DARE-20221231
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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區：20549
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表格10-K
___________________________________________________
☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止12月31日, 2022
或
☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從_至_過渡期的過渡報告
委託文檔號001-36395
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1401914/000140191423000013/dare-20221231_g1.jpg
達累市生物科學公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
特拉華州20-4139823
(成立為法團的國家或其他司法管轄區)(税務局僱主身分證號碼)
諾貝爾獎3655號, 260套房
聖地亞哥, 鈣
(主要行政辦公室地址)
92122
(郵政編碼)
註冊人的電話號碼，包括區號： (858) 926-7655
根據該法第12(B)條登記的證券：
每個班級的標題交易代碼註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股票面價值0.0001美元敢不敢納斯達克資本市場

根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是o 不是x
如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是o 不是x
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是x編號：o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x**編號：o   
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型服務器加速了文件管理器的運行。☐加速的文件管理器☐
非加速文件服務器x規模較小的新聞報道公司x
新興成長型公司：☐
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據☐交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 o
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 o
用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是x
在註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日(2022年6月30日)，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$102,284,000以當日納斯達克資本市場報告的註冊人普通股的收盤價為基礎。這不包括關聯公司在該日期持有的普通股。排除任何人持有的股份不應被解釋為表明該人有權直接或間接地指導或導致註冊人的管理層或政策的方向，或該人由註冊人控制或與註冊人共同控制。為此目的確定附屬公司地位對於其他目的可能不是決定性的。

截至2023年3月29日，有86,178,996註冊人的普通股，每股面值0.0001美元，已發行。
以引用方式併入的文件
註冊人有關其2023年股東周年大會的最終委託書部分(“2023年委託書”)以參考方式併入本年報以表格10-K表示的第III部分。2023年的委託書將在與本報告相關的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。


達累市生物科學公司及其子公司
表格10-K-年度報告
截至2022年12月31日的財政年度
目錄表
頁面
第一部分
1
 
第1項。
業務
5
第1A項。
風險因素
49
項目1B。
未解決的員工意見
99
第二項。
屬性
99
第三項。
法律訴訟
99
第四項。
煤礦安全信息披露
100
 
第II部
101
 
第五項。
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券
101
第六項。
已保留
101
第7項。
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析
101
第7A項。
關於市場風險的定量和定性披露
112
第八項。
財務報表和補充數據
112
第九項。
會計與財務信息披露的變更與分歧
112
第9A項。
控制和程序
112
項目9B。
其他信息
113
項目9C。
關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
113
 
第三部分
114
 
第10項。
董事、高管與公司治理
114
第11項。
高管薪酬
114
第12項。
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項
114
第13項。
某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
114
第14項。
首席會計師費用及服務
114
 
第四部分
115
 
第15項。
展品和財務報表附表
115
第16項。
表格10-K摘要
120
簽名
121
財務報表
F-1



第一部分
有關前瞻性陳述的警示説明
本年度報告採用表格10-K，特別是第1項。“商務”，第7項。“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，本文引用的信息包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、預計收入、資金和支出、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，前瞻性陳述可以用“相信”、“可能”、“將”、“估計”、“繼續”、“預期”、“設計”、“打算”、“預期”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“尋求”、“追求”、“應該”、“將會”、“考慮”、“計劃”“目標”，“傾向於”，或這些詞的否定版本和類似的表達。
前瞻性陳述涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同，包括本報告第一部分第1A項“風險因素”以及本報告其他部分中描述的那些因素。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴任何前瞻性陳述。以下因素可能導致這種差異：
•無法在優惠條件下或根本不能籌集額外資本，並作為持續經營的企業繼續經營；
•未能在預計的時間表或預算內完成我們候選產品的開發，或提交併獲得美國食品和藥物管理局或FDA或外國監管機構對我們候選產品的批准，或者根本沒有；
•無法證明我們的候選產品具有足夠的安全性和有效性；
•根據當前良好的生產實踐、我們的規格和其他適用要求，及時供應XACIATO™和我們的臨牀試驗用品，包括它們的成分和成品；
•第三方的表現，我們依賴這些第三方對我們的候選產品進行非臨牀研究和臨牀試驗；
•我們的失敗，或戰略合作伙伴的失敗，如果獲得批准，未能成功地將我們的候選產品商業化，或我們未能以其他方式將我們的投資組合計劃和資產貨幣化；
•未來特許權使用費和里程碑付款的時間和金額，如果有的話，根據我們關於XACIATO和OVAPREN®商業化的外部許可協議；
•合作者終止我們各自的XACIATO和OVAPREN商業化許可協議，或在OVAPREN的情況下，合作者在審查OVAPREN的關鍵臨牀試驗結果後決定不使許可授予完全生效；
•我們賴以商業化或協助我們商業化XACIATO和任何未來產品的第三方的表現；
•難以維持與我們候選產品的開發和/或商業化有關的現有合作，或在及時或可接受的條件下建立新的合作，或根本無法建立新的合作；
•與我們的候選產品相關的任何未來戰略合作的條款和條件；
•XACIATO和任何未來產品所達到的市場接受度；
•XACIATO和政府醫療保健計劃、私人健康保險公司和其他第三方付款人未來任何產品的承保和報銷水平；
•我們失去或無法吸引關鍵人員；
•改變FDA先前的決定，即設備和放射健康中心將牽頭審查可能批准奧伐平上市的上市前批准申請；
•對我們的候選產品的法規要求的變化，包括根據聯邦食品、藥物和化粧品法案第505(B)(2)條的開發途徑，或FDA的505(B)(2)途徑；
1

•不成功的臨牀試驗結果源於臨牀試驗設計、未能招募足夠數量的患者、高於預期的患者退學率、未能滿足既定的臨牀終點、不良副作用和其他安全問題；
•我們報告的初步、中期或背線臨牀研究數據與最終研究結果之間的不利差異；
•FDA或其他監管機構的溝通，包括完整的回覆信，該機構不接受或同意我們對候選產品的臨牀或非臨牀研究數據的假設、估計、計算、結論或分析，或者該機構對研究數據的重要性的解釋或權衡與我們不同，從而對候選人及時獲得監管批准的前景產生負面影響，或根本不接受；
•未能選擇利用婦女健康中最具科學、臨牀或商業前景或有利可圖的適應症或治療領域的候選產品，包括由於我們的財政資源有限；
•丟失或損害我們在許可範圍內開發和商業化XACIATO和我們的候選產品的權利；
•我們對XACIATO和我們的候選產品的許可內協議和收購協議下的付款和其他義務；
•我們的競爭對手的開發使XACIATO或我們開發的任何潛在產品競爭力降低或過時；
•宏觀經濟因素，包括通貨膨脹、利率和衰退壓力、地緣政治衝突和事件、突發公共衞生事件，如新冠肺炎大流行和未來的任何大流行、流行病或類似的公共衞生威脅或自然災害；
•與其他保健部門相比，投資界或製藥公司和其他潛在的開發和商業化合作者對婦女健康的興趣較弱；
•網絡攻擊、安全漏洞或類似事件，損害我們的技術系統和數據、我們的財政資源和其他資產，或我們所依賴的第三方的技術系統和數據；
•在由仿製藥組成的市場上推出品牌產品有困難；
•無法充分保護或執行我們或我們許可方的知識產權；
•對XACIATO中的活性成分和我們的某些候選產品缺乏專利保護，使這些候選產品面臨使用相同活性成分的其他配方的競爭；
•與處於臨牀前開發階段的候選產品相關的更高失敗風險，這可能導致投資者為它們分配很少的價值或沒有價值，並使這些資產難以融資；
•依賴贈款資金用於DARE-LARC1的臨牀前開發；
•與我們的知識產權有關的糾紛或其他事態發展；
•本公司季度或年度經營業績的實際和預期波動，或與投資者對此類業績的預期不同；
•股票市場的價格和成交量波動，特別是我們的股票，這可能會導致投資者遭受損失，並使我們面臨證券集體訴訟；
•未能維持本公司普通股在納斯達克資本市場或其他國家認可的交易所上市；
•出現與我們的產品或候選產品、或具有相似特性或藥物物質的第三方產品或候選產品相關的意外安全問題；
•產品責任索賠或政府調查；
•嚴格的政府對我們業務的監管，包括旨在控制保健產品定價的法律和法規，以及各種欺詐和濫用法律，包括但不限於2022年通脹降低法案、美國聯邦反回扣法規、美國聯邦虛假索賠法案和美國反海外腐敗法；
•管理XACIATO和任何未來產品的生產或銷售的規定；以及
2

•作為一家上市公司運營增加了成本，我們的管理層投入了大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。
此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。
本報告中的所有前瞻性陳述均為截至本報告之日的最新情況。我們不承擔任何義務公開更新任何前瞻性聲明，以反映任何聲明發表之日之後的事件或情況，或反映意外事件的發生，除非法律要求。

項目1.業務
除非另有説明或文意另有所指外，術語“我們”、“達累人”或“公司”統稱為達累生物科學公司及其全資子公司。本報告中的所有信息均基於我們的財政年度。除另有説明外，凡提及特定的年份、季度、月份或期間，均指截至12月31日的財政年度及該等財政年度的相關季度、月份及期間。
概述
我們是一家生物製藥公司，致力於推動女性健康的創新產品。我們的使命是確定、開發和向市場推出多樣化的差異化治療組合，優先考慮婦女的健康和福祉，擴大治療選擇，並改善結果，主要是在避孕、陰道健康、生殖健康、更年期、性健康和生育等領域。
我們的第一個產品，XACIATO[扎-舍-阿-趾](克林黴素磷酸酯)陰道凝膠，2%，於2021年12月被FDA批准為治療12歲及以上女性細菌性陰道病的單劑量處方藥。2022年3月，我們與Organon&Co.的一家附屬公司Organon International GmbH或Organon簽訂了獨家全球許可協議，將XACIATO商業化，該協議於2022年6月全面生效。因此，我們未來來自XACIATO商業化的潛在收入將包括基於淨銷售額的特許權使用費和Organon的里程碑付款，如下所述。我們預計XACIATO在美國的第一次商業銷售將於2023年上半年進行。
2017年，我們通過收購、獨家許可和其他合作，開始組裝我們多樣化的臨牀階段候選產品和臨牀前計劃組合。我們的方案針對婦女在避孕、陰道健康、生殖健康、更年期、性健康和生育方面未得到滿足的需求，旨在擴大治療選擇，改善結果，並改善婦女的易用性。雖然我們目前專注於開發我們現有的候選產品，但我們繼續探索機會，通過利用我們擁有權利的資產或通過獲得新資產的權利來擴大我們在婦女健康方面的投資組合。我們相信，我們產品組合中的候選產品提供了創新的方法，可能會比目前的治療或避孕選擇提供有意義的好處。我們根據類似的選擇標準來評估潛在的新產品候選產品，這與我們在組合現有投資組合時所採用的標準類似。我們的候選產品，如果被批准用於商業銷售，將是醫生開出的產品。
下圖總結了我們的產品組合，包括目標適應症、開發狀況和里程碑：

3

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1401914/000140191423000013/dare-20221231_g2.jpg
4


我們的戰略
我們的目標是向市場推出創新產品，以滿足女性健康方面長期未得到滿足的需求，主要是在避孕、陰道健康、生殖健康、更年期、性健康和生育領域--我們認為這些領域代表着令人信服的和有意義的市場機會，產品可以提高結果和便利性。我們計劃通過以下方式實現這一目標：推進我們產品組合中的候選藥物和藥物/設備組合產品，包括中後期臨牀開發和可能的監管批准，以及建立和利用戰略合作伙伴關係和其他合作伙伴關係，以完成產品開發和產品商業化(如果獲得批准)。我們還在探索擴大我們產品組合的機會，既有可能導致通過內部許可或其他合作安排獲得或獲得新產品候選產品的業務發展活動，也有利用我們之前從第三方獲得或內部許可的平臺技術資產，這些資產可以用不同的活性藥物成分進行修改，以滿足多種適應症。與我們目前的產品組合一樣，我們尋求在女性健康領域進行創新，這些創新具有：(A)具有吸引力的市場機會，有可能滿足未得到滿足的醫療需求，包括通過新的配方、應用方式或給藥方法，產生為女性定製的新型候選產品；(B)先前由第三方生成的人體概念驗證臨牀數據和/或利用FDA的505(B)(2)途徑的潛力，以及(C)有可能成為類別第一或一線產品。
我們業務戰略的關鍵要素如下：
•通過中後期臨牀開發或監管審批，推進我們產品組合中候選產品的臨牀開發。2022年，我們在候選產品的臨牀開發方面繼續取得重要進展，包括：(I)完成了DARE-HRT1和DARE-VVA1的1/2期研究，並取得了積極的結果，這兩項研究都是由我們在澳大利亞的全資子公司進行的；(Ii)我們對西地那非乳膏的2b期應答研究完成了主題篩選，比例為3.6%；以及(Iii)奧伐他林關鍵的3期研究的準備工作。在2023年，我們計劃在這一進展的基礎上再接再厲，包括：(A)預期宣佈西地那非乳膏2b階段應答研究的TOPLINE結果，3.6%，(B)開始關鍵的第三階段研究，(C)準備DARE-HRT1的第三階段研究，以及(D)完成DARE-PDM1的第一階段研究。
•探索擴大產品組合的機會，將婦女健康作為我們唯一的關注點。在推進我們目前的投資組合的同時，我們打算繼續確定女性健康領域未得到滿足的其他重要需求領域，並通過收購或授權新項目或利用我們之前收購或許可的資產來創建符合我們選擇標準的新項目，從而探索建立我們的產品線的機會。2022年，我們宣佈了三個新的發展計劃，DARE-PDM1、DARE-GML和DARE-LBT，下面將進行更詳細的討論。
•尋求戰略合作，為我們的業務提供資金和/或增強我們的開發和商業化能力。我們打算與女性健康領域的領導者或新興領導者的商業階段公司以及其他實體發展和保持戰略關係，我們相信這些合作將有助於為我們的業務提供資金，或者加速或以其他方式改進我們的臨牀開發和監管優勢和/或產品製造和商業化能力。到目前為止，我們努力的例子包括我們與Organon達成的將XACIATO商業化的許可協議，我們與拜耳達成的將奧伏平商業化的許可協議(如果獲得批准且許可生效)，以及我們與尤尼斯·肯尼迪·施萊弗國家兒童健康與人類發展研究所(NICHD)達成的合作研究與開發協議(CRADA)，以進行奧伐林的3期臨牀研究。
•尋求非稀釋資金來源來支持產品開發。我們打算通過各種方式推動我們項目的發展，包括通過非稀釋資金。到目前為止，我們已經收到了非稀釋性資金，用於支持異丙腎上腺素、DARE-LARC1、DARE-204/214、DARE-PTB1和DARE-LBT1的各個方面的開發。我們打算繼續探索贈款和其他形式的非稀釋資金，以支持我們的候選產品的開發。

5

XACIATO™
XACIATO(克林黴素磷酸酯)陰道凝膠(以前稱為DARE-BV1)是一種林可胺抗菌藥物，於2021年12月獲得FDA批准，用於治療12歲及以上女性患者的細菌性陰道病。XACIATO是一種透明、無色、粘稠的凝膠，含有濃度為2%的克林黴素，單次陰道給藥一次。
XACIATO是我們第一個也是唯一一個獲得批准的產品。在獲得項目權利三年後，我們獲得了FDA對XACIATO的批准。我們開始併成功地完成了一項關鍵的臨牀研究，準備並向FDA提交了新藥申請或NDA，並收到了FDA的美國上市批准通知，所有這些都發生在新冠肺炎大流行期間。
2022年3月，我們與Organon達成了一項協議，該協議於2022年6月全面生效，根據該協議，Organon獲得了開發、製造和商業化XACIATO的全球獨家權利。因此，我們未來來自XACIATO商業化的潛在收入將包括基於淨銷售額的特許權使用費和Organon的里程碑付款。有關我們與Organon協議條款的進一步討論，請參閲下面的“產品商業化戰略協議”。Organon已經公開宣佈，它的目標是在2023年上半年在美國推出XACIATO，並計劃評估機會，並可能為美國以外的國家尋求進一步的營銷授權。
根據我們與Organon的協議條款，我們將在過渡期內保持XACIATO的保密協議持有者。應Organon的要求，我們將協助FDA移交保密協議，並將製造責任移交給Organon。作為保密協議持有人，我們將繼續負責商業發佈後的監管和合規事宜，儘管Organon負責與XACIATO相關的商業化、推廣、定價和談判補償事宜。有關XACIATO製造的進一步討論，請參閲下面的“銷售和營銷”部分；有關適用法律和合規要求的討論，請參閲下面的“政府法規-美國政府法規”。
XACIATO之前獲得了FDA的合格傳染病產品(QIDP)和快速通道指定，用於治療女性細菌性陰道病。作為QIDP指定的結果，XACIATO有資格獲得將該產品在美國的三年數據獨佔權延長五年，這是基於提交對其批准至關重要的新臨牀數據的。FDA授予XACIATO治療12歲及以上女性細菌性陰道病的三年數據獨佔期，延長了五年，因此數據獨佔期將於2029年12月7日到期。XACIATO還被FDA指定為參考上市藥物，用於未來的仿製藥開發。數據獨佔期應阻止FDA批准後續的簡化NDA或505(B)(2)NDA，這些NDA全部或部分依賴於我們受保護的臨牀數據。另請參閲下面的“政府法規-美國政府法規-哈奇-瓦克斯曼法案修正案下的新藥營銷排他性和獲得排他性延期”。此外，請參閲下面“知識產權-專利”下與XACIATO相關的專利和專利申請的討論。
我們的渠道：臨牀階段計劃
歐伐他林®
我們認為，在避孕方面，對更有效和更方便的選擇的需要尤其正確。雖然存在多種激素和非激素選擇，但有一個明顯的空白：一種有效的、短效的、無激素的避孕方法，不需要在性交時進行幹預。
奧伐芬是一種新型的、無激素的月經內避孕藥，可以方便地在數週(一個月經週期)內佩戴，並有可能實現接近目前FDA批准的非植入激素避孕方法(藥丸、貼片和陰道環)的“典型使用”避孕效果，後者的典型使用效率約為91%。典型使用避孕藥效是指在實際使用一種方法的第一年內預期的防孕率，包括有時以不正確或不一致的方式使用該方法。奧瓦平具有專有的針織聚合物屏障，在硅膠增強的環內物理阻止精子進入宮頸，釋放非激素劑葡萄糖酸亞鐵，以阻礙精子運動。與目前美國食品和藥物管理局批准的月度陰道內避孕藥不同，奧瓦平不含激素，但與包括默克公司的Nuva Ring®在內的月度陰道避孕藥一致，奧瓦平被設計為每月自我給藥的“最合適的尺寸”。如果獲得批准，異丙腎上腺素可能成為女性每月第一個無激素的避孕選擇。
6

奧伐芬由裝置和藥物成分組成，FDA認為是一種組合產品。奧伐平此前向FDA提出了指定程序的請求，該程序確定，設備和放射健康中心(CDRH)將牽頭審查上市前批准或PMA，以獲得在美國的潛在上市批准。
臨牀資料
在一項由前贊助者對20名女性進行的性交後測試(PCT)的試點臨牀研究中，該研究發表在生殖醫學雜誌®2009年，異丙腎上腺素展示了固定精子並防止其進入宮頸粘液的能力。這項研究還證明瞭該設備對雙方的可接受性。未見陰道鏡檢查異常，陰道菌羣無明顯變化，無嚴重不良反應。
2019年11月，我們宣佈了我們的奧伐他林PCT臨牀試驗的陽性結果。我們設計了PCT臨牀試驗，以評估在防止性交後逐漸活動的精子到達宮頸管內的一般安全性和有效性，以及患者對該產品的接受程度。這項研究評估了23名女性在五個月經週期的過程中，每個女性評估了大約21次。在研究過程中，每個女性的宮頸粘液都在多個時間點進行了測量，包括在月經週期1的基線測量，排除了任何產品的使用。隨後的週期和訪問包括在性交期間使用隔膜(月經週期2)和異丙腎上腺素(月經週期3、4和5)。這項研究的主要終點是評估PCT結果中由於設備使用而導致的基線變化，以婦女比例和週期中期宮頸粘液中每高倍視野(HPF)平均少於5個漸進活動精子(PMS)的比例為代表，該週期中期的宮頸粘液在與異丙腎上腺素就地性交2至3小時後收集。
我們的PCT臨牀試驗達到了它的主要終點：在所有婦女和所有周期的評估中，奧伐芬阻止了所需數量的精子到達宮頸。具體地説，在100%的婦女和週期中，在與異丙腎上腺素就地性交2至3小時後收集的月經中期宮頸粘液中，平均每HPF出現不到5個經前綜合徵。為了計算經前綜合症的平均數量，對9個HPF中的每一個進行了經前綜合症的計數並取其平均值。在這項研究中登記的女性在未使用避孕措施的基線週期中的平均值為27.21 PMS/HPF，根據已發表的研究預測，其橫隔膜週期的平均值為0.22 PMS/HPF，在奧伐芬PCT週期中的平均值為0.48 PMS/HPF，中位數為零。沒有報告或觀察到嚴重或嚴重的不良事件。
PCT臨牀試驗已被用作避孕效果的替代標誌。不孕症研究表明，較高的妊娠率與每HPF的經前綜合症有關，從大於1到大於20的經前綜合徵，每HPF小於5次的經前綜合症被認為是避孕效果的指標。
Pivotal 3期臨牀研究
2022年10月，我們宣佈FDA批准了一項研究設備豁免或IDE申請，允許我們進行一項單臂、開放標籤的關鍵避孕藥效研究。這項多中心、非比較關鍵的第三階段臨牀研究將在12個月(13個月經週期)期間評估奧伐平作為避孕器的有效性及其安全性和可用性。我們的目標是大約200到250名受試者來完成這項研究，由於避孕藥效研究往往有很高的輟學率，為了達到完成研究的目標人數，這項研究將招募更多的女性。如果成功，這項研究預計將支持向FDA提出的PMA申請，以及歐洲和世界其他國家的監管備案，以允許奧伐平的上市批准。這項研究的招募工作計劃於2023年年中開始。
目前還沒有關於異丙腎上腺素的判定裝置(也就是説，目前沒有FDA批准的產品可以用來與異丙腎上腺素進行比較)。 因此，將通過PMA而不是510(K)上市前提交對異丙腎上腺素進行審查。雖然這樣一種新產品的監管過程可能需要更多的互動和研究來支持FDA的批准，但好處是一種明顯差異化的產品。為了使計劃中的3期研究成為未來上市批准或許可的主要臨牀支持，FDA在IDE批准函中提供了額外的研究設計考慮因素。我們一直在與美國國立衞生研究院(NIH)和拜耳的合作者合作，審查和實施FDA的研究設計考慮因素，我們相信這將進一步定位研究，以收集安全性和有效性數據，以便能夠準備和支持奧伐平的PMA申請。
2021年，我們與美國衞生與公眾服務部簽訂了CRADA，由NIH下屬的NICHD代表進行第三階段研究，該研究將在NICHD的
7

避孕臨牀試驗網絡。我們和NICHD將各自為這項研究提供醫療監督和最終數據審查和分析，並將共同編寫研究結果的最終報告。我們負責提供安眠酮的臨牀用品，協調與FDA的互動，準備和提交支持性的法規文件，並向NICHD提供總計550萬美元，用於進行第三階段研究的費用，其中500萬美元已經支付，剩餘金額將於2023年第二季度支付。NICHD將負責與進行第三階段研究相關的其他費用，並將管理向合同研究組織、臨牀站點和參與研究的其他各方支付費用。
除了CRADA，我們還與ADVA-Tec，Inc.(ADVA-Tec)和拜耳醫療保健有限責任公司(Bayer Healthcare LLC，拜耳)合作開發和商業化異丙腎上腺素，這是分別於2017年3月和2020年1月宣佈的兩項戰略合作的一部分。E條款的討論見下文《管道開發戰略協議》和《產品商業化戰略協議每一次協作。
西地那非乳膏，3.6%
雖然已經開發和批准了許多藥物來治療男性的勃起功能障礙，但女性仍然缺乏治療女性性喚起障礙(FSAD)的有效選擇，FSAD是各種類型的女性性功能障礙中最相似的情況。我們正在開發西地那非乳膏，3.6%，這是一種研究中的專有乳膏配方西地那非，它是一種磷酸二酯酶-5抑制劑，也是男性勃起功能障礙藥物偉哥®的活性成分，用於女性生殖器局部給藥，治療男性勃起功能障礙。今天，還沒有FDA批准的產品專門針對FSAD的症狀或潛在病理。我們計劃利用西地那非和偉哥®品牌的現有數據和已建立的安全概況，利用FDA的505(B)(2)途徑獲得西地那非乳膏的上市批准，該產品在美國用於治療患有口蹄疫的女性的比例為3.6%。如果獲得批准，3.6%的西地那非乳膏可能成為FDA批准的第一個女性FSAD治療方案。
FSAD的主要特徵是在性活動期間持續或反覆無法獲得或維持足夠的生殖器喚醒(充分的潤滑-腫脹反應)，經常導致痛苦或人際關係困難。這與女性的性慾減退障礙(HSDD)不同，HSDD的主要特徵是缺乏性慾(通常也稱為性慾低下)。 與男性的勃起功能障礙一樣，女性的FSAD與生殖器血流不足有關。3.6%西地那非乳膏旨在促進血管擴張和增加生殖器血液流動，因此，在改善女性生殖器喚醒反應的同時，避免口服西地那非的全身副作用。
臨牀資料
採用交叉研究設計，對20名絕經後健康女性進行了三種劑量遞增的西地那非乳膏(1克乳膏加35毫克西地那非；2克乳膏加71毫克西地那非；4克乳膏加142毫克西地那非)的1期臨牀研究，結果顯示，與50毫克口服西地那非相比，局部用西地那非乳膏的全身暴露顯著減少，而且在臨牀相關劑量(1-2克乳膏)下，局部用西地那非乳膏是安全且耐受性良好的。研究對象報告了有利的產品特徵：易於使用和易於吸收。
在一項2a期、單中心、單劑量、雙盲、安慰劑對照、雙向交叉研究中，21歲至60歲患有FSAD的婦女只接受了2克劑量的西地那非乳膏，3.6%。 在納入的35名婦女中，31人(15人絕經前和16人絕經後)完成了這項研究。主要目的是評估西地那非乳膏的療效，與安慰劑乳膏相比，3.6%是通過參與者報告的主觀認知性喚起水平和生理生殖器喚醒反應來評估的。與安慰劑(陰道脈搏幅度分析的平均變化)相比，3.6%的西地那非乳膏在服藥約30分鐘後使用陰道光體積描記器顯示，流向生殖器組織的可測量血流量增加。
一項第一階段、單劑量、雙盲、安慰劑對照、雙向交叉研究在一箇中心進行，以評估使用熱成像技術評估3.6%正常健康婦女乳膏的藥效學的可行性。在熱成像研究中，生殖器温度，生殖器血液流動的替代指標，被捕捉並使用紅外相機記錄下來，該相機能夠檢測身體組織中血液流動的熱模式。 這項研究旨在評估最多10名受試者，根據對前6名已完成受試者的計劃中期分析，實現了研究目標，因此沒有招募更多受試者。在這項研究中，3.6%的西地那非乳膏與安慰劑乳膏相比，生殖器温度的上升幅度明顯更大，這表明在服藥後30分鐘的測試過程中，對生殖器血液流動有積極影響。
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在服藥後的前15分鐘內與安慰劑乳膏進行統計分離。此外，在使用西地那非乳膏期間，自我報告的性喚醒反應顯著增加，與使用安慰劑乳膏相比，使用西地那非乳膏的患者有3.6%的自告性興奮反應。
2019年，作為我們的西地那非乳膏2b期臨牀試驗計劃的一部分，3.6%，我們完成了一項非幹預性研究，或內容有效性研究，旨在識別和記錄與患有FSAD的女性最重要和相關的生殖器喚醒症狀。符合資格標準的參與者參加了由臨牀結果評估和女性性醫學領域的主題專家進行的一對一深入訪談。這項研究的結果有助於在我們的探索性2b期臨牀研究和未來的3期計劃中與FDA就可接受的療效終點進行協調，包括關於患者報告的結果或PRO，這些工具將用於篩查符合條件的FSAD患者，並衡量2b期研究中主要療效終點的實現情況。
探索性2b期應答臨牀研究
2021年，我們開始了西地那非乳膏的2b期臨牀研究，3.6%用於絕經前FSAD患者。在這項多中心、雙盲、安慰劑對照的研究中，受試者在家中使用3.6%西地那非乳膏和安慰劑乳膏，並使用專業儀器記錄生殖器喚醒症狀和痛苦。這項研究的主要療效終點是一個複合終點，包括患者報告的生殖器喚醒感覺的改善和與FSAD相關的痛苦的減少。這項研究旨在評估西地那非乳膏，與安慰劑乳膏相比，在非藥物和安慰劑磨合期後12周的服藥時間中，西地那非乳膏的使用率為3.6%。2022年11月，我們宣佈完成科目篩選。總共約160至170名受試者(每組約80至85名受試者)預計將完成該研究的12周雙盲給藥期，以納入2023年第二季度的背線數據評估。
這項研究最初預計將至少400名受試者隨機進入美國40到50個地點的雙盲服藥期，以實現每支手臂150名受試者完成12周的雙盲服藥期。2022年8月，我們宣佈，根據評估治療效果相對大小的中期分析結果，我們預計將按照修訂後的預計受試者數量完成研究登記。中期分析是由獨立的第三方統計資源進行的，我們以及我們的合作者戰略科技有限責任公司繼續對治療組的研究結果視而不見。受試者數量的減少不應被視為治療效果的大小的指示，中期分析中看到的治療效果的相對大小不應被視為背線數據將顯示西地那非乳膏的預測，3.6%達到探索性2b期應答研究的療效終點。由於在設計我們的西地那非乳膏臨牀試驗時，我們尚未確定由第三方進行的FSAD的可比臨牀研究，3.6%，因此我們設計了探索性的2b期應答研究，為西地那非乳膏提供重要數據，3.6%旨在幫助我們評估未來3期臨牀研究的潛在療效終點。
根據2018年2月宣佈的許可和合作協議，我們正在與Strategic Science&Technologies-D LLC和Strategic Science&Technologies，LLC(我們統稱為SST)共同開發西地那非乳膏，3.6%。有關這一合作條款的討論，請參閲下文“管道發展戰略協議”。
DARE-HRT1
DARE-HRT1是一種獨特的陰道內環，或稱IVR，旨在作為更年期激素治療方案的一部分，在28天內連續輸送生物相同的17β雌二醇和生物相同的黃體酮。DARE-HRT1中使用的IVR技術是由麻省理工學院的羅伯特·蘭格博士和麻省總醫院和哈佛醫學院的威廉·克勞利博士開發的。與其他陰道環技術不同，我們的技術旨在通過固體乙烯-乙酸乙烯酯聚合物基質釋放藥物，而不需要膜或儲液器來容納活性藥物或控制釋放，從而允許在數週至數月的時間內持續給藥。激素療法被認為是治療血管運動症狀(VMS)(通常被稱為潮熱)和更年期泌尿生殖系統綜合徵的最有效的治療方法，它已被證明可以防止骨丟失和骨折。
隨着臨牀的發展，我們打算利用現有的大量關於雌二醇和孕酮(DARE-HRT1中的有效成分)的安全性和有效性數據，利用FDA的505(B)(2)途徑，獲得DARE-HRT1在美國的市場批准，用於治療子宮完整的婦女由於更年期而導致的中到重度VMS。根據IND前與FDA的溝通以及DARE-HRT1的1/2期臨牀試驗的TOPLINE藥代動力學(PK)數據，我們認為FDA可以通過FDA的505(B)(2)途徑批准DARE-HRT1用於該適應症，該途徑由單一的安慰劑對照的第3階段支持
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DARE-HRT1的臨牀試驗和科學證明的DARE-HRT1與選定的雌二醇類和黃體酮類藥物之間的PK“橋樑”(通過相對生物利用度試驗)。正在進行的支持DARE-HRT1直接進入單一的3期臨牀研究以支持註冊的活動包括生產和非臨牀研究，以支持試驗性新藥或IND的提交和IND開放階段3研究。
目前還沒有FDA批准的IVR提供生物相同的孕酮和生物相同的雌二醇的組合。因此，DARE-HRT1有可能成為一種一流的產品，為女性每月提供便利，並同時非口服劑量生物相同的孕酮和生物相同的雌二醇。
臨牀資料
2023年1月，我們的DARE-HRT1期臨牀試驗的數據發表在更年期：北美更年期學會雜誌在一篇題為《在一期臨牀藥代動力學研究中評價28天雌二醇孕酮陰道環》的文章中。我們之前在2021年6月宣佈了這項研究的積極結果。這項隨機開放的三臂平行小組試驗評估了大約30名子宮完整的健康絕經後婦女服用DARE-HRT1的PK和安全性，試驗由我們的澳大利亞全資子公司在澳大利亞的兩個專門的婦女健康網站進行。第一組中的女性接受了一次IVR，設計釋放17β-雌二醇(E2)的速度為80μg/d，黃體酮(P4)的釋放速度為4 mg/d，即80/4的IVR。第二個手臂的女性接受了一次靜脈注射受體，其釋放速度為160mgg/d，P4的釋放速度為8 mg/d，即160/8IVR。第三臂的婦女每天服用雌酚酸酯®(1毫克E2)和普羅米特®(100毫克P4)，為期29天。本研究的主要目的是描述80/4 IVR和160/8 IVR的PK參數。這項研究的次要終點是評估IVR的安全性和耐受性，並比較IVR組和口服組的E2、雌酮和P4的全身暴露情況。然後在第一天(第一天)密集採集血樣，並在隨後的27天內定期採集血樣。在第29天早晨去除靜脈注射受體後，採集密集樣本。對參加口腔治療組的婦女進行了類似的手術。
這篇期刊文章的結論是，80/4 IVR和160/8 IVR產生的穩態E2濃度與FDA批准的治療VMS和更年期泌尿生殖系統症狀的藥物產品相似，研究中的E2濃度支持DARE-HRT1作為激素治療VMS和與更年期相關的陰道症狀的新選擇的潛力。靜脈注射受體耐受性良好，沒有嚴重不良反應的報告。
DARE-HRT1還在我們在澳大利亞的全資子公司進行的1/2期臨牀試驗中進行了評估。我們在2023年1月和2022年10月宣佈了1/2期研究的TOPLINE結果，我們相信該研究的TOPLINE結果支持DARE-HRT1的繼續臨牀開發。DARE-HRT1的隨機、開放標籤、雙臂、平行組1/2階段研究旨在評估與我們早期第一階段臨牀研究80/4 IVR和160/8 IVR相同的兩個版本的DARE-HRT1的PK，這些患者在大約20名健康的絕經後婦女中連續使用大約三個月，子宮完整。這項研究還收集了安全性、可用性、可接受性和症狀緩解數據，包括VMS以及更年期的陰道症狀。
這項研究的背線數據表明，DARE-HRT1在12周的評估期內成功地提供了E2和P4。在為期12周的研究的第三個月，80/4 IVR和160/8 IVR的基線校正的E2和P4的穩態釋放顯示出穩定的釋放水平，如下表所示：
穩態CaVG(標準差)
DARE-HRT1 80/4 IVR(n=11)
雌二醇(E_2)
22.17(4.47)pg/毫升
黃體酮(P4)
1.25(0.34)微克/毫升
DARE-HRT1 160/8 IVR(n=10)
雌二醇(E_2)
38.97(10.79)pg/毫升
黃體酮(P4)
1.80(0.28)微克/毫升

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根據FDA批准的治療VMS和更年期泌尿生殖系統症狀的產品的PK水平，80/4 IVR和160/8 IVR釋放的E2水平達到或超過了針對VMS或更年期陰道症狀的激素治療的目標水平。基於1/2期研究中的E2 PK數據，結果支持DARE-HRT1作為一種有效的激素治療VMS和與更年期相關的陰道症狀的潛力。80/4 IVR和160/8 IVR釋放的P4水平均達到釋放P4的目標。黃體酮用於激素治療，以減少雌激素對非靶部位(如子宮內膜)的影響，以防止雌激素誘導的子宮內膜增生。
80/4 IVR和160/8 IVR釋放的E2水平在VMS、更年期泌尿生殖系統症狀、陰道pH值和成熟指數方面均有統計學意義的改善。
與基線相比，80/4 IVR組和160/8 IVR組的更年期症狀，包括潮熱和盜汗均有所減少(p
兩種靜脈注射用藥耐受性良好，最常見的不良反應類型與其他陰道產品一致。由於眾所周知的荷爾蒙相關副作用，有兩次早期停藥。沒有嚴重不良反應的報道。
在這項研究中，DARE-HRT1的可接受性很高，100%的受試者報告IVR佩戴起來很舒服，而且沒有報告説IVR在使用過程中被從陰道中排出。此外，超過95%的受試者表示，如果需要，他們將或多或少地或非常可能因女性的健康狀況或無關疾病而使用IVR。
我們正在根據與Catalent JNP，Inc.的許可協議開發DARE-HRT1。有關該協議條款的討論，請參閲下面的“管道開發戰略協議”。
DARE-VVA1
DARE-VVA1是用於陰道內給藥的三苯氧胺的專利配方。我們正在開發DARE-VVA1作為以雌激素為基礎的療法的無激素替代品，用於治療中到重度外陰和陰道萎縮，或VVA。他莫昔芬是一種廣為人知的選擇性雌激素受體調節劑，簡稱SERM。他莫昔芬具有獨特的性質，在不同類型的組織中產生不同的作用(雌激素激動劑或雌激素拮抗劑)。在乳腺組織中，他莫昔芬充當雌激素拮抗劑，這意味着它可以抑制雌激素的作用，因此它可能有效地治療激素受體陽性(HR+)乳腺癌。然而，據報道，在包括陰道組織在內的其他組織中，他莫昔芬可以引起雌激素樣反應。這有可能對陰道細胞學產生有利的影響。VVA是一種由於循環雌激素水平降低而導致的陰道上皮炎症，其特徵是性交時疼痛、陰道乾燥和刺激。VVA是絕經後婦女和接受抗癌治療的HR+乳腺癌或有乳腺癌病史的婦女的常見疾病。絕經後乳腺癌患者中VVA的患病率估計在42%到70%之間。VVA常用的治療方法是以雌激素為基礎的，由於擔心雌激素的使用會促進疾病的復發或發生，HR+乳腺癌患者或有遺傳易感性或家族病史的患者通常是禁忌。我們相信，對於VVA的有效非激素治療，有一個明顯的未得到滿足的醫學需求。
在我們的開發計劃結束時，如果成功，我們打算利用他莫昔芬現有的安全性和有效性數據，利用FDA的505(B)(2)途徑獲得DARE-VVA1在美國的上市批准。
臨牀資料
一項關於4名確診為VVA的健康絕經後婦女陰道給藥的探索性研究臨牀和實驗婦產科學結果表明，他莫昔芬陰道內給藥3個月，臨牀上對有VVA症狀的婦女有好處，沒有明顯的臨牀意義
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研究藥物的全身吸收。在沒有安慰劑的開放式前瞻性隊列研究中，參與者被指示每天自我給藥一週，每週兩次，連續三個月，其中包含他莫昔芬(20 Mg)。研究性治療在降低陰道pH值和陰道乾燥方面有效。當研究治療8周後測量時，他莫昔芬的血清濃度微乎其微，為5.8 ng/ml(中位數)，範圍為1.0至10.0 ng/ml。相比之下，在每天口服20 mg他莫昔芬(Nolvadex®)片劑3個月後，他莫昔芬的平均穩態血漿濃度為122 ng/ml(範圍為71至183 ng/ml)。
2022年11月，我們宣佈了由我們在澳大利亞的全資子公司進行的DARE-VVA1 1/2期臨牀研究的TOPLINE結果。這項隨機、多中心、雙盲、平行對照、安慰劑對照的劑量範圍研究納入了17名患有VVA的絕經後婦女，評估了DARE-VVA1的安全性、耐受性、血漿PK和藥效學(PD)。17名研究參與者的年齡從49歲到68歲不等，平均年齡為60.9歲。參與者被隨機分配到評估四種劑量水平的DARE-VVA1(1毫克、5毫克、10毫克和20毫克他莫昔芬)和安慰劑的五個治療組(每組約四個參與者)之一。在篩查訪問之後，研究參與者在前兩週每天陰道內注射DARE-VVA1，然後在接下來的六週每週兩次，總共治療56天。在每個治療組中，參與者都進行了連續的血樣PK分析，並接受了安全性評估和初步療效評估。在治療期結束後，參與者參加了安全跟蹤訪問。14名參與者完成了這項研究。本研究的主要終點是評價DARE-VVA1經陰道給藥的安全性和耐受性，並測定DARE-VVA1經陰道給藥後的血漿PK。次級終點根據最煩人的陰道症狀以及陰道細胞學和pH值的變化來評估DARE-VVA1的初步療效和PD。
在這項研究中，陰道內給藥DARE-VVA1的耐受性很好，所有治療出現的不良事件都是輕微或中度的，並在隨機研究藥物治療和安慰劑的參與者之間平均分佈。在研究過程中收集的血漿樣本中他莫昔芬的濃度不超過10 ng/mL，即使在最高劑量組(20 mg他莫昔芬)的參與者中也是如此。
接受研究藥物治療的參與者在與VVA相關的評估和症狀方面有所改善。具體地説，他們的陰道pH值下降，陰道表面細胞百分比增加，陰道旁基底細胞百分比顯著下降(p=0.04)，並減少了他們自評的最令人煩惱的陰道症狀。關於報告的最煩人的陰道症狀，在隨機接受研究藥物治療的參與者中，39%(5/13)報告陰道乾燥，62%(8/13)報告性交疼痛(性交困難)是他們基線時最煩人的陰道症狀。在治療結束時，在隨機接受研究藥物治療的參與者中，在基線(n=5)(中度或重度)時報告陰道乾燥是最令人煩惱的症狀的參與者中，所有完成研究的人報告陰道乾燥不存在(n=1)或輕度(n=3)。在隨機接受研究藥物治療的參與者中，他們報告説，在基線(n=8)(中度或嚴重)時，性交困難是他們最令人困擾的症狀，在治療期結束時，4人報告不再經歷性交困難，1人報告輕度性交困難，2人這一症狀沒有變化，1人沒有完成研究。在被隨機分到安慰劑組的四名參與者中，兩人報告説陰道乾燥，兩人報告説性交困難是他們基線時最煩人的症狀。在治療結束時，安慰劑組的參與者被隨機分配到安慰劑組，他們在基線時報告陰道乾燥是他們最煩人的症狀(n=2)(中度或重度)，報告陰道乾燥不存在(n=1)或輕度(n=1)，在隨機進入安慰劑組的參與者中，在基線時報告性交困難是他們最麻煩的症狀(n=2)中，一人報告不再經歷性交困難，一人沒有完成研究。
我們相信，1/2期臨牀研究的主要結果支持DARE-VVA1作為治療中重度VVA的持續開發，DARE-VVA1有可能成為第一個專門用於治療激素不良患者的VVA的治療研究，例如那些患有HR+乳腺癌或有復發風險的患者。
我們在2018年通過收購Pear Tree PharmPharmticals獲得了DARE-VVA1計劃。有關該合併協議的討論，請參閲下文“管道開發戰略協議”。
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DARE-PDM1
DARE-PDM1是雙氯芬酸的水凝膠配方，用於陰道給藥，旨在治療原發性痛經。DARE-PDM1利用我們專有的水凝膠技術，以一種新穎的方式將活性藥物成分雙氯芬酸--一種非類固醇抗炎藥(NSAID)--經陰道輸送。原發性痛經被定義為盆腔解剖正常的女孩和婦女的痛經，通常描述為月經期前或月經期期間下背部或下腹部痙攣疼痛。口服非甾體抗炎藥，如雙氯芬酸，通常被推薦用於暫時緩解原發性痛經的疼痛症狀。由於目前還沒有FDA批准的用於治療原發性痛經的陰道雙氯芬酸治療方案，DARE-PDM1有可能成為一種首屈一指的產品，以一種方便的陰道形式提供雙氯芬酸，可能會延長疼痛緩解的持續時間，並降低與口服非類固醇抗炎藥相關的風險。根據美國婦產科醫生協會青少年保健委員會的數據，痛經是青春期女孩和年輕女性最常見的月經症狀，大多數經歷痛經的青少年都有原發性痛經。痛經的患病率各不相同，但從50%到90%不等。
第1期臨牀研究
2023年2月，我們宣佈開始DARE-PDM1的第一階段臨牀研究，該研究由我們在澳大利亞的全資子公司進行。DARE-PDM1第1階段研究DARE-PDM1-001是一項多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲、三臂平行分組研究，預計將納入大約36名患有原發痛經的健康絕經前婦女。這項研究旨在評估全身(血漿)和局部粘膜(陰道液)雙氯芬酸PK和安全性，在單次劑量和每日三次陰道給藥期間，DARE-PDM1以兩種不同的劑量(1%或3%雙氯芬酸加入2.5毫升水凝膠)與安慰劑相比。這項研究還將評估DARE-PDM1的初步痛經治療效果，作為探索性終點，在痛經症狀出現時每天服用三劑，與不治療的基線對照週期進行比較。研究觀察期將包括大約三個月經週期。我們預計將在2023年公佈這項研究的背線數據。
在開發計劃結束時，如果成功，我們打算利用雙氯芬酸現有的安全性和有效性數據，利用FDA的505(B)(2)途徑獲得DARE-PDM1在美國的上市批准。
我們正在根據與TriLogic Pharma，LLC，MilanaPharm LLC和Hammock PharmPharmticals，Inc.的協議開發DARE-PDM1。有關這些協議的討論，請參閲下面的“管道開發戰略協議”。
DARE-204和DARE-214
DARE-204和DARE-214是依託諾孕酮的配方，分別用於在6個月和12個月期間提供避孕。這些候選產品正在開發為一種皮下注射、長效、可逆的避孕方法，具有更可預測的恢復生育能力。我們正在進行開發活動，為這些候選產品的第一階段臨牀研究做準備。如果我們行使我們的選擇權，並在這些開發計劃結束時簽訂DARE-204和/或DARE-214的獨家全球許可協議，如果成功，我們打算利用依託諾孕酮的現有安全性和有效性數據，利用FDA的505(B)(2)途徑獲得在美國上市的批准。
我們正在根據我們與Adare PharmPharmticals USA，Inc.的開發和選項協議開發DARE-204和DARE-214。有關該協議條款的討論，請參閲下面的“管道開發戰略協議”。
DARE-FRT1和DARE-PTB1
DARE-FRT1和DARE-PTB1是IVR，旨在長達14天的時間內釋放生物相同的孕酮。DARE-FRT1被開發用於黃體期支持，作為體外受精或試管受精的一部分,治療計劃。DARE-PTB1正在開發用於預防早產。DARE-FRT1和DARE-PTB1使用與DARE-HRT1相同的IVR技術平臺。我們正在進行開發活動，為這些候選產品的第一階段臨牀研究做準備。在這些開發計劃結束時，如果成功，我們打算利用黃體酮現有的安全性和有效性數據，利用FDA的505(B)(2)途徑，獲得DARE-FRT1和DARE-PTB1在美國的上市批准。

