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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

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⌧根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

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截至本財政年度止2022年12月31日

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¨根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

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由_至_的過渡期

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佣金文件編號001-36641

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頭腦風暴細胞治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(201) 488-0460

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

是¨   不是  ⌧

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。

是¨   不是  ⌧

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

是 ⌧編號：¨

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

是 ⌧編號：¨

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。(勾選一項)：

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。¨

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐

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用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是¨  不是⌧

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截至2022年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日)，發行人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的大約總市值為$92,955,663.

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截至2023年3月28日，註冊人普通股的流通股數量為每股面值0.00005美元36,675,251.

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頭腦風暴細胞治療公司。

表格10-K的年報

截至2022年12月31日的年度

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第一部分

特別註解

除非在本10-K表格年度報告中另有説明，否則此處所述的所有貨幣、貨幣價值和美元均指美國(美國)美元s.

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告包含許多有關BrainStorm細胞治療公司(及其合併子公司、“公司”、“BrainStorm”、“我們”、“我們”或“我們”)及其未來潛在業務和業績的陳述、描述、預測和預測，包括最近一個會計年度的財務結果、有關治療神經退行性疾病(如肌萎縮側索硬化症)的市場潛力、我們現有資本資源是否足以在2023年及以後繼續運營、我們的NurOwn®技術的安全性和臨牀有效性、我們對NurOwn®的臨牀試驗及其相關臨牀開發的陳述。以及我們發展協作和夥伴關係以支持我們的商業計劃的能力。在某些情況下，您可以通過使用“可能”、“將會”、“應該”、“可能”、“預期”、“希望”、“預期”、“相信”、“打算”、“計劃”、“項目”、“目標”、“目標”、“估計”、“預測”、“可能”、“可能”、“潛在的”等詞語來識別此類“前瞻性陳述”。或“繼續”或任何這些術語或類似詞語的否定。這些陳述、描述、預測和預測構成“前瞻性陳述”，因此涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能導致我們的實際結果、活動水平、業績和成就與任何此類“前瞻性陳述”明示或暗示的結果、活動水平、業績和成就大不相同。這些風險和不確定性包括但不限於我們需要籌集額外資本、我們繼續經營下去的能力、我們的NurOwn®候選治療方案的監管批准、我們的產品開發計劃和研究的成功、監管和人事問題、我們服務的全球市場的發展、確保和維持研究機構進行臨牀試驗的能力、產生大量收入的能力、我們的NurOwn®治療候選方案獲得廣泛接受作為肌萎縮側索硬化症、經前綜合症、AD或其他神經退行性疾病的治療方案的能力、我們製造和商業化我們的NurOwn®候選治療方案的能力、獲得提供有意義的保護、競爭和市場發展的專利的能力、我們保護我們的知識產權不受第三方侵犯的能力、醫療改革立法、對我們服務的需求、貨幣匯率和產品責任索賠和訴訟、由於COVID 19疫情引發的持續擔憂而導致的業務中斷，包括我們的臨牀開發活動，以及在截至2022年12月31日的財政年度的Form 10-K年度報告中“風險因素”中描述的其他因素。這些“前瞻性陳述”是基於截至本文發佈之日我們所做的某些假設。如果這些假設不成立，相關的“前瞻性陳述”和預測將是不正確的。儘管我們相信這些“前瞻性陳述”中反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的任何結果、活動水平、業績或成就。我們的內部預測和預期隨着一年或一年中每個季度的進展而變化，這是例行公事，因此應該清楚地理解，我們作為預期基礎的內部預測和信念可能會在每個季度或一年結束之前發生變化。儘管這些預期可能會發生變化，但如果發生變化，我們可能不會通知您，除非適用的證券法律和法規要求，否則我們不承擔任何義務。我們提醒投資者，我們的業務和財務業績受到重大風險和不確定因素的影響。在評估我們的業務時，潛在投資者應仔細考慮截至2022年12月31日的本財年10-K表格年度報告中“風險因素”標題下列出的信息，以及我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他公開文件(“美國證券交易委員會”)中的其他信息。

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第一項、業務範圍、業務範圍。

公司概述

頭腦風暴細胞治療公司是一家領先的生物技術公司，致力於開發一流的自體細胞療法並將其商業化，用於治療神經退行性疾病，包括肌萎縮側索硬化症(ALS)、進行性多發性硬化症(PMS)、阿爾茨海默病(AD)和其他神經退行性疾病。我們的專利細胞治療平臺NurOwn®利用細胞培養方法誘導自體骨髓間充質幹細胞(MSCs)分泌高水平的神經營養因子(NTF)，調節神經炎症和神經退行性疾病的過程，促進神經元存活和改善神經功能。

NurOwn®已經完成了3期肌萎縮側索硬化症和2期經前綜合徵的臨牀試驗。2020年11月17日，我們公佈了ALS第三階段試驗的主要數據。2021年3月24日，我們宣佈了我們第二階段試驗的積極頂線數據，評估了三次重複鞘內注射NurOwn®，每次間隔2個月，作為經前綜合徵的治療。2020年6月24日，我們宣佈了一項新的臨牀計劃，重點是開發NurOwn®作為AD的治療方法。2022年8月15日，我們宣佈決定向美國食品和藥物管理局(FDA)提交用於治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的生物製品許可證申請。2022年9月9日，我們向FDA提交了治療ALS的NurOwn的BLA。2022年11月10日，我們宣佈，我們收到了FDA關於我們的BLA的拒絕提交(RTF)函。FDA表示，我們可能會要求召開一次A類會議，討論RTF信函的內容。2022年12月12日，我們宣佈與美國食品和藥物管理局提交了A類會議請求，討論美國食品和藥物管理局先前發佈的關於NurOwn®治療肌萎縮側索硬化症的BLA的RTF信件的內容。2022年12月27日，我們宣佈，FDA批准了一次A類會議，討論先前發佈的關於我們治療ALS的NurOwn®的BLA的RTF信件的內容。A類會議於2023年1月11日舉行。FDA審查小組分享的觀點反映了之前發佈的RTF信函中的內容。在A型會議之後，與FDA就解決懸而未決的問題的最佳途徑進行的對話仍在繼續。在這些討論中，BrainStorm被提供了將BLA送回監管審查的多種選擇，其中包括提交抗議的監管程序。此外，在這些討論中，FDA承諾審查針對RTF信函中提出的項目而提交的修正案。這些討論導致了BrainStorm要求FDA對我們的BLA提出抗議，因為這是允許我們在最短時間內聯繫Adcom的監管程序。頭腦風暴在2023年2月6日通知FDA，我們決定要求FDA為ALS提交NurOwn BLA以示抗議。我們收到了FDA的確認，BLA於2023年2月7日重新提交。我們在2023年2月9日收到了FDA的A類會議紀要。我們在2023年3月7日提交了對我們的BLA的修正案，其中我們對RTF信函中包含的大部分項目做出了迴應。2023年3月22日，FDA收到了與BLA相關的項目經理的書面反饋，確認FDA決定為ALS的NurOwn BLA授予ADCOM。2023年3月27日，我們宣佈FDA將舉行ADCOM會議，討論該公司用於治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的BLA。NurOwn治療ALS的BLA目前正在接受FDA的積極審查。

我們的以色列全資子公司BrainStorm Cell Treateutics Ltd.(“以色列子公司”)通過與以色列特拉維夫大學的技術轉移公司Ramot(“Ramot”)簽訂許可協議，擁有將NurOwn®技術商業化的獨家權利。

NurOwn®擁有強大而全面的知識產權組合，並被美國食品和藥物管理局授予快速通道稱號，並被美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局授予治療ALS的孤兒藥物地位。

我們的人力資本資源目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、保留、激勵和整合我們的現有和新員工、顧問和顧問，以實現我們開發和推出治療神經退行性疾病的新型細胞療法的目標。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵人員，以通過激勵這些人盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和我們的成功。我們目前在美國和以色列僱傭了41名員工。大多數高級管理團隊都在美國，我們所有的肌萎縮側索硬化症和經前綜合症臨牀試驗地點都在美國。我們的研發中心位於以色列的Petach Tikva。此外，我們目前在以色列耶路撒冷的哈大沙醫療中心和特拉維夫的Sourasky醫療中心租用了兩個GMP製造工廠來生產NurOwn®。這兩家工廠大大提高了我們的產能，並擴大了我們製造NurOwn®並將其運往歐盟和以色列當地市場的能力。

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最近的亮點

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努爾奧恩®專有技術

NurOwn®技術基於一種創新的製造方案，該方案可誘導純化和擴增的骨髓間充質幹細胞分化，並持續產生釋放高水平多種神經營養因子的細胞，以調節神經炎症和神經退行性疾病過程，促進神經元存活和改善神經功能。已知這些因素對神經元的生長、存活和分化至關重要，包括：膠質源性神經營養因子(GDNF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、血管內皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)和Galectin-1等。血管內皮生長因子是最有效的神經元和運動神經元生存因子之一，在ALS和其他幾種神經退行性疾病中顯示出重要的神經保護作用。

NurOwn®的製造涉及一個多步驟的過程，包括以下步驟：從患者自身的骨髓中採集和分離未分化的幹細胞；在製造現場對細胞進行加工；冷凍保存間充質幹細胞以實現從單個骨髓樣本中進行多種治療；以及按照標準將間充質幹細胞-神經幹細胞鞘內注射到同一患者體內

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腰椎穿刺術。這種給藥程序不需要住院，到目前為止，在多箇中樞神經系統臨牀試驗中已顯示出普遍良好的耐受性。完成的NurOwn®美國第三階段肌萎縮側索硬化症試驗和NurOwn®美國第二階段經前綜合徵試驗評估了鞘內重複注射間充質幹細胞-神經幹細胞幹細胞的治療潛力(每兩個月間隔三次)。我們正在積極評估經前綜合症和阿爾茨海默病的機會，並將根據最近的科學和監管見解考慮最佳行動方案。

臨牀使用的NurOwn®(骨髓間充質幹細胞-神經幹細胞細胞)的專利技術和製造工藝完全符合當前的良好製造規範(“CGMP”)。NUROWN®專有技術完全由我們的以色列子公司擁有或開發。所有與NurOwn®(MSC-NTF細胞)製造工藝相關的專利全部轉讓給我們的以色列子公司或由其擁有(詳情請參見知識產權部分)。

紐歐文®處理工藝

治前辨證

我們相信，將自體成人間充質幹細胞誘導為分化的間充質幹細胞的能力使NurOwn®特別適合於治療神經退行性疾病。

特化的MSC-NTF細胞分泌多種神經營養因子和免疫調節細胞因子，可能導致：

自體(自體移植)

NUROWN®技術平臺是自體的，使用患者自己的骨髓來源幹細胞進行“自我治療”。在自體細胞治療中，沒有引入可能導致同種免疫的無關供體抗原，沒有排斥風險，也不需要免疫抑制劑治療，這可能會導致嚴重和/或長期的副作用。此外，在一些國家，成人自體幹細胞的使用不存在與使用胚胎來源幹細胞相關的幾個倫理問題。

NurOwn®肌萎縮側索硬化症臨牀計劃

我們於2020年11月17日公佈了在肌萎縮側索硬化症中進行的NurOwn®3期臨牀試驗的主要數據。我們已經被美國食品和藥物管理局(FDA)授予了這一適應症的快速通道稱號，並在美國和歐洲獲得了孤兒藥物地位，這為我們提供了延長專營期的可能性。2022年8月15日，我們宣佈決定向美國食品和藥物管理局提交用於治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的血乳酸。BLA於2022年9月9日提交。2022年11月10日，我們宣佈收到了FDA關於我們的BLA的RTF信。FDA表示，我們可以要求召開A類會議，討論RTF信函的內容，A類會議於2023年1月11日舉行。2023年3月27日，我們宣佈FDA將舉行ADCOM會議，討論該公司用於治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的BLA。考慮到目標

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為了儘快進行Adcom，BrainStorm要求生物製品評估和研究中心(CBER)利用FDA的抗議文件程序，並提交了對BLA的修正案，該修正案迴應了FDA提出的大多數懸而未決的問題。

1/2期ALS開放標籤試驗

我們已經在以色列耶路撒冷的哈大沙醫療中心(“哈大沙”)完成了NurOwn®對肌萎縮側索硬化症患者的兩項早期1/2和2期開放標籤臨牀試驗，以及在三個著名的美國醫療中心-波士頓的馬薩諸塞州綜合醫院、馬薩諸塞州伍斯特的馬薩諸塞州紀念醫院和明尼蘇達州羅切斯特市的梅奧診所-進行的2期雙盲、安慰劑對照的多中心臨牀試驗，這些試驗都在肌萎縮側索硬化症的管理、研究和治療方面經驗豐富。

最初的兩個開放標籤試驗得到了以色列衞生部的批准。第一個人體試驗是一項第一階段的安全性和有效性試驗，NurOwn®在12名肌萎縮側索硬化症患者中肌肉內或鞘內給藥，於2011年6月啟動。在第二階段劑量遞增研究中，14名肌萎縮側索硬化症患者通過肌肉和鞘內聯合給藥的方式服用了NurOwn®。這些研究證明瞭NurOwn®在兩種給藥途徑下的耐受性，並顯示出初步的活性跡象。

2016年1月，兩項已完成的1/2期研究和2期開放標籤試驗的結果發表在《美國醫學會神經病學》雜誌上。結果顯示，根據ALSFRS-R(ALSFRS-R)和用力肺活量(FVC)(肺功能的衡量標準)，MSC-NTF細胞治療後的疾病進展速度較慢，肌肉體積和複合運動軸突電位(CMAPs)的下降速度呈積極趨勢。這是首次發表的使用自體間充質幹細胞的臨牀數據，在培養條件下誘導產生神經營養因子，有可能在ALS中提供神經保護和免疫調節相結合的治療效果，並有可能改變這種疾病的病程。

2期ALS隨機試驗

美國的第二階段研究是在FDA的研究新藥(“IND”)申請下進行的。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的美國多中心第二階段臨牀試驗評估了肌萎縮側索硬化症患者的NurOwn®，在三個臨牀地點進行：(I)波士頓的馬薩諸塞州總醫院，(Ii)馬薩諸塞州伍斯特的馬薩諸塞州紀念醫院和(Iii)明尼蘇達州羅切斯特的梅奧診所。在這項試驗中，NurOwn®是在波士頓Dana Farber癌症研究所的康奈爾和O‘Reilly細胞操縱核心設施以及梅奧診所的人類細胞治療實驗室生產的。在這項研究中，48名患者被隨機分為3：1接受NurOwn®或安慰劑治療。

這項第二階段研究的結果發表在同行評議期刊《神經學》上。題為《NurOwn，2期，ALS患者隨機臨牀試驗：安全性、臨牀和生物標記物結果》的出版物於2019年12月出版。

試驗的主要結果如下：

這項研究達到了它的主要目標，證明瞭NurOwn®治療的耐受性良好。試驗中沒有因不良事件(“不良反應”)而中止試驗，研究中也沒有死亡病例。最常見的輕度或中等程度的不良反應是與暫時性程序相關的不良反應，如頭痛、背痛、發熱關節痛和注射部位不適，與安慰劑相比，這些不良反應在接受NurOwn®治療的參與者中更常見。

NurOwn®實現了多個次級療效終點，顯示出臨牀上有意義的益處的證據。值得注意的是，在超過24周的所有研究時間點，接受NurOwn®治療的參與者在肌萎縮側索硬化症功能評定量表(48分ALSFRS-R結果測量)中的應答率高於安慰劑。

一項預先指定的響應者分析檢查了與治療前相比，治療後ALSFRS-R斜率(以每月點數變化為單位)的改善百分比，結果表明，與安慰劑組相比，接受NurOwn®治療的參與者在治療後斜率方面實現了100%的改善。這項分析還表明，與安慰劑組相比，接受NurOwn®治療的參與者中，有更高比例的人在治療後的ALSFRS-R斜率與治療前相比每月獲得1.5分或更大的改善。

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快速進展亞組的治療效果更好(預先指定的定義，即治療前三個月ALSFRS-R下降2分或更多)。

作為對NurOwn®作用機制的重要證實，在治療前和治療後兩週收集的腦脊液樣本中檢測了神經營養因子和炎症標誌物的水平。在接受NurOwn®治療的那些參與者的樣本中，觀察到治療後神經營養因子血管內皮生長因子、肝細胞生長因子和激光誘導因子水平顯著增加，炎性標誌物單核細胞趨化蛋白-1、SDF-1和CHIT-1水平顯著下降。此外，觀察到的炎症標誌物的減少與ALS功能的改善有關。在安慰劑治療的參與者中沒有發現這些臨牀-生物標記物的相關性，這與建議的NurOwn®在肌萎縮側索硬化症中的神經保護和免疫調節相結合的作用機制是一致的。

總而言之，接受NurOwn®治療的參與者，特別是那些病情進展更快的參與者，經歷了肌萎縮側索硬化症功能的穩定或改善的比例更高，這是通過治療後與治療前相比ALSFRS-R下降或斜率的變化來衡量的。

3期肌萎縮側索硬化臨牀試驗

在第二階段研究成功完成後，我們進行了第三階段試驗(一項多劑量雙盲、安慰劑對照、多中心試驗方案)，該試驗旨在生成數據，以潛在地支持在美國為肌萎縮側索硬化症的NurOwn®提交血乳酸。2019年10月，臨牀試驗根據在第二階段預先指定的亞組中觀察到的優越結果，完成了豐富的快速進展者患者羣體的招募。這項研究在www.Clinicaltrials.gov(ClinicalTrials.gov標識：NCT03280056)上註冊。

我們於2020年11月17日公佈了ALS第三階段試驗的主要數據。試驗結果表明，在快速發展的肌萎縮側索硬化症患者中，NurOwn®總體上耐受性良好。然而，這項試驗沒有得出具有統計學意義的結果。沒有發現新的安全問題。2021年2月9日，我們宣佈了與美國食品和藥物管理局舉行的C型會議的反饋意見，以審查我們計劃的製造修改的具體方面，以支持NurOwn®(MSC-NTF CELL)半自動商業製造流程的開發。2021年2月22日，我們宣佈了FDA對NurOwn®肌萎縮側索硬化症臨牀開發計劃的高級別反饋。FDA從他們的初步審查中得出結論，當時提供的臨牀數據不能提供FDA尋求支持BLA的實質性證據的門檻。此外，FDA表示，這一建議並不排除該公司繼續提交BLA。

試驗的主要發現如下(包括對2022年8月12日發表在《肌肉與神經65(3)：291-302》上的數據的更新)：

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提交BLA的決定

2022年8月12日發表的對NurOwn公司在肌萎縮側索硬化症的®第三階段臨牀試驗的最新臨牀分析，導致對2021年12月發表在《肌肉與神經》雜誌上的數據進行了更正，並加強了該公司從試驗中得出的原始結論。在基線得分至少為35的預先指定的療效分組中，校正導致重要的次要終點的治療差異超過2分(p=0.050)，這是ALSFRS-R中與基線的平均變化。原始出版物中報告的分析使用了一個療效模型，該模型通過錯誤地納入亞組和治療之間的相互作用術語，無意中偏離了試驗的預先指定的統計分析計劃。新發表的結果採用了試驗統計分析計劃中預先指定的療效模型，更正了分析。這項更正還涉及針對這一終點發表的其他亞組分析，顯示ALSFRS-R基線評分大於26至35的所有亞組在接受NurOwn®治療後顯示出統計上的顯著益處(p≤0.050)。

2022年8月15日，我們宣佈了向食品和藥物管理局提交用於治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的血乳酸的決定。BLA於2022年9月9日提交。2022年11月10日，我們宣佈，我們收到了美國食品和藥物管理局關於我們治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的BLA的RTF信函。FDA通知我們，BLA不夠完整，無法進行實質性審查，因此FDA不會提交BLA。RTF的信中包含了FDA向BrainStorm提供的主題清單，作為BLA文件不夠完整的理由，無法進行實質性審查。根據FDA的説法，這些原因包括一項與試驗不符合有效性實質性證據標準的項目以及與化學、製造和控制(CMC)相關的項目。FDA表示，我們可能會要求召開一次A類會議，討論RTF信函的內容。2022年12月12日，我們宣佈與美國食品和藥物管理局提交了A類會議請求，討論美國食品和藥物管理局先前發佈的關於NurOwn®治療肌萎縮側索硬化症的BLA的RTF信件的內容。2022年12月27日，我們宣佈，FDA批准了一次A類會議，討論先前發佈的關於我們治療ALS的NurOwn®的BLA的RTF信件的內容。A類會議於2023年1月11日舉行。

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FDA審查小組分享的觀點反映了之前發佈的RTF信函中的內容。在A類會議之後，繼續就解決懸而未決的問題的最佳途徑進行對話。在這些討論中，BrainStorm被提供了將BLA送回監管審查的多種選擇，其中包括提交抗議的監管程序。此外，在這些討論中，FDA承諾審查為解決FTF信函中提出的項目而提交的修正案。這些討論導致了BrainStorm要求FDA對我們的BLA提出抗議，因為這是允許我們在最短時間內聯繫Adcom的監管程序。頭腦風暴在2023年2月6日通知FDA，我們決定要求FDA為ALS提交NurOwn BLA以示抗議。我們收到了FDA的確認，BLA於2023年2月7日重新提交。

我們在2023年2月9日收到了FDA的A類會議紀要。我們在2023年3月7日提交了對我們的BLA的修正案，其中我們對RTF信函中包含的大部分項目做出了迴應。2023年3月22日，FDA收到了與BLA相關的項目經理的書面反饋，確認FDA決定為ALS的NurOwn BLA授予ADCOM。NurOwn治療ALS的BLA目前正在接受FDA的積極審查。

NurOwn®臨牀製造

我們已經開發出一種有效的長期保存骨髓間充質幹細胞的冷凍保存方法，允許在多劑量臨牀試驗中從一次骨髓採集程序中獲得多劑量的NurOwn®，並且避免了患者需要進行重複的骨髓抽吸。2017年進行了一項驗證研究，比較了來自新鮮骨髓間充質幹細胞的NurOwn®和來自冷凍保存的骨髓間充質幹細胞的DNA。該公司的科學家成功地證明瞭MSC可以在保持其特性的同時，在液氮的氣相中長時間儲存。深低温保存的骨髓間充質幹細胞能夠在冷凍前分化為NurOwn®，類似於來自同一患者/供者的新鮮®，並保持其關鍵功能特性，包括免疫調節和神經營養因子的分泌。

我們與希望之城生物醫學和遺傳學中心簽訂了合同，為我們的第三階段臨牀研究生產臨牀所需的NurOwn®成體幹細胞。希望之城支持為第三階段研究中接受治療的參與者製造NurOwn®和安慰劑。位於波士頓的Dana Farber癌症研究所的康奈爾和O‘Reilly細胞操縱核心設施也與我們簽訂了合同，為我們的第三階段肌萎縮側索硬化症臨牀研究參與者生產NurOwn®和安慰劑，並於2018年10月開始生產。DFCI的核心製造設施也為我們的第二階段經前綜合徵研究提供了NurOwn®。

2020年10月22日，我們宣佈與全球領先的先進交付技術提供商Catalent建立合作伙伴關係，生產NurOwn®，該藥已在我們的第三階段臨牀試驗中進行了ALS治療評估。如果我們獲得FDA批准NurOwn用於肌萎縮側索硬化症，Catalent將成為我們的合作伙伴，生產商業批量的NurOwn®用於治療肌萎縮側索硬化症患者。我們向卡特倫特休斯頓的技術轉讓已成功完成，併為擴大接入計劃持續提供了NurOwn®。我們還與Rapid Reshore&Development(“RR&D”)合作，幫助我們建立內部製造能力，一旦監管途徑明確，我們與RR&D的合作伙伴關係將加快。

我們目前在以色列耶路撒冷的哈大沙醫療中心和特拉維夫的Sourasky醫療中心租用了兩個潔淨室製造設施來生產NurOwn®。這兩家工廠大大提高了我們的產能，並擴大了我們製造NurOwn®並將其運往歐盟和以色列當地市場的能力。2021年7月27日，我們宣佈批准以色列衞生部(MOH)在以色列的第二個生產基地獲得GMP認證，用於我們在特拉維夫Sourasky醫療中心(“Sourasky醫院”)租賃的三個最先進的潔淨室。GMP的批准證實了這些潔淨室符合以色列的GMP，這與歐盟(EU)的GMP保持一致，並使該公司製造和運輸NurOwn®的能力增加了一倍以上，並將其運往歐盟和以色列當地市場。這些合作伙伴關係將確保持續的cGMP臨牀供應NurOwn®，並使我們能夠為參與者提供快速治療機會，如果我們獲得監管部門的批准。

12月7日^這是，2021年，我們和Catalent宣佈完成了在Catalent位於德克薩斯州休斯敦的細胞治療設施製造NurOwn®的技術轉讓。

卡特倫特休斯頓製造了用於擴展訪問計劃的NurOwn®。截至2022年12月31日，已有7名參與者完成了在卡特倫特工廠生產的NurOwn®的治療以及所有擴展訪問協議的後續訪問。

