現，其來源多種多樣，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動家”、有組織的犯罪威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。
一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們以及我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級的持續性威脅入侵)、拒絕服務攻擊(如填充憑據)、憑據竊取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障和其他類似威脅。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷，丟失敏感數據和收入，損害聲譽和挪用資金。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。商業交易(如收購或整合)可能使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。
我們可能依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能。我們還可能依賴第三方服務提供商提供其他產品、服務或其他方式來運營我們的業務。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有或不會受到損害。
任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，從而可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息或我們所依賴的第三方的信息技術系統。安全事件或其他中斷可能會擾亂我們(以及我們所依賴的第三方)提供服務的能力。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以試圖防範安全事故。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。
適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們或我們所依賴的第三方經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會經歷不良後果。這些後果可能包括政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)、額外的報告要求和/或監督、對處理敏感信息(包括個人數據)的限制、
訴訟(包括類索賠)、賠償義務、負面宣傳、聲譽損害、貨幣資金轉移、我們業務中斷(包括數據可用性)、財務損失和其他類似損害。
我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險覆蓋範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款提供，或根本不能確定，或者此類保險將支付未來的索賠。
我們受制於各種嚴格和不斷變化的美國和外國與數據隱私和數據安全相關的法律、法規、規則、合同義務、政策和其他義務，我們實際或被認為未能遵守這些義務可能會導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失和其他不利的業務後果。
在正常的業務過程中，我們處理個人數據和其他敏感信息。我們的數據處理活動可能會使我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。
在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法(如《聯邦貿易委員會法》第5條)和其他類似法律(如竊聽法)。例如，經HITECH修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。此外，經2020年《加州隱私權法案》(CPRA)修訂的《2018年加州消費者隱私法》(CCPA)適用於身為加州居民的消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重此類個人行使某些隱私權的請求。CCPA規定，每次違規最高可處以7500美元的行政罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA可能會增加合規成本，並可能增加我們可能保留的有關加州居民的其他個人數據的責任。此外，CPRA擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正個人數據的新權利，並建立了一個新的監管機構來實施和執法。弗吉尼亞州和科羅拉多州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。這些發展可能會使合規工作進一步複雜化，並可能增加我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。
在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全。例如，英國的一般數據保護條例，或英國GDPR，對處理個人數據提出了嚴格的要求。例如，根據英國GDPR，公司可能面臨臨時或最終的數據處理和其他糾正行動的禁令，最高可達1,750萬GB或全球年收入的4%的罰款(以金額較大者為準)，或與處理由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的個人數據有關的私人訴訟。在正常的業務過程中，我們可能會將個人數據從英國轉移到美國。英國已頒佈法律，要求數據本地化或限制將個人數據轉移到其他國家。特別是，英國對向美國和其他它認為隱私法不完善的國家轉移個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。雖然目前有多種機制可用於合法地將個人資料從英國轉移到美國，例如英國的國際數據轉移協議，但這些機制受到法律挑戰，並且不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從英國轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級，需要
將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區，花費巨大，面臨更多的監管行動，鉅額罰款和罰款，無法傳輸數據並與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或傳輸運營我們業務所需的個人數據的禁令。此外，將個人數據從英國轉移到其他司法管轄區的公司，特別是美國，將受到監管機構、個人訴訟當事人和活動團體的更嚴格審查。除了數據隱私和安全法律外，我們可能在合同上受到行業組織採用的行業標準的約束，並可能在未來受到此類義務的約束。
我們還可能受到與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守此類義務的努力可能不會成功。例如，某些隱私法，如英國GDPR和CCPA，要求我們的客户對其服務提供商施加特定的合同限制。我們可能會發布隱私政策、營銷材料和其他有關數據隱私和安全的聲明。如果發現這些政策、材料或聲明對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果的影響。
與數據隱私和安全相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來了監管的不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和履行這些義務需要我們投入大量資源。這些義務可能需要改變我們的服務、信息技術、系統和做法，以及代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和做法。在履行我們的數據隱私和安全義務方面，我們有時可能會失敗，或者被認為失敗了。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果我們或我們依賴的第三方未能或被視為未能處理或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查等)、訴訟(包括集體訴訟索賠)、額外的報告要求和/或監督、禁止處理個人數據、銷燬或不使用個人數據的命令以及對公司官員的監禁。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於客户流失、我們的業務運營中斷或停頓(包括臨牀試驗)、無法處理個人數據或無法在某些司法管轄區運營、開發我們的產品或將其商業化的能力有限、花費時間和資源為任何索賠或調查辯護、負面宣傳或我們商業模式或運營的重大變化。
如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能嚴重損害我們業務的成本。
我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與我們當前或過去的設施以及第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。
遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、產品開發和製造努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但這一保險可能不能提供足夠的資金
針對潛在債務的保險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能會嚴重損害我們的業務。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們打算依賴第三方為我們的候選產品進行、監督和監督我們的研究、臨牀前測試和臨牀試驗的很大一部分，如果這些第三方沒有成功履行其合同職責、遵守法規要求或以其他方式令人滿意地執行，我們可能無法獲得監管批准或將候選產品商業化，或者此類批准或商業化可能會推遲，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們打算聘請CRO和其他第三方進行我們計劃的臨牀前研究或臨牀試驗，並監測和管理數據。我們預計將繼續依賴第三方，包括臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀調查人員進行這些臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的合同，有些是在重大違約未治癒的情況下終止的，有些是為了方便起見隨時終止的。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法及時與替代第三方達成安排，或者無法以商業上合理的條款這樣做，如果有的話。更換或增加CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，我們的CRO和其他進行試驗的第三方的表現也可能會因正在進行的新冠肺炎疫情而中斷，包括由於旅行或檢疫政策、CRO或臨牀站點或其他供應商工作人員(作為新冠肺炎的醫療保健提供者)暴露的增加，或針對流行病的資源優先順序。
此外，進行我們臨牀試驗的任何第三方都不是我們的員工，除了根據我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們創造收入的能力可能會顯著推遲。
我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，通常不控制他們的活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。如果我們或我們的任何CRO或其他第三方，包括試驗地點，未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、MHRA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用在cGMP條件下生產的產品。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。
我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈某些已完成的臨牀試驗的結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA報告其中的一些關係。FDA可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致ITIL-306或任何其他候選產品的上市審批被拒絕。
我們還希望依賴其他第三方來存儲和分發我們臨牀試驗的產品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的收入。
我們可能會尋求與第三方合作，以開發我們的候選產品或將其商業化。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。
我們可能會為我們的候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴，包括我們的任何獲準在美國境外營銷的候選產品的商業化。我們任何此類安排的可能合作伙伴包括地區和國家制藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何額外的此類安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。
涉及我們的候選產品的協作將給我們帶來以下風險：
•協作者在確定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權；
•合作者可能未按預期履行其義務；
•合作者不得對獲得監管批准的任何候選產品進行開發和商業化，也不得基於臨牀試驗結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃，以轉移資源或創造相互競爭的優先事項；
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求臨牀試驗候選產品的新配方；
•如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發或可以以比我們的產品更具經濟吸引力的條款商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品；
•我們可以將獨家權利授予我們的合作者，這將阻止我們與他人合作；
•與我們合作發現的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或藥物競爭，這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化；
•對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分銷權利並獲得監管批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品；
•與合作者的分歧，包括在專利權、合同解釋或首選開發過程上的分歧，可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
•合作者可能無法正確維護或捍衞我們或他們的知識產權，或可能以某種方式使用我們或他們的專有信息，從而引發訴訟，從而危及或使我們的知識產權或專有信息失效，或使我們面臨潛在的訴訟；
•合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；以及
•為了合作者的方便，我們可能會終止合作，如果終止，我們可能需要籌集額外的資金，以進一步開發或商業化適用的候選產品。
協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們未來的任何合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。
我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議的合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA、MHRA、EMA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及一般的行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，則可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。
我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少該候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生收入。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法獲得或保護與我們的任何候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。
我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品和技術相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力，涉及我們的專利技術和候選產品。
截至本年度報告Form 10-K的日期，我們目前沒有授予任何知識產權許可，但我們可能會選擇在未來這樣做。生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們不能保證我們的哪些專利申請將被髮布，任何由此產生的專利的廣度，或者任何已發佈的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。我們不能保證我們最終獲得或授予的專利的廣度將足以阻止競爭對手開發和商業化與我們的一個或多個候選產品競爭的產品，包括生物相似產品。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到，這些技術可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們未來的許可人是第一個提交與我們的產品候選和技術相關的專利申請的公司。此外，第三方可以向美國專利商標局提起派生程序，對我們申請中要求的標的物的發明權提出異議。
此外，對這些專利或在專利頒發後由我們擁有或授權給我們的任何其他專利的任何成功挑戰，都可能剝奪我們將任何候選產品和我們可能開發的技術成功商業化所必需的權利。即使它們未受到挑戰或此類第三方挑戰不成功，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權、為我們的候選產品和技術提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。如果我們持有、獲得或追求的專利和專利申請對我們的候選產品和技術提供的保護的廣度或強度受到挑戰，或者如果它們未能為我們的候選產品和技術提供有意義的排他性，可能會威脅到我們將我們的候選產品和技術商業化的能力。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，如果獲得批准，我們可以銷售受專利保護的候選產品的時間將會縮短。
專利訴訟過程既昂貴又耗時。我們可能無法以商業上合理的成本，及時或在所有司法管轄區準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。在獲得專利保護之前，我們也可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。此外，根據我們未來可能加入的任何內部許可的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括從第三方獲得內部許可的技術。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。除了我們的專利權提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可或可能不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有科學、商業和技術信息和訣竅。我們尋求通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作夥伴簽訂保密協議和發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的專有信息、數據和流程。儘管這些協議旨在保護我們的專有信息，但我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。雖然我們通常要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，以及我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們的專有技術、信息或技術的任何第三方來簽訂保密協議，但我們不能保證所有此類協議已經與可能幫助開發我們的知識產權或訪問我們的專有信息的所有第三方正式執行，或者我們的協議不會被違反。如果這些保密協議的任何一方違反或違反此類協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業祕密。
就像專利訴訟一樣，強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。保密協議的可執行性因管轄區不同而不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。我們不能保證我們的員工、前員工或顧問不會提交專利申請，聲稱我們的發明。由於美國的“第一批”法律，以及圍繞美國專利商標局派生訴訟結果的不確定性，這種未經授權的專利申請可能會挫敗我們為自己的發明獲得專利的努力。
商業祕密和專有技術可能很難像商業祕密和專有技術一樣受到保護，隨着時間的推移，商業祕密和專有技術將通過獨立開發、發表期刊文章以及將熟練的藝術人員從一家公司轉移到另一家公司或從學術界轉移到行業科學職位的方式在行業內傳播。此外，我們的競爭對手可能會自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可能會購買我們的產品，試圖複製我們從我們的開發努力中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或者開發他們自己的不屬於我們知識產權的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密和專有技術被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。
此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。
雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但我們的協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，FDA正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位，如果我們沒有根據哈奇-瓦克斯曼修正案和類似的非美國立法獲得保護，以延長涵蓋我們每個候選產品的專利期限，我們的業務可能會受到實質性損害。
專利的壽命是有限的。在美國，一項專利的自然失效時間通常是其首次有效申請日期後的20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，涵蓋經批准的產品
對產品開發和FDA監管審查過程中的有效專利期損失進行補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的剩餘期限。只能延長一項專利，並且只可以延長那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。然而，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，進入競爭產品市場。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們未能履行我們未來可能需要的任何第三方知識產權許可強加給我們的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。
雖然我們目前沒有任何第三方的知識產權許可證，但我們未來可能需要獲得其他第三方技術和材料的許可證。此類許可證可能在未來無法獲得，或可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。即使我們獲得了控制與我們的候選產品相關的許可和再許可知識產權的起訴、維護和執行的權利，我們也可能需要我們的許可人和任何上游許可人的合作，但這可能不會實現。因此，我們不能確定這些專利權的起訴、維護和執行是否符合我們業務的最佳利益。如果我們或我們的許可人未能維護這些專利，或者如果我們或我們的許可人失去了對這些專利或專利申請的權利，我們已經許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何產品候選產品的權利可能會受到不利影響。除上述外，我們從第三方授權的專利權的相關風險也將適用於我們未來可能擁有的專利權。此外，如果我們不履行許可協議下的開發義務，我們可能會失去與該協議相關的專利權，這將影響我們在全球的專利權。
終止任何未來的許可協議將減少或取消我們在這些協議下的權利，並可能導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。上述任何一項都可能阻止我們將其他候選產品商業化，這可能會對我們的經營業績和整體財務狀況產生實質性的不利影響。
此外，我們未來許可的知識產權可能是第三方擁有的知識產權下的從屬許可，在某些情況下是通過多個級別。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用我們的再許可知識產權的權利，即使我們遵守了許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行他們在協議下的義務，根據這些協議，他們獲得了轉授給我們的權利，或者如果此類協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到實質性損害。
專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及未來專利的執行或保護的不確定性和成本。
我們獲得專利的能力非常不確定，因為到目前為止，一些法律原則仍然沒有解決，而且對於美國專利中允許的權利要求的廣度或解釋，沒有一致的政策。此外，由於相關法律、科學和事實問題的複雜性，支持和解釋專利權利要求所需的專利和專利申請的具體內容高度不確定。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。
例如，2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。其中包括
影響專利申請起訴方式並可能影響專利訴訟的條款。美國專利商標局制定了新的未經檢驗的法規和程序，以管理《萊希-史密斯法案》的全面實施，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，於2013年3月生效。Leahy-Smith法案還引入了一些程序，使第三方更容易挑戰已頒發的專利，以及幹預專利申請的起訴。最後，《萊希-史密斯法案》包含了新的法定條款，要求美國專利商標局為其實施發佈新的法規，法院可能需要數年時間來解釋新法規的條款。現在判斷Leahy-Smith法案將對我們的業務運營以及我們的知識產權的保護和執行產生什麼影響還為時過早。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們未來專利的執行或保護的不確定性和成本。此外，美國最高法院近年來對幾個專利案件做出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們擁有或許可或未來可能獲得的專利的能力。無法獲得、執行和保護涵蓋我們專有技術的專利將對我們的業務前景和財務狀況產生實質性的不利影響。
同樣，其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化、執行它們的政府機構的變化或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化可能會削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的專利的能力。例如，一旦授予專利，歐洲專利申請將很快可以選擇成為單一專利，這將受到單一專利法院(UPC)的管轄。選擇單一專利將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了UPC中任何訴訟的不確定性。此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。例如，如果在某一特定國家頒發涵蓋某項發明的專利之後，沒有在其他國家頒發涵蓋同一發明的專利，或者如果在一個國家頒發的專利中對權利要求或書面描述或實施的有效性、可執行性或範圍的任何司法解釋與在另一個國家頒發的相應專利的解釋不同，我們在這些國家保護我們知識產權的能力可能會受到限制。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會極大地降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們已頒發的專利或因我們未決或未來的專利申請而頒發的任何專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不包括所涉技術為理由，拒絕阻止侵權訴訟中的另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險。
如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們的產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性斷言的理由可能是
指控與該專利的起訴有關的人在起訴期間向專利商標局隱瞞相關信息，或作出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序、無效程序或訴訟或無效審判或無效程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
由第三方或我們發起的派生程序可能是必要的，以確定關於我們的專利申請或結果專利、或專利申請或第三方的結果專利的發明的發明權(可能還有所有權)。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或迫使我們在勝利方的專利權下獲得許可(如果有)。此外，如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的知識產權被盜用，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。
我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或失效，從而可能對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。
我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍和有效性或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別出與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和待定申請。
專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。
我們可能在許可或從第三方獲取知識產權方面不成功，這可能需要開發我們的候選產品並將其商業化。
第三方可能持有知識產權，包括對我們候選產品的開發和商業化非常重要或必要的專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得或獲得此類知識產權的許可，而我們可能無法做到這一點
商業上合理的條款或根本不合理。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序或候選產品的開發，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，但結果還不確定。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選藥物以及使用我們的專有技術而不侵犯或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權利的能力。隨着我們目前和未來的候選產品走向商業化，針對我們的專利侵權索賠的可能性增加。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹預、派生程序、授權後審查、當事各方之間的審查，以及在美國專利商標局或外國司法管轄區的異議和其他類似訴訟中的複審程序。在我們正在開發候選產品的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請，可能存在與使用或製造我們的候選產品和技術相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。第三方，包括我們的競爭對手，可能會對我們提起法律訴訟，指控我們侵犯或以其他方式侵犯他們的專利或其他知識產權。
我們不能保證我們當前和未來的候選產品不會侵犯其他方的專利或其他專有權，競爭對手或其他方可能會聲稱我們在任何情況下侵犯了他們的專有權。我們可能會參與或威脅與我們當前和未來的候選產品知識產權有關的對抗性訴訟或訴訟，包括在美國專利商標局進行的幹擾或派生訴訟。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將ITIL-306或任何未來候選產品商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效性提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會同意我們的意見並宣佈任何此類美國專利的主張無效。此外，鑑於我們的技術領域有大量的專利，我們不能確定我們沒有侵犯現有的專利，或者我們不會侵犯未來可能授予的專利。
雖然我們可能決定在未來發起訴訟，挑戰這些或其他專利的有效性，但我們可能不會成功，美國和海外的法院或專利局可以維持任何此類專利的有效性。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，而且未決的專利聲明可以在發佈前進行修改，因此可能會有正在處理的申請可能會導致已發佈的專利因製造、使用或銷售我們的候選產品而受到侵犯。無論何時提交，我們都可能無法識別相關的第三方專利或專利申請，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效或未被我們的候選產品或活動侵犯的結論。如果專利持有者認為我們的某個候選產品侵犯了其專利，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱我們的候選產品或技術侵犯了這些專利。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。如果專利侵權訴訟是