我們正在根據與Catalent JNP，Inc.的許可協議開發DARE-FRT1和DARE-PTB1。有關該協議條款的討論，請參閲下面的“管道開發戰略協議”。
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我們的渠道：臨牀前階段計劃
我們的臨牀前階段計劃包括：
•DARE-LARC1，一種提供左旋諾孕酮的避孕植入物，具有以婦女為中心的設計，有可能成為一種長效、方便和用户控制的避孕選擇；
•DARE-GML，一種由單月桂酸甘油(GML)製成的陰道內潛在的多靶點抗菌劑，已顯示出廣泛的抗菌活性，殺滅細菌和病毒；
•DARE-LBT，一種新的水凝膠配方，用於提供支持陰道健康的活生物療法；以及
•DARE-RH1，這是一種通過靶向CatSper離子通道對男性和女性進行非激素避孕的新方法。
DARE-LARC1是我們潛在的用户控制的長效可逆避孕藥，旨在存儲和精確地在幾年內提供數百劑避孕藥左旋諾孕酮，並由用户控制，而無需醫療保健提供者的進一步幹預。DARE-LARC1的以女性為中心的設計尋求提供傳統長效可逆避孕藥的好處，並增加了靈活性和便利性，使用户可以根據她對生育或避孕保護的意願暫停和恢復左旋諾孕酮的釋放。根據我們在2021年6月簽訂的經修訂的贈款協議，我們可能會獲得高達約4900萬美元的資金，在大約五年內支付，以通過非臨牀原則研究來推動技術的開發，以便能夠提交IND。截至本報告之日，根據贈款協議，我們已收到總額約2390萬美元的付款。額外的付款取決於DARE-LARC1計劃在贈款協議中規定的開發和報告里程碑的實現情況。
根據我們在2022年11月簽訂的一項贈款協議，DARE-LBT計劃得到了一筆約585,000美元的私人基金會贈款的支持。贈款資金支持與開發陰道熱固性凝膠配方有關的活動，以提供可在護理地點重新配製的活的生物療法。如果成功，該配方可以作為一種遞送載體進一步開發，有可能在美國和世界各地增加陰道健康新療法的可用性，包括在氣候條件不同的國家和/或可能需要延長儲存時間的國家。
銷售和市場營銷
我們沒有成熟的營銷、銷售或分銷基礎設施或能力。如果我們的任何候選產品被批准用於商業銷售，為了將其商業化，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和營銷組織，或者與具有銷售和營銷經驗的第三方合作。我們的方法是根據市場機會的大小、競爭水平和預計推出的複雜性，為我們的每一種候選產品制定適當的商業化戰略。隨着我們將我們的候選產品通過開發，在某些情況下，通過監管部門的批准，我們評估了每個候選產品的商業化戰略的幾個選項。這些選擇包括建立我們自己的銷售隊伍和其他商業基礎設施，與包括商業銷售組織或其他製藥或生物技術公司在內的第三方建立戰略營銷夥伴關係，將產品的授權外包給其他製藥或生物技術公司，以及這些戰略的組合。根據我們的獨家許可協議，Organon擁有XACIATO的全球商業權，我們與拜耳簽訂了獨家許可協議，以超越美國對異丙腎上腺素的商業化許可。這些合作者中的每一個都在婦女健康領域建立了營銷、銷售和分銷能力。我們預計將繼續評估每一種產品的機會，並推行商業化戰略，我們相信這將使我們在美國內外的資產為我們的股東帶來最大回報。我們已聘請第三方協助我們的候選產品進行商業規劃和其他商業準備活動，並打算根據需要繼續這樣做。
有關我們的非許可協議條款的討論，請參閲下面的“產品商業化戰略協議”。
製造和供應
我們不擁有或運營，也不期望擁有或運營我們的產品或候選產品的製造、存儲和分銷或測試設施。我們依賴第三方供應和製造我們的
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產品候選和進行臨牀前測試、臨牀試驗和監管部門批准我們候選產品所需的其他活動所需的其他材料，並預計未來將繼續這樣做。此外，在我們的產品商業化戰略要求我們承擔商業供應義務的範圍內，我們打算依賴合同製造商和供應商來製造、儲存、分銷和測試我們的成品商業產品及其各自的成分，包括活性藥物成分或原料藥。這些安排所需的前期資本支出較少，並使我們能夠維持規模更小、更靈活的基礎設施。
根據我們與Organon的許可協議條款，我們負責臨時提供XACIATO的產品，直到Organon承擔這一責任。2022年3月，我們與合同製造組織(CMO)簽訂了一項長期供應和製造協議，為我們關鍵的3期DARE-BVFREE臨牀研究提供了XACIATO的臨牀用品。該CMO目前是我們為XACIATO提供商業用品的唯一來源。根據我們的協議條款，CMO負責獲得製造XACIATO所需的所有組件的供應，費用由我們承擔，包括原料藥克林黴素。我們的協議考慮了我們可能指派給一家商業合作者。我們預計2023年上半年將有足夠數量的XACIATO支持商業發射。
根據我們與ADVA-Tec的協議，ADVA-Tec負責直接或通過CMO提供所有的臨牀試驗和商業供應，除非在有限的情況下，我們不能從ADVA-Tec或其CMO和許可方Poly-Med，Inc.以外的任何來源獲得Ovolene的供應。除了我們與ADVA-Tec的協議外，我們沒有關於生產或供應我們的候選產品或生產這些產品所需的材料的長期安排。
根據我們與SST的許可協議條款，SST負責提供西地那非乳膏的臨牀供應，3.6%用於美國第二階段臨牀研究，我們負責製造或獲得所有其他臨牀和商業供應的西地那非乳膏，3.6%。
我們預計，我們目前的安排將滿足我們對臨牀試驗材料的可預見需求，或者一般情況下，將隨時可以獲得替代供應來源。然而，如果我們需要使用替代供應來源，以及與我們目前擴大生產以滿足我們後期臨牀研究的臨牀供應需求有關的CMO，我們可能會遇到製造和供應延遲和中斷。此外，我們臨牀階段候選產品的一些關鍵原材料或成分，包括3.6%的異丙腎上腺素和西地那非乳膏，只有一個供應來源，替代供應來源可能並不容易獲得。與新冠肺炎疫情和最近的地緣政治事件相關的全球供應鏈中斷可能會導致製造業和供應延遲。見第1A項。“風險因素-與產品研發和監管審批相關的風險-我們臨牀和商業用品生產的延遲以及其他供應鏈中斷可能會推遲或中斷臨牀研究的啟動或中斷，延長我們候選產品的開發時間和成本，推遲潛在的監管批准，並影響任何已批准產品的商業化。”
產品商業化戰略協議
Organon許可協議
2022年3月，我們與Organon達成了一項協議，該協議於2022年6月全面生效，根據該協議，Organon獲得了開發、製造和商業化XACIATO和其他未來使用克林黴素製成的陰道或泌尿系統產品供人類使用的全球獨家權利，這些產品依賴於我們控制的知識產權。根據2022年7月的協議，我們收到了1000萬美元的不可退還和不可貸記的付款，並有權獲得基於淨銷售額的兩位數分級特許權使用費和最高1.825億美元的里程碑付款，具體如下：在美國首次商業銷售授權產品後(預計將於2023年上半年)獲得250萬美元；以及最高1.8億美元的分級商業銷售里程碑和監管里程碑。特許權使用費的支付將受到慣例的減免和抵消。每種許可產品的許可使用費期限將以國家/地區為基礎，從許可產品在該國的第一次商業銷售開始，直到(I)在該國銷售許可產品，如果沒有根據協議授予的許可，則不會侵犯有效的專利權利要求之日，(Ii)在該國首次商業銷售許可產品的月份結束後10年，以及(Iii)許可產品在該國的監管市場排他性到期之日。
根據我們與Organon達成的協議，我們負責監管互動，並臨時提供產品供應，直至Organon承擔此類責任。在此之前，Organon將購買所有
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它對XACIATO的產品要求以等於我們的製造成本加上個位數百分比加價的轉移價格。
除非提前終止，否則協議將在每個許可產品的適用版税期限到期時按產品和國家/地區到期。除雙方的慣常終止權利外，在協議生效一週年後，或2023年6月30日，Organon可在提前120天書面通知後，由Organon全權酌情決定在任何時間終止整個協議或逐個國家終止協議。
該協議包括每一方的慣例陳述和保證、契約和賠償義務。
此外，協議條款為Organon提供了我們未來特定潛在產品的全球獨家優先談判權。
拜耳許可協議
2020年1月，我們與拜耳簽訂了一項關於在美國進一步開發和商業化奧瓦平的許可協議。我們從拜耳獲得了100萬美元的預付不可退款，拜耳同意通過提供相當於兩名專家的建議，在臨牀、監管、臨牀前、商業、CMC和產品供應方面為我們的開發和監管活動提供支持。拜耳有權通過向我們額外支付2000萬美元，即臨牀試驗和製造活動費用，使許可證生效。這種許可證將在美國獨家用於人類避孕的丙泊酚的商業化，並在開發方面與我們共同獨家。
以下是拜耳許可協議的其他條款摘要：
拜耳支付的里程碑式付款。我們將有權獲得：(A)在美國首次商業銷售奧瓦平時獲得低兩位數百萬美元的里程碑式付款，並根據奧瓦平在一個日曆年的年度淨銷售額逐步遞增的里程碑付款，如果實現所有此類里程碑，包括第一次商業銷售，總計高達3.1億美元；(B)根據奧瓦平在日曆年的年淨銷售額開始的低兩位數的分級使用費，受慣例的特許權使用費減免和補償，以及(C)分許可收入的百分比.
努力。我們將負責歐瓦平的關鍵試驗及其開發和監管活動，我們有產品供應的義務。在支付臨牀試驗和製造活動費用後，拜耳將負責用於人類避孕的奧伐平在美國的商業化。
學期。協議的初始期限受自動續訂條款的約束，有效期將持續到：(A)在美國製造、使用、銷售或進口異丙腎上腺素的任何有效索賠失效；或(B)自異丙腎上腺素在美國首次商業銷售之日起15年內終止。除雙方通常的終止權外，拜耳可隨時在90天前通知終止協議，如果我們未收到臨牀試驗和製造活動費用，則協議將在到期時自動終止。
管道發展戰略協議
亨尼平許可協議
2022年8月，我們與Hennepin Life Sciences LLC或Hennepin簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了獨家全球權利，開發和商業化在陰道內提供新型抗菌劑單月桂酸甘油(GML)的治療方法，用於治療各種健康狀況，包括細菌、真菌和病毒感染。作為該許可協議的結果，我們開始了我們的DARE-GML計劃。根據協議，我們獲得了獨家的、全球範圍內的、有專利權使用費的許可，可以研究、開發許可技術並將其商業化。我們有權對根據協議授予我們的權利進行再許可。
以下是協議的其他條款摘要：
里程碑付款。我們同意支付潛在的未來開發和銷售里程碑付款(1)在實現某些開發和監管里程碑時總計高達625萬美元，以及(2)在實現所涵蓋的每種產品的某些商業銷售里程碑後總計高達4500萬美元
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根據協議授予的許可證，可由我們自行決定以現金或我們普通股的股票支付。
版税支付。Hennepin有資格獲得根據協議授予的許可證所涵蓋的產品和工藝的全球淨銷售額，以低個位數到低兩位數百分比的分級專利使用費。
努力。我們必須做出商業上合理的努力，開發至少一種產品並將其推向市場。
術語。除非較早終止，否則本協議在最後一個使用費期限屆滿時全部到期。除了雙方慣常的終止權利外，我們還可以選擇隨時終止協議，無論是否有理由，逐個國家的基礎上，如果我們從協議之日起連續五年沒有進行與許可知識產權有關的任何開發工作，Hennepin可以終止協議。
與NICHD的合作研發協議
2021年7月，我們與以NIH下屬的NICHD為代表的美國衞生與公眾服務部簽訂了CRADA，以進行一項關鍵的奧伐平三期臨牀研究。另請參閲上面的“我們的管道：臨牀階段計劃--奧伐他林”。根據CRADA的條款，我們負責提供奧伐林的臨牀供應，協調與FDA的互動，準備和提交支持性的監管文件，並向NICHD提供總計550萬美元的四筆付款，用於進行第三階段研究的費用，其中500萬美元已經支付，其餘500,000美元將於2023年第二季度支付。NICHD將負責與進行第三階段研究有關的其他費用，並將管理向參與研究的其他各方支付費用。我們或NICHD可在提前30天書面通知另一方後，以任何理由終止CRADA。如果CRADA在第三階段研究完成之前終止，NICHD將與我們合作，將數據和研究的進行轉移給我們或我們的指定人，並將繼續進行研究，只要有必要，使轉移能夠在不中斷研究的情況下完成。如果我們在任何積極的研究方案完成之前終止CRADA，我們通常將負責向NICHD提供足夠的臨牀供應，以完成研究。NICHD可以在CRADA到期或終止後保留和使用我們在CRADA下支付的款項，以支付與CRADA研究計劃項下所述活動的開展相關的費用，這些活動是在CRADA到期或終止之前發起的，任何未使用的資金將退還給我們。根據CRADA，每一方都授予另一方僅在必要的範圍內使用其各自的背景發明的權利，以開展CRADA的研究計劃所述的活動。根據美國政府為研究或其他政府目的實踐任何CRADA發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付清的權利，各方將擁有其員工生產的發明、數據和材料，雙方將共同擁有由其員工在執行研究計劃時共同發明的發明。根據CRADA，我們被授予獨家選擇權，可以談判獨家或非獨家開發和商業化許可，其使用領域不超過研究計劃的範圍，以及美國政府可能擁有的由NICHD員工在申請專利申請的情況下共同或獨立發明的權利。CRADA還包括慣例陳述、保證以及賠償和保密義務。CRADA自生效之日起五年到期。
MBI收購
2019年11月，我們收購了Dare MB Inc.(前身為MicroChip Biotech，Inc.)，以確保開發一種長效可逆避孕方法的權利，女性可以根據自己的需求打開或關閉這種方法。這位候選人現在被稱為DARE-LARC1。
在收購MBI方面，我們向緊接合並生效時間前MBI已發行股本的持有者發行了總計約300萬股我們的普通股，並同意向前MBI股東支付：(A)高達4650萬美元，取決於特定資金、產品開發和監管里程碑的實現；(B)高達5500萬美元，取決於包含我們在合併中收購的知識產權的產品的特定淨銷售額的實現；(C)在我們(但不是由再許可持有人)銷售的此類產品的年淨銷售額中，從較低的個位數百分比到較低的兩位數百分比不等的分級專利使用費支付，但須符合允許降低和抵消專利使用費的慣例規定；以及(D)與該等產品相關的再許可收入的百分比。我們同意使用商業上合理的努力來實現與DARE-LARC1相關的特定開發和監管目標。
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於2021年6月，於完成若干融資及產品開發里程碑事件時，須支付總計125萬美元或有代價，其中100萬美元於完成MBI收購後記入我們的綜合資產負債表，其中250,000美元於2021年支出。2021年7月，我們的董事會選擇在與MBI的合併協議條款允許的範圍內，以我們普通股的股票支付這些里程碑式的付款，並於2021年9月，我們向MBI的前股東發行了約700,000股普通股，並根據合併協議的條款向股東代表支付了75,000美元現金，以滿足與2021年6月實現的里程碑相關的125萬美元的里程碑付款。
TriLogic和MilanaPharm許可協議/吊牀分配協議
2018年12月，我們與Hammock PharmPharmticals，Inc.簽訂了(A)轉讓協議，或轉讓協議，以及(B)與TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC簽訂了許可協議第一修正案，或許可證修正案。這兩項協議都與Hammock、TriLogic和MilanaPharm之間日期為2017年1月9日的獨家許可協議或MilanaPharm許可協議有關。根據轉讓協議和經許可修正案修訂的MilanaPharm許可協議，我們在某些知識產權下獲得了獨家的全球許可，除其他事項外，開發和商業化用於診斷、治療和預防人類疾病或疾病的產品，或通過任何陰道或泌尿系統應用程序。獲得許可的知識產權與TriLogic和MilanaPharm的水凝膠藥物輸送平臺TRI-726有關。在XACIATO，這項專利技術與克林黴素一起用於治療細菌性陰道病。2019年12月，我們對轉讓協議和許可證修正案進行了各自的修訂。2021年9月，我們對許可協議進行了第二次修訂。2022年3月，在與Organon簽訂獨家許可協議的同時，我們與TriLogic、MilanaPharm和Organon簽訂了同意、豁免和備用許可協議，從而進一步修訂了許可協議。
以下是修改後的許可證修正案的其他條款摘要：
許可證費。總共向MilanaPharm支付了23.5萬美元的許可費，最後一期於2020年支付。
里程碑付款。在實現某些臨牀和監管開發里程碑後，我們總共向MilanaPharm支付了300,000美元，最後一筆付款於2021年支付。我們還可以在首次在美國商業銷售用於陰道和泌尿外科的首次許可產品時向MilanaPharm支付最高500,000美元，並在每次用於陰道或泌尿系統的後續產品首次在美國商業銷售時最高支付250,000美元。此外，在授權產品的全球累計淨銷售額達到5000萬美元后，我們必須向MilanaPharm支付100萬美元。
對外再許可收入。米蘭納製藥有資格獲得我們或我們的附屬公司因授予第三方在美國境外使用的任何分許可而獲得的所有收入的兩位數低百分比，但受某些例外情況的限制。
版税支付。在特許權使用費期限內，MilanaPharm有資格獲得基於授權產品和工藝的年度全球淨銷售額的高個位數到低兩位數的特許權使用費。特許權使用費期限是在逐個國家和逐個許可產品(或逐個過程)的基礎上確定的，從一個國家首次商業銷售許可產品或過程開始，到(1)涵蓋該產品或方法在該國的使用方法的許可專利權的最後有效權利要求的最後有效權利要求的截止日期，或(2)該產品或過程在該國家首次商業銷售後10年終止。在某些情況下，特許權使用費支付可能會減少，包括由於非專利競爭、我們產生的專利訴訟費用、向第三方支付的權利或專有技術所需的費用，這些權利或專有技術是我們行使根據MilanaPharm許可協議授予的許可所需的，或者是具有戰略重要性的，或者可能會以預期能產生或增加銷售額的方式為許可產品或過程增加價值。
努力。我們必須使用商業上合理的努力和資源來(1)在美國開發和商業化至少一種授權產品或工藝，並在加拿大、英國、法國、德國、意大利或西班牙中至少一種開發和商業化至少一種授權產品或工藝，以及(2)在適用司法管轄區首次商業銷售授權產品或工藝後繼續將該產品或工藝商業化。
學期。除非較早終止，否則許可期限將一直持續到(1)在逐個產品(或逐個過程)和逐個國家/地區的基礎上，該許可產品在該國家/地區的許可使用費期限屆滿之日，以及(2)MilanaPharm許可下所有適用的許可使用費條款屆滿之日
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與所有國家/地區的所有許可產品和工藝有關的協議。在一個國家/地區的任何許可產品或過程的期限期滿後(但不是在MilanaPharm許可協議提前終止時)，根據MilanaPharm許可協議授予我們的許可將自動轉換為許可知識產權項下的獨家、全額支付、免版税、永久、不可終止和不可撤銷的權利和許可。
除所有各方的慣常終止權外，MilanaPharm在下列情況下可以終止授予我們的許可：(1)我們或我們的關聯公司或再被許可人在該國家/地區推出許可產品或過程後，停止在該國家/地區銷售該產品或過程，並且MilanaParmm在接到終止通知後60天內通知我們終止銷售該產品或過程，或者(2)我們或我們的關聯公司或再被許可人(A)停止在該國家/地區銷售該產品或過程的所有商業合理營銷活動，並停止該產品或過程在該國家/地區的所有銷售，(B)未在收到MilanaPharm通知後120天內恢復此類商業上合理的營銷活動；(C)未能合理地證明停止和未能恢復MilanaPharm的戰略理由；及(D)MilanaPharm提前90天通知我們。
以下是經修訂的轉讓協議的其他條款摘要。
轉讓；技術轉讓。吊牀公司將其在MilanaPharm許可協議中的所有權利、所有權和權益轉讓給我們，並同意合作，根據雙方商定的技術轉讓計劃，將其擁有的所有數據、材料和許可技術轉讓給我們，目標是我們在商業上可行的情況下儘快獨立地實踐許可知識產權，以便開發許可產品和工藝並將其商業化。
費用。總共向Hammock支付了512 500美元的費用，最後一筆分期付款於2020年支付。
里程碑付款。在實現某些臨牀和監管開發里程碑後，吊牀有資格獲得總計110萬美元的資金，其中我們在2020年支付了10萬美元，我們在2021年支付了75萬美元。剩下的里程碑與細菌性陰道病產品無關。
術語。轉讓協議將在(1)雙方完成技術轉讓計劃和(2)向Hammock支付最後一筆里程碑式付款中的較晚者時終止。
梨樹收購和許可協議
2018年5月，我們完成了對Pear Tree PharmPharmticals，Inc.或Pear Tree的收購。我們收購Pear Tree是為了在某些專利和技術下獲得獨家的、可再授權的全球權利，以開發用於陰道給藥的三苯氧胺的專利配方並將其商業化。這一收購導致了我們的DARE-VVA1計劃。根據合併協議，Pear Tree的前股東有資格獲得基於我們或我們的聯屬公司許可產品淨銷售額的分級特許權使用費，但須遵守慣例的減少和抵消，並由特許權使用費和再許可收入抵消支付給Pear Tree許可人的份額付款，如下所述，以及再許可收入的一個百分比。Pear Tree和Pear Tree的許可方的前股東也有資格根據特許產品在特定臨牀開發、監管和商業里程碑方面的成就獲得付款，如下所述。
里程碑付款。Pear Tree的前股東有資格根據特許產品實現臨牀開發和監管里程碑的情況獲得總計1550萬美元的付款，根據特許產品實現商業里程碑的情況獲得總計4700萬美元的付款。這些付款應僅在任何指定里程碑事件首次發生時到期。此外，Pear Tree的許可方有資格根據每種許可產品在臨牀開發、監管和商業里程碑方面的成就，獲得總計約320萬美元的付款。根據合併協議和許可協議的條款，我們可以自行決定以現金或普通股的形式支付這些里程碑式的付款。
特許權使用費支付；再許可收入份額。Pear Tree的前股東有資格獲得基於我們或我們的關聯公司特許產品年淨銷售額的個位數到低兩位數百分比的分級特許權使用費，受慣例的減少和抵消的限制，以及我們從分許可人那裏獲得的部分特許權使用費。根據合併協議的條款，我們可以自行決定以現金或普通股的形式支付這些款項。Par Tree的許可人有資格獲得半年一次的版税，其基礎是我們或我們的附屬公司許可產品淨銷售額的個位數百分比，受慣例的減少和抵消，或我們或我們的附屬公司從再被許可人那裏收到的任何版税的一部分，以及我們從再被許可人那裏收到的所有再許可費或其他一次性付款或補償的較低的兩位數百分比。
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受慣例排除的約束。向Pear Tree的許可方支付的某些里程碑式付款的一部分，可能會抵扣應支付給Pear Tree的許可方的特許權使用費。
許可協議收入份額抵消。根據合併協議，除慣常的特許權使用費減免和抵銷外，特許權使用費支付和基於我們向Pear Tree許可人提供的特許產品的再被許可人的收入支付可抵扣支付給Pear Tree前股東的所有特許權使用費和再許可收入份額。
Catalent JNP許可協議
2018年4月，我們與Catalent JNP，Inc.(前身為Juniper PharmPharmticals，Inc.，在本報告中稱為Catalent)達成獨家許可協議，根據該協議，Catalent授予我們：(A)由Catalent擁有或獨家許可的某些專利權下的獨家、收取版税的全球許可，以製造、製造、使用、使用、銷售、銷售、進口和進口產品和工藝；和(B)使用Catalent擁有的某些技術信息製造、製造、使用、使用、銷售、進口和進口產品和工藝的非獨家、有版税的全球許可證。我們有權對根據本協議授予我們的權利進行再許可。
以下是Catalent許可協議的其他條款摘要：
預付費用。我們向Catalent支付了與執行協議相關的250,000美元不可入賬的預付許可費。
每年的維護費。我們將在協議日期的每個週年日向Catalent支付每年100,000美元的許可證維護費，這筆費用將從同一日曆年度應支付給Catalent的版税和其他付款(包括里程碑付款和再許可收入)中扣除，但不得結轉到任何其他年份。
里程碑付款。Catalent有資格獲得(1)根據特定臨牀和監管里程碑的實現情況支付的總計1,350萬美元，其中100萬美元於2021年支付，根據許可協議，金額被100,000美元的年度維護費抵消，導致向Catalent支付的淨金額為900,000美元，以及(2)根據協議授予的許可所涵蓋的每個產品或過程實現指定商業銷售里程碑的支付總額至多3,030萬美元。
專利權使用費支付。在特許權使用費期限內，Catalent有資格根據協議授予的許可所涵蓋的產品和工藝的全球淨銷售額，獲得中個位數到低兩位數的特許權使用費。作為此類版税支付的替代，我們將向Catalent支付我們收到的所有再許可收入的較低兩位數百分比，用於將協議下的權利再許可給第三方。使用費期限是在逐個國家和逐個產品(或逐個過程)的基礎上確定的，從產品或過程在一個國家的第一次商業銷售開始，終止於(1)關於該產品或過程的許可專利權內最後一項有效權利要求的到期日，(2)該產品或過程在該國家首次商業銷售的10年後，以及(3)該產品或過程的一種或多種仿製藥在該國家可商業獲得時終止，但如果在該國首次商業銷售後10年內仍未出現此類仿製藥，則特許權使用費期限將在該國首次商業銷售10週年時終止。
努力。我們必須使用商業上合理的努力來開發和向公眾提供至少一種產品或過程，這一努力包括在協議中指定的特定日期之前實現特定的盡職調查要求。
學期。除非提前終止，否則協議的期限將以國家/地區為基礎繼續，直至(1)在該國境內最後一項有效索賠到期之日，或(2)自產品或工藝在該國首次商業銷售之日起10年。在協議到期(但不是提前終止)時，根據協議授予的許可證將自動轉換為全額支付的不可撤銷許可證。Catalent可在以下情況下終止協議：(1)因吾等違反協議項下的任何付款義務而發出30天通知；(2)若吾等未能維持所需的保險；(3)當吾等無力償債或為債權人的利益作出轉讓時，或如有代表或反對吾等的破產呈請在90天內未被駁回，或(4)吾等違反吾等在協議下的任何其他義務的任何未經治癒的實質性違約，則Catalent可在60天前發出通知終止協議。我們可以因任何原因在每個國家/地區終止協議，方法是提前180天發出通知(如果此類終止發生在收到美國市場批准之前，則提前90天發出通知)。如果是Catalent
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由於上文第(4)款所述原因終止協議，或者如果我們終止協議，Catalent將擁有完全訪問權限，包括使用和引用在協議期限內生成的由我們擁有的所有產品數據的權利。
Adare開發和選項協議
2018年3月，我們與Adare PharmPharmticals USA，Inc.(以前稱為Orbis Biosciences，Inc.，我們稱為Adare)簽訂了一項獨家開發和選項協議，開發和可能在全球範圍內獨家許可6個月和12個月(我們分別稱為DARE-204和DARE-214)避孕保護的依託諾孕酮注射製劑。修改後的協議為我們提供了一個選項，如果我們為特定開發工作的實施提供資金，我們可以選擇談判一個獨家的、全球範圍內的、有版税負擔的許可，並有權對項目進行再許可。我們沒有義務行使我們的選擇權。
SST許可和協作協議
2018年2月，我們與Strategic Science&Technologies-D LLC和Strategic Science&Technologies，LLC(統稱為SST)簽署了一項許可和合作協議，根據該協議，我們獲得了獨家的、收取版税的、可再許可的許可，可以在世界所有國家和地區為女性開發和商業化與女性性功能障礙和/或女性生殖健康相關的所有適應症，包括治療女性性喚起障礙，或使用領域，SST的局部配方西地那非乳膏，在本協議生效日期存在3.6%，或單獨或與其他活性成分一起含有西地那非或其鹽作為藥用活性成分的任何其他局部使用的醫藥產品，但特別不包括任何含有布洛芬或布洛芬的任何鹽衍生物的產品或許可產品。
以下是SST許可協議的其他條款摘要：
發明所有權。我們保留員工發明的權利，SST保留員工發明的權利，雙方在所有聯合發明中擁有50%的不可分割的權益。
聯合發展委員會。雙方將通過一個聯合開發委員會進行合作，該委員會將確定雙方在協議下的發展努力的戰略目標，並總體上監督雙方的發展努力。
發展。我們必須根據協議中的發展計劃，以商業上合理的努力開發使用領域的許可產品，並將使用領域的許可產品商業化。我們對SST在執行其根據協議必須執行的開發活動中發生的所有合理的內部和外部成本和支出負責。
專利權使用費支付。SST將有資格根據許可產品年淨銷售額的個位數到中位數兩位數的百分比(受慣常的版税減免和補償)以及分許可收入的百分比獲得分級版税。
里程碑付款。SST將有資格獲得以下付款：(1)在美國和世界各地實現某些臨牀和監管里程碑後獲得總計50萬至1800萬美元的付款，以及(2)在實現某些商業銷售里程碑時獲得總計1000萬至1億美元的付款。如果我們達成與授權產品相關的戰略開發或分銷合作伙伴關係，額外的里程碑付款將應支付SST。
許可條款。我們的許可將以國家/地區為基礎，直至該許可產品首次商業銷售之日起10年後，或在使用領域中涉及該許可產品的最後一項有效專利權主張到期之日起10年後。在特定國家/地區協議到期(但不是終止)時，我們將擁有許可知識產權項下的全額支付許可，以便在適用國家/地區非獨家基礎上開發和商業化適用的許可產品。
終端。除雙方的慣例終止權利外：(1)在收到相應司法管轄區許可產品商業化所需的監管機構的批准(包括NDA批准)之前，我們可以提前90天書面通知無故終止協議；(2)在收到相應司法管轄區的許可產品商業化所需的監管機構的批准(包括NDA批准)後，我們可以在提前180天書面通知的情況下無故終止協議。
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如果我們未能採取商業上合理的努力基本上按照開發計劃進行開發活動，並且在收到SST的通知後60天內沒有補救，SST可以提前30天通知終止與適用國家/地區的適用許可產品有關的協議；以及(3)SST可以在收到SST通知後30天內終止與適用許可產品有關的協議。
ADVA-Tec許可協議
2017年3月，我們與ADVA-Tec，Inc.簽署了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了在全球範圍內開發和商業化用於人類避孕藥的異丙腎上腺素的獨家許可。我們必須使用商業上合理的努力來開發和商業化異丙腎上腺素，並且必須滿足每年的某些最低支出金額，包括每年250萬美元用於支付此類活動的費用，直到提交最終的PMA，或者直到異丙腎上腺素的第一次商業銷售，以先發生者為準。ADVA-Tec將根據需要進行某些研究和開發工作，以使我們能夠向FDA尋求PMA。ADVA-Tec負責以商業上合理的條款直接或通過CMO向我們提供臨牀試驗和商業供應，除非在有限情況下，否則我們不能從其他來源獲得供應。
根據許可協議，除了向ADVA-Tec及其附屬公司提供獨家的、可再許可的許可，用於所有將異丙腎上腺素用作人類避孕器的知識產權外，我們還有權優先許可這些專利和其他適應症的專利申請。
以下是ADVA-Tec許可協議的其他條款摘要：
里程碑付款。我們將向ADVA-Tec支付：(1)根據具體開發和監管里程碑的實現情況，支付總額高達1,460萬美元，其中已支付120萬美元；(2)根據某些全球淨銷售里程碑的實現，支付總額高達2,000萬美元。其餘的開發和監管里程碑包括：成功完成3期/Pivotal臨牀試驗；FDA接受OVAPREN的PMA申請；FDA批准OVAPREN的PMA；在至少三個指定的歐洲國家和地區對OVAPREN進行CE標記；在至少三個指定的歐洲國家獲得監管批准；以及在日本獲得監管批准。
版税支付。ADVA-Tec有資格獲得特許權使用費，該特許權使用費基於指定地區的丙二烯年淨銷售額合計，特許權使用費税率在1%至10%之間變化，並將根據不同的淨銷售額門檻增加，但須遵循慣例的減少和補償。
再許可收入付款。如果我們根據許可協議再許可我們的權利，代替向ADVA-Tec支付許可使用費，ADVA-Tec有資格獲得我們在許可使用費期限內收到的兩位數百分比的分許可收入；但是，如果我們在首次商業銷售許可產品之前收到的分許可收入代表在分許可生效日期或前後到期的預付款或許可費，則ADVA-Tec有資格獲得該分許可收入的個位數百分比。
學期。除非較早終止，否則我們根據協議獲得的許可將在每個國家的基礎上繼續，直到許可專利的生命週期的較晚時間或我們最後一次商業銷售異丙腎上腺素。除雙方慣常的終止權利外：(A)我們可以在60天前發出書面通知，在有或無理由的情況下，完全或逐個國家終止協議；以及(B)如果我們開發或商業化任何非荷爾蒙的環為基礎的陰道避孕器，或如果我們未能：(1)在某些有限的情況下，在首次商業化銷售奧瓦平後三年內，在某些指定國家將奧伐林商業化，ADVA-Tec可終止協議；(2)履行上述年度支出義務，(3)使用商業上合理的努力來完成支持和提交PMA所需的所有必要的臨牀前和臨牀研究，(4)進行我們和ADVA-Tec同意的開發計劃中列出的並可由聯合研究委員會修改的臨牀試驗，除非該失敗是由我們合理控制之外的事件引起的，或(5)在生產和釋放奧伐他林後六個月內，根據機構審查委員會的允許，將患者納入第一項非重大風險醫療器械研究或臨牀試驗，除非此類故障是由我們無法合理控制的事件引起的。
知識產權
我們積極尋求保護我們認為對我們在美國和國際上其他司法管轄區的業務至關重要的專有技術。我們還依靠商業祕密和合同來保護我們的專有信息。
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專利
醫療器械和醫藥行業的特點是專利數量多，專利侵權指控訴訟頻繁。專利訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果是不確定的。任何與侵犯第三方專利有關的索賠，如果成功地針對我們或我們的許可人提出，可能會要求我們支付鉅額損害賠償，或可能限制我們或我們的許可人依賴此類專利保護的能力。任何成功地聲稱專利無效或不可執行的第三方索賠也可能限制我們或我們的許可人依賴此類專利保護的能力。即使我們或我們的許可方在任何此類訴訟中獲勝，任何訴訟都可能代價高昂且耗時，並將轉移管理層和關鍵人員對我們業務運營的注意力。此外，如果我們的候選產品或任何未來產品被發現侵犯了他人的專利，我們對這些潛在產品的開發、製造和銷售可能會受到嚴格限制或禁止。此外，不能保證我們或我們的許可人提交的任何專利申請將導致在美國或其他地方授予專利，或授予的任何專利將是有效和可執行的，或任何專利將提供競爭優勢或提供針對具有類似技術的競爭對手的保護。由於我們候選產品背後的專利的重要性，如果我們無法維護現有或獲得新的專利權，或者如果我們和我們的許可方未能保護關鍵知識產權，我們的業務和前景可能會受到損害。
根據與Hammock PharmPharmticals，Inc.簽訂的轉讓協議以及與TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm，LLC簽訂的關於包括XACIATO的熱固性水凝膠平臺的許可證修正案的條款，我們是三項已頒發的美國專利的獨家許可持有人，其中兩項專利將於2028年12月到期，其中一項專利將於2036年9月到期，受任何延期或免責聲明的限制；三項外國專利，包括一項在四個國家/地區有效的專利，將於2028年12月到期，但須受任何延期或免責聲明的限制。已頒發的三項美國專利中有一項列在FDA的《經批准的具有治療等效性評價的藥物產品簡編》中，也就是眾所周知的橙皮書中，列在XACIATO專利排他性信息下。此外，我們還擁有三項未決的外國專利申請和一項未決的美國專利申請的權利。如果發佈，這些待決申請頒發的任何專利的專利期預計將於2036年到期，受任何延期或免責聲明的限制。我們擁有一份未決的PCT申請和一份關於XACIATO的外國申請，以及一份針對熱固性水凝膠平臺的未決PCT申請。根據任何延期或免責聲明，這些待決申請頒發的任何專利的專利期預計將於2042年到期。Organon已經從我們那裏獲得了XACIATO特定專利和應用的許可。
根據ADVA-Tec許可協議的條款，關於奧瓦平，我們是9項已授權的美國專利、2項待批准的美國專利、9項已授權的外國專利(包括在55個國家和地區驗證的4項EPO專利)和18項待決的外國專利的獨家許可持有人。其中兩項美國專利的期限至2028年8月，其中包括通過專利期限調整增加的天數，第三項專利的期限將於2027年7月到期，包括專利期限調整，每項此類條款均受未來任何延期或免責聲明的影響。根據任何延期或免責聲明，來自未決申請的任何專利的專利條款預計將於2035年或2040年到期。
根據SST許可協議的條款，關於西地那非乳膏，3.6%，我們是全球22項專利使用領域的獨家許可人(9項美國專利和12項外國專利，包括在22個國家和地區驗證的兩項EPO專利)。此外，還有一項專利申請在美國待審，一項在歐洲，兩項在其他國際市場。已頒發的美國專利的專利期將於2029年6月到期，包括任何專利期調整，並可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼法獲得監管排他性，而幾項外國專利的專利期將於2031年底到期，每個此類專利的期限都將受到未來任何免責聲明延期的影響。
根據Catalent許可協議的條款，對於我們包括DARE-HRT1的陰道內環平臺，我們是四項已發佈的美國專利的獨家許可接受者，其專利期限將於2024年4月、2024年11月、2025年2月和2027年9月到期，包括專利期限調整；四項已發佈的外國專利，其專利期限至2024年4月，包括一項在四個國家驗證的歐洲專利；以及一項正在審批的美國申請和兩項正在審批的外國申請，如果獲得批准，其專利期限預計將於2038年5月到期，受任何延期或免責聲明的限制。
當我們在2018年收購Pear Tree PharmPharmticals，Inc.關於DARE-VVA1時，我們獲得了三項美國專利和一項日本專利的權利。美國專利的專利期限預計將於2027年6月、2028年6月和2035年5月到期，包括任何專利期限調整、延長或免責聲明。這項日本專利的有效期將於2027年6月到期。
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當我們在2019年收購MBI時，我們獲得了100多項專利和應用的權利。該平臺的關鍵技術目前得到了15項美國專利和43項外國專利的支持，其中包括5項在歐洲各國得到驗證的EPO專利，以及17項正在申請的專利。我們相信，最近提交的四個專利系列直接適用於我們的DARE-LARC1計劃。這些專利家族的專利期限將分別在2032年、2033年、2034年和2040年到期，受任何延期或免責聲明的限制。這些專利家族包括在美國、歐盟和其他關鍵國際市場授予的專利。
根據Hennepin許可協議的條款，我們是四項已頒發的美國專利和三項外國專利的獨家許可接受者，以及五項未決的美國申請和七項未決的外國申請的獨家許可人。美國專利將於2025年、2026年、2028年和2034年到期，包括任何專利期限的調整、延長或免責聲明，而外國專利的專利期限到2025年或2033年。如果獲得批准，美國和外國的申請預計將有2033年、2037年和2038年到期的專利條款，受任何延期或免責聲明的限制。
我們還依靠商業祕密權來保護我們的候選產品，以及可能用於發現、驗證我們當前或任何未來候選產品並將其商業化的其他技術。我們目前尋求保護，部分是通過保密和專有信息協議。
商標
我們擁有DaréBioscience商標的國內註冊，我們在美國的XACIATO商標註冊正在進行中。根據ADVA-Tec許可協議的條款，我們是奧瓦平註冊商標的獨家許可持有人。
競爭
我們經營的行業(生物製藥、特種製藥、生物技術和醫療器械)競爭激烈，並受到快速和重大變化的影響。我們的成功在很大程度上取決於我們的能力，無論是我們自己還是與戰略合作伙伴合作，我們都有能力以經濟高效的方式獲得創新醫療產品的收購或許可、開發和獲得監管批准，併成功營銷這些產品。我們面臨並將繼續面臨來自各種企業的激烈競爭，包括已經在婦女健康市場佔據相當大份額的大型、完全整合的、成熟的製藥公司。我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的臨牀、監管、製造、營銷、分銷、合規和財務資源和經驗。見第1A項。“風險因素--與XACIATO和我們的候選產品商業化相關的風險--如果獲得批准，我們的候選產品和XACIATO將面臨激烈的競爭，如果我們或我們的商業合作伙伴不能有效競爭，我們的業務和經營業績將受到影響”和“-女性健康市場包括許多仿製藥，仿製藥的增長預計將繼續，這可能使我們品牌產品的成功推出變得困難和昂貴”。
XACIATO將與目前在美國批准用於治療細菌性陰道病的多種非專利和品牌處方藥產品直接競爭，包括甲硝唑口服和陰道凝膠製劑以及克林黴素陰道乳膏配方。美國食品和藥物管理局批准的治療細菌性陰道病的品牌產品包括為路平製藥公司製造和經銷的索洛賽克®(塞克硝唑)口服顆粒，由帕達吉斯公司製造和經銷的克林德斯®(克林黴素磷酸酯)陰道乳膏，以及由美國埃克斯蒂斯公司經銷的Nuvessa™(1.3%甲硝唑陰道凝膠)。 根據FDA批准的處方信息中反映的XACIATO產品概況，包括細菌性陰道病(在過去12個月中發生3次和>3次)定義的患者亞組中顯示的一致治癒率，以及針對特殊人羣(如孕婦和哺乳期婦女)的標籤，我們預計該產品可能會被衞生保健提供者用作治療細菌性陰道病的一線選擇。由於我們與Organon簽訂了獨家許可協議，XACIATO的商業成功在很大程度上不受我們的控制。
我們的研究避孕藥產品，包括異丙腎上腺素，如果獲得批准，將與一系列處方藥和非處方藥避孕選擇競爭，包括避孕套、避孕套、子宮帽、海綿、銅宮內節育器、殺精劑和陰道凝膠等無激素選擇，以及激素產品，如藥丸、貼片、陰道環和注射劑。此外，包括無激素選擇在內的多種新的避孕方法正在開發中，其中一些可能會在奧伐芬之前在美國上市，如果獲得批准，這可能會增加奧伐平面臨的市場競爭水平。
目前，還沒有FDA批准的治療FSAD的方法。3.6%的西地那非乳膏有可能成為FDA批准的第一個治療FSAD的產品。
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DARE-HRT1如果被批准用於治療由於更年期引起的中到重度VMS，將與市場上許多有針對性的或FDA批准的用於治療包括VMS在內的更年期症狀的產品競爭。這類產品包括以藥丸、貼片和乳膏形式的激素療法，其中一些是FDA批准的產品，另一些是在複方藥店配製的。我們預計激素治療的選擇將隨着時間的推移而繼續擴大。我們相信，DARE-HRT1有潛力解決一些女性和醫療保健提供者對以非口服方式提供生物相同激素的偏好，並提供與現有FDA批准的激素療法相比的便利性，因為一種IVR被設計為在28天內在沒有任何日常幹預的情況下提供生物相同的激素。
從長遠來看，我們獨立或以其他方式成功開發、製造、營銷、分銷和銷售任何批准的產品、擴大其用途或將更多新產品推向市場的能力將取決於許多因素，包括但不限於FDA和外國監管機構對新產品和現有產品的新適應症的批准、我們產品的有效性和安全性(單獨和相對於其他治療方案)、對特定產品提供的專利或其他保護的程度，以及使用這些產品的補償。
許多其他組織正在開發藥物產品和其他療法，旨在治療我們的候選產品正在開發中的相同疾病和疾病，其他組織的成功可能會使我們候選產品的潛在應用過時或缺乏競爭力，甚至在其開發完成之前。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品、醫療器械和藥物-器械組合產品的研究、開發、測試、製造、標籤和包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口、營銷和分銷等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程，需要花費大量的時間和財力。
我們和我們的第三方製造商、分銷商和合同研究機構或CRO也可能受到其他聯邦、州和當地法律的監管，包括美國《反海外腐敗法》、《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《清潔空氣法》、《健康保險攜帶與責任法》、《隱私法》、《進出口和海關監管條例》以及其他國家的類似法律法規。
US.S.政府監管
在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法案》(FDCA)及其實施條例授予該機構的權力，對藥品和其他受監管的醫療產品進行嚴格的上市前審查、上市後監督和可能的執法行動。在產品開發或批准過程中或在批准之後的任何時候，如果公司未能遵守適用的美國要求，公司可能會受到FDA和司法部或美國司法部或其他政府實體提出的各種行政或司法制裁，其中任何一項都可能對我們產生實質性的不利影響。這些制裁可能包括：
•拒絕批准待決或未來的營銷申請；
•警告信或無標題信件；
•撤回批准；
•實施臨牀扣留；
•自願召回產品；
•扣押或行政扣押產品；
•完全或部分暫停生產或分銷；或
•禁令、罰款、交還、民事處罰或刑事起訴。
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FDA對處方藥的審批程序
為了獲得FDA對新藥產品的批准，除其他要求外，我們必須提交大量支持其安全性和有效性的數據，以及有關藥物的製造和成分以及擬議的產品標籤和包裝的詳細信息。測試和收集數據以及準備必要的應用程序既昂貴又耗時。FDA在審查這些申請時可能不會迅速或有利地採取行動，我們在努力獲得FDA批准的過程中可能會遇到重大困難或成本，這可能會推遲或阻止我們銷售我們的候選產品。
FDA在新藥可以在美國上市之前所需的程序通常涉及以下部分或全部關鍵步驟：
•完成非臨牀研究，如實驗室測試、可能的動物研究和配方研究，符合FDA關於良好實驗室操作規範的規定或GLP和其他適用規定；
•設計臨牀方案，並將其作為IND的一部分提交給FDA，該方案必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•根據良好的臨牀實踐或GCP進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定候選產品用於其預期用途的安全性和有效性；
•向FDA提交保密協議，同時支付申請使用費和FDA對該保密協議的接受；
•令人滿意地完成FDA對生產和測試活性藥物成分或原料藥和成品的製造設施的批准前檢查，以評估商業製造的準備情況和符合申請的製造相關要素，進行數據完整性審計，並評估符合當前良好製造實踐或cGMP的情況，以確保設施、方法和控制足以保持候選藥物的身份、強度、質量和純度；
•可能對選定的臨牀研究地點進行檢查，以確認符合GCP要求和數據完整性；以及
•FDA對NDA的審查和批准，包括令人滿意地完成FDA顧問委員會對候選產品的審查(如果適用)，審查必須在藥品在美國進行任何商業營銷或銷售之前進行。
臨牀前研究
在確定用於開發的候選治療藥物後，它進入臨牀前或非臨牀測試階段。臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。2022年12月29日簽署成為法律的2023年綜合撥款法案(P.L.117-328)修訂了FDCA，規定藥物的非臨牀試驗可以包括活體動物試驗，但不是必需的。根據修訂後的語言，贊助商可以通過完成各種體外分析(例如基於細胞的分析、器官芯片或微生理系統)、計算機研究(即計算機建模)、其他基於人類或非人類生物學的測試(例如生物打印)或體內動物測試來滿足非臨牀測試要求。擬提交給FDA以支持候選產品安全性的非臨牀試驗必須符合GLP法規和美國農業部的動物福利法(如果適用)。藥品贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA，作為IND的一部分。在提交IND後，一些非臨牀測試可能會繼續進行。除了包括非臨牀研究的結果外，IND還將包括一個或多個臨牀方案，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標以及要評估的安全性和有效性標準。
IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。臨牀暫停可在IND期間的任何時間發生，並可能影響一項或多項特定研究或根據IND進行的所有研究。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。
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支持NDA的人體臨牀試驗
正在研究的新藥的臨牀研究分為三個階段，通常是按順序進行的，但可能會重疊或合併。這三個階段如下：
第一階段。第一階段包括將一種研究性新藥引入人類的初步臨牀試驗，可能在患有目標疾病的受試者或健康志願者中進行。這些試驗旨在確定該藥物在人體內的新陳代謝和藥理作用，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
第二階段。第二階段包括進行對照臨牀試驗，以評估候選藥物在具有研究中疾病或狀況的受試者中對特定適應症的有效性，並確定與該藥物相關的常見短期副作用和風險。第二階段試驗通常得到很好的控制，密切監測，並在相對較少的受試者中進行。
第三階段。第三階段試驗通常是在初步證據表明候選藥物的有效性已經獲得後進行的大型試驗。它們的目的是收集有關有效性和安全性的更多信息，這些信息是評估藥物總體效益-風險關係所需的，併為醫生標籤和產品上市批准提供充分的基礎。3期試驗通常在地理上分散的臨牀研究地點進行。
一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。人體臨牀試驗本質上是不確定的，第一階段、第二階段和第三階段測試可能無法成功完成。
關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，以便可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。國會最近還修訂了FDCA，作為2023年綜合撥款法案的一部分，以要求3期臨牀試驗或新藥的其他“關鍵研究”的贊助商為此類臨牀試驗設計並提交多樣性行動計劃，以支持營銷授權。行動計劃必須包括贊助商的多樣化招生目標，以及目標的理由和贊助商將如何實現這些目標的描述。贊助商必須在贊助商將相關臨牀試驗方案提交給FDA審查之前向FDA提交多樣性行動計劃。FDA可以對多樣性行動計劃的部分或全部要求給予豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響第三階段試驗計劃和時間安排，也不清楚FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息，但如果FDA反對贊助商的多樣性行動計劃或要求做出重大改變，可能會推遲相關臨牀試驗的啟動。
根據FDA的GCP要求，臨牀試驗必須在一名或多名合格調查人員的監督下進行。它們必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、研究對象的選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的方案下進行。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。贊助商還必須及時向FDA報告嚴重和意想不到的不良反應，任何臨牀上重要的嚴重可疑不良反應發生率高於方案或調查手冊中列出的比率，或來自其他研究或動物或體外培養測試表明，接觸該產品或候選治療藥物的人類存在重大風險。FDA可以在任何時候通過臨牀暫停下令暫時或永久停止臨牀試驗，或者如果它認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者受試者面臨不可接受的健康風險，則可以施加其他制裁。機構審查委員會，或IRB，負責確保臨牀研究中的人類受試者受到保護，免受不適當的研究風險。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構的臨牀試驗開始之前審查和批准方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個研究對象或對象的法律代表的同意書，監督試驗直到完成，否則必須遵守IRB的規定。IRB還可以因未能遵守GCP或IRB的要求，或者如果研究中的新藥與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，暫時或永久地停止研究。
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在新藥候選產品的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面；具體地説，在提交IND之前、第二階段結束時和提交NDA之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，併為FDA提供關於下一階段開發的建議。贊助商通常利用第二階段結束時的會議討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們認為將支持批准新療法的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。
批准後試驗，有時被稱為“4期”臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行“4期”臨牀試驗。
在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定生產商業批量候選產品的工藝。生產過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他標準外，贊助商必須制定測試成品藥物的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
市場申請的提交和FDA的審查
假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則候選產品的詳細信息將以保密協議的形式提交給FDA，請求批准將該藥物用於一個或多個適應症的市場。NDA包括從相關的非臨牀研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及關於候選產品的化學、製造和對照或CMC的詳細信息，以及建議的標籤等。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定候選產品的安全性和有效性，使FDA滿意。
根據處方藥使用費法案(PDUFA)，每一份NDA必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對上市的處方藥產品徵收年度計劃費。在某些情況下，可以免除或減少費用，例如，在保護公眾健康需要免除費用的情況下，費用將對創新構成重大障礙的情況下，或者申請人是提交其第一次人類治療申請以供審查的小型企業的情況下。
根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對非新分子實體藥物的標準NDA的初步審查，而對於優先審查的申請，FDA有六個月的時間完成標準NDA的初步審查。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清以及贊助商迴應此類詢問的程序而大大延長。因此，保密協議審查過程可能非常漫長。大多數創新藥物產品(生物製品除外)根據美國食品藥品監督管理局第505(B)(1)條提交的保密協議獲得FDA的上市批准，通常被稱為傳統的或“完全保密協議”。1984年，隨着《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(非正式名稱為《哈奇-韋克斯曼法案》)的通過，國會還頒佈了《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，其中規定了一種混合途徑，結合了傳統NDA和仿製藥應用的特點，授權FDA批准基於創新者或“參考”產品的仿製藥。第505(B)(2)條允許申請人部分地依賴FDA先前對現有產品的安全性和有效性數據的發現，或出版的文獻，以支持其應用。第505(B)(2)條新藥可為FDA批准以前批准的產品的新的或改進的配方或新用途提供另一種途徑；例如，申請人可能正在尋求批准將先前批准的藥物用於新的適應症或新的患者羣體，這將需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性。第505(B)(2)條允許申請人提交保密協議，其中申請人至少部分依賴於為證明藥物是否安全或有效而進行的研究中的信息，這些信息不是由申請人進行的，也不是為申請人進行的，申請人也沒有獲得參考權或使用權。第505(B)(2)條的申請人可以消除或減少進行某些臨牀前或臨牀研究的需要，如果它能確定對先前批准的產品所進行的研究的依賴在科學上是合適的。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，包括非臨牀和臨牀研究，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品候選，以及第505(B)(2)條NDA申請人已提交數據的任何新適應症。
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FDA對其收到的所有NDA進行初步審查，無論是根據第505(B)(1)條還是根據第505(B)(2)條提交的，以確保在接受備案之前，它們足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何保密協議，並可以要求提供更多信息，而不是接受保密協議的提交。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。FDA在提交保密協議後有60天的時間進行初步審查，以確定是否足以接受申請。如果提交的文件被接受備案，FDA開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA審查NDA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。在審查保密協議期間，FDA可以將申請提交給由獨立專家組成的諮詢委員會，以就是否應該批准申請提出建議。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常會遵循這樣的建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而NDA贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。
在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗的進行符合IND試驗要求和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。為了確保其員工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。
FDA還可以要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS計劃，如果它確定有必要進行風險評估和緩解戰略，以確保藥物的益處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS計劃，NDA的贊助商必須提交一份擬議的REMS計劃。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS計劃的NDA。
在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)和關於將生產藥物產品或其原料藥的製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈一份批准信，在某些情況下，將發佈一份完整的回覆信或CRL，描述該機構發現的NDA中的所有具體缺陷。批准書授權該藥品的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，不會以目前的形式批准申請。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，CRL可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發放了CRL，申請人可以重新提交保密協議，解決信件中確定的所有不足之處，或者撤回申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將向申請人發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交以迴應發佈的CRL，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA仍可能最終決定NDA不符合批准的監管標準。
即使一種藥物產品獲得了監管部門的批准，批准也可能大大限於特定的適應症和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以REMS計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為“第四階段”臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性和有效性，和/或要求測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
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FDA促進和加快某些新藥開發和審查的特別計劃
FDA有權指定某些產品進行加速開發或審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括但不限於快速通道指定、合格身份驗證指定和優先審查指定。這些計劃的目的是在開發和監管審查期間與產品贊助商互動並對產品贊助商做出迴應的標準FDA程序下，更早地向患者提供重要的新藥。
為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有潛力通過提供一種不存在的療法或基於療效或安全因素的可能優於現有療法的療法來滿足未得到滿足的醫療需求。被指定為合格傳染病產品(“QIDP”)的藥物也有資格獲得快速通道狀態。快速通道指定為與FDA審查團隊進行更頻繁的互動提供了機會，以加快產品的開發和審查。FDA還可以在提交完整的申請之前滾動審查快速通道產品的NDA部分，前提是贊助商和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。如果FDA確定資格標準不再適用，它可能決定撤銷快車道指定。此外，如果快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則贊助商可能會撤回該指定，或者FDA可能會撤銷該指定。
2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)包括現在產生抗生素激勵法案或GAIN法案，該法案指示FDA實施QIDP指定計劃。GAIN法案鼓勵開發用於治療嚴重或危及生命的感染的抗菌和抗真菌藥物產品。被指定為QIDP的候選治療藥物有資格獲得快速通道指定，首次提交的針對特定藥物產品和獲得QIDP指定的適應症的上市申請將獲得優先審查。同一贊助商對相同產品和適應症的後續申請只有在符合優先審查標準的情況下才能獲得優先審查指定。如下文“Hatch-Waxman法案修正案下的新藥營銷排他性和GAIN排他性延長-合格傳染病產品排他性”一節中進一步討論的那樣，GAIN法案還提供了五年排他性延長的可能性，該獨佔性被添加到QIDP指定藥物在FDA批准後有資格獲得的任何其他營銷排他性上。
最後，如果一種藥物治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該產品進行優先審查。FDA在提交營銷申請時，根據具體情況確定與其他現有療法相比，擬議藥物是否代表着在治療、預防或診斷疾病方面的顯著改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的藥物反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，或者新亞羣的安全性和有效性的證據。指定優先審查的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。
即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、QIDP指定和優先審查不會改變上市審批的標準，也可能最終不會加快開發或審批過程。
有時，可能會實施新的立法和法規，這些法規可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。
處方藥的審批後要求
在新藥產品獲得批准後，製造商和批准的藥物將受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括監測和記錄保存活動、報告產品的不良反應、產品抽樣和分銷限制、遵守宣傳和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物(即“標籤外使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。雖然
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醫生可以開合法的產品用於標籤外的用途，製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。
此外，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA附錄的批准，這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。特別是，確保FDA批准新的適應症與批准原始適應症的過程相似，除其他外，還需要提交充分和受控的臨牀試驗數據，以證明該產品在新適應症中的安全性和有效性。即使進行了這樣的試驗，FDA也可能不會批准標籤適應症的任何擴展，以便及時使用，或者根本不批准。
此外，FDA的規定要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。對批准的藥品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對NDA贊助商和參與生產經批准的藥品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，贊助商和製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性以及質量控制和質量保證的其他方面，並確保持續遵守FDCA的其他法定要求，例如對已批准的NDA進行製造更改的要求。
因此，即使在新藥獲得批准後，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。不遵守監管規定的其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或其他與執行有關的函或臨牀擱置；
•FDA拒絕批准待批准的新開發計劃或已批准的新開發計劃的補充劑；
•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰；
•同意法令、公司誠信協議、取消資格或被排除在聯邦醫療保健計劃之外；或
•強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息。
此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束，其中最新的法律仍在逐步納入美國供應鏈和監管框架的過程中。1987年的《處方藥營銷法》(簡稱PDMA)是第一部為各州藥品分銷商的註冊和監管設定最低標準並監管藥品樣品分發的聯邦法律。今天，PDMA和州法律都限制了處方藥產品樣本的分發，並強制要求確保分發中的責任。最近，《藥品供應鏈安全法案》(Drug Supply Chain Security Act，簡稱DSCSA)頒佈，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國分銷的某些處方藥。DSCSA要求藥品製造商、重新包裝商、批發商和分銷商(主要是藥房)在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將在2023年11月達到頂峯。它還用更全面的法定計劃取代了《藥品批發管理條例》中關於處方藥批發分銷的某些條款，要求批發分銷和第一次對第三方物流提供商採用統一的國家標準。2022年2月，FDA發佈了擬議的法規，以修訂現行的藥品批發商許可證國家標準，由
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(已根據《第三方物流法》頒佈的)州；為第三方物流提供商設立新的州許可最低標準；以及建立一個聯邦系統，用於在沒有州計劃的情況下使用許可證，每個計劃都是由DSCSA授權的。有時，可能會實施新的立法和法規，這些法規可能會顯著改變FDA監管的處方藥產品審批、製造和營銷的法定條款。
FDA對醫療器械的審查和批准
在美國，醫療器械也受到FDA的嚴格監管。根據FDCA，醫療器械被定義為“儀器、儀器、工具、機器、裝置、植入物、體外試劑或其他類似或相關的物品，包括除其他外：擬用於診斷疾病或其他情況，或用於治癒、緩解、治療或預防人類或其他動物疾病的部件、部件或附件；或意圖影響人或其他動物身體的結構或任何功能，而不是通過人或其他動物身體內或身上的化學作用達到其主要預定目的，並且不依賴於代謝來實現其任何主要預定目的。這一定義明確區分了醫療器械和其他受FDA監管的產品，如藥品。如果醫療產品的主要預期用途是通過化學作用或通過人體新陳代謝實現的，則該產品通常是藥物或生物產品。如果不是，它通常是一種醫療設備。
除非適用豁免，否則新的醫療器械不得在美國銷售，除非它已通過上市前通知或510(K)流程獲得批准，或根據PMA獲得FDA的批准。為了獲得批准或批准銷售新的醫療器械，必須向FDA提交的信息因FDA對醫療器械的分類而異。隨着電子和數字醫療設備越來越多地連接到互聯網、醫院網絡和其他醫療設備，以提供改善醫療保健和患者可訪問性的功能，FDA和其他監管機構已經認識到，這些相同的功能也增加了潛在網絡安全威脅的風險。這些類型的醫療設備可能容易受到安全漏洞的影響，可能會影響設備的安全性和有效性，因此設備製造商有責任識別與其產品相關的網絡安全風險和危險。近年來，FDA加強了對這一問題的審查，作為新醫療器械審查和營銷授權過程的一部分；該機構還監測網絡安全風險報告，作為其上市後器械監督活動的一部分。此外，作為2023年綜合撥款法案的一部分，國會對“網絡設備”的開發商提出了新的上市前要求。“網絡設備”是指包括軟件、連接到互聯網幷包含任何可能容易受到網絡安全威脅的技術功能的醫療設備。
根據FDA認為合理確保其安全性和有效性所需的控制措施，醫療器械被分為三類之一。I類設備是那些低風險設備，通過遵守FDA對醫療設備的一般控制可以提供合理的安全性和有效性保證，這些控制包括FDA質量體系法規或QSR的適用部分；設施註冊和產品清單；不良醫療事件和故障的報告；以及適當、真實和非誤導性的標籤、廣告和宣傳材料。大多數I類設備不受上市前監管；然而，一些I類設備需要FDA通過510(K)流程進行上市前審批。
II類設備屬於中等風險設備，受FDA的一般控制和任何其他特殊控制，如性能標準、上市後監控和FDA指南，FDA認為有必要對設備的安全性和有效性提供合理保證。FDA對大多數II類設備的上市前審查和批准是通過510(K)過程完成的，儘管一些II類設備不受510(K)要求的限制。要獲得510(K)許可，贊助商必須向FDA提交上市前通知，證明該設備基本上等同於已在美國合法銷售且不需要PMA的設備(即，II類設備)。為了確定實質等價性而將發起人的裝置與之進行比較的裝置被稱為“謂詞裝置”。FDA的目標是在FDA收到510(K)申請後90天內做出實質性的等價性確定，但如果FDA要求提供額外信息，通常需要更長的時間。大多數510(K)計劃不需要來自臨牀試驗的支持數據，但如果斷言設備部分依賴臨牀試驗數據來獲得許可，通常需要這樣的數據。在設備獲得510(K)許可後，任何可能嚴重影響其安全性或有效性的修改，或將對其預期用途構成重大變化的任何修改，都將需要新的許可，或者可能需要上市前的批准。除非有特定的豁免規定，否則售前通知需繳納使用費。
FDA認為III類設備對患者構成最大的風險，例如維持生命或維持生命的設備，存在潛在的不合理的疾病或傷害風險的設備，或者更廣泛地説，其安全性和有效性不能僅通過上述一般控制和特殊控制來保證的設備。所有III類設備都必須通過PMA流程由FDA進行審查和批准。PMA必須是
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由大量數據支持，包括但不限於技術數據、非臨牀研究、臨牀試驗、製造和標籤，以向FDA滿意地證明該設備用於其預期用途的安全性和有效性。在PMA提交後，FDA確定申請足夠完整，該機構將接受它的備案，並開始對提交的信息進行深入審查。根據法規，FDA有180天的時間審查被接受的申請，儘管審查申請通常需要一到三年的時間。在此審查期內，FDA可要求提供更多信息或澄清已提供的信息。在審查期間，還可以召集FDA以外的專家顧問小組審查和評估申請，並就該設備的批准向FDA提供建議。雖然FDA不受諮詢小組決定的約束，但它在做出批准的最終決定時會考慮這些建議。此外，FDA將對製造設施進行批准前檢查，以確保符合QSR。影響設備安全性和有效性的產品改進也需要新的PMA應用或補充劑。與510(K)售前通知相比，PMA(和補充PMA)需要繳納的用户費用要高得多。
FDA以前沒有被歸類為I、II或III類的新型醫療設備類型被自動歸類為III類，無論它們最終對患者和/或用户構成的風險水平如何。1997年的食品和藥物管理局現代化法案為低到中等風險的醫療器械建立了一條進入市場的新途徑，這些醫療器械由於缺乏謂詞裝置而被自動歸入III類，稱為“自動III類指定的評估請求”，或德諾沃分類程序。本程序允許其新型設備被自動歸類為III類的製造商根據證明該設備實際上存在低或中等風險的效益-風險分析，請求將其醫療設備降級為I類或II類，而不是要求提交和批准PMA申請。在FDASIA頒佈之前，醫療器械只能符合德諾沃如果製造商首先提交了510(K)上市前通知，並收到FDA的確定，即該設備不是實質上相同的設備，則該設備將被歸類。FDASIA簡化了德諾沃通過允許製造商請求分類路徑德諾沃直接分類，而不首先向FDA提交510(K)上市前通知，並收到實質上不等同的確定。根據法規，FDA必須在收到德諾沃然而，FDA最新的上市前審查目標規定，在2023財年，FDA將試圖發佈關於所有德諾沃在收到後150天內收到的分類請求。如果製造商尋求重新歸類為II類，製造商必須包括一份特別控制的建議草案，這些特別控制是為醫療器械的安全性和有效性提供合理保證所必需的。此外，如果FDA確定了一種合法上市的適用於510(K)計劃的謂詞設備，或者確定該設備的風險不是低到中等，或者一般控制措施不足以控制風險，並且無法開發特殊控制措施，則FDA可能會拒絕重新分類申請。德諾沃分類請求也要繳納使用費，除非有特定的豁免。
臨牀試驗幾乎總是需要支持PMA應用程序，有時還需要德諾沃分類請求或510(K)上市前通知。為了進行涉及人類受試者的臨牀調查，以證明醫療器械的安全性和有效性，除其他事項外，代表公司行事的調查員必須申請和獲得IRB對擬議調查的批准。此外，如果臨牀研究涉及對人類健康的“重大風險”(根據FDA的定義)，贊助調查的公司也必須提交併獲得FDA對IDE的批准。IDE必須有適當的數據支持，如動物和實驗室測試結果，表明在人體上測試設備是安全的，測試方案是科學合理的。對於特定數量的研究參與者，IDE必須事先得到FDA的批准，除非該產品被認為是非重大風險設備，並符合簡化的IDE要求。通常，一旦IDE獲得FDA的批准，並且研究方案和知情同意書得到每個臨牀試驗地點正式指定的IRB的批准，重大風險設備的臨牀試驗就可以開始。由於2022年12月FDCA修正案的結果，旨在支持營銷授權的大多數研究醫療器械的臨牀研究將需要多樣性行動計劃。
FDA的IDE法規管理研究設備的標籤，禁止推廣，並規定了一系列GCP要求，其中包括研究贊助商和研究調查人員的記錄保存、報告和監測責任。臨牀試驗必須進一步符合FDA關於IRB批准、知情同意和其他人類受試者保護的規定。所需的記錄和報告要接受FDA的檢查。臨牀測試的結果可能是不利的，或者即使達到了預期的安全性和有效性成功標準，也可能不足以被FDA批准或批准一種產品。
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醫療器械上市後的要求
在醫療器械投放市場後，許多監管要求在某種程度上反映了處方藥的審批後要求。這些措施包括但不限於：
•向食品和藥物管理局提交和更新設施登記和設備清單；
•遵守QSR，要求製造商在製造過程中遵守嚴格的設計、測試、控制、文件、記錄維護，包括維護投訴和相關調查文件，以及其他質量保證控制；
•FDA對設備設施進行預先安排或未宣佈的檢查；
•標籤條例，禁止推廣用於未經許可或未經批准(或“標籤外”)用途的裝置，並對促銷活動施加其他限制；
•糾正和移除報告條例，要求製造商在為減少設備對健康構成的風險或補救可能對健康構成風險的違反FDCA的情況下，向FDA現場報告糾正或移除；以及
•上市後監督法規，在必要時適用於某些II或III類設備，以保護公眾健康或為該設備提供額外的安全和有效性數據。
根據FDA醫療器械報告或MDR法規，醫療器械製造商必須向FDA報告設備已經或可能導致或促成死亡或重傷，或發生故障的方式，如果該設備或該製造商的類似設備再次發生故障，很可能會導致或促成死亡或重傷。提交MDR的決定涉及製造商的判斷。如果FDA不同意製造商的決定，FDA可以採取執法行動。
此外，FDA有權要求在設計或製造中存在重大缺陷或缺陷的情況下召回商業化產品。要求召回的權力必須基於FDA發現該設備有合理的可能性會導致嚴重的不利健康後果或死亡。如果任何分佈式設備不符合既定規格、品牌錯誤或摻假，或發現任何其他材料缺陷，製造商可以主動召回產品。FDA要求某些類別的召回在召回開始後十個工作日內向FDA報告。
與處方藥一樣，不遵守適用的設備監管要求可能會導致FDA採取執法行動，其中可能包括以下任何一種處罰：
•警告信、罰款、禁制令或者民事處罰；
•召回、扣留或扣押產品；
•經營限制；
•延遲將產品推向市場；
•全部或部分停產；
•FDA或其他監管機構推遲或拒絕批准510(K)批准或PMA批准新的或改進的設備；
•撤銷上市許可；或
•在最嚴重的案件中，刑事起訴。
為了確保符合監管要求，醫療器械製造商受到市場監督，並接受FDA的定期、預先安排或突擊檢查，這些檢查可能包括分包商和第三方零部件供應商的製造設施。
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FDA對組合產品的審查和批准程序
組合產品是由兩個或兩個以上FDA監管的產品組成部件或產品的組合組成的產品，例如藥物裝置或生物裝置。這類產品通常會帶來監管、政策和審查管理方面的挑戰，因為它們整合了在不同類型的監管要求下受到監管的組成部分，並受到不同FDA中心的監管，即藥物評估和研究中心(CDER)、設備和放射健康中心(CDRH)或生物製品評估和研究中心(CBER)。每個組成部分的監管路徑的不同可能會影響產品開發和管理的所有方面的監管流程，包括臨牀前測試、臨牀調查、營銷應用、製造和質量控制、不良事件報告、促銷和廣告以及批准後的修改。具體地説，根據FDA發佈的法規，組合產品可能是：
•由兩個或更多受監管的組成部分組成的產品，這些組成部分在物理上、化學上或以其他方式組合或混合在一起，作為單一實體生產；
•兩種或兩種以上單獨的產品，包裝在一個包裝中或作為一個單元，由藥品和器械產品組成；
•單獨包裝的藥物或裝置，根據其研究計劃或建議的標籤，僅供經批准的單獨指定的藥物或裝置使用，如果兩者都是實現預期用途、適應症或效果所必需的，並且在建議的產品獲得批准後，批准產品的標籤將需要改變，例如，以反映預期用途、劑型、濃度、給藥路線的變化，或劑量的重大變化；或
•任何單獨包裝的研究藥物或設備，根據其建議的標籤，只能與另一種單獨指定的研究藥物、設備或生物製品一起使用，而這兩者都是達到預期用途、適應症或效果所必需的。
FDA聯合產品辦公室或OCP的成立，是為了迅速確定FDA中心對組合產品的審查和監管具有主要管轄權；通過監督和協調涉及多箇中心的審查的及時性和協調性，確保及時和有效的售前審查；確保一致和適當的上市後監管；解決審查及時性的爭議；以及審查/修訂特定於組合產品分配的協議、指南和做法。
OCP根據組合產品的“主要行動模式”或PMOA確定哪個中心將對組合產品擁有主要管轄權，稱為銷售線索中心。作用模式是指產品達到預期的治療效果或作用的手段。PMOA是提供組合產品最重要的治療作用的作用模式，或預期對組合產品的總體預期治療效果做出最大貢獻的作用模式。領導中心對組合產品的審查和管理負有主要責任；然而，審查過程中經常涉及第二個中心，特別是提供有關“次要”組件的意見。在大多數情況下，Lead Center採用其通常的監管途徑。例如，分配給CDER的藥物-器械組合產品通常根據NDA進行審查，而分配給CDRH的藥物-設備組合產品通常根據510(K)、PMA或德諾沃分類請求。
通常情況下，OCP很難合理確定聯合產品的最重要的治療作用。在那些困難的情況下，OCP將考慮與提出類似類型的安全性和有效性問題的其他組合產品的一致性，或者哪個中心擁有最專業的專業知識來評估組合產品提出的最重要的安全性和有效性問題。當產品分類不清楚或有爭議時，贊助商可以使用自願的正式程序，即所謂的指定請求，以獲得關於哪個中心將管理組合產品的具有約束力的決定。如果保薦人反對該決定，保薦人可以要求OCP重新考慮其決定。
組合產品將根據提交的產品上市前批准或批准的申請類型收取FDA用户費用。例如，提交保密協議的組合產品需要繳納PDUFA項下的保密協議費用。同樣，根據《醫療器械使用費和現代化法案》，提交PMA的組合產品需繳納PMA費用。
由於組合產品包含兩個或兩個以上具有不同法規要求的組成部分，組合產品製造商必須遵守適用於每個組成部分的所有cGMP和QSR要求。FDA發佈了組合產品cGMP法規以及最終指南，描述了組合產品製造商可能採用的兩種方法來證明合規。在這兩種選擇下，製造商證明符合：(1)適用於每個單獨的cGMP規定
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聯合產品中包括的受管制成分；或(2)藥品cGMP或QSR，以及這兩套要求中另一套規定的具體規定(也稱為“簡化辦法”)。此外，2016年12月成為法律並修訂了FDCA條款的21世紀治療法，澄清了對於具有裝置PMOA和FDA批准的藥物成分的藥物-裝置組合產品，適用哈奇-瓦克斯曼法案的要求。因此，聯合產品發起人引用的關於上市藥物的潛在專利糾紛可能會推遲聯合產品的上市授權。此外，《治療法案》修正案將《哈奇-瓦克斯曼法案》的排他性條款(例如，新的化學實體和新的臨牀調查)應用於具有設備PMOA的組合產品的設備許可和審批流程。
《哈奇-瓦克斯曼法》修正案下的新藥品營銷獨家經營權和獲得獨家經營權延期
橘子書上市與專利認證
如上所述，國會在1984年創建了505(B)(2)NDA途徑，作為對FDCA的哈奇-瓦克斯曼法案修正案的一部分。同時，它還建立了一個簡化的監管計劃，授權FDA批准那些被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請者必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”，因為它們不能包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持這種應用，仿製藥製造商必須依賴之前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物，或RLD。與ANDA途徑不允許申請者提交生物利用度或生物等效性數據以外的新臨牀數據不同，505(B)(2)監管途徑不排除後續申請者需要進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究以證明對先前批准的藥物進行擬議更改的安全性或有效性的可能性。
為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在活性成分、給藥途徑、劑型、藥物強度和藥物使用條件方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會指出該仿製藥是否與橙皮書中的RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。
作為NDA審查和批准過程的一部分，申請人被要求向FDA列出每一項聲稱涵蓋申請人的產品或治療使用方法的專利。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的後續競爭對手引用，以支持完全或部分依賴於參考產品的ANDA或505(B)(2)NDA的批准。
當ANDA申請者向FDA提交申請時，它需要向FDA證明FDA橙皮書中列出的參考產品的任何專利。具體地説，ANDA申請人必須證明：(I)尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。此外，由於第505(B)(2)條的NDA申請人依賴於對已獲批准的產品進行的研究，申請人還必須向FDA證明橙色手冊中列出的NDA批准的產品的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。
如果後續申請人沒有挑戰創新者列出的專利，FDA將不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到所有要求參考產品的列出專利到期。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果後續申請者向FDA提供了第四段證明，則申請者
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一旦ANDA或505(B)(2)NDA被FDA接受備案，還必須向NDA和專利持有人發送關於第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到較早的30個月、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA/505(B)(2)申請人有利的裁決。
非專利排他性
ANDA或505(B)(2)NDA也將在橙皮書中列出的引用產品的任何適用非專利排他性到期之前不會獲得批准。對FDCA的哈奇-瓦克斯曼法案修正案為第一個獲得新化學實體(NCE)NDA批准的申請人提供了五年的美國境內非專利數據排他期。就本條款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下，ANDA或505(B)(2)NDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。
FDCA還規定，如果NDA或NDA附錄包括一項或多項新的臨牀研究的報告，而申請人進行或贊助的生物利用度或生物等效性研究除外，FDA認為這些研究對批准申請或補充材料是必要的，則FDCA還規定了三年的數據排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的適應症、劑型、給藥途徑或成分組合。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年NCE排他性不同，三年排他性裁決並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以尋求在原始藥物產品獲得批准之日批准該藥物的仿製藥；相反，這種三年排他性僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，作為一般事項，並不禁止FDA批准含有原始活性成分的藥物的後續申請。
五年和三年的排他性也不會延誤根據FDCA第505(B)(1)條提交的傳統NDA的提交或批准；但是，提交傳統NDA的申請人將被要求進行或獲得對證明安全性和有效性所需的所有臨牀前研究和充分且受控的臨牀試驗的參考權。
合格傳染病產品排他性
根據FDCA的Gain Act修正案，FDA可以在提交營銷申請之前的任何時間，根據贊助商的書面請求，將一種產品指定為QIDP，用於其正在研究的特定用途。為了有資格被指定為QIDP，候選藥物產品必須有資格成為人類使用的抗生素或抗真菌藥物，用於治療嚴重或危及生命的感染，包括由(I)抗生素或抗真菌耐藥性病原體，包括新的或新出現的感染性病原體引起的感染，或(Ii)FDA建立和維護的潛在危險、耐藥微生物名單上發現的所謂“合格病原體”。除了QIDP指定的候選藥物可能有資格獲得的快速審查福利(上文在“促進和加快某些新藥的開發和審查的FDA特別計劃”中所述)外，此類被批准用於QIDP指定藥物的藥物將被延長五年，延長到該藥物獲得批准後符合條件的任何非專利市場獨佔期，例如五年的NCE獨佔期或三年的新臨牀數據獨佔期。這種所謂的獲得排他性延長不適用於以前獲得五年延長期的QIDP指定藥物，例如當申請者正在尋求批准上市傳染病產品的新適應症或新強度時。
專利期延長
要求FDA批准的處方藥或醫療器械的專利可能有資格根據FDCA獲得有限的專利期延長，該法案允許在滿足某些法定和監管要求的情況下，對在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期進行長達五年的專利恢復。專利期延長的長度與專利有效期間藥物或醫療器械受到監管審查的時間長短有關。對fda監管的新醫療產品的專利授予的恢復期通常是人體臨牀研究開始之日和產品上市前批准申請提交之日之間的一半時間，加上
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自提交產品批准申請之日起至最終批准之日止。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能在其中一個上市批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。
臨牀試驗信息的披露
包括處方藥和醫療器械在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊處註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。NIH關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，政府最近開始對不符合要求的臨牀試驗贊助商執行這些要求。
其他美國醫療保健法律和合規性要求
由於我們正在將XACIATO商業化，並可能將其他候選產品商業化，如果獲得批准，我們將受到額外的醫療保健法律和法規要求以及我們開展業務所在司法管轄區的聯邦政府、州政府和外國政府的強制執行。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們可能獲得市場批准的任何候選產品時扮演着主要角色。我們可能與第三方付款人或其他客户達成的安排使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規限制了我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。
違反欺詐和濫用法或其他醫保法的行為將受到刑事和民事制裁，在某些情況下，包括可能被排除在聯邦和州醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)的參與之外，以及公司誠信協議，這些協議對公司施加了嚴格的運營和監督要求。對執行幹事和僱員也可以施加類似的制裁和處罰，包括根據所謂的“負責任的公司幹事”原則對執行幹事實施刑事制裁，即使在執行幹事無意違法和不知道有任何不當行為的情況下也是如此。考慮到如果被判有罪，公司和個人可能會受到懲罰，對此類違規行為的指控往往會導致和解，即使被調查的公司或個人承認沒有任何不當行為。和解協議通常包括重大的民事制裁，包括罰款和民事罰款，以及公司誠信協議。如果政府指控或定罪我們或我們的高管、員工或顧問違反這些法律，我們的業務可能會受到損害。此外，個人有能力根據下文所述的一些欺詐和濫用法律提起類似的訴訟。由於上述原因以及這些法律的廣泛範圍和執法當局的廣泛執行，我們的活動可能會受到挑戰。此外，聯邦和州法律要求製造商報告定價和營銷信息，可能會使我們受到懲罰條款的約束。
這些適用的醫療行業法律包括醫療信息和數據隱私和安全法律、透明度法律以及欺詐和濫用法律，例如：
•除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何人故意或故意提供、提供、索要或接受直接或間接、公開或隱蔽的現金或實物報酬，以誘使個人轉介某一物品或服務或購買或訂購商品或服務，為此可根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療保健計劃進行支付。聯邦反回扣法規可能會有不同的解釋。過去，政府通過與醫生的虛假諮詢和其他財務安排，與醫療保健公司達成大規模和解，從而強制執行聯邦《反回扣法令》。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖
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命令犯了違章行為。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法而言，包括因違反聯邦《反回扣法規》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
•聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案和民事罰款法律，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向美國政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與向美國政府的虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或故意做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向美國政府付款的義務。根據這些法律提起的訴訟可以由司法部長提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟。聯邦政府利用這些法律以及隨之而來的重大責任威脅，對美國各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴，例如，與推廣未經批准的用途的產品和其他據稱非法的銷售和營銷行為有關；
•美國聯邦1996年《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)制定了新的聯邦、民事和刑事法規，其中禁止明知和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
•作為ACA(定義如下)的一部分頒佈的《醫生支付陽光法案》，除其他事項外，要求聯邦醫療保險或醫療補助覆蓋的FDA批准的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫)、某些高級非醫生保健從業者和教學醫院的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬在這些製造商中持有的所有權和投資權益；
•經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例對可單獨識別的健康信息(HIPAA稱為“受保護的健康信息”)的隱私、安全和電子交換規定了具體要求，並要求在發生違規事件時通知受影響的個人和政府。除其他事項外，HITECH確保HIPAA的隱私和HIPAA的所有安全標準直接適用於“商業夥伴”，即“承保實體”的獨立承包商或代理，或受HIPAA約束的組織，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健票據交換所。商業夥伴創建、接收、維護或傳輸與為承保實體或代表承保實體提供服務相關的受保護健康信息。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴可能施加的民事和刑事處罰，並對非法獲取受保護健康信息的第三方制定了處罰措施。HITECH還賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用；以及
•要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。
大多數州也有類似於前述聯邦反回扣和虛假申報法的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。在某些情況下，我們可能會受到管理健康信息隱私和安全的州法律的約束，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而擴大和複雜化合規要求。此外，我們可能受到州透明度法律以及州法律的報告要求，這些法律要求製藥公司遵守行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的適用合規指南，否則將限制可能向醫療保健提供者和實體支付的某些款項。
根據我們與Organon的獨家許可協議，Organon獨自負責與XACIATO相關的商業化、推廣、定價和談判補償事宜。奧格農還假設
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負責維護和執行包含適當系統、政策和程序的合規和道德計劃，以促進遵守與XACIATO相關的規則和醫療保健計劃要求。只要我們將產品商業化或共同推廣我們的產品(如果獲得批准)，並且由於此類產品可以根據聯邦和其他政府醫療保健計劃得到報銷，我們正在制定與我們從事的有限商業活動相稱的適當合規計劃，該計劃建立內部控制，以促進遵守規則和醫療保健計劃要求。雖然合規計劃及其遵守可以降低違反上述法律的風險，以及隨後對違反上述法律的行為進行調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。此外，如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
覆蓋範圍、定價和報銷
如果獲得批准，我們藥品和藥物-設備組合產品的銷售將在一定程度上取決於我們產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付，如政府醫療保健計劃、私人醫療保險公司、管理的醫療保健提供者和其他組織。這些第三方付款人正在越來越多地挑戰藥品價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他療法相比具有成本效益，他們可能不會在獲得批准後將我們的產品作為他們計劃下的福利覆蓋，或者即使他們這樣做了，付款水平也可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。Organon唯一負責談判政府醫療保健計劃的補償批准，並確定XACIATO的定價和銷售條款。
新批准的處方藥的報銷狀態存在重大不確定性，包括編碼、覆蓋範圍和付款。我們獲得市場批准的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方支付者的覆蓋範圍和足夠的付款。在美國，對於處方產品在第三方付款人中的承保範圍和報銷沒有統一的政策要求；因此，處方產品的承保範圍和報銷可能因付款人而異。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時付款(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性付款。付款率可能會因產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經報銷的低成本產品所允許的付款，也可能被併入其他服務的現有付款中。產品的淨價可以通過第三方付款人要求的強制性折扣或回扣以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。在美國，第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保範圍和報銷確定之外，他們也有自己的方法和審批流程。一個第三方付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。
因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的付款將得到一致的應用或根本不被批准。確定付款人是否為產品支付費用以及支付多少費用的程序可以與尋求批准產品或確定產品價格的程序分開。即使提供報銷，如果為我們的產品支付的金額被證明對醫療保健提供者無利可圖，或者利潤低於替代治療，或者如果行政負擔使我們的產品不太適合使用，市場對我們產品的接受度可能會受到不利影響。
此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。例如，最近美國發生了幾起。
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國會的調查和提出的法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。2022年8月，總裁·拜登簽署了《2022年通貨膨脹率降低法案》，其中包括(除其他外)可能影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品價格的多項條款。從2023年開始，如果聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥品製造商的藥品價格上漲速度快於通貨膨脹率，則必須向聯邦政府支付回扣。此計算是以藥品產品為基礎進行的，欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥物產品的數量。此外，從2026付款年度開始，CMS將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥品價格談判，而不存在仿製藥競爭。CMS還將從2028年開始談判選定數量的B部分藥物的藥品價格。如果CMS選擇一種藥物進行談判，預計這種藥物產生的收入將會減少。CMS已經開始實施這些新的授權，但它們對美國製藥業的影響仍然不確定。
我們預計，美國聯邦、州和地方政府將繼續考慮旨在降低醫療保健總成本的立法。美國的個別州越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥房福利經理(PBM)以及醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定似乎將導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。2022年年中，聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查，這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的更多聯邦和州立法或監管提案。改變目前在美國存在的PBM行業的重大努力可能會影響整個藥品供應鏈和其他利益相關者的業務，包括我們這樣的醫療產品開發商。
經2010年3月頒佈的《2010年保健和教育和解法案》(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》已經並預計將繼續對保健行業產生重大影響。除其他事項外，ACA還向生產或進口品牌處方藥產品的某些公司徵收高額年費。ACA還提高了醫療補助退税率，退税藥品的數量已擴大到包括醫療補助管理的護理組織的受益人。ACA還擴大了340B藥品折扣計劃(不包括孤兒藥物)，包括為覆蓋缺口中的Medicare Part D參與者提供50%的品牌藥品折扣，並修改了用於報告目的的“製造商平均價格”的定義，這可能會增加支付給各州的Medicaid藥品回扣金額。它還包含大量條款，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療行業的新透明度要求，對製藥商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。ACA下的進一步立法和監管變化仍然是可能的，儘管尚不清楚任何此類變化或任何法律將採取什麼形式，以及它可能如何或是否會影響整個生物製藥行業或我們未來的業務。
目前尚不確定未來的立法或監管變化是否以及如何影響我們的候選產品的前景，也不確定聯邦、州或藥品的商業付款人可能會採取什麼行動來回應任何此類醫療改革建議或立法。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施改革的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會阻止或限制我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化的能力。
數據隱私與個人信息保護
我們須遵守多項有關資料私隱及保護病人、臨牀研究人員、僱員及供應商/業務聯繫人的個人資料的法律及法規，包括與醫療記錄及其他健康資料、信用卡資料及財務資料有關的資料。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這些問題將繼續影響我們的業務。在美國，我們可能受到州安全漏洞通知法、保護健康和個人信息隱私的州法律以及監管個人信息收集、使用、披露和傳輸的聯邦和州消費者保護法的約束。這些法律相互重疊，往往相互衝突，每一項法律都受到法院和政府機構的不同解釋，造成了複雜的合規問題。如果我們未能遵守適用的法律和法規
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我們可能會受到懲罰或制裁，包括刑事處罰以及聲譽損害。我們的客户和研究合作伙伴必須遵守管理健康信息隱私和安全的法律，包括HIPAA、HITECH和州健康信息隱私法律。如果我們在未經授權的情況下故意獲取受保護的健康信息，我們的客户或研究合作者可能會受到強制執行，我們可能對非法接收受保護的健康信息或協助和教唆違反HIPAA承擔直接責任。
保護健康和個人信息的州法律正變得越來越嚴格。例如，加州實施了《加州醫療信息保密法》，對健康信息和其他個人身份信息的使用和披露施加了限制性要求，加州通過了2018年《加州消費者隱私法案》，該法案於2020年1月生效。CCPA反映了下文所述的歐洲一般數據保護條例(GDPR)的一些關鍵條款。CCPA通過擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特殊規則，以及為違反CCPA和未能實施合理的安全程序和做法以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架，從而為覆蓋的企業建立一個新的隱私框架。此外，在2020年11月3日的選舉中，加州選民通過了一項新的隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA於2023年1月生效，大幅修改了CCPA，可能導致進一步的不確定性，努力遵守的額外成本和開支，以及不遵守的額外傷害和責任。除其他事項外，CPRA建立了一個新的監管機構-加州隱私保護局，該機構將制定新的法規，並將擴大執法權力。美國其他州也在考慮類似《反海外腐敗法》的隱私法。弗吉尼亞州和科羅拉多州頒佈了類似的數據保護法，美國其他州也在考慮提案，增加了監管合規風險。
醫療改革與法律法規的潛在變化
在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響以盈利方式銷售獲得上市審批的候選產品的能力。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們本來可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。
在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療保健成本，提高質量和/或擴大覆蓋範圍。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。除了ACA中包含的全面改革(在上文題為“保險範圍、定價和補償”的部分中總結)外，美國還提出並通過了其他可能影響醫療保健支出的立法變化。除了上文討論的愛爾蘭共和軍的藥品價格談判條款外，總裁·拜登於2022年10月發佈的14087號行政命令呼籲CMS準備並向白宮提交一份關於潛在支付和交付模式的報告，這些模式將補充愛爾蘭共和軍，降低藥品成本，並促進創新藥物的獲取。截至2023年1月中旬，該報告尚未公佈，但預計將進一步通報現任行政當局在這一領域的優先事項和活動。
其他新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們批准的產品的客户以及我們的財務運營產生不利影響。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。此外，如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們的候選治療藥物可能會失去可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。
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美國以外的政府監管
除了美國的法規外，我們還可能受到外國司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷，如果獲得批准，可以直接或通過我們的分銷合作伙伴。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，在開始臨牀試驗或在這些國家/地區營銷和銷售產品之前，我們都必須從外國司法管轄區的監管機構獲得必要的批准。外國監管審批過程包括與上述FDA批准相關的所有風險，在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一些外國司法管轄區的藥品審批程序類似於美國，這要求在臨牀研究開始之前提交與IND非常類似的臨牀試驗申請。例如，在歐洲，臨牀試驗申請或CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。要在歐盟或歐盟監管制度下獲得治療產品候選的監管批准，我們將被要求提交營銷授權申請，這與NDA類似，不同之處在於，除其他外，有國家特定的文件要求。對於歐盟以外的國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，以及最近的英國，對進行臨牀試驗、產品批准、定價和報銷的要求因國家而異。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。此外，一些國家可能不接受為美國批准而進行的臨牀研究，以支持他們國家的批准，或者要求在他們國家的本地人身上進行額外的研究。此外，在某些國外市場，藥品的定價受到政府的控制，在某些情況下，可能無法獲得或報銷不足。我們面臨的風險是，由此產生的價格將不足以為我們或我們未來的任何合作伙伴產生可接受的回報。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。
醫療器械的國際營銷和分銷也受到外國政府的監管，各國的監管可能會有很大差異。歐盟、美國、加拿大和其他工業化國家之間的醫療器械產品質量體系標準有統一的趨勢。
自2020年1月31日起，英國不再是歐盟成員國，因此，在英國銷售醫藥產品需要單獨的營銷授權申請和批准。藥品和保健產品監管機構是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。

