美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

☒根據1934年《證券交易法》第(Br)13或15(D)節提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2022

或

☐根據1934年《證券交易法》第(Br)13或15(D)節提交的過渡報告

由_至_的過渡期

佣金文件編號001-41596

CADRENAL治療公司

(註冊人的確切姓名在其章程中規定)

註冊人電話號碼，包括 區號：(904)300-0701

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人 (1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類備案要求 。

是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人 是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人 是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司還是新興成長型公司。 請參閲《交易法》第12b-2條規則中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義：

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人 是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性的評估，該報告是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第(Br)12(B)節登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤進行了更正。☐

用複選標記表示這些錯誤 更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人 是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

根據納斯達克資本市場報告的登記人普通股股票在2023年1月24日的收盤價，登記人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值約為$13,279,306。註冊人選擇使用2023年1月24日作為計算日期，這是註冊人首次公開募股的結束日期，因為2022年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)，註冊人是一傢俬人持股公司 。每位高管、董事和持有5%或以上已發行普通股的人持有的註冊人普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為聯屬公司。此計算並不反映為任何其他目的而確定 某些人是註冊人的附屬公司。

截至2023年3月29日，有11,634,575普通股，每股面值0.001美元，已發行。

通過引用併入的文件：無

CADRENAL治療公司

第一部分

前瞻性陳述

本10-K表格年度報告(“年度報告”)包含符合1933年證券法第27A節(“證券法”)和1934年《證券交易法》(經修訂)第21E節(“證券交易法”)含義的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。前瞻性陳述主要載於第一部分第1項。“商務”，第一部分，項目1a。“風險因素”和第二部分，項目7。“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，但也包含在本年度報告的其他部分 在某些情況下，您可以通過“可能”、“應該”、“潛在”、“繼續”、“預期”、“預期”、“打算”、“計劃”、“相信”、“ 估計”等術語來識別前瞻性陳述。這些陳述基於我們目前的信念、預期和假設， 會受到許多風險和不確定性的影響，其中許多風險和不確定性很難預測，而且通常不在我們的控制範圍之內，這些風險和不確定性可能會導致實際結果與前瞻性陳述中所表達、預測或暗示的結果大不相同。

你應該參考第11A條。在本年度報告的“風險 因素”一節中，討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性 陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，那麼這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性聲明中存在重大不確定性，您不應將這些 聲明視為我們或任何其他人對我們將在任何指定時間範圍內實現我們的目標和計劃的聲明或保證 。我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務。除非上下文另有要求， 提及的“我們”、“我們”、“我們”和“Cadrenal”指的是CadrenalTreateutics，Inc. 及其子公司。

本年度報告 還包含與我們的業務和行業相關的市場數據。這些市場數據包括基於多個假設的預測。 如果這些假設最終被證明是不正確的，實際結果可能與基於這些假設的預測不同。因此，我們的市場可能不會以這些數據預測的速度增長，或者根本不會增長。如果這些市場未能以預計的速度增長 ，可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和我們普通股的市場價格造成損害。

關於公司參考資料的説明

在本年度報告中，“Cadrenal”、“The Company”、“We”和“Our”均指CadrenalTreateutics，Inc.。

風險因素摘要：

我們的業務面臨重大風險和不確定性 投資者在決定投資我們的普通股之前應該意識到這一點。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。以下是與公司相關的更重大風險的摘要。以下為本年度報告第一部分第1A項“風險因素”標題下有關我們風險因素的更詳細説明。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

與產品開發、監管審批、製造和商業化相關的風險

與公司相關的一般風險

與我們的知識產權有關的風險

與我們普通股所有權相關的風險

項目1.業務

概述

我們專注於開發tecarfarin，這是一種具有孤兒藥物適應症的新型療法，旨在預防患有終末期腎病(ESRD)和心房顫動(不規則心跳)或房顫(Afib)的終末期腎病(ESRD)和心房顫動(Afib)患者的心臟系統性血栓栓塞症(血栓)。我們於2022年4月1日通過資產購買協議從Horizon Technology Finance Corporation的全資子公司Hesp LLC獲得了tecarfarin的使用權。Hesp 為債權人的利益，Hesp LLC收購了Epero BioPharma，Inc.或Epero的資產，包括tecarfarin，債權人、Horizon Technology Finance Corporation和Horizon Credit II LLC(統稱為Horizon)，指定Hesp LLC為Epero資產的受讓人。

Tecarfarin是一種抗凝血劑，它採用了一種藥物 設計流程，它針對的是與治療血栓形成和房顫最常用的處方藥不同的途徑。Tecarfarin已在其以前的所有者和其他第三方進行的11項人體臨牀試驗中進行了評估(269名患者接受了至少6個月的治療，129名患者接受了1年或更長時間的治療)。在1期、2期和2/3期臨牀試驗中，替卡法林在健康成人受試者和慢性腎臟疾病(CKD)患者中普遍耐受性良好。在2/3期試驗中，有607名患者完成了最大的替卡法林試驗--ACCEMBER-AC，只有1.6%的失明替卡法林受試者出現大出血，而且沒有血栓形成事件。5名患者在試驗期間死亡，但只有1名患者被認為可能與替卡法林有關，死於腦出血。

2019年，美國食品和藥物管理局(FDA)為替卡法林的第三階段試驗設計提供了投入，該設計是由替卡法林的前所有者埃斯佩羅提交的。我們 打算使用與ESERO提交的相同方案向FDA提交我們的3期試驗設計。假設FDA接受我們的第三階段試驗設計，我們打算在2024年上半年開始第三階段關鍵試驗。然而，不能保證 該試驗設計將被FDA接受。我們正在尋求監管部門批准替卡法林作為一種單獨的治療方法，儘管我們可能會與FDA協商，評估未來的其他潛在用途。

2019年3月，FDA批准了替卡法林的孤兒藥物名稱， 或ODD，用於預防終末期腎病和房顫患者的心源性系統性血栓栓塞症。FDA授予用於治療、診斷或預防罕見疾病或疾病的藥物 奇數狀態，其定義為在美國影響少於200,000人的疾病或疾病。奇數計劃為藥物開發商提供一定的好處和激勵，包括自上市授權之日起七年的美國市場獨家經營期，免除FDA用户 費用，以及臨牀研究税收抵免。授予孤兒藥物指定不會改變FDA的監管要求 ，即通過充分和良好控制的研究來確定藥物的安全性和有效性，以支持批准和商業化。 此外，孤兒藥物指定並不表明或保證FDA批准新藥申請或NDA，我們可能無法 獲得排他性。

Tecarfarin是由研究人員利用一種逆代謝藥物設計過程開發的，該過程針對的是與治療血栓形成和房顫的最常用處方藥不同的代謝途徑。“藥物新陳代謝”是指藥物被人體滅活並更容易被人體消除或清除的過程。大多數批准的藥物，包括FDA批准的唯一維生素K拮抗劑華法林，或VKA，是治療血栓形成的處方藥 ，在肝臟中通過一種名為細胞色素CYP450系統或CYP450的途徑，通過名為CYP2C9和CYP3A4的酶進行代謝。通過使用不同的代謝途徑，替卡法林消除或最小化肝臟中的細胞色素P450代謝。服用多種藥物與CYP2C9或CYP3A4相互作用的患者或腎功能受損的患者，可能會經歷途徑中的過載，造成瓶頸，通常導致清除不足，從而導致一種或多種藥物的毒性積聚。在某些情況下，服用由相同的CYP450代謝途徑代謝的多種藥物的患者可能會經歷一種或多種藥物的療效降低，原因是代謝速度快，或者藥物效果和/或毒性因酶誘導而增加 。患者特定的遺傳差異也會阻礙細胞色素P450途徑中的藥物清除。我們的候選產品替卡法林被設計成遵循一條不同於CYP450途徑的代謝途徑，並通過CYP450途徑和非CYP450途徑進行代謝。我們認為，這可能允許大容量和不可飽和的組織酯酶途徑消除存在於整個身體而不僅僅是肝臟中。

Tecarfarin是一種孤兒指定的維生素K拮抗劑，每天口服一次，與華法林屬於同一藥物類別，設計用於需要慢性VKA抗凝的患者， 用於預防ESRD和AFib患者的心源性系統性血栓栓塞。血栓形成的主要治療方法是口服抗凝劑，要麼是VKA，如華法林，要麼是非維生素K口服抗凝劑(NOAC)。VKA阻止依賴維生素K的凝血因子的產生，從而使血液“變稀”，防止血栓形成，而NOAC則直接阻斷這些凝血因子中某些凝血因子的活性。泰卡法林和華法林一樣，也是一種VKA。

維生素K環氧化物還原酶複合體1(VKORC1)是一種重要的有效凝血酶。VKORC1將維生素K環氧化物還原為其活性形式(維生素K)，這是維生素K循環生理過程中的限速步驟。維生素K是幾種凝血因子/抗凝血因子(包括因子II、VII、IX和X以及蛋白C、S和Z)正常發揮功能的輔助因子。VKORC1基因缺陷會導致 對VKA的敏感性增加，從而導致重大出血的風險增加。我們認為替卡法林具有與華法林類似的抑制VKORC1的效力，但它是一種正在研究的新藥，我們必須證明它對其建議的適應症是安全有效的。

房顫是最常見的心律失常，近20年來其發病率和患病率呈上升趨勢。AFib與中風風險增加大約五倍相關。 CKD患者發生AFib的風險增加。根據疾病控制和預防中心(CDC)2021年的估計，大約15%的美國成年人口，即3700萬人患有CKD。據估計，美國0.4%的人患有第四期慢性腎臟病，0.1%的美國人患有終末期腎病。

ESRD和AFib患者代表了一系列同時涉及心臟和腎臟的疾病(稱為心腎綜合徵或CRS)，其中一個器官的急性或慢性功能障礙可能導致另一個器官的急性或慢性功能障礙。這些患者通常被排除在隨機臨牀試驗之外，因為批准的治療AFib的代謝特徵可能會增加藥物暴露，從而增加管理這些患者的已知風險和挑戰。CKD或AFib的存在會增加嚴重血栓栓塞性不良臨牀結局的風險，如中風和死亡。抗血栓治療通常被推薦用來降低AFib患者的風險，但對於終末期腎病和AFib患者，還沒有批准的治療方案。華法林可能會對這些患者造成實質性傷害。基於8名受試者有限的藥代動力學數據，小劑量阿皮沙班(Eiquis)被FDA批准用於終末期血液透析患者， 儘管迄今為止阿皮沙班與華法林治療AFib的隨機試驗排除了嚴重和終末期腎臟疾病的患者。 Renal-AF(評估血液透析患者合併心房顫動的抗凝治療試驗)於2019年初由其贊助商終止。

根據美國腎臟數據系統的數據，超過809,000名美國人患有終末期腎病，其中約70%需要進行透析。大約150,000名終末期腎病患者也患有房顫。房顫使這些患者的預期死亡率增加近一倍，中風風險增加約五倍。有證據表明，AFib是CKD患者發生終末期腎病的獨立危險因素。這兩種疾病都有共同的危險因素，包括高血壓、糖尿病、血管疾病和年齡增長。在終末期腎病患者中，心血管疾病導致的死亡佔所有死亡人數的一半以上。根據美國腎臟數據系統發佈的年度數據報告，2019年終末期腎病患者的醫療保險總支出達到510億美元，約佔聯邦醫療保險支付索賠成本的7%。

我們已將包括中國在內的幾個亞洲市場的替卡法林的使用權授予李氏醫藥控股有限公司，這是一家以研究為導向、以市場為導向的綜合生物製藥上市公司，總部設在香港，在中國製藥行業擁有超過25年的經驗。 李氏醫藥控股有限公司正在開發替卡法林，作為機械心臟瓣膜患者的抗血栓藥。 李氏醫藥控股有限公司於2020年和2021年在中國和香港完成了兩項第一階段研究，目前正在為第二階段試驗做準備。

我們的管理團隊成員在藥物發現、開發和商業化方面擁有豐富的經驗，並曾在多家制藥和生物技術公司擔任過高級領導職位。我們還受益於我們與行業和醫學界領導者建立的廣泛關係網絡 。

正如我們的風險因素中更全面地闡述的那樣， 我們是一家臨牀開發生物製藥公司，運營歷史有限。我們有運營虧損的歷史，預計在可預見的未來， 將繼續蒙受鉅額虧損。我們的現金和首次公開募股的收益只能在有限的時間內為我們的運營提供資金。我們首次公開募股的收益不足以讓我們為計劃中的關鍵3期臨牀試驗提供全部資金。我們將需要籌集額外的資金來啟動患者登記和完成計劃中的關鍵3期試驗。

關於替卡法林，我們有兩項針對替卡法林的美國專利。雖然專利目前將於2024年到期，但我們預計將尋求延長專利期限。在美國，1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在正常到期後延長最多五年，但僅限於批准的適應症(或在延長期間批准的任何其他適應症)。我們還打算通過美國和其他國家/地區的監管機構授予的市場和數據獨家經營權，為我們的專有候選產品尋求獨家經營權。此外，如上所述，ODD計劃為藥物開發商提供一定的福利和激勵，包括自營銷授權之日起七年的美國市場獨家經營期 。

雖然我們已聘請知識產權律師 協助保護我們的專利所有權，但到目前為止，我們還沒有讓知識產權律師對我們的tecarfarin產品進行自由操作 分析。因此，當我們尋求使用我們的tecarfarin技術開發、製造和營銷產品時，我們不能確定我們不會面臨第三方法律索賠、責任和/或訴訟。

臨牀試驗

替卡法林已在超過1,003名患者的11項人類臨牀試驗中進行了評估，其中包括8項1期試驗、2項2期試驗和1項2/3期試驗，評估了替卡法林的療效和安全性。

在2008年由ARYx治療公司贊助的2/3期隨機盲法試驗中，607名有慢性抗凝指徵的患者接受了替卡法林或華法林的治療。替卡法林在治療範圍內的時間與管理良好的華法林相似，且替卡法林似乎具有良好的安全性，耐受性良好，只有1.6%的盲用替卡法林受試者出現大出血 且沒有血栓事件。當將失明期間的血栓形成和主要出血事件結合在一起時，可以看到數字失衡傾向於替卡法林而不是華法林(華法林11名受試者，3.6%；替卡法林5名受試者，1.6%)。然而，該試驗沒有達到其主要終點，因為TTR測量的替卡法林相對於華法林的優勢並未被證明。

在隨後於2016年由Armetheon公司贊助的23名CKD患者的1期研究中，華法林的代謝受到抑制，但替卡法林沒有受到抑制。在CKD患者中重複使用替卡法林的安全性尚不清楚。然而，如果這項單劑量研究的藥代動力學結果與重複給藥有關，在需要抗凝治療的CKD患者中，替卡法林可能會導致比華法林更可預測的劑量。

最近發生的事件

快速通道指定

2023年1月13日，FDA將替卡法林用於預防終末期腎病和房顫患者心源性系統性血栓栓塞症的研究指定為快速開發計劃。快速通道是一個旨在促進藥物開發和加快審查的過程，以治療嚴重的疾病和滿足未滿足的醫療需求。

首次公開募股

2023年1月24日，我們完成了1,400,000股普通股的首次公開發行，發行價為每股5美元， 總收益為7,000,000美元。我們的普通股於2023年1月20日在納斯達克資本市場(“納斯達克”)開始交易，代碼為“CVKD”。

關於我們的首次公開募股，我們於2023年1月19日與作為承銷商(代表)的代表 Boustead Securities，LLC訂立了一份承銷協議(“承銷協議”)，該承銷協議的表格已於2023年1月19日作為經修訂的S-1表格(文件編號：333-267562)中作為我們註冊聲明的證物提交。根據承銷協議， 該註冊聲明已於2023年1月19日由美國證券交易委員會(“The Securities and Exchange Commission”)宣佈生效。我們同意向承銷商發行為期五年的認股權證(“代表認股權證”) ，以購買合共84,000股我們的普通股，相當於首次公開發售時售出的普通股股份的6%(6%) 。該代表認股權證的行使價為6.00美元，相當於首次公開發行普通股的公開發行價的120%。

關於首次公開招股的結束，我們與我們的每一位董事簽訂了單獨的賠償協議(我們之前 與我們的每一位高管簽訂了單獨的賠償協議)。賠償協議要求我們在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事、高管和某些控制人進行賠償，除此之外，我們還要求我們修訂和重新制定公司註冊證書和修訂後的章程。

轉售優惠

根據日期為2023年1月19日的另一份招股説明書(“轉售招股説明書”)，我們的普通股1,704,783股已登記供我們的某些股東 (“出售股東”)轉售。我們已經、也不會從銷售股東出售轉售招股説明書所列證券的任何收益中獲得任何收益。

我們的戰略

我們的目標是打造一家以候選產品為基礎的生物製藥公司，顯著提高心腎疾病患者的護理水平。我們戰略的關鍵要素 如下：

反代謝藥物設計過程

我們利用後代謝藥物設計流程 設計遵循代謝途徑的候選產品，我們相信這將比現有的通過細胞色素P450代謝途徑代謝的藥物具有顯著的臨牀優勢。“藥物新陳代謝”是指藥物被人體滅活並更容易被人體消除或清除的過程。大多數批准的藥物在肝臟中通過CYP450途徑 由名為CYP2C9和CYP3A4的酶進行代謝。細胞色素P450代謝途徑的容量有限，服用與細胞色素P450相互作用的多種藥物的患者，或腎功能受損的患者，可能會經歷途徑中的過載，造成瓶頸，導致 清除不足，從而導致一種或多種藥物的毒性積聚。在某些情況下，服用與CYP2C9相互作用的多種藥物的患者也可能會體驗到一種藥物從體內消除得太快，從而降低了藥物的療效。 患者的基因差異也會阻礙CYP450途徑中的藥物清除。我們的候選產品被設計為遵循與CYP450途徑不同或除此之外的代謝途徑，消除或最大限度地減少肝臟對CYP450的代謝 ，並被存在於全身而不僅僅是肝臟的大容量和非飽和的組織酯酶途徑替代或另外消除。我們相信，使用這些替代途徑可以最大限度地減少藥物間相互作用對我們藥物代謝的影響，從而最終將與清除相關的藥物安全問題降至最低。

作為逆代謝設計過程的一部分， 我們首先設計一種代謝物，我們稱之為“理想代謝物”，這種代謝物無毒、無藥理活性、可溶於水，並可通過一條與細胞色素P450途徑不同的途徑迅速從體內消除。這種理想的代謝物成為我們開發與原始藥物具有相同藥理和功能的有限系列潛在分子藥物候選藥物的基礎。然後，我們測試我們在臨牀前創建的潛在候選藥物，以評估候選藥物是否具有與原始藥物相同的活性，並確保候選藥物正確分解為理想的代謝物。這一過程使我們能夠確定最適合進一步臨牀開發的候選藥物。

通過設計藥物分解成理想的 代謝物，並相應地不通過CYP450途徑清除，我們創造了我們相信將減少患者使用通過CYP450途徑清除的藥物所經歷的許多安全風險和併發症的候選產品。因此，我們 相信，如果FDA批准，Tecarfarin治療方案的依從性可能會更好，這也可能會提高服用我們候選藥物的患者的療效 。

我們的研究產品候選

替卡法林用於終末期腎病和房顫患者

ESRD和AFib電流治療方案

血栓形成是指血管內形成或存在阻止正常血流的血栓(血栓)。形成的血栓可從血管或心臟中房壁分離，導致血栓栓塞症，導致流向重要器官(如大腦、心臟和肺)的血液堵塞。根據美國疾病控制與預防中心的數據，美國每年約有80萬人經歷新的或復發的中風，其中約87% 是缺血性中風，這是由血栓事件或栓塞症引起的，即流向大腦的血液被阻塞。此外，美國疾病控制與預防中心估計，美國每年可能有多達90萬人受到靜脈血栓栓塞症(血液凝結在靜脈中)或肺栓塞(肺部血液凝結)的影響。

美國心臟協會估計，有500萬美國人患有心臟瓣膜疾病，這種疾病迫使心臟更加努力地泵血，可能導致心力衰竭和猝死。這種疾病可能在出生時就存在，也可能是由感染、心臟病發作或其他心臟疾病引起的。此外，美國每年進行的心臟瓣膜置換手術超過182,000例。機械心臟瓣膜也會造成血栓事件的風險。

有血栓形成風險的患者的主流治療方法是口服抗凝劑，或稱OAC，其中有兩種常見類型：維生素K拮抗劑或VKA，以及非維生素K口服抗凝劑，或NOAC。

維生素K拮抗劑：華法林

維生素K拮抗劑，或VKA，是一種物質，可以阻止依賴維生素K的凝血因子的產生，從而使血液變稀，防止凝塊。VKA在血栓形成的治療中被用作抗凝劑。對於接受VKA治療的患者，國際標準化比率，或INR，由世界衞生組織和國際血栓和止血委員會建立的系統，是一種常見的、廉價的身體凝血狀態衡量標準。每個VKA患者的劑量必須根據他或她的INR測試的目標範圍進行個性化。患者的INR維持在他或她的目標範圍內的時間百分比稱為治療範圍內的時間，或Ttr。Ttr是FDA公認的指標，用於根據凝血酶原時間和INR評估VKA的抗凝控制(安全性和有效性)。當用作治療時，VKA被滴定到患者的個人INR範圍，該患者應定期前往診所進行INR監測。更高的TtR反映了更好的抗凝控制，並與改善的臨牀結果有關，包括死亡率、出血、心肌梗死、中風和系統性栓塞率，Ttr測量為VKA穩定抗凝的目標被普遍接受為≥70%。當患者的INR值高於其個人INR值範圍時，由於凝血能力降低，他們出血的風險更高，而患者低於其目標INR值範圍時，血栓事件的風險更高。監測INR的潛在好處包括確定患者對其藥物治療方案的依從性，能夠檢測到何時需要調整劑量，以及保持藥物治療的安全性和有效性。TTR可預測不良事件，包括死亡率、中風和心肌梗死。

如下圖所示，較高的TTR通常與較高的存活率相關。

資料來源：Currie等人。心臟2006(92)-196-200

根據《美國心臟協會雜誌》2017年的報道，根據估計的腎小球濾過率(EGFR)衡量，較高的TTR水平也與較好的腎臟功能有關。

VKA是可逆的，這意味着在抗凝過度的情況下，可以給予維生素K或新鮮冰凍血漿，或兩者的組合，以使患者回到他們的INR範圍。

華法林目前是美國血栓形成的一種VKA治療方案，自20世紀50年代以來一直在使用。然而，根據國家生物技術信息中心的報告，與華法林有關的不良反應有很多，包括出血、皮膚壞死和脱髮，而華法林因其許多藥物對藥物的相互作用而被列為導致入院治療的不良反應的第三名。 由於這些副作用和NOAC的使用增加，華法林的使用量在過去十年中有所減少。

華法林治療的侷限性

華法林具有重大的安全風險，源於其代謝過程，包括其消除途徑。華法林的其他缺點也被廣泛認識到，如治療範圍狹窄，作用起效和抵消緩慢，導致在圍侵入性治療過程中難以管理，以及藥物和食物的多重相互作用 。

華法林的療效和安全性受其代謝和消除特性以及與其他藥物的各種相互作用的影響。華法林是通過細胞色素P450途徑代謝的，主要是通過細胞色素P2 C9酶，大約15%的臨牀用藥是由同一種酶代謝的，包括某些抗凝劑、抗血小板和非類固醇類抗炎藥物，或非類固醇抗炎藥，或非類固醇抗炎藥。服用華法林和服用CYP2C9相互作用的藥物的患者可能會經歷這兩種情況中的一種或兩種，華法林被人體排出太快，從而降低其抗凝作用，或者華法林被體內排出太慢，導致血液過度稀化 。在這兩種情況下，都需要加強監測，而且常常需要調整劑量。同時服用華法林和這些CYP2C9相互作用藥物的患者也有更高的風險，超出他們個人的INR目標範圍，經歷更低或更高的TTR。對於這些患者，他們的CYP2C9相互作用藥物必須謹慎使用，或者有時必須停止使用。

華法林的療效和安全性也受到基因突變的影響，這些突變導致細胞色素P450 2 C9酶的活性降低，該酶是用於從體內清除華法林的主要酶。臨牀研究表明，這些人需要較低劑量的華法林，並面臨更高的抗凝風險。

目前，華法林通常用於非瓣膜性AFib患者和瓣膜性心臟病(VHD)AFib患者。然而，埃及心臟雜誌2022年3月28日發表的一篇文章 報道，對6,454名服用華法林的Afib患者的分析顯示，幾乎50%的INR在2-3的目標範圍之外，導致出血和血栓併發症的風險更高。與華法林有關的主要不良反應是出血。根據對33項研究的薈萃分析，重大和致命出血事件的發生率分別為每100人年7.2和1.3。

對於腎功能受損的患者，應更頻繁地監測INR。腎功能受損的患者通過細胞色素P450途徑代謝藥物的能力降低，相應地，超出其個人INR目標範圍並經歷較低TTR的風險增加。此外，根據2021年1月至2021年1月發表在《醫學前沿》上的一篇文章，在需要透析的終末期慢性腎臟病患者中，華法林與大出血風險增加 但不減少中風/血栓栓塞或死亡率有關。