如果我們受到威脅或對我們提起訴訟，我們可能會被迫停止或推遲實際或威脅訴訟所針對的藥物或候選產品的研究、開發、製造或銷售。
如果我們被發現侵犯了第三方的有效知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，才能繼續將我們的候選產品商業化。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使可以以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得向我們許可的相同技術或知識產權。如果我們未能獲得所需的許可證，我們可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在某些情況下，我們可能會被迫停止將我們的候選產品商業化，包括通過法院命令。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，如果我們被發現故意侵犯了相關專利，我們可能被判承擔鉅額金錢損害賠償責任，可能包括三倍的損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業祕密，都可能對我們的業務產生類似的負面影響。
我們為任何與專利或其他專有權有關的訴訟或其他程序辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決了對我們有利的問題，訴訟也會轉移我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並限制我們繼續運營的能力。
我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。
我們僱用的人以前曾受僱於其他生物技術或生物製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們未來專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。在為這些索賠辯護時不能保證成功，即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。
我們可能會受到挑戰我們未來專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們還可能受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利申請、我們因未決或未來申請而頒發的未來專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們未來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，並且我們不能確定我們與此類各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者不會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，可能需要提起訴訟，以抗辯這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可以
喪失有價值的知識產權，如對有價值的知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
依賴第三方要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。
如果我們依賴第三方來製造或商業化我們的候選產品，或者如果我們與其他第三方合作開發這些候選產品，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。
此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的機密信息或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些協議當事人的任何合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業機密。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們許可或披露的機密信息被無意中泄露或遭到違反或違規，我們可能會對該機密信息的所有者承擔責任。就像專利訴訟一樣，強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。
對於某些專利，我們可能只享有有限的地理保護，而我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界所有國家提交和起訴專利申請並保護我們的候選產品專利將是昂貴得令人望而卻步的。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法能力沒有美國或歐洲那麼強。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，我們未來的專利或其他知識產權可能不會有效或不足以阻止他們競爭。
此外，我們可能會決定在批准之前放棄國家和地區的專利申請。每一項國家或地區專利申請的審查都是一個獨立的程序。因此，同一家族的專利申請可能在某些法域作為專利頒發，例如在美國，但可能作為不同範圍的權利要求作為專利頒發，甚至可能在其他法域被拒絕。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。
雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因而無法有效保護對我們的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。
一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律或規則和條例，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了很大的困難。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生命科學有關的專利，這可能使我們難以阻止侵犯我們未來專利或以侵犯我們專有權的方式銷售競爭產品。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。
在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們未來的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨不作為專利發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或從第三方獲得許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
一些國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低這類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
在我們的專利和/或應用程序以及我們未來可能獲得的任何專利權的有效期內，應向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和/或應用程序的政府費用。此外，美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人士，並依賴這些第三方幫助我們遵守這些要求，並就我們擁有的專利和專利申請支付這些費用，如果我們許可知識產權，我們可能不得不依賴我們的許可人遵守這些要求，並就我們許可的任何專利和專利申請支付這些費用。在許多情況下，一項專利或專利申請的意外失效可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式加以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們已經獲得或可能獲得的任何商標都可能被侵犯或以其他方式違反或成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。
我們希望依靠商標作為一種手段，將我們的候選產品(如果獲準上市)與我們競爭對手的藥物區分開來。一旦我們選擇了新的商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。第三方可能反對或試圖取消我們的商標申請或商標，或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新命名我們的藥物，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。上述任何事件都可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，我們計劃在美國的候選產品中使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定一個符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。
我們未來可能達成的任何合作安排都可能不會成功，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。
我們可能會尋求與製藥或生物技術公司的合作安排，以開發我們的候選產品或將其商業化，這取決於與達成合作安排相比，為我們保留商業化權利的好處。如果我們決定簽訂合作協議，我們將在尋找合適的合作者方面面臨激烈的競爭。此外，協作安排的談判、記錄、實施和維護既複雜又耗時。如果我們選擇這樣的安排，我們建立和實施合作或其他替代安排的努力可能不會成功。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利。
我們未來進行的任何合作都可能不會成功。我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作面臨許多風險，其中可能包括：
•協作者在確定他們將應用於協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權；
•合作伙伴可能不會對我們的候選產品進行開發和商業化，或者可能會根據臨牀試驗結果、因收購競爭產品而導致的戰略重點變化、資金可用性或其他外部因素(例如轉移資源或創造競爭性優先事項的業務合併)而選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供不足的資金，停止臨牀試驗，放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試；
•合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品；
•對一種或多種產品擁有營銷、製造和分銷權利的合作者可能不會投入足夠的資源進行這些活動，或者不能令人滿意地開展這些活動；
•我們可以將獨家權利授予我們的合作者，這將阻止我們與他人合作；
•合作者可能沒有正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的知識產權或專有信息，從而導致實際或威脅的訴訟，從而危及我們的知識產權或專有信息或使我們面臨潛在的責任；
•我們與合作者之間可能發生糾紛，導致我們當前或未來產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源；
•合作可以終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發適用的當前或未來產品或將其商業化；
•合作者可能擁有或共同擁有我們通過與他們合作而產生的產品的知識產權，在這種情況下，我們將沒有開發或商業化該知識產權的專有權；以及
•合作者的銷售和營銷活動或其他操作可能不符合適用法律，從而導致民事或刑事訴訟。
知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：
•其他公司可能能夠生產與我們的候選產品相似或在其他方面具有競爭力的產品，但這些產品不在我們當前或未來專利的權利要求範圍內；
•我們的一個或多個候選產品的製造、使用、銷售、要約銷售或進口所需的許可內許可可由許可方終止；
•我們或未來的合作者可能不是第一個做出我們已發佈或未來發布的專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們或未來的合作者可能不是第一個提交專利申請的人，這些申請涵蓋了我們的某些發明；
•其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；
•我們正在處理的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
•由於競爭對手的法律挑戰，我們擁有的或許可中的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行；
•我們擁有或許可的已頒發專利可能不會涵蓋我們在所有國家/地區候選產品的所有方面；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；以及
•他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。
如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
與法律和監管合規事項相關的風險
我們與客户、醫療保健提供者(包括醫生)和第三方付款人的關係直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律和其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。
美國和其他地方的醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排使我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及通常被稱為醫生支付陽光法案的法律和根據此類法律頒佈的法規。這些法律將影響我們的臨牀研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃，以及與醫療保健專業人員的其他互動。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展或可能開展業務的州的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於：
•聯邦反回扣法規禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，或誘使他人推薦個人，或購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃、訂購或安排或推薦根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療計劃可能支付的任何商品、設施、物品或服務的全部或部分付款。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。一個人不需要對這一法規有實際瞭解，也不需要有違反它的具體意圖就可以實施違規；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括但不限於聯邦虛假申報法，可由普通公民通過民事舉報人或法定訴訟強制執行；民事金錢懲罰法，禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦政府付款或批准索賠，包括聯邦醫療保險、醫療補助和其他政府付款人，或故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國聯邦政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，希望客户為該產品向聯邦計劃收費。還有一些公司因推銷產品用於未經批准的用途而導致虛假申報而被起訴，因此無法報銷。此外，政府可以斷言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠，根據聯邦《虛假索賠法》構成虛假或欺詐性索賠；
•HIPAA制定了額外的聯邦刑法，其中禁止任何人明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
•經HITECH修訂的HIPAA及其實施條例，其中規定了某些義務，包括強制性合同條款，涉及在未經受法律約束的實體(如健康計劃、醫療保健信息交換所和醫療保健提供者及其各自的業務夥伴及其承保分包商)適當授權的情況下保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸；
•聯邦透明度法，包括聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求根據Medicare、Medicaid或州兒童健康保險計劃可以付款的某些藥品、醫療器械、生物製品和醫療用品製造商每年向Medicare&Medicaid服務中心(CMS)報告與以下方面有關的信息：(I)向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和執業護士)和教學醫院支付的款項或其他“價值轉移”，(2)醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•類似的州和外國法律法規；州法律，要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息；州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者支付款項；以及州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊；以及
•管理數據隱私和安全的法律、法規和行業標準，包括要求數據本地化或限制將個人數據轉移到其他國家/地區的法律、數據泄露通知法和個人數據隱私法，例如對個人數據的處理施加嚴格要求的英國GDPR，要求企業在隱私通知中提供具體披露並尊重加州居民行使某些隱私權利的請求的CCPA，以及其他州(如弗吉尼亞州和科羅拉多州)的全面隱私法。
由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外情況和監管安全港的狹窄程度，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、利潤和未來收益減少、聲譽損害以及我們業務的削減或重組，任何這些都可能損害我們的業務)。
我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可以有多種解釋。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。
即使我們獲得了ITIL-306或任何未來候選產品的監管批准，它們仍將受到持續的監管監督，這可能會導致大量額外費用。
即使我們為ITIL-306或任何未來的候選產品獲得任何監管批准，這些產品也將受到適用於製造、標籤、包裝、儲存、廣告、推廣、抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息等方面的持續監管要求的約束。我們為ITIL-306或任何未來候選產品獲得的任何監管批准也可能受到風險評估和緩解戰略的約束，對該藥物可能上市的已批准指示用途或批准條件的限制，或我們進行可能代價高昂的上市後測試和監測研究的要求，包括第四階段試驗和監測以監測該藥物的質量、安全性和有效性。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致撤回上市批准。我們還將被要求立即向監管部門報告任何嚴重和意想不到的不良事件以及產品的某些質量或生產問題，以及其他定期報告。
任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。我們還必須遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。與處方藥產品有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們將不被允許宣傳我們的產品用於未經批准的適應症或用途，通常稱為標籤外促銷。經批准的BLA的持有者必須提交新的或補充的申請，並事先獲得批准，以便對經批准的產品、產品標籤或製造工藝進行某些更改。如果一家公司被發現不當推廣其產品的標籤外用途，可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。
此外，藥品製造商還必須支付使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確定是否符合cGMP要求，以及是否遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種藥物存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該藥物的生產設施存在問題，或者如果監管機構不同意該藥物的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該藥物、該生產設施或我們施加限制，包括要求召回或要求將該藥物從市場上召回或暫停生產。
如果我們在批准ITIL-306或任何未來的候選產品後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
•發出缺陷信、無標題信或警告信，聲稱我們違反了法律；
•尋求禁制令或處以行政、民事或刑事處罰或罰款；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准我們或我們的戰略合作伙伴提交的待批准的營銷申請或已批准申請或類似的國外營銷申請(或其任何補充)的補充；
•限制藥品的銷售或者生產；
•扣押或扣留該藥品或以其他方式要求將該藥品撤出市場的；
•拒絕允許進口或出口產品或候選產品；或
•拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。
政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將ITIL-306或任何未來候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
即使我們在美國或歐盟的任何候選產品獲得FDA、MHRA或EMA批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。
為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。
美國FDA或歐盟EMA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。
審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括在外國市場，我們也沒有在任何司法管轄區獲得監管批准的經驗，包括在外國市場。如果我們未能遵守外國市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果外國市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何產品充分發揮市場潛力的能力將無法實現。
醫療保健立法或監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。
在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力。
在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA規定：(I)對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體，根據其在一些政府醫療保健計劃中的市場份額，設立不可扣除的年度費用；(Ii)擴大根據340B藥品定價計劃有資格獲得折扣的實體；(Iii)將製造商根據醫療補助藥品回扣計劃必須支付的法定最低迴扣分別提高到製造商平均價格的23.1%和13%，並將創新藥物的總回扣金額限制在平均製造商價格(AMP)的100%；(4)擴大了醫療補助計劃的資格標準，除其他事項外，允許各州為更多的個人提供醫療補助，併為收入低於聯邦貧困水平133%(根據計算，佔138%)的個人增加新的資格類別，從而潛在地增加製造商的醫療補助退税責任；(5)解決了計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠下的退款的新方法，即對吸入、輸注、滴注、植入或注射的某些藥物和生物製品計算退款；(Vi)引入了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商現在必須同意在承保間隔期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品協議價格的70%折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D承保的條件(根據2018年兩黨預算法，從2019年1月1日起增加50%)；(Vii)創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；以及(Viii)建立Medicare和
在CMS進行醫療補助創新，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥。
ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰以及拜登政府的任何額外醫療改革措施將如何影響ACA或我們的業務。
自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法案，將向提供者支付的醫療保險支付總額減少2%，除非國會採取額外行動，否則由於隨後對該法規的立法修訂，這些變化將一直有效到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。這些法律可能會導致聯邦醫療保險、醫療補助和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們候選產品的客户以及我們的財務運營產生不利影響。
此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，除其他事項外，IRA還指示HHS就聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格進行談判，並通過提供不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”的價格，對藥品製造商進行民事罰款和潛在的消費税，以及(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能對製藥業產生重大影響。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS報告如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。此外，國會正在考慮將藥品定價作為其他改革舉措的一部分。國家一級也考慮並採取了類似的改革措施。
我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何藥物的價格產生額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。
此外，FDA可能會以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式對FDA的法規和指南進行修訂或重新解釋。任何新的法規或指南，或對現有法規或指南的修訂或重新解釋，都可能對ITIL-306或任何未來的候選產品施加額外成本或延長FDA的審查時間。我們無法確定法規、法規、政策或解釋的變化在何時以及如果發佈、實施或採用，可能會如何影響我們未來的業務。除其他事項外，此類變化可能需要：
•在獲得批准之前要進行更多的臨牀試驗；
•改變製造方法；
•召回、更換或停產我們的一個或多個產品；以及
•額外的記錄保存。
此類更改可能需要大量時間並帶來巨大成本，或者可能會降低ITIL-306或其他候選產品的潛在商業價值，並可能對我們的業務和財務業績造成實質性損害。此外，延遲收到或未能獲得任何其他產品的監管批准或批准將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
與員工事務和管理我們的增長相關的風險
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴我們高管在管理、開發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。我們的每一位高管目前都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。
招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們在產品管道的開發方面取得進展，擴大商業化、製造和銷售和營銷人員的規模，也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們實現發展和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發展和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。
我們的資源可能不足以管理我們未來的增長；如果不能妥善管理我們的潛在增長，可能會擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
即使我們獲得運營資金，我們也可能無法充分管理我們未來的增長。隨着我們的開發取得進展，我們預計我們的業務範圍將出現顯著增長和變化，特別是在臨牀產品開發、法規事務、製造以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。我們業務的任何變化都可能對我們的行政、財務和運營資源造成重大壓力，並增加對我們的管理以及我們的運營和行政系統、控制和其他資源的需求。我們不能保證我們現有的人員、系統、程序或控制措施足以支持我們未來的運營，也不能保證我們能夠成功地實施與我們的增長相一致的適當措施
策略。為了從戰略上管理我們未來的增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘、培訓和保留更多的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此潛在未來增長潛力的公司方面的有限經驗，我們可能無法有效地管理我們業務的戰略擴張，管理我們的員工基礎，或招聘、培訓和留住更多人員。我們未能妥善管理我們的潛在增長，可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。
我們面臨員工、獨立承包商、顧問、合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，違反了FDA的規定，包括那些要求向FDA報告真實、完整和準確信息的法律、製造標準、聯邦和州醫療保健法律法規，以及要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些各方的不當行為還可能涉及不當使用個人身份信息，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。
與我們普通股所有權和我們的上市公司地位相關的風險
我們普通股的活躍交易市場可能不會繼續發展或持續下去。
在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。雖然我們的普通股在納斯達克全球市場上市，但如果我們股票的活躍交易市場不能繼續發展或持續下去，您可能很難以有吸引力的價格出售我們的普通股，甚至根本不能。
如果我們未能遵守納斯達克全球精選市場的持續上市標準，我們可能會被摘牌，我們的普通股價格、我們進入資本市場的能力和我們的財務狀況可能會受到負面影響。
我們的普通股目前在納斯達克上掛牌交易，代碼為“TIL”。為了維持我們的普通股在納斯達克全球精選市場的上市，我們必須滿足某些上市要求，其中包括每股1.00美元的最低收盤價。我們普通股的市場價格下跌導致納斯達克於2023年1月24日通知我們，我們沒有遵守繼續在納斯達克全球精選市場上市的最低投標價格要求。我們不能保證未來我們會重新遵守這一點，或者繼續符合納斯達克的其他上市標準。如果納斯達克全球精選市場因未能達到上市標準而將我們的證券從其交易所退市，我們和我們的股東可能面臨重大負面後果，包括：
•我們證券的市場報價有限；
•確定普通股為“細價股”，這將要求普通股交易經紀人遵守更嚴格的規則，這可能會導致普通股二級交易市場的交易活動減少；
•有限數量的分析師報道；以及
•未來發行更多證券或獲得更多融資的能力下降。
我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。
我們的股價一直在波動，而且可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
•我們的ITIL-306臨牀試驗或我們未來可能進行的任何臨牀試驗的開始、登記或結果，或我們候選產品的開發狀態的變化；
•我們對ITIL-306或我們可能開發的任何其他候選產品的監管備案的任何延遲，以及與適用監管機構審查此類備案相關的任何不利發展或被認為是不利的發展，包括但不限於FDA發出“拒絕備案”信函或要求提供更多信息；
•臨牀試驗的延遲或終止，例如最近我們的臨牀試驗自願暫停，隨後我們的ITIL-168臨牀計劃中斷；
•不利的監管決定，包括未能獲得監管部門對我們候選產品的批准；
•與使用ITIL-306或任何其他候選產品相關的出乎意料的嚴重安全問題；
•我們或任何可能覆蓋我們股票的股票研究分析師的財務估計變化；
•我們行業的狀況或趨勢；
•同類公司的市場估值變化；
•我們的競爭對手宣佈新的候選產品或技術，或臨牀試驗或監管決定的結果；
•可比公司，特別是在生物製藥行業經營的公司的股票市場價格和交易量波動；
•發表有關本公司或本行業的研究報告，或證券分析師提出正面或負面建議或撤回研究報道；
•我們或我們的競爭對手宣佈了重大收購、戰略合作伙伴關係或資產剝離，例如最近我們在美國的員工人數減少到大約15人
領導全球業務運營以及英國勞動力的潛在裁員 重新調整我們的運營模式；
•我們與合作者的關係；
•宣佈對我們的業務進行調查或監管審查，或對我們提起訴訟；
•投資者對我們公司和業務的總體看法；
•關鍵人員的招聘或離職；
•股票市場的整體表現；
•本公司普通股成交量；
•與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•一般政治和經濟條件；以及
•其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。