歐盟對醫藥產品的審查和批准
與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能在歐盟銷售。與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。同樣與美國類似，當藥物-器械組合產品的主要預期作用由藥物成分實現時，歐盟將該組合產品作為醫用產品進行監管。
根據《歐洲臨牀試驗指令》，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。在以前的制度下，申請人獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。此外，只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，申請人才能開始臨牀試驗。2014年4月，新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號(《臨牀試驗條例》)獲得通過，並於2022年1月31日生效。《臨牀試驗條例》直接適用於所有歐盟成員國，廢除了當前的臨牀試驗指令2001/20/EC。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到臨牀試驗規例的監管，取決於臨牀試驗規例何時適用，以及個別臨牀試驗的持續時間。如一項臨牀試驗自《臨牀試驗規例》適用之日起計持續超過3年，則《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。
新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該法規的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即被稱為臨牀試驗信息系統或CTIS的“歐盟門户”；一套單一的文件將
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編制和提交申請以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及評估臨牀試驗申請的統一程序。自2023年2月1日起，提交新的臨牀試驗申請時必須使用CTI。
為了獲得一種藥物在歐盟的上市批准，申請人必須按照集中或分散的程序提交上市授權申請(MAA)。集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國、冰島、列支敦士登和挪威有效的單一營銷授權。對於特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品(如基因療法、體細胞療法或組織工程藥物)以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。根據中央程序，歐洲藥品管理局(“EMA”)對MAA進行評估的最長時限為210天，不包括計時器，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答人用藥品委員會(“CHMP”)提出的問題。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當預計一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括停止時鐘。
希望在特定的歐盟成員國銷售產品的申請者可以使用分散的程序，這些國家的產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得過營銷批准。分散程序規定，申請人可以向一個成員國申請評估申請(參考成員國)，並具體列出其希望獲得批准的其他成員國(有關成員國)。根據這一程序，申請人根據相同的卷宗和相關材料，包括產品特性概要草案和標籤和包裝傳單草案，向參考成員國和每個有關成員國提交申請。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿，然後由有關成員國審查和批准評論。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料後90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。
在歐盟，只有已獲得營銷授權的產品才能進行促銷。營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。
此外，即使授權在歐盟銷售，僅限處方藥也只能向醫療保健專業人員推廣，而不是普通公眾。所有促銷活動應按照產品特性摘要中列出的細節進行。宣傳材料還必須符合歐盟製藥行業機構制定的各種法律和行為守則，這些法律和行為守則管理(除其他事項外)銷售人員的培訓、促銷主張及其理由、比較廣告、誤導性廣告、背書和(在允許的情況下)向公眾廣告。不遵守這些要求可能會導致歐盟成員國主管當局施加懲罰。處罰可能包括警告、下令停止宣傳該藥品、沒收宣傳材料、罰款和可能的監禁。
在2021年5月26日，也就是新的醫療器械法規(“MDR”)生效之日之前，在歐洲銷售的醫療器械必須符合歐盟醫療器械指令(MDD)附件I中定義的基本要求，MDD是一個醫療器械授權的協調系統。MDD規範了醫療器械的設計、製造、臨牀試驗、標籤和不良事件報告。符合相關指令要求的設備有權帶有CE符合性標誌，表明該設備符合適用指令的基本要求。評估符合性的方法取決於產品的等級，但通常包括製造商自我評估的組合
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以及由“通知機構”進行的第三方評估。這種第三方評估可能包括對製造商的質量體系的審計和對製造商產品的具體測試。
2017年，歐盟監管機構敲定了一項新的醫療器械法規(MDR)，該法規取代了現有的MDD框架，併為過渡和合規提供了三年時間，最終生效日期為2020年5月26日。然而，由於新冠肺炎大流行，MDR的實施被推遲了一年，給了醫療器械行業和通知機構直到2021年5月26日才能遵守。MDR改變了歐洲現有醫療器械營銷監管框架的幾個方面，並加強了對在歐盟銷售的所有醫療器械的監管，這反過來可能會增加將創新或高風險醫療器械推向歐洲市場所需滿足的成本、時間和要求。具體地説，MDR要求醫療器械的上市後臨牀隨訪證據、III類產品的年度安全信息報告、II類產品的兩年一次報告、所有產品的唯一設備標識或UDI、在設備投放市場之前向歐洲UDI數據庫提交核心數據元素、醫療器械的重新分類以及多個其他標籤更改。根據MDD在2021年5月26日之前頒發的CE證書在某些條件下可能一直有效到2024年5月25日。歐盟委員會於2023年1月提議延長各種醫療器械風險類別的過渡期，以減輕歐盟器械短缺的風險。然而，作為一個新的市場進入者，過渡條款不適用於我們的業務，我們必須根據MDR獲得新產品的批准，這可能是具有挑戰性和成本的。

