ADIM-20221231假象2022財年0001501756P3YP1Y00015017562022-01-012022-12-3100015017562022-06-30ISO 4217：美元00015017562023-03-17Xbrli：共享00015017562022-12-3100015017562021-12-31ISO 4217：美元Xbrli：共享00015017562021-01-012021-12-310001501756美國-美國公認會計準則：普通股成員2020-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001501756美國-公認會計準則：保留預付款成員2020-12-3100015017562020-12-310001501756美國-美國公認會計準則：普通股成員2021-01-012021-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-01-012021-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-01-012021-12-310001501756美國-公認會計準則：保留預付款成員2021-01-012021-12-310001501756美國-美國公認會計準則：普通股成員2021-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001501756美國-公認會計準則：保留預付款成員2021-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-01-012022-12-310001501756美國-美國公認會計準則：普通股成員2022-01-012022-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-01-012022-12-310001501756美國-公認會計準則：保留預付款成員2022-01-012022-12-310001501756美國-美國公認會計準則：普通股成員2022-12-310001501756US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-12-310001501756Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-12-310001501756美國-公認會計準則：保留預付款成員2022-12-31高級：細分市場0001501756高級：硅谷銀行成員美國公認會計準則：次要事件成員2023-01-012023-03-130001501756高級：硅谷銀行成員美國公認會計準則：次要事件成員2023-03-240001501756SRT：最小成員數2022-01-012022-12-310001501756SRT：最大成員數2022-01-012022-12-310001501756美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員2022-12-310001501756美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員Us-gaap:USGovernmentCorporationsAndAgenciesSecuritiesMember2022-12-310001501756美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：商業紙張成員2022-12-310001501756美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-公認會計準則：公司債券證券成員2022-12-310001501756Advm:CashEquivalentsAndShortTermInvestmentsMember2022-12-310001501756美國公認會計準則：MoneyMarketFundsMembers美國-公認會計準則：公允價值輸入級別1成員2021-12-310001501756美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員Us-gaap:USGovernmentCorporationsAndAgenciesSecuritiesMember2021-12-310001501756美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：商業紙張成員2021-12-310001501756美國-公認會計準則：公允價值輸入級別2成員美國-公認會計準則：公司債券證券成員2021-12-310001501756Advm:CashEquivalentsAndShortTermInvestmentsMember2021-12-310001501756SRT：最小成員數2022-12-310001501756SRT：最大成員數2022-12-310001501756ADVM：Lexeo 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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，郵編：20549
_______________________________________________________________________________
表格10-K
_______________________________________________________________________________ | | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2022
或 | | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
的過渡期 至
委託文件編號：001-36579
_______________________________________________________________________________
Adverum生物技術公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_______________________________________________________________________________ | | | | | |
| 特拉華州 | 20-5258327 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | (美國國税局僱主
識別號碼) |
100條基數路
紅杉城, 加利福尼亞94063
(650) 656-9323
(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)
_______________________________________________________________________________
根據該法第12(B)節登記的證券： | | | | | | | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | | 交易符號 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.0001美元 | | ADVM | | 納斯達克全球市場 |
根據該法第12(G)節登記的證券：無
_______________________________________________________________________________
用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規則中定義的知名經驗豐富的發行人。¨ 不是 x
如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)節提交報告，請用複選標記表示。¨ 不是 x
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 x*¨
用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短期限內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件：*是 x*¨
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。 | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | x | 規模較小的報告公司 | x |
| | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。¨
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。¨
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。¨
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(美國聯邦法典第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制有效性進行了評估，該評估由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行。¨ 沒有問題。x
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。¨ *x
截至2022年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$114.92022年6月30日，登記人的普通股在納斯達克全球市場的收盤價為每股1.2美元。登記人持有的登記人普通股中，每名高級職員和董事以及登記人知道與一名高級職員或董事有關聯的每個人持有的普通股都不包括在內，因為這些人可能被視為關聯公司。確定附屬公司地位並不是出於其他目的。
截至2023年3月17日，註冊人已100,559,291普通股，面值0.0001美元，已發行。
以引用方式併入的文件
登記人股東2023年年會的最終委託書(委託書)的部分內容以引用方式併入本年度報告第III部分的Form 10-K。如果委託書沒有在2023年5月1日之前提交，註冊人將在10-K/A表上提交對10-K表的修正，以將第三部分信息包括在10-K表中。
目錄 | | | | | | | | |
| | 頁面 |
第一部分 | | 3 |
| | |
項目1 | 業務 | 3 |
第1A項 | 風險因素 | 31 |
項目1B | 未解決的員工意見 | 74 |
項目2 | 屬性 | 74 |
第3項 | 法律訴訟 | 74 |
項目4 | 煤礦安全信息披露 | 74 |
| | |
第II部 | | 75 |
| | |
第5項 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 75 |
項目6 | [已保留] | 76 |
第7項 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 76 |
第7A項 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 82 |
項目8 | 財務報表和補充數據 | 83 |
項目9 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 103 |
第9A項 | 控制和程序 | 104 |
項目9B | 其他信息 | 105 |
| 項目9C | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 105 |
| | |
第三部分 | | 106 |
| | |
第10項 | 董事、高管與公司治理 | 106 |
項目11 | 高管薪酬 | 106 |
項目12 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 106 |
第13項 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 106 |
項目14 | 首席會計師費用及服務 | 106 |
| | |
第四部分 | | 107 |
| | |
項目15 | 展示和財務報表明細表 | 107 |
項目16 | 表格10-K摘要 | 110 |
| | |
簽名 | | 111 |
在本報告中，除非另有説明或上下文另有説明，否則所提及的“Adverum”、“Adverum BioTechnologies”、“The Company”、“We”、“Our”以及類似的引用均指的是位於特拉華州的Adverum BioTechnologies，Inc.。
Adverum、Adverum徽標和Adverum的其他商標或服務標誌可能會出現在本年度報告的Form 10-K中，這些都是Adverum的財產。這份Form 10-K年度報告包含其他公司的其他商號、商標和服務標誌。
Adverum無意使用或展示其他公司的商標、商標或服務標誌，以暗示與這些其他公司的關係，或這些公司對Adverum的支持或贊助，所有此類第三方商標、商標和服務標誌均為其各自所有者的財產。
有關前瞻性陳述的警示説明
這份Form 10-K年度報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。本年度報告10-K表格中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“打算”、“預測”、“尋求”、“思考”、“潛在”或“繼續”等術語或其他類似術語的否定來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們候選產品的非臨牀研究和任何臨牀試驗的啟動、進度、時間、成本和結果；
•我們提升病毒載體制造和交付能力的能力；
•我們的研發費用可能會波動，可能會增加；
•監管提交、指定和批准的時間或可能性；
•我們計劃探索我們的基因治療平臺在高度流行疾病的其他適應症中的潛在應用；
•我們對候選產品的臨牀有效性的期望；
•我們的商業化、營銷和製造能力和戰略；
•如果獲得批准，我們的候選產品的定價和報銷；
•我們對候選產品的潛在市場規模的期望；
•我們的知識產權地位；
•我們戰略協作的潛在好處以及我們達成戰略安排的能力；
•與我們的競爭對手和行業相關的發展和預測；
•我們對開支、未來收入、財務狀況、資本需求、現金用途和額外融資需求的估計，以及我們的現金資源將足以滿足我們的運營需求的期限；以及
•任何候選產品的安全性、有效性、預計開發時間表和商業潛力。
這些陳述與未來事件或我們未來的財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括，除其他事項外，在“風險因素”標題下和“風險因素摘要”中列出的因素，以及本年度報告10-K表格中其他部分列出的因素。
本年度報告Form 10-K中的任何前瞻性陳述都反映了我們對未來事件的當前看法，並受到與我們的運營、運營結果、行業和未來增長有關的這些和其他風險、不確定性和假設的影響。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的10-K表格。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性表述中預期或暗示的結果大相徑庭。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本年度報告10-K表格之日向我們提供的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。
這份Form 10-K年度報告包含有關我們的行業、我們的業務和某些藥物的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模、它們的預計增長率和某些醫療條件的發生率的數據。基於估計、預測、預測或類似方法的信息固有地受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息所反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。
風險因素摘要
投資普通股涉及許多風險，包括“第1A項”所述的風險。風險因素“是本年度報告的10-K表格。以下是這些風險中的一些，其中任何一個都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
•自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，我們預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現了，我們將能夠持續盈利。
•我們預計，到2025年，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以為我們的鉛基因治療計劃提供資金。如果這一期望被證明是錯誤的，我們可能被迫在此之前推遲、限制或終止某些發展努力。
•我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果我們不能獲得運營所需的額外資金，我們將無法成功地開發我們的候選產品並將其商業化。
•我們目前不符合納斯達克的持續上市標準，如果我們不能重新遵守納斯達克的持續上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。
•我們的業務將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功。如果我們不能開發、獲得監管機構批准或成功地將我們的任何或所有候選產品商業化，我們的業務將受到實質性損害。
•藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在開發的任何階段都可能出現延遲或失敗，包括在我們的任何臨牀試驗或使用我們專有病毒載體的任何臨牀試驗開始之後。
•無論是在非臨牀研究、臨牀試驗或批准後，在使用我們的候選產品時或在使用期間發生嚴重的併發症或副作用，超過治療益處，都可能導致我們的臨牀開發計劃中斷，監管機構拒絕批准我們的候選產品，或者在批准後，撤銷營銷授權或拒絕批准新的適應症，這可能嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
•非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。我們或我們的任何未來開發合作伙伴進入臨牀試驗的任何候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，如果有的話，也可能不會獲得監管部門的批准。
•如果我們不能成功地為我們的候選產品開發和維護穩健可靠的製造工藝，我們可能無法推進臨牀試驗或許可申請，並可能被迫推遲或終止計劃。
•如果我們無法以可接受的成本生產足夠數量的候選產品，我們可能無法滿足臨牀或潛在的商業需求，失去潛在的收入，利潤率下降，或被迫終止計劃。
•我們和我們的承包商在製造和測試我們的候選產品方面受到嚴格的監管。我們依賴的供應商數量有限，在某些情況下，包括單一來源供應商，我們依賴的合同供應商可能無法繼續滿足監管要求，可能能力有限，或者可能有其他因素限制他們遵守與我們簽訂的合同的能力。
•我們面臨許多製造和分銷風險，任何風險都可能大幅增加我們的成本，限制我們候選產品的供應。
•我們一直依賴，並預計將繼續依賴合同和合作夥伴關係中的第三方進行我們研究和開發的部分或所有方面，包括載體生產、工藝開發、化驗開發、候選產品和產品製造和測試、方案開發、臨牀試驗、產品分銷、商業化、非臨牀研究、研究和相關活動，這些第三方的表現可能不令人滿意。
•我們將依靠第三方進行一些非臨牀測試和所有我們計劃的臨牀試驗。如果這些第三方不能在最後期限前完成或未能按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或不成功，我們可能無法按預期獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。
•我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。
•第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
•我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。
•我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於其他公司和大學授予我們的許可證的條款和條件。
•我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴依賴於第三方。
•我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
•第三方專利權可能會推遲或以其他方式對我們計劃中的候選產品的開發和銷售產生不利影響。
•我們可能無法在世界各地獲得知識產權或保護我們的知識產權。
•美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
•如果我們沒有獲得涵蓋我們候選產品的專利的專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。
•我們候選產品的臨牀試驗的任何暫停或延遲開始或完成都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。
•FDA或美國以外其他監管機構對我們的候選產品用於商業用途的最終營銷批准可能會被推遲、限制或拒絕，其中任何一項都將對我們產生運營收入的能力產生不利影響。
•即使我們獲得監管部門的批准，我們也可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化，而且我們從銷售中獲得的收入(如果有的話)可能是有限的。
•如果我們的競爭對手為我們候選產品的目標適應症開發了治療方法，這些藥物獲得了批准，營銷更成功，或者被證明比我們的候選產品更安全、更有效或更容易管理，我們的商業機會將減少或消失。
•即使我們獲得了任何候選產品的上市批准，它們也可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品在獲得批准時遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。
•我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品。
•醫療保健和其他改革立法可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，如果獲得批准，可能會影響我們可能獲得的價格。
•負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或者對我們開展業務或為我們的候選產品獲得營銷批准的能力產生不利影響。
•我們依賴於我們的主要高管以及臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些管理層成員或招聘更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。
•我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。
•冠狀病毒(“新冠肺炎”)疫情已經影響了我們的業務實踐，其對我們的業務、運營業績和財務狀況的持續影響將取決於未來的發展，這是無法預測的。
•我們普通股的股票交易價格一直非常不穩定，而且可能繼續波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。
•如果我們在未來的融資中根據許可、合作或其他安排出售普通股或可轉換為普通股或可為普通股行使的證券，股東可能會立即遭受稀釋，因此我們的股票價格可能會下跌。
第一部分。
第2項：業務
概述
Adverum是一家臨牀階段的公司，旨在建立基因療法作為高度流行的眼病護理的新標準。我們發現和開發候選基因治療產品，旨在通過誘導治療性蛋白的持續表達來提供持久的療效。我們的核心能力包括新的載體評估、盒式工程和支持眼科IND的非臨牀和臨牀開發。此外，我們擁有內部製造專業知識，特別是在可擴展工藝開發、分析開發和當前良好製造規範(“GMP”)質量控制方面。
IXO-VEC(ADVM-022)
我們的主要候選產品ixoberogene soroparvovec(“IXO-vec”)，以前被稱為ADVM-022，是一種單一的玻璃體內注射(“IVT”)基因治療產品，旨在提供長期持久的治療水平，與強勁、持續的治療反應相關，減少治療負擔和黃斑液波動，與團注抗血管內皮生長因子(“VEGF”)IVT相關。IXO-VEC利用一種經過改造的專有載體衣殼AAV.7M8，在專有表達盒的控制下攜帶afLibercept編碼序列，該表達盒能夠在辦公室內注射一次IVT後轉導視網膜細胞。該產品旨在改善患者的現實世界視力和生活質量。目前正在開發IXO-VEC，用於治療對抗血管內皮生長因子治療有反應的濕性老年性黃斑變性(“濕性AMD”)患者。
濕性AMD是65歲以上患者失明的主要原因，全世界約有2000萬人患有濕性AMD。到2040年，老年性黃斑變性(AMD)預計將影響全球2.88億人，其中濕性AMD約佔這些病例的10%。由於認識到濕性AMD需要新的治療方案，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了IXO-VEC治療濕性AMD的快速通道指定。
2018年11月，我們啟動了OPTION試驗，設計為一項多中心、開放標籤、劑量範圍、安全性和有效性的IXO-VEC試驗，對象是對抗血管內皮生長因子治療有反應性的濕性AMD患者。OVIC的受試者都有治療經驗，以前需要頻繁注射抗血管內皮生長因子來管理他們的濕性AMD並維持功能性視力。我們於2020年7月完成了OPTIONS的註冊，並將繼續提供從試驗到擴展研究的最新療效、afLibercept蛋白質水平和安全性數據，同時我們將繼續跟蹤我們的受試者另外三年，總共五年。到目前為止，我們已經在6 x 10^11 Vg/眼(“6E11”)和2 x 10^11 Vg/眼(“2E11”)劑量中看到了強烈的視學療效信號，包括從10周到三年持續穩定的AFLibercept蛋白水平，維持到改善最佳矯正視力和中央亞野厚度(“CST”)，這是衡量視網膜內和視網膜下液體的指標，以及減少CST波動。IXO-VEC總體上耐受性良好，最常見的不良事件是 劑量依賴型腺相關病毒(“AAV”)與局部皮質類固醇治療有效的眼部炎症相關。
非臨牀研究表明，6×10^10 Vg/眼(“6E10”)劑量有可能達到阿普利賽特的治療水平。2022年4月，我們宣佈，我們通過C類會議收到了FDA的反饋，這與我們計劃在濕性AMD中進行的IXO-VEC第二階段試驗有關。我們要求FDA提供反饋，以確保在為我們的第二階段試驗提交研究新藥(IND)修正案之前與監管機構保持一致，IND修正案於2022年5月26日提交。
2022年9月，我們給第二階段試驗的第一個受試者露娜(“露娜”)開出了IXO-VEC的劑量。露娜試驗是一項多中心、雙掩蔽、隨機、平行分組的第二階段試驗，評估兩種劑量的IXO-VEC-2E11，即眼科試驗中使用的較低劑量，以及一種新的、較低的6E10劑量--在多達72名濕性AMD患者中使用。露娜試驗將評估四種新的預防性皮質類固醇方案，包括局部皮質類固醇以及局部和全身皮質類固醇的組合，以測試局部和全身AAV暴露對眼部炎症的相對貢獻。具體方案包括外用雙氟強的鬆(“Durezol®”)，地塞米松玻璃體內植入(“Ozurdex®”)，以及外用Durezol®或靜脈注射Ozurdex®與口服強的鬆的組合。
該試驗將在2E11和6E10 IXO-VEC劑量之間將參與者平均隨機分配，並將在美國和歐洲的大約40個地點進行。將對四種預防性皮質類固醇方案進行研究。主要終點將類似於光學試驗，重點關注從基線到一年的最佳矯正視力和CST的平均變化，以及不良事件的發生率和嚴重性。其他終點將包括從14周開始的afLibercept蛋白質水平，26周的中期療效和安全性分析，並將包括減少CST的波動和治療負擔。這項研究還將評估預防性皮質類固醇方案的有效性和耐受性。
2022年6月，我們宣佈歐洲藥品管理局(“EMA”)已授予IXO-VEC優先藥品(“Prime”)稱號。PRIME是EMA發起的一項計劃，旨在加強對已經證明瞭初步安全性和有效性的藥物的研究和開發的支持，從而有可能瞄準重大的未得到滿足的醫療需求，併為患者帶來重大的治療優勢。這一監管計劃為有前途的藥物的開發商提供了加強的互動和早期對話，旨在優化開發計劃和加快評估，確保這些藥物儘早到達患者手中。2022年11月，召開了Prime啟動會議，以啟動與EMA專家的互動，並使EMA熟悉產品、開發計劃和規劃的監管戰略。
AAV治療的免疫原性已被廣泛報道與全身和眼部基因治療有關，無論給藥途徑如何，通常被理解為與劑量相關。基於對使用IXO-VEC治療的所有受試者的數據以及內部和外部專家對我們所有非臨牀數據的廣泛評估，我們相信，使用2E11和6E10劑量，以及新的增強的預防性皮質類固醇方案，包括局部皮質類固醇和局部和全身皮質類固醇的組合，將使我們能夠在未來將試驗受試者的預防後炎症降至最低。
2020年5月，我們啟動了Infinity試驗，這是一項多中心、2期、隨機、雙掩蔽、主動對照對照研究，評估了單次靜脈注射IXO-VEC治療糖尿病黃斑水腫(“DME”)的療效。2021年4月，在糖尿病和微血管併發症控制不佳的人羣中，6E11劑量的劑量限制性毒性被確定。因此，我們不再為DME研究IXO-VEC，也不再評估濕性AMD的6E11劑量。在我們的受試者中，無論是在infinity或光學試驗中的2E11劑量，還是在光學試驗中的6E11劑量，我們都沒有看到類似的受試者安全性問題。
隨着我們推進濕式AMD的IXO-VEC，我們正在繼續發展我們的製造專業知識，以滿足持續供應。我們對製造過程的關鍵方面保持控制，特別是在可擴展過程開發、分析開發和GMP質量控制方面。
ADVM-062
我們的第二個候選產品ADVM-062(AAV.7m8-L-opsin)是一種新的基因治療候選產品，正在開發中，通過單次靜脈注射將OPN1LW基因的功能性拷貝輸送到患有藍錐體單色染色體(“BCM”)的患者的中心凹錐體。ADVM-062利用Adverum的適當載體衣殼AAV.7m8。2022年1月，我們宣佈FDA授予ADVM-062孤兒藥物名稱。
全球範圍內，大約每10萬名男性中就有1到9人患有BCM。這種X連鎖隱性遺傳病是由L和M視蛋白基因功能缺失引起的，可表現為視力喪失、光敏、近視和嬰兒眼球震顫，這些症狀可持續到成年。因此，患有BCM的人在日常生活的重要方面有視覺障礙，如面部識別、學習、閲讀和日光視覺。目前，還沒有治癒BCM的方法，據我們所知，還沒有其他治療BCM的方法正在開發中。我們正在與受BCM(BCM家庭基金會)影響的患者的家屬合作，以幫助推進我們的治療。為了確定IXO-VEC臨牀開發的優先順序，並將重點放在將基因療法確立為高度流行的眼科疾病的新護理標準上，我們正在尋找合適的合作伙伴來進一步開發這種候選產品。
最近的重組
2022年7月，我們宣佈已採取措施重組我們的業務，包括削減員工和費用，以優先考慮IXO-VEC的臨牀開發，並將我們的流水線戰略重點放在某些高度流行的眼病上。重組於2022年第四季度完成。我們預計，這些重組措施將足以將我們的現金跑道延長到2025年。但是，見項目1A。風險因素-“我們預計我們的現金、現金等價物和短期投資將足以資助我們到2025年的鉛基因治療計劃。如果這一預期被證明是錯誤的，我們可能會被迫在此之前推遲、限制或終止我們的某些發展努力。
新冠肺炎的影響
截至2022年12月31日的年度，我們的運營業績和財務狀況沒有受到新冠肺炎疫情的重大影響。我們正在積極監測和管理我們對新冠肺炎大流行的應對措施，並評估對這些地區的實際和潛在影響。有關我們因新冠肺炎大流行而面臨的風險的進一步討論，請參閲“風險因素”部分。
對運營的影響
我們正在不斷評估和應對新冠肺炎疫情對我們運營的潛在影響，並致力於保護我們員工及其家人的健康和安全。我們重新開放了我們的辦公室，讓我們的員工有更多的靈活性來混合虛擬和麪對面的工作，並促進我們的文化和公司目標。我們相信，這也將使我們的員工獲得更大的平衡和福祉。我們繼續更新我們的政策並實施新的做法，以與州和聯邦政府以及衞生當局目前的指導保持一致。我們認為，這些措施和其他措施使我們能夠緩解但不是消除新冠肺炎疫情對我們現場運營造成的影響和風險。
對臨牀試驗的影響
新冠肺炎大流行對我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的最終影響是不確定的，可能會發生變化。到目前為止，我們認為由於新冠肺炎對我們正在進行的臨牀項目(包括OPTION和露娜臨牀試驗)的影響有限。我們正在與我們的臨牀試驗站點密切合作，以監測並試圖應對或限制不斷演變的新冠肺炎疫情和新冠肺炎變體的出現對受試者安全性、試驗登記、已納入臨牀研究的受試者的持續參與和後續行動、方案遵從性、數據質量和整體研究完整性的潛在負面影響。儘管做出了這些努力，但我們不確定新冠肺炎大流行是否會對未來的試驗招募或我們當前或計劃中的臨牀研究的完成產生重大影響。
對供應鏈和製造業的影響
雖然我們還沒有經歷過新冠肺炎疫情對我們的供應鏈和製造業造成的重大幹擾，但我們不能確定這一趨勢是否會持續下去。根據目前的信息，我們相信我們供應鏈中的合作伙伴一直並將繼續為我們提供服務。新冠肺炎疫情和其他因素對其他供應和材料的全球供應鏈產生了不利影響，可能會影響我們未來的運營。為了減少我們在業務中使用的供應和材料(包括產品供應)未來可能出現的延誤，我們正在不斷實施額外的措施，以應對我們發現的潛在風險，包括確保額外的供應和製造能力儲備，這已導致額外的費用，並可能導致未來的其他額外費用。鑑於全球供應鏈的延遲和中斷可能對我們的運營產生的影響的不確定性，我們目前無法量化對我們未來業績的最終影響。
我們的優勢
我們相信我們有能力、資源和專業知識使Adverum成為一家領先的基因治療公司。這些優勢包括：
•在AAV眼部基因治療和AAV產品優化方面具有行業領先的開發能力，包括盒式磁帶工程和治療生物製劑的矢量化；
•深入瞭解免疫原性對眼部基因治療的影響；
•針對高度流行的眼科疾病的治療的候選基因治療產品流水線；
•深厚的專業知識，開發和管理臨牀試驗，重點關注美國和歐洲的法規遵從性；
•內部基因治療製造專業知識，特別是在可擴展過程開發、化驗開發和GMP質量控制方面；
•成熟具有特定眼球細胞趨向性的專有載體組合；
•強大的專利組合；以及
•一支經驗豐富的領導團隊，在眼科、基因治療、藥物開發、監管批准和商業化方面擁有專業知識。
我們的戰略
我們的目標是發現、開發和商業化新的基因療法，有可能治療高度流行的眼病患者。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素是：
•針對受濕性AMD和其他對抗血管內皮生長因子治療有反應的慢性視網膜疾病影響的大量患者羣體。全世界大約有2000萬人患有濕性AMD，隨着人口老齡化，新病例的發病率預計將繼續在全球範圍內顯著增長。預計到2040年，AMD將影響全球2.88億人，其中濕性AMD約佔這些病例的10%。我們估計，用於治療濕性AMD和其他對抗血管內皮生長因子療法有反應的慢性視網膜疾病的標準護理抗血管內皮生長因子療法在2021年在全球產生了超過130億美元的銷售額。
•開發一種單一的玻璃體內注射基因療法，以減輕頻繁、慢性注射的負擔，並改善現實世界的視力和生活質量。我們的基因療法被設計為一種單一的辦公室內IVT注射療法，以滿足高度流行的眼病患者未得到滿足的需求。目前治療濕性AMD和其他由血管內皮生長因子介導的慢性視網膜疾病的標準需要在疾病持續期間頻繁注射。例如，對於濕性AMD，目前的標準治療要求患者每4-16周接受一次靜脈注射抗血管內皮生長因子蛋白。我們認為，減少注射頻率和改善長期視覺結果的持久治療是濕性AMD患者及其照顧者最大的未得到滿足的需求。終身頻繁注射的需求給患者、照顧者、醫療保健提供者和醫療保健系統帶來了負擔。真實世界的證據表明，隨着時間的推移，患者的視力下降與治療不足有關，以及在注射抗血管內皮生長因子藥物之間黃斑積液持續存在，包括由於對頻繁注射方案的依從性較差。此外，單次注射抗血管內皮生長因子可能會導致黃斑液的波動，隨着時間的推移，這已被證明對視力結果有負面影響。作為單一的室內IVT注射進行基因治療，有可能提供長期療效，減少頻繁注射抗血管內皮生長因子的負擔，最大限度地減少黃斑液和黃斑液波動，並改善患者的視力結果。
•在可能的情況下，尋求具有明確的臨牀和監管路徑的適應症，以減輕開發風險。在濕性AMD中，我們選擇了一個事先經過臨牀驗證的適應症，包括已建立的終點、護理標準給藥方法和明確的監管路徑。在濕性AMD中，afLibercept是一種被批准的靜脈內注射治療標準，而ADVM-022使用了我們的專利載體AAV.7m8，旨在通過一次IVT注射提供一盒密碼子優化的afLibercept。
•通過將我們的早期研究資產轉移到我們的開發管道來推進我們的管道，並利用我們在AAV載體和盒式磁帶優化方面的行業領先能力。將我們的AAV工程、盒式磁帶優化和創新與我們的製造專業知識相結合，我們有能力生產高質量的重組AAV產品。通過擴大我們對AAV誘導的炎症以及眼部和全身炎症反應的交集的理解，我們能夠更好地產生最佳的預防策略和最佳的IVT產品。我們相信，這些知識，加上不斷髮現的改進的普遍存在的和細胞特異性的啟動子，將提高我們為眼部基因治療創造優化的AAV盒式磁帶的能力。我們計劃利用這些專業知識來擴大我們的渠道，並管理我們新基因療法的生命週期。
•與合作伙伴合作，利用我們行業領先的AAV載體專業知識以及眼部載體開發和產品交付能力。我們探索與潛在的新合作伙伴合作的機會，這些合作伙伴可能受益於我們在AAV媒介開發方面的能力和專業知識，或者可能對授權我們的罕見疾病計劃感興趣。
•擴大我們的工藝開發能力，以支持後期臨牀試驗和商業化。我們的生產工藝基於桿狀病毒/Sf9生產系統，該系統已被用於FDA和EMA批准的一些疫苗和重組蛋白療法，並能夠生產大量AAVs。我們的戰略是開發可擴展的流程，以轉移到我們的全球GMP代工製造商，提供靈活的製造戰略，以支持潛在的全球供應。
基因治療背景
基因治療是以有針對性和有效的方式解決疾病生物學問題的一種強大的治療方式。通過基因治療，患者接受編碼治療性基因的載體，表達治療性蛋白或突變蛋白的功能版本。基因療法不是在很長一段時間內反覆給患者服用蛋白質或其他療法，而是提供了一次給藥的可能性，以實現長期、持久的好處。一旦患者的細胞被轉導了基因，這些細胞就有可能在數年內繼續生產這種治療性蛋白質。
與現有的蛋白質或生物療法(如單抗和藥物抗體結合物)類似，基因療法花了數年時間從一種研究工具演變為一種可行和引人注目的治療方式。最近在基因治療方面取得了幾項進展，包括：
•大量的臨牀數據。基因治療臨牀試驗的陽性數據已被報道用於各種適應症，包括血友病、脊髓性肌萎縮症、Sanfilippo綜合徵、鳥氨酸轉氨酶缺乏症、1a型糖原儲存疾病、鐮狀細胞病、帕金森病和Duchenne肌營養不良症，以及幾種眼部疾病，包括雙等位基因RPE65突變相關的視網膜營養不良、脈絡膜血癥、Leber遺傳性視神經病變和X-連鎖視網膜色素變性。
•生物製藥公司的重大投資。基因治療的方式受到了生物製藥公司的極大興趣和投資。大型的全球生物製藥公司，如阿斯特拉斯製藥公司、Biogen IDEC公司、百時美施貴寶公司、CSL Behring公司、Daiichi Sankyo公司、霍夫曼-拉羅氏公司、強生公司、諾華公司和Regeneron公司都增加了對基因治療領域的投資。此外，4D分子治療公司、Passage Bio公司、Regenxbio公司、Rocket製藥公司、Sangamo治療公司、Sarepta治療公司、SIO基因治療公司、Solid Biosciences公司和uniQure N.V.等純粹的基因治療公司最近在這個不斷增長的領域吸引了投資。
•監管部門對細胞和基因治療產品的批准。FDA和EC已經批准了幾種細胞和基因治療產品，包括基於AAV載體的基因治療產品，其中幾種目前正在上市。
我們的新型AAV載體優化系統
我們的下一代發現平臺是基於AAV的載體，AAV是一種小型、非致病性病毒，它攜帶治療性DNA，而不是病毒基因。得到的載體被用來將基因輸送到所需的細胞羣中，當表達時，可以提供持續的蛋白質生產。我們相信，與用於基因治療的其他病毒和非病毒載體技術相比，AAV載體具有許多優勢。下面強調的這些優勢有可能使AAVs變得安全，適用於各種適應症，並顯示出長期的療效。
•高效的DNA轉移。AAV載體為患者提供了高效的DNA轉移。
•非致病的。目前尚不知道自然發生的和重組的AAV會在人類身上引起疾病。
•不可複製。如果沒有腺病毒、皰疹病毒或其他輔助病毒的共同感染，自然產生的AAV就不能複製。我們的候選產品中使用的重組AAV載體缺乏額外的基因，使它們的複製能力更差。
•長期表達。一旦被整合到宿主細胞中，AAV載體可以繼續驅動治療性蛋白質的表達多年，使基於AAV的基因療法成為需要頻繁慢性治療方案的疾病的一種引人注目的治療方式。
•低積分電勢。重組AAV載體基因組主要以穩定的、非整合的episome形式存在，減輕了與基因組整合相關的安全性問題。
•低炎症潛在性。與用於直接基因治療的其他載體相比，AAV載體引起的炎症反應相對較輕，可通過適當的皮質類固醇預防來緩解。
•轉導未分裂細胞的能力。AAV載體可以有效地轉導未分裂細胞或慢分裂細胞，如視網膜細胞和肝細胞，從而在疾病部位(如濕性AMD)產生治療性蛋白。
•監管部門對細胞和基因治療產品的批准。FDA和EC已經批准了幾種細胞和基因治療產品，包括基於AAV載體的基因治療產品，其中幾種目前正在上市。
AAV衍生載體是用於基因治療的主要載體。根據基因醫學雜誌截至2021年1月，AAV已在260多項臨牀試驗中使用。儘管現有的AAV載體在基因治療中是有效的，但我們相信仍有改進的機會。自然產生的AAV變體具有特定的特徵，其中一些仍然存在，並對其在基因治療中的使用構成了限制。
為了創造下一代載體，我們使用了一種稱為定向進化的多步驟過程。我們的定向進化技術使用了一個工程化AAV衣殼基因庫，這些基因表現出與自然產生的AAVs不同的特性和能力。一旦我們創建了數百萬不同AAVs的初始池，我們就在池中篩選AAVs以尋找新的特性，例如特定細胞類型的特定轉導。一旦鑑定出具有理想特性的衣殼，就會對這些衣殼進行篩選，以創建一個較小的優化載體池，並對其進行進一步篩選，直到我們確定了具有我們所尋求的特徵的選定數量的工程化AAVs。
IXO-VEC，我們用於治療“濕性AMD”的單一玻璃體內注射基因治療候選藥物
IXO-VEC，以前被稱為ADVM-022，是我們正在開發的主要基因治療產品，用於治療濕性AMD患者，這些患者對濕性AMD的抗血管內皮生長因子(“VEGF”)治療有反應。IXO-VEC的設計目的是提供長期、持久的治療水平，與強勁、持續的治療反應相關，減少治療負擔和與團注抗血管內皮生長因子靜脈注射相關的黃斑液波動。IXO-VEC利用一種經過改造的專有載體衣殼AAV.7M8，在專有表達盒的控制下攜帶afLibercept編碼序列，該表達盒能夠在辦公室內注射一次IVT後轉導視網膜細胞。該產品旨在改善患者的現實世界視力和生活質量。與其他眼科基因療法不同，IXO-VEC需要手術在視網膜下(視網膜下途徑)實施基因療法，或需要醫療設備提供基因療法(脈絡膜上途徑)，IXO-VEC的優勢在於可以在辦公室作為一次性IVT注射，旨在提供長期療效，減輕頻繁注射抗血管內皮生長因子的負擔，優化患者依從性，並改善濕性AMD患者的視力結果。
AAV.7M8衣殼是通過定向進化從AAV2改造而來的，可以在常規玻璃體內注射後有效地轉導視網膜細胞。該載體攜帶一個載體基因組(“VG”)，在一個強大的、普遍存在的表達盒的控制下，編碼AFLibercept蛋白的密碼子優化的cDNAs，這是濕性AMD的當前護理標準。
我們認為，與視網膜下手術注射基因療法相比，靜脈注射基因療法在治療濕性AMD方面具有實質性的優勢：
•靜脈注射是一種在辦公室就診時進行的簡單程序，也是目前治療濕性AMD患者的標準護理療法的給藥模式；以及
•相比之下，視網膜下注射需要手術環境，伴隨着眼內手術和玻璃體手術的風險。
濕性AMD患者的治療市場
老年性黃斑變性是一種進行性疾病，影響黃斑的視網膜細胞，黃斑是位於眼睛後部的視網膜區域，負責中心視力。疾病進展會導致視網膜細胞死亡和視力逐漸喪失。
濕性AMD，也被稱為新生血管性AMD或NAMD，是AMD的一種高級形式，大約10%的AMD患者受到影響。在濕性AMD患者中，異常血管的生長開始侵入視網膜細胞層之間的空間。這些新血管通常是滲漏的，導致視網膜中的液體和血液，並導致視力喪失。
濕性AMD是65歲以上患者失明的主要原因，全世界約有2000萬人患有濕性AMD。濕性AMD新病例的發病率預計將顯著增長
在世界範圍內，隨着人口老齡化。預計到2040年，AMD將影響全球2.88億人，其中濕性AMD約佔這些病例的10%。
目前濕性AMD的護理治療標準是慢性的，需要在疾病持續期間頻繁注射抗血管內皮生長因子。這些方法是有效的，但通常需要每4-16周注射一次眼部以保持視力。現實世界的證據表明，患者、護理人員和醫療保健系統很難堅持這種方案，導致與持續性黃斑液體以及黃斑液體波動相關的治療不足，所有這些都會隨着時間的推移而導致視力喪失。我們估計，用於治療濕性AMD和其他對抗血管內皮生長因子療法有反應的慢性視網膜疾病的標準護理抗血管內皮生長因子療法在2021年在全球產生了超過130億美元的銷售額。
推進IXO-VEC治療濕性AMD的臨牀研究
我們於2018年11月啟動了IXO-VEC(AAV.7M8-afLibercept)第一階段臨牀試驗，標題為“IXO-VEC(AAV.7M8-afLibercept)在新生血管(濕性)老年性黃斑變性中的開放標籤第一階段研究”(“OPTIC”)。2018年9月，我們獲得了FDA對濕性AMD的IXO-VEC的快速跟蹤指定。最後一名受試者於2022年6月完成了為期兩年的OPTIC試驗。大多數受試者都參加了為期三年的擴展研究，以繼續監測安全性和有效性，總共五年。
OPTION試驗設計為一項多中心、開放標籤、第一階段、劑量範圍安全的IXO-VEC安全試驗，用於對抗血管內皮生長因子治療有反應的濕性AMD患者。OVIC的受試者都有治療經驗，以前需要頻繁注射抗血管內皮生長因子來管理他們的濕性AMD並維持功能性視力。
在視神經受試者中，受試者被單次靜脈注射IXO-VEC。隊列1(n=6)的受試者接受6E11劑量的IXO-VEC治療。隊列2(n=6)的受試者接受三倍劑量的2E11劑量的IXO-VEC治療。第1組和第2組的受試者在服用IXO-VEC後，接受了為期13天的預防性口服皮質類固醇療程。隊列3(n=9)的受試者接受2E11劑量的IXO-vec治療，而隊列4(n=9)的受試者接受6E11劑量的IXO-vec治療。第3組和第4組的受試者接受了為期6周的預防性局部皮質類固醇替代口服皮質類固醇的逐漸減少療程。
試驗的主要終點是單次靜脈注射後IXO-VEC的安全性和耐受性。次要終點包括最佳矯正視力(BCVA)的變化、中央亞野厚度(CST)的測量(視網膜厚度的測量)，以及抗血管內皮生長因子補充注射的平均數量和需要抗血管內皮生長因子補充注射的受試者百分比。每個被錄取的受試者都被跟蹤了總共兩年的光學課。
最終的兩年分析。*受試者接受預防性口服潑尼鬆60毫克，從第3天開始連續6天，然後逐漸減少7天。**受試者從第1天開始接受為期3周的QID雙氟潑尼特滴眼液預防，然後逐漸減少3周。最終分析包括所有參與者，而不考慮基線中和抗體效價。AAV，腺相關病毒；AMD，老年性黃斑變性；BCVA，最佳矯正視力；CST，中央亞場厚度；ETDRS，早期治療糖尿病視網膜病變研究；IVT，玻璃體內治療；QID，每天四次；SD-OCT，光譜域光學相干斷層掃描；NCT03748784。
在光學方面，IXO-VEC在104周內顯示出兩種劑量的強勁治療反應。接受IXO-VEC 6E11的受試者，即隊列1和4，每年的抗血管內皮生長因子注射減少了98%，80%的補充抗血管內皮生長因子注射仍然是免費的。接受IXO-VEC 2E11的受試者，隊列2和3，經歷了每年80%的抗血管內皮生長因子注射減少，53%的補充抗血管內皮生長因子注射仍然是免費的。最後一名受試者在2022年6月完成了光學研究。我們已經啟動了一項擴展研究，以便繼續跟蹤我們的受試者三年，總共五年。IXO-VEC仍然耐受性良好，在兩種劑量下都有良好的安全性。隨着受試者在擴展研究中的進展，我們將繼續提供最新的療效、afLibercept蛋白水平和安全性數據。