整個股市，特別是納斯達克全球精選市場和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例，這導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本商業模式或前景沒有根本改變。廣泛的市場和行業因素，包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的武裝衝突、供應鏈中斷、不斷上升的通脹和利率、最近和未來可能中斷的銀行存款或貸款、銀行倒閉和潛在的經濟狀況惡化造成的承諾，以及與正在進行的新冠肺炎大流行相關的其他不利影響或事態發展，可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本節描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和實質性的不利影響。
此外，過去，在製藥和生物技術公司股票的市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。這一風險與我們特別相關，因為製藥和生物技術公司近年來經歷了大幅的股票波動。最近，多家原告律師事務所公開發布公告，表示他們正在代表我們的投資者調查潛在的證券法索賠。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，使我們面臨損害賠償或和解裁決，並將管理層的注意力和資源從我們的業務中轉移出來，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。
如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。作為一家最近上市的公司，我們只有有限的股票研究分析師的研究報道。股票研究分析師可能選擇不提供我們普通股的研究報道，這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們確實有股票研究分析師的報道，我們將無法控制分析師或他們報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
我們總流通股的很大一部分可立即轉售。這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。
在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。
截至2023年3月29日，我們已發行普通股130,079,097股。
此外，我們已根據修訂後的《1933年證券法》或《證券法》以表格S-8的形式提交了一份登記聲明，登記了約3180萬股普通股的發行，受我們的股權激勵計劃下已發行或預留用於未來發行的期權或其他股權獎勵的約束。在S-8表格中根據此等登記聲明登記的股份將可在公開市場出售，但須受歸屬安排及行使期權、上文所述的鎖定協議及規則第144條對聯營公司的限制所限。
此外，截至2022年12月31日，我們普通股約5770萬股的持有人或其受讓人有權要求我們提交一份或多份關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。如果我們登記轉售這些股票，它們就可以在公開市場上自由出售。如果這些額外的股票在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。
我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層，並阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。
我們的公司註冊證書和章程中有一些條款可能會使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如，我們的董事會有權發行最多1000萬股優先股。董事會可以確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而無需我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權變更交易。因此，我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。
我們的章程文件還包含其他可能具有反收購效力的條款，包括：
•我們每年只選舉三個級別的董事中的一名；
•股東只有在有理由的情況下，才有權以662/3%的票數罷免董事；
•股東不得在書面同意下采取行動；
•股東不能召開股東特別會議；
•股東必須提前通知提名董事或提交建議供股東大會審議。
此外，我們受制於特拉華州公司法第203條的反收購條款，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來監管公司收購。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權變更交易。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。
我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東中，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。
我們的高管、董事和目前持有我們5%或以上普通股的實益所有者及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的大部分。因此，這些人一起行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事、任何合併、合併、出售我們所有或幾乎所有資產，或其他重大公司交易。
這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於我們普通股當前市場價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的戰略。
我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，由於適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。
我們是《2012年創業法案》(JumpStart Our Business Startups Act Of 2012)或《就業法案》(JOBS Act)中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的一些報告豁免要求，包括：
•除任何規定的未經審計的中期財務報表外，只允許提供兩年的已審計財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的披露；
•在評估本公司財務報告內部控制時，未被要求遵守審計師的認證要求；
•未被要求遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制輪換審計公司的任何要求或提供有關審計和財務報表的補充信息的審計師報告的補充；
•在我們的定期報告、委託書和登記聲明中減少關於高管薪酬的披露義務；以及
•不需要就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何黃金降落傘支付進行不具約束力的諮詢投票。
我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)2026年12月31日，(Ii)我們的年度總收入至少為12.35億美元的財年的最後一天，(Iii)我們被視為根據《交易法》第12b-2條規則定義的“大型加速申報公司”的財年的最後一天，如果非關聯公司持有的我們普通股的市值在本年度第二財季的最後一個營業日超過7.00億美元，或者(Iv)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券，就會發生這種情況。
即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，在某些情況下，我們可能仍然有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。
我們將在使用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，包括我們首次公開募股的淨收益。
我們對現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權。您可能不同意我們的決定，我們使用的收益可能不會為您的投資帶來任何回報。我們未能有效運用我們的現金和現金等價物，可能會損害我們實施增長戰略的能力，我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報(如果有的話)。您將沒有機會影響我們如何使用我們的現金和現金等價物的決定。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠得不到回報。
你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。到目前為止，我們還沒有宣佈或支付普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：
•代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
•主張違反受託責任的任何行為；
•根據特拉華州公司法、我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；以及
•任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。
這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。
這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決爭端相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。
一般風險因素
作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本和對管理層的要求。
作為一家在美國上市的上市公司，我們招致了大量的額外法律、會計和其他成本，我們預計每年在100萬至200萬美元之間。這些額外的成本可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，與公司相關的法律、法規和標準的變化
治理和公開披露，包括美國證券交易委員會和納斯達克股票市場實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。
我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。
不遵守這些規則也可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用來獲得相同或類似的保險。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員在我們的董事會、董事會委員會或高級管理層成員中任職。
如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。
我們須遵守1934年證券交易法、2002年薩班斯-奧克斯利法案或薩班斯-奧克斯利法案的報告要求，以及我們普通股上市的股票市場的規則和規定。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。
截至2022年12月31日的財政年度，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，在我們提交的Form 10-K年報中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這要求我們在會計和財務職能上產生大量的專業費用和內部成本，並花費大量的管理努力。在截至2022年12月31日的財政年度之前，我們從未被要求在指定期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會遇到及時滿足這些報告要求的困難。
我們可能會發現我們內部財務和會計控制和程序系統中的弱點，這些弱點可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。
如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到我們普通股上市的證券交易所、證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。
我們的有效税率可能會波動，我們在税務管轄區產生的債務可能會超過應計金額。
我們在多個税務管轄區須繳税。因此，我們的有效税率是由我們經營的不同地區的適用税率組合而成的。在編制我們的財務報表時，我們估計在每個這樣的地方將需要繳納的税款。然而，由於許多因素，我們的有效税率可能會與過去有所不同，包括新通過的税法、我們的盈利能力組合從司法管轄區到司法管轄區的變化、對我們税務申報的審查和審計結果、我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議、會計核算的變化。
所得税和税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們的實際税率與前幾個時期或我們目前的預期有很大不同，並可能導致納税義務超過我們財務報表中的應計金額。
我們可能無法利用我們結轉的淨運營虧損的很大一部分。
我們已經產生，並預計在未來將繼續產生重大的聯邦和州淨運營虧損，或NOL結轉。這些NOL結轉可能會到期，未使用，也無法用於抵消未來的所得税債務。根據經CARE法案修改的税法，在2017年12月31日之後的納税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除額是有限的。目前還不確定各州將如何迴應税法和CARE法案。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》第382條和州法律的相應條款，如果一家公司在三年內經歷了按價值計算其股權所有權發生超過50%的“所有權變更”，則該公司使用變更前的淨資產結轉和其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。我們的首次公開募股，加上自我們成立以來發生的私募和其他交易，可能已經根據第382條觸發了這樣的所有權變更。我們還沒有完成382條款的分析。我們可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能是我們無法控制的。如果所有權發生變化，我們使用NOL結轉的能力受到實質性限制，這將有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。我們對包括NOL在內的遞延税項資產有全額估值津貼。
我們的商業活動將受到《反海外腐敗法》(FCPA)以及類似的反賄賂和反腐敗法律的約束。
當我們在美國以外擴展我們的業務活動，包括我們的臨牀試驗工作時，我們將受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易將受到《反海外腐敗法》的監管。最近，美國證券交易委員會和司法部增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。我們不能確定我們的所有員工、代理商、供應商、製造商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、關閉設施，包括我們的供應商和製造商的設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止我們開展業務。任何此類違規行為可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，以及製造或繼續開發我們的產品的困難，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
由於資金短缺或全球健康擔憂導致的食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的中斷，可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。該機構的平均審查時間近年來一直在波動，因為
結果就是。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥或生物製品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括最近的一次從2018年12月22日到2019年1月25日，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局不時不得不推遲對國內外生產設施和產品的檢查。雖然這樣的檢查已經恢復，但FDA可能會在面對面檢查不可行的情況下使用遠程互動評估，或者可能會因為旅行限制等因素而推遲行動。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也採取了類似的限制或其他政策措施，監管活動可能會出現延誤。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構照常開展業務或進行檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
不利的全球經濟和政治環境可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟、全球金融市場和全球政治狀況的不利影響。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國和其他國家為應對此類衝突而實施的制裁，包括烏克蘭的衝突，也可能對我們的業務、金融市場和全球經濟產生不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。我們未來的部分臨牀試驗可能會在美國以外的地方進行，不利的經濟條件導致美元走弱，這將使這些臨牀試驗的操作成本更高。此外，嚴重或長期的經濟低迷，包括新冠肺炎疫情或政治動盪導致的衰退或蕭條，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品或任何未來候選產品的需求減弱(如果獲得批准)，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟或政治動盪，包括任何國際貿易爭端，也可能給我們的製造商或供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們潛在的產品。上述任何一項都可能嚴重損害我們的業務，我們無法預見政治或經濟氣候和金融市場狀況可能嚴重損害我們業務的所有方式。
項目1B。未解決的員工評論。
沒有。
項目2.財產
我們控制和運營我們在英國曼徹斯特的製造基地，該基地共有13,596平方英尺的租賃實驗室和辦公空間，租約將於2024年1月、3月和7月到期。
我們在加利福尼亞州塔爾扎納擁有並正在發展我們的臨牀和商業製造空間。整個設施包括128,097平方英尺的臨牀製造和商業製造空間，分兩個階段開發。第一階段包括30,517平方英尺的臨牀製造空間，於2022年第二季度開始運營。第二階段包括97,580平方英尺的商業
製造空間，目前正在開發中。我們還在加利福尼亞州塔爾扎納租賃了6000平方英尺的辦公空間
我們的總部目前位於德克薩斯州達拉斯，租賃辦公空間面積為5,055平方英尺，租約將於2026年4月到期。根據2026年10月到期的租約，我們還在加利福尼亞州千橡市租賃了42240平方英尺的實驗室和辦公空間，根據2030年11月和2031年4月到期的三份租約，我們在英國奧德利公園租賃了7257平方英尺的實驗室和辦公空間，每種情況下都可以續簽。
我們正在評估Tarzana製造設施的各種貨幣化選擇，包括潛在的出售或租賃，以及轉租其他租賃設施，包括我們的千橡樹實驗室空間。我們相信，我們在英國的製造設施，以及我們在美國的辦公空間，足以滿足我們目前的需求。
項目3.法律訴訟
有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
普通股市場信息
自2021年3月19日起，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場上市，代碼為TIL。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。
我們普通股持有者
截至2023年3月29日，我們的普通股共有21名登記在冊的股東。實際的股東人數超過了這一記錄持有人的人數，包括作為受益者的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。
股利政策
我們從未宣佈或支付過，在可預見的未來也不會宣佈或支付我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，請參閲本年度報告中表格10-K的第三部分第12項。
近期出售的未註冊股權證券
沒有。
收益的使用
2021年3月18日，經修訂的S-1表格註冊聲明(第333-253620號文件)被宣佈與我們的首次公開募股有關而生效。
我們根據證券法第424(B)(4)條於2021年3月22日提交給美國證券交易委員會的招股説明書中描述的首次公開募股所得資金的計劃用途沒有實質性變化。
發行人購買股票證券
沒有。
第6項保留。
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告Form 10-K中包含的綜合財務報表和相關説明一起閲讀。本討論包含前瞻性陳述，反映我們的計劃、估計和信念，涉及許多風險和不確定因素，包括但不限於本年度報告“風險因素”部分所述的風險和不確定性。實際結果可能與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同。你應該仔細閲讀“前瞻性陳述”和“風險因素”。
前瞻性陳述
本討論中的信息包含符合1933年《證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》(經修訂)和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E條的含義的前瞻性陳述和信息，這些陳述和信息受這些條款所創造的“安全港”的約束。這些前瞻性陳述包括但不限於有關我們的戰略、未來業務、我們對臨牀試驗的期望、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景和計劃以及管理目標的陳述。“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“項目”、“將”、“將”以及類似的表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。這些前瞻性陳述涉及風險和不確定因素，可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中的結果大不相同，包括但不限於本年度報告10-K表第I部分第1A項“風險因素”中列出的風險。前瞻性表述僅自作出之日起適用，我們不承擔任何更新前瞻性表述的義務。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發自體腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)治療癌症患者的創新細胞治療流水線。我們組建了一支成就卓著的團隊，在細胞治療創新方面有着成功的記錄。我們正在開發一種新型的基因工程TIL療法，使用我們的共刺激抗原受體或Costar平臺。這些修飾的輔星-TIL仍然依賴其天然的、患者特異性的T細胞受體(TCR)來與腫瘤新抗原結合，但已被增強以表達新的輔星分子，該分子與共同的腫瘤相關抗原結合，併為腫瘤微環境中的T細胞提供強大的共刺激。我們相信，輔佐STAR在天然TCR介導的腫瘤新抗原識別過程中增強TIL激活的能力，有可能將TIL治療帶給歷史上對免疫治療耐藥的癌症類型的患者，並增加歷史上對免疫治療敏感的癌症類型患者從TIL治療中受益。2022年，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了ITIL-306的研究新藥申請，或IND，這是我們的第一個輔星-TIL療法，並在獲得批准後，啟動了ITIL-306用於非小細胞肺癌、卵巢癌和腎癌的第一階段劑量遞增試驗。2022年10月，我們宣佈了ITIL-306階段1試驗中第一位NSCLC患者的成功劑量。
我們成立於2018年8月。2019年2月，我們與Immetacyte Ltd.或Immetacyte簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了Immetacyte的專有技術、訣竅和知識產權的全球許可，用於TIL療法的研究、開發、製造和商業化。Immetacyte自2011年以來一直在一項同情使用計劃下製造TIL產品。
2020年3月，我們收購了Immetacyte 100%的股本。我們收購Immetacyte主要是為了這項正在進行的研發(IPR&D)，這對於實現我們的目標至關重要，即開發用於治療癌症患者的自體TIL療法的創新細胞療法流水線，以及Immetacyte的敬業員工隊伍。利用這一知識產權研發，我們設計並開發了我們最初的合作伙伴
構建靶向葉酸受體α，並正在推進我們的第一個候選輔星-TIL產品ITIL-306，用於治療多發性實體瘤。我們已經在美國啟動了ITIL-306的第一階段臨牀試驗，並計劃於2023年在英國啟動ITIL-306的第一階段臨牀試驗。
自成立以來，我們一直存在嚴重的運營虧損。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.232億美元和1.568億美元。截至2022年12月31日，我們的累計赤字為424.9美元。截至2022年12月31日，我們擁有260.9美元的現金、現金等價物和有價證券，其中包括4,370萬美元的現金和現金等價物以及217.2美元的有價證券。我們預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損，我們預計我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。
最新發展動態
2022年5月，我們獲得了FDA的IND批准，進行了ITIL-306在非小細胞肺癌、卵巢癌和腎癌中的第一階段劑量遞增研究，並於2022年10月宣佈成功地對第一名非小細胞肺癌患者進行了劑量測定。2023年1月，我們宣佈將我們幾乎所有的研發業務(包括臨牀產品製造和臨牀試驗運營)整合到我們位於英國曼徹斯特的工廠，以進一步將我們預期的現金跑道延長到2026年之後。我們預計2024年ITIL-306計劃的初步臨牀數據。
2022年12月，我們的董事會批准了我們臨牀前和臨牀開發計劃的戰略重新優先順序。這一決定涉及重新分配資源，以專注於推進我們的Costar平臺ITIL-306和其他下一代TIL技術，同時停止我們的ITIL-168開發計劃。作為這一戰略重組計劃的一部分，我們已將我們在美國的員工人數減少到大約15人，負責領導我們的全球業務運營。此外，我們目前正在與英國員工集中努力，重新調整我們的運營模式。
經營成果的構成部分
運營費用
研究與開發
研發費用佔我們運營費用的很大一部分。研發費用主要包括研發、製造、監測和其他服務付款，其次是工資、福利和其他與人員有關的成本，包括股票薪酬、專業服務費和設施及其他相關成本。此外，研發費用是扣除可報銷税收和支出抵免以及英國政府撥款後的淨額。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們沒有按計劃分配研發費用。
我們預計未來的研發費用將隨着我們推進ITIL-306、我們的Costar平臺和其他下一代TIL技術的臨牀開發活動的優先順序以及公司規模的變化而變化。我們在未來非臨牀和臨牀開發計劃上的支出受到時間和完成成本的許多不確定性的影響。臨牀試驗和候選產品開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：
•臨牀試驗和其他研發活動的範圍、進度和費用，包括我們自願暫停臨牀試驗和對我們的製造工藝進行相關調查的影響；
•監管機構要求的潛在安全監測和其他研究；
•重大的和不斷變化的政府監管；以及
•監管批准的時間和接收(如果有的話)。
進行必要的臨牀研究以獲得FDA和其他監管機構的批准的過程既昂貴又耗時，候選產品的成功開發也非常不確定。與我們的研發項目相關的風險和不確定因素在本年度報告的“風險因素”一節中進行了更全面的討論。由於這些風險和不確定性，我們無法以任何程度的確定性確定我們的研發項目的持續時間和完成成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從任何獲得監管部門批准的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。
一般和行政
一般和行政費用主要包括行政、財務和其他行政職能人員的薪酬和與人事有關的費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括為會計、審計、法律、税務和諮詢服務支付的專業費用、保險費、招聘費用、差旅費、攤銷和折舊以及其他一般和行政費用。
我們預計我們未來的一般和管理費用將根據我們推進Costar平臺和其他下一代TIL技術的優先順序、公司規模的變化以支持我們的研發活動和運營以及我們業務的潛在增長而發生變化。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與商業化活動相關的額外費用。
此外，我們預計作為上市公司運營將繼續產生費用，包括與遵守美國證券交易委員會規章制度有關的費用、額外的董事和官員保險費用、投資者關係活動以及其他行政和專業服務。
重組和減值費用
重組和減值費用主要包括資產減值費用、合同終止、遣散費和其他與員工相關的成本。重組和減值費用與我們對公司臨牀前和臨牀開發計劃的戰略優先順序有關。我們的重組計劃旨在降低成本並重新分配資源，以專注於推進我們的Costar平臺和其他下一代TIL技術。作為重組計劃的一部分，我們的ITIL-168開發計劃被終止，我們在美國的員工人數減少了約60%。
利息收入
利息收入包括我們現金和現金等價物賬户中持有的基金的利息收入，以及有價證券。
利息支出
利息支出包括應付票據的利息支出和貸款成本的攤銷。
其他費用，淨額
其他費用，淨額主要包括衍生工具公允價值收益、外匯重計量收益和其他費用和收入。
所得税撥備
我們在美國和我們運營的外國司法管轄區英國都要繳納所得税。英國的法定税率與美國不同。因此，我們的
實際税率將根據英國與美國收入的相對比例、研究和開發税收抵免的可用性、我們遞延税收資產和負債的估值變化以及税法的變化而變化。
在評估遞延税項資產的變現能力時，管理層會考慮部分或全部遞延税項資產是否更有可能無法變現。遞延税項資產的最終變現取決於在這些臨時差額可扣除期間產生的未來應納税所得額。由於我們經營的業務的不確定性，很難預測未來的盈利能力，過去的盈利能力並不一定預示着未來的盈利能力。截至2022年12月31日，我們對美國和英國的遞延税淨資產維持了全額估值準備金。估值撥備乃根據與本公司有關的正面及負面證據而提供，包括自本公司成立以來存在累積淨營運虧損，以及無法將該等淨營運虧損結轉至前期。此外，本公司認為，這些資產的利益很可能在可預見的未來無法實現。將繼續監測公司估值津貼的時間安排和逆轉情況。
經營成果
截至2022年12月31日的年度比較 和2021年
下表彙總了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度運營結果(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 變化 |
| 2022 | | 2021 | | $ |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | $ | 141,056 | | | $ | 107,251 | | | $ | 33,805 | |
| 一般和行政 | 62,235 | | | 48,309 | | | 13,926 | |
| 重組和減值費用 | 23,167 | | | — | | | 23,167 | |
| 總運營費用 | 226,458 | | | 155,560 | | | 70,898 | |
| 運營虧損 | (226,458) | | | (155,560) | | | (70,898) | |
| 利息收入 | 3,655 | | | 80 | | | 3,575 | |
| 利息支出 | (1,883) | | | — | | | (1,883) | |
| 其他費用，淨額 | (564) | | | (1,275) | | | 711 | |
| 所得税費用前虧損 | (225,250) | | | (156,755) | | | (68,495) | |
| 所得税優惠(費用) | 2,073 | | | (39) | | | 2,112 | |
| 淨虧損 | $ | (223,177) | | | $ | (156,794) | | | $ | (66,383) | |
研究和開發費用
截至2022年和2021年12月31日的年度，研發支出分別為141.1和107.3美元。在此期間，研究和開發費用增加3380萬美元，主要是由於：
•員工增加帶來的1,400萬美元的成本，其中包括1,550萬美元的工資和福利，部分被基於股票的薪酬支出減少100萬美元和與我們的研發人員相關的其他員工支出減少50萬美元所抵消；
•與研究和臨牀開發活動相關的成本820萬美元，包括我們的臨牀試驗和擴大的臨牀製造活動；以及
•與設施和間接費用、折舊和攤銷及其他費用有關的費用1160萬美元。
我們預計，由於停止ITIL-168開發計劃、在美國實施大幅裁員以及適應公司規模的變化，我們未來的研發費用將會減少。
一般和行政費用
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，一般和行政費用分別為6220萬美元和4830萬美元。淨增加1,390萬美元，主要是由於：
•員工增加和與人員相關的成本增加1200萬美元，包括增加的基於股票的薪酬支出530萬美元，以支持我們不斷增長的業務和臨牀試驗的準備；
•諮詢和專業服務費用130萬美元，主要包括信息技術和設施顧問費用60萬美元，以及業務運營顧問費用70萬美元；
•保險費和其他辦公費用增加帶來的60萬美元。
我們預計，由於停止ITIL-168開發計劃、在美國實施大幅裁員以及適應公司規模的變化，我們未來的一般和管理費用將會減少。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與商業化活動相關的額外費用。
重組和減值費用
截至2022年12月31日的年度，重組及減值費用約為2,320萬美元，截至2021年12月31日的年度，重組及減值費用約為零，因為我們在前一年並無任何重組及減值費用。淨增加2,320萬美元，主要是由於：
•商譽減值費用570萬美元和正在進行的研發減值費用1010萬美元產生的費用1580萬美元；
•租賃改進費用120萬美元和其他固定資產減值70萬美元產生的費用190萬美元；
•300萬美元的費用，包括遣散費和福利延續費用；以及
•240萬美元的費用，主要包括終止軟件合同。
利息收入、利息費用和其他費用，淨額
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，利息收入、利息支出和其他費用淨額分別為120萬美元的收入和120萬美元的支出。增加240萬美元，主要是由於：
•與我們的投資相關的利息收入360萬美元；
•來自我們的衍生產品投資的100萬美元；以及
•其他收入增加40萬美元，主要包括資產處置收益，扣除其他費用；
•部分被我們應付票據利息支出增加190萬美元所抵消；以及
•外幣交易損失70萬美元.