加拿大醫藥產品的審查和批准
加拿大衞生部是加拿大聯邦當局，負責監管、評估和監測加拿大人可獲得的藥物、醫療器械和其他治療產品的安全性、有效性和質量。加拿大衞生部對產品的審查、批准和監管的監管程序與FDA進行的監管程序類似。要在加拿大開始對候選藥物進行臨牀測試，必須向加拿大衞生部提交CTA並獲得其批准。此外，所有聯邦監管的試驗都必須得到研究倫理委員會的批准和監督。審查委員會研究和批准與研究有關的文件，並監測試驗數據。
在獲得藥品市場授權之前，製造商必須根據《食品和藥品法》(加拿大)及其相關法規(包括《食品和藥物條例》)的要求，提交產品的安全性、有效性和質量的實質性科學證據。這些信息通常以新藥提交或NDS的形式提交。加拿大衞生部審查提交的信息，有時使用外部顧問和諮詢委員會來評估藥物的潛在好處和風險。如果審查後得出的結論是患者的利益超過了與藥物相關的風險，則向該藥物發放藥品識別號(DIN)，然後是合規通知(NOC)，允許市場授權持有人(即，NOC和DIN持有人)在加拿大銷售該藥物。被授予NOC的藥品可能受到額外的上市後監督和報告要求。
所有從事製造、包裝/標籤、進口、分銷和批發藥品以及經營與藥品有關的檢測實驗室的機構，除非《食品和藥物條例》明確豁免，否則必須持有《藥品經營許可證》才能從事一項或多項許可活動。頒發藥品經營許可證的基礎是確保設施符合《食品和藥品條例》規定的cGMP，並由加拿大衞生部進行cGMP檢查。在外國生產的藥品的進口商還必須能夠證明外國地點符合cGMP，並且這些外國地點包括在進口商的藥品經營許可證上。
在藥品最初獲得市場批准後，監管義務和監督仍在繼續。例如，每個市場授權持有人必須報告收到的任何有關藥物不良反應的新信息，包括及時報告在加拿大發生的嚴重藥物不良反應和在加拿大境外發生的任何嚴重的意外藥物不良反應。上市許可持有人還必須向加拿大衞生部通報其在產品推出後發現的任何新的安全性和有效性問題。
上述加拿大對新藥的監管審批要求與其他主要藥品市場的要求類似。雖然在加拿大進行的測試對於其他國家的監管提交而言通常是可以接受的，但個別監管機構可以在評估任何提交的文件時要求進行補充測試。因此，在加拿大衞生部授權或其他國家監管機構批准下進行的臨牀測試可能不會被加拿大或其他國家的監管機構接受。
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加拿大衞生部也實施了與FDA類似的程序，對包含藥物和器械組成部分的組合產品進行監管。該機構考慮實現產品聲稱的效果或目的的主要行動機制，然後根據《食品和藥物條例》或《醫療器械條例》對整個產品進行監管。
世界其他地區的監管
除了美國、澳大利亞、歐盟和加拿大的法規外，我們還可能在世界其他司法管轄區受到有關處方藥和藥物-設備組合產品的臨牀研究、商業銷售和分銷的各種法規的約束。這些法律和法規通常要求對製造和合同研究設施發放許可證，對候選產品進行嚴格控制的研究和測試，並在候選治療產品上市前對結果進行政府審查和批准。此外，它們在生產過程中可能需要遵守FDA的GLP、GCP和GMP。美國、加拿大和歐盟監管機構的新藥審批程序通常被認為是世界上最嚴格的程序之一。
無論產品是否獲得FDA、EMA或加拿大衞生部的批准，我們都必須獲得其他國家類似監管機構的批准，然後才能在這些國家開始臨牀研究或產品營銷。批准過程因國家而異，所需時間可能比FDA、EMA或加拿大衞生部批准的時間長或短。指導臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在一些國際市場，在國內提交或批准上市申請之前，可能需要進行額外的臨牀試驗。
此外，在美國以外的國家，定價和報銷方案也有很大差異。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售藥品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。在一些國家，來自低價市場的跨境進口施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，都可能不允許有利的報銷和定價安排。
如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等處罰。
歐洲--數據隱私
2018年5月25日，GDPR生效，實施了一個廣泛的數據保護框架，擴大了歐盟數據保護法的範圍，包括處理或控制處理與歐盟境內個人有關的個人數據的非歐盟實體，包括臨牀試驗數據。GDPR列出了在處理設在歐洲聯盟的數據當事人的個人數據時必須遵守的一些要求，其中包括：擴大披露其個人數據將如何被使用；對組織證明其已獲得有效同意或已有其他法律依據證明其數據處理活動的合理性的更高標準；在某些情況下任命數據保護人員的義務；個人被“遺忘”的新權利和數據可攜帶權，以及加強目前的權利(例如訪問請求)；問責原則，並通過政策、程序、培訓和審計展示合規；以及新的強制性數據泄露制度。特別是，醫療或健康數據、基因數據和生物特徵數據被用來唯一識別一個人，這些數據都被歸類為GDPR下的“特殊類別”數據，並受到更大的保護，需要額外的遵約義務。此外，歐盟成員國有廣泛的權利對這些數據類別施加額外條件--包括限制。這是因為GDPR允許歐盟成員國主要在特定的處理情況(包括特殊類別數據和出於科學或統計目的的處理)方面減損GDPR的要求。隨着歐盟國家繼續重新制定本國立法，以與GDPR協調一致，我們將需要監督所有相關歐盟成員國法律和法規的遵守情況，包括在允許引入對GDPR的克減的情況下。
如果我們將歐盟以外的數據轉移給我們自己或歐盟以外的第三方，我們還將受到不斷變化的歐盟數據出口法律的約束。GDPR只允許在有適當的數據傳輸解決方案來保護個人數據(例如，歐盟委員會批准的標準合同條款)的情況下將數據出口到歐盟以外。2020年7月16日，歐盟或CJEU法院對此案發表了里程碑式的意見馬克西米利安·施雷姆斯訴Facebook(案例C-311/18)，稱為Schrems II。該決定a)對歐盟成員國和美國之間的某些數據傳輸機制提出質疑，b)使歐盟-
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美國隱私盾牌，許多公司曾將其作為將此類數據從歐盟轉移到美國的可接受機制。CJEU是歐洲最高法院，Schrems II這一決定增加了數據進口商評估美國國家安全法對其業務的負擔，歐盟數據保護當局未來的行動也很難預測。因此，來自歐盟的任何數據傳輸都有被停止的風險。如果我們要依賴第三者為我們提供服務，包括代我們處理個人資料，我們必須根據GDPR訂立合約安排，以確保這些第三者只會按照我們的指示處理該等資料，並已採取足夠的保安措施。此類第三方的任何安全違規或不遵守我們的合同條款或違反適用法律都可能導致執法行動、訴訟、罰款和處罰或負面宣傳，並可能導致客户失去對我們的信任，這將對我們的聲譽和業務產生不利影響。任何要求將個人數據從歐盟轉移到我們美國的合同安排，都將需要更嚴格的審查和評估，根據Schrems II並可能對個人數據的跨境轉移產生不利影響，或增加合規成本。GDPR提供了一個執行機構，可以對違規行為施加鉅額處罰，包括可能對違規公司處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。當我們在歐盟有存在或“設立”(例如，歐盟子公司或運營機構)時，在歐盟數據對象進行臨牀試驗時，無論試驗是由我們直接進行還是通過供應商或合作伙伴進行，或者向歐盟數據對象提供經批准的產品或服務，無論是否涉及歐盟子公司或運營機構，我們都將遵守GDPR。
美國《反海外腐敗法》
美國《反海外腐敗法》禁止美國公司及其代表為了獲取或保留海外業務而向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人提供、承諾、授權或支付款項。《反海外腐敗法》的範圍將包括直接或通過第三方與許多國家的某些衞生保健專業人員進行互動。我們現在和未來的業務一直並將繼續受到各種其他美國和外國法律、規則和/或法規的約束。
環境、健康和安全法規
我們受制於許多聯邦、州和地方環境、健康和安全或EHS的法律和法規，這些法律和法規涉及安全工作條件、產品管理、環境保護和產品的處理或處置，包括管理我們的研究實驗室可能處理的危險或潛在危險材料、醫療廢物和傳染病的產生、儲存、處理、使用、運輸、釋放和處置的法律和法規。其中一些法律法規還要求我們獲得許可證或許可才能進行我們的業務。如果我們未能遵守此類法律或獲得並遵守適用的許可證，我們可能面臨鉅額罰款或可能被吊銷許可證，或我們開展業務的能力受到限制。我們的某些開發和製造活動涉及使用危險材料，我們相信我們遵守適用的環境法律、法規、許可證和許可證。然而，我們不能確保EHS債務在未來不會發展。EHS法律法規復雜，變化頻繁，而且隨着時間的推移，往往會變得更加嚴格。儘管遵守適用法律和法規的成本並不重要，但我們無法預測新的或修訂的法律或法規對我們業務的影響，或現有和未來法律和法規的解釋或執行方式的任何變化，也不能確保我們能夠獲得或保持任何所需的許可證或許可。
員工
截至2023年3月29日，我們有30名員工。我們有25名員工是全職的，5名是兼職的，18名是研發人員，12名是一般和行政人員。考慮到我們候選產品的不同特點，我們的方法是聘請具有不同專業經驗的顧問來幫助我們開發這些候選產品。我們的眾多顧問是我們員工基礎的延伸。我們相信，這種方法使我們能夠以具有成本效益的方式獲得所需的專業知識，而不需要迅速增加全職員工的數量及其相關成本。未來，如果我們為需要建立營銷、銷售或分銷基礎設施和能力的產品或候選產品選擇商業化戰略，我們可能需要迅速增加員工基礎。
公司信息
我們於2005年12月在特拉華州註冊成立。在2017年7月之前，我們的公司名稱是Cerulean Pharma Inc.或Cerulean。2017年7月，Cerulean完成了與DaréBioscience Operations，Inc.的業務合併，當時我們更名為DaréBioscience，Inc.。並開始專注於開發創新的、研究女性健康的產品。我們和我們的全資子公司在一個業務部門運營。
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可用信息
我們的網站是：Http://www.darebioscience.com。在我們網站上找到的信息不會以引用的方式併入本報告。我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的文件，包括我們的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前報告(Form 8-K)以及根據1934年證券交易法(經修訂)第13(A)或15(D)節提交或提供的報告的任何修正案和證物，在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向美國證券交易委員會提供材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上或通過我們的網站免費提供。美國證券交易委員會建立了一個網站，其中包含有關我們在以下網址提交的文件的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。Http://www.sec.gov.
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第1A項。風險因素
風險因素摘要
以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。我們敦促投資者在就我們的證券作出投資決定之前，仔細審查和考慮本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的額外討論，這些風險可以在下面的“風險因素”標題下找到，以及本報告中的其他信息。
•我們將需要籌集大量額外資本來繼續我們的運營，執行我們的業務戰略，並繼續經營下去，而我們可能無法及時、以有利的條件或根本無法籌集足夠的資本。籌集額外資本可能會對我們的股東造成嚴重稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或產品候選產品及其未來收入來源的權利。
•我們的經營歷史有限，自成立以來已出現重大虧損，並預計在可預見的未來將繼續虧損，再加上我們有限的財務資源和大量的資本需求，使得評估我們的前景變得困難。
•我們的業務依賴於獲得監管部門的批准，特別是FDA的批准，才能銷售我們開發的產品。XACIATO是我們第一個也是唯一一個獲得FDA批准的產品。我們的其他產品是研究性的，需要進行併成功完成臨牀研究和非臨牀工作，可能永遠不會完成開發，也可能永遠不會提交或獲得監管部門的批准。
•臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果本身就不確定。如果不能成功地完成臨牀試驗和非臨牀活動，並獲得監管部門的批准，在我們預期的時間內以合理的成本向我們銷售我們的候選產品，或者根本不能成功地銷售我們的候選產品，特別是奧伐他林、西地那非乳膏(3.6%)和DARE-HRT1，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
•FDA和類似外國機構的監管審批過程昂貴、漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們的候選產品不能獲得監管部門的批准，我們創造產品收入的能力將受到嚴重損害。
•藥物產品和藥物/設備組合產品的製造非常複雜，我們在擴大我們的產品製造規模以進行更大規模的臨牀試驗和商業生產方面面臨着巨大的挑戰。製造和供應的延遲和中斷可能會推遲或中斷我們的臨牀研究的啟動或中斷，延長我們候選產品的開發時間和成本，推遲潛在的監管批准，並對任何批准的產品的商業化產生不利影響。
•戰略協作是我們戰略的關鍵部分，我們現有的戰略協作對我們的業務非常重要。如果我們無法維持現有的戰略合作或建立新的戰略合作，或者如果它們不成功，我們可能需要大量額外資本來開發我們的產品和候選產品並將其商業化，我們的業務和前景可能會受到實質性損害。
•除非另一個候選產品獲得監管機構的批准，否則基於XACIATO淨銷售額的版税將是我們唯一潛在的持續收入來源，而這些淨銷售額在很大程度上不在我們的控制範圍之內。
•我們沒有製造、銷售、營銷或分銷基礎設施。我們嚴重依賴並預計將繼續依賴第三方的表現，包括我們的戰略合作伙伴、合同製造商和供應商、CRO、醫療機構以及科學、醫療、監管和其他顧問和顧問，以開發我們的候選產品並將任何經批准的產品商業化。如果這些第三方未能按預期執行，可能會導致我們的產品開發計劃出現重大延誤、成本增加或失敗，任何經批准的產品的商業化延遲或不成功，以及需要大量額外資本。
•部分由於我們的財力和人力資源有限，我們可能無法按照溝通的時間表有效地執行我們的產品開發、監管提交和商業化計劃，甚至根本不能。
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•我們在XACIATO或我們的任何候選產品的許可協議下的權利的損失或損害可能會阻止我們開發或商業化這些產品，這可能會對我們的業務前景、運營和生存能力產生重大不利影響。
•XACIATO的商業成功將取決於Organon的努力和能力、我們合同製造商對產品的表現以及各種因素，其中許多目前是未知或不確定的，如果XACIATO的商業化不成功，我們的業務和前景可能會受到影響。
•XACIATO和任何未來的產品都將面臨激烈的競爭，包括來自仿製藥的競爭，可能無法達到商業成功所需的市場接受度。如果我們或我們的商業合作伙伴無法有效競爭，無法獲得市場認可，我們的業務、運營業績和財務狀況將受到影響。
•如果不能成功地從政府醫療保健計劃和其他第三方付款人那裏獲得XACIATO和任何未來產品的承保範圍和足夠的補償，將削弱我們或商業合作伙伴創造產品淨收入或淨銷售額的能力。如果我們產品的自付成本被女性認為負擔不起，商業市場可能永遠不會發展。
•我們的員工數量相對較少，如果我們不能吸引和留住關鍵人員，或者不能有效地管理我們的人員成本，我們的業務可能會受到實質性的影響。
•我們可能無法成功識別和獲取或授權其他候選產品或技術，這可能會限制我們的增長潛力。
•我們未能充分保護或執行我們的知識產權，以及我們許可方的知識產權，可能會嚴重損害我們在市場上的專有地位，或阻止或阻礙XACIATO和任何未來產品的商業化。
•我們的某些產品和候選產品中的活性成分缺乏專利保護，包括XACIATO、西地那非乳膏、3.6%和DARE-HRT1，如果競爭對手能夠開發和商業化安全有效的替代配方或有效成分的輸送方法，可能會限制這些產品的商業機會。
•金融市場的波動、地緣政治衝突和事件、突發公共衞生事件(如新冠肺炎疫情)以及其他宏觀經濟因素可能會對我們的業務、財務狀況、業績和股票價格產生負面影響，包括增加臨牀開發計劃的成本和時間表，或在需要時增加籌集額外資金的難度或成本。
•針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔大量責任，並轉移管理層對我們業務的注意力。
•我們普通股的價格一直並可能繼續高度波動，這種波動可能與我們的業績和經營業績有關，也可能與之無關。我們股價的波動可能會增加我們面臨證券訴訟的風險，包括集體訴訟，這可能會代價高昂，並分散管理層的注意力。
•不能保證我們將繼續滿足納斯達克資本市場的上市要求，否則我們的普通股可能會被暫停或摘牌，這可能會限制對我們普通股的需求，極大地削弱我們籌集額外資本的能力，並對我們普通股的市場價格和交易市場的效率產生不利影響。
•通過在市場上出售和發行我們的普通股，或自動取款機，其他類型的公開或非公開發行的股票或與股票掛鈎的證券，以及行使股票期權，或市場預期此類出售可能對我們的股票價格產生不利影響，未來對我們現有股東的攤薄，即使我們的業務表現良好。
•我們一直受到與網絡有關的犯罪的影響，我們的控制和安全措施可能無法成功防止未來發生其他網絡安全事件。網絡攻擊、安全漏洞、數據丟失和其他對我們的信息技術系統或我們的戰略合作伙伴或第三方服務提供商的系統的中斷可能會危及與我們的業務相關的敏感信息，延遲或阻止我們訪問關鍵信息，使我們遭受重大財務損失，或使我們承擔責任，任何這些都可能對我們的業務和我們的聲譽造成不利影響。
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風險因素
對我們證券的投資涉及高度的風險和不確定性。我們的業務、經營業績、增長前景和財務狀況受到各種風險的影響，其中許多風險並不完全在我們的控制之內，這些風險可能會導致實際業績與歷史或預期的未來業績大不相同。我們敦促投資者在就我們的證券做出投資決定之前，仔細考慮以下描述的風險，以及本報告和我們其他公開申報文件中的所有信息。這些風險因素中的每一個，以及我們目前不知道的或我們目前認為不重要的額外風險，都可能對我們的業務、經營業績、增長前景或財務狀況以及我們普通股的交易價格產生不利影響，在這種情況下，您可能會損失全部或部分投資。
與我們的財務狀況和資本需求相關的風險
我們將需要籌集大量額外資本來繼續我們的運營和執行我們的業務戰略，而我們可能無法及時、以有利的條件或根本無法籌集足夠的資本。
我們有運營虧損的歷史，我們預計我們運營的負現金流在可預見的未來將持續下去，我們預計在可預見的未來，隨着我們開發和尋求將我們現有的候選產品推向市場，以及我們尋求潛在地收購或許可和開發更多的候選產品，我們的淨虧損將繼續下去。這些情況使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們截至2022年12月31日的財務報表是在假設我們將繼續作為一家持續經營的企業而編制的，不包括可能因這種不確定性的結果而導致的任何調整。截至2022年12月31日，我們的累計赤字約為1.411億美元，我們的現金和現金等價物約為3470萬美元，根據我們與DARE-LARC1和DARE-LBT相關的贈款協議，我們的遞延贈款資金負債約為1830萬美元(代表收到的贈款資金，可僅用於直接成本和開發DARE-LARC1和DARE-LBT的部分間接成本，幷包括在現金和現金等價物中)，我們的營運資本約為1140萬美元。通過臨牀開發推進我們的研究女性保健產品，並尋求監管批准和商業化，將需要大量額外投資。根據我們目前的運營計劃估計，我們沒有足夠的現金來滿足自本報告日期起計未來12個月的營運資金需求和其他流動性需求。我們將需要籌集大量額外資本，以繼續為我們的運營提供資金，並執行我們目前的業務戰略。我們的資本需求的數額和時機已經並將繼續高度依賴於許多因素，如下文以及“項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--流動資金和資本資源--經營計劃和未來資金需求”中進一步討論的那樣。我們密切監控我們的現金資源，如果我們的所有臨牀開發項目都按照目前預期的時間表進行，我們將需要額外的資金，以資助運營和所有此類項目在這些時間表上的持續發展。
我們的資本需求一直依賴，並將繼續依賴於許多高度可變和難以預測的因素，包括：
•我們選擇從事的產品開發計劃；
•臨牀前和臨牀開發的成本和速度；
•臨牀前活動和臨牀試驗結果；
•獲得候選產品的臨牀用品和產品的商業用品的成本和時間；
•FDA和其他監管機構就我們的申請提交監管文件和做出決定的成本和時間，以啟動和推進我們候選產品的臨牀開發和營銷；
•收購、許可內和其他與我們開發和商業化我們的產品和候選產品的權利有關的協議要求向第三方支付的金額和時間；
•我們為任何批准的產品承擔或聘請第三方承擔的商業化活動的成本和時間；
•根據我們對XACIATO和奧瓦平的商業合作協議，我們收到的未來特許權使用費、里程碑或其他付款(如果有)的金額和時間；
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•我們保持並建立與我們的產品和候選產品的開發和/或商業化相關的新的戰略合作的能力；
•我們獲得、許可或以其他方式投資於新的候選產品或技術的程度以及任何此類交易的條款；以及
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間，包括第三方對我們侵犯其知識產權的任何索賠。
如果我們將候選產品添加到我們的產品組合中，如果我們現有的候選產品需要測試或其他我們沒有預料到的資本密集型開發活動，如果我們的臨牀試驗持續時間比預期的要長，如果製造和供應中斷，或者如果監管審批被推遲，我們的現金資源將進一步緊張。如果我們的產品開發工作取得成功，我們將需要為每種產品制定一個商業化計劃，這可能還需要大量的資源來創建和實施。此外，我們的產品和候選產品的開發和/或商業化的任何合作協議的條款可能會對我們的額外資本需求產生重大影響。由於這些不確定性以及本“風險因素”部分討論的其他風險和不確定性，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發並尋求監管部門批准或將任何批准的產品商業化所需的資金數額。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，即使我們認為我們有足夠的資金用於計劃的運營，我們也可能尋求額外的資本。
我們可能尋求通過各種方式籌集額外資本，包括股權、股權掛鈎或債務證券發行、政府或其他贈款資金、戰略合作或聯盟、債務、特許權使用費貨幣化或其他結構性融資，或其他類似類型的安排。我們過去通過股票發行、贈款和合作協議籌集資金的成功，不應被視為我們未來將通過這些或任何其他方式成功籌集資金的跡象。我們預計，我們籌集額外資本的能力和可用資本的數量不僅取決於我們和我們的合作者在成功開發、獲得監管機構批准並將我們的產品和候選產品商業化方面取得的進展，還取決於我們無法控制的因素，如宏觀經濟和金融市場狀況。如果我們在實現臨牀、監管和/或銷售里程碑之前尋求獲得額外資本，或者當我們的股價或交易量或兩者都處於低位時，或者當生物製藥或女性健康公司的一般市場疲軟時，我們可能無法以有利的條件獲得額外資本，或者根本沒有。
不穩定和不利的市場和經濟狀況可能會損害我們籌集額外資本的能力。經濟下滑、衰退或衰退擔憂、美國政府推遲或未能提高聯邦債務上限、通脹加劇、利率上升、影響金融機構或金融服務業的不利事態發展、或發生或繼續發生與近年來類似的事件，如新冠肺炎大流行或其他公共衞生突發事件、地緣政治衝突(如烏克蘭戰爭)、自然/環境災難、供應鏈中斷、恐怖襲擊、美國與其他一些國家的緊張關係、美國和其他國家的社會和政治動盪以及政府停擺。除其他外，這會增加市場波動性，並對美國和全球經濟和金融市場產生長期不利影響。金融市場的波動和惡化以及影響金融機構的流動性限制或其他不利事態發展可能會使股權或債務融資更加困難、成本更高或更具稀釋性，並可能加劇對其他第三方來源資金的競爭，或限制從戰略合作、政府和其他贈款等來源獲得資金。
我們的管理層可能會投入大量時間，我們可能會在進行、評估和談判潛在的融資交易時產生大量成本，而這些努力可能不會及時成功，或者根本不會成功。如果我們不能在需要時籌集足夠的額外資本，我們可能被迫推遲、縮減或取消我們的一個或多個產品開發計劃；推遲、限制或終止支持我們的第三方合作者在美國將XACIATO商業化的活動；放棄與我們的產品和候選產品相關的第三方許可協議下的權利；放棄擴大我們產品組合的機會；採取其他措施減少我們的開支；重組或與其他實體合併；或者申請破產或停止運營。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，可能實現的價值遠遠低於它們在我們財務報表上的價值，我們的股東可能會損失他們在我們普通股上的全部或部分投資。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成嚴重稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或產品候選產品及其未來收入來源的權利。
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如上所述，我們可能會尋求通過各種方式籌集額外資本。通過發行普通股或可轉換為普通股或可為普通股行使的證券來籌集資本，可能會壓低我們的股價，並極大地稀釋我們現有的股東。發行證券的條款可能包括清算或其他可能對我們現有股東的權利產生重大不利影響的優惠。債務和其他結構性融資(如果可行)將增加我們的固定支付義務，並可能涉及要求我們保持特定財務比率或特定現金餘額的契約，或限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、獲取、出售或許可知識產權、進行資本支出，或施加其他運營限制，可能對我們的業務運營和實現我們的戰略目標的能力產生不利影響。我們還可能被要求達到與債務融資相關的某些里程碑，如果在某些日期之前未能達到這些里程碑，可能會迫使我們放棄對我們的一些技術、候選產品或產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款。此外，我們可能被要求放棄對未來收入來源的寶貴權利。此外，當我們尋求籌集額外資本時，我們的現金餘額越低，我們籌集額外資本可能對現有股東來説就越困難、成本越高或稀釋越多。
我們可能被要求在我們的技術、候選產品或產品的開發或商業化的早期階段通過與合作伙伴的安排尋求額外的資本，而不是在其他情況下是可取的，在這種情況下，我們可能會以可能對我們不利的條款授予我們的技術、候選產品或產品的權利，或者授予我們原本希望保留的權利。如果我們通過新的合作、戰略聯盟或其他類似類型的安排來籌集資金，我們可能會放棄對未來收入來源的寶貴權利。許可協議可能會大大減少我們對許可技術、候選產品或產品的開發或商業化的控制，我們的合作者可能無法或不願投入足夠的資源來實現其全部潛在價值。如果我們通過贈款從政府實體或私人組織獲得資金，則此類各方可能會對我們使用此類資金開發的技術、候選產品或產品的權利施加限制，獲得將此類技術、候選產品或產品授權給第三方的權利(例如，如果我們不能或不願意將產品商業化或及時將其提供給某些患者)，或者如果此類技術、候選產品或產品已商業化，則可能要求支付未來的專利費或其他付款。
我們的經營歷史有限，自成立以來已出現重大虧損，並預計在可預見的未來將繼續虧損，再加上我們有限的財務資源和大量的資本需求，使得評估我們的前景變得困難。
我們只有有限的經營歷史來評估我們的業務和前景。為獲得監管批准而開發藥物和藥物/器械組合產品是一項高度投機性、宂長和昂貴的工作，並涉及巨大的風險。我們無法準確確定我們的開發計劃的持續時間和完成成本，或者我們是否、何時以及在多大程度上將從我們的任何候選產品的商業化中獲得收入。除了XACIATO於2021年12月獲得FDA批准，尚未商業化推出外，我們的任何候選產品都沒有獲得任何監管部門的批准，我們的任何候選產品都沒有商業化，也沒有產生任何產品收入。我們預計根據我們對XACIATO的獨家許可協議向我們支付的潛在里程碑和特許權使用費不足以支付我們的運營費用。我們自開始運營以來一直沒有盈利，可能永遠也不會實現盈利。我們投入了大量資源來授權或以其他方式獲得XACIATO和我們的候選產品的權利，併為他們進行研發或研發活動。自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。如上所述，我們必須籌集額外資本來為我們的運營提供資金，並保持持續經營，而我們可能無法及時獲得足夠的額外資本，甚至根本沒有。
如果我們的一個商業合作者終止了與我們的獨家許可協議，我們對額外資本的需求可能會顯著增加。
我們已經與Organon就XACIATO的商業化達成了獨家許可協議，如果獲得批准，我們還與拜耳就異丙腎上腺素的商業化達成了獨家許可協議。為方便起見，在規定的通知期結束後，受有限限制，被許可人可終止上述每一項許可協議。此外，根據我們與拜耳的協議，拜耳對我們沒有付款義務，除非拜耳在審查了我們的關鍵臨牀試驗結果後，自行決定通過向我們支付2000萬美元，使我們協議下的許可證授予生效。如果我們不能及時成功地完成一項關鍵的臨牀試驗，許可證授予可能永遠不會生效，我們可能不會收到拜耳的任何額外付款。拜耳可能會選擇不使許可證授予生效，無論關鍵臨牀試驗的結果如何。如果獨家許可協議提前終止，或者在奧瓦平的情況下，沒有完全生效，我們可能只會實現
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如果與我們達成協議，我們將需要籌集大量額外資金，以進一步開發XACIATO或奧瓦平(視情況而定)並將其商業化，或建立另一項商業合作，但我們可能無法及時、以有利條件或根本無法做到這一點。
根據我們與商業合作伙伴的許可協議，我們可能收到的版税是基於淨銷售額，這在很大程度上不是我們所能控制的。
假設授予拜耳的許可生效，我們預計XACIATO和奧瓦平對我們的價值，根據我們與Organon和拜耳的許可協議，將主要通過特許權使用費和潛在的商業里程碑付款產生，在每種情況下，都是基於淨銷售額。我們的產品可能產生的淨銷售額(如果有)在很大程度上不是我們所能控制的，因為營銷和銷售活動將由被許可人進行，產品定價將由被許可人決定。總銷售額可以通過銷售折扣和津貼大幅減少，這也將由被許可方(或政府實體強制)決定，而不是我們所能控制的。與現有產品相比，新產品的銷售折扣可能特別大，以激勵購買並提高客户忠誠度。這些因素將有助於減少我們的特許權使用費，並推遲潛在的商業里程碑的實現。如果商業合作伙伴沒有或有限的商業化成功，或者由於定價和折扣結構導致淨銷售額微乎其微，我們的運營業績將受到負面影響，我們對額外資本的需求可能會顯著增加或加速。
在未來，我們可能依賴從第三方被許可方獲得的收入來為我們的運營提供資金，如果不能獲得此類收入，或者只收到最低限度的收入，可能會導致我們除其他外：
•尋求通過股權或債務融資籌集更多資金，這些融資可能會稀釋我們的股東或涉及限制性契約、運營限制和我們資產的擔保權益；
•加入新的戰略合作，這些合作可能不會像我們在不同情況下獲得的那樣有利；
•推遲、減少或終止一項或多項開發計劃；
•裁員；
•放棄擴大我們產品組合的機會；或
•採取其他措施減少我們的開支，進行戰略性交易，如合併或其他業務合併或出售資產、申請破產或停止運營。
我們在歷史上一直嚴重依賴出售普通股來為我們的運營提供資金，我們未來通過出售股票或其他證券發行獲得額外資本的能力對我們的股東來説可能比過去更昂貴或稀釋，或者我們可能根本無法獲得。我們籌集額外資本的能力可能會受到交易量、股價和市值較低以及法律、法規和市場狀況的限制。
我們一直嚴重依賴於我們通過出售普通股來籌集資金的能力。例如，我們在2021財年和2022財年通過出售S-3表格“貨架”登記聲明下的產品中的普通股股票，總共籌集了約7910萬美元的毛收入。我們通過出售普通股或其他證券發行籌集額外資本的能力將取決於幾個因素，其中許多因素可能對我們不利，包括我們普通股的交易量和不穩定的交易價格、我們相對較低的公開流通股和市值、我們可能無法繼續滿足納斯達克資本市場的上市要求、不利的金融市場狀況以及本“風險因素”部分描述的其他風險和不確定因素。如果我們無法通過及時或可接受的條款發行和出售普通股股票或可轉換為普通股或可為普通股行使的證券來籌集額外資本，我們可能會通過其他第三方來源尋求額外資本，這些來源要求我們放棄對我們的知識產權、技術、候選產品或未來收入流的寶貴權利，或者使我們受到限制性契約、運營限制或資產擔保權益的約束，或者我們可能需要推遲、縮減或取消部分或全部開發計劃，減少其他費用，申請破產、重組、與另一實體合併或停止運營。
使用擱置登記表進行股權發行以籌集資金通常比其他方式所需時間更短，成本也更低，例如根據表格S-1登記表進行發售。我們目前有一個有效的擱置登記聲明，然而，我們根據擱置登記聲明籌集資本的能力是過去的，未來可能還會再次受到SEC當前和未來的規則和法規的限制，這些規則和法規影響了較小公司使用S-3表格進行證券一級發行的資格。例如，在2020財年，我們受制於“嬰兒貨架規則”，因為我們傑出的
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在我們提交S-3表格時，非關聯公司持有的普通股或公開發行的普通股不到7,500萬美元，年內保持在7,500萬美元以下。因此，我們只能使用我們的貨架登記表籌集額外資金，條件是我們或代表我們根據指示I.B.6出售的證券的總市值。根據S-3表格的指示計算，在緊接任何意向出售前的12個歷月內(包括在內)，S-3表格的總市值不超過我們的公眾流通股總市值的三分之一。未來，如果我們在提交下一份Form 10-K年度報告時，公開募集的資金降至7500萬美元以下，我們可能會再次受到嬰兒貨架規則的約束。Form 10-K將於2024年3月到期。如果我們根據有效的貨架註冊聲明提供證券的能力受到限制，包括受到嬰兒貨架規則的限制，我們可以選擇根據證券法豁免註冊或根據表格S-1註冊聲明進行我們的證券發行。我們預計，與使用我們的擱置登記聲明相比，這兩種選擇都需要更多的時間，而且是一種更昂貴的籌集額外資本的方法。
此外，根據美國證券交易委員會的規則和規定，我們的普通股必須在全國證券交易所上市和註冊，才能使用S-3表格登記聲明：(1)如果我們的公開發行股票在提交S-3表格的日期前60天內或重新評估日期(以較晚的為準)內的日期不少於7,500萬美元，以及(2)登記我們的證券由我們以外的人轉售(即，轉售發行)。雖然我們的普通股目前在納斯達克資本市場上市，但不能保證我們能夠繼續這樣的上市。見下文“與我們證券相關的風險--不能保證我們將繼續滿足納斯達克資本市場的上市要求”。
我們通過發行和出售股權證券及時籌集資金的能力也可能受到納斯達克對任何非公開募股的交易(定義見納斯達克上市規則)的股東批准要求的限制。對於公開發行以外的交易，納斯達克在以低於“最低價格”的每股價格發行或潛在發行普通股(或可轉換為普通股或可行使普通股的證券)之前，必須獲得股東的批准，前提是發行(連同我們的高級管理人員、董事和大股東的銷售(定義見納斯達克上市規則))相當於發行前已發行普通股的20%或更多。根據納斯達克規則，“最低價格”是指以下價格中較低的一個：(I)緊接具有約束力的協議簽署前的納斯達克官方收盤價；或(Ii)緊接具有約束力的協議簽署前五個交易日普通股的平均納斯達克官方收市價。此外，吾等之前出售的某些證券可能會與吾等建議的任何發售合計，而該等發售的價格低於最低價格且不被納斯達克視為公開發售，從而進一步限制吾等在發售中可籌集的金額。根據納斯達克的規則，當發行或潛在的發行將導致我們公司的控制權變更時，也需要在發行證券之前獲得股東的批准。即使根據納斯達克規則進行的公開募股不受上述20%的限制，它也可能涉及在交易完成之前公開宣佈擬議中的交易，這通常會產生壓低公司股價的效果。因此，如果我們尋求通過公開發行我們的證券來籌集額外資本，我們現有的投資者可能會遭受更大的稀釋。
獲得股東批准是一個既昂貴又耗時的過程。如果我們必須獲得股東的批准才能進行潛在的交易，我們預計將花費大量額外的資金和資源。此外，尋求股東批准將推遲我們收到其他可用資本的時間，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生實質性的不利影響，而且不能保證我們的股東最終會批准擬議的交易。
部分由於我們的財力有限，我們可能無法為我們的候選產品選擇或利用最具科學、臨牀或商業前景或利潤的適應症或治療領域，我們可能無法繼續並完成我們希望進行和完成的臨牀試驗，以及我們可能無法按照我們目前的時間表預期開始或完成臨牀試驗並尋求監管部門的批准。
我們目前的財力和技術資源有限，不足以開發我們持有許可證或要許可證的選項的所有候選產品。這可能會影響我們開發和推向市場的努力，目前我們的投資組合中的候選產品以及我們未來可能添加到我們的投資組合中的任何候選產品。由於我們的資源有限，我們可能需要削減我們的開發計劃以及臨牀和非臨牀開發活動，否則可能會導致我們的候選產品或我們未來可能選擇開發的產品通過監管和開發過程取得更快的進展。我們可能會根據我們的資源集中在哪些適應症和臨牀試驗上做出決定，這些資源導致我們實現的潛在價值低於候選產品的全部價值。將我們的研究、管理、人員和財政資源分配給特定適應症的決定可能不會帶來積極的臨牀里程碑或可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。
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同樣，我們推遲或終止開發計劃的決定也可能導致我們錯過預期的寶貴機會，包括我們的一些候選產品成為一流產品的可能性。
由於財政和其他資源的限制，我們可能無法按照我們目前預期的時間表開始或完成我們計劃的臨牀試驗，或準備和提交我們候選產品的上市批准申請。另見“與產品研發和監管審批相關的風險-我們正在開發或未來可能開發的候選產品的臨牀測試的開始或完成可能會由於多種因素中的任何一種而發生延遲，並可能導致成本顯著增加和時間更長，並可能影響我們實現盈利的能力”。
如果我們有存款或其他賬户的金融機構倒閉，我們的現金可能會受到不利影響。
我們用來滿足營運資金和運營費用需求的現金和現金等價物存放在各種金融機構的賬户中。存款賬户中的餘額經常超過聯邦存款保險公司(FDIC)的存款保險限額或類似的政府存款保險計劃。如果我們持有現金或現金等價物的一家或多家金融機構倒閉或受到金融或信貸市場其他不利條件的影響，我們的現金和現金等價物可能會受到不利影響，包括未投保存款和其他未投保金融資產的損失。例如，2023年3月10日，硅谷銀行被加州金融保護和創新部關閉，並被FDIC接管。當時，我們幾乎所有的現金和現金等價物都存在硅谷銀行的賬户中，我們無法訪問這些賬户。雖然由於美國財政部、美聯儲和FDIC根據系統風險例外採取的行動，我們在2023年3月13日獲得了對我們賬户的完全訪問權限，但不能保證在金融機構關閉的情況下，未來將依靠系統風險例外來提供對未投保存款和其他資產的訪問，或者這種訪問將被及時提供。我們的現金或現金等價物的任何損失或我們獲得現金或現金等價物的任何延誤，除其他風險外，可能會對我們支付運營費用的能力產生不利影響，導致我們違反合同義務，或者如果我們無法及時向員工支付工資，則會導致違反聯邦或州工資和工時法。
婦女健康歷來是一個資金不足的部門。最近，一些專注於婦女健康的上市公司未能取得預期的商業成功，難以獲得足夠的資本。我們只關注女性的健康，可能會受到投資者情緒低迷和對這一類別缺乏興趣的不利影響。我們獲得資金和提拔候選人的能力可能會受到不利影響。
我們只關注婦女健康，主要集中在避孕、陰道健康、生殖健康、更年期、性健康和生育等領域。根據市場研究，該行業歷來資金不足，美國只有約1%的醫療研究和創新投資於腫瘤學以外的女性特有疾病。婦女保健部門未能獲得始終如一的承諾投資，這加劇了投資者的情緒，即婦女保健新產品的市場機會有限。我們的股價和我們在需要時以可接受的條件獲得額外資本的能力可能會受到投資者對女性保健品市場機會的不利影響，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景可能會受到影響。.
與產品研發和監管審批相關的風險
XACIATO是我們第一個也是唯一一個獲得FDA批准的產品。FDA對XACIATO的批准並不保證或預測我們將成功開發或獲得任何其他候選產品的監管批准。如果我們不能成功地進行和完成我們的研究產品的開發並獲得監管部門的批准，這種情況可能永遠不會發生，我們的業務可能會失敗，您可能會損失全部或部分投資。
一種候選產品的臨牀開發和獲得監管批准的歷史成功並不保證或預測其他研究產品的未來成功結果。我們的每一個開發項目都是獨一無二的，並受到製藥和生物製藥開發固有的成功不確定性的極大影響。
除XACIATO外，我們正在籌備中的產品全部由研究產品組成，我們也將其稱為候選產品，這意味着它們必須成功完成一項或多項臨牀研究，才能考慮上市，並接受FDA的提交和審查流程，以獲得在美國上市的批准，否則可能永遠無法獲得在美國FDA或其他監管機構以外的任何地方上市的與其他司法管轄區類似的監管機構的類似流程。XACIATO還沒有
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如果被批准在美國以外的任何地方上市，任何針對其他司法管轄區的營銷申請都需要提交併獲得適用的外國監管機構的批准，這可能需要額外的臨牀和非臨牀開發，而且可能永遠不會發生。如果我們不能成功完成我們候選產品的開發並獲得監管部門的批准，我們的業務可能會失敗，您可能會損失全部或部分投資。
臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果本身就不確定。如果不能成功開發並獲得監管部門的批准，將我們的候選產品推向市場和銷售，特別是奧伐他林、西地那非乳膏(3.6%)和DARE-HRT1，可能會對我們的業務造成不利影響。
我們的業務依賴於我們候選產品的成功臨牀開發和監管批准，特別是我們的主要候選產品，這可能永遠不會發生。我們開發的候選產品需要大量的臨牀測試，以證明它們對於擬議的用途是安全和有效的。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，而特定臨牀試驗的中期結果不一定能預測該試驗的最終結果。因此，雖然我們的一些候選產品已經進行了臨牀試驗，並顯示出積極的結果，包括奧伐他林和西地那非乳膏，為3.6%，但不能保證這些候選產品未來的臨牀研究取得成功結果，也不能保證它們中的任何一個獲得市場批准。我們某些候選產品中的活性藥物成分，包括3.6%的西地那非乳膏和DARE-HRT1，在其他配方和/或其他適應症中獲得了監管部門的批准，但這並不能保證我們的候選產品成功開發出符合其預期用途的產品。臨牀試驗可能永遠不會證明足夠的安全性和有效性，無法為我們的候選產品獲得必要的監管批准。
即使我們為我們的候選產品進行並完成臨牀試驗，我們也可能無法獲得監管部門的批准，在我們預期的時間內將其中任何產品推向市場和銷售，或者根本不會，這將對我們的業務和運營產生重大不利影響。
我們臨牀試驗的結果，特別是後期臨牀試驗，可能會對我們的股價產生重大影響。如果我們對西地那非乳膏的2b期臨牀研究的結果為3.6%不呈陽性，我們的股價可能會下跌，我們的業務和前景可能會受到不利影響。
3.6%的西地那非乳膏是我們的主要候選產品之一。如果我們對西地那非乳膏的2b期臨牀研究的結果是3.6%不呈陽性或被包括金融市場參與者在內的第三方認為不呈陽性，我們的業務、前景和股票價格可能會受到嚴重影響。如果2b期探索性研究未能證明西地那非乳膏足夠的安全性或潛在有效性，3.6%用於治療FSAD的藥物，或者該研究未能為後續的3期臨牀研究確定合適的終點，我們將需要重新評估該計劃的臨牀和監管開發路徑，我們預計這將比2b期探索性研究結果呈陽性時花費更高的費用和更長的時間。根據試探性階段2b響應研究結果，我們可能決定推遲、縮減或終止該計劃，並且我們在該計劃中的投資可能無法實現任何回報。此外，如果我們、投資界、潛在合作者或FDA認為這項研究的背線或完整結果不是積極的，我們的股價可能會大幅下跌，我們的聲譽可能會受到影響，我們籌集額外資本繼續作為持續經營的企業和執行我們的業務戰略的能力可能會受到不利影響。
我們候選產品的臨牀測試的開始或完成可能會由於多種因素中的任何一個而發生延遲，並可能導致成本顯著增加和時間延長，並可能影響我們實現盈利的能力。
我們候選產品的臨牀試驗可能不會按預期開始、進展或完成。如果最終獲得批准，延遲可能會對我們的產品開發成本和時間表以及候選產品的市場潛力產生重大影響。我們候選產品的臨牀試驗和其他開發活動的啟動、進行和完成的時間可能會因我們控制範圍內和外部的因素而變化很大，很難準確預測。我們可能會就預期的開始、登記完成和/或臨牀研究結果的可用性發表聲明，但這些聲明是基於重大假設的預測，由於各種原因，開發里程碑的實際實現時間可能與我們的預測大不相同。
我們候選產品的臨牀試驗的開始可能會因多種原因而推遲，包括：
•缺乏足夠的資本，需要獲得額外資金；
•延遲獲得FDA或外國監管機構的指導或授權；
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•延遲獲得機構審查委員會或IRBs對預期臨牀研究地點的批准；
•由於與FDA、外國監管機構、預期的臨牀試驗研究人員或IRBs的討論，最終試驗設計的延遲；
•延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；或
•無法從我們的合同製造商和供應商那裏獲得足夠數量的臨牀產品供應。
例如，我們的關鍵避孕藥效研究將比我們預期的更晚開始，因為我們正在將FDA在2022年10月收到的IDE批准函中提供的研究設計考慮因素納入其中，而且從第三方製造商獲得研究的臨牀試驗用品所花的時間比預期的要長。
一旦臨牀試驗開始，我們、IRB、FDA或其他監管機構可能會因發生以下任何事件或情況而延遲、暫停或終止臨牀試驗：
•缺乏足夠的資本，需要獲得額外資金；
•未按照法規或IRB要求進行臨牀試驗；
•參與者招募和註冊的速度慢於預期；
•學員退學率高於預期；
•參與者未按指導使用研究產品或未按試驗方案報告數據；
•FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或臨牀試驗場地進行檢查，從而實施臨牀暫停；
•未能達到一定的功效和/或安全標準；
•出現與研究產品有關的嚴重不良副作用或其他意外不良事件的參與者；
•臨牀試驗資料中斷、供應不足或者質量不合格的；
•我們的CRO或其他第三方服務提供商未能及時或根本不履行其對我們的合同義務；或
•研究數據庫鎖定和非盲目數據分析所需的質量控制/質量保證程序延遲。
在臨牀開發期間可能會發生意想不到的嚴重不良事件或其他不良副作用，並中斷、延遲或導致臨牀試驗的終止，並要求我們進行不屬於我們開發計劃的額外臨牀和非臨牀研究，這可能會顯著增加計劃的開發成本和時間表，並對其價值和我們繼續產品開發的能力產生不利影響。這些事件還可能導致我們的聲譽受損，並使我們受到訴訟。
新冠肺炎疫情和重大地緣政治衝突的影響正在演變和不確定，這些和其他宏觀經濟事件有可能導致或導致我們臨牀試驗的開始和完成大幅推遲。全球供應鏈中斷及其後續影響可能會對合同製造商製造和供應我們的臨牀試驗材料的能力產生不利影響。我們預期或簽約的臨牀試驗地點可能會遇到資源限制，包括因新冠肺炎大流行而導致的人員短缺，從而無法分配足夠的資源來達成在其設施開始我們的臨牀試驗所需的協議，或者即使協議已經到位，也無法進行我們的臨牀試驗。對於我們能夠發起的臨牀試驗，我們可能會遇到比預期的受試者登記和完成率低的情況，這包括因為臨牀試驗地點可能因新冠肺炎患者人數激增而暫時關閉或重新分配資源，或者研究參與者可能由於擔心感染新冠肺炎或因為他們生病或必須照顧生病的家庭成員而在接受研究治療之前退出研究或停止治療或隨訪以避免醫療環境。
重大的臨牀試驗延遲可能會大幅增加我們開發計劃的成本，從而對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。重大的臨牀試驗延遲也可能危及我們履行協議義務的能力，根據這些協議，我們向候選產品授權我們的權利，允許其他公司在我們之前將有競爭力的產品推向市場，縮短任何市場週期
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如果最終獲得批准，這可能會削弱我們在與潛在合作伙伴的談判中的談判地位，任何一項都可能削弱我們成功完成候選產品開發或將其商業化的能力。我們候選產品的臨牀試驗的開始或完成的任何重大延誤，或者臨牀試驗的暫停或終止，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大損害。
我們臨牀和商業用品生產的延遲以及其他供應鏈中斷可能會推遲或中斷臨牀研究的啟動或中斷，延長我們候選產品的開發時間和成本，推遲潛在的監管批准，並影響任何批准的產品的商業化。
我們產品和候選產品的製造是複雜的，並且要遵守廣泛的法規要求，在大多數情況下，我們依賴單一來源的合同製造商和供應商。因此，我們面臨製造和供應延遲和中斷的重大風險，這些風險可能難以解決且成本高昂，並可能導致我們候選產品的開發和監管批准或任何批准的產品商業化的重大延遲。到目前為止，我們的臨牀階段候選產品已經在相對較少的臨牀研究參與者中進行了測試。為了為更大的第二階段和第三階段臨牀試驗提供足夠的候選產品，將需要大幅擴大製造規模，這可能需要比預期更長的時間和更昂貴的成本，可能會對我們的開發成本和時間表產生重大負面影響。隨着我們的合同製造商擴大他們的流程，為更大的臨牀試驗或商業生產提供供應，我們已經並預計我們將繼續面臨多重挑戰，其中包括工藝擴大、工藝重複性、穩定性和純度問題、cGMP合規性、批次一致性以及可接受原材料的及時可用性等方面的潛在困難。
例如，關鍵的安非他明臨牀研究需要的臨牀產品供應將遠遠超過之前臨牀和非臨牀研究的總和，需要大幅擴大生產以滿足研究的要求，這可能不會在預計的時間表上發生，而且對我們來説可能比預期的更昂貴。製造中斷可能會推遲關鍵臨牀研究的開始，或者在研究開始後中斷研究的進行。根據我們與ADVA-Tec的協議，我們依賴ADVA-Tec及其合同製造商Poly-Med，Inc.提供所有異丙腎上腺素臨牀和商業產品供應，我們不控制這些第三方，對他們為滿足我們的供應需求所花費的努力和資源的影響有限。此外，一些關鍵的原料和成分只有一個供應來源。與新冠肺炎大流行或最近的地緣政治事件相關的全球供應鏈中斷可能會導致生產和供應足夠數量的異丙腎上腺素以滿足關鍵臨牀研究要求的延遲和成本增加。
我們的產品和候選產品的製造都受到廣泛的監管。用於臨牀試驗或批准用於商業銷售的成品(及其原料藥)必須按照FDA在美國執行的cGMP要求生產，並且必須符合外國監管機構在美國境外銷售的適用要求。這些規定管理生產過程和程序，包括記錄保存和質量體系的實施和操作，以控制和確保研究產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能導致污染物的引入或產品性能或穩定性的無意改變，這可能導致製造設施長時間關閉，以調查和補救污染或無意改變。此外，製造過程中的任何偏差都可能導致我們的產品或候選產品表現不同，並影響臨牀試驗的結果。此外，即使製造過程中的微小偏差，包括灌裝標籤、包裝、儲存和運輸，以及質量控制和測試，都可能導致發貨延遲、批次失敗、召回或變質，並延誤或中斷我們的臨牀研究或任何經批准的產品的商業供應。如果我們的合同製造商無法生產足夠數量的我們的產品或候選產品(或他們的原料藥)用於臨牀試驗或以可接受的質量水平進行商業化，我們的開發和商業化努力將受到損害，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
隨着候選產品在開發過程中的進步，為了優化產量、生產批量、最大限度地降低成本、實現一致的質量和結果，或者為了遵守監管機構的要求，製造方法在整個過程中被改變的情況並不少見。任何此類變化都有無法實現預期目標的風險。如果或當我們的產品或候選產品(或他們的原料藥)的製造工藝發生變化時，FDA或外國監管機構可能會要求我們進行過渡性的臨牀或非臨牀研究，或重複一項或多項臨牀試驗，以在此類變化前後證明產品或候選產品的類似身份、強度、質量和純度，這可能會顯著增加開發成本，並推遲監管批准或中斷商業供應。
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此外，我們的候選產品的商品成本還處於開發的早期階段。目前很難預測在商業規模上生產我們的候選產品的成本。我們可能需要改變製造我們的候選產品的材料、設備或工藝，以便生產出商業上可行的產品。如上所述，製造變更可能會增加開發成本和時間，並可能無法實現預期目標。如果獲得批准，製造成本可能會對我們的候選產品的商業可行性產生負面影響。
另見“與我們對第三方的依賴有關的風險--我們沒有，也沒有計劃建立我們自己的製造能力。我們依賴第三方供應商和製造商提供臨牀研究和商業材料，包括多個單一來源的供應商和製造商。如果這些第三方的表現不符合我們的預期，沒有保持他們的監管批准或受到負面情況的影響，這可能會推遲、阻止或損害我們的產品開發或商業化努力，或我們的合作伙伴的努力，並損害我們的業務，“和”，“-在某些情況下，我們可能被合同要求從特定的第三方獲得臨牀或商業產品供應，或者我們產品和候選產品的原材料和其他組件的第三方供應商數量有限，這可能會增加我們對這些第三方的依賴，並增加製造中斷的風險”。
我們的許多候選產品，包括異丙腎上腺素，將或可能被FDA和其他監管機構視為組合產品，這可能會增加其開發和監管批准的複雜性、成本和時間表。改變FDA先前的決定，即CDRH將領導對奧伐芬上市申請的審查，將對奧伐平的開發時間表產生不利影響，並顯著提高我們完成臨牀開發和獲得監管部門批准的成本。
如果我們的候選產品符合FDA或任何其他監管機構對組合產品的定義，監管審批要求可能會更加複雜和昂貴，因為除了對每個成分(例如藥物和醫療器械)的單獨監管要求外，可能還需要額外的組合產品監管要求。被確定為組合產品的候選產品的開發成本和時間表可能比不被認為是組合產品的候選產品大得多。另見第1項。“企業-政府監管-美國政府監管-FDA對組合產品的審查和批准程序”，上圖。
奧伐芬由裝置和藥物成分組成，FDA認為是一種組合產品。由於FDA的兩個中心(CDRH和CDER)之間的一致性是必要的，因此獲得FDA對奧伐芬的批准的過程將需要遵守複雜的程序。奧伐平此前曾向FDA提出指定請求或RFD流程，確定CDRH將領導對PMA的審查，以獲得該候選產品的潛在上市批准。如果將名稱改為CDER，或者如果任何一箇中心對批准奧伐芬提出額外要求，我們可能需要完成臨牀研究，患者數量和時間都比目前預期的要長。這將大大增加預期成本和完成異丙腎上腺素開發的時間，並要求我們籌集額外資金。 根據與FDA的討論，我們認為，如果我們計劃的關於奧伐芬的關鍵臨牀研究成功，FDA將不需要額外的臨牀研究來支持奧伐芬的PMA。然而，FDA可能會確定該研究的結果不夠可靠或令人信服，並需要在批准奧伐平前進行額外的臨牀和/或非臨牀研究。由於異丙腎上腺素是我們的主要候選產品之一，FDA主要審查中心的變動或額外的、目前計劃外的審批要求的影響可能會對我們產生重大影響，並對開發異丙腎上腺素的前景以及我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。另見“奧伐芬的商業成功將取決於市場對月度無激素陰道內產品的接受程度、替代避孕產品的可用性和有效性以及女性的喜好，以及拜耳營銷和銷售努力的成功”。
導致包括FSAD在內的女性性功能障礙的因素很複雜，可供借鑑的臨牀試驗先例有限，這使得一項證明西地那非乳膏有效的臨牀試驗的設計和執行與許多其他疾病的研究產品相比，在治療FSAD方面具有內在的挑戰性和不確定性。
目前還沒有FDA批准的治療女性性喚起障礙(FSAD)的藥物，在我們的西地那非乳膏的臨牀試驗設計中也沒有先例可供參考，3.6%。女性性功能障礙在女性中的性質各不相同，可能是多種生理和心理因素的結果。鑑於導致潛在疾病的因素的多樣性，以及候選產品的屬性，在性功能障礙的保護傘下評估任何疾病子集的有效性的臨牀研究，如FSAD，是複雜的。當我們與專家合作開發新的患者報告時
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對於我們的西地那非乳膏2b期應答試驗的結果(PRO)儀器，3.6%，在內容有效性研究中測試了潛在的PRO儀器，與FDA審閲了該研究的結果，並在2b期試驗設計上與FDA保持一致，考慮到研究的登記標準，2b期應答研究被證明比預期更難納入，它可能無法證明西地那非乳膏的潛在有效性，3.6%在治療FSAD方面，並且無法確定3期研究的適當療效終點。3.6%的西地那非乳膏主要是通過增加生殖器組織的血液流動來發揮作用的。因此，確定並招募患者參加我們的西地那非乳膏臨牀試驗是至關重要的，因為3.6%的患者生殖器組織血流不足是導致其性功能障礙的主要原因。如果我們未能正確篩選，而是招募具有不同影響因素的患者，我們的臨牀試驗結果，包括探索性的2b期反應研究，不太可能證明西地那非乳膏的有效性，3.6%。相反，試圖篩選出具有不同影響因素的患者可能會減緩研究的登記速度，推遲研究的完成，並增加研究成本。在我們的探索性階段2b響應研究中，考慮到研究的註冊標準，我們經歷了比預期更慢的註冊速度，這延長了我們最初估計的研究時間表。在西地那非乳膏的未來臨牀研究中，我們可能會遇到延遲，由於研究的新穎性和打算治療的情況的複雜性，相對於我們傳達的預期，延遲了3.6%，這可能會顯著延長臨牀研究的時間線並增加總體成本。
關於西地那非乳膏的任何臨牀研究，3.6%，即使我們可以確定並招募足夠數量的女性，生殖器組織血流不足是導致其性喚起障礙的主要因素，也不能保證使用3.6%的西地那非乳膏將改善她們的一般喚醒感覺，或者我們用來衡量西地那非乳膏有效性的輔助儀器，3.6%在研究中將充分捕捉她們的生殖器喚起反應。考慮到導致覺醒障礙的多種因素，以及可用於衡量西地那非乳膏3.6%治療FSAD有效性的臨牀終點的新穎性，我們可能需要在大量患者羣體中進行多項臨牀試驗，從而延長時間線並增加西地那非乳膏的開發成本，3.6%，但沒有任何積極結果的保證。如果我們不能有效和成功地通過臨牀開發推廣西地那非乳膏3.6%，我們的業務、經營業績和財務狀況以及我們的股票價格可能會受到影響。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化，包括監管機構在內的其他人可能不同意我們對研究數據的解釋。
我們可能會不時公開披露我們的臨牀研究的中期、初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果和相關的發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的臨牀試驗的背線結果可能與那些研究報告的最終結果不同，或者一旦收到額外的數據並進行充分的評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終的、完整的數據之前，應謹慎查看背線數據。
臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。不能保證在臨牀試驗完成時，有利的中期分析將產生有利的最終結果。例如，在我們的西地那非乳膏2b期反應試驗中，3.6%的患者基於一項計劃中的中期分析，以評估治療效果的相對大小，計劃參加該研究的個人數量顯著減少。然而，研究對象數量的減少不應被視為治療效果的大小的指示，中期分析中看到的治療效果的相對大小不應被視為背線數據將顯示西地那非乳膏，3.6%達到2b期探索性研究的療效終點。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以與我們不同的方式解釋或權衡研究數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常基於廣泛的數據和分析集合，投資者和其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當的信息包括在我們的公開披露中。我們決定不公開披露的信息最終可能被認為對未來關於特定事項的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義
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產品候選、產品或我們的業務。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。
我們的業務依賴於獲得監管部門的批准，以及時銷售我們的候選產品，特別是FDA的批准。FDA和類似外國機構的監管審批過程昂貴、漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們的候選產品不能獲得監管部門的批准，我們創造產品收入的能力將受到嚴重損害。
我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、發佈、安全性、有效性、監管備案、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA、美國其他監管機構以及我們尋求測試或營銷我們候選產品的其他國家或司法管轄區類似機構的全面監管。在美國和其他地方獲得營銷批准的過程成本高昂，可能需要很多年，而且可能會根據各種因素而有很大差異，這些因素包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，審批要求可能會隨着時間的推移而變化，我們當前的開發計劃可能無法準確預測FDA或類似監管機構在美國以外司法管轄區進行上市審批的所有適用要求。
我們的成功取決於我們能否及時、經濟高效地為我們的候選產品獲得監管部門的批准。即使我們成功地完成了非臨牀研究、臨牀研究、製造和其他所需的活動，我們在為我們的任何候選產品獲得上市批准的努力中仍可能會遇到延誤。上市審批申請需要提交大量的臨牀和非臨牀數據和支持信息，以確定我們的產品候選產品用於指定適應症的安全性和有效性。在審查過程中響應FDA或其他監管機構的信息請求、可能準備並出席公共諮詢委員會或口頭聽證會，以及準備我們的第三方製造商和臨牀調查人員在審批過程中成功完成FDA或其他監管機構的檢查，這一過程需要大量的人力和財力。
我們可能會因開發期間FDA上市審批政策的變化或其他法規或法規的修訂或頒佈、適用政策、法規或法規的更新解釋，或在審查正在開發的其他類似候選產品的結果時，而更改候選產品的開發計劃。這可能會大大延長我們的開發時間和成本。
FDA和其他國家/地區的類似監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，或可能決定數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀或非臨牀研究或對製造工藝或設施進行更改，即使我們之前已就此類數據和其他要求與相關監管機構保持一致。我們不能向您保證，我們將在任何司法管轄區為我們的產品或候選產品獲得任何額外的營銷批准。
FDA宣佈新要求，競爭產品未能獲得監管批准，或另一家遵循FDA 505(B)(2)途徑的公司收到FDA的完整回覆信，這些都可能對我們擬議的監管授權途徑產生影響，可能會影響投資者和潛在戰略合作伙伴如何看待與我們的候選產品相關的開發風險。改變對我們候選產品或被認為與我們相當的候選產品的測試或製造要求可能會對我們的財務資源、我們的開發時間表產生不利影響，並可能損害其他公司對我們業務的看法。
我們希望將FDA的第505(B)(2)條途徑用於我們目前的大多數候選產品，如果該途徑不可用，我們候選產品的開發可能會花費比目前預期的更長的時間，成本更高，所涉及的複雜性和風險也更大，而且無論如何，都可能不會成功。
我們打算根據FDA的505(B)(2)途徑開發和尋求批准我們的許多候選產品，包括西地那非乳膏3.6%、DARE-HRT1、DARE-VVA1、DARE-PDM1、DARE-FRT1/PTB1、DARE-204/214和DARE-LARC1。如果FDA確定我們不能使用這一監管途徑，那麼我們將需要根據FDCA第505(B)(1)條通過“完整的”或“獨立的”保密協議尋求監管批准。這將要求我們進行額外的臨牀試驗，提供額外的安全性和有效性數據和其他信息，並滿足監管批准的額外標準，可能包括非臨牀數據。如果發生這種情況，獲得FDA批准所需的時間和財政資源以及與這些項目相關的開發複雜性和風險可能會大幅增加，這可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
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1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復法，非正式地稱為哈奇-瓦克斯曼法，在FDCA中增加了第505(B)(2)條。第505(B)(2)條允許在以下情況下提交保密協議：批准所需的至少部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究和信息，並且申請人沒有獲得參考權。根據FDCA，第505(B)(2)條如果適用於我們，將允許我們向FDA提交的NDA部分依賴於公共領域的數據或FDA先前關於經批准化合物的安全性和有效性的結論，這可能會加快我們的開發計劃，相對於根據505(B)(1)監管途徑尋求批准。
儘管過去幾年FDA根據第505(B)(2)條批准了越來越多的產品，但某些品牌製藥公司和其他公司反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋被成功挑戰，或者國會修改法規以改變目前可用的監管途徑，FDA可能會改變其505(B)(2)政策和做法，這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們根據第505(B)(2)條提交的任何NDA。此外，製藥業競爭激烈，第505(B)(2)款國家藥品監督管理局須遵守特殊要求，以保護第505(B)(2)條提及的先前已獲批准藥品的發起人的專利權。即使我們能夠對我們的一個或多個候選人使用第505(B)(2)條監管途徑，也不能保證這最終會導致更快的產品開發或更早的批准。
此外，由於我們無法遵循FDA的505(B)(2)途徑而導致的任何延誤，都可能導致新的競爭產品比我們的候選產品更快地進入市場，這可能會對我們的競爭地位和前景產生實質性的不利影響。即使我們被允許遵循FDA的505(B)(2)途徑，我們也不能向您保證我們的候選產品將獲得商業化所需的批准。
我們的臨牀階段候選產品只在短期內在少數女性身上進行了測試，沒有關於孕婦胎兒畸形潛在增加的數據。
如果我們的臨牀階段候選產品，包括3.6%的奧伐他林和西地那非乳膏，在臨牀開發中取得成功，我們預計育齡婦女將使用它們，並可能持續數月或數年。到目前為止，對這些候選產品的人體臨牀研究時間相對較短，這些候選產品缺乏較長時間使用的安全性數據。例如，雖然我們認為使用這些候選產品對胎兒發育不利的風險很低，但這些候選產品對胎兒發育的影響尚未被研究，也沒有關於孕婦使用這些候選產品的充分或良好控制的研究。因此，這些候選產品中的任何一個或多個導致胎兒不良發育的風險可能比預期的要大。如果這些候選產品中的任何一個被證明增加了胎兒不良發育的風險，我們開發這些或其他候選產品的能力將受到嚴重損害，我們的業務前景和運營將受到實質性損害，我們還可能面臨潛在的索賠和訴訟。
臨牀前產品候選可能不會受到投資者的重視，可能很難籌集資金。
鑑於其開發的早期階段和缺乏數據，許多臨牀前資產經常被投資者和潛在的戰略合作伙伴(如製藥公司)視為估值較低。我們在這類資產上投入的時間和資源可能不會被賞識或估價。因此，我們可能很難為這樣的項目提供資金。 此外，過去收到的撥款可能並不能預測我們是否有能力獲得額外的撥款，為項目的進一步發展提供資金。我們的投資組合包括幾個臨牀前階段的計劃，如果投資者或潛在的戰略合作伙伴沒有對它們進行足夠的估值，我們的業務、財務狀況和股票價格可能會受到不利影響。
我們的幾個候選產品處於臨牀前開發階段，可能永遠不會進入臨牀開發階段。
臨牀前研究是指在臨牀試驗(人體試驗)開始之前開始的研究階段，在此期間收集重要的可行性、迭代測試和藥物安全性數據。由於其早期性質，與臨牀階段資產相比，臨牀前候選產品往往具有更高的失敗風險。臨牀前候選藥物必須通過體外研究、動物研究和各種測試產生足夠的安全性和有效性數據，然後才能被認為適合在人體上進行測試。由於數據的未知和缺乏，臨牀前資產的開發風險、時間表和成本可能很高。可能很難確定用於臨牀前研究的相關試驗和動物模型。即使我們的臨牀前研究結果是有利的，我們仍然可能無法使候選者進入臨牀試驗。如果對候選產品的臨牀前研究
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如果不能產生強有力的數據，我們的臨牀前階段計劃可能永遠不會進入臨牀開發階段，可能會被證明是一文不值的。
支持DARE-LARC1和DARE-LBT項目的贈款不能保證臨牀前開發將會成功，也不能保證我們將來能夠為它們的臨牀開發提供資金。
支持DARE-LARC1和DARE-LBT臨牀前開發的贈款，包括授予我們高達4895萬美元的非稀釋性資金用於DARE-LARC1臨牀前開發的贈款協議，並不保證臨牀前開發將成功，或者，即使我們成功地完成了所有指定的臨牀前活動，我們也能夠為他們未來的臨牀開發提供資金。此外，儘管截至2022年12月31日，我們根據2021年DARE-LARC1贈款協議收到了總計約2385萬美元的付款，但額外付款取決於DARE-LARC1計劃在贈款期間實現指定的開發和報告里程碑，以及我們遵守協議下的其他義務，並且不能保證這些里程碑將實現，也不能保證我們將收到額外付款或贈款的全部潛在金額。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們現有的產品開發和商業化合作對我們的業務很重要，未來的合作可能對我們也很重要。如果我們無法維持這些協作中的任何一個，如果這些協作不成功，或者如果我們無法建立額外的戰略協作，我們的業務和潛在客户可能會受到實質性的損害。
我們的資源有限，沒有內部銷售、營銷或分銷能力。我們戰略的一個關鍵方面是與第三方建立合作，例如大中型製藥公司和其他擁有相關研發和/或商業專業知識和基礎設施的第三方，以幫助將我們的候選產品推向市場。我們目前不打算直接營銷、銷售或分銷我們獲得監管批准的任何產品，而是打算與第三方達成協議，營銷、銷售和分銷這些產品並提供相關的支持服務。例如，我們已經與第三方就XACIATO的商業化達成了外部許可協議，如果獲得批准，則還可以將其商業化。我們還擁有一個CRADA，用於進行一項關鍵的臨牀研究，以治療NICHD患者的異丙腎上腺素。我們打算尋求更多的戰略合作。然而，這些合作使得我們的產品和候選產品的成功開發和商業化取決於第三方的表現。通過達成戰略合作，我們可能會放棄對產品開發和商業化的重要元素的控制，而合作者可能無法開發或有效地將適用的產品或候選產品商業化。此外，在商業合作的情況下，我們的產品收入可能會低於我們銷售和分銷我們自己開發的產品的情況。
我們現有的合作以及我們未來建立的任何戰略合作都會給產品的成功帶來重大風險，包括：
•合作者在決定他們將應用於這些合作的努力和資源方面可能有很大的自由裁量權；
•合作者可能未按預期履行其義務；
•合作者不得基於臨牀或非臨牀研究結果、合作者戰略重點的變化或可用資金，或外部因素(如收購、公共衞生緊急情況或宏觀經濟事件或條件)而決定不繼續或續簽合作，或基於導致他們將資源轉移到其他計劃或創造相互競爭的優先事項的外部因素，對產品或候選產品進行開發或商業化；
•合作者可以拒絕在美國以外的特定司法管轄區進行需要批准的臨牀研究或其他開發工作；
•合作者可以推遲或停止臨牀研究，為臨牀項目提供資金不足或放棄，重複或進行新的臨牀研究，或要求新的產品配方或候選產品進行臨牀測試；
•如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發，或者可以以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立或與第三方合作，開發和商業化與我們的產品或候選產品直接或間接競爭的產品；
•對我們的一個或多個產品擁有營銷和分發權的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷該產品或產品；
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•與合作者的分歧，包括在專利權、合同解釋或產品開發或商業化戰略方面的分歧，可能會導致我們的產品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對產品或候選產品承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
•合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而引發訴訟，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨潛在的訴訟；
•合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；
•合作者可能違反或可能違反醫療保健合規和相關法律法規，這可能使我們面臨訴訟、執法行動或調查，或其他潛在責任；以及
•為了合作者的方便，合作可能會終止，如果終止，可能會大大推遲產品開發和商業發佈，並增加我們進一步開發或商業化適用產品或候選產品的成本。例如，我們與NICHD的XACIATO和OVAPRENE以及CRADA的外部許可協議可能會在特定的通知期結束後由交易對手終止，但受有限的限制。
如果協作者終止了與我們的協議，或者如果合作沒有成功開發任何候選產品和/或將任何批准的產品商業化，我們可能不會收到任何未來的版税收入、商業里程碑或合作下的其他收入，我們的開發計劃可能不會像我們預期的那樣獲得資金，我們為適用產品或候選產品建立另一項合作的能力可能會受到負面影響。我們可能無法在及時或商業合理的基礎上將任何商業合作者替換為替代第三方，或者根本無法替換。另請參閲“與我們的財務狀況和資本需求相關的風險--如果我們的一個商業合作者終止了與我們的獨家許可協議或未能按預期執行，我們對額外資本的需求可能會顯著增加”，以及“我們依賴並打算繼續依賴第三方來執行我們產品開發計劃的重要方面”。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、遵守法規要求和適用法律，或未能在預期的最後期限前完成，可能會導致我們的開發時間表嚴重延遲和/或我們的計劃失敗，“如下所示。此外，本報告中描述的與產品開發、監管批准和商業化以及遵守醫療保健相關法律法規有關的風險也適用於我們合作者的活動。
除了我們目前和未來任何合作協議下的任何許可費或里程碑付款，因為我們目前只有一種FDA批准的產品，我們在未來幾年的收入能力將在很大程度上取決於我們與Organon達成的獨家許可協議下的版税和基於淨銷售額的里程碑。因此，我們的收入可能取決於Organon成功營銷、銷售和分銷XACIATO以及履行合同義務的能力。不能保證XACIATO的商業發射會在預期的時間進行，也不能保證發射會成功。根據許可協議，我們獲得潛在收入的時間和金額尚不確定。除了根據我們的許可協議，Organon的盡職義務外，我們對Organon致力於營銷和銷售XACIATO的努力和資源沒有控制權。上述任何風險的發生都可能對XACIATO的商業成功產生負面影響，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
NICHD或我們終止CRADA可能會大大推遲開始、進行和/或完成奧伐林第三階段研究，並顯著增加開發奧伐林的總體時間表和成本。儘管CRADA的期限為五年，但任何一方均可在提前30天書面通知另一方後，以任何理由或無故終止該協議。如果CRADA在丙泊林的第三階段研究完成之前終止，NICHD將與我們合作，將數據和研究的進行轉移給我們或我們的指定人，並將繼續進行研究，只要有必要，以便在不中斷研究的情況下完成轉移。如果我們在任何積極的研究方案完成之前終止CRADA，我們通常將負責向NICHD提供足夠的臨牀供應，以完成研究。NICHD可在到期或終止後保留和使用我們根據CRADA支付的現金，最長可達一年，以支付與開展CRADA研究計劃項下在到期或終止之前發起的活動相關的費用。如果我們未能根據CRADA向NICHD支付任何預定款項，NICHD在收到資金之前沒有義務進行研發活動。到目前為止，我們已經根據CRADA向NICHD支付了500萬美元，最後一筆50萬美元將於2023年第二季度支付。NICHD暫停CRADA項下的活動或NICHD或我們終止CRADA可能有
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對歐瓦平的第三階段研究以及對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。
我們在尋求戰略合作方面面臨着激烈的競爭。協作也可能是複雜且耗時的談判和記錄安排。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減產品或候選產品的開發，減少或推遲我們的一個或多個其他開發計劃，推遲或縮小任何商業準備活動的範圍，推遲商業化，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。我們能否就任何合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對潛在合作伙伴的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款以及擬議合作伙伴對幾個因素的評估。這些因素可能包括我們臨牀研究的設計和結果、監管機構批准的可能性、產品的潛在市場、製造和向客户交付此類產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、此類產品的知識產權和其他潛在的市場排他性來源、我們開發的其他產品的市場表現，以及一般的行業和市場狀況。潛在的合作者還可能有機會與第三方在與我們的產品或候選產品競爭的產品或技術上進行合作，並將評估這些機會是否比與我們的合作更具吸引力。我們在尋找來自世界各地其他生物技術和製藥公司的合作伙伴時面臨競爭，其中許多公司規模更大，能夠提供更具吸引力的交易，無論是財務承諾、人力資源貢獻，還是開發、製造、監管或商業專業知識和支持。我們公司的資本不足，或其認知，可能會對我們在交易中的談判籌碼產生負面影響。
根據現有的合作協議，我們也可能受到限制，不能與其他潛在的合作者按特定條款進行其他合作。例如，我們的獨家許可協議條款還為Organon提供了我們的特定潛在未來產品的全球獨家第一談判權，這可能會增加所需的複雜性和時間，或者以其他方式抑制我們將這些潛在未來產品的任何權利轉讓、許可、再許可、轉讓、授予或以其他方式處置的能力，並導致這些潛在未來產品的開發和商業化的延遲。
如果我們不能成功地吸引合作伙伴、以可接受的條款進行合作並維持我們對我們開發的產品的合作，我們可能無法完成此類產品和候選產品的開發或獲得監管部門的批准，或者如果我們獲得監管部門的批准，商業發佈可能會推遲，市場滲透可能會受到限制。在這種情況下，我們從這類產品中創造收入以及實現或維持盈利的能力將受到嚴重阻礙，這將對我們的業務和財務狀況造成重大損害。
我們沒有，也沒有計劃建立我們自己的製造能力，而是依賴第三方供應商和製造商來提供我們的臨牀研究和商業供應，包括多個單一來源的供應商和製造商。如果這些第三方的表現不符合我們的預期，未能保持他們的監管批准或受到負面情況的影響，可能會推遲、阻止或損害我們的產品開發或商業化努力，或我們的合作者的努力，並損害我們的業務。
我們不擁有或經營，目前也沒有計劃建立製造、儲存和分銷設施，或對我們的產品或候選產品進行測試。我們依賴並預計將繼續依靠第三方提供和製造我們的候選產品以及開始和完成臨牀前測試、臨牀試驗和監管部門批准我們候選產品所需的其他活動所需的其他材料，包括設備鑑定、開發和驗證方法、確定關鍵工藝參數、釋放組件材料以及進行穩定性測試。此外，我們依賴並預計將繼續依賴第三方提供XACIATO和任何未來產品的商業生產和供應。這種對第三方製造商和供應商的依賴使我們面臨與產品安全、可獲得性、質量和成本相關的內在不確定性。
XACIATO和我們的候選產品(包括其組件材料)必須按照我們的規範、cGMP和其他適用的法規要求進行製造、包裝、測試和標籤，這些要求需要投入大量資源用於專業人員、設施和設備以及複雜的質量保證、質量控制和記錄保存程序。雖然我們的員工和顧問監控和審計我們的CMO的製造流程和系統，但我們對我們的CMO的控制有限，他們可能無法達到預期的效果。生產我們的產品和候選產品及其原料藥的CMO的設施和質量體系必須通過批准前的檢查，以符合適用的法規作為FDA批准的條件。如果不能通過檢查，或者不及時補救FDA發現的任何合規問題，可能會大大推遲上市審批。只要我們是fda或其他監管機構的產品候選贊助商或產品批准或製造商記錄的持有者，我們最終將
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負責遵守生產和分銷我們的產品和候選產品的法規要求，無論我們對第三方製造商和供應商缺乏控制。如果這些第三方不遵守cGMP和其他適用的法規要求，可能會對我們造成罰款和民事處罰、停產、延遲或未能獲得產品批准、產品扣押或召回或撤回產品批准。
我們的CMO和組件供應商可能會遇到生產和供應延遲，或無法或不願生產和供應我們的臨牀試驗材料或商業供應材料的情況，原因包括財務或人員限制、對其他客户的義務或他們決定優先為其他客户生產和供應產品、部分或全部喪失設施或供應鏈中斷，包括地緣政治衝突、宏觀經濟事件或條件、自然災害或人為災難，或突發公共衞生事件，如新冠肺炎疫情。我們的XACIATO和OVAPREN的單一來源CMO位於美國各州，容易受到熱帶風暴、颶風、洪水和龍捲風的影響，這些都有可能使他們的設施長期無法運行。他們的失敗可能發生在對我們來説代價高昂或不方便的時候。對於不履行或終止與我們的協議的CMO或供應商，我們可能沒有足夠的追索權或任何追索權，如果根據適用的協議，這種不履行或終止是可以原諒的。除了XACIATO的CMO外，我們沒有與任何CMO簽訂長期供應協議。我們通常根據我們的開發需求逐個項目地簽訂製造協議，這可能會增加以可接受的成本及時提供足夠數量的候選產品用於臨牀試驗的風險。隨着我們推進候選產品的開發，我們將需要就商業供應協議進行談判，我們可能無法及時達成協議或達成可接受的條款，甚至根本無法達成協議。此外，FDA或美國以外的監管機構可能會要求我們在批准產品在美國或其他司法管轄區營銷和銷售之前擁有替代製造商，而在批准營銷申請之前確保該替代製造商的安全可能會導致在產品批准之前花費相當多的額外時間和成本。
目前，我們沒有其他CMO或原料藥供應商來支持我們的臨牀試驗材料或商業供應材料的主要供應商。與其他供應商的確認和討論可能會曠日持久和/或不成功，或者新供應商可能無法及時以適當的數量、可接受的成本或根本無法成功地產生與我們現有供應商相同的結果。因此，如果目前的供應商不能或不願執行其要求的活動，我們可能會在臨牀試驗材料或用於商業銷售的產品的供應方面遇到長期延誤或中斷，這可能會對我們的開發計劃、商業活動、經營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
任何新的CMO或原料藥供應商都將被要求符合適用的法規要求。在某些情況下，生產我們的臨牀試驗材料或商業材料所需的技術技能或技術可能是原始CMO或供應商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能或技術轉讓給另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對這些CMO和供應商的依賴，或者要求我們從他們那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的產品或候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。在某些情況下，FDA或外國監管機構可能要求我們進行額外的臨牀或非臨牀研究，收集額外的穩定性數據，並提供有關任何新的CMO或供應商的額外信息，或有關有效製造工藝的更改，包括擴大生產，然後我們才能分銷該製造商或供應商的產品或修訂後的工藝。確定、驗證和過渡到新的首席營銷官或供應商的過程可能會大大推遲我們候選產品的開發或監管批准，或者推遲或擾亂任何批准的產品的商業化，並大幅增加成本或導致產品銷售和相關收入的重大損失。
如果我們的CMO遇到困難或未能履行其合同義務，或延遲簽訂商業供應協議，我們可能沒有足夠的材料來支持正在進行或計劃中的臨牀試驗，或滿足任何經批准的產品的商業需求。此外，生產我們的候選產品所需或有用的材料供應的任何延遲或中斷都可能推遲我們的臨牀試驗的完成，增加與我們的開發計劃相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們完全終止臨牀試驗並開始新的臨牀試驗，並支付大量額外費用。商業產品供應的延誤或中斷可能導致銷售成本增加和銷售損失。在生產我們的臨牀試驗材料或商業產品時可能會出現製造或質量控制問題，CMO可能無法保持必要的政府許可和批准來繼續生產我們的臨牀試驗材料或商業產品。此外，對於在美國以外生產的任何成品或關鍵部件，例如用於XACIATO和Sildenafiream的原料藥，3.6%，我們可能會因為運輸或海關困難或地區不穩定而中斷供應。此外，匯率波動、運輸成本或進口關税的變化可能會對商品成本產生不利影響。
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成交了。上述任何因素都可能導致我們推遲或暫停預期的或正在進行的臨牀試驗、監管提交或候選產品的商業化，導致成本上升，或導致無法有效地將批准的產品商業化。我們對第三方生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。
在某些情況下，我們可能被合同要求從特定第三方獲得臨牀或商業產品供應，或者我們產品和候選產品的原材料和其他組件的第三方供應商數量有限，這可能會增加我們對這些第三方的依賴，並增加製造中斷的風險。
根據我們與Organon的許可協議，我們將負責臨時提供XACIATO的產品。我們已經與為我們的DARE-BVFREE臨牀研究提供臨牀用品的同一CMO簽訂了XACIATO商業供應的長期供應和製造協議。根據我們的供應和製造協議，我們同意從CMO購買至少80%的XACIATO需求，但有限的例外情況除外。目前，該CMO是我們XACIATO的獨家供應商。因此，XACIATO的商業成功將在一定程度上取決於CMO根據我們的規格並符合cGMP和其他適用要求，在商定的時間表內生產和交付足夠商業數量的產品的能力。XACIATO的商業發射原定於2022年第四季度，但由於CMO正在進行的製造過程驗證方面的延誤而被推遲。此外，CMO依賴於其他第三方供應生產XACIATO所需的原材料，而這些供應可能會變得更加困難和昂貴。例如，目前克林黴素的單一來源供應商位於中國。如果該供應商因任何原因放緩生產、關閉工廠或提高價格，包括與新冠肺炎疫情有關的因素、宏觀經濟因素、地緣政治衝突或事件、美國和中國之間糟糕的政治關係以及增税或實施制裁，我們的首席營銷官可能無法獲得足夠的克林黴素供應來生產足夠的商業數量的夏奇託，這可能會阻礙夏奇託的商業成功。如果發生這些情況，CMO可能被迫從另一家供應商採購克林黴素，這可能會導致我們的成本更高，並擾亂XACIATO的商業供應。在Organon承擔XACIATO的製造和供應責任後，我們將無法控制產品的生產和供應。我們未能或在製造責任轉移後，Organon未能生產或導致生產足夠數量的XACIATO用於商業銷售，可能會對商業化努力和我們根據許可協議收到的付款產生重大負面影響。
我們與ADVA-Tec的協議限制了我們在奧瓦平的開發期間以及在獲得監管批准後聘請除ADVA-Tec以外的奧瓦平製造來源的能力，但有限的例外情況除外。如果ADVA-Tec未能在預期的時間內提供足夠的臨牀供應，我們完成臨牀開發和尋求監管批准的能力可能會大大推遲。有必要大幅擴大異丙腎上腺素臨牀用品的生產規模，以支持計劃中的異丙腎上腺素的關鍵第三階段臨牀研究，該研究可能不會在預計的時間線上發生，對我們來説可能比預期的更昂貴。如果奧瓦平獲得上市批准，ADVA-Tec如果不能以合理的成本提供足夠的商業產品數量，可能會對我們的收入和盈利能力產生重大不利影響。此外，對於一些關鍵的原料和成分，目前只有一個供應來源，替代供應來源可能並不容易。
根據SST許可協議的條款，SST將負責獲得西地那非乳膏的供應，3.6%用於預計將在美國進行的第二階段臨牀試驗，其中包括探索性2b階段響應臨牀研究。此後，我們將負責獲得3.6%的西地那非乳膏的臨牀前、臨牀和商業供應。未來生產西地那非乳膏所需的原材料供應，3.6%可能更難獲得，成本也更高。例如，目前西地那非的供應商位於印度。如果該供應商因任何原因(包括與新冠肺炎疫情相關的因素、宏觀經濟因素和地緣政治衝突或事件)而放緩生產、關閉工廠或提高價格，我們可能無法獲得足夠的西地那非供應來滿足我們的臨牀供應需求。
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我們依賴並打算繼續依賴第三方來執行我們產品開發計劃的重要方面。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、遵守法規要求和適用法律，或未能在預期的最後期限前完成，可能會導致我們的開發時間表出現重大延誤和/或我們的計劃失敗。
我們的業務模式依賴於將重要的產品開發職能、測試和服務外包給CRO、醫療機構和其他專業提供商、供應商和顧問。我們依賴這些第三方進行我們的臨牀試驗和執行相關活動，包括質量保證、臨牀監測和臨牀數據管理，並協助我們準備、提交和支持為我們的候選產品獲得上市批准所需的應用程序。例如，我們聘請CRO進行XACIATO關鍵的3期臨牀試驗、3.6%西地那非乳膏的2b期探索性臨牀試驗和奧伐他林的PCT臨牀試驗的所有方面。我們與NICHD合作的CRADA下的第三方也將進行我們的關鍵3期臨牀試驗。我們同樣希望依靠CRO和其他第三方來執行所有臨牀和非臨牀測試以及許多其他重要的開發和監管事務活動，以支持我們開發的所有候選產品的監管批准申請。我們不控制這些第三方，他們可能沒有在我們的項目上投入足夠的時間和資源，或者他們的表現可能不符合標準，導致臨牀試驗延遲或暫停、我們的營銷申請延遲提交或監管機構未能接受我們的申請。不能保證我們或我們的戰略合作伙伴參與的第三方能夠提供商定的功能、測試、活動或服務，或按商定的價格和時間表或我們所需的質量標準提供這些功能、測試、活動或服務，這些因素包括宏觀經濟因素、地緣政治衝突或事件、自然或人為災難、公共衞生突發事件或流行病或糟糕的員工關係或人力資本管理。我們依賴這些第三方的努力，如果他們的表現不能達到預期，我們可能會在一個或多個候選產品的開發中遭受重大延誤和額外成本，甚至可能失敗。
也不能保證這些第三方不會在設計、管理或保留我們的數據或數據系統時出錯。此類第三方的任何失敗都可能導致數據丟失，進而可能導致臨牀開發和獲得監管批准的延遲。第三方可能無法通過FDA或其他監管審計，這可能會推遲或禁止監管批准。此外，隨着時間的推移，此類服務的成本可能會大幅增加。如果這些第三方不能成功履行合同職責或在預期的最後期限前完成，監管部門對當前和未來候選產品的審批可能會被推遲、受阻或成本大大超過預期，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
特別是，由於CRADA的結果，我們高度依賴NICHD及其聘請的第三方來啟動、進行和完成我們關鍵的奧伐平三期臨牀試驗。根據CRADA的條款，這項研究將在NICHD的避孕臨牀試驗網絡(CCTN)內進行，由NICHD選定的CRO為研究提供臨牀協調、數據收集和管理服務。NICHD負責從CCTN站點池中選擇參與的臨牀站點，並與其選定的CRO一起監督臨牀研究人員進行研究，提供臨牀站點監控和質量保證，同時為研究建立電子數據捕獲數據庫並執行數據分析，這些都是成功完成臨牀試驗的關鍵因素。我們不控制這些第三者，因此，我們對研究的開始、進行和完成的控制是有限的。如果NICHD或其參與研究的第三方將其他項目置於研究之上，或者沒有在研究上投入足夠的時間和資源，或者它們的表現不達標，研究的開始和完成可能會推遲或暫停，或者研究可能不成功，任何這些都可能嚴重損害我們的業務、經營業績和財務狀況，以及我們與拜耳的關係，並導致我們的普通股價格下跌。
我們開發和商業化XACIATO和我們的候選產品的能力取決於維護根據與第三方的許可協議授予我們的權利。我們在這些協議下的任何權利的喪失或減損可能會對我們的業務前景、運營和生存能力產生重大不利影響。
根據我們與第三方許可方之間的許可協議，我們有權開發和商業化XACIATO及其候選產品。這些權利的損失或損害，包括由於我們無法履行或未能履行任何此類許可協議下的義務，包括但不限於我們的付款義務，可能會對我們的業務和前景產生重大負面影響。
2018年12月，我們與Hammock PharmPharmticals，Inc.，TriLogic Pharma LLC和MilanaPharm LLC達成了最終協議，根據這些協議，我們獲得了XACIATO治療糖尿病的全球獨家權利
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細菌性陰道病，以及將基本的水凝膠藥物輸送技術用於人類的任何陰道或泌尿外科應用的權利。根據與TriLogic Pharma和MilanaPharm的許可協議，我們必須使用與我們在尋求其他藥品的開發和商業化時所承諾的一致的商業合理努力和資源，並考慮到計劃特定的因素，(A)在美國開發和商業化至少一種許可產品或方法，並在加拿大、英國、法國、德國、意大利或西班牙至少其中之一開發和商業化至少一種許可產品或方法，以及(B)在任何司法管轄區首次商業銷售許可產品或方法後，繼續在該司法管轄區將該產品或方法商業化。除慣常的終止權外，如果我們或我們的關聯公司或再被許可人(視情況而定)在一個國家/地區推出許可產品或過程後，停止在該國家/地區銷售此類產品或過程，或停止銷售此類產品或過程的商業上合理的營銷努力，並且未能恢復此類努力，或未能合理地證明停止和失敗的戰略理由，MilanaPharm可以終止我們對該許可產品或過程的許可。參見第1項。“業務--管道開發戰略協議--Hammock/MilanaPharm轉讓和許可協議”，上圖。
我們與ADVA-Tec簽訂了一項許可協議，獲得開發和商業化異丙腎上腺素的全球獨家權利，該協議於2017年7月生效。除標準終止權外，在下列情況下，ADVA-Tec可能會終止許可協議：(1)未能在協議過程中對產品開發活動進行重大預定投資；(2)未能在獲得FDA上市前批准後六個月內將異丙腎上腺素商業化；(3)就任何特定國家/地區的許可而言；(3)未能在首次商業銷售後三年內在該特定國家將異丙腎上腺素商業化；(4)開發或商業化異丙腎上腺素以外的非荷爾蒙環為基礎的陰道避孕器；(5)未能進行某些臨牀試驗；或(6)未能取得某些里程碑，向ADVA技術公司再許可和/或支付特許權使用費。參見第1項。“業務-管道開發戰略協議-ADVA-Tec許可協議”，上圖。
2018年2月，我們與SST簽署了一項全球許可和合作協議，獲得西地那非乳膏的全球獨家開發和商業化權利，3.6%用於女性與女性性功能障礙和/或女性生殖健康相關的所有適應症，包括治療FSAD。SST許可協議規定，如果另一方的重大違約行為尚未治癒，以及在某些其他情況下，每一方都將擁有終止協議的習慣權利。SST許可協議規定，如果我們未能採取商業上合理的努力，基本上按照SST許可協議中包含的開發計劃或聯合開發委員會批准的任何更新的開發計劃執行開發活動，SST有權在收到SST許可產品的通知後30天內終止SST許可產品，並且未在收到SST有關通知後60天內糾正此類故障。參見第1項。“業務--管道開發戰略協議--SST許可和合作協議”，上圖。
2018年4月，我們簽署了Catalent許可協議，根據該協議，我們獲得了Catalent IVR技術平臺的獨家全球權利，包括我們現在稱為DARE-HRT1、DARE-FRT1和DARE-PTB1的候選產品。根據本協議，我們必須使用商業上合理的努力來開發和向公眾提供至少一種產品或工藝，這些努力包括在協議中指定的特定日期之前達到特定的盡職調查要求，如果我們違反了協議規定的任何其他義務，Catalent可以在60天前發出通知終止協議。參見第1項。“業務-管道開發戰略協議-Catalent JNP許可協議”，上圖。
如果我們不及時履行我們的許可協議下的義務，其中一些需要向許可方支出或支付大量現金，或者如果我們無法獲得延長履行義務的最後期限，我們可能會失去這些協議下的權利。此外，由於我們對XACIATO和我們的候選產品的某些權利被轉授給我們，我們的許可協議可能會終止，或者在許可方終止或喪失權利的情況下，我們可能會失去作為我們產品或候選產品的基礎的知識產權的權利，這可能不是我們所能控制的。不能保證我們能夠以可接受的條款續訂或重新談判許可協議，或者根本不能保證，如果我們現有的許可協議(或在再許可的情況下，基礎協議)終止，我們將能夠續簽或重新談判許可協議。此外，我們不能保證任何許可協議都是可強制執行的。這些許可協議的終止或我們無法執行我們在這些許可協議下的權利可能會導致我們失去開發、製造、營銷或銷售XACIATO或協議涵蓋的候選產品的能力，以及我們向其他第三方授予權利以與我們合作開發和商業化我們的產品或候選產品的能力，這可能會對我們的業務前景和運營產生重大不利影響。
在遵守任何許可或其他戰略協議以及我們的任何權利和義務的情況下，可能會發生有關知識產權的爭議，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
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•我們的技術和工藝在多大程度上侵犯、挪用或侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•根據任何此類協議或合作關係將專利和其他權利再許可給第三方；
•我們的許可人和我們以及我們的合作者共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及
•專利技術發明的優先權。
此外，我們向第三方或從第三方許可知識產權或技術的協議是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功地開發和商業化受影響的產品或候選產品。
我們可能會根據我們的業務戰略尋求將產品和技術權利授權給其他候選產品，但不能保證我們能夠以有利的條款或根本不這樣做。通過成功的臨牀開發識別、許可和推進候選產品存在風險、不確定性和成本。即使我們獲得了更多候選產品的權利，也不能保證這些候選產品將在臨牀開發中成功晉級。
與XACIATO商業化相關的風險和我們的候選產品
XACIATO的商業成功將取決於Organon的努力和能力，以及各種因素，其中許多目前是未知或不確定的，如果XACIATO的商業化不成功，我們的業務和前景可能會受到影響。
如果XACIATO的商業化不成功，或被認為不成功，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響，特別是因為XACIATO是我們獲得監管部門批准的第一個也是唯一一個產品。XACIATO的商業成功將取決於許多因素，包括：
•Organon的能力及其對市場、分銷和銷售產品的充足資源的承諾；
•及時和充足的成品及其組件的商業供應；
•與其他可用的治療方法相比，其治癒率具有明顯的優越性；
•批准的產品標籤包含的特徵或預期益處的程度，使其有別於其他可用的治療方法；
•保健提供者和婦女對陰道給藥療法的偏好；
•任何不良副作用的流行率和嚴重程度；
•患者滿意度和願意再次使用並將其轉介給其他人；
•價格壓力，因為仿製藥的水平很高，以及衞生保健法律和法規的變化，包括2022年的《降低通貨膨脹法案》；
•第三方付款人提供足夠的保險、定價和補償；
•沒有第三方保險覆蓋或沒有足夠補償的患者願意為產品買單；
•其他品牌療法的成功或失敗；
•由我們的知識產權提供或由監管當局授予的市場獨佔性；以及
•批准新的進入者，包括替代的非抗生素治療方案。
不能保證XACIATO在美國的商業發射將按預期進行。例如，商業發射預計在2022年第四季度，但由於CMO正在進行的製造過程驗證的延遲而被推遲。不能保證Organon在XACIATO方面的努力會成功，也不能保證產品銷售能夠在
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我們期望的時間，或在支持我們目標所需的水平或時間範圍內。另請參閲上文“與我們對第三方的依賴有關的風險”中所述的風險和不確定性。
我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力。如果我們不能自己或通過第三方建立這些能力，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化，如果獲得批准，也無法產生產品銷售收入。
我們沒有產品營銷、銷售或分銷基礎設施。如果我們的任何候選產品被批准用於商業銷售，為了將其商業化，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和營銷組織，或者與具有銷售和營銷經驗的第三方合作。隨着我們將我們的候選產品通過開發，在某些情況下，通過監管部門的批准，我們評估了每個候選產品的商業化戰略的幾個選項。這些選擇包括建立我們自己的銷售隊伍和其他商業基礎設施，與包括商業銷售組織或其他製藥或生物技術公司在內的第三方建立戰略營銷夥伴關係，將產品的授權外包給其他製藥或生物技術公司，以及這些戰略的組合。我們目前除了與Organon就XACIATO達成許可協議，與拜耳就奧伐芬達成許可協議外，還沒有與第三方達成商業化協議。我們可能無法以有利的條件、及時或根本不能維持我們現有的商業合作或建立和維持其他商業合作。
為了從我們的候選產品中獲得收入，如果獲得批准，我們可能需要建立一個商業基礎設施。建立我們自己的商業基礎設施涉及重大風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，可能會推遲產品發佈。如果我們招聘和培訓一支銷售隊伍，而產品的商業發佈因任何原因而被推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生鉅額商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。我們產品的推出和持續的商業支持都需要大量資金，這些資金可能在需要時、在可接受的條件下或根本無法提供給我們。所有這些因素都可能給我們的現金資源帶來壓力，並要求我們籌集更多資本。此外，不能保證我們創造產品收入的努力一定會成功。
可能阻礙我們產品自行商業化的因素包括：
•我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
•銷售人員無法接觸到醫生或對足夠數量的醫生進行有關我們產品的益處的培訓；
•缺乏銷售人員可以提供的配套產品，這可能使我們與擁有更廣泛產品線的公司相比處於競爭劣勢；以及
•與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們的商業合作不涉及對第三方的基本上所有商業化權利的獨家許可，而是我們與第三方簽訂了共同促銷安排，則上述風險也可能適用。
如未能及時與第三方訂立商業化安排或維持商業化安排，或未能建立我們自己的商業化能力，可能會大大延遲我們產品的商業化推出，或要求我們縮小任何銷售和營銷活動的範圍，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
我們的候選產品如果獲得批准，XACIATO將面臨激烈的競爭，如果我們或我們的商業合作伙伴無法有效競爭，我們的業務和運營業績將受到影響。
生物製藥行業競爭激烈，技術發展迅速。我們的競爭對手和潛在競爭對手包括久負盛名的大型製藥和生物技術公司，其中許多公司在婦女健康領域擁有強大的產品組合和強大的特許經營權。我們的許多競爭對手或潛在競爭對手，無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，都擁有：
•比我們在產品開發和商業化生命週期的每個階段擁有的財力、研究、技術和人力資源要多得多；
•在設計和進行臨牀試驗、非臨牀研究、獲得監管批准以及製造、營銷和銷售處方藥方面擁有更廣泛的經驗；以及
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•我們的一個或多個目標適應症的已批准產品或處於開發後期的候選產品。
有競爭力的產品可能與我們的產品一樣安全和有效，但售價要低得多。或者，競爭產品可能比我們的產品更安全、更有效、更方便使用、擁有更好的保險覆蓋範圍或報銷水平，或者比我們的產品更有效地營銷和銷售。