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與FDA和FDA高級管理層會面

2019年7月，頭腦風暴管理團隊應邀參加了與FDA藥物和生物製品中心高級管理人員以及倡導治療ALS的草根ALS倡導組織I AM ALS的特別面對面高級別會議。FDA的彼得·馬克斯博士、生物製品評價與研究中心的董事和藥物評價與研究中心的珍妮特·伍德科克·董事博士與FDA的高級工作人員一起出席了會議。BrainStorm的ALS第三階段主要研究人員羅伯特·布朗博士(馬薩諸塞州伍斯特的馬薩諸塞州紀念醫院)和梅里特·庫德科維奇博士(波士頓的馬薩諸塞州總醫院)通過電話會議加入。會議的目的是討論BrainStorm正在進行的肌萎縮側索硬化症第三階段臨牀試驗，以及加快ALS患者羣體獲得治療的努力。這次會議使FDA和集思廣益之間進行了公開和有效的對話，為未來的會議奠定了基礎，以探索切實的選擇，迅速將我們的研究治療帶給那些患有ALS的人。

在2020年2月11日，我們宣佈，我們與美國食品和藥物管理局舉行了一次高層會議，討論在ALS中批准的潛在NurOwn®調控途徑。在計劃與CBER高級領導層和幾位美國肌萎縮側索硬化症專家舉行的會議上，美國食品和藥物管理局證實，3期肌萎縮側索硬化症試驗正在收集對評估NurOwn®療效至關重要的相關數據。FDA表示，他們將在預期的3期臨牀試驗數據中查看“全部證據”。

2021年2月9日，我們宣佈了與美國食品和藥物管理局就未來NurOwn®製造計劃舉行的C型會議的反饋，並審查了我們計劃的製造修改的具體方面，以支持NurOwn®(MSC-NTF cell)半自動商業製造流程的開發。會議詳細審查了為支持今後的修改而進行可比性測試的要求，以及在採購起始材料和未來製造生產時的地理考慮因素。我們計劃結合FDA會議的反饋和我們在第三階段製造的經驗，最終確定一個強大的可比性計劃，使半自動製造能夠在未來的適當時間推出。我們還計劃完成繼續運行NurOwn®驗證批處理所需的其餘步驟。FDA還對當前製造工藝的幾個關鍵方面提出了評論，我們將在繼續工作以支持我們的商業製造合作伙伴Catalent的運營時使用這些評論。

2021年2月22日，我們宣佈了美國食品和藥物管理局對NurOwn®肌萎縮側索硬化症臨牀開發計劃的高層反饋。FDA從他們的初步審查中得出結論，目前的臨牀數據水平不能提供FDA正在尋求支持BLA的實質性證據的門檻。此外，FDA建議，這一建議並不排除該公司繼續提交BLA。在與主要研究人員、肌萎縮側索硬化症專家、專家統計學家、監管顧問和肌萎縮側索硬化症倡導團體進行廣泛磋商，討論為肌萎縮側索硬化症患者提供NurOwn®的最佳途徑後，BrainStorm於2022年9月9日提交了一份《血液病法案》。2022年11月10日，我們宣佈，我們收到了FDA關於我們的BLA的RTF信函，通知我們BLA不夠完整，無法進行實質性審查，FDA。RTF的信中包含了FDA向BrainStorm提供的主題清單，作為BLA文件不夠完整的理由，無法進行實質性審查。根據FDA的説法，這些原因包括一項與試驗不符合有效性實質性證據標準的項目以及與化學、製造和控制(CMC)相關的項目。FDA表示，我們可以要求召開A類會議，討論RTF信函的內容，A類會議於2023年1月11日舉行。我們在2023年2月6日通知FDA，我們決定要求FDA為ALS提交NurOwn BLA以示抗議。2023年3月22日，FDA收到了與BLA相關的項目經理的書面反饋，確認FDA決定為ALS的NurOwn BLA授予ADCOM。我們在2023年3月7日提交了對我們的BLA的修正案，其中我們對RTF信函中包含的大部分項目做出了迴應。NurOwn治療ALS的BLA目前正在接受FDA的積極審查。

2023年3月27日，我們宣佈FDA將舉行ADCOM會議，討論該公司用於治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的BLA。考慮到儘快進行Adcom的目標，BrainStorm要求生物製品評估和研究中心(CBER)利用FDA的抗議程序，並提交了對BLA的修正案，該修正案迴應了FDA提出的大多數懸而未決的問題。

ALS擴展接入計劃

2020年12月14日，我們宣佈了NurOwn®擴展訪問計劃，通過該計劃，將向完成所有第三階段預定治療和後續評估並符合特定資格標準的ALS患者提供NurOwn®。

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EAP的方案是與美國食品和藥物管理局合作制定的，為符合特定資格標準的第三階段臨牀試驗參與者提供訪問NurOwn®的途徑。最初，ALSFRS-R測量的受ALS影響較輕的參與者是第一批接受治療的人。這一方法是由最近宣佈的該公司第三階段臨牀試驗的主要數據提供的。根據FDA的説法，EAP，也就是眾所周知的“同情使用”計劃，為患者提供了一條途徑，讓患者在臨牀試驗之外的嚴重疾病或狀況下接受研究藥物。

通過EAP，參與3期NurOwn®試驗的6個臨牀中心每個都有機會治療完成試驗的肌萎縮側索硬化症患者。這六個中心是：加州大學歐文分校；錫達斯-西奈醫學中心；加州太平洋醫學中心；馬薩諸塞州綜合醫院；馬薩諸塞大學醫學院；以及梅奧診所。完成3期臨牀試驗的ALS參與者的EAP治療不會干擾數據或監管時間表。達納·法伯癌症研究所的細胞操縱核心設施(CMCF)在現場頭腦風暴人員的協助下製造了這種研究療法。

在2021年期間，10名完成了3期研究的符合條件的患者在6個參與的醫療中心參加了EAP，每隔8周接受3劑額外的NurOwn®。8名患者完成了該計劃，接受了所有三種治療劑量。兩名參與者在接受兩劑治療後撤回了同意。在接受治療的參與者中，沒有嚴重的不良事件(SAE)。

2021年12月27日，我們宣佈了為完成擴展訪問協議的參與者延長NurOwn®劑量的計劃。FDA建議集思廣益提交EAP方案修正案，為這些參與者提供額外的劑量。根據最初的EAP方案，完成第三階段NurOwn®試驗並符合特定資格標準的參與者有機會獲得3劑NurOwn®。根據修訂的EAP方案，這些符合條件的參與者將獲得最多3劑額外疫苗。從最初的EAP治療中收集的數據為繼續為完成治療的參與者提供額外劑量的決定提供了依據。截至2023年1月，已有7名參與者完成了在卡特倫特休斯頓製造基地生產的NurOwn®的治療和所有後續訪問。

患者訪問計劃(ALS)

該公司曾與特拉維夫Sourasky醫療中心(伊奇洛夫醫院)合作，根據以色列醫院先進治療藥品豁免(HE)監管路徑治療患有NurOwn®的肌萎縮側索硬化症患者，以色列衞生部從EMA法規中採用了該監管路徑。2019年第一季度至2020年第四季度，該公司通過HE途徑招募並治療了12名使用NurOwn®的肌萎縮側索硬化症患者。到目前為止，該公司已經收到了與上述患者的治療有關的340萬美元的毛收入。

進行性多發性硬化症的NurOwn®

2018年12月15日，美國食品和藥物管理局批准該公司的IND進行經前綜合徵患者鞘內反覆給藥NurOwn®的第二階段開放試驗(www.Clinicaltrials.gov標識符NCT03799718)。這項名為“A階段、開放式、多中心研究，旨在評估在進展性多發性硬化症患者中重複應用NurOwn®(分泌神經營養因子的自體間充質幹細胞；MSC-NTF細胞)的安全性和有效性”，旨在招募美國5個領先多發性硬化症中心的20名PMS參與者。

2019年12月18日，美國經前綜合徵第二階段研究的臨牀試驗獨立數據安全監測委員會(DSMB)完成了對參與該研究的前9名參與者的第一次預先指定的中期安全結果分析。在仔細審查了所有可用的臨牀試驗數據後，dsmb一致得出結論：該研究應按計劃繼續進行，而不進行任何方案修改。

2021年8月，美國經前綜合徵第二階段研究的臨牀試驗獨立數據安全監測委員會(DSMB)發佈了一份研究結束聲明，結論是，根據數據，BCT-101-US涉及的程序和治療相對安全和可耐受。鑑於這項研究是“開放標籤”的，沒有有效的比較臂，因此不可能評估療效，除非通過與非同期自然病史數據集或類似人羣先前的臨牀試驗進行比較。

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經前綜合徵2期臨牀試驗

2021年3月24日，該公司在第二階段研究中公佈了積極的頂線數據，評估了三次重複服用NurOwn®，每次間隔2個月，作為經前綜合徵的治療。這項為期28周的開放標籤第二階段臨牀試驗根據2017年修訂的McDonald標準招募了20名原發和繼發進展性多發性硬化症患者，年齡18-65歲，基線擴展殘疾狀態量表(EDSS)評分在3-6.5之間，在登記後6個月內沒有復發證據，能夠在60秒或更短的時間內行走25英尺，並允許接受穩定劑量的疾病修改治療。在納入的20名患者中，18人接受了治療，16人(80%)完成了研究。兩名患者因手術相關的不良反應而停用。沒有研究死亡或與多發性硬化症惡化有關的不良反應。研究患者的平均年齡為47歲，其中56%為女性，平均基線EDSS評分為5.4。這項臨牀試驗比較了來自布里格姆婦女醫院多發性硬化症綜合縱向調查(SCRAPH研究)的48名匹配臨牀隊列患者的臨牀療效結果。頂線結果中的MS功能和認知測量包括定時25英尺步行(T25FW)、9孔釘子測試(9-HPT)、低對比度字母敏鋭度(LCLA)、符號數字通道測試(SDMT)和MS步行12項量表(MSWs-12)。

試驗的主要結果如下：

所有報告的結果都是基於觀察數據。在每次鞘內注射NurOwn®之前，連續3個時間點獲得腦脊液生物標誌物。我們觀察到神經保護分子(血管內皮生長因子、肝細胞生長因子)的增加和神經炎性生物標誌物(單核細胞趨化蛋白-1和骨橋蛋白)的減少。

此外，我們完成了二次療效數據以及詳細的腦脊液和血液生物標記物分析。我們在2021年10月14日召開的ECTRIMS第37屆大會上提交了研究結果的詳細摘要，並於2022年9月15日在同行評議期刊《多發性硬化症雜誌》上發表了我們的研究結果。我們目前正在考慮如何最好地將NurOwn®作為經前綜合徵的一種創新治療選擇。

2019年11月14日，我們通過其快速前進計劃從國家多發性硬化症學會獲得了495,330美元的贈款，用於推進BrainStorm的第二階段開放標籤多中心臨牀試驗，該試驗針對進展性多發性硬化症參與者重複鞘內給藥NurOwn®。截至2022年12月31日，我們收到了396,264美元的贈款。

NurOwn®與阿爾茨海默病(AD)

2020年6月24日，我們宣佈了一項新的臨牀計劃，重點是開發NurOwn®作為治療阿爾茨海默病(AD)的藥物。在FDA最近決定加速批准Aducanumab之後，我們目前正在根據新的科學見解和AD監管格局的變化來評估下一步措施，並等待對其他研究中的抗澱粉樣蛋白療法進行監管審查。

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雖然許多阿爾茨海默氏症的治療都集中在一個單一的靶點，如tau或β-澱粉樣蛋白，但我們相信NurOwn®有能力同時針對多個相關的生物學途徑，並帶來一種綜合的方法來治療這種多因素疾病。重要的是，NurOwn®的作用機制可能允許該療法與抗tau或抗β-澱粉樣蛋白治療協同結合，進一步強調其解決AD關鍵未滿足需求的潛力。在這種複雜的疾病中，解決炎症和神經保護是一種創新的方法，也是這項技術在世界上的第一次。

非攤薄資金

2017年7月，我們從加州再生醫學研究所獲得了15,912,390美元的贈款，用於資助公司對NurOwn®的關鍵第三階段研究，用於治療肌萎縮側索硬化症。2017年至2019年，我們收到了CIRM贈款中的12,550,000美元：2017至2018年為9,050,000美元，2019年額外獲得了3,500,000美元。2020年3月16日，我們從CIRM獲得了2200,000美元，以表彰我們實現了預定的里程碑。2020年7月，我們獲得了額外的700,000美元，以進一步推進我們的第三階段研究。2020年12月1日，我們收到了462,390美元的最後一筆付款。我們現在已經收到了CIRM授予的15,912,390美元贈款的全部金額。贈款不承擔特許權使用費支付承諾，也不以其他方式退還贈款。

2019年11月14日，我們通過其快速前進計劃從美國國家多發性硬化症學會獲得了495,330美元的贈款，用於在BrainStorm的第二階段開放標籤多中心臨牀試驗中分析血清和腦脊液生物標記物，該臨牀試驗是在經前綜合徵參與者的鞘內重複給藥NurOwn®。截至2022年12月31日，我們已收到495,330美元中的396,264美元。

2020年4月3日，我們宣佈，我們的全資子公司BrainStorm Cell Treateutics Ltd.獲得了以色列創新局(IIA)新的約150萬美元的非稀釋贈款。這筆贈款使該公司能夠繼續開發先進的細胞製造能力，進一步開發由MSC-NTF衍生的外切體作為一種新的治療平臺，並最終使BrainStorm能夠擴大神經退行性疾病的治療渠道。截至2022年12月31日，我們已經收到了150萬美元中的130萬美元。

2020年6月9日，我們宣佈ALS協會和I AM ALS已向我們提供總計50萬美元的贈款，以支持ALS生物標記物研究。這筆贈款將用於從參加BrainStorm第三階段臨牀試驗並接受NurOwn®治療的患者收集的數據和樣本中獲得洞察力，並進一步瞭解與肌萎縮側索硬化症患者的治療反應相關的關鍵生物標誌物。截至2022年12月31日，我們已經收到了50萬美元中的40萬美元。

知識產權

我們總體戰略的一個關鍵要素是建立一個廣泛的專利和其他方法組合，如下所述，以保護其專有技術和產品。頭腦風暴公司是27項已授權專利和23項專利申請的唯一許可人或受讓人，這些專利分佈在美國、加拿大、歐洲、以色列和巴西，以及世界其他國家和地區，包括遠東和南美洲國家(在計算已授權專利和專利申請的數量時，在多個司法管轄區驗證的每項歐洲專利都被算作一項專利)。

2020年2月18日，美國專利商標局(USPTO)發佈了題為《分泌神經營養因子的間充質幹細胞種羣》的美國第10,564,149號專利。允許的聲明涵蓋了一種分泌神經營養因子的骨髓間充質幹細胞(NurOwn®)的藥物組合物，該組合物包括作為載體的培養液和分泌神經營養因子的已分化骨髓間充質幹細胞的孤立羣體。

6月3日，歐洲專利局授予歐洲專利局2880151號專利，題為“產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法”。允許的權利要求包括製造骨髓間充質幹細胞-神經幹細胞幹細胞的方法(NurOwn®)。

2010年9月1日，以色列專利局頒發了題為《細胞鑑定方法》的246943號以色列專利。獲得批准的索賠包括一種方法，以確定一個細胞羣是否適合治療肌萎縮側索硬化症(ALS)，以及一組分泌神經營養因子的孤立細胞羣，這些細胞羣有資格用作治療ALS的治療藥物。

2020年9月16日，該公司宣佈，日本專利局(JPO)已授予BrainStorm的日本專利號6,753,887，題為“產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法”。允許的聲明涵蓋了一種從人未分化間充質幹細胞(MSCs)中產生分泌神經營養因子的細胞的方法

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從單個捐贈者的骨髓中提取。所述神經營養因子包括：腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質源性神經營養因子(GDNF)、肝細胞生長因子(HGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。

2020年12月15日，加拿大專利局封存了編號為2,937,305的專利，題為“包含骨髓間充質幹細胞的藥物組合物”。已批准的索賠包括一種用於NurOwn®(間充質幹細胞，分泌神經營養因子的間充質幹細胞)的藥物組合物，包括作為載體的培養液和分泌神經營養因子的已分化骨髓間充質幹細胞的孤立羣體。

2020年12月22日，美國專利商標局(USPTO)發佈了題為《用於治療中樞神經系統疾病的分離細胞和羣體》的美國專利第10,869,899號。已批准的權利要求涵蓋分泌GDNF的隔離細胞羣、包含該隔離細胞的藥物組合物以及包含該藥物組合物的裝置，該裝置包括適於將該隔離細胞羣注射到脊髓中的裝置。

2021年2月19日，香港專利局封存了專利號。HK1209453題為《產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法》。允許的索賠包括製造骨髓間充質幹細胞-神經幹細胞的方法(NurOwn®)。

2021年11月30日，美國專利商標局(USPTO)公佈了美國第11,185,572號專利，題為《間充質幹細胞治療中樞神經系統疾病》。批准的索賠是為了使用MSC-NTF細胞(NurOwn)治療一種從帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症(ALS)、阿爾茨海默病、中風和亨廷頓病中挑選出來的疾病的方法。

2022年2月15日，我們宣佈巴西專利局批准了BR112015001435-6的專利申請，題為‘一種產生分泌腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質源性神經營養因子(GDNF)、肝細胞生長因子(HGF)和血管內皮生長因子(VEGF)的細胞的方法，其中所述細胞不分泌神經生長因子(NGF)。批准的索賠包括一種製造骨髓間充質幹細胞-神經幹細胞的方法(NurOwn®)。

保護NurOwn®的專利已在美國、加拿大、日本、歐洲、香港、巴西和以色列頒發。

最近的科學和工業演示文稿

2022年1月27日，前總裁和頭腦風暴首席醫療官拉爾夫·科恩博士在虛擬12人會議上發表了題為《NurOwn®3期肌萎縮側索硬化症臨牀試驗更新》的報告^這是一年一度的加州肌萎縮側索硬化症研究峯會。

2022年3月16日，馬薩諸塞州總醫院神經科主任Merit Cudkowicz博士、哈佛醫學院神經病學教授Julieanne Dorn、馬薩諸塞州總醫院肌萎縮側索硬化症患者肖恩·M·希利和肌萎縮側索硬化症AMG中心的董事研究員、肌萎縮側索硬化症患者NurOwn®3期試驗的首席研究員在2022年肌營養不良症與臨牀與科學會議上發表了最新的口頭演講。這篇題為“NurOwn®第三階段臨牀試驗中的nu13A單核苷酸多態與臨牀結果的關係”的報告重點介紹了在肌萎縮側索硬化症的NurOwn®第三階段臨牀試驗中進行的預先指定的遺傳分析，這表明NurOwn®治療可能會影響擁有nu13A風險等位基因的患者的疾病進展。

2022年4月24-26日，馬薩諸塞州綜合醫院肌萎縮側索硬化症多學科臨牀董事的温斯羅普家族肌萎縮側索硬化症學者、馬薩諸塞州波士頓肌萎縮側索硬化症和運動神經元疾病科主任詹姆斯·貝裏博士在AAN2022虛擬大會上發表了題為《在NurOwn®3期臨牀試驗中用主成分分析評估腦脊液生物標記物》的科學摘要。

2022年5月4日，在加利福尼亞州舊金山舉行的2022年國際細胞和基因治療學會會議上，BrainStorm醫療事務和臨牀創新專家Kim Thacker博士、高級副總裁博士發表了題為《與單純MSCs來源的囊泡相比，骨髓間充質幹細胞來源的小細胞外小泡顯示出更好的巨噬細胞免疫調節作用》的海報。報告重點介紹了一項臨牀前研究的結果，該研究旨在瞭解在急性肺損傷模型中，Exo MSC-NTF與Exo-MSC具有優越臨牀前療效的機制。

2022年5月25日，拉爾夫·科恩博士、我們的前總裁和首席醫療官在馬薩諸塞州波士頓舉行的肌萎縮側索硬化症藥物開發峯會上發表了題為《推進新型腦脊液生物標記物以評估肌萎縮側索硬化症靶標參與和改善治療結果》的演講。克恩博士還在肌萎縮側索硬化症藥物開發峯會的第一天擔任會議主席。

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2022年5月26日，Haggai Kaspi博士在法國里昂舉行的ISEV 2022年會上發表了題為《MSC-NTF外切體在實驗性博萊黴素所致肺損傷中的治療作用》的海報。一項臨牀前研究結果顯示，與來自MSC-NTF細胞的外切體相比，來自MSC-NTF細胞的外切體具有更好的結果。

2022年6月2日，美國加利福尼亞州舊金山市加利福尼亞太平洋醫療中心的Jonathan Katz醫學博士在2022年6月1-3日於蘇格蘭愛丁堡舉行的歐洲治療ALS網絡(ENCALS)會議上，利用ENCALS模型患者預後軌跡作為科學海報，介紹了對ALS第三階段主要終點的見解。

2022年6月2日，在馬裏蘭州國家港舉行的多發性硬化症中心聯盟(CMSC)會議上，我們展示了三張描述NurOwn對視覺結果的影響的科學海報，以及來自2期試驗的炎性腦脊液生物標記物，以及來自體外臨牀前研究的數據，該研究評估了同時使用Siponimod對NurOwn神經保護的影響。Siponimod是一種已獲批准的繼發性進行性多發性硬化症的治療方法。

2022年10月7日，我們的聯席首席執行官兼前首席開發官Stacy Lindborg博士在ALS One研究研討會上展示了NurOwn的ALS 3期試驗的新生物標記物分析。報告題為“腦脊液生物標記物與NurOwn(MSC-NTF細胞)治療效果之間的關係”。新的分析着眼於基線ALSFRS-R得分>25和≤25的參與者亞組的生物標記物的軌跡，這些亞組最有可能受到量表地板效應的影響。在兩個亞組中，與安慰劑相比，接受NurOwn治療的參與者神經炎性和神經退行性標誌物減少，神經保護性標誌物增加。這些結果表明，無論基線時的疾病進展程度如何，NurOwn對ALS參與者都有類似的生物學效應。

2022年10月27日，在荷蘭阿姆斯特丹舉行的ECTRIMS第38屆大會上，醫學博士Jeffrey Cohen，Hazel Prior Hostetler獲贈主席兼神經病學教授，克利夫蘭臨牀勒納醫學院，董事，實驗治療學，梅倫多發性硬化症治療和研究中心，提交了題為‘NurOwn(MSC-NTF)進行性多發性硬化症第二階段臨牀試驗：對腦脊液神經保護性生物標記物的影響’的科學海報。2期進展性多發性硬化症臨牀試驗的腦脊液生物標記物分析表明，鞘內注射NurOwn治療導致腦脊液神經保護性生物標記物顯著增加，與所提出的作用機制一致，併為觀察到的臨牀試驗結果提供了重要的生物學背景。

2022年11月7日，我們的聯席首席執行官兼前首席開發官Stacy Lindborg博士和馬薩諸塞州總醫院神經科主任Merit Cudkowicz醫學博士、哈佛醫學院神經科教授Julieanne Dorn和馬薩諸塞州綜合醫院肌萎縮側索硬化症Sean M.Healey&AMG中心的董事在2022年11月1-3日於佛羅裏達州清水灘舉行的2022年Neals會議上提交了題為“基於ALSFRS-R基線狀態對NurOwn 3期數據的進一步分析”的科學海報，以明確治療結果。提出了新的事後分析，解釋了ALSFRS-R的地板效應，並增加了支持NurOwn在ALS中具有臨牀意義的治療效果的強有力的證據。為了更好地瞭解與安慰劑相比，使用NurOwn治療的真實效果，使用了兩種特殊後敏感性分析方法來確定參與者並將其從最有可能受到地板效應影響的分析中刪除。這些方法是：(1)總分閾值，剔除ALSFRS-R評分≤25的參與者；以及(2)項目水平閾值，剔除基線分數為0或1的參與者，至少在ALSFRS-R的6個精細和粗大運動量表項目中的5個項目中。應用TST和ITL敏感性分析方法導致排除23%(n=44)和16%(n=30)的試驗參與者

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分別來自分析。TST和ILT敏感性分析方法都表明，在控制ALSFRS-R地板效應的影響後，與安慰劑相比，接受NurOwn治療的參與者在28周內的臨牀反應率(主要終點)更高，功能喪失更少(次要終點)。針對次要終點(ALSFRS-R與基線的平均變化)發表的其他組後分析顯示，在ALSFRS-R基線總分至少在26到35之間的所有亞組中，使用NurOwn治療後都有統計上的顯著益處(p≤0.050)。這些分析被包括在對肌肉和神經出版物的更正中(2021年12月)，並在2022年Neals會議上首次與ALS社區進行了廣泛討論。

2023年1月10日，在希爾頓舊金山聯合廣場，Chaim Lebovits、聯席首席執行官總裁和首席執行官Stacy Lindborg在™2023年生物科技展會上共同展示了企業和臨牀概述。

2023年1月20日，BrainStorm Cell Treeutics的聯席首席執行官Stacy Lindborg博士在第13次會議上發表了題為《由ALSFRS-R和CSF Biomarkers訪問的Debamestrocel(NurOwn)在第三階段的治療效果》的演講^這是一年一度的加州肌萎縮側索硬化研究峯會在加利福尼亞州舊金山舉行。報告表明，NurOwn在控制地板效應的分析中有明顯更好的結果。結果與歷史數據和試驗的權力計算相一致。