所得税費用
所得税支出，從截至2021年12月31日的年度的3.9萬美元支出減少到截至2022年12月31日的年度的210萬美元福利。在截至2022年12月31日的年度內，所得税優惠主要包括我們在英國業務的遞延外國所得税。
流動性與資本資源
流動資金來源
自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們發生了重大的運營虧損。我們沒有任何產品已經獲得監管機構的營銷批准，我們預計在幾年內不會從任何候選產品的銷售中產生收入，如果有的話。
截至2022年12月31日，我們擁有2.609億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中包括4,370萬美元的現金和現金等價物，以及217.2美元的有價證券。截至2021年12月31日，我們擁有3,760萬美元的現金和現金等價物以及416.5美元的有價證券。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，主要是為了流動性和保本。
2022年6月，我們的全資子公司Complex Treateutics Mezzanine LLC和我們的全資間接子公司Complex Treateutics LLC簽訂了抵押建築貸款和夾層建築貸款，或由我們的加州Tarzana土地和建築擔保的貸款，該貸款部分完成，預計將於2023年第二季度全面完成。這筆貸款的初始本金為5,210萬美元，未來額外本金最高可達3,290萬美元，為正在進行的建設成本提供資金。截至2022年12月31日，貸款項下的未償還本金金額為7,480萬美元，未攤銷債務發行成本為240萬美元。
2022年4月1日，我們在表格S-3或2022年貨架登記聲明中提交了自動貨架登記聲明。我們尚未根據《2022年貨架登記聲明》出售和發行任何證券。
2021年3月，我們在首次公開募股(IPO)中籌集了339.0美元的淨收益，據此我們總共出售了18,400,000股普通股。
2021年第一季度，我們通過發行和出售C系列可轉換優先股籌集了總計5250萬美元的現金淨收益。
未來的資金需求
根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金和現金等價物以及有價證券將足以滿足我們2026年後的運營費用和資本支出要求。我們還在評估可能出售或租賃Tarzana製造基地以及轉租其他租賃設施的機會，這將進一步延長我們預期的現金跑道。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。在可預見的未來，我們預計將繼續投入大量資源。
我們用我們的現金為運營提供資金，主要是為我們的研發支出和相關人員成本提供資金。我們預計，隨着我們投資於研發活動，特別是我們將候選產品推進到後期開發階段和進行更大規模的臨牀試驗，尋求監管部門對成功完成臨牀試驗的候選產品的批准並將其商業化，招聘人員並投資和發展我們的業務，擴大和保護我們的知識產權組合，以及作為上市公司運營，我們的費用將繼續大幅增長。由於與我們的候選產品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計我們資金需求的確切時間和金額。我們未來的營運開支將視乎多項因素而定，包括：
•我們臨牀和臨牀前開發活動的範圍、進度、成本和結果，包括我們自願暫停臨牀試驗的影響，我們與FDA和其他監管機構討論的結果，以及對我們製造工藝的相關調查；
•我們開發或獲得的任何其他候選產品的數量和特點；
•獲得ITIL-306或任何未來候選產品的監管批准的時間和涉及的成本，以及監管批准所需的試驗次數；
•製造ITIL-306或任何未來候選產品以及我們成功商業化的任何產品的成本；
•與我們的製造和其他設施相關的成本；
•我們的候選產品的商業化活動的成本，如果批准銷售，包括營銷、銷售和分銷成本；
•如果獲得批准，ITIL-306或任何未來候選產品的時間、接收和銷售金額；
•與建造我們新的臨牀和商業製造設施和擴大實驗室空間相關的成本，以及我們完成加州Tarzana設施的出售或租賃以及轉租其他租賃設施的能力；
•我們在多大程度上收購或許可其他公司的候選產品和技術；
•我們建立和維持戰略合作、許可或其他安排的能力以及任何此類安排的財務條款，包括根據任何此類協議應支付的任何未來里程碑、特許權使用費或其他付款的時間和金額；
•任何產品責任或其他訴訟；
•吸引、聘用和留住技術人員所需的費用；
•我們在運營、財務和管理信息系統方面的投資；
•與上市公司運營相關的成本；
•準備、提交、起訴、維護、辯護和執行我們的知識產權組合所涉及的成本；以及
•持續的新冠肺炎疫情或不利的地緣政治和經濟條件造成的任何延誤或問題。
於2020年3月，我們以總現金及非現金代價(包括或有代價)1,540萬美元收購Immetacyte的100%股本。關於此次收購，我們終止了Immetacyte許可協議和相關的付款義務。截至2022年12月31日，尚未支付的最高對價為1330萬美元，這取決於未來的事件。
在我們能夠通過銷售我們的候選產品產生大量收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資或其他資本來源(可能包括與第三方的戰略合作或其他安排)為我們的運營提供資金。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。如果我們通過發行股票或可轉換債務證券籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資，如果可行，可能涉及限制我們未來開展業務活動的靈活性的限制性契約，如果發生破產，債務持有人將在我們的股權證券持有人收到我們公司資產的任何分配之前得到償還。如果我們通過與第三方的合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對技術、未來收入來源、候選產品或研究項目的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。我們籌集更多資金的能力可能會受到全球經濟狀況惡化以及最近美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動等因素的不利影響
情況、通脹、利率上升、烏克蘭戰爭和新冠肺炎疫情。如果我們不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能，這可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。請參閲“風險因素”。
我們根據不可取消的運營租賃安排在美國和英國租賃了各種運營空間，這些運營租賃安排將在不同的日期到期，直到2026年。這些安排要求我們支付某些運營費用，如税收、維修和保險，幷包含房東或租户的獎勵或津貼、續約和升級條款。截至2022年12月31日，我們根據承諾或不可撤銷租賃協議支付的未來最低租賃付款為840萬美元，如本年度報告Form 10-K中其他部分的合併財務報表附註7所述。
我們的合同義務和承諾主要包括我們將向在加利福尼亞州Tarzana建造和開發土地和建築的總承包商支付的金額，我們於2020年10月以3760萬美元收購了這些土地和建築。我們正在為我們的美國業務開發這塊土地，我們對該開發項目的合同承諾僅限於總承包商的未報銷費用。截至2022年12月31日，合同承諾用於該項目開發的資金為400萬美元。
在正常業務過程中，我們與臨牀研究組織(CRO)和其他第三方簽訂合同，提供臨牀前研究和臨牀試驗、研究和開發用品以及其他測試和製造服務。截至2022年12月31日，我們承諾在與臨牀試驗進展相關的未來服務中投入約1350萬美元。
2022年12月，公司董事會批准了一項重組計劃，以實施公司臨牀前和臨牀開發計劃的戰略優先順序。在截至2022年12月31日的年度內，公司記錄的重組和減值費用總額約為2320萬美元，涉及合同終止、遣散費和其他與員工相關的成本。
2023年1月30日，公司董事會批准擴大其先前宣佈的重組計劃，對公司的臨牀前和臨牀開發計劃進行戰略優先排序。本公司目前估計，與重組計劃相關的費用將高達900萬美元，主要包括遣散費、留任獎金支付、合同終止和相關成本的現金支出，以及與歸屬基於股票的獎勵相關的非現金支出，不包括與任何可能出售其設施和資產減值相關的任何費用或成本。本公司預期大部分重組及減值費用將於未來12個月內產生，重組的執行工作將於2023年4月底前大致完成。
現金流
下表列出了下列期間的重要現金來源和用途(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | |
| 用於經營活動的現金 | $ | (180,164) | | | $ | (122,138) | |
| 由投資活動提供(用於)的現金 | 114,541 | | | (474,396) | |
| 融資活動提供的現金 | 71,886 | | | 393,164 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增加(減少) | $ | 6,263 | | | $ | (203,370) | |
經營活動的現金流
截至2022年12月31日的年度，經營活動中使用的現金為1.802億美元，其中包括2.232億美元的淨虧損和960萬美元的淨營業資產和負債變化，部分被抵消
扣除5 260萬美元的非現金費用和其他調整數，以將淨虧損與業務活動中使用的現金淨額進行核對。營業資產和負債的淨變化主要是由於應付帳款減少了180萬美元，應計費用和其他流動負債減少了900萬美元，預付費用和其他流動資產減少了40萬美元，但長期負債增加了160萬美元，部分抵消了這一影響。非現金費用主要包括3,040萬美元的股票薪酬支出、1,580萬美元的商譽和無形資產減值、600萬美元的折舊和攤銷費用以及140萬美元的外匯計量變動。
截至2021年12月31日的年度，經營活動中使用的現金為1.221億美元，其中包括淨虧損1.568億美元，被3030萬美元的非現金費用和其他調整部分抵消，這些費用和其他調整用於將淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行核對，以及我們淨運營資產和負債的淨變化440萬美元。非現金費用主要包括2620萬美元的股票薪酬以及280萬美元的折舊和攤銷費用。營業資產和負債的淨變化主要是由於應付帳款增加390萬美元，應計費用和其他流動負債增加1200萬美元，但被預付費用和其他流動資產增加500萬美元和其他長期資產增加650萬美元部分抵消。
投資活動產生的現金流
截至2022年12月31日止年度，投資活動提供的現金為1.145億美元，其中2.03億美元與有價證券相關，部分被用於衍生金融工具的120萬美元及用於購買物業的8,460萬美元所抵銷。
截至2021年12月31日的年度，用於投資活動的現金為4.744億美元，其中5,780萬美元與購買物業、廠房和設備有關，416.6美元與有價證券有關。
融資活動產生的現金流
截至2022年12月31日的一年，融資活動提供的現金為7190萬美元，主要與我們應付票據的現金淨收益7030萬美元和行使股票期權的現金收益150萬美元有關。
截至2021年12月31日的年度，融資活動提供的現金為3.932億美元，主要涉及我們首次公開募股的現金淨收益339.0美元，發行C系列可轉換優先股的現金淨收益5,250萬美元，以及行使股票期權的現金收益180萬美元。
合同義務和承諾
我們的建築合同義務和承諾主要包括我們將向總承包商支付的金額，用於在加利福尼亞州塔爾扎納建造和開發我們的土地和建築。截至2022年12月31日，合同承諾用於該項目開發的資金為400萬美元。
2022年6月，我們的全資子公司Complex Treeutics Mezzanine LLC和我們的全資間接子公司Complex Treateutics LLC簽訂了一項抵押建築貸款和夾層建築貸款(合稱“貸款”)，截至2022年12月31日，貸款項下的未償還本金金額為$74.84.6億美元和未攤銷債務發行成本為2.41000萬美元。
截至2022年12月31日，我們有大約美元的不可取消採購承諾18.32000萬美元，主要由CRO、軟件和運營承諾組成。此外，如附註7所述，截至2022年12月31日，不可取消經營租賃項下的未來最低租賃付款總額為840萬美元。
作為我們重組計劃的一部分，截至2022年12月31日，我們記錄了3.02000萬美元與一次性僱員解僱福利和美元2.4如附註12所述，合同終止費用為1000萬美元。
關鍵會計政策和估算
管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是根據公認會計準則編制的。編制財務報表要求我們作出估計和假設，以影響在財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露，以及報告期間發生的報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。
雖然我們的主要會計政策在我們的綜合財務報表的附註中進行了描述，但我們認為以下關鍵會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果是最重要的。
無形資產與商譽
我們的無形資產被歸類為正在進行的研發或IPR&D，由在業務組合中獲得並用於尚未達到技術可行性的研發活動的無形資產組成，無論其未來的潛在用途如何。我們用來確定這些項目的技術可行性或完成程度的主要標準是監管部門批准在相關地理區域銷售相關產品。然而，獲得監管機構的批准往往受到重大風險和不確定性的影響，這可能導致收購的知識產權研發項目的最終實現價值與其在收購之日的公允價值不同。我們將在企業合併中獲得的知識產權研發無形資產歸類為無限期--在相關研究和開發工作完成或放棄之前存在。一旦相關的研究和開發活動完成，我們將評估資產的使用壽命，並開始攤銷資產，以反映其在剩餘壽命內的使用情況。在永久放棄的情況下，我們將註銷相關知識產權研發無形資產的剩餘賬面金額。
我們的無限壽命IPRD無形資產至少每年進行減值測試，或在觸發事件發生時進行測試。IPR&D的減值測試涉及根據最新預測和商業發展計劃對資產的公允價值與其賬面價值進行比較。當知識產權研發資產的公允價值低於其賬面價值時，視為存在減值。
商譽是指購買價格超過在企業合併中獲得的有形和無形資產淨值的公允價值。商譽不攤銷，但要進行減值測試。吾等至少每年或更頻密地審核商譽減值，因事件或情況的變化顯示，商譽的賬面價值可能無法根據管理層對本公司報告單位的公允價值相對於其相關賬面價值的評估而收回。在財務會計準則委員會發布的權威指引下，我們可以選擇首先評估定性因素，以確定報告單位的公允價值是否更有可能低於其賬面價值，以此作為確定是否需要進行量化商譽減值測試的基礎。
我們的減值測試基於單一運營部門和報告單位結構。如果報告單位的賬面價值超過其公允價值，則就報告單位的賬面價值超過其公允價值確認減值費用。
2022年12月，我們對收購的Immetacyte進行了商譽減值量化測試。這項測試是由於ITIL-168開發計劃的終止(請參閲本年度報告10-K表中其他部分的合併財務報表的附註12)、我們的臨牀前和臨牀開發計劃的重新調整以及我們的股票價格下跌所推動的。根據截至2022年12月31日的測試結果，我們確定我們商譽和無形資產的賬面價值超過了公允價值。知識產權研發的公允價值是利用多期超額收益法(MPEEM)確定的，
考慮了各種因素，如未來現金流、貼現率和市場狀況。報告單位的公允價值是通過收入法、貼現現金流模型、考慮預測的未來現金流量(包括時機和盈利能力)、反映未來現金流量固有風險的貼現率、永久增長率以及預測的未來經濟和市場狀況來確定的。
作為分析的結果，我們確認了截至2022年12月31日的年度的非現金減值費用1,580萬美元。2022年第四季度的費用包括1,010萬美元的知識產權研發減值和570萬美元的商譽減值。這些減值費用計入綜合經營報表，全面虧損計入“重組及減值費用”項目。
基於股票的薪酬
我們維持基於股票的薪酬計劃，作為對員工、董事和顧問的長期激勵。該計劃允許發行股票期權、股票增值權和限制性股票單位。
對於只有服務條件的股票獎勵，我們在必要的服務期內以直線方式確認股票獎勵的股票補償費用，並在發生沒收時對其進行核算。對於有績效條件的股票獎勵，直到績效條件很可能發生時，股票薪酬費用才會被確認。我們的基於股票的薪酬成本是基於授予日期的公允價值，使用Black-Scholes期權定價模型估計。這個模型使用的輸入是高度主觀的假設，通常需要重要的判斷。這些假設包括：
•普通股公允價值-在我們2021年3月首次公開募股之前，普通股相關股票期權股份的公允價值歷來由董事會決定。由於我們的普通股一直沒有公開市場，董事會在授予期權時考慮了許多客觀和主觀因素來確定普通股的公允價值，這些因素包括我們業務的重要發展、一家獨立第三方公司進行的同期估值、我們可轉換優先股的銷售、我們的經營業績和財務業績、生物技術行業和整體經濟的狀況、類似上市公司的股價波動以及我們普通股缺乏市場適銷性等因素。我們於2021年3月首次公開募股後，普通股的公允價值是根據我們的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價確定的。
•預期期限--預期期限代表基於股票的獎勵預期未償還的期限，並以獎勵的歸屬時間和合同期限的平均值確定。
•預期波動率-由於我們的普通股沒有足夠的交易歷史，預期波動率是根據可比上市生物技術公司在與股票期權授予的預期期限相同的時期內的平均波動率來估計的。可比較的公司是根據它們相似的規模、生命週期或專業領域的階段來選擇的。
•無風險利率-無風險利率基於授予時有效的美國財政部零息發行，期限與預期獎勵期限相對應。
•預期股息收益率-我們從未為我們的普通股支付股息，也沒有計劃為我們的普通股支付股息。因此，我們使用的預期股息收益率為零。
近期會計公告
有關適用於本公司的最新會計聲明的資料，載於本年度報告10-K表格內其他地方的綜合財務報表附註2內。
新興成長型公司狀態和較小報告公司狀態
根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就被允許並打算依賴於各種上市公司報告要求的某些豁免，包括不要求我們的財務報告的內部控制由我們的
根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節，獨立註冊會計師事務所減少了我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，並免除了就高管薪酬和任何先前未獲批准的金降落傘付款進行不具約束力的諮詢投票的要求。因此，本文中包含的信息可能與您從您持有股票的其他上市公司獲得的信息不同。
此外，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是一家新興成長型公司或(Ii)明確和不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。
我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)2026年12月31日，(Ii)我們的年度總收入至少為12.35億美元的財年的最後一天，(Iii)我們被視為根據《交易法》第12b-2條規則定義的“大型加速申報公司”的財年的最後一天，如果非關聯公司持有的我們普通股的市值在本年度第二財季的最後一個營業日超過7.00億美元，或者(Iv)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券，就會發生這種情況。
我們也是一家“較小的報告公司”，根據交易法第12b-2條的定義。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的會計年度內，我們的年收入低於1.00億美元，且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.00億美元，我們可能繼續是一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
利率風險
截至2022年12月31日，我們擁有2.609億美元的現金、現金等價物和有價證券，其中包括217.2美元的有價證券。我們通常將現金存放在計息貨幣市場賬户中。我們相信，在本報告所述期間，利率的歷史波動並未對我們的經營業績產生實質性影響。
由於我們的投資和債務風險較低，包括我們的綜合財務報表附註7中討論的利率互換，本年度報告中其他地方的Form 10-K，假設利率在報告期內變化一個百分點，不會對本報告其他地方的財務報表產生重大影響。
本公司不認為通貨膨脹或外幣匯率波動對本報告所述任何時期的經營業績產生重大影響。
項目8.財務報表和補充數據
Instil Bio，Inc.