下面的圖表顯示了OPTIME和OPTIONS長期延長試驗的精選數據，包括在IXO-VEC IVT注射後觀察到的年化抗血管內皮生長因子注射減少了80%至98%；在IXO-VEC注射後三年保持持續的afLibercept蛋白水平；以及在IXO-VEC注射後兩年保持BCVA和CST。我們還提供了一項案例研究，表明在接受IXO-VEC之前經歷過高液體或波動和CST的受試者，單次注射IXO-VEC IVT通過注射後兩年降低了液體和CST的絕對水平和波動。
2022年最終兩年分析。
年化比率(之前)=(IXO-VEC前12個月內的IVT次數)/(從過去12個月第一次IVT到IXO-VEC/365.25的天數)。
年化比率(員額)=(自1XO-VEC以來接受IVT的自由次數)/(從IXO-VEC到最後一次研究跟蹤的天數/365.25)。
NAB，中和抗體；VEGF，血管內皮生長因子。
2022年最終兩年分析。*基於Do等人的建模。Retina 2020；40：643-647。**參與者接受了補充的阿普利塞特注射。對同意的參與者進行水樣採集的議定書修正案。為了隔離ADVM-022的影響，在補充afLibercept的2個月內收集的樣本沒有顯示。
數據削減：2022年2月24日。*第104周沒有CST讀數。第104周BCVA為58個字母。
2022年9月，我們在第二階段的露娜試驗中給第一個受試者服用了IXO-VEC。露娜試驗是一項多中心、雙掩蔽、隨機、平行分組的第二階段試驗，評估兩種劑量的IXO-VEC-2E11，即眼科試驗中使用的較低劑量，以及一種新的、較低的6E10劑量--在多達72名濕性AMD患者中使用。露娜試驗將評估四種新的預防性皮質類固醇方案，包括局部皮質類固醇以及局部和全身皮質類固醇的組合，以測試局部和全身AAV暴露對眼部炎症的相對貢獻。具體方案包括外用雙氟強的鬆(“Durezol®”)，地塞米松玻璃體內植入(“Ozurdex®”)，以及外用Durezol®或靜脈注射Ozurdex®與口服強的鬆的組合。
該試驗將在2E11和6E10 IXO-VEC劑量之間將參與者平均隨機分配，並將在美國和歐洲的大約40個地點進行。將對四種預防性皮質類固醇方案進行研究。主要終點將類似於光學試驗，重點關注從基線到一年的最佳矯正視力和CST的平均變化，以及不良事件的發生率和嚴重性。其他終點將包括從14周開始的afLibercept蛋白質水平，26周的中期療效和安全性分析，並將包括減少CST的波動和治療負擔。這項研究還將評估預防性皮質類固醇方案的有效性和耐受性。
其他計劃
非臨牀候選產品
ADVM-062(AAV.7m8-L-opsin)是一種新的候選基因治療產品，正在開發中，通過單次靜脈注射將OPN1LW基因的功能性拷貝輸送到患有藍錐體單色染色體(“BCM”)的患者的中心視錐細胞。ADVM-062利用Adverum的適當載體衣殼AAV.7m8。2022年1月，我們宣佈FDA批准ADVM-062為孤兒藥物。
全球範圍內，大約每10萬名男性中就有1到9人患有BCM。這種X連鎖隱性遺傳病是由L和M視蛋白基因功能缺失引起的，可表現為視力喪失、光敏、近視和嬰兒眼球震顫，這些症狀可持續到成年。因此，患有BCM的人在日常生活的重要方面有視覺障礙，如面部識別、學習、閲讀和日光視覺。目前，還沒有治癒BCM的方法。
除了IXO-VEC和ADMV-062外，我們目前正在對未來可能推進的其他候選產品進行非臨牀研究。
候選合作伙伴計劃產品
我們已經授權GenSight使用AAV.7M8進行編碼通道視紫紅質蛋白的GS030基因治療。GenSight正在美國、法國和英國進行視網膜色素變性的I/II期試驗，該試驗於2018年10月開始。2021年10月，GenSight宣佈它已獲得FDA對GS030的快速跟蹤認證，並於2023年2月宣佈了其針對視網膜色素變性的開創性I/II期臨牀試驗的一年安全數據和療效信號。
製造業
隨着我們推進濕式AMD的IXO-VEC，我們正在繼續發展我們的製造專業知識，以滿足持續供應。我們對製造過程的關鍵方面保持控制，特別是在可擴展過程開發、分析開發和GMP質量控制方面。
我們的AAV載體制造過程基於桿狀病毒表達載體系統(BEVS)，該系統已被用於許多FDA和EC批准的產品。這種方法非常適合大量生產AAVs，因為它利用了病毒感染的效率以及在無血清懸浮培養中生長的昆蟲細胞的高密度和可擴展性。與該領域常用的基於哺乳動物細胞的方法相比，我們的製造工藝旨在以經濟高效的方式在每個製造活動中生產更高產量的載體。
我們的AAV製造方法是工業化的，高度可擴展的，並準備好適應商業階段。我們相信，與競爭對手的系統相比，我們的流程具有以下優勢：
•工業規模的生物製品生產。我們的BEVS系統可以通過整合整個行業用於生物產品的可擴展、成熟的工藝步驟來生產商業階段所需的大量產品。
•安全優勢。我們的BEVS系統不使用哺乳動物細胞培養或致瘤細胞系，並且用於生產AAV載體的DNA序列在哺乳動物細胞中不活躍，這降低了我們的產品在人類中非靶標表達的風險。
•產量高，成本低。由於其可擴展性，我們的BEVS系統可以生產大量的AAV載體，最高可達2000升。
•高純度。我們的BEVS系統與我們專有的下游純化工藝相結合，可生產出高純度的藥物物質。
•先例監管框架。其他幾種疫苗和重組蛋白療法已經獲得批准，使用的製造工藝與我們的BEVS技術類似。
我們的產品是使用細胞庫和內部和外部開發的可擴展流程製造的，這些流程被轉移到經批准的合同製造組織(CMO)。這些CMO在GMP條件下生產研究藥物，以支持我們的臨牀試驗。高質量的原材料從不同的供應商那裏購買，並在整個製造過程中使用。
我們繼續評估新的原材料供應商，以及更多的CMO，以提供製造靈活性。隨着我們為更大的後期臨牀試驗和潛在的商業化做準備，我們擁有內部工藝開發能力，使我們能夠開發更大規模的工藝，以便轉移到我們的全球GMP合同製造商。我們利用GMP合同製造商合作伙伴關係提供靈活的臨牀和未來商業供應。這一戰略利用了我們內部的AAV製造專業知識，同時提供了安全性、可擴展性和靈活性，因為我們準備潛在地為大適應症提供首批基因療法之一。
競爭
生物製藥行業的特點是開發新的專利技術和療法的競爭激烈而充滿活力，並高度重視知識產權。我們相信，我們的單一給藥、玻璃體內治療濕性AMD的方法、我們基於AAV的定向進化平臺、我們的非臨牀和臨牀開發經驗、我們的基因治療製造經驗以及我們在基因治療領域的專業知識為我們提供了競爭優勢。然而，我們面臨着來自各種來源的實際或潛在的競爭，包括規模更大、資金更充足的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。
我們針對濕性AMD的基因療法IXO-VEC使用專利載體，通過單次玻璃體內注射給藥，將與目前市場上已上市和正在開發的各種療法競爭，包括生物製劑、小分子、長效給藥裝置和基因療法。任何經批准的產品成功的關鍵因素包括安全性、有效性、耐用性、管理方式和商品成本。現有的抗血管內皮生長因子療法是公認的療法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受，作為濕性AMD患者的標準治療。
我們知道有相當數量的候選產品正在開發或最近獲得批准，用於治療慢性視網膜疾病，對抗血管內皮生長因子治療有反應，包括濕性AMD，我們將它們分為五大類：
•生物相似的抗血管內皮生長因子(如FYB201)；
•用於改善療效或耐久性的雙特異性/聯合/附加療法(例如，Vabysmo®(Faricimab)和OPT-302)；
•下一代抗血管內皮生長因子，以提高耐用性；
•長效給藥裝置/基因療法，以降低治療頻率(例如，RGX-314)；以及
•其他抑制濕性AMD新生血管的分子(例如，酪氨酸激酶抑制劑)。
還有其他幾家公司擁有上市產品或正在開發的產品，用於治療對抗血管內皮生長因子治療有反應的慢性視網膜疾病，包括濕性AMD。這些公司包括4D分子治療公司、拜耳公司、Clearside Biomedical公司、EyePoint製藥公司、霍夫曼-拉羅氏公司、諾華公司、眼科治療公司、Regeneron公司和Regenxbio公司。
對於我們的其他候選產品，這些公司以及我們可能單獨或與其合作伙伴共同面對的競爭對手，可能比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對治療的批准以及將這些治療商業化方面擁有顯著更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的療法可能比我們可能商業化的任何療法更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能使我們的療法過時或沒有競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們的任何療法的費用。
我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何治療方法都將以療效、安全性、管理和交付的便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方支付者是否可以報銷為基礎進行競爭。
許可和協作協議
加州大學
AAV.7M8許可協議：2013年6月，我們與加州大學董事會(“董事會”)就與改進的AAV載體相關的某些知識產權簽訂了全球獨家可再許可許可協議，包括AAV.7m8衣殼。根據本許可協議，我們有義務支付特定的De Minimis許可付款，當達到特定開發階段時，某些里程碑付款總額高達100萬美元 第一個適應症的許可產品，以及為其開發許可產品的每個後續適應症總計高達50萬美元，最多兩個額外適應症。 此外，我們有義務向Regents支付許可產品銷售的較低個位數的特許權使用費，受調整和最低門檻的影響。
除非提前終止，否則本協議將以國家/地區、許可產品和許可產品為基礎有效，直到涉及此類產品在該國家/地區的製造、使用或銷售的許可知識產權的最後一項權利主張到期。我們可以提前30天書面通知執政官，完全或部分終止本協議。如果我們直接或通過第三方提出許可專利權無效或不可強制執行的索賠，或者如果我們未能達到或延長達到某些盡職調查里程碑的日期，如果我們破產、我們直接或通過第三方提出索賠，如果我們違反本協議，並在60天內仍未治癒，董事會可能會終止本協議。
GenSight生物製品公司
2014年2月，我們與GenSight Biologics(“GenSight”)達成協議，我們向GenSight授予了我們專有的AAV.7m8載體的非獨家許可，用於開發基因治療產品以交付某些治療性轉基因。根據協議，我們有資格獲得開發、監管和商業里程碑。此外，我們有資格從GenSight授權產品的銷售中獲得低至中個位數的版税。
GenSight目前正在開發GS030，這是一種編碼通道視紫紅質蛋白的基因療法，它整合了AAV.7m8衣殼。GenSight正在使用GS030在美國、法國和英國進行一項治療視網膜色素變性的I/II期試驗，該試驗於2018年10月開始。2021年10月，GenSight宣佈它已獲得FDA對GS030的快速跟蹤認證，並於2023年2月宣佈了其針對視網膜色素變性的開創性I/II期臨牀試驗的一年安全數據和療效信號。
Lexeo治療公司
2021年1月，我們與Lexeo Treeutics(“Lexeo”)達成了一項協議，根據協議，我們向Lexeo授予了與我們的Friedrich的共濟失調計劃相關的知識產權、臨牀前數據和技術訣竅的獨家許可。根據協議，我們有資格獲得開發和商業里程碑以及與銷售包含我們許可權利的產品相關的版税。Lexeo目前正在開發LX2006，一種腺相關病毒介導的治療方法。
維羅韋克
2011年10月12日，我們與Virovek，Inc.(“Virovek”)達成了一項協議，其中我們獲得了與製造AAV的方法和材料相關的某些Virovek技術和訣竅的非獨家許可。根據協議，Virovek有權獲得某些許可費和低個位數的特許權使用費。Virovek的這一許可證將一直有效，直到最後到期的專利到期。
知識產權
概述
我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依賴與我們的專有技術平臺和專有技術相關的商業祕密、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的專有地位，這可能對我們的業務發展至關重要。此外，我們可能依賴於通過孤兒藥物指定、數據排他性、市場排他性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。
我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；獲得監管排他性；以及在不侵犯第三方有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的許可證、專利或商業祕密擁有權利的程度。在某些情況下，這些權利可能需要由第三方許可人強制執行。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。
截至2023年3月1日，我們擁有或許可的已授權專利超過365項，仍然有效，其中包括超過35項已授權的美國專利和11項歐洲專利，這些專利在245多個國家和地區累計得到驗證，以及在美國和其他司法管轄區待審的210多項專利申請，其中3項已獲得批准。這些數字包括50多項專利和35項由大學提交或代表大學提交的未決申請，這些大學已經向我們授予了這項技術的獨家許可權。我們的政策是提交專利申請，以保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明改進。我們在美國和國外為各種技術尋求專利保護，包括研究工具和方法、基於AAV的生物製品、治療感興趣疾病的方法以及我們基於AAV的產品的製造方法。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權來保護可能被用來發現和驗證目標以及可能被用來識別和開發新生物產品的其他技術。我們尋求保護，部分是通過保密和專有信息協議。我們是各種其他許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發中使用特定技術的權利。
公司擁有的知識產權
我們擁有至少四個專利家族，涉及基於AAV的組合物和方法，用於治療或預防與新生血管相關的眼病。這些家族中的第一個家族的專利和應用涉及基於AAV遞送抗血管內皮生長因子蛋白的組合物和方法，用於治療對抗血管內皮生長因子蛋白治療有反應的患者的眼部新生血管疾病，包括濕性AMD和糖尿病視網膜病變。該系列中的19項專利已在美國、北美其他地區、歐洲和亞太地區頒發，9項相應的申請正在美國、北美其他地區、歐洲和亞太地區等待批准。這一系列的專利通常預計將於2033年到期，這取決於可能的專利期限調整和專利期限延長。這些家族中的第二個家族的專利和應用涉及使用AAV.7M8載體提供afLibercept的AAV基因療法，用於治療眼部新血管疾病，包括濕性AMD和糖尿病視網膜病變。一項已頒發的歐洲專利在37個國家和地區有效，7項專利在北美、亞太地區、以色列和南非頒發，至少13項相應的申請在美國、北美其他地區、歐洲和亞太地區待審。這一系列的專利通常預計將於2037年到期，這取決於可能的專利期限調整和專利期限延長。這些家族中的第三個包含在歐洲(在37個國家和地區得到驗證)、日本以及針對使用AAV.7M8載體遞送ranibizumab的眼部新生血管疾病(包括濕性AMD和糖尿病視網膜病變)的AAV基因治療的美國和正在進行的相應外國申請的批准申請。這一專利家族最終可能頒發的專利(如果有的話)通常預計將於2037年到期，這取決於可能的專利期限調整和專利期限延長。第四個家族包含27項未決申請，針對的是使用AAV.7M8-afLibercept治療眼部新生血管疾病的方法，包括濕性AMD和糖尿病視網膜病變。這一家族最終可能頒發的專利(如果有的話)通常預計將在2039年至2041年到期，但可能會調整專利期和延長專利期。
我們還擁有11個專利系列，涉及我們專有技術平臺的各個方面。這些家族中的14項專利已在美國、歐洲和亞太地區頒發了專利，其中包括一項在6個國家和地區獲得驗證的歐洲專利，以及至少49項正在申請中的申請，包括美國、北美、歐洲和亞太地區其他地區的PCT申請或國家階段申請。這些家族最終可能頒發的專利(如果有的話)通常預計將在2035年至2041年之間到期，但可能會延長專利期限。
經許可的知識產權
我們已經獲得了針對物質成分和使用方法以及其他知識產權的專利的排他性和非排他性許可。
例如，我們已經獨家授權了幾個系列的專利和專利申請，這些專利和專利申請涉及具有理想特徵的變異rAAV病毒粒子，如增加傳染性，以及篩選這種變異的新方法。
我們在眼科領域獨家授權的針對改進的rAAV病毒粒子的專利系列包括在美國、北美其他地區和歐洲獲得授權的10項專利，其中包括一項在三個國家獲得驗證的歐洲專利，以及在美國的兩項正在申請中的專利。該系列的專利預計將在2024年至2029年在美國到期，在其他地方將於2024年到期，可能會延長專利期限。
我們獨家授權的另一個針對改進rAAV病毒粒子的專利系列包括三項授權的美國專利，這些專利預計將於2031年到期，可能會延長專利期限。
我們獨家授權的第三個專利系列包括針對新型AAV.7M8載體的權利要求，該載體允許通過玻璃體內注射將轉基因運送到視網膜，我們在我們的候選產品ADVM-022中使用了該載體。這一系列包括至少50項在美國、北美其他地區、歐洲、亞洲和太平洋地區頒發的專利，其中包括一項在37個國家和地區得到驗證的歐洲專利。在美國以及北美、歐洲、亞洲和太平洋其他地區，有17份相應的申請正在等待處理。這一專利家族頒發的專利一般預計將於2032年到期，但可能會延長專利期限。
我們還擁有與桿狀病毒/SF9生產系統相關的專利系列的非獨家許可權，其中包括在美國、歐洲和亞洲頒發的8項專利，包括在3個國家和地區驗證的一項歐洲專利。這些專利預計將於2027年到期。
我們獨家授權了一系列與治療與Friedreich‘s共濟失調相關的心肌病相關的專利和應用。這一系列包括在美國授予的兩項專利，在新西蘭授予的一項專利，以及在美國和北美、歐洲、亞洲和太平洋其他地區的14項未決申請。這一專利家族授予的專利一般預計將於2033年到期，但可能會延長和調整專利期限。2021年1月，我們向這一與ADVM-022無關的專利家族授予了Lexeo Treeutics獨家(甚至對我們而言)再許可。
商業祕密保護
在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術和候選產品的某些方面，包括我們沒有獲得專利保護的方面。我們尋求保護我們的商業祕密和機密信息，部分是通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議。我們亦致力保障我們的機密資料和商業祕密的完整性和保密性，方法是維持我們處所的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全。然而，商業祕密可能很難保護。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。本年度報告的表格10-K。
政府監管
在美國，生物製品，包括基因治療產品，主要受聯邦食品、藥物和化粧品法(“FD&C法”)和公共衞生服務法(“PHSA”)以及FDA頒佈的相應實施條例的監管。除其他事項外，這些法律和法規還對生物製品的檢測、製造、安全、純度、效力、功效、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、報告、廣告和促銷、進出口等方面進行管理。在對我們的基因治療產品進行人體臨牀測試之前，我們必須向FDA提交一份新藥研究申請(“IND”)，並且IND必須得到FDA的批准。
在FDA內部，生物製品評估和研究中心(“CBER”)管理基因治療產品。在CBER內部，對基因治療和相關產品的審查統一在組織和高級治療辦公室(“OTAT”)。FDA還成立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，在審查中為CBER提供建議。
FDA已經發布了越來越多的指導文件，涉及與我們的候選產品開發相關的主題，其中包括：為視網膜疾病和罕見疾病開發的基因治療產品；以患者為中心的藥物開發和基因治療產品的非臨牀測試；基因治療的CMC信息要求；以及觀察參與基因治療研究的受試者的延遲不良事件。所有這些指導文件都旨在促進該行業基因治療產品的開發。指導文件提供了FDA對特定主題的當前想法，但對FDA或受監管行業都沒有法律約束力。
FDA在我們的候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•完成非臨牀實驗室測試，包括根據當前良好實驗室操作規範(“GLP”)、有關實驗動物人道使用的法規和適用要求或其他適用法規對產品化學、配方、毒性和動物研究進行評估；
•向FDA提交IND，在開始人體臨牀試驗之前必須獲得批准；
•獨立機構審查委員會(“IRB”)在試驗前對每個臨牀方案和每個臨牀試驗地點的批准可在該地點啟動；
•由每個臨牀試驗地點的機構生物安全委員會(“IBC”)批准，該委員會評估涉及重組DNA的研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險；
•根據良好臨牀實踐(“GCP”)規則和保護人類研究對象及其健康信息的任何額外要求，從人體臨牀試驗中產生實質性證據，以確定生物製品對其擬議適應症的安全性和有效性；
•向FDA提交BLA以供市場批准，該BLA根據非臨牀測試和臨牀試驗的結果證明生物製品具有足夠的有效性和可接受的安全性，並提供有關化學、製造和控制的信息，以確保產品的身份、純度、效力和質量，以及建議的標籤；
•令人滿意地完成FDA對生產生物製品的每個製造設施的檢查，以確保產品的生產符合GMP、法規和該機構提出的任何額外要求，以確保在製造過程中使用的方法和控制足以保持生物製品的安全性、身份、強度、質量、純度和效力；成功完成FDA對非臨牀和臨牀試驗地點以及產生支持BLA的數據的臨牀研究贊助商的審計；
•如果FDA召集諮詢委員會，則成功完成諮詢委員會審查；以及
•在產品進行任何商業營銷、銷售或發貨之前，支付使用費以及FDA對BLA的審查和許可。
在人體上測試任何候選生物產品，包括基因治療產品之前，候選產品進入非臨牀測試階段。非臨牀試驗包括動物研究，以評估該產品的特性和潛在的安全性和有效性。非臨牀試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。
非臨牀試驗的結果，連同生產信息，如產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及任何可用的臨牀數據或文獻和擬議的臨牀試驗方案，作為IND的一部分提交給FDA。即使在提交IND後，一些非臨牀測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在審查期內對IND的內容提出擔憂或問題，或將臨牀研究擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在IND生效和臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，由於安全問題或不符合規定的情況，對生物候選產品施加臨牀限制。如果FDA對IND實施臨牀擱置，臨牀試驗不得在沒有FDA授權的情況下開始或進行，然後只能根據FDA授權的條款進行。
臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下給人類受試者服用研究用生物製品候選藥物，合格的調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準、用於監測受試者安全性的參數(包括確保在發生某些不良事件時將停止臨牀試驗的停止規則)以及要使用的有效性標準的方案下進行的。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA。將進行臨牀試驗的每個機構的獨立IRB和IBC也必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃，然後才能在該機構開始臨牀試驗，並且IRB必須監督臨牀試驗直到完成。對於某些類型的研究，包括涉及重組DNA的研究，IBC還將評估研究的安全性，並確定任何對公眾健康或環境的潛在風險，直到研究完成。臨牀檢測還必須滿足GCP要求，包括所有受試者知情同意的要求。
所有在美國(“美國”)進行的臨牀研究如上所述，支持BLA必須事先得到FDA的授權。然而，希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，FDA將在以下情況下接受設計良好、進行良好、非IND的外國臨牀試驗作為BLA的支持：(I)臨牀試驗是按照法規中進一步詳細説明的GCP進行的，包括由獨立倫理委員會進行審查和批准；以及(Ii)如果FDA能夠通過現場檢查(如有必要)驗證臨牀試驗的數據。此外，當申請人提交非IND下進行的外國臨牀試驗的數據以支持BLA時，FDA要求申請人描述為確保研究符合GCP而採取的行動。此外，當贊助商打算將新藥的上市批准完全基於外國臨牀數據時，還需要額外的要求。
臨牀試驗
臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊，也可能合併。
•第一階段包括最初將一種正在研究的新藥引入人體。第一階段研究通常受到密切監測，可能在患者或健康志願者受試者中進行。這些研究旨在確定該藥物在人體內的新陳代謝和藥理作用，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。在第一階段，應獲得關於藥物的藥代動力學和藥理作用的足夠信息，以便設計控制良好、科學有效的第二階段研究。第一階段研究還包括藥物代謝、構效關係和作用機制的研究，以及將研究藥物用作研究工具以探索生物現象或疾病過程的研究。對於一些嚴重或危及生命的疾病的候選產品，最初的人體測試通常是在患者身上進行的。基因療法的第一階段臨牀試驗通常在患者身上進行，而不是在健康志願者身上。
•第二階段臨牀試驗通常在比第一階段試驗更大的受試者羣體中進行，以評估劑量耐受性和適當劑量，確定可能的不良反應和安全風險，並初步評估特定靶向適應症的候選產品的療效。對於基因治療的第二階段臨牀試驗，儘管受試者羣體可能比第一階段試驗更大，但受試者羣體可能仍然相對有限。
•當第二階段臨牀試驗證明候選生物製品的劑量範圍有效並具有可接受的安全性時，通常進行第三階段臨牀試驗。第三階段臨牀試驗通常在大量受試者中進行，以提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的受試者羣體進行進一步的安全性測試。3期臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，通常指的是提供數據的研究，FDA或其他相關監管機構將使用這些數據來確定是否批准候選產品。
•批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在初步批准後進行。這些臨牀試驗被用來從預期治療適應症患者的治療中獲得額外的數據，特別是為了長期安全。
在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於研究過程中發生的任何嚴重和意想不到的不良事件，或臨牀上嚴重可疑不良反應發生率比臨牀方案或研究人員手冊中列出的比率有所增加，以及來自其他研究、實驗室動物試驗或體外試驗的任何結果表明候選產品對人類受試者有重大風險的任何發現，必須迅速向FDA和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。
第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監督委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。類似的規則適用於歐洲經濟區(“EEA”)的臨牀試驗。
與美國類似，歐盟(EU)的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。以前，在歐盟，根據歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC，臨牀試驗申請必須提交給每個國家進行臨牀試驗的國家監管機構，以及一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。儘管該指令試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以一種往往不統一的方式調換和應用了該指令的條款。這導致歐盟各成員國的臨牀試驗管理規則有所不同。2014年，通過了新的臨牀試驗條例536/2014，取代了目前的指令。新條例直接適用於所有歐盟成員國(不在國家實施)，並於2022年1月31日生效。新法規尋求簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。根據該規定，贊助商應通過EMA的臨牀試驗信息系統(CTI)提交一份臨牀試驗批准申請，該系統將涵蓋相關成員國的所有監管和道德評估。從2023年1月31日起提交的任何材料都必須通過CTIS提交，根據該指令授權的所有試驗在2025年1月31日仍在進行中，必須通過CTIS進行。一旦CTA根據成員國的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。根據該指令，歐盟臨牀試驗的批准和監測是個別成員國的責任，但與《臨牀試驗條例》適用之前的情況相比，成員國之間可能會有更多的合作、信息共享和決策。新法規還旨在精簡和簡化安全報告規則，並引入更高的透明度要求，例如強制向新的歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。
FDA和美國國立衞生研究院(“NIH”)開發了一個公眾可訪問的數據庫--基因修飾臨牀研究信息系統，旨在促進安全性報告。該數據庫包括有關基因轉移研究的信息，並作為一個電子工具，促進報告和分析這些臨牀試驗的不良事件。
除了上面討論的法規外，還有一些額外的標準適用於涉及使用基因療法的臨牀試驗。FDA已經發布了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA在上述每個開發階段將考慮的其他因素，其中包括：對基因療法進行適當的非臨牀評估；應包括在IND申請中的CMC信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商對非整合載體(如AAV載體)的潛在基因治療相關延遲不良事件的受試者觀察長達5年。
適用臨牀試驗的責任方必須在ClinicalTrials.gov網站上註冊第二階段或更晚階段的臨牀試驗，包括藥物、生物製品和設備產品的新的、正在進行的和已完成的臨牀試驗的註冊。
生物製品許可證申請
非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及有關產品質量的詳細信息以BLA的形式提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個指定的適應症。除非適用豁免，否則提交BLA必須附有可觀的使用費，並有60天的備案審查期，以確定申請是否足夠完整，允許進行實質性審查。
根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA有一個績效目標，即在成功提交優先審查申請後6個月內審查申請，或在提交標準審查申請後10個月內審查申請。審查時間表從FDA接受提交的原始申請開始，不晚於FDA收到申請之日起60個日曆日。在某些情況下，審查過程和PDUFA目標日期可根據FDA審查員完成對BLA的審查所需的信息而延長。
FDA可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。如果不符合適用的法定和監管標準，FDA可以通過發佈完整的回覆信來拒絕BLA的許可，並可能要求額外的臨牀數據或額外的3期臨牀試驗。即使產品獲得許可，許可也可能明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能受到限制或遵守風險評估和緩解策略(“REMS”)，這可能會限制產品的商業價值。
一旦FDA批准了BLA或其補充劑，如果持續的監管要求沒有得到滿足，或者如果產品上市後發現安全問題，FDA可能會撤回許可。即使在不需要召回的情況下，FDA仍然可以沒收此類產品的現有庫存，或要求召回市場上已經上市的產品。此外，FDA可能要求進行測試，包括第四階段臨牀試驗和監測計劃，以監測已商業化的許可生物製品的效果。FDA有權根據這些上市後計劃的結果來阻止或限制生物製劑的進一步上市。
生物製品只能根據FDA批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。此外，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能要求贊助商開發額外的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗。
在許可BLA之前，FDA將檢查生產生物的設施，除非它確定製造工藝和設施符合GMP要求，否則不會許可產品。FDA還可以檢查進行臨牀試驗的地點，以評估其GCP遵從性，除非符合IND研究要求和GCP要求，否則不會批准該產品。FDA還可以檢查贊助商的設施，以確保過程和程序符合GMP/GCP要求。
批准後，對批准的產品的某些更改，如增加新的適應症、製造更改或額外的標籤聲明，將受到FDA的進一步審查和批准。根據擬議變更的性質，在實施變更之前，必須提交併批准BLA附錄。對於包括新療效數據的許多擬議的BLA批准後更改，FDA打算在收到補充申請後10個月內審查並採取行動。與新的BLAS一樣，FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程通常會顯著延長。
根據PHSA第351(A)條批准的生物製品(“參考產品”)可獲得12年的市場排他性，其中4年構成數據排他性。換句話説，引用參考產品的生物相似申請在參考產品獲得批准四年後才能提交給FDA，而引用參考產品的生物相似申請在整整12年內都不能獲得批准。這些排他性條款只適用於生物仿製藥--依賴自己的數據並提交完整的BLA的公司可能會在12年前獲得批准。
在歐洲經濟區(由27個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)，醫藥產品只有在獲得相關的營銷授權(MA)後才能商業化。醫藥產品的上市授權可以通過幾種不同的程序獲得。這些是通過集中的、相互承認的程序、分散的程序或國家程序(如果為單一的歐盟成員國尋求營銷授權)。集中化的程序允許公司向環境管理協會提交單一申請。如果EMA提供了相關的正面意見，EC將批准在所有27個歐盟成員國和四個歐洲自由貿易協會(EFTA)中的三個國家(挪威、冰島和列支敦士登)有效的集中營銷授權。
對於某些類型的產品，如生物技術藥品、高級治療藥品(如基因療法)、孤兒藥品、再生藥品和藥品，集中程序是強制性的。
含有新活性物質的產品表明可用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒性疾病。對於含有EEA尚未授權的新活性物質的產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新的產品，或者對於其批准集中營銷授權符合歐盟一級患者利益的產品，集中化程序是可選的。
分散的授權程序允許公司同時向幾個歐盟成員國提交相同的授權申請，以獲得尚未在任何歐盟成員國獲得授權的藥品。指定單一歐盟成員國--參考成員國的主管當局審查申請並提供評估報告。歐盟其他成員國、有關成員國的主管當局隨後被要求根據這一評估批准其領土的銷售授權。唯一的例外情況是，歐盟成員國認為與授權該產品有關的公眾健康存在潛在的嚴重風險。在這種情況下，該事項被提交給藥品機構負責人，或相互承認和下放程序協調小組-人類，以供審查。互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。
在歐盟，按照集中授權程序授權的生物製品享有8年的數據獨佔權和10年的市場獨佔權。
專利權到期後對生物仿製藥的批准程序與仿製藥不同。生物仿製藥的開發商必須通過與“參考”生物藥物的全面可比性研究來證明，他們的生物相似產品與參考藥物高度相似，儘管所有生物藥物都具有自然變異性，而且在安全性、質量和療效方面，生物相似藥物和參考藥物之間沒有臨牀上有意義的差異。
加快發展和審查計劃
FDA為贊助商開發針對嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法提供了指導，並就加快開發和審查這些療法提出了建議。
快速通道指定。要有資格獲得快速通道認證，候選產品必須旨在治療嚴重疾病並滿足未得到滿足的醫療需求。快速通道指定的優勢包括滾動審查的可能性、優先審查的資格以及與FDA進行更多互動的能力。此外，根據快速通道計劃和FDA的加速審批規定，FDA可以批准基於替代終點的生物製品。替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。通常可以測量代理終結點 比臨牀終點更容易或更快。使用替代終點獲得批准的生物候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的有益影響。在這些要求的試驗期間，如果沒有進行或確認臨牀益處，可能會導致FDA將批准的生物製品從市場上撤回。
任何提交給FDA以供上市批准的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，例如突破性治療指定、再生藥物高級治療(RMAT)指定、優先審查指定和加速批准。
突破性的治療指定。要獲得突破性治療計劃的資格，候選產品必須用於治療嚴重疾病，並有初步臨牀數據表明，與現有療法相比，該產品對一個或多個具有臨牀意義的終點提供了實質性改善。FDA將努力確保突破性候選治療產品的贊助商獲得關於高效藥物開發計劃的密集指導；高級管理人員和經驗豐富的員工對積極、協作和跨學科審查的密集參與；以及滾動審查。
再生醫學高級治療(“RMAT”)名稱。要有資格獲得RMAT認證，候選產品必須是旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且必須有初步的臨牀證據表明候選產品具有滿足未滿足的醫療需求的潛力。FDA表示，基因療法可能符合再生醫學療法的要求。RMAT指定的優勢包括與FDA的早期互動，以討論任何潛在的替代或中間終點，並解決支持加速審批和滿足審批後要求的潛在方法。
優先審查。一種產品，包括那些接受快速通道、突破性治療或RMAT指定的產品，如果在提交BLA時符合優先審查的標準，可能有資格接受優先審查。如果批准了優先審查，FDA將有6個月的目標來審查營銷申請或功效補充劑。
加快審批。有證據表明，與現有的治療嚴重或危及生命的疾病相比，藥物或生物製品提供了有意義的治療益處，可能會得到更快的批准。加速審批意味着，可以根據臨牀數據確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，從而批准候選產品。作為批准的條件之一，FDA可能會要求贊助商進行上市後的臨牀試驗。
孤兒藥物名稱(“奇數”)
根據《孤兒藥品法》，FDA可以對用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者如果沒有合理的預期在美國開發和銷售該產品的成本將從該產品的銷售中收回。
在提交BLA之前，必須申請ODD。ODD不影響監管審批流程。然而，如果一種被指定為孤兒的產品隨後收到了第一個BLA申請人，該申請人獲得了FDA對該產品的疾病或狀況的批准，該產品有權在美國享有七年的獨家營銷期，該產品具有批准的適應症。在七年的市場排他期內，FDA不得批准任何其他申請以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。ODD的其他好處包括為某些研究提供税收抵免，以及免除用户費用。2021年9月，FDA最終敲定了關於確定用於孤兒藥物排他性目的基因治療產品的“同質性”的行業指南。
在歐盟，可用於治療危及生命的疾病或發病率不超過萬分之五的慢性衰弱疾病的產品，或由於經濟原因而不太可能在沒有激勵措施的情況下開發的產品，可能被授予孤兒藥物稱號。已被授予孤兒稱號的醫藥產品在開發和監管審查過程中有權享受一系列福利，並在獲得批准後在所有歐盟成員國享有十年的排他性。與美國一樣，具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品可以被批准，儘管孤兒產品具有排他性，如果排他性持有者同意，或者如果原始孤兒醫藥產品的製造商無法供應足夠的數量。具有相同孤兒適應症的類似藥品，如果被認為比原來的孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好，也可以批准上市。此外，如果能夠根據現有證據證明原孤兒醫藥產品利潤充足，不足以證明維持市場排他性是合理的，則可將原孤兒醫藥產品的市場排他性期限縮短至六年。
其他監管要求
我們或我們的合作者根據FDA或歐盟和其他政府機構的批准製造或分銷的任何生物製品都將受到FDA、EMA和其他政府機構的持續監管，包括記錄保存要求和與產品相關的不良反應的報告。生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構，或同等的歐盟和其他政府機構註冊他們的機構，並接受FDA、某些州機構和歐盟以及其他政府機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的法規要求，包括GMP，這些法規對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。不遵守法定和監管要求的製造商可能會面臨法律或監管行動，例如警告信、暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事處罰。我們不能確定我們或我們現在或未來的第三方製造商或供應商是否能夠遵守GMP法規以及其他正在進行的FDA、歐盟或其他政府機構的法規要求。如果我們或我們現在或未來的第三方製造商或供應商不能遵守這些要求，FDA、EMA、歐盟成員國或其他政府機構可能會停止我們的臨牀試驗，要求我們從分銷中召回產品或撤回對該生物的BLA批准。
FDA密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。例如，根據FDA目前對相關法律的解釋，在積極推廣一種生物時，公司通常只能提出與FDA批准的適應症有關的與安全性和有效性有關的經證實的聲明，並且在其他方面與FDA批准的生物標籤一致。聲明必須是真實的，沒有誤導性。不遵守這些要求可能會導致罰款、負面宣傳、警告信、改正廣告以及可能的民事和刑事處罰。
醫生可以開合法的生物製品用於產品標籤中沒有描述的用途，以及與贊助商測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。如果FDA發現我們促進了任何最終獲得批准的產品的標籤外使用，制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制改正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。
在歐盟，藥品的廣告和促銷受到法律的約束，這些法律涉及藥品的促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業行為。例如，適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合主管當局在批准上市時批准的產品的產品特性摘要或SmPC。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是標籤外的，在歐盟是被禁止的。歐盟層面和歐盟個別成員國的其他相關法律也適用於醫藥產品的廣告和促銷，包括禁止直接面向消費者的處方藥產品廣告，以及進一步限制或限制向普通公眾和醫療保健專業人員廣告和促銷我們的產品。違反歐盟醫療產品推廣規則的行為可能會受到行政措施、罰款和監禁的懲罰。
隱私法
在我們的正常業務過程中，我們可能會處理機密、敏感和專有信息，包括個人信息。因此，我們正在或可能受到許多數據隱私和安全義務的約束，包括管理數據隱私和安全的聯邦、州、地方和外國法律、法規、指導方針和行業標準。這些義務可包括但不限於，聯邦貿易委員會法、經2020年加州隱私權法案或CPRA修訂的2018年加州消費者隱私法(統稱為CCPA)、歐盟一般數據保護條例(“EU GDPR”)、作為聯合王國(“UK”)一部分的歐盟GDPR、根據2018年歐盟(退出)法案第3條制定的法律(“UK GDPR”)、以及經2009年健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案修訂的健康保險可攜帶性和責任法案，以及它們的實施條例(統稱為，“HIPAA”)。除了CCPA，美國其他幾個州，如弗吉尼亞州和科羅拉多州，也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。
歐盟GDPR和CCPA是與個人信息處理相關的日益嚴格和不斷演變的監管框架的例子，這可能會增加我們的合規義務，並增加我們對任何實際或被認為不合規的風險敞口。
例如，歐洲數據隱私和安全法律(包括歐盟GDPR和英國GDPR)對受這些法律約束的實體規定了重大而複雜的合規義務。這些義務可包括將個人信息處理僅限於特定、明確和合法目的所必需的；要求個人信息處理有法律依據；要求在某些情況下任命一名數據保護官員；增加對數據當事人的透明度義務；要求在某些情況下進行數據保護影響評估；限制收集和保留個人信息；增加數據當事人的權利；正式確定數據當事人同意的更高和更規範的標準；要求實施和維持對個人信息的技術和組織保障；要求向有關監督當局和受影響的個人通知某些違反個人信息的行為；以及在某些情況下授權任命駐英國和/或歐盟的代表。
CCPA規定所涵蓋的企業有義務提供與企業收集、使用和披露個人信息有關的具體披露，並回應加州居民提出的與其個人信息相關的某些請求(例如，要求瞭解企業的個人信息處理活動、更正或刪除個人個人信息，以及選擇不披露某些個人信息)。此外，CCPA還規定了對某些數據泄露行為的行政罰款和私人訴權，其中可能包括法定損害賠償金。此外，2023年1月1日生效的2020年加州隱私權法案(CPRA)擴大了CCPA。CPRA最近對CCPA的修正案設立了一個新的監管機構來實施和執行法律。
經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》修訂的《健康保險可攜帶性和責任法案》及其實施條例(統稱為HIPAA)對“承保實體”提出了要求，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所，以及為承保實體或代表承保實體創建、接收、維護和傳輸與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的個人可識別健康信息的各自的“商業夥伴”。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(如研究機構)獲取健康信息。雖然除提供某些員工福利外，我們不受HIPAA的直接約束，但如果我們、我們的關聯公司或我們的代理以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到處罰。
有關我們正在或可能受到的法律法規對我們業務的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的業務運營相關的風險”。
其他醫療保健法律法規
如果我們對我們的任何候選產品獲得監管批准，我們還可能受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的醫療監管和執法。這些法律可能會影響我們的研究活動，以及我們擬議的銷售、營銷和教育計劃。可能影響我們運作能力的法律包括：
•聯邦反回扣法令，除其他事項外，禁止任何人在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索取、接受、提供或支付報酬，以誘導或獎勵購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購任何醫療保健項目或服務，而這些項目或服務可由聯邦醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療保健計劃全部或部分支付。這項法規被解釋為一方面適用於製藥公司與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。可以根據聯邦反回扣法規確定責任，而無需證明對該法規的實際瞭解或違反該法規的具體意圖。此外，政府可以斷言，根據聯邦民事虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。儘管聯邦《反回扣法規》有一些法定豁免和監管安全港，保護某些常見的商業安排和活動免受起訴或監管制裁，但豁免和安全港的範圍很窄，不完全符合豁免或安全港的做法，或沒有例外或安全港的做法，可能會受到審查；