2023年3月20日，頭腦風暴細胞治療公司聯席首席執行官Stacy Lindborg博士在2023年3月19日至22日於德克薩斯州達拉斯舉行的2023年肌營養不良協會臨牀和科學會議上展示了題為《使用修訂的ALS功能評定量表測量ALS患者的損傷率：對該量表地板效應的關鍵見解》的科學海報。報告顯示，在PRO-ACT數據庫中觀察到了底板效應，ALSFRS-R總分的平臺型模式伴隨着量表項目0，這表明由於在NurOwn階段3試驗和歷史研究中ALSFRS-R的底板效應，在那些晚期ALS患者中存在測量挑戰，這些都包含在PRO-ACT數據庫中。對那些在NurOwn第三階段試驗基線時未受地板效應影響的人進行的分析顯示，NurOwn對主要和關鍵的次要終點有統計上顯著的、臨牀上有意義的影響。

研究與開發

我們正在積極進行研究和開發，以評估NurownNTF和®來源的外切體在各種神經退行性疾病、神經退行性眼病和急性呼吸窘迫綜合徵中的臨牀開發潛力。MSC-NTF衍生的外切體是正在進行的其他專門化衍生細胞產品研究的一個例子。胞外體是細胞外的納米囊泡(由細胞分泌)，攜帶其起源細胞的各種分子成分，包括核酸、蛋白質和脂類。胞外體可以將分子從一個細胞轉移到另一個細胞，從而介導細胞間的通訊，最終調節許多細胞的過程，適合於多種神經退行性疾病的臨牀應用。由於它們能夠穿過血腦屏障並穿透大腦和脊髓，NurOwn®衍生的外切體可能具有獨特的功能，可以增強向大腦輸送治療藥物的能力。

Exosome的研究工作主要集中在從骨髓來源的MSC製備MSC-NTF Exosome：

NurOwn®來源的外切體具有穿透深層組織和減少炎症反應的能力，因此有可能治療急性呼吸窘迫綜合徵。ARDS是一種呼吸衰竭，由細胞因子分泌失調介導的廣泛炎症和肺損傷，是新冠肺炎的嚴重特徵之一。

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MSC外切體可以通過靜脈或通過氣管內給藥直接進入肺內，與細胞治療相比具有幾個實際優勢，包括易於儲存、穩定性、製劑和低免疫原性。

在一項臨牀前研究中，我們在一種與嚴重急性肺損傷相關的LPSARDS小鼠模型中評估了MSCs和Nurown®衍生的外切體。研究結果表明，氣管內給藥NurOwn®衍生的外切體在多個肺參數方面有統計學意義的改善。這些因素包括臨牀相關因素：肺功能恢復，促炎細胞因子的減少，以及最重要的，肺損傷的減輕。此外，MSC-NTF細胞來源的外切體與來自同一供體的單純MSCs來源的外切體相比顯示出更好的治療效果。2021年1月20日，我們在《幹細胞與研究治療》雜誌上宣佈了這項臨牀前研究的同行評議論文。這項名為“MSC-NTF(NurOwn®)外切體：脂多糖誘導的小鼠急性呼吸窘迫綜合徵模型中的一種新的治療方式”的研究評估了NurOwn®(MSC-NTF細胞)來源的外切體在急性呼吸窘迫綜合徵小鼠模型中的應用。

2022年5月4日，我們在2022年5月4日至7日在加利福尼亞州舊金山舉行的國際細胞與基因治療學會(ISCT)2022年會議上做了題為《與單純MSCs來源的囊泡相比，MSC-NTF來源的小細胞外小泡顯示出更好的巨噬細胞免疫調節作用》的報告。報告重點介紹了一項臨牀前研究的結果，該研究旨在瞭解在急性肺損傷模型中，Exo MSC-NTF與Exo-MSC具有優越臨牀前療效的機制。

2021年5月25日，我們在ISCT2021年新奧爾良虛擬會議上發表了NurOwn®Exosome臨牀前ARDS數據的科學報告，證明鞘內注射NurOwn來源的Exosome導致急性呼吸窘迫綜合徵小鼠模型的多個肺參數有統計上的顯著改善。

2022年5月26日，我們在法國里昂舉行的ISEV 2022年會上展示了一張題為《MSC-NTF外切體在實驗性博萊黴素所致肺損傷中的治療作用》的海報。一項臨牀前研究結果顯示，與來自MSC-NTF細胞的外切體相比，來自MSC-NTF細胞的外切體具有更好的結果。

2021年10月19日，在2021年10月19日至20日舉行的NYSCF2021年虛擬會議上，展示了一張題為《骨髓間充質幹細胞-神經幹細胞因子(NurOwn®)外切體在急性肺損傷模型中的治療益處》的海報。在兩種不同的急性肺損傷模型上的結果表明，在博萊黴素模型中，氣管內注射Exo MSC-NTF(MSC-NTF派生的Exosome)在多個參數上比Exo MSC(MSC派生的Exosome)更有效，包括提高血氧飽和度和減輕肺組織病理改變、肺泡灌洗液(BALF)中炎性細胞因子的水平和炎症細胞因子的水平，以及減少肺纖維化。

觀察到的陽性臨牀前結果表明，氣管內注射Exo MSC-NTF可能具有治療急性肺相關疾病的臨牀潛力，並有可能改變生理、病理和生化結果，比從原始MSCs分離的SEV具有更高的活性。

對於已完成的肌萎縮側索硬化症和經前綜合症的多劑量臨牀研究，該公司已經提高了NurOwn®的生產效率和穩定性，允許在中央潔淨室設施進行生產，從那裏將NurOwn®分發到臨牀試驗地點，然後將細胞輸送給患者。該公司還參與了幾項研究活動，以進一步提高和擴大製造能力，並延長NurOwn®的保質期。

企業信息

我們是根據特拉華州的法律成立的。我們的主要執行辦公室位於美國第1325大道，紐約28樓，NY 10019，我們的電話號碼是(201)488-0460。我們還在以色列的Petach Tikva設有辦事處。我們在http://www.brainstorm-cell.com.上維護着一個網站我們網站上的信息不包括在本年度報告的Form 10-K中。

歷史

2004年，該公司與Ramot簽訂了一項研究和許可協議，以獲得某些幹細胞技術，開始開發治療神經退行性疾病的新型細胞療法，並停止了之前銷售數字數據記錄器的業務。該公司於2006年11月15日在特拉華州重新註冊，之前在華盛頓州註冊成立。2004年10月，該公司成立了以色列子公司。以色列子公司於2013年2月19日在英國成立了全資子公司BrainStorm Cell Treateutics UK Ltd.(目前處於非活躍狀態)，Advanced Cell Treateies Ltd.。

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2018年6月21日在以色列和2019年10月1日在愛爾蘭的BrainStorm Cell Treateutics Limited。2014年9月15日收盤後，就2014年9月30日本公司普通股在納斯達克資本市場上市事宜，本公司普通股按1：15的比例進行了反向拆分。除另有説明外，本年報10-K表格內的所有股份編號及行權價格均作拆分調整。

該公司的普通股在納斯達克資本市場上市，股票代碼為“BCLI”。

公司業務戰略

我們的業務戰略是開發治療神經退行性疾病的NurOwn®並將其商業化。我們的首要任務是獲得用於肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的監管批准，並迅速執行我們在美國的經前綜合徵開放標籤、多中心第二階段臨牀試驗，以及計劃在歐洲進行的治療AD的多國家第二階段臨牀試驗。我們的經前綜合徵第二期臨牀試驗的陽性頂級臨牀試驗結果評估了三次重複鞘內注射NurOwn®，每次間隔2個月，作為經前綜合徵的治療方法於2021年3月24日宣佈。

我們正在利用我們現有的強大的臨牀前數據，在幾種具有高度未得到滿足的醫療需求的神經退行性疾病中推進創新的IND臨牀前計劃。我們開發了基於NurOwn®Exosome的平臺技術，以擴展我們的技術平臺和流水線。使用該平臺技術治療急性呼吸窘迫綜合徵(新冠肺炎大流行最嚴重的併發症之一)的最先進的臨牀前數據顯示，使用NurOwn®從骨髓間充質幹細胞提取的外切體(MSCntf)氣管內給藥在小鼠模型中導致多項肺參數有統計上的顯著改善。MSC-NTF外切體在降低ARDS標誌物方面優於對照組，包括生理損傷和提高氧合水平。通過這項研究，該公司成功地完成了其在開發創新的基於Exosome的平臺-用於治療嚴重ARDS的技術-方面的第一個里程碑。2021年1月20日，我們在《幹細胞與研究治療》雜誌上宣佈了這項臨牀前研究的同行評議論文。這項名為“MSC-NTF(NurOwn®)外切體：脂多糖誘導的小鼠急性呼吸窘迫綜合徵模型中的一種新的治療方式”的研究評估了NurOwn®(MSC-NTF細胞)來源的外切體在急性呼吸窘迫綜合徵小鼠模型中的應用。

我們還參與了戰略合作伙伴關係，以擴大我們的cGMP能力。向Catalent Houston的技術轉讓已成功完成，向Catalent普林斯頓的技術轉讓正在進行中。這一夥伴關係將允許繼續供應NurOwn®，如果獲得批准，將用於未來的臨牀試驗和初步商業化。我們與RR&D的合作伙伴關係，幫助我們建立內部製造能力，一旦監管途徑明確，將加快步伐。這些合作伙伴關係將確保持續的cGMP臨牀供應NurOwn®，並使我們能夠為患者提供快速治療途徑，如果我們獲得監管部門的批准。

我們還可以選擇尋求與製藥或生物技術公司的戰略合作伙伴關係，以便將用於肌萎縮側索硬化症的NurOwn®進行全球商業化(如果獲得批准)，或者支持其他神經退行性疾病的其他啟用血乳酸的臨牀計劃的執行。

努爾奧恩®在中樞神經系統疾病中

我們的首要任務是獲得監管部門對NurOwn®治療肌萎縮側索硬化症的批准。我們還從戰略上專注於全面執行NurOwn®在經前綜合徵中的臨牀開發，審查AD的最佳方法，並基於我們在肌萎縮側索硬化症、經前綜合徵、AD、亨廷頓病和自閉症方面的廣泛臨牀前經驗，繼續對NurOwn®技術平臺在其他中樞神經系統疾病中的臨牀前評估。

肌萎縮側索硬化症

ALS，通常被稱為Lou Gehrig病，是一種進行性神經退行性疾病，主要影響大腦和脊髓的運動神經細胞。運動神經元從大腦延伸到脊髓，從脊髓延伸到全身的肌肉。肌萎縮側索硬化症患者運動神經元的進行性退化會導致進行性虛弱、呼吸衰竭和最終死亡。肌萎縮側索硬化症患者的中位生存期在症狀出現後的2到5年之間。在世界各地，肌萎縮側索硬化症的患病率約為每10萬人中有4-7人。據估計，在任何給定的時間，多達30,000名美國人患有這種疾病，在歐洲單一市場地區，約有51,000人受到影響。估計每年的治療和保健

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晚期患者每年的費用可能高達10萬至20萬美元。全世界估計有45萬名肌萎縮側索硬化症患者。

治療決定通常由患者的症狀、偏好和疾病的階段決定。批准的疾病修飾藥物包括：

進行性多發性硬化(PMS)

進行性多發性硬化症(PMS)的特點是外周和分區炎症、脱髓鞘、軸突損傷和神經元變性導致中樞神經系統損傷持續積累，導致運動、視覺和認知障礙增加，並導致嚴重殘疾，影響日常生活、就業和社會經濟地位。目前還沒有有效的再生療法來治療這種在美國影響大約100萬人的致殘性疾病。

目前全球有超過125萬人患有經前綜合症，其中約50萬患者位於美國。美國每年診斷出超過1萬例新病例，主要影響20歲至50歲的女性。經前綜合症的年度藥物治療費用可能高達每位患者每年8萬美元。

經前綜合徵缺乏安全有效的治療方法，骨髓間充質幹細胞-神經營養因子的內在免疫調節特性以及分泌的神經營養因子促進神經元修復和再髓鞘形成的潛力使Nurown®成為評估經前綜合徵的有吸引力的治療選擇。

阿爾茨海默病(AD)

阿爾茨海默病(AD)是痴呆症最常見的形式，是一種緩慢破壞記憶和思維能力的進行性大腦疾病。阿爾茨海默氏症的病理在症狀出現前15-20年就開始了。症狀通常始於存儲和檢索新信息的困難。在晚期，症狀包括神志不清、情緒和行為改變，以及無法執行基本的生活任務。在整個疾病過程中，腦細胞會持續、不可阻擋地死亡。這是一種致命的疾病，從確診到死亡的平均時間為8年。目前還沒有治癒方法，但藥物和治療策略可能會以適度的方式暫時改善症狀。最近，FDA批准了Aduhelm，一種針對澱粉樣蛋白的單抗，用於治療AD。Aduhelm批准對AD治療市場的影響正在演變，我們正在積極審查對AD疾病修改療法開發的影響。

美國目前有超過500萬人患有阿爾茨海默病。預計到2050年，美國阿爾茨海默病患者的數量將增加兩倍，達到1600萬。在歐盟，目前估計有超過750萬人患有阿爾茨海默病，預計到2050年將達到1300萬以上。全世界大約有5000萬人患有某種形式的痴呆症，世界上每三秒鐘就有一個人患上痴呆症。在美國，每65秒就有一個人患上AD。到2050年，這一數字預計將達到每33秒。在55歲以上的人羣中，阿爾茨海默病是包括癌症在內的所有疾病中最令人畏懼的疾病。據估計，早期診斷AD可能節省的醫療成本約為7.9萬億美元。

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知識產權

我們致力於通過專利和其他方法保護我們的技術和知識產權，如下所述。

我們是美國、加拿大、歐洲和以色列的27項已授權專利和23項專利申請的唯一被許可人或受讓人，以及包括遠東和南美洲國家在內的世界其他國家(在計算已授權專利的數量時，在多個司法管轄區驗證的每項歐洲專利被視為一項專利)。

2006年6月18日，一項國際專利申請(公佈編號：WO2006/134602)提交的文件標題為“用於治療中樞神經系統疾病的分離細胞和含有該細胞的羣體”。包括美國和歐洲在內的許多司法管轄區都提交了國家階段申請。

2014年2月11日，美國專利商標局(“USPTO”)授予美國專利8,647,874號，該專利要求這項PCT申請的優先權。這項專利涉及該公司專有幹細胞的生產方法，該幹細胞可誘導分泌大量神經營養因子。

2014年9月3日，歐洲專利局(“EPO”)授予了一項歐洲專利，該專利局要求優先於WO2006/134602。該專利(1893747號)已在以下歐洲國家有效：CH、CZ、DE、DK、ES、FR、GB、IE、IT和NL。已批准的索賠涉及生成單元格的方法。

2018年1月30日，美國專利商標局(USPTO)授予9,879,225號美國專利，該專利要求從同一PCT申請中獲得優先權。該專利涉及使用分泌神經營養因子，特別是膠質源性神經營養因子(GDNF)的間充質幹細胞治療肌萎縮側索硬化症(ALS)和帕金森病的方法。

2009年5月26日，一項國際專利申請(公佈編號：WO2009/144718)提交的文件標題為“間充質幹細胞治療中樞神經系統疾病”。美國、歐洲和以色列提交了國家階段申請。

2014年3月4日，我們獲得了美國專利(第8,663,987號)，該專利要求優先於WO 2009/144718。這項已授權專利的權利要求涉及細胞的組成。

2013年8月6日，一項國際專利申請(公佈編號：WO2014/024183)提交的文件標題為“產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法”。美國、歐洲、香港、加拿大、巴西、日本和以色列提交了國家階段申請。

2014年12月2日，該公司的一項分部專利申請被批准為美國專利號8,900,574。這項已授予專利的權利要求涉及一種治療神經退行性疾病的方法，該方法通過給予分泌BDNF而不分泌BNGF的MSC來源的細胞來治療。神經退行性疾病包括帕金森氏病、肌萎縮側索硬化症和亨廷頓病。

隨後的分部專利申請於2016年10月25日被批准，美國專利號為9,474,787，題為“間充質幹細胞用於治療中樞神經系統疾病”。獲得批准的索賠包括分泌神經營養因子的間充質幹細胞，包括腦源性神經營養因子(BDNF)和膠質源性神經營養因子(GDNF)，以及含有這些因子的藥物組合物。

2015年9月，我們獲得了以色列專利局授予的209604號專利，該專利要求從WO 2009/144718開始優先申請“間充質幹細胞用於治療中樞神經系統疾病”。這些權利要求涵蓋細胞組合物本身、產生方法以及細胞用於治療任何中樞神經系統疾病或障礙的用途。

2018年7月，歐洲專利局授予2285951號專利在歐洲範圍內的專利，該專利要求從WO 2009/144718開始享有優先權。允許的聲明涵蓋了使用分泌神經營養因子(包括腦源性神經營養因子(BDNF))的間充質幹細胞治療ALS的方法。這項專利將在2029年之前為歐盟認證的州的骨髓間充質幹細胞移植細胞(NurOwn®)提供保護。

2018年8月，美國專利商標局授予美國專利10052,363號，涉及用NurOwn®治療肌萎縮側索硬化症、帕金森病和亨廷頓病的方法。這項專利將為美國的骨髓間充質幹細胞移植幹細胞(NurOwn®)提供保護，直至2029年。

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2018年7月6日，日本專利局授予日本專利局第6,362,596號專利，該專利的標題是：“產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法”，該專利要求從WO 2014/024183獲得優先權。這項專利將為日本的骨髓間充質幹細胞移植幹細胞(NurOwn®)提供保護，直至2033年。允許的聲明涵蓋了一種產生細胞的方法，該細胞可以分泌腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質源性神經營養因子(GDNF)、肝細胞生長因子(HGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。

2018年8月24日，美國專利商標局(USPTO)授予美國專利10046,010號，題為“產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法”。允許的索賠涵蓋了用於臨牀實踐的工業數量的骨髓間充質幹細胞-神經營養因子細胞(NurOwn®)的生成方法。這項專利將為美國的骨髓間充質幹細胞移植幹細胞(NurOwn®)提供保護，直至2033年。

2018年10月10日，歐洲專利局批准了自WO 2009/144718起要求優先權的題為“間充質幹細胞治療中樞神經系統疾病”的13164650.7號歐洲專利申請。允許的聲明包括分離的細胞以及它們在製造治療中樞神經系統疾病或障礙的藥物中的用途(選自帕金森氏症、多發性硬化症、癲癇、肌萎縮側索硬化症、中風、自身免疫性腦脊髓炎、糖尿病神經病變、青光眼神經病、阿爾茨海默病和亨廷頓病)。

2018年12月21日，以色列專利局授予237124號專利，題為《產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法》。允許的聲明包括隔離的細胞羣體、製造細胞的方法，以及使用隔離的細胞羣體來製備治療疾病的藥物(包括神經退行性疾病、神經疾病和免疫疾病等)。

2019年3月，歐洲專利局(“EPO”)授予了一項全歐洲範圍的專利，名為“治療中樞神經系統疾病的間充質幹細胞”。歐洲專利申請於2019年3月27日在歐洲專利公報19/13中公佈，專利號為2620493。允許的聲明包括分離的細胞以及它們在製造治療中樞神經系統疾病或障礙的藥物中的用途，這些藥物選自帕金森氏症、多發性硬化症、癲癇、肌萎縮側索硬化症、中風、自身免疫性腦脊髓炎、糖尿病神經病變、青光眼神經病、阿爾茨海默病和亨廷頓病。

2019年8月27日，加拿大知識產權局授予加拿大編號2,877,223的專利，題為“產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法”。允許的聲明涵蓋了產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞(MSC-NTF細胞)的方法。

2019年9月16日，美國專利商標局(USPTO)發佈了一份關於BrainStorm新的美國專利申請的津貼通知，編號：15/113,105，題為：《合格細胞的方法》。允許的聲明涵蓋了一種分泌神經營養因子的骨髓間充質幹細胞(NurOwn®)的藥物組合物，該組合物包括作為載體的培養液和分泌神經營養因子的已分化骨髓間充質幹細胞的孤立羣體。該申請的美國專利第10,564,149號於2020年2月18日獲得授權，專利名稱為“分泌神經營養因子的間充質幹細胞種羣”。

2019年10月21日，日本專利局發佈了一項批准日本專利申請的決定，編號：2016-548691，題為：《合格細胞的方法》。該專利涵蓋了治療ALS的治療細胞羣，以及使細胞符合治療用途的方法。

2019年12月6日，香港專利局授予專利局專利號。香港1182133題為“間充質幹細胞治療中樞神經系統疾病”，要求由WO 2009/144718起優先處理。允許的聲明包括分離的細胞以及它們在製造治療中樞神經系統疾病或紊亂的藥物中的用途，這些藥物選自帕金森氏症、多發性硬化症、癲癇、肌萎縮側索硬化症、中風、自身免疫性腦脊髓炎、糖尿病神經病變、青光眼神經病、阿爾茨海默病和亨廷頓病。

2010年1月9日，歐洲專利局宣佈其意向授予一項名為“產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法”的歐洲專利(申請號：13767124.4)。允許的權利要求包括製造骨髓間充質幹細胞-神經幹細胞幹細胞的方法(NurOwn®)。

2010年1月27日，以色列專利局發佈了以色列專利申請246943號的受理通知，該專利申請的題目是《鑑定細胞的方法》。允許的聲明涵蓋了分泌神經營養因子的細胞，這些神經營養因子有資格用作治療ALS的治療藥物，以及一種對所述細胞羣進行資格鑑定的方法。

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2020年1月29日，歐洲專利局(EPO)表示，它打算授予一項歐洲專利，名為“產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法”。允許的權利要求包括製造骨髓間充質幹細胞-神經幹細胞幹細胞的方法(NurOwn®)。

2020年2月18日，美國專利商標局(USPTO)公佈了美國第10,564,149號專利，題為“分泌神經營養因子的間充質幹細胞羣體”。允許的聲明涵蓋了一種分泌神經營養因子的骨髓間充質幹細胞(NurOwn®)的藥物組合物，該組合物包括作為載體的培養液和分泌神經營養因子的已分化骨髓間充質幹細胞的孤立羣體。

2020年9月16日，該公司宣佈，日本專利局(JPO)已授予BrainStorm的日本專利，編號：6,753,887，題為：“產生分泌神經營養因子的間充質幹細胞的方法”。允許的聲明涵蓋了一種從單一捐贈者的骨髓中提取的人類未分化間充質幹細胞(MSCs)中產生分泌神經營養因子的細胞的方法。所述神經營養因子包括腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質源性神經營養因子(GDNF)、肝細胞生長因子(HGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。

2010年9月1日，以色列專利局頒發了題為《細胞鑑定方法》的246943號以色列專利。被批准的權利要求包括一種分泌神經營養因子的細胞羣，這種神經營養因子被認為是治療ALS的有效藥物，以及一種對所述種羣進行資格鑑定的方法。

2020年12月15日，加拿大專利局封存了編號為2,937,305的專利，題為“包含骨髓間充質幹細胞的藥物組合物”。已批准的索賠包括一種用於NurOwn®(間充質幹細胞，分泌神經營養因子的間充質幹細胞)的藥物組合物，包括作為載體的培養液和分泌神經營養因子的已分化骨髓間充質幹細胞的孤立羣體。

2022年1月18日，巴西專利局授予BR112015001435-6號專利，題為：一種產生分泌腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質源性神經營養因子(GDNF)、肝細胞生長因子(HGF)和血管內皮生長因子(VEGF)的細胞的方法，其中所述細胞不分泌神經生長因子(NGF)。批准的索賠包括一種製造骨髓間充質幹細胞-神經幹細胞的方法(NurOwn®)。

保護NurOwn®的專利已在美國、加拿大、日本、歐洲、香港、巴西和以色列頒發。

更多的PCT專利申請已經提交，國家階段申請目前正在世界各地的幾個司法管轄區進行審查。具體來説，國際專利申請WO 2018/015945於2017年7月17日提交，WO/2019/198077於2019年4月10日提交。

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下表介紹了我們的關鍵專利和專利申請，並不代表對權利要求、限制或範圍的評估。在某些情況下，一個司法管轄區被列為單一專利家族的待決和已授予管轄權。這是由於已批准的案件仍在繼續審理或分割申請。

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商標

NUROWN®是一個註冊商標(申請號85154891,2010年10月18日提交)，用於“來自醫療用途的幹細胞的組合物；醫療用途的幹細胞”。NUROWN®的美國商標編號4641441於2014年11月18日註冊。

家族#1和#2的專利申請(見上表)以及相關的技術訣竅和研究成果要麼獲得許可，要麼與Ramot聯合。我們打算與Ramot合作，通過提交延期和分部專利申請來保護和加強我們的共同知識產權。目前的NurOwn®專利技術由我們的全資子公司BrainStorm Cell Treateutics Ltd.(“以色列子公司”)全資擁有。所有授予的專利都與NurOwn®(骨髓間充質幹細胞)的製造有關

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過程和臨牀開發(家族3至6)完全分配給BrainStorm Cell Treateutics Ltd.並由其擁有。在公司內部研究和開發過程中出現的新發現過去和將來都將由我們獨立申請專利。