財務報表索引
| | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID號34) | 110 |
截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表 | 111 |
截至2022年和2021年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損 | 112 |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的可轉換優先股和股東權益(赤字)合併報表 | 113 |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併現金流量表 | 114 |
合併財務報表附註 | 115 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Instil Bio，Inc.的股東和董事會：
對財務報表的幾點看法
我們審計了Instil Bio公司及其子公司(“本公司”)截至2022年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日的合併資產負債表、截至2022年12月31日期間各年度的相關綜合經營表及全面虧損、可轉換優先股及股東權益(虧損)、現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，該等財務報表在各重大方面均公平地反映了本公司截至2022年12月31日及2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日期間各年度的營運結果及現金流量，符合美國公認的會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/ 德勤律師事務所
加利福尼亞州聖地亞哥
2023年3月31日
自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
Instil Bio，Inc.
合併資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 43,716 | | | $ | 37,590 | |
| 有價證券 | 217,204 | | | 416,509 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 8,458 | | | 9,921 | |
| 流動資產總額 | 269,378 | | | 464,020 | |
| 財產、廠房和設備、淨值 | 196,880 | | | 121,999 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 12,457 | | | — | |
| 無形資產 | — | | | 10,104 | |
| 商譽 | — | | | 5,722 | |
| 其他長期資產 | 3,413 | | | 8,138 | |
| 總資產 | $ | 482,128 | | | $ | 609,983 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 2,359 | | | $ | 5,568 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 30,069 | | | 34,449 | |
| 或有對價，本期部分 | 360 | | | 1,341 | |
| 流動負債總額 | 32,788 | | | 41,358 | |
| 或有對價，扣除當期部分 | 7,882 | | | 10,980 | |
| 非流動經營租賃負債 | 5,171 | | | — | |
| 遞延税項負債 | — | | | 2,426 | |
| 其他長期負債 | 332 | | | 20 | |
| 應付貸款 | 72,350 | | | — | |
| 總負債 | 118,523 | | | 54,784 | |
| 承付款和或有事項(附註7) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，面值$0.000001每股；授權發行1,000,000股；截至2022年12月31日和2021年12月31日，已發行和已發行股票為零 | — | | | — | |
普通股，面值$0.000001每股3,000,000股授權股份；130,079,097和129,028,278截至2022年12月31日和2021年12月31日的已發行和已發行股票 | — | | | — | |
| 額外實收資本 | 788,992 | | | 757,003 | |
| 累計其他綜合損失 | (493) | | | (87) | |
| 累計赤字 | (424,894) | | | (201,717) | |
| 股東權益總額 | 363,605 | | | 555,199 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 482,128 | | | $ | 609,983 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Instil Bio，Inc.
合併經營報表和全面虧損
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 |
| 運營費用： | | | |
| 研發 | $ | 141,056 | | | $ | 107,251 | |
| 一般和行政 | 62,235 | | | 48,309 | |
| 重組和減值費用 | 23,167 | | | — | |
| 總運營費用 | 226,458 | | | 155,560 | |
| 運營虧損 | (226,458) | | | (155,560) | |
| 利息收入 | 3,655 | | | 80 | |
| 利息支出 | (1,883) | | | — | |
| 其他費用，淨額 | (564) | | | (1,275) | |
| 所得税費用前虧損 | (225,250) | | | (156,755) | |
| 所得税優惠(費用) | 2,073 | | | (39) | |
| 淨虧損 | (223,177) | | | (156,794) | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | |
| 外幣折算 | 9 | | | 246 | |
| 可供出售證券未實現虧損，淨額 | (415) | | | (50) | |
| 淨綜合虧損 | $ | (223,583) | | | $ | (156,598) | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (1.72) | | | $ | (1.48) | |
| 用於計算每股淨虧損的加權平均股份，基本股份和攤薄股份 | 129,512,610 | | | 105,993,230 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Instil Bio，Inc.
合併報表
可轉換優先股和股東權益(虧損)
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 可轉換優先股 | | | 普通股 | | 額外實收資本 | | 累計其他綜合
損失 | | 累計赤字 | | 股東權益合計(虧損) |
| | 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | | | |
餘額-2020年12月31日 | 70,176,046 | | | $ | 331,966 | | | | 20,591,554 | | | $ | — | | | $ | 5,607 | | | $ | (283) | | | $ | (44,923) | | | $ | (39,599) | |
發行C系列可轉換優先股，價格為$12.58每股 | 4,174,551 | | | 52,460 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 首次公開發行普通股扣除承銷折扣、佣金和發行成本後的發行 | — | | | — | | | | 18,400,000 | | | — | | | 339,016 | | | — | | | — | | | 339,016 | |
| 可贖回可轉換優先股的轉換 | (74,350,597) | | | (384,426) | | | | 89,220,699 | | | — | | | 384,426 | | | — | | | — | | | 384,426 | |
| 行使股票期權發行普通股 | — | | | — | | | | 816,025 | | | — | | | 1,757 | | | — | | | — | | | 1,757 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | | — | | | — | | | 26,197 | | | — | | | — | | | 26,197 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (156,794) | | | (156,794) | |
| 其他綜合收益 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | 196 | | | — | | | 196 | |
餘額-2021年12月31日 | — | | | — | | | | 129,028,278 | | | — | | | 757,003 | | | (87) | | | (201,717) | | | 555,199 | |
| 與激勵股票計劃相關而發行的普通股 | — | | | — | | | | 1,050,819 | | | — | | | 1,548 | | | — | | | — | | | 1,548 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | | — | | | — | | | 30,441 | | | — | | | — | | | 30,441 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (223,177) | | | (223,177) | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (406) | | | — | | | (406) | |
餘額-2022年12月31日 | — | | | $ | — | | | | 130,079,097 | | | $ | — | | | $ | 788,992 | | | $ | (493) | | | $ | (424,894) | | | $ | 363,605 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Instil Bio，Inc.
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 經營活動的現金流： | | | |
| 淨虧損 | $ | (223,177) | | | $ | (156,794) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | |
| 基於股票的薪酬 | 30,441 | | | 26,197 | |
| 非現金租賃費用 | 1,765 | | | — | |
| 外匯重計量損失 | 1,391 | | | 710 | |
| 商譽和無形資產減值 | 15,826 | | | — | |
| 資產減值 | 1,907 | | | — | |
| 或有對價的公允價值變動 | (2,879) | | | 294 | |
| 折舊及攤銷 | 5,987 | | | 2,752 | |
| 非現金利息支出 | (1,225) | | | — | |
| 衍生工具公允價值變動 | (1,414) | | | — | |
| 其他，淨額 | 780 | | | 342 | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | (430) | | | (5,045) | |
| 其他長期資產 | 354 | | | (6,502) | |
| 應付帳款 | (1,806) | | | 3,862 | |
| 經營租賃負債 | (335) | | | — | |
| 長期負債 | 1,628 | | | — | |
| 應計費用和其他流動負債 | (8,977) | | | 12,046 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (180,164) | | | (122,138) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | |
| 購買有價證券 | (665,046) | | | (1,107,565) | |
| 有價證券的到期日 | 865,350 | | | 691,000 | |
| 購買房產、廠房和設備 | (84,589) | | | (57,831) | |
| 購買衍生金融工具 | (1,174) | | | — | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | 114,541 | | | (474,396) | |
| 融資活動的現金流： | | | |
| 首次公開募股的收益，扣除發行成本 | — | | | 339,016 | |
| 發行可轉換優先股所得款項，扣除發行成本 | — | | | 52,460 | |
| 行使股票期權所得收益 | 1,548 | | | 1,757 | |
| 應付票據收益 | 70,338 | | | — | |
| 其他融資活動 | — | | | (69) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 71,886 | | | 393,164 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增加(減少) | 6,263 | | | (203,370) | |
| 匯率變動對現金、現金等價物和限制性現金的影響 | (637) | | | (304) | |
| 現金、現金等價物和限制性現金--期初 | 38,090 | | | 241,764 | |
| 現金、現金等價物和受限現金--期末 | $ | 43,716 | | | $ | 38,090 | |
| | | |
| 補充披露現金流量信息： | | | |
| 為利息支付的現金，扣除資本化金額 | $ | 1,068 | | | $ | — | |
| | | |
| 補充披露非現金信息： | | | |
| 首次公開發行時將優先股轉換為普通股 | $ | — | | | $ | 384,426 | |
| 應付賬款、應計費用和其他流動負債中的財產、廠房和設備的購置 | $ | 12,433 | | | $ | 15,091 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Instil Bio，Inc.
合併財務報表附註
1. 業務的組織和描述
Instil Bio，Inc.(“公司”或“Instil Bio”)總部設在德克薩斯州達拉斯，於2018年8月在特拉華州註冊成立。該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發用於癌症患者治療的自體腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)療法的創新細胞療法流水線。主要業務於2019年第一季度開始，當時公司對其基礎TIL技術進行了內部許可。
2022年12月，公司董事會批准了一項重組計劃(“計劃”)，以實施公司臨牀前和臨牀開發計劃的戰略優先順序。作為該計劃的一部分，該公司的ITIL-168開發計劃被終止(更多細節見附註12)。
2. 重要會計政策摘要
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表乃根據美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制，幷包括本公司及其全資附屬公司的賬目。Instil Bio(UK)Ltd.(前身為Immetacyte Ltd.(“Immetacyte”))和Complex Treateutics，LLC。Immetacyte於2020年3月2日被收購，Complex Treateutics LLC於2020年10月14日成立。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。
預算的使用
按照公認會計準則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響報告期內報告的費用數額。隨附的綜合財務報表中作出的重大估計和假設包括但不限於公司首次公開發行前股票估值的公允價值、應付或有對價的公允價值以及商譽和正在進行的研發(IPR&D)無形資產和相關減值費用的公允價值估計。本公司根據歷史經驗和其他因素持續評估其估計和假設，並在事實和情況需要時調整這些估計和假設。實際結果可能與這些估計不同。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物以及有價證券。公司的現金和現金等價物由美國的兩家金融機構持有。和英國的一家金融機構，管理層認為該金融機構的財務狀況良好，因此，該等金融機構的信貸風險最低。有時，公司在美國和英國的存款可能會超過聯邦存託保險公司和金融服務補償計劃分別規定的保險限額。截至2022年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司並無在該等賬户或有價證券方面出現任何信貸虧損。
風險和不確定性
該公司面臨與其他開發階段的生物製藥公司類似的許多風險，包括但不限於，對其候選產品的臨牀和商業成功的依賴，對其候選產品獲得監管機構批准的能力，廣泛採用其批准的產品(如果有的話)的不確定性，
醫生和病人之間的競爭、製造、獲得充足額外資金的需要、激烈的競爭以及對其知識產權組合的保護。
股權分置與首次公開發行
2021年3月12日，本公司實施了1.2-公司普通股的1比1股票拆分。由於股票拆分，票面價值沒有進行調整。由於股票拆分，截至2021年3月12日的授權股份進行了調整。隨附的合併財務報表中包括的所有股票和每股信息都進行了調整，以反映這次股票拆分。所附合並財務報表及其附註對列報的所有期間的股票拆分具有追溯力。
2021年3月23日，本公司通過承銷總計18,400,000其普通股的價格為$20.00每股。本次發行的淨收益總額，包括額外的2,400,000在完全行使承銷商的購買選擇權時出售的普通股，扣除承銷折扣和佣金$25.8百萬美元和其他發售費用3.2百萬美元，是$339.01000萬美元。
在首次公開招股的同時，本公司所有當時已發行的可轉換優先股(見附註8)已自動轉換為合共89,220,699普通股，並重新分類為永久股權。此外，緊隨首次公開招股結束後，本公司修訂及重述其公司註冊證書，使獲授權發行的普通股股份總數為300,000,000授權發行的優先股總股數為10,000,000。在首次公開募股之後，有不是已發行的可轉換優先股的股份。
細分市場
經營分部被定義為實體的組成部分，可獲得單獨的財務信息，並由首席運營決策者在決定如何向單個分部分配資源和評估業績時定期審查這些信息。該公司已確定其在單一運營部門運營，並已一運營部門。
現金、現金等價物、限制性現金和有價證券
本公司將自購買之日起三個月或以下的原始到期日購買的所有高流動性投資視為現金等價物。現金等價物包括投資於貨幣市場賬户的金額。
限制性現金由一個貨幣市場賬户組成，該賬户作為公司員工公司信用卡的抵押品，並在截至2021年12月31日的綜合資產負債表上歸類為其他長期資產。截至2022年12月31日，該公司在綜合資產負債表上沒有限制現金。
該公司的短期有價證券在購買之日的原始到期日不到一年。本公司將有價證券分類並核算為可供出售的證券，這些證券根據證券的市場報價按其公允價值列賬。未實現損益報告為累計其他綜合收益(損失)。可供出售證券的已實現收益計入賺取或發生的期間的淨虧損。截至2022年12月31日，有價證券由美國國庫券組成，該公司將其歸類為綜合資產負債表上的有價證券。
短期有價證券按其估計公允價值入賬。本公司定期審查其證券是否可能非暫時減值，包括(I)本公司是否有意出售該證券，或(Ii)本公司更有可能被要求在其預期的恢復之前出售該證券。如果上述因素之一得到滿足，公司將計入與其減值投資相關的減值損失。減值損失將作為綜合資產的投資減記。
資產負債表和合並業務表中其他費用中的已實現虧損和全面虧損。截至2022年12月31日止年度，該等投資並無減值虧損。
下表提供了合併資產負債表內報告的現金、現金等價物和限制性現金的對賬，這些現金的總和與合併現金流量表中顯示的金額相同(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 現金和現金等價物 | $ | 43,716 | | | $ | 37,590 | |