•聯邦民事虛假申報法，除其他事項外，禁止個人或實體故意提出或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或故意製作、使用或導致製作或使用對向政府支付金錢的義務至關重要的虛假記錄或陳述，或故意隱瞞、或故意不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。根據《虛假申報法》提起的訴訟可以由美國司法部長提起，也可以由私人(舉報人)以政府和個人的名義提起訴訟，舉報人可以分享任何金錢追回。許多製藥和其他醫療保健公司受到調查，並已根據《民事虛假索賠法》與聯邦政府就各種被指控的不當營銷活動達成重大財務和解，包括：向客户免費提供產品，預期客户會向聯邦計劃收取產品費用；向醫生提供虛假的諮詢費、補助金、免費旅行和其他福利，以誘使他們開出公司的產品；以及抬高向私人價格公佈服務報告的價格，這些服務被用於根據政府醫療保健計劃設定藥品支付率。此外，政府還對一些製藥公司提起民事虛假索賠法訴訟，指控它們由於銷售其產品用於未經批准的、因此不可報銷的用途而導致提交虛假索賠。由於每一項虛假或欺詐性索賠或聲明面臨三倍損害賠償和強制性處罰的威脅，醫療保健和製藥公司往往在不承認對重大金額承擔責任的情況下解決指控。製藥和其他醫療保健公司也受到其他聯邦虛假索賠法律的約束，其中包括延伸到非政府醫療福利計劃的聯邦醫療欺詐刑事和虛假陳述法規；
•聯邦刑法禁止執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述；
•除其他事項外，HIPAA還禁止執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或就與醫療保健事務有關的醫療福利、項目或服務的交付或付款做出虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
•聯邦醫生支付陽光法案，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、教學醫院以及醫生和其他醫療保健提供者及其直系親屬所持有的所有權和投資權益有關的直接和間接付款和其他價值轉移的信息；
•在美國以外，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則的約束。向醫生提供利益或利益，以誘導或鼓勵開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品，這在歐盟是被禁止的，受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。某些歐盟成員國或行業行為準則要求公開披露支付給醫生的費用。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁；以及
•州和外國法律相當於上述每一項聯邦法律，例如可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由包括商業保險公司在內的任何第三方付款人報銷的醫療項目或服務的索賠的州法律；州法律，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付款項；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息；州法律限制製造商為某些處方藥向患者提供共同付費支持的能力；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規努力複雜化。
如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、削減或重組我們的業務、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)、監禁，以及額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。儘管合規項目可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險並不能完全消除。此外，實現和維持對適用的聯邦和州隱私、安全和欺詐法律的遵守可能被證明是代價高昂的。
此外，製藥和生物技術行業受到了公眾和政府對藥品成本的更多審查。特別是，美國聯邦檢察官已向製藥公司發出傳票，要求提供有關藥品定價做法的信息，美國參議院正在調查幾家與藥品漲價和定價做法有關的製藥公司。如果我們的任何候選產品獲得監管機構的批准，如果這些調查導致立法或監管提案限制我們提高產品價格的能力，我們的收入和未來的盈利能力可能會受到負面影響。
保險和報銷與醫療改革立法
基因治療產品的覆蓋面和報銷狀況存在重大不確定性。在美國和其他國家，我們獲得營銷批准的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和第三方支付者的足夠補償。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與設置付款人將為藥品支付的報銷率的過程分開。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。在過去的幾年裏，許多基因或細胞治療產品已經獲得了FDA的批准。例如，儘管CMS已經批准了嵌合抗原受體T細胞療法的覆蓋範圍，如Yescarta和Kymriah，併為這些療法建立了報銷方法，但這些政策未來可能會改變。CMS關於一種產品的覆蓋和補償的決定並不意味着所有類似的產品都有資格獲得類似的覆蓋和補償。由於美國對第三方付款人的承保和報銷沒有統一的政策，即使CMS批准我們的任何候選產品的承保和報銷，目前還不清楚這樣的決定將對我們從其他私人支付者獲得和維持承保和足夠的報銷的能力產生什麼影響(如果有的話)。
第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得可能被批准銷售的任何產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方支付者不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。
例如，經2010年《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，統稱為《平價醫療法案》，包含了可能降低藥品盈利能力的條款，例如，通過增加醫療補助藥品退税計劃下製造商所欠的最低退税，將退税計劃擴大到參加醫療補助管理式醫療計劃的個人，解決了計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下所欠退税的新方法，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額徵收年費。採取政府控制和其他措施，以及在擁有現有控制和其他措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制藥品的覆蓋範圍或付款，或影響對此類產品的回扣或其他價格優惠。《平價醫療法》的某些條款受到司法挑戰，並受到廢除、取代或以其他方式修改或改變其解釋和執行的努力。例如，2017年12月22日頒佈的減税和就業法案，取消了對未能根據1986年《國税法》第5000A條維持最低基本保險的個人的税基支付，通常被稱為個人強制要求，自2019年1月1日起生效。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，除其他外，包括破壞對有既往疾病的人的保護的政策，根據醫療補助和《平價醫療法案》可能減少覆蓋範圍或破壞其下的計劃的示威和豁免，包括工作要求，以及使通過醫療補助或《平價醫療法案》更難獲得醫療福利的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》成為法律，其中包括將對在《平價醫療法案》市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。通脹降低法案還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了從2025年開始的聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”。
與《平價醫療法案》相關的其他立法變化、監管變化和司法挑戰仍然是可能的。任何此類變化都可能影響擁有醫療保險的人數。目前頒佈或未來可能修改的《平價醫療法案》以及未來可能採取的其他醫療改革措施，如果獲得批准，可能會對我們的行業總體以及我們成功將我們的候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。
目前，尚不清楚與《平價醫療法案》或其他醫療改革措施有關的此類立法變化、法規變化或司法挑戰是否也會對生物製品的排他性或根據作為《平價醫療法案》一部分制定的《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)建立的生物相似產品許可途徑產生影響。
自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月2日，2011年預算控制法案制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月1日生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額平均減少2%，由於隨後對法規進行的立法修改，除非國會採取額外行動，否則這一削減將持續到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施。
此外，美國在藥品定價實踐方面的立法、監管和執法方面的興趣也越來越大。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。除其他事項外，《通貨膨脹率降低法案》還(1)指示衞生和公眾服務部就聯邦醫療保險覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，以及(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚通脹降低法案將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。目前頒佈或未來可能修改的《平價醫療法案》，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療融資的進一步減少，更嚴格的保險標準和新的支付方法，以及我們獲得批准的任何產品的保險和付款以及價格的額外下行壓力。任何減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷都可能導致商業支付者支付的類似減少。承保政策和報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
與美國正在發生的情況類似，美國以外的政治、經濟和監管發展也使醫療行業面臨根本性的變化和挑戰。各國政府和其他利益攸關方對價格和補償水平的壓力依然存在。在多個歐盟成員國，我們預計將繼續採取成本削減措施，例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍，以及鼓勵使用更便宜、通常是通用的產品作為替代。在一些歐盟成員國，包括代表主要市場的國家，醫療產品的衞生技術評估(HTA)正在成為定價和報銷程序中越來越常見的部分。衞生技術評估程序受這些國家的國家法律管轄，是對某一藥品在個別國家的國家醫療保健系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。HTA通常將個別藥物的屬性與市場上提供的其他治療方案進行比較。有關特定醫藥產品的HTA結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和報銷地位。2018年1月31日，歐共體通過了一項HTA法規提案，旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的健康技術方面的合作。HTA條例旨在協調整個EEA對HTA的臨牀效益評估，將從2025年1月12日起適用。HTA法規規定，歐盟成員國將能夠在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會和倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。
一般情況下，禁止在歐盟市場上提供或投放未經授權的藥品。然而，歐盟成員國的主管當局可以特例和臨時允許向患有慢性或嚴重衰弱疾病或其疾病被認為危及生命的個別患者或一組患者供應此類未經授權的產品，並對其進行補償，這些產品可以指定患者的名字為基礎，或者通過同情使用程序進行補償，這些患者的疾病被認為是危及生命的，並且不能通過授權的藥品得到令人滿意的治療。如果指定患者或體恤使用計劃的授權到期或終止，或者如果該產品獲得營銷授權，則可能不再提供此類補償。在一些歐盟成員國，授權和報銷政策還可能推遲我們產品的商業化，或者可能對我們在有利可圖的基礎上銷售產品的能力產生不利影響。在最初的價格和補償批准之後，價格降低和補償水平的變化可由多種因素觸發，包括參考定價系統和其他國家的第三方付款人或主管部門公佈折扣。在歐盟，通過平行分銷和平行貿易，或者在低價和高價歐盟成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。
我們的產品能否獲得足夠的政府報銷也可能受到法規變化和控制的影響。
國際規則
除了美國的法規外，我們或我們的合作者還將受到管理我們未來藥物的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。無論我們的藥物是否獲得FDA的批准，我們或我們的合作者在開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該藥物之前，都必須獲得外國可比監管機構的批准。美國以外的許多國家都有類似的程序，要求在開始人類臨牀研究之前提交臨牀研究申請，很像IND。要在歐盟監管制度下獲得監管機構對生物醫藥產品的批准，我們必須提交營銷授權申請。批准程序因國家而異，時間可能比FDA批准所需的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。
除了歐盟和美國的法規外，我們或我們的合作者還將受到管理我們未來產品的臨牀試驗和商業分銷的各種外國法規的約束。
歐盟對藥品的檢測和批准。歐盟和許多單獨的國家在進行非臨牀和臨牀試驗以及申請上市批准或授權方面都有類似於美國的監管結構，儘管細節可能因國家而異。在歐盟的臨牀試驗必須按照歐盟臨牀試驗指令的要求進行，如個別歐盟成員國在國家法律中實施的那樣，或根據2022年1月13日生效的歐盟臨牀試驗條例和適用的良好臨牀實踐標準進行。在歐盟，有幾種申請營銷授權的程序，比逐個國家申請授權更有效率。有一個“集中”程序，允許向歐洲藥品管理局(EMA)提交單一的營銷授權申請。如果EMA發佈了積極的意見，EC將授予在所有歐盟成員國和四個歐洲自由貿易聯盟國家中的三個國家(冰島、列支敦士登和挪威)有效的集中營銷授權。集中程序對某些醫藥產品是強制性的，包括孤兒醫藥產品和生物技術衍生的醫藥產品，而對其他醫藥產品是可選的。還有一種“去中心化”程序，允許公司同時向幾個歐盟成員國提交相同的候選產品申請，這些產品尚未在任何歐盟成員國獲得授權；還有一種“相互承認”程序，允許在一個歐盟成員國擁有授權產品的公司申請獲得其他歐盟成員國主管當局的認可。
根據集中程序，在歐盟對申請進行評估的最長時限為210天，但有某些例外情況和時鐘停頓。在歐盟授予的初始營銷授權的有效期為五年，續簽取決於對產品的風險-收益狀況進行重新評估。一旦續期，授權通常無限期有效，除非國家主管當局或歐共體有正當理由決定再續展一次五年。
在歐盟，如果申請者能夠證明，由於某些特定的客觀和可核實的原因，無法提供有關產品在正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則產品可能會被批准在“特殊情況下”上市。在特殊情況下授予的銷售許可的有效期為五年，但須每年重新評估歐共體施加的條件。
英國於2020年1月31日退出歐盟，即通常所説的英國退歐，導致英國和歐盟監管環境之間的分流，未來英國和歐盟監管環境可能進一步分化的程度存在重大不確定性。任何進一步的分歧都可能導致成本和行政負擔的增加。2020年12月24日，歐盟和英國就未來關係框架--歐盟-英國貿易與合作協定--達成原則協議。該協定於2021年5月1日正式生效。該協議主要側重於確保歐盟和英國之間在包括醫藥產品在內的商品方面的自由貿易。雖然《協定》正文包括適用於醫藥產品的一般條款，但協定附件提供了關於具體部門問題的更多細節。本附件為GMP檢查的認可和官方GMP文件的交換和接受提供了框架。然而，該制度不適用於批次放行認證等程序，英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)被視為第三國。在歐盟規章方面，北愛爾蘭繼續遵守歐盟規章。作為協議的一部分，歐盟和英國將承認另一方進行的GMP檢查和接受另一方發佈的官方GMP文件。《協定》還鼓勵締約方就對技術法規或檢查程序作出重大修改的建議相互協商，儘管它並不強制這樣做。在缺乏相互承認的領域中，有批量測試和批量發佈。英國繼續接受歐盟批次測試和批次放行，但最近就批次測試政策的未來戰略進行了磋商；此類政策的任何變化都將提供兩年通知。然而，歐盟繼續適用歐盟法律，要求批次測試和批次釋放必須在歐盟領土上進行。這意味着，在英國測試和發佈的醫藥產品在進入歐盟市場用於商業用途時必須重新測試和重新發布。關於營銷授權，英國有單獨的監管提交程序、審批程序和單獨的全國營銷授權。然而，北愛爾蘭受到歐共體授予的集中營銷授權的覆蓋。英國藥品和保健產品監管機構是英國藥品監管和授權的英國主管機構。已經發生了一些轉移，最值得注意的是，歐盟的臨牀試驗監管環境已經作為臨牀試驗監管條例的一部分進行了協調。目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國未能將其法規與歐盟緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗尋求營銷授權。
歐盟的醫藥產品製造業。在歐盟，生產醫藥產品需要獲得進行醫藥產品製造的成員國的國家監管機構的製造授權。製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求。這些要求包括在製造產品及其原料藥時遵守歐盟GMP標準，包括在歐盟以外製造並打算進口到歐盟的原料藥。除了檢查報告外，製造商和營銷授權持有人還可能受到民事、刑事或行政制裁，包括暫停製造授權，如果不符合歐盟或歐盟成員國適用於製造的要求。
數據和營銷排他性。在歐盟，在完整檔案的基礎上接受營銷授權的創新醫藥產品在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨佔權。數據排他性防止歐盟監管當局在自創新產品授權之日起八年內參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請，之後可以提交仿製藥或生物相似營銷授權申請，並可參考創新者的數據。然而，仿製藥或生物相似產品在此後的兩年內不能在歐盟銷售。總的十年期限可再延長一年至最多11年，如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處。目前，英國的數據獨佔期與歐盟的相同。然而，在英國退歐後，英國可能會根據其國內立法改變數據排他期的持續時間。
環境、健康和安全法規
我們受許多外國、聯邦、州和地方環境、健康和安全(“EHS”)法律和法規的約束，這些法律和法規涉及安全工作條件、產品管理、環境保護和產品的處理或處置，包括管理危險或潛在危險材料、醫療廢物和傳染病的產生、儲存、搬運、使用、運輸、釋放和處置的法律和法規。其中一些法律法規還要求我們獲得許可證或許可才能進行我們的業務。如果我們未能遵守此類法律或獲得並遵守適用的許可證，我們可能面臨鉅額罰款或可能被吊銷許可證，或我們開展業務的能力受到限制。我們的某些開發和製造活動涉及使用危險材料，我們相信我們遵守適用的環境法律、法規、許可證和許可證。然而，我們不能確保EHS債務在未來不會發展。EHS法律法規復雜，變化頻繁，而且隨着時間的推移，往往會變得更加嚴格。儘管遵守適用法律和法規的成本，包括歐盟關於限制在產品中使用有害物質的要求，並不是實質性的，但我們無法預測新的或修訂的法律或法規對我們業務的影響，或現有和未來法律法規的解釋或執行方式的任何變化，也不能確保我們能夠獲得或保持任何所需的許可證或許可。
人力資本管理
截至2022年12月31日，我們約有123名全職員工。在這些員工中，25人擁有博士或醫學博士學位，89人從事研發，34人從事商業開發、財務、法律、人力資源、設施、信息技術以及一般管理和行政。我們還聘請臨時工和顧問。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。我們的員工敬業度非常高，這歸功於我們共同的使命-改變那些受高度流行的眼病影響的人的生活，並使我們被舊金山灣區新聞集團評為2021年和2022年的最佳工作場所。
我們的員工是我們最寶貴的資產之一，對我們的成功至關重要。我們一直有目的地努力招聘、培養和留住不同的人才，並創造一種包容的文化。我們正在投資創造一種重視我們團隊的健康、安全和健康的工作環境，在這種環境中，我們的員工受到激勵，每天都能做到最好。所有員工都有責任遵守Adverum商業行為和道德準則，並遵守我們的《員工手冊》，這些共同構成了我們政策和實踐的基礎。我們繼續擴展我們的系統，以跟蹤關鍵的人力資本指標，如人口統計、多樣性、薪酬和福利以及參與度。
多樣性、公平性和包容性
我們致力於公司所有方面的多樣性、公平性和包容性，包括招聘、晉升和發展實踐。截至2022年12月31日，少數族裔佔我們員工基礎的65.9%。我們52%的勞動力是女性，我們在董事及以上級別的職位中有50%由女性擔任。我們的員工為我們的工作場所帶來了許多關鍵類別的多樣性，我們相信，由於我們不同的經驗和背景，我們的公司會變得更加強大。我們致力於創造和維護一個多樣化、包容和安全的工作環境，讓我們的員工每天都能發揮他們最好的自我。我們繼續實施員工主導的資源小組(“ERG”)，併為我們的員工整合與Dei相關的資源。我們目前有兩個ERG，代表和支持我們勞動力中的兩個不同社區：Soar(支持所有職級的女性ERG)，為我們的女性勞動力提供支持和指導，包括職業發展指導和LGBTQ+(Pride ERG)，努力培養一種包容性的工作場所文化，支持我們的LGBTQ+勞動力。這些ERG通過提供獲得高級領導力、同行小組、指導和其他寶貴資源的途徑，在員工職業生涯的所有階段指導、培養、鼓勵和激勵員工，幫助他們追求自己的職業抱負。
薪酬和福利
我們對員工的承諾始於福利和補償計劃，這些計劃重視他們的貢獻，併為他們及其家人提供身體、財務和個人健康計劃。我們努力提供具有市場競爭力的薪酬、福利和服務，並創造激勵措施來吸引和留住員工。我們的薪酬方案包括具有市場競爭力的薪酬、基礎廣泛的股票獎勵和獎金、醫療保健和退休福利，以及帶薪休假。我們還提供員工股票購買計劃，員工可以通過該計劃以折扣價購買公司股票，並提供津貼，以支付與在家工作和出於工作目的使用個人設備相關的費用。此外，我們繼續通過遵守所有適用的法定備案要求來提高我們薪酬和代表數據的透明度。
溝通和參與
我們堅信，Adverum的成功有賴於我們的員工瞭解他們的工作如何為公司的整體戰略做出貢獻。我們努力促進開放和直接的溝通，並努力讓我們的員工成為我們最偉大的大使。我們使用各種渠道促進這種信息交換，包括高級管理團隊的季度業務更新；定期召開全體員工會議、公開論壇和全公司範圍的書面交流；在公司內部網上發佈公告；以及員工敬業度調查。
健康、健康和安全
員工的安全和福祉對我們至關重要，特別是在新冠肺炎的背景下。為了應對大流行，我們採取了額外的預防措施，以降低員工接觸病毒的風險。我們為現場工作的員工提供防護裝備，實施了新的安全協議和程序，並提供新冠肺炎快速檢測的通道。我們還建立了治理結構，以確保及時溝通和決策。對於我們的遠程員工，我們提供生產力和協作工具和資源，允許靈活的工作時間，並支持他們的信息技術需求。我們還定期推廣員工援助計劃，以支持員工的身體、經濟和精神健康。
公司和可用信息
我們於2006年在特拉華州註冊成立，名稱為“雪崩生物技術公司”。2014年8月，我們完成了普通股的首次公開募股。2016年5月11日，在完成對Annapurna Treateutics SAS的收購後，我們更名為“Adverum BioTechnologies，Inc.”。我們的普通股目前在納斯達克全球市場上市，代碼為“ADVM”。
我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州雷德伍德市紅杉路100號，郵編：94063，電話號碼是(650)656-9323。我們的網站地址是www.adverum.com。我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會以電子方式存檔或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、我們當前的8-K表格報告以及根據1934年《證券交易法》(經修訂)第13(A)或15(D)節提交或提供的這些報告的任何修正案。美國證券交易委員會有一個網站，其中包含有關我們在www.sec.gov上提交的文件的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。我們網站上的信息不會以引用方式納入本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他報告中。
第1A項。風險因素
您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本10-K表格年度報告中的所有其他信息。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為不重要的風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，目前的冠狀病毒(“新冠肺炎”)大流行以及為應對大流行而採取的行動可能會加劇下文所述的風險。
與我們的財務狀況和資金需求相關的風險
自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，我們預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現了，我們將能夠持續盈利。
自2006年成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，預計在可預見的未來，隨着我們繼續開發我們的候選產品，將會出現重大虧損。虧損主要是由於我們的研發計劃產生的成本以及我們的一般和行政費用造成的。在未來，我們打算繼續進行研發、合規活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售、營銷和其他活動，加上預期的一般和管理費用，可能會導致我們在未來幾年或更長時間內遭受重大虧損。
我們目前沒有從銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法將我們的任何候選產品商業化。我們目前沒有必要的批准來銷售我們的任何候選產品，我們可能永遠也不會獲得這樣的批准。即使我們或我們的任何未來開發合作伙伴成功地將我們的任何產品商業化，我們也可能無法盈利
候選人。由於與開發和商業化我們的候選產品相關的許多風險和不確定性，我們無法預測未來的虧損程度或何時實現盈利(如果有的話)。
我們預計，到2025年，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以為我們的鉛基因治療計劃提供資金。如果這一期望被證明是錯誤的，我們可能被迫在此之前推遲、限制或終止某些發展努力。
我們目前預計，我們的現金、現金等價物和短期投資將為我們計劃中的運營提供資金，直至2025年。然而，這一估計是基於一些可能被證明是錯誤的假設，包括我們對計劃中的臨牀試驗時間的預期、對我們製造能力的投資、我們研發活動的範圍、我們轉租項下的持續遵守和收取租金，以及我們無法控制的情況變化，這些情況可能導致資本消耗的速度比目前預期的更快。因此，我們的運營計劃可能會改變，我們可能需要比計劃更早地通過合作協議以及公共或私人融資尋求額外資金。如果我們的資本不足，無法以我們可以接受的條件成功籌集更多資金，我們可能需要大幅削減我們的部分或全部發展活動。
我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果我們不能獲得運營所需的額外資金，我們將無法成功地開發我們的候選產品並將其商業化。
我們將需要大量的未來資金，以完成我們候選產品的非臨牀和臨牀開發，並有可能將這些候選產品商業化。我們候選產品的任何未來臨牀試驗或正在進行的臨牀試驗都可能導致我們的支出水平增加，其他公司活動也是如此，例如與我們候選產品的製造供應相關的費用。實施我們的開發和商業化計劃所需的任何支出的數額和時間將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行或可能選擇在未來進行的任何候選產品的任何非臨牀研究和臨牀試驗的類型、數量、範圍、進度、成本、結果和時間；
•根據我們可能計劃或與美國食品和藥物管理局(FDA)或美國以外的其他監管機構討論的任何臨牀試驗的結果，包括FDA或美國以外的其他監管機構可能要求評估我們的候選產品的任何其他臨牀試驗或非臨牀研究的結果，我們可能會根據任何其他臨牀試驗或非臨牀研究的結果對我們的候選產品啟動任何額外的臨牀試驗或非臨牀研究，以及這些試驗的進展、成本和結果；
•獲得、維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本；
•為我們的候選產品獲得或維護製造的成本和時間，包括內部和外部商業製造；
•生產和臨牀試驗所需用品的可獲得性和採購和運輸成本；
•建立銷售、營銷、分銷和其他商業能力的成本和時機；
•建立合作、許可協議和其他夥伴關係的條款和時間；
•與我們可能開發、授權或收購的任何新產品候選產品相關的成本；
•競爭的技術和市場發展的影響；
•我們建立和維持發展夥伴關係安排的能力；
•加強財務報告內部控制的成本和時機；以及
•與上市公司相關的成本。
其中一些因素是我們無法控制的。我們預計我們現有的資本資源不足以使我們能夠通過商業引進來為完成臨牀試驗和剩餘的開發計劃提供資金。我們預計，未來我們將需要籌集更多資金。
我們沒有任何監管機構批准的候選產品，也沒有銷售任何產品，在可預見的未來，我們預計不會銷售任何產品或從任何產品銷售中獲得收入。我們可能會通過合作協議和公共或私人融資尋求額外資金。
我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響。利率上升、通貨膨脹、全球供應鏈問題、俄羅斯入侵烏克蘭、新冠肺炎疫情以及其他市場狀況所導致的總體市場狀況，以及我們維持納斯達克上市的能力，可能會使我們在需要時或以有吸引力的條款或根本就難以獲得足夠的額外融資。此外，我們增發股票，或發行這種股票的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。
如果我們不能及時獲得資金，我們可能無法為我們的候選產品完成任何當前或未來的臨牀試驗，我們可能被要求大幅削減部分或全部活動。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，這可能要求我們放棄對我們的候選產品或我們的一些技術的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款。
我們目前不符合納斯達克的持續上市標準，如果我們不能重新遵守納斯達克的持續上市標準，我們的普通股可能會被摘牌。
我們的普通股在納斯達克全球精選市場(“納斯達克”)交易，代碼為“ADVM”。2022年11月18日，我們收到了納斯達克證券市場上市資格工作人員的來信，通知我們不符合納斯達克每股1.00美元的最低收盤價規則。我們必須在2023年5月17日之前重新遵守最低投標價格規則。如果我們在2023年5月17日之前沒有達到合規，如果我們滿足公開持有的股票的市值繼續上市的要求和所有其他初始上市標準(投標價格要求除外)，並向納斯達克提供書面通知，表明我們打算在第二合規期間通過進行反向股票拆分來彌補不足，我們可能有資格額外獲得180天的合規。然而，如果納斯達克的工作人員認為我們無法彌補不足，或者如果我們不符合其他上市標準，納斯達克可以發出通知，我們的普通股將被摘牌。如果Adverum收到其普通股將被摘牌的通知，納斯達克規則允許Adverum對納斯達克員工的任何退市決定向聽證會小組提出上訴。因此，我們的普通股面臨被摘牌的風險。
影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金的實際事件或擔憂、金融機構的違約或不良表現，可能會對我們目前的財務狀況和預期的業務運營產生不利影響。
涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利發展的實際事件，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，我們持有一小部分現金和現金等價物的硅谷銀行(SVB)被加州金融保護和創新部關閉，並任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人。2023年3月12日，財政部、美聯儲和FDIC聯合發佈了一份聲明，根據一項系統性風險例外，SVB的儲户將可以提取他們的資金，即使是那些超過標準FDIC保險限額的資金。截至2023年3月13日，我們可以在SVB獲得現金和現金等價物；然而，市場上存在關於地區銀行的穩定性和超過FDIC擔保存款限額的存款安全性的不確定性。這些事件的最終結果無法預測，但如果我們從SVB或我們使用的任何其他銀行獲得資金的能力受到損害，這些事件可能會對我們的業務運營產生重大不利影響。
與我們的候選產品的發現和開發相關的風險
我們的業務將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功。如果我們不能開發、獲得監管機構批准或成功地將我們的任何或所有候選產品商業化，我們的業務將受到實質性損害。
我們目前有一種候選產品正在進行臨牀試驗，如果該候選產品不成功，我們的業務可能會受到實質性影響。我們的其他候選產品正處於開發的早期階段，在商業化之前，將需要大量的非臨牀和/或臨牀開發和測試、製造過程改進和驗證、臨牀研究和監管批准。對於我們的業務來説，成功開發並最終獲得監管部門對一個或多個候選產品的批准是至關重要的。我們能否有效地將我們的候選產品商業化將取決於以下幾個因素：
•成功完成非臨牀研究和臨牀試驗，包括證明我們的候選產品的安全性和有效性的能力；
•收到我們完成臨牀試驗的任何未來產品的上市批准，包括在可用範圍內確保監管排他性；
•建立商業製造能力，例如，通過與第三方製造商合作，與具有製造能力的藥品被許可人合作，或開發我們自己的製造能力，如果獲得批准，可以提供支持臨牀開發和我們候選產品的市場需求的產品和服務；
•無論是單獨還是與潛在合作伙伴合作，成功推出產品並進行商業銷售；
•患者、醫學界和第三方付款人接受該產品作為一種可行的治療選擇；
•在與其他療法競爭的同時建立市場份額；
•在監管部門批准後，我們的產品繼續保持可接受的安全狀況；
•保持遵守審批後條例和其他要求；以及
•有資格獲得、識別、註冊、維護、執行和保護涵蓋我們候選產品的知識產權和聲明。
如果我們或我們的合作伙伴不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
在製藥業正在開發的大量生物製品和藥物中，只有一小部分導致向FDA提交了生物製品許可證申請(BLA)或向歐洲藥品管理局(EMA)提交了上市授權申請(MAA)，更少的產品被批准商業化。此外，即使我們確實獲得了營銷我們的任何候選產品的監管批准，任何此類批准也可能受到我們可能銷售該產品的指定用途的限制，或與其分銷相關的限制，或取決於未來的開發活動和臨牀結果。因此，即使我們能夠獲得必要的資金繼續為我們的開發計劃提供資金，也不能保證我們的任何候選產品將成功開發或商業化。如果我們或我們的任何未來開發合作伙伴無法開發或獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們的任何候選產品都無法成功商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。
藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在開發的任何階段都可能出現延遲或失敗，包括在我們的任何臨牀試驗或使用我們專有病毒載體的任何臨牀試驗開始之後。
藥物開發有內在的風險。我們的主要候選產品ixoberogene soroparvovec(“IXO-vec”)，以前被稱為ADVM-022，用於治療濕性老年性黃斑變性(“濕性AMD”)，使用了專利載體AAV.7m8，該載體已進行了有限的人體測試，並可能在未來的臨牀試驗中產生意想不到的結果，例如在糖尿病黃斑水腫(“DME”)受試者中進行的無限試驗中測試的6x 10^11 Vg/眼(“6E11”)劑量的限量毒性。儘管我們將受到普遍適用的批准法律的約束，但我們的產品是一種基因療法，而且它的治療對象是廣大患者，這意味着我們產品的安全性和有效性以及相關臨牀數據將受到主管部門更嚴格的審查。在過去，基因治療有幾個顯著的副作用，包括報道的白血病和死亡病例，在使用其他基因組療法的其他試驗中看到。基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在顯著延遲不良事件的潛在風險。基因治療產品治療可能出現的副作用包括給藥後早期的免疫反應，雖然不一定對患者的健康不利，但可能會大大限制治療的有效性。
我們或任何被許可方或開發合作伙伴將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗證明，我們的候選產品或包含我們的專利病毒載體之一的另一方候選產品在尋求監管批准進行商業銷售之前是安全和有效的，可以用於其目標適應症。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在開發的任何階段都可能出現延遲或失敗，包括在我們的任何臨牀試驗或使用我們專有病毒載體的任何臨牀試驗開始之後。任何此類延誤或失敗都可能嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
無論是在非臨牀研究、臨牀試驗或批准後，在使用我們的候選產品時或在使用期間發生嚴重的併發症或副作用，超過治療益處，都可能導致我們的臨牀開發計劃中斷，監管機構拒絕批准我們的候選產品，或者在批准後，撤銷營銷授權或拒絕批准新的適應症，這可能嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
在進行非臨牀研究和臨牀試驗期間，動物模型和人類受試者的健康可能會發生變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。此外，受試者可能不符合研究的要求，如錯過醫生就診或沒有按處方服用眼藥水，這可能會導致他們的健康或視力發生變化，然後被歸因於候選產品。在我們候選產品的臨牀試驗中，可能會不時報告各種疾病、傷害和不適。例如，在我們的DME無限試驗中測試的6E11劑量的劑量限制毒性
這些問題導致我們在2021年7月22日宣佈，我們將停止開發用於DME適應症的IXO-VEC。當我們測試IXO-VEC和其他候選產品時，在當前和未來的臨牀計劃中，或者隨着這些候選產品的使用變得更加廣泛，如果獲得監管部門的批准，疾病、傷害、不適和其他在早期試驗中觀察到的不良事件，包括在Infinity試驗中測試的6E11劑量的劑量限制毒性，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況，都可能由受試者報告。在某些情況下，只有在研究產品在大規模、3期臨牀試驗或後期臨牀試驗中進行測試後，才能檢測到副作用，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。如果更多的臨牀經驗表明，我們的一個或多個候選產品導致嚴重或危及生命的副作用，或者副作用超過候選產品的治療效果，則一個或多個候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果一個或多個候選產品已獲得監管部門的批准，則可能會撤銷批准，這將嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
為了瞭解我們候選產品的安全性，當受試者在臨牀試驗期間遇到負面健康事件時，我們必須確定它是否與我們的候選產品有關。我們為當前候選產品註冊的臨牀試驗對象通常比普通人羣的健康狀況差，這增加了與我們的候選產品無關的負面健康事件發生的可能性。這些健康事件可能被我們、我們的調查人員或監管機構錯誤地歸因於我們的候選產品。這種錯誤的歸屬可能會導致監管部門拒絕或推遲對我們的候選產品的批准。例如，在我們的濕性AMD試驗中登記的受試者通常是老年患者，並有其他與濕性AMD無關的健康狀況。我們不能向您保證我們能夠準確地確定受試者在這些試驗或後續試驗中經歷的負面健康事件是否與IXO-VEC有關，也不能向您保證FDA或美國以外負責審查IXO-VEC安全性的其他監管機構會同意我們的決定。如果我們的一項臨牀試驗中的受試者經歷了負面健康事件，並且該事件被錯誤地歸因於IXO-VEC，則IXO-VEC的試驗和其他試驗可能被臨牀擱置，IXO-VEC的監管批准可能被推遲或拒絕。
此外，如果在我們的臨牀試驗中登記的受試者經歷了負面健康事件，受試者可能被迫退出我們的試驗，或者可能暫時無法進行後續訪問，這可能會影響我們從試驗中獲得的數據的數量或質量，這反過來可能會推遲或阻止監管部門批准我們的候選產品。因為我們為任何候選產品的臨牀試驗中登記的受試者的健康狀況可能不如普通人羣，特別是在像OPTIME這樣的試驗中，這些受試者只招募了少量的受試者，因此這種風險會增加。
建立在腺相關病毒載體(“AAV”)載體上的我們的候選產品與其他基因治療載體具有類似的風險，包括炎症、細胞毒性T細胞反應、抗AAV抗體和對轉基因產品的免疫反應，如T細胞反應和/或針對表達蛋白的抗體。例如，根據我們目前的臨牀經驗，劑量相關的眼部炎症是使用IXO-VEC的已知副作用，但IXO-VEC引起的炎症持續時間、我們使用皮質類固醇或其他抗炎或免疫調節治療預防或管理這種炎症的能力，以及這種炎症的任何潛在的臨牀後遺症和用於控制炎症的治療方法還沒有完全瞭解。我們露娜試驗的主要目的是確定預防性皮質類固醇方案和IXO-VEC劑量的最佳組合，以最大限度地減少預防後炎症，同時提供療效。如果我們不能適當地控制這種炎症，我們可能無法進一步開發IXO-VEC，FDA或美國以外的其他監管機構可能不會批准IXO-VEC。即使我們獲得了上市批准，如果醫生認為炎症程度或風險不可接受，或者如果他們不願意或不能使用所需的預防性皮質類固醇療法，醫生可能不會開IXO-VEC或我們的其他候選產品，患者也可能不會使用。此外，接受IXO-VEC治療的患者可能會產生針對AAV.7m8衣殼和/或afLibercept蛋白的抗體。這些抗體可能會阻止這些患者在未來接受其他基於AAV的基因治療。此外，以前接受過其他基於AAV的基因療法治療或接觸過的患者可能會產生針對AAV.7m8和/或afLibercept蛋白的抗體，這可能會降低或消除IXO-VEC的有效性，或者可能導致對IXO-VEC的意外不良反應。研究還發現，高劑量靜脈注射某些AAV載體可能會導致不良事件，並促使人們建議，涉及高劑量AAV載體的研究應仔細監測此類不良事件。此外，接受任何治療性蛋白輸注或注射表達治療性蛋白的基因療法的患者可能會出現嚴重的過敏反應、輸液反應或嚴重的副作用，包括轉氨炎。對於正在或可能正在研究眼部疾病的我們的候選產品，還有其他與玻璃體內注射相關的潛在嚴重併發症，如視網膜脱離、眼內炎、眼部炎症、白內障形成、青光眼、視網膜或角膜損傷以及眼睛出血。與使用我們的候選產品相關的嚴重併發症或嚴重的、意想不到的副作用可能會對我們的業務前景、財務狀況和運營結果造成實質性損害。
此外，我們的主要候選產品IXO-VEC專為外源蛋白質afLibercept的長期、持續表達而設計。儘管包括食品和藥物管理局在內的幾個監管機構已經批准了EYLEA®(阿弗利塞特)用於治療濕性AMD，但通過基因療法表達的阿弗利塞特可能會產生副作用。如果此類副作用嚴重或危及生命，我們的候選產品和未來產品的開發
候選人可能會失敗或被推遲，或者，如果這些候選產品已經獲得監管部門的批准，這種批准可能會被撤銷，這將嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。
非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。我們或我們的任何未來開發合作伙伴進入臨牀試驗的任何候選產品可能在以後的臨牀試驗中不會有有利的結果，如果有的話，也可能不會獲得監管部門的批准。
如果我們的候選產品沒有被證明是安全有效的，我們可能無法意識到我們對我們的技術或候選產品的投資的價值。在動物模型中使用候選產品產生的有希望的非臨牀結果並不能保證候選產品在人類身上測試時也會有類似的結果。例如，在包括非人類靈長類動物模型在內的非臨牀模型中，從載體獲得的蛋白質表達水平可能顯著高於人類獲得的蛋白質表達水平。同樣，服用我們的候選產品的人體受試者可能會出現動物模型中沒有觀察到的副作用和/或比動物模型中觀察到的更嚴重的副作用。此外，即使是業界認可的動物模型也可能無法準確複製人類疾病。非臨牀研究或早期臨牀試驗的成功並不意味着後來的臨牀試驗也會成功，因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性或有效性，儘管通過了非臨牀和初步臨牀測試。此外，只有當候選產品在患有相關疾病的人類受試者身上進行測試時，候選產品的安全性和/或有效性問題才可能變得明顯。此外，對候選產品的未來試驗的啟動將取決於在使用相同候選產品的先前或其他正在進行的試驗中向相關監管機構證明足夠的安全性和有效性。我們仍然需要進行第三階段關鍵試驗，我們預計IXO-VEC將與現有療法進行比較，並利用更長期的終點來支持在美國境外提交和批准BLA或類似藥物。公司在高級臨牀試驗中經常遭遇重大挫折，即使在早期的臨牀試驗顯示有希望的結果之後也是如此。此外，只有一小部分正在開發的產品提交了營銷申請，更少的產品獲得了商業化批准。即使我們的臨牀試驗成功地達到了安全性和有效性的終點，FDA和/或美國以外的其他監管機構仍可能得出結論，認為候選產品沒有證明有益的風險/益處概況，或者不符合相關的批准標準。
我們不能保證我們計劃的任何臨牀試驗的結果都會成功，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全性或有效性問題都可能限制我們的候選產品在這些和其他適應症上獲得監管批准的前景。
我們的基因治療平臺基於一種新技術，這使得很難預測產品候選開發的時間和成本，以及隨後獲得監管批准的時間、成本和可能性。
我們將研發力量集中在我們的基因治療平臺和基於這個平臺的產品候選上，我們未來的成功取決於這樣的候選產品的成功開發。不能保證我們已經經歷或未來可能遇到的與我們的平臺相關的任何開發問題不會導致重大延遲或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移到外部商業生產基地方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品及時或有利可圖地商業化。
此外，FDA、EMA和美國以外的其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構可能用來確定候選產品的質量、安全性和有效性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的新型基因治療產品的監管審批過程可能比其他治療方式更昂貴，花費的時間也更長，因為到目前為止，其他治療方式更為人所知，或者研究更廣泛。2017年和2019年，FDA批准了第一批兩種體內基因治療產品。到目前為止，FDA對基因治療產品的批准通常是針對治療選擇有限的罕見疾病。由於我們針對的是濕性AMD患者的廣泛人羣，對於這些患者有一個得到批准和廣泛採用的護理標準，因此IXO-VEC的益處-風險概況可能受到監管機構的更嚴格審查。基因治療產品的監管方法和要求在繼續演變，與監管當局擁有更豐富經驗的技術相比，任何變化都可能對產品開發和批准造成重大延誤和不可預測性，例如，包括重新評估是否需要對基因治療產品進行配套診斷。
在臨牀試驗可以開始在臨牀地點登記之前，該地點的機構審查委員會(IRB)及其機構生物安全委員會必須審查擬議的臨牀試驗，以評估在該地點進行臨牀試驗的適宜性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗中的不良事件可能會導致FDA或美國以外的其他監管機構改變對我們任何候選產品的人體研究或批准的要求。