與Ramot簽訂研究和許可協議

自2004年7月公司與拉莫特簽訂研究和許可協議(“原始協議”)以來，我們一直與特拉維夫大學內的技術轉移集團拉莫特保持着商業關係。原協議於二零零六年三月及五月分別作出修訂，當時雙方分別簽署經修訂及重新簽署的研究及許可協議(“經修訂及重新簽署的協議”)及經修訂及重新簽署的協議的第1號修正案。此後，本公司與Ramot於2009年12月訂立一項函件協議，進一步修訂經修訂及重訂的協議，免除本公司的各項責任及義務(包括本公司承諾資助Ramot三(3)年的額外研究--財務承諾1,140,000美元)，同時將本公司到期及欠Ramot的其他款項轉換為普通股。二零一一年十二月，本公司經Ramot同意將經修訂及重新簽署的協議(經修訂)轉讓予其以色列附屬公司，惟本公司同意擔保其以色列附屬公司根據該協議須履行的責任。經修訂和重新簽署的協定於2014年4月(第2號修正案)和2016年3月(第3號修正案)進行了修訂。

除上述規定外，2014年4月30日，以色列子公司與特拉維夫大學的奧芬教授簽署了一項諮詢協議(“奧芬諮詢協議”)，明確取代了他們之前的協議(2004年7月簽署)。根據Offen諮詢協議，Offen教授授予我們的以色列子公司所有工作產品和交付成果的獨家權利、所有權和權益，但由此協議產生的任何新的知識產權將被視為我們以色列子公司和Ramot共同擁有的共同發明。本諮詢協議未產生聯合發明，於2018年1月18日終止。

我們與Ramot的協議(以及隨後的修訂)的主要重點已經並將繼續是委派特拉維夫大學的一組科學家在上述幹細胞技術領域開展研究，並授予公司(以及在上述轉讓後，我們的以色列子公司)從此類研究中獲得的發明、技術訣竅和成果(“Ramot IP”)的權利。

考慮到授予我們以色列子公司和Ramot IP的權利，我們的以色列子公司需要支付Ramot版税，範圍為開發Ramot IP實現的所有淨銷售額的3%(3)%至5%(5)%，以及從Ramot IP的次級許可收入中獲得的20%(20)%至25%(25)%的匯款。

根據上文提及的修訂和重新簽署的協議的第三修正案，Ramot同意將當時存在的獨家許可證轉換為Ramot IP的直接轉讓和轉讓，從而授予我們以色列子公司對其所有權。

非專有(通用)名稱

2022年6月，美國通過了NAMES(USAN)理事會通過了DAMESTROCEL作為MSC-NTF細胞的非專利(通用)名稱，用於治療尚未滿足需求的神經退行性疾病，如肌萎縮側索硬化症(ALS)、多發性硬化症(MS)和阿爾茨海默病(AD)。該名稱由世界衞生組織(WHO)的國際非專利名稱(INN)批准，並在USAN的網站https://searchusan.ama-assn.org/finder/usan/search/DEBAMESTROCEL/relevant/1/上公佈

政府管制與產品審批

我們打算爭取監管部門批准我們的骨髓源性分化神經營養因子分泌細胞產品NurOwn®，用於美國、歐洲、日本和以色列醫療機構的神經外科醫生對患者的自體治療。

2013年1月，EMA高級治療委員會將NurOwn®指定為高級治療藥物產品。

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美國生物製品開發進程

FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)、公共衞生服務法案(PHSA)以及相關法規和其他聯邦、州和地方法律法規對藥品和生物製品進行監管。生物製品包括各種各樣的產品，包括疫苗、血液和血液成分、基因療法、組織和蛋白質。與大多數通過化學過程製成的處方藥不同，生物製品通常是由人類和/或動物材料製成的。要在州際商業中合法銷售，生物產品必須是美國食品和藥物管理局頒發的生物製品許可證申請(BLA)的主體，該申請的基礎是該產品是安全、純淨和有效的，並且該產品的製造設施符合確保其繼續安全、純淨和有效的標準。FDA已經制定並不斷更新有關細胞和基因治療產品的要求，併發布了有關細胞和組織產品監管的文件。以細胞和組織為基礎的產品的製造商必須遵守FDA目前的良好組織實踐(“CGTP”)要求，這是FDA管理此類產品製造所使用的方法、設施和控制的法規。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。

獲得監管批准並確保遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、產品扣留、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定我們的幹細胞療法的任何批准是否會及時批准，如果真的批准的話。

根據GCP規定，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行。這些規定包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，機構審查委員會，或IRB，必須在任何機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃。IRB除考慮其他事項外，還考慮參與試驗的個人面臨的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理。IRB還批准有關臨牀試驗的信息和同意書，這些信息和同意書必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表，並必須監督臨牀試驗直到完成。一旦IND生效，每個新的臨牀方案和對該方案的任何修改都必須提交給IND供FDA審查，並提交給IRBs審批。

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人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後研究，也稱為第四階段試驗，可能會在最初的市場批准之後進行。這些研究用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外經驗，FDA可能會要求將其作為批准過程的一部分。

詳細説明臨牀試驗過程中發現的不良事件的安全報告必須每年提交給FDA，安全報告必須提交給FDA和調查人員，以確定嚴重和意想不到的副作用。第一階段、第二階段和第三階段測試可能不會在任何指定的期限內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果幹細胞療法與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於產品化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的幹細胞療法批次，除其他外，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明幹細胞療法在其保質期內不會發生不可接受的變質。

產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝的描述、對幹細胞療法進行的分析測試、擬議的標籤和其他相關信息，作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交協議須繳交可觀的使用費，而在某些有限的情況下，可豁免使用費。

審批過程漫長而困難，如果不符合適用的監管標準，或可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准BLA。FDA自收到BLA之日起有60天的時間根據FDA的門檻確定申請是否被接受備案，該門檻確定該申請足夠完整，可以進行實質性審查。如果FDA確定BLA不完整，FDA可以拒絕提交申請。如果FDA拒絕提交BLA，申請人可以重新提交申請，提供FDA發現的缺陷的信息，重新提交申請在被接受提交之前將受到FDA的審查，或者申請人可以請求與FDA舉行非正式會議，討論是否應該提交申請。會後，申請人可以請求提出抗訴申請。當因抗議而提出申請時，FDA被要求審查提交的申請。總體而言，FDA不贊成提起訴訟而不是抗議程序。就抗議提出申請也可能產生一定的後果。例如，在審查週期的過程中，這樣的申請將不符合FDA的某些通信條件。

此外，在某些情況下，收到RTF的申請人可以使用FDA的爭議解決程序對決定提出上訴。在BLA提交文件被接受後，FDA審查BLA以確定產品是否符合FDA的批准標準，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)對原始BLAS標準申請實施的績效目標和政策，FDA的目標是自FDA提交申請之日(即申請日期)起十個月內完成對標準申請的初步審查並對

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申請人，以及自FDA批准優先審查的申請提交之日起六個月內。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期。審查過程和PDUFA目標日期可在提交重大修訂時再延長三個月的審查期，如新的重大臨牀安全性/有效性研究報告或先前提交的研究的重大重新分析。然而，當申請因抗議而向FDA提出時，FDA通常不會在任何審查週期內審查申請的修正案，也不會在機構審查期間向申請人發出信息請求。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA以確定建議的產品是否安全、純淨和有效，以滿足其預期用途，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保其持續的安全性、純度和效力。FDA可以將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。在適用的情況下，如果製造商不遵守cGTP，FDA也不會批准該產品。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、CGTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

根據兒科研究公平法或PREA，針對新產品的BLA或補充BLA(例如，新的活性成分、新的適應症等)。必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

在FDA對BLA進行評估並對將生產該藥品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會出具完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。當就抗議提出申請時，FDA根據PDUFA實施的績效目標不適用於FDA完全響應行動後重新提交的申請，任何此類重新提交都將在可用資源允許的情況下進行審查。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能要求進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在在BLA批准後進一步評估生物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

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孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予一種藥物或幹細胞療法孤兒稱號，該藥物或幹細胞療法旨在治療一種罕見的疾病或疾病，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和提供針對這種疾病或疾病的幹細胞療法的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。然而，孤兒產品指定確實提供了一段時間的排他性，我們可能有資格獲得贈款資金，以支付臨牀試驗費用、臨牀研究費用的税收抵免，以及可能免除FDA申請用户費用。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物或幹細胞療法的申請，除非在有限的情況下，例如：(I)該藥物的孤兒稱號被撤銷；(Ii)其上市批准被撤回；(Iii)孤兒獨家持有人同意批准另一申請人的產品；(Iv)孤兒獨家持有人不能保證獲得足夠數量的藥物；或(V)通過競爭對手的產品顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同幹細胞療法的批准，或者如果我們的幹細胞療法被確定包含在競爭對手的產品中用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的幹細胞療法獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒產品的排他性。歐盟的孤兒藥物地位在歐盟也有類似但不相同的好處。

2011年2月，我們在美國獲得了治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的孤兒藥物名稱。2013年7月，我們從歐盟委員會獲得了治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的孤兒藥物產品稱號。孤兒指定授予了指定適應症在歐盟為期10年的市場排他性，以及其他幾項監管激勵措施。

快速通道指定

要有資格獲得快速通道認證，新的生物製品候選產品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。生物製品的贊助商可以在該產品的臨牀開發過程中的任何時候要求FDA將該生物製品指定為快速跟蹤產品。例如，指定快速通道的一個好處是，如果滿足某些條件，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，以及在FDA可以啟動審查之前支付適用的用户費用。

ALS行動和國會關於推進包括ALS在內的神經退行性疾病治療和治療的聽證會

美國眾議院能源和商業委員會健康小組委員會於2021年7月29日舉行聽證會。聽證會的題目是《前進的道路：神經退行性疾病的先進治療和治癒》。聽證會的目的是討論推進神經退行性疾病的治療和治療的挑戰，以確保FDA、美國國立衞生研究院(NIH)、學術研究人員、私營製藥公司和患者之間的合作和多學科協調。主要的肌萎縮側索硬化症神經學家和倡導者證實了肌萎縮側索硬化症巨大的未得到滿足的醫療需求，以及在評估100%致命的和異質性疾病(如肌萎縮側索硬化症)的治療時，鍛鍊監管靈活性的緊迫性。以下是E和C聽證會的證詞摘錄：

金西·安德魯斯，醫學博士，碩士，代表自己、肌萎縮側索硬化症協會和哥倫比亞大學在這次聽證會上表示：“我們已經看到了在其他領域實現監管靈活性和速度的能力。事實上，肌萎縮側索硬化症是100%致命的。在過去的五年裏，管道和我們的理解都有了很大的增長。“批准一種治療肌萎縮側索硬化症或阿爾茨海默氏症或其他疾病的新藥可能比僅僅為人們提供一種新的治療方法產生更大的影響。在一個幾乎沒有可用的治療方法的疾病領域，新的批准可以刺激行業的創新和投資。但在無法治癒的致命神經疾病中，當有希望的藥物出現時，有可能保留功能和延長生命，患者的需求是至高無上的。

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麻省理工學院神經內科醫學博士、董事首席執行官、肌萎縮側索硬化症專科醫生Sean M.Healey&AMG Center for ALS、哈佛醫學院神經病學教授Julianne Dorn在這次聽證會上證實：“我們必須顛覆目前緩慢的治療發展方法和我們領域及其他領域的合作伙伴專業知識，使我們能夠更有創意地思考，變得更有效，在正確的時間為正確的人選擇最佳的治療方法。我們已經開始在AMX035(Centaur)、NurOwn和Tofersen(SOD1基因療法)試驗以及新的Healey ALS平臺試驗中做到這一點。“具體地説，她説：“我們聽到了NurOwn試驗中的人的報告，並擴大了功能改進的准入計劃。這不是我們通常在肌萎縮側索硬化症中看到或聽到的事情。在3期試驗中，重要的生物標誌物發生了重要的變化，在疾病的早期階段開始治療的人反應更好。具有完整結果的手稿正在審查中。繼續與FDA就如何確定應答者的亞羣進行對話是至關重要的，因為這種治療方法以及未來的許多治療方法很可能對一組人比另一組人更有效。“

Brian Wallach和Sandra Abrevaya聯合創始人，I AM ALS在他們的證詞中引用了2019年ALS治療指南文件，並表示：“當指南最終發佈時，ALS社區充滿了希望，因為他們強調需要”在對治療嚴重疾病的藥物應用法定標準方面需要監管靈活性，但醫療需求沒有得到滿足。“此外，它還明確規定：“[w]在對治療肌萎縮側索硬化症的藥物做出監管決定時，FDA將在法定的安全性和有效性要求的背景下，考慮患者對風險的容忍度以及病情的嚴重和危及生命的性質。他們進一步談到了具體的治療方法，並評論説：“第二種療法，NurOwn，涉及提取、濃縮和注射患者自己的幹細胞。NurOwn的第三階段試驗沒有達到其總體主要終點。在試驗中，這家制藥公司確定ALSFRS(對患者疾病進展的臨牀評估)的得分為35分，作為患者首次登記時的平均預期得分。最終，參加試驗的ALSFRS評分較低的患者比預期的要多。因此，實際的ALSFRS低於35。在開始試驗的患者中，得分超過35分的患者不僅有明顯高於服用安慰劑的患者的應答率，而且在試驗結束時，他們的ALSFRS比服用安慰劑的患者高出兩分。考慮到這些結果，為什麼FDA不批准NurOwn用於ALSFRS評分至少在35以上的患者，同時要求該公司在更大的羣體上完成驗證性試驗？這是一種給今天患有肌萎縮側索硬化症的人一個機會，同時為FDA提供更多數據的方法。對於像ALS這樣複雜和不同類型的疾病，我們需要FDA的這種靈活性和緊迫感。“他們用以下話結束了他們的證詞：“這一代患者和我們的家人要求我們自己、醫學界和政策制定者做得更好。你有能力幫助肌萎縮側索硬化症像多發性硬化症一樣，將肌萎縮側索硬化症從一種“罕見的疾病”轉變為一種100多萬美國人生活在一起的疾病。此外，肌萎縮側索硬化症與阿爾茨海默氏症、帕金森氏症和額顳葉痴呆等疾病有關。這意味着如果我們治癒了肌萎縮側索硬化症，我們就可以幫助解鎖所有人的治療方法。這是一個值得為之奮鬥的未來。

ALS法案於2021年12月23日簽署成為法律。該法律設立了撥款計劃，以解決神經退行性疾病，如ALS，幷包含其他相關條款。它授權在5年內每年提供高達1億美元的資金，總計5億美元。衞生與公眾服務部(HHS)應向符合條件的實體發放贈款，用於利用擴大獲得研究性肌萎縮側索硬化症治療的數據進行科學研究，以幫助沒有資格進行臨牀試驗的個人。FDA應向公共和私人實體發放贈款，以支付診斷或治療ALS和其他罕見神經退行性疾病的藥物的研發成本。HHS還應在NIH、FDA和至少一個符合條件的實體(通常是高等教育機構或非營利組織)之間建立神經退行性疾病公私合作伙伴關係。該夥伴關係將支持治療肌萎縮側索硬化症和其他罕見神經退行性疾病的藥物的開發和監管審查。

2022年6月23日，FDA發佈了針對包括肌萎縮側索硬化症在內的罕見神經生殖疾病的行動計劃。該行動計劃包含FDA的五年戰略，通過參與有針對性的活動來支持罕見神經退行性疾病的科學成就和促進創新，包括建立FDA罕見神經退行性疾病特別工作組，建立針對罕見神經退行性疾病的公私合作伙伴關係，開發針對疾病的科學戰略，以及利用FDA正在進行的監管科學努力。行動計劃還包括為肌萎縮側索硬化症制定的科學戰略，其中概述了FDA將在2022年6月至2027年6月期間開展的活動，以應對目前肌萎縮側索硬化症藥物開發的挑戰。此外，2022年9月14日，FDA和NIH宣佈啟動罕見神經退行性疾病的關鍵路徑(CP-RND)，這是一個公私合作伙伴關係，旨在促進對神經退行性疾病的瞭解，並促進ALS和其他罕見神經退行性疾病的治療開發。關鍵路徑研究所(C-路徑)被選為這一夥伴關係的召集人。

肌萎縮側索硬化症患者和I AM ALS組織的聯合創始人Brian Wallach在談到ACT for ALS法案的通過時表示：“160年來，那些被診斷為肌萎縮側索硬化症的人沒有希望。這一點在今晚發生了變化。今晚，由於數以萬計的肌萎縮側索硬化症倡導者不間斷地努力發出自己的聲音，並要求有機會生存，希望終於來到了患有肌萎縮側索硬化症的人身上。

重大的政策變化和國會採取的行動提高了對肌萎縮側索硬化症和其他神經退行性疾病研究的關注，並增加了資金來源以加快治療開發。

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專利期恢復與市場排他性

根據FDA批准我們的幹細胞療法上市的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期通常是(A)IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間加上(B)BLA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間的一半。只有一項適用於經批准的幹細胞療法的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期前和幹細胞療法獲得批准後60天內提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何生物製品都受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應的報告、分銷產品的變化報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。2007年9月，頒佈了2007年食品和藥物管理局修正案，賦予FDA更強的上市後權力，包括要求進行上市後研究和臨牀試驗、根據新的安全信息進行標籤更改以及遵守FDA批准的REMS的權力。FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息。生物製品只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行推廣。此外，生物製品製造商必須繼續遵守cGMP要求，這些要求是廣泛的，需要相當長的時間、資源和持續的投資來確保遵守。此外，對製造工藝的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

生物製品製造商和其他涉及經批准的生物製品的製造和分銷的實體，以及那些提供產品、配料和其成分的實體，必須向FDA和某些州機構註冊，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守適用於生物製品的cGMP、CGTP和其他法律。CGMP要求適用於生產過程的所有階段，包括生物製品的生產、加工、殺菌、包裝、貼標籤、儲存和運輸。製造商必須建立經過驗證的體系，以確保產品符合規格和法規標準，並在發佈之前對每個產品批次或批次進行測試。處方藥的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守適用的產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。

如果沒有保持符合監管標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。在產品獲得批准後發現以前未知的問題，可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。此外，不遵守監管要求可能導致行政或司法行動，例如罰款、警告信、暫停臨牀試驗、產品召回或扣押、產品扣留或拒絕允許產品進出口、拒絕批准待決的申請或補充劑、限制營銷或製造、禁令或民事或刑事處罰。

國會不時會起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。除了新的立法，FDA的法規和政策經常被該機構修訂或重新解釋，其方式可能會對我們的業務和我們的幹細胞療法產生重大影響。無法預測是否會頒佈或實施進一步的立法或FDA法規或政策變化，以及這些變化的影響(如果有的話)。

美國對組合產品的監管

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我們開發的某些產品可能由受不同監管機構和FDA不同中心監管的組件組成。這些產品被稱為組合產品。組合產品由藥物和器械的組合；生物製品和器械；藥品和生物製品；或者藥品、器械和生物製品組成。

具有生物主要作用方式的組合產品一般將根據FDCA和PHSA下的生物製品審批程序進行審查和批准。根據FDA的規定，組合產品必須遵守適用於生物製品和器械的cGMP要求，包括適用於醫療器械的質量體系法規(QSR)的要求。

外國監管

除了美國的法規外，我們還將受到管理我們幹細胞療法的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束，只要我們選擇在美國以外的地方對任何產品進行臨牀評估或銷售。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國可比監管機構的批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。批准程序因國家而異，時間可能比FDA批准所需的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。與美國一樣，批准後的監管要求，如有關產品製造、營銷或分銷的要求，將適用於在美國境外獲得批准的任何產品。

第三方付款人承保和報銷

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起基因治療產品等治療是至關重要的。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

任何批准的療法的承保範圍和報銷狀況都帶有與新批准產品的保險承保和報銷相關的重大不確定性和風險，而且承保範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。如果我們的任何候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。在美國和國外市場，我們成功地將我們的幹細胞療法商業化，併為我們的幹細胞療法吸引商業化合作夥伴的能力，在很大程度上取決於是否有足夠的資金覆蓋和第三方付款人的報銷，包括在美國的聯邦醫療保險、醫療補助和退伍軍人事務部健康計劃等政府付款人。和私人健康保險公司。聯邦醫療保險是由聯邦政府資助的計劃，由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)通過當地財政中介機構和承運人管理，負責管理向老年人和殘疾人提供的某些醫療項目和服務的覆蓋範圍和報銷。醫療補助是一項針對某些類別的患者的保險計劃，這些患者的收入和資產低於州規定的水平，而且在其他方面沒有保險，由聯邦和州政府資助並由每個州管理。聯邦政府為醫療補助制定了一般指導方針，每個州都制定了管理其個別計劃的具體規定。每個第三方付款人都有自己的流程和標準，用於確定是否承保和報銷程序或產品。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

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私人支付者往往依靠政府支付者的帶頭提供保險和補償決定。因此，實現良好的CMS覆蓋和報銷通常是成功推出新產品的一個重要門檻問題。我們一些產品的競爭地位將在一定程度上取決於此類產品的覆蓋範圍和足夠的補償，以及使用此類產品的程序。我們或我們的客户為我們的幹細胞療法尋求補償的價格可能會受到政府和其他付款人的質疑、降低或拒絕。

美國聯邦和州一級可能的立法側重於成本控制和價格透明度，可能會影響我們以最大利潤出售我們的幹細胞療法的能力。似乎藥品定價的壓力可能會持續下去，特別是在聯邦醫療保險計劃下，這也可能增加我們的監管負擔和運營成本。此外，可以對政府醫療保健計劃進行額外的改變，這可能會對我們的幹細胞療法的成功產生重大影響。

21世紀^ST《世紀療法》及其再生醫學條款可能有利於我國幹細胞療法的發展。21世紀^ST《世紀治癒法案》於2016年12月13日簽署成為法律。這項具有里程碑意義的立法的目標是加快新療法的發現、開發和交付。它包括再生藥物條款，旨在更快、更有效地為患者帶來新的創新和進步。FDA發佈了一個全面的再生醫學政策框架。FDA發佈的最終指南定義了第21條中的再生醫學條款^ST《世紀治療法案》提供更多信息，以進一步開發和獲得創新的再生醫學療法。

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的濃厚興趣。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、管理式醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法提案，製藥業將面臨定價壓力。我們的運營結果可能會受到當前和未來醫療改革的不利影響。

一些第三方付款人還需要預先批准新的或創新的設備、生物製品或藥物療法的承保範圍，然後才能向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何療法是否可以報銷，如果可以報銷，報銷水平也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些治療價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。雖然我們無法預測未來是否會採用或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但宣佈或採用這些建議可能會對我們為幹細胞療法獲得足夠價格並實現盈利的能力產生實質性的不利影響。此外，由於新冠肺炎大流行，數以百萬計的人已經或將失去基於僱主的保險，這可能對我們將幹細胞療法商業化的能力產生不利影響。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付的大部分藥品成本提供資金。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得補償或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定幹細胞療法的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥和生物製品的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

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其他醫療保健法律和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括CMS、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門(例如，監察長辦公室(OIG))、美國司法部和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助計劃可能必須遵守《社會保障法》的反欺詐和濫用條款、虛假申報法、1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的隱私和安全條款，以及經修訂的類似的州法律，包括：

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除上述外，OIG於2020年11月20日敲定了對聯邦反回扣法規的進一步修改。根據最終規則，OIG在反回扣法規下增加了針對臨牀醫生、提供者和其他人之間某些協調護理和基於價值的安排的避風港保護，但取消了對D部分下藥品製造商向計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。最終規則(除一些例外情況)於2021年1月19日生效。我們將繼續評估這些規則將對我們的業務產生什麼影響(如果有的話)。

此外，除其他事項外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可以適用。美國許多州都採用了類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月的《製藥商OIG遵從性計劃指南》和/或《美國製藥研究和製造商與醫療保健專業人員互動準則》。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向該州進行營銷或價格披露。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，有管理健康信息隱私和安全的州和外國法律(例如《加州消費者隱私法》)，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

除了美國聯邦和州法律的要求外，我們還可能在包括以色列在內的世界各地受到額外的隱私限制。以色列實施了數據保護法律和法規，包括以色列第5741-1981號《隱私保護法》(PPL)。《公共資料法》對包含個人資料的資料庫的擁有人施加某些義務，包括要求登記具有某些特徵的資料庫、通知資料當事人其個人資料被收集及處理的目的及向第三者披露該等資料的義務、要求資料當事人迴應查閲、更正及/或刪除與其有關的個人資料的某些要求，以及維持個人資料安全的義務。此外，2018年5月生效的第5777-2017號《隱私保護條例(數據安全)》對個人數據的處理提出了全面的數據安全要求。第5761-2001號《保護隱私條例(向海外數據庫轉移數據)》進一步對從以色列境內的數據庫越境轉移個人數據規定了某些條件。違反PPL的某些行為被認為是刑事犯罪和/或民事犯罪，可能使違規實體面臨刑事、行政和金融制裁，以及民事訴訟。此外，以色列隱私保護局或隱私保護局可以發佈一份公開聲明，指出一個實體違反了PPL，這樣的裁決可能會在民事訴訟中被用於針對該實體。以色列司法部提出了PPL修正案，除其他外，旨在加強隱私保護局的調查和執法權力(包括罰款的權力)，並擴大數據主體的權利