我們的產品將與已經被醫學界和患者接受的產品競爭。如果我們的候選產品不能產生令人信服的臨牀效果，或者如果患者和醫療保健提供者不能針對各自的適應症採用我們的產品，他們的商業潛力可能會受到不利影響或嚴重削弱。我們候選產品的潛在優勢可能沒有實現，或者我們產品的已批准處方信息沒有描述預期的功能或好處。隨着時間的推移，我們還預計將面臨來自進入市場的新產品的競爭。我們知道目前正在開發的產品與我們的候選產品具有相同的適應症。這些具有競爭力的候選產品可能被證明比我們的候選產品更安全、更耐受、更有效、更便宜，並且可能比我們的候選產品更早進入市場，或者更有效地生產、營銷和銷售，或者以更具成本效益的基礎上銷售。競爭產品的成功可能會使我們的候選產品失去競爭力或過時，甚至在它們的開發完成之前。
關於XACIATO，有許多FDA批准的治療細菌性陰道病的產品，其中許多是仿製藥。XACIATO將與這些產品競爭。目前治療細菌性陰道病的方法主要包括口服和陰道給藥，單次給藥或連續幾天多次給藥。今天使用的兩種最常見的抗生素是仿製克林黴素和甲硝唑。特別是，XACIATO可能會與克林斯®(克林黴素磷酸酯)陰道乳膏進行比較，因為這種療法是一種經陰道給藥的單劑量克林黴素乳膏配方，佔2%。如果醫療保健提供者不認為XACIATO的處方信息，包括XACIATO在DARE-BVFREE第三階段臨牀研究中展示的治癒率，與其他可用於治療細菌性陰道病的產品相比具有説服力，或者如果競爭產品具有比XACIATO更好的保險覆蓋或報銷水平，醫療保健提供者可能會選擇繼續開現有的治療方法，而不是向他們的患者推薦或開出XACIATO。此外，女性可能更喜歡口服給藥而不是經陰道給藥，除非她們認為XACIATO提供了顯著優越的療效、安全性和/或便利性。
女性健康市場包括許多仿製藥，仿製藥的增長預計將繼續下去，這可能會使我們品牌產品的成功推出變得困難和昂貴。
由仿製藥組成的美國市場的比例一直在增加。如果這種趨勢繼續下去，我們或商業合作伙伴可能更難推出新的品牌醫療產品，如果獲得批准，其價格將使我們能夠實現可接受的產品銷售收入和淨收入水平。在避孕、激素治療和細菌性陰道病治療方面，仿製藥的競爭尤為激烈，如果獲得批准，我們的候選產品將在這些領域與XACIATO展開競爭。為了讓我們的品牌產品開發商業市場，並讓第三方付款人覆蓋這些成本較高的產品，我們的產品必須在臨牀試驗中表現出比其他可用的產品更好的患者依從性和臨牀益處。
可能需要更多的營銷和教育努力，以推出一種新的品牌處方藥產品，以克服仿製藥的趨勢，並獲得付款人的補償。如果我們或商業合作者不能以期望的價格推出產品或從產品的付款人那裏獲得補償，或者如果患者選擇成本較低的非專利產品，而不是自掏腰包或支付更高的自付費用，我們的收入或版税和其他適用的許可費將受到限制。
XACIATO和任何未來的產品可能無法達到醫生、患者、第三方付款人或醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，這將對我們的業務產生負面影響。
XACIATO和任何未來的產品可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果XACIATO和任何未來的產品沒有達到足夠的市場接受度，它們可能不會產生顯著的產品淨收入或淨銷售額，我們可能會遭受聲譽損害，我們可能永遠不會盈利。XACIATO和任何未來產品的市場接受度將取決於幾個因素，包括：
•我們收到任何上市批准的時間和獲得上市批准的司法管轄區；
•任何批准的條款，例如對我們的產品與其他藥物一起使用的任何限制；
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•批准用於該產品的適應症；
•證明有效和安全的證據；
•與我們的產品具有相同適應症的替代療法和產品的批准和可用性；
•與我們的產品相關的任何不良副作用的流行率和嚴重程度；
•與替代療法和產品相比，患者給藥的方便性和容易程度，或與替代療法和產品相比的其他潛在優勢和劣勢；
•對本公司產品的負面宣傳或對競爭對手產品的正面宣傳；
•我們有能力以有競爭力的價格出售我們的產品；
•目標患者羣體嘗試新產品的意願和醫生開新產品處方的意願；
•我們產品的任何醫生教育項目是否成功；
•我們產品的第三方保險和報銷的可用性和範圍，以及患者的自付費用金額；
•未參保患者是否願意為該產品買單；
•連鎖藥房是否願意儲存該產品；以及
•我們或我們的合作者的銷售和營銷策略和努力的有效性。
如果XACIATO或任何未來的產品沒有達到足夠的市場接受度，它可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
奧伐芬的商業成功，如果獲得批准，將取決於市場對一種不含激素的月度陰道內產品的接受程度，替代避孕產品的可用性和有效性以及女性的偏好，以及拜耳營銷和銷售努力的成功。
今天，婦女有多種荷爾蒙和非荷爾蒙避孕選擇，包括口服避孕藥和宮內節育器，較新的荷爾蒙避孕產品，包括植入物、注射劑、陰道環、貼片和荷爾蒙宮內系統，以及非荷爾蒙方法，如女用避孕套、新型避孕套和新的女性絕育方法。在調查中，女性表示，在選擇避孕方法時，她們認為最重要的特徵是有效性、易用性和副作用。為了作為一種新的避孕產品選擇具有顯著的收入潛力，奧伐平可能需要具有與當前非植入激素避孕方法(藥丸、貼片和陰道環)相當的典型使用功效結果(即該產品在日常情況下廣泛使用時的預期妊娠率)，後者約為典型使用效率的86%-91%。臨牀測試還需要證明該產品可以安全佩戴數週。
如果我們獲得監管部門的批准，我們可能尋求開發的任何其他未來避孕產品的商業成功，或任何其他候選避孕產品的成功，包括我們目前的臨牀前候選產品，將取決於避孕市場和市場對替代方法的接受程度。與市場接受度相關的風險包括：
•可接受的最低避孕有效率；
•荷爾蒙和/或非荷爾蒙避孕選擇的感知安全性差異；
•來自副作用更有利的新的低劑量激素避孕藥的競爭；
•新的通用避孕選擇，包括含有激素的陰道內產品Nuva Ring®的仿製版本；
•衞生保健法律和條例的變化對第三方付款人覆蓋範圍(包括節育覆蓋範圍的任務)以及患者的報銷和自付費用的影響；以及
•我們產品的第三方保險和報銷的可用性和範圍、患者的自付成本金額以及醫療法律和法規的任何變化(包括節育強制要求)對產品定價和保險的影響以及患者的自付成本。
如果發生其中一個或多個風險，可能會降低異丙腎上腺素或我們可能尋求開發的任何未來避孕產品的市場潛力，並給我們的業務、財務狀況、運營結果和前景帶來壓力。
根據我們與拜耳的許可協議，只要許可授權生效，拜耳將擁有在美國營銷和銷售異丙腎上腺素的獨家權利。因此，異丙腎上腺素對我們公司的潛在價值
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高度依賴拜耳的努力和活動。如果奧伐芬不能產生令人信服的臨牀安全性和有效性數據，根據我們與拜耳的協議授予的許可證可能永遠不會生效。即使拜耳選擇使許可協議生效，拜耳在決定將分配給奧瓦平商業化的資源方面擁有很大的自由裁量權，而奧瓦平的商業成功可能是有限的，在這種情況下，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重影響。
西地那非乳膏3.6%的商業成功，如果獲得批准，將取決於治療女性性功能障礙障礙的替代產品的可用性、我們的產品適用的年齡段和女性的偏好，以及市場對我們的局部乳膏的接受程度。
今天，還沒有FDA批准的產品來治療FSAD。雖然我們的目標是使西地那非乳膏3.6%成為第一個獲得批准的產品，但一個或多個競爭產品可能會在我們的產品之前獲得批准。即使我們實現了成為FSAD第一個上市的目標，將一種新產品引入性功能障礙市場的相關成本也可能是巨大的，而且無論花費多少，也不能保證我們的新產品將被廣泛採用。女性可能對使用西地那非乳膏猶豫不決，3.6%的原因包括缺乏治療FSAD的任何產品的經驗，缺乏或被認為缺乏支持其益處的臨牀證據，以及西地那非乳膏的自付成本3.6%，特別是如果不在保險範圍內的話。
此外，FSAD是一種影響許多年齡段的婦女，包括老年人口和老年人口的疾病。我們還沒有徹底研究西地那非乳膏的局部或臨牀藥理作用，在不同的患者羣體中使用了3.6%的西地那非，而我們候選藥物中的活性成分西地那非也沒有在老年婦女身上進行過長時間的測試。年長或年長的婦女對西地那非乳膏的反應可能不同，而且是負面的，比年輕人羣的反應要好3.6%。如果3.6%的西地那非乳膏在臨牀開發過程中在老年或老年婦女中表現出不良反應或其跡象的風險增加，3.6%的西地那非乳膏的潛在市場可能會受到極大的限制，這可能會對該計劃的價值產生實質性的不利影響。
如果我們在未來獲得市場批准，我們的西地那非乳膏的商業成功，3.6%將在很大程度上取決於候選產品在臨牀試驗中證明在治療FSAD方面的安全性和有效性的能力，以及我們或商業合作者教育醫生和婦女診斷和治療FSAD的必要性的能力，以及使用西地那非乳膏的潛在好處，3.6%，這可能被證明是不成功的。性喚醒可以受到許多情感和生理因素的影響。為了取得成功，我們3.6%的西地那非乳膏的臨牀試驗必須預見到這些因素。西地那非乳膏，3.6%，旨在增加生殖器組織的局部血液流動。即使3.6%的西地那非乳膏在增加血液流動方面取得了成功，在我們的臨牀試驗中，候選產品可能也不會在喚醒或整體性體驗方面有顯著的提高或任何改善。如果我們不能產生令人信服的臨牀結果，我們可能得不到監管機構對西地那非乳膏3.6%的上市批准，或者，如果獲得批准，許多醫生可能不會開處方和/或許多被診斷為性喚起障礙的女性可能選擇不嘗試西地那非乳膏，3.6%。如果我們不能產生強勁的臨牀結果，我們為3.6%的西地那非乳膏建立商業市場的能力將受到實質性的不利影響。
DARE-HRT1的商業成功，如果獲得批准，將取決於是否有替代產品用於管理更年期的血管運動和陰道症狀以及婦女的偏好，此外還取決於市場對我們的IVR的接受程度。
解決更年期相關症狀的治療方法包括血管舒張性症狀，也稱為潮熱，包括處方激素的組合，其中一些是FDA批准的，另一些是在複方藥店配製的。許多產品已經存在，而且這個數字可能會隨着時間的推移而擴大。此外，在一些女性和提供者中，出現了一種新的偏好，即生物相同的荷爾蒙，其化學成分與人體產生的荷爾蒙相同。DARE-HRT1的設計目的是提供一個方便的陰道環，在28天內持續提供生物相同的雌二醇和黃體酮組合。直到最近，還沒有FDA批准的生物相同的激素治療方法存在。2018年，每天服用的Bijuva®雌二醇孕酮膠囊首次獲得此類批准。研究未能證明生物相同的激素比其他激素更安全，因此DARE-HRT1將需要在便利性、安全性和管理更年期症狀方面與許多類型的激素治療方案競爭。
如果被批准用於激素治療，與市場接受DARE-HRT1相關的風險包括：
•更年期婦女對荷爾蒙治療的陰道環狀給藥的偏好高於藥片、貼片和乳膏；
•與其他激素治療相比，DARE-HRT1對與更年期相關的血管舒縮性症狀的緩解數據；
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•婦女和衞生保健提供者對生物相同激素的偏好；
•關於生物同一性的正面或負面新聞和研究；
•女性和醫療保健提供者對FDA批准的產品的偏好超過了在複方藥店配製的治療；
•美國食品和藥物管理局批准的第一個生物相同產品Bijuva®的成功或失敗；
•支持或反對更年期使用激素的新信息；以及
•DARE-HRT1和患者自付費用的第三方付款人覆蓋範圍和報銷的可用性和範圍。
根據上述因素的走向，DARE-HRT1的商業市場可能會比預期的發展緩慢，或者根本沒有發展，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會因此受到損害。
FDA和其他監管機構積極執行禁止促進處方藥產品標籤外使用的法律法規。如果我們或任何商業合作伙伴被發現或被指控不正當地宣傳我們的任何產品用於標籤外用途，我們可能會面臨重大責任，包括罰款、處罰或禁令，以及聲譽損害。
FDA和其他監管機構嚴格監管可能對XACIATO等處方藥產品提出的促銷主張。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途(即非標籤用途)，這反映在該產品的已批准或已批准的標籤上。XACIATO的促銷標籤和廣告，以及我們獲得上市批准的任何其他藥品，必須在首次使用時提交給FDA，該機構積極徵求醫療保健專業人員關於藥品製造商或經銷商不當促銷主張或活動的報告。醫療器械推廣和廣告受到類似的標籤外限制，儘管沒有同樣的要求，即在首次使用時向FDA提交宣傳材料。處方藥和醫療器械的宣傳材料都必須在產品的有效性和與其使用相關的風險之間取得公平的平衡，並且必須真實無誤，不得誤導。
如果我們或商業合作者被指控或被發現宣傳XACIATO或任何其他未來的商業產品用於任何非標籤用途，我們可能會承擔重大責任和聲譽損害。聯邦政府已對涉嫌不當醫療產品促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。其他執法機構也可能對促進非標籤使用處方藥的公司採取行動，這可能會導致其他法定機構的處罰，例如禁止虛假報銷的法律。另見“與我們的業務運營和行業相關的風險-製藥和醫療器械行業受到嚴格監管，並受到各種欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於美國聯邦反回扣法規、美國聯邦虛假申報法和美國反海外腐敗法”。
如果我們或我們的商業合作伙伴(如果適用)不能成功管理XACIATO或我們的候選產品的推廣(如果將來獲得批准)以確保遵守這些法律和法規要求，我們可能會承擔重大責任，我們的聲譽可能會受到損害，我們產品的採用可能會受到很大影響。
與XACIATO相關的意外的安全性、有效性或質量問題可能會出現，這可能會給我們帶來嚴重的負面後果。
根據先前批准的克林黴素產品的安全性或有效性以及DARE-BVFREE第三階段臨牀試驗的臨牀數據，FDA批准了XACIATO。在DARE-BVFREE臨牀試驗中，307名患者被隨機分為兩組，只接受一次治療。在商業推出後，XACIATO將被更多的患者使用，一些患者可能會在一年內使用多種方案。XACIATO的市場監測或未來臨牀試驗可能會出現新的數據，引起安全性、有效性或質量問題，並導致負面後果，包括：
•修改產品的處方信息，如增加方框或其他警告、禁忌症或使用限制；
•對該產品的促銷或營銷的限制；
•就安全或療效問題向衞生保健專業人員或公眾發出“親愛的醫生信函”或類似的通信；
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•實施上市後臨牀試驗要求或其他上市後研究；
•產品分銷限制或其他風險管理措施，如風險評估和緩解戰略或REMS，可包括確保安全使用的要素；
•警告信或無標題信件；
•暫停或撤回上市審批；
•暫停或終止正在進行的臨牀試驗(如有)；
•監管機構拒絕批准未決的營銷申請或我們提交的已批准申請的補充；
•暫停或對我們或我們的商業合作伙伴或CMO的運營施加限制，包括代價高昂的新制造要求；
•糾正行動成本高、耗時長；
•自願或強制從市場上召回或撤回產品；
•嚴重損害名譽；以及
•產品責任索賠和訴訟。
此外，如果發現另一種被認為與XACIATO相當的陰道內給藥或含克林黴素的產品存在重大問題，可能會對XACIATO的商業化和我們的業務產生不利影響，包括上述事件的發生。例如，XACIATO還沒有在孕婦或哺乳期婦女中進行研究。如果在XACIATO或其他克林黴素產品的市場監測或臨牀試驗的未來數據中發現流產風險增加或對產婦或胎兒結局或母乳餵養的嬰兒產生其他不良影響，XACIATO的商業潛力可能會受到限制，我們可能會受到產品責任索賠和訴訟的影響。
上述任何情況的發生都可能降低XACIATO的市場認可度，抑制或推遲其在美國境內或境外的商業化，並對XACIATO的銷售產生不利影響，這可能對我們的財務狀況、經營業績和股票價格產生重大不利影響。
如果我們遭受有關XACIATO或我們開發的候選產品的安全性或有效性的負面宣傳，我們的聲譽可能會受到損害，產品銷售可能會受到不利影響，或者我們可能會被迫停止或減少產品開發努力。
如果對XACIATO或我們的任何候選產品的安全性的實際或預期臨牀結果產生擔憂，包括由於與含有相同或類似活性或賦形劑物質的第三方產品相關的安全擔憂，此類擔憂可能會對市場對我們的產品和候選產品的看法產生不利影響。解決負面宣傳可能既耗時又昂貴，可能會對與戰略合作伙伴或合作者的潛在機會產生不利影響，導致產品銷售下降，並對投資者對產品或候選產品或我們整個公司的情緒產生負面影響，這可能會導致我們普通股的價格下降。
即使在獲得候選產品的監管批准後，我們現在和將來仍將受到持續的監管要求的約束。
儘管XACIATO已被FDA批准用於治療細菌性陰道病，即使我們開發的任何其他候選產品獲得批准，我們也正在並將受到有關製造、標籤、包裝、儲存、廣告、宣傳、採樣、記錄保存、進行上市後臨牀試驗和提交安全性、有效性和其他批准後信息的持續法規要求的約束，包括美國聯邦和州的要求以及類似外國監管機構的要求。
此外，製造商和製造商的工廠必須持續遵守FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP規定和相應的外國監管制造要求。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對我們向FDA提交的NDA或PMA中做出的承諾的遵守情況。
我們未來為其他候選產品獲得的任何營銷批准可能會受到該產品可能上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測該產品的安全性和有效性的監測。此外，如果有不良反應和生產問題，我們將被要求向fda和類似的外國監管機構報告(當產品在
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外國市場)。任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。
如果監管機構發現XACIATO或未來產品存在以前未知的問題，例如產品生產設施的問題，或者不同意產品的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該產品或我們或我們的商業合作伙伴施加限制，包括要求該產品退出市場。如果我們無法遵守適用的監管要求，監管機構或執法當局可以採取其他措施：
•發出警告信；
•施加民事或者刑事處罰的；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停我們正在進行的任何臨牀試驗；
•拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•對我們的業務施加限制，包括關閉我們的合同製造商的工廠；或
•要求召回產品。
政府對涉嫌違法的任何調查都需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何無法遵守現行法規要求的行為都可能對我們開發和商業化產品的能力以及我們的業務價值產生重大不利影響，我們的經營業績也將受到不利影響。
如果不能成功獲得XACIATO和任何未來產品在美國的承保和報銷，或者只能在有限的水平上獲得承保，都會削弱我們或商業合作伙伴創造產品淨收入或淨銷售額的能力。
政府醫療保健計劃和私人商業健康保險公司的覆蓋範圍對XACIATO和任何未來產品的商業成功至關重要。XACIATO和我們或商業合作伙伴可能尋求商業化的任何未來產品的市場接受度和銷售將在一定程度上取決於這些產品將從第三方付款人那裏獲得報銷的程度。第三方付款人，如政府醫療保健計劃、私人健康保險公司、管理的醫療保健提供者和其他組織，越來越多地挑戰醫療產品價格，審查醫療產品的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為XACIATO或任何未來的產品與其他可用的療法和醫療產品相比具有成本效益，他們可能不會將我們的產品作為他們計劃下的福利覆蓋，或者即使他們這樣做了，付款水平也可能不足以讓我們或商業合作伙伴在盈利的基礎上銷售我們的產品。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新的處方藥產品。XACIATO或任何未來產品的患者可能無法獲得第三方付款人保險。如果第三方付款人沒有提供足夠的保險和報銷，醫療保健提供者可能不會開我們的產品，或者患者可能會要求他們的醫療保健提供者開出更優惠的報銷競爭產品。
新批准的處方藥產品的報銷狀況存在很大的不確定性，包括保險和付款。在美國，對於第三方付款人對處方藥產品的承保和報銷沒有統一的政策要求；因此，我們產品的承保和報銷可能因付款人而異。在美國，有關新醫療產品報銷的主要決定通常由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，因為CMS決定新醫療產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常在很大程度上依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險覆蓋範圍和報銷確定之外，他們也有自己的方法和審批流程。很難預測CMS將在報銷方面做出什麼決定。關於XACIATO和任何未來產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。因此，一個第三方付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的補償。此外，如果XACIATO或我們的任何候選產品獲準在歐洲營銷，歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。
除了CMS和私人付款人，專業組織還可以通過確定護理標準來影響新醫療產品的報銷決定。此外，許多私人付款人與銷售軟件的商業供應商簽訂合同，這些供應商銷售的軟件提供指導方針，試圖限制某些產品的使用，從而限制對某些產品的補償，這些產品被認為與現有替代產品相比提供的好處有限。這些組織可能會制定指導方針，限制報銷或使用我們的任何商業化產品。
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為了確保XACIATO和任何未來產品的承保和報銷，我們或商業合作者可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以便向第三方付款人證明該產品的醫療必要性和成本效益，這將是獲得FDA或其他類似監管批准所需的費用之外的費用。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。管理型醫療組織和其他私營保險公司經常採用自己的付款或報銷減免。管理保健組織之間的整合增加了這些實體的談判能力。第三方付款人越來越多地使用配方來控制成本，通過談判折扣價格來換取配方納入。未能及時或充分地為XACIATO或任何未來產品獲得定價或配售，或以不利的定價水平獲得此類定價或配售，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，有資格獲得報銷並不意味着在所有情況下都會為任何產品付款，或者以覆蓋我們或商業合作伙伴成本的費率付款。新產品的臨時付款(如果適用)也可能不足以支付我們或商業合作伙伴的成本，並且可能不會成為永久付款。付款率可能會因產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經報銷的低成本產品所允許的付款，也可能被併入其他服務的現有付款中。產品的淨價可以通過第三方付款人要求的強制性折扣或回扣以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。
因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們或我們的商業合作者分別為每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的付款將得到一致或獲得。確定付款人是否為產品支付費用以及支付多少費用的程序可以與尋求批准產品或確定產品價格的程序分開。即使提供報銷，如果證明為我們的產品支付的金額對醫療保健提供者或他們的患者來説成本過高，或者利潤低於替代療法或產品，或者如果行政負擔使我們的產品不太適合使用，市場對我們產品的接受度可能會受到不利影響。我們或我們的商業合作伙伴無法從政府資助和私人支付XACIATO或任何未來產品的付款人那裏獲得保險和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集執行業務戰略所需資金的能力和我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
如果我們或商業合作者未能及時、充分地獲得XACIATO和任何未來產品的保險和定價，或在不利的水平上獲得此類保險和定價，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
旨在控制醫療成本的立法、立法和監管建議可能會對我們的業務產生不利影響。
控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。例如，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。我們預計，美國聯邦、州和地方政府將繼續考慮旨在降低醫療保健和處方藥總成本的立法。美國的個別州越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥品福利經理和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。
拜登政府還表示，降低處方藥價格是當務之急，2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年通脹削減法案》(IRA)。在其他方面，愛爾蘭共和軍有多項條款可能會影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品的價格。從2023年開始，如果藥品價格上漲速度快於通貨膨脹率，聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥品或生物製品製造商必須向聯邦政府支付回扣。此計算是以藥品為基礎進行的，欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥品數量。此外，從2026付款年度開始，聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥品價格談判，而不包括仿製藥或生物相似競爭。CMS還將從2028年開始談判選定數量的B部分藥物的藥品價格。如果
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CMS選擇一個藥品進行談判，預計該藥品產生的收入將減少。CMS已經開始實施這些新的監管機構，但目前尚不清楚這些即將到來的變化可能如何影響整個生物製藥行業的保險或報銷決定。
目前尚不確定未來的立法或法規變化是否以及如何影響XACIATO或我們的候選產品的前景，也不確定第三方付款人可能會對任何此類醫療改革建議或立法採取什麼行動。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施改革的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會阻止或限制我們或商業合作伙伴將XACIATO或任何未來產品商業化的能力，以及我們創造收入和實現盈利的能力。
即使是看似很小的共付金或其他成本分攤要求，也可能極大地降低XACIATO和我們的候選產品的市場潛力。
如果XACIATO或我們的任何候選產品的自付成本(如果獲得批准)被女性認為負擔不起，或者如果存在更便宜的替代產品，商業市場可能永遠不會發展，或者該產品的市場潛力可能會顯著降低，這可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
關於避孕產品，ACA和衞生部隨後頒佈的條例要求保健計劃為婦女的預防性護理提供保險，包括所有形式的FDA批准或批准的避孕措施，而不要求計劃受益人分擔任何費用。這些規定確保希望使用經批准的避孕形式的美國婦女可以向她們的醫生申請，她們的醫療保險計劃必須涵蓋與此類避孕產品相關的所有費用。2022年1月，國土安全部、勞工部和財政部聯合發佈了關於執行這項ACA任務的指導意見等。最近發佈的聯邦指南明確規定，所有經FDA批准或批准的避孕產品，只要是由個人的醫療提供者確定為適合該個人的醫學上合適的，都必須免費承保，無論該產品是否在FDA發佈的節育指南中明確列出。如果未來廢除或取消ACA的預防保健覆蓋範圍規則，將意味着尋求使用處方形式的避孕藥具的婦女可能不得不自付部分費用，這可能會阻止一些婦女使用處方避孕產品或品牌處方避孕產品，包括異丙腎上腺素和我們的其他研究用避孕產品，如果獲得FDA的批准。
由於目前還沒有FDA批准的治療FSAD的方法，因此幾乎沒有先例來幫助評估如果獲得批准，醫療保險計劃是否會涵蓋3.6%的西地那非乳膏。
西地那非乳膏(3.6%)是針對女性性性喚起障礙而開發的，這是一種改變生命但不危及生命的疾病，因此，不能保證如果獲得批准，3.6%的西地那非乳膏將獲得第三方報銷。即使獲得報銷，這樣的報銷金額也可能不會讓我們的產品對女性來説負擔得起，也不會讓我們有利可圖。保險公司可能會將3.6%的西地那非乳膏視為生活類藥物，並決定不提供報銷。如今，許多醫療保險計劃為男性性喚醒藥物提供報銷。然而，我們無法預測他們是否會繼續這樣做，或者他們是否會在FSAD治療中也這樣做。我們臨牀試驗的安全性和有效性數據可能會影響3.6%的西地那非乳膏是否有資格獲得保險，如果有，則影響這種報銷水平。在醫療成本迅速上升的環境下，保險公司一直在尋找降低成本的方法，這可能會使新療法很難獲得保險，如果它們在醫學上不被認為是關鍵或必要的。如果3.6%的西地那非乳膏無法獲得保險，或者如果患者分擔的費用被認為是昂貴的，則3.6%的西地那非乳膏可能永遠不會形成市場，這將對我們的財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們開發的產品如果獲得批准，其商業成功將受到FDA和美國以外類似監管機構批准的處方信息的影響。
我們開發的任何產品的商業成功將在很大程度上取決於我們或我們的商業合作伙伴的能力，即是否有能力獲得FDA和其他監管機構的批准，為產品開出充分描述預期功能或好處的信息。未能獲得批准將阻止或大大限制我們或我們的合作者宣傳和推廣此類功能和優勢以使我們的產品與競爭產品區分開來的能力。這一失敗可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
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藥物產品和藥物/設備組合產品的製造非常複雜，可能會發生製造中斷，導致XACIATO和任何未來產品的商業供應出現重大延誤和中斷。
我們的產品和候選產品的製造是複雜的，需要遵守廣泛的法規要求，我們依賴，並預計將繼續依賴合同製造商和其他第三方供應我們的產品及其組件。可能會發生製造中斷，包括擴大生產以滿足商業需求或全球供應鏈中斷的結果。這樣的問題可能會阻礙符合我們產品銷售要求的批次的生產，而且可能很難解決，而且成本很高。由於我們依賴單一來源的合同製造商和供應商，如果其中一個第三方的運營發生中斷，我們的產品可能立即出現短缺。如果XACIATO或未來的產品出現任何此類問題，我們可能會損失銷售和相關收入，產生額外成本，推遲新產品的商業發佈或損害我們的聲譽。
見上圖：“與產品研發和監管審批相關的風險- 我們臨牀和商業用品生產的延遲以及其他供應鏈中斷可能會推遲或中斷臨牀研究的啟動或中斷，延長我們候選產品的開發時間和成本，推遲潛在的監管批准，並影響任何批准的產品的商業化。我們依賴第三方供應商和製造商提供臨牀研究和商業材料，包括多個單一來源的供應商和製造商。如果這些第三方的表現不符合我們的預期，沒有保持他們的監管批准或受到負面情況的影響，它可能會推遲、阻止或損害我們的產品開發或商業化努力，或我們的合作者的努力，並損害我們的業務；以及“與我們對第三方的依賴相關的風險-在某些情況下，我們可能被合同要求從特定的第三方獲得臨牀或商業產品供應，或者我們的產品和候選產品的原材料和其他組件的第三方供應商數量有限，這可能會增加我們對這些第三方的依賴和製造中斷的風險。”
如果競爭對手獲得XACIATO的仿製藥或任何未來產品的批准，我們的業務可能會受到影響。
XACIATO和任何未來的產品可能會比預期更早或更具侵略性地面臨來自仿製藥的直接競爭，這取決於產品在市場上的成功。除了創建505(B)(2)NDA途徑外，對FDCA的Hatch-Waxman法案修正案授權FDA批准與先前根據法規NDA條款根據簡化新藥申請或ANDA批准上市的藥物相同的仿製藥。ANDA依賴於對先前批准的參考上市藥物(RLD)進行的非臨牀和臨牀測試，必須向FDA證明仿製藥產品在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同，並且它與RLD具有生物等效性。法規禁止FDA在某些營銷或數據排他性保護適用於RLD時批准ANDA。如果第三方能夠在不侵犯我們專利的情況下證明生物等效性，那麼該第三方就可以向市場推出與之競爭的仿製藥。
FDA授予XACIATO三年的數據獨家經營權，用於治療12歲及以上女性患者的細菌性陰道病，根據《增益法案》，這一期限延長了五年，因此這一期限將於2029年12月7日到期。XACIATO還被FDA指定為RLD，用於未來的仿製藥開發。因此，數據排他期應阻止FDA批准後續的ANDA或505(B)(2)NDA，這些NDA完全或部分依賴於我們受保護的臨牀數據。我們無法預測潛在後續競爭對手對未來XACIATO市場的興趣，第三方是否會試圖使我們的數據獨佔期無效，或挑戰FDA橙皮書中列出的XACIATO專利，或以其他方式迫使FDA採取其他行動，或者在FDA批准的數據獨佔期結束後，其他公司尋求以多快的速度將競爭產品推向市場。我們開發的其他候選產品，如果獲得批准，也可能根據FDCA獲得營銷排他性，同樣可能受到挑戰或不確定性。縮短或失去我們產品的市場獨佔期可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生負面影響。
任何建議的處方藥產品名稱，我們都需要獲得FDA的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。
無論我們是否已獲得美國專利商標局(USPTO)的正式商標註冊，我們打算在當前或未來的候選產品中使用的任何名稱都需要獲得FDA的批准。FDA通常對擬議的新處方藥產品名稱進行審查，
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包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為擬議的產品名稱不適當地暗示了醫學主張或導致誇大了療效，它也可能反對該名稱。如果FDA反對我們建議的任何產品名稱，我們可能會被要求為我們的候選產品採用替代名稱。如果我們採用替代名稱，我們將失去為以前使用的名稱和標記(如OVAPREN)而建立的任何商譽或品牌認知度，以及該候選產品的任何現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品名稱。我們或商業合作者可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們或我們的合作者將我們的候選產品商業化的能力。
即使我們獲得了FDA的上市批准，我們也可能無法在美國以外獲得類似的批准，這可能會極大地限制我們產品的價值。
要在美國境外營銷XACIATO或任何未來的產品，我們或我們的商業合作伙伴必須從每個司法管轄區的可比監管機構獲得單獨的營銷批准，並遵守其他國家/地區眾多且各不相同的監管要求，包括臨牀試驗、商業銷售、定價、製造、分銷和安全要求。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。FDA或類似外國機構的批准並不確保獲得任何其他國家或司法管轄區監管機構的批准，但在一個司法管轄區未能獲得上市批准可能會對其他司法管轄區獲得批准的可能性產生不利影響。在其他國家的上市審批過程可能包括與在美國獲得FDA批准相關的所有風險，以及其他風險。此外，為了在外國司法管轄區獲得批准，我們可能無權引用我們沒有或沒有授權使用的必要的臨牀和非臨牀數據，這是我們根據美國505(B)(2)監管途徑預期的做法，我們或我們的商業合作伙伴可能不得不開發我們自己的額外數據來尋求其他司法管轄區的批准。此外，在美國以外的許多國家，新產品在商業化之前必須獲得定價和報銷批准。這可能會導致這些國家出現重大延誤。此外，美國以外的產品標籤要求可能與美國的標籤要求不同且不一致，這對我們在美國以外的國家銷售產品的能力造成了負面影響。
此外，如果我們或我們的商業合作伙伴未能遵守適用的外國法規要求，我們可能會受到罰款、暫停或撤回上市審批、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴。在這種情況下，我們或我們的商業合作伙伴向我們產品的完全目標市場營銷的能力將會降低，我們產品的全部市場潛力可能無法實現，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
與員工事務和管理我們的增長相關的風險
我們有相對較少的員工來管理和運營我們的業務。
截至2023年3月29日，我們有30名員工，其中25名為全職，5名為兼職。我們對限制現金使用的關注要求我們以高效的方式管理和運營我們的業務，依賴顧問和其他第三方服務提供商提供我們所需的產品開發和運營專業知識，並限制全職人員資源。由於員工數量較少，我們監督我們聘用的服務提供商(包括我們的CMO和CRO)的能力可能會受到限制，這可能會影響我們獲得服務的時間和質量。不能保證我們將能夠以我們目前有限的人力資源開展我們的行動或實現我們本來想要實現的所有目標。
我們通常支持混合工作模式。我們在2020年3月制定了遠程工作政策，以應對新冠肺炎疫情和隨之而來的政府全職訂單，這些訂單已經演變為我們目前的政策，總體上允許混合工作時間表。此外，我們所依賴的許多顧問、合作者和其他第三方服務提供商目前都擁有遠程或混合勞動力模式。不那麼頻繁的面對面會議對我們的工作效率和創造力的長期影響很難評估。我們的人員和我們所依賴的第三方的遠程工作安排可能會削弱我們有效管理和運營業務的能力，並導致我們預期的開發計劃時間表的延遲。
此外，由於我們的員工人數較少，如果多名員工因任何原因長期無法工作，或者如果他們幾乎同時辭職，我們的業務可能會受到影響。我們有效管理和運營業務的能力可能會受到嚴重損害，我們的費用可能會大幅增加，包括與招聘、聘用和培訓合格新員工以及聘請更多顧問和服務提供商履行休假員工的工作職責有關的支出。
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他們辭職了。如果我們或我們的合作者或服務提供商遇到人員短缺，可能會導致我們預期的開發計劃時間表出現重大延誤。
如果我們不能吸引和留住管理層和其他關鍵人員，我們可能無法成功完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或將其商業化，或以其他方式實施我們的業務計劃。
我們在競爭激烈的生物製藥行業的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質管理人員和關鍵人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層。失去我們的高級管理層，特別是首席執行官的服務，可能會阻礙、推遲或阻止我們候選產品的開發和商業化，損害我們籌集額外資金的能力，並對我們實施業務計劃的能力產生負面影響。如果我們失去了任何高級管理團隊的服務，我們可能無法及時找到合適的替代者，甚至根本找不到合適的替代者，我們的業務可能會受到實質性損害。我們不為任何高級管理人員的人壽保險提供“關鍵人物”保險。
由於生物製藥公司和其他生命科學研發機構之間對合格人才的激烈競爭，特別是在我們總部所在的聖地亞哥地區，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理層和其他關鍵人員。此外，與與我們競爭人員的公司相比，我們有限的人員和財務資源可能會導致員工的工作量更大，這可能會導致更高水平的員工倦怠和離職。與我們競爭人才的許多其他公司比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況和更長的行業歷史。他們還可以為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。如果我們不能吸引和留住必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這將損害我們實施業務戰略和實現業務目標的能力。
新的法律先例、法律和法規可能會使我們獲得某些類型的保險(包括董事和高級管理人員責任保險)的成本更高或更難，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本來獲得與我們當前承保範圍相同或相似的承保範圍。這些事件的影響也可能使我們更難吸引或留住合格的人擔任我們的高級管理層或進入我們的董事會。
我們可能無法成功識別和獲取或授權其他候選產品或技術，這可能會限制我們的增長潛力。
我們的業務發展戰略包括識別和收購潛在的候選產品或技術，或獲得許可。我們從2017年開始通過收購公司和資產以及內部許可交易來組裝我們目前的候選產品組合。我們可能會從事戰略交易，這可能會導致我們產生額外的負債、承諾或鉅額費用。
這些努力可能不會成功，包括由於本風險因素部分其他部分中討論的原因，以及：
•我們可能無法正確評估與交易相關的潛在風險和不確定性；
•可能會有激烈的競爭，以獲得或許可有前途的候選產品和技術，我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、開發和商業化資源；
•我們可能無法有效整合已獲得或許可的資產、業務、人員、知識產權或業務關係；
•我們可能低估了開發和監管審批的挑戰、成本和時間表，而高估了潛在候選產品和技術的市場機會；以及
•在開發過程中，獲得的或未獲得許可的候選產品在其目標適應症中可能被證明不安全或有效。
我們可能無法實現任何戰略交易的預期價值，交易的成本可能超過我們從中獲得的收益。此外，我們已經在戰略交易中使用我們的普通股作為對價，我們未來可能會這樣做，這可能會導致我們的股東的股權被嚴重稀釋。我們追求的任何戰略交易都可能不會產生我們最初預期的結果和好處，可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響，並總體上對我們的公司不利。
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與我們的知識產權有關的風險
我們未能充分保護或執行我們和許可人的知識產權，可能會嚴重損害我們在市場上的專有地位，或阻止或阻礙我們當前和潛在未來產品的商業化。
我們的成功在一定程度上取決於我們的能力，以及我們的許可方在美國和其他國家獲得並維持對我們技術和產品所涵蓋或包含的知識產權的保護的能力。我們所依賴的許多專利和專利申請都是由第三方授權給我們的。我們的能力，或我們的許可人保護我們的候選產品免受第三方未經授權使用或侵權的能力，在很大程度上取決於我們的能力以及此類許可人獲得和維護或許可有效和可執行專利的能力。由於與涵蓋藥物發明的專利的專利性、有效性和可執行性相關的不斷髮展的法律標準以及根據這些專利提出的權利要求的範圍，我們和我們的許可人獲得或執行專利的能力是不確定的，涉及到重要的法律原則尚未解決的複雜的法律和事實問題。因此，不能肯定地預測專利的有效性和可執行性。此外，我們不知道我們或我們的許可人是第一個使我們的每一項已發佈專利和未決專利申請所涵蓋的發明。我們或我們的許可人可能不是第一個為這些發明提交專利申請的公司。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們不能確定是否有任何涵蓋我們候選產品的專利有資格在藥品上市批准後被列入橙皮書。被列入橙冊的好處是，根據哈奇-瓦克斯曼法案，任何我們批准的產品的任何未來仿製藥申請者，都需要在他們的仿製申請中包括關於他們正在尋求批准的批准產品(稱為“上市藥物”)的橙冊中所列每項專利的專利認證。如果仿製藥申請者認為橙皮書中列出的藥物的任何專利是無效的、不可強制執行的，或沒有受到其產品的侵犯，仿製藥申請者如果計劃挑戰專利，通常會提交該專利的“第四款”證明。當仿製藥申請者提交第四款認證時，他們必須向所列藥物申請人(如果不同，則向專利所有人)提供他們提交了具有第四款認證的仿製藥申請的通知。如果作為對該通知的答覆，上市藥物持有者在第四款通知的45天內對仿製藥申請人提起專利訴訟，《哈奇-瓦克斯曼法案》將對FDA施加30個月的自動緩期，在此期間FDA不得批准仿製藥申請(除非專利訴訟以有利於仿製藥申請人的方式解決)。這30個月的逗留是哈奇-瓦克斯曼法案對創新藥物製造商的主要保護。然而，如果我們的產品獲得批准，但我們的一項或多項專利沒有列在橙皮書中，那麼可能尋求批准我們產品的仿製藥版本的仿製藥公司將不必在其仿製藥申請中就任何此類未列出的專利進行“認證”。這可能導致不需要30個月的暫停期，從而更快地批准我們產品的一些非專利申請。
其他公司或個人可以獨立開發類似或替代技術，或複製我們的技術。這可能使我們的競爭對手能夠開發出與之競爭的產品，避免侵犯我們的專利。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這可能會嚴重損害我們的產品候選產品的商業機會。
一些外國的法律對我們的專有權利的保護程度或方式不如美國法律，我們在這些國家保護和捍衞我們的專有權利可能會遇到重大問題。我們只有在我們的專有技術、產品和候選產品受有效和可強制執行的專利或有效地作為商業祕密保護的範圍內，才能保護我們的專有權利不被第三方未經授權使用。
我們用於保護異丙腎上腺素的專利戰略包括ADVA-Tec的幾個專利家族的許可內許可。對併入奧瓦平的知識產權的專利訴訟完全由ADVA-Tec控制，我們對此類專利訴訟幾乎沒有影響或控制。
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我們保護西地那非乳膏3.6%的專利戰略包括SST的專利系列，其最後一項美國權利要求將於2029年6月到期，但根據美國哈奇-韋克斯曼法案，該系列專利有資格獲得為期三年的市場獨家經營權。然而，如果被授予3年的排他性，非專利申請者仍然可以在3年內提交簡短的申請，FDA被要求審查申請，但將推遲任何批准，直到3年期限結束。三年的獨家經營權不同於哈奇-瓦克斯曼法案下的五年獨家經營權，該法案禁止在5年內提交仿製藥申請，例外情況是，如果仿製藥申請包含挑戰Orange Book列出的品牌藥物專利的第四段認證，則可以在4年後提交。
關於與西地那非乳膏相關的專利，3.6%，SST擁有準備、提交、起訴和維護此類專利的唯一權利，但沒有義務。我們將負責維護和起訴所有此類專利的費用，並將隨時向我們通報所有戰略。然而，我們對專利戰略的實施幾乎沒有影響或控制。
對於與我們的IVR候選產品相關的專利權，包括DARE-HRT1和DARE-FRT1，總醫院公司(也稱為馬薩諸塞州總醫院或MGH)有權起訴和維護其專利權，我們有權起訴和維護Catalent的專利權。我們將負責MGH維護和起訴此類專利所產生的費用，並將隨時向我們通報所有戰略。然而，我們對MGH專利戰略的實施幾乎沒有影響或控制。
對於與DARE-VVA1相關的專利，如果可能，我們有權利和義務在某些主要市場起訴和維護許可內的專利權，費用由我們承擔。
關於與我們的DARE-GML項目相關的專利權，明尼蘇達大學(UMN)有權起訴和維護其專利權，我們有權起訴和維護亨尼平生命科學公司授權的專利。我們將負責UMN維護和起訴此類專利所產生的費用，並將隨時向我們通報所有戰略。然而，我們對UMN專利戰略的實施幾乎沒有影響或控制。
美國專利商標局有大量的專利申請積壓，這可能會導致美國專利商標局審查專利申請的延遲。不能保證與我們的產品或方法相關的任何專利申請將作為專利發佈，或者，如果發佈，不能保證這些專利不會受到挑戰、無效或規避，也不能保證根據這些專利授予的權利將提供競爭優勢。我們和我們的許可方可能不會獲得我們可能開發或可能獲得許可或其他權利的產品、處理方法或製造工藝的專利權。即使向我們和我們的許可人頒發了專利，任何已頒發的專利下的權利也可能不能為我們的候選產品提供足夠的保護，也不能為我們提供足夠的保護，使我們在對抗我們的競爭對手或其競爭產品或工藝時具有商業優勢。我們擁有或授權給我們的任何未決或未來的專利申請都可能不會獲得任何專利。其他人可能會挑戰、尋求使我們擁有或許可的任何專利無效、侵權或規避，包括我們迄今已許可的專利和我們未來可能許可的任何其他專利。反過來説，將來我們可能要向第三者提起訴訟，以執行我們的知識產權。專利和知識產權主張的辯護和執行既昂貴又耗時，即使結果對我們有利。任何不利結果都可能使我們承擔重大責任，要求我們從他人那裏獲得有爭議的權利許可，或者要求我們停止銷售我們未來的產品。
此外，許多其他組織也在從事可能與我們的產品重疊的研究和產品開發工作。這些組織目前可能擁有或將來可能獲得法律上阻止我們正在開發或考慮開發的一種或多種產品或方法的專有權，包括專利權。這些權利可能會阻止我們將技術商業化，或者可能要求我們從組織那裏獲得使用技術的許可證。我們可能不會在合理的財務條款下獲得任何此類許可(如果有的話)，並且不能保證任何此類許可背後的專利將是有效的或可強制執行的。與製藥行業的其他公司一樣，我們面臨的風險是，如果在美國進行此類活動，位於其他國家的人員將從事侵犯我們知識產權的產品的開發、營銷或銷售活動，而針對這些人執行我們的知識產權可能是困難的或不可能的。
我們的專利和其他知識產權也可能無法針對擁有類似技術的競爭對手提供保護。我們可能沒有確定影響我們業務的所有專利、已發佈的應用程序或已發佈的文獻，無論是通過阻止我們將候選產品商業化的能力、通過阻止產品的可專利性，還是通過涵蓋可能影響我們營銷或許可候選產品的能力的相同或類似技術。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞自己的知識產權時遇到了困難。如果我們遇到這樣的困難或因其他原因無法有效保護我們的
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無論是在美國還是在外國司法管轄區的知識產權，我們的業務前景都可能受到嚴重損害。
此外，由於資金限制和我們有限的現金資源，我們可能無法投入我們原本希望準備或進行專利申請的資源，無論是在我們希望獲得專利的所有司法管轄區，還是在我們希望獲得專利或維護已頒發的專利的所有司法管轄區。
涉及西地那非乳膏、3.6%和XACIATO的專利和專利申請僅限於特定 西地那非和克林黴素的配方、工藝和用途，我們的市場機會可能會因為活性成分本身以及競爭對手可能開發的其他配方和給藥技術和系統缺乏專利保護而受到限制。
我們的FSAD候選產品西地那非乳膏的活性成分為3.6%，是西地那非，我們FDA批准的治療細菌性陰道病的產品XACIATO的活性成分是克林黴素。這些成分的專利保護已經到期，仿製藥可用。因此，獲得必要監管批准的競爭對手可以提供不同配方中含有相同活性成分的產品，只要競爭對手不侵犯我們開發的任何工藝、使用或配方專利，或者不受我們在批准我們的產品時可能享有的任何三年《瓦克斯曼-哈奇法》或其任何Gain Act延期的限制。
競爭對手可能尋求開發和銷售我們的專利和專利申請可能不包括的競爭配方。如果競爭對手能夠開發使用這些成分的替代配方並將其商業化，西地那非乳膏3.6%和XACIATO的商業機會可能會受到嚴重損害。
我們IVR候選產品的專利和專利申請涵蓋了遞送方法和設備，我們的市場機會可能會因為缺乏對活性成分本身以及競爭對手可能開發的其他配方、遞送技術和系統的專利保護而受到限制。
我們的IVR候選產品中的活性成分包括生物相同的黃體酮、雌激素和奧昔布寧，這些成分都不是我們的專利。因此，我們必須與目前可用的產品以及競爭對手開發的任何未來產品進行競爭，這些產品使用不同配方中的相同活性成分或通過不同的遞送系統。如果競爭對手開發替代配方或更好的交付方法並將其商業化，我們的IVR產品候選產品，包括用於激素治療的DARE-HRT1的商業機會可能會受到嚴重損害。
涵蓋DARE-VVA1的使用和交付的專利和專利申請以及我們的市場機會可能會受到活性成分本身以及競爭對手可能開發的其他配方、交付技術和系統缺乏專利保護的限制。
DARE-VVA1中的活性成分三苯氧胺並不是我們的專利。因此，我們必須與目前可用的產品以及競爭對手開發的任何未來產品進行競爭，這些產品使用不同配方中的相同有效成分或通過不同的遞送系統。如果競爭對手開發和商業化替代配方或更好的給藥方法，我們用於治療外陰和陰道萎縮的候選產品的商業機會可能會受到嚴重損害。
我們可能會捲入與我們未來的產品審批相關的專利訴訟或其他知識產權訴訟，這可能會導致損害賠償責任，或者推遲或停止我們的開發和商業化努力。
製藥業的特點是涉及專利、專利申請、商標和其他知識產權的重大訴訟和其他訴訟。我們可能成為此類訴訟或訴訟的一方的情況可能包括任何第三方提起訴訟，聲稱我們的產品侵犯了他們的專利或其他知識產權，或者我們的商標或商號之一侵犯了第三方的商標權；在這種情況下，我們需要對此類訴訟進行抗辯。解決任何專利訴訟或其他知識產權訴訟的成本，即使解決結果對我們有利，也可能是巨大的。我們的許多潛在競爭對手將能夠比我們更有效地承受這類訴訟和訴訟的費用，因為他們的資源要多得多。專利訴訟或其他知識產權訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力、我們的財務狀況和我們的股票價格產生重大不利影響。專利訴訟和其他知識產權訴訟也可能耗費大量的管理時間。
如果競爭對手侵犯了我們的專利或其他知識產權，包括我們許可的任何權利，執行這些權利可能是昂貴、困難和耗時的。即使勝訴，執行我們的
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保護我們的知識產權或保護我們的專利免受挑戰可能是昂貴和耗時的，並可能轉移我們管理層的注意力。我們可能沒有足夠的資源來執行我們的知識產權或在挑戰中捍衞我們的專利或其他知識產權。如果我們在執行和保護我們的知識產權以及保護我們的產品方面不成功，可能會對我們的業務造成實質性的損害。
關於XACIATO，我們最初有權強制執行我們從TriLogic和MilanaPharm獲得的專利，以對抗第三方，這些第三方的行為可能會影響我們對授予我們的許可的行使，並且TriLogic和MilanaPharm必須在任何此類訴訟中進行合理的合作，包括在必要時加入為任何此類訴訟的一方。在某些情況下，MilanaPharm可能會對第三方發起的索賠進行辯護，該索賠指控由於我們根據與TriLogic/MilanaPharm的許可協議開發的產品的製造或銷售而侵犯了第三方的知識產權。雖然我們的許可協議將要求MilanaPharm賠償我們因這些第三方索賠而產生的某些損失，但這種賠償可能不足以充分補償我們的任何相關損失或我們製造和銷售XACIATO的能力的潛在損失。此外，我們與Organon的許可協議要求我們賠償Organon因我們或我們的任何附屬公司或被許可人或代表我們開發、製造、商業化或以其他方式利用XACIATO或任何許可產品而產生的或與之相關的任何第三方索賠所產生的一切責任、損害賠償、費用、罰款、罰款和損失，除非在有限的情況下。由於我們對Organon的賠償義務，以及TriLogic和MilanaPharm對我們的賠償義務的限制，任何與XACIATO有關的專利侵權訴訟都可能使我們承擔重大責任，可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
關於異丙腎上腺素，ADVA-Tec在某些情況下有權控制因製造或開發(但不是銷售)異丙腎上腺素而引起的任何侵權訴訟的抗辯。雖然我們與ADVA-Tec的許可協議要求ADVA-Tec賠償我們因這些索賠而產生的某些損失，但這種賠償可能不足以充分補償我們的任何相關損失或我們製造和開發奧瓦平的能力的潛在損失。此外，我們與拜耳的許可協議要求我們賠償拜耳因我們或我們的任何被許可人開發、製造、使用或商業化而產生或發生的所有責任、損害、損失和費用，包括但不限於產品責任索賠，除非在有限的情況下。由於我們對拜耳的賠償義務以及ADVA-Tec對我們的賠償義務的限制，任何與異丙腎上腺素有關的專利侵權訴訟都可能使我們承擔重大責任，可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
關於3.6%的西地那非乳膏，我們有權在第三方正在開發的局部使用的醫藥產品中含有至少一種與許可產品相同的有效藥物成分的情況下，對使用領域的侵權者強制執行適用的許可專利，並且SST將向我們提供合理的援助(不包括財務援助)，費用由我們承擔。如果任何第三方聲稱根據SST許可協議開發或商業化的許可產品侵犯了任何第三方的知識產權，我們也有權對其提出的任何索賠進行辯護。雖然SST許可協議要求SST賠償我們因這些索賠而產生的某些損失，但這一賠償可能不足以充分補償我們的任何相關損失或我們製造和開發西地那非乳膏的能力的潛在損失，3.6%。
對於我們的IVR候選產品，包括DARE-HRT1、DARE-FRT1和DARE-PTB1，我們有權在製藥、治療、預防、診斷和緩解用途領域對第三方侵權者強制執行適用的許可專利。
關於DARE-VVA1，我們有權對所有領域的第三方侵權者強制執行適用的許可專利。
我們不能保證我們或我們許可人的任何專利搜索或分析，包括但不限於相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國、歐洲和其他地方與我們的候選產品商業化相關或必要的每一項第三方專利和待定申請。例如，在美國，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交的，都是保密的。美國、歐盟和其他地方的專利申請是在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈的，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涵蓋我們未來候選產品或其製造或使用的專利申請目前可能尚未公佈。此外，在受到某些限制的情況下，已經公佈的待定專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或我們候選產品的使用。範圍
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專利權利要求的確定取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們或我們的許可人對專利或待處理申請的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們或我們的許可人可能會錯誤地確定我們的候選產品不受第三方專利的保護，或者可能會錯誤地預測第三方的待定申請是否會提出相關範圍的索賠。我們或我們的許可人對我們認為相關的美國、歐盟或其他地方的任何專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們的許可方未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。
有時，我們或我們的許可方可能會在與我們的產品和候選產品相同的一般領域識別專利或應用。我們或我們的許可人可能會根據各種因素確定這些第三方專利與我們的業務無關，這些因素包括我們或我們的許可人對專利主張範圍的解釋，以及我們或我們的許可人對專利到期時間的解釋。然而，如果專利被主張對我們不利，法院可能不同意我們或我們許可人的決定。此外，雖然我們或我們的許可人可能會確定專利申請將提出的權利要求的範圍不構成風險，但很難準確預測專利申請將提出的權利要求的範圍，我們的確定可能是不正確的，並且可能會對我們或我們的許可人主張正在發放的專利。我們不能保證我們或我們的許可人能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們或我們的許可方在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付金錢損失外，我們可能會被暫時或永久禁止將我們的候選產品商業化。如果可能，我們或我們的許可方也可能被迫重新設計我們的候選產品，以使我們或我們的許可方不再侵犯第三方知識產權。任何這些事件，即使我們或我們的許可方最終獲勝，都可能要求我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。
我們還依賴商業祕密來保護我們的技術、產品和候選產品，而商業祕密可能很難維護和執行。
除了專利和商標保護，我們還依賴商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，為我們開發的產品獲得競爭優勢，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下。然而，商業祕密很難維護。監管未經授權使用和披露我們的知識產權是很困難的，我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟是否有效。此外，我們或我們的任何合作者的員工、顧問、承包商或科學顧問和其他顧問可能會無意或故意向競爭對手披露我們的專有信息，我們可能沒有足夠的補救措施。執行一方非法披露或獲得並使用商業祕密的指控是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，外國法院有時比美國法院更不願意保護商業祕密。如果我們的競爭對手獨立開發同等的知識、方法和訣竅，我們將無法向他們主張我們的商業祕密，我們的業務可能會受到損害。
我們的競爭對手可能會獨立開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可能能夠合法地獲得我們的產品，並複製我們從我們的技術開發努力中獲得的部分或全部競爭優勢，而我們對這些技術沒有專利保護。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位可能會受到損害。
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與員工和其他人簽訂的保密協議可能無法充分防止我們的專有技術、商業祕密和其他專有信息的泄露，也可能無法充分保護我們的知識產權，這可能會限制我們的競爭能力。
我們與我們的員工、CRO、CMO、顧問、合作者、贊助研究人員以及科學和其他顧問簽訂保密和保密協議。這些協議一般要求對方保密，不向第三方披露由該方代表我們開發的或在與我們的關係過程中由我們向該方透露的所有機密信息。我們還與我們的員工、顧問和某些其他服務提供商簽訂知識產權轉讓協議，這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，或者可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。我們沒有與我們的任何員工簽訂任何競業禁止協議。我們不能保證我們的員工和其他人在未來受僱於競爭對手或向競爭對手提供服務的過程中，保留我們專有信息的機密性。強制執行一方非法披露或獲得並使用我們的專有技術、商業祕密或其他專有信息的説法是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法為我們開發的產品建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
我們與政府機構和非營利組織協議中的條款可能會影響我們的知識產權和我們發展計劃對我們公司的價值。
我們的某些產品開發活動已經或正在得到美國政府或非營利性組織的資助，將來也可能得到資助。我們就這些資金來源達成的協議包括，並在未來可能包括影響我們知識產權的條款和條件。例如，根據我們與NICHD合作進行的OVAPREN3期臨牀研究的CRADA，美國政府擁有非排他性、不可轉讓、不可撤銷、有償實施的權利，可以為研究或其他政府目的實踐任何一方在履行CRADA時構思或首次實際實施的任何發明，雙方將共同擁有由其員工在執行研究計劃時共同發明的發明。根據CRADA，我們被授予獨家選擇權，可以談判獨家或非獨家開發和商業化許可，其使用領域不超過研究計劃的範圍，以及美國政府可能擁有的由NICHD員工在申請專利申請的情況下共同或獨立發明的權利。
根據支持DARE-LARC1開發的贈款協議，我們同意讓由贈款資助的項目(稱為資助開發)產生的DARE-LARC1和任何其他產品、服務、流程、技術、材料、軟件、數據、其他創新和知識產權以負擔得起的價格向發展中國家最有需要的人提供和獲取，並迅速和廣泛地傳播從贈款資助的項目中獲得的知識和信息(稱為全球接入承諾)。在全球接入承諾方面，根據協議，我們還向授予贈款的基金會授予了非獨家、永久、不可撤銷、全球範圍內、免版税、全額支付、可再許可的許可，允許其製作、使用、銷售、提供銷售、進口、分發、複製、創作衍生作品、公開表演和展示資助的發展和基本背景技術(稱為人道主義許可)。我們必須確保人道主義許可證在轉讓或轉讓所資助的發展項目和基本背景技術後仍然有效。我們在全球准入承諾和人道主義許可證下的義務可能會限制DARE-LARC1和其他資助開發項目對我們的價值。
與我們的業務運營和行業相關的風險
新冠肺炎疫情或未來公共衞生危機、自然災害或電信及電氣故障導致的業務中斷可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
2020年3月，新冠肺炎疫情開始衝擊全球經濟。由於其規模和廣度以及新變種的不斷出現，新冠肺炎大流行的所有直接和間接後果尚不清楚，可能在一段時間內也不會出現。新冠肺炎疫情擾亂了我們的產品開發活動，可能會擾亂我們未來的業務，或者我們所依賴的第三方業務。新冠肺炎大流行導致我們的西地那非霜2b期臨牀試驗參與者登記速度慢於預期，3.6%是由於操作限制或某些研究站點因遵守旨在減少新冠肺炎傳播的政府指南而關閉的。由於在招募臨牀研究地點和參與者以及獲取臨牀試驗材料和用品方面預期或實際存在困難和延誤，新冠肺炎疫情還導致我們將我們的某些開發計劃的推進置於其他開發計劃或計劃內的某些開發活動的優先地位。的影響
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新冠肺炎疫情可能會對我們未來的產品開發和XACIATO商業化活動產生實質性的不利影響，包括以下原因：
•臨牀研究場地啟動的困難和延誤，包括由於醫療保健資源從進行臨牀研究中分流；
•在招募和招募臨牀研究參與者以及進行隨訪方面的困難和延誤；
•由於旅行或面對面聚會的限制，中斷了關鍵的臨牀研究活動，如研究地點和數據監測；
•由於資源重新分配、疾病、疫苗要求或其他僱傭條款的變化，我們內部或我們所依賴的CMO、CRO、臨牀研究地點、合作者或其他第三方的員工中斷和離職；
•延遲獲得監管機構或IRBs的批准以啟動我們的臨牀研究；
•臨牀試驗材料和商業產品生產的困難和延誤，包括由於供應鏈中斷或資源限制或我們的CMO和原材料供應商的重新分配；
•美國或全球航運中斷，可能影響原材料、臨牀研究材料和商業產品的運輸和交付；
•改變當地法規，以應對新冠肺炎病例的激增，這些病例可能需要改變我們進行臨牀研究的方式，要求我們停止臨牀研究，或者使商業和醫療現場團隊更難拜訪或以其他方式接觸醫療保健提供者；
•患者延誤尋求或接受治療，要麼是因為害怕感染，要麼是因為無法接觸到醫療保健提供者；
•延遲與FDA或外國監管機構的互動，以推進我們候選產品的臨牀開發，或他們審查過程和潛在批准我們候選產品的時間延遲，包括審批前製造或臨牀研究現場檢查的延遲；
•由於重新分配資源或將合作者或潛在合作者的業務戰略從一般婦女保健市場或我們在婦女保健領域的重點領域轉移出去，在建立或維持戰略性商業或發展合作方面遇到困難和拖延；或
•金融市場的混亂和波動，這對我們獲得額外資本或股票價格產生了負面影響。
我們實施的旨在緩解新冠肺炎疫情對我們業務的影響或潛在影響的戰略可能並不有效。新冠肺炎疫情可能會導致我們正在進行和計劃中的臨牀研究、我們的監管報告或潛在的上市批准的當前時間表出現重大延誤，並大幅增加我們的開發成本。它可能會推遲或導致任何批准的產品(包括XACIATO)的商業推出或市場對該產品的接受程度的延遲。新冠肺炎大流行對我們的業務、經營業績和財務狀況的最終影響是未知的，將取決於高度不確定、超出我們控制和無法自信預測的未來事態發展，包括但不限於大流行的持續時間和嚴重程度，以及政府和個人組織為應對大流行或大流行影響而採取的行動和政策。大流行持續的時間越長，對我們的業務運營以及CRO、CMO、商業合作者和其他第三方服務提供商和供應商的重大不利影響的可能性就越大，我們依賴這些第三方服務提供商和供應商進行臨牀和非臨牀研究、提供臨牀試驗材料、協助推進必要的監管事務並尋求對我們計劃的監管批准，以及營銷、銷售和分銷我們的產品(如果獲得批准)。
我們還可能因未來的任何突發公共衞生事件、自然災害或人為災難、恐怖主義行為、戰爭、電信或電氣故障而影響我們的設施或員工，或我們關鍵業務活動所依賴的第三方的設施或員工，從而經歷類似的重大業務中斷。
新冠肺炎大流行、其他突發公共衞生事件、自然災害或人為災難、恐怖主義行為、戰爭或電信或電氣故障也可能增加本“風險因素”部分中描述的許多其他風險和不確定性。
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針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任。
由於我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試，我們面臨固有的產品責任風險，在XACIATO和我們未來開發的任何產品商業化推出後，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的產品或候選產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任或被要求限制我們產品的商業化。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對任何已上市產品的需求減少；
•產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
•終止產品開發或商業合作；
•收入損失；
•臨牀研究參與者的退出和臨牀研究的開始或完成延遲；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•給予患者或臨牀研究參與者可觀的金錢獎勵；
•將我們管理層的時間和其他資源從執行我們的業務戰略上轉移；以及
•我們的股票價格下跌。
我們承保的產品責任保險，我們認為足以滿足我們的臨牀測試和產品開發計劃，並與我們的商業階段資產XACIATO有關。然而，保險範圍越來越貴，未來可能很難獲得足夠的產品責任保險。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，如果獲得批准，可能會阻止或阻礙XACIATO或我們的任何候選產品的商業化。我們還對我們的商業合作伙伴和其他合作伙伴負有賠償義務。儘管我們將努力獲得並維持我們認為足夠的保險金額，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。
我們目前或未來的員工、臨牀研究人員、商業合作者或服務提供商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準。
我們可能會面臨員工、臨牀研究人員、商業合作者、CMO、CRO、顧問或其他供應商參與欺詐或其他不當行為的風險。我們產品和候選產品的開發和商業化所依賴的我們的員工或第三方的不當行為可能包括故意故障，例如：(1)未遵守FDA或其他監管機構的要求，(2)未向此類監管機構提供準確的信息，(3)未遵守我們制定的和/或FDA或其他法律法規要求的臨牀和非臨牀研究標準和製造標準，或(4)未遵守美國證券交易委員會的規則和法規。特別是，衞生保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律、法規和行業指導的制約。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。現有或未來員工、臨牀研究人員、商業合作者、CRO、顧問或其他供應商的不當行為也可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管或民事制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們並不總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功捍衞或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大不利影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁，以及我們的聲譽。
製藥和醫療器械行業受到嚴格監管，並受到各種欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於美國聯邦反回扣法規、美國聯邦虛假索賠法案和美國反海外腐敗法。
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品和醫療器械方面發揮着主要作用。我們與醫療保健提供者、商業合作者、主要調查人員、顧問、第三方付款人、客户和其他組織的協議
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可能使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及美國其他醫療保健法律和法規。醫療欺詐和濫用監管是複雜的，即使是輕微的違規行為也可能引發違反法規或禁令的指控。可能影響我們運營的法律包括：
•聯邦反回扣法規(和類似的州法律)，除其他事項外，禁止任何人直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式直接或間接地提供、提供、索取或接受報酬，以誘使個人轉介個人購買物品或服務，或購買或訂購商品或服務，為此可根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療保健計劃進行支付。聯邦反回扣法規可能會有不同的解釋。過去，政府通過與醫生的虛假諮詢和其他財務安排，與醫療保健公司達成大規模和解，從而強制執行聯邦《反回扣法令》。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法而言，包括因違反聯邦《反回扣法規》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
•聯邦和州的民事和刑事虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案，其中禁止任何個人或實體故意向美國政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向美國政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或故意做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向美國政府付款的義務。根據這些法律提起的訴訟可以由美國司法部長提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟。聯邦政府利用這些法律以及隨之而來的重大責任威脅，對美國各地的製藥和生物技術公司進行調查和起訴，例如，與推廣未經批准的用途的產品和其他據稱非法的銷售和營銷行為有關；
•根據HIPAA(和類似的州法律)創建的聯邦、民事和刑事法規，其中禁止明知而故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知而故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健犯罪的刑事調查，以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或做出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務相關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
•作為ACA的一部分頒佈的《醫生支付陽光法案》，除其他外，要求聯邦醫療保險或醫療補助覆蓋的FDA批准的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(廣義上包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些高級非醫生保健從業者和教學醫院，以及醫生及其直系親屬在這些製造商中持有的所有權和投資權益有關的付款和其他價值轉移的信息；
•經HITECH修訂的HIPAA及其各自的實施條例，對受HIPAA約束時個人可識別的健康信息或“受保護的健康信息”的隱私、安全和電子交換施加了具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的部分隱私和HIPAA的所有安全標準直接適用於“商業夥伴”，即創建、接收、維護或傳輸與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或代理。“承保實體”或必須遵守HIPAA的實體，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換中心。HITECH還增加了對受保護實體、商業夥伴和非法擁有受保護健康信息的第三方可能施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用；以及
•美國《反海外腐敗法》禁止美國組織及其代表向非美國官員提供、承諾、授權或進行腐敗付款、禮物或價值轉移，在許多國家，這可能包括與某些醫療保健專業人員的互動。
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這些法律的範圍和執行情況是不確定的，在當前的衞生保健改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和條例的情況下，可能會發生迅速的變化。
通過我們和我們的商業合作伙伴以及我們產品和候選產品開發或商業化的重要方面所依賴的其他第三方實施和維護合規計劃，可以減輕違反上述法律的風險以及隨後對違反法律的調查和起訴，但這些風險不能完全消除。確保我們當前和未來與第三方的業務運營和安排符合適用的醫療法律和法規，可能涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們或我們的業務，或我們的產品和候選產品的開發或商業化所依賴的商業合作者或其他第三方的業務，被發現違反了上述任何法律或適用於我們或該第三方的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括金錢損害、罰款、個人監禁、交還、失去獲得FDA批准的資格、被排除在參與政府合同、醫療保健報銷或其他政府計劃(包括Medicare和Medicaid)、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收益，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決關於不遵守任何這些法律的指控，和/或削減或重組我們的業務，則需要額外的報告要求。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
如果監管機構根據這些法律挑戰我們的活動，或我們所依賴的商業合作者或其他第三方的活動，任何此類挑戰都可能對我們的聲譽、業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。對我們或與我們簽約的第三方(包括商業合作者)進行的任何調查，無論結果如何，都將是昂貴和耗時的，並可能對我們的運營結果和財務狀況產生負面影響。
網絡攻擊、安全漏洞、數據丟失和其他對我們的信息技術系統或我們的合作者或第三方服務提供商的系統的中斷可能會危及與我們的業務相關的敏感信息，延遲或阻止我們訪問關鍵信息，使我們遭受重大財務損失，並使我們承擔責任，任何這些都可能對我們的業務和我們的聲譽造成不利影響。
我們在日常業務過程中利用信息技術系統和網絡來處理、傳輸和存儲敏感數據，包括機密信息、知識產權以及員工、顧問和其他人的個人身份信息。隨着數字技術的使用越來越多，網絡事件，包括蓄意攻擊(如部署有害惡意軟件和其他惡意代碼、勒索軟件、拒絕服務、社會工程和其他企圖未經授權進入計算機系統和網絡)，頻率和複雜性都有所增加，而且越來越難以發現。這些威脅對我們的系統和網絡以及我們的合作者和第三方服務提供商的安全構成了風險，這些系統和網絡存儲了我們的敏感數據，並可能危及存儲在那裏的信息的機密性、可用性和完整性，這對我們的運營和業務戰略至關重要。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於，我們的業務中斷，我們的機密信息和敏感數據(包括公司戰略計劃和財務信息)被挪用或破壞，以及包括我們的現金在內的其他資產被挪用。專門用於網絡安全的組織和政府機構擁有比我們多得多的資源，事實證明它們很容易受到網絡攻擊。不能保證我們會成功地防止網絡安全漏洞或成功地減輕其影響。2023年3月，我們意識到我們受到了一場刑事欺詐，通常被稱為“商務電子郵件泄露欺詐”。這起事件涉及第三方冒名者未經授權訪問一名員工的電子郵件賬户，並導致一筆原本打算支付給供應商的大約40萬美元的電子付款被欺詐性地誤導到未知方。我們聘請了第三方協助我們調查事件和實施補救措施，包括加強我們對第三方電子支付的控制。我們預計，大約20萬美元的欺詐損失將由保險覆蓋。我們不認為這一事件已經或將對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。然而，與網絡有關的犯罪活動繼續發展，頻率和複雜性不斷增加，我們的安全措施和控制措施可能無法成功防止與網絡有關的進一步犯罪。
儘管採取了安全措施，屬於我們或我們的合作者和第三方服務提供商的任何信息技術系統以及其中包含的敏感和機密信息都容易受到計算機病毒和其他惡意軟件、未經授權的訪問(包括由於員工錯誤(例如，網絡釣魚或欺騙詐騙)或瀆職、服務中斷、系統
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故障、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障。我們依賴第三方服務提供商和技術進行與數據處理相關的活動，包括但不限於基於雲的基礎設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能的第三方提供商。我們監控這些第三方的網絡安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施到位。此外，我們沒有自己的信息技術部門或人員，依賴第三方顧問和其他服務提供商來建立和維護我們的信息技術基礎設施和系統，他們可能無法發揮預期的作用。此外，向遠程工作安排的轉變以及訪問敏感或機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險。員工家中或他們可能工作的其他地方的技術、安全系統和其他安全措施可能不那麼強大，更容易受到網絡安全攻擊。任何導致我們自身或第三方合作伙伴或服務提供商運營中斷的系統故障、事故、安全漏洞或數據泄露都可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感或機密信息。安全事件或其他中斷可能會擾亂我們(或我們所依賴的第三方)開展業務運營的能力，並可能轉移大量資源來補救或減輕造成的損害。例如，如果臨牀或非臨牀研究數據丟失或泄露，可能會導致我們的產品開發和監管審批工作的延遲，並由於恢復和驗證或可能複製數據所需的額外時間和資源而顯著增加我們的成本。此外，安全漏洞或侵犯隱私導致個人身份信息或受保護的健康信息泄露，可能會要求我們向公眾以及監管機構發出通知，損害我們的聲譽，使我們受到審計、調查、鉅額罰款和行政處罰以及強制性糾正行動。數據泄露還可能要求我們驗證數據庫內容的正確性，並使我們面臨訴訟，包括集體訴訟，或根據保護個人數據、消費者保護和其他法律的法律法規承擔其他責任。此外，我們的信息技術和其他內部基礎設施系統，包括防火牆、服務器、租用線路和互聯網連接，都面臨着系統性故障的風險，這可能會擾亂我們的運營。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致由此產生的責任，我們的產品開發計劃和競爭地位可能會受到不利影響，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲，任何經批准的產品的製造和銷售可能會受到損害。
與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，就像2023年3月發現的欺詐一樣，我們的保險覆蓋範圍可能不包括因存儲或處理對我們的業務運營和產品開發重要的信息的系統或第三方系統中的任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的所有損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。此外，如果我們的第三方合作伙伴、服務提供商或供應商的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權來應對此類第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響。
我們的業務可能會受到不利或意想不到的宏觀經濟狀況和地緣政治事件的不利影響。
各種宏觀經濟因素可能會對我們的業務、我們的運營結果和財務狀況產生不利影響，包括美國政府推遲或未能提高聯邦債務上限、通脹加劇、利率上升、影響金融機構或金融服務業的不利事態發展、經濟衰退的擔憂以及整體不利的經濟狀況和不確定性，包括由地緣政治事件(包括烏克蘭戰爭和美國與多個外國的緊張關係)導致的不確定性；國際經濟制裁，包括對俄羅斯的制裁；氣候變化擔憂；或公共衞生緊急情況，包括新冠肺炎疫情。美國政府削減聯邦赤字的行動，或推遲或未能提高聯邦債務上限，可能會導致政府資助或補貼的醫療計劃的資金減少，或要求聯邦政府停止或推遲支付此類計劃下的義務，這可能會影響此類計劃涵蓋的產品的銷售(如果有的話)，並對我們的經營業績產生負面影響。如果獲得批准，利率和進入信貸市場的能力可能會對患者、付款人和分銷商購買、支付和有效分銷我們的產品的能力產生不利影響。同樣，不利或不確定的宏觀經濟因素可能會影響我們當前或潛在的未來合作伙伴、第三方服務提供商或供應商，包括獨家或單一來源製造商或供應商、許可人或被許可人繼續經營的能力，或在獲得批准後以其他方式製造或供應我們的臨牀試驗材料和產品或將我們的產品商業化的能力。其中任何一家沒有繼續經營或分配足夠的資金
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向我們的產品和候選產品提供資源可能會對我們為候選產品開發和獲得監管批准的努力產生實質性的不利影響，並從任何批准的產品中創造收入。
我們預計，遵守影響上市公司的法律和法規將繼續產生巨大的成本和管理時間要求。
作為一家公開報告公司，我們招致並預計將繼續招致鉅額法律、會計和其他費用。我們預計，如果我們成為美國證券交易委員會根據1934年證券交易法通過的規則中所定義的“加速申報機構”，這些費用將會增加。一般來説，如果我們截至6月最後一個工作日的公開上市金額為7500萬美元或更多，並且我們最近完成的財年的年收入為1億美元或更多，我們將成為加速申報者。無論我們是否成為一個加速申報者，我們可能需要聘請額外的會計、財務和其他人員，以繼續努力遵守作為上市公司的公司治理、披露和其他報告要求，而我們的管理層和其他人員(我們只有一小部分人)將需要繼續投入大量時間來處理合規事項和倡議。
例如，根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們必須每年由我們的管理層提交一份關於我們對財務報告的內部控制有效性的報告，而執行發佈該報告所需的系統和流程文件和評估需要我們產生大量費用和花費大量管理時間。如果我們是加速申報者，我們還必須獲得一份關於我們對獨立註冊會計師事務所財務報告的內部控制的證明報告，這可能會大幅增加合規成本。最近出臺的《美國證券交易委員會》規則和規則制定舉措，例如新的薪酬與績效對比披露要求和擬議的氣候相關披露規則，可能會導致用於合規舉措的額外時間和支出大幅增加。
我們是一家規模較小的報告公司，也是一家非加速申報公司，我們可以降低的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
美國證券交易委員會於2008年設立了較小的報告公司類別，並於2018年擴大了這一類別，以努力為較小的公司提供全面的監管減免。SRC可選擇在其年度和季度報告以及與非SRC相關的登記報表中遵守按比例調整的財務和非財務披露要求。此外，非“加速申請者”的公司可以利用額外的監管減免。一家公司是加速申報公司還是SRC公司是按年確定的。只要我們有資格成為非加速申請者和/或SRC，我們將被允許並打算依賴此類公司提供的部分或全部便利。這些住宿設施包括：
•不需要根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的要求提供審計師對管理層對財務報告的內部控制評估的證明；
•減少財務披露義務，包括SRC只需要提供兩年而不是三年的財務報表；最多需要兩年而不是三年的被購買方財務報表；要求形式財務報表的情況較少；財務報表的年齡要求不那麼嚴格；
•減少非財務披露義務，包括其業務説明、管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析、市場風險、高管薪酬、與相關人士的交易以及公司治理；以及
•與加速提交者相比，提交年度和季度報告的截止日期更晚。
只要(A)在最近完成的第二財季的最後一天，我們的公開流通股低於7500萬美元，或(B)我們的公開流通股為7500萬美元或更多，但低於7億美元，並且我們在最近結束的財年報告的年收入低於1億美元，我們將繼續有資格成為SRC和非加速申報機構。
我們可能會選擇利用一些但不是全部可用的住宿。我們無法預測，如果我們依賴這些寬鬆政策，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們普通股的價格可能會更加波動。
我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性來抵消應税收入的能力可能是有限的。
在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，也可能永遠不會實現盈利。如果我們繼續產生應税損失，未使用的損失將
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遠期抵銷未來的應税收入，如果有的話，直到這種未使用的損失到期，如果有的話。截至2022年12月31日，我們有大量的聯邦和州淨運營虧損，或NOL，結轉。然而，由於美國税法的限制，我們的聯邦NOL結轉和其他税收屬性可能無法抵消未來的應税收入，類似的限制可能適用於州税法。由於我們的NOL結轉資產和其他遞延税項資產最終實現未來收益的不確定性，我們已經記錄了與該等資產相關的全額估值準備。有關我們使用NOL結轉和其他税務屬性的能力限制的更多信息，請參閲所附合並財務報表的附註8“所得税”。這些限制可能會導致我們未來對我們的所得税負債增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。
通貨膨脹可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。
美國和其他國家的通貨膨脹率已經超過了近幾十年的水平。我們臨牀試驗材料成分的價格上漲，CRO、CMO和我們所依賴的其他第三方服務提供商和供應商的成本，以及不斷上漲的工資可能會增加我們的運營費用，從而對我們的業務產生負面影響。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的價格可能會迅速上漲和下跌，無論我們業務的發展或我們的經營業績如何，價格都可能發生大幅波動，您可能會因此損失全部或部分投資。
總的來説，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了很大的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。像我們這樣的小盤和微盤生物製藥公司的股票往往波動很大。我們的普通股在過去經歷了極端的交易價格和成交量波動，包括與我們業務和經營業績的發展無關或不成比例的波動，我們預計我們的股價將繼續經歷高波動性。我們普通股的市場價格可能會受到各種因素的影響，其中一些因素超出了我們的控制範圍，或者以複雜的方式相互關聯，包括：
•我們產品開發計劃的重大發展，例如開發和批准時間表的實際或預期變化、任何臨牀試驗的結果、意想不到的嚴重安全問題、計劃的暫停或中斷、新計劃的啟動以及FDA或其他監管機構與我們提交的候選產品臨牀試驗或上市批准申請相關的新計劃和溝通或決定，在每種情況下，尤其是與我們的臨牀階段候選產品相關的申請；
•宣佈融資交易，包括出售我們的普通股或我們可以轉換為普通股或可為普通股行使的證券，或預期進一步的融資努力；
•我們不受限制的現金數額；
•與我們的候選產品開發相關的實際或預期費用水平，特別是我們的臨牀階段開發計劃；
•關於我們或被視為與我們相當的公司的戰略合作或聯盟或重大許可證、收購或資產處置的公告；
•與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作、合資企業和資本承諾；
•關鍵管理人員或科學人員的增減；
•第三方產品或被視為與我們競爭的產品開發計劃的重大發展，例如臨牀試驗結果、意想不到的嚴重安全問題、計劃暫停或中斷、FDA或其他監管機構的重大溝通或決定、推出新的候選產品或現有產品的新用途、商業發佈和產品銷售；
•重大業務中斷，包括網絡安全事件、地緣政治事件(包括軍事衝突、戰爭、恐怖主義或經濟衝突)或自然災害(如地震、颱風、洪水和火災)或突發公共衞生事件(如新冠肺炎)；
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•影響金融市場或美國或全球總體經濟的事件或條件，包括地緣政治衝突、美國政府提高聯邦債務上限的潛在或實際失敗、經濟放緩或衰退、通脹加劇和利率上升；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•生物製藥或婦女保健行業的發展或趨勢；
•我們財務業績的期間波動；
•證券研究分析師出具的建議或報告；
•增加我們股東的拋售，以及我們普通股的整體交易量；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
在過去，隨着公司股價的波動，證券集體訴訟經常會對這類公司提起。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大和不利的影響。
不能保證我們會繼續滿足納斯達克資本市場的上市要求。
我們的普通股已經在納斯達克資本市場掛牌上市。為了維持我們的上市，我們被要求滿足持續上市的要求，包括通常被稱為最低投標價格規則的要求，以及符合股東權益規則或上市證券市值規則的要求。最低投標價格規則要求我們普通股的收盤價至少為每股1.00美元，股東權益規則要求我們的股東權益至少為250萬美元，或者我們上市證券的市值至少為3500萬美元，或者我們在最近結束的會計年度或最近結束的三個會計年度中的兩個會計年度從持續運營中獲得的淨收益為50萬美元。不能保證我們將繼續滿足適用的持續上市要求。例如，從2022年12月到2023年1月下旬，我們不符合最低投標價格規則，2018年和2019年，我們不符合最低投標價格規則和股東權益規則。我們隨後在每個情況下都恢復了合規，但不能保證我們將繼續滿足這些或其他持續上市標準，並保持我們的普通股在納斯達克上市。
我們的普通股因任何原因暫停上市或退市，或啟動退市程序，除其他外，可能會大大削弱我們籌集額外資本的能力；導致機構投資者失去興趣，投資者和員工對我們的公司失去信心，以及融資、戰略和業務發展機會減少；並可能導致我們違反與我們遵守適用上市要求有關的陳述或契約的協議。與任何此類違規行為有關的索賠，無論是否具有法律依據，都可能導致代價高昂的訴訟、重大責任和轉移我們管理層的時間和注意力，並可能對我們的財務狀況、業務和運營結果產生實質性的不利影響。此外，無論出於何種原因，我們的普通股暫停上市或退市，或啟動退市程序，都可能嚴重削弱我們的股東買賣我們普通股的能力，並可能對我們普通股的市場價格和交易市場的效率產生不利影響。
在ATM發行中出售我們的普通股可能會對我們現有的股東造成很大的稀釋，而這種出售或對這種出售的預期可能會導致我們普通股的價格下降。
近年來，我們一直使用市場上的自動取款機(ATM)為我們的大部分業務提供資金，未來我們可能會繼續使用自動取款機來籌集更多資金。例如，2021年，我們在ATM發行中出售了總計約4110萬股普通股。我們在2022年出售的ATM股票大幅減少，然而，我們可能會在未來再次出售大量的ATM股票。雖然在ATM發行中出售我們普通股的股份可能使我們能夠以比其他類型的股權融資交易更低的成本籌集資金；此類出售可能導致我們現有股東的大量稀釋，而此類出售或此類出售的預期可能導致我們普通股的交易價格下降。
根據我們的股票激勵計劃，行使我們的未償還期權以及根據未來的股權獎勵發行股票可能會對我們的股東造成重大稀釋。
截至2022年12月31日，我們擁有以加權平均行權價每股1.60美元購買最多約660萬股普通股的未償還期權，根據我們的股票激勵計劃，我們仍有約960萬股普通股可供未來發行。行使一項重要的
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根據我們的股票激勵計劃，我們的部分未償還期權和根據我們的股票激勵計劃未來的股權獎勵發行我們普通股的股票可能會對我們的股東造成重大稀釋。
我們可能會發行優先股，條款可能會稀釋投票權或降低我們普通股的價值。
本公司的公司註冊證書授權本公司在未經股東批准的情況下發行一個或多個優先股系列，其名稱、權力、特權、優惠，包括關於股息和分派、贖回條款和相對參與、每個該等優先股系列的股份的可選權利或其他權利，以及董事會可能決定的任何資格、限制或限制，包括相對於我們普通股的優先股優先股。一個或多個優先股系列的條款可能會稀釋投票權或降低我們普通股的價值。例如，我們可以分配給優先股持有人的回購或贖回權或清算優先權可能會影響我們普通股的剩餘價值。
我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息；資本增值(如果有的話)將是您作為我們股票持有人的唯一收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本中的任何股票的現金股息。我們目前計劃保留我們未來的所有收益，如果有的話，以及從出售證券、出售資產或戰略交易中獲得的所有現金，以資助我們業務的增長和發展。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們普通股股東的唯一收益來源。
我們的公司註冊證書、我們的章程或特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的交易價格。
經修訂的公司註冊證書或特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們的股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或撤換現有管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：
•建立分類董事會，董事會成員不是一次選舉產生的；
•經董事會決議後，方可變更授權的董事人數；
•限制股東從董事會罷免董事的方式；
•規定提名董事會成員或提出可在股東大會上採取行動的事項的事先通知要求；
•要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
•限制召開股東特別會議的人數；
•授權董事會在沒有股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一種“毒丸”，從而稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經董事會批准的收購；以及
•要求所有股東在任何年度董事或類別董事選舉中有權投票修訂或廢除我們的章程或章程的某些條款時，必須獲得至少75%的股東的批准。
此外，我們受《特拉華州一般公司法》第203條的管轄，該條款禁止特拉華州上市公司與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有其15%有表決權股票的人)在交易日期後三年內從事業務合併，除非該業務合併以規定的方式獲得批准。這可能會阻止、推遲或阻止某人收購或與我們合併，無論這是否是我們的股東所希望的或對我們有利的。
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我們章程中的條款可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。
我們第三次修訂和重新修訂的附例規定，除非我們在法律允許的最大範圍內書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是涉及股東對我們提起的訴訟的大多數法律訴訟的唯一和獨家法院；前提是，獨家法院條款不適用於為強制執行證券法、交易法或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟或訴訟。如果根據我們的章程要求在特拉華州對我們提起的任何訴訟是由股東向位於特拉華州的法院以外的法院提起的，則該股東應被視為已同意(I)位於特拉華州的州法院和位於特拉華州的聯邦法院對向任何此類法院提起的任何訴訟擁有個人管轄權，以執行我們的特拉華州論壇選擇條款，以及(Ii)通過向股東的律師送達作為股東的代理人在任何此類強制執行訴訟中向股東送達法律程序文件。此外，我們的附例規定，除非我們以書面形式同意在法律允許的最大範圍內選擇替代法院，否則美利堅合眾國聯邦地區法院應是解決根據證券法提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已知悉並同意這些規定。
根據《證券法》，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟同時擁有管轄權。我們相信，我們章程中的法院選擇條款可能會使我們受益，因為它提高了總理和法官在適用特拉華州法律和聯邦證券法方面的一致性，特別是在解決公司糾紛方面經驗豐富，與其他法院相比，在更快的時間表上高效管理案件，以及保護免受多法院訴訟的負擔。然而，這些條款可能會阻止針對我們和/或我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟，因為它可能會限制任何股東在司法法庭上提出該股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力。在其他公司的章程文件中選擇類似的法庭條款的可執行性在法律程序中受到了挑戰，未來的法院可能會在對我們提起的任何適用訴訟中發現，我們的章程中所載的法庭條款的選擇在此類訴訟中不適用或不可執行。如果法院發現我們的附例中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。
如果我們未能吸引或維持證券分析師發表對我們業務的研究，或者如果他們發表或傳達對我們業務的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。
我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們普通股的價格可能會下跌。截至本報告之日，據我們所知，有六名分析師負責我們公司的業務。如果其中一位或多位分析師停止報道或未能定期發佈有關我們業務的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的普通股價格或交易量下降。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們出租不動產來支持我們的業務。我們相信，我們租賃的房地產處於良好的運營狀況，符合我們目前的需求，我們將能夠在需要時以可接受的條件續簽租約，或找到替代設施。有關我們不動產租賃的更多信息，請參閲所附合並財務報表的附註11“租賃物業”。
項目3.法律程序
有時，我們可能會捲入各種索賠和法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源分流等因素，訴訟和其他法律程序可能會對我們產生不利影響。截至提交本報告之日，本公司並無任何重大待決法律程序或本公司任何物業受其影響，管理層亦不知悉任何政府當局擬對本公司提起任何訴訟。
99