這些監管機構、審查委員會和諮詢小組及其發佈的指南可能會延長我們的監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，增加或以其他方式改變化學、製造和控制要求，導致我們的監管立場和解釋發生變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們通常會被要求與這些(可能還有其他)監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的指南或建議。如果我們未能做到這一點，或者諮詢時間比我們預期的要長，我們可能會被要求推遲或停止開發我們的候選產品。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或在獲得監管批准時發生的意外成本，可能會降低我們產生足夠的產品收入以維持業務的能力。
如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
確定並使患者有資格參與我們的臨牀試驗將是我們成功的關鍵。當前和未來臨牀試驗的時間將取決於我們招募患者參與這些候選產品未來測試的速度。
患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的規模和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、相互競爭的臨牀試驗、臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥，以及患者參與臨牀試驗的安全顧慮，包括在大流行期間。我們將被要求為我們的產品候選產品確定並招募足夠數量的患者進行臨牀試驗。潛在患者可能沒有被充分診斷或識別為我們的目標疾病，或者可能不符合我們試驗的進入標準。此外，一些患者可能具有滴度水平的中和抗體，這將阻止他們參加我們的任何候選產品的臨牀試驗，或者可能滿足其他排除標準。因此，我們的臨牀試驗的登記人數可能會受到限制或放緩。我們在識別和招募疾病階段適合未來臨牀試驗的患者時也可能會遇到困難。我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或期望的特徵以在試驗中實現多樣性的患者。
我們計劃在美國和/或歐洲尋求我們的候選產品的初步營銷批准，如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA、EMA或美國以外其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法成功進行臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能被證明是昂貴的。
此外，如果患者和研究人員因為Infinity試驗中測試的6E11劑量的劑量限制性毒性，或者因為生物技術或基因治療部門的其他不良事件的負面宣傳，或者因為我們的非臨牀研究或臨牀試驗結果不充分，或者由於其他原因，包括針對類似患者羣體的競爭性臨牀試驗或可用的批准療法，而不願參與我們的基因治療研究，我們可能會阻礙我們招募患者、進行臨牀試驗和獲得監管部門對我們候選產品的批准。
使用早期版本的逆轉錄病毒載體的試驗，這種載體整合到宿主細胞的DNA中，從而改變宿主細胞的DNA，導致了幾個廣為人知的不良事件。我們的候選產品使用AAV交付系統，與主機集成一直不那麼令人擔憂。然而，如果患者將我們的候選產品與以前的基因治療產品引起的不良事件負相關，他們可能會選擇不參加我們的臨牀試驗，這將對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。
如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止未來的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們的候選產品受到廣泛的監管，遵守這些監管既昂貴又耗時，而且這種監管可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。
我們候選產品的非臨牀和臨牀開發、製造、分析測試、標籤、存儲、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口、營銷和分銷都受到FDA和美國以外類似監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不允許銷售我們的候選產品。獲得監管批准的過程成本高昂，往往需要多年時間，而且可能會根據涉及的產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大差異。審批政策或法規可能會發生變化，監管當局在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。
FDA或美國以外的類似監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：
•這些權威機構可能不同意我們或我們未來開發合作伙伴的任何臨牀試驗的設計或實施；
•我們或我們的任何未來開發合作伙伴可能無法向FDA或美國以外的其他監管機構證明，候選產品對於任何適應症都是安全有效的；
•FDA或美國以外的其他監管機構可能不接受在跨國臨牀機構或在護理標準可能與美國或美國以外的其他監管機構不同的國家進行的試驗的臨牀數據；
•臨牀試驗結果可能不能證明有關部門批准所需的安全性或有效性；
•我們或我們的任何未來開發合作伙伴可能無法證明候選產品的臨牀和其他好處超過其安全風險；
•這些權威人士可能不同意我們對非臨牀研究或臨牀試驗數據的解釋；
•只有比我們申請的更有限的適應症和/或在分發和使用方面有其他重大限制的適應症才能獲得批准；
•這些主管部門可能會發現我們的製造工藝、分析測試或設施，或與我們或我們的任何未來開發夥伴簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商或檢測實驗室的製造工藝、分析測試或設施存在缺陷；或
•這些機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們或我們任何未來開發合作伙伴的臨牀數據不足以獲得批准。
關於外國市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，對相關產品(包括已上市產品)的安全性提出質疑的事件可能會導致FDA和美國以外的類似監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮對我們的候選產品進行審查時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將阻止我們或我們的任何未來開發合作伙伴將我們的候選產品商業化。
我們可能會不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步和中期數據可能會隨着每項臨牀試驗的進展而變化。
我們可能會不時地公佈或公佈我們臨牀試驗的初步或中期數據。臨牀試驗的初步和中期結果不一定能預測最終結果。初步和中期數據面臨這樣的風險，即隨着受試者登記的繼續或進一步受試者隨訪和更多受試者數據的出現，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。例如，儘管我們定期公佈OPTION試驗受試者的中期數據，這些數據顯示所有與IXO-VEC相關的不良事件都是輕微到中度的，但不能保證在未來，我們不會在接受IXO-VEC治療的受試者中出現更嚴重的藥物或治療相關不良事件，例如在我們的Infinity試驗中測試的6E11劑量的劑量限制毒性。此外，在某些臨牀試驗中，例如我們的眼科試驗，根據我們的方案，受試者的個體隊列被招募到不同劑量和其他治療條件下。這些不同的劑量、人羣和其他治療條件可能會影響臨牀結果，包括安全性或有效性，例如在每個隊列中需要補充注射的數量。因此，在整個臨牀試驗的鎖定數據庫中的最終數據可用之前，應謹慎地查看初步和中期數據，不要依賴這些數據。與初步或中期數據相比，最終數據的重大變化可能會嚴重損害我們的業務前景。
FDA對IXO-VEC的快速通道指定和EMA對IXO-VEC的Prime指定可能不會導致更快的開發、監管審查或批准，也不會增加IXO-VEC在美國獲得上市批准的可能性。
我們於2018年9月獲得了用於治療濕性AMD的IXO-VEC的快速通道指定。FDA可能會對旨在治療嚴重疾病且非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足未滿足的醫療需求的藥物授予快速通道稱號。FDA為Fast Track產品的審查小組提供了頻繁互動的機會，包括新藥申請(IND)前會議、第一階段結束會議和第二階段結束會議，討論研究設計、支持批准所需的安全數據範圍、劑量反應問題和生物標記物的使用。Fast Track產品也可能有資格進行滾動審查，即FDA在贊助商提交完整申請之前審查營銷申請的部分內容。
歐洲藥品管理局於2022年6月授予IXO-VEC優先藥品(“Prime”)稱號，用於治療濕性AMD。PRIME是EMA發起的一項計劃，旨在加強對已經證明瞭初步安全性和有效性的藥物的研究和開發的支持，從而有可能瞄準重大的未得到滿足的醫療需求，併為患者帶來重大的治療優勢。這一監管計劃為有前途的藥物的開發商提供了與EMA的加強互動和早期對話，旨在優化開發計劃和加快評估，確保這些藥物儘早到達患者手中。
然而，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，IXO-VEC的Fast Track和Prime指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保FDA或EMA的最終批准。此外，如果FDA後來確定IXO-VEC不再符合快速通道指定的資格標準，FDA可能會撤銷對IXO-VEC的快速通道指定。
我們在確定或發現其他候選產品的努力可能不會成功。
我們業務的成功主要取決於我們基於我們的平臺技術識別、開發和商業化產品的能力。由於多種原因，我們的研究計劃可能無法確定其他可用於臨牀開發的潛在產品。例如，我們的研究方法可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明缺乏療效、具有有害的副作用，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。
如果發生其中任何一種情況，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發努力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在可能最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。
與製造業相關的風險
如果我們不能成功地為我們的候選產品開發和維護穩健可靠的製造工藝，我們可能無法推進臨牀試驗或許可申請，並可能被迫推遲或終止計劃。
開發商業上可行的製造工藝通常很難實現，通常非常昂貴，可能需要較長的時間。隨着我們在內部或通過第三方開發、優化和運營IXO-VEC製造流程，我們可能會面臨技術和科學挑戰、可觀的資本成本，以及招聘和聘用有經驗的合格人員的潛在困難。在臨牀製造活動或過程驗證活動期間，也可能存在意想不到的技術或操作問題。例如，我們紅木城工廠以及外部製造、測試和分銷合作伙伴的所有良好製造規範(“GMP”)活動在製造和測試我們的候選產品方面都受到嚴格的衞生當局法規的約束。如果我們不能滿足這些法規要求，或者如果我們不能解決上述技術、科學和其他挑戰，我們可能無法為我們的臨牀試驗製造足夠數量的候選產品，並可能被迫推遲或終止我們的開發計劃。此外，製造工藝(包括電池生產線)、設備或設施的變化(包括將生產或測試從我們的一個設施轉移到我們的另一個設施或第三方設施，或從第三方設施轉移到我們的一個設施)可能需要我們進行額外的研究，以證明可比性，以便獲得監管機構對任何製造修改的批准。因此，我們可能會遇到製造延誤，使我們無法及時完成臨牀研究，如果有的話。
我們可能會修改用於臨牀試驗的IXO-VEC的生產工藝。在臨牀試驗中使用修訂的流程之前，我們必須向FDA和美國以外的類似監管機構提交分析可比性數據，以證明流程的更改沒有以破壞我們臨牀試驗的臨牀數據的適用性的方式改變IXO-VEC。如果FDA和美國以外的可比監管機構認為我們的分析可比性數據不夠充分，FDA和美國以外的可比監管機構可以將我們的IND或同等產品置於臨牀擱置狀態，直到我們進行額外的非臨牀或臨牀可比性研究，證明我們修訂後的工藝生產的IXO-VEC與我們之前的工藝實質上是等效的，這可能會大大推遲開發過程。如果我們未來對IXO-VEC的製造工藝、設備或設施進行進一步的更改，FDA和美國以外的類似監管機構可能會要求我們證明更改前後生產的IXO-VEC具有可比性。例如，FDA和美國以外的類似監管機構可以要求進行可比性研究，以證明在其現有設施中生產的IXO-VEC與在未來商業供應地點生產的IXO-VEC相當。
我們不知道任何必要的可比性研究是否會按計劃開始、是否需要重組或是否會如期完成，或者根本不知道。如果這些可比性研究的結果不是積極的或只是適度積極的，或者如果存在安全問題，我們可能會推遲獲得IXO-VEC的上市批准，或者根本沒有獲得上市批准。如果我們在測試或監管審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。
如果我們不能以可接受的成本生產足夠數量的產品和候選產品，我們可能無法滿足臨牀或潛在的商業需求，失去潛在的收入，利潤率下降，或被迫終止計劃。
由於我們產品製造的複雜性，我們可能無法生產足夠數量的產品來滿足臨牀或潛在的商業需求。我們無法以可接受的成本生產滿足所有發佈驗收標準的足夠多的產品，可能會導致我們無法滿足臨牀或潛在的商業需求、損失潛在收入、利潤率下降或被迫停止生產此類產品。
隨着我們在內部或通過第三方開發、優化和運營IXO-VEC製造流程，我們可能會面臨技術和科學挑戰、相當大的成本，以及招聘和聘用有經驗的合格人員的潛在困難。在臨牀或商業生產活動期間，也可能會出現意想不到的技術或操作問題。因此，我們可能會遇到製造延遲，使我們無法將IXO-VEC商業化，如果獲得批准，如果有利可圖的話。
此外，我們的製造流程將使我們受制於美國聯邦、州和地方有關危險材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、搬運和處置的各種法律和法規，以及美國以外的類似法律和法規。我們將因遵守這些法律和法規而產生鉅額成本。
基因治療產品是新穎和複雜的，只有在少數情況下才能生產出足以進行關鍵試驗和商業化的規模。很少有製藥合同製造商專門生產基因治療產品，而那些專門生產基因治療產品的公司仍在為大規模生產開發適當的工藝和設施。如果我們無法從我們的合同製造合作伙伴那裏獲得足夠的製造能力，或者如果我們的合同工位被取消或推遲以優先處理其他項目，我們可能無法為我們的開發計劃生產足夠數量的候選產品。
我們和我們的承包商在製造和測試我們的候選產品方面受到嚴格的監管。我們依賴的供應商數量有限，在某些情況下，包括單一來源供應商，我們依賴的合同供應商可能無法繼續滿足監管要求，可能能力有限，或者可能有其他因素限制他們遵守與我們簽訂的合同的能力。
我們目前與數量有限的供應商建立了合作關係，以製造和測試我們的候選矢量產品。我們的供應商可能需要許可證才能製造或測試此類組件，如果此類過程不屬於供應商或在公共領域內，並且我們可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權，並且可能無法獲得此類權利，如果我們還沒有這些權利的話。
所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品合同供應商，都受到廣泛的監管。用於臨牀試驗或批准用於商業銷售的成品治療產品的成分必須按照GMP規定進行製造和測試。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。
我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的GMP法規以及美國境外其他監管機構執行的其他法規。我們的合同製造商尚未生產商業批准的AAV產品，因此尚未證明符合GMP法規，使FDA或美國以外的其他監管機構滿意。我們的設施和質量體系以及我們的部分或所有第三方承包商的設施和質量體系必須通過審批前檢查遵守適用的法規，作為監管部門批准我們的候選產品的條件。如果工廠沒有通過批准前的工廠檢查，FDA或其他監管機構將不會批准該產品。此外，監管當局可隨時審核或檢查我們或我們的第三方承包商在準備我們的候選產品或相關質量體系時可能擁有的任何製造設施，以符合適用於正在進行的活動的法規。如果FDA或美國以外的其他監管機構確定該設施不符合適用的法規，我們的候選產品可能無法制造和發佈，我們的業務可能會受到損害。
法律和政府政策的變化可能會對法規產生影響。例如，2020年1月31日，英國退出歐盟，俗稱脱歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國受到過渡期的約束，直至2020年12月31日，即過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。自過渡期結束以來一直適用的《英國-歐盟貿易與合作協定》規定，英國和歐盟之間的貨物貿易是免關税的，但不是服務貿易，但可能存在過渡期結束前不存在的額外非關税成本。此外，如果英國在與醫療產品相關的監管角度進一步與歐盟背道而馳，未來可能會徵收關税。
儘管英國-歐盟貿易與合作協定的主體包括適用於醫藥產品的一般條款，但協定附件中提供了有關具體部門問題的更詳細信息。本附件為GMP檢查的認可和官方GMP文件的交換和接受提供了框架。然而，該制度不適用於批次放行認證等程序，英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)被視為第三國。在歐盟規章方面，北愛爾蘭繼續遵守歐盟規章。作為英國-歐盟貿易與合作協議的一部分，歐盟和英國將承認另一方進行的GMP檢查和接受另一方發佈的官方GMP文件。英國-歐盟貿易與合作協定還鼓勵締約方就對技術法規或檢查程序進行重大改革的建議相互協商，儘管它並不強制這樣做。在缺乏相互承認的領域中，有批量測試和批量發佈。英國繼續接受歐盟批次測試和批次放行，但最近就批次測試政策的未來戰略進行了磋商；此類政策的任何變化都將提供兩年通知。然而，歐盟繼續適用歐盟法律，要求批次測試和批次釋放必須在歐盟領土上進行。這意味着，在英國測試和發佈的醫藥產品在進入歐盟市場用於商業用途時必須重新測試和重新發布。關於營銷授權，英國有單獨的監管提交程序、審批程序和單獨的全國營銷授權。然而，北愛爾蘭由歐盟委員會(“EC”)授予的集中營銷授權涵蓋。
英國和歐盟之間的跨境貿易目前存在延遲，因為企業和政府機構正在適應這些安排。我們和我們的合同供應商目前依賴於總部設在英國的其他承包商。與英國退歐相關的新政府政策的實施可能會影響我們在英國的承包商遵守適用法規的能力，包括現有的歐盟法規。如果他們無法恢復合規，或者如果無法確定可接受的替代供應商，可能會對我們的業務產生負面影響。此外，如果我們的英國承包商與歐盟供應商有供應關係，這些承包商在從其歐盟供應商那裏接收材料時可能會遇到困難、延誤或成本增加，這可能會對我們的英國承包商向我們提供服務或材料的能力產生實質性的不利影響。
監管當局還可以隨時檢查我們或我們第三方承包商的任何製造設施。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果我們獨立於檢查或審核發現違反了我們的產品規格或適用法規，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。此類違法行為還可能導致民事和/或刑事處罰。對我們或與我們簽訂合同的第三方實施的任何此類補救措施或其他民事和/或刑事處罰都可能對我們的業務造成實質性損害。
如果我們或我們的第三方承包商未能保持監管合規性，FDA或美國以外的其他監管機構可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新生物產品的未決申請、撤銷先前存在的批准、禁令、扣押產品或其他民事或刑事處罰，或關閉一個或多個製造或測試設施。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。
此外，如果經批准的製造或測試承包商提供的服務中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代承包商可能需要通過補充《條例》獲得資格，這可能會導致進一步的延誤。如果依賴新的製造或測試承包商進行商業生產，監管當局還可能要求進行額外的研究，以表明經批准的產品或測試與承包商變更後提供的產品或測試之間的可比性。更換承包商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。
這些因素可能會導致我們的候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將我們的候選產品商業化。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。
我們面臨許多製造和分銷風險，任何風險都可能大幅增加我們的成本，限制我們候選產品的供應。
我們的候選產品的製造過程複雜，受到嚴格監管，並受到幾個風險的影響，包括：
•由於生產我們的候選產品的複雜性，我們可能無法生產足夠數量的產品來支持我們的臨牀試驗。我們的合同製造合作伙伴在製造和供應方面的延遲也可能導致他們供應我們訂購的產品的能力延遲，而我們的預期開發時間表也是基於這些產品的。我們無法以可接受的成本生產足夠的候選產品，可能會導致開發計劃的延遲或終止。
•由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤或產品的運輸或儲存條件，生物製品的製造和分銷極易受到產品損失的影響。即使與規定的製造工藝稍有偏離，也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則該製造設施可能需要關閉一段較長的時間以調查和補救污染。
•製造我們候選產品的製造設施可能會受到設備故障、勞動力短缺、污染物、原材料短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的不利影響。
•我們和我們的合同製造商必須遵守FDA的GMP規定和指導方針。我們和我們的合同製造商在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會出現合格人員短缺的情況。我們和我們的合同製造商接受FDA和其他司法管轄區類似監管機構的檢查，以確認符合適用的監管要求。由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守法規要求或通過任何監管機構的檢查，任何不遵守GMP或其他法規要求的情況，或在我們候選產品的製造、填充、包裝、儲存或分銷過程中出現的任何延誤、中斷或其他問題，都可能嚴重損害我們開發和商業化我們候選產品的能力。這可能導致為我們的臨牀試驗或終止或暫停臨牀試驗提供足夠的候選產品物質供應的重大延遲，或延遲或阻止提交或批准我們候選產品的營銷申請。
•嚴重的不遵守也可能導致施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們的候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、許可證吊銷、產品扣押或召回、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能代價高昂並損害我們的聲譽。如果我們不能保持監管合規，我們可能不被允許銷售我們的候選產品，如果獲得批准，和/或可能受到產品召回、扣押、禁令或刑事起訴。
•我們的候選產品是生物製品，需要的加工步驟比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜。此外，與化學藥物不同，生物的物理和化學性質，如我們的候選產品，通常不能在製造最終產品之前得到充分的表徵。因此，成品的化驗不足以確保產品以預期的方式發揮作用。因此，我們希望採用多個步驟來嘗試控制我們的製造過程，並確保產品或候選產品嚴格並一致地符合該過程。
•我們繼續開發晚期臨牀產品的製造工藝，而我們目前的工藝尚未完全確定，因此可能存在潛在的變化，可能導致不符合規格的有缺陷的產品物質。
•我們候選產品的製造、存儲或分銷方面的問題，包括與我們確定的參數的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠和庫存不足。
•我們製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。這種原材料很難獲得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品生產中使用生物衍生物質可能會對商業化產生不利影響或中斷。
任何影響我們候選產品製造運營的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或我們候選產品供應的其他中斷。我們還可能不得不註銷庫存，併為不符合規格的產品產生其他費用和支出，進行昂貴的補救努力，或尋求更昂貴的製造替代方案。我們可能會遇到製造足夠的研究級、臨牀級或商業級材料的問題，這些材料符合FDA、EMA或其他適用的標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們一直依賴，並預計將繼續依賴合同和合作夥伴關係中的第三方進行我們研究和開發的部分或所有方面，包括載體生產、工藝開發、化驗開發、候選產品和產品製造和測試、方案開發、臨牀試驗、產品分銷、商業化、非臨牀研究、研究和相關活動，這些第三方的表現可能不令人滿意。
我們不期望獨立進行我們的載體生產、產品和候選產品的製造和測試、方案開發、臨牀試驗、產品分銷、商業化、非臨牀研究、研究和相關活動的所有方面。就這些項目而言，我們目前並預計將繼續依賴第三方。我們可能無法與這些第三方達成協議或合作伙伴關係，如果我們與這些第三方達成協議，我們不能保證這些協議將以有利的經濟條款達成，或者這些第三方中的任何一方將成功履行其合同義務，他們可能選擇終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲或危及我們的產品開發活動，或者成本更高。我們在載體生產、工藝開發、化驗開發、產品和候選產品的製造和測試、方案開發、臨牀試驗、產品分銷、商業化、非臨牀研究、研究和相關活動方面對這些第三方的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們確保遵守所有必需法規的責任。如果我們所依賴的這些第三方中的任何一方的表現不令人滿意，我們將繼續負責確保：
•我們的每項非臨牀研究和臨牀試驗都是按照研究計劃和方案以及適用的法規要求進行的；
•根據適用的GMP要求和其他適用的法規要求進行媒介生產、產品和候選產品的製造和測試；以及
•其他研究、工藝開發和化驗開發按照適用的行業和法規標準和規範進行；
其中任何一項我們都可能做不到。
我們將繼續依賴第三方製造商和供應商，並可能達成合作夥伴關係和其他業務發展安排，這會帶來風險，包括：
•無法在商業上合理的條件下與第三方談判製造、供應商協議、夥伴關係或其他協議；
•由於將第三方製造商或合作伙伴用於製造活動的某些或全部方面而導致控制減少；
•以對我們造成代價或損害的方式或時間終止或不續訂與第三方的製造協議、合作伙伴關係或供應商協議；以及
•與我們的業務或運營無關的條件對我們的第三方製造商或供應商的運營造成的中斷，包括製造商、供應商或合作伙伴的收購、控制權變更或破產，或他們對其他疫苗和治療藥物生產項目的承諾，可能會減少可用的製造能力。
這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲、無法獲得監管部門的批准，或者影響我們成功將未來產品商業化的能力。
我們將依靠第三方進行一些非臨牀測試和所有我們計劃的臨牀試驗。如果這些第三方不能在最後期限前完成或未能按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或不成功，我們可能無法按預期獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。
我們沒有能力自己進行非臨牀測試、臨牀測試或臨牀試驗的所有方面。我們依賴第三方為我們的候選產品進行非臨牀研究和臨牀試驗，因此，這些研究或試驗的開始和完成時間在一定程度上由這些第三方控制，可能會發生與我們的估計大不相同的時間。具體地説，我們使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同研究組織(“CRO”)和顧問根據我們的臨牀方案和法規要求進行試驗。我們的CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。
不能保證我們臨牀試驗的管理和實施所依賴的任何CRO、研究人員或其他第三方將為此類試驗投入足夠的時間和資源，或按照合同要求進行試驗。如果這些第三方中的任何一方未能在預期期限內完成、未能遵守我們的臨牀方案、未能滿足法規要求或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。如果我們的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會丟失正在進行的臨牀試驗中登記的受試者的後續信息，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗站點。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此類服務相關的報酬。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，臨牀試驗的某些數據的實用性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的實用性可能會受到威脅，這可能會導致我們向FDA提交的任何IND或BLA或向美國以外的其他監管機構提交的同等材料被延遲或拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。
與我們的知識產權有關的風險
我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們不能保證我們的任何候選產品將受到專利保護，我們或我們許可人的專利申請將導致專利被髮布，或者已發佈的專利(如果有)將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證所發佈的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中，已頒發的專利可能後來被發現不能強制執行，或者可能被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能妥善保護與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們擁有並授權某些物質組成專利和應用程序，涵蓋我們候選產品的組件。生物或化學活性藥物成分的物質組成專利通常被認為是對藥品的知識產權保護的最強形式，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。我們不能確定美國專利商標局(“USPTO”)和美國法院或外國專利局和法院會不會將我們專利申請中涉及任何候選產品的物質組成的權利要求視為可申請專利，也不能確定我們已頒發的物質組成專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可強制執行。
我們擁有並授權某些使用方法專利和應用程序，這些專利和應用程序涵蓋了我們的候選產品中治療某些疾病的方法。使用方法專利保護特定方法或治療特定適應症的產品的使用。然而，治療人類疾病的方法在許多司法管轄區被認為是不可申請專利的，即使在可用的情況下，這種類型的專利也不能阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，因為候選產品的適應症超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。
專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何未來的開發合作伙伴能夠成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：
•美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場；
•專利申請不得導致專利被授予；
•可能頒發或許可的專利可能被質疑、宣佈無效、修改、撤銷、規避、被發現不可執行或以其他方式可能不提供任何競爭優勢；
•專利可能在其涵蓋的產品商業化之前或之後不久到期；
•我們的競爭對手，其中許多人擁有比我們多得多的資源，其中許多人在競爭技術上進行了重大投資，他們可能尋求或已經獲得了專利，這些專利將限制、幹擾或消除我們製造、使用和銷售我們候選產品的能力；
•作為涉及全球健康問題的公共政策，美國政府和國際政府機構可能會面臨巨大壓力，要求它們限制美國國內和國外對被證明成功的疾病治療方法的專利保護範圍；以及
•與美國法院支持的專利法相比，美國以外的國家的專利法可能不那麼有利於專利權人，這讓外國競爭對手有更好的機會創造、開發和營銷競爭對手的候選產品。
此外，我們依賴於對我們的商業祕密和專有技術的保護。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，第三方仍可能獲得該信息或可能獨立獲得該信息或類似信息。
商業祕密不提供任何保護，防止競爭對手或其他第三方自主開發該商業祕密。如果競爭對手自主獲取或開發我們的商業祕密，無論是通過反向工程我們的產品還是其他法律手段，我們都無法阻止他們使用該商業祕密，我們的競爭地位將受到損害。
此外，如果為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用我們的商業祕密。如果發生這些事件中的任何一種，或者如果我們失去了對我們的商業祕密或專有技術的保護，這些信息的價值可能會大大降低。
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密和其他機密信息，這增加了競爭對手發現它們或我們的機密信息(包括商業祕密)被挪用或披露的可能性。
由於我們依賴第三方進行研究以及開發和製造我們的候選產品，因此我們有時必須與他們共享機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他包含保密條款的類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了這些信息被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。公開披露我們的機密信息也會阻止我們為該發現或相關發現尋求專利保護。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，未經授權使用或披露我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的機密信息和商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，與我們合作的學術機構通常要求有權發佈此類合作產生的數據，前提是事先通知我們，並給予我們機會將發佈推遲一段有限的時間，以便我們不僅有機會從任何此類出版物中刪除機密信息或商業祕密，還可以確保對合作產生的知識產權進行專利保護。然而，我們可能會
未能在發佈前的適當時間範圍內向我們的合作者確認或識別此類機密信息或商業祕密，並且可能會在我們未申請專利或其他保護的情況下公開披露。未來，我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發或類似協議的條款分享商業祕密。
儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，包括違反我們與第三方的協議、我們的安全措施失敗或我們的任何第三方合作者發佈信息，並且我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。競爭對手發現我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
生物技術行業的特點是經常發生涉及專利和其他知識產權的訴訟。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術行業的擴張，特別是在基因治療領域，以及頒發更多專利，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在專利申請公佈之前是保密的，我們可能不知道我們的候選產品商業化可能會侵犯第三方專利。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將耗費時間進行辯護，並且可能：
•導致昂貴的訴訟；
•轉移我們技術人員和管理人員的時間和注意力；
•造成開發延遲；
•阻止我們將我們的候選產品商業化，直到所聲稱的專利到期或在法庭上被最終裁定無效或未被侵犯；
•要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的；或
•要求我們簽訂特許權使用費或許可協議，這些協議可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不存在。
其他人可能擁有專有權利，這可能會阻止我們的候選產品進入市場。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝有關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，並要求我們獲得許可證才能繼續製造或銷售我們的候選產品。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或工藝，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。
我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可和我們擁有的專利，開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，這些配方的權利可能由其他人持有。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。
我們有時與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議加快我們的研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該計劃的發展，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。
我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於其他公司和大學授予我們的許可證的條款和條件。
我們目前嚴重依賴第三方的某些專利權和專有技術的許可，這些專利權和專有技術對我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的製造工藝和我們的基因治療產品候選產品相關的技術。這些許可和其他許可可能不會提供在我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域和所有地區使用此類知識產權和技術的足夠權利，或者可能包含對我們使用此類知識產權或技術的能力的其他限制。因此，我們開發或商業化我們的流程和候選產品的能力可能會受到此類協議條款的限制。此外，我們向其許可某些專利權和專有技術的第三方可能會試圖終止與我們的協議。例如，2019年，我們從Virovek收到意向通知，終止我們對某些Virovek技術和與製造腺相關病毒的方法和材料相關的訣竅的非獨家許可。儘管沒有就此事採取進一步行動，但這表明，如果我們的一個許可證被終止，我們可能無法以商業合理的條款獲得該技術的新許可證(如果有的話)。 如果我們需要開發或獲取替代製造技術，我們的產品開發活動可能會顯著延遲，如果我們無法開發或獲取替代製造技術，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們可能無法阻止競爭對手開發和商業化競爭產品，因為我們的專利許可證在使用領域或地區方面是非獨家的或有限的。
我們預計，為了推進我們當前的開發計劃，以及我們未來可能啟動的其他開發計劃，將需要獲得更多第三方技術的許可證。如果這些許可證不能以商業上合理的條款或根本不能獲得，我們可能無法將我們當前和未來的開發計劃商業化，這將對我們的業務和財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴依賴於第三方。
雖然我們通常尋求獲得控制與我們的候選產品相關的專利的起訴和維護的權利，但有時與我們的候選產品相關的平臺技術專利的申請和起訴活動可能由我們的許可人控制。例如，我們沒有權利起訴和維護根據與加州大學和維羅韋克大學的董事會達成的協議授予我們的專利權，我們在此類申請和起訴活動中的投入能力有限。如果這些許可人或我們未來的任何許可人未能適當地起訴和維護涵蓋我們任何候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。
我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們還可能受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們要求所有員工簽署專有信息和發明轉讓協議，但他們可能不這樣做，或者我們的協議可能被發現無效或無法強制執行。我們未來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
第三方專利權可能會推遲或以其他方式對我們計劃中的候選產品的開發和銷售產生不利影響。
我們知道第三方擁有的專利權可能被解釋為涵蓋我們候選產品的某些方面。此外，對我們的候選產品或其用途或製造的更改可能會導致它們侵犯第三方持有的專利。專利持有者有權在專利有效期間阻止他人制造、使用或銷售含有專利組合物的藥物。雖然我們相信第三方專利權不會影響我們計劃中的開發、監管審批，以及最終營銷、商業生產和銷售我們的候選產品，但不能保證情況會是這樣。此外，美國專利法規定的Hatch-Waxman豁免允許在臨牀試驗中使用化合物和生物製品，以及用於與獲得FDA批准的僅在專利到期後銷售的藥物和生物製品相關的其他合理目的，因此我們在與FDA相關的活動中使用我們的候選產品不會侵犯任何專利持有者的權利。然而，如果專利持有人在該專利持有人的專利到期前就與尋求FDA批准無關的活動向我們主張其權利，我們候選產品的開發和最終銷售可能會顯著延遲，我們可能會產生在專利到期之前為專利侵權訴訟辯護的費用和潛在的損害賠償責任。
我們可能無法在世界各地獲得知識產權或保護我們的知識產權。
在世界所有國家申請、起訴、獲取和保護我們候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律沒有像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權。此外，在俄羅斯於2022年2月入侵烏克蘭後，美國政府對俄羅斯和白俄羅斯實施了制裁，俄羅斯發佈了一項法令，取消了對一些在不友好國家註冊的專利持有人的保護，包括美國，USPTO已經終止了與俄羅斯、白俄羅斯和歐亞大陸知識產權機構官員的接觸，因此我們目前不保留這些司法管轄區的某些知識產權備案。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能與我們的候選產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請可能面臨不作為專利頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，我們獲得的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。
例如，近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。在歐洲，新的單一專利制度可能會在2023年底之前引入，這將對歐洲的專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，歐洲的申請很快就可以選擇在授予專利後成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利將可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。
因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。此外，國會可能會通過對我們不利的專利改革立法。近年來，最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。
如果我們沒有獲得涵蓋我們候選產品的專利的專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。
專利條款可能無法在足夠長的時間內保護我們在當前或未來技術或產品候選方面的競爭地位。專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。因此，我們擁有和授權的專利組合為我們提供了有限的權利，這些權利可能不會持續足夠長的時間，從而排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。例如，由於新產品候選產品的研究、開發、測試和監管審查需要大量時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
我們可能會延長專利期，但不能保證我們有資格延長專利，也不能保證我們會成功地獲得任何特定的延期--也不能保證任何此類延期會賦予專利期足夠長的時間，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。如果我們能夠獲得FDA對已頒發的美國專利所涵蓋的候選產品之一的營銷批准，則該專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(“Hatch-Waxman Act”)獲得有限的專利期恢復。根據FDA對候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利恢復期限在專利正常到期後最長五年，僅限於批准的產品或批准的適應症。在美國，專利期限延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年以上；只能延長一項專利；延期僅適用於涉及經批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。歐洲和其他司法管轄區也有類似的專利期延長。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大和不利的影響。
歐盟監管當局對適用的管理數據和市場排他性的歐盟法規的解釋可能會影響我們獲得數據和市場排他性的權利。目前正在討論的歐盟孤兒藥物立法和歐盟補充保護證書規則的修訂也可能影響我們獲得這一排他性的權利。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在行政上或在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。
如果我們或我們的任何未來開發合作伙伴發起或威脅對第三方提起訴訟，以強制執行針對我們的一個候選產品或我們未來的候選產品的專利，被指控的侵權者可以聲稱我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的，尋求無效的宣告性判決的索賠也是如此。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。
不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出虛假或誤導性陳述的指控。第三方也可以向美國專利商標局提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。