| 受限現金 | — | | | 500 | |
現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 43,716 | | | $ | 38,090 | |
公允價值計量
在資產負債表中按公允價值經常性記錄的資產和負債根據與用於計量其公允價值的投入相關的判斷水平進行分類。公允價值被定義為一項資產將收到的交換價格或將支付的退出價格，以在計量日在市場參與者之間有序交易中轉移該資產或負債的本金或最有利市場的負債。用於計量公允價值的估值技術最大限度地利用可觀察到的投入，最大限度地減少使用不可觀察到的投入。本公司以三級架構計量公允價值，在計量公允價值時，評估方法中使用的投入優先順序如下：
1級-可觀察的投入，例如相同資產或負債在活躍市場的未經調整的報價。
2級-資產或負債的投入(第1級所列報價除外)可直接或間接觀察到。這些報價包括活躍市場中類似資產或負債的報價，以及非活躍市場中相同或類似資產或負債的報價。
3級-很少或根本沒有市場活動支持的、對資產或負債的公允價值有重大影響的不可觀察的投入。
在確定公允價值時，本公司採用報價市場價格或估值技術，儘可能最大限度地利用不可觀察到的投入，並在評估公允價值時考慮交易對手信用風險。
財產、廠房和設備、淨值
財產、廠房和設備(土地除外)按成本減去累計折舊列報。折舊是在相關資產的估計使用年限內按直線計算的。維護和維修費用在發生時計入作業費用。在出售或報廢資產時，成本和相關累計折舊從資產負債表中剔除，由此產生的損益反映在綜合經營表和全面虧損表中。本公司物業、廠房及設備的預計使用年限如下：
| | | | | |
| 實驗室設備 | 5年份 |
| 製造設備 | 5年份 |
| 辦公室和計算機設備 | 3年份 |
建房 | 35年份 |
| 租賃權改進 | 剩餘租期或估計使用年限較短 |
該公司擁有正在為其美國業務開發的土地和建築。如附註3所述，臨牀製造大樓已建成，並已準備就緒，可供預期用途。商業建築仍在開發中，一旦商業製造設施準備好其預期用途，將開始折舊。房地產開發過程中會產生各種各樣的成本。在決定將成本資本化後，將其分配給受益項目的特定組成部分。確定開發項目何時基本完成並投入使用以開始折舊涉及到一定程度的判斷。正在開發的土地和建築物的成本包括具體可識別的成本。資本化成本包括物業開發所必需的前期建設成本、開發成本和建築成本。當開發項目基本完成並可供使用時，公司停止資本化成本以外的成本，以改善作為項目一部分的物業、廠房和設備的功能或延長其使用壽命。
長期資產減值準備
當事件或環境變化顯示某項資產之賬面值可能無法收回或其使用年期較最初估計為短時，本公司會就其長期資產進行減值審查。資產的可回收能力是通過將資產的賬面價值與資產在剩餘使用年限內預期產生的未來未貼現淨現金流量進行比較來衡量的。如果該等資產減值，確認的減值以該資產的賬面價值超過該資產的公允價值的金額計量。如使用年期較最初估計為短，本公司將按經修訂的較短使用年期折舊或攤銷剩餘賬面價值。將以出售方式處置的資產按其賬面值或公允價值減去出售成本中的較低者反映。到目前為止，公司已經記錄了與公司股價持續下跌以及2022年12月2日實施的公司臨牀前和臨牀開發計劃的戰略優先順序相關的長期資產的減值損失。公司確認非現金減值費用為#美元。1.92022年第四季度為1.2億美元。減值費用記入綜合經營報表，全面虧損記入“重組和減值費用”項目。有關更多信息，請參見注釋12。
企業合併
本公司評估收購資產及相關負債及其他類似交易，以評估交易是否應作為業務合併或資產收購入賬，方法是首先應用篩選以確定所收購總資產的公允價值是否基本上全部集中於單一可識別資產或一組類似可識別資產。如果符合條件，這筆交易將作為資產收購入賬。如果不符合篩選條件，則需要進一步確定公司是否已獲得能夠創建滿足業務要求的輸出的輸入和流程。
本公司採用收購會計方法對其業務合併進行會計核算，該方法要求確認和計量收購的所有可識別資產和自其獲得控制權之日起按其全部公允價值承擔的負債。本公司已根據管理層對收購資產及承擔負債的公允價值估計，釐定收購資產及承擔負債的公允價值。商譽是指購買價格超過所獲得的有形和可識別資產淨值的公允價值。公司在收購日按公允價值計入或有對價，作為交易中轉移的對價的一部分，並在每個報告期按公允價值重新計量。
雖然管理層已使用其最佳估計及假設來衡量於收購日期收購的可識別資產及承擔負債的公允價值，但該等估計本身並不確定，須予修訂。因此，在計價期內，自收購之日起計不超過一年的時間內，為收購而記錄的淨資產估計公允價值的任何變動將導致商譽調整。於最終釐定收購資產價值或承擔負債價值的計量期結束時(以先到者為準)，本公司會記錄任何隨後對綜合經營報表及全面虧損作出的調整。與收購相關的成本，如法律和諮詢費，在發生時計入費用。
本公司根據收購實體的成本按相對公允價值確認淨資產，以確認資產收購，該相對公允價值除給予對價外，還包括交易成本。商譽不在資產收購中確認；任何超過收購淨資產公允價值的額外對價都將分配給基於相對公允價值假設的非貨幣可識別資產和負債。收購的知識產權研發在未來沒有其他用途的情況下計入已發生的費用。
商譽和其他無限期活着的無形資產
無限期無形資產包括在企業合併中獲得的商譽和知識產權研發。
商譽是指購買價格超過在企業合併中獲得的有形和無形資產淨值的公允價值。商譽不攤銷，但至少每年進行一次減值測試，如果發生觸發事件，則測試頻率更高。該公司的減值測試基於單一的運營部門和報告單位結構。如果報告單位的賬面價值超過其公允價值，則就報告單位的賬面價值超過其公允價值確認減值費用(見附註12)。
知識產權研發資產是指截至收購之日尚未達到技術可行性的未完成研發項目的公允價值；最初，這些項目被歸類為知識產權研發，不受攤銷的影響。一旦這些研究和開發項目完成，資產餘額將從知識產權研究和開發轉移到與收購相關的已開發技術，並從現在開始攤銷。本公司每年或在事件或環境變化顯示賬面金額可能無法收回時，每年或更頻繁地審查知識產權研發可能出現的減值。評估和計量減值所固有的重大假設包括但不限於外部因素，如行業和經濟趨勢，以及內部因素，如公司業務戰略和公司對特定項目的預測的變化(見附註12)。在截至2022年12月31日的年度內，15.8在綜合經營報表中確認的商譽減值和IPR&D減值100萬美元，以及在“重組和減值費用”項下的全面虧損。
贈款收益
該公司在英國接受政府撥款，用於促進某些研究和開發項目。當贈款的所有條件都得到滿足，或有合理保證這些條件將得到滿足時，贈款收益才會得到確認。贈款收益歸類為研究和開發費用的減少。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，1.61000萬美元和300萬美元1.7600萬美元的贈款收益分別在公司綜合經營報表和全面虧損的研究和開發費用中確認。
研究和開發費用
研究與開發(“R&D”)成本在發生時計入費用。研究和開發活動的預付款在公司的綜合資產負債表中作為預付費用遞延，在公司的綜合資產負債表上歸類為當期或非當期，根據相關服務的預計執行時間並在提供相關服務時計入費用。第三方根據與研究機構和臨牀研究組織的合同發生的費用在執行合同工作時計入費用。本公司通過監測試驗或項目的狀態和從外部服務提供商收到的發票，為提供服務而產生的費用進行應計。當實際成本已知時，本公司調整其應計項目。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值有較大差異，公司將相應調整應計項目。自成立以來，本公司的應計成本與實際發生的成本之間沒有任何重大差異。
研發費用是扣除如上所述的政府撥款以及來自英國政府的研發税收和支出抵免後的淨額，當公司很可能符合任何條件時，這些費用將在必要的時期內確認，以使報銷與相關成本相匹配
附上，並將收到報銷。可報銷的研發税收和支出抵免為$3.11000萬美元和300萬美元1.8截至2022年、2022年和2021年12月31日的年度分別為1.2億美元和1.8億美元。
基於股票的薪酬
本公司根據授予員工、非僱員董事、顧問和獨立顧問的股票獎勵的估計授予日期公允價值來衡量其股票獎勵。對於只有服務條件的股票獎勵，薪酬費用在必要的服務期限內使用直線法確認。對於包括績效條件的基於股票的獎勵，直到績效條件可能發生時才確認薪酬支出。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來估計其基於股票的獎勵的公允價值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求公司對計算中使用的變量做出假設和判斷，包括普通股的公允價值、預期期限、公司普通股的預期波動性、無風險利率和預期股息率。本公司對發生的基於股票的獎勵的沒收進行核算。
所得税
所得税採用資產負債法核算。遞延税項資產及負債因財務報表賬面值或現有資產及負債與其各自的課税基礎之間的差異而產生的未來税項影響予以確認。遞延税項資產及負債採用預計將適用於預期收回或結算該等暫時性差額的年度的應納税所得額的制定税率計量。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在制定期間的收入中確認。該公司記錄了一項估值準備金，以將遞延税項資產減少到預期變現的金額。
本公司確認不確定税務狀況所帶來的税務利益，前提是税務機關根據税務狀況的是非曲直進行審查後，該税務狀況很可能會持續下去。該公司的政策是將與少繳所得税有關的利息和罰款確認為所得税費用或福利的組成部分。到目前為止，還沒有就未確認的税收優惠收取利息或罰款。
外幣
該公司的報告貨幣是美元。本公司位於英國的子公司的本位幣為英鎊。以功能貨幣編制的資產負債表按會計期末的有效匯率換算為報告貨幣，但股東的虧損賬户除外，這些賬户按最初記錄這些餘額時的有效匯率換算。收入和費用賬户使用期間有效的平均匯率進行折算。由此產生的外幣換算調整在隨附的綜合資產負債表中作為累計其他全面虧損的單獨組成部分入賬。
以當地貨幣以外的貨幣計價的公司間交易因匯率變動而產生的收益和損失計入已發生的收益，因為相關金額預計將在可預見的未來償還。
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期公司已發行普通股的加權平均股數，不考慮潛在的稀釋普通股。在計算攤薄每股淨虧損時，可轉換優先股和普通股期權被視為潛在攤薄證券。每股攤薄淨虧損與每股基本淨虧損相同，因為鑑於本公司的淨虧損，潛在攤薄證券的影響是反攤薄的。
綜合損失
全面虧損被定義為在一段時期內因非所有者來源的交易和其他事件和情況而發生的權益變化。截至2022年12月31日的年度，綜合虧損包括外幣換算調整和扣除税收後的可供出售證券的未實現虧損。截至2021年12月31日的年度，綜合虧損包括外幣換算調整和可供出售證券的未實現虧損。
新興成長型公司的地位
本公司是一家新興的成長型公司，如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)所界定。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。本公司已選擇利用此延長過渡期以遵守新的或經修訂的會計準則，該等準則對上市公司及私人公司具有不同的生效日期，直至其(I)不再是新興成長型公司或(Ii)明確及不可撤銷地選擇退出就業法案所規定的延長過渡期之日期(以較早者為準)為止。因此，這些合併財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。
租契
本公司採用新會計準則更新(“ASU”)第2016-2號，於2022年1月1日起生效，採用經修訂的追溯過渡法。對於長期經營租賃，本公司在其綜合資產負債表上確認使用權資產和租賃負債。
本公司通過評估一項安排是否包含已確認的資產以及承租人是否有權控制該資產來確定該安排在合同開始時是否屬於或包含租賃。承租人必須將租賃分類為融資租賃或經營性租賃，並記錄期限超過12個月的所有租賃的使用權資產和租賃負債，無論租賃類別如何。租賃分類將決定租賃費用是基於有效利率法還是基於租賃期內的直線基礎確認。本公司於租賃開始之日及其後經修訂後確定其投資收益資產及租賃負債之初步分類及計量。對於租期超過12個月的租約，本公司按租期內租賃付款的現值記錄租賃負債。本公司租約的期限等於租約的不可撤銷期間，包括出租人提供的任何免租期，幷包括延長或終止本公司合理肯定會行使的租約的選擇權。ROU資產等於相關租賃負債的賬面金額，經租賃開始前的任何租賃付款、採用時的任何遞延租金以及出租人提供的租賃激勵措施進行調整後得出。
對於所有類別的標的資產，公司已選擇不確認12個月或以下租期的淨資產收益率資產和租賃負債。短期租賃的租賃成本按租賃期內的直線基礎確認。本公司估計其遞增借款利率的基礎是本公司在類似期限內以抵押方式借款所需支付的利率，該數額相當於類似經濟環境下的租賃付款。
可變租賃付款在發生時計入費用，不計入適用的ROU資產或租賃負債的計量。租賃付款可以是固定的，也可以是可變的；然而，公司的租賃負債計算中只包括固定付款。本公司營運租賃的租賃成本按直線法在租賃期內的營運費用內確認。該公司的租賃協議可能包含非租賃部分，如公共區域維護、運營費用或其他成本，這些費用將作為所有類別資產的費用支出。該公司的租約不包含任何剩餘價值擔保。
見下文關於公司租賃的附註7，承付款和或有事項。
最近通過的會計公告
2016年2月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了ASU編號：2016-02租賃(主題842)取代了FASB ASC主題840，租賃(主題840)，併為承租人和出租人的租賃確認、計量、列報和披露提供了原則。租期為12個月或以下的租約將與現有的經營租約指引類似入賬。公司採用了新標準，於2022年1月1日生效，採用了修改後的追溯過渡法。於2022年1月1日採用後，公司確認淨資產和租賃負債合計$12.51000萬美元和300萬美元7.6萬分別反映現有租賃安排下剩餘租賃付款的現值。該公司採用了修改後的追溯過渡法，沒有重新計算以前的期間。在標準允許的情況下，本公司選擇了過渡實用權宜之計方案，其中包括允許延續歷史租賃分類。本公司關於租賃的新會計政策在租賃、上文和注7，承諾和或有事項。
2016年6月，FASB發佈了ASU第2016-13號，金融工具-信貸損失(主題326)：金融工具信貸損失的計量。此外，FASB於2019年4月發佈了ASU編號2019-04，對主題326進行了編纂改進，並於2019年5月發佈了ASU 2019-05，金融工具-信貸損失(主題326)-定向過渡救濟。修訂影響到貸款、債務證券、應收貿易賬款、租賃淨投資、表外信用敞口、再保險應收賬款，以及不被排除在合同權利範圍之外的任何其他金融資產。本公司於2022年1月1日採用本標準。採用這一標準並未對公司的綜合財務報表和披露產生實質性影響。
2019年12月，FASB發佈了ASU編號：2019-12。所得税(話題740)：簡化所得税的會計核算。該標準通過刪除主題740中一般原則的某些例外，簡化了所得税的會計核算，並通過澄清和修改現有指導方針，改進了一致性應用。本公司於2022年1月1日採用本標準。採用這一標準並未對公司的綜合財務報表和披露產生實質性影響。
3. 資產負債表組成部分
財產、廠房和設備、淨值
財產、廠房和設備淨額包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 土地 | $ | 31,243 | | | $ | 31,243 | |
| 實驗室設備 | 19,050 | | | 13,962 | |
建築物(1) | 32,778 | | | 6,034 | |
| 辦公室和計算機設備 | 4,969 | | | 2,239 | |
| 租賃權改進 | 4,340 | | | 1,836 | |
| 製造設備 | 8,803 | | | 1,717 | |
| 車輛 | 64 | | | 64 | |
| 在建工程 | 104,117 | | | 67,883 | |
| 財產、廠房和設備合計(毛額) | 205,364 | | | 124,978 | |
| 減去：累計折舊 | (8,484) | | | (2,979) | |
| 財產、廠房和設備合計，淨額 | $ | 196,880 | | | $ | 121,999 | |
______________________________________________________________
(1)涉及作為本公司位於加利福尼亞州塔爾扎納的臨牀製造設施的一部分而開發的一座建築。截至2022年6月30日的季度末，該建築已投入使用，並已準備好投入使用。
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，公司確認折舊開支為6.01000萬美元和300萬美元2.7分別於綜合經營報表及全面虧損中計提百萬元。
截至2022年12月31日，該公司正在為其美國業務開發這塊土地，並已將美元104.0與這個開發項目相關的在建工程成本為1000萬美元。公司對這一開發項目的合同承諾僅限於總承包商的未償還支出，因此，截至2022年12月31日和2021年12月31日，4.01000萬美元和300萬美元63.2這兩家公司分別在合同上承諾開發這一項目。
在截至2022年12月31日的年度內，公司資本化了$1.21.6億英鎊的利息與其商業製造設施的在建工程的合格支出有關，該設施尚未準備好用於預期用途。
應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 應計建造成本 | $ | 12,359 | | | $ | 12,085 | |
| 應計薪酬和福利 | 3,273 | | | 11,928 | |
| 應計運營費用 | 2,203 | | | 5,292 | |
| 應計重組成本 | 5,434 | | | — | |
| 應計研究、開發和臨牀試驗費用 | 3,827 | | | 4,234 | |
| 經營租賃負債，流動 | 2,381 | | | — | |
| 流動税項負債 | — | | | 524 | |
| 其他流動負債 | 592 | | | 386 | |
| 應計費用和其他流動負債總額 | $ | 30,069 | | | $ | 34,449 | |
4. 商譽與無形資產
2020年3月，該公司收購了100Immetacyte股本的%。收購按業務合併入賬，因此，收購代價的公允價值總額根據收購日的公允價值分配給收購的有形和無形資產以及承擔的負債。由於該公司處於商業化前階段，用於生產TILs的許多工藝和方法仍處於實驗開發和臨牀前階段，因此，導致成本增加10.1百萬美元的知識產權研發資產和5.71000萬美元的商譽。
2022年12月，由於ITIL-168開發計劃的終止，該公司重新調整了其臨牀前和臨牀開發計劃(見附註12)。截至2022年12月31日，本公司認定其商譽和無形資產的賬面價值超過其公允價值。公允價值是根據貼現現金流分析確定的，該分析考慮了包括未來現金流、貼現率和市場狀況在內的多種因素。根據這一分析，公司確認了一項非現金減值費用#美元。5.72000萬美元用於商譽和美元10.12022年第四季度，無形資產為1.6億美元。減值費用記入綜合經營報表，全面虧損記入“重組和減值費用”項目。
5. 公允價值計量
現金及現金等價物的公允價值與賬面價值大致相同，因為現金及現金等價物包括購買時到期日少於三個月的短期高流動性投資。現金和現金等價物是相同資產在活躍市場上的市場報價，因此被歸類為第一級資產。貨幣市場基金是開放式共同基金，投資於現金、政府證券和/或完全抵押的回購協議。就根據報告的資產淨值對這些基金進行估值的程度而言，它們被歸類在公允價值等級的第1級。
由公允價值等級中第二級分類的美國國庫券組成的短期有價證券的估值基於其他可觀察到的投入，包括經紀商或交易商報價、替代定價來源或適當期限的美國政府國債收益率。
下表按級別提供了按公允價值經常性計量的資產和負債的信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| (單位：千) |
| 金融資產 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 22,830 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 22,830 | |
| 美國國庫券 | — | | | 217,204 | | | — | | | 217,204 | |
| 衍生金融工具 | — | | | 2,202 | | | — | | | 2,202 | |
| 總計 | $ | 22,830 | | | $ | 219,406 | | | $ | — | | | $ | 242,236 | |
| 金融負債 | | | | | | | |
| 或有對價 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 8,242 | | | $ | 8,242 | |
| | | | | | | |
| 截至2021年12月31日 |
| 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| (單位：千) |
| 金融資產 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 18,493 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 18,493 | |
| 美國國庫券 | — | | | 416,509 | | | — | | | 416,509 | |
| 總計 | $ | 18,493 | | | $ | 416,509 | | | $ | — | | | $ | 435,002 | |