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此外，如果我們開始在歐洲經濟區進行試驗或以其他方式在歐洲經濟區開展業務或從歐洲經濟區的個人收集數據，我們將受到嚴格的歐洲數據保護規則的約束。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理有關歐洲經濟區內個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的《一般數據保護條例2016/679(GDPR)》和根據《2018年數據保護法》(下稱《英國GDPR》)修訂的英國《一般數據保護條例》的約束。GDPR和UK GDPR的範圍很廣，並對處理個人數據的公司施加了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、獲得與個人數據相關的個人同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。GDPR/UK GDPR還分別對向歐洲經濟區以外的國家和英國(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違規行為處以鉅額罰款，包括根據歐盟GDPR可能對違反GDPR的行為處以最高2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以及對違反英國GDPR的行為處以最高1750萬GB或全球收入的4%的罰款，兩者以金額較大者為準。GDPR/UK GDPR還賦予數據主體和消費者協會私人訴訟權利，向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR/UK GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR/UK GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。遵守GDPR/UK GDOR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能會因我們在歐洲和英國的活動而面臨罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

由於這些法律的廣泛性，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。

違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括懲罰、罰款、監禁和/或聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的排除或暫停，以及禁止與美國政府簽訂合同。此外，根據聯邦《虛假申報法》以及幾個州的虛假申報法，個人有權代表美國政府提起訴訟。

執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的業務，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排被發現違反了適用於我們的任何此類法律或任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、我們業務的縮減或重組、被排除在聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及監禁，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為這些法律中的許多都沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可能會有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護一個強大的系統以符合具有不同合規和報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司違反一項或多項要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。

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醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，2010年3月，經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》(簡稱ACA)頒佈，除其他事項外，增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商欠下的最低醫療補助退税；引入了一種新的方法，用於計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下的欠款，用於計算吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物；將醫療補助藥物退税計劃擴大到參加醫療補助管理護理計劃的個人的處方的使用；對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，作為製造商在聯邦醫療保險D部分下的門診藥物覆蓋的條件；根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額，要求藥品製造商繳納新的不可扣除的年度費用；對某些醫療器械的銷售徵收新的聯邦消費税；擴大醫療欺詐和濫用法律，包括《虛假申報法》和《反回扣法令》，新的政府調查權力，以及加強對違規行為的懲罰；擴大醫療補助計劃的資格標準，其中包括允許各州為收入低於或低於聯邦貧困水平133%的個人提供醫療補助，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；擴大了根據公共衞生服務法的藥品定價計劃，也被稱為340B藥品定價計劃，有資格獲得折扣的實體；制定了報告與醫生和教學醫院的財務安排的新要求，通常被稱為醫生支付陽光法案；制定了新的要求，每年報告製造商和授權記錄分銷商向醫生提供的藥物樣本的身份和數量；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，前總裁·奧巴馬簽署了《2011年預算控制法》，其中包括創建了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。赤字削減聯合特別委員會沒有實現2012至2021財年至少1.2萬億美元的赤字削減目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這包括從2013年4月1日起每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，並且由於對法規的立法修訂，包括BBA，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2030年。然而，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法以及後續立法，由於新冠肺炎大流行，這些聯邦醫療保險自動減支措施將在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停。然後，從2022年4月1日至2022年6月30日，出現了1%的付款減免，2022年7月1日恢復了2%的付款減免。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。由於2010年法定現收現付法、2021年美國救援計劃法案造成的預算赤字估計增加以及隨後的立法，從2025年開始，在沒有進一步立法的情況下，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。這些法律和法規可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

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此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。

此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。2018年12月27日，哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效，CMS隨後更改了2019財年和2018財年特定承保門診藥物(SCOD)的報銷公式。法院裁定，這一變化不是部長酌情決定的“調整”，而是補償計算的根本變化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提交了重審EN Banc的請願書(即在全體法院之前)，但於2020年10月16日被駁回。原告-被上訴人於2021年2月10日向最高法院提交了移審令的請願書，並於2021年7月2日批准了請願書。2022年6月15日，最高法院一致推翻了上訴法院的裁決，認為HHS 2018年和2019年對340B醫院的報銷費率違反了法規，是非法的。我們繼續審查影響340B計劃的發展。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。總裁·拜登已經發布了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

2022年《降低通貨膨脹率法案》(IRA)中的幾項條款可能會對我們的業務產生不同程度的影響，其中包括從2025年起將聯邦醫療保險D部分受益人的自付上限降低至2,000美元、對聯邦醫療保險D部分下的某些藥物施加新的製造商財務責任、允許美國政府就某些沒有仿製藥或生物相似競爭的高成本藥物和生物製品的B部分和D部分價格上限進行談判、要求公司為某些價格增長快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣、以及推遲限制藥房福利經理可以收取費用的回扣規則。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一種罕見疾病的名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或條件的。如果一種產品獲得了多個罕見疾病的指定或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

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遵守環境、健康和安全法律

除了FDA的法規外，我們還必須遵守不斷變化的聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規。過去，遵守環境、健康和安全法律法規並沒有對我們的資本支出產生實質性影響。我們相信，我們在所有實質性方面都遵守適用於我們的現行環境、健康和安全法律法規。未來遵守環境、健康和安全法律法規可能需要額外的資本支出。

製造業

我們打算在戰略地點建立和維護設備齊全的CGMP認證的細胞處理中心，以便在最廣泛的地理區域進行NurOwn®的生產和分銷。每個細胞處理中心將收到患者的初始骨髓樣本，該樣本是在醫療中心採集的。患者的骨髓間充質幹細胞將被分離、擴增和冷凍保存，以產生劑量的NurOwn®。每一位患者的骨髓間充質幹細胞將被冷凍保存並長期用於生產NurOwn®劑量，用於未來的治療。這些劑量將根據需要生產並運輸到醫療中心，在那裏它們將被移植回患者體內。

如果我們的產品獲得監管部門的批准，我們已經啟動了支持商業推出的活動。這些活動包括擴大產能、物流和供應。為了支持商業化和擴大我們的cGMP能力，我們參與了幾個戰略夥伴關係。向卡特倫特·休斯頓的技術轉讓已經完成，向卡特倫特·普林斯頓公司的第二次技術轉讓正在進行中，這將使NurOwn®能夠繼續供應，用於未來的臨牀試驗和初步商業化。我們與研發部門的合作，以幫助我們建立內部製造能力，一旦監管途徑明確，將加快步伐。這些合作伙伴關係將確保持續的cGMP臨牀供應NurOwn®，並使我們能夠為患者提供快速治療途徑，如果我們獲得監管部門的批准。

競爭

有幾項臨牀試驗正在評估ALS的實驗性治療，其中只有一項是由其他商業實體進行的基於細胞的試驗。根據韓國第二階段試驗的結果，韓國一家公司已經將其NEURONATA-R®inj.商業化，這是一種治療ALS的自體骨髓間充質幹細胞(BM-MSCs)療法，儘管有報道稱美國食品和藥物管理局批准了第三階段試驗，但該試驗僅在韓國進行。Kadims完成了AstroRx的PH1/2試驗，這是一種由來自人類胚胎幹細胞的星形膠質細胞組成的療法，並計劃進行一項PH2研究，以評估重複劑量。有2家公司分別在2期和1/2期評估ALS、Coya和Rapa治療公司的Tregs。正在進行的第三階段試驗包括細胞動力學(Reldesemtiv)、AB Science(馬西替尼作為利魯唑的補充)和Ionis/Biogen(Ionis 363)在FUS-ALS中。

Neuraltus Pharma正在開發NP001，這是一種小分子，它調節巨噬細胞以促進抗炎狀態，以減少運動神經元的損失率。NP001在二期臨牀試驗中未能證明療效。一項專門的分析顯示了一個潛在的亞組，可以觀察到其療效，該計劃現在正在由Neuvivo推進。Healy平臺試驗包括5種肌萎縮側索硬化症的治療方法：Zilucoplan、普立多巴胺、海藻糖、Verdiperstat和CNM-Au8。Zilucoplan手臂在無用分析後被停止，只有海藻糖手臂正在積極登記。A 6^這是產品，ABBV-CLS-7262尚未註冊。針對一小部分ALS患者的基因突變的治療方法，如SOD1和C9ORF72，正在使用反義寡核苷酸技術(Biogen、Ionis和Wave Treeutics)進行評估。Biogen‘s已經提交了一份針對SOD1突變的ALS患者使用tofersen的NDA，諮詢委員會計劃於2023年3月22日召開會議。

目前，有三種FDA批准的ALS療法，Riluzole，Radicava(靜脈和口服制劑)和Relyvrio，分別在存活率或ALS功能方面顯示出適度的改善。利魯唑於1995年被FDA批准，將死亡或換氣的時間延長了幾個月；然而，還沒有證據表明它可以改善ALS患者的日常功能。Radicava(依達拉奉)是FDA於2017年5月批准的一種自由基清除劑，基於在日本進行的一項3期研究。依達拉奉口服制劑(Radicava ORS)於2022年獲得批准。與安慰劑相比，Relyvrio顯示出疾病進展的放緩，在一項特別的探索性分析中，最初隨機服用Relyvrio的參與者觀察到了更長的中位生存期。

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如果我們的安全措施被違反，或者未經授權訪問個人可識別的健康信息或其他個人可識別信息，我們的聲譽可能會受到損害，我們可能會招致重大責任。

對我們的系統和數據庫的未經授權的訪問或安全漏洞可能會導致對數據和信息的未經授權的訪問，以及此類數據和信息的丟失、泄露或損壞。網絡事件的複雜性和頻率一直在增加，可能包括第三方使用被盜或推斷的憑據訪問員工或客户數據、計算機惡意軟件、病毒、垃圾郵件、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、盜卡代碼以及其他蓄意攻擊和試圖獲得未經授權的訪問權限。由於計算機程序員使用的技術可能試圖滲透和破壞我們的網絡安全或我們的網站，他們使用的技術經常變化，可能在針對目標啟動之前無法識別，因此我們可能無法預測這些技術。

如果發生安全漏洞，我們可能遭受業務損失、嚴重的聲譽損害、對投資者信心的不利影響、監管調查和命令、訴訟、賠償義務、違約損害賠償、違反適用法律或法規的處罰、鉅額補救費用和其他責任。例如，已完成或未來的臨牀前研究或臨牀試驗中的臨牀前研究或臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

為了防止安全漏洞，我們已經並預計將承擔鉅額費用，包括部署更多人員和保護技術、培訓員工以及聘用第三方解決方案提供商和顧問的相關費用。儘管我們花費了大量資源來創建安全保護措施，以保護我們的客户數據免受潛在的盜竊和安全漏洞的影響，但此類措施無法提供絕對的安全性。此外，隨着我們將更多的信息系統外包給供應商，更多地依賴基於雲的信息系統，相關的安全風險將會增加，我們將需要花費額外的資源來保護我們的技術和信息系統。

儘管我們做出了努力，我們仍然面臨安全事件的風險，包括但不限於，可能因第三方行動、或員工、供應商或承包商的錯誤或瀆職等原因而發生的違規行為。如果我們在未來遇到數據泄露或安全事件，我們可能會遇到對我們的聲譽、財務業績以及客户和供應商關係的損害，以及州和聯邦政府當局以及非美國當局提起訴訟或進行監管調查或採取行動的可能性。此外，實際的、潛在的或預期的攻擊可能會導致我們產生不斷增加的成本，包括部署更多人員和保護技術、培訓員工以及聘請第三方專家和顧問的成本。

人力資本

我們目前有43名員工，他們都是全職的。我們的員工中沒有一個由工會代表。我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵人員，以通過激勵這些人盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和我們的成功。

附加信息

我們維護着一個網站：Www.brainstorm-cell.com。我們在以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提交報告後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修訂版。我們還同樣通過我們的網站免費提供我們的高管、董事和10%的股東根據交易所法案第16條向美國證券交易委員會提交的報告。我們不包括以下地址所包含的信息Www.brainstorm-cell.com或任何其他互聯網地址，作為本Form 10-K年度報告的一部分，或通過引用將其併入本年度報告。

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項目1A.風險因素：風險因素：風險因素

我們的風險摘要：

我們實施業務戰略的能力受到許多風險的影響，在做出投資決定之前，您應該意識到這些風險。這些風險在本表格10-K中題為“風險因素”的章節中有更詳細的描述。這些風險包括：

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與新冠肺炎疫情相關的風險

新冠肺炎疫情以及未來其他高傳染性或傳染性疾病的爆發引發的持續擔憂，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗產生重大不利影響。

由新型冠狀病毒株SARS-CoV 2(新冠肺炎)引起的大流行引發的持續擔憂，包括新變種的出現，目前已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗。2019年12月，一種新的冠狀病毒株中國在武漢浮出水面。從那時起，新冠肺炎已經擴展到世界各地，對美國、歐洲和以色列產生了重大影響，該公司在這些地區開展業務，並對NurOwn®進行臨牀試驗。為了應對新冠肺炎的擴散，並確保員工的安全和業務運營的連續性，我們關閉了辦公室，讓我們的行政員工繼續遠程工作，並限制了任何特定研發實驗室的員工數量。我們在以色列的研發實驗室以及在美國和以色列的製造基地仍然開放。新冠狀病毒19大流行將直接或間接影響我們的業務、運營結果和財務狀況的全面程度將取決於高度不確定和目前無法準確預測的未來發展，包括可能出現的關於新病毒19的新信息，為遏制它或治療其影響而採取的行動，以及對當地、地區、國家和國際市場的經濟影響。我們的管理團隊正在積極監測這一情況以及可能對我們的財務狀況、流動性、運營、供應商、行業和勞動力造成的影響。

我們於2020年7月完成了ALS第三階段試驗的所有參與者的劑量計算，並於2020年11月17日公佈了該試驗的主要數據。試驗結果表明，在快速發展的肌萎縮側索硬化症患者中，NurOwn®總體上耐受性良好。雖然與安慰劑相比，治療組在主要和關鍵的次要療效終點上顯示出數字上的改善，但試驗沒有達到統計上的顯著結果。在基於肌萎縮側索硬化症功能分級評分(“ALSFRS-R”)基線評分35分的一個重要的、預先指定的早期疾病亞組中，NurOwn®在主要和關鍵的次要終點顯示出具有臨牀意義的治療反應，並與我們試驗前的數據衍生假設保持一致。在這個亞組中，有34.6%的應答者符合NurOwn®的主要終點定義，而服用安慰劑的應答者有15.6%(p=0.288)，從基線到第28周，NurOwn®的ALSFRS-R總分平均變化為-1.77%，安慰劑組為-3.78%(p=0.198)，提高了2.01ALSFRS-R分有利於NurOwn®。當遵循SAP實施對主要終點的敏感性時，應答者的百分比略有變化，但P值沒有變化。沒有發現新的安全問題。在我們的第三階段肌萎縮側索硬化症試驗完成後，我們正在努力推進下一步行動，包括與食品和藥物管理局的積極討論，以確定可能支持NurOwn®在肌萎縮側索硬化症中的批准的監管途徑。我們還與FDA就我們的化學、製造和控制(CMC)註冊計劃進行了積極的對話，並於2020年12月完成了一次成功的會議。

由於新冠肺炎疫情，美國經前綜合徵第二階段試驗的登記略有延誤，但截至2020年6月，所有試驗點都回到了繼續試驗的軌道上。2020年12月18日，我們宣佈試驗中所有研究參與者的劑量都完成了，2021年3月24日公佈了陽性的一線臨牀試驗結果。

在公共衞生緊急情況下，根據1950年《國防生產法》或類似的外國立法，某些製造設施和材料可能會被徵用，這可能會使我們更難獲得臨牀試驗所需產品的材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。此外，在公共衞生緊急情況下，FDA和其他外國監管機構可能無法確保對醫療產品申請的及時審查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們需要籌集額外的資本。如果我們不能以有利的條件和及時地籌集更多資金，我們將無法執行我們的商業計劃，我們可能被迫限制或停止運營。

我們將需要籌集更多的資金來滿足我們的預期費用，以便我們能夠執行我們的商業計劃。我們預計，在可預見的未來，隨着我們增加支出來執行我們的開發和商業計劃，我們將招致大量且不斷增加的淨虧損。

所需的融資金額將取決於許多因素，包括我們資助任何額外研究和臨牀試驗的財務需求，我們獲得合作伙伴關係和實現合作伙伴關係里程碑的能力，以及我們建立製造和

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NUROWN®幹細胞療法的交付流程以及其他營運資金需求。我們進入資本市場或招募合作伙伴的能力主要取決於我們的研發進展和我們產品的監管批准。

到目前為止，該公司還沒有從其活動中產生收入，併發生了大量的運營虧損。管理層預計該公司將繼續產生大量經營虧損，並將繼續主要通過利用其現有財政資源和通過額外籌集資本來為其運營提供資金。

管理層的計劃包括從外部潛在投資者那裏籌集資金，包括通過自動取款機計劃。然而，不能保證本公司將獲得此類資金，或將以對本公司有利的條款獲得，或將為本公司提供足夠的資金以實現其目標。如果我們通過發行股權、股權相關證券或債務證券籌集更多資金，這些證券可能擁有優先於我們普通股權利的權利、優先或特權(包括註冊權)，我們的股東將經歷額外的稀釋。

我們有虧損的歷史，我們預計在可預見的未來會出現虧損。

作為一家營收前的發展階段公司，我們正處於執行業務計劃的早期階段。在截至2020年12月31日、2021年12月31日或2022年12月31日的財年，我們沒有運營收入。我們目前正在將公司介紹給戰略合作伙伴。在接下來的三年裏，如果獲得批准，該公司將專注於完成其正在進行的臨牀試驗和用於肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的商業化。目前，我們無法預測我們何時能從戰略合作伙伴關係中獲得運營收入。如果NurOwn®被食品和藥物管理局批准用於肌萎縮側索硬化症，我們希望很快就能實現商業化並開始產生收入。隨着我們增加支出來執行我們的開發計劃和商業化努力，我們預計在接下來的幾年裏將出現大量且不斷增加的運營虧損。這些虧損預計將對我們的營運資本、總資產和股東權益產生不利影響。

我們面臨貨幣匯率波動的風險。

我們的很大一部分業務，特別是我們的研發，都是在美國境外進行的。因此，我們面臨其他貨幣匯率波動的風險，如新以色列謝克爾(“NIS”)和歐元。此外，我們在以色列和歐洲的部分費用分別以新謝克爾和歐元支付，這使我們面臨外匯波動的風險。我們在新IS支付的主要費用是員工工資、顧問和分包商的費用以及我們以色列設施的租賃費。

我們在以色列的行動的美元成本將增加到以色列通貨膨脹率的增加不能被新謝克爾相對於美元的貶值所抵消的程度，這將損害我們的行動結果。

由於我們相當一部分的開支，如僱員的工資，在一定程度上與以色列的通貨膨脹率掛鈎，我們業務的美元成本受到以色列通貨膨脹率的任何增加被或沒有被新謝克爾對美元貶值所抵消的程度的影響。因此，我們面臨的風險是，在對以色列通脹進行調整後，NIS對美元的匯率將會升值。在這種情況下，我們在以色列的行動的美元成本將增加，我們以美元衡量的行動結果將受到不利影響。在過去的幾年裏，經通脹調整的新謝克爾對美元升值，這提高了我們以色列業務的美元成本。我們無法預測未來新西蘭元兑美元是會升值，還是反之亦然。以色列通貨膨脹率的任何增加，除非及時被新謝克爾對美元的貶值所抵消，否則將增加勞動力和其他成本，這將增加我們在以色列業務的美元成本，並損害我們的業務結果。

與我們的細胞治療產品開發工作相關的風險

如果我們的NurOwn®幹細胞療法沒有表現出足夠的安全性和有效性來獲得監管部門的批准，它可能無法獲得監管部門的批准，我們將無法將其推向市場。

治療開發和監管批准過程是昂貴的、不確定的和耗時的。作為監管過程的一部分，我們為我們的NurOwn®幹細胞療法進行臨牀試驗，以證明其在人體上的安全性和有效性，以滿足美國食品和藥物管理局和其他國家/地區監管機構的要求。我們已經完成了ALS的3期試驗，並於2021年2月宣佈，FDA從初步審查中得出結論，當前的臨牀數據水平不能提供

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大量證據表明，FDA正在尋求支持BLA。2022年11月10日，我們宣佈收到了FDA關於我們的BLA的RTF信。FDA表示，我們可以要求召開A類會議，討論RTF信函的內容，A類會議於2023年1月11日舉行。我們在2023年2月6日通知FDA，我們決定要求FDA為ALS提交NurOwn BLA以示抗議。我們在2023年3月7日提交了對我們的BLA的修正案，其中我們對RTF信函中包含的大部分項目做出了迴應。2023年3月22日，FDA收到了與BLA相關的項目經理的書面通知，確認FDA決定為ALS的NurOwn BLA授予ADCOM。NurOwn治療ALS的BLA目前正在接受FDA的積極審查。如果我們的NurOwn®幹細胞療法未能獲得監管部門的批准，我們將無法將其推向市場和銷售，我們可能永遠也無法盈利。

我們的一項或多項臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。儘管早期臨牀試驗的結果可以接受，但後期臨牀試驗的結果可能無法顯示預期的安全性和有效性。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得市場對其治療的批准。

具體地説，我們目前正在比較NurOwn®幹細胞療法和安慰劑。對其他已報道的臨牀試驗的結果進行比較可能有助於瞭解NurOwn®幹細胞療法的療效，然而，由於影響臨牀試驗結果的因素很多，其中一些因素在已發表的報告中並不明顯，這些研究的比較價值可能有限。

此外，我們過去的、計劃中的和正在進行的幾項臨牀試驗都採用了“開放標籤”試驗設計。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。開放標籤試驗的結果可能不能預測我們的任何候選產品的未來臨牀試驗結果，當在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究時，我們包括開放標籤臨牀試驗。

我們的產品開發計劃基於新技術，具有內在的風險。

在基於新技術的產品開發過程中，我們面臨着固有的失敗風險。

我們的自體幹細胞療法的新穎性在產品開發和優化、製造、政府監管和市場接受度方面帶來了重大挑戰。例如，儘管細胞療法已經在腫瘤學中可用，但FDA在間充質幹細胞療法方面的經驗有限。沒有一種藥物被FDA批准在美國進行商業銷售，因此，我們的幹細胞療法獲得監管部門批准的過程可能會更加複雜和漫長。因此，與新的常規藥物相比，我們療法的開發和商業化途徑可能會受到更多不確定性的影響。

如果在我們的NurOwn®幹細胞療法的開發過程中發現嚴重或意想不到的副作用，我們可能需要放棄或限制其開發。

我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。由NurOwn®引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者延遲或拒絕FDA或類似的外國監管機構的監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。如果接受我們的NurOwn®幹細胞療法的患者出現嚴重或意想不到的不良反應，我們可能需要放棄其發展，或將其發展限制在這些影響不太普遍、不那麼嚴重或從風險效益角度來看更容易接受的特定用途或亞羣。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

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儘管我們有管理和管理臨牀試驗的經驗，但我們可能不能成功地進行和管理未來的試驗，並且在獲得監管批准所需的申請過程中經驗有限。.