由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。
我們對訴訟或專利局訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研發計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立有助於我們將候選產品推向市場的開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響。
即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律或專利局程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。
我們已經獲得許可或可能獲得許可的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
我們獲得許可的知識產權，包括與我們專有的AAV.7M8衣殼相關的某些權利，是通過使用美國政府資金產生的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》及其實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們或我們的許可人將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，如果它確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府行動是滿足公共衞生或安全需要的必要行動；或(Iii)政府行動是必要的，以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明並未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。這些時間限制最近被監管機構改變了，未來可能會改變。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求包含主題發明的任何產品或通過使用主題發明生產的任何產品都必須在美國大量製造。如果知識產權所有者能夠證明已經做出合理但不成功的努力，以類似條款向潛在被許可人授予許可，而這些許可很可能在美國大量製造，或者在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏愛可能會限制我們或我們的分許可人與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。在一定程度上
我們現在或未來的任何知識產權都是通過使用美國政府資金產生的，貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。
我們可能無法履行現有協議下我們的任何義務，根據這些協議，我們許可或以其他方式獲得知識產權或技術，這可能會導致對我們的業務至關重要的權利或技術的損失。
知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。關於我們從第三方獲得許可的知識產權的權利，可能會產生爭議，包括但不限於：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•專利和其他權利的再許可；
•我們在許可協議下的盡職調查義務，哪些活動滿足這些盡職調查義務，以及這些義務在多大程度上因我們無法控制的外部因素而解除或延遲，如新冠肺炎疫情；
•因我們單獨或與許可人和合作者創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權；
•我們付款義務的範圍和期限；
•我們在該協議終止時的權利；以及
•協議各方的排他性義務的範圍和期限。
如果圍繞我們授權或從第三方獲得的知識產權和其他權利的糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
•其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的基因療法，但不在我們擁有或獨家許可的任何專利的權利要求範圍內；
•我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個做出我們擁有或獨家許可的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們或我們的許可人或未來的合作者可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的人；
•其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；
•我們已經提交或未來可能提交的任何專利申請可能不會導致獲得專利；
•由於競爭對手的法律挑戰，我們擁有或獨家許可的任何已發佈的專利都可能被認定為無效或不可執行；
•我們已經提交或可能在未來提交的任何已發佈專利可能在所涵蓋產品商業化之前或之後不久到期；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，或針對我們沒有專利權的產品，然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；以及
•他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。
如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。
就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問來幫助我們開發我們的候選產品。我們的許多員工和顧問以前受僱於或可能以前向其他生物技術或製藥公司提供或目前正在向這些公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到以下指控的影響：我們的公司、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了他們的前僱主或他們的前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊的注意力。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生實質性的不利影響。
與我們候選產品商業化相關的風險
我們候選產品的臨牀試驗的任何暫停或延遲開始或完成都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。
我們目前有一種候選產品正在進行臨牀試驗。在我們可以在美國啟動其他候選產品的臨牀試驗之前，我們需要向FDA提交非臨牀測試的結果，以及其他信息，包括關於候選產品的化學、製造和控制以及我們建議的臨牀試驗方案的信息，作為IND的一部分。我們可能部分依賴CRO和其他第三方生成的非臨牀、臨牀和質量數據來為我們的候選產品提交法規。如果這些第三方不為我們的候選產品提供及時的數據，就會推遲我們的IND提交和臨牀試驗計劃。如果這些第三方不向我們提供這些數據，我們很可能不得不自己開發所有必要的非臨牀和臨牀數據，這將導致產品候選的顯著延遲和開發成本增加。此外，FDA或其他監管機構可能要求我們對我們的任何候選產品進行額外的非臨牀測試，然後他們才允許我們根據任何IND或同等標準啟動臨牀測試，或者在IXO-VEC或其他候選新產品的臨牀開發的任何階段，基於隨着臨牀計劃的進展或如果計劃發生重大製造工藝更改而產生的擔憂，這可能會導致額外的延遲並增加我們的非臨牀開發成本。任何監管機構或機構的延誤都可能嚴重影響我們的產品開發時間表。我們為候選產品計劃的任何臨牀試驗的開始或完成延遲可能會顯著影響我們的產品開發成本。我們不知道我們計劃的任何臨牀試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始和結束可因多種原因而推遲或終止，包括與以下方面有關的延遲或終止：
•FDA或美國以外的其他監管機構未能批准繼續進行臨牀試驗或暫停臨牀試驗；
•患者未能以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中；
•患者為我們正在開發的候選產品的適應症選擇替代療法，或參與競爭的臨牀試驗；
•缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗；
•出現嚴重或意想不到的藥物不良反應的患者；
•生產我們的任何候選產品或其任何組件的工廠因違反以下規定而被FDA或美國以外的其他政府或監管機構勒令暫時或永久關閉
GMP或其他適用要求，或候選產品在製造過程中或在製造我們候選產品的製造設施中的感染或交叉污染；
•臨牀試驗所需的非研究材料或用品的供應情況；
•可能需要或希望對我們的製造工藝進行的任何更改；
•製造所需的非調查材料或用品的可用性；
•第三方臨牀研究人員失去執行我們的臨牀試驗所需的執照、許可或資源，缺乏適當處理我們的候選產品的能力或資源，沒有按我們預期的時間表或與臨牀試驗規程、良好的臨牀實踐或監管要求一致的時間進行我們的臨牀試驗，或其他第三方沒有及時準確地進行數據收集、樣本測試或分析；
•FDA或美國境外其他監管機構對臨牀試驗地點的檢查，或FDA或美國境外其他監管機構發現違反監管規定，或IRB要求我們採取糾正措施，導致暫停或終止一個或多個臨牀試驗地點，或對IND實施臨牀暫停，或禁止我們使用部分或全部數據來支持我們的營銷應用；
•第三方承包商因違反監管要求而被FDA或美國以外的其他政府或監管機構禁止或暫停或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要尋找替代承包商，並且我們可能無法使用此類承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷應用；或
•一個或多個IRBs拒絕批准、暫停或終止臨牀站點的試驗，排除招募更多患者，或撤回對試驗的批准。
如果我們在測試或批准我們的任何候選產品方面出現延誤，或者如果我們需要進行比計劃更多或更大的臨牀試驗，產品開發成本將會增加。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以反映這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行審查和批准，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。如果我們的臨牀試驗延遲完成，或者如果我們、FDA或美國以外的其他監管機構、IRB、其他審查實體或我們的任何臨牀試驗站點暫停或終止任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力可能會被推遲。此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來。此外，如果一項或多項臨牀試驗被推遲或終止，我們的競爭對手可能會比我們更早將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。
我們已經修改了我們的方案，並可能不時根據各種因素進一步修改我們的方案，這些變化可能會對我們的臨牀試驗結果產生意想不到的後果。
FDA或美國以外其他監管機構對我們的候選產品用於商業用途的最終營銷批准可能會被推遲、限制或拒絕，其中任何一項都將對我們產生運營收入的能力產生不利影響。
即使我們能夠成功完成臨牀試驗並提交BLA和/或MAA，我們也無法預測我們是否或何時將獲得監管部門的批准，將我們的候選產品商業化，因此，我們無法預測未來收入的時間。在適當的監管機構審查和批准適用的申請之前，我們不能將我們的候選產品商業化。我們不能向您保證監管部門將及時完成審查過程，也不能保證我們的候選產品將獲得監管部門的批准。此外，在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間，我們可能會遇到因未來立法或行政行動中的額外政府監管或FDA或美國以外其他監管機構的政策變化而導致的延誤或拒絕。如果對任何候選產品的營銷審批被推遲、限制或拒絕，我們營銷該候選產品的能力以及我們創造產品銷售的能力將受到不利影響。
即使我們獲得了監管部門的批准，我們仍然可能無法成功地將我們的任何候選產品商業化，我們從產品銷售中產生的收入(如果有的話)可能是有限的。
即使我們的一個或多個候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健支付者或醫療界的市場接受。第三方付款人(包括政府付款人)對我們的候選產品進行承保和報銷通常也是商業成功所必需的。市場對我們的候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括：
•與其他更成熟的產品相比，展示臨牀療效，包括療效持續時間和安全性；
•我們的目標患者人數的限制，以及FDA或美國以外其他適用監管機構為我們產品批准的任何標籤中包含的其他限制或警告，包括可能包含FDA或美國以外其他適用監管機構的“黑匣子警告”，提醒醫療保健提供者與使用產品或強制實施風險評估和緩解策略(“REMS”)相關的潛在嚴重副作用；
•衞生保健提供者及其患者接受新的治療選擇；
•任何不良影響的流行程度和嚴重程度；
•新的治療程序或方法，可能在治療濕性AMD或我們的候選產品打算治療的其他疾病方面更有效或可能減少發病率；
•定價和成本效益；
•我們或任何未來合作伙伴的銷售和營銷策略的有效性；
•我們有能力從政府醫療保健計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他第三方付款人那裏獲得並維持足夠的第三方保險和報銷；
•與候選產品有關的不良宣傳；以及
•患者在沒有第三方保險和報銷的情況下自付費用的意願。
如果任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健支付者或患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該候選產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解這種候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。此外，我們成功地將任何候選產品商業化的能力將取決於我們製造產品的能力，使我們的產品有別於競爭產品的能力，以及保護和執行與我們產品相關的知識產權的能力。
如果我們的競爭對手為我們候選產品的目標適應症開發了治療方法，這些藥物獲得了批准，營銷更成功，或者被證明比我們的候選產品更安全、更有效或更容易管理，我們的商業機會將減少或消失。
我們在競爭激烈的生物製藥市場開展業務。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括規模更大、資金更充裕的製藥、專業製藥、生物技術和基因治療公司，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭。我們的候選產品，如果成功開發和批准，將與現有的療法以及可能由我們的競爭對手推出的新療法競爭。有各種候選藥物和基因療法正在開發中，或正在被我們的競爭對手商業化，以獲得我們打算測試的適應症。我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、候選產品開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在藥物臨牀測試和獲得監管批准方面擁有豐富的經驗。此外，大學以及私營和公共研究機構可能活躍在我們的目標疾病領域，其中一些可能與我們直接競爭。我們還可能與這些組織在招聘管理、科學家和臨牀開發人員方面展開競爭。我們還將面臨來自這些第三方的競爭，包括建立臨牀試驗地點、為臨牀試驗登記患者以及在確定和許可新產品候選方面。例如，Regenxbio正在開發RGX-314，這是一種基於AAV的基因療法，提供一種編碼類似於ranibizumab(Lucentis)的治療性抗體片段的基因®)用於治療濕性AMD和糖尿病視網膜病變，與IXO-VEC競爭相同的患者、研究地點資源和人員。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。
新的發展，包括其他生物技術和基因治療技術和治療疾病方法的發展，在製藥、生物技術和基因治療行業迅速出現。競爭對手的發展可能會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。藥物開發領域的競爭非常激烈。此外，我們認為，療效持續時間是醫生和患者在選擇治療方法時的重要考慮因素。然而，我們不知道，在任何潛在的批准之前，我們可能不知道我們的候選產品的有效期。我們預計，隨着新的治療方法進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能會限制我們對候選產品的需求和我們能夠收取的價格。例如，Lucentis和EYLEA目前在美國可用於治療濕性AMD。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥產品或選擇保留我們的候選產品供有限的情況下使用，我們將無法實現我們的商業計劃。我們無法與現有或隨後推出的藥物產品或其他療法競爭，將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們在這些疾病方面的潛在競爭對手可能正在開發比我們的候選產品更安全、更有效或更容易管理的新療法。例如，如果我們繼續治療濕性AMD的IXO-VEC的臨牀開發，並尋求將其商業化，它將與目前市場上銷售和正在開發的各種濕性AMD療法競爭，使用生物製劑、小分子、長效給藥裝置和基因療法。Lucentis和EYLEA是公認的抗血管內皮生長因子療法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受，作為治療濕性AMD的標準護理。還有其他幾家公司擁有用於治療濕性AMD的上市產品或正在開發中的產品，包括4D分子治療公司、拜耳公司、霍夫曼-拉羅氏公司、諾華公司、Regeneron公司和Regenxbio公司。
即使我們獲得了任何候選產品的上市批准，它們也可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品在獲得批准時遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。
即使獲得美國監管部門的批准，FDA仍可能對產品的指定用途、營銷或分銷施加重大限制，或對可能昂貴且耗時的審批後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求。在我們的任何候選產品獲得批准(如果有的話)後，這些候選產品還將遵守FDA正在進行的關於標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、廣告、促銷、記錄保存和安全報告以及其他上市後信息的要求。此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和美國以外其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的GMP要求。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。
如果我們或任何可能獲得監管批准的候選產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
•出具警告信或者無題信的；
•尋求禁制令或施加民事或刑事處罰或罰款；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准待處理的申請、補充品或我們提交的申請；
•學會進口擱置；
•暫停或對業務施加限制，包括代價高昂的新制造要求；或
•扣押或扣留產品，拒絕允許產品進出口，或要求我們啟動產品召回。
上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力。FDA有權要求REMS計劃作為BLA的一部分或在獲得批准後，可能會對批准的藥物的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或經過專門培訓的醫療中心開處方，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者身上，以及要求接受治療的患者登記註冊。
此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續的監管審查。FDA和美國以外的其他監管機構嚴格監管可能關於處方藥的促銷聲明。特別是，不得推廣未經主管監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。FDA和美國以外的監管和執法機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大制裁。美國聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或遵守永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。
我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品。
市場對我們候選產品的接受和銷售將在很大程度上取決於我們的任何候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方支付者的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些藥物買單，並建立報銷水平。
第三方付款人的報銷可能取決於多個因素，包括第三方付款人決定是否使用候選產品：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定病人；以及
•性價比高。
從政府或其他第三方支付方獲得候選產品的承保範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，可能需要我們向支付方提供支持適用的候選產品的科學、臨牀和成本效益數據。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。雖然美國的支付者沒有統一的保險和報銷政策，但私人支付者在設定自己的報銷率時通常會遵循聯邦醫療保險的保險政策和支付限制。我們不能確保我們的任何候選產品都能獲得保險或足夠的報銷。此外，報銷金額可能會減少對我們候選產品的需求或降低其價格。如果無法獲得報銷或僅提供有限級別的報銷，我們可能無法將我們的某些候選產品商業化，或者根本無法商業化，即使獲得批准。
最近，一些細胞和基因治療產品獲得了FDA的批准。儘管美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)批准了其首個基因治療產品的承保和報銷方法，但該方法一直受到國會議員的挑戰。CMS關於一種產品的覆蓋和補償的決定並不意味着所有類似的產品都有資格獲得類似的覆蓋和補償。由於美國對第三方付款人的承保和報銷沒有統一的政策，即使CMS批准我們的任何候選產品的承保和報銷，目前還不清楚這樣的決定將對我們從其他私人支付者獲得和維持承保和足夠的報銷的能力產生什麼影響(如果有的話)。
第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得可能被批准銷售的任何產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方支付者不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的福利覆蓋。或者，如果他們這樣做了，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品盈利。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃旨在限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷，以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。
例如，2010年3月，頒佈了經《醫療保健和教育協調法》(統稱為《平價醫療法案》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》，其目的是降低醫療成本，大幅改變政府和私營保險公司為醫療提供資金的方式。除其他事項外，《平價醫療法案》解決了一種新的方法，即針對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品，計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下的退税，增加了醫療補助藥品退税計劃下製造商欠下的最低醫療補助退税，將退税計劃擴大到在醫療補助管理的醫療機構註冊的個人，並對某些處方藥的製造商建立了年費和税收。
《平價醫療法案》的某些條款受到了行政、國會和司法方面的挑戰，以及廢除、取代或以其他方式修改或改變其解釋和實施的努力。例如，2017年的減税和就業法案包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除了《平價醫療法案》對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的參保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，除其他外，包括破壞對有既往疾病的人的保護的政策，根據醫療補助和《平價醫療法案》可能減少覆蓋範圍或破壞其下的計劃的示威和豁免，包括工作要求，以及使通過醫療補助或《平價醫療法案》更難獲得醫療福利的政策。2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》(簡稱《降低通脹法案》)，其中包括將對在《平價醫療法案》市場購買醫療保險的個人的強化補貼延長至2025年。通貨膨脹率降低法案還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，從2025年開始消除聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。與《平價醫療法案》相關的其他立法變化、監管變化和司法挑戰仍然是可能的。任何此類變化都可能影響擁有醫療保險的人數。目前頒佈或未來可能修改的《平價醫療法案》以及未來可能採取的其他醫療改革措施，如果獲得批准，可能會對我們的行業總體以及我們成功將我們的候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。
醫療保健和其他改革立法可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，如果獲得批准，可能會影響我們可能獲得的價格。
自《平價醫療法案》頒佈以來，美國也提出並通過了立法修改。例如，2011年8月2日，2011年預算控制法案制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括於2013年4月1日生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額平均減少2%，由於隨後對法規進行的立法修改，除非國會採取額外行動，否則這一削減將一直有效到2031年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的4%不等。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施。
這些降低成本的舉措可能會減少我們獲得任何批准的產品的覆蓋範圍和報銷，並可能嚴重損害我們的業務。拜登政府表示，它打算推行某些政策舉措，以降低藥品價格。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。此外，《降低通貨膨脹法案》除其他事項外，(1)指示衞生和公眾服務部就聯邦醫療保險覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，以及(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效，儘管它們可能會受到法律挑戰。目前尚不清楚通脹降低法案將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。此外，拜登政府於2022年10月14日發佈了一項額外的行政命令，指示HHS提交一份報告，説明如何進一步利用聯邦醫療保險和醫療補助創新中心來測試降低聯邦醫療保險和醫療補助受益人的藥品成本的新模式。目前還不清楚這一行政命令或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。
我們預計未來將採取更多的醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦、州和外國政府為醫療產品和服務支付的金額，如果獲得批准，這可能會導致對我們候選產品的需求減少，或者造成額外的定價壓力。
政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務支付者繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：
•對我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的需求；
•我們有能力設定一個我們認為對我們的候選產品公平的價格；
•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；
•我們須繳交的税項水平；及
•資金的可得性。
政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情，這樣的行動可能會影響我們的業務。
如果IXO-VEC在治療濕性AMD或我們尋求治療的任何其他適應症方面的市場規模比我們想象的要小，或者如果我們的候選產品獲得批准時有限制縮小市場規模，或者如果我們的任何其他候選產品發生這種情況，我們未來的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們正在推進用於治療濕性AMD的IXO-VEC的開發，我們認為這種疾病是發達國家50歲以上成年人視力喪失的最常見原因。如果濕性AMD或我們尋求治療的任何其他症狀的市場規模比我們預期的要小，我們可能無法實現盈利和增長。我們對患有濕性AMD和其他適應症的人數以及有可能從IXO-VEC或其他未來候選產品的治療中受益的疾病患者亞羣的預測是基於估計的。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。
識別患有我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段。我們無法準確預測可能使用IXO-VEC或我們的任何其他候選產品治療濕性AMD的患者數量，也無法預測FDA或其他監管機構是否會批准IXO-VEC或我們的任何其他候選產品的適應症，這些適應症由於療效或安全考慮而比我們預期的更有限。例如，一些患者的中和抗體滴度水平可能會阻止他們受益於IXO-VEC。如果患者人數比我們估計的多，IXO-VEC的市場可能比我們預期的要小，我們未來的收入可能會受到不利影響。此外，我們預計將需要預防性皮質類固醇治療來控制與IXO-VEC治療相關的炎症，而某些患者不能使用預防性皮質類固醇治療。如果患者的這一比例比我們估計的要大，那麼IXO-VEC的市場可能比我們預期的要小。此外，潛在的潛在患者羣體可能有限，或者可能由於其他原因無法接受我們的產品候選治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。
如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們候選產品的商業化可能會被推遲，我們管理團隊的可信度可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
我們不時地評估各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括科學研究和臨牀試驗的開始或完成，或來自科學研究和臨牀試驗的數據的可用性，以及提交監管申報文件。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都將基於各種假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，我們產品的商業化可能會推遲，我們管理團隊的信譽可能會受到不利影響，因此我們的股票價格可能會下跌。
由於我們技術的新穎性和我們的候選產品在單一管理下提供治療益處的潛力，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。
我們的候選產品旨在單次給藥後提供潛在的治療益處，因此，如果獲得批准，我們候選產品的定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們的候選產品的能力將受到不利影響。對於與我們的候選產品相關的服務(例如，向患者管理我們的產品)，報銷的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生的抵制，並對我們營銷或銷售我們的候選產品的能力產生不利影響。
我們可能無法成功建立和維護開發或其他戰略合作，這可能會對我們開發和商業化候選產品以及獲得里程碑和/或版税付款的能力產生不利影響。
我們過去曾與生物技術和製藥公司進行開發或其他戰略合作，未來可能會再次這樣做。我們的合作協議下的研究活動必須遵守雙方商定的研究計劃和預算，如果我們和我們的戰略合作伙伴無法及時或根本不能就研究計劃或研究預算達成一致，研究活動的執行將被推遲。此外，我們的一些戰略合作伙伴可能
終止他們與我們簽訂的任何協議，或允許此類協議按其條款到期。如果我們無法維持當前或未來的戰略協作，我們可能無法根據協作協議實現里程碑和特許權使用費支付或其他收入。
政府可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。
我們打算尋求批准在美國和其他司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們在一個或多個司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區與我們的候選產品相關的規章制度的約束。在包括歐洲經濟區成員國在內的一些國家，處方藥的定價受到政府的管制。其他國家可能會對處方藥的定價採取類似的做法。在這些國家，在收到候選產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。政府和其他利益攸關方可能對價格和補償水平施加相當大的壓力，包括作為費用控制措施的一部分。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。各國使用的參考定價和平行分配，或在低價和高價國家之間進行套利，可以進一步降低價格。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果我們未來的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們可能無法實現或維持盈利。
我們未來可能會組成戰略聯盟，但我們可能不會意識到這種聯盟的好處。
我們可能會結成戰略聯盟，建立合資企業或合作關係，或與第三方達成許可協議，以補充或擴大我們現有的業務，包括繼續開發我們的候選產品或將其商業化。這些關係或類似的關係可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為第三方可能認為未來臨牀試驗失敗的風險太大，或者我們候選產品的商業機會太有限。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。即使我們成功地建立了開發合作伙伴關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲，或者獲得批准的候選產品的銷售令人失望，我們可能無法維持這種開發合作伙伴關係。與我們的候選產品相關的開發合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並在它們進入市場時降低它們的競爭力。
我們沒有銷售、營銷、分銷、市場準入和報銷能力，我們必須投入大量資源來開發這些能力。
我們沒有內部銷售、營銷、分銷、市場準入和報銷能力。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們可能無法有效地營銷和分銷該候選產品。我們將不得不投入大量的財務和管理資源來發展內部銷售、營銷、分銷或市場準入和報銷能力，其中一些將在確認我們的任何候選產品將獲得批准(如果有的話)之前承諾。我們可能無法在可接受的財務條款下或根本無法聘請顧問或外部服務提供商在銷售、營銷、分銷或市場準入和報銷方面為我們提供協助。即使我們決定自己執行銷售、營銷、分銷或市場準入和報銷職能，我們也可能面臨許多額外的相關風險，包括：
•我們可能無法吸引和建立有效的營銷部門、銷售隊伍或分銷能力；
•建立營銷部門或銷售隊伍的成本可能超過我們可用的財務資源以及我們可能開發、授權或收購的任何候選產品所產生的收入；以及
•我們的直銷和營銷努力可能不會成功。
與我們的業務運營相關的風險
負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或者對我們開展業務或為我們的候選產品獲得營銷批准的能力產生不利影響。
公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的那些疾病的醫生，這些處方治療涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有症狀治療，並且可能獲得更多的臨牀數據。
更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。使用早期版本的逆轉錄病毒載體的試驗，這種載體整合到宿主細胞的DNA中，從而改變宿主細胞的DNA，導致了幾個廣為人知的不良事件。雖然我們目前的候選產品都沒有使用逆轉錄病毒，而且我們相信我們候選產品中使用的AAV具有低整合潛力，並且不知道會導致人類疾病，但我們的候選產品確實使用了病毒載體遞送系統。發生嚴重不良事件的風險，例如在我們的Infinity試驗中測試的6E11劑量的劑量限制毒性，仍然是基因治療的一個問題，我們不能保證它不會在我們目前或未來的任何臨牀試驗中發生。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。
我們或其他方進行的試驗或研究中的不良事件，特別是涉及與我們正在使用的AAV血清型相同或相似的AAV血清型，即使最終不是由我們的候選產品或我們使用的AAV血清型引起的，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延遲，對獲得批准的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。同樣，我們的主要候選產品IXO-VEC表達afLibercept蛋白，這也是EYLEA中的活性成分。如果出現與EYLEA相關的安全性或有效性問題，即使最終不能歸因於afLibercept，這可能會對我們的候選產品產生負面影響。如果發生任何此類不良事件或問題，我們候選產品的開發和商業化或任何潛在臨牀試驗的推進都可能被停止或推遲，這將對我們的業務和運營產生重大不利影響。
我們依賴於我們的主要高管以及臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些管理層成員或招聘更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。
我們依賴於我們的管理人員、臨牀和科學人員的主要成員。我們的任何管理人員、臨牀或科研人員的服務損失都可能損害我們的業務。此外，我們依賴於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的額外管理、臨牀和科學人員的能力。如果我們不能保留我們的管理層，並以可接受的條件吸引更多合格的人才來繼續發展我們的業務，我們可能無法維持我們的運營或增長。儘管我們已經與我們目前的執行管理團隊的每位成員簽署了僱傭或諮詢協議，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。
由於生物技術、製藥和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在舊金山灣區，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理、科學和臨牀人才。近年來，我們的行業經歷了管理和科技人員的高流失率。如果我們不能吸引、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。
此外，我們目前不為我們的高管或任何員工的生命維持“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。
我們的重組和相關的裁員可能不會帶來預期的節省，可能會導致總成本和支出高於預期，並可能擾亂我們的業務。
2022年7月，我們實施了業務重組，包括裁員和費用削減。由於不可預見的困難、延誤或意外成本，我們可能無法完全或部分實現我們的重組努力帶來的預期收益、節省和成本結構的改善。如果我們無法實現預期的運營效率和重組節省的成本，我們的運營業績和財務狀況將受到不利影響。由於我們的重組，我們可能無法有效地管理我們的運營或留住合格的人員，這可能導致我們的基礎設施和運營薄弱，我們無法遵守法律和法規要求的風險增加，我們的內部控制和披露控制的風險增加，以及員工流失和剩餘員工的生產率下降。
改組導致機構知識和專門知識的喪失，以及在整個組織內某些角色和責任的重新分配和組合，所有這些都可能對我們的業務產生不利影響。此外，重組和可能採取的額外成本控制措施可能會產生意想不到的後果，如自然減員超過預期的裁員和員工士氣下降。我們可能需要更多地依賴臨時或兼職員工、第三方承包商和顧問來協助管理我們的運營。這些顧問不是我們的員工，可能與其他實體簽訂了承諾、諮詢或諮詢合同，這可能會限制我們對他們的可用性。我們對這些顧問的活動只有有限的控制，在許多情況下，這些人只會把有限的時間投入到我們的活動中。如果這些人中的任何一個人沒有在我們的業務上投入足夠的時間和資源，可能會損害我們的業務。與裁員相關的員工訴訟可能代價高昂，並使管理層無法完全專注於業務。
如果我們的管理層不能成功地管理這一過渡和這些重組活動，我們的費用可能會超過預期，我們可能無法為我們的IXO-VEC發展計劃或實施我們的業務戰略提供資金。因此，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果可能會受到負面影響。
我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。
在未來，我們將需要擴大我們的組織或我們組織內的某些職能，以便繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司發揮作用。當我們尋求提升我們的候選產品時，我們可能需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，並要求我們保留或以其他方式管理額外的內部能力。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並招聘、培訓和整合任何額外的管理、臨牀和監管、財務、行政以及銷售和營銷人員。我們可能無法完成這些任務，如果我們不能完成這些任務，可能會阻礙我們成功地發展我們的公司。
俄羅斯入侵烏克蘭和目前不利的經濟狀況可能會對我們的收入、財務狀況或運營結果產生不利影響。
2022年2月俄羅斯入侵烏克蘭對全球經濟健康造成的全球破壞以及對全球經濟健康的潛在影響可能會影響我們的業務和運營。例如，信貸和金融市場受到戰爭和應對措施的不利影響，潛在地影響了我們在需要時或以有利條件籌集足夠額外資本的能力。此外，當前的經濟狀況，例如最近的全球供應鏈中斷、勞動力短缺、利率上升和通脹，可能會對我們的運營產生不利影響，例如增加我們的成本，擾亂我們的供應商為我們提供製造和臨牀試驗所需的材料和供應的能力，或者導致我們的臨牀試驗和製造時間表的延遲，這可能會對我們的業務產生負面影響。這些經濟狀況使我們更難準確預測和規劃未來的商業活動。
冠狀病毒(“新冠肺炎”)疫情已經影響了我們的業務實踐，其對我們的業務、運營業績和財務狀況的持續影響將取決於未來的發展，這是無法預測的。
新冠肺炎疫情和新變種的出現促使我們修改了業務做法，包括採用虛擬工作和麪對面工作的混合，更新我們的政策並實施新的做法，以與州和聯邦政府以及衞生當局的指導保持一致。我們可能會採取政府當局可能要求的或我們認為最符合我們的員工、客户和業務合作伙伴利益的進一步行動。我們不確定這些措施是否足以減輕病毒及其變種帶來的未來風險，或者是否令政府當局滿意，以及我們將需要多長時間繼續這些措施。
另外，我們和與我們有業務往來的公司越來越依賴信息技術系統來支持混合勞動力，可能會增加網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，增加通信中斷的風險，或者以其他方式擾亂或延誤正常的業務運營。
新冠肺炎疫情還可能影響我們目前和計劃中的試驗、開發計劃以及商業化的時間表。我們和我們的CRO、臨牀站點和代工組織(“CMO”)可能面臨中斷，這些中斷可能會影響我們進行和及時完成正在進行的臨牀試驗、非臨牀研究、獲取臨牀用品以及進行其他研究和開發活動的能力。應對新冠肺炎疫情還可能重新分配監管和知識產權事務方面的資源，從而可能對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。
此外，如果我們與我們的製造商、服務提供商、供應商或其他供應商的關係因新冠肺炎大流行或其他衞生流行病而終止、實質性更改或縮減，我們可能無法與替代的製造商、服務提供商、供應商或其他供應商達成安排，或以商業合理的條款、及時或具有成本效益的方式這樣做。此外，可能會出現延誤，這可能會對我們滿足所需臨牀開發和任何未來商業化時間表的能力產生不利影響。新冠肺炎疫情還可能影響美國食品和藥物管理局或美國以外其他衞生監管機構的運作，這可能導致會議、審查和批准的延遲，包括與我們的候選產品有關的會議、審查和批准。
雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但這場大流行可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，最近的經濟衰退或市場回調--部分原因是新冠肺炎疫情--可能會對我們的業務和普通股的價值產生重大影響。
儘管我們正在採取措施減輕所有這些影響，但任何這些中斷的發生，包括我們自己的運營，都可能推遲我們的臨牀試驗和開發計劃，否則會損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
新冠肺炎大流行對我們的業務、運營結果和財務狀況的持續影響程度將取決於未來的發展，這些事態發展是不確定的，也是無法預測的，包括但不限於疫情的持續時間和蔓延或未來的任何死灰復燃，其嚴重性，控制病毒或治療其影響的行動，以及正常經濟和運營條件可以多快和多大程度上恢復。即使在新冠肺炎疫情消退後，我們也可能會因為其對全球人類和經濟的影響，或者由於我們在新冠肺炎疫情期間採取的和沒有采取的緩解措施而對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；我們產品開發計劃的實質性中斷；以及其他不利後果。
在我們的正常業務過程中，我們和我們所依賴的其他第三方收集、接收、使用、處理、生成、傳輸、訪問、保護、處置、傳輸、共享和存儲敏感、機密和專有信息，包括個人信息(如與健康相關的信息和醫療信息)、知識產權、商業祕密、研發信息、金融信息和其他商業信息。因此，我們和我們所依賴的第三方面臨各種不斷變化的威脅，包括但不限於可能導致安全事件的勒索軟件攻擊。