由於上述部分或全部因素以及其他因素，試驗表明，接受華法林治療的患者的TTRs通常低於70%，這是普遍接受的代表穩定抗凝的TTR值。根據2020年10月20日發表在《健康與生活質量結果》上的一篇文章報道，在2019年進行的一項評估300名長期服用華法林的患者非瓣膜性AFib TTR值的研究中，75.5%的患者TTR值較差，平均僅為39.5%，研究中所有患者的TTR值平均為47%。在立陶宛對406名房顫患者進行的另一項研究中，評估了華法林作為抗凝治療的質量，超過一半(57.3%)的INR值 超出了目標範圍，TTR值的中位數只有40%，只有20%的患者TTR值大於或等於65%。

非維生素K口服抗凝劑(NOAC) 或直接作用口腔抗凝劑(DOAC)

非維生素K口服抗凝劑，或NOAC，或DOAC，是OAC治療的一種形式，可抑制某些凝血因子。當VKA阻止依賴維生素K的血液凝血因子的合成時，NOAC則阻止這些凝血因子的活性。NOAC分為兩類，口服直接凝血酶抑制劑和口服直接凝血因子Xa抑制劑。目前，FDA只批准了四種NOAC在醫院外使用： apixaban(Eiquis的通用名稱)、dabigatran(Pradaxa的通用名稱)、rivaroxaban(Xarelto的通用名稱)和edoxaban (Savaysa的通用名稱)。NOAC的起效和抵消作用通常比VKA更快，很少有強烈的藥物間相互作用 ，並且不需要INR監測。

終末期腎病和房顫患者NOAC治療的侷限性

NOAC已在美國獲得批准，用於治療特定的口服抗凝適應症；然而，有一些抗凝適應症被警告使用或不建議使用，包括用於機械心臟瓣膜患者的抗凝治療。NOAC不具有與華法林相同的寬標籤適應症，僅適用於某些血栓形成的適應症。

我們建議的解決方案：Tecarfarin治療終末期腎病和房顫

Tecarfarin是我們的主要候選研究產品，是一種VKA，每天一次，專為終末期腎病和房顫患者設計。替卡法林採用逆代謝藥物設計，其目標代謝途徑與最常用的治療血栓和纖維蛋白原的處方藥不同。與華法林一樣，替卡法林也需要INR監測。由於其逆代謝設計，替卡法林可被存在於全身而不僅僅是肝臟的大容量和不可飽和的組織酯酶途徑消除。這是一個有別於CYP450途徑的代謝途徑，其他藥物很少使用，這可能會降低藥物間相互作用的風險。 此外，與華法林不同的是，我們不相信替卡法林的代謝受到CYP2C9基因變異等位基因或腎臟功能的影響 。

考慮到華法林的代謝過程和相關的安全性問題，以及NOAC被批准用於治療的適應症有限，我們認為有大量的血栓形成患者需要替代的抗凝治療。缺乏穩定和可預測的抗凝控制在大量服務不足的患者亞羣中尤其成問題，這些患者亞羣的風險因素包括：

替卡法林臨牀計劃

Tecarfarin已經在11個臨牀試驗中進行了評估：8個階段1試驗，2個階段2試驗和1個階段2/3試驗，評估Tecarfarin的有效性和安全性。 我們目前計劃在2024年上半年開始我們認為剩餘的關鍵階段2/3試驗。為期兩年的動物致癌性研究預計將於2024年上半年完成。我們還將根據FDA的要求進行任何進一步的 試驗。

以下是截至目前為止使用替卡法林進行的臨牀試驗摘要。

第二階段試驗

CLN-504：試驗CLN-504是一項開放標籤的臨牀研究 ，其中66名AFib患者接受替卡法林治療6周，並可選擇繼續治療6周。這項試驗是由我們的前身公司進行的，該公司擁有替卡法林的權利，主要 旨在確定最佳給藥方案和監測計劃，並描述療效和探索抗凝質量 通過INR的TTR值進行測量。在試驗之前，接受華法林治療的患者的平均TTR值為59.4%。在最初的三週劑量滴定後，替卡法林治療的所有患者有71.4%的時間在目標INR範圍內(P

試驗藥物治療完成後有兩人死亡：一名患者在最後一劑替卡法林服藥兩週後死於特發性肺纖維化和肺炎，另一名患者在最後一劑替卡法林服藥兩週後死於肺癌。這些死亡並不是由替卡法林造成的。

CLN-509：CLN-509臨牀試驗是一項試點第二階段研究，旨在評估CLN-505中使用的臨牀試驗方法學，根據INR的衡量，患者具有各種臨牀適應症需要慢性口服抗凝。包括AFib患者在內的50名患者，其中一些人已經在服用華法林，另一些人沒有服用，他們每天服用從1毫克到60毫克不等的替卡法林，以維持他們的INR值(INR 根據患者的情況而變化)。在臨牀上有多種臨牀適應症的慢性口服抗凝患者中，評估安全性和INR控制以及評估替卡法林在多劑量強度下治療的可行性的目標都達到了。對於心房顫動、靜脈血栓栓塞症、人工心臟瓣膜和心肌病患者，INR得到了控制。 沒有因替卡法林引起的非目標不良事件，在其他安全措施中也沒有臨牀上重要的安全信號。這項試驗的結果導致了2/3期試驗臨牀試驗方法學的發展(COMPAGE-AC)。

CLN-505試驗(擁抱-AC)：第二階段CLN-505試驗，稱為擁抱-AC試驗，是一項多中心、隨機、分層、雙盲、平行分組的積極對照試驗， 為期至少六個月、最長一年的主動對照試驗，旨在比較TTR確定的替卡法林和華法林的抗凝質量。研究藥物的劑量由一個集中劑量控制中心管理。總共有609名患者入選，其中607名患者完成了試驗，其中304名患者接受了華法林治療，303名患者接受了替卡法林治療。該試驗在主要終點上沒有達到統計學意義，初步分析的結果表明，按照TTR的測量，替卡法林並不優於華法林。然而，服用 替卡法林的患者(72.3%)和服用華法林的患者(71.5%)在數字上相似(差異0.8%；p=0.51)。

作為其原始設計的一部分，擁抱-AC試驗 包括對患者因其他醫學原因暫時停用試驗藥物時INR測量的分析。隨後進行了一項隨機後分析，我們排除了在這些時期收集的INR值，結果顯示替卡法林組的TTR百分比(68.8%)高於華法林組(66.4%)(相差2.3%；p

在我們的擁抱-AC試驗中，在其他 患者亞組中進行了事後分析。下面的圖表描述了研究的分析結果以及替卡法林的TTR%高於華法林的程度：

通過TTR測量的替卡法林與華法林相比的潛在益處在擁抱-AC中沒有得到證實。然而，在試驗中服用替卡法林的患者中觀察到的TTR以及上述亞羣中的 在數值上與服用華法林的患者中觀察到的TTR相似，並且在服用替卡法林的患者中觀察到的TTR顯示出穩定的抗凝狀態。接受華法林治療的患者的TTR率超過了之前報道的服用華法林的患者的TTR率，通常在50%到65%的範圍內，我們認為這是由於在試驗管理中使用了劑量控制中心。當劑量控制中心用於華法林給藥時，大型醫療專業團隊 能夠密切監控患者，並緩解該藥物在現實環境中不易管理的許多藥物對藥物和遺傳變異相關的限制。

擁抱-AC還提供了Tecarfarin的劑量和劑量調整信息。分析了CYP2C9酶代謝能力較差、中等或廣泛代謝能力的患者 的替卡法林和華法林的平均每日所需劑量。接受華法林治療的CYP2C9酶代謝能力較差的患者所需的平均日劑量明顯低於那些具有廣泛的CY2C9酶代謝能力的患者。相反，如下所示，替卡法林的所需劑量根據患者的CYP2C9活性水平沒有顯著差異。

替卡法林似乎耐受性良好，只有1.6%的失明替卡法林受試者出現大出血，沒有血栓事件。當將失明期間的血栓形成和大出血事件合併在一起時，可以看到數字失衡傾向於替卡法林而不是華法林(華法林11名受試者，3.6%；替卡法林5名受試者，1.6%)。來自Embedge-AC的安全性數據顯示，兩個治療組的不良事件發生率相似。93.2%接受替卡法林治療的患者和90.5%接受華法林治療的患者報告了TEAEs。≥報告的TEAEs分別為鼻咽炎(18.6%和19.3%)、挫傷(15.6%和14.8%)、鼻出血(8.1%和11.1%)、上呼吸道感染(10.7%和10.8%)、腹瀉(10.1%和9.2%)和頭痛(10.7%和8.9%)。大多數TEAE的嚴重程度為輕度(32.2%，替卡法林和30.2%，華法林)或中度(分別為45.0%和46.6%)。

這項試驗有一些侷限性。在擁抱-AC試驗中，使用華法林的TTR遠遠高於臨牀試驗中通常看到的水平，而且與“現實世界的臨牀實踐”相比，在兩個治療組中， 插入的基礎上都超過了71%。最有可能的原因是研究藥物的劑量由一個可以獲得基因分型的中央劑量控制中心管理。

5名患者在試驗期間死亡，其中4名患者在雙盲試驗期間死亡：1名患者(替卡法林；停藥)死於套細胞淋巴瘤、肺炎 和膿毒症；1名患者(替卡法林)死於心跳驟停和心肌梗死；1名患者(華法林；停藥)死於轉移性結腸癌；1名患者(華法林；停藥)死於肺癌；1名患者(未隨機) 死於腦出血。這名死於腦出血的患者被認為可能與研究藥物有關，但其餘4名死亡患者未被歸因於該藥物。

在試驗的盲期內，服用替卡法林的5名患者和服用華法林的6名患者經歷了重大出血事件。與先前的抗凝試驗相比，替卡法林和華法林的主要出血事件的發生率都較低。在接受華法林治療的患者中，發生了5起血栓事件(2例缺血性中風，2例深靜脈血栓和1例肺栓塞)，而接受替卡法林治療的患者中沒有發生此類事件。

第1階段試驗

CLN-501：試驗CLN-501和CLN-501.X在總共64名健康志願者中評估了替卡法林的安全耐受性。這些研究在需求和研究人羣方面非常相似，可以組合在一起進行分析。研究之間的主要區別是研究藥物配方 (CLN-501使用溶液配方，而研究501.X使用片劑)和研究的單劑範圍。在CLN-501中，6名符合條件的受試者被隨機分配到8個遞增劑量水平之一的替卡法林治療，劑量範圍為0.2至10.0 mg或安慰劑。在CLN-501.X中，類似的隊列接受三個遞增劑量水平(20.0、30.0或40.0 mg)的替卡法林或安慰劑。 研究表明，單次口服替卡法林0.2至10.0 mg口服溶液或單次20.0至40.0 mg口服固體片劑後，替卡法林與耐受性良好的替卡法林之間的藥代動力學參數沒有明顯差異。

CLN-502：試驗CLN-502已經評估了替卡法林的藥代動力學、劑量範圍和給藥持續時間，這將達到1.7至2.0的穩定穩態INR，並將給出穩態替卡法林的血漿濃度。42名健康志願者被隨機分為1、3、6、10、20、30或40 mg替卡法林或安慰劑(3和6 mg隊列因缺乏藥效作用一週後停用)。本研究成功地確定了替卡法林的有效劑量，為後續的多劑量試驗提供了藥代動力學和藥效學依據。20毫克及以上的劑量使受試者進入1.7至2.0的目標INR範圍，40毫克劑量使所有受試者在服藥後一週內進入目標範圍。該試驗表明，根據不良事件、生命體徵、心電圖和實驗室測試的評估，替卡法林在研究的所有劑量下都具有良好的耐受性，並且40毫克的負荷劑量可能適合在第二階段試驗中啟動抗凝。

CLN-503：試驗CLN-503在28名健康受試者中評估了替卡法林與華法林單獨和與胺碘酮合用時的安全性和耐受性。在第一階段，受試者服用替卡法林或華法林10天，每日滴定劑量以達到1.5至2.0的目標INR範圍。保持在目標INR範圍內而不需要改變劑量的受試者繼續使用胺碘酮進行下一階段的治療，所有受試者在替卡法林或華法林的基礎上每天接受兩次200毫克胺碘酮治療。試驗的主要目標已完全達到。替卡法林和華法林在單獨使用和胺碘酮存在的情況下耐受性良好。沒有通過不良事件報告、臨牀實驗室測試、生命體徵測量和心電圖確定的安全信號。兩組的抗凝質量都很好，在3天的維持期內達到並維持了目標INR。試驗結果表明，替卡法林的INR治療範圍與推薦的華法林相同。

CLN-507：試驗CLN-507在20名健康志願者中評估了氟康唑與50 mg替卡法林或17.5 mg華法林聯合使用的效果。氟康唑是一種阻斷CYP450酶活性的藥物。試驗證明，聯合應用氟康唑並不影響替卡法林的代謝或消除。相比之下，氟康唑的聯合用藥延長了華法林的半衰期。

CLN-512：試驗CLN-512評估了嚴重慢性腎功能障礙對替卡法林和華法林代謝和消除的影響。13名嚴重腎功能障礙(4期慢性腎臟病)患者和10名健康志願者(年齡、體重、性別和CYP2C9基因相匹配)以隨機交叉設計服用30 mg替卡法林和10 mg華法林。試驗證明，替卡法林在體內的消除不受嚴重腎功能障礙的影響：CKD患者和健康患者體內的半衰期和藥物量相似。相比之下，CKD患者的華法林血藥濃度和半衰期增加，這些患者的華法林暴露增加44%。這些效應在攜帶CYP2C9基因變異等位基因的患者和需要同時服用CYP2C9相互作用藥物的患者中被誇大了。在試驗結束時，CKD患者重複服用替卡法林的安全性尚不清楚。然而，總體而言，這項研究的結果表明，CKD患者不需要調整替卡法林的劑量。

CLN-508：試驗CLN-508評估了19名健康志願者(9名使用替卡法林，10名使用華法林)聯合使用400毫克胺碘酮和50毫克替卡法林或17.5毫克華法林的效果。胺碘酮是一種用於治療心率不齊的藥物，是一種中等效力的CYP2C9代謝抑制劑，經常與華法林聯合用於治療房顫。胺碘酮對華法林和替卡法林藥代動力學的影響表明，這兩種藥物的暴露增加幅度大致相同。R-華法林的暴露量增加了27%，S-華法林的暴露量增加了38%。替卡法林的暴露增加了大約31%。暴露中的這些變化沒有導致替卡法林或華法林隊列中INR的任何變化，並表明當與胺碘酮聯合使用時，替卡法林的行為類似於華法林。

一項新的開放標籤，第一階段，序貫 隊列研究，一項評估替卡法林(ATI-5923)在健康中國志願者中的安全性和耐受性的單劑量藥物升級研究

研究方案：LP-HK-001已於2019年7月完成

這是一項在中國進行的開放標籤、第1階段序貫隊列研究，旨在評估替卡法林(ATI-5923)在中國健康志願者中的安全性和耐受性。該研究網站總共招收了40名受試者。十(10)名健康中國受試者在每個劑量水平(即10 mg、20 mg、30 mg和40 mg)接受替卡法林(ATI-5923)治療。

本研究的安全性評價結果與CLN-501研究的結果一致，單次給藥10 mg~40 mg替卡法林沒有安全風險。發生率較高的不良反應包括頭痛和頭暈，此類不良反應的嚴重程度被分級為輕度。替卡法林在中國受試者中顯示出良好的安全性和耐受性。

基於這項開放標籤、單劑量替卡法林1期研究的結果，得出了以下結論：

單次給藥劑量在10~40 mg之間對凝血功能無明顯影響。然而，隨着劑量的增加，INR和PT值有輕微增加的趨勢。隨着劑量的增加，凝血因子II、II和X略有下降的趨勢。替卡法林在中國受試者中顯示出良好的安全性和耐受性。這項研究的結果為進一步在中國人羣中進行多劑量藥物動力學研究奠定了基礎。我們不相信我們可以將這一數據推斷到包括美國在內的其他人羣，但其他試驗是在美國進行的。

替卡法林在中國健康志願者中的多劑量、安全性和耐受性研究

研究方案： ZK-TEK-201905已於2021年1月完成

這是中國進行的一項多劑量第一階段藥代動力學-藥效學研究，目的是評估替卡法林在中國健康志願者中的安全性和耐受性。該研究網站總共招收了多達40名受試者。十(10)名健康中國受試者每天早上禁食一次替卡法林，持續14天，每個劑量水平(即10 mg、20 mg、30 mg和40 mg)。

替卡法林在中國志願者中耐受性良好 在單次上升劑量和多次上升劑量(“MAD”)試驗中均未發生嚴重不良反應。在MAD 40 mg隊列中，只有一個與治療相關的不良事件(便血)導致早期停藥。替卡法林的暴露水平通常與劑量成比例。

替卡法林臨牀試驗綜述

替卡法林的臨牀和臨牀前試驗表明，替卡法林缺乏藥物對藥物的相互作用，缺乏獨立於細胞色素P450凝血因子和這些因子中的任何遺傳變異的可預測清除，以及腎功能對替卡法林清除的影響。在規模最大、持續時間最長的臨牀試驗中，研究人員發現，在接受擁抱-AC治療的患者中，接受華法林治療的患者發生了5次血栓形成事件，而接受接受替卡法林治療的患者中沒有發生此類事件。當血栓形成和主要出血事件結合在一起時，發現傾向於使用替卡法林的患者比使用華法林的患者更傾向於使用替卡法林(1.6%)(5例患者為1.6%，而華法林患者為11例(3.6%))。我們將進行進一步的研究，並打算在NDA中向FDA提交這一數據。

即將到來的關鍵階段第三階段試驗：CLN-515(演員AF)

在2023年下半年，我們打算開始我們的第三階段，隨機、雙盲、安慰劑對照的替卡法林在目前沒有接受慢性口服抗凝治療的ESRD和AFib受試者中的研究。該研究將評估替卡法林(靶向INR 2.0-3.0)在終末期腎病(ESRD)(5期--EGFR)患者中的療效和安全性

預計招生時間為15個月。 預計退學率為10%(48個科目)，可評估科目數量為492個。所有參加研究的受試者將繼續服用研究藥物，直到最後一名受試者完成至少12個月的治療，或直到獲得所需數量的主要不良心血管事件(死亡、缺血性中風、肺血栓和/或心肌梗死)，以較晚的時間為準。主要療效評估是首次重大心血管不良事件或MACE的時間。美國和加拿大將有大約125個研究地點，其他試驗地點有待確定。根據內部統計預測， 假設第三階段臨牀試驗的動力為80%，該研究預計將展示25%的治療效果。

子許可證

李氏醫藥控股有限公司 許可證

2015年9月，李氏醫藥控股有限公司的全資附屬公司中國心血管有限公司與Armetheon就我們在中國、香港、澳門、臺灣及泰國(“地區”)的替卡法林化合物的特許經營、開發及商業化訂立協議(“LPH許可證”)。2017年10月，Armetheon與ESERO BioPharma，Inc.或ESERO合併。 ESERO擁有的資產以法院批准的轉讓方式轉讓給Hesp LLC，以使債權人受益。根據資產購買協議，我們於2022年4月1日從Hesp LLC收購了與tecarfarin相關的資產，包括LPH許可證。 根據LPH許可證的條款，LPH提供了100萬美元的不可退還預付款，並同意在協議期限內不在該地區開發、製造或商業化競爭產品。相反，我們同意不在領土上開發、製造或商業化競爭產品。如果LPH許可證下的所有潛在開發、監管和商業里程碑都得到滿足，我們有權獲得約5200萬美元的付款。此外，我們 還有權獲得Tecarfarin在某些特定市場的淨銷售額的9%至15%的版税。LPH許可證在領土內逐個國家的基礎上 到期，截止日期為領土所在國家的Tecarfarin化合物的最後一項知識產權到期時間，或Tecarfarin在領土國家的首次商業銷售12週年之日。

製造業

我們沒有製造基礎設施 ，也不打算開發。我們打算與第三方簽訂合同，以生產和包裝我們的產品和候選產品 。關於tecarfarin，我們正在與第三方和合同製藥製造商談判一項合同，以 執行必要的工作，以開發有效的製造工藝並擴大到商業生產。但是，我們尚未與這些供應商 簽訂任何長期供應商供應協議或商業化合作夥伴關係。我們預計，我們產品和候選產品的某些製造地點可能位於美國以外的地方。

雖然我們的候選產品中使用的藥物物質由多個供應商生產，但製造商的數量是有限的。如果有必要或適宜 從替代供應商獲得供應，我們可能無法以商業上合理的條款獲得它們(如果有的話)。IT 還可能需要大量時間和費用來重新設計我們的製造流程，以便與另一家公司合作。如果獲得FDA的批准，我們預計我們將能夠與供應商達成協議，以商業 合理的條款制定和分銷tecarfarin。

銷售和市場營銷

如果我們的任何候選產品獲得FDA或其他監管機構的批准 ，我們打算通過利用我們現有的商業基礎設施 並僱傭和培訓一支專門的小型心腎銷售團隊來將我們的產品商業化，從而在美國以及可能的其他主要市場 將我們的產品商業化。此外，我們預計在我們沒有建立內部銷售隊伍的地區 達成各種分銷協議和商業合作伙伴關係，包括如果我們在美國以外擴張。我們預計我們的專業商業 心血管團隊將由經驗豐富的營銷和銷售管理專業人員組成。

市場機遇

根據我們委託進行的一項2019年研究得出的未治療的ESRD 和房顫(40,823)患者以及孤兒藥物定價為每天65美元(或每年23,400美元)的數據(針對每天定價的通脹上漲進行了調整)，並假設我們獲得FDA對tecarfarin的批准，我們估計tecarfarin在美國的年市場收入潛力約為10億美元。

競爭

在依賴透析的人羣中，已經有幾項隨機試驗明確評估阿匹沙班和VKA的治療效果。腎性房顫試驗(試驗 評估血液透析患者心房顫動的抗凝治療)於2019年初由贊助商終止。此外，目前正在招募患者的AXADIA研究(比較阿皮卡班和維生素K拮抗劑在房顫和終末期腎臟疾病患者中的作用)將隨機安排患者每天兩次服用阿匹沙班2.5 mg與苯普魯蒙對照。在這些試驗中，研究藥物的隨機化和盲法事件判定將有助於最大限度地減少偏見和混淆，並將更好地 闡明標準劑量與低劑量阿皮沙班的風險和益處。這兩項試驗都不足以解決與腦出血有關的重要問題。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們在開發當前候選產品方面面臨競爭，在未來可能尋求開發或商業化的任何產品方面，我們都將面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。我們正在尋求將tecarfarin開發為一種可銷售的VKA，每天一次，用於慢性抗凝，我們正在尋求開發一種可銷售的口服藥物，用於治療和預防難治性房顫。 如果我們成功開發出主導適應症或附加適應症，我們將面臨激烈的競爭。現有的抗凝治療血栓形成的藥物包括特殊適應症的華法林和NOAC，如Pradaxa(Dabigatran)、Xarelto(Rivaroxaban)、Eiquis(Apixaban)和Savaysa (Edoxaban)。首批仿製藥NOAC的進入，首先是勃林格英格爾海姆公司在2018年11月失去了美國、日本 和加拿大對Pradaxa(Dabigatran)的專利保護，到2024年剩餘的NOAC，由於仿製藥定價較低，可能會增加競爭 並減少用於治療血栓的總美元。正在開發的下一代抗凝血劑，即凝血因子XI抑制劑，目前處於第二階段研究。

其中許多命名產品由全球一些最大和最成功的製藥公司銷售。營銷這些產品的公司擁有比我們多得多的資源，也比我們擁有更多的藥品開發和營銷經驗。我們可能無法成功 與這些現有產品競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共研究機構和私營研究組織，這些機構開展研究、尋求專利保護，併為競爭藥物和潛在競爭藥物的研究、開發、製造和商業化建立合作安排。我們的競爭對手正在開發，或者 可能正在嘗試開發針對我們的目標適應症的療法。

影響這些市場競爭的因素 包括單個競爭對手的財務、研發、測試和營銷優勢、行業整合趨勢、消費者的產品選擇、產品質量、價格、技術、聲譽、客户服務能力以及市場準入 合作伙伴和客户。Eiquis由百時美施貴寶製造和分銷，胺碘酮由賽諾菲、巴克斯特和輝瑞等多家公司製造和分銷，Pradaxa由勃林格英格爾海姆製造和分銷，Xarelto由Janssen PharmPharmticals製造和分銷，Savaysa由Daiichi Sankyo製造和分銷。這些 組織都擁有悠久的運營歷史、廣泛的資源、強大的品牌認知度和龐大的客户基礎。因此，我們預計 他們將能夠投入比我們更多的資源來製造、推廣和銷售他們的產品，從市場合作夥伴和獨立分銷商那裏獲得比我們更多的資源和支持，發起並經受住激烈的價格競爭， 比我們更容易利用收購和其他戰略市場機會。此外，這些或其他組織 可以成功開發新產品，這些產品的性能比我們的產品和各自市場上的候選產品更好或更具成本效益。此外，健康趨勢、飲食或其他因素的變化可能會大大降低抗心絞痛、抗凝、抗心律失常和抗血小板藥物產品的商業吸引力或生存能力。