項目4.礦山安全披露
不適用。
100

第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌上市，代碼為DARE。
普通股持有者
截至2023年3月29日，我們大約有35名登記在冊的股東。
登記在冊的股東人數是根據在該日期登記在我們賬簿上的實際股東人數計算的。我們普通股的持有者中有更多的人是“街頭巷尾”或實益持有人，他們的股份由銀行、經紀商和其他金融機構持有。
股利政策
我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來宣佈現金股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，受適用的法律和合同限制的限制，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求、一般業務狀況和我們的董事會可能認為相關的其他因素。
最近出售的未註冊證券
在本報告所述期間，我們沒有出售任何以前未在Form 10-Q季度報告或當前Form 8-K報告中報告的未註冊證券。
發行人購買股票證券
沒有。
第六項。[保留。]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下討論應與本報告第二部分第8項所列合併財務報表及其附註一併閲讀。以下討論包括前瞻性陳述。請參閲上文第一部分“有關前瞻性陳述的警示”。前瞻性陳述並不保證未來的業績，我們的實際結果可能與當前預期的結果和歷史結果大不相同，這取決於各種因素，包括但不限於本報告第I部分第1A項“風險因素”中討論的那些因素，這些因素通過引用納入本文。
業務概述
我們是一家生物製藥公司，致力於推動女性健康的創新產品。我們的使命是確定、開發和向市場推出多樣化的差異化治療組合，優先考慮婦女的健康和福祉，擴大治療選擇，並改善結果，主要是在避孕、陰道健康、生殖健康、更年期、性健康和生育等領域。我們的業務戰略是授權或以其他方式獲得我們重點領域的差異化產品候選產品的權利，其中一些領域擁有現有的臨牀概念驗證數據，帶領這些候選產品完成中後期臨牀開發或監管批准，並建立和利用戰略合作來實現商業化。我們和我們的全資子公司在一個業務部門運營。
我們的第一個產品，XACIATO[扎-舍-阿-趾](克林黴素磷酸酯)陰道凝膠，2%，於2021年12月被FDA批准為治療12歲及以上女性細菌性陰道病的單劑量處方藥。2022年3月，我們與Organon&Co.的一家附屬公司Organon International GmbH或Organon簽訂了獨家全球許可協議，將XACIATO商業化。因此，我們未來來自XACIATO商業化的潛在收入將包括基於淨銷售額和
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來自Organon的里程碑付款。我們預計XACIATO將於2023年上半年在美國進行首次商業銷售。
我們的產品線包括各種項目，針對婦女在避孕、陰道健康、生殖健康、更年期、性健康和生育等領域未得到滿足的健康需求，旨在擴大治療選擇，改善結果，並改善婦女的易用性。我們主要專注於推進我們現有候選產品組合的開發。然而，我們也在探索通過利用我們擁有權利的資產或獲得新資產的權利來擴大我們的投資組合的機會，繼續只關注婦女的健康。
我們目前的產品組合包括高級臨牀開發領域的三種候選產品：
•歐伐他林®，一種不含激素的每月避孕藥；
•西地那非乳膏，3.6%，一種專有的西地那非乳膏配方，用於外陰和陰道局部給藥，治療女性性喚起障礙；以及
•DARE-HRT1，一種生物相同的雌二醇孕酮陰道內環，用於治療絕經症狀，包括血管運動症狀，作為絕經後激素治療的一部分；
我們的產品組合還包括6個處於第1階段或第1/2階段臨牀開發階段的候選產品，或我們認為已進入第1階段的候選產品：
•DARE-VVA1，正在開發用於陰道內給藥的三苯氧胺的專利配方，用於治療激素受體陽性(HR+)乳腺癌患者或有患激素受體陽性(HR+)風險的女性的中到重度外陰陰道萎縮；
•DARE-PDM1，一種專有的雙氯芬酸水凝膠製劑，一種非類固醇抗炎藥，用於陰道給藥作為治療原發性痛經的方法；
•DARE-204和DARE-214，分別在6個月和12個月期間提供避孕的依託諾孕酮注射製劑；
•DARE-FRT1，作為體外受精治療計劃的一部分，含有生物相同的孕酮的陰道內環用於更廣泛的黃體期支持；以及
•DARE-PTB1，一種含有生物相同的黃體酮的陰道內環，用於預防早產。
此外，我們的產品組合還包括四個臨牀前階段候選產品：
•DARE-LARC1，一種提供左旋諾孕酮的避孕植入物，具有以婦女為中心的設計，有可能成為一種長效、方便和用户控制的避孕選擇；
•DARE-GML，一種由單月桂酸甘油(GML)製成的陰道內潛在的多靶點抗菌劑，已顯示出廣泛的抗菌活性，殺滅細菌和病毒；
•DARE-LBT一種新的水凝膠配方，用於經陰道輸送活的生物治療藥物，以支持陰道健康；以及
•DARE-RH1，這是一種通過靶向CatSper離子通道對男性和女性進行非激素避孕的新方法。
我們正在開發的候選產品在上市或銷售之前，將需要得到FDA或類似的外國監管機構的審查和批准。參見第1項。有關我們的產品和候選產品的其他信息，請參閲本報告第一部分中的“業務”。
我們的主要業務包括研究和開發活動，以推動我們的候選產品組合通過後期臨牀開發和/或監管批准。我們預計，至少在未來12個月內，我們的研發費用將繼續佔我們運營費用的大部分。2023年，我們預計將把我們的資源集中在奧伐芬、西地那非乳膏(3.6%)、DARE-HRT1和我們其他已進入人類臨牀研究開發階段的候選產品上。此外，我們預計在接下來的幾年中，DARE-LARC1計劃將產生大量研究和開發費用
102