網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動威脅到我們的機密、敏感和專有數據和信息技術系統以及我們所依賴的第三方系統的機密性、完整性和可用性。這類威脅很普遍，而且還在繼續上升，而且越來越難以發現，其來源多種多樣，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客行動派”、有組織的犯罪威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。
一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的風險增加，包括報復性網絡攻擊，這可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們產品和服務的能力。
儘管我們實施了安全措施，但我們內部的計算機系統和數據以及我們所依賴的第三方的計算機系統和數據仍受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續性威脅入侵)、拒絕服務攻擊(如憑據填充)、憑據竊取、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障和其他類似威脅。
特別是，勒索軟件攻擊，包括由有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者發起的，正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的業務嚴重中斷、臨牀試驗中斷、機密、敏感或專有數據和收入的丟失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止付款。
隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家裏、途中和公共場所工作，遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。此外，未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能會使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。
此外，我們對第三方服務提供商的依賴可能會給我們的業務運營帶來新的網絡安全風險和漏洞，包括供應鏈攻擊和其他威脅。我們依賴第三方服務提供商和技術來操作關鍵業務系統，以在各種環境中處理機密、敏感或專有數據，包括但不限於CRO、CMO、協作者、基於雲的基礎設施、數據中心設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件、向客户交付內容以及其他功能。我們還依賴第三方服務提供商提供其他產品、服務、部件或其他方式來運營我們的業務。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。
任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事件或其他中斷，從而可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的機密、敏感或專有信息或我們所依賴的第三方的信息技術系統。安全事件或其他中斷可能會導致我們候選產品的開發和商業化延遲、我們的計劃中斷、負面宣傳和經濟損失。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以試圖防範安全事故。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施、行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和機密、敏感或專有信息。例如，已完成或未來的臨牀試驗中臨牀試驗信息的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製信息的成本。
雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。此外，由於這種威脅和技術經常變化，性質往往很複雜，可能要到安全事件發生後才能被發現，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到可能在很長一段時間內未被發現的安全事件。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。
適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關利益相關者，如政府當局、合作伙伴和受影響的個人。此類披露可能涉及不一致的要求，並且代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會經歷不良後果。這些後果可能包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理機密、敏感或專有信息(包括個人信息)的限制；訴訟(包括集體訴訟索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。
安全事件還可能擾亂我們的運營，包括我們進行研發活動、處理和準備公司財務信息、管理我們業務的各個一般和行政方面的能力、延遲或阻礙我們產品的開發，以及損害我們的聲譽，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。此外，不能保證我們會迅速發現任何此類幹擾或安全事件，如果有的話。
我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險覆蓋範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的數據隱私和安全實踐而產生的責任，不能確保此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。
除了經歷安全事件外，第三方可能會從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的機密、敏感或專有信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。
如果我們不遵守適用的州和聯邦醫療保健法律法規，我們可能會受到民事或刑事處罰和/或被排除在聯邦和/或州醫療保健計劃之外。
除了FDA對藥品營銷的限制外，其他幾種類型的州和聯邦醫療欺詐和濫用法律也限制了製藥行業的某些做法，包括研究和營銷。這些法律包括反回扣、虛假索賠和醫療保健專業支付透明度法律法規。由於這些法律的範圍很廣，而它們的例外情況和避風港的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到其中一項或多項法律的挑戰。
除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意直接或間接以現金或實物提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或獎勵購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購任何可能根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療保健計劃支付全部或部分費用的醫療保健項目或服務。薪酬的廣義定義包括任何有價值的東西，包括現金、不正當折扣、免費或降價項目和服務。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和配方奶粉經理之間的安排。雖然有幾個法定例外和監管安全港保護某些常見活動不被起訴，但例外和安全港的範圍很窄，如果不符合例外或安全港的資格，做法可能會受到審查。可以根據聯邦反回扣法規確定責任，而無需證明對該法規的實際瞭解或違反該法規的具體意圖。此外，政府可以斷言，根據《虛假申報法》的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。許多州都有類似的法律，適用於他們的州醫療保健計劃以及私人支付者。
1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案(“HIPAA”)規定，明知而故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃；明知而故意挪用醫療福利計劃或從醫療福利計劃中竊取；故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查；以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述，將追究刑事責任。
聯邦民事虛假申報法，除其他事項外，禁止個人或實體故意提出或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或故意製作、使用或導致製作或使用對向政府支付金錢的義務至關重要的虛假記錄或陳述，或故意隱瞞、或故意不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。根據“虛假申報法”提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟。違反《虛假索賠法》可能會導致鉅額罰款和三倍的損害賠償。根據聯邦民事虛假索賠法，製藥和其他醫療保健公司面臨執法行動，其中包括涉嫌向客户免費提供產品，預期客户將為該產品向聯邦計劃開具賬單，以及涉嫌導致提交虛假索賠，原因是這些公司營銷該產品用於未經批准的用途，從而無法報銷。此外，由於未能遵守對政府支付決定至關重要的法律或法規要求，索賠可能被視為虛假。虛假索賠法案的責任在醫療保健行業具有潛在的重大意義，因為該法規規定，每一項虛假索賠或聲明將獲得三倍的損害賠償和重大的強制性處罰。製藥和其他醫療保健公司還受到其他聯邦虛假索賠法律的約束，其中包括聯邦醫療欺詐刑事和虛假陳述法規。
此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對支付給醫生和其他醫療保健提供者的費用的監管。除其他事項外，《平價醫療法案》根據聯邦《醫生支付陽光法案》，對藥品製造商向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，提出了新的報告要求。未提交所需信息可能導致對年度呈件中未及時、準確和完整報告的所有付款、價值轉讓或所有權或投資利益處以重大民事罰款。某些州和地方還強制實施商業合規計劃，限制製造商為某些處方藥向患者提供自付支持的能力，對藥品製造商的營銷行為施加限制，要求跟蹤和報告向醫生支付的禮物、補償和其他報酬，和/或要求藥品銷售代表註冊。
我們將需要建立和維護具有不同合規性和/或報告要求的強大合規性計劃。我們無法確保我們的合規控制、政策和程序足以保護我們的員工、供應商或其他第三方不受可能違反此類法律的行為的影響。如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組我們的業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、監禁以及額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成或造成傷害，或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告候選產品固有的危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。
根據州消費者保護法，索賠也可以主張。
如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們候選產品的商業化。
即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：
•對我們的產品或候選產品的需求減少；
•損害我們的聲譽；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的辯護費用；
•轉移管理層的時間和資源；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
•收入損失；
•無法將我們的候選產品商業化；以及
•我們的股票價格下跌。
我們目前持有1000萬美元的產品責任保險，這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。儘管我們計劃維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。
我們受到嚴格且不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策以及與數據隱私和安全相關的其他義務的約束。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；我們的臨牀試驗中斷；以及其他不利的業務後果。
在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、提供、保護、保護、處理、傳輸和共享敏感、專有和機密信息，包括個人信息、商業數據、商業祕密、知識產權以及我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者數據。我們的處理活動可能會使我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如法律、法規、指南、行業標準、外部和內部政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務，這些義務管轄我們或代表我們處理機密、敏感或專有數據(包括個人信息)，包括我們收集或將收集的與臨牀試驗相關的受試者和醫療保健提供者的信息。
在美國，聯邦、州和地方政府已經頒佈了許多數據隱私和安全法律法規，包括與數據泄露通知、個人信息隱私、消費者保護(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)和其他類似法律(例如，竊聽法律)相關的法律和法規。例如，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA，除其他事項外，對健康計劃、醫療信息交換所和某些醫療保健提供者、為其提供涉及個人可識別健康信息服務的各自業務夥伴及其承保分包商，實施了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告相關的某些標準。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(如研究機構)獲取健康信息。雖然除提供某些員工福利外，我們不受HIPAA的直接約束，但如果我們、我們的關聯公司或我們的代理以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到處罰。
此外，經2020年加州隱私權法案修訂的2018年加州消費者隱私法(CPRA)(統稱為CCPA)適用於消費者、企業代表和員工的個人信息，並要求企業在隱私通知和榮譽請求中提供具體披露，以行使與其個人信息相關的某些權利。CCPA規定了對違規行為的行政罰款(每次違規最高可達7500美元)，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回重大法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA可能會增加合規成本，並可能增加我們維護的有關加州居民的其他個人信息的責任。此外，CPRA最近的修正案擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正個人信息的新權利，並建立了一個新的監管機構來實施和執法。弗吉尼亞州和科羅拉多州等其他州也通過了全面的數據隱私和安全法律，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。這些發展可能會使合規工作進一步複雜化，並增加我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。
在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準適用於數據隱私和安全。例如，歐盟的GDPR、英國的GDPR(“英國GDPR”)、巴西的“一般數據保護法”(LGPD)(第13,709/2018號法律)和中國的“個人信息保護法”(“PIPL”)對處理個人信息，包括與健康有關的信息提出了嚴格的要求。例如，根據歐盟GDPR，公司可能面臨臨時或最終的數據處理禁令；其他糾正行動；與處理個人信息有關的私人訴訟，這些訴訟由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起；和/或根據英國GDPR，公司可能面臨最高2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以及另外1750萬英鎊或全球年收入的4%的罰款。歐盟成員國也可以分別就健康和基因信息進行立法，我們必須遵守我們運營的地方的這些法律。
此外，由於數據本地化要求或跨境數據流動的限制，我們可能無法將個人信息從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家/地區。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人信息。特別是，歐洲經濟區(“EEA”)和英國(“UK”)對向美國和其他他們認為數據隱私和安全法律不足的國家傳輸個人信息做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於依法將個人信息從歐洲經濟區和英國轉移到美國，如歐洲經濟區和英國的標準合同條款，但這些機制受到法律挑戰，並且不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人信息合法地轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人信息從歐洲經濟區和英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果符合法律規定的轉移要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果。包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法傳輸數據以及無法與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或傳輸業務所需的個人信息的禁令。此外，將個人信息從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟人和活動團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些個人信息轉移出歐洲，理由是這些公司涉嫌違反GDPR的跨境數據轉移限制。
我們與數據隱私和安全相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來了監管的不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和遵守這些義務需要大量資源，可能需要對我們的信息技術、系統和實踐以及代表我們處理機密、敏感或專有信息的任何第三方的信息技術、系統和實踐進行更改。
我們有時可能未能(或被視為未能)履行我們的數據隱私和安全義務。此外，儘管我們做出了努力，但我們所依賴的人員或第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被認為未能處理或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果。這些後果可能包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括集體訴訟索賠)；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人信息；命令銷燬或不使用個人信息；以及監禁公司官員(例如，根據HIPAA)。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；我們的業務運營(包括臨牀試驗)中斷或停頓；無法處理個人信息或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們業務的修訂或重組。
我們受制於美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規(統稱為“貿易法”)。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。
除其他事項外，貿易法禁止公司及其僱員、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受腐敗或不正當的付款或任何其他或來自公共或私營部門接受者的有價值的東西。違反貿易法可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、納税評估、違約和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將及時增加。我們聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、執照、註冊和其他監管批准。我們可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。
我們和我們的發展合作伙伴、第三方製造商和供應商使用生物材料，並使用或可能使用危險材料，任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能耗時或代價高昂。
我們和我們的發展夥伴、第三方製造商和供應商使用或可能使用危險材料，包括可能危害人類健康和安全或環境的化學品、生物製劑和化合物。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。
如果我們的任何經批准的產品導致或導致不良醫療事件，我們和我們任何未來的發展合作伙伴都將被要求向監管機構報告，而任何不這樣做的行為都將導致對我們業務造成實質性損害的制裁。
如果我們和我們的任何未來開發合作伙伴或CRO成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和我們的任何未來開發合作伙伴報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們的任何未來發展夥伴可能無法在規定的時間範圍內報告我們所意識到的不良事件。我們和我們的任何未來開發合作伙伴也可能沒有意識到我們已經意識到了可報告的不良事件，特別是如果它沒有作為不良事件報告給我們，或者如果它是意外的不良事件或在使用我們的候選產品時被及時刪除。如果我們和我們未來的任何開發合作伙伴未能履行我們或他們的報告義務，FDA或外國監管機構可以採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押產品以及推遲批准或批准其他產品。
我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、CMO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守我們的行為準則或監管標準和要求。
我們面臨員工、獨立承包商、首席調查人員、CRO、CMO、顧問和供應商可能從事不當行為的風險，包括違反行為準則、欺詐行為或其他非法活動。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：(1)FDA法規，包括那些要求向監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；(2)製造標準；(3)聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規；或(4)要求準確報告財務信息或數據的法律。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。
對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。
2017年12月22日頒佈的《減税和就業法案》(TCJA)對美國税法進行了許多重大修改。國税局和其他税務機關未來對TCJA的指導可能會影響我們，TCJA的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，為應對新冠肺炎疫情，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》(簡稱《CARE法》)於2020年3月簽署成為法律。CARE法案修改了TCJA所做的某些變化。公司税率的變化、與我們美國業務相關的遞延税項淨資產的變現以及根據CARE法案或未來税改立法修訂的TCJA下的費用扣除可能會對我們的遞延税項資產的價值產生實質性影響，可能會導致本納税年度或未來納税年度產生重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。上述項目，以及未來税法的任何其他變化，都可能對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。例如，最近頒佈的2022年通脹削減法案包括將影響美國聯邦公司所得税的條款，包括對某些大公司的賬面收入徵收最低税率，以及對公司回購此類股票的某些公司股票回購徵收消費税。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守經CARE法案、通脹降低法案或其他新頒佈的聯邦税收立法修訂的TCJA。
我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能會受到守則的限制。
在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，預計在不久的將來不會盈利，我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到該等未使用的虧損到期，但如下所述除外。
根據TCJA，在2017年後和未來幾年的應税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦NOL在2022年後開始的應税年度的扣除是有限的。此外，根據《守則》第382條，如果我們在任何課税年度內經歷一次“所有權變更”，我們利用NOL結轉或其他税收屬性(如研究税收抵免)的能力可能受到限制。一般來説，如果一個或多個股東或一組股東在規定的測試期內擁有公司至少5%的股票，其股票所有權累計增加超過50個百分點，就會發生第382條規定的所有權變更。類似的規則可能適用於州税法。我們可能已經經歷了由於2018年2月我們的普通股承銷公開發行而導致的所有權變化，並可能在未來經歷所有權變化或我們股票所有權的其他變化。
因此，我們財務報表中列報的NOL和研究信貸結轉的金額可能會受到限制，可能會到期而無法使用。此外，州政府暫停使用NOL和研究抵免，可能會限制我們使用NOL和研究抵免來抵消州應税收入和税收的能力。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的股票交易價格一直非常不穩定，而且可能繼續波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。
我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括上述因素和其他因素，如：
•我們在任何正在進行或計劃在未來進行的臨牀試驗中招募受試者和給受試者配藥的能力；
•我們為我們的候選產品獲得監管批准的能力，以及延遲或未能獲得此類批准；
•我們計劃進行非臨牀研究，以確定最佳的基因治療候選者以促進開發；
•我們候選產品的任何臨牀試驗結果，以及競爭產品候選產品或我們市場領域其他公司的試驗結果；
•投資者對我們臨牀試驗結果的看法和分析，這可能與我們自己的不同；
•美國和其他國家的監管動態；
•我們的財務結果、財務結果的變化，以及我們的現金跑道是否足以實現關鍵里程碑，或者那些被認為與我們相似的公司的財務業績；
•醫療保健支付制度結構的變化，特別是鑑於目前美國醫療保健制度的改革；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；
•未能維護我們現有的第三方許可和協作協議；
•延遲製造我們的候選產品的充足供應；
•與基因治療和生物技術有關的負面宣傳，包括對這些市場上的其他產品和潛在產品的負面宣傳；
•製藥和生物技術行業的市場狀況以及證券分析師報告或建議的發佈；
•我們維持納斯達克上市的能力；
•內部人和股東出售本公司股票；
•本公司普通股成交量；
•新冠肺炎大流行的持續影響；
•一般經濟、行業和市場狀況其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的；
•關鍵人員的增減；
•知識產權、產品責任或其他針對我們的訴訟。
此外，在過去，在生物技術和製藥公司的股票市場價格出現波動後，股東曾對這些公司提起集體訴訟，我們也曾提起類似的訴訟。此類訴訟可能會導致我們產生鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們在未來的融資中根據許可、合作或其他安排出售普通股或可轉換為普通股或可為普通股行使的證券，股東可能會立即遭受稀釋，因此我們的股票價格可能會下跌。
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、許可、合作或類似安排、贈款、債務和其他融資來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。因此，我們可能會不時發行額外的普通股或可轉換為或可行使普通股的證券。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息或其他分配。此外，我們可以發行普通股作為收購的對價。如果我們發行普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股股東將經歷額外的稀釋，因此，我們的股票價格可能會下跌。
如果我們通過許可、合作或類似安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研發計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會推遲或阻止對我們的收購或我們管理層的變動。這些規定包括：
•授權發行“空白支票”優先股，其條款可以設定，其股票可以在未經股東批准的情況下發行；
•股東罷免董事的限制；
•錯開的董事會；
•禁止股東通過書面同意採取行動，從而要求所有股東行動必須在我們的股東會議上進行；
•取消股東召開股東特別會議的能力；
•我們的董事會有能力在某些導致控制權變更的交易中加速授予尚未完成的期權授予、限制性股票單位或其他股權獎勵；以及
•確定提名進入董事會或提出可在股東會議上採取行動的事項的事先通知要求。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。儘管我們相信這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會進行談判，為股東提供了一個為股東獲得更大價值的機會，但即使我們董事會拒絕的要約被一些股東認為是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。
我們發現財務報告的內部控制存在重大缺陷。如果我們未能糾正這一重大弱點，或如果我們發現或發展出更多重大弱點，或未能建立和保持對財務報告的有效控制，我們準確和及時報告財務業績的能力可能會受到不利影響，我們的財務報表可能需要重述。
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。在截至2022年12月31日的年度內，我們發現我們的財務報表結算過程中的控制操作有效性存在缺陷，我們認為這是一個實質性的弱點。在以前發佈的財務報表中發現了一個非重要的非現金租賃會計錯誤。雖然確定的錯誤不是重大的，但我們認為運營缺陷可能引起的潛在錯誤的大小可能是重大的。因此，我們不能斷言我們對財務報告的內部控制自2022年12月31日起有效。只要我們不能斷言我們的財務報告內部控制是有效的，或者在未來需要時，如果我們的獨立註冊會計師事務所無法對我們的財務報告內部控制的有效性發表無保留意見，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響，我們可能會成為證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的訴訟或調查對象，這可能需要額外的財務和管理資源。
我們過去一直受到證券集體訴訟的影響，未來可能會受到更多此類訴訟的影響，這可能會導致重大損失，並可能分散管理層的時間和注意力。
過去，我們和我們的一些前官員曾捲入所謂的證券集體訴訟，這些訴訟後來得到了解決。據稱的證券集體訴訟聲稱，被告違反了交易法和1933年經修訂的證券法(“證券法”)，並聲稱不再在Adverum工作的被告作出了重大虛假和誤導性陳述，並遺漏了據稱與AVA-101臨牀試驗2a階段有關的重大信息，該計劃於2015年停止，以及AVA-101的前景。我們以1300萬美元了結了這些訴訟，其中100萬美元用於支付我們對保險公司的賠償義務，其餘部分由我們的保險公司提供。未來任何此類訴訟都可能導致支付損害賠償或和解費用，並轉移管理層的注意力和資源，任何這類訴訟都可能對我們的業務造成不利影響。監督和防範法律行動對我們的管理層來説是耗時的，並損害了我們完全專注於我們的業務活動的能力。
我們的季度經營業績可能會有很大波動。
我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，其中可能包括：
•與我們的臨牀試驗和開發計劃相關的費用水平的變化；
•增加、終止或修改臨牀試驗；
•我們可能捲入的任何知識產權侵權訴訟或其他訴訟；
•影響我們候選產品的監管動態；
•吾等執行任何合作、授權或類似安排，以及根據此等安排支付或收取款項的時間；
•基於股票的補償贈款的性質和條款；以及
•按公允價值記錄的衍生工具。
如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。
我們的公司註冊證書和章程規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院。將是我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：
•代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
•主張違反受託責任的任何行為；
•根據《特拉華州公司法》對我們提出索賠的任何訴訟；以及
•任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的行為。
這一規定不適用於為執行經修訂的1934年《證券交易法》所產生的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。
為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅，以及其他考慮因素，我們修訂和重述的附例規定美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據《證券法》提出的訴因的任何申訴的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們的公司註冊證書和章程的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。
這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現我們公司證書中的排他性論壇條款或章程在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會招致更重要的是與在其他司法管轄區解決爭端相關的額外費用，所有的這可能會嚴重損害我們的業務。
項目1B。未解決的員工意見
不適用。
項目2.財產
我們的公司總部位於加利福尼亞州雷德伍德城，約有12萬平方英尺的辦公、實驗室和工藝開發空間，租約將於2031年12月到期，目前尚未完全利用。因此，我們於2023年3月24日簽署了一項租約修正案，根據該修正案，我們將把約三分之一的空間交還給業主，自2023年9月30日起生效。
此外，我們在北卡羅來納州租賃了一家制造工廠，佔地約173,820平方英尺，該工廠在2037年10月的租賃期限內轉租。
我們相信我們的物業是足夠的，適合我們目前的需求；然而，我們正在繼續評估我們的房地產戰略，以迴應我們辦公室內、混合和遠程工作人員不斷變化的需求。
項目3.法律訴訟
2022年11月22日，Lyudmila Pazyuk(原告)提起衍生品訴訟(Pazyuk訴Machado等人案)。在特拉華州衡平法院代表Adverum對Adverum的九名現任董事和四名前任董事(“個別被告”)提起訴訟(“起訴書”)。起訴書針對與Adverum的非員工董事薪酬相關的每一名被告提出五項指控(違反受託義務、不當得利、協助和教唆違反受託責任、浪費公司資產和違反受託披露義務)。原告要求未指明的損害賠償，恢復原狀，Adverum圍繞非員工董事薪酬改變其公司治理做法。Adverum和個別被告於2023年2月24日提出動議，要求駁回申訴。這項動議正在待決。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼為ADVM。
紀錄持有人
截至2023年3月17日，我們大約有17名普通股持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來任何與股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定。
最近出售的未註冊證券
無
發行人及關聯購買人購買股權證券
沒有。
第6項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
你應該閲讀以下關於我們財務狀況和經營結果的討論，以及本年度報告中其他地方的財務報表和相關附註(Form 10-K)。以下討論包含反映我們的計劃、估計和信念的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或導致這些差異的因素包括本年度報告中關於Form 10-K的下文和其他部分討論的因素，特別是在“關於前瞻性陳述的警示説明”和“風險因素”中討論的因素。
財務概述
摘要
自成立以來，我們沒有產生過正的現金流或運營淨收入，截至2022年12月31日，我們累計赤字為8,060萬美元。我們預計，在可預見的未來，當我們進行研究和開發工作，通過非臨牀和臨牀開發推進我們的候選產品，製造臨牀研究材料，尋求監管批准，並準備並在獲得批准後繼續商業化時，我們將在運營中產生大量費用和持續虧損。我們正處於開發的早期階段，在開發或商業化我們的候選產品方面可能永遠不會成功。
雖然我們未來可能會從各種來源獲得收入，包括與戰略合作伙伴關係相關的許可費、里程碑和研發費用，如果我們的任何候選產品獲得批准，還可能從產品銷售中獲得收入，但到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。
我們目前沒有運營的臨牀或商業製造設施，我們所有的臨牀製造活動目前都外包給第三方。此外，我們使用第三方合同研究機構(“CRO”)來進行我們的臨牀開發，並且我們沒有銷售組織。
我們未來將需要大量的額外資金來支持我們的經營活動，因為我們通過非臨牀和臨牀開發來推進我們的候選產品，尋求監管部門的批准，並準備並在獲得批准後開始商業化。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。如果我們無法籌集資金，或在需要時無法以可接受的條件這樣做，或者無法形成更多的合作伙伴關係來支持我們的努力，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或潛在的商業化努力。
截至2022年12月31日，我們擁有1.856億美元的現金、現金等價物和短期投資。我們相信，我們的現金、現金等價物和短期投資足以為2025年的運營提供資金。然而，由於一些風險和不確定因素，包括項目1A所列風險和不確定因素，我們可能需要更快地籌集更多資金。風險因素-“我們預計我們的現金、現金等價物和短期投資將足以資助我們到2025年的鉛基因治療計劃。如果這一預期被證明是錯誤的，我們可能會被迫在此之前推遲、限制或終止我們的某些發展努力。
收入
到目前為止，我們還沒有從銷售產品中獲得任何收入。我們通過與戰略合作伙伴的研究、合作和許可安排創造了收入。我們創造產品收入並實現盈利的能力取決於我們成功開發和商業化我們的候選產品的能力。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測產品收入的數額或時間。即使我們能夠從銷售產品中獲得收入，我們的銷售額也可能不足以從運營中產生現金，在這種情況下，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。
研究和開發費用
進行大量的研究和開發是我們商業模式的核心。研究及發展開支主要包括人事相關費用、股票薪酬開支、實驗室用品、顧問費用、外判研究及發展開支，包括根據與研究及資助機構簽訂的協議而產生的開支、購置、開發及製造臨牀研究材料的費用，以及租金、設備折舊、保險及水電費等間接開支。
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。當貨物交付或相關服務完成時，我們將為未來的研究和開發活動推遲支付貨物或服務的預付款並支付費用。
我們根據與代表我們進行和管理非臨牀研究和臨牀試驗的研究機構和CRO簽訂的合同提供的服務來估算非臨牀研究和臨牀試驗費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。我們估計通過與第三方服務提供商溝通產生的金額，我們對截至每個資產負債表日期的應計費用的估計是基於當時可獲得的信息。如果服務表現的實際時間或努力程度與估計的不同，我們將需要相應地調整應計項目。
目前，我們無法合理地估計完成我們的任何候選產品開發所需的工作的性質、時間或總成本。候選產品的成功開發和商業化具有很高的不確定性，臨牀開發時間表、成功的概率以及開發和商業化成本可能與預期大不相同。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括人事相關費用、股票薪酬、法律、諮詢、審計和税務服務的專業費用、間接費用，如租金、設備折舊、保險和水電費，以及其他未計入研發費用的一般運營費用。如果我們選擇增加對基礎設施的投資，以支持我們候選產品的持續研發活動和潛在的商業化，我們的一般和管理費用在未來可能會增加。我們將繼續評估此類投資的必要性，同時不斷考慮我們的候選產品線。我們可能需要增加與審計、法律和監管職能相關的費用，以及董事和高級職員保險費以及投資者關係成本。
2022年7月，我們實施了業務重組，包括裁員和削減開支，以優先考慮我們的IXO-VEC臨牀開發，並將我們的流水線戰略重點放在某些高度流行的眼病上，其中包括裁員約37%。重組於2022年第四季度完成。
其他收入(費用)，淨額
其他收入(費用)，淨額主要包括現金等價物的利息收入和有價證券投資。
關鍵會計判斷和估計
對我們財務狀況和經營結果的討論和分析以我們的綜合財務報表為基礎，這些報表是根據美國公認會計準則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們根據我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。實際結果可能與這些估計不同。
應計和預付的研究與開發費用
我們估計在每個資產負債表日應計和預付的研究和開發費用。這一過程包括審查合同和採購訂單、審查許可協議的條款、與我們的適用人員溝通以確定已代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月為我們提供的服務開出欠款發票。在業績之前支付的費用作為預付費用遞延，並在提供服務時支出。
估計應計研究和開發費用的例子包括以下費用：
•與生產臨牀試驗材料有關的合同製造商；
•與臨牀研究有關的CRO和其他服務提供者；
•與臨牀研究有關的調查地點；
•與非臨牀開發活動相關的供應商；以及
•服務提供者收取專業服務費，如諮詢和相關服務。
我們對所執行服務的狀態和時間相對於實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告估計的變化。到目前為止，我們的估計與實際發生的金額沒有實質性差異。然而，由於這些估計的性質，我們不能向您保證，當我們瞭解到有關我們的臨牀研究或其他研究活動的狀態或進行的更多信息時，我們未來不會調整我們的估計。在截至2022年、2022年和2021年12月31日的年度，我們對應計研發費用的估計沒有實質性變化。
租契
我們根據會計準則更新(“ASU”)2016-02號租賃(主題842)核算租賃，自2019年1月1日起生效。對於我們的長期經營租賃，我們在綜合資產負債表上確認使用權資產和租賃負債。租賃負債被確定為未來租賃付款的現值，按租賃激勵措施(如有)減去，並使用我們將在租賃開始日以抵押基準借入等值資金所支付的估計利率。為了確定遞增借款利率，我們評估我們的信用評級，根據抵押品的性質調整信用評級，並將借款利率與類似期限的可比證券的可見收益率作為基準。使用權租賃資產以經任何預付或遞延租金調整後的租賃負債為基礎。我們會考慮續期選擇權和終止選擇權是否合理地得到行使保證，從而在開始日確定租賃期。
經營性租賃的租金費用在租賃期內以直線法確認，並計入經營性報表和全面虧損的經營性費用。可變租賃支付包括租賃運營費用。
經營租賃的分租收入被歸類為經營費用中租金費用的減少。記錄的分租收入與從分租人收到的現金之間的差額應計為遞延應收租金。於截至2022年12月31日止年度，管理層重新評估於分租期內向分租人收取遞延租金的可能性。管理層評估應收賬款不太可能收回，我們確認了一項取消遞延應收租金的調整，作為分租收入的本期調整，導致截至2022年12月31日止年度的一般及行政開支增加。截至2022年、2022年和2021年12月31日的遞延應收租金分別為零和80萬美元。
長期資產減值準備
當事件、業務環境變化或長期資產的計劃用途顯示其賬面值可能無法完全收回或其使用年限不再合適時，我們會評估應攤銷長期資產的賬面價值。如果這些事實和情況存在，我們通過比較長期資產的賬面價值及其未來的未貼現淨現金流來評估回收情況。如果比較顯示存在減值，長期資產將減記至各自的公允價值。例如，在2022年，我們確定了某些實驗室設備的減值指標，並測試了資產組賬面金額的可恢復性。資產組的賬面金額超過了我們預期的未貼現現金流。作為我們評估的結果，我們在截至2022年12月31日的年度記錄了210萬美元的減值費用。顯示為減值的資產減記為估計公允價值，該估計公允價值是採用市場法確定的。
基於股票的薪酬費用
我們根據授予日獎勵的估計公允價值確認與授予員工的股票獎勵相關的補償成本。我們估計授予日的公允價值和由此產生的基於股票的補償費用，使用股票期權的Black-Scholes估值模型，並使用內在價值，即我們普通股在授予日針對受限股票單位(“RSU”)和績效股票單位(“PSU”)的收盤價。當相關的基於績效的標準被確定為可能時，PSU和基於績效的選項的費用確認開始。
我們確認以股票為基礎的獎勵在必要的服務期內的授予日公允價值，該服務期通常是相應獎勵的歸屬期間。
布萊克-斯科爾斯估值模型要求使用以下假設：
預期波動率. 我們的預期波動率是基於我們的歷史股價波動率。
預期期限。我們使用“簡化”方法得出預期期限，該方法將預期期限確定為期權的歸屬時間和合同期限的平均值。員工購股計劃(“ESPP”)權利的預期期限相當於六個月的回顧期限。
無風險利率。我們以美國財政部零息債券為無風險利率的基礎，剩餘條款類似於期權的預期期限。
預期股息收益率。我們從未支付過任何股息，也不打算在可預見的未來支付股息，因此，在估值模型中使用了預期股息收益率為零。
所得税
我們確認遞延所得税用於財務報表的資產和負債基礎與所得税之間的暫時性差異。我們定期評估對遞延税項資產變現有影響的正面和負面證據。根據現有證據的權重，包括我們的歷史經營業績、自成立以來報告的累計淨虧損以及準確預測我們未來業績的難度，我們對截至2022年和2021年12月31日的遞延税淨資產分別保留了約188.1美元和148.4美元的全額估值準備金。我們打算維持聯邦、州和外國遞延税項資產的全額估值免税額，直到有足夠的積極證據支持逆轉估值免税額。