這些市場的激烈競爭 可能導致定價壓力、利潤率下降、我們的候選產品無法獲得市場認可以及其他阻礙商業成功的因素 。因此，不能保證我們能夠完成競爭產品的開發並在競爭的基礎上將其商業化。

製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。 規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與 大型成熟公司的合作安排。這些公司在招聘和留住合格的科學和管理人員、 建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊，以及在獲取補充我們的計劃或為我們的計劃所需的技術方面與我們競爭。

知識產權

我們的成功將在很大程度上取決於我們 是否有能力為我們的候選藥物獲得和維護專利和其他知識產權和專有保護，包括監管機構授予的市場和數據獨佔以及物質成分、劑量和配方專利，以及我們的新生物發現和其他重要技術發明和專有技術的專利和其他知識產權和專有保護 和專有技術。除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們使用與商業合作伙伴、合作者、員工和顧問的保密協議以及與員工的發明轉讓協議來保護我們的專有信息。我們還與我們的商業合作伙伴和選定的顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。儘管採取了這些措施，我們的任何知識產權和專有權利都可能受到挑戰、無效、規避、侵犯或挪用，或者此類知識產權和專有權利可能不足以讓我們利用當前的市場趨勢或以其他方式提供競爭優勢。詳情請參閲《風險因素--與我們的知識產權相關的風險》。

我們有兩項頒發給Tecarfarin的美國專利。我們的物質組合物專利和治療方法專利的到期日均為2024年， 不包括任何可能的專利期延長。與tecarfarin專利對應的外國專利將於2025年到期。如果我們的專利 到期，我們可能無法充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。

然而，在美國，涵蓋FDA批准的非專利藥物的專利期限可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長專利期限，作為在FDA監管審查過程中失去 專利期限的補償。延展期可以在專利到期後最多五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在符合延期條件的專利中，只有一項專利可以延期。對於在申請階段可能到期的專利，專利所有者可以請求臨時專利延期。臨時專利延期可將專利期限延長一年，最多可續展 至四次。每授予一項臨時專利展期，批准後的專利展期減少一年。美國專利商標局的董事 必須確定正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。臨時專利延期不適用於尚未提交保密協議的藥物。 在某些其他司法管轄區有條款可用於延長涵蓋已批准藥物的專利的期限或提供數據 排他性。例如，數據獨佔在歐盟的有效期為10年，在日本的有效期為8年 。覆蓋tecarfarin的已頒發的美國專利可能有權延長專利期限。如果我們的候選產品 獲得FDA批准，我們打算申請延長專利期限(如果有)，以延長涵蓋 已批准候選產品的專利期限。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長，但不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長的評估，以及即使批准了此類延長的期限。

以下是我們的美國專利和 外國專利列表：

數據獨佔性

如果tecarfarin獲得FDA批准，我們預計，只要FDA 未批准含有與tecarfarin相同活性部分的藥物，我們的tecarfarin NDA將獲得五年的數據獨佔性，通常稱為新的化學實體獨佔性。FDA可能不同意我們的立場， 不批准tecarfarin或授予我們的tecarfarin的NDA新的化學獨家經營權。假設FDA批准了tecarfarin，並授予了新藥物的實體排他性，則在五年的期限內，任何仿製藥申請人都不能提交引用我們針對tecarfarin的NDA的簡化藥物申請，除非仿製藥申請人挑戰FDA橙皮書中列出的引用NDA的專利，在這種情況下，仿製藥申請人可以在四年後提交。如果在仿製藥申請人收到所需通知函的45天內針對仿製藥申請人提出專利主張，則FDA在長達30個月的時間內不能批准仿製藥縮略藥申請。

政府監管

獲得監管批准的過程 以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批後的任何時間未能遵守適用要求，可能會使申請人受到行政或司法處罰。這些制裁可能 包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無標題信件、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、或民事或刑事處罰。

產品開發和營銷活動 受到多個政府機構的廣泛監管，包括FDA、其他聯邦、州和地方機構以及其他國家的類似監管機構，這些機構監管藥品和設備的設計、研究、臨牀和非臨牀藥物開發、 測試、製造、儲存、分銷、進口、出口、標籤、廣告和營銷。 通常，在銷售新藥之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，並將其組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查和批准。數據通常是在兩種不同的發展狀態下生成的：臨牀前階段和臨牀階段。

除其他事項外，美國國內外反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法律，禁止公司及其員工、代理、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和 欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計我們在美國以外的活動 將及時增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊、 和其他監管批准，我們可能會對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責， 即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

美國的藥品開發情況

藥品必須獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。在美國針對新產品或批准產品的某些更改進行藥物產品開發 通常包括臨牀前、實驗室和動物試驗，向FDA提交必須在臨牀試驗開始之前生效的研究新藥申請或IND，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定該藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA的上市前審批要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而大不相同。

臨牀前藥物開發階段通常包括合成活性成分、開發配方和確定製造工藝，以及進行支持後續臨牀測試的非人類藥物毒理學、藥理學和藥物代謝試驗。這些臨牀前藥物實驗室和動物試驗必須符合聯邦法規和要求，包括FDA的良好實驗室操作規程。 藥品贊助商必須將臨牀前藥物試驗結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起作為IND申請的一部分提交給FDA。在人體臨牀試驗開始之前，每個IND提交後需要30天的等待期 。如果FDA在這30天的期限內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下給健康志願者或患者使用研究用新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規，包括良好的臨牀實踐或GCP，這是一項國際標準，旨在保護患者的權利和健康，並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色；以及(Ii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和將進行 評估的有效性標準的方案進行臨牀試驗。每個涉及對美國患者進行檢測的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

支持NDA上市的臨牀試驗通常可以分為三個可能重疊的連續階段，即第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗 。在第一階段，通常情況下，少量健康志願者最初接觸單次遞增劑量，然後 多次遞增候選產品劑量。這些試驗的主要目的是評估藥物的新陳代謝、藥理作用和一般安全性。第二階段試驗通常涉及對受疾病影響的患者進行試驗，以確定產生預期益處所需的劑量、常見的短期副作用和風險。第二階段試驗通常控制良好，密切監測，並在相對較少的患者中進行，通常不超過數百名患者。第三階段試驗旨在收集更多患者的有效性和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，這些信息是評估藥物的總體效益-風險關係所需的， 為醫生標籤提供充分的基礎。第三階段試驗通常包括數百至數千名患者 ，並受到嚴格控制和監測。在許多情況下，FDA要求在第三階段臨牀中進行兩項充分且受控良好的試驗以證明該藥物的療效。在某些情況下，帶有其他確認性證據的單一第三階段試驗可能就足夠了。除了這些1-3期臨牀試驗外，還可能進行其他試驗以收集更多的安全性、藥代動力學和藥效學信息。活性成分與FDA已批准的藥物相同或相似的藥物產品可能會比新的化學實體擁有更精簡的開發計劃。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可在任何時候下令暫時或永久中止臨牀試驗，或施加其他制裁。試驗必須根據GCP進行，並報告研究進展和任何不良經驗。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息還必須提交給機構審查委員會或IRB，該委員會負責監督特定地點的試驗並保護人體研究試驗患者。獨立的機構審查

一旦啟動試驗，董事會也可以暫停或終止試驗，原因是未能遵守IRB的要求，或可能施加其他條件。因此，我們不能確定 提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現可能導致 暫停或終止試驗的問題。

批准後的臨牀試驗，有時稱為第四階段臨牀試驗，可在最初的上市批准後進行。有時，這些試驗用於從預期治療條件下的患者的治療中獲得額外的 經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行第4階段試驗。在其他情況下，批准後的臨牀試驗旨在獲得藥物的更多適應症。

更改已批准申請中確立的一些條件，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交 和FDA批准新的保密協議或保密協議附錄，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常 需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和操作與審查NDA時相同。

美國的審查和審批

第3階段試驗完成後，將分析數據以確定安全性和有效性，任何最終確定將由FDA做出。然後，數據將在保密協議中提交給FDA，以及產品的建議標籤以及將用於確保產品質量的製造和測試過程以及設施的信息。準備和提交保密協議的成本是巨大的。對於在單個批准的保密協議中確定的處方藥產品，製造商可能在一個財年被評估最多 五個計劃費用。這些 費用通常每年都會增加。在美國，在銷售新藥之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

FDA自收到保密協議之日起有60天的時間，根據該機構確定申請足夠完整以允許進行實質性審查的門檻，確定申請是否將被接受備案。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的審查。 FDA已同意在審查NDA時的某些績效目標。大多數標準審查藥品的申請在10至12個月內進行審查；大多數優先審查藥物的申請在6至8個月內進行審查。優先審查可以適用於FDA確定在治療方面取得重大進展的藥物，或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。 FDA可以將標準審查和優先審查的審查過程再延長三個月，以考慮某些延遲提交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA還可以將新型藥物產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是由臨牀醫生和其他專家組成的小組進行審查、評估，並就是否應批准申請 提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循此類建議。 在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外， FDA將檢查一個或多個生產藥物的設施。

FDA可以對新產品的製造設施進行審批前檢查，以確定它們是否符合當前的良好製造規範要求。 除非符合當前良好的製造規範或GMP，並且NDA 包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全有效的，否則FDA不會批准該產品。

FDA對保密協議和製造設施進行評估後，會出具批准信或完整的回覆信。完整的回覆信通常概述提交文件中的不足之處 ，可能需要大量額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。 如果或當FDA在重新提交NDA時對這些不足之處進行了滿意的處理，FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩到六個月內審查此類重新提交，具體取決於所包括的信息類型 。

批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的條件之一，FDA可能需要風險評估和緩解策略，或REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括 藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括，但不限於，針對處方或配藥的專門培訓或認證，僅在特定情況下進行配藥， 特殊監控，以及患者登記表的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品審批可能需要大量的審批後測試和監控，以監控藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在初始營銷後發現問題 ，產品審批可能會被撤回。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》(PREA)，NDA或NDA的補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該藥物對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。 FDA可以批准提交數據的全部或部分豁免或延期。除非法規另有要求，PREA不適用於任何已被授予孤兒指定的適應症的藥物。

兒童最佳藥品法案，或BPCA，為NDA持有者提供了六個月的延長 藥物的任何獨家專利或非專利合作，如果滿足某些條件。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA對兒科研究提出的書面請求，以及申請人同意在法定時間範圍內進行並報告所要求的研究。BPCA下的申請 被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或狀況的藥物授予 孤兒藥物稱號，這種疾病或狀況通常是一種在美國影響不到200,000人的疾病或狀況。在提交保密協議之前，必須申請孤兒產品名稱。在FDA批准孤兒藥物名稱後，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。孤兒產品名稱不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和審批過程的持續時間。 它也不建議FDA批准或獨家使用。第一個獲得FDA批准的特定活性成分 用於治療具有FDA孤兒藥物指定的特定疾病的NDA申請者，有權因該適應症而在美國獲得該產品的七年獨家營銷期。除了潛在的獨佔期外，孤兒指定還使公司有資格在四年內獲得每年高達500,000美元的贈款資金，以支付臨牀試驗費用、臨牀研究費用的税收抵免 費用以及可能免除FDA申請用户費用。

孤兒藥物獨佔性是指FDA在七年內不得批准任何其他申請，以同一適應症銷售同一藥物，但在有限情況下除外，例如：(I)該藥物的孤兒名稱被撤銷；(Ii)其上市批准被撤回；(Iii)孤兒獨家持有人同意批准另一申請人的產品；(Iv)孤兒獨家持有人無法 保證獲得足夠數量的藥物；或(V)通過競爭對手的產品顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。孤立藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物， 或針對不同疾病或狀況的相同藥物。如果被指定為孤兒產品的藥物獲得了上市批准，其適應症範圍 比指定的範圍更廣，則該藥物可能沒有資格獲得孤兒藥物獨家經營權。最近有關於FDA對孤兒藥物排他性條款的解釋的訴訟。

加速審批

申請者可以通過多種途徑尋求FDA的快速批准，包括快速通道、突破性治療、優先審查和加速批准。快速通道 是一個旨在促進研發和加快研究藥物審查的流程，以治療嚴重疾病和滿足未滿足的醫療需求。獲得Fast Track認證的藥物可能有資格與FDA進行更頻繁的溝通和會議，以討論藥物的開發計劃，包括擬議臨牀試驗的設計、生物標記物的使用以及支持批准所需的數據範圍。如果符合相關標準，具有快速通道指定的藥物也有資格獲得新藥申請的加速審批和優先審查 。然而，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則FDA可能會撤回該指定。

FDA加速審批計劃為基於臨牀試驗的藥物提供了早期批准，表明該藥物符合替代藥物或中間臨牀終點 ，而不是臨牀受益終點。對於滿足未滿足的醫療需求的嚴重疾病的藥物，可以加速審批。 根據優先審查，FDA在申請被接受提交後的六個月內進行審查，而不是十個月。

用於加速審批的替代終點是被認為預測臨牀益處的標記，例如實驗室測量，但其本身不是臨牀益處的度量。 同樣，中間臨牀終點是被認為合理地可能預測藥物的臨牀益處的治療效果的度量，例如對不可逆轉的發病率和死亡率的影響。由於藥物試驗有時可能需要數年時間才能顯示出臨牀療效，因此使用替代終點或中間臨牀終點可以顯著縮短完成臨牀試驗並獲得FDA批准所需的時間。

如果藥物獲得加速批准，則發起申請的公司必須進行批准後的臨牀試驗，以確認預期的臨牀益處。這些試驗 稱為第四階段或批准後的驗證性試驗。如果驗證性試驗顯示該藥物確實提供了臨牀益處，則FDA將按傳統方式批准該藥物。沒有進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上撤回 。根據加速法規批准的候選藥物的所有宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。如果 驗證性試驗沒有顯示該藥物具有臨牀益處，則FDA已制定了可能導致 將該藥物從市場上移除的監管程序。

歐洲的藥物開發

在歐盟，我們未來的產品可能也會受到廣泛的監管要求。與美國類似，醫藥產品的營銷 須接受監管機構的營銷授權。此外，與美國一樣，歐盟臨牀前研究和臨牀研究的各個階段都受到重大監管控制。

歐盟的審查和批准

在歐盟，新的醫藥產品可通過以下三種程序之一獲得批准：互認程序、集中程序和分散程序。我們打算確定我們今後將遵循哪個進程，如果有的話。

互認程序：申請人 在一個歐盟成員國(稱為參考成員國)提交申請。參考成員國授予營銷授權後，申請人可以選擇在其他相關成員國提交申請，要求它們相互 認可已授予的營銷授權。根據這一互認程序，其他有關成員國的當局有55天的時間提出反對意見，然後必須在互認程序開始後90天內在有關成員國、參考成員國和申請人之間進行討論解決。如果仍有任何分歧， 有關成員國當局的所有考慮將暫停，並通過仲裁程序解決分歧。 互認程序導致在參考成員國中單獨的國家營銷授權。

集中化程序：這一程序 目前對於通過生物技術過程開發的產品是強制性的，對於新的活性物質和其他 “具有新特性的創新醫藥產品”是可選的。根據這一程序，需要向歐洲醫療產品評估機構提交申請。指定兩個歐盟成員國對每個申請進行初步評估。這些國家各自編寫一份評估報告，然後作為委員會關於專利醫療產品的科學意見的基礎。如果這一意見是有利的，它將被送往歐盟委員會，後者起草一項決定。在 與成員國協商後，歐盟委員會通過一項決定並授予營銷授權，該授權在整個歐盟範圍內有效，並在每個成員國授予與該成員國授予的營銷授權相同的權利和義務。

分散的程序：在歐洲聯盟最近採用的獲得新醫藥工藝批准的三個程序中，權力下放程序與上述相互承認程序相似，但不同之處在於參考成員國向有關成員國提供關鍵文件的時間、程序的總體時間以及在程序期間除其他事項外的“時鐘停止”的可能性。

上市後的工作要求

新產品獲得批准後，製藥公司和批准的產品將受到FDA和其他監管機構的持續監管，其中包括監測和記錄保存活動，向適用的監管機構報告產品的不良體驗，向監管機構提供最新的安全和功效信息，產品抽樣和分銷要求，以及遵守促銷和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準， 限制推廣未在藥物批准標籤中描述的用於或在患者羣體中使用的藥物(稱為“標籤外使用”)、 以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。雖然醫生可以開出合法獲得的藥品用於非標籤用途，但藥品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。對產品的修改或增強，或標籤或生產地點的更改，通常需要得到FDA和其他監管機構的批准，這可能會收到，也可能不會收到，或者可能會導致漫長的審查過程。FDA法規要求產品在特定的經批准的設施中生產，並符合當前良好的製造實踐，NDA持有人 必須在FDA列出其產品並註冊其製造機構。這些法規還對製造和質量保證活動施加了一定的組織、程序和文檔要求。參與生產和分銷批准藥品的藥品製造商和其他實體將接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否遵守當前良好的生產實踐和其他法律。使用合同製造商、實驗室或包裝商的保密協議持有人負責選擇和監督合格的公司。這些公司隨時接受FDA的檢查 ，發現違規情況可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營或分銷由其製造、加工或測試的產品的能力。

其他監管事項

產品批准後的製造、銷售、推廣和其他活動 除受FDA的監管外，還受許多監管機構的監管，包括在美國、醫療保險和醫療補助服務中心或CMS、衞生與公眾服務部的其他部門、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。這些法律法規 包括：

藥品分銷受到其他要求和法規的約束，包括廣泛的記錄保存、許可、可追溯性以及旨在防止未經授權銷售藥品的儲存和安全要求 。

第三方支付人承保和報銷

對於我們最終可能獲得監管批准的任何候選藥物的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和海外市場，我們能否成功地將我們的候選產品商業化，併為我們的候選產品吸引商業化合作夥伴，在很大程度上取決於是否有足夠的資金覆蓋範圍和第三方醫療支付人的報銷，包括在美國的政府支付人，如Medicare和Medicaid計劃、管理型醫療保健組織和 私人健康保險公司。Medicare是一項由聯邦政府資助的計劃，由CMS通過地方財政中介機構和承運人管理，管理向老年人和殘疾人提供的某些醫療項目和服務的覆蓋範圍和報銷。醫療補助 是為收入和資產低於州規定水平且在其他方面沒有保險的特定類別的患者提供的保險計劃，由聯邦和州政府資助並由每個州管理。聯邦政府為醫療補助制定了一般指導方針，每個州都制定了管理其個別計劃的具體規定。每個付款方都有自己的流程和標準來確定是否承保和報銷某一程序或特定產品。私人支付者往往依賴政府支付者的領導來提供保險和補償決定。因此，實現良好的CMS覆蓋範圍和報銷通常是成功推出新產品的一個重要問題。我們部分產品的競爭地位將在一定程度上取決於此類產品的覆蓋範圍和足夠的報銷，以及使用此類產品的程序。我們或我們的客户為我們的產品尋求報銷的 價格可能會受到政府和 其他付款人的質疑、降低或拒絕。

美國國會和州立法機構 可能會不時提出和通過旨在控制成本的舉措，這可能會影響我們銷售產品和候選產品的能力 。例如，2018年第一季度，總裁·特朗普簽署了一項法律，要求製藥公司 為D處方藥保險中常規醫療保險和災難醫療保險之間的覆蓋差距或所謂的“甜甜圈漏洞”支付更大比例的費用，這一變化估計將對 品牌製藥公司產生數十億美元的負面影響。未來可能會對政府醫療保健計劃和許多其他法律進行更多更改 ，這可能會對我們產品的成功產生重大影響。

藥品成本繼續引起政府和第三方支付方的濃厚興趣。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、管理型醫療保健組織的影響力越來越大以及其他立法提案，製藥行業將面臨定價壓力。 我們的運營結果可能會受到當前和未來醫療保健改革的不利影響。

一些第三方醫療支付者還需要對新的或創新的設備或藥物進行預批准，然後才能向使用此類藥物的醫療保健提供者報銷。雖然我們無法 預測未來是否會採取或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但宣佈或採用這些建議可能會對我們為產品和候選產品獲得足夠的價格並實現盈利的能力產生重大不利影響。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求千差萬別。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家/地區會允許對我們的任何產品進行優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常傾向於大幅降低 。

貿易法

除其他事項外，美國國內外反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法律，禁止公司及其員工、代理、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和 欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計我們在美國以外的活動 將及時增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊、 和其他監管批准，我們可能會對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責， 即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

人力資本-員工

截至2023年3月28日，我們擁有三名全職員工和幾名獨立承包商。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。 我們認為我們與員工的關係很好。

我們的公司背景和信息

我們於2022年1月25日註冊為特拉華州公司，並於2022年4月1日通過與Hesp LLC簽訂的資產購買協議(“Asset Purchase 協議”)獲得了tecarfarin的使用權。Hesp LLC從Horizon Technology Finance Corporation和Horizon Credit II LLC(統稱為Horizon)收購了ESERO BioPharma，Inc.或ESERO的資產。Horizon Credit II LLC(統稱為Horizon)是ESERO的有擔保貸款人，包括Tecarfarin和ESERO的其他資產。我們的首席執行官Quang Pham曾在2020年7月至2021年12月期間擔任埃斯佩羅的首席執行官和Hesp LLC的顧問。

我們的主要執行辦公室位於 822A1A North，Suite306，Ponte Vedra，佛羅裏達州32082，我們的電話號碼是(904300-0701)。我們的網站地址是Www.cadrenal.com。 本招股説明書中不包含本公司網站上包含的或可通過其訪問的信息， 您不應將本公司網站上包含或可通過本公司網站訪問的任何信息作為本招股説明書的一部分或在決定是否購買我們的普通股時考慮。

可用信息

我們的網站地址是：www.cadrenal.com。我們將向美國證券交易委員會提交Form 10-K的年度報告、Form 10-Q的季度報告、Form 8-K的當前報告、 委託書和其他材料。我們須遵守《交易法》的信息要求，並將向美國證券交易委員會提交報告、委託書和其他信息。該公司向美國證券交易委員會提交的此類報告和其他信息可在我們的網站http://cadrenal.com/investors/SEC備案中免費獲取。我們網站上包含的或可以 訪問的信息不會以引用的方式併入本年度報告，您不應將我們網站上的信息視為本年度報告的一部分。

美國證券交易委員會還維護一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息，網址為www.sec.gov。

成為一家新興成長型公司和一家規模較小的報告公司的意義

我們符合2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定義的“新興成長型公司”的資格。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就可以利用特定的降低報告要求和其他一般適用於其他上市公司的負擔。 這些規定包括但不限於：

我們可能會利用部分或全部這些 撥備，直到我們不再是一家新興成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)我們首次公開募股(IPO)完成五週年後的財年的最後一天，(Ii)我們的年總收入超過12.35億美元的第一個財年的最後一天，(Iii)我們在緊隨其後的 三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期，以及(Iv)根據美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的規則，我們被視為 大型加速申請者的日期。我們可能會選擇利用這些減輕的負擔中的一部分，但不是全部。例如，我們利用了關於高管薪酬安排披露的報告要求降低的優勢，在本招股説明書中僅提交了兩年的經審計財務報表和僅兩年的相關“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”披露，並利用了豁免審計師對我們財務報告的內部控制有效性進行認證的優勢。就我們 利用這些減輕的負擔而言，我們向股東提供的信息可能與您從您持有股權的其他 上市公司獲得的信息不同。

此外，《就業法案》允許新興成長型公司利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則。我們已經選擇使用這一延長的過渡期。由於這次選舉，我們遵守新的或修訂的 會計準則的時間表在許多情況下將比其他沒有資格利用這次選舉或沒有進行這次選舉的上市公司推遲。因此，我們的財務報表可能無法與符合這些會計準則的上市公司生效日期的公司的財務報表進行比較。

我們也是《1934年證券交易法》(經修訂)或《交易法》所界定的“較小的報告公司” ，並已選擇利用較小的報告公司可獲得的某些按比例披露的 。如果我們繼續符合《交易法》第12b-2條規則所定義的“較小報告公司”的資格，則在我們不再符合新興成長型公司的資格後，我們作為“新興成長型公司”可獲得的某些豁免可能會繼續作為“較小的報告公司”提供給我們，包括豁免遵守SOX規定的審計師認證要求，以及減少對我們高管薪酬安排的披露。我們將繼續作為“較小的報告公司”，直到我們擁有2.5億美元或更多的公開流通股(基於我們的普通股)，或者如果我們沒有公開流通股(基於我們的普通股)或公共流通股(基於我們的普通股)，則在最近完成的財年中，我們的年收入為1億美元或更多。

第1A項。風險因素。

投資者在決定是否投資我們的證券之前，應 仔細考慮下面描述的風險。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到不利影響。在這種情況下，我們 普通股的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。由於不同因素的影響，我們的實際結果可能與本年度報告全文中的前瞻性陳述中預期的結果大不相同，包括我們面臨的風險 如下。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

我們是一家臨牀開發生物製藥公司，運營歷史有限。

我們是一家最近成立的公司，到目前為止，我們的業務有限。我們必須完成臨牀試驗並獲得新藥申請或NDA的監管批准，然後才能開始我們候選產品的商業銷售。我們業務計劃的成功可能性必須考慮到在建立和擴大臨牀開發製藥業務時經常遇到的問題、鉅額費用、困難、併發症和延誤，以及我們運營所處的監管和競爭環境。醫藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險，是一項資本密集型業務。

因此，您應該根據公司在開發後期經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景 ，特別是像我們這樣的臨牀製藥公司。潛在投資者應仔細考慮一家經營歷史有限的公司將面臨的風險和不確定性。特別是，潛在投資者應考慮到，我們不能向您保證我們將能夠：

如果我們不能成功執行上述任何一項，我們的業務可能不會成功，您的投資將受到不利影響。

我們的運營歷史有限，因此無法評估我們將候選產品商業化的能力.