儘管我們以前有進行和管理臨牀試驗的經驗，但我們可能無法成功地進行和管理未來的試驗。我們在申請過程中獲得監管部門批准的經驗有限。如果我們的臨牀試驗不成功，或者如果我們沒有完成臨牀試驗，我們可能無法獲得監管部門的批准，也無法將我們的幹細胞療法商業化。

如果我們不能成功地進行和管理我們的臨牀前開發活動或臨牀試驗，或不能獲得監管部門的批准，我們可能無法將我們的幹細胞療法商業化，或者可能會嚴重拖延這樣做，這將對我們的業務造成實質性損害。

我們從任何干細胞療法中獲得收入的能力將取決於許多因素，包括我們成功完成臨牀試驗、獲得必要的監管批准和實施我們的商業化戰略的能力。我們可能，也預計我們將需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司，而我們可能不會成功實現這種轉型。

我們可能無法確保和維持研究機構進行臨牀試驗。

我們依靠研究機構進行臨牀試驗。我們對包括醫院和診所在內的研究機構的依賴，使我們對臨牀試驗的時間和成本以及招募受試者的能力缺乏控制。如果我們無法以可接受的條款與合適的研究機構達成協議，或任何由此產生的協議被終止，我們可能無法迅速以另一家符合條件的機構以可接受的條款取代該研究機構。此外，我們可能無法確保和維持合適的研究機構來進行我們的臨牀試驗。

與我們的業務運營和幹細胞療法商業化相關的風險

幹細胞治療是一個相對較新的領域，我們的開發努力可能不會產生對人類疾病的有效治療。

我們打算對肌萎縮側索硬化症進行細胞治療的NurOwn®涉及一種使用幹細胞治療肌萎縮側索硬化症的新方法。細胞治療仍然是一個發展中的研究領域，很少有細胞治療產品被批准用於臨牀。許多現有的細胞治療候選藥物都是基於新的細胞技術，這些技術本身就有風險，可能無法被市場理解或接受。我們細胞治療技術的新穎性在產品開發和優化、製造、政府監管和批准以及第三方報銷方面帶來了重大挑戰。

我們的NurOwn®幹細胞療法即使獲得批准，也可能不會被市場接受；因此，我們可能無法產生可觀的收入，如果有的話。

即使我們的NurOwn®幹細胞療法被批准銷售，醫生和醫學界可能最終也不會使用它，或者可能只在比我們預期更嚴格的應用中使用它。我們的NurOwn®幹細胞療法如果開發成功，將與主要製藥和生物技術公司製造和銷售的許多傳統產品競爭。我們的NurOwn®幹細胞療法也可能與這些公司和其他公司目前正在開發的新產品競爭。醫生只有在根據經驗、臨牀數據、副作用特徵和其他因素確定與目前可用的和正在使用的其他產品相比是有益的時，才會開出治療處方。醫生也會根據他們的傳統偏好開出一種產品。許多其他因素影響新產品的採用，包括患者的看法和偏好、營銷和分銷限制、負面宣傳、產品定價、醫學界思想領袖的觀點以及政府和私人付款人的報銷。這些因素中的任何一個都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

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我們的NurOwn®幹細胞療法用於治療肌萎縮側索硬化症、經前綜合徵、阿爾茨海默病或其他神經退行性疾病的患者，即使獲得批准，也可能是緩慢或有限的。如果我們的NurOwn®幹細胞療法不能被廣泛接受為肌萎縮側索硬化症、經前綜合徵、阿爾茨海默病或其他神經退行性疾病的治療選擇，我們的業務將對我們的收入預測產生負面影響。

如果獲得批准，我們的NurOwn®幹細胞療法用於治療肌萎縮側索硬化症、經前綜合徵、AD或其他神經退行性疾病的採用率以及我們治療的最終銷售量將取決於幾個因素，包括培訓治療醫生如何使用我們的NurOwn®幹細胞療法。我們的NurOwn®幹細胞療法採用個體化幹細胞療法，這與目前用於治療神經退行性疾病的藥理學方法有很大不同。如果醫生接受我們的NurOwn®幹細胞療法，可能需要我們向他們提供有關我們的治療作用機制、治療方法、預期副作用以及監測患者療效和隨訪的方法的廣泛教育。此外，與我們的治療相關的製造和交付過程將需要醫生調整他們目前對患者的治療，這可能會推遲或阻止我們的NurOwn®幹細胞療法作為首選療法的市場採用，即使獲得批准。

我們的成功將在一定程度上取決於建立和維持有效的戰略夥伴關係和合作，這可能會對我們的業務施加限制，並使我們受到額外的監管。

我們業務戰略的一個關鍵方面是建立戰略關係，以擴大或補充我們的研發或商業化能力，並降低此類活動的成本。我們不能保證我們會建立這樣的關係，不能保證安排會以有利的條件進行，也不能保證這樣的關係會成功。如果我們最終成功地執行了我們的戰略，即確保與將承擔我們產品的高級臨牀開發和商業化的公司進行合作，我們可能無法對他們的活動進行日常控制。潛在的合作者可能有很大的自由裁量權來決定他們為我們的合作所付出的努力和資源的數量，或者他們可能不願意或不能履行他們對我們的義務，包括他們的開發和商業化。潛在的合作者可能資金不足或沒有投入足夠的資源用於我們產品的測試、營銷、分銷或其他開發。他們也可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者他們利用我們的專有信息的方式可能招致訴訟，從而危及我們的專有信息或可能使我們的專有信息無效或使我們承擔潛在的責任。潛在合作伙伴可能有權在相對較短的時間內終止合作，如果他們這樣做，或者如果他們未能履行或履行對我們的義務，產品的開發或商業化可能會延遲，我們實現任何潛在里程碑付款和版税收入的能力將受到不利影響。

如果我們的NurOwn®幹細胞療法獲準銷售，我們將需要開發或獲得額外的能力，以便將其商業化，而且在這樣做的過程中我們可能會遇到意想不到的成本或困難。

我們將需要獲得更多的能力，並有效地管理我們的運營和設施，以成功地進行和完成未來的研究、開發，如果我們的NurOwn®幹細胞療法獲得監管部門的批准，我們的商業化努力也將取得成功。目前，我們沒有商業規模製造、管理大型信息技術系統或管理大型分銷系統的經驗。我們將需要增加人員和擴大我們的能力，這可能會使我們現有的管理、運營、監管合規、財務和其他資源緊張。要有效地做到這一點，我們必須：

我們預計將擴大我們的開發、監管、製造以及銷售和營銷能力，因此，我們可能在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在產品開發、法規事務、製造以及銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們有限的財務資源，以及我們在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的有限經驗，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的實體擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

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我們從來沒有在商業規模上生產過我們的NurOwn®幹細胞療法，也不能保證它能夠以使其在商業上可行所需的成本或數量按照法規進行生產。

雖然我們的管理團隊中有幾名成員擁有商業規模細胞療法制造的經驗，但我們沒有商業規模幹細胞療法制造的經驗。我們可以通過擴大現有設施和/或在該國其他地區建立更多設施來部分發展我們的製造能力。這些活動將需要大量額外資金，我們將需要僱用和培訓大量合格的員工來為這些設施配備工作人員。

為此，我們正在與第三方製造商Catalent合作，生產商業批量的NurOwn®，用於治療神經退行性疾病患者。我們還與RR&D合作，幫助我們建立內部製造能力。我們目前對他人生產候選藥物的依賴可能會對我們及時和具有競爭力地開發和交付此類候選藥物的能力產生不利影響。對於我們的候選生物設備組合產品，第三方製造商可能無法遵守適用於生物設備組合產品的cGMP法規要求，包括FDA藥品cGMP法規的適用條款、FDA質量體系法規或QSR中體現的設備cGMP要求，或美國以外的類似法規要求。第三方製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發、監管批准或最終推遲我們的NurOwn®的銷售。我們的第三方製造商可能會遇到生產產量、合規、批次放行、質量控制和質量保證以及合格人員短缺等方面的困難。如果食品和藥物管理局不批准我們或第三方製造商的工藝或設施，我們的NurOwn®的批准可能會被推遲、限制或拒絕。

如果與我們簽約的任何合同製造組織或CMO未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可以擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些CMO的依賴，或者要求我們從這些CMO那裏獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

此外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月10日宣佈，在當地、國家和國際條件允許的情況下，打算推遲對外國製造設施的大部分檢查。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對正在發生的新冠肺炎大流行或未來的疫情，並可能在監管活動中遇到延誤。如果我們不能成功地建立符合監管規定的規模化製造能力，我們的商業化可能會被推遲，這將進一步推遲我們能夠從銷售我們的產品中獲得收入的時期。

此外，我們必須及時向監管機構提供所有必要的文件，包括產品特性和工藝驗證，以支持我們的BLA，並必須遵守監管機構通過其設施檢查計劃執行的cGMP和CGTP法規。如果FDA確定我們臨牀試驗中使用的產品不足以

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我們可能需要重複我們的全部或部分臨牀試驗。如果我們的設施不能通過預先批准的工廠檢查，幹細胞療法的監管批准將不會獲得批准。

我們內部員工之間以及外部與醫生、醫院和第三方供應商和運營商之間缺乏協調，可能會導致製造困難、中斷或延誤，並導致我們無法滿足預期的臨牀試驗要求或潛在的商業要求。

製造我們的NurOwn®幹細胞療法需要我們員工之間的內部協調，以及外部與醫生、醫院和第三方供應商和運營商的協調。例如，患者的醫生或臨牀站點需要與我們協調將患者的骨髓運送到我們的製造設施，而我們將需要與他們協調將治療組件運送給他們。這種協調涉及許多風險，這些風險可能導致我們的NurOwn®幹細胞療法的生產失敗或延遲，包括：

如果我們不能進行適當的協調，我們在實現臨牀和商業化目標的過程中可能會遇到延誤或額外成本，包括在獲得監管機構對我們的幹細胞療法的批准和供應產品方面，這可能會對我們的業務和財務狀況造成嚴重損害。

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我們在為ALS和其他神經退行性疾病開發細胞療法的努力中面臨着競爭。

我們在努力開發細胞療法和其他治療方法或程序以治癒或減緩ALS和其他神經退行性疾病的影響方面面臨競爭。在我們的競爭對手中，有參與胎兒幹細胞移植或胚胎幹細胞衍生細胞療法的公司，以及開發成人幹細胞的公司。其他公司正在開發傳統化合物、新的生物藥物、克隆人蛋白和其他治療方法，這些可能會影響我們打算瞄準的市場。我們的一些競爭對手擁有比我們更長的經營歷史和更多的財務、管理、科學和技術資源，還有一些擁有更高的知名度和成熟的客户基礎。一些公司在臨牀前試驗、人體臨牀試驗、產品製造、監管審批流程以及營銷和分銷方面的經驗也比我們多得多。

製藥和生物技術行業的整合趨勢可能會對我們產生不利影響。

製藥和生物技術行業出現了整合的趨勢。這種整合趨勢可能會導致剩餘的公司擁有更大的財務資源和發現技術能力，從而加劇這些行業的競爭。這一趨勢也可能導致我們幹細胞療法的潛在合作者或許可證獲得者減少。此外，如果一家合併的公司已經在與我們的競爭對手做生意，我們可能會因為這種合併而失去現有的被許可人或合作者。

在細胞治療領域缺乏經驗豐富的專業人員，我們可能無法留住關鍵人員或聘請新的關鍵人員來實施我們的業務戰略和發展我們的產品和業務。如果我們無法留住或聘用關鍵人員，我們可能無法繼續增長我們的業務或實施我們的業務戰略，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

鑑於細胞治療的專業性，以及它是一個年輕領域的事實，該領域固有的有經驗的人員稀缺。我們的成功在很大程度上取決於某些高素質的科學和管理人員的持續服務。我們面臨着來自眾多行業來源的人才競爭，不能保證我們能夠以可接受的條件吸引和留住合格的人才。我們任何關鍵人員的服務損失都可能對我們的運營或財務狀況產生重大不利影響。如果失去這些人員的服務，我們不能保證我們將能夠獲得足夠的替代人員的服務。公司未來的成功還取決於我們能否以可接受的條件吸引和留住更多的合格人員(包括醫療、科學、技術、商業、商業和管理人員)，以支持我們的預期增長、發展我們的業務並保持適當的許可證。不能保證我們將成功地吸引或留住我們繼續發展業務所需的人員。關鍵員工的流失、關鍵員工在當前職位上的表現不佳，或者我們無法根據需要吸引和留住技術熟練的員工，都可能導致我們無法繼續發展業務或實施業務戰略，或者可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

技術和醫學的發展或傳統療法的改進可能會使幹細胞的使用以及我們的服務和計劃中的產品過時。

製藥行業的特點是市場、技術、新興行業標準迅速變化，新產品頻繁推出。包含新技術的新產品的推出，包括新的製造工藝，以及新的行業標準的出現，可能會使我們的技術過時、競爭力下降或更不適合市場。其他治療方法或疾病預防技術的進步可能會顯著減少或完全消除對我們的幹細胞服務、計劃中的產品和治療努力的需求。此外，技術或醫療的發展可能會極大地改變我們的技術或服務的商業可行性，並要求我們產生巨大的成本來更換或修改我們擁有大量投資的設備。在任何一種情況下，我們都可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。到目前為止，在我們目前正在研究的適應症中，批准的傳統療法還沒有顯示出與疾病修改療法一樣的顯著臨牀益處。

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我們可能會花費有限的資源來追求我們的NurOwn®幹細胞療法或其使用的特定適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的幹細胞療法或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於開發我們的NurOwn®幹細胞療法，用於治療肌萎縮側索硬化症、經前綜合徵和AD患者。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他幹細胞療法或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決定也可能導致我們無法利用可行的商業治療、更可行的適應症或有利可圖的市場機會。

我們的研究和開發工作基於我們的NurOwn®幹細胞療法。儘管我們到目前為止在NurOwn®幹細胞療法上投入了大量資金，並預計未來會有支出，但我們還沒有開發出，也可能永遠不會成功開發出任何使用這種方法的上市治療方法。由於我們致力於開發NurOwn®幹細胞療法，我們可能無法基於其他可能提供更大商業潛力或更有可能獲得成功的科學方法來開發幹細胞療法或解決適應症。

我們的NurOwn®幹細胞療法基於一種新技術，這可能會帶來我們可能無法解決的開發問題，可能會推遲或阻止批准的監管問題，或者可能會阻礙我們開發治療方法的人員問題。

使用像我們這樣的新技術的幹細胞療法的監管批准可能比基於更知名或更廣泛研究的技術的其他療法更昂貴，耗時更長。這可能會延長監管審查過程，要求我們進行更多的研究，包括臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些幹細胞療法的批准和商業化，或者導致批准後的重大限制或限制。例如，我們的NurOwn®幹細胞療法中的分化細胞成分是一種複雜的生物產品，由患者自己的骨髓製成，必須適當地採集、分離、擴增和分化，以便在釋放治療之前表徵其特性、強度、質量、純度和效力。目前還沒有針對ALS的分化細胞療法被FDA或任何其他監管機構批准上市。

我們的NurOwn®幹細胞療法的新穎性也意味着較少的人接受過這類治療的培訓或經驗，這可能會使我們難以招聘、聘用和留住有能力的人員擔任研究、開發和製造職位，這將是我們繼續開發和商業化努力所必需的。

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法令、聯邦民事和刑事虛假索賠法案以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律將影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於：

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此外，2020年11月20日，監察長辦公室(OIG)敲定了對聯邦反回扣法規的進一步修改。根據最終規則，OIG在反回扣法規下增加了針對臨牀醫生、提供者和其他人之間某些協調護理和基於價值的安排的避風港保護，但取消了對D部分下藥品製造商向計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。這一規定(有例外情況)於2021年1月19日生效。我們將繼續評估這些規則將對我們的業務產生什麼影響(如果有的話)。

此外，除其他事項外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可以適用。美國許多州都採用了類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府進行營銷或價格披露，並要求藥品銷售代表註冊。國家和外國法律，包括歐洲經濟區的GDPR，在某些情況下也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使遵守工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

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由於這些法律的廣泛性，以及法定例外和可用安全港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到挑戰，可能不符合一項或多項此類法律、法規和指導。執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。如果我們的業務，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，被發現違反了任何此類法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)的參與之外，以及監禁。以及額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。

目前還不確定政府、私人健康保險公司和第三方付款人將在多大程度上批准我們的服務相關的治療和產品的保險或提供補償。由於美國未參保人口的增加以及醫療保險和醫療補助資金的減少，此類報銷的可用性可能會進一步受到限制。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。我們成功地將人類治療產品商業化的能力將在很大程度上取決於我們能否獲得可接受的價格，以及患者能否從第三方付款人那裏獲得補償，如政府和私人保險計劃。儘管我們已經開始與這些各方進行初步討論，但我們產品的定價(如果獲得批准)尚未確定。我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付和支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得報銷，或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。如果付款人決定不承保我們的基因療法，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，有關新藥承保和報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構，CMS決定新藥是否在Medicare下承保和報銷，以及在多大程度上報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

這些第三方付款人經常要求公司在標價的基礎上提供預定的折扣，他們越來越多地挑戰藥品和其他醫療產品的價格。我們的人類治療產品可能不被認為具有成本效益，對患者的補償可能無法獲得或不足以讓我們在競爭的基礎上銷售我們的產品。

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此外，隨着醫療保健行業成本控制壓力的增加，政府和私人付款人採取了旨在限制支付給醫療保健提供者的報銷金額的戰略。此類成本控制措施可包括：

同樣，在美國，管理式醫療保健和醫療保健服務捆綁定價的趨勢可能會對醫療保健服務和產品的購買產生重大影響，從而導致價格更低，對我們的療法的需求減少。

我們可能無法為我們的人類治療產品談判有利的報銷費率。如果我們不能為我們的產品獲得可接受的價格或足夠的補償水平，我們的產品的銷售將受到不利影響，或者我們的產品可能沒有商業上可行的市場。

美國最近通過的醫療改革立法的意外後果可能會對我們的業務產生不利影響。

受政治、經濟和監管的影響，醫療保健行業正在經歷根本性的變化。在美國，全面的計劃正在考慮之中，這些計劃尋求增加未參保者獲得醫療保健的機會，並控制經濟中醫療保健支出的上升。無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年，經2010年《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》(或統稱為《ACA》)頒佈，除其他事項外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物回扣計劃計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的回扣；增加了大多數製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的最低醫療補助回扣；將醫療補助藥品回扣計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織登記的個人的處方；要求製造商對某些品牌處方藥支付新的年度費用和税收；創建了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保缺口期間向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰，我們預計未來還會對ACA提出更多的挑戰和修正案。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

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此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革：

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此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦一級，總裁·拜登於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持降低處方藥和生物製品價格的立法改革，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。此外，2020年12月31日，CMS發佈了一項新規則，從2023年1月1日起生效，要求製造商確保自付援助的全部價值被轉嫁給患者，否則這些美元將計入藥物的平均製造商價格和最佳價格計算(“累加器規則”)。2022年5月17日，美國哥倫比亞特區地區法院批准了美國製藥研究和製造商(PhRMA)的簡易判決動議，要求宣佈累加器規則無效。我們無法預測這一規則的實施和任何進一步的變化將如何影響我們的業務。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，而且現任美國總統政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但現任美國總統政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

任何減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷都可能導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

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美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些藥品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

圍繞幹細胞治療使用的倫理和其他方面的擔憂可能會對公眾對我們幹細胞服務的看法產生負面影響，從而抑制對我們服務的需求。

儘管我們的幹細胞業務只涉及成人幹細胞，並不涉及更具爭議性的胚胎幹細胞的使用，但使用成人人類幹細胞進行治療可能會引發與胚胎幹細胞相關的類似倫理、法律和社會問題，這可能會對消費者和醫生的接受度產生不利影響。此外，如果公眾不理解成人幹細胞和胚胎幹細胞之間的區別，我們的業務可能會受到與使用胚胎幹細胞相關的任何恥辱的負面影響。在獲得公眾認可方面的拖延可能會對我們的運營結果和盈利能力產生實質性的不利影響。

我們可能會受到重大產品責任索賠和訴訟的影響，這可能會對我們未來的收益和財務狀況產生不利影響。

我們的業務使我們面臨在幹細胞治療產品的測試、加工和營銷過程中固有的潛在產品責任風險。具體地説，在人類身上進行臨牀試驗涉及到使用我們的幹細胞治療產品將導致不良反應的潛在風險。此類責任索賠的辯護成本可能很高，並導致對我們不利的重大判決。我們目前為我們的臨牀試驗提供責任保險；然而，這種責任保險可能不足以完全覆蓋我們的幹細胞治療產品的臨牀試驗所產生的任何責任。我們還維護與我們的業務活動相適應的錯誤和遺漏、董事和高級管理人員、工傷賠償和其他保險。如果我們受到超出保險範圍的索賠，或索賠不在我們的保險範圍內，並且索賠成功，我們將被要求從我們自己有限的資源中支付索賠，這可能會對我們的財務狀況、運營和業務結果產生實質性的不利影響。此外，責任或所謂的責任可能會轉移我們管理層的注意力和資源，損害我們和我們子公司的聲譽，從而損害我們的業務。

以色列的政治、經濟和軍事不穩定可能會阻礙我們執行行動計劃的能力。

我們的主要業務和由我們根據第二個拉莫特協定資助的科學小組的研究和開發設施設在以色列。因此，以色列的政治、經濟和軍事條件可能會影響我們的業務。自1948年以色列國成立以來，以色列與其阿拉伯鄰國之間發生了多次武裝衝突。隨機恐怖主義行為時有發生，可能影響我們的行動或人員。與以色列有關的持續或重新爆發的敵對行動或其他因素可能損害我們的行動和研究與發展進程，並可能妨礙我們執行行動計劃的能力。

此外，自以色列成立以來，總部設在以色列的公司和與以色列做生意的公司一直受到阿拉伯聯盟成員國和某些其他以穆斯林為主的國家的經濟抵制。儘管以色列與某些阿拉伯國家和巴勒斯坦權力機構簽訂了各種協定，並就解決中東一些經濟和政治問題的努力簽署了各種宣言，但我們無法預測這些問題是否或將以何種方式得到解決。戰爭和恐怖主義行為對以色列經濟造成了損害，包括降低了外國和當地投資水平。

以色列政府目前正在對以色列的司法制度進行廣泛的改革。針對上述事態發展，以色列國內外的許多個人、組織和機構都表示關切，認為擬議的改革可能會對以色列的商業環境產生負面影響，包括由於貨幣波動加劇、信用評級下調、利率上升、證券市場波動加劇以及宏觀經濟條件的其他變化。如果這些負面發展確實發生，它們可能會對我們的業務、我們的運營結果以及我們籌集額外資金的能力產生不利影響，如果我們的管理層和董事會認為有必要的話。

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此外，我們的某些軍官和僱員可能有義務在以色列國防軍履行年度預備役，並隨時被徵召參加現役軍事任務。在軍隊服役的以色列公民可能有義務履行預備役，直至40至49歲，這取決於他們服兵役的性質。

計算機病毒或恐怖主義等人為問題可能會擾亂我們的運營並損害我們的運營結果

儘管我們實施了網絡安全措施，但我們的服務器很容易受到計算機病毒、入侵和未經授權篡改我們的計算機系統造成的類似破壞。任何此類事件都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。限制惡意第三方破壞互聯網運營或破壞我們自身安全努力的努力可能會遇到阻力。此外，恐怖主義的持續威脅以及為應對這一威脅而加強的安全和軍事行動，或任何未來的恐怖主義行為，可能會對美國、以色列和其他國家的經濟造成進一步的破壞，並造成進一步的不確定性，或以其他方式對我們的業務、經營業績和財務狀況造成實質性損害。同樣，大範圍停電等事件也可能產生類似的負面影響。如果此類中斷或不確定性導致數據或個人信息的延遲或訪問，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性和不利的影響。

税法的修改可能會對我們的商業和財務狀況產生不利影響

涉及美國聯邦、州和地方所得税的法律和規則正在定期由政府機構、官員和監管機構審查和修改，其中包括美國國税局和美國財政部。自成立以來，已經進行了許多這樣的變化，未來可能還會繼續發生變化。無法預測税收法律、法規和裁決是否會在何時、以什麼形式或在什麼日期頒佈、頒佈或發佈，這可能會增加我們或我們的股東的納税義務。

與政府監管相關的風險

我們受到嚴格的監管環境的約束。如果我們不能獲得並保持我們潛在的細胞治療產品所需的監管批准，我們將嚴重限制我們潛在的細胞治療產品的商業化能力。

我們的幹細胞療法沒有一種獲得監管部門的商業銷售批准。

在美國和我們打算銷售產品的其他國家，許多法規和法規管理着人體測試和人類治療產品的製造和銷售。除其他事項外，此類立法和法規涉及批准方案和人體試驗、批准製造設施、測試程序和受控研究、在上市批准之前審查和批准製造、臨牀前和臨牀數據，包括在生產和儲存期間遵守cGMP，以及對包括廣告和標籤在內的營銷活動進行監管。

完成我們的幹細胞療法的臨牀測試並獲得所需的批准，預計將需要花費大量資源。在臨牀試驗過程中或由於臨牀試驗過程，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的幹細胞療法的監管批准和/或商業化，包括：

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投資者應該意識到，鑑於我們業務所處的廣泛監管環境，我們可能會遇到風險、問題、延誤、費用和困難。特別是，如果我們的臨牀試驗出現重大延誤，或者如果我們被要求修改、暫停、終止或重複臨牀試驗，我們的開發成本將會增加。如果我們不能按計劃正確地進行臨牀試驗，以色列衞生部或FDA可能會推遲或拒絕上市批准。

2021年2月22日，我們宣佈了美國食品和藥物管理局對NurOwn®肌萎縮側索硬化症臨牀開發計劃的高層反饋。FDA從他們的初步審查中得出結論，目前的臨牀數據水平不能提供FDA正在尋求支持BLA的實質性證據的門檻。2021年3月2日，FDA發佈了一份公開聲明，稱來自3期肌萎縮側索硬化症研究的數據不支持NurOwn®擬議的臨牀益處，FDA將繼續就我們的開發計劃向我們提供建議。

2022年8月15日，我們宣佈決定向美國食品和藥物管理局提交用於治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的血乳酸。BLA於2022年9月9日提交。2022年11月10日，我們宣佈，我們收到了美國食品和藥物管理局關於我們治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的BLA的RTF信函。FDA通知我們，BLA不夠完整，無法進行實質性審查，因此FDA不會提交BLA。RTF的信中包含了FDA向BrainStorm提供的主題清單，作為BLA文件不夠完整的理由，無法進行實質性審查。根據FDA的説法，這些原因包括一項與試驗不符合有效性實質性證據標準的項目以及與化學、製造和控制(CMC)相關的項目。FDA表示，我們可能會要求召開一次A類會議，討論RTF信函的內容。2022年12月12日，我們宣佈與FDA提交了A類會議請求，討論FDA先前發佈的關於我們治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的BLA的RTF信件的內容。2022年12月27日，我們宣佈，FDA批准了一次A類會議，討論先前發佈的關於我們治療ALS的NurOwn®的BLA的RTF信件的內容。A類會議於2023年1月11日舉行。

FDA審查小組分享的觀點反映了之前發佈的RTF信函中的內容。在A類會議之後，繼續就解決懸而未決的問題的最佳途徑進行對話。在這些討論中，我們被提供了多種選擇，以將BLA送回監管審查，其中包括將抗議提交的監管程序。但這些討論導致我們要求FDA提交我們的BLA以示抗議，因為這是允許我們在最短時間內達成ADCOM的監管程序。我們在2023年2月6日通知FDA，我們決定要求FDA為ALS提交NurOwn BLA以示抗議。他説：

我們在2023年2月9日收到了FDA的A類會議紀要。我們在2023年3月7日提交了對我們的BLA的修正案，其中我們對RTF信函中包含的大部分項目做出了迴應。2023年3月22日，FDA收到了與BLA相關的項目經理的書面反饋，確認FDA決定為ALS的NurOwn BLA授予ADCOM。NurOwn治療ALS的BLA目前正在接受FDA的積極審查。