但我們也預計這些支出將由我們在2021年6月簽訂的贈款協議下提供的非攤薄資金支持。
在美國和其他司法管轄區，為處方藥和藥物/器械產品制定和獲得監管批准的過程本質上是不確定的，需要在沒有任何成功保證的情況下花費大量財政資源。如下所述，我們將需要籌集大量額外資本，以繼續為我們的運營提供資金，並執行我們目前的業務戰略。只要我們獲得監管部門的批准，例如FDA批准XACIATO，任何產品的商業化和遵守隨後適用的法律和法規都需要花費更多的大量財政資源，而不能保證商業成功。商業化所需的審批後財務資源數量和我們可能從任何產品的銷售中獲得的潛在收入將因許多因素而有很大不同，包括我們是否以及在多大程度上建立了我們自己的銷售和營銷能力和/或與具有已建立的商業化基礎設施的第三方建立和保持商業合作。我們還面臨生物製藥公司常見的其他一些風險，包括但不限於對關鍵員工的依賴、對第三方合作伙伴和服務提供商的依賴、能夠以及時且具有成本效益的方式開發具有商業可行性的產品、對我們擁有的或許可內的知識產權的依賴以及保護該知識產權和維護這些許可協議的必要性、產品市場接受度的不確定性、第三方付款人覆蓋範圍的不確定性、產品的定價和報銷、快速的技術變化、激烈的競爭、遵守政府法規、產品責任以及暴露在網絡安全威脅和事件中。
新冠肺炎疫情對我們的業務、運營業績、財務狀況和股價來説仍然是一個不斷變化和不確定的風險。到目前為止，我們認為疫情導致我們的西地那非乳膏2b期臨牀研究的初始登記速度慢於預期，為3.6%，以及我們多個早期臨牀計劃的臨牀研究和非臨牀測試的開始延遲，但它沒有對我們的整體業務產生實質性的不利影響。未來的影響可能包括我們臨牀試驗的延遲或中斷，包括我們候選產品供應鏈的潛在限制或中斷。大流行對美國和全球經濟、醫療保健系統、工作場所環境和資本市場的持續時間和影響的持續不確定性，排除了對大流行對我們業務的最終影響的任何預測。見本報告第一部分題為“新冠肺炎疫情或未來公共衞生危機、自然災害或電信及電氣故障導致的業務中斷可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
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最近發生的事件
2021年自動櫃員機銷售協議終止
於2021年4月及10月，吾等與SVB Securities LLC訂立普通股銷售協議，有關不時透過SVB Securities作為銷售代理在自動櫃員機發售中發售本公司普通股股份。我們於2023年3月通知SVB證券終止兩項協議，該等協議已於2023年3月30日終止。我們正在研究簽訂一項新的ATM產品銷售協議，但不能保證我們會建立一個新的ATM設施。
啟動DARE-PDM1的第一階段研究
如項目1所述。在本報告的第一部分，2023年2月，我們宣佈開始對DARE-PDM1進行第一階段的研究，該研究由我們在澳大利亞的全資子公司進行。
DARE-HRT1期1/2臨牀研究的陽性背線數據
如項目1所述。商業，在本報告的第一部分，2023年1月，我們宣佈了DARE-HRT1的1/2期臨牀研究的TOPLINE數據，以及直接將DARE-HRT1進展到3期臨牀研究的計劃，以支持DARE-HRT1的NDA，用於治療由於更年期引起的中到重度血管舒縮症狀。
收到根據2021年DARE-LARC1贈款協議支付的款項
2022年12月，根據我們與比爾和梅琳達·蓋茨基金會達成的2021年6月贈款協議，我們收到了大約440萬美元的贈款。根據這項協議，我們有資格獲得總計約4900萬美元的非稀釋資金。截至本報告所述日期，我們根據協議收到的付款總額約為2390萬美元。未來的贈款支付取決於DARE-LARC1計劃在協議中規定的開發和報告里程碑的實現情況。
獲得贈款，用於開發經陰道給藥的新型水凝膠製劑，以支持陰道健康的活生物療法
2022年11月，我們與基金會簽訂了一項贈款協議，提供約585,000美元，以支持與開發陰道熱固性凝膠配方有關的活動，以提供可在護理點重組的活生物療法。我們收到了全額贈款，DARE-LBT計劃的活動也由這筆贈款提供資金。
DARE-VVA1 1/2期臨牀研究的陽性背線數據
如項目1所述。在本報告的第一部分，2022年11月，我們宣佈了DARE-VVA1的1/2期臨牀研究的背線數據。
完成西地那非乳膏2b期反應研究的受試者篩選，3.6%
如項目1所述。2022年11月，我們在這份報告的第一部分中宣佈，西地那非乳膏2b期臨牀試驗的受試者篩選已經完成3.6%，背線數據目標是2023年第二季度。
奧伐他汀IDE應用於3期臨牀研究的批准
如項目1所述。在2022年10月，我們在本報告的第一部分中宣佈，FDA批准了我們的研究裝置豁免(IDE)申請，進行了一項單臂、開放標籤的關鍵避孕藥效研究。
財務概述
收入
到目前為止，我們已經創造了1000萬美元的收入，所有這些都是我們與Organon達成的將XACIATO商業化的許可協議下的預付款，這被認為是許可費收入。 未來，我們可能會根據XACIATO的淨銷售額、其他經批准的產品的產品銷售(如果有)以及許可費、里程碑付款、研究和
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與戰略協作相關的發展付款。我們能否在XACIATO方面創造這樣的收入，將取決於其商業化的成功程度，而對於我們的候選產品，將取決於他們成功的臨牀開發，獲得營銷此類候選產品的監管批准，以及最終成功的產品商業化。如果XACIATO的商業化不成功，或我們未能及時完成我們候選產品的開發，或未能獲得監管部門對該等候選產品的批准，我們未來創造收入的能力和我們的運營結果將受到重大不利影響。
研究和開發費用
研發費用包括我們候選產品的研發成本和與我們收購相關的交易成本。我們確認所有已發生的研究和開發費用。研究和開發費用主要包括：
•與代表我們進行研發和監管事務活動的臨牀試驗地點和顧問達成的協議所產生的費用；
•與執行非臨牀研究和臨牀試驗有關的實驗室和供應商費用；
•合同製造費用，主要用於生產臨牀用品；
•與收購公司、技術和相關知識產權及其他資產有關的交易成本；
•根據我們產生的或我們認為可能發生的收購和許可安排向第三方支付的里程碑式付款；以及
•與我們的研發組織開展的活動相關的內部成本，通常使多個項目受益。
我們認識到澳大利亞研發税收激勵計劃，或税收激勵，是一種減少研發費用的措施。金額是根據我們合格的研究和開發支出確定的，不可退還，前提是申報實體必須在提出報銷申請的納税年度內收入低於2000萬澳元，並且不能由所得税豁免實體控制，才有資格享受税收優惠。當有合理保證將收到税收優惠，相關支出已發生，且金額能夠可靠衡量或可靠估計時，確認税收激勵。
在2022年，我們的研發費用主要包括與繼續開發奧伐芬和西地那非乳膏3.6%相關的成本。我們預計，隨着我們繼續投資於臨牀階段和第一階段候選產品的開發並尋求監管部門的批准，以及我們可能開發的任何其他潛在產品都進入並通過臨牀試驗以尋求監管部門的批准，未來的研發費用將會增加。這類活動將需要大幅增加對監管支持、臨牀用品、庫存積累相關成本的投資，並向許可方支付以成功為基礎的里程碑。此外，我們繼續評估獲得或授權其他候選產品和技術的機會，這可能會由於許可費和/或里程碑付款等因素而導致更高的研發費用。
進行必要的臨牀試驗以獲得監管部門的批准是昂貴和耗時的。我們可能不會在及時或具有成本效益的基礎上獲得監管部門對任何候選產品的批准，甚至根本不會。我們候選產品的成功概率可能受到許多因素的影響，包括臨牀結果和數據、競爭、知識產權、製造能力和商業可行性。因此，我們無法準確確定開發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從任何候選產品的商業化中獲得收入。
許可費支出
許可費支出包括根據我們的許可安排應支付的預付許可費和年度許可費。
一般和行政費用
一般和行政費用包括人事費用、設施費用、外部專業服務費用，包括法律、審計和會計服務費用。人事費用包括薪金、福利和基於股票的薪酬。設施費用包括租金和其他相關費用。
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近期發佈的會計準則
財務會計準則委員會或FASB或其他準則制定機構會不時發佈新的會計公告。FASB會計準則編撰的更新通過發佈會計準則更新來傳達。我們已經實施了所有有效的、可能影響我們財務報表的新會計聲明。我們評估了最近發佈的會計聲明，並確定這對我們的財務狀況或經營結果沒有實質性影響。
關鍵會計政策和估算
管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們按照美國公認的會計原則編制的綜合財務報表。編制這些財務報表需要管理層作出估計和判斷，以影響報告的資產、負債和費用以及相關披露的金額。在持續的基礎上，我們評估這些估計和判斷。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種假設。這些估計和假設構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，並記錄了從其他來源看不到的費用。實際結果可能與這些估計大不相同。從歷史上看，對我們估計的修改並沒有導致我們的財務報表發生實質性變化。雖然我們的重要會計政策在我們的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對於我們的財務狀況和經營結果的描述是最重要的，需要管理層做出最困難、最主觀和最複雜的判斷。
收入確認
根據會計準則編纂主題606或ASC 606，當承諾的商品或服務轉移給客户時，我們確認收入，轉移的金額反映了我們預期有權換取這些商品或服務的對價。為了確定與客户簽訂的合同的收入確認，我們執行五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。在合同開始時，我們評估每份合同中商定的商品或服務，評估是否每種商品或服務都是不同的，並確定哪些是 履行義務。然後，當履行義務得到履行時，我們將分配給相應履行義務的交易價格的金額確認為收入。
在具有多個履約義務的合同中，我們制定了需要判斷的估計和假設，以確定每個履約義務的基礎獨立銷售價格，這決定了交易價格如何在履約義務之間分配。對獨立銷售價格的估計可能包括對預測收入或成本、開發時間表、貼現率以及技術和監管成功概率的估計。我們評估每一項履約義務，以確定它是否可以在某個時間點或在一段時間內得到履行。對完成履約義務的估計進度以及因此確認的收入所作的任何變動，都將作為估計數變動入賬。此外，必須對可變對價進行評估，以確定它是否受到限制，從而被排除在交易價格之外。
協作收入. 我們簽訂合作和許可協議，根據該協議，我們將我們的產品或候選產品的某些權利授權給第三方。這些安排的條款通常包括向我們支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費；開發、監管和/或商業里程碑付款；以及許可產品淨銷售額的版税。到目前為止，我們還沒有確認任何協作收入。
許可費收入。如果我們的知識產權許可被確定為有別於合同中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用並受益於許可時，我們確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為了確認來自不可退還的預付費用的收入，我們還將確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。到目前為止，我們已經確認了1000萬美元的許可費收入，所有這些收入都是根據我們的許可協議應支付的XACIATO預付款。
版税。對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們
106

在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配的履約義務已履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，我們還沒有確認任何特許權使用費收入。
產品供應。包括由被許可人酌情決定將來供應供商業供應的產品的承諾的安排通常被視為備選辦法。我們評估這些選項是否為被許可人提供了實質性的權利，如果是，則將其作為單獨的履約義務入賬。我們根據我們在轉移給客户之前的任何時間對指定產品的控制程度來評估我們是安排中的委託人還是代理人。如果我們以委託人的身份，收入是在毛數基礎上確認的。如果我們是以代理商的身份，收入是在淨額基礎上確認的。到目前為止，我們還沒有確認任何與產品供應安排相關的收入。

里程碑。在我們作為許可方的每一項安排(包括開發、監管或商業里程碑)開始時，我們評估是否有可能實現里程碑，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們控制範圍內的里程碑付款，例如特定里程碑的實現取決於第三方的活動或監管部門的批准，在指定里程碑發生之前不被認為是可能實現的。到目前為止，我們還沒有確認任何里程碑式的收入。
基於股票的薪酬
所有股票獎勵的補償成本在授予日根據獎勵的公允價值(使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型確定)計量，並在必要的服務期(通常是獎勵的授權期)內確認為費用。在授予日確定股票獎勵的公允價值需要大量的估計和判斷，包括估計我們普通股的市場價格波動、未來的股票期權行使行為和必要的服務期限。由於我們行使股票期權的歷史有限，我們採用了SEC工作人員會計公告110中規定的簡化方法-基於股份的支付：估值方法中使用的某些假設-預期期限，以估計預期壽命。
向非董事非僱員發放的帶有業績條件的股票期權或股票獎勵在授予之日進行衡量，並在業績完成時予以確認。有關詳情，請參閲本報告所包括的綜合財務報表附註10。
贈款資金
我們根據美國政府和一個非營利性基金會發放的贈款獲得一定的研究和開發資金。根據我們在2018年通過的一項政策，我們確認運營報表中的贈款資金是研發費用的減少，因為在授權期內為履行這些義務而產生的相關成本。在所產生的研發費用之前收到的贈款資金付款在我們的綜合資產負債表中作為遞延贈款資金負債入賬。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們對贈款資助的研發費用的上期估計沒有進行重大調整。有關詳情，請參閲本報告所包括的綜合財務報表附註13。
臨牀試驗費用應計項目
我們估計我們根據與供應商、CRO和顧問的合同以及臨牀現場協議所承擔的與進行臨牀試驗相關的義務所產生的費用。這些合同的財務條款各不相同，可能導致付款流量與提供材料或服務的期限不符。
我們在提供服務和付出努力的期間記錄臨牀試驗費用。我們根據試驗的進展情況和試驗各方面的時間安排來應計這些費用。我們通過財務模型估算應計費用，同時考慮到與適用人員和外部服務提供者就審判進展情況進行的討論。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與我們的估計不同，我們可能會調整我們的臨牀應計項目。我們根據當時已知的事實和情況估計截至每個資產負債表日期的應計費用。我們的臨牀試驗收益取決於CRO和其他第三方供應商的準確報告。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所執行服務的狀態和時間相對於所執行服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我們對臨牀試驗應計費用的前期估計沒有進行重大調整。
107

經營成果
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較
下表彙總了我們截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的綜合業務結果，以及按美元和百分比計算的適用類別的變化：
截止的年數
十二月三十一日，
變化
20222021$%
收入
許可費收入$10,000,000 $— $10,000,000 100 %
總收入10,000,000 — 10,000,000 100 %
運營費用
一般和行政$11,243,271 $8,350,945 $2,892,326 35 %
研發30,042,217 30,617,567 (575,350)(2)%
許可費支出100,000 100,000 — — %
總運營費用41,385,488 39,068,512 2,316,976 6 %
運營虧損(31,385,488)(39,068,512)7,683,024 20 %
其他收入437,750 2,520 435,230 17271 %
應付票據終絕的收益— 369,887 (369,887)(100)%
淨虧損$(30,947,738)$(38,696,105)$7,748,367 (20)%
收入
截至2022年12月31日的年度許可費收入與我們與Organon達成的將XACIATO商業化的許可協議有關。在2022年6月30日協議生效後，我們從向Organon轉讓許可證和相關技術訣竅方面獲得了1,000萬美元的收入。
我們沒有確認截至2021年12月31日的年度的任何收入。
一般和行政費用
從2021年到2022年，一般和行政費用增加了約290萬美元，這主要是由於(I)專業服務費用增加了約150萬美元，(Ii)基於股票的薪酬費用增加了約406,000美元，(Iii)人員成本增加了約363,000美元，(Iv)公司一般管理費用增加了約307,000美元，以及(V)與XACIATO的商業準備活動有關的費用增加了約294,000美元。
研發費用
從2021年到2022年，研究和開發費用減少了約575,000美元，這主要是由於(I)與XACIATO的開發活動相關的成本減少了約410萬美元，(Ii)與奧瓦平的製造和監管事務活動相關的成本減少了約170萬美元，以及(Iii)與我們的臨牀前計劃的開發活動相關的成本和其他開發費用減少了約130萬美元。這些減少被以下方面的增加部分抵消：(A)與西地那非乳膏的開發活動相關的成本，約為400萬美元的3.6%，(B)與我們的第一階段和第一階段就緒計劃的開發活動相關的成本約為130萬美元，(C)人員成本約為892,000美元，(D)租金和設施費用為170,000美元，這是由於將2021年一般和行政費用中的一部分分配給2022年的研究和開發，以及(E)基於股票的補償費用約為152,000美元。
許可費支出
對於截至2022年12月31日和2021年12月31日的每個年度，我們累積或支付了根據我們的許可協議應支付的與DARE-HRT1相關的年度許可維護費100,000美元。
有關我們的許可協議的更多信息，請參閲所附合並財務報表的附註3“戰略協議-管道開發戰略協議”。
108

應付票據清償後的其他收入和收益
2021年至2022年其他收入增加435230美元，主要原因是2022年現金結餘利息增加。
369,887美元被記錄為應付票據和債務豁免收入的清償收益，代表着我們根據由美國小企業管理局管理的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案的Paycheck保護計劃獲得的貸款的所有本金和應計利息的豁免，該豁免發生在2021年第一季度。
流動性與資本資源
業務計劃和未來資金需求
截至2022年12月31日，我們的累計赤字約為1.411億美元，我們的現金和現金等價物約為3470萬美元，根據我們與DARE-LARC1和DARE-LBT相關的贈款協議，我們的遞延贈款資金負債分別約為1770萬美元和573,000美元(代表收到的贈款資金，可僅用於直接成本和開發這些項目的部分間接成本，幷包括在現金和現金等價物中)，我們的營運資本約為1140萬美元。截至2022年12月31日的年度，我們的運營虧損約3,090萬美元，運營現金流為負約1,810萬美元。
我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續開發和向市場推出我們現有的候選產品，以及我們尋求潛在地收購、許可和開發更多的候選產品，我們的運營將產生重大虧損和運營的負現金流。我們預計資本的主要用途將是與員工相關的費用、與我們候選產品相關的臨牀試驗和監管活動的成本、與合同製造服務和第三方臨牀研發服務相關的成本、在XACIATO出現商業里程碑時向第三方許可方支付的費用、以及根據我們獲得或獲得這些項目許可權的協議條款向我們候選產品的開發里程碑支付的費用、法律費用、其他監管費用和一般管理費用。我們未來的資金需求還可能包括與我們的候選產品商業化相關的鉅額成本，如果獲得批准，這取決於我們建立的商業合作的類型、性質和條款。
根據目前我們候選產品的開發計劃，我們預計2023年我們的一般和行政以及研發費用都將比2022年增加 隨着我們繼續專注於推進奧伐他林、西地那非乳膏、3.6%、DARE-HRT1和我們其他已進入人類臨牀研究開發階段的候選產品。如果XACIATO在美國的第一次商業銷售如預期的那樣發生在2023年上半年，我們將收到250萬美元的里程碑式付款，我們將有資格獲得基於XACIATO年淨銷售額的兩位數低費率的特許權使用費。在考慮到我們在XACIATO許可協議下的特許權使用費支付義務後，我們預計2023年期間收到的特許權使用費付款不會對我們的現金資源或需求產生實質性影響。預計2023年我們的一般和行政費用將增加，主要是由於人員成本和其他一般公司管理費用的增加，預計將包括與商業準備活動和從我們的合同製造商獲得商業供應XACIATO相關的成本。根據我們與Organon的許可協議條款，Organon將以等於我們的製造成本加上個位數百分比加價的價格從我們手中購買XACIATO。因此，我們預計向Organon提供XACIATO的成本不會對我們的現金資源和需求產生實質性影響。在XACIATO商業推出後，我們預計我們的一般和管理費用將包括我們根據XACIATO許可協議支付的費用，包括在美國首次商業銷售XACIATO時支付的500,000美元里程碑付款，以及根據XACIATO年淨銷售額按高個位數到低兩位數的費率支付的特許權使用費。我們2023年的研發費用數額很難準確預測，將取決於我們研發活動的速度和範圍。影響我們研發活動的速度和範圍並因此影響我們研發支出的因素包括但不限於我們的現金資源、開發計劃和活動的重新優先順序、我們臨牀試驗和臨牀前研究的範圍、開始時間和進度、生產和接收臨牀用品的成本和時間、監管機構批准臨牀研究或研究設計的時間、我們的臨牀試驗和臨牀前研究的結果、我們建立戰略合作或其他安排的程度以及此類安排的條款。
根據我們目前的運營計劃估計，我們沒有足夠的現金來滿足我們的營運資金需求和至少從所附財務報表發佈之日起的未來12個月的其他流動性需求。我們的資本需求的數量和時間將繼續取決於
109

高度依賴於許多因素，包括我們的臨牀開發計劃進行的速度和相關的費用。我們在一個財年的大部分運營費用是研究和開發費用，其中很大一部分不包括由非稀釋性贈款資助的費用，與我們已達到人類臨牀研究開發階段的候選產品的臨牀開發相關。我們可以控制我們何時產生大部分這些費用的時間。在2023年上半年，我們的研究和開發費用將主要用於預期完成西地那非乳膏的2b期臨牀試驗的預期完成，3.6%，為開始我們的關鍵的3期臨牀研究而進行的生產活動，以及我們其他項目的可變費用，以及我們何時發生這些費用的時間，我們可以控制。我們密切監控我們的現金資源，如果我們的所有臨牀開發項目都按照目前預期的時間表進行，我們將需要額外的資金，以資助運營和所有此類項目在這些時間表上的持續發展。我們正在與多個潛在的第三方額外資金來源進行談判，我們相信，在需要時，我們將能夠以不會對我們候選產品的開發產生實質性影響的方式獲得足夠的資金。然而，我們獲得額外資本的能力的許多方面並不完全在我們的控制之下，也不能保證我們會在有需要時獲得額外資本。
從歷史上看，用於為我們的運營提供資金的現金來自各種來源，主要來自出售我們的普通股。我們將繼續評估並可能繼續尋求各種融資選擇，包括出售股權，包括出售我們在自動取款機發行中的普通股、債務融資、政府或其他贈款資金、合作、結構性融資、戰略聯盟或其他類似類型的安排，以支付我們的運營費用，以及任何許可證或其他收購新產品候選產品或技術的成本。不能保證在需要的時候會有資金，或者如果有資金，會以對我們和我們的股東有利的條款獲得。我們通過出售普通股籌集資金的能力將取決於各種因素，其中包括市場狀況、我們普通股的交易價格和交易量、我們的臨牀和商業發展以及投資者情緒。此外，宏觀經濟因素和金融市場的波動在短期內可能會因對通脹、利率上升、經濟衰退、影響金融機構或金融服務業的不利事態發展、美國政府未能提高聯邦債務上限、烏克蘭戰爭的影響、美國與其他幾個國家之間的緊張關係以及美國的社會和政治不和諧和動盪等因素而加劇，這些因素可能會使股權或債務融資變得更加困難、成本更高或對我們的股東來説更具稀釋作用，並可能增加競爭或限制可獲得性，來自其他潛在第三方資金來源的資金，如戰略合作者和贈款資金來源。
此外，股權或債務融資可能會稀釋我們現有股東的持有量，債務融資可能會使我們受到限制性契約、運營限制和資產擔保權益的約束。如果我們通過合作、結構性融資、戰略聯盟或其他類似類型的安排來籌集資金，我們可能會被要求以對我們不利的條款放棄我們對潛在收入或我們候選產品的知識產權的部分或全部權利。如果我們不能在需要時以有利的條款或根本不能籌集資金，我們將無法繼續開發我們的候選產品，將需要重新評估我們計劃的運營，並可能需要推遲、縮減或取消我們的部分或全部開發計劃、削減開支、申請破產、重組、與其他實體合併或停止運營。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，可能實現的價值遠遠低於它們在我們財務報表上的價值，股東可能會損失他們在我們普通股上的全部或部分投資。見第1A項。“風險因素--與我們的財務狀況和資本需求有關的風險--我們將需要籌集大量額外資本來繼續我們的運營和執行我們的業務戰略，而我們可能無法及時、以優惠的條件籌集足夠的資本，或者根本無法籌集到足夠的資本，“上圖。
我們以持續經營為基礎編制隨附的綜合財務報表，假設我們將在正常業務過程中變現我們的資產和償還我們的負債。如上所述，人們對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大懷疑。隨附的綜合財務報表並不包括任何調整，以反映未來可能對資產的可回收性和重新分類或負債的金額和分類產生的影響，這些影響可能源於我們能否繼續經營下去的不確定性的結果。
110

現金流
下表顯示了我們在所示期間的現金流摘要：
截止的年數
十二月三十一日，
20222021
用於經營活動的現金淨額$(18,088,429)$(28,764,037)
用於投資活動的現金淨額(63,069)(14,524)
融資活動提供的現金淨額1,343,354 75,846,766 
匯率變動對現金及現金等價物的影響(196,338)(63,585)
現金淨增(減)$(17,004,482)$47,004,620 
用於經營活動的現金淨額
在截至2022年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金包括3090萬美元的淨虧損，減去了約220萬美元的非現金股票薪酬支出。提供業務現金的部分包括應計費用增加約780萬美元，遞延贈款資金增加約780萬美元。減少營業現金的部分包括預付費用增加約420萬美元，其他應收賬款增加約55.8萬美元，應付賬款減少約7.5萬美元。
在截至2021年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金包括淨虧損3870萬美元，減去約160萬美元的非現金股票補償支出，增加約37萬美元的應付票據清償的非現金收益和應計利息。提供業務現金的部分包括遞延贈款資金增加約900萬美元和應付帳款增加約110萬美元。減少營業現金的部分包括其他應收賬款增加約685,000美元，預付費用增加約622,000美元，應計費用減少約46,000美元。
用於投資活動的現金淨額
截至2022年12月31日止年度及截至2021年12月31日止年度內，投資活動所用現金分別與購置物業及設備有關，金額分別約為63,000美元及15,000美元。
融資活動提供的現金淨額
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，融資活動提供的淨現金分別約為130萬美元和7580萬美元，主要包括根據我們的ATM銷售協議出售我們的普通股的淨收益，以及2021年我們的股權額度。
許可協議和版税協議
我們同意根據與XACIATO、奧伐芬和西地那非乳膏相關的許可和開發協議支付3.6%的特許權使用費和里程碑付款，以及根據與我們的其他臨牀和臨牀前候選產品相關的其他協議支付特許權使用費和里程碑付款。2023年，根據我們目前對我們候選產品的開發和XACIATO銷售的預期，我們預計將根據許可和開發協議支付約410萬美元的特許權使用費和里程碑付款。有關這些潛在付款的進一步討論，請參閲所附合並財務報表的附註3“戰略協議-管道開發戰略協議”，以瞭解有關我們的許可協議的更多信息。
其他合同義務
我們在正常的業務過程中與各種第三方就研究研究、臨牀試驗、測試和其他服務簽訂合同。這些合同一般規定在通知後終止，我們不認為我們在這些協議下的不可撤銷義務是實質性的。
表外安排
在提交期間，我們沒有，目前也沒有任何表外安排，如適用的證券交易委員會規則所定義的。
111

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
根據美國證券交易委員會的規則和規定，作為一家較小的報告公司，我們不需要提供本項目所要求的信息。
項目8.財務報表和補充數據
要求列入本項目8的我們的合併財務報表載於本報告從F-1頁開始的單獨一節。
項目9.會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們維持披露控制和程序(如交易法第13a-15(E)條所定義)，旨在提供合理的保證，確保我們的交易法報告中需要披露的信息在SEC規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時做出關於需要披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼完善，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，在達到合理的保證水平時，管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本效益關係。
我們的首席執行官和首席財務官在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的參與下，在監督下對我們的披露控制和程序的有效性進行了評估，得出結論認為，我們的披露控制和程序(如交易所法案第13a-15(E)條所定義)於2022年12月31日在合理保證水平下有效。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(這一術語在《交易法》第13a-15(F)條中有定義)。我們對財務報告的內部控制旨在為財務報告的可靠性提供合理保證，並根據公認的會計原則編制財務報表。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測可能會因為條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)中規定的標準，對我們財務報告的內部控制的有效性進行了評估。根據我們的評估，管理層得出的結論是，截至2022年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的，以提供關於財務報告的可靠性和根據美國公認會計原則編制財務報表的合理保證。
根據美國證券交易委員會的規定，由於我們是非加速申報機構，我們不需要提供財務報告內部控制的審計師證明報告，也沒有聘請我們的獨立註冊會計師事務所對我們的財務報告內部控制進行審計。
財務報告內部控制的變化
在截至2022年12月31日的第四季度，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化與交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)所要求的評估有關，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
112

項目9B。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
113

第三部分
項目10.董事、高管和公司治理
本項目所要求的信息將包括在公司2023年的委託書中，並以參考方式併入本報告。
項目11.高管薪酬
本項目所要求的信息將包括在公司2023年的委託書中，並以參考方式併入本報告。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所要求的信息將包括在公司2023年的委託書中，並以參考方式併入本報告。
項目13.某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
本項目所要求的信息將包括在公司2023年的委託書中，並以參考方式併入本報告。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目所要求的信息將包括在公司2023年的委託書中，並以參考方式併入本報告。
114

第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(A)以下文件作為本年度報告表格10-K的一部分提交：
(一)財務報表
見F-1頁“合併財務報表索引”。
(2)財務報表附表
所有財務報表附表均被省略，因為所需資料不適用或數額不足以要求提交附表，或因為所需資料已列入本報告所載的合併財務報表及其附註。
(3)展品
如下表所示，未存檔或未提供的證據通過參考先前向美國證券交易委員會備案的證據而併入。我們將免費向股東提供任何展品的副本，如有書面要求，請發送至加州聖地亞哥諾貝爾大道3655號Suite260，CA 92122，或致電8589267655。
以引用方式併入
展品
數
展品説明表格檔案號提交日期證物編號：隨函存檔
收購計劃
2.1§
Δ
截至2018年4月30日的合併協議和計劃，由DaréBioscience，Inc.、DaréMerge Sub，Inc.、Pear Tree PharmPharmticals，Inc.以及作為持有人代表的Fred Mermelstein和Stephen C.Rocamboli簽署
10-Q001-363958/13/201810.10
2.2+
合併協議和計劃，日期為2019年11月10日，Dare Bioscience，Inc.，MC Merge Sub，Inc.，MicroChip Biotech，Inc.和股東代表服務有限責任公司作為股東代表
8-K001-3639511/12/20192.1
公司章程及附例
3.1
經修訂的重述公司註冊證書
10-Q001-3639508/09/20223.1
3.2
第三次修訂和重新制定附例(修訂至2023年1月24日)
8-K001-363951/27/20233.1
界定擔保持有人權利的文書
4.1
證明普通股股份的股票證書樣本
10-K001-3639503/28/20184.1
4.2
於2016年10月16日與Aquilo Partners，L.P.簽訂的購買註冊人普通股的認股權證協議。
10-K001-3639503/31/20224.2
115

4.3(a)
購買普通股股份的認股權證表格(2018年2月包銷發行)
8-K001-3639502/13/20184.1
4.3(b)
自2018年6月27日起生效的普通股認購權證修正案格式
10-Q001-36395-18117522111/13/20184.1
4.4
註冊人的證券描述
10-K001-3639503/27/20204.6
商業協議
10.1+
Organon International GmbH與Dare Bioscience，Inc.於2022年3月31日簽署的獨家許可協議，自2022年6月30日起生效
10-Q001-3639505/12/202210.1
10.2+
同意、放棄和備用許可協議，日期為2022年3月30日，由TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC、Dare Bioscience，Inc.和Organon International GmbH簽署。
10-Q001-3639505/12/202210.2
10.3Δ
DaréBioscience，Inc.，Strategic Science and Technologies-D，LLC和Strategic Science Technologies，LLC於2018年2月11日簽署的許可和合作協議
10-K/A001-3639504/30/201810.1
10.4Δ
2017年3月19日，達累生物科學運營公司和ADVA-Tec，Inc.之間的許可協議。
10-Q001-3639511/13/201710.1
10.5Δ
Catalent JNP，Inc.(FKA Juniper PharmPharmticals，Inc.)和DaréBioscience，Inc.於2018年4月24日簽訂獨家許可協議。
10-Q001-363958/13/201810.1
10.6(a)Δ
修訂和重新簽署了萎縮性陰道炎技術的獨家許可協議，自2006年7月14日起生效，日期為2007年8月15日，由Fred Mermelstein博士、Janet Chollet醫學博士和Pear Tree Women‘s Health Care，Inc.簽署。
10-Q001-363958/13/201810.5
10.6(b)Δ
修訂和重新簽署的獨家許可協議的第1號修正案，日期為2007年10月10日，由Fred Mermelstein博士和Janet Chollet醫學博士以及Pear Tree PharmPharmticals，Inc.
10-Q001-363958/13/201810.6
116

10.6(c)Δ
修訂和重新簽署的獨家許可協議的第2號修正案，日期為2017年2月13日，由Fred Mermelstein博士和Janet Chollet，M.D.，Pear Tree PharmPharmticals，Inc.和Bernadette Klamerus共同簽署
10-Q001-363958/13/201810.7
10.6(d)+
修訂和重新簽署的獨家許可協議的第3號修正案，自2017年2月13日起生效，由Fred Mermelstein博士和Janet Chollet，M.D.，Pear Tree PharmPharmticals，Inc.和Bernadette Klamerus共同簽署
X
10.6(e)Δ
獨家許可協議，日期為2017年2月13日，由Pear Tree PharmPharmticals，Inc.的全資子公司GYN Holdings，Inc.和Bernadette Klamerus簽訂
10-Q001-363958/13/201810.8
10.6(f)Δ
獨家許可協議，由Fred Mermelstein博士、Janet Chollet醫學博士、Pear Tree PharmPharmticals，Inc.和Stephen C.Rocamboli簽署，自2017年9月15日起生效
10-Q001-363958/13/201810.9
10.7(a)Δ
達雷生物科學公司和Hammock製藥公司之間的轉讓協議，自2018年12月5日起生效
10-K001-3639504/01/201910.10(a)
10.7(b)Δ
DaréBioscience，Inc.、TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC之間的許可協議第一修正案於2018年12月5日生效
10-K001-3639504/01/201910.10(b)
10.7(c)
截至2019年12月4日達雷生物科學公司與Hammock製藥公司簽訂的轉讓協議的第1號修正案。
10-K001-3639503/27/202010.10(c)
10.7(d)
對截至2019年12月3日達雷生物科學公司、TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC之間簽訂的許可協議的第2號修正案
10-K001-3639503/27/202010.10(d)
10.7(e)
DaréBioscience，Inc.、TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC之間生效的許可協議修正案，自2021年9月21日起生效
10-Q001-3639511/10/202110.1
117

10.8+
截至2020年1月10日，拜耳醫療保健有限責任公司和達累生物科學公司之間的許可協議。
10-K001-3639503/27/202010.16
10.9+
達雷生物科學公司與比爾和梅林達·蓋茨基金會的贈款協議，自2021年6月30日起生效
10-Q001-3639508/12/202110.1
10.10+
達雷生物科學公司與尤尼斯·肯尼迪·施萊弗國家兒童健康和人類發展研究所於2021年7月8日簽署合作研究和開發協議
10-Q001-3639511/10/202110.2
管理合同和補償計劃
10.11(a)*
DaréBioscience，Inc.修訂並重新實施2014年股票激勵計劃
8-K001-36395-189495357/12/201810.1
10.11(b)*
DaréBioscience，Inc.修訂和重新修訂的2014年股票激勵計劃下授予的激勵股票期權協議的格式
10-Q001-363958/13/201810.3
10.11(c)*
根據DaréBioscience，Inc.修訂和重新制定的2014年股票激勵計劃授予的非法定股票期權協議的格式
10-Q001-363958/13/201810.4
10.12*
2014年度員工購股計劃
S-1/A333-1944423/31/201410.26
10.13(a)*
達累生物科學公司2022年股票激勵計劃
8-K001-363956/24/202210.1(a)
10.13(b)*
達累生物科學公司2022年股票激勵計劃下授予的激勵股票期權協議的格式
8-K001-363956/24/202210.1(b)
10.13(c)*
DaréBioscience，Inc.2022股票激勵計劃下授予的非法定股票期權協議
8-K001-363956/24/202210.2(c)
10.14(a)*
2007年度股票激勵計劃
S-1333-19444203/10/201410.1
10.14(b)
2007年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議格式
S-1333-19444203/10/201410.2
10.14(c)*
2007年股票激勵計劃下非法定股票期權協議的格式
S-1333-19444203/10/201410.3
118

10.14(d)
Cerulean Pharma，Inc.和Alan Crane之間的股票期權協議和或有對價獎勵協議，日期為2013年3月31日
S-1333-19444203/10/201410.24
10.14(e)
Cerulean Pharma，Inc.和Alan Crane之間於2014年9月16日對股票期權協議的修訂和或有對價獎勵的終止
10-Q001-3639511/13/201410.4
10.15*
DaréBioscience，Inc.績效獎金計劃
10-Q001-3639511/12/201910.1
10.16
註冊人與其每名執行人員和董事之間的賠償協議格式
S-1333-19444203/10/201410.16
10.17*
修改並重新制定非員工董事薪酬政策(修訂至2022年1月)
10-Q001-363955/12/202210.3
10.18(a)*
DaréBioscience，Inc.和Sabrina Martucci Johnson之間的僱傭協議，日期為2017年8月15日
8-K001-3639508/18/201710.1
10.18(b)*
DaréBioscience，Inc.與Sabrina Martucci Johnson於2020年3月9日簽署的僱傭協議的第1號修正案
10-Q001-3639505/14/202010.13(b)
10.19(a)*
DaréBioscience，Inc.和Lisa Walters-Hoffert之間的僱傭協議，日期為2017年8月15日
8-K001-3639508/18/201710.2
10.19(b)*
DaréBioscience，Inc.與Lisa Walters-Hoffert僱傭協議的第1號修正案，日期為2020年3月9日
10-Q001-3639505/14/202010.14(b)
10.20*
DaréBioscience，Inc.致John Fair的聘用信，日期為2018年4月24日
S-1333-25159901/05/202110.19
10.21*
DaréBioscience，Inc.控制政策的變化(2019年10月15日生效)
S-1333-25159901/05/202110.20
其他展品
21.1
註冊人的子公司
X
23.1
梅耶爾·霍夫曼·麥肯的同意。
X
31.1
根據經修訂的1934年《證券交易法》規則13a-14(A)/15d-14(A)對主要行政人員的證明
X
119

31.2
根據經修訂的1934年《證券交易法》規則13a-14(A)/15d-14(A)認證首席財務官
X
32.1#
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350節規定的首席執行幹事證書
X
32.2#
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350節對首席財務官的認證
X
101.INSXBRL實例文檔X
101.SCHXBRL分類擴展架構文檔X
101.CALXBRL分類計算鏈接庫文檔X
101.DEFXBRL分類擴展定義Linkbase文檔X
101.LABXBRL分類標籤Linkbase文檔X
101.PREXBRL分類演示文稿Linkbase文檔X
104封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中)X
§根據S-K規則第601(B)(2)項，所有附表(或類似附件)已從本申請中省略。註冊人應要求向證券交易委員會提供任何時間表的副本。
Δ對於本展品中包含的某些機密信息，已要求或給予保密處理。
+根據S-K規則第601(B)(10)條的規定，本展品的部分內容已被編輯。遺漏的信息不是實質性的，如果公開披露可能會對公司造成競爭損害。
*管理合同或補償計劃或安排
#隨信提供。根據美國法典第1350條，本證書僅隨本報告一起提供，並不是為了1934年修訂的《證券交易法》第18節的目的而提交的，也不會以引用的方式併入註冊人的任何文件中，無論該文件是在本文件日期之前還是之後提交的，無論該文件中的任何一般合併語言如何。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
120

簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
達累市生物科學公司
發信人：/s/Sabrina Martucci Johnson
日期：2023年3月30日總裁與首席執行官
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
簽名

標題日期
/s/Sabrina Martucci Johnson
總裁與首席執行官
(首席執行官)和董事
2023年3月30日
薩布麗娜·馬圖奇·約翰遜
/Lisa Walters-Hoffert首席財務官
(首席財務會計官)		2023年3月30日
麗莎·沃爾特斯-霍夫特
/s/威廉·H·拉斯特特董事會主席和董事2023年3月30日
威廉·H·拉斯泰特博士。
/s/謝麗爾·R·布蘭查德董事2023年3月30日
謝麗爾·R·布蘭查德博士
/傑西卡·D·格羅斯曼董事2023年3月30日
傑西卡·D·格羅斯曼醫學博士
蘇珊·L·凱利董事2023年3月30日
蘇珊·L·凱利醫學博士
/s/格雷戈裏·W·馬茨董事2023年3月30日
格雷戈裏·W·馬茨，註冊會計師
/s/索菲亞·奧農耶-奧尼婭董事2023年3月30日
索菲亞·奧農耶-奧尼婭博士
/s/羅賓·斯蒂爾董事2023年3月30日
羅賓·斯蒂爾，J.D.，L.L.M.

121

達累市生物科學公司及附屬公司
合併財務報表索引
頁面
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID199)
F-2
截至2022年和2021年12月31日的合併資產負債表
F-3
截至2022年和2021年12月31日止年度的綜合經營報表和全面虧損
F-4
截至2022年12月31日和2021年12月31日的股東權益(虧損)合併報表
F-5
截至2022年12月31日和2021年12月31日的合併現金流量表
F-6
合併財務報表附註
F-7

F-1

獨立註冊會計師事務所報告

致董事會和股東
達累市生物科學公司。
對財務報表的幾點看法
我們已經審計了所附的綜合資產負債表達累市生物科學公司截至2022年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止兩個年度的相關綜合經營狀況及綜合虧損、股東權益(虧損)及現金流量，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的財務狀況，以及截至2022年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力
所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註2所述，本公司營運經常性虧損，營運現金流為負，並依賴額外融資為營運提供資金。這些情況使人對該公司作為持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。財務報表附註2也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括任何調整，以反映這種不確定性的結果可能對資產的可回收性和分類或負債的數額和分類可能產生的未來影響。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項，(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露，(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。
自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
/s/ 邁耶·霍夫曼·麥肯P.C.
2023年3月30日
加利福尼亞州聖地亞哥

F-2

達累市生物科學公司及其子公司
合併資產負債表
十二月三十一日，
20222021
資產
流動資產
現金和現金等價物$34,669,605 $51,674,087 
其他應收賬款1,703,160 1,145,317 
預付費用6,665,988 2,476,612 
流動資產總額43,038,753 55,296,016 
財產和設備，淨額64,908 26,041 
其他非流動資產722,722 485,120 
總資產$43,826,383 $55,807,177 
負債和股東權益
流動負債
應付帳款$2,027,953 $2,103,083 
應計費用10,894,016 3,136,244 
遞延贈款資金18,303,567 10,542,983 
租賃負債的流動部分398,391 270,546 
流動負債總額31,623,927 16,052,856 
遞延許可收入1,000,000 1,000,000 
長期租賃負債90,346 — 
總負債32,714,273 17,052,856 
承付款和或有事項(附註12)
股東權益
優先股，$0.01面值，5,000,000授權股份
無已發行和未償還
— — 
普通股：$0.0001面值，240,000,000和120,000,000授權股份，84,825,481和83,944,119分別於2022年12月31日和2021年12月31日發行和發行的股份
8,482 8,394 
累計其他綜合損失(351,311)(154,973)
額外實收資本152,529,579 149,027,802 
累計赤字(141,074,640)(110,126,902)
股東權益總額11,112,110 38,754,321 
總負債和股東權益$43,826,383 $55,807,177 
請參閲隨附的説明。

F-3

達累市生物科學公司及其子公司
合併經營報表和全面虧損
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
收入
許可費收入$10,000,000 $— 
總收入10,000,000 — 
運營費用
一般和行政11,243,271 8,350,945 
研發30,042,217 30,617,567 
許可費費用100,000 100,000 
總運營費用41,385,488 39,068,512 
運營虧損(31,385,488)(39,068,512)
其他收入437,750 2,520 
應付票據終絕的收益— 369,887 
淨虧損$(30,947,738)$(38,696,105)
普通股股東淨虧損$(30,947,738)$(38,696,105)
外幣折算調整(196,338)(63,585)
綜合損失$(31,144,076)$(38,759,690)
普通股每股虧損--基本虧損和攤薄虧損$(0.37)$(0.63)
已發行普通股加權平均數：
基本的和稀釋的84,571,805 61,154,157 
請參閲隨附的説明。

F-4

達累市生物科學公司及其子公司
合併股東權益報表(虧損)
其他內容累計
其他		總計
普通股已繳費全面累計股東的
股票金額資本損失赤字權益(赤字)
2020年12月31日餘額41,596,253 $4,159 $70,366,293 $(91,388)$(71,430,797)$(1,151,733)
基於股票的薪酬— — 1,599,692 — — 1,599,692 
普通股發行，扣除發行成本41,094,657 4,109 75,309,982 — — 75,314,091 
因行使認股權證而發行普通股520,985 52 500,094 — — 500,146 
行使的股票期權35,500 4 32,525 — — 32,529 
發行與里程碑付款相關的普通股696,724 70 1,219,216 — — 1,219,286 
淨虧損— — — — (38,696,105)(38,696,105)
外幣折算調整— — — (63,585)— (63,585)
2021年12月31日的餘額83,944,119 $8,394 $149,027,802 $(154,973)$(110,126,902)$38,754,321 
基於股票的薪酬— — 2,158,511 — — 2,158,511 
普通股發行，扣除發行成本751,040 75 1,218,675 — — 1,218,750 
行使的股票期權130,322 13 124,591 — — 124,604 
淨虧損— — — — (30,947,738)(30,947,738)
外幣折算調整— — — (196,338)— (196,338)
2022年12月31日的餘額84,825,481 $8,482 $152,529,579 $(351,311)$(141,074,640)$11,112,110 
請參閲隨附的説明。

F-5

達累市生物科學公司及其子公司
合併現金流量表
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
經營活動的現金流 
淨虧損$(30,947,738)$(38,696,105)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整：
折舊24,202 26,413 
基於股票的薪酬2,158,511 1,599,692 
非現金經營租賃成本23,415 (96,132)
提前終止租約的收益(46,477)— 
清償或有負債的非現金損失— 44,286 
應付票據和應計利息的清償收益— (369,887)
經營性資產和負債變動情況：
其他應收賬款(557,842)(685,149)
預付費用(4,189,376)(622,336)
其他非流動資產3,650 20,873 
應付帳款(75,132)1,081,749 
應計費用7,757,774 (45,871)
遞延贈款資金7,760,584 8,978,430 
用於經營活動的現金淨額(18,088,429)(28,764,037)
投資活動產生的現金流
購置財產和設備(63,069)(14,524)
用於投資活動的現金淨額(63,069)(14,524)
融資活動產生的現金流
發行普通股的淨收益1,218,750 75,314,091 
行使普通股認股權證所得收益— 500,146 
行使股票期權所得收益124,604 32,529 
融資活動提供的現金淨額1,343,354 75,846,766 
匯率變動對現金及現金等價物的影響(196,338)(63,585)
現金和現金等價物淨變化(17,004,482)47,004,620 
現金和現金等價物，年初51,674,087 4,669,467 
現金和現金等價物，年終$34,669,605 $51,674,087 
補充披露非現金投資和融資活動：
以新的經營租賃負債換取的經營性使用權資產$585,942 $308,533 
與收購業務相關的股票發行結算或有期末對價負債$— $925,000 
以普通股支付的里程碑付款$— $250,000 
請參閲隨附的説明。

F-6

達累市生物科學公司及其子公司
合併財務報表附註
1.    業務的組織和描述
組織和業務

達雷生物科學公司是一家致力於推動女性健康創新產品的生物製藥公司。達累生物科學公司及其全資子公司一細分市場。在本報告中，“公司”統稱為達累生物科學公司及其全資子公司，除非另有説明或文意另有所指。
該公司於2017年開始通過收購、獨家許可和其他合作來組裝其多樣化的投資組合。該公司的計劃針對女性在避孕、陰道健康、生殖健康、更年期、性健康和生育等領域未得到滿足的健康需求，旨在擴大治療選擇、改善結果和改善婦女的易用性。
該公司的主要業務包括，預計將繼續主要包括通過臨牀開發和監管批准來推進其候選產品的研究和開發活動。
該公司的產品組合包括一種FDA批准的產品、藥物和藥物/器械候選產品以及處於不同開發階段的潛在候選產品。
該公司的第一個產品XACIATO™(克林黴素磷酸酯陰道凝膠，2%)於2021年12月獲得美國食品和藥物管理局的批准，作為治療12歲及以上女性細菌性陰道病的單劑量處方藥。2022年3月，本公司與Organon&Co.的一家附屬公司Organon International GmbH或Organon簽訂了獨家全球許可協議，將XACIATO商業化。該協議於2022年6月30日生效，2022年7月，公司收到了10.01,000,000美元，在協議生效時不可退還和不可貸記。
2.    重要會計政策的列報和彙總依據
陳述的基礎
綜合財務報表的編制符合美國公認的會計原則，或美國財務會計準則委員會(FASB)定義的美國公認會計原則。
持續經營的企業
本公司以持續經營為基礎編制綜合財務報表，假設本公司將在正常業務過程中變現其資產和償還其負債。該公司有運營虧損的歷史，預計其運營的負現金流在可預見的未來將持續下去，預計其淨虧損至少在未來幾年內將繼續，因為它開發和尋求將其現有候選產品推向市場，並可能收購、許可和開發更多候選產品。這些情況使人對該公司作為一家持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。隨附的財務報表不包括任何調整，以反映公司作為持續經營企業的持續經營能力的不確定性可能導致的對資產的可回收性和重新分類或負債的金額和分類可能產生的未來影響。
截至2022年12月31日，公司累計虧損約為美元。141.1百萬美元，現金和現金等價物約為#美元34.7百萬美元，遞延贈款供資負債#美元18.3100萬美元(代表收到的贈款資金，可僅用於開發DARE-LARC1和DARE-LBT的直接成本和間接成本的一部分，幷包括在現金和現金等價物中)，以及大約#美元的營運資金11.4百萬美元。截至2022年12月31日止年度，本公司錄得淨虧損$30.9百萬美元，運營現金流為負，約為$18.1百萬美元。
根據公司目前的運營計劃估計，公司沒有足夠的現金來滿足至少未來一年的營運資金需求和其他流動資金需求12自所附財務報表印發之日起數月。該公司將需要籌集大量額外資本，以繼續為其運營提供資金，併成功執行其目前的戰略。
F-7

不能保證在需要時會有資本，或者如果有資本，會以對公司及其股東有利的條款獲得。如果公司不能在需要時以有利的條款或根本不能籌集資金，公司將無法繼續開發其候選產品，將需要重新評估其計劃的運營，並可能需要推遲、縮減或取消其部分或全部開發計劃、削減開支、申請破產、重組、與另一實體合併或停止運營。如果公司無法繼續經營下去，公司可能不得不清算其資產，可能實現的價值遠遠低於其合併財務報表上的價值，股東可能會損失他們在公司普通股上的全部或部分投資。該公司的合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。
合併原則
本公司的綜合財務報表以美元表示。該等綜合財務報表包括本公司及其全資附屬公司的賬目。一家全資子公司DaréBioscience Australia Pty Ltd主要在澳大利亞運營。本公司全資子公司的財務報表以其本位幣記錄，並換算為報告貨幣。境外主體本位幣與報告幣種之間匯率變動的累計影響在累計其他全面損失中列報。所有公司間交易和賬户已在合併中註銷。
贈款資金
該公司通過國家衞生研究院和比爾和梅琳達·蓋茨基金會的一個部門發放的贈款獲得一定的研究和開發資金。根據基金會贈款，公司認為這是根據FASB會計準則編纂或ASC，主題730項下的研發合同研究與開發，該公司向基金會發放了人道主義許可證，使基金會有權讓發展中國家的人們以負擔得起的價格獲得資助的開發項目。本公司收到的不需要向客户轉讓商品或服務的贈款以類似於國際會計準則20的方式入賬，贈款的會計核算和政府援助的披露根據國際會計準則第20號，本公司在經營報表中確認贈款資金為減少研發費用，因為在授權期內為履行該等義務而產生的相關成本。該公司於2018年採用了這一政策。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，本公司確認約5.6百萬美元和美元2.5在經營報表中分別減少了100萬美元，作為研發費用的減少。在發生的研究和開發費用之前收到的贈款資金支付在公司的綜合資產負債表中作為遞延贈款資金負債記錄。
預算的使用
編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響在財務報表日期報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的收入和支出。重大估計包括基於股票的薪酬的公允價值。實際結果可能與這些估計不同，並可能對報告的資產、負債和未來經營業績產生重大影響。
風險和不確定性
該公司在銷售任何產品之前，將需要獲得美國食品和藥物管理局(FDA)或外國監管機構的批准。該公司的第一個產品XACIATO™於2021年12月獲得美國食品和藥物管理局的批准。不能保證該公司當前或未來的候選產品將獲得必要的批准。如果公司的候選產品被監管部門拒絕批准，或者如果批准被推遲，可能會對公司的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
該公司面臨着許多與其他生命科學公司類似的風險，包括但不限於與許可候選產品、成功開發候選產品、成功將批准的產品商業化或與能夠成功將批准的產品商業化、籌集額外資本、與其他產品競爭和保護專有技術的第三方建立戰略關係有關的風險。由於這些和其他因素以及相關的不確定因素，不能保證公司未來的成功。
F-8