我們是一家處於發展階段的公司，我們的成功 取決於我們獲得監管機構對我們的候選產品tecarfarin的批准並將其商業化的能力，我們還沒有 證明我們有能力履行批准任何候選產品或成功將其商業化所需的功能。 我們還沒有證明我們有能力克服行業中經常遇到的風險，並且仍然受到此類企業常見的許多風險的影響，包括我們執行業務計劃的能力、我們提議的業務和主導產品的市場接受度、資本不足、現金短缺、人員限制，融資和其他資源，來自更有資金和經驗的公司的競爭，以及我們創造收入的能力的不確定性。事實上，儘管個別團隊成員 擁有臨牀試驗的運行經驗，我們的首席執行官參與tecarfarin的開發已有五年 ，但作為一家公司，我們還沒有證明我們可以成功地進行臨牀試驗。不能保證我們的活動將 成功或將帶來任何收入或利潤，我們成功的可能性必須根據我們所處的發展階段來考慮。此外，不能保證我們將能夠完善我們的業務戰略和計劃，也不能保證財務、技術、市場或其他限制可能迫使我們修改、更改、顯著推遲或顯著阻礙此類計劃的實施。我們沒有足夠的結果讓投資者用來識別歷史趨勢。投資者應根據我們作為初創公司將遇到的風險、費用和困難來考慮我們的前景 。我們的收入和收入潛力未經證實 ，我們的業務模式也在不斷髮展。我們受制於新企業運營所固有的風險， 不能向您保證我們將能夠成功應對這些風險。

我們有運營虧損的歷史， 預計在可預見的未來將繼續蒙受鉅額虧損。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現了，我們將能夠 持續盈利。

到目前為止，我們還沒有從運營中產生任何收入，我們預計與tearfarin的開發和銷售相關的運營虧損將繼續嚴重。 我們可能會繼續蒙受運營虧損，直到我們能夠從運營中獲得足夠的收入水平。 我們實現盈利的能力將取決於監管部門對我們候選產品的批准，如果獲得批准，市場對我們產品的接受程度以及我們向目標市場開發、推出和銷售我們產品的能力。不能保證 我們會產生巨大的銷售額或實現盈利。因此，目前無法預測未來虧損的程度和實現盈利所需的時間(如果有的話)。

即使我們成功地開發了一個或多個候選產品並將其商業化，我們預計在可預見的未來也會蒙受巨大損失，而且可能永遠不會盈利。我們 還預計將繼續產生巨大的運營和資本支出，並預計在可預見的未來我們的支出將大幅增加 ，因為我們：

我們未來可能無法產生收入或實現 盈利。如果我們不能實現或保持盈利，可能會對我們的證券價值產生負面影響 ，並可能使我們無法繼續經營下去。

即使我們能夠確保這樣的安排，我們也可能 繼續承擔超過這些市場產品所產生的收入的義務和費用。此外，如果我們對tecarfarin的製造流程進行更改，並在FDA要求的情況下為此類更改準備和提交補充保密協議，以及在獲得批准的情況下推出tecarfarin，則我們可能會產生重大的開發和其他費用。此外， 隨着我們尋求FDA批准tecarfarin，我們預計隨着我們推進關鍵的3期臨牀試驗，我們的研發費用將繼續大幅增加 。

我們的現金和首次公開募股的收益將僅在有限的時間內為我們的運營提供資金，我們將需要籌集額外資金，為我們計劃的關鍵 第三階段臨牀試驗提供資金，並支持我們的候選產品tecarfarin的開發和商業化努力。

如果我們不能在可接受的條件下成功籌集額外資金，我們將無法開始計劃中的第三階段關鍵臨牀試驗，也無法獲得FDA和其他監管機構對我們候選產品的批准。此外，我們可能被迫推遲、停止或減少產品開發，放棄銷售和營銷工作，並放棄在有吸引力的商業機會中獲得許可。我們估計，我們將總共需要4,500萬美元來完成我們計劃的關鍵階段3臨牀試驗，以及我們提交保密協議所需的其他支出。我們打算將首次公開募股所得的約300萬美元用於啟動我們計劃的關鍵3期臨牀試驗所需的CMC準備、研究和開發以及其他試驗準備費用，因此，我們將需要至少4,200萬美元的額外資金來招募患者並完成我們的首個3期臨牀試驗。此外， 我們估計未來三年預計將需要1300萬美元用於一般和行政費用。

我們還需要籌集額外資金 以擴大我們的業務，以實現我們的長期業務目標。

我們相信，我們現有的現金，包括我們首次公開募股的淨收益，總體上將足以滿足我們至少在未來12個月內的預期現金需求。然而，隨着我們繼續執行我們的業務戰略，我們將需要額外的資金，包括 我們將需要額外的資金來啟動患者登記和完成計劃中的Pivotal 3期試驗。 除了一般的經濟和行業因素外，由於研發成本的增加，我們的流動性可能會受到負面影響。我們預計，如果我們需要額外的流動資金，將通過發生 其他債務、額外的股權融資或這些潛在流動性來源的組合來籌集資金。此外，我們還可以通過贈款資金和/或公司協作和許可安排籌集 額外資金，以滿足未來的現金需求。如果我們 通過發行股權證券或可轉換債券籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋。債務融資如果可用，將導致固定支付義務增加，並可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的協作和許可安排 籌集額外資金，則可能需要放棄對我們的產品、未來收入流或候選產品的寶貴權利 ，或者以可能對我們不利的條款授予許可。未來信貸安排下的契約 可能會限制我們獲得額外債務融資的能力。我們不能確定是否會以可接受的條款或根本不提供額外的資金。未來任何未能籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。

我們目前和未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們目前沒有任何安排或信貸安排作為資金來源，也不能保證我們能夠以可接受的條款籌集足夠的額外資本 ，或者根本不能。我們預計，我們需要的額外資金將通過發生其他債務、額外的股權融資或這些潛在流動性來源的組合來籌集。我們可能會通過私募和公開股權發行、債務融資和戰略合作的組合來尋求額外的資本。如果獲得債務融資，可能涉及協議 ，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，包括髮行我們普通股或其他證券的股票和產生額外債務，並可能增加我們的支出，並要求我們的資產擔保此類債務。股權融資如果獲得，可能會稀釋我們當時的現有股東和/或要求這些股東放棄某些 權利和優惠。如果不能以令人滿意的條款獲得此類融資，或根本無法獲得此類融資，我們可能會被要求推遲、縮減或消除商機的開發，我們的運營和財務狀況可能會受到重大不利影響 。我們不能保證將以優惠的條款向我們提供任何其他融資來源。 此外，如果我們無法獲得足夠的資本來為我們的運營提供資金，我們可能不得不進行戰略合作 ，這可能需要我們以目前不打算或可能對我們不利的條款與第三方共享我們的產品或候選產品的商業權。如果我們選擇為我們的任何 產品或候選產品尋求其他標誌和/或地理位置，或者以其他方式比我們目前預期的更快擴張，我們可能還需要比預期更早地籌集額外資金 。

與產品開發、監管審批、製造和商業化相關的風險

我們的業務有賴於我們的研究候選產品tecarfarin的成功 ，這需要額外的臨牀測試，然後我們才能尋求監管部門的批准 並可能啟動商業銷售。我們沒有任何其他候選產品，也沒有任何其他臨牀開發產品。

我們的業務和未來的成功取決於我們是否有能力獲得監管部門的批准，然後成功地將我們的候選產品Tecarfarin商業化。Tecarfarin處於臨牀晚期開發階段。我們的主要關注點和相當大一部分努力和財政資源的投資 預計將用於開發我們唯一的候選產品tecarfarin，我們目前正計劃在美國對大約492名患者進行3期臨牀試驗。我們認為，我們首次公開募股的收益將不會為我們提供足夠的資金來啟動或完成這一關鍵的3期臨牀試驗。儘管我們正在尋求基於FDA特定輸入和指導的註冊途徑，但仍有許多已知和未知的不確定性可能會影響試驗結果。這些 包括足夠的患者登記、我們的候選產品的充足供應、監管格局的潛在變化、試驗成功的結果 以及FDA接受數據以支持批准。我們還依賴第三方進行適當的 臨牀試驗，他們未能按照適用法律執行將對我們的監管提交產生負面影響。

我們未來的成功在很大程度上取決於我們成功製造、開發、獲得監管部門批准並將tecarfarin商業化的能力，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有從我們的候選產品中產生任何收入，而且我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的藥物。

我們候選產品 的所有當前數據都是由第三方進行的臨牀試驗結果，不一定能提供足夠的證據證明我們的產品 作為潛在的醫藥產品是可行的。

我們擁有來自幾年前由第三方進行的研究和試驗的有關替卡法林的毒理學、藥動學和其他臨牀前數據和臨牀數據。到目前為止，tecarfarin 已經進行了11項臨牀試驗，目前正在準備進入關鍵的3期試驗。不能保證關鍵的第三階段研究能夠或將複製第一階段或第二階段的結果。此外，由於臨牀試驗是由第三方 進行的，並且在我們擁有技術之前完成，因此我們不能保證此類試驗的進行符合適用於此類試驗的法規、規則、法規和指南。儘管FDA在2019年與ESERO的通信中同意我們推薦的端點，並且ESERO向FDA提交了我們計劃在2019年使用的協議，但我們 尚未收到FDA對我們的第三階段協議的意見。FDA原則上同意，“結合這些人羣的單一登記試驗可能是可以接受的。”然而，不能保證計劃中的方案會被FDA接受。

之前使用替卡法林的臨牀試驗 與計劃中的3期臨牀試驗相比，試驗設計、劑量、參數和終點都不同，預計3期臨牀試驗將作為批准替卡法林的基礎。我們計劃在未來的臨牀試驗中使用固定劑量，我們認為，考慮到臨牀測試的劑量範圍，我們認為該固定劑量提供了良好的覆蓋範圍；然而，選擇的劑量可能不是最佳劑量，因此藥物效果可能有限 或在臨牀測試中沒有得到充分證明。

由於我們到目前為止的所有臨牀試驗都是由第三方進行的，我們不能保證此類臨牀試驗符合適用的法律、法規和法規。

我們直到2022年4月才獲得tecarfarin，也不知道1期和2期臨牀試驗是如何完成的。因此，我們不能保證此類臨牀試驗的進行完全符合適用的法律、規則和法規。雖然我們不知道與此類試驗及其性能相關的任何 問題，但我們不能保證將來可能瞭解到此類法律、規則和法規未得到遵守，這可能會使我們面臨與我們的3期臨牀試驗有關的問題，或以其他方式造成我們對我們的技術未知的風險。

我們開發候選產品的努力 可能生成的數據不足以支持監管審批申請。

儘管全球面臨心血管疾病的負擔，但心血管藥物開發的投資在過去20年裏停滯不前，與其他治療領域相比，投資相對不足。這一趨勢的原因是多方面的，但主要關注的是在當前監管環境下進行心血管結果試驗的高昂成本，這要求使用具有臨牀意義的心血管終點直接評估風險和收益。此外，臨牀試驗很難設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果還不確定。臨牀前和臨牀試驗早期階段的成功並不能確保以後的臨牀試驗也會成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。例如，在由埃斯佩羅的前身公司ARYx治療公司進行的替卡法林2/3期擁抱-AC試驗中，替卡法林在其主要終點上沒有達到統計學意義 ，在TTR中以時間衡量優於華法林。不能保證後來的試驗，包括ACTER AF，將在其終點上達到統計學意義，或證明優於華法林或任何其他療法。 一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們的候選產品可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得監管部門的批准，或者阻止或限制針對一個或所有預期適應症的商業用途。此外，在臨牀試驗過程中或由於臨牀試驗過程，我們可能會遇到其他許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻礙我們繼續開發的能力。開發階段風險包括以下幾個方面：

如果在候選產品的開發過程中出現不可接受的安全性問題或其他不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止臨牀試驗，或拒絕批准任何或所有目標 適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。在識別或管理候選產品的潛在副作用方面培訓不足可能會導致患者死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

即使我們成功地完成了臨牀試驗，我們也可能得不到監管機構對tecarfarin的批准，我們可能無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到限制。

藥品的研究、測試、製造、標籤、包裝、儲存、批准、銷售、營銷、廣告和促銷、定價、出口、進口和分銷 都受到FDA和美國及其他國家/地區其他監管機構的廣泛監管，這些監管規定因國家/地區而異。我們不允許在美國銷售我們的候選產品，直到我們獲得FDA和非美國市場的NDA批准，直到我們從這些國家/地區的類似監管機構獲得必要的批准。 在大量正在開發的藥物中，只有一小部分通過NDA提交給FDA批准，更少的 最終獲準商業化。在2020年和2021年，FDA只批准了三種新的分子實體來治療心血管/血管疾病。我們可能無法成功獲得監管部門的批准，這將對我們的業務造成實質性損害。

收到必要的監管批准會受到許多風險的影響，包括：

我們不能保證監管機構會同意我們對臨牀試驗結果的評估，也不能保證監管機構認為此類試驗顯示了我們候選產品的安全性或 有效性。例如，雖然我們目前打算進行以減少主要心臟不良事件(MACE)為主要終點的tecarfarin的未來臨牀試驗，但我們不能向您保證FDA將認為它是具有臨牀意義的 終點。FDA、EMA和其他監管機構在審批過程中擁有很大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請 或可能決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀試驗或臨牀前或其他試驗。此外，對臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門 批准候選產品。如果我們的候選產品未能在任何跡象下獲得監管機構的營銷批准，將阻止我們將候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

獲得監管批准的過程成本高昂，如果獲得批准，通常需要數年時間，而且可能會根據涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性、尋求監管批准的司法管轄區以及監管機構的重大自由裁量權等因素而有很大不同。更改已提交產品申請的監管審查可能會導致延遲審批或拒絕申請。在一個司法管轄區獲得監管批准並不一定意味着候選產品將在我們可能尋求批准的所有司法管轄區獲得監管批准，但在一個司法管轄區未能獲得批准 可能會對我們在不同司法管轄區尋求或獲得批准的能力產生負面影響。獲得外國監管批准並遵守外國監管要求 可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區的推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或 未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮tecarfarin或任何未來候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

FDA指定的快速通道可能不會 實際帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不能保證FDA批准我們的候選產品。

如果候選產品旨在治療 嚴重或危及生命的疾病，並且該候選產品顯示出解決此 疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則贊助商可以申請FDA快速通道認證。但是，指定快速通道並不能確保候選產品 將獲得營銷批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，雖然我們已經獲得了用於預防ESRD和AFib患者心源性系統性血栓栓塞症的Tecarfarin的快速通道認證，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA 認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持該指定，它可能會撤回Fast Track指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

即使我們獲得了監管部門的批准，我們仍將面臨持續的監管要求，Tecarfarin可能會面臨未來的發展和監管困難。

即使我們獲得了Tecarfarin 或任何未來候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務的約束，例如上市後監督和當前的 良好製造規範(“GMP”)要求，以及持續的監管審查，這可能會導致大量額外的 費用。如果我們未能遵守監管要求或遇到 候選產品的意外問題，我們也可能受到處罰。此外，我們依賴的第三方必須遵守監管要求，假設我們獲得了監管授權，他們 部分的任何違規行為都可能對我們的業務產生負面影響。

我們對 候選產品獲得的任何監管批准都需要進行監控，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求 風險評估和緩解策略(“REMS”)計劃以批准候選產品，這可能需要 藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可以要求在產品標籤上加裝警告，有時稱為黑盒警告，以確定特定的安全風險，這可能會影響商業推廣和銷售產品的努力。 此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准候選產品，候選產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守當前的GMP和當前的良好臨牀實踐(GCP) 。我們還需要繳納監管機構徵收的某些使用費。以後 發現候選產品存在以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造流程，或未能遵守監管要求，可能會導致 其他情況：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，例如21^ST世紀治療法案，並可能頒佈額外的政府法規 ，以阻止、限制或推遲Tecarfarin或任何未來候選產品的監管批准。此外，還不清楚新總統政府可能會帶來什麼變化，如果有變化的話。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法使 適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持合規性， 我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利。

臨牀試驗非常昂貴、耗時，而且很難設計和實施。

作為監管過程的一部分，我們必須對每個候選產品進行 臨牀試驗，以證明其安全性和有效性，使FDA和其他監管機構滿意。 隨着我們推進tecarfarin或任何未來的候選產品，我們預計我們的費用將會增加。所需的臨牀 試驗的數量和設計因候選產品、正在評估的情況、當前的醫療策略和試驗結果本身而異。因此，很難準確估計臨牀試驗的成本。臨牀試驗非常昂貴，很難設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。臨牀試驗過程也很耗時。我們估計，包括替卡法林在內的候選產品的臨牀試驗至少需要幾年時間才能完成。此外，試驗的任何階段都可能失敗，我們可能會遇到導致我們放棄或重複臨牀試驗的問題。臨牀試驗的開始和完成可能會因幾個因素而延遲或阻止，包括：

此外，如果我們將參與者暴露在不可接受的健康風險中，或者FDA發現我們的研究新藥或IND、提交的材料或這些試驗的實施存在缺陷，我們或FDA可以隨時暫停或終止我們的臨牀試驗。因此，我們無法確定地預測未來的臨牀試驗將於何時開始或完成。

延遲我們的任何或所有臨牀試驗的患者登記可能會增加我們的開發成本，並推遲我們的臨牀試驗和相關監管 提交的完成。

如果我們無法按照FDA或其他監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些 試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀 試驗。新冠肺炎可能會讓這一點更具挑戰性。即使我們能夠 在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，如果登記的速度比我們預期的慢，我們候選產品的開發成本 可能會增加，我們的試驗可能會推遲完成，或者我們的試驗可能會變得過於昂貴 無法完成。

即使獲得批准，tecarfarin也可能沒有使我們成功商業化的標籤。

替卡法林和我們未來候選產品的商業成功在很大程度上將取決於我們是否有能力獲得FDA和其他監管機構的批准，以描述候選產品的預期功能或益處。監管機構可能會批准tecarfarin 用於比我們要求的更少或更有限的適應症，或者可能批准不包括該適應症成功商業化所需或所需的標籤聲明的tecarfarin。如果不能獲得FDA或其他監管機構的批准，產品標籤中包含有關我們產品的功能或益處的某些類型的信息，將阻止或大大限制我們對此類功能的廣告和促銷，以便將我們的候選產品或任何未來的候選產品與市場上已有的產品區分開來。這可能會使取得商業成功變得困難或不可能。

如果我們的候選產品獲得批准，我們的成功取決於我們的商業化努力，而商業化努力可能無法實現。如果我們無法將我們的候選產品商業化， 或在此過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們將投入很大一部分精力和財力來開發和商業化Tecarfarin。我們的候選產品tecarfarin的產品收入將取決於這些候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化，這些收入將在監管部門批准後才能實現。我們候選產品的成功將取決於幾個因素，包括 以下內容：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個 ，我們可能會遇到重大延誤或無法將我們的候選產品成功商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。此外，即使我們獲得了tecarfarin的監管批准， 任何批准的時間或範圍都可能禁止或降低我們成功將tecarfarin商業化的能力。例如，如果審批過程花費的時間太長，我們可能會錯過預期的市場機會，並使其他公司有能力開發競爭產品或建立市場主導地位。 此外，我們最終獲得的任何監管審批都可能是有限的，或者受到限制或審批後承諾的限制，從而使 替卡法林無法在商業上可行。例如，監管機構可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者在美國以外的地區，他們可能不接受或不批准我們打算對tecarfarin收取的價格。此外，FDA或類似的外國監管機構可以在批准上附加條件，如風險管理計劃和風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則NDA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化 工具。FDA還可能要求在出現新的安全信息時，對批准的產品進行REMS。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制替卡法林的商業推廣、分銷、處方或分配。此外，產品審批 可能會因不符合法規標準或在產品的初始營銷後出現問題而被撤回。上述任何一種情況都可能對替卡法林的商業成功造成重大損害。

我們未來潛在的候選產品Tecarfarin可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

我們可能從FDA或其他監管機構獲得市場批准的任何潛在未來候選產品，包括tecarfarin，其商業成功將 取決於它們是否被醫學界和第三方付款人接受為臨牀有用、成本效益和安全的產品。市場對任何藥物的接受程度取決於許多因素，例如：

未能在醫療界、患者和第三方付款人中獲得市場認可，可能會對我們的運營和盈利能力產生不利影響。

我們從未向FDA 提交過保密協議，也從未向其他監管機構提交過類似的申請，因此我們可能無法成功批准我們的候選產品。

我們從未向FDA提交過保密協議，也從未向其他監管機構提交過類似的申請，預計將依靠在該領域擁有專業知識的顧問和第三方合同研究機構或CRO來協助我們完成這一過程。要獲得FDA的批准，需要向FDA提交每個治療適應症的臨牀前、臨牀和/或藥代動力學數據、有關產品製造工藝和設施檢查的信息以及支持信息，以確定每個適應症的候選產品的安全性和有效性。其他司法管轄區的監管當局也有類似的要求。如果我們不能成功完成FDA或其他監管機構類似申請的審批流程，我們的業務將不會成功。

孤兒藥物指定不會將 轉化為批准，即使我們獲得FDA批准，我們也可能無法享受市場獨家經營權或其他預期好處。

儘管我們已經獲得了替卡法林的孤兒藥物名稱 ，但這並不意味着FDA會批准NDA。即使我們獲得了FDA的批准，我們也可能無法獲得或維持替卡法林的孤兒藥物排他性。由於與開發醫藥產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得市場批准的孤兒指定 適應症的tecarfarin。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，則在美國的獨家營銷權可能會受到限制，或者如果 FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，即使我們獲得了產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能被批准用於相同的條件，或者競爭產品在其他方面不在排他性範圍內。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論 認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的產品數量，則FDA隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物。孤兒藥物指定 既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或審批流程中給該藥物帶來任何優勢，也不會阻止競爭對手在已批准孤兒藥物指定的適應症 以外的其他適應症上獲得同一候選產品的批准。

在tecarfarin獲得批准後，tecarfarin 將繼續接受持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致顯著的額外風險 和費用。

藥品在獲得批准後仍受FDA和非美國監管機構的管轄。即使我們獲得了tecarfarin的監管批准，FDA和其他監管機構可能會對其指示的用途或營銷或批准條件施加重大限制， 或對可能昂貴和耗時的批准後試驗(包括4期臨牀試驗)和 上市後監測以監測安全性和有效性提出持續要求。如果我們的候選產品以及我們的上市產品獲得批准，則必須 遵守持續的法規要求，管理生產、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、廣告、促銷、抽樣、記錄和不良事件報告及其他上市後信息。這些要求包括向FDA註冊，並繼續遵守我們在批准後進行的任何臨牀試驗的當前良好製造規範要求(CGMP)和當前良好臨牀實踐要求(Gcp)。

批准後，我們的產品可能會受到標籤和其他限制，如果我們未能遵守監管要求，我們可能會被要求退出市場或受到處罰。

我們產品和候選產品的產品標籤、廣告和促銷 如果獲得批准，將受到監管要求和持續的監管審查的約束。政府當局，包括FDA和衞生與公眾服務部監察長辦公室(簡稱OIG)， 嚴格監管有關處方藥的促銷聲明和活動。藥品不得用於與產品批准的標籤不一致的用途 。如果我們獲得了Tecarfarin的上市批准，醫生仍然可以 以與批准的標籤不一致的方式合法地向他們的患者開出我們的產品。但是，如果我們被發現推廣此類標籤外使用，我們可能會面臨重大責任和政府罰款。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司進行了鉅額和解，並對其處以鉅額民事和刑事罰款， 禁止公司從事標籤外促銷，並要求公司同意繁瑣的多年企業誠信協議。 FDA還要求公司簽訂永久禁令的同意法令，根據這些法令更改或限制特定的促銷行為 。發生上述任何事件或處罰都可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力。不利的監管行動，無論是審批前還是審批後，也可能導致產品責任索賠 並增加我們的產品責任風險敞口。