審批過程漫長而困難，如果不符合適用的監管標準，FDA、以色列衞生部或其他監管機構可能會拒絕批准BLA或同等的營銷申請。總體而言，FDA不贊成提起訴訟而不是抗議程序。就抗議提出申請也會產生一定的後果。例如，在審查週期的過程中，這樣的申請將不符合FDA的某些通信條件。當申請因抗議而向FDA提出時，FDA通常不會在任何審查週期內審查申請的修正案，也不會在機構審查期間向申請人發出信息請求。當就抗議提出申請時，FDA根據PDUFA實施的績效目標不適用於FDA完全響應行動後重新提交的申請，任何此類重新提交都將在可用資源允許的情況下進行審查。

FDA可能難以及時安排諮詢委員會會議。此外，諮詢委員會可以建議不批准我們的BLA，或者可以建議FDA要求作為批准條件的額外的臨牀前

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研究、臨牀試驗或調查、對批准的標籤或分發的限制以及使用限制。即使一個諮詢委員會，如果召集，提出一個有利的建議，FDA仍然可能不批准我們的候選產品。

即使幹細胞療法獲得以色列衞生部、FDA或任何其他監管機構的批准，我們也可能無法獲得其市場足夠大、足以收回我們在該幹細胞療法上的投資的適應症的批准。我們的任何干細胞療法都可能永遠不會獲得所需的監管批准。後來發現產品、製造商或設施存在以前未知的問題，可能會導致對該產品或製造商的限制，包括將該產品從市場上撤回。

我們的候選產品可能需要額外的時間才能獲得監管部門的批准，因為它們是組合產品。

NurOwn®正在開發中，未來的候選產品可能會被開發為組合產品，需要在美國食品和藥物管理局和類似的外國監管機構內進行協調，以審查其設備和藥物/生物成分。含有新藥、生物製品或醫療器械組合的醫療產品可以被監管為組合產品。在美國，組合產品通常被定義為由來自兩個或更多監管類別(例如，藥物/設備、設備/生物、藥物/生物)的成分組成的產品。組合產品的每一種成分都符合FDA對該類型成分的要求，無論是新藥、生物還是設備。為了促進組合產品的上市前審查，FDA指定其一箇中心根據FDA對組合產品的主要作用模式的確定，對整個產品的上市前審查和監管擁有主要管轄權。在單一申請下尋求批准藥物或生物和裝置的情況下，由於審查過程的複雜性增加，批准過程可能會出現延誤。

即使我們在美國獲得了治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的快速通道指定，FDA的快速通道指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種生物製劑用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道指定。食品和藥物管理局已經批准了治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的快速通道指定，我們可能會為我們當前或未來的某些其他候選產品尋求快速通道指定，但不能保證FDA會將這一地位授予我們建議的任何候選產品。如果獲得批准，Fast Track指定使產品有資格更頻繁地與FDA互動，討論開發計劃和臨牀試驗設計，以及對申請進行滾動審查，這意味着該公司可以在完成整個提交之前提交其營銷申請的完整部分供審查。根據FDA提供的政策和程序，具有Fast Track資格的候選產品的營銷申請可能有資格獲得優先審查，但Fast Track資格並不保證任何此類資格或最終獲得FDA的上市批准。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。此外，FDA可以隨時撤銷任何Fast Track的指定。

即使我們已經獲得了NurOwn的孤兒藥物名稱[肌萎縮側索硬化症的治療]在美國和歐盟，我們可能會為其他候選產品申請孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定或保持與孤兒藥物地位相關的福利，包括孤兒藥物營銷排他性。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國每年患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的期望通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。為了獲得孤兒藥物指定，必須在提交BLA之前提出申請。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的特定產品的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不批准任何其他申請，在七年內銷售相同適應症的生物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以保證足夠數量的孤兒藥物的供應，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的一個候選產品獲得了孤兒排他性，FDA仍然可以批准其他生物製品在排他性期間用於治療相同的適應症或疾病，或針對不同的適應症或疾病使用相同的生物製品。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒獨家專利，或者如果隨後的申請者表現出比我們的產品更好的臨牀優勢，可以克服孤兒藥物獨家專利。

在歐洲聯盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒稱號，以促進用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病的產品的開發，這種疾病在歐盟影響不超過每10,000人中的5人，或者用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，藥物不太可能產生足夠的回報，證明其開發的必要投資是合理的。在每一種情況下，都必須沒有授權在歐盟銷售的令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有方法，產品將對受疾病影響的人有重大好處。

我們已經從FDA和EMA獲得了治療肌萎縮側索硬化症的NurOwn®的孤兒藥物名稱。我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。即使我們獲得了孤兒藥物指定，如果我們尋求批准一個比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果後續申請者證明其臨牀優勢超過我們的產品，則可能會失去獨家營銷權。此外，儘管我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會收到這樣的指定。任何未能獲得、維護或以其他方式認識到我們產品或候選產品的孤兒藥物指定的好處，都可能對我們的前景產生實質性的不利影響。

2017年8月3日，國會通過了FDA 2017年重新授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA將FDA先前存在的監管解釋編纂為要求贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

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即使我們的幹細胞療法獲得了監管部門的批准，我們也將受到持續的政府監管。如果我們或我們的一個或多個合作伙伴或合作者未能遵守適用的當前和未來法律和政府法規，我們的業務和財務業績可能會受到不利影響。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，它也將受到FDA和類似的外國監管機構的持續要求，這些監管機構管理安全和其他上市後信息的製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、不良事件報告、安全監控、進出口、廣告、促銷、記錄和報告。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和產品上市，以及我們和/或任何未來的CMO和合同研究組織(“CRO”)對我們進行的任何批准後臨牀試驗的持續遵從性。任何產品的安全狀況在獲得批准後，都將繼續受到FDA和類似的外國監管機構的密切監測。如果FDA或類似的外國監管機構在批准我們的任何候選產品後意識到新的安全信息，他們可能會要求更改標籤或建立REMS，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。

此外，細胞療法的製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的初步和持續審查以及定期檢查，以確保符合cGMP、GCP、CGTP和其他法規。對於某些商業處方和生物產品，製造商和供應鏈中涉及的其他方還必須滿足分銷鏈要求，並建立電子、可互操作的系統，以跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。如果我們、我們的候選產品或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將產品成功商業化的能力。

在美國獲得批准的任何候選產品的廣告和促銷活動都將受到FDA、美國聯邦貿易委員會、司法部(DoJ)、美國衞生與公眾服務部(HHS)監察長辦公室(OIG)、州總檢察長、美國國會議員和公眾的嚴格審查。此外，任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到可比的外國實體和利益相關者的嚴格審查。違規行為，包括實際或據稱宣傳我們的產品用於未經批准或標籤外的用途，將受到執行函、調查和調查以及民事和刑事制裁

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FDA或類似的異物。任何實際或據稱不遵守標籤和宣傳要求的行為都可能導致罰款、警告信、強制向醫療從業者提供更正信息、禁令或民事或刑事處罰。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲任何當前或未來候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准。如果我們或任何未來的合作伙伴不遵守法規要求，包括安全監測或藥物警戒，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。

我們受到環境、健康和安全法律的約束。

我們必須遵守與安全工作條件、實驗室和製造實踐、動物和人類的實驗使用、排放和廢水排放，以及與我們的研究相關的危險或潛在危險物質的使用和處置的各種法律和法規。我們也無法準確預測未來任何立法或行政行動可能導致的監管範圍。這些法律或法規中的任何一項都可能導致我們產生額外的費用或限制我們的運營。

遵守環境法律法規可能代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。

關於我們的NurOwn®幹細胞療法的生產，我們受到嚴格的監管。

所有參與制備用於臨牀試驗或商業銷售的治療性生物製劑的實體都受到廣泛的監管。我們的NurOwn®幹細胞療法必須按照cGMP和CGTP生產，然後才能用於我們的臨牀試驗或批准用於商業銷售。這些規定管理生產過程和程序以及質量體系的實施和運作，以控制和確保獲準銷售的研究幹細胞療法和治療的質量，包括治療成分表徵和過程驗證。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方供應商的設施和質量體系必須通過批准前的檢查，以符合適用的法規，作為監管部門批准我們的NurOwn®幹細胞療法的條件。如果對我們的製造設施進行的任何檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果違反適用法規的行為是獨立於檢查或審核發生的，則我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能代價高昂和/或耗時較長的補救措施，包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉工廠。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

對於某些商業處方藥生物產品，製造商和供應鏈中涉及的其他方還必須滿足分銷鏈要求，並建立電子、可互操作的系統，以跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。

我們的長期業務計劃是開發我們的NurOwn®幹細胞療法，用於治療神經退行性疾病，如肌萎縮側索硬化症、經前綜合症和阿爾茨海默病。即使我們成功地開發了用於一種適應症的NurOwn®幹細胞療法，我們在識別或發現其他適應症的努力中可能也不會成功。為我們的NurOwn®幹細胞療法開發新適應症的臨牀計劃將需要大量的技術、財力和人力資源。這些開發項目最初可能在確定潛在的治療適應症方面表現出希望，但未能獲得監管部門的商業銷售批准。

如果我們沒有準確評估我們的NurOwn®幹細胞療法的商業潛力或目標市場，我們可能會在保留獨家開發權和商業化權利更有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄該療法的寶貴權利。

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與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的任何產品和我們的技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，以及我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力，我們的技術可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力，這些專利涉及我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法以及對我們的業務至關重要的治療和開發方法。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們在美國和海外提交了與我們的業務重要的新產品候選相關的專利申請；我們未來還可能許可或購買其他公司提交的專利申請。如果我們不能確保或保持對我們的技術以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

如果我們或我們的潛在許可人獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們可能無法阻止其他人開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品。我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何專利，或我們任何成熟為已發行專利的未決專利申請將包括足以保護我們當前和未來候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，就我們未來許可知識產權的程度而言，我們不能向您保證這些許可將繼續有效。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然有效期通常是提交後20年(如果最初是作為臨時申請提交的，則為21年)。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

即使未受到挑戰，我們的專利和正在處理的專利申請(如果已發佈)可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以非侵權方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的專利。例如，第三方可能開發一種競爭性療法，該療法提供與我們的一個或多個候選產品類似的益處，但使用的配方和/或設備不在我們的專利保護範圍內。如果我們對候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。我們目前擁有或獨家授權了我們所有的專利或專利申請。類似的風險將適用於我們可能擁有的任何專利或專利申請，以及我們未來可能許可的那些專利或專利申請。在許多情況下，許可內知識產權面臨的風險更大，因為我們可能無法獲得所有信息，或無法獲得起訴和獲得許可內知識產權的獲取、維護和執行的其他方面。

生命科學公司的專利地位可能是不確定的，涉及複雜的事實和法律問題。關於抗體和放射性藥物領域允許的索賠範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外司法管轄區的專利保護範圍也是不確定的。在我們尋求專利保護的任何司法管轄區，專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，包括縮小我們的專利和我們可能許可的任何專利的範圍。

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專利起訴過程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。我們可能無法以商業上合理的成本或及時地提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利權。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們可能無法及時確定我們的研究和開發工作中重要的可申請專利的方面，以獲得適當的或任何專利保護。雖然我們與能夠訪問我們研發工作的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如，包括我們的員工、公司合作者、外部學術科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學和學術文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，或者在某些情況下直到作為專利發佈之後才發表。因此，我們不能確定我們是第一個就我們的專利或未決專利申請中要求的發明申請專利保護的公司。

我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外，專利申請中要求保護的發明的範圍在專利頒發之前可以顯著縮小，該範圍在專利頒發後可以重新解釋。即使我們目前擁有、許可或將來可能許可的專利應用程序作為專利發佈，它們也不會以能夠為我們提供足夠保護以防止競爭對手或其他第三方與我們競爭的形式發佈，或以其他方式為我們提供競爭優勢。最終頒發的任何專利都可能受到第三方的挑戰、縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的任何候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利權的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發替代技術或產品來規避我們的專利權。

專利的頒發或授予在發明性、範圍、有效性或可執行性方面並非無可辯駁，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。在未來，我們可能會受到第三方對現有技術的發行前提交或反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間在美國專利商標局、USPTO或其他外國專利局對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑的審查、幹擾程序和其他類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者使我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們擁有和授權的一些專利和專利申請是，而且未來可能是與第三方共同擁有的。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們或我們的許可人可能需要我們擁有的和許可中的專利的任何此類共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

在可預見的未來，我們的部分業務將基於從Ramot獲得許可的技術，如果該許可因未來未能支付所需的使用費而被終止，我們將需要改變我們的業務戰略，我們可能會被迫停止運營。

我們和我們的以色列子公司與Ramot達成的協議將特許權使用費支付義務強加於我們。如果我們不遵守這些義務，在某些情況下，Ramot可能有權終止許可證。如果Ramot選擇終止我們的執照，我們將需要改變我們的商業戰略，我們可能會被迫停止運營。我們目前沒有欠拉莫特任何逾期付款。特許權使用費應在公司開始收入時支付。

這些現有的許可證對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品。

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這些協議規定了許多義務，例如勤奮和付款義務。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。這些許可證確實如此，未來的許可證可能包括對我們施加義務和限制的條款。這可能會推遲或以其他方式負面影響我們可能希望達成的交易。

根據許可協議，我們與許可人之間也可能發生知識產權糾紛，包括以下方面的糾紛：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

如果Ramot無法獲得授權給我們以色列子公司的專利申請和技術的專利，或者如果獲得了專利但沒有提供有意義的保護，我們可能無法成功地銷售我們提議的產品。

我們依賴特拉維夫大學技術許可公司Ramot提交的專利申請和Ramot授予我們的許可，所有這些都符合2007年7月26日的第二份Ramot協議。根據第二份Ramot協議，我們還同意，Ramot在與我們協商後，負責為Ramot擁有並授權給我們的技術獲得專利保護。不能保證授予的任何專利保護的範圍將排除競爭對手或為我們提供競爭優勢，不能保證向我們頒發的任何專利在隨後受到挑戰時將保持有效，或者其他各方不會要求我們的專利或我們持有許可證的其他專有權利的權利或所有權。此外，不能保證其他人沒有或不會開發類似的產品、複製我們的任何技術或產品或圍繞已經或可能向我們或任何未來許可方頒發的任何專利進行設計。由於在美國和歐洲的專利申請只有在申請公佈後才會披露，因此不能保證其他人沒有首先就我們正在審理的專利申請所涵蓋的產品提交申請，也不能確定我們不會侵犯可能授予其他人的任何專利。此外，根據我們與Ramot於2009年12月24日簽訂的信函協議，我們已經放棄了在某些國家/地區獲得Ramot某些專利的權利，這可能會限制我們全面營銷我們建議的產品的能力。所有與NurOwn®(骨髓間充質幹細胞幹細胞)製造工藝相關的專利全部轉讓給BrainStorm Cell Treateutics Ltd.或由其所有。

我們還依賴非專利專有技術、訣竅和商業祕密，並尋求通過與員工、顧問和顧問簽訂保密協議來保護它們。如果違反這些保密協議，我們可能沒有足夠的補救措施。此外，其他公司可以獨立開發或以其他方式獲得與我們的技術和商業祕密基本相同的專有技術。

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我們可能無法保護我們的知識產權不受第三方的侵犯。

儘管我們努力保護我們的知識產權，但第三方可能會侵犯或挪用我們的知識產權。我們的競爭對手也可能獨立開發類似的技術，複製我們的流程或服務，或圍繞我們的知識產權進行設計。我們可能不得不提起訴訟以強制執行和保護我們的知識產權，以確定其範圍、有效性或可執行性。知識產權訴訟費用高昂、耗時長，分散了管理層和技術人員的注意力，並可能導致對我們未來生存能力的極大不確定性。失去知識產權保護或無法確保或執行知識產權保護將限制我們未來開發或營銷我們服務的能力。這也可能對此類知識產權的任何銷售或許可所產生的收入產生不利影響。此外，與此類訴訟或監管程序有關的任何公開公告都可能對我們普通股的價格產生不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們可能無法就這種所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭端也可能在其他情況下發生，例如合作和贊助研究。如果我們面臨一場挑戰我們在專利或其他知識產權上或對其權利的糾紛，這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。如果我們不成功，我們可能會失去我們認為是我們自己的知識產權的寶貴權利。我們候選產品周圍的知識產權格局是擁擠的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在生物技術和製藥行業，有大量涉及侵犯專利和其他知識產權的訴訟。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品、用途和/或其他專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利可能涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。因此，由於我們領域中已頒發的大量專利和目前待審的專利申請，可能存在第三方聲稱他們擁有的專利權被我們的候選產品、技術或方法侵犯的風險。

如果第三方指控我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

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我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。一般來説，在美國進行臨牀前和臨牀試驗以及其他開發活動不被視為侵權行為。如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，那麼第三方可能會通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行其專利。雖然我們可能認為第三方的專利主張或其他知識產權不會對我們的候選產品的商業化產生實質性的不利影響，但我們可能錯誤地認為，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服的”證據才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利對與使用或製造我們的候選產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致已頒發的專利可能會被我們的候選產品侵犯。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院發現現在持有或將來由第三方獲得的任何第三方專利涵蓋我們候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的結構或分子，或產品的任何最終產品或方法使用，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得了許可，或者直到該等專利到期或它們最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、任何聯合療法或患者選擇方法的任何方面，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求採取法律行動，針對此類侵權行為強制執行我們的專利或許可人的專利。這種針對侵權者的執法程序可能既昂貴又耗時。

此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋有問題的成分或活動為由，拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些主張進行辯護，無論其是否是侵權、無效或不可強制執行，都將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

由第三方發起或由美國專利商標局提起的授權後訴訟程序可能會被提起，以確定關於我們的專利或專利申請或我們許可人的發明的有效性或優先權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或贈款後訴訟程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律保護這些權利可能不如美國國內法律的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涉及我們產品和候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可執行的反訴司空見慣，第三方可以基於各種理由斷言專利無效或不可執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，各方間審查、撥款後審查和在外國司法管轄區的同等程序(如反對程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張獲勝，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。

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獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

我們的一些懸而未決的專利申請未來可能不會被允許。我們不能確定允許的專利申請將成為已頒發的專利。可能存在導致撤回對專利申請的許可的事件。例如，在專利申請被允許之後，但在發佈之前，可能與專利性相關的材料可能會被識別出來。在這種情況下，申請人可以從津貼中撤回申請，以便美國專利商標局考慮到新的材料來審查申請。鑑於新的材料，我們不能確定美國專利商標局是否會發出申請。此外，任何已發佈專利的定期維護費都應向美國專利商標局支付，外國可能要求在專利申請和/或從該申請發佈的任何後續專利的有效期內支付維護費或專利年金。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，可以通過支付滯納金或根據適用的規則以其他方式補救疏忽，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效。這種不遵守規定可能導致相關司法管轄區專利權的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。這樣的事件可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

美國和外國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他製藥和生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在藥品和生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國根據AIA通過了範圍廣泛的專利改革立法。此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。我們無法預測法院、國會或美國專利商標局未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。管理其他司法管轄區專利的法律和法規的變化同樣可能對我們獲得和有效執行我們的專利權的能力產生不利影響。

我們的歐洲專利和專利申請可能會在最近為歐盟成立的統一專利法院(UPC)中受到挑戰，該法院預計將於2023年全面批准。我們可能會決定將我們的歐洲專利和專利申請從UPC中剔除。然而，如果不滿足某些手續和要求，我們的歐洲專利和專利申請可能會因不符合規定而受到質疑，並被置於UPC的管轄範圍內。如果我們決定退出UPC，我們不能確定我們的歐洲專利和專利申請是否會避免落入UPC的管轄範圍。根據UPC，授予的歐洲專利將在許多歐洲國家有效並可強制執行。根據UPC對一項歐洲專利提出的成功的無效挑戰將導致這些歐洲國家失去專利保護。因此，UPC下的一項訴訟可能導致許多歐洲國家部分或全部喪失專利保護，而不是在每個經過驗證的歐洲國家單獨進行，因為此類專利總是被裁決的。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響，從而對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生不利影響。我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

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目錄表

我們的某些關鍵專利家族已經在美國提交了申請；然而，我們在美國以外的知識產權不那麼強大，尤其是我們可能無法在美國以外的某些國家/地區對我們的候選產品進行專利覆蓋。在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。我們在外國司法管轄區或地區頒發的專利的廣度和強度可能與在美國頒發的相應專利的廣度和強度不同。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的某些地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。我們的大多數專利組合都處於非常早期的階段。我們將需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與藥物和生物製藥產品有關的保護。實施專利的這種困難可能會使我們很難阻止侵犯我們專利或營銷競爭產品的行為，否則通常會侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

由於我們對顧問的依賴，我們可能無法保護我們的技術的機密性，如果這些技術被傳播，可能會對我們的行動計劃產生負面影響。

我們目前與並非直接受僱於我們的學術和行業顧問和分包商建立了關係，未來我們可能會建立更多此類性質的關係。我們對這些顧問的活動的控制有限，只能指望他們有限的時間專門用於我們的活動。這些人可能與其他實體有諮詢、僱傭或諮詢安排，這可能與他們對我們的義務相沖突或相互競爭。我們的顧問通常簽署協議，對我們的專有信息和研究結果保密。然而，對於每一種關係，我們可能無法對我們的技術保密，因為這些技術的傳播可能會損害我們的競爭地位和運營結果。如果我們的科學顧問獨立開發可能適用於我們建議的產品的發明或過程，則可能會出現關於此類信息的專有權的爭議，我們可能會在此類爭議中花費大量資源，並且我們可能無法贏得這些爭議。

我們收到了以色列創新局(IIA)的撥款，但我們受到了持續的限制。

我們已經從IIA獲得了帶有版税的贈款，用於滿足特定標準的研究和開發項目。IIA的撥款條款可能會限制在以色列境外批准的研發計劃下開發的各種技術轉讓專有技術。

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目錄表

如果我們或我們的員工錯誤地使用或披露了競爭對手的所謂商業祕密，或違反了與競爭對手的競業禁止或競業禁止協議，我們可能會受到損害賠償。

我們的許多員工以前受僱於其他生物技術公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，在某些情況下，直到最近。我們可能會受到這樣的指控，即我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了這些前僱主或競爭對手的商業祕密或其他專有信息。此外，我們未來可能會受到導致員工違反競業禁止或競業禁止協議條款的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的辯護失敗，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。如果我們當前或未來的任何候選產品沒有獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們當前或未來候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未在適用的最後期限內申請專利延期、未在相關專利到期前申請、或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們認為有權獲得的期限更短，我們的競爭對手可能會比我們預期的更早獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

與我們普通股相關的風險

我們股票的價格和成交量預計都會波動。

隨着時間的推移，我們普通股的市場價格和交易量大幅波動，而且很可能繼續高度波動。到目前為止，我們股票的交易量和價格都出現了很大的波動。我們預計未來可能會出現這樣的波動。投資者應該意識到由於這種波動性而進行普通股交易的風險。

您的持股比例將因未來發行我們的證券而被稀釋。

為了滿足我們的融資需求，我們可能會額外發行大量普通股和認股權證，以購買我們普通股的股份。未來任何融資的確切條款將由我們和潛在投資者決定，此類未來融資也可能顯著稀釋您在本公司的持股比例。

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目錄表

ACCBT擁有股權參與權和其他可能影響我們融資能力的權利。

根據與本公司總裁先生及行政總裁Chaim Lebovits先生控制之公司(“本公司”)之認購協議，吾等授予本公司權利，每當本公司增發本公司普通股或其他證券，或購買本公司股份或可直接或間接轉換為本公司股份或可為本公司股份行使之其他證券(包括任何新設立類別或系列之股份)時，本公司將有權購入額外普通股。這種參與權可能會限制我們進行股權融資和從第三方籌集資金的能力。ACCBT有權按比例購買我們提供的任何額外證券的份額，因此在任何此類額外證券發行後，其對公司的百分比所有權保持不變。這些額外的證券將以與交易中其他投資者相同的價格和條件向ACCBT提供。自我們向ACCBT發出任何意向交易的通知之日起，ACCBT將有30天的時間來決定是否希望在交易中行使其參與權。我們還被禁止在未經ACCBT同意的情況下采取某些公司行動，包括進行超過50萬美元的交易。此外，ACCBT還有權任命我們董事會30%的成員。關於認購協議，吾等與ACCBT訂立註冊權協議，據此，吾等向ACCBT授予搭載註冊權。此外，我們發行了ACCBT認股權證，購買了最多2,016,666股普通股，其中2,016,666股認股權證目前尚未發行。已發行認股權證包含無現金行使條款，允許以無現金方式行使最多50%的普通股相關股份。其中672,222份此類認股權證的行權價為3.00美元，其餘的行權價為4.35美元。我們登記了1,920,461股普通股和2,016,666股普通股，根據ACCBT的登記權，我們在2015年1月26日的第333-201705號登記聲明中登記了ACCBT認股權證。ACCBT已放棄對2017年11月2日或之前發行的股票的參與權和反稀釋權利。2014年3月，我們與ACCBT達成了一項協議，根據該協議，ACCBT放棄了某些反稀釋權利。於二零一七年十一月二日，本公司與ACCBT訂立認股權證修訂協議，根據該協議，鑑於ACCBT提供一系列放棄其權利及減少權利的規定，ACCBT持有的每份認股權證的到期日延長至2022年11月5日。