現金和現金等價物
該公司將現金和所有原始到期日不超過三個月的高流動性投資視為現金和現金等價物。該公司的全資子公司Dare MB Inc.35,000與不動產租賃有關的信用證，作為未來租賃付款違約的擔保。信用證以現金作抵押，不能提取或用於一般債務，幷包括在公司綜合資產負債表上的現金和現金等價物中。
信用風險集中
該公司在各金融機構維持現金餘額，這些餘額通常超過#美元。250,000由聯邦存款保險公司承保的金額。該公司還在不同的金融機構維持貨幣市場基金，這些金融機構沒有聯邦保險，但主要投資於美國。公司在這些賬户中沒有遭受任何損失，管理層認為，公司在此類現金和現金等價物方面不存在重大風險。
金融工具的公允價值
公認會計原則將公允價值定義為將收到的資產價格或將支付的退出價格，以在計量日期在市場參與者之間有序交易中轉移本金或最有利市場的負債，並建立公允價值層次結構，要求實體在可用的情況下最大限度地使用可觀察到的投入。為計量公允價值而建立的三級估值技術層次定義如下：
•第1級：投入品是相同資產或負債在活躍市場上未經調整的報價。
•第2級：直接或間接可觀察到的第1級以外的投入，例如類似資產和負債在活躍市場的報價、相同或類似資產或負債在非活躍市場的報價，或基本上整個資產或負債的可觀察或可觀察到的市場數據所證實的其他投入。
•第三級：很少或沒有市場活動支持的、對資產或負債的公允價值有重大影響的不可觀察的投入。
這個下表列出了在公允價值層次結構內以經常性基礎重新計量的金融資產和負債的分類，截至2022年12月31日和2021年12月31日。截至，沒有任何金融資產或負債在活躍市場以相同資產的報價重新計量(第2級)2022年12月31日.
公允價值計量
1級2級3級總計
2022年12月31日的餘額
流動資產：
現金等價物(1)
$33,238,658 $— $— $33,238,658 
2021年12月31日的餘額
流動資產：
現金等價物(1)
$49,666,064 $— $— $49,666,064 
(1)代表貨幣市場基金持有的現金。
F-9

下表為或有對價的對賬，按公允價值經常性使用重大不可觀察的投入(第三級)計量：
截至十二月三十一日止的年度：
20222021
期初餘額$— $1,000,000 
或有對價的清償(1)
— (1,000,000)
期末餘額$— $— 
(1)於2021年6月，本公司與一項於2019年11月完成的收購有關的應付或有代價到期。2021年9月，本公司發行了約700,000如附註3所述，為滿足與所實現的里程碑相關的里程碑付款，其普通股。
收入確認
根據會計準則編纂主題606或ASC 606，當公司將承諾的商品或服務轉移給客户時，確認收入的金額反映了它預期有權獲得的對價，以換取這些商品或服務。為了確定與客户的合同的收入確認，公司執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)當公司履行其履約義務時確認收入。在合同開始時，公司評估每份合同中商定的商品或服務，評估每種商品或服務是否獨特，並確定哪些商品或服務 履行義務。然後，當履行義務得到履行時，公司將分配給相應履行義務的交易價格的金額確認為收入。
在有多個履約義務的合同中，公司制定需要判斷的估計和假設，以確定每項履約義務的基本獨立銷售價格，這決定了交易價格如何在履約義務之間分配。對獨立銷售價格的估計可能包括對預測收入或成本、開發時間表、貼現率以及技術和監管成功概率的估計。公司對每一項履約義務進行評估，以確定它是否可以在某個時間點或在一段時間內得到履行。對完成履約義務的估計進度以及因此確認的收入所作的任何變動，都將作為估計數變動入賬。此外，必須對可變對價進行評估，以確定它是否受到限制，從而被排除在交易價格之外。
協作收入. 該公司簽訂合作和許可協議，根據該協議，它將其產品或候選產品的某些權利授權給第三方。這些安排的條款通常包括向公司支付以下一項或多項費用：不可退還的預付許可費；開發、監管和/或商業里程碑付款；以及許可產品淨銷售額的特許權使用費。到目前為止，該公司尚未確認任何協作收入。
許可費收入。如果與公司知識產權有關的許可被確定為有別於合同中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用並受益於許可時，公司確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，公司利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法，以便確認來自不可退還的預付費用的收入。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。到目前為止，公司已經確認了$10.0700萬美元的許可費收入，所有這些都是根據其對XACIATO的許可協議應支付的預付款。
版税。對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司將在(I)發生相關銷售時，或(Ii)部分或全部特許權使用費所分配的履約義務已經履行(或部分履行)時，確認收入。到目前為止，該公司尚未確認任何特許權使用費收入。
產品供應。包括由被許可人酌情決定將來供應供商業供應的產品的承諾的安排通常被視為備選辦法。該公司評估這些選項是否提供了
F-10

對被許可人的實質性權利，如果是，則作為單獨的履約義務入賬。本公司評估其是否為安排中的委託人或代理人。該評估基於公司在將指定產品轉移給客户之前的任何時間對其進行控制的程度。如果公司是以委託人的身份，收入是按毛數確認的；如果公司是以代理人的身份，收入是按淨額確認的。到目前為止，該公司尚未確認任何與產品供應安排相關的收入。

里程碑。在本公司作為許可方的每一項安排(包括開發、監管或商業里程碑)開始時，本公司評估是否有可能實現里程碑，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在公司控制範圍內的里程碑付款，例如特定里程碑的實現取決於第三方的活動或監管部門的批准，在指定里程碑發生之前不被認為是可能實現的。到目前為止，該公司還沒有確認任何里程碑式的收入。
拜耳執照。2020年1月，該公司與拜耳醫療保健有限責任公司(Bayer Healthcare LLC，簡稱拜耳)就在美國進一步開發和商業化異丙腎上腺素簽訂了一項許可協議。協議簽署後，該公司收到了一筆1.0拜耳支付的一百萬元預付許可費不能退還。拜耳有權通過向公司支付額外的美元來使許可證生效20.0百萬美元。該公司的結論是，有一項重大履約義務與#美元有關。1.0百萬美元預付款：一份獨特的氯丙橡膠商業化許可證，在收到美元后生效20.0百萬手續費。這一美元1.0百萬美元的預付款將在以下較早的時間點被記錄為許可收入：(1)公司收到$20.0百萬元費用，許可證轉讓給拜耳，拜耳能夠使用許可證並從中受益，以及(2)協議終止。截至2022年12月31日，上述兩種情況均未發生。這一美元1.0百萬美元的付款在公司於2022年12月31日和2021年12月31日的合併資產負債表中記錄為遞延許可收入。
該公司還將有權獲得(A)總計不超過#美元的里程碑付款。310.0如果實現了所有這些里程碑，(B)在一個日曆年內，根據鴉片橡膠年淨銷售額的較低的兩位數開始的分級特許權使用費，但須按慣例減少和抵消特許權使用費，以及(C)分許可收入的一個百分比。
如果記錄了可能不會發生重大逆轉的情況，將確認未來可能支付的可變對價，如商業里程碑。發生關聯銷售時，未來可能支付的特許權使用費將被記錄為收入。(見附註3，戰略協議。)
租契
公司在一開始就確定一項安排是否為租約。經營租賃作為使用權、租賃資產、租賃負債的當期部分和長期租賃負債計入公司綜合資產負債表中的其他非流動資產。
ROU租賃資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃義務代表公司支付租賃所產生的租賃款項的義務。營運ROU租賃資產及負債於開始日期根據租賃期內租賃付款的現值確認。如果租賃沒有提供隱含利率，本公司將根據開始日期可獲得的信息使用遞增借款利率來確定租賃付款的現值。ROU租賃資產還包括任何已支付的租賃付款，不包括租賃獎勵。本公司的租賃條款可能包括延長或終止租賃的選擇權，只有在合理確定本公司將行使該選擇權時，相關付款才包括在租賃負債中。租賃付款的租賃費用在租賃期限內以直線法確認。(見附註11，租賃物業。)
細分市場報告
經營部門被確定為企業的組成部分，關於這些部門的獨立財務信息可供首席運營決策者或決策小組在就如何分配資源和評估業績作出決定時進行評估。它的首席運營決策者是首席執行官。該公司擁有一運營部門，婦女健康。
澳大利亞研發税收優惠計劃
根據澳大利亞研發税收激勵計劃或税收激勵計劃，該公司有資格獲得澳大利亞税務局對符合條件的研發項目的現金退款
F-11

支出。要符合資格，該公司的收入必須低於澳元20.0在應報銷期間內為2000萬美元，不能由所得税免税實體控制。本公司收到的不需要向客户轉讓貨物或服務的贈款的入賬方式類似於國際會計準則第20號。根據國際會計準則第20號，如果有合理的保證將獲得税收激勵，相關支出已經發生，且金額能夠可靠地計量，公司將税收激勵確認為研究和開發費用的減少。該公司將税收優惠的估計歸類為綜合資產負債表中的其他流動資產。截至2022年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司確認約1.62000萬美元和約合美元0.8分別作為其認為有資格享受税收優惠的費用的研發費用的減少。於2022年12月31日，本公司記錄了一筆應收賬款，估計税收優惠約為$1.6在隨附的合併資產負債表中的其他流動資產為1,000萬美元。
研發成本
研發費用包括進行研發活動所產生的費用，包括全職研發員工的薪酬和福利、設施費用、管理費用、製造流程開發和擴大活動的分配、支付給臨牀和監管顧問的費用、臨牀試驗和相關臨牀試驗製造費用、支付給合同研究機構或CRO和研究地點的費用、與通過收購和許可及期權協議擴展產品組合相關的交易費用、公司許可內安排產生或可能產生的里程碑付款、根據公司許可協議向大學支付的款項以及其他外部費用。研究和開發成本在發生時計入費用。用於研究和開發的商品和服務的預付款(如果有的話)在相關商品交付或提供服務時確認為費用。
專利費用

本公司支出與專利申請有關的所有費用(包括直接申請費，以及與提出該等申請有關的法律和諮詢費用)，該等費用在綜合經營報表中計入一般和行政費用。
每股淨虧損
每股普通股股東應佔基本淨虧損的計算方法為淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均股數，不考慮普通股等價物。由於本公司在列報的所有期間都處於虧損狀態，稀釋後每股淨虧損與列報所有期間的每股基本淨虧損相同，因為納入所有潛在的攤薄證券將具有反攤薄作用。
有可行使的股票期權6,612,554和4,717,602分別於2022年12月31日和2021年12月31日發行的普通股。有可行使的認股權證1,381,015每年12月31日、2022年和2021年發行的普通股。這些證券不包括在每股攤薄虧損的計算中，因為它們具有反攤薄作用，但它們可能會稀釋未來幾年的每股收益(虧損)。
基於股票的薪酬
本公司根據授予時的公允價值記錄所有基於股票的獎勵的補償費用。該公司使用布萊克-斯科爾斯定價模型來確定每項獎勵的公允價值，該模型考慮了預期期限、估計公司普通股的市場價格波動、無風險利率和股息率等因素。由於該公司的歷史有限，因此採用簡化的方法來確定獎項的預期期限。該公司對美國國庫券進行了比較，以確定在預期期限內適當的無風險利率。本公司尚未制定也沒有計劃制定股息政策，本公司也沒有宣佈，也沒有計劃在可預見的未來宣佈股息，因此在計算公允價值時沒有必要確定股息率。
所得税
本公司採用符合FASB ASC 740的資產負債法核算所得税，所得税。根據這種方法，遞延所得税是為了反映資產和負債的計税基礎與其財務報告金額之間的差異在未來幾年的税收後果，這些差異是基於制定的税法和適用於預期差異影響的期間的法定税率而制定的。
F-12

應納税所得額為將遞延税項資產減少至預期變現金額，在必要時設立估值撥備。
該公司遵循兩步法來確認和衡量不確定的税務狀況。第一步是評估税務狀況以供確認，確定現有證據的權重是否表明該狀況更有可能在審計中得到維持，包括相關上訴或訴訟程序的解決(如果有的話)。第二步是將税收優惠衡量為最大金額，最終結算時實現的可能性超過50%。本公司在評估及估計本公司的税務狀況及税務優惠時會考慮多項因素，這些因素可能需要定期調整。於2022年12月31日，本公司並無因不確定税務狀況而錄得任何負債。
在2022年和2021年期間，公司記錄了不是所得税撥備。管理層對該公司的税務狀況進行了評估，截至2022年12月31日，該公司約有2.3數以百萬計的未確認利益。2018年至2022年的納税年度仍然可以接受聯邦和州税務當局的審查，而美國淨營業虧損的訴訟時效從使用年度開始仍然開放。
賠償義務
在特拉華州法律允許的情況下，本公司已與其高級管理人員和董事訂立賠償協議，規定本公司將賠償其董事和高級管理人員的某些費用，包括該董事或高級管理人員在擔任董事和/或高級管理人員期間發生的任何訴訟或訴訟中發生的律師費、判決、罰款和和解金額。賠償的期限為該官員或董事的終身任期。於截至2022年12月31日止年度內，本公司並無任何與該等賠償義務有關的虧損。本公司預計不會有與這些賠償義務相關的重大索賠，因此得出結論，這些義務的公允價值並不重要。因此，截至2022年12月31日和2021年12月31日，不是與此類賠償規定有關的應計金額。
3.    戰略協議
產品商業化戰略協議
Organon獨家許可協議
2022年3月，本公司與Organon簽訂了一項獨家許可協議，該協議於2022年6月生效，根據該協議，Organon獲得了開發、製造和商業化XACIATO和其他未來使用克林黴素配製的人用陰道或泌尿系統產品的全球獨家權利，這些產品依賴於公司控制的知識產權。2022年7月，公司收到了美元10.01000萬不可退還和不可貸記的付款，在所附的合併經營報表中記為許可費收入。
根據許可協議的條款，該公司有權獲得基於淨銷售額的兩位數分級特許權使用費，最高可達$182.52000萬美元的里程碑付款如下：2.5在美國首次商業銷售獲得許可的產品後，銷售收入為2000萬美元；最高可達180.02000萬美元的分級商業銷售里程碑和監管里程碑。特許權使用費的支付將受到慣例的減免和抵消。
該公司在協議開始時得出結論，交易價格為#美元。10.0600萬美元，不應包括與未實現的開發、監管、商業里程碑和未來基於銷售的特許權使用費支付有關的可變對價。這一考慮被確定為受到限制，因為列入這種可變考慮很可能會導致累積收入的顯著逆轉。隨着不確定事件的解決和其他情況的變化，公司在每個報告期重新評估交易價格。截至2022年12月31日止年度，交易價格並無調整。
本公司將確認與基於銷售的付款有關的任何對價，包括主要與授予的許可有關的里程碑和特許權使用費，以下列較晚者為準：(I)當相關銷售發生時，或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時。
本公司負責監管互動，並在Organon承擔此類責任之前臨時提供產品。在此之前，Organon將以相當於公司製造成本外加個位數百分比加價的轉讓價格從公司購買XACIATO的所有產品要求。
F-13

除非提前終止，否則協議將在每個許可產品的適用版税期限到期時按產品和國家/地區到期。除雙方的慣常終止權利外，在協議生效一週年後，Organon可在提前120天書面通知後，由Organon全權酌情決定隨時終止協議的全部內容或逐個國家。
拜耳醫療保健許可協議
2020年1月，該公司與拜耳就在美國進一步開發和商業化異丙腎上腺素簽訂了一項許可協議。該公司收到了一美元1.0拜耳和拜耳同意通過提供相當於兩名專家的相當於兩名專家的建議，就臨牀、監管、臨牀前、商業、CMC和產品供應事宜向公司提供建議，以支持公司的開發和監管活動。該公司負責歐瓦平的關鍵試驗及其開發和管理活動，並有產品供應義務。拜耳有權通過向公司支付額外的美元來使許可證生效20.0百萬美元，稱為$20一百萬元的費用。在支付$之後20拜耳將負責用於人類避孕的異丙腎上腺素在美國的商業化。該許可證將獨家用於人類避孕藥的異丙腎上腺素在美國的商業化，並與該公司在開發方面共同獨家。
該公司得出結論認為，有一項重大履約義務與#美元有關。1.0百萬美元預付款：一份獨特的氯丙橡膠商業化許可證，在收到美元后生效20.0百萬手續費。這一美元1.0百萬美元的預付款將被記錄為許可收入，以公司收到$20.0百萬美元的費用，許可證轉讓給拜耳，拜耳能夠使用許可證或終止協議並從中受益。截至2022年12月31日，上述兩種情況均未發生。這一美元1.02022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，百萬美元的付款作為長期遞延許可收入記錄在公司的合併資產負債表中。
該公司有權獲得：(A)在美國首次商業銷售異丙腎上腺素時獲得低兩位數百萬美元的里程碑式付款，並根據一歷年內異丙腎上腺素的年淨銷售額遞增里程碑付款，總額最高可達$310.0如果實現了所有這些里程碑，包括第一次商業銷售，則(B)在一個日曆年度內，根據丙戊二烯的年淨銷售額，以較低的兩位數開始的分級特許權使用費，但須按慣例減少和抵消特許權使用費，以及(C)分許可收入的一個百分比。
協議的初始期限受自動續訂條款的約束，一直持續到任何涉及在美國製造、使用、銷售或進口異丙腎上腺素的有效索賠到期之時，或自在美國首次商業銷售異丙腎上腺素起15年後。除雙方通常的終止權外，拜耳可以在90天的通知後隨時終止協議，如果公司沒有收到$$，協議將自動終止。20.0如果和當到期的時候，1000萬美元的費用。
管道發展戰略協議
亨尼平許可協議
2022年8月，該公司與Hennepin生命科學有限責任公司(Hennepin Life Sciences LLC，簡稱Hennepin)簽訂了一項許可協議，根據該協議，該公司獲得了獨家全球權利，開發和商業化在陰道內提供新型抗菌劑單月桂酸甘油酯(GML)的治療藥物，用於治療包括細菌、真菌和病毒感染在內的各種健康狀況。作為該許可證的結果，該公司開始了其DARE-GML。根據該協議，該公司獲得了在全球範圍內進行研究、開發和商業化特許技術的獨家、全球範圍內的特許權使用費許可。該公司有權對根據該協議授予它的權利進行再許可。
根據許可協議的條款，該公司同意支付未來可能的付款和銷售里程碑付款，金額最高可達$6.25在實現某些發展和監管里程碑後，總計400萬美元，最高可達800萬美元45.0在根據協議授予的許可證所涵蓋的每一種產品實現某些商業銷售里程碑後，總共支付1,000,000美元，可由公司全權酌情以現金或公司普通股支付。 此外，Hennepin有資格獲得根據協議授予的許可證所涵蓋的產品和工藝的全球淨銷售額，以較低的個位數到較低的兩位數百分比的分級版税。 在截至2022年12月31日的年度內，未根據本協議支付任何款項。
F-14

MBI收購
2019年11月，該公司收購了Dare MB Inc.(前身為MicroChip Biotech，Inc.)，以確保開發一種長效可逆避孕方法的權利，女性可以根據自己的需要打開或關閉這種方法。這位候選人現在被稱為DARE-LARC1。
根據合併協議的條款，該公司同意向前MBI股東支付：(A)至多$46.5百萬美元，視具體供資、產品開發和監管里程碑的實現情況而定；(B)最高達#美元55.0(C)根據本公司(但非分被許可人)銷售的此類產品的年淨銷售額和與該等產品相關的再許可收入的百分比，分階段支付從較低的個位數百分比到較低的兩位數百分比的分級許可使用費。
2021年6月，總額為1美元1.25在某些供資和產品開發里程碑事件完成後，將支付或有對價中的1.8億美元。根據合併協議的條款，公司董事會選擇以公司普通股的股票支付部分里程碑付款，2021年9月，公司發行了約700,000向MBI的前股東出售其普通股，並支付了$75,000向股東代表支付現金，以清償#美元1.25與2021年6月實現的里程碑相關的2000萬美元的里程碑付款。
TriLogic和MilanaPharm許可協議/吊牀分配協議
2018年12月，本公司與Hammock PharmPharmticals，Inc.簽訂了轉讓協議，並與TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC簽訂了許可協議第一修正案，或許可證修正案。這兩項協議都與Hammock、TriLogic和MilanaPharm之間日期為2017年1月9日的獨家許可協議或MilanaPharm許可協議有關。根據轉讓協議和經許可修正案修訂的MilanaPharm許可協議，該公司在某些知識產權項下獲得了獨家的全球許可，除其他事項外，開發和商業化用於診斷、治療和預防人類疾病或疾病的產品，或通過任何陰道或泌尿系統應用程序。獲得許可的知識產權與TriLogic和MilanaPharm的水凝膠藥物輸送平臺TRI-726有關。在XACIATO，這項專利技術與克林黴素一起用於治療細菌性陰道病。2019年12月，本公司對轉讓協議和許可證修正案進行了各自的修訂。2021年9月，本公司對許可協議進行了第二次修訂。2022年3月，本公司與TriLogic、MilanaPharm和Organon簽訂了同意、豁免和備用許可協議，進一步修訂了許可協議。
根據許可協議的條款，該公司向臨牀和監管開發里程碑支付的總金額為300,000給米蘭納製藥公司的最後一筆款項是$250,000是在2021年支出的。該公司還可能向MilanaPharm支付最高#美元500,000在美國首次商業銷售每種陰道和泌尿外科用途的第一種許可產品，最高可達$250,000在美國首次商業銷售每一種用於陰道或泌尿外科的連續許可產品時。此外，在達到$時，50.0授權產品的全球累計淨銷售額為2000萬美元，公司必須向MilanaPharm支付$1.01000萬美元。米蘭納製藥還有資格獲得(A)公司或其附屬公司因授予第三方在美國境外使用的任何再許可而獲得的所有收入的低兩位數百分比，以及(B)基於許可產品和工藝的全球年淨銷售額的高個位數到低兩位數的特許權使用費。
吊牀公司向本公司轉讓並轉讓其在MilanaPharm許可協議中的所有權利、所有權和權益，並同意合作將其擁有的所有數據、材料和許可技術根據技術轉讓計劃轉讓給本公司。吊牀有資格獲得最高$1.1在實現某些臨牀和法規開發里程碑後，總計為100萬美元100,000其中有一筆是在2020年支付的， $750,000其中一筆在2021年支付。
梨樹採集
2018年5月，該公司收購了Pear Tree PharmPharmticals，Inc.或Pear Tree，以確保在某些專利和專有技術下獲得獨家、可再授權的全球權利，以開發用於陰道給藥的三苯氧胺的專利配方並將其商業化。這一收購導致了該公司的DARE-VVA1計劃。
根據合併協議的條款，公司同意向Pear Tree的前股東支付：(A)至多$15.5在實現某些臨牀開發和監管里程碑的情況下，
F-15

許可產品，以及(B)最高可達$47.0在通過授權產品實現某些商業里程碑後，總計美元。此外，Pear Tree的前股東有資格獲得基於公司或其關聯公司特許產品年淨銷售額的個位數到較低的兩位數百分比的分級特許權使用費，受慣例的減少和抵消的限制，以及公司從分許可證接受者那裏獲得的部分特許權使用費。根據合併協議的條款，里程碑和特許權使用費都可以按照合併協議的條款以現金或普通股的形式支付。根據合併協議，除了通常的特許權使用費減免和抵消外，特許權使用費支付和基於本公司向Pear Tree許可人提供的特許產品的再被許可人的收入的付款，可從支付給Pear Tree前股東的所有特許權使用費和再許可收入份額中扣除。
該公司同意向Pear Tree(A)的許可人支付最高約$3.2在實現某些臨牀開發、監管和商業里程碑的情況下，每種許可產品的總使用費為：(B)基於公司或其關聯公司許可產品淨銷售額的個位數百分比的半年度特許權使用費，或公司或其關聯公司從再許可人那裏收到的部分特許權使用費，以及公司從再許可人那裏收到的所有再許可費或其他一次性付款或補償的較低兩位數百分比，但受慣例排除的限制。根據許可協議的條款，公司可自行決定以現金或普通股的形式向Pear Tree的許可人支付里程碑式的付款。向Pear Tree的許可方支付的某些里程碑式付款的一部分，可能會抵扣應支付給Pear Tree的許可方的特許權使用費。
Catalent JNP許可協議
於2018年4月，本公司與Catalent JNP，Inc.(前身為Juniper PharmPharmticals，Inc.，本公司稱為Catalent)訂立獨家許可協議，根據該協議，Catalent向本公司授予(A)由Catalent擁有或獨家許可予Catalent的若干專利權項下收取專利費的獨家全球許可，以製造、製造、使用、使用、銷售、出售、進口及進口產品及過程，以及(B)使用Catalent擁有的某些技術信息以製造、製造、使用、使用、出售、進口及進口產品及工藝，以及(B)使用Catalent所擁有的某些技術信息製造、製造、使用、使用、出售有銷售、進口，並有進口產品和工藝。本公司有權對根據本協議授予它的權利進行再許可。
根據許可協議的條款，該公司支付了$250,000向Catalent支付與協議執行相關的不可計入的預付許可費，並將支付$100,000每年協議簽訂之日起每一週年的許可證維持費。年度維護費將抵扣在同一日曆年度應支付給Catalent的特許權使用費和其他付款，但不得結轉到任何其他年份。Catalent有資格獲得最高(A)$13.5根據具體發展和監管里程碑的實現情況支付的款項總額為百萬美元，1.0其中1000萬美元於2021年應付，並被#美元抵消100,000年度維護費，淨額為#美元900,000在截至2021年12月31日止的年度內支付；及。(B)不超過$30.3根據協議授予的許可證所涵蓋的每種產品或工藝的具體商業銷售里程碑的實現情況，總計支付100萬美元。此外，Catalent有資格根據協議授予的許可證所涵蓋的產品和工藝的全球淨銷售額，獲得中位數至低兩位數的特許權使用費。作為此類特許權使用費支付的替代，公司將向Catalent支付公司收到的所有再許可收入的較低兩位數百分比，用於將協議下的權利再許可給第三方。
Adare開發和選項協議
2018年3月，公司與Adare PharmPharmticals USA，Inc.(前身為Orbis Biosciences，Inc.，公司稱為Adare)簽訂獨家開發和期權協議，在6個月和12個月期間(公司分別稱為DARE-204和DARE-214)開發用於避孕保護的依託諾孕酮可注射製劑並可能獲得全球獨家許可。修改後的協議為公司提供了一個選項，如果公司為特定開發工作的實施提供資金，公司可以選擇談判一個獨家的、全球範圍內的、承擔特許權使用費的許可，並有權對項目進行再許可。本公司並無義務行使其選擇權。
SST許可和協作協議
2018年2月，本公司與Strategic Science&Technology-D和Strategic Science&Technologies，LLC(統稱為SST)簽訂了許可和合作協議，根據該協議，本公司獲得了獨家的、收取特許權使用費的可分許可，可以在世界所有國家和地區開發和商業化與女性性功能障礙和/或女性生殖健康有關的所有女性適應症，包括治療女性性喚起障礙或SST的使用領域
F-16

含西地那非乳膏3.6%的配方，或含有西地那非或其鹽作為藥用活性成分的任何其他局部使用的醫藥產品，單獨或與其他有效成分一起使用，但特別不包括任何含有布洛芬或布洛芬的任何鹽衍生物的產品，或許可產品。
SST將有資格獲得最高$18.0在美國和世界範圍內實現某些臨牀和監管里程碑後，總計為100萬美元，最高可達100.0在實現某些商業銷售里程碑的情況下，總計為100萬美元。如果公司與特許產品建立戰略開發或分銷合作伙伴關係，額外的里程碑付款將應支付SST。此外，SST有資格根據許可產品年淨銷售額的百分比(按慣例的版税減免和補償)以及分許可收入的百分比獲得分級版税。
ADVA-Tec許可協議
2017年3月，該公司與ADVA-Tec，Inc.或ADVA-Tec簽訂了一項許可協議，根據該協議，該公司被授予在全球範圍內開發和商業化用於人類避孕用藥的異丙腎上腺素的獨家權利。
根據許可協議的條款，該公司將向ADVA-Tec(A)支付至多$14.6根據具體發展和監管里程碑的實現情況，總計百萬美元1.2其中100萬美元已經支付；及。(B)最高可達$20.0基於某些全球淨銷售額里程碑的實現，總計為100萬美元。
此外，ADVA-Tec有資格根據指定地區的丙二烯年淨銷售額合計收取特許權使用費，特許權使用費的費率在1%和10%，並將根據各種淨銷售額門檻增加，但須遵循慣例的減少和抵消。
如果公司根據協議再許可其權利，代替向ADVA-Tec支付特許權使用費，ADVA-Tec有資格獲得公司在特許權使用費期限內收到的兩位數百分比的分許可收入；但是，如果公司在首次商業銷售許可產品之前收到的分許可收入代表在分許可生效日期或前後到期的預付款或許可費，則ADVA-Tec有資格獲得該分許可收入的個位數百分比。
4.    預付費用
預付費用包括以下費用：
截至12月31日，
20222021
預付臨牀費用$5,928,090 $1,728,421 
預付保險費502,981 552,354 
預付律師費和職業費234,917 195,837 
預付費用總額$6,665,988 $2,476,612 
5.    其他非流動資產
其他非流動資產包括：
 截至12月31日，
 20222021
預付保險，長期部分$— $87,891 
其他非流動資產115,092 — 
遞延融資成本139,203 143,002 
存款10,502 37,554 
經營性租賃資產457,925 216,673 
其他非流動資產合計$722,722 $485,120 
F-17

6.    應計費用
應計費用包括以下內容：
截至12月31日，
20222021
應計臨牀費用$6,665,443 $1,242,414 
應計薪酬和福利1,720,501 1,533,475 
應計發展費用2,102,310 158,103 
應計法律和專業知識239,348 129,858 
其他應計項目99,747 5,727 
應計許可費支出66,667 66,667 
應計費用總額$10,894,016 $3,136,244 

7.    供應商集中度
該公司有一家主要供應商，約佔10%和23分別佔公司截至2022年、2022年和2021年12月31日止年度的研發支出的百分比。同一家供應商也佔了大約17%和4分別佔公司截至2022年、2022年和2021年12月31日的應付賬款和應計費用總額的百分比。公司繼續保持與該供應商的關係，並預計在未來12個月內與該供應商發生鉅額費用。
8.    所得税
未計提所得税準備金的持續經營損失構成如下(以千計)：
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
國內$28,391 $37,083 
外國2,557 1,613 
税前虧損$30,948 $38,696 
所得税(福利)準備金與2022年、2022年和2021年12月31日終了年度適用美國聯邦所得税税率計算的金額之間的差額如下：
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
聯邦法定利率21.0 %21.0 %
州所得税，扣除聯邦福利後的淨額(2.96)%9.64 %
國家税率變化(9.08)%— %
永久性差異(0.02)%0.19 %
研發信貸6.84 %2.70 %
股票薪酬(0.57)%(0.41)%
其他(0.74)%0.25 %
更改估值免税額(14.48)%(33.38)%
有效所得税率(0.01)%(0.01)%
F-18

公司截至2022年、2022年和2021年12月31日的遞延税項資產的主要組成部分如下所示(單位：千)。
20222021
淨營業虧損結轉$81,761 $81,817 
研發信貸結轉8,833 7,186 
資本化的研發成本10,009 7,417 
其他1,468 801 
股票薪酬2,170 2,540 
遞延税項資產總額104,241 99,761 
估值免税額(104,241)(99,761)
遞延税項淨資產$— $— 
本公司已對影響其遞延税項資產變現的正面和負面證據進行評估。根據適用的會計準則，管理層考慮了該公司的虧損歷史，並得出結論，該公司更有可能不確認聯邦和州遞延税項資產的好處。因此，計價津貼為#美元。104.2百萬美元和美元99.8百萬分別於2022年12月31日和2021年12月31日成立，以抵消遞延税項淨資產。當管理層確定本公司更有可能在遞延税項資產到期前使用遞延税項資產時，估值津貼可能會減少或取消。
估值免税額增加約#美元4.5百萬美元和美元14.5分別截至2022年和2021年12月31日的年度的淨營業虧損為100萬美元，主要與年內產生的淨營業虧損增加有關。
截至2022年12月31日，該公司的美國聯邦淨營業虧損或NOL結轉約為$295.3其中百萬美元0.9百萬美元開始到期2023除非以前使用過並且$117.8數以百萬計的未到期債券。該公司的國家NOL結轉金額為$283.4百萬美元開始到期2031除非以前使用過。該公司在2022年12月31日有美國聯邦研究信貸結轉，金額約為$8.7百萬美元開始到期2027除非以前使用過。該公司有國家研究信貸結轉#美元。2.8其中百萬美元0.1百萬美元開始到期2023除非以前使用過。根據FASB ASC 740的規定，這些聯邦和州的研究和開發信用必須繳納20%的準備金。聯邦和州NOL結轉之間的差異主要是由於之前到期的州NOL結轉。
由於以前發生或將來可能發生的所有權變更限制，根據1986年《國税法》第382和383條，對NOL和研發信貸結轉的使用可能受到相當大的年度限制。這些所有權變更可能會限制每年可分別用於抵消未來應納税所得額和税收的NOL和研發信貸結轉金額。公司尚未完成對所有權變更的評估。只要發生所有權變更，NOL和信貸結轉以及其他遞延税項資產可能會受到限制。
不確定税收優惠的起始金額和終止金額的對賬如下(以千為單位)：
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
開始不確定的税收優惠$1,909 $1,341 
本年度增長$427 $426 
上一年--增加(減少)$(20)$142 
結束不確定的税收優惠$2,316 $1,909 
截至2022年12月31日的不確定税收優惠餘額包括2.3數百萬的税收優惠，如果得到確認，將影響實際税率。本公司預計，自報告日期起12個月內，不會有任何重大金額的未確認税收優惠得到解決。
本公司的政策是將與不確定的税收優惠相關的估計利息和罰款記錄為所得税費用。截至2022年、2022年和2021年12月31日，公司擁有不是與不確定的税務狀況有關的應計利息或罰金。
F-19

2018年至2022年的納税年度仍可接受公司所受主要税務管轄區的審查，這些司法管轄區主要在美國。未來幾年使用的美國淨營業虧損的訴訟時效將從使用年度開始開放。
對於與公司在澳大利亞全資擁有的子公司的未分配海外收益相關的美國所得税，以及與子公司投資相關的臨時差額的未確認遞延税項負債，沒有額外的撥備。因此，預計收益將進行永久性再投資，投資期限為永久性，或本公司估計不會因分配該等收益而產生額外的税項負擔。如果數額由子公司分配或如果子公司最終被處置，則可能產生負債。估計與永久性再投資收益相關的額外所得税(如果有的話)是不切實際的。確實有不是截至2022年12月31日的未匯出收益。
9.    股東權益
普通股法定股份的增加
2022年7月，經公司股東周年大會批准，公司修改了重述的公司註冊證書，將公司的法定普通股股份增加到240.0百萬美元。
2021年10月自動取款機銷售協議
2021年10月，公司與SVB證券有限責任公司(前身為SVB Leerink LLC)簽訂了一項銷售協議，通過SVB證券公司作為公司代理人的“在市場”或自動取款機股票發行計劃不時出售其普通股。該公司同意支付相當於3根據協議出售的任何普通股總收益的%，外加某些法律費用。根據協議出售的公司普通股將根據公司S-3表格擱置登記聲明(第333-254862號文件)和其中包含的基本招股説明書發行，該招股説明書最初於2021年3月30日提交給美國證券交易委員會，並於2021年4月7日宣佈生效，以及日期為2021年10月13日的招股説明書補編，涉及發行至多美元50.02,000,000股協議項下的公司普通股，以及提交給美國證券交易委員會的與本次自動取款機股權發行計劃相關的任何後續招股説明書補充文件。
在2022年間，該公司銷售了大約751,000協議項下的普通股，總收益約為#美元1.3百萬美元，併產生了約$42,000。在2021年間，該公司銷售了約7.1協議項下的100萬股普通股，總收益約為#美元16.3百萬美元，併產生了約$537,000.
該公司於2023年3月終止了協議。(見附註14，後續事件。)
2021年4月自動取款機銷售協議
2021年4月，公司與SVB證券簽訂了一項銷售協議，出售最高可達50.0通過SVB證券作為本公司代理的自動櫃員機股權發行計劃，不時出售其普通股百萬股。該公司同意支付相當於3根據協議出售的任何普通股總收益的%，外加某些法律費用。根據該協議出售的任何公司普通股將根據公司以S-3表格形式(第333-254862號文件)的擱置登記聲明和其中包括的基本招股説明書發行，該説明書最初於2021年3月30日提交給證券交易委員會，並於2021年4月7日宣佈生效，以及日期為2021年4月7日的招股説明書補編於2021年4月8日提交證券交易委員會。
在2022年間，該公司出售了不是協議項下的普通股。在2021年間，該公司銷售了約26.0協議項下的100萬股普通股，總收益約為#美元46.9百萬美元，併產生了約$1.6百萬美元。
該公司於2023年3月終止了協議。(見附註14，後續事件。)
2018年自動取款機銷售協議
2018年1月，公司與H.C.Wainwright&Co.，LLC或Wainwright簽訂了普通股銷售協議，涉及通過Wainwright作為銷售代理在自動取款機股權發行計劃中不時發行和出售其普通股股票。根據協議，温賴特有權獲得固定佣金率，相當於3根據協議出售的每股毛收入的%。在……裏面
F-20

2021年3月，本公司向Wainwright發出終止協議的通知，協議於2021年4月終止。在2021年間，該公司銷售了約3.3本協議項下的100萬股普通股，總收益約為#美元7.7百萬美元，併產生了約$245,000.
權益線

2020年4月，本公司與林肯公園資本基金、有限責任公司或林肯公園簽訂了購買協議或購買協議，以及註冊權協議。根據購買協議的條款和條件，本公司有權但無義務向林肯公園出售，林肯公園有義務購買最多美元的產品。15.0百萬美元的公司普通股。該公司產生了與購買協議有關的法律、會計和其他費用約為$374,000。這些費用在根據購買協議出售股份時攤銷和支出。在2021年間，該公司出售了，而林肯公園購買了大約4.8購買協議項下的百萬股股份，向本公司支付毛利約$7.0百萬美元，已確認的發售費用約為175,000。截至2021年12月31日，該公司已出售，林肯公園已購買的總金額為15.0購買協議項下的本公司普通股中，有不是未攤銷成本，公司不得根據購買協議向林肯公園出售更多普通股。
普通股認股權證
2018年2月，本公司完成了一次包銷公開發行，與此相關，本公司向投資者發行了可在2023年2月之前行使的認股權證，該認股權證最初的行使價為$3.00每股。 認股權證包括基於價格的反攤薄條款，該條款規定，除某些有限的例外情況外，公司每次發行或出售(或被視為發行或出售)證券時，認股權證的行使價格將以每股淨代價低於緊接該等發行或出售之前生效的該等認股權證的行使價格。此外，除若干例外情況外，如本公司以隨本公司普通股股份市價變動或可能變動的價格發行、出售或訂立任何發行或出售證券的協議，認股權證持有人有權以該變動價格取代當時有效的認股權證的行使價。該等認股權證只可於現金情況下行使，除非因行使認股權證而發行的股份登記聲明無效，在此情況下，認股權證可在無現金基礎上行使。在行使認股權證時發行的股份的登記聲明目前有效。本公司估計，截至2018年2月15日，認股權證的公允價值約為3.0截至授權日已記入權益的百萬元。截至2018年1月1日，公司提前採用了ASU 2017-11，並將權證的公允價值記錄為股權。
2019年4月和2020年7月，根據上文討論的基於價格的反稀釋條款，這些權證的行使價自動降至1美元0.98每股及至$0.96每股，以及由於觸發反稀釋條款，$0.8百萬美元和美元6,863分別計入額外實收資本。
在2022年期間，不是已經行使了逮捕令。在2021年期間，認股權證將購買總計520,985行使普通股的總收益約為#美元。0.5百萬美元。截至2022年12月31日，該公司有以下未償還認股權證：
相關股份
未清償認股權證
行權價格到期日
6,500$10.0004/04/2026
1,374,515$0.9602/15/2023
1,381,015
普通股
公司的法定資本包括240,000,000面值為$的普通股0.0001每股及5,000,000面值為$的優先股0.01每股。本公司已發行及已發行普通股包括84,825,481和83,944,119分別為2022年12月31日和2021年12月31日的普通股。有幾個不是截至2022年12月31日或2021年12月31日的流通股優先股。
F-21

預留供未來發行的普通股
下表彙總了2022年12月31日為未來發行預留的普通股：
預留供在行使未清償認股權證時發行的普通股1,381,015 
在行使未償還期權時為發行而保留的普通股6,612,554 
為未來股權獎勵預留的普通股9,576,581 
總計17,570,150 

10.    基於股票的薪酬
2014年度員工購股計劃
本公司2014年度員工購股計劃於2014年4月生效，但自2017年1月以來未根據該計劃啟動發售期限，且不是截至2022年12月31日或2021年12月31日的年度與ESPP相關的股票薪酬。
修訂和重新制定2014年股票激勵計劃
本公司維持經修訂及重訂的2014年股票激勵計劃或經修訂的2014年計劃。有幾個2,046,885根據經修訂的2014年計劃於2018年7月獲本公司股東批准時授權發行的普通股。授權股份的數量每年在每個財政年度的第一天增加，直到(包括)2024年12月31日結束的財政年度至少增加(I)2,000,000、(Ii)4該日普通股流通股數量的百分比，或(Iii)公司董事會決定的金額。2022年1月1日，授權股數增加2,000,000至2,201,855。2022年6月23日，經修訂的2014年計劃被2022年計劃(定義見下文)所取代，自該日起，經修訂的2014年計劃沒有或將不再根據經修訂的2014年計劃授予其他獎勵。根據修訂後的2014年計劃，根據其條款和條件，未支付的賠償金將繼續未予支付。
2022年股票激勵計劃
2022年4月，公司董事會批准了達累生物科學公司2022年股票激勵計劃或2022年計劃，該計劃隨後於2022年6月23日獲得公司股東的批准，並於當日生效。2022年計劃規定向員工、顧問、顧問和董事授予基於股票的激勵獎勵。
根據《2022年計劃》授權發行的普通股數量為：(A)10,117,305加上(B)最高可達6,144,682根據修訂後的2014年計劃或2007年股票激勵計劃授予的、於2022年6月23日或之後到期、終止或以其他方式沒收的股票。
股票期權活動摘要
下表彙總了截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度公司股票激勵計劃下的股票期權活動及相關信息。在截至2022年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內授予的所有期權的行權價等於授予日公司普通股的市值。截至2022年12月31日，未攤銷股票薪酬支出約為美元4.1百萬美元將在加權平均期間內攤銷2.4好幾年了。截至2022年12月31日，9,576,581根據2022年計劃，普通股可用於未來的獎勵授予。
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數量
股票
加權的-
平均值
鍛鍊
價格
加權的-
平均值
剩餘
合同
壽命(年)
集料
固有的
價值
截至2020年12月31日未償還2,786,591 $1.16 
授與2,052,075 2.31 
已鍛鍊(35,500)0.92 
取消/沒收(85,564)1.82 
過期— — 
截至2021年12月31日的未償還債務4,717,602 $1.65 
授與2,346,692 1.50 
已鍛鍊(130,322)0.96 
取消/沒收(321,418)1.94 
過期— — 
在2022年12月31日未償還6,612,554 $1.60 7.82$41,679 
在2022年12月31日可行使的期權3,632,467 $1.50 7.05$40,102 
已歸屬和預計將於2022年12月31日歸屬的期權6,612,554 $1.60 7.82$41,679 
補償費用
與授予合併經營報表中確認的員工和董事的股票期權有關的股票薪酬支出總額如下：
截至十二月三十一日止的年度，
20222021
研發$676,645 $524,071 
一般和行政1,481,866 1,075,621 
總計$2,158,511 $1,599,692 
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內，授予員工和董事的關於董事會服務的股票期權的布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的假設如下：
20222021
預期壽命(以年為單位)6.06.0
無風險利率2.00 %0.67 %
預期波動率121 %122 %
股息率0.0 %0.0 %
已授予期權的加權平均公允價值$1.30 $2.01 
11.     租賃物業
該公司的公司總部租約(3,169辦公空間)於2018年7月1日開始。於2022年2月，本公司訂立一項修正案，將租期延長至兩年因此，該任期現在將於2024年8月31日到期。
MBI是公司於2019年11月收購的全資子公司，租賃馬薩諸塞州列剋星敦的一般辦公空間。該空間的租約於2013年7月1日開始。於2022年2月，本公司訂立一項修正案，將租期延長至三年至2025年12月31日，但房東有權於2023年12月31日終止租約。2022年2月延長租約導致經營租賃負債和淨資產收益增加約#美元。1.01000萬美元。2022年9月，房東行使了終止租約的選擇權，導致新的租期在2023年12月31日結束。租賃的終止導致經營租賃負債和淨資產減少約#美元。504,000及$458,000和一美元。46,000租賃修改的收益，作為截至2022年12月31日的年度研究和開發費用的減少。
MBI此前根據2016年10月1日開始至2022年3月31日終止的租約，在馬薩諸塞州比勒裏卡租賃了倉庫空間。
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在……下面根據每份租約的條款，承租人每年支付基本年租金(按年固定百分比增加)，外加物業税，以及其他正常和必要的費用，如水電費、修理費和保養費用。本公司於租賃開始時及持續進行評估續期期權，幷包括在對租賃進行分類及衡量租賃負債時合理地確定會在其預期租賃期限內行使的續期期權。這些租約不需要支付實質性的可變租金、剩餘價值擔保或限制性契諾。
租賃不提供隱含利率，因此本公司在衡量經營租賃負債時使用其遞增借款利率作為貼現率。遞增借款利率是對本公司在租賃開始時將產生的利率的估計，該利率相當於在特定貨幣環境下的租賃期內以抵押為基礎的租賃付款。公司採用遞增借款利率，由當前最優惠利率加200於2019年1月前開始的經營租約(及本公司所有於該日期前開始的經營租約)的基點。經營租賃和租賃改進的折舊年限受到預期租賃期的限制。
於2022年12月31日，本公司報告經營租賃使用權資產約為$458,000在其他非流動資產中，約為#美元398,000流動負債，約為#美元90,000在合併資產負債表的長期負債中。
總運營租賃成本約為$602,000及$561,000截至2022年、2022年和2021年12月31日止年度。經營租賃費用包括每月租金支付費用、公共區域維護費用以及其他維修和維護費用，並在合併業務報表中計入一般和行政費用。
為計入經營租賃負債的金額支付的現金約為#美元。346,000及$462,000截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度，這些金額計入綜合現金流量表的經營活動。截至2022年12月31日，經營租賃的加權平均剩餘租賃期限為1.33好幾年了。
截至2022年12月31日，本公司經營租約下的未來最低租賃付款如下：
截至十二月三十一日止的年度：
2023$422,000 
2024$93,000 
未來最低租賃付款總額515,000 
減去：增加的利息26,000 
經營租賃負債總額$489,000 
12.    承付款和或有事項
CRADA與NICHD聯合用於奧伐他林的關鍵3期研究
2021年7月，該公司與以尤尼斯·肯尼迪·施萊弗國家兒童健康和人類發育研究所(NICHD)為代表的美國衞生與公眾服務部簽訂了一項合作研究和開發協議(CRADA)，以進行一項關於奧伐他林的多中心、非比較、關鍵的3期臨牀研究。3期試驗將在NICHD的避孕臨牀試驗網絡內進行，NICHD的合同研究組織為3期試驗提供臨牀協調、數據收集和管理服務。該公司和NICHD將各自為3期試驗提供醫療監督和最終數據審查和分析，並將共同編寫3期試驗結果的最終報告。該公司負責提供臨牀用品，協調與FDA的互動，準備和提交支持性的法規文件，並提供總計$5.5向NICHD支付的款項中，將用於第三階段的實施費用。NICHD將負責與第三階段的實施相關的其他費用。根據CRADA項下的付款時間表，該公司總計
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付款金額：$1.52021年向NICHD提供100萬美元，並支付#3.52022年向NICHD提供100萬美元。截至2022年12月31日，公司在CRADA項下的剩餘債務為$0.5百萬美元。
應付票據
2020年4月，由於新冠肺炎疫情對公司運營造成的經濟不確定性，為了支持公司持續運營和留住所有員工，公司申請並獲得了#美元的貸款。367,285根據由美國小企業管理局(SBA)管理的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE Act)的Paycheck保護計劃。2021年1月，公司接到通知，貸款本金餘額和所有應計利息合計為#美元。369,887，被小企業管理局完全原諒。本公司於2021年第一季度錄得應付票據清償收益及與該等貸款減免有關的債務減免收入。
法律訴訟
在正常業務過程中，本公司可能不時涉及各種索賠。管理層並不知悉任何會對本公司經營業績、流動資金或財務狀況產生重大不利影響的重大索償、糾紛或未解決事項，而本公司並未在隨附的綜合財務報表中作出足夠準備。
僱傭協議
本公司某些行政人員如無理由被本公司終止僱用、有充分理由辭職、其僱傭合約未獲續期、或本公司無故終止其僱用或如其因正當理由辭職，則有權獲得酬金。三個月在或之前12在公司控制權變更後的幾個月內。被公司無故終止時，如果他們有正當理由辭職，如果他們的僱傭合同沒有續簽，這些高管有權獲得相當於以下兩種金額之一的報酬九或12個月基本薪金，並獲得相當於以下兩個時期的連續醫療福利九或12個月在終止僱用後或在該人員被納入與另一僱主不同的計劃之前。如果他們的僱傭被公司無故終止，或者如果他們有充分的理由辭職，在每種情況下，三個月在或之前12在公司控制權變更後的幾個月內，這些高管將有權獲得相當於以下金額的付款十二或18個月基本薪金和目標獎金，並在以下期間獲得持續的醫療福利十二和18個月在終止僱傭關係之後。此外，在公司控制權發生變化時，每位高級職員未行使的未授予期權將完全授予，並在該高級職員的僱傭協議中概述的條件的約束下加速。
員工福利--401(K)計劃
該公司有一個401(K)退休計劃，或401(K)計劃，覆蓋所有合格的員工。401(K)計劃允許每個參與者繳納其基本工資的一部分，最高不超過年度法定最高限額。401(K)計劃包括一項安全港計劃，該計劃為公司提供與4工資的%。該公司提供了大約#美元的等額捐款。200,000及$160,000分別於截至2022年、2022年及2021年12月31日止年度內。
13.    授予獎
NICHD非稀釋贈款資金

該公司已經收到了來自NICHD的獲獎通知和非稀釋贈款資金，以支持奧瓦平、DARE-PTB1、DARE-LARC1和DARE-204/214的開發。NICHD向公司發出指定金額的獎勵通知，公司必須根據獎勵產生並跟蹤有資格報銷的費用，並提交此類費用的詳細賬目才能收到付款。如果該公司收到獎勵下的付款，這類付款的金額在運營報表中確認為研究和開發活動的減少，因為在此期間為履行這些義務而發生了相關成本。
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異丙腎上腺素
從2018年到2021年，該公司獲得了大約1.9NICHD提供的100萬美元非稀釋性贈款資金，用於支持異丙腎上腺素的臨牀開發工作。截至2021年12月31日，公司收到的所有獲獎通知下的資金均已支付。
DARE-PTB1
2020年8月，本公司收到NICHD授予支持DARE-PTB1開發的贈款的通知。獎勵金額為$。300,000是為了公司贈款申請中概述的項目的“第一階段”部分，該部分正在進行中。額外的潛在資金，最高可達約美元2.0贈款申請中概述的項目“第二階段”部分的100萬美元取決於滿足具體要求，包括對第一階段部分的結果進行評估、確定第一階段的目標已經實現以及資金的可獲得性。不能保證該公司將獲得任何第二階段的獎勵。
該公司將貸項記入研發費用約為#美元20,000及$65,000分別用於截至2022年、2022年和2021年12月31日終了年度與NICHD裁決有關的費用。
DARE-LARC1
2021年9月，本公司收到NICHD授予贈款的通知，以支持DARE-LARC1的開發。賠償金額約為#美元。300,000將用於在非臨牀研究中探索設備的插入和移除，這項研究正在進行中。
該公司將貸項記入研發費用約為#美元239,000及$7,400用於分別於2022年、2022年和2021年12月31日終了的年度與NICHD裁決有關的費用。該公司記錄的應收賬款約為#美元33,000及$7,400截至該日期發生的費用，其認為有資格在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日根據贈款獲得償還。
DARE-204和DARE-214
2022年5月，本公司收到NICHD授予約#美元贈款的通知249,000支持最終用户的研究，以更好地瞭解女性對長效注射避孕方法的偏好。研究結果將為該公司的目標產品概況提供信息，並指導其DARE-204和DARE-214的開發優先事項。
該公司將貸項記入研發費用約為#美元116,000截至2022年12月31日的年度與NICHD裁決有關的費用。於2022年12月31日，本公司錄得應收賬款約$24,000對於它認為有資格根據贈款獲得補償的日期所發生的費用。
其他非攤薄贈款資金
DARE-LARC1的MBI授權協議
該公司的全資子公司MBI獲得了$5.4根據與比爾和梅林達·蓋茨基金會或基金會達成的贈款協議，支持DARE-LARC1的開發。本協議規定的資助期於2021年6月30日結束。對有資格獲得資助的費用進行了支出、跟蹤並向基金會報告。MBI根據本協議收到的付款總額約為#美元。5.41000萬美元。截至2021年6月30日，本協議項下與DARE-LARC1研究和開發費用相關的所有付款已發生，並已向基金會報告，根據本協議，沒有或將不會收到未來的資金。
2021年DARE-LARC1贈款協議
2021年6月，本公司與基金會簽訂了一項協議，根據該協議，本公司獲得最高可達$49.0100萬美元，支持DARE-LARC1的發展。該協議支持2021年6月30日至2026年11月1日期間的技術開發和臨牀前活動，以推動DARE-LARC1在非臨牀原理證明研究中的應用。根據協議，該公司預先獲得資金，並跟蹤和報告向基金會支付的符合條件的費用。任何未使用的資金都作為遞延贈款資金負債記錄在公司的綜合資產負債表中。
公司收到了首期付款#美元。11.52021年7月為100萬美元，約合美元8.02022年7月為100萬美元，約為4.42022年12月為100萬人。截至2022年12月31日，公司已收到一份
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總計約為$23.9根據協議提供的非攤薄資金為100萬美元，並記錄了約#美元17.7本公司綜合資產負債表中的遞延贈款資金為100萬美元。額外的付款取決於DARE-LARC1計劃是否實現了特定的開發和報告里程碑。
2022年DARE-LBT贈款協議
2022年11月，公司與基金會簽訂了一項協議，根據該協議，公司獲得了#美元。585,000支持DARE-LBT的發展。根據協議，該公司預先獲得資金，並跟蹤和報告向基金會支付的符合條件的費用。任何未使用的資金都作為遞延贈款資金負債記錄在公司的綜合資產負債表中。
該公司於2022年11月獲得了全額獎勵。截至2022年12月31日，公司已記錄約美元573,000將遞延贈款資金計入公司的綜合資產負債表。
14.    後續事件
自動櫃員機銷售協議的終止
自2023年3月30日起，本公司終止了與SVB Securities LLC的ATM股權發行計劃銷售協議(見附註9)。
2018年2月的認股權證的行使
在2023年1月和2月，認股權證購買了總計1,353,515普通股的行使價格為#美元。0.96每股為公司帶來約$的毛收入1.3百萬美元(見附註9)。

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