| 金融負債 | | | | | | | |
| 或有對價 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 12,321 | | | $ | 12,321 | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，1級、2級和3級測量沒有調入或調出。截至2022年12月31日、2022年12月和2021年12月，公允價值等級3級內沒有任何證券。上述衍生金融工具與附註7所述的利率互換有關，幷包括在其他長期資產在合併資產負債表中。
截至2022年12月31日，本公司貸款的公允價值(定義見附註7)為$69.01000萬美元。公允價值乃根據其淨現值釐定，並被視為公允價值體系中的第二級(見附註2)。
下表概述了該公司3級金融負債的公允價值變化(以千計)：
| | | | | |
| 截至2022年12月31日的年度 |
| 公允價值，期初餘額 | $ | 12,321 | |
| 公允價值變動 | (2,879) | |
| 實現發展里程碑 | (1,200) | |
| 公允價值、期末餘額 | $ | 8,242 | |
| | | | | |
| 截至2021年12月31日的年度 |
| 公允價值，期初餘額 | $ | 12,277 | |
| 公允價值變動 | 294 | |
| 實現發展里程碑 | (250) | |
| 公允價值、期末餘額 | $ | 12,321 | |
本公司對Immetacyte的收購涉及在實現(I)某些產品開發里程碑，包括批准研究和開始和完成某些產品試驗，或(Ii)各種其他業績條件，包括在某些地理市場獲得首次營銷授權和首次商業銷售的最終批准後，支付未來或有對價的可能性。或有對價按購置日或有付款的估計公允價值入賬。或有對價的公允價值在每個報告期按估計公允價值重新計量，公允價值變動在綜合經營報表和全面虧損中確認為研究和開發費用中的收入或費用。
於收購年度內，公司按里程碑成就的概率加權情景釐定或有對價的公允價值，以釐定預期未來或有對價付款，並使用8%貼現率基於公司在收購日的税前債務成本。付款的概率從20%至100未來付款的時間從2020年到2026年不等。在確定與或有對價相關的引發支付的里程碑式成就的可能性時，以及公司計算中使用的各種情況的可能性是基於內部不可觀察到的預測。
於截至2021年12月31日止年度內，與或有代價有關的公允價值變動乃由於本公司確認一項發展里程碑：0.31000萬美元，隨時間推移的現值變化，以及里程碑成就修訂的預期日期和概率。在截至2021年12月31日的年度內，公司確認了一項里程碑式的成就，該成就在截至2021年12月31日的綜合資產負債表中被歸類為其他流動負債的應計費用，隨後於2022年支付。
於截至2022年12月31日止年度內，與或有代價有關的公允價值變動乃由於本公司確認發展里程碑$1.21000萬美元，ITIL-168發展計劃的終止，隨着時間的推移現值的變化，以及里程碑成就修訂的預期日期和可能性。
6. 金融工具
在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日歸類為可供出售的有價證券包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 成熟性 | 攤銷成本 | 未實現收益 | 未實現虧損 | 公允價值 |
| 美國國庫券 | 不到一年 | $ | 217,669 | | $ | — | | $ | (465) | | $ | 217,204 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 成熟性 | 攤銷成本 | 未實現收益 | 未實現虧損 | 公允價值 |
| 美國國庫券 | 不到一年 | $ | 416,559 | | $ | — | | $ | (50) | | $ | 416,509 | |
截至2022年12月31日、2022年和2021年，所有可交易證券的合同到期日都不到一年，或者期限超過一年的可交易證券被歸類為當前證券，因為管理層認為所有可交易證券都可用於當前業務。本公司不打算出售其有價證券，也不太可能要求本公司在收回其攤銷成本基礎之前出售這些證券。有一筆美元217.2百萬美元和美元416.5分別在2022年和2021年12月31日被歸類為可供出售的可銷售證券。
7. 承付款和或有事項
經營性租賃債務
該公司目前在大洛杉磯、加利福尼亞州、達拉斯、得克薩斯州、英國和美國其他地區租賃辦公空間和實驗室空間。該公司租賃的設施的原始租賃條款範圍為2至5主要要求本公司提供保證金的年度，而某些租約規定本公司有權在初始租賃期屆滿時續訂租約，而各種租約均按計劃按年增加租金。本公司對現有租約行使租約續期選擇權由本公司全權酌情決定，並不計入ROU資產或租賃負債的計量，因為該等資產或租賃負債並不合理地確定會行使。若干租約提供免費租金或租户改善津貼，其中若干改善已被分類為租賃改善，並正在改善的估計使用年期或租約剩餘年期中較短的時間攤銷，而本公司產生的其他租户改善於租約期滿時歸還業主，並不是本公司綜合資產負債表上的資產。
與公司運營ROU資產和相關租賃負債相關的信息如下(除年份和百分比外，以千為單位)：
公司的租賃成本包括以下各項(以千計)：
| | | | | |
| 截至的年度 |
| | 2022年12月31日 |
| 短期租賃成本 | $ | 1,155 | |
| 經營租賃成本 | 4,852 | |
| 可變租賃成本 | 1,096 | |
| 總租賃成本 | $ | 7,103 | |
下表彙總了與公司租賃義務有關的現金流信息(單位：千)：
| | | | | |
| 截至的年度 |
| | 2022年12月31日 |
| 為經營租賃負債支付的現金 | $ | 3,258 | |
下表彙總了該公司的租賃資產和負債(以千計)：
| | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| 經營性租賃使用權資產 | $ | 12,457 | |
| 流動經營租賃負債 | $ | 2,381 | |
| 非流動經營租賃負債 | $ | 5,171 | |
下表彙總了與公司租賃義務相關的其他補充信息：
| | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | 3.29 |
| 加權平均貼現率 | 6.75 | % |
經營租賃負債項下未來的最低租賃付款(以千計)：
| | | | | |
| 截至2022年12月31日 |
| 2023 | $ | 2,806 | |
| 2024 | 2,417 | |
| 2025 | 1,920 | |
| 2026 | 1,272 | |
| 未來租賃支付總額 | 8,415 | |
| 減去：推定利息 | 863 | |
| 租賃負債餘額合計 | 7,552 | |
| 減去：經營租賃負債的當期部分 | 2,381 | |
| 非流動經營租賃負債總額 | $ | 5,171 | |
根據ASC 840，租賃項下確認的租金費用為#美元3.0在截至2021年12月31日的一年中，該公司的利潤為3.8億美元。
截至2021年12月31日，不可取消經營租賃下的未來最低租賃付款如下(以千為單位)：
| | | | | |
| 截至2021年12月31日 |
| 2022 | $ | 2,411 | |
| 2023 | 2,354 | |
| 2024 | 2,215 | |
| 2025 | 1,936 | |
| 2026 | 1,272 | |
| 總計 | $ | 10,188 | |
建設承諾
公司對Tarzana項目開發的合同承諾僅限於總承包商的未償還支出，因此，截至2022年12月31日，為#美元。4.02000萬美元，合同承諾開發這一項目。
法律訴訟
本公司可能不時在其正常業務活動過程中產生某些或有負債。當未來可能發生支出並且該等支出可以合理估計時，本公司應就該等事項應計負債。要確定概率和估計金額，需要做出重大判斷。本公司預計這些問題的解決不會對其財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。
債務
於2022年6月，本公司的全資附屬公司Complex Treateutics Mezzanine LLC及本公司的全資間接附屬公司Complex Treateutics Mezzanine LLC以其位於加州Tarzana的土地及建築物(“該物業”)為抵押，訂立按揭建築貸款及夾層建築貸款(合稱“貸款”)，該貸款已部分完成。貸款的初始本金金額為#美元。52.12000萬美元，未來額外本金最高可達$32.92000萬美元，為正在進行的房地產建設成本提供資金。貸款本金將於2025年7月支付，並可選擇延期至2027年7月。截至2022年12月31日，未償還本金
貸款金額為#美元。74.84.6億美元和未攤銷債務發行成本為2.41000萬美元。這筆貸款由本公司擔保，以物業作抵押，按一個月擔保隔夜融資利率計息，外加5.25年利率。本公司於截至2022年12月31日止年度的實際利率約為7.3%。這筆貸款包含慣常的否定和肯定契約，其中包括對公司簽訂重大合同和招致額外債務的能力的限制。該公司還必須保持至少#美元的綜合淨值和流動資產。85.0根據貸款協議的定義，截至12月31日、2022年和2021年，貸款總額為1.2億美元。截至2022年12月31日，該公司遵守了貸款契諾。該公司還被要求對該財產保持一定的保險範圍。關於這筆貸款，本公司訂立了利率互換協議，以有效限制其最高利率，如附註5所述。
貸款的賬面淨額如下(以千計)：
| | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| 本金金額 | $ | 74,755 | |
| 未攤銷債務發行成本 | (2,405) | |
| 賬面淨額 | $ | 72,350 | |
下表列出了與貸款有關的已確認利息支出(以千計)：
| | | | | |
| 截至的年度 |
| | 2022年12月31日 |
| 合同利息支出 | $ | 1,302 | |
| 債務發行成本攤銷 | 581 | |
| 與貸款相關的利息支出總額 | $ | 1,883 | |
彌償
本公司已與其董事和高級管理人員簽訂賠償協議，可能要求公司在特拉華州公司法允許的最大範圍內，賠償其董事和高級管理人員因其董事或高級管理人員的身份或服務而可能產生的責任。該公司目前擁有董事和高級管理人員保險，以減少其風險敞口，並使該公司能夠收回未來支付的任何金額的一部分。截至2022年12月31日和2021年12月31日，沒有記錄與此類賠償相關的責任。
其他承諾
在正常業務過程中，我們與第三方供應商簽訂合同和各種購買協議承諾，從第三方獲得臨牀研究服務、產品和其他服務以用於運營目的。這些協議一般規定終止或取消，但不包括已經發生的費用。截至2022年12月31日，公司的不可撤銷購買承諾約為$18.31.6億美元，主要由合同研究組織、軟件和運營承諾組成。該公司還記錄了$3.0與一次性僱員解僱福利有關的承諾額為1億美元，2.4作為該計劃的一部分，終止合同的承諾額為1.3億美元(見附註12)。
8. 權益
普通股
普通股每股有權一投票吧。普通股持有者也有權在資金合法可用時獲得股息，如果董事會宣佈的話，但前提是
所有類別已發行股票的持有人享有優先股息權利。董事會自成立以來並未宣佈派發現金股利。
2020年11月，公司與其首席執行官布朗森·克勞奇簽署了一張數額為#美元的有限追索權期票。1.1300萬美元，由一筆總計3.2行使既得股票期權時發行的普通股1,000萬股。這張鈔票的利率是2.5年息，到期日以(I)較早者為準五年由該便條日期起計或(Ii)一在公司向美國證券交易委員會提交或提交涵蓋公司普通股的第一份登記説明書的前一個工作日。票據項下的本金和利息可隨時償還，不受處罰。由於公司對期票只有部分追索權，公司認為應收票據是非實質性的。因此，應收票據沒有反映在合併財務報表中，相關的股票交易是在應收票據以現金結算時記錄的。期票已於2021年1月全額償還。
2021年3月23日，公司通過承銷合計18,400,000其普通股的價格為$20.00每股(見附註2)。
截至2022年12月31日，公司有未償還的130,079,097普通股。
優先股活動
當時所有可轉換優先股的流通股被轉換為總計89,220,699普通股於2021年3月23日，即本公司首次公開募股的截止日期(見附註2)。首次公開招股完成後，本公司現行經修訂及重述的公司註冊證書授權本公司發行最多10,000,000優先股的價格為$0.000001每股面值。董事會有權就發行一個或多個系列的優先股作出規定，並釐定股份數目，以及就每個該等系列釐定或更改董事會就發行該等股份而通過的一項或多項決議案所載及明示的投票權、投票權、指定、優先、相對、參與、選擇或其他權利，以及有關的資格、限制或限制。截至2022年12月31日和2021年12月31日，不是已發行也未發行的優先股。
9. 基於股票的薪酬
2021年股權激勵計劃
2021年3月，本公司通過了《2021年股權激勵計劃》(以下簡稱《2021年計劃》)，並於本次IPO中正式生效。2021年3月，公司董事會和股東批准了2021年計劃。2021年計劃是一項股權激勵計劃，根據該計劃，公司可授予以下獎勵：(I)激勵性股票期權；(Ii)非法定股票期權；(Iii)股票增值權；(Iv)限制性股票獎勵；(V)限制性股票單位獎勵；(Vi)業績獎勵；以及(Vii)其他形式的股票獎勵給員工、董事和顧問，包括公司關聯公司的員工和顧問。2021年計劃是公司2018年股票激勵計劃(《2018年計劃》)的繼任者。在2021年計劃生效後，不能根據2018年計劃提供進一步的贈款；但是，根據2018年計劃授予的任何未完成的股權獎勵將繼續受2018年計劃的條款管轄。
根據2021年計劃，未來可供發行的股票數量為(1)之和8,660,000普通股新股，(2)4,194,437根據2018年計劃預留的剩餘普通股，在2021年計劃生效時可供發行；(3)2021年計劃生效時，根據2018年計劃須予獎勵的普通股數量，此後到期或被沒收、註銷、預扣以滿足預扣税款或購買或行使獎勵，由公司回購或以其他方式終止。根據2021年計劃為發行保留的普通股數量將在每年1月1日自動增加，期限為十年，由2022年1月1日起
一直持續到2031年1月1日，到5占上一歷年12月31日已發行普通股總數的%，或公司董事會可能決定的較少數量的普通股。公司授予員工的股票期權一般授予四年使用一個一年制克里夫。
截至2022年12月31日，8,095,739根據2021年計劃，普通股仍可供發行。截至2022年12月31日，根據《2021年計劃》授權發行的股份總數為12,854,437股份。
以下是2021年計劃下的備選方案活動摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 可用 對於GRANT來説 | | 股票 可發行 在……下面 選項 | | 加權的- 平均值 鍛鍊 價格 | | 加權的- 平均值 剩餘 合同 術語 (按年計算) | | 集料 內在性 價值 (單位：萬人) |
平衡，2020年12月31日 | 10,217,230 | | | 15,331,923 | | | $ | 0.80 | | | 9.22 | | $ | 78,857 | |
| 授權的額外股份 | 8,660,000 | | | | | | | | | |
授予的期權(1) | (9,413,187) | | | 9,413,187 | | | $ | 9.96 | | | | | |
| 被沒收的期權 | 390,245 | | | (390,245) | | | $ | 5.28 | | | | | |
行使的期權(2) | — | | | (3,976,028) | | | $ | 0.44 | | | | | |
平衡，2021年12月31日 | 9,854,288 | | | 20,378,837 | | | $ | 5.17 | | | 8.75 | | $ | 247,880 | |
| 授權的額外股份 | — | | | | | | | | | |
授予的期權(1) | (6,019,321) | | | 6,019,321 | | | $ | 7.87 | | | | | |
| 被沒收的期權 | 4,260,772 | | | (4,260,772) | | | $ | 7.69 | | | | | |
| 行使的期權 | — | | | (1,050,819) | | | $ | 1.47 | | | | | |
平衡，2022年12月31日 | 8,095,739 | | | 21,086,567 | | | $ | 5.61 | | | 7.22 | | $ | 711 | |
可行使，2022年12月31日 | | | 9,925,790 | | | $ | 3.86 | | | 6.56 | | $ | 709 | |
已歸屬和預期歸屬，2022年12月31日 | | | 9,925,790 | | | $ | 3.86 | | | 6.56 | | $ | 709 | |
______________________________________________________________
(1)包括295,237和2,519,137分別在截至2022年、2022年和2021年12月31日的年度內的股票期權，僅受業績條件的限制。
(2)不包括行使3,159,750受有限追索權本票約束的股票期權。
上表披露的合計內在價值是基於股票期權的行權價與公司普通股在各自期末日期的估計公允價值之間的差額。有幾個1,050,819和3,976,028分別於截至2022年、2022年及2021年12月31日止年度行使的股票期權。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度內行使的股票期權的內在價值合計為$億美元及$66.3分別為2.5億美元和2.5億美元。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度內授出的股票期權之加權平均授出日期公允價值為$5.19及$11.59分別為每股。
下表列出了包括在公司經營報表和綜合虧損中的基於股票的補償(千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 研發費用 | $ | 11,882 | | | $ | 12,912 | |
| 一般和行政費用 | 18,559 | | | 13,285 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 30,441 | | | $ | 26,197 | |
在2022年期間，公司加快了對36,162持有期權的人36員工。由於這一修改，公司確認了一筆沖銷賠償費用#美元。0.2在截至2022年12月31日的一年中，
同樣在2022年期間，該公司將終止後演練期限延長為1,068,544員工持有的完全既得利益的股票期權。由於這一修改，公司確認了額外的賠償費用#美元。0.1在截至2022年12月31日的一年中，
截至2022年和2021年12月31日，55.01000萬美元和300萬美元69.5與根據2021年計劃授予的未歸屬股票期權有關的未確認補償成本總額(不包括業績獎勵)，預計將在加權平均期間確認1.98年和2.24分別是幾年。
公司股票期權獎勵的公允價值是在授予之日利用布萊克-斯科爾斯期權定價模型在以下假設下估計的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 預期期限(以年為單位) | 6.10 | — | 6.26 | | 5.77 | — | 6.24 |
| 預期波動率 | 72.08 | % | — | 74.30% | | 72.52 | % | — | 89.11% |
| 無風險利率 | 1.61 | % | — | 4.21% | | 0.51 | % | — | 1.44% |
| 普通股公允價值 | $1.33 | — | $13.41 | | $5.95 | — | $26.44 |
| 預期股息收益率 | —% | | —% |
在本公司於2021年3月首次公開招股之前，普通股相關股票期權股份的公允價值歷來由本公司董事會決定。由於本公司的普通股一直沒有公開市場，董事會在確定授予認購權時普通股的公允價值時，考慮了許多客觀和主觀因素，包括本公司業務的重要發展、一家獨立第三方公司進行的同期估值、本公司可轉換優先股的銷售、本公司的經營業績和財務業績、生物技術行業和整體經濟的狀況、類似上市公司的股價波動以及本公司普通股缺乏市場流動性等因素。本公司於2021年3月首次公開招股後，普通股的公允價值根據本公司普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價確定。
布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用高度主觀的假設來確定股票獎勵的公允價值。這些假設包括：
預期期限-預期期限代表基於股票的獎勵預期未償還的期限，並以獎勵的歸屬時間和合同期限的平均值確定。
預期波動率-由於該公司是私人持股公司，其普通股沒有任何交易歷史，因此預期波動率是根據可比上市生物技術公司在與股票期權授予的預期期限相同的一段時間內的平均波動率來估計的。可比較的公司是根據它們相似的規模、生命週期或專業領域的階段來選擇的。
無風險利率-無風險利率是根據授予時有效的美國財政部零息發行的，期限與預期獎勵期限相對應。
預期股息收益率-該公司從未對其普通股支付過股息，也沒有計劃對其普通股支付股息。因此，該公司使用的預期股息收益率為零.