您在試圖根據美國聯邦證券法對我們和我們的非美國居民董事和高級管理人員執行責任時可能會遇到困難。

我們的主要業務通過我們在以色列的子公司進行，我們的主要資產位於美國境外。我們的首席執行官和首席商務官以及我們的一些董事是外國公民，他們不在美國居住。美國法院可能很難獲得對我們的外國資產或這些人的管轄權，因此，您可能很難或不可能在美國法院執行鍼對我們或我們的董事或高管的判決。因此，如果未來出現任何情況，您有理由對這些個人或實體提起訴訟，您投資於我們公司而不是國內公司的風險更大，因為在提起訴訟或(如果勝訴)收集針對這些個人或實體的判決方面存在更大的潛在困難，而不是針對國內個人或實體。

如果我們未能實施和維持有效的內部控制制度，我們可能無法準確報告我們的運營結果或防止欺詐，投資者信心和我們普通股的市場價格可能會受到重大不利影響。

作為美國的一家上市公司，我們受到美國證券法規定的報告義務的約束。根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，美國證券交易委員會通過了規則，要求每家上市公司在年報中包括一份關於該公司財務報告內部控制有效性的管理層報告。在前幾年，管理層發現了我們在財務報告內部控制方面的重大弱點。如果我們以前的任何重大弱點再次出現，或者如果我們發現其他弱點，或者如果我們未能及時和成功地實施新的或改進的控制，我們確保及時和準確財務報告的能力可能會受到不利影響，我們可能會失去投資者對我們財務報表可靠性的信心，這反過來可能對我們普通股的交易價格產生負面影響，導致我們的股東對我們提起訴訟，或以其他方式損害我們的聲譽。如果未來發現重大弱點，補救這些重大弱點的成本可能會很高，這可能會對我們的業務結果產生不利影響。此外，由於我們是一家規模較小的報告公司，我們的審計師不需要證明我們對財務報告的內部控制的有效性。因此，現有和潛在的投資者可能會對我們的財務報告失去信心，這可能會損害我們的業務，並對我們的股價產生不利影響。

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目錄表

特拉華州的法律可能會阻止控制權的變更或第三方對我們的收購，即使收購對您有利，從而對現有股東造成不利影響。

特拉華州一般公司法包含的條款可能會使其他人試圖控制我們公司的努力變得更加困難或推遲，即使這些嘗試可能符合股東的最佳利益。特拉華州的法律對與“利益相關股東”進行的某些企業合併交易施加了條件。這些條款以及未來可能採用的其他條款可能會阻止主動收購，或推遲或阻止我們的控制權或管理層的變化，包括股東可能因其股票獲得高於當前市場價格的溢價的交易。這些規定還可能限制股東批准他們認為最符合自己利益的交易的能力。

我們預計在可預見的未來不會支付股息，因此您的投資必須依賴於股票升值來獲得任何回報。

到目前為止，我們還沒有為我們的普通股支付現金股息，我們目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的持續發展和增長提供資金。因此，我們預計在可預見的未來不會派發任何現金股息。此外，任何現金股息的支付也將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求和其他因素，包括我們可能受到的合同限制，並將由我們的董事會酌情決定。

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項目1B。*未獲解決的員工意見

沒有。

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第二項：政府、銀行、銀行及物業

公司總部和其他辦公空間

我們的美國公司總部位於美國第1325大道，郵編：28^這是Floor，New York，NY 10019。我們的以色列子公司是以色列Petach Tikva巴塞爾大街12號的租賃協議的一方，其中包括大約950平方米的辦公和實驗室空間。

此外，我們在以色列耶路撒冷租賃了一個擁有兩個潔淨室的製造工廠，並在特拉維夫Sourasky醫療中心租賃了一個通過GMP認證的工廠，其中包括三個最先進的潔淨室。

我們相信，目前的辦公室、實驗室和潔淨室足以滿足我們對研發、臨牀試驗和行政操作的需求。

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第三項：法院、法院、法院和法律程序

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中的運營所引起的索賠有關的訴訟，我們認為這是我們業務的常規和附帶的。本公司目前並無參與任何法律程序，而管理層認為任何法律程序的不利結果會對本公司的業務、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。

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第四項：煤礦安全信息披露。

不適用。

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目錄表

第II部

第五項：建立註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。

市場信息

我們的普通股目前在納斯達克資本市場交易，代碼為BCLI。

紀錄保持者

截至2023年3月21日，我們普通股的記錄持有者約有30人。

分紅

在過去的兩個會計年度內，我們沒有支付或宣佈任何現金或其他普通股紅利。未來有關支付股息的任何決定將取決於我們的經營結果，以及我們當時的資本要求、財務狀況和其他相關因素。

股權補償計劃

關於我們的股權補償計劃和根據該計劃授權的證券的信息包括在下面的第12項中。

最近出售的未註冊證券

2018年經修訂認股權證的行使：

於2018年6月6日，本公司與若干持有人(“2018年認股權證持有人”)訂立認股權證行使協議，據此，本公司向持有人發行認股權證，按每股9美元的行使價購買合共2,458,201股未登記普通股，到期日為2020年12月31日(“2018年認股權證”)。關於發行2019年認股權證(下文所述)，部分2018年認股權證於2019年8月2日修訂，以將行使價降至每股7.00美元，並將到期日延長至2021年12月31日(“經修訂2018年認股權證”)。

於2020年7月20日至2020年7月24日期間，2018年權證持有人共行使經修訂的2018年權證(“2018行使股份”)28萬股，行使該等股份為本公司帶來現金收益總額196萬美元。

2018年的權證尚未根據修訂後的1933年證券法(證券法)或州證券法註冊。2018年行使的股份已在公司S-3表格的登記聲明(文件第333-225995號)上登記轉售。根據證券法第4(A)(2)條及根據證券法頒佈的D規則第506條，發行人的交易不涉及任何公開發售，根據證券法的豁免，2018年行使權股份及2018年認股權證的發行獲豁免遵守證券法的註冊規定。本公司根據各方均為D規則第501條所指的“認可投資者”的陳述作出這項決定。本公司預期將從行使中收取的現金用作一般公司及營運資金用途。

2019年認股權證的行使：

於2019年8月2日，本公司與若干2018年認股權證持有人(“2019年認股權證持有人”)訂立認股權證行使協議，據此向持有人發行認股權證，按行使價7.00美元購買合共842,000股普通股(“2019年認股權證”)，到期日為2021年12月31日(“2019年認股權證”)。

在2020年7月15日至2020年7月24日期間，2019年權證持有人共行使了620,000股2019年認股權證(“2019年行使股份”)，為公司帶來了434萬美元的現金收益總額。

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目錄表

2019年的權證尚未根據證券法或州證券法註冊。2019年行使的股份已在公司S-3表格的登記聲明(文件第333-233349號)上登記轉售。根據證券法第4(A)(2)節和根據證券法頒佈的法規D第506條規定，發行人的交易不涉及任何公開發行，根據證券法的豁免，2019年行使權股份和2019年認股權證的發行不受證券法註冊要求的限制。本公司根據各方均為D規則第501條所指的“認可投資者”的陳述作出這項決定。本公司預期將從行使中收取的現金用作一般公司及營運資金用途。

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第六項：本項保留。

項目7、財務總監對財務狀況和經營成果的討論和分析。

以下討論和分析應與我們經審計的合併財務報表以及本年度報告10-K表中其他部分的相關附註一起閲讀。本討論包含反映我們當前預期的前瞻性陳述，這些預期涉及風險和不確定性。實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同，原因有很多，包括“風險因素”一節和本年度報告10-K表其他部分所述的因素。有關前瞻性陳述的更多信息，請參閲本年度報告第一部分10-K表格開頭的“關於前瞻性陳述的特別説明”。

公司概述

我們是一家領先的生物技術公司，致力於開發一流的自體細胞療法，這些療法來自患者自己的骨髓細胞，用於治療神經退行性疾病。我們通過一項獨家的全球許可協議，擁有NurOwn®技術平臺的臨牀開發和商業化權利(請參閲此處的詳細信息)。NurOwn®已經獲得了美國食品和藥物管理局對肌萎縮側索硬化症的快速通道指定，並另外獲得了美國食品和藥物管理局和環境管理協會的孤兒藥物地位。

我們致力於將創新的中樞神經系統(CNS)成人幹細胞療法推向市場，以改善衰弱神經退行性疾病患者的生活。作為中樞神經系統再生細胞藥物領域的領先者，我們正在利用其專有的自體間充質幹細胞平臺技術NurOwn®、強大且擴展的知識產權組合以及製造和商業化能力，以滿足各種神經退行性疾病(如肌萎縮側索硬化症、經前綜合徵、阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病)日益增長的未得到滿足的醫療需求。NurOwn®使用專利細胞培養條件誘導MSCs分泌高水平的多種神經營養因子，以調節神經炎性和神經退行性疾病過程，促進神經元存活和改善神經功能。

經營成果

自成立以來(2000年9月22日)至2022年12月31日，我們沒有從運營中產生任何收入。此外，在截至2022年12月31日的年度內，我們產生了約24,277,000美元的運營成本和支出。

研究與開發，網絡

我們的商業模式要求在研發方面投入大量資金。在截至2022年12月31日的一年中，我們的研發支出淨額為13,956,000美元，與截至2021年12月31日的15,235,000美元相比，減少了1,279,000美元。

這一減少是由於：(I)與第三階段臨牀試驗有關的費用減少2,074,000美元；(2)與材料、專利、與臨牀前研發活動和顧問有關的費用減少334,000美元。這一減少額被以下各項部分抵銷：(1)與工資和股票薪酬有關的費用增加478,000美元；(2)以色列創新局(“IIA”)的參與和2022年授予的各種贈款減少504,000美元；(3)與差旅、折舊、租金和其他費用有關的費用增加147 000美元。不包括IIA和其他贈款的參與以及根據醫院豁免監管途徑收到的收益，研究和開發費用減少了1,784,000美元，從2021年的15,940,000美元減少到2022年的14,156,000美元。

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目錄表

一般和行政

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的一般和行政費用分別為10,866,000美元和9,304,000美元。一般和行政費用增加1 562 000美元，主要原因是：(1)工資和股票薪酬增加635 000美元；(2)差旅費、租金、顧問、投資者關係和公共關係活動費用增加955 000美元。我們的股票和各種其他費用減少了28,000美元，部分抵消了這一增長。

財務費用

由於現金、現金等價物和短期存款產生的利息，截至2022年12月31日的年度的財務收入為545,000美元，而截至2021年12月31日的年度的財務收入為82,000美元。

淨虧損

截至2022年12月31日的年度淨虧損為24,277,000美元，而截至2021年12月31日的年度淨虧損為24,457,000美元。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度每股淨虧損分別為0.66美元及0.68美元。

在截至2022年12月31日的一年中，用於計算基本和稀釋後每股淨虧損的普通股加權平均股數為36,509,060股，而截至2021年12月31日的一年為36,181,753股。

截至2022年12月31日止年度用於計算每股基本虧損的普通股加權平均股數增加是由於：(I)向僱員及董事發行股份及(Ii)根據分派協議發行及出售普通股股份。

自成立以來，公司基本上把所有的努力都投入到了研究和開發上。該公司仍處於開發和臨牀階段，尚未產生收入。該公司未來運營虧損的程度和實現盈利的時間尚不確定。

將需要額外的資金來開始商業化工作，並實現足以支持公司成本結構的銷售水平。

為了滿足其資本需求，該公司正在考慮多種選擇，包括但不限於，更多公開和非公開出售其普通股和認股權證、行使認股權證、發行可轉換本票、通過2021年8月9日的自動取款機計劃出售普通股以及其他融資交易。雖然本公司最近及過往均成功籌集資金，但不能保證其日後能按本公司可接受的條款及時融資，或根本不能保證融資。

管理層預計，公司將繼續從臨牀開發和監管活動中產生虧損，這將導致經營活動的現金流為負。該公司最近完成了ALS的3期臨牀試驗。從長遠來看，如果該公司獲得BLA批准，將需要與戰略合作伙伴關係相關的額外資金籌集，並將用於肌萎縮側索硬化症的NurOwn®商業化，以及進行其他適應症的額外試驗。如果公司無法為這些目的籌集額外資本，管理層可能需要放慢商業化步伐，否則公司可能無法繼續作為一家持續經營的公司運作。該公司的合併財務報表不反映這種不確定性的結果可能導致的任何調整。

流動性與資本資源

自成立以來，該公司主要通過公開和非公開出售其普通股和認股權證、行使認股權證、發行可轉換本票、通過自動取款機計劃和各種贈款銷售來為其業務提供資金。截至2022年12月31日，現金、現金等價物和短期銀行存款共計2983,000美元。

截至2022年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額為19,320,000美元。用於業務活動的現金主要用於臨牀試驗費用、潔淨室和臨牀試驗材料租金、工資費用、租金、外部律師費和公關費用。

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目錄表

截至2022年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為998,000美元，主要是短期存款以及購買財產和設備的淨減少。

在截至2022年12月31日的一年中，融資活動通過出售2021年8月9日自動取款機計劃下的普通股提供的淨現金為23.8萬美元。

於2021年8月9日，本公司與代理商訂立經修訂及重訂的分銷協議(“新分銷協議”)，根據該協議，本公司可不時透過代理商出售合共發行價高達100,000,000美元的普通股股份(“2021年8月9日，自動櫃員機”)。2021年8月9日自動取款機下的銷售將通過法律允許的任何方法進行，被視為根據證券法頒佈的規則415所定義的“在市場上”發行，包括但不限於直接在納斯達克資本市場、在任何其他現有的股票交易市場、通過做市商或公司和代理人另行商定的銷售。在截至2022年12月31日的一年中，公司根據2021年8月9日的自動取款機出售了152,299股普通股，總收益約為245,000美元。

市場(ATM)產品：

於2019年6月11日，本公司與Raymond James&Associates，Inc.(“Raymond James”)訂立分銷協議，根據證券法頒佈之規則第415條，本公司透過Raymond James以“在市場發售”方式出售總髮售金額為20,000,000美元之普通股(“2019年6月11日自動櫃員機”)，包括但不限於直接在納斯達克資本市場、在任何其他現有股份交易市場、透過做市商或本公司與Raymond James另有協定之銷售。

於2020年3月6日，本公司與Raymond James(“代理人”)訂立新的分銷協議，據此，本公司可不時透過代理人出售合共發行價高達50,000,000美元的普通股股份(“2020年3月6日，自動櫃員機”)。2020年3月6日項下的銷售額。自動櫃員機是通過法律允許的任何方法進行的，被視為根據證券法頒佈的規則415所定義的“在市場上”發行，包括但不限於直接在納斯達克資本市場、在任何其他現有的股票交易市場、通過做市商或本公司與Raymond James另行商定的銷售。根據2020年3月6日的自動取款機，公司以每股9.45美元的平均價格出售了總計2,446,641股普通股，籌集了約2311萬美元的毛收入。

於2020年9月25日，本公司與SVB Leerink LLC(“Leerink”)及Raymond James&Associates(連同“代理”)訂立經修訂及重新分銷協議(“經銷協議”)，據此，本公司可不時透過代理出售普通股股份，總髮行價最高達45,000,000美元，總金額包括根據2020年3月6日自動櫃員機(“2020年9月25日自動櫃員機”)之未售出金額。根據2020年9月25日自動櫃員機進行的銷售，將通過法律允許的任何方式進行，被視為根據證券法頒佈的規則415所定義的“在市場上”發行，包括但不限於直接在納斯達克資本市場、在任何其他現有的股票交易市場、通過做市商或公司和代理人另行商定的銷售。經銷協議對公司與Raymond James於2020年3月6日簽訂的先前協議(“2020年3月6日自動取款機”)進行了全面修訂和重申。該公司此前根據2020年3月6日的ATM出售了2446,641股普通股，總收益約為2311萬美元的普通股。在截至2021年9月30日的季度內，公司沒有根據2020年9月25日的自動取款機出售任何額外的普通股。自成立以來，截至2021年9月30日，該公司已根據2020年9月25日自動取款機出售了4721,282股普通股，總收益約為2,910萬美元。

本公司沒有義務根據2020年9月25日的自動取款機出售任何股份，並可根據其條款隨時暫停出售或終止2020年9月25日的自動取款機。在經銷協議條款及條件的規限下，代理商將根據本公司的指示(包括任何價格、時間或規模限制或本公司可能施加的其他慣常參數或條件)，不時按照本公司的正常銷售及交易慣例，以其商業上合理的努力，代表本公司出售該等股份。公司已向代理人提供慣常的賠償權利，代理人將有權獲得出售股份總收益的3.0%的固定佣金。分銷協議載有慣常的陳述及保證，本公司須提交與出售股份有關的慣常成交文件及證書。根據自動櫃員機出售的股份是根據本公司現有的貨架登記聲明及分別於2019年6月11日、2020年3月6日及2020年9月25日提交的《登記聲明招股説明書》發行。

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目錄表

於2021年8月9日，本公司與代理商訂立經修訂及重訂的分銷協議(“新分銷協議”)，根據該協議，本公司可不時透過代理商出售合共發行價高達100,000,000美元的普通股股份(“2021年8月9日，自動櫃員機”)。2021年8月9日自動取款機下的銷售將通過法律允許的任何方法進行，被視為根據證券法頒佈的規則415所定義的“在市場上”發行，包括但不限於直接在納斯達克資本市場、在任何其他現有的股票交易市場、通過做市商或公司和代理人另行商定的銷售。關於新的經銷協議，本公司終止了先前的經銷協議和2020年9月25日的自動取款機。在截至2022年12月31日的一年中，公司根據2021年8月9日的自動取款機出售了152,299股普通股，總收益約為245,000美元。

已註冊的直接產品：

2020年3月6日，本公司簽訂並完成了1,000萬美元的登記直接發售普通股，每股收購價相當於8美元。買家還獲得了一份為期三年的認股權證，可以每股15.00美元的行權價購買最多25萬股普通股。

近期未註冊證券銷售情況：

2019年認股權證的行使：

於2019年8月2日，本公司與若干2018年認股權證持有人(“2019年認股權證持有人”)訂立認股權證行使協議，據此向持有人發行認股權證，按行使價7.00美元購買合共842,000股普通股(“2019年認股權證”)，到期日為2021年12月31日(“2019年認股權證”)。

在2020年7月15日至2020年7月24日期間，2019年權證持有人共行使了620,000股2019年認股權證(“2019年行使股份”)，為公司帶來了434萬美元的現金收益總額。

2019年的權證尚未根據證券法或州證券法註冊。2019年行使的股份已在公司S-3表格的登記聲明(文件第333-233349號)上登記轉售。根據證券法第4(A)(2)節和根據證券法頒佈的法規D第506條規定，發行人的交易不涉及任何公開發行，根據證券法的豁免，2019年行使權股份和2019年認股權證的發行不受證券法註冊要求的限制。本公司根據各方均為D規則第501條所指的“認可投資者”的陳述作出這項決定。本公司預期將從行使中收取的現金用作一般公司及營運資金用途。

隨着最近一次於2020年7月進行的認股權證行使，本公司已將其向非聯屬公司發行的已發行認股權證股份減少約37%，並將其已發行認股權證股份總數減少約19%。總計4,724,868股公司已發行認股權證中的90,000股在2020年7月15日至7月24日期間行使。其餘3,824,868股已發行認股權證股份中的2,266,667股由本公司的聯屬公司擁有。

假設我們不將我們的臨牀試驗擴展到在美國完成的第二階段經前綜合徵試驗之外，我們未來12個月的現金需求將包括(I)在美國和歐洲進行臨牀試驗的成本，(Ii)員工工資，(Iii)支付GMP設施的租金和運營費用以及NurOwn®的製造費用，以及(Iv)支付給我們的顧問和法律顧問的費用、專利以及用於我們研發的設施的費用。

我們相信，我們現有的現金將足以滿足我們在提交申請之日起至少12個月內預期的運營現金需求。我們目前有足夠的現金來執行我們的經營活動。我們預計我們將繼續從臨牀開發和監管活動中產生虧損，這將導致運營活動的現金流為負。如果我們獲得了BLA的批准，將需要額外的資金來將用於肌萎縮側索硬化症的NurOwn®商業化，並進行可能需要用於其他適應症的額外試驗。該公司將需要運營的實際現金金額受許多因素的影響，包括但不限於我們候選產品的臨牀試驗的時間、設計和進行，以及將這些候選產品商業化的成本。

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目錄表

我們預計，未來我們將需要籌集大量額外資金，為我們的運營提供資金。為了滿足這些額外的現金要求，我們可能會產生債務，許可某些知識產權，並尋求出售可能導致稀釋我們股東的額外股本或可轉換證券。如果我們通過發行股票或可轉換證券籌集更多資金，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利或偏好，並可能包含限制我們運營的契約。不能保證我們將能夠以我們可以接受的條件獲得額外的股本或債務融資，如果真的可以接受的話。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

由新冠狀病毒流行引起的持續擔憂將在多大程度上直接或間接影響我們的業務、運營結果、財務狀況、流動性和資本資源，這將取決於高度不確定和目前無法準確預測的未來發展，包括可能出現的關於新病毒19的信息，為遏制它或治療其影響而採取的行動，以及對當地、地區、國家和國際市場的經濟影響。我們的管理團隊正在積極監測這一情況以及可能對我們的財務狀況和流動性造成的影響。

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目錄表

關鍵會計政策

我們的綜合財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制我們的綜合財務報表和披露要求我們作出判斷、估計和假設，這些判斷、估計和假設會影響財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告期內已報告的收入和費用。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的經審計綜合財務報表的附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最關鍵。

計入基於股票的薪酬：

我們根據基於股份的薪酬計劃授予基於股權的獎勵。我們使用布萊克-斯科爾斯期權估值模型來估計股票支付獎勵的公允價值。這一公允價值然後在獎勵的必要服務期內攤銷。布萊克-斯科爾斯期權估值模型需要輸入主觀假設，包括標的股票的價格波動性、無風險利率、股息收益率和期權的預期壽命。基於股份的薪酬支出是基於最終預期授予的獎勵，因此通過預期的沒收而減少。布萊克-斯科爾斯期權估值模型下使用的假設的變化可能會對我們的淨虧損和每股淨虧損產生重大影響。

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第7A項。*

不是必需的。

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目錄表

項目8、會計報表、財務報表和補充數據

頭腦風暴細胞治療公司。

合併財務報表

截至2022年12月31日

以千為單位的美元

(股票數據和行權價格除外)

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目錄表

頭腦風暴細胞治療公司。

合併財務報表

截至2022年12月31日

以千為單位的美元

(股票數據和行權價格除外)

索引

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目錄表

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獨立註冊會計師事務所報告

致本公司董事會及股東

頭腦風暴細胞治療公司。

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對財務報表的幾點看法

我們審計了BrainStorm Cell Treateutics Inc.及其子公司(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的綜合資產負債表，以及截至2022年12月31日的兩個年度的相關綜合全面虧損、股東權益(虧損)和現金流量表，以及相關的附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，這些財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日期間這兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

持續經營的企業

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註1所述，本公司缺乏足夠資源及嚴重經營虧損，令人對其作為持續經營企業的持續經營能力產生重大懷疑。財務報表附註1也説明瞭管理層關於這些事項的計劃。財務報表不包括這些不確定性的結果可能導致的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會，並且(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露，(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

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目錄表

基於股票的僱員和董事薪酬--股票期權--見財務報表附註9

關鍵審計事項説明

公司發行各種類型的股權獎勵，包括股票期權。在截至2022年12月31日的年度內，公司發行了245,700股股票期權，並記錄了股票期權相關補償支出96.9萬美元。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計了這些授予的股票期權的公允價值。期權定價模型要求公司做出一些假設，其中最重要的是預期股價波動和預期期權期限。預期波動率是根據與預期期權期限相等的期間內的實際歷史股價變動計算的，而預期期權期限是使用簡化方法計算的。

審計公司的股票期權會計需要審計師的判斷，因為用於估計授予的股票期權公允價值的假設具有主觀性。

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如何在審計中處理關鍵審計事項

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我們與股票薪酬相關的審計程序包括以下內容：

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/s/Brightman Almagor Zohar&Co..

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Brightman Almagor Zohar&Co.

註冊會計師

德勤全球網絡中的一家公司

特拉維夫，以色列

2023年3月30日

自2008年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

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目錄表

頭腦風暴細胞治療公司。

合併資產負債表

以千為單位的美元

(共享數據除外)

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附註是綜合財務報表的組成部分。

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目錄表

頭腦風暴細胞治療公司。

綜合全面損失表

以千為單位的美元

(共享數據除外)

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附註是綜合財務報表的組成部分。

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目錄表

頭腦風暴細胞治療公司。

合併股東權益變動表(虧損)

以千為單位的美元

(共享數據除外)

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* 表示小於$1的金額.

附註是綜合財務報表的組成部分。

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目錄表

頭腦風暴細胞治療公司。

合併股東權益變動表(虧損)

以千為單位的美元

(共享數據除外)

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*1代表1美元以下的數額。

附註是綜合財務報表的組成部分。

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目錄表

頭腦風暴細胞治療公司。

合併現金流量表

以千為單位的美元

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附註是綜合財務報表的組成部分。

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目錄表

頭腦風暴細胞治療公司。

合併現金流量表

以千為單位的美元

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