我們直接或間接遵守適用於我們的營銷實踐的聯邦和州義務和法規。如果我們不能遵守或沒有遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

我們的營銷和銷售業務受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦和州反回扣法規和虛假索賠法律。對於我們或任何未來合作伙伴的銷售和營銷活動，除美國其他適用的聯邦、州和地方法律以及其他國家/地區的類似法律要求外，廣告和促銷材料還必須遵守FDA的規定。我們還通過我們的客户和合作夥伴直接或間接地受到各種欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於美國聯邦醫療保健計劃反回扣法規、美國虛假索賠法案和類似的州法律，這些法律影響了我們與客户的大多數互動，包括我們建議的銷售、營銷和科學/教育撥款計劃 。由於我們參與了美國醫療補助藥品退税計劃、美國退伍軍人事務部的聯邦供應時間表和其他政府藥品計劃，我們還受到有關報告和付款義務的複雜法律和法規的約束。所有這些活動還可能受到美國聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。 在其他國家的許多這樣的領域也存在類似的要求。如果受到調查，我們可能會被迫為應對調查和為我們的行為辯護而產生鉅額 費用。如果我們的辯護不成功，我們可能被發現違反了 ，並受到鉅額罰款和處罰，

我們目前沒有與第三方製造商 達成生產tecarfarin的協議，並打算依靠第三方來生產我們的候選產品。

我們目前沒有與任何第三方製造商就生產tecarfarin達成協議，也不能保證我們能夠在可接受的條款下 達成協議。如果未達成協議，我們在採購訂單下向製造商下達的任何採購訂單可能會經歷更長的製造交付期。我們打算依靠第三方製造商為我們的臨牀研究生產替卡法林，他們將從第三方供應商那裏購買材料，並運輸生產替卡法林所需的材料，如所需的試劑和容器。如果第三方製造商對我們的生產造成任何長期中斷， 或面臨監管機構的執法審查，我們可能會被迫尋求額外的第三方製造合同，從而增加我們的開發成本，並對我們的時間表和任何商業化成本產生負面影響。如果我們在開發過程中的任何時刻或在產品候選獲得批准後更換製造商，我們將被要求證明 舊制造商製造的產品與新制造商製造的產品之間的可比性。如果我們無法做到這一點，我們 可能需要使用新制造商生產的產品進行額外的臨牀試驗，從而推遲我們的保密協議提交 或審批。

如果我們依賴的製造商 未能遵守嚴格的法規，我們可能會在開發和商業化方面面臨延誤，或者無法滿足對我們候選產品的需求 ，並可能損失潛在的收入。

我們的合同製造商在準備產品候選或組件的商業規模製造方面遇到的任何問題或延遲都可能導致產品開發時間表和FDA或類似的外國監管機構對候選產品的審批延遲，或者可能削弱我們以可接受的成本和質量生產 商業批量或此類數量的能力，這可能導致延遲、阻止或損害我們候選產品的臨牀開發和商業化 ，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景造成實質性損害。

此外，藥品製造商及其設施受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保 遵守與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求。儘管我們無法對合同製造商遵守這些要求的情況進行日常控制，但我們有責任確保 遵守這些要求。我們或我們的合同製造商未能遵守適用的法規可能會 導致對我們施加制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、沒收或召回候選產品、運營限制和刑事起訴，其中任何 都會對我們候選產品的供應和我們的業務產生重大不利影響。如果合同製造商的工廠未通過審批前檢查或不具有FDA或類似的外國監管機構可接受的cGMP合規狀態，我們的候選產品將不會獲得批准。

此外，根據變更的性質，申請持有人必須獲得FDA的批准才能更改產品和製造。此外，在美國，向醫生分發產品樣品必須符合美國處方藥營銷法的要求。此外，我們銷售的產品必須遵守2013年的《藥品供應鏈安全法案》，該法案要求製藥公司通過美國供應鏈對其產品進行電子跟蹤。

任何偏離法規要求的情況都可能 還需要我們或第三方實施的補救措施，這些措施可能代價高昂和/或耗時，可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或暫時或永久關閉設施。強加於我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施 都可能對我們的業務造成實質性損害。在獲得符合適用法規要求的產品或候選產品方面的任何延誤都可能導致產品審批和商業化的延誤。 這還可能需要我們進行額外的試驗。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品，或者可能在我們的產品之前獲得 批准，並可能推遲我們的批准。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們在開發當前候選產品方面面臨競爭，在未來可能尋求開發或商業化的任何產品方面，我們都將面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。我們正在尋求開發Tecarfarin作為一種適銷對路的VKA，每天一次OAC，旨在治療和預防患有AFib的終末期腎病患者的血栓形成。如果我們成功開發了替卡法林，我們將面臨激烈的競爭。傳統上，CKD/ESRD患者的首選藥物是華法林。這種療法的理由是，華法林會經歷廣泛的肝臟代謝，轉化為非活性化合物，理論上對腎損害患者的風險較小。到目前為止，阿皮沙班與華法林治療排除AFib的嚴重和終末期腎病患者的隨機試驗 計算肌酐清除率

2019年，腎性血液透析患者分配阿皮卡班與華法林治療心房顫動(腎性房顫)隨機臨牀試驗被贊助商提前終止。

AXADIA是一項由研究人員主導的、平行分組、單國家、多中心的IIIb期試驗，旨在評估非瓣膜性房顫和終末期腎病患者在血液透析治療中使用apixaban與VKA苯丙酚的安全性。試驗將在德國大約25-30個地點進行，預計將於2023年7月完成。

在接受透析的患者中處理房顫的策略(SAFE-D)是在加拿大多倫多進行的一項試點試驗，目的是評估在接受透析(血液透析或腹膜透析)的房顫患者中進行隨機對照試驗的可行性。試驗估計已於2022年12月31日(主要結果衡量標準的最終數據收集日期)完成。

其中許多命名產品是由一些最大和最成功的製藥公司銷售的。營銷這些產品的公司擁有比我們多得多的資源和更多的藥品開發和營銷經驗。我們可能無法與這些現有產品成功競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究，尋求專利保護，併為競爭藥物和潛在競爭藥物的研究、開發、製造和商業化建立合作安排。我們的競爭對手正在或可能正在嘗試為我們的目標適應症開發療法 。

影響這些市場競爭的因素 包括單個競爭對手的財務、研發、測試和營銷優勢、行業整合趨勢、消費者的產品選擇、產品質量、價格和技術、聲譽、客户服務能力以及市場準入 合作伙伴和客户。Eiquis由百時美施貴寶製造和分銷，胺碘酮由賽諾菲、巴克斯特和輝瑞等幾家公司製造和分銷，Pradaxa由勃林格英格爾海姆製造和分銷，Xarelto由Janssen PharmPharmticals製造和分銷，Savaysa由Daiichi Sankyo製造和分銷。這些組織都擁有悠久的運營歷史、廣泛的資源、強大的品牌認知度和龐大的客户基礎。因此，我們預計他們將 能夠比我們投入更多的資源來製造、推廣和銷售他們的產品；比我們能夠從市場合作夥伴和獨立分銷商那裏獲得更多的資源和 支持；發起並經受住激烈的價格競爭；並比我們更容易地利用收購和其他戰略市場機會。此外，這些或其他組織 可以成功開發出性能比我們的產品和候選產品在各自市場上更好或更具成本效益的新產品。此外，健康趨勢、飲食或其他因素的變化可能會大大降低抗心絞痛、抗凝血、抗心律失常和抗血小板產品市場的商業吸引力或生存能力。

這些市場的激烈競爭 可能導致定價壓力、利潤率下降、我們的候選產品無法獲得市場認可以及其他阻礙商業成功的因素 。因此，不能保證我們能夠完成競爭產品的開發並在競爭的基礎上將其商業化。

製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。 規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型 和成熟公司的合作安排。這些公司在招聘和留住合格的科學和管理人員、 建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊，以及在獲取補充我們的計劃或為我們的計劃所需的技術方面與我們競爭。

如果對我們的任何候選產品或任何批准的產品確定了嚴重的不良影響 ，我們可能需要修改或放棄對該候選產品的開發，停止銷售批准的產品，或更改我們的標籤以反映新的安全風險。

無法保證我們的任何候選產品何時或是否足夠安全，可以獲得監管部門的批准。不可能保證在開發過程中可能出現的安全問題不會顯著降低我們候選產品的商業潛力。此外，不能保證我們的臨牀試驗將確定所有相關的安全問題。已知或以前未確定的不良影響可能會 對經批准的產品的監管批准或營銷產生不利影響。在這種情況下，我們可能需要放棄營銷工作或產品或候選產品的開發，或者建立合作伙伴關係以繼續開發。

在我們的候選產品的臨牀試驗中發生了嚴重的不良事件。例如，在COMMANCE-AC試驗中，隨機抽樣的1.6%的替卡法林患者發生了大出血。我們預計，如果我們的產品獲得批准，在我們未來的臨牀試驗和營銷期間，將有更多的患者經歷嚴重的不良事件。ACTER AF的設計特點，例如使用較少的患者和使用MACE臨牀結果作為終點，可能會產生顯示治療組之間不良事件不平衡的結果，而這種不平衡 實際上並不存在，或者可能不允許對罕見事件的風險進行評估(由於安全數據庫的總體規模減小)，這兩種情況中的任何一種都可能導致FDA要求進行額外的研究來證明替卡法林的安全性。

如果監管機構發現意外嚴重程度或頻率的不良事件 ，可能會對該產品或用户施加限制，包括要求該產品退出市場 。在其他法律和行政行動中，監管機構可以：

此外，如果發生上述任何情況， 即使及時補救，也可能(1)對我們或相關產品在醫療界、患者或第三方付款人中的形象產生負面影響，以及(2)導致產品責任訴訟，可能導致公司在和解或判決中支付鉅額費用 。

最近頒佈的和未來的立法 可能會增加我們獲得tecarfarin的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格 。

在美國和一些外國司法管轄區，已進行了多項有關醫療保健系統的立法和法規更改以及擬議的更改，這些更改可能會阻止或推遲Tecarfarin的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們有利可圖地銷售Tecarfarin的能力。 已提出立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動 。我們不知道是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化可能會對tecarfarin的上市批准產生什麼影響(如果有的話)。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，因為 還會使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試以及其他要求的影響。

在美國，根據聯邦醫療保險現代化法案或MMA，聯邦醫療保險D部分通過批准和補貼私人保險公司提供的處方藥計劃，為老年人和殘疾人提供門診處方藥保險。MMA還授權Medicare Part D處方藥計劃使用處方 ，在那裏他們可以限制任何治療類別涵蓋的藥物數量。D部分計劃利用他們的處方槓桿 談判藥品製造商的回扣和其他價格優惠。此外，根據MMA，Medicare Part B根據藥品的平均銷售價格為老年人和殘疾人提供由醫生管理的藥物的保險，該價格是根據法規要求計算的，製造商每季度向Medicare報告。

國會和管理聯邦醫療保險計劃的醫療補助服務中心(CMS)都會不時考慮立法、法規或其他舉措，以降低聯邦醫療保險B部分和D部分下的藥品成本。例如，根據2010年《平價醫療法案》，藥品製造商 必須為在受益人處於聯邦醫療保險D部分承保缺口(也稱為“甜甜圈漏洞”)期間填寫的品牌藥物的處方提供50%的折扣。從2019年開始，2018年兩黨預算法案將製造商在 計劃下的補貼從談判價格的50%提高到70%。已有立法建議廢除MMA的“不幹預”條款，以允許CMS利用Medicare市場份額談判更大的D部分退税。進一步降低成本的努力 可能會降低我們獲得的tecarfarin的覆蓋範圍和價格，並可能嚴重損害我們的業務。私人支付者在設置自己的報銷費率時通常遵循 聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，根據聯邦醫療保險計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

2010年《平價醫療法案》旨在擴大醫療保險的覆蓋面，減少或限制醫療支出的增長。此外，《平價醫療法案》對生產或進口品牌處方藥產品的公司徵收可觀的 年費。它還增加了藥品製造商必須向州醫療補助計劃支付的退税金額，要求對管理的醫療補助使用支付醫療補助退税，並增加了品牌產品的固體口服劑型(如緩釋製劑)的額外退税 。該法律還包含影響欺詐和濫用合規性和透明度的大量條款，這可能需要我們 與醫療從業者一起修改我們的業務做法，併產生確保合規的鉅額成本。

自《平價醫療法案》簽署以來，許多共和黨成員一直持反對態度。廢除該法案的努力已經嘗試了無數次，該法案的某些部分已在2017年和2018年進行了修訂。目前尚不清楚是否會實施進一步的修訂或廢除，以及對醫療保健部門的影響。除了《平價醫療法案》的潛在變化外，有跡象表明，醫療補助和醫療保險計劃可能會進行重組，這可能會導致對處方藥的覆蓋範圍和報銷進行修訂。雖然我們 無法預測可能會頒佈什麼法規(如果有的話)，但如果未來的變化影響到我們的產品 候選人如何獲得政府和私人付款人的付款和/或報銷，我們的業務可能會受到不利影響。

此外，自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修訂。例如，2011年的《預算控制法案》包括了導致醫療保險支付金額全面減少2%的條款。幾個州已經通過或正在考慮通過法律，要求製藥公司在漲價前發出通知，並證明漲價是合理的 。我們預計未來將採取更多的醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，進而可能顯著降低某些發展項目的預計價值 並降低我們的盈利能力。

如果我們以違反醫療欺詐和濫用法律的方式銷售我們的任何產品，或者如果我們違反政府價格報告法，我們可能會受到民事或刑事處罰 。

FDA和其他政府機構執行 法律和法規，要求宣傳藥品必須與批准的處方信息一致。 雖然醫生可能會在藥品實踐中為所謂的“標籤外”用途開出批准的產品，但製藥公司以與其批准的標籤不一致的方式宣傳其產品是違法的，任何從事此類行為的公司 都可能承擔重大責任。同樣，歐盟和其他外國司法管轄區的行業法規禁止公司從事標籤外促銷活動，各國的監管機構強制執行違反法規的行為，並處以民事處罰。雖然我們打算確保我們的促銷材料與我們的標籤一致，但監管機構可能不同意我們的評估，並可能出具無標題信件、警告信或提起其他民事或刑事執法程序 。除了FDA對藥品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種類型的州和聯邦醫療保健欺詐和濫用法律來限制製藥行業的某些營銷行為。這些法律包括美國聯邦醫療保健計劃反回扣法規、美國虛假索賠法案和類似的州法律。由於這些法律的廣度和安全港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到其中一項或多項法律的挑戰。

美國聯邦醫療保健計劃反回扣條例禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬，以誘導、或在 購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷的任何醫療保健項目或服務。該法規被廣泛解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。儘管有幾個法定豁免和監管避風港保護某些常見活動免受起訴，但這些豁免和避風港範圍有限，涉及旨在誘使開處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合豁免或避風港的資格，可能 受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受反回扣責任的所有標準 。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。 例如，《平價醫療法案》等修訂了美國聯邦醫療計劃反回扣法規和醫療欺詐刑事法規的意圖要求；個人或實體不再需要實際瞭解該法規或具體 意圖違反它。此外，《平價醫療法案》規定，政府可根據《美國虛假報銷法》的規定，主張因違反《美國聯邦醫療保健計劃反回扣條例》而產生的包括物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性報銷。聯邦虛假索賠法律，包括美國《虛假索賠法案》，對故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性付款索賠或通過虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或法定訴訟。

在過去的幾年裏，製藥和其他醫療保健公司因各種涉嫌的促銷和營銷活動而被起訴，例如：涉嫌 向處方者提供免費旅行、免費商品、虛假的諮詢費和贈款以及其他金錢利益；向定價服務報告 虛高的平均批發價，然後被聯邦計劃用來設定報銷率；從事標籤外促銷 導致索賠提交給Medicare或Medicaid用於非承保、標籤外用途；利用慈善機構作為非法渠道 覆蓋Medicare患者的醫保；並向醫療補助藥品返點計劃提交誇大的最佳價格信息，以減少醫療補助返點的責任 。

適用於美國聯邦和州醫療保健法律法規的其他限制可能包括：

一些州法律要求製藥公司 遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求藥品製造商向醫生和其他醫療保健提供者報告與付款和其他價值轉移有關的信息，或向聯邦和州機構報告營銷支出。在某些情況下，州法律和外國法律還管轄健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。跟蹤和報告可能很繁重，並且需要大量支出 以符合適用的要求。

如果我們的產品以不合理的價格出售，或者患者無法獲得足夠的報銷水平，我們創造產品收入的能力將會減弱.

我們是否有能力將我們的產品單獨商業化 或與合作伙伴合作，這在一定程度上將取決於報銷的範圍：

患者通常希望像我們這樣的產品由第三方付款人承保並報銷與其使用相關的全部或部分成本和費用。如果此類產品 未得到承保和報銷，則患者可能要承擔產品的全部成本，這可能是相當大的一筆費用。因此，醫療保健提供者通常不會開出第三方付款人未承保和報銷的產品，以避免 使其患者承擔此類財務責任。政府和私人保險計劃為產品提供足夠的承保範圍和報銷，這是接受Tecarfarin和我們未來提供的任何產品的關鍵。

在過去幾年中，第三方付款人 採取了成本控制舉措，包括不同的支付方式、監控醫療保健支出和反欺詐舉措 。對於一些政府計劃，如聯邦醫療補助，覆蓋範圍和報銷範圍因州而異，而一些州的醫療補助計劃可能沒有為tecarfarin或我們的任何其他產品支付足夠的金額，或者可能根本不支付任何費用。此外，由於政府和私營保險公司尋求通過實施更低的費率和與服務提供商談判降低的合同率來控制醫療成本，美國的醫療行業已經經歷了成本控制的趨勢。因此， 我們不能確定我們的服務的報銷水平是否足以支付我們的成本。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。即使我們為給定的 產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利能力，或者可能需要自付費用 患者認為高得令人無法接受。患者不太可能使用替卡法林或任何未來的候選產品，除非提供保險，而且報銷足以支付替卡法林或任何未來候選產品的很大一部分費用。

我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售tecarfarin和未來的候選產品。如果我們在一個或多個外國 司法管轄區獲得Tecarfarin或任何未來候選產品的批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，藥品的定價受到政府的管制。在這些國家/地區，在獲得候選產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。 此外，候選產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於候選產品是否有足夠的承保範圍和 第三方付款人對候選產品的報銷情況，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

第三方支付者，無論是國內還是國外， 或者政府或商業，正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化， 可能會影響我們銷售產品盈利的能力。特別是，在經醫療保健和教育可負擔性協調法案修訂的《平價醫療法案》中，除其他事項外，修訂了製造商欠州和聯邦政府的醫療補助藥品退款計算方法， 增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商欠下的最低醫療補助退税，將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用在醫療補助管理護理組織註冊的個人的處方，要求製造商 對某些品牌處方藥徵收新的年費和税，併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供激勵。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續 提出旨在擴大醫療保健可獲得性並遏制或降低醫療保健成本的立法和監管提案。我們無法預測未來可能採取的舉措，尤其是考慮到美國新總統政府，以及任何可能影響我們臨牀開發或監管戰略的醫保法擬議變化。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格控制可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們 未來的盈利能力產生不利影響。

我們將依靠第三方和顧問進行我們所有的臨牀試驗。如果這些第三方或顧問未能成功履行其合同職責、 遵守監管要求或在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對未來任何產品的批准 。

我們將依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室、合作伙伴和CRO等其他第三方對我們的 候選產品進行臨牀試驗。我們可能與之簽約執行任何未來臨牀試驗的第三方可能在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮重要作用。這些第三方不是我們的員工， 除了合同職責和義務外，我們控制他們 為我們未來的任何計劃投入的資源數量或時間安排的能力將是有限的。儘管我們可能依賴這些第三方進行臨牀試驗，但我們仍將負責確保我們的每一項臨牀前試驗和臨牀試驗都是根據適用的法律要求、 研究計劃和方案進行的。此外，無論是我們自己進行試驗，還是聘請第三方進行試驗，FDA和其他類似監管機構都要求我們在進行、監控、記錄和報告臨牀試驗結果時遵守GCP。 以確保數據和結果具有科學可信度和準確性，並確保試驗對象充分了解參與臨牀試驗的潛在風險。

此外，臨牀試驗的執行以及隨後產生的數據的彙編和分析需要各方之間的協調。為了有效和高效地履行這些職能，這些各方必須相互溝通和協調。此外， 這些第三方還可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。如果進行我們臨牀試驗的第三方或顧問 未履行其合同職責或義務、工作中斷、未能在預期期限內完成、終止與我們的協議或需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀試驗規程或GCP而受到影響，或者由於任何其他原因，我們可能需要 進行額外的臨牀試驗或與替代第三方達成新的安排，這可能是困難、昂貴的 或不可能的，並且我們的臨牀試驗可能被延長。延遲或終止，或可能需要重複。如果發生上述情況 ，我們可能無法獲得或延遲獲得監管部門的批准，也無法或可能延遲 將未來在此類試驗中測試的任何候選產品成功商業化的努力。

我們目前的分銷、營銷、支持和銷售能力有限，並計劃依賴第三方分銷合作伙伴來分銷、營銷、支持和銷售我們的產品，這可能會延遲或限制我們的創收能力。

如果獲得批准，我們計劃利用第三方服務提供商 來分銷、營銷和銷售我們的候選產品。推出後，除了建立我們自己的商業基礎設施外，我們還打算促進利用第三方合作，以期獲得tecarfarin的批准。依賴第三方服務提供商可能會妨礙我們直接控制這些關鍵功能的關鍵方面，包括法規遵從性、進出口操作、供應鏈安全、倉儲和庫存管理、分銷、合同管理、開具發票、 銷售扣減管理、應收賬款管理和呼叫中心管理。任何未來的分銷合作伙伴都可能對我們產品商業化的重要方面擁有重大控制權，包括市場識別、法規遵從性、營銷方法、定價、銷售隊伍組成和促銷活動。

我們可能無法控制任何未來的第三方分銷合作伙伴可能向我們的產品投入的資源數量和時間，也無法阻止任何第三方尋求 開發與我們的產品競爭的替代技術或產品，除非我們的合同安排 保護我們免受此類活動的影響。此外，我們可能無法阻止任何其他第三方撤回對我們產品的支持。

如果第三方服務提供商未能遵守適用的法律法規、未能在預期的最後期限內完成任務、在其設施遭遇自然災害或其他災難，或者 未能以令人滿意或預期的方式向我們提供服務，或者根本無法提供產品以滿足商業需求，則我們的能力可能會受到嚴重影響。此外，我們可能會使用第三方為我們執行與樣本責任和監管監控相關的各種其他服務，包括不良事件報告、安全數據庫管理和其他產品維護 服務。如果這些服務提供商維護的數據的質量或準確性不足，我們繼續營銷我們產品的能力可能會受到威脅，或者我們可能會受到監管機構的制裁，我們可能從這些第三方服務提供商那裏獲得的任何賠償可能會受到此類服務提供商支付能力的限制，否則可能不足以彌補我們可能遭受的所有損失 。

我們的員工、獨立承包商、 顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管 標準和要求。

我們面臨員工欺詐或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商的其他非法活動的風險。這些 方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，這些行為未能：(I)遵守FDA和其他類似的外國監管機構的法律；(Ii)向FDA和其他類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息； (Iii)遵守我們制定的製造標準；(Iv)遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律；或(V)準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動 。任何此類不當行為或不合規行為都可能對FDA審查我們的監管提交產生負面影響，包括推遲批准或拒絕批准或拒絕支持提交的某些信息，和/或推遲聯邦或州醫療保健計劃或商業保險公司關於未來是否可以為候選產品提供補償的決定。如果我們獲得FDA對任何候選產品的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加 ，我們與此類法律合規相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷，以及醫療保健行業中的某些業務安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。 這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、 某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當地使用在招募患者進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。

並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知 或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法部門可能會得出結論，我們的業務實踐 可能不符合解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規或判例法 。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利， 這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、 損害賠償、返還、罰款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、 合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。此外，美國以外的任何候選產品的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

我們打算建立一支銷售隊伍來推銷我們的候選產品。如果我們做不到這一點，我們創造銷售和利潤的能力將受到限制。

雖然我們的某些員工有商業化的經驗，但作為一家公司，我們沒有內部銷售隊伍，目前我們的商業能力有限。如果獲得批准，我們打算 建立一支內部專業的心腎銷售隊伍，以促進和銷售替卡法林。建立一支醫藥銷售隊伍是一項艱鉅的任務。必須招聘、聘用、培訓有經驗且有能力的銷售代表和銷售經理，為他們分配適當的區域、管理和薪酬，以便他們能夠成功地將產品銷售給 一羣老練的醫療保健專業人員，他們通常很少或根本沒有時間與銷售人員在一起。此外，我們未來的銷售隊伍必須與世界上一些最大、最成功的製藥公司的銷售隊伍競爭，他們將推廣競爭對手的產品。如果我們不能僱傭和部署一支高素質的銷售隊伍，我們可能無法 產生預期的收入和利潤。