截至2022年12月31日，我們有大約418.9美元的美國聯邦淨營業虧損結轉，以抵消未來的聯邦收入。從2036年開始，大約5730萬美元的NOL將在不同年份到期。截至2022年12月31日，我們還有美國國家北大西洋公約結轉約239.9美元，以抵消未來的州收入。美國各州的NOL將從2037年開始在不同的年份到期。截至2022年12月31日，我們還擁有約4900萬美元的海外淨營業虧損結轉，這些結轉可能可用於抵消未來的外國收入；這些結轉不會到期。
根據《守則》第382條，如果我們經歷過所有權變更，我們在任何課税年度利用NOL結轉或其他税收屬性(如研究税收抵免)的能力可能會受到限制。一般來説，如果一個或多個股東或一組股東在規定的測試期內擁有公司至少5%的股票，其股票所有權累計增加超過50個百分點，就會發生第382條規定的所有權變更。類似的規則可能適用於州税法。由於2020年6月30日的所有權變更，我們確定，用於聯邦和州目的的某些NOL和研發税收抵免受382限制；然而，我們確定在到期前使用的能力不應受到實質性影響。
我們將未確認的税收利益記錄為負債，並在我們的判斷因評估以前無法獲得的新信息而發生變化時調整這些負債。由於其中一些不確定性的複雜性，最終解決方案可能導致支付與我們目前對未確認税收優惠負債的估計有很大不同。這些差異將在可獲得新信息的期間反映為所得税費用的增加或減少。截至2022年12月31日，如果確認，將影響我們有效税率的未確認税收優惠總額為100萬美元。
我們的政策是將與所得税和不確定的税收狀況相關的利息和罰款確認為所得税費用的一個組成部分。截至2022年和2021年12月31日，我們累積了30萬美元的利息和罰款，與不確定的税收狀況相關。目前税務機關沒有正在進行的審查。
經營成果
截至2022年、2022年和2021年12月31日止年度經營業績比較
下表彙總了我們在所示期間的業務成果： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 增加/(減少) |
| 2022 | | 2021 | |
| (單位：千) |
| 協作和許可收入 | $ | — | | | $ | 7,500 | | | $ | (7,500) | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 99,277 | | | 89,181 | | | 10,096 | |
| 一般和行政 | 57,858 | | | 64,441 | | | (6,583) | |
| 總運營費用 | 157,135 | | | 153,622 | | | 3,513 | |
| 營業虧損 | (157,135) | | | (146,122) | | | (11,013) | |
| 其他收入，淨額 | 2,673 | | | 582 | | | 2,091 | |
| 所得税前淨虧損 | (154,462) | | | (145,540) | | | (8,922) | |
| 所得税撥備 | (74) | | | — | | | (74) | |
| 淨虧損 | $ | (154,536) | | | $ | (145,540) | | | $ | (8,996) | |
收入
我們在截至2022年12月31日的年度內沒有確認任何收入。截至2021年12月31日的一年中，750萬美元的許可收入與2021年1月與Lexeo Treateutics，Inc.執行許可協議時收到的預付款有關。
研發費用
截至2022年12月31日的一年，研發支出增加了1010萬美元，從截至2021年12月31日的8920萬美元增加到9930萬美元。這一總體增長主要是由於主要與露娜試驗的啟動有關的臨牀試驗相關費用增加了770萬美元，產生的重組成本增加了370萬美元，許可費增加了250萬美元，實驗室設備減值增加了210萬美元，但被外部研發服務支出減少240萬美元，顧問和承包商支出減少240萬美元，以及材料生產和生物分析減少180萬美元部分抵消。在截至2022年12月31日的一年中，包括在研發費用中的股票薪酬支出為710萬美元，而截至2021年12月31日的一年為890萬美元。
在上述期間，我們的研究和開發活動歸因於濕性AMD、糖尿病黃斑水腫和早期研究計劃。我們預計，隨着我們專注於推進用於治療濕性AMD的IXO-VEC，研發費用在未來一段時間內將會波動。
一般和行政費用
在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政費用從截至2021年12月31日的6,440萬美元減少到5790萬美元，主要是由於2022年期間員工人數減少，與人員相關的成本減少了610萬美元，包括工資和工資支出以及基於股票的薪酬支出減少了610萬美元，以及主要用於投資者關係的專業服務減少了530萬美元，以及與2021年5月結束的委託書競賽相關的法律費用，部分被設施成本增加600萬美元所抵消，因為我們確認了2021年簽訂的全年租賃支出。以及2022年7月重組產生的100萬美元重組成本。在截至2022年12月31日的一年中，包括在一般和行政費用中的基於股票的薪酬支出為1300萬美元，而截至2021年12月31日的一年為1630萬美元。
我們預計，隨着我們精簡業務，未來期間的一般和行政費用將會減少。我們預計重組措施帶來的與人力資源、法律和財務職能相關的費用將會減少。
其他收入，淨額
與2021年相比，截至2022年12月31日的年度其他淨收入增加210萬美元，主要是由於投資的平均收益率和未實現的外匯收益較高。
所得税撥備
我們確認了截至2022年12月31日的一年中與海外業務相關的10萬美元的所得税撥備。我們確認截至2021年12月31日的年度沒有所得税撥備。
流動資金、資本資源和運營計劃
自成立以來，我們沒有從運營中產生正的現金流或淨收入，截至2022年12月31日，我們累計赤字為8.06億美元。截至2022年12月31日，我們擁有1.856億美元的現金、現金等價物和短期投資。相比之下，截至2021年12月31日，這一數字為3.052億美元。我們相信，截至2022年12月31日，我們現有的現金和現金等價物以及短期投資將足以為我們的運營提供資金，並滿足我們到2025年的現有合同義務和其他現金需求。然而，由於一些風險和不確定因素，包括項目1A所列風險和不確定因素，我們可能需要更快地籌集更多資金。風險因素-“我們預計我們的現金、現金等價物和短期投資將足以資助我們到2025年的鉛基因治療計劃。如果這一預期被證明是錯誤的，我們可能會被迫在此之前推遲、限制或終止我們的某些發展努力。
我們預計，在可預見的未來，我們的候選產品的開發和潛在的商業化以及正在進行的內部研究和開發計劃將產生大量支出。目前，我們無法合理估計我們的開發、潛在商業化和內部研發計劃的性質、時間或總成本。然而，為了完成我們計劃中的非臨牀試驗以及當前和未來的臨牀試驗，並完成為我們的候選產品獲得監管批准的過程，以及建立我們認為將我們的候選產品商業化所必需的銷售、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們將在未來需要大量額外資金。
如果我們尋求額外資金，我們將通過股權或債務融資、與企業來源的合作或其他安排或通過其他融資來源來實現。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們未來不能籌集資金，可能會對我們的財務狀況和我們實施商業戰略的能力產生負面影響。為了完成我們的任何候選產品的開發和商業化，我們預計我們將需要籌集大量額外資本，其要求將取決於許多因素，包括：
•我們候選產品的非臨牀研究和任何臨牀試驗的啟動、進度、時間、成本和結果；
•FDA和其他監管機構的結果、時間和成本，以及尋求和獲得FDA和其他監管機構的批准，包括FDA和其他監管機構可能要求我們進行比我們目前預期的更多的研究；
•我們的產品候選人成功地通過臨牀開發活動取得進步的能力；
•我們需要擴大我們的研究和開發活動；
•我們產品商業化的進度和成本；
•準備更大規模地生產我們的產品的成本；
•包括產品銷售、營銷、製造和分銷在內的商業化活動的成本；
•我們或未來合作伙伴推出的任何產品的市場接受度和接受率；
•提起、起訴、辯護和執行任何專利權利要求和其他知識產權的費用；
•我們需要實施更多的基礎設施和內部系統；
•我們有能力招聘更多的人員；
•我們達成額外合作、許可、商業化或其他安排的能力以及此類安排的條款和時間；
•出現相互競爭的技術或其他不利的市場發展；
•新冠肺炎疫情對我們的業務、運營結果和財務狀況的影響。
如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能被要求推遲、減少或終止我們的部分或全部開發計劃和臨牀試驗。我們還可能被要求銷售或許可我們更願意自己開發和商業化的其他技術或臨牀產品候選或程序。
現金流
下表列出了下列各期間現金的主要來源和用途： | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | |
| (單位：千) |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | | | |
| 經營活動 | $ | (108,091) | | | $ | (107,831) | | | |
| 投資活動 | 141,720 | | | 78,709 | | | |
| 融資活動 | 607 | | | 2,397 | | | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | $ | 34,236 | | | $ | (26,725) | | | |
用於經營活動的現金
在截至2022年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為108.1美元，主要是由於持續開發我們的候選產品活動造成的淨虧損154.5美元，但被主要與2,010萬美元的股票薪酬支出、650萬美元的折舊和攤銷費用以及210萬美元的長期資產減值有關的2,660萬美元的非現金費用、以及來自運營資產和負債變化的現金淨增加1,990萬美元所部分抵消。主要原因是租賃負債和使用權的變化1,760萬美元，以及費用和付款時間安排造成的220萬美元。
在截至2021年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額為1.078億美元，主要是由於持續開發我們的候選產品活動造成的1.455億美元的淨虧損，但被3360萬美元的非現金費用部分抵消，這些費用主要與2520萬美元的基於股票的薪酬支出、460萬美元的折舊和攤銷費用、280萬美元的有價證券攤銷溢價和110萬美元的長期資產減值有關，以及因運營資產和負債的變化而增加的現金淨額410萬美元，這些費用因支出和付款的時機而波動。
投資活動提供的現金
截至2022年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額包括153.5美元的有價證券淨到期日，部分被主要與新設施相關的1,180萬美元的財產和設備購買所抵消。
在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金包括9380萬美元的淨到期日和有價證券的銷售，部分被主要與新設施有關的財產和設備購買的1510萬美元所抵消。
融資活動提供的現金
截至2022年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額包括員工股票購買計劃的60萬美元收益。
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金包括出售我們普通股的170萬美元淨收益和員工股票購買計劃的90萬美元收益，但被20萬美元的貸款償還部分抵消。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
根據美國證券交易委員會的規章制度，作為一家規模較小的報告公司，我們不需要提供這一項所要求的信息。
項目8.財務報表和補充數據。
研華生物科技股份有限公司
合併財務報表
截至及截至2022年及2021年12月31日止年度
索引 | | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID號42) | 84 |
合併資產負債表 | 86 |
合併經營報表和全面虧損 | 87 |
股東權益合併報表 | 88 |
合併現金流量表 | 89 |
合併財務報表附註 | 90 |
獨立註冊會計師事務所報告
Adverum生物技術公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Adverum BioTechnologies，Inc.(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表，截至該年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | |
| 應計研究和開發費用--臨牀和製造成本 |
| 有關事項的描述 | 該公司在截至2022年12月31日的一年中記錄了9930萬美元的研究和開發費用。如附註2所述，研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發成本包括支付給代表公司進行某些研究和開發活動的合同研究機構和合同製造機構的費用，這些合同研究機構與生產臨牀試驗材料有關。 |
| 由於評估費用和應計項目的完整性和準確性的複雜性，對合同研究組織和合同製造組織的公司研發費用和相關應計項目進行審計具有挑戰性。研發費用確認為供應商提供的服務，這要求管理層準確監測供應商的活動，以確定在報告所述期間提供的未開賬單服務的程度。 |
| | | | | |
| 我們是如何在審計中解決這個問題的 | 為了測試合同研究組織和合同製造組織費用及相關應計項目的完整性和準確性，我們的審計程序包括：在期末與供應商抽樣確認研發合同項下活動的進展；在期末測試現金支出樣本以評估費用確認的完整性；測試期間記錄的研發費用樣本並評估費用確認的時間、金額和項目編碼。 |
| |
/s/ 安永律師事務所
自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖何塞
2023年3月30日
研華生物科技股份有限公司
合併資產負債表
(單位為千，每股數據除外) | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 68,431 | | | $ | 34,195 | |
| 短期投資 | 117,158 | | | 270,993 | |
| 應收租賃獎勵 | — | | | 5,709 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 5,006 | | | 6,248 | |
| 流動資產總額 | 190,595 | | | 317,145 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 78,934 | | | 86,000 | |
| 財產和設備，淨額 | 34,927 | | | 33,060 | |
| 受限現金 | 2,503 | | | 2,503 | |
| 遞延應收租金 | — | | | 769 | |
| 存款和其他非流動資產 | 1,413 | | | 250 | |
| 總資產 | $ | 308,372 | | | $ | 439,727 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 2,238 | | | $ | 1,387 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 16,767 | | | 18,047 | |
| 租賃負債，本期部分 | 13,241 | | | 1,886 | |
| | | |
| 流動負債總額 | 32,246 | | | 21,320 | |
| 長期負債： | | | |
| | | |
| | | |
| 租賃負債，扣除當期部分 | 93,561 | | | 101,108 | |
| 其他非流動負債 | 1,047 | | | 1,114 | |
| 總負債 | 126,854 | | | 123,542 | |
| 承付款和或有事項(附註7) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.0001面值，5,000授權股份；不是已發行及已發行股份 | — | | | — | |
普通股，$0.0001面值，300,000於2022年12月31日授權的股份：100,117和98,381分別於2022年12月31日及2021年12月31日發行及發行的股份 | 10 | | | 10 | |
| 額外實收資本 | 985,651 | | | 964,965 | |
| 累計其他綜合損失 | (1,531) | | | (714) | |
| 累計赤字 | (802,612) | | | (648,076) | |
| 股東權益總額 | 181,518 | | | 316,185 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 308,372 | | | $ | 439,727 | |
見合併財務報表附註。
研華生物科技股份有限公司
合併經營報表和全面虧損
(單位為千，每股數據除外) | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | |
| 協作和許可收入 | $ | — | | | $ | 7,500 | | | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 99,277 | | | 89,181 | | | |
| 一般和行政 | 57,858 | | | 64,441 | | | |
| | | | | |
| 總運營費用 | 157,135 | | | 153,622 | | | |
| 營業虧損 | (157,135) | | | (146,122) | | | |
| | | | | |
| 其他收入，淨額 | 2,673 | | | 582 | | | |
| 所得税前淨虧損 | (154,462) | | | (145,540) | | | |
| 所得税撥備 | (74) | | | — | | | |
| 淨虧損 | $ | (154,536) | | | $ | (145,540) | | | |
| 其他全面虧損： | | | | | |
| 有價證券未實現淨虧損 | (788) | | | (428) | | | |
| | | | | |
| 外幣折算調整 | (29) | | | (25) | | | |
| 綜合損失 | $ | (155,353) | | | $ | (145,993) | | | |
| 每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | $ | (1.56) | | | $ | (1.48) | | | |
| 加權平均已發行普通股-基本普通股和稀釋普通股 | 99,251 | | | 98,039 | | | |
見合併財務報表附註。
研華生物科技股份有限公司
合併股東權益報表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
損失 | | 累計
赤字 | | 總計
股東
權益 |
| 股票 | | 金額 | | | | |
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| | | | | | | | | | | |
| 2020年12月31日餘額 | 97,549 | | | $ | 10 | | | $ | 937,134 | | | $ | (261) | | | $ | (502,536) | | | $ | 434,347 | |
發行普通股，扣除發行成本#美元9 | 121 | | | — | | | 1,685 | | | — | | | — | | | 1,685 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 25,194 | | | — | | | — | | | 25,194 | |
| 因行使股票期權而發行的普通股 | 9 | | | — | | | 51 | | | — | | | — | | | 51 | |
| 根據員工購股計劃發行的普通股 | 397 | | | — | | | 901 | | | — | | | — | | | 901 | |
| 受限制股單位解除後發行的普通股 | 305 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 有價證券未實現淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (428) | | | — | | | (428) | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | (25) | | | — | | | (25) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (145,540) | | | (145,540) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 98,381 | | | 10 | | | 964,965 | | | (714) | | | (648,076) | | | 316,185 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 20,079 | | | — | | | — | | | 20,079 | |
| 因行使股票期權而發行的普通股 | 15 | | | — | | | 3 | | | — | | | — | | | 3 | |
| 根據員工購股計劃發行的普通股 | 886 | | | — | | | 604 | | | — | | | — | | | 604 | |
| 受限制股單位解除後發行的普通股 | 835 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 有價證券未實現淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (788) | | | — | | | (788) | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | (29) | | | — | | | (29) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (154,536) | | | (154,536) | |
| 2022年12月31日的餘額 | 100,117 | | | $ | 10 | | | $ | 985,651 | | | $ | (1,531) | | | $ | (802,612) | | | $ | 181,518 | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
見合併財務報表附註。
研華生物科技股份有限公司
合併現金流量表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (154,536) | | | $ | (145,540) | | | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 6,528 | | | 4,645 | | | |
| 基於股票的薪酬費用 | 20,079 | | | 25,194 | | | |
| 有價證券(折價)溢價(折價)攤銷淨額 | (880) | | | 2,770 | | | |
| | | | | |
| 財產和設備處置損失 | 122 | | | — | | | |
| 長期資產減值準備 | 2,124 | | | 1,063 | | | |
| | | | | |
| 其他 | (1,417) | | | (25) | | | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 1,653 | | | (2,257) | | | |
| 應收保證金和其他長期資產及遞延租金 | (394) | | | (990) | | | |
| 經營性租賃使用權資產 | 4,040 | | | 2,719 | | | |
| 應付帳款 | 845 | | | (1,612) | | | |
| 應計費用、其他流動和非流動負債 | 64 | | | 3,274 | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 其他非流動負債 | 74 | | | — | | | |
| 租賃責任 | 13,607 | | | 2,928 | | | |
| | | | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (108,091) | | | (107,831) | | | |
| | | | | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購買有價證券 | (104,363) | | | (407,514) | | | |
| 有價證券的到期日 | 257,899 | | | 492,356 | | | |
| 有價證券的銷售 | — | | | 8,990 | | | |
| 購置財產和設備 | (11,816) | | | (15,123) | | | |
| 投資活動提供的現金淨額 | 141,720 | | | 78,709 | | | |
| | | | | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 發行普通股所得收益，扣除發行成本 | — | | | 1,685 | | | |
| | | | | |
| 根據期權行使發行普通股所得款項 | 3 | | | 51 | | | |
| | | | | |
| 員工購股計劃的收益 | 604 | | | 901 | | | |
| 償還公眾宣傳局貸款 | — | | | (240) | | | |
| | | | | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 607 | | | 2,397 | | | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | 34,236 | | | (26,725) | | | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 36,698 | | | 63,423 | | | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 70,934 | | | $ | 36,698 | | | |
| | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 68,431 | | | $ | 34,195 | | | |
| 受限現金 | 2,503 | | | 2,503 | | | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 70,934 | | | $ | 36,698 | | | |
| 非現金投資信息補充表 | | | | | |
| 以租賃負債換取的使用權資產 | $ | — | | | $ | 84,005 | | | |
| 因終止而減少的使用權資產和租賃負債 | $ | — | | | $ | 15,768 | | | |
| 租賃變更時使用權資產的重新計量 | $ | 2,842 | | | $ | 2,052 | | | |
| 應付賬款和流動負債中的固定資產 | $ | 64 | | | $ | 1,402 | | | |
見合併財務報表附註。
研華生物科技股份有限公司
合併財務報表附註
1. 業務描述
業務性質-Adverum BioTechnologies，Inc.(“公司”或“Adverum”)於2006年7月17日在特拉華州註冊成立，總部設在加利福尼亞州雷德伍德市。該公司的目標是將基因療法確立為高度流行的眼科疾病護理的新標準。該公司開發基因治療候選產品，旨在通過誘導治療性蛋白質的持續表達來提供持久的療效。
自成立以來，該公司沒有從銷售產品中獲得任何收入。公司自成立以來出現淨虧損，累計虧損#美元。802.6截至2022年12月31日，為100萬。該公司預計，由於從事進一步的研究和開發活動，經營活動將出現虧損，淨現金流為負。截至2022年12月31日，公司擁有現金、現金等價物和短期投資$185.6100萬美元，該公司相信這筆資金將足以為其運營提供到2025年的資金。
2. 重要會計政策摘要
列報依據和合並原則-本公司的綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)及美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的規章制度編制。合併財務報表包括本公司及其全資子公司的賬目。所有公司間交易和餘額都已在合併中沖銷。
預算的使用-根據美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產、負債和或有資產和負債的披露，以及報告期內的收入和支出的報告金額。本公司根據過往經驗及其認為在當時情況下合理的各種因素作出估計及假設。該公司評估其估計和假設，包括與研究和開發費用應計、基於股票的補償費用、所得税、金融工具的公允價值和遞增借款利率有關的估計和假設。在不同的假設或條件下，公司的實際結果可能與這些估計不同。在列報的任何期間，與公司最初的估計相比沒有重大變化。
外幣-在當地貨幣環境下運營的非美國子公司的資產和負債按資產負債表日的有效匯率換算為美元，由此產生的換算調整直接計入累計其他全面虧損的單獨組成部分。於外國實體的投資出售或完成或實質上完全清盤時，歸屬該實體並累積於權益換算調整部分的金額將從單獨的權益組成部分中剔除，並在出售或清算期間作為投資的出售或清算損益的一部分列報。收入和費用賬户按該期間的平均匯率換算。不屬於實體本位幣的交易重新計量為本位幣，重新計量所產生的收益或損失記入其他收入(費用)。
現金和現金等價物-該公司將所有在購買之日購買的原始到期日為三個月或更短的高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括銀行持有的現金、貨幣市場賬户和高流動性債務證券。現金等價物按公允價值列報。
受限現金-限制性現金主要包括與租賃協議有關的向房東提供的信用證的現金抵押品(見附註5)。
短期投資-所有債務證券的短期投資均已歸類為“可供出售”，並按公允價值列賬。未實現的收益和損失，扣除任何相關的税收影響，從收益中剔除，計入其他全面虧損，並在實現之前作為股東權益的單獨組成部分報告。可供出售證券的已實現損益和被判定為非臨時性的價值下降(如果有的話)計入其他收入(費用)、公司綜合經營報表和全面虧損淨額。賣出證券的成本是基於特定的識別方法。證券的攤銷成本根據溢價的攤銷和到期折價的增加進行了調整。短期投資的利息計入其他收入，淨額計入公司的綜合經營報表和全面虧損。根據公司的投資政策，管理層進行投資以分散信用風險，只投資於信用質量較高的證券，包括美國政府證券。
本公司定期評估其投資的公允價值低於其成本的下降是否是暫時的。評估包括考慮減值的原因，包括證券發行人的信譽、處於未實現虧損狀態的證券的數量、未實現虧損的嚴重程度和持續時間、本公司是否有出售證券的意圖，以及本公司是否更有可能被要求在其攤銷成本基礎收回之前出售證券。如果本公司確定一項投資的公允價值下降低於其會計基礎，並且這一下降不是暫時的，本公司將減少其持有的證券的賬面價值，並就該下降的金額記錄損失。本公司並無就其投資錄得任何非暫時性的已實現虧損或價值下降。
細分市場報告-公司以下列方式經營和管理其業務一報告和運營部門，這是開發和商業化基因治療的業務。公司首席執行官是首席運營決策者，他在彙總的基礎上審查財務信息，以分配資源和評估財務業績。
信用風險和其他不確定性的集中-可能使公司面臨嚴重集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和短期投資。與現金、現金等價物、短期投資相關的風險通過公司的投資政策得到緩解，該政策將公司的投資限制在具有特定信用評級的證券上。管理層認為，本公司不存在重大信用風險。
公司會受到某些風險和不確定因素的影響，包括但不限於公司認為可能對未來財務狀況或經營結果產生重大不利影響的以下任何方面的變化：獲得未來融資的能力；監管機構對公司候選產品的批准和市場接受程度以及對這些產品的補償；第三方臨牀研究機構和製造商的表現；銷售渠道的發展；知識產權的保護；基於知識產權、專利、產品、監管或其他因素對公司的訴訟或索賠；以及公司吸引和留住支持增長所需的員工的能力。
截至2022年12月31日，公司在硅谷銀行(SVB)持有的現金存款超過了政府的保險限額。2023年3月10日，SVB被加州金融保護和創新部關閉，聯邦存款保險公司(FDIC)被任命為接管人。2023年3月12日，美國財政部、美聯儲和FDIC聯合宣佈了一項授權行動，全面保護所有SVB儲户的有保險和無保險存款，從2023年3月13日起，這些儲户將可以使用他們的所有資金。2023年3月13日，該公司能夠訪問其在SVB的存款。因此，不是本公司因在SVB持有的存款而蒙受損失。管理層認為，由於本公司的投資由第三方金融機構保管，因此本公司目前不存在重大信用風險。2023年3月13日之後，公司將SVB的大部分現金轉移到第三方金融機構。截至2023年3月24日，該公司有剩餘的美元2.5向SVB支付100萬押金，SVB在租賃中獲得信用證。
財產和設備-財產和設備按累計折舊和攤銷後的成本入賬。折舊一般是在資產的估計使用年限內用直線方法記錄的。三至五年。租賃改進在其預期壽命或租賃期的較短時期內資本化和攤銷。重大更換和改進計入資本化，而一般維修和維護則計入已發生的費用。
長期資產和購進無形資產的計價-當事件、業務環境的變化或長期資產的計劃使用表明其賬面價值可能無法完全收回或其使用年限不再合適時，本公司評估可攤銷長期資產的賬面價值。如果這些事實和情況存在，本公司通過比較長期資產的賬面價值及其未來的未貼現淨現金流量來評估回收情況。如果比較顯示存在減值，長期資產將根據貼現現金流量減記至各自的公允價值。在編制預期未貼現現金流時，需要在預測未來經營業績時作出重大的管理判斷。如果管理層對未來經營業績的假設因事件或情況而發生變化，公司可能被要求對這些資產計入減值損失。公司在綜合經營報表中計入研發費用和全面虧損減值費用1美元2.1截至2022年12月31日的年度的減值分析結果(見附註6)。
租契— 對於長期經營租賃，公司在公司的綜合資產負債表上確認使用權資產和租賃負債。租賃負債被確定為按租賃激勵措施(如有)減去的未來租賃付款的現值，採用租賃開始日以抵押方式借入等值資金時將支付的估計利率。為了確定遞增借款利率，本公司估計其信用評級，根據抵押品的性質調整信用評級，並根據類似期限的可比證券的可見收益率作為借款利率的基準。使用權租賃資產以經任何預付或遞延租金調整後的租賃負債為基礎。本公司會考慮續期選擇權及終止選擇權是否合理地獲得行使，以決定開始日的租賃期。
經營性租賃的租金費用在租賃期內以直線法確認，並計入經營性報表和全面虧損的經營性費用。可變租賃付款主要包括公共區域維護和其他業務費用。
經營租賃的分租收入被歸類為經營費用中租金費用的減少。記錄的分租收入與從分租人收到的現金之間的差額應計為遞延應收租金。於截至2022年12月31日止年度，本公司重新評估於分租期內向分租人收取遞延租金的可能性。本公司評估應收賬款的可收集性低於可能性，並確認將取消遞延應收租金的調整確認為轉租收入的本期調整，導致截至2022年12月31日止年度的一般及行政開支增加。由於取消了遞延應收租金的調整，2022年12月31日終了年度的分租收入為負#美元。0.31000萬美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的遞延應收租金為零及$0.8分別為2.5億美元和2.5億美元。
收入確認-該公司主要通過許可證、研究和與其戰略合作伙伴的合作安排產生收入。
根據主題606，當其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，公司確認收入，其金額反映公司預期為換取這些商品或服務而收到的對價。為了確定公司認定屬於ASC 606範圍內的安排的收入確認，公司執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)在公司履行履約義務時確認收入。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，公司就評估每份合同中承諾的商品或服務，並確定哪些是履行義務。然後，公司確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。
研究和開發費用-研發費用在發生時計入費用。研究和開發費用包括 主要是人事相關成本、股票薪酬費用、實驗室用品、諮詢費用、外部合同研發費用，包括根據與CRO的協議產生的費用、購買、開發和製造臨牀試驗材料的成本，以及租金、設備折舊、保險和水電費等間接費用。 用於未來研究和開發活動的貨物或服務的預付款在貨物交付或提供相關服務時遞延並計入費用。
本公司根據與代表本公司進行和管理非臨牀研究和臨牀試驗的研究機構和臨牀研究組織簽訂的合同所提供的服務來估算研究和臨牀試驗費用。在應計服務費時，本公司估計將提供服務的時間段和每段時間需要花費的努力程度。這些估計是基於與第三方服務提供商的溝通和公司對應計費用的估計以及每個資產負債表日期的可用信息。如果服務執行的實際時間或努力程度與估計值不同，公司將相應地調整應計項目。
公允價值計量-公允價值被定義為在計量日期在市場參與者之間的有序交易中出售資產所收到的價格或轉移負債所支付的價格。因此，公允價值是一種基於市場的計量，應該根據市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設來確定。本公司金融工具的賬面值，包括現金等價物、預付及其他流動資產、應付賬款、應計開支及其他流動負債，因其到期日較短而接近其公允價值。有關評估金融工具所用的方法和假設，請參閲附註3。
基於股票的薪酬費用-與員工股票獎勵相關的基於股票的薪酬支出按獎勵之日的公允價值計算。 該公司對股票期權和員工股票購買採用布萊克-斯科爾斯估值模型，並對限制性股票單位(“RSU”)和績效股票單位(“PSU”)使用內在價值(即授予日其普通股的收盤價)來估計授予日期的公允價值和由此產生的基於股票的補償費用。 當相關的基於績效的標準被確定為可能時，PSU和基於績效的選項的費用確認開始。
最終預期授予的賠償金的公允價值在必要的服務期內以直線方式確認為費用，服務期通常是歸屬期。
布萊克-斯科爾斯估值模型要求使用以下假設：
預期期限-預期期限假設代表公司基於股票的獎勵預期未償還的期間，並使用簡化方法確定。
預期波動率-預期波動率以公司歷史股價波動率為基礎。
預期股息-布萊克-斯科爾斯估值模型要求將單一預期股息率作為輸入。該公司從未派發過股息，也沒有派息的計劃。
無風險利率-無風險利率是基於授予時有效的美國財政部零息債券，期限與預期期權期限相對應。
所得税-公司採用資產負債法核算所得税。本公司確認遞延税項資產和負債為財務報表或納税申報單中已包括的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債的税基之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。
在評估收回遞延所得税資產的能力時，本公司會考慮所有可用的正面及負面證據，包括其經營業績、持續的税務籌劃及按司法管轄區對未來應課税收入的預測。如果本公司確定其遞延所得税資產未來能夠變現超過其記錄淨額，它將對估值撥備進行調整，從而減少所得税撥備。相反，如果所有或部分遞延税項淨資產被確定為未來無法變現，則對估值撥備的調整將計入作出該決定的期間的收益。截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，公司已對其遞延税項資產記錄了全額估值準備。
與不確定的税收狀況相關的税收優惠在審查後更有可能維持税收狀況時予以確認。與未確認的税務負債有關的利息和罰款包括在所得税撥備中。
綜合損失--綜合虧損包括淨虧損和其他綜合虧損。其他全面虧損包括外幣換算調整和有價證券的未實現虧損。
每股基本和稀釋後淨虧損— 每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均股數。每股攤薄淨虧損是通過採用庫存股方法計入當期尚未發行的所有潛在攤薄普通股等價物來計算的。已發行股票期權、RSU和員工股票購買計劃(“ESPP”)被視為普通股等價物，只有在其影響具有攤薄效應時才包括在計算稀釋後每股淨虧損中。
近期會計公告
2016年6月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了會計準則更新(ASU)2016-13年度，金融工具-信貸損失：金融工具信用損失的計量(“專題326”)，併發布了對初始指導的後續修訂：ASU 2018-19、ASU 2019-04、ASU 2019-05和ASU 2019-11。該準則要求按攤餘成本計量的金融資產應按預期收取的淨額列報。對預期信貸損失的衡量是基於歷史經驗、當前狀況以及影響可收回能力的合理和可支持的預測。在評估可供出售的債務證券時，主題326還消除了“非臨時性”減值的概念，轉而側重於確定任何減值是否是信用損失或其他因素造成的。實體將確認可供出售債務證券的信貸損失準備，而不是降低投資成本基礎的非臨時性減值。公司於2023年1月1日採用了主題326，該主題對公司的財務報表和相關披露沒有實質性影響。
3. 公允價值計量與金融工具公允價值
《關於公允價值計量的權威指引》為公允價值計量的披露確立了三級公允價值等級，具體如下：
第1級：相同資產或負債在活躍市場的報價。
第2級：除第1級價格外的其他可觀察的投入，例如類似資產或負債的報價、不活躍市場的報價，或基本上整個資產或負債的可觀測的或可被可觀測的市場數據所證實的其他投入。
第三級：很少或沒有市場活動支持的、對資產或負債的公允價值有重大影響的不可觀察的投入。
按公允價值計量的資產和負債按對公允價值計量重要的最低投入水平進行整體分類。本公司對某一特定投入對整個公允價值計量的重要性的評估要求管理層作出判斷，並考慮該資產或負債的具體因素。
第1級證券的公允價值是根據相同資產在活躍市場的報價確定的。一級證券由高流動性的貨幣市場基金組成。當金融資產和負債的公允價值是使用市場上可觀察到的投入確定的，或者可以主要從可觀察的市場數據中得出或得到可觀察市場數據的證實，如類似證券的定價、最近執行的交易、帶有收益率曲線的現金流模型和基準證券，則金融資產和負債被視為第二級。此外，二級金融工具的價值是通過與同類金融工具和模型的比較來進行的，這些金融工具和模型使用容易觀察到的市場數據作為基礎。美國政府和機構證券、商業票據、公司債券和存單的估值主要使用可比證券的市場價格、買賣報價、利率收益率和提前還款利差，幷包括在第二級。
以下是該公司的現金等價物和短期投資摘要(單位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 攤銷
成本基礎 | | 未實現
收益 | | 未實現
損失 | | 估計數
公允價值 |
| 1級 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 10,235 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,235 | |
| 2級 | | | | | | | |
| 美國政府和機構證券 | 59,487 | | | — | | | (824) | | | 58,663 | |
| 商業票據 | 102,722 | | | — | | | (246) | | | 102,476 | |
| 公司債券 | 2,059 | | | — | | | (35) | | | 2,024 | |
| 現金等價物和短期投資總額 | 174,503 | | | — | | | (1,105) | | | 173,398 | |
| 減去：現金等價物 | (56,256) | | | — | | | 16 | | | (56,240) | |
| 短期投資總額 | $ | 118,247 | | | $ | — | | | $ | (1,089) | | | $ | 117,158 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 攤銷
成本基礎 | | 未實現
收益 | | 未實現
損失 | | 估計數
公允價值 |
| 1級 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 10,311 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,311 | |
| 2級 | | | | | | | |
| 美國政府和機構證券 | 62,268 | | | — | | | (218) | | | 62,050 | |
| 商業票據 | 177,215 | | | 1 | | | (61) | | | 177,155 | |
| 公司債券 | 47,323 | | | — | | | (39) | | | 47,284 | |
| 現金等價物和短期投資總額 | 297,117 | | | 1 | | | (318) | | | 296,800 | |
| 減去：現金等價物 | (25,808) | | | — | | | 1 | | | (25,807) | |
| 短期投資總額 | $ | 271,309 | | | $ | 1 | | | $ | (317) | | | $ | 270,993 | |
由於公司可能在任何時候出售這些證券用於當前業務，即使這些證券尚未到期，所有可銷售的證券在公司的綜合資產負債表中都被歸類為流動資產。管理層定期審查公司的所有投資，以確定估計公允價值是否出現暫時性下降。截至2022年12月31日，處於未實現虧損狀態的有價證券的公允價值合計為$155.52000萬美元，這是具有高信用評級的高流動性證券，自購買之日起最終到期日不到兩年。管理層認定，截至2022年12月31日，公司有價證券的未實現虧損總額是暫時性的，沒有一項持續虧損超過12個月。管理層的結論是無截至2022年12月31日，該公司的有價證券中有40%發生了非暫時性減值。
截至2022年12月31日，美元5.0數百萬可交易證券的剩餘到期日在一和兩年。其餘有價證券的剩餘期限為一年或更短。
於截至2022年12月31日止年度內，本公司進行減值測試以按公允價值計量若干實驗室設備。由於某些觸發事件的發生表明資產的賬面價值可能無法收回，資產按非經常性基礎上的第三級投入按公允價值計量。有關其他信息，請參閲附註6，資產負債表組成部分。
4. 收入
Lexeo— 2021年1月25日，公司與Lexeo治療公司(“Lexeo”)簽訂了一項許可協議，根據該協議，公司向Lexeo授予了該公司某些知識產權的全球獨家使用費許可，以開發、製造和商業化一種用於治療弗里德里希共濟失調引起的心肌病的基因治療產品。在協議簽署後，Lexeo向公司一次性支付了#美元的不可貸記和不可退還的預付款。7.51000萬美元。
根據協議條款，該公司有資格在實現某些里程碑後獲得額外付款。此外，該公司將按淨銷售額收取特許權使用費，但有上限，並根據專利到期、防堆疊和確定的特許權使用費下限百分比進行減少。
在主題606下，初始交易價格為$7.5公司從發放的許可證中獲得了1.8億美元。如上所述，該安排規定在達到某些開發和商業里程碑時向公司支付額外款項。由於這些里程碑式的付款不在公司的控制範圍內，在事件發生之前不被認為有可能實現，因此公司沒有將它們計入交易價格中。該公司確認了$7.5在截至2021年12月31日的一年中，許可證收入為2.5億美元。
5. 租契
紅杉城
截至2022年12月31日，公司已租賃紅木城的設施，提供的租户改善津貼總額為$。6.81000萬美元。關於紅木城租約，公司向房東提供了一份金額為#美元的信用證。2.52,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000美元，在本公司綜合資產負債表的長期資產項下歸類為限制性現金。紅杉城的租約將於2031年12月到期，有權延長一段時間八年.