表演獎
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，295,237和2,519,137股票期權是根據業績條件和戰略交易授予員工和非員工的。2022年績效補助金預計將在加權平均期間內得到確認3.17年，預計2021年業績補助金將在#年的加權平均期內確認。2.02好幾年了。戰略交易被定義為(A)控制權的變化，(B)特定於員工業績或僱傭協議的某些公司和業務目標。包括在截至2022年12月31日的年度基於股票的薪酬支出為$5.9與達到業績條件的獎項相關的百萬美元。截至2022年和2021年12月31日，該公司擁有10.6百萬美元和美元21.1與這些業績獎勵相關的未確認補償成本，分別使用加速歸因法和獎勵授予日期公允價值計算。
員工購股計劃
2021年3月，本公司通過了員工購股計劃(“ESPP”)，該計劃與首次公開募股相關而生效。公司董事會和股東於2021年3月通過了ESPP。ESPP最初為參與計劃的員工提供購買最多1,237,000普通股。根據2021年ESPP保留的股票數量將在每年的1月1日自動增加，期限為十年，由2022年1月1日起至2031年1月1日止，款額相等於(I)1上一歷年12月31日已發行普通股總數的百分比和(2)2,474,000股份；然而，只要在任何該等增持日期前，董事會可決定該項增持將少於第(I)及(Ii)條所載的數額。該公司尚未開始根據ESPP向員工提供服務。
10. 每股淨虧損
下列可能稀釋的流通股由於其反稀釋作用，已不計入本報告所列期間的每股攤薄淨虧損：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2022 | | 2021 |
| 購買普通股的股票期權 | 21,086,817 | | 20,378,837 |
| 總計 | 21,086,817 | | 20,378,837 |
所有可轉換優先股的流通股均按1.2-2021年3月23日，公司首次公開募股日普通股換股比例(見附註2)。
11. 所得税
未計提所得税準備金的虧損按地域分列如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 國內 | $ | (183,994) | | | $ | (154,778) | |
| 外國 | (41,256) | | | (1,977) | |
| 所得税前虧損 | $ | (225,250) | | | $ | (156,755) | |
所得税準備金的組成部分如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 現行所得税撥備： | | | |
| 國內 | $ | 13 | | | $ | — | |
| 外國 | — | | | — | |
| 總電流 | 13 | | | — | |
| 遞延税項準備： | | | |
| 國內 | — | | | 18 | |
| 外國 | (2,086) | | | 21 | |
| 延期合計 | (2,086) | | | 39 | |
| 所得税支出(福利)合計 | $ | (2,073) | | | $ | 39 | |
下表列出了公司法定聯邦所得税率和有效税率的對賬：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 按法定税率徵收的美國聯邦税 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 研發税收抵免 | — | % | | 0.9 | % |
| 基於股票的薪酬 | (2.0) | % | | (3.1) | % |
| 永久性分歧和其他 | 0.2 | % | | (0.3) | % |
| 法定税率差異 | 1.1 | % | | 2.7 | % |
| 更改估值免税額 | (19.4) | % | | (21.2) | % |
| 總計 | 0.9 | % | | — | % |
遞延税項負債的組成部分包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2022 | | 2021 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 58,259 | | | $ | 36,726 | |
| 研發學分 | 4,915 | | | 4,682 | |
| 應計薪酬和福利 | 352 | | | 2,364 | |
| 基於股票的薪酬 | 2,781 | | | 239 | |
| 資本化研究與開發 | 20,966 | | | 505 | |
| 其他暫時性差異 | 517 | | | 1,033 | |
| 遞延税項總資產總額 | 87,790 | | | 45,549 | |
| 減去：估值免税額 | (86,285) | | | (42,737) | |
| 遞延税項總資產，淨額 | 1,505 | | | 2,812 | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 無形資產 | — | | | (2,672) | |
| 固定資產 | (420) | | | (2,566) | |
| 其他 | (1,085) | | | — | |
| 遞延税項負債總額 | (1,505) | | | (5,238) | |
| 遞延税項淨負債 | $ | — | | | $ | (2,426) | |
未確認税收優惠的組成部分包括以下內容(以千計)：
| | | | | |
2021年12月31日餘額： | $ | 2,339 | |
| 2022年的新增項目 | — | |
2022年12月31日餘額： | $ | 2,339 | |
在評估遞延税項資產的變現能力時，本公司會考慮部分或全部遞延税項資產是否更有可能無法變現。遞延税項資產的最終變現取決於在這些臨時差額可扣除期間產生的未來應納税所得額。由於公司經營業務的不確定性，很難預測未來的盈利能力，過去的盈利能力並不一定預示着未來的盈利能力。本公司認為遞延税項資產變現的可能性不大，因此，估值撥備增加了#美元。43.5截至2022年12月31日的年度為百萬美元。截至2022年12月31日，公司有淨營業虧損結轉用於聯邦所得税目的為美元。225.7100萬美元，將無限期結轉，但可能只抵消公司應納税所得額的80%。這種對淨營業虧損的限制可能要求該公司在未來幾年繳納聯邦所得税，儘管在前幾年出於聯邦所得税的目的而產生了虧損。此外，該公司還有$25.1在截至2022年12月31日的一年中，可用於減少未來應税收入的淨營業虧損100萬美元，用於加利福尼亞州所得税目的。結轉的國家淨營業虧損將於2041年開始到期，如果不加以利用的話。該公司的研發信用額度為$4.12000萬美元，和美元3.7截至2022年12月31日，聯邦和加利福尼亞州分別為1.2億美元。聯邦研發信貸將於2040年到期，加州研發信貸將無限期延續。
公司在美國聯邦司法管轄區、公司擁有員工和/或重要業務活動的各州以及英國提交所得税申報單。截至2022年12月31日，公司截至2019年的聯邦和州回報仍有待審查。從2016年開始的英國報税表可以接受審查。截至2021年12月31日，該公司的不確定税收狀況為2.3這一餘額在2022年12月31日期間保持不變。本公司並不預期
現有的未確認税收優惠將在未來12個月內大幅增加或減少。截至2022年12月31日，公司沒有與不確定的税收狀況相關的應計利息或罰款。
本公司尚未完成第382條的研究，以評估自本公司成立以來是否發生了所有權變更或是否發生了多次所有權變更。根據美國國税法第382和383條，如果所有權在三年內累計變動超過50%，公司淨營業虧損和研發税收抵免結轉的年度使用可能受到限制。如果取消，相關資產將從遞延税項資產表中刪除，並相應減少估值免税額。由於估值免税額的存在，未來所有權變更造成的限制(如有)不會影響本公司的實際税率。
12. 企業改制
2022年12月，公司董事會批准了該計劃，以實施公司臨牀前和臨牀開發計劃的戰略優先順序。該計劃旨在降低成本並重新分配資源，專注於推進公司的共刺激抗原受體(CoSTAR)平臺和其他下一代腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)技術。作為該計劃的一部分，該公司的ITIL-168開發計劃被終止，該公司在美國的員工人數減少了約60%。
重組和減值費用
作為該計劃的結果，在截至2022年12月31日的年度內，公司記錄的重組和減值費用約為$23.22,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000，這些費用涉及資產減值、合同終止、遣散費和發生的其他與員工有關的費用。下表按類別彙總了重組和減值費用(單位：千)：
| | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日的年度 |
| 商譽和無形資產的資產減值 | | $ | 15,826 | |
| 用於租賃改進的資產減值 | | 1,202 | |
| 其他固定資產的資產減值 | | 705 | |
| 一次性員工離職福利 | | 2,995 | |
| 合同終止 | | 2,439 | |
| 重組和減值費用合計 | | $ | 23,167 | |
重組負債
重組負債在合併資產負債表的“應計費用和其他流動負債”項下入賬，並按預期支付金額計量。於截至2022年12月31日止年度內，本公司並無支付重組費用，並預期於未來12個月內支付大部分重組費用。下表顯示了與該計劃相關的負債(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 |
| 一次性員工離職福利 | | $ | 2,995 | |
| 合同終止 | | 2,439 | |
| 重組負債餘額 | | $ | 5,434 | |
企業重組擴張計劃
2023年1月30日，公司董事會批准擴大其先前宣佈的重組計劃，對公司的臨牀前和臨牀開發計劃進行戰略優先排序。在擴大重組計劃(“擴大計劃”)方面，該公司將延長先前宣佈的美國裁員計劃，從而在美國組建一個約15人的團隊，領導全球業務運營，並在英國部署約65名員工，負責研究、開發、臨牀研究和技術運營。預計到2023年4月底，削減將基本完成。擴展計劃旨在減少運營費用，預計這將保留財務資源，並根據目前設想的擴展計劃，將公司的現金跑道延長到2026年以後。在擴大計劃方面，該公司預計將把ITIL-306的臨牀製造和試驗運營過渡到其在英國的運營。此外，該公司正在評估可能出售或租賃其位於加利福尼亞州塔爾扎納的製造基地的機會，以及目前正在租賃的其他設施的轉租。
該公司目前估計，它將產生高達#美元的費用9.0與擴大計劃有關的現金開支，主要包括遣散費、留任紅利付款、合同終止及相關費用的現金開支，以及與歸屬以股份為基礎的獎勵有關的非現金開支，不包括與任何可能出售其設施及資產減值有關的任何費用或成本(如有)。該公司可能會產生與其重組計劃相關的額外成本。本公司預計大部分重組費用將在未來12個月內產生，擴展計劃的執行工作將於2023年4月底基本完成。
本公司預期與擴大計劃有關的費用為估計數字，並受若干假設影響，實際結果可能與該等估計數字大相徑庭。上述估計金額不包括與股票補償相關的任何非現金費用。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
無
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年度報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序(如《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。基於這項評估，我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序有效，以提供合理保證，確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並提供合理保證，確保此類信息得到積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出有關必要披露的決定。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據《交易法》頒佈的第13a-15(F)和15d-15(F)條將內部控制定義為由公司主要行政人員和主要財務官或履行類似職能的人設計或監督，並由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括下列政策和程序：
•與保存合理、詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照普遍接受的會計原則編制財務報表，並確保公司的收支僅按照公司管理層和董事的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲得、使用或處置公司資產的行為。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會在其2013年內部控制-綜合框架中提出的標準，評估了截至2022年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。根據其評估，我們的管理層得出結論，我們的內部超額財務報告自2022年12月31日起有效。
本10-K表格年度報告不包括經就業法案第103條修訂的《薩班斯-奧克斯利法案》第404(B)節所允許的我們的獨立公共會計師事務所的認證報告。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。儘管由於新冠肺炎疫情，我們的大多數員工繼續遠程工作，但我們的財務報告內部控制沒有受到任何實質性影響。我們正在持續監測和評估新冠肺炎在我們內部控制方面的情況，以最大限度地減少對其設計和運營有效性的影響。
控制措施有效性的固有限制
我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，並不期望我們對財務報告的披露控制或內部控制能夠防止所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論構思和運作得有多好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮控制的好處相對於其成本。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證所有控制問題和舞弊事件都已被發現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為一個簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或更多人的串通或通過控制的管理凌駕，都可以規避控制。任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功地實現其所述目標，隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
項目9B。其他信息。
沒有。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
沒有。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
本項目所要求且未在下文中列出的信息將在我們為2023年4月30日或之前提交給美國證券交易委員會的2023年股東年會的最終委託書中的“董事選舉”、“董事會與公司治理的信息”和“高管”部分列出。代理聲明，並通過引用併入本報告中。
我們通過了一項針對董事、高級管理人員和員工的道德準則，稱為《商業行為和道德準則》。商業行為和道德準則可在我們的網站http://www.instilbio.com的投資者頁面的公司治理部分下找到。我們將在我們的網站上及時披露(I)適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監或執行類似職能的人員的任何政策修訂的性質，以及(Ii)授予這些特定個人的保單條款的任何豁免的性質，包括默示豁免、獲得豁免的人的姓名和豁免的日期。
第11項.行政人員薪酬
本項目要求提供的信息將在2023年委託書中“高管薪酬”和“董事薪酬”部分列出，並以參考方式併入本報告。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
此項所需資料將於2023年委託書中“若干實益擁有人及管理層的擔保所有權”及“根據股權補償計劃獲授權發行的證券”一節中列述，並以參考方式併入本報告。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本項目所要求的信息將在2023年委託書的“與相關人士的交易和賠償”和“董事會的獨立性”部分列出，並以參考方式併入本報告。
項目14.首席會計師費用和服務
此項目所需的信息將在標題為的部分中列出年“批准獨立註冊會計師事務所評選”《2023年委託書》，並通過引用併入本報告。
第IV部
項目15.物證、財務報表附表
(A)(1)財務報表。
對項目15這一部分的答覆載於上文第二部分第8項。
(A)(2)財務報表附表。
所有附表都被省略，因為它們不是必需的，或者因為上文第8項下的財務報表或附註中提供了所需的資料。
(A)(3)展品。
展品索引中列出的展品或與本報告一起提交或提供，或以引用方式併入本文。
| | | | | |
展品 數 | 展品説明 |
| 3.1 | 修訂和重新發布的公司註冊證書(合併於此，參考2021年3月23日提交給美國證券交易委員會的公司當前8-K報表(文件編號001-40215)的附件3.1)。 |
| 3.2 | 修訂和重新修訂的公司章程(通過參考公司於2021年3月23日提交給美國證券交易委員會的公司當前報告8-K表(文件編號001-40215)的附件3.2併入本文)。 |
| 4.1* | 證券説明(結合於此，參考公司於2022年3月7日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告(文件編號001-40215)的附件4.1)。 |
| 10.1†# | 股份購買協議，由註冊人與Immetacyte Limited於2020年3月2日訂立(本文參考本公司於2021年2月26日提交予美國美國證券交易委員會的S-1表格註冊説明書附件10.1(文件編號333-253620)合併)。 |
| 10.2+ | 2021年股權激勵計劃及期權授予通知和協議、行權通知、提前行權通知和限制性股票獎勵通知(本文參考2021年3月15日提交給美國證券交易委員會的公司S-1表格註冊説明書(文件第333-253620號)附件10.2併入本文)。 |
| 10.3+ | 2018年股票激勵計劃及股票期權協議表格、股票期權授予通知及行使通知及普通股購買協議(本文參考公司於2021年2月26日向美國證券交易委員會備案的S-1表格註冊説明書(第333-253620號文件)附件10.3併入)。 |
| 10.4+ | 2021年員工購股計劃(參考公司於2021年3月15日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊説明書(文件編號333-253620)附件10.4併入本文)。 |
| 10.5+ | 與高管和董事的賠償協議表(本文參考公司於2021年3月15日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊説明書(文件編號333-253620)的附件10.5而併入本文)。 |
| 10.6+* | 非員工董事薪酬政策 |
| 10.7+ | 註冊人和布朗森克勞奇之間的高管聘用協議，日期為2020年6月(本文通過參考2021年3月15日提交給美國證券交易委員會的公司S-1表格註冊説明書(文件編號333-253620)的附件10.6併入本文)。 |
| | | | | |
| 10.8+ | 由註冊人與Zachary Roberts，M.D.，Ph.D.簽訂並於2020年6月簽訂的高管聘用協議(本文通過參考公司於2021年3月15日提交給美國美國證券交易委員會的S-1表格註冊説明書附件10.7(文件編號333-253620)併入本文)。 |
| 10.9+ | 註冊人與SanDeep Laumas，M.D.之間的高管聘用協議，日期為2020年6月(本文通過參考2021年3月15日提交給美國證券交易委員會的公司S-1表格註冊説明書(文件編號333-253620)的附件10.8併入本文)。 |
| 10.10+* | 註冊人和Sumita Ray之間的高管僱用協議，日期為2022年4月18日。 |
| 10.11+* | 登記人和蒂莫西·L·摩爾之間的分居協議，日期為2022年12月8日。 |
| 10.12+* | 登記人與Zachary Roberts，M.D.，Ph.D.簽訂的分居協議，日期為2022年11月11日。 |
| 10.13^ | Complex Treateutics LLC和OPG Hermes Investments(DE)LLC之間的貸款協議，日期為2022年6月10日(本文通過參考2022年8月12日提交給美國證券交易委員會的Form 10-Q季度報告(文件編號001-40215)的附件10.1併入本文)。 |
| 10.14^ | 夾層貸款協議，由Complex Treateutics Mezzanine LLC和OPG Hermes Investments(DE)LLC簽訂，日期為2022年6月10日(合併於此，參考2022年8月12日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-40215)的第10.2號附件)。 |
| 21.1* | 註冊人的子公司 |
| 23.1* | 獨立註冊會計師事務所的同意 |
| 24.1* | 授權書(包括在本文件的簽名頁中) |
| 31.1* | 根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 |
| 31.2* | 根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 |
| 32.1*†† | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 |
| 32.2*†† | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
| 101 | Instil Bio，Inc.截至2022年12月31日的10-K表格年度報告中的以下財務信息以內聯XBRL(可擴展商業報告語言)格式化，包括：(I)綜合資產負債表，(Ii)綜合經營報表和全面虧損，(Iii)可轉換優先股和股東權益(虧損)綜合報表，(V)綜合現金流量表，以及(Vi)綜合財務報表附註。 |
| 104 | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) |
*在此提交的文件。
†表示，已要求對本協議的部分內容進行保密處理。
#根據S-K規則第601(B)(2)項，本協議的某些附表已被省略。如有任何遺漏的時間表，應要求將作為美國證券交易委員會的補充提供。
^ 根據S-K規則第601(B)(10)項，本展品的部分內容被省略，因為它們不是實質性的，屬於公司視為私人或機密的類型。
+表示管理合同或補償計劃。
††表示，根據《美國法典》第18編第1350節，根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的表格10-K格式的年度報告中，僅提供這些證書，不得
根據修訂後的1934年《證券交易法》第18條的規定，註冊人不得以引用方式將其納入註冊人的任何申請文件中，無論是在本申請日期之前還是之後提交，無論該申請文件中的任何一般註冊語言如何。
本年度報告以10-K表格形式提交的協議和其他文件作為證物，除了協議或其他文件本身的條款外，不打算提供事實信息或其他披露，您不應依賴它們來實現此目的。特別是，我們在這些協議或其他文件中作出的任何陳述和保證僅在相關協議或文件的特定背景下作出，不得描述截至作出日期或任何其他時間的實際情況。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
| | | | | | | | | | | |
| Instil Bio，Inc. |
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2023年3月31日 | 發信人： | | /s/布朗森·克勞奇 |
| | | 布朗森·克勞奇
首席執行官 |
簽署和授權書
通過此等陳述，我知道所有人，以下簽名的每個人共同構成並任命布朗森·克勞奇和桑迪普·勞馬斯，M.D.，以及他們中的每一人作為其真實和合法的事實代理人和代理人，具有充分的替代和重新代理的權力，以其名義、職位和替代，以任何和所有身份，簽署本10-K表格的任何和所有修正案，並將該表格及其所有證物和與此相關的其他文件提交給證券交易委員會，授予上述代理律師和代理人完全的權力和權力，使其能夠完全按照其本人可能或可以親自作出的所有意圖和目的，作出和執行在該場所內和周圍進行的每一項必要和必要的行為和事情，特此批准並確認所有上述事實代理人和代理人，或其代理人或其代理人，均可合法地作出或安排作出憑藉本條例而作出的事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，以下表格10-K年度報告已由以下注冊人代表註冊人以指定的身份和日期簽署：
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| 簽名 | 標題 | 日期 |
| /s/布朗森·克勞奇 | 首席執行官兼董事長 | 2023年3月31日 |
| 布朗森·克勞奇 | (首席行政主任) | |
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| /s/SanDeep Laumas，M.D. | 首席財務官和首席業務官 | 2023年3月31日 |
| 桑迪普·勞馬斯醫學博士 | (首席財務會計官) | |
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| Gwendolyn Binder，博士 | 董事 | 2023年3月31日 |
| Gwendolyn Binder博士 | | |
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| Neil Gibson博士 | 董事 | 2023年3月31日 |
| 尼爾·吉布森，博士。 | | |
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| 喬治·馬查姆博士 | 董事 | 2023年3月31日 |
| 喬治·馬查姆，博士。 | | |
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| Kent McGaughy Jr. | 董事 | 2023年3月31日 |
| Kent McGaughy，Jr. | | |
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| /s/傑克·尼爾森 | 董事 | 2023年3月31日 |
| 傑克·尼爾森 | | |
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