此外，建立我們自己的銷售和營銷能力涉及巨大的費用和 風險，包括我們招聘、留住和適當激勵合格人員的能力，產生足夠的銷售線索，為銷售和營銷人員提供充分的培訓，以及有效管理 分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊。在開發我們的內部銷售、市場營銷和分銷能力方面的任何失敗或延遲都可能推遲任何產品發佈，這將對我們候選產品的商業化產生不利影響。例如， 如果我們在商業發佈之前招聘任何銷售代表或建立營銷能力，而商業發佈被推遲 或由於任何原因沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂， 如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

除了我們自己的內部銷售隊伍， 我們可以選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。如果我們不能以可接受的條款或根本不能達成這樣的安排，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。如果 我們通過與第三方合作伙伴簽訂協議來商業化我們的候選產品，我們可能對這些第三方的銷售、營銷和分銷活動的控制有限或沒有控制權，在這種情況下，我們未來的收入將在很大程度上取決於這些第三方的努力是否成功。如果我們單獨或通過與一個或多個第三方合作，未能成功地將tecarfarin或任何未來的候選產品商業化，我們未來的產品收入將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們計劃依靠與第三方的協作和許可 安排來商業化、營銷和推廣我們的營銷產品，這可能會限制我們的創收能力 並對我們的盈利能力產生不利影響。

對於我們的候選產品和未來上市的產品，我們計劃依賴與第三方的協作和其他協議。我們當前或未來的 協作或許可安排可能不會成功。對於我們已獲得許可的候選產品，包括我們在中國使用替卡法林的權利，我們依賴與第三方的合作在許可區域內開發這些候選產品 我們將在很大程度上依賴第三方將這些候選產品商業化。如果我們無法保持當前的協作關係 或無法與老牌製藥或醫藥服務公司進行更多協作以提供我們 所需的服務，則我們可能無法成功地將我們的產品商業化。

我們未來的增長在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

儘管我們這次的重點主要是美國市場，但我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們在國外市場將tecarfarin商業化的能力 ，而我們打算依靠與第三方的合作。如果我們將替卡法林在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

Tecarfarin的海外銷售也可能受到政府管制、政治和經濟不穩定、貿易限制和關税變化的不利影響 ，其中任何 都可能對我們的運營結果產生不利影響。

正在進行的新冠肺炎全球健康危機 可能會影響我們計劃的運營，包括我們關鍵的3期臨牀試驗

2020年1月，世界衞生組織宣佈新型冠狀病毒株新冠肺炎進入全球大流行。從那時起，新冠肺炎冠狀病毒已經傳播到多個國家，包括整個美國。如果大流行繼續 或嚴重程度增加，我們可能會遇到大流行造成的中斷，包括：

我們的業務和我們的臨牀候選產品供應商的業務預計將受到疫情的實質性和不利影響。雖然我們目前沒有遇到重大延誤，但此類事件可能會導致臨牀試驗地點或一個或多個生產設施的延遲或完全或部分關閉，這可能會影響我們臨牀候選產品的供應。此外，它可能會影響經濟和金融市場， 導致經濟低迷，可能會影響我們籌集資金的能力或減緩潛在的合作伙伴關係。

政府命令的影響可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們關鍵的第三階段臨牀試驗計劃和時間表，其程度將部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力 的其他限制。

此外，新冠肺炎的爆發可能會擾亂我們的運營 管理人員或其他員工因感染或患病的管理人員或其他員工曠工，或管理人員和其他員工因生病影響我們辦公室其他人或由於隔離而選擇不來工作的情況。新冠肺炎病還可能影響我們的董事會成員，導致董事或董事委員會會議缺席 ，並更難召開管理我們事務所需的全體董事會或其委員會的法定人數 。

該病毒的全球暴發繼續 迅速演變。病毒可能繼續影響我們的業務和臨牀試驗的程度將取決於未來的事態發展， 這些事態高度不確定，無法自信地預測，例如疾病的最終地理傳播、疫情爆發的持續時間 、美國的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性 。我們還不知道對我們的業務、運營或全球經濟的潛在 延誤或影響的全部程度。雖然新冠肺炎的傳播最終可能得到遏制或緩解，但不能保證未來不會爆發這種或任何其他大範圍的流行病，也不能保證全球經濟會復甦，這兩種情況都可能嚴重損害我們的業務。

雖然我們目前沒有遇到任何延遲，但我們未來可能會遇到延遲。這些延遲可能會導致需要重新設計試驗，並可能影響是否按計劃完成試驗(如果有的話)。臨牀試驗可能因各種原因而延遲，包括新冠肺炎大流行、在獲得監管部門批准以開始臨牀試驗、與具有可接受條款的預期地點達成臨牀試驗協議、獲得機構審查委員會批准以在預期地點進行臨牀試驗、招募患者參與臨牀試驗或獲得充足的臨牀試驗材料供應方面的延誤。臨牀候選開發的製造考慮因素可能包括在決定開始任何臨牀試驗和產能後預計需要幾個月的準備時間 我們的第三方合同製造商為我們的候選產品提供臨牀供應的考慮可能會導致臨牀試驗延遲 。此外，由於新冠肺炎疫情的爆發，許多製造商一直將生產COVD-19相關產品放在首位，從而增加了非新冠肺炎相關產品的製造提前期。影響患者登記的因素很多，包括患者羣體的大小 、患者離臨牀站點的距離、臨牀試驗的資格標準、競爭性臨牀試驗和針對我們正在調查的條件批准的新藥。臨牀研究人員將需要決定是否讓他們的 患者註冊我們的候選產品的臨牀試驗，而不是使用 已建立安全性和有效性檔案的商業可獲得藥物來治療這些患者。完成臨牀試驗的任何延遲都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發、及時性和審批過程，並推遲我們的創收能力。

遵守政府關於研究中使用的動物待遇的法規可能會增加我們的運營成本，這將對我們產品的商業化產生不利影響 。

動物福利法案，或稱AWA，是聯邦法律，涵蓋了研究中使用的某些動物的待遇。目前，美國獸醫協會制定了各種各樣的具體規定，管理研究動物生產者和使用者對某些動物的人道處理、護理、治療和運輸，其中最明顯的是人員、設施、衞生設施、籠子大小以及餵養、澆水和運輸條件。根據《反洗錢法》，與我們簽訂合同的第三方必須遵守註冊、檢查和報告要求。此外，一些州有自己的法規，包括一般的反殘忍立法，在處理動物方面建立了一定的標準。許多外國司法管轄區存在類似的規則、條例和/或義務。如果我們或我們的承包商未能遵守有關處理用於研究的動物的規定，我們可能會受到罰款和處罰以及負面宣傳，我們的運營可能會受到不利影響。

與公司相關的一般風險

如果我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵科學人員，我們可能無法成功開發Tecarfarin或任何未來的候選產品，無法進行臨牀試驗，也無法將我們的候選產品或我們開發的任何未來產品商業化。

我們的管理團隊在籌款、藥物開發和商業化的許多不同方面擁有專業知識。我們相信，我們未來的成功在很大程度上有賴於我們的高級管理層的貢獻，特別是我們的首席執行官範光。我們沒有為首席執行官 的生命投保，也沒有為我們的任何其他高級管理人員或顧問投保“關鍵人物”人壽保險。 這些個人失去服務可能會延遲或阻礙我們產品線的成功開發、我們計劃的臨牀試驗的完成、Tecarfarin或我們開發的任何其他未來產品的商業化，這可能會對我們的經營業績產生不利的 影響。

隨着我們擴大臨牀開發和商業活動，我們將需要招聘更多的人員，包括 名經驗豐富的營銷和銷售代表。我們未來可能會遇到吸引和留住合格員工的困難。例如，由於擁有我們行業所需技能和經驗的個人數量有限，製藥領域對合格人才的競爭非常激烈。與我們競爭人才的其他製藥 公司擁有比我們更多的財務和其他資源、不同的風險狀況以及更長的 行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特徵中的一些 可能比我們所提供的更能吸引高素質的應聘者。我們可能無法以可接受的條件吸引和 留住優質人員，或者根本無法。此外，如果我們從競爭對手那裏僱傭人員，我們可能會 受到指控，指控他們被不正當地索要，或他們泄露了專有或其他機密信息，或者 他們的前僱主擁有他們的研究成果。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化候選產品的速度和成功率可能會受到限制。

我們將需要擴大我們的 組織的規模，我們可能會在管理這種增長時遇到困難。

截至2023年3月27日，我們有三名全職員工和幾名獨立承包商。我們將需要繼續擴展我們的管理、運營、財務和其他資源，以管理我們的運營，將tecarfarin或任何其他候選產品商業化(如果獲得批准)，並繼續我們的 開發活動。我們現有的管理和人事系統及設施可能不足以支持未來的增長 。我們需要有效地執行我們的增長戰略，這要求我們：

由於我們的財務資源有限，以及我們在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們 業務的擴張或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的實體擴張可能會導致巨大的成本 ，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們開發和戰略目標的執行，或者擾亂我們的運營。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們未來開發的任何產品的商業化。

由於tecarfarin和我們未來的任何候選產品的臨牀測試，我們面臨固有的產品責任風險 。如果我們將Tecarfarin或我們的任何候選產品商業化，我們將面臨進一步的風險。例如，如果我們銷售的任何產品或我們開發的任何產品在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被指控造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠 可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地 針對產品責任索賠進行辯護，我們可能會遭受重大損失或被要求限制我們產品的商業化。 即使成功的辯護也需要大量的財務和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能導致：

我們無法以可接受的成本和承保範圍獲得並保持足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙Tecarfarin或我們開發的任何未來產品的商業化。我們目前承保產品責任保險 ，涵蓋我們銷售的產品和臨牀試驗。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種免賠額和免賠額，我們可能 受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將必須支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的 資金來支付此類金額。此外，在未來，我們可能無法以合理的成本或足夠的 金額來維持保險範圍以保護我們免受損失。如果我們獲得銷售tecarfarin的批准，我們打算擴大我們的保險範圍 以包括tearfarin的銷售，但是，我們可能無法以商業合理的條款獲得該責任保險。

如果計算機系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響 。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的第三方計算機系統很容易受到計算機病毒、惡意軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、電子郵件附件、組織內部人員或有權訪問組織內部系統的人員的破壞。安全漏洞或中斷的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子， 通常隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加而增加。 如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會對我們當前或 未來的產品開發計劃造成重大中斷。例如，在已完成或任何未來正在進行或計劃中的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。 如果任何中斷或安全漏洞會導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當的 泄露機密或專有信息，我們可能會招致重大的法律索賠和責任，損害我們的聲譽， 我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

如果未能維護與我們的患者、客户、員工和供應商相關的信息的安全，無論是由於網絡安全攻擊還是其他原因， 都可能使我們面臨訴訟、政府執法行動和代價高昂的應對措施，並可能擾亂我們的運營並損害我們的聲譽。

對於我們產品和服務的臨牀前和臨牀 開發、銷售和營銷，我們可能會不時傳遞機密信息。我們還可以訪問、收集或維護有關我們的臨牀試驗和參與試驗的患者、員工、供應商以及我們的業務的私人或機密信息。網絡攻擊正在迅速演變，並變得越來越複雜。 計算機黑客和其他人可能會破壞我們的安全措施，或現在或將來與我們有業務往來的各方的安全措施，並在我們的臨牀試驗、供應商、員工和供應商或我們的業務信息中獲取患者的個人信息 。任何類型的安全漏洞，包括物理或電子入侵、計算機病毒和黑客、員工或其他人的攻擊，都可能使我們面臨數據丟失、訴訟、政府執法行動、監管處罰和代價高昂的應對措施的風險，並可能嚴重擾亂我們的運營。任何由此產生的負面宣傳都可能嚴重損害我們的聲譽，這可能會導致我們失去市場份額，並對我們的運營業績產生不利影響。

我們可能會收購其他業務或組建合資企業，或對其他公司或技術進行投資，這可能會損害我們的經營業績、稀釋我們股東的 所有權、增加我們的債務或導致我們產生鉅額費用。

作為我們業務戰略的一部分，我們可能會收購業務和資產。我們還可能尋求戰略聯盟和合資企業，利用我們的技術和行業經驗來擴展我們的產品或其他能力。雖然某些公司人員有業務開發和公司交易的經驗，包括許可、併購和戰略合作，但作為一家公司，我們沒有收購其他公司的經驗，在組建戰略聯盟和合資企業方面的經驗有限。我們可能無法找到合適的合作伙伴或收購候選者，並且我們可能無法以優惠條款完成此類交易(如果有的話)。如果我們進行任何收購， 我們可能無法將這些收購成功整合到我們現有的業務中，我們可能會承擔未知或或有負債 。未來的任何收購也可能導致重大的沖銷或產生債務和或有負債， 其中任何一項都可能對我們的財務狀況、運營業績和現金流產生重大不利影響。整合 被收購的公司還可能擾亂持續運營，並需要管理資源，否則這些資源將專注於發展我們現有的 業務。我們可能會遇到與投資其他公司相關的損失，這可能會對我們的運營業績產生實質性的負面影響 。我們可能無法在成本效益的基礎上及時確定或完成這些交易，並且我們可能 無法實現任何收購、技術許可、戰略聯盟或合資企業的預期收益。

為了為任何收購或合資企業融資，我們可能會選擇發行普通股作為對價，這將稀釋我們股東的所有權。如果我們普通股的價格 較低或波動較大，我們可能無法收購其他公司或以我們的股票 作為對價為合資項目提供資金。或者，我們可能需要通過公共或私人融資籌集額外的資金用於收購。 可能無法以對我們有利的條款提供額外的資金，或者根本沒有。

總體經濟或商業狀況下降 可能會對我們的業務產生負面影響。

對美國醫療改革立法和能源成本、地緣政治問題、美國和其他國家的信貸和政府刺激計劃的可獲得性和成本的持續擔憂導致波動性增加，並降低了對全球經濟的預期。這些因素，再加上企業和消費者信心低迷，可能會導致經濟放緩和衰退。此外，美國和世界其他地區的政治變化在一定程度上造成了市場的不確定性。如果經濟環境不改善或 惡化，我們的業務以及我們供應商和第三方付款人的財務狀況可能會受到不利影響， 從而對我們的業務、財務狀況和運營結果造成負面影響。

此外，由於不斷加劇的通貨膨脹，許多企業的運營成本已經增加，未來可能會影響我們候選藥物或服務提供商的需求或定價製造 員工工資。通貨膨脹率最近上升到多年來未曾見過的水平， 通脹加劇可能會導致我們的運營成本增加(包括我們的勞動力成本)，流動性減少，我們獲得信貸或以其他方式籌集資金的能力受到限制。此外，美聯儲已經提高了利率，並可能再次提高利率，以迴應對通脹的擔憂 ，再加上政府支出的減少和金融市場的波動，可能會產生 進一步增加經濟不確定性和加劇這些風險的影響。

涉及流動性減少或有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利事態發展的實際事件，或對任何此類事件的擔憂或謠言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，加利福尼亞州金融保護和創新部關閉了硅谷銀行，該部門任命聯邦存款保險公司為接管人。儘管我們在硅谷銀行沒有任何現金或現金等價物餘額，但更廣泛的金融服務業的不確定性和流動性擔憂依然存在，硅谷銀行的倒閉及其對生物技術行業及其參與者(如供應商、供應商和投資者)的潛在短期和長期影響也可能對我們的運營和股價產生不利影響。

我們正在積極監測這些中斷 和不斷上升的通脹可能對我們的運營產生的影響。

這些情況使我們很難準確預測和規劃未來的業務活動。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選產品獲得並保持 足夠的專有性和/或專利保護，或者如果專有性或專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們的能力 通過美國和其他國家/地區的監管機構授予的關於我們的專有產品候選產品的市場和數據獨家經營權，以及通過專利保護來獲得和維護我們的專有產品候選產品的獨家經營權。如果我們 沒有充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們在美國和海外提交了與我們的新產品候選相關的專利申請，這些產品對我們的業務非常重要。專利申請和審批流程昂貴且耗時。我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

製藥公司的專利地位通常是高度不確定的。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於藥品專利中允許的權利要求的廣度的一致政策。此外，與藥物 化合物有關的專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來這是許多訴訟的主題。因此，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有很大的不確定性。

假設滿足可專利性的其他要求，目前，第一個提交專利申請的人通常享有專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明者享有該專利。科學文獻中的發現發佈通常落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發佈 ，在某些情況下根本不發佈。因此，我們不能確定我們是第一個做出我們專利中所要求的發明的人，或者我們是第一個為這類發明申請專利保護的人。

此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局 受到挑戰。例如，我們可能受制於向美國專利和商標局或USPTO提交第三方預先發布的現有技術，或參與授權後審查程序、異議、派生、重新審查、各方間 在美國或其他地方對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑的審查或幹預程序。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久 到期。

我們未來的專利申請可能不會導致 頒發保護我們的候選產品的全部或部分專利，或有效阻止其他競爭產品商業化的專利 。美國和其他國家/地區專利法或專利法解釋的變化 可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國法律可能不會以與美國法律相同的程度或方式來保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法可專利性的限制更多。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈， 它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或 為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手或許能夠通過以非侵權方式開發類似或替代的 技術或產品來規避我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准銷售他們自己的產品，與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。或者，我們的競爭對手可以通過 向FDA提交ANDA，聲稱我們擁有或許可的專利是無效、不可強制執行或未被侵犯的，來尋求銷售任何經批准的產品的仿製版本。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何此類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行，或者我們的競爭對手 正在以非侵權方式競爭。因此，即使我們擁有有效且可強制執行的專利，這些專利仍可能無法針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程提供保護。

根據FDA批准我們候選產品上市的時間、持續時間和條件 ，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長 。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許涵蓋經批准的 產品的專利最多延長五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期。但是，如果我們未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或 未能滿足適用的要求，則我們可能無法獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得 專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品實施專利權的期限將比預期縮短，我們的競爭對手可能會更快獲得市場競爭產品的批准。 因此，我們來自適用產品的收入可能會減少，可能會造成實質性的損失。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會通過參考我們的臨牀和臨牀前數據， 利用我們在開發和試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品。

到目前為止，我們尚未聘請知識產權 律師進行自由操作分析。

雖然我們已聘請知識產權律師 協助保護我們的專利所有權，但到目前為止，我們還沒有讓知識產權律師對我們的tecarfarin產品進行自由操作 分析。因此，當我們尋求使用我們的tecarfarin技術開發、製造和營銷產品時，我們不能確定我們不會面臨第三方法律索賠、責任和/或訴訟。

我們可能會捲入保護 或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠， 這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們 針對被認為侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利， 除了聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中， 法院可能會裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權 阻止對方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使此類專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用所涉發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們將第三方排除在製造和銷售類似或競爭產品之外的能力。任何此類事件都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況產生不利影響。

同樣，如果我們主張商標侵權，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類 商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動頒發禁令，而只判給金錢損害賠償金，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現要求， 我們的一些機密信息可能會在訴訟期間因披露而泄露。還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外， 不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終在此類索賠中勝訴，此類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移也可能超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

如果我們因侵犯第三方知識產權而被起訴，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或 商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們 在不侵犯第三方知識產權和其他所有權的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋我們的候選產品或其使用方法 ，我們可能無法在沒有獲得許可證的情況下按計劃自由製造或銷售我們的候選產品，而許可證可能無法以商業合理的條款 獲得，或者根本無法獲得。

製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的候選產品知識產權有關的訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅 ，包括幹擾和其他向USPTO提起的行政訴訟 。第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。製藥 行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利 涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋範圍取決於法院的解釋，解釋並不總是一致的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們 可能無法做到這一點。在美國，證明無效(在美國專利商標局的訴訟程序中除外)需要提出明確的證據和令人信服的證據，以推翻已頒發專利享有的有效性的推定。即使我們在這些訴訟中勝訴， 我們可能會產生鉅額成本，我們管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會嚴重損害我們的業務和運營結果。此外，我們可能沒有足夠的資源來成功完成 這些操作。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫(包括通過法院命令)停止開發、製造或商業化侵權候選產品或產品。或者，我們可能需要獲得此類第三方的許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非獨家的，因此我們的競爭對手可以訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現 可能會阻止我們將候選產品商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性的 損害。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似的 負面影響。

美國和其他司法管轄區專利法的變更可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥 行業獲得和實施專利涉及技術和法律複雜性，因此成本高昂、耗時長且具有內在的不確定性。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月簽署成為法律的《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為“先申請”制度。然而，首次備案的條款在2013年3月才生效 。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加執行或保護我們或我們的合作伙伴頒發的專利的不確定性和成本，所有這些都可能 損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利 所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們執行專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家/地區相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力 。

獲得和維護我們的專利保護 取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費 應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利機構。美國專利商標局和各種外國政府專利代理機構在專利申請過程中要求遵守一系列程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式補救疏忽，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區專利權的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不符合規定的事件包括但不限於未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們未能保持 涵蓋我們的候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

我們可能無法在全球範圍內執行我們的知識產權 。

在全球所有國家/地區對我們的 候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求可能有所不同。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們可能獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在以下司法管轄區與我們的產品競爭：我們沒有任何已頒發或許可的專利，或者未來的任何專利主張或其他知識產權權利可能無法有效或不足以阻止它們與我們競爭。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律 對知識產權的保護程度不及美國和歐洲的法律 。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。這可能會使我們很難阻止對我們專利的侵犯或對我們其他知識產權的挪用。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據該法律，專利所有者必須將許可授予第三方。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家/地區實施我們的發明。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。

在外國 司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移到 。此外，雖然我們打算在產品的主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保 我們能夠在我們希望銷售產品的所有司法管轄區開展或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠充分。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。關於替卡法林，我們有兩項針對替卡法林的美國專利。物質組合物專利和治療方法專利的到期日均為2024年。我們希望在美國尋求延長專利 條款，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家/地區尋求延長。在美國，1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在專利正常到期後延長最多五年，但僅限於批准的適應症(或在延長期間批准的任何其他適應症)。但是， 包括美國FDA和USPTO在內的適用機構以及其他國家/地區的任何同等監管機構可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者 可能會批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能會受到第三方的索賠， 聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權 。

我們預計，我們 預期聘用的員工中的許多人，包括我們目前的一名員工，都曾受僱於其他製藥公司。這些 員工中的一些人可能簽署了與此 之前的工作相關的專有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們盡力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被要求使用或披露任何此類第三方的知識產權，包括行業機密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，或 遭受損害。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從此類第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。此類許可證可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求我們的員工、可能參與知識產權開發的顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權 轉讓給我們，但我們可能無法與實際開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權提出索賠或對我們提出索賠。如果我們未能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或辯護此類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並 分散我們的高級管理層和科學人員的注意力。

與我們普通股所有權相關的風險

我們 普通股的活躍公開交易市場可能無法維持。

在我們的首次公開募股於2023年1月24日完成之前，沒有公開市場或活躍的私募市場來交易我們普通股的股票。我們的普通股目前在納斯達克資本市場交易，但我們不能保證我們將能夠保持活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱您在您希望出售股票的時間或以您認為合理的價格出售股票的能力。 缺乏活躍的市場也可能會降低普通股的價格。不活躍的市場可能會削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，以及我們利用股本收購其他公司或技術的能力。我們無法預測我們普通股的交易價格為 。

我們不能保證我們能夠 繼續在納斯達克資本市場上市。

我們的證券在全國性證券交易所--納斯達克資本市場上市。我們不能保證我們將繼續遵守有關我們的普通股在納斯達克上市的規則、法規或要求，或者我們的證券未來將繼續在納斯達克上市。如果納斯達克 在任何時候確定我們不符合納斯達克的要求，我們可能會受到納斯達克退市行動的影響。

如果納斯達克在未來某個日期將我們的證券從其交易所退市 ，我們可能面臨重大不利後果，包括：

我們的股價過去一直在波動， 最近也不穩定，未來可能也會波動，因此，我們普通股的投資者可能會遭受重大損失。 投資者應該認為投資我們的普通股有風險，只有在他們能夠承受重大損失和投資市值大幅波動的情況下才進行投資。購買我們普通股的投資者可能無法以收購價或高於收購價的價格出售其股票。我們的股價一直在波動，未來可能也會波動。此外，正在進行的新冠肺炎大流行已經造成了廣泛的股市和行業波動。整個股票市場，尤其是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。 由於這種波動，投資者在我們的普通股投資中可能會遭受損失。可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：

總的來説，股票市場，尤其是生物技術股票市場，經歷了極端的波動以及價格和成交量的波動，這些波動往往與特定公司的經營業績無關 或不成比例。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的經營業績如何。在過去，經常對證券經歷了市場價格波動時期的公司提起集體訴訟。對我們提起的任何此類訴訟都可能導致鉅額費用，這將損害我們的財務狀況和運營結果，分散管理層的注意力和 資源，並可能推遲我們的臨牀試驗或商業化努力。