本公司於2021年11月1日訂立修正案，根據現有租約終止紅木城其中一處物業的租約，並支付終止費#美元。0.41000萬美元。同時，該公司簽訂了一項協議，以#元的價格分租該等物業的一部分。0.1到2022年6月30日，每月基本租金為2.5億英鎊。對於短期租賃，本公司不確認使用權資產和租賃負債，並以直線基礎確認租賃期內的租賃費用。
北卡羅來納州
於2021年1月8日，本公司就北卡羅來納州一幢樓宇(“北卡羅來納州樓宇”)訂立營運租賃協議。租約於2021年4月本公司取得NC物業的控制權時開始，租期於2037年10月屆滿，租期為二選擇將租賃期延長一段時間五年每個人。
2021年10月26日，本公司與北卡羅來納州的一家分租户簽訂了一項分租協議，租期至2037年10月。原租約中租户改善津貼的剩餘部分約為$22.71000萬美元被轉給了轉租人。本公司於分租時與業主之間的付款條款的改變被視為契約修訂，本公司於修訂日期重新計量租賃負債。分租協議項下的基本年租金、付款時間表及金額與Adverum給予業主的原始付款條款大致相同。
經營租賃的分租收入被歸類為經營費用中租金費用的減少。記錄的分租收入與從分租人收到的現金之間的差額應計為遞延應收租金。於截至2022年12月31日止年度，管理層重新評估於分租期內向分租人收取遞延租金的可能性。管理層評估可收回性不太可能，公司確認了一項取消遞延應收租金的調整，作為轉租收入的本期調整，導致截至2022年12月31日的年度內一般和行政費用增加。截至2022年12月31日和2021年12月31日的遞延應收租金為零及$0.8分別為2.5億美元和2.5億美元。
截至2022年12月31日，加權平均剩餘租賃期限為10.2本公司的租賃年限及加權平均遞增借款利率(“IBR”)為9.9%。IBR是一種估計利率，用於確定未來租賃付款的現值，以衡量租賃負債，該利率是本公司在租賃開始日以抵押基礎借入等值資金所支付的利率。為確定IBR，本公司估計其信用評級，根據抵押品的性質調整信用評級，並根據類似期限的可比證券的可見收益率作為借款利率的基準。
2023年3月24日，本公司簽訂了一項協議，終止其在紅木城的一處房產的租賃，該租約將於2023年9月30日生效。截至2022年12月31日，包括這一後續事件的影響，租賃協議下未貼現的未來不可取消租賃付款如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， | | 經營租約 | | 轉租應收貨款 |
| | | | |
| 2023 | | $ | 11,484 | | | $ | 5,844 | |
| 2024 | | 11,857 | | | 6,019 | |
| 2025 | | 12,242 | | | 6,200 | |
| 2026 | | 12,639 | | | 6,385 | |
| 2027 | | 13,050 | | | 6,577 | |
| 此後 | | 104,410 | | | 76,174 | |
| 未貼現的租賃付款總額 | | 165,682 | | | 107,199 | |
| 減去：現值調整 | | (74,766) | | | |
| | | | |
| | | | |
| 總計 | | $ | 90,916 | | | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的租金開支為17.21000萬美元和300萬美元12.82000萬美元，其中包括公用事業、停車、維護和房地產税的可變租賃成本。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的可變租賃費用為#美元2.3百萬美元和美元1.8分別為100萬美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的12個月，計入租賃負債計量的金額支付的現金為#美元。6.01000萬美元和300萬美元5.2分別為2.5億美元和2.5億美元。轉租收入為$(0.3)300萬美元和300萬美元1.2在截至2022年和2021年12月31日的年度中，分別被歸類為一般和行政費用或一般和行政費用的減少。
6. 資產負債表組成部分
財產和設備，淨額
財產和設備，淨額由下列各項組成： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
| 計算機設備和軟件 | $ | 1,325 | | | $ | 1,224 | |
| 實驗室設備 | 14,382 | | | 12,778 | |
| 傢俱和固定裝置 | 868 | | | 1,136 | |
| 租賃權改進 | 34,336 | | | 26,701 | |
| 在建工程 | 1,010 | | | 4,395 | |
| 總資產和設備 | 51,921 | | | 46,234 | |
| 減去累計折舊和攤銷 | (16,994) | | | (13,174) | |
| 財產和設備，淨額 | $ | 34,927 | | | $ | 33,060 | |
本公司於截至2022年12月31日止年度內，根據確認的減值指標對若干實驗室設備資產進行減值分析。分析確定，採用市場法確定的資產的公允價值低於賬面價值。作為評估的結果，減值費用為#美元。2.1在截至2022年12月31日的一年中，確認了1.8億歐元。顯示為減值的資產減記至其估計公允價值。
應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括以下各項： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
| 補償費用 | $ | 8,710 | | | $ | 9,209 | |
| 應計專業費用 | 532 | | | 550 | |
| 應計非臨牀成本 | 1,162 | | | 2,895 | |
| 應計臨牀和過程開發成本 | 5,692 | | | 2,058 | |
| 應繳州税 | 254 | | | 1,318 | |
| 其他 | 417 | | | 2,017 | |
| 應計費用和其他流動負債總額 | $ | 16,767 | | | $ | 18,047 | |
7. 承付款和或有事項
許可協議
該公司是各種協議的一方，主要是與授權技術有關的協議，這些協議要求未來支付與特定產品未來銷售的里程碑或特許權使用費有關的款項。到2022年12月31日，根據許可協議和不是里程碑是應計或應付的。由於這些里程碑的實現不是固定和可確定的，這些承諾沒有包括在公司的綜合資產負債表中。
8. 庫存計劃
2006年12月26日，公司通過了經董事會於2012年11月15日修訂的《2006年股權激勵計劃》(簡稱《2006年計劃》)。2006年計劃允許向本公司的員工、董事會成員和顧問授予激勵性股票期權(“ISO”)和非限制性股票期權(“NSO”)。ISO只授予公司的員工，包括高級管理人員和董事，他們也是員工。國家服務組織被授予員工和顧問。2014年7月，公司董事會及股東批准設立2014年度股權激勵獎勵計劃(簡稱《2014計劃》)。2014年7月30日之後，可能不再根據2006計劃發行期權。此外，2014年計劃規定，從截至2015年12月31日的年度開始，每個財政年度的第一個工作日可供發行的股票數量每年增加相當於4%(4%)本公司截至該日期已發行普通股的股份數目或本公司董事會決定的較少股份數目。
2017年10月，公司通過《2017年度激勵計劃》(以下簡稱《激勵計劃》)。本公司保留600,000根據股票期權和激勵計劃的RSU發行的股票。根據誘騙計劃，唯一有資格獲得股票期權和RSU獎勵的個人是在納斯達克指導下滿足誘因授予標準的個人，即通常不是Adverum以前或董事僱員的人，或在一段真正的非就業期間之後，作為個人進入Adverum就業的誘因材料的個人。
2006年計劃、2014年計劃和激勵計劃統稱為計劃。截至2022年12月31日，共有37,900,792普通股預留供發行和發行3,202,937根據該計劃，股票可用於未來的授予。
股票期權
2014年計劃和激勵計劃下的股票期權可被授予最長為10年頭，價格不低於100董事會確定的授予日股票估計公允價值的%，但授予一家公司的ISO和NSO的行使價格10股東百分比不能低於110股份於授出日的估計公允價值的%。授予員工和非員工的股票期權通常按比例授予四年.
下表彙總了公司股票計劃下的股票期權活動和相關信息： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (除行權價格和年份外，以千為單位) | 選項
傑出的 | | 加權的-
平均值
鍛鍊
價格 | | 加權的-
平均值
剩餘合同
壽命(以年為單位) | | 集料 內在價值(a) |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 2020年12月31日餘額 | 10,432 | | | $ | 7.19 | | | 8.2 | | $ | 31,626 | |
| 授與 | 8,231 | | | 7.04 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (9) | | | 5.86 | | | | | |
| 取消/沒收 | (5,366) | | | 10.32 | | | | | |
| 2021年12月31日的餘額 | 13,288 | | | $ | 5.83 | | | 6.9 | | $ | 145 | |
| 授與 | 10,933 | | | 1.24 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (15) | | | 0.19 | | | | | |
| 取消/沒收 | (4,886) | | | 5.29 | | | | | |
| 2022年12月31日的餘額 | 19,320 | | | $ | 3.38 | | | 8.0 | | $ | 29 | |
| 已歸屬且預計將於2022年12月31日歸屬 | 19,320 | | | $ | 5.79 | | | 8.0 | | $ | 29 | |
| 可於2022年12月31日行使 | 6,102 | | | $ | 11.03 | | | 6.4 | | $ | 29 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
(a)總內在價值以股票期權行權價格與公司普通股在全國交易所報價的收盤價之間的差額計算。
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度內行使的股票期權總內在價值為18,000及$0.1分別為2.5億美元和2.5億美元。
截至2022年12月31日止年度內授予的期權包括2.51,000萬股業績股票期權，同時具有業績和服務歸屬條件。
每個已發行股票期權的公允價值是在授予之日利用布萊克-斯科爾斯估值模型和以下加權平均假設估計的： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 選項 | | 員工購股計劃 |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | | | 2022 | | 2021 | | |
| 預期波動率 | 89% | | 91% | | | | 77% | | 122% | | |
| 預期期限(以年為單位) | 6.0 | | 6.0 | | | | 1.2 | | 1.2 | | |
| 預期股息收益率 | — | | — | | | | — | | — | | |
| 無風險利率 | 2.6% | | 1.0% | | | | 3.0% | | 0.1% | | |
截至2022年、2022年及2021年12月31日止年度所授期權之加權平均公允價值為0.93及$5.18，分別為。
截至2022年12月31日，有1美元30.4與股票期權有關的未確認的基於股票的薪酬支出，預計將在加權平均期間確認2.6好幾年了。
RSU
RSU是股票獎勵，使持有者有權在歸屬時獲得公司普通股的自由流通股份。RSU的公允價值以授予日公司普通股的收盤價為基礎。授予員工的RSU通常授予2–4一年期間。
下表彙總了公司股票計劃和相關信息下的RSU活動： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以千為單位，授予日期公允價值和年份除外) | 數量
單位 | | 加權的-
平均值
授予日期
公允價值 | | 加權的-
平均值
剩餘
合同條款
(單位：年) |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 2020年12月31日餘額 | 540 | | | $ | 6.41 | | | 0.8 |
| 授與 | 2,585 | | | 3.90 | | | |
| 既得和獲釋 | (305) | | | 5.26 | | | |
| 被沒收 | (694) | | | 5.68 | | | |
| 2021年12月31日的餘額 | 2,126 | | | 3.76 | | | 1.4 |
| 授與 | 857 | | | 1.43 | | | |
| 既得和獲釋 | (835) | | | 3.41 | | | |
| 被沒收 | (455) | | | 3.21 | | | |
| 2022年12月31日的餘額 | 1,693 | | | $ | 2.90 | | | 1.2 |
截至2022年12月31日止年度內批出的回購單位包括0.4同時具備績效和服務歸屬條件的績效股票單位1.8億股。
在截至2022年和2021年12月31日的年度內，歸屬的RSU的公允價值總額為2.81000萬美元和300萬美元1.6分別為2.5億美元和2.5億美元。歸屬的RSU數量包括公司代表員工扣留或出售以滿足最低法定預扣税額要求的普通股。截至2022年12月31日，有1美元1.6與未歸屬RSU有關的未確認補償成本，預計將在加權平均期間確認1.5好幾年了。
ESPP
2014年7月，公司批准設立2014年度員工購股計劃(“ESPP”)。本公司保留208,833從2015年開始的每個財政年度的第一個工作日，可供發行的普通股數量按年增加，相當於較小的百分之一(1%)截至該日期，公司已發行普通股的數量或公司董事會決定的股份數量。在截至2022年12月31日的年度內，887,061股票是根據ESPP發行的。截至2022年12月31日，共有7,043,481根據ESPP，普通股可供未來發行。截至2022年12月31日，有1美元0.6與ESPP相關的未確認賠償成本為1.8億美元。
合併經營和全面損失表確認的基於股票的補償
下表列出了公司基於股票的薪酬支出： | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | |
| (單位：千) |
| 研發 | $ | 7,108 | | | $ | 8,875 | | | |
| 一般和行政 | 12,971 | | | 16,319 | | | |
| 基於股份的薪酬總支出 | $ | 20,079 | | | $ | 25,194 | | | |
截至2021年12月31日止年度，本公司錄得約$1.6由於與其某些高管和董事的離職相關的股票獎勵的歸屬和可行使性的修改，導致基於股票的薪酬支出1000萬美元。
9. 401(K)儲蓄計劃
公司根據《守則》第401(K)節建立了固定繳款儲蓄計劃。401(K)計劃涵蓋所有符合規定的最低年齡和服務要求的員工，並允許參與者在税前基礎上推遲支付部分年度薪酬。在截至2022年和2021年12月31日的年度內，公司對401(K)計劃的繳款金額為$1.1百萬美元和美元1.0分別為100萬美元。
10.結構調整
2022年7月，該公司實施了業務重組，包括裁員和削減開支，以優先開發ixoberogene soroparvovec(“IXO-VEC”)(前身為ADVM-022)，並將其流水線戰略重點放在某些高度流行的眼部疾病上。
根據重組計劃，該公司裁員75員工(約37%)截至2022年7月6日。以下是截至2022年12月31日的年度重組成本摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 遣散費和福利費用 | | 基於股票的薪酬 | | 總計 | | |
| | (單位：千) | | |
| | | | | | | | |
| 收費 | | $ | 4,632 | | | $ | 53 | | | $ | 4,685 | | | |
| 已支付的現金 | | (4,632) | | | — | | | (4,632) | | | |
| 非現金 | | — | | | (53) | | | (53) | | | |
| 2022年12月31日的餘額 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
截至2022年12月31日止年度，本公司錄得4.71000萬美元的重組成本，其中3.7600萬美元歸類為研發費用和#美元1.01000萬美元被歸類為一般費用和行政費用。公司於2022年第四季度完成重組。
11. 所得税
下表列出了未計提所得税準備的國內和國外虧損部分： | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | |
| (單位：千) |
| 美國 | $ | (154,002) | | | $ | (145,375) | | | |
| 外國 | (460) | | | (165) | | | |
| 所得税前虧損 | $ | (154,462) | | | $ | (145,540) | | | |
該公司所得税撥備的組成部分如下： | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | |
| (單位：千) |
| 當前： | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 外國 | $ | 74 | | | $ | — | | | |
| 當期税金撥備總額 | 74 | | | — | | | |
| 延期 | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 外國 | — | | | — | | | |
| 遞延税金準備總額 | — | | | — | | | |
| 所得税撥備總額 | $ | 74 | | | $ | — | | | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的所得税準備金不同於通過對税前虧損適用21%的法定聯邦所得税税率計算的金額，原因如下： | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | |
| (單位：千) |
| 按法定税率計算的聯邦所得税支出 | $ | (32,437) | | | $ | (30,563) | | | |
| 股票薪酬 | 3,414 | | | 1,662 | | | |
| 不可扣除的費用 | 52 | | | 28 | | | |
| | | | | |
| 研發税收抵免 | (2,529) | | | (2,672) | | | |
| 更改估值免税額 | 31,542 | | | 41,324 | | | |
| 外幣利差 | (46) | | | (9) | | | |
| 內部重組的影響 | 103 | | | (9,763) | | | |
| | | | | |
| 其他 | (25) | | | (7) | | | |
| | | | | |
| 總税額撥備 | $ | 74 | | | $ | — | | | |
遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。下表列出了公司遞延税項資產和負債的重要組成部分： | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| (單位：千) |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 111,709 | | | $ | 105,509 | |
| 應計項目、準備金和其他 | 2,053 | | | 2,272 | |
| 税收抵免結轉 | 21,439 | | | 16,838 | |
| 基於股票的薪酬 | 10,705 | | | 9,741 | |
| | | |
| 財產和設備 | 279 | | | — | |
| 無形資產 | 1,562 | | | 1,613 | |
| 租賃義務 | 26,241 | | | 24,224 | |
| 資本損失 | 9,850 | | | 9,850 | |
| 資本化成本 | 23,697 | | | — | |
| | | |
| 估值扣除前的遞延税項資產總額 | 207,535 | | | 170,047 | |
| 估值免税額 | (188,141) | | | (148,440) | |
| 遞延税項資產總額 | 19,394 | | | 21,607 | |
| | | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 使用權資產 | (19,394) | | | (20,227) | |
| 財產和設備 | — | | | (1,380) | |
| | | |
| 遞延税項負債總額 | $ | (19,394) | | | $ | (21,607) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | |
本公司已對影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據進行評估。根據該公司的經營虧損歷史，該公司得出的結論是，其遞延税項資產的利益更有可能無法實現。據此，本公司已為截至2022年、2022年及2021年12月31日的遞延税項資產提供全額估值準備。估值津貼增加了約#美元。39.71000萬美元和300萬美元53.8在截至2022年、2022年和2021年12月31日的年度內，分別為1000萬美元。
截至2022年12月31日，該公司的美國聯邦淨營業虧損(NOL)結轉約為$418.91000萬美元，以抵消未來的任何聯邦收入。大約$57.3從2036年開始，數以百萬計的NOL將在不同年份到期。截至2022年12月31日，該公司還擁有美國國家NOL結轉約美元239.91000萬美元，以抵消未來任何國家收入。美國各州的NOL將從2037年開始在不同的年份到期。截至2022年12月31日，該公司還擁有約美元49.01000萬美元的海外淨營業虧損結轉，可用於抵消未來的外國收入；這些結轉不會到期。
截至2022年12月31日，公司擁有聯邦研發税收抵免結轉約$17.5可用於減少從2036年開始的不同年份到期的未來納税義務。截至2022年12月31日，公司的國家信貸結轉金額約為$15.5100萬美元可用於減少未來不會到期的納税義務。
自2022年1月1日起，減税和就業法案(TCJA)取消了在本年度扣除研發支出的選項，並要求納税人根據美國國税法第174條將此類支出資本化。資本化費用在5年內攤銷為國內費用，在15年內攤銷為國外費用。由於TCJA的這一撥備，與資本化研究費用相關的遞延税項資產增加了#美元。23.72000萬美元，扣除本年度資本化的研究費用攤銷後的淨額。
根據《守則》第382和383條，如果我們在任何課税年度經歷過所有權變更，我們利用NOL結轉或其他税收屬性(如研究税收抵免)的能力可能會受到限制。一般來説，如果一個或多個股東或一組股東在規定的測試期內擁有公司至少5%的股票，其股票所有權累計增加超過50個百分點，就會發生第382條規定的所有權變更。類似的規則可能適用於州税法。由於2020年6月30日的所有權變更，我們確定，用於聯邦和州目的的某些NOL和研發税收抵免受382限制；然而，我們確定在到期前不應對使用能力造成實質性影響。
該公司在美國聯邦、州和外國司法管轄區提交所得税申報單。根據訴訟時效，聯邦、州和外國所得税申報單是開放的，但在截至2017年12月31日至2021年12月31日的納税年度接受税務審查。在本公司具有税務屬性結轉的情況下，產生該屬性的納税年度仍可在國税局、州或外國税務機關審查後在未來期間使用的程度上進行調整。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，該公司的未確認税收優惠總額約為美元24.71000萬美元和300萬美元21.9分別為2.5億美元和2.5億美元。截至2022年12月31日，如果確認，將影響公司有效税率的未確認税收優惠總額為$1.01000萬美元。該公司預計其未確認的税收優惠在未來12個月內不會有重大變化。未確認的税收優惠的最終對賬如下： | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | |
| (單位：千) |
| 年初未確認的税收優惠 | $ | 21,944 | | | $ | 8,677 | | | |
| 與上一年度税收撥備有關的增加 | 274 | | | 10,656 | | | |
| 與本年度税收撥備有關的增加 | 2,527 | | | 2,611 | | | |
| 截至年底未確認的税收優惠 | $ | 24,745 | | | $ | 21,944 | | | |
本公司確認與所得税支出中不確定的税收狀況相關的利息和罰款。截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，公司應計利息和與不確定税收頭寸相關的罰款1美元。0.3百萬美元。目前，税務機關沒有正在進行的審查。
12. 每股淨虧損
下列在所列期間結束時已發行的普通股等價物不包括在所述期間的稀釋每股淨虧損的計算中，因為計入這些等價物會產生反稀釋的效果： | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 | | |
| (單位：千) |
| 股票期權 | 19,320 | | | 13,288 | | | |
| 限制性股票單位 | 1,693 | | | 2,126 | | | |
| ESPP | 307 | | | 148 | | | |
| | | | | |
| 21,320 | | | 15,562 | | | |
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
沒有。
項目9A。控制和程序
對披露控制和程序的評價
管理層，包括首席執行官Laurent Fisher和首席財務官Linda Rubinstein，評估了截至2022年12月31日交易所法案下規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義的披露控制和程序的有效性。對我們的披露控制和程序的評估包括對我們的程序和執行情況的審查，以及對生成的信息的影響，以供本10-K表格年度報告使用。我們每季度進行一次此類評估，這樣我們就可以在提交給美國證券交易委員會的定期報告中報告我們對這些控制措施有效性的結論。這些評估活動的總體目標是監測我們的披露控制和程序，並在必要時進行修改。我們打算維持這些披露控制和程序，並在情況需要時對其進行修改。
在截至2022年12月31日的年度內，我們發現我們的財務報表結算過程中的控制操作有效性存在缺陷，我們認為這是一個實質性的弱點。在以前發佈的財務報表中發現了一個非重要的非現金租賃會計錯誤。雖然識別的錯誤不是重大的，但我們認為操作缺陷可能導致的錯誤的潛在程度是潛在的重大錯誤。
我們與我們的獨立註冊會計師事務所和審計委員會討論了這些問題。我們的補救活動尚未完成，我們繼續尋求方法加強我們對財務報表結算過程的控制操作，我們可能需要在一個或多個季度繼續有效操作這些控制操作，才能得出重大弱點已得到糾正的結論。
由於存在重大弱點，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2022年12月31日，我們的披露控制和程序沒有生效。
管理層財務報告內部控制年度報告
本公司管理層負責就財務報告建立及維持適當的內部控制，以提供合理保證，確保本公司財務報告的可靠性，並根據公認會計原則編制對外財務報表。
管理層評估了截至2022年12月31日，即我們的財政年度結束時，我們對財務報告的內部控制。管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的“內部控制--綜合框架(2013年)”中確定的標準進行評估。管理層的評估包括對關鍵財務報告控制的設計和操作有效性、流程文件、會計政策和我們的整體控制環境等要素的評估。這一評估得到了我們內部會計和財務組織執行的測試和監控的支持。
根據我們的評估，管理層得出結論，由於上述重大弱點，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制沒有生效。與審計委員會一起審查了管理層的評估結果。
補救計劃
為了解決我們的重大弱點，我們已經並將繼續實施更嚴格的措施，以確保對重大非常規交易的控制運作。按照以往慣例，技術會計備忘錄的編制應適用於所有重大非常規交易，包括對現有協定的修改。管理層將考慮是否適合聘請更多的外部財務報告和技術會計專門知識，以協助確定和分析潛在的會計和法定報告影響，同時考慮到交易的複雜性，並確保我們在財務部門內就此類特定的非常規交易銜接和改進知識和專業知識。
雖然我們相信這些努力將改善我們對財務報告的內部控制，但我們補救措施的實施仍在進行中，需要在持續的財務報告週期內驗證和測試我們內部控制的設計和運作有效性。我們正在採取的行動受到正在進行的高級管理層審查以及審計委員會的監督。在我們完成補救工作和隨後對其有效性進行評估之前，我們無法得出結論，我們正在採取的步驟是否將完全補救我們在財務報告內部控制方面的重大弱點。
財務報告內部控制的變化
正如上文補救計劃所述，我們已實施更嚴格的措施，以確保在截至2022年12月31日的季度內對重大非例行交易進行控制。此類補救措施是在截至2022年12月31日的季度內發生的與《交易法》規則13a-15(D)和15d-15(D)要求的評估相關的財務報告內部控制變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對財務報告內部控制產生重大影響。
項目9B。其他信息。
我們的公司總部位於加利福尼亞州雷德伍德城，約有12萬平方英尺的辦公、實驗室和工藝開發空間，租約將於2031年12月到期，目前尚未完全利用。因此，於2023年3月24日，吾等與HCP LS Redwood City LLC(“業主”)訂立了“租賃(部分租賃終止)第三修正案”(“第三修正案”)，據此，吾等將把約三分之一的空間交還業主，自2023年9月30日生效。
此外，於2023年3月24日，吾等與業主訂立了租賃第四修正案(“第四修正案”)，根據該修正案，業主將向吾等提供額外的租户改善津貼資金，以供吾等在位於加州紅杉城的公司總部部分可能進行的租户改善工程中使用，而我們不會將該部分租客改善工程交回業主。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
本項目所要求的信息將包含在我們根據第14A條向美國證券交易委員會提交的與我們的2023年股東年會相關的最終委託書(“委託書”)中，該委託書預計將在我們截至2022年12月31日的財政年度結束後120天內提交，標題為“執行人員”、“董事選舉”、“公司治理”，以及(如果適用)“拖欠第16(A)條報告”，並通過引用併入本文。
我們已經通過了適用於我們的董事、高級管理人員和員工的書面商業行為和道德準則，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員。代碼的最新副本發佈在我們網站的公司治理部分，該網站位於www.adverum.com。如果我們對我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官、財務總監或執行類似職能的人員，或任何高級管理人員或董事的商業行為和道德準則進行任何實質性修訂或豁免，我們將在我們的網站上或當前的Form 8-K報告中披露此類修訂或豁免的性質。
第11項.行政人員薪酬
本條款所要求的信息將包含在委託書“高管薪酬”和“非員工董事薪酬”兩個標題下，並通過引用併入本文。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
本條款所要求的信息將包含在委託書中，標題為“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”和“股權補償計劃信息”，並通過引用併入本文。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本項目所要求的信息將包含在委託書“某些關係和關聯方交易”和“公司治理”標題下，並通過引用併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目所要求的信息將包含在題為“批准選擇獨立註冊會計師事務所”的提案下的委託書中，並通過引用併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(A)作為本年度報告表格10-K的一部分而提交的財務報表、附表和證物如下：
請參閲本年度報告表格10-K第8項中的合併財務報表索引。沒有提供財務報表明細表，因為所要求的資料不是必需的，或者顯示在合併財務報表或相關附註中。
(B)以下展品包括在此或以引用方式併入：
展品索引 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式併入 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 文件編號 | 表格 | | 日期 | | 展品
數 | | 前提是
特此聲明 |
| 3.1 | | 公司註冊證書的修訂和重訂。 | | 001-36579 | 10-K | | 2017年3月9日 | | 3.1 | | |
| 3.2 | | 修訂及重新編訂附例。 | | 001-36579 | 8-K | | 2020年6月29日 | | 3.1 | | |
| 4.1 | | 請參考展品。3.1穿過3.2. | | | | | | | | | |
| 4.2 | | 普通股説明 | | 001-36579 | 10-K | | 2021年3月1日 | | 4.2 | | |
| 10.1A† | | AAVLife和Inserm Transfer之間的許可協議，日期為2014年7月4日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2016年8月9日 | | 10.9 | | |
| 10.1B† | | AAVLife和Inserm Transfer之間的許可協議第1號修正案，日期為2015年10月5日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2016年8月9日 | | 10.10 | | |
| 10.2† | | 雪崩生物技術公司與加州大學董事會之間的獨家許可協議，日期為2013年6月17日。 | | 001-36579 | 10-K | | 2019年3月6日 | | 10.46 | | |
| 10.3† | | 雪崩生物技術公司和Virovek公司之間的許可協議，日期為2011年10月12日。 | | 001-36579 | 10-K | | 2019年3月6日 | | 10.47 | | |
| 10.4A | | Adverum BioTechnologies，Inc.與HCP LS Redwood City，LLC之間的租賃協議, 日期：2018年6月28日. | | 001-36579 | 10-Q | | 2018年8月8日 | | 10.2 | | |
| 10.4B | | Adverum BioTechnologies，Inc.和HCP LS Redwood City，LLC之間的第一次租賃修正案，日期為2021年4月19日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2021年8月5日 | | 10.1 | | |
| 10.4C | | Adverum BioTechnologies，Inc.和HCP LS Redwood City，LLC之間的租賃(部分租賃終止)第二修正案，日期為2021年11月1日。 | | 001-36579 | 10-K | | 2022年3月29日 | | 10.4C | | |
| 10.4D | | Adverum BioTechnologies，Inc.和HCP LS Redwood City，LLC之間的租賃(部分租賃終止)第三修正案，日期為2023年3月24日。 | | | | | | | | | X |
| 10.4E | | Adverum BioTechnologies，Inc.和HCP LS Redwood City，LLC之間租賃的第四修正案，日期為2023年3月24日。 | | | | | | | | | X |
| 10.5A | | Adverum NC，LLC(本公司的全資子公司)與ARE-NC地區第21號有限責任公司之間的租賃協議，日期為2021年1月8日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2021年5月6日 | | 10.5 | | |
| 10.5B | | Adverum NC，LLC和Jaguar基因治療有限責任公司之間的轉租協議，日期為2021年10月26日。 | | 001-36579 | 10-K | | 2022年3月29日 | | 10.5B | | |
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| | | | 以引用方式併入 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 文件編號 | 表格 | | 日期 | | 展品
數 | | 前提是
特此聲明 |
| 10.6A(#) | | 2017年激勵計劃，經修訂和重述 | | 333-253727 | S-8 | | 2021年3月1日 | | 99.3 | | |
| 10.6B(#) | | 2017年激勵計劃下的股票期權授予通知和期權協議格式。 | | 333-220894 | S-8 | | 2017年10月11日 | | 99.2 | | |
| 10.6C(#) | | 2017年度獎勵計劃下限制性股票獎勵通知及限制性股票獎勵協議表格。 | | 333-220894 | S-8 | | 2017年10月11日 | | 99.3 | | |
| 10.7(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.2014年員工股票購買計劃，經修訂和重述。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2022年8月11日 | | 10.4 | | |
| 10.8A(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.2014年股權激勵獎勵計劃，經修訂和重述。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2020年8月10日 | | 10.8 | | |
| 10.8B(#) | | 2014年度股權激勵獎勵計劃下的股票期權授予通知和股票期權協議格式。 | | 001-36579 | 10-K | | 2018年3月6日 | | 10.14 | | |
| 10.8C(#) | | 2014年度股權激勵下限售股獎勵通知書及限售股獎勵協議格式 | | 001-36579 | 10-K | | 2018年3月6日 | | 10.16 | | |
| 10.8D(#) | | 2014年度股權激勵獎勵計劃的限制性股票獎勵通知和限制性股票獎勵協議的格式。 | | 333-197133 | S-1/A | | 2014年7月25日 | | 10.18 | | |
| 10.8E(#) | | 2014年度股權激勵獎勵計劃下的績效股票單位獎勵公告和績效股票單位獎勵協議的格式。 | | 001-36579 | 10-K | | 2022年3月29日 | | 10.8E | | |
| 10.9(#) | | 除行政總裁外，其他行政人員的控制權變更及離職協議表格。 | | 001-36579 | 10-K | | 2022年3月29日 | | 10.9 | | |
| 10.10(#) | | 董事和高級管理人員的賠償協議格式。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2020年5月28日 | | 10.1 | | |
| 10.11(#) | | 非員工董事薪酬政策。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2021年5月6日 | | 10.7 | | |
| 10.12A(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和Laurent Fischer之間的僱傭協議，日期為2020年6月11日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2020年8月10日 | | 10.1 | | |
| 10.12B(#) | | 變化Adverum BioTechnologies，Inc.與Laure之間的控制和服務協議nT·費舍爾，日期AS於2020年6月11日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2020年8月10日 | | 10.2 | | |
| 10.13(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和Peter Soparkar之間的僱傭協議，日期為2019年10月11日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2019年11月7日 | | 10.2 | | |
| 10.14(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和Brigit Riley之間的僱傭協議，日期為2021年5月21日。 | | 001-36579 | 10-K | | 2022年3月29日 | | 10.19 | | |
| 10.15(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和Setareh Seyedkazemi之間的僱傭協議，日期為2021年12月3日。 | | 001-36579 | 10-K | | 2022年3月29日 | | 10.21 | | |
| 10.16(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和Richard Beckman之間的僱傭協議，日期為2021年12月30日。 | | 001-36579 | 10-K | | 2022年3月29日 | | 10.22 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式併入 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 文件編號 | 表格 | | 日期 | | 展品
數 | | 前提是
特此聲明 |
| 10.17A(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和John Rakow之間的僱傭協議，日期為2020年1月20日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2022年8月11日 | | 10.1A | | |
| 10.17B(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和John Rakow之間的促銷信，日期為2021年7月15日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2022年8月11日 | | 10.1B | | |
| 10.17C(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和John Rakow之間的促銷信，日期為2022年6月4日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2022年8月11日 | | 10.1C | | |
| 10.18(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和Nancy E.Pecota之間的諮詢協議，日期為2022年6月29日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2022年8月11日 | | 10.3 | | |
| 10.19A(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.與Rupert D‘Souza之間的僱傭協議，日期為2021年11月12日。 | | 001-36579 | 10-K | | 2022年3月29日 | | 10.20 | | |
| 10.19B(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和Rupert D‘Souza之間的分離協議和全面索賠，日期為2022年6月7日。 | | 001-36579 | 10-Q | | 2022年8月11日 | | 10.2 | | |
| 10.20(#) | | Adverum BioTechnologies，Inc.和FLG Partners，LLC之間的保密諮詢協議，日期為2022年11月22日。 | | | | | | | | | X |
| 21.1 | | 附屬公司名單 | | | | | | | | | X |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所的同意 | | | | | | | | | X |
| 24.1 | | 授權書(包括在本文件簽名頁上) | | | | | | | | | X |
| 31.1 | | 規則13a-14(A)或規則15d-14(A)所要求的特等執行幹事證書。 | | | | | | | | | X |
| 31.2 | | 細則13a-14(A)或細則15d-14(A)所要求的首席財務幹事證明。 | | | | | | | | | X |
| 32.1* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第1350條第18款對首席執行官的認證。 | | | | | | | | | X |
| 32.2* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第1350條第18款對首席財務和會計幹事的認證。 | | | | | | | | | X |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔。 | | | | | | | | | |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔。 | | | | | | | | | |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 | | | | | | | | | |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 | | | | | | | | | |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 | | | | | | | | | |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式併入 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 文件編號 | 表格 | | 日期 | | 展品
數 | | 前提是
特此聲明 |
| 104 | | 公司年度報告的10-K表格的封面已採用內聯XBRL格式。 | | | | | | | | | |
†表示，根據保密處理請求，本展覽的四個部分(用星號表示)已被省略，本展覽已單獨提交給美國證券交易委員會。
#B表示管理合同或補償計劃。
*請注意，本10-K表格年度報告所附的本證明並不被視為已在美國證券交易委員會備案，也不得通過引用將其納入Adverum BioTechnologies，Inc.根據1933年《證券法》(修訂本)或1934年《證券交易法》(修訂本)提交的任何文件，無論該文件是在本10-K表格日期之前還是之後提交的，無論該文件中包含的任何一般註冊語言如何。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的簽署人代表其簽署本報告。
日期：2023年3月30日 | | | | | | | | |
| 研華生物科技股份有限公司 |
| | |
| 發信人： | /s/Laurent Fischer |
| | Laurent Fischer，醫學博士 總裁與首席執行官 (首席行政主任) |
| | |
| 發信人： | /s/琳達·魯賓斯坦 |
| | 琳達·魯賓斯坦 首席財務官 (首席財務官和 首席會計官) |
授權書
以下個人簽名的每一人在此授權並任命Laurent Fischer和Linda Rubinstein為其真實和合法的事實代理人和代理人，他們有充分的替代和重新替代的權力，並完全有權在沒有對方的情況下行事，以他或她的名義和代表每個人，以個人和下文所述的每一身份行事，並以表格10-K的形式提交對本年度報告的任何和所有修訂，並向美國證券交易委員會提交本年度報告及其所有證物和其他相關文件，授予上述事實律師和代理人，而他們中的每一人都有完全的權力和權限來作出和執行每一項作為和事情，批准和確認所有上述事實代理人和代理人或他們中的任何一人或他們的一名或多名替代人可合法地作出或安排作出的所有事情。
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求，本10-K表格年度報告已由下列人員代表註冊人在下文中以登記人的身份和日期簽署。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /s/Laurent Fischer | | 總裁和董事首席執行官 | | 2023年3月30日 |
| Laurent Fischer，醫學博士 | | (首席行政主任) | | |
| | | | |
| /s/琳達·魯賓斯坦 | | 首席財務官 | | 2023年3月30日 |
| 琳達·魯賓斯坦 | | (首席財務官和首席會計官) | | |
| | | | |
| /s/Patrick Machado | | 董事會主席 | | 2023年3月30日 |
| 帕特里克·馬查多 | | | | |
| | | | |
| /S/秀紅 | | 董事 | | 2023年3月30日 |
| 秀紅 | | | | |
| | | | |
| /s/Mark Lupher | | 董事 | | 2023年3月30日 |
| 馬克·盧弗，博士。 | | | | |
| | | | |
| /s/Rabia Gurses Ozden | | 董事 | | 2023年3月30日 |
| Rabia Gurses Ozden，醫學博士 | | | | |
| | | | |
| /s/詹姆斯·斯科帕 | | 董事 | | 2023年3月30日 |
| 詹姆斯·斯科帕 | | | | |
| | | | |
| /s/道恩·斯沃羅諾斯 | | 董事 | | 2023年3月30日 |
| 道恩·斯沃羅諾斯 | | | | |
| | | | |
| /s/裏德·塔克森 | | 董事 | | 2023年3月30日 |
| 裏德·塔克森醫學博士 | | | | |
| | | | |
| /s/斯科特·惠特卡普 | | 董事 | | 2023年3月30日 |
| 斯科特·惠特卡普醫學博士 | | | | |
| | | | |