如果金融或行業分析師不 發佈有關我們業務的研究或報告，或者如果他們發佈不準確或不利的評論或下調我們的普通股評級，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們不控制這些分析師 或其報告中包含的內容和意見。作為一家新的上市公司，我們吸引研究報道的速度可能很慢，而且發佈我們普通股信息的分析師 在我們公司的經驗相對較少，這可能會影響他們準確預測我們的業績的能力 ，使我們更有可能無法達到他們的估計。如果我們獲得了行業或金融 分析師的報道，如果報道我們的任何分析師對我們的股價發表了不準確或不利的意見，我們的股票 價格可能會下跌。此外，生物製藥行業的許多公司在未能達到或多次未能達到公司公佈的財務指引或分析師的預期後，股價大幅下跌 。如果我們的財務業績未能達到或大大超過我們宣佈的指引或分析師或公眾投資者的預期，分析師可能會下調我們的普通股評級，或發佈對我們不利的研究報告。如果這些分析師中的一個或多個停止報道我們的公司或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們的高級管理人員、董事和主要股東 對我們的公司實施重大控制，並可能能夠控制我們的管理和運營，以他們的最佳利益行事 ，而不一定是其他股東的利益。

我們的高管、董事和主要股東實益擁有超過5%或以上的已發行普通股，實益持有的股份總數約佔我們已發行股本的70.1%。本公司行政總裁範光正實益擁有本公司已發行股本的54.15%。因此，範先生單獨以及與這些其他股東共同行動，可能能夠顯著影響 任何需要我們股東批准的事項，包括選舉董事、批准合併或其他業務合併交易 。這類股東的利益可能並不總是與我們的利益或其他股東的利益一致。 股權的高度集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響，因為人們認為 可能存在或出現利益衝突。因此，您不應該投資於依賴您對我們公司的任何控制能力。

作為納斯達克資本市場規則下的“受控公司”，我們可能會選擇豁免公司遵守某些可能會 對我們的公眾股東產生不利影響的公司治理要求。

我們是納斯達克證券市場規則所定義的“控股公司”，因為我們的首席執行官兼主要股東範光實益擁有我們54.15%的普通股，並將能夠行使我們已發行和已發行股票總投票權的54.15%。

只要範先生個人擁有本公司至少50%的投票權，本公司即為納斯達克上市規則所界定的“受控公司”。只要 我們是該定義下的受控公司，我們就被允許選擇依賴並可能依賴於公司治理規則的某些豁免，包括：

因此，您可能得不到 受這些公司治理要求約束的公司的股東所享有的同等保護。

雖然我們不打算依賴納斯達克上市規則下的“受控公司”豁免，但我們可以選擇在未來依賴這一豁免。如果我們選擇依賴 “受控公司”豁免，我們董事會的大多數成員可能不是獨立董事 ，我們的提名、公司治理和薪酬委員會可能不完全由獨立董事組成。

我們的高級管理人員、董事和主要股東或其他普通股股東未來出售普通股，或認為可能發生此類出售，可能會壓低我們普通股的市場價格。

出售我們 普通股的大量股票，特別是我們董事、高管和主要股東的出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響 ，並可能使您更難在您認為合適的時間和價格出售普通股。

在我們的首次公開募股中出售的所有普通股和在轉售中出售的股東持有的我們的普通股將可以自由交易 ，不受限制，也不會根據修訂後的1933年證券法或證券法進行進一步登記，但我們附屬公司根據證券法第144條所定義的任何股份 除外。

由於市場僵局和鎖定協議，我們的普通股中的大部分流通股 目前被限制轉售。這些股票 將在2023年1月19日之後181天可供出售，適用於在完成首次公開募股之前持有我們1%以上已發行證券的股東 以及在2023年1月19日之後366天內持有的董事和高管。根據證券法和各種歸屬協議，董事、高管和其他附屬公司持有的股票將受規則144的數量限制。此外，承銷商可在禁售期屆滿前，根據市場僵持或禁售期協議，自行決定解除全部或部分股份。在市場僵持和鎖定協議到期時出售大量此類 股票，或認為可能會發生此類出售，或提前解除這些協議，可能會導致我們的市場價格下跌，或使您更難在您認為合適的時間和價格 出售您的普通股。

我們已在S-8註冊表中登記了已根據我們的股權補償計劃發行或預留供未來發行的普通股的要約和出售 。因此，此類股票在發行後可以在公開市場上自由出售，符合市場僵局或鎖定協議或 ，除非它們由證券法第144條規則中定義的“關聯公司”持有。如果這些股票的持有者選擇大量出售股票，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們還可以不時發行普通股或可轉換為普通股的證券，用於融資、收購、投資或其他方面。 任何此類發行都可能導致我們現有股東的股權大幅稀釋，並導致我們普通股的交易價格 下跌。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們公司變得更加困難，限制我們的股東更換 的嘗試，或者罷免我們目前的管理層，並限制我們普通股的市場價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程中的條款可能會延遲或阻止我們的控制權變更或管理層的變更。 我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的公司章程包括以下條款：

這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。此外，我們受特拉華州公司法第203節的條款 管轄，除某些例外情況外，該條款一般禁止特拉華州公司 在股東成為“有利害關係的”股東之日起三年內與任何“有利害關係的”股東進行任何廣泛的業務合併。上述任何條款都可能限制投資者未來可能願意為我們的普通股支付的價格，它們可能會阻止潛在的收購者 ，從而降低您在收購中獲得我們普通股溢價的可能性。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院或特拉華州聯邦地區法院 是我們與股東之間某些糾紛的獨家法庭，這可能會導致我們的股東提出索賠的成本增加，並可能限制我們的股東就與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛 獲得有利的司法裁決的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，除非公司書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果衡平法院沒有管轄權，則為特拉華州地區聯邦地區法院或特拉華州其他州法院)是(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的獨家法院。(Ii)聲稱公司的任何董事、高級職員、僱員或代理人 對公司或我們的股東負有受託責任的任何訴訟；(Iii)依據特拉華州公司法、我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的附例的任何規定提出索賠的任何訴訟；或(Iv)根據特拉華州法律的內部事務原則管轄的針對我們或董事僱員高級職員的任何索賠的任何訴訟；但如果且僅當特拉華州衡平法院因缺乏標的管轄權而駁回任何此類訴訟，或公司書面同意選擇替代法院時，此類訴訟才可在特拉華州的另一個州或聯邦法院提起。我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的附則還規定，美利堅合眾國聯邦地區法院是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。儘管有上述規定，排他性法院條款 不適用於為強制執行《交易法》規定的任何責任或義務而提出的索賠。在我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的法律中，沒有任何內容阻止根據《交易法》主張索賠的股東在符合適用法律的情況下向州或聯邦法院提出此類索賠 。

我們相信這些條款可能會使我們受益，因為 總理和法官(如果適用)在適用特拉華州法律和聯邦證券法方面提供了更多的一致性， 他們在解決公司糾紛方面特別有經驗，與其他論壇相比，在更快的時間表上高效地管理案件，以及保護他們免受多法院訴訟的負擔。然而，這種法院條款的選擇可能會導致我們的股東提出索賠的成本增加 ，並可能限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高管、其他員工或股東發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止與此類索賠有關的訴訟 ，儘管我們的股東不會被視為放棄了我們遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的法院條款的可執行性在法律程序中受到質疑，法院可能會認定這些類型的條款 不適用或不可執行。雖然特拉華州法院認定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠，而且不能保證這些規定將由這些其他司法管轄區的法院執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會 對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的第三方對我們的索賠，並可能減少我們的可用資金 。

我們修訂和重述的章程規定，我們將在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事和高管進行賠償。

此外，在DGCL第145條允許的情況下，我們修訂和重述的章程以及我們與每一位現任行政人員簽訂並打算與我們的董事和某些其他人員簽訂的賠償協議，除其他事項外，還規定：

因此，我們的 董事和高級管理人員的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足針對我們的成功的第三方索賠，並可能減少我們的可用資金金額。

我們不打算在可預見的未來派發股息。因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股價格的升值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息 。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益用於我們的業務運營 ，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來是否派發股息將由我們的董事會自行決定。因此，您在我們 公司的投資實現回報的唯一機會將是我們普通股的市場價格升值，並且您出售您的股票賺取利潤。不能保證我們在市場上佔主導地位的普通股的價格永遠會超過您支付的價格。有關我們 股息政策的更多信息，請參閲本招股説明書其他部分標題為“股息政策”的部分。

我們管理團隊中的某些成員在管理上市公司方面的經驗有限。

我們管理團隊中的一些成員在管理上市公司、與上市公司投資者互動以及遵守與上市公司相關的法律方面的經驗有限。我們的管理團隊可能無法成功或有效地管理我們向上市公司的轉型，該公司受到聯邦證券法規定的重大監管和報告義務，以及對證券分析師和投資者的持續審查。這些新的義務和組成部分將需要我們的高級管理層給予極大的關注，並可能將他們的注意力從我們業務的日常管理中轉移出來，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營業績產生不利影響 。

作為一家上市公司運營，我們的成本顯著增加了 ，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議上。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。我們須遵守經修訂的1934年證券交易法或交易法的報告要求，並須遵守 2002年薩班斯-奧克斯利法案(SOX)和多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案(Dodd-Frank Wall Street改革and Consumer Protection Act)的適用要求。納斯達克的上市要求和美國證券交易委員會的規則要求我們必須滿足一定的公司治理要求。我們的 管理層和其他人員需要投入大量時間來確保我們遵守所有這些要求。 此外，報告要求、規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並將使一些 活動更加耗時和成本高昂。我們為履行這些義務所做的任何更改可能不足以讓我們及時履行作為上市公司的義務，或者根本不能。這些報告要求、規則和法規，再加上作為上市公司可能面臨的訴訟風險增加，也可能使我們更難吸引和留住合格人員加入我們的董事會或董事會委員會，或擔任執行董事，或以可接受的條款獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員保險。

作為一家上市公司，我們將被要求保持對財務報告的內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。從我們將被要求向美國證券交易委員會提交的第二份10-K表格年度報告 開始，第404條要求對我們財務報告內部控制的有效性進行年度管理評估。管理管理層評估我們對財務報告的內部控制的標準的規則非常複雜，需要大量文檔、測試和可能的補救措施。

到目前為止，我們在審查內部控制以提供本規則要求的報告時尚未發現任何重大弱點 。在未來，如果我們發現我們的財務報告內部控制存在重大弱點，如果我們無法及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的， 投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們還可能成為我們普通股上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構調查的對象，這可能需要額外的財務和管理資源。此外，作為一家上市公司，我們將被 要求根據交易法向美國證券交易委員會提交準確及時的季度和年度報告。任何未能準確及時報告我們的財務業績的 都可能導致制裁、訴訟、我們的股票從納斯達克退市或其他不良後果 ，這將對我們的業務和聲譽造成實質性損害。

只要我們仍是《就業法案》中定義的新興成長型公司，我們就打算利用適用於非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於，不需要遵守第404節的審計師 認證要求。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)本財年的最後一天(I)在我們首次公開募股(IPO)完成五週年之後，(Ii)我們的年總收入至少為12.35億美元，或(Iii)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7000萬美元。^這是，以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

我們是一家新興成長型公司，我們 無法確定(I)降低披露要求或(Ii)延長適用於新興成長型公司的新會計準則或修訂會計準則的過渡期是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。此外，作為一家規模較小的報告公司，我們也將降低披露要求。

我們有資格成為一家新興的成長型公司。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。根據《就業法案》，新興成長型公司可以推遲採用在《就業法案》頒佈後發佈的新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇使用延長的過渡期 來遵守新的或修訂的會計準則，這些會計準則對上市公司和非上市公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是新興成長型公司，或(Ii)明確且不可撤銷地退出《就業法案》規定的延長的 過渡期，以較早的日期為準。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

此外，只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就打算利用適用於其他上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於，在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票的要求，以及 股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股 吸引力降低，因為我們將依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

我們也是《1934年證券交易法》(經修訂)或《交易法》所界定的“較小的報告公司” ，並已選擇利用較小的報告公司可獲得的某些按比例披露的信息。如果我們繼續符合《交易法》第12b-2條規則所定義的“較小報告公司”的資格，則在我們不再符合新興成長型公司的資格後，我們作為“新興成長型公司”可獲得的某些 豁免可能會繼續作為“較小的報告公司”提供給我們，包括根據SOX豁免遵守審計師認證要求，以及減少對我們高管薪酬安排的披露。我們將繼續是一家“較小的報告公司”，直到我們擁有2.5億美元或更多的公開流通股(基於我們的普通股)， 截至我們最近完成的第二財季的最後一個營業日 ，或者，如果我們沒有公開流通股(基於我們的普通股)或公共流通股(基於我們的普通股)低於7億美元，則在最近結束的財年中年收入達到或超過1億美元。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目2.財產

我們的公司總部位於佛羅裏達州32082，Ponte Vedra，Suite306，A1A北822號，根據與Veranda III Partners，Ltd.於2022年10月15日簽訂的租賃協議(“租賃協議”)出租。租賃協議的初始期限為24個月，自2022年11月1日起生效。 月租金為2,170美元。我們相信，這些總部足以滿足我們目前的業務和需求。

項目3.法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。但是，我們 在正常業務過程中可能會面臨第三方提出的各種索賠，我們可能會不時提出索賠 或採取法律行動來維護我們的權利，包括知識產權以及與僱傭問題和我們產品的安全性或有效性有關的索賠。這些索賠中的任何一項都可能使我們面臨代價高昂的訴訟。如果發生這種情況，任何此類獎勵的支付 都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外， 任何此類索賠，無論是否成功，都可能損害我們的聲譽和業務。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

第II部

第5項：註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股自2023年1月20日起在納斯達克資本市場以CVKD為代碼進行交易。我們普通股的上一次價格是2023年3月28日在納斯達克資本市場上公佈的每股1.37美元。

股東

我們有兩類股票，未指定優先股，每股面值0.001美元，普通股，每股面值0.001美元。未發行或未發行任何優先股 。截至2023年3月28日，我們有二十四(24)名登記在冊的普通股股東。登記持有人的數量是基於我們的轉讓代理賬簿上登記的實際持有人數量，並不反映“街道 名稱”的股票持有人或由託管信託公司 維護的證券頭寸清單中確定的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

股利政策

到目前為止，我們從未對我們的普通股 支付過任何現金股息，在可預見的未來也不會支付這樣的現金股息。我們是否宣佈和支付股息由我們的董事會自行決定，受特拉華州公司法規定的某些限制的約束。分紅的時間、金額和形式(如果有的話)將取決於我們的經營業績、財務狀況、現金需求和董事會認為相關的其他因素。

股權薪酬計劃信息

本公司於2022年7月11日通過了Cadrenal Treeutics，Inc.2022股權激勵計劃(“初始計劃”)，該計劃後來於2022年10月16日進行了修訂和重述，目的是澄清初始計劃的某些規則適用於在修改和重述初始計劃之前批准的獎勵，並促進過渡到Cadrenal Treateutics，Inc.2022後續股權激勵計劃(“後續計劃”)，以便在完成首次公開募股後發放和批准獎勵。2022年10月16日，董事會通過了CadrenalTreateutics，Inc.2022年後續股權激勵計劃(“2022年計劃”)，該計劃是最初計劃的後續和延續。2022年計劃於2023年1月19日在註冊聲明生效時生效，當時它取代了最初的計劃，但初始計劃下的未完成獎勵除外。根據最初的計劃，沒有進一步的獎勵可供授予。

下表顯示了截至2022年12月31日，根據我們現有的股權補償計劃可能發行的普通股股票的信息，截至2022年12月31日，這只是最初的計劃。

2022年繼任股權激勵計劃

見第三部分第11項“高管薪酬和董事--員工福利和股票計劃--2022年繼任股權激勵計劃”，瞭解凱德麗治療公司2022年繼任股權激勵計劃的説明。

最近出售的未註冊證券

自2022年1月25日(成立)以來，我們沒有向任何人發行過未註冊的證券 ，但如下所述除外。所有這些交易均不涉及任何承銷商、承銷折扣或佣金、 (以下指定除外)或任何公開發行，並且，除非下文另有説明，否則我們認為，根據證券法第4(A)(2)節和/或根據證券法頒佈的法規D規則506和/或根據證券法頒佈的關於離岸發售和銷售的法規S，每筆交易都豁免 遵守證券法的登記要求。所有收件人都有足夠的權限獲取有關公司的信息，儘管他們與公司有關係。

股票的原始發行

於2022年1月25日，吾等根據認購協議向本公司行政總裁龐凡發行7,500,000股普通股 ，其中4,500,000股其後轉移至相關信託，範先生的子女為該等信託的受益人，範先生為受託人，對該等信託擁有的股份擁有唯一投票權及處置權。範鴻齡總共支付了7500美元購買這些創始人的股票。

2022年5月17日，我們根據限制性股票購買協議向我們的首席財務官Matthew Szot發行了450,000股限制性普通股，根據日期為2022年5月17日的限制性股票購買協議的規定，這些股票將在兩(2)年內按季度授予 。

2022年7月11日，我們向一家顧問發行了46,875股普通股的限制性股票 ，該股票於2022年10月1日全部歸屬。

2022年7月11日，我們授予了股票期權， 以每股普通股0.64美元的行權價購買65萬股普通股。股票期權授予給董事、科學顧問委員會成員和我們的其他顧問，期限從一年到三年不等。

2022年8月18日，我們向我們的首席醫療官Douglas Losordo發佈了股票期權， 購買了300,000股普通股。這些期權的行權價為每股普通股0.64美元，並將在兩(2)年內按季度授予，受某些調整的影響。

2022年8月18日，我們向一位顧問發行了40,000股普通股。

2022年8月18日，我們向董事平臺Steven Zelenkofske發行了40,000股普通股。

2022年8月18日，我們向科學顧問委員會成員發佈了股票期權， 購買了總計10萬股普通股。該等購股權的行權價格為每股普通股0.64美元，並將在三(3)年內歸屬，33.33%的歸屬於生效日期 日期的一週年，此後1/36按月計算。

2022年9月16日，我們向董事公司約翰·墨菲發行了50,000股普通股。

2022年10月3日，我們向各種顧問發放了總計13.7萬股普通股的股票獎勵，以提供服務。該等股份於授出日期全數歸屬。隨後，70,000股 股票被退還和註銷。

2022年10月3日，我們發佈股票期權， 向董事購買50,000股普通股。該等購股權的行使價為每股普通股5.00美元，並將於 三年內歸屬，33.33%於生效日期一週年歸屬，其後按月1/36歸屬。

可轉換本票及相關認股權證

2022年3月1日，我們發行了一張金額為500,000美元的可轉換本票(“2022年3月票據”)。2022年3月票據的應計利息為5%，到期日為2025年3月1日(“3月票據到期日”)。2022年3月票據規定，2022年3月票據項下到期的本金(以及根據本公司的選擇權，2022年3月票據項下任何應計但未支付的利息)將於3月票據到期日或之前自動轉換為在我們的下一筆股權融資 (“下一筆股權融資”)初步結束時發行和出售的股權證券，在一筆交易或一系列相關交易中為吾等帶來至少3,000,000美元的毛收入(“下一筆股權融資”)。2022年3月票據最初可轉換為普通股 ，轉換價格等於以下商數：(I)2022年3月票據的全部本金加上(如果適用) 2022年3月票據項下的任何應計但未支付的利息除以(Ii)在下一次股權融資中出售的下一筆股權證券每股價格的80%(80%)。如果在全額償還2022年3月票據之前發生控制權變更，則在緊接控制權變更之前，2022年3月票據的未償還本金和任何應計但未支付的利息將 直接轉換為我們的普通股(或直接轉換為與控制權變更相關向我們普通股持有人支付的收益)，每股價格為控制權變更時支付的普通股每股價格的80%。2022年12月，我們將2022年3月票據的轉換價格修改為每股1.00美元。在完成首次公開募股後，2022年3月的票據轉換為514,792股我們的普通股，這是未登記的證券。

2022年6月13日，我們發行了一張金額為50,000美元的可轉換本票(“2022年6月票據”)。2022年6月票據的應計利息為6%，到期日為2025年6月13日(“6月票據到期日”)。2022年6月票據規定，2022年6月票據項下到期的本金(以及根據本公司的選擇權，2022年6月票據項下任何應計但未支付的利息)將於6月票據到期日或之前自動轉換為下一次股權融資中的下一次股權證券。2022年6月票據最初可轉換為普通股，轉換價格等於(I)2022年6月票據的全部本金金額加上(如適用)2022年6月票據項下的任何應計但未支付的利息除以(Ii)在下一次股權融資中出售的下一次股權證券每股價格的60%(60%)所獲得的商數。如果在緊接控制權變更之前償還全部2022年6月票據的 發生控制權變更，2022年6月票據的未償還本金和任何應計但未支付的利息 將直接轉換為我們的普通股權益(或直接轉換為與控制權變更相關支付給我們普通股 權益持有人的收益)，每股價格為在控制權變更時支付的普通股每股價格的60%。2022年12月，我們將2022年6月票據的轉換價格修改為每股1.00美元。在完成我們的 首次公開募股後，2022年3月的票據被轉換為50,908股我們的普通股，已在回售招股説明書中登記轉售 。

2022年7月16日，我們完成了第一批私募(“私募”)，據此我們發行了本金總額為450,000美元的可轉換本金票據(“第一批私募債券”)，並獲得了450,000美元的總收益。非公開配售發行最多2,000,000美元可轉換本票，在出售所有2,000,000美元可轉換本票或2022年7月31日可延期至2022年8月31日時終止，由配售代理和我們全權酌情決定。我們與配售代理決定將私募延長至2022年8月31日。2022年8月22日，我們根據私募發行了本金為50,000美元的可轉換本票 (“第二批私募債券”) ，並獲得了50,000美元的總收益。在獲得定向增發投資者的同意後，定向增發進一步延長至2022年9月30日。2022年9月13日，我們發行了本金總額為75,000美元的可轉換本金票據(連同第一批私人配售票據和第二批私人配售票據“私人配售票據”)，並獲得75,000美元的總收益。私募債券的應計利息為6%，到期日為2025年9月13日(上次私募債券結束三週年)。私募債券項下的到期本金(私募債券項下任何應計但未支付的利息已根據其條款豁免) 於首次公開發售完成後自動轉換為我們的普通股股份。私募債券最初可轉換為普通股，換股價格等於(I)私募債券的全部本金金額加上(如適用)私募債券項下任何應計但未支付的利息除以(Ii)每股初始發行價的60%(60%)所得的商數，如吾等隨後以低於換股價格的每股價格發行證券，則須予調整。發行11月份的票據和11月份的認股權證後，換股價格降至每股1.00美元。完成首次公開發售後，私募債券 轉換為575,000股我們的普通股，其中525,000股已在回售章程中登記轉售，50,000股仍未登記。

Boustead Securities，LLC擔任私募配售的配售代理，並獲得相當於我們出售私募債券所得毛收入的7%的佣金、相當於我們出售私募債券和經修訂的五年權證所得毛收入1%的非實報性支出津貼，以相當於每股首次公開發行價格的60%的行使價購買我們總計11,500股普通股。

不可轉換的本票和相關的認股權證

2022年11月30日，我們完成了250,000美元的票據 發行(11月私募)，根據該發行，我們向兩個經認可的投資者單位出售，包括(I)票據，本金總額為250,000美元，該等應計利息按10%計算，並於首次公開發售(十一月票據)完成時償還，及(Ii)認股權證可購買合共250,000股可按每股1.00美元行使的普通股，該等認股權證於首次公開發售(十一月認股權證)完成後自動行使為本公司普通股股份。於首次公開發售完成後，已償還11月份債券的本金，並從自動行使11月份認股權證所得款項中撥出，令本公司共發行250,000股普通股予投資者，所有股份均已在回售招股章程中登記轉售。11月份的票據所欠利息已於2023年2月以現金支付，屆時11月份的票據已全部償還。

Boustead Securities，LLC擔任11月份定向增發的配售代理，獲得了相當於我們銷售11月份債券所得毛收入的7%的佣金、相當於我們11月份債券銷售所得毛收入1%的非負責任費用津貼 以及購買我們普通股股份的五年期認股權證，金額相當於11月份私募發行的證券的普通股股份的6%，行使價為每股1.00美元。

收益的使用

2023年1月24日，我們完成了1,400,000股普通股的首次公開募股，發行價為每股5.00美元，產生了700萬美元的毛收入，扣除承銷折扣 和49萬美元的佣金，承銷商的非負責任費用70,000美元，以及與發行相關的交易成本約為100萬美元，我們的淨收益約為540萬美元。與首次公開募股相關的任何費用均未支付給董事、高級管理人員、擁有10%或以上任何類別股權證券的人士、或他們的聯營公司或我們的聯屬公司。我們的普通股股票於2023年1月20日在納斯達克資本市場(“納斯達克”)開始交易，代碼為“CVKD”。此次發行已終止。

關於我們的首次公開募股，我們於2023年1月19日與作為承銷商代表(“代表”)的 Boustead Securities，LLC簽訂了一份承銷協議(“承銷協議”)，其中的一份表格已 作為經修訂的S-1表格(文件編號：333-267562)中我們的註冊聲明的證物，於2023年1月19日由證券交易委員會宣佈生效(“註冊聲明”)。根據承銷協議，吾等同意向承銷商發行一份為期五年的認股權證(“代表認股權證”)，以購買合共84,000股本公司普通股，相當於本公司於首次公開募股 。該代表認股權證的行權價為6.00美元，相當於該公司普通股公開發行價的120%首次公開募股.

根據規則第424(B)(4)條，我們於2023年1月23日提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中所述的首次公開募股收益的計劃用途沒有實質性變化， 300萬美元的收益將用於CMC準備、研發和其他試驗準備費用， 啟動我們計劃的第三階段關鍵試驗所需的其他試驗準備費用，以及240萬美元的收益將用於營運資本，包括根據高級官員的僱傭協議支付 ，以及支付給Phamace，LLC，一家諮詢公司，我們的首席執行官Quang Pham是該公司的唯一成員，如第三部分第13項“某些關係和關聯交易， 和董事獨立性”所述。

第六項。[已保留]

第7項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

以下關於我們財務狀況和經營結果的討論應與本年度報告中的經審計財務報表及其附註一起閲讀。除歷史信息外，以下討論還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性 陳述。在可能的情況下，我們已嘗試使用“可能”、“應該”、“潛在”、“繼續”、“預期”、“預期”、“打算”、“計劃”、“相信”、“估計”以及類似的表述來識別這些前瞻性表述。 由於重要因素和風險，包括但不限於第一部分“風險因素”中所述的那些因素和風險，我們的實際結果可能與前瞻性表述中預期的大不相同。本年度報告第11A項。

公司概述

我們專注於開發tecarfarin，這是一種具有孤兒藥物適應症的新型療法，旨在預防患有終末期腎病(ESRD)和心房顫動(不規則心跳)或房顫(Afib)的終末期腎病(ESRD)和心房顫動(Afib)患者的心臟系統性血栓栓塞症(血栓)。我們於2022年4月1日通過資產購買協議從Horizon Technology Finance Corporation的全資子公司Hesp LLC獲得了tecarfarin的使用權。Hesp LLC為債權人的利益進行轉讓，收購了Epero BioPharma，Inc.或Epero的資產，包括tecarfarin，其中債權人、Horizon Technology Finance Corporation和Horizon Credit II LLC(統稱為Horizon)指定Hesp LLC為Epero資產的受讓人。

Tecarfarin是一種抗凝血劑，它採用了一種藥物 設計流程，它針對的是與治療血栓形成和房顫最常用的處方藥不同的途徑。Tecarfarin已由其以前的所有者和其他第三方在1,003人身上進行了11次人體臨牀試驗(269名患者接受了至少6個月的治療，129名患者接受了1年或更長時間的治療)。在1期、2期和2/3期臨牀試驗中，替卡法林在健康成人受試者和慢性腎臟疾病(CKD)患者中普遍耐受性良好。在2/3期試驗中，有607名患者完成了最大的替卡法林試驗--ACCEMBER-AC，只有1.6%的盲替卡法林受試者發生了大出血，而且沒有血栓事件。5名患者在試驗期間死亡，但只有1名患者死於腦出血，被認為可能與替卡法林有關。

2019年，美國食品和藥物管理局(FDA)為替卡法林的第三階段試驗設計提供了投入，該設計是由替卡法林的前所有者埃斯佩羅提交的。我們 打算使用與ESERO提交的相同方案向FDA提交我們的3期試驗設計。假設FDA接受我們的第三階段試驗設計，我們打算在2023年下半年開始第三階段關鍵試驗。然而，不能保證 該試驗設計將被FDA接受。我們正在尋求監管部門批准替卡法林作為個體治療，儘管我們 可能會與FDA協商，評估未來的其他潛在用途。

2019年3月，FDA批准了替卡法林的孤兒藥物名稱， 或ODD，用於預防終末期腎病和房顫患者的心源性系統性血栓栓塞症。FDA授予用於治療、診斷或預防罕見疾病或疾病的藥物 奇數狀態，其定義為在美國影響少於200,000人的疾病或疾病。奇數計劃為藥物開發商提供一定的好處和激勵，包括自上市授權之日起七年的美國市場獨家經營期，免除FDA用户 費用，以及臨牀研究税收抵免。授予孤兒藥物指定不會改變FDA的監管要求 ，即通過充分和良好控制的研究來確定藥物的安全性和有效性，以支持批准和商業化。 此外，孤兒藥物指定並不表明或保證FDA批准新藥申請或NDA，我們可能無法 獲得排他性。

Tecarfarin是由研究人員利用一種逆代謝藥物設計過程開發的，該過程針對的是與治療血栓形成和房顫的最常用處方藥不同的代謝途徑。“藥物新陳代謝”是指藥物被人體滅活並更容易被人體消除或清除的過程。大多數批准的藥物，包括FDA批准的唯一維生素K拮抗劑華法林，或VKA，是治療血栓形成的處方藥 ，在肝臟中通過一種名為細胞色素CYP450系統或CYP450的途徑，通過名為CYP2C9和CYP3A4的酶進行代謝。通過使用不同的代謝途徑，替卡法林消除或最小化肝臟中的細胞色素P450代謝。服用多種藥物與CYP2C9或CYP3A4相互作用的患者或那些腎臟功能受損的患者，可能會經歷途徑中的過載，造成瓶頸，通常導致清除不足，從而導致 一種或多種藥物有毒積聚。在某些情況下，服用由相同的CYP450代謝途徑代謝的多種藥物的患者可能會經歷一種或多種藥物的療效降低，原因是代謝迅速，或者藥物效果和/或毒性增加，原因是酶誘導 。患者特定的遺傳差異也會阻礙細胞色素P450途徑中的藥物清除。我們的候選產品替卡法林被設計成遵循一條不同於CYP450途徑的代謝途徑，並通過CYP450途徑和非CYP450途徑進行代謝。我們認為，這可能允許大容量和不可飽和的組織酯酶途徑消除存在於整個身體而不僅僅是肝臟中。

Tecarfarin是一種孤兒指定的維生素K拮抗劑，每天口服一次，與華法林屬於同一藥物類別，設計用於需要慢性VKA抗凝的患者， 用於預防ESRD和AFib患者的心源性系統性血栓栓塞。血栓形成的主要治療方法是口服抗凝劑，要麼是VKA，如華法林，要麼是非維生素K口服抗凝劑(NOAC)。VKA阻止依賴維生素K的凝血因子的產生，從而使血液“變稀”，防止血栓形成，而NOAC則直接阻斷這些凝血因子中某些凝血因子的活性。泰卡法林和華法林一樣，也是一種VKA。

維生素K環氧化物還原酶複合體1(VKORC1)是一種重要的有效凝血酶。VKORC1將維生素K環氧化物還原為其活性形式(維生素K)，這是維生素K循環生理過程中的限速步驟。維生素K是幾種凝血因子/抗凝血因子(包括因子II、VII、IX和X以及蛋白C、S和Z)正常發揮功能的輔助因子。VKORC1基因缺陷會導致對VKA的敏感性增加，從而導致重大出血的風險增加。我們認為替卡法林具有與華法林類似的抑制VKORC1的效力，但它是一種正在研究的新藥，我們必須證明它是安全有效的，符合其建議的 適應症。

房顫是最常見的心律失常，近20年來其發病率和患病率呈上升趨勢。AFib與中風風險大約增加五倍有關。CKD患者發生AFib的風險增加。根據美國疾病控制和預防中心(CDC)2021年的估計，大約15%的美國成年人口，即3700萬人患有CKD。據估計，美國0.4%的人患有第四期慢性腎臟病，0.1%的人患有終末期腎病。

ESRD和AFib患者代表了一系列同時涉及心臟和腎臟的疾病(稱為心腎綜合徵或CRS)，其中一個器官的急性或慢性功能障礙可能導致另一個器官的急性或慢性功能障礙。這些患者通常被排除在隨機臨牀試驗之外 ，因為批准的治療AFib的代謝特徵可能會增加藥物暴露，從而增加管理這些患者的已知風險和挑戰 。CKD或AFib的存在會增加嚴重血栓栓塞性不良臨牀結局的風險，如中風和死亡。抗血栓治療通常被推薦用於降低AFib患者的風險，但對於終末期腎病和AFib患者，還沒有批准的治療方案。華法林可能會對這些患者造成實質性傷害。根據8名受試者的有限藥代動力學數據，FDA批准小劑量阿皮沙班(Eiquis)用於ESRD血液透析患者，儘管迄今為止阿皮沙班與華法林治療AFib的隨機試驗排除了嚴重和終末期腎臟疾病的患者。Renal-AF (評估血液透析患者合併心房顫動的抗凝治療試驗)於2019年初由其贊助商終止。

根據美國腎臟數據系統的數據，超過809,000名美國人患有終末期腎病，其中約70%需要進行透析。大約150,000名終末期腎病患者也患有房顫。房顫使這些患者的預期死亡率增加近一倍，中風風險增加約五倍。有證據表明，AFib是CKD患者發生終末期腎病的獨立危險因素。這兩種疾病都有共同的危險因素，包括高血壓、糖尿病、血管疾病和年齡增長。在終末期腎病患者中，心血管疾病導致的死亡佔所有死亡人數的一半以上。根據美國腎臟數據系統發佈的年度數據報告，2019年終末期腎病患者的醫療保險總支出達到510億美元，約佔聯邦醫療保險支付索賠成本的7%。

我們已將包括中國在內的幾個亞洲市場的替卡法林的使用權授予李氏醫藥控股有限公司，這是一家以研究為導向、以市場為導向的綜合生物製藥上市公司，總部設在香港，在中國製藥行業擁有超過25年的經驗。 李氏醫藥控股有限公司正在開發替卡法林，作為機械心臟瓣膜患者的抗血栓藥。 李氏醫藥控股有限公司於2020年和2021年在中國和香港完成了兩項第一階段研究，目前正在為第二階段試驗做準備。

正如在我們的風險因素中更全面地闡述的那樣，我們是一家臨牀開發生物製藥公司，運營歷史有限。我們有運營虧損的歷史，預計在可預見的未來將繼續蒙受鉅額虧損。我們的現金和首次公開募股的收益只能在有限的 時間內為我們的運營提供資金。我們首次公開募股的收益不足以讓我們開始和完成計劃中的第三階段臨牀試驗 並提交保密協議。我們將需要籌集額外的資金來啟動患者登記和完成計劃中的關鍵3期試驗。

關於替卡法林，我們有兩項針對替卡法林的美國專利。雖然專利目前將於2024年到期，但我們預計將尋求延長專利期限。在美國，1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在正常到期後延長最多五年，但僅限於批准的適應症(或在延長期間批准的任何其他適應症)。我們還打算通過美國和其他國家/地區的監管機構授予的市場和數據獨家經營權，為我們的專有候選產品尋求獨家經營權。此外，如上所述，ODD計劃為藥物開發商提供一定的福利和激勵，包括自營銷授權之日起七年的美國市場獨家經營期 。

雖然我們已聘請知識產權律師 協助保護我們的專利所有權，但到目前為止，我們還沒有讓知識產權律師對我們的tecarfarin產品進行自由操作 分析。因此，當我們尋求使用我們的tecarfarin技術開發、製造和營銷產品時，我們不能確定我們不會面臨第三方法律索賠、責任和/或訴訟。

臨牀試驗

替卡法林已在超過1,003名患者的11項人類臨牀試驗中進行了評估，其中包括8項1期試驗、2項2期試驗和1項2/3期試驗，評估了替卡法林的療效和安全性。

在2008年由ARYx治療公司贊助的2/3期隨機盲法試驗中，607名有慢性抗凝指徵的患者接受了替卡法林或華法林的治療。 在治療範圍內使用替卡法林的時間與使用管理良好的華法林的時間相似，且替卡法林似乎具有良好的安全性，並且在只有1.6%的盲目使用替卡法林的患者中耐受性良好，患者患有大出血且沒有血栓事件。當將失明期間的血栓形成和主要出血事件結合在一起時，可以看到數字失衡傾向於替卡法林和華法林(華法林11名受試者，3.6%；替卡法林5名受試者，1.6%)。然而，該試驗沒有達到其主要終點 ，因為TTR測量的替卡法林比華法林沒有顯示出優勢。

在隨後於2016年由Armetheon公司贊助的23名CKD患者的1期研究中，華法林的代謝受到抑制，但替卡法林沒有受到抑制。在CKD患者中重複使用替卡法林的安全性尚不清楚。然而，如果這項單劑量研究的藥代動力學結果與重複給藥有關，在需要抗凝治療的CKD患者中，替卡法林可能會導致比華法林更可預測的劑量。

最近發生的事件

快速通道指定

2023年1月13日，FDA將替卡法林用於預防終末期腎病和房顫患者心源性系統性血栓栓塞症的研究指定為快速跟蹤開發計劃。快速通道是一個旨在促進藥物開發和加速審查的過程，以治療嚴重疾病並滿足未得到滿足的醫療需求。

首次公開募股

2023年1月24日，我們完成了1,400,000股普通股的首次公開發行，發行價為每股5美元， 總收益為7,000,000美元。我們的普通股於2023年1月20日在納斯達克開始交易，交易代碼為CVKD。

關於我們的 首次公開募股，我們於2023年1月19日與代表簽訂了承銷協議，其中的一份表格 先前作為註冊聲明的證物提交，並於2023年1月19日被美國證券交易委員會宣佈生效。根據承銷協議，吾等同意向承銷商發行代表認股權證，以購買合共84,000股本公司普通股，相當於於首次公開募股。 該代表認股權證的行使價為6.00美元，相當於該公司普通股公開發行價的120%。首次公開募股.

關於首次公開招股的結束，我們與我們的每一位董事簽訂了單獨的賠償協議(我們之前 與我們的每一位高管簽訂了單獨的賠償協議)。賠償協議要求我們在特拉華州法律允許的最大程度上對我們的董事、高管和某些控制人進行賠償，除此之外，我們還要求我們修訂和重新制定公司註冊證書和修訂後的章程。

轉售優惠

根據日期為2023年1月19日的回售招股説明書，1,704,783股本公司普通股已登記供出售股東回售。我們已經、也不會從出售回售招股説明書所列證券的出售股東的銷售中獲得任何收益。

經營成果

截至2022年12月31日的財年

下表總結了我們在2022年1月25日(成立)至2022年12月31日期間的運營結果。

一般和行政費用

從2022年1月25日(開始)到2022年12月31日，一般和行政費用為2,307,503美元。一般和行政費用包括791,247美元的股票薪酬，936,437美元的人事相關費用，180,536美元的合同工，115,000美元的諮詢費，30,871美元的專利續期費，68,226美元的會計費和185,186美元的其他費用。

研發費用

從2022年1月25日(成立)到2022年12月31日，研究和開發費用為392,859美元。研發費用包括收購的無形資產200,000美元，作為正在進行的研發的交易成本20,095美元，基於股票的薪酬136,802美元， 和35,962美元的諮詢服務。

衍生負債的公允價值變動

我們確定， 可轉換票據中的贖回功能包含轉換的權利和義務，這取決於潛在的未來融資事件或 控制權的變化。因此，嵌入的看跌期權從可轉換票據的面值中分離出來，並作為衍生負債 在每個報告期結束時重新計量，公允價值的變化包括在所附的 經營報表和全面虧損中的其他費用中。

衍生負債被視為第3級公允價值金融工具，並在截至2022年12月31日的報告期內計量。我們在2022年1月25日(開始)至2022年12月31日期間記錄了3,905,596美元的非現金費用。這項費用為衍生工具發行以來衍生負債的公允價值增加。

在2023年1月首次公開招股結束的同時，票據持有人將債務轉換為普通股，相應地，衍生金融負債將於2023年1月24日取消確認並重新分類為股東權益(赤字)。

流動性與資本資源

自成立以來，我們的運營出現了虧損和負的現金流。到目前為止，我們的運營資金來自出售可轉換票據、11月票據 和11月權證的收益，以及我們最近於2023年1月完成的首次公開募股。從2022年1月25日(成立)到2022年12月31日，我們淨虧損6,714,329美元，其中包括4,901,824美元的非現金支出。從2022年1月25日(開始)到2022年12月31日，運營中使用的現金總額為1,204,770美元。截至2023年3月27日，我們擁有410萬美元的現金，沒有債務。我們目前的現金足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金，然而，我們預計需要 額外資金來開始和完成我們計劃的第三階段臨牀試驗並提交我們的保密協議，我們預計其成本約為4500萬美元。為了資助我們第三階段臨牀試驗的開始和完成，我們打算 通過股權和債務融資籌集更多資金。然而，不能保證我們將能夠按公司接受的條款或根本不能完成任何 額外的股權或債務融資。如果我們無法籌集更多資金來滿足未來的營運資金需求，我們將被迫推遲或縮小研究計劃的範圍和/或限制或停止我們的運營。

我們估計，我們將需要總計4500萬美元 來完成我們計劃的關鍵第三階段臨牀試驗，以及我們提交保密協議所需的其他支出。我們打算將IPO所得資金中的約300萬美元用於CMC準備、研發 和開始我們計劃的關鍵第三階段臨牀試驗所需的其他試驗準備費用，因此，我們將需要至少4200萬美元的額外資金來招募患者並完成我們的關鍵第三階段臨牀試驗。此外， 我們預計未來三年將需要1,500萬美元的一般和行政費用。

現金流

下表彙總了本報告期間的現金流 ：

經營活動

在2022年1月25日(成立) 至2022年12月31日期間，用於經營活動的現金為1,204,770美元。經現金流量表 詳述的非現金項目調整後的淨虧損使用現金1,812,505美元，現金流量表 詳述的營運資產及負債變動提供607,735美元現金，主要來自應付帳款增加404,897美元及應計負債增加863,622美元，部分由遞延股本發售成本增加672,295美元抵銷。

融資活動

在2022年1月25日(成立) 至2022年12月31日期間，融資活動提供的現金淨額為1,239,635美元，主要包括髮行可轉換票據 的淨收益1,011,964美元和發行不可轉換本票和權證的淨收益219,721美元。

關鍵會計估計：

對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些財務報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。這些財務報表的編制要求我們做出估計和假設，這些估計和假設會影響財務報表日期的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的報告費用。我們的估計基於我們的歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不容易從其他來源顯而易見。 實際結果可能與在不同假設或條件下估計的結果不同。雖然我們的主要會計政策在我們的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及涉及管理層判斷和估計的更重要領域。

收購

我們評估資產收購和其他類似的 交易，以評估交易是否應計入業務合併或資產收購，方法是首先進行篩選測試，以確定收購的總資產的公允價值是否基本上全部集中在單個可識別資產或一組類似的可識別資產中。如果是這樣的話，這筆交易將作為資產收購入賬。如果沒有，則需要進一步確定我們是否獲得了能夠創建產出的輸入和流程，這將 符合企業的定義。在應用篩選測試時，需要做出重大判斷，以確定收購是業務合併還是資產收購。

符合業務組合定義的收購採用收購會計方法入賬，該方法要求將收購價格分配給按各自公允價值收購的 淨資產。在企業合併中，收購價格超過所收購淨資產的估計公允價值的任何部分都計入商譽。

對於資產收購，成本累計模型 用於確定資產收購的成本。直接交易成本被確認為資產收購成本的一部分。 我們還評估交易的哪些要素應作為資產收購的一部分入賬，哪些應單獨入賬 。資產收購的成本，包括交易成本，按相對公允價值基準計入收購的可確認資產和假設的負債。商譽不在資產收購中確認。資產收購成本與收購淨資產公允價值之間的任何差額將根據非貨幣可識別資產的相對公允價值分配給非貨幣可識別資產。如果作為資產收購入賬的交易包括正在進行的研發(“IPR&D”)資產 ，則僅當IPR&D資產具有除特定研發項目以外的其他未來用途時，該IPR&D資產才會資本化。對於知識產權研發資產的未來替代用途：(A)我們必須合理預期我們將以替代方式使用收購的資產 並預期該替代使用帶來的經濟利益，以及(B)我們對收購資產的使用並不取決於收購日期之後資產的進一步發展(即，該資產可以替代方式使用 與收購日存在的條件相同)。否則，分配給沒有替代用途的知識產權研發的金額將被用於研究和開發。資產收購可包括或有對價安排，包括根據未來財務目標的實現情況向賣方支付未來款項的義務 。在所有或有事項解決並支付或可能支付對價之前，或有對價不被確認 ，在這一點上，對價被分配給以相對公允價值為基礎獲得的資產。

研究和開發費用

研發成本計入已發生的費用，包括支付給代表公司進行某些研發活動的其他實體的費用。如果在付款時，所收購的無形資產正在開發中； 未經FDA或其他監管機構批准用於市場營銷；尚未達到技術可行性；或者沒有可預見的未來替代用途，則作為研發成本計入研發成本。未來收到的用於研發活動的商品或服務的預付款不可退還 資本化，然後在交付相關商品或執行服務時計入費用。

在2022年1月25日(成立)至2022年12月31日期間，我們的研發費用主要包括Tecarfarin資產的成本和相關交易成本，以及基於股票的薪酬費用和諮詢服務。

衍生金融工具

我們評估我們的所有協議以確定 此類工具是否具有衍生品或包含符合嵌入衍生品資格的功能。我們按公允價值將與可轉換票據相關的某些贖回特徵 計入負債，並在每個報告期末將工具調整至其公允價值。衍生金融負債最初按公允價值入賬，因公允價值變動而產生的損益。公允價值在隨附經營報表的其他收益(開支)中確認，而當該等工具尚未清償時，則為每一報告期的全面虧損。嵌入的衍生負債使用概率加權預期收益模型進行估值 。如果我們償還票據持有人，或者如果票據持有人在下一輪融資中將債務轉換為股權，衍生金融負債將在該日取消確認。衍生工具負債在資產負債表內分類為流動或非流動，視乎衍生工具是否需要在資產負債表日起12個月內以現金淨額結算而定。

基於股票的薪酬

我們根據獎勵的估計公允價值來衡量授予員工、顧問和董事的股票獎勵，並確認必要服務期限內的薪酬。 我們使用Black-Scholes期權定價模型來估計股票期權獎勵的公允價值。基於股票的薪酬是使用直線方法確認的 。由於股票補償費用是基於最終預期授予的獎勵，因此會通過沒收進行減去。 我們會在發生沒收時對其進行核算。

截至本申請之日，我們授予的股權獎勵的估計授予日期公允價值約為210萬美元，將在每個基於股票的獎勵的必要服務期 內支出。

普通股公允價值的確定

用於股票獎勵的普通股的公允價值已由我們的董事會確定。由於我們的普通股在2023年1月24日首次公開募股完成之前一直沒有公開市場，在我們的普通股沒有與獨立第三方進行公平交易的情況下，董事會已在獨立的 第三方估值的幫助下確定了我們普通股的公允價值，該估值是根據美國註冊會計師協會概述的準則 援助作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值。在評估我們普通股在每個授權日的公允價值時，我們考慮了許多客觀和主觀因素，包括但不限於以下因素：

預算的使用

按照公認會計準則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響截至財務報表日期的資產和負債額以及披露或有資產和負債，以及報告期內報告的費用金額。所附財務報表中作出的重大估計和假設包括但不限於金融工具的公允價值、普通股、遞延税項資產和估值津貼的公允價值、所得税的不確定性以及某些應計項目。我們使用歷史經驗和其他因素持續評估我們的估計和假設，並在事實和情況發生變化時調整這些估計和假設。實際結果可能與這些估計不同。

表外安排

在呈交的期間內，我們沒有， 我們目前也沒有，根據美國證券交易委員會規則的定義，有任何表外安排。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露 。

不適用，因為 我們是一家較小的報告公司。

項目8.財務報表和補充數據

CADRENAL治療公司和子公司。

合併財務報表

目錄

獨立註冊會計師事務所報告

致本公司股東及董事會

Cadrenal Treeutics公司

對財務報表的幾點看法

我們審計了所附CadrenTreateutics，Inc.截至2022年12月31日的資產負債表，以及2022年1月25日(成立)至2022年12月31日期間的相關運營和全面虧損報表、股東赤字變化和現金流，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司於2022年12月31日的財務狀況，以及2022年1月25日(成立)至2022年12月31日期間的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

意見基礎

這些財務報表由實體的 管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對實體的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須 獨立於公司。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。 這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們需要了解財務報告的內部控制 ，但不是為了對實體的財務報告內部控制的有效性發表意見 。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行程序以評估財務報表重大錯誤陳述的風險，無論是由於錯誤還是舞弊，以及執行應對這些風險的程序。這種程序 包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的數額和披露的證據。我們的審計還包括 評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ WithumSmith+Brown，PC

自2022年以來，我們一直擔任公司的審計師。

新澤西州東不倫瑞克

2023年3月29日

PCAOB ID號100

CADRENAL治療公司
資產負債表

附註是這些財務報表的組成部分 。

CADRENAL治療公司
營業和全面虧損報表

附註是這些財務報表的組成部分 。